(57)【要約】      （修正有）【課題】抗腫瘍活性を呈するドセタキセルの化学的に安定した形態で、改善された化学的製造方法の提供。【解決手段】ドセタキセルとハロ炭化水素とを混合して溶液を形成する工程、及び逆溶媒を上記の溶液に加えて結晶を沈殿させる工程を含むドセタキセルの新規な無水結晶形態、並びに無水ドセタキセル、及びａ）無水ドセタキセルとアセトニトリルとを混合する工程；ｂ）工程ａ）の混合物を約３０〜６０℃に加熱する工程；ｃ）工程ｂ）の加熱混合物に水を加える工程；ｄ）工程ｃ）の混合物を１０〜３０℃に冷却してスラリーを得る工程；ｅ）工程ｄ）のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル３水和物を得る工程、を含むドセタキセル３水和物を製造。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ドセタキセルおよびハロ炭化水素を混合して溶液を形成し、そして
（ｂ）この溶液に逆溶媒を加えて結晶を沈殿させる
工程を含む、無水ドセタキセルの製造方法。
【請求項２】
前記のハロ炭化水素がクロロ炭化水素である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記のクロロ炭化水素がジクロロメタンである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記の逆溶媒がＣ3〜Ｃ8の直鎖状および分枝鎖状のアルカン類からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記の逆溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
ドセタキセル、ハロ炭化水素および逆溶媒の溶液の温度を２５〜４０℃に維持する工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記の溶液を０〜３０℃に冷却して結晶を沈殿させる工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
この発明は、ドセタキセルの新規な結晶形態、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の記載
ドセタキセルは、抗腫瘍活性を呈することが分かっている化合物である。現在、TAXOTERE(登録商標)の商品名で販売されている。ドセタキセルを合成するための既知の方法があるけれども、この抗癌化合物を製造でき、かつこの化合物が化学的に安定した形態である、改善された化学的方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第１の態様によれば、約８．０、１２．４、および１６．８±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折によって特徴付けられる、新規な結晶性の無水ドセタキセルが見出される。
【０００４】
新規な結晶性の無水ドセタキセルは、約１１．３、１３．８、１５．４、２０．３、および２３．３±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられることが好ましい。
【０００５】
結晶性の無水ドセタキセルは、約４．６、９．２、１８．１、１８．４、１９．５、２０．８、２２．５、２３．７、２４．１、２８．３および３０．６±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられることがより好ましい。
新規な結晶性の無水ドセタキセルは、図３または図４に実質的に示される、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられることが好ましい。
【０００６】
驚くべきことに、本発明によるドセタキセルの結晶性の無水形態は、３水和物の形態よりも安定であることが見出された（図２参照）。本発明によるドセタキセルの結晶性の無水形態の治療的に有効な量は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とともに製剤化して、医薬組成物を形成することができる。
このような組成物は、ヒトのような哺乳動物に投与して、増殖性疾患を治療することができる。
【０００７】
本発明の第２の態様によれば、結晶性の無水ドセタキセルを製造する方法が提供される。この方法は、
（ａ）ドセタキセルとハロ炭化水素とを混合して溶液を形成する工程、および（ｂ）逆溶媒（antisolvent）を上記の溶液に加えて結晶を沈殿させる工程
を含む。
【０００８】
ハロ炭化水素は、クロロ炭化水素であることが好ましく、ジクロロメタンであることがより好ましい。
逆溶媒は、Ｃ3〜Ｃ8の直鎖状または分枝鎖状のアルカン類、好ましくはｎ−ヘプタンである。
【０００９】
本発明の第３の態様によれば、ドセタキセル３水和物を製造する方法が提供される。
この方法は、
ａ）無水ドセタキセルとアセトニトリルとを混合する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を約３０〜６０℃に加熱する工程、
ｃ）工程ｂ）の加熱混合物に水を加える工程、
ｄ）工程ｃ）の混合物を１０〜３０℃に冷却してスラリーを得る工程、およびｅ）工程ｄ）のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル３水和物を得る工程
を含む。
【００１０】
本発明は、以下に詳述するように、ドセタキセルおよび新規な結晶性のドセタキセル３水和物を合成する、新規な方法も提供する。
