(57)【要約】      （修正有）【課題】テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を配合した点眼剤において、低温条件下での沈殿発生及びアラントインの安定性を改善した点眼液の提供。【解決手段】テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩、及び界面活性剤を含有し、ｐＨ４．０〜５．７に調整する点眼剤。該界面活性剤としては、ポリソルベート８０であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び界面活性剤を含有する点眼剤。
【請求項２】
界面活性剤がポリソルベート８０である請求項１に記載の点眼剤。
【請求項３】
０．０ｌ〜０．０５％のテトラヒドロゾリン又はその塩、０．００１〜０．００５％のネオスチグミン又はその塩、０．０６〜０．３％のアラントイン、０．０５〜０．２５％のグリチルリチン酸又はその塩、０．０５〜０．２５％の硫酸亜鉛水和物、０．００６〜０．０３％のクロルフェニラミン又はその塩、０．００４〜０．０２％のビタミンＢ１２、０．０１〜０．１％のビタミンＢ６又はその塩、０．０１〜０．１％のパンテノール、０．２〜２％のＬ−アスパラギン酸又はその塩、０．１〜１％のタウリン、０．０５〜０．５％のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び０．２〜１％のポリソルベート８０を含有する点眼剤。
【請求項４】
ｐＨが４．０〜５．７の範囲内である請求項１〜３のいずれかに記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、クリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を含有した点眼剤において、低温条件下における沈殿の発生とアラントインの安定性を改善した点眼剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  第十六改正日本薬局方において、点眼剤とは「結膜嚢などの眼組織に適用する液状又は用時溶解若しくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤」と定義されている。点眼剤は、１回使いきりタイプの製剤を除いて、複数回使用する無菌製剤であるという特性上保存効力が必要とされ、更に、眼は敏感な組織であるために差し心地（使用感）も求められている。このため、点眼剤を製造する際は保存効力及び差し心地を考慮した添加剤が複数配合されることになる。【０００３】  一般用医薬品を製造する際の配合ルールを規定しているのが一般用医薬品製造（輸入）承認基準（以下、承認基準と略す）である。この中で点眼剤（眼科用薬）に分類される「一般点眼薬」は、充血除去成分のＡ欄から１種、Ｂ欄の１種、消炎・収れん成分のＣ欄から３種以下、抗ヒスタミン成分のＤ欄から１種、ビタミン類のＥ欄から３種以下及びアミノ酸類のＦ欄から３種以下を任意に選択して配合することができ、最大で１２成分が配合可能である。「一般点眼薬」は作用機序の異なる成分を複数配合しているため、その効能効果は「目の疲れ、結膜充血、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、ハードコンタクトレンスを装着しているときの不快感、目のかゆみ、目のかすみ（目やにの多いときなど）」と多岐にわたる。近年の消費者ニーズの多様化により、幅広い効能効果を持つ「一般点眼薬」を求める消費者は多く、より高い効果を期待した多成分配合や高配合量を特長とした商品が実際に数多く市販されている。【０００４】  承認基準内の成分てあっても点眼剤の製剤化において問題が生じることがある。例えば、承認基準「一般点眼薬」Ａ欄のテトラヒドロゾリンは中性領域（ｐＨ６〜８）において長期保存した場合に含量低下を生じること（特許文献１参照）が指摘されている。更に、承認基準「一般点眼薬」Ｅ欄のピリドキシンはフラビンアデニンジヌクレオチドとの配合で光安定性が低下すること（特許文献２参照）、承認基準「一般点眼薬」Ｃ欄のリゾチームはホウ酸との配合により指し心地が悪くなること（特許文献３参照）も指摘されている。このように、点眼剤の製造においては、液のｐＨや添加剤を含む成分の組み合わせなどを考慮しなければならず、配合成分の多い点眼剤ほど製造する際に大きな困難を伴う。【０００５】  実際に本発明者らも、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを含有した点眼剤を製造した結果、製造時は浮遊物や沈殿が生じなかったが、低温条件下で保存すると沈殿を生じ、この沈殿は室温保存に変更しても消失しなかった。更に、経時安定性評価によるアラントインの含量低下という問題もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】  特開平９−１６９６４２号公報
【特許文献２】  特開平８−１０４６３６号公報
【特許文献３】  特開２００８−１５６２６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  従って本発明の目的は、テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を含有した点眼液において、低温条件下での沈殿発生及びアラントインの安定性を改善した点眼液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、上記の目的で鋭意検討を行った。テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を含有した点眼液に、添加剤として界面活性剤を配合し、ｐＨを４．０〜５．７に設定した結果、低温条件下での沈殿発生が改善されるだけでなく、アラントインの安定性も改善された点眼液が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【発明の効果】
【０００９】  本発明により、テトラヒドロゾリン又はその塩、ネオスチグミン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、硫酸亜鉛水和物、クロルフェニラミン又はその塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６又はその塩、パンテノール、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を配合した多成分配合の点眼液の製造が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】  本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。【００１１】  本発明において用いられるテトラゾリン又はその塩として、例えば塩酸テトラヒドロゾリン等が挙げられる。テトラヒドロゾリン又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．０１〜０．０５％が好ましい。【００１２】  本発明において用いられるネオスチグミン又はその塩として、例えばネオスチグミンメチル硫酸塩等が挙げられる。ネオスチグミン又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．００１〜０．００５％が好ましい。