(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）産生抑制剤、抗炎症剤、メラニン生成抑制剤、又は美白剤の提供。【解決手段】ペンタエリスリトール、及び式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症剤組成物、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物、又は美白剤組成物。2015214533.tif 000050［Ｒ1及びＲ2：炭素数１〜４のアルキル基］2015214533.tif 000051［Ｒ3〜Ｒ6：炭素数１〜４のアルキル基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症剤組成物。
【化１】
2015214533.tif 000040
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【化２】
2015214533.tif 000041
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【請求項２】
ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有するプロスタグランジンＥ2産生抑制剤組成物。
【化３】
2015214533.tif 000042
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【化４】
2015214533.tif 000043
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【請求項３】
ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有するメラニン生成抑制剤組成物。
【化５】
2015214533.tif 000044
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【化６】
2015214533.tif 000045
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【請求項４】
ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する美白剤組成物。
【化７】
2015214533.tif 000046
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【化８】
2015214533.tif 000047
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【請求項５】
ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物。
【化９】
2015214533.tif 000048
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【化１０】
2015214533.tif 000049
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【請求項６】
一般式（１）中のＲ1及びＲ2で示されるアルキル基が炭素数１又は２である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
一般式（２）中のＲ1及びＲ2で示されるアルキル基が炭素数１又は２である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ペンタエリスリトール、一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の含有量が、組成物の総量を基準として、０．００１〜１５質量％である請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症剤、メラニン生成抑制剤及びこれを含有する皮膚外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に紫外線が曝露されると、それにより皮膚が種々の影響を受ける。その際皮膚内で生成される種々のケミカルメディエータ等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与え、肌荒れや色素沈着、しみ、そばかす等の症状となる。また、代表的なケミカルメディエータは、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン類やロイコトリエン類、サイトカインの一種であるインターロイキン類や腫瘍壊死因子−αなどがあるが、中でもプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は代表的な炎症性メディエータとして広く知られている。
【０００３】
紫外線などで惹起される炎症の予防・症状改善を目的として、例えば、Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（特許文献１）、ユリ科ワスレグサ属植物やその発酵物（特許文献２）などの抗炎症剤が提案され、これらを配合した皮膚外用剤が上市されている。
【０００４】
一方、しみ、そばかすは、メラニンの生成と排泄のバランスが崩れ、表皮にメラニンが過剰に蓄積したものである。これらの原因は、炎症、ホルモンのバランス、遺伝的要因等、様々であるが紫外線の影響により助長される。増加した色素沈着を緩和するのが美白剤である。このうち、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つための美白化粧料に応用されているものとしては、コウジ酸やアスコルビン酸誘導体等が知られている。しかしながら、これらは美白効果の程度や製剤中での安定性の面等で必ずしも満足できるものではなかった。
【０００５】
ペンタエリスリトールは糖アルコールの一種であり、工業的にロジンエステル原料やアルキド樹脂原料、合成潤滑剤原料などとして利用されている。これまでに、ペンタエリスリトールを含む液状化粧料が提案されており（特許文献３）、ペンタエリスリトールの副溶剤または保湿剤としての利用が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９―２６９８５１号公報
【特許文献２】特開２００８−５０３２６号公報
【特許文献３】特開平６−４８９１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記の抗炎症剤は、長期間、肌に適用した場合の安全性や、製剤安定性の面で問題を生じることがあり、安全性、製剤安定性、及び抗炎症効果のすべての面で十分に満足できるものが無いのが現状である。また、さらに優れたメラニン生成抑制剤も望まれている。
