(57)【要約】【課題】睡眠の質を改善するための手段及び睡眠の質を改善することのできる経口組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、清酒酵母及び／又はその培養物を、１日あたり摂取量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇかつ１週間あたり摂取量３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように摂取する、睡眠の質を改善する方法、並びに、清酒酵母又はその培養物を含み、１日あたり投与量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇ、１週間あたりの投与量が３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように投与される、睡眠の質改善用の経口組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
清酒酵母及び／又はその培養物を、１日あたり摂取量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇかつ１週間あたり摂取量３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように摂取する、睡眠の質を改善する方法。
【請求項２】
清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量が１〜５０質量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
清酒酵母及び／又はその培養物がＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量が１〜５０質量％である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及び／又はその塩、並びにＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、１日あたり摂取される、清酒酵母及びその培養物に含まれるメチルチオアデノシン骨格量が１〜１００００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも睡眠第１周期における睡眠の質を改善する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
睡眠の質改善が、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善及び起床時の疲労感改善よりなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の作用である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
清酒酵母又はその培養物を含み、１日あたり投与量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇ、１週間あたりの投与量が３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように投与される、睡眠の質改善用の経口組成物。
【請求項８】
清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のメチルチオアデノシン含有量が１〜５０質量％である、請求項７に記載の経口組成物。
【請求項９】
清酒酵母及び／又はその培養物がＳ−アデノシルメチオニンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のＳ−アデノシルメチオニン含有量が１〜５０質量％である、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及びＳ−アデノシルメチオニンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、１日あたり投与される、清酒酵母及びその培養物に含まれるメチルチオアデノシン骨格量が１〜１００００ｍｇである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも睡眠第１周期における睡眠の質を改善する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
睡眠の質改善が、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善及び起床時の疲労感改善よりなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の作用である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠の質を改善する方法及び睡眠の質の改善用の経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠は、脳波パターンによりレム睡眠とノンレム睡眠との２種類に分類される。レム睡眠は、全身が脱力状態にあるが脳の一部は活発に活動しており、急速眼球運動を伴う睡眠状態である。ノンレム睡眠は、大脳がほとんど活動せず、急速眼球運動を伴わない睡眠状態である。ノンレム睡眠は、さらに睡眠の深さによって、睡眠の浅い順に、Ｉ層、ＩＩ層、ＩＩＩ層、およびＩＶ層の４段階に分けられる。睡眠の深さが、Ｉ層からＩＶ層のうち、ＩＩＩ層およびＩＶ層にある睡眠を、特に「深睡眠」（または徐波睡眠）という（図１）。
【０００３】
一般的に、ヒトは、レム睡眠及びノンレム睡眠を一晩中に約４〜５回周期的に繰り返したのち睡眠の深さが浅くなり覚醒すると、快適な睡眠であると感じる。一方、就寝からノンレム睡眠出現までの時間が長い、ノンレム睡眠の時間が短い、深いノンレム睡眠が得られていなかったり、中途覚醒が起こったりした場合などは、ヒトは不満足な睡眠であると感じる傾向がある。
【０００４】
