(57)【要約】      （修正有）【課題】式（１）で表わされる３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体の工業的新規な製造方法及びそのための合成中間体の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその塩の製造方法。2015057381.tif 000080［Ｒ１はＨ、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基；Ｒ２はＨ、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基又はＮの保護基；Ｒ３はＨ、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基又はＮの保護基；Ｘは、ヒドロキシ基又は脱離基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2015057381.tif 000055
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（２）
2015057381.tif 000056
［式（２）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一であり、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩とニトロ化剤とを反応させて、
式（３）
2015057381.tif 000057
［式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸは、式（１）および式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（３）で表される化合物またはその塩を還元して、前記式（１）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項２】
式（６）
2015057381.tif 000058
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
Ｒ4ＯＨ  （７）
［式（７）中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一である。］とを酸の存在下で反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（６）中、Ｒ1が水素原子である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（４）
2015057381.tif 000059
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）
2015057381.tif 000060
［式（５）中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（６）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、請求項２または３記載の製造方法。
【請求項５】
式（４）
2015057381.tif 000061
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）’
2015057381.tif 000062
［式（５）’中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一であり、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
式（２）
2015057381.tif 000063
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（６）
2015057381.tif 000064
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
Ｒ4ＯＨ  （７）
［式（７）中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一である。］とを酸の存在下で反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項７】
前記式（６）中、Ｒ1が水素原子である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（４）
2015057381.tif 000065
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）
2015057381.tif 000066
［式（５）中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて前記式（６）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
式（２）
2015057381.tif 000067
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（４）
2015057381.tif 000068
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）’
2015057381.tif 000069
［式（５）’中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一であり、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項１０】
式（２）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000070
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
【請求項１１】
前記式（２）で表される化合物またはその塩が、２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチルである、請求項１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（６）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000071
［式（６）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
【請求項１３】
前記式（６）で表される化合物またはその塩が、２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸、および２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチルからなる群から選ばれる、請求項１２記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
式（１）
2015057381.tif 000072
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（８）
2015057381.tif 000073
［式（８）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩にＸ［Ｘは、式（１）中の定義と同一である。］
を導入する工程、を含む製造方法。
【請求項１５】
前記Ｘを導入する工程が、前記式（８）で表される化合物またはその塩と、塩素、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジメチルアミノピリジントリブロミドおよび２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンからなる群から選ばれるハロゲン化剤とを反応させることによって行われる、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
式（９）
2015057381.tif 000074
［式（９）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（８）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）”
2015057381.tif 000075
［式（５）”中、Ｒ5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（８）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、請求項１４または１５記載の製造方法。
【請求項１７】
式（８）
2015057381.tif 000076
［式（８）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（９）
2015057381.tif 000077
［式（９）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（８）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）”
2015057381.tif 000078
［式（５）”中、Ｒ5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（８）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
【請求項１８】
式（８）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000079
［式（８）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示す。］
【請求項１９】
