(57)【要約】【課題】温和な条件での末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。【解決手段】以下の工程を含む、一般式（１）ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（ｎは１〜４５０の整数）の化合物の製造方法：［工程１］  一般式（２）ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）kＨ（ｋは２〜５の整数）の化合物から一般式（３）ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）k-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+の化合物を得る工程；［工程２］  一般式（３）の化合物から一般式（４）ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+の化合物を得る工程；［工程３］  一般式（４）の化合物をアクリロニトリルと反応させ一般式（５）ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＮの化合物を得る工程；及び［工程４］  一般式（５）の化合物を還元し、一般式（１）の化合物を得る工程。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
［工程１］〜［工程４］を含む、下記一般式（１）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法：
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2    （１）
（一般式（１）中、ｎは１〜４５０の整数を表す）
［工程１］  下記一般式（２）で表される化合物を、Ｍ、Ｍ+Ｈ-、及びＲＯ-Ｍ+から選択されるアルカリ金属化合物（式中、Ｍは、ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）を表し、Ｒは、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）と反応させることにより、下記一般式（３）で表される化合物を得る工程；
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）kＨ （２）
（一般式（２）中、ｋは２〜５の整数を表す）
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）k-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+ （３）
（一般式（３）中、
ｋは、一般式（２）において定義されたとおりであり、一般式（２）のｋと同一であり、
Ｍは、アルカリ金属化合物について定義されたとおりであり、アルカリ金属化合物のＭと同一である。）
［工程２］  前記一般式（３）で表される化合物をテトラヒドロフランに溶解させた後、エチレンオキシドと反応させることにより、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程；
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+    （４）
（一般式（４）中、ｎは、一般式（１）において定義されたとおりであり、一般式（１）のｎと同一である）
［工程３］  前記一般式（４）で表される化合物を精製することなく、アクリロニトリルと反応させた後、酸性化合物と反応させることにより下記一般式（５）で表される化合物を得る工程；及び
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＮ    （５）
［工程４］  前記一般式（５）で表される化合物を還元し、前記一般式（１）で表される化合物を得る工程。
【請求項２】
前記［工程２］が、アルコール助溶媒を用いることなく行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記［工程２］の反応が、３０〜６０℃の反応温度で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記［工程３］の反応が、２０〜６０℃の反応温度で行われる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（２）で表される化合物において、ｋ＝２〜３であり、かつ前記［工程１」の終了後の、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とのモル比率が、０：１００〜２０：８０である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記［工程３］において、前記アクリロニトリルの使用量が、前記一般式（４）で表される化合物のモル数に対して１〜５０当量である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記［工程３］において、前記酸性化合物が、カルボン酸類、無機酸類、スルホン酸類、及び固体酸類からなる群より選択される一以上であり、
前記酸性化合物の使用量が、前記一般式（４）で表される化合物のモル数の１〜５当量である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記［工程３］において、前記酸性化合物との中和反応によって生成するアルカリ金属塩を、アルカリ吸着剤を用いて分離する工程をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記［工程４］において、前記還元が、炭素数１〜５の一価アルコール中で行われ、
前記炭素数１〜５の一価アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールからなる群より選択される一以上であり、
前記炭素数１〜５の一価アルコールの使用量が、前記一般式（５）で表される化合物の質量に対して、０．２〜５０倍量である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記［工程４］において、前記還元に、ラネーコバルト触媒、ラネーニッケル触媒、及び金−パラジウム担持触媒からなる群より選択される一以上の水素添加触媒を使用し、
前記触媒の使用量が、前記一般式（５）で表される化合物の質量に対し、０．１〜５倍量である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記［工程４］の後に、［工程５］〜［工程８］をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法：
［工程５］  前記［工程４］の生成物を強酸性イオン交換樹脂と反応させた後、該強酸性陽イオン交換樹脂を洗浄することにより、前記一般式（１）で表される化合物以外の物質を分離する工程；
［工程６］  前記イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させることにより、前記一般式（１）で表される化合物を分離する工程；
［工程７］  前記［工程６］で得られた反応液を濃縮する工程；及び
［工程８］  前記［工程７］で得られた濃縮液を前記一般式（１）で表される化合物の貧溶媒中に滴下し、析出させることにより前記一般式（１）で表される化合物を得る工程。
【請求項１２】
前記［工程５］において、前記強酸性イオン交換樹脂の使用量が、前記一般式（１）で表される化合物の質量に対して、１〜５０倍量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記［工程５］において、前記強酸性陽イオン交換樹脂の洗浄が、水又は炭素数１〜５の一価アルコールを用いて行われ、
