(57)【要約】      （修正有）【課題】アスコルビン酸誘導体又はその塩を安定化し、放出できるポリマー及びその製造方法、並びに、前記ポリマーを含む微粒子、また、前記微粒子ポリマーを含む、皮膚外用剤、アスコルビン酸誘導体又はその塩の安定化剤及び徐放剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される単位構造を含むポリマー。2015101610.tif 000010（Ｘは、アスコルビン酸誘導体の１価又は多価アニオンを表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される単位構造を含むことを特徴とするポリマー。
【化１】
2015101610.tif 000008
（式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈを表すか、または、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ３、または、ＮＲ２Ｒ３のいずれか１つは、５または６員のヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい（ただし、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。
Ｒ４は、水素原子、または、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。
Ｒ５は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｐは、１〜３０の整数であり、ｐが２以上の場合には、複数存在するＲ５は同一でも異なっていてもよい。
Ｘは、アスコルビン酸誘導体の１価または多価アニオンを表す。
Ｚは、置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または、−（Ｒ６−Ｏ）ｑ−を表す。
Ｒ６は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｑは、１〜３０の整数であり、ｑが２以上の場合には、複数存在するＲ６は同一でも異なっていてもよい。）
【請求項２】
少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上の−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈ（ただし、ｐは２〜３０）を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
さらに、ビニル系官能基含有モノマーによる架橋構造を含む、請求項１または２に記載のポリマー。
【請求項４】
前記ビニル系官能基含有モノマーが、ビニルベンゼン構造含有化合物、（メタ）アクリロイル基含有化合物、アリル基含有化合物、ビニルエーテル基含有化合物、ビニルビフェニル構造含有化合物、ビニルナフタレン構造含有化合物、ビニルエステル基含有化合物からなる群より選ばれる１種以上である、請求項３に記載のポリマー。
【請求項５】
平均粒子径が０．１〜５０μｍである、請求項１〜４のいずれかに記載のポリマーを含む微粒子。
【請求項６】
懸濁重合で製造された、請求項５に記載の微粒子。
【請求項７】
略真球粒子またはポーラス粒子である、請求項５または６に記載の微粒子。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む単量体成分を重合反応させてアミノ基含有ポリマーを得る工程、
【化２】
2015101610.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ４は、前記と同じ基を表す。）
前記アミノ基含有ポリマーを、Ｒ３Ｙ（ただし、Ｒ３は、前記と同じ基を表す。Ｙは、４級アンモニウム基のカウンターアニオンになるものを表す。）と反応させて４級アンモニウム基含有ポリマーを得る工程、および、
前記４級アンモニウム基含有ポリマーを、アスコルビン酸誘導体またはその塩とイオン交換反応させる工程を含む、微粒子の製造方法。  
【請求項９】
さらに、前記単量体成分として、ビニル系官能基含有モノマーを含む、請求項８に記載の微粒子の製造方法。
【請求項１０】
平均粒子径が０．１〜５０μｍである、請求項８または９に記載の微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記重合反応が懸濁重合である、請求項８〜１０のいずれかに記載に記載の微粒子の製造方法。
【請求項１２】
請求項５〜７のいずれかに記載の微粒子を含む、皮膚外用剤。
【請求項１３】
請求項５〜７のいずれかに記載の微粒子を含む、アスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤。
【請求項１４】
請求項５〜７のいずれかに記載の微粒子を含む、アスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスコルビン酸誘導体またはその塩を含むポリマー、前記ポリマーを含む微粒子、ならびに、上記微粒子を含む、皮膚外用剤、アスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤、および、アスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アスコルビン酸類は健康維持に不可欠な栄養素であり、皮膚改善剤、栄養補助剤または酸化防止剤として医薬品、医薬部外品、化粧品または食品等に広く使用されている。特にアスコルビン酸類は、皮膚に対して、抗炎症効果、ニキビ改善効果、美白効果、老化防止効果、抗酸化効果、コラーゲン等の生体成分の合成促進による細胞賦活効果、表皮角化細胞の紫外線による細胞障害やＤＮＡ損傷を抑制する効果といった各種の効果を発揮することが知られており、これらの効果を期待して外用の医薬品や医薬部外品並びに化粧品などの成分として広く用いられている（たとえば、特許文献１〜５参照）。
【０００３】
しかしながら、アスコルビン酸は不安定な物質であり、水分、酸素、温度、ｐＨ、金属イオンの存在などによって容易に分解されてしまう。また、水溶性のアスコルビン酸類は、有機溶媒に難溶の水溶性成分であるため、溶解に水が好適に使用される反面、水中で非常に不安定で容易に不可逆的に加水分解して上記効果を消失してしまうという欠点を有する。また、アミノ基等とも反応し、製剤中で安定に存在させることが難しい。さらに、上記分解に伴い変色も誘発してしまうため、特に化粧品、食品、医薬品などへの適用が困難となっている。このため従来より水性媒体中にアスコルビン酸類を安定に保持する方法が検討されている。
【０００４】
また、これまでに、アスコルビン酸をカプセル化する方法や、アスコルビン酸自体の分解を抑制するために化学修飾する方法も提案されている。しかしながら、それらの場合、皮膚浸透性や溶解度がアスコルビン酸より劣ったり、上記化学修飾部位のために生理活性がアスコルビン酸より劣ってしまうなどの問題があり、アスコルビン酸をより安定に維持・利用できる手段が求められている。
【０００５】
アスコルビン酸を安定化させる方法として、１）キレート剤を併用して酸化を促進する鉄イオンなどをキレーションすることにより系から除く方法、２）より酸化されやすい物質（抗酸化剤など）を共存させてアスコルビン酸の酸化を間接的に減少させる方法、３）油性の粘度の高い製剤や不均一系の分散製剤などを作製し、アスコルビン酸と内容物の相互作用を少なくする方法、４）アスコルビン酸をカプセル化する方法や、５）アスコルビン酸自体の分解を抑制するために化学修飾する方法等が提案されている。しかしながら、１）では、触媒となる金属イオンを除去する方法で本質的な酸化を防止する方法でなく、しかもアスコルビン酸とその他の物質との反応などには無力である。また、２）では、より酸化されやすい物質を共存させるため、その物質の反応性や安全性にさらなる注意が必要となってしまう。また、３）では、使用感が悪化したり、アスコルビン酸を不均一系で存在させる為、塗布しても有効に作用しないことが多い。また、４）５）でも、それらの場合、皮膚浸透性や溶解度がアスコルビン酸より劣ってしまう場合や、上記化学修飾部位のために生理活性がアスコルビン酸より劣ってしまうなどの問題がある。このように、アスコルビン酸をより安定に維持・利用できる手段が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−０９４７９１号公報
【特許文献２】特表２００６−２９８８８９号公報
【特許文献３】特開平１０−３１６５６６号公報
【特許文献４】特表２００８−５０１７８６号公報
【特許文献５】特許第３５０８３１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、このような事情に照らし、アスコルビン酸誘導体またはその塩を安定化し、放出できる新規のポリマーおよびその製造方法、ならびに、上記ポリマーを含む微粒子を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、上記微粒子を含む、皮膚外用剤、ならびに、アスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤および徐放剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、以下に示す新規ポリマーの創製に成功し、上記ポリマーにより上記目的を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明のポリマーは、一般式（Ｉ）で表される単位構造を含むことを特徴とする。
【化１】
2015101610.tif 000002
（式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈを表すか、または、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ３、または、ＮＲ２Ｒ３のいずれか１つは、５または６員のヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい（ただし、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。
