(57)【要約】      （修正有）【課題】マイクロニードルアレイを簡易かつ安価に製造する。【解決手段】一方に開口され開口１２ａから底面１２ｂ側に行くに従って内周の大きさが減少する複数の成形穴１２を有する成形用基板１０の複数の成形穴に成形穴の深さ以上の長さを有する金属棒２０をそれぞれ挿入して成形穴の底部に嵌合する嵌合工程と、金属棒が嵌合されたそれぞれの成形穴に流動性を有する樹脂３０を充填すると共に成形用基板の開口が形成された面に流動性を有する樹脂を供給する硬化準備工程と、流動性を有する樹脂を硬化させることにより複数の針状部３及び複数の針状部を連結するベース部２を有する複合成形品４０を形成する硬化工程と、複合成形品を複数の金属棒とともに成形用基板から取り外す分離工程と、複合成形品から複数の金属棒を抜き取ることにより複数の針状部及びベース部を貫通する複数の貫通孔１ａを形成する貫通孔形成工程とを備えた。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一方に開口され開口から底面側に行くに従って内周の大きさが減少する複数の成形穴を有する成形用基板の前記複数の成形穴に前記成形穴の深さ以上の長さを有する金属棒をそれぞれ挿入して前記成形穴の底部に嵌合する嵌合工程と、
前記金属棒が嵌合されたそれぞれの前記成形穴に流動性を有する樹脂を充填すると共に前記成形用基板の前記開口が形成された面に流動性を有する樹脂を供給する硬化準備工程と、
前記流動性を有する樹脂を硬化させることにより複数の針状部及び前記複数の針状部を連結するベース部を有する複合成形品を形成する硬化工程と、
前記複合成形品を前記複数の金属棒とともに前記成形用基板から取り外す分離工程と、
前記複合成形品から前記複数の金属棒を抜き取ることにより前記複数の針状部及び前記ベース部を貫通する複数の貫通孔を形成する貫通孔形成工程とを備えた
マイクロニードルアレイの製造方法。
【請求項２】
前記複数の金属棒の少なくとも一端面から前記硬化された樹脂を除去する除去工程が前記分離工程と前記貫通孔形成工程との間に行われる
請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【請求項３】
前記成形穴は円錐台形状あるいは角錐台形状に形成され、前記開口の直径あるいは一辺の長さが５０μｍ〜３００μｍであり、底面の直径あるいは一辺の長さが１０μｍ〜１００μｍであり、深さが１００μｍ〜１０００μｍである
請求項１又は請求項２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【請求項４】
前記金属棒は円柱形状に形成され、長さが前記成形穴の深さより１００μｍ以上長い
請求項１、請求項２又は請求項３に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、注射器の一部として用いられ皮膚に穿刺される複数の針部を有するマイクロニードルアレイの製造方法に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】特許４４２７６９１号
【特許文献２】米国特許第３９６４４８２号
【特許文献３】国際公開第２０００／７４７６４号
【特許文献４】特許公開２０１３−９０８０８号
【背景技術】
【０００３】
注射を用いて表皮、真皮、皮下、筋肉に針を穿刺して薬剤を患者に投与する方法があるが、真皮より内側への針の穿刺は患者において痛みが生じ苦痛を伴うことが多い。
【０００４】
一方、薬剤を液状にして皮膚に塗布し浸透させ患者に投与する方法がある。この方法においては、患者に苦痛を伴うことなく薬剤を投与することが可能であるが、発汗や機械的要因によって薬剤が皮膚から除去されることがあり、患者への薬剤の投与が不十分になるおそれがある。また、薬剤を皮膚に塗布して浸透させる方法にあっては、分子量の大きな薬剤が投与される場合に、皮膚からの吸収が不十分になり皮膚に障害を及ぼすおそれもある。
【０００５】
そこで、薬剤を低分子のコラーゲン等に混合し、複数の針部を有するマイクロニードルアレイを粘着テープを用いて皮膚に貼ることにより注射する方法がある（例えば、特許文献１参照）。このような方法は「貼る注射」として知られ、薬剤を含んだコラーゲン等の針部が体温によって溶解され、薬剤が皮膚（表皮）で吸収され、痛みを伴わずに薬剤を投与することができる。
【０００６】
