(57)【要約】【課題】統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦、睡眠障害等の疾患の予防又は治療用医薬を提供すること。【解決手段】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する一般式（Ｉ）で表される新規なジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。【化１】2015006994.tif 000050【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015006994.tif 000049
［式（Ｉ）中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４〜８員の環状アミノ（該４〜８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルを示し；
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、又はキノリノン（該キノリノンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）
を示す］
で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４〜８員の環状アミノ（該４〜８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルであり；
Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、又はピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
である請求項１に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである請求項１又は２に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕ２受容体）に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に大きく分類される（非特許文献１、２）。このうちｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質と共役するＧＰＣＲ型グルタミン酸受容体として同定されたが、１９９０年代初めに相次いで受容体ｃＤＮＡがクローニングされた（非特許文献３、４）。現在、８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１〜ｍＧｌｕ８）の存在が報告されており、これらは受容体構造、薬理学的特性及び情報伝達系の違いにより３つのグループ（グループＩ：ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５；グループＩＩ：ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３；グループＩＩＩ：ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される（非特許文献５〜７）。これらの中で、グループＩＩに属するｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、Ｇｉ／Ｇｏタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼ活性を抑制的に調節しており、アゴニストによるｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の活性化はフォルスコリン刺激誘発ｃＡＭＰ蓄積を抑制する（非特許文献１、８、９）。中枢神経系において、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体は、大脳皮質、嗅球、線条体、側坐核、視床、海馬、扁桃体などに多くの発現が認められている（非特許文献１０〜１４）。これらの部位は情動・認知・意欲・報酬といった脳機能に関与していることから、ｍＧｌｕ２及びｍＧｌｕ３受容体の不安障害、統合失調症、うつ病、薬物依存症といった精神疾患との関連性が示唆されている（非特許文献１５〜１９）。
【０００３】
受容体欠損マウスを用いた解析から、ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストの抗精神病様作用には主にｍＧｌｕ２受容体が関与していると考えられている（非特許文献２０〜２２）。さらに内因性リガンドであるグルタミン酸の結合部位（オルソステリック結合部位）とは異なる活性調節部位（アロステリック結合部位）の存在が報告され、選択的ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が創出された（非特許文献２３、２４）。これら選択的ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭはｍＧｌｕ２／３受容体と同様に各種動物モデルにおいて抗精神病様作用や認知機能障害改善作用を示すことから、統合失調症治療薬としての可能性が示唆されている（非特許文献２５〜３２）。また、ｍＧｌｕ２受容体ＰＡＭは各種動物モデルに対する抗不安作用が認められていることから、不安障害治療薬としての可能性も示唆されている（非特許文献２５、２８、３３、３４）。
【０００４】
最近、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する化合物が報告されている（非特許文献３５〜３７）。しかし、これらの文献には本発明化合物のジヒドロイミダゾオキサゾール骨格をもつ化合物についてはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Science, 258(5082), 597-603, 1992.
【非特許文献２】Psychopharmacology (Berl), 179(1), 4-29, 2005.
【非特許文献３】Nature, 349(6312), 760-765, 1991.
【非特許文献４】Science, 252(5010), 1318-1321, 1991.
【非特許文献５】Neuropharmacology, 34(1), 1-26, 1995
【非特許文献６】Annu Rev Pharmacol Toxicol., 37, 205-237, 1997.
【非特許文献７】Neuropharmacology, 38(10), 1431-1476, 1999.
【非特許文献８】Neuron, 8(1), 169-179, 1992.
【非特許文献９】J Neurosci, 13(4), 1372-1378, 1993.
【非特許文献１０】Neurosci Lett., 202(3), 197-200, 1996.
【非特許文献１１】Neuroscience, 71(4), 949-976, 1996.
【非特許文献１２】Neurosci Res., 30(1), 65-82, 1998.
【非特許文献１３】J Comp Neurol., 505(6), 682-700, 2007.
【非特許文献１４】Brain Res., 1197, 47-62, 2008.
【非特許文献１５】Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 1, 215-225, 2002.
【非特許文献１６】Nat. Rev. Drug Discov., 4(2), 131-144, 2005.
【非特許文献１７】Eur J Pharmacol., 639(1-3), 59-66, 2010.
【非特許文献１８】Neuropharmacology. 2011 Jun 21. [Epub ahead of print] PMID: 21704048.
【非特許文献１９】Neuropharmacology, 60(7-8), 1017-1041, 2011.
【非特許文献２０】Eur J Pharmacol., 397(1), R1-2, 2000.
