(57)【要約】【課題】二軸スクリュー湿式造粒機を用いた汎用性が高く、かつ、高品質な錠剤（使用に十分な錠剤硬度を有するだけでなく、溶出性も良好であること）の製造に適した製剤処方の提供。【解決手段】（ａ）活性成分、（ｂ）水溶性賦形剤、（ｃ）結晶セルロース、及び（ｄ）ポリビニルアルコールの組成物を含む（Ａ）顆粒であって、該顆粒（Ａ）がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒されることを特徴とする顆粒。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）活性成分、（ｂ）水溶性賦形剤、（ｃ）結晶セルロース及び（ｄ）ポリビニルアルコールを含む（Ａ）顆粒であって、該顆粒（Ａ）がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒されることを特徴とする顆粒。
【請求項２】
活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）及び結晶セルロース（ｃ）を含む組成物がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される際にポリビニルアルコール（ｄ）の溶液を噴霧する工程を含む、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
水溶性賦形剤（ｂ）が糖又は糖アルコールである、請求項１又は請求項２に記載の顆粒。
【請求項４】
水溶性賦形剤（ｂ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の１〜９５重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項５】
結晶セルロース（ｃ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の１〜４０重量％であり、ポリビニルアルコール（ｄ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜１０重量％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項６】
活性成分（ａ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜９０重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項７】
さらに、（ｅ）崩壊剤を含有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の顆粒。
【請求項８】
崩壊剤（ｅ）が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項７に記載の顆粒。
【請求項９】
崩壊剤（ｅ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜２０重量％である、請求項７又は請求項８に記載の顆粒。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の顆粒を含む錠剤。
【請求項１１】
活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）、結晶セルロース（ｃ）及びポリビニルアルコール（ｄ）の組成物を含む顆粒（Ａ）の製造方法であって、活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）結晶セルロース（ｃ）及びポリビニルアルコール（ｄ）の組成物が、スクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される工程を含む顆粒の造粒化方法。
【請求項１２】
活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）及び結晶セルロース（ｃ）を含む組成物がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される際にポリビニルアルコール（ｄ）の溶液を噴霧する工程を含む、請求項１１に記載の造粒化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二軸スクリュー湿式造粒法により得られる顆粒を含む、錠剤硬度及び溶出が良好な錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤などの固形製剤の製法として、（１）原薬の溶解性改善、（２）製造性（打錠性、ハンドリング、流動性など）改善を目的として湿式造粒法が採用されることが多い。現在、湿式造粒法として流動層造粒法、高速撹拌造粒法、混合撹拌造粒法及び転動造粒法などのバッチ式製造が主流である。一方、医薬品製造の生産性を向上させるために、湿式造粒を連続的に行う試みがなされているが、押し出し造粒法の１種である二軸エクストルーダーがよく用いられている（非特許文献１及び非特許文献２）。しかしながら、二軸エクストルーダーはスクリュー先端にスクリーン・ダイ、ディスク・ダイ又はドーム・ダイなどの押し出し部が設置されており、押し出しによる圧力がかかるために長時間の連続運転に不適である。さらに、（１）ダイに粉体が付着するため顆粒の収量が低い、（２）顆粒の粒子径が大きく、かつ、調製した顆粒の密度が大きいため、該顆粒を含む錠剤を製造したときに良好な物性が得られないといった課題があった。このため、高品質な錠剤製造用の顆粒を効率的に連続生産する技術が望まれていた。これらの課題を克服した連続製造に適した二軸スクリュー湿式造粒機が特許文献１に開示され、また、GEAファーマシステムからConsiGma（商標登録） continuous granulatorとして販売されている。
