(57)【要約】【課題】式（２）で表されるベンゼン化合物の新たな製造方法が求められていた。【解決手段】式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する式（２）で表されるベンゼン化合物の製造方法（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フッ化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基又はニトロ基を表す。）。2015214503.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2015214503.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フッ化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基又はニトロ基を表す。）
で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する式（２）
2015214503.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記と同じ意味を表す。）
で表されるベンゼン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドと活性化剤とを混合する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
活性化剤が無水酢酸又は塩化オキサリルである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２とがフッ素原子であり、Ｒ３とＲ４とＲ５とが水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（３）
2015214503.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
式（４）
2015214503.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とシアン化水素又は金属シアン化物とを混合することにより式（３）で表される化合物を得、得られた式（３）で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
式（５）
2015214503.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を還元することにより式（４）で表される化合物を得、得られた式（４）で表される化合物とシアン化水素又は金属シアン化物とを混合することにより式（３）で表される化合物を得、得られた式（３）で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゼン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸と２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩とｍ−クロロ過安息香酸とを混合し、２−オキソ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸を製造することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平５−５８９４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
２−オキソ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸等に代表される式（２）
2015214503.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フッ化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基又はニトロ基を表す。）
で表されるベンゼン化合物の新たな製造方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の発明を含む。
［１］式（１）
2015214503.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フッ化アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基又はニトロ基を表す。）
で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する式（２）
2015214503.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記と同じ意味を表す。）
で表されるベンゼン化合物の製造方法。
［２］式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドと活性化剤とを混合する［１］に記載の製造方法。
［３］活性化剤が無水酢酸又は塩化オキサリルである［２］に記載の製造方法。
［４］Ｒ１とＲ２とがフッ素原子であり、Ｒ３とＲ４とＲ５とが水素原子である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］式（３）
2015214503.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］式（４）
2015214503.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とシアン化水素又は金属シアン化物とを混合することにより式（３）で表される化合物を得、得られた式（３）で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する［５］に記載の製造方法。
［７］  式（５）
2015214503.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物を還元することにより式（４）で表される化合物を得、得られた式（４）で表される化合物とシアン化水素又は金属シアン化物とを混合することにより式（３）で表される化合物を得、得られた式（３）で表される化合物を加水分解することにより式（１）で表される化合物を得、得られた式（１）で表される化合物とジメチルスルホキシドとを混合する［６］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、式（２）で表されるベンゼン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
＜式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）という場合がある。）＞
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるフッ化アルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロブチル基、ペルフルオロｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル基、３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基等の炭素数１〜６のフッ化アルキル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基等の炭素数６〜１８のアリール基が挙げられる。アリール基は、好ましくは炭素数６〜１２のアリール基である。