睡眠は、大脳の活動がほとんど停止しているノンレム睡眠と全身は脱力状態にあるが脳の一部は活発に活動し夢を見ているレム睡眠の２種に大別される。この２種の眠りが一定の間隔で繰り返され、眠りが形成される（図１）。良質な睡眠には、就寝からノンレム睡眠出現までの時間（ノンレム睡眠潜時）が短く、十分なノンレム睡眠時間と深いノンレム睡眠、特に睡眠初期の十分に深いノンレム睡眠の確保が必要である。
【０００５】
しかしながら、近年、２４時間社会化が進むにつれ、日本人の平均睡眠時間は大きく減少し、それと共に、睡眠への不満を訴える患者数が増加している。平成８年の健康づくりに関する意識調査によれば、２１．４％の人が何らかの睡眠への不満を訴えていることが報告されている。また、加齢による睡眠の変化に着目すると、ノンレム睡眠時間が大きく減少し、睡眠の質が低下していることが報告されている。
【０００６】
主観的睡眠感に対する不満として、寝つきが悪い、悪夢を見る、起床時にまだ眠い、ぐっすり眠った感じがしない、睡眠後にも疲労が残っている、昼間に眠気を感じる、等が例示される。これらにより仕事の効率が低下することがあり、思わぬ事故につながることもある。これらの原因として、睡眠時間が短いことだけではなく、良質の睡眠が得られていないことが挙げられ、睡眠の質を改善させる手段が求められている。
【０００７】
特許文献１には、スチルベン系化合物および／またはオリーブエキスを有効成分とする睡眠の質改善剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１４−２４７７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、睡眠の質を改善するための新たな手段及び睡眠の質を改善することのできる新たな経口組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記の〔１〕〜〔１２〕を提供する。
〔１〕清酒酵母及び／又はその培養物を、１日あたり摂取量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇかつ１週間あたり摂取量３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように摂取する、睡眠の質を改善する方法。
〔２〕清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量が１〜５０質量％である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕清酒酵母及び／又はその培養物がＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量が１〜５０質量％である、〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及び／又はその塩、並びにＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、１日あたり摂取される、清酒酵母及びその培養物に含まれるメチルチオアデノシン骨格量が１〜１００００ｍｇである、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕少なくとも睡眠第１周期における睡眠の質を改善する、〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕睡眠の質改善が、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善及び起床時の疲労感改善よりなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の作用である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕清酒酵母又はその培養物を含み、１日あたり投与量が１０ｍｇ〜２００００ｍｇ、１週間あたりの投与量が３０ｍｇ〜６００００ｍｇとなるように投与される、睡眠の質改善用の経口組成物。
〔８〕清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のメチルチオアデノシン含有量が１〜５０質量％である、〔７〕に記載の経口組成物。
〔９〕清酒酵母及び／又はその培養物がＳ−アデノシルメチオニンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、清酒酵母及びその培養物のＳ−アデノシルメチオニン含有量が１〜５０質量％である、〔７〕又は〔８〕に記載の組成物。
〔１０〕清酒酵母及び／又はその培養物がメチルチオアデノシン及びＳ−アデノシルメチオニンを含有する清酒酵母及び／又はその培養物であり、１日あたり投与される、清酒酵母及びその培養物に含まれるメチルチオアデノシン骨格量が１〜１００００ｍｇである、〔７〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１１〕少なくとも睡眠第１周期における睡眠の質を改善する、〔７〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔１２〕睡眠の質改善が、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善及び起床時の疲労感改善よりなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の作用である、〔７〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、睡眠の質を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、レム睡眠とノンレム睡眠の一般的なパターンを示す睡眠経過図である。
【図２】図２は、実施例における睡眠第１周期中のデルタパワー値の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例における起床時の眠気の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例における起床時の疲労感の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明では、清酒酵母又はその培養物を用いる。
