(57)【要約】【課題】難溶性薬物等の溶出性を改善させた固体分散体の製造方法を提供すること。【解決手段】球状二酸化ケイ素からなり、平均粒子径が５０μｍ以上であり、及び比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である核物質に対し、（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程、又は、（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程、を含む、固体分散体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
球状二酸化ケイ素からなり、平均粒子径が５０μｍ以上であり、及び比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である核物質に対し、
（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程、又は、
（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程、
を含む、固体分散体の製造方法。
【請求項２】
前記核物質の平均粒子径は、５０μｍ〜１ｍｍである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記核物質の比表面積は、１００〜２０００ｍ2／ｇである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記流動層コーティングは、上方噴霧法、側方噴霧法又は下方噴霧法により行う、請求項１〜３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記流動層コーティングは、ワースター型コーティング機により行う、請求項１〜３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記有効成分は、難溶性薬物である、請求項１〜５の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載の製造方法により、固体分散体を得る工程と、
前記固体分散体を用いて細粒剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤を得る工程と
を含む医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体分散体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
所定の多孔性シリカを用い、溶媒除去法又は噴霧乾燥法により固体分散体とすることにより、難溶性薬物等の溶出性が改善されることは知られている（非特許文献１）。
また、シリカ等に薬物をコーティングする方法として、例えば、口腔内速崩壊錠用徐放性微粒子のコアとして、約１μｍ〜約１５０μｍ程度の一般の結晶性賦形剤を用いる方法、具体的には平均粒径約４８μｍの二酸化ケイ素（シリカゲル）を流動層造粒機に仕込み、サイドスプレー法にて塩酸ニカルジピン溶液をコーティングする方法（特許文献１）が知られている。
さらに、弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システムにおいて、球状二酸化ケイ素等の不活性コアに薬物溶液を流動層造粒法により被覆する方法（特許文献２）、平均粒径１〜５０μｍかつＢＥＴ法による比表面積２５０〜１２００ｍ2／ｇ等の物性を有する多孔質ケイ素系担体として、球状の含水二酸化ケイ素及び無定形軽質無水ケイ酸に対し薬物懸濁液をスプレードライヤを用いて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得る方法（特許文献３）、平均粒子径１０〜１２０μｍ及びＢＥＴ表面積４０〜４００ｍ2／ｇである熱分解法シリカの水中分散懸濁液を薬物溶液等と混合して薬物を吸着させ溶媒を留去し乾燥する方法（特許文献４）等が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−１９６８２９号公報
【特許文献２】特表２０１１−５１３４９８号公報
【特許文献３】国際公開第２００９／１１３５２２号
【特許文献４】特表２００５−５０８９７７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「薬剤学」Ｖｏｌ．６７，Ｎｏ．２，１０１−１０５（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、有効成分の溶出性を改善する固体分散体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、球状二酸化ケイ素からなり、平均粒子径が５０μｍ以上であり、及び比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である核物質に対し、（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程、又は、（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程、により、固体分散体を製造することにより、固体分散体からの有効成分の溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は以下のとおりである。
［１］球状二酸化ケイ素からなり、平均粒子径が５０μｍ以上であり、及び比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である核物質に対し、
（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程、又は、
（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程、
を含む、固体分散体の製造方法。
［２］前記核物質の平均粒子径は、５０μｍ〜１ｍｍである、［１］に記載の製造方法。
［３］前記核物質の比表面積は、１００〜２０００ｍ2／ｇである、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記流動層コーティングは、上方噴霧法、側方噴霧法又は下方噴霧法により行う、［１］乃至［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］前記流動層コーティングは、ワースター型コーティング機により行う、［１］乃至［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］前記有効成分は、難溶性薬物である、［１］乃至［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］［１］乃至［６］のいずれかに記載の製造方法により、固体分散体を得る工程と、
前記固体分散体を用いて細粒剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤を得る工程と
を含む医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、有効成分の溶出性が改善した固体分散体の製造方法を提供することができる。得られる固体分散体は、更に、細粒剤、顆粒剤、錠剤、及びカプセル剤等の各種医薬組成物の製造に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】試験例１−１の、水におけるイブプロフェンの溶出試験の結果を示す。
