(57)【要約】【課題】簡便に製造することができ、かつ、良好な溶出性を有し、安定性に優れたクロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法の提供。【解決手段】クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含み、前記滑沢剤が、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであり、直接打錠法により得られるクロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含み、
前記滑沢剤が、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであり、
直接打錠法により得られることを特徴とするクロピドグレル乃至その塩含有錠剤。
【請求項２】
滑沢剤が、硬化油である請求項１に記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤。
【請求項３】
ショ糖脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールを含まない請求項１から２のいずれかに記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤。
【請求項４】
クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含む粉体を打錠する工程を含み、
前記滑沢剤が、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであることを特徴とするクロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法。
【請求項５】
杵が表面処理されており、前記表面処理が、窒化クロムコーティング処理、凹凸処理、及び鏡面処理の少なくともいずれかである請求項４に記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は、化学名が、（＋）−（Ｓ）−メチル  ２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテートである。前記クロピドグレルの硫酸塩を用いた医薬品として、抗血小板剤であるプラビックス（登録商標）が知られている。
【０００３】
これまでに、乾式造粒法により造粒して得られた錠剤において、崩壊遅延が起こらない錠剤として、前記クロピドグレルと、ＨＬＢが３〜７のショ糖脂肪酸エステルと、硬化油と、ポリエチレングリコールとを必須の構成成分とした錠剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、前記提案では、保存中のクロピドレルの類縁物質の生成を十分に抑制することができず、また、乾式造粒法により製造されるため、製造工程が煩雑であるという問題がある。
【０００４】
また、崩壊遅延を抑制することができ、かつ、溶出性も良好な錠剤として、前記クロピドグレルと、ステアリン酸を必須の構成成分とし、かつ、溶融造粒法により得られた前記クロピドグレルを含む粒状物を打錠することにより製造された錠剤が提案されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、前記提案では、溶融造粒法により製造されるため、製造工程が煩雑であり、また、保存中におけるクロピドグレルの類縁物質の生成の抑制も十分とはいえないという問題がある。
【０００５】
したがって、簡便に製造することができ、かつ、良好な溶出性を有し、安定性に優れたクロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法の速やかな開発が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−２３４８３２号公報
【特許文献２】特開２０１３−１０７５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、簡便に製造することができ、かつ、良好な溶出性を有し、安定性に優れたクロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するため本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、クロピドグレル乃至その塩と、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかである滑沢剤とを含み、直接打錠法を用いることにより、優れた溶出性を有しつつ、経時でのクロピドグレルの類縁物質の生成を顕著に抑制することができることを知見した。
【０００９】
本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含み、
前記滑沢剤が、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであり、
直接打錠法により得られることを特徴とするクロピドグレル乃至その塩含有錠剤である。
＜２＞  滑沢剤が、硬化油である前記＜１＞に記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤である。
＜３＞  ショ糖脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールを含まない前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤である。
＜４＞  ステアリン酸を含まない前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤である。
＜５＞  クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含む粉体を打錠する工程を含み、
前記滑沢剤が、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであることを特徴とするクロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法である。
＜６＞  杵が表面処理されており、前記表面処理が、窒化クロムコーティング処理、凹凸処理、及び鏡面処理の少なくともいずれかである前記＜５＞に記載のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、簡便に製造することができ、かつ、良好な溶出性を有し、安定性に優れたクロピドグレル乃至その塩含有錠剤及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（クロピドグレル乃至その塩含有錠剤）
本発明のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤は、クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤は、直接打錠法により得られる。
【００１２】
＜クロピドグレル乃至その塩＞
前記クロピドグレルの化学名は、（＋）−（Ｓ）−メチル  ２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテートである。前記クロピドグレルは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
【００１３】
前記クロピドグレルの塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素塩、タウロール酸塩などが挙げられる。これらの中でも、硫酸塩が好ましい。
前記クロピドグレルの塩は、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。
【００１４】
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤における前記クロピドグレル乃至その塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、クロピドグレルの量として、１０ｍｇ〜１００ｍｇが好ましく、２０ｍｇ〜８０ｍｇがより好ましく、２５ｍｇ〜７５ｍｇが特に好ましい。
