(57)【要約】【課題】医薬組成物における使用のためのナノ粒子の提供。【解決手段】本発明の様々な態様においては、（ａ）少なくとも１種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、（ｂ）前記ナノ粒子と会合させられた少なくとも１種類の医薬品とを含むナノ粒子組成物が提供される。本発明の他の態様においては、ナノ粒子組成物を形成させる方法が提供される。この方法には、第１の溶媒の中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含む第１の液体を、前記第１の溶媒と混和性であるが、前記１種類または複数の種類の生分解性ポリマーについては非溶媒である第２の溶媒を含む第２の液体と接触させ、その結果、ナノ粒子が形成される工程が含まれる。【選択図】図１
2015057444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景）
粒子状の担体は、薬学の分野で一般的に使用されている。例えば、粒子状の担体は、適切な免疫応答を誘発させる試みにおいて、吸着させられた抗原または捕捉された抗原とともに使用されている。そのような担体は、免疫系に対して選択された抗原の複数のコピーを提示し、そして局所リンパ節の中での抗原の捕捉と保持とを促進すると考えられる。これらの粒子はマクロファージによる食作用を受け得、そしてサイトカインの放出を通じて抗原提示を増強させることができる。
【０００２】
例えば、共有にかかる特許文献１および、同時係属中の特許文献２には、細胞媒介性免疫応答を含む免疫応答を刺激するための、抗原が吸着させられた微粒子および抗原がカプセルに封入された微粒子の使用、ならびにこれらの微粒子を作製する方法が記載されている。微粒子を形成させるために使用されるポリマーとしては、ポリ（ラクチド）およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）が挙げられる。
【０００３】
共有にかかる特許文献３と特許文献４、および特許文献５には、巨大分子（ポリヌクレオチドおよびポリペプチド抗原が含まれる）が吸着させられている微粒子を作製する方法が開示されている。微粒子には、例えば、生分解性ポリマーが含まれ、例えば、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、または非イオン性界面活性剤を使用して形成させられる。陰イオン性界面活性剤を含む微粒子は、正電荷を持つ巨大分子（例えば、ポリペプチド）とともに使用され得る。陽イオン性界面活性剤を含む微粒子は、負電荷を持つ巨大分子（例えば、ＤＮＡ）とともに使用され得る。細胞媒介性免疫応答を含む免疫応答を刺激するためのそのような微粒子の使用もまた開示されている。
【０００４】
共有にかかる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／４６２１２には、少なくとも１種類の生分解性ポリマー、少なくとも１種類の界面活性剤、少なくとも１種類の細胞保護薬、および少なくとも１種類の抗原を含む、滅菌濾過され凍結乾燥されたナノ粒子組成物が記載されている。そのような組成物を作製し、使用する方法、およびそのような組成物を供給するキットもまた開示されている。ナノ粒子は、ナノ沈殿法（ｎａｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して作製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／３３４８７号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００４９２９８号明細書
【特許文献３】国際公開第００／０６１２３号
【特許文献４】国際公開第０１／３６５９９号
【特許文献５】米国特許第６，８８４，４３５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の様々な態様においては、（ａ）１種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、（ｂ）前記ナノ粒子と結合させられた１種類または複数の種類の医薬品とを含むナノ粒子組成物が提供される。
【０００７】
特定の実施形態においては、ナノ粒子組成物は滅菌濾過されたナノ粒子組成物であり、これは、凍結乾燥される場合も、また凍結乾燥されない場合もある。
【０００８】
特定の実施形態においては、本発明の組成物中のナノ粒子は、典型的には、Ｚ平均および／またはＤ（ｖ，０．５）値が２００ｎｍ未満、より典型的には、１５０ｎｍ未満であり、そしてＤ（ｖ，０．９）が２５０ｎｍ未満、より典型的には２００ｎｍ未満であるサイズ分布を有する。
【０００９】
特定の実施形態においては、ナノ粒子中の生分解性ポリマーは、例えば、中でもポリ（α−ヒドロキシ酸）とポリカプロラクトンを含むポリエステル類、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、およびそれらの組み合わせから選択される、合成の生分解性ポリマーである。
【００１０】
本発明のいくつかの態様においては、医薬品は免疫原性の種であり得る。
【００１１】
特定の実施形態においては、免疫原性の種は、適応免疫応答を刺激する種である。例えば、これらの実施形態における免疫原性の種には、１種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。抗原の例としては、中でもポリペプチドを含む抗原、多糖を含む抗原、およびポリヌクレオチドを含む抗原が挙げられる。抗原は、例えば、数あるソースの中でも腫瘍細胞に由来し得、そしてウイルス、細菌、真菌、および寄生生物のような病原性生物に由来し得る。
【００１２】
特定の実施形態においては、免疫原性の種は、先天性免疫応答を刺激する種である。例えば、免疫原性の種は、特に以下の受容体の１種類または複数の種類の活性化因子であり得る：Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）（ＮＯＤ）タンパク質、および食作用を誘導する受容体（例えば、スカべンジャー受容体、マンノース受容体、およびβ−グルカン受容体）。
【００１３】
特定の実施形態においては、免疫原性の種は、例えば、中でも以下の免疫アジュバントの１種類または複数の種類から選択され得る：細菌のリポ多糖、ペプチドグリカン、細菌のリポタンパク質、細菌のフラジェリン、イミダゾキノリン化合物、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、ならびにリピドＡ誘導体。
【００１４】
特定の実施形態においては、免疫原性の種は、例えば、１種類または複数の種類の低分子免疫賦活剤から選択され得る。例えば、免疫原性の種は、中でもレジミクオド（ｒｅｓｉｍｉｑｕｏｄ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、およびイミダゾキノリン０９０などのようなイミダゾキノリン化合物から選択され得る。
【００１５】
特定の実施形態においては、本発明の組成物には、状況に応じて、少なくとも１種類の界面活性剤が含まれる。いくつかの実施形態においては、本発明の組成物には、状況に応じて、少なくとも１種類の細胞保護薬が含まれる。いくつかの実施形態においては、本発明の組成物には、状況に応じて、少なくとも１種類の界面活性剤と少なくとも１種類の細胞保護薬とが含まれる。細胞保護薬の例としては、中でもポリオール類、炭水化物、およびそれらの組み合わせが挙げられる。界面活性剤の例としては、中でも非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、および両性イオン性面活性剤が挙げられる。界面活性剤および／または細胞保護薬は、例えば、凍結乾燥されたナノ粒子を許容されないほどにサイズを大きくすることなく（例えば、有意な凝集を伴わずに）確実に再懸濁させることができるように、添加され得る。
【００１６】
本発明の他の態様は、少なくとも１種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子組成物の生産方法に関する。
【００１７】
例えば、本発明のいくつかの実施形態においては、ナノ粒子組成物は、第１の溶媒の中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含む第１の液体を、前記第１の溶媒と混和性であるが、前記１種類または複数の種類の生分解性ポリマーについては非溶媒である第２の溶媒を含む第２の液体と接触させ、その結果、ナノ粒子が形成される工程を含む方法によって生産される。第１の液体と第２の液体は、好ましくはほとんどあるいはまったく撹拌することなく、穏やかな振盪条件下で接触させられる。例えば、穏やかな振盪は、いくつかの可能性がある中においても特に旋回振盪機（ｇｙｒｏｔｏｒｙ
ｓｈａｋｅｒ）を使用して実施される。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態においては、ナノ粒子組成物は、第１の溶媒の中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含む第１の液体を、緩衝液と、前記第１の溶媒と混和性であるが、前記１種類または複数の種類の生分解性ポリマーについては非溶媒である第２の溶媒とを含む第２の液体と接触させ、その結果、ナノ粒子が形成される工程を含む方法によって生産される。
【００１９】
第１の溶媒には、例えば、１種類または複数の種類の親水性の有機溶媒の種が含まれ得、この有機溶媒の種は、例えば、中でもアセトンおよびエタノールから選択され得る。第２の溶媒には、例えば、いくつかの可能性がある中においても特に水が含まれ得る。
【００２０】
上記実施形態のうちの特定のものにおいては、第１の液体が、添加の仕方にいくつかの可能性がある中においても特に一滴ずつの様式で（ｉｎ  ａ  ｄｒｏｐｗｉｓｅ  ｆａｓｈｉｏｎ）第２の液体に添加される。
【００２１】
特定の実施形態においては、ナノ粒子は、状況に応じて形成後に回収される。
【００２２】
特定の実施形態においては、ナノ粒子は、状況に応じて形成後に凍結乾燥される。
【００２３】
特定の実施形態においては、第１の溶媒は第２の溶媒よりも揮発性が高く、蒸発させられる。
【００２４】
特定の実施形態においては、第１の液体の中での生分解性ポリマーの濃度は、０．２５％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖの範囲（例えば、０．２５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ〜２％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖの範囲）にあり、より典型的には、０．５％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖの範囲にある。
【００２５】
上記のような方法は、例えば、ナノ粒子の形態で回収される、溶液中の生分解性ポリマーの量に基づくナノ粒子の収率が高くなり得る（例えば、９０％〜９５％の範囲、またはそれ以上）点で有利である。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類の医薬品が、ナノ粒子の形成の間または形成後のいずれかに添加される。例えば、１種類または複数の種類の免疫原性の種（例えば、免疫応答を刺激する種、例えば、先天性免疫応答、適応免疫応答、または先天性応答と適応性応答の組み合わせを刺激する種）が、ナノ粒子の形成の間または形成後のいずれかに添加され得る。
【００２７】
例えば、特定の実施形態においては、１種類または複数の種類の医薬品が、ナノ粒子に対してそれらの形成後に添加され得る。例えば、１種類または複数の種類の医薬品がナノ粒子に付着させられ得（例えば、ナノ粒子の表面に吸着させられるか、または結合させられる）、そして／または液体組成物もしくは固体組成物の中でナノ粒子と混合され得る（例えば、溶液の中で、水性懸濁液として、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥されるなど）か、あるいは別の方法でナノ粒子と会合させられ得る。
【００２８】
特定の実施形態においては、１種類または複数の種類の医薬品が、ナノ粒子に対してそれらの形成の間に添加され得る。例えば、上記の方法においては、第１の液体にはさらに、（第１の溶媒の中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーに加えて）、１種類または複数の種類の医薬品（これは、例えば、第１の液体の中に溶解させられ得るか、または懸濁させられ得る）が含まれ得る。結果として、１種類または複数の種類の医薬品は、ナノ粒子が形成されると同時にナノ粒子の中に捕捉されるようになる。
【００２９】
第１の液体に医薬品が含まれ、そして第２の液体に緩衝液が含まれる実施形態においては、第２の液体のｐＨを医薬品の大部分が電荷を持たない点に維持するように上記緩衝液が選択され得る。
【００３０】
第１の液体に医薬品が含まれ、第２の液体に緩衝液が含まれ、そして上記医薬品がプロトン受容性の医薬品である実施形態においては、医薬品のｐＫａより高いｐＨを維持するように上記緩衝液が選択され得る。
【００３１】
第１の液体に医薬品が含まれ、第２の液体に緩衝液が含まれ、そして上記医薬品がプロトン供与性の医薬品である実施形態においては、医薬品のｐＫａより低いｐＨを維持するように上記緩衝液が選択され得る。
【００３２】
２種類の医薬品が使用される場合は、これらは、例えば、いくつかの可能性がある中においても特に、ナノ粒子の同じ集団の中に付着させるかもしくは捕捉させることができ、またナノ粒子の別の集団の中に付着させるかもしくは捕捉させることもできる。
【００３３】
特定の実施形態においては、提供される医薬品の量は、（生分解性ポリマーの量に対して）０．２５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの範囲である（例えば、０．２５％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの範囲である）。
【００３４】
上記のような方法は、例えば、医薬品についてのカプセル化効率が極めて高くなり得る（例えば、５０％〜６０％〜７０％〜８０％〜９０％の範囲、またはそれ以上）点で有利である。
【００３５】
本発明のなおその他の態様は、（例えば、治療目的、予防目的、または診断目的のために）本発明のナノ粒子組成物を宿主動物に送達する方法に関する。上記ナノ粒子組成物は、例えば、先天性免疫応答、適応免疫応答、またはこれらの両方を宿主動物の中で刺激するために使用され得る。宿主動物は好ましくは脊椎動物である。本発明のナノ粒子組成物の送達は、任意の公知の方法によって行うことができる。
【００３６】
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
有機溶媒中に溶解させられた生分解性ポリマーを含む第１の液体を、ナノ粒子が形成されるように、前記有機溶媒と混和性であるが、前記生分解性ポリマーについては非溶媒であるさらなる溶媒を含む第２の液体と、穏やかな振盪の条件下で接触させる工程を含む、ナノ粒子を形成する方法。
（項目２）
前記生分解性ポリマーがポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリマーから選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記第１の液体の中での前記生分解性ポリマーの濃度が０．５％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖの範囲である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ナノ粒子についてのポリマー収率が＞９０％である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ナノ粒子についてのＤ（ｖ，０．５）値が２００ｎｍ未満である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記振盪が、旋回振盪機を使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記第１の液体が前記第２の液体に一滴ずつの様式で添加される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記有機溶媒を蒸発させる工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記有機溶媒がアセトンである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記さらなる溶媒が水性溶媒である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記第１の液体にさらに医薬品が含まれる、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記医薬品が免疫原性の種である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記免疫原性の種が抗原である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記免疫原性の種が先天性免疫応答を刺激する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記免疫原性の種が、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、イミダゾキノリン化合物、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌のリポ多糖、ペプチドグリカン、細菌のリポタンパク質、細菌のフラジェリン、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、ならびにリピドＡ誘導体から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記免疫原性の種がＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記免疫原性の種が、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）、またはそれらの組み合わせから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物である、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記免疫原性の種が、レジミクオド、イミキモド、イミダゾキノリン０９０、およびそれらの組み合わせから選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記方法が、前記免疫原性の種について５０％またはそれを越えるカプセル化効率を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記方法において使用される前記生分解性ポリマーに対する免疫原性の種の量が、０．５％〜２％の範囲である、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
項目１に記載の方法にしたがって生成されたナノ粒子を含む、滅菌濾過され、凍結乾燥されたナノ粒子組成物。
（項目２５）
有機溶媒中に溶解させられた生分解性ポリマーを含む第１の液体を、ナノ粒子が形成されるように、前記有機溶媒と混和性であるが、前記生分解性ポリマーについては非溶媒である緩衝液を含む水性溶媒を含む第２の液体と接触させる工程を含む、ナノ粒子を形成する方法。
（項目２６）
前記生分解性ポリマーがポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリマーから選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記第１の液体の中での前記生分解性ポリマーの濃度が０．５％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖの範囲である、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記ナノ粒子についてのポリマー収率が＞９０％である、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
前記ナノ粒子についてのＤ（ｖ，０．５）値が２００ｎｍ未満である、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記有機溶媒を蒸発させる工程をさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記有機溶媒が親水性有機溶媒である、項目２５に記載の方法。
（項目３３）
前記有機溶媒がアセトンである、項目２５に記載の方法。
（項目３４）
前記第１の液体にさらに医薬品が含まれる、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記医薬品が免疫原性の種である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記免疫原性の種が抗原である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記免疫原性の種が先天性免疫応答を刺激する、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記免疫原性の種が、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、イミダゾキノリン化合物、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌のリポ多糖、ペプチドグリカン、細菌のリポタンパク質、細菌のフラジェリン、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、ならびにリピドＡ誘導体から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記免疫原性の種がＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記免疫原性の種が、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）、またはそれらの組み合わせから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、項目３５に記載の方法。
（項目４１）
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物である、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
前記免疫原性の種が、レジミクオド、イミキモド、イミダゾキノリン０９０、およびそれらの組み合わせから選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４３）
前記免疫原性の種がプロトン受容性の免疫原性の種であり、前記緩衝液が、前記免疫原性の種のｐＫａより高いｐＨが維持されるように選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４４）
前記免疫原性の種がイミダゾキノリン化合物であり、前記緩衝液が、７．５〜８．５の範囲にｐＨが維持されるように選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４５）
前記免疫原性の種がプロトン供与性の免疫原性の種であり、前記緩衝液が、前記免疫原性の種のｐＫａより低いｐＨが維持されるように選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４６）
前記方法が、前記免疫原性の種について８０％またはそれを越えるカプセル化効率を有する、項目３５に記載の方法。
（項目４７）
前記方法で使用される前記生分解性ポリマーに対する免疫原性の種の量が０．５％〜３％の範囲である、項目３５に記載の方法。
（項目４８）
前記第１の液体と前記第２の液体とが穏やかな振盪の条件下で接触させられる、項目２５に記載の方法。
（項目４９）
前記第１の液体が前記第２の液体に対して一滴ずつの様式で添加される、項目２５に記載の方法。
（項目５０）
項目２５に記載の方法にしたがって生成されたナノ粒子を含む、滅菌濾過され、凍結乾燥されたナノ粒子組成物。
本発明のこれらおよび他の態様、実施形態、ならびに利点は、本明細書中の開示を参照すれば当業者にはより容易に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、ポリマーに対してのＳＭＩＰ濃度１％ｗ／ｗおよび２％ｗ／ｗでの非凍結乾燥懸濁液のインビトロでの放出プロフィールのプロットである。
【図２】図２は、ポリマーに対してのＳＭＩＰ濃度１％ｗ／ｗおよび２％ｗ／ｗでの凍結乾燥懸濁液のインビトロでの放出プロフィールのプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施では、他に明記されない限りは、当業者の能力の範囲内である化学、ポリマー化学、生化学、分子生物学、免疫学、および薬理学の従来法が使用されるであろう。そのような技術は文献の中で完全に説明されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｗｅｉｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第Ｉ巻〜第ＩＶ巻、第５版（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９６）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第３版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第５版（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００２）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｂｉｒｄｉ，Ｋ．Ｓ．編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００３）、およびＳｅｙｍｏｕｒ／Ｃａｒｒａｈｅｒ’ｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７版（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００７）を参照のこと。
