(57)【要約】      （修正有）【課題】冠状血管疾患の治療及び予防に有用であるネビボロール又は医薬的に許容しうる塩、特に下記式（Ｉ）の塩酸塩の改良合成方法の提供。2015057407.tif 000055【解決手段】ネビボロールの改良合成方法は、不要な異性体不純物を減少、所望の高純度のジアステレオマー混合物を合成する方法を発展させ、有害な水素化ナトリウムを用いず、同時にネビボロール合成の処理工程を減らした方法。即ち、６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−２−アルデヒドをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、アルデヒド基をオキシラン基に変換した後、該化合物のベンジル化体と該化合物とを反応させ、ベンジル化ネビボロール塩基を経由する上記式（Ｉ）で表される塩を製造する方法。ネビボロールを有効成分として使用し、且つ湿潤剤不使用で調製された医薬組成物は、優れた溶解性を示す。更に、フォームＴ１と称するネビボロール及び医薬的に許容しうる塩の新しい非晶形についても記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわち式（ＩＸ）のネビボロール塩基、またはその塩酸塩の改良製造方法であって、
【化１】
2015057407.tif 000042
以下の工程：
（ａ）  本明細書において規定されるような適当な有機溶媒の存在下、（Ａ）−６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール、すなわち中間体−Ｉ
【化２】
2015057407.tif 000043
と式（ＶＩＩ−Ｂ）の（Ｂ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピランとを反応させ、
【化３】
2015057407.tif 000044
温度−５から−２５℃で単離させ、さらに、反応マスを該単離温度にて２〜４０時間維持し、式（ＶＩＩＩ）のベンジル化ネビボロールを得る工程、
【化４】
2015057407.tif 000045
（ｂ）前記工程（ａ）より得た式（ＶＩＩＩ）のベンジル化ネビボロールを、１０％パラジウム炭素を用いた公知の方法により、式（ＩＸ）のネビボロール塩基として、脱ベンジル化する工程、
【化５】
2015057407.tif 000046
（ｃ）  前記工程（ｂ）より得た式（ＩＸ）のネビボロール塩基を本明細書において規定されるような適当な有機溶媒および塩酸を使用して、式（Ｉ）の塩酸ネビボロールを得る工程
【化６】
2015057407.tif 000047
（ｄ）前記工程（ｃ）の反応生成物を単離する工程、
を含む改良製造方法。
【請求項２】
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわち式（ＩＸ）のネビボロール塩基またはその塩酸塩の改良製造方法であり、
【化７】
2015057407.tif 000048
本明細書において規定されるような適当な有機溶媒の存在下に、（Ａ）−６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール、すなわち中間体−Ｉ
【化８】
2015057407.tif 000049
と式（ＶＩＩ−Ｂ）の（Ｂ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化９】
2015057407.tif 000050
を反応させ、温度−５から−２５℃で単離し、さらに、反応マスを該単離温度に２〜４０時間維持し、式（ＶＩＩＩ）のベンジル化ネビボロールを得る工程を含む改良製造方法。
【請求項３】
工程（ａ）で使用する有機溶媒が、アルコール、エステルおよびケトンを含む群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノールを含む群から選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノールである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
エステルが、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルを含む群から選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ケトンがアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を含む群から選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）の単離を温度−１０°から−１５℃で行う請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）の反応マスを該単離温度に１０−１５時間維持する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）で使用する有機溶媒がアルコール、エステル、ケトン、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アルコールがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよび同類のものを含む群から選ばれる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルコールがメタノールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
アルコールがイソプロピルアルコールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールがエタノールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）で得た塩酸ネビボロールが、ＲＳＳＳおよびＳＲＲＲ異性体のジアステレオマーとして純粋な混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が９９．０％以上である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が９９．５％以上である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が９９．８％以上である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を含まず、任意に結合剤および／または崩壊剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が錠剤またはカプセルである請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
実質的に以下の組成を有す請求項２０に記載の錠剤。：
【表１】
2015057407.tif 000051
【請求項２２】
塩酸ネビボロールが０．５％から１０％ｗ／ｗ；希釈剤が７８％から９３．０５％ｗ／ｗ；滑沢剤が０．２５％から３％ｗ／ｗ；および流動促進剤が０．２５％から３％ｗ／ｗ；任意の結合剤が０．５％から５％ｗ／ｗ；および／または崩壊剤が０．５％から１０％ｗ／ｗの範囲である請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
４５分で７５％以上の溶解性を有することを特徴とする請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２４】
非晶形のネビボロールまたはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
非晶フォームＴ１の塩酸ネビボロール。
【請求項２６】
約５．４３３０±０．２、１１．１５４４±０．２および１９．７７３０±０．２（度２−シータ）にピークを有する粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームＴ１。
【請求項２７】
約１１．６７±０．２、１６．５４±０．２、２２．７５±０．２、２５．４１±０．２、２９．８１±０．２、３１．５６±０．２、３２．０９±０．２（度２−シータ）にピークを有さない粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームＴ１。
【請求項２８】
Ｆｉｇ１に示される粉末Ｘ−線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、以下に示されるように粉末Ｘ−線回折角度（２θ、度）、ｄ−値、および相対強度により結晶性構造と区別される塩酸ネビボロールフォームＴ１。
【表２−１】
2015057407.tif 000052
【表２−２】
2015057407.tif 000053
【請求項２９】
塩酸ネビボロールフォームＴ１の製造方法であって、以下の工程；
（ａ）塩酸ネビボロールをアルコールに溶解し、澄明溶液を得る工程；
（ｂ）溶液を噴霧または凍結乾燥して塩酸ネビボロールフォームＴ１を得る工程；および、
（ｃ）塩酸ネビボロールフォームＴ１を単離する工程
を含む方法。
【請求項３０】
塩酸ネビボロールフォームＴ１の製造方法であって、以下の工程；
（ａ）ネビボロール塩基をアルコールに溶解または懸濁する工程；
（ｂ）塩酸または塩化水素を加え、溶液または懸濁液のｐＨを２．０より下げる工程；
（ｃ）溶液／懸濁液を噴霧乾燥／凍結乾燥し、塩酸ネビボロールフォームＴ１を得る工程；および
（ｄ）塩酸ネビボロールフォームＴ１を単離する工程
を含む方法。
【請求項３１】
実質的に本明細書および特許請求の範囲に記載する、特に本明細書に記載の実施例に準拠する、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわち式（ＩＸ）のネビボロール塩基またはその塩酸塩の改良製造方法。
【化１０】
2015057407.tif 000054
【請求項３２】
実質的に本明細書および特許請求の範囲に記載する、特に本明細書に記載の実施例に準拠する、塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を使用しない医薬組成物。
【請求項３３】
実質的にＦｉｇｕｒｅ１に示されるＸ−線回折パターンを特徴とする非晶質塩酸ネビボロール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する２，２−イミノビスエタノール誘導体、すなわち２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’−イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわちネビボロール、または医薬的に許容しうる塩、特に塩酸塩（Ｉ）の合成の改良方法に関する。
【化１】
2015057407.tif 000002
【０００２】
ネビボロールは冠状血管疾患の治療および予防に有用である。
【０００３】
本発明はまた、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤および／または崩壊剤を使用する、式（Ｉ）の塩酸ネビボロールの固形経口製剤の医薬組成物および製造方法に関する。
【０００４】
本発明はさらに、塩酸ネビボロールの新規な多形体を提供する。
【背景技術】
【０００５】
ベータブロッカーは高血圧の治療、狭心症、不整脈、心筋梗塞後、心臓麻痺、片頭痛または本態性振戦のコントロールに使用される。
【０００６】
ネビボロールは高度選択的ベータ−１ブロッカーであり、高血圧の管理に有用であることが知られている。高血圧（高血圧）は世界中で５億人以上が患っている重大な健康上のリスクであり、その管理には長期間の治療を必要とする。
【０００７】
化学的には、ネビボロールは、２，２’−イミノビスエタノール誘導体、すなわち２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］である。特許文献１により、ネビボロールは、それぞれ、ＳＲＲＲ−およびＲＳＳＳ−の配置である、同量の２つの光学異性体の混合物であることが開示されている。
【０００８】
ネビボロールの製造方法は、特許文献２および特許文献３において開示されている。特許文献２に、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の異性体混合物への変換工程についての記載がある。この反応は、塩基としてきわめて有害である水素化ナトリウムの使用を伴う。さらに、水素化ナトリウムを使用して得た生成物、すなわち６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の純度は低く、約６２−６５％であり、許容できない。式（ＶＩＩ）に表されるオキシランの混合物は、スキーム（Ｉ）に示されるカラムクロマトグラフィーによって分離され、第一留分から（ＶＩＩ）のＡ−異性体（すなわち、ＶＩＩ−Ａ）、および第二留分から（ＶＩＩ）のＢ−異性体（すなわち、ＶＩＩ−Ｂ）を得る。
