(57)【要約】      （修正有）【課題】指タップ運動を用いて、パーキンソン病患者等の中枢神経疾患の患者を初期に識別できる方法を提供する。【解決手段】指タップ運動の関して評価方法として、加速度波形の自己相関解析を行うことにより、健常高齢者とパーキンソン病（ＰＤ）患者の識別を行う。更に、４００ミリ秒（ｍｓ）までのタイムラグ間での積分値を指標とすることにより、既知の指標（最大振幅やＬａｇＺＣ）よりも優れたパーキンソン病の評価指標になることが分かった。この結果、パーキンソン病等の中枢神経疾患による運動機能障害を早期に発見できるので、早期治療による重症化予防が可能になった。【選択図】図３
2015217282.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経疾患患者の運動機能評価方法であって、
ａ）中枢神経疾患患者の指タップ運動の加速度情報を用いて、加速度波形の自己相関解析を行う、
ｂ）上記自己相関関数の減衰の速さの指標として、２００〜１０００ミリ秒のタイムラグの間で積分値（ＡＣＦ値）を求める、
ｃ）正常高齢者（ＨＣ）群の上記ＡＣＦ値の平均値を求め、この平均値の５％有意の値を求めて閾値とする、又は、正常高齢者（ＨＣ）群の上記ＡＣＦ値の標準偏差（σ）を求め、この標準偏差（σ）に対応する下限の数値（ＡＣＦ値）を求めて閾値とする、
ｄ）この閾値を下回る上記患者をパーキンソン病患者（ＰＤ）と評価する
ことを特徴とする運動機能評価方法。
【請求項２】
上記ラグタイムが４００ミリ秒のＡＣＦ値（ＡＣＦ４００）であり、上記閾値が１１であることを特徴とする、請求項１に記載の運動機能評価方法。
【請求項３】
上記指タップ運動のセンサーが、磁気センサーであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の運動機能評価方法。
【請求項４】
中枢神経疾患患者がパーキンソン病患者であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の運動機能評価方法。
【請求項５】
中枢神経疾患患者に対する薬物の効果判定方法であって、
ａ）服薬前後の中枢神経疾患患者の指タップ運動の加速度情報を取得し、加速度波形の自己相関解析を行う、
ｂ）上記自己相関関数の減衰の速さの指標として、４００ミリ秒のラグタイム間で積分値（ＡＣＦ４００）を求める、
ｃ）服薬前後のＡＣＦ４００の数値を比較し、服薬後の数値が有意に上昇している場合に、服薬した薬物が有効であると判断することを特徴とする、
薬物の効果判定方法。
【請求項６】
服薬後のＡＣＦ４００の数値が、服薬前の数値に対して３０％以上上昇した場合、服薬した薬物が有効であると判断する、請求項５に記載の薬物の効果判定方法。
【請求項７】
上記指タップ運動のセンサーが磁気センサーであることを特徴とする、請求項５又は６に記載の薬物の効果判定方法。
【請求項８】
中枢神経疾患患者がパーキンソン病患者であることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかに記載の薬物の効果判定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、パーキンソン病等の中枢神経疾患患者の重症度を評価する技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  近年、高齢化社会の進行に伴い、中枢神経疾患患者、特に運動障害を有する患者の数が増大している。例えば、運動障害を伴う代表的な疾患であるパーキンソン病は、手の震えや筋肉のこわばり等によって日常生活に大きな障害をもたらす難病で、日本国内のパーキンソン病患者は約１４万５０００人にも及ぶとされている。
従来から、運動障害の程度は、医師が患者の診察（目視評価）を行い、重症度を表すスケールに基づいて評価する方法が一般的である。例えば、パーキンソン病では、ＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）が、パーキンソン病の重症度の評価尺度（指標）として広く用いられている。ＵＰＤＲＳでは、歩行や指タップ運動（手の親指と人差し指を繰り返し開閉させる動作）など複数の動作の総和から運動機能を評価する。【０００３】  しかし、ＵＰＤＲＳでは、医師の主観的な判断によって評価が行われ、医師間で個人差が生じるため、客観性に欠ける面がある。この問題を解決するため、指タップ運動を測定および解析して、運動障害の重症度の客観的指標を提示する技術が提案されている（特許文献１〜３、非特許文献１参照）。その客観的指標としては、指タップ運動の波形（距離波形、速度波形、加速度波形など）から抽出した特徴量が用いられており、パーキンソン病の重症度を評価する客観的指標としての有用性が検討されている（非特許文献２参照）。【０００４】  しかしながら、運動障害は様々な症状を同時に併発することが多い。パーキンソン病においても、四大徴候（振戦、筋固縮、無動、姿勢保持障害）など複数の症状が併発することが知られている。それ故、上記指タップ運動から、速度、振幅、リズムなどの多くの特徴量を導き、パーキンソン病の重症度を評価する方法があるが、これまでの装置では大掛かりで高価であった。そのため、利便性の向上が検討され、最近では、指の運動に対して負荷が比較的少ない加速度センサーを用いることが行われている（非特許文献３）。
