(57)【要約】      （修正有）【課題】２，３−二置換アクリル酸誘導体を環化させることによる１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の位置選択的な合成、及び、その合成方法における中間体として作られるヒドラゾン類の提供。【解決手段】２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体をＮ−アルキルヒドラゾンと反応させ、アクリル酸ヒドラゾンをハロゲン化アシルでアシル化する、又はα，α−ジハロアミンでイミノアルキル化することで得られた中間体を環化させて式（Ｉ）で表される1-アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を生成させる合成方法。2015071615.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015071615.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、下記段階（Ａ）と（Ｄ）又は下記段階（Ｂ）と（Ｄ）又は下記段階（Ｃ）と（Ｄ）からなる反応系列のうちの少なくとも１を含んでいる、前記方法：
（Ａ）  式（ＩＩ）
【化２】
2015071615.tif 000023
〔式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮ＋Ｒ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもでき；
Ａは、ＯＲ１２、ＳＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表される２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体
を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2015071615.tif 000024
〔式中、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表されるＮ−アルキルヒドラゾンと反応させること；
（Ｂ）  式（ＶＩ）
【化４】
2015071615.tif 000025
で表されるアクリル酸ヒドラゾンを、式（Ｘ）
【化５】
2015071615.tif 000026
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される〕
で表されるハロゲン化アシルでアシル化すること；
（Ｃ）  上記式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンを、式（ＸＩ）
【化６】
2015071615.tif 000027
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される〕
で表されるα，α−ジハロアミンでイミノアルキル化すること；
（Ｄ）  段階（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）で得られた中間体を環化させて、式（Ｉ）で表される３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を生成させること。
【請求項２】
段階（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の中間体として、式（ＶＩ）
【化７】
2015071615.tif 000028
〔式中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ及びＺは、上記意味を有する〕
で表される２−アシル化ヒドラジノアクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化ヒドラジノアクリル酸誘導体が形成されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応系列が段階（Ａ）と段階（Ｄ）からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応系列が段階（Ｂ）と段階（Ｄ）からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記反応系列が段階（Ｃ）と段階（Ｄ）からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
段階（Ｂ）における式（Ｘ）で表されるハロゲン化アシルが、ジフルオロアセチルフルオリド及びジフルオロアセチルクロリドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
段階（Ｃ）における式（ＸＩ）で表されるα，α−ジハロアミンが、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で表される２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体が、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチル、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、エチル−（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセトニトリル、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル、Ｎ−１−（トリフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド、Ｎ−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−１−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表されるＮ−アルキルヒドラゾンが、１−メチル−２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１−フェニルエチリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルプロピリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１−メチルプロピリデン）ヒドラジン、１−シクロヘキシリデン−２−メチルヒドラジン、１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジン、１−（ジフェニルメチリデン）−２−メチルヒドラジン、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
段階（Ｂ）及び段階（Ｃ）における式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンが、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、（２Ｚ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸プロピル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エンニトリル及び３−［１−エチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）
【化８】