【化２】
2015057407.tif 000003
【０００９】
スキーム−ＩＩに示されるように、（ＶＩＩ）のＡ−異性体は、その後、ベンジルアミンで処理され、（ＶＩＩ）のベンジル化Ａ−異性体（すなわち，中間体Ｉ）が得られ、シュウ酸の存在下、Ｂ−異性体と反応し、ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ−ａ）のシュウ酸塩を得る。
【００１０】
さらに、得られたシュウ酸塩（ＶＩＩＩ−ａ）はアルカリで処理されて、フリーベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）を得る。
【化３】
2015057407.tif 000004
【００１１】
従って、スキームＩＩから分かるように、中間体−Ｉおよび（ＶＩＩ−Ｂ）の反応には、カラムクロマトグラフィーによる精製、および続くシュウ酸塩を構成するためのシュウ酸での処置が含まれる。シュウ酸での処理により、不要である（ＲＳＲＲ＋ＳＲＳＳ）ジアステレオマーが、所望の（ＲＳＳＳ＋ＳＲＲＲ）異性体から、所望および不要の異性体の溶解性の違いに起因して、分離される。さらに、シュウ酸塩は、アルカリ処理されて、フリーベンジル化ネビボロール塩基に変換される必要がある。前記方法の多重工程は煩わしく、実用において、および薬剤有効成分の製造サイクルタイムにおいても増加する。加えて、フリーベンジル化ネビボロール塩基の純度もまた、比較的低い。
【００１２】
特許文献３に、ネビボロールのＲＳＳＳ異性体の具体的な製造方法が、独自に開示されている。ＲＳＳＳネビボロール単独の前記製造方法には、塩化チオニル、水素化ナトリウムおよび水素化ジ−イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような有害試薬、（＋）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル−１−フェナントレンメタンアミン［（＋）−デヒドロアビエチルアミン］のような高価な光学活性試薬、並びにカラムクロマトグラフィーおよび低温設備といった装置の使用が含まれる。前記方法はまた、たくさんの工程を含み、その結果、生産サイクルを完成するために必要な装置、労働力および時間が増加し、前記方法は商業的に費用がかかることになる。
【００１３】
さらに、特許文献１に、不要な（ＲＳＲＲ＋ＳＲＳＳ）ジアステレオマーが混入した、所望の（ＲＳＳＳ＋ＳＲＲＲ）ネビボロール塩基を含む混合物から、塩酸ネビボロールを、エタノールを再結晶の溶媒としてのみならず反応溶媒として使用して、調製する方法について記載がある。前記方法の主な不利点は、異なる異性体不純物を含む出発物質として、不純物を含んだネビボロール塩基を使用することであり、結果、所望の塩酸ネビボロールの異性体（ＳＲＲＲ−およびＲＳＳＳ−配置である）の収率は、大変低い（６．６％）。さらに、エタノールは、厳しい規制基準によって規制された量しか使用できない溶媒であり、それ故、工業規模での使用は制限される。
【００１４】
それ故、不要な異性体不純物を減少して、所望の高純度のジアステレオマー混合物を合成する方法を発展させ、有害な水素化ナトリウムの使用を無くし、同時に、ネビボロール合成の処理工程を減らす必要がある。
【００１５】
驚くべきことに、本発明の方法に従ったネビボロール合成方法では、最小限の処理工程回数で、所望のジアステレオマー混合物の純度が上がるだけでなく、該方法においては有害な化学物質の使用は無い。
【００１６】
ネビボロールは主に冠状血管疾患の治療および予防に使用される。それは、患者の必要に応じて、一日１回または２回服用される。
【００１７】
特許文献１にネビボロールの医薬組成物が開示されており、該薬剤は、補助剤として１または複数の湿潤剤、特にポリソルベートが添加された微粉末である。前記特許では、塩酸ネビボロールは通常の結晶性構造では溶解しにくいため、経口投与は難しく、微粉化、およびさらに湿潤が必要であることが重視されている。良好な溶解性を得るため、該有効成分は十分に湿潤している。
【００１８】
特許文献１において、医薬組成物の製造のために必要とする塩酸ネビボロールの微粉化は、製造サイクルタイムを不当に延ばす。それはまた、製粉やふるいのような過度の設備を必要とし、最終製品の製造コストを上げる。それには、さらに、結晶ネビボロールの錠剤と微粉化ネビボロールの錠剤との溶解性の比較が実例説明されており、結晶ネビボロールを含む錠剤（特許文献１の実施例６）の溶解速度は、４５分後で５０％未満である。
【００１９】
特許文献２は、様々な剤型、すなわち経口ドロップ、注射剤、経口液剤、フィルムコート錠などの、２，２’−イミノビスエタノール誘導体の医薬組成物を提供する。フィルムコート錠の製造におけるドデシル硫酸ナトリウムの使用が、特許文献２に開示されている。ドデシル硫酸ナトリウム、すなわちラウリル硫酸ナトリウム、（非特許文献１）は前記組成（フィルムコート錠）の中心部の湿潤剤である。
【００２０】
特許文献４にニトロソ化およびニトロシル化ネビボロール、その代謝産物、並びにこれらを使用した医薬組成物が開示されている。粉砕、製粉、噴霧乾燥などの慣用技術を用いて、適当な賦形剤あるいはリン脂質または界面活性剤のような物質の存在下、該処方を微粉化することで、前記組成のバイオアベイラビリティーが高まることが開示されている。
【００２１】
従って、公知文献により、ネビボロールの天然の結晶性構造を使用する試みは、溶解速度が遅く、バイオアベイラビリティーは低い結果となったことが、明らかとされている。また、前記結晶性構造と湿潤剤を混合する試みは、概して不成功である。塩酸ネビボロールの適切な溶解速度またはバイオアベイラビリティーを得るため、微粉化ネビボロールは必要である。前記微粉化工程はコストおよび時間がかかり、および湿潤剤の使用を必要とする。
【００２２】
湿潤剤は界面活性剤で、液体に溶解するよう、液体の表面張力を軽減する物質である。腸管膜上の界面活性剤の影響はより複雑である。大抵の界面活性剤は膜吸収と相互に作用することが示されている（非特許文献２）。浸透性の増加および局部損傷は腸壁での界面活性剤の相互作用の続発症と密接に関係する（非特許文献３）。摂取された界面活性剤は、潜在的毒性または病原性化合物の浸透または吸収を促進し、結果として、他の臓器に次々に不利な影響を与える（非特許文献４）。界面活性剤は、それ自体および他の物質の体内への吸収を促進し、この様にして体循環に侵入する（非特許文献５）。
【００２３】
ポリソルベート６０または８０は、腸粘膜の制御に影響する（非特許文献４）。ポリソルベート８０は脂溶性物質の吸収を増加させる（非特許文献６）。
【００２４】
高血圧の管理は長期間の治療のため、ネビボロールの処方における湿潤剤の使用は、賢明に避けられる必要がある。薬剤中の湿潤剤としてのポリソルベート８０の大量投与は腹部けいれん、下痢を引き起こす（非特許文献７）。さらに、薬剤組成物に含まれるポリソルベート８０が、様々な患者にアレルギーを引き起こすことが知られている（非特許文献８）。ポリソルベート２０およびポリソルベート４０はまた、一部の国では禁止されているので、薬剤への使用は避けられるべきである（非特許文献６）。
【００２５】
それ故、長年にわたり、安全でかつ効果的であると同時に、製造コストおよび時間が実行的であるネビボロールの組成物が切実に必要とされている。
【００２６】
本発明者は、驚くべきことに、ネビボロールを有効成分として使用し、かつ湿潤剤を使うことなく調製された本発明の医薬組成物は、優れた溶解性を示し、また、市販処方と同程度であることを発見した。
【００２７】
さらに驚くべきことに、塩酸ネビボロールが、薬剤の溶解性を遅らせることなく、湿潤剤を使用しないばかりでなく、任意に結合剤または崩壊剤を使用することなく処方できることが明らかになった。
【特許文献１】ＥＰ  ０７４４９４６
【特許文献２】ＥＰ  ０１４５０６７  Ｂ１
【特許文献３】ＥＰ  ３３４４２９  Ｂ１
【特許文献４】ＷＯ  ２００２／０８７５０８
【特許文献５】ＪＰ  ２２１８６７５
【特許文献６】ＵＳ  ４，６５４，３６２
【非特許文献１】Ｗａｄｅ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｅｒ  ＰＪ．  ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  １９９４，  ｐａｇｅ  ４４８
【非特許文献２】Ｂｅｒｍｅｊｏ，  Ｄ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｒｕｉｚ−Ｇａｒｃｉａ，  Ａ．，  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｂｒｉｅｆｉｎｇ：  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ２００３；  ｐａｇｅｓ  １−７
【非特許文献３】Ｓｗｅｎｓｏｎ，  Ｅ．Ｓ．，  Ｍｉｌｉｓｅｎ，  Ｗ．Ｂ．，  Ｃｕｒａｔｏｌｏ，  Ｗ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １９９４  Ａｕｇ；  １１（８），  ｐａｇｅｓ  １１３２−４２
【非特許文献４】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．，  Ｒｉｅｇｅｒ，  Ｍ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，  Ｇ．Ｓ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ，  Ｖｏｌ．  １  ，  ｐａｇｅ  ２６１
【非特許文献５】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．，  Ｒｉｅｇｅｒ，  Ｍ．  Ｍ．およびＢａｎｋｅｒ，  Ｇ．Ｓ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｖｏｌ．  １  ，  ｐａｇｅ  ２６４
【非特許文献６】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌａｃｔｏｓｅ．ｃｏ．ｕｋ／ｍｉｌｋａｌｌｅｒｇｙ／ｆｏｏｄａｄｄｉｔｉｖｅｓ４００．ｈｔｍｌ
【非特許文献７】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｔｂｋｅｒ．ｃｏｍ／ｍｓｄｓ／ｅｎｇｌｉｓｈｈｔｍ１／ｔ７６８３．ｈｔｍ
【非特許文献８】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｃｉ．ｕｔａｈ．ｅｄｕ／ｐａｔｉｅｎｔｄｏｃｓ／ｈｃｉ／ｄｒｕｇｄ／ｄｏｃｅｔａｘｅｌ．ｈｔｍ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
従って、本発明の目的は、薬剤活性を有する２，２’イミノビスエタノール誘導体、すなわち２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’−イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわちネビボロール塩基または上記の式（Ｉ）の塩酸塩の合成の改良方法の提供である。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、単純でかつ経済的なネビボロール塩基またはその塩酸塩の、最小回数の処理工程であり、かつ合成において有害な化学物質を使用しない、合成方法の提供である。
【００３０】
本発明のさらにもう一つの目的は、有効成分塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤を含み、湿潤剤を含まず、所望の溶解性を有する医薬組成物の提供である。
【００３１】
さらなる本発明の目的は、錠剤またはカプセルの固形製剤の単純で効率の良い製造方法の提供である。
【００３２】
さらに別の本発明の目的は、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤を使用せず、および任意に崩壊剤を使用しない、塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤の固形製剤の製造である。
【００３３】
本発明の別の目的は、ネビボロールの新規な多形体、および医薬的に許容しうる塩、特に塩酸塩、およびその製造方法の提供である。
【００３４】
本発明の別の目的は、湿潤剤を使用せずに製造された本発明の、塩酸ネビボロールの薬剤組成物の高血圧治療への使用の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
