(57)【要約】      （修正有）【課題】患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するパッチを提供する。【解決手段】患者の皮膚に隣接して位置する電極７と、電極７を作動させて、逆イオントフォレシスによって皮膚を通じて検体を取り出させる上部制御層１を含む。パッチの第１の貯蔵器チャンバ４が液体電解質などの電気伝導性媒質を収容し、これが、皮膚に隣接する電極７の表面に制御的に送達されて、電極７と皮膚との間の伝導性を高める。検体を、検体が分析されるべき場所、分析チャンバ１３に輸送するための手段、導管１１が備えられる。パッチは、患者への経皮送達のための薬物を収容する第２の貯蔵器を含んでもよい。アクチュエータ２は、内容物を出すために、貯蔵器チャンバ４を伸張および／または収縮させてよい。アクチュエータ２は、形状記憶合金から形成された概して平面状のメッシュを含んでよい。【選択図】図２ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するパッチであって、
患者の皮膚に隣接して位置する電極層（７）と、
電極層（７）を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させる手段（１）と、
電極層（７）の表面と皮膚とに接触する電気伝導性媒質と、
患者の皮膚から取り出された検体を、検体が分析されるべき場所（１３）に輸送する手段と
を含み、
検体を、検体が分析される場所（１３）に輸送する手段は、検体を患者の皮膚から検出チャンバ（１３）に送達する少なくとも１つの導管（１１）と、導管（１１）を通る検体の流れを引き起こすために作動されてよい、導管（１１）に隣接した、１つ以上の電極（７ａ，７ｂ）とを含むことを特徴とするパッチ。
【請求項２】
導管（１１）は、電気伝導性媒質を予め充填されているか、または、電気伝導性材料で作製されていることを特徴とする請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
検体が導管を通る間に検体をろ過する手段（１４）をさらに含むことを特徴とする請求項１または２に記載のパッチ。
【請求項４】
検体を、検体が分析される場所（１３）に輸送する手段は、複数の微細導管を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項５】
患者への経皮送達のための薬物を収容する貯蔵器（４’）、および薬物を貯蔵器（４’）から患者の皮膚に制御的に送達する手段をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項６】
患者から採取された検体を分析するとともに、分析結果に基づいて患者への薬物の送達を制御する手段をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載のパッチ。
【請求項７】
伝導性媒質は液体電解質であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項８】
少なくとも２つの部分で形成され、これらの部分の１つは、交換のために、パッチから離脱可能であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項９】
離脱可能な部分は電源を含むことを特徴とする請求項８に記載のパッチ。
【請求項１０】
電気伝導性媒質を収容する第１の貯蔵器（４）、および電気伝導性媒質を第１の貯蔵器（４）から皮膚に隣接する電極層（７）に制御的に送達する手段をさらに含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のパッチ。
【請求項１１】
患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するためのパッチの作動方法であって、
電極層（７）の表面と皮膚とに接触する電機伝導性媒質を提供するステップと、
電極層（７）を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させるステップと、
導管（１１）に隣接する１つまたは複数の電極（７ａ，７ｂ）を作動させて、患者の皮膚から取り出された検体の、導管（１１）を介した、検体が分析されるべき検出チャンバ（１３）への流れを引き起こすステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
検体が導管を通る間に検体をろ過する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
電極層（７）の表面と皮膚とに接触する電気伝導性媒質を提供するステップは、アクチュエータ手段（２）を動作させて、第１の貯蔵器（４）から液体電気伝導性媒質を出させ、電気伝導性媒質を電極層（７）および皮膚に送達することを含むことを特徴とする請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