【図２】試験例１−２の、人工腸液（ｐＨ６．８リン酸緩衝水溶液）におけるインドメタシンの溶出試験の結果を示す。
【図３】試験例１−３の、人工腸液（ｐＨ６．８リン酸緩衝水溶液）におけるフェニトインの溶出試験の結果を示す。
【図４】試験例１−４の、水におけるイブプロフェン錠剤の溶出試験の結果を示す。
【図５】試験例１−５の、水におけるイブプロフェンカプセル剤の溶出試験の結果を示す。
【図６】試験例２−１の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果（イブプロフェン）を示す。
【図７】試験例２−２の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果（インドメタシン）を示す。
【図８】試験例２−３の、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果（フェニトイン）を示す。
【図９】試験例２−４の、薬物吸着量が異なる各イブプロフェン固体分散体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。
【図１０】試験例２−７の、薬物吸着方法が異なる各イブプロフェン固体分散体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す。
【図１１】試験例３−１の、マンニトールを用いた固体分散体の示差熱分析（ＤＴＡ）の結果を示す。
【図１２】試験例３−２の、溶媒除去法により得た固体分散体の示差熱分析（ＤＴＡ）の結果を示す。
【図１３】試験例４の、イブプロフェン固体分散体の安定性試験（７５％ＲＨ  ６０℃、３週間）の結果を示す。
【図１４】試験例５−１の、イブプロフェンの粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。
【図１５】試験例５−２の、フェニトインの粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。
【図１６】試験例５−３の、インドメタシンの粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について更に詳しく説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１１】
本発明は、球状二酸化ケイ素からなり、平均粒子径が５０μｍ以上であり、及び比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である核物質に対し、（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程、又は、（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程、を含む、固体分散体の製造方法に関する。
【００１２】
「固体分散体」とは、一つの成分が、他の成分又は複数の成分中に殆ど平均的に分散している、少なくとも二つの成分を含む固体状態の物を意味する。本発明において、固体分散体は、不活性担体である所定の核物質中に有効成分が分散している物である。
【００１３】
本発明において使用する核物質は、球状二酸化ケイ素からなる核物質であり、核物質の平均粒子径が５０μｍ以上であり、核物質の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である。
平均粒子径が上記の範囲内であると、流動層コーティング及び加熱溶融において収率が良く、また、取扱いが容易であり、流動性も良い。中でも、ワースター型コーティングにおいて、平均粒子径が上記の範囲内である核物質を用いることにより、懸念されるバグやメッシュからの散逸（核物質の粒径が小さすぎると回収不可で収量が得られない）を防ぐことができる点で好適である。
核物質の平均粒子径は、好ましくは５０μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは６０〜５００μｍ、更に好ましくは７０〜３００μｍ、更により好ましくは８０〜２５０μｍ、最も好ましくは９０〜２３０μｍである。
比表面積が上記の範囲内であると、有効成分を効率良く担持することができる。
核物質の比表面積は、好ましくは２００ｍ2／ｇ以上、より好ましくは４００ｍ2／ｇ以上、更に好ましくは５００ｍ2／ｇ以上、更により好ましくは６００ｍ2／ｇ以上である。比表面積は、比較的大きい方が薬物被覆量を多くし薬物を非晶質化させることが容易であるが、例えば、２０００ｍ2／ｇ以下、１８００ｍ2／ｇ以下、１５００ｍ2／ｇ以下、１２００ｍ2／ｇ以下、１０００ｍ2／ｇ以下とすることもでき、例えば、１００〜２０００ｍ2／ｇ、２００〜１８００ｍ2／ｇ、４００〜１５００ｍ2／ｇ、５００〜１２００ｍ2／ｇ、６００〜１０００ｍ2／ｇとすることもできる。
本発明において、核物質の平均粒子径及び比表面積は、実施例において後述する測定方法により測定することができる。また、本発明においては、平均粒子径が５０μｍ以上であり、比表面積が１００ｍ2／ｇ以上である市販品を核物質として用いることもできる。
【００１４】
核物質の粒度は、好ましくは１〜１０００μｍ、より好ましくは２０〜８００μｍ、更に好ましくは４０〜５５０μｍである。
核物質の粒度は、核物質の比表面積が２００〜５００ｍ2／ｇ、好ましくは２５０〜４００ｍ2／ｇである場合、特に、好ましくは５０〜７００μｍ、より好ましくは６０〜６００μｍ、更に好ましくは７０〜５５０μｍである。
本発明において、核物質の粒度は、篩法により測定することができる。
【００１５】
核物質の細孔容積は、好ましくは０．１〜２．０ｍｌ／ｇ、より好ましくは０．５〜１．５ｍｌ／ｇ、更に好ましくは０．７〜１．２ｍｌ／ｇである。
核物質の細孔容積は、水滴定法により測定することができる。
核物質の細孔径は、好ましくは１〜１００ｎｍ、より好ましくは５〜５０ｎｍ、更に好ましくは１０〜３０ｎｍである。
核物質の細孔径は、水銀圧入法により測定することができ、また、細孔容積及び比表面積等からも算出してもよい。
【００１６】
核物質は球状二酸化ケイ素からなるものであり、好ましくは、球状シリカである。
【００１７】
本発明における有効成分は、本明細書において「薬物」、「医薬」又は「原薬」と称することがある。
有効成分は、特に限定されないが、好ましくは、少なくとも１種の液体媒体に分散若しくは溶解が可能な薬物である。
有効成分が難溶性薬物又は速放性が望まれる薬物である場合、本発明の製造方法により得られる固体分散体において溶出が改善されるという効果が十分に発揮される点で、好ましい。
【００１８】
ここで、「難溶性」とは、薬物の溶媒に対する溶解性として、第十六改正日本薬局方（日局ともいう）に記載された用語の中で、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、あるいは、「ほとんど溶けない」という状態を示す。具体的には、日局によれば、溶解性は、薬物が固形の場合は、粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いをいい、「溶けにくい」とは、薬物１ｇを溶かすに要する水の量が１００ｍＬ以上で１０００ｍＬ未満であることを示す。また、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇを溶かすに要する水の量が１０００ｍＬ以上で１００００ｍＬ未満であることを示し、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇを溶かすに要する水の量が１００００ｍＬ以上であることを示す。