Ｒ４は、水素原子、または、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。
Ｒ５は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｐは、１〜３０の整数であり、ｐが２以上の場合には、複数存在するＲ５は同一でも異なっていてもよい。
Ｘは、アスコルビン酸誘導体の１価または多価アニオンを表す。
Ｚは、置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または、−（Ｒ６−Ｏ）ｑ−を表す。
Ｒ６は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｑは、１〜３０の整数であり、ｑが２以上の場合には、複数存在するＲ６は同一でも異なっていてもよい。）
【００１１】
本発明のポリマーを用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩の分解や劣化を抑制して、アスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性に優れたものとなる。上記作用効果は、水酸基（アルコキシド基）およびエーテル基等がアスコルビン酸誘導体またはその塩の安定性に寄与していること、および、上記ポリマーにアスコルビン酸誘導体またはその塩を存在（担持）させることにより、多成分との相互作用をなくしまたは低減しているためと推測しているが、必ずしも上記過程が効果発現に必須とするものではない。
【００１２】
さらに、本発明のポリマーを用いることにより、ポリマー中（または微粒子中）のアスコルビン酸誘導体またはその塩を効率よく再放出する性能に優れたものとなる。上記作用効果は、水酸基（アルコキシド基）およびエーテル基等がアスコルビン酸誘導体またはその塩の再放出する性能に寄与しているため、および、上記ポリマーの主鎖からブランチしたベンゼン環上にさらに結合するアルキル鎖の先にアンモニウムカチオンを配置したことで構造的により柔軟に再放出しやすくなっているためと推測しているが、必ずしも上記過程が効果発現に必須とするものではない。
【００１３】
なお、本発明において、アスコルビン酸誘導体とは、アスコルビン酸およびその一部を化学修飾や置換した誘導体を意味する。また、上記アスコルビン酸誘導体には、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体のいずれも含む。また、アスコルビン酸誘導体の塩とは、上記アスコルビン酸誘導体の一部（たとえば、水酸基）がアニオンになったものを意味するが、ポリマー中のアンモニウムカチオンと相互作用可能なアニオン部分を含んでいるのであれば、その他の部位に適宜カチオン部分を含んでいてもよい。
【００１４】
また、上記ポリマーにおいて、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上の−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈ（ただし、ｐは２〜３０）を含むことが好ましい。上記ポリマーを用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩の保存安定性等により優れたものとなる場合がある。
【００１５】
また、上記ポリマーにおいて、さらに、ビニル系官能基含有モノマーによる架橋構造を含むことが好ましい。上記ポリマーを用いることにより、上記安定化等に寄与する場合があり、さらに微粒子としての安定性、制御、および、取り扱いを容易することができる。なお、本発明において、ビニル系官能基含有モノマーとは、少なくとも１つのビニル系官能基（Ｃ＝Ｃ二重結合）を含有モノマーを意味する。
【００１６】
また、前記ビニル系官能基含有モノマーが、ビニルベンゼン構造含有化合物、（メタ）アクリロイル基含有化合物、アリル基含有化合物、ビニルエーテル基含有化合物、ビニルビフェニル構造含有化合物、ビニルナフタレン構造含有化合物、ビニルエステル基含有化合物からなる群より選ばれる１種以上であることが好ましい。
【００１７】
一方、本発明の微粒子は、平均粒子径が０．１〜５０μｍであって、上記ポリマーを含むことを特徴としている。上記ポリマーを用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩を安定化し、放出でき、かつ、平均粒子径が０．１〜５０μｍである微粒子を容易に得ることができる。また、平均粒子径５０μｍ以下とすることで、化粧品や皮膚外用剤等に使用時のざらつきや不快感を大きく低減またはなくすことが可能となる。なお、本発明において、粒子径とは、上記微粒子の最大直径にあたる長さを意味する。
【００１８】
また、上記微粒子が、懸濁重合で製造されたものであることが好ましい。懸濁重合で製造することにより、平均粒子径が０．１〜５０μｍである微粒子を容易に得ることができる。
【００１９】
また、上記微粒子が、略真球粒子またはポーラス粒子であることが好ましい。上記微粒子を用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩を吸着性能、放出性能が向上する場合もあり、製品への種々の要求に応じた剤型とすることができる。なお、本発明において、略真球粒子とは、完全な真球状に限らず、真球状から構造的に若干ずれたもの、ほぼ真球状、およそ真球状のものも含む。また、本発明において、ポーラス粒子とは、微粒子表面または内部等に外部開放的または内部独立等の空隙を含む粒子を意味し、たとえば、１００ｎｍ〜１５μｍ程度の解放かつ連続的な空隙の場合をあげることができる。
【００２０】
他方、本発明の微粒子の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む単量体成分を重合反応させてアミノ基含有ポリマーを得る工程、
【化２】
2015101610.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ４は、前記と同じ基を表す。）
前記アミノ基含有ポリマーを、Ｒ３Ｙ（ただし、Ｒ３は、前記と同じ基を表す。Ｙは、４級アンモニウム基のカウンターアニオンになるものを表す。）と反応させて４級アンモニウム基含有ポリマーを得る工程、および、
前記４級アンモニウム基含有ポリマーを、アスコルビン酸誘導体またはその塩とイオン交換反応させる工程を含むことを特徴とする。
【００２１】
上記製造方法を用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩を安定化し、放出できる上記微粒子を容易に得ることができる。
【００２２】
また、上記製造方法において、さらに、ビニル系官能基含有モノマーによる架橋構造を含むことが好ましい。上記製造方法を用いることにより、上記安定化等に寄与する場合があり、さらに微粒子としての制御や取り扱いが容易することができる。
【００２３】
また、上記製造方法において、上記微粒子は、平均粒子径が０．１〜５０μｍであることが好ましい。上記製造方法を用いることにより、アスコルビン酸誘導体またはその塩を安定化し、放出でき、かつ、平均粒子径が０．１〜５０μｍである微粒子を容易に得ることができる。
【００２４】
また、上記製造方法において、上記重合反応が懸濁重合であることが好ましい。懸濁重合で製造することにより、平均粒子径が０．１〜５０μｍである微粒子を容易に得ることができる。
【００２５】
また、本発明の皮膚外用剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。上記皮膚外用剤は、上記のような作用効果を奏する微粒子を用いるため、特に皮膚外用剤に適したものとなる。
【００２６】
また、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。上記安定化剤は、上記のような作用効果を奏する微粒子を用いるため、特にアスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤に適したものとなる。
【００２７】
また、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。上記徐放剤は、上記のような作用効果を奏する微粒子を用いるため、特にアスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤に適したものとなる。また、より具体的には、たとえば、発汗などによる汗のＮａＣｌ量（系外のイオン量）に依存または反応して、経時的に徐放性を示す徐放剤などとして用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【図２】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【図３】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【図４】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【図５】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【図６】実施例における微粒子のマイクロスコープ写真
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００３０】
〔ポリマー〕
本発明のポリマーは、一般式（Ｉ）で表される単位構造を含むことを特徴とする。
【化３】
2015101610.tif 000004
（式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈを表すか、または、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ３、または、ＮＲ２Ｒ３のいずれか１つは、５または６員のヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい（ただし、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。
