(57)【要約】【課題】痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤又は予防剤として有用な新規ピラジン置換イミダゾール誘導体を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【化１】2015214523.tif 000014【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2015214523.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又は１〜３個のＲａで置換されていてもよい｛Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基｝を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基｝を表し、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｐは、０〜２のいずれかの整数を表し、
Ａは、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ５は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい｛Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、５〜１０員の芳香族ヘテロ環基｝を表し、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表し、
Ｒｃは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表す。］
【請求項２】
Ａが、単結合、又は酸素原子を表す、請求項１に記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５が、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１又は２に記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒｃが、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、１〜３個のＲａで置換されていてもよい｛Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基｝を表す、請求項１〜４のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｔ−ブチルメチル基、又はイソブチル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１〜６のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、又は２−ヒドロキシプロパン−２−イル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素原子を表す、請求項１〜８のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ｐが０を表す、請求項１〜９のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
以下の（１）ないし（２７）の化合物より選択されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
（１）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（３）２−（６−（３−（ｔ−ブチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（４）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（５）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（６）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（７）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（８）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（９）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１０）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１１）１−（シクロプロピルメチル）−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１２）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１３）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１４）４−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１５）１，４−ジエチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１６）４−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１７）２−（６−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１８）２−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（１９）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２０）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２１）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２２）２−（６−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２３）２−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２４）２−（６−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２５）２−（６−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（２６）２−（６−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、及び
（２７）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、ＵＲＡＴ１阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患のための予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なピラジン置換イミダゾール誘導体に関する。更に詳しくは、該ピラジン置換イミダゾール誘導体はＵＲＡＴ１の阻害活性を有し、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防に有用なピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸はプリン体が肝臓で分解されて生じる最終生成物である。生体内の尿酸の主な排泄経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。健常人の血中尿酸値は維持されているが、尿酸産生が過剰になるか、又は尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。
【０００３】
血中尿酸値が高い状態となる高尿酸血症は、痛風や尿路結石を引き起こす要因であり、さらに腎障害や、動脈硬化への一因ともいわれている。また近年、血中尿酸値が高いほどメタボリックシンドローム、高血圧等の生活習慣病や、慢性腎臓病などの発症率が高いという研究報告も増えており、これら疾患の危機因子と認識されつつある。それゆえ、高尿酸血症の改善は、様々な疾患の改善につながることが期待される（非特許文献１）。
【０００４】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。本遺伝子よりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １、ＵＲＡＴ１）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子であり、腎臓特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現計を用いた実験より、ＵＲＡＴ１を介する尿酸取り込みが示された。更に、ＵＲＡＴ１を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症や、痛風等の治療薬又は予防薬として有用であることが報告されている（非特許文献２）。
従って、ＵＲＡＴ１の阻害活性を有する化合物は、尿酸が関与する病態、例えば高尿酸血症の治薬薬又は予防薬として有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集  高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン  第２版、メディカルレビュー社（２０１０）
【非特許文献２】Ｅｎｏｍｏｔｏ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４１７，  ４４７−４５２  （２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
また、本発明のもう１つの課題は、前記ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防薬を提供することである。
さらに、本発明のもう１つの課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有するＵＲＡＴ１阻害薬又は医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。更に、本発明のピラジン置換イミダゾール誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性を有する。
【０００８】
【化１】
2015214523.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、又は１〜３個のＲａで置換されていてもよい｛Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基｝を表し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよい｛Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基｝を表し、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｐは、０〜２のいずれかの整数を表し、
Ａは、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ｒ５は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい｛Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、５〜１０員の芳香族ヘテロ環基｝を表し、
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表し、
Ｒｃは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表す。］
【００１０】
また、本発明は上記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、上記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤、ならびに、上記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の予防剤又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防薬として有用な新規ピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。また、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。
【００１３】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
【００１４】
本発明において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が任意の位置で１つの「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」により置換された基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、及びシクロヘキシルエチル基を具体的な基として挙げることができる。
【００１５】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素オキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を具体的な基として挙げることができる。