本発明において、好ましくは、難溶性薬物は、水に対する溶解性として「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」薬物であり、つまり、薬物１ｇを溶かすに要する水の量が１０００ｍＬ以上である薬物である。好ましくは、難溶性薬物は、水に対する溶解性として「ほとんど溶けない」薬物であり、つまり、薬物１ｇを溶かすに要する水の量が１００００ｍＬ以上である薬物である。
【００１９】
難溶性薬物としては、特に限定されるものではないが、例えば、ステロイド剤、酵素阻害剤、鎮痛剤、抗真菌剤、癌治療剤、制吐剤、鎮痛剤、循環器剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固剤、抗抑鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗痴呆剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（催眠剤及び神経弛緩剤）、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用剤、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、診断用造影剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、プロスタグランジン、放射性医薬、ホルモン剤、抗アレルギー剤、刺激剤及び食欲低下剤、交感神経様剤、甲状腺剤、血管拡張剤等であり、種々の薬物から選択することができる。これらの難溶性薬物は、一種類又は二種類以上を併用することができる。
【００２０】
（１）有効成分含有液により流動層コーティングを行う工程
本発明において、核物質は、予め流動層コーティング装置内に投入することができる。従って、核物質を有効成分含有液中に懸濁させる必要はないが、懸濁することを妨げるものではない。
【００２１】
本発明において、有効成分含有液は、有効成分が溶媒中に分散又は溶解している液体であり、流動層コーティングにおいて噴霧液として使用することができる液体である。
【００２２】
本発明において有効成分含有液に使用する溶媒は、有効成分を分散又は溶解させることができる溶媒であれば特に限定されないが、有効成分が良く溶ける溶媒がより好ましい。
上記溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトン又はこれらの混合溶媒の他、これらと水との混合溶媒が挙げられ、エタノール、メタノール、塩化メチレン又はこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。
【００２３】
本発明において有効成分含有液は、有効成分を溶媒に投入して撹拌し、有効成分が分散又は溶解した噴霧液を調製することにより、得ることができる。
【００２４】
上記有効成分の配合量は、有効成分含有液に使用する溶媒１００質量部に対して、好ましくは０．１〜１００質量部、より好ましくは１〜５０質量部、更に好ましくは１〜２５質量部、更により好ましくは１〜２０質量部である。当該下限値は、それぞれの範囲において、５質量部、更に１０質量部としてもよい。
本発明において、流動層コーティングを行う装置への核物質の投入量は、有効成分含有液１００質量部に対して、好ましくは０．１〜１００質量部であり、当該上限値は、より好ましくは８０質量部、更に好ましくは６０質量部、更により好ましくは４０質量部であり、当該下限値は、１質量部、１０質量部、更に２０質量部とすることもできるが、核物質の質量当りの有効成分の吸着量を多くすることにより核物質量を少なくしたとしても一定量の薬物を担持できる点で、上記下限値は１質量部が好ましい。
【００２５】
本発明において、核物質１００質量部に対する有効成分の投入量は、（イ）核物質の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上、２５０ｍ2／ｇ未満である場合、好ましくは１質量部以上、４０質量部未満、より好ましくは１質量部以上、２０質量部未満、更に好ましくは１質量部以上、１０質量部未満、更により好ましくは１〜８質量部であり、（ロ）核物質の比表面積が２５０ｍ2／ｇ以上、５５０ｍ2／ｇ未満である場合、好ましくは１質量部以上、１００質量部未満、より好ましくは１質量部以上、５０質量部未満、更に好ましくは１質量部以上、４０量部未満、更により好ましくは１〜３６質量部であり、（ハ）核物質の比表面積が５５０ｍ2／ｇ以上、好ましくは５５０〜１０００ｍ2／ｇである場合、好ましくは１質量部以上、１００質量部未満、より好ましくは１質量部以上、６０質量部未満、更に好ましくは１質量部以上、５０質量部未満、更により好ましくは１〜４８質量部である。
【００２６】
本発明において薬物の吸着（担持）と乾燥とを連続的に行うことができ効率が良いことから、流動層コーティングは、より好ましくは、上方噴霧法（トップスプレー法）、側方噴霧法（サイドスプレー法）又は下方噴霧法（ボトムスプレー法）により行い、更に好ましくは、下方噴霧法により行う。
流動層コーティングは、好ましくは、ワースター型コーティング機を用いる下方噴霧法により行う。
流動層コーティングは、例えば、パウレック社製転動流動コーティング装置「マルチプレックス」（商品名）等、また、上方噴霧法においては、例えば、フロイント産業社製コーティング装置「フローコーター」（商品名）により、好適に行うことができ、得られる固体分散体は、一般的に、顆粒状の形状を有する。
【００２７】
本発明において流動層コーティングは、有効成分含有液を、好ましくは、送液速度１〜１００ｇ／分、風量０．１〜２ｍ2／分の操作条件で噴霧し、更に、給気温度１５〜８０℃、スプレーエア（アトマイズエアー）量１０〜１００Ｌ／分、回転速度５０〜５００分-1で噴霧することが好ましい。
より好ましくは、送液速度１〜２０ｇ／分、風量０．１〜１ｍ2／分の操作条件で噴霧し、更に、給気温度２０〜５０℃、スプレーエア量２０〜９０Ｌ／分、回転速度１００〜４５０分-1で噴霧することが好ましく、更に好ましくは、送液速度１〜１０ｇ／分、風量０．２〜０．７ｍ2／分の操作条件で噴霧し、更に、給気温度２０〜４０℃、スプレーエア量３０〜８０Ｌ／分、回転速度１５０〜４００分-1で噴霧することが好ましい。上記回転速度は、一般に側方噴霧法において使用する転動機能についてのものである。
【００２８】
上記流動層コーティングにより得られた回収品をトレーに入れ、さらに、乾燥して、溶媒を除去して、固体分散体を調製する。上記乾燥は、好ましくは真空乾燥であり、真空乾燥機を用いることができる。
本発明において、乾燥の条件は、好ましくは２５〜１００℃において５〜４８時間、より好ましくは３０〜８０℃において８〜３５時間、更に好ましくは３５〜６０℃において１０〜２４時間である。
【００２９】
（２）有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程
本発明において、核物質を用いて加熱溶融を行うこと（溶融法）により固体分散体を調製することができる。
溶融法による場合、核物質に対し、有効成分を混合し、加熱溶融を行う工程を含むことにより、固体分散体を調製することができる。
具体的には、核物質と有効成分とを混合し、加熱溶融させ、冷却固化することにより、固体分散体を調製する。好ましくは、まず核物質及び有効成分を混合し、得られる混合物を５０〜３００℃、回転速度１〜１００ｒｐｍ（１０〜１００ｒｐｍであってもよい）にて１〜６０分間混練し、射出成型したのち、冷却する。混練は、例えば、トルクメーター、二軸混練・押出成形装置（エクストルーダー）等により行うことができる。
