(57)【要約】【課題】温度センサを用いることなく一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を監視でき、かつ被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除可能な凍結乾燥機用の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法を提供する。【解決手段】シーケンサＰＬＣは、一次乾燥工程及び二次乾燥工程のいずれにおいても、乾燥庫真空度Ｐｄｃを設定値に制御し、昇華速度Ｑｍ(二次乾燥工程では、脱湿速度Ｑｍ´)、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓをこの順に算出する。算出された昇華速度Ｑｍ(脱湿速度Ｑｍ´)、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを記録手段ｅに記録する。【選択図】図３
2015102317.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置するトレイ枠（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備えた凍結乾燥機を用い、
前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔とを記憶しておき、
前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御し、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、
前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せて変化させ、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と平均底部品温（Ｔｂ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
【請求項２】
前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
【請求項３】
前記真空度調節手段としてリーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を閉じ、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せることを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法。
【請求項４】
被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置するトレイ枠（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備え、
前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔とを記憶しており、
前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御し、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、
前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せて変化させ、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と平均底部品温（Ｔｂ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視装置。
【請求項５】
前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥機に適用される乾燥状態監視装置。
【請求項６】
前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を開いた状態で、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御することを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥機に適用される乾燥状態監視装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品や医薬品等の原材料液を凍結乾燥により所定の含水率まで乾燥させて製品とする凍結乾燥機に適用され、被乾燥材料の凍結乾燥状態を監視する乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の凍結乾燥は、制御盤により自動制御される凍結乾燥機の乾燥庫内に被乾燥材料を充填した多数のトレイやバイアル等の容器を装入し、各容器内の被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥させることにより行われる。この種の凍結乾燥機を用いた被乾燥材料の凍結乾燥工程は、一般に、被乾燥材料が乾燥固体になるまで氷状の被乾燥材料中に含まれる水分を除去する一次乾燥工程と、一次乾燥工程を経て乾燥固体となった被乾燥材料中に含まれる微量の不凍水を除去して、被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥する二次乾燥工程とからなる。
【０００３】
本願の出願人は先に、温度センサを用いて直接被乾燥材料の昇華面温度を測定するのではなく、他のパラメータの測定値から複数の容器に充填された複数の被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を計算により求め、これに基づいて、一次乾燥工程中における被乾燥材料の乾燥状態を監視する装置及び方法を提案した（例えば、特許文献１参照。）。この特許文献１に記載の技術によれば、温度センサを被乾燥材料内に挿入しないので、温度センサを用いることによって発生する種々の不都合、例えば、（１）乾燥庫内に装入される全ての被乾燥材料についての平均昇華面温度を求めることができない、（２）菌が被乾燥材料に混入しやすいので無菌製剤に適用できない、（３）被乾燥材料を自動的に乾燥庫内に装入する自動ローディング装置を備えた凍結乾燥機に適用することができない、等を解消することができる。また、本願の出願人が先に提案した装置及び方法は、被乾燥材料の一次乾燥工程において、真空度調節手段を駆動して乾燥庫内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における乾燥庫内の真空度及びコールドトラップ内の真空度を含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出する。これにより、測定データの収集時に乾燥庫内の真空度が真空制御値よりも高くなる方向に遷移し、昇華面温度が下がるため、従来のＭＴＭ（Manometric Temperature Measurement）法による場合とは異なり、被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１０８４７０Ａ１パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度の算出に際し、乾燥庫内の真空度を一時的に高める方向に変化させるという操作が必要であるので、１回の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度の算出に長時間を要し、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かく監視することができないという問題がある。また、特許文献１に記載の発明は、一次乾燥期における被乾燥材料の乾燥状態を監視可能な装置及び方法に係るものであり、二次乾燥工程については考慮されていない。上述したように、被乾燥材料の凍結乾燥工程は、一次乾燥工程と二次乾燥工程とからなるので、被乾燥材料の乾燥状態をより的確に監視するためには、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を連続的に監視できることが望まれる。勿論、この場合にも、温度センサを用いないこと、及び、被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除できることが求められる。
