(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒスタミンＨ３受容体を標的とし、統合失調症の認知障害、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病の障害を治療する方法の提供。【解決手段】式Ｉで表されるシクロプロピルアミド誘導体、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容しうる塩、或いはそれらの混合物。2015071634.tif 000145【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１】
2015071634.tif 000141
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1
−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されてお
り；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；
ii）Ｒ1がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉは、
【化２】
2015071634.tif 000142
ではなく；そして、
iii）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12である、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナ
ンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ11及びＲ12がＨである、請求項１又は２に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ2が−Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若し
くはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ2がＣ3−Ｃ6シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ2がイソプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそ
のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ2がシクロブチルである、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の化合物、若し
くはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそ
のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ4がＨ又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそ
のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ5がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチ
オマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ5が−Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若し
くはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ5がメチル又はエチルである、請求項１〜９及び１１のいずれか１項に記載の化合物
、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ6がＨ又はメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、若しくは
そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ独立してＨから選ばれる、請求項１〜１３のい
ずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１５】
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カ
ルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−２,２−ジメチルピペラジン−１−カル
ボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カル
ボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カル
ボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カル
ボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−
１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド；及び
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１８】
統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】
温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２４】
温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
温血動物における注意欠陥多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２６】
ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に少なくとも１つの式Ｉによる化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３】
2015071634.tif 000143
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1
−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されてお
り；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；
ii）Ｒ1がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉは、
【化４】
2015071634.tif 000144
ではなく；そして、
iii）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］
の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物が、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物が、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書には、少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体を含む少なくとも１つの薬学的組成物、及びそれを用いて少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体関連状態を治療するための本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体を用いる少なくとも１つの方法が記載されている。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体は、新しい薬剤の開発において現在、注目されている。Ｈ３受容体は、中枢及び末梢神経性系、皮膚、並びに例えば、肺、腸、おそらく脾臓、及び胃腸管のような器官のいずれにもあるシナプス前自己受容体である。最近の証拠では、Ｈ３受容体は、インビボと同様にインビトロで内因性の構成的活性を有する（すなわち、それはアゴニストがない場合に活性である）ことが、示唆されている。インバースアゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン、そしてまた、例えば、セロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようないくつかのヒスタミンＨ３リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を高めることができるが、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストのような他のヒスタミンＨ３リガンドは、神経伝達物質の放出を阻害するだけでなく、ヒスタミンの生合成を阻害することもできる。これは、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト及びアンタゴニストがニューロンの活性に介在できることを示唆している。その結果、ヒスタミンＨ３受容体を標的とする新しい治療法を開発する取り組みが行われている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書において、式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１】
2015071634.tif 000002
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【０００４】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；
ｉｉ）Ｒ1がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉは、
【化２】
2015071634.tif 000003
ではなく；そして、
ｉｉｉ）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］が記載されている。
【０００５】
さらに、本明細書において、薬剤として使用するための式Ｉによる化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物が記載されている。
【０００６】
またさらに本明細書において、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における式Ｉの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の使用が記載されている。
【０００７】
なおさらに本明細書において、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における式Ｉの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオ
マー、又はそれらの混合物の使用が記載されている。
【０００８】
そのうえまたさらに本明細書において、少なくとも１つの式Ｉによる化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物が記載されている。
【０００９】
なおまたさらに本明細書において、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に少なくとも１つの式Ｉによる化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含む前記治療方法が記載されている。
【００１０】
なおそのうえまたさらに本明細書において、ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であってこのような治療を必要とする温血動物に少なくとも１つの式Ｉによる化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含む前記治療方法が記載されている。
【００１１】
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な説明を読めば、当業者によってより容易に理解されうる。また、明確にするため、別々の実施態様の文脈で上及び下に記載された本発明のある種の特徴は、組み合わせて１つの実施態様を形成してもよいことが理解される。また逆に、簡潔にするため、１つの実施態様の文脈で記載された本発明の種々の特徴は、その下位の組み合わせを形成するように組み合わせてもよい。
【００１２】
本明細書において特に明記していなければ、単数で記載されたものは、複数形も含んでもよい。例えば、単数形のものは、１つの又は１つ若しくはそれ以上のいずれのことであってもよい。
【００１３】
例として本明細書に記載された実施態様は、説明のためであって、制限することを意図するわけではない。
【００１４】
特に明記しない限り、原子価が不足したすべてのヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有するものとみなす。
【００１５】
本明細書に記載された定義は、参照により本明細書に組み込まれたすべての特許、特許出願、及び／又は特許出願刊行物中に記載された定義よりも優先される。
【００１６】
本発明を説明するために使用した用語の定義を、以下に記載する。特に明記しない限り、基又は用語に与えられた最初の定義は、このような基又は用語が個別に又は別の基の部分として使用されるたびに適用される。
【００１７】
明細書の全体を通じて、それらの基及び置換基は、安定な部分及び化合物が得られるように当業者が選択してもよい。
【００１８】
単独で又は接頭辞として使用される「Ｃm−Ｃn」又は「Ｃm−Ｃn基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。例えば、「Ｃ１−Ｃ4アルキル」と
いう用語は、１、２、３又は４個の炭素原子を含んでいるアルキル基のことである。
【００１９】
「アルキル」及び「ａｌｋ」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）基のことである。典型的な「アルキル」及び「ａｌｋ」基としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；ペンチル；ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチル；４,４−
ジメチルペンチル；ジエチルペンチル；オクチル；２,２,４−トリメチルペンチル；ノニル；デシル；ウンデシル；及びドデシルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００２０】
「炭化水素」という用語は、炭素及び水素原子のみを含む化学構造のことである。
【００２１】
「炭化水素基」という用語は、そこから少なくとも１つの水素を除去した炭化水素のことである。
【００２２】
「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環のことである。
【００２３】
典型的なアリール基としては、例えば、フェニル；フェン−１−イル−２−イル（phen-1-yl-2-yl）；フェン−１−イル−３−イル；フェン−１−イル−４−イル；フェン−１−イル−５−イル；フェン−１−イル−６−イル；ナフタレニル；ナフタレン−１−イル−２−イル；ナフタレン−１−イル−３−イル；ナフタレン−１−イル−４−イル；ナフタレン−１−イル−５−イル；ナフタレン−１−イル−６−イル；ナフタレン−１−イル−７−イル；ナフタレン−１−イル−８−イル；ナフタレン−２−イル−３−イル；ナフタレン−２−イル−４−イル；ナフタレン−２−イル−５−イル；ナフタレン−２−イル−６−イル；ナフタレン−２−イル−７−イル；ナフタレン−２−イル−８−イル；ナフタレン−３−イル−４−イル；ナフタレン−３−イル−５−イル；ナフタレン−３−イル−６−イル；ナフタレン−３−イル−７−イル；ナフタレン−３−イル−８−イル；ナフタレン−４−イル−５−イル；ナフタレン−４−イル−６−イル；ナフタレン−４−イル−７−イル；ナフタレン−４−イル−８−イル；ナフタレン−５−イル−６−イル；ナフタレン−５−イル−７−イル；ナフタレン−５−イル−８−イル；ナフタレン−６−イル−７−イル；ナフタレン−６−イル−８−イル；ナフタレン−７−イル−８−イル；ビフェニル；ビフェニル−２−イル；ビフェニル−３−イル；ビフェニル−４−イル；ビフェニル−５−イル；ビフェニル−６−イル；及びジフェニルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。２つの芳香環が存在するとき、アリール基の芳香環は、一点で結合している（例えば、ビフェニル）か、又は縮合（例えば、ナフタレニル）しているか、いずれでもよい。
【００２４】
例えば、フェニ−１−イル−２−イル、ナフタレン−１−イル−６−イル及びビフェニル−３−イル中のように、特定の結合部位が示されていない場合、このようなアリール基は、任意の利用可能な結合部位で少なくとも１つの他の部分に結合できるものとする。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環中にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式環系のような芳香族環式基のことである。炭素原子含有環は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な結合部位で別の部分に結合してもよい。
【００２６】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては、例えば、ピラゾリル；ピラゾール−１−イル；ピラゾール−２−イル；ピラゾール−３−イル；ピラゾール−４−イル；ピラゾール−５−イル；ピラゾリルイル（pyrazolylyl）；ピラゾール−１−イル−２−イル；ピラ
ゾール−１−イル−３−イル；ピラゾール−１−イル−４−イル；ピラゾール−１−イル
−５−イル；ピラゾール−２−イル−３−イル；ピラゾール−２−イル−４−イル；ピラゾール−２−イル−５−イル；ピラゾール−３−イル−４−イル；ピラゾール−３−イル−５−イル；ピラゾール−４−イル−５−イル；イミダゾリル；イミダゾール−１−イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−３−イル；イミダゾール−４−イル；イミダゾール−５−イル；イミダゾリルイル（imidazolylyl）；イミダゾール−１−イル−２−イル；イミダゾール−１−イル−３−イル；イミダゾール−１−イル−４−イル；イミダゾール−１−イル−５−イル；イミダゾール−２−イル−３−イル；イミダゾール−２−イル−４−イル；イミダゾール−２−イル−５−イル；イミダゾール−３−イル−４−イル；イミダゾール−３−イル−５−イル；イミダゾール−４−イル−５−イル；トリアゾリル；トリアゾール−１−イル；トリアゾール−２−イル；トリアゾール−３−イル；トリアゾール−４−イル；トリアゾール−５−イル；トリアゾリルイル（triazolylyl）；
トリアゾール−１−イル−２−イル；トリアゾール−１−イル−３−イル；トリアゾール−１−イル−４−イル；トリアゾール−１−イル−５−イル；トリアゾール−２−イル−３−イル；トリアゾール−２−イル−４−イル；トリアゾール−２−イル−５−イル；トリアゾール−３−イル−４−イル；トリアゾール−３−イル−５−イル；トリアゾール−４−イル−５−イル；オキサゾリル；オキサゾール−２−イル；オキサゾール−３−イル；オキサゾール−４−イル；オキサゾール−５−イル；オキサゾリルイル（oxazolylyl）；オキサゾール−２−イル−３−イル；オキサゾール−２−イル−４−イル；オキサゾール−２−イル−５−イル；オキサゾール−３−イル−４−イル；オキサゾール−３−イル−５−イル；オキサゾール−４−イル−５−イル；フリル；フラ−２−イル（fur-2-yl）；フラ−３−イル；フラ−４−イル；フラ−５−イル；フリルイル（furylyl）；フラ−
２−イル−３−イル（fur-2-yl-3-yl）；フラ−２−イル−４−イル；フラ−２−イル−
５−イル；フラ−３−イル−４−イル；フラ−３−イル−５−イル；フラ−４−イル−５−イル；チアゾリル；チアゾール１−イル；チアゾール２−イル；チアゾール３−イル；チアゾール４−イル；チアゾール−５−イル；チアゾリルイル（thiazolylyl）；チアゾ
ール−１−イル−２−イル；チアゾール−１−イル−３−イル；チアゾール−１−イル−４−イル；チアゾール−１−イル−５−イル；チアゾール−２−イル−３−イル；チアゾール−２−イル−４−イル；チアゾール−２−イル−５−イル；チアゾール−３−イル−４−イル；チアゾール−３−イル−５−イル；チアゾール−４−イル−５−イル；イソオキサゾリル；イソオキサゾール−２−イル；イソオキサゾール−３−イル；イソオキサゾール−４−イル；イソオキサゾール−５−イル；イソオキサゾール−２−イル−３−イル；イソオキサゾール−２−イル−４−イル；イソオキサゾール−２−イル−５−イル；イソオキサゾール−３−イル−４−イル；イソオキサゾール−３−イル−５−イル；イソオキサゾール−４−イル−５−イル；ピリジル；ピリド−１−イル（pyrid-1-yl）；ピリド−２−イル；ピリド−３−イル；ピリド−４−イル；ピリド−５−イル；ピリド−６−イル；ピリジルイル；ピリド−１−イル−２−イル；ピリド−１−イル−３−イル；ピリド−１−イル−４−イル；ピリド−１−イル−５−イル；ピリド−１−イル−６−イル；ピリド−２−イル−３−イル；ピリド−２−イル−４−イル；ピリド−２−イル−５−イル；ピリド−２−イル−６−イル；ピリド−３−イル−４−イル；ピリド−３−イル−５−イル；ピリド−３−イル−６−イル；ピリド−４−イル−５−イル；ピリド−４−イル−６−イル；ピリド−５−イル−６−イル；ピリダジニル；ピリダジン−１−イル；ピリダジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリダジン−４−イル；ピリダジン−５−イル；ピリダジン−６−イル；ピリダジニルイル（pyridazinylyl）；ピリダジン−１−イル
−２−イル；ピリダジン−１−イル−３−イル；ピリダジン−１−イル−４−イル；ピリダジン−１−イル−５−イル；ピリダジン−１−イル−６−イル；ピリダジン−２−イル−３−イル；ピリダジン−２−イル−４−イル；ピリダジン−２−イル−５−イル；ピリダジン−２−イル−６−イル；ピリダジン−３−イル−４−イル；ピリダジン−３−イル−５−イル；ピリダジン−３−イル−６−イル；ピリダジン−４−イル−５−イル；ピリダジン−４−イル−６−イル；ピリダジン−５−イル−６−イル；ピリミジニル；ピリミジン−１−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−３−イル；ピリミジン−４−イル
；ピリミジン−５−イル；ピリミジン−６−イル；ピリミジニルイル（pyrimidinylyl）
；ピリミジン−１−イル−２−イル；ピリミジン−１−イル−３−イル；ピリミジン−１−イル−４−イル；ピリミジン−１−イル−５−イル；ピリミジン−１−イル−６−イル；ピリミジン−２−イル−３−イル；ピリミジン−２−イル−４−イル；ピリミジン−２−イル−５−イル；ピリミジン−２−イル−６−イル；ピリミジン−３−イル−４−イル；ピリミジン−３−イル−５−イル；ピリミジン−３−イル−６−イル；ピリミジン−４−イル−５−イル；ピリミジン−４−イル−６−イル；ピリミジン−５−イル−６−イル；ピラジニル；ピラジン−１−イル；ピラジン−２−イル；ピラジン−３−イル；ピラジン−４−イル；ピラジン−５−イル；ピラジン−６−イル；ピラジニルイル（pyrazinylyl）；ピラジン−１−イル−２−イル；ピラジン−１−イル−３−イル；ピラジン−１−
イル−４−イル；ピラジン−１−イル−５−イル；ピラジン−１−イル−６−イル；ピラジン−２−イル−３−イル；ピラジン−２−イル−４−イル；ピラジン−２−イル−５−イル；ピラジン−２−イル−６−イル；ピラジン−３−イル−４−イル；ピラジン−３−イル−５−イル；ピラジン−３−イル−６−イル；ピラジン−４−イル−５−イル；ピラジン−４−イル−６−イル；ピラジン−５−イル−６−イル；トリアジニル；トリアジン−１−イル；トリアジン−２−イル；トリアジン−３−イル；トリアジン−４−イル；トリアジン−５−イル；トリアジン−６−イル；トリアジニルイル（triazinylyl）；トリ
アジン−１−イル−２−イル；トリアジン−１−イル−３−イル；トリアジン−１−イル−４−イル；トリアジン−１−イル−５−イル；トリアジン−１−イル−６−イル；トリアジン−２−イル−３−イル；トリアジン−２−イル−４−イル；トリアジン−２−イル−５−イル；トリアジン−２−イル−６−イル；トリアジン−３−イル−４−イル；トリアジン−３−イル−５−イル；トリアジン−３−イル−６−イル；トリアジン−４−イル−５−イル；トリアジン−４−イル−６−イル；及びトリアジン−５−イル−６−イルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。例えば、ピリド−２−イル、ピリダジン−３−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなヘテロアリール基は、任意の利用可能な結合部位で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含む完全飽和及び部分不飽和の環式炭化水素基のことである。典型的なシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル；シクロプロピルイル；シクロプロパ−１−イル−２−イル；シクロブチル；シクロブチルイル；シクロブタ−１−イル−２−イル；シクロブタ−１−イル−３−イル；シクロペンチル；シクロペンチルイル；シクロペンタ−１−イル−２−イル；シクロペンタ−１−イル−３−イル；シクロヘキシル；シクロヘキシルイル；シクロヘキサ−１−イル−２−イル；シクロヘキサ−１−イル−３−イル；シクロヘキサ−１−イル−４−イル；シクロヘプチル；シクロヘプチルイル；シクロヘプタ−１−イル−２−イル；シクロヘプタ−１−イル−３−イル；シクロヘプタ−１−イル−４−イル；シクロオクチル；シクロオクタ−１−イル−２−イル；シクロオクタ−１−イル−３−イル；シクロオクタ−１−イル−４−イル；シクロオクタ−１−イル−５−イル；シクロブテニル；シクロブテン−１−イル；シクロブテン−２−イル；シクロブテン−３−イル；シクロブテン−４−イル；シクロブテニルイル；シクロブテン−１−イル−２−イル；シクロブテン−１−イル−３−イル；シクロブテン−１−イル−４−イル；シクロブテン−２−イル−３−イル；シクロブテン−２−イル−４−イル；シクロブテン−３−イル−４−イル；シクロペンテニル；シクロペンテン−１−イル；シクロペンテン−２−イル；シクロペンテン−３−イル；シクロペンテン−４−イル；シクロペンテン−５−イル；シクロペンテニルイル；シクロペンテン−１−イル−２−イル；シクロペンテン−１−イル−３−イル；シクロペンテン−１−イル−４−イル；シクロペンテン−１−イル−５−イル；シクロペンテン−２−イル−３−イル；シクロペンテン−２−イル−４−イル；シクロペンテン−２−イル−５−イル；シクロペンテン−３−イル−４−イル；シクロペンテン−３−イル−５−イル；シクロペンテン−４−イル−５−イル；シクロヘキセニル；シクロヘキセン−１−イル；シクロ
ヘキセン−２−イル；シクロヘキセン−３−イル；シクロヘキセン−４−イル；シクロヘキセン−５−イル；シクロヘキセン−６−イル；シクロヘキセニルイル；シクロヘキセン−１−イル−２−イル；シクロヘキセン−１−イル−３−イル；シクロヘキセン−１−イル−４−イル；シクロヘキセン−１−イル−５−イル；シクロヘキセン−１−イル−６−イル；シクロヘキセン−２−イル−３−イル；シクロヘキセン−２−イル−４−イル；シクロヘキセン−２−イル−５−イル；シクロヘキセン−２−イル−６−イル；シクロヘキセン−３−イル−４−イル；シクロヘキセン−３−イル−５−イル；シクロヘキセン−３−イル−６−イル；シクロヘキセン−４−イル−５−イル；シクロヘキセン−４−イル−６−イル；及びシクロヘキセン−５−イル−６−イルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。シクロアルキル環は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられた炭素環原子を有してもよい。例えばシクロヘキセン−３−イル−６−イル、シクロプロパ−１−イル−２−イル及びシクロブテン−４−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなシクロアルキルは、任意の利用可能な結合位置で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００２８】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、場合により置換された完全飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環式基のことであり、これは、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子を含む４〜７員単環式環系である。複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、ここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。複素環は、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合してもよい。
【００２９】
典型的な単環式複素環／複素環式としては、例えば、ピロリジニル；ピロリジニルイル；ピロリル；ピロリルイル；インドリル；インドリルイル；ピラゾリル；ピラゾリルイル；オキセタニル；オキセタニルイル；ピラゾリニル；ピラゾリニルイル；イミダゾリル；イミダゾリルイル；イミダゾリニル；イミダゾリニルイル；イミダゾリジニル；イミダゾリジニルイル；オキサゾリル；オキサゾリルイル；オキサゾリジニル；オキサゾリジニルイル；イソオキサゾリニル；イソオキサゾリニルイル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリルイル；チアゾリル；チアゾリルイル；チアジアゾリル；チアジアゾリルイル；チアゾリジニル；チアゾリジニルイル；イソチアゾリル；イソチアゾリルイル；イソチアゾリジニル；イソチアゾリジニルイル；フリル；フリルイル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロフリルイル；チエニル；チエニルイル；オキサジアゾリル；オキサジアゾリルイル；ピペリジニル；ピペリジニルイル；ピペラジニル；ピペラジニルイル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペラジニルイル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピペリジニルイル；ホモピペラジニル；ホモピペラジニルイル；２−オキソホモピペラジニル；２−オキソホモピペラジニルイル；２−オキソピロリジニル；２−オキソピロリジニルイル；２−オキサゼピニル；２−オキサゼピニルイル；アゼピニル；アゼピニルイル；４−ピペリジニル；４−ピペリジニルイル；ピリジル；ピリジルイル；Ｎ−オキソ−ピリジル；Ｎ−オキソ−ピリジルイル；ピラジニル；ピラジニルイル；ピリミジニル；ピリミジニルイル；ピリダジニル；ピリダジニルイル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルイル；モルホリニル；モルホリニルイル；チアモルホリニル；チアモルホリニルイル；１,３
−ジオキソラニル；１,３−ジオキソラニルイル；テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル；テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルイル；ジオキサニル；ジオキサニルイル；
イソチアゾリジニル；イソチアゾリジニルイル；チエタニル；チエタニルイル；チイラニル；チイラニルイル；トリアジニル；トリアジニルイル；トリアゾリル；及びトリアゾリルイルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環炭素（及びいずれかの関連する水素原子）がＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子で独立して置き換えられた飽和又は不飽和シクロアルキルのことである。
【００３１】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素のことである。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、一つのハロゲン又は複数のハロゲンに結合したＣ1−
Ｃ3アルキルのことである。複数のハロゲンを含む典型的なハロアルキルとしては、例え
ば、ＣＨＣｌ2、ＣＨ2−ＣＨＦ2及びＣＦ3が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００３３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、一般式−ＯＲaの基のことであり、ここにおいて、Ｒaは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００３４】
「シアノ」という用語は、ＣＮのことである。
【００３５】
「場合により置換された」という語句は、任意の利用可能な及び置換可能な部位で少なくとも１つの置換基で置換された基、構造又は分子並びに置換されてない基、構造又は分子のことである。