【非特許文献２１】Psychopharmacology (Berl), 196(3), 431-440, 2008.
【非特許文献２２】J Pharmacol Exp. Ther., 326(1), 209-217, 2008.
【非特許文献２３】J Med Chem., 46(15), 3189-3192, 2003.
【非特許文献２４】Mol Pharmacol., 64(4), 798-810, 2003.
【非特許文献２５】Psychopharmacology (Berl), 179(1), 271-283, 2005.
【非特許文献２６】Bioorg Med Chem Lett., 15(18), 4068-4072, 2005.
【非特許文献２７】J Pharmacol Exp Ther., 315(3), 1181-1187, 2005.
【非特許文献２８】J Pharmacol Exp Ther., 318(1), 173-185, 2006.
【非特許文献２９】Mol Pharmacol., 72(2), 477-484, 2007.
【非特許文献３０】Psychopharmacology (Berl), 192(4), 511-519, 2007.
【非特許文献３１】Neuroscience, 168(1), 209-218, 2010.
【非特許文献３２】ACS Med Chem Lett., 1(8), 406-410, 2010.
【非特許文献３３】J Pharmacol Exp Ther., 336(1), 165-177, 2011.
【非特許文献３４】Neuropharmacology, 62, 322-331, 2012.
【非特許文献３５】Expert Opin. Ther. Patents, 19(9), 1259-1275, 2009.
【非特許文献３６】Current Medicinal Chemistry, 18(1), 47-68, 2011.
【非特許文献３７】ACS Chem. Neurosci., 2(8), 382-393, 2011.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ｍＧｌｕ２受容体に対してポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の予防又は治療用医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ｍＧｌｕ２受容体ポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する新規ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2015006994.tif 000002
【０００９】
［式（Ｉ）中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ（該アミノはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４〜８員の環状アミノ（該４〜８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルを示し；
Ｒ3は、アリール、ヘテロアリール、又はＣ3-8シクロアルキル（該アリール、ヘテロアリール、及びＣ3-8シクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、又はキノリノン（該キノリノンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）
を示す］
で表されるジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）であり；
Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４〜８員の環状アミノ（該４〜８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルであり；
Ｒ3が、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、又はピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
である（１）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（Ｉ）において、
Ｒ1が、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである（１）又は（２）に記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
（４）（１）〜（３）のいずれか一つに記載のジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の新規ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体は、ｍＧｌｕ２受容体の活性調節部位に作用して、生理的リガンド（グルタミン酸）による受容体刺激を増強させることが明らかになった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００１３】
「Ｃ1-6アルキル」とは、直鎖状、又は分枝鎖状の炭素原子数１〜６のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基を挙げることができる。
【００１４】
「ハロＣ1-6アルキル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」に１〜５個の同一又は異なる前記の「ハロゲン原子」が置換したアルキル基を示し、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロ−２−プロピル、１，１，１−トリフルオロメチル−２−メチル−２−プロピル等の基を挙げることができる。
【００１５】
「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、環状の炭素原子数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル基を挙げることができる。
【００１６】
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の基を挙げることができる。
【００１７】
「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」に１〜５個の「ハロゲン原子」が置換したアルコキシ基を示し、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等の基を挙げることができる。
【００１８】
「Ｃ3-8シクロアルキルオキシ」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」と酸素原子が結合した基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基を挙げることができる。
【００１９】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」で置換されたスルホニル基を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等の基を挙げることができる。
【００２０】
「Ｃ1-6アルカノイル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６のアルカノイル基を意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の基を挙げることができる。
【００２１】
「Ｃ2-6アルケニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−１−エテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル等の基を挙げることができる。
【００２２】
「アリール」とは、単環から２環式の芳香族炭素環であり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の基を挙げることができる。
【００２３】
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、１ないし２環からなる炭素数２−９の芳香族基であり、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル等の基が挙げられる。
【００２４】
「４〜８員の環状アミノ」とは、環中に１個の窒素原子を含み、他に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでもよい４〜８員の飽和又は部分飽和複素環であり、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、アゾカン−１−イル等の基を挙げることができる。
【００２５】
「アリールＣ1-6アルコキシ」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」に１〜３個の同一又は異なる前記の「アリール」が置換したアルコキシ基を示し、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ等の基を挙げることができる。
【００２６】
「トリＣ1-6アルキルシリル」とは、「シリル」に３個の同一又は異なる前記の「Ｃ1-6アルキル」が置換したシリル基を示し、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の基を挙げることができる。
【００２７】
「アリールオキシ」とは、前記の「アリール」と酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等の基を挙げることができる。
【００２８】
本発明における好ましいＲ1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、ヒドロキシ、及びＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）であり、さらに好ましいＲ1は、ハロゲン原子、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル（該カルバモイルは２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はヘテロアリールである。
【００２９】
本発明における好ましいＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、イミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びアリールからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイル、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ（該アミノは１又は２個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又は４〜８員の環状アミノ（該４〜８員の環状アミノは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）、又はトリＣ1-6アルキルシリルである。
【００３０】