前記式（８）で表される化合物またはその塩が、８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンである、請求項１８記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体の製造方法およびその製造方法の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体としては、例えば、７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（図１の化合物（Ｈ））が特許文献１に開示されており、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体の合成中間体として知られている。
また、特許文献１の参考例１には、７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物（Ｈ））の合成方法が開示されている（図１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開２００７／１０５７６６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の方法には以下の（１）〜（３）に示す問題点を有し、工業的製法としてはさらに改良が必要であった。
（１）ステップ５のアルキル化反応において、化合物（Ｆ）を反応溶媒として過剰量使用する必要があった。また、当該反応の反応時間は４日間と長時間を要し、低収率（３１％）で、カラムクロマトグラフィーによる精製も必要であった。
（２）図１中のステップ３やステップ６においてもカラムクロマトグラフィーによる精製を要していた。
（３）全行程数が６工程と長かった。
よって、本発明は、３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体の工業的製造に適した新たな製造方法およびそのための合成中間体を見出すことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（１）」ともいう。他の番号の式で表される化合物またはその塩も同様である。）を合成するための新規中間体化合物（２）を用いることにより、化合物（３）および化合物（１）を高効率かつカラムクロマトグラフィーによる精製をすることなく入手できることを見出した（図２参照）。また、化合物（４）を化合物（５）または（５）'と反応させることで、化合物（５）または（５）'を上記先行技術（図１のステップ５）のように過剰量用いることなく、かつ化合物（５）または（５）'を反応溶媒として用いることなく、高収率かつカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とせずに、効率的に化合物（２）を得ることができることを見出した（図２参照）。さらに、原料の化合物（４）から目的の化合物（１）まで、全３〜４工程で得られることを見出した。
また、化合物（９）を化合物（５）"と反応させて、化合物（１）の前駆体である化合物（８）を得て、次いで、当該前駆体化合物（８）の７位に脱離基を導入することで、目的の化合物（１）が全２工程で得られることを見出した（図３参照）。
さらに、これらの製造方法の新規な中間体を見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
式（１）
2015057381.tif 000002
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（２）
2015057381.tif 000003
［式（２）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一であり、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩とニトロ化剤とを反応させて、
式（３）
2015057381.tif 000004
［式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸは、式（１）および式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（３）で表される化合物またはその塩を還元して、前記式（１）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
［２］式（６）
2015057381.tif 000005
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
Ｒ4ＯＨ  （７）
［式（７）中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一である。］とを酸の存在下で反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、［１］記載の製造方法。
［３］
前記式（６）中、Ｒ1が水素原子である、［２］記載の製造方法。
［４］
式（４）
2015057381.tif 000006
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）
2015057381.tif 000007
［式（５）中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（６）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、［２］または［３］記載の製造方法。
［５］
式（４）
2015057381.tif 000008
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）’
2015057381.tif 000009
［式（５）’中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一であり、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、［１］記載の製造方法。
［６］
式（２）
2015057381.tif 000010
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（６）
2015057381.tif 000011
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
Ｒ4ＯＨ  （７）
［式（７）中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一である。］とを酸の存在下で反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
［７］
前記式（６）中、Ｒ1が水素原子である、［６］記載の製造方法。
［８］
式（４）
2015057381.tif 000012
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）
2015057381.tif 000013
［式（５）中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて前記式（６）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、［６］または［７］記載の製造方法。
［９］
式（２）
2015057381.tif 000014
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（４）
2015057381.tif 000015
［式（４）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（２）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）’
2015057381.tif 000016
［式（５）’中、Ｒ4は、式（２）中の定義と同一であり、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（２）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
［１０］
式（２）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000017
［式（２）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
［１１］
前記式（２）で表される化合物またはその塩が、２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチルである、［１０］記載の化合物またはその塩。
［１２］
式（６）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000018
［式（６）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
［１３］
前記式（６）で表される化合物またはその塩が、２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸、および２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチルからなる群から選ばれる、［１２］記載の化合物またはその塩。
［１４］
式（１）
2015057381.tif 000019
［式（１）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（８）
2015057381.tif 000020
［式（８）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（１）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩にＸ［Ｘは、式（１）中の定義と同一である。］