尚、従来固体分散体を製造するための加熱溶融法と同様の装置を用いることができる点で、本明細書において、溶融法ないし加熱溶融との用語を便宜上用いるが、本発明の上記溶融法においては、球状二酸化ケイ素からなる核物質は溶融されない。
本発明においては、従来の溶融法による固体分散体の製造において用いられてきた、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒプロメロースフタレート等の粘着性高分子を用いる必要がないので、当該高分子の溶融温度及び分解温度を考慮する必要がなく、使用する有効成分の分解温度のみに留意して、加熱温度を設定することができ、例えば溶融温度の高い有効成分に対しても適用することができる。
また、本発明においては、上述の核物質を使用するので、後工程において通常必要な粉砕が不要となり、製造工程の簡便化を図ることができる。
核物質１００質量部に対する、有効成分の配合量は、好ましくは１〜１００質量部、より好ましくは１０〜９０質量部、更に好ましくは２０〜８０質量部である。
核物質と有効成分との混合は、通常の方法により行うことができ、例えば、タンブラーミキサー、バーチカルミキサー等を用いることができる。
【００３０】
本発明において得られる固体分散体は、更に、必要に応じて添加剤を第三成分として添加したものであってもよい。添加剤は、有効成分含有液に混合してもよいし、溶融法において核物質及び有効成分とともに混合することも可能である。
添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味・嬌臭剤、溶解補助剤、抗酸化剤、乳化剤、吸収促進剤、及び界面活性剤等が挙げられる。
下記の添加剤については、例示として示すものであって、特にこれらに限定されるものではない。
【００３１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びリン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００３２】
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３３】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、及びカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
【００３４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルク等が挙げられる。
【００３５】
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、及び黄色アルミニウムレーキ等が挙げられる。
【００３６】
矯味・矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ油、及び桂皮末等が挙げられる。
【００３７】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、及びニコチン酸アミド等が挙げられる。
【００３８】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００３９】
乳化剤、吸収促進剤及び界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４０】
本発明の製造方法によれば、得られる固体分散体において、担持される有効成分の溶出を改善することができる。かかる溶出改善は、通常、固体分散体とすることにより、有効成分が非晶質化することによると考えられる
本発明においては、核物質に対する有効成分の吸着量が、従来法では結晶化が観察されたような比率であっても、非晶質化させることができる。
本発明により得られる固体分散体において、核物質１００質量部に対する有効成分の吸着量は、多い方が工業的には好ましく、この観点では、好ましくは１〜２００質量部、より好ましくは５〜１５０質量部、更に好ましくは１０〜１００質量部、更により好ましくは１０〜５０質量部、最も好ましくは１０〜３０質量部とすることができる。
核物質１００質量部に対する有効成分の吸着量は、また、有効成分が非晶質化しやすいという観点では、（イ）核物質の比表面積が１００ｍ2／ｇ以上、２５０ｍ2／ｇ未満である場合、好ましくは１質量部以上、４０質量部未満、より好ましくは１質量部以上、２０質量部未満、更に好ましくは１質量部以上、１０質量部未満、更により好ましくは１〜８質量部であり、（ロ）核物質の比表面積が２５０ｍ2／ｇ以上、５５０ｍ2／ｇ未満である場合、好ましくは１質量部以上、１００質量部未満、より好ましくは１質量部以上、５０質量部未満、更に好ましくは１質量部以上、４０量部未満、更により好ましくは１〜３６質量部であり、（ハ）核物質の比表面積が５５０ｍ2／ｇ以上、好ましくは５５０〜１０００ｍ2／ｇである場合、好ましくは１質量部以上、１００質量部未満、より好ましくは１質量部以上、６０質量部未満、更により好ましくは１質量部以上、５０質量部未満、更により好ましくは１〜４８質量部である。上記（イ）、（ロ）及び（ハ）の吸着量は、特に流動層コーティングに好ましい。
【００４１】
本発明によれば、また、使用する有効成分を効率良く核物質に吸着させることができ、核物質に噴霧又は混合したが吸着しない有効成分量を極力抑えることができる。
本発明においては、有効成分含有液が核物質内部にまで浸潤すると考えられ、このことが、非晶質化ないし溶出改善に寄与し、また、薬物濃度が高い非晶質製剤の効率的な製造を可能にすると考えられる。さらに、本発明によれば、高温加湿下に保管しても安定であり高い薬物溶出性が維持される固体分散体を得ることができる。
【００４２】
本発明は、また、上記の固体分散体を得る工程と、当該固体分散体を用いて細粒剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤等の医薬組成物を得る工程とを含む、医薬組成物の製造方法に関する。
医薬組成物は、本発明の固体分散体を含有する組成物である。医薬組成物においても、有効成分は、溶出特性が改善される。従って、本発明においては固体分散体を医薬組成物とすることで、当該有効成分の生体利用率を高めることができる。
【００４３】
本発明において、医薬組成物は、常法に従い固体分散体と、前記したような添加剤とを混合して製造することができる。
上記医薬組成物は、細粒剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口剤として用いることができる。
【００４４】
細粒剤は、固体分散体をそのまま用いるか、又は固体分散体に添加剤を加えて混合したものを用いてもよい。更に、固体分散体を必要に応じて被膜コーティング剤でコーティングして用いてもよい。
【００４５】
顆粒剤は、固体分散体をそのまま用いるか、又は固体分散体に添加剤を加えて造粒したものを用いてもよい。更に、固体分散体又はその造粒物を必要に応じて被膜コーティング剤でコーティングして用いてもよい。
【００４６】
錠剤は、固体分散体に添加剤を加えたもの、又は固体分散体に添加剤を加えて造粒したものを打錠末とし、必要に応じて滑沢剤等を加えて打錠機にて圧縮成型することにより得られる。本発明において、上述の所定の平均粒子径を有する核物質を使用することから、取扱いが容易であり、流動性も良く、容易に錠剤化することができる。
【００４７】
カプセル剤は、固体分散体をそのまま用いるか、固体分散体に添加剤を加えたもの、又は固体分散体に添加剤を加えて造粒したものを充填物とし、必要に応じて滑沢剤等を加えてカプセルに充填することにより得られる。上述の所定の平均粒子径を有する核物質を使用することから、取扱いが容易であり、流動性も良く、容易にカプセル化することができる。
【００４８】
