(57)【要約】      （修正有）【課題】医農薬及び機能性材料の製造中間体として有用な（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体及びそれらの製造方法の提供。【解決手段】一般式（１）で表されるアリールマグネシウム試薬（グリニアル試薬）を、ジブロモジフルオロメタンと反応させて（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を製造する。2015067547.tif 000031（式中、Ｒ１は炭素数１から６のフルオロアルキル基等、Ｒ２は水素原子等、ｍは１から５の整数、ｎは０から４の整数、Ｘはハロゲン原子を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２ａ）
【化１】
2015067547.tif 000022
（式中、Ｒ１ａは炭素数２から６のフルオロアルキル基；（炭素数１から６のアルコキシ）カルボニル基；シアノ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；又はペンタフルオロスルファニル基を表し、Ｒ３は水素原子、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数３から６のアルケニルオキシ基、フッ素原子又は塩素原子を表す。２つのＲ３は同一又は相異なっていてもよい。Ｒ４は水素原子、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基又は炭素数３から６のアルケニルオキシ基を表す。２つのＲ４は同一又は相異なっていてもよい。）で表される（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体。
【請求項２】
一般式（１）
【化２】
2015067547.tif 000023
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のフルオロアルキル基；（炭素数１から６のアルコキシ）カルボニル基；シアノ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；フッ素原子；又はペンタフルオロスルファニル基を表し、Ｒ２は水素原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数３から６のアルケニルオキシ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数６から１２の芳香族炭化水素基；又は塩素原子を表す。ｍは１から５の整数を表し、ｍが２から５のいずれかの整数の場合、複数のＲ１は同一又は相異なっていてもよい。ｎは０から４の整数を表し、ｎが２から４のいずれかの整数の場合、複数のＲ２は同一又は相異なっていてもよい。ｍ＋ｎは５である。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるアリールマグネシウム試薬を、ジブロモジフルオロメタンと反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化３】
2015067547.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表される（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）
【化４】
2015067547.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表されるアリールマグネシウム試薬として、一般式（３）
【化５】
2015067547.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｙはハロゲン原子を表す。）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と、マグネシウムとを反応させて調製したものを用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）
【化６】
2015067547.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表されるアリールマグネシウム試薬として、一般式（３）
【化７】
2015067547.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｙはハロゲン原子を表す。）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と、一般式（４）［ｉ−ＰｒＭｇＺ（４）］（式中、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表されるイソプロピルマグネシウムハライドとを反応させて調製したものを用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）
【化８】
2015067547.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表す。）で表されるアリールマグネシウム試薬として、金属ハロゲン化物存在下、一般式（３）
【化９】
2015067547.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｙはハロゲン原子を表す。）で表されるハロゲン化ベンゼン誘導体と、一般式（４）［ｉ−ＰｒＭｇＺ（４）］（式中、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表されるイソプロピルマグネシウムハライドとを反応させて調製したものを用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
金属ハロゲン化物が、塩化リチウムである請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
反応温度として−７８℃から室温の範囲で反応を行うことを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
アリールマグネシウム試薬とジブロモジフルオロメタンとのモル比が、１：１から１：２の範囲であることを特徴とする請求項２〜７のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬及び機能性材料の製造中間体として有用な（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体は医農薬及び機能性材料として有用である（特許文献１、非特許文献１）。従来の（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の製造方法として、トルエン誘導体を臭素にて処理し（トリブロモメチル）ベンゼン誘導体に変換した後、フッ化水素により臭素原子をフッ素原子で置換する方法が開示されている（特許文献１）。また、（ジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の臭素化反応による（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を製造する方法が開示されている（非特許文献２）。しかしながら、何れの方法も過酷な反応条件が必要であり、基質一般性の低い方法である。一方、２，６−ジフルオロベンゼン誘導体の１位をｎ−ブチルリチウムでリチオ化し、得られた２，６−ジフルオロフェニルリチウム誘導体をジブロモジフルオロメタンと反応させて、（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を得る方法が開示されている（非特許文献１）。この方法はアリールリチウム試薬を用いるため、官能基寛容性が低く又２，６−ジフルオロフェニルリチウム誘導体以外を用いて（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を製造した例は報告されていない。
これまでに、アリールマグネシウム試薬とジブロモジフルオロメタンを反応させて（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を得る製造法は全く報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
特許文献１  :中国特許第１２９５９９６号明細書。
【非特許文献】
【０００４】
非特許文献１：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ，４１１巻，１２７−１３７ページ，２００４年。
非特許文献２：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８巻，１８２７−１８３０ページ，１９９３年。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の製造方法は、過酷な反応条件や基質寛容性の低い試薬を用いるため、基質一般性の高い製造法ではなかった。本発明の課題は、医農薬及び機能性材料の製造中間体として有用な（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体及び基質一般性の高い（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、アリールマグネシウム試薬をジブロモジフルオロメタンと反応させることにより、（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（２ａ）