【００３９】
本明細書中で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、上記で引用されているか以下で引用されるかにはかかわらず、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。
【００４０】
本明細書中および任意の添付される特許請求の範囲において使用される場合は、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、状況によって明らかに示されない限りは、複数形についての言及が含まれる。したがって、例えば、用語「ナノ粒子」は、１つまたは複数のナノ粒子をいうなどである。
【００４１】
他に明記されないか、または状況によって明確に示されない限りは、本明細書中の全ての割合（％）および比は、重量に基づいて提供される。
【００４２】
（Ａ．定義）
本発明の記載においては、以下の用語は、以下に示されるように定義されると意図される。
【００４３】
用語「ナノ粒子」は、本明細書中で使用される場合は、直径１，０００ｎｍ未満の粒子をいう。
【００４４】
粒子の大きさは、当該分野で利用できる方法を使用して決定（測定）することができる。例えば、粒子の大きさは、光子相関分光法、動的光散乱法、または準弾性光散乱法を使用して決定することができる。これらの方法は、ブラウン運動の測定によって得られる粒子の拡散特性との粒子のサイズの相関関係に基づく。ブラウン運動は、粒子を取り囲む溶媒分子による衝突が原因である粒子の無作為な運動である。粒子が大きければ大きいほど、ブラウン運動はよりゆっくりとなる。速度は並進拡散係数によって定義される。測定される値は、粒子が液体の中をどのように移動するか（流体力学的直径）に関係する。得られる直径は、その粒子と同じ並進拡散係数を有している球の直径である。
【００４５】
粒子のサイズはまた、静的光散乱法を使用して決定することもできる。静的光散乱法では、単回で（ａｔ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｔｉｍｅ）溶液中の粒子によって散乱させられた光の強度が測定される。静的光散乱法では、散乱角と溶質濃度の関数として光の強度が測定される。光源（例えば、レーザー光）を通り抜ける粒子は、それらのサイズに反比例する角度で光を散乱させる。大きい粒子は、低い散乱角での回折パターンを強い強度で生じるが、小さい粒子は、角度が広く強度の低いシグナルを生じる。粒子のサイズ分布は、試料から散乱させられた光の強度が角度の関数として測定される場合に計算することができる。角度についての情報は、サイズ分布を計算するために散乱モデル（例えば、Ｍｉｅ理論）と比較される。
【００４６】
一般的には、粒子のサイズは室温で決定され、当試料の多重分析（例えば、同じ試料についての少なくとも３回の反復測定）を行って粒子の直径の平均値を得る。
【００４７】
光子相関分光について、Ｚ平均（キュムラント平均または流体力学的直径とも呼ばれる）は、典型的には、キュムラント（モノモダル（ｍｏｎｏｍｏｄａｌ））分析によって計算される。
【００４８】
静的光散乱法での測定については（いくつかの実施形態においては、光子相関分光法についても）、容積に基づくサイズパラメーターが測定され得る。例えば、Ｄ（ｖ，０．５）（ここでは、ｖは容積を意味する）は、一つのサイズパラメーターであって、その値は組成物中の粒子の５０％（容積基準）が測定した時にＤ（ｖ，０．５）値に満たないサイズを有し、そしてその組成物中の粒子の５０％がＤ（ｖ，０．５）値より大きいサイズを有する点と定義される。同様に、Ｄ（ｖ，０．９）は、組成物中の粒子の９０％（容積基準）がＤ（ｖ，０．９）値に満たないサイズを有し、そしてその組成物中の粒子の１０％がＤ（ｖ，０．９）値より大きいサイズを有する点と定義される値を持つサイズパラメーターである。
【００４９】
本発明の組成物中のナノ粒子は、典型的には、Ｚ平均および／またはＤ（ｖ，０．５）値が２００ｎｍ未満、より典型的には１５０ｎｍ未満であり、そしてＤ（ｖ，０．９）が２５０ｎｍ未満、より典型的には２００ｎｍ未満であるサイズ分布を有する。
【００５０】
本明細書中で定義される場合は、「有機溶媒の種」は、少なくとも１つの炭素原子を含む溶媒の種である。
【００５１】
本明細書中で定義される場合は、「水性」の液体は水を含む液体であり、典型的には、５０ｗｔ％より多くを水が占めている（例えば、５０ｗｔ％〜７５ｗｔ％〜９０ｗｔ％〜９５ｗｔ％、またはそれ以上を水が占めている）液体である。
【００５２】
本明細書中で定義される場合は、「水性」溶媒は水を含む溶媒であり、典型的には、５０ｗｔ％より多くを水が占めている（例えば、５０ｗｔ％〜７５ｗｔ％〜９０ｗｔ％〜９５ｗｔ％、またはそれ以上を水が占めている）溶媒である。
【００５３】
本明細書中で定義される場合は、「ナノ粒子懸濁液」は、ナノ粒子を含む液相である。
【００５４】
「水性のナノ粒子懸濁液」は、ナノ粒子をさらに含む、水を含む液体である。本発明の水性のナノ粒子懸濁液には、典型的には、５０ｗｔ％より多くの水、例えば、５０ｗｔ％〜７５ｗｔ％〜９０ｗｔ％〜９５ｗｔ％、またはそれ以上の水が含まれる。
【００５５】
本発明のナノ粒子は、典型的には、実質的に非毒性であり、生分解性であるポリマーから形成される。そのような物質としては、中でもポリ（α−ヒドロキシ酸）およびポリラクトン（例えば、ポリカプロラクトン）のようなポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ならびにポリシアノアクリレート（例えば、ポリアルキルシアノアクリレート、すなわち「ＰＡＣＡ」）が挙げられる。より典型的には、本発明とともに使用されるナノ粒子は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）由来の（例えば、ポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））、ラクチドとグリコリドのコポリマー（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）またはポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（いずれも「ＰＬＧ」と呼ばれる））、あるいはＤ，Ｌ−ラクチドとカプロラクトンのコポリマー由来の）ポリマーナノ粒子である。ポリマーナノ粒子は、様々な分子量を有するポリマーから形成され得、そしてコポリマー（例えば、ＰＬＧ）の場合には、様々なモノマー（例えば、ラクチド：グリコリド）比で形成され得る。様々な末端基のポリマーもまた利用することができる。これらのパラメーターは以下でさらに議論される。
【００５６】
用語「界面活性剤」は、「表面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」の句からきている。界面活性剤は、界面（例えば、液体−液体界面、液体−固体界面、および／または液体−気体界面）に集積し、そしてその界面の特性を変化させる。本明細書中で使用される場合は、界面活性剤には、界面活性剤、分散剤、懸濁化剤、乳化安定剤などが含まれる。
【００５７】
本明細書中で定義される場合は、「炭水化物」には、単糖類、オリゴ糖類、および多糖類、ならびに、単糖類、オリゴ糖類、および多糖類に由来する物質（例えば、還元による物質（例えば、アルジトール類）、カルボン酸への１つもしくは複数の末端基の酸化による物質（例えば、グルクロン酸）、または１つ以上のヒドロキシ基（単数または複数）の水素原子もしくはアミノ基による置換による物質（例えば、ベータ−Ｄ−グルコサミンおよびベータ−Ｄ−ガラクトサミン）が含まれる。
【００５８】
本明細書中で定義される場合は、「単糖」は、多価アルコール、すなわち、アルデヒド基（この場合、単糖はアルドースである）またはケト基（この場合、単糖はケトースである）のいずれかをさらに含むアルコールである。単糖類には、典型的には、３個〜１０個の炭素が含まれる。さらに、単糖類は共通して、実験式（ＣＨ２Ｏ）ｎを有する。式中、ｎは３またはそれより大きい整数であり、典型的には３〜１０である。３個〜６個の炭素のアルドースの例としては、グリセルアルデヒド、エリスロース、トレオース、リボース、２−デオキシリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースが挙げられる。３個〜６個の炭素のケトースの例としては、ジヒドロキシアセトン、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースが挙げられる。自然界に存在している単糖類は、通常は、Ｌ−型に対応するものとしてのＤ−異性体形態で見られる。
【００５９】
本明細書中で使用される場合は、「オリゴ糖」は、比較的短い単糖のポリマー、すなわち、２個〜３０個の単糖単位を含むものをいう。本明細書中で定義される場合は、「多糖」は、オリゴ糖の長さよりも長い単糖のポリマー（すなわち、３０を超える単糖単位を含むもの）である。さらに、本明細書中で使用される場合は、用語「多糖」もまた、２つまたはそれ以上の連結された単糖類を含む単糖ポリマーをいう。曖昧さを避けるために、それとは反対のことがはっきりと示されていない限りは、常に第２の定義が適用される。用語「多糖」にはまた、多糖誘導体、例えば、数ある中でもアミノ官能化多糖誘導体およびカルボキシル官能化多糖誘導体などが含まれる。単糖類は、典型的には、グリコシド結合によって連結される。特別な例としては、二糖類（例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、マルトース、ゲンチオビオース、およびセロビオース）、三糖類（例えば、ラフィノース）、四糖類（例えば、スタキオース）、および五糖類（例えば、ベルバスコース）が挙げられる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合は、用語「糖」には、単糖類、オリゴ糖類、および多糖類が含まれる。「糖を含む種」は、その少なくとも一部分が糖である分子である。例としては、糖細胞保護薬、糖抗原、担体ペプチドに結合された糖を含む抗原などが挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合は、「細胞保護薬」は、組成物が凍結および融解の際に悪影響を受けることから保護する物質である。例えば、本発明においては、細胞保護薬は、凍結乾燥された本発明の組成物が再懸濁される場合に、実質的なナノ粒子の凝集が起こることを防ぐために添加され得る。
【００６２】
「ポリヌクレオチド」は核酸ポリマーである。本明細書中で使用される場合は、「ポリヌクレオチド」には、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、または８ヌクレオチドのような少ない数のヌクレオチドが含まれ得る。さらに、「ポリヌクレオチド」には、二本鎖の配列と一本鎖の配列の両方が含まれ得、そして「ポリヌクレオチド」は、ウイルスに由来するｃＤＮＡ、原核生物もしくは真核生物のｍＲＮＡ、ウイルスに由来するゲノムＲＮＡおよびＤＮＡ配列（例えば、ＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルス、ならびにレトロウイルス）、または原核生物のＤＮＡ、ならびに合成のＤＮＡ配列をいうが、これらに限定されない。この用語にはまた、ＤＮＡおよびＲＮＡについての任意の公知の塩基アナログを含む配列も含まれる。この用語にはさらに、例えば、核酸分子が抗原性タンパク質をコードする場合には、天然の配列に対する修飾（例えば、欠失、付加、および置換（自然界においては一般的には保存的）がさらに含まれる。これらの修飾は部位特異的突然変異誘発による場合には意図的であり得、また、抗原を生産する宿主の突然変異による場合には偶発的であり得る。
【００６３】
本明細書中で定義される場合には、「オリゴヌクレオチド」は、５ヌクレオチド〜１００ヌクレオチド、より典型的には５ヌクレオチド〜３０ヌクレオチドのサイズの範囲を有しているポリヌクレオチドである。
【００６４】
本明細書中で定義される場合は、「ポリヌクレオチドを含む種」は、少なくともその一部分がポリヌクレオチドである分子である。
【００６５】
用語「ポリペプチド」はアミノ酸残基のポリマーをいい、そしてこれは最も短い長さの産物に限定されない。したがって、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、多量体などがこの定義に含まれる。本明細書中で使用されるタンパク質には、全長のタンパク質とタンパク質の断片が含まれる。特定の実施形態においては、天然の配列に対する修飾（例えば、欠失、付加、および置換（自然界においては一般的には保存的））が使用される。
【００６６】
「ポリペプチドを含む種」は、その少なくとも一部分がポリペプチドである分子である。例としては、ポリペプチド、糖タンパク質、金属タンパク質、リポタンパク質、担体タンパク質に結合された糖抗原などが挙げられる。
【００６７】
用語「医薬品」は、抗生物質、抗ウイルス薬、成長因子、ホルモン、抗原、免疫アジュバントなどのような生体活性のある化合物をいう。
【００６８】
用語「アジュバント」は、医薬品の作用を助けるかまたは変更する任意の物質をいい、これには、抗原に対する免疫応答を増大させるおよび／または多様化させる免疫アジュバントが含まれるが、これらに限定されない。したがって、免疫アジュバントは、抗原に対する免疫応答を強化することができる化合物である。免疫アジュバントは、体液性免疫および／または細胞性免疫を強化することができる。いくつかの実施形態においては、免疫アジュバントは先天性免疫応答を刺激する。免疫アジュバントは、本明細書中では「免疫賦活剤」と呼ばれる場合もある。
【００６９】
本明細書中で使用される場合は、「抗原」は、免疫学的応答を誘発する１つ以上のエピトープ（例えば、直鎖状エピトープ、立体構造エピトープ、またはこれらの両方）を含む分子をいう。この用語は、用語「免疫原」と互換的に使用され得る。
【００７０】
本明細書中で使用される場合は、「エピトープ」は、その免疫学的特異性を決定する、所定の種（例えば、抗原性分子または抗原性複合体）の部分である。エピトープは、本発明の抗原の定義の範囲に含まれる。一般的には、エピトープは、自然界に存在している抗原においてはポリペプチドまたは多糖である。人工の抗原においては、エピトープは低分子量の物質（例えば、アルサニル酸誘導体）であり得る。通常は、Ｂ細胞エピトープには、少なくとも約５個のアミノ酸が含まれるであろうが、３アミノ酸〜４アミノ酸のような少ない数のアミノ酸が含まれることも可能である。Ｔ細胞エピトープ（例えば、ＣＴＬエピトープ）には、典型的には、少なくとも約７個〜９個のアミノ酸が含まれるであろう。そしてヘルパーＴ細胞エピトープには、典型的には、少なくとも約１２個〜２０個のアミノ酸が含まれるであろう。
【００７１】
用語「抗原」は、本明細書中で使用される場合は、サブユニット抗原（すなわち、自然界においてその抗原が付随する生命体全体から分離された、別個の抗原）、ならびに死滅させられた、弱められた、または不活化された細菌、ウイルス、寄生生物、あるいは、他の病原体または腫瘍細胞）の両方を意味する。抗体（例えば、抗イディタイプ抗体）またはその断片、および合成のペプチドミモトープ（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）（これは、抗原または抗原決定基を模倣し得る）もまた、本明細書中で使用される場合は、抗原の定義に含まれる。同様に、例えば、核酸免疫（ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ）の用途において、インビボで免疫原性タンパク質または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドあるいはポリヌクレオチドもまた、本明細書中の抗原の定義に含まれる。
【００７２】
抗原もしくは組成物に対する「免疫学的応答」または「免疫応答」は、目的の組成物中に存在する分子に対する体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答の被検体における発生である。
【００７３】
免疫応答には、先天性免疫応答と適応免疫応答とが含まれる。先天性免疫応答は、免疫系の防御の最前線となる即効性の応答である。対照的に、適応免疫では、所定の病原体または障害（例えば、腫瘍）に由来する抗原を認識する、体細胞的に再編成された受容体遺伝子（例えば、Ｔ細胞受容体およびＢ細胞受容体）を有している免疫細胞の選択およびクローン性増殖が使用され、それによって特異性と免疫記憶が提供される。先天性免疫応答は、それらの多くの作用の中でも、炎症性サイトカインの迅速な破裂と、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、マクロファージおよび樹状細胞）の活性化を導く。病原体を自己成分と区別するためには、先天性免疫系では、病原体特異的分子パターン（ｐａｔｈｏｇｅｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｔｅｒｎｓ）、すなわちＰＡＭＰとして知られている病原体に由来する特徴を検出する様々な比較的不変の受容体が使用される。実験ワクチンへの微生物性の成分の添加は、強固で永続的な適応免疫応答の発生を導くことが知られている。この免疫応答の強化の裏側にある機構には、様々な免疫細胞（好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、および一部の非免疫細胞（例えば、上皮細胞および内皮細胞）を含む）上でディファレンシャルに発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）が関係していることが報告されている。ＰＲＲの関与により、これらの細胞のいくつかの活性化と、それらによるサイトカインおよびケモカインの分泌、ならびに他の細胞の成熟および移動が導かれる。並行して、これによっては、適応免疫応答の確立を導く炎症の環境が作られる。ＰＲＲには、非食作用性の受容体（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン（ＮＯＤ）タンパク質）、および食作用を誘導する受容体（例えば、スカべンジャー受容体、マンノース受容体、およびβ−グルカン受容体）が含まれる。報告されているＴＬＲ（いくつかの報告されているリガンドの例とともに、これは、本発明の様々な実施形態において免疫原性の種として使用され得る）としては以下が挙げられる：ＴＬＲ１（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａに由来する細菌のリポタンパク質）、ＴＬＲ２（ザイモサン酵母粒子（ｚｙｍｏｓａｎ  ｙｅａｓｔ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）、ペプチドグリカン、リポタンパク質、糖脂質類、リポ多糖）、ＴＬＲ３（ウイルスの二本鎖ＲＮＡ、ｐｏｌｙ：ＩＣ）、ＴＬＲ４（細菌のリポ多糖、植物生成物タキソール）、ＴＬＲ５（細菌のフラジェリン）、ＴＬＲ６（酵母ザイモサン粒子、リポテイコ酸、マイコプラズマ由来のリポペプチド）、ＴＬＲ７（一本鎖ＲＮＡ、イミキモド、レジミクオド、および他の合成の化合物（例えば、ロキソリビンおよびブロピリミン））、ＴＬＲ８（一本鎖ＲＮＡ、レジミクオド）、ならびにＴＬＲ９（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）など。樹状細胞は、ナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ（ＴＨ）細胞の感作を開始させるため、およびキラー細胞へのＣＤ８＋Ｔ細胞の分化を誘導するために最も重要な細胞のタイプのうちのいくつかであると認識されている。ＴＬＲシグナル伝達は、これらのヘルパーＴ細胞応答の性質（例えば、観察されるＴＨ応��（例えば、ＴＨ１対ＴＨ２応答（ＴＨ１  ｖｅｒｓｕｓ  ＴＨ２  ｒｅｓｐｏｎｓｅ））の特別なタイプを決定するＴＬＲシグナルの性質を持つ）を決定することにおいて重要な役割を果たすことが報告されている。抗体（体液性）免疫と細胞性免疫との組み合わせは、ＴＨ１型応答の一部として生じるが、ＴＨ２型応答は、抗体応答を優先的に生じる。様々なＴＬＲリガンド（例えば、ＣｐＧ  ＤＮＡ（ＴＬＲ９））およびイミダゾキノリン（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８））は、インビトロで免疫細胞からのサイトカインの産生を刺激することが報告されている。イミダゾキノリンは、ＴＬＲアゴニストであることが示されている、初めての小さい薬物様化合物である。さらなる情報については、例えば、Ａ．Ｐａｓｈｉｎｅ，Ｎ．Ｍ．Ｖａｌｉａｎｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂ．Ｕｌｍｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１，Ｓ６３−Ｓ６８（２００５），Ｋ．Ｓ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  ａｎｄ  Ｄ．Ｈ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３（８），８２１−８２９（２００６）、およびそこで引用される参考文献を参照のこと。
【００７４】
本発明の目的については、「体液性免疫応答」は、抗体分子によって媒介される免疫応答をいい、一方、「細胞性免疫応答」は、Ｔリンパ球および／または他の白血球によって媒介される免疫応答である。細胞性免疫の１つの重要な局面には、細胞溶解性Ｔ細胞（「ＣＴＬ」）による抗原特異的応答が関与している。ＣＴＬは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によってコードされ、そして細胞の表面上で発現されるタンパク質と結合した状態で提示されるペプチド抗原に対して特異性を有する。ＣＴＬは、細胞内微生物の細胞内破壊、またはそのような微生物に感染した細胞の溶解の誘導および促進を助ける。細胞性免疫の別の局面には、ヘルパーＴ細胞による抗原特異的応答が関係している。ヘルパーＴ細胞は、ＭＨＣ分子と結合した状態でペプチド抗原を細胞表面に提示している細胞に対する非特異的エフェクター細胞の機能を刺激し、そしてその活性を集中させることを助けるように作用する。「細胞性免疫応答」はまた、サイトカイン、ケモカイン、および活性化されたＴ細胞および／または他の白血球によって生産される他のそのような分子（ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞に由来するものを含む）の産生もいう。
【００７５】
したがって、細胞性免疫応答を誘発する組成物（例えば、免疫原性組成物またはワクチン）は、細胞表面でＭＨＣ分子と結合した状態の抗原を提示することにより、脊椎動物被検体を感作させるように作用し得る。細胞媒介性免疫応答は、表面に抗原を提示する細胞に、またはその付近に向けられる。加えて、抗原特異的Ｔリンパ球は、免疫された宿主の将来の防御を可能にするために発生され得る。細胞媒介性免疫学的応答を刺激する特定の抗原または組成物の能力は、当該分野で公知の多数のアッセイによって（例えば、リンパ球増殖（リンパ球活性化）アッセイによる、ＣＴＬ細胞傷害性細胞アッセイによる、感作された被検体において抗原に特異的なＴリンパ球をアッセイすることによる、または抗原での再刺激に応答したＴ細胞によるサイトカイン産生の測定による）決定され得る。そのようなアッセイは当該分野で周知である。例えば、Ｅｒｉｃｋｓｏｎら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：４１８９−４１９９；Ｄｏｅら（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２３６９−２３７６を参照のこと。したがって、免疫学的応答は、本明細書中で使用される場合は、ＣＴＬの生成、および／またはヘルパーＴ細胞の生成もしくは活性化を刺激する免疫応答であり得る。目的の抗原はまた、抗体媒介性免疫応答も誘発することができる。したがって、免疫学的応答には、例えば、中でも以下の作用の１つまたは複数が含まれ得る：（例えば、Ｂ細胞による）抗体の産生；ならびに／あるいは、目的の組成物またはワクチンの中に存在する抗原（単数または複数）に対して特異的に向けられたサプレッサーＴ細胞および／またはγδＴ細胞の活性化。これらの応答は、感染力を中和するように、ならびに／または抗体−補体による細胞傷害性、もしくは抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介するように働いて免疫された宿主に防御を提供する。そのような応答は、当該分野で周知の標準的な免疫アッセイおよび中和アッセイを使用して測定され得る。
【００７６】
本発明の免疫原性組成物は、これらがある抗原に対して、異なる組成物中の同当量の抗原（例えば、ここでは抗原は可溶性タンパク質として投与される）によって誘発される免疫応答に比べて、免疫応答を誘発するより強い能力を有する場合には、その抗原に対して「増強された免疫原性」を示す。したがって、組成物は、例えば、組成物がより強力な免疫応答を生じるので、または投与される被験体において免疫応答を達成するために、より少ない用量またはより少ない回数の抗原の投与が必要とされるので、「増強された免疫原性」を示し得る。このような増強された免疫原性は、例えば、本発明の組成物、および抗原対照を動物に投与し、そしてこれらの２つのアッセイ結果を比較することによって測定され得る。
【００７７】