前記炭素数１〜５の一価アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールからなる群より選択される一以上であり、
前記炭素数１〜５の一価アルコールの使用量がイオン交換樹脂の質量に対して、１〜３０倍量である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記［工程６］において、前記塩基性化合物との反応が、水又は炭素数１〜５の一価アルコールを用いて行われ、
前記炭素数１〜５の一価アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールからなる群より選択される一以上であり、
前記炭素数１〜５の一価アルコールの使用量がイオン交換樹脂の質量に対して、１〜３０倍量である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記［工程６］において、前記塩基性化合物が、アンモニア、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類からなる群より選択される一以上であり、
前記塩基性化合物の使用量がイオン交換樹脂の質量に対して、０．１〜１００倍量である、請求項１１〜１４のいずれか記載の方法。
【請求項１６】
前記［工程７］において、濃縮した反応液を、一般式（１）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換する工程をさらに含み、
前記良溶媒が、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルからなる群より選択される一以上であり、
溶媒置換後の前記一般式（１）で表される化合物の濃度が１０〜５０質量％である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記［工程８］において、前記一般式（１）で表される化合物の貧溶媒が、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルからなる群より選択される一以上であり、
前記貧溶媒の使用量が、前記一般式（１）で表される化合物の質量に対して５〜１００倍量である、請求項１１〜１６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ドラッグデリバリーシステムの分野において、親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体を用いて、高分子ミセルに薬物を封入する方法が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。この方法を用いることにより、高分子ミセルが薬剤のキャリアとして機能し、生体内での薬剤の除放化や病変部位への集中的投与を含む様々な効果が得られる。
【０００３】
親水性セグメントとしては、ポリアルキレングリコール骨格を用いた例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。ポリアルキレングリコール骨格を有する化合物は、生体内での毒性が低いうえ、腎臓での排泄を遅延させることが可能である。その結果、ポリアルキレングリコール骨格を有さない化合物と比較して、血中での滞留時間を延ばすことができる。そのため、ポリアルキレングリコール誘導体で薬剤をミセル化して使用する場合、その投与量や投与回数の低減を実現することができる。
【０００４】
ポリアルキレングリコール誘導体のうち、末端にアミノ基を有する化合物は、α−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物との開環重合反応によりポリアルキレングリコール骨格とアミノ酸骨格から構成されるブロック共重合体へ誘導することが可能である。そして、得られたブロック共重合体を用いて高分子ミセル内に薬剤を封入する例が多数提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。
【０００５】
このような、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の合成方法も知られている（例えば、特許文献４、５を参照）。これらの方法では、一価アルコールの金属塩を重合開始剤に用いてアルキレンオキシドの重合を行った後、重合末端を水酸基、次いで２−シアノエトキシ基に変換し、シアノ基の水素還元を経て最終的にアミノ基含有置換基（３−アミノ−１−プロポキシ基）へと誘導する。
【０００６】
置換ジエチレングリコールのカリウム塩を用いたジグライム中におけるエチレンオキシドの重合例が知られており、この例においても助溶媒となるジエチレングリコールモノメチルエーテルを使用しており、８０〜１４０℃の反応温度を必要とすることが明記されている（例えば、特許文献６を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２６９０２７６号公報
【特許文献２】特許第２７７７５３０号公報
【特許文献３】特開平１１−３３５２６７号公報
【特許文献４】特許第３０５０２２８号公報
【特許文献５】特許第３５６２０００号公報
【特許文献６】特許第４９８７７１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一価アルコールの金属塩は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に完全に溶解させることが難しい場合が多く、金属塩を重合溶媒に溶解させるためにはメタノールやエタノールなどの助溶媒を必要とする。ところが、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。これは、特許文献６にも開示されている通りである。
【０００９】
また、一価アルコールは微量の水分を含む場合が多い。水分を含んだ状態で重合開始剤を調製してアルキレンオキシドとの重合を行うと両末端が水酸基の高分子化合物（以下、ジオールポリマーと略記）が副生する。一価アルコールの沸点が水より十分に高い場合は、減圧下で脱水することにより水分量を減らすことができるが、末端がメチル基の場合に用いるメタノールは沸点が水よりも低いため、減圧下で脱水して水分を除去することは出来ない。そのため、メタノールを用いて金属塩を調製してアルキレンオキシドの重合を行うと、ジオールポリマーの生成が避けられない。ジオールポリマーは、構造や分子量などの諸物性が目的物と似ているため、分離精製することは極めて難しい。ジオールポリマーを不純物として含んだまま先の反応を進めた場合、適切な反応条件を選択しないと両末端にアミノ基を含むポリマーが生成する。このような不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の設計上、目的の性能が得られなくなる可能性が生じるため、重合反応を行う際には水分を極力低く抑えなければならない。
【００１０】
重合後の末端を２−シアノエトキシ基、さらには３−アミノ−１−プロポキシ基へ変換する方法としてはいくつかの方法が考えられる。特許文献４及び５では、末端が水酸基の高分子化合物を一度取り出した後、塩基の存在下でアクリロニトリルと反応させ、２−シアノエトキシ基へと誘導している。そして、ラネーニッケル触媒を用いた水素化によりシアノ基をアミノメチル基へと変換後、得られたアミノ基含有ポリマーの水溶液を陽イオン交換樹脂を用いて精製し、水溶液を凍結乾燥することにより目的物を取り出している。しかし、凍結乾燥を行うためには特殊な設備が必要である上、完全に水を除去するには長時間を必要とするなどの難点があり、これらの課題を克服することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は前記のような背景を鑑みてなされたものであり、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。本発明の方法を用いることにより、従来よりも温和な条件でエチレンオキシドの重合を行うことができるとともに、微量の水分に起因するポリマー不純物の生成を抑制することが可能である。また、反応工程の簡略化と精製工程の改善により収率向上と工程時間の短縮を同時に実現できる。