【００１４】
清酒酵母とは、清酒醸造に用いられる酵母である。清酒醸造に用いられる酵母は、主としてサッカロミセス・セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）に分類される。清酒酵母としては、協会６号酵母（Ｋ−６）、協会７号酵母（Ｋ−７）、協会９号酵母（Ｋ−９）、協会６０１号酵母（Ｋ−６０１）、協会７０１号酵母（Ｋ−７０１）、協会９０１号酵母（Ｋ−９０１）、協会１００１号酵母（Ｋ−１００１）、協会１５０１号酵母（Ｋ−１５０１）（いずれも公益財団法人日本醸造協会頒布）が例示される。清酒酵母は、生菌体及び死菌体のいずれでもよい。
【００１５】
清酒酵母の培養物とは、清酒酵母を培養して得られる混合物を意味する。該混合物は、通常、酵母菌体、菌体成分（菌体の破砕片など菌体の一部分）、酵母が代謝産生した生成物、培地成分などを含有する。
【００１６】
清酒酵母及びその培養物は、メチルチオアデノシン及び／又はその塩を含むことが好ましい。メチルチオアデノシンは、５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンを意味する。５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンは、アンチ（ａｎｔｉ）型又はシン（ｓｙｎ）型のいずれの形態であってもよい。以下本明細書においては、メチルチオアデノシン及び／又はその塩を、ＭＴＡと略称する場合がある。
【００１７】
メチルチオアデノシンの塩は、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択すればよい。好適なメチルチオアデノシンの塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸付加塩及び有機酸付加塩のいずれであってもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００１８】
清酒酵母及びその培養物中のメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量は、酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量として示すことができる。乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量（含有率）とは、酵母培養物に含まれるメチルチオアデノシンの正味の質量の、酵母培養物全量に対する割合の百分率を意味する。酵母培養物がメチルチオアデノシン塩を含有する場合、「メチルチオアデノシンの正味の質量」には、メチルチオアデノシン塩の塩部分の質量は含まれない。酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量は、１質量％以上であることが好ましく、２質量％以上であることがより好ましく、３質量％以上であることが更に好ましい。これにより、清酒酵母及びその培養物は、睡眠の質の改善効果を効率よく発揮することができる。酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量の上限は、通常５０質量％以下であり、好ましくは２０質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以下である。酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量は、１質量％〜５０質量％であることが好ましく、２質量％〜２０質量％であることがより好ましく、３質量％〜１０質量％であることが更に好ましい。
【００１９】
清酒酵母及びその培養物中の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量は、例えば以下の式（１）により定義され得る。
【００２０】
〔式（１）〕
清酒酵母又はその培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン含有量
＝（ａ／ｂ）×１００
【００２１】
式（１）中のａは清酒酵母及びその培養物から採取された一定量におけるメチルチオアデノシン含有量（メチルチオアデノシン塩の、塩の部分の質量は含まない）（ｇ）である。メチルチオアデノシンとしての定量は液体クロマトグラフィにより行うことができる。ｂは、上記のａ測定時に採取した量と同量の酵母培養物の、２４時間凍結乾燥（トラップ冷却温度−７５℃）後の、乾燥重量（ｇ）である。
【００２２】
清酒酵母及びその培養物中のメチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量は、酵母培養物の乾燥質量あたりのメチルチオアデノシン骨格の量として示すことができる。斯かる骨格量は、１．５質量％以上であることが好ましい。これにより、高い睡眠の質改善効果が得られる。上限は、８０質量％以下であることが好ましい。上記骨格量は、１．５質量％〜８０質量％であることが好ましい。
【００２３】
清酒酵母の培養物は、酵母がメチルチオアデノシン及び／又はその塩を含有していてもよいし、菌体外にメチルチオアデノシン及び／又はその塩を含有していてもよい。
【００２４】
清酒酵母及びその培養物は、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含んでいてもよく、含むことが好ましい。Ｓ−アデノシルメチオニンは、アデノシンとメチオニンがメチルスルホニル結合を介して連結した構造を有する。メチオニンの光学異性体にはＬ体、Ｄ体、ＤＬ体がある。本発明においてＳ−アデノシルメチオニンの構造中のメチオニンは、前記光学異性体のいずれであってもよいが、Ｌ体であることが好ましい。以下本明細書においては、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を、ＳＡＭｅと略称する場合がある。
【００２５】
