(57)【要約】【課題】オキサジアゾール・ジアリール化合物、医薬品としてのそれらの使用、及び多発硬化症や他の疾患を治療するためのそれらの使用の提供。【解決手段】改良された薬理学的特性、及び／又は他の特性を有する選択的Ｓ１Ｐ１作動薬である、式（Ｉ）｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＷが、請求項１で与えられた意味を持つ｝によって表される化合物。2015025001.tif 000240【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015025001.tif 000217
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａは、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜７個の原子を持っているシクロアルキル、Ａ又はＮＡ２であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＳＯ２Ａ）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ又は（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ３であり、
Ｒｃは、Ａ、ＣＯＡ、ＣＳＡ、ＣＯＯＡ、ＣＳＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２又はＣＳＮ（Ｒ３）２であり、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を持っている分岐又は直鎖アルキル（式中、１以上、好ましくはすべてのＨ原子をＨａｌ、特にＦで置き換えることができるか、又は１〜７個のＨの原子をＯＲ３、ＣＮ若しくはＮ（Ｒ３）２で置き換えることができ、且つ、式中、１以上、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２基をＯ、ＮＲ３若しくはＳで、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−基で置き換えることができる）であるか、又は３〜７個の環状Ｃ原子を持っているシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ａｒは、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯＡ若しくはＳＯ２Ａ、フェニル、ピリジル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２で一置換、二置換又は三置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子を持っている単環式又は二環式、不飽和又は芳香族炭素環式環であり、
Ｈｅｔは、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯＡ、フェニル、ピリジル及び／又はＳＯ２Ａで一置換、二置換又は三置換されていてもよい、１つのＮ及び／又は１〜３つのＯ及び／又はＳ原子を持っている単環式又は二環式、飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環式環であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＡであり、そして
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物。
【請求項２】
前記Ｒａが、Ａｒ又はＨｅｔを意味する、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項３】
前記Ａｒが、以下の基：
【化２】
2015025001.tif 000218
｛式中、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立に、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、及び／又はフェニルである｝のうちの１つを意味する、請求項２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項４】
前記Ｈｅｔが、以下の基：
【化３】
2015025001.tif 000219
【化４】
2015025001.tif 000220
｛式中、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立に、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、及び／又はフェニルであり、そしてＲ３は、請求項１に記載の意味を持つ｝のうちの１つを意味する、請求項２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項５】
前記Ａｒ又はＨｅｔが、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって置換されている、請求項２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項６】
以下の基Ｉ１〜Ｉ７９：
【化５】
2015025001.tif 000221
【化６】
2015025001.tif 000222
【化７】
2015025001.tif 000223
【化８】
2015025001.tif 000224
【化９】
2015025001.tif 000225
【化１０】
2015025001.tif 000226
【化１１】
2015025001.tif 000227
【化１２】
2015025001.tif 000228
【化１３】
2015025001.tif 000229
【化１４】
2015025001.tif 000230
【化１５】
2015025001.tif 000231
【化１６】
2015025001.tif 000232
【化１７】
2015025001.tif 000233
【化１８】
2015025001.tif 000234
【化１９】
2015025001.tif 000235
【化２０】
2015025001.tif 000236
【化２１】
2015025001.tif 000237
によって表される請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容し得るその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物。
【請求項７】
約５μＭ未満の、Ｓ１Ｐ１受容体への結合に関するＧＴＰγＳにおけるＥＣ５０を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項８】
ＴＥＡ、ＤＩＥＡ若しくはＮＭＭのようなアミンなどの好適な塩基の存在下、又はＴがＯＨの場合には、ＥＤＣなどの好適な縮合剤の存在下、
ａ）以下の式Ａ：
【化２２】
2015025001.tif 000238
｛式中、Ｗ、Ｒａ及びＲｂは先に与えられた意味を持ち、及びＴはＯＨ、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシなどの脱離基である｝によって表される化合物又はクロロギ酸イソブチルと式（Ａ）｛式中、ＴはＯＨである｝との反応の生成物を、
ｂ）以下の式Ｂ：
【化２３】
2015025001.tif 000239
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲｃは請求項１で与えられた意味を持つ｝によって表される化合物と反応させ、そして好ましくはＤＩＥＡ、ＴＥＡ、若しくはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのアミンの存在下、得られる生成物を環化して、
そして任意に、式（Ｉ）によって表される塩基又は酸を、その塩の１つに変換すること、を特徴とする、請求項１〜６又は７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）によって表される化合物及びその塩の調製方法。
【請求項９】
請求項１〜６又は７のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物のうちの少なくとも１つ、そして任意に賦形剤及び／又はアジュバントを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６、７、８、又は９のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物のうちの少なくとも１つ、並びに少なくとも１つのさらなる活性成分を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
以下の：
（ａ）有効な量の、請求項１〜６、７又は８のいずれか１項に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物、そして
（ｂ）有効な量のさらなる医薬品活性成分、
の別々のパックから成るセット（キット）。
【請求項１２】
スフィンゴシン１−リン酸関連疾患の治療及び／又は予防用医薬品の製造のための、請求項１〜５、６又は７のいずれか１項に記載の化合物、並びに医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物の使用。
【請求項１３】
前記スフィンゴシン１−リン酸−（１）関連疾患が、自己免疫疾患又は過剰免疫応答に関連した病状である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
免疫調節異常の治療及び／又は予防用医薬品の製造のための、請求項１〜５、６又は７のいずれか１項に記載の化合物、並びに医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物の使用。
【請求項１５】
前記免疫調節異常が、以下の：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グラーブ眼症、骨髄若しくは移植臓器の拒絶反応又は移植片対宿主疾患、臓器又は組織の移植、移植によって引き起こされた移植片対宿主病、関節リウマチと、橋本甲状腺炎と、重症筋無力症と、Ｉ型糖尿病と、ブドウ膜炎と、後部ブドウ膜炎と、アレルギー性脳脊髄炎と、糸球体腎炎とを含めた自己免疫性症候群、リウマチ熱と感染後の糸球体腎炎とを含めた感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グレーブス眼症、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギ、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性若しくは難治性喘息、末期喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓形成によって引き起こされた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン‐バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ、ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単発神経炎、神経根疾患、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤血球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉や、歯根膜や、歯槽骨や、歯のセメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛予防及び毛髪生長の提供、及び／又は毛髪発生及び毛髪成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー症、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、保存や、移植や、虚血性疾患の際に生じる臓器の虚血時再灌流障害、移植若しくは虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされた大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素若しくは薬物によって引き起こされた中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜のアルカリ損傷、皮膚炎、多型紅斑、線状皮膚炎及びセメ���ト皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされた疾患、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエンＣ４の放出によって引き起こされた疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック若しくは酸素欠乏によって引き起こされた壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性‐慢性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷性傷害、並びに慢性細菌感染、そして喘息から成る群から選択される自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当該発明は、オキサジアゾール・ジアリール化合物、医薬品としてのそれらの使用、及び多発硬化症や他の疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2015025001.tif 000002
【０００４】
｛式中、
Ｒ１、Ｒ２が、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２を意味し、
Ｗが、ＣＨ又はＮを意味し、
Ｒａが、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜７個の原子を持っているシクロアルキル、Ａ、又はＮＡ２であり、
Ｒｂが、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＡ、特に、ＯＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＮ（ＳＯ２Ａ）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、又は（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ３であり、
Ｒｃが、Ａ、ＣＯＡ、ＣＳＡ、ＣＯＯＡ、ＣＳＯＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、又はＣＳＮ（Ｒ３）２を意味し、
【０００５】
Ａが、１〜１２個のＣ原子を持っている分岐又は直鎖アルキル（式中、１以上、好ましくはすべてのＨ原子を、Ｈａｌ、特にＦで置き換えることができるか、又は１〜７個のＨの原子をＯＲ３、ＣＮ、又はＮ（Ｒ３）２で置き換えることができ、且つ、式中、１以上、好ましくは１〜７個の隣接しないＣＨ２基をＯ、ＮＲ３、若しくはＳで、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−基で置き換えることができる）であるか、又は３〜７個の環状Ｃ原子を持っているシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンを意味し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
【０００６】
Ａｒが、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯＡ若しくはＳＯ２Ａ、フェニル、ピリジル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２で一置換、二置換、又は三置換されていてもよい、６〜１４個の炭素原子を持っている単環式又は二環式、不飽和又は芳香族炭素環式環を意味し、
【０００７】
Ｈｅｔが、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯＡ、フェニル、ピリジル及び／又はＳＯ２Ａで一置換、二置換又は三置換されていてもよい、１つのＮ及び／又は１〜３つのＯ及び／又はＳ原子を持っている単環式又は二環式、飽和、不飽和、又は芳香族ヘテロ環式環を意味し、
【０００８】
Ｒ３が、Ｈ又はＡであり、そして
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である｝によって表される化合物、並びに医薬的に許容し得るその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（あらゆる比率のその混合物も含む）に関する。
【背景技術】
【０００９】
式（Ｉ）によって表される化合物は、スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）に対する受容体に好ましくは結合する。Ｓ１Ｐは、造血細胞によって分泌され、そして活性化血小板に保存され、且つ、放出される生理活性スフィンゴリピド代謝産物である。それは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに対する作動薬として作用する。５種類のスフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５、それぞれＥｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６、及びＥｄｇ８である内皮分化遺伝子としても知られている）が同定され、そしてそれは、広範囲の細胞及び組織分布を有し、ヒト及び齧歯動物種においてよく保存されている。
【００１０】
Ｓ１Ｐは、生存や、増殖や、免疫応答などの多くの細胞機能にかかわる。当該発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇｌ受容体作動薬として好ましくは機能し、それによって白血球輸送を修飾し、二次リンパ組織内にリンパ球を隔離し、そして効果的な免疫応答に必要である細胞間相互作用を妨げることによって免疫抑制活性を有する。本発明はまた、こうした化合物を含む医薬組成物、及び治療又は予防方法にも向けられる。
【００１１】
ＦＴＹ７２０又はフィンゴリモド（非選択性Ｓ１Ｐ１作動薬）は、免疫抑制活性を発揮し、そして再発寛解型多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を使用した多数の刊行物が既に発表されている：Oyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005、Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005、Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007、Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006、Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006、Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006。
【００１２】
免疫抑制剤は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、及びその他の障害、例えばクローン病や、潰瘍性大腸炎や、類天疱瘡や、サルコイドーシスや、乾癬や、自己免疫性筋炎や、ウェゲナー肉芽腫や、魚鱗癬や、グラーブ眼症や、アトピー性皮膚炎や、喘息などを含めた様々な自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患でさらに有用である。それらはまた、癌、リンパ腫、及び白血病の治療用化学療法レジメンの一部としても有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
当該発明の化合物が、改良された薬理学的特性、及び／又は他の特性を有する選択的Ｓ１Ｐ１作動薬であることがわかった。
当該発明では、Ｓ１Ｐ１受容体シグナル伝達の阻害、活性化、制御、及び／又は調節が影響を及ぼす疾患の治療及び／又は予防用医薬品の調製のために、式（Ｉ）によって表される化合物、並びに医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比率のその混合物も含む）を使用する。
【００１４】
よって、当該発明は、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体の作動薬であって、特にＳ１Ｐ３／Ｅｄｇ３受容体に関して選択性を有する化合物を好ましくは含んでなる。Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１受容体選択的作動薬は、現在の治療法に関して好都合であり、そしてリンパ球隔離剤の治療濃度域を拡大し、より高い投与量を用いるより良好な耐容性を可能にし、それよって有効性を改善する。
【００１５】
本発明は、単独で、又は他の活性化合物若しくは治療法と組み合わせた、血管機能の改善用医薬品の製造にさらに関する。
【００１６】
式（Ｉ）によって表されるオキサジアゾール・ジアリール化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般的方法と手順を用いることで調製することもできる。代表的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合には、別段の明記がない限り、他の実験条件も使用され得ることは理解されている。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なる可能性があるが、こうした条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定されうる。
【００１７】
以下の略語は、以下の定義をそれぞれ指している：ａｑ．（水溶液）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（ミクロモル）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ．（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃｏｎｃ．（濃縮）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル・カルボジイミド）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピル・カルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｅｔｈイル  ａｃｅｔａｔｅ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチル・エーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム・ヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチル・エーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（電子レンジ）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチル・モルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、ＰＯＡ（フェノキシアセタート）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ｓａｔ．（飽和）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ・ボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００１８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、及びＷの性質によって、式（Ｉ）によって表される化合物の合成のために別々合成ストラテジーが選択されてもよい。次のスキームで例証された過程において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは本明細書中で先に規定されたとおりのものである。
【００１９】
通常、本願発明の式（Ｉ）によるオキサジアゾール・ジアリール化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製できる。こうした出発物質が市販されていないのであれば、それらは標準的な合成技術によって調製できる。以降の実施例に記載した以下の一般的方法及び手順を、式（Ｉ）によって表される化合物を調製するために利用することができる。
【００２０】
全体として、式（Ｉ）によって表される化合物は、スキーム１で概説されているように、式（ＩＩＩ）によって表されるアリール・アミドキシムと式（ＩＶ）によって表されるアリールカルボン酸（又は式（ＩＩ）などによって表されるその活性誘導体）を結合し、そして得られた中間体を脱水することによって調製される｛式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、及びＷは、前述のとおり規定される｝。こうした結合と脱水のための一般的なプロトコールは、ＤＣＭ、ＴＨＦ、若しくはＤＭＦなどの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在又は不存在下、２０℃〜２００℃に上げた温度にて数時間、例えば１時間〜２４時間、カルボン酸を塩化オキサリル、塩化チオニル、又はトリクロロアセトニトリル、及び好適なホスフィン（例えば重合体担持トリフェニルホスフィン）と反応させることによって酸塩化物などの酸誘導体を形成することによる、アリールカルボン酸とアリール・アミドキシムからオキサジアゾールを調製するための当業者に周知の条件と方法を使用した実施例で以下に与えられている。得られた酸塩化物を、式（ＩＩＩ）によって表されるアミドキシムと結合させることができ、そして得られた中間体を、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はトルエンなどの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、又はピリジンなどの塩基の存在又は不存在下、約２０℃〜約２００℃に上げた温度にて、好ましくは１５０℃にて、約１０分〜約２４時間の時間、好ましくは３０分間脱水した。あるいは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在又は不存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はＤＭＦなどの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃に上げた温度にて、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間、これだけに限定されるものではないが、高分子担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（高分子担持ムカイヤマ試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウム・ヨード（ムカイヤマ試薬）、ＥＤＣ、又はＨＡＴＵなどの結合剤を使用してもよい。
【００２１】
【化２】
2015025001.tif 000003
【００２２】
式（Ｉａ）によって表される化合物を、低級アルコール、水、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、又はその混合物などの好適な溶剤中、約−１００℃〜約１００℃、好ましくは０℃〜８０℃の温度にて数時間、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケルなどの金属触媒の存在下での（ギ酸アンモニウム若しくはギ酸から現場で産生される）水素を使用するか、又は鉄若しくは塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤を使用するか、又は水素化アルミニウム・リチウムなどの金属水素化物を使用したアミンへのニトロの還元によって、スキーム２で概説されるように式（Ｉｂ）によって表される化合物から得ることができる。
【００２３】
【化３】
2015025001.tif 000004
【００２４】
式（Ｉｃ）及び／又は（Ｉｄ）によって表される化合物を、アルキルスルホニルクロライドを使用したアミノ基のスルホニル化によって、スキーム３で概説されるように式（Ｉｅ）によって表される化合物から得ることができる。この反応は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はピリジンなどの塩基の不存在又は存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、又はＤＭＡ又はその混合物などの好適な溶剤中で実施できる。この反応は、好ましくは約０℃〜約１００℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度にて数時間実施される。
【００２５】
【化４】
2015025001.tif 000005
【００２６】
式（Ｉｆ）によって表される化合物は、ヒドロキシル部分を、これだけに限定されるものではないが、アルキル−、アリールスルホナート、又はハロゲン（好ましくはＣｌ、Ｂｒ、及びＩ）などの脱離基に変換することによって、スキーム４で概説されるように式（Ｉｈ）によって表される化合物から得ることができる。得られた中間体（Ｉｇ）を、次に、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサンＤＭＦ、若しくはＤＭＡ、又はその混合物などの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はピリジンなどの塩基の不存在又は存在下、式ＨＮ（Ｒ３）２のアミンと反応させる。この反応は、好ましくは約０℃〜約１００℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度にて数時間、好ましくは１〜５時間実施される。
【００２７】
【化５】
2015025001.tif 000006
【００２８】
式（Ｉｉ）によって表される化合物は、ＫＭｎＯ４又はＫ２Ｃｒ２Ｏ７などの試薬を使用したワンステップ酸化によって式（Ｉｈ）によって表される化合物から得ることができる。式（Ｉｉ）によって表される化合物はまた、スキーム５で概説されているようにツーステップ手順によっても得ることができる。第１ステップは、これだけに限定されるものではないが、ＭｎＯ２又はＳｗｅｒｎ酸化などの従来の条件を使用した、−ＣＨ２ＯＨ部分のアルデヒド（−ＣＨＯ）への変換である。第２ステップは、中間体（Ｉｊ）を亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤と反応させることにある。この反応は、リン酸二水素ナトリウムなどの塩基の存在又は不存在下、水、ＴＨＦ、ジオキサン、又はその混合物などの好適な溶剤中で実施することができる。この反応は、好ましくは約２０℃〜約６０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度にて数時間、好ましくは１０〜４０時間実施される。
【００２９】
【化６】
2015025001.tif 000007
【００３０】
式（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲｃが前述のとおり規定される｝によって表される化合物は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はその混合物などの好適な溶剤中、好ましくはＥｔＯＨ中、約２０℃〜約１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度にて数時間、市販のアリール・ニトリル誘導体をヒドロキシルアミンと反応させることによって、スキーム６で概説されるように得ることができる。
【００３１】
【化７】
2015025001.tif 000008
【００３２】
以下に選択された式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド
２−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
を調製するための方法が実施例により詳しく記載されている。
【００３３】
式（ＩＶ）｛式中、Ｒａ及びＲｂが前述のとおり規定される｝によって表される化合物は、Ｒａが三級アミノ基であるときに、スキーム７で概説されるように得ることができる。第１ステップは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はＮＭＭなどの塩基の存在又は不存在下、ＤＭＦ、ＥｔＯＨなどの好適な溶剤中、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の市販の二級アミン（Ｒａ−Ｈ）の市販の４−フルオロ安息香酸エステル誘導体との反応から成る。次に、得られたエステルを、これだけに限定されるものではないが、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用といった当業者に周知の条件と方法を使用することで加水分解して、式（ＩＶ）によって表される化合物を得ることができる。
【００３４】
【化８】
2015025001.tif 000009
【００３５】
あるいは、式（ＩＶ）｛式中、Ｒａ及びＲｂが前述のとおり規定される｝によって表される化合物は、Ｒａが三級アミノ基であるときに、スキーム８で概説されるように得ることができる。第１ステップは、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はＮＭＭなどの塩基の存在又は不存在下、溶剤なしで又はＤＭＦ若しくはＥｔＯＨなどの好適な溶剤中、約２０℃〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは６０℃にて数時間、好ましくは８時間の市販の二級アミン（Ｒａ−Ｈ）の市販の４−フルオロベンゾニトリル誘導体との反応にある。次に、得られたニトリル誘導体を、これだけに限定されるものではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール、好ましくはＭｅＯＨ中、約２０℃〜約１００℃に上げた温度、好ましくは６０℃にて数時間、好ましくは２４時間のＨＣｌなどの鉱酸の使用といった当業者に周知の条件と方法を使用して、対応するエステル誘導体に変換することができる。次に、得られたエステルを、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、２０℃〜５０℃に上げた温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用によって加水分解して、式（ＩＶ）によって表される化合物を得ることができる。
【００３６】
【化９】
2015025001.tif 000010
【００３７】
式（ＩＶ）｛式中、Ｒｂが前述のとおり規定され、且つ、式中、Ｒａが三級アミノ基である｝によって表される化合物は、スキーム９で概説されているように得ることができる。第１ステップは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、又はＮＭＭなどの塩基の存在下、市販の二級アミン（Ｒａ−Ｈ）の４−ブロモ安息香酸エステル誘導体との反応から成る。本反応は、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、又はジオキサンなどの好適な溶剤中、約２０℃〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは８０℃〜１２０℃にて数時間、例えば１時間〜２４時間、好ましくは実施される。次に、得られたエステルを、これだけに限定されるものではないが、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用といった当業者に周知の条件と方法を使用することで加水分解して、式（ＩＶ）によって表される化合物を得ることができる。
【００３８】
【化１０】
2015025001.tif 000011
【００３９】
以下に選択された式（ＩＶ）によって表される化合物：
３−ニトロ−４−ピペリジン−１  −イル安息香酸
４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ安息香酸
４−ピペリジン−１−イル安息香酸
４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
３−ニトロ−４−ピロリジン−１  −イル安息香酸
４−アゼパン−１−イル−３−ニトロ安息香酸
４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）  安息香酸
４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
３−シアノ−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）安息香酸
６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸
５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸
６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］  −５−メチルニコチン酸
３−メチル−４−ピペリジン−１−イル安息香酸
４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
を調製するための方法が、実施例により詳しく記載されている。
【００４０】
あるいは、式（ＩＶ）｛式中、Ｒｂが前述のとおり規定され、且つ、Ｒａがアリール又はヘテロアリール基である｝によって表される化合物は、スキーム１０で概説されているように得ることができる。第１ステップは、トルエンと水の混合物などの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在又は不存在下、約２０℃〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは１２０℃にて数時間、好ましくは１〜１４時間、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下で市販の４−ブロモ安息香酸エステル誘導体を市販のアリール−若しくはヘテロアリール−ボロン酸（Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２）、市販のアリール−若しくはヘテロアリール−ボロン酸ピナコール・エステル、又は市販のアリール−若しくはヘテロアリール−トリブチルスタンナンに結合させることから成る。次に、得られた４−アリール安息香酸エステル誘導体を、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用によって加水分解して、式（ＩＶ）によって表される化合物を得ることができる。
【００４１】
【化１１】
2015025001.tif 000012
【００４２】
あるいは、式（ＩＶ）｛式中、Ｒａ及びＲｂが先のとおり規定される｝によって表される化合物は、Ｒａがアリール又はヘテロアリールであるときに、スキーム１１で概説されているように得ることができる。第１ステップは、メタノール中の塩化チオニルといった当業者に周知の条件と方法を使用した市販の４−ボロン酸エステル−安息香酸誘導体のエステル化から成る。次に、この４−ボロン酸エステル−安息香酸エステル誘導体の中間体を、トルエンと水の混合物などの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在又は不存在下、約２０℃〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは１２０℃にて数時間、好ましくは１〜１４時間、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム源の存在下でのハロゲン化−若しくはトリフルオロメタンスルホニル−芳香族又は複素芳香族と反応させることができる。次に、得られた４−アリール安息香酸エステル誘導体を、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間、金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用によって加水分解して、式（ＩＶ）によって表される化合物を得ることができる。
【００４３】
【化１２】
2015025001.tif 000013
【００４４】
あるいは、式（Ｖ）｛式中、Ｒａがアリール又は式でヘテロアリール基である｝によって表される化合物は、スキーム１２で概説されているように得ることができる。第１ステップは、ＣＨＣｌ３又はＤＣＥなどの好適な溶剤中、室温〜約１２０°に上げた温度、好ましくは６０℃〜１００℃にて数時間のＡＩＢＮの存在下のＮＢＳといった当業者に知られている条件を使用した４−ブロモ−３−メチル安息香酸エステル誘導体の臭素化から成る。次に、この中間体のベンジル臭素を、室温〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは８０℃〜１２０℃にて数時間、好ましくは５〜２４時間のＡｃＯＨ中でのＡｃＯＮａとの反応によって、アセタートなどのアルキルカルボキシラートで置換することができる。次に、この中間体を、トルエンと水の混合物などの好適な溶剤中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在又は不存在下、約２０℃〜約１５０℃に上げた温度、好ましくは１２０℃にて数時間、好ましくは１〜１４時間のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下で、市販のアリール−若しくはヘテロアリール−ボロン酸（Ｒａ−Ｂ（ＯＨ）２）、市販のアリール−若しくはヘテロアリール−ボロン酸ピナコール・エステル、又は市販のアリール−若しくはヘテロアリール−トリブチルスタンナンと結合させることができる。次に、得られた４−アリール安息香酸エステル誘導体を、ＴＨＦ、メタノール、水、又はその混合物などの好適な溶剤中、約２０℃〜約５０℃に上げた温度、好ましくは室温にて数時間、例えば１時間〜２４時間の金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムの使用によって加水分解して、式（Ｖ）によって表される化合物を得ることができる。
【００４５】
【化１３】
2015025001.tif 000014
【００４６】
以下に選択された式（Ｖ）によって表される化合物：
２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）安息香酸
２’−メチル−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
２’，４’−ジメトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
３−メトキシ−４−（４−メチル−３−チエニル）安息香酸
４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチル安息香酸
３−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸
２−（ヒドロキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
を調製するための方法が、実施例により詳しく記載されている。
【００４７】
先に詳述した一般的な合成方法が式（Ｉ）によって表される化合物の入手のために適用できないのであれば、当業者によって知られている好適な調製方法が使用されるべきである。
【００４８】
当該発明の化合物の医薬的に許容し得る陽イオン塩は、共溶媒中、その酸性型を、通例１当量の適切な塩基と反応させることによって容易に調製される。代表的な塩基は、水酸化ナトリウムと、ナトリウム・メトキシドと、ナトリウム・エトキシドと、水素化ナトリウムと、水酸化カリウムと、カリウム・メトキシドと、水酸化マグネシウムと、水酸化カルシウムと、ベンザチンと、コリンと、ジエタノールアミンと、エチレンジアミンと、メグルミンと、ベネタミンと、ジエチルアミンと、ピペラジン、そしてトロメタミンである。前記塩は濃縮乾固によって、又は非溶剤の添加によって単離される。場合によっては、塩は、所望の陽イオン塩が沈殿する溶媒を用いて、前記酸の溶液を陽イオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液に混ぜることによって調製できるか、又は濃縮及び非溶剤の添加によって別の方法で単離できる。
【００４９】
さらなる一般的な過程によると、式（Ｉ）によって表される化合物は、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、式（Ｉ）の代替化合物に変換できる。
【００５０】
通常、式（Ｉ）によって表されるいずれの個々の化合物の合成経路もそれぞれの分子の特有の置換基に依存するので、必要な中間体の容易な利用可能性に依存するだろう；さらに、こうした要因は当業者に感謝される。すべての保護及び脱保護方法については、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994を、及びTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照のこと。
【００５１】
本願発明の化合物は、適切な溶媒の留去からの結晶化によって溶媒分子に関連して単離される。塩基中心を含む式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩を、従来の様式で調製してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を溶液なしか又は好適な溶液中、好適な酸で処理し、そして得られた塩を濾過又は減圧の下での反応溶媒の留去によって単離することもできる。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、式（Ｉ）によって表され、且つ、酸性中心を含んでいる化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって同じような様式で得ることもできる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成又は相互変換することもできる。
【００５２】
使用される条件によって、反応時間は、通常、数分〜１４日間の間にあり、そして反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃の間にある。
【００５３】
式（Ｉ）によって表される化合物は、さらに、加溶媒分解剤又は水素化分解剤での処理によりそれらの機能性誘導体の１つから式（Ｉ）によって表される化合物を遊離させることによって得ることができる。
【００５４】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発物質は、式（Ｉ）に一致するが、１以上の遊離アミノ及び／又はヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ及び／又はヒドロキシル基を含んでいるもの、好ましくは、Ｎ原子に接着されたＨ原子の代わりにアミノ保護基を持っているもの、特にＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基を意味するところのＲ’−Ｎ基を持っているもの、そして／あるいはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持っているもの、例えば式（Ｉ）と一致するが、−ＣＯＯＨ基の代わりにＲ”が保護基を意味するところの−ＣＯＯＲ”基を持っているものである。
【００５５】
また、多くの‐同一又は別々の‐保護されたアミノ及び／又はヒドロキシル基にとって、出発物質の分子内に存在していることも可能である。存在している保護基が互いに異なるならば、多くの場合、それらは選択的に開裂することができる。
【００５６】
用語「アミノ保護基」は、一般用語として知られていて、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロッキング）するのに好適であるが、しかし、分子内の他の場所で所望の化学反応が実施された後に除去が簡単な基に関する。こうした基の典型的な例は、特に置換されていない若しくは置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチル、又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は反応系列）の後に除去されるので、しかも、それらのタイプとサイズは重要でない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を持っているものが優先される。用語「アシル基」は、当該過程に関して最も広い意味で理解されなければならない。それには、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族、又は複素環式カルボン酸若しくはスルホン酸、特にアルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてとりわけアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含まれる。こうしたアシル基の例は、アセチルや、プロピオニルや、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルやトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシ−カルボニルや、エトキシカルボニルや、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルや、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）や、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボ−ベンズ−オキシ」）や、４−メトキシベンジルオキシカルボニルや、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；及びＭｔｒなどのアリール−スルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣとＭｔｒであり、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、及びアセチルである。
【００５７】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般用語として知られていて、そして化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、しかし分子内の他の場所で実施された所望の化学反応の後に除去されるのが簡単な基に関する。こうした基の典型的な例は、先に触れた置換されていない又は置換されているアリール、アラルキル、又はアシル基であり、さらにアルキル基でもある。それらは所望の化学反応又は反応系列の後に再び除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質とサイズは重要でない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を持っている基が優先される。
【００５８】
ヒドロキシル保護基の例は、とりわけベンジルと４−メトキシベンジルと、ｐ−ニトロ−ベンゾイルと、ｐ−トルエンスルホニルと、ｔｅｒｔ−ブチルと、アセチルであり、ここでベンジルとｔｅｒｔ−ブチルが特に好まれる。
【００５９】
式（Ｉ）によって表される化合物は、‐使用される保護基によって‐例えば、強酸を使用して、ＴＦＡ若しくは過塩素酸を有利に使用して、しかしまた、塩酸若しくは硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、又はベンゼン−若しくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸も使用して、それらの機能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常に必要というわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素であり、さらにまた、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、又は水でもある。前記溶媒の混合物はさらに好適である。ＴＦＡは、さらなる溶媒の追加なしに好ましくは過剰に使用され、そして過塩素酸は、酢酸と７０％の過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で好ましくは使用される。開裂のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６０】
例えば、ＢＯＣ、ＯｔＢｕ、及びＭｔｒ基は、例えば、好ましくは１５〜３０℃にてジクロロメタン中のＴＦＡ若しくはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して開裂され、そしてＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃にてＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン、又はピペリジンの約５〜５０％溶液を使用することで開裂される。
【００６１】
水素化分解的に（hydrogenolytically）除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、又はそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下、水素で処理することによって開裂できる。ここで、好適な溶剤は、先に示したもの、特に、例えばメタノール若しくはエタノールなどのアルコール、又はＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、通常、約０〜１００℃の温度及び約１〜２００ｂａｒの圧力、好ましくは２０〜３０℃及び１〜１０ｂａｒにて実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば２０〜３０℃にて、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃにより、又はメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃにより（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを使用することで、十分に成功する。
【００６２】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルム、若しくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、若しくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチル・エーテル、ジイソプロピル・エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、若しくはジオキサンなどのエーテル；エチレン・グリコール・モノメチル若しくはモノエチル・エーテル、若しくはエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル（ジグリム）などのグリコール・エーテル；アセトン若しくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチル・アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、若しくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸若しくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン若しくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、又は前述の溶媒の混合物である。
【００６３】
エステルは、例えば、０〜１００℃の温度にて、酢酸を使用するか、又は水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、若しくはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、又は水／ジオキサンを使用して鹸化できる。
【００６４】
遊離アミノ基を、さらに、有利なことにはジクロロメタン若しくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、及び／又はトリエチルアミン若しくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０℃〜＋３０℃の温度にて、酸塩化物若しくは無水物を使用した従来の様式でアシル化できるか、あるいは置換されていない若しくは置換されているハロゲン化アルキルを使用するか、又はＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させてアルキル化できる。
【００６５】
そのため、本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物及びその塩の調製に関し、以下の：
ａ）好ましくは溶媒及びＴＥＡ、ＤＩＥＡ、若しくはＮＭＭのようなアミンなどの好適な塩基の存在下、又はＴがＯＨの場合には、ＥＤＣなどの好適な縮合剤の存在下、以下の式（Ａ）：
【００６６】
【化１４】
2015025001.tif 000015
【００６７】
｛式中、Ｗ、Ｒａ及びＲｂが先に与えられた意味を持ち、及び、ＴがＯＨ、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシなどの脱離基である｝によって表される化合物又はクロロギ酸イソブチルと式（Ａ）｛式中、ＴがＯＨである｝との反応の生成物を、以下の式（Ｂ）：
【００６８】
【化１５】
2015025001.tif 000016
【００６９】
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲｃが先に与えられた意味を持つ｝によって表される化合物と反応させ、そして好ましくはＤＩＥＡ、ＴＥＡ、若しくはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのアミンの存在下、得られた生成物を環化し、
そして任意に、式（Ｉ）によって表される塩基又は酸を、その塩の１つに変換すること、を特徴とする。
【００７０】
本明細書を通して、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは、例えば活性化エステル、イミダゾリド、又は１〜６個の炭素原子を持っているアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）若しくは６〜１０個の炭素原子を持っているアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−若しくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応的に修飾されたＯＨ基を意味する。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］，Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの権威のある著作に）記載されている。活性化エステルは、有利なことには、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加により現場で形成される。
【００７１】
式（Ｉ）はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、及び水和物と溶媒和物も包含する。用語「化合物の溶媒和物」は、それらの互いの引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加（adductions）を意味するものとする。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物、又はアルコラートである。
【００７２】
用語「医薬的に使用できる誘導体」は、例えば式（Ｉ）によって表される化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキル若しくはアシル基、糖、又はオリゴペプチドによって修飾され、そして生物体内で急速に開裂されて、活性化合物を形成する式（Ｉ）によって表される化合物を意味するものとする。これらとしてはまた、例えばInt. J. Pharm. 115. 61-67 (1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性高分子誘導体も挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）はまた、式中、ＲａがＯＡであり、式中、Ａが先に記載したとおりのものであるところの化合物も包含する。
式（Ｉ）はまた、ＲｃがＨであるところの化合物も包含する。
【００７４】
式（Ｉ）はまた、式中、Ｈｅｔが１〜４個のＮ原子を持っている飽和、不飽和、又は芳香族ヘテロ環式環を意味するところの化合物を包含する。式（Ｉ）はまた、式（Ｉ）によって表される化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の比率での、例えば２種類のジアステレオマーの混合物も包含する。これらは特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
好ましい態様において、本発明は、以下の式（Ｉ’）
【００７５】
【化１６】
2015025001.tif 000017
【００７６】
によって表される化合物を提供する。
【００７７】
式中、Ｒａ、Ｒｂが、前述のとおり規定され、
Ｒ１が、Ｈ又はＦであり、
Ｒｃが、ＣＦ３又はＭｅである。
他の好ましい態様において、本発明は、以下の式（Ｉ”）：
【００７８】
【化１７】
2015025001.tif 000018
【００７９】
によって表される化合物を提供する。
【００８０】
式中、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲ１が、式（Ｉ）の下で規定されるとおりのものであり、且つ、式中、Ｒｘが、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、Ｎ（ＳＯ２）Ｍｅ）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯＡ若しくはＳＯ２Ａ、フェニル、ピリジル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２である。好ましくは、Ｒｘは、Ｒｂとの立体障害又は静電的相互作用の意味で、Ｒｂを担持する環に関して環Ｚの回転を制限する位置に存在する。Ｒｘは、好ましくは１〜５個の炭素原子を含んでいるアルキル又はアルコキシ鎖である。Ｒｘは、最も好ましくは環Ｚをその分子の残りの部分に連結する原子に隣接する原子に取り付けられる。Ｒｘは、最も好ましくは−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、そして同時に、Ｒｂは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３である。
以下の基Ｉ１〜Ｉ７９：
【００８１】
【化１８】
2015025001.tif 000019
【００８２】
【化１９】
2015025001.tif 000020
【００８３】
【化２０】
2015025001.tif 000021
【００８４】
【化２１】
2015025001.tif 000022
【００８５】
【化２２】
2015025001.tif 000023
【００８６】
【化２３】
2015025001.tif 000024
【００８７】
【化２４】
2015025001.tif 000025
【００８８】
【化２５】
2015025001.tif 000026
【００８９】
【化２６】
2015025001.tif 000027
【００９０】
【化２７】
2015025001.tif 000028
【００９１】
【化２８】
2015025001.tif 000029
【００９２】
【化２９】
2015025001.tif 000030
【００９３】
【化３０】
2015025001.tif 000031
【００９４】
【化３１】
2015025001.tif 000032
【００９５】
【化３２】
2015025001.tif 000033
【００９６】
【化３３】
2015025001.tif 000034
【００９７】
【化３４】
2015025001.tif 000035
【００９８】
から選択される当該発明の化合物、並びに医薬的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、及び立体異性体（あらゆる比率のその混合物も含む）が優先される。
【００９９】
複数回現れるすべての基について、それらの意味は互いに独立している。先の及び以下の基又はパラメーターＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｔ、Ｘ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、及びｎは、別段の明白な記述のない限り、式（Ｉ）の下で示した意味を持つ。
【０１００】
Ａは、アルキルを意味し、非分枝（直鎖）又は分岐であり、且つ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を持っている。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチルを意味し、さらにペンチル、１−、２−、若しくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−、若しくは２，２−ジメチル−プロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、若しくは３，３−ジメチルブチル、１−若しくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−若しくは１，２，２−トリメチルプロピルも意味し、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。Ａは、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を持っているアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。好ましい態様において、Ａは、全フッ素化（perfluorated）されている。Ａは、さらに、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３）２、特に−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ３又は−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ３）２を意味する。
【０１０１】
シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含む環状アルキルである。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを意味する。
【０１０２】
シクロアルキルアルキレンは、炭素鎖を介して分子の残りの部分に結合したシクロアルキル基であって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個の炭素原子を持っている。シクロアルキルアルキレンは、好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、又はシクロヘプチルメチレンを意味する。
【０１０３】
アルキレンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を持っている二価の炭素鎖である。アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、又はヘキシレンであり、さらに分岐アルキレンである。
【０１０４】
Ｒａは、好ましくはＡｒ、Ｈｅｔ、又はＯＡであり、特にＡｒ又はＨｅｔである。
Ｈｅｔが飽和複素環化合物に担持されたＮ原子を意味するのであれば、Ｈｅｔは、好ましくはＮ原子を介して分子の残りの部分に連結される。α位は、このＮ原子の次にある。
【０１０５】
Ｒｂは、好ましくはＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡであり、特に−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（ＳＯ２Ａ）２）、−  ＣＯ２Ｒ３、又は−ＣＦ３である。本発明はまた、式中、ＲｂがＯＲ３、ＣＮ、又はＨａｌであるところの式（Ｉ）によって表される化合物も包含する。
【０１０６】
Ｒｃは、好ましくはアルキル、ポリフルオロアルキル、又はペルフルオロアルキルを意味し、特に−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、又は−ＣＦ３を意味する。
【０１０７】
式中、ＲｃがＨを意味するところの式（Ｉ）によって表される化合物は、式（Ｉ）によって表される他の化合物の合成のための中間体として好まれる。
【０１０８】
Ｒ３は好ましくはＡである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒであり、特にＦ又はＣｌである。
【０１０９】
好ましくはＲ１及びＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｆ又はＣｌを意味する。
Ｒ１は、好ましくはＦ又はＨを意味する。
Ｒ１は、好ましくは基ＯＲＣに対してパラ位にある。
【０１１０】
Ｒ２は、好ましくはＦ又はＨであり、特にＨである。
Ｗは、好ましくはＣＨを意味する。
ｎは、好ましくは０、１、２、３、４、又は５であり、より好ましくは０、１、２、３、又は４である。
芳香族炭素環式環は、好ましくはフェニル、ナフチル、又はビフェニルを意味する。
【０１１１】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）  フェニル、ｏ−、ｍ、若しくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ、ｍ、若しくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−アミノ−スルファニル−フェニル、ｏ−、ｍ−、若しくはｐ−フェノキシフェニルを意味し、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、若しくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、若しくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、若しくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、若しくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−若しくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−若しくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−、又は２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−若しくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを意味する。
【０１１２】
Ａｒは、好ましくは、例えば置換されていないか、又はＡ、Ｈａｌ、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、及び／又はＣＮによって一置換、二置換、若しくは三置換されているフェニルを意味する。Ａｒがフェニルであれば、それは、好ましくは２’位、すなわち、オキサジアゾール担持部分に対してオルト位で置換され。Ａｒは、好ましくはＡ、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される。
【０１１３】
Ａｒは、特に好ましくは、例えば置換されていないか、又はＦ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３によって一置換又は二置換されている、好ましくは一置換されているフェニル、例えば２’−メトキシ−フェニル−、２’−トリフルオロメチル−フェニル−（少なくとも２’置換基を担持しているアリール）、２−クロロ−フェニル、２’，６’−ジメチル−フェニル−、若しくは２’−アルキル−フェニル−などのフェニル及び／又はピリジルを意味し、好ましくは２’−メチル−フェニルを意味する。
Ａｒは、非常に特に好ましくは以下の基：
【０１１４】
【化３５】
2015025001.tif 000036
【０１１５】
のうちの１つを意味し、好ましくは
【０１１６】
【化３６】
2015025001.tif 000037
【０１１７】
を意味する。
【０１１８】
式中、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−イソブチル、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２Ｏ−イソブチル、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２、−ＮＨＳＯ２プロピル、−ＣＨ２モルホリン、−ＣＨ２ピロリジン、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ≡Ｃ−、ＣＨ２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）３ＯＭｅ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及び／又はフェニルか、ピリジルか、ピリジルか、ピペリジンか、モルホリンであり、それは、好ましくは置換されていない。より好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立に−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、及び／又はフェニルかピリジルを意味し、それは、好ましくは置換されていない。