従って、本発明は、紫外線等の刺激による炎症を抑制し、紫外線等による肌荒れ、色素沈着、しみ、そばかす等を予防し、またメラニン生成抑制作用を有する、皮膚外用剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記事情に鑑み、鋭意検討した結果、ペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体が、紫外線等の刺激による表皮細胞におけるＰＧＥ2産生増加に対して優れた抑制効果をもつこと、さらに優れたメラニン生成抑制効果をもつことを見出し、また、これらを配合した皮膚外用剤組成物が、紫外線による炎症を抑制し、肌荒れの予防又は改善効果、色素沈着・しみ・そばかす等の予防効果、さらにメラニン生成抑制効果及び美白効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症剤組成物、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物又は美白剤組成物を提供するものである。
【００１０】
【化１】
2015214533.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００１２】
【化２】
2015214533.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００１４】
また本発明は、ペンタエリスリトール、及び上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物を提供するものである。
【００１５】
また本発明は、炎症の予防若しくは治療、ＰＧＥ2の産生抑制又はメラニンの生成抑制のためのペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を提供するものである。
【００１６】
また本発明は、ペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物としての使用を提供するものである。
【００１７】
また本発明は、抗炎症剤組成物、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物又は美白剤組成物製造のためのペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の使用を提供するものである。
【００１８】
また本発明は、ペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物製造のための使用を提供するものである。
【００１９】
また本発明は、ペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有効量を投与することを特徴とする炎症の予防若しくは治療、ＰＧＥ2の産生抑制、又はメラニンの生成抑制の方法を提供するものである。
【００２０】
また本発明は、ペンタエリスリトール、上記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び上記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有効量を皮膚に適用することを特徴とする肌荒れ防止、日焼け防止、美白又は肌色改善の方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体は、優れたＰＧＥ2産生抑制能を有する優れた抗炎症剤であり、また優れたメラニン生成抑制作用を有する優れた美白剤である。従って、ペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体を配合した皮膚外用剤組成物は、肌荒れや紫外線による色素沈着・しみ・そばかす等の予防又は改善効果、美白効果、肌色改善効果に優れるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の構成について詳述する。
【００２３】
本発明の抗炎症剤、ＰＧＥ2産生抑制剤、メラニン生成抑制剤、美白剤、並びに抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物（以下、本発明組成物ともいう）は、ペンタエリスリトール、及びペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる1種又は２種以上を含有するものである。
ペンタエリスリトールは、Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）4の式で表される糖アルコールの１種である。
ペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体は、下記一般式（１）又は（２）で表されるものである。
【００２４】
【化３】
2015214533.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２６】
【化４】
2015214533.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２８】
上記一般式（１）又は（２）において、Ｒ1〜Ｒ6で示されるアルキル基としては、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、炭素数１又は２のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、更にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましく、更にメチル基、エチル基が好ましい。
【００２９】
式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体としては、モノイソプロピリデンペンタエリスリトール、モノ（１−メチルプロピリデン）ペンタエリスリトール、モノ（１−メチルブチリデン）ペンタエリスリトール、モノ（１−エチルプロピリデン）ペンタエリスリトール、モノ（１−エチルブチリデン）ペンタエリスリトール、モノ（１−プロピルブチリデン）ペンタエリスリトール等が挙げられる。
【００３０】
式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体としては、ジイソプロピリデンペンタエリスリトール、ジ（１−メチルプロピリデン）ペンタエリスリトール、ジ（１−メチルブチリデン）ペンタエリスリトール、ジ（１−エチルプロピリデン）ペンタエリスリトール、ジ（１−エチルブチリデン）ペンタエリスリトール、ジ（１−プロピルブチリデン）ペンタエリスリトール等が挙げられる。