【００３６】
「式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の薬学的に許容しうる塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物」という語句は、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の遊離塩基、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の遊離塩基のエナンチオマー、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の遊離塩基のジアステレオマー、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の薬学的に許容しうる塩、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］のエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］のジアステレオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。「［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］」と記載されたところに挿入される式の番号は、本明細書に記載された式の番号から選ばれ、そして一旦選択されたものは、そのために記載された語句及び説明を通じて一貫するようにそれぞれの括弧に挿入される。例えば、括弧に挿入するために式Ｉが選ばれた場合、語句は、「式［Ｉ］の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式［Ｉ］の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物」と解釈され、そしてそのために記載された説明は、「式［Ｉ］の遊離塩基、式［Ｉ］の遊離塩基のエナンチオマー、式［Ｉ］の遊離塩基のジアステレオマー、式［Ｉ］の薬学的に許容しうる塩、式［Ｉ］のエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、式［Ｉ］のジアステレオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである」と解釈される。
【００３７】
「式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の化合物、若しくはそのエナンチオマー、又は式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー、又はそれらの混合物」という語句は、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の遊離塩基、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用さ
れた式の番号を挿入する］の遊離塩基のエナンチオマー、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］の薬学的に許容しうる塩、式［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］のエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。「［本明細書に記載された特定の式に関して使用された式の番号を挿入する］」と記載されたところに挿入された式の番号は、本明細書に記載された式の番号から選ばれ、そして一旦選択されたものは、そのために記載された語句及び説明を通じて一貫するようにそれぞれの括弧に挿入される。例えば、括弧への挿入に式Ｉが選ばれた場合、語句は、「式［Ｉ］の化合物、若しくはそのエナンチオマー、又は式［Ｉ］の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー、又はそれらの混合物」と解釈され、そしてそのための記載された説明は、「式［Ｉ］の遊離塩基、式［Ｉ］の遊離塩基のエナンチオマー、式［Ｉ］の薬学的に許容しうる塩、式［Ｉ］のエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである」と解釈される。
【００３８】
一態様において、本開示は、式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３】
2015071634.tif 000004
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００３９】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；
ｉｉ）Ｒ1がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉは、
【化４】
2015071634.tif 000005
ではなく；そして、
ｉｉｉ）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００４０】
別の態様において、本開示は、式Ｉａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化５】
2015071634.tif 000006
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−
（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；そして
ｉｉ）式Ｉａは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００４１】
さらに別の態様において、本開示は、式Ｉｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化６】
2015071634.tif 000007
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００４２】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；
ｉｉ）Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉｂは、
【化７】
2015071634.tif 000008
ではなく；そして、
ｉｉｉ）式Ｉｂは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００４３】
さらに別の態様において、本開示は、式ＩＩの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化８】
2015071634.tif 000009
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員
ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００４４】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；そして
ｉｉ）Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式ＩＩは、
【化９】
2015071634.tif 000010
ではない］を提供する。
【００４５】
別の態様において、本開示は、式ＩＩａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１０】
2015071634.tif 000011
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルである］を提供する。
【００４６】
さらになお別の態様において、本開示は、式ＩＩｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１１】
2015071634.tif 000012
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか
、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００４７】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；そして
ｉｉ）Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式ＩＩｂは、
【化１２】
2015071634.tif 000013
ではない］を提供する。
【００４８】
またさらに別の態様において、本開示は、式ＩＩＩの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩＩの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１３】
2015071634.tif 000014
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００４９】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；そして
ｉｉ）Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式ＩＩＩは、
【化１４】
2015071634.tif 000015
ではない］を提供する。
【００５０】
なおさらに別の態様において、本開示は、式ＩＩＩａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩＩａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１５】
2015071634.tif 000016
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1
−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルである］を提供する。
【００５１】
またなおさらに別の態様において、本開示は、式ＩＩＩｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＩＩｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１６】
2015071634.tif 000017
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれ
ぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つの
ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
【００５２】
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルであり；そして
ｉｉ）Ｒ1が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式ＩＩＩｂは、
【化１７】
2015071634.tif 000018
ではない］を提供する。
【００５３】
さらに別の態様において、本開示は、式ＩＶの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＶの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１８】
2015071634.tif 000019
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ
、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）式ＩＶは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００５４】
なおさらに別の態様において、本開示は、式ＩＶａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＶａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１９】
2015071634.tif 000020
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）式ＩＶａは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００５５】
またなおさらに別の態様において、本開示は、式ＩＶｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＩＶｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化２０】
2015071634.tif 000021
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）式ＩＶｂは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、本開示は、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２１】
2015071634.tif 000022
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００５７】
なおさらなる態様において、本開示は、式Ｖａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２２】
2015071634.tif 000023
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1
−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００５８】
そのうえ、さらなる態様において、本開示は、式Ｖｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２３】
2015071634.tif 000024
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００５９】
またさらなる態様において、本開示は、式ＶＩの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＶＩの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化２４】
2015071634.tif 000025
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており、そして
但し、
ｉ）式ＶＩは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００６０】
なおまたさらなる態様において、本開示は、式ＶＩａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＶＩａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化２５】
2015071634.tif 000026
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており、そして
但し、
ｉ）式ＶＩａは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００６１】
そのうえ、なおまたさらなる態様において、本開示は、式ＶＩｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＶＩｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化２６】
2015071634.tif 000027
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており、そして
但し、
ｉ）式ＶＩｂは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００６２】
別の態様において、本開示は、式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２７】
2015071634.tif 000028
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６３】
なお別の態様において、本開示は、式ＶＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２８】
2015071634.tif 000029
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６４】
さらになお別の態様において、本開示は、式ＶＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化２９】
2015071634.tif 000030
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここ
において前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６５】
さらに別の態様において、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３０】
2015071634.tif 000031
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６６】
そのうえなお、またさらなる態様において、本開示は、式ＶＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３１】
2015071634.tif 000032
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６７】
またなお別の態様において、本開示は、式ＶＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３２】
2015071634.tif 000033
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６８】
またなおさらなる態様において、本開示は、式ＩＸの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３３】
2015071634.tif 000034
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００６９】
なお別の態様において、本開示は、式ＩＸａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３４】
2015071634.tif 000035
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここ
において前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００７０】
なおさらなる態様において、本開示は、式ＩＸｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３５】
2015071634.tif 000036
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００７１】
さらに別の態様において、本開示は、式Ｘの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｘの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３６】
2015071634.tif 000037
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式Ｘは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００７２】
なおさらに別の態様において、本開示は、式Ｘａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｘａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３７】
2015071634.tif 000038
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式Ｘａは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００７３】
またなおさらに別の態様において、本開示は、式Ｘｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｘｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３８】
2015071634.tif 000039
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式Ｘｂは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００７４】
さらなる態様において、本開示は、式ＸＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化３９】
2015071634.tif 000040
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００７５】
なおさらなる態様において、本開示は、式ＸＩａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４０】
2015071634.tif 000041
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００７６】
そのうえ、さらなる態様において、本開示は、式ＸＩｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４１】
2015071634.tif 000042
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ
1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００７７】
またさらなる態様において、本開示は、式ＸＩＩの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＸＩＩの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化４２】
2015071634.tif 000043
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式ＸＩＩは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００７８】
なおまたさらなる態様において、本開示は、式ＸＩＩａの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＸＩＩａの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化４３】
2015071634.tif 000044
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式ＸＩＩａは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００７９】
そのうえ、なおまたさらなる態様において、本開示は、式ＸＩＩｂの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式ＸＩＩｂの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化４４】
2015071634.tif 000045
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し、
ｉ）式ＸＩＩｂは、シクロプロパンでシス配置ではない］を提供する。
【００８０】
別の態様において、本開示は、式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４５】
2015071634.tif 000046
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８１】
なお別の態様において、本開示は、式ＸＩＩＩａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４６】
2015071634.tif 000047
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニ
ル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８２】
さらになお別の態様において、本開示は、式ＸＩＩＩｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４７】
2015071634.tif 000048
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８３】
さらに別の態様において、本開示は、式ＸＩＶの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４８】
2015071634.tif 000049
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８４】
そのうえなお、またさらなる態様において、本開示は、式ＸＩＶａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化４９】
2015071634.tif 000050
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1
−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８５】
またなお別の態様において、本開示は、式ＸＩＶｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化５０】
2015071634.tif 000051
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されてい
る］を提供する。
【００８６】
またなおさらなる態様において、本開示は、式ＸＶの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化５１】
2015071634.tif 000052
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８７】
なお別の態様において、本開示は、式ＸＶａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化５２】
2015071634.tif 000053
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８８】
なおさらなる態様において、本開示は、式ＸＶｂの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物：
【化５３】
2015071634.tif 000054
［式中：
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキ
シ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて前記ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されている］を提供する。
【００８９】
別の実施態様において、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11
Ｒ12、アルコキシ、又はハロゲンである。
【００９０】
なおさらに別の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12である。
【００９１】
さらに別の実施態様において、Ｒ2は、−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００９２】
なお別の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【００９３】
さらなる実施態様において、Ｒ2は、−Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【００９４】
さらに別の実施態様において、Ｒ2は、イソプロピル又はシクロブチルである。
【００９５】
またさらなる実施態様において、Ｒ3は、Ｈ又はメチルである。
【００９６】
なおそのうえ、さらなる実施態様において、Ｒ3は、Ｈである。
【００９７】
また、さらなる実施態様において、Ｒ3は、メチルである。
【００９８】
そのうえ、さらなる実施態様において、Ｒ4は、Ｈ又はメチルである。
【００９９】
そのうえ、またさらなる実施態様において、Ｒ4は、Ｈである。
【０１００】
なおそのうえ、またさらなる実施態様において、Ｒ4は、メチルである。
【０１０１】
なおそのうえ、さらなる実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、メチル、又はエチルである。
【０１０２】
またさらなる実施態様において、Ｒ5は、Ｈである。
【０１０３】
なお、さらなる実施態様において、Ｒ5は、メチルである。
【０１０４】
なおそのうえ、さらなる実施態様において、Ｒ5は、エチルである。
【０１０５】
なおそのうえ別の実施態様において、Ｒ6は、Ｈ又はメチルである。
【０１０６】
なおそのうえ、またさらなる実施態様において、Ｒ6は、Ｈである。
【０１０７】
なお別の実施態様において、Ｒ6は、メチルである。
【０１０８】
さらに別の実施態様において、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ独立してＨであ
る。
【０１０９】
そのうえ、またさらなる実施態様は、４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体
２；４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−２,２−ジメチルピペラジン−１−カ
ルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピ
ル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナ
ンチオマー１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジ
ン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー２；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ
）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド；及び３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；から選ばれる少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物に関する。
【０１１０】
別の実施態様は、４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズア
ミド、エナンチオマー１；３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド；及び３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；から選ばれる少なくとも１つの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物に関する。
【０１１１】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、１）エナンチオマー又はジアステレオマー形態（として単離される）で、及び／又は２）ラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、本明細書に記載された式の化合物の、すべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィの分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって又は以下に記載された方法に基づく不斉合成によって製造してもよい。
【０１１２】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和、例えば、水和形態で存在してもよいことが理解される。さらに、本発明は、以下に記載された活性を有する本明細書に記載された式の化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【０１１３】
