(57)【要約】      （修正有）【課題】α，β−不飽和カルボン酸を原料として、医薬合成の中間体として有用な、α−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法の提供。【解決手段】（１）で表されるα，β−不飽和カルボン酸化合物を、フェニルボロン酸及び水素結合供与部位を分子内に有する３級アミンの存在下、（２）で表される化合物へ変換するα−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法。2015214525.tif 0000562015214525.tif 000057（ｎは１又は２；Ｒ１及びＲ２はＨ、ハロゲン原子、置換或いは未置換のＣ１−８アルキル基又は置換或いは未置換のフェニル基；Ｒ１とＲ２とが結合して置換或いは未置換のベンゼン環を形成していてもよい；＊＊は不斉炭素原子）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2015214525.tif 000051
（式中、
ｎは１または２を示し；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、
Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、一般式（３）：
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２    （３）
（式中、
Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で表されるボロン酸、および水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物の存在下、一般式（２）：
【化２】
2015214525.tif 000052
（式中、＊＊は不斉炭素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
水素結合供与部位が、
【化３】
2015214525.tif 000053
（式中、
Ｒａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
３級アミン化合物が、一般式（４）：
【化４】
2015214525.tif 000054
（式中、
Ｒａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよい飽和炭素環を形成してもよく、ＲｄとＲｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｄとＲｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｅとＲｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。）
で表される３級アミン化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
３級アミン化合物が、
【化５】
2015214525.tif 000055
から選択される、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
３級アミン化合物が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬合成の中間体として有用なα−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の構造式で表されるperipentonine Cやraxofelast等の医薬、農薬等の生理活性物質の製造中間体として、α−ヘテロシクリル酢酸は有用であり、種々の合成研究が行われている。
【０００３】
【化１】
2015214525.tif 000002
【０００４】
例えば、特許文献１、非特許文献１や２で開示されているように、原料としてα,β-不飽和ケトンやα,β-不飽和エステルを用いて、分子内ヘテロマイケル付加反応により、α−ヘテロシクリル酢酸誘導体を製造する方法が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／０４６１７２
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，ｖｏｌ．１３３，ｐ１６７１１−１６７１３
【非特許文献２】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，２０１３，ｖｏｌ．５２，ｐ１１１１４−１１１１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、α,β−不飽和カルボン酸を原料として、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討した結果、特定の２種類の化合物を触媒として作用させて、下記一般式（１）で表される化合物を用いた分子内マイケル付加反応により、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できることを見出し、発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  一般式（１）：
【０００９】
【化２】
2015214525.tif 000003
【００１０】
（式中、
ｎは１または２を示し；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。）
で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう）を、一般式（３）：
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２    （３）
（式中、
Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で表されるボロン酸（以下、化合物（３）ともいう）、および水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物の存在下、一般式（２）：
【００１１】
【化３】
2015214525.tif 000004
【００１２】
（式中、＊＊は不斉炭素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（２）ともいう）に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
［２］  水素結合供与部位が、
【００１３】
【化４】
2015214525.tif 000005
【００１４】
（式中、
Ｒａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、上記［１］記載の製造方法。
［３］  ３級アミン化合物が、一般式（４）：
【００１５】
【化５】
2015214525.tif 000006
【００１６】
（式中、
Ｒａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよい飽和炭素環を形成してもよく、ＲｄとＲｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｄとＲｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｅとＲｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。）
で表される３級アミン化合物（以下、化合物（４）ともいう）である、上記［１］記載の製造方法。
［４］  ３級アミン化合物が、
【００１７】
【化６】
2015214525.tif 000007
【００１８】
から選択される、上記［１］記載の製造方法。
［５］  ３級アミン化合物が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
【００１９】
［６］  一般式（１）：
【００２０】
【化７】
2015214525.tif 000008
【００２１】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記［１］と同義である。）
で表される化合物を、一般式（３ａ）：
Ａｒａ−Ｂ（ＯＨ）２    （３ａ）
（式中、Ａｒａは２位がＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５で置換されたフェニル基を示し、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−８アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ５とが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。）
で表されるボロン酸（以下、化合物（３ａ）ともいう）の存在下、一般式（２）：
【００２２】
【化８】
2015214525.tif 000009
【００２３】
