(57)【要約】【課題】強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩2015214492.tif 000018［式中、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子等を表し、Ｒ２は、水素原子等を表し、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ４は、４〜１０員の飽和複素環基等を表し、Ｒ５〜Ｒ１２は、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−６アルキル等を表し、ｎは、１又は２を表す］。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015214492.tif 000017
［式中、
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、４〜１０員の飽和複素環基若しくは４〜１０員の飽和複素環−Ｏ−（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ、該飽和複素環基及び該飽和複素環−Ｏ−は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていても良いＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；−ＮＲ５Ｒ６；シアノ；−ＣＯＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ５ＣＯＲ６；又は−ＳＯ２Ｒ５を表し、
Ｒ２は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル；又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅのうち、２個以上が該Ｃ１−６アルキルであるとき、一緒になって架橋されていてもよく（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、フェニル、フェノキシ、単環ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環基；フェニル；又は単環ヘテロアリール［該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
Ｒ５〜Ｒ１２は、同一又は異なって、複数存在する場合はそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、並びにＲ１１及びＲ１２の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって１〜５個のフッ素で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが、１である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４が、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環基；又は含窒素単環ヘテロアリール［該シクロアルキル、該飽和複素環基及び該ヘテロアリールは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は水素原子である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅが、すべて水素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１−６アルコキシ からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−8シクロアルキル；Ｃ３−8シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル{4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン、
シクロヘキシル[4-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メタノン、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン、
(5-クロロピリジン-2-イル)[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル][5-(トリフルオロエチル)ピリジンe-2-イル]メタノン、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(7-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン、
[4-(7-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル][5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メタノン、
[4-(7-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン、
(トランス-4-メトキシシクロヘキシル){4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、及び
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン。
【請求項１３】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル{4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
[4-(7-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン、及び
(トランス-4-メトキシシクロヘキシル){4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。
【請求項１６】
アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
請求項１５に記載の治療剤。
【請求項１７】
神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１９】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
【請求項２０】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なインダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患、常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死又はタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。すなわち、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
【０００３】
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるインダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【０００７】
［項１］式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2015214492.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、４〜１０員の飽和複素環基若しくは４〜１０員の飽和複素環−Ｏ−（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ、該飽和複素環基及び該飽和複素環−Ｏ−は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ５ＣＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；水酸基；ハロゲン；−ＮＲ５Ｒ６；シアノ；−ＣＯＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ５ＣＯＲ６；又は−ＳＯ２Ｒ５を表し、
Ｒ２は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル；又は−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素を表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅのうち、２個以上が該Ｃ１−６アルキルであるとき、一緒になって架橋されていてもよく（該アルキルは、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、フェニル、フェノキシ、単環ヘテロアリール、４〜１０員の飽和複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環基；フェニル；又は単環ヘテロアリール［該シクロアルキル、該飽和複素環基、該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
Ｒ５〜Ｒ１２は、同一又は異なって、複数存在する場合はそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８、Ｒ９及びＲ１０、並びにＲ１１及びＲ１２の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって１〜５個のフッ素で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
［項２］ｎが、１である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項３］Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項４］Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項５］Ｒ４が、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環基；又は含窒素単環ヘテロアリール［該シクロアルキル、該飽和複素環基及び該ヘテロアリールは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項６］Ｒ２が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は水素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項７］Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅが、すべて水素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項８］Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１−６アルコキシ からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項９］  Ｒ４が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項１０］Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−8シクロアルキル；Ｃ３−8シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１１］Ｒ４が、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１２］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル{4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン (実施例１)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (実施例２)、