【０００６】
本発明は、このような要請に応えるためになされたものであり、その目的は、被乾燥材料のコラプスを完全に防止でき、かつ一次及び二次の乾燥工程における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度（脱湿速度）の算出を短いスパンで実行できる凍結乾燥機用の乾燥状態監視装置及び乾燥状態監視方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、このような課題を解決するため、凍結乾燥機に適用される被乾燥材料の乾燥状態監視方法に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置するトレイ枠（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備えた凍結乾燥機を用い、前記制御装置（ＰＬＣ）には、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔とを記憶しておき、前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御し、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せて変化させ、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と平均底部品温（Ｔｂ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする。
【０００８】
また本発明は、前記構成の乾燥状態監視方法において、前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする。
【０００９】
また本発明は、前記構成の乾燥状態監視方法において、前記真空度調節手段としてリーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備えた凍結乾燥機を用い、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を閉じ、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せることを特徴とする。
【００１０】
一方、乾燥状態監視装置に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内に設置され、前記被乾燥材料を分注した容器を載置するトレイ枠（Ｂ）の温度を検出する棚温検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＰＬＣ）を備え、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記真空度調節手段の駆動を制御して、前記被乾燥材料の一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム及び計算式と、前記計算プログラムを実行する時間間隔とを記憶しており、前記一次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御し、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の昇華速度（Ｑｍ）と平均底部品温（Ｔｂ）と平均昇華面温度（Ｔｓ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録し、前記二次乾燥工程では、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を成り行きに任せて変化させ、前記時間間隔ごとに、前記真空検出手段より取り込まれる前記乾燥庫の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップの真空度（Ｐｃｔ）並びに前記棚温検出手段より取り込まれる前記トレイ枠の温度（Ｔｈ）を含む測定データと前記計算式とから、前記被乾燥材料の脱湿速度（Ｑｍ´）と平均底部品温（Ｔｂ）とをこの順に求めて、これらの各計算データを記録手段（ｅ）に記録することを特徴とする。
【００１１】
また本発明は、前記構成の乾燥状態監視装置において、前記真空度調節手段としてダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御装置（ＰＬＣ）は、前記開度調節器（Ｃ）の開度調節を行い、前記開度調節器（Ｃ）の開度角度を、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）の変化に追従して変化させることを特徴とする。
【００１２】
また本発明は、前記構成の乾燥状態監視装置において、前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記主管（ａ）を含む真空系統のいずれかに備え、前記一次乾燥工程及び前記二次乾燥工程において、前記制御手段（ＰＬＣ）は、前記リーク制御弁（ＬＶ）を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御するか、前記リーク制御弁（ＬＶ）を開いた状態で、それ以降、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を設定値に制御することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によると、一次乾燥工程及び二次乾燥工程において、乾燥庫内の真空度を設定値に制御した状態で、被乾燥材料の昇華速度（脱湿速度）と平均底部品温と平均昇華面温度とをこの順に求めるので、乾燥庫内の真空度を強制的に変化させ、その変化の前後におけるパラメータの変化から各算出値を得る場合のように、強制的に変化させた乾燥庫内の真空度が落ち着くまで次回の算出を待つ必要がなく、演算装置に設定された任意の時間間隔で必要な算出値を得ることができる。したがって、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かく監視できると共に、被乾燥材料のコラプスを完全に防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】第１実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用される流路開度真空制御方式の凍結乾燥機の構成図である。
【図２】流路開度真空制御のフローチャートである。
【図３】第１実施形態に係る監視方法の、データ入力から一次乾燥工程の終了までの処理手順を示すフローチャートである。
【図４】第１実施形態に係る監視方法の、二次乾燥工程の処理手順を示すフローチャートである。
【図５】開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）の関係を表すグラフである。
【図６】医薬品の実液を流路開度真空制御方式の凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度の算出値と測定値を比較して示すグラフである。