本発明を特徴付ける新規な種々の特徴は、特に、本明細書に添付されてその一部を構成する特許請求の範囲における特徴的事項により示される。
本発明の好適な実施形態を例示し、説明した図面および記載事項は、本発明、その操作上の利点、およびその使用により達成される特定の目的をよりよく理解するために参照されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ドセタキセルを製造する半合成方法を示す。
【図２】図２は、結晶性の無水ドセタキセルおよびドセタキセル３水和物の安定性を示す。
【図３】図３は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】図４は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＸ線回折ピークの一覧表である。
【図５】図５は、ドセタキセルを製造する半合成方法を示す。
【図６】図６は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末Ｘ線回折パターンを示す
【図７】図７は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８】図８は、この明細書に記載された方法従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＸ線回折ピークの一覧表である。
【図９】図９は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＤＳＣパターンを示す。
【図１０】図１０は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＩＲパターンを示す。
【図１１】図１１は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＩＲパターンを示す。
【図１２】図１２は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＩＲパターンを示す。
【図１３】図１３は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性の無水ドセタキセルのＩＲパターンを示す。
【図１４】図１４は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１５】図１５は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１６】図１６は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＸ線回折ピークの一覧表である。
【図１７】図１７は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＤＳＣパターンを示す。
【図１８】図１８は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＩＲパターンである。
【図１９】図１９は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＩＲパターンである。
【図２０】図２０は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＩＲパターンである。
【図２１】図２１は、この明細書に記載された方法に従って製造された結晶性のドセタキセル３水和物のＩＲパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい実施形態の詳細な説明
一例として、ドセタキセルを製造するのに用いられる半合成方法を図１に概説する。
この方法は、出発物質としての（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン塩酸塩から、ある種のオキサゾリジン（Ａ−５）を合成する工程を含む。
次いで、７および１０の両位置に２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル保護基を有する１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ（ＳＰＴ１１４１−Ｍ１）を、トルエン中のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、オキサゾリジン（Ａ−５）でエステル化して、エステル中間体（ＳＰＴ１１４１−Ｍ２）を製造する。
【００１３】
このエステル中間体を、５工程の操作によりドセタキセルに変換する。
塩酸加水分解は、β−アミノエステル（ＳＰＴ１１４１−Ｍ３）を生成する。
ｔ−ブトキシカルボニルを結合させて、ＳＰＴ１１４１−Ｍ４を生成する。
ＳＰＴ１１４１−Ｍ４を亜鉛および酢酸と反応させて、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル保護基を脱離して、ＳＰＴ１１４１−Ｍ５を生成する。
メタノール中のオゾンとの反応、およびそれに続くテトラヒドロフラン中のｏ−フェニレンジアミンおよび酢酸との反応により、保護基をさらに脱離して、粗ドセタキセルを生成する。
【００１４】
工程８ａに記載の精製工程において、上記の粗ドセタキセルを酢酸エチル中に溶解し、これを濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、この残留物にジクロロメタンを加えて溶解する。この溶液を、アセトンおよびｎ−ヘプタンを溶離液とするクロマトグラフィにより精製する。精製した溶液を真空下で濃縮し、濾過してドセタキセルを得る。