本発明における好ましいＲ3は、アリール、又はヘテロアリール（該アリール、及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルはＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１又は２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、アリールＣ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、及びハロＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、４〜８員の環状アミノ、又はピリドン（該ピリドンは１個のＣ1-6アルキルで置換されてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
である。
【００３１】
「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
【００３２】
なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【００３３】
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
【００３４】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。
【００３５】
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
【００３６】
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
【００３７】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３９】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、10-カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛（II）、塩化アルミニウム（III）、塩化チタン（IV）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００４０】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム１の方法にて製造することができる。
【００４１】
【化２】
2015006994.tif 000003
【００４２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基を示す。 
工程１：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（１）で表わされる化合物と式（２）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（１）及び式（２）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム２の方法にても製造することができる。
【００４４】
【化３】
2015006994.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。Ｙ1は水素原子又はハロゲン原子等を示す。 
工程２：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、アルキルリチウム存在下、式（３）で表わされる化合物と式（４）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（３）及び式（４）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４５】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム３の方法にても製造することができる。
【００４６】
【化４】
2015006994.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｙ1は前記と同義である。
【００４７】
工程３：式（Ｉ）で示される本発明化合物はスキーム２中の工程２と同様の方法により、式（５）で表わされる化合物と式（６）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（５）及び式（６）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４８】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム４の方法にても製造することができる。
【００４９】
【化５】
2015006994.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子又は金属原子団を示し、式（８）で表わされる化合物の例としてマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、ホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。 
工程４：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、式（７）で表わされる化合物と式（８）で表わされる化合物のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  ｛Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、塩化〔１，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム（II）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（II）、（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）塩化パラジウム（II）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。ここで、式（７）及び式（８）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム５の方法にても製造することができる。
【００５１】
【化６】
2015006994.tif 000007
【００５２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1は前記と同義である。
【００５３】
工程５：式（Ｉ）で示される本発明化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（９）で表わされる化合物と式（１０）で表わされる化合物の反応により製造することができる。ここで、式（９）及び式（１０）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００５４】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は下記スキーム６の方法にても製造することができる。
【００５５】
【化７】
2015006994.tif 000008
【００５６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義である。
【００５７】
工程６：式（Ｉ）で示される本発明化合物、式（１１）で表わされる化合物と式（１２）で表わされる化合物の光延反応により製造することができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等のアゾ化合物を用いる方法、又はシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９．  １０９，２５５１−２６５１参照）。 ここで、式（１１）及び式（１２）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ−ＩＩ）で示される化合物は下記スキーム７の方法にて製造することができる。
【００５８】
【化８】
2015006994.tif 000009
【００５９】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｍは前記と同義である。Ａｒ1はアリール（該アリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ及びＣ1-6アルカノイルからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）を示す。
工程７：式（Ｉ−ＩＩ）で示される化合物はスキーム４中の工程４と同様の方法により、式（１３）で表わされる化合物と式（１４）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（１３）及び式（１４）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ−ＩＩ）で示される化合物は下記スキーム８の方法にても製造することができる。
【００６０】
【化９】
2015006994.tif 000010
【００６１】
式中、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ1、Ｍ、Ａｒ1は前記と同義である。
工程８：式（Ｉ−ＩＩ）で示される化合物はスキーム４中の工程４と同様の方法により、式（１５）で表わされる化合物と式（１６）で表わされる化合物から製造することができる。 ここで、式（１５）及び式（１６）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち下記式（Ｉ−ＩＩＩ）で示される化合物は下記スキーム９の方法にて製造することができる。
【００６２】
【化１０】
2015006994.tif 000011
【００６３】
式中、Ｒ2 、Ｒ3は前記と同義である。
工程９：式（Ｉ−ＩＩＩ）で示される化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、式（１７）で表わされる化合物の加水分解反応により製造することができる。 ここで、式（１７）で表わされる化合物は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【実施例】
【００６４】
以下、製造例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製造例、実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ」とはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ」とはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ、「Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＮＨ」とはＧｒａｃｅ社のＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標登録）Ａｍｉｎｏ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、 「Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ」とはＧｒａｃｅ社のＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標登録）Ｓｉｌｉｃａ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅである。
