(57)【要約】【課題】製剤的に安定なイブプロフェンピコノール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する医薬組成物であって、前記（Ｂ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに
（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有する医薬組成物であって、前記（Ｂ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である、医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．１〜１０．０重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分を０．２〜５重量部の割合で含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水中油型組成物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
更に、（Ｃ）有機酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
メラニン生成を抑制するために使用され得る、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ニキビの治療及び／又は予防のために使用され得る、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
外用組成物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性に優れた医薬組成物に関する。更に特定の態様において、本発明は優れたメラニン生成抑制効果を発揮し得る医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物の製剤化にあたり、配合成分の安定性は非常に重要である。配合成分が製剤化された後、種々の環境条件（例えば、高温下や低温下、露光下、多湿環境下等）で経時的に不安定となって、その含量が大きく低下すると、該成分が所期の効果を発揮し得なくなることが懸念される。とりわけ、配合成分の用量を厳密に管理すべき医薬組成物においては、より高度な製剤安定性が要求される。
【０００３】
そして薬物は、単独の状態では比較的安定な性質を示すものであっても、種々の他の成分と併用して製剤化されると、他の成分の影響等によって不安定化する場合も多い。従って、種々の薬物を他の配合成分と共存させるような状態で製剤化する際には、配合成分の製剤安定性をより高度に高め、該成分が所望の効果を発揮できる状態に長期間維持することが求められる。
【０００４】
イブプロフェンピコノールは、消炎・鎮痛作用を示す非ステロイド性薬物として周知の薬物である。イブプロフェンピコノールは、より有効な抗炎症作用を発揮できるイブプロフェン誘導体の開発過程で見出されてきたイブプロフェンのピコノールエステル化合物である。現在、イブプロフェンピコノールは、急性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎、口囲皮膚炎、帯状疱疹、尋常性ざ瘡（いわゆるニキビ）等の外用治療薬として用いられている（特許文献１、非特許文献１〜２）。そして特許文献１では、イブプロフェンピコノールの熱安定性を高めるために、基剤として親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油状物質、ｐＨ調節剤及び水を用いる技術が提案されている。
【０００５】
ところで、皮膚組織におけるメラニン生成は、シミやくすみ、雀斑といった色素沈着を引き起こす一因として知られ、肌の美白や透明感を望む人々（特に、女性）には望まれない現象である。また、ニキビの悪化過程では過度な活性酸素の発生が生じることで皮膚細胞が悪影響を受け、メラニン生成が促進されて、色素沈着（いわゆるニキビ跡）を生じさせてしまうことが知られている。このようなニキビ跡は、肌の見た目に影響する為、老若男女を問わず、いつまでも綺麗な肌でいたいと願う人々にとって改善が望まれる皮膚症状である。
【０００６】
そしてこれまでに、イブプロフェンピコノールが非侵襲的に皮膚の色素の除去を促進するために用いられることが報告されている（特許文献２）。特許文献２に記載の発明は、メラニン生成を抑制して色素沈着を予防するのではなく皮膚の色素を積極的に除去することを目的としており、その実施例及び比較例の結果から、同文献は、イブプロフェンピコノールはチロシナーゼ阻害作用を殆んど有していないと記載し、イブプロフェンピコノールによる色素除去作用は、メラニン生成抑制によるものではなく、皮膚の色素（例えばメラニン）を積極的に除去するものであると報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６２−２２３１１８号公報
【特許文献２】特開２０１３−８２６３１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】早川律子ら、西日本皮膚科、47巻5号、p899〜908、1985年
【非特許文献２】谷口恭章ら、西日本皮膚科、47巻5号、p888〜898、1985年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、かかる従来技術に鑑みてなされたものであり、製剤的に安定なイブプロフェンピコノール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。更に特定の態様において、本発明は優れたメラニン生成抑制効果を発揮し得る医薬組成物を提供することをも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩と共に、特定量のイソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩を組み合わせて用いることにより、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の安定性が改善されてその含量低下が抑制された、製剤的に優れた医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。更に本発明者は検討を重ね、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩と、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩とを特定の比率で組み合わせて用いることにより、メラニン生成を高度に抑制できることをも見出した。
【００１１】
即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
【００１２】