従って、本発明の第一の態様により、薬剤活性を有する２，２’イミノビスエタノール誘導体、すなわち２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’−イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわちネビボロール、またはそのハロゲン化水素、特にＦｉｇｕｒｅ（Ｉ）に示されるネビボロール塩酸塩の合成の改良方法を提供する。
【化４】
2015057407.tif 000005
【００３６】
本明細書において、
−  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）は、塩基としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、式（ＶＩＩ）で表されるオキシラン異性体混合物に変換され、
−  （ＶＩＩ）のベンジル化Ａ−異性体（すなわち、中間体Ｉ）とＢ−異性体（ＶＩＩ−Ｂ）との反応、および反応生成物の単離は有機溶媒の存在下、時間および温度条件を管理して行い、フリーベンジル化ネビボロール塩基（ＩＸ）の生成に至る。
【００３７】
本発明の第２の態様により、本発明の方法によって合成されたネビボロールを提供する。
【００３８】
本発明の別の態様により、ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩を含み、湿潤剤を使用せずに処方される、ネビボロールの医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらに、本発明はまた、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤および／または崩壊剤を使用しない、塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤からなる固形製剤、並びにその調製方法を提供する。
【００４０】
さらに本発明のもう一つの態様により、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの態様により、ネビボロールの新規な多形体および、医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの態様において、塩酸ネビボロールの望ましい特定の表面積は、０．２ｘ１０３ｍ２／ｋｇから１．９５ｘ１０３ｍ２／ｋｇである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
詳細な説明
【００４４】
本発明は２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，α，α’［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，［２Ｒ＊［Ｒ＊［Ｒ＊（Ｓ＊）］］］］、すなわち式（ＩＸ）のネビボロール、または式（Ｉ）に示される塩酸塩のような医薬的に許容しうる塩の調製の改良方法を適宜に提供する。
【化５】
2015057407.tif 000006
【００４５】
ネビボロールは、本発明に従って、以下のスキームＩＩＩに示される合成経路で調製される。：
【化６】
2015057407.tif 000007
【００４６】
上記スキームＩＩＩに従って化合物（ＩＩ）から開始するネビボロールの調製についての、本発明の反応工程について、以下に記載する。：
【００４７】
５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（ＩＩ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびシュウ酸ジエチルで処理し、下記の既知の工程（特許文献５）により下記の反応１に従って、６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）を得た。
【化７】
2015057407.tif 000008
【００４８】
６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）は、水素雰囲気下、溶媒としての酢酸中、１０％パラジウム炭素と反応し、既知の工程（特許文献６）により下記の反応−２に示されるように、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ）を得た。
【化８】
2015057407.tif 000009
【００４９】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ）は、反応３（ａ）に示されるように、アミンＲＲ’ＮＨおよび酸活性化剤を使用して、アミド（Ｖ−Ａ）に変換される。
【化９】
2015057407.tif 000010
本明細書において、ＲおよびＲ’はそれぞれ、任意に、Ｏ、ＮまたはＳのようなヘテロ原子と結合した、または結合していない、Ｈ、アルキルまたはフェニルである。アルキルは直鎖または分岐のＣ１からＣ６のアルキルである。
【００５０】
酸（ＩＶ）からアミド（Ｖ−Ａ）を形成する反応３（ａ）において、アミンＲＲ’ＮＨは一級または二級アミンの群から選ばれる。一級アミンは脂肪族または芳香族一級アミンから選ばれ、一方、二級アミンは、環状二級アミンまたは非環状二級アミンから選ばれ、窒素上の置換はそれぞれ、脂肪族、芳香族、またはその組み合わせである。
【００５１】
望ましくは、二級アミンを使用する。さらに望ましくは、二級アミンは環状アミンを使用する。
【００５２】
前記アミンはジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルフェニルアミン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよびモルホリンを含む群から選ばれる。望ましいアミンはピペリジンである。
【００５３】
反応−３（ａ）の活性化剤は、塩化チオニル、クロロギ酸エチル、無水酢酸、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびクロロサッカリンを含む群から選ばれる。望ましい活性化剤は、塩化チオニルおよびクロロギ酸エチルである。
【００５４】
下記の反応−３に示されるように、望ましい実施態様において、溶媒であるトルエン中、塩化チオニルおよびピペリジンを使用して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ）を６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ピペリジンアミド（Ｖ）に変換した。
【化１０】
2015057407.tif 000011
【００５５】
アミド（Ｖ−Ａ）を還元して、式（ＶＩ）の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒドを得る反応は、アルコキシ水素化金属（アルコキシ基が置換または非置換−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、置換であれば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによるものであり、金属部分はＬｉまたはＮａから成る群から選ばれる金属である）を使用して行う。
【化１１】
2015057407.tif 000012
【００５６】
アルコキシ水素化金属還元剤は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、二水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、および水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムから成る群から選ばれる。望ましい還元剤は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
【００５７】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ピペリジンアミド（Ｖ）は、下記の反応−４に示すように、トルエン中、ヴィトライド、すなわち水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを使用して、還元し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）を得た。
【化１２】
2015057407.tif 000013
【００５８】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）は、反応−５に示されるように、塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび溶媒ジメチルスルホキシドの存在下、トリメチルスルホキソニウムヨージドと反応し、任意に蒸留して、式（ＶＩＩ）に示されるオキシランの異性体混合物を得る。
【化１３】
2015057407.tif 000014
【００５９】
従って、本発明は上記反応の塩基として、水素化ナトリウムを使用しない。上記のとおり塩基が変わることで、反応生成物、すなわち、オキシラン（ＶＩＩ）の純度は、実質的に上がった。塩基にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用したときのオキシランの生成物蒸留前の純度は７５％以上であり、特許文献２に記載される方法のように水素化ナトリウム塩基を使用して、得た生成物蒸留前の生成物の純度６０−６５％と比較して、上がる。本発明の方法により、オキシランの純度が向上するのとともに、有害な水素化ナトリウムの使用を避けることができるという二つの利点がある。
【００６０】
オキシランの混合物をカラムクロマトグラフィーで分離し、最初に純粋留分（Ａ−異性体、すなわちＶＩＩ−Ａ）、すなわち特許文献２の（Ａ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピランが溶出する。さらに、第二留分から（Ｂ−異性体、すなわちＶＩＩ−Ｂ）、すなわち特許文献２の（Ｂ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピランを得た。
【００６１】
固定相にシリカゲルを使用して、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合液を溶離液としたクロマトグラムにより、ＡおよびＢの二つの異性体を分離した（特許文献２）（スキーム−Ｉ）。充填する物質が多量であれば、複数のカラム（１以上のカラム）を同時に使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。カラムクロマトグラフィーにより、第一に異性体−Ａが得られ、続いて、異性体−Ｂを得る。カラム留分の純度に基づいて、それらを混合して、さらなる反応に使用する。
【化１４】
2015057407.tif 000015
【００６２】
反応−６に示されるように、公知（特許文献６）の方法によって、（Ａ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ−Ａ）をイソプロピルアルコール中、ベンジルアミンと反応させて、（Ａ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−アルファ−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノールを得る（中間体Ｉ）。
【化１５】
2015057407.tif 000016
【００６３】
下記の反応−７に示されるように、（Ａ）−６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体−Ｉ）を有機溶媒の存在下、（Ｂ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ−Ｂ）と反応させ、温度−５から−２５℃で単離し、反応マスを該単離温度に２時間以上、維持し、ベンジル化ネビボロールを得る。
【化１６】
2015057407.tif 000017
【００６４】
本発明において、有機溶媒中で（ＶＩＩ）のベンジル化Ａ−異性体（すなわち、中間体Ｉ）およびＢ−異性体（ＶＩＩ−Ｂ）間の反応を行い、温度−５から−２５℃で単離し、所望の異性体（ＳＲＲＲ−およびＲＳＳＳ−配置を有する）のみを含むフリーベンジル化ネビボロール塩基（ＩＸ）を直接に得た。驚くべきことに、本発明において、低温、特に温度−５から−２５℃で単離した場合、実質的に純粋な所望の立体異性体を得る（ＨＰＬＣ純度＞９０．０％）ことが明らかとなった。さらに、メタノール、エタノールのようなアルコール性溶媒で任意に精製したとき、ベンジル化ネビボロールのシュウ酸塩を繰り返し精製した後でさえ所望の異性体の純度が相当に低い（ＨＰＬＣ純度＜６０．０％）従来技術の方法に比べて、高純度の所望の立体異性体（ＨＰＬＣ純度＞９８．５％）を得る。
【００６５】