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「炭化水素基」は通常、Ｃ１−１６炭化水素基を意味し、「Ｃ１−１６炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中、「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、Ｃ１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−４アルキル（基）が好ましく、Ｃ１−２アルキル（基）がより好ましい。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−４アルコキシ(基)が好ましい。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルケニル基が好ましい。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ４−８シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１０アリール基が好ましい。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ７−１３アラルキル基が好ましい。
【００３６】
本明細書中、「複素環基」とは、「芳香族複素環基」または「非芳香族複素環基」を意味する。
【００３７】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示す単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等の５〜８員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５または６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
【００３８】
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示さない単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の３〜８員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５または６員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。
【００４０】
本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（例えば、ベンゼン環、単環式芳香族複素環）または単環式非芳香族環（例えば、シクロアルカン、単環式非芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「環状アミノ基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式環状アミノ基」としては、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５または６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「縮合環状アミノ基」とは、上記単環式環状アミノ基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基、または該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
【００４２】
本明細書中、「含窒素複素環」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式または多環式（縮合）複素環を意味する。
本明細書中、「単環式含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等の４〜８員の芳香族の単環式複素環；
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の非芳香族の単環式複素環が挙げられる。なかでも、５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
本明細書中、「縮合含窒素複素環」とは、上記単環式含窒素複素環が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基、または該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロキナゾリン（例、３，４−ジヒドロキナゾリン）、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン（例、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジン）等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
【００４３】
本明細書中、「飽和炭素環」とは、環構成原子として炭素原子のみからなる、飽和の単環式または多環式（縮合）の炭素環を意味し、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のＣ３−１０シクロアルカンや、それらの縮合環（デカヒドロナフタレン等）等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「飽和含窒素複素環」としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の飽和の単環式含窒素複素環が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい含窒素複素環」、「置換されていてもよい飽和炭素環」および「置換されていてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、以下の置換基Ａが挙げられる。
［置換基Ａ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｃ１−６アルキルオキシ基）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキルオキシ）−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ７−１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ２−６アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ３−８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ４−８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ６−１４アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ７−１６アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ１−３アルレンジオキシ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａでさらに置換されていてもよい。
【００４６】
以下、式の各置換基について説明する。
ｎは１または２を示す。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。
好ましくは、Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
より好ましくは、Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−３アルレンジオキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
【００４８】
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基を示す。
Ａｒは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、および
(2)(i)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ａｒは、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニル基である。
【００４９】
Ｒａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒａは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3)ニトロ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒａは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒａは、さらにより好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００５０】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示す。