本明細書中で使用される場合は、「処置」（そのバリエーション、例えば、「処置する」または「処置された」を含む）は、（ｉ）問題となっている病原体または障害（例えば、ガンまたは、伝統的なワクチンの場合のような病原体感染）の予防、（ｉｉ）問題となっている病原体もしくは障害と関係がある症状の軽減または排除、および（ｉｉｉ）問題となっている病原体もしくは障害の実質的または完全な排除のいずれかをいう。したがって、処置は、予防的に行われ得（問題となっている病原体または障害の発生（ａｒｒｉｖａｌ）の前に）、また、治療的にも行われ得る（発生後）。
【００７８】
本発明の医薬品組成物の「有効量」または「薬学的有効量」との用語は、本明細書中では、目的の症状を処置するかまたは診断するための免疫原性組成物の十分な量をいう。正確な必要量は、個々の被検体ごとに、例えば、被検体の種、年齢、および全身状態；処置される症状の重篤度；免疫学的応答の場合には、抗体を合成する被検体の免疫系の能力、例えば、所望される防御の程度；ならびに投与の態様などに応じて変わるであろう。任意の個々の症例に適切な「有効」量は、当業者によって決定され得る。したがって、「治療有効量」は、典型的には、日常的に行われている試験によって決定することができる比較的広い範囲の中にあるであろう。
【００７９】
「脊椎動物被検体」または「脊椎動物」は、ｃｏｒｄａｔａ亜門の任意のメンバーを意味し、これには以下が含まれるがこれらに限定されない：哺乳動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、およびヒト）；飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）；ならびに、鳥類（飼育されている鳥類、野生の鳥類、および狩猟鳥類を含む）（例えば、ニワトリ、七面鳥、および他のキジ類のトリを含む、雄鳥および雌鳥）。この用語は特定の年齢を示すものではない。したがって、成体および新生の動物の両方が含まれる。
【００８０】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、生物学的にまたはその他において望ましくないことはない物質を意味する。例えば、この物質は、個体において任意の望ましくない生物学的影響を過度に引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれとも過度に有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００８１】
用語「賦形剤」は、最終的な投与形態の中に存在し得る任意の本質的に補助的な物質（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）をいう。例えば、用語「賦形剤」には、ビヒクル、結合剤、崩壊剤、増量剤（希釈剤）、潤滑剤、懸濁化剤／分散剤などが含まれる。
【００８２】
「生理学的ｐＨ」または「生理学的範囲にあるｐＨ」は、両端を含むおよそ７．２〜８．０の範囲内のｐＨを意味し、より典型的には両端を含むおよそ７．２〜７．６の範囲内のｐＨである。
【００８３】
本明細書中で使用される場合は、「ベクター構築物」の用語は、一般的には、目的の核酸配列（単数または複数）または遺伝子（単数または複数）を発現させることができる任意のアセンブリをいう。「ＤＮＡベクター構築物」は、目的の核酸配列（単数または複数）または遺伝子（単数または複数）を発現させることができるＤＮＡ分子をいう。ＤＮＡベクター構築物の１つの特別なタイプがプラスミドであり、プラスミドは、宿主細胞の中で自律複製することができる環状のエピソームＤＮＡ分子である。典型的には、プラスミドは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結させることができる環状の二本鎖ＤＮＡのループである。ｐＣＭＶは、当該分野で周知の１つの特異的なプラスミドである。ＲＮＡウイルスをベースとする他のＤＮＡベクター構築物が公知である。これらのＤＮＡベクター構築物には、典型的には、真核生物細胞中で機能するプロモーター、転写産物がＲＮＡベクター構築物（例えば、アルファウイルスＲＮＡベクターのレプリコン）であるｃＤＮＡ配列の５’、および３’末端領域が含まれる。ベクター構築物の他の例としては、ＲＮＡベクター構築物（例えば、アルファウイルスベクター構築物）などが挙げられる。本明細書中で使用される場合は、「ＲＮＡベクター構築物」、「ＲＮＡベクターレプリコン」、および「レプリコン」は、インビボでの（典型的には、標的細胞の中での）それ自身の増幅または自律複製を起こさせることができるＲＮＡ分子をいう。ＲＮＡベクター構築物は、細胞へのＤＮＡの導入および転写が行われる核への輸送の必要なく、直接使用される。宿主細胞の細胞質への直接の送達のためにＲＮＡベクターを使用することにより、異種核酸配列の自律複製と翻訳が効率よく起こる。
【００８４】
（Ｂ．一般的方法）
上記で示されたように、本発明の様々な態様においては、（ａ）少なくとも１種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子と、（ｂ）ナノ粒子と結合された少なくとも１種類の医薬品を含むナノ粒子組成物が提供される。以下の議論の多くは、例示的な医薬品としての免疫原性の種に関する。しかし、本発明はそのように限定されることはない。
【００８５】
本発明の他の態様は、少なくとも１種類の生分解性ポリマーを含むナノ粒子組成物を生産する方法に関する。
【００８６】
（１．ナノ粒子組成物）
本発明のナノ粒子組成物を形成させるために有用なポリマーとしては、ホモポリマー、コポリマー、およびポリマー混合物、天然のポリマーおよび合成のポリマーの両方が挙げられる。そのようなポリマーは、例えば、以下のホモポリマーおよびコポリマーに由来し得る：ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）（ポリグリコール酸（ＰＧＡ）（ポリグリコリドとしても知られている）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）（ポリラクチドとしても知られている）、およびポリヒドロキシ酪酸（ポリヒドロキシブチレート（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）としても知られている）を含む）；ポリジオキサノン；ポリカプロラクトン；ポリオルトエステル；ポリシアノアクリレート、ポリ無水物；およびこれらの組み合わせ。より典型的なものは、ポリ（α−ヒドロキシ酸）（例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（本明細書中では両方が「ＰＬＡ」と呼ばれる）、ラクチドとグリコリドのコポリマー（例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（本明細書中では両方が「ＰＬＧ」と呼ばれる）である。
【００８７】
上記ポリマーは、様々な分子量で利用することができ、所定の用途に適している分子量は、当業者によって容易に決定される。したがって、例えば、ＰＬＡに適している分子量は、およそ２０００〜５０００であり得る。ＰＬＧに適している分子量は、約５，０００〜約２００，０００の範囲であり得る。
【００８８】
コポリマーが使用される場合は、様々なモノマー比を持つコポリマーが利用され得る。例えば、ＰＬＧがナノ粒子を形成させるために使用される場合は、ラクチド：グリコリドの様々なモル比について本明細書中で利用法が見出されるであろう。そしてこれらの比は、任意の同時に投与される種（例えば、ナノ粒子に吸着させられた、ナノ粒子に捕捉された、または別の方法でナノ粒子と結合された種）、および所望される分解速度に一部依存して、ほとんどが選択できる事項である。例えば、５０％のラクチドと５０％のグリコリドとを含む５０：５０のＰＬＧポリマーは、より速く吸収するコポリマーを提供するであろう。一方、７５：２５のＰＬＧはよりゆっくりと分解し、そして８５：１５および９０：１０は、ラクチド成分がさらに多いことが原因で、さらにゆっくりと分解する。様々なラクチド：グリコリド比を持つナノ粒子の混合物についてもまた、所望される放出動態を得るための利用法が本明細書中で見出され得る。本発明のナノ粒子の分解速度はまた、ポリマーの分子量およびポリマーの結晶性のような要素によっても制御することができる。
【００８９】
ＰＬＧコポリマーが使用される場合は、典型的には、例えば、１０：９０〜２０：８０〜２５：７５〜４０：６０〜４５：５５〜５５：４５〜６０：４０〜７５：２５〜８０：２０〜９０：１０の範囲のラクチド／グリコリドのモル比を有しており、そして、例えば、５，０００〜１０，０００〜２０，０００〜４０，０００〜５０，０００〜７０，０００〜１００，０００〜２００，００ダルトンの範囲の分子量を有しているＰＬＧコポリマーなどである。
【００９０】
酸末端基およびエステル末端基を含む様々な末端基を持つＰＬＧコポリマーもまた利用することができる。
【００９１】
様々なラクチド：グリコリド比、分子量、および末端基を持つＰＬＧコポリマーは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ，ＵＳＡおよびＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ，ＵＳＡを含む多数の供給業者から商業的に容易に入手することができる。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから入手することができるいくつかの例示的なＰＬＧコポリマーとしては以下が挙げられる：（ａ）ＲＧ５０２、鎖の末端の一方にアルキルエステル末端基を主に有しており、５０：５０のラクチド／グリコリドのモル比と１２，０００Ｄａの分子量を有しているＰＬＧ、（ｂ）ＲＧ５０３、鎖の末端の一方に主にアルキルエステル末端基を有しており、５０：５０のラクチド／グリコリドのモル比と３４，０００Ｄａの分子量を有しているＰＬＧ、（ｃ）ＲＧ５０４、鎖の末端の一方に主にアルキルエステル末端基を有しており、５０：５０のラクチド／グリコリドのモル比と４８，０００Ｄａの分子量を有しているＰＬＧ、（ｄ）ＲＧ７５２、鎖の末端の一方に主にアルキルエステル末端基を有しており、７５：２５のラクチド／グリコリドのモル比と２２，０００Ｄａの分子量を有しているＰＬＧ、（ｅ）ＲＧ７５５、鎖の末端の一方に主にアルキルエステル末端基を有しており、７５：２５のラクチド／グリコリドのモル比と６８，０００Ｄａの分子量を有しているＰＬＧ、（ｆ）ＲＧ５０２Ｈ、５０：５０のラクチド／グリコリドのモル比を有しており、鎖の末端の一方に主に遊離のカルボキシル末端基を有しているＰＬＧ、および（ｇ）ＲＧ５０３Ｈ、５０：５０のラクチド／グリコリドのモル比を有しており、鎖の末端の一方に主に遊離のカルボキシル末端基を有しているＰＬＧ。
【００９２】
本発明のナノ粒子は、様々な適している方法を使用して調製することができる。
【００９３】
本発明の特定の実施形態においては、第１の溶媒の中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーを含む第１の液体が、第１の溶媒と混和性であるが、１種類または複数の種類の生分解性ポリマーについては非溶媒である第２の溶媒を含む第２の液体と接触させられ、その結果、ナノ粒子が形成させられる。
【００９４】
これらの実施形態のあるものにおいては、第２の溶媒は水性溶媒である。
【００９５】
特定の実施形態においては、第２の液体には緩衝液が含まれる。
【００９６】
特定の実施形態においては、第１の液体は第２の液体と、様々な適切な技術によって接触させられ得るが、一般的な観念として２つの液体は最小限の混合によって１つに合わせられる。例えば、いくつかの可能性がある中でも特に、第１の液体は第２の液体上に注意深く注がれ得るか、または第１の液体は第２の液体中または第２の液体上に静かに注入され得る。１つの実施形態においては、第１の液体は一滴ずつの様式で第２の液体の表面上に添加される。
【００９７】
特定の実施形態においては、第１の液体と第２の液体が接触させられる間または接触後に、これらの液体は、穏やかな撹拌（例えば、穏やかな振盪、好ましくは、ほとんどまたはまったく振盪させずに）の条件下で、あるいはまったく撹拌しない条件下で、互いに相互作用させられ、ナノ粒子が得られる。穏やかな振盪は、例えば、いくつかの可能性がある中でも特に、旋回振盪機を使用して行われ得る。
【００９８】
穏やかに振盪させながらこれらの液体を合わせて１つにすることにより、撹拌によって得られるよりも高い収率で、均一なサイズ分布を持つ粒子が生じ得ることが明らかにされている。例えば、ナノ粒子の形態で回収される生分解性ポリマーの量に基づく収率は、これらの液体が振盪させながら合わせて１つにされる方法が用いられる場合（例えば、９０％またはそれ以上の範囲）には、これらの液体が撹拌されながら合わせて１つにされる方法が用いられる場合の収率（例えば、６０％またはそれ未満）よりも高い。
【００９９】
第１の液体と第２の液体は、任意の適切な相対的な容量で合わせて１つにされ得る。例えば、第１の液体と第２の液体は、１：１０〜１：５〜１：２〜１：１〜２：１〜５：１〜１０：１から選択される、より典型的には、１：２〜２：１から選択される、なおさらに典型的には約１：１の相対的な容量で合わせて１つにされ得る。
【０１００】
第１の液体の中での生分解性ポリマーの濃度は任意の適切なレベルに設定され得るが、典型的には、０．２５％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖの範囲（例えば、０．２５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖ〜２％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖ〜４％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖ）、より典型的には０．５％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖの範囲である。一般的には、ポリマーの濃度は粒子のサイズに影響を与え、濃度が低い方が粒子のサイズはより小さくなるであろう。ポリマーの濃度はまた、ナノ粒子の形成プロセスの間に導入される任意の医薬品のカプセル化効率にも影響を与え得る。
【０１０１】
第１の溶媒には、例えば、１種類または複数の種類の有機溶媒の種（例えば、中でもアセトンおよびエタノールから選択され得る１種類または複数の種類の親水性の有機溶媒の種）が含まれ得る。
【０１０２】
第２の溶媒には、例えば、いくつかの可能性がある中でも特に、水および／または１種類または複数の種類の親水性の有機溶媒の種が含まれ得る。例えば、第２の液体は、脱イオン水、生理食塩水、および緩衝化溶液から選択され得る。後者の溶液は、（ａ）浸透圧、すなわち、モル浸透圧濃度（これは、本質的に正常な生理的体液と同じである）を提供することができ、そして（ｂ）正常な生理的条件と適合するｐＨを維持することができる。他の実施形態においては、本発明の組成物の浸透圧および／またはｐＨの特性は、ナノ粒子の形成後に調整され得る。
【０１０３】
第２の液体にはまた、例えば、カプセル化効率を高めるために、緩衝液が含まれ得る。第１の液体と第２の液体が互いに接触させられる際に、所望されるｐＨ範囲内に第２の液体のｐＨを維持することができる緩衝液を利用することができる。例えば、２またはそれ未満〜３〜４〜５〜６〜７〜８〜９〜１０〜１１〜１２またはそれ以上の範囲にｐＨ値を維持するように設計されている緩衝液を、商業的に入手することができる。以下は、商業的に入手することができる緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈおよび／またはＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．から入手することができる）のいくつかの例である：クエン酸緩衝溶液（ｐＨ約４．８）、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ約５．２，ｐＨ約７．０）、リン酸クエン酸緩衝液（ｐＨ約５．０）、ＳＳＣ緩衝液（ｐＨ約７．０）、ＰＢＳ（ｐＨ約７．２〜７．５）、ＳＳＰＥ緩衝液（ｐＨ約７．４）、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ｐＨ約７．４）、Ｔｒｉｓ−リン酸−ＥＤＴＡ（ｐＨ約８．０）、トリエチルアンモニウム重炭酸塩緩衝液（ｐＨ約８．０）、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ（ｐＨ約８．０）、Ｔｒｉｓ−ホウ酸−ＥＤＴＡ（ｐＨ約８．３）、Ｔｒｉｓ−グリシン（ｐＨ約８．３）、Ｔｒｉｓ酢酸塩−ＥＤＴＡ（ｐＨ約８．３）、トリエチルアンモニウム重炭酸塩緩衝液（ｐＨ約８．５）、Ｔｒｉｓ−グリシン−ＳＤＳ緩衝液（ｐＨ約８．６）、グリシン緩衝溶液（ｐＨ約９．２）、および重炭酸ナトリウム−炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ約９．６）など。
【０１０４】
特定の実施形態においては、第１の溶媒は第２の溶媒よりも揮発性が高い。これらの実施形態においては、第１の溶媒は、例えば、周囲条件（ａｍｂｉｅｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下での蒸発によって、または減圧および／もしくは高温下での蒸発によって除去され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類のさらなる種が、ナノ粒子の形成の間または形成後に添加される。そのようなさらなる種としては、例えば、免疫原性の種（例えば、先天性免疫応答を刺激する種、適応免疫応答を刺激する種、または両方を刺激する種であって、これらとしては、免疫アジュバント、免疫賦活剤、および抗原が挙げられる）のような医薬品、界面活性剤、細胞保護薬、ならびに他の補助成分（例えば、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤など）などが挙げられる。
【０１０６】
これらの実施形態においては、１種類または複数の種類のさらなる種は、ナノ粒子の中に捕捉され得、ナノ粒子の表面と会合させられ得（例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるかもしくは結合される）、液体組成物もしくは固体組成物の中でナノ粒子と混合され得（例えば、溶液として、水性懸濁液として、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥させられた状態などで提供される）、そして／またはナノ粒子と別の方法で会合させられ得る。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類のさらなる種が、上記のナノ粒子の形成方法の間に添加される。例えば、第１の液体、第２の液体、またはこれらの両方に、所望される場合には、さらなる種が含まれ得る。
【０１０８】
特別な例として、有機溶媒中に溶解させられた１種類または複数の種類の生分解性ポリマーに加えて、第１の液体にはさらに、１種類または複数の種類の医薬品が含まれ得る（これは、例えば、第１の液体の中に溶解させられ得るか、または懸濁させられ得る）。結果として、１種類または複数の種類の医薬品がナノ粒子の中に捕捉されるようになる。
【０１０９】
これらの実施形態の特定のものにおいては、第２の液体に緩衝液が含まれ得る。この緩衝液は、例えば、医薬品の大部分が電荷を持たない点に第２の液体のｐＨが維持されるように選択され得る。医薬品がプロトン受容性の医薬品である実施形態においては、緩衝液は、例えば、医薬品のｐＫａより高いｐＨが維持されるように選択され得る。医薬品がプロトン供与性の医薬品である実施形態においては、緩衝液は、医薬品のｐＫａより低いｐＨが維持されるように選択され得る。
【０１１０】
特定の実施形態においては、提供される医薬品（例えば、免疫原性の種など）の量は、このプロセスで使用される生分解性ポリマーの量に対して０．２５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの範囲（例えば、０．２５％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの範囲）である。
【０１１１】
医薬品が第１の液体に添加される場合は、第１の液体中での０．５％ｗ／ｖ〜３％ｗ／ｖ（５ｇ／ｍｌ〜３０ｇ／ｍｌ）の範囲のポリマー濃度について、ポリマーの量に対する医薬品についての０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗの範囲は、０．００２５％ｗ／ｖ〜０．０９％ｗ／ｖ（すなわち、１ｍＬあたり２５マイクログラム〜９００マイクログラム、より典型的には１ｍＬあたり１００マイクログラム〜６００マイクログラム）の範囲の第１の液体中での全体濃度に相当する。
【０１１２】
上記のような方法は、例えば、医薬品のカプセル化効率が極めて高くなり得る（例えば、５０％〜６０％〜７０％〜８０％〜９０％の範囲、またはそれ以上）点で有利である。
【０１１３】
第２の液体中に緩衝液が含まれない条件で第１の液体と第２の液体とを合わせて１つにする際の激しい撹拌（例えば、マグネチック撹拌棒（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｓｔｉｒ  ｂａｒ））での撹拌）によっては、はるかに低いカプセル化効率となる。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類のさらなる種が、ナノ粒子の形成に続いて（そして、典型的には、有機溶媒の除去に続いて、さらには、必要に応じた洗浄工程に続いて）添加される。例えば、医薬品（例えば、免疫原性の種（例えば、抗原、免疫アジュバント、免疫賦活剤など）、浸透圧および／またはｐＨを調節するための薬剤、界面活性剤、細胞保護薬など）が、ナノ粒子の形成に続いて添加され得る。多くの場合は、これらのさらなる種は、水溶液または水性分散液としてナノ粒子に添加される。得られる混合物は、いくつかの実施形態においては凍結乾燥され得る。
【０１１５】
上記のように、さらなる種は、いくつかの可能性がある中でも特に、ナノ粒子の表面と会合させられ得（例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるかまたは結合される）、そして／または別の方法で、様々な程度にナノ粒子と会合させられる場合もまた会合させられない場合もある（例えば、液体分散液中や、固体組成物中でナノ粒子と混合されるなど）。
【０１１６】
２種類の医薬品（例えば、免疫原性の種など）が使用される場合は、これらは、いくつかの可能背がある中で、例えば、ナノ粒子の同じ集団に付着させられ得るか（例えば、吸着されるかもしくは結合される）または同じ集団の中に捕捉され得るか、あるいは、ナノ粒子の別の集団に付着させられ得るかまたは別の集団の中に捕捉され得る。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態に従う組成物は、ナノ粒子の形成後の任意のタイミング（例えば、ナノ粒子の形成後の任意のさらなる種の添加の前、ナノ粒子の形成後で任意のさらなる種の添加後など）で、（例えば、２００ミクロンのフィルターを使用して）滅菌濾過され得る。
【０１１８】
本発明の組成物中のナノ粒子（再懸濁させられた凍結乾燥された組成物を含む）は、典型的には、Ｚ平均および／またはＤ（ｖ，０．５）値が２００ｎｍ未満であり、より典型的には１５０ｎｍ未満であり、そしてＤ（ｖ，０．９）が２５０ｎｍ未満であり、より典型的には２００ｎｍ未満であるサイズ分布を有する。
【０１１９】
ＰＬＧを使用して形成されたナノ粒子を例とすると、本発明の技術には、水中油型の乳化および水中油中水型の乳化に基づく微粒子形成技術と比較して、いくつかの利点がある。第１の利点は、調製が容易であることである。本発明ナノ粒子の方法（ｔｈｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）は１工程の技術であり、これには微粒子の方法で行われるような高剪断ホモジナイゼーション（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）は必要なく、穏やかに振盪させるだけでよい。加えて、エマルジョンをベースとする微粒子の調製プロセス全体が典型的には無菌状態で行われるのに対して、ナノ粒子はそのサイズが小さいために、粒子の調製後に滅菌濾過することができ、これによって厳格な生産要件が緩和される。
【０１２０】
さらに、この２つの方法で使用される有機溶媒のタイプは異なる。ナノ粒子の方法はアセトンを使用して行われ得るが、微粒子の方法では典型的には、溶媒としてのジクロロメタン（ＤＣＭ）の使用が含まれる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ＤＣＭをクラス２溶媒と分類し、医薬品製品中に存在し得る残留溶媒の許容量の限度を制定しているが、アセトンはクラス３溶媒であって、ＦＤＡはクラス３溶媒に対してより高い許容量の限度を制定している。
【０１２１】
（２．免疫アジュバント）
上記で示されたように、１種類または複数の種類の免疫アジュバントが、状況に応じて、本発明の組成物の中に提供され得る。これらは、いくつかの可能性がある中で、例えば、ナノ粒子の中に捕捉され得、ナノ粒子の表面と会合させられ得（例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるかもしくは結合される）、そして／または別の方法で様々な程度でナノ粒子と会合させられ得る（例えば、懸濁液中でナノ粒子と混合される、固体組成物中で、例えば、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥されるなどして、ナノ粒子と混合される、など）。
【０１２２】
本発明とともに使用される免疫アジュバントとしては、以下の１種類または複数の種類が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ．ミネラルを含む組成物）
