(57)【要約】【課題】ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を調節する化合物を提供すること。【解決手段】ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を調節する化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。また、癌の処置において、ＰＫＭ２を調節する化合物の使用方法が、本明細書に記載される。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物および薬学的キット、ならびに、例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫疾患、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を含む、ピルビン酸キナーゼ機能（例えば、ＰＫＭ２機能）に関連する疾患および病態を処置する方法における、そのような組成物およびキットの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、参照することによりその全内容が本明細書に組み入れられる、２００９年４月６日出願の米国特許第６１／１６７，０１７号、および２００９年８月１２日出願の米国特許第６１／２３３，４７０号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、細胞エネルギー、ならびに脂質およびヌクレオチドの生合成のための生化学的中間体を生成するために、主として解糖に依存しており、一方成人組織内の「正常」細胞の大部分は、好気呼吸を利用する。ワールブルグ効果と呼ばれる癌細胞と正常細胞との間の細胞代謝におけるこの根本的な差異は、診断目的で利用されているが、まだ治療上の利益のためには利用されていない。
【０００３】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖中にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸塩に変換する代謝酵素である。哺乳動物においては、４つのＰＫアイソフォームが存在し、ＬおよびＲアイソフォームは、肝臓および赤血球に発現し、Ｍ１アイソフォームは、ほとんどの成人組織に発現し、Ｍ２アイソフォームは、胚発生中に発現するＭ１のスプライス変異である。全ての腫瘍細胞は、胚期Ｍ２アイソフォームのみを発現する。ＰＫのＭ１アイソフォームとＭ２アイソフォームとの間の周知の差異は、Ｍ２が、上流解糖中間体、フルクトース−１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰ）によるアロステリック活性化に依存する低活性酵素であり、一方、Ｍ１は構成的に活性な酵素である、という点である。
【０００４】
全ての腫瘍細胞は、ＰＫの胚期Ｍ２アイソフォームのみを発現するが、これは癌治療のための潜在的な標的としてのＰＫＭ２を示唆している。ＰＫＭ２はまた、脂肪組織および活性化Ｔ細胞に発現する。したがって、ＰＫＭ２の調節（例えば、阻害または活性化）は、例えば肥満、糖尿病、自己免疫病態、および増殖依存性疾患、例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の処置において効果的となり得る。ピルビン酸キナーゼの現行の調節剤（例えば、阻害剤）は選択的ではなく、ピルビン酸キナーゼ機能に関連した疾患の処置が困難となっている。
【０００５】
さらに、ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチド結合は、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離、および活性な四量体形態から不活性形態へのＰＫＭ２の構造変化をもたらす。ＰＫＭ２に結合して酵素を活性確認に固定する化合物は、解糖からヌクレオチドおよび脂質の生合成への、生化学的中間体のシャントに必要なＰＫＭ２のアロステリック制御の喪失をもたらす。したがって、ＰＫＭ２の活性化はまた、癌細胞、活性化免疫細胞、および脂肪細胞の成長および増殖を阻害し得る。
【０００６】
癌、糖尿病、肥満、自己免疫病態、増殖依存性疾患（例えば、ＢＰＨ）、およびピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の機能に関連する他の疾患等の疾患の新規な処置法が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を調節する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物、例えばＰＫＭ２を調節する化合物が、本明細書に記載される。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物および薬学的キット、ならびに、例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫疾患、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を含む、ピルビン酸キナーゼ機能（例えば、ＰＫＭ２機能）に関連する疾患および病態を処置する方法における、そのような組成物およびキットの使用を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉａ）〜（Ｉｆｆ）：
【化９２】
2015091881.tif 000002
【化９３】
2015091881.tif 000003
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）のうちの１つから選択される化合物。
（項目２）
式（ＩＩ）：
【化９４】
2015091881.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ、またはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）から選択される化合物。
（項目３）
式（ＶＩ）：
【化９５】
2015091881.tif 000005
（式中、
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、ＢまたはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）から選択される化合物。
（項目４）
式（ＶＩＩ）：
【化９６】
2015091881.tif 000006
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）から選択される化合物。
（項目５）
式（Ｖａ）：
【化９７】
2015091881.tif 000007
（式中、
ＢおよびＤは、ＨおよびＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；ＢまたはＤのうちの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
ＡおよびＥは、それぞれ、ＨおよびＲ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルおよびアリールであり；各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロ、ハロアルキルおよび−ＯＲａから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）から選択される化合物。
（項目６）
式（Ｉ）：
【化９８】
2015091881.tif 000008
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）
の薬学的に許容される塩の化合物の、癌の処置用の薬物の製造における使用。
（項目７）
前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化９９】
2015091881.tif 000009
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ、またはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目６に記載の使用。
（項目８）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１００】
2015091881.tif 000010
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目６に記載の使用。
（項目９）
前記化合物は、式（ＩＶ）：
【化１０１】
2015091881.tif 000011
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈおよび−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択される）の化合物である、項目６に記載の使用。
（項目１０）
前記化合物は、式（Ｖ）：
【化１０２】
2015091881.tif 000012
（式中、
Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＨおよびＲ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルおよびアリールであり；各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロ、ハロアルキルおよび−ＯＲａから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目６に記載の使用。
（項目１１）
前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化１０３】
2015091881.tif 000013
（式中、
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、ＢまたはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目６に記載の使用。
（項目１２）
式（ＶＩＩ）：
【化１０４】
2015091881.tif 000014
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物または薬学的に許容される塩の、癌の処置用の医用薬物の製造における使用。
（項目１３）
項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
項目１２に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
（項目１５）
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の式（Ｉ）：
【化１０５】
2015091881.tif 000015
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物を投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化１０６】
2015091881.tif 000016
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ、またはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１０７】
2015091881.tif 000017
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物は、式（ＩＶ）：
【化１０８】
2015091881.tif 000018
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈおよび−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択される）の化合物である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物は、式（Ｖ）：
【化１０９】
2015091881.tif 000019
（式中、
Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＨおよびＲ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルおよびアリールであり；各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロ、ハロアルキルおよび−ＯＲａから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化１１０】
2015091881.tif 000020
（式中、
