(57)【要約】      （修正有）【課題】非対称性ビス（チオセミカルバゾン）の製造方法、該方法における合成中間体として有用な化合物、該方法の使用により容易に入手することができる新規なビス（チオセミカルバゾン）ならびにいくつかの該新規なビス（チオセミカルバゾン）を利用する処置及びイメージング方法を提供する。【解決手段】ＮＨ２Ｒ４の第一級アミンと反応させることを含む、式（Ｉ）で示される非対称性ビス（チオセミカルバゾン）化合物、製造方法及びこれを利用する処置及びイメージング方法を提供する（例えば、放射性銅医薬の分野において、診断用造影剤）。2015134798.tif 000092【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６７】
2015134798.tif 000080
［式中、
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、非水素置換基（ここで、Ｒ１及びＲ４は同一ではない）であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成する］で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化６８】
2015134798.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義するとおりであり、Ｒ５及びＲ６は非水素置換基である］で示される化合物を、式（III）：ＮＨ２Ｒ４の第一級アミンと反応させることを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−メチル−プロピル、１−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ４が、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、式：
−Ｘ−Ｙ
（ここで、Ｘは結合又は結合部分であり、
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、ペプチド、タンパク質及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが、以下：
（ａ）  結合
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｈ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ２−
（ｉ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨ−
（ｊ）  −（ＣＨ２）ｍＮＲ９−
（ｋ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−
（ｌ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−
（ｍ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−
（ｎ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−
（ｏ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｐ）  −（（ＣＨ２）ｘＯ）ｙ−；
（ｑ）  −（（ＣＨ２）ｘＮＲ１１）ｙ−；
（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
Ｒ８は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル及び窒素保護基からなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、Ｈ又は分子認識部分である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＹがＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（III）：
【化６９】
2015134798.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、式：
−Ｘ−Ｙ
（式中、Ｘは結合又は結合部分であり；
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、ペプチド、タンパク質及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である］で示される化合物、又はその金属錯体。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、以下：
（ａ）  結合
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｈ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ２−
（ｉ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨ−
（ｊ）  −（ＣＨ２）ｍＮＲ９−
（ｋ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−
（ｌ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−
（ｍ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−
（ｎ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−
（ｏ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｐ）  −（（ＣＨ２）ｘＯ）ｙ−；
（ｑ）  −（（ＣＨ２）ｘＮＲ１１）ｙ−；
（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
Ｒ８は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル及び窒素保護基からなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−及び−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−及び−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが分子認識部分である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
分子認識部分が、抗体、タンパク質、ペプチド、炭水化物、核酸、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖及びリポソーム又はそのフラグメントもしくは誘導体からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
分子認識部分が、ペプチド又はそのフラグメントもしくは誘導体である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
分子認識部分がボンベシンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択される整数である、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、以下：
【化７０】
2015134798.tif 000083
2015134798.tif 000084
2015134798.tif 000085
2015134798.tif 000086
2015134798.tif 000087
2015134798.tif 000088
2015134798.tif 000089
2015134798.tif 000090
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が金属イオンに錯化されている、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
金属イオンが、６０Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ及び６７Ｃｕからなる群より選択される放射性核種である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（IV）：
【化７１】
2015134798.tif 000091
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル及びエチルからなる群より選択される］で示される化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がメチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６がメチルである、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がメチルである、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
被検者の病態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項３０又は３１のいずれか一項に記載の化合物を被検者に投与する工程を含む方法。
【請求項４０】
病態が癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被検者に放射性イメージングを行う方法であって、有効量の請求項３０又は３１のいずれか一項に記載の化合物を被検者に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、非対称性ビス（チオセミカルバゾン）の製造方法、その方法における合成中間体として有用な化合物、その方法の使用により容易に入手することができる新規なビス（チオセミカルバゾン）ならびにいくつかの新規なビス（チオセミカルバゾン）を利用する処置及びイメージング方法に関する。
【０００２】
背景
ビス（チオセミカルバゾン）及びそれらの遷移金属錯体は、広範な薬理学的活性を有することが知られている。例えば、抗癌特性を有し、スーパーオキシドジスムターゼ様活性酸素種スカベンジャーとして作用し、抗細菌活性を有する異なる誘導体は、より最近では、神経変性疾患用の治療薬として認められている。加えて、これらのビス（チオセミカルバゾン）リガンドは、放射性銅医薬（copper radiopharmaceuticals）開発における放射性銅同位体の送達のためのビヒクルとして相当な可能性を示している。
【０００３】
放射性銅医薬の分野において、診断用造影剤又は放射線療法において使用される可能性を有する銅のいくつかの放射性核種が存在する。銅−６０、銅−６１、銅−６２及び銅−６４は全て、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）において潜在的な用途を有する陽電子放射体である。全ての場合において、放射性核種が投与される形態は極めて重要で、放射性核種が選択的に標的部位に送達されることが不可欠である。これは、生体内分布が、電荷、形状、親油性および酸化還元化学などのいくつかの因子により決定される銅配位錯体の形成により達成することができる。
【０００４】
位置特異的なイメージング及び／又は処置は、生物学的に活性な分子（これは、インビボの一定の受容体部位に選択的に結合する）を、錯体に連結することにより達成することができる。カルボキシラート官能基などのペンダントアームを使用し、生物学的に活性な分子上の末端アミンへの確立されたペプチドカップリング方法を介して、生体分子とのアミド結合を形成することができる。そのような場合、金属錯体に関連する形式電荷、大きさ及び他の因子がその生体内分布を変化させることがあり、二官能性キレートがインビボにおいて十分に安定していることが不可欠である。
【０００５】
１，２−ジオンより誘導されるビス（チオセミカルバゾン）リガンドは、安定な、中性、低分子量の平面錯体を銅（II）と形成し、放射性銅（radiocopper）のキレート剤として首尾よく使用されている。例えば、［Ｃｕ（ＰＴＳＭ）］は、灌流造影剤（perfusion imaging agent）として調査されているのに対し、［Ｃｕ（ＡＴＳＭ）］は、低酸素組織中におけるその選択的保持により、上首尾の低酸素トレーサーであることが示されている。
【０００６】
【化１】
2015134798.tif 000002
【０００７】
ビス（チオセミカルバゾン）リガンドは、銅についてのＮ２Ｓ２キレート系を与える。硬窒素供与体と軟硫黄供与体原子の混合物は、安定なＣｕ（II）及びＣｕ（Ｉ）錯体を形成することが可能なハイブリッド系を与える。この作用、ならびにそれらが形式的に電荷中性錯体を形成するという事実は、ビス（チオセミカルバゾン）が、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ，’Ｎ”，Ｎ'''−テトラ酢酸）に基づくテトラ−アザ大環系に対して放射性銅キレート剤として潜在的な利点を有することを意味する。
【０００８】
したがって、このコア構造骨格に基づくビス（チオセミカルバゾン）リガンドの開発には、それらが上述のように比較的安定であることが期待されるため、非常に大きな関心が存在する。この型のリガンドに伴う困難は、標的とする用途に使用するためには、リガンドが、分子認識部分に結合する（又は結合することができる）部分を含有する必要性があるということである。一般に、これを達成するためには、非対称性ビス（チオセミカルバゾン）リガンドを合成する必要がある。
【０００９】
このことは困難を生じさせる。なぜなら、非対称性ビス（チオセミカルバゾン）リガンド合成の現在の方法論は、典型的には、適切なジオンを、好適に官能化されたチオセミカルバジドと反応させてモノ付加物を形成し、続いてそのようにして形成された物質を別の好適に官能化されたチオセミカルバジドと反応させる段階反応を含むからである。
【００１０】
このアプローチには多くの困難が存在する。第一に、方法の第一工程において、モノ付加物はそれだけが形成されることはめったにないので、反応混合物（典型的には、出発物質、モノ付加物及びビス付加物を含有する）から所望の生成物を分離することが必要となる。このことはこの方法における全体的な収率を減少させ、望ましくない不純物が最終生成物に組み込まれる可能性を増大させるが、それは医薬用途に用いることを予定している生成物においては明らかに望ましくないことである。
【００１１】
したがって、この方法は、商業的製造という観点からは、やや面倒で望ましくないものである。加えて、多くの例において、最終生成物に所望の機能を与えるのに必要なチオセミカルバジドは、容易に入手することも、市販の出発物質から簡単に合成することもできない。したがって、このことは、これら公知の技術を使用して容易に生成することができる最終リガンドの柔軟さの程度を制限する。そのため、非対称性ビス（チオセミカルバゾン）リガンドの改良された合成方法を提供する明白な必要性が存在する。
【００１２】
本出願人らは、多種多様な非対称性ビス（チオセミカルバゾン）リガンドの汎用的かつ効率的な合成方法は、この型のリガンドが各末端における第二級及び第三級窒素原子で生成される場合、第三級窒素が選択的トランスアミノ化反応に加わって、リガンド上のこの位置において多種多様な置換基を導入することができるという知見を利用することにより達成することができることを確認した。
【００１３】
概要
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2015134798.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、非水素置換基（ここで、Ｒ１及びＲ４は同一ではない）であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成する］で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【００１５】
【化３】
2015134798.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義するとおりであり、Ｒ５及びＲ６は非水素置換基である］で示される化合物を、式（III）：ＮＨ２Ｒ４
［式中、Ｒ４は上記で定義するとおりである］の第一級アミンと反応させることを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の方法において、Ｒ１は、本明細書で後述する任意の広範で可能な非水素置換基であってよい。本発明の方法のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【００１７】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される。本発明の方法のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３はメチルである。
【００１８】
本発明の方法のいくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、２−メチル−プロピル、１−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００１９】
したがって、本発明の方法のいくつかの実施態様において、式（Ｉａ）：
【００２０】
【化４】
2015134798.tif 000005
［式中、Ｒ４は非水素置換基である］で示される化合物の合成方法であって、式（IIａ）：
【００２１】
【化５】
2015134798.tif 000006
［式中、Ｒ５及びＲ６は非水素置換基である］で示される化合物を、式：ＮＨ２Ｒ４の第一級アミンと反応させることを含む方法が提供される。
【００２２】
原則として任意の第一級アミンは本発明の方法に使用しうるので、本発明の方法を使用して、広範なＲ４基を組み込みうる。唯一の要件は、出発物質上の第二級アミンを置換するために、アミンが好適な反応性を有することである。
【００２３】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、Ｒ４は、式：
−Ｘ−Ｙ
（ここで、Ｘは結合又は結合部分であり、
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、ペプチド、タンパク質及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である。
【００２５】
本発明の方法において、Ｘ部分は、金属（これは放射性核種であってよい）に結合することができるリガンドと分子認識部分の結合点もしくは分子認識部分それ自体のいずれかとの間のスペーサーとして最終的に作用するように働く結合部分として役立つ。そのため、この２つの実体が互いの活性を妨げないようにするためにこの２者間をある程度分離することが望ましいが、放射性核種がその作用部位に効果的に送達されないように２者をそれほど遠くに移さないことも重要である。
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１〜２０個の原子を有する結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１〜１５個の原子を有する結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１〜１２個の原子を有する結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１〜１０個の原子を有する結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１〜８個の原子を有する結合部分である。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中８個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中７個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中６個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中５個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中４個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中３個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中２個の原子を有する。いくつかの実施態様において、Ｘは直鎖中１個の原子を有する。
【００２７】
広範な可能な部分を使用して、この型の結合部分を生成してもよい。Ｘの生成に使用しうる好適な部分の例には、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施態様において、Ｘは、以下：
（ａ）  結合；
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−；
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｈ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ２−；
（ｉ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨ−；
（ｊ）  −（ＣＨ２）ｍＮＲ９−；
（ｋ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−；
（ｌ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｍ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｎ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；
（ｏ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｐ）  −（（ＣＨ２）ｘＯ）ｙ−；及び
（ｑ）  −（（ＣＨ２）ｘＮＲ１１）ｙ−；
（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
Ｒ８は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル及び窒素保護基からなる群より選択される）からなる群より選択される。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ｘは、以下：
（ａ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−；
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；及び
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ここで、ｍ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義されたとおりである）からなる群より選択される。
【００３０】
いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ｍは４である。いくつかの実施態様において、ｍは５である。いくつかの実施態様において、ｍは６である。いくつかの実施態様において、ｍは７である。いくつかの実施態様において、ｍは８である。いくつかの実施態様において、ｍは９である。いくつかの実施態様において、ｍは１０である。