2015071615.tif 000029
〔式中、ラジカルＲ１〜Ｒ８、Ｙ及びＺは、上記意味を有する〕
で表される、２−アシル化アクリル酸ヒドラゾン又は２−イミノアルキル化アクリル酸ヒドラゾン。
【請求項１２】
式（ＶＩＩａ）
【化９】
2015071615.tif 000030
〔式中、ラジカルＲ１〜Ｒ８及びＹは、上記意味を有する〕
で表される、２−アシルアクリル酸ヒドラゾン。
【請求項１３】
式（ＶＩＩｂ）
【化１０】
2015071615.tif 000031
〔式中、ラジカルＲ１〜Ｒ８及びＹは、上記意味を有する〕
で表される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−二置換アクリル酸誘導体を環化させることによる、１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の位置選択的な合成方法、及び、その合成方法において中間体として形成されるヒドラゾン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＩ）（Ｙ＝ＣＯＯＡｌｋ、Ｚ＝Ｏ）で表される２−ジハロアシル−３−ジアルキルアミノアクリル酸エステルは、殺菌活性化合物の前駆物質であるジハロメチル置換ピラゾリルカルボン酸誘導体を調製するための有用な中間体である（ｃｆ．  ＷＯ  ０３／０７０７０５）。
【０００３】
ピラゾールカルボン酸誘導体は、通常、２つの脱離基（Ｚ及びＡ）を有しているアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることによって調製する。
【０００４】
モノアルキルヒドラジン類との反応によって、主に、１−アルキルピラゾール類が得られる。しかしながら、その環化は、多くの場合、位置選択的ではない。結果として、基体と反応条件に応じて、望ましくない５−アルキルピラゾール類が、１０〜８０％の量で形成される（スキーム１を参照されたい）。
【０００５】
【化１】
2015071615.tif 000002
【０００６】
１位が置換されていないピラゾール誘導体をアルキル化することによる１−アルキルピラゾールカルボン酸誘導体の合成も、多くの場合、両方の位置異性体の形成を伴って進行する（スキーム２を参照されたい）。
【０００７】
【化２】
2015071615.tif 000003
【０００８】
フルオロハロアルキルピラゾールカルボン酸類を調製するための代替的な経路は、アルキルヒドラジン類による、例えば、４，４−ジクロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエートの環化と、それに続く、ハロゲン交換である。
【０００９】
ＷＯ  ２００５／０４２４６８には、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステル類と反応させた後、アルキルヒドラジン類を用いてそれらを環化させることによる、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル類の調製方法が開示されている。
【００１０】
欧州特許出願第０７１１７２３２．４号（まだ、公表されていない）には、酸フッ化物をジアルキルアミノアクリル酸誘導体と反応させることによるＨＣｌ非含有２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル類の調製方法が記載されている。その調製方法は、塩基の非存在下において実施することが可能であり、その結果として、ハロゲン化物塩を除去する必要がない。
【００１１】
ＷＯ  ２００８／０９２５８３には、α，α−フルオロアミン類をルイス酸の存在下でアクリル酸誘導体と反応させた後、それらをアルキルヒドラジン類と反応させることによる、３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製方法が記載されている。
【００１２】
ＷＯ  ２００６／０９０７７８には、水及び塩基の存在下でメチルヒドラジンを用いて２−アルコキシメチレンフルオロアシルアセテートを環化させることによる、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾールカルボン酸エステル類の調製方法が開示されている。
【００１３】
しかしながら、上記調製方法は、全て、当該環化が低温であっても不充分な位置選択性でしか進行しないという不利点を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７０７０５号
【特許文献２】国際公開第２００５／０４２４６８号
【特許文献３】欧州特許出願公開第０７１１７２３２．４号明細書
【特許文献４】国際公開第２００８／０９２５８３号
【特許文献５】国際公開第２００６／０９０７７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記従来技術に鑑みて、本発明の目的は、上記不利点を有さない調製方法、要するに、１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体に位置選択的に到達する調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的は、式（Ｉ）
【００１７】
【化３】
2015071615.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製するための、下記段階（Ａ）と（Ｄ）又は下記段階（Ｂ）と（Ｄ）又は下記段階（Ｃ）と（Ｄ）からなる反応系列のうちの少なくとも１を含む方法によって達成された：
（Ａ）  式（ＩＩ）
【００１８】
【化４】
2015071615.tif 000005
〔式中、
Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮ＋Ｒ１０Ｒ１１からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもでき；
Ａは、ＯＲ１２、ＳＲ１２及びＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表される２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体
を、式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化５】
2015071615.tif 000006
〔式中、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる〕
で表されるＮ−アルキルヒドラゾンと反応させること；
（Ｂ）  式（ＶＩ）
【００２０】
【化６】
2015071615.tif 000007
で表されるアクリル酸ヒドラゾンを、式（Ｘ）
【００２１】
【化７】
2015071615.tif 000008
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される〕
で表されるハロゲン化アシルでアシル化すること；
（Ｃ）  上記式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンを、式（ＸＩ）
【００２２】
【化８】
2015071615.tif 000009
〔式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される〕
で表されるα，α−ジハロアミンでイミノアルキル化すること；
