(57)【要約】【課題】痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤又は予防剤として有用な新規ピラジン誘導体を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【化１】2015214527.tif 000078【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2015214527.tif 000073
［式中、
Ａは、単結合、硫黄原子、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は酸素原子を表し、
Ａが単結合の場合、
Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛フェニル基、ナフタレン−２−イル基、ピラゾール−２−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、ピロール−２−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、チアゾール−５−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、もしくはベンゾチオフェン−３−イル基｝を表し、
Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表し、
Ｒａは、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、又はＣ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｃを表し、
Ｒｃは、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯＯＲｅを表し、
Ｒｄは、水素原子、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｅは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｚは、下記Ｚ１〜Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
【化２】
2015214527.tif 000074
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を表し、
ただし、Ｒ５及びＲ６のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子、又はハロゲン原子ではなく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
ただし、Ｒ１１及びＲ１２のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子ではなく、
Ｒ１５及びＲ１６は、ハロゲン原子を表し、
ｐ及びｑは、０又は１を表し、
Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｇを表し、
Ｒｇは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
【請求項２】
Ａが単結合を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａが硫黄原子を表す、請求項１に記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル基、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、フェニルエチル基、２−ブチン−１−イル基、又はイソプロピル基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、シクロプロピル基、ブチル基、塩素原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が、カルボキシル基、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＳＯＯｃＰｒ、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ＺがＺ１を表す、請求項１〜９のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚが、下記式Ｚ１ａ
【化３】
2015214527.tif 000075
［式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の定義は、前述と同じである。］
で示される基のいずれかを表す、請求項１０に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５、及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、メチル基、メトキシ基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基を表す、請求項１１に記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
ＺがＺ２を表す、請求項１〜９のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７が、ナフタレン環上において、水素原子、２−メチル基、４−メチル基、４−ブロモ基、８−メチル基、又は８−ブロモ基を表し、
ｑが０を表す、請求項１３に記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
ＺがＺ３を表し、Ｗが硫黄原子を表す、請求項１〜９のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ８が、ベンゾチオフェン環上において、水素原子、４−メチル基、４−クロロ基、４−ブロモ基、４−トリフルオロメチル基、５−メチル基、５−クロロ基、又は５−トリフルオロメチル基である、請求項１５に記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
以下の（Ａ１）〜（Ａ１６３）、（Ａ２８５）及び（Ａ２８６）の化合物より選択されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（Ａ１）２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６）２−ブチル−４−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１２）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１３）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１４）２−ブチル−４−クロロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１５）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１６）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，６−ジメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−エチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−イソプロピルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，３−ジメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５）２−ブチル−１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２６）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ３０）１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ３１）２−ブチル−４−クロロ−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ３３）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ３５）２−ブチル−４−クロロ−１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ３６）１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４１）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４２）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４３）２−ブチル−４−クロロ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４７）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４８）２−ブチル−４−クロロ−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ４９）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５１）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４，６−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５３）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（６−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５６）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５７）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ５８）２−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６０）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６３）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４，５−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−フルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６７）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６８）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ６９）２−ブチル−４−クロロ−１−（（７−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７１）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−クロロ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７６）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７８）１−（（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ７９）１−（（７−ブロモ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８０）４−ブロモ−２−ブチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８４）２−ブチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８７）２−ブチル−４−クロロ−１−（（８−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８８）２−ブチル−４−クロロ−１−（（２−エトキシナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ８９）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９０）２−ブチル−４−クロロ−１−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９１）１−（（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（３−（ジフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９３）２−ブチル−４−クロロ−１−（（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（５−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ９７）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボンキサミド
（Ａ９８）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ９９）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１０１）１−（（４−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−シアノナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０３）１−（（２−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０５）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０６）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１０７）２−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０８）２−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１０９）２−ブチル−４−（２−フルオロフェニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１１０）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１１）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１３）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１５）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１６）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１７）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１８）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１１９）２−ブチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２０）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２１）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−トシル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２３）Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２４）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２６）Ｎ−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２７）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２８）２−ブチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１２９）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３０）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３１）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−トシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３２）Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３３）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３４）Ｎ−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３５）Ｎ−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３６）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３７）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３８）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１３９）２−ブチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４０）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４１）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−トシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４２）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４３）Ｎ−（ベンジルスルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４４）２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４５）Ｎ−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４６）Ｎ−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４７）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４８）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１４９）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５０）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５１）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−トシル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５２）Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５３）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５４）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５５）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１５８）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１６０）２−ブチル−４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１６１）２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ａ１６２）２−ベンジル−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１６３）２−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２８５）５−（２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール
（Ａ２８６）５−（２−ブチル−４−クロロ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール
【請求項１８】
以下の（Ａ１６５）〜（Ａ２０４）の化合物より選択されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（Ａ１６５）１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１６６）２−（ブチルチオ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１６８）２−（イソブチルチオ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１６９）２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７０）２−（ベンジルチオ）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７１）２−（エチルチオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７２）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７３）２−（ブチルチオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７４）２−（イソプロピルチオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７５）２−（イソブチルチオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７６）２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７７）２−（ベンジルチオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（エチルチオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１７９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８０）２−（ブチルチオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（イソプロピルチオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（イソブチルチオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８３）２−（（シクロプロピルメチル）チオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８４）２−（ベンジルチオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（フェネチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（３−フェニルプロピル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（（２−メトキシエチル）チオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１８９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシプロピル）チオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）チオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ペンチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ヘキシルチオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（イソペンチルチオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９５）２−（（シクロヘキシルメチル）チオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルベンジル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（３−メチルベンジル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（４−メチルベンジル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ１９９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２００）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（（４−フルオロブチル）チオ）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０２）２−（２−ブチン−１−イルチオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０３）２−（（シアノメチル）チオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０４）２−（（３−シアノプロピル）チオ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【請求項１９】