【０００３】
近年、高品質な製剤を患者に提供するために日米欧３極の規制当局間でQトリオ（Q8：製剤開発に関するガイドライン、Q9：品質リスクマネジメントに関するガイドライン、Q10：医薬品品質システムに関するガイドライン）が合意された。Q8：製剤開発に関するガイドラインの中で「製品開発に対するより体系的な手法 [Quality by Design（以下、QbD）]」が示され、製剤開発への適用が推奨されている。
従来のバッチ式湿式造粒機の場合、製造スケールに合わせてスケールアップが必須である。バッチ式湿式造粒機において、例えば、パイロットスケールでQbDを適用した場合、生産スケールにおいてパイロットスケールで取得したデータが有用か検証する必要があるが、どのように検証するかが課題である。一方で、検証を避けるために生産スケールでQbDを適用した場合、検討に多量の原薬等を必要とし、また長期間の検討が必要であり現実的でない。従って、QbDの手法を製剤開発に取り入れる場合、バッチ式湿式造粒機では限界があると考えられる。一方、二軸スクリュー湿式造粒機は、従来のバッチ式湿式造粒機に必須のスケールアップが不要なため、バッチ式湿式造粒機に比べてQbDが容易に適用できる。さらに、スケールアップが不要なためバッチ式湿式造粒機に比べて製剤の開発期間の短縮も期待できる。すなわち、二軸スクリュー湿式造粒機はバッチ式湿式造粒機に比べて短期間に高品質の錠剤を開発することが可能である。例えば、非特許文献３に二軸スクリュー湿式造粒機を取り入れた連続製造装置を用いてBreakthrough Therapies（画期的な医薬品）が従来のバッチシステムに比べて短期間で開発可能なる手法が示されている。
【０００４】
このように、二軸スクリュー湿式造粒機は医薬品の開発に有用である。一方で、従来のバッチ式湿式造粒法と造粒メカニズムが異なる全く新しい製法であるために、これまでにバッチ式湿式造粒法で適した製剤処方が二軸スクリュー湿式造粒機に適用できない場合があり、処方設定に時間を要することが想定される。二軸スクリュー湿式造粒機を使用した製剤処方については抗HCV薬／乳糖水和物／結晶セルロース／クロスカルメロースナトリウム／ヒドロキシプロピルセルロース（特許文献２）、無水テオフィリン／乳糖水和物／ポリビニルピロリドン（非特許文献４）及び乳糖水和物／結晶セルロース／クロスカルメロースナトリウム／ヒプロメロース（非特許文献５）が開示されているが、これらの錠剤特性については知られていない。非特許文献３に示されているとおり、医薬品開発の期間短縮には製剤開発の期間短縮が成否を分けることがある。このような状況下、二軸スクリュー湿式造粒法による連続製造で汎用性が高く、かつ、高品質な錠剤の製造に適した製剤処方があれば短期間で新薬を開発することが可能であり、医療への大きな貢献になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７９１００３０号
【特許文献２】国際公開２０１３／１６４９０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】N.O.Lindberg et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 14 (13), 1791-1798（1988）
【非特許文献２】M.J.Gamlen and C.Eardley, Drug Development and Industrial Pharmacy, 12 (11-13), 1701-1713（1986）
【非特許文献３】Patricia Hurter et al., Implementing Continuous Manufacturing to Streamline and Accelerate Drug Development, AAPS NEWSMAGAZINE, August 2013
【非特許文献４】J. Vercruysse et al., European Journal of Pharamaceutics and Biopharmaceutics 82 (2102) 205-211
【非特許文献５】A.S. El Hagrasy et al., Powder Technology 238 (2013) 108-115
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、二軸スクリュー湿式造粒機を用いた汎用性が高く、かつ、高品質な錠剤の製造に適した製剤処方を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、活性成分、水溶性賦形剤及び結晶セルロースを含有する組成物を、ポリビニルアルコールを結合剤として二軸スクリュー湿式造粒法で造粒した顆粒から製した錠剤は、使用に十分な錠剤硬度を有するだけでなく、溶出性も良好であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］（ａ）活性成分、（ｂ）水溶性賦形剤、（ｃ）結晶セルロース及び（ｄ）ポリビニルアルコールの組成物を含む（Ａ）顆粒であって、該顆粒（Ａ）がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒されることを特徴とする顆粒、
［２］活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）及び結晶セルロース（ｃ）を含む組成物がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される際にポリビニルアルコール（ｄ）の溶液を噴霧する工程を含む、［１］に記載の顆粒、
