(57)【要約】【課題】医農薬分野等に於ける機能中間体として有用なヒドラジノアリールカルボン酸類の製造に於いて、工業的規模での実施に於いても簡便かつ有利な方法を提供することである。【解決手段】カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類とを、銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類及び塩基類を用いて、水の存在下に反応させることによって、円滑に反応を進行させ、次いで、酸析操作によって結晶を簡便に濾取することにより、ヒドラジノアリールカルボン酸類を取得出来、工業的規模で実施可能な製造方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2015067561.tif 000005
（式中、Ａｒは、ヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基であり、Ｒ1からＲ3は何れも、水素原子、置換基を有することのある炭素数１から２０迄のアルキル基、又はヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基を表し、ｎは１以上の整数を表す。）
で示されるヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する方法であって、
一般式（２）で示されるヒドラジン類と、
【化２】
2015067561.tif 000006
（式中、Ｒ1からＲ3は水素原子、アルキル基又はアリール基であり、式（１）のＲ1からＲ3と同じ意味を表す。）
一般式（３）で示される
【化３】
2015067561.tif 000007
（式中、Ａｒは式（１）と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシル基、トシル基、スルホニル基、スルフリル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を表し、複数個有っても良い。）
カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とを、銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類及び塩基類を用いて、水の共存下に反応させた後、酸析してヒドラジノアリールカルボン酸類を取得することを特徴とするヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法。
【請求項２】
塩基類が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ピリジンからなる群から選ばれる一種類以上の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
銅又は銅塩類を用いて、該反応を実施する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（２）で示される化合物が水加ヒドラジン、硫酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン、メチルヒドラジン、１，１−ジメチルヒドラジン、１，２−ジメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンから選ばれる一種類以上の化合物である請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
一般式（３）で示される化合物がカルボキシアリールハライド類である請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
一般式（１）で示される化合物が４−ヒドラジノ安息香酸、又は４−ヒドラジノフタル酸である請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬分野等に於ける機能中間体として有用なヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法に関する。更に詳しくは、ヒドラジノ安息香酸類及びヒドラジノフタル酸類の簡便な工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換アリール化合物とヒドラジン類との反応によるアリールヒドラジン化合物の製造方法として、特開２００５−６０３６７号公報（特許文献１）及び特開平９−１７６１０１号公報（特許文献２）に記載された方法が知られている。しかしながら、これらの方法ではニトロ基やハロゲン等の強い電子吸引性基を持つアリール化合物に限定され、その他の置換基や置換基を持たない化合物に於いては反応しないか、若しくは非常に低収率である。また、本発明のヒドラジノ基やカルボキシル基のような水親和性の高い置換基をもった化合物では、特許文献に記載されているような水分散により沈殿させる取り出し方法を行っても、結晶が析出しないか、微量しか析出せず、実際の製造に於いて実用的な方法とは言えない。
【０００３】
特表２００２−５０４５３５号公報（特許文献３）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６９（２０１３）６１３（非特許文献１）には、上記と同様な反応に於いてパラジウム又は銅触媒を用いることで、強い電子吸引性基を持たないアリール化合物に於いても好収率で対応するヒドラジン化合物が得られることが記載されている。しかしながら、その取り出しには多量の有機溶剤を用いた抽出、濃縮等の煩雑な操作に加え、工業的規模での実施には不向きなカラムクロマトグラフィーによる手法を用いており、到底実用には耐えない。また、ヒドラジノアリールカルボン酸類についての具体的な記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−６０３６７号公報
【特許文献２】特開平９−１７６１０１号公報