Ｒ４は、水素原子、または、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。
Ｒ５は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｐは、１〜３０の整数であり、ｐが２以上の場合には、複数存在するＲ５は同一でも異なっていてもよい。
Ｘは、アスコルビン酸誘導体の１価または多価アニオンを表す。
Ｚは、置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または、−（Ｒ６−Ｏ）ｑ−を表す。
Ｒ６は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。ｑは、１〜３０の整数であり、ｑが２以上の場合には、複数存在するＲ６は同一でも異なっていてもよい。）
【００３１】
上記ポリマーにおいて、上記Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈを表すか、または、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ３、または、ＮＲ２Ｒ３のいずれか１つは、５または６員のヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい（ただし、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。
【００３２】
上記Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数２〜２０の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよく、炭素数３〜２０の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい。また、ヘテロ環を形成する場合として、たとえば、ピロリジン構造、ピペリジン構造などをあげることができる。
【００３３】
また、本発明において、「置換されていてもよい」場合の置換基として、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基（ｉ−プロピル基）、ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−メチルプロピル基（ｉ−ブチル基）、１−メチルプロピル基（ｓ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル基（ｔ−ブチル基）などのアルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。これらは単独で置換されてもよく、また２種以上を混合して置換してもよい。
【００３４】
また、少なくともＲ１、Ｒ２、および、Ｒ３のいずれかに１つ以上の−（Ｒ５−Ｏ）ｐ−Ｈ（ただし、ｐは２〜３０）を含むことが好ましい。また、上記Ｒ５は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、炭素数２〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であってもよい。ｐは、１〜３０の整数であり、ｐが２以上の場合には、複数存在するＲ５は同一でも異なっていてもよく、上記ｐは２〜２０であってもよく、上記ｐは３〜１０であってもよい。
【００３５】
上記ＮＲ１Ｒ２Ｒ３基の具体例として、たとえば、（ＣＨ３）２（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ２Ｈ５）２（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ３Ｈ７）２（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ４Ｈ９）２（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、（ＣＨ３）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ２Ｈ５）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ３Ｈ７）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ４Ｈ９）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（ＣＨ３）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ２Ｈ５）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ３Ｈ７）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ４Ｈ９）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（ＣＨ３）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ２Ｈ５）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ３Ｈ７）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（Ｃ４Ｈ９）２（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）、（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）２、（Ｃ２Ｈ５）（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）２、（Ｃ３Ｈ７）（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）２、（Ｃ４Ｈ９）（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）２、（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）３、（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）３（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）３、（Ｃ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４ＯＨ）３などをあげることができる。また、上記は同一ポリマー中に混在（ランダム共重合、ブロック共重合）していてもよい。
【００３６】
上記ポリマーにおいて、Ｒ４は、水素原子、または、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、炭素数２〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であってもよい。
【００３７】
上記ポリマーにおいて、Ｘは、アスコルビン酸誘導体の１価または多価アニオンを表す。たとえば、アスコルビン酸の水酸基がデプロトネーションしたアニオン（エノキシド）があげられる。より具体的には、アスコルビン酸の１価アニオン、アスコルビン酸の２価アニオン等の多価アニオン、アスコルビン酸の一部を化学修飾や置換した誘導体１価または多価アニオンを含む。アスコルビン酸誘導体の具体例として、たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、リン酸−Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、リン酸−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、α−Ｄ−グルコシド−Ｌ−アスコルビン酸、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸などをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００３８】
上記ポリマーにおいて、Ｚは、置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または、−（Ｒ６−Ｏ）ｑ−を表し、炭素数２〜８であってもよく、炭素数３〜６であってもよい。Ｒ６は、置換されていてもよい、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、炭素数２〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であってもよい。ｑは、１〜３０の整数であり、ｑが２以上の場合には、複数存在するＲ６は同一でも異なっていてもよく、上記ｐは２〜２０であってもよく、上記ｐは３〜１０であってもよい。また、Ｚはベンゼン環につき位置は、主鎖（ポリオレフィン骨格との結合部位）に対して、ｏ−、ｍ−、ｐ−につきうるが、Ｘの吸着作用の観点から、ｍ−またはｐ−であることが好ましく、特にｐ−であることが好ましい。また、同一ベンゼン環に、Ｚが複数結合していてもよい。
【００３９】
また、上記ポリマーにおいて、さらに、ビニル系官能基含有モノマーによる架橋構造を含むことが好ましい。上記ビニル系官能基含有モノマーが、ビニルベンゼン構造含有化合物、（メタ）アクリロイル基含有化合物、アリル基含有化合物、ビニルエーテル基含有化合物、ビニルビフェニル構造含有化合物、ビニルナフタレン構造含有化合物、ビニルエステル基含有化合物からなる群より選ばれる１種以上であることが好ましい。また、上記ビニル系官能基含有モノマーが、ビニル系架橋基が２以上含むビニル系多官能モノマーであることが好ましく、たとえば、ジビニルベンゼン構造含有化合物、トリビニルベンゼン構造含有化合物、ジ（メタ）アクリロイル基含有化合物、トリ（メタ）アクリロイル基含有化合物、ジアリル基含有化合物、トリアリル基含有化合物、ジビニルエーテル基含有化合物、トリビニルエーテル基含有化合物、ジビニルビフェニル構造含有化合物、トリビニルビフェニル構造含有化合物、ジビニルナフタレン構造含有化合物、トリビニルナフタレン構造含有化合物、ビニルエステル基含有化合物、トリビニルエステル基含有化合物などをあげることができる。より具体的な例として、たとえば、ジビニルベンゼン、トリビニルベンゼン、ジアリルベンゼン、トリアリルベンゼン、テトラオキシエチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、テトラメチレングリコールジメタクリレート、ジアリルフタレート、トリアリルシアヌレートなどをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。また、上記ビニル系官能基含有モノマーが、ビニル系架橋基が１つのみを含むビニル系単官能モノマーである場合、ビニル系単官能モノマーには他の架橋部位を含みポリマーを架橋するが、具体的には、たとえば、ジビニルベンゼン／スチレン、ジビニルベンゼン／メチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート／メチルメタクリレート、スチレン／トリアリルシアヌレートなどをあげることができる。