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）ＮＨを使用して精製した際には和光純薬工業社製ＮＨ2シリカゲル６０Ｆ254、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
【００６５】
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）又はＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
ＭＳスペクトル：ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所）、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
ＮＭＲスペクトル：日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子社ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（３００ＭＨｚ ）、Ｖａｒｉａｎ社ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（２００ＭＨｚ）
製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００６６】
実施例中で使用した略語を以下に示す。
MS（質量分析）、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、APCI（大気圧化学イオン化）、NMR（核磁気共鳴分光法）、H（プロトン）、J（カップリング定数）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、br. s（ブロードシングレット）、s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、dd（ダブルダブレット）、ddd（ダブルダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）、td（トリプルダブレット）、m（マルチプレット）、v/v（容量／容量）、 v/v/v（容量／容量／容量）。
【００６７】
以下の製造例及び実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社  ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
条件Ａ
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２−１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ
条件Ｂ
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１−１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
【００６８】
以下の製造例及び実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
【００６９】
製造例１：(2S)-5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体１）の合成
【００７０】
(2S)-2-{[4-(メトキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン（10.9 g）、2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール（14.3 g）及び炭酸セシウム（18.4 g）のジメチルスルホキシド（300 mL）懸濁液を130 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜50/50; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１：4.73 g, 淡黄色油状物）を得た。
【００７１】
製造例２：(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体７）の合成
【００７２】
製造例１で得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体１：1.0 g）、3-ピリジルボロン酸（323 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（276 mg）及び炭酸セシウム（2.34 g）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 10 mL）懸濁液を、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 15/85 から クロロホルム/メタノール = 97/3; v/v）で精製することで黄色アモルファスを得た。この黄色アモルファスの酢酸エチル溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜30/70; v/v）で精製し、表題化合物（中間体７：672 mg, 無色アモルファス）を得た。
【００７３】
製造例３：(2S)-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体８）の合成
【００７４】
製造例１と同様の手法を用いて得られた(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体２：500 mg）、亜鉛（22 mg）、シアン化亜鉛（333 mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（314 mg）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（259 mg）のジメチルアセトアミド（20 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えセライト（登録商標）濾過し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜20/80; v/v）で精製し、表題化合物（中間体８：124 mg, 褐色油状物）を得た。
【００７５】
製造例４：[(2S)-6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体９）の合成
【００７６】
製造例２で得られた(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（中間体７：54 mg）にトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3〜87/13; v/v）で精製し、表題化合物（中間体９：26 mg, 無色固体）を得た。
【００７７】
製造例５：[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１）の合成
【００７８】
製造例４で得られた[(2S)-6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体９：22 mg）のメタノール（2 mL）溶液に10% パラジウム炭素（22 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で50分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、表題化合物（中間体１１：28 mg, 無色固体）を得た。
【００７９】
製造例６：4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２）の合成
【００８０】
製造例５で得られた[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１：200 mg）のクロロホルム（10 mL）懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン（0.256 ｍL）、トリメチルアミン塩酸塩（44 mg）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（263 mg）を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3〜95/5; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１２：229 mg, 淡黄色固体）を得た。
【００８１】
製造例７：4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１３）の合成
【００８２】
製造例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１０：108 mg）のクロロホルム（5 mL）懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン（0.168 ｍL）、トリメチルアミン塩酸塩（29 mg）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（172 mg）を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3〜95/5; v/v）で精製し、表題化合物（中間体１３：209 mg, 無色固体）を得た。
【００８３】
製造例１〜７で示した中間体と、同様の方法で合成した中間体の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表１−１〜１−２に示す。表中の製造例の欄に記載された数字は、その中間体が上記製造例１〜７の内、どの製造例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【００８４】
【表１−１】
2015006994.tif 000012
【００８５】
【表１−２】
2015006994.tif 000013
【００８６】
実施例１：(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２）及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３）の合成
(2S)-2-{[4-(tert-ブチル)フェノキシ]メチル}オキシラン（1.37 g）、2,4-ジブロモ-1H-イミダゾール（1.00 g）及び炭酸セシウム（2.16 g）のジメチルスルホキシド（30 mL）懸濁液を130 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜20/80; v/v）で精製し、表題化合物（化合物２：118 mg, 無色固体）及び表題化合物（化合物３：356 mg, 無色固体）を得た。
【００８７】
実施例２：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物８）及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９）の合成
実施例１で得られた2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：400 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.438 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した。反応液にヘキサクロロエタン（539 mg）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、表題化合物（化合物８：152 mg，無色固体）及び表題化合物（化合物９：63 mg, 黄色固体）を得た。