【００３１】
いくつかの実施態様において、ｘは０である。いくつかの実施態様において、ｘは１である。いくつかの実施態様において、ｘは２である。いくつかの実施態様において、ｘは３である。いくつかの実施態様において、ｘは４である。いくつかの実施態様において、ｘは５である。いくつかの実施態様において、ｘは６である。いくつかの実施態様において、ｍは７である。いくつかの実施態様において、ｘは８である。いくつかの実施態様において、ｘは９である。いくつかの実施態様において、ｘは１０である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、ｙは０である。いくつかの実施態様において、ｙは１である。いくつかの実施態様において、ｙは２である。いくつかの実施態様において、ｙは３である。いくつかの実施態様において、ｙは４である。いくつかの実施態様において、ｙは５である。いくつかの実施態様において、ｙは６である。いくつかの実施態様において、ｙは７である。いくつかの実施態様において、ｙは８である。いくつかの実施態様において、ｙは９である。いくつかの実施態様において、ｙは１０である。
【００３３】
いくつかの実施態様において、Ｒ８はフェニルである。
【００３４】
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ及びメチルからなる群より選択される。
【００３５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１１は、Ｈ及び窒素保護基からなる群より選択される。
【００３６】
本方法のいくつかの実施態様において、Ｙは分子認識部分である。本方法のいくつかの実施態様において、ＹはＨである。
【００３７】
いくつかの実施態様において、Ｘ及びＹは、第一級アミン：ＮＨ２Ｒ４がアミノ酸基であるように選択され、ここで、ＮＨ２基はアミノ酸基のＮ−末端部分であり、Ｒ４は残りのアミノ酸基（又はその保護形態）である。実質的に、これにより、アミノ酸、又はペプチドは分子のこちら側に配置される。
【００３８】
本発明はまた、上述の本発明の合成方法により製造しうる非対称性錯体を提供する。
【００３９】
したがって、更なる態様において、式（III）：
【００４０】
【化６】
2015134798.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、式：
−Ｘ−Ｙ
（式中、Ｘは結合又は結合部分であり；
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、ペプチド、タンパク質及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である］で示される化合物、又はその金属錯体が提供される。
【００４１】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【００４２】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される。本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３はメチルである。
【００４３】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される。本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６はメチルである。
【００４４】
いくつかの実施態様において、化合物は、式（IIIａ）：
【００４５】
【化７】
2015134798.tif 000008
［式中、Ｒ４は上述のとおりである］で示される化合物、
又はその金属錯体である。
【００４６】
上述のとおり、広範なＲ４置換基は、上述の合成手順を使用して、本発明の化合物に組み込んでもよい。
【００４７】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、Ｘは、以下：
（ａ）  結合；
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−；
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｈ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ２−；
（ｉ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨ−；
（ｊ）  −（ＣＨ２）ｍＮＲ９−；
（ｋ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−；
（ｌ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｍ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｎ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；
（ｏ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ｐ）  −（（ＣＨ２）ｘＯ）ｙ−；及び
（ｑ）  −（（ＣＨ２）ｘＮＲ１１）ｙ−；
（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
Ｒ８は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル及び窒素保護基からなる群より選択される）からなる群より選択される。
【００４８】
いくつかの実施態様において、Ｘは、以下：
（ａ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−；
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−；
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−；
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−；
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−；及び
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９Ｒ１０；
（ここで、ｍ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義されたとおりである）からなる群より選択される。
【００４９】
いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ｍは４である。いくつかの実施態様において、ｍは５である。いくつかの実施態様において、ｍは６である。いくつかの実施態様において、ｍは７である。いくつかの実施態様において、ｍは８である。いくつかの実施態様において、ｍは９である。いくつかの実施態様において、ｍは１０である。いくつかの実施態様において、ｍは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択される整数である。
【００５０】
いくつかの実施態様において、ｘは０である。いくつかの実施態様において、ｘは１である。いくつかの実施態様において、ｘは２である。いくつかの実施態様において、ｘは３である。いくつかの実施態様において、ｘは４である。いくつかの実施態様において、ｘは５である。いくつかの実施態様において、ｘは６である。いくつかの実施態様において、ｘは７である。いくつかの実施態様において、ｘは８である。いくつかの実施態様において、ｘは９である。いくつかの実施態様において、ｘは１０である。いくつかの実施態様において、ｘは、０、１、２、及び３からなる群より選択される整数である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、ｙは０である。いくつかの実施態様において、ｙは１である。いくつかの実施態様において、ｙは２である。いくつかの実施態様において、ｙは３である。いくつかの実施態様において、ｙは４である。いくつかの実施態様において、ｙは５である。いくつかの実施態様において、ｙは６である。いくつかの実施態様において、ｙは７である。いくつかの実施態様において、ｙは８である。いくつかの実施態様において、ｙは９である。いくつかの実施態様において、ｙは１０である。いくつかの実施態様において、ｙは、０、１、２、及び３からなる群より選択される整数である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ８はフェニルである。
【００５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ及びメチルからなる群より選択される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１１は、Ｈ及び窒素保護基からなる群より選択される。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−及び−（ＣＨ２）ｍＳＯ３−からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、Ｘは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ−及び−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−からなる群より選択される。
【００５６】
いくつかの実施態様において、ＹはＨである。いくつかの実施態様において、Ｙは分子認識部分である。
【００５７】
Ｙが分子認識部分であるこれらの実施態様において、それは、生理学的環境において標的部分を認識する能力を有する任意の部分であってよい。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、抗体、タンパク質、ペプチド、炭水化物、核酸、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖及びリポソーム又はそのフラグメントもしくは誘導体からなる群より選択される。
【００５８】
いくつかの実施態様において、分子認識部分は、抗体又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、タンパク質又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、ペプチド又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、炭水化物又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、核酸又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、オリゴヌクレオチド又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、オリゴ糖又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、葉酸又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、ビタミンＢ１２又はそのフラグメントもしくは誘導体である。いくつかの実施態様において、分子認識部分は、リポソーム又はそのフラグメントもしくは誘導体である。
【００５９】
いくつかの実施態様において、分子認識部分は、［Ｔｙｒ３］−オクトレオタート及びボンベシンからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、分子認識部分は［Ｔｙｒ３］−オクトレオタートである。いくつかの実施態様において、分子認識部分はボンベシンである。
【００６０】
本発明の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は金属イオンに錯化されている。いくつかの実施態様において、金属イオンは、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６６Ｃｕ及び６７Ｃｕからなる群より選択される放射性核種である。
【００６１】
上でも述べたとおり、本発明の方法は、リガンドの一端上の第三級窒素部分を第一級アミンにより選択的に置き換えるトランスアミノ化反応を含む。この反応についての選択が生じるのは、第三級窒素が、リガンドの他方の末端の第二級窒素よりも良好な脱離基であるためで、それゆえ優先的に置き換えられる。この選択性があったとしても、本出願人らは、一定の化合物が、その脱離基の性質のために、上述の合成方法において、出発物質として使用するのに特に好適であることを見出した。例えば、出願人らは、置換反応により生成された第二級アミンが適切に揮発性である場合、それを気体として反応媒体から除去することができ、それが反応を完了させ、反応物の処理をはるかに簡単にすることを見出した。このことは、製造面において明らかに望ましく、また医薬製造環境において製法のスケールアップを考慮する場合、商業的な観点から非常に魅力的である。置換する場合に特に好適であることが分かっているアミンは、ジメチルアミン（沸点７℃）、メチルエチルアミン（沸点３６℃）及びジエチルアミン（沸点５５℃）である。なぜなら、これらは、反応混合物をこれらの温度より高い温度で加熱するという簡単な手段により、反応混合物から気体として容易に除去することができるからである。したがって、これらの部分を可能性のある脱離基として与える化合物は、本発明の方法に付する上で特によく適合する。
【００６２】
一層更なる態様においては、式（IV）：
【００６３】
【化８】
2015134798.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記で定義されたとおりであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、メチル及びエチルからなる群より選択される］で示される化合物が提供される。
【００６４】
式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はメチルである。式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５はエチルである。式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６はメチルである。式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ６はエチルである。式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ５及びＲ６は共にメチルである。
【００６５】
式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００６６】
式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【００６７】
式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルからなる群より選択される。式（IV）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２及びＲ３はメチルである。
【００６８】
一層更なる態様において、本発明は、被検者の病態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物の金属錯体を被検者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施態様において、病態は癌である。
【００６９】
一層更なる態様において、本発明は、被検者に放射性イメージングを行う方法であって、有効量の本発明の化合物の金属錯体を被検者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００７０】
これら及び他の本出願の教示の特徴を本明細書に記載する。
【００７１】
詳細な説明
本明細書では多くの用語が使用されており、それらは当業者に周知である。しかしながら、明確さを目的として、多くの用語が定義される。
【００７２】
本明細書で使用するように、用語「非置換の」とは、置換基が存在しないか、あるいは唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００７３】
用語「非水素置換基」とは、水素でない任意の置換基を意味する。代表的な非水素置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ及びアシル
（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１８アリール、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール、及びアシルからなる群より選択されるか、あるいは任意の２個又はそれ以上のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する複素環系を形成する）が含まれる。
【００７４】
別の好適な非水素置換基は、式：
−Ｘ−Ｙ
（式中、Ｘは結合又は結合部分であり；
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ９シクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、ペプチド、タンパク質及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である。
【００７５】
明細書全体にわたって使用されている用語「場合により置換されている」は、基が、上記で定義された１個以上の非水素置換基で更に置換、又はそれらと縮合して（縮合多環系を形成して）いてもいなくてもよいことを示す。
【００７６】
いくつかの実施態様において、各場合による置換基は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、及びアシルからなる群より選択される。
【００７７】
特に好適な場合による置換基の例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、及びＣＮが含まれる。
【００７８】
基又は基の一部分としての「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分岐鎖であってよく、直鎖において、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す。この基は直鎖において複数の二重結合を含んでもよく、それぞれについての配向は、独立して、Ｅ又はＺである。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルが含まれるが、これらに限定されない。この基は末端基でも架橋基でもよい。
【００７９】
基又は基の一部分としての「アルキル」は、他に示さない限り、直鎖又は分岐鎖状脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６を表す。好適な直鎖及び分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが含まれる。この基は末端基でも架橋基でもよい。
【００８０】
基又は基の一部分としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分岐鎖で、直鎖において、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な構造には、エチニル及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。この基は末端基でも架橋基でもよい。
【００８１】
基又は基の一部分としての「アリール」は、（ｉ）１個の環につき、好ましくは５〜１２個の原子を有し、場合により置換されている単環式、又は縮合多環式、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）を示す。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなど；（ii）フェニル及びＣ５−７シクロアルキルもしくはＣ５−７シクロアルケニル基が互いに縮合して環状構造を形成し、場合により置換されている部分飽和二環式芳香族炭素環式部分、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルが含まれる。この基は末端基でも架橋基でもよい。典型的には、アリール基はＣ６−Ｃ１８アリール基である。
【００８２】
「アリールアルキル」とは、アリール及びアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのアリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含有する。代表的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチル及び２−ナフタレンメチルが含まれる。この基は末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはアルキル基により残りの分子に結合している。
【００８３】
「アリールヘテロアルキル」とは、アリール及びヘテロアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのアリール−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基により残りの分子に結合している。
【００８４】
「シクロアルキル」とは、他に示さない限り、１個の環につき、好ましくは３〜９個の炭素を含む、飽和単環式又は縮合もしくはスピロ多環式炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを表す。これには、シクロプロピル及びシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、及びアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は、典型的には、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基である。この基は末端基でも架橋基でもよい。
【００８５】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル及びアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル−アルキル基を意味する。代表的なモノシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが含まれる。この基は末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはアルキル基により残りの分子に結合している。
【００８６】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、１個の環につき、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが含まれる。シクロアルケニル基は、１個以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、典型的には、Ｃ３−Ｃ１２アルケニル基である。この基は末端基でも架橋基でもよい。
