(57)【要約】【課題】高温保存時の変色が抑制された、外観安定性に優れるロキソプロフェン含有外用塗布剤を提供すること。【解決手段】以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する外用塗布剤。（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩（Ｂ）アルキル硫酸エステル塩【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する外用塗布剤。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｂ）アルキル硫酸エステル塩
【請求項２】
成分（Ａ）が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の外用塗布剤。
【請求項３】
成分（Ｂ）が、ラウリル硫酸エステル塩である請求項１又は２記載の外用塗布剤。
【請求項４】
成分（Ｂ）が、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用塗布剤。
【請求項５】
更に、成分（Ｃ）飽和高級脂肪酸塩を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用塗布剤。
【請求項６】
成分（Ｃ）が、炭素数１２〜２２の飽和高級脂肪酸塩である請求項５記載の外用塗布剤。
【請求項７】
成分（Ｃ）が、ステアリン酸塩である請求項５又は６記載の外用塗布剤。
【請求項８】
剤形が、外用固形剤である請求項１〜７のいずれか１項に記載の外用塗布剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する外用塗布剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に適用する製剤として、皮膚外用剤が知られており、これは、塗布剤と貼付剤に大別される。
上記塗布剤には、外用固形剤（チック剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等があり、これらの中でも、外用固形剤は、適当な容器に収納すれば手や指等を汚さずに薬物を皮膚に塗布することができるため使用に際し不快感を与えにくい形態とされている。
しかしながら、種々の薬物を用いて外用固形剤に製剤化する際、製剤の硬さや保形性に問題が生じることが多い。これまで種々の検討がなされているものの（特許文献１〜６）、いずれも製剤の硬さや保形性、外観透明性等において、必ずしも満足できるものではなかった。
【０００３】
ところで、ロキソプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種である。これを用いた皮膚外用製剤としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物を含有し、変形性関節症、筋肉痛並びに外傷後の腫脹・疼痛、及びこれらの消炎・鎮痛を効能・効果とするパップ剤、テープ剤、ゲル剤が知られている（特許文献７〜９及び非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５５−２６４５号公報
【特許文献２】特開昭５６−７９６１９号公報
【特許文献３】特開昭５７−４２６１３号公報
【特許文献４】特表平６−５０５２４５号公報
【特許文献５】特開２００３−１７６２０９号公報
【特許文献６】特開２００４−１６１７１４号公報
【特許文献７】特開２００２−１２８７０１号公報
【特許文献８】特開２００４−４３５１２号公報
【特許文献９】国際公開第２００６／０４８９３９号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】第十六改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−５３５９−５３６４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、高温保存時の変色が抑制された、外観安定性に優れるロキソプロフェン含有外用塗布剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は鋭意検討した結果、ロキソプロフェン又はその塩とともに、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩を組み合わせて用いることによって、高温条件下で保存しても変色が生じにくく外観安定性に優れるロキソプロフェン含有外用塗布剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する外用塗布剤を提供するものである。
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｂ）アルキル硫酸エステル塩
【０００９】
また、本発明は、アルキル硫酸エステル塩を含有する、ロキソプロフェン又はその塩含有外用塗布剤の変色抑制剤を提供するものである。
さらに、本発明は、アルキル硫酸エステル塩を含有する、ロキソプロフェン又はその塩含有外用固形剤の形状保持剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用塗布剤は、高温条件下で保存しても変色が生じにくく外観安定性に優れるため、商品価値が高い。中でも、本発明の外用塗布剤が外用固形剤である場合は、外観安定性に優れるだけでなく、保形性にも優れるため、特に商品価値が高い。
また、本発明の変色抑制剤は、ロキソプロフェン又はその塩含有外用塗布剤の変色抑制能に優れる。
さらに、本発明の形状保持剤は、ロキソプロフェン又はその塩含有外用固形剤の形状保持能に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
＜成分（Ａ）＞
本発明の外用塗布剤に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはこれらと水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。本発明においては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