＜１＞（Ａ）イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ａ）成分」ともいう）、並びに（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ｂ）成分」ともいう）を含有する医薬組成物であって、前記（Ｂ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である、医薬組成物。
【００１３】
＜２＞（Ａ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．１〜１０．０重量％である、＜１＞に記載の医薬組成物。
【００１４】
＜３＞（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分を０．２〜５重量部の割合で含有する、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
【００１５】
＜４＞水中油型組成物である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１６】
＜５＞更に、（Ｃ）有機酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ｃ）成分」ともいう）を含有する、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１７】
＜６＞メラニン生成を抑制するために使用され得る、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１８】
＜７＞ニキビの治療及び／又は予防のために使用され得る、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の医薬組成物。
【００１９】
＜８＞外用組成物である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性に優れた、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。さらに特定の態様において、本発明の医薬組成物はメラニン生成をも効果的に抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】試験例３におけるメラニン生成抑制評価の試験結果を示すグラフである。
【図２】試験例４におけるメラニン生成抑制評価の試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、（Ｂ）成分の含有量が特定の範囲にある。当該医薬組成物においては、（Ｂ）成分を特定の含有量で含むことで、（Ａ）成分の製剤安定性が高まっている。また、当該医薬組成物は特定の態様では、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を特定の比率で併用することで、メラニン生成の抑制作用も発揮する。とりわけ当該医薬組成物は、更なる成分として、（Ｃ）成分を併用することによって、（Ａ）成分の製剤安定性がより高められる。さらに、当該医薬組成物は、本発明の効果を損なわない限り、その他の成分等を含有してもよい。以下、当該医薬組成物の必須成分である（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに（Ｃ）成分及びその他の成分等について詳述する。
【００２３】
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。（Ａ）成分は従来使用されている通り、急性湿疹やニキビなど各種の皮膚疾患に有効な成分である。
【００２４】
本発明におけるイブプロフェンピコノールは、通常の医薬品に使われるものであればよく、例えば日本薬局方医薬品規格収載品を使用することができる。イブプロフェンピコノールの塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。イブプロフェンピコノール及び／又はその塩は、合成によって入手してもよく、市販品を用いてもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、特に制限されないが、本発明の効果発現の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．１〜１０．０重量％が好ましく、０．１〜５．０重量％であることがより好ましく、０．５〜３．０重量％であることがさらに好ましい。
【００２６】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。イソプロピルメチルフェノール及びその塩は従来抗菌作用を有する物質として広く使用されている物質である。イソプロピルメチルフェノールには種々の位置異性体が知られており、本発明にはそのいずれを用いてもよい。具体的に、イソプロピルメチルフェノールの位置異性体としては、３−メチル−４−イソプロピルフェノール〔ビオゾールとも呼ばれる〕、２−イソプロピル−５−メチルフェノール〔チモールとも呼ばれる〕、又は２−メチル−５−イソプロピルフェノール〔カルバクロールとも呼ばれる〕等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の効果発現の観点から、好ましくは３−メチル−４−イソプロピルフェノールである。
【００２７】
本発明の医薬組成物ではこの（Ｂ）成分は、抗菌作用を示すとともに、特定の量で含有されることによって、当該医薬組成物中における（Ａ）成分の製剤安定性を高める。さらに後述する通り、当該医薬組成物において（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が特定の比率で含まれることによって、当該医薬組成物はメラニンの生成抑制作用をも示す。
【００２８】
本発明におけるイソプロピルメチルフェノール及びその塩は市販されている各種のものを特に制限なく使用することができ、また合成によって入手してもよい。またイソプロピルメチルフェノールの塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分の製剤安定性の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である必要があり、０．８〜１．３重量％であることが好ましく、０．９〜１．１重量％であることがより好ましく、１．０重量％であることがさらに好ましい。
【００３０】
また、当該医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有割合については、良好なメラニン生成抑制効果が期待できるという観点から、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が０．２〜５重量部であることが好ましく、０．３〜３重量部がより好ましく、（Ａ）成分の製剤安定性を高める観点も考慮すると０．３〜２重量部とすることが更に好ましく、０．３〜０．５重量部であることが特に好ましい。
【００３１】
＜（Ｃ）成分＞