【０００８】
Ｒ１とＲ２とは、同じ基であることが好ましい。
Ｒ１は、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｒ２は、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子が好ましい。
【０００９】
化合物（１）としては、マンデル酸、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジクロロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジブロモフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（５−フルオロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジメチルフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリブロモフェニル）酢酸が挙げられる。
【００１０】
＜化合物（１）とジメチルスルホキシドとの混合＞
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜５０モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
化合物（１）とジメチルスルホキシドとの混合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒等が挙げられる。溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。
溶媒の使用量としては、化合物（１）１質量部に対して、通常０．５〜１００質量部であり、好ましくは１〜５質量部である。
化合物（１）とジメチルスルホキシドとの混合温度は、通常−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜６０℃である。
化合物（１）とジメチルスルホキシドとの混合時間は、通常０．１〜１０時間であり、好ましくは０．１〜３時間である。
【００１１】
化合物（２）は、化合物（１）とジメチルスルホキシドと活性化剤とを混合することにより得ることが好ましい。
活性化剤としては、無水酢酸、塩化オキサリル、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリフルオロ酢酸が挙げられ、好ましくは無水酢酸又は塩化オキサリルである。
活性化剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜５０モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
化合物（１）とジメチルスルホキシドと活性化剤との混合は、化合物（１）とジメチルスルホキシドとの混合物に活性化剤を添加すること、又は活性化剤とジメチルスルホキシドとの混合物に化合物（１）を添加することが好ましい。
【００１２】
化合物（１）とジメチルスルホキシドと活性化剤との混合は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合物が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５〜５０モルであり、好ましくは２〜１０モルである。
【００１３】
得られた反応混合物を濃縮することにより化合物（２）を取り出すことができる。反応混合物を、必要に応じて、洗浄、晶析等の精製処理を行ってもよい。
【００１４】
化合物（２）としては、２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，６−ジクロロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，６−ジブロモフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（５−フルオロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（４−メチルフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，６−ジメチルフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）酢酸、２−オキソ−２−（２，４，６−トリブロモフェニル）酢酸が挙げられる。
【００１５】
＜化合物（１）の製造方法＞
化合物（１）は、式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）という場合がある。）を加水分解することにより得ることができる。化合物（３）を加水分解する方法としては、化合物（３）と酸とを混合する方法が好ましく、式（３）で表される化合物に酸を添加する方法がより好ましい。
【００１６】
酸としては、塩化水素、硫化水素、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。酸は、酸の水溶液として用いることが好ましく、塩酸がより好ましい。
化合物（３）としては、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジブロモフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル、２−ヒロキシ−２−（５−フルオロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジメチルフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）アセトニトリル、２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリブロモフェニル）アセトニトリルが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．５〜５０モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
化合物（３）を加水分解する温度は、通常１５〜１００℃であり、好ましくは、５０℃〜９０℃である。
化合物（３）を加水分解する時間は、通常２〜２０時間である。
【００１７】
得られた化合物（１）を含む反応混合物を濃縮することにより、化合物（１）を取り出すことができる。反応混合物を、必要に応じて、洗浄、晶析等の精製処理を行ってもよい。反応混合物は、そのまま、化合物（２）の製造に用いてもよい。
【００１８】
＜化合物（３）の製造方法＞
化合物（３）は、式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）という場合がある。）とシアノ化剤とを混合することにより得ることができる。
化合物（４）としては、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド、２，４，６−トリブロモベンズアルデヒドが挙げられる。