また、本明細書に記載された式の化合物は、塩を形成することができる。その結果、本明細書に記載された式の化合物について言及する際、このような言及には、特に明記しない限り、その塩が含まれる。一実施態様において、本明細書に記載された式の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成する。別の実施態様において、本明細書に記載された式の化合物は、例えば、本明細書に記載された式の化合物を単離及び／又は精製するために使用することができる塩を形成する。
【０１１４】
一般に、本明細書に記載された式による化合物の薬学的に許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準方法を用いることによって得ることができる。これらの標準方法としては、例として、例えばアルキルアミンのような十分に塩基性の化合物を、例えばＨＣｌ又は酢酸のような適切な酸と反応させて生理学的に許容しうるアニオンを得ることが含まれるが、それに制限されるわけではない。また、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩は、例えばカルボン酸又はフェノールのような、適切に酸性プロトンを有する、本明細書に記載された式による化合物を水性媒体中で１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシド（例えば、エトキシド又はメトキシドなど）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えば、コリン又はメグルミンなど）で処理し、続いて慣用の精製技術によって製造することも可能でありうる。
【０１１５】
一実施態様において本明細書に記載された式による化合物は、薬学的に許容しうる塩又はその溶媒和物、特に、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に転換してもよい。
【０１１６】
一般に、本明細書に記載された式の化合物は、以下のスキーム及び当業者の一般的な知識に従って及び／又は以下の実施例に記載された方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業的に入手可能であるか又は当業者によって容易に製造される。コンビナトリアル技術は、例えば、中間体がこの技術に適した基を有する場合、化合物の製造に使用することができる。
【０１１７】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基が結合した分子上の他の場所で生じる反応にアミノ基が参入するのを防止するためにアミノ基に結合することができる当分野で認められた部分のことである。許容しうるアミノ保護基としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley & Sons, 1981.に記載されたアミノ保護
基が含まれるが、それらに制限されるわけではない。アミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプの保護基（カルバメート保護基とも称する）であってもよく、それには、例えば、アリールアルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなど；及びアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれるが、それらに制限されるわけではない。典型的に、アミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１８】
【化５４】
2015071634.tif 000055
【０１１９】
【化５５】
2015071634.tif 000056
【０１２０】
【化５６】
2015071634.tif 000057
【０１２１】
【化５７】
2015071634.tif 000058
【０１２２】
【化５８】
2015071634.tif 000059
【０１２３】
本開示の別の態様は、ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は前記式の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含む前記方法に関する。
【０１２４】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益であるさまざまな状態又は障害の治療に使用することができる。本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、例えば、中枢の神経性系、末梢神経性系、心臓血管系、肺系、消化管系、又は内分泌系の疾
患の治療に有用でありうる。
【０１２５】
一実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０１２６】
本明細書に使用される「調節する」、「調節する」、「調節すること」、又は「調節」という用語は、例えば、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の活性化（例えば、アゴニスト活性）又は阻害（例えば、アンタゴニスト及びインバースアゴニスト活性）のことである。
【０１２７】
一実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０１２８】
別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０１２９】
別の実施態様において本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０１３０】
さらに別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０１３１】
別の実施態様は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の機能を調節することが有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１３２】
さらに別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、薬剤として使用してもよい。
【０１３３】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、
少なくとも１つの自己免疫性障害の治療に有用でありうる。典型的な自己免疫性障害としては、例えば、関節炎、植皮、臓器移植及び同様の外科的必要性、コラーゲン疾患、種々のアレルギー、腫瘍及びウイルスが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１３４】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの精神医学的障害の治療に有用でありうる。典型的な精神医学的障害としては、以下のものが含まれるが、それらに制限されるわけではなく、例えば、精神病性障害及び統合失調性障害、例えば、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病障害、及び一般身体疾患による精神病性障害など；認知症及び他の認知障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、ストレス関連障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び一般身体疾患による全般性不安障害など；気分障害、例えば、ａ）うつ病性障害（例えば、大うつ病性障害及び気分変調性障害が含まれるが、それらに制限されるわけではない）、ｂ）双極性うつ病及び／又は双極性躁病、例えば、双極性Ｉ型（躁病、うつ病又は混合性エピソードを有するものが含まれるが、それらに制限されるわけではない）、及び双極性ＩＩ型など、ｃ）循環気質の障害、及びｄ）一般身体疾患による気分障害など；睡眠障害、例えば、ナルコレプシーなど；通常、乳児期、小児期又は青年期に最初に診断される障害、例えば、精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎発達障害、注意
欠陥及び破壊的行動障害、乳児期又は幼児期の哺育及び摂食障害、チック障害及び排泄障害が含まれるが、それらに制限されるわけではない；物質関連障害、例えば、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱症状、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬関連の障害が含まれるが、それらに制限されるわけではない；注意欠陥及び破壊的行動障害；摂食障害、例えば、肥満など；人格障害、例えば、強迫性人格障害が含まれるが、これに制限されるわけではない；衝動抑制障害；チック障害、例えばトゥレット病、慢性運動性又は音声チック障害；及び一過性チック障害が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１３５】
上記の精神医学的障害の少なくとも１つは、例えば、米国精神医学会：精神障害の診断と統計の手引き，第４版，テキスト改訂，ワシントン，Ｄ．Ｃ．米国精神医学会，２０００（the American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.）に定義されている。
【０１３６】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、ｉ）肥満又は太り過ぎ（例えば、体重減少の促進及び体重減少の維持）、摂食障害（例えば、無茶食い、食欲不振、過食症及び強迫）、及び／又は渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるあらゆる主要栄養素又は必須ではない食料品に対する）の治療；ｉｉ）体重増加の予防（例えば、投薬によって誘発された又は喫煙停止後の）；及び／又はｉｉｉ）食欲及び／又は飽満の調節に有用でありうる。
【０１３７】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、食欲及び体重を減らす及び／又は体重減少を維持する及びリバウンドを予防することによって肥満の治療に適切でありうる。
【０１３８】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、投薬に誘発された体重増加、例えば抗精神病薬（神経弛緩薬）治療によって生じる体重増加；及び／又は禁煙に関連する体重増加を予防する又は逆転させるのに使用してもよい。
【０１３９】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの神経変性障害の治療に有用でありうる。典型的な神経変性障害としては、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）；認知症、これには、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、パーキンソン型前頭側頭型認知症（Frontotemporal dementia Parkinson's Type）（ＦＴＤＰ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病が含まれるが、それらに制限されるわけではない；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）；加齢に伴う認知機能低下（ＡＲＣＤ）；非認知症の認知障害（Cognitive Impairement No Dementia）（ＣＩＮＤ）；多発性硬化症；パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後
パーキンソン症候群；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１４０】
本明細書に記載された式による少なくとも１つの化合物は、例えば、多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）、これには、例えば、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれるが、それらに制限されるわけではない；パーキンソン病；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）を含むが、それらに制限されるわけではない少なくとも１つの神経炎症性障害の治療に有用でありうる。
【０１４１】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの注意欠陥及び破壊的行動障害の治療に有用でありうる。典型的な注意欠陥及び破壊的行動障害には、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び感情障害が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１４２】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、疼痛；急性及び慢性疼痛障害、例えば、広範囲にわたる痛み、限局性の痛み、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢性疼痛、中枢及び末梢神経因性疼痛、中枢及び末梢神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、腰痛、術後痛、内臓痛、及び骨盤痛が含まれるが、それらに制限されるわけではない；異痛症；有痛性感覚脱失；カウザルギー；知覚不全；線維筋痛；痛覚過敏；知覚過敏；ヒペルパチー；虚血性疼痛；坐骨神経痛；間質性膀胱炎を含むが、これに制限されない膀胱炎に関連する痛み；多発性硬化症に関連する疼痛；関節炎に関連する疼痛；骨関節炎に関連する疼痛；関節リウマチに関連する疼痛；及び癌に関連する疼痛の治療に有用でありうる。
【０１４３】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、上に記載された少なくとも１つの自己免疫性障害、精神医学的障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０１４４】
例えば、一実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、上に記載された少なくとも１つの自己免疫性障害、精神医学的障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０１４５】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０１４６】
例えば、一実施態様において、式Ｉによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０１４７】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療に使用することができる。
【０１４８】
例えば、一実施態様は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉによる少なくとも１つの化合物を提供する。
【０１４９】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療に使用す
ることができる。
【０１５０】
例えば、一実施態様は、統合失調症の認知障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉによる少なくとも１つの化合物を提供する。
【０１５１】
別の態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神医学的障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５２】
例えば、一実施態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神医学的障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５３】
さらに別の態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５４】
例えば、一実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５５】
さらに別の態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５６】
例えば、一実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５７】
さらに別の態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５８】
例えば、一実施態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１５９】
さらに別の態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６０】
例えば、一実施態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与
することを含む前記方法を提供する。
【０１６１】
別の態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６２】
例えば、一実施態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６３】
別の態様は、温血動物における注意欠陥多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６４】
例えば、一実施態様は、温血動物における注意欠陥多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６５】
別の態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６６】
例えば、一実施態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６７】
一実施態様において温血動物は、哺乳動物種であり、例えば、ヒト及び飼いならされた動物、例えば、イヌ、ネコ及びウマなどが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１６８】
さらなる実施態様において、温血動物はヒトである。
【０１６９】
別の態様は、治療における本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【０１７０】
例えば、一実施態様は、治療における式Ｉによる少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【０１７１】
そのうえ、またさらなる実施態様は、治療に使用する薬剤の製造における、本明細書に記載された少なくとも１つの式による化合物の使用を提供する。
【０１７２】
本明細書に使用されるように、「治療」という用語は、特に明記していなければ「予防」も含む。
【０１７３】
さらに別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式による化合物、又は本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物若しくは製剤は、以下から選ばれる少なくとも１つの他の薬学活性化合物と並行して、同時に、順次又は別々に投与してもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドロキセチン、エスシ
タロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタゼピン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セレギリン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピネス（debenzapines）、ジベンザピン（dibenzapine）、ジバ
ルプロエクス、ドロペリドール、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾテピン、ジプラシドンなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｉｉ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピンなど、及びバルビツール薬、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）
、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、スリクロン、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、トピラメート、フェニトイン、エトサクシミドなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｖ）アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリンなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
【０１７４】
（ｖｉ）パーキンソン病治療薬及び錐体外路症状の治療薬、例えば、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ＭＡＯＢ阻害剤（すなわち、セレギン（selegine）及びラザジリン）、ＣＯＭＴ阻害剤（すなわち、エンタカポン及びトルカポン）、アルファ−２阻害剤、抗コリン作動薬（すなわち、ベンズトロピン、ビペリデン、オルフェナドリン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル）、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害剤など、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｖｉｉ）片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）
など、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｖｉｉｉ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジルなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、ジサイクロミン、フ
ラボキサート、イミプラミン、デシプラミン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテジン（propanthedine）、ロバルゾタン、ソリフェナシン、アルファゾシン（alfazosin
）、ドキサゾシン、テラゾシン、トルテロジンなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｘ）神経因性疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（pregablin）など、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、コデイン、ジクロフェナク、エトリコキシブ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナプロキセン、オキシコドン、パラセタモール、プロポキシフェン、ロフェコキシブ、スフェンタニル（sufentanyl）、ヴァルデコキシブなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｉ）不眠治療薬及び催眠鎮静薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、抱水クロラール、クロナゼパム、クロラゼペート、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスタゾラム、エスゾピクロン、エチクロルビノール、エトミデート、フルラゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ニソバマート、パゴクロン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェノバルビタール、プロポフォール、クアゼパム、ラメルテオン、ロレタミド、スプロクロン、テマゼパム、トリアゾラム、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロンなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｉｉ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、オキシカルバゼピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミルなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
【０１７５】
（ｘｉｖ）肥満治療薬、例えば、エネルギー消費、解糖、糖新生、グルコース分解（glucogenolysis）、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹及び／又は飽満及び／又は渇望機構、食欲／動機付け、食物摂取、及びＧ−Ｉ運動性を影響を及ぼす肥満防止薬など；超低カロリー食（ＶＬＣＤ）；及び低カロリー食（ＬＣＤ）；
（ｘｖ）肥満関連の障害の治療に有用な治療薬、例えば、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口血糖降下薬（これらは、食後血糖調節薬（prandial glucose regulators）及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）など、ＰＰＡＲ調
節薬、例えば、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストなど；スルホニル尿素；コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素）の阻害剤など；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチポール、コレスチラミン又はコレスタゲル（cholestagel）など；ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻
害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；遅延放出及び併用生成物を含むニコチン酸誘導体；フィトステロール化合物；プロブコール；抗凝固剤；オメガ３脂肪酸；抗肥満治療薬、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オーリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、及びサイロキシンなど；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ／ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動性興奮薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄薬、利尿薬、及び血管拡張薬など；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲ、ＰＰＡＲ、及びＲＯＲアルファなど；モノアミン伝達調節剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノル
アドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性−特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）など；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン／レプチン受容体モジュレーター；グレリン／グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体、代謝物、及び薬学的に許容しうる塩、溶媒和物及びプロドラッグ；
（ｘｖｉ）ＡＤＨＤの治療薬、例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、モダフィニルなど、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；及び
（ｘｖｉｉ）物質乱用障害、依存及び離脱症状の治療に使用される薬剤、例えば、ニコチン代替治療薬（すなわち、ゴム、パッチ及び鼻腔用スプレー）など；ニコチン作動性受容体アゴニスト、パーシャルアゴニスト及びアンタゴニスト（例えばバレニクリン）；アコンプロセート（acomprosate）、ブプロピオン、クロニジン、ジスルフィラム、メサドン
、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物。
【０１７６】
本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物と組み合わせて使用するとき、上記の他の薬学的に活性な化合物は、例えば、米医薬品便覧（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載された量で、又は別途、当業者によって決定されたように使用することができる。
【０１７７】
本明細書に記載された式による化合物は、治療する状態に適した任意の手段で投与することができ、それは、本明細書に記載された式による化合物の送達すべき量に左右されうる。
【０１７８】
本明細書に記載された式による化合物は、例えば、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、クモ膜下腔内、脳室内、及び関節への注射を含むが、それらに制限されない任意の経路によって慣用の薬学的組成物の形態で投与することができる。
【０１７９】
一実施態様において投与経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。
【０１８０】
本明細書に記載された式による化合物の「有効量」は、当業者が決定してもよく、そして哺乳動物については、一回量で又は個別の分割量で若しくはその形態で約０．０５〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ／日未満の典型的な用量が含まれる。ヒト成人についての典型的な用量は、１日当たり活性化合物約１〜１００（例えば、１５）ｍｇ／ｋｇ体重であり、これは一回量で又は１日当たり１〜４回といったような個別の分割量の形態で投与することができる。
【０１８１】
しかし、任意の特定の被験者についての特定の用量レベル及び投薬頻度は、変化してもよく、そして一般に、例えば、投与形態における本明細書に記載された式による化合物の生物学的利用能；本明細書に記載された式による化合物の代謝的安定性及び作用期間；被験者の種、年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与の仕方及び時間；排泄速度；薬物の組み合わせ；及び特定状態の重症度を含むが、それらに制限されるわけではないさまざまな要因に左右される。
【０１８２】
一態様は、本明細書に記載された少なくとも式による少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１８３】
例えば、一実施態様は、式Ｉによる少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学
的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１８４】
別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に本明細書に記載された少なくとも１つの式による化合物の治療有効量、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８５】
許容しうる固形薬学的組成物としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１８６】
固形薬学的組成物において、薬学的に許容しうる担体としては、例えば、少なくとも１つの固形物、少なくとも１つの液体、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに制限されるわけではない。また、固形担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、封入材料及び／又は錠剤崩壊剤であることもできる。適切な担体としては、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ラクトース；砂糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；メチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；低融点ワックス；カカオ脂；及びそれらの混合物が含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１８７】
散剤は、例えば、微粉固形物を本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの微粉化合物と混合することによって製造することができる。
【０１８８】