ロキソプロフェン又はその塩は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００１２】
また、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）の含有量は、所望の消炎鎮痛効果に応じて適宜検討すればよく、外用塗布剤１００質量部中、０．０１〜４０質量部が好ましく、０．１〜３５質量部がより好ましく、０．５〜２５質量部がさらに好ましく、０．５〜１５質量部がさらに好ましく、０．５〜１０質量部が特に好ましい。
【００１３】
＜成分（Ｂ）＞
本発明の外用塗布剤に含まれるアルキル硫酸エステル塩としては、例えば下記式（１）：
Ｒ−Ｏ−ＳＯ3Ｍ  ・・・（１）
（式中、Ｒは炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｍはナトリウム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニウムイオン、又はトリエタノールアミン等の炭素数２若しくは３のヒドロキシアルキル置換アンモニウムを示す。）
で表されるアルキル硫酸エステル塩が挙げられる。
【００１４】
本発明においてアルキル硫酸エステル塩としては、例えば、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩、オクタデシル硫酸エステル塩等が挙げられる。本発明においては、外観安定性の観点から、ラウリル硫酸エステル塩が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。
【００１５】
アルキル硫酸エステル塩の含有量は、外用塗布剤における外観安定性等に応じて適宜検討すればよく、外用塗布剤１００質量部中、０．０１〜４０質量部が好ましく、０．１〜３５質量部がより好ましく、０．２５〜２５質量部がさらに好ましく、０．３〜２０質量部がさらにより好ましく、０．３５〜１０質量部がさらにより好ましく、０．４〜７質量部がさらにより好ましく、０．５〜５質量部が特に好ましい。
また、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）と（Ｂ）アルキル硫酸エステル塩との含有量の質量比率〔（Ｂ）／（Ａ）〕としては、０．０１〜１０が好ましく、０．１〜７がより好ましく、０．５〜５がさらに好ましく、１〜３が特に好ましい。
【００１６】
本発明の外用塗布剤は、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、成分（Ａ）及び（Ｂ）を、必要に応じて、後述の成分（Ｃ）や（Ｄ）、通常用いられるその他製剤添加物と混合し、溶解又は分散させ、所望により固化等することにより製造することができる。
また、本発明の外用塗布剤の剤形としては、外用固形剤（チック剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等が挙げられるが、外用塗布剤の塗布・塗擦時の不快感に繋がるべたつきや展延性等の使用感、良好な保形性を考慮すると、外用固形剤がより好ましい。後記実施例に具体的に開示されるとおり、本発明の外用塗布剤が外用固形剤である場合においては、外観安定性に加え保形性にも優れるため、特に商品価値が高い。なお、外用固形剤の基剤としては、石けんゲル基剤が好ましい。
【００１７】
＜成分（Ｃ）＞
本発明の外用塗布剤は、基剤として飽和高級脂肪酸塩（以下、成分（Ｃ）ということもある。）を含んでいてもよい。飽和高級脂肪酸塩は、外用塗布剤の剤形を固形剤とする際の基剤として、好適に利用できる。
飽和高級脂肪酸塩としては、炭素数１２〜２２のものが好ましい。例えば、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、ペンタデカン酸塩、パルミチン酸塩、マルガリン酸塩、ステアリン酸塩、イソステアリン酸塩、アラキジン酸塩、ベヘン酸塩等が挙げられ、これらを単独で用いてもよく２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、炭素数１４〜２２のものがより好ましく、具体的にはパルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、ステアリン酸塩、イソステアリン酸塩が好ましく、ステアリン酸塩、イソステアリン酸塩がより好ましいものとして挙げられる。
また、斯様な塩としては、アルミニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩等の無機塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
また、飽和高級脂肪酸塩の好適な具体例としては、ミリスチン酸ナトリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、イソステアリン酸ナトリウム等が挙げられ、より好ましくはステアリン酸ナトリウムである。
【００１８】
なお、飽和高級脂肪酸塩を用いる場合、飽和高級脂肪酸、好ましくは炭素数１２〜２２のもの及びこれと塩を形成するカチオンを解離する化合物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）を配合して飽和高級脂肪酸塩を形成させてもよい。また、飽和高級脂肪酸塩（飽和高級脂肪酸のナトリウム塩等）を含む石けん用素地や薬用石けんを用いてもよい。
【００１９】
外用塗布剤における飽和高級脂肪酸塩の含有量としては、外用塗布剤１００質量部中、０．１〜７０質量部が好ましく、０．５〜４０質量部がより好ましく、１〜３０質量部がさらに好ましく、５〜２０質量部がさらに好ましく、５〜１５質量部がさらに好ましく、５〜１０質量部が特に好ましい。
また、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）と（Ｃ）飽和高級脂肪酸塩との含有量の質量比率〔（Ｃ）／（Ａ）〕としては、０．５〜２５が好ましく、１〜２５がより好ましく、３〜１５がさらに好ましく、５〜１０が特に好ましい。質量比率〔（Ｃ）／（Ａ）〕を斯様な範囲とし、外用塗布剤の剤形を外用固形剤とした場合には、外用固形剤として適切な硬さが付与される。
【００２０】
＜成分（Ｄ）＞