【００８７】
「シクロアルキルヘテロアルキル」とは、シクロアルキル及びヘテロアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル−ヘテロアルキル基を意味する。この基は末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基により残りの分子に結合している。
【００８８】
「ヘテロアルキル」とは、鎖において、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜６個の炭素を有し、１個以上の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される）より選択されるヘテロ原子基により置き換えられている直鎖又は分岐鎖状アルキル基を表す。代表的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級及び第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが含まれる。ヘテロアルキルの例にはまた、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキルが含まれる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００８９】
「ヘテロアリール」とは、単独で又は基の一部分として、芳香族環中に環原子として１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である芳香族環（好ましくは５又は６員芳香族環）を含有する基を表す。好適なヘテロ原子には、窒素、酸素及び硫黄が含まれる。ヘテロアリールの例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、又は８−キノリル、１−、３−、４−、又は５−イソキノリニル、１−、２−、又は３−インドリル、及び２−、又は３−チエニルが含まれる。ヘテロアリール基は、典型的には、Ｃ１−Ｃ１８ヘテロアリール基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００９０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール及びアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含有する。代表的なヘテロアリールアルキル基には、ピリジルメチルが含まれる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはアルキル基により残りの分子に結合している。
【００９１】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」とは、ヘテロアリール及びヘテロアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのヘテロアリール−ヘテロアルキル基を意味する。この基は、末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基により残りの分子に結合している。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個の環中に、窒素、硫黄、酸素より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式、二環式、又は多環式環を表す。各環は、好ましくは、３〜１０員、より好ましくは４〜７員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例には、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、及び１，４−オキサチアパンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００９３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのヘテロシクロアルキル−アルキル基を表す。代表的なヘテロシクロアルキルアルキル基には、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが含まれる。この基は、末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはアルキル基により残りの分子に結合している。
【００９４】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキル部分が本明細書で定義されたとおりのヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル基を意味する。この基は、末端基でも架橋基でもよい。基が末端基である場合、これはヘテロアルキル基により残りの分子に結合している。
【００９５】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含むこと以外は本明細書で定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を表す。ヘテロシクロアルケニル基は、典型的には、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。この基は、末端基でも架橋基でもよい。
【００９６】
用語「治療有効量」又は「有効量」とは、有益な又は所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、一回以上の投与で投与することができる。有効量とは、典型的には、病状の進行を緩和し、改善し、安定させ、逆行させ、遅らせ又は遅延させるのに十分な量である。放射性イメージングについての有効量は、典型的には、被検者の放射性核種を同定するのに十分な量である。
【００９７】
用語「分子認識部分」は、特定の分子実体に結合することが可能な実体、典型的には、生理学的環境における受容体位置を表す。この用語には、抗体、タンパク質、ペプチド、炭水化物、核酸、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖及びリポソームが含まれる。
【００９８】
本発明の合成方法は、リガンドの一端にある第三級窒素原子が、本明細書で記載のとおり、第一級アミンとの反応により選択的に置換されるトランスアミノ化反応を含む。この反応は、２つの反応物に対して不活性である任意の好適な溶媒（この溶媒の同定は、出発物質リガンドと第一級アミンの相対的溶解度により決定される）中で実施しうる。使用しうる溶媒の例には、ベンゼン、トルエン、キシレン；クロロベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレンなどの脂肪族、芳香族、又はハロゲン化炭化水素；ジアルキルエーテル、エチレングリコールモノもしくは−ジアルキルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル及びエーテル性化合物；アセトニトリル又は２−メトキシプロピオニトリルなどのニトリル；ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキル化アミド；そしてジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素；ならびにこれらの溶媒どうしの混合物が含まれる。
【００９９】
反応は、任意の多くの好適な温度で実施してもよく、反応温度は、状況に応じて、またいくつかの場合においては脱離基の性質により、容易に決定することができる。特に、脱離アミンが、ジエチルアミン（５５℃）、メチルエチルアミン（３６℃）又はジメチルアミン（７℃）などのように低沸点を有する場合、アミンを反応混合物から除去して反応を促進するように、反応を、沸点を上回る温度で実施することが非常に望ましい。しかしながら、反応温度は、還流溶媒中、典型的には０〜１００℃、より典型的には５０〜８０℃で実施する。いくつかの実施態様において、反応は、脱離基（ＮＨＲ５Ｒ６）が、反応混合物からの脱離基の除去を促進する気体であるような温度及び圧力で実施する。反応混合物は周知の方法により監視してもよく、反応時間の長さは、反応温度及び反応種の同一性などの多くの因子に基づく。しかしながら、反応は、典型的には、１〜２４時間行う。
【０１００】
一旦反応が終了したら、生成物を、典型的には当技術分野で公知の技術を使用して単離する。単離した物質は既に分子認識部分を含有していてもよく、あるいはこれを好適な分子認識部分と容易に反応させることができるようであってもよい。分子認識部分と容易に反応させることができる基の例には、カルボキシラート基（ＣＯ２Ｈ）又はスルホナート基（ＳＯ３Ｈ）が含まれる。これらの基は、分子認識部分が標準的なペプチドカップリング技術を使用して結合されるように、容易に生成することができる。
【０１０１】
原則として、任意の広範な生物学的に活性な分子認識単位を本発明に用いうるが、唯一の制限は、使用する分子認識部分は、上述のとおり、本発明の化合物の末端残基の端部に結合するための好適な末端部分を含有せねばならないということである。例えば、末端残基がカルボキシラート又はスルホナート残基である場合、分子認識部分は、最も好適には、反応に利用しうる末端アミンを有する。この型の部分のカップリング反応は当技術分野で周知の方法で実施してもよく、典型的には、使用する固相又は液相ペプチド合成技術のいずれかを含んでもよい当技術分野で周知のペプチド合成技術を用いる。
【０１０２】
上述の方法を使用して生成しうる本発明の化合物の例には、以下：
【０１０３】
【化９】
2015134798.tif 000010
2015134798.tif 000011
2015134798.tif 000012
2015134798.tif 000013
2015134798.tif 000014
2015134798.tif 000015
2015134798.tif 000016
が含まれる。
【０１０４】
分子認識部分を含有する化合物の例には、以下：
【０１０５】
【化１０】
2015134798.tif 000017
が含まれる。
【０１０６】
上述のとおり、本発明の化合物は、分子認識部分を有するか、あるいはそれを含有するように変更することができるため、有用である。
【０１０７】
本発明の化合物は、金属を被検者に送達するために、化合物が分子認識部分を含有する場合、金属を体内の所望の位置に送達するために使用しうるので、特に有用である。上記本発明の態様で使用される錯体のいくつかの実施態様において、金属は、鉄、ニッケル、パラジウム、カドミウム、マンガン、コバルト、銅及び亜鉛からなる群より選択される。いくつかの実施態様において、金属は、銅又は亜鉛である。いくつかの特定の実施態様において、金属は銅である。いくつかの特定の実施態様において、金属は亜鉛である。
【０１０８】
リガンドと錯体を形成した放射性核種を含有する本発明の、特に式（III）の化合物を、放射線療法又は画像診断用途のいずれかに使用しうる。それぞれの場合において、療法及び画像診断の両方とも、処置／イメージングが行われる被検者の所望の組織又は臓器において放射性核種を含有する錯体の局在化の促進に関与する分子認識部分に依存する。
【０１０９】
加えて、本化合物は、被検者への金属送達が重要となる処置方法に使用しうる。これらの金属処置は、金属が放射性核種である放射線療法の分野にあってもよく、あるいはそれらは、非放射性金属送達が有益である他の分野にあってもよい。
【０１１０】
したがって、本発明の錯体は、金属送達が病態を予防、軽減又は改善することができる多くの病態の治療又は予防に使用しうる。
【０１１１】
この型の多くの病態が存在する。この型の病態の例は、酸化ストレスに関連するか、又はこれにより引き起こされる病態である。多くの防御的生物学的抗酸化機構は金属触媒酵素を含むため、金属送達が生物学的抗酸化機構の活性を刺激又は再開させることができるのに役立ち、全般的な抗酸化効果が達成されるに至ることは知られている。一つの実施態様において、酸化ストレスに関連するか、又はこれにより引き起こされる病態は、心血管の病態、癌、白内障、神経障害、例えば、アルツハイマー病、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む）、及び心臓病、アミロイド生成性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン伝播性海綿状脳症（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病ならびにハンチントン病からなる群より選択される。
【０１１２】
別の実施態様において、障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア／代謝性疾患及びフリードライヒ運動失調症からなる群より選択される神経筋障害である。
【０１１３】
本発明の一つの実施態様において、病態は、神経学的病態又は神経変性障害である。
【０１１４】
用語「神経学的病態」は、本明細書においてその最も広い意味で使用され、神経系の種々の細胞型が、神経変性障害もしくは傷害又は曝露の結果、変性しており、及び／又は、損傷を受けた病態を表す。特に、式（Ｉ）の錯体は、神経系の細胞に対する損傷が、外科的介入、感染、毒物への曝露、腫瘍、栄養不良又は代謝障害のために生じた、結果としての病態の処置に使用することができる。加えて、式（Ｉ）の錯体は、神経変性障害の続発症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、薬物乱用もしくは薬物中毒（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンなど）、脊髄障害、神経網膜のジストロフィーもしくは変性ならびに末梢性ニューロパシー、例えば、糖尿病性ニューロパシー及び／又は毒素により誘導される末梢性ニューロパシーの処置に使用することができる。神経学的病態に関して、本発明の化合物が、ニューロンならびに神経系の他の細胞、例えば星状膠細胞、希突起神経膠細胞、シュワン細胞などに対して効果を有することが期待されている。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「神経変性障害」は、ニューロン完全性が脅かされている異常性を表す。ニューロン完全性は、ニューロン細胞の生存が減少しているとき、又はニューロンがもはや信号を伝えないときに、脅かされることがある。
【０１１６】
本発明の錯体を用いて処置できることが期待されている神経学的病態には、急性間欠性ポルフィリン症；アドリアマイシン誘発性心筋症；ＡＩＤＳ認知症及びＨＩＶ−１誘発性神経毒症；ＡＤ；ＡＬＳ；アテローム性動脈硬化症；白内障；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法誘発性臓器損傷；シスプラチン誘発性腎臓毒症；冠動脈バイパス手術；ＣＪＤ及び「狂牛」病に関連するその新規な変種；糖尿病性ニューロパシー；ダウン症候群；溺水；てんかん及び外傷後てんかん；フリードライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症；緑内障；糸球体症；血色素沈着症；血液透析；溶血；溶血性尿毒症症候群（ワイル病）；メンケス病；出血性脳卒中；ハレルフォルデン・スパッツ病；心臓発作及び再潅流傷害；ＨＤ；レヴィー小体病；間欠性跛行；虚血性脳卒中；炎症性腸疾患；黄斑変性症；マラリア；メタノール誘発性毒症、髄膜炎(無菌性及び結核性)；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；新生組織形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上麻痺；放射線療法誘発性臓器損傷；血管形成術後の再狭窄；網膜症；老人性認知症；統合失調症；敗血症；敗血性ショック；海綿状脳症；くも膜下出血／脳血管けいれん；硬膜下血腫；神経外科などの外科手術による外傷；地中海貧血症；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；移植；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；ならびにウイルス性脳炎が含まれる。
【０１１７】
更に、本発明の錯体はまた、他の処置の効果を増強させるために、例えば、脳由来神経成長因子のニューロン保護効果を増強させるために使用しうる。
【０１１８】
本発明の錯体はまた、貧血、好中球減少症、銅欠乏脊髄症（Copper deficiency Myelopathy）、銅欠乏症症候群（Copper deficiency Syndrome）及び高亜鉛血症を処置するために使用しうる。
【０１１９】
本発明の錯体はまた、中枢神経系の酸化的損傷を誘発する病態、例えば、急性及び慢性神経障害、例としては、脳虚血、脳卒中(虚血性および出血性)、くも膜下出血／脳血管けいれん、脳腫瘍、ＡＤ、ＣＪＤ及び「狂牛」病に関連するその新規な変種、ＨＤ、ＰＤ、フリードライヒ運動失調症、白内障、レヴィー小体の形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、びまん性レヴィー小体病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病及びアミロイド症を伴う遺伝性大脳出血（オランダ型）を処置するために使用しうる。
【０１２０】
より詳細には、本発明の錯体はまた、神経変性アミロイド症を処置するために使用しうる。神経変性アミロイド症は、神経学的損傷がアミロイドの沈着より生じる任意の病態でありうる。アミロイドは、種々のタンパク質又はポリペプチド前駆体（Ａβ、シヌクレイン、ハンチンチン、又はプリオンタンパク質が含まれるがこれらに限定されない）より形成されうる。
【０１２１】
したがって、一つの実施態様における病態は、散発性もしくは家族性ＡＤ、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、白内障、ＰＤ、クロイツフェルト・ヤコブ病及び「狂牛」病と関連するその新規な変種、ＨＤ、レヴィー小体の形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハレルフォルデン・スパッツ病、ならびにびまん性レヴィー小体病からなる群より選択される。
【０１２２】
一つの特定の実施態様において、神経変性アミロイド症は、Ａβ関連病態、例えば、ＡＤ又はダウン症候群もしくは家族性ＡＤの常染色体優性のいくつかの形態の一つに関連する認知症である（St George-Hyslop, 2000で概説されている）。最も好ましくは、Ａβ関連病態はＡＤである。
【０１２３】
本発明の特定の態様において、処置の前に、被検者は、ＡＤ評価スケール(ADAS)‐cog試験により、例えばADAS‐cog値が２５以上と評価される、中程度にもしくは重度に損なわれた認知機能を有する。
【０１２４】
被検者の認知低下の鈍化又は抑止に加えて、本発明の錯体及び方法はまた、神経変性病態の治療又は予防に使用するのに適しているか、あるいは神経変性病態の症状の軽減に使用するのに適しうる。神経変性病態に対する素因のリスクが増大したと認定されている被検者、又は軽度認知障害もしくは最小の進行性認知障害などの認知低下という臨床前兆候を示す患者に投与する場合、これらの方法及び化合物は、認知低下の進行度を鈍化又は減少させる効果に加えて、臨床症状の発現を予防又は遅延させることができるかもしれない。
【０１２５】
現在、ＡＤ及び他の認知症は通常、一つ以上の警告症状が現れるまでは診断されない。これらの症状は、軽度認知障害（ＭＣＩ）として知られる症候群を構成する。この障害は最近米国神経学会により定義されており、記憶障害を有するが、それ以外は良好に機能し、認知症の臨床基準を満たさない個体の臨床状態を表す(Petersen et al., 2001)。ＭＣＩの症状には、以下が含まれる：
（１）  職業技能に影響を及ぼす記憶喪失
（２）  慣れ親しんでいる仕事を行うのが困難
（３）  言語についての問題
（４）  時間及び場所に関する見当識障害（迷子）
（５）  判断力の乏しさ又は低下
（６）  抽象的思考についての問題
（７）  物の置き忘れ
（８）  気分又は挙動の変化
（９）  人格の変化
（１０）  自主性の喪失
【０１２６】
ＭＣＩは、ミニメンタルステート試験、及び記憶障害検査などの従来の認知スクリーニング検査、ならびに神経心理学的スクリーニングバッテリーを使用して検出することができる。
【０１２７】
金属送達により処置することができる別の病態は癌である。用語「癌」は、癌遺伝子の活性化及び／又は腫瘍抑制遺伝子の不活性化を生じさせる累積的な多重遺伝子突然変異と関連する、ならびに／あるいは抑制されない細胞増殖と関連する任意の多数の異なる疾患のことを述べている。これらの突然変異の原因及び根源は、人体の臓器の異なる癌の間で異なる。
【０１２８】
本発明は特に、脳腫瘍を含む脳癌を対象にしている。脳癌もしくは腫瘍は、神経膠腫であっても非神経膠腫脳腫瘍であってもよい。用語「癌」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用されうる。「癌」には、以下の状態の任意の一つが含まれうる：神経膠腫、腺腫、芽細胞腫、癌腫、肉腫（ならびに髄芽細胞腫、上衣細胞腫、星状膠細胞腫、視神経膠腫、脳幹神経膠腫、希突起膠腫、神経節膠腫、頭蓋咽頭腫又は松果体部腫瘍の任意の一つを含む）。「神経膠腫」の意味には、ＧＭＢ、星状膠細胞腫及び退形成性星状膠細胞腫又は関連脳癌が含まれる。
【０１２９】
本発明の錯体はまた、タウ関連障害を処置するのに使用することができる。タウタンパク質は、中枢神経系で発現され、細胞内微小管ネットワークを安定させることにより、ニューロン構成において決定的な役割を果たすタンパク質であるので、重要なタンパク質である。したがって、トランケーション、過剰リン酸化によっての、あるいは６個の自然に生じるタウアイソフォーム間の均衡を乱すことによってのタウタンパク質の生理学的役割のいかなる障害も被検者にとって有害であり、神経原繊維変化（ＮＦＴ）、ジストロフィー神経突起及び神経絨毛糸の形成をもたらす。これらの構造の主要なタンパク質サブユニットは微小管関連タンパク質タウである。ＡＤ患者の検視において見出されるＮＦＴの量は、知性低下を含む臨床症状と相関関係がある。したがって、タウタンパク質はＡＤ病理において決定的な役割を果たす。第１７染色体と連鎖したパーキンソン病を伴う疾患である前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）についてのタウ遺伝子における特定の突然変異の同時分離の最近の発見により、タウタンパク質における一定の異常性が、罹患した個体の神経変性及び認知症の主因となりうることが確認された。
【０１３０】
理論により拘束されることを望まず、本発明の錯体のタウリン酸化の程度を減少させる活性は、金属を細胞に送達するそれらの能力と、それ故のそれらの抗酸化活性の結果であると感じられる。錯体の抗酸化剤として作用する能力とは、それらが、ＯＳがタウの過剰リン酸化と細胞機能障害をもたらしうるので、所望のＯＳからの保護を与えることを意味すると感じられる。その結果、これらの錯体の生物学的に重要な金属を細胞に送達する能力は、それらが抗酸化剤として機能する（特に、酸化ストレスが金属欠乏により引き起こされる場合）ことを可能にするが、それは同様に、金属錯体が、タウオパシーを予防（又は治療）する能力を有しうることを意味する。
【０１３１】