【００３１】
本発明に係る一般式（１）、（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体は、公知の方法によりペンタエリスリトールとアルキルケトン化合物から合成することができる。
【００３２】
ペンタエリスリトール、一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体（以下、ペンタエリスリトール類とも称する）は、後記実施例に示すように、表皮細胞におけるアラキドン酸からＰＧＥ2の産生を抑制し、紫外線照射によるＰＧＥ2の産生も抑制する。また、ペンタエリスリトール類は皮膚への適用によって、紫外線照射により生じる紅斑を顕著に抑制する。さらに、ペンタエリスリトール類は、優れたメラニン生成抑制作用及び美白作用を有する。
従って、ペンタエリスリトール、一般式（１）又は（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体は、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、抗炎症剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物、美白剤組成物、さらには抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け止め用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物として有用である。
【００３３】
本発明の皮膚外用剤組成物における抗炎症、肌荒れ防止及び日焼け防止効果は、主として抗炎症効果に基づくものであり、さらに紫外線に起因する炎症を抑制することに基づくものである。
従って、本発明の皮膚外用剤組成物は、紫外線照射により生じた炎症、日焼けによる紅斑及び紫外線照射に起因する色素沈着、しみ、そばかす、肌荒れの予防、改善効果に優れている。
また、本発明の皮膚外用剤組成物における美白効果及び肌色改善効果は、主としてメラニン生成抑制作用及び美白作用に基づくものである。
肌色改善には、シミ、色むら及び肌の明るさの改善が含まれる。
また、前記の皮膚外用剤組成物には、医薬用外用剤組成物、医薬部外品用外用剤組成物、及び化粧料組成物が含まれる。特に化粧料組成物として使用するのが好ましい。
【００３４】
本発明におけるペンタエリスリトール類の含有量は、前記組成物の総量を基準として、０．００１質量％以上が好ましく、より好ましくは０．０１質量％以上であり、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、さらに好ましくは０．５質量％以上であり、また２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、８質量％以下がさらに好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。ペンタエリスリトール類の含有量の具体的な範囲は、０．００１〜２０質量％が好ましく、０．０１〜１５質量％が好ましく、さらに好ましくは０．１〜１０質量％であり、さらに好ましくは０．１〜８質量％であり、さらに好ましくは０．５〜８質量％であり、さらに好ましくは０．５〜５質量％である。この範囲内であれば、ＰＧＥ2産生抑制能を十分に発揮し、優れた抗炎症効果、メラニン生成抑制作用、美白作用が得られる。
【００３５】
本発明のペンタエリスリトール類を含有する組成物は、通常の方法に従って製造することができ、例えば乳液、クリーム、ローション、エッセンス、パック、洗顔料などの基礎化粧料、口紅、ファンデーション、リキッドファンデーション、メイクアッププレスパウダーなどのメイクアップ化粧料、ヘアーシャンプー、ヘアーリンス、ヘアートリートメント、コンディショナー、染毛料、整髪料などの頭髪化粧料、洗顔料、ボディーシャンプー、石けんなどの清浄用化粧料、さらには浴剤等のいずれの形態にも適用することができるが、勿論これらに限定されるものではない。特に、化粧水、乳液、クリーム、美容液等の皮膚外用剤として、化粧料に適用することが好ましい。
【００３６】
本発明の組成物は、前記の必須成分に加えて必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で通常使用されている任意の成分を使用することができる。
【００３７】
ペンタエリスリトール類を、そのメラニン生成抑制作用に基づき、美白化粧料等の美白用外用剤に配合する場合、そのメラニン生成抑制作用の強化又は補助の観点から、既に公知であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、ビタミンＣ及びその誘導体（例えば、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸イソパルミチン酸エステル、アスコルビン酸エチル等）、及びビフェニル誘導体（例えば、デヒドロジクレオソール、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジプロピルビフェニル等のメラニン生成抑制剤）、火棘エキス、ジオスコレアコンポジータエキス、ニワトコエキス、岩白菜エキス、カミツレ抽出物、アデノシン５’−１−リン酸及びその塩、リノール酸誘導体、ビタミンＢ３及びその誘導体、トラネキサム酸及びトラネキサム酸塩、トラネキサム酸誘導体、４−メトキシサリチル酸及びその塩等の美白剤を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３８】
本発明の組成物には、上記成分の他、ヒアルロン酸、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸石けん、セチル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンタンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【００３９】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の実施態様を開示する。
【００４０】
＜１＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症剤組成物、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物又は美白剤組成物。
【００４１】
【化５】
2015214533.tif 000006