【００１５】
＜滑沢剤＞
前記滑沢剤としては、硬化油、及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかを含む限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記硬化油及びベヘン酸グリセリル以外の滑沢剤としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバロウなどが挙げられる。
前記滑沢剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよいが、硬化油及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかであることが好ましく、硬化油であることが、クロピドグレルの溶出の遅延や、クロピドグレルの類縁物質の増加が抑制される点で、より好ましい。
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤における前記滑沢剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０質量％〜５．０質量％が好ましく、２．５質量％〜３．５質量％がより好ましく、２．７質量％〜３．３質量％が特に好ましい。前記滑沢剤の含有量が、１．０質量％未満であると、連続打錠が困難となることがあり、５．０質量％を超えると、クロピドグレルの溶出の遅延や、クロピドグレルの類縁物質が増加することがある。一方、前記滑沢剤の含有量が前記好ましい範囲内であると、連続打錠を容易に行うことができ、かつ、前記クロピドグレルの溶出性及び安定性がより優れる点で、有利である。
【００１６】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、矯味剤、香料などが挙げられる。
【００１７】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、無水乳糖、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軟質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトール、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、無水乳糖が、連続打錠により適している点で、好ましい。
【００１８】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ミツロウなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、クロピドグレルの類縁物質の増加が抑制される点で、好ましい。
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤における前記崩壊剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５．０質量％〜１０．０質量％が好ましい。前記崩壊剤の含有量が、５．０質量％未満であると、崩壊性が得られ難くなることがあり、１０．０質量％を超えると、吸湿性が高くなりすぎることがある。
【００２０】
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコールを組合せたもの、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、及びタルクを組合せたものが、苦味を抑制でき、また、光安定性に優れる点で、好ましい。
前記コーティング剤の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤質量の３．５質量％程度とすることができる。
【００２２】
−懸濁化剤−
前記懸濁化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
−乳化剤−
前記乳化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
−安定化剤−
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、亜硫酸塩、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、白糖、ソルビトール、キシリトール、果糖ブドウ糖液糖、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。
【００２７】
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤における前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤は、ショ糖脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールを含まない、又はステアリン酸を含まないことが好ましく、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、及びステアリン酸を含まないことがより好ましい。
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤が、前記ショ糖脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールを含むと、経時での前記クロピドグレルの類縁物質の生成量が多くなることがあり、前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤が、前記ステアリン酸を含むと、連続打錠が困難となることがある。一方、前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤が、前記ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、及びステアリン酸を含まないと、連続打錠を好適に実施することができ、更に、前記クロピドグレルの安定性、及び溶出性に優れる点で、好ましい。
【００２９】
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、コーティング錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などが挙げられる。これらの中でも、コーティング錠が、苦味をマスクすることができ、光安定性に優れる点で、好ましい。
【００３０】
（クロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法）
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法としては、直接打錠法を用いる限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記クロピドグレル乃至その塩含有錠剤の製造方法は、打錠工程を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００３１】
＜打錠工程＞
前記打錠工程は、クロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを含む粉体（以下、「打錠用混合物」と称することがある）を打錠する工程である。
【００３２】
−打錠用混合物−
前記打錠用混合物は、上述したクロピドグレル乃至その塩と、滑沢剤とを少なくとも含み、必要に応じて更に上述したその他の成分を含む。
【００３３】
前記混合の手段としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができる。
前記混合は、各原料を１度にまとめて混合してもよいし、複数回に分けて混合してもよいが、前記滑沢剤以外の原料を混合した後、更に前記滑沢剤を混合させることが好ましい。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３４】
前記打錠の手段としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択して用いることができる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