【００４０】
また、本発明のポリマーにおいて、上記一般式（Ｉ）で表される単位構造を、ポリマーの単量体全体に対して５〜１００ｍｏｌ％とすることができ、５〜９５ｍｏｌ％であってもよく、１０〜９０ｍｏｌ％であってもよく、１５〜９０ｍｏｌ％であってもよい。上記単位構造は単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００４１】
また、上記ポリマーにおいて、上記一般式（Ｉ）で表される単位構造を有するモノマー（一般式（Ｉ）の単量体）以外の単量体（その他の単量体）は、上記一般式（Ｉ）の単量体と共重合できる単量体であれば、本発明の作用効果を妨げない範囲で適宜用いることができる。その他の単量体としては、Ｃ＝Ｃ二重結合のビニル基、アリル基等を有していることが好ましい。その他の単量体として、具体的には、たとえば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ブタジエン、酢酸ビニル、スチレン、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸グリシジル、イタコン酸ジメチル、イタコン酸ジエチル、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、トリアリルシアヌレートなどをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００４２】
また、上記ポリマーにおいて、上記ビニル系官能基含有モノマーを、ポリマーの単量体全体に対して０〜９５ｍｏｌ％用いることができ、５〜９５ｍｏｌ％であってもよく、１０〜９５であってもよく、１０〜８５であってもよい。上記ビニル系官能基含有モノマーは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００４３】
また、上記ポリマーを合成する場合、公知の高分子合成の手法を適宜用いることができる。たとえば、一般式（Ｉ）の単量体およびその他の単量体をランダム共重合またはブロック共重合する方法などをあげることができる。また、一般式（Ｉ）の単量体の前駆体（たとえば、Ｘアニオンのないもの、一般式（ＩＩ）で表される化合物など）を用いて重合させ、得られたポリマー（またはオリゴマー）を４級アンモニウム化して、Ｘアニオンとイオン交換させてもよい。また、上記４級アンモニウム化には、ハロゲン化アルキルなどを用いることができる。
【００４４】
また、上記重合では、有機溶媒系、水系、乳化状態、懸濁状態などの合成手法を用いることができる。なかでも、上記ポリマーは懸濁重合で製造されることが、ポリマー微粒子としてサイズの制御や製造工程上好ましい。より具体的には、各単量体を懸濁させ微小な液滴として分散させておき、懸濁重合することにより、平均粒子径が０．１〜５０μｍのサイズのポリマー微粒子を容易に得ることができる。
【００４５】
また、上記ポリマーにおいて、上記ポリマーの数平均分子量は、２０００〜１００００００とすることができ、５０００〜５０００００であってもよく、５０００〜４０００００であってもよく、１００００〜３０００００であってもよい。なお、上記数平均分子量はＧＰＣで測定したものを基準（ポリスチレン換算）とする。
【００４６】
〔微粒子〕
また、本発明の微粒子は、平均粒子径が０．１〜５０μｍであって、上記ポリマーを含むことを特徴としている。
【００４７】
また、上記微粒子において、平均粒子径が０．１〜５０μｍであってもよく、０．５〜４０μｍであってもよく、１〜３０μｍであってもよい。
【００４８】
また、上記微粒子が、略真球粒子またはポーラス粒子とすることができる。
【００４９】
また、本発明の微粒子の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む単量体成分を重合反応させてアミノ基含有ポリマーを得る工程、
【化４】
2015101610.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ４は、前記と同じ基を表す。）
前記アミノ基含有ポリマーを、Ｒ３Ｙ（ただし、Ｒ３は、前記と同じ基を表す。Ｙは、４級アンモニウム基のカウンターアニオンになるものを表す。）と反応させて４級アンモニウム基含有ポリマーを得る工程、および、
前記４級アンモニウム基含有ポリマーを、アスコルビン酸誘導体またはその塩とイオン交換反応させる工程を含むことを特徴とする。
【００５０】
上記Ｙは、４級アンモニウム基のカウンターアニオンになるものを表す。上記Ｙとして、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、メチルスルホネート、トリフレートなどをあげることができる。
【００５１】
上記アミノ基含有ポリマーを得る工程は、上記ポリマーの製造方法（重合）と同様に適宜公知の手法を用いて行うことができる。
【００５２】
また、上記イオン交換反応させる工程では、前記４級アンモニウム基含有ポリマーを、アスコルビン酸誘導体またはその塩とのイオン交換反応を適宜公知の手法を用いて行うことができる。上記手法として、たとえば、前記４級アンモニウム基含有ポリマーを、対イオンを水酸化物イオンに置換し、アスコルビン酸誘導体またはその塩を混合撹拌する方法、４級アンモニウム基のカウンターアニオンを他の置換容易なアニオンに置換した後に、
アスコルビン酸誘導体またはその塩を加える方法、イオン交換膜を用いる方法、などをあげることができる。
【００５３】
また、上記微粒子の製造方法に限ることなく、上上記ポリマーの製造方法（重合）と同様に適宜公知の手法を用いて微粒子の製造を行ってもよい。
【００５４】
たとえば、ベンゼン環を含むポリマーの微粒子を作製し、フリーデル・クラフツ反応でベンゼン環をクロロアルキル化した後、あらかじめ合成しておいた三級アミンと反応させて、4級アンモニウム基含有微粒子を作る方法などをあげることができる。
【００５５】
〔用途剤〕
本発明の皮膚外用剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。たとえば、ファンデーション等（Ｗ／Ｏ）にビタミンＣ（アスコルビン酸）を配合すると、経時変化でファンデーションは変色してしまい、ビタミンＣが安全に存在しがたいが、上記皮膚外用剤は、上記微粒子を含むことにより、ビタミンＣすなわちアスコルビン酸や、ビタミンＣ等のアスコルビン酸誘導体およびその塩を、安定に担持および再放出でき、特に皮膚外用剤に適したものとなる。
【００５６】
上記皮膚外用剤において、上記皮膚外用剤（全体量）に対する上記微粒子の含有量は、たとえば、１〜５０（重量％）とすることができ、２〜４０（重量％）であってもよく、５〜３０（重量％）であってもよい。
【００５７】
また、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。上記安定化剤は、上記のような作用効果を奏する微粒子を用いるため、特にアスコルビン酸誘導体またはその塩の安定化剤に適したものとなる。
【００５８】
上記安定化剤において、上記皮膚外用剤（全体量）に対する上記微粒子の含有量は、たとえば、１〜５０（重量％）とすることができ、２〜４０（重量％）であってもよく、５〜３０（重量％）であってもよい。
【００５９】
また、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤は、上記微粒子を含むことを特徴としている。上記徐放剤は、上記のような作用効果を奏する微粒子を用いるため、特にアスコルビン酸誘導体またはその塩の徐放剤に適したものとなる。また、より具体的には、たとえば、発汗などによる汗のＮａＣｌ量（系外のアニオン量）に依存または反応して、経時的に徐放性を示す徐放剤などとして用いることができる。
【００６０】
上記皮膚外用剤において、上記皮膚外用剤（全体量）に対する上記微粒子の含有量は、たとえば、１〜５０（重量％）とすることができ、２〜４０（重量％）であってもよく、５〜３０（重量％）であってもよい。
【００６１】
また、本発明の用途剤（皮膚外用剤、安定化剤、および、徐放剤）においては、たとえば、有機系紫外線吸収剤や無機粉体系紫外線遮蔽剤、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン類、界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、被膜剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、粉末、色材または水等を配合することができる。これらの任意成分は単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。なお、実施例等における評価項目は下記のようにして測定を行った。
【００６３】
＜ＩＲスペクトルの測定＞
ＩＲスペクトルの測定は、フーリエ変換赤外線分光計（日本分光社製、ＦＴ／ＩＲ−４２００）を用いて行った。
【００６４】
＜１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定＞
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置（日本電子社製、ＪＮＭ−ＥＣＰ５００）を用いて行った。より詳細には、各１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