【００４２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００４３】
【化６】
2015214533.tif 000007
【００４４】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００４５】
＜２＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物。
【００４６】
【化７】
2015214533.tif 000008
【００４７】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００４８】
【化８】
2015214533.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
＜３＞炎症の予防又は治療、ＰＧＥ2の産生抑制、メラニンの生成抑制のためのペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上。
【００５０】
【化９】
2015214533.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００５２】
【化１０】
2015214533.tif 000011
【００５３】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
＜４＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の、抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物としての使用。
【００５４】
【化１１】
2015214533.tif 000012
【００５５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００５６】
【化１２】
2015214533.tif 000013
【００５７】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
＜５＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の、抗炎症剤組成物、ＰＧＥ2産生抑制剤組成物、メラニン生成抑制剤組成物又は美白剤組成物製造のための使用。
【００５８】
【化１３】
2015214533.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００６０】
【化１４】
2015214533.tif 000015
【００６１】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００６２】
＜６＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の、抗炎症用、肌荒れ防止用、日焼け防止用、美白用又は肌色改善用の皮膚外用剤組成物製造のための使用。
【００６３】
【化１５】
2015214533.tif 000016
【００６４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００６５】
【化１６】
2015214533.tif 000017
【００６６】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００６７】
＜７＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有効量を投与することを特徴とする炎症の予防又は治療、ＰＧＥ2の産生抑制、又はメラニンの生成抑制の方法。
【００６８】
【化１７】
2015214533.tif 000018
【００６９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００７０】
【化１８】
2015214533.tif 000019
【００７１】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００７２】
＜８＞ペンタエリスリトール、下記一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体、及び下記一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体からなる群から選ばれる１種又は２種以上の有効量を皮膚に適用することを特徴とする肌荒れ防止、日焼け防止、美白又は肌色改善の方法。
【００７３】
【化１９】
2015214533.tif 000020
【００７４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００７５】
【化２０】
2015214533.tif 000021
【００７６】
（式中、Ｒ3〜Ｒ6は、互いに異なっていても良い、炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００７７】
＜９＞一般式（１）中のＲ1及びＲ2で示されるアルキル基が、炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１又は２である前記＜１＞〜＜８＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜10＞一般式（１）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体が、モノイソプロピリデンペンタエリスリトール、モノ（１−メチルプロピリデン）ペンタエリスリトール又はモノ（１−エチルプロピリデン）ペンタエリスリトールである前記＜１＞〜＜８＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜11＞一般式（２）中のＲ3〜Ｒ6で示されるアルキル基が、炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１又は２である前記＜１＞〜＜８＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜12＞一般式（２）で表されるペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体が、ジイソプロピリデンペンタエリスリトール、ジ（１−メチルプロピリデン）ペンタエリスリトール又はジ（１−エチルプロピリデン）ペンタエリスリトールである前記＜１＞〜＜８＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜13＞ペンタエリスリトール、又はペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体の含有量が、組成物の総量を基準として好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは０．