【００１２】
本発明者らは前記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（３）で表される重合開始剤を用いることにより、温和な条件でＴＨＦ中でのエチレンオキシドの重合を行うことができるとともに、ジオールポリマーの生成が抑制できることを見出した。また、シアノエチル化工程の簡略化と精製工程の改善により、収率の向上と工程時間の短縮化が同時に実現できることを見出し、本発明を完成させたものである。
【００１３】
即ち、本発明は［工程１］〜［工程４］を含む、下記一般式（１）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法に関する。
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2    （１）
（一般式（１）中、ｎは１〜４５０の整数を表す）
［工程１］  下記一般式（２）で表される化合物を、Ｍ、Ｍ+Ｈ-、及びＲＯ-Ｍ+から選択されるアルカリ金属化合物（式中、Ｍは、ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）を表し、Ｒは、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）と反応させることにより、下記一般式（３）で表される化合物を得る工程；
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）kＨ （２）
（一般式（２）中、ｋは２〜５の整数を表す）
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）k-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+ （３）
（一般式（３）中、
ｋは、一般式（２）において定義されたとおりであり、一般式（２）のｋと同一であり、
Ｍは、アルカリ金属化合物について定義されたとおりであり、アルカリ金属化合物のＭと同一である。）
［工程２］  前記一般式（３）で表される化合物をテトラヒドロフランに溶解させた後、エチレンオキシドと反応させることにより、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程；
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+    （４）
（一般式（４）中、ｎは、一般式（１）において定義されたとおりであり、一般式（１）のｎと同一である）
［工程３］  前記一般式（４）で表される化合物を精製することなく、アクリロニトリルと反応させた後、酸性化合物と反応させることにより下記一般式（５）で表される化合物を得る工程；及び
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＮ    （５）
［工程４］  前記一般式（５）で表される化合物を還元し、前記一般式（１）で表される化合物を得る工程。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、医薬品や化粧品等の分野で用いられるブロック共重合体の原料として有用な、アミノ基含有狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法が提供される。この方法を用いることにより、温和な条件でのエチレンオキシドの重合が可能であり、ジオールポリマー不純物を抑制することができる。また、末端修飾工程の簡略化と精製工程の改善により、収率向上と工程時間短縮化を同時に実現できる。さらに、本発明に係る製造方法により製造されたポリアルキレングリコール誘導体は、狭分散性であり、ドラッグデリバリーシステムの分野において有用な親水性セグメントと疎水性セグメントから形成されるブロック共重合体へと誘導する際に、非常に有利に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、一実施形態によれば、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法であって、下記に示す［工程１］〜［工程４］を順次経る方法である。任意選択的に、［工程５］〜［工程８］をさらに含んでも良い。本実施形態による製造方法において製造される、末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体は、下記一般式（１）で表される。
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2    （１）
（一般式（１）中、ｎは１〜４５０の整数を表す）
の製造方法に関するものである。本発明の製造方法の目的物である、一般式（１）で表される末端にアミノ基を有する狭分散ポリエチレングリコール誘導体において、ｎは１〜４５０の整数を表すが、好ましくはｎ＝１０〜４００、さらに好ましくはｎ＝２０〜３５０である。ポリマーの分子量及び分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）を用いて測定を行って得た値とすることができる。前記一般式（１）で表される化合物の分散度は、例えば１．０〜１．４、好ましくは１．０〜１．３、さらに好ましくは１．０〜１．２である。
【００１６】
［工程１］では、前記一般式（２）で表される化合物を、Ｍ、Ｍ+Ｈ-、及びＲＯ-Ｍ+から選択されるアルカリ金属化合物（式中、Ｍは、ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）を表し、Ｒは、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）と反応させることにより下記一般式（３）で表される化合物を合成する（Ｍはナトリウム又はカリウム、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、ｋは２〜５の整数を表す）。
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）kＨ （２）
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）k-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+ （３）
【００１７】
［工程１］において、一般式（２）で表される化合物と反応させるアルカリ金属化合物とは、Ｍで表されるアルカリ金属、Ｍ+Ｈ-で表されるアルカリ金属の水素化物、及びＲＯ-Ｍ+で表される１価アルコールのアルカリ金属塩（Ｍは、ナトリウムもしくはカリウムを表し、Ｒは、炭素数１〜６の１価のアルキル基を表す）からなる群より選択される物質をいうものとする。Ｒの具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。この反応において使用される、Ｍで表されるアルカリ金属、Ｍ+Ｈ-もしくはＲＯ-Ｍ+の使用量は、前記一般式（２）で表される化合物のモル数に対し、例えば０．５〜３．０当量、好ましくは０．８〜２．０当量、さらに好ましくは０．９〜１．５当量である。
【００１８】
［工程１］において、前記一般式（３）で表される化合物を合成する際には、必要に応じて適切な溶媒を使用することが可能である。溶媒の具体例としては、ＴＨＦや１、４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が例示できる。溶媒を用いる場合、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することができる。含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。溶媒の使用量は特に限定されないが、前記一般式（２）で表される化合物の質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜１０倍量、さらに好ましくは２〜５倍量である。反応は、例えば、−７８〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜用いた溶媒の還流温度で行う。必要に応じて反応系の冷却や加熱を行ってもよい。