以下の（Ａ２０５）〜（Ａ２８４）の化合物より選択されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（Ａ２０５）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０７）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２０９）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１０）２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１１）２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１２）１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１３）１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１４）１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１６）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１７）１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１８）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２１９）１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２０）１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２１）４−クロロ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２２）４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２３）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２４）１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２２８）４−メチル−１−（３−フェノキシベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３１）４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３２）２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３３）１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３４）２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３５）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３６）２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３７）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３８）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２３９）４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４０）４−ブチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４１）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４４）２−（３−クロロフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４７）２−（３−シアノフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ｍ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２４９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５０）４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５１）４−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５２）２−（４−クロロフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５５）２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２５６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２６８）２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２６９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（フラン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７２）２−（２−クロロチオフェン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７５）１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（２−エチルチアゾール−５−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２７７）１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル）−２−（２−エチルチアゾール−５−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２８１）２−（２−シアノフェノキシ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
（Ａ２８４）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
下記式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤。
【化４】
2015214527.tif 000076
［式中、
Ａは、単結合、硫黄原子、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は酸素原子を表し、
Ａが単結合の場合、
Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛フェニル基、ナフタレン−２−イル基、ピラゾール−２−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、ピロール−２−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、チアゾール−５−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、もしくはベンゾチオフェン−３−イル基｝を表し、
Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒａは、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、又はＣ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｃを表し、
Ｒｃは、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯＯＲｅを表し、
Ｒｄは、水素原子、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｅは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｚは、下記Ｚ１’又はＺ２〜Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
【化５】
2015214527.tif 000077
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５’、及びＲ６’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、又はフェノキシ基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、ハロゲン原子を表し、
ｐ及びｑは、０又は１を表し、
Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｇを表し、
Ｒｇは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤。
【請求項２３】
請求項２１記載の式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
請求項１記載の式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なイミダゾール誘導体に関する。更に詳しくは、該ピラジン置換イミダゾール誘導体はＵＲＡＴ１の阻害活性を有し、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防有用なイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸はプリン体が肝臓で分解されて生じる最終生成物である。生体内の尿酸の主な排泄経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。健常人の血中尿酸値は維持されているが、尿酸産生が過剰になるか、又は尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。
【０００３】
血中尿酸値が高い状態となる高尿酸血症は、痛風や尿路結石を引き起こす要因であり、さらに腎障害や、動脈硬化への一因ともいわれている。また近年、血中尿酸値が高いほどメタボリックシンドローム、高血圧等の生活習慣病や、慢性腎臓病などの発症率が高いという研究報告も増えており、これらの疾患の危機因子と認識されつつある。それゆえ、高尿酸血症の改善は、様々な疾患の改善につながることが期待される（非特許文献１）。
【０００４】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。本遺伝子よりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １、ＵＲＡＴ１）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子であり、腎臓特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験より、ＵＲＡＴ１を介する尿酸取り込みが示された。更に、ＵＲＡＴ１を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症や、痛風等の治療剤又は予防剤として有用であることが報告されている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集  高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン  第２版、メディカルレビュー社（２０１０）
【非特許文献２】Ｅｎｏｍｏｔｏ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，４４７−４５２（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
また、本発明のもう１つの課題は、前記ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防薬を提供することである。
さらに、本発明のもう１つの課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有するＵＲＡＴ１阻害薬又は医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわち、本発明は、記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。更に、本発明のイミダゾール誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性を有する。
【０００８】
【化１】
2015214527.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａは、単結合、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）２−、又は酸素原子を表し、
Ａが単結合の場合、
Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛フェニル基、ナフタレン−２−イル基、ピラゾール−２−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、ピロール−２−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、チアゾール−５−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、もしくはベンゾチオフェン−３−イル基｝を表し、
Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表し、
Ｒａは、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、又はＣ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｃを表し、
Ｒｃは、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯＯＲｅを表し、
Ｒｄは、水素原子、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｅは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｚは、下記Ｚ１〜Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
【化２】
2015214527.tif 000003
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を表し、
ただし、Ｒ５及びＲ６のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子、又はハロゲン原子ではなく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
ただし、Ｒ１１及びＲ１２のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子ではなく、
Ｒ１５及びＲ１６は、ハロゲン原子を表し、
ｐ及びｑは、０又は１を表し、
Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｇを表し、
Ｒｇは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
【００１０】
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、下記式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤、ならびに下記式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の予防剤又は治療剤である。
【００１１】
【化３】
2015214527.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ａは、単結合、硫黄原子、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は酸素原子を表し、