【特許文献３】特表２００２−５０４５３５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６９（２０１３）、６１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は医薬、農薬原料あるいは中間体として有用なヒドラジノアリールカルボン酸化合物の従来よりも有利な工業的製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類とを、銅及び／又はパラジウム触媒と塩基を用い、水の共存下に反応させることで円滑に反応が進行することを見出した。更に、この反応液に酸類を添加して酸析し、結晶として析出させて濾取することで、ヒドラジノアリールカルボン酸類が簡便に製造出来ることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（１）
【化１】
2015067561.tif 000002
（式中、Ａｒは、ヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基であり、Ｒ1からＲ3は何れも、水素原子、置換基を有することのある炭素数１から２０迄のアルキル基、又はヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基を表し、ｎは1以上の整数を示す。）
で示されるヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する方法であって、
一般式（２）で示されるヒドラジン類と
【化２】
2015067561.tif 000003
（式中、Ｒ1からＲ4は水素原子、アルキル基又はアリール基であり、式（１）のＲ1からＲ3と同じ意味を表す。）
一般式（３）で示される
【化３】
2015067561.tif 000004
（式中、Ａｒは式（１）と同じ意味を表し、Ｘはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシル基、トシル基、スルホニル基、スルフリル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を表し、複数個有っても良い。）
カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とを、銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類及び塩基類を用いて、水の共存下反応させた後、酸析してヒドラジノアリールカルボン酸類を取得することを特徴とするヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法に関するものである。
なお、一般式（１）や一般式（３）で示されている置換基Ａｒに於いて、ヘテロ原子で構成されることがあり、かつ電子吸引性置換基及び／又は電子供与性置換基を有することのあるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基等が挙げられ、かかるアリール基が有していてもよい電子吸引性置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アシル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等が、また、電子供与性置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。一方、一般式（１）や一般式（２）で示されている置換基Ｒ1からＲ3における置換基を有することのあるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロペンチル基等のアルキル基やシクロアルキル基が挙げられ、かかるアルキル基やシクロアルキル基が有することのある置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボニル基、ビニル基等があり、また、置換基を有することのあるアリール基としては、上記置換基Ａｒに於いて例示したアリール基と同様の基が挙げられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のヒドラジノアリールカルボン酸類の製造方法によると、水溶媒あるいは水混合溶媒中で反応を円滑に進行させることが出来、その後、酸析することにより目的物を水溶媒あるいは水混合溶媒中から簡便な操作で濾取することが出来る。これにより従来技術で見られる様な煩雑な取り出し操作を必要としないため、工業的により有利に目的物を製造することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本発明の製造方法について更に詳細に説明する。
本発明の方法ではカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類とを、触媒と塩基を用い、水の存在下に反応することによって、ヒドラジノアリールカルボン酸類を製造する。
【００１１】
本発明で出発原料として用いる一般式（３）で表されるカルボキシアリールハライド類（３）、又はカルボキシアリールスルホン類（３）の具体例としては、４−クロロ安息香酸、４−ブロモ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、４−ヨード安息香酸、４−トシル安息香酸、４−スルホ安息香酸、３−クロロ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、３−フルオロ安息香酸、３−ヨード安息香酸、３−トシル安息香酸、３−スルホ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−ブロモ安息香酸、２−フルオロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、２−トシル安息香酸、２−スルホ安息香酸、４−クロロフタル酸、４−ブロモフタル酸、４−フルオロフタル酸、４−ヨードフタル酸、４−トシルフタル酸、４−スルホフタル酸、３−クロロフタル酸、３−ブロモフタル酸、３−フルオロフタル酸、３−ヨードフタル酸、３−トシルフタル酸、３−スルホフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２−フルオロテレフタル酸、２−ヨードテレフタル酸、２−トシルテレフタル酸、２−スルホテレフタル酸、４−クロロイソフタル酸、４−ブロモイソフタル酸、４−フルオロイソフタル酸、４−ヨードイソフタル酸、４−トシルイソフタル酸、４−スルホイソフタル酸、５−クロロイソフタル酸、５−ブロモイソフタル酸、５−フルオロイソフタル酸、５−ヨードイソフタル酸、４−トシルイソフタル酸、５−スルホイソフタル酸、６−クロロ−２−ピリジンカルボン酸、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸、６−ヨード−２−ピリジンカルボン酸、６−トシル−２−ピリジンカルボン酸、６−スルホ−２−ピリジンカルボン酸等が挙げられる。