【００１９】
前記一般式（２）及び一般式（３）中、ｋ＝２〜５であり、好ましくは２〜３である。上述の通り、一価アルコールが水分を含んだ状態で重合開始剤を調製してアルキレンオキシドとの重合を行うとジオールポリマーが副生する。ジオールポリマーは目的物から分離することは極めて難しく、ジオールポリマーやそれ由来の不純物を含むポリマーをそのまま使用すると、ポリマーミセル化剤の目的の性能が得られなくなる可能性が高い。そのため、重合反応を行う際には、一般式（３）で表される化合物（重合開始剤）を溶解させた反応系の水分を極力低く抑える必要があるが、前記一般式（２）で表される化合物は、例えば、ｋ＝２の場合は沸点が１９４℃と高く、水との沸点差が十分にあるため、減圧乾燥を行うことにより水を分離することが可能である。その場合、アルカリ金属化合物の添加前に、前記一般式（２）で表される化合物に対して、十分に減圧乾燥を行った後に蒸留を行うことが好ましい。その場合、反応系の含水率を、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下にして反応を行う。前記一般式（２）で表される化合物を、高純度かつ大量に得るという観点から、ｋ＝２〜３とすることが特に好ましい。
【００２０】
エチレンオキシドの重合をＴＨＦ中で行う場合、従来から一般的に用いられる重合開始剤のＣＨ3Ｏ-Ｍ+（Ｍはナトリウム又はカリウム）はＴＨＦには単独で溶解しない。そのため、均一な重合を行うためにはメタノールやエタノールなどの助溶媒を必要とする。しかし、これらのアルコールが反応系中に存在すると、重合速度の低下が避けられず、重合速度を上げるためには高温や高圧などの厳しい反応条件が必要となる。これに対し、本発明において重合開始剤として用いられる一般式（３）で表される化合物はＴＨＦに易溶であり、助溶媒を必要としないため、温和な条件下での重合が可能である。次工程において温和な条件で十分な反応速度を得るためには、［工程１］の終了後に、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物の存在モル比率が、０：１００〜２０：８０であることが好ましい。そのためには、［工程１］を、アルカリ金属化合物の使用モル数が一般式（２）で表される化合物の０．８〜１．５、好ましくは０．８〜１．２、さらに好ましくは０．９〜１．０となるような条件で行うことが好ましい。すなわち、本発明の工程１においては、一般式（３）で表される金属塩が１００％生成せずに、一般式（２）で表される原料アルコールが残っていても良い（一般式（２）で表される化合物のモル比率＞０の場合）。原料アルコール（２）が完全に金属塩（２）に変換できなかったとしても、それが金属塩（２）の溶媒としても作用し、円滑に重合を進行させることができるためである。あるいは、原料アルコール（２）が完全に消費された場合（前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（３）で表される化合物のモル比率が、０：１００の場合）には、後述するように、アルコール助溶媒を用いることなく工程２を実施することができる利点がある。
【００２１】
［工程２］では、一般式（３）で表される化合物を重合溶媒のＴＨＦに完全に溶解させた後、３０〜６０℃の反応温度でエチレンオキシドと反応させ、下記一般式（４）で表される化合物を合成する。
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n-1ＣＨ2ＣＨ2Ｏ-Ｍ+    （４）
【００２２】
［工程２］では、[工程１］で得られた、好ましくは０：１００〜２０：８０のモル比率で一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含む反応混合物を、そのまま、ＴＨＦに溶解させる。［工程２］において使用するＴＨＦの量は特に限定されないが、使用するエチレンオキシドの質量に対して、例えば１〜５０倍量、好ましくは２〜３０倍量、さらに好ましくは３〜２０倍量である。ＴＨＦは、金属ナトリウム等の脱水剤を用いて蒸留したものを使用することが好ましい。含水率は、例えば５０ｐｐｍ以下、好ましくは１０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは５ｐｐｍ以下である。
本発明で重合開始剤として用いる一般式（３）で表される化合物は、ＴＨＦに易溶であり、アルコール類の助溶媒を必要としないため、温和な条件下での重合が可能であるため有利に用いられる。したがって、本発明の［工程２］は、アルコール助溶媒を用いることなく行われることが好ましい。
【００２３】
エチレンオキシドの添加方法としては、一般式（３）で表される化合物をＴＨＦに溶解させた反応系に一括添加しても良いし、エチレンオキシドをＴＨＦに溶解させた溶液を反応系に滴下しても良い。重合反応は、例えば３０〜６０℃の温度で行うが、好ましくは４０〜６０℃、さらに好ましくは４５〜６０℃の温度で実施する。重合反応の進行度はＧＰＣで追跡し、エチレンオキシドの転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。
【００２４】
［工程３］では、前の工程２で得られた一般式（４）で表される化合物を、精製することなく、そのままアクリロニトリルと２０〜６０℃の反応温度で反応させた後、酸性化合物と反応させ、一般式（５）で表される化合物を合成する。
ＣＨ3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2ＣＮ    （５）
一般式（４）で表される化合物を、精製することなく使用することにより、分離精製工程の簡略化に伴うコスト抑制が実現するだけでなく、精製作業に伴う収率の低下（ポリマーの製造設備への付着や貧溶媒への溶解など）を抑えられるといった利点をもたらす。
【００２５】
この工程では、［工程２］の反応液をそのまま使用しても良いし、濃縮して使用することも可能である。反応液を濃縮する場合、一般式（４）で表される化合物の濃度が、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５重量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％まで濃縮する。［工程３］の反応では、［工程２］終了後の反応液もしくはその濃縮液中にアクリロニトリルを添加して反応させる。アクリロニトリルの添加方法としては、反応系に一括添加しても良いし、ＴＨＦにアクリロニトリルを溶解させた溶液を滴下しても良い。この反応に使用するアクリロニトリルの量は、一般式（４）で表される化合物のモル数に対して、例えば１〜５０当量であり、好ましくは１０〜４０当量、さらに好ましくは１５〜３０当量である。
【００２６】
［工程３］の反応は、触媒なしに進行するが、さらに反応を加速するために塩基性化合物を添加することができる。その場合、用いられる塩基性化合物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられるがこれらに限定はされない。塩基性化合物の添加量は、一般式（４）で表される化合物のモル数に対して、例えば０．０１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．５当量、さらに好ましくは０．０１〜０．３当量である。
【００２７】
［工程３］の反応温度は、例えば２０〜６０℃で行い、好ましくは２０〜５０℃、さらに好ましくは２０〜４０℃で反応を行う。反応はＮＭＲによって追跡し、転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。
【００２８】
