(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤溶出バルーンカテーテル等を用いて、病変部位へ薬剤をデリバリーする際の、薬剤の溶出や脱落を抑制できる医療機器の提供。【解決手段】表面上に少なくとも一層の薬剤層と、該薬剤層の外表面上に被覆層とを有し、該被覆層は、水酸基を有し、数平均分子量３００００〜２０００００である高分子を含有し、該高分子の水酸基の一部が他の官能基に変換されている医療機器。該高分子は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも１種であるか、又は、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体から選択される少なくとも１種である医療機器。前記薬剤層は疎水性の薬剤、特にパクリタキセルである医療機器。【選択図】図２
2015217260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面上に少なくとも一層の薬剤層と、該薬剤層の外表面上に被覆層とを有し、
該被覆層は、水酸基を有する高分子を含有し、該高分子の水酸基の一部が他の官能基に変換されていることを特徴とする医療機器。
【請求項２】
前記高分子は、数平均分子量が３００００以上２０００００以下の高分子であること特徴とする請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記高分子は、2%水溶液の粘度が5mPa・s以上1000mPa・s以下の高分子であることを特徴とする請求項１または２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記高分子は、一般式（１）
【化１】
2015217260.tif 000008
（式中ｎは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医療機器。
【請求項５】
前記高分子は、エーテル化度が０．８〜２．５の高分子であることを特徴とする請求項４に記載の医療機器。
【請求項６】
前記高分子は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項４または５に記載の医療機器。
【請求項７】
前記高分子は、一般式（２）
【化２】
2015217260.tif 000009
（式中ｍは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医療機器
【請求項８】
前記高分子は、けん化度が６０〜９９％の高分子であることを特徴とする請求項７に記載の医療機器。
【請求項９】
前記高分子は、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項７または８に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記薬剤層は、疎水性の薬剤を含有していることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の医療機器。
【請求項１１】
前記薬剤は、パクリタキセルであることを特徴とする請求項１０に記載の医療機器。
【請求項１２】
前記医療機器は、カテーテル、ステント、ステントグラフト、チューブ、コイル、クリップ、弁のいずれか１種である請求項１〜１１のいずれかに記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器に関する。より詳しくは、カテーテル等の医療機器の表面の一部に薬剤層を形成した医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法の一つとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ等）がある。血管形成術は、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。
【０００３】
しかし、血管形成術の場合、拡張した狭窄部分に再狭窄が生じることがあり、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、薬剤層を表面に有する薬剤溶出ステントや薬剤溶出バルーンカテーテル等の医療機器を用いた治療が行われている。
【０００４】
薬剤溶出バルーンカテーテルとは、薬剤をバルーンカテーテルのバルーン部分にコーティングしたバルーンカテーテルである。薬剤溶出バルーンカテーテルによる治療は、病変部位でバルーンを拡張し、薬剤を血管壁へ移行させて、再狭窄の発生を抑制する治療方法である。薬剤溶出バルーンカテーテルを用いた治療法の利点は、体内に異物を残すことがないこと、ステントが挿入できない小血管も治療対象とできることである。
【０００５】
しかしながら、バルーン表面に形成された薬剤層は、血液や血管等と直接触れてしまうため、病変部位への送達中（以下、デリバリー中とも称することがある。）に薬剤の血中への溶出や脱落により薬剤が減少し、病変部位へ治療に必要な薬剤を送達できなかったり、デリバリー中にバルーンから剥がれた薬剤がパーティクルとして飛散し、末梢塞栓を引き起こす等の課題があった。