アジュバントとしての使用に適しているミネラルを含む組成物としては、無機塩（例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩）が挙げられる。本発明には、無機塩（例えば、水酸化物（例えば、オキシ水酸化物）、リン酸塩（例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩）、硫酸塩など（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．編）（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）１９９５，第８章および第９章を参照のこと）、または様々な無機化合物の混合物（例えば、リン酸塩アジュバントと水酸化物アジュバントの混合物（状況に応じて過剰量のリン酸塩が含まれる））が挙げられ、任意の適切な形態（例えば、ゲル、結晶、非晶質など）をとり、塩（単数または複数）に吸着させられた化合物が好ましい。ミネラルを含む組成物はまた、金属塩の粒子としても処方され得る（ＷＯ００／２３１０５）。
【０１２３】
アルミニウム塩は、Ａｌ３＋の量が１用量あたり０．２ｍｇ〜１．０ｍｇの間となるように、本発明のワクチンに含められ得る。
【０１２４】
１つの実施形態においては、本発明で使用されるアルミニウム系アジュバントは、ミョウバン（硫酸アルミニウムカリウム（ＡｌＫ（ＳＯ４）２））またはミョウバン誘導体（例えば、リン酸塩緩衝液中の抗原をミョウバンと混合し、続いて水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で滴定し、そして沈殿させることによってインサイチュで形成させられるもの）である。
【０１２５】
本発明のワクチン処方物において使用される別のアルミニウム系アジュバントは、水酸化アルミニウムアジュバント（Ａｌ（ＯＨ）３）または結晶状のオキシ水酸化物アルミニウム（ＡｌＯＯＨ）（これは、優れた吸着剤（ａｄｓｏｒｂａｎｔ）であり、およそ５００ｍ２／ｇの表面積を有している）である。別の実施形態においては、アルミニウム系アジュバントは、リン酸アルミニウムアジュバント（ＡｌＰＯ４）またはヒドロキシリン酸アルミニウム（これには、水酸化アルミニウムアジュバントのヒドロキシル基の一部または全ての代わりにリン酸基が含まれる）である。本明細書中で提供される好ましいリン酸アルミニウムアジュバントは非晶質であり、酸性媒体、塩基性媒体、および中性媒体に可溶性である。
【０１２６】
別の実施形態においては、アジュバントには、リン酸アルミニウムと水酸化アルミニウムの両方が含まれる。そのさらに具体的な実施形態においては、アジュバントには、水酸化アルミニウムより多量のリン酸アルミニウムが含まれ、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または９：１より大きい水酸化アルミニウムに対するリン酸アルミニウムの重量比で含まれる。別の実施形態においては、アルミニウム塩は、ワクチン中にワクチン１用量あたり０．４ｍｇ〜１．０ｍｇ、またはワクチン１用量あたり０．４ｍｇ〜０．８ｍｇ、またはワクチン１用量あたり０．５ｍｇ〜０．７ｍｇ、またはワクチン１用量あたり約０．６ｍｇで存在する。
【０１２７】
一般的には、好ましいアルミニウム系アジュバント（単数または複数）、または複数のアルミニウム系アジュバントの好ましい比（例えば、水酸化アルミニウムに対するリン酸アルミニウムの比）は、抗原が所望されるｐＨでアジュバントと反対の電荷を持つように、分子間での静電気引力の最適化によって選択される。例えば、リン酸アルミニウムアジュバント（ｉｅｐ＝４）は、ｐＨ７．４でリゾチームを吸着するが、アルブミンは吸着しない。アルブミンが標的であるならば、水酸化アルミニウムアジュバントが選択されるであろう（ｉｅｐ  １１．４）。あるいは、水酸化アルミニウムのリン酸塩での前処理によりその等電点が下がり、それによって、これがより塩基性の抗原についての好ましいアジュバントとなる。
【０１２８】
（ｂ．オイルエマルジョン（Ｏｉｌ−Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ））
アジュバントとしての使用に適しているオイルエマルジョン組成物および処方物（ムラミルペプチドもしくは細菌の細胞壁成分のような他の特異的な免疫賦活剤を含むかまたはそれらを含まないもの）としては、スクワレン−水エマルジョン（例えば、ＭＦ５９（５％のスクワレン、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０、および０．５％のＳｐａｎ  ８５で、マイクロフルイダイザーを使用して１ミクロン未満の粒子になるように処方されたもの）が挙げられる。ＷＯ９０／１４８３７を参照のこと。Ｐｏｄｄａ（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ  １９：２６７３−２６８０；Ｆｒｅｙら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２１：４２３４−４２３７もまた参照のこと。ＭＦ５９は、ＦＬＵＡＤ（商標）インフルエンザウイルス３価サブユニットワクチンにおいてアジュバントとして使用されている。
【０１２９】
組成物中で使用される特に好ましいオイルエマルジョンアジュバントは、１ミクロン未満の水中油型エマルジョンである。本明細書中での使用に好ましい１ミクロン未満の水中油型エマルジョンは、状況に応じて様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含むスクワレン／水エマルジョンであり、例えば、４％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖのスクワレン、０．２５％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ  ８０（商標）（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、および／または０．２５％〜１．０％のＳｐａｎ  ８５（商標）（ソルビタントリオレエート）、および状況に応じてＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）を含む１ミクロン未満の水中油型エマルジョン（例えば、「ＭＦ５９」として知られている１ミクロン未満の水中油型エマルジョンである（ＷＯ９０／１４８３７；米国特許第６，２９９，８８４号；米国特許第６，４５１，３２５号；およびＯｔｔら、「ＭＦ５９−−Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓａｆｅ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｄｊｕｖａｎｔ
ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ」，Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．編）（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）１９９５，２７７−２９６頁）。ＭＦ５９には、４％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖのスクワレン（例えば、４．３％）、０．２５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ  ８０（商標）、および０．５％ｗ／ｖのＳｐａｎ  ８５（商標）が含まれており、そして状況に応じて、様々な量のＭＴＰ−ＰＥも含まれ、マイクロフルイダイザー（例えば、Ｍｏｄｅｌ  １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ））を使用して１ミクロン未満の粒子に処方される。例えば、ＭＴＰ−ＰＥは、約０μｇ／用量〜５００μｇ／用量、より好ましくは０μｇ／用量〜２５０μｇ／用量、そして最も好ましくは０μｇ／用量〜１００μｇ／用量の量で存在し得る。本明細書中で使用される場合は、用語「ＭＦ５９−０」は、ＭＴＰ−ＰＥを含まない上記１ミクロン未満の水中油型エマルジョンをいい、一方、用語ＭＦ５９−ＭＴＰは、ＭＴＰ−ＰＥを含む処方物を示す。例えば、「ＭＦ５９−１００」には、１用量あたり１００μｇのＭＴＰ−ＰＥが含まれるなどである。本明細書中で使用される別の１ミクロン未満の水中油型エマルジョンであるＭＦ６９には、４．３％ｗ／ｖのスクワレン、０．２５％ｗ／ｖのＴｗｅｅｎ  ８０（商標）、および０．７５％ｗ／ｖのＳｐａｎ  ８５（商標）、および状況に応じてＭＴＰ−ＰＥが含まれている。なお別の１ミクロン未満の水中油型エマルジョンはＭＦ７５（ＳＡＦとしても知られている）であり、これには１０％のスクワレン、０．４％のＴｗｅｅｎ  ８０（商標）、５％のプルロニックブロックポリマー（ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ｂｌｏｃｋｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）Ｌ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰが含まれており、これもまた１ミクロン未満のエマルジョンにマイクロフルイダイズされている。ＭＦ７５−ＭＴＰは、ＭＴＰ（例えば、１用量あたり１００μｇ〜４００μｇのＭＴＰ−ＰＥ）を含むＭＦ７５処方物を示す。
【０１３０】
上記組成物において使用される１ミクロン未満の水中油型エマルジョン、この１ミクロン未満の水中油型エマルジョンを作製する方法および免疫賦活剤（例えば、ムラミルペプチド）については、ＷＯ９０／１４８３７；米国特許第６，２９９，８８４号；および米国特許第６，４５１，３２５号に詳細に記載されている。
【０１３１】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。
【０１３２】
（ｃ．サポニン処方物）
サポニン処方物もまた、本発明においてアジュバントとしての使用に適している。サポニンは、広い範囲の植物の種の樹皮、葉、茎、根、およびさらに花において見られる、ステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの異種（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ）グループである。Ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａの樹の樹皮から単離されたサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。Ｓｍｉｌａｘ  ｏｒｎａｔａ（サルサパリラ）、Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ブライダルベール（ｂｒｉｄｅｓ  ｖｅｉｌ））、およびＳａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ（サボンソウ）由来のサポニンもまた、商業的に入手することができる。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物（例えば、ＱＳ２１）、および脂質処方物（例えば、ＩＳＣＯＭ）が挙げられる。サポニンアジュバント処方物としては、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（登録商標）アジュバント（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が挙げられる。サポニン組成物は、高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰ−ＴＬＣ）および逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して精製されている。これらの技術を使用して精製される特異的な画分が同定されており、このような画分としては、ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−Ｂ、およびＱＨ−Ｃが挙げられる。好ましくは、サポニンはＱＳ２１である。ＱＳ２１の生産方法は米国特許第５，０５７，５４０号に開示されている。サポニン処方物にはまた、ステロール（例えば、コレステロール）も含まれ得る（ＷＯ９６／３３７３９を参照のこと）。
【０１３３】
サポニンとコレステロールとの組合せは、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）とよばれる独特の粒子を形成させるために使用され得る。ＩＳＣＯＭにはまた、典型的には、リン脂質（例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリン）が含まれる。任意の公知のサポニンが、ＩＳＣＯＭの中で使用され得る。好ましくは、このＩＳＣＯＭには、Ｑｕｉｌ  Ａ、ＱＨＡ、およびＱＨＣのうちの一種以上が含まれる。ＩＳＣＯＭは、ＥＰ  ０  １０９  ９４２、ＷＯ９６／１１７１１、およびＷＯ９６／３３７３９の中でさらに記載されている。状況に応じて、ＩＳＣＯＭＳはさらなる界面活性剤（単数または複数）を含んでいなくても良い。ＷＯ００／０７６２１を参照のこと。
【０１３４】
サポニンをベースとするアジュバントの開発についての総説は、Ｂａｒｒら（１９９８）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．３２：２４７−２７１に見ることができる。Ｓｊｏｌａｎｄｅｒら（１９９８）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．３２：３２１−３３８もまた参照のこと。
【０１３５】
（ｄ．ヴィロソームおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ））
ヴィロソームおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ）もまたアジュバントとして適している。これらの構造には、一般的には、状況に応じてリン脂質と組み合わされたかまたはリン脂質と一緒に処方された、ウイルスに由来する一種類または複数の種類のタンパク質が含まれる。これらの構造は、一般的には非病原性であり、複製せず、そしてこれには一般的には、いずれの天然のウイルスゲノムも含まれない。このウイルスタンパク質は組換えによって生産される場合があり、また、完全なウイルスから単離される場合もある。ヴィロソームまたはＶＬＰにおける使用に適しているこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質（例えば、ＨＡまたはＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルス由来のタンパク質（例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質）、Ｅ型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、ＨＩＶ由来のタンパク質、ＲＮＡファージ由来のタンパク質、Ｑβファージ由来のタンパク質（例えば、コートタンパク質）、ＧＡファージ由来のタンパク質、ｆｒファージ由来のタンパク質、ＡＰ２０５ファージ由来のタンパク質、およびＴｙ由来のタンパク質（例えば、レトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐｌ）が挙げられる。ＶＬＰは、ＷＯ０３／０２４４８０；ＷＯ０３／０２４４８１；Ｎｉｉｋｕｒａら（２００２）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２９３：２７３−２８０；Ｌｅｎｚら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６（９）：５３４６−５３５５；Ｐｉｎｔｏら（２００３）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８８：３２７−３３８；およびＧｅｒｂｅｒら（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５（１０）：４７５２−４７６０の中でさらに議論されている。ヴィロソームは、例えば、Ｇｌｕｃｋら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２０：Ｂ１０−Ｂ１６の中でさらに議論されている。免疫増強性の再構成されたインフルエンザヴィロソーム（Ｉｍｍｕｎｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｏｓｏｍｅ（ＩＲＩＶ））は、鼻腔内用で三価のＩＮＦＬＥＸＡＬ（商標）製品（Ｍｉｓｃｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔｃａｌｆｅ（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２０  補遺５：Ｂ１７−２３）、およびＩＮＦＬＵＶＡＣ  ＰＬＵＳ（商標）製品において、サブユニット抗原送達システムとして使用される。
【０１３６】
（ｅ．細菌性誘導体または微生物性誘導体）
本発明での使用に適しているアジュバントとしては、以下のような、細菌性誘導体または微生物性誘導が挙げられる。
【０１３７】
（１）腸内細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体：このような誘導体としては、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）および３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）が挙げられる。３ｄＭＰＬは、３脱−Ｏ−アシル化されたモノホスホリルリピドＡと、４アシル化鎖、５アシル化鎖、または６アシル化鎖との混合物である。３脱−Ｏ−アシル化されたモノホスホリルリピドＡの好ましい「小粒子」形態は、ＥＰ  ０  ６８９  ４５４に開示されている。３ｄＭＰＬのこのような「小粒子」は、０．２２ミクロンのメンブレン（ＥＰ  ０  ６８９  ４５４を参照のこと）を通して濾過滅菌されるほどに十分に小さい。他の非毒性ＬＰＳ誘導体としては、モノホスホリルリピドＡ模倣物（ｍｉｍｉｃ）（例えば、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体（例えば、ＲＣ−５２９））が挙げられる。Ｊｏｈｎｓｏｎら、（１９９９）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２７３−２２７８を参照のこと。
【０１３８】
（２）リピドＡ誘導体：リピドＡ誘導体としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ由来のリピドＡの誘導体（例えば、ＯＭ−１７４）が挙げられる。ＯＭ−１７４は、例えば、Ｍｅｒａｌｄｉら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２１：２４８５−２４９１；およびＰａｊａｋら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２１：８３６−８４２に記載されている。
【０１３９】
（３）免疫賦活性オリゴヌクレオチド：本発明においてアジュバントとしての使用に適している免疫賦活性オリゴヌクレオチドまたはポリマー分子としては、ＣｐＧモチーフ（メチル化されていないシトシンと、それに続くグアノシンを含み、リン酸結合によって連結された配列）を含むヌクレオチド配列が挙げられる。パリンドローム配列もしくはポリ（ｄＧ）配列を含む細菌の二本鎖ＲＮＡ、またはパリンドローム配列もしくはポリ（ｄＧ）配列を含むオリゴヌクレオチドもまた、免疫賦活性があることが示されている。ＣｐＧ’ｓには、ヌクレオチド修飾／ヌクレオチドアナログ（例えば、ホスホロチオエート修飾）が含まれ得、そしてＣｐＧ’ｓは二本鎖でも、また一本鎖でもあり得る。状況に応じて、上記グアノシンは、２’−デオキシ−７−デアザグアノシンのようなアナログで置換され得る。可能なアナログでの置換の例については、Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら（２００３）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３１（９）：２３９３−２４００；ＷＯ０２／２６７５７；およびＷＯ９９／６２９２３を参照のこと。ＣｐＧオリゴヌクレオチドのアジュバント効果は、Ｋｒｉｅｇ（２００３）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９（７）：８３１−８３５；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅら（２００２）ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３２：１７９−１８５；ＷＯ９８／４０１００；米国特許第６，２０７，６４６号；米国特許第６，２３９，１１６号；および米国特許第６，４２９，１９９号の中でさらに議論されている。上記ＣｐＧ配列は、ＴＬＲ９に特異的であり得る（例えば、モチーフＧＴＣＧＴＴまたはモチーフＴＴＣＧＴＴ）。Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３１（第３部）：６５４−６５８を参照のこと。上記ＣｐＧ配列は、Ｔｈ１免疫応答を誘導することについて特異的であり得る（例えば、ＣｐＧ−Ａ
ＯＤＮ）か、または上記ＣｐＧ配列は、Ｂ細胞応答を誘導することについて、より特異的であり得る（例えば、ＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮ）。ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮおよびＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮは、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０（８）：４０６１−４０６８；Ｋｒｉｅｇ（２００２）ＴＲＥＮＤＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３（２）：６４−６５；およびＷＯ０１／９５９３５の中で議論されている。好ましくは、ＣｐＧは、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮである。
【０１４０】
好ましくは、上記ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識に利用しやすいように構築される。状況に応じて、２つのＣｐＧオリゴヌクレオチド配列が、「イムノマー（ｉｍｍｕｎｏｍｅｒ）」が形成されるようにそれらの３’末端に結合させられ得る。例えば、Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら（２００３）ＢＢＲＣ  ３０６：９４８−９５３；Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３１（第３部）：６６４−６５８；Ｂｈａｇａｔら（２００３）ＢＢＲＣ  ３００：８５３−８６１；およびＷＯ０３／０３５８３６を参照のこと。
【０１４１】
免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよびポリマー分子にはまた、別のポリマー骨格構造（例えば、ポリビニル骨格（Ｐｉｔｈａら（１９７０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２０４（１）：３９−４８；Ｐｉｔｈａら（１９７０）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ９（８）：９６５−９７７）およびモルホリノ骨格（米国特許第５，１４２，０４７号；米国特許第５，１８５，４４４号）であるが、これらに限定されない）が含まれる。様々な他の電荷を持つポリヌクレオチドアナログおよび電荷を持たないポリヌクレオチドアナログが当該分野で公知である。多数の骨格修飾が当該分野で公知であり、これには、電荷を持たない結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、およびカルバメート）、ならびに電荷を持つ結合（例えば、ホスホロチオエートおよびホスホロジチオエート）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
（４）ＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体：細菌のＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体が、本発明においてアジュバントとして使用され得る。好ましくは、このタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉに由来する（すなわち、Ｅ．ｃｏｌｉの熱不安定性のエンテロトキシン（「ＬＴ」））か、コレラに由来する（「ＣＴ」）か、または百日咳（「ＰＴ」）に由来する。粘膜アジュバントとしての無毒化されたＡＤＰリボシル化毒素の使用は、ＷＯ９５／１７２１１に記載されており、そしてＷＯ９８／４２３７５には非経口アジュバントとして記載されている。好ましくは、このアジュバントは、無毒化ＬＴ突然変異体（例えば、ＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２、およびＬＴＲ１９２Ｇ）である。アジュバントとしてのＡＤＰリボシル化毒素およびその無毒化誘導体（特に、ＬＴ−Ｋ６３およびＬＴ−Ｒ７２）の使用は、以下の参考文献の中に見ることができる：Ｂｅｉｇｎｏｎら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０（６）：３０１２−３０１９；Ｐｉｚｚａら（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ  １９：２５３４−２５４１；Ｐｉｚｚａら（２０００）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２９０（４−５）：４５５−４６１；Ｓｃｈａｒｔｏｎ−Ｋｅｒｓｔｅｎら（２０００）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６８（９）：５３０６−５３１３；Ｒｙａｎら（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６７（１２）：６２７０−６２８０；Ｐａｒｔｉｄｏｓら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．６７（３）：２０９−２１６；Ｐｅｐｐｏｌｏｎｉら（２００３）Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２（２）：２８５−２９３；およびＰｉｎｅら（２００２）Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８５（１−３）：２６３−２７０。アミノ酸置換についての数字の参照記号は、好ましくは、Ｄｏｍｅｎｉｇｈｉｎｉら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１５（６）：１１６５−１１６７の中に示されているＡＤＰリボシル化毒素のＡサブユニットとＢサブユニットのアラインメントに基づく。