［３］水溶性賦形剤（ｂ）が糖又は糖アルコールである、［１］又は［２］に記載の顆粒、
［４］水溶性賦形剤（ｂ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の１〜９５重量％である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の顆粒、
［５］結晶セルロース（ｃ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の１〜４０重量％であり、ポリビニルアルコール（ｄ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜１０重量％である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の顆粒、
［６］活性成分（ａ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜９０重量％である、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の顆粒、
［７］さらに、（ｅ）崩壊剤を含有する［１］〜［６］のいずれか一項に記載の顆粒、
［８］崩壊剤（ｅ）が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される１種又は２種以上である、［７］に記載の顆粒、
［９］崩壊剤（ｅ）の配合割合が、顆粒（Ａ）全体の０．１〜２０重量％である、［７］又は［８］に記載の顆粒、
［１０］［１］〜［９］のいずれか一項に記載の顆粒を含む錠剤、
［１１］さらに、錠剤に（ｆ）滑沢剤を含有する［９］に記載の錠剤、
［１２］滑沢剤（ｆ）が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ又はショ糖脂肪酸エステルである、［１０］に記載の錠剤、
［１３］活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）、結晶セルロース（ｃ）及びポリビニルアルコール（ｄ）の組成物を含む顆粒（Ａ）の製造方法であって、活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）結晶セルロース（ｃ）及びポリビニルアルコール（ｄ）の組成物が、スクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される工程を含む顆粒の造粒化方法、及び
［１４］活性成分（ａ）、水溶性賦形剤（ｂ）及び結晶セルロース（ｃ）を含む組成物がスクリュー先端に押し出し部がない二軸スクリュー湿式造粒法により造粒される際にポリビニルアルコール（ｄ）の溶液を噴霧する工程を含む、［１３］に記載の造粒化方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、二軸スクリュー湿式造粒機により錠剤の硬度が高く溶出性が良好な錠剤を短期間に開発することが可能となり、医療への大きな貢献が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（Ａ）顆粒（Ａ）及び錠剤の製剤化成分
本発明の錠剤における製剤化成分は、顆粒（Ａ）に必須の製剤化成分（以下、顆粒（Ａ）の製剤化成分）及び顆粒（Ａ）と共に製剤化する際に用いられる製剤化成分（以下、錠剤の製剤化成分）に分類される。
（ｃ）結晶セルロース
本発明における顆粒（Ａ）の製剤化成分としての結晶セルロースとは、繊維性植物からパルプとして得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合し、精製したものである。結晶セルロースの平均重合度、乾燥減量及びかさ密度については、特に限定されるものではないが、好ましくは、平均重合度100〜350、乾燥減量1.0〜8.0％、かさ密度0.20〜0.46 g/cm3のものが挙げられ、より好ましくは、平均重合度100〜350、乾燥減量2.0〜7.0％、かさ密度0.20〜0.46g/cm3のものが挙げられ、さらに好ましくは、平均重合度100〜350、乾燥減量2.0〜7.0％、かさ密度0.20〜0.40g/cm3のものが挙げられ、特に好ましくは、平均重合度100〜350、乾燥減量2.0〜7.0％、かさ密度0.25〜0.35g/cm3のものが挙げられる。平均重合度、乾燥減量及びかさ密度は第十六改正日本薬局方 医薬品各条 結晶セルロースに記載の確認試験（３）、乾燥減量及びかさ密度に記載の方法で測定した値である。 
【００１２】
本発明における顆粒（Ａ）全体の結晶セルロースの含有量としては、特に限定されるものではないが、好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％、最も好ましくは５〜２５重量％が挙げられる。
【００１３】
（ｄ）ポリビニルアルコール
本発明における顆粒（Ａ）の製剤化成分として製造に用いる湿式造粒用の結合剤としてはポリビニルアルコールが好ましい。ポリビニルアルコール以外の結合剤を用いた場合、本発明の所望の特性は得られない。ポリビニルアルコールとは、通常、酢酸ビニルを重合させた後、完全又は部分的にけん化することにより製造される。本発明におけるポリビニルアルコールとしては例えば、医薬品添加物規格に記載されているものを使用することができ、けん化度が97 mol%以上を完全けん化物、けん化度が79から96 mol%は部分けん化物と呼ばれる。本発明においてポリビニルアルコールのけん化度は特に限定されるものではないが、部分けん化物を用いることが好ましい。また本発明におけるポリビニルアルコールの粘度は特に限定されるものではないが、４重量％水溶液の２０℃における粘度としては、好ましくは2〜40mPa・s、より好ましくは3〜30mPa・s、さらに好ましくは4〜20mPa・s、最も好ましくは4.5〜6 mPa・sである。粘度は第十六改正日本薬局方 一般試験法 2.53 粘度測定法 第１法毛細管粘度計法に記載の方法で測定した値である。ポリビニルアルコールの添加方法は、活性成分、水溶性賦形剤及び結晶セルロースを含有する組成物にポリビニルアルコールの溶液を添加して造粒する方法、又は、活性成分、水溶性賦形剤及び結晶セルロースを含有する組成物と混合し、溶媒を添加して造粒する方法がある。