アクチュエータ手段（２）を動作させるステップは、パッチが貼り付けられた患者の皮膚の領域を、引き伸ばす作用があることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
パッチの第２の貯蔵器（４’）から患者の皮膚に薬物を送達するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
電極層（７）を作動させて、順イオントフォレシスによって薬物を患者の皮膚内に押し遣るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者への薬物の送達は、パッチを介して患者から取り出した検体の分析に応じて行われることを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の皮膚に適用して、分析のための皮膚内の液体の構成成分を、逆イオントフォレシスの技術によって皮膚を通して取り出すことが可能なパッチに関する。本発明はまた、逆イオントフォレシスのためのパッチおよび患者への薬物の経皮送達のためのパッチの双方に使用するのに好適な、アクチュエータ機構に関する。さらに、本発明は、前記検体の分析の感度、信頼度および精度を向上させる機構に関する。
【０００２】
「薬物」の用語は、本明細書では、治療的であると否とを問わず、患者の血流中に送達する必要のある、たとえば薬理物質、ワクチンおよびたんぱくなどの、生物学的に活性なあらゆる物質を指す。患者は、ヒトでも動物でもよい。
【背景技術】
【０００３】
イオントフォレシスの技術は、患者の皮膚を通じた薬物の送達に関して知られている。一対の電極が皮膚に適用され、そのうちの１つが、帯電した薬物の分子をはじいて、皮膚の孔を通して患者の体内に押し遣るために、使用される。分析のために、間質液のイオン、分子または他の成分を皮膚外に取り出すために、上記過程を逆に作動させることも知られている。間質液は、細胞外空間における細胞間に見出される液であり、その主たる構成成分は、水、アミノ酸、糖、脂肪酸、補酵素、ホルモン、神経伝達物質、薬物（患者に投与されたもの）、塩および細胞からの老廃物である。間質液は、赤血球が存在せず、存在するたんぱくが遥かに少ないという点で、全血と相違する。
【０００４】
糖尿病を患っている人のグルコースレベルをチェックする目的で、周期的な間隔で間質液から検体を取り出すＧｌｕｃｏｗａｔｃｈ（登録商標）装置などの装置が知られている（ＧｌｕｃｏｗａｔｃｈはＣｙｇｎｕｓ社の登録商標である）。Ｇｌｕｃｏｗａｔｃｈ（登録商標）装置は、皮膚からグルコースなどの検体を取り出すために、逆イオントフォレシスの過程を使用する。検体は、ゲルパッド上に取り出され、そこからグルコース酸化酵素と反応させられて、過酸化水素を形成し、その濃度が電気化学的に測定される。Ｃｙｇｎｕｓ社に譲渡されている米国特許第６３９１６４３号に記載されているように、ゲルパッドは、患者の皮膚への装置の適用の前には、ライナーシートによってイオントフォレシス電極から分離されてよい。皮膚から取り出されたグルコースの濃度は、間質液に存在するグルコースの濃度の千分の１程度の範囲にあり、したがって、非常に感度のよいアッセイ／検出方法および実質的にゲルパッドの全面積にわたるセンサを必要とする。皮膚の湿気または汗は装置を誤作動させ、皮膚への装置の適用後グルコースレベルの測定までに、２時間というウォームアップ期間が必要になる。Ｇｌｕｃｏｗａｔｃｈ（登録商標）装置は、通常、腕時計の態様で患者の手首にストラップで取り付けられ、特に、身体と皮膚の外形の自然な動きのために、ゲルパッドと皮膚との接触の損失、ならびに伝導性およびイオントフォレシス可動性の損失が、しばしば生じる。さらに、電気遊走（つまり電動力によって駆動される検体の動き）は、ゲルなどの高粘性媒質中では液体媒質に比べてより高い抵抗を有し、したがって、皮膚内からセンサへの分子の駆動のために、より大きな電位差または電流の印加期間の増大の必要性を招く。また、検体がゲルパッド上に収集される場所で使用されるセンサ技術の限界もあり、何らかの特定の領域における検出のために検体をさらに濃縮することに関する、センサの日常的な較正を必要とする問題もある。この場合、装置を皮膚から外すごとに（つまり、皮膚との接触が失われるごとに）、自動センサを破棄して、新たなものに取り替えなければならない。装置は、また、非常に寒い天候に影響され、皮膚炎を起こしがちである（全ユーザの２５％にまで皮膚炎を起こしたと報告されている）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するパッチであって、
患者の皮膚に隣接して位置する電極層と、
電極層を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させる手段と、
電極層の表面と皮膚とに接触する電気伝導性媒質と、
患者の皮膚から取り出された検体を、検体が分析されるべき場所に輸送する手段とを含み、