シクロヘキシル[4-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン (実施例３)、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン (実施例６)、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (実施例２４)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン (実施例２５)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](4-フルオロフェニル)メタノン (実施例２７)、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン (実施例２８)、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン (実施例２９)、
(5-クロロピリジン-2-イル)[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン (実施例３２)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル][5-(トリフルオロエチル)ピリジンe-2-イル]メタノン (実施例３３)、
(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)[4-(7-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン (実施例３６)、
[4-(7-メトキシ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル][5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メタノン (実施例４０)、
[4-(7-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン (実施例４６)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン (実施例４９)、
(トランス-4-メトキシシクロヘキシル){4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン (実施例５２)、及び
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン (実施例５３)。
【００２１】
［項１３］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル{4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン (実施例１)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (実施例２)、
[4-(6-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン (実施例２４)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン (実施例２５)、
[4-(7-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン (実施例４６)、
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](トランス-4-メトキシシクロヘキシル)メタノン (実施例４９)、及び
(トランス-4-メトキシシクロヘキシル){4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン (実施例５２)。
【００２２】
［項１４］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２３】
［項１５］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する疾患の治療剤。
【００２４】
［項１６］アセチルコリンが関与する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
項１５に記載の治療剤。
【００２５】
［項１７］神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
項１６に記載の治療剤。
【００２６】
［項１８］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００２７】
［項１９］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
【００２８】
［項２０］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項２１］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の効果】
【００３０】
本発明化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患等の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。溶媒和物としてはエタノール溶媒和物などが挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３３】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」又は「Ｃ１−１０アルキル」とは、炭素原子数が１〜４、１〜６又は１〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル」の場合には、更に前記に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ３−８シクロアルキル」又は「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６、３〜８又は３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ環を構築したもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルキル」の場合には、前記に加え、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、更に前記に加え、アダマンチル、スピロ［２，５］オクタン等が挙げられる。また、「シクロアルコキシ」とは、上記と同様の単環又は多環式飽和炭化水素基が酸素原子の一方と結合している基を意味する。「シクロアルキルカルボニル」とは、上記と同様の単環又は多環式飽和炭化水素基がカルボニルの一方と結合している基を意味する。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子の一方と結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基がカルボニルの一方と結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、炭素原子数が１〜６のアルキルにカルボニルが介した基を意味する。その具体例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１−３アルキルカルボニル」が挙げられ、更に好ましくは、アセチルが挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセン等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピラゾリルが挙げられる。更に好ましくは、ピリジル又はピリミジニルが挙げられ、もっとも好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「単環ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましい単環ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニルが挙げられ、もっとも好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「含窒素単環ヘテロアリール」とは、上記単環ヘテロアリールのうち、１〜４個の窒素原子を含む５〜７員環の単環ヘテロアリールを意味する。好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む単環ヘテロアリールが挙げられ、ピリジル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。更に好ましくはピリジル、ピリミジニルが挙げられる。
【００３５】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。更に好ましくは、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランが挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環基」とは、上記４〜１０員の飽和複素環の１価基を意味する。「４〜１０員の飽和複素環−Ｏ−」とは、上記と同様の単環又は２環の飽和複素環基が酸素原子の一方と結合している基を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅ、Ｒ４、Ｒ５〜Ｒ１２及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００３７】
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、フッ素、Ｃ３−６シクロアルキル、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環基；フッ素、水酸基及びＣ１−６アルコキシ からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
より好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
更に好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；フッ素；又は塩素が挙げられる。
更に好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；フッ素；又は塩素が挙げられる。
もっとも好ましくは同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２として好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル又は水素原子が挙げられ、更に好ましくは水素原子が挙げられる。
【００３９】
Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅとして好ましくは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；水素原子；又はフッ素が挙げられる。より好ましくは、
Ｃ１−６アルキル又は水素原子が挙げられる。更に好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００４０】
Ｒ４として好ましくは、４〜１０員の飽和複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキル、フッ素、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環基；又は含窒素単環ヘテロアリール［該シクロアルキル、該飽和複素環基及び該ヘテロアリールは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］が挙げられる。
