(57)【要約】      （修正有）【課題】新たな美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、美白剤。2015067568.tif 000060（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基等である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする））【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、美白剤。
【化１】
2015067568.tif 000032
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
2015067568.tif 000033
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化３】
2015067568.tif 000034
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化４】
2015067568.tif 000035
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項２】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項１に記載の美白剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、抗光老化剤。
【化５】
2015067568.tif 000036
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化６】
2015067568.tif 000037
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化７】
2015067568.tif 000038
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化８】
2015067568.tif 000039
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項４】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項３に記載の抗光老化剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、チロシナーゼ阻害剤。
【化９】
2015067568.tif 000040
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１０】
2015067568.tif 000041
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１１】
2015067568.tif 000042
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１２】
2015067568.tif 000043
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項６】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項５に記載のチロシナーゼ阻害剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、メラニン産生抑制剤。
【化１３】
2015067568.tif 000044
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１４】
2015067568.tif 000045
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１５】
2015067568.tif 000046
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１６】
2015067568.tif 000047
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項８】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項７に記載のメラニン産生抑制剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、活性酸素種生成抑制剤。
【化１７】
2015067568.tif 000048
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１８】
2015067568.tif 000049
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１９】
2015067568.tif 000050
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２０】
2015067568.tif 000051
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項１０】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項９に記載の活性酸素種生成抑制剤。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、ＳＯＤ様活性剤。
【化２１】
2015067568.tif 000052
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２２】
2015067568.tif 000053
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２３】
2015067568.tif 000054
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２４】
2015067568.tif 000055
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項１２】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項１１に記載のＳＯＤ様活性剤。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする、カタラーゼ様活性剤。
【化２５】
2015067568.tif 000056
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２６】
2015067568.tif 000057
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２７】
2015067568.tif 000058
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２８】
2015067568.tif 000059
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項１４】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項１３に記載のカタラーゼ様活性剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含む美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シミ、ソバカス、日焼け後の色素沈着、肝斑や雀卵斑、ソーラー・レンティゴ（日光黒子）等の皮膚症状等に代表される皮膚色の不均一化、しわ、たるみ、および、皮膚の菲薄化、肌荒れ等は、紫外線や炎症などの様々な刺激によって引き起こされる、光老化反応の一種と考えられている。従来考えられてきた主要な作用経路は、紫外線や活性酸素種（一重項酸素、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素等）などがメラノサイトに直接作用することによりチロシナーゼの活性が増加し、その結果として、メラニン合成が促進されて色素沈着を惹起するというものであった。また、近年、紫外線や活性酸素種などにより引き起こされる炎症反応の結果として、しわ、たるみ等のような肌の老化現象が促進されることも報告されている。
【０００３】
このような光老化反応を抑制する方法として、メラニン生成プロセスにおけるチロシナーゼ活性の阻害、メラニン生成の抑制、紫外線暴露により生成する活性酸素種の抑制および消去、ターンオーバ促進に基づくメラニン排出を促進させるために、皮膚の基底細胞の細胞分裂の活性化等を目的とするものが考えられる。
【０００４】
また、上記抑制作用を有する美白剤および抗光老化剤としては、これまでに、アスコルビン酸またはその誘導体、アルブチン、微生物抽出物、発酵生産物や植物抽出物が知られている。また、近年、たとえば、ヒヨドリラクトンＡ（特許文献１参照）、ヘスペリジン（特許文献２参照）、クリプトメリジオール（特許文献３参照）、チャフロサイドＡ（特許文献４参照）、ポゴズトン誘導体（特許文献５参照）等が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−３０６２３１公報
【特許文献２】特開２００５−１３２７９３号公報
【特許文献３】特開２０１２−１５３６３９号公報
【特許文献４】特開２０１２−２１９０７６号公報
【特許文献５】特開２０１３−１２４２４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新たな薬剤（美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ（スーパーオキシドディスムターゼ）様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤）を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、以下に示す新規ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩により上記目的を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明の美白剤は、一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【０００９】