【図７】マンニトールとスクロースの混合液を流路開度真空制御方式の凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度の算出値と測定値を比較して示すグラフである。
【図８】第２実施形態に係る監視装置及び監視方法が適用されるリーク式真空制御方式の凍結乾燥機の構成図である。
【図９】リーク式真空制御のフローチャートである。
【図１０】第２実施形態に係る監視方法の、データ入力から一次乾燥工程の終了までの処理手順を示すフローチャートである。
【図１１】第２実施形態に係る監視方法の、二次乾燥工程の処理手順を示すフローチャートである。
【図１２】主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係を表すグラフである。
【図１３】医薬品の実液をリーク弁方式の凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した場合における、平均昇華面温度の算出値と測定値を比較して示すグラフである。
【図１４】マンニトールとスクロースの混合液をリーク弁方式の凍結乾燥機を用いて凍結乾燥した場合における平均昇華面温度の算出値と測定値を比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係る乾燥状態監視方法及び乾燥状態監視装置を、実施形態毎に図を用いて説明する。
【００１６】
［第１実施形態］
第１実施形態に係る乾燥状態監視方法及び乾燥状態監視装置は、乾燥庫とコールドトラップとをつなぐ主管内に、乾燥庫内の真空度を調節するための真空度調節手段として、ダンパ方式の開度調節器を備えた流路開度真空制御方式の凍結乾燥機に適用されるものである。
【００１７】
〈凍結乾燥機の構成〉
即ち、第１実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ１は、図１及び図２に示すように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルｃｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰを有している。乾燥庫ＤＣ内には、１枚乃至複数枚のトレイ枠Ｂが設置されており、当該トレイ枠Ｂ上には被乾燥材料が分注された複数の容器Ｅが載置される。容器Ｅとしては、バイタルやトレイ等が被乾燥材料の種類に応じて用いられる。トレイ枠Ｂには、トレイ枠Ｂの温度（棚温）を検出する温度センサ（棚温検出手段）Ｓが備えられる。また、乾燥庫ＤＣ及びコールドトラップＣＴには、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計（真空検出手段）ｂが備えられる。なお、乾燥庫ＤＣ及びコールドトラップＣＴのそれぞれに真空計ｂを個別に備える構成に代えて、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力とコールドトラップＣＴ内の絶対圧力の差圧を検出する差圧真空計を備える構成とすることもできる。主管ａには、これを全開状態又は全閉状態に切り替える主弁ＭＶと、主管ａの開度を調整するダンパ方式の開度調節器Ｃが備えられる。開度調節器Ｃには、その開度角度θを検出するためのロータリエンコーダ等の角度センサｇが備えられる。なお、開度調節器Ｃの開度角度θとは、全開状態（０°）からの開度調節器Ｃの回転角度をいう。
【００１８】
図１において、符号ＣＲは凍結乾燥機Ｍ１に備えられた制御盤を示している。凍結乾燥機Ｍ１は、この制御盤ＣＲによって自動制御され、被乾燥材料の凍結乾燥を実行する。図１に示すように、制御盤ＣＲはシーケンサＰＬＣと記録計（記録手段）ｅとから構成されており、シーケンサＰＬＣには、乾燥庫ＤＣ、コールドトラップＣＴ及び開度調節器Ｃの駆動を制御して、被乾燥材料の予備乾燥工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムと、所要の計算プログラム、関係式及び定数データと、計算プログラムを繰り返し実行する際の時間間隔が予め記憶される。なお、凍結乾燥機Ｍ１に制御盤ＣＲを備える構成に代えて、所要の制御プログラム、計算プログラム、関係式、定数データ及び時間間隔が記憶されたパーソナルコンピュータを凍結乾燥機Ｍ１に接続する構成とすることもできる。
【００１９】
図３及び図４に、シーケンサＰＬＣに記憶される計算プログラムの一例を示す。乾燥庫ＤＣ内に装入された非乾燥材料の凍結乾燥は、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程を経て行われ、一次乾燥工程における被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓの算出と、二次乾燥工程における被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´及び平均底部品温Ｔｂの算出は、図３及び図４に記載の手順で行われる。算出された各計算データは、記録計ｅに順次記録される。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅの記録データを確認することにより、被乾燥材料の乾燥状態を監視できる。
【００２０】
被乾燥材料の凍結乾燥に際しては、制御プログラムの起動に先立ち、手順Ｓ１に示す定数データを、シーケンサＰＬＣに入力する。定数データとしては、主管ａの内径Ｄ（ｍｍ）、開度調節器Ｃの外径ｄ（ｍｍ）、開度調節器Ｃの厚みｔ（ｍｍ）、被乾燥材料が分注されたバイアルの外径ｄ１（ｍｍ）、バイアルの肉厚ｔ１（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に装入するバイアルの本数Ｎ１、バイアルへの薬剤の分注量Ｖ１（ｍＬ／１本）、バイアルに分注される薬剤の固形分ｓ（％）、バイアルに分注される薬剤の比重ｅ（Ｋｇ／Ｌ）、バイアルの重量Ｗｖ（ｇ）、バイアルの開口部を封止するゴム栓の重量Ｗｃ（ｇ）、バイアルを載置するトレイ枠Ｂの幅寸法Ｗ（ｍｍ）、トレイ枠Ｂの長さ寸法Ｌ（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に設置されるトレイ枠Ｂの枚数Ｎ２、バイアルの底面とこれを載置するトレイ枠Ｂの上面との間に存在する隙間δを入力する。これらについては、凍結乾燥機の仕様書及び作業計画書等から求めることができる。
【００２１】
また、定数データとしては、予備凍結によりバイアル内の被乾燥材料に形成される凍結層の熱伝導率λ、乾燥庫ＤＣの壁面からバイアルに輻射される熱の輻射伝熱係数Ｋｒ、乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ、主弁ＭＶを全開にして水負荷で取得した開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗（主管ａ内を流れる水蒸気に作用する抵抗）Ｒ（θ）の関係式の定数値ａ、ｂ、主弁ＭＶを全開にして水負荷で取得した水蒸気流動抵抗係数ｂ１もシーケンサＰＬＣに入力する。これらについては、事前の実験で求める。定数値ａ、ｂの求め方及び水蒸気流動抵抗係数ｚの求め方については、後に説明する。
【００２２】