検体を、検体が分析される場所に輸送する手段は、検体を患者の皮膚から検出チャンバに送達する少なくとも１つの導管と、導管を通る検体の流れを引き起こすために作動されてよい、導管に隣接した、１つ以上の電極とを含むパッチを提供する。
【０００６】
伝導性媒質は、好ましくは液体電解質である。貯蔵器からの伝導性媒質の輸送を制御する手段は、貯蔵器から下流の流路に負の圧力を加える手段、または、貯蔵器そのものに正の圧力を加える手段のどちらを含んでもよい。正の圧力を加える手段は、制御刺激を受けて貯蔵器を伸張および／または圧縮するように動作するアクチュエータ手段を含み得る。パッチが患者の皮膚に貼り付けられているとき、アクチュエータ手段の動作は、皮膚の拡張も引き起こして、皮膚を通じての検体の輸送を高める。
【０００７】
検体が分析されるべき場所に検体を輸送する手段は、単に、皮膚に隣接する採取チャンバの領域における検体の濃度を高めるだけでもよいが、好ましくは、別個のセンサチャンバに検体を送達するための導管を含む。これは、好ましくは、採取チャンバからの液の全体的な移動を伴うものではなく、むしろ、対象とする検体分子またはイオンの液を通じての選択的な輸送である。限られた場所における検体の濃縮は、それらを検出するセンサの能力を大きく高める。
【０００８】
本発明に従うパッチは、さらに、患者への経皮送達のための薬物を収容する第２の貯蔵器を含んでよく、この場合、第１の貯蔵器から電解質液を制御的に送達する手段は、薬物を第２の貯蔵器から患者の皮膚に送達するためにも適している。薬物の送達は、パッチによって患者から取り出された検体の分析結果に基づいて、自動的に制御されてよい。
【０００９】
本発明は、さらに、患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するためのパッチの作動方法であって、
電極層の表面と皮膚とに接触する電気伝導性媒質を提供するステップと、
電極層を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させるステップと、
導管に隣接する１つ以上の電極を作動させて、患者の皮膚から取り出された検体の、導管を介した、検体が分析されるべき検出チャンバへの流れを引き起こすステップと、を含む方法を提供する。
【００１０】
アクチュエータ手段は、形状記憶合金から形成された概して平面状のメッシュを含む、経皮パッチのためのアクチュエータであってもよい。
【００１１】
アクチュエータのメッシュは、アクチュエータの長手に沿って延在するジグザグ状のワイヤと、隣接するジグザグ状のワイヤを結合する架橋ワイヤとを含んでもよい。好ましくは、架橋ワイヤは直線状でない。
【００１２】
アクチュエータは、ニッケル−チタン合金などの形状記憶合金のシートから切り出してよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１ａ】本発明に従う逆イオントフォレシスパッチの、弛緩状態における模式的断面図である。
【図１ｂ】本発明に従う逆イオントフォレシスパッチの、活動状態における模式的断面図である。
【図２ａ】本発明に従う逆イオントフォレシスパッチの単一の貯蔵器の、弛緩状態における模式的断面図である。
【図２ｂ】本発明に従う逆イオントフォレシスパッチの単一の貯蔵器の、活動状態における模式的断面図である。
【図２ｃ】図２ａおよび図２ｂに類似の模式的断面図であり、検体収集のための代替手段の詳細を示す図である。
【図２ｄ】図２ａおよび図２ｂに類似の模式的断面図であり、検体収集のための代替手段の詳細を示す図である。
【図３】形状記憶合金から形成されたアクチュエータの図である。
【図４】形状記憶合金から形成された代替のアクチュエータの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１ａおよび図１ｂは、逆イオントフォレシスのためのパッチの小部分の断面を模式的に示している。個々の層の相対的な厚さは、一定の比率では表されていない。実際には、パッチの面積は数平方センチメートルであり、その厚さは数ミリメートル以下であり、したがって、パッチは患者の皮膚に応じて撓むに足るだけ柔軟である。
【００１５】
パッチは、患者の皮膚に送達する１以上の液体を収容する一連のチャンバ４から成る貯蔵層３を含んでいる。以下に説明するように、液体は薬物または電解質溶液を含んでよい。貯蔵層３は柔軟であり、その下面は弾性膜５によって制限されており、弾性膜５には、液体が通って貯蔵器チャンバ４から皮膚へと流れ得る孔８があけられている。接着層６が、パッチを患者の皮膚に離脱可能に接着する。接着層６は、概して液体を浸透させ得るか、図示したように、弾性層５の孔８と位置が揃った孔を有してよい。
【００１６】