【化１】
2015067568.tif 000002
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
2015067568.tif 000003
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化３】
2015067568.tif 000004
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化４】
2015067568.tif 000005
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【００１０】
なお、本発明における美白剤とは、肌のくすみやしみ、肝斑等に特に関係しているメラニン色素等による皮膚の色素沈着を改善、抑制・低減・防止、予防、または、遅延させるものをいう。上記美白剤は、肌を白く保つ美白作用を有している。
【００１１】
また、本発明の抗光老化剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００１２】
なお、本発明における抗光老化剤とは、紫外線や活性酸素種による、皮膚のしわ、たるみ、くすみ、しみ、くまなどの老化現象を改善、抑制・低減・防止、予防、または遅延をさせるものをいう。上記抗光老化剤は、紫外線による肌へのダメージを抑制する作用を有しており、皮膚の弾力性の低下、皮膚の黒化、黄ばみの増加、皮膚の糖化、角質水分量の減少等の光老化現象の抑制に優れたものである。
【００１３】
また、本発明のチロシナーゼ阻害剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００１４】
なお、本発明におけるチロシナーゼ阻害剤とは、メラニン合成に関与するチロシナーゼの活性を阻害または低下させるものをいう。
【００１５】
また、本発明のメラニン産生抑制剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００１６】
なお、本発明におけるメラニン産生抑制剤とは、メラニン産生を阻害または低下させるものをいう。
【００１７】
また、本発明の活性酸素種生成抑制剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００１８】
なお、本発明における活性酸素種生成抑制剤とは、紫外線暴露等により生じる活性酸素種の生成を阻害または低下させるものをいう。また、紫外線暴露等により生じた活性酸素種を消去する機能も持ち合わせる。
【００１９】
また、本発明のＳＯＤ様活性剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００２０】
なお、本発明におけるＳＯＤ様活性剤とは、紫外線暴露などにより生じたスーパーオキシドアニオンの生成を阻害または低下させるものをいう。
【００２１】
また、本発明のカタラーゼ様活性剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００２２】
なお、本発明におけるカタラーゼ様活性剤とは、紫外線暴露などにより生じた過酸化水素の生成を阻害または低下させるものをいう。
【００２３】
本発明の美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤において、前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）とすることができる。
【００２４】
本発明の美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤において、前記構造式（Ｉ）中、Ａ２および／またはＡ３が、水素原子、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）とすることができる。
【００２５】
本発明の美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤において、前記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩ）で表わされるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩とすることができる。
【化５】
2015067568.tif 000006
（上記構造式（ＩＩ）中、ｎ´は、０〜４の整数であり、ｎ´が１〜４の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【００２６】
本発明の美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤において、前記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩＩ）で表わされるベンジリデンヒダントイン誘導体またはその塩とすることができる。
【化６】
2015067568.tif 000007
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とする、新規の薬剤（美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤）が提供される。また、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩は、基剤への溶解性（特に親水性）に優れ、製剤化（水溶性剤））が容易である。
【００２８】
また、本発明の上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とする、美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤は、後述するように外用組成物（皮膚外用剤、化粧料等）、内服剤および飲食品など、様々な剤形および形態をとりうる。なかでも紫外線によりダメージを受けた部位に直接適用できる、外用組成物、特に皮膚外用剤、化粧料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例におけるチロシナーゼ阻害活性評価の測定結果を示すグラフ
【図２】実施例におけるチロシナーゼ阻害活性評価の測定結果を示すグラフ
【図３】実施例におけるメラニン産生抑制評価の測定結果を示すグラフ
【図４】実施例におけるＳＯＤ様活性評価の測定結果を示すグラフ
【図５】実施例におけるカタラーゼ様活性評価の測定結果を示すグラフ
【図６】実施例におけるカタラーゼ様活性評価の測定結果を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００３１】
［ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩］
本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体は、下記構造式（Ｉ）で表わされる。
【化７】
2015067568.tif 000008
【００３２】
なお、上記構造式（Ｉ）中、下記構造式（ｉ）で表わされる部分および下記構造式（ｉｉ）で表わされる部分を、それぞれ、「ベンゼン環部分（ｉ）」および「アゾリジン部分（ｉｉ）」と称する。
【化８】
2015067568.tif 000009
【００３３】
上記構造式（Ｉ）に示されるように、アゾリジン部分（ｉｉ）には、「Ｎ−Ａ２」が、さらにはＡ１が「Ｎ−Ａ４」である場合、「Ｎ−Ａ４」が含まれている。「Ｎ−Ａ２」や「Ｎ−Ａ４」の窒素原子は、塩基性の窒素原子であり、このＮ原子に、無機酸や有機酸が付加して、酸付加塩が形成されうる。ここで、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸等をあげることができる。また、有機酸としては、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、およびパラトルエンスルホン酸等をあげることができる。
【００３４】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の塩は、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体に比べて、親水性が向上したり、固形になりやすいために取り扱いが容易になったりするなどの点で好ましい。
【００３５】
上記構造式（Ｉ）、および上記構造式（Ｉ）を除く本明細書中の構造式において、「ｎ」、「Ａ１」および「Ａ２」、「Ａ３」は、以下のように規定される。
【００３６】
（１）「ｎ」
ｎは、１〜５の整数であり、１〜３の整数とすることができる。
【００３７】
（２）「Ａ１」
Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、好ましくは、Ｎ−Ａ４である。
【００３８】
（３）「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（官能基（１））、下記構造式（２）で表わされる官能基（官能基（２））、または下記構造式（３）で表わされる官能基（官能基（３））である。ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする。
【００３９】
また、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることが好ましく、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも２つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることが好ましい。
【化９】
2015067568.tif 000010
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１０】
2015067568.tif 000011
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１１】
2015067568.tif 000012
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【００４０】