より好ましくは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、無置換のメチルは除く）；Ｃ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］が挙げられる。
更に好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基［該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれフッ素、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］が挙げられる。
もっとも好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル及び４〜１０員の飽和複素環基（該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）が挙げられる。
また、Ｒ４が、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環基又は含窒素単環ヘテロアリールであるときの好ましい置換基の例示としては、同一又は異なって、フッ素及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ３−8シクロアルキル；Ｃ３−8シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；又はハロゲンが挙げられる。
【００４１】
Ｒ５〜Ｒ１２としては、同一又は異なって、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−４アルキルが挙げられる。また、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８Ｒ９及びＲ１０並びにＲ１１及びＲ１２の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって１〜５個のフッ素で置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環を形成していてもよい。
ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基と共に塩を形成することを意味する。式（Ｉ）で表される本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００４３】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン
【００４４】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ１〜Ａ４により製造することができる。
【００４５】
製造法Ａ１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ３Ａが水素原子である式［Ａ１］及び［Ａ２］で表される化合物Ａ１及び化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００４６】
【化２】
2015214492.tif 000003
【００４７】
（式中、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ｂ〜Ｒ３Ｅ、Ｒ４及びｎは、項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００４８】
上記Ｐで表されるアミノ基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の保護基を使用でき、２−メチルアニリン類ａ１は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(20), 2925-2930、European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670、国際公開第2009/001132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００４９】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、種々の酸又は無機塩存在下、適当な溶媒中、亜硝酸化合物を反応させることによりアジド化合物を得た後、クラウンエーテル存在下又は非存在下で環化し化合物ａ２を得る工程である。アジド化の工程において使用される酸又は無機塩のうち、酸の方が好ましいが、その中でも塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸が好ましく、より好ましくは塩酸が挙げられる。また、アジド化工程において使用される亜硝酸化合物は好ましくは亜硝酸アミル又は亜硝酸ナトリウムが挙げられる。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数時間が好ましい。環化の工程において使用される塩は、例えば、テトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられるが、好ましくはテトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。その際の反応温度は０℃から１００℃、反応時間は数時間から数日間が好ましい。アジド化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくは水、酢酸が挙げられる。環化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。本反応は、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。
【００５０】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２をヨウ素化する工程であり、種々のヨウ素化試薬を用いることができる。例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。
【００５１】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ３に触媒及び塩基存在下、化合物ａ７とカップリングし化合物ａ４を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン−水の混合溶媒が挙げられる。本反応は、国際公開第2005/073219号パンフレットに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。なお、本反応においては、化合物ａ７と同様に反応が進行する各種ボラン酸試薬も使用することができる。
【００５２】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物ａ４に触媒存在下で還元し化合物ａ５を得る工程である。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。その際の反応温度は０℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。
【００５３】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ５のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ６を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００５４】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物ａ６に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ａ８又はａ９を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。その際の反応温度は０℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。また使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。
【００５５】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物Ａ１に、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、カルボン酸、ボラン酸、酸クロライド、イソシアネート等と反応させることにより、化合物Ａ２を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。
【００５６】
製造法Ａ２
式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子である式［Ａ１’］で表される化合物Ａ１’は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００５７】
【化３】
2015214492.tif 000004
【００５８】
（式中、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅ、Ｒ４及びｎは、項１に定義されるとおりであり、ＲxはＣ１−６のアルキル基又はアミノ基の保護基を意味し、Ｒｙは塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する）
【００５９】
４−ハロゲン化ピペリジン類ａ１０は、例えば、Heterocycles 1990, 31(7), 1201-1204、 Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 1992, 6, 857-8などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００６０】
［Ａ−８工程］
本工程は化合物ａ１０に、金属マグネシウムを反応させることにより、グリニャール試薬ａ１１を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
【００６１】
［Ａ−９工程］
本工程は上記Ａ−８工程で得られた化合物ａ１１に、適当な溶媒中、ａ１５又はａ１６を反応させることにより、化合物ａ１２を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
【００６２】
［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物ａ１２に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中にヒドラジンのみ存在下反応させるか、又は、メチルヒドロキシルアミン添加に続きヒドラジンと反応させることにより、化合物ａ１３を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはピリジン又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはピリジン又はジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、Journal of Organic Chemistry 2006, 71(21), 8166-8172に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
【００６３】
［Ａ−１１工程］
本工程は上記Ａ−１０工程で得られた化合物ａ１３を上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物ａ１４へ変換する工程である。
【００６４】
［Ａ−１２工程］
本工程は上記Ａ−１１工程で得られた化合物ａ１４を上記Ａ−６工程に準じた条件で化合物Ａ１’へ変換する工程である。
【００６５】
［Ａ−１３工程］