貯蔵層３の上面は、アクチュエータ層２に取り付けられており、このアクチュエータ層２は、通常、微小電気機械（ＭＥＭＳ）装置として形成される。アクチュエータ層２は、パッチ用の微小電子制御回路を含む上部制御層１に取り付けられている。パッチは、患者から取り出された液のための分析チャンバ１３（図２には示されているが、図１には示されていない）を含んでおり、この分析チャンバ１３は、関連するセンサおよび処理装置と共に、制御層１内に位置してもよい。検体のための導管１１が、パッチを厚さ方向に貫通して、皮膚対向表面から分析チャンバ１３に達している。
【００１７】
患者の皮膚に隣接するパッチの表面には、電極７が形成されている。電極７は、銀、塩化銀、カーボンナノチューブまたは他の適当な材料の薄膜として、たとえばインクジェット技術を使用して、弾性層５の高分子膜に印刷することによって、形成してよい。電極は、逆イオントフォレシスに適するアノードおよびカソードのアレイを形成するパターンとされている。電極を通じて適切な電圧および電流を皮膚に印加することによって、間質液の成分は患者の皮膚から取り出されて、分析のために導管１１を通ってチャンバ１３に入れられる。パッチは、このように、患者の間質液／皮膚中の指標物質のレベルの、連続的なまたは断続的な監視に適している。
【００１８】
微小電子層１の制御下でのパッチのアクチュエータ２の動作は、パッチに拡張と弛緩とを交互に起こさせる。一方、これは、貯蔵層３、弾性膜５、およびパッチが貼り付けられた患者の皮膚の領域を交互に拡張および弛緩させる。皮膚の表面層−角質層−の伸張は、皮膚表面の障害を破壊する結果となり、汗孔および毛嚢などの孔の伸張は、孔径を増大させる結果となって、パッチ内への間質液の皮膚を通じた輸送を増進する。
【００１９】
本発明に従えば、貯蔵チャンバ４の少なくともいくつかは、電気伝導性媒質（以下、「電解質」という）を収容しており、文献に記載されているように、イオントフォレシスの過程を引き起こすために必要な緩衝化塩溶液を含んでもよい。貯蔵層３を拡張するアクチュエータの動作は、−典型的には、貯蔵チャンバ４を１つの次元において伸張させ、その他の次元においては圧縮することによって−、貯蔵チャンバ４を変形させる効果を有し、したがって、それらの体積が減少して、電解質が強制的にチャンバ４から出され、弾性膜５の孔８を通って患者の皮膚に向けられる。特に図２に示したように、弾性膜５は、電極７と患者の皮膚との間に、電解質が流れ込み得る空洞９を形成する形状としてよい。液体状の電解質の存在は、電極と皮膚との間の良好な伝導性を確保し、これが、逆イオントフォレシス過程の有効性を高める。Ｇｌｕｃｏｗａｔｃｈ（登録商標）装置などの既存のシステムに関する前述のすべての問題は、本発明によって克服される。皮膚炎が低下することで高い安全性が達成され、伝導性媒質の液体としての性質（低粘性）のおかげで、身体の突然の動きによる電気的接触の損失がなくなることが、このシステムをより信頼性の高いものにしている。皮膚との接触の損失が生じた場合、過剰の液が皮膚および再適用された装置から取り除かれ、伝導性媒質を放出して皮膚と電気的に接触させるように作動される新たな貯蔵器（適切な微笑電子的制御プログラムに基づく）のおかげで、動作は継続され得る。皮膚炎は、ヒトおよび動物において皮膚炎を抑制することが知られている物質を伝導性媒質中に使用することによって、さらに低減され得る。これらの物質には、アルカリ金属塩基、アロエベラ、カモミレ、アルファ−ビスアボロール、コラニチダエキス、緑茶エキス、ティーツリーオイル、カンゾウエキス、アラントイン、尿素、カフェインまたは他のキサンチン類、グリシリジン酸およびその誘導体および２価カチオンストロンチウム、抗ヒスタミン物質、ならびに、他の抗痒剤などが含まれる。
【００２０】
皮膚から取り出される検体の量も、伝導性媒質中に皮膚浸透増強剤を入れることによって、さらに高め得る。浸透増強剤は、局所製剤および経皮製剤において、皮膚の障害特性を壊して、皮膚を通じての活性剤の送達を増進させる目的で使用されている。これらのうちのいくつかは、皮膚の上層である角質層の局所的膨潤および破壊を引き起こす。これらは、逆イオントフォレシスに関連して使用されるパッチへの皮膚からの検体の移動の抵抗を低下させるために、伝導性媒質と相乗的態様で使用してもよい。皮膚浸透増強剤は非常に広範囲にわたり、界面活性剤ならびに小胞およびナノ微粒子のほか、精油およびアルコールを含み、文献に詳述されている。
【００２１】
液体を置いて電気的接触を達成する能力は、検体収集チャンバの下流に位置するセンサに液が直接送達されることを可能にし、したがって、コスト、および液取り出し機構の要素の近傍にセンサを一体化することに関連する信頼性の問題を低減する。検体は、分析およびデータ処理のために、チャンバ１３内に、さらにはパッチ内に、たとえば微小電子層１の隣に、取り込まれてよく、これでより容易で安い製品製造が可能になる。検出のための採取処理は、この技術を使用することで向上する。図２ｃは、電極チャンバと検出チャンバ１３に達する導管１１との間のスクリーン、フィルタまたは膜１４、つまり、大きさまたは表面特性によってフィルタリングする手段を示している。これによって、分析すべきサンプルからあらゆる障害物が除去されて、分析サンプルの純度が向上する。導管１１は、図２ｄに示すように、大きくされて追加の電極７ａおよび７ｂが挿入されてよく、これらの電極は、刺激を受けて、検体を採取チャンバから検出チャンバに移動させて、検出用センサの近傍における検体の濃度を高める。導管１１は、適度な粘度と伝導度を有する伝導性媒質で予め満たされてよく、これによって、採取チャンバ９から検出チャンバ１３への検体の選択的な移動が可能になり、システムの信頼性および頑健性がさらに向上する。作動機構、イオントフォレシスおよび導管内の液の組み合わせは、読み取りと読み取りの間にセンサを洗浄するために、あるいは、読み取りの合間ごとに検体をセンサの別の領域に輸送するために、使用してもよい。