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、ＢまたはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物である、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の式（ＶＩＩ）：
【化１１１】
2015091881.tif 000021
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物を投与することを含む、方法。
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2015091881.tif 000022
【００１０】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｘ４は、Ａであり、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｂであり、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、Ｄであり、Ｄは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＥであり、Ｅは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化２】
2015091881.tif 000023
【００１５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化３】
2015091881.tif 000024
【００１９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）：
【００２２】
【化４】
2015091881.tif 000025
【００２３】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＤは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｄ）：
【００２６】
【化５】
2015091881.tif 000026
【００２７】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）：
【００３０】
【化６】
2015091881.tif 000027
【００３１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｆ）：
【００３４】
【化７】
2015091881.tif 000028
【００３５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）：
【００３８】
【化８】
2015091881.tif 000029
【００３９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）に定義される通りである）の化合物である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｈ）：
【００４３】
【化９】
2015091881.tif 000030
【００４４】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｊ）：
【００４７】
【化１０】
2015091881.tif 000031
【００４８】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｋ）：
【００５１】
【化１１】
2015091881.tif 000032
【００５２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｍ）：
【００５５】
【化１２】
2015091881.tif 000033
【００５６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｎ）：
【００５９】
【化１３】
2015091881.tif 000034
【００６０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｏ）：
【００６４】
【化１４】
2015091881.tif 000035
【００６５】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｐ）：
【００６８】
【化１５】
2015091881.tif 000036
【００６９】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｑ）：
【００７２】
【化１６】
2015091881.tif 000037
【００７３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｒ）：
【００７６】
【化１７】
2015091881.tif 000038
【００７７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｓ）：
【００８０】
【化１８】
2015091881.tif 000039
【００８１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｔ）：
【００８５】
【化１９】
2015091881.tif 000040
【００８６】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｕ）：
【００８９】
【化２０】
2015091881.tif 000041
【００９０】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｖ）：
【００９３】
【化２１】
2015091881.tif 000042
【００９４】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｗ）：
【００９７】
【化２２】
2015091881.tif 000043
【００９８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＡまたはＢは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｘ）：
【０１０１】
【化２３】
2015091881.tif 000044
【０１０２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｙ）：
【０１０６】
【化２４】
2015091881.tif 000045
【０１０７】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｚ）：
【０１１０】
【化２５】
2015091881.tif 000046
【０１１１】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａａ）：
【０１１４】
【化２６】
2015091881.tif 000047
【０１１５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂｂ）：
【０１１９】
【化２７】
2015091881.tif 000048
【０１２０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃｃ）：
【０１２４】
【化２８】
2015091881.tif 000049
【０１２５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｄｄ）：
【０１２９】
【化２９】
2015091881.tif 000050
【０１３０】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｅｅ）：
【０１３３】
【化３０】
2015091881.tif 000051
【０１３４】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｆｆ）：
【０１３７】
【化３１】
2015091881.tif 000052
【０１３８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）において定義される通りである）の化合物である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。
【０１４１】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を特徴とする。
【０１４２】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１４３】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１４４】
一態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１４５】
【化３２】
2015091881.tif 000053
【０１４６】
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ、またはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ１は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ３は、Ｎである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）：
【０１５０】
【化３３】
2015091881.tif 000054
【０１５１】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩｂ）：
【０１５３】
【化３４】
2015091881.tif 000055
【０１５４】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈから独立して選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲンまたはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリールまたはＣ８−１４二環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリール（例えば、任意選択で置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロアルキルであり、そのそれぞれは、さらに置換されていてもよい。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、エチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）であり、他方のＲ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、以下の構造を形成する。
【０１６４】
【化３５】
2015091881.tif 000056
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、全てのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１６９】
一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０１７０】
【化３６】
2015091881.tif 000057
【０１７１】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ２は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【０１７３】
【化３７】
2015091881.tif 000058
【０１７４】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＩＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｂ）：
【０１７６】
【化３８】
2015091881.tif 000059
【０１７７】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＩＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩｃ）：
【０１７９】
【化３９】
2015091881.tif 000060