本発明において、医薬組成物が錠剤である場合、特に限定されるものではないが、錠剤１質量部に対して、固体分散体の含有量が好ましくは０．１０〜０．５０質量部である。医薬組成物が顆粒剤又はカプセル剤である場合、通常顆粒状である固体分散体をそのまま顆粒剤又はカプセル内容物として用いることもできる。また、顆粒剤１質量部に対して、固体分散体の含有量が好ましくは０．１〜１質量部である。医薬組成物がカプセル剤である場合、カプセル内容物の全質量が１質量部に対して、固体分散体の含有量が好ましくは０．１〜１質量部である。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。
【００５０】
＜平均粒子径の測定方法＞
適量の核物質を乾式分散装置（ＰＤ−１０Ｓ、日機装社製）により空気圧０．１ＭＰａで噴霧させた粉体に粒度分布測定装置（ＡＥＲＯＴＲＡＣＫ  ＳＰＲ  ＭＯＤＥＬ  ７３４０、日機装社製）からのレーザーを照射することで、レーザー回折法により核物質の粒子径を測定し、平均粒子径を算出した。
【００５１】
＜比表面積の測定方法＞
比表面積測定装置（ＳＡ−３１００、ベックマン・コールター社製）を用いて、核物質の比表面積を測定した。すなわち、脱ガス処理を施したサンプルに対して窒素ガスを吸着させ、ＢＥＴ多点法により核物質の比表面積を算出した。
【００５２】
［実施例１］固体分散体の調製（下方噴霧法１）
［実施例１−１］
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径１０８．８μｍ及び比表面積６１１．３５ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ４Ｂ  １００−２００、富士シリシア社製）を流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）に２００ｇ投入し、給気温度２５℃、風量０．５ｍ3／分及びスプレーエア量５０Ｌ／分の条件で、イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）４０ｇを無水エタノール８００ｇに溶解させたものを５ｇ／分の送液速度で下方より噴霧（ワースター法）し、球状シリカ５０ｍｇ当りの被覆量にイブプロフェン１０ｍｇを含有する球状製剤を得た。
得られた球状製剤を真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて４０℃で１４時間真空乾燥し、顆粒製剤を得た。投入した球状シリカ及び有効成分の質量合計に対する、水分補正した後の球状製剤の質量（以下、収率）は、８６．１％であった。上記水分補正は、球状製剤を８０℃で３０分間加熱したことにより減少した質量から赤外線水分計（ＦＤ−２４０、Ｋｅｔｔ社製）により算出した水分値を、当該加熱の前の球状製剤の質量から差し引くことにより行った。
【００５３】
［実施例１−２］
核物質として、ＭＢ４Ｂ  １００−２００に代え、粒度４５〜７５μｍ、平均粒子径５７．４μｍ及び比表面積３１５．８０ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  ２００−３５０、富士シリシア社製）を使用すること及び１６時間の真空乾燥を行ったこと以外は実施例１−１と同様にして、顆粒製剤を得た。収率は、７．６％であった。
【００５４】
［実施例１−３］
核物質として、ＭＢ４Ｂ  １００−２００に代え、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）を使用すること及び１２時間の真空乾燥を行ったこと以外は実施例１−１と同様にして、顆粒製剤を得た。収率は、９０．０％であった。
【００５５】
［実施例１−４］
核物質として、ＭＢ４Ｂ  １００−２００に代え、粒度７５〜５００μｍ及び平均粒子径２２８．６μｍである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  ３０−２００、富士シリシア社製）を使用すること及び１５時間の真空乾燥を行ったこと以外は実施例１−１と同様にして、顆粒製剤を得た。収率は、９２．２％であった。
【００５６】
［実施例１−５］
イブプロフェンに代え、インドメタシン（日本薬局方規格、金剛化学社製）２０ｇを用いること及び１７時間の真空乾燥を行ったこと以外は実施例１−３と同様にして、球状シリカ５０ｍｇ当りインドメタシン５ｍｇを吸着させた顆粒製剤を得た。収率は、７７．３％であった。
【００５７】
［実施例１−６］
イブプロフェンに代え、フェニトイン（日本薬局方・ＵＳＰ・ＥＰ規格、Ｋａｔｗｉｊｋ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂ．Ｖ．社製）１０ｇを用いること及び１９時間の真空乾燥を行ったこと以外は実施例１−３と同様にして、球状シリカ５０ｍｇ当りフェニトイン２．５ｍｇを吸着させた顆粒製剤を得た。収率は、８４．６％であった。
【００５８】
［実施例２］固体分散体の調製（下方噴霧法２）
［実施例２−１］
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９９．５μｍ及び比表面積７７２．０３ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ３Ａ  １００−２００、富士シリシア社製）を流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）に２００ｇ投入し、給気温度２５℃、風量０．５ｍ3／分及びスプレーエア量５０Ｌ／分の条件で、イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）１００ｇを無水エタノール２０００ｇに溶解させたものを５ｇ／分の送液速度で下方より噴霧し、球状シリカ５０ｍｇ当りの被覆量にイブプロフェン５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ及び２５ｍｇをそれぞれ含有する球状製剤を得た。
得られた球状顆粒を真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて１７時間４０℃で真空乾燥し、固体分散体として、顆粒製剤を得た。
【００５９】
［実施例２−２］
核物質として、ＭＢ３Ａ  １００−２００に代え、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）を使用すること以外は実施例２−１と同様にして、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ及び２０ｍｇをそれぞれ吸着させた顆粒製剤を得た。
【００６０】
［実施例２−３］
核物質として、ＭＢ３Ａ  １００−２００に代え、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径１００．８μｍ及び比表面積１４０．８９ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ３００  １００−２００、富士シリシア社製）を使用し、乾燥時間を１５時間とすること以外は実施例２−１と同様にして、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン５ｍｇを吸着させた顆粒製剤を得た。
【００６１】
［実施例３］固体分散体の調製（上方噴霧法）