【００２２】
検出チャンバ１３に達する単一の導管１１の代わりに、イオンのイオントフォレシス移動を確実にするように設計された多数の微細導管を備えてもよい。浸透効果の結果、グルコースなどの中性分子も導管１１内を運搬されることになって、採取チャンバ９から検出チャンバ１３まで濃度勾配が生じる。
【００２３】
電極７，７ａ，７ｂは、銀、塩化銀、白金などの一般に入手可能ないかなる電極材料で形成してもよく、カーボンナノチューブから製造された電極を用いてもよい。好適なセンサは、アミノ酸、糖、脂肪酸、補酵素、ホルモン、神経伝達物質および薬物などの任意の数の検体の検出のために、統合されていてよい。
【００２４】
この多目的高機能検出手段は、血中グルコース監視に加えて、尿素（慢性腎疾患の診断のため）および血中乳酸塩（救急患者のため）などのいくつかの潜在的な検体の検出を容易にするであろう。
【００２５】
貯蔵層３は、各々の直径が１０ｍｍに達する多数の大きいチャンバ４を含んでいてもよいし、各々の直径が数マイクロメートルの数百の小さいチャンバ４を含んでいてもよい。アクチュエータ２は区画に分割されてよく、その場合、微小電子層１の制御の下で、個々のチャンバ４または一群のチャンバ４の選択的な作動が可能である。図１ｂにおいては、矢印１０で示されているように、チャンバ４の１つのみが拡張しつつある。貯蔵チャンバ２４の構成材料は高分子でよく、たとえば、Ｒｈｍ ＧｍｂＨによって販売されている製
薬高分子のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）類、アクリル酸架橋高分子、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）、シリコーン、ポリウレタン、および互換性があると考えられる他の高分子材料がある。
【００２６】
図２に示すように、各チャンバ４は、弾性膜５を貫通する単一のまたは複数の孔８と流体連通してよい。これらの孔は、材料の除去を伴ってあるいは伴わずに形成してよく、後者は、サブミクロンからミリメートルにわたる直径の貯蔵器の、保管時のおよび適用に際しての作動前の、貯蔵器からの漏れを防止する。すべての経皮システムは一般に、特にパッチが薬物含有経皮パッチである場合、保管の援助として、およびパッチの保護のために、製造中に付された裏打ち層を有している。裏打ち層は、皮膚に貼り付くパッチの面を基本的に密閉し、ポリプロピレンおよび紙／厚紙をはじめとする様々な材料が一般に使用されている。ここでは、パッチ内の溶液をはじいてより頑健なシールを提供する表面特性を有する、ゼラチン状組成物の裏打ち層の使用を提案する。これらの材料はパッチに強固に接着し、しかも、除去後にゲルの残存物を生じることなく容易に除去することが可能である。このような裏打ち層の材料には、シリコーンゲルおよびハイドロゲルが含まれる。
【００２７】
貯蔵チャンバ４のいくつかは、電解質溶液の代わりに、国際公開第２００５／１２０４７１号に記載されているように、アクチュエータ２の制御の下でプログラムされた養生法に従って皮膚の表面に直接送達されるべき薬物製剤を収容してもよい。養生法は、患者中心的または時間治療的でよく、あるいは、自己調節フィードバック／薬物放出を有する組み込みの非侵襲的診断監視機構に基づいてよく、すなわち、チャンバ１３に導かれた患者の間質液の分析は、貯蔵器から送達される薬物の量およびタイミングの決定に使用してよい。利用可能な技術に基づくフィードバック機構は、患者データの中央システム／コンピュータへの遠隔フィードバックを可能にするように、統合され最適化されてよい。上記特徴は、組合せで、診断および治療のための完全に統合された頑健なシステムを提供する。明らかに、この配置では、アクチュエータ２は、電解質収容チャンバ４上および薬物収容チャンバ４上で独立に動作することが可能でなければならないが、両者に共通の機構を使用してよい。薬物は、前述の説明とは逆の意味で、順イオントフォレシスによって薬物分子を皮膚内に押し遣るために電極７が使用できるように、伝導性媒質によって搬送してよい。
【００２８】
図２ａおよび図２ｂに示すように、患者からの検体の取り出しおよび分析チャンバ１３への検体の送達を増進するために、マイクロポンプまたは他の吸引機構１２が導管１１の各々に設置されてよい。これに代えて、分析チャンバ１３への液の取り出しを援助するために、低圧源（不図示）−パッチの内部あるいは外部−が、分析チャンバ１３の各々に接続されてもよい。