を導入する工程、を含む製造方法。
［１５］
前記Ｘを導入する工程が、前記式（８）で表される化合物またはその塩と、塩素、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジメチルアミノピリジントリブロミドおよび２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンからなる群から選ばれるハロゲン化剤とを反応させることによって行われる、［１４］記載の製造方法。
［１６］式（９）
2015057381.tif 000021
［式（９）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（８）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）”
2015057381.tif 000022
［式（５）”中、Ｒ5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（８）で表される化合物またはその塩を得る工程をさらに含む、［１４］または［１５］記載の製造方法。
［１７］
式（８）
2015057381.tif 000023
［式（８）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
式（９）
2015057381.tif 000024
［式（９）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（８）中の定義と同一である。］
で表される化合物またはその塩と、
式（５）”
2015057381.tif 000025
［式（５）”中、Ｒ5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させて、前記式（８）で表される化合物またはその塩を得る工程を含む、製造方法。
［１８］
式（８）で表される化合物またはその塩。
2015057381.tif 000026
［式（８）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示す。］
［１９］
前記式（８）で表される化合物またはその塩が、８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンである、［１８］記載の化合物またはその塩。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造方法により、新規中間体化合物（２）を用いることで、化合物（３）および化合物（１）を高効率かつカラムクロマトグラフィーによる精製をすることなく入手できることができる。また、化合物（４）を化合物（５）または（５）'と反応させることで、化合物（５）または（５）'を上記先行技術（図１のステップ５）のように過剰量用いることなく、かつ化合物（５）または（５）'を反応溶媒として用いることなく、高収率かつカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とせずに、効率的に化合物（２）を得ることができる（図２参照）。さらに、原料の化合物（４）から目的の化合物（１）まで、全３〜４工程で得ることができる。
また、化合物（９）を化合物（５）"と反応させて、化合物（１）の前駆体である化合物（８）を得て、次いで、当該前駆体化合物（８）の７位に脱離基を導入することで、目的の化合物（１）が全２工程で得ることができる（図３参照）。
さらに、これらの製造方法の新規な中間体が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】従来技術の７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造工程である。
【図２】化合物（１）の製造方法１の製造工程である。
【図３】化合物（１）の製造方法３の製造工程である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中で使用される原子、基、環などの定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲にも準用することができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1~12アルキル基」、「Ｃ1~8アルキル基」または「Ｃ1~6アルキル基」が挙げられる。「Ｃ1~12アルキル基」、「Ｃ1~8アルキル基」または「Ｃ1~6アルキル基」とは、それぞれ炭素原子数が１〜１２個、１〜８個または１〜６個のアルキル基を意味する。その具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ3~8シクロアルキル基」または「Ｃ3~6シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ3~8シクロアルキル基」または「Ｃ3~6シクロアルキル基」とは、それぞれ炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を意味する。その具体例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などが挙げられる。
【０００９】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を意味する。その具体例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「窒素原子の保護基」とは、窒素原子を保護する置換基を意味し、適切な脱保護の条件で窒素−水素結合が形成される置換基である。その具体例として、コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４年）や、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基などが挙げられ、例えば、Ｃ1~8アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、１，２−ジオキソエチル基、１，２−ジオキソブチル基、２−メトキシ−１−オキソエチル基、２−フェニル−１−オキソエチル基、２−アセチルオキシ−１−オキソエチル基、２−アミノ−１−オキソエチル基、フェノキシカルボニル基、２−アセチルオキシフェニルオキシカルボニル基、２−アセチルオキシベンジルオキシカルボニル基、｛［１−（アセチルオキシ）エチル］オキシ｝カルボニル基、（｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エチル｝オキシ）カルボニル基、（｛１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］エチル｝オキシ）カルボニル、（メチルスルホニル）カルバモイル基、（フェニルスルホニル）カルバモイル基、（４−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル基などが挙げられる。
【００１０】
「脱離基」とは、反応により脱離する置換基を意味する。その具体例として、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリクロロアセトイミデートなどが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基がアルキル基で置換された基を意味する。その具体例として、メチルスルホニル基、クロロメチルスルホキシ基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、ｎ−ヘプチルスルホニル基、ｎ−オクチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基などが挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基がアリール基で置換された基を意味する。その具体例として、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アントリルスルホニル基、フェナントリルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアルキルスルホニル基で置換された基を意味する。その具体例として、メチルスルホニルオキシ基、クロロメチルスルホキシオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ基、ｎ−ヘキシルスルホニルオキシ基、ｎ−ヘプチルスルホニルオキシ基、ｎ−オクチルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基、イソペンチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００１１】
「アリールスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールスルホニル基で置換された基を意味する。その具体例として、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ナフチルスルホニルオキシ基、アントリルスルホニルオキシ基、フェナントリルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「置換基を有してもよいアルキル基」、「置換基を有してもよいシクロアルキル基」または「置換基を有してもよいアリール基」とは、任意の１または複数個の置換基を有してもよい「アルキル基」、「シクロアルキル基」または「アリール基」を意味する。