【０００６】
特許文献１では、薬剤層の外表面上に弱化部分を有するシースを設けることにより、デリバリー中の薬剤の放出や脱落を抑制し、バルーン拡張によりシースの弱化部分を破砕、薬剤層を露出させ、薬剤を血管壁に移行する方法が提案されている。
【０００７】
しかしながら、シースを設けると、外径が大きくなるためデリバリー性が低下する等の操作性やシースの弱化部分を形成するためのミシン目をつける等の加工性などの点で課題があった。また、バルーン拡張時に部分的にシースが残り、薬剤層が血管と直接接触できず、薬剤が移行できない等の薬剤移行性の点でも課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１１−５１３００５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、病変部位へ薬剤をデリバリーする際の、薬剤の放出や脱落を抑制できる医療機器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、薬剤層の少なくとも一部を特定の高分子を含有する被覆層で被覆する事により、上述した課題を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記［１］〜［１２］の医療機器を提供する。
【００１１】
［１］表面上に少なくとも一層の薬剤層と、該薬剤層の外表面上に被覆層とを有し、該被覆層は、水酸基を有する高分子を含有し、該高分子の水酸基の一部が他の官能基に変換されている医療機器。
【００１２】
［２］前記高分子は、数平均分子量が３００００以上２０００００以下の高分子である上記［１］に記載の医療機器。
【００１３】
［３］前記高分子は、2%水溶液の粘度が5mPa・s以上1000mPa・s以下の高分子である上記［１］または［２］に記載の医療機器。
【００１４】
［４］前記高分子は、一般式（１）
【００１５】
【化１】
2015217260.tif 000003
【００１６】
（式中ｎは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療機器
［５］前記高分子は、エーテル化度が０．８〜２．５の高分子である上記［４］に記載の医療機器。
【００１７】
［６］前記高分子は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースから選択される少なくとも１種である上記［４］または［５］記載の医療機器。
【００１８】
［７］前記高分子は、一般式（２）
【００１９】
【化２】
2015217260.tif 000004
【００２０】
（式中ｍは、１以上の整数である。）で表される繰り返し単位を含有する高分子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療機器。
【００２１】
［８］前記高分子は、けん化度が６０〜９９％の高分子である上記［７］に記載の医療機器。
【００２２】
［９］前記高分子は、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体から選択される少なくとも１種である上記［７］または［８］に記載の医療機器。
【００２３】
［１０］前記薬剤層は、疎水性の薬剤を含有している上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医療機器。
【００２４】
［１１］前記薬剤は、パクリタキセルである上記［１０］に記載の医療機器。
【００２５】
［１２］医療機器は、カテーテル、ステント、ステントグラフト、チューブ、コイル、クリップ、弁のいずれか１種である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の医療機器。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、病変部位へデリバリーする際は、薬剤外表面上に設けられた被覆層に含まれる水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子が膨潤し、薬剤層から血中への薬剤の放出や脱落を抑制することができ、病変部位では、高分子が溶解することにより薬剤層が露出し、血管壁へ薬剤を移行させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の実施形態の一例であるバルーンカテーテルの概略図である。
【図２】図１のＡ−Ａ’に相当する断面図である。
【図３】実施例１および比較例１における薬剤溶出プロファイルを示した図である。
【図４】実施例２、３および比較例１における薬剤溶出プロファイルを示した図である。
【図５】実施例４、５および比較例１における薬剤溶出プロファイルを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明に係る医療機器の実施の一形態について、医療機器として主にバルーンカテーテルを例に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。