タウ障害、又はより口語的にはタウオパシーと認識される多くの障害又は病態が存在する。この型の障害には、リチャードソン症候群、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性疾患、大脳皮質基底核変性症、ピック病、第１７染色体と連鎖したパーキンソン病と関連する前頭側頭型認知症 ９ＦＴＤＰ−１７）、脳炎後パーキンソン病（ＰＥＰ）、ボクサー認知症、ダウン症候群、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、パーキンソン病、グアム・パーキンソン病複合（Parkinson's Disease complex of Guam）（ＰＤＣ）、筋緊張性ジストロフィー、ハレルフォルデン・スパッツ病、及びニーマン・ピック病Ｃ型が含まれる。
【０１３２】
本錯体はまた、Ａβ関連障害の処置に使用しうる。パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ニューロパシー、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、及びアミロイド症からなる群より選択される障害を含む多くのＡβ障害が知られている。
【０１３３】
本発明の錯体はまた、金属を細胞に送達できることが示されているので、それらは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）に影響を及ぼす能力を有する。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛−及びカルシウム−依存性分泌又は膜固定エンドペプチダーゼのファミリーであり、多くの重要な生物学的機能を果たす。ＭＭＰは、多くの生理学的過程に関与するだけでなく、広範な疾患の原因となる病態生理学的機構にも関わっている。ＭＭＰの病理学的発現及び活性は、癌、アテローム性動脈硬化、脳卒中、関節炎、歯周病、多発性硬化症及び肝線維症に関連する。したがって、本発明の錯体はこれらの病態に影響を及ぼす潜在性を有する。
【０１３４】
一般に、処置すべき病態に応じて、有効量の金属錯体（最適な所望の金属を含む）を患者又は被検者に投与する。選択される金属は、患者の病態及び状態に依存する。
【０１３５】
式（III）の放射性標識化合物の使用に関して、これらが有効量の放射性標識化合物の被検者への投与に使用され、その後、放射性標識化合物が体内の特定の位置で局在化しているかどうか、あるいは化合物が大まかに言って体中に均一に分布しているかどうかを決定する適切な時間の後に、被検者を監視することが期待されている。概して、放射性標識化合物が体の組織又は臓器に局在化している場合、このことは、使用する特定の分子認識部分により認識されている部分の組織又は臓器における存在を示している。
【０１３６】
したがって、分子認識部分の慎重な選択は、画像診断用途における本発明の任意の放射性標識化合物の効力を決定する上で重要である。この点について、十分に特性決定され、体内の一定の受容体を選択的に標的とすることが知られている広範な分子認識部分は、当技術分野で公知である。特に、多くの分子認識部分は、患者が一定の医学的病態を患っている場合、組織又は臓器を標的とすることが知られている。公知であり、本発明に使用しうる分子認識部分の例には、オクトレオタート、オクトレオチド、［Ｔｙｒ３］−オクトレオタート、［Ｔｙｒ１］−オクトレオタート、ボンベシン、ボンベシン（７−１４）、ガストリン放出ペプチド、単一アミノ酸、ぺネトラチン、アネキシンＶ、ＴＡＴ、環状ＲＧＤ、グルコース、グルコサミン（及び延伸した炭水化物）、葉酸、ニューロテンシン、神経ペプチドＹ、コレシストキニン（ＣＣＫ）類似体、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、サブスタンスＰ、α−メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）が含まれる。例えば、一定の癌はソマトスタチン受容体を過剰発現することが知られているので、分子認識部分はこれらの受容体を標的とするものであってよい。この型の分子認識分の例は、［Ｔｙｒ３］−オクトレオタートである。他の実施例において、分子認識部分は、乳癌及び膵臓癌を標的とすることが知られているボンベシンである。
【０１３７】
放射性標識物質の局在化についての被検者の監視により、典型的には、分析者に、放射性標識物質の位置、それ故分子認識部分が標的とする任意の物質（例えば癌組織）の位置に関する情報が与えられる。有効量の本発明の化合物は多くの因子に依存しており、必要に応じて、所望の放射線イメージング効果を達成するのに要する放射能の量と被検者（又は彼らの組織又は臓器）を有害となりうるいかなる不必要な放射レベルにも曝露させないことについての一般的な関心との間のバランスを伴う。
【０１３８】
放射線療法に関する本発明の治療方法は、放射性核種と錯体を形成している式（III）の化合物の投与を含む。式（III）の化合物は、典型的には、放射性核種をその作用形式が必要とされる体内の所望の位置に送達するための分子認識部分を含有する。上述のとおり、そのような分子認識分の例は当技術分野で公知であり、当業者は処置すべき体内の所望の組織を標的とするための適切な分子認識部分を選択することができる。
【０１３９】
治療有効量は、臨床担当医が、従来の技術を使用し、同様の環境下で得られた結果を観察することにより容易に決定することができる。治療有効量を決定する際には、動物種、その大きさ、年齢及び全般的な健康、含まれる特定の病態、病態の重篤度、処置に対する患者の応答、投与される特定の放射性標識化合物、投与形式、投与される製剤の生物学的利用能、選択される投薬計画、他の薬物療法の使用及び他の関連状況（これらに限定されない）を含む多くの因子が考慮されるべきである。
【０１４０】
加えて、処置計画は、典型的には、病態が改善されるときまでサイクルを継続する放射線処置の多くのサイクルを含む。サイクルの最適な数及び各処置サイクル間の間隔も同様にまた、処置される病態の重篤度、処置される被検者の健康（又はその欠如）及び彼らの放射線療法に対する反応などの多くの因子に依存する。一般に、最適な投薬量及び最適な処置計画は、周知の技術を使用して当技術分野の当業者が容易に決定することができる。
【０１４１】
本化合物を所望の用途（イメージング又は放射線療法）に利用可能とする任意の形態又は形式で、本発明の化合物を投与することができる。この型の処方物の調製という技術分野の当業者は、選択される化合物の具体的な特性、処置すべき病態、処置すべき病態の段階及び他の関連状況に応じて、適切な投与形態及び形式を容易に選択することができる。我々は、更なる情報については、読者に、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)を紹介する。
【０１４２】
本発明の化合物は、単独で、あるいは薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で効果的であるが、典型的には、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で処方及び投与されるが、それはこれらの形態が、典型的には、より安定で、より容易に結晶化し、増大した溶解性を有するからである。
【０１４３】
しかし、本化合物は、典型的には、所望の投与形式に応じて処方される医薬組成物の形態で使用する。本組成物は、当技術分野で周知の方法で調製する。
【０１４４】
他の実施態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の一つ以上の成分を充填した一つ以上の容器を含む薬学的パック又はキットを提供する。そのようなパック又はキットには、薬剤の単位投与量を有する少なくとも一つの容器を見出すことができる。好都合には、キットでは、単一の投与量が無菌バイアルに与えられ、臨床医がバイアルを直接利用することができる（ここで、バイアルは、使用前に混合しうる化合物及び放射性ヌクレオチドの所望の量及び濃度を有する）。そのような容器には、種々の記載物、例えば、使用説明書、あるいは医薬品、造影剤又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された通告（この通告は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売についての政府機関による許可を示している）を付随することができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、抗癌剤である一つ以上の追加的な薬物と、ならびに／あるいは、記載した障害／疾患の処置のための手順（例えば、手術、放射線療法）と組み合わせて、使用又は投与しうる。本成分は、同じ処方又は別々の処方で投与することができる。別々の処方で投与する場合、本発明の化合物は、順次に、又は他の薬物と同時に投与しうる。
【０１４６】
抗癌剤を含む一つ以上の追加的な薬物と組み合わせて投与することができることに加えて、本発明の化合物は併用療法で使用してもよい。これを行う場合、本化合物は、典型的には、互いに組み合わせて投与する。したがって、一つ以上の本発明の化合物は、所望の効果を達成するために、同時に投与しても（併用製剤として）、順次に投与してもよい。これは、各化合物の治療プロフィールが異なっているために２つの薬物の併用効果が改善された薬学的結果を与える場合にとりわけ望ましい。
【０１４７】
非経口注入用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる無菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液又は乳液、ならびに使用直前に無菌注入可能溶液又は分散液に復元するための無菌粉末剤を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びその好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注入可能有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合の所要の粒径の維持により、ならびに界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１４８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有しうる。微生物の作用の保護は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などを含むことにより確保してよい。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましいかもしれない。注入可能な剤形の長時間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことによりもたらされうる。
【０１４９】
所望であれば、またより効果的な分布のために、本化合物を、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアなどの徐放又は標的送達系に組み込むことができる。
【０１５０】
注入可能製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過により、あるいは使用直前に無菌水又は他の無菌注入可能媒体に溶解又は分散することができる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を組み込むことにより殺菌することができる。
【０１５１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な薬学的に許容しうる賦形剤又は担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、そしてｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１５２】
同型の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用い、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中で、充填剤としても利用しうる。
【０１５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬処方技術分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に調製することができる。これらは、場合により、乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを、又は活性成分を優先的に、腸管の一定の部分において、場合により遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物（embedding compositions）の例には、ポリマー物質及びロウが含まれる。
【０１５４】
所望であれば、またより効果的な分布のために、本化合物を、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアなどの徐放又は標的送達系に組み込むことができる。
【０１５５】
本活性化合物はまた、適切な場合、一つ以上の上記賦形剤を有するマイクロカプセル化形態とすることができる。
【０１５６】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１５７】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、ならびに芳香剤を含むことができる。
【０１５８】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカンタ、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１５９】
上述のとおり、本実施態様の化合物は、増殖性疾患を処置及び／又は検出する上で有用でありうる。そのような細胞増殖性疾患又は病態の例には、癌（任意の転移を含む）、乾癬、及び再狭窄などの平滑筋細胞増殖性障害が含まれる。本発明の化合物は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部癌及び／又は頸部癌、あるいは腎臓癌、胃癌、膵臓がん及び脳癌ならびに血液学的悪性腫瘍、例えばリンパ腫及び白血病などの腫瘍を処置及び／又は検出する上で特に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、他の抗癌剤を用いた処置及び／又は検出では効果がない増殖性疾患を処置及び／又は検出する上で；ならびに白血病、乾癬及び再狭窄などの過剰増殖性病態を処置及び／又は検出する上で有用でありうる。他の実施態様において、本発明の化合物は、前癌病態又は過形成、例えば、家族性大腸腺腫症、大腸腺腫症ポリープ、骨髄異形成症、子宮内膜異形成症、異型性子宮内膜過形成（endometrial hyperplasia with atypia）、子宮頸部異形成症、膣上皮内腫瘍、良性前立腺過形成、喉頭の乳頭腫、紫外線及び日光角化症、脂漏性角化症ならびに角化棘細胞腫を処置及び／又は検出するのに使用することができる。
【０１６０】
本発明の化合物の合成
容易に入手しうるか、又は入手しうる出発物質から合成することができる出発物質を使用する当技術分野で利用可能な技術を用い、下記の反応経路及び合成スキームを使用して、種々の実施態様の薬剤を調製しうる。本実施態様の特定の化合物の調製は以下の実施例に詳細に記載されるが、当業者は、記載された化学反応が種々の実施態様の多くの他の薬剤を調製するように容易に適合しうることを認めるであろう。例えば、非例示化合物の合成は、当業者にとって明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変更することにより、又は反応条件を日常的に変更することにより首尾よく実施しうる。有機合成における好適な保護基の一覧は、T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, John Wiley & Sons, 1991に見出すことができる。代替的には、本明細書で開示の、又は当技術分野で公知の他の反応は、種々の実施態様の他の化合物を調製するための適用性を有することが認められるであろう。
【０１６１】
化合物を合成するのに有用な試薬は、入手しうるか、又は当技術分野で公知の技術に従って調製しうる。一般的な反応スキームをスキーム１に示す。
【０１６２】
【化１１】
2015134798.tif 000018
【０１６３】
したがって、式（II）の好適に置換されたビスチオセミカルバゾンを、置換反応において、式：ＮＨ２Ｒ４のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する。そのようにして生成された化合物を、好適な溶媒中で酢酸銅と反応させることによりそれらの銅塩に簡単に変換しうる。
【０１６４】
実施例
下記の実施例において、他に示さない限り、以下の記載中の全ての温度は摂氏であり、全ての部及び％は、他に示さない限り、重量部及び重量％である。
【０１６５】
種々の出発物質及び他の試薬は、Aldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Ltd.などの商業供給者より購入し、他に示さない限り、更に精製しないで使用する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をAldrichからSureSeal bottlesで購入し、受領したまま使用した。全ての溶媒は、他に示さない限り、当技術分野における標準的な方法を使用して精製した。
【０１６６】
以下に記載の反応は、窒素、アルゴンの陽圧下、又は乾燥管を用い、周囲温度（他に述べない限り）で、無水溶媒中で実施し、反応フラスコにゴム隔膜を装着して、シリンジを介し基質及び試薬を導入する。ガラス器はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。
【０１６７】
処理は、典型的には、反応溶媒又は抽出溶媒で反応容量を倍にし、次に（他に示さない限り）２５容量％の抽出容量を使用する指示された水溶液で洗浄することにより行う。生成物溶液を濾過の前に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の蒸発を減圧下ロータリーエバポレーターで行うと、溶媒が真空下で除去されたことを認めた。
【０１６８】
質量分析は、Agilent 1100 LCシステム（Agilent, Palo Alto, CA）に接続したAgilent 6510 Q-TOF LC/MS質量分析計により、陽イオンモードで記録した。データを得て、参照質量を、工場設定較正手順を使用し、デュアルスプレーエレクトロスプレーイオン化源により訂正した。全イオンクロマトグラム上の各スキャン又はデータ点は、平均９６５２トランジェントであり、１．０２スキャンs−１を生じる。各ピークにわたるスキャンを平均化することにより、スペクトルを生成した。質量分析計条件：フラグメンター（fragmentor）：２００〜３００Ｖ；乾燥ガス流：７Ｌ／分；ネブライザー：３０psi；乾燥ガス温度：３２５℃；Ｖｃａｐ：４０００Ｖ；スキマー：６５Ｖ；ＯＣＴＲｆＶ：７５０Ｖ；得られたスキャン範囲：１５０〜３０００m/z。
【０１６９】
ＨＰＬＣ−ＭＳトレースを、上記Agilent 6510 Q-TOF LC/MS質量分析計に接続したAgilent Eclipse Plus C18カラム（５μm、２．１×１５０mm）を使用して記録した。各試料のアリコート１μLを、Agilent 1100 LCシステムを使用し、流量０．５ml／分でカラムに注入した。データ取得パラメーターは、フラグメンター（フラグメンター電圧：１００Ｖ）を除いて、質量スペクトルについて上述のものと同じである。
【０１７０】
ＮＭＲスペクトルを、１Ｈ ＮＭＲについては５００MHzで、１３Ｃ−ＮＭＲについては１２５．７MHzで作動するFT-NMR 500分光計で記録した。ＮＭＲスペクトルを、参照基準（各々２．５０ppm）として残留溶媒を使用し、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ppmで報告）として得た。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピーク多重性が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域（broadened）、ｄｄ＝二重項の二重項、dt＝三重項の二重項。カップリング定数が示される場合、ヘルツで報告される。
【０１７１】
Agilent 1200 Series ＨＰＬＣシステムを流量５ml／分で使用して、セミ分取ＨＰＬＣ精製を実施した。溶媒勾配及びカラムの仕様は実施例に記載される。自動化Agilent 1200画分回収器が画分１〜３mlを回収し、画分の回収は、２１４又は２２０nmでの紫外可視検出（下限閾値１００〜４００mAU）に基づく。各画分は、ＭＳ及び分析ＨＰＬＣを使用して分析した。
【０１７２】
Agilent 1200 Series ＨＰＬＣシステム及びAgilent Zorbax Eclipse XDB-C18カラム（４．６×１５０mm、５μm）を、流量１ml／分かつ２１４nm、２２０nm及び２７０nmでのＵＶ分光検出で使用して、分析ＨＰＬＣトレースを得た。
【０１７３】
Cary 300 Bio紫外可視分光光度計により、８００〜２００nm、データ間隔０．５００nm、走査速度３００．００nm／分で紫外可視スペクトルを得た。
【０１７４】
電解電量計の実験を、Autolab（Eco Chemie, Utrecht, Netherlands）コンピュータ制御電気化学ワークステーションを用いて実施した。ガラス状炭素ディスク（d、３mm）を作用電極として、白金線（Pt wire）を補助電極として、Ａｇ／ＡｇＣｌを参照電極（Ｈ２Ｏ（ＫＣｌ（０．１M）ＡｇＮＯ３（０．０１M））中の銀線）とした、標準的な３電極配置を使用した。走査速度：１００mV／秒、試料間隔：１．０６mV、感度：１×１０−４Ａ。
【０１７５】
ヨウ化ナトリウムシンチレーション検出器及び紫外可視検出器を備えるShimadzu LC-20ATに接続したWaters Comosil C18カラム（４．６×１５０mm）を使用して、放射性標識ペプチドのＨＰＬＣトレースを得た。各放射性標識試料のアリコート１００μLを、流量１ml／分で、カラムに注入した。
【０１７６】
以下の実施例は、開示された実施態様を説明することを意図するものであって、その実施態様に制限されているものと解釈すべきではない。下記以外の更なる化合物を、上記反応スキーム又はその適切な改変もしくは変更を用いて調製しうる。
【０１７７】
実施例１
モノケト−チオセミカルバゾン、
【０１７８】
【化１２】
2015134798.tif 000019
【０１７９】
蒸留水（５０mL）中の２，３−ブタンジオン（２．３９ｇ、２７．７mmol）の溶液を、数滴の濃ＨＣｌ（３６％）で酸性化し、５℃に冷却した。４−メチル−３−チオセミカルバジド（２．６５ｇ、２５．２mmol）を、１．５時間かけて撹拌冷溶液に少量ずつ加えて、白色の沈殿物を生成し、それを更に４０分間撹拌した。沈殿物をクロロホルム（５０＋５０＋４０mL）に抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４・３Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、濃縮した。わずかに濁りが出るまでｎ−ペンタンを溶液に加え、次にそれを−２０℃に冷却して、白色の針状物質を得た。生成物を濾過により回収し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、１（３．２６ｇ、１８．８２mmol、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ１．９６，３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．４２、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０５，３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ８．６１，１Ｈ、ｍ、ＮＨ；δ１０．６１，１Ｈ、ｓ、ＮＨ。