本工程は上記Ａ−１２工程で得られた化合物Ａ１’を上記Ａ−７工程に準じた条件で式（Ｉ）の化合物へ変換する工程である。
【００６６】
製造法Ａ３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子である式［Ａ１’］で表される化合物Ａ１’は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【００６７】
【化４】
2015214492.tif 000005
【００６８】
（式中、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅ、Ｒ４及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒｙは塩素、臭素又はヨウ素原子を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００６９】
２-フルオロ-ハロゲン化ベンゼン類ａ１５は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, 2011, 21(24), 7344-7350、国際公開第2010/026124号パンフレット、国際公開第2007/082098号パンフレットに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００７０】
［Ａ−１４工程］
本工程は化合物ａ１５に、アルキルリチウム等を反応させることにより、ハロゲン金属交換反応を行い、アリールリチウム化合物ａ１６を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から室温、反応時間は数分から数時間が好ましい。本工程において使用されるアルキルリチウムは、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
【００７１】
［Ａ−１５工程］
本工程は化合物ａ１７に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、メトキシメチルアミンを反応させることにより、ワインレブアミドａ１８を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。
【００７２】
［Ａ−１６工程］
本工程は化合物ａ１８に、適当な溶媒中、化合物ａ１６を反応させることにより、化合物ａ１９を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
【００７３】
［Ａ−１７工程］
本工程は上記Ａ−１６工程で得られた化合物ａ１９を上記Ａ−１０工程に準じた条件で化合物ａ２０へ変換する工程である。
【００７４】
［Ａ−１８工程］
本工程は上記Ａ−１７工程で得られた化合物ａ２０を上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物ａ２１へ変換する工程である。
【００７５】
［Ａ−１９工程］
本工程は上記Ａ−１８工程で得られた化合物ａ２１を上記Ａ−６工程に準じた条件で化合物Ａ１’へ変換する工程である。
【００７６】
製造法Ａ４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子である式［Ａ１’］で表される化合物Ａ１’は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【００７７】
【化５】
2015214492.tif 000006
【００７８】
（式中、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｅ、Ｒ４及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＡｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロなどで置換されていてもよいフェニルを意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００７９】
４−ピペリジルカルボン酸類ａ２３は、例えば、国際公開第2010/117323号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００８０】
［Ａ−２０工程］
本工程は化合物ａ２３を種々の活性化試薬又は縮合剤でカルボニル部位を活性化し、化合物ａ２８を反応させることにより、チオエステルａ２４を得る工程である。その際の反応温度は-７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される活性化試薬は好ましくはオギザリルクロライドが挙げられる。また、本工程において使用される縮合剤は種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。
【００８１】
［Ａ−２１工程］
本工程は化合物ａ２４に、適当な溶媒中、パラジウム触媒、銅錯体、リン配位子存在下、ボラン酸ａ２９と反応させることにより、化合物ａ２５を得る工程である。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用されるパラジウム触媒は、好ましくはトリスジベンジリデンアセトンビスパラジウムが挙げられ、銅錯体は好ましくはチオフェンカルボン酸銅が挙げられる。リン配位子として、好ましくは亜リン酸トリエチルが挙げられ、溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応として、例えば、Journal of the American Chemical Society 2007, 129(5), 1132-1140、Journal of the American Chemical Society 2007, 129(51), 15734-15735などに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
【００８２】
［Ａ−２２工程］
本工程は化合物ａ２５を上記Ａ−１０工程に準じた条件で化合物ａ２６へ変換する工程である。
【００８３】
［Ａ−２３工程］
本工程は上記Ａ−２２工程で得られた化合物ａ２６を上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物ａ２７へ変換する工程である。
【００８４】
［Ａ−２４工程］
本工程は化合物ａ２７を上記Ａ−６工程に準じた条件で化合物Ａ１’へ変換する工程である。
【００８５】
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【００８６】
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００８７】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。
【００８８】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００８９】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【００９０】
本発明の化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【００９２】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
【００９３】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００９４】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
【００９５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄで付記する。
【００９６】
測定条件Ａ
検出機器：APIシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H2O、Ｂ液：0.05 % TFA／MeOH
Ｇｒａジｅｎｔ Ｃｏｎジｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear graジent）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
【００９７】
測定条件Ｂ
検出機器, ＨＰＬＣ：LCMS-2010EV (島津社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate (3μM, 2.1×30 mm) (Welch Materials社製)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019 % TFA／H2O、Ｂ液：0.038 % TFA／MeOH
Ｇｒａジｅｎｔ Ｃｏｎジｔｉｏｎ：
0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10〜20：80（linear graジent）
1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【００９８】
測定条件Ｃ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer（40eV）
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR（S-5μm，4.6 mm×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035 % TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａジｅｎｔ Ｃｏｎジｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝99：1
4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【００９９】
測定条件Ｄ
検出機器：島津 LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex（1.7μm C18，50 mm×2.10 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａジｅｎｔ Ｃｏｎジｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
0.0-1.9分；Ａ／Ｂ＝99：1
1.9-3.0分；Ａ／Ｂ＝30：70
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【実施例】
【０１００】
参考例１
3-(ピペリジン-4-イル)-7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール
【０１０１】
【化６】
2015214492.tif 000007
【０１０２】
ａ）ベンジル ４−［（フェニルスルファニル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｑ１）の製造
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（2.63 g）のジクロロメタン溶液（30 mL）に０℃にて、オキサリルクロライド（1.33 mL）を滴下した。反応溶液に室温下、少量のＤＭＦ溶液を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、ＴＨＦ（30 mL）、チオフェノール（1.02 mL）及びトリエチルアミン（4.50 mL）を添加し、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより化合物Ｑ１（3.15 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：7.24-7.48 (10H, brm), 5.11 (2H, s), 4.18 (2H, br), 2.92 (2H, m), 2.73 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.73 (2H, m).