【００８８】
実施例３：(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１）の合成
実施例１と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５４：400 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.358 ｍL）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液にヨードメタン（0.064 mL）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜65/35; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１：235 mg, 淡黄色固体）を得た。
【００８９】
実施例４：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６）の合成
実施例１で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２：77 mg）、フェニルボロン酸（27 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（25 mg）及び炭酸セシウム（86 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1 mL）懸濁液をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物６：64 mg, 無色固体）を得た。
【００９０】
実施例５：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１１）の合成
実施例３で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１：38 mg）、亜鉛（3 mg）、シアン化亜鉛（12 mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（6 mg）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（10 mg）のジメチルアセトアミド（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、95 ℃で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１１：3 mg, 淡黄色固体）を得た。
【００９１】
実施例６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４）の合成
実施例３で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１：50 mg）のメタノール（2 mL）溶液に10% パラジウム炭素（10 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge KP-NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 65/35〜5/95; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４：15 mg, 褐色固体）を得た。
【００９２】
実施例７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２３）の合成
実施例２で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９：36 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.036 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物２３：15 mg, 無色固体）を得た。
【００９３】
実施例８：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１２）の合成
（ａ）実施例１と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５４：300 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.282 ｍL）を加え、同温で30分間撹拌した。トリメチルシリルクロリド（0.093 ml）を-78 ℃で加え、同温で30分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 95/5〜80/20; v/v）で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（143 mg, 無色アモルファス）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.34 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 4.09 - 4.30 (m, 4 H), 5.44 - 5.50 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  423 [M+H]+
（ｂ）得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（143 mg）のテトラヒドロフラン(1.5 ml)溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.130 ｍL）を加え、同温で2時間撹拌した後、ヨードメタン(0.023 ml)を加えて0℃まで昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜50/50; v/v）で精製し、淡黄色アモルファス(35 mg)を得た。得られた淡黄色アモルファス（35 mg）のメタノール（1 mL）溶液に炭酸カリウム（13 mg）を加えて、室温で95分間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレートNH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 33/67; v/v）で精製し無色アモルファスを得た。この無色アモルファスを分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２：16 mg, 無色固体）を得た。
【００９４】
実施例９：(2S)-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６５）の合成
製造例５で得られた[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール（中間体１１：28 mg）の1,4-ジオキサン（1 mL）懸濁液に3-フルオロフェノール（0.014 mL）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9 M トルエン溶液、0.136 mL）及びトリフェニルホスフィン（68 mg）を加えて、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 30/70; v/v）で精製し、表題化合物（化合物６５：12 mg, 無色固体）を得た。
【００９５】
実施例１０：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９３）の合成
製造例６で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２：72 mg）のアセトニトリル（1.5 mL）溶液に4-フェニルフェノール（35 mg）及び炭酸セシウム（123 mg）を加えて、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SNAP Cartridge HP-Sil、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50〜85/15 〜 クロロホルム/メタノール = 95/5〜90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物９３：35 mg, 無色固体）を得た。
【００９６】
実施例１１：(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４）の合成
ジイソプロピルアミン（1.12 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、4.3 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１４４：2.04 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（5.25 g）を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら3.5時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜30/70; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２４：1.21 g, 淡黄色固体）を得た。
【００９７】
実施例１２：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１０８）の合成
実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１０１：100 mg）、フェニルボロン酸（41 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（18 mg）及び炭酸カリウム（107 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1.0 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜0/100; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１０８：48 mg, 無色固体）を得た。
【００９８】
実施例１３：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２５）の合成
実施例１１で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４：150 mg）、フェニルボロン酸（82 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（35 mg）及び炭酸カリウム（215 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 2.9 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。フェニルボロン酸（107 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（140 mg）を加えて1時間撹拌、反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜10/90; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１２５：80 mg, 無色固体）を得た。
