(57)【要約】      （修正有）【課題】熱ショック蛋白質９０（Ｈｓｐ９０）阻害剤及び哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）阻害剤を含む医薬品の組合せ、並びに増殖性障害を治療又は予防するためにその組合せを使用する方法の提供。【解決手段】（ａ）式（Ｉ）で表されるＨｓｐ９０阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ等、並びに（ｂ）エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９等のｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。2015134779.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、または薬学的に許容されるその塩もしく
はプロドラッグ
【化２０】
2015134779.tif 000021
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２１】
2015134779.tif 000022
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニ
ルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ
（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）
から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエ
チルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニ
ル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシド、４−
ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルと結合している−ＣＨ
２−であり］、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
【請求項２】
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、Ｃ
ＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ
０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が、式Ｉ’によるラパマイシン誘導体であり、
【化２２】
2015134779.tif 000023
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、請求項１に記載の医薬
品の組合せ。
【請求項４】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３
−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピ
リミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬品の組合
せ。
【請求項５】
（ａ）式（ＩＩＩ）によるＨｓｐ９０阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしく
はプロドラッグ
【化２３】
2015134779.tif 000024
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２４】
2015134779.tif 000025
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニ
ルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ
（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）
から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］
、
ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬品の組合せ。
【請求項６】
エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体を含む、請求
項５に記載の医薬品の組合せ。
【請求項７】
（ａ）
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、また
は薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであるＨｓｐ９０阻害剤と、
（ｂ）エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、
ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５また
はＯＳＩ０２７であるｍＴＯＲ阻害剤と
を含む、医薬品の組合せ。
【請求項８】
それを必要としている患者に、有効量の第１の医薬成分および第２の医薬成分を投与す
ることを含み、第１の医薬成分は、式（ＩＩＩ）による化合物、または薬学的に許容され
るその塩もしくはプロドラッグ
【化２５】
2015134779.tif 000026
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２６】
2015134779.tif 000027
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニ
ルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ
（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）
から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
−Ｒ９は、ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］
であるＨｓｐ９０阻害剤であり、
第２の医薬成分は、ｍＴＯＲ阻害剤である、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、Ｃ
ＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ
０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）による化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、また
は
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス（everlomius）、ラパマイシン、アスコマイシン、Ｃ
ＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ
０８０５５またはＯＳＩ０２７である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ’によるラパマイシン誘導体を投与することを含み、
【化２７】
2015134779.tif 000028
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、
ただし、
Ｘが＝Ｏであるとき、Ｒ２はＨ以外であり、
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ１はＣＨ３である、請求項１０に記載の方
法。
【請求項１３】
前記増殖性障害を治療することが、腫瘍、骨髄腫、白血病、血管新生、乾癬、再狭窄、
硬化性皮膚炎または線維症の治療である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投
与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、別々の組成物として投与される、
請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）による化合物およびｍＴＯＲ阻害剤が、順次に投与される、請求項８に記
載の方法。
【請求項１７】
増殖性疾患の治療的処置のために、それを必要としている患者に有効量のＨｓｐ９０阻
害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１８】
（ａ）第１の薬学的に許容される担体中に、式（Ｉ）によるＨｓｐ９０阻害化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２８】
2015134779.tif 000029
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは
式（Ｅ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化２９】
2015134779.tif 000030
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、エチルアミノカルボニ
ルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、プロピルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ
（＝Ｏ）−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）
から選択され、
Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］
を含む第１の医薬組成物、
ならびに（ｂ）第２の薬学的に許容される担体中に、ｍＴＯＲ阻害剤
を含む、キット。
【請求項１９】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、
ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシン、ＣＣＩ−７７９、Ａ
ＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５または
ＯＳＩ０２７である、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
増殖性疾患の治療における同時、並行、別々または順次的使用のための、
（ａ）Ｈｓｐ９０阻害化合物と、
（ｂ）
ｉ．  ＡＣＥ阻害剤；
ｉｉ．  アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｉｉ．  アジュバント；
ｉｖ．  副腎皮質アンタゴニスト；
ｖ．  ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉ．  アルキル化剤；
ｖｉｉ．  血管新生阻害剤；
ｖｉｉｉ．  血管新生抑制ステロイド；
ｉｘ．  抗アンドロゲン剤；
ｘ．  抗エストロゲン剤；
ｘｉ．  抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ．  抗白血病化合物；
ｘｉｉｉ．  代謝拮抗剤；
ｘｉｖ．  抗増殖性抗体；
ｘｖ．  アポトーシス誘発剤；
ｘｖｉ．  ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ．  オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．  アロマターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．  生物学的応答調節剤；
ｘｘ．  ビスホスホネート；
ｘｘｉ．  ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｘｉｉ．  カルシニューリン阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．  ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｘｉｖ．  ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｘｖ．  ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ．  ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉｉ．  タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホス
ファターゼ活性を標的とし／減少させる化合物、さらなる抗血管新生化合物または細胞分
化過程を誘発する化合物；
ｘｘｖｉｉｉ．  ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチロホスチンを制御するため
の制御剤；
ｘｘｉｘ．  シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｘ．  ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉ．  サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．  システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．  ＤＮＡインターカレーター；
ｘｘｘｉｖ．  ＤＮＡ鎖切断剤；
ｘｘｘｖ．  Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．  ＥＤＧ結合剤；
ｘｘｘｖｉｉ．  内分泌性ホルモン；
ｘｘｘｖｉｉｉ．  上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害す
る化合物；
ｘｘｘｉｘ．  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｌ．  Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｌｉ．  Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｘｌｉｉ．  ゴナドレリンアゴニスト；
ｘｌｉｉｉ．  グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｌｉｖ．  ヘパラナーゼ阻害剤；
ｘｌｖ．  血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤；
ｘｌｖｉ．  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．  副腎皮質ステロイドを含有するインプラント；
ｘｌｖｉｉｉ．  Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｌｉｘ．  インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌ．  ｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｌｉ．  微小管結合剤；
ｌｉｉ．  マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．  ＭＤＭ２阻害剤；
ｌｉｖ．  ＭＥＫ阻害剤；
ｌｖ．  メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；
ｌｖｉ．  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｌｖｉｉ．  モノクローナル抗体；
ｌｖｉｉｉ．  ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｉｘ．  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含めた）
；
ｌｘ．  ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ．  ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉ．  ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉｉ．  ホスファターゼ阻害剤；
ｌｘｉｖ．  光線力学療法；
ｌｘｖ．  白金剤；
ｌｘｖｉ．  タンパク質ホスファターゼ阻害剤（ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロ
シンホスファターゼ阻害剤を含めた）；
ｌｘｖｉｉ．  ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｘｖｉｉｉ．  ポリアミン合成阻害剤；
ｌｘｉｘ．  プロテオソーム阻害剤；
ｌｘｘ．  ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｘｘｉ．  タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻
害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロ
シンキナーゼ阻害剤を含めた）；
ｌｘｘｉｉ．  Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；
ｌｘｘｉｉｉ．  レチノイド；
ｌｘｘｉｖ．  リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ｌｘｘｖ．  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
ｌｘｘｖｉ．  Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉ．  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｖｉｉｉ．  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｌｘｘｉｘ．  ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｘｘ．  テロメラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉ．  トポイソメラーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｉｉ．  腫瘍細胞損傷アプローチ；
ｌｘｘｘｉｉｉ．  ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｌｘｘｘｉｖ．  ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｘｘｖ．  ＲＡＮＫＬ阻害剤；ならびにそれらの混合物
からなる群から選択される１種または複数の医薬活性剤と
の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月２８日に出願された欧州特許出願第０８１７０２７９．７
号、２００８年１１月２８日に出願された同第０８１７０２８７．０号、２００８年１１
月２８日に出願された同第０８１７０２４６．６号、２００８年１１月２８日に出願され
た同第０８１７０２３０．０号（４つの出願の全ての内容は、参照により組み込まれてい
る）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物、および増殖性疾
患、さらに具体的には哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）キナーゼ依存性疾患の治療の
ためのこのような組成物の使用を対象とする。
【０００３】
増殖性疾患患者のための治療法の多数の選択肢に関わらず、有効で安全な抗増殖剤、お
よび併用療法におけるそれらの使用が必要とされている。
【０００４】
下記で定義するような少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害化合物および少なくとも１種の
ｍＴＯＲ阻害剤を含む組合せは、固形腫瘍、骨髄腫、白血病、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚
炎および線維症を含むがこれらに限定されない増殖性障害に対して有益な効果を有するこ
とが今や見出された。
【０００５】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、抗癌標的として認識されている。Ｈｓｐ
９０は、クライアントタンパク質の立体配座の安定性、形状および機能を確実にする分子
シャペロンとして機能する広範に分布する非常に豊富な（総細胞タンパク質の１〜２％）
必須タンパク質である。
【０００６】
ストレスタンパク質の中で、Ｈｓｐ９０は、大部分のポリペプチドの生合成のために必
要とされないため独特である（Ｎａｔｈａｎら、１９９７）。クライアントタンパク質と
また称されるその細胞の標的は、増殖制御、細胞生存および組織発達において決定的な役
割を果たす立体配置的に不安定なシグナル伝達因子である（ＰｒａｔｔおよびＴｏｆｔ、
２００３）。Ｈｓｐ９０のその内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害は、Ｈｓｐ９０−クライア
ントタンパク質の相互作用を混乱させ、ユビキチンプロテアソーム経路によるそれらの分
解をもたらす。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のサブセット（Ｒａｆ、ＡＫＴ、ホス
ホ−ＡＫＴ、ＣＤＫ４およびＥＧＦＲファミリー（ＥｒｂＢ２を含めた）など）は、癌細
胞において重要な過程である細胞増殖、分化およびアポトーシスに決定的に関与している
発癌性シグナル伝達分子である。１つまたは複数の腫瘍性タンパク質の分解は、Ｈｓｐ９
０阻害剤によって観察される抗腫瘍効果を生じさせると考えられている。
【０００７】
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは、４種のメンバー：Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９
０β（両方ともサイトゾル中）、ＧＲＰ９４（小胞体中）、およびＴＲＡＰ１（ミトコン
ドリア中）から成る（Ｃｓｅｒｍｅｌｙら、１９９８）。Ｈｓｐ９０は、総タンパク質の
約１％〜２％を構成する最も豊富な細胞シャペロンである（ＪａｋｏｂおよびＢｕｃｈｎ
ｅｒ、１９９４）。
【０００８】
それらのＮ末端ドメインにおいて保存されているＡＴＰ−結合部位を有する（Ｃｈｅｎ
ｅ、２００２）Ｈｓｐ９０シャペロンは、ＤＮＡギラーゼ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナ
ーゼおよびＭｕｔＬ（ＧＨＫＬ）サブファミリーとして知られている小さなＡＴＰアーゼ
サブファミリーに属する（ＤｕｔｔａおよびＩｎｏｕｙｅ、２０００）。Ｈｓｐ９０のシ
ャペロン（フォールディング）活性は、単離した酵素については弱いそのＡＴＰアーゼ活
性によって決まる。しかし、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は、コシャペロンとして知ら
れているタンパク質との会合によって増強されることが示されてきた（Ｋａｍａｌら、２
００３）。したがってインビボで、Ｈｓｐ９０タンパク質は、大きな動的タンパク質複合
体のサブユニットとして作用する。Ｈｓｐ９０は真核細胞生存に必須であり、多くの腫瘍
において過剰発現している。
【０００９】
ｍＴＯＲ阻害剤による癌細胞の処理は、生存促進性タンパク質であるホスホ−ＡＫＴの
アップレギュレーションをもたらし得る（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ、２００６）。ホスホ−ＡＫ
Ｔは、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるため、Ｈｓｐ９０阻害剤による平行処理
は、ｍＴＯＲ阻害剤によって誘発されるホスホ−ＡＫＴのアップレギュレーションを防止
または減少させ、抗腫瘍効果の増加を生じさせる。
【００１０】
発明の概要
実施形態において、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に、成分（
ａ）および（ｂ）を含み、成分（ａ）は、式（Ｉ）による化合物、またはその立体異性体
、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００１１】
【化１】
2015134779.tif 000002
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではなく、
成分（ｂ）は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【００１２】
式（Ｉ）による化合物は、薬学的に許容される担体中にｍＴＯＲ阻害剤と合わせてもよ
い。増殖性疾患を治療する方法において、有効量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要
としている患者に、一緒にまたは別々に、同時または順次に、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わ
せて投与し得る。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、第１の医薬成分として式（ＩＩＩ）の化合物、ま
たはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第
２の医薬成分としてｍＴＯＲ阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容
される塩、もしくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
【００１４】
【化２】
2015134779.tif 000003
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学
的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供し、
【００１６】
【化３】
2015134779.tif 000004
式中、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）について上記
で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が
水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシ
フェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプ
ロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリ
ル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはメトキシである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個または２
個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノ
リニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から
選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１
個または２個の置換基で置換されている。
【００２６】
他の実施形態において、Ｒ６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−
イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニ
ル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオ
ロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−
イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、
２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル
、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ
−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキ
シフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオ
ロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−
メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル
フェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４
−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキ
シ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピ
リジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２
−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル
−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトア
ミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピ
ラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−
フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ
−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン
−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３
−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−
イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−
ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル
、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、
４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２
−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４
−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル
−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジ
ン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチ
ル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル
−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チ
オフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６
−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−
２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキ
シ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５
−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イ
ル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−
イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−
トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−
クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリ
ジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、
６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ
−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｄ）のイソオキサゾール誘導体、ならびにその位置異性体、および
それらの塩、溶媒和物および水和物、およびそのプロドラッグなどのＨｓｐ９０阻害剤の
使用に関し、
【００２８】
【化４】
2015134779.tif 000005
式中、各Ｒは、独立して任意選択の置換基を表し、Ｒ３は、カルボキサミド基を表す。
【００２９】
本発明の組合せには、セリン／トレオニン（theronine）ｍＴＯＲキナーゼの活性／機
能を標的とし、減少させ、または阻害する化合物が含まれる。このような化合物は「ｍＴ
ＯＲ阻害剤」と称され、これらに限定されないが、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバ
ーを標的とする／阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＲＡＤ、ラパマイシ
ン（シロリムス）およびその誘導体／類似体（エベロリムスまたはＲＡＤ００１など）が
含まれる。シロリムスはまた、名称ＲＡＰＡＭＵＮＥとして知られており、エベロリムス
またはＲＡＤ００１は、名称ＣＥＲＴＩＣＡＮとして知られている。ｍＴＯＲキナーゼフ
ァミリーのメンバーを標的とする／阻害する他の化合物、タンパク質または抗体には、Ｃ
ＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、およびアスコマイシン（ＦＫ５０６のエチ