この加速度センサーを使用して、指タップ運動の定量化が検討されているが、加速度センサーの応答周波数の問題から非常に遅い動作については正確な加速度の検出が不可能であり、重症度が高く、高度の寡動を認めるパーキンソン病患者の測定には適さないことが分かってきた。
また、運動障害は高齢者に発症することが多いため、医師の主観的判断に頼ると、運動障害と老化による運動機能低下（関節等の動きの悪化など）を混同（誤認識）しやすいという問題点もある。
そこで、これらの問題を解決し、パーキンソン病における運動障害の重症度を簡単に、精度よく評価することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１５２０５３号公報
【特許文献２】特開２００８−２４６１２６号公報
【特許文献３】特開２０１１−０４５５２０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋａｎｄｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｍａｇｎｅｔｉｃ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｇｅｒ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．２，２００４，ｐｐ２５３−２６０
【非特許文献２】村田美穂ら、「パーキンソン病患者への指タップ装置の薬効評価対応の検討」、第２回新しい運動機能研究会、２００７年１１月１６日、ｐ２２
【非特許文献３】横江勝ら、「神経疾患における指タップ運動計測、診断支援の臨床的有用性」、バイオメカニズム学会誌、Ｖｏｌ．３４、Ｎｏ．２、ｐｐ１００−１０４（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の課題は、指タップ運動を用いて、パーキンソン病患者等の中枢神経疾患の患者を初期に識別できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、特許文献３に示されるように、パーキンソン病をはじめとする神経疾患の臨床評価に広く用いられる指タップ運動について種々の検討を行い、パーキンソン病の重症度との相関を検討してきた。これまでの指タップ運動を用いた評価方法については、先行研究（Ｂｒａｉｎ  １３５：１１４１−１１５３，２０１２）に示されるように、振幅、速度、リズムといった運動成分を表すパラメータをタップごとに抽出し、その平均値を評価している。このように、先行研究の多くは、「振幅、速度、リズム」の各運動成分の平均値が指タップ運動を評価できると仮定している。即ち、この仮定は指タップ運動が互いに独立なタップ（離散運動）の集合体であることを前提としている。
しかし、本発明者らは、パーキンソン病患者（ＰＤ）と健常高齢者（ＨＣ）の区別を明確に行うため、指タップ運動の時系列解析を行い、指タップ運動が離散運動ではなく、リズミックな連続運動であることを見出した。即ち、本発明の時系列解析方法は、被験者にできるだけ速く指タップ運動を行なってもらい、指タップ運動の特徴量として、図１に記載の「振幅、速度、加速度」を抽出した。また、指タップ運動から得られる速度と加速度の位相面軌道を作成し、該当タップの連続性の有無によって異なるパターンの位相面軌道が示されることを明らかにした。今回、２７名の被験者（ＰＤ１５名、ＨＣ１２名）に対して、図３のように、磁気センサーを装着して指タップ運動を行い、「振幅、速度、加速度」を抽出して位相面軌道を作成すると、多くの人で図４に示される位相面軌道が得られた。
なお、２７名中５名（ＨＣ１名、ＰＤ４名）において離散運動の特徴を表すタップの割合が５０％以上であった。【０００９】  本発明者らは、更に検討を進め、図１の最大オープニング加速度を用いてＮとＮ＋１番目の相関関係を評価した。その結果、連続した指タップ運動の最大オープニング加速度は相関関係を示すことが明らかになった（図５参照）。そこで、ＨＣ１２名、ＰＤ１５名のそれぞれのスピアマンの順位相関係数ｒｈｏを比較した（図６参照）。この結果から、本発明者らは指タップ運動が一つのリズミックな連続運動であることを明らかにした。