【０００７】
【化１】
2015067547.tif 000002
（式中、Ｒ１ａは炭素数２から６のフルオロアルキル基；（炭素数１から６のアルコキシ）カルボニル基；シアノ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；又はペンタフルオロスルファニル基を表し、Ｒ３は水素原子、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数３から６のアルケニルオキシ基、フッ素原子又は塩素原子を表す。２つのＲ３は同一又は相異なっていてもよい。Ｒ４は水素原子、シアノ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基又は炭素数３から６のアルケニルオキシ基を表す。２つのＲ４は同一又は相異なっていてもよい。）で表される（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体に関する。
また、本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化２】
2015067547.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数１から６のフルオロアルキル基；（炭素数１から６のアルコキシ）カルボニル基；シアノ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基；フッ素原子；又はペンタフルオロスルファニル基を表し、Ｒ２は水素原子；炭素数１から６のアルキル基；炭素数１から６のアルコキシ基；炭素数３から６のアルケニルオキシ基；炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数６から１２の芳香族炭化水素基；又は塩素原子を表す。ｍは１から５の整数を表し、ｍが２から５のいずれかの整数の場合、複数のＲ１は同一又は相異なっていてもよい。ｎは０から４の整数を表し、ｎが２から４のいずれかの整数の場合、複数のＲ２は同一又は相異なっていてもよい。ｍ＋ｎは５である。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるアリールマグネシウム試薬を、ジブロモジフルオロメタンと反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００９】
【化３】
2015067547.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表される（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、医農薬及び機能性材料の製造中間体として有用な（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書におけるＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びＺの定義について説明する。
Ｒ１で表される炭素数１から６のフルオロアルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基等を例示することができる。
Ｒ１ａで表される炭素数２から６のフルオロアルキル基としては、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基等を例示することができる。
Ｒ１及びＲ１ａで表される（炭素数１から６のアルコキシ）カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を例示することができる。
Ｒ１及びＲ１ａで表される炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、（４−メチルフェニル）スルホニル基、メシチルスルホニル基、［（４−トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル基、（４−フルオロフェニル）スルホニル基等を例示することができる。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、環状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１から６のアルコキシ基としては、直鎖状、環状又は分岐状のいずれであってもよく、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基等を例示することができる。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数３から６のアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基等を例示することができる。
Ｒ２で表される炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のフルオロアルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数６から１２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニリル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、メシチル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基等を例示することができる。
Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。
Ｙで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。
Ｚで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。Ｚは収率が良い点で、塩素原子を用いることが好ましい。
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。本発明の（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体（２）の製造方法は、下記スキームに示す通りである。
【００１２】
【化４】
2015067547.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｚはハロゲン原子を表す。）
本発明の製造方法の原料であるアリールマグネシウム試薬（１）は、対応するハロゲン化ベンゼン誘導体（３）から調製することができる。市販されているハロゲン化ベンゼン誘導体、あるいは市販の原料から容易に調製可能なハロゲン化ベンゼン誘導体を用いることができる。
アリールマグネシウム試薬（１）の調製方法に特に制限はなく、一般的なグリニヤール試薬の調製方法に準じて調製することができる。例えば、金属マグネシウムに有機溶媒を加え、次いでハロゲン化ベンゼン誘導体（３）を加えることにより容易に調製することができる。アリールマグネシウム試薬（１）の調製に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応を促進するために、ヨウ素又は１，２−ジブロモメタンを添加してもよい。
また、アリールマグネシウム試薬（１）は、一般的な化学的手法であるグリニヤール交換反応によっても調製することができ、例えば、ハロゲン化ベンゼン誘導体（３）とイソプロピルマグネシウムハライド（４）とを反応させることにより、アリールマグネシウム試薬（１）を調製することができる。収率が良い点で、イソプロピルマグネシウムハライド（４）としてイソプロピルマグネシウムクロリドを用いることが好ましい。グリニヤール交換反応によるアリールマグネシウム試薬（１）の調製に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。反応を促進するために、塩化リチウム、塩化カリウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のアルカリ金属ハロゲン化物又は塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等のアルカリ土類金属ハロゲン化物等の金属ハロゲン化物を添加してもよく、収率が良い点で、塩化リチウムを添加することが好ましい。
得られたアリールマグネシウム試薬（１）は、調製後に単離して用いても良いが、溶液のまま本発明の製造方法に供することができる。本発明の製造方法の原料であるジブロモジフルオロメタンは市販されている。
【００１３】
本発明の製造法に用いることのできる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。アリールマグネシウム試薬（１）とジブロモジフルオロメタンとのモル比は、１：１から１：５が好ましく、収率が良い点で１：１から１：２がさらに好ましい。
反応温度は、−１１０℃から５０℃までの範囲で適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で−７８℃から室温の範囲が好ましい。