ル類似体である）が含まれる。また含まれるのは、ＡｒｉａｄからのＡＰ２３５７３およ
びＡＰ２３８４１である。
【００３０】
好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、ラパマイシン、アスコマイシンおよびラパ
マイシン誘導体である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞中での、エベロリムス（ＲＡＤ００１）および化合物１と組み合わせたエベロリムス（ＲＡＤ００１）の存在下の、Ａｋｔリン酸化レベルを示す。
【図２】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞中での、エベロリムス（ＲＡＤ００１）および化合物１と組み合わせたエベロリムス（ＲＡＤ００１）の存在下の、ＡＫＴリン酸化レベルを示す。
【００３２】
発明の詳細な説明
下記の定義を、本発明をより理解するために提供する。
【００３３】
「アルキル」または「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和ヒドロカル
ビル基を意味する。したがって、この語句には、直鎖アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル
、ドデシルなど）が含まれる。この語句にはまた、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、これ
らに限定されないが、例示として提示する下記−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（
ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）
３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ
（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を含めたもの、ならび
にその他が含まれる。したがって。「アルキル基」という語句には、第一級アルキル基、
第二級アルキル基、および第三級アルキル基が含まれる。好ましいアルキル基には、１〜
１２個、１〜６個、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含
まれる。
【００３４】
「アルキレン」または「非置換アルキレン」とは、「アルキル」について上で述べたの
と同じ残基を意味するが、２個の結合点を有する。例示的アルキレン基には、エチレン（
−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレ
ン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）が含まれる。
【００３５】
「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結
合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する
。好ましいアルケニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分岐状アルケニル基が含まれる。
【００３６】
「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結
合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する
。好ましいアルキニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分岐状アルキニル基が含まれる。
【００３７】
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキ
ル置換基を意味する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
好ましいシクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する。
【００３８】
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の環炭
素−炭素二重結合を有する単環式または多環式アルキル置換基を意味する。好ましいシク
ロアルケニル基は、５〜７個の炭素原子を有し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニ
ルが含まれる。
【００３９】
「置換アルキル」とは、炭素（複数可）または水素（複数可）への１個または複数の結
合が、これらに限定されないが、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素
原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニル、および
スルホキシド基などの基における硫黄原子；アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリール
アミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエ
ナミンなどの基における窒素原子などの、非水素原子または非炭素原子への結合によって
置き換えられている、上記定義のようなアルキル基を意味する。置換アルキル基にはまた
、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、ヘテロ原
子（オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；またはイミン
、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素など）への高次結合（例
えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている基が含まれる。置換アルキ
ル基には、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル
基への結合によって置き換えられているアルキル基がさらに含まれる。好ましい置換アル
キル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、フルオロ
、クロロ、またはブロモ基への１個または複数の結合によって置き換えられているアルキ
ル基が含まれる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフ
ルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、置
換アルキル基が、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含有するように
、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、酸素原子への結合によって置き
換えられているものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換
もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキ
ル基が含まれる。また他の好ましい置換アルキル基には、炭素（複数可）原子または水素
（複数可）原子への１個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられているものが含まれる。置換
アルキルの例は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）
３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２
ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであ
る。置換アルキルの置換基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、
−ＯＣＦ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）
２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ
２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（
＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、およびハロ
である。
【００４０】
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するよう
に、非置換アルケニル基に対して同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素原子
または非水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、お
よび非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素
に結合しているアルケニル基が含まれる。
【００４１】
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するよう
に、非置換アルキニル基に対して同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素原子
または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、お
よび非炭素原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合
しているアルキニル基が含まれる。
【００４２】
「置換シクロアルキル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有する
ように、非置換シクロアルキル基に対して同じ意味を有する。
【００４３】
「置換シクロアルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有す
るように、非置換シクロアルケニル基に対して同じ意味を有する。
【００４４】
「アリール」または「非置換アリール」とは、環ヘテロ原子を含有しない単環式および
多環式芳香族基を意味する。このような基は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６個の
炭素原子を含有することができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示
的アリール部分には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００４５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記定義のようなアリール基で置換
されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるアラ
ルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する
。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基には、例えば、ベンジルなどが
含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のよ
うなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化
合物において用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に
組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なヘ
テロアリールアルキル基には、例えば、ピコリルなどが含まれる。
【００４６】
「アルコキシ」とは、Ｒ２０Ｏを意味し、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたは置換ア
ルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ア
ルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシな
どが含まれる。
【００４７】
「アミノ」とは、本明細書において基−ＮＨ２を意味する。
【００４８】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０およびＲ６１は、水素、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ア
リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルから
なる群から独立に選択され、Ｒ６０およびＲ６１は、そこに結合した窒素と一緒になって
結合し、複素環基または置換複素環基を形成し、ただし、Ｒ６０およびＲ６１は両方とも
水素ではない。Ｒ６０が水素であり、Ｒ６１がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本
明細書においてアルキルアミノと称されることがある。Ｒ６０およびＲ６１がアルキルで
あるとき、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称されることがある。
一置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０またはＲ６１が水素であるが、両方で
はないことを意味する。二置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０もＲ６１も水
素ではないことを意味する。「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−Ｎ
Ｒ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ６０は水素またはＣ１〜
Ｃ７アルキルである。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し
、Ｒ６０およびＲ６１はＣ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールアミノ」という用語は、
本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ
６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミ
ノ」という用語は、本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はアラルキル
であり、Ｒ６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７ア
ラルキルである。
【００４９】
「アミジノ」とは、部分Ｒ４０−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ４１−（ラジカルは「Ｎ１」窒素に
おいて存在する）およびＲ４０（ＮＲ４１）Ｃ＝Ｎ−（ラジカルは「Ｎ２」窒素において
存在する）を意味し、Ｒ４０およびＲ４１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、また
はＣ５〜Ｃ７アラルキルでよい。
【００５０】
「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を意味し、ａｌｋ１は、Ｃ
１〜Ｃ７アルキルであり、ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールオキシア
ルキル」という用語は、基−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）を意
味する。
【００５１】
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書において基−ＮＲ２７−（アルコキシア
ルキル）を意味し、Ｒ２７は典型的には、水素、Ｃ５〜Ｃ７アラルキル、またはＣ１〜Ｃ
７アルキルである。
【００５２】
「アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。「置
換アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２８Ｒ２９を意味し、
Ｒ２８はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２９は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。「
アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ
３１を意味し、Ｒ３０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル
またはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書にお
いて基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２Ｒ３３を意味し、Ｒ３２はＣ５〜Ｃ７アラルキルであり、Ｒ
３３は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルで
ある。
【００５３】
「アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。「
置換アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３４Ｒ３５を意味
し、Ｒ３４はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ３５は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである
。「アラルキルアミノスルホニルアリール（aralkylaminosulfonlyaryl）」という用語は
、本明細書において基−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを意味
する。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、Ｒ５０Ｏ−を意味し、Ｒ５０はアリールである。
【００５５】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「アルキルカルボニル」とは、
基−Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する。「アリールカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）アリール
を意味する。同様に、「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、およ
び「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、それぞれ、ヘ
テロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである）を意味する。
【００５６】
「カルボニルオキシ」とは一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。このような基には
、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６（Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルである）が含まれる。「アリールカ
ルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アリール）を意
味する。「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アラルキル）を意味する。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシクロアルキル（cyloalkyl）基
で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、シクロアルキルアルキル基は、シ
クロアルキルアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭素原子を有す
る。
【００５８】
「カルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子がＣ１〜Ｃ７
アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキル基で置き換えられていてもよい二価基
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルアミノ基には、カルバミン酸エステル（−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８（Ｒ２８は、直鎖も
しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールまたはＣ
５〜Ｃ７アラルキルである）などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」とい
う用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８’（Ｒ２８’は、その骨格構造中に１〜約７個の
炭素原子を有するアルキルである）を意味する。「アリールカルボニルアミノ」という用
語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９（Ｒ２９は、Ｃ５〜Ｃ７アリールである）を意味する
。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルアミノ（Ｒ２９は
、Ｃ５〜Ｃ７アラルキルである）を意味する。
【００５９】
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
２に由来する部分を意味する。このような部分には、形式二重結合を担持する窒素原子に
おいて結合しているもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（
Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）、および形式単結合を担持する窒素原子のいずれかにおいて結合
しているもの（グアニジン（guandine）の「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ
２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が含まれる。窒素のいずれかにおける水素原子は、適切な
置換基（Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルなど）で置き換え
ることができる。
【００６０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味
する。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている
アルキル基を意味する。「ハロアルキル」基には、−ＣＦ３が含まれる。「ハロアルコキ
シ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味
する。「ハロアルコキシ」基には、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００６１】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを意味する。
【００６２】
「複素環の」または「非置換複素環基」、「複素環」または「非置換複素環」および「
ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「
非置換ヘテロシクロアルキル基」とは、本明細書において使用する場合、窒素、酸素、ま
たは硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の非芳香族単環式または多環式環化合
物を意味する。例には、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３
員環もしくは４員環、または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１〜３
個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環が含まれ、５員環は、０〜１個の二重結
合を有し、６員環は、０〜２個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸
化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよく
、上記の複素環のいずれかがベンゼン環または別の５員もしくは６員複素環（独立して上
記で定義されている）に縮合している任意の二環式基が含まれるが、ただし、結合点は、
複素環を介してである。
【００６３】
複素環部分は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ（Ｃ
＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ３１Ｎ＝、Ｒ３１は、アルキルまたはアルコキシ基である）
、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリ
アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される様々
な置換基で、例えば一置換または二置換することができる。
【００６４】
複素環基は、本明細書における開示と併せて有機および医薬品化学の技術分野の当業者
であれば明らかなように、下記のように様々な位置において結合し得る。
【００６５】
【化５】
2015134779.tif 000006
式中、Ｒは、本明細書に記載されているようにＨまたは複素環置換基である。
【００６６】
「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」とは、本明細書において、芳香環
中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である芳香族基
を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、窒素がヘテロ原子である環、ならびに
少なくとも１つの環状構造が芳香族である部分飽和および完全飽和環（例えば、ベンゾジ
オキソゾロ（フェニル基に縮合している複素環構造、すなわち、
【００６７】
【化６】
2015134779.tif 000007
を有し、ただし、結合点は、ヘテロアリール環を介してである）など）が含まれる。ヘテ
ロアリール基はさらに置換されていてもよく、本明細書における開示と併せて有機および
医薬品化学の技術分野の当業者であれば明らかなように、様々な位置に結合し得る。代表
的な置換および非置換ヘテロアリール基には、本出願および下記の例に開示されている化
合物において見出されるものが含まれる。
【００６８】
【化７】
2015134779.tif 000008
【００６９】
好ましい複素環およびヘテロアリールは、３〜１４個の環原子を有し、例えば、ジアゼ
ピニル（diazapinyl）、ピロリル（pyrroyl)、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニ
ル、イミダゾイル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、
イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル
、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリア
ゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、イン
ダゾリル、およびベンゾチエニルが含まれる。
【００７０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテ
ロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、ヘテロアリールアル
キル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭
素原子を有する。
【００７１】
「イミノ」とは、基＝ＮＨを意味する。
【００７２】
「ニトロ」とは、基ＮＯ２を意味する。
【００７３】
「スルホニル」とは本明細書において、基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニ
ル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ５２−（Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである）の置換スルホ
ニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は典型的には
、その骨格構造中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがっ
て、本発明の化合物において用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メ
チルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、
Ｒ５２は、エチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、プロピルである
）などが含まれる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書において基−ＳＯ２
−アリールを意味する。「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は、本明細書において
基−ＳＯ２−ヘテロシクリルを意味する。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明
細書において基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。「スルホンアミド」という用語は、本
明細書において−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。「スルホンアミドアルキル」という用語は、
（アルキル）ＳＯ２ＮＨ２−を意味する。
【００７４】
「チオ」または「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。「アルキルチオ」または「ア
ルキルチオール」とは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基など）で置換されて
いるチオ基を意味する。
【００７５】
「チオアミド」とは、基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２を意味する。
【００７６】
「任意選択で置換されている」とは、水素を一価または二価の基で任意選択で置き換え
ることを意味する。「置換されている」とは、水素を一価または二価の基で置き換えるこ
とを意味する。他に示さない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ
、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル
、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、
アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
キル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが含
まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示されたそれらの置換基が含まれ
る。様々な適切な置換基の例はまた、本出願に亘って開示されている化合物への言及にお
いて見出される。
【００７７】
置換基自体を置換することができる。置換基上に置換される基は、カルボキシル、ハロ
、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、
−ＳＲ４２、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４２、またはシクロアルキル（Ｒ４２
は典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである）でよい。
【００７８】
置換されている置換基に直鎖基が含まれるとき、置換は、鎖中（例えば、２−ヒドロキ
シプロピル、２−アミノブチルなど）、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、
３−シアノプロピルなど）において起こり得る。置換されている置換基は、共有結合して
いる炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐状または環状の配置でよい。
【００７９】
他に示さない限り、本明細書において明確に定義していない置換基の命名は、官能基の
末端部、それに続いて結合点に向けて隣接する官能基の名称を挙げることによって成され
る。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」とは、基（アルコキシ）−（ヘテロア
リール）−を意味する。
【００８０】
本発明において使用される式（Ｉ）の好ましい化合物は、１０００ダルトン未満、好ま
しくは７５０ダルトン未満の総分子量を有する。式（Ｉ）の化合物は典型的には、少なく
とも１５０ダルトンの最小分子量を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、１５０〜７５
０ダルトンの分子量、より好ましい実施形態において、２００〜５００ダルトンの分子量
を有する。本発明の他の実施形態には、３００〜４５０ダルトンの分子量を有する式（Ｉ
）の化合物の使用が含まれる。本発明の別の態様において、本発明において使用される式
（Ｉ）の化合物は、３５０〜４００ダルトンの分子量を有する。