Ｓ−アデノシルメチオニンの塩としては、薬理学的に許容可能な塩である限り特に限定はなく、剤形等に応じて選択することができる。好適なＳ−アデノシルメチオニンの塩としては、例えば、酸付加塩及びハロゲン化物が挙げられ、具体的には、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、硫酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、１，４−ブタンジスルホン酸塩、１，５−ペンタンスルホン酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物などが挙げられる。これらのうち、塩酸塩又はトシル酸塩が好ましい。
【００２６】
清酒酵母及びその培養物中のＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量は、酵母培養物の乾燥質量あたりのＳ−アデノシルメチオニン含有量として示すことができる。乾燥質量あたりのＳ−アデノシルメチオニン含有量（含有率）とは、酵母培養物に含まれるＳ−アデノシルメチオニンの正味の質量の、酵母培養物全量に対する割合の百分率を意味する。酵母培養物がＳ−アデノシルメチオニン塩を含有する場合、「Ｓ−アデノシルメチオニンの正味の質量」には、Ｓ−アデノシルメチオニン塩の塩部分の質量は含まれない。Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量は、１質量％以上であることが好ましく、２．５質量％以上であることがより好ましく、３質量％以上であることが更に好ましい。これにより、清酒酵母及びその培養物は、睡眠の質の改善効果を効率よく発揮することができる。Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量の上限は、通常５０質量％以下であり、好ましくは２５質量％以下であり、より好ましくは１５質量％以下である。Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の含有量は、１質量％〜５０質量％であることが好ましく、２．５質量％〜２５質量％であることがより好ましく、３質量％〜１５質量％であることが更に好ましい。
【００２７】
本発明において、清酒酵母及びその培養物は、メチルチオアデノシン及び／又はその塩とＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩とのうちのいずれか一方を含んでいてもよいし両方を含んでいてもよく、両方を含むことが好ましい。
【００２８】
清酒酵母及びその培養物は、メチルチオアデノシン以外の、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の分解物を含んでいてもよい。Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の分解物とは、Ｓ−アデノシルメチオニンが分解して生成する成分及び／又はＳ−アデノシルメチオニンの塩が分解して生成する成分を意味する。メチルチオアデノシン以外のＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の分解物としては、例えば、Ｓ−アデノシルホモシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニアミン、Ｓ−アミノブチロラクトン、アデノシン、メチオニン、アデニン、イノシン、ホモセリン、ホモシステイン、シスタチオニンなどを挙げることができる。Ｓ−アデノシルメチオニンの分解物は単一の成分であってもよいし、２種以上の成分の組み合わせであってもよい。
【００２９】
清酒酵母の培養は、清酒酵母に適した培養条件に従って常法通りに行えばよい。培養に用いる培地に特に制限はなく、炭素源、窒素源、無機塩等、通常の微生物の培養に利用される培地に利用される成分が含まれていてもよい。炭素源としては例えば、グルコース、蔗糖、酢酸、エタノール、糖蜜、亜硫酸パルプ廃液等が挙げられる。窒素源としては、例えば、尿素、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム等の含窒素無機塩、コーンスティプリカー（ＣＳＬ）、カゼイン、酵母エキス、ペプトン等の含窒素有機物が挙げられる。無機塩としては例えば、過リン酸石灰、リン酸アンモニウム等のリン酸塩；塩化カリウム、水酸化カリウム等のカリウム塩；硫酸マグネシウム、塩酸マグネシウム等のマグネシウム塩；亜鉛；銅；マンガン；鉄イオンが挙げられる。培地は更に、ビタミン、核酸関連物質、アミノ酸等の成分を含んでいてもよい。培地には少なくともエタノールとアミノ酸（例えばメチオニン）が含まれていることが好ましい。培地が固形培地の場合には通常、寒天等が添加される。
【００３０】
培地は固形培地でも液体培地でもよい。液体培地の場合の培養様式としては例えば、回分培養、流加培養、連続培養等が挙げられ、これらのいずれを採用してもよい。
【００３１】
培養温度は６℃〜３５℃の間であればいずれの温度でもよく、通常２０℃〜３５℃であり、２５℃〜３２℃であることが好ましい。培養時間は通常１日以上何日でもよく、好ましくは２日以上１０日以内である。
【００３２】
メチルチオアデノシン及び／又はその塩を含有する清酒酵母の培養物の製造方法は、特に限定されないが、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する酵母培養物を加熱することにより簡便に製造することができ、前記の方法が好ましい。
【００３３】
Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する清酒酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を本来含有する酵母であってもよいし、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を本来含有していない酵母にＳ−アデノシルメチオニンを産生させて、得られる酵母であってもよい。Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を酵母に産生させる方法の例としては、酵母を培養して、酵母内（細胞内）にＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を産生させる方法が挙げられる。斯かる方法の場合、得られる培養液をそのままＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する酵母培養物として使用してもよいし、培養後に回収された酵母を、Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する酵母として使用してもよい。更に、培養後の培地をそのまま、あるいは集菌してから、乾燥して得られる乾燥状態の酵母培養物を使用してもよい。本発明においては、乾燥状態のＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する酵母培養物を使用することが好ましい。