本発明の医薬組成物は、更なる成分として、（Ｃ）有機酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。本発明の医薬組成物に（Ｃ）成分を更に配合することにより、（Ａ）成分の製剤安定性をより高めることができる。
【００３２】
本発明に用いられる有機酸及び／又はその塩としては、グルコン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、プロピオン酸、リンゴ酸、サリチル酸、グリコール酸、フィチン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、及びこれらの塩が挙げられる。塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に制限されないが、（Ａ）成分の製剤安定性の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．００１〜５．０重量％であることが好ましく、０．００５〜５．０重量％であることがより好ましく、０．０１〜２．０重量％であることがさらに好ましい。
【００３４】
また、当該医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｃ）成分との含有割合については、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が０．０００１〜５０重量部であることが好ましく、０．００１〜４０重量部であることがより好ましく、０．００１〜３０重量部であることがさらに好ましい。上記含有割合であれば、（Ａ）成分の製剤安定性がより良好な医薬組成物とすることができる。
【００３５】
＜その他の成分＞
本発明の医薬組成物は、以上説明した（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、更に必要に応じて（Ｃ）成分を含有し、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、多価アルコール、スクラブ剤、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、（Ａ）成分以外の抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、（Ｂ）成分以外の抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分、美白成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なかでも、多価アルコール、ビタミン類、（Ａ）成分以外の抗炎症剤を含有することが好ましい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、その他の成分であって上記（Ｃ）成分としても挙げられているものは、本発明において（Ｃ）成分としての機能も果たす。
【００３６】
上記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン等の高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質等の脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキス等の植物抽出エキス等が挙げられる。
【００３７】
上記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。
【００３８】
これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。
【００３９】
上記スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００４０】
上記紫外線吸収成分としては、例えば、オクチルトリアゾン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸等が挙げられる。
【００４１】
上記紫外線散乱成分としては、例えば、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、これらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。
【００４２】
上記（Ａ）成分以外の抗炎症剤としては、アラントイン及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、アズレン及びその誘導体、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、酢酸トコフェロール、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン並びにそれらの塩等が挙げられる。なかでも、アラントイン及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、アズレン及びその誘導体、アミノカプロン酸が好ましく、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、イプシロンアミノカプロン酸、アズレン、グアイアズレン及びそれらの塩がさらに好ましく、アラントイン、グリチルレチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムが特に好ましい。なお、「誘導体」とは、記載の化合物のエステル、エーテル、アルキル化物、配糖体等をいう。
【００４３】
上記収斂成分としては、例えば、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛、タンニン酸等が挙げられる。
【００４４】
上記ビタミン類としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子等が挙げられる。
【００４５】
上記ペプチド又はその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）等が挙げられる。
【００４６】
上記アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００４７】
上記洗浄成分としては、例えば、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウム等のアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩等から選ばれる石けん類；ココイルグルタミン酸Ｎａ、ココイルメチルタウリンＮａ等のアミノ酸系界面活性剤；ラウレス硫酸Ｎａ等のエーテル硫酸エステル塩；ラウリルエーテル酢酸Ｎａ等のエーテルカルボン酸塩；アルキルスルホコハク酸エステルＮａ等のスルホコハク酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド；ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のモノアルキルリン酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム等のベタイン型両性界面活性剤；ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム等のアミノ酸型両性界面活性剤等が挙げられる。