【０１１９】
Ｈｅｔは、好ましくは６〜１４員環構造であり、そしてさらなる置換にもかかわらず、例えば２−又は３−フリル、２−３−チエニル、１−、２−、若しくは３−ピロリル、１−、２−、４−、若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−、若しくは５−ピラゾリル、２−、４−、若しくは５−オキサゾリル、３−、４−、若しくは５−イソキサゾリル、２−、４−、若しくは５−チアゾリル、３−、４−、若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−、若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−、若しくは６−ピリミジニルを意味し、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−、若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、若しくは−５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−インドリル、インダゾリル、４−若しくは５−イソインドリル、１−、２−、４−、若しくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−、若しくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−、若しくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−、若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−、若しくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−、若しくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−、若しくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−、若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−、若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−若しくは−５−イル、又は２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを意味する。前記ヘテロ環式基はまた、部分的に又は完全に水素化されてもよい。
【０１２０】
よって、Ｈｅｔはまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、若しくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−、若しくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、若しくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、若しくは−５−ピロリル、１−、２−、若しくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、若しくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、若しくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、若しくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、若しくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、若しくは−６−ピリジル、１−、２−、３−、若しくは４−ピペリジニル、２−、３−、若しくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、若しくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサンイル、１，３−ジオキサン−２−、−４−、若しくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、若しくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−、若しくは−５−ピリミジニル、１−、２−、若しくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、若しくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−、若しくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−、若しくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルも意味し、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロ−メチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−若しくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルを意味し、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−若しくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル若しくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味する。
Ｈｅｔは、非常に特に以下の基：
【０１２１】
【化３７】
2015025001.tif 000038
【０１２２】
【化３８】
2015025001.tif 000039
【０１２３】
｛式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＲ３が、先に規定されるとおりのものである｝のうちの１つを意味する。
【０１２４】
式（Ｉ）によって表される化合物は、１つ以上のキラル中心を持つことができるので、そのため様々な立体異性体で存在することができる。式（Ｉ）はこれらのすべての形態を包含する。
【０１２５】
従って、本発明は、特に式（Ｉ）によって表される化合物、及び前述の基の少なくとも１つが先に示した好ましい意味のいずれか１つを持つ、その使用に関する。化合物（並びに医薬的に使用できるその誘導体、溶媒和物、塩、及び立体異性体（あらゆる比率のその混合物も含む））の好ましい群のいくつかは、以下の下位式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）によって表すことができ、そして、それらは式（Ｉ）に一致し、且つ、そこでさらに詳細に示されなかった基は式（Ｉ）の下で示した意味を持っているが、しかしそこで：
【０１２６】
Ｉａにおいて、
Ｒａが、Ａｒ又はＨｅｔであり、
Ｉｂにおいて、
Ｒａが、共に置換されていないか、又はＦ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３などによって一置換若しくは二置換、好ましくは一置換されているかもしれないヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール、例えばモルホリノ−４−イル若しくは２−メチルピペリジン−１−イルであり、
【０１２７】
Ｉｃにおいて、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈを意味し、
Ｉｄにおいて、
Ｒａが、モルホリノ−４−イル及び２−メチルピペリジン−１−イルなどのヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｂが、ポリフルオロアルキルであり、
Ｒｃが、アルキル、ポリフルオロアルキルから選択され、
【０１２８】
Ｉｅにおいて、
Ｒａが、モルホリノ−４−イルなどのヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｂが、アミノであり、
Ｒｃが、アルキルから選択され、
Ｉｆにおいて、
Ｒａが、モルホリノ−４−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、及びピペリジン−１−イルなどのヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｂが、ニトロであり、
Ｒｃが、アルキルであり、
【０１２９】
Ｉｇにおいて、
Ｒａが、モルホリノ−４−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、及びピペリジン−１−イルなどのヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｂが、ニトロであり、
Ｒｃが、ポリフルオロアルキルであり、
【０１３０】
Ｉｈにおいて
Ｒａが、ピロリジン−１−イルであり、
Ｒｂが、ニトロであり、
Ｒｃが、アルキル、ポリフルオロアルキルから選択される、
【０１３１】
Ｉｉにおいて、
Ｒａが、トール−２−イル、２−トリフルオロメチルフェン−１−イル、及び４−メチルチエン−３−イルなどのアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒｂが、アルキル、ニトロから選択され、
Ｒｃが、アルキル、ポリフルオロアルキルから選択される。
【０１３２】
加えて、式（Ｉ）によって表される化合物、及びその調製のための出発物質もまた、公知であり、且つ、前述の反応に好適である反応条件の下、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの権威のある著作に）記載の自体公知の方法によって調製される。すべての保護及び脱保護方法について、Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994を、及びTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照のこと。使用はまた、自体公知である変法から本明細書中で作り出すこともできるが、本明細書中でさらに詳細に言及しない。
【０１３３】
所望されるなら、出発物質が反応混合物から単離されないが、代わりにすぐに式（Ｉ）によって表される化合物にさらに変換されるように、出発物質もまた現場で形成できる。
式（Ｉ）によって表される化合物の調製のための出発化合物は、一般に知られている。しかしながら、新規であるなら、それらは自体公知の方法によって調製できる。
【０１３４】
前記反応は、好ましくは不活性溶媒中で行われる。好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、若しくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、若しくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチル・エーテル、ジイソプロピル・エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、若しくはジオキサンなどのエーテル；エチレン・グリコール・モノメチル若しくはモノエチル・エーテル、若しくはエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル（ジグリム）などのグリコール・エーテル；アセトン若しくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチル・アセトアミド、若しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸若しくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン若しくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、又は前述の溶媒の混合物である。
【０１３５】
医薬的な塩と他の形態
前述の式（Ｉ）によって表される化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用される。その一方で、当該発明はまた、それらの医薬的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用に関し、それは、当該技術分野で知られている手順によって様々な有機及び無機の酸及び塩基から得られる。式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容し得る塩の形態は、従来の方法によってだいたい調製される。式（Ｉ）によって表される化合物がカルボキシル基などの酸性中心（an acidic center）を含むのであれば、好適な塩の１つを、その化合物を対応する塩基付加塩を得るために好適な塩基と反応させることによって形成できる。こうした塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウム−若しくはカリウムエトキシド、ナトリウム−若しくはカリウムプロポキシド、ナトリウム−若しくはカリウム水素化物などのアルカリ水素化物；並びにピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミンなどの様々な有機塩基である。
【０１３６】
式（Ｉ）によって表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。（それが塩基中心（a basic center）を含む）特定の式（Ｉ）によって表される化合物の場合には、これらの化合物を、医薬的に許容し得る有機及び無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、若しくはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩、若しくはリン酸塩等といった他の鉱酸及び対応するその塩、並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−及びモノアリール−スルホン酸塩、並びに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等といった他の有機酸及び対応するその塩で処理することによって、酸付加塩を形成できる。
【０１３７】
従って、式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩としては、以下の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、ショウノウスルホン酸塩（camphorsulfonate）、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロ−ペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル−硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（galacterate）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ−コハク酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチナート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。両タイプの塩は、好ましくはイオン交換樹脂技術を使用することで形成又は相互転換されてもよい。
【０１３８】
さらに、式（Ｉ）によって表される化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。先に触れた塩の中では、アンモニウム；ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、並びにカルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩が優先される。医薬的に許容し得る有機無毒性の塩基から誘導される式（Ｉ）によって表される塩としては、一級、二級及び三級アミン、置換されているアミンの塩が挙げられ、同様に、天然に生じる置換されているアミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピル−アミン、リドカイン、リジン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミン及びトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
塩基性窒素含有基を含む当該発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル・ハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル・クロライド、ブロミド、及びヨージド；ジ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル及びジアミル・サルフェート；（Ｃ１０‐Ｃ１８）アルキル・ハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル・クロライド、ブロミド及びヨージド；並びにアリール‐（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル・ハライド、例えばベンジル・クロライド及びフェネチル・ブロミドなどの剤を用いて４級化することができる。水及びオイル可溶性の式（Ｉ）によって表される化合物の両方を、こうした塩を用いて調製することができる。
【０１４０】
好まれる先に触れた医薬的な塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
式（Ｉ）によって表される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来の方法により塩の形態を生じさせることにより調製される。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法により遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基の形態はある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性などに関して対応する塩の形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のためには、その他の点で塩はそのそれぞれの遊離塩基の形態に対応する。
【０１４２】
前記のように、式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール‐アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
【０１４３】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、好ましくは遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方法により塩の形態を生じさせることによって調製される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させ、従来の方法により遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸の形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性などに関して対応する塩の形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、その他の点で塩はそのそれぞれの遊離酸の形態に対応する。
【０１４４】
式（Ｉ）によって表される化合物が、この型の医薬的に許容し得る塩を形成することのできる基を２つ以上含有するのであれば、式（Ｉ）は多重塩（multiple salt）も包含する。典型的な多重塩の形態としては、例えば酸性酒石酸塩（bitartrate）、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
前記に関し、この関係において用語「医薬的に許容し得る塩」は、特にこの塩の形態が活性成分の遊離形態又はこれまでに用いられた他の活性成分の塩形態に比べ、改善された薬物動態学的特性を有する活性成分を提供する場合、式（Ｉ）によって表される化合物をその塩のうちの一つの形態で含有する活性成分を意味する。活性成分の医薬的に許容し得る塩の形態は、これまでにない望ましい薬物動態学的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができ、体内での治療効果に関し、この活性成分の薬物動態学的特性にプラスの影響を与えることさえできる。
【０１４６】
それらの分子構造により、式（Ｉ）によって表される化合物は、キラルであってよく、それにより種々の光学異性体が生じる可能性がある。そのため、それらはラセミ体又は光学活性体として存在することができる。
【０１４７】
本発明による化合物のラセミ体又は立体異性体の薬剤活性が異なることもあるので、光学異性体を用いるのが好ましい。これらの場合、最終産物又は中間体であっても、当業者に知られている化学的又は物理的手段により、あるいは合成においてそれらを用いることでも光学活性化合物に分離することができる。
【０１４８】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤を用いる反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性な酸、例えばＲ及びＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は種々の光学的に活性なショウノウスルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルロース・トリアセテート又は炭水化物の他の誘導体あるいはシリカゲル上に固定された不斉誘導されたメタクリレート重合体）の補助によるクロマトグラフ光学活性分割も有利である。この目的のために好適な溶離液は、水性又はアルコール溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば８２：１５：３の混合物である。
【０１４９】
本発明はさらに、少なくとも１種類のさらなる医薬品活性成分、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される医薬品、例えばクラドリビン又は別の補助薬剤、例えばインターフェロン、例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロンなど、好ましくはインターフェロン・ベータ、及び／又は血管機能を改善する化合物と組み合わせた式（Ｉ）によって表される化合物の使用に関する。これらのさらなる医薬品、例えばインターフェロン・ベータなどは、例えば皮下、筋肉内又は経口経路によって、同時又は連続して投与されることもできる。これらの組成物は、ヒトの医薬品、及び獣医用薬として使用できる。
【０１５０】
医薬製剤は、投与量単位あたり予め決定された量の活性成分を含有する投与量単位の形態で投与できる。かかる単位は、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を、治療する疾患状態、投与方法、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて含有することができ、又は医薬製剤は投与量単位あたり予め決定した量の活性成分を含有する投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位の製剤は、先に示したように、日々の投与量若しくは部分投与量、又は活性成分の対応するその画分である。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬業界において一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１５１】
医薬製剤は、所望の好適な方法を介して、例えば（口腔若しくは舌下を含めた）経口、直腸、経鼻、（口腔、舌下若しくは経皮を含めた）局所、経膣又は（皮下、筋肉内、静脈内若しくは皮内を含めた）非経口の方法によって投与することができる。このような製剤は、医薬業界において一般に知られているいずれかの方法を用いて、例えば活性成分と（単数若しくは複数の）賦形剤又は（単数若しくは複数の）補助薬との組み合わせにより調製することができる。
【０１５２】
経口投与に適した医薬製剤は、個別の単位、例えばカプセル若しくは錠剤；散剤若しくは顆粒、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液；食用発泡体若しくは発泡食品；又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとして投与できる。
【０１５３】
よって、例えば錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、活性成分は、経口、無毒性、且つ、医薬的に許容し得る不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合せることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに粉砕し、そして同様の方法により粉砕した医薬賦形剤、例えばデンプン若しくはマンニトールなどの食用炭水化物とそれを混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤及び色素も同様に存在してもよい。
【０１５４】
カプセルは、先に記載のように散剤混合物を調製し、これを成形したゼラチンシェルに充填することにより製造される。流動促進剤及び潤滑剤、例えば固体形態中に高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールを充填操作前に散剤混合物に添加することができる。カプセルを服用した後に医薬の利用可能性を向上させるために、崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを追加してもよい。
【０１５５】
加えて、所望又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤及び崩壊剤、並びに色素を同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース又はベータ−ラクトースなど）、トウモロコシから作られた甘味料、天然又は合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。崩壊剤としては、これだけに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。錠剤は、例えば散剤混合物を調製し、その混合物を造粒又は乾燥圧縮（dry-pressing）し、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって調剤される。散剤混合物は、好適な方法により当該化合物を、希釈剤又は先に記載した塩基と一緒に、そして場合により結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなど、溶解抑制剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば４級塩など、及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン若しくは第二リン酸カルシウムを一緒に粉砕することにより調製する。散剤混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプン糊、アカディア粘液又はセルロース又は重合体材料の溶液を用いて湿らせ、そして篩を通して圧縮することにより粒状化することができる。別の造粒方法として、散剤混合物を、打錠機に通し、粒状形態に崩壊する非均一形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着するのを防止するため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより、顆粒を滑らかにすることができる。潤滑化した混合物を、次に圧縮して錠剤を得る。活性成分を、自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせ、次に造粒又は乾燥圧縮工程を用いることなく、直接圧縮して錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖又は重合体材料の層、及びワックスの光沢層から成る透明又は不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与量単位の間の識別のため、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１５６】
経口液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシル剤は、所定の分量が予め特定された量の化合物を含有するような投与量単位の形態に調製することができる。シロップは、化合物を好適な香料を含んでいる水溶液中に溶解することによって調製できるのに対して、エリキシル剤は、無毒性のアルコール担体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤（例えばエトキシル化イソステアリル・アルコール及びポリオキシエチレン・ソルビトール・エーテル）、防腐剤、香味料添加剤（例えばペパーミント・オイル若しくは天然甘味料又はサッカリン若しくは他の人工甘味料など）を同様に添加することができる。
【０１５７】
経口投与のための投与量単位製剤は、所望によりマイクロカプセル内に封入されることができる。前記製剤を、例えばコーティングにより又は重合体、ワックス等の中へ粒状物質を埋め込むことによるなどして、放出を延長させたり遅らせたりするように調製することもできる。
【０１５８】
式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体、そしてその他の活性成分を、リポソーム送達システム、例えば小さな単層胞（unilamellar vesicle）、大きな単層胞及び多層胞などにより投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１５９】
式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体、そしてその他の活性成分を、本化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。本化合物は、標的医薬担体として可溶性重合体に結合することもできる。このような重合体としては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル‐メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシド・ポリリジンを包含してもよく、パルミトイル基により置換されていてもよい。本化合物はさらに医薬の制御された放出を達成するのに適した生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリ‐イプシロン‐カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ‐オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性のブロック共重合体のクラスの１つに結合していてもよい。
【０１６０】
経皮投与に適合した医薬製剤は、展延され、受容者の表皮に密着した独立した膏薬として投与することができる。よって、例えば活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般用語として記載されている、イオン導入（iontophoresis）によって膏薬から送達されることもできる。
【０１６１】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして処方されることができる。
【０１６２】
眼又は他の外部組織、例えば口若しくは皮膚の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を生み出すための製剤の場合、活性成分はパラフィン又は水混和性クリーム基剤とともに利用されることができる。代わりに、活性成分は、水中油クリーム基剤又は油中水基剤を用いてクリームを生み出すように処方されることができる。
【０１６３】
眼に対する局所適用に適合した医薬製剤としては、点眼剤が挙げられ、点眼剤において活性成分は好適な担体中、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁される。
口内に対する局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、芳香錠及びうがい薬を包含する。
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐薬又は浣腸剤の形態で投与されることができる。
【０１６４】
担体物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、粒子サイズが、例えば２０〜５００ミクロン（μｍ）の粗粉末を含み、それは、嗅ぎ薬を服用する様式、すなわち鼻に近づけた散剤を含有する容器からの鼻腔を通じた迅速な吸入により投与される。液体担体物質を用いた経鼻スプレー又は点鼻薬としての投与に適した製剤は、水又はオイル中の活性成分溶液を包含する。
【０１６５】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細な粉塵又は霧を包含し、それらはエアロゾル、ネブライザー又は吸入器を用いた種々のタイプの加圧分配装置によって製造されることができる。
【０１６６】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として投与されることができる。
【０１６７】
非経口投与に適合した医薬製剤としては、治療される受容者の血液と等張にすることによる、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含有する水性及び非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁媒体及び増粘剤を含有してもよい水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。前記製剤は、単回投与又は複数回投与の容器、例えば密封アンプル及びバイアルにより投与されることができ、そして使用直前に無菌担体液体、例えば注射用水を添加するだけでよいような凍結乾燥状態で貯蔵することができる。
【０１６８】
処方箋に従って調製された注射溶液及び懸濁液を、無菌散剤、顆粒及び錠剤から調製することができる。
先に特に触れた構成要素に加え、前記製剤が、特定のタイプの製剤に関し当該技術分野において通常用いる他の剤を含有していてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば経口投与に適した製剤は香味料を含有してもよい。
【０１６９】
式（Ｉ）によって表される化合物及び他の活性成分の治療上の有効量は、例えば動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重症度、製剤の性質、並びに投与方法を含めた多くの要因に依存しており、そして治療する医師又は獣医によって最終的に決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／受容者（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲であり、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。よって、体重７０ｋｇの成体の哺乳動物に対する１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、この量は１日あたりの個別の投与量として、又は１日の合計の投与量が同じくなるように、通常、（例えば、２、３、４、５又は６回の）１日あたりの一連の部分投与量（part-dose）で投与されることができる。その塩若しくは溶媒和物の有効量、又はその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本化合物自体の有効量の一部分として決定されることができる。
【０１７０】
当該発明はさらに、スフィンゴシン１−リン酸関連疾患に罹患している対象の治療方法であって、式（Ｉ）によって表される化合物の有効量を上述の対象に投与することを含んで成るその方法に関する。当該発明は、好ましくは、前記スフィンゴシン１−リン酸−１関連疾患が過剰免疫応答に関連している自己免疫疾患又は症状である方法に関する。
【０１７１】