「複数個の基」とは、それぞれの基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は、１、２または３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物は、酸または塩基と「塩」を形成してもよい。当該塩の具体例として、塩酸、臭化水素酸、臭素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、炭酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、銅、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩、ピリジンとの塩などが挙げられる。
【００１２】
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
本発明において使用する原料、試薬、その他本願明細書に記載の化合物、それらの水和物または溶媒和物は結晶であってもよく、該結晶に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形およびその過程全体を意味する。
【００１３】
以下、化合物（１）の製造方法について説明する。
［製造方法１］（図２参照）
以下、原料化合物（４）および（５）または（５）'から任意に新規化合物（６）および新規化合物（２）を経て化合物（１）を製造する方法について説明する。具体的には、化合物（４）および化合物（５）を原料として化合物（６）を製造する工程１、化合物（６）および化合物（７）から化合物（２）を製造する工程２、化合物（４）および化合物（５）’から化合物（２）を製造する工程３、化合物（２）から化合物（３）を製造する工程４、および化合物（３）から化合物（１）を製造する工程５について、それぞれ説明する。
【００１４】
＜工程１＞
2015057381.tif 000027
【００１５】
工程１は、化合物（４）を溶媒中、塩基存在下、化合物（５）と反応させて化合物（６）を製造する工程である。なお、化合物（４）は市販されているものや公知の方法により製造したものを用いることができる。
式（４）および（６）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、好ましくは、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子である。Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは、脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。式（５）中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。
化合物（５）は、化合物（４）に対し、例えば１モル当量以上３当量以下、好ましくは１〜２モル当量、特に好ましくは１．２〜１．５モル当量で用いられる。
【００１６】
この工程１で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが挙げられる。エ−テル類としては、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。この工程１で使用される溶媒として、好ましくは低級アルコール類であり、より好ましくは、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールであり、特に好ましくは、イソプロパノールである。
【００１７】
この工程１で使用される塩基としては、無機塩基類、有機塩基類のいずれでも良い。無機塩基類としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類が挙げられる。ここで、アルカリ金属炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸水素塩類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水酸化物類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。アルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。さらに有機塩基類としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類やＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられる。この工程１で使用される塩基として、好ましくは、有機塩基類であり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
この工程１で使用される塩基は、化合物（４）に対し、例えば１モル当量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは２〜４モル当量用いられる。
【００１８】
工程１の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、０℃から５０℃で行われる。工程１の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間であり、好ましくは、１時間から１８時間である。
得られた化合物（６）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酸、酢酸エチル、水等を使用して抽出、洗浄、分液し、乾燥して液体の化合物（６）を得てもよい。
【００１９】
＜工程２＞
化合物（２）は、化合物（６）から製造することができる。なお、化合物（６）は、上記＜工程１＞に従い、製造することができる。
2015057381.tif 000028
式（２）および（６）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸの定義は、上記工程１で説明した定義と同一であってもよい。具体的には、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、好ましくは、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子である。Ｘは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。式（２）および式（７）中、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。Ｒ4としては、置換基を有してもよいアルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1~12アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ1~8アルキル基であり、殊更好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００２０】
この工程２で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好ましい溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが挙げられる。エ−テル類としては、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられる。アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが挙げられる。スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはこれらのアルコールの無水物などが挙げられる。この工程２で使用される溶媒として、好ましくは低級アルコール類であり、より好ましくはメタノール、エタノール、プロパノールまたはこれらの無水物であり、さらに好ましくはメタノールである。また、上記式（７）の化合物が溶媒を兼ねていてもよい。
【００２１】
工程２の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば、０℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、０℃から８０℃で行われる。工程２の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間であり、好ましくは、１時間から２４時間である。
工程２は、酸の存在下で行われることが好ましい。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素、フッ酸などの無機酸類；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸などの有機酸類；三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸などを使用することができる。
得られた化合物（２）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酢酸エチル、水および飽和食塩水などを使用して抽出、洗浄、分液し、乾燥して液体の化合物（２）を得てもよい。
さらに、得られた化合物（２）をカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。カラムクロマトグラフィーの充填剤としては、例えば、シリカゲル、アルミナ等を使用することができる。
【００２２】
＜工程３＞
工程１で使用する式（５）の化合物に代え、式（５）’の化合物（化合物（５）’）を使用し、工程１と同様にして化合物（４）と反応させることにより、化合物（２）を得ることができる。式（５）’中、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す。Ｒ4としては、置換基を有してもよいアルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1~12アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ1~8アルキル基であり、殊更好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基である。式（５）’中、Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。その他の置換基の定義、使用する溶媒、塩基、反応温度、反応時間等の反応条件は、工程１と同様である。