【００６５】
〔比較例１〕（アニオン交換微粒子−１（−Ｎ＋Ｅｔ３  Ｉ−）の合成）
市販品（１０ｇ、２％ＤＶＢ架橋ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂：ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）、ヨードエタン（１０．８ｇ、和光純薬株式会社製）、そしてトルエン（１００ｇ）を、還流冷却器およびメカニカルスターラーの付いた三口フラスコに入れ、オイルバス（バス温：６５℃）を用いて、５日間加熱撹拌した。反応後、樹脂はグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノール、および水でよく洗い、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取して使用した（Ｎ＋Ｅｔ３、Ｉ−：アニオン交換微粒子−１）
【００６６】
（評価）
合成したアニオン交換微粒子−１（−Ｎ＋Ｅｔ３  Ｉ−）（１０ｇ）を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）に入れ撹拌の後、グラスフィルターで濾取した。濾取したアニオン交換微粒子−１は、洗液が中性（ｃａ．ｐＨ７）になるまでよく水洗し濾取した。濾取したアニオン交換微粒子−１は、エバポレーターを用いて水分を除去し、水分含量を評価した。（固形物含量：３０２ｍｇ／４１５ｍｇ＝７２．８％、水分含量：２７．２％）
【００６７】
アニオン交換微粒子−１（ＯＨ−型、１ｇ）をビーカー（２５ｍＬ用）に入れ、水にアスコルビン酸（１ｇ、アスコルビン酸１００、武田薬品工業株式会社製）を溶かして２０ｍＬとした溶液を加え、手で１分間振とうし、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
【００６８】
また別途、以上のようにしてアスコルビン酸をイオン結合させたアニオン交換微粒子−１に、１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を加え、手で１分間振とうして、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。
【００６９】
（結果）
ヨウ素液の消費量    
アスコルビン酸（１０ｍｇ／ｍＬ）  １．１ｍＬ
アスコルビン酸付着させた後の濾液（２ｍＬ）のヨウ素液使用量：８．６ｍＬ
８．６ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝７８．２ｍｇ
１０００−７８２（濾液に含有）＝２１８ｍｇ
（７２８ｍｇの微粒子−１に２１８ｍｇのアスコルビン酸が付着／担持した）
１０％ＮａＣｌで溶出した液（２ｍＬ）  ０．６ｍＬ
０．６ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝５．５ｍｇ
５５ｍｇ（溶出量）／２１８ｍｇ（全担持量）＝２５．２％
（付着したアスコルビン酸の２５．２％が溶出した）
【００７０】
〔実施例１〕（アニオン交換微粒子−２の合成）
市販品（１０ｇ、２％ＤＶＢ架橋ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂）、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（８．６ｇ、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製）、および、トルエン（１００ｇ）を還流冷却器およびメカニカルスターラーの付いた三口フラスコに入れ、オイルバス（バス温：７０℃）を用いて５日間加熱撹拌した。反応後、樹脂はグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノール、および、水でよく洗い、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取して使用した（Ｎ＋Ｅｔ２（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｃｌ−：アニオン交換微粒子−２）。
【００７１】
（評価）
合成したアニオン交換微粒子−２（−Ｎ＋Ｅｔ２（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｃｌ−）（１０ｇ）を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）に入れ撹拌の後、グラスフィルターで濾取した。濾取したアニオン交換微粒子−２は、洗液が中性（ｃａ．ｐＨ７）になるまでよく水洗し濾取した。
【００７２】
濾取したアニオン交換微粒子−２は、エバポレーターを用いて水分を除去し、水分含量を評価した。（固形物含量：２４５ｍｇ／３２７ｍｇ＝７４．９％、水分含量：２５．１％）アニオン交換微粒子−２（１ｇ）をビーカー（２５ｍＬ用）に入れ、水にアスコルビン酸（１ｇ）を溶かして２０ｍＬとした溶液を加え、手で１分間振とうし、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過して濾液を得た。
【００７３】
濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
【００７４】
また別途、以上のようにしてアスコルビン酸をイオン結合させたアニオン交換微粒子−２に、１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を加え、手で１分間振とうして、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。
【００７５】
（結果）
ヨウ素液の消費量    
アスコルビン酸（１０ｍｇ／ｍＬ）  １．１ｍＬ
アスコルビン酸付着させた後の濾液（２ｍＬ）のヨウ素液使用量：８．０ｍＬ
８．０ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝７２．７ｍｇ
１０００−７２７（濾液に含有）＝２７３ｍｇ
（７４９ｍｇの微粒子−２に２７２ｍｇのアスコルビン酸が付着／担持した）
１０％ＮａＣｌで溶出した液（２ｍＬ）  １．３ｍＬ
１．３ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝１１．８ｇ
１１８ｍｇ（溶出量）／２７３ｍｇ（全担持量）＝４３．２％
（付着したアスコルビン酸の４３．２％が溶出した）
【００７６】
〔実施例２〕（モノマー−１（４−Ｎ，Ｎ，ジエチルアミノメチルスチレン）の合成）
ｐ−クロロメチルスチレン（１２４．２ｇ、０．８１ｍｏｌ、東京化成株式会社製）、ジエチルアミン（８８．９ｇ、１．２２ｍｏｌ、和光純薬株式会社製）、炭酸ナトリウム（１０３．０ｇ、０．９７ｍｏｌ、和光純薬株式会社製）、および、無水トルエン（４００ｍＬ，  和光純薬）を還流冷却器およびメカニカルスターラーの付いた三口フラスコに入れ、オイルバス（バス温：５０℃）を用いて４日間加熱撹拌した。室温に戻して反応液はグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過し、濾取物（炭酸ナトリウム）はトルエンでよく洗った。濾液と洗液をあわせた有機相は、水（３００ｍＬ）で３回水洗した。有機相に、３Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて酸性にし、分液して水相を得た。再度有機相に３Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて水相を抽出した。水相はあわせて、４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相に、硫酸マグネシウムと活性炭を加えてよく振り混ぜて数時間放置し、濾過して溶媒をエバポレーターで留去して、目的化合物（モノマー−１）を得た。
【００７７】
精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝５０：１→１５：１）を用いて可能であるが、ＮＭＲの結果より溶媒を留去したものをそのまま使用しても問題はない。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２２  （展開溶媒、クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１２：１）
収量：１４０．０ｇ（０．７４ｍｏｌ）  ９１．４％  淡黄色の液体
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ（Ｍ．Ｗ．＝１８９．３０）
Ｃ：理論値  ８２．４８    実測値  ８２．４４
Ｈ：理論値  １０．１２    実測値  １０．３８
Ｎ：理論値    ７．４０    実測値    ７．２４
ＩＲ（ｎｅａｔ：ｃｍ−１）：３０８６、２９６８、２７９９（−ＣＨ３，−ＣＨ２−）、１６３０（Ｃ＝Ｃ）、１６００、１５０９、１４５５（Ａｒ）、１１９９、１１６７（ＮＲ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ｐｐｍ）：δ＝１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｍｅ），２．５０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ２），３．５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｎ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，ＣＨ＝），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，ＣＨ＝），６．７１（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．３０＆７．３６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ａｒ）
