(57)【要約】【課題】有効成分が皮膚における角層及び表皮をスムーズに浸透し、優れた経皮吸収能を発揮する皮膚外用剤を提供することを課題とする。【解決手段】複数種類の界面活性剤を含有する皮膚外用剤であって、前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする皮膚外用剤により、課題を解決する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数種類の界面活性剤を含有する皮膚外用剤であって、
前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記複数種類の界面活性剤が形成する疎水性集合体はキュービック液晶相であり、前記複数種類の界面活性剤が形成する親水性集合体はＤ相である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記複数種類の界面活性剤は、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及びその塩からなる群から選択される１種以上と、２）グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種以上とを含む、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記１）成分と２）成分の割合が３：４〜６：１である、請求項３に記載の、皮膚外用剤。
【請求項５】
前記複数種類の界面活性剤は、更にミセルを形成し得る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
複数種類の界面活性剤、及び多価アルコールを含有する化粧料組成物であって、
前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下の環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする、化粧料組成物。
【請求項７】
複数種類の界面活性剤、及び多価アルコールを含有する医薬部外組成物であって、
前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下の環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする、医薬部外組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収性が改善された皮膚外用剤に関する。また、経皮吸収性が改善された皮膚外用剤を提供するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、生体と外界とを画する重要組織であり、皮膚が障害を受けることは、生体の防護壁が崩れることを意味し、生体に重大なダメージを与えかねない。その意味において、皮膚におけるｚ障害は速やかに取り除く必要があるが、その障害除去のための薬剤を皮膚内に到達させるには、皮膚の防護壁機能が障害となる。そのため、種々の経皮吸収促進手段の開発が行われてきた。
【０００３】
例えば、油性ゲルの構築するカードハウス又はネットワーク構造を利用する方法（特許文献１）、超音波を経皮吸収の駆動力として利用する方法（特許文献２）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶剤を利用する方法（特許文献３）、ラウロイルサルコシンのような経皮吸収促進成分を利用する方法（特許文献４）、リン脂質二重膜構造を有する球体の内部に内水相を有するリポソームやニオソームの内水相に薬剤を内包させて皮膚外用剤に配合する方法（特許文献５、特許文献６）等が例示できる。
【０００４】
その他、バイコンティニュアスキュービック液晶物を利用し、シリコーン油や極性油を含むことを可能にした技術（特許文献７）や、マイクロエマルション相による油性クレンジングへの応用技術（特許文献８）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−１０３７２２号公報
【特許文献２】特開平１１−３３５２７１号公報
【特許文献３】特開平１０−２６５３７９号公報
【特許文献４】特開平０９−１６９６３７号公報
【特許文献５】特開２００４−１４３０８０号公報
【特許文献６】国際公開２００８／１４９６０１号パンフレット
【特許文献７】特開２００５−１３２７９７号公報
【特許文献８】特開２００５−１９４２４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、経皮吸収性が改善された、新たな皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために研究を進め、皮膚を構成する層構成に着目した。ヒトの皮膚は、外界側から角層、表皮、真皮の順に構成されており、そのうち角層は水分量が少なく疎水性が高い環境であり、一方表皮は水分量が多く親水性が高い環境である。そのため、従来提案されている技術では、角層又は表皮のいずれかにおいて有効成分が十分に浸透されないと考えた。
【０００８】
本発明者らは、上記知見に基づいて、水分環境に応じてその構造が疎水性から親水性と変化し得る構造体が存在すれば、上記課題を解決できるとの着想を得た。そして、当該着想と皮膚の水分環境を考慮して更に鋭意研究を重ねた結果、複数種類の界面活性剤の複合
体のうち、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成する複合体が、皮膚における角層及び表皮をスムーズに浸透し、当該複合体を含む皮膚外用剤が、優れた経皮吸収能を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明の第一の実施態様は、複数種類の界面活性剤を含有する皮膚外用剤であって、