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）を、上方噴霧となるように組み付けた流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）に２００ｇ投入し、給気温度２５℃、風量０．５ｍ3／分及びスプレーエア量５０Ｌ／分の条件で、イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）４０ｇを無水エタノール８００ｇに溶解させたものを５ｇ／分の送液速度で上方より噴霧し、球状シリカ５０ｍｇ当りの被覆量にイブプロフェン１０ｍｇを含有する球状製剤を得た。
得られた球状顆粒を真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて１４時間４０℃で真空乾燥し、固体分散体として、顆粒製剤を得た。収率は、９１．８％であった。
【００６２】
［実施例４］固体分散体の調製（側方噴霧法）
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）を、側方噴霧となるように組み付けた流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、パウレック社製）に２００ｇ投入し、給気温度２５℃、風量０．５ｍ3／分及びスプレーエア量５０Ｌ／分の条件で、イブプロフェン（日本薬局方規格  米沢浜理薬品社製）４０ｇを無水エタノール８００ｇに溶解させたものを５ｇ／分の送液速度で、上記流動床造粒装置内の一構成である粉体投入容器側方より噴霧し、球状シリカ５０ｍｇ当りの被覆量にイブプロフェン１０ｍｇを含有する球状製剤を得た。なお、この際、３００ｒｐｍにて下部円盤を転動させた。
得られた球状製剤を真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて１４時間４０℃で真空乾燥し、固体分散体として、顆粒製剤を得た。収率は、７９．４％であった。
【００６３】
［実施例５］固体分散体の調製（加熱溶融法）
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）を１０ｇ並びにイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）２ｇを混合したうえで少量小型トルクメーター（ユニテスト社製）に投入し、加熱温度１００℃、回転速度５ｒｐｍにて２０分間混錬し、射出成形したのち、室温に放置し、固体分散体として、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン１０ｍｇを吸着させた顆粒製剤を得た。収率（但し、水分補正は行わない。）は、９０．０％であった。
【００６４】
［比較例１］固体分散体の調製（下方噴霧法）
核物質として、ＭＢ４Ｂ  １００−２００に代え、平均粒子径９．３μｍ及び比表面積５４２．６５ｍ2／ｇである球状シリカ（ＳＹＬＯＳＰＨＥＲＥ  Ｃ−１５１０、富士シリシア社製）を使用する以外は実施例１−１と同様にして、固体分散体を作製しようとしたが、得られなかった。
【００６５】
［比較例２］固体分散体の調製（下方噴霧法）
核物質として、ＭＢ４Ｂ  １００−２００に代え、粒度１５０〜２５０μｍ、平均粒子径２００μｍ（カタログ値）及び比表面積０．６６３ｍ2／ｇであるマンニトール（ノンパレル１０８、フロイント産業社製）を使用すること及びスプレーエア量を３０Ｌ／分としたこと以外は実施例１−１と同様にして、顆粒製剤を得た。収率は、９４．５％であった。
【００６６】
［比較例３］固体分散体の調製（溶媒除去法）
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）１０ｇを、イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）２ｇをエタノール４０gに溶解したバット中の溶液に投入し、真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて４０℃で１７時間真空乾燥してエタノールを除去し、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン１０ｍｇを含有する顆粒製剤を得た。
【００６７】
［比較例４］固体分散体の調製（噴霧乾燥法）
核物質として、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）２０ｇを、イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）４ｇをエタノール８０gに溶解した溶液に投入し、噴霧乾燥機（Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ社製）により噴霧乾燥を行なった。この際、給気温度は６５℃、送液速度は５ｇ／分とした。収率は８８．１％であった。得られた顆粒は、真空乾燥機（ＤＰ−６３、ヤマト科学社製）にて４０℃で１２時間真空乾燥してエタノールを除去し、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン１０ｍｇを含有する顆粒製剤を得た。
【００６８】
［参考例１］物理的混合物の調製
イブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）１０ｍｇと、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）５０ｍｇとを混合し、物理的混合物（ＩＢＰ＋ＭＢＳ  ＰＭ）を得た。本明細書において「物理的混合物」とは、常温で固体状態にある二種以上の成分を単純混合して均質な状態を得た物を意味する。
【００６９】
［実施例６］錠剤の調製
実施例１−３において得られた顆粒製剤６００ｍｇを、乳糖（ＳｕｐｅｒＴＡＢ  １１ＳＤ、ＤＭＶ社製）８８０ｍｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ１０００、旭化成社製）４００ｍｇ、クロスポビドン（ＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）１００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）２０ｍｇと乳鉢にて混合し、２００ｍｇ（イブプロフェン１０ｍｇを含有）をオートグラフ（ＡＧ−５０００Ａ、島津製作所社製）を用いて、８ｋＮにて圧縮成型し、直径８ｍｍの錠剤を得た。
【００７０】
［比較例５］錠剤の調製
実施例１−３において得られた顆粒製剤に代え、原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）１００ｍｇ並びに粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）５００ｍｇを用いること以外は実施例６と同様にして、直径８ｍｍの錠剤を得た。すなわち、イブプロフェンと球状シリカを予め混合することなく、イブプロフェン、球状シリカ、結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合している。
【００７１】
［実施例７］カプセル剤の調製
実施例１−３において得られた顆粒製剤６０ｍｇ（イブプロフェン１０ｍｇを含有）を、２号ヒプロメロースカプセル（Ｑｕａｌｉｃａｐｓ社製；旧ＨＰＭＣカプセル）に充填し、カプセル剤を得た。
【００７２】
［比較例６］カプセル剤の調製
実施例１−３において得られた顆粒製剤に代え、原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製）１０ｍｇ並びに粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製）５０ｍｇの混合物、すなわち、参考例１において得られた物理的混合物６０ｍｇ（イブプロフェン１０ｍｇを含有）を用いること以外は実施例７と同様にして、カプセル剤を得た。