【００７８】
〔実施例３〕（モノマー−２（４−Ｎ，Ｎ，ジヒドロキシエチルアミノメチルスチレン）の合成）
ｐ−クロロメチルスチレン（１２４．２ｇ、０．８１ｍｏｌ、東京化成株式会社製）、２，２’−イミドエチルジエチルアミン（１２７．７ｇ、１．２２ｍｏｌ、和光純薬株式会社製）、炭酸ナトリウム（１０３．０ｇ、０．９７ｍｏｌ、和光純薬株式会社製）、および、無水トルエン（４００ｍＬ，和光純薬）を還流冷却器およびメカニカルスターラーの付いた三口フラスコに入れ、オイルバス（バス温：５０℃）を用いて４日間加熱撹拌した。室温に戻して反応液はグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過し、濾取物（炭酸ナトリウム）はトルエンでよく洗った。濾液と洗液をあわせた有機相は、水（３００ｍＬ）で３回水洗した。有機相に３Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて酸性にし、分液して水相を得た。再度有機相に３Ｎ−ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて水相を抽出した。水相はあわせて、４Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相に硫酸マグネシウムと活性炭を加えてよく振り混ぜて数時間放置し、濾過して溶媒をエバポレーターで留去して、目的化合物（モノマー−２）を得た。
【００７９】
精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝３０：１→１５：１）を用いて可能であるが、ＮＭＲの結果より溶媒を留去したものをそのまま使用しても問題はない。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２５（展開溶媒、クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１０：１）
収量：１５４．０ｇ（０．７０ｍｏｌ）  ８６．４％  無色透明〜淡黄の粘ちょうなオイル
元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ．Ｗ．＝２２１．３０）
Ｃ：理論値  ７０．５６    実測値  ７０．２３
Ｈ：理論値    ８．６５    実測値    ８．９１
Ｎ：理論値    ６．３３    実測値    ６．１５
ＩＲ（ｎｅａｔ：ｃｍ−１）：３３６５（−ＯＨ）、２９４８、２８８１、２８２０（−ＣＨ３，−ＣＨ２−）、１６２９（Ｃ＝Ｃ）、１６００、１５０９、１４５８（Ａｒ）、１０７５、１０３７（ＮＲ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ｐｐｍ）：δ＝２．７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｎ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ＝），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，ＣＨ＝），６．７０（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−），７．２７＆７．３６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ）
【００８０】
〔実施例４〕（モノマー−１（４−Ｎ，Ｎ，ジエチルアミノメチルスチレン）を用いた微粒子−３（ＤＶＢで架橋）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（９ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）を水（５９１ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−１（１９４ｇ）、ジビニルベンゼン（６ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（２ｇ、Ｖ−６５、和光純薬社製）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度５０００ｒｐｍ５分、続いて７０００ｒｐｍ１５分撹拌して懸濁液を調製した。
【００８１】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら６０℃１２時間、続いて７０℃１．５時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【００８２】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜２０μｍで、平均粒子径は７．０μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図１、１目盛は、５μｍ）。
【００８３】
〔比較例２〕（微粒子−３を用いたトリエチルアンモニウム微粒子（微粒子−３Ａ）への誘導）
微粒子−３（４５ｇ）、ヨードエタン（４８．２ｇ）、および、エタノール（３５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、６５℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、エチル化された微粒子−３Ａはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子は淡黄色の粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−３と同じである。
【００８４】
〔実施例５〕（微粒子−３を用いたジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム微粒子（微粒子−３Ｂ）への誘導）
微粒子−３（１２０ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（１０２．７ｇ）、および、エタノール（６００ｍＬ）を、メカニカルスタラーをつけた１Ｌ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−３Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子は白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−３と同じである。
【００８５】
〔実施例６〕（微粒子−３を用いたジエチル、２［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアンモニウム微粒子（微粒子−３Ｃ）への誘導）
微粒子−３（２２ｇ）、２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノール（２６．３ｇ）、および、エタノール（２００ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル化された微粒子−３Ｃはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子は白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−３と同じである。
【００８６】
〔実施例７〕（微粒子−３を用いたジエチル、２−ヒドロキシエチルアンモニウム微粒子（微粒子−３Ｄ）への誘導）
微粒子−３（２２ｇ）、エチレンクロロヒドリン（１２．６ｇ）、および、エタノール（２００ｍＬ）を、メカニカルスターラーのつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２−ヒドロキシエチル化された微粒子−３Ｄはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。
微粒子は白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−３と同じである。
【００８７】
〔実施例８〕（モノマー−２（ｐ−Ｎ，Ｎ，（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルスチレンを用いた微粒子−４（ＤＶＢで架橋）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（４．５ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）を水（２９５．５ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−２（９７ｇ）、ジビニルベンゼン（３ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（１ｇ、Ｖ−６５、和光純薬社製）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度５０００ｒｐｍ５分、続いて７０００ｒｐｍ１５分撹拌して懸濁液を調製した。
【００８８】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら６０℃１２時間、続いて７０℃１．５時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【００８９】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜２５μｍで、平均粒子径は７．８μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図２、１目盛は、５μｍ）。
【００９０】
〔実施例９〕（微粒子−４を用いたトリエチルアンモニウム微粒子（微粒子−４Ａ）への誘導）
微粒子−４（２２ｇ）、ヨードエタン（３１．２ｇ）、および、エタノール（２５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、６５℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、エチル化された微粒子−４Ａはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子は淡黄色の粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−４と同じである。