Ｙは、好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらに好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらにより好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン、または１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。
Ｙは、特に好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲａと一緒になって、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。
【００５１】
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよい飽和炭素環を形成してもよく、ＲｄとＲｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｄとＲｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、ＲｅとＲｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。
好ましくは、ＲｃおよびＲｄは独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）、または置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、キノリル）であり、
ＲｅおよびＲｆは独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成し、
ＲｄとＲｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
ＲｄとＲｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
ＲｅとＲｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）を形成する。
より好ましくは、ＲｃおよびＲｄは独立して、Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、キノリル）であり、
ＲｅおよびＲｆは独立して
(1)ヒドロキシ基、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成し、
ＲｄとＲｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
ＲｄとＲｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
ＲｅとＲｆとが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）を形成する。
特に好ましくは、ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、かつ、
ＲｃとＲｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、Ｃ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成する。
【００５２】
Ａｒａは、２位がＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５で置換されたフェニル基を示す。
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−８アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ５とが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル）であるか、あるいはＲ４とＲ５とが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成する。
Ｒ４およびＲ５は、より好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）である。
Ａｒａは、好ましくは、２位がＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル）であるか、あるいはＲ４とＲ５とが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成する。）で置換されたフェニル基である。
Ａｒａは、より好ましくは、２位がＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）である。）で置換されたフェニル基である。
【００５３】
本発明の製造方法では、化合物（１）を、化合物（３）および水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物の存在下、化合物（２）に転換する（分子内マイケル付加反応）。
【００５４】
「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」中の水素結合供与部位は特に制限はないが、例えば、
【００５５】
【化９】
2015214525.tif 000010
【００５６】
（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造が挙げられる。
【００５７】
好適な部分構造としては、
【００５８】
【化１０】
2015214525.tif 000011
【００５９】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００６０】
【化１１】
2015214525.tif 000012
【００６１】
が好ましい。
【００６２】
好適な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」としては、化合物（４）が挙げられる。その具体例としては、
【００６３】
【化１２】
2015214525.tif 000013
【００６４】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００６５】
【化１３】
2015214525.tif 000014
【００６６】
が好ましい。
【００６７】
上記の「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」が不斉触媒であると、化合物（２）は光学活性化合物として得られる。
【００６８】
このような光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」の具体例としては、
【００６９】
【化１４】
2015214525.tif 000015
【００７０】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００７１】
【化１５】
2015214525.tif 000016
【００７２】
が好ましい。
例えば、不斉触媒として、
【００７３】
【化１６】
2015214525.tif 000017
【００７４】
を使用した場合、Ｓ体の化合物（２）、即ち、
【００７５】
【化１７】
2015214525.tif 000018
【００７６】
が得られる。
【００７７】
分子内マイケル付加反応において、上記３級アミン化合物の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜３０モル％である。
【００７８】
化合物（３）としては、例えば、
【００７９】
【化１８】
2015214525.tif 000019
【００８０】
のボロン酸触媒等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００８１】
【化１９】
2015214525.tif 000020
【００８２】
が好ましい。
化合物（３）の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜３０モル％である。
【００８３】
分子内マイケル付加反応は、必要により、モレキュラーシーブ、酸化アルミニウム、シリカゲル等の添加剤の存在下で行ってもよい。
添加剤の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１０〜１０００重量％、好ましくは１００〜７００重量％である。
【００８４】
分子内マイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒が好ましく、特にジクロロエタン、メチルtert-ブチルエーテル、四塩化炭素及びそれらの混合物が好ましい。