【００３４】
また、式（１）で秤量後の酵母培養物に、安定化剤、賦形剤などの成分を添加し、その後に以下の加熱操作を行ってもよい。
【００３５】
Ｓ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩を含有する酵母培養物を加熱する際の条件は特に限定されない。温度は４０℃以上であり、好ましくは５０℃以上であり、より好ましくは６０℃以上であり、更に好ましくは８０℃以上である。上限は通常２００℃以下であり、好ましくは１８０℃以下であり、より好ましくは１６０℃以下であり、更に好ましくは１２０℃以下である。通常は４０℃以上２００℃以下であり、好ましくは５０℃以上１８０℃以下であり、より好ましくは６０℃以上１６０℃以下であり、更に好ましくは８０℃以上１２０℃以下である。処理時間はメチルチオアデノシン及び／又はその塩の生成度合いによって調節すればよい。
【００３６】
加熱の方法には特に制限がない。液状の酵母培養物の場合の加熱の方法としては例えば、酵母培養物を入れた容器を直火、電熱ヒーターなどの加熱装置にかけて攪拌しながら加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を湯浴、油浴等に入れ攪拌しながら加熱する方法、酵母培養物をウォータージャケット付き容器に入れ、ウォータージャケット内に湯又はスチームを通して加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を熱交換式プレートヒーターで加熱する方法、酵母培養物を入れた容器を密閉し、容器に湯をかけて加熱する方法、電磁波（電子レンジ）で加熱する方法、噴霧乾燥で加熱する方法、オートクレーブで加熱する方法、流動層乾燥機、棚乾燥機などの乾燥機で加熱する方法などが挙げられる。粉末など固体状の酵母培養物の場合の加熱の方法としては例えば、オートクレーブで加熱する方法、密閉した容器に湯をかけて加熱する方法、流動層乾燥機、回転通気式乾燥機、棚乾燥機などの乾燥機で加熱する方法、焙煎機で加熱する方法などが挙げられる。
【００３７】
加熱処理に続き、酵母培養物を乾燥処理することにより、メチルチオアデノシン及び／又はその塩の含有量が高い酵母培養物を得ることができる。培養物を乾燥処理する方法は、特に限定されるものではなく、乾燥酵母菌体を調製する場合に通常行われている調製方法のいずれを用いてもよく、例えば、凍結乾燥法、スプレードライ法、ドラムドライ法等がある。更に、得られた乾燥酵母培養物を粉末状に加工することにより、取り扱い性に優れた酵母培養物を得ることができる。
【００３８】
本発明においては、清酒酵母及び／又はその培養物を摂取することにより、睡眠の質を改善することができる。
【００３９】
酵母及び／又はその培養物の摂取形態、すなわち投与形態は特に限定されない。例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与であることがより好ましい。
【００４０】
本発明において、清酒酵母及び／又はその培養物は、飲食品用の添加剤、医薬用の添加剤、医薬部外品の添加剤として用いてもよい。これにより、飲食品、医薬、および、医薬部外品に、睡眠の質を改善する効果を付与することができる。
【００４１】
本発明において、清酒酵母及び／又はその培養物は、清酒酵母及び／又はその培養物を含む組成物として投与（摂取）されてもよい。組成物は、経口組成物であることが好ましい。経口組成物は、経口投与される（摂取される）組成物を意味する。
【００４２】
清酒酵母及び／又はその培養物を含む組成物は、酵母及び／又はその培養物に加えて、睡眠の質を改善し得る成分を含んでいてもよい。また、上記組成物は、本発明の効果を本質的に損なわない限り、酵母及び／又はその培養物以外の睡眠薬と混合してもよい。ここで他の睡眠薬としては、例えば、自然睡眠誘発剤、睡眠誘発剤などと称されるものが含まれ得る。
【００４３】
組成物に含まれる清酒酵母及びその培養物以外の成分（任意成分）は、本発明の効果を本質的に損なわない限り、特に限定されない。任意成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの薬理学的に許容可能な添加剤が挙げられる。これらの中から、睡眠の質を改善する効果、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわず、かつ、最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、栄養補助製品（サプリメント）など）の剤形に応じた添加剤を１種または２種以上選択し得る。任意成分は、１種でも２種以上の組み合わせであってもよい。
【００４４】
清酒酵母及び／又はその培養物を含む組成物の剤形は、清酒酵母及び／又はその培養物を有効成分とし得る形態であれば特に制限はない。組成物が経口組成物である場合の剤形の例としては、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状（錠剤）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。組成物が非経口組成物である場合の剤形の例としては、液剤（注射剤、点鼻剤）、霧状（噴霧剤、吸入剤）などが挙げられる。これらの製剤は、清酒酵母及び／又はその培養物を薬理的に許容される媒体と混合して調製し得る。
【００４５】