本発明の医療機器は、機器表面の少なくとも一部に、少なくとも一層の薬剤層と、薬剤層の外表面の少なくとも一部を覆う被覆層を有している。
【００２９】
（医療機器）
図１には、本発明の医療機器の一例であるバルーンカテーテルを示している（薬剤層と被覆層は、便宜上省略している。）。バルーンカテーテルは、カテーテルの先端側に拡張可能なバルーン１を有し、バルーンに圧力流体を流すためのチューブ４またはルーメンを備え、シャフト３の少なくとも一部分にガイドワイヤーを通すためのチューブまたはルーメン２を備える。
【００３０】
図２には、図１のバルーンカテーテルのバルーン部分の断面を示しており、バルーン１の外表面に薬剤層６、薬剤層の外表面を被覆する被覆層７が設けられている。
バルーンの形状は、何ら制限されるものではなく、一般的には、直管部１aと遠位側及び近位側にスリーブ部１bを有し、直管部と接合部の間にテーパー部１cを有している。直管部、各テーパー部、および各スリーブ部は、円柱形状、あるいは円錐形状に限らず、当業者に周知の形状を採用してもよいが、拡張時などの応力を均一に分散させることができる点で、直管部、およびスリーブ部は円柱状、テーパー部は円錐状が好ましい。
【００３１】
バルーンの材質は、バルーンに加工可能な材料であれば、特に制限されないが、例えば、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマーなどが使用できる。特に、薬剤層または被覆層と密着性の優れる点で、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマーものが好ましい。
【００３２】
バルーンと薬剤層または被覆層と密着性を向上させる目的でバルーン表面に表面処理してもよい。表面処理としては、プラズマ処理、レーザー処理、イオン処理、オゾン処理、放電処理、プライマー処理等が例示できるが、操作の容易性の点でプライマー処理が好ましい。
【００３３】
医療機器の形態としては、薬剤を病変部位に送達できる形態であれば特に限定されないが、前記バルーンカテーテル等のカテーテル、ステント、ステントグラフト、チューブ、コイル、クリップ、弁の形態が好ましい。
【００３４】
本発明における医療機器を構成する材料は、その形態により好適な材料を選択すればよく、ポリマー材料、金属材料、無機材料などから１種あるいは２種以上を選択することができる。
【００３５】
（薬剤層）
本発明において、機器の表面に塗布される薬剤層の薬剤は、医薬として許容される薬剤であれば特に限定されないが、例えば、非遺伝子治療薬、生体分子、小分子、細胞等の医薬として許容される薬剤を挙げる事ができる。
【００３６】
また、本発明における薬剤層に用いる薬剤は、親水性の被覆層への薬剤の溶出を抑制できる点から、疎水性を有していることが好ましい。本発明の医療機器を、特に血管形成術における治療後の血管の再狭窄を抑制する目的で使用する場合は、薬剤として抗増殖薬剤および抗再狭窄薬剤を好ましく用いることができ、例示的には、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ゾタロリムスが挙げられ、特にパクリタキセルを好ましく用いることができる。
【００３７】
また、薬剤層には、１種の薬剤あるいは2種類以上の薬剤を混合して用いても良い。
更に、薬剤層には、薬剤の分散性、溶解性、血管壁への移行性、保存安定性を向上させるために助剤を含んでいてもよい。
【００３８】
助剤としては、糖類、安息香酸塩類、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム、尿素、ポリソルベート、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
【００３９】
（被覆層）
本発明の薬剤層の外表面の少なくとも一部は、血液等の体液と接触しない様に被覆層に覆われている。
【００４０】
バルーンカテーテルのバルーン部分に薬剤層が形成されている場合は、薬剤層をバルーン表面上に形成し、バルーンを折り畳む前、あるいは、バルーンを折り畳んだ状態で被覆層を形成することができる。バルーンを折り畳んだ状態で被覆層を形成した場合、薬剤層の表面全面ではなく、折り畳み状態で薬剤層の外側に露出していた部分のみに被覆層が形成されるが、折り畳んだ状態でデリバリーされるため、デリバリー中は、薬剤が血液等に接触せず薬剤の溶出や脱落を抑制することができる。
【００４１】
また、被覆層を形成後、滅菌等を目的として熱処理を施す際、被覆層により薬剤層の熱膨張が抑制されるため、薬剤層と被覆層の形成部分の外径を小さく抑えることができ、被覆層が無い医療器に比べてデリバリー性に優れる傾向がある。
【００４２】
医療器の形態がステント、特にバルーン拡張型の場合は、薬剤層を有するステントの縮径前、あるいは、バルーン上で縮径した後に被覆層を形成することができる。縮径前、あるいは縮径後であっても、被覆層は、薬剤が露出しない様に形成されていることが好ましい。
【００４３】