【００１４】
本発明における顆粒（Ａ）全体のポリビニルアルコールの含有量としては、特に限定されるものではないが、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは１〜５重量％が挙げられる。
【００１５】
（ｂ）水溶性賦形剤
本発明における顆粒（Ａ）の製剤化成分としての水溶性賦形剤としては、通常製剤化において用いられる水溶性賦形剤を用いることができるが、好ましくは糖又は糖アルコールが挙げられる。糖又は糖アルコールの種類は特に限定されるものではないが、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、トルハロースなどが挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、乳糖及びトルハロースであり、さらに好ましくは、Ｄ−マンニトール、エリスリトール及び乳糖であり、最も好ましくはＤ−マンニトール及び乳糖である。これらの水溶性賦形剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。
【００１６】
本発明における顆粒（Ａ）全体の水溶性賦形剤の含有量としては、特に限定されるものではないが、好ましくは１〜９５重量％、より好ましくは１〜９０重量％、さらに好ましくは２〜８５重量％、最も好ましくは２〜８０重量％が挙げられる。
【００１７】
（ａ）活性成分
本発明における顆粒（Ａ）に含まれる活性成分とは、生体内で何らかの生理活性作用を有する物質である。活性成分の種類は特に限定されるものではないが、例えば、催眠鎮静剤、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、アルツハイマー型認知症治療剤、偏頭痛治療剤、総合感冒剤などの中枢神経用薬、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤などの末梢神経系用剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、高脂血症用剤、糖尿病治療剤、食後過血糖治療剤などの循環器用剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、気管支喘息治療剤などの呼吸器官用薬、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、消化管運動促進剤、胃腸機能改善薬、胃粘膜修復剤などの消化器官用薬、泌尿器官用剤、避妊剤などの泌尿生殖器官薬、ビタミンＡ及びＤ剤、ビタミンＢ１剤、ビタミンＢ剤（ビタミンＢ１剤除く）、ビタミンＣ剤、ビタミンＥ剤、ビタミンＫ剤、混合ビタミン剤などのビタミン剤、カルシウム剤、無機質製剤、糖類剤、有機酸製剤、タンパクアミノ酸製剤などの滋養強壮剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分子標的治療薬などの抗腫瘍薬、抗ヒスタミン剤などのアレルギー用薬、漢方製剤などが挙げられる。これらの薬物は単独又は二種以上を組み合わせて合剤とすることもできる。
【００１８】
本発明における顆粒（Ａ）全体の活性成分の含有量としては、特に限定されるものではないが、好ましくは０．１〜９０重量％、より好ましくは１〜８０重量％、さらに好ましくは５〜８０重量％、最も好ましくは１０〜８０重量％が挙げられる。
【００１９】
（ｅ）崩壊剤
本発明における顆粒（Ａ）の製剤化成分及び／又は錠剤の製剤化成分として崩壊剤を添加することができる。崩壊剤の種類は特に制限されるものではないが、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。好ましくはクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムであり、さらに好ましくはクロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。これらの崩壊剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００２０】
本発明における顆粒（Ａ）全体の崩壊剤の含有量としては、特に限定されるものではないが、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜２０重量％、さらに好ましくは０．５〜１５重量％、最も好ましくは０．５〜１０重量％が挙げられる。
【００２１】
（ｆ）滑沢剤
本発明における錠剤の製剤化成分として滑沢剤を添加することができる。滑沢剤は、原薬や顆粒の種類により打錠時に杵臼に原薬や顆粒が付着することを防止し、錠剤の効率的な製造が期待される。本発明における滑沢剤の種類は制限されるものではないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムである。これらの滑沢剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。滑沢剤は、顆粒（Ａ）と混合してもよいし、打錠時に杵臼に噴霧してもよい。
【００２２】
滑沢剤の含有量としては、内部滑沢法の場合、通常錠剤全体の０．５〜３重量％、外部滑沢法の場合、錠剤全体の０．０５〜０．５重量％を添加する。