（Ｄ）  段階（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）で得られた中間体を環化させて、式（Ｉ）で表される３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を生成させること。
【００２３】
驚くべきことに、本発明による条件下において、式（Ｉ）で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を、良好な収率で、良好な位置選択性で、且つ、高い純度で、調製することが可能である。かくして、本発明による調製方法は、従来技術において記述された調製方法の上記不利点を克服する。
【００２４】
一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。ここで、フッ素、塩素及び臭素を使用するのが好ましく、フッ素及び塩素を使用するのが特に好ましい。
【００２５】
場合により置換されていてもよい基は、一置換されていても又は多置換されていてもよく、多置換の場合、その置換基は同一であっても又は異なっていてもよい。
【００２６】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣ１２からなる群から選択される。
【００２７】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。
【００２８】
本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に別途定義されていない限り、３〜８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基であり、ここで、該基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。さらに、本発明によるシクロアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ−（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。
【００２９】
特に、この定義は、例えば、意味としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを包含する。
【００３０】
Ｃ１−１２−アルキルの定義は、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどを包含する。
【００３１】
本発明に関連して、アルケニル基は、特に別途定義されていない限り、少なくとも１の単一不飽和（二重結合）を含んでいて、１若しくは２以上の単一若しくは二重の不飽和又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。
【００３２】
Ｃ２−１２−アルケニルの定義は、アルケニル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブト−１−エニル（クロチル）、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル；ヘキス−１−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、ヘキス−５−エニル；ヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、ヘプト−４−エニル、ヘプト−５−エニル、ヘプト−６−エニル；オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、オクト−４−エニル、オクト−５−エニル、オクト−６−エニル、オクト−７−エニル；ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、ノン−５−エニル、ノン−６−エニル、ノン−７−エニル、ノン−８−エニル；デク−１−エニル、デク−２−エニル、デク−３−エニル、デク−４−エニル、デク−５−エニル、デク−６−エニル、デク−７−エニル、デク−８−エニル、デク−９−エニル；ウンデク−１−エニル、ウンデク−２−エニル、ウンデク−３−エニル、ウンデク−４−エニル、ウンデク−５−エニル、ウンデク−６−エニル、ウンデク−７−エニル、ウンデク−８−エニル、ウンデク−９−エニル、ウンデク−１０−エニル；ドデク−１−エニル、ドデク−２−エニル、ドデク−３−エニル、ドデク−４−エニル、ドデク−５−エニル、ドデク−６−エニル、ドデク−７−エニル、ドデク−８−エニル、ドデク−９−エニル、ドデク−１０−エニル、ドデク−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。
【００３３】
本発明に関連して、シクロアルケニル基は、特に別途定義されていない限り、３〜８個の炭素環員及び少なくとも１の二重結合を有する単環式非芳香族炭化水素基であり、ここで、該基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。さらに、本発明によるシクロアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ−（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。
【００３４】
特に、この定義は、例えば、意味としてシクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプタ−１，３−ジエン−１−イルなどを包含する。
【００３５】
本発明に関連して、アルキニル基は、特に別途定義されていない限り、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含んでいて、１若しくは２以上の単一若しくは二重の不飽和又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ１−１２−アルキル基である。
【００３６】
Ｃ２−１２−アルキニルの定義は、アルキニル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−イニル、及び、プロプ−２−イニル。
【００３７】
本発明に関連して、アリール基は、特に別途定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族炭化水素基であり、ここで、該芳香族炭化水素基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。
【００３８】
Ｃ５−１８−アリールの定義は、５〜１８個の骨格原子［ここで、炭素原子はヘテロ原子で置き換えられていてもよい］を有するアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、及び、１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。
【００３９】
本発明に関連して、アリールアルキル基（アラルキル基）は、特に別途定義されていない限り、アリール基で置換されているアルキル基であり、ここで、それは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、並びに、該アリール骨格又は該アルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、また、−Ｒ’基、ハロゲン−（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。
【００４０】