前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする、皮膚外用剤である。
【００１０】
また、前記複数種類の界面活性剤が形成する疎水性集合体はキュービック液晶相であり、前記複数種類の界面活性剤が形成する親水性集合体はＤ相であることが好ましい。
また、前記複数種類の界面活性剤は、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及びその塩からなる群から選択される１種以上と、２）グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される１種以上とを含むことが好ましい。
【００１１】
また、前記複数種類の界面活性剤は、更にミセルを形成し得ることが好ましい。
また、前記複数種類の界面活性剤は、１）成分と２）成分の割合が３：４〜６：１であることが好ましい。
【００１２】
一方で本発明者らは、上記発明を完成する過程において、水分環境に応じて疎水性の集合体及び親水性の集合体を形成し得る界面活性剤の複合体が非常に不安定であることも見出した。そして、当該界面活性剤の複合体を安定に保存できる技術をも見出した。
【００１３】
本発明の第二の実施態様は、
複数種類の界面活性剤、及び多価アルコールを含有する化粧料組成物又は医薬部外組成物であって、前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成することを特徴とする、化粧料組成物又は医薬部外組成物である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の第一の実施態様により、経皮吸収性が改善された皮膚外用剤を提供できる。特に、皮膚外用剤を皮膚に塗布した際には、角層、表皮の順に浸透していくことから、含有させる界面活性剤による複合体が、水分量が少ない角層のような環境において疎水性が高い集合体を形成し、水分量が多い表皮のような環境において親水性が高い集合体を形成することで、有効成分の経皮吸収性が著しく改善された皮膚外用剤となる。
また、本発明の第二の実施態様により、当該複合体の保存安定性が改善された化粧料組成物又は医薬部外組成物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施態様における、１）ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩、２）モノオレイン酸グリセリル、及び水の３成分による、３成分系相図を示す図である。
【図２】浸透性試験における、表皮全層の浸透性評価の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の第一の実施態様は、経皮吸収性が改善された皮膚外用剤であり、複数種類の界面活性剤を含有する。そして、該複数種類の界面活性剤は、存在する水分環境下、その形態を変化させることを特徴とする。
より具体的には、前記複数種類の界面活性剤は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成する。
【００１７】
ヒトの皮膚は、外界側から角層、表皮、真皮の順に構成されており、そのうち角層は水分量が少なく疎水性が高い環境であり、一方表皮は水分量が多く親水性が高い環境となっている。そのため、従来提案されている技術では、角層又は表皮のいずれかにおいて有効成分が十分に浸透されないと考えられる。そこで本発明者らは、化粧料中に、疎水性が高い環境である角層において疎水性集合体を形成し、親水性が高い環境である表皮において親水性集合体を形成する材料を有効成分とともに配合することで、有効成分の経皮吸収性が向上することに想到した。そして、このような疎水性が高い環境で疎水性集合体を形成し、親水性が高い環境で親水性集合体を形成する材料は、特定の複数の界面活性剤により形成し得ることを見出した。
【００１８】
本発明の第一の実施態様では、複数種類の界面活性剤を用いることを特徴とする。本実施態様において該複数種類の界面活性剤は複合体を形成し、該複合体は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成する。
【００１９】
複合体は、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成するため、同様の水分量環境である角層中で疎水性集合体を形成し、疎水性集合体中に取り込まれた有効成分は、疎水性集合体と共に経皮吸収される。上記上限は、３５％以下であることが好ましく、３０％以下であることがより好ましい。
一方で、該複合体は、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成するため、同様の水分量環境である表皮中で親水性集合体を形成し、親水性集合体中に取り込まれた有効成分は、親水性集合体と共に経皮吸収される。上記上限は７３％以下であることが好ましく、７０％以下であることも好ましい。
本発明の第一の実施態様における皮膚外用剤は、このような理由により、優れた経皮吸収性を有する。
【００２０】
本発明の第一の実施態様における複数の界面活性剤は、上記水分量環境によりその形態を変化させるものであり、具体的には、少なくとも１）水相においてヘキサゴナル液晶相を形成しやすい両親媒性物質、及び２）水相においてラメラ液晶相を形成しやすい両親媒性物質、を含むものである。上記１）、及び２）成分による複合体は、水分量環境により疎水性集合体、親水性集合体へと組成を変化させることを、本発明者らは見出した。