［工程３］の反応終了後、酸性化合物を添加して、反応混合物を中和し、一般式（５）で表される化合物を得る。この反応において用いられる酸性化合物としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、オルガノ（株）製アンバーリストシリーズ等の固体酸等が例示できるがこれらに限定はされない。これらの酸性化後物の使用量としては、一般式（４）で表される化合物のモル数の、例えば１〜５当量、好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１〜２当量である。これらの酸性化合物は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。
【００２９】
［工程３］においては中和反応によって生成するアルカリ金属塩を分離するために、アルカリ吸着剤を用いても良い。好適なアルカリ吸着剤としては、合成珪酸マグネシウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード６００」）、合成珪酸アルミニウム（例えば、協和化学工業社製「キョーワード７００」）が用いられるが、これらに限定はされない。アルカリ吸着剤の使用量は、一般式（５）で表される化合物の質量に対して、例えば０．１〜１０倍量、好ましくは０．２〜８倍量、さらに好ましくは０．３〜６倍量である。アルカリ吸着剤は、反応終了後、ろ過により除去を行うことができる。
【００３０】
［工程３］の反応生成物である一般式（５）で表される化合物は、次工程に移る前に固体として取り出して使用することができる。その場合、反応液をそのままで、または濃縮後、貧溶媒に滴下して晶析を行うことができる。濃縮する際は、一般式（５）で表される化合物の濃度が、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％となるように調製する。
【００３１】
濃縮を行う際、一般式（１）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換して晶析を行っても良い。その場合の良溶媒の具体例としては、１、４−ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。
【００３２】
貧溶媒としては、一般式（５）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒の具体例としては、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの炭化水素やジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類が好適に用いられる。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（５）で表される化合物の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は単独で用いることもできる他、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。また、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合することができる、他の溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、γ−ブチロラクトン等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等が例示できるがこれらに限定はされない。貧溶媒として二種以上の溶媒を混合して用いる場合、混合比に関しては特に限定されない。
【００３３】
［工程３］では、晶析により、一般式（５）で表される化合物の固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は、上述と同じ貧溶媒であることが望ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（５）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
【００３４】
［工程４］では、一般式（５）で表される化合物を炭素数１〜５の一価アルコール中で水素添加反応により還元し、一般式（１）で表される化合物（粗生成物）を合成する。
【００３５】
［工程４］で使用する一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できる。これらの一価アルコール溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。一価アルコール溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（５）の質量に対して、例えば０．２〜５０倍量、好ましくは０．３〜３０倍量、さらに好ましくは０．４〜２０倍量の溶媒を使用する。
【００３６】
還元反応は、水素添加触媒を用いて水素雰囲気下で行う。使用する触媒は特に限定されないが、ラネーコバルト触媒（日興リカ（株）製「Ｒ−４００」）、ラネーニッケル触媒（日興リカ（株）製「Ｒ−２１１」、「Ｒ−２３１１」）、金−パラジウム担持触媒（エヌ・イー・ケムキャット（株）製「ＮＴＡ−２５」）などが好適に用いられる。触媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物の質量に対して、例えば、０．１〜５倍量、好ましくは０．２〜３倍量、さらに好ましくは０．３〜２倍量であるが、これらに限定はされない。水素添加触媒は一種類のみを用いることもできるし、二種以上を混合して用いることもできる。
【００３７】
第二級及び第三級アミンの生成を抑えることを目的として反応系に、液体アンモニア、アンモニア水、アンモニアのメタノール溶液等を添加しても良い。その場合のアンモニアの添加量としては、一般式（６）で表される化合物の質量に対して、例えば０．１〜１００倍量、好ましくは０．２〜８０倍量、さらに好ましくは０．３〜６０倍量であるが、これらに限定はされない。
【００３８】
水素還元反応の反応温度は、例えば１００〜１５０℃であり、好ましくは１００〜１４０℃、さらに好ましくは１００〜１３０℃である。反応温度が高くになるにつれて一般式（５）で表される化合物の分解反応が進行しやすくなるが、１００℃以下の温度では反応の進行が遅くなってしまう。水素圧は、例えば３〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2であり、好ましくは４〜３０ｋｇｆ／ｃｍ2、さらに好ましくは５〜２０ｋｇｆ／ｃｍ2である。反応はＮＭＲによって追跡し、転化率に変化がなくなった時点を終点とすることができる。反応終了後は、ろ過により使用した触媒の除去を行うことができる。
【００３９】
以下の［工程５］〜［工程８］は任意選択的な精製工程である。［工程５］では、［工程４］で得られた化合物（粗生成物）を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させた後、水又は炭素数１〜５の一価アルコールで強酸性陽イオン交換樹脂を洗浄することにより、一般式（１）で表される化合物以外の物質を分離する。
【００４０】
［工程５］で使用する強酸性陽イオン交換樹脂の具体例としては、オルガノ（株）製アンバーライトシリーズ（ＩＲ１２０Ｂ、ＩＲ１２４Ｂ、２００ＣＴ、２５２）、オルガノ（株）製アンバージェットシリーズ（１０２０、１０２４、１０６０、１２２０）、三菱化学（株）製ダイヤイオンシリーズ（例えば、ＳＫ１０４、ＳＫ１Ｂ、ＳＫ１１０、ＳＫ１１２、ＰＫ２０８、ＰＫ２１２、ＰＫ２１６、ＰＫ２１８、ＰＫ２２０、ＰＫ２２８、ＵＢＫ０８、ＵＢＫ１０、ＵＢＫ１２、ＵＢＫ５１０Ｌ、ＵＢＫ５３０、ＵＢＫ５５０）、ダウ・ケミカル（株）製ＤＯＷＥＸシリーズ（５０Ｗ×２  ５０−１００、５０Ｗ×２  １００−２００、５０Ｗ×４  １００−２００、５０Ｗ×８  ５０−１００、５０Ｗ×８  １００−２００、５０Ｗ×８  ２００−４００、ＨＣＲ−Ｓ、ＨＣＲ−Ｗ２（Ｈ））などが挙げられるが、これらに限定はされない。強酸性陽イオン交換樹脂の使用量としては、一般式（１）で表される化合物の質量の、例えば１〜５０倍量、好ましくは１〜３０倍量、さらに好ましくは１〜２０倍量である。