【０１８０】
実施例２
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ジメチル、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン）（Ｌ１Ｈ２）
【０１８１】
【化１３】
2015134798.tif 000020
【０１８２】
ＤＭＦ（３mL）中の実施例１の化合物（０．９２ｇ、５．３mmol）の溶液に、４，４−ジメチル−３−チオセミカルバジド（０．７６ｇ、６．４mmol、１．２当量）及び酢酸（５滴、氷状）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。水（５０mL）を加えると、黄色の固体が溶液より沈殿した。懸濁液を氷浴中で冷却し、その後鮮黄色の固体を濾過により回収し、水（×１）、エタノール（×２）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．３０ｇ、４．７mmol、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ２．１５，３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．１９，３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０３、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．２７，、６Ｈ、（ＣＨ３）２；δ８．３６、bq、１Ｈ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ９．４９、ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ；δ１０．１６、ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１１．１、ＣＨ３；δ１１．４、ＣＨ３；δ３１．２、ＮＨ−ＣＨ３；δ４２．３，（ＣＨ３）２；δ１４８．０、Ｃ＝Ｎ；δ１４９．４、Ｃ＝Ｎ；δ１７８．５、Ｃ＝Ｓ；δ１８１．７、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（＋ve イオン）m/z［（Ｌ１Ｈ２）＋Ｈ＋］＋２７５．３（実験値）、２７５．１（計算値）、（−ve イオン）m/z［（Ｌ１Ｈ２）−Ｈ＋］−２７３．３（実験値）、２７３．１（計算値）。単一結晶Ｘ線結晶学に好適な結晶は、ＤＭＳＯ中の濃縮溶液より生長させた。
【０１８３】
実施例３
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−酪酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），（Ｌ２Ｈ２）
【０１８４】
【化１４】
2015134798.tif 000021
【０１８５】
アセトニトリル（３０mL）中の実施例２の化合物（０．２８ｇ、１．０mmol）の撹拌懸濁液に、g−アミノ酪酸（０．２１ｇ、２．０mmol、２当量）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で３４時間加熱還流した。得られた明クリーム色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、ＨＣｌ（３％、３×３．５mL）、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（Ｌ２Ｈ２）（０．２８ｇ、０．８mmol、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ１．８１，２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；δ２．２１、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２５，２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．５８，２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２；δ８．３８，１Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ８．４４，１Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝６Hz、ＮＨ−ＣＨ２；δ１０．１８，１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．２３，１Ｈ、ｓ、ＮＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１１．６、ＣＨ３；δ１１．７、ＣＨ３；δ２４．２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；δ３１．２、ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ４３．２、ＮＨ−ＣＨ２；δ１４７．９、Ｃ＝Ｎ；δ１４８．１、Ｃ＝Ｎ；δ１７４．２、Ｃ＝Ｏ；δ１７７．８、Ｃ＝Ｓ；δ１７８．５、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（＋ve イオン）m/z［（Ｌ２Ｈ２）＋Ｈ＋］＋３３３．４（実験値）、３３３．１（計算値）、（−ve イオン）m/z［（Ｌ２Ｈ２）−Ｈ＋］−３３１．３（実験値）、３３１．１（計算値）。
【０１８６】
実施例４
Ｃｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−酪酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｃｕ（Ｌ２）
【０１８７】
【化１５】
2015134798.tif 000022
【０１８８】
室温で攪拌したＤＭＦ（２mL）中の実施例３の化合物（０．１１ｇ、０．３mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、０．４mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を室温で１７時間撹拌した。水（４０mL）を溶液に加えると、褐色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｃｕ（Ｌ２）（０．０９ｇ、０．２mmol、７０％）を得た。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｃｕ（Ｌ２）＋Ｈ＋］＋m/z １００％ ３９４．０２９９４（実験値）、３９４．０３０６９（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．８７９分。
【０１８９】
実施例５
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ヘキサン酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｌ３Ｈ２
【０１９０】
【化１６】
2015134798.tif 000023
【０１９１】
実施例３で用いた同様の手順に従って、実施例２の生成物（０．３１ｇ、１．１mmol）及び６−アミノカプロン酸（０．３０ｇ、２．３mmol）を使用して、標記化合物Ｌ３Ｈ２（０．３３ｇ、８１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ１．２９，２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；δ１．５５，４Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ２．２０、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２１、２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．５５、２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２；δ８．３７、２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ３；δ１０．１４，１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．２１、１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１１．９７、１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１１．７、ＣＨ３；δ２４．２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２；δ２５．９、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；δ２８．４、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ３１．２、ＮＨ−ＣＨ３；δ３３．６、ＣＨ２−ＣＯＯＨ；δ４３．６、ＮＨ−ＣＨ２；δ１４７．９、Ｃ＝Ｎ；δ１４８．０、Ｃ＝Ｎ；δ１７４．４、Ｃ＝Ｏ；δ１７７．６、Ｃ＝Ｓ；δ１７８．５、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ［（Ｌ３Ｈ２）＋Ｈ＋］＋３６１．４（実験値）、３６１．１（計算値）、（−ve イオン） m/z ［（Ｌ３Ｈ２）−Ｈ＋］−３５９．４（実験値）、３５９．１（計算値）。
【０１９２】
実施例６
Ｃｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ヘキサン酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｃｕ（Ｌ３）
【０１９３】
【化１７】
2015134798.tif 000024
【０１９４】
室温で攪拌したＤＭＦ（２mL）中の実施例５の化合物（０．１５ｇ、０．４mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ、０．４mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を室温で１７時間撹拌した。水（４０mL）を溶液に加えると、褐色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｃｕ（Ｌ３）（０．１６ｇ、０．４mmol、８８％）を得た。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｃｕ（Ｌ３）＋Ｈ＋］＋ m/z １００％４２２．０６４７１（実験値）、４２２．０６１９９（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０２３分。
【０１９５】
実施例７  Ｌ４Ｈ２
【０１９６】
【化１８】
2015134798.tif 000025
【０１９７】
実施例３で用いた同様の手順に従って、アセトニトリル（８mL）中の実施例２の生成物（０．５１ｇ、１．９mmol）に、tert−ブチル２−アミノエチルカルバマート（０．４８ｇ、３．０mmol、１．６当量）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で３時間加熱還流し、続いてＴＬＣ分析を行った（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ v/v）。一旦反応が完了したら、得られた白色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、Ｈ２Ｌ４（０．５９ｇ、１．５mmol、８１％）を得た。Ｒf（７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ v/v）０．５．（実測値：Ｃ、４３．０８；Ｈ、６．８８；Ｎ、２５．０２；Ｃ１４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、４３．１７；Ｈ、６．９９；Ｎ、２５．１７）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝１．３７、９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３；２．２１、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．２３、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＣＨ３−ＮＨ；３．１８、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝５．５Hz、ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｏ；３．６０、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝５．５Hz、ＮＨＣＨ２；６．９９、１Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨＣ＝Ｏ；８．３７、１Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；８．４４、１Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ２；１０．２４、２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５．７MHz）：δ＝１１．７、ＣＨ３；１１．８、ＣＨ３；２８．２，（ＣＨ３）３；３１．２、ＮＨ−ＣＨ３；３９．１、ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｏ；δ４４．５、ＮＨＣＨ２；７７．９、Ｃ（ＣＨ３）３；１４７．８、Ｃ＝Ｎ；１４８．３、Ｃ＝Ｎ；１５６．２、Ｃ＝Ｏ；１７８．１、Ｃ＝Ｓ；１７８．５、Ｃ＝Ｓ。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋Ｈ＋］３９０．１７（実験値）、３９０．１７（計算値）。
【０１９８】
実施例８  ＣｕII（Ｌ４）
【０１９９】
【化１９】
2015134798.tif 000026
【０２００】
エタノール（５mL）中の実施例７の化合物（０．０８ｇ、０．２mmol）の懸濁液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、０．２mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を４時間還流下で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、褐色の残留物をジクロロメタン（３mL）に溶解し、ヘキサン（３０mL）で沈殿させた。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、ＣｕII（Ｌ４）（０．０８ｇ、０．１８mmol、０．８８％）を得た。（実測値：Ｃ、３７．３０；Ｈ、５．６０；Ｎ、２１．６５；ＣｕＣ１４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ２の計算値：Ｃ、３７．２８；Ｈ、５．５９；Ｎ、２１．７４）。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｍ＋Ｈ＋］ m/z １００％４５１．０９（実験値）、４５１．０８（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｅ系）：ＲＴ＝８．００２分。単一結晶Ｘ線結晶学に好適な結晶は、アセトン中の濃縮溶液より生長させた。
【０２０１】
実施例９  ［Ｈ３Ｌ５］［ＣＦ３ＣＯ２］
【０２０２】
【化２０】
2015134798.tif 000027
【０２０３】
氷浴中で冷却したトリフルオロ酢酸（５mL、０℃）の溶液に、Ｈ２Ｌ４（０．１２ｇ、０．３mmol）を、窒素雰囲気下で０．５時間かけて少量ずつ加えた。清澄な溶液混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。ジエチルエーテルを加え、白色の固体を沈殿させて、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、［Ｈ３Ｌ５］［ＣＦ３ＣＯ２］・Ｈ２Ｏ（０．０９６ｇ、７６％）を得た。（実測値：Ｃ、３１．６５；Ｈ、４．８６；Ｎ、２２．８０；Ｃ１１Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ２・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、３１．３５；Ｈ、５．２６；Ｎ、２３．２６）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝２．２２、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Hz、ＣＨ３−ＮＨ；３．０５、２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＣＨ２；３．８３、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＣＨ２；７．８３、３Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ３；８．４０、１Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ３；８．４８、１Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＮＨ−ＣＨ２；１０．２５、１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ；１０．５１、１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５．７MHz）：δ＝１１．８、ＣＨ３；１１．９、ＣＨ３；３１．２、ＮＨ−ＣＨ３；３８．１、ＣＨ２；δ４１．３、ＣＨ２；１４７．７、Ｃ＝Ｎ；１４８．９、Ｃ＝Ｎ；１７８．５、Ｃ＝Ｓ。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋］２９０．１２（実験値）、２９０．１２（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ａ系）：ＲＴ＝７．４９７分。
【０２０４】
実施例１０  ［ＣｕII（Ｈ２Ｌ５）］［ＣＦ３ＣＯ２］２
【０２０５】
【化２１】
2015134798.tif 000028
【０２０６】
［Ｈ３Ｌ５］［ＣＦ３ＣＯ２］の合成に用いた同様の手順に従って、ＣｕII（Ｌ４）（０．０４ｇ、０．０９mmol）を使用して、［ＣｕII（Ｈ２Ｌ５）］［ＣＦ３ＣＯ２］２（０．０４ｇ、７７％）を調製した。（実測値：Ｃ、２６．８０；Ｈ、３．３８；Ｎ、１６．６５；Ｃ１３Ｈ１９ＣｕＦ６Ｎ７Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ、２６．９７；Ｈ、３．３１；Ｎ、１６．９３）。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｍ＋Ｈ＋］ m/z １００％３５１．０４（実験値）、３５１．０４（計算値）、［Ｍ＋２Ｈ＋］ m/z １００％１７６．０２（実験値）、１７６．０２（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ａ系）：ＲＴ＝７．２２７分。
【０２０７】
実施例１１
固相ペプチド合成
一般手順：側鎖保護ＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２（Ｈ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ−樹脂）を、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成手順を使用して、ＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂（装填：０．２mmol／ｇ）上でアセンブルした。ビス（チオセミカルバゾン）又はビス（チオセミカルバゾナト）−銅（II）錯体（２〜３当量）の溶液を、ＤＭＦ（１mL）中のＨＡＴＵ（２〜３当量）及びＤＩＰＥＡ（４〜６当量）で事前に活性化し、焼結ガラス漏斗中の樹脂に加えた。混合物を、時折攪拌しながら、１時間反応させた。反応溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ（３×５mL）及びＤＣＭ（３×５mL）で洗浄した。
【０２０８】
開裂
樹脂１ｇ当たり１０mLで、ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（２．５／２．５／９５％）の溶液を使用して、樹脂及び保護基の開裂を実施し、それを３時間振とうした。次に、溶液を濾過し、連続したＮ２流を散布して、容量を２０％に減少させた。次に、冷エーテル（４０mL）を加えて、ペプチドを沈殿させ、次に、それを４０００rpmで４分間遠心分離した。エーテル層をデカントし、ペプチドを自然乾燥させて、５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏに可溶化した。粗ペプチドを濾過し、液体Ｎ２で凍らせ、凍結乾燥させた。
【０２０９】
ペプチド−ビス（チオセミカルバゾン）精製
粗ペプチド物質を、セミ分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２１０】
実施例１２
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−酪酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン）−ＢＢＮ（７−１４），
Ｌ２Ｈ２−ＢＢＮ（７−１４）
【０２１１】
【化２２】
2015134798.tif 000029
【０２１２】
ＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂（０．３ｇ、０．０６mmol）上のボンベシン（７−１４）のＦｍｏｃ保護Ｎ末端を開裂した。ＤＭＦ（１mL）中の実施例３の化合物（３５mg、０．１３mmol）、ＨＡＴＵ（５０．７mg、０．１３mmol）及びＤＩＰＥＡ（６６μL、０．３９mmol）の溶液を樹脂に加えた。混合物を撹拌し、１時間反応させた。反応溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ（３×５mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５mL）で洗浄した。樹脂及び保護基の開裂を、上記で概説したとおり実施した。粗ペプチド物質を、流量５mL／分で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０〜１００％ＣＨ３ＣＮ）直線勾配を用いるセミ分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋なＬ２Ｈ２−ＢＢＮ（７−１４）を含有する回収した画分を液体Ｎ２で凍らせ、凍結乾燥させた。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｌ２Ｈ２＋Ｈ＋］＋ m/z １２５４．５８１０９（実験値）、１２５４．５８１０７（計算値）、［Ｌ２Ｈ２＋２Ｈ＋］２＋ m/z ６２７．７９４１５（実験値）、６２７．７９４４５（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１２．５１８分。