５質量％以上であり、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは８質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である前記＜１＞〜＜１２＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜14＞ペンタエリスリトール、又はペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体の含有量が、組成物の総量を基準として、好ましくは０．００１〜２０質量％、より好ましくは０．０１〜１５質量％、さらに好ましくは０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜８質量％、さらに好ましくは０．５〜８質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％である前記＜１＞〜＜１３＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜15＞有効成分がペンタエリスリトールである前記＜１＞〜＜１４＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
＜16＞皮膚外用剤組成物が、化粧料組成物である前記＜１＞〜＜１４＞のいずれかの組成物、使用又は方法。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、それらによって制限されるものではない。
【００７９】
実施例１（ジイソプロピリデンペンタエリスリトールの合成）
ペンタエリスリトール（関東化学社製）５．０ｇをアセトン７０ｍＬ中に懸濁させ、硫酸０．１ｍＬを加えて５０℃に加温した。一昼夜反応させた後、炭酸カリウムを１ｇ加えて中和し、減圧下にて過剰なアセトンを約５０％除去したところで酢酸エチルを加えてアセトンを除去する。水を加えて酢酸エチルにて抽出し、ジイソプロピリデンペンタエリスリトールを白色結晶として４．５ｇ得た。
【００８０】
ジイソプロピリデンペンタエリスリトールの1Ｈ ＮＭＲの結果を示す。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［δ：１．８５（ｓ，１２Ｈ）、３．７２（ｓ，８Ｈ）］
【００８１】
実施例２（モノイソプロピリデンペンタエリスリトールの合成）
ペンタエリスリトール（関東化学社製）５．０ｇをアセトン５０ｍＬ中に懸濁させ、硫酸０．０５ｍＬを加えて５０℃に加温した。２時間反応させた後、炭酸カリウムを１ｇ加えて中和し、減圧下にて過剰なアセトンを約５０％除去したところで酢酸エチルを加えてアセトンを除去する。水を加えて酢酸エチルにて抽出し、モノイソプロピリデンペンタエリスリトールを白色結晶として３．０ｇ得た。
【００８２】
モノイソプロピリデンペンタエリスリトールの1Ｈ ＮＭＲの結果を示す。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［δ：１．４２（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｂｒ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，４Ｈ）］
【００８３】
実施例３（ＰＧＥ2産生抑制試験−１）
正常ヒト表皮細胞を２４穴プレートに２×１０5個ずつ播種し、ＭＣＤＢ１５３培地にて２日間培養した。ＰＧＥ2の基質であるアラキドン酸（和光純薬社製）、およびペンタエリスリトール（純正化学社製）もしくはペンタエリスリトールのアセタール誘導体２種（実施例１，２の化合物）を含むＭＣＤＢ１５３培地に交換し、さらに１日培養した。コントロールとしては、ペンタエリスリトールもしくはペンタエリスリトールのアセタール誘導体の代わりに精製水を添加した。培養終了後、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量を、ＰＧＥ2測定キット（ケイマンケミカル社製）を用いて定量した。また、コントロールと同様に精製水を添加し、アラキドン酸を添加しない対照群を設けた。
【００８４】
結果を表１に示す。本発明に係るペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールのアセタール誘導体は、アラキドン酸添加により増加するＰＧＥ2量を全ての濃度域において減少させ、ＰＧＥ2産生抑制効果が顕著に優れていることが分かる。
【００８５】
【表１】
2015214533.tif 000022
【００８６】
実施例４（ＰＧＥ2産生抑制試験−２）
正常ヒト表皮細胞を２４穴プレートに２×１０5個ずつ播種し、ＭＣＤＢ１５３培地にて２日間培養した。培地をＨＥＰＥＳ  Ｂｕｆｆｅｒに置き換え、ＵＶＢランプ（ＴＯＲＥＸ  ＦＬ２０Ｓ・Ｅ−３０／ＤＭＲ  ２０Ｗ  東芝医療用品社製）を用いて、ＵＶＢ  ３０  ｍＪ／ｃｍ2を照射した。紫外線強度は、デジタル式紫外線強度計（ウルトラバイオレット社製）にて測定した。ＵＶＢ照射後、ペンタエリスリトール（純正化学社製）を含むＭＣＤＢ１５３培地に交換し、さらに１日培養した。コントロールとしては、ペンタエリスリトールの代わりに精製水を添加した。培養終了後、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量を、ＰＧＥ2測定キット（ケイマンケミカル社製）を用いて定量した。また、コントロールと同様に精製水を添加し、ＵＶＢを照射しない対照群を設けた。
【００８７】
結果を表２に示す。本発明に係るペンタエリスリトールは、ＵＶＢ照射により増加するＰＧＥ2量を減少させ、ＰＧＥ2産生抑制効果が顕著に優れていることが分かる。
【００８８】
【表２】
2015214533.tif 000023
【００８９】
実施例５（紅斑抑制試験）
本発明のペンタエリスリトールを配合したジェルを、表３の組成に従って常法により調製し、下記に示す紅斑抑制試験を実施した。
【００９０】
試験方法
被験者３名の背中２箇所にソーラーシミュレータ(Solar Light社製)を用いて１．５６ＭＥＤ相当の紫外線を照射した。この紫外線照射直後に、被験者の背中の片側にペンタエリスリトール配合のジェルを２５μＬ／ｃｍ2となるように塗布した。さらに紫外線照射３時間後に、再度２５μＬ／ｃｍ2のジェルを前記と同様に塗布した。そして紫外線照射２４時間後に、目視による紅斑の判定とＭｅｘａｍｅｔｅｒ  ＭＸ１６（Courage  Khhazaka社製）により得られるエリスマインデックスを赤みとして判定した。目視は、ペンタエリスリトール配合製剤と無塗布部位とを比較した。結果を表４および表５に示す。