一つのリズミックな連続運動である指タップ運動の時系列解析を行うため、図７に示すように加速度波形を自己相関解析した。その結果、図８に示すように、加速度波形の自己相関関数は周期性を示しており、ＰＤの自己相関関数はＨＣに比べて有意に速くゼロに減衰することを見出した。このように、指タップ運動を一つのリズミックな連続運動として捉え、加速度波形の自己相関解析を行うことによってＰＤを識別できることが示された。
そこで、自己相関関数における最初のゼロクロシングをＬａｇＺＣと定義し、減衰の速さを評価した。さらに、図９に示すように自己相関関数の積分値を計算し、自己相関関数の全体的な減衰傾向を評価するための新たな評価指標とした。即ち、タイムラグ１ミリ秒から２００ミリ秒、４００ミリ秒、６００ミリ秒、８００ミリ秒、１０００ミリ秒までの５点で自己相関関数の積分値を求め、それぞれをＡＣＦ２００、ＡＣＦ４００、ＡＣＦ６００、ＡＣＦ８００、ＡＣＦ１０００と表記した。図１０に示すように、いずれの積分値においてもＨＣ群に比べてＰＤ群が有意に早く減衰することが示された。また、上記５つの自己相関関数の積分値の中でＡＣＦ４００においてＨＣ群とＰＤ群との識別性が顕著に高かった。【００１０】  本発明の自己相関関数の積分値では、上記５つのＡＣＦ値において、ＨＣ群とＰＤ群の数値が、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を行うと、いずれもＰ＜０．０００１であった。一方、図１１に示すように、ＬａｇＺＣを使用したＨＣ群とＰＤ群との識別性は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定におけるＰ値が０．００２となっている。従って、本発明の自己相関関数の積分値が、これまでのＬａｇＺＣに代わり、より精度の高いパーキンソン病の識別マーカーとして利用できることが示された。また、ＬａｇＺＣは、自己相関関数における初期の減衰傾向のみを反映しており、図１１に示されるように、ＰＤ群内の個人差が観察された。一方、本発明の自己相関関数の積分値は、個人差を反映することが少ないので、ＰＤの識別に有用である。
更に、本発明の自己相関関数の積分値ＡＣＦ４００は、ＨＣ群とＰＤ群との識別性が高い。そこで、その有用性を確認するため、これまでＨＣ群とＰＤ群の識別指標として使用されてきた「最大振幅」、「最大オープニング速度」、「最大クロージング速度」、「タップインターバル」と「ＬａｇＺＣ」との比較を行った。その結果を表１に示すが、最大振幅、最大速度、タップインターバルといった従来の運動成分を表すパラメータの中で最大振幅のＡＵＣが最も高かったので、図１２ではＲＯＣ曲線として最大振幅のみを表している。図１２に示すように、ＡＣＦ４００が、これまでの指標と対比してより有効なものであり、ＡＣＦ４００を指標として使用することにより、ＰＤをより的確に識別できることになった。更に、ＰＤを含む中枢神経疾患患者の識別が可能であることを見出した。本発明者らはこれらの知見に基づき、本件発明を完成した。【００１１】  本発明の要旨は以下に示す通りである。
（１）中枢神経疾患患者の運動機能評価方法であって、
ａ）中枢神経疾患患者の指タップ運動の加速度情報を用いて、加速度波形の自己相関解析を行う、
ｂ）上記自己相関関数の減衰の速さの指標として、２００〜１０００ミリ秒のタイムラグの間で積分値（ＡＣＦ値）を求める、
ｃ）正常高齢者（ＨＣ）群の上記ＡＣＦ値の平均値を求め、この平均値の５％有意の値を求めて閾値とする、又は、正常高齢者（ＨＣ）群の上記ＡＣＦ値の標準偏差（σ）を求め、この標準偏差（σ）に対応する下限の数値（ＡＣＦ値）を求めて閾値とする、
ｄ）この閾値を下回る上記患者をパーキンソン病患者（ＰＤ）と評価する
ことを特徴とする運動機能評価方法。
（２）上記ラグタイムが４００ミリ秒のＡＣＦ値（ＡＣＦ４００）であり、上記閾値が１１であることを特徴とする、上記（１）に記載の運動機能評価方法。
（３）上記指タップ運動のセンサーが、磁気センサーであることを特徴とする、上記（１）又は（２）に記載の運動機能評価方法。
（４）中枢神経疾患患者がパーキンソン病患者であることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の運動機能評価方法。【００１２】（５）中枢神経疾患患者に対する薬物の効果判定方法であって、
ａ）服薬前後の中枢神経疾患患者の指タップ運動の加速度情報を取得し、加速度波形の自己相関解析を行う、
ｂ）上記自己相関関数の減衰の速さの指標として、４００ミリ秒のラグタイム間で積分値（ＡＣＦ４００）を求める、
ｃ）服薬前後のＡＣＦ４００の数値を比較し、服薬後の数値が有意に上昇している場合に、服薬した薬物が有効であると判断することを特徴とする、
薬物の効果判定方法。
（６）服薬後のＡＣＦ４００の数値が、服薬前の数値に対して３０％以上上昇した場合、服薬した薬物が有効であると判断する、上記（５）に記載の薬物の効果判定方法。
（７）上記指タップ運動のセンサーが磁気センサーであることを特徴とする、上記（５）又は（６）に記載の薬物の効果判定方法。