【０１８０】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＩＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈから独立して選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲンまたはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリールまたはＣ８−１４二環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリール（例えば、任意選択で置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロアルキルであり、そのそれぞれは、さらに置換されていてもよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）であり、他方のＲ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、他方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、以下の構造を形成する。
【０１９０】
【化４０】
2015091881.tif 000061
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、全てのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１９４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、以下の式：
【０１９６】
【化４１】
2015091881.tif 000062
【０１９７】
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈおよび−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択される）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの１つは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ４である。いくつかの実施形態において、Ｂは、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ４である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＶａ）：
【０２０１】
【化４２】
2015091881.tif 000063
【０２０２】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＶｂ）：
【０２０４】
【化４３】
2015091881.tif 000064
【０２０５】
（式中、ｎ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２、およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＤは、Ｈである。いくつかの実施形態において、ＢおよびＥは、Ｈである。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してＨである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲンまたはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリールまたはＣ８−１４二環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ８−１４二環式アリール（例えば、ナフチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、５〜８員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、８〜１４員ヘテロアリール（例えば、５−キノリルまたは６−キノリル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたキノリル（例えば、５−キノリルまたは６−キノリル）である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲａから選択され、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換された環を形成し、そのそれぞれはさらに置換されていてもよい。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、Ｃ１−４アルキルであり、他方は、ハロ（例えば、メチルおよびクロロまたはメチルおよびフルオロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ＯＲａである。いくつかの実施形態において、両方のＲａが、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、１つは、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、６員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、以下の構造を形成する。
【０２１５】
【化４４】
2015091881.tif 000065
【０２１６】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、３個のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロ）である。
【０２１７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２１９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２２０】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【０２２１】
【化４５】
2015091881.tif 000066
【０２２２】
（式中、
Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＨおよびＲ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルおよびアリールであり；各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロ、ハロアルキルおよび−ＯＲａから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ独立してＨである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してＨである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロ（例えば、クロロ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、１つのＲ１は、ハロであり、１つのＲ１は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、１つのＲ１は、クロロであり、１つのＲ１は、トリフルオロメチルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態におおいて、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよい。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換された単環式ヘテロアリール（例えば、３−ピリジル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換された単環式アリール（例えば、４−クロロフェニル）である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換された単環式ヘテロアラルキル（例えば、メチル−４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯＲｂである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、アルキル（例えば、エチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されたピリジルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、１つは、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、ハロであり、１つは、−ＣＯＮＲｃＲｃ’である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、クロロであり、１つは、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、アルキルであり、１つは、−ＣＯＮＲｃＲｃ’である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、メチルであり、１つは、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）であり、他方は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロであり、他方は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、クロロであり、他方は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されたピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換された５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、任意選択で置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｎ−メチルピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【０２３６】
【化４６】
2015091881.tif 000067
【０２３７】
である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、以下の構造を形成する。
【０２３９】
【化４７】
2015091881.tif 000068
【０２４０】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、ハロであり、１つのＲ２は、−ＣＯＮＲｃＲｃ’である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、クロロであり、１つのＲ２は、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、クロロであり、１つのＲ２は、ブロモであり、１つのＲ２は、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、ハロであり、１つのＲ２は、アルキルであり、１つのＲ２  は、−ＣＯＮＲｃＲｃ’である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、クロロであり、１つのＲ２は、メチルであり、１つのＲ２は、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施形態において、１つのＲ２は、ブロモであり、１つのＲ２は、メチルであり、１つのＲ２は、−ＣＯＮＨＲｃ’である。いくつかの実施形態において、Ｒｃ’は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、ハロアルキル（例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ）である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０２４２】
別の態様において、本発明は、式（Ｖａ）：
【０２４３】
【化４８】
2015091881.tif 000069
【０２４４】
（式中、
ＢおよびＤは、ＨおよびＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；ＢまたはＤのうちの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