Ｃ７−１９−アラルキル基の定義は、該骨格及び該アルキレン鎖において合計で７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてベンジル及びフェニルエチルを包含する。
【００４１】
本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）は、特に別途定義されていない限り、アルキル基で置換されているアリール基であり、ここで、それは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、並びに、該アリール骨格又は該アルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、また、−Ｒ’基、ハロゲン−（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。
【００４２】
Ｃ７−１９−アルキルアリール基の定義は、該骨格及び該アルキレン鎖において合計で７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてトリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，５−ジメチルフェニルを包含する。
【００４３】
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリール基及びアラルキル基は、（特に別途定義されていない限り）Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される、１個以上のヘテロ原子をさらに含み得る。ここで、該ヘテロ原子は、示されている炭素原子に取って代わる。
【００４４】
適切な場合には、本発明による化合物は、種々の可能な異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ）の混合物として存在することができ、また、光学異性体の混合物としても存在することができ、適切な場合には、互変異性体の混合物としても存在することができる。開示され、特許請求されているのは、Ｅ異性体とＺ異性体の両方、さらに、トレオ異性体とエリトロ異性体の両方、及び、光学異性体、それら異性体の任意の混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
下記スキーム３は、本発明による調製方法の個々の変形態様について要約している。
【００４６】
【化９】
2015071615.tif 000010
【００４７】
本発明の調製方法によって得ることができる１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体は、式（Ｉ）
【００４８】
【化１０】
2015071615.tif 000011
で表される化合物である。
【００４９】
本発明によれば、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２は、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル及び１，２，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、メチル又はエチルである。
【００５２】
段階（Ａ）
反応段階（Ａ）と反応段階（Ｄ）を組み合わせた結果である本発明の調製方法の第１の実施形態では、最初に、式（ＩＩ）で表される２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体を式（ＩＩＩ）で表されるＮ−アルキルヒドラゾンと反応させる（スキーム４）。次に、段階（Ａ）で形成された中間体を環化させて、式（Ｉ）で表される３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を得る（段階（Ｄ））。
【００５３】
【化１１】
2015071615.tif 000012
【００５４】
本発明に従って反応段階（Ａ）の結果として生じ得る可能な中間体は、式（ＶＩＩ）
【００５５】
【化１２】
2015071615.tif 000013
で表されるアクリルヒドラゾンである。
【００５６】
この式には、特に、式（ＶＩＩａ）で表される２−アシルヒドラジノプロプ−２−エノエート及び式（ＶＩＩｂ）で表されるヒドラジノアミニウム塩が包含される。
【００５７】
【化１３】
2015071615.tif 000014
上記式中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ８〜Ｒ１１及びＹは、上記意味を有し、並びに、上記式は、Ｃｌ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＦ６−及びＡｌＣｌ４−からなる群から選択される対イオン（アニオン−）を場合により有している。
【００５８】
本発明による段階（Ａ）は、好ましくは、−２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋７０℃の温度で実施する。
【００５９】
本発明による段階（Ａ）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、高揮発性ジアルキルアミン類を除去するために減圧下で実施することも可能である。
【００６０】
反応時間は決定的ではなく、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間から数時間までの間の範囲から選択することができる。
【００６１】
本発明による段階（Ａ）を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体を、０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは、０．５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ、特に好ましくは、等モル量の式（ＩＩＩ）で表されるヒドラゾンと反応させる。
【００６２】
好ましくは、溶媒に溶解させた式（ＩＩＩ）で表されるヒドラゾンを最初に入れ、式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体を添加する。しかしながら、その順番を逆にすることも可能である。
【００６３】
該反応は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ＨＣｌ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＮａなどの触媒を添加することにより、促進することができる。
【００６４】
後処理及び中間体の単離は、一般に必要ではない。段階（Ａ）から得られ得る反応混合物は、直ぐに又は貯蔵後、環化段階（Ｄ）に使用することができる。
【００６５】
式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体は、該従来技術に関連して上記で記載した調製方法によって得ることができる。
【００６６】
本発明に関連して、好ましくは、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチル、エチル−（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセトニトリル、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル、Ｎ−１−（トリフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、Ｎ−１−（ジフルオロメチル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−１−（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）プロプ−２−エン−１−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドからなる群から選択される式（ＩＩ）で表される２−アシル化アクリル酸誘導体又は２−イミノアルキル化アクリル酸誘導体を使用する。