反応−７に使用する有機溶媒は、アルコール類、エステル類、ケトン類、およびアセトニトリルを含む群から選ばれる。
【００６６】
本発明の実施態様の一つでは、アルコールがメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノールを含む群から選ばれる。望ましい実施態様は、使用するアルコールがメタノールである。別の実施態様では、エステルは酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル含む群から選ばれる。さらに別の実施態様では、ケトン類がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を含む群から選ばれる。
【００６７】
単離は温度範囲−５から−２５℃、望ましくは範囲−１０から−２０℃、さらに望ましくは範囲−１０から−１５℃で行う。
【００６８】
反応マスを該単離温度に２−４０時間、望ましくは４−３０時間、さらに望ましくは８−２０時間、最も望ましくは１０−１５時間維持する。
【００６９】
従って、本発明の方法は以下のような利点を有する：
（ｉ）カラムクロマトグラフィーの使用を回避し、
（ｉｉ）シュウ酸塩調製およびその再結晶化工程を回避し、および
（ｉｉｉ）続くシュウ酸塩のアルカリ処理によるフリーベンジル化ネビボロール塩基への変換を回避する。
【００７０】
従って、従来の方法と比較して、本発明の方法は、処理工程回数が減り、その結果、より経済的で時間効率が上がる。
【００７１】
さらに、以下の反応８に示される公知の方法（特許文献６）により、ベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）の脱ベンジル化反応に１０％パラジウム炭素を使用して水素化反応を行い、ビボロール塩基（ＩＸ）を得た。
【化１７】
2015057407.tif 000018
【００７２】
ネビボロールは、適当な酸での処置により、医薬的に許容しうる酸付加塩構造に変換される。適当な酸は、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；または、有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸である。望ましい実施態様は、酸付加塩が塩酸塩である。
【００７３】
ネビボロール塩基（ＩＸ）を有機溶媒および塩酸を使用して、塩酸ネビボロール（Ｉ）に変換した（反応９）。本発明において、アルコール類／エステル類／ケトン類中での塩酸ネビボロールの調製による生成物収率は、他の有機溶媒での場合と比較してより定量値に近いことが明らかとなった。溶媒としてアルコールの存在下、ネビボロール塩基のネビボロールの塩酸塩へ変換する本方法により、定量的に近い収率で生成物を得る。従って、本発明の方法により、所望の異性体混合物のみを含む塩酸ネビボロールを高い収率で得ることができる。
【化１８】
2015057407.tif 000019
【００７４】
塩酸ネビボロールへの変換、またさらには精製に使用する溶媒は、アルコール類、エステル類、ケトン類、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれうる。本発明の実施態様においては、変換に使用するアルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどを含む群から選ばれうる。別の実施態様においては、エステルは酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどを含む群から選ばれうる。さらに別の実施態様においては、ケトンはアセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から選ばれうる。別の実施態様においては、二塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒をネビボロール塩基の塩酸ネビボロールへの変換に使用しうる。
【００７５】
また、ネビボロール塩基と、メタノール性ＨＣｌ、エタノール性ＨＣｌ、ｎ−プロパノール性ＨＣｌ、イソプロパノール性ＨＣｌ、ｎ−ブタノール性ＨＣｌのようなアルコール性塩化水素を反応させて、塩酸ネビボロールを調製しうる。
【００７６】
また、上述のように溶媒を使用して、ネビボロール塩基溶液にＨＣｌガスを通して、同様に調製し得る。
【００７７】
塩酸ネビボロールフォームＴ１
【００７８】
本発明はまた、フォームＴ１と称すネビボロールおよび医薬的に許容しうる塩の新規な非晶形を提供する。
【００７９】
多形とは単一化合物に異なった結晶性構造が生じることであり、同一分子式を有するが、それぞれの多形体は異なった物理的特性を有しうる。単一化合物は、異なる溶解性、異なる融点温度、および異なるＸ−線回折ピークのように、物理的特性が明瞭に異なる、様々な多形構造を生じ得る。多形体の溶解性が異なるために、医薬の多形体の同一性は、溶解性の予見可能な医薬製剤を製造するのに必須である。
【００８０】
本明細書において、語句”非晶”は、結晶でなく、Ｘ−線回折、赤外分光法、並びに偏光顕微鏡での観察および示差走査熱量測定法を含むがこれに限定されない他の方法により確認されうる、物理的状態を示す。
【００８１】
本明細書において使用する、語句”医薬的に許容し得る塩”は、無毒であることが知られており、一般に薬学文献に使用される塩を言う。このような塩を構成するのに使用される代表的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸由来の塩もまた使用される。従って、このような医薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、へプタン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。望ましい塩は塩酸塩である。
【００８２】
特に望ましい実施態様において、本発明は、非晶形のネビボロールの塩酸塩を提供する。
【００８３】
噴霧乾燥、凍結乾燥などの技術により前記非晶形を得る。
【００８４】
望ましい実施態様において、噴霧乾燥機ＬａｂＰｌａｎｔ  ＳＰＤ−００５（登録商標）を使用した従来の噴霧乾燥技術により、前記フォームを得る。塩酸ネビボロールをメタノールのようなアルコールに加熱しながら溶解して澄明溶液が得られ、または、ネビボロール塩基のアルコール中溶液／懸濁液を、ＨＣｌ水溶液／アルコール性ＨＣｌ／ＨＣｌガスを使用して、ｐＨ２．０より下に調整し、その後２から５時間噴霧乾燥し、さらに、塩酸ネビボロールフォームＴ１を単離する。
【００８５】
語句”単離”はろ過、乾燥、または当該技術分野の当業者に知られる他の技術を含む。塩酸ネビボロールフォームＴ１の調製に使用するアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、並びにその混合物を含む群から選ばれる。
【００８６】
塩酸ネビボロールフォームＴ１の特性
【００８７】
式（Ｉ）の塩酸ネビボロールのフォームＴ１は以下のデータにより特徴づけられる。：
【００８８】
塩酸ネビボロールフォームＴ１は、Ｆｉｇ１に示される粉末Ｘ−線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられ、以下のＴａｂｌｅ１に示されるように、粉末Ｘ−線回折角度（２θ、度）、ｄ−値，および相対強度により結晶性構造と区別される。：
【表１−１】
2015057407.tif 000020
【表１−２】
2015057407.tif 000021
【表１−３】
2015057407.tif 000022
【００８９】
塩酸ネビボロールのフォームＴ１は以下の相違から結晶性構造と区別される。：
【００９０】
約１１．６７±０．２、１６．５４±０．２、２２．７５±０．２、２５．４１±０．２、２９．８１±０．２、３１．５６±０．２、３２．０９±０．２（度２−シータ）にピークが無い。
５．４３３０±０．２、１１．１５４４±０．２および１９．７７３０±０．２（度２−シータ）に顕著なピークがある。
【００９１】
医薬組成物
【００９２】
本発明は、また、湿潤剤を使用しない、塩酸ネビボロール（Ｉ）および一または複数の補助剤を含む固形製剤、望ましくは、錠剤またはカプセルの調製方法を提供する。さらに、また、本発明は、湿潤剤を使用せず、任意の結合剤も使用しない、および任意の崩壊剤を使用しない塩酸ネビボロールおよび一または複数の補助剤を含む固形製剤およびその調整方法を提供する。
【００９３】
本発明による医薬組成物は、望ましくは錠剤またはカプセルの剤型である。本薬剤組成物に使用する有効成分は塩酸ネビボロールであり、任意にメッシュ＃１００のふるいにかける。
【００９４】
有効成分すなわち塩酸ネビボロールおよび、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、および湿潤剤をのぞく他の医薬的に許容しうる賦形剤または補助剤を含む群から選ばれる医薬的に許容しうる賦形剤を使用して、本発明の固形製剤、錠剤またはカプセルを調製する。
【００９５】
希釈剤は、ラクトース、スターチ、無水リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、マルトデキストリン、粉末セルロース、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、および当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９６】
結合剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン部分加水分解物、メチルセルロース、アルファースターチおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９７】
崩壊剤はスターチ、グリコール酸ナトリウムスターチまたはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガムおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９８】
滑沢剤は、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、水素化キャスターオイル、シリカ、コロイド状シリカ、コーンスターチ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲルおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９９】
流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンヒドロゲルおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【０１００】
他の医薬的溶媒はメタノール、アセトンおよび精製水を含む群から選ばれる。
【０１０１】
本発明による塩酸ネビボロールの望ましい比表面積は０．２ｘ１０３ｍ２／ｋｇと１．９５ｘ１０３ｍ２／ｋｇの間である。
【０１０２】
本発明の組成は以下のような比率の成分から成る。ネビボロールまたはその医薬的に許容しうる塩の分量は、人体への投与必要量に基づく。
【表２】
2015057407.tif 000023
【０１０３】
本発明のネビボロールまたは医薬的に許容し得る塩を含む固形製剤は以下の工程に従い調製される：
【０１０４】
（Ｉ）ａ．  ラクトース、スターチおよびクロスカルメロースナトリウムを、メッシュ＃６０のふるいを通過させ、粉末混合物を調製し、およびさらに混合する。
ｂ．  ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンの、メタノールまたは適当な溶媒、および水の溶液を調製する。
ｃ．  上記工程（ｂ）の溶液を工程１（ａ）の乾燥混合希釈物に吸着させる。
ｄ．  上記工程（ｃ）の結果物を乾燥し、水で顆粒する。
ｅ．  濡れた顆粒を６０℃で乾燥し、乾燥した顆粒を＃３０メッシュのふるいにかける。
ｆ．  工程（ｅ）顆粒を、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、混合機で混合する。
ｇ．  工程（ＩＶ）で得た顆粒を錠剤に加圧する、または顆粒をカプセルに充填する。
あるいは、
（Ｉ）    ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、ラクトース、スターチおよびクロスカルメロースナトリウムをメッシュ＃６０のふるいに通し、適当に混合する。
（ＩＩ）  水性または非水性の造粒溶媒中ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンを使用して結合剤溶液を調製する。
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）−ｃまたは（Ｉ’）の粉末混合物を工程ＩＩの結合剤溶液で高速ミキサー中で顆粒化し、流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する。
