(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒト薬物送達系の医薬組成物に好適な５型ホスホジエステラーゼ阻外剤でありＥＤの治療に用いられるタダラフィルの新規結晶形の提供。【解決手段】タダラフィルとシュウ酸、マロン酸、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸エステルおよびフェニルアルカン酸から選択される共形成成分とを含む結晶性分子複合体。タダラフィルとシュウ酸との分子複合体、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との分子複合体、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との分子複合体、タダラフィルとマロン酸との分子複合体、タダラフィルとメチルパラベンとの分子複合体及びタダラフィルとプロピルパラベンとの分子複合体等。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィルと共形成成分とを含む、タダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項２】
前記共形成成分が短鎖乃至中度鎖の有機酸、アルコールおよびアミンからなる群から選択される、請求項１に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項３】
前記複合体中の共形成成分のモル比が１：３〜３：１の範囲である、請求項１に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項４】
タダラフィルとシュウ酸との分子複合体、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との分子複合体、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との分子複合体；タダラフィルとマロン酸との分子複合体；タダラフィルとメチルパラベンとの分子複合体；およびタダラフィルとプロピルパラベンとの分子複合体からなる群から選択される、タダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項５】
前記分子複合体が、８．８、１３．６、１５．６、１８．０、２０．８、２２．４および２５．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；９２１、１０３２、１２４１、１４４１、１６３７、１７８４および３３１６ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体。
【請求項６】
請求項５に記載のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記分子複合体が、７．９、１４．４、１７．７、１８．８、１９．５、２４．５および２５．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；８４９、９２１、１２７１、１４４１、１６０６、１６４７および１６７２ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体。
【請求項８】
請求項７に記載のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記分子複合体が、５．５、１０．１、１５．６、１９．５、２１．６、２３．０および２５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４８、９１９、１１４３、１４３２、１６４５、１７３７および３３２４ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体。
【請求項１０】
請求項９に記載のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記分子複合体が、１０．５、１３．５、１５．１、１６．８、１９．０、２４．０および２６．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４８、１０３７、１２４６、１６４９、１７６７、３０９１および３３５０ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体。
【請求項１２】
請求項１１に記載のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記分子複合体が、５．３、１１．６、１６．２、２０．４、２２．０、２４．２および２８．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４７、１２２５、１２６６、１４３２、１６４６、１７０６および３３４３ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体。
【請求項１４】
前記分子複合体が、５．２、１０．５、１５．３、１８．７、２０．６、２２．０および２４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４７、１０９８、１２７１、１４３３、１６４５、１７００および３３３８ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項４に記載のタダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体。
【請求項１５】
請求項１３及び１４にそれぞれ記載のタダラフィルとメチルパラベンおよびプロピルパラベンとの結晶性分子複合体ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年２月２６日に出願された米国特許仮出願第６１／２０８，６２４号に対する優先権を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、薬物タダラフィルの新規の結晶形ならびにこれらの調製および使用方法に関する。１つ以上のこれらの形態は、様々な薬物送達系において医薬組成物中の固体剤形として使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
タダラフィルは、（６Ｒ−ｔｒａｎｓ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンとして知られ、３８９．４１ｇ／モルの分子量を表す式Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４を有し、化学構造：
【化１】
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によって表される。タダラフィルは、もともとＩＣＯＳによって１９９４年に開発され、後に２００７年にＩＣＯＳを吸収したＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社との共同作業によって上市された。タダラフィルは水にほとんど溶けない白色固体粒子物質であり、テトラヒドロフランおよびクロロホルム中でやや難溶であるが、ジオキサンには可溶である。タダラフィルは、ｎ−オクタノール／緩衝液ｐＨ７．４中で見かけの分配係数（ｌｏｇＰ）ａｐｐ＝１．７を有する。