分子内マイケル付加反応は、通常、化合物（１）、化合物（３）、上記３級アミン化合物および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内マイケル付加反応は、化合物（１）、化合物（３）および上記３級アミン化合物の種類にもよるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）、化合物（３）および上記３級アミン化合物の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜１３０時間、より好ましくは１０〜１２０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００８５】
分子内マイケル付加反応は化合物（３ａ）の存在下で行うこともできる。即ち、化合物（１）を、化合物（３ａ）の存在下、化合物（２）に転換する。
【００８６】
化合物（３ａ）としては、例えば、
【００８７】
【化２０】
2015214525.tif 000021
【００８８】
等が挙げられる。なかでも、収率の点から、
【００８９】
【化２１】
2015214525.tif 000022
【００９０】
が好ましい。
化合物（３ａ）の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜２０モル％である。
【００９１】
分子内マイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトリル溶媒が好ましく、ジクロロエタン、アセトニトリルがより好ましく、特にアセトニトリルが好ましい。
分子内マイケル付加反応は、通常、化合物（１）、化合物（３ａ）および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内マイケル付加反応は、化合物（１）および化合物（３ａ）の種類にもよるが、好ましくは１０〜１３０℃の範囲内、より好ましくは１０〜１２０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）および化合物（３ａ）の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜７２時間、より好ましくは１〜３０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００９２】
分子内マイケル付加反応の原料として使用する化合物（１）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。
【００９３】
Ｒ１とＲ２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物は、以下の方法により製造できる（化合物（１ａ））。
【００９４】
【化２２】
2015214525.tif 000023
【００９５】
（式中の各記号は前記と同義である。）
【００９６】
また、化合物（１ａ）は以下の方法により製造することもできる。
【００９７】
【化２３】
2015214525.tif 000024
【００９８】
（式中の各記号は前記と同義である。）
化合物（３）および化合物（３ａ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。
【００９９】
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。
【０１００】
このような分子内マイケル付加反応によれば、化合物（２）を５０％以上の収率で得ることができる。また、光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」を不斉触媒として使用することにより、光学活性な化合物（２）を得ることができる。
【実施例】
【０１０１】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特段の断りがない限り、全ての非水系の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス容器で行った。溶媒と原料は市販品を精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(230-400 mesh)またはFuji Silysiaシリカゲル(NH, 100-200 mesh)で行い、ゲル浸透クロマトグラフィーはLC-9201で行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(spherical/40-100μm)で行った。反応とクロマトグラフィーフラクションはプレコートシリカゲルプレート(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて分析した。全ての融点は、BUCHI M-565融点測定装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはJASCO FT/IR-4100で測定した。特段の断りがない限り、NMRスペクトルはCDCl3で測定した。1H NMR (500 or 400 MHz)スペクトルは、JEOL ECP-500またはECS-400スペクトルメーターで測定し、化学シフトは内部標準としてTMS(CDCl3中)に対するδ (ppm)で記録した。13C NMR (126 or 100 MHz) スペクトルもまた、JEOL ECP-500またはECS-400スペクトルメーターで測定し、残存するCHCl3シグナルを参照した。1H NMR多重度は次のように報告した: br = broad; m = multiplet; s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; sep = septet。低分解能質量スペクトルは、JMS-HX/HX 110AまたはMS700質量スペクトルメーターで測定した。高分解能質量スペクトルは、JMS-HX/MS700 (FAB)またはESIを装着したShimazu LCMS-IT-TOFで測定した。旋光度は、1cm路長のJASCO P-2200旋光計で測定した。濃度は100 mLに対するグラムとした。[α]D 値は、10−１ deg cm2/gで測定した。エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析で決定した。特段の断りがない限り、全ての原料および溶媒はTokyo Kasei Co.、Aldrich Inc.及び他の業者から入手し、精製せずに使用した。入手できない基質は、以下に示すように、文献の方法に従って調製した。
【０１０２】
参考例１
（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エン酸
【０１０３】
【化２４】
2015214525.tif 000025
【０１０４】
クロマン−２−オール（７３０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．８９ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３６７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エノエート（９１８ｍｇ，７６％，無色油状物）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94 (dt, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ: 166.3, 153.5, 147.4, 130.2, 127.4, 127.3, 123.3, 120.9, 115.2, 80.2, 32.2, 28.8, 28.2 ppm; IR (ATR): 3398, 3018, 2981, 1688 cm-1; HRMS (ESI): calcd. for C15H20O3Na [M+Na]+271.1305, found 271.1306.
【０１０５】
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エノエート（９１８ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。２．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、溶媒を４０℃で留去して、残存するＴＦＡを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エン酸（７１１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。：ｍｐ１１６-１１７℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
1H NMR (acetone-d6) δ: 10.46 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H) ppm; 13C NMR (acetone-d6) δ: 167.4, 155.9, 149.9, 130.9, 128.1, 122.3, 120.4, 115.9, 32.9, 29.6, 29.3 ppm; IR (ATR):3331, 2945, 2861, 1667, 1626 cm-1; HRMS (ESI): calcd. for C11H12O3Na [M+Na]+ 215.0679, found 215.0671. 