【０１４３】
（ｆ．生体接着因子および粘膜接着因子）
生体接着因子および粘膜接着因子もまたアジュバントとして使用され得る。適している生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア（Ｓｉｎｇｈら、（２００１）Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ７０：２６７−２７６）、または粘膜接着因子（例えば、ポリアクリル酸の架橋型誘導体、ポリビニルアルコールの架橋型誘導体、ポリビニルピロリドンの架橋型誘導体、多糖類の架橋型誘導体、およびカルボキシメチルセルロースの架橋型誘導体）が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る（ＷＯ９９／２７９６０を参照のこと）。
【０１４４】
（ｇ．リポソーム）
アジュバントとしての使用に適しているリポソーム処方物の例は、米国特許第６，０９０，４０６号、米国特許第５，９１６，５８８号、および欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ６２６  １６９に記載されている。
【０１４５】
（ｈ．ポリオキシエチレンエーテル処方物およびポリオキシエチレンエステル処方物）
本発明での使用に適しているアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる（例えば、ＷＯ９９／５２５４９を参照のこと）。このような処方物としてはさらに、オクトキシノールと組み合わされたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）、ならびに、少なくとも１種のさらなる非イオン性界面活性剤（例えば、オクトキシノール）と組み合わされたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）が挙げられる。
【０１４６】
好ましいポリオキシエチレンエーテルは以下の群より選択される：ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−８−ステオリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｔｈｅｙｌｅｎｅ−８−ｓｔｅｏｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテル。
【０１４７】
（ｉ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ））
アジュバントとしての使用に適しているＰＣＰＰ処方物は、例えば、Ａｎｄｒｉａｎｏｖら（１９９８）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９（１−３）：１０９−１１５；およびＰａｙｎｅら（１９９８）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．３１（３）：１８５−１９６に記載されている。
【０１４８】
（ｊ．ムラミルペプチド）
アジュバントとしての使用に適しているムラミルペプチドの例としては、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミン（ノル−ＭＤＰ）、およびＮ−アセチルムラミル−ｌ−アラニル−ｄ−イソグルタミニル−ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホルホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）が挙げられる。
【０１４９】
（ｋ．イミダゾキノリン化合物）
アジュバントとしての使用に適しているイミダゾキノリン化合物の例としては、イミキモドおよびそのアナログが挙げられる。これらは、Ｓｔａｎｌｅｙ（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２７（７）：５７１−５７７；Ｊｏｎｅｓ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ４（２）：２１４−２１８；ならびに米国特許第４，６８９，３３８号；同第５，３８９，６４０号；同第５，２６８，３７６号；同第４，９２９，６２４号；同第５，２６６，５７５号；同第５，３５２，７８４号；同第５，４９４，９１６号；同第５，４８２，９３６号；同第５，３４６，９０５号；同第５，３９５，９３７号；同第５，２３８，９４４号；および同第５，５２５，６１２号の中でさらに記載されている。
【０１５０】
好ましいイミダゾキノリンは、式
【０１５１】
【化１】
2015057444.tif 000003
のイミダゾキノリン｛式中、Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、１個〜１０個の炭素原子のアルキル、１個〜１０個の炭素原子のヒドロキシアルキル、１個〜１０個の炭素原子のアルコキシアルキル、アシルオキシアルキル（ここで、アシルオキシ部分は１個〜５個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンジルオキシであり、アルキル部分は１個〜６個の炭素原子を含む）、
【０１５２】
【化２】
2015057444.tif 000004
（式中、Ｒ３とＲ４は、独立して、水素、および１個〜１０個の炭素原子のアルキルからなる群より選択される）、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群より選択される（ここで、ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基が、状況に応じて、１個〜４個の炭素原子のアルキル、１個〜４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で置換される）｝である。上記のアルキル基は、直鎖状、分岐状、および／または環状であり得る。本発明の実施に特に好ましいイミダゾキノリンとしては、イミキモド、レシキモド、および
【０１５３】
【化３】
2015057444.tif 000005
が挙げられ、これらのうちの後者のものは、本明細書中では「イミダゾキノリン０９０」とも呼ばれる。例えば、Ｖａｌｉａｎｔｅらの国際特許公開番号ＷＯ２００６／０３１８７８およびＳｕｔｔｏｎらの国際特許公開番号ＷＯ２００７／１０９８１０を参照のこと。
【０１５４】
（ｌ．チオセミカルバゾン化合物）
アジュバントとしての使用に適しているチオセミカルバゾン化合物の例、ならびにそのような化合物についての処方、製造、およびスクリーニング方法の例としては、ＷＯ０４／６０３０８に記載されるものが挙げられる。上記チオセミカルバゾンは、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生ためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
【０１５５】
（ｍ．トリプタントリン化合物）
アジュバントとしての使用に適しているトリプタントリン化合物の例、ならびにそのような化合物についての処方、製造、およびスクリーニング方法の例としては、ＷＯ０４／６４７５９に記載されるものが挙げられる。上記トリプタントリン化合物は、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の産生ためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
【０１５６】
（ｎ．ヒト免疫調節因子）
アジュバントとしての使用に適しているヒト免疫調節因子としては、サイトカイン（例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２など）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−γ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））が挙げられる。
【０１５７】
本発明にはまた、上記で特定された１種類または複数の種類のアジュバントの複数の局面の組み合わせも含まれ得る。例えば、以下のアジュバント組成物が、本発明において使用され得る：
（１）サポニンおよび水中油型エマルション（ＷＯ９９／１１２４１）；
（２）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）（ＷＯ９４／００１５３を参照のこと）；
（３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）＋コレステロール；
（４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（状況に応じて、＋ステロール）（ＷＯ９８／５７６５９）；
（５）３ｄＭＰＬと、例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルションとの組み合わせ（ＥＰ  ０  ８３５  ３１８、ＥＰ  ０  ７３５  ８９８、およびＥＰ  ０  ７６１
２３１を参照のこと）；
（６）ＳＡＦ（１０％のスクワレン、０．４％のＴｗｅｅｎ  ８０、５％のプルロニックブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含み、サブミクロンエマルション中にマイクロフルイダイズされるか、またはボルテックスされるかのいずれかによってより大きい粒径のエマルションを生じる）；
（７）Ｒｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ）（２％のスクワレン、０．２％のＴｗｅｅｎ  ８０、ならびにモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）（好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））からなる群から１種類または複数の種類の細菌細胞壁成分を含む）；
（８）１種類または複数の種類の無機塩類（例えば、アルミニウム塩）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（例えば、３ｄＰＭＬ）；
（９）１種類または複数の種類の無機塩類（例えば、アルミニウム塩）＋免疫賦活性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧモチーフを含むヌクレオチド配列）。
【０１５８】
（３．抗原）
上記で示されたように、１種類または複数の種類の抗原が、状況に応じて本発明の組成物中に提供され得る。抗原は、いくつかの可能性がある中で、ナノ粒子の中に捕捉され得、ナノ粒子の表面と会合させられ得（例えば、ナノ粒子の表面に吸着されるか、もしくは表面に結合される）、そして／または別の方法で様々な程度でナノ粒子と会合させられ得る（例えば、懸濁液の中でナノ粒子と混合される、固体組成物の中で、例えば、ナノ粒子と一緒に凍結乾燥されるなどして、ナノ粒子と混合される、など）。
【０１５９】
個々の抗原は、有効量（例えば、本発明の治療方法、予防方法、または診断方法での使用についての有効量）で提供され得る。例えば、本発明の組成物は、以下に列挙される任意の病原体によって引き起こされる感染を処置または予防するために使用され得る。
【０１６０】
本発明で使用される抗原としては、以下に示される以下の抗原の１種類または複数の種類、あるいは以下に示される病原体の１種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ．細菌抗原）
本発明での使用に適している細菌抗原としては、細菌から単離され得るか、細菌から精製され得るか、または細菌に由来し得る、タンパク質、多糖類、リポ多糖、および外膜小胞が挙げられる。さらに、細菌抗原としては、細菌溶解物および不活化された細菌の処方物が挙げられ得る。細菌抗原は、組換え発現によって生産され得る。細菌抗原には、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にその細菌の表面上に露出されるエピトープが含まれる。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。細菌抗原としては、以下に示される細菌の１種類または複数の種類に由来する抗原、ならびに以下に特定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０１６１】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ：髄膜炎抗原としては、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、および／もしくはＢのような血清群のＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓから精製されたか、またはそのような血清群のＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓに由来するタンパク質（例えば、ＷＯ９９／２４５７８；ＷＯ９９／３６５４４；ＷＯ９９／５７２８０；ＷＯ００／２２４３０；Ｔｅｔｔｅｌｉｎら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８０９−１８１５；ＷＯ９６／２９４１２；およびＰｉｚｚａら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７：１８１６−１８２０に同定されているもの）、糖（多糖、オリゴ糖、またはリポ多糖を含む）、あるいは外膜小胞（ＷＯ０１／５２８８５；Ｂｊｕｎｅら（１９９１）Ｌａｎｃｅｔ  ３３８（８７７５）：１０９３−１０９６；Ｆｕｓｋａｓａｗａら（１９９９）Ｖａｃｃｉｎｅ  １７：２９５１−２９５８；およびＲｏｓｅｎｑｉｓｔら（１９９８）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔｒａｎｄ  ９２：３２３−３３３）が挙げられる。髄膜炎タンパク質抗原は、接着因子（ａｄｈｅｓｉｏｎ）、自己輸送体（ａｕｔｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、毒素、Ｆｅ捕捉タンパク質、および膜結合タンパク質（好ましくは、外膜内在性タンパク質）から選択され得る。
【０１６２】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖（多糖またはオリゴ糖を含む）および／またはタンパク質が挙げられる。糖抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆから選択され得る。タンパク質抗原は、ＷＯ９８／１８９３１；ＷＯ９８／１８９３０；米国特許第６，６９９，７０３号；米国特許第６，８００，７４４号；ＷＯ９７／４３３０３；およびＷＯ９７／３７０２６の中で同定されているタンパク質から選択され得る。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質は、ポリヒスチジン三連構造（Ｐｏｌｙ  Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｄ）ファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸ短縮型（ｔｒｕｎｃａｔｅ）、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸ短縮型、ＣｂｐＸ短縮型−ＬｙｔＸ短縮型キメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐ１２５、またはＳｐ１３３から選択され得る。
【０１６３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）：Ａ群連鎖球菌抗原としては、ＷＯ０２／３４７７１およびＷＯ２００５／０３２５８２の中で同定されているタンパク質（ＧＡＳ  ４０を含む）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質の断片の融合体（ＷＯ０２／０９４８５１、およびＤａｌｅ（１９９９）Ｖａｃｃｉｎｅ  １７：１９３−２００、およびＤａｌｅ（１９９６）Ｖａｃｃｉｎｅ  １４（１０）：９４４−９４８に記載されているものを含む）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、連鎖球菌のヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）、およびストレプトリシンＳ（ＳａｇＡ）が挙げられ得る。
【０１６４】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：モラクセラ属抗原としては、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２の中で同定された抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ抗原、ならびに／またはＬＰＳが挙げられる。
【０１６５】
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ：百日咳抗原としては、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳（ｐｅｔｕｓｓｉｓ）ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）が挙げられ、これらは、状況に応じてペルタクチンならびに／または凝集原２抗原および凝集原３抗原との組み合わせでもある。
【０１６６】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ抗原としては、状況に応じて非毒性の組換体Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌体外毒素Ａと結合体化されたＳ．ａｕｒｅｕｓの５型および８型の莢膜多糖類（例えば、ＳｔａｐｈＶＡＸ（商標））、および表面タンパク質に由来する抗原、インベーシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食作用の飲み込みを阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子、ならびに真核生物の細胞膜を溶解させる膜障害性毒素（状況に応じて無毒化される）（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）が挙げられる。
【０１６７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ抗原としては、粘液関連抗原（ＳＡＡ）が挙げられる。
【０１６８】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）：破傷風抗原としては、破傷風トキソイド（ＴＴ）が挙げられ、これは、好ましくは、本発明の組成物と組み合わせて／本発明の組成物と結合された担体タンパク質として使用される。
【０１６９】
Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）：ジフテリア抗原としては、ジフテリア毒素（好ましくは、無毒化される）（例えば、ＣＲＭ１９７）が挙げられる。さらに、ＡＤＰリボシル化を調節できるか、ＡＤＰリボシル化を阻害できるか、またはＡＤＰリボシル化に関係し得る抗原が、本発明の組成物との組み合わせ／同時投与／結合体化について企図される。ジフテリアトキソイドは、担体タンパク質として使用され得る。
【０１７０】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原としては、Ｈｉｂ糖抗原が挙げられる。
【０１７１】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：シュードモナス属抗原としては、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＬＰＳ（より具体的には、ＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されたＬＰＳ）、および外膜タンパク質（外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）（Ｐｒｉｃｅら（２００１）Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．６９（５）：３５１０−３５１５）を含む）が挙げられる。
【０１７２】
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ：細菌抗原は、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａに由来し得る。
【０１７３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原としては、タンパク質および糖抗原（例えば、ＷＯ０２／３４７７１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７、およびＷＯ２００５／００２６１９の中で同定されたタンパク質または糖抗原（タンパク質ＧＢＳ８０、ＧＢＳ１０４、ＧＢＳ２７６およびＧＢＳ３２２を含み、さらに、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩに由来する糖抗原を含む））が挙げられる。
【０１７４】
Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ抗原としては、Ｐｏｒ（すなわち、ポーリン）タンパク質（例えば、ＰｏｒＢ（例えば、Ｚｈｕら（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２２：６６０−６６９を参照のこと）、トランスフェリン結合タンパク質（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（例えば、ＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（例えば、Ｐｒｉｃｅら（２００４）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕ．
７１（１）：２７７−２８３を参照のこと）、混濁タンパク質（例えば、Ｏｐａ）、還元−改変可能タンパク質（Ｒｍｐ）、および外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（例えば、Ｐｌａｎｔｅら（２０００）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８２：８４８−８５５；ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、およびＷＯ０２／０７９２４３を参照のこと）が挙げられる。
【０１７５】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ：Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ抗原としては、血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ、およびＣ（トラコーマ（失明の原因）の因子である）に由来する抗原、血清型Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３（鼠径リンパ肉芽腫に関連する）に由来する抗原、ならびに血清型Ｄ〜Ｋに由来する抗原が挙げられる。Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｓ抗原としてはまた、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１、およびＷＯ０５／００２６１９の中で同定された抗原（ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）、およびＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含む）が挙げられる。
【０１７６】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（梅毒）：梅毒抗原としてはＴｍｐＡ抗原が挙げられる。
【０１７７】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ（軟性下疳を引き起こす）：ｄｕｃｒｅｙｉ抗原としては外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）が挙げられる。
【０１７８】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原としては、三糖の繰り返しの抗原、または米国特許第６，７５６，３６１号の中で提供された他のエンテロコッカス属由来の抗原が挙げられる。
【０１７９】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ：Ｈ  ｐｙｌｏｒｉ抗原としては、Ｃａｇ抗原、Ｖａｃ抗原、Ｎａｐ抗原、ＨｏｐＸ抗原、ＨｏｐＹ抗原、およびウレアーゼ抗原が挙げられる。