【００８１】
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換
されているメチル）を含むことを意図しないことが理解される。このような許容されない
置換パターンは、当業者には周知である。
【００８２】
「カルボキシ保護基」とは、化合物の他の官能部位が関与する反応が行なわれる間に、
カルボン酸官能基を遮断または保護するために用いられる一般に使用されるカルボン酸保
護エステル基の１つによってエステル化されたカルボニル基を意味する。さらに、カルボ
キシ保護基は固体支持体に結合することができ、それによって化合物は、加水分解法によ
って切断されて相当する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に結
合し続ける。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミド
などが含まれる。
【００８３】
いくつかの式（Ｉ）による化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような
非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体
の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本
発明の化合物のラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、およびエナンチオマーは、本発
明に含まれる。「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、本明細書において使用する場合、
ＩＵＰＡＣ１９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，
ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０、１９７６によって定義されている通りである。αおよび
βという用語は、環式化合物の環位置について用いられる。基準面のα側は、好ましい置
換基がより低い数字の位置に存在する側である。基準面の反対側上に存在するそれらの置
換基は、β記述子を割り当てられる。この用法は環状立体母核についての用法（「α」は
「面の下」を意味し、絶対配置を表す）と異なることに留意すべきである。αおよびβ配
置と言う用語は、本明細書において使用する場合、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ」、補遺ＩＶ、第２０３項、１９８７によって定義されて
いる通りである。
【００８４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の２
−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物
の無毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、２−アミノ−７，８−
ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離およ
び精製の間に、または塩基または酸官能基を、それぞれ適切な有機酸または無機酸または
塩基と別々に反応させることによってインサイチュで調製することができる。代表的な塩
には、これらに限定されないが、下記が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩
、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸
塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（napthalenesulfonate）、シュウ酸塩
、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（phenylproionate
）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有
基は、ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およ
びブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル
など）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、
およびステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）
、ならびにその他などの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性または分散
性生成物がそれによって得られる。
【００８５】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい酸の例には、無機酸（塩酸
、硫酸およびリン酸など）、ならびに有機酸（シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸
、コハク酸およびクエン酸など）が含まれる。塩基性付加塩は、２−アミノ−７，８−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離および
精製の間、あるいはカルボン酸部分を、適切な塩基（薬学的に許容される金属カチオンの
水酸化物、カーボネートまたはビカーボネートなど）と、またはアンモニア、または有機
第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって別々に、インサイチュで
調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルカリ
およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン（ナトリウム、リチウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など）、ならびに無毒性アンモニウム、第四級
アンモニウム、およびアミンカチオン（これらに限定されないが、アンモニウム、テトラ
メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めた）が含まれる。塩基付加塩
の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【００８６】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、
正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび
下等動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な便益／リスク比に見合い、それらの使
用目的に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、および本発明の化合物の
双性イオン形態（可能であれば）を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血
液中の加水分解によって、インビボで急速に変形し、上記の式の親化合物を生じさせる化
合物を意味する（エステルなど）。徹底的な議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．およびＶ．Ｓ
ｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ１４、および「Ｂｉｏｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ  
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（それらの両方は、参照により
本明細書中に組み込まれている）において提供されている。
【００８７】
実施形態において、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に第１の医
薬成分および第２の医薬成分を含む。第１の成分は、式（Ｉ）による化合物、またはその
立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００８８】
【化８】
2015134779.tif 000009
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【００８９】
第２の成分は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【００９０】
好ましくは、第１の成分は、Ｈｓｐ９０阻害剤である。
【００９１】
特定の実施形態では、第１の成分は、式（Ｉａ）による化合物、またはその互変異性体
、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００９２】
【化９】
2015134779.tif 000010
式中、Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）について上記で定義した通りであり、ただし、
Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ
−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【００９３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である
。
【００９４】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつ
かのこのような実施形態において、Ｒｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、チアゾリル、およびチエニル（それぞれは、置換されていても置換さ
れていなくてもよい）からなる群から選択される。いくつかの態様において、本発明は、
上記のＲｂ基が置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
で置換されている化合物を提供する。他の態様では、Ｒｂ基は、ハロで置換されている。
また他の態様では、Ｒｂ基は、フルオロで置換されている。さらに他の態様では、Ｒｂ基
は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシで置換されている。い
くつかの態様において、Ｒｂ基は、メチルで置換されている。他の態様では、Ｒｂ基は、
メトキシで置換されている。
【００９７】
他の実施形態において、Ｒｂは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリ
ール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルからなる
群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インド
リル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル
、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテ
ニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキ
シ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる
群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルから
なる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル
、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施
形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、
３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択さ
れる。また他の実施形態において、Ｒは、水素である。
【００９９】
別の実施形態において、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−オン化合物は、式（ＩＩ）を有し、またはその立体異性体、互変異性体
、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【０１００】
【化１０】
2015134779.tif 000011
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが１であるとき、ＸはＣであり、Ｙは各位置でＣＱ１およびＮから独立に選択され、Ｚ
は、ＣＲ２およびＮから選択され、ただし、３個以下のＹおよびＺ基はＮであり、
ｎが０であるとき、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは各位置でＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およ
びＳから独立に選択され、ただし、４個以下のＸおよびＹ基はＮおよびＮＱ２であり、１
個以下のＹ基はＳまたはＯであり、
Ｑ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換もしくは非置換アミノ、
（１２）−ＯＲ３または−ＳＲ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−
ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２からなる群から各位置で独立に選択され、
Ｑ２は、
（１）水素、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から各位置で独立に選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−ＮＨＲ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から各位置で独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４
−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成
しない。
【０１０１】
他の実施形態において、本発明の第１の医薬成分は、式（ＩＩａ）によって記述され、
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【０１０２】
【化１１】
2015134779.tif 000012
式中、Ｒａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、式（ＩＩ）について上記で定義され、ただし
、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４−アル
キル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成しない
。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ｎが０であるとき、ＸはＣであり、Ｘに隣接するＹはＯ
ではない。
【０１０４】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素で
ある。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物について、代表的な置換ア
ルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、およびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
【０１０８】
代表的なアリール基には、フェニル基が含まれる。
【０１０９】
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、およびチエニル基が含まれる。
【０１１０】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換フェニル、置換およ
び非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換
および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリル、ならびに置換および非置換チエ
ニルからなる群から選択される。
【０１１１】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリ
ジノニル、およびベンジルアミノからなる群から選択される。
【０１１２】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチル
からなる群から選択される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテ
ニルからなる群から選択される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、
置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアル
ケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソ
キノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル
、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およ
びシクロペンテニルからなる群から選択される。
【０１１５】
いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個
の置換基で置換されている。
【０１１６】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換ピリジル、置換およ
び非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置
換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリル、および置換および非置換フ
ラニルから選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アル
キル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選
択される１個から２個の置換基で置換されている。
【０１１７】
他の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）
−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２
−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、
２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−
ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル
、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカル
ボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリ
ミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェ
ニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフル
オロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−
イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２
−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フル
オロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル
、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−
イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メト
キシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−
イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリ
ジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシ
フェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメト
キシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イ
ル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル
、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル
、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニ
ル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フ
ルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボ
ニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル
−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフ
ェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリ
ミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フル
オロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリ
ジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ
−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミ
ジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキ
シ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メト
キシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メ
トキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フ
ェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロ
リジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、
５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル
、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メト
キシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−ク
ロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジ
ン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピ
リミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ
−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン
−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン
−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６
−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−
ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル
アミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メ
トキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−
イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、お
よび６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、Ｑ１は、ハロである。
【０１１９】
一実施形態において、Ｑ１は、アルキルである。いくつかの態様において、Ｑ１は、メ
チルである。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様に
おいて、Ｒ２は、フルオロである。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ２は、アルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ
２は、メチルである。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ２は、アルコキシから選択される。いくつかの態様において、
Ｒ２は、メトキシである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｑ１は、ＯＲ３である。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およ
びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１２５】
一実施形態において、Ｒ３は、置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリ
ル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、および置換および非置換
ピリミジニルから選択される。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ３は、２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペ
ラジニルエチル、２−モルホリニルエチル、および２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチ
ルからなる群から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルから
なる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル
、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施
形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、
３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択さ
れる。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、第１の成分として式（ＩＩＩ）の化合物、またはその
立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第２の成分
としてｍＴＯＲ阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、も
しくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
【０１２９】
【化１２】
2015134779.tif 000013
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学
的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１３１】
【化１３】
2015134779.tif 000014
式中、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）について上記
で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が
水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０１３５】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシ
フェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプ
ロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリ
ル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはメトキシである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個
の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノ
リニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から
選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１
個から２個の置換基で置換されている。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｒ６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−
イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニ
ル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオ
ロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−
イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、
２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル
、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ
−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキ
シフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオ
ロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−
メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル
フェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４
−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキ
シ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピ
リジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２
−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル
−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトア
ミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピ
ラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−
フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ
−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン
−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３
−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−
イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−
ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル
、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、
４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２
−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４
−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル
−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジ
ン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチ
ル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル
−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チ
オフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６
−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−