これらのうち、副生する臭化カリウム等の無機塩が水溶媒中に溶解しやすい点でカルボキシアリールハライド類が好ましく、塩素化物又は臭素化物が原料入手の容易性及び経済性の点で、さらに好ましい。
【００１２】
反応に用いるヒドラジン類（２）は、無水物、水和物、塩類或いは水溶液又は溶液のいずれでも使用することが出来る。ヒドラジン類(２)の具体例としては、水加ヒドラジン、硫酸ヒドラジン、塩酸ヒドラジン、メチルヒドラジン、１，１−ジメチルヒドラジン、１，２−ジメチルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が挙げられる。また、これらのヒドラジン類は、市販品として、例えば、(株)日本ファインケム等から入手することが出来る。
【００１３】
ヒドラジン類（２）の使用量としては、カルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類（３）に対するモル比で１．０から２０．０が良く、より好ましくは１．５から３．０の範囲である。多量に用いると生産性に支障をきたし、逆に少なすぎると収率が低下する傾向が見られる。
【００１４】
反応に用いる触媒としては銅、銅塩類、及び／又は、パラジウム、パラジウム塩類等が挙げられ、反応液に溶解出来るという点で、銅塩類やパラジウム塩類が好ましい。また、安価であり、収率の面でも満足出来る範囲であるという点で、銅又は銅塩類が好ましい。
【００１５】
銅としては、銅粉末、銅担持触媒及び酸化銅等の銅化合物等が挙げられ、また、パラジウムとしては、パラジウム粉末、パラジウムカーボン等が挙げられる。このような金属や銅化合物などの形態としては粉末状のものが反応を効率的に行う観点から好ましい。
一方、銅塩類の具体例としては、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、フッ化銅、硝酸銅等が挙げられ、パラジウム塩類の具体例としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、フェニルアリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム(II)（ユミコア社製 商品名：Ｕｍｉｃｏｒｅ  ＣＸ３１）、フェニルアリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム(II)（ユミコア社製 商品名：Ｕｍｉｃｏｒｅ  ＣＸ３２）等が挙げられる。
これらのうち、反応液に溶解し、目的物の収率が良く、安価である点でヨウ化銅や塩化銅が好ましい。これら触媒は、一種のみ或いは二種以上を用いても良い。
【００１６】
触媒使用量は特に制限されないが、反応基質であるカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類に対するモル比で０．０００１から１が良く、より好ましくは０．０１から０．４の範囲とすることにより、収率良く目的物を得ることが出来る。
【００１７】
上記の触媒とともに用いる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩、或いはピリジン、モルホリン等の有機塩基を使用することが出来る。これらのうちでも、水への溶解性や反応性の点で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩が好ましく、中でも、目的物の収率が良く、安価である炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが特に好ましい。
塩基の使用モル比はカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類（３）に対して０．１から１０．０であることが好ましく、０．２から５．０であることが更に好ましく、０．５から２．０の範囲であることが収率の面で特に好ましい。
【００１８】
反応はヒドラジン類等の反応原料に溶媒を兼ねさせれば無溶媒でも可能であるが、反応系の攪拌性等の観点から水を含む溶媒を用いるのが好ましい。水を含む溶媒としては水単独或いは、水と有機溶媒との混合溶媒であっても良い。有機溶媒としては例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、ブタンジオール等の脂肪族アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド、及びトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素等が挙げられる。
これら溶媒は必要に応じて二種以上を用いることも出来、これらの有機溶媒と水とを混合して用いることが出来る。水に対する有機溶媒の混合量に特に制限はないが、水の量に対して１倍量（質量）以下程度が、無機塩の除去と 攪拌性の点で好ましい。
なお、ヒドラジン類が水和物であるとか、水溶液で供給されている等、水を含む場合には、改めて、溶媒として水を用いることはせずに、有機溶媒のみを用いて反応させることも出来る。