当該発明は、免疫調節異常に罹患している対象を治療する方法であって、上述の免疫調節異常を治療するのに有効である量の式（Ｉ）によって表される化合物を上述の対象に投与することを含んで成るその方法にさらに関する。当該発明は、好ましくは、前記免疫調節異常が、以下の：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グラーブ眼症、及び喘息から成る群から選択される自己免疫又は慢性炎症性疾患である方法に関する。当該発明は、前記免疫調節異常が、骨髄若しくは臓器移植拒絶反応又は移植片対宿主疾患である方法にさらに関する。当該発明は、前記免疫調節異常が、以下の：臓器又は組織の移植、移植によって引き起こされた移植片対宿主病、（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含めた）自己免疫性症候群、（リウマチ熱と感染後の糸球体腎炎を含めた）感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グレーヴス眼症（Graves’ opthalmopathy）、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギ、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息（dust asthma）、慢性若しくは難治性喘息、末期喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患と血栓形成によって引き起こされた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン‐バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis、multiple neuritis）、単神経炎、神経根疾患、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯のセメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛予防若しくは毛髪生長の提供及び／又は毛髪発生及び毛髪成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー症、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、保存、移植若しくは虚血性疾患の際に生じる臓器の虚血時再灌流傷害、移植若しくは虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線照射によって引き起こされた大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素若しくは薬物によって引き起こされた中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜のアルカリ損傷、皮膚炎、多型紅斑、線状皮膚炎（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎（cement dermatitis）、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン−Ｃ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、若しくは酸素欠乏によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性‐慢性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷性傷害、及び慢性細菌感染から成る群から選択される方法にさらに関する。
【０１７２】
好ましい式（Ｉ）によって表される化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体への結合に関して約５μＭ未満、が好ましくは約１μＭ未満、そしてよりいっそう好ましくは約０．１μＭ未満の結合定数Ｋｉを示す。
【０１７３】
本願発明の化合物の用語体系は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン７．１０ソフトウェアを使用して決定された。
【０１７４】
以下、当該発明は、いくつかの実施例によって例証されるものとし、本発明の範囲を制限するものと見なされるとは解釈されない。
【実施例】
【０１７５】
以下に記載した実施例において提供したＨＰＬＣデータを次のとおり得た：
方法Ａ：ＨＰＬＣカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２ｍｌ／分の流量にてＨ２Ｏ中、０．１％のＴＦＡからＣＨ３ＣＮ中、０．０７％のＴＦＡへの８分間のグラジエントを用いた。ＵＶ検出法（ｍａｘｐｌｏ）。
方法Ｂ：ＨＰＬＣカラム：ＢＤＳ  Ｃ１８カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ、０．８ｍｌ／分の流量にてＨ２Ｏ中、０．１％のＴＦＡからＣＨ３ＣＮへの８分間のグラジエントを用いた。ＵＶ検出法（ｍａｘｐｌｔ）。
【０１７６】
以下に記載した実施例において提供したＭＳデータを次のとおり得た：
ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ（ＥＳｌ）。
以下に記載した実施例において提供したＮＭＲデータを次のとおり得た：
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ
マイクロ波化学反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製のシングルモード・マイクロ波反応器Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒで実施する。
【０１７７】
オキサジアゾール誘導体の形成のための基本手順１
トリクロロアセトニトリルを、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、式（ＩＶ）によって表される安息香酸と重合体に結合したトリフェニルホスフィンの懸濁液に加え、そして反応混合物を、電子レンジ内で１００℃にて５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、式（ＩＩＩ）によって表されるアミドキシムとＤＩＥＡの溶液を加え、そして反応混合物を電子レンジ内で１５０℃にて１５分間撹拌した。次に、前記反応混合物をＳＰＥ−ＮＨ２カラムを通して濾過し、それをＴＨＦでさらに洗浄した。真空中での濃縮後に、残渣をカラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって精製した。
【０１７８】
オキサジアゾール誘導体の形成のための基本手順２
塩化オキサリルを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、式（ＩＶ）によって表される安息香酸とＤＭＦ（触媒量）の懸濁液に加え、そして反応混合物を、室温にて３０分〜１時間撹拌した。濃縮乾固後に、残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶かし、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）中、式（ＩＩＩ）によって表されるアミドキシムとＤＩＥＡの溶液に加えた。次に、前記反応混合物を、電子レンジ内で１５０℃にて３０分間撹拌した。除熱後に、前記混合物を、ＳＰＥ−ＮＨ２カラムを通して濾過し、それをＴＨＦでさらに洗浄した。真空中での濃縮後に、残渣をカラムクロマトグラフィー及び／又は結晶化によって精製した。
【０１７９】
中間体１：Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８０】
【化３９】
2015025001.tif 000040
【０１８１】
ヒドロキシルアミン（Ｆｌｕｋａ  ５５４５８；水中に５０％；１１．２８ｍＬ；１８７．７６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、２−メトキシベンゾニトリル（Ａｌｒｉｃｈ  ２３１２３１；４．５９ｍＬ；３７．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして次に得られた混合物を、室温にて１６時間、その後、５５℃にて２４時間撹拌した。次に、溶媒を留去し、そして得られた無色のオイルを、高真空下でさらに乾燥させて、白色の固体を得た。後者をｎ−ヘキサン中で粉砕し、濾過し、そして乾燥さ、白色の固体として表題化合物（６．２９ｇ、定量）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ０．９６分（純度９９．２％）。
【０１８２】
中間体２：Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８３】
【化４０】
2015025001.tif 000041
【０１８４】
ヒドロキシルアミン（Ｆｌｕｋａ  ５５４５８；水中に５０％；４．８１ｍＬ；８０．１６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（Ａｐｏｌｌｏ  ＰＣ７４３８Ｅ；３ｇ；１６．０３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を６０℃にて１０時間撹拌した。真空中での留去により白色の固体を得、それを高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物（３．３０ｇ、９４％）を得た。
【０１８５】
【化４１】
2015025001.tif 000042
【０１８６】
中間体３：２−エトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８７】
【化４２】
2015025001.tif 000043
【０１８８】
ヒドロキシルアミン（Ｆｌｕｋａ  ５５４５８；水中にの５０％；４．０８ｍＬ；６７．９５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、２−エトキシベンゾニトリル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  １８６６１；２ｇ；１３．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。真空中での留去により白色の固体を得、それを高真空下でさらに乾燥させて、白色の固体として表題化合物（２．３８ｇ、９７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．２２分（純度９８．２％）。ＬＣ／ＭＳ：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体４：３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル安息香酸
【０１９０】
【化４３】
2015025001.tif 000044
【０１９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とピペリジン（Ｆｌｕｋａ  ８０６４０；５９９．１８ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。次に、反応物を、室温に冷まし、そして水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により黄色のオイルを得た。そのオイルを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、続いて水（１５ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温にて５時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、そして残渣を水で希釈した。水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして酢酸によってｐＨ５に酸性化した。Ｅｔ２Ｏでの抽出に続いて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により、黄色の固体として表題化合物（５６２ｍｇ、９６％）を得た。
【０１９２】
【化４４】
2015025001.tif 000045
【０１９３】
中間体５：４−モルホリン−４−イル−３−ニトロ安息香酸
【０１９４】
【化４５】
2015025001.tif 000046
【０１９５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とモルホリン（Ｆｌｕｋａ  ６９８８０；６１３．０６ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。次に、反応物を室温に戻し、そして水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により黄色のオイルを得た。後者を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、続いて水（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、そして残渣を水で希釈した。水相を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして酢酸によってｐＨ５に酸性化した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により黄色の固体として表題化合物（５４８ｍｇ、９３％）を得た。
【０１９６】
【化４６】
2015025001.tif 000047
【０１９７】
中間体６：４−ピペリジン−１−イル安息香酸
【０１９８】
【化４７】
2015025001.tif 000048
【０１９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、メチル４−フルオロベンゾアート（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  １４１５４；５００ｍｇ；３．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とピペリジン（Ｆｌｕｋａ  ８０６４０；８２８．６２ｍｇ；９．７３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を、５０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、シリカのショートパッドを通過させ、そして得られた溶液を真空中で留去して、無色のオイルを得た。そのオイルをＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（３８８．４１ｍｇ；１６．２２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、続いて水（１５ｍＬ）を加えた。前記反応混合物を、室温にて６時間撹拌し、その後、６０℃にて１６時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（１５５．５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を２４時間還流した。除熱後に、前記溶液を、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。次に、水層を、酢酸によってｐＨ５〜６に酸性化し、そして形成された沈殿物を、濾過で回収し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．４３分（純度９３．９％）。ＬＣ／ＭＳ：２０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２００】
中間体７：４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
【０２０１】
【化４８】
2015025001.tif 000049
【０２０２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とＮ−メチルシクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  １０，３３２−２；７９６．５９ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。次に、前記反応物を、室温に戻し、そして水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により黄色のオイルを得た。前記オイルを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、続いて水（１５ｍＬ）を加えた。前記反応混合物を室温にて５時間撹拌した。溶媒の留去後に、前記溶液を、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を、ＡｃＯＨでｐＨ４に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．４２分（純度９８．３％）。ＬＣ／ＭＳ：２７７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
中間体８：４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
【０２０４】
【化４９】
2015025001.tif 000050
【０２０５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；１．００ｇ；４．６９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と２−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ７，２８０−３；１．３９６ｇ；１４．０７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。次に、前記反応物を、室温に戻し、そして水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮により黄色のオイルを得た。前記オイルを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（５６１．７３ｍｇ；２３．４６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、続いて水（１０ｍＬ）を加えた。前記反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦの留去後に、溶液を、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を、ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１．１７ｇ、９４％）を得た。
【０２０６】
【化５０】
2015025001.tif 000051
【０２０７】
中間体９：４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
【０２０８】
【化５１】
2015025001.tif 000052
【０２０９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ  ６６５５１７；５５４．４７ｍｇ；３．５２ｍｒｎｏｌ；１．５ｅｑ．）、及びトリエチルアミン（７１２．０７ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を６０℃にて４時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配させた。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、その後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色のオイルを得た。オイルを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、その後、水（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温にて４時間撹拌し、そしてＴＨＦを真空下で留去した。得られた溶液を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、酢酸によって酸性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、水から結晶化された黄色のオイルを得た。濾過し、そして高真空下で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（６３０ｍｇ、９４％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．６１分（純度９９．４％）、ＬＣ／ＭＳ：２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
中間体１０：３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イル安息香酸
【０２１１】
【化５２】
2015025001.tif 000053
【０２１２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とピロリジン（Ｆｌｕｋａ  ８３２４０；５００．４８ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を６０℃にて４時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配させた。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、その後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色のオイルを得た。後者を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、その後、水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、その後、ＴＨＦを留去し、そして残渣を水で希釈した。ＡｃＯＨで酸性化した後に、形成された沈殿物を、濾過し、高真空下で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（４９７ｍｇ、９０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．７５分（純度９９．０％）。ＬＣ／ＭＳ：２３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、２３４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
中間体１１：４−アゼパン−１−イル−３−ニトロ安息香酸
【０２１４】
【化５３】
2015025001.tif 000054
【０２１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｏｎｔｅｃｈ  ０１０７２；５００ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とヘキサメチレンイミン（Ｆｌｕｋａ  ５２６６０；６９７．８９ｍｇ；７．０４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）の混合物を６０℃にて４時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配させた。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。後者を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、そして水酸化リチウム（２８０．８６ｍｇ；１１．７３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、その後、水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、その後、溶媒を留去し、そして残渣を水で希釈した。ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性化した後に、得られた沈殿物を、濾過し、そして高真空下で乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（５３４ｍｇ、８６％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．１６分（純度９９．４％）。ＬＣ／ＭＳ：２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
中間体１２：４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２１７】
【化５４】
2015025001.tif 000055
【０２１８】
４−フルオロ−３−トリフルオロ−メチルベンゾニトリル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ２２２３；１０ｇ；５２．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とモルホリン（Ｆｌｕｋａ  ６９８８０；９．２５ｍＬ；１０５．７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の混合物を６０℃にて８時間撹拌した。混合物を、冷やし、そして水で希釈した。沈殿物を、濾過し、そして乾燥させて、白色の固体として表題化合物（１２．９ｇ、９５％）を得た。
【０２１９】
【化５５】
2015025001.tif 000056
【０２２０】
中間体１３：メチル４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０２２１】
【化５６】
2015025001.tif 000057
【０２２２】
メタノール（２５０ｍＬ）中、中間体１２（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とＨＣｌの混合物を６０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、そして残渣を、酢酸エチルと１０％のＮａＨＣＯ３の間で分配させた。分離した有機層を、水と塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色のオイルとして表題化合物（４．４５ｇ、９７％）を得た。
【０２２３】
【化５７】
2015025001.tif 000058
【０２２４】
中間体１４：４−モルホリン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２２５】
【化５８】
2015025001.tif 000059
【０２２６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、中間体１３（５ｇ；１７．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、水酸化リチウム（１．５ｇ；３４．４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、次に、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、次に、残渣を水で希釈した。この溶液を、ジクロロメタンで洗浄し、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で留去して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０２２７】
【化５９】
2015025001.tif 000060
【０２２８】
中間体１５：メチル２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート
【０２２９】
【化６０】
2015025001.tif 000061
【０２３０】
トルエン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（ＡＢＣＲ  ＡＶ１９０７８；１５ｇ；６５．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３９３６０６；１０．６８ｇ；７８．５ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（４５．２５ｇ、３２７．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７８ｇ；３．２７ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）の懸濁液を１２０℃にて６時間撹拌した。得られた混合物を、室温に戻し、次に、２つの相を分離した。有機層を、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン）で精製して、白色の固体として表題化合物（１５ｇ、９５％）を得た。
【０２３１】
【化６１】
2015025001.tif 000062
【０２３２】
中間体１６：２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
【０２３３】
【化６２】
2015025001.tif 000063
【０２３４】
水酸化ナトリウム（水中に１０％；１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、中間体１５（１５ｇ、６２．２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、次に、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を、真空中で留去し、次に、水性残渣を、酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を、３ＭのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、そしてジクロロメタンによって抽出した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（１３．５ｇ、９５％）を得た。
【０２３５】
【化６３】
2015025001.tif 000064
【０２３６】
中間体１７：メチル２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
【０２３７】
【化６４】
2015025001.tif 000065
【０２３８】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（ＡＢＣＲ  ＡＶ１９０７８；３ｇ；１３．１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（Ａｉｄｒｉｃｈ  ３９３６０６；２．７４ｇ；１４．４１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、炭酸カリウム（９．０５ｇ；６５．４８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５１ｇ；１．３１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の懸濁液を３時間還流した。得られた混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過し。それをトルエンでさらに洗浄した。溶媒の留去後に、残渣を、酢酸エチル中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（３．７ｇ、９６％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．３４分（純度７０．９％）。ＬＣ／ＭＳ：２９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
中間体１８：２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０２４０】
【化６５】
2015025001.tif 000066
【０２４１】
水酸化ナトリウム（６．１２ｍＬ；５Ｍ；３０．５８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中、中間体１７（３ｇ；１０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を６０℃にて１時間撹拌した。溶媒の留去後に、残渣を、水中に溶かし、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして得られた溶液を、結晶化するまで真空中で濃縮した。固体を、濾過で回収し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物（２．４１ｇ、８４％）を得た。
【０２４２】
【化６６】
2015025001.tif 000067
【０２４３】
中間体１９：メチル３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）ベンゾアート
【０２４４】
【化６７】
2015025001.tif 000068
【０２４５】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（ＡＢＣＲ  ＡＶ１９０７８；３ｇ；１３．１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、４−メチル−３−チオフェンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５４２３９３；２．０５ｇ；１４．４１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、炭酸カリウム（９．０５ｇ；６５．４８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５１ｇ；１．３１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）の懸濁液を３時間還流した。得られた混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過し、それをトルエンでさらに洗浄した。溶媒の留去の後に、残渣を、酢酸エチル中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（２．９６ｇ、９２％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．１４分（純度５８．３％）。ＬＣ／ＭＳ：２４６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
中間体２０：３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）安息香酸
【０２４７】
【化６８】
2015025001.tif 000069
【０２４８】
水酸化ナトリウム（４．８７ｍＬ；５Ｍ；２４．３６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、中間体１９（２ｇ；８．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を６０℃にて２時間撹拌した。溶媒の留去後に、残渣を、水に溶かし、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、得られた溶液を結晶化するまで真空中で濃縮した。固体を、濾過で回収し、そして高減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
【０２４９】
【化６９】
2015025001.tif 000070
【０２５０】
中間体２１：メチル２’−メチル−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート
【０２５１】
【化７０】
2015025001.tif 000071
【０２５２】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−ニトロベンゾアート（Ｃｈｅｓｓ  １６８７；３ｇ；１１．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３９３６０６；１．８８ｇ；１３．８４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（７．９７ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６８．２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の懸濁物を１２０℃にて１４時間撹拌した。得られた混合物を、室温に戻し、そして２つの相が分離した。有機層を、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン）で精製して、白色の固体として表題化合物（２．５ｇ、７９％）を得た。
【０２５３】
【化７１】
2015025001.tif 000072
【０２５４】
中間体２２：２’−メチル−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
【０２５５】
【化７２】
2015025001.tif 000073
【０２５６】