錠剤は、例えば、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物を、必要な結合性を有する薬学的に許容しうる担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状及びサイズに成形することによって製造することができる。
【０１８９】
坐剤は、例えば、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物を、直腸温度では液体であるが、直腸温度より下の温度では固体である少なくとも１つの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができ、その際、非刺激性賦形剤は最初に融解し、そして本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物は、その中に分散されている。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型へ注ぎ、そして冷却し、そして凝固させる。典型的な非刺激性賦形剤としては、例えば、カカオ脂；グリセリンゼラチン；硬化植物油；種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物；及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１９０】
許容しうる液体薬学的組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれるが、それらに制限されるわけではない。例えば、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体薬学的組成物である。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することもできる。
【０１９１】
経口投与のための水性液剤は、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物を水中に溶解し、そして所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び／又は増粘剤を加えることによって製造することができる。
【０１９２】
経口投与のための水性懸濁剤は、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの微粉化合物を、例えば、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘性物質と共に水中に分散することによって製造
することができる。
【０１９３】
一実施態様において薬学的組成物は、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物約０．０５％〜約９９％ｗ（質量％）を含む。すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１９４】
別の実施態様において薬学的組成物は、本明細書に記載された少なくとも１つの式による少なくとも１つの化合物約０．１０％〜約５０％ｗ（質量％）を含む。すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１９５】
別の実施態様は、治療のための本明細書に記載された少なくとも１つの式の化合物、及び薬学的に許容しうる担体／希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９６】
さらに、上で議論した状態のいずれかに使用するための薬学的に許容しうる担体と会合した本明細書に記載された少なくとも１つの式の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１９７】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載された少なくとも１つの式の化合物の製造方法を提供する。
【０１９８】
生物学的評価
本明細書の実施例に記載された化合物を含む本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、実質的に下記のように少なくとも１つのインビトロアッセイで試験したときに、Ｈ３受容体に対して活性であった。特に、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物は、有効なＨ３受容体リガンドであった。インビトロ活性は、インビボ活性と関係がありうるが、結合親和性と線形的に相関していなくてもよい。インビトロアッセイでは、Ｈ３受容体に対する活性について化合物を試験することができ、そしてＩＣ50を得ることでＨ３受容体に対する特定の化合物についての活性が決定される。
【０１９９】
グアノシン５'−Ｏ−（３−［35Ｓ］チオ）三リン酸［ＧＴＰγＳ］結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトヒスタミンＨ３受容体（ｈＨ３Ｒ）でトランスフェクションされたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞における化合物のアンタゴニスト性を調べるために使用することができる。ｈＨ３Ｒを発現するＣＨＯ細胞からの膜（１０μｇ／ウェル）をＧＴＰγＳアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）中に希釈し、そしてサポニン（３μｇ／ｍｌ）、ＧＤＰ（１０μＭ）及びＰＶＴ−ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１２５μｇ／ウェル）（Amersham）と共に３０分プレインキュベートした。アンタゴニスト活性を測定するため、（Ｒ
）−（α−メチルヒスタミン（３０ｎＭ）を［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２ｎＭ）及び種々の濃度のＨ３Ｒアンタゴニストと共に９６ウェルＳＰＡプレート中に加えた。混合物膜／サポニン／ＧＤＰの添加によりＧＴＰγＳ結合アッセイを開始し、そして室温で９０分間インキュベートした。MicroBeta Triluxカウンター（PerkinElmer）を用いて、結合した
［35Ｓ］ＧＴＰγＳの量を測定した。各サンプル中の結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳのパーセンテージをＨ３アンタゴニストなしでインキュベートした対照サンプルに結合したもののパーセンテージとして算出した。各濃度について二重反復測定を行い、そしてExcelFit4を用いてデータを分析してＩＣ50を得た。
【０２００】
ＩＣ50値
本開示による少なくとも１つの式の化合物は、約１μＭ未満のＩＣ50値を有しうる。さらなる実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約１ｎｍ〜約１Ｍの間のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおい
て活性を有しうる。またさらなる実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約２ｎＭ〜約１００ｎＭの間のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおいて活性を有しうる。さらに、さらなる実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約２ｎＭと５０ｎＭの間のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおいて活性を有しうる。一実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおいて活性を有しうる。別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約５０ｎＭ未満のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおいて活性を有しうる。さらに別の実施態様において、本明細書に記載された少なくとも１つの式の少なくとも１つの化合物は、約２０ｎＭ未満のＩＣ50値により上記アッセイの少なくとも１つにおいて活性を有しうる。
【０２０１】
実施例１〜３４の化合物について以下に表１に記載したのは、本質的に上記したＧＴＰγＳ結合アッセイに従って得られたＩＣ50値である。
【０２０２】
【表１】
2015071634.tif 000060
【０２０３】
【表２】
2015071634.tif 000061
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】実施例３５（結晶フォームＩ）の粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【実施例】
【０２０５】
本発明を、以下の実施例においてさらに定義する。実施例は例としてのみ記載することを理解すべきである。上記の議論及び実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴を確認することができ、そして本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、さまざまな変更及び改良を行って本発明をさまざまな用途及び条件に適応させることができる。結果として、本発明は、以下に記載された具体的な実施例によって制限されることなく、むしろ本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義される。
【０２０６】
全ての温度は、摂氏温度（℃）であり、補正していない。
【０２０７】
特に明記しない限り、実施例化合物の製造に使用した市販試薬は、さらに精製することなく購入時のまま使用した。
【０２０８】
特に明記しない限り、実施例化合物の製造に使用した溶媒は、商業用無水グレードであり、そしてさらに乾燥又は精製することなく使用した。
【０２０９】
特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的に入手可能であった。
【０２１０】
生成物の名称は、CambridgeSoft E-Notebookバージョン９．２（Chemoffice 9.0.7）に含まれる命名ソフトウェアを用いて決定した。
【０２１１】
本明細書では、以下の略語を使用した：ａｑ：水性；ｂｒ．：ブロード；Ｂｕ：ブチル；ｃａｌｃｄ：計算値；Celite(R)：珪藻土濾過剤のブランド、セライト社の登録トレー
ダー；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ：二重線の二重線の二重線の二重線；ＤＡＢＣＯ：１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］
オクタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホ
キシド；ｄｑ：四重線の二重線；ｄｔ：三重線の二重線；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン源；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；１Ｈ Ｎ
ＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テト
ラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；Ｌ：リットル；ｍ：多重線；Ｍ：モル；ｍＬ：ミリリットル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム（乾燥
剤）；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍｏｌ：モル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィ；ＭＳ：質量分析；ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ｐｐｍ：１００万分率；ｑ：四重線；ｑｕｉｎ：五重線；ｒｔ：室温；ｓ：一重線；ｓａｔ：飽和；ｔ：三重線；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔｄ：二重線の三重線；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；そしてＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２１２】
カラムクロマトグラフィは、ガラスカラムの３２−６３ミクロン，６０Åシリカゲル及び空気圧を用いて実施した。ＭＰＬＣは、ISCO Companion機器において、５−１００ｍＬ／分でパック詰めの使い捨てRediSep SiO2固定相、ＵＶ検出（１９０−７６０ｎｍ範囲）を用いて実施した。
【０２１３】
質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ；方法Ａ：カラムXTerra MS C8 
２．５ｍｍ ２．１×３０ｍｍ，緩衝液勾配Ｈ2Ｏ ０．１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ，ＭＳ：micromass ZMD／酢酸アンモニウム緩衝液；方法Ｂ：Agilent Zorbax SB-C8カラム１．８ｍｍ，２．１×３０ｍｍ，０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ：０．０５％ギ酸入りＭｅＣＮ）イオン化技術を用いて記録した。別法として、Alliance 2795 (LC)及びWaters
Micromass ZQ検出器からなるWaters MSにおいて１２０℃で質量スペクトルを記録した。質量分析器は、陽又は陰イオンモード運転するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析器は、走査時間０．３秒でｍ／ｚ１００−１０００の間で走査した。
【０２１４】
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、400 MHzでVarian NMR分光計又はVarian Mercury 300 MHzに
おいて記録した。処理ソフトウェアACD/SpecManagerバージョン１０．０２を用いて1Ｈ 
ＮＭＲスペクトルを解釈した。別法として、Bruker UltraShield Advance 400MHz／54mm
分光計において記録し、そしてXWIN−NMRバージョン２．６のソフトウェアで処理した。
化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン内部標準からの１００万分率で報告した。
【０２１５】
実施例１
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化５９】
2015071634.tif 000062
中間体２０（６５５ｍｇ，２．２８ミリモル）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．５８９ｍＬ，１１．４０ミリモル）、続いてプロパン−２−オン（０．３３８ｍＬ，４．５６ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２５ｍｇ，３．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD, 30×50mm, ５mm, Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（short high pH shallow gradient method）（移動相：２０−４０
％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物３３２ｍｇ（４４．１％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (dd, J=8.98, 6.64 Hz, 6 H) 1.25 (d, J=6.64 Hz, 2H) 1.37 (br. s., 2H) 1.60 (ddd, J=9.28, 5.18, 4.30 Hz, 1 H) 2.16 (br. s., 1H) 2.22-2.36 (m, 2H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.75 (d, J= 11.33 Hz, 1H) 2.86 (dd, J=10.94, 2.73 Hz, 1H) 2.90-3.05 (m, 0.5H) 3.34-3.48 (m, 0.5H) 3.92-4.11 (m, 0.5H) 4.21-4.34 (m, 1H) 4.57-4.73 (m, 0.5H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J= 8.59 Hz, 2H); HRMS C19H28N3O2
についてのm/z計算値330.21760 [M+H]+, 実測値330.21773
【０２１６】
実施例２
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化６０】
2015071634.tif 000063
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例１（３０４．０ｍｇ，０．９２ミリモル）（ジアステレオマー混合物）をMettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り
５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を３
５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を１２０ｍｇ（３９．４％）、そして異性体２ を１０４ｍｇ（３４．１％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出
）においてChiral Pak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法
（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析
してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．８１分（異性体１）及び３．７８分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.25 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 3H) 1.52-1.67 (m, 1 H) 2.07-2.36 (m, 3H) 2.42 (br. s., 1H) 2.67 (d, J=6.64 Hz, 1H) 2.75 (dt, J=11.33, 1.76 Hz, 1H ) 2.85 (dddd, J=11.38, 3.37, 1.95, 1.66 Hz, 1H) 2.97 (t, J=12.89 Hz, 0.5H) 3.37 (t, J=11.33 Hz, 0.5H) 4.03 (d, J=11.33 Hz, 0.5H) 4.30 (d, J=12.89 Hz, 0.5H)
4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20
Hz, 2H); HRMS C19H28N3O2についてのm/z 計算値330.21760[M+H]+, 実測値330.21731; [α]D+156.8° (c 0.91, MeOH)
【０２１７】
実施例３
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化６１】
2015071634.tif 000064
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例２に記載されたキラル分離に従ってこの異性体を単離し、そしてそこに記載され
た通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．８１分
（異性体１）及び３．７８分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.50-1.73 (m, 1H) 2.17 (t, J=10.94 Hz, 1H) 2.23-2.49 (m, 3H) 2.59-2.72 (m, 1H) 2.76 (d,
J=11.33 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=9.77 Hz, 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.42 (t, J=11.52 Hz, 0.5H) 3.97 (d, J=14.84 Hz, 0.5H) 4.27 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C19H28N3O2についてのm/z計算値330.21760 [M+H]+, 実測値330.21745; [α]D−234° (c 1.22, MeOH)
【０２１８】
実施例４
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化６２】
2015071634.tif 000065
中間体２１（５８４ｍｇ，２．０３ミリモル）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．４１６ｍＬ，１０．１６ミリモル）、続いてプロパン−２−オン（０．３０１ｍＬ，４．０６ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４６ｍｇ，３．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び
０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質
を精製して表題化合物２９９ｍｇ（４４．６％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (dd, J=8.98, 6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.37 (br. s., 2H) 1.51-1.67 (m, 1H) 2.10-2.49 (m, 4H) 2.62-2.72
(m, 1H) 2.75 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.80-2.90 (m, 1H) 2.91-3.04 (m, 0.5H) 3.33-3.50 (m, 0.5H) 3.91-4.10 (m, 0.5H) 4.19-4.50 (m, 1H) 4.58-4.72 (m, 0.5H) 7.26 (d, J= 8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS C19H28N3O2についてのm/z計算値330.21760 [M+H]+, 実測値 330.21763
【０２１９】
実施例５
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化６３】
2015071634.tif 000066
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例４（２６５．１５ｍｇ，０．８０ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak
AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ
入り４５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度
を３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を１１３ｍｇ（４２．５％）、そして異性体２を１１４ｍｇ（４２．８％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiral Pak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方
法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分
析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．８５分（異性体１）及び２．４３分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.04 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.25 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.52-1.69 (m, 1H)
2.17 (t, J=11.33 Hz, 1H) 2.28 (br. s., 2H) 2.40 (d, J= 8.98 Hz, 1H) 2.67 (七重
線, J=6.25 Hz, 1H) 2.76 (d, J=11.72 Hz, 1H) 2.84 (t, J=10.55 Hz, 1H) 2.92-3.04 (m, 0.5H) 3.38-3.48 (m, 0.5H) 3.97 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.27 (d, J=13.67 Hz, 0.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.78-7.83 (m,
2H); HRMS C19H28N3O2についてのm/z計算値330.21760[M+H]+, 実測値 330.21708; [α]D
+256.3° (c 1.85, MeOH)
【０２２０】
実施例６
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化６４】
2015071634.tif 000067
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例５に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．８５
分（異性体１）及び２．４３分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.05 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.16-1.28 (m, 1H) 1.29-1.47 (m, 3H) 1.53-1.66 (m, 1H) 2.07-2.37 (m, 3H) 2.42 (br. s., 1H) 2.67 (七重線,
J=6.64 Hz, 1 H) 2.75 (dt, J=11.43, 1.90 Hz, 1H) 2.80-2.91 (m, 1H) 2.91-3.08 (m,
0.5H) 3.32-3.45 (m, 0.5 H) 4.03 (d, J=13.67 Hz, 0.5H) 4.30 (d, J=12.50 Hz, 0.5H) 4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5 H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C19H28N3O2 についてのm/z計算値330.21760[M+H]+, 実測値330.21694;
[α]D−153.6° (c 0.92, MeOH)
【０２２１】
実施例７
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化６５】
2015071634.tif 000068
中間体２０をＤＣＥ（１３．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．９５８ｍＬ，６．８７ミリモル）、続いてシクロブタノン（１９３ｍｇ，２．７５ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３７ｍｇ，２．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５
０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，
Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物１５９ｍｇ（３３．
９％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.39 (br. s., 2H) 1.59 (ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 3H) 1.78-1.98 (m, 3H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.20-2.34 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 3.94-4.10 (m,
1H) 4.23-4.35 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2 H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21804
【０２２２】
実施例８
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化６６】
2015071634.tif 000069
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例７（１３８ｍｇ，０．４０ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H
，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を３
５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を５７．８ｍｇ（４１．９％）、そして異性体２を５６．５ｍｇ（４１．０％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析
してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９２分（異性体１）及び３．４６分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.38 (br. s., 3H) 1.59 (ddd, J=9.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3 H) 1.77-1.98 (m, 3H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.74 (m, 2 H) 2.84 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.96 (t, J=12.89 Hz, 0.5H), 3.36 (t, J=12.30 Hz, 0.5H) 4.04 (d, J =12.11 Hz, 0.5H) 4.31 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.38 (br. s., 0.5H) 4.65 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760[M+H]+, 実測値342.21771; [α]D+156.3° (c 2.20, MeOH)
【０２２３】
実施例９
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化６７】
2015071634.tif 000070
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例８に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９２
分（異性体１）及び３．４６分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) 1.53-1.65 (m, 1H) 1.67-1.77 (m, 3 H) 1.78-1.87 (m, 1H) 1.87-1.95 (m, 1H) 1.98-2.07 (m, 3H) 2.27 (br. s., 1H) 
2.42 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.83 (t, J=9.96 Hz, 1H) 2.96 (t, J=12.50 Hz,
0.5H) 3.41 (t, J=11.33 Hz, 0.5 H) 3.98 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.28 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H ) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760[M+H]+, 実測値342.21749; [α]D−223.7° (c 2.20, MeOH)
【０２２４】
実施例１０
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化６８】
2015071634.tif 000071