反応後の溶液から（ブロモジフルオロメチル）ベンゼン誘導体（２）を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【実施例】
【００１４】
次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例−１
【００１５】
【化５】
2015067547.tif 000006
アルゴン雰囲気下、４−ヨードベンゾニトリル（２２９．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。得られた混合溶液にイソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ，５２５μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、反応溶液を−４０℃で三時間攪拌を行い、４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．４６Ｍ，４９０μｌ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温して８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）とリサイクルＧＰＣ（クロロホルム）により精製することで、４−（ブロモジフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５ｍｇ，４１％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．７（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１５．３，１１６．７（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１１７．５，１２５．１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｃ），１３２．０（ｓ，２Ｃ），１４１．８（ｔ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ）．
実施例−２
【００１６】
【化６】
2015067547.tif 000007
実施例−１と同様にして、３−ヨードベンゾニトリル（２２９．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて３−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した３−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、３−（ブロモジフルオロメチル）ベンゾニトリル（９５．９ｍｇ，４１％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４６．９（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１３．３，１１６．５（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１１７．４，１２８．０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２８．６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２９．９，１３４．７，１３９．４（ｔ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ）．
実施例−３
【００１７】
【化７】
2015067547.tif 000008
実施例１と同様にして、２−ヨードベンゾニトリル（２２９．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて２−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した２−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、２−（ブロモジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６６．０ｍｇ，７１％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４６．８（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０９．３，１１５．０（ｔ，Ｊ＝３０３Ｈｚ），１１６．３，１２４．９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ），１３１．６，１３２．９，１３４．９，１４０．０（ｔ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ）．
実施例−４
【００１８】
【化８】
2015067547.tif 000009
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２００．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。得られた混合液にイソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２Ｍ，５２５μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、反応溶液を室温に昇温し３時間攪拌を行い、２−シアノ−５−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した２−シアノ−５−フルオロフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．４６Ｍ，４９０μｌ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温して８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）とリサイクルＧＰＣ（クロロホルム）により精製することで、２−（ブロモジフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（１４４．９ｍｇ，５８％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４６．７（ｓ，２Ｆ），−９９．８（ｓ，１Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１３．３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２５．０Ｈｚ），１１３．９（ｄｔ，Ｊ＝２．１，３０４Ｈｚ），１１４．８，１１８．９（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，２Ｃ），１３７．４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１４２．８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２５．０Ｈｚ），１６３．６（ｄ，Ｊ＝２５８．２Ｈｚ）．
実施例−５
【００１９】
【化９】
2015067547.tif 000010
実施例−４と同様にして、２−（アリルオキシ）−４−ブロモベンゾニトリル（２３８．１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて３−（アリルオキシ）−４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した３−アリルオキシ−４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、２−（アリルオキシ）−４−（ブロモジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５４．２ｍｇ，５４％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｔｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．５（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７０．０，１０５．２，１０８．７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１１３．６，１１６．７（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１１６．９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１１９．１，１３１．１，１３４．３，１４３．２（ｔ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ），１６０．２．
実施例−６
【００２０】
【化１０】
2015067547.tif 000011