【００２１】
１）水相においてヘキサゴナル液晶相を形成しやすい両親媒性物質としては、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及びその塩であることが好ましい。より好ましい具体例としては、α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩（「ペリセアＬ−３０」旭化成ケミカルズ社製）が例示される。
炭素数１０〜３０のアシル基は、直鎖であっても、分岐構造を有するものであってもよく、具体的にはデカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等があげられる。炭素数は１０〜１８であることがより好ましい。
塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等があげられる。
【００２２】
２）水相においてラメラ液晶相を形成しやすい両親媒性物質としては、グリセリン系の界面活性剤、リン脂質等があげられる。
グリセリン系の界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステル、などが例示される。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル等が挙げられる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、オレイン酸ジグリセリル、オレイン酸トリグリセリル、オレイン酸テトラグリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−５、オレイン酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸テトラグリセリル、テトラオレイン酸ヘキサグリセリル、ステアリン酸ジグリセリル、ステアリン酸トリグリセリル、イソステアリン酸ジグリセリル、イソステアリン酸トリグリセリル、パルミチン酸ジグリセリル、パルミチン酸トリグリセリル、ミリスチン酸ジグリセリル、ミリスチン酸トリグリセリル、ラウリン酸ジグリセリル、ラウリン酸トリグリセリル等が挙げられる。
ピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルとしては、ピログルタミン酸オレイン酸グリセリル、ピログルタミン酸ステアリン酸グリセリル、ピログルタミン酸イソステアリン酸グリセリル、ピログルタミン酸パルミチン酸グリセリル、ピログルタミン酸ミリスチン酸グリセリル、ピログルタミン酸ラウリン酸グリセリルがあげられる。
また、リン脂質としては、レシチン、水添レシチン、水酸化レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン等が挙げられる。
【００２３】
本発明の実施態様において、上記１）、及び２）成分は、皮膚外用剤中に、通常合計０．００１質量％以上含有され、０．０１質量％以上含有されることが好ましく、０．１質量％以上含有されることがより好ましい。一方で、通常５質量％以下であり、３質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましい。
また、上記１）、及び２）成分の含有比率（質量比）は、前記１）成分と２）成分の割合が通常１：２〜６：１であり、２：３〜５：１であることが好ましく、３：４〜４：１であることがより好ましく、１：１〜３：１であることが更に好ましい。
【００２４】
また、本発明の実施態様において、上記成分１）及び２）が形成する疎水性集合体は通常キュービック液晶相であり、親水性集合体は通常Ｄ相である。
本発明の好ましい実施態様である、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩（ペリセア）、及び２）モノオレイン酸グリセリルを用いた場合の、水を含めた３成分による、３成分系相図を図１に表す。
本発明の実施態様では、１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩（ペリセア）、２）モノオレイン酸グリセリルにより形成される複合体は、図１に示す点線の範囲において、水分量により、疎水性集合体、親水性集合体へと形態を変化させる。
また、本実施態様では、図１に示すように、水分量が７５％程度以上のうち少なくとも１点の水分量環境下においてミセルを形成する。具体的には水分量が７５％〜８０％のうち少なくとも１点の水分量環境下においてミセルを形成することが好ましい。ミセルも親水性が高い集合体であり、水分量が更に多い環境下でも、有効成分の経皮吸収が良好となり好ましい。
【００２５】
本実施態様において、キュービック液晶相、Ｄ相及びミセルを形成していることは、例えば偏光顕微鏡による観察、及びＸ線回折データにより確認することができる。
【００２６】
本発明の実施態様に係る皮膚外用剤は、通常有効成分を含む。上記成分１）及び２）により形成された複合体は、有効成分を内包した状態で、角層及び表皮において経皮吸収さ
れ得る。
これらの有効成分としては、美白成分、抗炎症成分、植物エキスなどが例示される。
【００２７】
美白成分としては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、２−[（トリフェニルメチル）オ
キシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸等が挙げられる。これらの美白成