中間体２１（４７８ｍｇ，１．６６ミリモル）をＤＣＥ（１５．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．１５９ｍＬ，８．３２ミリモル）、続いてシクロブタノン（２３３ｍｇ，３．３３ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２９ｍｇ，２．５０ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３
７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質を精製
して表題化合物１９２ｍｇ（３３．８％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 1.39 (br. s., 2H) 1.59 (ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.68-1.98 (m, 6H) 1.98-2.11 (m, 2H) 2.19-2.35 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.77-2.90 (m, 1H) 2.90-3.06 (m, 1H) 3.92-4.12 (m, 1H) 4.22-4.36 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J= 7.81 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21783
【０２２５】
実施例１１
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化６９】
2015071634.tif 000072
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例１０（１７３ｍｇ，０．５１ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-
H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り
４０％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を３
５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を７３．０ｍｇ（４２．２％）、そして異性体２（４２．０％）を７２．７ｍｇ得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiral Pak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でChiralPak AD-H，１
０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、
Ｒt １．９７分（異性体１）及び２．６２分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) 1.53-1.65 (m, 1H)
1.65-1.77 (m, 3H) 1.78-1.97 (m, 3H) 1.97-2.09 (m, 2H) 2.27 (br. s., 1 H) 2.42 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.77-2.89 (m, 1H) 2.96 (t, J=12.11 Hz, 0.5H) 3.36-3.48 (m, 0.5H) 3.99 (d, J=11.72 Hz, 0.5H) 4.28 (d, J=12.89 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760[M+H]+, 実測値342.21754; [α]D +225.1
° (c 2.26, MeOH)
【０２２６】
実施例１２
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化７０】
2015071634.tif 000073
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例１１に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９
７分（異性体１）及び２．６２分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.31-1.45 (m, 3H) 1.59 (ddd, J=9.18, 4.88, 4.69 Hz,
1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.97 (m, 2H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.21-2.30 (m, 1H) 2.36-2.49 (m, 1H) 2.63-2.75 (m, 2H) 2.84 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.89-3.03 (m, 0.5H) 3.36-3.42 (m, 0.5H) 3.97-4.09 (m, 0.5H) 4.25-4.35 (m, 0.5H) 4.35-4.43 (m, 0.5H) 4.58-4.71 (m, 0.5H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760[M+H]+, 実測値 342.21773; [α]D−158.2° (c 2.90, MeOH)
【０２２７】
実施例１３
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化７１】
2015071634.tif 000074
中間体２２（３３５ｍｇ，１．１１ミリモル）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．７７４ｍＬ，５．５５ミリモル）、続いてシクロブタノン（１５６ｍｇ，２．２２ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５３ｍｇ，１．６７ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，５０×２５０ｍｍ，１０μ
，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（long high pH shallow gradient method）（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％Ｎ
Ｈ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗物質を精製して表題
化合物３０９ｍｇ（７８％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 (t, J=7.62 Hz, 1H) 0.90 (ddd, J=19.34, 7.62, 7.42 Hz, 2H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.54-1.63 (m, 1H) 1.63-2.12 (m, 10H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H) 2.75-2.95 (m, 3H) 4.02 (br. s., 0.5H) 4.15 (br. s., 0.5H) 4.36
(br. s., 0.5H) 4.48 (br. s., 0.5H) 7.20-7.28 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2 についてのm/z計算値356.23325[M+H]+, 実測値356.23326
【０２２８】
実施例１４
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化７２】
2015071634.tif 000075
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例１３（１５０ｍｇ，０．４２ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り
５５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を
３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を６９．４ｍｇ（９３％）、そして異性体２を６９．４ｍｇ（９３．０％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（
移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析
してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．８０分（異性体１）及び２．６６分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90 (dt, J=19.24, 7.57 Hz, 3H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.53-1.61 (m, 1H) 1.65-1.86 (m, 6H) 1.86-1.98 (m, 2H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.39-2.53 (m, 1H) 2.62-2.74 (m, 1H) 2.78-2.94 (m,
3H) 4.01-4.17 (m, 1H) 4.31-4.51 (m, 1H) 7.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) 7.80 (d, J= 8.20 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2 についてのm/z計算値356.2333 [M+H]+; [α]D+181° (c 0.48, MeOH)
【０２２９】
実施例１５
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化７３】
2015071634.tif 000076
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例１４に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．
８０分（異性体１）及び２．６６分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 (br. s., 2H) 0.88 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 1H) 1.54-2.12 (m,
11H) 2.18-2.48 (m, 2H) 2.67 (br. s., 1H) 2.74-2.94 (m, 3H) 3.92-4.22 (m, 1H) 4.28-4.54 (m, 1H) 7.24 (br. s., 2H) 7.79 (br. s., 2H); HRMS C21H30N3O2 についてのm/z計算値356.2333 [M+H]+, 実測値356.2325; [α]D−209° (c 0.54, MeOH)
【０２３０】
実施例１６
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化７４】
2015071634.tif 000077
中間体２３（３２２ｍｇ，１．０７ミリモル）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｔ
ＥＡ（０．７４６ｍＬ，５．３５ミリモル）、シクロブタノン（１５０ｍｇ，２．１４ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４０ｍｇ，１．６１ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，５０×２５０ｍｍ，１０μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：４０−６０％Ｂ；Ａ：１０
ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物２９４ｍｇ（７７％）を白色固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 (t, J=7.62 Hz, 1H) 0.90 (dt, J=19.24, 7.57 Hz, 2H) 1.33-1.44 (m, 1H) 1.50-2.12 (m, 11H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H) 2.75-2.94 (m, 3H ) 3.94-4.09 (m, 0.5H) 4.15 (br. s.,
0.5H) 4.35 (d, J=13.28 Hz, 0.5H) 4.42-4.53 (m, 0.5H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.80 (d,
J=8.20 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2についてのm/z計算値356.23325[M+H]+, 実測値356.23294
【０２３１】
実施例１７
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化７５】
2015071634.tif 000078
中間体１４（３００ｍｇ，１．４６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．２７７ｍＬ，７．３１ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（２９６ｍｇ，２．１９ミリモル）、ＥＤＣ（４２０ｍｇ，２．１９ミリモル）及び中間体８（３９９ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５
０ｍｍ，５μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：５−９５％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：Ｃ
Ｈ3ＣＮ，２５分運転）を用いて粗物質を精製した。画分を合わせ、凍結乾燥して表題化
合物３３８ｍｇ（６７．６％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (d, J= 6.25 Hz, 1H) 0.98-1.05 (m, 2H) 1.33-1.43 (m, 1H) 1.52-1.76 (m, 3H) 1.85-2.14 (m, 4H) 2.17-2.36 (m, 2H) 2.37-2.50 (m, 1H) 2.50-2.79 (m, 2H) 3.02-3.15 (m, 1H) 3.25 (ddd, J=13.48, 7.03, 6.84 Hz, 1H) 3.52-3.77 (m, 3H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2につ
いてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21790
【０２３２】
実施例１８
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化７６】
2015071634.tif 000079
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例１７（３１０．４ｍｇ，０．９１ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak
AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ
入り４０％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度
を３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を８３．２ｍｇ（２６．８％）、そして異性体２を１３２．１ｍｇ（４２．６％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiral Pak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラ
チック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生
成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９２分（異性体１）及び２．８５分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.07 (m, 3H) 1.29-1.44 (m, 1H) 1.51-1.64 (m, 1H) 1.64-1.75 (m, 2H) 1.90 (五重線, J =9.77 Hz, 1H) 1.95-2.14 (m, 3H) 2.14-2.37 (m, 2H) 2.40-2.81 (m, 3H) 3.00-3.16 (m, 1H) 3.23 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.45 (dd, J=13.28, 6.64 Hz, 0.5H) 3.53-3.63 (m, 1H)
3.63-3.90 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21771; [α]D +181.6° (c 3.03, MeOH)
【０２３３】
実施例１９
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化７７】
2015071634.tif 000080
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例１８に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．
９２分（異性体１）及び２．８５分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, C
D3OD) δ ppm 0.89-1.05 (m, 3H) 1.31-1.44 (m, 1H) 1.55-1.65 (m, 1H) 1.65-1.74 (m,
2H) 1.83-1.96 (m, 1H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.36-2.48 (m, 1H) 2.51-2.77 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.25 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.47 (dd, J=13.48, 6.05 Hz, 0.5H) 3.55 (ddd, J= 12.99, 7.91, 3.32 Hz, 0.5H)
3.59-3.67 (m, 0.5H) 3.68-3.80 (m, 2H) 7.25 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21787; [α]D−190.0° (c 2.69, MeOH)
【０２３４】
実施例２０
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化７８】
2015071634.tif 000081
中間体１４（３００ｍｇ，１．４６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．２７７ｍＬ，７．３１ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（２９６ｍｇ，２．１９ミリモル）、ＥＤＣ（４２０ｍｇ，２．１９ミリモル）及び中間体５（３９９ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５
０ｍｍ，５μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：５−９５％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：Ｃ
Ｈ3ＣＮ，２５分運転）を用いて粗物質を精製した。画分を合わせ、そして凍結乾燥して
固形物（ジアステレオマー混合物）として３６０ｍｇ（７２．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (d, J=6.64 Hz, 1H) 1.02 (d, J=6.25 Hz, 2H) 1.33-1.43 (m, 1H) 1.52-1.75 (m, 3H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.16-2.36 (m, 2H) 2.36-2.50 (m, 1H) 2.50-2.78 (m, 2H) 3.01-3.16 (m, 1H) 3.19-3.29 (m, 1H) 3.41-3.87 (m, 3H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21779
【０２３５】
実施例２１
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化７９】
2015071634.tif 000082
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例２０（３１７．７ｍｇ，０．９３ミリモル）（ジアステレオマー混合物）をMettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入
り４０％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を
３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を１３３．３ｍｇ（４１．９％）、そして異性体２（４０．６％）を１２８．９ｍｇ得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiral Pak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラ
チック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生
成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９７分（異性体１）及び２．５３分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87-1.07 (m, 3H) 1.31-1.42 (m, 1H ) 1.54-1.75 (m, 3H) 1.83-2.04 (m, 3H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.35-2.48 (m, 1H) 2.49-2.78 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 1H) 3.25 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.46 (dd, J=13.28, 5.86 Hz, 0.5H) 3.50-3.82 (m, 3H) 7.25 (d, J=6.64 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21820; [α]D+183.0° (c 3.99, MeOH)
【０２３６】
実施例２２
４−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化８０】
2015071634.tif 000083
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例に２１記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt １．
９７分（異性体１）及び２．５３分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95-1.06 (m, 3H) 1.33-1.44 (m, 1H) 1.51-1.63 (m, 1H) 1.63-1.76 (m,
2H) 1.91 (五重線, J=10.60 Hz, 1 H) 1.96-2.15 (m, 3H) 2.16-2.36 (m, 2H) 2.40-2.50 (m, 1H) 2.50-2.77 (m, 1H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.23 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 1H) 3.39-3.49 (m, 1H) 3.52-3.63 (m, 1H) 3.63-3.76 (m, 1H) 3.82 (ddd, J=12.79, 5.76, 2.93 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS C20H28N3O2につ
いてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21757; [α]D−190.5° (c 3.25, MeOH)
【０２３７】
実施例２３
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボ
ニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー混合物
【化８１】
2015071634.tif 000084
中間体２４（２９５ｍｇ，０．９８ミリモル）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．３６６ｍＬ，９．８０ミリモル）、続いてシクロブタノン（１３７ｍｇ，１．９６ミリモル）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１２ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物１０１ｍｇ（２９．０％）を固形物（エナンチオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (ddd, J=8.40, 6.05, 4.30 Hz, 1H) 1.38-1.47 (m, 6H) 1.49-1.57 (m, 1H) 1.66-1.79 (m, 2H) 1.90 (quin, J=9.57 Hz, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.10-2.27 (m, 3H) 2.29-2.51 (m, 3H) 2.76 (br. s., 1H) 3.54-3.71 (m, 2H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2 についてのm/z計算値356.23325 [M+H]+, 実測値 356.23291
【０２３８】
実施例２４
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボ
ニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー混合物
【化８２】
2015071634.tif 000085
中間体１４（２８２ｍｇ，１．３８ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．２０１ｍＬ，６．８８ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（２７９ｍｇ，２．０６ミリモル）、ＥＤＣ（３９５ｍｇ，２．０６ミリモル）及び中間体２（２７８ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗物質６３２ｍｇを橙色の油として得た。分取ＨＰＬＣＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，５０×２５０ｍｍ，１０μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０
．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗物質を
精製して表題化合物１５１ｍｇ（３０．９％）を固形物（エナンチオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (s, 2H) 1.08 (s, 4H) 1.34-1.43 (m, 1H)
1.55-1.70 (m, 4H) 1.96-2.12 (m, 5H) 2.25-2.37 (m, 1H) 2.40-2.48 (m, 1H) 2.61 (br. s., 2H) 3.45 (br. s., 2H) 3.75 (br. s., 1H) 7.26 (dd, J= 8.20, 5.08 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.40, 2.93 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2 についてのm/z計算値356.23325 [M+H]+,実測値 356.23286
【０２３９】
実施例２５
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボ
ニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１
【化８３】
2015071634.tif 000086
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例２４（１２４ｍｇ，０．３５ミリモル）（エナンチオマー混合物）をMettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H，
１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＭｅＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を３５℃
に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物としてエナンチオマー１を４９．１ｍｇ
（７９％）、そしてエナンチオマー２を４８．３ｍｇ（７８％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＭｅＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を
分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ２．１１分（エナンチオマー１）及び３．１８分（エナンチオマー２）を得た。エナンチオマー１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.34-1.42 (m, 1H) 1.55-1.68 (m, 3H) 1.93-2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.39-2.47 (m, 1H) 2.47-2.66 (m, 2H) 3.32-3.47 (m, 3H) 3.48-3.58
(m, 0.5H) 3.63-3.81 (m, 1.5H) 7.26 (dd, J= 8.20, 5.08 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.40,
3.32 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2についてのm/z計算値356.2333 [M+H]+,実測値 356.2332; [α]D +193° (c 0.42, MeOH)
【０２４０】
実施例２６
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボ
ニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２
【化８４】
2015071634.tif 000087
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例２５に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＭｅＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ２．１
１分（エナンチオマー１）及び３．１８分（エナンチオマー２）を得た。エナンチオマー２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.38 (dddd, J=8.40,
6.15, 5.96, 4.49 Hz, 1H) 1.55-1.68 (m, 3H) 1.93-2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.40-2.47 (m, 1H) 2.47-2.65 (m, 2H) 3.32-3.47 (m, 3H) 3.47-3.58 (m, 1H) 3.63-3.80 (m, 1H) 7.26 (dd, J=8.40, 5.27 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.59, 3.52 Hz, 2H); HRMS C21H30N3O2についてのm/z計算値356.2333 [M+H]+, 実測値 356.2331; [α]D−195° (c 0.49, MeOH)