本発明において「Ｃ６〜Ｃ１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生じる基を意味する。これらに制限されないものとして、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、及びアズレニル基を具体的な基として挙げることができる。
【００１６】
本発明において「５〜１０員の芳香族ヘテロ環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の単環又は二環性の芳香族性を有する複素環から水素原子を除いて得られる１価の基をいう。また、二環性の芳香族複素環基の場合、一方の環が芳香環又は芳香族複素環であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。かかる芳香族複素環基における各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、所定の員数の環を構成しうるものであり、かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限されない。かかる芳香族複素環基としては、これらに制限されないものとして、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、１，３‐ジオキサインダニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、クロマニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、又はテトラゾリル基等が挙げられる。
なお、上記定義のうち、例えば「Ｃ１」などの「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。
【００１７】
本発明は、上記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
【００１８】
【化２】
2015214523.tif 000003
【００１９】
上記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又は１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。Ｒａは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表す。
Ｒ１としては、中でも、１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は１〜３個のＲａで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｔ−ブチルメチル基、又はイソブチル基がより好ましい。
【００２０】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は１〜３個のＲｂで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す。Ｒｂは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表す。
Ｒ２としては、中でも、１〜３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、又は２−ヒドロキシプロパン−２−イル基がより好ましい。
【００２１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、中でも、水素原子が好ましい。
上記式（Ｉ）中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表す。ｐは、０〜２のいずれかの整数を表し、中でも、０が好ましい。
上記式（Ｉ）中、Ａは、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表し、中でも、単結合、又は酸素原子が好ましい。
【００２２】
上記式（Ｉ）中、Ｒ５は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は１〜５個のＲｃで置換されていてもよい５〜１０員の芳香族ヘテロ環基を表す。Ｒｃは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基を表す。
【００２３】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール基」及び「芳香族ヘテロ環基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ｒ５の好ましい「アリール基」又は「芳香族複素環基」としては、フェニル基、及びキノリル基等が挙げられる。
Ｒ５としては、中でも、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいフェニル基が好ましく、その際、Ｒｃは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表すのが好ましい。具体的には、Ｒ５は、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、又は２，６−ジメチルフェニル基であることがより好ましい。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃの組合せとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。
（化合物番号１）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号３）２−（６−（３−（ｔ−ブチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号４）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号５）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号６）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号７）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号８）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号９）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１０）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１１）１−（シクロプロピルメチル）−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１２）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチル−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１３）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１４）４−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１５）１，４−ジエチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１６）４−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１７）２−（６−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１８）２−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号１９）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２０）１−エチル−２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２１）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２２）２−（６−（２，６−ジクロロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２３）２−（６−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２４）２−（６−（シクロヘキシルメトキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２５）２−（６−（シクロペンチルメトキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
（化合物番号２６）２−（６−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、及び
（化合物番号２７）２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−１−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
【００２５】
これらのうち好ましい化合物は、化合物番号１、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２２、２３、２６の化合物である。
本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体の医薬上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２６】
式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体の医薬上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩の溶媒和物にも関する。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
【００２８】
＜一般合成例＞
上記式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、下記スキームに従い行うことができる。化合物（Ａ）、ハライド試薬、及び塩基を用いた反応により化合物（Ｂ）を得る。続いて、ブロモ化、ボロン酸誘導体との鈴木カップリング反応を経て、化合物（Ｄ）を得る。加水分解し、化合物（Ｅ）を合成することができる。
【００２９】
【化３】
2015214523.tif 000004
【００３０】
＜化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）への反応＞
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウムを挙げることができるが、このうち好ましい塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。またハライド化合物としては、塩化物、臭化物、及びヨウ素化物が挙げられる。塩基およびハライド化合物存在下での反応温度は、０℃から１５０℃が好ましい。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３１】
＜化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への反応＞
臭素化の好ましい試薬としては、臭素、及びＮ−ブロモスクシンイミドを挙げることができる。この際に触媒量のＡＩＢＮを加えてもよい。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は０℃から１００℃で反応するが、室温から８０℃で行うのが好ましい。
【００３２】
＜化合物（Ｃ）から化合物（Ｄ）への反応＞
化合物（Ｃ）、ボロン酸誘導体、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱させることで進行する。ボロン酸誘導体としては、ボロン酸、及びボロン酸ピナコールエステルを好ましい例として挙げることができる。また塩基としては、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムを好ましい塩基としてあげることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン、水、及びこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で反応すれば進行するが、８０℃から１２０℃で行うのが好ましい。
【００３３】
＜化合物（Ｄ）から化合物（Ｅ）への反応＞
反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、化合物（Ｄ）に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させた後に、通常１〜２４時間反応させることによって行われる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムを挙げることができる。また溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール等のアルコール類等の有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させるのが好ましい。
本発明の、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体、及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、ＵＲＡＴ１阻害剤として使用することができる。また、ＵＲＡＴ１阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患のための予防剤又は治療剤として使用することができる。