【００１５】
工程８ｂの再結晶−無水では、精製されたドセタキセルをジクロロメタン中に溶解し、ｎ−ヘプタンを加え、この溶液にドセタキセルの種晶を加える。この溶液を冷却し、得られるスラリーを濾過し、湿ったケーキを乾燥すると、無水ドセタキセルが得られる。
【００１６】
得られた無水ドセタキセルは、工程８ｃの再結晶（３水和物の形態）において、無水ドセタキセルをアセトニトリルおよび氷酢酸と混合し、これに３０〜５０℃で水を加え、その後さらに水を加え、ドセタキセルの種晶を加えて、３水和物の形態にさらに変換することができる。
得られたスラリーを、次いで濾過し、水洗し、湿ったケーキを真空下に６０℃で乾燥して、ドセタキセル３水和物を得る。
【００１７】
本発明者らは、驚くべきことに、ドセタキセルの無水の形態は、アセトニトリル中で３水和物の形態（１８８３−１２−１１、１８８３−１２−２１、２０１６−１０９−０５）より安定である（２１６８−１１５−１６）ことを見出した（図２参照）。
【００１８】
また、無水の形態は、アセトニトリル／水（９／１）中よりも、アセトニトリル中でより安定である。これらのデータは、ドセタキセルが水との混合溶媒中では安定性が低下することを示した。ドセタキセルは、水との混合溶媒（ＡＣＮ／水／酢酸）中よりも、非水溶媒中の方がより安定である。
【００１９】
さらに、ドセタキセルの不純物、７−エピ−ドセタキセルは、非水溶媒中より水との混合溶媒中で、より迅速に生成する。７−エピ−ドセタキセルの生成は、酢酸の添加によって抑制することができる。
以下に、図２に示される方法の各工程を、より詳細に説明する。
【００２０】
工程１：保護
１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（約１４ｋｇ）、ピリジン（約１３７ｋｇ）および２，２，２−トリクロロエチル  クロロホルメート（約１４ｋｇ）を、適当な容器に入れる。混合物を１０℃より低い温度で撹拌する。反応が完了した後、溶液を水で急冷し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水で洗浄する。この有機層を６０℃より低い温度で濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を集め、水で洗浄する。次いで、湿ったケーキを酢酸エチル中に懸濁させ、これにヘプタンを加える。固形物を単離し、洗浄し、真空下に６０℃より低い温度で乾燥して、ＳＰＴ１１４１  Ｍ１（約２２ｋｇ）を得る。
【００２１】
工程２−１：加水分解
ＳＰＴ２０３９  Ａ４（約２．７ｋｇ）、テトラヒドロフラン（約１１ｋｇ）および約１Ｎの水酸化リチウム溶液（約６．６ｋｇ）を、適当な容器に入れる。この混合物を撹拌する。反応が完了した後、トルエンおよび塩酸を加えて、混合物をｐＨ３未満に調整する。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて水を除去する。濾液を濃縮して、トルエン溶液中にＳＰＴ２０３９  Ａ５を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
【００２２】
工程２−２：カップリング反応
ＳＰＴ１１４１  Ｍ１（約３．８ｋｇ）、トルエン（約１１ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（約１１４ｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（約１．３ｋｇ）を、工程２−１からの混合物に加える。反応混合物を撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を塩酸で急冷する。スラリーを濾過し、濾液を集めて分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。有機相を濃縮して、トルエン溶液中にＳＰＴ１１４１  Ｍ２を得る。この混合物を次の工程で直接用いる。
【００２３】
工程３：脱保護
テトラヒドロフラン（約２１ｋｇ）を上記の混合物に加える。この溶液を１０℃より低い温度に冷却し、塩酸のメタノール溶液をゆっくり加える。混合物を、反応が完了するまで４０℃より低い温度で撹拌する。次いで、得られる混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を加える。有機層を集め、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。濃縮した後、ＳＰＴ１１４１  Ｍ３を酢酸エチルに溶解し、この溶液を次の工程で直接用いる。
【００２４】
工程４：ＢＯＣ保護
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（約１ｋｇ）を、ＳＰＴ１１４１  Ｍ３溶液中の４−ジメチルアミノピリジン（約１５ｇ）の溶液を入れた適当な容器中に加える。反応が完了した後、溶液を希塩酸で急冷し、塩化ナトリウム溶液を加える。有機層を濃縮し、テトラヒドロフランを加えて、ＳＰＴ１１４１  Ｍ４の溶液を得る。この溶液を次の工程で直接用いる。
【００２５】
工程５：脱保護
亜鉛（約２．７ｋｇ）、氷酢酸（約１０．８ｋｇ）、テトラヒドロフランおよびＳＰＴ１１４１  Ｍ４の溶液を適当な容器に入れる。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液の溶媒をイソプロパノールと交換する。得られる溶液に水を加える。固形物を濾過し、洗浄して、粗ＳＰＴ１１４１  Ｍ５（約４ｋｇ）を得る。