（８）中枢神経疾患患者がパーキンソン病患者であることを特徴とする、上記（５）〜（７）のいずれかに記載の薬物の効果判定方法。
【発明の効果】
【００１３】  本発明の運動機能評価方法では、指タップ運動の加速度情報に関して自己相関解析を行い、その減衰の速さを評価するための新たな指標（自己相関関数の積分値）を導入した。特に本発明では、自己相関関数の４００ミリ秒（ｍｓ）までの積分値（ＡＣＦ４００）をパーキンソン病の識別マーカーとして提案した。表１と図１３より、最大振幅、最大速度、タップインターバルといった従来の運動成分を表すパラメータや、最大オープニング速度（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １５：４４０−４４４，２００９）に比べてＡＣＦ４００の方がより優れた識別マーカーであることが確認できた。更に、本発明のＡＣＦ４００はＬａｇＺＣ（自己相関関数の初期段階における減衰傾向を表す指標）よりも、自己相関関数の全体的な減衰傾向を反映可能な評価指標であることが示された。
そこで、パーキンソン病の指タップ運動に現れる無動（線条体のドパミン枯渇に由来）と加速現象（線条体―淡蒼球路の機能低下に由来）の両方を定量化する指標として本発明のＡＣＦ４００が使用できる。ＡＣＦ４００を指標として使用することによって中枢神経疾患の初期症状の状態が把握しやすくなり、そのため適切な投薬治療が実施でき、その重症化を予防できると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】指タップ運動の特徴量抽出を示す図である。指タップ運動時の振幅、速度、加速度の波形情報より、各タップにおける最大振幅、タップインターバル、最大オープニング速度、最大クロージング速度、最大オープニング加速度を抽出し、パーキンソン病患者の指タップ運動の特徴を評価する。
【図２】左側の図は指タップ運動における振幅の経時変化を表しており、右側の図は横軸に速度、縦軸に加速度をプロットした位相面軌道である。連続運動の特徴を示すタップでは速度と加速度が同時にゼロになる瞬間がなく、ハート型の位相面軌道を示している。一方、離散運動の特徴を示すタップでは速度と加速度が一時的にゼロになるため運動が一旦停止しており、バタフライ型の位相面軌道を示している。本発明では、連続運動と離散運動における位相面軌道のパターンのちがいを用い、各タップの連続性を評価した。
【図３】磁気センサーのコイルを母指と示指に装着し、指タップ運動のデータ採取のために用いた装置の概要を示す図である。
【図４】実験対象の健常高齢者（ＨＣ）とパーキンソン病患者（ＰＤ）の指タップ運動で得られた位相面軌道の一例を示す図である。
【図５】ｉ番目とｉ＋１番目のタップにおける最大オープニング加速度の相関関係を示す図である。相関関係はスピアマンの相関係数（ｒｈｏ）を用いて調べた。ＨＣとＰＤともに、二つの連続したタップにおける最オープニング加速度は正の相関関係を示す症例があった。
【図６】ＨＣ１１名、ＰＤ１１名のそれぞれのｒｈｏを比較した図である。ほとんどのＨＣとＰＤにおけるｉ番目とｉ＋１番目の最大オープニング加速度は正の相関関係を示しており、指タップ運動が一つのリズミックな連続運動である可能性が示唆された。
【図７】上図は指タップ運動時の加速度波形の一例を示しており、下図はその自己相関関数を示している。
【図８】ＨＣとＰＤにおける自己相関関数の代表例を示す図である。加速度波形の自己相関関数はＨＣとＰＤともに周期性を示していたが、ＨＣに比べてＰＤの方が早く減衰する傾向があった。
【図９】自己相関関数における最初のゼロクロシングをＬａｇＺＣと定義し、減衰の速さを評価した。さらに、自己相関関数の積分値を計算し、自己相関関数の全体的な減衰傾向を評価するための新たな評価指標とした。即ち、タイムラグ１ミリ秒から２００ミリ秒、４００ミリ秒、６００ミリ秒、８００ミリ秒、１０００ミリ秒までの５点で自己相関関数の積分値を求め、それぞれをＡＣＦ２００、ＡＣＦ４００、ＡＣＦ６００、ＡＣＦ８００、ＡＣＦ１０００と表記した。
【図１０】各症例のＡＣＦ２００、ＡＣＦ４００、ＡＣＦ６００、ＡＣＦ８００、ＡＣＦ１０００を算出し、ＨＣ群とＰＤ群とで比較した結果を示す図である。いずれのパラメータに関してもＰＤ群はＨＣ群に比べて有意に小さい値を示しており、自己相関関数が有意に早く減衰する傾向が示された。
【図１１】自己相関関数の減衰の速さを評価する既存のパラメータであるＬａｇＺＣをＨＣとＰＤとで比較した結果を示す図である。ＬａｇＺＣは個人差の影響を受ける可能性が高いため、ＬａｇＺＣのみに基づいて自己相関関数の減衰の速さを評価することは適切ではない。実際に、ＨＣ群の中央値より大きいＬａｇＺＣを示すＰＤ症例が確認できた。これらの症例は他のＰＤに比べて最大振幅、最大速度、タップインターバルが大きくなっており、ＵＰＤＲＳ−３の総点が低くなっており、重症度が比較的低い症例であった可能性がある。そのため、新たな識別マーカーが必要となっている。