【０２４１】
実施例２７
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化８５】
2015071634.tif 000088
中間体３０（１０１ｍｇ，０．３５ミリモル）をＤＣＥ（３．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．０９８ｍＬ，０．７０ミリモル）、続いてシクロブタノン（４９．１ｍｇ，０．７０ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１１ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配
方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物７３．７ｍｇ（６１．７％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (br. s., 4H) 1.58 (dt, J= 9.08, 4.64 Hz, 1H) 1.64-2.11 (m, 8H) 2.27 (dt, J=8.69, 4.44 Hz, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.85 (d, J=9.37 Hz, 1H) 2.97 (br. s., 1H) 4.04 (br. s., 0.5H) 4.29 (br. s., 0.5H) 4.49
(br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t, J=4.30 Hz, 1H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21788
【０２４２】
実施例２８
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化８６】
2015071634.tif 000089
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例２７（５０．９ｍｇ，０．１５ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入
り４０％ＭｅＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度を
３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を２３．９ｍｇ（４７．０％）、そして異性体２（４５．７％）を２３．２ｍｇ得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラチック
方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り４０％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物
を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ２．７８分（異性体１）及び４．０２分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. s., 3H) 1.53-1.64 (m, 1H) 1.64-2.14 (m, 8H) 2.27 (dd, J=8.20, 4.69 Hz, 1H) 2.36-2.52 (m, 1H) 2.62-2.79 (m, 2H) 2.85 (d, J=10.55 Hz, 1H) 2.90-3.06 (m, 0.5H)
3.34-3.48 (m, 0.5H) 4.06 (d, J=14.06 Hz, 0.5H) 4.32 (d, J=14.84 Hz, 0.5H) 4.41-4.48 (m, 0.5H) 4.57-4.75 (m, 0.5H) 7.38 (d, J=4.30 Hz, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t,
J=3.52 Hz, 1H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21776; [α]D+127.2° (c 0.79, MeOH)
【０２４３】
実施例２９
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化８７】
2015071634.tif 000090
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例２８に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD，４．６×２５０ｍｍ，粒径２０μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り４０％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ２
．７８分（異性体１）及び４．０２分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=3.12 Hz, 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.49-1.65 (m, 1H) 1.65-2.16 (m, 8H) 2.27 (br. s., 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.84 (br. s.,
1H) 2.91-3.03 (m, 0.5H) 3.37-3.49 (m, 0.5H) 4.02 (d, J=13.28 Hz, 0.5H) 4.29 (d,
J=12.50 Hz, 0.5H) 4.47 (br. s., 0.5H) 4.68 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, J= 4.30 Hz, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (ddd, J=4.98, 3.61, 1.56 Hz, 1H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値342.21766; [α]D−191.9° (c 0.64, MeOH)
【０２４４】
実施例３０
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化８８】
2015071634.tif 000091
中間体３１（９８ｍｇ，０．３４ミリモル）をＤＣＥ（３．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．６８ミリモル）、続いてシクロブタノン（４７．７ｍｇ，０．６８ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０８ｍｇ，０．５１ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗物質７８．２ｍｇを橙色の油として得た。分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カ
ラム上でショートタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：２０−４０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ 
ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）
を用いて粗物質を精製して表題化合物（５４．８％）６３．６ｍｇを固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br. s., 4H) 1.58 (ddd, J=9.18, 4.88, 4.69 Hz, 1H) 1.65-2.12 (m, 8H) 2.18-2.34 (m, 1H) 2.45 (br. s., 1H) 2.61-2.78 (m, 2H) 2.85 (d, J=12.89 Hz, 1H) 2.97 (t, J=12.89 Hz, 1H) 4.04 (br. s., 0.5H) 4.30 (br. s., 0.5H) 4.46 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.30-7.45 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21769
【０２４５】
実施例３１
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化８９】
2015071634.tif 000092
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
実施例３０（３９．９ｍｇ，０．１２ミリモル）（ジアステレオマー混合物）を、MettlerToledo Minigram 超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：ChiralPak AS-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ，１０．０ｍＬ／分，移動相：０．１％ＤＭＥＡ入
り４５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2，レギュレーターを１００Ｂａｒに設定，カラム温度
を３５℃に設定，ＵＶ２１５ｎｍを用いて分離して固形物として異性体１を１７．０ｍｇ（４２．７％）、そして異性体２を１４．１ｍｇ（３５．３％）得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AS-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り４５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物
を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ３．５５分（異性体１）及び５．５８分（異性体２）を得た。異性体１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=2.34 Hz, 3H)
1.38 (br. s., 1H) 1.65 (br. s., 1H) 1.66-2.12 (m, 8H) 2.27 (br. s., 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.78 (m, 2H) 2.84 (br. s., 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.37-3.53 (m,
0.5H) 3.95-4.09 (m, 0.5H) 4.19-4.35 (m, 0.5H) 4.47 (br. s., 0.5H) 4.68 (br. s.,
0.5H) 7.38 (d, J =4.30 Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.66-7.74 (m, 1H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+,実測値 342.21726; [α]D+269.1° (c 0.21, MeOH)
【０２４６】
実施例３２
３−（（ｔｒａｎｓ）−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体２
【化９０】
2015071634.tif 000093
注：*は、未知の絶対立体化学の単一異性体を表わす。
この異性体を、実施例３１に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AS-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り４５％ｉＰｒＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度９９％、Ｒt ３．
５５分（異性体１）及び５．５８分（異性体２）を得た。異性体２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. s., 3H) 1.50-1.64 (m, 1H) 1.64-2.15 (m,
8H) 2.18-2.35 (m, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.61-2.77 (m, 2H) 2.85 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.90-3.06 (m, 0.5H ) 3.35-3.47 (m, 0.5H) 4.06 (d, J=12.89 Hz, 0.5H) 4.32 (d,
J=12.50 Hz, 0.5 H) 4.36-4.51 (m, 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, J=4.69 Hz, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.68-7.77 (m, 1H); HRMS C20H28N3O2についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21762; [α]D−114.9° (c 0.56, MeOH)
【０２４７】
実施例３３
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化９１】
2015071634.tif 000094
塩化オキサリル（０．２５６ｍＬ，２．９２ミリモル）を窒素雰囲気下０℃でＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体２７（２００ｍｇ，０．９７ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。室温に温まらせながら、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に再溶解した。生成した溶液を、窒素雰囲気下０℃でＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体８及びＤＩＰＥＡ（０．８５１ｍＬ，４．８７ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させて暗橙色の粘着性固形物として粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５０
ｍｍ，５μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：Ｃ
Ｈ3ＣＮ，２５分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物６９．２ｍｇ（２０．７９
％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm
0.91-1.07 (m, 3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50-1.63 (m, 1H) 1.63-1.76 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.17-2.35 (m, 2 H) 2.37-2.51 (m, 1H) 2.52-2.80 (m, 2H) 3.01-3.17 (m, 1H) 3.19-3.53 (m, 1 H) 3.53-3.90 (m, 3H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21697
【０２４８】
実施例３４
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化９２】
2015071634.tif 000095
塩化オキサリル（０．２５６ｍＬ，２．９２ミリモル）を窒素雰囲気下０℃でＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体２７（２００ｍｇ，０．９７ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。室温に温まらせながら、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に再溶解した。生成した溶液を窒素雰囲気下０℃でＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体５（２２１ｍｇ，０．９７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．８５１ｍＬ，４．８７ミリモル）の溶液に滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を蒸発させて暗黄色の粘着性固形物として粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，５μ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐ
Ｈ緩勾配方法（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％Ｎ
Ｈ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，２５分運転）を用いて粗物質を精製して表題
化合物７４．５ｍｇ（２２．３９％）を固形物（ジアステレオマー混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90-1.08 (m, 3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50-1.63 (m,
1H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.17-2.35 (m, 2H) 2.38-2.51 (m, 1H) 2.51-2.80 (m, 2H) 3.02-3.16 (m, 1H) 3.20-3.54 (m, 1H) 3.53-3.91 (m, 3H) 7.33-7.42 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.74 (m, 1H); HRMS C20H28N3O2 についてのm/z計算値342.21760 [M+H]+, 実測値 342.21964
【０２４９】
実施例３５（第１の方法）
４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化９３】
2015071634.tif 000096
中間体３７（３８９ｇ，１．９０モル）をｔジャケット＝２５℃で２−ＭｅＴＨＦ（６．７Ｌ）中に混合した。１,１Ｌ−カルボニルジイミダゾール（４１２ｇ，２．０９モル
，８２．１％ｗ／ｗ）をひとかたまりで加えた。反応スラリーをｔジャケット＝５５℃に加熱した。約１時間後、ガス発生が減少した。反応スラリーをｔジャケット＝８５℃に３時間加熱し、次いでｔジャケット＝５０℃に冷却した。中間体３２（４９０ｇ，２．０８モル，９６．３％ｗ／ｗ）及びＴＥＡ（２９０ｍＬ，２．０９モル）を反応スラリーに加えた。２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）をすすぎに使用した。反応スラリーをｔジャケット＝７０℃で４時間加熱した。ＨＰＬＣにおいてサンプルを分析すると、この時点で完全転換を示した。反応スラリーをｔジャケット＝２０℃に冷却した。ブライン（２Ｌ）中の１Ｍ Ｎ
ａ2ＣＯ3を加え、そして温度をｔジャケット＝４０℃に調節した。水相を分離し、そして有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機相をｔジャケット＝２０℃でＨ2Ｏ中の５％
Ｈ3ＰＯ4（１．５Ｌ×４）で抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄した。非常にゆっくり相分離が生じた。合わせた水相を５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＞１１に塩基性にし、
そしてＤＣＭ（１．２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空下で乾燥状態まで濃縮した。残留油をｔジャケット＝５０℃でアセトニトリル（１．２Ｌ）中に溶解した。種を加え、そして溶液をｔジャケット＝４０℃で３０分間撹拌した。混合物を６時間でｔジャケット＝５℃に冷却し、そして生成物を濾過した。真空下４０℃で乾燥して第１の収穫物として実施例３５を３７２ｇ（１．０４モル，１００％ｗ／ｗ）得た。母液をアセトニトリルから再結晶させ、そして実施例３５の第２の収穫物（７７ｇ，０．２１モル，９８．７％ｗ／ｗ）を単離することができた。実施例３５を全収率６６％で単離した。実施例３５は、実施例８（異性体１）に相当する。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H), 7.78
(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 and 4.36  (br s, 1H), 4.17 and 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20 and 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74
(d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H); LC-MS (ES):
m/z 342 (M+1)Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，粒径２．５μｍ上で分析方法（移動相
：５−９０％Ｂ；Ａ：０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分運転）によりＲ
t１．６８分
【０２５０】
実施例３５（第２の方法）
４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化９４】
2015071634.tif 000097
ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中の中間体３９（６．０９ｇ，１８．
８３ミリモル）中にＮ2をバブリングした。これに、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸
−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスファニト−ｋＰ］白金（ＩＩ）（[hydrogen bis(dimethylphosphnito-kP]platinum (II)）（０．０５０ｇ，０．１２ミリモル）を加えた。反
応物を還流で２０時間加熱した。反応物をさらに２４時間加熱し、濃縮して乾燥状態にし、そしてＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによってＣＨ2Ｃｌ2及びＭｅＯＨ、２−１０％勾配で可視の暗いバンドが溶離されるまで４％でプラトーにして粗物質を溶離して精製し、続いてアセトン／ヘプタン３０−１００％の勾配で第２の精製を行って固形物として実施例３５を３．６５ｇ（収率５６．８％）得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (br. s., 1H) 1.36 (br. s., 3H) 1.52-1.60 (m, 1H) 1.63-1.74 (m, 3H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2 H) 2.24 (br. s., 1H) 2.40 (br. s., 1H) 2.60-2.72 (m, 2H) 2.82 (d, J=12.50 Hz, 1H) 2.94 及び 3.36 (t, J=12.11 Hz, 1H) 4.01 及び 4.28 (d, J=13.28 Hz, 1H) 4.35 及び 4.62 (br. s., 1H) 7.22 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 2H) 分析ＨＰＬＣ ＭＳにおいてZorbax SB C18，４．６×３０ｍｍ，
粒径１．８μｍ上でZorbax勾配方法（移動相：５−９５％Ｂ；Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，４.５分運転）を用いて生成物を分析した。MS m/z 342.3 [M+H]+
(ESI), Rt= 0.584分 キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）においてChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り５５％ＥｔＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生成物を分析してエナンチオマー純度＞９９％、Ｒt １．
９８分を得た。実施例３５は、実施例８（異性体１）に対応する。HRMS C20H27N3O2 についてのm/z計算値342.2176 [M+H]+, 実測値342.2176
【０２５１】
実施例３５（結晶フォームＩ）
４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１
−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド，結晶フォームＩ
【化９５】
2015071634.tif 000098
結晶フォームＩの第１の製造方法では、４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−
シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの非晶質形態２０ｍｇを容器に加えた。容器にＥｔＯＡｃ１００μｌを加えて懸濁液を得た。生成したスラリーを周囲温度で３日間撹拌した。次いで、固形物質を単離し、そして空気中で乾燥した。
【０２５２】
結晶フォームＩの第２の製造方法では、４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−
シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの非晶質形態２０ｍｇを容器に加えた。容器にアセトニトリル１００μｌを加えて懸濁液を得た。生成したスラリーを周囲温度で３日間撹拌した。次いで、固形物質を単離し、そして空気中で乾燥した。
【０２５３】
上記の方法の少なくとも１つにより得た固形物質をＸＲＰＤによって分析した。選択されたピークを表１に記載する。代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＸＲＰＤパターンにより、固形物質が結晶フォームＩであることが確認された。
【０２５４】
【表３】
2015071634.tif 000099
【０２５５】
中間体
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト
【化９６】
2015071634.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（４１３ｍｇ，
１．６５ミリモル）をＤＣＥ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．１４８ｍＬ，８．２３ミリモル）、続いてシクロブタノン（２３１ｍｇ，３．２９ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２４ｍｇ，２．４７ミリモル）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、そして数滴の酢酸を加えた。反応混合物を４０℃で４日間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して暗黄色の油を得た。粗表題化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５６】
中間体２
１−シクロブチル−２,２−ジメチルピペラジン
【化９７】
2015071634.tif 000101
中間体１（０．４４３ｇ，１．６５ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。粗表題化合物を精製することなく次の工程に使用した。
【０２５７】
中間体３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2015071634.tif 000102
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（５．０２５ｇ，５０．２ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｂｏｃ無水物（５．４７ｇ，２５．１ミリ
モル）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濾過し、そして濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に加え、それを再び濾過した。濾液をＫ2ＣＯ3で飽和させ、そしてＥｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物５．０４ｇ（５０％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.56 (s, 1H) 2.30-2.46 (m, 1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.93-2.95 (m, 1H) 3.93 (br s, 2H)
【０２５８】
中間体４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2015071634.tif 000103
中間体３（２．６３ｇ，１３．１ミリモル）をＤＣＥ（６０ｍＬ）中に溶解した。シクロブタノン（１．３８ｇ，１９．７ミリモル）及び酢酸（０．７５ｍＬ，１３．１ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１８ｇ，１９．７ミリモル）を少しずつ加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）を加え、そして水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物２．５８ｇ（７７％）を油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.61-1.70 (m, 2H) 1.81-1.91 (m, 1H) 1.93-2.00 (m, 2H) 2.03-2.14 (m, 2H) 2.41-2.51 (m, 1H) 2.58-2.65 (m, 1H) 2.94-3.05 (m, 1H) 3.06-3.16 (m, 1H) 3.29-3.58 (m, 3H)
【０２５９】
中間体５
（Ｒ）−１−シクロブチル−２−メチルピペラジン
【化１００】
2015071634.tif 000104
中間体４（２．５８ｇ，１０．２ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。揮
発性物質を蒸発させ、そして残留物を少量のＭｅＯＨで溶解した。溶液を、大量のＥｔ2
Ｏに激しく撹拌しながら滴加した。沈殿を濾過し、そして減圧下で乾燥して表題化合物２．０１ｇ（８７％）を塩酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.48 (d, J=
6.7 Hz, 3H) 1.80-1.97 (m, 2H) 2.31-2.46 (m, 3H ) 2.58-2.77 (m, 1H) 3.15-3.28 (m,
1H) 3.38-3.50 (m, 1H) 3.54-3.81 (m, 5H) 4.00 (q, J=8.3, 16.6 Hz, 1H); MS m/z155.37[M+H]+ (ES+); [α]D−12.95° (c 2.95, MeOH)
【０２６０】
中間体６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2015071634.tif 000105
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５．００ｇ，４９．９ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｂｏｃ無水物（５．４７ｇ，２５．０ミリモル）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、そして減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に加え、そしてそれを再び濾過した。濾液をＫ2ＣＯ3で飽和させ、そしてＥｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物４．９２ｇ（４９％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.53 (br. s, 1H) 2.38 (t, J=11.8 Hz, 1 H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.92-2.95 (m, 1H) 3.92 (br. s, 2H)