【０００４】
Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）の商品名で勃起障害（ＥＤ）の治療のために現在使用されているタダラフィルは、ｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）に特異的な５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の阻害剤であり、陰茎の海綿体中の５型ホスホジエステラーゼを阻害することにより、海綿体中の神経末端および内皮細胞で一酸化窒素の効果を増強する。その結果、血管拡張、海綿体への血液の流入増加をもたらし、性的刺激を受けると続いて陰茎の勃起が起きる。タダラフィルはまた、肺高血圧症の治療としても、現在、研究されている。ＥＤ治療のために、タダラフィルは、必要に応じて５−２０ｍｇの範囲の用量を含む毎日の使用（２．５および５ｍｇ）のための錠剤として製造されている。Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）処方情報（２０１０年２月）を参照のこと。タダラフィル、タダラフィルを調製する方法、その治療上の使用、およびそれを含む医薬組成物は、米国特許第５，８５９，００６号、同第６，１４０，３２９号、同第６，８２１，９７５号、同第６，９４３，１６６号、同第７，１８２，９５８号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＥＤを治療するためにそれを使用する上での主な制約は、一つには水溶解度が非常に低いためであり得るが、タダラフィルは、食物摂取に無関係に、平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに０．５〜６時間（Ｔｍａｘ）を要するという事実である。したがって、水溶解度と、それに続いて溶解速度を高めることは、Ｔｍａｘを短縮し、作用開始をより迅速にすることができる。さらに、このことは、胃腸管中の滞在時間を短縮させて、胃腸膜との長い接触によって望ましくない副作用を生じる可能性を低減させる。
【０００６】
タダラフィルの様々な結晶多形は文献に開示されている（例えば米国特許出願第２００６／０１１１５７１Ａ１号参照）。それぞれアセトンおよびメチルエチルケトン溶媒和物であるＩＩ形およびＩＩＩ形を含む、８種の多形体が知られている。
【０００７】
一般に、医薬組成物中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶および／または塩を包含する様々な相異なる化学的形態で調製することができる。そのような化合物はまた、同一の化学組成の相異なる物理的形態に調製することもできる。例えば、これらは非晶質であってもよく、相異なる結晶形（多形体）を有していてもよく、および／またはもとのＡＰＩの化学組成と変わらない、相異なる溶媒和状態または水和状態で存在してもよい。薬学的に有用な化合物の新規の結晶形の発見は、物理化学的特性、続いてそのような化合物の臨床性能を改善する機会を提供することができる。さらに、それによって、例えば、標的／持続放出特性またはより高い物理安定度に起因した改善された貯蔵寿命、改善された粒子サイズまたは粒度分布、または下流での加工をより容易にするかまたはさらにその送達経路を変えるための粉末の流動性および取り扱いを有する、ＡＰＩの薬学的剤形を設計するための入手可能な一連の供給源が拡がる。
【０００８】
例えば、同一化学組成の結晶形（多形体）は互いに異なる水溶解度を有し得るが、多形体は、通常、熱力学的に安定なほど溶けにくくなる。さらに、ＡＰＩの多形体はまた、固相安定性、より高い貯蔵寿命、生物学的利用能、粒子形態学、蒸気圧、密度、色度、融点および圧縮性などの物理化学的性質において異なることがある。しかし、所望の多形体を一貫して生み出すのは時に困難であるか、または、これらの水溶解度はほとんど改善されないか、または、すべての多形の特性評価は困難であり得る。さらに、発見される多形体が１つのみである場合には、ＡＰＩの物理化学的性質を操作し改善する機会はより少なくなる。これらの制約は、使用可能な剤形へのＡＰＩ製剤化に悪影響を及ぼすか、またはＡＰＩ開発の放棄さえ製薬会社に強い得る。
【０００９】
したがって、そのような制約に取り組み、水溶解度、溶解速度、生物学的利用能、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、固相安定性、貯蔵寿命、下流での加工性（例えば流動性、圧縮性、脆弱度、粒子サイズおよび粒度分布）、非晶性化合物の結晶化などのＡＰＩの特性を高め、多形の変化を減少させ、毒性を低減することができる共結晶などの新規の結晶性分子複合体、味覚マスキングおよび／またはその生産および製造法の効率化を生み出すことは高く評価されよう。固体剤形の経口送達のためには、薬物物質の新規の結晶形が、そのような改善された特性、特に増加した水溶解度および固相安定性を有することはしばしば有利である。また、そのような固体形態の溶解速度を上げ、生物学的利用能を増し、より迅速な開始を提供して治療効果を早めることが一般に望ましい。さらに、対象に投与された場合、用量対用量（dose-for-dose）の基準で他の既存の形態と比較して、ピーク血漿レベルにより速く達し、治療上の血漿中濃度がより長く持続する結晶形を有することが有用である。
【００１０】
タダラフィルの低い水溶解度と関係する制約ゆえに、よい早い開始を達成するかまたは可能ならその臨床特性を改善するために経口投与での使用のために製剤化することができる水溶解度を含む物理化学的性質が改善された新規の形態を開発する必要がある。
【００１１】
溶解速度を改善し、Ｔｍａｘを短くし、迅速な開始を達成し、胃腸管中の滞在時間を短縮することができる、結晶性分子複合体、例えば、それらの共結晶を含むタダラフィルの新規の結晶形を生成することにより、これらの制約に取り組むことは可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、水溶解度、溶解速度を改善するおよび／またはＴｍａｘを短縮することができるタダラフィルの新規の組成物および結晶形の生成に関する。本発明の一態様は、共結晶などのタダラフィルの新規の結晶性分子複合体、およびそのような物質を含有する混合物を含む。さらに、本発明は、そのような複合体、および薬学剤形中のＡＰＩ（医薬品有効成分）として好適なタダラフィルの結晶性分子複合体の組成物を調製する方法をさらに含む。本開示に関係する特定の分子複合体は、タダラフィルと、シュウ酸、４−ヒドロキシ安息香酸、マロン酸、３−フェニルプロパン酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベンとの複合体を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明の前述の特色および利点ならびに他の特色および利点は、添付の図面を参照して以下の詳細な説明からより明白になるであろう。