【００２３】
（ｇ）その他の製剤化成分
本発明における顆粒（Ａ）及び錠剤には、本発明の製剤特性に影響を与えない範囲内であれば、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般な経口製剤に使用されるものが挙げられる。例えば、安定化剤、矯味剤、甘味剤、抗酸化剤、着香剤、香料、帯電防止剤、流動化剤、着色剤などが挙げられる。また、その他の錠剤の製剤化成分としては、上記に加えて賦形剤を加えることもできる。
【００２４】
（ｈ）フィルムコーティング剤
錠剤には、フィルムコーティングすることができる。フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどの基材と、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、酸化チタン、タルク、着色剤等の添加剤を加えることもできる。さらに、フィルムコーティング後に、光沢化剤としてカルナウバロウ、タルク等を加えることもできる。装置としては、例えば、コーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステムで分類される装置が挙げられる。
【００２５】
（Ｂ）製造方法
（Ｂ−１）顆粒（Ａ）の製造方法
本発明における二軸スクリュー湿式造粒機とは、水平二列に配列された搬送部と混練部から構成されるスクリューとそれを収納するチャンバー、チャンバー内に粉体を供給するための供給口と供給システム及び造粒溶媒をチャンバー内に供給する供給口と供給装置から成る。通常、スクリュー先端にスクリーン・ダイ、ディスク・ダイ又はドーム・ダイなどの押し出し部が設置されていないことを特徴とする。このような二軸スクリュー湿式造粒機としては、例えば、ConsiGma（商標登録）continuous granulator（GEAファーマシステム）、Bohle Conti Granulator BCG（商標登録）（L.B.Bohle）などが挙げられる。
【００２６】
本発明における二軸スクリュー湿式造粒法とは、原料粉末にポリビニルアルコールを溶媒に溶解した溶液を添加しながら二軸スクリュー湿式造粒機で造粒する方法、又は、原料粉末にポリビニルアルコールを粉末で混合し、溶媒を添加しながら二軸スクリュー湿式造粒機で造粒する方法である。通常、溶媒として水又は水とアルコール類などの有機溶媒との混合液を使用することができる。好ましい溶媒としては、水である。本発明におけるポリビニルアルコールの溶媒中の含有量は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．２〜１２重量％、より好ましくは１〜１２重量％、さらに好ましくは３〜１２重量％、最も好ましくは３〜１０重量％である。
【００２７】
本発明における顆粒（Ａ）の製法は、連続製造に適した二軸スクリュー湿式造粒機により調製することができる。
（１）混合
活性成分、水溶性賦形剤及び結晶セルロース、場合によってはさらに崩壊剤及び／又は上記その他の製剤化成分を混合する。混合は、例えば、タンブラー混合機、V型混合機、W型混合機などの拡散式混合機、リボンミキサー、ナウターミキサー、プラネタリーミキサーなどの対流式混合機を使用することができる。又は、活性成分、水溶性添加剤、結晶セルロース及び任意の添加剤を、例えば、プラネタリーミキサーなどの対流式混合機に定量的に供給して混合を行うことができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００２８】
（２）顆粒（Ａ）の造粒
（１）の組成物を連続製造に適した二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給システムを通じて二軸スクリューが収納されているチャンバー内に投入し、適当な濃度のポリビニルアルコール水溶液又は溶液を送液ポンプにより添加しながら連続で湿式造粒を行う。また、ポリビニルアルコール末を活性成分、水溶性添加剤、結晶セルロース及び任意の添加剤とともに（１）の方法で混合した混合末を連続製造に適した二軸スクリュー湿式造粒機に投入し、水又は水とアルコール類などの有機溶媒との混合液を添加しながら造粒することもできる。
【００２９】
（３）造粒された顆粒（Ａ）の乾燥
上記造粒された顆粒（Ａ）を、減圧又は常圧にて乾燥する。乾燥は、例えば、流動層乾燥機、棚乾燥機などを使用することができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３０】
（４）乾燥された顆粒（Ａ）の整粒
上記乾燥された顆粒（Ａ）を整粒する。整粒は、例えば、粉砕機、解砕機又は振動ふるいなどを使用することができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３１】
（Ｂ−２）錠剤の製造方法
本発明における錠剤は、例えば、圧縮成型等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができる。錠剤の大きさ（重量）は特に制限されないが、例えば、１錠あたりの重量が２０〜３０００ｍｇであるものが好ましい。
【００３２】
（５）添加剤の混合
上記整粒された顆粒（Ａ）に滑沢剤、場合によってはさらに崩壊剤及び／又は上記その他の製剤化成分を加えて混合する。混合は、例えば、タンブラー混合機、V型混合機、W型混合機などの拡散式混合機、リボンミキサー、ナウターミキサー、プラネタリーミキサーなどの対流式混合機を使用することができる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３３】
（６）打錠