なお、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
また、高い水溶性を発揮できるという観点からは、Ａ１、Ａ２および「Ａ３−Ｏ−」のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基を有する官能基であることが好ましい。
【００４２】
（３―１）「ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」
「ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」は、炭素数１〜８のアルキル基である限り、直鎖状であっても分岐状であってもよく、ヒドロキシル基で置換されているもの（ヒドロキシアルキル基）であっても、ヒドロキシル基で置換されていないアルキル基であってもよい。そのなかでも、水溶親水性が向上するという観点からは、直鎖状または分岐状の、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基であることが好ましい。
【００４３】
また、上記アルキル基の炭素数は、１〜８とすることができ、１〜４とすることができる。
【００４４】
（３―２）「官能基（１）」
官能基（１）は、上記構造式（１）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。Ｘ１において、アルキレン基の炭素数は１〜２であること（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―））が好ましい。
【００４５】
Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、、炭素数２のヒドロキシアルキル基とすることができ、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）とすることができる。
【００４６】
ｍは、１〜４の整数であり、１〜２の整数とすることができる。
【００４７】
なお、ｍは２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一であっても、異なっていてもよい。この場合、複数存在するＸ１は、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００４８】
（３―３）「官能基（２）」
官能基（２）は、上記構造式（２）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。Ｘ２において、アルキレン基の炭素数は、１〜２であること（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―））であることが好ましい。
【００４９】
Ｒ２は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、炭素数２のヒドロキシアルキル基とすることができ、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）とすることができる。
【００５０】
ｐは、１または２である。
【００５１】
ｑは、０〜４の整数であり、１〜２の整数とすることができる。
【００５２】
なお、ｑは２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一であっても、異なっていてもよい。この場合、汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、複数存在するＸ１は、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００５３】
（３―４）「官能基（３）」
官能基（３）は、上記構造式（３）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００５４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくともヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、炭素数２のヒドロキシアルキル基であることが好ましく、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であることがより好ましい。
【００５５】
ｒは、１または２である。
【００５６】
ｓおよびｔは、それぞれ独立に、０〜４の整数であり、汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、１〜２の整数であることが好ましい。
【００５７】
なお、ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。この場合、汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、複数存在するＸ３ａおよびＸ３ｂは、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００５８】
（３―５）「Ａ２」
親水性をより向上できるという観点からは、Ａ２は、水素原子、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のヒドロキシルアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることが好ましく、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のヒドロキシルアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることがより好ましく、官能基（１）または官能基（３）であることがさらに好ましい。
【００５９】
（３―６）「Ａ３」
上述のように、Ａ３は、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、官能基（１）〜（３）のいずれかであるために、ベンゼン環部分（ｉ）に結合している「Ａ３−Ｏ−」は、電子供与性の基である。
【００６０】
Ａ３は、水素原子、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることが好ましく、官能基（１）または官能基（３）であることがより好ましい。
【００６１】
さらに、「Ａ３―Ｏ―」は、「アゾリジン部分（ｉｉ）」に対して、ベンゼン環部分（ｉ）のパラ位に結合していることが好ましい。このようなベンジリデンアゾリジン誘導体は、下記構造式（ＩＩ）で表わされる。
【化１２】
2015067568.tif 000013
（上記構造式（ＩＩ）中、ｎ´は、０〜４の整数であり、ｎ´が１〜４の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。Ａ３は、水素原子、炭素数１〜８の、ヒドロキシル基で置換されているアルキル基、官能基（１）、官能基（２）、または官能基（３）である。）
【００６２】
ここで、より親水性を向上できるという観点から、上記構造式（ＩＩ）中のｎ´は、０であり、かつＡ１はＮ−Ａ４であること、すなわち、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体下記化学構造式（ＩＩＩ）で表わされることが好ましい。
【化１３】
2015067568.tif 000014
【００６３】
また、合成しやすさ（合成工程の短縮化）を考慮すると、Ａ２とＡ３とは同一の官能基であることがより好ましい。
【００６４】
（３―７）「Ａ４」
Ａ４は、より親水性を向上できるという観点からは、水素原子または官能基（３）であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００６５】
（４）分子量
本発明におけるベンジリデンヒダントイン誘導体の分子量は、通常２５０〜１０００であり、好ましくは３００〜５００である。なお、上記分子量は、皮膚を透過して体内に吸収されて刺激性や毒性を示すといった悪影響を及ぼすリスクを低減するためには、３００以上であることが好ましい。
【００６６】
［ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の製造方法］
たとえば、化学反応式（１）に示されるように、下記式（ａ）で表される化合物（ａ）と、下記式（ｂ）で表される化合物（ｂ）を、塩基の存在下で反応させて、下記式（ｃ）で表される化合物（ｃ）を合成する。次いで、化学反応式（２）に示されるように、下記式（ｃ）で表される化合物を、下記式（ｄ）で表される化合物（ｄ）を、塩基の存在下に反応させることにより、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体を合成することができる。
【化１４】
2015067568.tif 000015
【化１５】
2015067568.tif 000016
【００６７】
ここで、上記化合物（ｂ）として、市販品をそのまま用いることもできる。また、Ａ３として水素原子を除く官能基を有する化合物（ｂ）は、下記構造式（ｂ´）で表わされる、Ａ３として水素原子を有する化合物（ｂ´）と、下記構造式（ｅ）で表わされる化合物（ｅ）と、塩基の存在下で、反応式（３）で示されるように、反応させることによって得られたものを用いることができる。
【化１６】
2015067568.tif 000017
【化１７】
2015067568.tif 000018
【００６８】
また、上記化合物（ａ）として、市販品をそのまま用いることもできる。
【００６９】
また、下記式（４−１）で示されるように、上記化合物（ａ）と上記化合物（ｄ）とを、塩基の存在下で反応させて、下記構造式（ｆ）で表される化合物（ｆ）を合成できる。あるいは、下記反応式（４−２）で示されるように、下記化合物（ｇ）と下記化合物（ｈ）とを、塩基の存在下または非存在下にて、縮合剤を用い（このとき、イソシアナートを経由する）、さらに酸の存在下で環化させることにより、下記構造式（ｆ）で表される化合物（ｆ）を合成することもできる。ここで、上記化合物（ａ）のＡ１が「ＮＨ」である場合、反応式（５）で示されるように、化合物（ｆ）と下記構造式（ｅ´）とを、塩基の存在下で反応させて、Ａ１が「ＮＡ４」である化合物（ｆ）を合成できる。次いで、下記反応式（６）で示されるように、化合物（ｆ）と上記化合物（ｂ）とを、塩基の存在下で、反応させて、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体を合成することもできる。