そのような記載は、本発明の例示であり、限定されるものではない。図面および実施例によって記載されたものを包含する本文中に開示されたタダラフィル形態の容易に理解できる変形は、本開示の当業者には明らかであり、また、そのような変形は本発明の一部であると考える。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】タダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図２】タダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体（１：２）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図４】タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体（１：２）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図６】タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図７】タダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図８】タダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図９】タダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図１０】タダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図１１】タダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図を示す図である。
【図１２】タダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、タダラフィルの共結晶などの新規の結晶性分子複合体を提供し、その物理化学的特性および可能な臨床特性を改善する。例えば、上に論じたように、新規の結晶形は、タダラフィルの水溶解度を改善することができる場合、特に有利である。さらに、新規の結晶形で付与される結晶特性は、生物学的利用能が改善され、かつ、その血漿中濃度および／または血清濃度が改善されて、そのことが経口送達された製剤に対して特に有利な場合に有用である。
【００１６】
多くの新規のタダラフィル結晶形が本明細書において合成され、特性評価され、開示されている。新規のタダラフィル結晶形は、タダラフィルについて当該技術分野で知られているような薬学的剤形に製剤化し、その治療上の使用のために投与することができる。本明細書において述べられる技法および手法は、当業者によってさらに使用されて、これらの容易に分かる変形を調製することができるが、該変形は本発明の開示の一部と考えられる。
【００１７】
したがって、第１の態様において、本発明は、タダラフィルと共形成成分（co-former)との結晶性分子複合体に関する。共形成成分は、短鎖、短鎖乃至中度鎖の有機酸、例えば、シュウ酸またはマロン酸；ヒドロキシ安息香酸またはヒドロキシ安息香酸エステル、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、メチルパラベン、プロピルパラベン（例えばｎ−プロピルパラベン、イソプロピルパラベン）；またはフェニルアルカン酸、例えば、３−フェニルプロパン酸などであってよい。他の可能な共形成成分は、米国特許第７４５２５５５号および米国特許出願第２００３／０２２４００６Ａ１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。分子複合体中の共形成成分のモル比は、１：３〜３：１、好ましくは１：２〜２：１の範囲であってもよい。結晶性分子複合体は、乾式粉砕または溶媒粉砕（solvent grinding)、単一または混合溶媒系における溶液の加熱、スラリー化または溶媒蒸発などの公知の技法を使用して調製することができる。
【００１８】
一態様において、本発明は、タダラフィルとメチルパラベンとの１：１結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルとメチルパラベンとの１：１結晶性分子複合体は、乾式粉砕によってまたは溶媒スラリー中で調製することができる。タダラフィルとメチルパラベンとが共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶性分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００１９】
本発明の別の態様は、タダラフィルとプロピルパラベンとの１：１結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルとプロピルパラベンとの１：１結晶性分子複合体は、乾式粉砕によってまたは溶媒スラリー中で調製することができる。タダラフィルとメチルパラベンが共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶性分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００２０】
本発明の別の態様は、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との１：２結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との１：２結晶性分子複合体は、乾式粉砕によってまたは溶媒スラリー中で調製することができる。タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸が共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶質の分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００２１】
本発明の別の態様は、タダラフィルとマロン酸との１：１結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルとマロン酸との１：１結晶性分子複合体は、乾式粉砕によってまたは溶媒スラリー中で調製することができる。タダラフィルとマロン酸が共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶質の分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００２２】
本発明の別の態様は、タダラフィルとシュウ酸との１：１結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルとシュウ酸との１：１結晶性分子複合体は乾式粉砕によって調製することができる。タダラフィルとシュウ酸とが共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶性分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱、溶媒スラリー化または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００２３】