【００９１】
【表３】
2015214533.tif 000024
【００９２】
【表４】
2015214533.tif 000025
【００９３】
【表５】
2015214533.tif 000026
【００９４】
上記表４より、３名中２名において無塗布群と比較して、本発明のペンタエリスリトール配合製剤塗布群の赤みが弱いと判断し、１名は同等であると判断した。
また、上記表５のＭａｘａｍｅｔｅｒの結果から、無塗布群と比較して、本発明のペンタエリスリトール配合製剤塗布群の方が、いずれもエリスマインデックスが低い値を示し、紅斑抑制効果に優れることが分かる。従って、本発明の皮膚外用剤及び化粧料が、紫外線に起因する炎症を抑制し、肌荒れ、色素沈着、しみ、そばかす等を予防又は改善する効果に優れることがわかる。
なお、試験期間中、製剤を塗布した部位に、皮膚刺激反応及び皮膚感作反応が認められた被験者はおらず、本発明品が製剤の形態においても安全であることが確認できた。
【００９５】
実施例６（３次元培養皮膚モデルを用いたメラニン生成抑制試験）
ペンタエリスリトールについて、下記に示すメラニン生成抑制試験を行った。
【００９６】
・試験方法
正常ヒト表皮メラニン細胞と表皮角化細胞から構成された３次元培養皮膚モデル（ＭＥＬ−３００−Ａ、ＭａｔＴｅｋ社製）を、メラニン生成を誘導する因子を添加した付属の培地を用いて培養した。ペンタエリスリトール溶液（１または５ｍｍｏｌ／Ｌ）を皮膚モデル角層上に２５μＬ添加した。２〜３日毎に培地、および被験物質溶液を交換しながら１１日間培養した後、皮膚モデルを洗浄し、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて細胞生存率を測定した。また、ＳＯＬＶＡＢＬＥ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍａｒ社製）中で加熱することにより皮膚モデルを溶解し、同じくＳＯＬＶＡＢＬＥで溶解したｍｅｌａｎｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）をスタンダードとし、吸光度（４０５ｎｍ）を測定してメラニン量を算出した。コントロール（Ｈ2Ｏ添加）を１００（％）とした時のメラニン量を求めた。
【００９７】
結果を表６に示す。
【００９８】
【表６】
2015214533.tif 000027
【００９９】
表６の結果から、ペンタエリスリトールは添加濃度依存的にメラニン生成を抑制し、良好な美白作用を有することが示された。尚、上記試験添加濃度においては、いずれも細胞毒性は検出されなかった。
【０１００】
実施例７（３次元培養皮膚モデルを用いたメラニン生成抑制試験)
実施例６においてペンタエリスリトールのメラニン生成抑制効果が示されたことから、類縁物質である糖アルコール３種（エリスリトール、マンニトール、マンノース）におけるメラニン生成抑制試験を行った。試験方法は実施例６と同様である。
【０１０１】
結果を表７に示す。
【０１０２】
【表７】
2015214533.tif 000028
【０１０３】
表７の結果から、エリスリトール、マンニトール、マンノースにはメラニン生成抑制効果は認められなかった。尚、上記試験添加濃度においては、いずれも細胞毒性は検出されなかった。
【０１０４】
実施例８（半顔比較連用試験）
本発明のメラニン生成抑制成分であるペンタエリスリトールを配合した美容液を用いて、下記に示す半顔比較連用試験を実施し、使用後の肌状態について評価した。
【０１０５】
（連用方法）
３３〜４８歳（平均年齢３８．１歳）の健常人女性２２名を被験者とし、二重盲験法により、半顔にペンタエリスリトール配合美容液（実施例８）、もう一方にプラセボ美容液（ペンタエリスリトール無配合；比較例１）を１日２回塗布し、連用８週間後に評価を行った。美容液の処方は表８に示す。
【０１０６】
【表８】
2015214533.tif 000029
【０１０７】
（評価：アンケート）
被験者に、連用８週間後の左右の肌状態（シミ、色ムラ、肌の明るさ）について、試験開始前と比較して、どのように変化したかを回答してもらった。各項目について５段階評価（５：良くなった、４：やや良くなった、３：変わらない、２：やや悪くなった、１：悪くなった）をしてもらい、全体の被験者の中から５、４のいずれかを回答した被験者を、「塗布サンプルが有効と実感した群」として、割合を算出した。
【０１０８】
【表９】
2015214533.tif 000030
【０１０９】
表９の結果からも明らかなように、比較例１と比較して本発明であるペンタエリスリトールを配合した実施例８を塗布した部位がシミ・色むら・肌の明るさが良くなったことを実感する被験者の割合が多く、より有効であることがわかる。また、本試験期間中、肌等のトラブルを起こし、試験が継続できなかった被験者はいなかった。
【０１１０】
下記組成の本発明の皮膚外用剤組成物を常法により製造した（実施例９〜１３）。いずれも、配合特性などに問題は認められなかった。尚、配合量は全て質量％である。
【０１１１】
実施例９（乳液）
【０１１２】
【表１０】
2015214533.tif 000031
【０１１３】
実施例１０（化粧水）
【０１１４】
【表１１】
2015214533.tif 000032
【０１１５】
実施例１１（クリーム）
【０１１６】
【表１２】
2015214533.tif 000033
【０１１７】
実施例１２（クリーム）
【０１１８】
【表１３】
2015214533.tif 000034
【０１１９】
実施例１３（サンスクリーン）
【０１２０】
【表１４】
2015214533.tif 000035
【０１２１】
実施例１４（乳液）
【０１２２】
【表１５】
2015214533.tif 000036
【０１２３】
実施例１５（化粧水）
【０１２４】
【表１６】
2015214533.tif 000037
【０１２５】
実施例１６（クリーム）
【０１２６】
【表１７】
2015214533.tif 000038
【０１２７】
実施例１８（サンスクリーン）
【０１２８】
【表１８】
2015214533.tif 000039
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明のペンタエリスリトール及びペンタエリスリトールのアルキルアセタール誘導体を含有する抗炎症剤、メラニン生成抑制剤、美白剤は、優れたプロスタグランジンＥ2産生抑制効果、紅斑抑制効果、メラニン生成抑制効果、美白効果を有し、且つ安全性や安定性に優れ、抗炎症、肌荒れ防止、日焼け止め、美白、肌色改善等を目的とした皮膚外用剤組成物に安定に配合することができる。