Ａが単結合の場合、
Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛フェニル基、ナフタレン−２−イル基、ピラゾール−２−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、ピロール−２−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、チアゾール−５−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、もしくはベンゾチオフェン−３−イル基｝を表し、
Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒａは、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、又はＣ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｃを表し、
Ｒｃは、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ３は、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯＯＲｅを表し、
Ｒｄは、水素原子、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｅは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表し、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表し、
Ｚは、下記Ｚ１’又はＺ２〜Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
【化４】
2015214527.tif 000005
Ｒ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ５’、及びＲ６’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、又はフェノキシ基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、ハロゲン原子を表し、
ｐ及びｑは、０又は１を表し、
Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｇを表し、
Ｒｇは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防薬として有用な新規イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。また、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。
【００１５】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
【００１６】
本発明において「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、不飽和二重結合をもつ炭素数２〜６個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基、２−ペンテン−１−イル基、３−ペンテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基、５−ヘキセン−１−イル基、４−ヘキセン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、２−ヘキセン−１−イル基、３−メチル−２−ブテン−１−イル基、３−メチル−３−ペンテン−１−イル基、３−メチル−２−ペンテン−１−イル基、４−メチル−３−ペンテン−１−イル基、４−メチル−２−ペンテン−１−イル基、及び２−メチル−２−ペンテン−１−イル基等が挙げられる。
【００１７】
本発明において「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、不飽和三重結合をもつ炭素数２〜６個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピン−１−イル基、２−プロピン−１−イル基、２−ブチン−１−イル基、３−ブチン−１−イル基、２−ペンチン−１−イル基、３−ペンチン−１−イル基、４−ペンチン−１−イル基、５−ヘキチン−１−イル基、４−ヘキチン−１−イル基、３−ヘキチン−１−イル基、及び２−ヘキチン−１−イル基等が挙げられる。
【００１８】
本発明において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が任意の位置で１つの「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」により置換された基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、及びシクロヘキシルエチル基を具体的な基として挙げることができる。
【００１９】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素オキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を具体的な基として挙げることができる。
【００２０】
本発明において「Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とカルボニル基からなる基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ｎ‐ペンチルカルボニル基、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、２‐メチルブチルカルボニル基、３‐メチルブチルカルボニル基、１‐エチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、４‐メチルペンチルカルボニル基、３‐メチルペンチルカルボニル基、２‐メチルペンチルカルボニル基、１‐メチルペンチルカルボニル基、３，３‐ジメチルブチルカルボニル基、２，２‐ジメチルブチルカルボニル基、１，１‐ジメチルブチルカルボニル基、１，２‐ジメチルブチルカルボニル基、１，３‐ジメチルブチルカルボニル基、２，３‐ジメチルブチルカルボニル基、１‐エチルブチルカルボニル基、２‐エチルブチルカルボニル基、及びｎ‐ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００２１】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とスルホニル基からなる基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００２２】
本発明において「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が、窒素上に置換したアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、及びジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基」とは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンと、２個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、及びプロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等が挙げられる。
【００２５】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数が１〜３個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素の異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、及びテトラメチレン基等が挙げられる。
【００２６】
なお、上記定義のうち、例えば「Ｃ１」などの「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。もちろんであるが、本発明において、炭素数が異なれば、その炭素数を有するその基を意味することとなる。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキル基」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」で定義するアルキル基の炭素数が２から６であるものを意味する。他の基における炭素数の扱いも同様である。
【００２７】
本発明は、前記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【００２８】
【化５】
2015214527.tif 000006
【００２９】
さらには、本発明は、下記式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤、及び痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤又は予防剤にも関する。
【００３０】
【化６】
2015214527.tif 000007
【００３１】
式（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体は、式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体を包含するものであるので、式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体と（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体とで共通する事項については、合わせて説明する。
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ａは、単結合、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）２−、又は酸素原子を表す。中でもＡは、単結合又は硫黄原子が好ましく、特に単結合が好ましい。
【００３２】
前記式（Ｉ）においてＡが単結合の場合、Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフェニル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいナフタレン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−４−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−５−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピロール−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフラン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフラン−３−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチオフェン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチオフェン−３−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチアゾール−５−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいベンゾチオフェン−２−イル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいベンゾチオフェン−３−イル基を表す。
【００３３】
前記式（ＩＡ）においてＡが単結合の場合、Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフェニル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいナフタレン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−４−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピラゾール−５−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいピロール−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフラン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフラン−３−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチオフェン−２−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチオフェン−３−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいチアゾール−５−イル基、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいベンゾチオフェン−２−イル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいベンゾチオフェン−３−イル基を表す。
【００３４】
前記式（Ｉ）において、Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表す。
前記式（ＩＡ）において、Ａが、酸素原子、硫黄原子、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合、Ｒ１’は、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００３５】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ｒａは、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を表す。