【図１２】運動特性を評価するための従来のパラメータの中で最も高いＡＵＣを示した最大振幅（表１参照）とＬａｇＺＣ、そして本願でパーキンソン病の新たな識別マーカーとして提案するＡＣＦ４００のＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析を行った結果を示す図である。ＡＣＦ４００は他のパラメータに比べてＡＵＣが大きく（ＡＵＣ＝０．８６４）、既存の識別マーカーに比べて有効性が高いことが示された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】−本発明の第一の態様−
本発明の第一の態様は、運動機能評価方法に関するものである。特に、中枢神経疾患（特に、パーキンソン病）の識別が精度よく出来る評価方法に関するものである。
本発明の「中枢神経疾患」とは、運動障害を発症する中枢神経疾患全般（パーキンソン病、脳卒中、頚髄症、認知症、精神疾患など）のことを言う。特に好ましい中枢神経疾患としては、パーキンソン病を挙げることができる。
本発明の「運動機能」とは、中枢神経由来の運動障害として表れる運動機能のことであり、例えば歩行、手や指の運動、嚥下時の喉の運動、発音時の口の運動などのことを言う。好ましいものとしては、評価が簡便にできる指タッピング運動（指タップ運動）を評価の対象として挙げることができる。
本発明の「指タップ運動」とは、親指と人差し指をできる限り速くタッピングを行うことを言う。
本発明の「加速度情報」とは、指先に装着した磁気センサー等のモニターによって、指タップ運動における指先の運動速度を求める。その速度を微分することによって得られる、指先の運動の加速度波形のことである（図１を参照）。
本発明の「自己相関関数」とは、ある時系列データと、それ自身を一定時間ずらしたものとの相関関係を表すものを言う（Ｐａｖｌｏｖ  Ｊ  ＢｉｏｌＳｃｉ  １６：２０４−２１１，１９８１年）。本発明では、下記の式（１）に基づいて加速度波形の時系列データｘｉ（ｉ＝１，２，・・・，ｎ）の自己相関関数を推定した。即ち、ぴったり一致していれば１であり、全く重なっていなければセロである。
【００１６】
【数１】
2015217282.tif 000003
【００１７】  ここで、ｒは自己相関係数、ｋはラグ、そしてｎはデータ長を表す。算出された自己相関関数はゼロラグで１．０になるように正規化した。そこで、横軸にラグ、縦軸に自己相関係数をプロットしたものを、図７に示す。
本発明の「自己相関関数の減衰の速さの指標」とは、自己相関関数の減衰の速さを表す特徴量のことであり、図９に示されるように、タイムラグ０秒から一定の時間α（例えば６００ミリ秒）の間の自己相関関数の積分値を計算し、その数値をＡＣＴα（αが６００ミリ秒の場合、ＡＣＴ６００と記載する）として表記する。これまでに知られている「自己相関関数の減衰の速さの指標」としては、ＬａｇＺＣがある。ＬａｇＺＣは、自己相関関数の点（ｋ，ｒｋ）と点（ｋ＋１，ｒｋ＋１）を通る直線のｘ切片、即ち上記直線と横軸との交点であると仮定し、下記の式（２）に基づいて計算した。なお、ｒｋはタイムラグｋにおける自己相関係数ｒを表す。
【００１８】
【数２】
2015217282.tif 000004
【００１９】  上記式（２）から示されるように、ＬａｇＺＣの意味は、自己相関関数が最初にゼロになる時刻（タイムラグ）のことを表わしている。従って、ＬａｇＺＣの数値が小さいほど、自己相関関数の減衰の速さが早いことになる。しかし、図１１に示されるように、ＬａｇＺＣの数値を指標として、ＨＣとＰＤの識別を行うと、この指標では自己相関関数の初期の減衰傾向のみを反映することになり、群内の個人差が大きく観察されることになった。即ち、ＨＣ群ではタップインターバルが減縮する傾向にあるが、ＰＤ群では、タップインターバルが拡大する傾向にあることが分かる。数値の小さいグループでは、ＵＰＤＲＳ−ＩＩＩの総点が高い患者が集まっており、指タップ運動としては、最大振幅、最大オープニング速度、最大クロージング速度がいずれも小さく、タップインターバルが短くなっている。現象的には、連続タップの割合が高くなっている。しかし、数値の高いグループでは、その反対の現象が見出されている。即ち、数値の高いグループでは、連続タップと離散タップの中間型の割合が高くなっている。
本発明の指標であるＡＣＦαでは、図１０に示されるように、タップインターバルの影響を受けないことが分かる。それ故、ＰＤ群内の個人差が反映され難い本発明のＡＣＦαの方が、ＨＣ群とＰＤ群の識別を行うためのより適切な指標であると言える。なお、好ましい指標としては、４００ミリ秒までのタイムラグで積分したＡＣＦ４００の数値が、図１０と図１２からも、適切なものであると考えられる。