【０２６１】
中間体７
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2015071634.tif 000106
中間体６（３．００ｇ，１５．０ミリモル）をＤＣＥ（６５ｍＬ）中に溶解した。シクロブタノン（１．５８ｇ，２２．５ミリモル）及び酢酸（０．８６ｍＬ，１５．０ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．７６ｇ，２２．５ミリモル）を少しずつ加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3（５０ｍＬ）を加え、そして水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物３．４５ｇ（９０％）を油として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H) 1.41 (s, 9H) 1.54-1.73 (m, 2H) 1.89-1.96 (m, 1H) 2.00-2.14 (m, 3H) 2.26 (br. s, 1H) 2.65 (br. s, 2H) 2.99-3.10 (m, 1H) 3.20 (br. s, 1H) 3.46 (br. s, 3H)
【０２６２】
中間体８
（Ｓ）−１−シクロブチル−２−メチルピペラジン
【化１０３】
2015071634.tif 000107
中間体７（３．４５ｇ，１３．６ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。揮
発性物質を減圧下で蒸発させ、そして残留物を少量のＭｅＯＨで溶解した。溶液を大量のＥｔ2Ｏに激しく撹拌しながら滴加した。沈殿を濾過し、そして減圧下で乾燥して表題化
合物２．３２ｇ（７５％）を塩酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46-1.50 (m, 3H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.35-2.46 (m, 3H) 2.58-2.79 (m, 1H) 3.15-3.28 (m,
1H) 3.39-3.51 (m, 1H) 3.54-3.82 (m, 5H ) 4.01 (m, 1H); MS m/z155.42[M+H]+ (ES+); [α]D +23.43° (c 4.0, MeOH)
【０２６３】
中間体９
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノフェニル）アクリレート
【化１０４】
2015071634.tif 000108
磁気撹拌子、温度計、滴下ロート及び窒素入口を備えたフレーム乾燥した三つ口丸底フラスコにＮａＨ（３．９６ｇ，９４．７ミリモル）及び無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。滴下ロートを介して無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（２３．２ｍＬ，９４．７ミリモル）を３０分間かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した４−シアノベンズアルデヒド（１１．３ｇ，８６．１ミリモル）の溶液を滴下ロートを介して反応混合物に３０分間かけて滴加した。添加が終わった後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ
）で希釈した。有機層を分離し、水２５ｍＬ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ２５ｍＬで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して表題化合物２０．０ｇを固形物（１００％
）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, J=16 Hz, 1H) 7.58 (d, J=16 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8 Hz, 2H)
【０２６４】
中間体１０
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１０５】
2015071634.tif 000109
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３７．９ｇ，１７２．４ミリモル）を窒素下でＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５ｇ，１７２．４ミリモル）を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌した。中間体９（２０ｇ，８６．２ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）を順次添加するによって反応混合物を希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。フラッ
シュクロマトグラフィ（シリカ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９５：５〜９０：１０）によって粗生成物を精製して表題化合物１１．６ｇ（５４％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.23 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57-1.69 (m, 1H) 1.83-1.96 (m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H) 7.18 (d, J=8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8 Hz, 2H)
【０２６５】
中間体１１
ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール
【化１０６】
2015071634.tif 000110
窒素下でＤＣＭ４５０ｍＬを含むフレーム乾燥した三つ口丸底フラスコにヘキサン中のジエチル亜鉛（１．１Ｍ，６９５ｍＬ，７６５ミリモル）の溶液を加えた。生成した溶液を０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（５９ｍＬ，７６５ミリモル）を、冷却したジエチル亜鉛溶液にゆっくり加えた。添加が完了した後、生成した混合物を２０分間撹拌した。ＤＣＭ５０ｍＬ中のＣＨ2Ｉ2（６２ｍＬ，７６５ミリモル）の溶液を混合物に加えた。さらに２０分撹拌した後、ＤＣＭ４５０ｍＬ中の３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（８１．６ｇ，３８２．９ミリモル）の溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温まらせ、そして２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ５００ｍＬをゆっくり
添加することによって過剰の試薬をクエンチした。上部の水層を分離し、そしてＤＣＭ２００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ4Ｃｌ及びＮＨ4ＯＨ（９：１ｖ／ｖ）の混合物５００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した
。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０：
１）によって精製して表題化合物７６．１ｇを固形物（８７．５％）として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm  0.90-1.00 (m, 2H) 1.36-1.48 (m, 1H) 1.75-1.85 (m, 1H) 3.62 (t, J=6 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H)
【０２６６】
中間体１２
ｔｒａｎｓ−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンゾニトリル
【化１０７】
2015071634.tif 000111
丸底フラスコに中間体１１（１０．０ｇ，４４ミリモル）、ジメチルアセトアミド（１２５ｍＬ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸三水和物（２４．２ｇ，２２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ，２．２ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（１．３ｇ，４．４ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１２．２ｇ，４４ミリモル）を入れた。生成した混合物を窒素下で１５０℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグ
ラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製して表題化合物１０．５ｇ
（５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00-1.15 (m, 2H) 1.47-1.58 (m,
1H) 1.88-1.94 (m, 1H) 3.56-3.76 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H)
【０２６７】
中間体１３（第１の方法）
ｔｒａｎｓ−２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１０８】
2015071634.tif 000112
中間体１２（１１．２ｇ，６４．７ミリモル）をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を−１０℃に冷却し、ジョーンズ試薬（６５ｍＬ）を３０分間かけて加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温まらせ、次いで２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。ＭｇＳＯ4を加え、そして撹拌をさらに３０分継続した。混合物を濾過し、そして濾液を
減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、水２×７５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ）で摩砕することによって精製して表題化合物５．２ｇ（４３％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.90-1.98 (m, 1H) 2.45-2.55 (m, 1H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2H)  ジョーンズ試薬の製造：ジョーンズ試薬は、ＣｒＯ3 ２６．７ｇを濃Ｈ2ＳＯ4 ２３ｍＬ
中に溶解し、そして混合物を水で１００ｍＬに希釈することによって製造した。
【０２６８】
中間体１３（第２の方法）
ｔｒａｎｓ−２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１０９】
2015071634.tif 000113
中間体１０（１１．６ｇ，４７．７ミリモル）をＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中に溶解した。水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．７ｇ，１４３．１ミリモル）の溶液を加え、そして生成した混合物を７０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をその体積の１／３に濃縮し、そして０．５Ｍ ＮａＯＨ５０ｍＬの添加によって希釈した。生成した混合物
をＭＴＢＥ２×２５ｍＬで洗浄した。水層を分離し、そして濃ＨＣｌの添加によってｐＨ１まで酸性化した。酸性化された水相をＥｔＯＡｃ２×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９９：１〜９０：１０）によって精製し、表
題化合物３．１ｇ（３６．４％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.87-1.98 (m, 1H) 2.43-2.49 (m, 1H) 7.38 (d, J=8 Hz, 2H) 7.74 (d, J=8 Hz, 2H) 12.43 (s, 1H)
【０２６９】
中間体１４
ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１１０】
2015071634.tif 000114
中間体１３（３．４ｇ，１８．１６ミリモル）をｔＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中に溶解した。細かくしたＫＯＨ（５．１０ｇ，９０．８１ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃に一夜加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水中に再溶解し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化された。沈殿を濾過し
、そして真空下で乾燥して表題化合物３．０６ｇ（８２％）を固形物として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.55-1.62 (m, 1H) 1.91 (ddd, J=8.50, 5.37, 4.10
Hz, 1H) 2.52 (ddd, J=9.18, 6.25, 4.10 Hz, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.76-7.83 (m, 2H); MS m/z206.22[M+H]+ (ES+)
【０２７０】
中間体１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2015071634.tif 000115
中間体１４（４５０ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１４９ｍＬ，６．５８ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（４４４ｍｇ，３．２９ミリモル）、ＥＤＣ（６３１ｍｇ，３．２９ミリモル）及び中間体３（５２７ｍｇ，２．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z 388.34 [M+H]+ (ESI)
【０２７１】
中間体１６
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2015071634.tif 000116
中間体１４（４５０ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１４９ｍＬ，６．５８ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（４４４ｍｇ，３．２９ミリモル）、ＥＤＣ（６３１ｍｇ，３．２９ミリモル）及び中間体６（５２７ｍｇ，２．６３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して表題化合物をゴムとして得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z 388.31 [M+H]+(ESI)
【０２７２】
中間体１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2015071634.tif 000117
中間体１４（３００ｍｇ，１．４６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７６６ｍＬ，４．３９ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（２９６ｍｇ，２．１９ミリモル）、ＥＤＣ（４２０ｍｇ，２．１９ミリモル）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７６ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ Ｕ
ＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，５０×２５０ｍｍ，１０μｍ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3
及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗
物質を精製して表題化合物４７０ｍｇ（８０％）を白色結晶質固形物として得た。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 (t, J=7.42 Hz, 1H) 0.84-1.00 (m, 2H) 1.34-1.44 (m,
1H) 1.46 (s, 9H) 1.50-1.80 (m, 3H) 2.24-2.58 (m, 2H) 2.97 (br. s., 3H) 3.92-4.11 (m, 2.5H) 4.11-4.27 (m, 0.5H) 4.28-4.39 (m, 0.5H) 4.43-4.56 (m, 0.5H) 7.21-7.30 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); MS m/z 402.33 [M+H]+ (ESI)
【０２７３】
中間体１８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2015071634.tif 000118
中間体１４をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７６６ｍＬ，４．３９ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（２９６ｍｇ，２．１９ミリモル）、ＥＤＣ（４２０ｍｇ，２．１９ミリモル）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７６ｍｇ，１．７５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，
５０×２５０ｍｍ，１０μｍ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入
りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗物質を精製して表題化合物４５５ｍｇ（７７％）を白色結晶質固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 (t, J= 7.42 Hz, 1H) 0.82-.01 (m, 2H) 1.34-1.42 (m, 1H) 1.45 (s, 9 H) 1.50-1.79 (m, 3H) 2.25-2.50 (m, 2H) 2.73-3.20 (m, 3H) 3.91-4.11 (m, 2.5H) 4.19 (br. s., 0.5H) 4.33 (br. s., 0.5H) 4.50 (br. s., 0.5 H) 7.19-7.34 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2H); MS m/z 402.32 [M+H]+ (ESI)
【０２７４】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2015071634.tif 000119
中間体１４をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．０２１ｍＬ，５．８５ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（３９５ｍｇ，２．９２ミリモル）、ＥＤＣ（５６１ｍｇ，２．９２ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボキ
シレート（５８７ｍｇ，２．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ ＵＶにおいてXBridge Prep C18 OBD，５０×２５０ｍｍ，１０μｍ，Waters逆相カラム上でロングタイプの高ｐＨ緩勾配方法（移動相：３０−５０％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％Ｎ
Ｈ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，３０分運転）を用いて粗物質を精製して表題
化合物４１２ｍｇ（５２．６％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.22-1.35 (m, 1H) 1.38-1.55 (m, 9H) 1.71 (br. s., 1H) 1.94 (br. s., 1H) 2.47 (br. s., 1H) 2.88 (s, 3H) 2.96 (s, 3H) 3.32-3.59 (m, 4H) 3.65-3.85 (m, 2H) 5.77 (br. s., 1H) 6.16 (br. s., 1H) 7.17 (d, J= 8.20 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.20 Hz, 2H); MS m/z 402.21 [M+H]+ (ESI)
【０２７５】
中間体２０
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１１６】
2015071634.tif 000120
中間体１５（８４９ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.37-1.52 (m, 3 H)
1.65 (br. s., 1H) 2.26-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.11 (br. s., 1H) 3.21-3.45 (m, 4H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2H)
【０２７６】
中間体２１
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１１７】
2015071634.tif 000121
中間体１６（８４９ｍｇ，２．１９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28-1.37 (m, 3H) 1.37-1.52 (m, 3 H) 1.65 (br. s., 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.10 (br. s., 1H) 3.38 (m, 4H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2H)
【０２７７】
中間体２２
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１１８】
2015071634.tif 000122
中間体１７（４４５ｍｇ，１．１１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.84 (m, 1.5H) 0.85-1.05 (m, 3.5H) 1.39-1.50
(m, 1.5H) 1.66-1.80 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m, 2H) 3.01-3.11 (m, 1H) 3.32-3.43 (m,
4H) 4.43-4.82 (m, 2H) 7.21-7.31 (m, 2H) 7.77-7.86 (m, 2H)
【０２７８】
中間体２３
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１１９】
2015071634.tif 000123
中間体１８（４２９ｍｇ，１．０７ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.68-0.85 (m, 1.5H) 0.85-1.09 (m, 3.5H) 1.44 (ddd, J=8.20, 6.45, 4.49 Hz, 1.5H) 1.67-1.81 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m, 2 H) 3.01-3.15 (m, 1H) 3.32-3.43 (m, 4H) 4.45-4.84 (m, 2H) 7.17-7.34 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2H)
【０２７９】
中間体２４
４−（ｔｒａｎｓ−２−（２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピ
ル）ベンズアミド
【化１２０】
2015071634.tif 000124
中間体１９（３９２ｍｇ，０．９８ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（３．５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色のゴムを得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (ddd, J=8.40, 6.25, 4.49 Hz, 1H) 1.50-1.63 (m, 1H) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.43 (ddd, J=9.08, 6.15, 4.30 Hz, 1H) 2.86 (s, 3H) 3.00
(s, 3H) 3.19 (s, 2H) 3.37 (t, J=5.66 Hz, 2H) 3.90 (q, J=5.47 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); MS m/z 302.28 [M+H]+ (ESI)
【０２８０】
中間体２５
（Ｅ）−メチル３−（３−シアノフェニル）アクリレート
【化１２１】
2015071634.tif 000125
メチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２０．８３ｇ，１１４．３９ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（４．５８ｇ，１１４．３９ミリモル）を少しずつ加えた。３−ホルミルベンゾニトリル（１０ｇ，７６．２６ミリモル）を加えてＴＨＦ５０ｍＬ中に溶解し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。生成した固形物をヘプタン中で摩砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして真空下で乾燥して表題化合物１３．２６ｇ（９３％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83 (s, 3H) 6.50 (d, J=16.02 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.61-7.84 (m, 4H)
【０２８１】
中間体２６
ｔｒａｎｓ−メチル２−（３−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１２２】
2015071634.tif 000126
トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．２３ｇ，１９．２３ミリモル）をＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１５８ｇ，１９．２３ミリモル）を加え、そして混合物を完全に溶解するまで加熱した。中間体２５（３．０ｇ，１６．０３ミリモル）を加え、そして反応混合物を室温で４時間を撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨを用いてＭＰＬＣによってシリカゲル上で粗物質を精製して表題化合物０．７７１ｇ（２３．９１％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.63-1.72 (m, 1H) 1.93 (ddd, J=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.56 (ddd, J= 9.28, 6.35, 4.30 Hz, 1H) 3.74
(s, 3H) 7.32-7.44 (m, 3H) 7.48-7.54 (m, 1H); MS m/z 201.92 [M+H]+ (ESI)
【０２８２】
中間体２７
ｔｒａｎｓ−２−（３−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１２３】
2015071634.tif 000127
中間体２６（７７１ｍｇ，３．８３ミリモル）をｔＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解した。細かくしたＫＯＨ（１．０７５ｇ，１９．１６ミリモル）を加え、そして反応混合物を７０℃に一夜加熱した。室温に冷却した後、形成された固形物を濾過し、そしてＨ2Ｏ中
に溶解した。水相を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。形成された沈殿を濾過し、
そして真空下で乾燥して表題化合物４８１ｍｇ（６１．２％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (ddd, J=8.40, 6.45, 4.69 Hz, 1H) 1.52-1.62 (m, 1H) 1.85-1.95 (m, 1H) 2.53 (ddd, J=9.18, 6.45, 4.30 Hz, 1H) 7.31-7.44 (m, 2H) 7.64 (t, J=1.76 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J =7.23, 1.95, 1.76 Hz, 1H); MS m/z 205.91 [M+H]+ (ESI)
【０２８３】
中間体２８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（３−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２４】
2015071634.tif 000128
中間体２７（１１０ｍｇ，０．５４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８１ｍＬ，１．６１ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（１０９ｍｇ，０．８０ミリモル）、ＥＤＣ（１５４ｍｇ，０．８０ミリモル）及び中間体３（１２９ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して表題化合物１３７ｍｇ（６６．２％）を橙色の粘着性固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z 388.27 [M+H]+ (ESI)
【０２８４】
中間体２９
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｒａｎｓ−２−（３−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２５】
2015071634.tif 000129
中間体２７（１１０ｍｇ，０．５４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８１ｍＬ，１．６１ミリモル）、続いてＨＯＢＴ（１０９ｍｇ，０．８０ミリモル）、ＥＤＣ（１５４ｍｇ，０．８０ミリモル）及び中間体６（１２９ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して表題化合物１３３ｍｇ（６４．１％）を橙色の粘着性固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z 388.27 [M+H]+ (ESI)
【０２８５】
中間体３０
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１２６】
2015071634.tif 000130
中間体２８（１３５ｍｇ，０．３５ミリモル）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１．２５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で４.５時間撹拌した。揮発性