【００３６】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、又はＣ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基を表す。
【００３７】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１としては、Ａが単結合、硫黄原子、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は酸素原子を表す場合に共通して、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル基、又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基が好ましく、中でも、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、フェニルエチル基、２−ブチン−１−イル基、又はイソプロピル基が好ましい。
【００３８】
前記式（ＩＡ）において、Ｒ１’としては、Ａが単結合、硫黄原子、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は酸素原子を表す場合に共通して、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、２−ブチン−１−イル基、又はイソプロピル基がより好ましい。
【００３９】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｃを表す。Ｒｃは、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００４０】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）において、Ｒ２としては、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、シクロプロピル基、ブチル基、塩素原子、又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基がより好ましい。さらには、メチル基、又は塩素原子が好ましい。
【００４１】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ｒ３は、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯＯＲｅを表す。Ｒｄは、水素原子、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表す。Ｒｅは、１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、１〜３個のＲｆで置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基を表す。Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子を表す。
【００４２】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）において、Ｒ３としては、カルボキシル基、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨＳＯＯｃＰｒ、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基が好ましく、中でも、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基がより好ましい。
【００４３】
前記式（Ｉ）中、Ｚは、下記Ｚ１〜Ｚ７で示される基のいずれかを表し、式（ＩＡ）中、Ｚは、Ｚ１’又はＺ２〜Ｚ７で示される基のいずれかを表す。
【化７】
2015214527.tif 000008
【００４４】
前記式（Ｉ）において、Ｚ１中のＲ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。Ｒ５、及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を表す。Ｒ１５は、ハロゲン原子を表し、ｐは、０又は１を表す。
ただし、前記式（Ｉ）においては、Ｚ１中のＲ５及びＲ６のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子、又はハロゲン原子ではない。
【００４５】
前記式（ＩＡ）において、Ｚ１中のＲ４は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。Ｒ５’、及びＲ６’は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、又はフェノキシ基を表す。Ｒ１５は、ハロゲン原子を表し、ｐは、０又は１を表す。
【００４６】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）において、Ｚ２〜Ｚ７中の、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を表す。Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｇを表す。Ｒｇは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。Ｒ１６は、ハロゲン原子を表し、ｑは、０又は１を表す。
ただし、前記式（Ｉ）においては、Ｚ６中のＲ１１及びＲ１２のどちらか一方が水素原子である場合、他方は水素原子ではない。
【００４７】
以下、前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）に共通するものとして、好ましいＺ１〜Ｚ７を説明する。
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）において、Ｚとしては、Ｚ１〜Ｚ３が好ましい。
Ｚ１のより好ましい具体例は、下記式Ｚ１ａで表される基である。
【００４８】
【化８】
2015214527.tif 000009
【００４９】
Ｒ４としては、水素原子が好ましく、Ｒ５、及びＲ６としては、それぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基が好ましい。中でも、メチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基が好ましい。
【００５０】
Ｚ２としては、Ｒ７とナフタレン環上における置換位置は、２位、４位、８位が好ましく、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基が好ましい。中でも、水素原子、２−メチル基、４−メチル基、４−ブロモ基、８−メチル基、又は８−ブロモ基が好ましい。ｑは０であることが好ましい。
【００５１】
Ｚ３としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ８と、ベンゾ［ｂ］チオフェン環、ベンゾフラン環、又はインドール環上における置換位置は、４位、５位が好ましく、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基が好ましい。中でも、水素原子、４−メチル基、４−クロロ基、４−ブロモ基、４−トリフルオロメチル基、５−メチル基、５−クロロ基、又は５−トリフルオロメチル基が好ましい。
【００５２】
Ｚ４としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ９とそのベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、又はインドール環上における置換位置は、水素原子、又は５−フルオロ基が好ましい。
Ｚ５としては、Ｒ１０は水素原子が好ましい。
Ｚ６としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ１１、及びＲ１２としては、それぞれ、水素原子、又はハロゲン原子を表すのが好ましく、Ｒ１１及びＲ１２と、それらのチオフェン環、フラン環、又はピロール環上における置換位置は、２，５−ジクロロ置換が好ましい。
Ｚ７としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ１３及びＲ１４と、それらのチオフェン環、フラン環、又はピロール環上における置換位置は、２，４−ジクロロ置換が好ましい。
【００５３】
前記式（Ｉ）及び（ＩＡ）中、Ａ、Ｒ１及びＲ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ（Ｗ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５’、Ｒ６及びＲ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｐ、ｑ、Ｒｄ）、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、及びＲｇの組合せとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。
【００５５】
【表１−１】
2015214527.tif 000010
【００５６】
【表１−２】
2015214527.tif 000011
【００５７】
【表１−３】
2015214527.tif 000012
【００５８】
【表１−４】
2015214527.tif 000013
【００５９】
【表１−５】
2015214527.tif 000014
【００６０】
【表１−６】
2015214527.tif 000015
【００６１】
【表１−７】
2015214527.tif 000016
【００６２】
【表１−８】
2015214527.tif 000017
【００６３】
【表１−９】
2015214527.tif 000018
【００６４】
【表１−１０】
2015214527.tif 000019
【００６５】
【表１−１１】
2015214527.tif 000020
【００６６】
【表１−１２】
2015214527.tif 000021
【００６７】
【表１−１３】
2015214527.tif 000022
【００６８】
【表１−１４】
2015214527.tif 000023
【００６９】
【表１−１５】
2015214527.tif 000024
【００７０】
【表１−１６】
2015214527.tif 000025
【００７１】
【表１−１７】
2015214527.tif 000026
【００７２】
【表１−１８】
2015214527.tif 000027
【００７３】
【表１−１９】
2015214527.tif 000028
【００７４】
【表１−２０】
2015214527.tif 000029
【００７５】
【表１−２１】
2015214527.tif 000030
【００７６】
【表１−２２】
2015214527.tif 000031
【００７７】
【表１−２３】
2015214527.tif 000032
【００７８】
【表１−２４】
2015214527.tif 000033
【００７９】
このうち、好ましい化合物は、下記表に示される化合物である。
【００８０】
【表２−１】
2015214527.tif 000034
【００８１】
【表２−２】
2015214527.tif 000035
【００８２】
【表２−３】
2015214527.tif 000036
【００８３】
【表２−４】
2015214527.tif 000037
【００８４】
【表２−５】
2015214527.tif 000038
【００８５】
【表２−６】
2015214527.tif 000039
【００８６】
【表２−７】
2015214527.tif 000040
【００８７】
【表２−８】
2015214527.tif 000041
【００８８】
【表２−９】
2015214527.tif 000042
【００８９】
【表２−１０】
2015214527.tif 000043
【００９０】
【表２−１１】
2015214527.tif 000044
【００９１】
さらに特に好ましい化合物は、Ａ１、Ａ１５、Ａ１７、Ａ３０、Ａ３１、Ａ５７、Ａ６０、Ａ６７、Ａ７４、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２３、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５５、Ａ１５８、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８９、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０５、Ａ２１０、Ａ２１２、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２２０、Ａ２２３、Ａ２２６、Ａ２３７、Ａ２４２、Ａ２４３、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２４９、Ａ２５０、Ａ２５１、Ａ２５４、Ａ２５６、Ａ２６９、Ａ２７０、Ａ２７３、Ａ２７４、Ａ２７６、及びＡ２７７の化合物である。
【００９２】
本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００９３】
式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体、又はその医薬上許容される塩の溶媒和物にも関する。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
【００９５】
＜一般合成例＞
上記式（Ｉ）及び（ＩＡ）で表されるイミダゾール誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、例えば、以下のスキームＡ〜Ｆに示すように合成することができる。
【００９６】
１）スキームＡ
Ａが単結合、Ｒ３がカルボキシル基、又はＣＯＯＮＨＳＯ２Ｒｅの場合、下記スキームＡで示したように行うことができる。すなわち、市販のイミダゾール誘導体（Ａ−１）を塩基とハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でＮ−アルキル化して化合物（Ａ−２）を得る。続く酸化反応により、化合物（Ａ−３）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ａ−４）を得ることができる。
【００９７】
【化９】
2015214527.tif 000045