【００１３】  アラントインの含有量は、薬理学的な観点から０．０６〜０．３％が好ましい。【００１４】  本発明において用いられるグリチルリチン酸又はその塩として、例えばグリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。グリチルリチン酸又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．０５〜０．２５％が好ましい。【００１５】  硫酸亜鉛水和物の含有量は、薬理学的な観点から０．０５〜０．２５％が好ましい。【００１６】  本発明において用いられるクロルフェニラミン又はその塩として、例えばクロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。クロルフェニラミン又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．００６〜０．０３％が好ましい。【００１７】  本発明において用いられるビタミンＢ１２として、例えばシアノコバラミン等が挙げられる。ビタミンＢ１２の含有量は、薬理学的な観点から０．００４〜０．０２％が好ましい。【００１８】  本発明において用いられるビタミンＢ６又はその塩として、例えばピリドキシン塩酸塩等が挙げられる。ビタミンＢ６又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．０１〜０．１％が好ましい。【００１９】  パンテノールの含有量は、薬理学的な観点から０．０１〜０．１％が好ましい。【００２０】  本発明において用いられるＬ−アスパラギン酸又はその塩として、例えばＬ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）等が挙げられる。Ｌ−アスパラギン酸又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．２〜２％が好ましい。【００２１】  タウリンの含有量は、薬理学的な観点から０．１〜１％が好ましい。【００２２】  本発明において用いられるコンドロイチン硫酸エステル又はその塩として、例えばコンドロイチン硫酸エステルナトリウム等が挙げられる。コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の含有量は、薬理学的な観点から０．０５〜０．５％が好ましい。【００２３】  本発明において用いられる界面活性剤として、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられるが、特にポリソルベート８０が好ましい。これらの含有量は、組成物中０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましいが、目に対する刺激のため、配合量は極力少ないことが特に好ましい。【００２４】  本発明の点眼液には、前記成分の他に増粘剤、糖類、ｐＨ調節剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、香料又は清涼化剤、防腐剤等の各種添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。【００２５】  増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマ���、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。【００２６】  糖類としては、例えばグルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。【００２７】  ｐＨ調節剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。【００２８】  緩衝剤としては、例えばホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）等が挙げられ、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩が好ましい。これらの含有量は、組成物中０．０１〜３ｗ／ｖ％が好ましい。【００２９】  等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。【００３０】  安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。特にエデト酸ナトリウムが好ましく、含有量は組成物中０．００１〜０．５ｗ／ｖ％が好ましい。【００３１】  香料又は清涼化剤としては、例えばカンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等が挙げられる。【００３２】  防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。これらの含有量は、目に対する刺激のため、配合量は極力少ないことが好ましい。【００３３】  本発明の点眼液のｐＨは４．０〜５．７が好ましいが、より好ましくは５．０〜５．７である。本発明の点眼液は、上記範囲のｐＨを維持するよう、必要に応じてｐＨ調節剤や緩衝剤を配合する。【００３４】  本発明の点眼液の浸透圧は、医薬品として許容される範囲であれば特に制限はなく、通常、０．１〜５圧比であり、より好ましくは０．２〜２圧比に調整する。本発明の点眼液は、上記範囲の浸透圧となるよう必要に応じて等張化剤を配合する。【００３５】  本発明の点眼液は、コンタクトレンズ装着時の使用も含めた点眼液として使用できる。なお、コンタクトレンズにはソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズが含まれる。
【実施例】
【００３６】  以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３７】＜実施例１及び比較例１〜３＞
表１に示す組成で点眼液を調製し、アンプル充填した。沈殿の評価は、充填時、１００℃６時間保存終了後、６０℃２週間保存終了後及びそれぞれの低温保存（約２℃、１日）終了後に目視で実施した。アラントインの経時安定性は、５０℃２週間保存終了品のアラントイン含量を測定し、残存率を計算した。結果を表１に示す。【００３８】＜実施例２〜７及び比較例４＞
表２に示す組成で点眼液を調製し、アンプルに充填した。沈殿の評価は、充填時、１００℃６時間保存終了後及びそれぞれの低温保存（約２℃、１日）終了後に目視で実施した。結果を表２に示す。【００３９】
【表１】
2015067607.tif 000002
【００４０】
【表２】
2015067607.tif 000003
【００４１】  表１から明らかなように、ｐＨが高い比較例３では沈殿が発生しないがアラントインの含量低下が生じ、反対に、ｐＨを低くした比較例１ではアラントインの含量低下は抑えられるが沈殿が発生した。本発明の点眼剤である実施例１は、アラントインの含量低下を抑え、且つ、いずれの低温保存品においても沈殿は発生しなかった。【００４２】  表２から明らかなように、ポリソルベート８０を１００ｍＬ中１６０ｍｇ配合した比較例４では沈殿が発生したが、本発明の点眼剤である実施例２〜５はいずれの低温保存品においても沈殿は発生しなかった。更に、実施例６及び７ではポリソルベート８０を別の界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０にそれぞれ変えても沈殿は発生しなかった。