2015057381.tif 000029
【００２３】
＜工程４＞
2015057381.tif 000030
工程４は、化合物（２）とニトロ化剤とを反応させて、化合物（２）のベンゼン環の２位をニトロ化し、化合物（３）を製造する工程である。
式（２）および（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸは、上記＜工程１＞および＜工程２＞で記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＸの定義と同一である。
【００２４】
この工程４で使用されるニトロ化剤としては、例えば、６０〜１００％硝酸、硝酸アルカリ金属塩、硝酸アルキルエステル、ニトロニウムテトラフルオロボレート（ＮＯ2ＢＦ4）、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート（ＮＯ2ＣＦ3ＳＯ3）などが挙げられる。硝酸アルカリ金属塩としては、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどが、硝酸アルキルエステルとしては、硝酸エチル、硝酸アミルなどが挙げられる。この工程４で好ましく使用されるニトロ化剤としては、６０〜１００％硝酸または硝酸ナトリウム若しくは硝酸カリウムなどの硝酸アルカリ金属塩、より好ましくは硝酸ナトリウム若しくは硝酸カリウムなどの硝酸アルカリ金属塩が挙げられ、特に好ましくは硝酸ナトリウムが挙げられる。
【００２５】
ニトロ化剤は、化合物（２）に対し、例えば１モル当量以上、好ましくは１〜１０モル当量、特に好ましくは１〜１．５モル当量用いられる。
本反応は無溶媒で行ってもよいが、通常は硫酸、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが溶媒として用いられる。場合によっては、これらの溶媒の混合物を用いてもよい。ここで使用され得る溶媒としては、上記工程１および２で列挙した溶媒を使用することができる。
工程４の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば、−５０℃〜１００℃であり、好ましくは、２５℃から６０℃である。工程４の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から２４時間である。
得られた化合物（３）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酢酸エチル、水、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を使用して抽出、洗浄、分液し、乾燥して固体の化合物（３）を得てもよい。
得られた化合物（３）は、必要ならば、通常行われる方法、例えば、溶媒による洗浄、再結晶、再沈殿などによって精製することができる。当該精製で使用され得る溶媒としては、上記工程１〜２で列挙した溶媒を使用することができる。
【００２６】
＜工程５＞
2015057381.tif 000031
工程５は、化合物（３）のニトロ基を還元剤存在下で還元し、次いで環化して目的の化合物（１）を製造する工程である。
式（１）および（３）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、上記＜工程１＞で記載したＲ1、Ｒ2およびＸの定義と同一である。式（３）中、Ｒ4は、上記＜工程２＞で記載したＲ4の定義と同一である。式（１）中、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは水素原子を示す。
この工程５で使用する還元剤としては、例えば、還元性金属、還元性金属塩、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫化ナトリウムが挙げられる。還元性金属としては、鉄、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウムなどが、還元性金属塩としては、二塩化スズ、三塩化チタンなどが挙げられる。
還元性金属または還元性金属塩を用いて還元する場合において、該還元性金属または還元性金属塩は、それぞれ単独またはそれらを組み合わせて使用することができる。還元剤として好ましくは、還元性金属であり、より好ましくは鉄粉末である。前記還元剤の使用量は、化合物（３）に対して、例えば０．５〜５モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜３モル当量の範囲である。
【００２７】
また、添加物として塩酸、硫酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、硫化アンモニウム、アンモニア水などのアルカリを使用することができる。添加物の使用量は、添加物の種類にもよるが、化合物（３）に対して、例えば０．５〜５０モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜４０モル当量の範囲である。
【００２８】
化合物（１）は、水素添加触媒を用いた接触還元法によっても製造できる。具体的には、原料として化合物（３）を使用し、水素添加触媒の存在下、溶媒中水素雰囲気下で反応させることによって、化合物（１）を得ることができる。
接触還元法に用いる水素添加触媒の具体例としては、パラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、およびオスミウム触媒などが挙げられる。具体的には、例えば、パラジウム−カーボン、パラジウム−ブラック、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体、パラジウム−フィブロイン、水酸化パラジウム−カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ−カーボン、プラチナ−ブラック、ラネーニッケル、ロジウム−カーボン、ロジウム−アルミナ、ルテニウム−カーボン、オスミウム−カーボン、およびＬｉｎｄｌａｒ触媒などが挙げられる。該水素添加触媒の使用量は、化合物（３）に対して、化合物（３）を１００質量％とした場合、通常０．０１質量％から２０質量％が用いられる。好ましくは０．５質量％から１０質量％である。このような水素添加を行う場合には、触媒能を抑えるために、ジメチルスルホキシドやエチレンジアミンなどの被毒化剤を添加することができる。被毒化剤の使用量は、化合物（３）に対して、例えば１〜５モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは２〜３モル当量の範囲である。
【００２９】
工程５の反応は、無溶媒または溶媒を用いて行い得る。溶媒としては、上記工程１および２で列挙した溶媒を使用することができる。工程５で使用できる溶媒の具体例としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノールやイソプロパノールなどのアルコール系溶媒または水などが挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
工程５の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば−７８℃から２００℃で行なわれ、好ましくは、−２０℃から１００℃、特に好ましくは−５℃から５０℃である。工程５の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から２４時間である。  
得られた化合物（１）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酢酸エチルなどを加え、撹拌し、不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮、洗浄、乾燥などをして、固体の化合物（１）を得てもよい。
【００３０】
［製造方法２］  化合物（１）は、化合物（３）から、アミノ基（−ＮＨ2）を有する化合物（Ｘ）を介して製造することもできる。
2015057381.tif 000032
すなわち、化合物（３）のニトロ基を還元剤存在下還元することにより化合物（Ｘ）を製造し、次いで環化することにより、目的の化合物（１）を製造することができる。
式（１）、（３）および（Ｘ）中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、上記＜工程１＞で記載したＲ1、Ｒ2およびＸの定義と同一である。式（３）および（Ｘ）中、Ｒ4は、上記＜工程２＞で記載したＲ4の定義と同一である。式（１）中、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基を示し、より好ましくは水素原子を示す。
【００３１】
化合物（１）は、さらに、化合物（９）を原料として、下記［製造方法３］によって製造することもできる。
［製造方法３］（図３参照）
＜工程６＞
2015057381.tif 000033
原料となる化合物（９）は、市販されているものや公知の方法により製造したものを用いることができるが、例えば、上記工程６により製造することが可能である。
工程６は、化合物（Ｚ）のニトロ基を還元剤存在下で還元して化合物（９）を製造する工程である。
上記式（Ｚ）および（９）中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、好ましくは、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。式（９）中、Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子である。式（９）中、Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子である。