【０１０３】
ｂ）ベンジル 4-{[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物Ｑ２）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｑ１（1.32 g）のテトラヒドロフラン溶液（28 mL）に、[2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボラン酸（1.00 g）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（0.85 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（0.339 g）及び亜リン酸トリエチル（61 mg）を加え、３０℃にて窒素雰囲気下、１日間攪拌した。反応終了後、セライト濾過し、得られたろ液を酢酸エチル−水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより化合物 Ｑ２（897 mg）を得た。
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) : 7.69 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.36-7.19 (6H, m), 5.12 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.25 (1H, s), 2.97 (2H, s), 1.91 (2H, s), 1.65 (2H, s).
【０１０４】
ｃ）ベンジル 4-(7-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物Ｑ３）の製造
化合物Ｑ２（885 mg）のピリジン溶液（4 mL）にヒドラジン１水和物（400 mg）を加え、マイクロウエーブ照射下、１５０℃で４時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより化合物Ｑ３（765 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.29 (6H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 4.32 (2H, brs), 3.26 (1H, m), 3.02 (2H, brs), 2.01-1.96 (4H, m).
【０１０５】
ｄ）3-(ピペリジン-4-イル)-7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール（参考例１）の製造
化合物Ｑ３（760 mg）のエタノール（10 mL）溶液に水酸化パラジウム／炭素 （100 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、参考例１（526 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.23-3.31 (3H, m), 2.87 (2H, m), 1.95-2.12 (4H, m).
【０１０６】
参考例２
7-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール・２塩酸塩
【０１０７】
【化７】
2015214492.tif 000008
【０１０８】
ａ）2-ブロモ-6-メチルベンゼンジアゾニウム・テトラフルオロホウ素酸塩（化合物Ｑ４）の製造
2-ブロモ-6-メチルアニリン（4.17 g）の水（41 ml）懸濁液に、濃塩酸（11.3 mol/L, 5.95 mL）を添加した。反応懸濁液に、−３℃にて亜硝酸ナトリウム水溶液（3.09 g, 水 18 mL）を滴下後、−３℃にて 30 分間攪拌した。氷冷下、テトラフルオロホウ素酸ナトリウム水溶液（7.38 g, 水 18 mL）を添加後、常温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥させることにより化合物Ｑ４（4.55 g）を得た。
【０１０９】
ｂ）7-ブロモ-1H-インダゾール（化合物Ｑ５）の製造
化合物Ｑ４（4.55 g）のクロロホルム懸濁液（45 mL）に酢酸カリウム（3.91 g）、18-クラウン-6 (0.42 g) を加え、室温にて１日間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより化合物Ｑ５（2.61 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０１１０】
ｃ）7-ビニル-1H-インダゾール（化合物Ｑ６）の製造
上記の実験で得られた化合物 Q５（2.61 g）、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン（3.49 g）、炭酸セシウム（12.89 g）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド（1.93 g）のジオキサン（80 mL）-水（20 mL）反応溶液を窒素雰囲気下、90℃にて15時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、酢酸エチル−水で分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１） で精製することにより化合物 Q６ (1.44 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.13 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 17.8 Hz, 11.5 Hz), 5.86 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.53 (1H, d, J = 11.5 Hz).