溶媒の種類は、反応させるカルボキシアリールハライド類又はカルボキシアリールスルホン類とヒドラジン類との種類や得られるヒドラジノアリールカルボン酸類の特性等により、水単独の溶媒とするか、あるいは上記のような水混合溶媒を用いて反応させることになるが、一般に、水単独で反応することが好ましい。水溶媒を用いることで反応が円滑に進行し、有機溶剤を用いない分コスト的にも有利である。また、反応後には目的物を結晶で析出させて濾取することで、母液中に無機塩が除去され、高品質なヒドラジノアリールカルボン酸類を得ることが出来る。
【００１９】
溶媒の使用量は特に限定されないが、反応原料に応じて適宜選択することが出来る。通常は式（３）で表されるカルボキシアリールハライド類、又はカルボキシアリールスルホン類に対する質量比で１から２０倍が良く、特に好ましくは２から１０倍の範囲である。
【００２０】
合成時の反応温度は５０から１８０℃が好ましく、より好ましくは８０から１２０℃の範囲である。上記反応温度条件下に於いて反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１から２０時間の範囲が適当である。
【００２１】
反応により得られたヒドラジノアリールカルボン酸類の溶液は、使用した塩基類によってカルボン酸と塩基に由来する金属の塩（例えば、カリウムやナトリウム等の塩）か、アミン塩（例えば、ピリジン塩）となっており、水溶媒を用いた反応液に溶解している。しかし、この反応液に酸類を添加してｐＨを４付近に調整することで、水への溶解度が下がり、目的物を結晶として析出させることが出来る。これにより抽出や、濃縮等の煩雑な操作を行うことなく、ろ過により結晶として取り出しが可能であり、工業的な製造にも好適である。
【００２２】
酸析に使用する酸類の具体例としては、塩酸、硫酸等の無機酸類やスルホン酸、カルボン酸等の有機酸類等が挙げられる。使用する酸類としては、副生する無機塩の溶解性と安価な点から、塩酸が特に好ましい。
【００２３】
適切なｐＨとしては２．０から６．０であり、特に３．０から５．０の範囲であることが収率の面で好ましい。ｐＨがより酸側ではヒドラジノ基との塩が生じ、また、アルカリ側ではカルボン酸基との塩が生じるため、水への溶解度が増し、結晶での取り出しが困難となる。
【００２４】
以上の方法により、ヒドラジノアリールカルボン酸類のように水溶性が高く、水分散等による取り出しが困難な化合物も水溶媒中から簡便に濾取することが出来、同時に水溶媒により無機塩等の不純物混入を抑えることも可能となった。これにより従来技術に見られる様な煩雑取り出し操作と多量の有機溶媒の消費も必要とせず、工業的により有利に目的物を製造することが可能となった。
【００２５】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲が限定されるものではない。また、以下の実施例及び比較例等に於いて、ヒドラジノアリールカルボン酸類は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
【実施例】
【００２６】
実施例１
４−ブロモフタル酸２５．０ｇ（０．１０モル）、炭酸カリウム２９．０ｇ（０．２１モル）、ヨウ化銅１．０ｇ（０．００５モル）、水７５．６ｇ、１００％水加ヒドラジン１１．１ｇ（０．２２モル）を混合し、これを９０℃まで昇温して、９時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、沈殿していた銅を含む不溶分を濾別し、水２１．２ｇで洗浄した。得られた濾液のｐＨは９．０となっており、この段階では目的物は完全に溶解していた。この濾液に３６％塩酸４７．３ｇ（０．４７モル）を２０分間かけて添加すると淡黄色の粉状結晶が析出し、添加後のｐＨは３．５であった。析出した結晶を濾取し、水３０．２ｇで洗浄後、４０℃、真空（１Ｔｏｒｒ）で１０時間乾燥して４−ヒドラジノフタル酸１７．６ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は９６％で、収率は８４％であった。この方法により水溶媒中でも反応が円滑に進行し、酸析と濾過という簡便な操作でヒドラジノアリールカルボン酸が得られ、下記比較例１及び２に比べても良好な結果であった。
【００２７】
比較例１
４−ブロモフタル酸５．１ｇ（０．０２モル）、１００％水加ヒドラジン２０．８ｇ（０．４２モル）を混合し、これを１００℃まで昇温して２４時間加熱・攪拌した。反応液をＨＰＬＣで定量分析した結果、反応収率は６．２％に止まった。
【００２８】
比較例２
４−ブロモフタル酸５．１ｇ（０．０２モル）、炭酸カリウム３．０ｇ（０．０２モル）、ヨウ化銅０．２ｇ（０．００１モル）、１,３−ブタンジオール２０．０ｇ、１００％水加ヒドラジン２．３ｇ（０．０５モル）を混合し、これを１２０℃まで昇温して８時間加熱・攪拌した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、水７９ｇで洗浄後、５０℃、真空で４時間乾燥して４−ヒドラジノフタル酸８．１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は２９％で、収率は５７％に止まった。
【００２９】
実施例２
４−ブロモ安息香酸４.２ｇ（０．０２モル）、炭酸カリウム１．５ｇ（０．０１モル）、ヨウ化銅０．４ｇ（０．００２モル）、水３０．０ｇ、１００％水加ヒドラジン３．２ｇ（０．０６モル）を混合し、これを９０℃まで昇温して８時間加熱・攪拌した。室温まで冷却後、沈殿していた銅を含む不溶分０．２ｇを濾別し、水５．２ｇで洗浄した。得られた濾液のｐＨは７．９となっており、この段階では目的物は完全に溶解していた。この濾液に３６％塩酸３．９ｇ（０．０４モル）を添加すると淡黄色の粉状結晶が析出し、添加後のｐＨは４.０であった。析出した結晶を濾取し、水２．１ｇで洗浄後、４０℃、真空（１Ｔｏｒｒ）で１８時間乾燥して４−ヒドラジノ安息香酸２．７ｇを得た。ＨＰＬＣ分析の絶対検量線法により求めた純度は９１％で、収率は７７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によれば、医農薬中間体として用いられるヒドラジノアリールカルボン酸を簡便な操作で得ることが可能である。また、大量生産を行う際に問題となる有機溶剤による抽出等の煩雑な操作を必要としないので、簡便かつ経済的な製造方法を提供することが出来、医薬及び農薬分野に於いて本発明の意義は高い。