この工程６で使用する還元剤としては、例えば、還元性金属、還元性金属塩、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫化ナトリウムが挙げられる。還元性金属としては、鉄、亜鉛、スズ、マグネシウム、インジウムなどが、還元性金属塩としては、二塩化スズ、三塩化チタンなどが挙げられる。
還元性金属または還元性金属塩を用いて還元する場合において、該還元性金属または還元性金属塩は、それぞれ単独またはそれらを組み合わせて使用することができる。還元剤として好ましくは、還元性金属であり、より好ましくは亜鉛粉末である。前記還元剤の使用量は、化合物（Ｚ）に対して、例えば０．５〜２０モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜１５モル当量の範囲である。
また、添加物として塩酸、硫酸、酢酸等の酸、水酸化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、硫化アンモニウム、アンモニア水などのアルカリを使用することができる。添加物の使用量は、添加物の種類にもよるが、化合物（Ｚ）に対して、例えば０．５〜５０モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜４０モル当量の範囲である。
【００３２】
化合物（９）は、水素添加触媒を用いた接触還元法によっても製造できる。具体的には、原料として化合物（Ｚ）を使用し、水素添加触媒の存在下、溶媒中水素雰囲気下で反応させることによって、化合物（９）を得ることができる。
接触還元法に用いる水素添加触媒の具体例としては、パラジウム触媒、白金触媒、ニッケル触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、およびオスミウム触媒などが挙げられる。具体的には、例えば、パラジウム−カーボン、パラジウム−ブラック、パラジウム炭素−エチレンジアミン複合体、パラジウム−フィブロイン、水酸化パラジウム−カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ−カーボン、プラチナ−ブラック、ラネーニッケル、ロジウム−カーボン、ロジウム−アルミナ、ルテニウム−カーボン、オスミウム−カーボン、およびＬｉｎｄｌａｒ触媒などが挙げられる。該水素添加触媒の使用量は、化合物（Ｚ）に対して、化合物（Ｚ）を１００質量％とした場合、通常０．０１質量％から２０質量％が用いられる。好ましくは０．５質量％から１０質量％である。このような水素添加を行う場合には、触媒能を抑えるために、ジメチルスルホキシドやエチレンジアミンなどの被毒化剤を添加することができる。被毒化剤の使用量は、化合物（Ｚ）に対して、例えば１〜５モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは２〜３モル当量の範囲である。
【００３３】
工程６の反応は、無溶媒または溶媒を用いて行い得る。溶媒としては、上記工程１および２で列挙した溶媒を使用することができる。工程６で使用できる溶媒の具体例としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノールやイソプロパノールなどのアルコール系溶媒または水などが挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
工程６の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば−７８℃から２００℃で行なわれ、好ましくは、−２０℃から１００℃、特に好ましくは−５℃から５０℃である。工程６の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、５分から２４時間である。  
得られた化合物（１）は、その後亜鉛粉末などをろ去し、減圧下等で溶媒を除去後、酢酸エチル、飽和重曹水、水、飽和食塩水などを使用して、抽出、洗浄、分液し、乾燥して固体の化合物（１）を得てもよい。
【００３４】
＜工程７＞
2015057381.tif 000034
工程７は、化合物（９）を溶媒中、塩基存在下、化合物（５）”と反応させて化合物（８）を製造する工程である。
式（５）”中、Ｒ5は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ5としては、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子またはＣ1~12アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子またはＣ1~8アルキル基であり、殊更好ましくは、水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基である。Ｙは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。式（８）および（９）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記工程６で定義したものと同一であり得る。具体的には、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、好ましくは、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。Ｒ2は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子である。Ｒ3は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ基または窒素原子の保護基を示し、好ましくは、水素原子または窒素原子の保護基であり、より好ましくは水素原子を示す。
化合物（５）”は、化合物（９）に対し、例えば１モル当量以上、好ましくは１〜２モル当量、特に好ましくは１〜１．２モル当量用いられる。
【００３５】
この工程で使用される塩基としては、無機塩基類、有機塩基類のいずれでも良く、無機塩基類としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類が挙げられ、アルカリ金属炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムなどが、アルカリ金属炭酸水素塩類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどが、アルカリ金属水酸化物類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどが、アルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。有機塩基類としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類やＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられる。この工程で使用される塩基として、好ましくは、有機塩基類であり、特に好ましくはトリエチルアミンである。
【００３６】
この工程７で使用される塩基は、化合物（９）に対し１モル当量以上、好ましくは１〜５モル当量、特に好ましくは２〜４モル当量用いられる。
この工程７で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが、ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが、エ−テル類としては、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが、低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが、アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが、スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが、低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。この工程で使用される溶媒として、好ましくは低級アルコール類であり、特に好ましくは、１−プロパノールである。
また、この工程７において、化合物（５）”を溶媒としても使用してもよい。
【００３７】
得られた化合物（８）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酢酸エチル、水および飽和食塩水を使用して抽出、洗浄、分液し、乾燥して固体の化合物（８）を得てもよい。
さらに、得られた化合物（８）をカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。カラムクロマトグラフィーの充填剤としては、例えば、シリカゲル、アルミナ等を使用することができる。
工程７の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば、０℃から２００℃で行なわれ、好ましくは、２５℃から１５０℃である。工程７の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、１時間から１８時間である。
【００３８】
＜工程８＞
2015057381.tif 000035
【００３９】
工程８は、化合物（８）の７位にＸを導入して化合物（１）を製造する工程である。
ここでＸは、ヒドロキシ基または脱離基を示し、好ましくは脱離基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくは臭素原子である。式（１）および（８）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記＜工程７＞で記載したＲ1、Ｒ2およびＲ3の定義と同一である。