【００９８】
化合物（Ａ−１）から（Ａ−２）のＮ−アルキル化は、塩基及びハライド化合物を用いた反応、又はアルコールを用いた光延反応で化合物（Ａ−２）を取得することができる。塩基及びハライド化合物を用いた場合の塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウムを挙げることができるが、このうち好ましい塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。またハライド化合物としては、塩化物、臭化物、及びヨウ化物が挙げられるが、塩化物、及び臭化物が好ましいハライド化合物として挙げられる。塩基およびハライド化合物存在下での反応温度は、室温から１５０℃が好ましいが、より好ましくは５０℃から１２０℃で反応させるのが良い。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。また化合物（Ａ−１）から化合物（Ａ−２）へのアルキル化は、アルコールとの光延反応でも進行する。光延反応の条件としては、不活性な溶媒中、ホスフィン化合物、縮合剤、アルコール、及び化合物（Ａ−１）を反応させることで、化合物（Ａ−２）が得られる。ホスフィンとしては、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられるが、好ましくはトリフェニルホスフィンを挙げることができる。また縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を好ましい縮合剤として挙げることができる。本光延反応の反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から８０℃を挙げることができる。また光延反応の溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００９９】
化合物（Ａ−２）の酸化反応は、ピニック反応が広く知られており、２−メチル−２−ブテン存在下、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いる条件が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブタノール、及びプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒を用いることが好ましい。また、反応温度としては室温から５０℃が好ましい。
化合物（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）への縮合反応は、不活性な溶媒中、塩基と縮合剤存在下、化合物（Ａ−３）とアルキルスルホンアミドを反応させることで進行する。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトニトリル、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンである。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましい塩基としてはトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである。縮合剤については、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）等が挙げられるが、好ましくはＷＳＣである。反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から５０℃である。
【０１００】
２）スキームＢ
また、例えば、Ｒ３がＣＯＯＲｄ、又は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅの場合、下記スキームＢのように行うこともできる。すなわち、化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）を用いたイミダゾール環形成反応により化合物（Ｂ−３）を得た後、塩基・ハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応でＮ−アルキル化を行い、化合物（Ｂ−４）を得る。必要に応じて、エステル基を加水分解することで、化合物（Ｂ−５）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ｂ−６）を得ることもできる。さらに別ルートとして容易に合成可能な化合物（Ｂ−７）のＮ−アルキル化反応により化合物（Ｂ−８）を得た後に、ブロモ化反応により化合物（Ｂ−９）とし、さらにパラジウムを用いたアルコール中でのＣＯ挿入反応により化合物（Ｂ−４）を得ることもできる。
【０１０１】
【化１０】
2015214527.tif 000046
【０１０２】
ここで、化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）を用いたイミダゾール環形成反応においては、例えば、酢酸中、２等量以上、好ましくは１０等量以上の酢酸アンモニウム存在下、化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）を加熱することで得られる。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましいが、より好ましくは５０℃から１２０℃で反応させるのが良い。化合物（Ｂ−３）のＮ−アルキル化反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
【０１０３】
化合物（Ｂ−４）から化合物（Ｂ−５）への加水分解反応は、反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、化合物（Ｂ−４）に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させることで進行する。通常１〜２４時間反応させることによって行われる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムを挙げることができる。また溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びメタノール、エタノール等のアルコール類等の有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させるのが好ましい。
化合物（Ｂ−５）から化合物（Ｂ−６）への縮合反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
【０１０４】
化合物（Ｂ−７）から化合物（Ｂ−８）へのＮ−アルキル化反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
化合物（Ｂ−８）から化合物（Ｂ−９）への臭素化は、以下のスキームＣに記載の条件で行うのが好ましい。
化合物（Ｂ−９）から化合物（Ｂ−４）へのＣＯ挿入反応は、アルコール溶媒中、パラジウム触媒と塩基と化合物（Ｂ−９）を用いて、ＣＯ雰囲気下で進行する。アルコール溶媒については、メタノール、又はエタノールが好ましい。パラジウム触媒については［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等が好ましい。塩基はトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましく、より好ましくは５０℃から９０℃である。
【０１０５】
３）スキームＣ
Ｒ１が１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛フェニル基、ナフタレン−２−イル基、ピラゾール−２−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、ピロール−２−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、チアゾール−５−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、もしくはベンゾチオフェン−３−イル基｝、Ｒ３が−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｅの場合、下記スキームＣで示したように合成することができる。すなわち、市販のイミダゾール誘導体（Ｃ−１）をブロモ化して化合物（Ｃ−２）を得た後に、塩基・ハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でＮ−アルキル化して化合物（Ｃ−３）を得る。化合物（Ｃ−３）とボロン酸誘導体の鈴木カップリング反応により、化合物（Ｃ−４）を得る。必要に応じてエステル基を加水分解することで、化合物（Ｃ−５）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ｃ−６）を得ることもできる。
【０１０６】
【化１１】
2015214527.tif 000047
【０１０７】
スキームＣにおける化合物（Ｃ−１）から（Ｃ−２）への臭素化の好ましい試薬としては、臭素、及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は０℃から１００℃で反応するが、室温から５０℃で行うのが好ましい。
【０１０８】
化合物（Ｃ−２）から（Ｃ−３）のＮ−アルキル化は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
化合物（Ｃ−３）から化合物（Ｃ−４）へのカップリング反応は鈴木カップリング又はＳｔｉｌｌｅカップリング等が利用できる。
【０１０９】
化合物（Ｃ−３）から化合物（Ｃ−４）へのＳｔｉｌｌｅカップリング反応は、化合物（Ｃ−３）とスズ誘導体、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱させることで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。スズ誘導体としては、トリアルキルスズ誘導体を好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、もしくは１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、又はこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で反応すれば進行するが、８０℃から１２０℃で行うのが好ましい。
【０１１０】
化合物（Ｃ−３）から化合物（Ｃ−４）へのの鈴木カップリング反応は、化合物（Ｃ−３）、ボロン酸誘導体、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱することで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。ボロン酸誘導体としては、ボロン酸、及びボロン酸ピナコールエステルを好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びリン酸カリウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、もしくは１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、エタノール、２−プロパノール、もしくはブタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン、水、又はこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で進行するが、好ましくは８０℃から１２０℃である。
【０１１１】
化合物（Ｃ−４）から化合物（Ｃ−５）への加水分解反応は、スキームＢに記載の条件で行うのが好ましい。
化合物（Ｃ−５）から化合物（Ｃ−６）への縮合反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
【０１１２】
４）スキームＤ
Ａが硫黄原子、Ｒ３が−ＣＯＯＲｄの場合、下記スキームＤのように合成することができる。すなわち、スキームＣの中間体（Ｄ−１）に対して３−メルカプトプロピオン酸エステルを反応させて化合物（Ｄ−２）とし、Ｓ−脱アルキル化して化合物（Ｄ−３）とする。化合物（Ｄ−３）に対して、Ｓ−アルキル化して化合物（Ｄ−４）を得る。必要に応じて化合物（Ｄ−４）を加水分解して化合物（Ｄ−５）を得ることができる。
【０１１３】
【化１２】
2015214527.tif 000048
【０１１４】
化合物（Ｄ−１）から化合物（Ｄ−２）への反応は３−メルカプトプロピオン酸エステル、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱することで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。３−メルカプトプロピオン酸エステルのエステルは特に限定しないが、２−エチルヘキシルエステルが好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）とキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）との組み合わせ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、及びジイソプロピルエチルアミンを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、もしくは１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、もしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、エタノール、２−プロパノール、もしくはブタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン、水、又はこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で進行するが、好ましくは８０℃から１２０℃である。
【０１１５】
化合物（Ｄ−２）から化合物（Ｄ−３）への反応は、化合物（Ｄ−２）、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。塩基としては、アルカリ金属のアルコキシドが好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドン等のアミド類を用いるのが良い。