【００４１】
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる場合、事前に強酸性イオン交換樹脂を酸性化合物で処理してから使用しても良い。強酸性陽イオン交換樹脂はスルホン酸のアルカリ金属塩の状態で販売されていることも多く、酸性化合物で事前に処理して用いることでスルホ基が再生され、反応効率を上げることが可能である。この場合、用いられる酸性化合物としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸などの無機酸類等が例示できるが、これらに限定はされない。これらの酸性化合物の使用量は、強酸性陽イオン交換樹脂の質量の、例えば１〜１５倍量、好ましくは１〜１０倍量、さらに好ましくは１〜８倍量である。強酸性陽イオン交換樹脂を酸性化合物で処理した後、水洗によって樹脂中から酸性化合物を分離し、必要に応じてメタノールやエタノールなどの水溶性有機溶媒で水を分離する。
【００４２】
［工程４］で得られた化合物（粗生成物）を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させる方法としては、イオン交換樹脂を充填したカラムに、粗生成物溶液を流して吸着させる方法や樹脂が充填されたカートリッジと、工程４を実施した反応槽との間で粗生成物溶液を循環させる方法などが挙げられるが、反応の方法については特に限定されない。
【００４３】
次いで、一般式（１）で表される化合物を吸着させた強酸性陽イオン交換樹脂を、水又は、炭素数１〜５の一価アルコールで洗浄を行い、目的物以外の化合物を分離する。炭素数１〜５の一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できる。洗浄を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールとの混合物、または二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。使用する水又は炭素数１〜５の一価アルコール、あるいはそれらの混合物の使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂の質量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
【００４４】
［工程６］では、一般式（１）で表される化合物を吸着させた強酸性陽イオン交換樹脂を、水又は炭素数１〜５の一価アルコール中で塩基性化合物と反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を一価アルコール中に抽出する。反応を行う際、水又は一価アルコールを単独で用いることもできるし、水と一種以上のアルコールとの混合物、または二種以上のアルコールの混合物を用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させる方法としては、［工程５］と同様、イオン交換樹脂を充填したカラムに塩基性化合物の溶液を流して反応させる方法や、イオン交換樹脂が充填されたカートリッジと［工程４］及び［工程５］を実施した反応槽との間で、塩基性化合物の溶液を循環させる方法等を挙げることができるが、反応の方法については特に限定されない。
【００４５】
［工程６］で使用する一価アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコールなどが例示できる。水又は一価アルコールの使用量は特に限定されないが、使用した強酸性陽イオン交換樹脂量に対して、例えば１〜３０倍量、好ましくは１〜２０倍量、さらに好ましくは１〜１０倍量である。
【００４６】
［工程６］で使用する塩基性化合物としては、水又は有機溶媒に溶解したアンモニア（例えば、アンモニア水やアンモニアのメタノール溶液など）が好適に用いられるが、第一級、第二級、第三級の脂肪族アミン類、混成アミン類、芳香族アミン類、複素環アミン類等も使用することができる。第一級の脂肪族アミン類としては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン等、第二級の脂肪族アミン類としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、第三級の脂肪族アミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリ−ｓｅｃ−ブチルアミン等、混成アミン類としては、例えばジメチルエチルアミン、メチルエチルプロピルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ベンジルジメチルアミン等、芳香族アミン類及び複素環アミン類の具体例としては、アニリン誘導体（例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−プロピルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、３−メチルアニリン、４−メチルアニリン、エチルアニリン、プロピルアニリン、トリメチルアニリン、２−ニトロアニリン、３−ニトロアニリン、４−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２，６−ジニトロアニリン、３，５−ジニトロアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイジン等）、ジフェニル（ｐ−トリル）アミン、メチルジフェニルアミン、トリフェニルアミン、フェニレンジアミン、ナフチルアミン、ジアミノナフタレンやピリジン誘導体（例えばピリジン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、４−（１−ブチルペンチル）ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、トリエチルピリジン、フェニルピリジン、３−メチル−２−フェニルピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフェニルピリジン、ベンジルピリジン、メトキシピリジン、ブトキシピリジン、ジメトキシピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−（１−エチルプロピル）ピリジン、アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等が例示できるが、これらに限定はされない。また、塩基性化合物として水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を使用することもできる。塩基性化合物の使用量は、使用した樹脂量に対して、例えば０．１〜１００倍量、好ましくは０．１〜１０倍量、さらに好ましくは０．１〜５倍量である。
【００４７】
［工程７］では、［工程６］の反応液を濃縮後、反応液に含まれる一般式（１）で表される化合物の良溶媒に溶媒置換し、一般式（１）で表される化合物の濃度が１０〜５０質量％となるように調製する。
【００４８】
［工程７］で用いられる一般式（１）で表される化合物の良溶媒としては、ＴＨＦのほか、工程３において例示した良溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。これらの良溶媒は単独で用いることもできるし、一種又は二種以上を混合して用いることもできる。その場合、混合比に関しては特に限定されない。溶媒置換後の濃度は、例えば１０〜５０質量％、好ましくは１５〜４５質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。