【化１８】
2015067568.tif 000019
【化１９】
2015067568.tif 000020
【化２０】
2015067568.tif 000021
【化２１】
2015067568.tif 000022
（式（ｇ）のＡ１は、式（Ｉ）のＡ１と同一である。
Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２２】
2015067568.tif 000023
（式（ｈ）のＡ２は、式（Ｉ）のＡ２と同一である。）
【化２３】
2015067568.tif 000024
【化２４】
2015067568.tif 000025
【００７０】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体が、構造式（Ｉ）のＡ２、Ａ３およびＡ４として、官能基（２）または官能基（３）を有する場合、それぞれ、前記化合物（ｄ）、前記化合物（ｅ）、前記化合物（ｅ´）の代わりに、下記構造式（ｉ）で表される化合物（ｉ）、また、前記化合物（ｈ）の代わりに、下記構造式（ｊ）で表される化合物（ｊ）を用いることを除いては、反応式（１）〜（６）と同様にして、構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３またはＡ４として、下記構造式（ｋ）で表される官能基（ｋ）を有する化合物（ｋ）を合成することができる。次いで、前記化合物（ｋ）を一般的な官能基変換反応（カルボン酸のエステル化、カルボン酸のアミド化、エステル交換、エステルのアミド化など）により、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体に導くこともできる。
【化２５】
2015067568.tif 000026
（式（ｉ）のＹは、式（ｄ）のＹと同一であり、ｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２６】
2015067568.tif 000027
（式（ｊ）のｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２７】
2015067568.tif 000028
（式（ｋ）のｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【００７１】
上述したような、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造法で用いる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、アンモニア水、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネンをあげることができる。
【００７２】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造方法で用いる縮合剤としては、たとえば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロ蟻酸トリクロロメチル、クロロ蟻酸パラニトロフェニルあるいはクロロ蟻酸パラシアノフェニルをあげることができる。
【００７３】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造方法で用いる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸、または、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸をあげることができる。
【００７４】
さらに、上述のようにして得られたベンジリデンアゾリジン誘導体は、シリカゲル、アルミナ、ゼオライト、活性炭、イオン交換樹脂、多孔性合成樹脂などの吸着剤での処理、溶媒の留去、および／または再結晶により精製することで高純度のものをうることができる。
【００７５】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の塩は、上述のようにして得られたベンジリデンアゾリジン誘導体に塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸、または、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸を加えて中和、留去、精製することで導くことが可能である。
【００７６】
［ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含む薬剤］
（薬剤）
本発明の薬剤（美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤）は、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００７７】
本発明の美白剤は、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とすることにより、優れた美白作用を有するものである。
【００７８】
上記美白作用は、肌のくすみやしみ等に特に関係しているメラニン色素等による皮膚の着色現象を予防または遅延させることにより発現しているものと推測されるが、これに限定されるものではない。
【００７９】
また、本発明の抗光老化剤は、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とすることにより、優れた抗光老化作用を有するものである。
【００８０】
上記抗光老化作用は、紫外線暴露による活性酸素種の増加により引き起こされる、皮膚のしわ、たるみ、くすみ、色素沈着（しみ等）、くま、菲薄化などの肌の老化現象を予防または防止または遅延させることにより発現しているものと推測されるが、これに限定されるものではない。
【００８１】
また、本発明のチロシナーゼ阻害剤は、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とすることにより、優れたチロシナーゼ活性の阻害作用を有するものである。
【００８２】
上記チロシナーゼ活性の阻害作用は、メラニン合成に関与するチロシナーゼの活性を阻害または低下させることにより発現しているものと推測される。
【００８３】
また、本発明のメラニン産生抑制剤は、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とすることにより、優れたメラニン産生抑制作用を有するものである。
【００８４】
上記メラニン産生抑制作用は、メラニン産生を阻害または低下させることにより発現しているものと推測される。
【００８５】
また、本発明の活性酸素種抑制剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００８６】
上記活性酸素種生成抑制剤とは、紫外線暴露等により生じる活性酸素種の生成を阻害または低下させるものをいう。また、紫外線暴露等により生じた活性酸素種を消去する機能も持ち合わせる。
【００８７】
また、本発明のＳＯＤ様活性剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００８８】
上記ＳＯＤ様活性剤とは、紫外線暴露などにより生じたスーパーオキシドアニオンの生成を阻害または低下させるものをいう。
【００８９】
また、本発明のカタラーゼ様活性剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。
【００９０】
上記カタラーゼ様活性剤とは、紫外線暴露などにより生じた過酸化水素水の生成を阻害または低下させるものをいう。
【００９１】
本発明における美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤を適用することで、上記のくすみやシミ、そばかす、肝斑等の肌の着色現象、シワ、たるみ、くすみ、皮膚の菲薄化等の肌の老化現象、皮膚の糖化現象を防止、予防、進行を遅延させることにより、たとえば、肌の透明感やハリ、ツヤを増加させることができ、肌を若々しく保つ効果も期待できる。前記肌に対する効果は、外皮用組成物として適用した場合に特に優れており、また、既知の美白成分（チロシナーゼ阻害成分、メラニン産生抑制成分）、抗光老化成分（活性酸素種生成抑制成分、ＳＯＤ様活性成分、カタラーゼ様活性成分）、抗糖化成分、抗炎症成分、抗シワ成分、細胞賦活化成分等の１種または２種以上を組み合わせることで、各作用を増強させた組成物をうることができる。
【００９２】
より具体的には、たとえば、アルブチン、アスコルビン酸またはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体（δ−トコフェロール類等）、ハイドロキノン、コウジ酸、ルシノール、グリチルリチン酸またはその誘導体、グリチルレチン酸またはその誘導体、加水分解大豆タンパク、レチノイド類（レチノール及びその誘導体、レチノイン酸、レチナール等）、カイネチン、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）およびそれらの塩類、ヒアルロン酸及びその誘導体およびそれらの塩類などと組み合わせて外用組成物（皮膚外用剤、化粧品等）とすることができる。
【００９３】
（基剤または担体）
本発明において、薬剤（美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤）は、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬部外品に使用されるその他の公知の基剤または担体を含むことができる。基剤または担体は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００９４】