【０１１６】
化合物（Ｄ−３）から化合物（Ｄ−４）のＳ−アルキル化は、塩基およびハライド化合物を用いた反応で化合物（Ｄ−４）を取得することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウムを挙げることができるが、このうち好ましい塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。またハライド化合物としては、塩化物、臭化物、及びヨウ化物が挙げられるが、塩化物、及び臭化物が好ましいハライド化合物として挙げられる。塩基及びハライド化合物存在下での反応温度は、室温から１５０℃が好ましいが、より好ましくは５０℃から１２０℃で反応させるのが良い。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（Ｄ−４）から化合物（Ｄ−５）への加水分解反応は、スキームＢに記載の条件で行うのが好ましい。 
【０１１７】
５）スキームＥ
Ｒ３がテトラゾリル基、またはチオメチルプロパン酸の場合、下記スキームＥのように行うこともできる。すなわち、テトラゾール体については、上記スキームＢに記載の化合物（Ｂ−９）と同じ化合物（Ｅ−１）に対してパラジウムを用いてシアノ基を導入し、化合物（Ｅ−２）とし、続いてシアノ基をアジ化ナトリウムと反応させてテトラゾリル基へと変換することにより化合物（Ｅ−３）を得ることができる。チオメチルプロパン酸の場合には、パラジウムを用いて化合物（Ｅ−１）にＳＨ基を導入し、化合物（Ｅ−４）とした後、Ｓ−アルキル化を行い、化合物（Ｅ−５）を得ることができる。必要に応じてエステルを加水分解し、化合物（Ｅ−６）を得ることができる。
【０１１８】
【化１３】
2015214527.tif 000049
【０１１９】
化合物（Ｅ−１）から化合物（Ｅ−２）へのシアノ化反応は、ＤＭＦ中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒とＺｎＣＮ２と加熱させる条件が好ましい。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは８０℃から１００℃である。化合物（Ｅ−２）から化合物（Ｅ−３）への変換はＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩とアジ化ナトリウムを用いて反応させる条件が好ましい。本反応は１００℃から１７０℃で反応するが、好ましくは１２０℃から１５０℃である。化合物（Ｅ−２）はスキームＡに記載の化合物（Ａ−２）に相当する化合物（Ｅ−７）からも合成できる。例えば、水酸化アンモニウムを用いて、エタノールとピリジンの混合溶媒中、室温で反応させてオキシムを生成させた後、加熱反応することで、シアノ基へと変換できる。オキシムをシアノ基へと変換させる加熱温度としては、特に限定されないが、８０℃〜１２０℃くらいが好ましい。  化合物（Ｅ−１）から化合物（Ｅ−４）へのＳＨ基の導入については、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４５８７−４５９０．もしくはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３６８７−３６８９．の文献を参考に、窒素雰囲気下、化合物（Ｅ−１）、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロピオネート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、及びジイソプロピルエチルアミンを１，４−ジオキサン中で加熱することによりアルキルチオール部を導入した後に、塩基性条件下でベータ脱離反応反応を行うことで化合物（Ｄ−４）が得られる。ベータ脱離反応については、室温下、ＤＭＦ中で小過剰量のＫＯｔＢｕを用いる条件が好ましい。化合物（Ｅ−４）から化合物（Ｅ−５）へのＳ−アルキル化については、スキームＡのＮ−アルキル化と同様の条件で行うのが好ましく、より好ましくは塩基及びハライド化合物を用いた条件である。加水分解については、スキームＢで記載した条件で行うのが好ましい。
【０１２０】
６）スキームＦ
Ａが酸素原子、Ｒ３が−ＣＯＯＲｄの場合、下記スキームＦのように合成することができる。すなわち、上記スキームＣで得られる化合物（Ｆ−１）に対してアルコール類と塩基を用いて置換反応を行うことで化合物（Ｆ−２）とし、続いて加水分解反応を行うことで化合物（Ｆ−３）を合成することができる。
【０１２１】
【化１４】
2015214527.tif 000050
【０１２２】
化合物（Ｆ−１）から化合物（Ｆ−２）への置換反応は、ＤＭＦ中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、化合物（Ｆ−１）、及びアルコール類を反応させることで進行する。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは９０℃から１３０℃である。化合物（Ｆ−２）から化合物（Ｆ−３）への加水分解については、スキームＢで記載した条件で行うのが好ましい。
【０１２３】
本発明の、式（ＩＡ）で表されるピラジン誘導体、及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、ＵＲＡＴ１阻害剤として使用することができる。また、ＵＲＡＴ１阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患のための予防剤又は治療剤として使用することができる。
【０１２４】
本発明において、「予防」とは、未だ罹患又は発症していない個体において、罹患又は発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患又は発症した個体において、症状等を治癒、抑制又は改善させることをいう。
【０１２５】
本発明のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症等の治療剤又は予防剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、及びエチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１２６】
本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、治療剤、又は予防剤における有効成分の有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．１〜１００ｍｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日の投与を１〜７回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。また、本発明における略号は以下の通りである。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２＝［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
【０１２８】
単離された新規化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び／又は電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６ＣＤＣｌ３、又はＣＤ３ＯＤ）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）及びカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
【０１２９】
以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、及び電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ‐ＭＳ：Ｔｉｍｅ  Ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ‐Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。
【０１３０】
下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ  Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ‐Ｃｌ８  １００ｍｍ×４．６ｍｍ  ３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０〜１分、溶媒Ｂ：２％  溶媒Ａ：９８％
１〜１４分、溶媒Ｂ：２％→１００％  溶媒Ａ：９８％→０％
１４〜１７分、溶媒Ｂ：１００％  溶媒Ａ：０％
１７〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→２％  溶媒Ａ：０％→９８％
【０１３１】
また、質量分析の結果については、以下に示す装置及び分析条件により観測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値（ｏｂｓ．Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した実測値）、「Ｍ＋＋Ｈ」の計算値（ｐｒｅｄ．Ｍａｓｓ）と共に、実測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も示す。
【０１３２】
ＴＯＦ‐ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所  ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ  ４．０ｍｍ×２０ｍｍ  ２．５μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６３ｋＶ
グラジェント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＨＣＯＯＨ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配：０〜０．２分、溶媒Ｂ：２％  溶媒Ａ：９８％
０．２〜２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％  溶媒Ａ：９８％→０％
２．５〜３．８分、溶媒Ｂ：１００％  溶媒Ａ：０％
３．８〜４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％  溶媒Ａ：０％→９８％
４．０〜５．０分、溶媒Ｂ：２％  溶媒Ａ：９８％
【０１３３】
［実施例１］２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１）の製造（スキームＡ）
【０１３４】
【化１５】
2015214527.tif 000051
【０１３５】
（１）２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１００ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、１−（クロロメチル）ナフタレン（ジョンソン・マッセイ社製）（１２１ｍＬ，８０３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１１ｇ，８０３ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４時間撹拌した。反応後、室温で酢酸エチルを加え、有機相を水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、さらに再結晶し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．６６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
（２）２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（８３ｇ）と２−メチル−２−ブテン（１６２ｍＬ，１．５２ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１６６０ｍＬ）に溶解させ、そこに亜塩素酸ナトリウム（２３０ｇ，２．５４ｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（２３８ｇ，１．５２ｍｏｌ）の水溶液（８３０ｍＬ）を滴下し、室温下で５時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた粗体を常法により精製し、２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１，５１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．０９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．１７（２Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｔ）．
【０１３７】
［実施例２］２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物Ａ９７）の製造
【０１３８】
【化１６】
2015214527.tif 000052
【０１３９】
（１）実施例１で得られた２−ブチル−４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（３５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１４．３ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＷＳＣ（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温下３０分撹拌した。反応終了後、反応液を下夏ＨＰＬＣによる精製を行い、２−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物Ａ９７，２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１８（２Ｈ，ｍ），０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１４０】
［実施例３］４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１７２）の製造