水酸化リチウム（１．１５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、中間体２１（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、そして水性の残渣を酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を、１．５ＭのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、そしてジクロロメタンによって抽出した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（１．６ｇ、７０％）を得た。
【０２５７】
【化７３】
2015025001.tif 000074
【０２５８】
中間体２３：５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５９】
【化７４】
2015025001.tif 000075
【０２６０】
ヒドロキシルアミン（４．９７ｍｌ；８２．７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２７７３４；２．５ｇ；１６．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の懸濁液に加え、そして得られた混合物を、室温にて３日間撹拌し、その後、乾燥させて、白色の固体として表題化合物（３．０４ｇ、１００％）を得た。
【０２６１】
【化７５】
2015025001.tif 000076
【０２６２】
中間体２４：４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
ステップ１：４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２６３】
【化７６】
2015025001.tif 000077
【０２６４】
４−フルロ−３−トリフルオロ−メチルベンゾニトリル（ＡＢＣＲ  Ｆ０４３７３８；２５ｇ；１３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と２−メチルピペリジン（３０．３ｍＬ；２６４ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を、冷やし、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで（２×２００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８０／２０）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
【０２６５】
【化７７】
2015025001.tif 000078
【０２６６】
ステップ２：メチル４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート、塩酸塩
【０２６７】
【化７８】
2015025001.tif 000079
【０２６８】
メタノール（４Ｍ、５００ｍＬ）中、４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）とＨＣｌの混合物を８０℃にて２０時間撹拌し、次に、濃縮乾固して、ベージュ色の固体として表題化合物（２５ｇ、９６％）を得た。
【０２６９】
【化７９】
2015025001.tif 000080
【０２７０】
ステップ３：４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２７１】
【化８０】
2015025001.tif 000081
【０２７２】
４ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）中、メチル４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート、塩酸塩（２５ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて１６時間撹拌した。室温に冷ました後に、沈殿物を、濾別し、そして減圧下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物（１８ｇ、８５％）を得た。
【０２７３】
【化８１】
2015025001.tif 000082
【０２７４】
中間体２５：４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロ安息香酸
【０２７５】
【化８２】
2015025001.tif 000083
【０２７６】
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と２，５−ジメチルピロリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ＡＣ１１６７６ＤＡ；０．７０ｍＬ；５．７２ｍｍｏｌ；３．５３ｅｑ．）の混合物を１００℃にて５分間ＭＷで撹拌した。その溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣を水（１００ｍＬ）中に溶かした。水相を、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、酢酸によってｐＨ５に酸性化した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中での濃縮によりオレンジ色の固体として表題化合物（３６０ｍｇ、８４％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．８２分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
中間体２６：２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０２７８】
【化８３】
2015025001.tif 000084
【０２７９】
ステップ１：メチル２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
トルエン（２４．５ｍＬ）及び水（２４．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（４．９ｇ；２１．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２−メトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４４，５２３−１；３．６ｇ；２３．５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（１４．８ｇ；１０７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４７ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の懸濁液を６時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてトルエン（５００ｍＬ）でさらに洗浄した。その濾液を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。未精製物を、カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）で精製して、無色のオイルとして表題化合物（４．３８ｇ、８０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．８５分（純度９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ：２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（５Ｍ；４．７ｍＬ；２３．４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、メチル２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（２ｇ；７．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を、６０℃にて１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、水（４００ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。溶液を約８０ｍＬまで濃縮し、沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、茶色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．０５分（純度９８．５％）。ＬＣ／ＭＳ：２４０．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８０】
中間体２７：２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０２８１】
【化８４】
2015025001.tif 000085
【０２８２】
トルエン（１２．５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メトキシベンゾアート（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  ＣＡ−４１９２；２．５ｇ；１０．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ｏ−トリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３９３６０６；１．５３ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（７．０５ｇ；５１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１８ｇ；１．０２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の懸濁液を２時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶かした。有機層を、は次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣（２．５ｇ；９．７５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶かし、水酸化ナトリウム（５Ｍ；５．８５ｍＬ；２９．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。真空中での濃縮の後に、残渣を水（４００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチルで洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を、約８０ｍＬまで濃縮し、沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物（１．９５ｇ、７９％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．０５分（純度９７．３％）。ＬＣ／ＭＳ：２４０．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８３】
中間体２８：２’，４’−ジメトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０２８４】
【化８５】
2015025001.tif 000086
【０２８５】
トルエン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（３．０ｇ；１３．１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４８３４８６；２．６２ｇ；１４．４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（９．０５ｇ；６５．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５１ｇ；１．３１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の懸濁液を６時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣（２．０ｇ；６．９９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中に溶かし、水酸化ナトリウム（５Ｍ；４．１９ｍＬ；２１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を水（４００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチルで洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を、約８０ｍＬまで濃縮し、沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．８７分（純度９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ：２７０．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８６】
中間体２９：３−メトキシ−４−（４−メチル−３−チエニル）安息香酸
【０２８７】
【化８６】
2015025001.tif 000087
【０２８８】
トルエン（１２．５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メトキシベンゾアート（２．５ｇ；１０．２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、４−メチル−３−チオフェンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５４２３９３；１．５９ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（７．０５ｇ；５１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１８ｇ；１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の懸濁液を５時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣（２．３ｇ；８．７７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（６９ｍＬ）中に溶かし、水酸化ナトリウム（５Ｍ；５．２６ｍＬ；２６．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を水（２００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチルで洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を、約１００ｍＬまで濃縮し、そして沈殿物を濾別し、そして乾燥させて、茶色の固体として表題化合物（１．８１ｇ、７１％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．９９分（純度９７．４％）。ＬＣ／ＭＳ：２４６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
中間体３０：４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチル安息香酸
【０２９０】
【化８７】
2015025001.tif 000088
【０２９１】
トルエン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（４ｇ；１７．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  １１０３５；４．２８ｇ；１９．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（１２．１ｇ；８７．３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０２ｇ；１．７５ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の懸濁液を４時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣（３ｇ；１２．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中に溶かし、水酸化ナトリウム（５Ｍ；７．３４ｍＬ；３６．７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を水（２００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチルで洗浄し、そして濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を、約１００ｍＬまで濃縮し、沈殿物を濾別し、そして乾燥させた。Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、そして濾過によりベージュ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．１３分（純度９７．１％）。
【０２９２】
中間体３１：４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
【０２９３】
【化８８】
2015025001.tif 000089
【０２９４】
ビス（２−メトキシエチル）アミン（Ａｉｄｒｉｃｈ  Ｂ４，８２０−７；１．６ｇ；１２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（７４０ｍｇ；４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を、室温にて２時間撹拌し、その後、７０℃にて２０時間撹拌した。その溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣を、０．５ＭのＮａＯＨとＥｔ２Ｏの間で分配させた。水層を、５ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×）によって抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の留去後に、残渣を、酢酸エチル／ｎ−ペンタンから結晶化させて、黄色の固体として表題化合物（１．１２ｇ、９４％）を得た。
【０２９５】
【化８９】
2015025001.tif 000090
【０２９６】
中間体３２：４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２９７】
【化９０】
2015025001.tif 000091
【０２９８】
ステップ１：メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
塩化チオニル（１６．２ｍＬ；２２３ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５ｇ；５５．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、オレンジ色の固体として表題化合物（１４．８ｇ、９４％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．７１分（純度９９．０％）。
【０２９９】
ステップ２：メチル４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
トルエン（１７．５ｍＬ）及び水（１７．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３．５ｇ；１２．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、４−メチル−３−チオフェンボロン酸（１．９３ｇ；１３．６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（８．５４ｇ；６１．８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４３ｇ；１．２４ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の混合物を２４時間還流し、それから、４−メチル−３−チオフェンボロン酸（０．８８ｇ；６．２ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を、さらに３時間撹拌し、その後、室温まで冷まし、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（３ｇ、８１％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．２１分（純度６８．１％）。
【０３００】
ステップ３：４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
水酸化ナトリウム（５Ｍ：６ｍＬ；３０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中、メチル４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３ｇ；１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。溶媒の留去後に、残渣を水（３００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を、約１００ｍＬまで濃縮し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（２．６ｇと、９１％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．５３分（純度９５．５％）。ＬＣ／ＭＳ：２８４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０１】
中間体３３：３−メチル−４−ピペリジン−１−イル安息香酸
【０３０２】
【化９１】
2015025001.tif 000092
【０３０３】
ステップ１：メチル３−メチル−４−ピペリジン−１−イルベンゾアート
ＢＩＮＡＰ（０．６７ｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）と酢酸パラジウム（０．２４ｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６５ｇ；３２．７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及びピペリジン（２．２ｇ；２６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の懸濁液に加え、そして反応混合物を１５時間還流した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過後に、その溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８０／２０）で精製して、茶色の固体として表題化合物（４．９ｇ、９６％）を得た。
【０３０４】
【化９２】
2015025001.tif 000093
【０３０５】
ステップ２：３−メチル−４−ピペリジン−１−イル安息香酸
水酸化リチウム（２．５ｇ；１０３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、メチル３−メチル−４−ピペリジン−１−イルベンゾアート（４．８ｇ；２０．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去し、残渣は水で希釈し、そして水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（４．０ｇ、８９％）を得た。
【０３０６】
【化９３】
2015025001.tif 000094
【０３０７】
中間体３４：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０３０８】
【化９４】
2015025001.tif 000095
【０３０９】
ステップ１：メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
トルエン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６ｇ；２１．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ｏ−トリルボロン酸（３．１７ｇ；２３．３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（１４．６５ｇ；１０６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４５ｇ；２．１２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の混合物を３時間還流した。室温に冷ました後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてトルエン（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（５ｇ、８０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．３３分（純度６０．０％）。
ステップ２：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（５Ｍ；１０．２ｍＬ；５１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート（５ｇ；１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を水（３００ｍＬ）中に溶かし、そして水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって洗浄した。ｐＨを濃塩酸で２に調整し、そしてその溶液を約１５０ｍＬまで濃縮した。沈殿物を、濾別し、そして乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物（３．３３ｇ、７０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．５７分（純度９８．７％）。ＬＣ／ＭＳ：２７８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１０】
中間体３５：３−メチル−４−モルホリン−４−イル安息香酸
【０３１１】
【化９５】
2015025001.tif 000096
【０３１２】
ステップ１：メチル３−メチル−４−モルホリン−４−イルベンゾアート
ＢＩＮＡＰ（０．６７ｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）と酢酸パラジウム（０．２４ｇ；１．１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６５ｇ；３２．７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、及びモルホリン（２．３ｇ；２６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）の懸濁液に加え、そして反応混合物を１５時間還流した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過後に、その溶液を、真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８０／２０）によって精製して、黄色の固体として表題化合物（４．３ｇ、８４％）を得た。
【０３１３】
【化９６】
2015025001.tif 000097
【０３１４】
ステップ２：３−メチル−４−モルホリン−４−イル安息香酸
水酸化リチウム（２ｇ；８４．６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、メチル３−メチル−４−モルホリン−４イルベンゾアート（４ｇ；１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を５０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、そして水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３．６ｇ、９７％）を得た。
【０３１５】
【化９７】
2015025001.tif 000098
【０３１６】
中間体３６：３−シアノ−４−（２−メチルピペリジン−１  −イル）安息香酸
【０３１７】
【化９８】
2015025001.tif 000099
【０３１８】
２−メチルピペリジン（７４４ｍｇ；７．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、メチル３−シアノ−４−フルオロベンゾアート（２６９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を室温にて２日間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルと水の間で分配させ、そして相を分離した。有機層を、０．１ＭのＨＣｌで洗浄し、その後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１２６ｍｇ；３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）中に溶かし、その後、水（５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温にて５時間撹拌した。得られた溶液を、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を、０．１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体として表題化合物（２９４ｍｇ、８０％）を得た。
【０３１９】
【化９９】
2015025001.tif 000100
【０３２０】
中間体３７：３−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸
【０３２１】
【化１００】
2015025001.tif 000101
【０３２２】
ステップ１：メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中、３−メチル−４−（４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（Ｓｙｎｔｈｅｃｈ  ＢＣ３５５８−００１、８００ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の懸濁液に、塩化チオニル（０．８９ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を滴下して加え、そして反応混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、そして未精製残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（７５１ｍｇ、８９％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．２８分（純度７８．４％）。ＬＣ／ＭＳ：２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
ステップ２：３−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）安息香酸
トルエン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、３−ブロモ−２−メチルピリジン（０．１３ｍＬ；１．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（３５３ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（８０３ｍｇ；５．８１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３４ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の混合物を２時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶かした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣（２５０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（５Ｍ；０．６２ｍＬ；３．１１ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）中に溶かした。反応混合物を、６０℃にて２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶かし、そして水相を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。その溶液を真空中で約１５ｍＬまで濃縮し、沈殿物を、濾別し、そしてＡＣＮで洗浄して、ベージュ色の固体として表題化合物（１９０ｍｇ、７２％）を得た。
【０３２４】
【化１０１】
2015025001.tif 000102
【０３２５】
中間体３８：６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸
【０３２６】
【化１０２】
2015025001.tif 000103
【０３２７】
−クロロニコチノニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ＳＰＢ０４７４５；１．５ｇ；１０．８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及び２−メチルピペリジン（２５．６ｍｌ；２１６．５ｍｍｏｌ；２０ｅｑ．）を９０℃にて２４時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。水（９０ｍＬ）中の残渣（１．５ｇ；７．４５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）に、水酸化カリウム（２．０９ｇ；３７．３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を１６時間還流した。室温に冷ました後に、沈殿物を濾別し、そして濾液を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿物を、濾別し、そして乾燥させて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．４１分（純度９７．９％）。ＬＣ／ＭＳ：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
中間体３９：５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸
【０３２９】
【化１０３】
2015025001.tif 000104
【０３３０】
ステップ１：５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
５−シアノ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（Ｍｏｌｅｋｕｌａ  Ｍ５２３９１８８９；１．５ｇ；１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と２−メチルピペリジン（５．２ｍＬ；４４．１ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）の混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に戻し、その後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（２．２ｇ、９３％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．６０分（純度８４．５％）。ＬＣ／ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
ステップ２：５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチン酸
水（６０ｍＬ）中、５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（１ｇ；４．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と水酸化カリウム（１．３ｇ；２３．２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。ｐＨを、１ＭのＨＣｌで５〜６に調整し、そして水層を、酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色のオイルとして表題化合物（１．１ｇ、１００％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．８２分（純度８８．７％）。ＬＣ／ＭＳ：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