粗ＳＰＴ１１４１  Ｍ５（約４ｋｇ）およびジクロロメタン（約５４ｋｇ）を、適当な容器に入れる。この溶液を塩化ナトリウム溶液で抽出する。氷酢酸を有機層に加える。次いで、混合物を濃縮し、結晶化のためにヘプタンを加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、ＳＰＴ１１４１  Ｍ５（約３．３ｋｇ）を得る。
【００２６】
工程６：オゾン分解
ＳＰＴ１１４１  Ｍ５（約５．５ｋｇ）、メタノール（約８８ｋｇ）および氷酢酸（約５５ｇ）の混合物を収容した適当な容器に、−４０℃より低い温度でオゾンを加え、その間−４０℃より低い温度を維持する。反応が完了した後、−４０℃より低い温度に維持しながら、ジメチルスルフィドを加え、混合物を２０〜３０℃に加温する。混合物を濃縮し、沈殿させるために水を加える。固形物を濾過し、洗浄し、乾燥して、ＳＰＴ１１４１  Ｍ６（約４．６ｋｇ）を得る。
【００２７】
工程７：濃縮
ＳＰＴ１１４１  Ｍ６（約４．６ｋｇ）および１，２−フェニレンジアミン（約１．８ｋｇ）のテトラヒドロフラン溶液を収容した適当な容器に、氷酢酸（約５ｋｇ）を加える。次いで、混合物を空気中、６０℃より低い温度で反応させ、１，２−フェニレンジアミンを加える。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、６０℃より低い温度でメタノールと溶媒交換する。固形の副生物を除去し、濾液を塩酸溶液と混合する。固形物を単離し、洗浄し、乾燥して、粗ドセタキセル（約４ｋｇ）を得る。
【００２８】
工程８ａ：精製
粗ドセタキセル（約３ｋｇ）および酢酸エチル（約４１ｋｇ）を適当な容器に入れる。この混合物を６０℃より低い温度で撹拌し、セライト、活性炭および活性酸性白土でプレコーティングした濾床を通して濾過する。この濾床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を集め、残留物の容量が約９Ｌになるまで、真空下に６０℃より低い温度で濃縮する。次いで、残留物にジクロロメタンを加えて、（カラムクロマトグラフィのための）粗ドセタキセルの溶液を得る。
【００２９】
工程８ｂ：再結晶−無水の形態
結晶化のためのドセタキセル（約１ｋｇ）およびジクロロメタンを適当な容器に入れる。混合物を固形物が溶解するまで４５℃より低い温度で撹拌し、結晶化のためにｎ−ヘプタンを加える。スラリーを濾過し、洗浄し、乾燥して、約０．８ｋｇの無水のドセタキセルを得る。次いで、この固形物を３水和物の形成に用いる。
【００３０】
工程８ｃ：再結晶（ドセタキセル３水和物）
無水のドセタキセル（約０．８ｋｇ）、アセトニトリル（約３．８ｋｇ）および氷酢酸（約７．６ｇ）を適当な容器に入れる。混合物を４５℃より低い温度に加熱し、沈殿させるために精製水（約９．６ｋｇ）を加える。スラリーを濾過し、洗浄し、湿潤環境下で乾燥して、ドセタキセル３水和物（約０．７ｋｇ）を得る。
図５は、ドセタキセルの製造に用いられる半合成方法を示す。
【００３１】
本発明は、単に一例として示された上記の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲により定義された保護範囲内で、種々変更することができる。
【００３２】
関連特許
この出願は、２００６年１０月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／８５３，３
４１号からの優先権を主張するものである。米国仮特許出願第６０／８５３，３４１号の
全ての開示内容は、参照としてここに明確に組み込まれる。
【００３３】
（付記１）
約８．０、１２．４および１６．８±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３４】
（付記２）
約１１．３、１３．８、１５．４、２０．３および２３．３±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３５】
（付記３）
約４．６、９．２、１８．１、１８．４、１９．５、２０．８、２２．５、２３．７、２４．１、２８．３および３０．６±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３６】
（付記４）
図３に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３７】
（付記５）
図４に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３８】
（付記６）
約７１０、１２４８、１７２３、２９７８および３４３０（ｃｍ-1）にバンドを有する赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００３９】
（付記７）
図１０に実質的に示される赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、付記１に記載の結晶性の無水Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール。
【００４０】
（付記８）
式Ｉ：
【化１】
2015057423.tif 000002
のオキサゾール中間体を、式ＩＩ：
【化２】
2015057423.tif 000003
のバッカチンＩＩＩ誘導体とカップリングさせて、式ＩＩＩ：
【化３】
2015057423.tif 000004
の化合物を生成させ、式ＩＩＩの化合物を酸性化して式ＩＶ：
【化４】