（ＩＶ）  工程（ＩＩＩ）の顆粒をクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、ケージブレンダー中で混合する。
（Ｖ）    工程（ＩＶ）で得た顆粒を錠剤に加圧し、または顆粒をカプセルに充填する。
【０１０５】
従って、上記の単純でおよび安価な方法を使用することで、関連ある実施例に示されるように、湿潤剤を使用することなく、溶解性は４５分で少なくとも７５％を達成した。
【０１０６】
本明細書および添付の特許請求の範囲中、語句、”含んで成る”および”含む”、並びに”含んで成る”、”含んで成っている”、”含む”、”含んでいる”のような変化したものは文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、包括的に解釈すると理解する。すなわち、これらの語句の使用は、特に列挙されない一または複数の要素を含むことを意味する。本発明の詳細、その課題および利点はさらに詳細に以下の具体的な実施例で説明するが、これに限定されない。実施例は、単に例証であり、本発明の教示を制限するものでなく、当業者による組成のみならず手順工程におけるあらゆる修正および変更は、本発明の範囲から逸脱することない明らかであり、それ故、この方法の範囲および精神並びにその範囲に包含される。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ピペリジンアミド（Ｖ）の調製
【０１０８】
トルエン１２０ｍｌおよびジメチルホルムアミド０．８ｍｌを６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ）４０ｇに、室温で攪拌しながら加えた。塩化チオニル（３２ｇ）を添加し、および反応混合物を６０−７０℃に加熱し、３０分間維持した。塩化チオニルおよびトルエンを減圧蒸留して除去した。反応混合物に、トルエン１６０ｍｌをさらに加え、冷却した。これに、ピペリジン８８ｍｌを室温でゆっくりと加え、３０分間攪拌した。反応混合物を希ＨＣｌで酸性化した。水層をトルエンで抽出し、混合有機層を希ＨＣｌ、続いて水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、固体として、表題の化合物４０ｇを得た。
【０１０９】
別法として、以下の方法が同様に用いることができる。６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（ＩＶ）１００ｇに、塩化メチレン１５００ｍｌ、トリエチルアミン７０ｇを２０°から４０℃で加えた。反応混合物を０°から−５℃に冷却し、クロロギ酸エチル５７ｇを、３０から４５分間をかけてゆっくりと加えた。反応混合物を０°から−５℃で、１時間、維持した。続いてピペリジン５５ｇを、３０から４５分間をかけて、温度を０°から−５℃に維持しながら加えた。反応混合物を、０°から５℃に、反応が完了するまで１．５時間維持した。０°から５℃で水１Ｌを加え、１５°から２０℃でｐＨを濃塩酸で２．０に調整した。０．５時間攪拌し、その後、液層を分離した。塩化メチレン層を水２Ｌで洗浄し、その後、塩化メチレンを、真空下、４５℃までの温度で、十分に蒸留して除去した。ヘキサン２００ｍｌを加え、十分に蒸留して除去した。再びヘキサン２００ｍｌを加え、２０°から４０℃で０．５時間攪拌し、０°−５℃に冷却した。０°−５℃で１時間維持し、０°−５℃で、ろ過し、冷却したヘキサン１００ｍｌで洗浄し、乾燥重量１１０ｇ（熱風炉中５５°から６０℃で６時間乾燥した）の固体として表題の化合物を得た。
【０１１０】
実施例２
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（Ｖｌ）の調製
【０１１１】
アミド（Ｖ）４０ｇにトルエン４００ｍｌを加えた。それに  ヴィトライド溶液（トルエン中ヴィトライド４４ｇの混合物）を１０から１５℃でゆっくりと加えた。メタノールを反応混合物に加え、希ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をトルエンで抽出し、減圧下で濃縮し、表題の化合物２６ｇを得た。
【０１１２】
実施例３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の調製
【０１１３】
ジメチルスルホキシド２３４ｍｌにトリメチルスルホキソニウムヨージド３２ｇを加えた。それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６ｇ）を加え、２０−４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、それに、温度２０°−４０℃間で１．５時間維持しながら、実施例２で得た化合物のジメチルスルホキシド（２６ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を冷却水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を濃縮し、油状物のＡおよびＢの混合物の状態で６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）１９．６ｇを得た。
【０１１４】
異性体Ａ（ＶＩＩ−Ａ）および異性体Ｂ（ＶＩＩ−Ｂ）の混合物を、固定相にシリカゲル、溶離液にヘキサンおよび酢酸エチル混合液を用いて、カラムクロマトグラフィーで分離した。異性体ＡおよびＢの混合物６．７５ｇをヘキサン：酢酸エチル（比率９７：３）の混合液で、異性体Ａが完全に分離するまで溶出した。カラムをさらにヘキサン：酢酸エチル（比率９０：１０）混合液で溶出し、異性体Ｂを得た。異性体Ａおよび異性体Ｂの溶出液を濃縮し、それぞれ、油状物として異性体Ａ（ＶＩＩ−Ａ）を２．６ｇ、および異性体Ｂ（ＶＩＩ−Ｂ）１．４ｇを得た。得られた純度（％）：７８−８２％
【０１１５】
実施例４
（Ａ）−６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体−１）の調製
【０１１６】
異性体Ａ（ＶＩＩ−Ａ）１０．６５ｇをイソプロピルアルコール３１．９５７５ｍｌに加え、続いてベンジルアミン７．１３ｇを加えた。反応混合物を加熱して２時間還流し、０−５℃に冷却した。固体をろ過し、イソプロピルアルコール（２７ｍｌ）で精製し、表題の化合物８．５２ｇを得た。
【０１１７】
実施例５
ベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）の調製
【０１１８】
異性体Ｂ（ＶＩＩ−Ｂ）１０ｇおよびＡアミン（中間体−Ｉ）１４．７０ｇをメタノール５０ｍｌに加え、６５−７０℃に加熱した。反応マスを同一温度で１５時間維持した。マスをその後５０−５５℃に冷却し、メタノール３０ｍｌを加えた。さらに、−１０から−１５℃に冷却し、同一温度で１２時間攪拌した。物質をろ過し、−１０から−１５℃でメタノール５ｍｌで洗浄し、ろ過し、４０−４５℃で８時間乾燥し、表題の化合物１１．５ｇを得た。
【０１１９】
実施例６
ネビボロール塩基（ＩＸ）の調製
【０１２０】
ベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）（５．８５ｇ）を、２−メトキシエタノール（１１７ｍｌ）およびパラジウム炭素（１０％）０．３５１ｇとともに還元装置に加えた。水素ガスで圧力１６０−１７０ｐｓｉとし、それを、７０−７５℃に加熱した。温度および圧力条件を反応が完了するまで３時間維持した。反応マスを室温に冷却し、触媒を分離するため、（１８ｇ）高流動床でろ過した。ろ液を濃縮し固体が得られ、０−５℃でメタノール（３８ｍｌ）中で該固体を単離した。固体を乾燥し、ネビボロール塩基４．０ｇを得た。
【０１２１】
実施例７
反応溶媒にメタノールを使用したネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の調製、およびネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の精製
【０１２２】
メタノール７０ｍｌおよび塩酸３．５ｇをネビボロール塩基（ＩＸ）１０ｇに加え、反応混合物を２８−３２℃で４時間攪拌した。物質をろ過し、冷却したメタノールで洗浄した。続いて、ろ過し、脱液した。濡れた物質をメタノール３００ｍｌで３０分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール１００ｍｌを加え、さらに、６０−６５℃で３０分間攪拌した。２５−３０℃に冷却した。該物質を３時間２８−３２℃で再び攪拌した。該物質をろ過し、イソプロピルアルコール２０．０ｍｌ洗浄し、６０−６５℃で８時間乾燥し、塩酸ネビボロール（Ｉ）１０．５ｇを得た。
ｍ．ｐ．範囲：２２３−２２７℃
収率（％）：９６．３３％
ＨＰＬＣ純度：９９．８９％
【０１２３】
実施例８
反応溶媒にイソプロピルアルコールを使用したネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の調製およびネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の精製
【０１２４】
イソプロピルアルコール７０ｍｌおよび塩酸３．５ｇをネビボロール塩基（ＩＸ）１０ｇに加え、反応混合物を２８−３２℃で４時間攪拌した。該物質をろ過し、イソプロピルアルコール１０．０ｍｌで洗浄し、ろ過し脱液した。濡れた該物質を３００ｍｌメタノールで３０分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール１００ｍｌを加え、６０−６５℃でさらに３０分間攪拌した。２８−３２℃に冷却した。該物質を２８−３２℃で３時間攪拌し、ろ過し、イソプロピルアルコール２０．０ｍｌで洗浄し、６０−６５℃で８時間乾燥し、塩酸ネビボロール（Ｉ）１０．６ｇを得た。
ｍ．ｐ．範囲：２２３−２２７℃
収率（％）：９７．２４％
ＨＰＬＣ純度：９９．１６％
【０１２５】
実施例９
反応溶媒にエタノールを使用したネビボロール塩基（ＩＸ）からネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の調製およびネビボロールＨＣｌ（Ｉ）の精製
【０１２６】
エタノール７０ｍｌおよび塩酸３．５ｇをネビボロール塩基（ＩＸ）１０ｇに加え、反応混合物を２８−３２℃で４時間攪拌した。該物質をろ過し、エタノール１０．０ｍｌで洗浄し、ろ過して脱液した。濡れた該物質をメタノール３００ｍｌで３０分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール１００ｍｌを加え、６０−６５℃でさらに、３０分間攪拌した。２８−３２℃に冷却した。該物質を２８−３２℃で３時間攪拌し、ろ過し、イソプロピルアルコール２０．０ｍｌで洗浄し、最後に６０−６５℃乾燥し、塩酸ネビボロール（Ｉ）１０．５ｇを得た。さらに、該物質をメッシュ＃１００のふるいにかけた。
ｍ．ｐ．範囲：２２３−２２７℃
収率（％）：９６．３３％
ＨＰＬＣ純度：９９．４５％
【０１２７】
実施例１０
ベンジル化ネビボロール塩基（ＶＩＩＩ）からの塩酸ネビボロール（Ｉ）の調製
ベンジル化ネビボロール塩基（４０．０ｇ）を、２−メトキシエタノール（３００ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（６．０ｇ）とともに、還元装置に加えた。水素ガスで圧力を１６０−１７０ｐｓｉとし、７０−７５℃に加熱した。温度および圧力条件を３．０時間維持し、反応完了をＴＬＣ／ＨＰＬＣで確認した。反応混合物を室温に冷却し、高流動床でろ過し、触媒を分離した。ろ液を６５−７０℃に加熱し、続いて塩酸（３５％）１４．０ｍｌを添加した。反応マスを２．０時間攪拌した。該物質をろ過し、続いて、メタノール（８００．０ｍｌ）を添加し、６０−６５℃に加熱し、澄明溶液を得た。高流動床でろ過した。ろ液を容量２０％まで真空蒸留した。その後、反応マスを０−５℃に冷却し、同一温度で２．０時間攪拌した。該物質をろ過し、５５−６０℃で乾燥し、表題の化合物２８．０ｇを得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．９９％
【０１２８】
実施例１１
フォームＴ１の調製
【０１２９】
メタノール２１００ｍｌに室温で６０．０ｇ塩酸ネビボロールを加えた。反応マスを５０−６０℃に加熱し、澄明溶液を得た。澄明溶液を噴霧量１０−１２ｍｌ／分、注入温度６５−１１０℃および出口温度６５−７５℃で３．５時間噴霧乾燥をした。生成物をさらに６０−６５℃で１０．０時間乾燥し、フォームＴ１を３８．０ｇ得た。
【０１３０】
実施例１２
フォームＴ１の調製
【０１３１】
メタノール２１００ｍｌに室温でネビボロール塩基６０．０ｇを加えた。濃ＨＣｌ（１６．２０ｇｍ）を添加して反応マスのｐＨを２．０より下に調整し、澄明溶液になるまで攪拌した。その後、澄明溶液を噴霧量１０−１２ｍｌ／分、注入温度６５−１１０℃および出口温度６５−７５℃で３．５時間噴霧乾燥をした。生成物をさらに６０−６５℃で１０．０時間乾燥し、フォームＴ１を３８．０ｇ得た。