【００９９】
実施例１４：(2S)-2-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１６０）の合成
（ａ）実施例１１で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１２４：600 mg）、ビス（ピナコラト）ジボロン（631 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（95 mg）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（197 mg）及び酢酸カリウム（609 mg）の1,4-ジオキサン（12 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で21時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜40/60; v/v）で精製し、(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（445 mg, 淡褐色アモルファス）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (s, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 4.17 - 4.36 (m, 4 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  382 [M+H]+
（ｂ）得られた(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（150 mg）、2-ブロモクロロベンゼン（90 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（45 mg）及び炭酸セシウム（384 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 3 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜30/70; v/v）で精製することで淡黄色油状物を得た。この淡黄色油状物を再結晶（ヘキサン/酢酸エチル）し、表題化合物（化合物１６０：73 mg, 無色固体）を得た。
【０１００】
実施例１５：(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１３６）の合成
実施例１３と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１３３：57 mg）のメタノール（8 mL）懸濁液に1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（8 mL）を加え、100 ℃で3.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１３６：18 mg, 無色固体）を得た。
【０１０１】
実施例１６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物３９）の合成
実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物７：291 mg）のメタノール（4 mL）懸濁液に1Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、85 ℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（化合物３９：175 mg, 無色固体）を得た。
【０１０２】
実施例１７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１３９）の合成
（ａ）ジイソプロピルアミン（102 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、0.39 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例５と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物７：200 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン（525 mg）を-78 ℃で加え、同温で10分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜40/60; v/v）で精製し、(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（45 mg, 黄色油状物）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.33 (m, 12 H), 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z  326 [M+H]+
（ｂ）得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例１６と同様の手法を用いて表題化合物（化合物１３９）を得た。
【０１０３】
実施例１８：(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１４０）の合成
（ａ）ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用いて、実施例１７（ａ）と同様の手法で、(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルを得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 2.66 - 2.71 (m, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.83 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z  354 [M+H]+
（ｂ）得られた(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例１６と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物１４０）を得た。
【０１０４】
実施例１９：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物４５）の合成
水酸化カリウム（103 mg）にジメチルスルホキシド（3 mL）を加えて室温で15分間攪拌した後、実施例１６で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物３９：75 mg）とヨードメタン（0.030 mL）を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル /メタノール = 90/10; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル）し、表題化合物（化合物４５：8 mg, 無色固体）を得た。
【０１０５】
実施例２０：(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１１６）の合成
実施例１６と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１０６：13 mg）、フェニルボロン酸（7 mg）、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（3 mg）及び炭酸カリウム（17 mg）のトルエン/エタノール/水（3/3/2; v/v/v, 1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。さらにフェニルボロン酸（7 mg）及び(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(ＩＩ)（3 mg）を加えて100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１１６：4 mg, 無色固体）を得た。
【０１０６】
実施例２１：1-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}エタノン（化合物５０）の合成
実施例１で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物２：100 mg）、トリブチル(1-エトキシビニル)チン（103 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（33 mg）及びフッ化セシウム（43 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、120 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷したのち、1Ｍ塩酸（1 mL）を加えて、0 ℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら12時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜20/80; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル）し、表題化合物（化合物５０：16 mg, 無色固体）を得た。
【０１０７】
実施例２２：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４２）の合成
実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：150 mg）、メタンスルフィン酸ナトリウム（52 mg）、L-プロリン（9.8 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（8.1 mg）、水酸化ナトリウム（3.4 mg）のジメチルスルホキシド（1.5 mL）懸濁液をマイクロウェーブ照射下100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４２：7 mg, 無色固体）を得た。
【０１０８】
実施例２３：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド（化合物３７）の合成
実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：5.00 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、5.48 ｍL）を加え、同温で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド（3.12 g）を-78 ℃で加え、同温で30分撹拌した後、室温まで昇温させながら13時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：酢酸エチル）で精製することで黄色固体を得た。この黄色固体に酢酸エチル/ジエチルエーテル（2 mL/11 mL）を加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物（化合物３７：483 mg, 無色固体）を得た。