【０１８０】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原としては、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａのヘマグルチニンが挙げられる。
【０１８１】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ：抗原としては、ＬＰＳ（Ｘｕら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０（８）：４４１４−４４２３）が挙げられる。
【０１８２】
Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｅ．ｃｏｌｉ抗原は、腸毒性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＡｇｇＥＣ）、均一付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＤＡＥＣ）、腸病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、または腸出血性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）に由来し得る。
【０１８３】
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽）：Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ抗原は、状況に応じて無毒化され、そしてＡ成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ）（これらはいずれも、保護抗原（ＰＡ）として公知である共通のＢ成分を共通して有し得る））から選択され得る。特定の実施形態においては、本発明の組成物には、炭疽抗原は含まれない。
【０１８４】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ペスト）：ペスト抗原としては、Ｆ１莢膜抗原（Ｇｏｓｆｅｌｄら（２００３）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７１（１）：３７４−３８３）、ＬＰＳ（Ｆｉｅｌｄｓら（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６７（１０）：５３９５−５４０８）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  Ｖ抗原（Ｈｉｌｌら（１９９７）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６５（１１）：４４７６−４４８２）が挙げられる。
【０１８５】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：結核抗原としては、リポタンパク質抗原、ＬＰＳ抗原、ＢＣＧ抗原、状況に応じて陽イオン性脂質小胞に処方される、抗原８５Ｂ（Ａｇ８５Ｂ）とＥＳＡＴ−６との融合タンパク質（Ｏｌｓｅｎら（２００４）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７２（１０）：６１４８−６１５０）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）のイソクエン酸デヒドロゲナーゼ結合抗原（Ｂａｎｅｒｊｅｅら（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２６５２−１２６５７）、およびＭＰＴ５１抗原（Ｓｕｚｕｋｉら（２００４）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７２（７）：３８２９−３８３７）が挙げられる。
【０１８６】
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ：抗原としては、外膜タンパク質（外膜タンパク質Ａおよび／または外膜タンパク質Ｂ（ＯｍｐＢ）（Ｃｈａｏら（２００４）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１７０２（２）：１４５−１５２）を含む）、ＬＰＳ、ならびに表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）（Ｃａｒｌら（１９８９）Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．第２補遺：８１−９１）が挙げられる。
【０１８７】
Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ：細菌抗原は、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来し得る。
【０１８８】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原としては、ＷＯ０２／０２６０６の中で同定された抗原が挙げられる。
【０１８９】
Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ：抗原としては、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ（特に、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ＩＩのリポ多糖）、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ  Ｏ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原（Ｌｉａｎｇら（２００３）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７１（１０）：５４９８−５５０４）、および閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）が挙げられる。
【０１９０】
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ（腸チフス）：抗原としては、莢膜多糖類（好ましくは、結合体（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ）が挙げられる。
【０１９１】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原としては、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣ、およびＯｓｐＤ）、他の表面タンパク質（例えば、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ））、デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）、および抗原性可変ＶＩタンパク質（例えば、Ｐ３９およびＰ１３（膜内在性タンパク質、Ｎｏｐｐａら（２００１）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６９（５）：３３２３−３３３４）に関連した抗原）、ＶｌｓＥ抗原バリエーションタンパク質（Ｌａｗｒｅｎｚら（１９９９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３７（１２）：３９９７−４００４））が挙げられる。
【０１９２】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原としては、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）が挙げられる。
【０１９３】
クレブシエラ属：抗原としては、ＯＭＰ（ＯＭＰ  Ａを含む）、および状況に応じて破傷風トキソイドに結合体化させられた多糖類が挙げられる。
【０１９４】
他の細菌抗原としては、上記のうちの任意のものの莢膜抗原、多糖抗原、またはタンパク質抗原が挙げられる。さらなる細菌抗原としてはまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物が挙げられ得る。さらに、抗原としては、上記の細菌のうちの任意のものの生きたバージョン、弱毒化されたバージョン、および／または精製されたバージョンが挙げられる。抗原は、グラム陰性細菌に由来し得るか、またはグラム陽性細菌に由来し得る。抗原は、好気性細菌に由来し得るか、または嫌気性細菌に由来し得る。
【０１９５】
さらに、上記の細菌由来の糖類のうちの任意のもの（多糖類、ＬＰＳ、ＬＯＳ、またはオリゴ糖）を、別の物質または別の抗原（例えば、担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７））に結合させることができる。このような結合は、米国特許第５，３６０，８９７号およびＲｏｙら（１９８４）Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６２（５）：２７０−２７５の中で提供されているような、タンパク質上のアミノ基への糖上のカルボニル部分の還元的アミノ化によって行われる直接的な結合であり得る。別の実施形態においては、これらの糖類は、例えば、サクシンアミド結合、またはＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、第１版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）およびＷｏｎｇ，Ｓ．Ｓ．，ＣＲＣ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ、第１版，ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ（１９９１）の中で提供されている他の結合を用いて、リンカーを介して結合体化させられ得る。
【０１９６】
（ｂ．ウイルス抗原）
本発明での使用に適しているウイルス抗原としては、不活化（または死滅）ウイルス処方物、弱毒化ウイルス処方物、スプリットウイルス（ｓｐｌｉｔ  ｖｉｒｕｓ）処方物、精製されたサブユニット処方物、ウイルスタンパク質（これは、ウイルスから単離され得るか、ウイルスから精製され得るか、またはウイルスに由来し得るウイルスタンパク質）、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）が挙げられる。ウイルス抗原は、細胞培養または他の培養基で増殖されたウイルスに由来し得るか、あるいは、ウイルス抗原は組換え発現され得る。ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にそのウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型または複数の単離物にまたがって保存される。ウイルス抗原としては、以下に示されるウイルスの１つ以上に由来する抗原、および以下で同定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０１９７】
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、およびインフルエンザＣ型）に由来し得る。オルトミクソウイルス抗原は、１種類または複数の種類のウイルスタンパク質（ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、１種類または複数の種類の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２、およびＰＡ）を含む）から選択され得る。好ましい抗原としては、ＨＡおよびＮＡが挙げられる。
【０１９８】
インフルエンザ抗原は、前流行期にある（ｉｎｔｅｒｐａｎｄｅｍｉｃ）（年次（ａｎｎｕａｌ））のｆｌｕ株に由来し得る。インフルエンザ抗原は、感染の世界的大流行を引き起こす可能性がある株（すなわち、現在流行している株のヘマグルチニンと比較して新しいヘマグルチニンを持つインフルエンザ株、または鳥類において病原性であり、かつヒト集団にも水平伝染する可能性があるインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性であるインフルエンザ株）に由来し得る。インフルエンザ抗原は、卵または細胞培養物の中で増殖させられたウイルスに由来し得る。
【０１９９】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス科のウイルス（例えば、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、および麻疹ウイルス（麻疹）に由来し得る。
【０２００】
肺炎ウイルス：ウイルス抗原は、肺炎ウイルス（例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ウシＲＳウイルス、マウスの肺炎ウイルス、およびシチメンチョウの鼻気管炎ウイルス）に由来し得る。好ましくは、肺炎ウイルスはＲＳＶである。肺炎ウイルス抗原は、以下のタンパク質のうちの１種類または複数の種類から選択され得る：これには、表面タンパク質融合体（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低分子疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオキャプシドタンパク質Ｎ、Ｐ、およびＬ、ならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２が含まれる。好ましい肺炎ウイルス抗原としては、Ｆ、Ｇ、およびＭが挙げられる。例えば、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅら（２００４）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．８５（Ｐｔ  １１）：３２２９−３２３８を参照のこと。肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルスの形に処方される場合があり、また、キメラウイルスに由来する場合もある。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスには、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分が含まえ得る。
【０２０１】
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス１型〜４型（ＰＩＶ）、おたふく風邪（Ｍｕｍｐｓ）、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、およびニューカッスル病ウイルス）に由来し得る。好ましくは、パラミクソウイルスは、ＰＩＶまたはおたふく風邪である。パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種類または複数の種類から選択され得る：ヘマグルチニンノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、大（ｌａｒｇｅ）タンパク質（Ｌ）、ならびにマトリックスタンパク質（Ｍ）。好ましいパラミクソウイルスタンパク質としては、ＨＮ、Ｆ１、およびＦ２が挙げられる。パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルスの形に処方される場合があり、またキメラウイルスに由来する場合もある。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスには、ＲＳＶとＰＩＶの両方の成分が含まれ得る。市販されているおたふく風邪ワクチンとしては、一価の形態、または麻疹・風疹ワクチン（ＭＭＲ）との組み合わせのいずれかにおける、生きた弱毒化されたおたふく風邪ウイルスが挙げられる。
【０２０２】
麻疹ウイルス（Ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）：ウイルス抗原は、麻疹ウイルス（例えば、麻疹（Ｍｅａｓｌｅｓ））に由来し得る。麻疹ウイルス抗原は、以下のタンパク質の１種類または複数の種類から選択され得る：ヘマグルチニン（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、およびマトリックス（Ｍ）。市販されている麻疹ワクチンとしては、典型的には、おたふく風邪・風疹（ＭＭＲ）との組み合わせにおける、生きた弱毒化された麻疹ウイルスが挙げられる。
【０２０３】
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、ピコルナウイルス（例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス（Ｈｅｐａｒｎａｖｉｒｕｓ）、カルジオウイルスおよびアフトウイルス）に由来し得る。エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス）に由来する抗原が好ましい。
【０２０４】
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス１型、２型、または３型、コクサッキーＡウイルス１型〜２２型および２４型、コクサッキーＢウイルス１型〜６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯウイルス）１型〜９型、エコーウイルス１１型〜２７型、およびエコーウイルス２９型〜３４型、ならびにエンテロウイルス６８〜７１型）に由来し得る。好ましくは、上記エンテロウイルスはポリオウイルスである。エンテロウイルス抗原は、好ましくは、カプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、およびＶＰ４の１種類または複数の種類から選択される。市販されているポリオワクチンとしては、不活化ポリオワクチン（ＩＰＶ）および経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が挙げられる。
【０２０５】
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパルナウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ））に由来し得る。市販されているＨＡＶワクチンとしては不活化ＨＡＶワクチンが挙げられる。
【０２０６】
トガウイルス：ウイルス抗原は、トガウイルス（例えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルス）に由来し得る。ルビウイルス（例えば、風疹ウイルス）に由来する抗原が好ましい。トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３、およびＮＳＰ−４から選択され得る。トガウイルス抗原は、好ましくは、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３から選択される。市販されている風疹ワクチンとしては、典型的には、おたふく風邪・麻疹ワクチン（ＭＭＲ）との組み合わせにおける、生きた低温順応性ウイルスが挙げられる。
【０２０７】
フラビウイルス：ウイルス抗原は、フラビウイルス（例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング熱ウイルス（１型、２型、３型、または４型）、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポーワッサン脳炎ウイルス）に由来し得る。フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択され得る。フラビウイルス抗原は、好ましくは、ＰｒＭ、Ｍ、およびＥから選択される。市販されているＴＢＥワクチンとしては、不活化ウイルスワクチンが挙げられる。
【０２０８】
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的な豚コレラウイルス（ＣＳＦＶ）、またはボーダー病ウイルス（ＢＤＶ））に由来し得る。
【０２０９】
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）に由来し得る。ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、Ｍ、およびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択され得る。市販されているＨＢＶワクチンとしては、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが挙げられる。
【０２１０】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来し得る。ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域由来のペプチド（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら（１９９１）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：３８１−３８８）のうちの１種類あるいは複数の種類から選択され得る。
【０２１１】
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、ラブドウイルス（例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ））に由来し得る。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、大タンパク質（Ｌ）、および非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販されている狂犬病ウイルスワクチンには、ヒト二倍体細胞または胎仔アカゲザル肺細胞上で増殖させられた死滅ウイルスが含まれる。
【０２１２】
カリシウイルス科；ウイルス抗原は、カリシウイルス科（例えば、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス（例えば、ハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルス））に由来し得る。
【０２１３】
コロナウイルス：ウイルス抗原は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ感染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来し得る。コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオキャプシド（Ｎ）、およびヘマグルチニン−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択され得る。好ましくは、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルスに由来する。ＳＡＲＳウイルス抗原は、ＷＯ０４／９２３６０に記載されている。
【０２１４】
レトロウイルス：ウイルス抗原は、レトロウイルス（例えば、オンコウイルス、レンチウイルス、またはスプマウイルス）に由来し得る。オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、またはＨＴＬＶ−５に由来し得る。レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来し得る。レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択され得る。ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、小型タンパク質（好ましくは、ｐ５５ｇａｇ欠失およびｇｐ１４０ｖ欠失）から選択され得る。ＨＩＶ抗原は、以下の株のうちの１種類または複数の種類に由来し得る：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４。
【０２１５】
レオウイルス：ウイルス抗原は、レオウイルス（例えば、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルチウイル）に由来し得る。レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、もしくはσ３、または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、もしくはσ１ｓから選択され得る。好ましいレオウイルス抗原はロタウイルスに由来し得る。ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択され得る。好ましいロタウイルス抗原としては、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ならびにＶＰ７が挙げられる。
【０２１６】
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルス（例えば、パルボウイルスＢ１９）に由来し得る。パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１、およびＮＳ−２から選択され得る。好ましくは、パルボウイルス抗原はキャプシドタンパク質ＶＰ−２である。
【０２１７】
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原は、ＨＤＶに由来し得る（特に、ＨＤＶ由来のδ−抗原）（例えば、米国特許第５，３７８，８１４号を参照のこと）。
【０２１８】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原は、ＨＥＶに由来し得る。