また、貫通孔を有するマイクロニードルアレイを表皮に穿刺して液状の薬剤をリザーバーから電気泳動やポンプやモーター等を用いて供給して皮下に注入する方法がある（例えば、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照）。この方法は、薬剤を供給するための大きなリザーバーを要しているため、「貼る注射」よりも長時間に亘り多くの薬剤を患者に投与することが可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところが、貫通孔を有するマイクロニードルアレイの形成に際しては、先ず、シリコン基板にホトリソプロセスやＸ線リソグラフィ（ＬＩＧＡ）を用いて３次元の構造体を形成し、次いで、この構造体から微細メッキ技術によりレプリカをニッケル等の金属で形成して金型を作成し、この金型を用いて生体適合材料や生物分解性高分子材料から成る構造体（マイクロニードルアレイ）を製造するという工程が必要であった。従って、マイクロニードルアレイの製造が複雑であり歩留まりが低く、製造コストが高くなっていた。
【０００８】
そこで、本発明マイクロニードルアレイの製造方法は、マイクロニードルアレイを簡易かつ安価に製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１に、本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法は、一方に開口され開口から底面側に行くに従って内周の大きさが減少する複数の成形穴を有する成形用基板の前記複数の成形穴に前記成形穴の深さ以上の長さを有する金属棒をそれぞれ挿入して前記成形穴の底部に嵌合する嵌合工程と、前記金属棒が嵌合されたそれぞれの前記成形穴に流動性を有する樹脂を充填すると共に前記成形用基板の前記開口が形成された面に流動性を有する樹脂を供給する硬化準備工程と、前記流動性を有する樹脂を硬化させることにより複数の針状部及び前記複数の針状部を連結するベース部を有する複合成形品を形成する硬化工程と、前記複合成形品を前記複数の金属棒とともに前記成形用基板から取り外す分離工程と、前記複合成形品から前記複数の金属棒を抜き取ることにより前記複数の針状部及び前記ベース部を貫通する複数の貫通孔を形成する貫通孔形成工程とを備えたものである。
【００１０】
これにより、成形穴が形成された基板に金属棒を嵌合させて樹脂を供給した後に、供給した樹脂を硬化させることによりマイクロニードルアレイが形成される。
【００１１】
第２に、上記した本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法においては、前記複数の金属棒の少なくとも一端面から前記硬化された樹脂を除去する除去工程が前記分離工程と前記貫通孔形成工程との間に行われることが望ましい。
【００１２】
これにより、金属棒の一端面が露出される。
【００１３】
第３に、上記した本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法においては、前記成形穴は円錐台形状あるいは角錐台形状に形成され、前記開口の直径あるいは一辺の長さが５０μｍ〜３００μｍであり、底面の直径あるいは一辺の長さが１０μｍ〜１００μｍであり、深さが１００μｍ〜１０００μｍであることが望ましい。
【００１４】
これにより、形成されるマイクロニードルアレイの針状部が患者の皮膚に与える衝撃が和らげられる。
【００１５】
第４に、上記した本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法においては、前記金属棒は円柱形状に形成され、長さが前記成形穴の深さより１００μｍ以上長いことが望ましい。
【００１６】
これにより、金属棒の一端面が樹脂の外面より外側に位置される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、成形穴が形成された基板に金属棒を嵌合させて樹脂を供給した後に、供給した樹脂を硬化させることによりマイクロニードルアレイが形成されるため、マイクロニードルアレイを簡易かつ安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図２乃至図９と共に本発明マイクロニードルアレイの製造方法の実施の形態を示すものであり、本図は、注射器が粘着テープにより皮膚に貼り付けられた状態を示す図である。
【図２】成形用基板の断面図である。
【図３】嵌合工程を示す断面図である。
【図４】硬化準備工程を示す断面図である。
【図５】硬化工程を示す断面図である。
【図６】分離工程を示す断面図である。
【図７】除去工程を示す断面図である。
【図８】貫通孔形成工程を示す断面図である。