物質を減圧下で蒸発させて暗橙色の粘着性固形物を得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23-1.49 (m, 5H) 1.61 (br. s., 1H) 2.31 (dq, J=8.74, 4.51 Hz, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.02-3.30 (m, 2H) 3.33-3.43 (m, 2H) 7.39 (d, J=4.69 Hz, 2H) 7.65 (s, 1H) 7.71 (t, J=3.71 Hz, 1 H)
【０２８６】
中間体３１
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１２７】
2015071634.tif 000131
中間体２９（１３０ｍｇ，０．３４ミリモル）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１．２５ｍＬ）を加え、そして反応混合物室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて暗橙色の粘着性固形物を得た。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22-1.52 (m, 5H) 1.62 (br. s., 1H) 2.25-2.36 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.05-3.30 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 1H) 7.39 (d, J=4.69 Hz, 2H) 7.65 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H)
【０２８７】
中間体３２
（Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルピペラジン×２ＨＣｌ
【化１２８】
2015071634.tif 000132
Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３５０ｇ，１．７１モル，９８％ｗ／ｗ）、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（２．７５Ｌ）中に溶解した。酢酸（１．３７Ｌ）をひとかたまりで加え、続いてシクロブタノン（１８４ｇ，２．５７モル）を加えた。投入容器（charging vessel）をＥｔＯ
Ｈ（２５０ｍＬ）ですすぎ、そして薄黄色の溶液をｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９７ｇ，２．４８モル，９５％ｗ／ｗ）を２０
に分けて９０分かけて加えた。ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）をすすぎに使用した。反応混合物を２時間撹拌したままにした。ＧＣにおいてＨＰ−５ＭＳカラム（長さ２５ｍ，ＩＤ０．３２ｍｍ，膜０．５２μｍ）を用いて勾配方法（６０℃で２分、続いて２５℃／分で８分間、次いで２６０℃で２分）によりサンプルを分析した。ガスとしてＨｅを用いて前方入口温度＝２００℃、そして検出器温度＝３００℃。さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｇ
，０．１４モル）を加えて反応を１時間以内に完了した。反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却した後、５Ｍ ＮａＯＨ（５．５Ｌ）でクエンチした。ＥｔＯＨを真空下ｔジャ
ケット＝５０℃で留去した。Ｈ2Ｏ相をｔジャケット＝２０℃でトルエン（５．５Ｌ）に
より抽出した。有機相を２回目のバッチと合わせ、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３００ｇ，１．４７モル，９８％ｗ／ｗ）を用いて開始した。合わせた有機相を真空下ｔジャケット＝５０℃で約２Ｌに濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液は、数日間５℃で貯蔵することができる。トルエン溶液をｔジャケット＝１０℃で２−プロパノール（２Ｌ）により希釈し、そして２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（１．０６Ｌ，６．３６モル，６Ｍ）を３０分かけて加えた。反応溶液をｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（２．１２Ｌ，１２．７２モル，６Ｍ）をｔ内部＝４６℃で２時間かけて加えた。反応溶液をｔジャケット＝４８℃でさらに３時間保持した後、１時間かけてｔジャケット＝０℃に冷却した。種混合物（中間体３２（０．２ｇ，０．８９ミリモル）を含む反応溶液０．４Ｌ）を加えた。反応混合物をｔジャケット＝０℃で一夜撹拌したままにし、そして生成物を濾過した。真空下４０℃で乾燥して中間体３２（６２０ｇ，２．６３モル，９６．３％ｗ／ｗ）、収率８３％を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16
(m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26
【０２８８】
中間体３３
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノール
【化１２９】
2015071634.tif 000133
ボランジメチルスルフィド（２．０ｋｇ，２４．８モル，９４％ｗ／ｗ）をｔジャケット＝２０℃でトルエン（８Ｌ）中に混合した。（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｋｇ，２．７４モル，１Ｍ）をトルエン溶液として加えた。投入容器をトルエン（０．５Ｌ）ですすぎ、そしてｔジャケットを４５℃に設定した。Jiangyan
Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（７．８４ｋｇ，３３．６モル）を、別の容器中で２−ＭｅＴＨＦ（７５Ｌ）中に溶解し、そしてｔ内部が第１の容器中で４０℃を超えたときに、２−ＭｅＴＨＦ溶液を３時間で加えた。後者の容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）ですすぎ、そして反応混合物に加え、それをｔジャケット＝４５℃で１時間撹拌したままにした。この時点で、ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍ上で以下
の勾配方法（移動相２０−９５％Ｂ；Ａ：０．１％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の５％ＣＨ3ＣＮ，
Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の９５％ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いたサンプル分析は完全転換を示した。反応混合物をｔジャケット＝１０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３６Ｌ）でゆっくりクエンチした。ＭｅＯＨの最初の１リットルを３０分間で、そしてさらに３０分間で残りを加えた。ＭｅＯＨを真空下ｔジャケット＝５０℃で留去した。有機溶液をｔジャケット＝２０℃で冷却したままにし、Ｈ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（濃ＨＣｌ ７
Ｌ＋Ｈ2Ｏ ７３Ｌ）で洗浄し、そして真空下ｔジャケット＝５０℃で約４０Ｌに濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得た中間体３３は、１０℃で２０時間貯蔵することができ、又は次の合成工程に直接使用することができる。
【０２８９】
中間体３４
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシラン
【化１３０】
2015071634.tif 000134
AliquatR175（メチルトリブチルアンモニウムクロリド）（１．１２ｋｇ，４．７５モ
ル）をｔジャケット＝２０℃で２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６モル、４０Ｌ）として中間体３３に加えた。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（５．１ｋｇ，５７．４モル，４
５％ｗ／ｗ）を２０分間で加えた。反応混合物をｔジャケット＝２０℃で２時間撹拌したままにした。この時点で、ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×
１００ｍｍ上で以下の勾配方法（移動相２０−９５％Ｂ；Ａ：０．１％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ
中の５％ＣＨ3ＣＮ，Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の９５％ＣＨ3ＣＮ，１０分運
転）を用いたサンプルの分析は完全転換を示した。水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ
（２×２５Ｌ）で洗浄した。２−ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ）を加え、そして有機相を真空下ｔジャケット＝５０℃で約３０Ｌに濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得た中間体３４は、５℃で１４０時間貯蔵することができ、又は次の合成工程に直接使用することができる。
【０２９０】
中間体３５（第１の方法）
（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３１】
2015071634.tif 000135
トリエチルホスホノアセテート（１０．５Ｌ，５１．９モル，９８％ｗ／ｗ）をｔジャケット＝２０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ）中に溶解した。ｔ内部を０℃より下に維持する速度でヘキサン中のヘキシルリチウム（２１Ｌ，４８．３モル，２．３Ｍ）を加えた。投入容器を２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）ですすぎ、そして反応溶液をｔジャケット＝１０℃で撹拌したままにした。中間体３４を２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６モル，３０Ｌ）として２０分間で加えた。投入容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）ですすぎ、そして反応溶液をｔジャケット＝６５℃で少なくとも１６時間、そして最後の３時間はｔジャケット＝７５℃で撹拌したままにした。ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×１０
０ｍｍ上で以下の勾配方法（移動相２０−９５％Ｂ；Ａ：０．１％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の
５％ＣＨ3ＣＮ，Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の９５％ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）
を用いたサンプルの分析は、中間体（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シ
クロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全転換を示した。反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（７．６ｋｇ，８５．５モ
ル，４５％ｗ／ｗ）を２０分かけて加えた。得られた反応溶液をｔジャケット＝６０℃で少なくとも２時間撹拌したままにした。この時点で、ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍ上で以下の勾配方法（移動相２０−９５％Ｂ；Ａ：
０．１％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の５％ＣＨ3ＣＮ，Ｂ：０．０８５％ＴＦＡ入りＨ2Ｏ中の９
５％ＣＨ3ＣＮ，１０分運転）を用いたサンプルの分析は、完全転換を示した。反応溶液
をｔジャケット＝２０℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（３７Ｌ）で抽
出した。合わせた水相を、Ｈ2Ｏ（１２．５Ｌ）中に希Ｈ3ＰＯ4（９Ｌ，１３１モル，８
５％ｗ／ｗ）でｐＨ＜３．５に酸性化した。希Ｈ3ＰＯ4（水性）１７Ｌのみを使用してｐＨ＜３．５を達成した。酸性水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５Ｌ）で抽出した。２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）によるすすぎ液を含む合わせた有機相を真空下ｔジャケット＝５０℃で約１１Ｌに濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液をｔジャケット＝３５℃でＥｔＯＨ（１４．５Ｌ）により希釈し、そしてＨ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分かけて加えた。反応溶液をｔジャケッ
ト＝２８℃に冷却した。種（１６ｇ，０．０６６モル）を加え、そして溶液をｔジャケット＝２８℃で２時間撹拌した。反応混合物を６時間かけてｔジャケット＝０℃に冷却し、そして少なくとも１時間撹拌したままにした。さらにＨ2Ｏ（８Ｌ）を４０分間で加え、
そして生成物を濾過し、そして冷Ｈ2Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。真空下４０℃で乾燥して
１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン７．８４ｋｇ（３３．６モル）から４工程かけて中間体３５を６．１８ｋｇ（２１．５モル，８４％ｗ／ｗ）（収率６４％）得た。
【０２９１】
中間体３５の再結晶：中間体３５の２つのバッチ（６．１８＋７．０４ｋｇ）をＥｔＯＨ（５２Ｌ）中に混合し、そしてｔジャケット＝７０℃で加熱した。Ｈ2Ｏ（５２Ｌ）を
加えた。反応溶液を２．５時間かけてｔジャケット＝３０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１６Ｌ
）を２０分間で加え、そして結晶化のため３時間でｔジャケット＝２０℃に冷却した。生成物を濾過し、そしてＨ2Ｏ（８Ｌ）及びＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄した。真空下
４０℃で乾燥して中間体３５を１０．０ｋｇ（４１．５モル，８８％ｗ／ｗ）得、それをｔジャケット＝６０℃でトルエン（３９Ｌ）及びイソオクタン（５７Ｌ）中に再溶解した。透明な溶液を得た。反応溶液をｔジャケット＝４５℃に冷却し、そして１時間撹拌したままにし、次いで２時間かけてｔジャケット＝２０℃に冷却した。生成物を濾過し、そしてトルエン（４Ｌ）及びイソオクタン（３６Ｌ）の混合物で２回にわけて洗浄した。真空下４０℃で乾燥して、１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン７．８４＋７．９３ｋｇ（６７．５モル）から４つの工程をかけて中間体３５を７．４ｋｇ（２９．８モル，９７％ｗ／ｗ）（収率４４％）得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78; LC-MS (ES): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び241 (M-1 (Br81))
Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，粒径２．５μｍ上で分析方法（移動相：５−９０％Ｂ
；Ａ：０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分運転）によりＲt＝５．０３分
【０２９２】
中間体３５（第２の方法）
（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３２】
2015071634.tif 000136
ＥｔＯＨ４００ｍｌ中の、ＷＯ ２００９／０２４８２３の第８２頁に記載された方法
に従って製造することができる（ｔｒａｎｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸（６．５２ｇ，２７．０４ミリモル）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ １００ｍ
ｌ中の（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（４．６３ｇ，４．３７ｍＬ，２７．０４ミリモル）の溶液、続いてＨ2Ｏ ２５ｍｌを加えた。これを室温で約４時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、そして冷ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０／１）４０ｍｌ
で洗浄して遊離酸１．８６ｇに相当する白色固形物（回収率５８％）として塩３．１８ｇを得た。これを２Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで５回抽出した。水相をロ
ータリーエバポレーターに入れて残っているＥｔＯＡｃを除去した。生成した透明な溶液を三角フラスコへ移し、氷浴中で冷却し、そして撹拌しながら濃ＨＣｌを滴加してｐＨ４にした。生成した固形物を濾過によって集めて中間体３５を１．６３ｇ得た。キラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によってChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，粒径５μｍ上でアイソクラチック方法（移動相：０．１％ＤＭＥＡ入り２５％ＭｅＯＨ，超臨界ＣＯ2）を用いて生
成物を分析してエナンチオマー純度＞９５％、Ｒt ３．８８分（異性体１）及び４．７９分（異性体２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (ddd, J=8.20, 6.64, 4.69 Hz, 1H), 1.67 (ddd, J=9.28, 5.08, 4.79 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=8.50, 4.69, 4.39
Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 1H), 6.87-7.06 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H)
【０２９３】
中間体３６
（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３３】
2015071634.tif 000137
中間体３５（第１の方法）（３．７ｋｇ，１４．９モル，９７％ｗ／ｗ）及び亜鉛末（９８％＋，＜１０μｍ）（９９ｇ，１．５１モル）をＤＭＦ（１３．５Ｌ）と混合し、そしてスラリーをｔジャケット＝２０℃で撹拌した。混合物を不活性化し、そしてＮ2圧０
．１〜０．２ｂａｒで放置した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（２７．５ｇ，０．０５４モル）をスラリーに加え、そして容器を不活性化し、そしてＮ２圧０．１〜０．２ｂａｒで放置した。混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．０ｋｇ，８．５２モル）をひとかたまりで懸濁液に加え、そして系を不
活性化し、そしてＮ2圧０．１〜０．２ｂａｒで放置した（Ｎ.Ｂ.シアニド塩は、高度に
毒性である）。生成した混合物をｔジャケット＝７５℃に加熱し、そして少なくとも２時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×
１００ｍｍ上で以下の勾配方法（移動相２０−９５％Ｂ；Ａ：０．０５％ギ酸入りＨ2Ｏ
中の５％ＣＨ3ＣＮ，Ｂ：０．０５％ギ酸入りＨ2Ｏ中の９５％ＣＨ3ＣＮ，８分運転）を
用いたサンプルの分析は、完全な転換を示した。反応混合物をｔジャケット＝２０℃に冷却した。チオール官能化シリカ（Silicycle, SiliaBond Thiol）（１．０７ｋｇ，２８％ｗ／ｗ）を加え、そして容器を不活性化した。反応混合物は、ｔジャケット＝２０℃で少なくとも３６時間撹拌した。活性炭を有するフィルター又は同等物（ポールフィルター）を通してスカベンジャーを濾過した。容器及びフィルターを２−ＭｅＴＨＦ（５３Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、そしてｔジャケット＝５℃で撹拌した。淡黄色の液体が生成した。内部温度が１５℃より下になるような速度でＨ2Ｏ（１６．４Ｌ）中のＮ
ａＣｌ（３．５ｋｇ）を１５分間で加えた。生成した反応混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、そして水相分離した。有機相をＨ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２×（２．８
７ｋｇ＋１６．４Ｌ））及びＨ2Ｏ中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ＋１６．４Ｌ）で洗浄した
。有機相をｔジャケット＝１０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（４１Ｌ）中に希釈したＮａＯ
Ｈ（１．５４ｋｇ，１９．３モル，５０％ｗ／ｗ）を４５分間で加えた。生成した反応混合物をｔジャケット＝３０℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相をｔジャケット＝２０℃で撹拌し、そしてＨ2Ｏ（５．３Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（０．９０ｋｇ，７．
８１モル，８５％ｗ／ｗ）を用いて内部温度を２５℃より下に維持する速度でｐＨを６．５に調節した。蒸留前の体積約８Ｌの８５〜９０％の体積まで２−ＭｅＴＨＦ及びＨ2Ｏ
を真空下で留去した。反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（８．２
Ｌ）中に希釈されたＨ3ＰＯ4（１．１７ｋｇ，１０．１モル，８５％ｗ／ｗ）の処理（charging off）をｐＨ＝４まで継続した。スラリーをｔジャケット＝１０℃で一夜撹拌したままにした。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏ（２〜４Ｌ）で洗浄した。真空下４０℃で乾燥して
中間体３６（２．２４ｋｇ，１１．２モル，９３．２％ｗ／ｗ）（収率７５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44; LC-MS (ES): m/z 186 (M-1) Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，粒径２．５μｍ上で分析方法（移動相：５−９０％Ｂ；Ａ：０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分運転）によりＲt
＝３．６３分
【０２９４】
中間体３７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３４】
2015071634.tif 000138
中間体３６（４．４６ｋｇ，２２．０モル，９２．５％ｗ／ｗ）をｔジャケット＝３０℃でＨ2Ｏ（４０Ｌ）中に混合した。Ｈ2Ｏ（６Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（２．２５ｋｇ，２８．１モル，５０％ｗ／ｗ）を、ｔ内部が３５℃より下になるような速度で加えた。投入容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）ですすいだ。ｐＨが≧１２でない場合、前と同じ濃度でさらに
ＮａＯＨは入れた。ｔ内部を３５℃より下に維持する速度で過酸化水素（４．８９ｋｇ，５０．３モル，３５％ｗ／ｗ）を加えた。投入容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）ですすぎ、そして反
応スラリーを０．５〜１．０時間撹拌したままにした。この時点で、ＨＰＬＣにおいてChromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍ上で以下の勾配方法（移動相２０−
９５％Ｂ；Ａ：０．０５％ギ酸入りＨ2Ｏ中の５％ＣＨ3ＣＮ，Ｂ：０．０５％ギ酸入りＨ2Ｏ中の９５％ＣＨ3ＣＮ，８分運転）を用いたサンプルの分析は、完全な転換を示した。反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、温度が到達したら少なくとも０．５時間撹拌したままにした。中間体３７のナトリウム塩を濾過し、そして冷Ｈ2Ｏ（２×７Ｌ）で洗
浄した。固形物はスラリーであり、Ｈ2Ｏ（３５Ｌ）中に希釈されたＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ
（２．７６ｋｇ，２０．０モル）によりフィルター上で洗浄した。スラリーをｔジャケット＝０℃で１時間撹拌したままにした。ｐＨが＜３．７でない場合、Ｈ2Ｏ中のＮａＨＳ
Ｏ4×Ｈ2Ｏで調節した。生成物を濾過し、冷Ｈ2Ｏ（３×１４Ｌ）で洗浄した。真空下４
０℃で乾燥して中間体３７（４．０ｋｇ，１８．２モル，９３．４％ｗ／ｗ）（収率８３％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8
Hz), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m,
1H), 1.39 (m, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11; LC-MS (ES): m/z 206 (M+1)  Xbridge C18，３．０×
５０ｍｍ，粒径２．５μｍ上で分析方法（移動相：５−９０％Ｂ；Ａ：０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分運転）によりＲt＝２．１３分
【０２９５】
中間体３８
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１３５】
2015071634.tif 000139
０℃のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体３５（第２の方法）（５．８７ｇ，２４．３４ミリモル）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．２０ｍＬ，１２１．７
２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９３ｇ，３６．５２ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（７ｇ，３
６．５２ミリモル）、続いて中間体３２（５．５３ｇ，２４．３４ミリモル）を加えた。反応物を１５時間撹拌し、次いで反応物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わ
せた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成し
た油を、順相クロマトグラフィによってISCO Companion機器を用いて120ｇ Redisepカラ
ム上でＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜１００％の勾配を用いて精製して透明なガラスとして中間体３８（８．５０ｇ，９３％）を得、それを放置するとゆっくり凝固した。1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 1.27 (br. s., 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.48-1.58 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.14-2.22 (m, 1H) 2.34 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.85 (dddd, J=11.43, 3.61, 1.95, 1.76 Hz, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.40 (br. s., 1H) 4.03 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=11.72 Hz, 1H) 4.39 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1H) 7.09 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2H) 分析ＨＰＬＣ ＭＳにおいてX-Bridge C18，２．１×３０ｍｍ，粒径５μｍ上で高ｐＨ勾配方法（移動相：５−９５％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3
及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ，２．２５分運転）を用いて生成物を分析した。MS m/z 277.31 [M+H]+ (ESI), Rt 2.10分
【０２９６】
中間体３９
４−（（１Ｓ,２Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−
カルボニル）シクロプロピル）ベンゾニトリル
【化１３６】
2015071634.tif 000140
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の中間体３８（８．５ｇ，２２．５３ミリモル）の溶液にＡｒをバブリングしながら、亜鉛（０．７３７ｇ，１１．２６ミリモル）、シアン化亜鉛（１．９８４ｇ，１６．９０ミリモル）及びジクロロ［１,１'−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．３３５ｇ，０．４５ミリモル）を加えた。
これを１００℃で２０時間加熱した。若干の出発物質がなお存在したため、さらに２４時間加熱を続けた。反応物を冷却し、そして高真空下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、等しい質量の２つの部分に分け、ここで各部分を１２０ｇシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０−１００％の勾配により溶離して精製し、中間体３９（６．１０ｇ，８４％）を得た。分析ＨＰＬＣ 
ＭＳにおいてX-Bridge C18，２．１×３０ｍｍ，粒径５μｍ上で高ｐＨ勾配方法（移動相：５−９５％Ｂ；Ａ：１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨｖ／ｖ入りＨ2Ｏ
，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，２．２５分運転）を用いて生成物を分析した。MS m/z 324.39 [M+H]+ (ESI), Rt 1.76分
【図１】
2015071634.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月24日(2014.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に少なくとも１つの式Ｉによる化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１】
2015071634.tif 000147
［式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ11Ｒ12、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ11、Ｒ12及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ1−Ｃ3アルキル及び−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されてお
り；そして
但し：
ｉ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10の少なくとも１つは、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
ii）Ｒ1がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基であり、Ｒ2がイソプロピルであり、そしてＲ11及びＲ12がＨであるとき、式Ｉは、
【化１】
2015071634.tif 000148
ではなく；そして、
iii）式Ｉのシクロプロパン上の置換基は互いにシス配置ではない］
の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【外国語明細書】
2015071634000001.pdf