基剤または担体としては、パラフィン、流動パラフィン、スクワラン、白ロウ、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、セレシン、ワセリン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸のような脂肪酸；トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（トリオクタノイン）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなトリ脂肪酸グリセリド；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン、エチルトリシロキサン、メチルトリメチコン、メチルシロキサン網状重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルヘキシルジメチコン、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油；エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、トリエチレングリコールジアセタート、ヘキシレングリコールジアセタート、および２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールジアセタートのようなグリコールアセタート；トリエチレングリコールジバレラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールモノイソブチラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールジイソブチラートのようなグリコールエステル；エチレングリコールジアクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、プロピレングリコールモノアクリラート、２，２−ジメチル−トリメチレングリコールジアクリラート、および１，３−ブチレングリコールジアクリラートのようなグリコールアクリラート；エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート、およびプロピレングリコールジニトラートのようなグリコールジニトラート；２，２′−［１，４−フェニレンジオキシ］ジエタノール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールア���ピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスエリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；水などの水系基剤などをあげることができる。
【００９５】
なかでも、炭化水素（特に、α−オレフィンオリゴマー、スクワラン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン）、トリ脂肪酸グリセリド（特に、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、高級アルコール（特に、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール）、シリコーン油（特に、メチルポリシロキサン、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、エチルトリシロキサン、メチルトリメチコン、メチルシロキサン網状重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルヘキシルジメチコン、ジメチルポリシロキサン）、エステル類（特に、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット）、多糖類（特に、デキストリン、マルトデキストリン）、グリコールエーテル（特に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、水が好ましい。
【００９６】
（添加剤）
本発明において、皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬部外品に添加される公知の添加剤、たとえば、増粘剤、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。添加剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００９７】
増粘剤としては、たとえば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸およびこれらの塩、ヒアルロン酸誘導体およびこれらの塩などの水溶性高分子をあげることができる。
【００９８】
なかでも、特に使用感が良くなる点で、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーが好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。
【００９９】
界面活性剤としては、たとえば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などをあげることができる。
【０１００】
なかでも、グリセリン脂肪酸類（特に、モノステアリン酸グリセリル）、ポリグリセリン脂肪酸類（特に、モノステアリン酸ポリグリセリル）、硬化ヒマシ油誘導体（特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（特に、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０））、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル（特に、ポリオキシエチレンセチルエーテル）、シリコーン系界面活性剤（特に、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン）が好ましい。
【０１０１】
保存剤、防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどをあげることができる。なかでも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノールが好ましい。
【０１０２】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）などをあげることができる。なかでも、コハク酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１０３】
キレート剤としては、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａなど）、カリウム塩など）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸などをあげることができる。なかでも、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【０１０４】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどをあげることができる。
【０１０５】
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどをあげることができる。
【０１０６】
着色剤としては、無機顔料、天然色素などをあげることができる。
【０１０７】
パール光沢付与剤としては、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどをあげることができる。なかでも、ジステアリン酸エチレングリコールが好ましい。
【０１０８】
（その他の活性成分）
本発明において、薬剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、抗酸化成分、老化防止成分、抗炎症成分、他の美白成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、ビタミン類、血行促進成分、保湿成分、ＤＮＡの損傷の予防および／または修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、収斂成分などの、化粧品や医薬部外品に添加しうる他の活性成分を配合することができる。他の活性成分は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１０９】
抗酸化成分としては、植物（たとえば、ブドウ、オタネニンジン、コンフリー等）に由来する成分；プロアントシアニジン、トコフェロールおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸およびその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどをあげることができる。なかでも、ブドウ種子エキス、ブドウ葉エキス、オタネニンジンエキス、コンフリー葉エキス、プロアントシアニジン、トコフェロールおよびその誘導体（特に、δ−トコフェロール、α−トコフェロール）、アスコルビン酸およびその誘導体（特に、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル））、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネインが好ましい。
【０１１０】
抗シワ、老化防止成分としては、加水分解大豆タンパク、レチノイド（レチノールおよびその誘導体、レチノイン酸、レチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等をあげることができる。なかでも、アルテミアエキス、加水分解大豆タンパク、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
【０１１１】
抗炎症成分としては、植物（たとえば、コンフリー）に由来する成分；アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸またはその誘導体、グリチルレチン酸またはその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸またはその誘導体などをあげることができる。なかでも、コンフリー葉エキス、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。
【０１１２】