次に、手順Ｓ２で、計算プログラムを実行する時間間隔Ｎ（ｍｉｎ）を、シーケンサＰＬＣに入力する。特許文献１に記載の発明のように、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、当該変化の前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度（乾燥庫真空度）Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴ内の真空度（コールドトラップ真空度）Ｐｃｔを含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出すると、乾燥庫ＤＣ内の状態が落ち着くまでは、次回の乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの測定が行えないので、平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの算出をせいぜい３０分間隔程度にしか行い得ない。これに対して、本発明は、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させることなく、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、１回の算出に要する時間を超える時間間隔であれば、任意の時間間隔Ｎを設定できる。このため、本発明によれば、数分間隔、例えば５分間隔で被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出することが可能になり、特許文献１に記載の発明による場合よりも、被乾燥材料の乾燥状態をきめ細かく監視することが可能になる。
【００２３】
次に、手順Ｓ３に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データから、バイアルの底部面積Ａｖと、トレイ枠Ｂの表面積Ａｔと、トレイ枠Ｂからバイアルへの有効伝熱面積Ａｅと、被乾燥材料の昇華面積Ａｓとを計算により求める。
【００２４】
バイアルの底部面積Ａｖは、下記の式（１）で求められる。
【００２５】
Ａｖ＝０．０００００１×π／４×ｄ１２×Ｎ１                 …（１）
トレイ枠Ｂの表面積Ａｔは、下記の式（２）で求められる。
【００２６】
Ａｔ＝０．０００００１×Ｗ×Ｌ×Ｎ２                        …（２）
有効伝熱面積Ａｅは、下記の式（３）で求められる。
【００２７】
Ａｅ＝２／〔（１／Ａｖ）＋（１／Ａｔ）〕                    …（３）
昇華面積Ａｓは、下記の式（４）で求められる。
【００２８】
Ａｓ＝０．０００００１×π／４×（ｄ１−２×ｔ１）２×Ｎ１   …（４）
次に、手順Ｓ４に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データから、バイアルからの脱水量Ｗと被乾燥材料の初期凍結層厚Ｌ０を計算により求める。
【００２９】
脱水量Ｗは、下記の式（５）で求められる。
【００３０】
Ｗ＝０．００１×Ｎ１×Ｖ１×ｅ×０．０１×（１００−ｓ）    …（５）
初期凍結層厚Ｌ０は、下記の式（６）で求められる。
【００３１】
Ｌ０＝０．００１×Ｎ１×Ｖ１／（０．９１７×Ａｓ）          …（６）
定数データの入力が完了した後は、制御プログラムを起動して、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程をこの順に実行する。まず、予備凍結工程が終了して一次乾燥工程に至った後は、手順Ｓ５に示すように、シーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの取り込みと、角度センサｇからの開度角度θの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。
【００３２】
次に、手順Ｓ６に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ、ｔと、手順Ｓ５で角度センサｇから取り込まれた開度角度θとから、下記の式（７）によって主管ａの流路断面積Ａ（ｃｍ２）を算出する。
【００３３】
Ａ＝0.01×(π／4×D２−d×t×cosθ−π／4×d２×sinθ)〕  …（７）
次に、手順Ｓ７に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データａ、ｂと、手順Ｓ６で得られた流路断面積Ａとから、下記の式（８）によって主管抵抗Ｒ（θ）を算出する。
【００３４】
Ｒ（θ）＝[ａ＋(ｂ／Ａ)２]０．５＋ｂ／Ａ                        …（８）
式(８)の導出及び定数ａ、ｂの決定は、水負荷試験により行われる。以下に、式(８)の導出方法と、その定数値ａ、ｂの求め方について説明する。
【００３５】
水負荷の試験は、乾燥庫ＤＣ内に水を充填したトレイを装入して凍結乾燥機Ｍ１を起動し、シーケンサＰＬＣからの制御信号にしたがって、所定の凍結乾燥工程を順次実行することにより行う。本例においては、トレイ内の水を−４５℃まで予備凍結した後の一次乾燥工程で、棚温Ｔｈを−２０℃に設定して、乾燥庫真空度Ｐｄｃを４Ｐａ、６．７Ｐａ、１０Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａ、３０Ｐａ、４０Ｐａ、６０Ｐａに変更しつつ、それぞれ３時間保持して、合計８例の水負荷試験を実施した。各水負荷試験では、開度調節器Ｃの開度角度θ、棚温Ｔｈ、トレイ底部の氷温度Ｔｂ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定して記録する。
【００３６】
次に、氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）を昇華量の測定や入熱量による計算で決定し、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係を求める。表１に、開度調節器Ｃの開度角度θと計算により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係、及び開度調節器Ｃの開度θと測定により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係を示す。また、図５に、表２のデータに基づいて作成した開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係を表すグラフを示す。表１及び図５から明らかなように、計算により求められた主管抵抗Ｒ（θ）と測定により求められた主管抵抗Ｒ（θ）とはよく一致している。
【表１】
2015102317.tif 000003
【００３７】
表１(図５)のデータから、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を導出できる。また、開度調節器Ｃの開度角度θが求まれば、式(７)から主管ａの流路断面積Ａを算出できるので、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式は、式(８)に示す主管ａの流路断面積Ａと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式に変換できる。また、表１(図５)のデータから、式(８)の定数ａ、ｂについても決定できる。上述した水負荷の試験例により、下記の式(９)が導出された。
【００３８】
Ｒ（θ）＝[3408.65＋(2223.7／A)2]０．５＋2223.7／A              …（９）
この式(９)から、ａ＝３４０８．６５、ｂ＝２２２３．７が求められる。
【００３９】
このように、事前の水負荷試験で得られた定数ａ、ｂをシーケンサＰＬＣに記憶しておくことにより、手順Ｓ７で主管抵抗Ｒ（θ）を算出することができる。
【００４０】
次に、手順Ｓ８に移行し、被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）と昇華量Ｍとを算出する。
【００４１】
被乾燥材料の昇華速度Ｑｍは、下記の式（１０）で求められる。
【００４２】
Ｑｍ＝３．６×Ｐｄｃ／Ｒ                                  …（１０）
また、被乾燥材料の昇華量Ｍは、下記の式（１１）で求められる。
【００４３】