【０１０９】
実施例２４：{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール（化合物４１）の合成
実施例２３で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド（化合物３７：183 mg）のエタノール（2 mL）溶液に、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム（23 mg）を加えて、同温で50分撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 97/3〜93/7; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４１：54 mg, 無色固体）を得た。
【０１１０】
実施例２５：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５５）の合成
実施例２４で得られた{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール（化合物４１：154 mg）、炭酸ナトリウム（270 mg）のクロロホルム（2 mL）懸濁液に、0 ℃でチオニルクロリド（0.041 mL）を加えて、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール（2 mL）溶液に、室温下でナトリウムメトキシド（8 mg）を加えて、同温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（化合物５５：9 mg, 淡黄色固体）を得た。
【０１１１】
実施例２６：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４４）の合成
実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：200 mg）、トリブチルビニルチン（0.182 mL）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（132 mg）のトルエン（2 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜70/30; v/v）で精製することで黄色固体を得た。この黄色固体の酢酸エチル溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４４：91 mg, 無色固体）を得た。
【０１１２】
実施例２７：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４８）の合成
実施例２６で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物４４：43 mg）のメタノール（1 mL）溶液に10% パラジウム炭素（20 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜70/30; v/v）で精製し、表題化合物（化合物４８：33 mg, 無色固体）を得た。
【０１１３】
実施例２８：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５６）の合成
（ａ）ジイソプロピルアミン（953 mg）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.6 M ヘキサン溶液、3.54 ｍL）を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例１で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物３：2.7 g）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン（2.94 g）を-78 ℃で加え、同温で5分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら15分間、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v）で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（2.4 g, 黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.14 - 1.19 (m, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 3 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H)
（ｂ）得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾールに実施例２６と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物５６）を得た。
【０１１４】
実施例２９：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物６２）の合成
実施例２８で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物５６）に実施例２７と同様の手法を用いて、表題化合物（化合物６２）を得た。
【０１１５】
実施例３０：(2S)-5-メチル-2-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１７１）の合成
製造例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（中間体１０：20 mg）、2-ブロモ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン（34 mg）、酢酸パラジウム（3 mg）、[1,1'-ビナフタレン]-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン（5 mg）及び炭酸セシウム（109 mg）のトルエン（1 mL）懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v）で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１７１：5 mg, 無色油状物）を得た。
【０１１６】
実施例３１：(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物７６）の合成
実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１３：16 mg）のクロロホルム（1 mL）溶液を氷冷し、N-クロロこはく酸イミド（7 mg）を加えて同温で40分、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、分取薄層クロマトグラフィー（分取用TLCプレート、移動相：酢酸エチル）で精製し、表題化合物（化合物７６：8 mg, 無色固体）を得た。
【０１１７】
実施例３２：(2S)-2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物９６）の合成
製造例６で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１２：110 mg）のアセトニトリル（2.0 mL）溶液に4-シクロプロピルフェノールと4-エテニルフェノールの混合物（44 mg）及び炭酸セシウム（193 mg）を加えて、85 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0〜90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物９６：35 mg, 無色固体）及び(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（12 mg, 無色固体）を得た。
(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.31 - 4.45 (m, 3 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 5.59 - 5.67 (m, 2 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 8.47 - 8.50 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H); ESI/APCI MS m/z  320 [M+H]+
実施例３３：(2S)-2-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１００）の合成
実施例３２で得られた(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(12 mg)のメタノール（0.5 mL）溶液に10% パラジウム炭素（5 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた結晶をエタノール/酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（化合物１００：12 mg, 淡桃色固体）を得た。
【０１１８】
実施例３４：5-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン（化合物３８）の合成
実施例４と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物３３：110 mg)にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え40〜45 ℃で45分間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを8とした。水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0〜90/10; v/v）で精製し、表題化合物（化合物３８：7 mg, 無色固体）を得た。
【０１１９】
実施例３５：(2S)-6-ブロモ-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（化合物１７３）の合成
（ａ）(2S)-(+)-グリシジル トシラート(2.48 g)と2,5-ジブロモ-4-メチルイミダゾール(1.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、炭酸セシウム(3.34 g)を加え、50 ℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0〜50/50; v/v）及びカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0〜50/50; v/v）で精製し、2,4-ジブロモ-5-メチル-1-[(2S)-オキシラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾール(976 mg, 無色油状物)を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.18 (s, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z  295 [M+H]+