【００３４】
本発明のピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症等の治療剤または予防剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３５】
本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
【００３６】
本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、治療剤、又は予防剤における有効成分の有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．１〜１００ｍｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日の投与を１〜７回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
単離された新規化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び／又は電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
【００３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、又はＣＤ３ＯＤ）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）及びカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｑｕｉｎ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、  ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
【００３９】
［参考例１］
エチル  ４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【００４０】
【化４】
2015214523.tif 000005
【００４１】
（（エトキシカルボニル）メチレン）トリフェニルホスホラン（和光純薬工業株式会社製）（２４．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．７６ｍｌ）及びイソブチリルクロリド（東京化成工業株式会社製）（７．３９ｍｌ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水（３００ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した。真空デシケーターにて乾燥し、エチル  ４−メチル−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）ペンタノエート（２５．６ｇ、８７％）を得た。
【００４２】
エチル  ４−メチル−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）ペンタノエート（２５．６ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてＫＨＳＯ５・０．５ＫＨＳＯ４・０．５Ｋ２ＳＯ４（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（４１．５ｇ）を加えた。３０分間撹拌後、室温にて６時間撹拌した。反応溶液を氷冷下にて撹拌した後、濾過した。ろ液を溶媒留去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３度抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ４−メチル−２，３−ジオキソペンタノエート（７．２５ｇ）を得た。
【００４３】
エチル  ４−メチル−２，３−ジオキソペンタノエート（３．６８ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．２ｇ）及び酢酸アンモニウム（１６．５ｇ）を加えて、８０℃にて３時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３度抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
【００４４】
［参考例２］
エチル  ２−ブロモ−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【００４５】
【化５】
2015214523.tif 000006
【００４６】
エチル  ４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３度抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．８６ｇ）を得た。
【００４７】
エチル  ４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．８６ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ）を加えて５０℃で終夜撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３度抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
【００４８】
［参考例３］
２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン
【００４９】
【化６】
2015214523.tif 000007
【００５０】
２，６−ジクロロピラジン（和光純薬工業株式会社製）（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、２−フルオロ−６−メトキシフェノール（４．７７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３度抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）で３回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８．２１ｇ）を得た。
【００５１】
［実施例１］
２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物番号１）
【００５２】
【化７】
2015214523.tif 000008
【００５３】
２−クロロ−６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン（１．５３ｇ、６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、（１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．８８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに入れ、ジオキサン（１２ｍｌ）を加えて窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留去した。残渣にエチル  ２−ブロモ−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．８３ｇ、３ｍｍｏｌ）、（１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．８８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加えて窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、室温へと戻した。酢酸エチル（１００  ｍＬ）で３度抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）で３回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル  ２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、８３％）を得た。
エチル  ２−（６−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）を加えて、５０℃で撹拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５４】
［実施例２〜２７］
上記の実施例１の方法と同様にして化合物番号２〜２７を合成した。
【００５５】
【表１−１】
2015214523.tif 000009
【００５６】
【表１−２】
2015214523.tif 000010
【００５７】
【表１−３】
2015214523.tif 000011
【００５８】
【表１−４】
2015214523.tif 000012
【００５９】
［実施例２８］
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
ヒトＵＲＡＴ１（ｈＵＲＡＴ１）完全長ｃＤＮＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製、ＮＣＢＩ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：  ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｋａｎ／Ｎｅｏ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製）にサブクローニングし、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン社製）を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）に導入し、ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性によりヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現したＨＥＫ２９３細胞を選別した。１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能を発現していることを確認した。
【００６０】
ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を、２４穴細胞培養ディッシュに３×１０５個／ｍＬ／ｗｅｌｌになるように播種し、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ培地）で３７℃、２日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
各ｗｅｌｌから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中のＮａＣｌをＮａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換した溶液（以下、ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）と置き換え、３７℃で約１０分間プレインキュベーションした。ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅを吸引除去した後、予め３７℃に加温した種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度２５μＭ）を含む１４Ｃ−尿酸溶液を添加し、３７℃で５分間インキュベーションし取り込み反応を行った。反応後、１４Ｃ−尿酸溶液を吸引除去し、氷冷したＨＢＳＳで３回洗浄した。ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を０．２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液で溶解（以下、細胞サンプル）してｗｅｌｌから採取し、細胞サンプルと液体シンチレーションカクテルＵＬＴＩＭＡ  ＧＯＬＤＴＭ（パーキンエルマー社製）を混和し、液体シンチレーションカウンター（ベックマン・コールター社製）で放射活性を測定した。
【００６１】
ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現細胞ＨＥＫ２９３細胞における放射活性）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｕｐｔａｋｅ）を算出し、尿酸輸送率が５０％に阻害される実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を次に示す。
ＩＣ５０≦０．２μＭに含まれる化合物：
化合物番号１、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２２、２３、２６
０．２μＭ＜ＩＣ５０≦２０μＭに含まれる化合物：
化合物番号２、３、４、１９、２０、２１、２４、２５、２７
本発明の、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、優れた尿酸排泄促進作用を有していることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の、式（Ｉ）で表されるピラジン置換イミダゾール誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬品として用いられる。