【０２１９】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原は、ＨＧＶに由来し得る。
【０２２０】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８））に由来し得る。ヒトヘルペスウイルス抗原は、最初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択され得る。ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１株またはＨＳＶ−２株に由来し得る。ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、およびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択され得る。ＶＺＶ抗原は、コアタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、外被タンパク質、またはエンベロープタンパク質から選択され得る。弱毒化された生のＶＺＶワクチンが市販されている。ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスキャプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、キャプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、ならびに外被タンパク質から選択され得る。
【０２２１】
パポバウイルス：抗原は、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス）に由来し得る。パピローマウイルスとしては、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３、および６５が挙げられる。好ましくは、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６、または１８に由来する。ＨＰＶ抗原は、キャプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）、もしくはキャプシドタンパク質Ｅ１〜Ｅ７、またはそれらの融合体から選択され得る。ＨＰＶ抗原は、好ましくは、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）の形に処方される。ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍｙａｖｉｒｕｓ  ｖｉｒｕｓ）としては、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスが挙げられる。ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３から選択され得る。
【０２２２】
本発明で使用される他の抗原、組成物、方法、および微生物は以下に記載されている：Ｐｌｏｔｋｉｎ，Ｓ．Ａ．ら、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，第４版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．（２００４）；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  第５版，Ｍｏｓｂｙ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００５）；Ｊｏｋｌｉｋ，Ｗ．Ｋ．（編），Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第３版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ（１９８８）；Ｈｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．ら（編），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９１）；およびＦｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．ら（編），Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，第４版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）。
【０２２３】
（ｃ．真菌抗原）
本発明で使用される真菌抗原は、以下に示される真菌のうちの１種類または複数の種類に由来し得る。
【０２２４】
真菌抗原は皮膚糸状菌に由来し得、皮膚糸状菌としては以下が挙げられる：Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ  ｖａｒ．ａｌｂｕｍ、ｖａｒ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｓ、ｖａｒ．ｏｃｈｒａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、および／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆａｖｉｆｏｒｍｅ。
【０２２５】
真菌病原体は、以下に由来し得る：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｇｌａｕｃｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｏｌａｓｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｋｗｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ
ｂｅｉｇｅｌｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ種、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ種、Ｗａｎｇｉｅｌｌａ種、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ種、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ種、Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ種、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ種、Ｍｕｃｏｒ種、Ａｂｓｉｄｉａ種、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ種、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ種、Ｓａｋｓｅｎａｅａ種、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ種、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ種、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ種、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ種、Ｍｏｎｏｌｉｎｉａ種、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ種、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ種、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ種、およびＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ種。
【０２２６】
真菌抗原を産生するための方法は当該分野で周知である（米国特許第６，３３３，１６４号を参照のこと）。好ましい方法においては、細胞壁が実質的に除去されたか、または少なくとも部分的に除去された真菌細胞から得られる不溶性画分から、可溶性画分が抽出され、分離され、そしてその方法が以下の工程を含む点において特徴付けられる：生きている真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去されたか、または少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が実質的に除去されたか、または少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性画分を得る工程；およびこの不溶性画分から可溶性画分を抽出し、そして分離する工程。
【０２２７】
（ｄ．ＳＴＤ抗原）
本発明の組成物は、性感染症（ＳＴＤ）に由来する１種類または複数の種類の抗原を含むことができる。このような抗原は、ＳＴＤ（例えば、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、性器いぼ、淋病、梅毒および／または軟性下疳（ＷＯ００／１５２５５を参照のこと））の予防あるいは治療をもたらし得る。抗原は、１種類または複数の種類のウイルス性ＳＴＤあるいは１種類または複数の種類の細菌性ＳＴＤに由来し得る。本発明で使用されるウイルス性ＳＴＤ抗原は、例えば、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、および肝炎（ＨＣＶ）に由来し得る。本発明で使用される細菌性ＳＴＤ抗原は、例えば、Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅに由来し得る。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
【０２２８】
（ｅ．呼吸器性抗原）
本発明の組成物には、呼吸器疾患を引き起こす病原体に由来する１種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。例えば、呼吸器性抗原は、呼吸器のウイルス（例えば、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ、およびコロナウイルス（ＳＡＲＳ））に由来し得る。呼吸器性抗原は、呼吸器疾患を引き起こす細菌（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、およびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に由来し得る。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
【０２２９】
（ｆ．小児用ワクチン抗原）
本発明の組成物には、小児患者での使用に適している１種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。小児患者は、典型的には、約３歳未満であるか、または約２歳未満であるか、または約１歳未満である。小児用抗原は、６ヶ月間、１年間、２年間、または３年間の過程にわたって、複数回投与され得る。小児用抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび／または小児集団がその感染に対して感受性があるウイルスに由来し得る。小児用ウイルス抗原としては、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびおたふく風邪）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、および水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）のうちの１種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる。小児用細菌抗原としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）、Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、およびＥ．ｃｏｌｉのうちの１種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
【０２３０】
（ｇ．高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適している抗原）
本発明の組成物には、高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適している１種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。このような個体は、より頻繁に、より高い用量で、または標的抗原に対する個体の免疫応答を改善するアジュバント型処方物を用いて、予防接種される必要があり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用のために標的化され得る抗原としては、以下の病原体のうちの１種類または複数の種類に由来する抗原が挙げられる：Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）、Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびおたふく風邪）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上記に記載されている。
【０２３１】
（ｈ．思春期用ワクチンでの使用に適している抗原）
本発明の組成物には、思春期の患者での使用に適している１種類または複数の種類の抗原が含まれ得る。思春期には、先に投与された小児用抗原のブーストが必要であり得る。思春期での使用に適し得る小児用抗原は、上記に記載されている。加えて、思春期は、性的活動が始まる前に防御免疫または治療免疫を確実にするために、ＳＴＤ病原体に由来する抗原が投与されるように目的を定められ得る。思春期での使用に適しているＳＴＤ抗原は、上記に記載されている。
【０２３２】
（ｉ．腫瘍抗原）
本発明の組成物には、１種類もしくは複数の種類の腫瘍抗原またはガン抗原が含まれ得る。腫瘍抗原は、例えば、ペプチドを含む腫瘍抗原（例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原）であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖を含む腫瘍抗原（例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原）であり得る。腫瘍抗原はさらに、例えば、ポリペプチドを含む腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチドを含む腫瘍抗原であり得、例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物（例えば、プラスミドＤＮＡ）であり得る。
【０２３３】
腫瘍抗原には、（ａ）ポリペプチド（例えば、８〜２０アミノ酸の長さの範囲であり得るが、この範囲を超える長さもまた一般的である）、リポポリペプチド、および糖タンパク質を含む、ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖類、ムチン、ガングリオシド、糖脂質、および糖タンパク質を含む、糖含有腫瘍抗原、ならびに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドが含まれる。
【０２３４】
腫瘍抗原は、例えば、（ａ）ガン細胞と関係がある全長の分子、（ｂ）欠失、付加、および／または置換された部分を持つ分子を含む、そのホモログおよび修飾された形態、ならびに、（ｃ）その断片であり得る。腫瘍抗原は、組換え体の形で提供され得る。腫瘍抗原としては、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原、またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原が挙げられる。
【０２３５】
多数の腫瘍抗原が当該分野で公知であり、これには、以下が含まれる：（ａ）ガン−精巣（ｃａｎｃｅｒ−ｔｅｓｔｉｓ）抗原、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびに、ＲＡＧＥ，ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、およびＭＡＧＥファミリーのポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＧＡＧＥ−１２（これらは、例えば、黒色腫、肺ガン、頭頸部ガン、ＮＳＣＬＣ、乳ガン、消化管ガン、および膀胱ガンを処置するために使用することができる）、（ｂ）突然変異した抗原、例えば、ｐ５３（様々な固形腫瘍（例えば、結腸直腸ガン、肺ガン、頭頸部ガン）と関係がある）、Ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓ガン、および結腸直腸ガンと関係がある）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫と関係がある）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫と関係がある）、カスパーゼ−８（例えば、頭頸部ガンと関係がある）、ＣＩＡ０２０５（例えば、膀胱ガンと関係がある）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、β−カテニン（例えば、黒色腫と関係がある）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫と関係がある）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病と関係がある）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現された抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸ガンと関係がある）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病と関係がある）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病と関係がある）、ＷＴ１（例えば、様々な白血病と関係がある）、カルボン酸無水物（例えば、腎臓ガンと関係がある）、アルドラーゼＡ（例えば、肺ガンと関係がある）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫と関係がある）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳ガン、結腸ガン、肺ガン、および卵巣ガンと関係がある）、α−フェトタンパク質（例えば、肝ガンと関係がある）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸ガンと関係がある）、ガストリン（例えば、膵臓ガンおよび胃ガンと関係がある）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳ガンおよび卵巣ガンと関係がある）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞ガンと関係がある）、ｐ５３（例えば、乳ガン、結腸ガンと関係がある）、ならびに、癌胎児性抗原（例えば、乳ガン、肺ガン、および消化管のガン（例えば、結腸直腸ガン）と関係がある）、（ｄ）共通抗原、例えば、黒色腫−メラニン形成細胞分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン形成細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１、およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫と関係がある）、（ｅ）前立腺関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２（例えば、前立腺ガンと関係がある）、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、黒色腫およびＢ細胞リンパ腫と関係がある）、ならびに、（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば、以下を含むポリペプチド含有抗原および糖含有抗原：（ｉ）シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘのような糖タンパク質（例えば、乳ガンおよび結腸直腸ガンと関係がある）、ならびに様々なムチン；糖タンパク質は担体タンパク質にカップリングさせることができる（例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨにカップリングさせることができる）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に結合されたＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）多糖類（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖）（これは、担体タンパク質に（例えば、ＫＬＨに）カップリングさせることができる）、（ｉｖ）ガングリオシド、例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳腫瘍、肺ガン、黒色腫と関係がある）（これらもまた、担体タンパク質（例えば、ＫＬＨ）にカップリングさせることができる）。
【０２３６】
他の腫瘍抗原としては、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが挙げられる。これら、ならびに他の細胞成分は、例えば、米国特許公開番号２００２／０００７１７３と、その中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２３７】
本発明のポリヌクレオチドを含む抗原には、典型的には、上記に列挙されたもののようなポリペプチドガン抗原をコードするポリヌクレオチドが含まれる。好ましいポリヌクレオチドを含む抗原としては、ＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が挙げられる。これは、インビボでポリペプチドガン抗原を発現することができる。
【０２３８】
腫瘍抗原は、例えば、突然変異した細胞成分または変化した細胞成分に由来し得る。変化の後は、細胞成分は、もはやそれらの調節機能を果たすことができず、したがって、細胞は、制御されない増殖を経験し得る。変化した細胞成分の代表的な例としては、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ，ＡＰＣ、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、インシュリン受容体、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体が挙げられる。これら、ならびに他の細胞成分は、例えば、米国特許第５，６９３，５２２号と、その中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２３９】
細菌抗原およびウイルス抗原を、ガンの処置のために本発明の組成物と組み合わせて使用することができる。具体的には、担体タンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７，破傷風トキソイド、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ抗原）を、ガンの処置のために本発明の化合物と併せて／組み合わせて使用することができる。ガン抗原の併用療法は、既存の治療法と比較して高い効力と生体利用効率を示すであろう。
【０２４０】
ガン抗原または腫瘍抗原についてのさらなる情報は、例えば、以下の中に見ることができる：Ｍｏｉｎｇｅｏｎ（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ  １９：１３０５−１３２６；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：３８０−３８４；Ｄｅｒｍｉｎｅら（２００２）Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．６２：１４９−１６２；Ｅｓｐｉｎｏｚａ−Ｄｅｌｇａｄｏ（２００２）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ７（第３補遺）：２０−３３；Ｄａｖｉｓら（２００３）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．２３：３−２９；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：６７４−６８１；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８：１７５−１８２；Ｏｆｆｒｉｎｇａら（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：５７６−５８２；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：２８１−２８７；Ｓａｈｉｎら（１９９７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：７０９−７１６；Ｏｌｄら（１９９８）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７：１１６３−１１６７；Ｃｈａｕｘら（１９９９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：７６７−７７８；Ｇｏｌｄら（１９６５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１２２：４６７−４６８；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．４５：１−６；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．４５：１０−１９；Ｔａｙｌｏｒ−Ｐａｐａｄｉｍｉｔｒｉｏｕ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８：１０５−１０７；Ｚｈａｏら（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：６７−７４；Ｔｈｅｏｂａｌｄら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２：１１９９３−１１９９７；Ｇａｕｄｅｒｎａｃｋ（１９９６）Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：３−９；ＷＯ９１／０２０６２；米国特許第６，０１５，５６７号；ＷＯ０１／０８６３６；ＷＯ９６／３０５１４；米国特許第５，８４６，５３８号；および米国特許第５，８６９，４４５号。