本発明の外用塗布剤は、基剤としてアルコール（以下、成分（Ｄ）ということもある。）を含んでいてもよい。
成分（Ｄ）のアルコールは、後述する成分（Ｅ）テルペン類のうちアルコール性水酸基を有するものを除くアルコールを意味する。
上記アルコールは、１価アルコール、多価アルコールに大別され、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
１価アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、メタノール変性アルコール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、八アセチルしょ糖変性アルコール、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルアルコール変性アルコール等が挙げられる。これらの中でも、エタノール、メタノール変性アルコール、八アセチルしょ糖変性アルコール、フェニルエチルアルコール、フェニルエチルアルコール変性アルコール等が好ましい。
【００２１】
また、多価アルコールはアルコール性水酸基を複数有し、具体的には、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコール；エリスリトール、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール等が挙げられる。これらの中でも、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンが好ましく、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる１種以上とグリセリンの組合せが特に好ましい。
【００２２】
成分（Ｄ）のアルコールを含有せしめる場合、その含有量としては、外用塗布剤１００質量部中、通常１０〜９０質量部であり、１５〜８５質量部が好ましく、２０〜８０質量部がより好ましく、３０〜７０質量部が更に好ましい。
また、成分（Ｄ）のアルコールを含有せしめる場合、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）と（Ｄ）アルコールとの含有量の質量比率〔（Ｄ）／（Ａ）〕としては、外用塗布剤の剤形が外用固形剤の場合、これに適度な硬さを付与する観点から、１０〜９０が好ましく、１５〜８５がより好ましく、２０〜８０がさらに好ましく、３０〜７０が特に好ましい。
【００２３】
上述したその他製剤添加物としては、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、クロタミトン、スクワラン、スクワレン、セバシン酸ジエチル、ヒマシ油、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル等の油分；ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エスエル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレンセチルエーテル等の界面活性剤；オレイルアルコール、ラウリルアルコール等の高級アルコール；塩酸、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；抗酸化剤等が挙げられる。これらは単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２４】
抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール、リンゴ酸等が挙げられる。中でも、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ピロ亜硫酸ナトリウム等が好ましい。
本発明の外用塗布剤に抗酸化剤を含有せしめる場合、その含有量は、抗酸化剤の種類等に応じて適宜検討すればよいが、外用塗布剤１００質量部中、０．０１〜５０質量部が好ましく、０．０２〜１０質量部がより好ましく、０．０３〜２質量部がさらに好ましい。
【００２５】
また、抗酸化剤として、リンゴ酸及び／又はクエン酸水和物を用いる場合は、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等の高級脂肪酸と併用するのが好ましい。抗酸化剤を含む場合におけるリンゴ酸及び／又はクエン酸水和物の含有量としては、外用固形剤１００質量部中、０．１〜３質量部が好ましく、一方、高級脂肪酸の含有量としては、０．１〜５質量部が好ましい。
【００２６】
また、本発明の外用塗布剤には、ロキソプロフェン又はその塩以外の薬物、例えば、局所刺激成分、鎮痛成分、抗炎症成分、殺菌・消毒成分、収れん・保護成分、血行促進成分、抗ヒスタミン成分、生薬類等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００２７】
局所刺激成分としては、例えば、カプサイシン、テルペン類、ノナン酸バニリルアミド等が挙げられる。
鎮痛成分としては、例えば、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル等が挙げられる。
抗炎症成分としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。
殺菌・消毒成分としては、例えば、チモール等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。
血行促進成分としては、例えば、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
抗ヒスタミン成分としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。
生薬類としては、例えば、アルニカ、鬱金、黄柏、黄連、乾姜桂皮、紅花、山梔子、セイヨウトチノミ、蕃椒、木天蓼、楊梅皮等及びこれらの抽出物（エキスやチンキ等）が挙げられる。
【００２９】
＜成分（Ｅ）＞
本発明の外用塗布剤には、上述したとおり、種々の薬物を含有せしめることができるが、中でも、鎮痛鎮痒作用に基づく局所刺激作用や保形性の観点から、テルペン類（以下、成分（Ｅ）ということもある。）を含有せしめることが好ましい。テルペン類は、特に限定されるものでなく、モノテルペン、セスキテルペン等が挙げられる。