【００１９】
シアノ化剤としては、シアン化水素又は金属シアン化物が挙げられ、金属シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物；シアン化亜鉛；及びシアン化銅が挙げられる。シアノ化剤は、好ましくは金属シアン化物であり、より好ましくはアルカリ金属シアン化物であり、さらに好ましくはシアン化ナトリウムである。シアノ化剤は、水に溶解させて用いることもできるし、メタノール等のアルコールに溶解させて用いることもできる。
シアノ化剤の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１〜３モルであり、１．５〜２モルが好ましい。
【００２０】
化合物（４）とシアノ化剤との混合は、酸の存在下で行われることが好ましい。
酸としては、蟻酸、酢酸、酪酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩化水素、硫化水素、りん酸、硫酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム等の無機酸が挙げられる。酸は、二種以上用いてもよい。酸は、酢酸、塩化水素が好ましい。
酸の使用量は、シアノ化剤１モルに対して、通常１〜１．１モルである。
【００２１】
化合物（４）とシアノ化剤との混合は、相間移動触媒の存在下で行われることが好ましい。
相間移動触媒としては、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩；塩化テトラｎ−ブチルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩；１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルが挙げられ、好ましくは、四級アンモニウム塩であり、より好ましくは、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム又は塩化メチルトリブチルアンモニウムである。相間移動触媒は、２種以上を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常０．００１〜１モルであり、好ましくは０．００５〜０．１モルである。
【００２２】
化合物（４）とシアノ化剤との混合は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。
溶媒としては、有機溶媒中又は有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、エチレングリコール、１−ブタノール等のアルコール溶媒（該アルコールの炭素数は、好ましくは１〜４である）；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酪酸エチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；へキサン、へプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒が挙げられる。有機溶媒は、好ましくはエーテル溶媒であり、より好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
有機溶媒の使用量は、化合物（４）１質量部に対して、通常０．５〜１０質量部であり、好ましくは１〜５重量部である。
水の使用量は、化合物（４）１質量部に対して、通常０．３〜５質量部であり、好ましくは０．５〜２質量部である。
溶媒に水を用いる場合、本反応中における溶媒のｐＨを調整することが好ましい。ｐＨは、化合物（２）の収率を向上させる点で、ｐＨ５〜９が好ましく、ｐＨ６〜８がより好ましく、ｐＨ７．２〜７．６がよりさらに好ましい。
【００２３】
化合物（４）とシアノ化剤との混合は、塩基の存在下で行われてもよい。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
本反応は、例えば、以下の（ａ）〜（ｄ）に記載される方法により行うことができる。
（ａ）有機溶媒、水、相間移動触媒及び化合物（４）の混合物に、シアノ化剤の水溶液を加え、そこへ、酸を一括添加又は滴下する方法；
（ｂ）有機溶媒、水、相間移動触媒及び化合物（４）の混合物に、シアノ化剤の水溶液と酸とを並行して添加する方法；
（ｃ）有機溶媒、水、相間移動触媒及び化合物（４）の混合物に、酸を加え、そこへ、シアノ化剤の水溶液を一括添加又は滴下する方法；
（ｄ）シアノ化剤の水溶液、酸及び相間移動触媒の混合物に、有機溶媒に溶解させた化合物（４）を加える方法。
水のｐＨを調整する点で、（ａ）に記載される方法又は（ｂ）に記載される方法が好ましい。シアノ化剤の水溶液及び／又は酸を滴下する場合、滴下時間は、例えば０．５時間〜２０時間の範囲であり、好ましくは１時間〜１０時間の範囲である。
【００２５】
化合物（４）とシアノ化剤との混合温度は、通常−２０〜５０℃であり、好ましくは０〜３０℃である。
化合物（４）とシアノ化剤との混合時間は通常０．５〜２０時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
【００２６】
得られた反応混合物を濃縮することにより、化合物（３）を取り出すことができる。反応混合物を、必要に応じて、洗浄、晶析等の精製処理を行う。反応混合物は、そのまま、化合物（１）の製造に用いてもよい。
【００２７】
＜化合物（４）の製造方法＞
化合物（４）は、式（５）
2015214503.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ意味を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（５）という場合がある。）を還元することにより得ることができる。化合物（４）の還元は、化合物（４）と還元剤とを反応させることにより実施される。
【００２８】
化合物（５）としては、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、２，６−ジブロモベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジメチルベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド、２，４，６−トリブロモベンズアルデヒドが挙げられる。
【００２９】
還元剤としては、水素；ギ酸；ジ亜リン酸ナトリウム等のジ亜リン酸塩；ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエトキシアルミニウムヒドリド、リチウムトリｎ−ブトキシアルミニウムヒドリド等の金属水素化物；塩化スズ（ＩＩ）−塩酸複合体等の複合水素化物が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常１〜１０モルであり、好ましくは１〜３モルである。
【００３０】
ジ亜リン酸ナトリウム等の無機水素化物、水素及びギ酸を還元剤として用いる場合は通常、金属触媒の存在下で行う。