前記打錠に用いる杵は、窒化クロムコーティング処理、凹凸処理、及び鏡面処理の少なくともいずれかにより表面処理されていることが、より打錠障害を改善することができる点で、好ましい。
【００３６】
本発明のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤は、前記打錠用混合物を直接打錠法により圧縮成型することにより得ることができるので、簡便に製造することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例、及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。
【００３８】
（実施例１）
ガラス瓶に、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒｔａｂ．２１ＡＮ、ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を３，４１４．５ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製、以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と称することがある。）を５８０．０ｍｇ入れ、２分間混合した。次いで、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）を１７４．０ｍｇ入れ、１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径７ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、錠剤１を得た。なお、前記錠剤１の組成などは、表１−１に示した通りであり、前記錠剤１の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００３９】
（実施例２）
前記実施例１において、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）を１７４．０ｍｇ用いていた点を、ベヘン酸グリセリル（ＧＡＴＴＥＦＯＳＳ▲Ｅ▼社製）を１７４．０ｍｇに変更した以外は、前記実施例１と同様にして、錠剤２を得た。なお、前記錠剤２の組成などは、表１−１に示した。
【００４０】
【表１−１】
2015010046.tif 000002
【００４１】
（実施例３）
ガラス瓶に、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒｔａｂ．２１ＡＮ、ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を２７１１．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製、以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と称することがある。）を５８０．０ｍｇ、ＰＥＧ６０００（日油社製）を７０３．５ｍｇ入れ、２分間混合した。次いで、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）を１０７．０ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）を６７．０ｍｇ入れ、１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径７ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、錠剤３を得た。なお、前記錠剤３の組成などは、表１−２に示した通りであり、前記錠剤３の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００４２】
【表１−２】
2015010046.tif 000003
【００４３】
（実施例４）
ガラス瓶に、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、乳糖（ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を１，５４８．５ｍｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成社製）を１７５．０ｍｇ、ＰＥＧ６０００（日油社製）を３７５．０ｍｇ、結晶セルロース（旭化成社製）を２１４．５ｍｇ入れ、２分間混合した。次いで、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）を５７．０ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）を３５．５ｍｇ入れ、１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径６ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、錠剤４を得た。なお、前記錠剤４の組成などは、表１−３に示した通りであり、前記錠剤４の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００４４】
（比較例１）
ビーカーに、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、乳糖（ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を１，５４８．５ｍｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成社製）を１７５．０ｍｇ、ＰＥＧ６０００（日油社製）を３７５．０ｍｇ、結晶セルロース（旭化成社製）を２１４．５ｍｇ入れ、ウォーターバスを用いて９０℃で溶融造粒した。前記造粒物を冷却し、顆粒を得た。前記顆粒を１８メッシュで篩過した後、ガラス瓶中で、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）５７．０ｍｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）３５．５ｍｇと１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径６ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、比較錠剤１を得た。なお、前記比較錠剤１の組成などは、表１−３に示した通りであり、前記比較錠剤１の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００４５】
【表１−３】
2015010046.tif 000004
【００４６】
（比較例２）
乳鉢に、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、無水乳糖（ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を２，８６２．０ｍｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成社製）を２５０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製、以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と称することがある。）を２５０．０ｍｇ、ＰＥＧ６０００（日油社製）を３７５．０ｍｇ入れ、２分間混合した。次いで、トコフェロール（エーザイ社製）を１．５ｍｇ含むエタノール溶液を添加し、１分間混合した。前記混合物をガラス瓶に入れ、そこに、ステアリン酸（太平化学社製）を８０．０ｍｇ、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）を５０．０ｍｇ入れ、１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径７ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、比較錠剤２を得た。なお、前記比較錠剤２の組成などは、表１−４に示した通りであり、前記比較錠剤２の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００４７】