斯様なテルペン類としては、例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シメン、シルベストレン、イソツジョール、ツジョン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が好ましく、カンフル、メントールがより好ましく、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールが特に好ましい。
【００３０】
また、上記テルペン類を外用塗布剤に含有せしめる場合、上述のようなテルペン類を含む精油を用いてもよい。
斯様な精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらの中でも、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、樟脳油、セイヨウハッカ油、ハッカ油がより好ましく、ハッカ油が特に好ましい。
【００３１】
また、テルペン類を含有せしめる場合、その含有量は、外用塗布剤における所望の鎮痛鎮痒作用に基づく局所刺激作用等に応じて適宜検討すればよく、外用塗布剤１００質量部中、０．０１〜１５質量部が好ましく、０．１〜１０質量部がより好ましく、０．５〜７質量部がさらに好ましい。
また、テルペン類を含有せしめる場合、（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水和物換算）と（Ｅ）テルペン類との含有量の質量比率〔（Ｅ）／（Ａ）〕としては、０．０１〜１５が好ましく、０．１〜１０がより好ましく、０．５〜７が更に好ましい。
【００３２】
なお、テルペン類が水酸基を有する場合は、その水酸基とロキソプロフェンのカルボキシ基とのエステル形成を抑制する観点で、尿素、炭酸カルシウムや炭酸マグネシウム等の炭酸金属塩、亜硫酸水素ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール等をさらに含有せしめてもよい。これらを含む場合におけるこれら成分の含有量は、適宜検討すればよいが、外用塗布剤１００質量部中、尿素は０．５〜３質量部含有せしめるのが好ましい。この場合特に、炭酸金属塩は０．０１〜３質量部含有せしめるのが好ましく、亜硫酸水素ナトリウムは０．０１〜２質量部含有せしめるのが好ましく、２−メルカプトベンズイミダゾールは０．０１〜２質量部含有せしめるのが好ましい。
【００３３】
本発明の外用塗布剤は容器に収納するものであるが、その容器としては、密閉容器を用いるのが好ましい。密閉容器としては、ボトル、ジャーボトル、チューブ容器、押出し式やダイヤル式の繰り上げ下げ式容器等が挙げられる。外用固形剤については、その使用・収納の観点からは、押出し式やダイヤル式の繰り上げ下げ式容器が好ましい。
【００３４】
ロキソプロフェン又はその塩は、フェニルプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤としての消炎鎮痛効果を発揮するので、本発明の外用塗布剤は医療用医薬品やＯＴＣ医薬品として用いることができ、経皮吸収型の鎮痛・抗炎症剤として極めて有用である。対象となる症状、疾患としては、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛、肩こり、肩こりに伴う肩の痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、捻挫、骨折痛、筋肉疲労等が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３６】
試験例１  アルキル硫酸エステル塩の変色抑制能の評価  その１
以下に示すサンプルＡ及びＢをそれぞれ調製後６０℃で１ヶ月間保存し、保存開始直前及び１ヶ月後におけるサンプル中の混合物の外観を肉眼で観察し、保存前後での外観の変化（変色の有無）を評価した。結果を表１に示す。
【００３７】
〔サンプルＡ〕
ロキソプロフェンナトリウム水和物（日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム２ｇを、外用固形剤の基剤であるステアリン酸ナトリウム２ｇと混合して混合物を得、ガラス瓶（２Ｋ規格瓶）に入れて、サンプルＡを得た。〔サンプルＢ〕
ラウリル硫酸ナトリウムを無配合としたほかはサンプルＡと同様の方法により、サンプルＢを得た。
【００３８】
【表１】
2015071594.tif 000002
【００３９】
以上の試験結果から、アルキル硫酸エステル塩は、ロキソプロフェン又はその塩を高温条件下で保存した際における変色の抑制能を有することが明らかとなった。
【００４０】
試験例２  アルキル硫酸エステル塩の変色抑制能の評価  その２
表２に示す濃度（ｗ／ｖ％）になるように、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ステアリン酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムをブリトン−ロビンソン広域緩衝液に溶解・懸濁し、希塩酸、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．０に調整して外用固形剤用液を得た。得られた外用固形剤用液１００ｇを透明なガラス瓶に充填し室温で固化させ、ガラス瓶に充填された外用固形剤を得た。
得られた外用固形剤の外観を肉眼で確認し、次いでこれを６０℃で１ヶ月間保存して、保存前後での外観の変化（変色の有無）を評価した。結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
2015071594.tif 000003
【００４２】
実施例１の外用固形剤を苛酷な高温条件下で保存しても変色が生じず、外観安定性に優れることが明らかとなった。
【００４３】
以上の結果から、ロキソプロフェン又はその塩、及びアルキル硫酸エステル塩を含有する外用塗布剤は、高温条件下の保存後でも変色が生じにくく、外観安定性に優れることが明らかとなった。また、アルキル硫酸エステル塩が、ロキソプロフェン又はその塩を含有する外用塗布剤の変色抑制剤として有用であることが明らかとなった。