【００４９】
［工程８］では、［工程７］で濃縮して得られた溶液を、一般式（１）で表される化合物の貧溶媒中に滴下し、析出させることにより一般式（１）で表される化合物を得る。
【００５０】
［工程８］で用いられる貧溶媒としては、一般式（１）で表される化合物の溶解性が低いものが用いられる。貧溶媒の具体例としては、工程３において例示した貧溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。貧溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（５）の質量に対して、例えば５〜１００倍量、好ましくは５〜５０倍量、さらに好ましくは５〜２０倍量の溶媒を使用する。貧溶媒は、単独で用いることもできる他、他の溶媒と混合して使用することも可能である。混合することができる他の溶媒としては、工程３において例示した他の溶媒と同様のものが挙げられるが、これらには限定されない。また、混合して用いる場合、混合比に関しては特に限定されない。
【００５１】
［工程８］では、晶析により固体を析出させた後、必要に応じて固体の洗浄を行い、精製を行っても良い。洗浄に用いる溶媒は上述と同じ貧溶媒であることが好ましいが、洗浄溶媒の使用量も含めて特に限定はされない。得られた固体を減圧下で乾燥させることにより、一般式（１）で表される化合物を固体として取り出すことができる。
【００５２】
［工程６］以降の操作において、一般式（１）で表される化合物を水溶液として取り出すと凍結乾燥の工程が必要になる。しかし、凍結乾燥を行うためには特殊な設備が必要であり、完全に水を除去するには長時間を必要とするため、工業的な規模で製造を行うことが難しい。しかし、本発明では有機溶媒を使用した精製を行うことにより設備や工程の簡略化を実現することが出来た。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例中における分子量の表記において、重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）の数値はＧＰＣによりポリエチレングリコール換算値として測定したものである。なお、ＧＰＣは下記条件で測定を行った。
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈ、ＳｕｐｅｒＡＷ−３０００
展開溶媒：ＤＭＦ（臭化リチウム０．０１ｍｏｌ／Ｌ溶液）
カラムオーブン温度：６０℃
サンプル濃度：０．２０ｗｔ％
サンプル注入量：２５μｌ
流量：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
【００５４】
［合成例１］重合開始剤（３Ａ）の合成
５００ｍＬの二口ナスフラスコ中に撹拌子を投入後、精留管、温度計、リービッヒ冷却器、分留管、５０ｍＬのナスフラスコ（２個）、３００ｍＬ二口フラスコ（１個）を接続し、蒸留装置を組み立てた。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下でジエチレングリコールモノメチルエーテル（東京化成工業（株）製）を５００ｍＬ二口ナスフラスコ内に投入し、減圧蒸留を行った。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は、１ｐｐｍ以下であった。
【００５５】
３Ｌの二口ナスフラスコ中に撹拌子を投入後、精留管、温度計、ジムロート冷却器、分留管、２００ｍＬのナスフラスコと２Ｌ二口フラスコを接続し、蒸留装置を組み立てた。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で無水ＴＨＦ（関東化学（株）製）、金属ナトリウム片（関東化学（株）製）、ベンゾフェノン（東京化成工業（株）製）を３Ｌ二口ナスフラスコ内に投入し、常圧下で５時間還流を行った。３Ｌ二口ナスフラスコ内が青紫色になったことを確認後、２Ｌ二口フラスコ中に蒸留ＴＨＦを取り出した。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は１ｐｐｍ以下であった。
【００５６】
窒素雰囲気下のグローブボックス内で水素化カリウム１５．９８ｇ（関東化学（株）製、ミネラルオイル状）を秤量し、温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬ四口フラスコ内に水素化カリウムを窒素気流下で投入した。水素化カリウム中のミネラルオイルをヘキサンで洗浄後、５００ｍＬ四口フラスコ内に蒸留ＴＨＦ１２７．６５ｇを添加した。滴下漏斗に蒸留ジエチレングリコールモノメチルエーテル１８．７３ｇを投入し、５００ｍＬ四口フラスコ内に少量ずつ滴下した。熟成を２時間実施し、重合開始剤（３Ａ）のＴＨＦ溶液１４８．６２ｇを得た。反応スキームを以下に示す。
【００５７】
【化１】
2015134863.tif 000002
【００５８】
［ポリマー合成例１］ポリマー（４Ａ）の合成
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した２Ｌ四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で２Ｌ四口フラスコ内に上述の重合開始剤（３Ａ）３．６０ｇと蒸留ＴＨＦ４２０ｇを添加した。
【００５９】
滴下漏斗にエチレンオキシド６０ｇと蒸留ＴＨＦ１２０ｇを投入し、２Ｌ四口フラスコ内に少しずつ滴下した。２Ｌ四口フラスコ内の温度が安定したことを確認後、４５℃に温度を保ったオイルバスに２Ｌ四口フラスコを浸し、８時間熟成を行った。反応終了後、オイルバスを外し、反応系を室温まで冷却した。反応スキームを以下に示す。
【００６０】
得られた反応系を少量サンプリングし、酢酸でクエンチしてＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，５００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０４であった。
【００６１】
【化２】
2015134863.tif 000003
【００６２】
［ポリマー合成例２］ポリマー（５Ａ）の合成
温度計、ジムロート冷却器、分留管、３００ｍＬナスフラスコを接続した５００ｍＬ四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。ポリマー（４Ａ）のＴＨＦ溶液（固形分換算で１０ｇ分）をシリンジで分取し、窒素気流下で５００ｍＬ四口フラスコ内に投入した。５００ｍＬ四口フラスコ内の温度を４０℃以内に保ちながら、ポリマー溶液の濃縮を行い、固形分濃度が２５ｗｔ％となるように調製した。
【００６３】
窒素気流下で５００ｍＬ四口フラスコ内にアクリロニトリル１．０ｇを投入し、５００ｍＬ四口フラスコ内の温度を４０℃に保ちながら、３時間熟成を行った。反応終了後、オイルバスを外し、反応系を室温まで冷却した。系内に酢酸０．２ｇを添加してクエンチ後、アルカリ吸着剤「キョーワード７００」（協和化学工業（株）製）を１０ｇ添加し、３時間反応を行った。アルカリ吸着剤をろ過後、ろ液を３００ｍＬナスフラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってポリマー（５Ａ）の固形分濃度が２５ｗｔ％になるまで濃縮した。
【００６４】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にヘキサン１００ｇと酢酸エチル５０ｇを混合し、滴下漏斗を使って得られた濃縮液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン５０ｇと酢酸エチル２５ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。反応スキームを以下に示す。
【００６５】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、９．１２ｇのポリマー（５Ａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，８００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