【０１１１】
ｄ）7-エチル-1H-インダゾール（化合物Ｑ７）の製造
化合物Ｑ６（1.57 g）のエタノール（50 mL）溶液に水酸化パラジウム／炭素 （160 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、化合物 Q７（1.50 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.11 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０１１２】
e）7-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール（化合物Ｑ８）の製造
化合物Ｑ７（1.49 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、氷冷下、水酸化カリウム（1.14 g）及びヨウ素（3.10 g）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより化合物 Q８ (2.27 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０１１３】
ｆ）tert-ブチル 4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート（化合物Ｑ９）の製造
化合物 Ｑ８（1.13 g）、tert-butyl 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.80 ｇ）、炭酸水素ナトリウム（697 mg）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（291 mg）、イソプロパノール（12 mL）及び水（4 mL）の混合液をマイクロウェーブ照射下１４０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝1：１）で精製することにより化合物 Q９ (2.16 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1.0H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.52 (1H, brs), 4.18 (2H, brs), 3.68 (2H, m), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, brs), 1.49 (9H, s), 1.37 (4H, t, J = 7.6 Hz).
【０１１４】
ｇ）tert-ブチル 4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（化合物Ｑ１０）の製造
化合物 Ｑ９（1.23 g）のエタノール（45 mL）溶液に、酸化白金（215 mg）を加え、水素雰囲気下2日間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して、化合物 Ｑ１０（1.82 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.24 (2H, brs), 3.24 (1H, s), 2.92-2.82 (4H, m), 2.06-1.90 (4H, m), 1.53-1.41 (11H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０１１５】
ｈ）7-エチル-3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール・２塩酸塩（参考例２）の製造
化合物 Ｑ１０（1.82 g）のクロロホルム（28 mL）溶液に４ mol/L 塩化水素／ジオキサン溶液（6.90 mL）を加え、室温にて２０時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶をろ取することで、参考例２（1.66 g）を得た。
【０１１６】
実施例１
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル){4-[7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メタノン
【０１１７】
【化８】
2015214492.tif 000009
参考例１（285 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（280 mg）とＨＯＢｔ（196 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁溶液（5.0 mL）にジイソプロピルエチルアミン (700 μL) 及び テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（130 mg）を加えて、室温で10時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製することにより実施例１（186 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：10.11 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.72 (1H, m), 4.07 (3H, m), 3.48 (2H, m), 3.33 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.14 (2H, brs), 1.97 (4H, brs), 1.63 (4H, m).
【０１１８】
実施例２
[4-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル](5-フルオロピリジン-2-イル)メタノン
【０１１９】
【化９】
2015214492.tif 000010
【０１２０】
参考例２（45 mg）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（43 mg）とＨＯＢｔ（30 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁溶液（1.5 mL）にジイソプロピルエチルアミン (105 μL) 及び 5-フルオロピコリン酸（20 mg）を加えて、室温で1日間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製することにより実施例２（32 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.06 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.37-3.22 (2H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.06 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz).
【０１２１】
実施例３〜７５
対応する原料化合物を用いて実施例１又は２と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１２２】
【表１】
2015214492.tif 000011
【０１２３】
【表２】
2015214492.tif 000012
【０１２４】
【表３】
2015214492.tif 000013
【０１２５】
【表４】
2015214492.tif 000014
【０１２６】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１２７】
試験例１ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin（cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomeジcals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、1μｇ／ｍＬ Geneticin、5μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks（cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍmol/L Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）Buffer（pH 7.4）、F-10 Nutrient Mixture（Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384ｗｅｌｌプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Maジson，WI，USA）を終濃度４μmol/Lとなるように添加し（15μL/well）、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
【０１２８】
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mmol/L HEPES／0.2％BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
【０１２９】
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲｌｕ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲｌｕ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表２に示す。
【０１３０】
【表５】
2015214492.tif 000015
【０１３１】
表２に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例２４、２８、２９及び３６は、より強いＰＡＭ活性を示した。
【０１３２】
試験例２．溶解度試験
化合物の pH=7.4 及び pH=1.2の緩衝液に対する溶解度を測定した。pH=7.4の各等張緩衝液は1.75% Na2HPO4と5.53%クエン酸水溶液をpHメーターでモニターしながら混合し作成した。pH=1.2の緩衝液（局方１液）は局方に従い調製した。定量はWaters社製 HPLC を用いて行った。実施例化合物を用いて、試験例２に従って行った溶解度試験の結果を以下に示す。
【０１３３】
【表１】
2015214492.tif 000016
【０１３４】
本発明の化合物は比較的良好な溶解度を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患、常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
【配列表】
2015214492000001.app