【００４８】
上記（Ｂ）成分以外の抗菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。
【００４９】
上記角質柔軟成分としては、例えば、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウ等が挙げられる。
【００５０】
上記細胞賦活化成分としては、例えば、γ−アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類等のビタミン類；グリコール酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素３０１号等が挙げられる。
【００５１】
上記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。
【００５２】
上記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ等）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン等が挙げられる。
【００５３】
上記美白成分としては、例えば、トコフェロール、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００５４】
＜ｐＨ＞
本発明の医薬組成物のｐＨは特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわず、また後述する各種の疾患に適用する観点からは、通常ｐＨ３．０〜１０．０、好ましくはｐＨ３．０〜８．０の範囲である。
【００５５】
＜医薬組成物の製造方法＞
本発明の医薬組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分である（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じて（Ｃ）成分の他、通常の、医薬組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分、後述する基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により、製造することができる。
【００５６】
なお、本発明の医薬組成物は乳化を行った組成物であってもよいし、可溶化させた組成物であってもよい。その場合水中油型でも油中水型のいずれでもよいが、本発明の効果発現の観点及び当該医薬組成物の使用感（べたつき、のび、しっとり感等）の観点から水中油型の組成物であることが好ましい。
【００５７】
＜医薬組成物の用途＞
本発明の医薬組成物においては、以上説明したとおり、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、（Ｂ）成分を特定の量で含有しているため、（Ａ）成分の製剤安定性が向上している。（Ａ）成分は従来、急性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎、口囲皮膚炎、帯状疱疹、ニキビなどの各種皮膚疾患に利用されている成分であるので、当該医薬組成物はこれらの治療・予防等のための医薬組成物として使用することができ、とりわけ皮膚外用剤として好適に使用することができる。そして（Ａ）成分の製剤安定性が向上しているので、当該医薬組成物は長期間これらに対して有効に使用できるものと期待される。
【００５８】
また、例えばニキビは黄色ブドウ球菌やアクネ桿菌などの皮膚常在性細菌の異常増殖を一因とするものである。（Ｂ）成分は抗菌作用を有する物質であるので、（Ａ）成分と共にこの（Ｂ）成分を含む本発明の医薬組成物は、ニキビの治療・予防に特に有効であるものと期待される。
【００５９】
そして上述の通り本発明の特定の態様において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を特定の比率で含むことにより、当該医薬組成物はメラニン生成抑制作用も奏する。特許文献２では（Ａ）成分自体がメラニンなどの皮膚の色素を積極的に除去する作用を有していると報告されているが、本発明の前記態様の医薬組成物は、この作用に加えてメラニン生成抑制作用を有することで、シミやくすみ、雀斑などの色素沈着の症状に有効であり、例えば、掻きむしった跡や摩擦により生じた色素沈着、ニキビ跡等の予防や改善に有効であり、特にいわゆるニキビ跡が生じるのを予防し、生じた後にそれを軽減又は除去（治療）するのに有効であるものと期待される。
【００６０】
なお、本発明の医薬組成物の用法・用量等は特に制限されず、例えば皮膚外用剤として外皮へ用いられる。その適用量や用法は特に制限されず、また、使用対象の年齢や症状の程度等によって異なるが、通常、一日数回（例えば、朝と晩の一日２回程度）、適量（例えば、約０．０１〜１ｇ程度）を皮膚等の外皮（特に、症状の気になる患部、例えばニキビの発生する部位）に適用（例えば、塗布、噴霧、貼付）する等して用いることができる。
【００６１】
＜製剤＞
本発明の医薬組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて、後述する添加剤と共に常法に従い混合して、必要に応じて乳化又は可溶化を行い、各種の製剤形態の医薬組成物とすることができる。
【００６２】
上記基剤又は担体としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィン等の炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジン等のシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバター等の油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等のロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロール等の高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のエステル類；デキストリン、マルトデキストリン等の多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等のグリコールエーテル；水等が挙げられる。本発明の医薬組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。なかでも、本発明の医薬組成物は水及び／又は低級アルコールを含むものとすることが好ましく、水を含むものとすることがより好ましい。このように水分を含有する製剤は一般に、（Ａ）イブプロフェンピコノール及び／又はその塩を不安定にさせてその含量低下を招くことが懸念されるが、本発明によればこのように水分を含む製剤であっても（Ａ）成分の安定性を改善することができる。かかる観点に鑑みれば、本発明の医薬組成物は、医薬組成物１００重量％中、水を３０重量％以上含むものであってもよく、５０重量％以上含むものであってもなおよい。