他の美白成分としては、たとえば、アルブチン；ハイドロキノン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；ルシノール；カモミラＥＴ；アスコルビン酸またはその誘導体；ビタミンＥまたはその誘導体；パントテン酸またはその誘導体；トラネキサム酸などや、美白作用を有する植物成分（たとえば、植物エキスや精油）をあげることができる。なかでも、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸が好ましい。
【０１１３】
角質柔軟成分としては、ラノリン、尿素、α−ヒドロキシ酸（フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸等）、クエン酸などをあげることができる。なかでも、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、サリチル酸、フィチン酸が好ましい。
【０１１４】
細胞賦活化成分としては、植物（たとえば、ビルベリー）に由来する成分；γ−アミノ酪酸、ε−アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノールおよびその誘導体、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα−ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素３０１号などをあげることができる。なかでも、ビルベリー葉エキス、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
【０１１５】
ビタミン類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ−トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸などのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテテイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などをあげることができる。
【０１１６】
なかでも、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなどのビタミンＡ類；アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸などのビタミンＣ類；δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類が好ましい。
【０１１７】
血行促進作用成分としては、植物（たとえば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンをあげることができる。なかでも、オタネニンジンエキス、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが好ましい。
【０１１８】
保湿成分としては、植物（たとえば、チガヤ）に由来する成分；アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンのようなアミノ酸およびその誘導体；コラーゲン、ゼラチン、エラスチンのようなタンパク質やペプチド、その加水分解物；グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリンなどの多価アルコール；ソルビトールのような糖アルコール；レシチン、水素添加レシチンのようなリン脂質；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン、コンドロイチンのようなムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素のようなＮＭＦ由来成分；ポリグルタミン酸；ＭＰＣポリマー（たとえば、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（商標）等）等のリン脂質極性基を有する高分子；ポリオキシプロピレンメチルグルコシド；トリメチルグリシン（ベタイン）；ヒドロキシエチルウレア；アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体；ソルビトールなどをあげることができる。なかでも、チガヤ根エキス、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、ＭＰＣポリマーグリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、トリメチルグリシン（ベタイン）、ヒドロキシエチルウレア、アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ソルビトールが好ましい。
【０１１９】
ＤＮＡの損傷の予防および／または修復作用を有する成分としては、動物（たとえば、アルテミア）に由来する成分；植物（たとえば、キャッツクロー）に由来する成分；ＤＮＡ、ＤＮＡ塩、ＲＮＡ、ＲＮＡ塩等の核酸成分をあげることができる。なかでも、アルテミアエキス、ＤＮＡ−Ｎａが好ましい。
【０１２０】
紫外線吸収成分としては、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４−ビス−［｛４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ｝−フェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジンなどをあげることができる。なかでも、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジンが好ましい。
【０１２１】
紫外線散乱成分としては、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウムで被覆したもの、マイカやタルク等の無機粉体に被覆したもの、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどをあげることができる。なかでも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコン油で被覆したものが好ましい。
【０１２２】
洗浄成分としては、ポリオキシアルキレンアルキル（またはアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（またはアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、アシル化タウレート等のアニオン界面活性剤；アミンオキサイド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルサッカライド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシアルキレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤；アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖または分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノまたはジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤；カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、アミドベタイン等の両性界面活性剤をあげることができる。
【０１２３】
なかでも、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤が好ましい。アニオン界面活性剤では、高級脂肪酸塩（特に、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸の塩）、Ｎ−アシルアミノ酸塩（特に、Ｎ−ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、水酸化カリウム／Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグリシンナトリウム、ミリストイルグルタミン酸）が好ましい。非イオン界面活性剤では、脂肪酸アルカノールアミド（特に、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド）、アミンオキサイド（特に、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド）が好ましい。両性界面活性剤では、イミダゾリニウムベタイン（特に、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメトキシエチル−Ｎ−カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム）が好ましい。
【０１２４】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸およびその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシンなどをあげることができる。なかでも、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸およびその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシンが好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸およびその誘導体、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
【０１２５】
収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸をあげることができる。なかでも、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、タンニン酸が好ましい。
【０１２６】
（製剤形態）
また、本発明における薬剤は、各成分を常法に従って、たとえば、混合撹拌することにより調製できる。
【０１２７】