粉末Ｘ−線回折データ：Ｔａｂｌｅ１に示される。
【０１３２】
固形製剤の調製
【０１３３】
本発明の塩酸ネビボロールを含む固形製剤の調製に使用される成分を以下に調製方法とともに示す。以下の全実施例中、調製錠剤の溶解性はパドル装置で測定した。回転速度５０±２回転毎分に設定し、溶出溶媒は０．１ＮのＨＣｌを用い、３７℃の一定温度に維持した（ｐＨ１．２模擬胃液）。全溶出液量を５００ｍｌとした。
【０１３４】
実施例１３
錠剤の調製
【０１３５】
結果物、すなわち実施例８の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０１３６】
【表３】
2015057407.tif 000024
【０１３７】
方法：
【０１３８】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．７２％ｗ／ｗ）をメッシュ＃６０のふるいにかけ、ラクトース１２５．０５ｍｇ（６２．５３％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム５．００ｍｇ（２．５％ｗ／ｗ）、およびスターチ３０．００ｍｇ（１５．００％ｗ／ｗ）は全てメッシュ＃６０を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（６ｃｐｓ）３ｍｇ（１．５０％ｗ／ｗ）を精製水（予め７０℃に加熱した）３０ｍｌに溶解し、それを所望の構成から成る塊（マス）が得られるまで、造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。さらに精製水２５ｍｌを必要とした。濡れたマスをメッシュ＃０８に通し、濡れた顆粒を、７０℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量１．２８％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０に通し、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）２３．０ｍｇ（１１．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム７．０ｍｇ（３．５０％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（０．５０％ｗ／ｗ）から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を７．９３ｍｍ（１０／３２インチ）円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、２００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１３９】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１４０】
実施例１３により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ４に示す。
【０１４１】
【表４】
2015057407.tif 000025
【０１４２】
上記表中、参考のＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は４５分で７５％以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１４３】
実施例１４
錠剤の調製
【０１４４】
以下の実施例において、結果物質、すなわち実施例８の塩酸ネビボロールを固形製剤の調製に使用した。
【０１４５】
【表５】
2015057407.tif 000026
【０１４６】
方法
【０１４７】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．７２％ｗ／ｗ）をメッシュ＃６０のふるいにかけ、ラクトース１２５．０５ｍｇ（６２．５３％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム５．００ｍｇ（２．５％ｗ／ｗ）、およびスターチ３０．００ｍｇ（１５．００％ｗ／ｗ）は全てメッシュ＃６０を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。ポリビニルピロリドンＫ−３０  ３ｍｇ（１．５０％ｗ／ｗ）を７０℃に予め加熱した精製水３０ｍｌに溶解し、それを所望の構成から成るマスが得られるまで、造粒溶液として用いて、前記混合物の顆粒を調製した。さらに精製水２５ｍｌを必要とした。濡れたマスをメッシュ＃０８に通し、濡れた顆粒を、７０℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量１．２５８％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０に通し、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）２３．０ｍｇ（１１．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム７．０ｍｇ（３．５０％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（０．５０％ｗ／ｗ）から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、７．９３ｍｍ（１０／３２インチ）円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、２００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１４８】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１４９】
実施例１４により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ６に示す。
【０１５０】
【表６】
2015057407.tif 000027
【０１５１】
上記表中、参考のＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は４５分で７５％以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１５２】
実施例１５
錠剤の調製
【０１５３】
以下の実施例において、結果物質、すなわち実施例７の塩酸ネビボロールを固形製剤の調製に使用した。
【０１５４】
湿式顆粒法（薬剤を賦形剤に吸着させる）による錠剤の調製
【０１５５】
賦形剤に薬剤が吸着されることによって、本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の調製に使用する成分、および続く湿式顆粒法を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１５６】
ステップＡ：賦形剤への薬剤吸着方法
【０１５７】
【表７】
2015057407.tif 000028
【０１５８】
方法
【０１５９】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．８６％ｗ／ｗ）（ロスを補うため２％増し）を、攪拌しながらメタノール溶液２７８０ｍｌに加えた（メタノール中１％ｗ／ｖ薬液）。ラクトース１４４．６２ｍｇ（７５．９９％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム２８．７５ｍｇ（３．０２％ｗ／ｗ）、およびスターチ３４．５ｍｇ（１８．１３％ｗ／ｗ）はメッシュ＃６０を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機（上部噴霧法）を使用してそれに吸着した。
【０１６０】
ステップＢ：湿式顆粒法による錠剤の調製
【０１６１】
本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の湿式顆粒法による調製に使用する成分を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１６２】
【表８】
2015057407.tif 000029
【０１６３】
方法
【０１６４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６ｃｐｓ）３．４５ｍｇ（１．５０％ｗ／ｗ）を７０℃に予め加熱した精製水３５ｍｌに溶解し、その後、冷却して、所望の構成からなるマスが得られるまで、造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製した。さらに精製水２５ｍｌを必要とした。濡れたマスを７０℃のトレイドライヤー中で乾燥減量１．４８％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０のふるいにかけ、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）２６．４５ｍｇ（１１．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５７５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム８．０５ｍｇ（３．５０％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇ（０．５０％ｗ／ｗ）を含む滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、８．７３ｍｍ（１１／３２インチ）円形の表面フラットのはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量２３０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【０１６５】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１６６】
実施例１５により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ９に示す。
【０１６７】
【表９】
2015057407.tif 000030
【０１６８】
実施例１６
錠剤の調製
【０１６９】
結果物質、すなわち実施例８の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０１７０】
【表１０】
2015057407.tif 000031
【０１７１】
方法：
【０１７２】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．７２％ｗ／ｗ）をメッシュ＃６０のふるいにかけ、並びにラクトース１５８．０５ｍｇ（７９．０３％ｗ／ｗ）およびクロスカルメロースナトリウム５．００ｍｇ（２．５％ｗ／ｗ）は全てメッシュ＃６０を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水３５ｍｌを造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。濡れたマスをメッシュ＃０８に通し、濡れた顆粒を７０℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量０．６５％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０に通し、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース２３．０ｍｇ（１１．５０％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム７．０ｍｇ（３．５％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（０．５０％ｗ／ｗ）から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、７．９３ｍｍ（１０／３２インチ）円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、２００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１７３】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１７４】
実施例１６により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ１１に示す
【０１７５】
【表１１】
2015057407.tif 000032
【０１７６】