本発明の別の態様は、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との１：１結晶性分子複合体に関する。下記の実施例において示されるように、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との１：１結晶性分子複合体は、乾式粉砕によってまたは溶媒スラリー中で調製することができる。本発明の別の態様は、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸とをアセトニトリル中に溶解し溶媒混合物を蒸発させることにより、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体を提供する。タダラフィルと３−フェニルプロパン酸とが共結晶化することが示されたように、本発明のこの結晶性分子複合体も、溶媒粉砕、単一または混合溶媒系における溶液の加熱または溶媒蒸発などの、しかしこれらに限定されない、当該技術分野で公知の他の技法によって調製することができる。
【００２４】
本発明の別の態様は、上記のタダラフィルの結晶性分子複合体、および特定の具体例として、異なる経路を介して人の身体に送達することができる医薬製剤に好適である、４−ヒドロキシ安息香酸、マロン酸、シュウ酸、３−フェニルプロパン酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベンとの結晶性分子複合体を提供する。結晶性分子複合体に加えて、そのような医薬製剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の従来の賦形剤および添加剤を包含するが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される担体を包含してもよい。本発明の結晶性タダラフィル分子複合体およびこれらを含有する医薬製剤は、タダラフィル自体について知られているのと同一の療法において使用されてもよい。タダラフィルの医薬製剤、その治療上の使用および治療の方法は、上に述べたように米国特許第５，８５９，００６号、同第６，１４０，３２９号、同第６，８２１，９７５号、同第６，９４３，１６６号および同第７，１８２，９５８号に記載されている。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例は本発明を例証するが、その範囲を限定するものではない。
【００２６】
本開示のすべての実験において使用される出発物質としてのタダラフィルは、中国Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｐｉｆｏｃｕｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．によって供給され、９９．９％の公称化学純度を有する。結晶度を改善し、固相特性を妨害する恐れがある疑わしい物理的不純物を取り除くためには、ＴＨＦなどの溶媒からの再結晶によるさらなる精製が必要であった。
【００２７】
実施例１：タダラフィルとシュウ酸との複合体（１：１）の調製
【００２８】
タダラフィル１２０ｍｇをシュウ酸２８ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル２０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００２９】
実施例２：タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との複合体（１：２）の調製
【００３０】
タダラフィル１２３．２ｍｇを４−ヒドロキシ安息香酸８８．３ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル４０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００３１】
実施例３：スラリー法によるタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との複合体（１：２）の調製
【００３２】
タダラフィル１０００ｍｇを、４−ヒドロキシ安息香酸７１０ｍｇおよびアセトニトリル５ｍＬとともにスラリー化した。スラリー化の後に集めた固体は乾燥し、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００３３】
実施例４：タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との複合体（１：１）の調製
【００３４】
タダラフィル１１０ｍｇを３−フェニルプロパン酸４２ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル２０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００３５】
実施例５：スラリー法による、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との複合体（１：１）の調製
【００３６】
タダラフィル５０ｍｇを、３−フェニルプロパン酸２８８．７５ｍｇおよびアセトニトリル１ｍＬとともにスラリー化した。スラリー化の後に集めた固体は乾燥し、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００３７】
実施例６：タダラフィルとマロン酸との複合体（１：１）の調製
【００３８】
タダラフィル１１０ｍｇをマロン酸３０ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル４０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００３９】
実施例７：スラリー法によるタダラフィルとマロン酸との複合体（１：１）の調製
【００４０】
タダラフィル２００ｍｇを、マロン酸２１２ｍｇおよびアセトニトリル１ｍＬとともにスラリー化した。スラリー化の後に集めた固体は乾燥し、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００４１】
実施例８：タダラフィルとメチルパラベンとの複合体（１：１）の調製
【００４２】
タダラフィル１００ｍｇをメチルパラベン３９ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル２０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００４３】
実施例９：スラリー法によるタダラフィルとメチルパラベンとの複合体（１：１）の調製
【００４４】
タダラフィル２００ｍｇをメチルパラベン１５６ｍｇおよびアセトニトリル１ｍＬとともにスラリー化した。スラリー化の後に集めた固体は乾燥し、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００４５】