実施例−４と同様にして、４−ブロモ―２−メトキシベンゾニトリル（２１２．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて（４−シアノ−３−メトキシフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した（４−シアノ−３−メトキシフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、４−（ブロモジフルオロメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（１５５ｍｇ，５９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．００（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．６（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５６．５，１０４．８，１０７．３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１１５．２，１１６．７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１１６．７（ｔ，Ｊ＝３０３Ｈｚ），１３４．３，１４３．４（ｔ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１６１．２．
実施例−７
【００２１】
【化１１】
2015067547.tif 000012
実施例−４と同様にして、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２００．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて（４−シアノ−３−フルオロフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した（４−シアノ−３−フルオロフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、４−（ブロモジフルオロメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１５８ｍｇ，６３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．２Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．０（ｓ，２Ｆ），−１０３．３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），１１２．６，１１３．１（ｄｔ，Ｊ＝５．３，２２．９Ｈｚ），１１５．６（ｔｄ，Ｊ＝２．３，３０３Ｈｚ），１２０．８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），１３４．３，１４４．２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２５．５Ｈｚ），１６２．５（ｄ，Ｊ＝２６０Ｈｚ）．
実施例−８
【００２２】
【化１２】
2015067547.tif 000013
実施例−４と同様にして、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２１４．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて（３−クロロ−４−シアノフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した（３−クロロ−４−シアノフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、４−（ブロモジフルオロメチル）−２−クロロベンゾニトリル（８６．６ｍｇ，３５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４８．３（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１４．８，１１５．６（ｔ，Ｊ＝３０３Ｈｚ），１１６．２，１２３．１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２６．０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１３４．４，１３７．７，１４２．９（ｔ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ）．
実施例−９
【００２３】
【化１３】
2015067547.tif 000014
アルゴン雰囲気下、４−ヨード安息香酸メチル（２６２．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に加え、−７８℃に冷却した。得られた混合液にイソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ，５２５μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、反応溶液を−７８℃のまま３時間攪拌を行い、４−（メトキシカルボニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−（メトキシカルボニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．４６Ｍ，４９０μｌ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温し一晩攪拌を行った。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）とリサイクルＧＰＣ（クロロホルム）により精製することで、４−（ブロモジフルオロメチル）安息香酸メチル（９０．１ｍｇ，３４％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４６．７（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５２．５，１１７．６（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１２４．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２９．９，１３２．７，１４１．８（ｔ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ），１６５．８．
実施例−１０
【００２４】
【化１４】
2015067547.tif 000015
実施例−４と同様にして、１−ヨード−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン（３３０．１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）マグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、１−（ブロモジフルオロメチル）−４−ペンタフルオロスルファニルベンゼン（８６．６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８１．１（ｑｕｉ，Ｊ＝１５０Ｈｚ，１Ｆ），６１．０（ｄ，Ｊ＝１５０Ｈｚ，４Ｆ），−４７．０（ｓ，２Ｆ），１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１６．７（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１２５．０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｃ），１２６．７（ｑｕｉ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｃ），１４０．９（ｔ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１５５．６（ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）．
実施例−１１
【００２５】
【化１５】
2015067547.tif 000016
アルゴン雰囲気下、１−ヨード−４−（４−メチルフェニルスルホニル）ベンゼン（３５８．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．４ｍｌ）に加え、−７８℃に冷却した。得られた混合液にイソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ，５２５μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、反応溶液を−７８℃で３時間攪拌を行い、４−（４−メチルフェニルスルホニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−（４−メチルフェニルスルホニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．４６Ｍ，６１３μｌ，１．５ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温し８時間攪拌を行った。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）とリサイクルＧＰＣ（クロロホルム）により精製することで、１−（ブロモジフルオロメチル）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）ベンゼン（１４８．９ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．０（ｓ，２Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．６，１１６．８（ｔ，Ｊ＝３０３Ｈｚ），１２５．３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｃ），１２７．９（ｓ，４Ｃ），１３０．２（ｓ，２Ｃ），１３７．６（ｓ，２Ｃ），１４２．０（ｔ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１４４．９．