【０２１３】
実施例１３
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ヘキサン酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン）−ＢＢＮ（７−１４），
L３Ｈ２−ＢＢＮ（７−１４）
【０２１４】
【化２３】
2015134798.tif 000030
【０２１５】
ＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂（０．２４ｇ、０．０５mmol）上のボンベシン（７−１４）のＦｍｏｃ保護Ｎ末端を開裂した。ＤＭＦ（１mL）中の実施例５の化合物（３６mg、０．１mmol）、ＨＡＴＵ（３９mg、０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ（３４μL、０．２mmol）の溶液を樹脂に加えた。混合物を撹拌し、２時間反応させた。反応溶液を除去し、樹脂を、ＤＭＦ（３×５mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５mL）で洗浄した。樹脂及び保護基の開裂を上記で概説したとおり実施した。粗ペプチド物質を、流量５mL／分で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０〜８０％ＣＨ３ＣＮ）直線勾配を用いるセミ分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋なＬ３Ｈ２−ＢＢＮ（７−１４）を含有する回収した画分を液体Ｎ２で凍らせ、凍結乾燥させた（０．６mg、０．９％）。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｌ３Ｈ２＋Ｈ＋］＋ m/z １２８２．６１３５５（実験値）、１２８２．６１２３７（計算値）、［Ｌ３Ｈ２＋２Ｈ＋］２＋ m/z ６４１．８１０１９（実験値）、６４１．８１００１（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ０〜８０％ＣＨ３ＣＮ）：ＲＴ＝１９．０９７分。
【０２１６】
実施例１４
Ｃｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ブタン酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン）−ＢＢＮ（７−１４），
ＣｕＬ２−ＢＢＮ（７−１４）
【０２１７】
【化２４】
2015134798.tif 000031
【０２１８】
ＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂（０．２４ｇ）上のＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２に、ＤＭＦ（１mL）中のＣｕII（Ｌ２）（２８mg、０．０７mmol）、ＨＡＴＵ（２８mg、０．０７mmol）及びＤＩＰＥＡ（２５μL、０．１４mmol）の溶液を加えた。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｍ＋Ｈ＋］ m/z １３１５．５０（実験値）、１３１５．５０（計算値）、［Ｍ＋２Ｈ＋］ m/z ６５８．２５（実験値）、６５８．２５（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｄ系）：ＲＴ＝９．３５９分。
【０２１９】
実施例１５
Ｃｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ヘキサン酸、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン）−ＢＢＮ（７−１４），
ＣｕＬ３−ＢＢＮ（７−１４）
【０２２０】
【化２５】
2015134798.tif 000032
【０２２１】
ＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂（０．２４ｇ、０．２mmol／ｇ）上のＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２に、ＤＭＦ（１mL）中のＣｕII（Ｌ３）（３１．５mg、０．０８mmol）、ＨＡＴＵ（３０mg、０．０８mmol）及びＤＩＰＥＡ（３５μL、０．２mmol）の溶液を加えた。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｍ＋Ｈ＋］ m/z １３４３．５３（実験値）、１３４３．５３（計算値）、［Ｍ＋２Ｈ＋］ m/z ６７２．２７（実験値）、６７２．２７（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ系）：ＲＴ＝１３．８５８分。
【０２２２】
実施例１６
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−３−ヒドロキシチラミン、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｌ６Ｈ２
【０２２３】
【化２６】
2015134798.tif 000033
【０２２４】
Ｈ２Ｌ６。アセトニトリル（３０mL）中のＨ２Ｌ１（０．１６ｇ、０．６mmol）の撹拌懸濁液に、３−ヒドロキシチラミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．２mmol、２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２０mL、１．２mmol）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で２２時間加熱還流した。得られた白色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、ＨＣｌ（３％、３×３．５mL）、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、Ｈ２Ｌ６（０．１７ｇ、０．４５mmol、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ２．１５、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２０、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．７０、２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２；δ３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．７、２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２；δ６．４９、１Ｈ、ｂｒ、ＡｒＨ；δ６．６４、２Ｈ、ｂｒ、ＡｒＨ；δ８．３２、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＨ２；δ８．３７、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＨ３；δ８．６６、１Ｈ、ｂｒ、ＯＨ；δ８．７７、１Ｈ、ｂｒ、ＯＨ；δ１０．２１、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．２４、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１１．６、ＣＨ３；δ１１．７、ＣＨ３；δ３１．２、ＮＨ−ＣＨ３；δ３４．０、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２；δ４５．６、ＮＨ−ＣＨ２；δ１１５．６、Ｃ５；δ１１５．９、Ｃ２；δ１１９．２、Ｃ６；δ１２９．８、Ｃ１；δ１４３．６、Ｃ４；δ１４５．２、Ｃ３；δ１４７．８、Ｃ＝Ｎ；δ１４８．０、Ｃ＝Ｎ；δ１７７．６、Ｃ＝Ｓ；δ１７８．５、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ［Ｍ＋Ｈ＋］＋３８３．４（実験値）、３８３．１（計算値）、（−ve イオン） m/z ［Ｍ−Ｈ＋］−３８１．４（実験値）、３８１．１（計算値）。
【０２２５】
実施例１７  Ｃｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−３−ヒドロキシチラミン、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｃｕ（Ｌ６）
【０２２６】
【化２７】
2015134798.tif 000034
【０２２７】
室温で攪拌したＤＭＦ（２mL）中の実施例１６の化合物（０．０７ｇ、０．２mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、０．２mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を室温で２２時間撹拌した。水（４０mL）を溶液に加えると、褐色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｃｕ（Ｌ６）（０．０４ｇ、４４％）を得た。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｃｕ（Ｌ６）＋Ｈ＋］＋ m/z ４４４．３（実験値）、４４４．０（計算値）、（−ve イオン）［Ｃｕ（Ｌ６）−Ｈ＋］− m/z ４４２．３（実験値）、４４２．０（計算値）。ＲＰ ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．２３０分。
【０２２８】
実施例１８
ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−ヘキサンアミド３−ヒドロキシチラミン、Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｌ７Ｈ２
【０２２９】
【化２８】
2015134798.tif 000035
【０２３０】
ＤＭＦ（１mL）中の実施例５の化合物（０．０７ｇ、０．２mmol）及び３−ヒドロキシチラミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．４mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１３mL、０．８mmol）を加えた。逆相ＨＰＬＣにより監視しながら、反応混合物を室温で４３時間撹拌した。水（３０mL）を反応混合物に加えると、白色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水、アセトニトリル（×３）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄して、Ｌ７Ｈ２（０．７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ［（Ｌ７Ｈ２）＋Ｈ＋］＋ m/z ４９６．５（実験値）、４９６．１（計算値）、（−ve イオン）［（Ｌ７Ｈ２）−Ｈ＋］− m/z ４９４．５（実験値）、４９４．２（計算値）。
【０２３１】
実施例１９
ジメチルアンモニウムジアセチル−ビス−（Ｎ’４−スルファニラート，Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｌ８Ｈ２
【０２３２】
【化２９】
2015134798.tif 000036
【０２３３】
アセトニトリル（４０mL）中のＬ１Ｈ２（０．３２ｇ、１．２mmol）の撹拌懸濁液に、スルファニル酸（０．１８ｇ、１．１mmol、０．９当量）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で４時間加熱還流した。得られた白色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、Ｌ８Ｈ２（０．４１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ２．２５、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２９、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．５５、６Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝５．５Hz、Ｈ２Ｎ＋（ＣＨ３）；δ３．０４、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ７．５１−７．５８，４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ；δ８．１７、２Ｈ、ｂｒ、Ｈ２Ｎ＋（ＣＨ３）２；δ８．４１、１Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ９．９６、１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．３０、１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．６０、１Ｈ、ｓ、ＮＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１２．３、ＣＨ３；δ１２．５、ＣＨ３；δ３１．９、ＮＨ−ＣＨ３；δ３４．８，Ｈ２Ｎ＋（ＣＨ３）２；δ１２５．０、ＡｒＣ；δ１２５．９、ＡｒＣ；δ１３９．４、ＡｒＣ；δ１４５．９、ＡｒＣ；δ１４８．２、Ｃ＝Ｎ；δ１４９．８、Ｃ＝Ｎ；δ１７７．２、Ｃ＝Ｓ；δ１７８．９、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（−ve イオン） m/z ［（Ｌ８Ｈ２）−Ｈ＋］−４０１（実験値）。
【０２３４】
実施例２０
ナトリウムジアセチル−ビス−（Ｎ’４−スルファニラート，Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），ＮａＬ８Ｈ２
【０２３５】
【化３０】
2015134798.tif 000037
【０２３６】
温水（２００mL）中のＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｌ８Ｈ２（０．４１ｇ）の溶液を、１滴／２秒の流量のＮａ＋ Sephadex陽イオン交換カラムにより溶離し、回収した。カラムを更に水５０mLで溶離した。淡黄色の溶離剤を回収し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粉末を、アセトニトリル（３００mL）及びジエチルエーテル（３００mL）で洗浄して、金色の粉末（０．３５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ２．２５、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２９、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０３、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ７．５２−７．５８，４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ；δ８．４１、１Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ９．９６、１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．３０、１Ｈ、ｓ、ＮＨ；δ１０．６０、１Ｈ、ｓ、ＮＨ。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５MHz）：δ１２．５、ＣＨ３；δ１２．７、ＣＨ３；δ３１．９、ＮＨ−ＣＨ３；δ１２５．２、ＡｒＣ；δ１２６．１、ＡｒＣ；δ１３９．６、ＡｒＣ；δ１４６．２、ＡｒＣ；δ１４８．５、Ｃ＝Ｎ；δ１５０．０、Ｃ＝Ｎ；δ１７７．５、Ｃ＝Ｓ；δ１７９．２、Ｃ＝Ｓ。ＭＳ：（−ve イオン） m/z ［ＮａＬ８Ｈ２−Ｈ＋］−４０１（実験値）。
【０２３７】
実施例２１
ジメチルアンモニウムＣｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−スルファニラート，Ｎ”４−
メチルチオセミカルバゾン），Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｃｕ（Ｌ８）
【０２３８】
【化３１】
2015134798.tif 000038
【０２３９】
室温で攪拌したＤＭＦ（２mL）中のＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｌ８Ｈ２（０．０６ｇ、０．１mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．１mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を室温で２２時間撹拌した。ジエチルエーテル（３０mL）を溶液に加えると、褐色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｃｕ（Ｌ８）（０．０３ｇ、４９％）を得た。ＭＳ：（＋ve イオン）［Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｃｕ（Ｌ８）＋Ｈ＋］＋ m/z ４６３（実験値）。
【０２４０】
実施例２２
ナトリウムＣｕ−ジアセチル−ビス−（Ｎ’４−スルファニラート，Ｎ”４−メチルチオセミカルバゾン），ＮａＣｕ（Ｌ８）
【０２４１】
【化３２】
2015134798.tif 000039
【０２４２】
室温で攪拌したＤＭＦ（４mL）中のＮａＬ８Ｈ２（０．０７ｇ、０．２mmol）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．２mmol）を加えた。赤／褐色の溶液を室温で２２時間撹拌した。ジエチルエーテル（１５０mL）を溶液に加えると、褐色の固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ＮａＣｕ（Ｌ８）（０．０６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ：（−ve イオン）［ＮａＣｕ（Ｌ８）−Ｈ＋］＋ m/z ４６２（実験値）。
【０２４３】
実施例２３
カリウムジアセチル−ビス−（Ｎ’４−３−アミノプロパン−スルホナート、Ｎ”４−
メチルチオセミカルバゾン），ＫＬ９Ｈ２
【０２４４】
【化３３】
2015134798.tif 000040
【０２４５】
アセトニトリル（７mL）中のＬ１Ｈ２（０．０７ｇ、０．３mmol）の撹拌懸濁液に、３−アミノプロパン−スルホン酸（０．０４ｇ、０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０４ｇ、０．３mmol）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で２０時間加熱還流した。得られた白色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、不純な白色の粉末（０．０９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ１．８４、２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；δ２．１８、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．４５、２Ｈ、ｔ、ＣＨ２−ＳＯ３Ｋ；δ３．０１、３Ｈ、ｄ、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．６４、２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２；δ８．２１、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ８．５１、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。
【０２４６】
実施例２４  （Ｈ２Ｌ１０）
【０２４７】
【化３４】
2015134798.tif 000041
【０２４８】
アセトニトリル（３０mL）中のＨ２Ｌ１（０．２９ｇ、１．１mmol）の撹拌懸濁液に、メチル−４−アミノブタノアート塩酸塩（０．１８ｇ、１．２mmol）及びトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２mmol）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で３時間加熱還流した。得られた明クリーム色の懸濁液を室温に冷まし、白色の固体を濾過により回収し、ＨＣｌ（３％、３×３．５mL）、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、Ｈ２Ｌ１０（０．２５ｇ、０．７mmol、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝１．８９、２Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２；２．２１、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．３４、２Ｈ、ｔ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２，３ＪＨＨ＝７．５Hz；３．０２、３Ｈ、３ＪＨＨ＝４．５Hz；３．５８，５Ｈ、ｍ、ＮＨ−ＣＨ２、ＯＣＨ３；８．３８、１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ３；８．４３、１Ｈ、ｔ、ＮＨ−ＣＨ２，３ＪＨＨ＝５．０Hz；１０．２０、２Ｈ、ｓ、ＮＨ。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋Ｈ＋］３４７．４（実験値）、３４７．１（計算値）、（−ve イオン） m/z ［Ｍ−Ｈ＋］３４５．４（実験値）、３４５．１（計算値）。
【０２４９】
実施例２５  （Ｈ２Ｌ１１）
【０２５０】
【化３５】
2015134798.tif 000042
【０２５１】