本発明の被覆層は、水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子を含有しており、病変部位へデリバリーする際は、薬剤層上で被覆層が前記高分子により膨潤し、病変部位に到達した際には前記高分子が溶解するため、デリバリー中は薬剤の溶出を抑制し、病変部位では薬剤を血管に移行させることができる。
【００４４】
尚、本発明における水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子とは、水酸基がエーテル基、エステル基等の水酸基から誘導される官能基を有している高分子を示す。
【００４５】
本発明における被覆層に用いることのできる高分子は、溶解性と薬剤層上への塗布の容易性の点で、数平均分子量が30000以上200000以下の高分子であることが好ましく、特に50000〜180000の高分子であることが好ましく、70000〜150000の高分子であることがより好ましい。
【００４６】
尚、本発明において数平均分子量とは、ＧＰＣで分析した値、または、平均重合度から算出される分子量を示す。
【００４７】
本発明における被覆層に用いることのできる高分子は、溶解性と薬剤層上への塗布の容易性の点で、２％水溶液の状態で、粘度が5mPa・s以上1000mPa・s以下の粘度を有する高分子であることが好ましく、特に8mPa・s以上800以下の高分子であることが好ましく、8mPa・s以上650以下の高分子であることがより好ましい。
【００４８】
本発明に係る被覆層の用いることのできる高分子は、水酸基を含み、該水酸基の一部が他の官能基に変換された高分子であればよいが、入手性や本発明の効果を得られやすい点で、下記一般式（１）
【００４９】
【化３】
2015217260.tif 000005
【００５０】
（式中、ｎは、１以上の整数を示す。）、あるいは下記一般式（２）
【００５１】
【化４】
2015217260.tif 000006
【００５２】
（式中、ｍは、１以上の整数を示す。）で表される繰り返し単位を含有している高分子であることが好ましい。
【００５３】
また、前記一般式（１）と一般式（２）両方の繰り返し単位を含有する高分子も好ましく用いることができる。
【００５４】
前記一般式（１）の繰り返し単位を含有する高分子において、被覆層の溶解性の点で、エーテル化度が0.8以上2.5以下の高分子であることが好ましく、特に0.9以上2.0以下が好ましく、1.0以上1.5以下の高分子であることがより好ましい。
【００５５】
尚、本発明おけるエーテル化度とは、一般式（１）で表される繰り返し単位にある３個の水酸基が他の官能基に変換した割合を示す。
【００５６】
前記一般式（２）の繰り返し単位を含有する高分子において、に示す被覆層の溶解性の点で、けん化度が60％以上99％以下の高分子であることが好ましく、特に70％以上95％以下の高分子が好ましく、80％以上90％以下の高分子であることがより好ましい。
【００５７】
尚、本発明における、けん化度とは、一般式（２）で表される繰り返し単位を含有する高分子中の全ての水酸基と水酸基が変換された全ての官能基の合計数に対する全ての水酸基の百分率を示す。
【００５８】
前記一般式（１）あるいは、前記一般式（２）で表される繰り返し単位を有する高分子としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、膨潤性と溶解性のバランス優れる点で、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルアルコールを好ましく用いることができる。
【００５９】
本発明に係る被覆層の層数は、一層であっても、二層以上でもあってもよく、層数が二層以上の場合は、被覆層に用いる、高分子は同一であっても、異なっていてもよい。
本発明に係る被覆層には、薬剤層と同じ薬剤、あるいは薬剤層とは異なる薬剤などを含有させることもできるが、病変部のみに薬剤を送達できるという点で、被覆層には薬剤が含有していないことが好ましい。
【００６０】
また、本発明の係る医療機器の被覆層の量は、被覆層の全量が、静置しているブタ血漿中（３７℃）に浸漬した場合に３−１０分程度で全てが溶解する量であることが好ましい。
【００６１】
尚、本発明のおける被覆層の量とは、被覆直後に医療機器に付着した被覆層の重量を示す。
【００６２】
（薬剤層の形成方法）
医療機器への薬剤層の形成方法は、機器表面に所望の薬剤層が形成できれば特に限定されないが、例えば、固体や液状状態の薬剤、あるいは、溶媒を含有した溶液状態の薬剤を医療機器表面に塗布する方法があげられる。特にコーティングの容易さの点で、溶媒を含有した溶液状態で塗布する方法が好ましい。
【００６３】
また塗布方法としては、機器の表面に塗布する方法であれば特に限定されないが、例えば、刷毛塗り、ロールコーター塗布、浸漬塗布、スプレー塗布、コンマコート、ナイフコート、ダイコート、ダイスコート、リップコート、カーテンコートなどの塗布方法が挙げられる。特にコーティングの容易さの点で、浸漬塗布、スプレー塗布で塗布する方法が好ましい。薬剤層は、前記の方法により、１回、あるいは２回以上塗布することにより形成させることができる。
【００６４】