２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキ
シ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５
−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イ
ル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−
イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−
トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−
クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリ
ジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、
６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ
−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１４２】
第１の成分および第２の成分は、薬学的に許容される担体中で提供され、医薬組成物を
形成し得る。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、互変異
性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１４４】
【化１４】
2015134779.tif 000015
式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはハロであり、
Ｒ６ａは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリー
ルからなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学的
に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１４６】
【化１５】
2015134779.tif 000016
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６ａは、式（ＩＶ）について上記で定義した通りである。
【０１４７】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、
ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および
２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において
、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群か
ら選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【０１４９】
いくつかの態様において、Ｒ６ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の
置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキ
ノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群か
ら選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される
１個から２個の置換基で置換されている。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジ
ン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）
−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−
ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジ
ン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６
−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフ
ェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−
５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２
−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３
−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２
−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオ
ロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５
−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノ
リン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フ
ェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２
−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３
−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル
、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェ
ニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−
ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−
アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ク
ロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エ
トキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−
フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−
ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェ
ニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジ
ン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−
２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フ
ェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３
−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミ
ジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５
−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェ
ニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５
−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−
ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、
４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−
１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセ
チル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−ア
ミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピ
リジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６
−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−
イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン
−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジ
ン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イ
ル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イ
ル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキ
シ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン
−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−
ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−
ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３
−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５
−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１５２】
本発明による組合せの第１の成分として使用される好ましいＨｓｐ９０阻害化合物には
、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、ならびに
その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれ
る。
【０１５３】
上記の式（Ｉ）のＨｓｐ９０阻害化合物の例およびそれらを作製する方法は、参照によ
り本明細書中にその全体が組み込まれている２００７年５月３１日に公開された米国特許
出願公開第２００７−０１２３５４６Ａ１号に開示されている。
【０１５４】
他の適切なＨｓｐ９０阻害剤には、式（Ｄ）のイソオキサゾール誘導体、ならびにその
位置異性体、およびそれらの塩、溶媒和物および水和物、およびそのプロドラッグが含ま
れ、
【０１５５】
【化１６】
2015134779.tif 000017
式中、各Ｒは、独立して、任意選択の置換基を表し、Ｒ３は、カルボキサミド基を表す。
【０１５６】
好ましくは、本発明は、式（Ｅ）の化合物、ならびにその位置異性体、およびそれらの
塩、溶媒和物および水和物、およびそのプロドラッグからなる化合物の使用に関し、
【０１５７】
【化１７】
2015134779.tif 000018
式中、Ｒ３は、カルボキサミド基（エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）
−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−など）を表
し、Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、置換アミノ基−Ｎ
Ｒ１０Ｒ１１は、可溶化基（モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル
、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロ
ペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジ
ニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモル
ホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、および４−ヒドロキシピペ
リジニル）であり、Ｒ８は、任意選択の置換基、特に小さな親油性基（エチル、イソプロ
ピル、ブロモ、またはクロロなど）を表す。
【０１５８】
本発明のこのような５−置換、２，４−ジヒドロキシフェニル化合物において、ヒドロ
キシル基は、体内で切断されヒドロキシル基を放出する基によって保護し得る。ヒドロキ
シルへと切断されるこの種類の公知のプロドラッグタイプの基には、アルキルカルボニル
オキシ基（メチルカルボニルオキシなど）、およびアルキルアミノカルボニルオキシ基（
ジアルキルアミノ−またはイソプロピルアミノ−カルボニルオキシなど）が含まれる。
【０１５９】
本発明が関与している特定の化合物には、特に、下記のもの、ならびにそれらの塩、Ｎ
−オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそのプロドラッグが含まれる。
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−ピペリジン
−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イ
ソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−エチルアミ
ノメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（イソプロ
ピルアミノ−メチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−
５−イソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−フェニル］−５−（２，４−ジヒド
ロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミ
ド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−｛４−［（２−メ
トキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸イ
ソプロピルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン
酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ピペリ
ジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソブチル−フェニル）−４−（４−モルホリン−
４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソブチル−フェニル）−４−（４−ピペリジン−
１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホ
リン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ジエチ
ルアミノメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４，６−ジヒドロキシ−２’−
メチル−ビフェニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４’−フルオロ−４，６−ジヒ
ドロキシ−ビフェニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４，６−ジヒドロキシ−ビフェ
ニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２’−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−
ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（４，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−フェネチル−フェニル）−４−（４−モルホリン−
４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ピペリジン−１−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（５−エチル−２，４−ジヒドロ
キシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ジエチルアミノメ
チル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
【０１６０】
式（Ｄ）または式（Ｅ）の範囲内の化合物、ならびにそれらの製造のための方法は、参
照により本出願に組み込まれている２００４年８月２６日に公開されたＷＯ０４／０７２
０５１に開示されている。好ましい化合物は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプ
ロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサ
ゾール−３−カルボン酸エチルアミドである。
【０１６１】
適切なｍＴＯＲ阻害剤には、例えば以下が含まれる。
Ｉ．  ストレプトマイセスハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏ
ｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される免疫抑制性ラクタムマクロライドであるラパマイ
シン。
ＩＩ．  ラパマイシン誘導体、例えば、
ａ．  置換ラパマイシン、例えば、４０−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば、ＵＳ５，２５
８，３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５，１１８，６７７、
ＵＳ５，１１８，６７８、ＵＳ５，１００，８８３、ＵＳ５，１５１，４１３、ＵＳ５，
１２０，８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５
およびＷＯ９５／１４０２３（これらの全ては、参照により本明細書中に組み込まれてい
る）に記載されているようなもの；
ｂ．  １６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６
９１およびＷＯ９６／４１８０７（それらの内容は、参照により本明細書中に組み込まれ
ている）に開示されているようなもの；
ｃ．  ３２−水素化ラパマイシン、例えば、ＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５，２５６
，７９０（参照により本明細書中に組み込まれている）に記載されているようなもの。
ｄ．  好ましいラパマイシン誘導体は、式Ｉ’の化合物
【０１６２】
【化１８】
2015134779.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３〜６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または
（Ｈ，ＯＨ）であり、
ただし、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である］、
またはそのプロドラッグ（Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき）、例えば、その生
理的加水分解性エーテルである。
【０１６３】
式Ｉ’の化合物は、例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ
９６／４１８０７（参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されている。それ
らは、開示されているように、またはこれらの参考文献に記載されている手順と同様に調
製し得る。
【０１６４】
好ましいｍＴＯＲ阻害化合物は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イ
ニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ
）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ
−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、より好ましくは、ＷＯ９４／０
９０１０の実施例８に開示されている４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシ
ンである。
【０１６５】
式Ｉ’の特に好ましいラパマイシン誘導体は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−
ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパ
ノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも称される）、４０−ｅｐｉ−（テトラゾリ
ル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）、３２−デオキソラパマイシン、１６
−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、またはＴＡＦＡ−９
３である。
【０１６６】
ｅ．  ラパマイシン誘導体にはまた、例えば、ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１
４３８７に開示されているような、いわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３
４６４、またはＡＰ２３８４１が含まれる。
【０１６７】
ラパマイシンおよびその誘導体は、観察された活性、例えば、ＷＯ９４／０９０１０、
ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載されているように、マクロフィ
リン−１２（ＦＫ５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ１２としても知られている）への
結合に基づいて、例えば免疫抑制剤として、例えば急性同種異系移植片拒絶の治療におい
て有用であることが見出されてきた。
【０１６８】
本発明は、
ａ）式（Ｅ）の化合物と
【０１６９】
【化１９】
2015134779.tif 000020
［式中、
Ｒ３は、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−またはイソプロピルアミ
ノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メ
トキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピ
ペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシ
ド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルから選択され
る］、
ｂ）少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤と
を含む医薬品の組合せを提供する。
【０１７０】
式（Ｅ）の化合物は、Ｈｓｐ９０阻害剤でよい。
【０１７１】
式（Ｅ）の化合物は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン
酸エチルアミドでよい。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防のための医薬の製造のため
の、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル
）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カル
ボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。
【０１７３】
さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防において使用するため
の、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル
）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カル
ボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤を提供する。
【０１７４】
別の態様において、本発明は、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−
５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−
イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のｍＴＯＲ阻害剤
を投与することによって、増殖性疾患を治療または予防する方法を提供する。
【０１７５】
本発明によって使用されるｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤラパマイシン（シロリムス）およ
びその誘導体／類似体（エベロリムスまたはＲＡＤ００１；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７
８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチル類似体）、ＡＰ２３５７３、Ａ
Ｐ２３８４１、ＡＺＤ０８０５５およびＯＳＩ０２７など）から選択し得る。本発明によ
る特に好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよび／またはエベロリムスである。
【０１７６】
ＩＩＩ．  ＦＫ５０６のエチル類似体であるアスコマイシン
上記で特許出願が引用されている場合はいずれの場合にも、化合物に関連する主題は、
参照により本出願に組み込まれている。含まれているのは同様に、その中に開示されてい
る薬学的に許容されるその塩、相当するラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマ
ー、互変異性体、ならびに存在する場合は、上記の開示された化合物の相当する結晶修飾
、例えば、溶媒和物、水和物および多形である。本発明の組合せにおいて活性成分として
使用される化合物は、それぞれ、引用文献に記載されているように調製および投与するこ
とができる。また本発明の範囲内であるのは、上記に記載の２種を超える別々の活性成分
の組合せである。すなわち、本発明の範囲内の医薬品の組合せには、３種以上の活性成分
を含んでもよい。
【０１７７】
実施形態において、本発明によって使用されるｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＤラパマイシン
（シロリムス）、ならびにその誘導体／類似体（エベロリムスまたはＲＡＤ００１；ＣＣ
Ｉ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン（ＦＫ５０６のエチル類似体
）、ＡＰ２３５７３およびＡＰ２３８４１など）から選択し得る。
【０１７８】
「ｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患」という用語には、これらに限定されないが、下記の症
状が含まれる。
・器官または組織の移植片拒絶（例えば、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵
臓、皮膚または角膜の移植の、例えば移植患者の治療のため）；移植片対宿主病（骨髄移
植の後などの）
・再狭窄
・過誤腫症候群（結節性硬化症またはコーデン病など）
・リンパ管平滑筋腫症
・網膜色素変性症
・自己免疫疾患（脳脊髄炎、インスリン依存性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎およ
びリウマチ性疾患を含めた）
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・線維性疾患（強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含めた）
・肺高血圧症
・免疫調節
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
・カーニー複合体
・家族性腺腫性ポリポーシス
・若年性ポリポーシス症候群
・バートホッジデューブ症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフパーキンソンホワイト症候群
・神経変性障害（パーキンソン病、ハンチンチン病、アルツハイマー病、およびタウ変異
に起因する認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異に起因する運動ニューロン疾患、
神経セロイドリポフスチン症／バッテン病（小児の神経変性）など）
・湿性および乾性黄斑変性
・筋肉疲労（萎縮、悪液質）およびミオパチー（ダノン病など）
・細菌およびウイルス感染（結核菌、Ａ群連鎖球菌、Ｉ型ＨＳＶ、ＨＩＶ感染症を含めた
）
・神経線維腫症（神経線維腫症１型を含めた）
・ポイツジェガース症候群
【０１７９】
さらに、「ｍＴＯＲキナーゼ依存性疾患」には、癌および他の関連する悪性腫瘍が含ま
れる。病理学的ｍＴＯＲシグナル伝達カスケードと関連する癌の非限定的一覧には、乳癌
、腎細胞癌、胃腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫および前立腺癌が含まれる。
【０１８０】
本発明のＨｓｐ９０阻害剤およびｍＴＯＲまたは別の医薬品の組合せによって治療する
ことができる増殖性疾患の例は、例えば、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、
膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺、尿生
殖器の領域の癌腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または消化管
癌、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前
立腺肥大、新生物、上皮性新生物、神経芽細胞腫、リンパ腫、乳癌、または白血病である
。
【０１８１】
特に、本発明の組成物は、
乳房腫瘍；類上皮腫（頭部および／もしくは頸部の類表皮腫または口腔腫瘍など）；肺腫
瘍、例えば、小細胞もしくは非小細胞肺腫瘍；胃腸腫瘍、例えば、直腸結腸腫瘍；または
尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍（特に、耐ホルモン性前立腺腫瘍）；あるいは
（ｉｉ）他の化学療法剤を用いた治療が無効である増殖性疾患；あるいは
（ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法剤を用いた治療が無効である腫瘍
を治療するために特に有用である。
【０１８２】
本発明のより広い意味において、増殖性疾患はさらに、過剰増殖性の状態（白血病、例
えば急性骨髄性白血病、例えば慢性骨髄性白血病、例えば慢性リンパ性白血病、例えば急
性リンパ性白血病、例えば多発性骨髄腫、例えばリンパ腫など）でよく、ならびに／ある
いは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、過形成、線維症（特に、肺の線維症であるが
、また腎線維症などの他のタイプの線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症
、血管における平滑筋増殖（狭窄または血管形成術後の再狭窄など）、フォンヒッペルリ
ンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療における使用のため
でよい。
【０１８３】
本発明の組合せはまた、持続性の血管新生によって引き起こされる疾患（乾癬；カポジ
肉腫；再狭窄、例えば、ステントによって誘発される再狭窄；子宮内膜症；クローン病；
ホジキン病；白血病；関節炎（関節リウマチなど）；血管腫；血管線維腫；眼疾患（糖尿
病性網膜症および血管新生緑内障など）；腎疾患（糸球体腎炎など）；糖尿病性腎症；悪
性腎硬化症；血栓性微小血管症候群；移植片拒絶および糸球体症；線維性疾患（肝硬変な
ど）；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷など）を予防または治
療するため、バルーンカテーテル治療後の血管の再閉塞の阻害のため、人工血管において
使用するため、または血管を狭窄しないように保持するための機械的装置（例えば、ステ
ントなど）を挿入した後に使用するため、免疫抑制剤として、傷痕が残らない創傷治癒に
おける補助として、ならびにしみおよび接触性皮膚炎を治療するために使用することがで
きる。
【０１８４】
本発明の組合せには、細胞増殖および炎症細胞の浸潤（炎症、ＲＨＡ、喘息、慢性気管
支炎、アテローム性動脈硬化症、および移植片拒絶など）によって特徴付けられる疾患の
治療、予防または阻害のための使用が含まれる。
【０１８５】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌について言及する場合、本来の器官もしくは組織および
／または任意の他の位置における転移もまた、腫瘍および／または転移がどんな位置でも
、代わりにまたはさらに含まれている。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防のための医薬の製造の
ための、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた本発明の第１の医薬成分の使用を提供する。
【０１８７】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防において使用する
ための、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた本発明の第１の医薬成分を提供する。
【０１８８】
適切な臨床試験は、増殖性疾患を有する患者における、例えば、非盲検用量増大試験で
よい。このような試験は特に、本発明の組合せの活性成分の相乗作用を証明する。増殖性