アセトニトリル（３０mL）中のＨ２Ｌ１（０．２１ｇ、０．８５mmol）の撹拌懸濁液に、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｇ、１．１２mmol）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で６．５時間加熱還流した。得られた橙色の溶液を室温に冷ますと、無色の結晶が沈殿し、それを濾過により回収し、アセトニトリル（×１）及びジエチルエーテル（×３）で洗浄し、乾燥させて、Ｈ２Ｌ１１（０．１８ｇ、０．５５mmol、７４％）を得た。（実測値：Ｃ、４１．６９；Ｈ、７．３６；Ｎ、３０．７４；Ｃ１１Ｈ２３Ｎ７Ｓ２の計算値：Ｃ、４１．６１；Ｈ、７．３０；Ｎ、３０．８８）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝２．１５、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．１８、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．２０、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．４４、２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝６．５Hz、ＣＨ２；３．０１、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；３．６０、２Ｈ、q、ＮＨ−ＣＨ２，３ＪＨＨ＝５．５Hz；８．３８−８．３３、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ３；１０．２５、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋Ｈ＋］３１８．４（実験値）、３１８．２（計算値）、（−ve イオン） m/z ［Ｍ−Ｈ＋］３１６．４（実験値）、３１６．１（計算値）。
【０２５２】
実施例２６  （Ｈ２Ｌ１２）
【０２５３】
【化３６】
2015134798.tif 000043
【０２５４】
実施例７の合成に用いた同様の手順に従って、Ｈ２Ｌ１（０．５５ｇ、２．０mmol）及び（２−アミノエチル）メチル炭酸tert−ブチルエステル（０．４２ｇ、２．４mmol）を使用して、Ｈ２Ｌ１２（０．７０ｇ、８６％）を調製した。（実測値：Ｃ、４５．３０；Ｈ、７．１７；Ｎ、２５．００；Ｃ１５Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓ２０．５ＣＨ３ＣＮの計算値：Ｃ、４５．３１；Ｈ、７．２５；Ｎ、２４．７７）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝１．３５、９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３；２．０７、ＣＨ３ＣＮ；２．２０、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．８０−２．８６、３Ｈ、ｂｒ、ＣＨ３；３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；３．４１、２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２；３．６５−３．７４、２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２；８．４５−８．３６、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；１０．２６、２Ｈ、ｓ、ＮＨ。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋Ｈ＋］４０４．５（実験値）、４０４．２（計算値）、（−ve イオン） m/z ［Ｍ−Ｈ＋］４０２．４（実験値）、４０２．２（計算値）。
【０２５５】
実施例２７  （Ｈ２Ｌ１３）
【０２５６】
【化３７】
2015134798.tif 000044
【０２５７】
実施例７で用いた同様の手順に従って、Ｈ２Ｌ１（０．１５ｇ、０．５６mmol）及び（２−アミノエチル）ダンシルアミド（０．１６ｇ、０．５６mmol）を使用して、Ｈ２Ｌ１３（０．２７ｇ、９２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６アセトン、５００MHz）：δ＝２．１８、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．２３、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．８６、６Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）２；３．１５、３Ｈ、ｄ、ＣＨ３，３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；３．２１、２Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝６Hz、ＣＨ２；３．７７、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝６Hz、ＣＨ２；７．２２、１Ｈ、ｄｄ、３ＪＨＨ＝７．５Hz、４ＪＨＨ＝０．５Hz、ＡｒＨ；７．５５、１Ｈ、ｄｄ、ＪＨＨ＝８．７、７．６Hz、ＡｒＨ；７．６０、１Ｈ、ｄｄ、ＪＨＨ＝８．５，７．３Hz；８．２２、１Ｈ、ｄｄ、３ＪＨＨ＝７．２５Hz、４ＪＨＨ＝１．３Hz、ＡｒＨ；８．２７−８．３１、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；８．３６、１Ｈ、ｄｔ、ＪＨＨ＝８．７，０．９Hz、ＡｒＨ；８．５４、１Ｈ、ｄｔ、ＪＨＨ＝８．５、１．０Hz。ＥＳＩ−ＭＳ：（＋ve イオン） m/z １００％［Ｍ＋Ｈ＋］５２３．４（実験値）、５２３．２（計算値）、（−ve イオン） m/z ［Ｍ−Ｈ＋］５２１．４（実験値）、５２１．２（計算値）。
【０２５８】
実施例２８  （Ｈ２Ｌ１４）
【０２５９】
【化３８】
2015134798.tif 000045
【０２６０】
実施例２４の合成に用いた同様の手順に従って、Ｈ２Ｌ１（０．２０ｇ、０．７５mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウム塩酸塩（０．２０ｇ、１．１３mmol）及びトリエチルアミン（０．１１ｇ、１．１３mmol）を使用して、Ｈ２Ｌ１４（０．１９ｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝１．３５，９Ｈ、ｓ、（ＣＨ３）３；２．０７、ＣＨ３ＣＮ；２．２０、６Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．８０−２．８６、３Ｈ、ｂｒ、ＣＨ３；３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；３．４１、２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２；３．６５−３．７４、２Ｈ、ｂｒ、ＣＨ２；８．４５−８．３６、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；１０．２６、２Ｈ、ｓ、ＮＨ。
【０２６１】
実施例２９  （Ｈ２Ｌ１５）
【０２６２】
【化３９】
2015134798.tif 000046
【０２６３】
実施例７で用いた同様の手順に従って、Ｈ２Ｌ１（０．２０ｇ、０．７４mmol）及びtert−ブチル４−アミノブチルカルバマート（０．２１ｇ、１．１mmol）を使用して、Ｈ２Ｌ１５（０．２７ｇ、８７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、５００MHz）：δ＝１．３５−１．４２，１１Ｈ、ｍ、（ＣＨ３）３、ＣＨ２；１．５４、２Ｈ、ｍ、ＣＨ２；２．１９８、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．２０２、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；２．９２、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝７Hz、ＣＨ２；３．０２、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝６Hz、ＮＨ−ＣＨ３；３．５５、２Ｈ、ｑ、３ＪＨＨ＝８．５Hz、ＣＨ２；６．８０、１Ｈ、ｔ、３ＪＨＨ＝７Hz、ＮＨＣ＝Ｏ；８．３５−８．４０、２Ｈ、ｍ、ＮＨ；１０．１３、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。
【０２６４】
実施例３０  （Ｈ２Ｌ１６）
【０２６５】
【化４０】
2015134798.tif 000047
【０２６６】
アセトニトリル（４mL）中のＨ２Ｌ１（０．１５ｇ、０．５５mmol）の懸濁液に、（Ｅ）−４−アミノ−４’−メトキシスチルベン（０．１２ｇ、０．５５mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加えて、生成物を沈殿させた。黄色の生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（０．１０ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（５００MHz）：δ２．２６、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２９、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０３、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．７８、３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３；δ６．９４、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝９．０Hz、ＡｒＨ；δ７．０８、Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝１６．５Hz、Ｃ＝ＣＨ；δ７．５４，４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；δ７．６０、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝９．０Hz、ＡｒＨ；δ８．４１、１Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＣＨ３−ＮＨ；δ９．９６、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．３０、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．６０、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ４７７．１＝［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
【０２６７】
実施例３１  （ＣｕII（Ｌ１６）
【０２６８】
【化４１】
2015134798.tif 000048
【０２６９】
ＤＭＦ（１mL）中のＨ２Ｌ１６（０．０５ｇ、０．１０mmol）の懸濁液に、酢酸銅一水和物（０．０２ｇ、０．１２mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３mL）を加えて、生成物を沈殿させ、過剰酢酸銅を溶解した。混合物を遠心分離し、ペレットをＨ２Ｏ（×３回）で洗浄しながら、上澄みを除去した。褐色の生成物を真空下で乾燥させた（０．０４ｇ、８１％）。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ５１６．３＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１８．４分。（実測値：Ｃ、５１．２５；Ｈ、４．７１；Ｎ、１５．９８；ＣｕＣ２２Ｈ２４Ｎ６Ｓ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．１９；Ｈ、４．６９；Ｎ、１６．２８）。
【０２７０】
実施例３２  （Ｈ２Ｌ１７）
【０２７１】
【化４２】
2015134798.tif 000049
【０２７２】
アセトニトリル（１５mL）中のＨ２Ｌ１（０．２０ｇ、０．７３mmol）の懸濁液に、（Ｅ）−４−アミノ−４’−ジメチルアミノスチルベン（０．１７ｇ、０．７３mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱還流した。黄色−橙色の生成物を濾過により回収し、アセトニトリル及びＥｔ２Ｏで洗浄した（０．２１ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（５００MHz）：δ２．２５、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２９、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．９３、６Ｈ、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２；δ３．０４、３Ｈ、ｓ、ＮＨ−ＣＨ３；δ６．７２、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝８Hz、ＡｒＨ；δ６．９６、Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝１６．５Hz、Ｃ＝ＣＨ；δ７．０９、Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝１６．５Hz、Ｃ＝ＣＨ；δ７．４２−７．５８、６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；δ８．４１、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ９．９５、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．３０、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．５７、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ４６８．２０＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２７３】
実施例３３  ＣｕII（Ｌ１７）
【０２７４】
【化４３】
2015134798.tif 000050
【０２７５】
ＤＭＦ（２mL）中のＨ２Ｌ１７（０．１０ｇ、０．２１mmol）の懸濁液に、酢酸銅一水和物（０．０４５ｇ、０．２３mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて、生成物を沈殿させ、過剰酢酸銅を溶解した。混合物を遠心分離し、ペレットをＨ２Ｏ（×３回）で洗浄しながら、上澄みを除去した。赤色−褐色の生成物を真空下で乾燥させた（０．０９ｇ、７９％）。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ５２９．１１＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３．６分。
【０２７６】
実施例３４  （Ｈ２Ｌ１８）
【０２７７】
【化４４】
2015134798.tif 000051
【０２７８】
アセトニトリル（１０mL）中のＨ２Ｌ１（０．１０ｇ、０．３６mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４’−アゾジアニリン（０．０９ｇ、０．３６mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱還流した。赤色−褐色の生成物を濾過により回収し、アセトニトリル及びＥｔ２Ｏで洗浄した（０．０６５ｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（５００MHz）：δ２．２３、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２７、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０４、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．０６、６Ｈ、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２；δ６．８３、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝９．５Hz、ＡｒＨ；δ７．７７−７．８３、６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ；δ８．４１、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．０８、Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ４７０．１９＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１５．４分。
【０２７９】
実施例３５  ＣｕII（Ｌ１８）
【０２８０】
【化４５】
2015134798.tif 000052
【０２８１】
ＤＭＦ（１mL）中のＨ２Ｌ１８（０．０４ｇ、０．０８５mmol）の懸濁液に、酢酸銅一水和物（０．０１８ｇ、０．０８９mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えて、生成物を沈殿させ、過剰酢酸銅を溶解した。混合物を遠心分離し、ペレットをＨ２Ｏ（×３回）で洗浄しながら、上澄みを除去した。赤色−褐色の生成物を真空下で乾燥させた（０．０２ｇ、４９％）。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ５３１．１１＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３．６分。
【０２８２】
実施例３６  （Ｈ２Ｌ１９）
【０２８３】
【化４６】
2015134798.tif 000053
【０２８４】
アセトニトリル（１０mL）中のＨ２Ｌ１（０．１０２ｇ、０．３７mmol）の懸濁液に、ジエチル−４−アミノベンジルホスホナート（０．０９ｇ、０．３７mmol）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱還流した。黄色の生成物を濾過により回収し、アセトニトリル及びＥｔ２Ｏで洗浄した（０．０６６ｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（５００MHz）：δ１．１９、６Ｈ、ｔ、ＣＨ２−ＣＨ３；δ２．２４、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ２．２８、３Ｈ、ｓ、ＣＨ３；δ３．０３、３Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＮＨ−ＣＨ３；δ３．２０、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝２５Hz、P−ＣＨ２；δ３．９３−３．９９，４Ｈ、ｍ、Ｏ−ＣＨ２；δ７．２５、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝５Hz、ＡｒＨ；δ７．４９、２Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝８．５Hz、ＡｒＨ；δ８．４０、１Ｈ、ｄ、３ＪＨＨ＝４．５Hz、ＣＨ３−ＮＨ；δ９．９２、１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ；δ１０．３４、２Ｈ、ｂｒ、ＮＨ。ＭＳ：（＋ve イオン） m/z ４７３．１５＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０２８５】
実施例３７  ［Ｍｅ２ＮＨ２］［Ｈ２Ｌ２０］
【０２８６】
【化４７】
2015134798.tif 000054
【０２８７】
Ｈ２Ｌ１（０．３６ｇ、１．３mmol）及びスルファニル酸（０．２０ｇ、１．２mmol）をアセトニトリル（４０mL）に懸濁し、混合物を、窒素下、９８℃で４時間加熱還流した。高温混合物を濾過して、淡黄色の固体を得て、それをＭｅＣＮ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、自然乾燥させた（０．４４ｇ、７６％）。
【０２８８】
【表１】
2015134798.tif 000055
【０２８９】
実施例３８  ［Ｍｅ２ＮＨ２］［ＺｎII（Ｌ２０）］
【０２９０】
【化４８】
2015134798.tif 000056
【０２９１】
Ｄｍｆ（１mL）中のＺｎ（ＭｅＣＯ２）２・２Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、０．２２mmol）の溶液を、Ｄｍｆ（２mL）中の実施例３７の化合物（０．１０ｇ、０．２２mmol）に滴加した。溶液を、窒素下、室温で３時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６０mL）を滴加して、黄色の固体を沈殿させ、それを濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた（０．１ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ、（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ２．２５（ｓ、３Ｈ）；δ２．３１（ｓ、３Ｈ）；δ２．５５（ｓ、６Ｈ）；δ２．８０−２．９０（ｂｓ、３Ｈ）；δ７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）；δ７．６９−７．７８；δ８．０５−８．４０；δ９．３９（ｓ、１Ｈ）。分析．実測値Ｃ、３５．３１；Ｈ、４．５９；Ｎ、１８．８２；Ｃ１５Ｈ２３ＺｎＮ７Ｏ３Ｓ３の計算値：Ｃ、３５．２６；Ｈ、４．５４；Ｎ、１９．１９。
【０２９２】
実施例３９  （Ｈ２Ｌ２１）
【０２９３】
【化４９】
2015134798.tif 000057
【０２９４】
２−アミノキノリン（２００mg、１．４０mmol）を、乾燥、脱気したアセトニトリル（２０mL）に溶解し、それに、Ｈ２Ｌ１（３６０mg、１．２mmol）の懸濁液を加えた。反応物を１２時間加熱還流した。室温に冷まし、明ベージュ色の沈殿物を回収し、エーテル（３×１０mL）で洗浄し、自然乾燥させた（１１０mg、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ppm１１．４０（ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、８．５３−８．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、８．４０−８．３６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３１−８．２８（ｍ、１Ｈ、Ｑ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．０９−３．０４（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．２８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳ＋）： m/z （計算値）３７４．１２（３７４．１２）［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９５】