【図９】成形穴が角錐台形状に形成された場合の拡大断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に、本発明マイクロニードルアレイの製造方法を実施するための形態について添付図面を参照して説明する。
【００２０】
マイクロニードルアレイ１は、例えば、注射器の一部に用いられるため、マイクロニードルアレイ１の製造方法の説明に先立ち、先ず、マイクロニードルアレイ１が用いられる注射器１００の構成について説明する（図１参照）。
【００２１】
注射器１００は封入剤送出装置１０１及び封入剤送出装置１０１の一部に貼り付けられる貼着テープ１０９、１０９により構成されている。
【００２２】
封入剤送出装置１０１は、上下に貫通された筒状筐体１０２と外周部が筒状筐体１０２の下端部に結合されたマイクロニードルアレイ１と外周部が筒状筐体１０２の上端部に結合された蓋体１０３とを有している。マイクロニードルアレイ１と筒状筐体１０２と蓋体１０３により内部空間１０４が形成されている。
【００２３】
マイクロニードルアレイ１は上下方向を向く平板状のベース部２とベース部２から下方へ突出され皮膚に穿刺される複数の針状部３、３、・・・とが生体適合材料や生分解性高分子材料によって一体に形成されている。
【００２４】
針状部３、３、・・・はベース部２の下面２ｂから下方へ突出され、水平方向において離隔して位置されている。針状部３、３、・・・は左右方向若しくは前後方向に離隔し、又は、前後左右に離隔して設けられている。針状部３はマイクロニードルと称される微少な突起であり、下方へ行くに従って径が小さくなる円錐台状又は角錐台状に形成されている。
【００２５】
マイクロニードルアレイ１にはベース部２の上面２ａから針状部３、３、・・・の先端に亘る位置に、それぞれ後述する封入剤が送り出される送出孔として機能する貫通孔１ａ、１ａ、・・・が形成されている。
【００２６】
蓋体１０３には上下に貫通された空気流入孔１０３ａが形成されている。
【００２７】
内部空間１０４はマイクロニードルアレイ１の貫通孔１ａ、１ａ、・・・と蓋体１０３の空気流入孔１０３ａに連通されている。内部空間１０４には封入剤１０５と膨張剤１０６が、例えば、上下方向において分離された状態で封入されている。封入剤１０５は膨張剤１０６の下側に位置され貫通孔１ａ、１ａ、・・・にも封入されている。封入剤１０５は薬剤や化粧剤等の人の皮膚から体内に投与される物質であり、ベース部２に接する面以外はバリアフィルム１０７によって覆われている。
【００２８】
膨張剤１０６は金属粉末、例えば、鉄粉等を主成分とした材料から成り、空気中の少なくとも酸素により酸化鉄が生成されて膨張される。膨張剤１０６は空気遮断フィルム１０８の内部に収容され空気と遮断された状態で内部空間１０４に封入されている。
【００２９】
貼着テープ１０９、１０９は筒状筐体１０２の外面に貼り付けられている。
【００３０】
上記のように構成された注射器１００は粘着テープ１０９、１０９が皮膚５０に貼り付けられ、マイクロニードルアレイ１の針状部３、３、・・・が皮膚５０に穿刺される。
【００３１】
図示しない針状の治具等が空気流入孔１０３ａに挿入され、空気遮断フィルム１０８に穿通孔が形成されると、空気流入孔１０３ａを介して穿通孔から空気遮断フィルム１０８の内部に空気が流入され、空気中の少なくとも酸素により酸化鉄が生成されて膨張剤１０６が膨張される。膨張剤１０６が膨張されると、封入剤１０５に圧力が付与される。このとき皮膚５０に穿刺された針状部３、３、・・・に体温による熱が加えられており、貫通孔１ａ、１ａ、・・・に封入されている封入剤１０５が溶融されて液化され、封入剤１０５が貫通孔１ａ、１ａ、・・・から送出される。貫通孔１ａ、１ａ、・・・から送出された封入剤１０５は、皮膚５０を通して体内に投与される。
【００３２】
次に、マイクロニードルアレイ１の製造方法について説明する（図２乃至図８参照）。
【００３３】
先ず、成形用基板１０が用意される（図２参照）。成形用基板１０は、例えば、シリコン基板であり、上下方向を向く直方体形状の板状部材である。
【００３４】
成形用基板１０には上面１１に開口された成形穴１２、１２、・・・が、例えば、等間隔に並んで形成されている。成形穴１２、１２、・・・は同じ形状及び大きさに形成されている。成形穴１２は、例えば、フッ素ガスによるＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）によって先細りの形状に形成されている。
【００３５】