（比較例３）
乳鉢に、クロピドグレル硫酸塩（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ社製）を１，６３１．５ｍｇ、無水乳糖（ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を２，８６２．０ｍｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成社製）を２５０．０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製、以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と称することがある。）を２５０．０ｍｇ、ＰＥＧ６０００（日油社製）を３７５．０ｍｇ入れて混合し、次いで、トコフェロール（エーザイ社製）を１．５ｍｇ含むエタノール溶液を添加した。前記混合物をビーカーに移し、ウォーターバスを用いて９０℃で溶融造粒した。前記造粒物を冷却し、顆粒を得た。前記顆粒を１８メッシュで篩過した後、ガラス瓶中で、ステアリン酸（太平化学社製）８０．０ｍｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）５０．０ｍｇと１分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（島津製作所社製）を用いて、直径７ｍｍの杵（表面処理なし）で打錠し（打錠圧：７，５００Ｎ）、比較錠剤３を得た。なお、前記比較錠剤３の組成などは、表１−４に示した通りであり、前記比較錠剤３の１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、２５ｍｇである。
【００４８】
【表１−４】
2015010046.tif 000005
【００４９】
（評価）
＜保存安定性試験＞
前記錠剤１から４、及び比較錠剤１から３の保存安定性を以下のようにして評価した。
前記各錠剤を、６０℃、アルミ包装下（以下、「６０℃、密閉」と称することがある）で１ヶ月間保存した後に、クロピドグレルの類縁物質量を以下のようにして測定した。結果を表２に示した。
【００５０】
−類縁物質量の測定−
ＨＰＬＣを用いて、下記測定条件でクロピドグレル硫酸塩のピーク面積（保持時間：約６分間）を調べて、クロピドグレル原薬に由来する全ピークの面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
試料溶液は、錠剤１錠を５０ｍＬの遮光メスフラスコに投入し、水１０ｍＬを加えた後、錠剤が崩壊するまで放置した。その後、超音波を５分間照射し、メタノールを３０ｍＬ加えた後、再度、５分間超音波照射したものを、メタノールにて５０ｍＬとした。その後、３，０００ｒｐｍ、１０分間の条件にて遠心分離し、得られた上澄み液を試料とした。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器  ：  紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム  ：  液体クロマトグラフィー用オボムコイド化学結合アミノシリカゲル充填カラム
カラム温度  ：  ３０℃付近の一定温度
移動相  ：  ０．０１Ｍ  リン酸二水素カリウム溶液と、アセトニトリルとが３：１の混液
流速  ：  クロピドグレル原薬に由来するピークの保持時間が約６分間になるように調整
注入量  ：  １０μＬ
【００５１】
【表２】
2015010046.tif 000006
【００５２】
表２の結果から、滑沢剤として、硬化油及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかを用い、直接打錠法により得られた前記錠剤１から４は、前記比較錠剤１から３よりも保存安定性に優れていた。前記錠剤１から４の中でも、ＰＥＧ６０００、及びショ糖脂肪酸エステルを含まない錠剤１及び２は、これらの少なくともいずれかを含む錠剤３及び４よりも安定性に優れており、特に、滑沢剤として硬化油を用いた錠剤１が最も安定性に優れていた。
【００５３】
＜溶出試験＞
６０℃、アルミ包装下（以下、「６０℃、密閉」と称することがある）で１ヶ月間保存した後の前記錠剤１から４の溶出試験を以下のようにして行った。結果を表３に示した。
溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に水を用いて、溶出試験を行った。各規定時間後のクロピドグレル硫酸塩の溶出率（％）を、ＨＰＬＣを用いて下記測定条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件
検出器  ：  紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム  ：  オクチルシリル化シリカゲル
カラム温度  ：  ３０℃
移動相  ：  ０．０５Ｍ  リン酸二水素カリウム溶液と、アセトニトリルとが４５：５５の混液を１０％リン酸溶液でｐＨ４．０にしたもの
流量  ：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量  ：  １０μＬ
【００５４】
【表３】
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【００５５】
表３の結果から、滑沢剤として、硬化油及びベヘン酸グリセリルを用い、直接打錠法により得られた前記錠剤１から４は、十分な溶出率を示しており、中でも、錠剤１から３が好ましく、錠剤１が特に好ましいことがわかった。
【００５６】
以上の結果から、滑沢剤として、硬化油及びベヘン酸グリセリルの少なくともいずれかを用い、直接打錠法により得られた本発明の錠剤は、経時でのクロピドグレルの類縁物質の生成を抑制することができ、安定性に優れ、良好な溶出性をも示すことがわかった。また、本発明の錠剤は、直接打錠法により製造することができるので、より簡便に製造することができることが示された。
【００５７】
（試験例１）
表面処理された杵を用い、以下のようにして錠剤を製造した。
Ｖ型混合機にクロピドグレル硫酸塩を７８３．０４ｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒｔａｂ．２１ＡＮ、ＤＦＥ  ｐｈａｍａ社製）を９７６．９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学工業社製、以下、「Ｌ−ＨＰＣ」と称することがある。）を２００ｇ入れ、５分間混合した。次いで、硬化油（ラブリワックス（登録商標）−１０１、フロイント産業株式会社製）を４０ｇ入れ、３分間混合し、打錠用混合物を得た。
前記打錠用混合物を、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製社製）を用いて、以下の各杵で打錠し（打錠圧：９８００Ｎ）、錠剤を得た。なお、１錠中におけるクロピドグレルの含有量は、７５ｍｇである。
−杵−
（１）  ＴＯＰ処理杵（直径８．５ｍｍ）・・・凹凸処理、及び窒化クロムコーティング処理されたもの
（２）  ドリームＴＯＰ処理杵（直径８．５ｍｍ）・・・鏡面処理、及び窒化クロムコーティング処理されたもの
（３）  クリスタルＴＯＰ処理杵（直径８．５ｍｍ）・・・凹凸処理、及び窒化クロムコーティング処理されたもの
（４）  ＣＮ＋窒化クロムプラス処理杵（直径８．０ｍｍ）・・・窒化クロムコーティング処理されたもの
（５）  ハードクロムメッキ杵（直径８．０ｍｍ）・・・ハードクロムメッキ処理されたもの
【００５８】
その結果、前記（５）のハードクロムメッキ杵では杵曇りが認められたがその他の表面処理をした杵では杵曇りは認められなかった。窒化クロムコーティング処理、凹凸処理、及び鏡面処理の少なくともいずれかの表面処理をした杵を用いることにより、より打錠時の障害を低減でき、生産性が向上することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明のクロピドグレル乃至その塩含有錠剤は、安定性に優れ、良好な溶出性を示すので、医薬として非常に有用である。