本発明において、１日あたりの清酒酵母及び培養物の摂取量（ｍｇ／日）は、通常は１０ｍｇ以上であり、１００ｍｇ以上であることが好ましく、２００ｍｇ以上であることがより好ましい。上限は、通常２００００ｍｇ以下であり、１６０００ｍｇ以下であることが好ましく、１００００ｍｇ以下であることがより好ましく、８０００ｍｇ以下であることが更に好ましい。上記摂取量は、通常１０ｍｇ〜２００００ｍｇであり、１００ｍｇ〜１６０００ｍｇであることが好ましく、１００ｍｇ〜１００００ｍｇであることがより好ましく、２００ｍｇ〜８０００ｍｇであることが更に好ましい。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与量も、１日あたりの清酒酵母及び培養物の摂取量が上記例示の範囲内となるような量であることが好ましい。
【００４６】
清酒酵母又は培養物がメチルチオアデノシンを含む場合の１日あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の投与量（ｍｇ／日）の下限は、好ましくは０．０１ｍｇ以上、より好ましくは０．１ｍｇ以上、更に好ましくは１ｍｇ以上であり、さらにより好ましくは１５ｍｇ以上であり、その上限は、好ましくは１０００ｍｇ以下であり、より好ましくは５００ｍｇ以下であり、更に好ましくは１００ｍｇ以下である。１週間あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の投与量（ｍｇ／週）の下限は、３２ｍｇを超える量であることが好ましい。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与量も、１日あたりのメチルチオアデノシン及び／又はその塩の摂取量が上記例示の範囲内となるような量であることが好ましい。
【００４７】
清酒酵母又は培養物がＳ−アデノシルメチオニンを含む場合の１日あたりのＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の投与量（ｍｇ／日）の下限は、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上、更に好ましくは１５ｍｇ以上であり、その上限は、好ましくは２０００ｍｇ以下であり、より好ましくは１６００ｍｇ以下であり、更に好ましくは１０００ｍｇ以下であり、更により好ましくは８００ｍｇ以下である。１日あたりのＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の投与量（ｍｇ／日）は、１ｍｇ〜２０００ｍｇであることが好ましく、１０ｍｇ〜１６００ｍｇであることがより好ましく、１０ｍｇ〜１０００ｍｇであることが更に好ましく、２０ｍｇ〜８００ｍｇであることが更により好ましい。１週間あたりのＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の投与量（ｍｇ／週）の下限は、３８ｍｇを超える量であることが好ましい。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与量も、１日あたりのＳ−アデノシルメチオニン及び／又はその塩の摂取量が上記例示の範囲内となるような量であることが好ましい。
【００４８】
１日あたりのメチルチオアデノシン骨格量（ｍｇ／日）は、１ｍｇ以上であることが好ましく、１０ｍｇ以上であることがより好ましく、１５ｍｇ以上であることが更に好ましい。上限は、１００００ｍｇ以下であることが好ましく、１０００ｍｇ以下であることがより好ましく、７０ｍｇ以下であることが更に好ましい。上記骨格量は、１ｍｇ〜１００００ｍｇであることが好ましく、１０ｍｇ〜１０００ｍｇであることがより好ましく、１５ｍｇ〜７０ｍｇであることが更に好ましい。１週間あたりのメチルチオアデノシン骨格量は、３ｍｇ以上であることが好ましく、３０ｍｇ以上であることがより好ましく、４５ｍｇ以上であることが更に好ましく、６０．５ｍｇを超えることが最も好ましい。上限は、３００００ｍｇ以下であることが好ましく、３０００ｍｇ以下であることがより好ましく、２２０ｍｇ以下であることが更に好ましい。上記骨格量は、３ｍｇ〜３００００ｍｇであることが好ましく、３０ｍｇ〜３０００ｍｇであることがより好ましく、４５ｍｇ〜２２０ｍｇであることが更に好ましい。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与量も、１日あたりのメチルチオアデノシン骨格量が上記例示の範囲内となるような量であることが好ましい。
【００４９】
メチルチオアデノシン骨格量とは、５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンを構造中に含む全ての量を意味している。メチルチオアデノシン骨格量は、分子量から換算して求めることができる。つまり、Ｓ−アデノシルメチオニンを例にとると、メチルチオアデノシンの分子量が２９７．３であること、およびＳ−アデノシルメチオニンの分子量が３９８．４であることから、Ｓ−アデノシルメチオニンの質量に２９７．３を乗じ、３９８．４で除することで、Ｓ−アデノシルメチオニンのメチルチオアデノシン骨格量を求めることができる。メチルチオアデノシンとＳ−アデノシルメチオニンの両方を含む場合のメチルチオアデノシン骨格量は、メチルチオアデノシンの質量と上記の方法で求めたＳ−アデノシルメチオニンのメチルチオアデノシン骨格量を足すことにより求めることができる。メチルチオアデノシン骨格量の測定は、例えば、液体クロマトグラフィやイオンクロマトグラフィにより行うことができる。
【００５０】
清酒酵母及び／又はその培養物は、継続して摂取されることが好ましい。継続するとは、特定の投与間隔で投与されることを意味する。投与間隔は、例えば、１日１回〜３回の投与を週に３回以上行うことが挙げられ、１日１回の投与を週に３回〜７回行うことが好ましい。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与間隔も、上記例示の範囲であることが好ましい。
【００５１】
清酒酵母及び／又はその培養物の摂取期間は特に限定されないが、２日以上であることが好ましく、３日以上であることがより好ましく、１週間以上であることが更に好ましく、４週間以上であることが更により好ましい。これにより睡眠の質の改善効果をより向上させることができる。清酒酵母及び／又は培養物を含む組成物（好ましくは経口組成物）の投与期間も、上記例示の範囲であることが好ましい。