金属触媒としては、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金−硫酸バリウム、白金−アルミナ等の白金触媒；還元ニッケル、漆原ニッケル、蟻酸ニッケル、ラネーニッケル、ニッケル−珪藻土等のニッケル触媒；パラジウムカーボン、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−アルミナ等のパラジウム触媒；ラネーコバルト等のコバルト触媒；ラネー鉄等の鉄触媒；亜クロム酸銅等の銅触媒；ロジウムカーボン、ロジウム−アルミナ、ロジウム黒、酸化ロジウム等のロジウム触媒、パラジウム−白金−炭素、ニッケル−アルミニウム合金等の複合金属触媒が挙げられ、金属触媒は２種以上用いてもよい。金属触媒は、好ましくはロジウム触媒である。
金属触媒は、担体に担持してもよい。担体としては、カーボン、シリカ、アルミナ、ゼオライト、セライト（登録商標）等が挙げられ、より好ましくはカーボンである
【００３１】
化合物（５）の還元は、溶媒の存在下で行ってもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等の塩素系炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、等のエーテル溶媒；トリエチルアミン、ピリジン等のアミン溶媒；水が挙げられる。溶媒は、好ましくはアルコール溶媒である。
溶媒の使用量は、化合物（５）１質量部に対して、通常０．３〜２０質量部である。
【００３２】
ジ亜リン酸ナトリウム等のジ亜リン酸塩、水素及びギ酸を還元剤として用いる場合、酸等の添加剤の存在下で行ってもよい。
添加剤としては、硫酸、塩酸、酢酸等の酸が挙げられる。
添加剤の使用量は、化合物（５）１質量部に対して、通常０．０００１〜２０質量部である。
【００３３】
ジ亜リン酸ナトリウム等のジ亜リン酸塩、水素及びギ酸を還元剤として用いる場合、加圧下で行ってもよい。
水素還元の場合は水素気体にて加圧を行ってもよいし、反応に不活性な窒素等との混合気体にて加圧してもよい。水素以外の還元剤を用いる際は、反応に不活性な窒素等を用いて加圧を行う。
圧力は、通常０．０１〜１ＭＰａの加圧で行われる。
【００３４】
ジ亜リン酸ナトリウム等のジ亜リン酸塩、水素及びギ酸を還元剤として用いる場合、反応温度は、通常０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜２０時間である。
【００３５】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエトキシアルミニウムヒドリド、リチウムトリｎ−ブトキシアルミニウムヒドリド等の金属水素化物を還元剤として用いる場合は、溶媒の存在下で行ってもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等の塩素系炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒；トリエチルアミン、ピリジン等のアミン溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（５）１質量部に対して、通常０．３〜２０質量部である。
【００３６】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリエトキシアルミニウムヒドリド、リチウムトリｎ−ブトキシアルミニウムヒドリド等の金属水素化物を還元剤として用いる場合、反応温度は、通常０〜１５０℃であり、反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
【００３７】
塩化スズ（ＩＩ）−塩酸複合体等の複合水素化物を還元剤として用いる場合は、溶媒の存在下で行ってもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等の塩素系炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物（５）１質量部に対して、通常０．３〜２０質量部である。
塩化スズ（ＩＩ）−塩酸複合体等の複合水素化物を還元剤として用いる場合は、反応温度は、通常０〜１５０℃であり、反応時間は、通常０．５〜２０時間である。
【００３８】
得られた反応混合物を濃縮することにより、化合物（４）を取り出すことができる。必要に応じて、得られた反応混合物をろ過し、金属触媒や金属水素化物を除去する。取り出された化合物（４）を、必要に応じて、洗浄、分液等の精製処理を行うことができる。得られた反応混合物を、そのまま、化合物（３）の製造に用いてもよい。
【００３９】
＜式（７）で表される化合物（以下、化合物（７）という場合がある。）の製造方法＞
ルイス酸の存在下で、式（２’）
2015214503.tif 000009
（式中、Ｒ１４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（２’）という場合がある。）と式（６）
2015214503.tif 000010
（式中、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）
で表される化合物（以下、化合物（６）という場合がある。）とを反応させることにより、殺菌剤の有効成分として有用である化合物（７）
2015214503.tif 000011
（式中、Ｒ１４及びＲ６は上記と同じ意味を表す。）
を製造することができる。
【００４０】
化合物（２’）としては、式（２’−１）で表される化合物及び式（２’−２）で表される化合物が挙げられる。
2015214503.tif 000012
化合物（６）としては、フェニルアセトン、４−クロロフェニルアセトン及び４−フルオロフェニルアセトンが挙げられる。
【００４１】
ルイス酸としては、四塩化チタン、チタン酸テトラエチル、チタン酸テトライソプロピル等のチタン化合物；塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド等のアルミニウム化合物；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、トリメチルボーレート、ボロントリフルオリドジエチルエーテレート等のホウ素化合物；塩化ジルコニウム、ジルコニウムテトラプロポキシド、ジルコニウムブトキシド等のジルコニウム化合物が挙げられる。好ましくはチタン化合物及びホウ素化合物であり、より好ましくはチタン化合物であり、さらに好ましくは四塩化チタンである。
ルイス酸使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルであり、好ましくは０．１〜１０モルであり、より好ましくは０．１〜０．３モルである。
【００４２】
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応は、非プロトン性極性溶媒の存在下で行われることが好ましい。
非プロトン性極性溶媒としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましくは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及び−メチル−２−ピロリジノンである。
非プロトン性極性溶媒の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０１〜１０モルである。
【００４３】
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応は、溶媒の存在下で行ってもよい。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素溶媒であり、より好ましくはトルエン又はキシレンである。