分は、既に市販されているものもあれば、合成により入手することもできる。例えば、３−О−エチルアスコルビン酸は、特開平８−１３４０５５号公報に記載の公知の方法で合成することが出来る。市販品（日本精化製「ＶＣエチル」）もあるので、これらを入手して使用することが可能である。２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジンは特許文献ＷＯ２０１０―０７４０５２号パンフレットに、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸はＷＯ２０１０−０５８７３０号パンフレットに、その合成方法が公開されているので、該開示に従い合成することができる。
皮膚外用剤における美白成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００２８】
植物抽出エキスとしては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、エイジツエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリー
エキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
皮膚外用剤における植物抽出エキスの含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００２９】
抗炎症成分としては、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸などが挙げられ、好ましくは、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルレチン酸及びその塩である。
皮膚外用剤における抗炎症成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３０】
本実施態様に係る皮膚外用組成物に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、
脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等） 、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、
ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、
ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、
グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、
表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、
パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類
などが好ましく例示できる。
【００３１】
＜皮膚外用剤＞
本実施態様に係る皮膚外用剤は、上記成分１）、及び２）により形成される複合体が水分量環境によりその形態を変化させ、有効成分の経皮吸収を改善するものである。そのため、医薬品、医薬部外品、化粧料、皮膚外用雑貨として用いることが好ましく、化粧料が特に好ましい。
【００３２】
本実施態様に係る皮膚外用剤は、通常知られている乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、粉体含有剤形の何れをも取ることが出来る。
【００３３】
本実施態様における皮膚外用剤は、上記１）及び２）の成分により、複合体を形成できればその製造方法は特段限定されず、本実施態様に係る皮膚外用剤を当業者が調製するに際し、特段の困難性はない。
【００３４】
本発明の第二の実施態様は、上記１）及び２）の成分からなる複合体の保存安定性が改善された化粧料組成物又は医薬部外組成物に関する。上記１）及び２）の成分からなる複合体は、多価アルコール中において、優れた保存安定性を奏することを本発明者らは見出した。
多価アルコールとしては、化粧料や医薬部外品で用いられているものを使用することができ、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等が例示できる。
本発明の第二の実施態様において、化粧料組成物又は医薬部外組成物中における多価アルコールの含有量は５０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましい。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲が具体的な実施例のみに限定されることはない。
＜実験例１〜６、比較実験例＞
表１に示す割合（質量％）で各成分を混合し、各実験例に係る組成物を得た。得られた組成物を偏光顕微鏡観察、及びＸ線回折データ確認により、各組成物中において２種の両親媒性物質がどのような状態で存在しているかを判定した。その結果を同じく表１に示す。この結果により、特定の界面活性剤の組み合わせによる複合体が、水分量２０質量％環境下でキュービック液晶相を形成し、水分量７０質量％環境下でＤ相を形成することが判る。
【００３６】
【表１】
2015134741.tif 000003
【００３７】
＜試験例１  組成物の経皮吸収性評価Ａ＞
上記実験例１〜７、及び比較実験例に係る組成物に有効成分としてセンタウレイジンを配合した。具体的には、水１０質量％に変えて、センタウレイジン０．０１％水溶液１０質量％を配合し、実験例１Ａ〜７Ａ及び比較実験例Ａに係る組成物を得た。