参考例２
（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エン酸
【０１０６】
【化２５】
2015214525.tif 000026
【０１０７】
２−アリルフェノール（０．２６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．７３ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ  ２ｎｄ触媒（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４０℃まで加温した。１９時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→４：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エノエート（４３０ｍｇ，９２％）を得た。白色固体；ｍｐ６４-６６℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
1H NMR (CDCl3) δ: 7.15-7.07 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 15.7, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 15.7, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; 13C NMR (CDCl3) δ: 166.8, 154.0, 146.3, 130.6, 128.0, 124.3, 123.4, 120.6, 115.4, 80.6, 33.1, 28.1 ppm; IR (ATR): 3308, 2986, 1676, 1641 cm-1; HRMS (ESI): calcd. for C14H18O3Na [M+Na]+ 257.1148, found 257.1143. 
【０１０８】
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エノエート（８３０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温に戻し、さらに４時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、４０℃で溶媒留去して、残留するＴＦＡを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エン酸（６１２ｍｇ，９７％）を得た。白色固体；ｍｐ１０７-１０８℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
1H NMR (acetone-d6) δ: 7.15-7.04 (m, 3H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 6.9 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (acetone-d6) δ: 167.5, 155.9, 148.5, 131.1, 128.7, 125.4, 122.4, 120.6, 116.0, 33.4 ppm; IR (ATR): 3403, 2981, 2922, 1671, 1638 cm-1; HRMS (ESI): calcd. for C10H9O3 [M-H]-177.0557, found 177.0550. 
【０１０９】
以下の実施例で使用するボロン酸触媒およびアミン触媒を以下に示す。
【０１１０】
【化２６】
2015214525.tif 000027
【０１１１】
【化２７】
2015214525.tif 000028
【０１１２】
実施例１
【０１１３】
【化２８】
2015214525.tif 000029
【０１１４】
参考例１で得られた化合物（１）（１９．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の表１に示す溶媒（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ａ−４ｅ）（２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を表１に示す時間撹拌した後、減圧濃縮した。収率は１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。その結果を表１に示す。
【０１１５】
【表１】
2015214525.tif 000030
【０１１６】
【化２９】
2015214525.tif 000031
【０１１７】
（Ｓ）−２−（クロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 89-90℃(MeCN);
[α]26D +74.0 (c 1.56, CHCl3, for 93% ee);
1H NMR (acetone-d6) δ: 7.06-7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H) ppm;
13C NMR (acetone-d6) δ: 171.9, 155.5, 130.4, 127.9, 122.7, 120.9, 117.3, 73.5, 40.7, 27.7, 25.1 ppm;
IR (ATR): 3040, 2927, 1696 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C11H12NO3Na [M+Na]+ 215.0679, found 215.0675;
HPLC [Chiralpak OJ-3, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.0 min (minor) 11.4 min].
【０１１８】
実施例２
【０１１９】
【化３０】
2015214525.tif 000032
【０１２０】
参考例１〜２と同様の方法により合成した化合物（１）（０．１ｍｍｏｌ）の表２に示す溶媒（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ｅ）（６．４ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を表２に示す温度で加えた。混合物を表２に示す時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（２）を得た。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。その結果を表２に示す。
【０１２１】
【表２】
2015214525.tif 000033
【０１２２】
【化３１】
2015214525.tif 000034
【０１２３】
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 83-84℃(MeCN);
[α]26D +36.8 (c 0.69, CHCl3, for 84% ee);
1H NMR (acetone-d6) δ: 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H) ppm;
13C NMR (acetone-d6) δ: 171.8, 160.1, 128.7, 127.6, 125.9, 121.2, 109.9, 80.0, 40.9, 35.8 ppm;
IR (ATR): 3049, 2962, 2923, 2856, 1703 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C10H10O3Na [M+Na]+ 201.0522, found 201.0520;
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 6.2 min (minor) 6.8 min].
【０１２４】
【化３２】
2015214525.tif 000035
【０１２５】
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 132-133℃(MeCN);
[α]26D +43.5 (c 1.2, CHCl3, for 78% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 2.95-2.92 (2H, m), 2.76-2.73 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 175.7, 158.0, 131.0, 128.4, 127.9, 112.5, 111.1, 78.9, 40.2, 35.1 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C10H8BrO3[M-H]- 254.9662, found 254.9658.;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 8.6 min (minor) 9.9 min].