実施例−１２
【００２６】
【化１６】
2015067547.tif 000017
実施例−１２と同様にして、１−ヨード−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンゼン（３６２．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、４−（４−フルオロフェニルスルホニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−（４−フルオロフェニルスルホニル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、１−（ブロモジフルオロメチル）−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ベンゼン（１４５．６ｍｇ，４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ．７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．３（ｓ，２Ｆ），−１０４．３（ｓ，１Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１６．８（ｔ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｃ），１２５．５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｃ），１２８．０（ｓ，２Ｃ），１３０．８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｃ），１３６．６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１４２．３（ｔ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１４４．４，１６５．５（ｄ，Ｊ＝２５５Ｈｚ）．
実施例−１３
【００２７】
【化１７】
2015067547.tif 000018
実施例−１と同様にして、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４５μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液を調製した。調製した４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。フルオロベンゼン（９４μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加え、１９Ｆ−ＮＭＲより１−（ブロモジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９Ｆ−ＮＭＲ収率３９％）の生成を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４５．４（ｓ，２Ｆ），−６３．１（ｓ，３Ｆ）．
実施例−１４
【００２８】
【化１８】
2015067547.tif 000019
アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５５μｌ，１．０ｍｍｏｌ）及び金属マグネシウム（２８．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に加え、室温で一晩攪拌を行い３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を調製した。調製した３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，４９０μｌ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温し８時間攪拌を行った。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）とリサイクルＧＰＣ（クロロホルム）により精製することで、４−（ブロモジフルオロメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６６．３ｍｇ，５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４７．５（ｓ，２Ｆ），−６３．０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｆ）、−１１２．５（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１３．５（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２３．９Ｈｚ），１１５．９（ｔｄ，Ｊ＝２．１，３０２Ｈｚ），１２０．１（ｔｄ，Ｊ＝４．０，５．１Ｈｚ），１２１．１（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３３．４Ｈｚ），１２２．１（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２８．０（ｑｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），１４３．６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２５．３Ｈｚ），１５９．４（ｄｑ，Ｊ＝２．１，２５８Ｈｚ）．
実施例−１５
【００２９】
【化１９】
2015067547.tif 000020
実施例−１４と同様にして、１−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５３μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を調製した。調製した［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液とジブロモジフルオロメタンを反応させて、１−（ブロモジフルオロメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２．６ｍｇ，２１％）を黄色固体として得た。１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４４．８（ｔ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｆ），−５７．９（ｔ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，３Ｆ），−１３８．４〜−１３８．６（ｍ，４Ｆ）．
実施例−１６
【００３０】
【化２０】
2015067547.tif 000021
アルゴン雰囲気下、４−ヨードベンゾニトリル（２２９．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１０１．７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に加え、−４０℃に冷却した。得られた混合溶液にイソプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ，５２５μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。その後、反応溶液を−４０℃で三時間攪拌を行い、４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を調製した。調製した４−シアノフェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ−ジエチルエーテル溶液を、−７８℃に冷却したジブロモジフルオロメタンのＴＨＦ溶液（２．４６Ｍ，４９０μｌ，１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、室温まで昇温して８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。フルオロベンゼン（９４μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加え、１９Ｆ−ＮＭＲより４−（ブロモジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９Ｆ−ＮＭＲ収率５３％）の生成を確認した。