上記混合品を打錠して錠剤を調製する。打錠装置としては、例えば、錠剤プレスに分類される打錠装置が挙げられる。なお、本発明の錠剤には外部滑沢法により滑沢剤を添加することもできる。その場合は、（５）で滑沢剤以外の任意の添加剤と整粒物を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
【００３４】
本発明における錠剤には口腔内崩壊型の錠剤も含まれる。口腔内崩壊型の錠剤の特徴としては、例えば口腔内で60秒以内に服用した錠剤が崩壊すること、より好ましくは30秒以内に服用した錠剤が崩壊することが挙げられる。
【実施例】
【００３５】
本明細書の実施例で用いた添加剤及び機器は以下のとおりである。
乳糖水和物（製品名：Pharmatose 200M、DMV-Fonterra Excipients）
D-マンニトール（製品名：PEARLITOL 50C、ロケットジャパン）
結晶セルロース（製品名：セオラスPH-101、旭化成ケミカルズ）
クロスカルメロースナトリウム（製品名：Ac-Di-Sol SD-711、FMC BioPolymer）
ポリビニルアルコール（製品名：ゴーセノールEG-05、日本合成化学）
ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：HPC-L、日本曹達）
ヒプロメロース（製品名：TC-5R、信越化学工業）
ポリビニルピロリドン（製品名：プラスドンK-29/32、ISPジャパン）
ステアリン酸マグネシウム（製品名：ステアリン酸マグネシウム（軽質）植物性、太平化学産業）
二軸スクリュー湿式造粒機・流動層乾燥機（製品名：ConsiGma-1、GEAファーマシステム）
ペリスタポンプ（製品名：定量送液ポンプ RP-1000型、EYELA）
整粒機（製品名：クアドロコーミル197S、パウレック）
錠剤プレス（製品名：テーブルプレス TB-20H、アズワン）
錠剤破壊強度測定器（製品名：TH-203MP、富山産業株式会社）
【００３６】
以下に、実施例を挙げて、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
（実施例１）
インドメタシン（日局）７５０ｇ、乳糖水和物１６９５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に20 kg/hで供給し、そこに５．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで125 g/minで供給しながらスクリュー回転数750 rpm、表４に示すスクリュー構成で２分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末400 gをとり、整粒機を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ1.27 mm）で圧縮型の羽を使用し、1200 rpmで整粒した。得られた整粒末20 gにステアリン酸マグネシウム0.1 gを加えて混合した。混合末300 mgをとり、直径10 mmの円形杵を用いて錠剤プレスで12 kNの打錠圧で打錠し、錠剤を得た。
【００３８】
（実施例２）
インドメタシン（日局）２１００ｇ、乳糖水和物３４５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に10 kg/hで供給し、そこに５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで75 g/minで供給しながらスクリュー回転数750 rpm、表４に示すスクリュー構成で４分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末400 gをとり、整粒機を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ1.27 mm）で圧縮型の羽を使用し、1200 rpmで整粒した。得られた整粒末20 gにステアリン酸マグネシウム0.1 gを加えて混合した。混合末300 mgをとり、直径10 mmの円形杵を用いて錠剤プレスで12 kNの打錠圧で打錠し、錠剤を得た。
【００３９】
（実施例３）
インドメタシン（日局）７５０ｇ、Ｄ−マンニトール１６９５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に15 kg/hで供給し、そこに６．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで80 g/minで供給しながらスクリュー回転数750 rpm、表４に示すスクリュー構成で２．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末400 gをとり、整粒機を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ1.27 mm）で圧縮型の羽を使用し、1200 rpmで整粒した。得られた整粒末20 gにステアリン酸マグネシウム0.1 gを加えて混合した。混合末300 mgをとり、直径10 mmの円形杵を用いて錠剤プレスで12 kNの打錠圧で打錠し、錠剤を得た。
【００４０】
（実施例４）
アセトアミノフェン（日局）２１００ｇ、乳糖水和物３４５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に15 kg/hで供給し、そこに５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで100 g/minで供給しながらスクリュー回転数750 rpm、表４に示すスクリュー構成で２．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末400 gをとり、整粒機を用いておろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ1.27 mm）で圧縮型の羽を使用し、1200 rpmで整粒した。得られた整粒末20 gにステアリン酸マグネシウム0.1 gを加えて混合した。混合末300 mgをとり、直径10 mmの円形杵を用いて錠剤プレスで12 kNの打錠圧で打錠し、錠剤を得た。