疾患に対する有益な効果は、当業者にはそれ自体が知られているこれらの試験の結果によ
って直接決定し得る。このような試験は特に、活性成分を使用した単独療法、および本発
明の組合せの効果を比較するのに適切であり得る。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を最大
の許容される投与量に達するまで上げ、薬剤（ｂ）を一定用量で投与する。代わりに、薬
剤（ａ）を一定用量で投与してもよく、薬剤（ｂ）の用量を上げてもよい。各患者に薬剤
（ａ）の用量を毎日または断続的に投与し得る。治療の効力は、このような試験において
、症状スコアを６週間毎に評価することによって、例えば、１２週間後、１８週間後また
は２４週間後に決定し得る。
【０１８９】
本発明の医薬品の組合せの投与は、本発明の組合せにおいて使用される薬学的活性成分
の１つのみを施す単独療法と比較して、有益な効果、例えば症状を軽減する、進行を遅延
させる、または阻害することに関して、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さ
らなる驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、生活の質の改善または合併症発生
率の減少もまたもたらし得る。
【０１９０】
さらなる利点は、より低い用量の本発明の組合せの活性成分を使用し得ること、例えば
、投与量がしばしばより少ないだけでなく、またより低頻度で施し得ることであってもよ
く、これによって副作用の発生率または重症度を減少し得る。これは、治療を受ける患者
の要望および必要性に応じている。
【０１９１】
本発明の１つの目的は、増殖性疾患を標的とし、または予防するのに併用して治療的に
有効であり得る、一定の量の上記のような第１の成分および第２の成分を含む組成物など
の医薬品の組合せを提供することである。これらの第１の成分および第２の成分は、すな
わち、経腸または非経口使用に特に適した１種もしくは複数の薬学的に許容される担体ま
たは賦形剤と組み合わせて、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経腸（経口または直
腸など）、および非経口投与に適した、それ自体公知の態様で調製し得る単一のガレヌス
組成物中で、固定した組合せでの投与のために提供し得る。
【０１９２】
代わりに、組合せは、キット中の組成物、またはキットとして販売されていない医薬用
量を含めた、別々の医薬用量である組合せとして提供することができる第１の成分および
第２の成分である。
【０１９３】
第１の成分および第２の成分の別々の投与のための医薬組成物は、それ自体公知の態様
で調製してもよく、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経腸（経口または直腸）、お
よび非経口投与に適したものである。別々の投与のためのそれぞれのこのような組成物は
、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた、治療有効量
の少なくとも１種の薬理学的活性成分を含む。
【０１９４】
医薬成分という用語は、医薬品または活性成分という用語と同意語として使用される。
【０１９５】
適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０
％の活性成分（複数可）を含有し得る。経腸または非経口投与のための併用療法のための
医薬調製物は、例えば、単位剤形（糖コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、
またはアンプル剤など）中のものである。他に示さない場合、これらはそれ自体公知の態
様で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって
調製される。各剤形の個々の用量中に含有される医薬成分の単位含量は、複数の投与単位
の投与によって必要な有効量が達成し得るため、それ自体で有効量を構成する必要はない
ことを理解されたい。
【０１９６】
増殖性疾患を治療する方法において、第１の成分および第２の成分は、一緒に、順次に
、または別々に投与し得る。第１の成分および第２の成分は、１つの合わせた単位剤形ま
たは多数の別々の単位剤形で送達し得る。
【０１９７】
特に、治療有効量の本発明の医薬成分のそれぞれは、同時または順次に、任意の順序で
投与してもよく、成分は、別々にまたは固定した組合せとして投与してもよい。例えば、
本発明による増殖性疾患の予防または治療方法は、同時または任意の順序で順次に、合わ
せた治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載されている量に
相当する毎日のまたは断続的な投与量で、（ｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態
の第１の成分を投与することと、および（ｉｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態
の第２の成分を投与することとを含み得る。本発明の組合せの個々の組合せ成分は、治療
期間中に異なる時間で別々に、または分割した組合せ形態もしくは単一の組合せ形態で同
時並行して投与し得る。さらに、投与するという用語はまた、それ自体で組合せパートナ
ーにインビボで変換される組合せ成分のプロドラッグの使用を包含する。したがって、本
発明は同時または交互の治療の全てのこのような投与計画を包含すると理解され、「投与
する」という用語は、それに合うように解釈される。
【０１９８】
本発明の組合せにおいて用いられる成分のそれぞれの有効量は、用いる特定化合物また
は医薬組成物、投与方法、治療する状態、治療する状態の重症度によって変化し得る。し
たがって、本発明の組合せの投与計画は、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含め
た種々の要因に従って選択される。通常の技量の臨床医または医師は、状態を軽減し、阻
止し、または状態の進行を抑止するのに必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定およ
び処方することができる。毒性を伴わずに効力を生じさせる範囲内の活性成分の濃度を達
成する上での最適な正確性は、標的部位への活性成分の利用可能性についての動態学に基
づいた投与計画を必要とする。
【０１９９】
単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療を受け
るホストおよび特定の投与方法によって変化する。しかし、任意の特定の患者のための特
定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食
事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患
の重症度を含めた種々の要因によって決まることが理解される。所与の状況のための治療
有効量は、通例の実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技能および判
断の範囲内である。
【０２００】
本発明の目的のために、治療有効用量は一般に、例えば、毎日０．００１〜１０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは毎日１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量でよい、単回また
は分割用量でホストに投与される総１日用量である。単位投与組成物は、１日用量を構成
するその約数の量を含有し得る。
【０２０１】
式（Ｉ）による化合物、ｍＴＯＲ阻害剤、およびこれらの活性成分を含む医薬組成物は
、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを所望の通り
に含有する投与単位製剤中で、経口的、非経口的、舌下、エアゾール投与または吸入スプ
レー、直腸、または局所的に投与し得る。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動
装置などの経皮的投与の使用を伴い得る。非経口という用語には、本明細書において使用
する場合、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。
【０２０２】
注射可能な調製品、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散化
剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌の注射可
能な調製品はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射可能
な溶液剤または懸濁剤でよい（例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液として）。用
いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩液
がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来用いられる。この目
的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得
る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２０３】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、常温で固体であるが、直腸の温度で液体であ
り、したがって直腸内で融解し、薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤（カカオバター
およびポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製することができる。
【０２０４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含ま
れてもよい。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦
形剤（スクロース、ラクトースまたはデンプンなど）と混合し得る。このような剤形はま
た、通常の慣行のように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムなどの滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた
、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共にさらに調製すること
ができる。
【０２０５】
経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野で通常使用される不活性な賦形剤
を含有する、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれてもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロ
デキストリン、ならびに甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
【０２０６】
本明細書に記載されている式（Ｉ）による化合物、ｍＴＯＲ阻害剤および医薬組成物は
また、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野において公知であるように
、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒
体中に分散している単層または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成
することができる任意の無毒性の生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用すること
ができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存
剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジ
ルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、
当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  
ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅ
ｗ  Ｙｏｒｋ、１９７６、３３頁以下を参照されたい。
【０２０７】
ｍＴＯＲ阻害剤と合わせることに加えて、本発明のＨｓｐ９０化合物は、１種または複
数の他の医薬品と合わせることができる。これらの薬剤は、ＡＣＥ阻害剤；アデノシンキ
ナーゼ阻害剤；アジュバント；副腎皮質アンタゴニスト；ＡＫＴ経路阻害剤；アルキル化
剤；血管新生阻害剤；血管新生抑制ステロイド；抗アンドロゲン剤；抗エストロゲン剤；
抗高カルシウム血症剤；抗白血病化合物；代謝拮抗剤；抗増殖性抗体；アポトーシス誘発
剤；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；オーロラキナーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；生物
学的応答調節剤；ビスホスホネート；ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；カル
シニューリン阻害剤；ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害
剤；ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；ＣＨＫキナーゼ阻害剤；タンパク質もしくは脂質
キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とし／減少させる
化合物、さらなる抗血管新生化合物または細胞分化過程を誘発する化合物；ゲニステイン
、オロモウシン（olomucine）および／またはチロホスチンを制御するための制御剤；シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤；ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤
；システインプロテアーゼ阻害剤；ＤＮＡインターカレーター；ＤＮＡ鎖切断剤；Ｅ３リ
ガーゼ阻害剤；ＥＤＧ結合剤；内分泌性ホルモン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害
剤；Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害す
る化合物；ゴナドレリンアゴニスト；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻
害剤；ヘパラナーゼ阻害剤；血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤；ヒストンデア
セチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；副腎皮質ステロイドを含有するインプラント；Ｉ−κＢ
−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ｃ−Ｊｕｎ
Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；微小管結合剤；マイトジェン活性化タン
パク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；ＭＤＭ２阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；メチオニンアミノペ
プチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；モノクローナル
抗体；ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＳＡＰＫ２／ｐ
３８キナーゼ阻害剤を含めた）；ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦＲチロシンキ
ナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；
光線力学療法；白金剤；タンパク質ホスファターゼ阻害剤（ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤な
らびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含めた）；ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ
阻害剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質
チロシンキナーゼ阻害剤（ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含めた）；Ｓｙｋ
チロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ
阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；レチノイド；リボヌクレオチドレダクタ
ーゼ阻害剤；ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキ
シラーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；ソマトスタチン受容体アンタゴニ
スト；ステロール生合成阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；腫瘍細
胞損傷アプローチ；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；ＶＥＧＦＲチロシ
ンキナーゼ阻害剤；あるいはＲＡＮＫＬ阻害剤でよい。
【０２０８】
本発明のＨｓｐ９０阻害剤と合わせることができる化合物の特定の例は、ＣＩＢＡＣＥ
Ｎ；ベナゼプリル；エナゼプリル；カプトプリル；エナラプリル；ホシノプリル；リシノ
プリル；モエキシプリル；キナプリル；ラミプリル；ペリンドプリル；トランドラプリル
；５−イオドツベルシジン；ロイコボリン；レバミソール；ミトタン；デグエリン；トル
シリビン；クロランブシル；シクロホスファミド；ダカルバジン；ロムスチン；プロカル
バジン；チオテパ；メルファラン；テモゾロミド；カルムスチン；イホスファミド；マイ
トマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；マクロレタミン塩酸塩；ニトロソ尿素；ス
トレプトゾシン；エストラムスチン；フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソール
酸；スラミン；サリドマイド；アネコルタブ；トリアムシノロン；ヒドロコルチゾン；１
１−α−エピヒドロコチソール；コルテキソロン；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；
コルチコステロン；デスオキシコルチコステロン；テストステロン；エストロン；デキサ
メタゾン；ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；
アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェンシトレート；エキセメス
タン；フレストラント；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン；ラロキシ
フェン塩酸塩；硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；パミドロネート二ナトリウム；Ａｒａ−
Ｃ；ヒポキサンチン；６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；フルダラビンホスフェート；
シタラビン；フルダラビン；フレキスウリジン；フルオロウラシル；カペシタビン；ラル
チトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；
チオグアニン；ヒドロキシ尿素；５−アザシチジン；デシタビン；エダトレキサート；ペ
メトレキセド；；ベバシズマブ；リツキシマブ；ＰＲＯ６４５５３；エタノール，２−［
［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボグ酸；
エンベリン；三酸化ヒ素；ＤＩＯＶＡＮ；ビヌクレイン２；アタメスタン；エキセメスタ
ン；ホルメスタン；アミノグルテチミド；ログレチミド；ピリドグルテチミド；トリロス
タン；テストラクトン；ケトコナゾール；ボロゾール；ファドロゾール；アナストロゾー
ル；レトロゾール；リンホカイン；インターフェロンγ；エトリドン酸；クロドロン酸；
チルドロン酸；パミドロン酸；アレンドロン酸；イバンドロン酸；リセドロン酸；ゾレド
ロン酸；テレイン酸；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チルホスチ
ン８；５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスル
ホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピ
ル］フェニルエステル（９Ｃｌ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４
−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）；ホスホン酸，［［２−（４−ブロモ
フェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）；１，４−ナフタ
レンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロイエチル）チオ］−（９Ｃｌ）；デブロモヒメ
ニアルジシン；｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェ
ニル−エチル）−アミンを含む、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ＢＡＹ
４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチ
ル−イソキノリン−１−イル）−アミン；イマチニブ；ＳＵ１０１；ＳＵ６６６８；ＧＦ
Ｂ−１１１；４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン誘導体（ＡＥＷ５４１）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；
ＰＤ１７３９５５；ＢＭＳ３５４８２５；ミドスタウリン；ＵＣＮ−０１；サフィンゴー
ル；ＢＡＹ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８
２２０；ＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ
３７９１９６；ＰＤ１８４３５２；ＱＡＮ６９７；イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥ
Ｃ）；チルホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミドおよびこれらの誘導体；チルホ
スチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡ
Ｇ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）
エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６；ＡＧ
９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ
｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）；ホスファタ
ーゼ１；ホスファターゼ２Ａ；ＰＴＥＮ；オカダ酸；ＴＮＰ−４７０；レチノイン酸、α
−，β−もしくはδ−トコフェロールまたはα−，β−もしくはδ−トコトリエノール；
ダイゼイン；イソ−オロモウシン；チルホスチン１；１Ｈ−インドール−３−アセトアミ
ド，１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸；セレコキシブ
；ロフェコキシブ；エトリコキシブ；バルデコキシブ；５−メチル−２−（２’−クロロ
−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；３−（３，５−ジブロモ−
４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
ベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）ア
ミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロ
モウシン；プルバラノールＢ；ロアスコビチン；インジルビン；ケンパウロン；プルバラ
ノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム；４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［
（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］
−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）；プリカマイシン；ダクチ
ノマイシン；ブレオマイシン；Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメ
チル）プロピオニル）スルファニルアミド；ＦＴＹ７２０；ロイプロリド；メゲストロー
ルアセテート；；チルホスチン２３；チルホスチン２５；チルホスチン４７；チルホスチ
ン５１；チルホスチンＡＧ８２５；２−プロペンアミド，２−シアノ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−，（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ１４
７８；ラベンズスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル，α−［（３，５−ジクロロフェ
ニル）メチレン］−，（αＺ）−（９Ｃｌ）；チルホスチン４６；ａ−ヒドロキシファル
ネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（
２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ
］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−
メチルエチルエステル，（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；２−プロペンアミド，
２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ
−（３−フェニルプロピル）−，（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポ
リン（ＰＫＣ４１２）；ミドスタウリン；ＳＵ１１２４８；ＭＬＮ５１８；アバレリクス
；ゴセレリン；ゴセレリンアセテート；インジルビン−３’−モノオキシム；ＰＩ−８８
；１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン；ビスルファン；Ｎ−ヒドロキシ−３−［４
−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミ
ノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４
−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル
］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびこれらの薬学的に許容される塩（ＬＢＨ
５８９）；スベロイルアニリドヒドロキサム酸；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモ
イル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびこの誘導体
；酪酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン；アピシジン；デプシペプ
チド；デプデシン；トラポキシン；デプデシン；ＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム
；スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ；１７−アリルアミノ，１７−デ
メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７
−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）；ゲルダナマイシン；フルオシノロン；デキサ
メタゾン；２−プロペンニトリル，３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−，（２
Ｅ）−（９Ｃｌ）；ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸；ピラゾレアント
ロン；エピガロカテキンガラート；ビンブラスチンスルフェート；ビンクリスチンスルフ
ェート；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ジ
スコデルモリデス；コキシン；エポチロン誘導体；エポチロンＢ；エポトリンＡ；ベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メ
チル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（
９Ｃｌ）；ｔｒａｎｓ−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコン；ブタンジニトリル，ビ
ス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）；ベンガミドまたはこ
の誘導体；アクチノニン；エピガロカテキンガラート；マリマスタット；プリノマスタッ
ト；メタスタット；ＢＭＳ−２７９２５１；ＢＡＹ１２−９５６６；ＴＡＡ２１１；ＭＭ
Ｉ２７０Ｂ；ＡＡＪ９９６；ベバシズマブ；イブリツモマブチウキセタン；トシツモマブ
；ヨウ素Ｉ１３１；チルホスチンＡＧ８７９；フェノール，４−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）；ベ
ンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；ダムナカンタール；チルホスチン４６；チル
ホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボ
ニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）；ウォルトマ
ンニン；ケルセチン二水和物；カンタリド酸；カンタリジン；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−
［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ
）−（９Ｃｌ）；ＶＩＳＵＤＹＮＥ；ポルフィマーナトリウム；カルボプラチン；シスプ
ラチン；オキサリプラチン；シス白金；サトラプラチン；ＺＤ０４７３など；カンタリド
酸；カンタリジン；Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン
，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−，（
５Ｒ）−（９Ｃｌ）；ベンジルホスホン酸；１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；スフィンゴシン
；スタウロスポリン；チルホスチン５１；ヒペリシン；ロットレリン；ＤＭＦＯ；アクラ
シノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルカ
デ；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル
−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチン
Ａｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；ゲニステイン；ＰＰ１；
ＰＰ２；１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェ
ニル）エテニル］−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡＧ４９０；２−ナフチルビニルケトン；
Ｌ−７４４８３２；ＤＫ８Ｇ５５７；Ｒ１１５７７７；イソトレチノイン；トレチノイン
；フルダラビン；ａｒａ−Ｃ；６−チオグアニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカ
プ
トプリン；ペントスタチン；５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミ
ダゾール；２−アミノプリン；テルビナジン；テロメスタチン；トポテカン；ギマテカン
；イリノテカン；カンプトテシン；９−ニトロカンプトテシン；ＰＮＵ−１６６１４８；
１０−ヒドロキシカンプトテシンアセテート塩；エトポシド；イダルビシン塩酸塩；イリ
ノテカン塩酸塩；テニポシド；トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン塩酸塩
；ミトキサントロン塩酸塩；ダウノルビシン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン；イ
ダルビシン；ネモルビシン；ロソキサントロン；テニポシド；エトポシド；ミトキサント
ロン；１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはこの
薬学的に許容される塩；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベ
バシズマブ；ｒｈｕＭＡｂ；ＲＨＵＦａｂ；マクゴン；アンギオザイムアバスタン；３−
（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノン；デノスマブである。
【０２０９】
「ＡＣＥ阻害剤」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定され
ないが、ＣＩＢＡＣＥＮ、ベナゼプリル、エナゼプリル（enazepril）（ＬＯＴＥＮＳＩ
Ｎ）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、
キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリルおよびトランドラプリルが含まれる。
【０２１０】
「アデノシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、核酸塩
基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物に関する。アデノシンキナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、５−
ヨードツベルシジン（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード
−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても知られている）が含まれる。
【０２１１】
「アジュバント」という用語は、本明細書において使用する場合、５−ＦＵ−ＴＳ結合
を増強する化合物、ならびにアルカリホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害
する化合物を意味する。アジュバントの例には、これらに限定されないが、ロイコボリン
、およびレバミソールが含まれる。
【０２１２】
「副腎皮質アンタゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、副腎皮質
の活性を標的とし、減少させ、または阻害し、副腎皮質ステロイドの末梢代謝を変化させ
、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす化合物に関する。副腎皮質アン
タゴニストの一例には、これらに限定されないが、ミトタンが含まれる。
【０２１３】
「ＡＫＴ経路阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、細胞増殖を標的
とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）、セ
リン／スレオニンキナーゼとしても公知のＡｋｔは、糖尿病に関与するいくつかのシグナ
ル伝達経路において決定的な酵素である。細胞におけるＡｋｔの主要な役割は、増殖因子
が媒介する細胞生存を促進し、アポトーシス細胞死を遮断することである。ＡＫＴ経路阻
害剤の標的には、これらに限定されないが、Ｐｉ３Ｋ／ＡＫＴが含まれる。ＡＫＴ経路阻
害剤の例には、これらに限定されないが、デグエリン（３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［
３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−
９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ，１３ａＳ）−（９Ｃｌ）として
も知られている）；およびトリシリビン（Trciribine）（１，４，５，６，８−ペンタア
ザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル−（９Ｃｌ）としても知られている）が含まれる。
【０２１４】
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＤＮＡのアルキル化
を生じさせ、ＤＮＡ分子における切断、および対の鎖の架橋をもたらし、このようにして
ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる化合物に関する。アルキル化剤の例には、これら
に限定されないが、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、
プロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、カルム
スチン、イホスファミド、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、塩酸メクロ
レタミン（machlorethamine）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）、スト
レプトゾシン、およびエストラムスチンが含まれる。シクロホスファミドは、例えば、商
標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮとして；およびイホスファミドはＨＯＬＯＸＡＮとして、例えば、
市販されているような形態で投与することができる。
【０２１５】
「血管新生阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、新しい血管の生成
を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。血管新生阻害剤の標的には、こ
れらに限定されないが、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロ
ファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナ
ーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼが含まれる。血管新生阻害剤の間
接的な標的には、これらに限定されないが、ｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２、およびコラーゲ
ン合成が含まれる。血管新生阻害剤の例には、これらに限定されないが、フマギリン（２
，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ
−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル
］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８
Ｅ）−（９Ｃｌ）としても知られている）；シコニン（１，４−ナフタレンジオン、５，
８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−
（９Ｃｌ）としても知られている）；トラニラスト（安息香酸、２−［［３−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても知
られている）；ウルソル酸；スラミン；およびサリドマイドが含まれる。
【０２１６】
「血管新生抑制ステロイド」という用語には、本明細書において使用する場合、これら
に限定されないが、血管新生を遮断または阻害する薬剤が含まれる（例えば、アネコルタ
ブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（epihyd
rocotisol）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン
、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンなど
）。
【０２１７】
「抗アンドロゲン剤」という用語は、本明細書において使用する場合、正常および悪性
の前立腺組織の増殖を刺激する副腎および血液の癌由来のアンドロゲンの作用を遮断する
化合物に関する。抗アンドロゲン剤の例には、これらに限定されないが、ニルタミド；ビ
カルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）（例えば、米国特許第４，６３６，５０５号に開示されて
いるように製剤化することができる）が含まれる。
【０２１８】
「抗エストロゲン剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン受
容体レベルでエストロゲンの効果をアンタゴナイズする化合物に関する。抗エストロゲン
剤の例には、これらに限定されないが、トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；
アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；クエン酸タモキシフェン；エキセメスタ
ン；フルベストラント（Fulestrant）；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフ
ェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、市販されているような
形態で投与することができる（例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ）。ラロキシフェン塩酸塩は、
ＥＶＩＳＴＡとして市販されている。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１
６号に開示されているように製剤化することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸとして市販されて
いる。抗エストロゲン剤である医薬活性剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体
陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために特に有用である。
【０２１９】
「抗高カルシウム血症剤」という用語は、本明細書において使用する場合、高カルシウ
ム血症を治療するために使用される化合物を意味する。抗高カルシウム血症剤の例には、
これらに限定されないが、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸二ナトリ
ウムが含まれる。
【０２２０】
「抗白血病化合物」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定さ
れないが、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体（デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリ
ボース（アラビノシド）誘導体である）が含まれる。また含まれるのは、ヒポキサンチン
のプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンである。
【０２２１】
「代謝拮抗剤」という用語は、本明細書において使用する場合、細胞死をもたらすＤＮ
Ａの合成を阻害または混乱させる化合物に関する。代謝拮抗剤の例には、これらに限定さ
れないが、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フロクスリジン（Flexur
idine）；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メソトレキセート；ク
ラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；チオグアニン；ヒドロキシ尿素；ＤＮ
Ａ脱メチル化剤（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）；エダトレキサート；ならび
に葉酸アンタゴニスト（これらに限定されないがペメトレキセドなど）が含まれる。カペ
シタビンは、例えば、商標ＸＥＬＯＤＡとして；およびゲムシタビンはＧＥＭＺＡＲとし
て、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
【０２２２】
「抗増殖性抗体」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定され
ないが、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ＰＲＯ６
４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、例えば、完全なモノク
ローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の完全な抗体から形成される多特異
性抗体、および抗体フラグメント（所望の生物活性を示す限り）を意味する。
【０２２３】
「アポトーシス誘発剤」という用語は、本明細書において使用する場合、細胞において
その死をもたらす正常な一連の事象を誘発する化合物に関する。本発明のアポトーシス誘
発剤は、哺乳動物のＸ連鎖アポトーシス抑制タンパク質ＸＩＡＰを選択的に誘発し得る。
本発明のアポトーシス誘発剤は、ＢＣＬ−ｘＬをダウンレギュレートし得る。アポトーシ
ス誘発剤の例には、これらに限定されないが、エタノール、２−［［３−（２，３−ジク
ロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボギン酸；エンベリン（２，５
−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９
Ｃｌ）としても知られている）；および三酸化ヒ素が含まれる。
【０２２４】
「ＡＴ１受容体アンタゴニスト」という用語には、本明細書において使用する場合、こ
れらに限定されないが、ＤＩＯＶＡＮなどの薬剤が含まれる。
【０２２５】
「オーロラキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｇ２／Ｍ
チェックポイントから有糸分裂チェックポイントまでの細胞周期の後期、および後期有糸
分裂を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。オーロラキナーゼ阻害剤の
一例には、これらに限定されないが、ビヌクレイン２（メタンイミドアミド、Ｎ’−［１
−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９Ｃｌ）としても知られている）が含まれる。
【０２２６】
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン
産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロ
ンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、これらに
限定されないが、ステロイド、特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン
；および特に、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide
）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール
、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは
ＡＲＯＭＡＳＩＮとして；ホルメスタンはＬＥＮＴＡＲＯＮとして；ファドロゾールはＡ
ＦＥＭＡとして；アナストロゾールはＡＲＩＭＩＤＥＸとして；レトロゾールはＦＥＭＡ
ＲＡまたはＦＥＭＡＲとして；アミノグルテチミドはＯＲＩＭＥＴＥＮとして市販されて
いる。アロマターゼ阻害剤である医薬活性剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽
性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために特に有用である。
【０２２７】
「生物学的応答調節剤」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限
定されないが、リンフォカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγが
含まれる。
【０２２８】
「ビスホスホネート」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定
されないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸
、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。「エ
トリドン酸」は例えば、ＤＩＤＲＯＮＥＬとして；「クロドロン酸」はＢＯＮＥＦＯＳと
して；「チルドロン酸」はＳＫＥＬＩＤとして；「パミドロン酸」はＡＲＥＤＩＡとして
；「アレンドロン酸」はＦＯＳＡＭＡＸとして；「イバンドロン酸」はＢＯＮＤＲＡＮＡ
Ｔとして；「リセドロン酸」はＡＣＴＯＮＥＬとして；「ゾレドロン酸」はＺＯＭＥＴＡ
として、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
【０２２９】
「ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤」という用語は、本明細書において使用
する場合、ヒトおよびマウスのＢ細胞の発生を標的とし、減少させ、または阻害する化合
物に関する。ＢＴＫ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、テレイン酸が含まれる
。
【０２３０】
「カルシニューリン阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｔ細胞活
性化経路を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。カルシニューリン阻害
剤の標的には、タンパク質ホスファターゼ２Ｂが含まれる。カルシニューリン阻害剤の例
には、これらに限定されないが、シペルメトリン（シクロプロパンカルボン酸、３−（２
，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メ
チルエステル（９Ｃｌ）としても知られている）；デルタメトリン（シクロプロパンカル
ボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−，シアノ（３
−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）−（９Ｃｌ）としても知られて
いる）；フェンバレレート（ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，
シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても知られている）；
およびチロホスチン８が含まれる。
【０２３１】
「ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＣａＭ
キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＣａＭキナーゼは、ホ
スホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ〜ＩＶを含む構
造的に関連する酵素のファミリーを構成する。最もよく研究された多機能酵素の１つであ
るＣａＭキナーゼＩＩは、ニューロンのシナプス、および脳のいつくかの領域において高
濃度で見出され、タンパク質総含有量の２％まで構成し得る。ＣａＭキナーゼＩＩの活性
化は、脊椎動物神経系における記憶および学習過程と関連付けられてきた。ＣａＭキナー
ゼＩＩ阻害剤の標的には、ＣａＭキナーゼＩＩが含まれる。ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤の
例には、これらに限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−
［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル
−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９Ｃｌ）；およびベンゼンスルホン
アミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミ
ノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）が
含まれる。
【０２３２】
「ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する
場合、種々の炎症性および免疫障害の治療において役立つ、Ｓｒｃ−ファミリータンパク
質チロシンキナーゼ上の脱リン酸化調節性ｐＴｙｒ残基を標的とし、減少させ、または阻
害する化合物に関する。ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤の一例には、これらに限
定されないが、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］
ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２３３】
「ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、
腫瘍において過剰発現している脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少さ
せ、または阻害する化合物に関する。ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤の一例には、１，
４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル（hydroyethyl））チオ
］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２３４】
「ＣＨＫキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、抗アポトー
シスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関
する。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫ
キナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、デブロモヒメニアルジシンが含ま
れる。
【０２３５】
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファター
ゼ活性を標的とし／減少させる化合物、あるいはさらなる抗血管新生化合物」という用語
には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、タンパク質チロシンキ
ナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニン（theroine）キナーゼ阻害剤また
は脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下が含まれる。
血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合
物、例えば、ＶＥＧＦの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に、ＶＥ
ＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、これらに限定されないが、７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン誘導体（｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−
フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリニジンピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）
−１−フェニル−エチル）−アミンを含めた）；ＢＡＹ４３−９００６；（４−ｔｅｒｔ
−ブチル−フェニル）−９４−ピリジン−４−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−
アミンなどのＷＯ００／０９４９５に開示されているイソキノリン（isolcholine）化合
物；および
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に
、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘
導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化
合物；
インスリン様増殖因子受容体１（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻
害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合
物、特に、ＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物。化合物には、これらに限定されないが
、４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導
体（ＡＥＷ５４１）の、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物およびその誘導
体が含まれる；
Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物；
Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物；
ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物；
Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、
減少させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリ
ーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害
する化合物、例えば、イマチニブ；
ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂ
ｌキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌフ
ァミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻
害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチ
ニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０またはＰＤ１７３９５５（Ｐ
ａｒｋｅＤａｖｉｓから）；ＢＭＳ３５４８２５
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー
のメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリ
ーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）キナーゼ関連キナ
ーゼファミリーのメンバー、ならびに／あるいはサイクリン依存性キナーゼファミリー（
ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に、米国特
許第５，０９３，３３０号に開示されているそれらのスタウロスポリン誘導体、例えば、
ミドスタウリン。さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；Ｂ
ＡＹ４３−９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０
およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３
７９１９６；イソキノリン化合物（ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなど）；
ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７、Ｐ１３Ｋ阻害剤が含まれる；
タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物（メシ
ル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）；チロホスチンまたはピリミジルアミノベンズアミド
およびその誘導体など）。チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化
合物、または薬学的に許容されるその塩であり、特に、ベンジリデンマロニトリルクラス
またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選
択される化合物であり、より特に、チロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、
チロホスチンＡＧ２１３、チロホスチンＡＧ１７４８、チロホスチンＡＧ４９０、チロホ
スチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ５５５、Ａ
Ｇ４９４、チロホスチンＡＧ５５６；ＡＧ９５７およびアダフォスチン（４−｛［（２，
５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ
６８０４１０、アダフォスチン）からなる群から選択される任意の化合物である。
【０２３６】
抗体について言及するとき、完全なモノクローナル抗体、ナノボディ、ポリクローナル
抗体、少なくとも２種の完全な抗体から形成される多特異性抗体、および抗体フラグメン
ト（所望の生物活性を示す限り）が含まれる。
【０２３７】
「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物」という語句には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホ
スファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オ
カダ酸またはその誘導体が含まれる。
【０２３８】
「さらなる抗血管新生化合物」という語句には、これらに限定されないが、例えば、タ
ンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、それらの活性についての別の機序を有する
化合物が含まれる（例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０）
。
【０２３９】
「細胞分化過程を誘発する化合物」という語句には、本明細書において使用する場合、
これらに限定されないがレチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα
−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０２４０】
「ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチロホスチンを制御するための制御剤」の
例には、これらだけに限定されないが、ダイゼイン（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）としても知られている
）；イソ−オロモウシン、およびチロホスチン１が含まれる。
【０２４１】
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合には、
これらに限定されないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤が含まれる。「ＣＯＸ−２阻害剤」
という用語は、本明細書において使用する場合、酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ
−２）を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＣＯＸ−２阻害剤の例に
は、これらに限定されないが、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；
５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（ＣＥＬ
ＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）
；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（
２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコ
キシブが含まれる。
【０２４２】
「ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＴＮＦに
よって誘発されるＥ−セレクチンおよび血管接着分子−１のアップレギュレーションを標
的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｒａｆキナーゼは、細胞分化、増殖
、およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル制御キナーゼとして重要な役割を果たす。
ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＲＡＦ１が含まれる。ｃＲ
ＡＦキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；およ
びベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２４３】
「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、
哺乳動物細胞周期の制御において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的とし、減
少させ、または阻害する化合物に関する。細胞周期進行は、サイクリン依存性キナーゼ（
Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化およびそれに続く不活性化を含む一連の順次的事象に