【００７３】
［試験例１］溶出試験
［試験例１−１］
実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）、参考例１−１において得られた物理的混合物（ＩＢＰ＋ＭＢＳ  ＰＭ）及び原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製；ＩＢＰ）について、それぞれイブプロフェンが１０ｍｇとなる量を用い、日本薬局方溶出試験法（パドル法）に準じて５０ｒｐｍパドルによる溶出試験を実施した。試験液として蒸留水９００ｍＬを用いた。溶出率は波長２２２ｎｍの吸光度を測定することで算出した。結果を図１に示す。
図１から、実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）は、物理的混合物（ＩＢＰ＋ＭＢＳ  ＰＭ）及び原薬結晶（ＩＢＰ）よりも溶出特性が改善されていることが確認された。
【００７４】
［試験例１−２］
イブプロフェンの試料に代え、実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ）及び原薬結晶としてインドメタシン（日本薬局方規格、金剛化学社製；ＩＮＤ）について、それぞれインドメタシンが１０ｍｇとなる量を用い、試験液として蒸留水に代え、人工腸液（ｐＨ６．８リン酸緩衝水溶液）９００ｍＬを用いること及び３２０ｎｍの吸光度により溶出率を算出すること以外は試験例１−１と同様にして、溶出試験を実施した。結果を図２に示す。
図２から、実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ）は、原薬結晶（ＩＮＤ）よりも溶出特性が改善されていることが確認された。
【００７５】
［試験例１−３］
イブプロフェンの試料に代え、実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ）及び原薬結晶としてフェニトイン（日本薬局方・ＵＳＰ・ＥＰ規格、Ｋａｔｗｉｊｋ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂ．Ｖ．社製；ＰＮＴ）について、それぞれフェニトインが２．５ｍｇとなる量を用い、試験液として蒸留水に代え、人工腸液（ｐＨ６．８リン酸緩衝水溶液）９００ｍＬを用いること及び溶出量の測定に高速液体クロマトグラム（１２００ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて２５８ｎｍの吸光度により溶出率を算出すること以外は試験例１−１と同様にして、溶出試験を実施した。結果を図３に示す。
図３から、実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ）は、原薬結晶（ＰＮＴ）よりも溶出特性が改善されていることが確認された。
【００７６】
［試験例１−４］
試験例１−１において使用したイブプロフェンの試料に代え、実施例６において得られた錠剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ／Ｔａｂ）及び比較例５において得られた錠剤（ＩＢＰ＋ＭＢＳ（ＰＭ）／Ｔａｂ）について、それぞれイブプロフェンが１０ｍｇとなる量を用いること以外は試験例１−１と同様にして、溶出試験を実施した。結果を図４に示す。
図４から、実施例６において得られた錠剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ／Ｔａｂ）は、比較例５において得られた錠剤（ＩＢＰ＋ＭＢＳ（ＰＭ）／Ｔａｂ）よりも溶出特性が改善されていることが確認された。
【００７７】
［試験例１−５］
試験例１−１において使用したイブプロフェンの試料に代え、実施例７において得られたカプセル剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ／Ｃａｐ）及び比較例６において得られたカプセル剤（ＩＢＰ＋ＭＢＳ（ＰＭ）／Ｃａｐ）について、それぞれイブプロフェンが１０ｍｇとなる量を用い、試験例１−１と同様にして、溶出試験を実施した。結果を図５に示す。
図５から、実施例７において得られたカプセル剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ／Ｃａｐ）は、比較例６において得られたカプセル剤（ＩＢＰ＋ＭＢＳ（ＰＭ）／Ｃａｐ）よりも溶出特性が改善されていることが確認された。
【００７８】
［試験例２］示差走査熱量測定
［試験例２−１］
実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）、別途当該顆粒製剤をガラス瓶に入れ、６０℃、相対湿度７５％の恒温槽において開放系で３週間保管したもの（ＩＢＰ−ＭＢＳ  ｓｔｏｒｅｄ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製；ＩＢＰ）について、それぞれ１０ｍｇを試料として用い、示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ６２００、Ｓｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製）により測定した。この際、昇温速度は５℃／分とし、アルミ製パンにサンプリングした上で測定を行った。結果を図６に示す。
図６から、原薬結晶（ＩＢＰ）のピーク消失により、実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）及び保管後の顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ  ｓｔｏｒｅｄ）では非晶質化していることが確認された。後者の顆粒製剤は、後述の試験例４において、保管後においても高い溶出性が維持されることが確認された。
【００７９】
［試験例２−２］
実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてインドメタシン（日本薬局方規格、金剛化学社製；ＩＮＤ）について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を図７に示す。
図７から、原薬結晶（ＩＮＤ）のピーク消失により、実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ）では非晶質化していることが確認された。
【００８０】
［試験例２−３］
実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてフェニトイン（日本薬局方・ＵＳＰ・ＥＰ規格、金剛化学社製；ＰＮＴ）について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を図８に示す。
図８から、原薬結晶（ＰＮＴ）のピーク消失により、実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ）では非晶質化していることが確認された。
【００８１】
［試験例２−４］
実施例２−２において得られた各顆粒製剤について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を図９に示す。
図９から、薬物被覆量が少ないほど非晶質化しやすいことが確認された。
【００８２】
［試験例２−５］
実施例２−１（但し、球状シリカ５０ｍｇ当りイブプロフェン１０ｍｇ、２０ｍｇ及び２５ｍｇをそれぞれ吸着させた顆粒製剤のみ）及び実施例２−３においてそれぞれ得られた顆粒製剤について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を、実施例２−２において得られた顆粒製剤についての試験例２−４の結果と適宜対比して、表１に示す。