（ｂ）得られた2,4-ジブロモ-5-メチル-1-[(2S)-オキシラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾール(795 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェノール(576 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（162 mg)を加え、70 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、氷冷下水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris NH、移動相：クロロホルム/メタノール = 90/10〜50/50; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１７３：752 mg, 無色固体）を得た。
【０１２０】
実施例３６：5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１８０）の合成
製造例７で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル（中間体１３：130 mg）のアセトニトリル（2.6 mL）溶液に4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール（88 mg）及び炭酸セシウム（254 mg）を加えて、80 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50〜40/60; v/v）及び分取HPLCで精製し、表題化合物（化合物１８０：79 mg, 無色アモルファス）を得た。
【０１２１】
実施例３７：5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド（化合物１８１）の合成
実施例３６で得られた5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル（化合物１８０：55 mg）の1,4-ジオキサン（1 mL）懸濁液に2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、100 ℃で2.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1Ｍ塩酸水溶液で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール（9/1; v/v）で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Reveleris、移動相：クロロホルム/メタノール = 100/0〜95/5; v/v）で精製し、表題化合物（化合物１８１：29 mg, 無色固体）を得た。
【０１２２】
実施例１〜３７で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表２−１〜２−２１に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１〜３７の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【０１２３】
【表２−１】
2015006994.tif 000014
【０１２４】
【表２−２】
2015006994.tif 000015
【０１２５】
【表２−３】
2015006994.tif 000016
【０１２６】
【表２−４】
2015006994.tif 000017
【０１２７】
【表２−５】
2015006994.tif 000018
【０１２８】
【表２−６】
2015006994.tif 000019
【０１２９】
【表２−７】
2015006994.tif 000020
【０１３０】
【表２−８】
2015006994.tif 000021
【０１３１】
【表２−９】
2015006994.tif 000022
【０１３２】
【表２−１０】
2015006994.tif 000023
【０１３３】
【表２−１１】
2015006994.tif 000024
【０１３４】
【表２−１２】
2015006994.tif 000025
【０１３５】
【表２−１３】
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【０１３６】
【表２−１４】
2015006994.tif 000027
【０１３７】
【表２−１５】
2015006994.tif 000028
【０１３８】
【表２−１６】
2015006994.tif 000029
【０１３９】
【表２−１７】
2015006994.tif 000030
【０１４０】
【表２−１８】
2015006994.tif 000031
【０１４１】
【表２−１９】
2015006994.tif 000032
【０１４２】
【表２−２０】
2015006994.tif 000033
【０１４３】
【表２−２１】
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【０１４４】
【表２−２２】
2015006994.tif 000035
【０１４５】
【表２−２３】
2015006994.tif 000036
【０１４６】
【表２−２４】
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【０１４７】
【表２−２５】
2015006994.tif 000038
【０１４８】
【表２−２６】
2015006994.tif 000039
【０１４９】
【表２−２７】
2015006994.tif 000040
【０１５０】
【表２−２８】
2015006994.tif 000041
【０１５１】
【表２−２９】
2015006994.tif 000042
【０１５２】
【表２−３０】
2015006994.tif 000043
【０１５３】
【表２−３１】
2015006994.tif 000044
【０１５４】
【表２−３２】
2015006994.tif 000045
【０１５５】
【表２−３３】
2015006994.tif 000046
【０１５６】
試験例１  [35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（１）
（ラット型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製）
ラット型ｍＧｌｕ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  Ｐｙｒｕｖａ
ｔｅ、１ｍＭ  Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。
【０１５７】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。
実施例化合物を膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度３μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）でＧＦ／Ｃフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
【０１５８】
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合量とした。３μＭグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のＥＣ５０値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【０１５９】
本発明化合物は、すべて、ｍＧｌｕ２受容体に作用して受容体反応を増強させた。その中で、ＥＣ50値が１０μＭ未満の化合物とそのＥＣ50値を表３に示す。
【０１６０】
【表３】
2015006994.tif 000047
【０１６１】
また、１ｍＭグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を１００％としたとき、３μＭグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Ｅｍａｘ値を算出した。
【０１６２】
別の解析方法として、３μＭグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、５０％の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物８０、１３９、１５６、１５９、１６０、１６６、１７３、１７７、１８０、１８１は、それぞれ３５ｎＭ、２１ｎＭ、２０ｎＭ、０．９０ｎＭ、２．１ｎＭ、２０ｎＭ、３．４ｎＭ、２５ｎＭ、３．６ｎＭ、１３１ｎＭであった。
【０１６３】
試験例２  [35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（２）
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ヒト型ｍＧｌｕ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）、４００μｇ／ｍＬ  ＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。
【０１６４】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。実施例化合物を膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度１μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）でＧＦ／Ｃフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合量とした。１μＭグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のＥＣ50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【０１６５】
本発明化合物のＥＣ50値を表４に例示する。
【０１６６】
【表４】
2015006994.tif 000048
【０１６７】
また、１ｍＭグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を１００％としたとき、１μＭグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Ｅｍａｘ値を算出した。
【０１６８】
別の解析方法として、１μＭグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、５０％の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物８０、１３９、１５９、１６０は、それぞれ９４ｎＭ、４８ｎＭ、３．１ｎＭ、５．５ｎＭであった。
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明により、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、ＡＤ／ＨＤ（注意欠如/多動性障害）、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害等の治療又は予防剤を提供することが可能となる。