上記表中、参考のＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は４５分で７５％以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１７７】
実施例１７
錠剤の調製
【０１７８】
結果物質、すなわち実施例７の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０１７９】
【表１２】
2015057407.tif 000033
【０１８０】
方法
【０１８１】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．４１％ｗ／ｗ）を攪拌しながらメタノールに加えた（メタノール中  １％ｗ／ｖ薬液）。ラクトース１７９．１２５ｍｇ（７９．０７％ｗ／ｗ）はメッシュ＃６０通過した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機（上部噴霧法）を使用してそれに吸着した。
【０１８２】
湿式顆粒法による錠剤の調製
【０１８３】
本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の湿式顆粒法による錠剤調製に使用される成分を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１８４】
方法
【０１８５】
所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水を造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製した。濡れたマスを７０℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量０．７１％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０のふるいにかけ、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース２６．４５ｍｇ（１１．６７％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５７５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム１３．８ｍｇ（６．０９％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇ（０．５１％ｗ／ｗ）を含む滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、８．７３ｍｍ（１１／３２インチ）円形表面フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量２２６．５５ｍｇの錠剤に圧縮した。
【０１８６】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１８７】
実施例１７により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ１３に示す。
【０１８８】
【表１３】
2015057407.tif 000034
【０１８９】
実施例１８
錠剤の調製
【０１９０】
結果物質、すなわち実施例８の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０１９１】
錠剤の組成
【表１４】
2015057407.tif 000035
【０１９２】
方法
【０１９３】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．７３％ｗ／ｗ）およびラクトース１７０．０５ｍｇ（８５．０３％ｗ／ｗ）は全てメッシュ＃６０を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水３５ｍｌを造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。濡れたマスをメッシュ＃０８に通し、濡れた顆粒を７０℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量０．３９％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０に通し、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース２３．０ｍｇ（１１．５％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（０．５０％ｗ／ｗ）から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、７．９３ｍｍ（１０／３２インチ）円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、２００ｍｇ錠剤に圧縮した。
【０１９４】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０１９５】
実施例１８により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ１５に示す。
【０１９６】
【表１５】
2015057407.tif 000036
【０１９７】
上記表中、参考のＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）は（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社製）塩酸ネビボロール錠剤である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は４５分で７５％以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１９８】
実施例１９
錠剤の調製
【０１９９】
結果物質、すなわち実施例８の塩酸ネビボロールを以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０２００】
【表１６】
2015057407.tif 000037
【０２０１】
方法
【０２０２】
塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．５６％ｗ／ｗ）を攪拌しながらメタノールに加えた（メタノール中  １％ｗ／ｖ薬液）。ラクトース１７９．１２５ｍｇ（８４．２０％ｗ／ｗ）はメッシュ＃６０を通過した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機（上部噴霧法）を使用してそれに吸着した。
【０２０３】
湿式顆粒法による錠剤の調製
【０２０４】
湿式顆粒法によって、本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の調製に使用する成分を、前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０２０５】
方法
【０２０６】
所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水５０ｍｌを造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製する。濡れたマスを７０℃のトレイドライヤー中で乾燥減量１．１２％まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃２０のふるいにかけ、予めメッシュ＃６０のふるいにかけた微結晶セルロース２６．４５ｍｇ（１２．４３％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５７５ｍｇ（０．２７％ｗ／ｗ）およびステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇ（０．５４％ｗ／ｗ）から成る滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、８．７３ｍｍ（１１／３２インチ）円形表面フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量２１２．７５ｍｇの錠剤に圧縮した。
【０２０７】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０２０８】
実施例１．９により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ１７に示す。
【０２０９】
【表１７】
2015057407.tif 000038
【０２１０】
上記表中、参考のＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は４５分で７５％以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０２１１】
実施例２０
錠剤の調製
【０２１２】
結果物質、すなわち実施例１０の塩酸ネビボロールを以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０２１３】
【表１８】
2015057407.tif 000039
【０２１４】
方法：
【０２１５】
メタノール４４０ｍｇおよび水１０ｍｇ中、塩酸ネビボロール５．４５ｍｇ（２．３７％ｗ／ｗ）およびヒプロメロース３．４５ｍｇ（１．５％ｗ／ｗ）の溶液を調製した。ラクトース１４３．４７５ｍｇ（６２．３８％ｗ／ｗ）、トウモロコシデンプン３４．５０ｍｇ（１５％ｗ／ｗ）（ロスを補うためさらに８％加えた）およびクロスカルメロースナトリウム３．４５ｍｇ（３％ｗ／ｗ）をメッシュ＃４０のふるいに通した。ふるいをかけた物質を流動床加工機（ＦＢＰ）の生成物容器に入れた。塩酸ネビボロール−ヒプロメロース溶液を流動床加工機の容器中で流動化した混合物に上部噴霧法で吸着した。薬剤−結合剤溶液吸着終了後、混合物を乾燥した。その後混合物を水２８ｍｇで顆粒化した。濡れた顆粒を流動床加工機中、６０℃で乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ＃３０のふるいにかけ、予めメッシュ＃４０のふるいにかけた微結晶セルロース２６．４５ｍｇ（１１．５％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム３．４５ｍｇ（３％ｗ／ｗ）、コロイド状二酸化ケイ素０．５７５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、および予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウム２．３０ｍｇ（１％ｗ／ｗ）と混合した。このようにして得た最終混合物を、９．０ｍｍ円形凹面はす縁で片面に刻み目の入ったパンチを使用した錠剤圧縮機で平均重量２３０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【０２１６】
本発明の塩酸ネビボロールのｐＨ１．２（模擬胃液）での溶解性分析結果
【０２１７】
実施例２０により調製した錠剤の溶解性をＴａｂｌｅ１９に示す。
【０２１８】
【表１９】
2015057407.tif 000040
【０２１９】
実施例２１
本発明のネビボロール錠剤（テスト処方）とｎｅｂｉｌｅｔ錠剤（参考処方）の、バイオアベイラビリティーデータの比較
【０２２０】
薬物動態
【０２２１】
生物学的等価試験において、テスト処方（Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，  Ｉｎｄｉａのネビボロール５ｍｇ）または参考処方（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ，  ＧｅｒｍａｎｙのＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）５ｍｇ）を受ける２４健常者を無作為に選定した。ネビボロール血漿中濃度を有効なＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。テスト処方１錠（５ｍｇネビボロール）または参考処方１錠（５ｍｇネビボロール）の経口服用後のネビボロールの平均血漿濃度データがｆｉｇｕｒｅ−ＶＩに示される。薬物動態パラメーターを評価した。ネビボロールのテストおよび参考処方の平均Ｃｍａｘは、それぞれ、２．６０５±０．６６ｎｇ／ｍｌおよび２．５７４±０．７８ｎｇ／ｍｌに達した。テストおよび参考処方の両平均ｔｍａｘに大きな差はなかった。テストおよび参考処方の測定平均ＡＵＣ（０−ｔ）は、それぞれ１７．３３±２９．５４ｎｇ．ｈ／ｍｌおよび１７．７１±３０．７７ｎｇ．ｈ／ｍｌであった。テストおよび参考処方の測定平均ＡＵＣ（０−∞）は、それぞれ２９．６９±６２．７２ｎｇ．ｈ／ｍｌおよび２１．８６±４１．９６ｎｇ．ｈ／ｍｌであった。９０％−信頼区は一次パラメーターの分散分析−ｌｏｇを用いて計算し、ネビボロールのＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）およびＣｍａｘの個体内比（Ｔ／Ｒ）は０．９３−１．０４、０．９５−１．１７および０．９５−１．１０であった。