Ｍ＝Ｍ０＋Ｑｍ×Ｎ／６０                                  …（１１）
但し、Ｍ０は、ひとつ前の計算時の昇華量である。
【００４４】
次に、手順Ｓ９に移行し、気体伝導によるトレイ枠ＢからバイアルＥの底部への熱伝達係数Ｋと、被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂと、平均昇華面温度Ｔｓを算出する。
【００４５】
熱伝達係数Ｋ（Kcal/hｍ２℃）は、次の式（１２）で計算される。
【００４６】
Ｋ＝１４．５／（δ＋２．１２×２９×０．１３３３２／Ｐｄｃ）  …（１２）
但し、δは、容器底部の隙間で単位はｍｍであり、手順Ｓ１で定数データとしてシーケンサＰＬＣに入力される。また、Ｐｄｃは、乾燥庫ＤＣ内の圧力であり、真空計ｂにて実測する。
【００４７】
平均底部品温Ｔｂは、式（１２）にて算出された熱伝達係数Ｋと、式（１０）にて算出された被乾燥材料の昇華速度Ｑｍと、温度センサＳで実測される棚温Ｔｈと、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された輻射伝熱係数Ｋｒ、乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ及び有効伝熱面積Ａｅとから、下記の式（１３）により算出できる。
【００４８】
Ｔｂ＝（Ｋ×Ｔｈ＋Ｋｒ×Ｔｗ−Ｑｍ×６８０／Ａｅ）／（Ｋ＋Ｋｒ）  …（１３）
したがって、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓは、式（１３）にて算出された平均底部品温Ｔｂと、式（１０）にて算出された被乾燥材料の昇華速度Ｑｍと、式（４）にて算出された昇華面積Ａｓと、式（５）にて算出された脱水量Ｗと、式（６）にて算出された初期凍結層厚Ｌ０と、式（１１）にて算出された昇華量Ｍとから、下記の式（１４）により算出できる。
【００４９】
Ｔｓ＝Tb-Qm×680/(As×λ)×0.001×L0×(1-M/W)              …（１４）
しかる後に、手順Ｓ１０に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ５から手順Ｓ１０までの手順を、手順Ｓ２で設定された時間間隔Ｎごとに、一次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、一次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。
【００５０】
一次乾燥工程の終了後は、二次乾燥工程に移行する。二次乾燥工程への移行後も、手順Ｓ１１に示すように、手順Ｓ２でシーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの取り込みと、角度センサｇからの開度角度θの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。
【００５１】
次に、手順Ｓ１２に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ、ｔと、手順Ｓ１１で角度センサｇから取り込まれた開度角度θとから、下記の式（１５）により、主管ａの流路断面積Ａ（ｍ２）を算出する。
【００５２】
Ａ＝0.000001×[π/4×D2-d×t×cosθ-π/4×d2×sinθ]        …（１５）
次に、手順Ｓ１３に移行し、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データｂ１と、手順Ｓ１１で真空計ｂから取り込まれた乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔと、手順Ｓ１２で算出された流路断面積Ａとから、下記の式（１６）により、被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´（Ｋｇ／ｈｒ）を算出する。
【００５３】
Ｑｍ´＝[A2×(Pdc2−Pct2)/(0.0103×b1)4/3〕                  …（１６）
定数データｂ１は、主管流路の水蒸気流動抵抗係数であり、水負荷の実験で実際の乾燥量を測定することにより求める。
【００５４】
また、式(１６)で、Ｐｄｃ＜Ｐｃｔの場合には、Ｑｍ´＝０とする。
【００５５】
次に、手順Ｓ１４に移行し、気体伝導によるトレイ枠ＢからバイアルＥの底部への熱伝達係数Ｋと、バイアル、ゴム栓及び充填物を含む被乾燥材料全体の熱容量Ｃと、被乾燥材料の平均品温を求める式の定数値ａ１、ａ２、ａ３と、被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂと、平均昇華面温度Ｔｓをこの順に算出する。
【００５６】
二次乾燥期における熱伝達係数Ｋ（Kcal/hｍ２℃）は、次の式（１７）で計算できる。
【００５７】
Ｋ＝14.5/(δ＋2.12×29×0.13332/Pdc)＋０．６                …（１７）
但し、δは容器底部の隙間（ｍｍ）であり、手順Ｓ１で定数データとしてシーケンサＰＬＣに入力される。また、Ｐｄｃは乾燥庫真空度であり、真空計ｂを用いて実測する。
【００５８】
熱容量Ｃは、手順Ｓ１でシーケンサＰＬＣに入力されたバイアル本数Ｎ１、バイアル重量Ｗｖ、ゴム栓重量Ｗｃ、薬剤の分注量Ｖ１、薬剤の固形分ｓ、薬剤の比重ｅから次の式（１８）で計算される。
【００５９】
Ｃ＝0.001×N1×(0.22×Wv＋0.33×Wc＋0.33×V1×0.01×s×e)    …（１８）
ところで、二次乾燥期における被乾燥材料の平均品温Ｔｍは、次の式（１９）に示す伝熱方程式から求めることができる。
【００６０】
Ｃ×ｄＴｍ／ｄｔ＝Ｑｈ＋Ｑｒ−Ｑｍ´×ΔＨｓ                …（１９）
但し、式（１９）において、Ｃは被乾燥材料の熱容量、Ｔｍは被乾燥材料の底部から昇華面までの平均品温、Ｑｈは気体伝導によるトレイ枠Ｂから容器Ｅの底部への入熱量、Ｑｒは乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量、Ｑｍ´は脱湿速度、ΔＨｓは蒸発潜熱である。
【００６１】
気体伝導によるトレイ枠Ｂから容器Ｅの底部への入熱量Ｑｈは、次の式（２０）で計算される。
【００６２】
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｍ）                              …（２０）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ２）、Ｋは気体伝導によるトレイ枠Ｂから容器Ｅの底部への熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｍは平均品温（℃）である。
【００６３】
また、乾燥庫壁から容器Ｅへの幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（２１）から求められる。
【００６４】
Ｑｒ＝5.67×ε×Ae×[(Tw/100)４−(Tm/100)４〕                  …（２１）
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗは乾燥庫壁温度、Ｔｍは平均品温である。
【００６５】
また、この乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量Ｑｒは、下記の式（２２）で近似的に計算できる。
【００６６】
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｍ）                              …（２２）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ２℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ２℃と近似できる。