【００４４】
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応は、通常、ルイス酸と化合物（２）と化合物（６）とを混合することにより行われる。
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応温度は、通常２０〜１５０℃であり、好ましくは８０〜１５０℃である。
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応時間は、通常１〜２００時間であり、好ましくは１〜５０時間である。
【００４５】
得られた反応混合物を、水または氷水と有機溶媒とを用いて抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（７）を単離することができる。化合物（７）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００４６】
化合物（７）としては、式（７−１）で表される化合物〜式（７−４）で表される化合物が挙げられる。
2015214503.tif 000013
【００４７】
＜式（７’）で表される化合物（以下、化合物（７’）という場合がある。）の製造方法＞
ルイス酸の存在下で、化合物（２’）と化合物（６）とを反応させることにより、化合物（７’）
2015214503.tif 000014
（式中、Ｒ６及びＲ１４は、前記と同じ意味を表す。）
を製造することができる。
【００４８】
ルイス酸としては、前述のルイス酸と同じものが挙げられ、好ましくはチタン化合物及びホウ素化合物であり、より好ましくは四塩化チタンである。
ルイス酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．１〜１０モルであり、好ましくは０．５〜１０モルであり、さらに好ましくは０．９〜２モルである。
【００４９】
該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；及びこれらの混合物があげられる。
【００５０】
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応は、通常、ルイス酸と化合物（２）と化合物（６）とを混合することにより行われる。
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応温度は、通常２０〜８０℃であり、好ましくは５０〜８０℃である。
ルイス酸の存在下での化合物（２）と化合物（６）との反応時間は、通常１〜２００時間であり、好ましくは１〜１００時間である。
【００５１】
化合物（７’）としては、式（７’−１）で表される化合物〜式（７’−４）で表される化合物が挙げられる。
2015214503.tif 000015
【００５２】
得られた反応混合物を、水または氷水と有機溶媒とを用いて抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（７’）を単離することができる。化合物（７’）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５３】
＜式（８）で表される化合物（以下、化合物（８）という場合がある。）の製造方法＞
化合物（７）とヒドラジンとを反応させることにより、化合物（８）
2015214503.tif 000016
（式中、Ｒ１４及びＲ６は上記と同じ意味を表す。）
を製造することができる。
【００５４】
ヒドラジンは、水和物であることが好ましい。
ヒドラジンの使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常１〜５モルであり、好ましくは１〜２モルである。
【００５５】
化合物（７）とヒドラジンとの反応は、溶媒の存在下で行われてもよい。
溶媒としては、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノールなどのアルコール溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素；水及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素基であり、より好ましくはトルエン又はキシレンである。
【００５６】
化合物（７）とヒドラジンとの反応は、通常、化合物（７）とヒドラジンとを混合することにより行われる。
化合物（７）とヒドラジンとの反応温度は、通常０〜１２０℃の範囲である。
化合物（７）とヒドラジンとの反応時間は、通常１〜１００時間である。
【００５７】
化合物（７）とヒドラジンとを反応させると、化合物（７’）にヒドラジンが付加した式（７’−ａ）で表される化合物（以下、化合物（７’−ａ）という場合がある。）が生成し、最終的に化合物（８）が得られる。化合物（７’−ａ）は単離することもできるが、そのまま反応を継続させることにより、化合物（８）を得ることができる。
【００５８】
例えば、得られた反応混合物を濾過することにより化合物（８）を取り出すことができる。取り出した化合物（８）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５９】
化合物（８）としては、式（８−１）で表される化合物〜式（８−４）で表される化合物が挙げられる
2015214503.tif 000017
【００６０】
化合物（７’）とヒドラジンとを反応させることにより、化合物（８）を製造することができる。
ヒドラジンは、水和物であることが好ましい。
ヒドラジンの使用量は、化合物（７’）１モルに対して、通常１〜２モルである。
【００６１】
化合物（７’）とヒドラジンとの反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
溶媒としては、ｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒；ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；水；及びこれらの混合物；が挙げられ、前工程から同一の芳香族炭化水素を用いることが、化合物（７’）を得る際に濃縮操作を省略することができることから好ましい。
【００６２】
化合物（７’）とヒドラジンとの反応は、反応速度の点で、酸の存在下で行うことが好ましい。
酸として、酢酸、プロピオン酸等の弱酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（７’）１モルに対して、通常０．０１〜１００モルである。
【００６３】
化合物（７’）とヒドラジンとの反応温度は、通常０〜１２０℃である。
化合物（７’）とヒドラジンとの反応時間は、通常１〜１００時間である。
例えば、得られた反応混合物を濾過することにより化合物（８）を取り出すことができる。取り出した化合物（８）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００６４】
＜式（９）で表される化合物（以下、化合物（９）という場合がある。）の製造方法＞
化合物（８）と塩素化剤とを反応させることにより、化合物（９）
2015214503.tif 000018
（式中、Ｒ１４及びＲ６は上記と同じ意味を表す。）