本発明において、薬剤の形態は特に限定されず、化粧品または医薬部外品の形態として公知の形態を採ることができる。このような公知の形態として、たとえば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤、リップスティックのようなスティック剤などをあげることができる。なかでも、使用感が良い点で、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好ましく、液剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤がより好ましい。また、特に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩は、基剤への溶解性（特に親水性）に優れ、製剤化（水溶性剤））が容易であることから、水溶液、水系懸濁液、水系乳液、水性ジェル、水系ローションの製剤形態が好適である。また、製剤に応じて水中油型（Ｏ／Ｗ）、油中水型（Ｗ／Ｏ）等、使用目的や所望の使用感に応じて、適宜選択できる。
【０１２８】
また、化粧品組成物の具体的な用途は特に限定されず、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧品、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧品；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンスのような洗浄用化粧品；ファンデーション、コンシーラー、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧品；入浴剤などをあげることができる。
【０１２９】
本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を有効成分とする薬剤（美白剤、抗光老化剤、チロシナーゼ阻害剤、メラニン産生抑制剤、活性酸素種生成抑制剤、ＳＯＤ様活性剤、および、カタラーゼ様活性剤）が、上記いずれの形態を取る場合でも、ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩の含有量は、０．００００１重量％以上５０重量％以下の含有量とすることができ、０．００００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上１０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上５重量％以下であってもよく、０．０１重量％以上３重量％以下であってもよく、０．１重量％以上１重量％以下であってもよい。
【実施例】
【０１３０】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。なお、実施例等における評価項目は下記のようにして測定を行った。
【０１３１】
＜１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定＞
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置（日本電子社製、ＪＮＭ−ＥＣＰ５００）を用いて行った。より詳細には、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
【０１３２】
＜ＵＶスペクトルの測定＞
ＵＶスペクトルの測定は、分光光度計（島津製作所社製、ＵＶ−４２５０）を用いて行った。より詳細には、ＵＶスペクトルの測定は、溶媒としてエタノールを用い、試料溶液の濃度５ｐｐｍで、光路長１ｃｍの石英セルを用いて行った。なお、吸光度は、Ｌａｍｂｅｒｔ−ｂｅｅｒの法則に従って、Ｉｏを空のセルの透過光強度、Ｉが試料セルの透過光強度とした場合、吸光度＝−ｌｏｇ１０（Ｉ／Ｉ０）で算出した。また、得られたＵＶスペクトルにおける吸光度が最大となる波長をλｍａｘ（ｎｍ）とした。
【０１３３】
＜親水性評価＞
得られた化合物（１）を、以下に示す試験溶媒に溶解させ、性状確認を行うとともに、試験溶媒１００ｇ対する２５℃における溶解度（ｇ／１００ｇ試験溶媒）を測定した。
・試験溶媒：ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水を、それぞれ１０質量％、１０質量％および８０質量％の量で含む混合溶媒（ただし、ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水の合計量を１００質量％とする。）
【０１３４】
なお、溶解度の違いによって以下のように親水性評価を行った。
・１．０以上（ｇ／１００ｇ試験溶媒）の場合：親水性が特に高い
・０．２以上〜１．０未満（ｇ／１００ｇ試験溶媒）の場合：親水性が高い
・０．１以上〜０．２未満（ｇ／１００ｇ試験溶媒）の場合：親水性が乏しい
・０．１未満（ｇ／１００ｇ試験溶媒）の場合、固体浮遊物のある場合：親水性がない
【０１３５】
〔実施例１〕
（化合物（１）の合成）
３００ｍＬナス型フラスコ中で、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１４．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１６．４ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍＬを加えて、１０５℃で１４時間撹拌しながら加熱した。さらに、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１．４９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、１０５℃で３０時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、セライト濾過によって固形物を除去した。溶剤を減圧下にて留去し、白い固形物の混ざった黄色粘性物質を３４．６ｇ得た。
【０１３６】
これに水を８０ｍＬ加えて、別に用意した２００ｍＬナス型フラスコ中に移し替え、ヒダントイン１５．６ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水１４．４ｇを加えて、９０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、濾過によって析出した結晶を回収した。その後、水で２回、エタノールで２回、結晶の洗浄を行った。乾燥後、５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］ヒダントインを２９．６ｇ得た。
【０１３７】
続いて、得られたうちの１７．５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）に、２００ｍＬナス型フラスコ中で、２−（２−クロロエトキシ）エタノール７．４７ｇ（６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬを加えて、１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、セライト濾過によって固形物を除去した。溶剤を減圧下にて留去し、白い固形物の混ざった黄色粘性物質を３０．５ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；イソプロパノール：トルエン＝１：３）によって精製し、黄色の結晶を９．２１ｇ得た。これをエタノールで活性炭処理し、再結晶させることで、下記化合物（１）を６．５６ｇ得た（収率；２５％）。
【化２８】
2015067568.tif 000029
５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ヒダントイン（化合物１）
【０１３８】
（化合物（１）のスペクトルデータ等）
ＵＶスペクトル：λｍａｘ；３３５ｎｍ、吸光度；０．４３（エタノール）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δ〔ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６〕＝３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）。
溶解度：２．０（ｇ／１００ｇ試験溶媒）、親水性が特に高い。
【０１３９】
〔実施例２〕
（化合物（２）の合成）
２００ｍＬナス型フラスコ中で、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１４．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン１５．６ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、水８０ｍＬ、２８％アンモニア水１４．４ｇを加えて、９０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、濾過によって析出した結晶を回収した。その後、水で２回、エタノールで２回、結晶の洗浄を行った。乾燥後、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）ヒダントインを２０．３ｇ得た。
【０１４０】
続いて、得られたうちの１８．８ｇ（９２．２ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬナス型フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍＬに溶かした後、クロロ酢酸エチル２７．１ｇ（２２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．５ｇ（２２１ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で２時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、溶剤を減圧下にて留去し、水を加えて、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層をあわせて、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた。その後、硫酸ナトリウムを濾過して除去し、溶剤を減圧下にて留去した後、得られた茶褐色の結晶を、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒で再結晶を行い、乾燥後、５−［４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジリデン］−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ヒダントインを９．９６ｇ得た。