【００４４】
試験例３  アルキル硫酸エステル塩の形状保持能の評価
上記実施例１の外用固形剤、及び実施例１の外用固形剤においてラウリル硫酸ナトリウムを無配合としたもの（以下、「比較例１」とする。）それぞれ５０ｍＬを室温で３日間保存し、保存後の体積減少量（ｍＬ）を測定したところ、比較例１の外用固形剤は実施例１の外用固形剤より０．８ｍＬも体積減少していることが判明した。
【００４５】
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩、及びアルキル硫酸エステル塩を含有する外用塗布剤が外用固形剤である場合、体積減少が抑制され保形性に優れることが明らかとなった。また、アルキル硫酸エステル塩が、ロキソプロフェン又はその塩を含有する外用固形剤の形状保持剤として有用であることが明らかとなった。
【００４６】
製造例１〜５
常法により、表３に示す成分及び分量（質量％）を含有する外用固形剤（チック剤）を製造した。
【００４７】
【表３】
2015071594.tif 000004
【００４８】
製造例６（クリーム剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するクリーム剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物              １．１３ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                              ２ｍｇ
ｄｌ−カンフル                                      ４ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド                        ０．１２ｍｇ
ポリビニルアルコール                            ０．２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー                        ０．８ｍｇ
エデト酸ナトリウム水溶液                            １ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム                            ０．１ｍｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル                        ８ｍｇ
アジピン酸ジイソプロピル                            ５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                          ２ｍｇ
モノステアリン酸ソルビタン                      ０．５ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン        １ｍｇ
パラベン                                        ０．２ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン    ０．１ｍｇ
水酸化ナトリウム                                ０．１ｍｇ
精製水                                      全量１００ｍｇ
【００４９】
製造例７（ゲル剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するゲル剤（ゲルクリーム剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物              １．１３ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                              １ｍｇ
ｌ−メントール                                      ２ｍｇ
ポリビニルアルコール                            ０．２ｍｇ
サリチル酸グリコールエステル                        ２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー                            １ｍｇ
グリセリン                                        １０ｍｇ
オクチルドデカノール                                ９ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                      ０．５ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル                        ０．５ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル                            ５ｍｇ
ラウロマクロゴール                              １．５ｍｇ
トリエタノールアミン                                １ｍｇ
精製水                                      全量１００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、外観安定性に優れるロキソプロフェン含有外用塗布剤を提供できる。本発明の外用塗布剤は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有することから、例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等に有効な医薬として好適に利用できる。