【００６３】
本発明の医薬組成物が水及び低級アルコール以外の基剤又は担体を含む場合、上記基剤または担体としては、例えば、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類、ビニル系高分子が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、ビニル系高分子がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、カルボキシビニルポリマーがさらに好ましい。
【００６４】
以上説明した基剤又は担体は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
【００６５】
＜製剤形態＞
本発明の医薬組成物の製剤形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、エアゾール剤、固形剤等が挙げられる。これらのうち、液状〜半固体状の製剤形態が好ましく、特に、液剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、乳化剤に適用すると有用である。これらの製剤は、常法、例えば第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
【００６６】
＜添加剤＞
本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。なかでも、清涼化剤、増粘剤を添加することが好ましい。これらの添加剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。また、添加剤であって上記（Ｃ）成分としても挙げられているものは、本発明において（Ｃ）成分としての機能も果たす。
【００６７】
上記界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等のいずれでもよく、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０等の硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミン等のアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン等のシリコーン系界面活性剤等が挙げられる。これらのうち、非イオン性界面活性剤が好ましく、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルがより好ましい。
【００６８】
上記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００６９】
上記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩等が挙げられる。
【００７０】
上記着色剤としては、例えば、無機顔料、天然色素等が挙げられる。
【００７１】
上記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコール等が挙げられる。
【００７２】
上記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００７３】
上記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩等が挙げられる。
【００７４】
上記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。なかでも、無機塩基及び／又は有機塩基が好ましく、水酸化カリウム、トリエタノールアミンがより好ましい。
【００７５】
上記清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等のテルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）；ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、テレビン油等の精油等が挙げられる。
【００７６】
上記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール等が挙げられる。
【００７７】
上記増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系増粘剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース等のセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー等が挙げられる。これらのうち、ビニル系増粘剤、セルロース系増粘剤が好ましく、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースがより好ましい。
【００７８】
上記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【実施例】
【００７９】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００８０】
［試験例１：熱安定性試験（１）］
下記の表１〜３に記載の処方に従い、常法にて、各実施例及び比較例の水中油型組成物（表１に示す各製剤は透明の可溶化ゲル；表２〜３に示す各製剤は水中油型乳化剤）を調製した。具体的には、先ず、油溶性成分と水溶性成分をそれぞれ別々に７０〜８０℃で混合溶解し、油相及び水相を調製した。次いで、用意した水相をディスパー（ロボミックス、プライミクス（株）製）で十分に攪拌しながら、そこに予め調製した油相を徐々に添加し、均一になるように十分に混合させながら、室温まで冷却した。水酸化カリウム及び／又はトリエタノールアミンを適量添加することによりｐＨの調整を行い、各実施例及び比較例の組成物を得た。なお、下記表１〜４において、「残量」とは組成物全体の量を１００重量％とする量である。
【００８１】
その後、各実施例及び比較例の組成物をそれぞれ、表１〜３に示した各材質の容量１０ｍＬのねじ口ビンに５ｇ充填し、それらを６０℃遮光下にて保存した。各表に示した試験期間の終了後、各組成物を半日２５℃にて室温まで冷ましてから、イブプロフェンピコノールの含量を下記定量条件下でＨＰＬＣにて定量した。下記表１〜３には、上記保存前のイブプロフェンピコノールの初期含量を１００％としたときの、イブプロフェンピコノールの残存率（％）を示した。
【００８２】
<定量条件>
・検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２５４ｎｍ)
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ２、ＧＬサイエンス社製）を使用した。
・カラム温度：４０℃付近の一定温度 