【００６６】
なお、一般的な手法の場合、ポリマー（４Ａ）を酸でクエンチ後、生成したポリエチレングリコール誘導体を晶析精製、さらに塩基存在下でアクリロニトリルとの反応を行うため、本合成例は大幅に工程が簡略化されていることがわかる。
【００６７】
【化３】
2015134863.tif 000004
【００６８】
［ポリマー合成例３］ポリマー（１Ａ）の合成
１００ｍＬの水素還元用オートクレーブの中に５．０ｇのポリマー（５Ａ）、５．０ｇのラネーコバルト触媒Ｒ−４００（日興リカ（株）製）、１０．０ｇのメタノールを投入し、室温でアンモニアガス（圧力＝３ｋｇ／ｃｍ2）を封入した。その後、水素ガス（圧力＝１０ｋｇ／ｃｍ2）を封入し、内温が１２０℃になるまで加温し、そのまま６時間反応を行った。室温まで冷却後、圧力を大気圧に戻した後、窒素を吹き込みながら系内のアンモニアを除去した。ろ過によりラネーコバルト触媒を除去後、ろ液を１００ｍＬナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。ほぼ乾固するまで減圧濃縮を実施後、ポリマー（１Ａ）の固形分濃度が５ｗｔ％になるように調製した。反応スキームを以下に示す。
【００６９】
【化４】
2015134863.tif 000005
【００７０】
［ポリマー合成例４］ポリマー（１Ａ）の精製
陽イオン交換樹脂ＤＩＡＩＯＮ  ＰＫ−２０８（三菱化学（株）製）５０ｇを充填したカートリッジ内を１Ｎ塩酸３００ｇで洗浄後、イオン交換水３００ｇで３回、次いでメタノール３００ｇで１回、カートリッジの洗浄を行った。５００ｍＬ二口フラスコにポリマー（１Ａ）のメタノール５ｗｔ％溶液を投入し、ポリマー溶液を上述のカートリッジ内にポンプを使って移送した。カートリッジの排液口から出てきたメタノール溶液を元の５００ｍＬナスフラスコに合せ、この操作を２時間継続してポリマー（１Ａ）を陽イオン交換樹脂に吸着させた。その後、カートリッジ内の樹脂をメタノール３００ｇで１回洗浄した後、７Ｎアンモニア溶液（メタノール溶液、関東化学（株）製）を５０ｇ使ってポリマー（１Ａ）を陽イオン交換樹脂から溶離させた。
【００７１】
得られた溶離液を５００ｍＬナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。ほぼ乾固するまで減圧濃縮を実施後、トルエンに溶媒置換し、ポリマー（１Ａ）の固形分濃度が２５ｗｔ％になるように調製した。
【００７２】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にヘキサン１００ｇと酢酸エチル５０ｇを混合し、滴下漏斗を使って得られたポリマー（１Ａ）の２５ｗｔ溶液を１０分かけて滴下後、２０分間撹拌を行い、熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン５０ｇと酢酸エチル２５ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を１回実施した。
【００７３】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、８．５１ｇのポリマー（１Ａ）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝８，５００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５であった。
【００７４】
［ポリマー合成例５］ポリマー（４Ｂ）〜（４Ｆ）の合成
［ポリマー合成例１］において、重合開始剤の使用量を変えた以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（４Ｂ）〜（４Ｆ）を合成した。分析結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2015134863.tif 000006
【００７６】
［ポリマー合成例６］ポリマー（５Ｂ）〜（５Ｆ）の合成
［ポリマー合成例２］において、出発原料のポリマー（４Ａ）を前記ポリマー（４Ｂ）〜（４Ｆ）に変えた以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（５Ｂ）〜（５Ｆ）を合成した。分析結果を表２に示す。
【００７７】
【表２】
2015134863.tif 000007
【００７８】
［ポリマー合成例７］ポリマー（１Ｂ）〜（１Ｆ）の合成
［ポリマー合成例３］および［ポリマー合成例４］において、出発原料のポリマー（５Ａ）を変える以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー（１Ｂ）〜（１Ｆ）を合成した。分析結果を表３に示す。
【００７９】
【表３】
2015134863.tif 000008
【００８０】
［比較ポリマー合成例１］
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した５００ｍＬの四口ナスフラスコ中に撹拌子と重合開始剤として、カリウムメトキシド（関東化学（株）製）０．０７ｇを投入し、装置内の真空度を１０Ｐａ以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。
【００８１】
その後、窒素気流下で四口フラスコ内にメタノール（東京化成工業（株）製）４０μＬ及び蒸留ＴＨＦ１４０ｇを投入し、カリウムメトキシドが完全に溶解するまで室温で撹拌を行った。
【００８２】
滴下漏斗内にエチレンオキシド３５ｇと蒸留ＴＨＦ６０ｇの混合溶液を投入し、内温を３５℃以下に保ちながら四口フラスコ内に少量ずつ滴下した。全量滴下後、内温を５０℃以下に保ちながら８０時間撹拌を行った。
【００８３】
エチレンオキシドの転化率に変化がなくなったことを確認後、フラスコ内に酢酸０．０６ｇを添加した。窒素バブリングによりエチレンオキシドを除去後、反応液を５００ｍＬナス型フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使って固体が析出するまで反応液を濃縮した。ポリマーの粗生成物２３ｇをトルエン４６ｇに再溶解後、滴下漏斗に移送した。
【００８４】
撹拌子の入った５００ｍＬビーカー中にイソプロピルエーテル１３８ｇを投入し、滴下漏斗を使ってポリマー溶液を１０分かけて滴下後、２０分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、イソプロピルエーテル６９ｇの混合溶媒で２０分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を２回実施した。
【００８５】
得られた白色粉末を真空乾燥した結果、１８．５４ｇのポリマー（比較ポリマー１）を得た。ＧＰＣ測定を行った結果、Ｍｗ＝７，２００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１６であった。
【００８６】
ポリマー合成例１および比較ポリマー合成例１において、後者が８０時間もの重合時間を要しているのに対し、前者はＴＨＦ可溶の開始剤を用いることで８時間以内に重合反応が完結していることがわかる。すなわち、本発明の手法によって温和な条件下でのエチレンオキシドの重合が実現した。また、ポリマー合成例２ではポリマー合成例１の反応液を直接反応に用いることにより、工程が大幅に簡略化出来た。さらにポリマー合成例４ではイオン交換樹脂を用いた樹脂の精製に有機溶媒を用いることにより、最終工程で凍結乾燥を使用せずに、簡便な方法でポリマーの精製を行うことが可能となった。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明に係るアミノ基含有狭分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法は、医薬品や化粧品等の分野で用いられるブロック共重合体の原料を提供することができる。