経皮吸収性評価は、以下の方法で行った。パネル１０名の前腕内側部に１ｃｍ×１ｃｍの部位を６つ設け、それぞれに前記調製した組成物である試験サンプルを７μＬ塗布し、１時間２０℃で静置した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含浸させた脱脂綿で皮膚を拭き取り、この脱脂綿を１００ｍｌのＴＨＦで３回抽出し、セイヨウノコギリソウエキス由来のセンタウレイジンの回収量を高速液体クロマトグラフィーで定量した。始めに塗布したＴＨＦを１００％とし、そこから回収率を減じたものを経皮吸収率として経皮吸収性を評価した（値が高いほど経皮吸収性が高い）。各試験サンプルを２回評価し、その平均を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2015134741.tif 000004
【００３９】
＜試験例２  組成物の経皮吸収性評価Ｂ＞
表３に示す割合（質量％）で各成分を混合し、各実験例１Ｂ〜６Ｂに係る組成物を得た。
経皮吸収性評価は、試験例１と同様に行った。各試験サンプルを２回評価し、その平均を表３に示す。表３より、多価アルコールを含有した組成物であっても同様に、水分量により、相状態が変化することが判る。
【００４０】
【表３】
2015134741.tif 000005
【００４１】
＜試験例３  組成物の安定性試験＞
表４に示す割合（質量％）で各成分を混合し、実験例Ｃ及び比較実験例Ｃに係る組成物を得た。
調製したこれらの組成物を５０℃に保管し６日間経過後、２０℃に２４時間保管し、外観評価を行った。評価の基準は以下に示す。
＜基準＞
０  ：  均一な透明の外観である。
１  ：  均一であるが、半透明な外観である。
２  ：  全体が不透明な外観である。
３  ：  透明、半透明、不透明な部分があり、不均一な外観である。
【００４２】
【表４】
2015134741.tif 000006
【００４３】
＜試験例４  組成物の肌荒れ改善効果＞
５名のパネラーの上腕内側部に組成物の塗布部位を作成した。この塗布部位にラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の０．５％水溶液を２４時間クローズドパッチし、肌荒れ状態を作成した。次に、実験例Ｃ及び比較実験例Ｃの組成物を毎日２回、一週間塗布した。
ＳＬＳ塗布後、一週間組成物塗布後の塗布部位を５０倍ビデオマイクロスコープで撮影し、画像をパソコンに取り込んだ。両者の画像を比較し、熟練評価書５名により、肌荒れの改善状態を以下の基準により評価した。パネラー５名に対する５名の評価者の評価結果の平均値を求め、その組成物の肌荒れ改善スコアーとした。結果を以下に示す。スコアー値が高いほどその組成物が肌荒れ改善効果に優れることを示す。
【００４４】
−評価基準−
肌荒れが
著しく改善されている    ５点、
改善されている          ４点、
やや改善されている      ３点、
わずかに改善されている  ２点、
全く改善されていない    １点、
−評価結果−
実験例Ｃ              ４．８
比較実験例Ｃ          ３．４
【００４５】
＜試験例５  浸透性試験＞
以下の表５に示す組成で、水分量２０％の組成物Ａ（２０）乃至Ｅ（２０）を調製した。また、以下の表６に示す組成で、水分量７０％の組成物Ａ（７０）乃至Ｅ（７０）を調製した。
パルミチン酸、セラミド、及びコレステロールを１２０℃で加熱、冷却し、細胞間脂質モデルを得た。次に、細胞間脂質モデルと上記サンプルを１：１で混合したものを、示差熱量計（ＤＳＣ）の測定に供し、得られた５２℃付近の吸熱ピークのエンタルピーの値を表５に示す。
細胞間脂質エンタルピーの大きさで、細胞間脂質モデルのゆらぎ、すなわち細胞間脂質との親和性を評価した。すなわち、値が小さいほど組成物と細胞間脂質との親和性が高い。
【００４６】
次に、角層が未熟であり、表皮生細胞層のみと考えられる市販の３次元培養表皮（株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製）を用い、表皮の浸透試験を実施した。マーカーとして、親水性蛍光プローブのカルセインを、上記調製した組成物Ａ（７０）乃至組成物Ｅ（７０）に最終濃度が３０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように加え、各組成物塗布１２時間後に、表皮を透過してレシーバー液まで到達したカルセインの量で浸透性を評価した。結果を表６に示す。
【００４７】
【表５】
2015134741.tif 000007
【００４８】
【表６】
2015134741.tif 000008
【００４９】
最後に、角層が成熟した市販の培養皮膚モデル（株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製）を用い、カルセインを含む、以下に示す両親媒性物質集合体１、２を、表皮外側から塗布し、２４時間後に表皮内側に漏れ出すカルセイン量を測定した。
結果を図２に示す。
両親媒性物質集合体１；ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩５０：オレイン酸ジグリセリル５０（質量比）
両親媒性物質集合体２；ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジンナトリウム塩２０：オレイン酸ジグリセリル８０（質量比）
【００５０】
これらの結果より、水分量１５％以上４０％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において疎水性集合体を形成し、かつ、水分量６５％以上７５％以下のうち少なくとも１点の水分量環境下において親水性集合体を形成する界面活性剤の複合体は、表皮全体に対する浸透性が極めて高く、皮膚外用剤における有効成分を運ぶビヒクルとして有用である。
【図１】
2015134741.tif 000009
【図２】
2015134741.tif 000010