Ｘがヒドロキシ基の場合、種々の酸化剤などを用いて、化合物（８）の７位にヒドロキシ基を導入することができる。ここで酸化剤としては、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ，  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  １９８９，  ｐ４８５−４８６に列挙された各種酸化剤を用いることができる。Ｘがヒドロキシ基または脱離基の場合、特にハロゲン原子の場合、例えば、濃硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化チタン、チタンテトライソプロポキシドなどの酸存在下または非存在下、化合物（８）をハロゲン化剤と反応させることで、目的の化合物（１）を製造することができる。
【００４０】
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジメチルアミノピリジントリブロミド、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンなどが挙げられる。特に好ましいハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンである。
ハロゲン化剤は、化合物（８）に対し１モル当量以上、好ましくは１〜２モル当量、特に好ましくは１〜１．５当量モル用いられる。
この工程で使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類、低級アルキルカルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、低級アルコール類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが、ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが、エ−テル類としては、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが、低級アルキルカルボン酸エステル類としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが、アミド類としては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドなどが、スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが、低級アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。この工程で使用される溶媒として、好ましくはアミド類であり、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。工程７で使用される溶媒から選ばれることがより好ましい。
得られた化合物（１）は、その後減圧下等で溶媒を除去し、酢酸エチル、水および飽和食塩水を使用して抽出、洗浄、分液し、乾燥して固体の化合物（１）を得てもよい。
さらに、得られた化合物（１）をカラムクロマトグラフィー等で精製してもよい。カラムクロマトグラフィーの充填剤としては、例えば、シリカゲル、アルミナ等を使用することができる。
工程８の反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、例えば０℃から１００℃で行なわれ、好ましくは、０℃から５０℃である。
工程８の反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分から４８時間で、好ましくは、３０分から１８時間である。
【実施例】
【００４１】
以下に、本発明の製造例を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［実施例１］
＜２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）の製造１＞
2015057381.tif 000036
（４−１）                  （６−１）                    （２−１）
２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸（６−１）の製造
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（４−１）（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、市販化合物）と２−ブロモイソ酪酸（１１．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、市販化合物）の混合物に、イソプロパノール（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（２６ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、６Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（６−１）（１３．７ｇ、収率９８％）を得た。
2015057381.tif 000037
【００４２】
２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）の製造
上記実施例１で得られた２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸（６−１）（１０．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）とメタノール（７−１）（１５０ｍＬ）の混合溶液に濃硫酸（１５ｍＬ）を加え、外温７０℃で２１．５時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（２−１）（９．４４ｇ、収率８０％）を得た。
2015057381.tif 000038
【００４３】
［実施例２］
＜２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）の製造２＞
2015057381.tif 000039
(4-1)           (4-2)              (6-2)                 (2-1)
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（４−２）の製造
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（４−１）（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、市販化合物）と無水メタノール（４０ｍＬ）の混合溶液に室温下、濃硫酸（４ｍＬ）を加え、外温７０℃にて１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた後に、酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（４−２）（０．９４１ｇ、収率４４％）を得た。
2015057381.tif 000040
【００４４】
２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（６−２）の製造
上記で得られた５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（４−２）（０．９４１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸（１．０３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（９ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（６−２）（１．３１ｇ、収率１００％）を得た。
2015057381.tif 000041
【００４５】
２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）の製造１
上記で得られた２−ブロモ−５−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（６−２）（０．４８６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と無水メタノール（９．７ｍＬ）の混合液に室温下、濃硫酸（０．９７ｍＬ）を加え、外温７５℃にて２３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（２−１）（０．２５６ｇ、収率５０％）を得た。
２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）の製造２
上記で得られた５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（４−２）（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸（１．０９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２１時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去し、メタノール（５ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に無水メタノール（２０ｍＬ）、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、外温７０℃にて２３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（２−１）（０．９７１ｇ、収率６８％）を得た。
2015057381.tif 000042
【００４６】