【００９１】
〔実施例１０〕（微粒子−４を用いたジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム微粒子（微粒子−４Ｂ）への誘導）
微粒子−４（２２ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（２４．９ｇ）、および、エタノール（２５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた１Ｌ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−４Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子は白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、微粒子−４と同じである。
【００９２】
〔実施例１１〕（ポーラス微粒子（ジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム（微粒子−５Ｂ）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（０．９８４ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）、炭酸水素ナトリウム（４９５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６１０ｍｇ）、および、亜硝酸ナトリウム（５９ｍｇ）を水（１９７ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−１（１６．８ｇ）、ジビニルベンゼン（７．４７ｇ）、イソオクタン（２９．１２ｇ）、過酸化ベンゾイル（７９６ｍｇ）、および、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキシルモノカーボネート（２９９ｍｇ）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度５０００ｒｐｍ５分、続いて７０００ｒｐｍ１５分撹拌して懸濁液を調製した。
【００９３】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら８０℃４時間、続いて１１５℃４時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【００９４】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜２８μｍで、平均粒子径は１０．６μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図３、１目盛は、１μｍ）。
【００９５】
以上のようにして得られた多孔性微粒子（１２ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（７．２ｇ）、および、エタノール（２００ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−５Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。多孔質微粒子−５Ｂは白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、修飾前の微粒子と同じである。
【００９６】
〔実施例１２〕（微粒子（ジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム（微粒子−６Ｂ：ＴＯＥＧＤＭで架橋）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（９ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）を水（５９１ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−１（１９４ｇ）、テトラオキシエチレングリコールジメタクリレート（６ｇ：ＴＯＥＧＤＭ）、および、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（２ｇ、Ｖ−６５、和光純薬社製）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度５０００ｒｐｍ５分、続いて７０００ｒｐｍ１５分撹拌して懸濁液を調製した。
【００９７】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら６０℃１２時間、続いて７０℃１．５時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【００９８】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜１２μｍで、平均粒子径は５．８μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図４、１目盛は、２μｍ）。
【００９９】
以上のようにして得られた微粒子（５ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（８ｇ）、および、エタノール（２００ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−６Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子−６Ｂは白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、修飾前の微粒子と同じである。
【０１００】
〔実施例１３〕（微粒子（ジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム（微粒子−７Ｂ）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（２．２５ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）を水（１４７．７５ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−１（４０ｇ）、ＤＶＢ（１０ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（５００ｍｇ、Ｖ−６５、和光純薬社製）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度４０００ｒｐｍ５分撹拌して懸濁液を調製した。
【０１０１】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら６０℃１２時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【０１０２】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜２９μｍで、平均粒子径は１２．５μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図５、１目盛は、５μｍ）。
【０１０３】
以上のようにして得られた微粒子（２０ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（１０．３ｇ）、および、エタノール（２５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−７Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子−７Ｂは白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、修飾前の微粒子と同じである。
【０１０４】
〔実施例１４、比較例３〕（微粒子：トリエチルアンモニウム（微粒子−８Ａ：スチレンおよび架橋剤ＤＶＢとの共重合微粒子−８Ａ）および、ジエチル、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアンモニウム（微粒子−８Ｂ：スチレンおよび架橋剤ＤＶＢとの共重合微粒子−８Ｂ）の合成）
水相として、ポリビニルアルコール（２．２５ｇ：ゴーセノールＥＧ−０５，日本合成化学社製）を水（１４７．７５ｇ）に溶かして用いた。油相は、モノマー−１（３０ｇ）、ＤＶＢ（２ｇ）、スチレン（１８ｇ：Ｓ）、および、Ｖ−６５（５００ｍｇ）を均一に溶解して用いた。水相と油相を混合して、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＲＯＢＯＭＩＣＳ、ＰＲＩＭＩＸ社製）を用い、撹拌速度４０００ｒｐｍ５分撹拌して懸濁液を調製した。
【０１０５】
続いて、懸濁液をセパラブルフラスコに入れ、窒素ガス雰囲気下で、１２０ｒｐｍで撹拌しながら６０℃１２時間懸濁重合した。重合終了後、グラスフィルターで微粒子を濾取し、風乾した。
【０１０６】
平均粒子径は、Ｈｏｒｉｂａ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ＬＡ−９２０を用いて評価したところ、粒度範囲は２〜２８μｍで、平均粒子径は１１．８μｍであった。また、Ｋｙｅｎｃｅ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ＶＨＸ−９００より、以上の微粒子が合成できていることを確認した（図６、１目盛は、５μｍ）。
【０１０７】
以上のようにして得られた微粒子（１５ｇ）、ヨードエタン（９．１ｇ）、および、エタノール（２５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、エチル化された微粒子−８Ａはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子−８Ａは淡黄色の粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、修飾前の微粒子と同じである。