【００２９】
同様に、チャンバ４からの液（電解質または薬物）の取り出しを援助するために、低圧源が弾性層５の孔８に接続されてよい。本発明は、貯蔵チャンバ４からの液の輸送の制御のために、この態様での相対圧の制御が唯一の手段である実施形態、つまり、貯蔵層を拡張または圧縮するアクチュエータの配備が必要でない実施形態を包含する。
【００３０】
パッチが単一の不可分ユニットとして提供される必要はない。パッチは、パッチのある部分が再使用され他の部分が交換されるのを可能にするために、２以上の着脱可能な部分を含んでもよい。たとえば、アクチュエータは、貯蔵層と一体でよいが、微小電子制御回路および電源からは離脱可能でよく、これにより、電源は、電池切れのとき、パッチ全体を交換することなく、交換することができる。これに代えて、微小電子制御回路はアクチュエータと一体とすることも可能であり、この場合、電源のみの交換が必要である。さらにまた、貯蔵層は、制御回路および電源と一体のアクチュエータから離脱可能でよく、これにより、貯蔵器中の薬物の供給が尽きたときに、引き続き機能し得る微小電子制御回路を処分することなく、（貯蔵器と導管とを適切に位置揃えして）貯蔵器を交換することができる。
【００３１】
図３は、図１および図２に示したものなどのパッチ内の貯蔵層３を拡張することが可能な、本発明に従うアクチュエータの例を示している。図示したアクチュエータは、形状記憶合金のシートから一部品の形態で形成されている。
【００３２】
形状記憶合金（ＳＭＡ）は、それぞれマルテンサイト構造およびオーステナイト構造として知られている低対称結晶構造から高対称結晶構造への温度依存性相変態のおかげで、その形状を記憶する物質である。ＳＭＡには３つの主要なタイプがあり、それらは、銅−亜鉛−アルミニウム、アルミニウム−ニッケル、およびニッケル−チタンである。後者は、優れた機械的特性を有している。ＳＭＡの最大の利点は、低電圧を必要とするだけで、大きな力と迅速な変位の両方を生成する能力である。主な不都合は、低いエネルギ効率と大きなヒステリシスである。しかしながら、システムは理想的には低速での数十〜数百ミクロンの横方向の移動を要求するので、この応用の目的のためには、大きな変異および力という利点が低エネルギ効率および本来的ヒステリシスを上回る。
【００３３】
ＳＭＡは、その物理的および機械的特性のために、この特定の応用に最も適していると考えられる。ニッケル−チタンは、そのより優れた機械的特性のため、好ましい選択肢であり、必要な横方向の変位を生成するために適切な形状のメッシュの形態で使用してよい。
【００３４】
次の特性を有するニッケル−チタン（ニチノール）形状記憶合金ワイヤが得られた：
2015142779.tif 000003
【００３５】
このワイヤにベンチトップ電源を使用して電流を流して、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ アクリルポリマから生産された高分子膜の約０．７ｍｍの厚さで６ｃｍ×３ｃｍの区
画に、約５％の張りを生じるようにワイヤを作動させた。電圧は、手持ち式のデジタル電圧計を用いて測定した。ワイヤの温度も、高分子がバイアス電圧の除去によって元の長さに戻るのに要する時間である遷移時間と共に、記録した。結果を以下に示す：
2015142779.tif 000004
【００３６】
上記の結果に基づき、さらなる試験のために、必要な電力が中程度であり引張り力が適当であるので、太さ１０１．６μｍのニチノールワイヤを選択した。理論的には、これらのどの太さもここでの目的に適するであろう。動作温度がヒトの体温（３７℃）と同程度であることが判り、したがって、患者の皮膚に密接させて適用しても、心地悪くはないであろう。
【００３７】
ＳＭＡワイヤに基づいて、いくつかの図案を描いた。ＳＭＡワイヤを屈曲させて蛇行形状を創生することで、ＳＭＡの張り効果を大幅に高めることができた。試験は、このやり方で充分な張りおよび力が達成されることを、示した。計算は、ＳＭＡをレバーアレイにすることで、変位がパッチの要求に合致する値にまで拡大されることを、示した。
【００３８】
ＳＭＡから生成される張りを最大にするために、既知の蛇行形状を利用することにした。ＳＭＡアクチュエータを、個別のワイヤから作り上げるのではなく、工業的標準の処理を使用してＳＭＡの単一のシートから切り出した、概して平面状のメッシュとして形成することにした。カメラおよびアナログ時計などの装置の微小な部品の大量生産のために、レーザ切断または化学エッチングの処理が使用されている。この処理は、数百ミクロンからセンチメートルまでの大きさの耐久性の高い、数万の部品を生産することが可能である。
【００３９】
本計画に使用されるこの処理は、商業化のために必要であろう多数回の生産のために、比較的直線的にスケールアップすることができるという利点を有している。
【００４０】