【０１４１】
続いて、得られたうちの４．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）に、５０ｍＬナス型フラスコ中で、ジエタノールアミン７．５７ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、析出した黄色の結晶をエタノールと水の混合溶媒で再結晶を行い、乾燥後、下記化合物（２）を４．４６ｇ得た（収率；１８％）。
【化２９】
2015067568.tif 000030
５−［４−［２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ］ベンジリデン］−３−［２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル］ヒダントイン（化合物２）
【０１４２】
（化合物（２）のスペクトルデータ等）
ＵＶスペクトル：λｍａｘ；３３６ｎｍ、吸光度；０．３０（エタノール）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δ〔ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６〕＝３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．７４（ｔ，１Ｈ×２），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
溶解度：１．２（ｇ／１００ｇ試験溶媒）、親水性が特に高い。
【０１４３】
〔実施例３〕
（化合物（３）の合成）
実施例１の過程で得られた、５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］ヒダントイン５．８４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）に、２００ｍＬナス型フラスコ中で、アクリル酸エチル２．４０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム０．１１２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍＬを加えて、１１０℃で６時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、セライト濾過によって固形物を除去した。溶剤を減圧下にて留去し、黄色粘性物質を得た。
【０１４４】
これに別の１００ｍＬナス型フラスコ中で、ジエタノールアミン６．３１ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で１７時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷却した後、得られた橙色粘性物質にアセトニトリル及びイソプロパノールを加えることで結晶が析出し、濾過によって析出した結晶を回収した。その後、イソプロパノールと水で活性炭処理し、再結晶させることで、下記化合物（３）を３．５２ｇ得た（収率；３９％）。
【化３０】
2015067568.tif 000031
５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］−３−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル］ヒダントイン（化合物３）
【０１４５】
（化合物（３）のスペクトルデータ等）
ＵＶスペクトル：λｍａｘ；３３８ｎｍ、吸光度；０．３４（エタノール）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δ〔ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６〕＝２．７２（ｔ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。
溶解度：１．５（ｇ／１００ｇ試験溶媒）、親水性が特に高い。
【０１４６】
〔実施例４〕
（チロシナーゼ阻害活性評価１）
チロシナーゼが有するドーパ酸活性を測定することにより、化合物（１）のチロシナーゼ阻害活性を評価した。
【０１４７】
具体的には、まず９６ウェルプレートの各ウェルに、被験試料としてＤＭＳＯに溶解させた化合物（１）、またはコントロールとしてＤＭＳＯをそれぞれ加えた。次に、これに４００Ｕ／ｍｌに調製したマッシュルームに由来するチロシナーゼ液（リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）で調製）を２０μｌ加え、さらに反応液（０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ液、６３ｍＭ  ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ／リン酸緩衝液（ｐＨ６．０））を１００μｌ加え、３７℃で３０分間インキューベートした。その後、６４０ｎｍの吸光度を測定し、これらを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とし、コントロール値に対するチロシナーゼ活性率として次式（式１）により求めた。
（式１）
チロシナーゼ活性率＝［（被験物質の６４０ｎｍにおける吸光度）／（コントロールの６４０ｎｍにおける吸光度）］×１００（％）
【０１４８】
得られた結果を図１に示す。化合物（１）を添加することにより、チロシナーゼ活性が抑制されることが確認された。
【０１４９】
〔実施例５〕
（チロシナーゼ阻害活性評価２）
化合物（２）を用いて、実施例４と同様の方法で、チロシナーゼ阻害活性を評価した。
【０１５０】
得られた結果を図２に示す。化合物（２）を添加することにより、チロシナーゼ活性が抑制されることが確認された。
【０１５１】
〔実施例６〕
（メラニン産生抑制評価）
化合物（１）を用いて、マウス由来メラノーマ細胞を用いたメラニン産生抑制試験を行った。
【０１５２】
具体的には、マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で１日間培養した。その後、培地交換を行うと共に、ＤＭＳＯに溶解させた化合物（１）、またはコントロールとしてＤＭＳＯをそれぞれ加え、同条件下において３日間培養した。その後、上清を除去し、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨを３００μｌ添加し、６０℃で２時間加温して細胞を溶解させ、４７５ｎｍの吸光度を測定することによりメラニン産生量を求めた。これを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とし、コントロール値に対するメラニン産生率として次式（式２）により求めた。
（式２）
メラニン産生率＝［（被験物質の４７５ｎｍにおける吸光度）／（コントロールの４７５ｎｍにおける吸光度）］×１００（％）
【０１５３】
得られた結果を図３に示す。化合物（１）を添加することにより、メラニン産生率が低下した。
【０１５４】
〔実施例７〕
（ＳＯＤ様活性評価試験）
化合物（１）を用いて、ＳＯＤ様作用活性評価試験を行った。
【０１５５】
活性酸素抑制効果は、ＳＯＤＡｓｓａｙＫｉｔ−ＷＳＴ（和光純薬社製）を用いて、標準操作法に従って測定した。具体的には、ＤＭＳＯに溶解させた試料化合物（１）溶液、またはコントロールとしてＤＭＳＯ  ２０μＬをそれぞれ加え、さらに高水溶性テトラゾリウム塩含有発色試薬  １８０μＬ、続いて酵素懸濁液  ２０μＬを添加し、３７℃の恒温槽中で３０分間反応させた。その後、４５０ｎｍの吸光度を測定し、これらを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とし、コントロール値に対するスーパーオキシドアニオン産生阻害率として次式（式３）により求めた。
（式３）
スーパーオキシドアニオン産生阻害率＝［（被験物質の４５０ｎｍにおける吸光度）／（コントロールの４５０ｎｍにおける吸光度）］×１００（％）
【０１５６】
得られた結果を図４に示す。化合物（１）を添加することにより、スーパーオキシドアニオンの生成が抑制され、ＳＯＤ様活性を示すことが確認された。
【０１５７】
〔実施例８〕
（カタラーゼ様活性評価試験１）
化合物（１）を用いて、カタラーゼ様作用活性評価試験を行った。
【０１５８】
活性酸素抑制効果は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（商標）  Ｃａｔａｌａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて、標準操作法に従って測定した。具体的には、ＤＭＳＯに溶解させた試料化合物（１）溶液、またはコントロールとしてＤＭＳＯ  ２５μＬをそれぞれ加え、さらに反応基質として４０μＬ  過酸化水素水を加えた。室温にて３０分間第一相反応を行った後に、発色試薬を５０μＬ加えた。その後、３７℃の恒温槽中で３０分間反応させた。その後、５６０ｎｍの吸光度を測定し、これらを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とし、コントロール値に対する過酸化水素発生阻害率として次式（式４）により求めた。
（式４）
過酸化水素発生阻害率＝［（被験物質の５６０ｎｍにおける吸光度）／（コントロールの５６０ｎｍにおける吸光度）］×１００（％）
【０１５９】
得られた結果を図５に示す。化合物（１）を添加することにより、過酸化水素の生成が抑制され、カタラーゼ様活性を示すことが確認された。
【０１６０】
〔実施例９〕
（カタラーゼ様活性評価試験２）
化合物（２）、（３）を用いて、実施例８と同様の方法で、カタラーゼ様作用活性評価試験を行った。
【０１６１】
得られた結果を図６に示す。化合物（２）、（３）を添加することにより、過酸化水素の生成が抑制され、カタラーゼ様活性を示すことが確認された。
【図１】
2015067568.tif 000061
【図２】
2015067568.tif 000062
【図３】
2015067568.tif 000063
【図４】
2015067568.tif 000064
【図５】
2015067568.tif 000065
【図６】
2015067568.tif 000066