【００６７】
本発明に関連して、式（ＩＩＩ）で表されるＮ−アルキルヒドラゾンは、好ましくは、１−メチル−２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１，２，２−トリメチルプロピリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１−メチルプロピリデン）ヒドラジン、１−シクロヘキシリデン−２−メチルヒドラジン、１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジン、１−メチル−２−（１−フェニルエチリデン）ヒドラジン、１−（ジフェニルメチリデン）−２−メチルヒドラジン、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブタン酸エチルからなる群から選択される。
【００６８】
式（ＩＩＩ）で表されるＮ−アルキルヒドラゾン類は、文献（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  （１９６８），  ４（６），  ９８６−９２）に記載されており、式（ＶＩＩＩ）で表される市販されているヒドラジンを式（ＩＸ）で表されるカルボニル化合物と反応させることによって得ることができる（スキーム５を参照されたい）。
【００６９】
【化１４】
2015071615.tif 000015
【００７０】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＩＸ）の中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、また、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２基からなる群から選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい５員又は６員の環［ここで、該環は、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］を形成することもできる。
【００７１】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＩＸ）の中のラジカルは、以下の好ましい意味を有する：
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トリル、シクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トリル、シクロヘキシルからなる群から選択される。
【００７２】
あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成することもできる。
【００７３】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＩＸ）の中のラジカルは、以下の特に好ましい意味を有する：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルからなる群から選択される。
【００７４】
本発明によれば、好ましくは、アセトン、ベンゾフェノン、ピナコロン、シクロヘキサノン、ベンズアルデヒドからなる群から選択される式（ＩＸ）で表されるケトンを使用し、特に好ましくは、アセトン及びベンズアルデヒドを使用する。
【００７５】
本発明による調製方法のさらなる有利点は、式（ＩＩＩ）で表されるＮ−メチルヒドラゾンを調製するために、水性メチルヒドラジン溶液を使用することが可能であって、ロケット燃料としても使用される爆発性濃メチルヒドラジンを必ずしも必要としないという事実である。
【００７６】
反応段階（Ｂ）と（Ｄ）又は反応段階（Ｃ）と（Ｄ）を組み合わせたときの結果である本発明の調製方法の２つのさらなる実施形態では、式（ＶＩ）で表されるアクリル酸誘導体をアシル化（段階（Ｂ））するか又はイミノアルキル化（段階（Ｃ））し、最後に環化させて、式（Ｉ）で表される３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を生成させる（段階（Ｄ））。
【００７７】
段階（Ｂ）：アシル化
本発明による調製方法の一実施形態では、下記スキーム６に従って、式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンを式（Ｘ）で表されるハロゲン化ハロアルキルカルボニルでアシル化して、式（ＶＩＩａ）で表される２−アシルアクリル酸ヒドラゾンを生成させる。式（Ｘ）において、Ｒ２は、上記意味を有し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒからなる群から選択されるハロゲン原子であり、好ましくは、Ｆ及びＣｌからなる群から選択されるハロゲン原子であり、特に好ましくは、Ｆである。
【００７８】
本発明に関連して、使用するアシル化剤は、好ましくは、ジフルオロアセチルクロリド、ジフルオロ酢酸無水物、ジフルオロアセチルフルオリド、トリフルオロアセチルクロリド及びトリフルオロアセチルフルオリドからなる群から選択される式（Ｘ）で表されるハロゲン化ハロアルキルカルボニルである。
【００７９】
段階（Ｂ）で使用する式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンは、好ましくは、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、（２Ｚ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸プロピル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エンニトリル及び３−［１−エチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチルからなる群から選択される。
【００８０】
【化１５】
2015071615.tif 000016
【００８１】
本発明によれば、該アシル化は、大気圧下、−２０℃〜＋１５０℃の温度で、好ましくは、−２０℃〜＋１００℃の温度で、特に好ましくは、−１０℃〜５０℃で実施する。
【００８２】
反応時間は決定的ではなく、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間から数時間までの間の範囲から選択することができる。
【００８３】
本発明によれば、１ｍｏｌの式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンを、０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは、１．２ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ、特に好ましくは、等モル量の式（Ｘ）で表されるハロゲン化ハロアルキルカルボニルと反応させる。
【００８４】