【００６７】
入熱量の計算式を式（１９）の伝熱方程式に入れると、下記の式（２３）が成り立つ。
【００６８】
C×dTm/dt＝Ae×K×(Th-Tm)＋Ae×Kr×(Tw-Tm)−Qm´×ΔHs        …（２３）
但し、ΔＨｓは蒸発潜熱であり、ΔＨｓ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。
【００６９】
従って、二次乾燥期における被乾燥材料の平均品温Ｔｍは、下記の式（２４）で計算できる。
【００７０】
C×(Tm-Tm0)/Δt＝Ae×K×(Th-Tm)＋Ae×Kr×(Tw-Tm)-Qm´×ΔHs
Ｔｍ＝（Ｔｍ０＋ａ１×Ｔｈ＋ａ２×Ｔｗ−ａ３)/(１＋ａ１＋ａ２)
但し、ａ１＝Ｋ×Ａｅ×Ｎ／（６０×Ｃ）、
ａ２＝Ｋｒ×Ａｅ×Ｎ／（６０×Ｃ）、
ａ３＝Ｑｍ´×６８０×Ｎ／（６０×Ｃ）                      …（２４）
したがって、式（１６）で求めた被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´と、式（２４）で求めたａ１、ａ２、ａ３とから、二次乾燥期における被乾燥材料の平均品温Ｔｍを算出することができる。
【００７１】
二次乾燥工程の終了時においては、Ｔｍ＝Ｔｂとなるので、式（２４）から被乾燥材料の平均底部品温Ｔｂが求められる。
【００７２】
しかる後に、手順Ｓ１５に移行し、算出された脱湿速度Ｑｍ´（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ１１から手順Ｓ１５までの手順を、手順Ｓ２で設定された時間間隔Ｎごとに、二次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。
【００７３】
図６に、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、製薬用薬剤の３０％水溶液（実液）を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。また、図７には、流路開度真空制御方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、マンニトール（Mannitol、分子式：Ｃ６Ｈ１４Ｏ６）とスクロース（Sucrose、分子式：Ｃ１２Ｈ２２Ｏ１１）を５：５に混合した混合物の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。
【００７４】
いずれの実験例についても、被乾燥材料を分注した６６０本のバイアルを乾燥庫ＤＣ内に装入し、シーケンサＰＬＣに記憶された手順にしたがって、被乾燥材料の凍結乾燥を実行した。また、乾燥庫ＤＣ内に装入された６６０本のバイアルのうち、トレイ枠Ｂの中央部に装入された１本のバイアルと、乾燥庫ＤＣの壁際に装入された他の１本のバイアルと、それらの中間位置に装入されたさらに他の１本のバイアルについては、温度センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料の品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。被乾燥材料の一次乾燥は、溶液を−４５℃で３時間予備凍結した後、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に、開度調節器Ｃの開度角度θを調整して乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１０．０Ｐａに制御することにより行った。二次乾燥では、棚温を１時間で−２０℃から３０℃まで昇温し、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを成り行きで変化させて、開度調節器Ｃを全開方向へ回動させた。一次乾燥工程及び二次乾燥工程においては、５分間隔で、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ、コールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔ、開度角度θ及び棚温Ｔｈを検出し、昇華速度Ｑｍ（脱湿速度Ｑｍ´）、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓを算出した。そして、各検出値及び各算出値を記録計ｅに記録して、図６及び図７に示すグラフを得た。
【００７５】
図６及び図７から明らかなように、算出された被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓは、温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３とよく一致している。このことから、算出された昇華面温度Ｔｓを監視することにより、凍結乾燥機Ｍ１の乾燥庫ＤＣ内に装入された全てのバイアルに分注された被乾燥材料につき、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における昇華面温度を非接触で監視できることを検証できた。また、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料のコラプスを防止できることも検証できた。
【００７６】
［第２実施形態］
第２実施形態に係る算出方法及び算出装置は、乾燥庫内の真空度を調節するための真空度調節手段として、リーク弁を乾燥庫に備えたリーク式真空制御方式の凍結乾燥機に適用されるものである。
【００７７】
〈凍結乾燥機の構成〉
即ち、第２実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ２は、図８及び図９に示すように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルｃｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、主管ａを開閉する主弁ＭＶと、乾燥庫ＤＣに接続されたリーク制御弁ＬＶ付きの真空制御回路ｆと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰと、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計ｂと、上述した装置各部の稼働を自動制御する制御装置ＣＲとから主に構成されている。制御盤ＣＲはシーケンサＰＬＣと記録計（記録手段）ｅとから構成されており、シーケンサＰＬＣには、乾燥庫ＤＣ、コールドトラップＣＴ及び真空制御回路ｆの駆動を制御して、被乾燥材料の予備乾燥工程、一次乾燥工程及び二次乾燥工程を実行する制御プログラムが予め記憶されている。その他については、第１実施形態に係る凍結乾燥機Ｍ１と同じであるので、対応する部分に同一の符号を付して説明を省略する。
【００７８】
図１０及び図１１に、シーケンサＰＬＣに記憶される計算プログラムの一例を示す。乾燥庫ＤＣ内に装入された非乾燥材料の凍結乾燥は、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程を経て行われ、一次乾燥工程における被乾燥材料の昇華速度Ｑｍ、平均底部品温Ｔｂ及び平均昇華面温度Ｔｓの算出と、二次乾燥工程における被乾燥材料の脱湿速度Ｑｍ´及び平均底部品温Ｔｂの算出は、図１０及び図１１に記載の手順で行われる。算出された各計算データは、記録計ｅに順次記録される。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅの記録データを確認することにより、被乾燥材料の乾燥状態を随時監視できる。