【０１０８】
また別途、以上のように懸濁重合して得られた微粒子（１５ｇ）、２−（２−クロロエチル）エタノール（７．２ｇ）、および、エタノール（２５０ｍＬ）を、メカニカルスターラーをつけた５００ｍＬ用四つ口フラスコに入れ、７０℃で４日間撹拌下で反応させた。反応後、室温まで冷却し、２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル化された微粒子−８Ｂはグラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取し、エタノールで洗浄して風乾した。微粒子−８Ｂは白色粉末であり、粒子径は誘導／修飾しただけなので、修飾前の微粒子と同じである。
【０１０９】
〔実施例１５〕（合成した微粒子のアスコルビン酸吸着量とアスコルビン酸溶出量の測定）
以上で得られた各微粒子の少量の粉体を丸底フラスコに入れ、７０℃で１時間エバポレーターで乾燥させることのより、固形物含量を算出した。
【０１１０】
微粒子（１ｇに相当する量）を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に入れ、よく撹拌の後、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾取した。濾取した微粒子は、洗液が中性（ｃａ．ｐＨ７）になるまでよく水洗し濾取した。各微粒子は、ビーカー（５０ｍＬ用）に入れ、水にアスコルビン酸（１ｇ）を溶かして２０ｍＬとした溶液を加え、１分間よく撹拌した後、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
【０１１１】
以上のようにしてアスコルビン酸をイオン結合させた微粒子を、１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）に加え、手で１分間振とうして、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。
【０１１２】
これらの結果を表１に示す。
【表１】
2015101610.tif 000006
【０１１３】
〔実施例１６〕（アスコルビン酸の徐放性評価）
微粒子−３Ｂ（１ｇ）を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に入れ撹拌の後、グラスフィルターで濾取した。濾取した微粒子−３Ｂは、洗液が中性（ｃａ．ｐＨ７）になるまでよく水洗し濾取した。濾取した微粒子−３Ｂを、水（２０ｍＬ）にアスコルビン酸（１ｇ）を溶かした溶液に加えてマグネチックスターラーでよく撹拌し、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過した。濾取したそれぞれの微粒子は水洗し、洗液がアスコルビン酸の検出がしなくなるまでよく洗浄した。
【０１１４】
上記のアスコルビン酸を付着させた微粒子（１ｇ）を、１０％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に十分懸濁させ、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
（結果）
アスコルビン酸（１０ｍｇ／ｍＬ）のヨウ素試液消費量  １．１ｍＬ
溶出液／濾液のヨウ素試液消費量  ４．１ｍＬ
付着させたアスコルビン酸量
４．１ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝３７．３ｍｇ    （１ｇのイオン交換樹脂（ｗｅｔ）に３７３ｍｇのアスコルビン酸が粒子に付着／担持した）
【０１１５】
別途、アスコルビン酸を付着した微粒子（１ｇ）を０．８％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、１分間撹拌後、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
（結果）
溶出／濾液のヨウ素試液消費量  ２．０ｍＬ
溶出したアスコルビン酸量
２．０ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝１８．２ｍｇ
（１ｇのイオン交換樹脂（ｗｅｔ）から、１８２ｍｇのアスコルビン酸が溶出した）
【０１１６】
以上の濾過でフィルター上に残った微粒子（１ｇ）を再度０．８％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、１分間撹拌後、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
（結果）
溶出／濾液のヨウ素試液消費量  １．１ｍＬ
溶出したアスコルビン酸量
１．１ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝１０ｍｇ
（上で溶出したイオン交換樹脂（ｗｅｔ）から、更に１００ｍｇのアスコルビン酸が溶出した）
再度、以上の濾過でフィルター上に残った微粒子（１ｇ）を再度０．８％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、１分間撹拌後、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。対照として、アスコルビン酸（１００ｍｇ）を水を用いて１０ｍＬとしたものを１ｍＬ用い、同様にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定して、両者の比率からアスコルビン酸量を算出した。
（結果）
溶出／濾液のヨウ素試液消費量  ０．５ｍＬ
溶出したアスコルビン酸量
０．５ｍＬ：１．１ｍＬ＝Ｘ：１０ｍｇ  Ｘ＝４．５ｍｇ
（上で溶出したイオン交換樹脂（ｗｅｔ）から、更に４５ｍｇのアスコルビン酸が溶出した）
【０１１７】
以上のように、微粒子（ｗｅｔ：１ｇ）には、３７３ｍｇのアスコルビン酸が担持され、汗の塩濃度（約０．８％ＮａＣｌ水溶液）では、担持したアスコルビン酸が一度に溶出することは無く、徐放的（指数関数的）に溶出／放出されることがわかった。
【０１１８】
〔実施例１７〕（基剤の調製）
シクロペンタシロキサン（３５０ｇ）、ジフェニルシロキシフェニルトリメチコン（２０ｇ）、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル（５０ｇ）、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン（２０ｇ）、ＢＨＴ（０．２ｇ）、疎水化処理酸化チタン（６０ｇ）、疎水化処理酸化チタン被覆タルク（２０ｇ）、疎水化処理黄酸化鉄（１ｇ）、疎水化処理ベンガラ（１ｇ）、および、疎水化処理黒酸化鉄（１ｇ）をロボミキサーにディスパーを付けてよく混合した。
【０１１９】
別途、エタノール（３０ｇ）、濃グリセリン（７０ｇ）、ＥＤＴＡ−２Ｎａ（０．５ｇ）、および、水（３７６．３ｇ）を均一に溶解した。
【０１２０】
最初分散させた成分に、均一溶解させた水溶液を撹拌しながら少しずつ添加した。その後、ロボミキサーで５０００ｒｐｍで５分間撹拌して乳化して、基剤を調製した。
【０１２１】
〔実施例１８〕（微粒子−３Ｂ等のアスコルビン酸吸着量とアスコルビン酸溶出量の測定）
化学修飾したアニオン交換微粒子−２、微粒子−３Ｂ、微粒子−４Ａ、微粒子−５Ｂ，および、微粒子６Ｂのそれぞれ（５ｇ）を２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に入れ撹拌の後、グラスフィルターで濾取した。濾取したアニオン交換微粒子−２は、洗液が中性（ｃａ．ｐＨ７）になるまでよく水洗し濾取した。濾取したそれぞれの樹脂は、水（３０ｍＬ）にアスコルビン酸（４ｇ）を溶かした溶液に加えてマグネチックスターラーで５分間よく撹拌し、グラスフィルター（Ｎｏ．３）で濾過した。濾取したそれぞれの微粒子は水洗し、洗液がアスコルビン酸の検出がしなくなるまでよく洗浄した。そして凍結乾燥して粉末微粒子（アニオン交換微粒子−２、微粒子−３Ｂ、微粒子−４Ａ、微粒子−５Ｂ，および、微粒子６Ｂ）を得た。
【０１２２】
それぞれの微粒子（１ｇ）は、１０％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に十分懸濁させ、グラスフィルターで濾過して濾液を得た。濾液（２ｍＬ）にメタリン酸溶液（１→５０）（５ｍＬ）を加え、ヨウ素試液で滴定した。
【０１２３】
それぞれの乾燥微粒子（１ｇ）には、アスコルビン酸が以下の量含まれていた。
アニオン交換微粒子−２（１３２ｍｇ）、微粒子−３Ｂ（３１８ｍｇ）、微粒子−４Ａ（２６４ｍｇ）、微粒子−５Ｂ（１９１ｍｇ），および微粒子６Ｂ（２７３ｍｇ）。
【０１２４】
それぞれのアスコルビン酸を担持した乾燥微粒子（２．５ｇ）を実施例１９で調製した基剤（７．５ｇ）を加えてよく混合し、製剤（１０ｇ）を作製した。製剤は、各３ｇずつ２本の瓶に入れ、１本は６０℃で、もう一本は４℃で、それぞれ２０日保管し、２０日後のアスコルビン酸量を比較した。
【０１２５】
定量は次のように行った。製剤（１ｇ）を遠沈管に取り、１０％−ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えてよく振り、３０００ｒｐｍで１５分遠心分離した。下相（１０％ＮａＣｌ溶液相）を用いて、アスコルビン酸含量をこれまでと同様にヨウ素試液で滴定して算出した。
【０１２６】
これらの結果を表２に示す。
【表２】
2015101610.tif 000007
上記試験は、微粒子を製剤中に配合した時のアスコルビン酸の安定性（残存率）を目的に評価した。その結果、アスコルビン酸を付着させた微粒子を製剤に配合した場合、アスコルビン酸を基剤に直接加えた時と比較して、アスコルビン酸の残存率は顕著に高い値を示した。
【図１】
2015101610.tif 000011
【図２】
2015101610.tif 000012
【図３】
2015101610.tif 000013
【図４】
2015101610.tif 000014
【図５】
2015101610.tif 000015
【図６】
2015101610.tif 000016