実施例１０：タダラフィルとプロピルパラベンとの複合体（１：１）の調製
【００４６】
タダラフィル１００ｍｇをプロピルパラベン４６ｍｇとともに粉砕し、アセトニトリル２０μＬを固体混合物に加えた。粉砕後に集めた固体は、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００４７】
実施例１１：スラリー法によるタダラフィルとプロピルパラベンとの複合体（１：１）の調製
【００４８】
タダラフィル２００ｍｇをプロピルパラベン１８４ｍｇおよびアセトニトリル１ｍＬとともにスラリー化した。スラリー化の後に集めた固体は乾燥し、続く分析のためにねじ蓋バイアル中に保管した。
【００４９】
特性評価実施例
結晶形を観察するために使用する分析技術は、フーリエ変換ＦＴＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を含む。そのような分析技術において用いられる特定の方法論は、例示とみられるべきであり、データ収集の文脈において限定されるものではない。例えば、データを収集するために使用される特定の機器は変わってもよく、通常作業者の誤差または較正標準は変動することがあり、試料の調製法は変動することがある（例えばＦＴＩＲ分析用のＫＢｒディスクまたはヌジョールマル（Nujol mull)技法の使用）。
【００５０】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
共結晶生成物はすべて、Ｃｕ Ｋａ（λ＝１．５４０５６２Å）、４０ｋＶ、４０ｍＡを用いたＤ−８ Ｂｒｕｋｅｒ Ｘ線粉末回析で観察した。データは、０．０５°２θ刻みで１．０°／分の走査速度を使用して、連続走査方式で３〜４０°２θの角度範囲にわたり収集した。ピークは、°２θ±０．２°２θで報告する。
【００５１】
フーリエ変換ＦＴＩＲ分光法（ＦＴＩＲ）：ＦＴＩＲ分析は、固体ＡＴＲ付属品を装備したＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴＩＲ分析装置で実施した。ピークは、ｃｍ−１±１ｃｍ−１で報告する。
【００５２】
実施例１２：タダラフィルとシュウ酸との複合体（１：１）の特性評価
【００５３】
タダラフィルとシュウ酸との複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図は図１に示される。下記の表１は、図１のＰＸＲＤパターンからの代表的ピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図１に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００５４】
図２は、タダラフィルとシュウ酸との複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は、図２のＦＴＩＲスペクトルからの代表的ピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図２に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００５５】
実施例１３：タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との複合体（１：２）の特性評価
【００５６】
タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との複合体（１：２）のＰＸＲＤ回折図は図３に示される。下記の表１は、図３のＰＸＲＤパターンからの代表的なピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図３に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体（１：２）を特性評価するために使用することができる。
【００５７】
図４は、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との複合体（１：２）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は、図４のＦＴＩＲスペクトルからの代表的なピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図４に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体（１：２）を特性評価するために使用することができる。
【００５８】
実施例１４：タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との複合体（１：１）の特性評価
【００５９】
タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図は図５に示される。下記の表１は図５のＰＸＲＤパターンからの代表的なピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図５に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６０】
図６は、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は図６のＦＴＩＲスペクトルからの代表的なピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図６に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、 本発明のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６１】
実施例１５：タダラフィルとマロン酸との複合体（１：１）の特性評価
【００６２】
タダラフィルとマロン酸との複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図は、図７に示される。下記の表１は図７のＰＸＲＤパターンからの代表的なピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図７に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６３】
図８は、タダラフィルとマロン酸との複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は、図８のＦＴＩＲスペクトルから代表的なピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図８に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６４】
実施例１６：タダラフィルとメチルパラベンとの複合体（１：１）の特性評価
【００６５】