【０１２６】
【化３３】
2015214525.tif 000036
【０１２７】
（Ｓ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 138-139℃(MeCN);
[α]26D +77.5 (c 0.98, CHCl3, for 94% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.16 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 2.89-2.83 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.7, 8.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.11-2.09 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.3, 153.3, 132.0, 130.2, 123.6, 118.6, 112.4, 72.1 40.1, 26.2, 24.2 ppm;
IR (ATR): 2924, 1711 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C11H10BrO3[M-H]- 268.9819, found 268.9814;
HPLC [Chiralpak IA, ヘキサン/2-propanol = 99/1, 0.2 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 43.2 min (minor) 47.1 min].
【０１２８】
【化３４】
2015214525.tif 000037
【０１２９】
（Ｓ）−２−（６−メチルクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 120-121℃(MeCN);
[α]26D +58.9 (c 0.58, CHCl3, for 93% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.89 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.45-4.42 (1H, m), 2.88-2.83 (2H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68-2.65 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.11-2.08 (1H, m), 1.82-1.80 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.5, 151.9, 129.8, 129.7, 127.9, 121.1, 116.6, 71.9, 40.3, 27.2, 24.3, 20.5 ppm;
IR (ATR): 2924, 1713 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O3[M-H]- 205.0870, found 205.0870;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.6 min (minor) 11.8 min].
【０１３０】
【化３５】
2015214525.tif 000038
【０１３１】
（Ｓ）−２−（６−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 108-109℃(MeCN);
[α]25D +76.1 (c 0.74, CHCl3, for 93% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.74 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 3.74 (3H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 2.12-2.07 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.5, 153.4, 148.3, 122.0, 117.4, 113.9, 113.3, 71.8, 55.7, 40.2, 27.1, 24.6 ppm;
IR (ATR): 2933, 1713 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O4[M-H]- 221.0819, found 221.08221;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.6 min (minor) 11.8 min].
【０１３２】
【化３６】
2015214525.tif 000039
【０１３３】
（Ｓ）−２−（７−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 62-64℃;
[α]25D +89.2 (c 0.89, CHCl3, for 96% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.86-2.79 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.82-1.78 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.3, 159.0, 154.9, 129.9, 113.5, 107.6, 101.4, 72.1, 55.3, 40.2, 27.2, 23.6 ppm;
IR (ATR): 2932, 1711 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O4[M-H]- 221.0819, found 221.0815;
HPLC [Chiralpak OJ-3, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 17.5 min (minor) 19.7 min].
【０１３４】
実施例３
【０１３５】
【化３７】
2015214525.tif 000040
【０１３６】
参考例１と同様の方法により合成した化合物（１）（２３．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ／ＣＣｌ４（１：２，１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ｅ）（６．４ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物（２）を得た。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。収率は９４％、エナンチオマー過剰率は９４％ｅｅであった。
【０１３７】
（Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロマン−６−イル）酢酸
白色固体; mp 122-124℃(MeCN);
[α]26D+59.0 (c 0.40, CHCl3, for 94% ee);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.49 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.86 (2H, s), 4.43-4.37 (1H, m), 2.83-2.80 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 2.07-2.05 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.4, 148.7, 146.4, 141.5, 112.8, 108.1, 100.8, 98.7, 71.9, 40.2, 27.1, 24.3 ppm;
IR (ATR): 3251, 2925, 1715 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H12O5Na [M+Na]+259.0577, found 259.0567;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.9 min (minor) 12.7 min].