【００５２】
本発明においては、清酒酵母及び／又はその培養物を摂取することにより、睡眠の質を改善することができる。また、清酒酵母及び／又はその培養物を含む組成物を投与することにより、睡眠の質を改善することができる。
【００５３】
睡眠の質は、睡眠期間全部における睡眠の質でもよいし、睡眠期間の一部における睡眠の質でもよいが、少なくとも睡眠第１周期における睡眠であることが好ましい。これにより、脳を効率的に休息させることができる。睡眠にはレム睡眠とノンレム睡眠があり、睡眠中にはレム睡眠とノンレム睡眠とが交互に訪れる。睡眠周期とは、あるレム睡眠が終了してから次のレム睡眠が終了するまでの期間である。睡眠第１周期とは、入眠後最初の睡眠周期を意味する。
【００５４】
睡眠の質とは、客観的な睡眠の状態、主観的な睡眠感の満足度、及びこれらの両方により左右されるが、通常、主観的な睡眠感の満足度により影響を受けやすい。
【００５５】
睡眠の質を「改善する」とは、改善の通常の意味に限定されない。睡眠の質改善とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比較して、睡眠の質が向上すること、良好な睡眠の質が維持されること、睡眠の質の低下が抑制されること、等の意味を含む。
【００５６】
睡眠の質の改善としては、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善、起床時の疲労感改善、寝つきの改善、熟眠感の向上、夢見の改善、疲労感の低下、睡眠時間への満足度向上等の作用が例示される。睡眠の質の改善は、ノンレム睡眠の促進、深睡眠の促進、デルタパワー値の増加、起床時の眠気改善、及び起床時の疲労感改善からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の作用であることが好ましい。
【００５７】
ノンレム睡眠の促進とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比較して、１）ノンレム睡眠の状態がより長時間観察されること、２）ノンレム睡眠の深さがより深まること、３）ノンレム睡眠への移行がより円滑に進むこと（例：ノンレム睡眠潜時が短縮されること）、及び４）睡眠時間に占めるノンレム睡眠の時間の割合が増加すること、のうちの１つ又は２つ以上が観察されることをいう。ノンレム睡眠潜時とは、入眠後ノンレム睡眠に移行するまでの時間を意味する。ノンレム睡眠は、ポリソムノグラフ解析（脳波測定、眼電図、筋電図など）により判定できる。脳波としてはアルファ波、デルタ波が例示される。アルファ波（ヒトでは例えば８〜１３Ｈｚ）の減少、及び／又は、デルタ波（ヒトでは例えば０．５〜４．５Ｈｚ）の増加がみられる場合には、ノンレム睡眠であると判定することができる。測定した脳波をＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）などの自動解析ソフトを用いても、ノンレム睡眠であるか否かの判定が可能である。
【００５８】
深睡眠の促進とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、１）深睡眠の状態がより長時間観察されること、２）深睡眠の深さがより深まること、または、３）深睡眠への移行がより円滑に進むこと、のいずれかの効果が観察されることをいう。深睡眠とは、ヒトの場合、睡眠の深さが一定以上の睡眠のことを言い、ノンレム睡眠をＩ〜ＩＶ層の４段階に分類した際のＩＩＩ層以上の深さにある睡眠状態のことをいう。深睡眠であることは、例えば、脳波全体（０．５〜２０Ｈｚ）に対するデルタ波（０．５〜４．５Ｈｚ）の占有率が一定以上であることにより確認できる。また、デルタパワー値が高いことを確認することによってもよい。
【００５９】
デルタパワー値の増加とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、高いデルタパワー値が観察されることを意味する。デルタパワー値は、ポリソムノグラフィー検査装置などを用いて測定することができる。
【００６０】
起床時の眠気改善とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、起床時に眠気が残っていないと主観的に感じることを意味する。起床時の疲労感改善とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、起床時に疲労感が残っていないと主観的に感じることを意味する。寝つきの改善とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、就寝から入眠までの時間が短縮されると主観的に感じることを意味する。熟眠感の向上とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、充実した眠りが取れていると主観的に感じることを意味する。夢見の改善とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、悪い夢を見る頻度が低下していると主観的に感じることを意味する。疲労感の低下とは、対比される状態（例えば、本発明実施前の状態）と比べて、自覚的疲労感が低下していると主観的に感じることを意味する。
【００６１】
起床時の眠気改善、起床時の疲労感改善、入眠と睡眠維持の改善、夢見の改善、睡眠時間への満足度向上は、ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版（山本由華吏，田中秀樹，高瀬美紀，山崎勝男，阿住一雄，白川修一郎：中高年・高齢者を対象としたＯＳＡ睡眠調査票（ＭＡ版）の開発と標準化．脳と精神の医学  １０：４０１−４０９，１９９９．）を用いて評価できる。
【００６２】
本発明における睡眠は、好ましくは自然睡眠を意味する。「自然睡眠」とは、正向反射消失を生じない睡眠のことをいう。「正向反射」とは、頭部を重力の方向に対して正常の位置を回復するようにする反射運動であり、立ち直り反射ともいわれる。
【００６３】