好ましくは、溶媒に溶解させた式（ＶＩ）で表されるヒドラジノアクリル酸誘導体を最初に入れ、式（Ｘ）で表されるハロゲン化ハロアルキルカルボニルを添加する。しかしながら、逆の順番も可能である。
【００８５】
該アシル化は、好ましくは、塩基の存在下で実施する。ここで、以下のものが好ましい：有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）及びアルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ。
【００８６】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド；又は、スルホン類、例えば、スルホラン。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを使用し、極めて特に好ましくは、トルエン又はキシレンを使用する。
【００８７】
本発明に従って反応段階（Ｂ）から生じ得る、可能性のある中間体は、通常、式（ＶＩＩａ）で表される２−アシルヒドラジノアクリル酸誘導体である。
【００８８】
形成された該中間体は、前もって後処理をすることなく、環化段階（段階（Ｄ））に使用することができる。
【００８９】
あるいは、該中間体は、適切な後処理段階と適切な場合にはさらなる精製によって、単離することが可能であり、そして、それらは、さらに後の時点で、環化段階（段階（Ｄ））に使用することができる。
【００９０】
式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンは、文献（「Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．  １９７５，  １０８（７），  ２１６１−２１７０」及び「Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ（１９７６），（１−２，  Ｐｔ．２）、２６０−４」を参照されたい）に記載されており、それらは、下記スキーム７又はスキーム８に準じて調製することができる。
【００９１】
【化１６】
2015071615.tif 000017
【００９２】
段階（Ｃ）：イミノアルキル化
本発明による調製方法のさらなる実施形態では、下記スキーム９に従って、式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンを式（ＸＩ）で表される少なくとも１種類のα，α−ジハロアミンでイミノアルキル化して、式（ＶＩＩｂ）で表されるヒドラジノアミニウム塩を生成させる。式（ＸＩ）において、Ｘ及びＲ２は、上記意味を有する。
【００９３】
【化１７】
2015071615.tif 000018
【００９４】
スキーム９において、［Ｌ］は、ルイス酸である。
【００９５】
本発明に関連して、使用する式（ＸＩ）で表されるイミノアルキル化剤は、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（イシカワ試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又は１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ試薬）であり得る。ここで、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンが好ましく、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンが特に好ましい。
【００９６】
段階（Ｃ）において使用する式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンは、好ましくは、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、（２Ｚ）−３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸プロピル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸エチル、３−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブタン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチル、（２Ｅ）−３−［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エンニトリル及び３−［１−エチル−２−（プロパン−２−イリデン）ヒドラジニル］プロプ−２−エン酸メチルからなる群から選択される。
【００９７】
本発明による調製方法の好ましい実施形態では、該α，α−ジハロアミンを最初にルイス酸［Ｌ］（例えば、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｂＦ５、ＺｎＣｌ２、ＰＦ５）と反応させ、次いで、式（ＶＩ）で表されるヒドラジノアクリル酸エステルと塩基の混合物を、それだけで添加するか、又は、適切な溶媒に溶解させて添加する。
【００９８】
有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、アルキルピリジン類、ホスファゼン類及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）及びアルコキシド、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどが好ましい。
【００９９】
式（ＸＩ）で表されるα，α−ジハロアミンと式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンの反応は、通常、−５０℃〜７０℃、好ましくは、−２０℃〜６０℃、特に好ましくは、−１０℃〜５０℃の温度で実施する。
【０１００】
該反応は、減圧下、大気圧下、又は、高圧下で実施することが可能であり、好ましくは、大気圧下で実施する。
【０１０１】
該反応は、溶媒の非存在下で実施することができるか、又は、溶媒中で実施することができる。該反応は、好ましくは、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：脂肪族及び芳香族の炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン、該脂肪族及び芳香族の炭化水素はフッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）若しくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル若しくはフェニルニトリル；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；又は、それら溶媒の混合物。アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ及び酢酸エチルが特に好ましい。
【０１０２】
該塩基及び式（ＶＩ）で表されるアクリル酸ヒドラゾンは、式（ＸＩ）で表されるα，α−ジハロアミンに基づいて、好ましくは、等モル量で使用する。該塩基は、過剰量で使用することも可能である。本発明によれば、「塩基：ヒドラジノアクリル酸誘導体」の比率は、１．５：１〜０．９：１、好ましくは、１．４：１〜０．９：１、特に好ましくは、１．３：１〜１．０５：１である。
【０１０３】
該α，α−ジハロアミン類は加水分解を受けやすいので、該反応は、水を含んでいない装置内で、不活性ガス雰囲気下で実施すべきである。
【０１０４】