【００８３】
【表１】
2015071542.tif 000002
表中、◎は非晶質化していることを表す（表２においても同じ）。
【００８４】
表１から、比表面積が大きい方が非晶質化されやすいことが確認された。また、試験例２−４の結果と同様に、薬物被覆量が少ない方が非晶質化しやすいことが確認された。
【００８５】
［試験例２−６］
実施例１−２及び実施例１−４においてそれぞれ得られた顆粒製剤について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を、実施例１−３において得られた顆粒製剤についての試験例２−１の結果と対比して、表２に示す。
【００８６】
【表２】
2015071542.tif 000003
【００８７】
表２から、比表面積が近似する球状シリカを用いた実施例１−２、実施例１−３及び実施例１−４の中では、粒度が比較的大きい球状シリカを用いた実施例１−３及び実施例１−４の方が実施例１−２よりも非晶質化しやすいことが確認された。
【００８８】
［試験例２−７］
実施例３、実施例４、実施例５、比較例３及び比較例４においてそれぞれ得られた顆粒製剤について、試験例２−１と同様にして示差走査熱量を測定した。結果を図１０に示す。
図１０から、図６における原薬結晶（ＩＢＰ）のピークが消失したことにより、上方噴霧法による実施例３、側方噴霧法による実施例４及び加熱溶融法による実施例５においてそれぞれ得られた顆粒製剤では何れも非晶質化していることが確認された。一方で、比較例３において溶媒除去法により得られた顆粒製剤、及び、比較例４において噴霧乾燥法により得られた顆粒製剤では結晶構造が観察された。
【００８９】
［試験例３］示差熱分析
［試験例３−１］
比較例２において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＮＰ）１４ｍｇ及び原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製；ＩＢＰ）４ｍｇについて、示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ２００、Ｓｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製）により測定した。結果を図１１に示す。
図１１から、原薬結晶（ＩＢＰ）のピークが消失しておらず、比較例２においてマンニトールを用いて得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＮＰ）では非晶質化していないことが確認された。
【００９０】
［試験例３−２］
比較例３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＰ）１０ｍｇ及び原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製；ＩＢＰ）４ｍｇについて、試験例３−１と同様にして示差熱分析装置により測定した。結果を図１２に示す。
図１２において示差熱分析曲線は、上から順にＩＢＰ−ＭＢＳ及びＩＢＰについての結果を示す。
図１２から、原薬結晶（ＩＢＰ）のピークが消失しておらず、比較例３において溶媒除去法により得られた顆粒製剤では非晶質化していないことが確認された。
【００９１】
［試験例４］安定性試験（７５％ＲＨ  ６０℃、３週間）
実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）６０ｍｇ（イブプロフェン１０ｍｇを含有）について、（１）試験例１−１と同様にして溶出性の評価を行い（Ｉｎｉｔｉａｌ）、また別途、（２）ガラス瓶に入れ、６０℃、相対湿度７５％の恒温槽において開放系で３週間保管した後に、試験例１−１と同様にして溶出性の評価を行った（Ａｆｔｅｒ  ｓｔｏｒａｇｅ）。結果を図１３に示す。
図１３から、高温加湿下で３週間保管したにもかかわらず、実施例１−３において得られた顆粒製剤の高い溶出性が保管の前後において維持されることが確認された。
【００９２】
［試験例５］粉末Ｘ線評価
［試験例５−１］
実施例１−３において得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）、比較例４において噴霧乾燥法により得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてイブプロフェン（日本薬局方規格、米沢浜理薬品社製；ＩＢＰ）について、粉末Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ２０００、理学電気社製）を用いて測定した。その際、スキャン速度は１°／分とし、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、２００ｍＡ）により測定した。結果を図１４に示す。
図１４において、▼は結晶に由来するピークを指し、（ａ）はＭＢＳの結果を示し、（ｂ）〜（ｄ）はそれぞれ下記の結果を示す。
図１４から、原薬結晶（ＩＢＰ；ｄ）は結晶構造を保持しており、比較例４において噴霧乾燥法により得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ；ｃ）では、かかる結晶構造が依然存在しているのに対し、実施例１−３においてワースター法により得られた顆粒製剤（ＩＢＰ−ＭＢＳ；ｂ）では、かかる結晶構造が消失し、非晶質化していることが確認された。
【００９３】
［試験例５−２］
実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてインドメタシン（日本薬局方規格、金剛化学社製；ＩＮＤ）について、試験例５−１と同様にして粉末Ｘ線回折装置により測定した。結果を図１５に示す。
図１５において、（ｂ）はＭＢＳの結果を示し、（ａ）及び（ｃ）はそれぞれ下記の結果を示す。
図１５から、原薬結晶（ＩＮＤ；ａ）は結晶構造を保持しているのに対し、実施例１−５において得られた顆粒製剤（ＩＮＤ−ＭＢＳ；ｃ）では、かかる結晶構造が消失し、非晶質化していることが確認された。
【００９４】
［試験例５−３］
実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ）、粒度７５〜１５０μｍ、平均粒子径９２．１μｍ及び比表面積３４８．８７ｍ2／ｇである球状シリカ（ＭＢ５Ｄ  １００−２００、富士シリシア社製；ＭＢＳ）並びに原薬結晶としてフェニトイン（日本薬局方・ＵＳＰ・ＥＰ規格、金剛化学社製；ＰＮＴ）について、試験例５−１と同様にして粉末Ｘ線回折装置により測定した。結果を図１６に示す。
図１６において、（ｂ）はＭＢＳの結果を示し、（ａ）及び（ｃ）はそれぞれ下記の結果を示す。
図１６から、原薬結晶（ＰＮＴ；ａ）は結晶構造を保持しているのに対し、実施例１−６において得られた顆粒製剤（ＰＮＴ−ＭＢＳ；ｃ）では、かかる結晶構造が消失し、非晶質化していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明によれば、有効成分の溶出が改善した固体分散体を製造する方法を提供することができる点で、産業上の利用可能性を有する。また、本発明の製造方法により得られる固体分散体を医薬組成物とすることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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