成形穴１２は開口１２ａから底面１２ｂに行くに従って内周の大きさが減少する、例えば、円錐台形状に形成されている。成形穴１２の大きさは、例えば、開口１２ａの直径が５０μｍ〜３００μｍであり、底面１２ｂの直径が１０μｍ〜１００μｍであり、深さが１００μｍ〜１０００μｍにされている。
【００３６】
尚、上記には、成形用基板１０がシリコン基板である例を示したが、成形用基板１０はシリコン基板をレプリカテンプレート（複版）として型を作成し、そのレプリカテンプレートを用いてニッケル、銅及びこれらの合金から形成された金型を成形用基板としてもよい。
【００３７】
次に、嵌合工程が行われる（図３参照）。嵌合工程では成形穴１２、１２、・・・と同数の金属棒２０、２０、・・・が用いられる。金属棒２０はアルミ、銅、ニッケル及びこれらの合金により形成されている。金属棒２０は上下に延びる円柱形状に形成され、長手方向と直交する断面の直径が１０μｍ〜１００数μｍであり成形穴１２の底面１２ｂの径と同じか僅かに大きくされ、長さ、即ち、上端面２０ａから下端面２０ｂまでの距離が成形穴１２の深さよりも１００μｍ以上長くされている。
【００３８】
嵌合工程では、金属棒２０、２０、・・・がそれぞれ成形穴１２、１２、・・・に挿入され、金属棒２０、２０、・・・の下端部が成形穴１２、１２、・・・の底部に嵌合される。すなわち、金属棒２０は成形穴１２の底部に対して圧入され直立した状態にされる。金属棒２０が成形穴１２の底部に嵌合された状態においては、金属棒２０の下端面２０ｂが底面１２ｂに接するか、又は、金属棒２０の下端面２０ｂと底面１２ｂの間にわずかな空間が形成される。なお、成形穴１２の底部とは底面１２ｂを含む成形穴１２の最奥部（下端部）のことである。金属棒２０が成形穴１２に嵌合された状態では、金属棒２０の上端面２０ａは成形用基板１０の上面１１よりも上側に位置されている。すなわち、金属棒２０は一部が成形穴１２の上方に位置した状態で成形穴１２に嵌合される。
【００３９】
次いで、硬化準備工程が行われる（図４参照）。硬化準備工程では金属棒２０、２０、・・・がそれぞれ嵌合された成形穴１２、１２、・・・と上面１１に流動性を有する樹脂３０が金属棒２０の上端面２０ａ、２０ａ、・・・より下側まで供給される。
【００４０】
樹脂３０は、針状部３、３、・・・の剛性の強化を考慮して１Ｇｐａ以上の弾性率を有することが好ましい。熱硬化性の弾性率の高い樹脂としては、ポリイミドを挙げることができる。成形可能な熱可塑性の樹脂としては、ポリアミドやポリ乳酸を挙げることができる。これらの素材は、生体適合材料や生分解性高分子材料の一種である。なお、樹脂３０が供給される前に、成形穴１２、１２、・・・と上面１１に予め離形剤をコーティングしておくことにより、硬化された樹脂３０を後の工程において剥離し易くすることができる。
【００４１】
樹脂３０が成形穴１２、１２、・・・と上面１１に供給されることにより、成形穴１２、１２、・・・にそれぞれ樹脂３０が充填されると共に上面１１上に一定の厚みを有する樹脂３０が積層される。成形穴１２、１２、・・・に供給された樹脂３０はそれぞれ第１の供給部３０ａ、３０ａ、・・・とされ、上面１１上に供給された樹脂３０は第２の供給部３０ｂとされる。
【００４２】
樹脂３０の供給時に、金属棒２０の下端面２０ｂと成形穴１２の底面１２ｂとの間に空間が生じている場合には、下端面２０ｂの外周と成形穴１２の周面との間に隙間が存在していると、この隙間から第１の供給部３０ａの一部が下端面２０ｂと底面１２ｂの間の空間に充填される可能性がある。
【００４３】
尚、成形用基板１０の上面１１側における外周部には図示しない流出防止壁が設けられており、成形用基板１０に対して樹脂３０が供給される際に、流出防止壁により上面１１から外側への樹脂３０の流出が防止される。また、樹脂３０の供給量や粘性や表面張力によっては樹脂３０が上面１１に滞まり上面１１から外側へ流出されない場合もあり、この場合には流出防止壁は不要である。
【００４４】
続いて、硬化行程が行われる（図５参照）。硬化工程では、成形穴１２、１２、・・・と上面１１に供給された樹脂３０が、例えば、熱硬化又は冷却により硬化されることにより複合成形品４０が形成される。複合成形品４０は、樹脂３０の第１の供給部３０ａ、３０ａ、・・・がそれぞれ硬化されて形成された針状部３、３、・・・と樹脂３０の第２の供給部３０ｂが硬化されて形成され針状部３、３、・・・を連結するベース部２とを有している。
【００４５】
次に、分離工程が行われる（図６参照）。分離工程では、硬化工程で得られた複合成形品４０が金属棒２０、２０、・・・とともに成形用基板１０から剥離されて取り外される。