【００７９】
被乾燥材料の凍結乾燥に際しては、制御プログラムの起動に先立ち、手順Ｓ２１で、シーケンサＰＬＣへの定数データの入力を行う。定数データとしては、主管ａの内径Ｄ（ｍｍ）、主管ａの長さＬ１（ｍｍ）、被乾燥材料が分注されたバイアルの外径ｄ１（ｍｍ）、バイアルの肉厚ｔ１（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に装入するバイアルの本数Ｎ１、バイアルへの薬剤の分注量Ｖ１（ｍＬ／１本）、バイアルに分注される薬剤の固形分ｓ（％）、バイアルに分注される被乾燥物の比重ｅ（Ｋｇ／Ｌ）、バイアルの重量Ｗｖ（ｇ）、バイアルの開口を封止するゴム栓の重量Ｗｃ（ｇ）、バイアルを載置するトレイ枠Ｂの幅寸法Ｗ（ｍｍ）、トレイ枠Ｂの長さ寸法Ｌ（ｍｍ）、乾燥庫ＤＣ内に設置されるトレイ枠Ｂの枚数Ｎ２、バイアルの底面とこれを載置するトレイ枠Ｂの上面との間に存在する隙間δを入力する。これらについては、凍結乾燥機の仕様書及び作業計画書等から求めることができる。
【００８０】
また、定数データとしては、予備凍結によりバイアル内の被乾燥材料に形成される凍結層の熱伝導率λ、乾燥庫ＤＣの壁面からバイアルに輻射される熱の輻射伝熱係数Ｋｒ、乾燥庫ＤＣの壁温度Ｔｗ、主弁ＭＶを全開にしたときの水負荷で取得した主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式の定数値ｊ、ｋもシーケンサＰＬＣに入力する。これらについては、事前の実験で求める。定数値ｊ、ｋの求め方については、後に説明する。
【００８１】
次に、手順Ｓ２２で、シーケンサＰＬＣに計算プログラムを実行する時間間隔Ｎ（ｍｉｎ）を入力する。第１実施形態においても説明した通り、特許文献１に記載の発明のように、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、当該変化の前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔを含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出すると、乾燥庫ＤＣ内の真空度が落ち着くまでは、次回の真空度Ｐｄｃ、Ｐｃｔ等の測定を行えないので、平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの算出をせいぜい３０分間隔程度にしか行い得ない。これに対して、本発明は、乾燥庫ＤＣ内の真空度を一時的に高める方向に変化させることなく、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するので、１回の算出に要する時間を超える時間間隔であれば、任意の時間を計算時間間隔Ｎとして設定できる。このため、本発明によれば、数分間隔、例えば５分間隔で被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出することが可能になり、特許文献１に記載の発明による場合よりも被乾燥材料の乾燥状態のきめ細かい監視が可能になる。
【００８２】
次に、手順Ｓ２３に移行し、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＤ、ｄ１、Ｎ１、Ｗ、Ｎ、Ｎ２、ｔ１から、主管流路断面積Ａと、バイアルの底部面積Ａｖと、トレイ枠Ｂの総面積Ａｔと、トレイ枠Ｂからバイアルへの有効伝熱面積Ａｅと、被乾燥材料の昇華面積Ａｓとを計算により求める。
【００８３】
主管流路断面積Ａは、下記の式（２５）で求められる。
【００８４】
Ａ＝π／４×（０．００１×Ｄ）２                              …（２５）
バイアルの底部面積Ａｖ、トレイ枠Ｂの総面積Ａｔ、有効伝熱面積Ａｅ及び昇華面積Ａｓについては、上記の式（１）〜（４）でそれぞれ求められる。
【００８５】
次に、手順Ｓ２４に移行し、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＮ１、Ｖ１、ｅ、ｓを用いて被乾燥材料の脱水量Ｗを計算すると共に、手順Ｓ２１でシーケンサＰＬＣに入力された定数データＮ１、Ｖ１と手順Ｓ２３で求められた昇華面積Ａｓとを用いて、被乾燥材料の初期凍結層厚Ｌ０を計算する。脱水量Ｗ及び初期凍結層厚Ｌ０は、上記の式（５）、（６）でそれぞれ求められる。
【００８６】
定数データの入力が完了した後は、制御プログラムを起動して、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥の各工程をこの順に実行する。そして、予備凍結工程が終了して一次乾燥工程に至った後は、手順Ｓ２５に示すように、シーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。
【００８７】
次に、手順Ｓ２６に移行し、昇華速度Ｑｍと水蒸気流動抵抗係数Ｃｒとを計算により求める。
【００８８】
昇華速度Ｑｍは、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとから算出できる。即ち、被乾燥材料の昇華面から昇華した水蒸気は、乾燥庫ＤＣから主管ａを通してコールドトラップＣＴ内に流れ、トラップコイルＣｔにて凝結捕集される。そして、リーク式真空制御の場合には、主管ａ内における水蒸気の流れが粘性流となるので、被乾燥材料からの昇華速度Ｑｍは、次の式（２６）で計算できる。
【００８９】
Ｑｍ＝３・６×（Ｐｄｃ−Ｐｃｔ）／Ｒ＝３・６×ΔＰ／Ｒ      …（２６）
但し、式（２６）において、ΔＰは乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとの差圧、Ｒは主管抵抗である。
【００９０】
差圧ΔＰは、粘性流の管路圧力降下の計算式から、下記の式（２７）で表される。
【００９１】
ΔＰ＝Cr/2×ρ×ｕ２＝Cr/2×ρ×[Qm/(3600×A×ρ)]２          …（２７）
但し、Ｃｒは主管流路の水蒸気流動抵抗係数、ρは理想気体の状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）で表される値（Ｐは気体の圧力、Ｍは気体の分子量、Ｒは気体定数、Ｔは気体の温度）、Ａは主管ａの流路面積である。
【００９２】
式（２７）に、理想気体の状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）、分子量Ｍ＝１８、気体定数Ｒ＝８３１４、気体温度Ｔ＝２８８、ΔＰ＝Ｐｄｃ−Ｐｃｔを代入し、昇華速度Ｑｍの式に変換すると、以下の式（２８）となる。
【００９３】
Ｑｍ＝A×[(Pdc２−Pct２)／(8314×288／(18×36002)×Cr)]０．５
＝A×[(Pdc２−Pct２)／(0.0103×Cr)]０．５                  …（２８）
この方法によると、真空計以外の高価な計測器機を装備する必要がないので、昇華速度Ｑｍの算出を容易かつ低コストに行うことができる。
【００９４】
水蒸気流動抵抗係数Ｃｒは、水負荷の試験で求められる。水負荷の試験は、乾燥庫ＤＣ内に水を充填したトレイを装入した状態で、制御装置ＣＲにより凍結乾燥機Ｍ２の稼動を制御し、所定の乾燥工程を実行することにより行う。本例においては、トレイ内の水を−４５℃まで凍結した後の一次乾燥工程で、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａに設定して３時間保持した。また、棚温Ｔｈを−１０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａに順次制御して、それぞれ３時間保持した。また、棚温Ｔｈを５℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、３時間保持した。また、棚温Ｔｈを２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、それぞれ３時間保持した。上記９条件の水負荷試験を実施しながら、棚温Ｔｈ、トレイ底部品温Ｔｂ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定して記録した。更に、これらの測定結果から、氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを求めた。表４に、水負荷の試験で求められた棚温Ｔｈ、乾燥庫ＤＣの真空度Ｐｄｃ、コールドトラップＣＴの真空度Ｐｃｔ、昇華速度Ｑｍ及び水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを示す。