を製造することができる。
【００６５】
塩素化剤としては、オキシ塩化リン、３塩化リン、５塩化リン、ホスゲン及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。
塩素化剤の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜１０モルの範囲であり、好ましくは１〜３モルであり、より好ましくは１〜１．１モルである。
が挙げられる。
【００６６】
化合物（８）と塩素化剤との反応は、２級アミンの存在下で行われてもよい。
２級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの鎖状アミン、およびピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、１，２，４−トリアゾールなどの環状アミンが挙げられ、好ましくは環状アミンであり、より好ましくはピペリジン又はモルホリンである。
２級アミンの使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１〜２モルであり、好ましくは１〜１．２モルである。
【００６７】
化合物（８）と塩素化剤との反応は、溶媒の存在下で行われてもよい。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素溶媒；１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒；及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６８】
化合物（８）と塩素化剤との反応は、通常、化合物（８）と塩素化剤とを混合することにより行われる。
化合物（８）と塩素化剤との反応温度は、通常２０〜１２０℃である。
化合物（８）と塩素化剤との反応時間は、通常１〜１００時間である。
【００６９】
反応終了後は、例えば反応混合物を水または水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液と混合した後、沈殿物をろ過により集めるか、あるいは有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（９）を単離することができる。単離された化合物（９）はカラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００７０】
化合物（９）としては、２−クロロ−４−フェニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−ピリダジンが挙げられる。
【実施例】
【００７１】
含量及び収率は、高速液体クロマトグラフィーの内部標準法により分析した。
式（７−１）で表される化合物（以下、化合物（７−１）という場合がある。）、式（７−２）で表される化合物（以下、化合物（７−２）という場合がある。）式（７−４）で表される化合物（以下、化合物（７−４）という場合がある。）、式（７’−１）で表される化合物（以下、化合物（７’−１）という場合がある。）、式（７’−２）で表される化合物（以下、化合物（７’−２）という場合がある。）及び式（８−１）で表される化合物（以下、化合物（８−１）という場合がある。）は下記の構造を表す。
2015214503.tif 000019
【００７２】
実施例１
加圧容器に撹拌子を入れ、メタノール５．０ｇ仕込んだ後、硫酸（９５％）１．５ｇを滴下し、さらに５％ロジウムカーボン（含水品）を乾燥重量換算で１８ｍｇ仕込んだ。この容器を密閉し、加圧窒素置換、加圧水素置換行った。水素雰囲気下、加圧容器内の圧力０．３ＭＰａ、３５℃で、得られた混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却後、容器内を加圧窒素置換した。得られた混合物に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル１．０ｇを加えた。容器内を加圧窒素置換、加圧水素置換し、７０℃で、加圧容器内の圧力０．３ＭＰａ〜０．１４ＭＰａで、得られた混合物を３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却後、濾過、メタノール１５ｍＬで洗浄し、溶液１５．８ｇを得た。得られた溶液の８．１ｇを濃縮し、溶液２．７ｇを得た。得られた溶液に、水０．１ｇとメタノール３．０ｇを加え、濃縮し、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを含む溶液２．７ｇを得た。２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの収率は８５％であった。
【００７３】
実施例２
４つ口フラスコに、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド１９．８ｇ、メチル−ｔ−ブチルエーテル６０．０ｇ、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム０．４５ｇを仕込んだ。得られた混合物に、冷却下、シアン化ナトリウム１０．６ｇと水４２．２ｇの混合液を加えた。得られた今後物を０℃に冷却後、９０％酢酸を１３．０ｇ滴下し、３時間保冷した。水層を除去し、５％塩酸で洗浄、分液した。得られた有機層を濃縮して、黄白色固体２３．６ｇを得た。２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの収率は、９６．４％であった。
【００７４】
実施例３
実施例２で得られた２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル１０．０ｇ、３５％塩酸３０．５ｇを仕込み、８０℃にて７時間保温した。得られた混合物に、水を添加し、０℃まで冷却後、濾過、洗浄を行い、類白色固体９．３ｇを得た。２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸の収率は、８５．１％であった。
【００７５】
実施例４
室温で、４つ口フラスコに、実施例３で得られた２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（純度９４．４％）０．９６ｇ及びジメチルスルホキシド２．２６ｇを仕込んだ。得られた混合物に無水酢酸１．３９ｇを滴下した。得られた混合物を室温にて８５時間撹拌し、２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸を含む混合物を得た。得られた混合物を水、酢酸エチル、５％塩酸にて分液した。２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸の収率は７９．０％であった。
【００７６】
実施例５
４つ口フラスコに、室温で、ジクロロメタン４．０１ｇと塩化オキサリル１．３１ｇとを仕込み、撹拌下、−７８℃に冷却した。得られた混合物に、ジクロロメタン２ｇとジメチルスルホキシド１．６４ｇとの混合液を滴下し、３０分間撹拌した。実施例３で得られた２−ヒドロキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（純度９６．７％）１．００ｇをジクロロメタン４．３５ｇに懸濁させた溶液を、得られた混合物に滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃にて、得られた混合物に、トリエチルアミン４．２６ｇを滴下し、１時間撹拌した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸を含む混合物を得た。得られた混合物を、水、酢酸エチルで分液した。２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸の収率は９５．９％であった。