［実施例３］
＜７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１−１）の製造＞
2015057381.tif 000043
【００４７】
６−ブロモ−３−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル（３−１）の製造
実施例１または２で得られた２−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ安息香酸メチル（２−１）（２．１９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１７．５ｍＬ）の混合溶液を外温５０℃で撹拌し、硝酸ナトリウム（０．５６７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２０ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を更に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後にイソプロパノール（６．６ｍＬ）を加えた。晶析した固体をろ取し、ろ取物を更にイソプロパノール（３．３ｍＬ）で洗浄し乾燥することで標題化合物（３−１）（０．９８３ｇ、収率４０％）を得た。
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【００４８】
７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１−１）の製造
上記で得られた６−ブロモ−３−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル（３−１）（０．７０２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、メタノール（４．３ｍＬ）、酢酸（４．３ｍＬ）の混合溶液に氷冷下で鉄粉末（０．３１９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、酢酸エチル（７ｍＬ）を加え、３時間撹拌し、セライトを用いて不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し析出した固体をヘキサン：酢酸エチル（５：１）、（５ｍＬ）で洗浄後、乾燥して標題化合物（１−１）（０．４７２ｇ、収率８１％）を得た。
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【００４９】
[実施例４]
＜２，３−ジアミノ安息香酸メチル（９−１）の製造＞
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（Ｚ−１）              （９−１）
２，３−ジアミノ安息香酸メチル（９−１）の製造
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（Ｚ−１）（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、市販化合物）に酢酸（１０ｍＬ）を加え、５０℃に加熱した後に亜鉛粉末（１．６７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液を放冷し、亜鉛粉末をろ去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル（１５ｍＬ）および飽和重曹水（１５ｍＬ）を加え抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（９−１）（３９１ｍｇ、収率９４％）を得た。
2015057381.tif 000047
【００５０】
［実施例５］
＜８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８−１）の製造＞
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（９−１）                  （８−１）
８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８−１）の製造１
実施例４で得られた２，３−ジアミノ安息香酸メチル（９−１）（１５１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）および２−ブロモイソ酪酸エチル（３．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１８８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２日間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（８−１）（８２．５ｍｇ、収率３９％）を得た。
2015057381.tif 000049
【００５１】
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（９−１）                  （８−１）
８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８−１）の製造２
実施例４で得られた２，３−ジアミノ安息香酸メチル（９−１）（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（５．０ｍＬ）および２−ブロモイソ酪酸（１１１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１２６μＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷し、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（８−１）（８８．７ｍｇ、収率６３％）を得た。
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【００５２】
［実施例６］
＜７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１−１）の製造＞
2015057381.tif 000052
（８−１）                    （１−１）
７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１−１）の製造１
実施例５で得られた８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８−１）（５０．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３７．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（１−１）（２６．７ｍｇ、収率４０％）を得た。
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【００５３】
７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１−１）の製造２
実施例５で得られた８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（８−１）（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後に２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン（８７．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（１−１）（３０．７ｍｇ、収率４６％）を得た。
2015057381.tif 000054
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明によれば、新規中間体化合物（２）を用いることで、化合物（３）および化合物（１）を高効率かつカラムクロマトグラフィーによる精製をすることなく入手できることができる。また、化合物（４）を化合物（５）または（５）'と反応させることで、化合物（５）または（５）'を上記先行技術（図１のステップ５）のように過剰量用いることなく、かつ化合物（５）または（５）'を反応溶媒として用いることなく、高収率かつカラムクロマトグラフィーによる精製工程を必要とせずに、効率的に化合物（２）を得ることができる（図２参照）。さらに、原料の化合物（４）から目的の化合物（１）まで、全３〜４工程で得ることができる。
また、化合物（９）を化合物（５）"と反応させて、化合物（１）の前駆体である化合物（８）を得て、次いで、当該前駆体化合物（８）の７位に脱離基を導入することで、目的の化合物（１）が全２工程で得ることができる（図３参照）。
化合物（１）は、グルココルチコイド受容体に対する結合活性を有する１，２，３，４，−テトラヒドロキノキサリン誘導体またはその塩を製造するための中間体として有用である。ここで、グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド-活性化細胞内転写調節因子であり、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、関節炎、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメオスタシス関連疾患、緑内障等の治療および予防に関連する（特許文献１）。
さらに、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体を製造するための新規な中間体が提供できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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