中間体４０：６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルニコチン酸
【０３３３】
【化１０４】
2015025001.tif 000105
【０３３４】
−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルニコチノニトリル
２−（メトキシメチル）ピロリジン（Ａｃｂ−ｂｌｏｃｋｓ  Ｃ５Ａ−００２９；４０６ｍｇ；３．５３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）とＤＩＥＡ（１．５２ｍｌ；８．８２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、１−ブタノール（１ｍＬ）中、５−シアノ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（４００ｍｇ；２．９４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、室温に戻し、その後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色のオイルとして表題化合物（０．５９ｇ、８７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．４２分（純度９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
ステップ２：６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルニコチン酸
水（２０ｍＬ）中、６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５−メチルニコチノニトリル（５９１ｍｇ；２．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と水酸化カリウム（７１７ｍｇ；１２．８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。ｐＨを、１ＭのＨＣｌで５〜６に調整し、そして水層を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（０．６３ｇ、９９％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．４４分（純度９６．６％）。ＬＣ／ＭＳ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
中間体４１：２−（ヒドロキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０３３７】
【化１０５】
2015025001.tif 000106
【０３３８】
ステップ１：メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアート
ＣＨＣｌ３（１Ｌ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５３２８７８、５０ｇ；２１８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、ＮＢＳ（４６．６ｇ；２６２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を一度に、及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（０．７２ｇ；４．３７ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を７０℃にて２日間撹拌した。混合物を、室温まで冷まし、そして水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、その後、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（２×５００ｍＬ）によって洗浄し、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０３３９】
【化１０６】
2015025001.tif 000107
【０３４０】
ステップ２：メチル３−［（アセチルオキシ）メチル］  −４−ブロモベンゾアート
ＡｃＯＨ（３２．５ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアート（６．５ｇ；２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．４６ｇ；４２ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５／１］による精製により、白色の固体として表題化合物（４．７８ｑ、７９％）を得た。
【０３４１】
【化１０７】
2015025001.tif 000108
【０３４２】
ステップ３：メチル２−［（アセチルオキシ）メチル］−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
トルエン（２３．５ｍＬ）及び水（２３．５ｍＬ）中、メチル３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ブロモベンゾアート（４．７ｇ；１６．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、ｏ−トリルボロン酸（２．４５ｇ；１８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（１１．３ｇ；８２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８９ｇ；１．６４ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ．）の混合物を２時間還流した。室温に冷ました後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、それをトルエン（５０ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を、真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物（４．９ｇ、１００％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．２３分（純度６２．３％）。
【０３４３】
ステップ４：２−（ヒドロキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（５Ｍ；１２．１ｍＬ；６０．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中、メチル２−［（アセチルオキシ）メチル］−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（６ｇ；２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。真空中での濃縮後に、残渣を、水（５００ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって洗浄した。水相を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３．４６ｇ、７１％）を得た。
【０３４４】
【化１０８】
2015025001.tif 000109
【０３４５】
中間体４２：４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０３４６】
【化１０９】
2015025001.tif 000110
【０３４７】
ステップ１：４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−３トリフルオロ−メチルベンゾニトリル（５ｇ；２６．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とピペリジン（５．２ｍＬ；５２．８ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の混合物を１００℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を、冷まし、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８５／１５）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物の表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ４．８０分（純度９９．１％）。
【０３４８】
【化１１０】
2015025001.tif 000111
【０３４９】
ステップ２：メチル４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
メタノール（４Ｍ、２５０ｍＬ）中、４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＨＣｌの混合物を、６０℃にて１２時間撹拌し、その後、濃縮乾固であった。残渣を、酢酸エチルと１０％のＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させ、そして有機層を、水で洗浄し、その後、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥、そして真空中での濃縮により、黄色のオイルとして表題化合物（６．６ｇ、８５％）を得た。
【０３５０】
【化１１１】
2015025001.tif 000112
【０３５１】
ステップ３：４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
水酸化リチウム（２．８３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中、メチル４−ピペリジン−１−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（９．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去し、そして残渣を、水中に溶かした。水層を、ＤＣＭで洗浄し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルによって抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（３．０ｇ、９５％）を得た。
【０３５２】
【化１１２】
2015025001.tif 000113
【０３５３】
実施例１：１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝ピペリジン
【０３５４】
【化１１３】
2015025001.tif 000114
【０３５５】
トリクロロアセトニトリル（０．０８ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、中間体４（１２５ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、重合体に結合したトリフェニルホスフィン（４９９．４９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１（９１．３１ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順１に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）とそれに続く結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン）による精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．３２分（純度９７．４％）。ＬＣ／ＭＳ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例２：４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝モルホリン
【０３５７】
【化１１４】
2015025001.tif 000115
【０３５８】
トリクロロアセトニトリル（０．０８ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、中間体５（１２６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、重合体に結合したトリフェニルホスフィン（４９９．５５ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１（９１．３２ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順１に従って反応させた。溶出液としてＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製により、静置すると結晶化するオレンジ色のオイルを得て、黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．３５分（純度９３．４％）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例３：１−（４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）ピペリジン
【０３６０】
【化１１５】
2015025001.tif 000116
【０３６１】
塩化オキサリル（１６６．９６ｍｇ；１．３２ｍｒｎｏｌ；３ｅｑ．）、中間体６（９０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９６．５３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（１７０．０１ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．３９分（純度９９．５％）。ＬＣ／ＭＳ：３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例４：１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝ピペリジン
【０３６３】
【化１１６】
2015025001.tif 000117
【０３６４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、塩化オキサリル（１６６．９６ｍｇ；１３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体６（９０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（７２．８７ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（１７０．０１ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．１０分（純度９５．０％）。ＬＣ／ＭＳ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン
【０３６６】
【化１１７】
2015025001.tif 000118
【０３６７】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体７（１３９．１５ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）とそれに続く結晶化（ｎ−ヘキサン）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．４４分（純度９８．６％）。ＬＣ／ＭＳ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例６：５−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−モルホリン−４−イルアニリン
【０３６９】
【化１１８】
2015025001.tif 000119
【０３７０】
塩化スズ二水和物（１４７．５３ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、実施例２（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を７０℃にて３時間撹拌した。冷ました後に、その溶液を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機層を、塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。後者を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、そして濾過して、淡黄色の固体として表題化合物（３８ｍｇ、８２％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．６０分（純度９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例７：１−｛４−［３−（２−エトキシフェニル）−１，２．４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝ピペリジン
【０３７２】
【化１１９】
2015025001.tif 000120
【０３７３】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４（１２５．１３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体３（９０．１０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。クロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５その後９０／１０）による精製によりオレンジ色のオイルとして表題化合物（１３９ｍｇ、７０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．７３分（純度９８．０％）。ＬＣ／ＭＳ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例８：２−メチル−１−（２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）ピペリジン
【０３７５】
【化１２０】
2015025001.tif 000121
【０３７６】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体８（１３２．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）とそれに続く結晶化（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．２６分（純度９８．４％）。ＬＣ／ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例９：１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝−２−メチルピペリジン
【０３７８】
【化１２１】
2015025001.tif 000122
【０３７９】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ）、中間体８（１３２．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製によりオレンジ色のオイルとして表題化合物（１６２ｍｇ、８２％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．４６分（純度９８．０％）。ＬＣ／ＭＳ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例１０：１−｛４−［３−（２−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝−２−メチルピペリジン
【０３８１】
【化１２２】
2015025001.tif 000123
【０３８２】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体８（１３２．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体３（９０．１０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製によりオレンジ色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．９８分（純度９７．６％）。ＬＣ／ＭＳ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例１１：３，３−ジフルオロ−１−（２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）ピペリジン
【０３８４】
【化１２３】
2015025001.tif 000124
【０３８５】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体９（１４３．１２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）による精製により黄色の固体として表題化合物（２１８ｍｇ、９３％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６４分（純度９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１２：３，３−ジフルオロ−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝ピペリジン
【０３８７】
【化１２４】
2015025001.tif 000125
【０３８８】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体９（１４３．１２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．９７分（純度９９．４％）。ＬＣ／ＭＳ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例１３：３−（２−メトキシフェニル）−５−（３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３９０】
【化１２５】
2015025001.tif 000126
【０３９１】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１０（１１８．１１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．８２分（純度９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例１４：５−（３−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０３９３】
【化１２６】
2015025001.tif 000127
【０３９４】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１０（１１８．１１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６４分（純度９３．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例１５：１−（２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）アゼパン
【０３９６】
【化１２７】
2015025001.tif 000128
【０３９７】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１１（１３２．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．０７分（純度８７．８％）。ＬＣ／ＭＳ：４４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例１６：１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝アゼパン
【０３９９】
【化１２８】
2015025001.tif 000129
【０４００】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１１（１３２．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．２９分（純度８８．５％）。ＬＣ／ＭＳ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例１７：４−（２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）モルホリン
【０４０２】
【化１２９】
2015025001.tif 000130
【０４０３】
塩化オキサリル（１３１μｌ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体５（１３０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１３．４７ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１１４．２０μｌ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．２４分（純度９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ：４３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例１８：４−［４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン
【０４０５】
【化１３０】
2015025001.tif 000131
【０４０６】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１４（１３７．６１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（酢酸エチル／ｎ−ペンタン）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物（１６０ｍｇ、７９％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．９８分（純度９５．７％）。ＬＣ／ＭＳ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例１９：４−［４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン
【０４０８】
【化１３１】
2015025001.tif 000132
【０４０９】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１４（１３７．６１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（ｎ−ペンタン）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．７８分（純度９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例２０：５−（２，２’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４１１】
【化１３２】
2015025001.tif 000133
【０４１２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、トリクロロアセトニトリル（０．０８ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、中間体１６（１１３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、重合体に結合したトリフェニルホスフィン（４９９．４０ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２（９１．２９ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順１に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製により茶色がかったオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．８７分（純度８９．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例２１：５−（２，２’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２．４−オキサジアゾール
【０４１４】
【化１３３】
2015025001.tif 000134
【０４１５】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１６（１１３．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンその後ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９８／２）による精製により無色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．６２分（純度９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例２２：５−（２，２’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−（２−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４１７】
【化１３４】
2015025001.tif 000135
【０４１８】
塩化オキサリル（０．０４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、中間体１６（１１３．１４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体３（９０．１０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９７／３から９５／５へ）とそれに続く結晶化（エタノール／メタノール）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．２９分（純度９９．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例２３：５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２０】
【化１３５】
2015025001.tif 000136
【０４２１】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１８（１４０．１２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（ｎ−ヘキサン）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．４５分（純度９９．６％）。ＬＣ／ＭＳ：４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例２４：３−（２−メトキシフェニル）−５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２３】
【化１３６】
2015025001.tif 000137
【０４２４】
塩化オキサリル（１９０．３９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１８（１４０．１２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３．０９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９３．８７ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物（１５２ｍｇ、７４％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．９２分（純度９５．２％）。ＬＣ／ＭＳ：４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例２５：３−（２−メトキシフェニル）−５−［３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２６】
【化１３７】
2015025001.tif 000138
【０４２７】
塩化オキサリル（１３１．１３μｌ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２０（１２０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８５．８４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６７．０５μｌ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）とそれに続く結晶化（ｎ−ペンタン）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６８分（純度９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ：３６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２６：３−（２−メトキシフェニル）−５−（２’−メチル−２−ニトロビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２９】
【化１３８】
2015025001.tif 000139
【０４３０】
塩化オキサリル（１１８．４２μｌ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２２（１２０ｍｇ；６．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（７７．５２ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１０３．３６μｌ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。結晶化（ｎ−ペンタン）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．３７分（純度９４．６％）。ＬＣ／ＭＳ：３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例２７：５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３２】
【化１３９】
2015025001.tif 000140
【０４３３】
トリクロロアセトニトリル（０．１５ｍｌ；１．５０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、４−シクロヘキシル安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ５０８６；２０４．２７ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、重合体に結合したトリフェニルホスフィン（１．８７ｇ；３．００ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１（１８２．８０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順１に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９８／２から９５／５へ）とそれに続く結晶化（メタノール）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．９８分（純度９９．９％）。ＬＣ／ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例２８：５−（４−イソブチルフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３５】
【化１４０】
2015025001.tif 000141
【０４３６】