タダラフィルとメチルパラベンとの複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図は図９に示される。下記の表１は図９のＰＸＲＤパターンから代表的なピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図９に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６６】
図１０は、タダラフィルとメチルパラベンとの複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は図１０のＦＴＩＲスペクトルから代表的なピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図１０に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６７】
実施例１７：タダラフィルとプロピルパラベンとの複合体（１：３）の特性評価
【００６８】
タダラフィルプロピルパラベン複合体（１：１）のＰＸＲＤ回折図は、図１１中に示される。下記の表１は図１１のＰＸＲＤパターンから代表的なピークをリスト化している。表１の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図１１に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【００６９】
図１２は、タダラフィルとプロピルパラベンとの複合体（１：１）のＦＴＩＲスペクトルを示す。下記の表２は図１２のＦＴＩＲスペクトルからの代表的なピークをリスト化している。表２の代表的ピークまたはこれらのピークのサブセット、および図１２に示すピークまたはこれらのピークのサブセットは、本発明のタダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体（１：１）を特性評価するために使用することができる。
【表１】
2015134774.tif 000003
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年2月19日(2015.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィルと、シュウ酸、マロン酸、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸エステルおよびフェニルアルカン酸からなる群から選択される共形成成分とを含む、タダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項２】
前記複合体中の共形成成分のモル比が１：３〜３：１の範囲である、請求項１に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項３】
タダラフィルとシュウ酸との分子複合体、タダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との分子複合体、タダラフィルと３−フェニルプロパン酸との分子複合体；タダラフィルとマロン酸との分子複合体；タダラフィルとメチルパラベンとの分子複合体；およびタダラフィルとプロピルパラベンとの分子複合体からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体。
【請求項４】
前記分子複合体が、８．８、１３．６、１５．６、１８．０、２０．８、２２．４および２５．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；９２１、１０３２、１２４１、１４４１、１６３７、１７８４および３３１６ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体。
【請求項５】
前記分子複合体が、７．９、１４．４、１７．７、１８．８、１９．５、２４．５および２５．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；８４９、９２１、１２７１、１４４１、１６０６、１６４７および１６７２ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体。
【請求項６】
前記分子複合体が、５．５、１０．１、１５．６、１９．５、２１．６、２３．０および２５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４８、９１９、１１４３、１４３２、１６４５、１７３７および３３２４ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体。
【請求項７】
前記分子複合体が、１０．５、１３．５、１５．１、１６．８、１９．０、２４．０および２６．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４８、１０３７、１２４６、１６４９、１７６７、３０９１および３３５０ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体。
【請求項８】
前記分子複合体が、５．３、１１．６、１６．２、２０．４、２２．０、２４．２および２８．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４７、１２２５、１２６６、１４３２、１６４６、１７０６および３３４３ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体。
【請求項９】
前記分子複合体が、５．２、１０．５、１５．３、１８．７、２０．６、２２．０および２４．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折図；７４７、１０９８、１２７１、１４３３、１６４５、１７００および３３３８ｃｍ−１±１ｃｍ−１においてピークを有する赤外線スペクトル；または両方を特徴とする、請求項３に記載のタダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のタダラフィルの結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ｉ）請求項４に記載のタダラフィルとシュウ酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体；又は
ｉｉ）請求項５に記載のタダラフィルと４−ヒドロキシ安息香酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体；又は
ｉｉｉ）請求項６に記載のタダラフィルと３−フェニルプロパン酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体；又は
ｉｖ）請求項７に記載のタダラフィルとマロン酸との結晶性分子複合体および薬学的に許容される担体；又は
ｖ）請求項８に記載のタダラフィルとメチルパラベンとの結晶性分子複合体ならびに薬学的に許容される担体；又は
ｖｉ）請求項９に記載のタダラフィルとプロピルパラベンとの結晶性分子複合体ならびに薬学的に許容される担体、
を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2015134774000001.pdf