本発明に従って反応段階（Ｃ）から生じ得る、可能性のある中間体は、通常、式（ＶＩＩｂ）で表されるヒドラジノアミニウム塩である。
【０１０５】
形成された該中間体は、前もって後処理をすることなく、環化段階（段階（Ｄ））に使用することができる。
【０１０６】
あるいは、該中間体は、適切な後処理段階と適切な場合にはさらなる精製によって、単離することが可能であり、そして、それらは、さらに後の時点で、環化段階（段階（Ｄ））に使用することができる。
【０１０７】
段階（Ｄ）：環化
本発明によれば、段階（Ａ）、段階（Ｂ）又は段階（Ｃ）から得られ得る中間体の環化は、大気圧下で、−２０℃〜＋１５０℃の温度で、好ましくは、−１０℃〜＋１００℃の温度で、特に好ましくは、−１０℃〜５０℃で実施する。
【０１０８】
反応時間は決定的ではなく、バッチサイズに応じて、比較的広い範囲から選択することができる。
【０１０９】
本発明によれば、閉環してピラゾールとすることは、酸の存在下で実施する。ここで、カルボニル化合物Ｒ８Ｒ９Ｃ＝Ｏが切断される。そのカルボニル化合物は、分離して、式（ＩＩＩ）で表されるヒドラゾンの調製に再利用することができる。
【０１１０】
通常、段階（Ｄ）は、段階（Ａ）、段階（Ｂ）又は段階（Ｃ）の後で、溶媒を交換することなく実施する。
【０１１１】
理想的には、本発明による調製方法の全ての反応段階は、同一の溶媒の中で実施する。
【０１１２】
適切な溶媒は、例えば、以下のものである：脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素、例えば、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン、及び、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール；ニトリル類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド；又は、スルホン類、例えば、スルホラン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール。特に好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又はエタノールを使用し、極めて特に好ましくは、エタノール、トルエン、キシレン及び水を使用する。
【０１１３】
適切な酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨからなる群から選択され；ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４が特に好ましい。
【０１１４】
該反応が完了した後、例えば、溶媒を除去し、生成物を濾過により単離するか、又は、最初に水で抽出し、有機相を分離し、溶媒を蒸留によって除去する。
【０１１５】
本発明による調製方法について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。しかしながら、それら実施例は、限定的なものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１６】
調製実施例
実施例１：  ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０１１７】
【化１８】
2015071615.tif 000019
５．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−（エトキシメチリデン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを最初に２５ｍＬのアセトニトリルの中に入れ、２．２５ｇの（１−メチルエチリデン）ヒドラゾンを５分間かけて添加する。その混合物をＲＴで１時間撹拌し、０．５ｍＬの１０％濃度のＨＣｌを添加する。ＧＣは、１種類のみの異性体を示す。その混合物を濃縮し、生成物を冷水で洗浄する。収量：４．８３ｇ（９４％）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１１７．２（ｄ）ｐｐｍ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５（ｔ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｋｗ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１８】
実施例２：
実施例１から逸脱して、メチル２−（１−メチルエチリデン）ヒドラゾンを使用する。収率：９２％。
【０１１９】
実施例３：
４８．８ｇの１，２，２−テトラフルオロエチルジメチルアミンを最初に５００ｍＬのアセトニトリルの中に入れ、３３０ｇのＢＦ３（ＣＨ３ＣＮ中の１９％濃度の溶液）をゆっくりと添加する。次に、５５ｇの３−［１−メチル−２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジノ］プロプ−２−エン酸エチルを１５〜２０分間かけて計量供給し、得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。１ｍＬのＨＣｌをその混合物に添加し、減圧下にアセトニトリルを除去する。形成された淡黄色の沈澱物を水で洗浄し、乾燥させる。収量：５８ｇ（理論値の９４％）、ｍ．ｐ．６４〜６５℃、ｗ．ｗ．％９９％。
【０１２０】
実施例４：  ３−（クロロフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０１２１】
【化１９】
2015071615.tif 000020
【０１２２】
実施例１から逸脱して、２−（エトキシメチリデン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートを使用する。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１３３．８（ｄ，Ｊ＝４７．５）ｐｐｍ。
【０１２３】
実施例５：  ４，４−ジフルオロ−２−｛［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジノ］メチリデン｝−３−オキソブタン酸エチル
【０１２４】
【化２０】
2015071615.tif 000021
【０１２５】
６．２ｇの２−メチル−１−フェニルヒドラゾン及び９．３ｇの２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを最初に１００ｍＬのトルエンの中に入れ、５．７ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その反応混合物を、次いで、３５〜４０℃で加熱し、同温度で８時間撹拌する。塩を分離し、次いで、減圧下に溶媒を除去する。これにより、４，４−ジフルオロ−２−｛［１−メチル−２−（フェニルメチリデン）ヒドラジノ］メチリデン）−３−オキソブタン酸エチルが固体として得られる（収率９１％）。ＮＭＲによる異性体比は，５３／３９％である。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７８Ｋ，ＣＤＣＮ３）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｔ，１Ｈ）；６．３７（ｔ，１Ｈ）；７．４−７．９８（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。
【外国語明細書】
2015071615000001.pdf