トリクロロアセトニトリル（０．１５ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）、４−イソブチル安息香酸（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＥＮ３００−１１６１０；２０４．２７ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、重合体に結合したトリフェニルホスフィン（１．８７ｇ；３．００ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１（１８２．８０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を基本手順１に従って反応させた。結晶化（ＣＨ３ＣＮ／水）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６７分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例２９：５−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３８】
【化１４１】
2015025001.tif 000142
【０４３９】
塩化オキサリル（０．０４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、４−シクロヘキシル安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ５０８６；８９．１１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．６６分（純度９６．８％）。ＬＣ／ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例３０：５−（４−イソブチルフェニル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４４１】
【化１４２】
2015025001.tif 000143
【０４４２】
塩化オキサリル（０．０４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、４−イソブチル安息香酸（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＥＮ３００−１１６１０；１０２．１３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、中間体２（１１０．０８ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９９／１）による精製により無色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．３９分（純度９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例３１：１−（２−ニトロ−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）ピペリジン
【０４４４】
【化１４３】
2015025001.tif 000144
【０４４５】
塩化オキサリル（７１μＬ；０．８４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４（７０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（６２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１４５μＬ；０．８４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）とそれに続くｎ−ペンタン中での沈殿による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１１分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４４６】
実施例３２：１−｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロフェニル｝−２−メチルピペリジン
【０４４７】
【化１４４】
2015025001.tif 000145
【０４４８】
中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）とそれに続く酢酸エチル／ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６４分（純度９９．２％）。ＬＣ／ＭＳ：４１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例３３：５−（２，２’−ジメチルビフェニル−４−イル）−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４５０】
【化１４５】
2015025001.tif 000146
【０４５１】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体１６（１１３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．９６分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例３４：２−メチル−１−［４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
【０４５３】
【化１４６】
2015025001.tif 000147
【０４５４】
塩化オキサリル（１０６μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２４（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９２ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（９３μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）とそれに続くｎ−ペンタンからの沈殿による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ７．０９分（純度９３．５％）。ＬＣ／ＭＳ：４７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例３５：１−［４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペリジン
【０４５６】
【化１４７】
2015025001.tif 000148
【０４５７】
塩化オキサリル（１０６μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２４（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（６９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（９３μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）とそれに続くｎ−ペンタンからの沈殿による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．４７分（純度９９．２％）。ＬＣ／ＭＳ：４１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例３６：５−（２’−メチル−２−ニトロビフェニル−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４５９】
【化１４８】
2015025001.tif 000149
【０４６０】
塩化オキサリル（１１８μＬ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２２（１２０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１０３ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１０３μＬ；１．４０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１３分（純度９８．３％）。ＬＣ／ＭＳ：４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例３７：Ｎ−ジメタンスルホニル−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（メトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン
【０４６２】
【化１４９】
2015025001.tif 000150
【０４６３】
ステップ１：２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（メトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン
塩化スズ二水和物（２８５ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、実施例１２（１０５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌し、その後、室温にて１６時間撹拌した。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（９７ｍｇ、１００％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．６１分（純度９３．３％）。ＬＣ／ＭＳ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
ステップ２：Ｎ−ジメタンスルホニル−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（メトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン
メタンスルホニルクロライド（３２ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン（９０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（６０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）の懸濁液に滴下して加え、そして得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。溶媒の留去後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）とそれに続くＥｔ２Ｏからの結晶化によって精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．７３分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：５４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例３８：５−［４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４６６】
【化１５０】
2015025001.tif 000151
【０４６７】
塩化オキサリル（１５２μＬ；１．２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２５（１０６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（８８ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１５５μＬ；１．２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。酢酸エチル／ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１５分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例３９：５−［４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４６９】
【化１５１】
2015025001.tif 000152
【０４７０】
中間体２３（７４ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１５５μＬ；１．２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。酢酸エチル／ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．５４分（純度９９．３％）。ＬＣ／ＭＳ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例４０：５−（２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４７２】
【化１５２】
2015025001.tif 000153
【０４７３】
中間体１（８２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５６μＬ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）とそれに続くｎ−ペンタンからの沈殿による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．５１分（純度９７．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例４１：２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アニリン
【０４７５】
【化１５３】
2015025001.tif 000154
【０４７６】
塩化スズ二水和物（４７８ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、実施例１１（２００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌し、その後、室温にて１６時間撹拌した。その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）とそれに続くｎ−ペンタンからの結晶化による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．５４分（純度９９．５％）。ＬＣ／ＭＳ：４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例４２：５−［４−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−ニトロフェニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４７８】
【化１５４】
2015025001.tif 000155
【０４７９】
中間体１（６６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからの沈殿による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．３８分（純度９９．１％）。ＬＣ／ＭＳ：３９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例４３：Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８１】
【化１５５】
2015025001.tif 000156
【０４８２】
メタンスルホニルクロライド（２９．２３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；０．６ｅｑ．）を、ピリジン（１ｍＬ）中、実施例４１（７５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして得られた溶液を、室温にて３６時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）とそれに続く酢酸エチル／ｎペンタンからの結晶化によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．３１分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：５１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例４４：５−［３−メチル−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４８４】
【化１５６】
2015025001.tif 000157
【０４８５】
ｏｒｉｄｅ（１３１μＬ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２０（１２０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６７μＬ；１．５５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．５７分（純度９１．５％）。ＬＣ／ＭＳ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例４５：５−（２’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４８７】
【化１５７】
2015025001.tif 000158
【０４８８】
塩化オキサリル（１２６μＬ；１．４９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２６（１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１０９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５６μＬ；１．４９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１６分（純度９０．６％）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例４６：５−（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９０】
【化１５８】
2015025001.tif 000159
【０４９１】
μＬ；１．４９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２７（１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５６μＬ；１．４９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＤＣＭ／ｎ−ペンタンからの沈殿による精製により茶色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．４６分（純度９５．９％）。ＬＣ／ＭＳ：３７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例４７：５−（２’，４’−ジメトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９３】
【化１５９】
2015025001.tif 000160
【０４９４】
塩化オキサリル（１１２μＬ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２８（１２０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（７３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２２８μＬ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＤＣＭ／ｎ−ペンタンからの沈殿による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．５３分（純度９８．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例４８：５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９６】
【化１６０】
2015025001.tif 000161
【０４９７】
μＬ；１．４５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２９（１２０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５０μＬ；１．４５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＤＣＭ／ｎ−ペンタンからの沈殿による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．４９分（純度９６．４％）。ＬＣ／ＭＳ：３７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例４９：５−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチルフェニル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９９】
【化１６１】
2015025001.tif 000162
【０５００】
塩化オキサリル（１３２μＬ；１．５６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３０（１２０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６８μＬ；１．５６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．７１分（純度９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ：４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例５０：５−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３−メチルフェニル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５０２】
【化１６２】
2015025001.tif 000163
【０５０３】
μＬ；１．５６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３０（１２０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８６ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６８μＬ；１．５６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製によりオレンジ色の泡として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．８５分（純度９３．８％）。ＬＣ／ＭＳ：３６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例５１：４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン
【０５０５】
【化１６３】
2015025001.tif 000164
【０５０６】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３１（１４９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）とそれに続くＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．７２分（純度９６．６％）。ＬＣ／ＭＳ：４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例５２：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ニトロアニリン
【０５０８】
【化１６４】
2015025001.tif 000165
【０５０９】
中間体１（８３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）とそれに続くＥｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ４．５５分（純度９８．０％）。ＬＣ／ＭＳ：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例５３：５−（２−メトキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５１１】
【化１６５】
2015025001.tif 000166
【０５１２】
μＬ；１．４９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２７（１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１０９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５６｜μＬ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．３９分（純度９８．０％）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４：５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−３−チエニル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５１３】
【化１６６】
2015025001.tif 000167
【０５１４】
μＬ；１．４５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２９（１２０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１０６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２５０μＬ；１．４５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。
カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１５分（純度９８．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例５５：５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５１６】
【化１６７】
2015025001.tif 000168
【０５１７】
塩化オキサリル（１０９μＬ；１．２８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３４（１２０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２２１μＬ；１．２８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．６２分（純度９７．８％）。ＬＣ／ＭＳ：４６４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例５６：５−（２’，４’−ジメトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５１９】
【化１６８】
2015025001.tif 000169
【０５２０】
μＬ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２８（１２０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９７ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２２８μＬ；１．３２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．１１分（純度９６．３％）。ＬＣ／ＭＳ：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例５７：３−（２−メトキシフェニル）−５−［４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５２２】
【化１６９】
2015025001.tif 000170
【０５２３】
塩化オキサリル（１０６μＬ；１．２６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３２（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（７０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２１７μＬ；１．２６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）とそれに続くｎ−ペンタンからの結晶化による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．７７分（純度９５．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例５８：１−（２−メチル−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）ピペリジン
【０５２５】
【化１７０】
2015025001.tif 000171
【０５２６】
μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３３（１２０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１２０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８３μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．６２分（純度９３．２％）。ＬＣ／ＭＳ：４０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例５９：１−［４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
【０５２８】
【化１７１】
2015025001.tif 000172
【０５２９】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４２（１３７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（８３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．０５分（純度９９．０％）。ＬＣ／ＭＳ：４０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例６０：１−［４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
【０５３１】
【化１７２】
2015025001.tif 000173
【０５３２】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４２（１３７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ｎ−ペンタンからの結晶化による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．２０分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例６１：１−［４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
【０５３４】
【化１７３】
2015025001.tif 000174
【０５３５】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４２（１３７ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＭｅＯＨ／水からの結晶化による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．７４分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例６２：３−（２−メトキシフェニル）−５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５３７】
【化１７４】
2015025001.tif 000175
【０５３８】
塩化オキサリル（１０９μＬ；１．２８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３４（１２０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（７１ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（９５μＬ；１．２８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．８６分（純度９２．８％）。ＬＣ／ＭＳ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例６３：１−［４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペリジン
【０５４０】
【化１７５】
2015025001.tif 000176
【０５４１】
塩化オキサリル（１０６μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体２４（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（７７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２１６μＬ；１．２５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡを、水中、０．１％のＴＦＡに増量）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．７７分（純度９６．１％）。ＬＣ／ＭＳ：４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例６４：４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝モルホリン
【０５４３】
【化１７６】
2015025001.tif 000177
【０５４４】
μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３５（１２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（９０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８０μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９５／５）による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．５８分（純度９９．４％）。ＬＣ／ＭＳ：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例６５：４−（２−メチル−４−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）モルホリン
【０５４６】
【化１７７】
2015025001.tif 000178
【０５４７】
塩化オキサリル（１３８μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３５（１２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（１１９ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８０μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．５３分（純度９３．４％）。ＬＣ／ＭＳ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例６６：４−｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝モルホリン
【０５４９】
【化１７８】
2015025001.tif 000179
【０５５０】
μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３５（１２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（１００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８０μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＤＣＭ／ｃ−ヘキサンからの沈殿による精製により黄色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．７８分（純度９９．２％）。ＬＣ／ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例６７：１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝ピペリジン
【０５５２】
【化１７９】
2015025001.tif 000180
【０５５３】
μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３３（１２０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体１（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８３μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡを、水中、０．１％のＴＦＡに増量）による精製によりオレンジ色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．２９分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例６８：１−｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝ピペリジン
【０５５５】
【化１８０】
2015025001.tif 000181
【０５５６】
μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３３（１２０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（１０１ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８３μＬ；１．６４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。調製用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡを、水中、０．１％のＴＦＡに増量）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．６４分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例６９：５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）アニリン
【０５５８】
【化１８１】
2015025001.tif 000182
【０５５９】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体８（１３２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。
カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０）による精製後に、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かし、そして塩化スズ二水和物（５６４ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を加えた。得られた混合物を、還流下で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、０．０５ＭのＮａＯＨと酢酸エチルの間で分配させた。相を分離し、そして有機層を、塩水で洗浄し、マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、７５／２５）による精製によりオフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．５０分（純度９７．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例７０：５−［４−（４−メチル−３−チエニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５６１】
【化１８２】
2015025001.tif 000183
【０５６２】
塩化オキサリル（１０６μＬ；１．２６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３２（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２（９２ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２１７μＬ；１．２６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。ＭｅＯＨからの結晶化による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ６．５７分（純度９８．３％）。ＬＣ／ＭＳ：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例７１：５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］２−（２−メチルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５６４】
【化１８３】
2015025001.tif 000184
【０５６５】
塩化オキサリル（１９０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３６（１２２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９２ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１９４ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、７０／３０）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ５．４７分（純度９６．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
実施例７２：Ｎ−［５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５６７】
【化１８４】
2015025001.tif 000185
【０５６８】
ピリジン（１ｍＬ）中、（８３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、そして得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。その溶液を、水と酢酸エチルの間で分配させた。２つの相を、分離し、そして水層を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機相を、０．１ＭのＨＣｌで洗浄し（３×）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、６０／４０）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．９３分（純度１００％）。ＬＣ／ＭＳ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例７３：３−｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝−２−メチルピリジン
【０５７０】
【化１８５】
2015025001.tif 000186
【０５７１】
ｔｅ  ３７（５０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（４１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（８５ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、９０／１０、その後、８５／１５）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．１９分（純度９４．２％）。ＬＣ／ＭＳ：３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例７４：５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン
【０５７３】
【化１８６】
2015025001.tif 000187
【０５７４】
μＬ；１．５４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３８（１２０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（９４ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２６０μＬ；１．５４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）による精製により白色の固体として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ４．３８分（純度８８．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例７５：５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン
【０５７６】
【化１８７】
2015025001.tif 000188
【０５７７】
塩化オキサリル（１３８μＬ；１．６３ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体３９（１２０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（１００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２８２μＬ；１．５４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．９２分（純度８４．３％）。ＬＣ／ＭＳ：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例７６：５−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチルピリジン
【０５７９】
【化１８８】
2015025001.tif 000189
【０５８０】
μＬ；１．４４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）、中間体４０（１２０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体２３（８８ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（２４５μＬ；１．４４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を基本手順２に従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、５０／５０）による精製により黄色のオイルとして表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ３．４９分（純度９５．８％）。ＬＣ／ＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例７７：｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−イル｝メタノール
【０５８２】
【化１８９】
2015025001.tif 000190
【０５８３】
中間体２３（２７６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）、中間体４１（４３６ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中に溶かし、そして反応混合物は室温にて２時間撹拌した。ＤＩＥＡ（０．６１ｍＬ；３．６ｍｍｏｌ；２．４ｅｑ．）を加え、そして混合物を、電子レンジにより１５０℃にて３０分間加熱した。次に、反応混合物を、ＳＰＥ−ＮＨ２カラム（２ｇ）とＳＰＥ−ＳＣＸカラム（２ｇ）を通して濾過し、そしてＡＣＮですすいだ。濾液を留去し、そして残渣をＡＣＮで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た。
【０５８４】
【化１９０】
2015025001.tif 000191
【０５８５】
実施例７８：１−｛４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０５８６】
【化１９１】
2015025001.tif 000192
【０５８７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、実施例７７（１１５ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、０℃にてＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５０μＬ；１．４７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）とメタンスルホニルクロライド（２７μＬ；０．３５ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）を加えた。１５分後に、ジメチルアミン（２Ｍ；４４０μＬ；０．８８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を室温にて２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、そして有機層を水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を質量誘発型（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）調製用ＨＰＬＣ（水中、ＡＣＮを増量）によって精製して、茶色のオイルとして表題化合物を得た。
【０５８８】
【化１９２】
2015025001.tif 000193
【０５８９】
実施例７９：４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−カルボン酸
【０５９０】
【化１９３】
2015025001.tif 000194
【０５９１】
ステップ１：４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（１１１ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、実施例７７（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に加え、そして反応混合物を室温にて４時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして溶液を、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（４６ｍｇ；９３％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ：５．４８分（純度：９８．７％）。ＬＣ／ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
ステップ２：４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−カルボン酸
水（１ｍＬ）中、亜塩素酸ナトリウム（５９ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；５．５ｅｑ．）とリン酸二水素ナトリウム（５１ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；３．６ｅｑ．）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中、２−メチル−２−ブテン（０．１３ｍＬ）と４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２’−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド（４６．２ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の混合物に加え、そして反応物を室温にて１６時間撹拌した。懸濁液を、水と酢酸エチルの間で分配させた。水相を、酢酸によってｐＨ３〜４に酸性化し、そして酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物（４３ｍｇ；８９％）を得た。
【０５９３】
【化１９４】
2015025001.tif 000195
【０５９４】
実施例８０：試験管内アッセイ
受容体結合性アッセイ：リガンド及び３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合研究に使用するために、膜を、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３を発現するＣＨＯ細胞から調製した。細胞を、５０ｍＭのＴＲＩＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのショ糖（バッファーＡ）及び１×完全プロテアーゼ・インヒビター・カクテル（Ｒｏｃｈｅ）中に懸濁し、ａ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｂｏｍｂ（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用した窒素減圧によって４℃にて崩壊させた。１０００ＲＰＭ、４℃にて１０分間の遠心分離に続いて、上清を、バッファーＡ中に懸濁し、そして１９０００ＲＰＭ、４℃にて６０分間、再び遠心分離した。次に、ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのショ糖（バッファーＢ）及び１×完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ・インヒビター・カクテル中に懸濁し、ポッター（ｐｏｔｔｅｒ）を使用して均質化した。膜を、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃にて保存した。［３３Ｐ］スフィンゴシン１−リン酸（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を、ＤＭＳＯ中の試験化合物に加えた。膜及びＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、２５ｐＭ又は１０ｐＭのアッセイ濃度の［３３Ｐ］スフィンゴシン１−リン酸（それぞれ、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．４％の脂肪酸不含ＢＳＡ、１〜５μｇ／ウェルのタンパク質及び１００μｇ／ウェルのＷＧＡ  ＳＰＡビーズの入った９６ウェルプレート内に１００μｌの終量にするように加えた。結合は、振盪機上で室温にて６０分間実施し、そして結合放射活性を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターにより計測した。１０００倍過剰の未標識Ｓ１Ｐの存在下での残留放射能を差し引くことによって、特異的結合を計算した。結合データを、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用することで分析した。
【０５９５】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の測定
先に記載したように調製した膜（１〜１０μｇタンパク質）を、１８０μｌの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２μｇ／ウェルのサポニン、０．２％の脂肪酸不含ＢＳＡ（アッセイ・バッファー）、１４０ｍＭのＮａＣｌ及び１．７μＭのＧＤＰ中、ＤＭＳＯに希釈した試験化合物を含む９６ウェルのＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）内でインキュベートした。アッセイを、アッセイ・バッファー中、１．５ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）２０μｌの添加により開始した。振盪機による３０℃にて６０分間のインキュベーション後に、プレートを２０００ＲＰＭにて１０分間遠心分離した。上清を捨て、そして膜結合放射活性を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターにより計測した。三重反復試験のサンプルを、平均し、そして化合物の不存在下におけるＳ１Ｐ活性化（ｎ＝２）に対する％応答として表した。
【０５９６】
式（Ｉ）によって表される化合物は、先に記載したアッセイで計測されるとおりＳ１Ｐ３受容体以上にＳ１Ｐ１受容体の強力、且つ、選択的な作動薬とそれらの活性によって実証されるほど免疫調節作用物質として有用性がある。具体的には、本明細書中に開示した実施例は、先に記載した３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて評価されるとおり、Ｓ１Ｐ１受容体に関するＥＣ５０対Ｓ１Ｐ３受容体に関するＥＣ５０の比によって計測されるように、Ｓ１Ｐ３受容体以上にＳ１Ｐ１受容体に対して選択性を発揮する。以下の結果を得た：
【０５９７】
【化１９５】
2015025001.tif 000196
【０５９８】
【化１９６】
2015025001.tif 000197
【０５９９】
【化１９７】
2015025001.tif 000198
【０６００】
【化１９８】
2015025001.tif 000199
【０６０１】
【化１９９】
2015025001.tif 000200
【０６０２】
【化２００】
2015025001.tif 000201
【０６０３】
【化２０１】
2015025001.tif 000202
【０６０４】
【化２０２】
2015025001.tif 000203
【０６０５】
【化２０３】
2015025001.tif 000204
【０６０６】
【化２０４】
2015025001.tif 000205
【０６０７】
【化２０５】
2015025001.tif 000206
【０６０８】
【化２０６】
2015025001.tif 000207
【０６０９】
【化２０７】
2015025001.tif 000208
【０６１０】
【化２０８】
2015025001.tif 000209
【０６１１】
【化２０９】
2015025001.tif 000210
【０６１２】
【化２１０】
2015025001.tif 000211
【０６１３】
【化２１１】
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【０６１４】
【化２１２】
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【０６１５】
【化２１３】
2015025001.tif 000214
【０６１６】
【化２１４】
2015025001.tif 000215
【０６１７】
【化２１５】
2015025001.tif 000216
【０６１８】
実施例３２：Ｓ１Ｐ作動薬の生体内における有効性を評価する動物モデル
マウスにおけるＳ１Ｐ作動薬誘発性リンパ球減少症モデル
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）（８週齢）に、経口経路によってＳ１Ｐ作動薬を与えた。薬物処置の２〜１２０時間後にイソフルラン麻酔下、心臓内又は眼窩後方の穿刺によってヘパリン化（１００ＩＵ／ｋｇ、ｉｐ）マウスにおいて、血液をサンプリングする。白血球（リンパ球と好中球）を、Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを使用してカウントする。血液サンプリングの質を、赤血球と血小板をカウントすることによって評価する。
【０６１９】
マウスにおけるＭＯＧ誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
ＭＯＧに対する免疫化によって、９週齢の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）においてＥＡＥを誘発した。マウスは、ｉｐ経路によって百日咳毒素（Ａｌｅｘｉｓ、２００μｌのＰＢＳ中、３００ｎｇ／マウス）、及び背部への皮下注射によって完全フロイント・アジュバント（ＤＩＦＣＯ）中、ＭＯＧ３５−５５ペプチド（ＮｅｏＭＰＳ、２００μｇ／マウス）、結核菌（０．２５ｍｇ／マウス）含有乳濁液１００μｌを与えた。２日後に、百日咳毒素（Ａｌｅｘｉｓ、２００μｌのＰＢＳ中、３００ｎｇ／マウス）の追加注射をｉｐ経路によって行った。ＥＡＥ誘発後に、マウスを、毎日計量し、そして神経学的な障害を、麻痺（尾部、後肢及び前肢）、失禁及び死亡を評価する１５ポイントの臨床等級を使用して数値化した。
【０６２０】
臨床スコア
−１−尾部
−スコア＝０  正常なマウスは、移動するときに尾を直立させたままである。
−スコア＝１  尾部の先端が転倒傾向を示して弛緩している場合
−スコア＝２  尾部が完全に弛緩し、そしてテーブル上を引きずっている場合
【０６２１】
−２−後肢
−スコア＝０  正常なマウスは、活動的な歩行をし、且つ、足を引きずらない。
−スコア＝１  以下の試験のどちらかが陽性である：
−ａ−  ひっくり返し試験：親指と人差し指の間で尾部を持ちながら、動物をあおむけにひっくり返し、そして自身で正しい向きになるのにかかる時間を観察する。健康なマウスは、自身ですぐに向きを変えるだろう。遅延は後肢の衰弱を示唆している。
−ｂ−  ワイヤ・ケージ上部にマウスを置き、一方の側から他の側へ渡るのを観察する。一方又は両肢が柵の間で頻繁にスリップする場合には、我々は部分麻痺があると考える。
【０６２２】
−スコア＝２  前試験の両方が陽性である。
−スコア＝３  後肢の一方又は両方が、麻痺の兆候を示すが、しかし、いくつかの動きが保存されている；例えば：動物は、放す前の短時間の間、ワイヤ・ケージ上部の裏側を握り、そしてつかまる。
−スコア＝４  両方の後足が麻痺していて、移動のときに、マウスがそれらを引きずっているとき。
【０６２３】
−３−前肢：
−スコア＝０  正常なマウスは、握ったり歩いたりするのに活発に彼の前足を使用し、且つ、彼の頭部を直立させたままである。
−スコア＝１  歩行は可能であるが、一方又は両方の足の衰弱のため難しい、例えば、マウスがワイヤ・トップ・ケージの裏側を握るのが難しいときに、前足が弱いと見なされる。衰弱の別の兆候は頭が垂れ下がっていることである。
−スコア＝２  一方の前肢が麻痺しているとき（握ることが不可能であり、且つ、マウスは麻痺した肢を回す）。このとき、頭部もまた、その筋張力の多くを失っている。
−スコア＝３  マウスは動くことができず、そして食物及び水に到達できない。
【０６２４】
−４−膀胱：
スコア＝０  正常なマウスは彼の膀胱を完全に制御している。
スコア＝１  彼の下半身が尿で濡れているとき、マウスは失禁と見なされる。
【０６２５】
−５−死亡：
スコア＝１５
【０６２６】
各動物についての最終スコアを、先に触れたカテゴリのすべての加算によって決定される。生きている動物の最高スコアは１０である。
【０６２７】
１２日目（最初の麻痺の兆候）に、臨床スコアと体重減少に従って、マウスを実験群（ｎ＝１０）に階層化した。準治療的処置を１４日目に開始した。
【０６２８】
実施例Ａ：注射バイアル
３Ｌの再蒸留水中、式（Ｉ）によって表される活性成分１００ｇと５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌化濾過し、注射バイアル内に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で封をした。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含んでいる。
【０６２９】
実施例Ｂ：坐剤
１００ｇのダイズ・レシチン及び１４００ｇのココアバターを伴った式（Ｉ）によって表される活性成分２０ｇの混合物を、融解し、鋳型に注ぎ込み、そして冷ます。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含んでいる。
【０６３０】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍＬの再蒸留水中、式（Ｉ）によって表される活性成分１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、そして溶液を１Ｌにメスアップし、放射線照射によって滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用できる。
【０６３１】
実施例Ｄ：軟膏
式（Ｉ）によって表される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混ぜる。
【０６３２】
実施例Ｅ：錠剤
式（Ｉ）によって表される活性成分１ｋｇ、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモ・デンプン、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むような従来の様式により錠剤を得る。
【０６３３】
実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅと同じように圧縮し、続いて、ショ糖、ジャガイモ・デンプン、タルク、トラガント及び色素から成るコーティングを用いて従来の様式によりコートする。
【０６３４】
実施例Ｇ：カプセル
式（Ｉ）によって表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように従来の様式により硬ゼラチン・カプセル内に導入する。
【０６３５】
実施例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中、式（Ｉ）によって表される活性成分１ｋｇの溶液を、無菌化濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含んでいる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月27日(2014.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015025001.tif 000241
｛式中、
Ｒ１は、以下の：
【化２】
2015025001.tif 000242
であり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒａは、以下の：
【化３】
2015025001.tif 000243
であり
Ｒｂは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３又はＮＨＳＯ２ＣＨ３である｝によって表される化合物、医薬的に許容し得るその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のその混合物。
【請求項２】
約５μＭ未満の、Ｓ１Ｐ１受容体への結合に関するＧＴＰγＳにおけるＥＣ５０を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項３】
好適な塩基の存在下、又はＴがＯＨの場合には、好適な縮合剤の存在下、
ａ）以下の式Ａ：
【化４】
2015025001.tif 000244
｛式中、Ｗ、Ｒａ及びＲｂは請求項１で与えられた意味を持ち、及びＴはＯＨ、又は脱離基である｝によって表される化合物又はクロロギ酸イソブチルと式（Ａ）｛式中、ＴはＯＨである｝との反応の生成物を、
ｂ）以下の式Ｂ：
【化５】
2015025001.tif 000245
｛式中、Ｒ１は請求項１で与えられた意味を持つ｝によって表される化合物と反応させ、そして得られる生成物を環化して、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物を調製し、
そして任意に、式（Ｉ）によって表される塩基又は酸を、その塩の１つに変換すること、を特徴とする、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩の調製方法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物のうちの少なくとも１つ、そして任意に賦形剤及び／又はアジュバントを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物のうちの少なくとも１つ、並びに少なくとも１つのさらなる活性成分を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
以下の：
（ａ）有効な量の、請求項１又は２に記載の化合物、及び／又は医薬的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物、そして
（ｂ）有効な量のさらなる医薬品活性成分、
の別々のパックから成るセット（キット）。
【請求項７】
自己免疫疾患又は過剰免疫応答に関連した病状の治療及び／又は予防用医薬品の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物、並びに医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物の使用。
【請求項８】
免疫調節異常の治療及び／又は予防用医薬品の製造のための、請求項１又は２に記載の化合物、並びに医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のその混合物の使用。
【請求項９】
前記免疫調節異常が、以下の：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グラーブ眼症、骨髄若しくは移植臓器の拒絶反応又は移植片対宿主疾患、臓器又は組織の移植、移植によって引き起こされた移植片対宿主病、関節リウマチと、橋本甲状腺炎と、重症筋無力症と、Ｉ型糖尿病と、ブドウ膜炎と、後部ブドウ膜炎と、アレルギー性脳脊髄炎と、糸球体腎炎とを含めた自己免疫性症候群、リウマチ熱と感染後の糸球体腎炎とを含めた感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グレーブス眼症、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギ、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性若しくは難治性喘息、末期喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓形成によって引き起こされた血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン‐バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ、ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単発神経炎、神経根疾患、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤血球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉や、歯根膜や、歯槽骨や、歯のセメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛予防及び毛髪生長の提供、及び／又は毛髪発生及び毛髪成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー症、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、歯肉や、移植若しくは虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされた大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素若しくは薬物によって引き起こされた中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜のアルカリ損傷、皮膚炎、多型紅斑、線状皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染によ���て引き起こされた疾患、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエンＣ４の放出によって引き起こされた疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック若しくは酸素欠乏によって引き起こされた壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性‐慢性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷性傷害、並びに慢性細菌感染、そして喘息から成る群から選択される自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患である、請求項８に記載の使用。
【外国語明細書】
2015025001000001.pdf