【表２】
2015102317.tif 000004
【００９５】
図１２に、表２のデータに基づいて作成した主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係を表すグラフを示す。表２(図１２)のデータから、主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式を導出できる。上述した水負荷の試験により、下記の式(２９)が導出された。
【００９６】
Ｃｒ＝５．４＋０．８５／Ｑｍ１．２５                          …（２９）
この式（２９）から、ｊ＝５．４、ｋ＝０．８５が求められる。
【００９７】
このように、事前の水負荷試験で得られた定数ｊ、ｋをシーケンサＰＬＣに記憶しておくことにより、手順Ｓ２６において、主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを算出できる。
【００９８】
次に、手順Ｓ２７に移行し、昇華量Ｍを算出する。被乾燥材料の昇華量Ｍは、上記の式（１１）で求められる。
【００９９】
次に、手順Ｓ２７に移行し、熱伝達係数Ｋ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華面温度Ｔｓを算出する。熱伝達係数Ｋは上記の式(１２)で求められ、平均底部品温Ｔｂは上記の式(１３)で求められ、昇華面温度Ｔｓは上記の式(１４)で求められる。
【０１００】
しかる後に、手順Ｓ２９に移行し、算出された平均昇華面温度Ｔｓ（℃）、昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ２５から手順Ｓ２９までの手順を、手順Ｓ２２で設定された時間間隔Ｎごとに、一次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、一次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。
【０１０１】
一次乾燥工程の終了後は、二次乾燥工程に移行する。二次乾燥工程への移行後も、手順Ｓ３０に示すように、手順Ｓ２２でシーケンサＰＬＣに設定された時間間隔Ｎごとに、真空計ｂからの乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの取り込みと、温度センサＳからの棚温Ｔｈの取り込みを行う。
【０１０２】
次に、手順Ｓ３１に移行し、脱湿速度Ｑｍ´を算出する。脱湿速度Ｑｍ´は、上記の式（１６）で求められる。
【０１０３】
次に、手順Ｓ３３に移行し、熱伝達係数Ｋ、熱容量Ｃ、定数ａ１、ａ２、ａ３、及び平均底部品温Ｔｂを算出する。熱伝達係数Ｋは上記の式(１７)で求められ、熱容量Ｃは上記の式(１８)で求められ、定数ａ１、ａ２、ａ３及び平均底部品温Ｔｂは上記の式(２４)で求められる。
【０１０４】
しかる後に、手順Ｓ３３に移行し、算出された昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）及び平均底部品温Ｔｂ（℃）を、記録計ｅに記録する。以上説明した手順Ｓ３０から手順Ｓ３３までの手順を、手順Ｓ２２で設定された時間間隔Ｎごとに、二次乾燥工程が終了するまで繰り返す。凍結乾燥機のオペレータは、記録計ｅへの記録データを監視することにより、二次乾燥工程における被乾燥材料の乾燥状態を時系列的に把握することができる。
【０１０５】
図１３に、リーク弁方式の凍結乾燥機Ｍ２を用いて、製薬用薬剤の３０％水溶液（実液）を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。また、図１４には、リーク弁方式の凍結乾燥機Ｍ１を用いて、マンニトール（Mannitol、分子式：Ｃ６Ｈ１４Ｏ６）とスクロース（Sucrose、分子式：Ｃ１２Ｈ２２Ｏ１１）を５：５に混合した混合物の１０％水溶液を凍結乾燥した場合における品温の実測値と計算値とを比較して示す。
【０１０６】
いずれの実験例についても、被乾燥材料を分注した６６０本のバイアルを乾燥庫ＤＣ内に装入し、シーケンサＰＬＣに記憶された手順にしたがって、被乾燥材料の凍結乾燥を実行した。また、乾燥庫ＤＣ内に装入された６６０本のバイアルのうち、トレイ枠Ｂの中央部に装入された１本のバイアルと、乾燥庫ＤＣの壁際に装入された他の１本のバイアルと、それらの中間位置に装入されたさらに他の１本のバイアルについては、温度センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料の品温（品温１、品温２、品温３）を測定した。溶液を−４５℃で３時間凍結させ、一次乾燥時に棚温Ｔｈを０℃に設定すると共に、真空制御回路ｆに備えられた可変リーク弁及びリーク制御弁ＬＶを経由して外部空気を凍結乾燥機Ｍ２内に導入することにより、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１０Ｐａに制御し、被乾燥材料を凍結乾燥した。二次乾燥では、棚温を１時間で０℃から２０℃まで昇温し、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１時間で１０Ｐａから１Ｐａに制御し、その後に真空を成り行きにした。二次乾燥期には、１分間隔で乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔ及び棚温Ｔｈをそれぞれ測定して記録し、シーケンサＰＬＣに記憶された計算ソフトを用いて被乾燥材料の平均品温Ｔｍと脱湿速度Ｑｍを算出した。これにより、図１３及び図１４に示すグラフを得た。
【０１０７】
図１３及び図１４から明らかなように、算出された被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓは、温度センサにより検出された品温１、品温２、品温３とよく一致している。このことから、算出された昇華面温度Ｔｓを監視することにより、凍結乾燥機Ｍ２の乾燥庫ＤＣ内に装入された全てのバイアルに分注された被乾燥材料につき、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における昇華面温度を非接触で監視できることを検証できた。また、一次乾燥工程及び二次乾燥工程における被乾燥材料のコラプスを防止できることも検証できた。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明は、食品や薬品等の凍結乾燥に用いられる凍結乾燥機に利用できる。
【符号の説明】
【０１０９】
Ｃ  開度調節器
ＣＴ  コールドトラップ
ＣＲ  制御盤
ＤＣ  乾燥庫
Ｅ  容器
Ｍ１、Ｍ２  凍結乾燥機
ＭＶ  主弁
Ｐ  真空ポンプ
ＰＬＣ  シーケンサ
Ｓ  温度センサ
Ｖ  引口弁
ａ  主管
ｂ  真空計
ｃｔ  トラップコイル（プレート）
ｅ  記録計
ｆ  真空制御回路
ｇ  角度センサ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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