実施例４０  （Ｈ２Ｌ２２）
【０２９６】
【化５０】
2015134798.tif 000058
【０２９７】
８−アミノキノリン（２００mg、１．４０mmol）を、乾燥、脱気したアセトニトリル（２０mL）に溶解し、それに、Ｈ２Ｌ１（３６０mg、１．２mmol）の懸濁液を加えた。反応物を１２時間加熱還流した。室温に冷まし、結晶質のオフホワイトの沈殿物を回収し、エーテル（３×１０mL）で洗浄し、自然乾燥させた（３６５mg、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００MHz；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ／ppm１２．３８（ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ、Ｑ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、９．５５（ｄｄ、３ＪＨＨ＝７．７、４ＪＨＨ＝１．０、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８４（ｄｄ、３ＪＨＨ＝４．２、４ＪＨＨ＝１．７、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４８−４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ＆ＡｒＨ）、７．７４（ｄｄ、３ＪＨＨ＝８．３、４ＪＨＨ＝０．９、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７０（ｄｄ、３ＪＨＨ＝８．２、４ＪＨＨ＝４．２、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６４（ｔ、３ＪＨＨ＝８．０、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．０５（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ＝Ｓ）、２．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。ＭＳ（ＥＳ＋）： m/z （計算値）３７４．１２（３７４．１２）［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２９８】
上述の手順に従って、以下の化合物を製造することもできるであろう。
【０２９９】
実施例４１  （Ｈ２Ｌ２３）
【０３００】
【化５１】
2015134798.tif 000059
【０３０１】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１（０．２８ｇ、１．０mmol）の撹拌懸濁液に、（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）酢酸を加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３０２】
実施例４２  （Ｈ２Ｌ２４）
【０３０３】
【化５２】
2015134798.tif 000060
【０３０４】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−マレイミドイル−Ｎ’−リポイル−２，２’−（エチレン−１，２−ジオキシ）ビスエチルアミドを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３０５】
実施例４３  （Ｈ２Ｌ２５）
【０３０６】
【化５３】
2015134798.tif 000061
【０３０７】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、トリ−tert−ブチルカルボニルスペルミンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３０８】
実施例４４  （Ｈ２Ｌ２６）
【０３０９】
【化５４】
2015134798.tif 000062
【０３１０】
実施例９の合成に用いた同様の手順に従って、［Ｈ３Ｌ５］［ＣＦ３ＣＯ２］、Ｈ２Ｌ１及びＨ２Ｌ２５を使用して、Ｈ２Ｌ２６を調製する。
【０３１１】
実施例４５  （Ｈ２Ｌ２７）
【０３１２】
【化５５】
2015134798.tif 000063
【０３１３】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、２−アミノエタンスルホン酸を加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３１４】
実施例４６  （Ｈ２Ｌ２８）
【０３１５】
【化５６】
2015134798.tif 000064
【０３１６】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、（２−アミノエチル）ボディピーを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３１７】
実施例４７  （Ｈ２Ｌ２９）
【０３１８】
【化５７】
2015134798.tif 000065
【０３１９】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、ベンゼンスルホンアミドを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３２０】
実施例４８  （Ｈ２Ｌ３０）
【０３２１】
【化５８】
2015134798.tif 000066
【０３２２】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、４−モルホリノベンゼンアミンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３２３】
実施例４９  （Ｈ２Ｌ３１）
【０３２４】
【化５９】
2015134798.tif 000067
【０３２５】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、５−アミノナフタレン−２−スルホン酸を加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３２６】
実施例５０  （Ｈ２Ｌ３２）
【０３２７】
【化６０】
2015134798.tif 000068
【０３２８】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、４−アミノ−３−ヒドロキシナフタレン−１−スルホン酸を加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３２９】
実施例５１  （Ｈ２Ｌ３３）
【０３３０】
【化６１】
2015134798.tif 000069
【０３３１】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、（Ｅ）４−アミノスチルベンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３３２】
実施例５２  （Ｈ２Ｌ３４）
【０３３３】
【化６２】
2015134798.tif 000070
【０３３４】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、（Ｅ）４−アミノ−４’−ヒドロキシスチルベンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３３５】
実施例５３  （Ｈ２Ｌ３５）
【０３３６】
【化６３】
2015134798.tif 000071
【０３３７】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３３８】
実施例５４  （Ｈ２Ｌ３６）
【０３３９】
【化６４】
2015134798.tif 000072
【０３４０】
アセトニトリル中のＨ２Ｌ１の撹拌懸濁液に、２−（４−アミノフェニル）キノリン塩酸塩及びトリエチルアミンを加える。得られた混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後室温に冷まし、処理する。
【０３４１】
実施例５５  Ｘ線結晶学的研究
Ｈ２Ｌ１（実施例２）及び［ＣｕII（Ｌ４）．（ＣＨ３）２ＣＯ（実施例８）それぞれの結晶を低温油に置き、次に、Oxford low temperature device（低温装置）を使用して、１３０Ｋにフラッシュ冷却した。Ｃｕ−Ｋα放射線（黒鉛結晶モノクロメーター  λ＝１．５４１８４Å）を用いたサファイアＣＣＤ検出器を備えたOxford XCalibur Ｘ線回析計を用いて、強度データを１３０Ｋで収集した。吸収に関してデータを減少し、修正した。構造を、直接的な方法及びWINGXソフトウェア２内で実行される一組のSHELXのプログラム２を使用する差フーリエ合成により解明した。熱楕円プロットを、WINGXの一連のプログラム内に統合されたORTEP-3プログラムを用いて生成した。Ｈ２Ｌ１のＸ線結晶構造のORTEP-3の表示を以下に示す（水素原子については、窒素に結合した水素原子以外は、明瞭さのために省略する）。この構造は、固体状態においては、リガンドＨ２ａｔｓｍと同様に、分子が、イミン二重結合について（Ｅ，Ｅ）配置を、Ｃ（５）−Ｃ（４）結合についてｓ−トランス（アンチペリプラナー）配座をとることを示す。チオセミカルバゾンのアーム（arms）間の結合長の差は小さい。ジメチル置換基を有するアームは、単一のメチル置換基（それぞれ１．６９３（２）及び１．３２３（３）Å）を有するアームよりも、わずかに短いＣ（３）−Ｓ（１）（１．６８０２（１９）Å）結合長、及びより長いＣ（３）−Ｎ（１）（１．３４１（２）Å）結合長を有する。結合長は、分子全体にわたって広範な非局在性が存在するが、示された互変異性体形態が優勢であることを示す。
【０３４２】
【化６５】
2015134798.tif 000073
【０３４３】
Ｘ線結晶構造の決定に適したＣｕII（Ｌ４）の結晶は、アセトン中の錯体の濃縮溶液より生長した。ＣｕII（Ｌ４）のＸ線結晶構造のORTEP-3の表示を以下に示す（水素原子については、窒素に結合した水素原子以外は、明瞭さのために省略する）。Ｃｕ原子は４配位であり、Ｎ２Ｓ２正方形平面供与系（square planar donor system）の面の外側の０．０５２Åに位置している。Ｃｕ−Ｎ及びＣｕ−Ｓ結合の距離は、ＣｕII（ａｔｓｍ）と類似している（表１）。理想的な正方形平面幾何学的配置からのねじれは、Ｓ（１）−Ｃｕ（１）−Ｓ（２）の結合角度１０９．２３（４）°により強調される。
【０３４４】
【化６６】
2015134798.tif 000074
【０３４５】
リガンドは、中性プロリガンドＨ２Ｌ１（１．６８０２（１９）及び１．６９３（２）Å）と比較したＣ−Ｓ結合の距離（１．７６３（４）及び１．７５９（３）Å）の増加により示されるように、２価陰イオンである。リガンドは、錯体形成の際、Ｃ（３）−Ｃ（４）結合について、ｓ−シス（シンペリプラナー）配座をとる。側鎖の柔軟性は、６０．０２°の原子Ｎ（６）−Ｃ（６）−Ｃ（７）−Ｎ（７）により規定される二面角により示される。この角度は、充填（packing）ならびにアセトンの溶媒分子及びＣｕII（Ｌ４）の第二分子と結合している水素により影響を受ける。ＮＨ基の一方は、Ｃｕ錯体の第二分子のカルバマートＯ原子に対し水素結合を形成する（Ｎ（１）ΛＯ（２）’２．８７６Å、Ｎ（１）−Ｈ（１）ΛＯ（２）’１６５．３４°、対称演算子ｘ＋１、ｙ、z−１）。他方のＮＨ基は、溶媒アセトンの分子のＯ原子に対し水素結合を形成する。より強力な水素結合はカルバマートＮＨ基を含む（Ｎ（７）ΛＯ（３）２．８６６Å、Ｎ（７）−Ｈ（７）ΛＯ（３）１５０．２８°）一方、より弱い水素結合はチオアミドＮＨ基を含む（Ｎ（６）ΛＯ（３）３．１６６Å、Ｎ（６）−Ｈ（６）ΛＯ（３）１６４．０３°）。
【０３４６】
【表２】
2015134798.tif 000075
【０３４７】
【表３】
2015134798.tif 000076
【０３４８】
実施例５６  電気化学
最近の研究は、銅の二官能性キレート剤のインビボ安定性が、錯体の熱力学的安定性及び動力学的不活性だけでなく、Ｃｕ（II）からＣｕ（Ｉ）への還元の起こりやすさにも依存していることを示している。システインに富むメタロチオネインなどのチオールを有する細胞内還元剤は、Ｃｕ（II）の効果的な還元剤及び不安定なＣｕ（Ｉ）イオンのスカベンジャーとして作用しうる。還元電位は、インビボ安定性（錯体は還元することが困難であるほどより安定である）を予測する良い方法であるという仮説が立てられている。還元の際に得られるＣｕ（Ｉ）イオンの安定性は、ビス（チオセミカルバゾナト）−銅（II）錯体ＣｕII（ａｔｓｍ）により示される低酸素症選択性において影響を及ぼすことが示されている。この中性錯体は細胞膜を通ることができ、低酸素症を経験する細胞内において選択的に保持されるが、通常の酸素状態下では細胞から「洗い流す」ことができることが提示されている。ジイミン骨格上のアルキル置換基は酸化還元電位に関して最も重要であるように見える一方、Ｎ４−末端での置換は酸化還元電位に有意には影響を与えない。錯体ＣｕII（ａｔｓｍ）は、無水ＤＭＦ中、ガラス状炭素作用電極において、Ｅ１／２＝−０．６３Ｖ（ＳＣＥに対して、ここでＥ１／２＝［Ｅｐｃ＋Ｅｐａ］／２及びＦｃ／Ｆｃ＋＝０．５４Ｖ）での準可逆還元を経る。新規なＣｕ（II）錯体のサイクリックボルタンメトリーは、Ｎ４−末端での構造変化が親錯体ＣｕII（ａｔｓｍ）の電気化学を有意には変化させないことを示した（表３）。
【０３４９】
【表４】
2015134798.tif 000077
【０３５０】
ＤＭＦ中、ガラス状炭素電極における、例えば、ＣｕII（Ｌ３）は、Ｅ１／２＝−０．６３Ｖで準可逆還元を有し、１０１mVの陽極対陰極ピーク分離を伴い、それはＣｕ（II）／Ｃｕ（Ｉ）還元方法に起因していた（下記参照）。同じ条件下で、フェロセン／フェロセニウム対は、１０４mVのピーク分離を有する。更に、Ｅ１／２＝０．７４Ｖ（ＳＣＥに対して）においても準可逆方法が存在し、１０１mVの陽極対陰極ピーク分離を伴い、それは一時的にＣｕ（II）／Ｃｕ（III）方法に起因する。
【０３５１】
【表５】
2015134798.tif 000078
【０３５２】
ＣｕII（Ｌ３）のサイクリックボルタモグラム。走査速度０．１Ｖs−１。電位はＳＣＥに対して示される。
【０３５３】
単離した二価陽イオン性錯体［ＣｕII（Ｈ２Ｌ５）］２＋は、電気化学的不可逆還元を示すが、トリエチルアミンを分析物溶液に加えて、錯体を中和して、［ＣｕII（Ｌ５）］を得ることにより、期待される電気化学を回復する（下記参照）。プロトン化はＣｕ（II）錯体の還元電位を有意に変化させ、それはまた、陽イオン性チオセミカルバゾン−ピリジルヒドラジンＣｕ（II）錯体３１についても観察された。本事例のように、塩基を用いたこの錯体の脱プロトン化により、Ｃｕ（II）／Ｃｕ（Ｉ）還元方法の準可逆性が回復される。
【０３５４】
【表６】
2015134798.tif 000079
【０３５５】
トリエチルアミンを用いたＣｕII（Ｌ５）のサイクリックボルタモグラム。走査速度０．１Ｖs−１。電位はＳＣＥに対して示される
【０３５６】
実施例５７  ６４Ｃｕ放射性標識研究
６４ＣｕＣｌ２（１．８８GBq/mL、pH１）を、ANSTO radiopharmaceuticals and industrials (ARI), Lucas Heights, NSW, Australiaより購入した。較正放射性核種純度｛（６４Ｃｕ）／（６７Ｃｕ）｝は１００％であり、Ｃｕ（II）としての放射化学的純度は１００％であった。銅、亜鉛及び鉄の化学的純度は、それぞれ、１．１μg／mL、０．９μg／mL及び１０μg／mLであった。
【０３５７】
一般手順
６４ＣｕＣｌ２のアリコート（２０μL、〜３５MBq、pH１．０）を、リガンド（１０μL、１mg／mL ＤＭＳＯ）、酢酸ナトリウム（９０μL、０．１M）及びミリＱ水（３９０μL）を含有する溶液に加えた。反応物を室温で３０分間放置し、その後反応溶液１００μLを逆相Ｃ１８分析ＨＰＬＣカラムに注入した。「冷」銅錯体のＤＭＳＯ溶液（１mg／mL）を、同じ条件下（λ＝２７５nm）で注入（８μL）して、放射性標識錯体の同一性を立証する。
【０３５８】
保持時間は以下のとおりである：６４ＣｕII（Ｌ３−ＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２）（実施例１５）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ系）ＲＴ：１３．６２５分及びＣｕII（Ｌ３−ＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２）（実施例１５）、ＲＴ：１３．８５８分。６４ＣｕII（Ｌ２−ＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２）（実施例１４）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄ系）ＲＴ：９．３７７分及びＣｕII（Ｌ２−ＢＢＮ（７−１４）−ＮＨ２）（実施例１４）、ＲＴ：９．３５９分。６４ＣｕII（Ｌ３）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ系）ＲＴ：１３．２７８分及びＣｕII（Ｌ３）、ＲＴ：１３．１９７分。６４ＣｕII（Ｌ２）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ系）ＲＴ：１１．４４６分及びＣｕII（Ｌ２）、ＲＴ：１１．８８２分。６４ＣｕII（Ｌ５）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｅ系）ＲＴ：７．２５１分及びＣｕII（Ｌ５）、ＲＴ：６．６０１分。６４ＣｕII（Ｌ４）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｅ系）ＲＴ：８．３４０分及びＣｕII（Ｌ４）、ＲＴ：８．００２分。
【０３５９】
最後に、本明細書に記載の発明の方法及び組成物の種々の変更及び改変は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明白であることが理解されるであろう。本発明は、特定の好ましい実施態様に関連して記載されているが、請求された本発明がそのような特定の実施態様に過度に制限されるべきでないことを理解されたい。実際には、当業者に明白な本発明を実施するための記載された態様の種々の変更は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月3日(2015.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）：
【化６９】
2015134798.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル及び場合により置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル及び場合により置換されているフェニルからなる群より選択されるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ４は、式：
−Ｘ−Ｙ
（式中、Ｘは、以下：
（ａ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、
（ｂ）  −（ＣＨ２）ｍＣＯ−、
（ｃ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、
（ｄ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、
（ｅ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−、
（ｆ）  −（ＣＨ２）ｍＣＨＲ９−、
（ｇ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ２−、
（ｈ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨ−、
（ｉ）  −（ＣＨ２）ｍＮＲ９−、
（ｊ）  −（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−、
（ｋ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、
（ｌ）  −（ＣＨ２）ｍＳＯ３−、
（ｍ）  −（ＣＨ２）ｍＲ８−、
（ｎ）  −（ＣＨ２）ｍＣＲ９Ｒ１０−、
（ｏ）  −（（ＣＨ２）ｘＯ）ｙ−、及び
（ｐ）  −（（ＣＨ２）ｘＮＲ１１）ｙ−
（ここで、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群より選択される整数であり；
Ｒ８は、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、及び場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル及び窒素保護基からなる群より選択され；
Ｙは、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリール及び分子認識部分からなる群より選択される）の基である］で示される化合物、又はその金属錯体。
【請求項２】
分子認識部分が、オクトレオチド、［Ｔｙｒ３］−オクトレオタート、［Ｔｙｒ１］−オクトレオタート、ボンベシン、ボンベシン（７−１４）、ガストリン放出ペプチド、単一アミノ酸、ぺネトラチン、アネキシンＶ、ＴＡＴ、環状ＲＧＤ、グルコース、グルコサミン、葉酸、ニューロテンシン、神経ペプチドＹ、コレシストキニン（ＣＣＫ）、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）、サブスタンスＰ及びα−メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下：
【化７０】
2015134798.tif 000094
2015134798.tif 000095
2015134798.tif 000096
2015134798.tif 000097
2015134798.tif 000098
2015134798.tif 000099
2015134798.tif 000100
2015134798.tif 000101
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（IV）：
【化７１】
2015134798.tif 000102
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルケニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２アルキニル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、場合により置換されているＣ２−Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているＣ６−Ｃ１８アリール、及び場合により置換されているＣ１−Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ３は、メチルであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、メチルである］で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項４記載の化合物。
【外国語明細書】
2015134798000001.pdf