【００２０】  本発明の「閾値」とは、中枢神経疾患に基づく運動障害と老化による運動機能低下（関節等の動きの悪化など）を識別するために設定された数値のことをいう。
例えば、正常高齢者（ＨＣ）群における指タップ運動のＡＣＦ４００の平均値を求め、この平均値の５％有意の値を求めて閾値とする、あるいは正常高齢者（ＨＣ）群における指タップ運動のＡＣＦ４００の平均値を求め、その標準偏差（σ）を算出する。その標準偏差の下限の数値を下回る場合の指タップ運動の被験者は、老化による運動機能低下だけではなく、中枢神経疾患に基づく運動障害が内在していることになる。図１１に示されるように、ＨＣ群とＰＤ群の箱ヒゲ図の範囲（四角形の枠の中）は、ＡＣＦ４００においては、明瞭に分離している。従って、ＨＣ群の標準偏差値を下回るＡＣＦ４００を示す被験者は、パーキンソン病の可能性が高いと識別できることになる。
【００２１】−本発明の第二の態様−
本発明の第二の態様は、薬物の効果判定方法に関するものである。特に、中枢神経疾患（特に、パーキンソン病）に対する薬物の有効性を評価できる方法に関するものである。
本発明の「薬物」とは、中枢神経疾患の治療剤として使用できるものであれば特に限定はないが、好ましいものとしては、例えば、パーキンソン病の治療剤を挙げることができる。パーキンソン病患者の症状に応じて、薬物の種類や量の投与が変化するが、本発明の方法により、より適切な処方が可能となり、患者のＱＯＬの向上が可能となった。
その他の用語で、本発明の第一の態様と共通するものは、第一の態様で記載されたものと同じ内容を表わしている。
【実施例】  以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２２】指タップ運動に関する加速度波形の自己相関解析
（１）被験者
図５に示すように、被験者はＱｕｅｅｎ  Ｓｑｕａｒｅ  ｂｒａｉｎ  ｂａｎｋ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｌａｎｃｅｔ  ３７３：２０５５−２０６６，２００９年）に基づいて診断されたパーキンソン病（ＰＤ）患者１５名（男性７名、女性８名、平均年齢±標準偏差＝６０．５±６．０歳）と健常高齢者（ＨＣ）１２名（男性７名、女性５名、平均年齢±標準偏差＝５７．４±５．４歳）とした。ＰＤ患者に関してはＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ３に基づいて運動症候の重症度を評価し、ＯＮ時の指タップ運動を計測した。なお、離散運動の特徴を示すタップの割合が５０％以上の症例（ＨＣ１名とＰＤ４名）を除外した。
（２）測定装置
図３と４に指タップ運動の計測装置を示す。本研究では図１の磁気センサー（Ｈｉｔａｃｈｉ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）と図４に示されるノートパソコン（ＦＬＯＲＡ  ２５０Ｗ  ＭＬ１，Ｈｉｔａｃｈｉ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いた。なるべく自然な指タップ運動を計測するため、小型（２２×１４×１０ｍｍ）で軽量（１．５ｇ）な磁気センサーを使用した。図３のように、磁気センサーのコイルは母指と示指の指先に両面テープで固定した。磁気センサーにて指タップ運動の振幅に対応した電圧を計測し、サンプリング周波数１００Ｈｚで付属ソフトウェアに記録した。付属ソフトウェアは記録された電圧を図１に示す振幅、速度、加速度の波形情報に変換し、各タップにおいて振幅が最小になる時刻Ｔｉを算出する。【００２３】（３）測定方法
ａ）実験手順：
被験者は安静座位を取り、テーブルに前腕を置いた状態で、コイルを装着した母指と示指を除く指を手のひらに向けて軽く曲げて指タップ運動を行った。本試行では、閉眼状態で左右１回ずつ母指と示指を出来るだけ速く１５秒間タッピングするように指示した。なお、被験者は予め指タップ運動の練習を行った。また、各試行間には十分な休憩（６０秒以上）を与えた。
ｂ）データ解析：
ＭＡＴＬＡＢ（Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を用いて合計２７名の被験者から採取した右手と左手のタッピングデータを分析した。疲労の影響を排除するため、１５秒間のデータから最後の３秒間のデータは解析対象から除外した。
本発明では付属ソフトウェアから得られた波形情報に基づき、時刻Ｔｉの前後で速度が負から正になる時刻Ｔｔａｐｉを求めて区間［Ｔｔａｐｉ，Ｔｔａｐｉ＋１］を１回のタップと定義した。次に、区間［Ｔｔａｐｉ，Ｔｔａｐｉ＋１］において振幅が最大になる時刻をＴｍａｘｉと定義し、区間［Ｔｔａｐｉ，Ｔｍａｘｉ］における最大加速度をｉ番目のタップにおける最大オープニング加速度ＭａｘＯｐｎＡｃｃｉと定義・算出した。これらのパラメータに基づき、ｉ番目のタップにおける最大オープニング加速度ＭａｘＯｐｎＡｃｃｉとｉ＋１番目のタップにおける最大オープニング加速度ＭａｘＯｐｎＡｃｃｉ＋１との相関関係を調べた。