処理経路−化学エッチングおよびレーザ切断−が、必要な構造を提供するための経路として調査された。両経路共に成功であったが、レーザ加工の方が、形成される構造のスケールでは、より優れた仕上がりを与えた。レーザ加工は、化学エッチングよりもコストがかかる。化学エッチングの方が、より薄いＳＭＡシートを用いて提供されるより小さな構造を必要とする状況では、より実用的かもしれない。
【００４１】
図３は、ニチトール形状記憶合金のシートからレーザ切断によって形成されたアクチュエータの図である。このアクチュエータは、約２ｃｍ×３ｃｍの大きさで、その両端に１対の非切断バー２０を有する長方形の一般形状を有し、非切断バー２０間に、相互接続されたワイヤのメッシュが延在し、ワイヤ間に孔が存在する。メッシュは、バー２０間でアクチュエータの長手に沿って延在する４本のジグザク状のつまり蛇行したワイヤ２２と理解することができる。この例では、ジグザグの頂−頂間の波長が、頂−谷間で測定したジグザグの振幅にほぼ等しい。４本のジグザク状ワイヤ２２は、１本のワイヤの頂が近隣のワイヤの谷に隣接するように、相互に位置付けされている。個々のジグザグ状ワイヤ２２の隣接する頂および谷の各対の間に、架橋ワイヤ２４が延在している。架橋ワイヤ２４は屈曲し、つまり曲がっている。この例では、架橋ワイヤの全ての屈曲は同じ方向を向いており、架橋ワイヤ２４の屈曲の角度は、ジグザグ状ワイヤ２２の屈曲の角度にほぼ等しい。
【００４２】
使用に際しては、それぞれの端バー２０に電源を接続することによって、アクチュエータ全体にわたって電圧が印加される。電流がメッシュのワイヤを流れて、ワイヤを抵抗加熱し、これがＳＭＡにその遷移温度を超えさせて、メッシュの形状を変化させる。ジグザグ状ワイヤ２２の形状がその変化を拡大して、アクチュエータの長さの増大が支配的な結果になるようにする。架橋ワイヤ２４の主たる目的は、個々のジグザグ状ワイヤ２２の相互の配置を保ち、ジグザグ状ワイヤ２２が変形してメッシュの平面から逸脱するのを防止することである。
【００４３】
この装置を使用して、６６％に達する低温（マルテンサイト形）歪みを失敗なく達成することができた。このＳＭＡ構造は、また、低温相から高温相に活性化するときに、少なくとも４．２５Ｎの力を発生することが可能であった。
【００４４】
アクチュエータを加熱するための代替の方法は、化学的な手段、たとえば発熱酸化反応、によることであろう。
【００４５】
メッシュは、同様の結果を達成する他の様々な形状を有するように、形成されてよいことが理解されよう。また、メッシュの同様の形状は、レーザ切断、エッチングまたはスタンピングによってシートから生成することに代えて、ＳＭＡワイヤの房を結合しまたは絡ませることによって生成し得ることも、理解されよう。
【００４６】
図４は、形状記憶合金の個別のワイヤ３０から形成したアクチュエータ試作品を示す。
６本のアクチュエータワイヤ３０の各々は、２つの端バー３２間に、曲がりくねったつまりジグザグの形状で延びている。示した例では、各端バー３２は、柔軟な制御ワイヤ３４に取り付けられており、制御ワイヤ３４が適切な制御エレクトロニクス（不図示）への接続を可能にする。実際のパッチにおいては、制御ワイヤ３４は、形態を変えてプリント回路基板の一部として実現することが可能であろう。ワイヤ３０の１本に電流が印加されると、そのワイヤは遷移温度よりも高く熱せられ、その形態が変化してワイヤの全長（つまり、端バー３２間の直線距離）が増大する。ジグザグ状アクチュエータワイヤ３０の各々は、その変形が束縛されて装置の平面内に留まるように、概して平坦なポーチに収容される。
【００４７】
適切な制御エレクトロニクスを備えることで、ワイヤ３０の各々は、装置の隣接層内の対応する貯蔵器（図４には示していない）の１つ以上を、選択的に変形させるように個別に加熱され得ることが、理解されよう。
【００４８】
さらに、アクチュエータとして形状記憶合金が使用される場合、形状記憶合金は、絶縁されてよく、てこを成し、パッチの本体が歪みにより座屈するのを防止するように、剛性フレームに固定されてもよいことが、理解されよう。
本発明は、次の実施形態が可能である。
（１）患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取するパッチであって、
患者の皮膚に隣接して位置する電極層７と、
電極層７を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させる手段１と、
電気伝導性媒質を収容する第１の貯蔵器４と、
電極層と皮膚との間の伝導性を高めるために、第１の貯蔵器４から皮膚に隣接する電極層７の表面への伝導性媒質の輸送を制御する手段２と、
患者の皮膚から取り出された検体を、検体が分析されるべき場所１３に輸送する手段
を含むことを特徴とするパッチ。
（２）第１の貯蔵器４からの伝導性媒質の輸送を制御する手段２は、貯蔵器４に正の圧力を加える手段を含むことを特徴とするパッチ。
（３）貯蔵器４に正の圧力を加える手段は、制御刺激を受けて貯蔵器４を伸張および／または圧縮するように動作するアクチュエータ手段２を含むことを特徴とするパッチ。