2015057423.tif 000005
の化合物を生成させ、式ＩＶの化合物を保護して式Ｖ：
【化５】
2015057423.tif 000006
の化合物を形成させ、式Ｖの化合物を脱保護して式ＶＩ：
【化６】
2015057423.tif 000007
の化合物を得、式ＶＩの化合物をオゾン分解して式ＶＩＩ：
【化７】
2015057423.tif 000008
前記の粗Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソールを結晶化させて、結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソールを得る工程を含むことを特徴とする、結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソールの製造方法。
【００４１】
（付記９）
約８．８、１３．９および１７．７±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール３水和物。
【００４２】
（付記１０）
約４．４、１１．０および２２．２±０．２度に２シータのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、付記９に記載の結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール３水和物。
【００４３】
（付記１１）
図１４に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴付けられる、付記９に記載の結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール３水和物。
【００４４】
（付記１２）
約７１０、１２６８、１７３７、２９８１および３３７４（ｃｍ-1）にバンドを有する赤外スペクトルによってさらに特徴付けられる、付記９に記載の結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール３水和物。
【００４５】
（付記１３）
図１９に実質的に示される赤外スペクトルのパターンによってさらに特徴付けられる、付記９に記載の結晶性のＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル  タキソール３水和物。
【００４６】
（付記１４）
（ａ）ドセタキセルおよびハロ炭化水素を混合して溶液を形成し、そして
（ｂ）この溶液に逆溶媒を加えて結晶を沈殿させる
工程を含む、無水ドセタキセルの製造方法。
【００４７】
（付記１５）
前記のハロ炭化水素がクロロ炭化水素である、付記１４に記載の製造方法。
【００４８】
（付記１６）
前記のクロロ炭化水素がジクロロメタンである、付記１５に記載の製造方法。
【００４９】
（付記１７）
前記の逆溶媒がＣ3〜Ｃ8の直鎖状および分枝鎖状のアルカン類からなる群から選択される、付記１４に記載の製造方法。
【００５０】
（付記１８）
前記の逆溶媒がｎ−ヘプタンである、付記１４に記載の製造方法。
【００５１】
（付記１９）
ドセタキセル、ハロ炭化水素および逆溶媒の溶液の温度を約２５〜４０℃に維持する工程を含む、付記１４に記載の製造方法。
【００５２】
（付記２０）
前記の溶液を約０〜３０℃に冷却して結晶を沈殿させる工程をさらに含む、付記１４に記載の製造方法。
【００５３】
（付記２１）
（ａ）ドセタキセルおよびアセトニトリルを混合し、
（ｂ）工程（ａ）の混合物を約３０〜６０℃に加熱し、
（ｃ）工程（ｂ）の加熱混合物に水を加え、
（ｄ）工程（ｃ）の混合物を約１０〜３０℃に冷却してスラリーを得、
（ｅ）工程（ｄ）のスラリーを濾過し、洗浄し、乾燥してドセタキセル３水和物を得る
ことを含む、ドセタキセル３水和物の製造方法。
【００５４】
（付記２２）
付記１に記載の結晶性の無水ドセタキセルの治療有効量、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む組成物。
【００５５】
（付記２３）
付記２１に記載の組成物を、増殖性疾患を患っている哺乳動物に投与することを含む、
前記哺乳動物の治療方法。
【図３】
2015057423.tif 000009
【図６】
2015057423.tif 000010
【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１７】
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【図１８】
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【図２０】
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【図２１】
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【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図８】
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【図１１】
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【図１６】
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【図１９】
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