なお、加速度波形の自己相関解析としては、時間的要素を考慮して指タップ運動の特徴を評価するため、加速度波形について自己相関解析を行った。本発明では、下記の式（１）に基づいて加速度波形の時系列データｘｉ（ｉ＝１，２，・・・，ｎ）の自己相関関数を推定した。【００２４】
【数３】
2015217282.tif 000005
【００２５】  ここで、ｒは自己相関係数、ｋはラグ、そしてｎはデータ長を表す。算出された自己相関関数はゼロラグで１．０になるように正規化した。次に、横軸にラグ、縦軸に自己相関係数をプロットし、自己相関関数を表わした。
統計解析にはＪＭＰ  Ｐｒｏ  １０．０．２（ＳＡＳ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅＩｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を用いた。年齢に関するグループ間の差異はＷｅｌｃｈのｔ−ｔｅｓｔを用いて調べた。性別と利き手に関するグループ間の差異はＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いて検証した。ｉ番目とｉ＋１番目のタップにおける最大オープニング加速度の相関関係はＳｐｅａｒｍａｎの相関係数を用いて調べ、その相関係数に関するグループ間の差異はＷｅｌｃｈのｔ−ｔｅｓｔを用いて検証した。ＬａｇＺＣのグループ間の差異はＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を用いて調べた。有意水準は５％に設定した。【００２６】（４）結果
ａ）被験者の評価結果：
ＨＣ群とＰＤ群において年齢（ｔ＝１．４０，ｐ＝０．１７）、性別（ｐ＝０．７０）、利き手（ｐ＝１．００）の有意差は認められなかった。ＰＤ患者の罹病期間（平均年数±標準偏差＝８．０±４．７年）は２年から１９年、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ３の総点（平均点数±標準偏差＝２４．４±１２．１点）は１０点から５１点の範囲に分布していた。
ｂ）加速度波形の自己相関解析
図９に加速度波形の自己相関関数の代表例を示す。図９に示されるように、加速度波形の自己相関関数は周期性を示し、ＰＤ患者の場合にはＨＣと比較して早期に減衰することが示されている。
また、図６と７に示される指タップ運動の最大オープニング加速度の相関関係の結果から、指タップ運動は一つのリズミックな連続運動であることが示された。更に、図２の位相面軌道の主なパターンの解析により、指タップ運動が単なる離散運動の集合体でないことが示された。
【実施例２】
【００２７】自己相関関数の減衰の速さの指標について
実施例１に示すように、リズミックな連続運動の特徴を正確に理解するためには、離散運動の解析とは異なるアプローチとして、自己相関解析が有用である。これまでに、自己相関解析は、時系列データの時間領域における変化を分析するための重要な手法であることが知られている（ＭｅｃｈａｎｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ２３：１５５４−１５７２，２００９）。例えば、機械の欠陥検出、歩行の規則性や対称性、心拍、振戦、眼球運動の解析などに用いられ、時系列データの周期性または規則性を検出できる可能性が示唆されている（Ｊ  Ｂｉｏｍｅｃｈ  ３７：１２１−１２６，２００４）。
指タップ運動における加速度波形の自己相関関数は、図８と９に示すようにＨＣ群とＰＤ群のほとんどの被験者において周期性を示した。一方、ＰＤ群ではＨＣ群に比べて自己相関関数が有意に速くゼロに達する傾向が確認できた。その理由としては、ＰＤ患者において指タップ運動の規則性が破綻していると考えられる。すなわち、規則性を持たずに変動の多い時系列データの場合、波形を少しずらしただけでも元々の波形との相関関係が崩壊してしまうため、その自己相関関数は早期に減衰する。ＰＤ患者はＨＣに比べて加速度波形のパターンがタップごとに大きく変動し、その結果、自己相関関数が早期に減衰したと考えられる。従って、自己相関関数の早期の減衰を的確に表わす指標があれば、ＰＤと正常との識別マーカーになると考えられる。【００２８】  これまでに知られている「自己相関関数の減衰の速さの指標」としては、ＬａｇＺＣがある。ＬａｇＺＣの意味は、自己相関関数が最初にゼロになる時刻（タイムラグ）のことを表わしている。従って、ＬａｇＺＣの数値が小さいほど、自己相関関数の減衰の速さが早いことになる。ＬａｇＺＣの数値を指標として、ＨＣとＰＤの識別を行った結果を図１２に示す。即ち、ＰＤ群ではＨＣ群に比べて自己相関関数が最初にゼロになるラグが有意に速く出現する（Ｚ＝２．２５，ｐ＝０．０２）ことが確認できた。