（４）パッチを患者の皮膚に貼り付ける手段６をさらに含み、アクチュエータ手段２の動作は、皮膚の拡張および／または収縮も引き起こすことを特徴とするパッチ。
（５）貯蔵器４からの伝導性媒質の輸送を制御する手段は、貯蔵器４から下流の流路８に負の圧力を加える手段を含むことを特徴とするパッチ。
（６）患者への経皮送達のための薬物を収容する第２の貯蔵器４’をさらに含み、第１の貯蔵器４から伝導性媒質を制御的に送達する手段は、薬物を第２の貯蔵器４’から患者の皮膚に送達するためにも適していることを特徴とするパッチ。
（７）患者から採取された検体を分析するとともに、分析結果に基づいて患者への薬物の送達を制御する手段をさらに含むことを特徴とするパッチ。
（８）検体を検体が分析されるべき場所に輸送する手段は、検体を患者の皮膚から検出チャンバ１３に送達する少なくとも１つの導管１１を含むことを特徴とするパッチ。
（９）導管１１を通る検体の流れを引き起こすために作動されてよい、導管１１に隣接した、１つ以上のさらなる電極７ａ，７ｂを含むことを特徴とするパッチ。
（１０）導管１１は、電気伝導性媒質を予め充填されているか、または、電気伝導性材料で作製されていることを特徴とするパッチ。
（１１）検体が導管を通る間に検体をろ過する手段１４をさらに含むことを特徴とするパッチ。
（１２）伝導性媒質は液体電解質であることを特徴とするパッチ。
（１３）少なくとも２つの部分で形成され、これらの部分の１つは、交換のために、パッチから離脱可能であることを特徴とするパッチ。
（１４）離脱可能な部分は第１の貯蔵器４を含むことを特徴とするパッチ。
（１５）離脱可能な部分は電源を含むことを特徴とするパッチ。
（１６）患者の皮膚を通じて１以上の検体を採取する方法であって、
パッチの電極層７が患者の皮膚に隣接するように、パッチを位置させるステップと、
電極層と皮膚との間の伝導性を高めるために、電気伝導性媒質をパッチの第１の貯蔵器４から皮膚に隣接する電極層７の表面に輸送するステップと、
電極層７を作動させて、逆イオントフォレシスによって、患者の皮膚を通じて検体を取り出させるステップと、
患者の皮膚から取り出された検体を、検体が分析されるべき場所１３に輸送するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
（１７）電気伝導性媒質を第１の貯蔵器４から輸送するステップは、貯蔵器から液体を出させるアクチュエータ手段２を動作させることを含むことを特徴とする方法。
（１８）パッチを位置させるステップは、患者の皮膚にパッチを貼り付けることを含み、
アクチュエータ手段２を動作させるステップは、パッチが貼り付けられた患者の皮膚の領域を、引き伸ばす作用があることを特徴とする方法。
（１９）検体を検体が分析されるべき場所１３に輸送するステップは、導管１１を通して検体を検出チャンバ１３に送達することを含むことを特徴とする方法。
（２０）パッチの第２の貯蔵器４’から患者の皮膚に薬物を送達するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
（２１）電極層７を作動させて、順イオントフォレシスによって薬物を患者の皮膚内に押し遣るステップをさらに含むことを特徴とする方法。
（２２）患者への薬物の送達は、パッチを介して患者から取り出した検体の分析に応じて行われることを特徴とする方法。
（２３）経皮パッチ用のアクチュエータ２であって、形状記憶合金から形成された、概して平面状のメッシュを含むことを特徴とするアクチュエータ。
（２４）メッシュは、アクチュエータ２の長手に沿って延在する複数のジグザグ状のワイヤ２２を含むことを特徴とするアクチュエータ。
（２５）メッシュは、隣接するジグザグ状のワイヤ２２を結合する架橋ワイヤ２４をさらに含むことを特徴とするアクチュエータ。
（２６）架橋ワイヤ２４は直線状でないことを特徴とするアクチュエータ。
（２７）形状記憶合金のシートから切り出されたことを特徴とするアクチュエータ。
（２８）形状記憶合金はニッケル−チタン合金であることを特徴とするアクチュエータ。
（２９）薬物の経皮送達または検体の採取のためのパッチであって、
アクチュエータ２と、
アクチュエータ２の動作によって伸張または収縮されるように配置された液体容器４と、
アクチュエータ２の動作を制御する手段１を含むことを特徴とするパッチ。
（３０）制御手段１は、アクチュエータ２を加熱する手段を含むことを特徴とするパッチ。
（３１）アクチュエータ２を加熱する手段は、熱を生成するために電流または化学反応を使用することを特徴とするパッチ。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図３】
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【図４】
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