本発明に係る薬剤層を形成するときに用いることのできる溶媒としては、薬剤が溶解あるいは分散できる溶媒であれば特に限定されないが、入手性、生体適用性（安全性）の点で、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミドが好ましく、特にエタノール、アセトンが好ましい。
【００６５】
（被覆層の形成方法）
薬剤層表面上への被覆層の形成方法は、前記薬剤層の形成方法と同様の方法で形成することができる。即ち、高分子を含有する固体や液状状態の被覆層の組成物、あるいは、溶媒を含有した溶液状態の被覆層の組成物を薬剤層表面上に塗布する方法があげられる。特に得られる被覆層の厚みや重量などを制御しやすい点で、高分子を溶媒に溶解した溶液状態で塗布し、その後、乾燥させる方法が好ましい。
【００６６】
塗布方法としては、機器の表面に塗布する方法であれば特に限定されないが、例えば、ヘラ塗り、刷毛塗り、ロールコーター塗布、浸漬塗布、スプレー塗布、コンマコート、ナイフコート、ダイコート、ダイスコート、リップコート、カーテンコートなどの塗布方法が挙げられる。特にコーティング性に優れる点で、ヘラ塗りで塗布する方法が好ましい。
【００６７】
高分子の溶液の濃度は、ハンドリング性やコーティング性に優れる点で高分子0.5gあたり溶媒2〜20mLに溶解することが好ましく、特に2.5mL以上15mL以下が好ましく、5.0mL以上10mL以下がより好ましい。エーテル化度が、2mL未満であると均一にコーティングすることが難しい傾向にある。また20mLを超えると塗布する量が増え、乾燥に時間がかかる傾向にある。
【００６８】
本発明に係る被覆層を形成する時に用いることのできる溶媒としては、被覆層組成物が溶解あるいは膨潤できる溶媒であれば特に限定されないが、入手性、生体適用性（安全性）の点で、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールが好ましく、特に水が好ましい。
【実施例】
【００６９】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。
（高分子の分子量測定方法）
高分子を0.1M NaNO3溶液に溶解し、この溶液を水系GPC（Alliance2695, Waters社）で分析した。
（高分子の粘度測定方法）
高分子を水に溶解し2wt%溶液を調整し、室温で一晩放置した。この溶液について、Ｂ型粘度計（型式ＢＭ、株式会社東京計器）を使用して、粘度を測定した。
【００７０】
＜in vitroにおける薬剤の溶出性の評価＞
（実施例１）
模擬試験片を用いてin vitroにおける被覆層の評価を行った。試験片として、ホールスライドグラスに5mg/mLパクリタキセル溶液を50uL滴下し、真空乾燥機（Vacuum Drying Oven DP43, ヤマト科学株式会社）を使用して、室温で一晩真空乾燥させて、これを薬剤層とした。薬剤層上に、0.5gカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、CMC-Naと称することがある。）を水7.5mLに溶解した液（6.25%CMC-Na液）をヘラで100mg塗布し、室温で、一晩真空乾燥機で真空乾燥させた。0.25mgの薬剤層表面の全面が6.25mgCMC-Naを含有する被覆層で被覆された模擬試験片1を作製した。
【００７１】
模擬試験片1を37℃のブタ血漿（50mL）に浸漬し、浸漬後１０分後、３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、４８０分後にブタ血漿の一部をサンプル液として抜き取った。サンプル液を高速液体クロマトグラフ（LC2010-HT, 株式会社島津製作所）で分析し、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図３に示した。
【００７２】
（実施例２）    
被覆層の形成において、0.5gCMC−Naを水5.0mLに溶解した液（9.1%CMC-Na液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片2（被覆層にCMC-Naが9.1mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片2について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図４に示した。
【００７３】
（実施例３）
被覆層の塗布を連続して３回行った以外は、実施例２と同様の方法で、被覆層が３層の模擬試験片3を作製し、得られた模擬試験片3について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図４に示した。
【００７４】
（実施例４）    
被覆層の形成において、0.5gヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPCと称することがある。）を水7.5mLに溶解した液（6.25% HPC液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片4（被覆層にHPCが6.25mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片4 について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図５に示した。