マウス、ラット等のげっ歯類動物における正向反射消失は、例えば、仰臥位又は背位に置かれたマウス又はラットが、３０秒以内に腹位に戻らない状態として確認し得る。睡眠状態にある該動物を仰臥位又は背位に置いたときに、即座に睡眠から覚めたり、又は速やかに腹位に戻ったりするような場合、その睡眠は、正向反射を消失してない睡眠である。ヒトでは、動物で定義されている「正向反射」に相当する言葉はない。しかしながら、ヒトにおいて「正向反射を消失しない」状態は、例えば、肩を叩かれた際にすぐに目が覚める等、容易に覚醒可能な睡眠が該当し、自然睡眠と定義することができる。
【００６４】
麻酔は正向反射消失を引き起こすため、自然睡眠と区別できる。マウス又はラットにおける正向反射消失は、麻酔効果の評価指標として知られている。ペントバルビタールなどの麻酔薬又はその他の薬剤による麻酔効果は、正向反射を消失する動物数の増加により評価され得る。また、麻酔又は従来の医薬品としての睡眠薬による睡眠時、麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時の脳波について、フーリエ変換解析による周波数の分布解析を行うと、麻酔又は従来の睡眠薬による催眠と、これらを使用しない睡眠とでは、共にデルタ波（０．５〜４．５Ｈｚ）の脳波が増加するが、麻酔又は従来の睡眠薬による催眠においては、１５〜２０Ｈｚに、麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波の増加が観察される。麻酔又は従来の睡眠薬を使用しない睡眠時には見られない周波数帯の脳波が何に由来しているかについては、現在明らかになっていないが、麻酔又は従来の睡眠薬による目覚めの悪さなどとの関連性が推察される。
【００６５】
本発明において、清酒酵母及び／又はその培養物、並びにこれを含む組成物の対象者は、特に限定されない。対象者としては、例えば、眠りが浅い、起床時に眠り足りない、寝つきが悪い、熟眠感が足りない（深く眠れない）、夢見が悪い、疲れが取れない等、睡眠感に主観的な不満を感じている対象者、睡眠感に主観的な不満はないが、疲労感を感じているので睡眠の質を改善したいと考えている対象者などが挙げられる。また、特段の問題のない対象者も、良好な睡眠の維持、睡眠障害の予防、睡眠の質の向上等を目的として日常的に摂取し得る。
【００６６】
本発明において、清酒酵母及び／又はその培養物、あるいはこれらを含む組成物は、医薬、医薬部外品、又は食品として経口投与（摂取）することができる。また、清酒酵母及び／又はその培養物、あるいはこれらを含む組成物は、医薬用添加剤、医薬部外品用添加剤、又は食品用添加剤として利用することができる。清酒酵母及び／又はその培養物、あるいはこれらを含む組成物は、飲食品として経口投与（摂取）されるか、又は食品用添加剤として利用することが好ましく、飲食品として経口投与（摂取）されることがより好ましい。
【００６７】
飲食品としては、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が例示される。飲食品は、健康食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の特殊用途の飲食品であってもよい。これらのうち、健康補助食品が好ましく、タブレット状の健康補助食品がより好ましい。
【実施例】
【００６８】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００６９】
実施例１及び比較例１
被験者１４名にある週の月曜日から木曜日まで毎日（計４回）、就寝１時間前に検体４錠を摂取させた（実施例１）。同じ被験者１４名に、検体に代えてプラセボ錠を、同様の条件で摂取させた（比較例１）。被験者１４名の性別は、男性１０名、女性４名であり、年齢は、２５歳から５１歳であった。検体は、清酒酵母を含有する錠剤であり、以下のようにして調製した：清酒酵母粉末（三菱ガス化学製）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製）、ＣＭＣ−Ｃａ（ダイセル化学工業製）を混合した後、ステアリン酸Ｃａ（太平化学産業製）を添加混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製  ＬＩＢＵＲＡ２）を用いて直打法により打錠した。
【００７０】
プラセボ錠は清酒酵母の代わりに結晶セルロースを用いて調製した。
【００７１】
錠剤中の清酒酵母の含有量は、５００ｍｇ／４粒であり、清酒酵母中のＭＴＡの含有量は１６ｍｇであり３．２質量％、ＳＡＭｅの含有量は１９ｍｇであり３．８質量％であった。１日あたり摂取されるＭＴＡ骨格量は、３０．２５ｍｇ／日であった。
【００７２】
摂取期間中及びその摂取期間終了後に、各被験者の睡眠第一周期のデルタパワー値を測定した。デルタパワー値が大きいほど睡眠が深いことが分かる。デルタパワー値の測定は以下のようにして行った。
ノンレム睡眠状態における１０秒あたりのデルタパワー値（単位：μＶ２／１０ｓｅｃ）を、脳波解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）Ｖｅｒ  ３．０（キッセイコムテック株式会社）にて自動解析した。脳波測定時間４時間中のデルタパワー値の総積算量（μＶ２）を算出した。結果を図２に示す。
【００７３】
摂取期間中及び摂取期間終了後に、ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版を用いて起床時の眠気及び起床時の疲労感の調査を行った。ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版は、２０項目の質問から構成されている。各被験者について調査を行い、得られるスコアの平均値を算出した。起床時の眠気及び起床時の疲労感の結果を、図３及び４にそれぞれ示す。
【００７４】
図１から明らかなとおり、摂取開始後３日目（水曜日）以降、すなわち週の後半以降、実施例１の被験者は、比較例１の被験者と比較して、高いデルタパワー値を示し、起床時の眠気がなく、起床時の疲労感が低減していた。これらの結果は、本発明により、睡眠の質を改善することができ、この効果は週末に近づくに実感されやすい傾向にあることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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