【００７７】
実施例６
２つ口フラスコに、室温で、２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸（純度９８％）０．２５ｇ及びジメチルスルホキシド１．２５ｇを仕込んだ。得られた混合物に無水酢酸０．５８ｇを室温で滴下した。得られた混合物を室温にて２４時間撹拌し、４−トリフルオロメチルベンゾイル蟻酸を含む混合物を得た。
【００７８】
実施例７
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸２０５ｍｇおよび４−クロロフェニルアセトン２０８ｍｇをトルエン０．５ｍｌと混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．５ｍｌを加えた。得られた混合物を５０℃で４時間攪拌し、放冷後、氷水約３ｍｌを加え、分液した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣４２０ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに付し、化合物（７’−２）３１２ｍｇを得た。収率は８０％であった。
【００７９】
実施例８
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸２０５ｍｇ、フェニルアセトン１６５ｍｇ及びトルエン０．５ｍｌを混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．５ｍｌを加える。得られる混合物を５０℃で４時間攪拌した後、放冷し、氷水約３ｍｌを加え、分液する。有機層を、乾燥した後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７’−１）を得る。
【００８０】
実施例９
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸メチル０．２１ｇ、４−クロロフェニルアセトン０．１７ｇ及びトルエン６ｍｌを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタン１．７３ｇを加えた。得られた混合物を室温で１日間攪拌した後、トルエン６ｍｌを追加して室温でさらに３日間攪拌した。氷水を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を２回水洗し、乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣０．３７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）に付し、３化合物（７’−１）を得た。収率は６０％であった。
【００８１】
実施例１０
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸メチル２２３ｍｇ、４−クロロフェニルアセトン１９２ｍｇ及びトルエン１．０ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．１ｍＬを加えた。得られた混合物を５０℃で３．５時間攪拌し、次いで、８０℃で２時間加熱撹拌した。得られた反応混合物を放冷し、水約１ｍL、酢酸エチル約１ｍＬを加え、室温で一晩静置後に分液した。得られた有機層を乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣４３５ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７’−２）３０６．１ｍｇを得た。収率は７５．２％であった。
【００８２】
実施例１１
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸メチル２２３ｍｇ、フェニルアセトン１５３ｍｇ及びトルエン１．０ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、５０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液１．１ｍＬを加える。得られる混合物を５０℃で３．５時間、次いで、８０℃で２時間加熱撹拌し、放冷し、水約１ｍL、酢酸エチル約1ｍＬを加え、室温で一晩静置後に分液する。有機層を乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７’−１）を得る。
【００８３】
実施例１２
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１８７ｍｇ、４−クロロフェニルアセトン１８０ｍｇ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１．０ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、１４０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．２ｍＬを加えた。該混合物を１４０℃で２時間加熱撹拌した後、放冷した。得られた反応混合物に水、トルエンを加えしばらく撹拌した後、室温で一晩静置後に分液した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣５５３ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、―化合物（７−２）２２９ｍｇを得た。収率は６７．５％であった。
【００８４】
実施例１３
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．９８ｇ、トルエン４．０３ｇおよび１−メチル−２−ピロリジノン１．０８ｇを混合し、窒素雰囲気下、チタニウムテトライソプロポキシド０．１６ｍＬを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、得られた混合物を還流脱水しながら、１００℃で４−クロロフェニルアセトン０．９８ｇを滴下した。１００℃で得られた混合物を８時間減圧下で還流脱水することにより、化合物（７−２）を含む混合物を得た。
【００８５】
実施例１４
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．９８ｇ、トルエン４．０３ｇおよび１−メチル−２−ピロリジノン１．０５ｇを混合し、窒素雰囲気下、三塩化ホウ素の１．１Ｍトルエン溶液を０．５３ｍＬ加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、得られた混合物を還流脱水しながら、１００℃でフェニルアセトン０．７８ｇを滴下した。１００℃で得られた混合物を３９時間減圧下で還流脱水ししながら、三塩化ホウ素の１．１Ｍトルエン溶液を１．５９ｍＬ追加した。得られた混合物を放冷し、２０％塩酸、及びトルエンを加えて分液することにより、化合物（７−１）を褐色液体として得た。収率は６３．８％であった。