よって制御される。Ｃｄｋは、それらの調節サブユニットであるサイクリンに結合するこ
とによって活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼの群である。
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＣＤＫ、Ａ
ＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３β、およびＥＲＫが含ま
れる。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｎ９−イソ
プロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ（安息香酸、２−クロロ−４
−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−
９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても知
られている）；ロスコビチン（Roascovitine）；インジルビン（２Ｈ−インドール−２−
オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，
３−ジヒドロ−（９Ｃｌ）としても知られている）；ケンパウロン（インドロ［３，２−
ｄ］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９Ｃｌ）
としても知られている）；プルバラノールＡ（１−ブタノール、２−［［６−［（３−ク
ロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ
］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９Ｃｌ）としても知られている）；およびインジルビン
−３’−モノオキシムが含まれる。
【０２４４】
「システインプロテアーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、哺
乳動物細胞の代謝回転およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす、システインプロ
テアーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。システインプロテアー
ゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［
（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］
−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２４５】
「ＤＮＡインターカレーター」という用語は、本明細書において使用する場合、ＤＮＡ
に結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質合成を阻害する化合物に関する。ＤＮＡイ
ンターカレーターの例には、これらに限定されないが、プリカマイシンおよびダクチノマ
イシンが含まれる。
【０２４６】
「ＤＮＡ鎖切断剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＤＮＡ鎖の切断を
もたらし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害を生じさせる化合物に
関する。ＤＮＡ鎖切断剤の一例には、これらに限定されないが、ブレオマイシンが含まれ
る。
【０２４７】
「Ｅ３リガーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、タンパク質へ
のユビキチン鎖の転移を阻害し、プロテアソームにおける分解のためにそれらをマーキン
グするＥ３リガーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｅ３リガー
ゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２
−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドが含まれる。
【０２４８】
「ＥＤＧ結合剤」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限定され
ないが、リンパ球の再循環を調節する免疫抑制剤の類が含まれる（ＦＴＹ７２０など）。
【０２４９】
「内分泌性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、下垂体に主とし
て作用することによって男性においてホルモンの抑制をもたらす化合物に関し、その正味
の効果は、テストステロンの去勢レベルへの減少である。女性においては、卵巣のエスト
ロゲンおよびアンドロゲン合成の両方が阻害される。内分泌性ホルモンの一例には、これ
らに限定されないが、ロイプロリドおよび酢酸メゲストロールが含まれる。
【０２５０】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する
場合、癌において通常異常に活性であるＲａｓタンパク質を標的とし、減少させ、または
阻害する化合物に関する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の標的には、これらに
限定されないが、ＲＡＳが含まれる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、
これらに限定されないが、ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［
（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプ
ロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル
］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）−（９
ｃｌ）；およびマニュマイシンＡが含まれる。
【０２５１】
「Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｆｌｋ
−１チロシンキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｆｌ
ｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＫＤＲが含まれる。Ｆｌｋ
−１キナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、２−プロペンアミド、２−シ
アノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−、（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。「Ｆｌｔ−３の活性を標的
とし、減少させ、または阻害する化合物」という語句には、本明細書において使用する場
合、これらに限定されないが、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例
えば、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、
ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）が含まれる。
【０２５２】
「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書において使用する場合、これら
に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセ
レリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、ＺＯＬＡＤＥＸとして市
販されている。アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示され
ているように製剤化することができる。
【０２５３】
「グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤」という用語は、本明細書に
おいて使用する場合、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とし、減少
させ、または阻害する化合物に関する。高度に保存されており遍在的に発現しているセリ
ン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−
３；タウタンパク質キナーゼＩ）は、多数の細胞過程のシグナル伝達カスケードに関与し
ており、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシス
を含めた多様な一連の細胞機能の制御に関与していることが示されてきたタンパク質キナ
ーゼである。ＧＳＫ３阻害剤の一例には、これらに限定されないが、インジルビン−３’
−モノオキシムが含まれる。
【０２５４】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ヘパリンスル
フェート分解を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を意味する。この用語には、
これらに限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。
【０２５５】
「血液悪性腫瘍の治療において使用される薬剤」という語句には、本明細書において使
用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭ
Ｓ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害
する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（arabinofur
ansylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびにＡＬＫ阻害
剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物が含
まれる。
【０２５６】
「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤」という用語は、本明細書において使用
する場合、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性作用を有する化合物に関する。こ
れには、これらに限定されないが、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特に
、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール
−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およ
びＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許
容されるその塩（ＬＢＨ５８９）が含まれる。それにはさらに、スベロイルアニリドヒド
ロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−
カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ピロキサミド
、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシンおよ
びトラポキシンが含まれる。他の例には、デプデシン；ＨＣ毒素（シクロ［Ｌ−アラニル
−Ｄ−アラニル−（■Ｓ，２Ｓ）−■−アミノ−■−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ
−プロリル］（９Ｃｌ）としても知られている）；ナトリウムフェニルブチレート、スベ
ロイルビス−ヒドロキサム酸；およびトリコスタチンＡが含まれる。
【０２５７】
「副腎皮質ステロイドを含有するインプラント」という語句には、本明細書において使
用する場合、これらに限定されないが、例えば、フルオシノロンおよびデキサメサゾンな
どの薬剤が含まれる。
【０２５８】
「Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）」という用語は、本明細書において使用する
場合、ＮＦ−κＢを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＩＫＫ阻害剤
の一例には、これらに限定されないが、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］−、（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２５９】
「インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用す
る場合、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キ
ナーゼの活性を調節する化合物に関する。インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤の一
例には、これらに限定されないが、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸が
含まれる。
【０２６０】
「ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書
において使用する場合、Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害す
る化合物に関する。セリン指向性タンパク質キナーゼであるＪｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（
ＪＮＫ）は、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与しており、代謝、
増殖、細胞分化、およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たしている。ＪＮＫキナー
ゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＤＮＭＴが含まれる。ＪＮＫキナーゼ阻
害剤の例には、これらに限定されないが、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロ
カテキンガレートが含まれる。
【０２６１】
「微小管結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、有糸分裂および静止
期の細胞機能に不可欠である微小管ネットワークを乱すことによって作用する化合物を意
味する。微小管結合剤の例には、これらに限定されないが、硫酸ビンブラスチン；硫酸ビ
ンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビ
ン；ディスコデルモリド；コルヒチン（cochicine）およびエポチロンならびにその誘導
体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体が含まれる。パクリタキセルはＴＡＸＯＬと
して；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥとして；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴ
ＩＮ  Ｒ．Ｐとして；硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮとして市販されている。
また含まれるのは、パクリタキセルの一般的形態、およびパクリタキセルの様々な剤形で
ある。パクリタキセルの一般的形態には、これらに限定されないが、ベタキソロール塩酸
塩が含まれる。パクリタキセルの様々な剤形には、これらに限定されないが、ＡＢＲＡＸ
ＡＮＥ；ＯＮＸＯＬ、ＣＹＴＯＴＡＸとして市販されているアルブミンナノ粒子パクリタ
キセルが含まれる。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に
開示されているように得ることができる。また含まれるのは、米国特許第６，１９４，１
８１号、ＷＯ９８／１０１２１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９
９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエ
ポチロン（Epotholine）誘導体である。特に好ましいのは、エポトリンＡおよび／または
Ｂである。
【０２６２】
「マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書
において使用する場合、マイトジェン活性化タンパク質を標的とし、減少させ、または阻
害する化合物に関する。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、種々の細
胞外刺激に応答して活性化し、細胞表面から細胞核へのシグナル伝達を媒介するタンパク
質セリン／スレオニンキナーゼの群である。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、癌化
、腫瘍細胞浸潤、および転移を含めたいくつかの生理学的および病理学的細胞現象を制御
する。ＭＡＰキナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、ベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ
］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）が含
まれる。
【０２６３】
「ＭＤＭ２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＭＤＭ２およびｐ
５３腫瘍抑制物質の相互作用を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｍ
ＤＭ２阻害剤の一例には、これらに限定されないが、ｔｒａｎｓ−４−ヨード、４’−ボ
ラニル−カルコンが含まれる。
【０２６４】
「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＭＡＰキナーゼのキ
ナーゼ活性、ＭＥＫを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＭＥＫ阻害
剤の標的には、これらに限定されないが、ＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接的標的
には、これらに限定されないが、サイクリンＤ１が含まれる。ＭＥＫ阻害剤の一例には、
これらに限定されないが、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ
］メチレン］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２６５】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語には、本明細書において使用する
場合、これらに限定されないが、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少
させ、または阻害する化合物が含まれる。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的と
し、減少させ、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２６６】
「ＭＭＰ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ポリペプチド結合の
加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素の類（腫瘍の周囲組織の構造の消失を促進
し、腫瘍増殖、血管新生、および転移を促進することに関与している酵素ＭＭＰ−２およ
びＭＭＰ−９を含めた）を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＭＭＰ
阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素が含まれる。
ＭＭＰ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アクチノニン（ブタンジアミド、Ｎ４
−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−
ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９
Ｃｌ）としても知られている）；エピガロカテキンガレート；コラーゲンペプチド模倣物
および非ペプチド模倣物阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペ
プチド模倣物阻害剤であるバチマスタット；ならびにその経口的に生物が利用可能な類似
体マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット
、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０２６７】
「モノクローナル抗体」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限
定されないが、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブおよびヨウ素
Ｉ１３１が含まれる。ベバシズマブは、例えば、ＡＶＡＳＴＩＮとして；リツキシマブは
ＭＡＢＴＨＥＲＡとして；イブリツモマブチウキセタンはＺＥＶＵＬＩＮとして；トシツ
モマブおよびヨウ素Ｉ１３１はＢＥＸＸＡＲとして、市販されているような形態で投与す
ることができる。
【０２６８】
「ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、
神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とし、減少させ、または
阻害する化合物に関する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定さ
れないが、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれる。間接的な
標的は、ＲＡＦ１の発現を阻害する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の一例には、これ
らに限定されないが、チロホスチンＡＧ８７９が含まれる。
【０２６９】
「ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＭＡ
ＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とし、減少させ、または阻害する
化合物に関する。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン
酸化によって活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの
細胞ストレスおよび炎症刺激によってリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎
症性反応などの重要な細胞応答の制御に関与していると考えられる。ｐ３８ＭＡＰキナー
ゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、フェノール、４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）が
含まれる。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、ベ
ンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２７０】
「ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｔ
細胞の発生および活性化にとって重大な意味を持つリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシ
ンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害
する化合物に関する。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されない
が、Ｌｃｋが含まれる。Ｌｃｋは、ＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメインおよびＩＬ−２受容
体のβ鎖と関連し、ＴＣＲが媒介するＴ細胞活性化の最も早いステップに関与していると
考えられる。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ダムナ
カンタール（２−アントラセンカルボキサルデヒド、９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）としても知られている）、および／ま
たはチロホスチン４６が含まれる。
【０２７１】
「ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合
、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし
、減少させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミ
リーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻
害する化合物に関する。ＰＤＧＦは、正常細胞における細胞増殖、化学走性、および生存
の制御において、ならびに癌、アテローム性動脈硬化症、および線維性疾患などの様々な
病態において中心的役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは、２種の受容体チロシンキナー
ゼに異なって結合することによってそれらの細胞の作用を発揮する二量体アイソフォーム
（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ
−ＤＤ）からなる。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βは、それぞれ約１７０ｋＤａお
よび約１８０ｋＤａの分子量を有する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例に
は、これらだけに限定されないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含
まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チロホ
スチンＡＧ１２９６；チロホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニ
トリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）；イマチニブお
よびＩＲＥＳＳＡが含まれる。
【０２７２】
「ホスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使
用する場合、ＰＩ３キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｐ
Ｉ３キナーゼ活性は、いくつかのホルモンおよび増殖因子刺激（インスリン、血小板由来
増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子、および肝細胞増殖
因子を含めた）に応答して増加することが示されてきており、細胞増殖および細胞形質転
換に関連する過程において結び付けられてきた。ホスファチジルイノシトール３キナーゼ
阻害剤の標的の一例には、これらに限定されないが、Ｐｉ３Ｋが含まれる。ホスファチジ
ルイノシトール３キナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ワートマニン（３
Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９
−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ
−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ
，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９Ｃｌ）としても知られている）；８−フェニル−２
−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン、４−（トリフルオロメチル）−５−
（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン、２−メチル−２
−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよび／また
はケルセチン二水和物が含まれる。
【０２７３】
「ホスファターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ホスファタ
ーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ホスファターゼは、ホスホ
リル基を除去し、タンパク質をその最初の脱リン酸化状態に回復させる。したがって、リ
ン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子の「オンオフ」スイッチと見なすことができる。ホ
スファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、カンタリジン酸；カンタリジン
；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリ
シル−Ｌ−α−グルタミル−、（Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２７４】
「光線力学療法」という用語は、本明細書において使用する場合、癌を治療または予防
する光感作剤として公知である特定の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学療法
の例には、これらに限定されないが、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナト
リウムなどの薬剤による治療が含まれる。
【０２７５】
「白金剤」という用語は、本明細書において使用する場合、白金を含有し、ＤＮＡ分子
の鎖間および鎖間架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害する化合物に関する。白
金剤の例には、これらに限定されないが、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラ
チン；シスプラチン；サトラプラチンおよび白金剤（ＺＤ０４７３など）が含まれる。カ
ルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴとして；オキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴ
ＩＮとして、例えば、市販されているような形態で投与することができる。
【０２７６】
「タンパク質ホスファターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、
タンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。「Ｐ
Ｐ１またはＰＰ２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｓｅｒ／Ｔｈ
ｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｐ
Ｐ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）と
して知られている２種の熱安定性のタンパク質によって阻害することができる。それらは
、優先的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットである。ＩＩ型ホスファターゼは、自
発活性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋−依存性（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋−依存性（ＰＰ２
Ｃ）クラスのホスファターゼに細分される。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、これ
らに限定されないが、カンタリジン酸および／またはカンタリジンが含まれる。「チロシ
ンホスファターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、チロシンホス
ファターゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシン
ホスファターゼ（ＰＴＰ）は、ホスファターゼファミリーに比較的最近加えられたもので
ある。タンパク質チロシンホスファターゼは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリ
ン酸基を除去する。ＰＴＰは多様な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および
運動性、ならびに細胞骨格機能の制御において重要な役割を果たしている。チロシンホス
ファターゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、アルカリホスファターゼ（
ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／または前立腺酸性ホスファターゼが含
まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブ
ロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；およびベ
ンジルホスホン酸が含まれる。
【０２７７】
「ＰＫＣ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、タンパク質キナーゼ
Ｃおよびそのアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。遍在
性のリン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化、お
よびアポトーシスと関連するシグナル伝達に関与している。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には
、これらに限定されないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢが含まれる。ＰＫＣ阻害
剤の例には、これらに限定されないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン、３−［１−［
３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；スフィンゴシン（４
−オクタデセン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９Ｃｌ）
としても知られている）；スタウロスポリン（９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジイン
ドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベ
ンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メ
トキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−
（９Ｃｌ）としても知られている）；チロホスチン５１；およびヒペリシン（フェナント
ロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８
，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６Ｃｌ，７Ｃｌ，８
Ｃｌ，９Ｃｌ）としても知られている）が含まれる。
【０２７８】
「ＰＫＣδキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＰＫＣの
δアイソザイムを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。δアイソザイム
は従来のＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋−依存性である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤
の一例には、これらに限定されないが、ロットレリン（２−プロペン−１−オン、１−［
６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−
５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−
フェニル−、（２Ｅ）−（９Ｃｌ）としても知られている）が含まれる。
【０２７９】
「ポリアミン合成阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ポリアミン
であるスペルミジンを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ポリアミン
であるスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖のために非常に重要であるが、それら
の正確な作用機序は不明である。腫瘍細胞は、変化したポリアミン恒常性を有し、これは
生合成酵素の活性の増加およびポリアミンプールの増加に反映される。ポリアミン合成阻
害剤の例には、これらに限定されないが、ＤＭＦＯ（（−）−２−ジフルオロメチルオル
ニチンとしてもまた知られている）；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌが含ま
れる。
【０２８０】
「プロテオソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテオソ
ームを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。プロテオソーム阻害剤の標
的の例には、これらに限定されないが、Ｏ（２）（−）−生成ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、
ＮＦ−κＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトラン
スフェラーゼＩが含まれる。プロテオソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、
アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；
またはＶｅｌｃａｄｅが含まれる。
【０２８１】
「ＰＴＰ１Ｂ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＰＴＰ１Ｂ、タ
ンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する
。ＰＴＰ１Ｂ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［
４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−、（Ｅ）
−（９Ｃｌ）が含まれる。
【０２８２】
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合
、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動、および生存の
制御において重要な役割を果たしている。それらは、受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫ
として分類される。受容体ＰＴＫは、膜貫通領域を有する一本鎖ポリペプチドを含有する
。この領域の細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含有し、一方細胞質末端は
、触媒コアおよび制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限
定されないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、
ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３が含まれる。間接的な標的の例には
、これらに限定されないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ
−１、および／またはＥ−セレクチンが含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、こ
れらに限定されないが、チロホスチンＡＧ１２６；チロホスチンＡｇ１２８８；チロホス
チンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれる。
【０２８３】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、
Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。非受容体チロシンキナーゼは、
細胞質中および細胞核中にある。非受容体チロシンキナーゼは、特異なキナーゼ制御、基
質リン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの調節解除はまた、いくつかのヒト疾
患と関連付けられてきた。
【０２８４】
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用す
る場合、ＳＲＣを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリ
ーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＰＰ１（１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−
ナフタレニル）−（９Ｃｌ）としてもまた知られている）；およびＰＰ２（１Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１
−ジメチルエチル）−（９Ｃｌ）としてもまた知られている）が含まれる。
【０２８５】
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｓ
ｙｋを標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻
害剤の標的の例には、これらに限定されないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳ
ＴＡＴ５が含まれる。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されない
が、ピセタノール（１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒド
ロキシフェニル）エテニル］−（９Ｃｌ）としてもまた知られている）が含まれる。
【０２８６】
「ヤヌス（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」という用
語は、本明細書において使用する場合、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とし、減少させ、
または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレル
ギー性および免疫抑制性の特性を有する示された抗白血病剤である。ＪＡＫ−２および／
またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＪＡＫ
２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキ
ナーゼ阻害剤の間接的な標的には、これらに限定されないが、ＣＤＫ２が含まれる。ＪＡ
Ｋ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されな
いが、チロホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれる。
【０２８７】
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」という用語には、本明細書において使用する
場合、これらに限定されないが、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓが含まれ、本
明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、減少させ、または阻害する
化合物を意味する（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、例えば
、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ））。
【０２８８】
「レチノイド」という用語は、本明細書において使用する場合、レチノイド依存性受容
体を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を意味する。その例には、これらに限定
されないが、イソトレチノインおよびトレチノインが含まれる。
【０２８９】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語には、本明細書において使用する
場合、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはａｒａ−Ｃ；６−チオグア
ニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカプトプリン（ＡＬＬに対して特にａｒａ−Ｃ
と組み合わせた）；および／またはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌ
クレオシド類似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ
尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体（ＰＬ−１、
ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ８など）であ
る。Ｎａｎｄｙら、Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ、第３３巻、第８番、９５３〜９６
１頁（１９９４）を参照されたい。
【０２９０】
「ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合
、ＣＨＯ細胞においてインスリンに刺激される細胞核およびサイトゾルｐ７０Ｓ６キナー
ゼを標的とし、減少させ、または阻害し；カゼインキナーゼＩＩに依存し得るＲＮＡポリ
メラーゼＩＩ転写を標的とし、減少させ、または阻害し；ウシ卵母細胞において卵割胞崩
壊を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長
阻害剤の一例には、これらに限定されないが、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルベンズイミダゾールが含まれる。
【０２９１】
「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、本明細書に
おいて使用する場合、これらに限定されないが、米国特許第５，４６１，０７６号に開示
されている化合物が含まれる。
【０２９２】
「セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合
、セリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物に関する。セリン／スレオニンキナーゼ
阻害剤の標的の一例には、これらに限定されないが、ｄｓＲＮＡ−依存性タンパク質キナ
ーゼ（ＰＫＲ）が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例には
、これらに限定されないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴ
ＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１
、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれ
る。セリン／トレオニン（theronin）キナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されない
が、１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）としても知られている２−アミノプリンが含ま
れる。
【０２９３】
「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」という用語には、本明細書において使用する
場合、これらに限定されないが、ソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害
する薬剤が含まれる（オクトレオチド（octreoride）およびＳＯＭ２３０など）。
【０２９４】
「ステロール生合成阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、コレステ
ロールなどのステロールの生合成を阻害する化合物に関する。ステロール生合成阻害剤の
標的の例には、これらに限定されないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ
６が含まれる。ステロール生合成阻害剤の一例には、これらに限定されないが、テルビナ
フィン（terbinadine）が含まれる。
【０２９５】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語には、本明細書において使用する場合、これらに限
定されないが、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物が含ま
れる。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にテロメ
ラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０２９６】
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語には、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイ
ソメラーゼＩＩ阻害剤が含まれる。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、これらに限定さ
れないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）
およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲー
トＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）；１０−ヒドロキ
シカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；イダルビシン塩酸塩；イリノテカン塩酸塩；テニ
ポシド；トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン塩酸塩；ミトキサントロン塩
酸塩；およびダウノルビシン塩酸塩が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標ＣＡＭＰ
ＴＯＳＡＲとして、例えば市販されているような形態で投与することができる。例えば、
トポテカンは、例えば、商標ＨＹＣＡＭＴＩＮとして、市販されているような形態で投与
することができる。「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、本明細書において
使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン
（リポソーム製剤を含めた）、例えば、ＣＡＥＬＹＸ、ダウノルビシン（リポソーム製剤
を含めた）、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビ
シン；アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロト
キシン（podophillotoxines）、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは
ＥＴＯＰＯＰＨＯＳとして；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬとして；ドキソルビ
シンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮとして；エピルビシンはＦＡ
ＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮとして；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳとして；ミトキサントロン
はＮＯＶＡＮＴＲＯＮとして市販されている。
【０２９７】
「腫瘍細胞損傷アプローチ」という語句は、電離放射線などのアプローチを意味する。
本明細書において上記および下記で言及した「電離放射線」という用語は、電磁線（Ｘ線
およびγ線など）、または粒子（α、βおよびγ粒子など）として生じる電離放射線を意
味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線療法において提供され、当技術
分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｃａｎｃｅｒ、第４版、第１巻、Ｄｅｖｉｔ
ａら編、２４８〜２７５頁（１９９３）を参照されたい。
【０２９８】
「ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体」という語句には、本明細書におい
て使用する場合、これらに限定されないが、ＷＯ９８／３５９５８に開示されている化合
物、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまた
は薬学的に許容されるその塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ
００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１
９およびＥＰ０７６９９４７に開示されている化合物；Ｐｒｅｗｅｔｔら、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ、第５９巻、５２０９〜５２１８頁（１９９９）；Ｙｕａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａ
ｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、第９３巻、１４７６５〜１４７７０頁（１９９６）；
Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、第５８巻、３２０９〜３２１４頁（１９９８）；およ
びＭｏｒｄｅｎｔｉら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ、第２７巻、第１番、１４〜２１
頁（１９９９）に記載されているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０
２に記載されているもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、第７９巻、３１５〜３２８頁
（１９９４）に記載されているアンジオスタチン；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ、第８
８巻、２７７〜２８５頁（１９９７）に記載されているエンドスタチン；アントラニル酸
アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；ま
たは抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵ
Ｆａｂ；ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤；ＦＬＴ−３
阻害剤；ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体；アンギオザイム（ＲＰＩ４６１０）；およびＡｖ
ａｓｔａｎが含まれる。
【０２９９】
「ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合
、正常および病理的血管新生の調節において結び付けられる公知の血管新生増殖因子およ
びサイトカインを標的とし、減少させ、かつ／または阻害する化合物に関する。ＶＥＧＦ
ファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）、およびそれ
らの相当する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２
（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管新生およびリ
ンパ管形成過程の多数の面の制御において最も重要で不可欠な役割を果たしている。ＶＥ
ＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、３−（４−ジメチ
ルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。
【０３００】
「ＲＡＮＫＬ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、ＲＡＮＫ／ＲＡ
ＮＫＬ経路を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。ＲＡＮＫ阻害剤は、
骨粗鬆症、治療が誘発する骨喪失（グルココルチコイド治療および免疫抑制による骨喪失
）、関節リウマチ、骨転移および多発性骨髄腫を含めた一連の状態における破骨細胞が媒
介する骨喪失を防止する。ＲＡＮＫＬ阻害剤の一例には、これらに限定されないが、デノ
スマブが含まれる。
【０３０１】
下記は、ほんの一例としての記載である。
【実施例１】
【０３０２】
２種の癌由来の細胞系を使用する（ＢＴ４７４およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１）。これら
は、ヒト乳癌細胞系である。細胞系は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から
市販されている。ＢＴ４７４細胞は、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ−グル
タミンを補充したＨｙｂｒｉ−Ｃａｒｅ培地（ＡＴＣＣ）中に維持する。ＭＤＢ−ＭＢ−
２３１細胞は、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清および２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＲＰ
ＭＩ１６４０培地（Ａｎｉｍｅｄ、Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で
増殖させる。培地を１００マイクログラム／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンで補
充し、細胞を３７℃で５％ＣＯ２中に維持する。
【０３０３】
分割および培地交換の後、保存培養物からの細胞を、細胞プレート上で３．３×１０４
細胞／ｃｍ２（ＢＴ４７４）および１．２×１０４細胞／ｃｍ２（ＭＤＢ−ＭＢ−２３１
）の濃度で播種し、３７℃および５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、その後ＤＭＳ
Ｏビヒクル、２０ｎＭのエベロリムス（ＲＡＤ００１）および／または様々な濃度のＡＵ
Ｙ９２２（化合物１）によって２４時間処理する。細胞ライセートを調製するために、培
養プレートを、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する氷冷の
リン酸（phosphor）緩衝食塩水（ＰＢＳ）で一度、ならびに氷冷の抽出緩衝液（５０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェ
ート、２５ｍＭのＮａＦ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５ｍＭのＰＰｉ、２
ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ロイペプチン
（１０マイクログラム／ｍｌ）、アプロチニン（１０マイクログラム／ｍｌ）、１ｍＭの
ＤＴＴおよび１ｍＭのＰＭＳＦ）で一度洗浄する。細胞を、１％ＮＰ−４０を含有する同
じ緩衝液中で抽出する。抽出物をホモジナイズし、遠心分離によって浄化し、分取し、−
８０℃で凍結する。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏ
ｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）によって決定する。
【０３０４】
２０マイクログラムの細胞抽出物を１２％変性ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルア
ミドゲル（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）上で電気泳動的に分離し、ポリ二フッ化ビニリデンフィル
ターにウェットブロッティング（２５０ｍＡで１時間）によって移し、下記の一次抗体と
共に４℃で一晩プローブする。
抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（クローン１４−０５；１：２０００）、ＤＡＫＯ（
Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手、ＰＢＳ、０．５％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ中で
希釈。
抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）（カタログ番号９２７５；１：１０００）、Ｃｅｌｌ  Ｓ
ｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手、
ＰＢＳ、０．１％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ中で希釈。
抗Ａｋｔ（カタログ番号１０８５−１；１：５０００）、Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ（Ｂｕｒｌ
ｉｎｇａｍｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手、ＰＢＳ、０．５％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ中で希釈。
抗アクチン（カタログ番号ＭＡＢ１５０１；１：２０，０００）、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ（Ｂ
ｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手、ＰＢＳ、０．１％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ中で希
釈。
【０３０５】
適当な一次抗体（上記）と共のインキュベーション後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結
合抗マウスまたは抗ウサギ免疫グロブリン、続いて増強した化学発光（ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ
ｋｉｔ）を使用して修飾されたタンパク質が明らかになり、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して定量
化する。
【実施例２】
【０３０６】
図１は、ＢＴ４７４乳房腫瘍細胞中の、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、および化合物
１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
）と組み合わせたエベロリムス（ＲＡＤ００１）の存在下の、ＡＫＴリン酸化レベルを示
す。ＲＡＤ００１によるｍＴＯＲ阻害は、腫瘍細胞中でＡｋｔを活性化する（Ｏ’Ｒｅｉ
ｌｌｙら、２００６）。ウエスタンブロット分析によって、２０ｎＭのＲＡＤ００１で処
理したＢＴ−４７４細胞において、未処理対照と比較して、リン酸化ＡＫＴ（Ｐ−ＡＫＴ
（Ｓ４７３）およびＰ−ＡＫＴ（Ｔ３０８））のレベルの増加が観察されることが示され
る。細胞が５０〜１００ｎＭの化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキ
シ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）で処理されたとき、ＡＫＴリン酸化（（Ｐ−ＡＫ
Ｔ（Ｓ４７３）およびＰ−ＡＫＴ（Ｔ３０８））は減少した。５０〜１００ｎＭの化合物
１の存在下で、２０ｎＭのＲＡＤ００１の添加は、ＡＫＴリン酸化（Ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７
３）およびＰ−ＡＫＴ（Ｔ３０８））の増加をもたらさなかった。ＡＫＴレベルは、処理
のいずれかによって有意に影響されなかった。アクチンを使用して、ウエスタンブロット
の各レーン上の相当するタンパク質充填を示す。
【実施例３】
【０３０７】
図２は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞中の、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、お
よび化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン）と組み合わせたエベロリムス（ＲＡＤ００１）の存在下の、ＡＫＴリン酸化
レベルを示す。ＲＡＤ００１によるｍＴＯＲ阻害は、腫瘍細胞中でＡｋｔを活性化するこ
とが示されてきた（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、２００６）。ウエスタンブロット分析によって
、２０ｎＭのＲＡＤ００１で処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、未処理対照
と比較して、リン酸化ＡＫＴ（Ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３））のレベルの増加が観察されるこ
とが示される。細胞が５０〜１００ｎＭの化合物１で処理されたとき、ＡＫＴリン酸化（
Ｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３））は減少した。５０〜１００ｎＭの化合物１（（Ｒ）−２−アミ
ノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）の存在下で、２０ｎ
ＭのＲＡＤ００１の添加は、アミノ酸残基Ｔ３０８においてＡＫＴのリン酸化の増加をも
たらさなかった。１００ｎＭの化合物１（（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキ
シ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン）の存在下で、ＡＫＴレベルは僅かに減少した。こ
れはＡＫＴがＨｓｐ９０のためのクライアントタンパク質であるという事実と一致する。
アクチンを使用して、ウエスタンブロットの各レーン上の相当するタンパク質充填を示し
た。
【図１】
2015134779.tif 000032
【図２】
2015134779.tif 000033
【外国語明細書】
2015134779000001.pdf