【００４１】
（比較例１）
５．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、実施例１と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４２】
（比較例２）
５．５重量％のヒプロメロース水溶液を用いて、実施例１と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４３】
（比較例３）
４重量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液をペリスタポンプを用いて85 g/minで供給しながら実施例２と同じ条件で３．８分間連続して造粒を行った。実施例２と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４４】
（比較例４）
６．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、実施例３と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４５】
（比較例５）
５重量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、実施例４と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４６】
（比較例６）
５重量％のヒプロメロース水溶液を用いて、実施例４と同様の操作を行い、錠剤を得た。但し、造粒時間は１．２５分間、整粒は150 gの乾燥顆粒で実施した。
【００４７】
（比較例７）
インドメタシン（日局）３７５ｇ、乳糖水和物１０９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーからチャンバー内に20 kg/hで供給し、そこに１０重量％のポリビニルピロリドン水溶液をペリスタポンプで30 g/minで供給しながら実施例１と同じ条件で２分間連続して造粒を行った。実施例１と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４８】
（比較例８）
インドメタシン（日局）３７５ｇ、結晶セルロース１０３５ｇ、クロスカルメロースナトリウム６０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーからチャンバー内に10 kg/hで供給し、そこに３．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで100 g/minで供給しながら実施例１と同じ条件で４分間連続して造粒を行った。実施例１と同様の操作を行い、錠剤を得た。
【００４９】
実施例及び比較例の各処方（配合割合）を表１〜表３に示す。
【００５０】
【表１】
2015071556.tif 000002
【００５１】
【表２】
2015071556.tif 000003
【００５２】
【表３】
2015071556.tif 000004
【００５３】
【表４】
2015071556.tif 000005
【００５４】
（試験例１）溶出試験
実施例１〜４及び比較例１〜８で得られた錠剤を用いて、第十六改正日本薬局方 一般試験法6.10溶出試験法 のパドル法の装置（装置２）を用いて試験を行った。なお、パドルの回転数は50 rpmとし、試験液には日本薬局方 一般試験法 試薬・試液等 に記載の溶出試験第2液を用いた。測定時間に液をサンプリングし、活性成分の含有量を測定した。測定は3ベッセルで行い、その平均値を平均溶出率とした（表５及び表６）。
【００５５】
（試験例２）錠剤硬度
実施例１〜４及び比較例１〜８で得られた錠剤を用いて錠剤硬度を測定した。測定は３錠で行い、その平均値を求めた。錠剤硬度は錠剤破壊強度測定器を用いて測定した（表５及び表６）。
【００５６】
【表５】
2015071556.tif 000006
【００５７】
活性成分がインドメタシンである錠剤において、ポリビニルアルコールを結合剤とした錠剤（実施例1〜3）は、他の結合剤を使用した錠剤（比較例1〜4）に比べて測定時間15分において溶出がより速いことが認められた。また、錠剤硬度も比較例に比べて同等かそれ以上に高い値であった。また、実施例1は比較例7（結晶セルロース（ｃ）を含まない）及び8（水溶性賦形剤（ｂ）を含まない）に比べて測定時間15分において溶出がより速いことが認められた。また、実施例１は錠剤硬度も比較例7に比べてそれ以上に高かった。実施例１は比較例8に比べると錠剤硬度は低いものの溶出がより速く錠剤特性に優れていた。
【００５８】
【表６】
2015071556.tif 000007
【００５９】
活性成分がアセトアミノフェンである錠剤において、ポリビニルアルコールを結合剤とした錠剤（実施例４）は、他の結合剤を使用した錠剤（比較例５及び６）に比べて測定時間10分において溶出がより速いことが認められた。また、錠剤硬度も比較例と同等に高い値であった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によって、二軸スクリュー湿式造粒機を組み込んだ連続製造装置を用いて造粒して得られる顆粒（Ａ）を含む錠剤を製造することにより良好な錠剤硬度と溶出性を有する錠剤を短期間に開発することが可能となり、医療への大きな貢献が期待できる。