・移動相：メタノール／ｐＨ４．０の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液混液（４：１）
【００８３】
各実施例及び比較例の組成物のイブプロフェンピコノール含量の定量結果（残存率）を、以下の表１〜３にあわせて示す。
【００８４】
【表１】
2015010059.tif 000002
【００８５】
【表２】
2015010059.tif 000003
【００８６】
【表３】
2015010059.tif 000004
【００８７】
＜評価＞
今回の試験では種々の試験条件下で熱安定性評価を行ったが、上記表１〜３に示される通り、いずれの場合でも組成物中にイソプロピルメチルフェノールを１．０重量％含有させることにより、イソプロピルメチルフェノールを含有させない場合（比較例１，３及び５）、２．０重量％含有させた場合（比較例２及び４）及び０．５重量％含有させた場合（比較例６）に対し、高度にイブプロフェンピコノールの含量低下が抑制されることが判明した。また、一部の態様では、残存率がほぼ１００%のレベルに保たれていた。
【００８８】
以上の結果から、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性を高めるためには、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩を特定の配合量で組み合わせることが重要であることが分かる。
【００８９】
［試験例２：熱安定性試験（２）］
上記試験例１と同様の手順で、下記表４に示す各水中油型乳化組成物を調製した。調製した各組成物をそれぞれ容量１０ｍＬのガラス製ねじ口ビンに５ｇ充填し、それらを５０℃遮光下にて２週間保存した。その後、試験例１と同様の定量条件下でイブプロフェンピコノールの定量を行い、各組成物中における、前記保存前の初期含量を１００％としたときのイブプロフェンピコノールの残存率（％）を算出した。
【００９０】
【表４】
2015010059.tif 000005
【００９１】
＜評価＞
試験結果を上記表４に併せて示す。表４の結果から明らかなように、有機酸（グルコン酸）と共に１．０重量％のイソプロピルメチルフェノールを配合した場合に、イブプロフェンピコノールの含量低下抑制効果が特に優れることが明らかとなった。
【００９２】
［試験例３：メラニン生成抑制評価（１）］
マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍＬの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で１日間培養後、同培地で培地交換を行うと共に、下記表５に示す各被験薬（表５に示した成分をエタノールに溶解したもの）を５／１０，０００，０００に希釈した終濃度となるように培地に添加し、さらに３日間にわたり３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で培養した。
【００９３】
３日間の培養後、上清を除去し、ＰＢＳ（−）で１回洗浄後、１Ｎ ＮａＯＨを６００μＬ添加し、室温で２４時間静置して細胞を溶解させ、４７５ｎｍの吸光度を測定することによりメラニン量を求めた。次いで、メラニン生成率（％）として、被験薬を添加しない場合（コントロール）のメラニン量を１００％とした場合の、各実施例又は比較例の被験薬を添加した場合のメラニン量の相対値を算出した。
【００９４】
さらにＢＣＡ蛋白定量キットによりタンパク質の定量を行い、生存細胞数を算出した。その結果、コントロール及び各実施例・比較例の被験薬で処理した場合で、生存細胞数に大きな差は無いことを確認した。
【００９５】
【表５】
2015010059.tif 000006
【００９６】
この評価結果を、図１に示す。図１に示す結果から明らかなように、イブプロフェンピコノール及びイソプロピルメチルフェノールは、いずれも単独ではメラニン生成率はコントロールと同等かむしろ高くなってしまう場合もあることが分かる（比較例１０〜１２）。そして、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノールを０．５重量％の配合割合で組み合わせた場合でも、メラニン生成率はコントロールとほぼ同様であり、メラニン生成抑制効果は殆んど認められない（比較例１３）。
【００９７】
一方、全く予想外のことに、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノールを１．０重量％という特定の配合割合で組み合わせた場合（実施例５）には、メラノーマ細胞におけるメラニン量が低下しており、図１に示される通りメラニン生成率は９０％程度でコントロールよりも低く、このような特定の配合割合の場合に相乗的にメラニン生成を抑制できることが明らかとなった。
【００９８】
［試験例４：メラニン生成抑制評価（２）］
マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍＬの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で１日間培養後、同培地で培地交換を行うと共に、下記表６に示す各被験薬（表６に示した成分をエタノールに溶解したもの）を５／１，０００，０００に希釈した終濃度となるように培地に添加し、さらに４日間にわたり３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で培養した。４日間の培養後、上記試験例３と同様の手順でメラニン量と生存細胞数の測定を行い、コントロール及び各実施例・比較例の被験薬で処理した場合で、生存細胞数に大きな差は無いことを確認し、さらにコントロールに対するメラニン生成率（％）を算出した。
【００９９】
【表６】
2015010059.tif 000007
【０１００】
この評価結果を図２に示す。この試験結果からも、上記試験例３と同様に、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノール１．０重量％という特定の配合割合で組み合わせた場合に、メラノーマ細胞におけるメラニン量が相乗効果的に低減していることが分かった。さらに比較例１８の結果から、イブプロフェンピコノール及びイソプロピルメチルフェノールが本発明における好ましい配合割合で組み合わせられても、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩についての重量の範囲を満たさない場合には、メラニン生成抑制効果は発揮されないことが分かる。
【０１０１】
以下、本発明の医薬組成物の製剤処方例を示す。
【０１０２】
【表７】
2015010059.tif 000008
【０１０３】
【表８】
2015010059.tif 000009
【０１０４】
【表９】
2015010059.tif 000010
【０１０５】
【表１０】
2015010059.tif 000011
【０１０６】
【表１１】
2015010059.tif 000012
【図１】
2015010059.tif 000013
【図２】
2015010059.tif 000014