【０２４１】
さらなる抗原としてはまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物も挙げることができる。
【０２４２】
さらなる処方方法および抗原（特に、腫瘍抗原）は、米国特許公開番号２００４／０２０２６８０の中に提供されている。米国特許第６，８８４，４３５号もまた参照のこと。
【０２４３】
（ｊ．抗原の参考文献）
本発明の組成物には、以下の参考文献
【０２４４】
【数１】
2015057444.tif 000006
【０２４５】
【数２】
2015057444.tif 000007
【０２４６】
【数３】
2015057444.tif 000008
のいずれかに記載されている抗原が含まれ得る。  全ての上記で引用された特許、特許出願、および学術論文の内容は、本明細書中に完全に示されているかのように引用により本明細書中に組み入れられる。
【０２４７】
（４．さらなる医薬品）
上記のような免疫原性の種（例えば、免疫アジュバントおよび抗原）に加えて、ほぼ制限なく様々なさらなる医薬品が使用され得る。そのような医薬品の例としては、特に以下のものが挙げられる：抗生物質および抗ウイルス薬、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤、血管拡張剤、心臓血管剤、向精神薬、神経弛緩剤、抗欝剤、抗パーキンソン病薬、ベータブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ブラジキニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤、プロラクチン阻害剤、ステロイド、ホルモン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、セロトニン拮抗剤、ヘパリン、化学療法剤、抗新生物剤および成長因子（ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＫＧＦ、ＩＧＦ−１、およびＩＧＦ−２、ＦＧＦを含むがこれらに限定されない）、ホルモン類（ペプチドホルモン、例えばインシュリン、プロインシュリン、成長因子、ＧＨＲＨ、ＬＨＲＨ、ＥＧＦ、ソマトスタチン、ＳＮＸ−１１１、ＢＮＰ、インシュリノトロピン、ＡＮＰ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＰＳＨ、およびｈＣＧ、性腺ステロイドホルモン（アンドロゲン、エストロゲン、およびプロゲステロン）、甲状腺刺激ホルモン、インヒビン、コレシストキニン、ＡＣＴＨ、ＣＲＦ、ヂノルフィン、エンドルフィン、エンドセリン、フィブロネクチンフラグメント、ガラニン、ガストリン、インシュリノトロピン、グルカゴン、ＧＴＰ結合タンパク質フラグメント、グアニリン、ロイコキニン、マガイニン、マストパラン、デルマセプチン、システミン、ニューロメジン、ニューロテンシン、パンクレアスタチン、膵臓ポリペプチド、サブスタンスＰ、セクレチン、チモシンなどを含む）、酵素、転写媒介因子または翻訳媒介因子、代謝経路の中間体、ならびに免疫調節因子、例えば、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、およびガンマ−インターフェロンを含む任意の様々なサイトカイン。
【０２４８】
（５．界面活性剤および／または細胞保護薬）
上記のように、１種類または複数の種類の界面活性剤、および／あるいは１種類または複数の種類の細胞保護薬が、状況に応じて、例えば、凍結乾燥させられたナノ粒子を許容されないほどにサイズを大きくすることなく（例えば、有意な凝集を伴わずに）確実に再懸濁させることができるように、本発明の組成物に対して添加され得る。
【０２４９】
界面活性剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、中でも例えば、臭化トリメチルアンモニウム、すなわち「ＣＴＡＢ」（例えばセトリマイド）、塩化ベンズアルコニウム、ＤＤＡ（ジメチルジオクトデシル臭化アンモニウム）、およびＤＯＴＡＰ（ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン）が挙げられる。陰イオン性界面活性剤としては、中でも例えば、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＤＳＳ（ジスルホスクシネート）、および硫酸化脂肪族アルコールが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、中でも例えば、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ポビドン（ポリビニルピロリドン、すなわちＰＶＰとしても知られている）、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル、ポリオキシエチル化アルキルフェノール、およびポロキサマーが挙げられる。
【０２５０】
いくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類の界面活性剤が、ナノ粒子の懸濁（および凍結乾燥後の再懸濁）を促進するための有効量で、本発明の組成物に添加される。生分解性ポリマーに対する界面活性剤の重量比は、例えば、０．００１：１未満〜０．５：１、またはそれ以上の範囲であり得、中でも例えば、０．００５：１〜０．１：１の範囲であり得る。一般的に、イオン性界面活性剤は、非イオン性界面活性剤よりも小さい割合で使用される。
【０２５１】
一般的な細胞保護薬としては、以下が挙げられる：（ａ）アミノ酸（中でも例えば、グルタミン酸およびアルギニン）；（ｂ）ポリオール類（エチレングリコールのようなジオール類、１，２−プロピレングリコールおよび１，３−プロピレングリコールのようなプロパンジオール類、ならびに中でも２，３−ブチレングリコールのようなブタンジオール、中でもグリセロールのようなトリオール類、ならびに他のさらに高級な（ｈｉｇｈｅｒ）ポリオール類を含む）；ならびに、（ｃ）炭水化物（例えば、（ｉ）単糖類（中でも例えば、グルコース、ガラクトース、およびフルクトース）、（ｉｉ）多糖類（二糖類、（中でも例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース、およびセロビオース）、三糖類（中でも例えば、ラフィノース）、四糖類（中でも例えば、スタキオース）、五糖類（中でも例えば、ベルバスコース）、ならびに多数のさらに高級な多糖類を含む）、および（ｉｉｉ）アルジトール類（中でも例えば、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトール（これに関しては、アルジトール類は炭水化物であるとともに高級なポリオール類であることに留意されたい）を含む）。
【０２５２】
いくつかの実施形態においては、１種類または複数の種類の細胞保護薬が、ナノ粒子の懸濁（および凍結乾燥後の再懸濁）を促進するための有効量で、本発明の組成物に添加される。生分解性ポリマーに対する細胞保護薬の重量比は、例えば、０．０１：１未満〜０．５：１、またはそれ以上の範囲であり得、中でも例えば、０．０５：１〜０．１：１の範囲であり得る。
【０２５３】
（６．補助成分）
本発明の医薬組成物には、状況に応じて、１種類または複数の種類の薬学的に許容される賦形剤を含む、１種類または複数の種類の多種多様な補助成分が含まれ得る。例えば、ビヒクル（例えば、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノールなど）が使用され得る。他の賦形剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、浸透圧調整剤、生物学的緩衝物質など）が存在し得る。生物学的緩衝液は、薬理学的に許容され、かつ所望されるｐＨ値、すなわち生理的範囲内のｐＨ値を持つ処方物を提供する実質的に任意の種であり得る。緩衝系の例としては、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水、ハンクス緩衝化生理食塩水などが挙げられる。他の緩衝系としては、ナノ粒子の処方プロセスで使用される上記のものが挙げられる。
【０２５４】
最終的な剤形に依存して、当該分野で知られている他の賦形剤もまた導入され得る。これには、結合剤、崩壊剤、増量剤（希釈剤）、潤滑剤、グリダント（流動促進物質）、圧縮助剤、甘味料、香料、防腐剤、懸濁化剤／分散剤、塗膜形成剤／コーティングなどが含まれる。
【０２５５】
（７．投与）
本発明のナノ粒子組成物は、例えば注射（針なしの場合もある）によって非経口的に投与することができる。本発明の組成物は、例えば、皮下に、皮内に、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、または腹腔内に注射することができる。他の投与様式としては、鼻投与、粘膜投与、眼内投与、直腸投与、膣投与、経口投与、および肺投与、ならびに経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）塗布または皮膚を介する（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）塗布などがある。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物を部位特異的な標的化された送達に使用することができる。例えば、組成物の静脈内投与は、肺、肝臓、脾臓、血液循環、または骨髄を標的とするために使用することができる。
【０２５７】
治療は単回投与量スケジュールあるいは複数回投与スケジュールによって行うことができる。複数回投与スケジュールは、初回投与が、例えば、１回〜１０回に分けられた投与によって行われ得、続いて、治療応答を維持および／または強化するために選択される、時間間隔をあけて（２回目の投与まえに１カ月〜４ヶ月間）他の回の投与が行われ、そして必要に応じて、数か月後にさらなる投与（単数または複数）が行われる投与スケジュールである。投与レジュメはまた、少なくとも部分的に、患者にとっての必要性によって決定され、また開業医の判断に依存するであろう。
【０２５８】
その上さらに、疾患の予防が所望される場合には、組成物は、一般的には、対象とする感染または障害が最初に起こる前に投与される。他の形態の処置（例えば、症状の緩和もしくは排除、または再発の減少もしくは排除）が所望される場合は、組成物は、一般的には、対象とする感染または障害が最初に起こった後に投与される。
【０２５９】
（Ｃ．実験）
以下は本発明を実行するための特定の実施形態の例である。これらの例は、例示の目的だけのために提供され、決して本発明の範囲を限定するようには意図されない。
【０２６０】
使用される数字（例えば、量、温度など）に関して精度を確保するために努力がなされたが、しかしいくらかの実験誤差および偏差が、もちろん、許容されるべきである。
【０２６１】
（材料）
５０：５０のコポリマー比を持つポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧ）、ＲＧ５０２Ｈを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ（Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。凍結乾燥のためのスクロースとマンニトールは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＭＷ＝１５０００）はＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（現在は、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）から入手した。アセトンは、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から入手した。Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＶａｃｃｉｎｅｓによるＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ由来の組み換え体髄膜炎菌ワクチン候補ＭＢ１は、本明細書中に記載したように単離し、そして精製した。Ｍ．Ｃｏｍａｎｄｕｃｃｉら、「ＮａｄＡ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９５：１４４５−１４５４（２００２）。Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓから入手した。ＳＭＩＰ（イミダゾキノリン０９０）の合成は、Ｖａｌｉａｎｔｅらの国際特許公開番号ＷＯ２００６／０３１８７８、およびＳｕｔｔｏｎらのＷＯ２００７／１０９８１０に記載されている。
【実施例】
【０２６２】
（実施例１．ナノ粒子の調製）
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ナノ粒子を、溶媒置換（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）法に基づいて調製した。アセトン中に溶解させたＰＬＧを含む有機相を、１２０ｒｐｍの旋回振盪機−モデルＧ２（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ，Ｉｎｃ．，ＮＪ，ＵＳＡ）上に置いたＴｒｉｓ  ＥＤＴＡ緩衝液に一滴ずつ添加し、一晩、アセトンを蒸発させた。ＳＭＩＰをＰＬＧと一緒に有機相の中に溶解させることによって、ＳＭＩＰをカプセル化した。調製した粒子のサイズは、以下に示すようにＰＬＧ濃度に依存していた。界面活性剤は、水相または有機相のいずれの中にも存在しなかった。
【０２６３】
粒子のサイズ分布［Ｄ（ｖ，０．５）］を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００ＨｓＡ（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて、９０°の散乱角で、２５℃で決定した。それぞれのナノ粒子調製物を、水でナノ粒子を希釈後に、１つの試料あたり１０回の読み取りによって分析した。測定は３連で行った。この機器は、動的光散乱に基づいて粒子のサイズを測定する。粒子は、凝集がなく、１つの単分散ピークが得られた場合に、ナノ粒子とみなした。ゼータ電位は、水の中での０．２ｍｇ／ｍｌのＰＬＧの典型的な希釈濃度を用いて、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで測定した。
【０２６４】
様々なサイズのナノ粒子（以下の表１を参照のこと）を、有機相の中での最初のＰＬＧ濃度を調整することによって処方した。
【０２６５】
【表１】
2015057444.tif 000009
小さい粒子（約１３０ｎｍ）は、０．０５％（ｗ／ｖ）のＰＬＧアセトン溶液１０ｍｌを、１０ｍｌの水に１滴ずつ添加して調製した。中間サイズの粒子（約１８０ｎｍ）は、２％（ｗ／ｖ）のＰＬＧアセトン溶液１０ｍｌを１０ｍｌの水に添加して作製した。大きな粒子（約２４０ｎｍ）は、３．０％ＰＬＧ（ｗ／ｖ）アセトン溶液の１０ｍｌを１０ｍｌの水に添加して調製した。粒子についてのゼータ電位は約４５ｍＶであった。
【０２６６】
ナノ粒子の形成プロセスではいずれの界面活性剤も使用しないので、容量が分かっているナノ粒子懸濁液を凍結乾燥させ、ＰＬＧ含有量を決定した。さらに具体的には、この懸濁液のＰＬＧ含有量は、４つの予め秤量したバイアルの中に１ｍｌの容量をアリコートすることによって決定した。これを凍結乾燥させ、再び秤量し、平均の正味の重量をＰＬＧ含有量として使用した。ＰＬＧの回収率は、１０ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲のポリマー濃度については、一貫して９０％を上回る高さであることが明らかになった。２５ｍｇ／ｍｌを上回る高い濃度を用いた場合には、粒子のサイズは２２５ｎｍより大きく、これらの濃度はそれ以上研究しなかった。
【０２６７】
最初に、このナノ粒子懸濁液を、マグネチックスターラーで撹拌した。しかし、これによっては、ポリマーが凝集してクランプを形成し、それによってナノ粒子の回収率は低くなった。この問題は、このナノ粒子懸濁液を旋回振盪機上に置くことによって、うまく対処でき、これによって粒子の凝集を阻止できた。
【０２６８】
（実施例２．ＳＭＩＰのカプセル化）
ＳＭＩＰのカプセル化に使用した粒子は全て、ポリマーに対して１％ｗ／ｗおよび２％ｗ／ｗのＳＭＩＰ濃度を用いて、ＲＧ５０２Ｈ  ２％ｗ／ｖ（２０ｍｇ／ｍｌ）を使用して形成させた。
【０２６９】
２％ｗ／ｗのＰＬＧの理論的なＳＭＩＰ負荷レベル（ｌｏａｄｉｎｇ  ｌｅｖｅｌ）を持つナノ粒子を、ＳＭＩＰカプセル化実験のために調製した。水（ｐＨ５．５〜ｐＨ６）とＴｒｉｓ  ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７〜ｐＨ８）の両方を、水相に使用した。水相のｐＨは、所定のアジュバントのイオン化に影響を与え、したがって、その溶解度に影響を与える。塩基性のＳＭＩＰが本明細書中で使用されているので、Ｔｒｉｓ  ＥＤＴＡ緩衝液を水相に使用し、これが、懸濁液のｐＨを７〜８の間に維持した。
【０２７０】
カプセル化効率を、処方に使用したＳＭＩＰの質量に対するナノ粒子中のＳＭＩＰの質量の比として計算した。さらに具体的には、このナノ粒子懸濁液を２つのバイアルにアリコートし（１ｍｌ）、そして１６０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。上清中のＳＭＩＰの量を、超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）アッセイを使用して決定した。ペレットを３回洗浄し、ペレット中のＳＭＩＰの量を、水酸化ナトリウムでこのペレットを加水分解し、続いて、塩酸で中和した後に決定した。カプセル化効率は、この懸濁液の全ＳＭＩＰ含有量に対するペレット中のＳＭＩＰの比として計算した。マスバランスは、１ｍｌのこの懸濁液を加水分解し、そして１ｍｌのこの懸濁液中の全ＳＭＩＰ含有量を決定することによって行った。
【０２７１】
カプセル化効率は、水を水相の中で使用した場合には４０％〜５０％の範囲であり、一方、Ｔｒｉｓ  ＥＤＴＡ緩衝液を水相として用いた場合には、カプセル化効率は９０％を上回った。高いカプセル化効率は、ほぼおそらく、イオン化の程度の違いが原因である。理論に束縛されることは望まないが、塩基形態のＳＭＩＰを使用したことが原因で、ｐＨの上昇がＳＭＩＰの水相への移動を減らし得、ナノ粒子へのＳＭＩＰのカプセル化を促進したとの仮説が立てられる。
【０２７２】
（実施例３．タンパク質の吸着）
ＭｅｎＢタンパク質を、これらをＴｒｉｓ  ＥＤＴＡ緩衝液（他の賦形剤を含まない）の中で、ラボロッカー（ｌａｂ  ｒｏｃｋｅｒ）上で４℃で一晩インキュベートすることによって、実施例２のＳＭＩＰカプセル化粒子に吸着させた。タンパク質の吸着後、さらなる界面活性剤および糖賦形剤（ポリマーの１０％ｗ／ｗのＰＶＡ、ならびに再構成物の４％ｗ／ｖのスクロースおよび３％ｗ／ｖのマンニトール）を、凍結乾燥前に添加した。マイクロ粒子と比較したナノ粒子の利点は、利用できる表面積がより大きくなり、それによってより多くのタンパク質を負荷することが容易になることである。この増加したタンパク質負荷レベルは、より少ないＰＬＧを使用し、凍結乾燥に用いられる界面活性剤もより少量を使用して、同じ量のタンパク質抗原を送達することを可能にする。
【０２７３】
賦形剤を、凍結乾燥の直前にこのナノ粒子懸濁液に添加した。この懸濁液をガラスバイアルに入れ、−８０℃で３０分間凍結させた。凍結乾燥は、Ｌａｂｃｏｎｃｅ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｄｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｆｒｅｅｚｏｎｅ  ４．５（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）の中で、−４９℃で、１３３×１０−３ｍＢａｒ未満の減圧下で、およそ２４時間操作することによって行った。全ての試料を、１ｍｌの注射用滅菌水を用いて再構成した。
【０２７４】
再構成した試料を遠心分離し、そして上清をペレットから分離した。上清中のタンパク質の量を、ゲル濾過カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、２１４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）検出を用いて測定し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによって半定量的に確認した。ＵＶ検出器の検出限界は１μｇ／ｍｌである。これによっては、吸着されたタンパク質の量について５％未満の典型的な誤差（ｔｙｐｉｃａｌ  ｅｒｒｏｒ）が生じる。サイズ排除クロマトグラフィーアッセイによる結果は、上清の中にタンパク質−抗原が存在しないことを示し、これは、タンパク質の少なくとも９５％が粒子と会合した（５％の誤差が容認される）ことを暗に意味している。
【０２７５】
この処方物をまた、１ｍｌの滅菌水中での再構成の後に、サイズ分布、ｐＨ、浸透圧、および凍結乾燥後の内毒素含有量について特性決定した。サイズ分布は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００ＨｓＡ（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）で決定し、結果を表２、
【０２７６】
【表２】
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に示す。
【０２７７】
ｐＨを、ｐＨインジケーターストリップ（ｐＨ−ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｓｔｒｉｐｓ）（ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔ，ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を使用して測定した。凍結乾燥後のナノ粒子懸濁液のｐＨは、およそ５．５であることが明らかになった。
【０２７８】
この処方物の浸透圧を、蒸気圧オスモメーター（ｖａｐｏｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｗｅｓｃｏｒ  Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を使用して決定した。この処方物の浸透圧は、２６０ｍＯｓｍ／Ｌ〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲であった。
【０２７９】
この処方物の内毒素含有量を、適切に希釈したＰＬＧナノ粒子処方物をＥｎｄｏｓａｆｅ  ＰＴＳシステム（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）の中に入れることによって決定した。これは、試料中の内毒素レベルを決定するためにＬＡＬテストカートリッジを利用し、そして０．０１ＥＵ／ｍｌ〜１．０ＥＵ／ｍｌの感度を持つ、ＦＤＡによって承認されている内毒素検出システムである。Ｅｎｄｏｓａｆｅ  ＰＴＳシステムによって決定した内毒素レベルは、１．４３ＥＵ／ｍｌ未満であった。
【０２８０】
（実施例４．ＳＭＩＰのインビトロでの放出）
タンパク質が吸着された凍結乾燥処方物およびタンパク質が吸着された非凍結乾燥処方物についてのインビトロでの放出実験を、ポリマーに対して１％ｗ／ｗおよび２％ｗ／ｗのＳＭＩＰ濃度を持つナノ懸濁液（１ｍｌ）を使用して比較した。ナノ粒子を形成させるために使用したポリマーの濃度は２％ｗ／ｖに維持した。インビトロでの放出プロフィールを、ナノ懸濁液の上清（容量１ｍｌ）中のＳＭＩＰ含有量を決定することによって測定した。この処方物を滅菌水の中に再構成させて、１２０ｕｇ／ｍｌの総ＳＭＩＰ濃度を得た。この懸濁液を、３７℃で撹拌し続けた。この懸濁液を定期的に遠心分離し、そして上清を、超高速液体クロマトグラフィーアッセイを使用して分析して、上清中のＳＭＩＰの量を決定した。
【０２８１】
図１に見るように、非凍結乾燥懸濁液は、ＳＭＩＰ含有量を２週間以内に完全に放出した。一方で、図２に見るように、凍結乾燥処方物は、全ＳＭＩＰ含有量のわずか約４０％しか、２週間以内に放出しなかった。理論に束縛されることは望まないが、この原因はＰＶＡのＰＬＧＡとの相互作用であり得、その結果、ＰＶＡはＰＬＧＡの周囲に保護層を形成するとの仮説が立てられた。
【０２８２】
本発明の好ましい実施形態がいくらか詳細に記載されてきたが、明らかなバリエーションを本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
2015057444000001.pdf