【００８６】
実施例１５
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．９７ｇ、トルエン４．０１ｇおよび１−メチル−２−ピロリジノン１．０３ｇとを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Mトルエン溶液０．５２ｍLを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、得られた混合物を還流脱水しながら、１００℃にてフェニルアセトン０．７６ｇを加えた。１００℃にて、得られた混合物を１０時間減圧下で還流脱水した後、放冷し、２０％塩酸、トルエンを加えて分液した。得られた有機層を濃縮することにより、化合物（７−１）を褐色液体として得た。収率は７７．４％であった。
【００８７】
実施例１６
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸０．９７ｇ及びトルエン４．０１ｇを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Mトルエン溶液０．５３ｍLを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、得られた混合物を還流脱水しながら、１００℃にて４−クロロフェニルアセトン０．９８ｇを加えた。１００℃にて混合マスを７時間減圧下で還流脱水し、放冷した。得られた混合物を２０％塩酸、トルエンを加えて分液し、得られた有機層を濃縮することにより、４−（４−クロロフェニル）―３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを含む褐色固体を得た化合物（７−４）の収率は２７．６％であった。２，６−ジフルオロベンゾイル蟻酸の回収率は、３９．９％であった。
【００８８】
実施例１７
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１８７ｍｇおよびフェニルアセトン１４３ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１．０ｍＬと混合し、窒素雰囲気下、１４０℃で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．２ｍＬを加える。該混合物を１４０℃で２時間加熱撹拌した後、放冷する。水、トルエンを加えしばらく撹拌した後、室温で一晩静置後に分液する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７−１）で表される化合物を得る。
【００８９】
実施例１８
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１９４ｍｇ、４−クロロフェニルアセトン１７８ｍｇ及びキシレン１．０ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．１ｍＬ、次いで１−メチル−２−ピロリジノン０．３ｍＬを加えた。得られた混合物を１２０℃で４時間撹拌した後、放冷した。得られた混合物に希塩酸、及びトルエンを加え分液した。得られた水層をトルエンで抽出した。有機層を混合し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７−２）２５３ｍｇを得た。収率は７２％であった。
【００９０】
実施例１９
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸１９４ｍｇ、フェニルアセトン１４２ｍｇ及びキシレン１．０ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液０．１ｍＬ、次いで１−メチル−２−ピロリジノン０．３ｍＬを加える。得られる混合物を１２０℃で４時間撹拌した後、放冷し、希塩酸、及びトルエンを加え分液する。得られる水層をトルエンで抽出する。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７−１）を得る。
【００９１】
実施例２０
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸６．８８ｇ、トルエン８．０８ｍＬおよび１−メチル−２−ピロリジノン７．１６ｍＬを混合し、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液３．６９ｍLを加えた。ディーン・スターク装置を用いて、減圧下、７５℃で得られた混合物を還流脱水しながら、フェニルアセトン５．５２ｇを加えた。得られた混合物を７５℃で２２時間、減圧下、還流脱水し、放冷した。得られた混合物を２０％塩酸７．０２ｇ、及びトルエン６．９２ｇを加え分液することにより、化合物（７−１）を褐色液体として得た。収率は９１．４％であった。
【００９２】
実施例２１
２−オキソ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸４００ｍｇ及び４−クロロフェニルアセトン３８８ｍｇの混合物に、窒素雰囲気下、室温で四塩化チタンの１Ｍトルエン溶液２．２ｍＬを加えた。得られた混合物を５０℃で２．５時間撹拌した後、水１．０ｍＬを加え、さらに０．５時間撹拌した後、室温まで放冷して分液した。得られた有機層に、撹拌しながら、ヒドラジン一水和物１４５ｍｇを加え、１００℃で５．５時間加熱撹拌した。得られた混合物に酢酸０．２ｍＬを加え、５．５時間撹拌し、室温まで放冷し、酢酸エチルおよび希塩酸を加えて分液した。得られた有機層減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール約５ｍＬに分散させ、ろ過した。ろ上物を減圧下乾燥し、化合物（７−４）２８１ｍｇを得た。一方、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付し、化合物（７−１）２８１ｍｇを得た。合計収量５６２ｍｇ。収率７８％であった。
【００９３】
実施例２２
化合物（８−１）５０ｇ及びトルエン１００．０２ｇを混合し、窒素雰囲気下、１００℃でオキシ塩化リン３０．５２ｇを滴下した。得られた混合物を、１００℃で８時間撹拌し、放冷した。得られた反応混合物を水１００．０９ｇ中に滴下した。得られた混合物にトルエン４９．９０ｇを加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液６５．７７ｇを滴下し、分液した。得られた有機層を水７１．６４ｇで洗浄し、２−クロロ−４−フェニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−ピリダジンを得た。収率は１００％であった。
【００９４】
実施例２３
化合物（７−１）７．８４ｇに、窒素雰囲気下、室温でヒドラジン１水和物２．１４ｇを加え、１００℃で２９時間加熱還流した。得られた混合物を放冷し、１０％硫酸６．０６ｇを加え、生じた沈殿を濾過により集めた。得られた固体を、トルエン、及び水で洗浄、乾燥することにより、化合物（８−１）を得た。収率は９４．５％であった。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明によれば、式（２）で表される化合物を製造することができる。