【０１４１】
【化１７】
2015214527.tif 000053
【０１４２】
（１）エチル  ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（７．５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解し、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を加えて室温下３時間撹拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３．６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１４３】
（２）エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５ｇ，２１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そこに炭酸カリウム（５．９３ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）ナフタレン（東京化成工業株式会社製）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１４４】
（３）エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｏｌ％，７７ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｏｌ％，９７ｍｇ）のジオキサン（６ｍｌ）懸濁液に、３−メルカプトピロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（１．２ｅｑ．０．４６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｅｑ．，０．５８ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気下にて終夜、環流した。反応後、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、エチル  ２−（（３−（（２−エチルヘキシル）オキシ）−３−オキソプロピル）チオ）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７２４ｍｇ）を得た。これをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。氷浴下、カリウムｔ−ブトキシド（１．５ｅｑ．，２３９ｍｇ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応後、３Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、エチル  ２−メルカプト−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４６３ｍｇ）を得た。
【０１４５】
（４）エチル  ２−メルカプト−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解して、プロピルブロミド（０．０１４ｍｌ）、及びトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、エチル  ４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。
【０１４６】
（５）エチル  ４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートにテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）および４規定水酸化リチウム（０．２５ｍｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応終了後、６規定塩酸（０．２５ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。
Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ＝３４１．１３（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１４７】
［実施例４］２−フェニル−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０５）の製造
【０１４８】
【化１８】
2015214527.tif 000054
【０１４９】
エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．１ｍｍｏｌ，３８ｍｇ）、フェニルボロン酸（１．７ｅｑ．，２１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｅｑ．，６ｍｇ）のトルエン（０．３５ｍｌ）懸濁液に２Ｍ炭酸カリウム（１ｅｑ．、０．０５１ｍｌ）を加えて、一晩還流した。反応終了後、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出し溶媒留去し、エチル  ２−フェニル−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）、及び４Ｍ水酸化リチウム（０．２５ｍｌ）を加えて、６０℃で一晩撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２−フェニル−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。
Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ＝３４３．１４（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５０】
［実施例５］４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２７８）の製造
【０１５１】
【化１９】
2015214527.tif 000055
【０１５２】
エチル  ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ，４０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、２−メチルフェノール（０．１６ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３ｅｑ．，１０５ｍｇ）を加えて、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）及びメタノール（０．２５ｍｌ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム（４ｅｑ．，０．０８６ｍｌ）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、６Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。
Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ＝３７３．１５（Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５３】
［実施例６〜２９０］
上記の実施例１から実施例５の実施例、又は一般合成法に記載したスキームＡ〜Ｆの合成法を参考にして、化合物番号Ａ２〜Ａ２８６を合成した。
【０１５４】
【表３−１】
2015214527.tif 000056
【０１５５】
【表３−２】
2015214527.tif 000057
【０１５６】
【表３−３】
2015214527.tif 000058
【０１５７】
【表３−４】
2015214527.tif 000059
【０１５８】
【表３−５】
2015214527.tif 000060
【０１５９】
【表３−６】
2015214527.tif 000061
【０１６０】
【表３−７】
2015214527.tif 000062
【０１６１】
【表３−８】
2015214527.tif 000063
【０１６２】
【表３−９】
2015214527.tif 000064
【０１６３】
【表３−１０】
2015214527.tif 000065
【０１６４】
【表３−１１】
2015214527.tif 000066
【０１６５】
【表３−１２】
2015214527.tif 000067
【０１６６】
【表３−１３】
2015214527.tif 000068
【０１６７】
［実施例２９１］  ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
ヒトＵＲＡＴ１（ｈＵＲＡＴ１）完全長ｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｋａｎ／Ｎｅｏにサブクローニングし、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン社製）を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）に導入し、ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性によりヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現したＨＥＫ２９３細胞を選別した。１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能を発現していることを確認した。
ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を、２４穴細胞培養ディッシュに３×１０５個／ｍＬ／ｗｅｌｌになるように播種し、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ培地）で３７℃、２日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
【０１６８】
各ｗｅｌｌから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中のＮａＣｌをＮａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換した溶液（以下、ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）と置き換え、３７℃で約１０分間プレインキュベーションした。ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅを吸引除去した後、予め３７℃に加温した種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度２５μＭ）を含む１４Ｃ−尿酸溶液を添加し、３７℃で５分間インキュベーションし取り込み反応を行った。反応後、１４Ｃ−尿酸溶液を吸引除去し、氷冷したＨＢＳＳで３回洗浄した。ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を０．２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液で溶解（以下、細胞サンプル）してｗｅｌｌから採取し、細胞サンプルと液体シンチレーションカクテルＵＬＴＩＭＡ  ＧＯＬＤ（パーキンエルマー社製）を混和し、液体シンチレーションカウンター（ベックマン・コールター社製）で放射活性を測定した。
ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現細胞ＨＥＫ２９３細胞における放射活性）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｕｐｔａｋｅ）を算出し、尿酸輸送率が５０％に阻害される実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表に示す。なお、表中の記号（＊、＊＊、＊＊＊）は以下の阻害活性値を表す。
ＩＣ５０≦０．２μＭ：＊＊＊
０．２μＭ＜ＩＣ５０≦２μＭ：＊＊
２μＭ＜ＩＣ５０≦２０μＭ：＊
【０１６９】
【表４−１】
2015214527.tif 000069
【０１７０】
【表４−２】
2015214527.tif 000070
【０１７１】
【表４−３】
2015214527.tif 000071
【０１７２】
【表４−４】
2015214527.tif 000072
【０１７３】
［実施例２９２］フサオマキザル薬効評価試験
フサオマキザルに０．５％メチルセルロース液に縣濁した試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ）をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に血液を、投与直後から４時間、投与後４時間から８時間、投与後８時間から１６時間、投与後１６時間から２４時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置（日本電子株式会社）により測定した。尿酸はＬタイプワコーＵＡ・Ｆ（和光純薬工業）、クレアチニンはＬタイプワコークレアチニン・Ｆ（和光純薬工業）を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸排泄率を下式により求めた。
尿酸排泄率（％）＝（尿酸クリアランス／クレアチニンクリアランス）×１００
【０１７４】
本試験において、本発明化合物Ａ１、Ａ１５、Ａ１７、Ａ３０、Ａ３１、Ａ５７、Ａ６０、Ａ６７、Ａ７４、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１１０、Ａ１１２、Ａ１１４、Ａ１１６、Ａ２０５、Ａ２１０、Ａ２１２、Ａ２１６、Ａ２２３、Ａ２２６、及びＡ２４７の尿酸排泄促進作用が確認された。
以上の結果から、本発明のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、優れた尿酸排泄促進作用を有していることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０１７５】
本発明のイミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬品として用いられる。