【０２２２】
安全性
【０２２３】
該薬剤は十分安全であった。いずれの被験者においても有害事象は報告されなかった。検査結果から、有害事象または薬物有害反応がないことが示された。
【０２２４】
結論
【０２２５】
上述のネビボロールのテスト処方（Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，  Ｉｎｄｉａのネビボロール  ５ｍｇ）および参考処方（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ，  ＧｅｒｍａｎｙのＮｅｂｉｌｅｔ（登録商標）５ｍｇ）の薬物動態パラメーターは、Ｔａｂｌｅ２０に示されるように、ネビボロールに関して生物学的に同等である。
【０２２６】
【表２０】
2015057407.tif 000041
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】Ｆｉｇ．１：  本図は、本発明により得た塩酸ネビボロールの部分的非晶フォームＴ１のＸ−線回折パターン示す。
【図２】Ｆｉｇ．２：  本図は、（ＥＰ０１４５０６７）に記載の方法により得た塩酸ネビボロールの結晶性構造のＸ−線回折パターンを示す。
【図３】Ｆｉｇ．３：  本図は、本発明により得たフォームＴ１および塩酸ネビボロールの結晶性構造の、Ｘ−線回折パターンを比較のため重ねて示す。
【図４】Ｆｉｇ．４：  本写真は、顕微鏡ＡＸＩＯＬＡＢを使用して撮影した、結晶性塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図５】Ｆｉｇ．５：  本写真は、顕微鏡ＡＸＩＯＬＡＢを使用して撮影した、噴霧乾燥した塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図６】Ｆｉｇ．６：  ネビボロールテスト処方対参考処方の平均血漿濃度時間曲線。
【図１】
2015057407.tif 000056
【図２】
2015057407.tif 000057
【図３】
2015057407.tif 000058
【図４】
2015057407.tif 000059
【図５】
2015057407.tif 000060
【図６】
2015057407.tif 000061
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月27日(2014.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）：
【化１】
2015057407.tif 000062
をトリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）：
【化２】
2015057407.tif 000063
の異性体混合物を生成することを含む方法。
【請求項２】
該反応をジメチルスルホキシド含有溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該反応を２０℃〜４０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをジメチルスルホキシドに加えて、該６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（ＶＩ）を加えるための反応混合物を調製する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の異性体混合物が７５％を超える純度で製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＶＩＩ）の異性体混合物が７８％〜８２％の純度で製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該異性体混合物を２つの異性体（ＶＩＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ｂ）：
【化３】
2015057407.tif 000064
に分離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物をベンジルアミンと反応させて、（Ａ）６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体−Ｉ）：
【化４】
2015057407.tif 000065
を生成することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物をイソプロピルアルコールに加えて第１混合物を調製し、ついでベンジルアミンを該混合物に加えて第２混合物を調製する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該第２混合物を加熱還流し、０〜５℃に冷却し、ついでろ過する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物を該（Ａ）６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体Ｉ）と反応させて、ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2015057407.tif 000066
を生成することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
該式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物と該（Ａ）６−フルオロジヒドロ−α−［［（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（中間体−Ｉ）との反応を有機溶媒中で行い、かつ、該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を−５℃〜−２５℃の温度で単離する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を−１０℃〜−１５℃の温度で単離する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該有機溶媒がアルコール類、エステル類、ケトン類、およびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
該有機溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルコール溶媒中で該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を精製することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
該アルコール溶媒がメタノールおよびエタノールからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）がＲＳＳＳ異性体およびＳＲＲＲ異性体のジアステレオマーとして純粋な混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
９８．５％より高いＨＰＬＣ純度で該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）が製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
９０．０％より高いＨＰＬＣ純度で該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）が製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
該反応が：
式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物および中間体−Ｉをメタノールに加えて、第１メタノール混合物を調製し；
該第１メタノール混合物を６５℃〜７０℃に加熱し；
該第１メタノール混合物を５０℃〜５５℃に冷却し；
さらにメタノールを加えて第２メタノール混合物を調製し；
該第２メタノール混合物を−１０℃〜−１５℃に冷却し；
該冷却した該第２メタノール混合物を撹拌し；および
該冷却した該第２メタノール混合物をろ過して該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を得ることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を脱ベンジル化してネビボロール（ＩＸ）塩基：
【化６】
2015057407.tif 000067
を生成することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
該脱ベンジル化が水素化によって行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該脱ベンジル化が：
該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）、２−メトキシエタノール、およびパラジウム炭素を還元装置に加え；
脱ベンジル化が完了するまで７０〜７５℃に加熱して、脱ベンジル化ネビボロール塩基反応マスを生成し；
該反応マスを冷却し；
該脱ベンジル化ネビボロール塩基反応マスをろ過してろ液を得；
該ろ液を濃縮し；
メタノールを該濃縮したろ液に加えてろ液混合物を得；および
該ろ液混合物を乾燥して該ネビボロール塩基（ＩＸ）を得ることを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
酸で処理することによって該ネビボロール塩基（ＩＸ）を医薬的に許容しうる付加塩に変換することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
該酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、および４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該酸が塩酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ネビボロールの該医薬的に許容される付加塩がＲＳＳＳ異性体およびＳＲＲＲ異性体のジアステレオマーとして純粋な混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ジアステレオマーとして純粋な該混合物の純度が９９．０％より高い、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）、２−メトキシエタノール、およびパラジウム炭素を還元装置に加えることによって、該ベンジル化ネビボロール（ＶＩＩＩ）を脱ベンジル化してネビボロール（ＩＸ）塩基：
【化７】
2015057407.tif 000068
を生成し；
脱ベンジル化が完了するまで７０〜７５℃に加熱して、脱ベンジル化ネビボロール塩基（ＩＸ）反応混合物を生成し；
脱ベンジル化した該反応混合物を室温にまで冷却し；
該脱ベンジル化した反応混合物をろ過してろ液を得；
該ろ液を加熱し；
塩酸を該ろ液に加えて酸混合物を調製し；
該酸混合物をろ過して酸ろ液を得；
メタノールを該酸ろ液に加えてメタノール酸混合物を得；
該メタノール酸混合物を加熱して溶液を得；
該溶液をろ過して蒸留し；
該蒸留した溶液を０〜５℃に冷却し；
該蒸留した溶液をろ過して乾燥して塩酸ネビボロールを得ることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項３１】
得られた塩酸ネビボロールがＲＳＳＳ異性体およびＳＲＲＲ異性体のジアステレオマーとして純粋な混合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
該ジアステレオマーとして純粋な混合物の純度が９９．０％よりも高い、請求項３１に記載の方法。
【外国語明細書】
2015057407.tif 000069
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2015057407.tif 000133
【図１】
2015057407.tif 000134
【図２】
2015057407.tif 000135
【図３】
2015057407.tif 000136
【図４】
2015057407.tif 000137
【図５】
2015057407.tif 000138
【図６】
2015057407.tif 000139