【００７５】
（実施例５）    
被覆層の形成において、0.5gポリビニルアルコール（以下、PVAと称することがある。）を水5.0mLに溶解した液（9.1% PVA液）を用いた以外は、実施例１と同様の方法で、模擬試験片5（被覆層にPVAが9.1mg含有している。）を作製し、得られた模擬試験片5について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図５に示した。
【００７６】
（比較例１）
薬剤層をCMC−Naを含有する被覆層で被覆しない以外は、実施例１と同様の方法で、被覆層のない模擬試験片6を作製し、得られた模擬試験片6について、各浸漬時間におけるブタ血漿中のパクリタキセル濃度を測定した。その結果を図３、図４および図５に示した。
図３は、被覆層がある模擬試験片1は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。
【００７７】
図４は、被覆層がある模擬試験片2および3は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。
【００７８】
さらに被覆層が１層の模擬試験片2と３層の模擬試験片3を比較すると模擬試験片3の方がより溶出が遅く、層を増やすことにより更に溶出を抑制できることを示している。
【００７９】
図５は、被覆層がある模擬試験片4および5は、被覆層が無い模擬試験片6と比較して、パクリタキセルの溶出が遅く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。
【００８０】
（比較例２）
薬剤層をエーテル化度が0である被覆層（セルロース）で被覆した模擬試験片7を作製することを試みたが、セルロースが水に十分溶解しなかったため、薬剤層上に塗布することができず、模擬試験片7を作製することができなかった。
【００８１】
（比較例３）
薬剤層をけん化度が0である被覆層（ポリ酢酸ビニル）で被覆した模擬試験片8を作製することを試みたが、ポリ酢酸ビニルが、水に十分溶解しなかったため、薬剤層上に塗布することができず、模擬試験片8を作製することができなかった。
【００８２】
＜in vivoにおける薬剤の溶出性の評価＞
（実施例６）
バルーンカテーテル（バルーンサイズ：2.0×15-20mm）を使用してin vivoにおける薬剤の溶出性の評価を行った。
バルーン表面全体に薬剤層（薬剤：パクリタキセル、塗布量：約2ug/mm2）、が形成されたバルーンを折り畳んだ後、バルーン部に0.5g/7.5mL CMC-Na液(6.25%CMC-Na液)を10mg塗布し、これを室温で一晩真空乾燥した。
【００８３】
更に、バルーンに保護管を被せて、55℃で6時間熱処理（滅菌相当）を行ない、薬剤層が外側に露出していない、形態がバルーンカテーテルの本発明にかかる薬剤送達用医療器5を作製した。
【００８４】
作製したバルーンカテーテルを、ブタ大腿動脈より挿入し、冠動脈までデリバリーし、挿入から１分後にバルーンカテーテルを抜去した。
【００８５】
抜去後のバルーンカテーテルのバルーン部分をアセトニトリル（20mL）に浸漬し、パクリタキセルを抽出した。抽出液を高速液体クロマトグラフ（LC2010-HT, 株式会社島津製作所）で分析し、バルーン上に残存するパクリタキセルを定量し、その結果を表１に示した。
【００８６】
（比較例４）
薬剤層をCMC−Naを含有する被覆層で被覆しない以外は、実施例６と同様の方法で、被覆層のない、形態がバルーンカテーテルである、薬剤送達用医療機器6を作製した。得られた医療機器について、実施例６と同様の方法で、抜去後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量し、その結果を表１に示した
【００８７】
【表１】
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【００８８】
熱処理後の外径は、被覆層がある場合と比べてない場合の方が大きい値を示した。通常、熱処理後のバルーンの外径は保護管径近くまで拡張するが、被覆層がある場合は、これが保護管の役割を果たし、保護管径までの拡張は見られなかったと考えられる。  
【００８９】
表１は、被覆層がある医療機器5は、被覆層の無い医療機器6の方がパクリタキセルの残存量が多く、被覆層によってパクリタキセルの溶出を抑制できることを示している。
【符号の説明】
【００９０】
１．バルーン
２．ガイドワイヤールーメン
３．アウターチューブ
４．プロキシマルチューブ
５．ハブ
６．薬剤層
７．被覆層
【図１】
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【図３】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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