しかし、この指標では自己相関関数の初期の減衰傾向のみを反映することになり、群内の個人差が大きく観察されることになった。即ち、ＨＣ群ではタップインターバルが減縮する傾向にあるが、ＰＤ群では、タップインターバルが拡大する傾向にあることが分かる。数値の小さいグループでは、ＵＰＤＲＳ−３の総点が高い患者が集まっており、指タップ運動としては、最大振幅、最大オープニング速度、最大クロージング速度がいずれも小さく、タップインターバルが短くなっている。現象的には、連続タップの割合が高くなっている。しかし、数値の高いグループでは、その反対の現象が見出されている。即ち、数値の高いグループでは、連続タップと離散タップの中間型の割合が高くなっている。【００２９】  そこで、自己相関関数の減衰の速さを評価するため、本発明では、図１０に示されるように自己相関関数の一定のタイムラグの間の積分値を計算し、それを自己相関関数の減衰の速さの新たな指標とした。即ち、タイムラグとして、ゼロ秒から２００ミリ秒、４００ミリ秒、６００ミリ秒、８００ミリ秒、１０００ミリ秒までの５点で自己相関関数の積分値を求め、それぞれをＡＣＦ２００、ＡＣＦ４００、ＡＣＦ６００、ＡＣＦ８００、ＡＣＦ１０００と表記した。
その結果を図１１に示す。上記５点における自己相関関数の減衰の速さは、いずれの点においても、ＨＣ群に比べてＰＤ群が有意に早く減衰することが示されている。また、上記５つの自己相関関数の積分値の中で、ＨＣ群とＰＤ群との識別性が顕著になるのは、ＡＣＦ４００であることが分かった。
そこで、上記本発明の指標が、既知のＰＤ患者の評価指標である最大振幅や最大オープニング加速度（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  Ｒｅｌａｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  １５：４４０−４４４，２００９）より優れた指標であることを確認するため、ＲＯＣ（Ｒｅｃｉｅｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析を行った。
その結果を、以下の表１に対比して示す。【００３０】
【表１】
2015217282.tif 000006
【００３１】  上記表１において、ＡＵＣ値の高いものとしてＡＣＦ４００を選択し、既存の評価基準のものとして最大振幅とＬａｇＺＣを選択して、感度／特異性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ／１−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）の図を作成した。その結果を図１３に示す。
図１３からは、これまでに知られているＰＤ患者の識別指標である最大振幅やＬａｇＺＣよりも、本発明のＡＣＦ４００の指標を用いると、より感度良くＰＤ患者を識別できることが明らかとなった。従って、この指標を用いれば、ＰＤ患者の早期発見と服薬の治療効果を速やかに確認でき、患者のＱＯＬの向上と共に、重症化予防に寄与できるものと考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】  本発明の中枢神経疾患患者の運動機能評価方法により、健常高齢者とＰＤ患者を的確に識別できるので、ＰＤ患者の早期発見と早期治療が可能になり、症状の進行を抑制して、患者のＱＯＬを高めることができる。更には、パーキンソン病の症状が進行した患者に対して、治療剤の効果を速やかに評価できるので、ＰＤ患者の実情に合った治療薬の選択が可能となった。この結果、高齢者が増加する今後の医療現場の中で、本発明の運動機能評価方法を用いて中枢神経疾患患者を早期に発見でき、早期治療を的確に行い重症化の予防が出来るようになった。
【図１】
2015217282.tif 000007
【図２】
2015217282.tif 000008
【図３】
2015217282.tif 000009
【図４】
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【図５】
2015217282.tif 000011
【図６】
2015217282.tif 000012
【図７】
2015217282.tif 000013
【図８】
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【図９】
2015217282.tif 000015
【図１０】
2015217282.tif 000016
【図１１】
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【図１２】
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