【００４６】
次いで、除去工程が行われる（図７参照）。除去行程は必要に応じて行われ、除去行程では金属棒２０の下端面２０ｂと底面１２ｂの間の空間に第１の供給部３０ａの一部が充填されている場合に、下端面２０ｂに付着されて硬化された不要樹脂３０ｃが除去される。下端面２０ｂから不要樹脂３０ｃが除去されることにより下端面２０ｂが露出される。不要樹脂３０ｃの除去はプラズマ、研磨、マイクロブラスト（サンドブラスト）等の処理により行われる。
【００４７】
尚、硬化準備工程において樹脂３０が供給されたときに、樹脂３０の供給量等によっては樹脂３０が金属棒２０の上端面２０ａの上側まで供給されてしまうおそれがあり、この場合には、上端面２０ａが樹脂３０によって覆われてしまう。従って、この場合にも除去行程において上端面２０ａから不要樹脂３０ｃが除去される処理が行われ、上端面２０ａが露出される。
【００４８】
続いて、貫通孔形成工程が行われる（図８参照）。貫通孔形成工程では複合成形品４０から金属棒２０、２０、・・・が抜き取られることにより針状部３、３、・・・及びベース部２を貫通する貫通孔１ａ、１ａ、・・・が形成される。金属棒２０、２０、・・・は、例えば、エッチング処理により複合成形品４０から抜き取られ、抜き取られた金属棒２０、２０、・・・が位置されていた箇所にそれぞれ上下に貫通する貫通孔１ａ、１ａ、・・・が形成される。尚、樹脂３０の材料であるポリマーは酸に強いがアルカリに弱いため、エッチング処理は中性から酸性の環境下で行われることが望ましい。
【００４９】
上記のように複合成形品４０から金属棒２０、２０、・・・が抜き取られて貫通孔１ａ、１ａ、・・・が形成されることにより、ベース部２と針状部３、３、・・・を有するマイクロニードルアレイ１が形成される。なお、針状部３の先端部にバリ等が存在する場合には、このバリ等を、例えば、アルゴンプラズマ等のミリングにより除去して針状部３の先端形状を整えることが望ましい。
【００５０】
なお、上記には、成形穴１２が円錐台形状に形成されている例を示したが、角錐台形状（四角錐形状）の成形穴１２Ａが形成されていてもよい（図９参照）。成形穴１２Ａは、例えば、開口１２ａの一辺の長さが５０μｍ〜３００μｍであり、底面１２ｂの一辺の長さが１０μｍ〜１００μｍであり、深さが１００μｍ〜１０００μｍにされていればよい。
【００５１】
角錐台形状に形成された成形穴１２Ａの場合には、貫通孔形成工程において金属棒２０が抜き取られた後に形成される貫通孔１ｂの四隅に不要な樹脂が付着されず角部１ｃ、１ｃ、・・・が残存していることが望ましい。これにより、角部１ｃ、１ｃ、・・・を針状部３Ａの補強を行う梁として機能させることが可能である。
【００５２】
以上に記載した通り、本発明マイクロニードルアレイの製造方法にあっては、成形穴１２、１２、・・・が形成された成形用基板１０に金属棒２０、２０、・・・を嵌合させて樹脂３０を供給した後に、供給した樹脂を硬化させることによりマイクロニードルアレイ１が形成されるため、マイクロニードルアレイ１を簡易かつ安価に製造することができる。
【００５３】
また、金属棒２０の下端面２０ｂ又は上端面２０ａの少なくとも一方から硬化された不要樹脂３０ｃを除去する除去工程が分離工程と貫通孔形成工程との間に行われることにより、下端面２０ｂ又は上端面２０ａが露出されるため、貫通孔１ａを確実に形成することができる。
【００５４】
さらに、成形穴１２は円錐台形状あるいは角錐台形状に形成され、開口１２ａの直径あるいは一辺の長さが５０μｍ〜３００μｍであり、底面１２ｂの直径あるいは一辺の長さが１０μｍ〜１００μｍであり、深さが１００μｍ〜１０００μｍにされている。従って、最適な形状及び大きさ（長さ）の針状部３を形成することができる。
【００５５】
さらにまた、金属棒２０は円柱形状に形成され、長さが成形穴１２の深さより１００μｍ以上長くされているため、硬化準備工程において樹脂３０が供給されたときに金属棒２０が樹脂３０に覆われないようにして金属棒２０の上端面２０ａからの不要樹脂３０ｃの除去作業を不要とすることができ、工程の簡素化を図ることができる。
【符号の説明】
【００５６】
１…マイクロニードルアレイ
１ａ…貫通孔
２…ベース部
３…針状部
１０…成形用基板
１２…成形穴
１２ａ…開口
２０…金属棒
３０…樹脂
４０…複合成形品
１２Ａ…成形穴
３Ａ…針状部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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