【０１３８】
実施例４
【０１３９】
【化３８】
2015214525.tif 000041
【０１４０】
参考例１〜２と同様の方法により合成した化合物（１）（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ｂ）（２．４ｍｇ，１０ｍｏｌ％、０．０１ｍｍｏｌ）を表３に示す温度で加えた。混合物を表３に示す時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（２）を得た。その結果を表３に示す。
【０１４１】
【表３】
2015214525.tif 000042
【０１４２】
【化３９】
2015214525.tif 000043
【０１４３】
２−（２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 83-84℃(MeCN);
1H NMR (acetone-d6) δ: 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H) ppm;
13C NMR (acetone-d6) δ: 171.8, 160.1, 128.7, 127.6, 125.9, 121.2, 109.9, 80.0, 40.9, 35.8 ppm;
IR (ATR): 3049, 2962, 2923, 2856, 1703 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C10H10O3Na [M+Na]+ 201.0522, found 201.0520;
【０１４４】
【化４０】
2015214525.tif 000044
【０１４５】
２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 132-133℃(MeCN);
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 2.95-2.92 (2H, m), 2.76-2.73 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 175.7, 158.0, 131.0, 128.4, 127.9, 112.5, 111.1, 78.9, 40.2, 35.1 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C10H8BrO3 [M-H]- 254.9662, found 254.9658.;
【０１４６】
【化４１】
2015214525.tif 000045
【０１４７】
２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 102-103℃(MeCN);
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.28-5.21 (1H, m), 3.57-3.54 (1H, m), 3.09-3.02 (2H, m), 2.80-2.77 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.0、156.2、131.3, 127.4, 124.0, 122.1, 102.7, 78.8, 40.2, 36.2 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C10H8BrO3 [M-H]- 254.9662, found 254.9662.
【０１４８】
【化４２】
2015214525.tif 000046
【０１４９】
２−（クロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 89-90℃(MeCN);
1H NMR (acetone-d6) δ: 7.06-7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H) ppm;
13C NMR (acetone-d6) δ: 171.9, 155.5, 130.4, 127.9, 122.7, 120.9, 117.3, 73.5, 40.7, 27.7, 25.1 ppm;
IR (ATR): 3040, 2927, 1696 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C11H12NO3Na [M+Na]+ 215.0679, found 215.0675; 
【０１５０】
【化４３】
2015214525.tif 000047
【０１５１】
２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 138-139℃(MeCN);
1H NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.16 (2H, m), 6.69 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 2.89-2.83 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.7, 8.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.11-2.09 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.3, 153.3, 132.0, 130.2, 123.6, 118.6, 112.4, 72.1 40.1, 26.2, 24.2 ppm;
IR (ATR): 2924, 1711 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C11H10BrO3[M-H]- 268.9819, found 268.9814;
【０１５２】
【化４４】
2015214525.tif 000048
【０１５３】
２−（６−メチルクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 120-121℃(MeCN);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.45-4.42 (1H, m), 2.88-2.83 (2H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68-2.65 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.11-2.08 (1H, m), 1.82-1.80 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.5, 151.9, 129.8, 127.9, 121.1, 116.6, 71.9, 40.3, 27.2, 24.3, 20.5 ppm;
IR (ATR): 2924, 1713 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O3[M-H]- 205.0870, found 205.0870;
【０１５４】
【化４５】
2015214525.tif 000049
【０１５５】
２−（６−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 108-109℃(MeCN);
1H NMR (CDCl3) δ: 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 3.74 (3H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 2.12-2.07 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.5, 153.4, 148.3, 122.0, 117.4, 113.9, 113.3, 71.8, 55.7, 40.2, 27.1, 24.6 ppm;
IR (ATR): 2933, 1713 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O4[M-H]- 221.0819, found 221.08221;
【０１５６】
【化４６】
2015214525.tif 000050
２−（７−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
【０１５７】
白色固体; mp 62-64℃;
1H NMR (CDCl3) δ: 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.86-2.79 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.82-1.78 (1H, m) ppm;
13C NMR (CDCl3) δ: 176.3, 159.0, 154.9, 129.9, 113.5, 107.6, 101.4, 72.1, 55.3, 40.2, 27.2, 23.6 ppm;
IR (ATR): 2932, 1711 cm-1;
HRMS (ESI): calcd. for C12H13O4 [M-H]- 221.0819, found 221.0815; 
【０１５８】
本発明によれば、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できるので、peripentonine Cやraxofelast等の医薬、農薬等の合成に非常に有用である。