ＡおよびＥは、それぞれ、ＨおよびＲ３から独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ｎ個の存在のＲ２で置換されたＣ１−８アルキルおよびアリールであり；各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、ハロ、ハロアルキルおよび−ＯＲａから独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２４６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＥは、それぞれＨである。いくつかの実施形態において、ＡおよびＥは、それぞれＨであり、Ｂは、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、Ｄは、Ｈである。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、Ｂは、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、Ｄは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｈであり、Ｄは、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
【０２４９】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【０２５０】
【化４９】
2015091881.tif 000070
【０２５１】
（式中、
Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５およびＲ３から独立して選択され；Ａ、ＢまたはＥの少なくとも１つは、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
各Ｒ５は、独立して、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ１は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｙ３は、Ｎである。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩａ）：
【０２５５】
【化５０】
2015091881.tif 000071
【０２５６】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩｂ）：
【０２５８】
【化５１】
2015091881.tif 000072
【０２５９】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義された通りである）の化合物を特徴とする。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈから独立して選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲンまたはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリールまたはＣ８−１４二環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリール（例えば、任意選択で置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、５〜８員ヘテロアリールまたは８〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、８〜１２員ヘテロアリール（例えば、５−キノリルまたは６−キノリル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたキノリル（例えば、５−キノリルまたは６−キノリル）である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロアルキルであり、そのそれぞれは、さらに置換されていてもよい。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、エチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）であり、他方のＲ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、他方のＲ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、以下の構造を形成する。
【０２６９】
【化５２】
2015091881.tif 000073
【０２７０】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、全てのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２７１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０２７２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２７３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＶＩ）、（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０２７４】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０２７５】
【化５３】
2015091881.tif 000074
【０２７６】
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＥであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＤであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＢであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＡであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４のうちの少なくとも１つは、Ｃ−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、Ｈ、Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
各Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、ｎ個の存在のＲ２で置換され；
Ｒ５は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
各Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８末端アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ２は、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂおよび−ＣＯＮＲｃＲｃ’から独立して選択され；２つのＲ２は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく；
各Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、−ＯＲａ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立してアルキルであり；
各Ｒｃは、水素およびアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２または３である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩａ）：
【０２７８】
【化５４】
2015091881.tif 000075
【０２７９】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＶＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩａ）：
【０２８１】
【化５５】
2015091881.tif 000076
【０２８２】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＶＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩｂ）：
【０２８４】
【化５６】
2015091881.tif 000077
【０２８５】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＶＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩａ）：
【０２８７】
【化５７】
2015091881.tif 000078
【０２８８】
（式中、ｎ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２およびＲ５は、式（ＶＩＩ）において定義される通りである）の化合物を特徴とする。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＥは、それぞれ、Ｈから独立して選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＤは、それぞれ、Ｈから独立して選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲンまたはハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立してハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）である。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリールまたはＣ８−１４二環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５−８単環式アリール（例えば、任意選択で置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ個の存在のＲ２で置換されたフェニルである。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはハロアルキルであり、そのそれぞれは、さらに置換されていてもよい。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、両方のＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）であり、他方のＲ２は、−ＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒａは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、一方のＲ２は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、他方のＲ２は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロ環式環を形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ２は、それらが結合しているフェニル環とともに、以下の構造を形成する。
【０２９９】
【化５８】
2015091881.tif 000079
【０３００】
いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、全てのＲ２が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０３０１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩｄ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を特徴とする。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０３０３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の障害（例えば、癌）の発症を予防する（例えば、少なくとも１つの症状の発症を予防する）、または遅延させる方法であって、対象に、本明細書に記載の式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を特徴とする。
【０３０４】
一態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを調節する（例えば、増加または減少させる）（例えば、患者内の細胞の内因性の能力を調節してＰＫＭ２を下方調整する）方法を特徴とする。方法は、それを必要とする患者に、効果的な量の本明細書に記載の化合物を投与し、それにより患者におけるＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを調節する（例えば、増加または減少させる）ステップを含む。本発明のいくつかの実施形態において、患者内でグルコース代謝産物を同化プロセスではなく異化プロセスに転換するための手段として、ＰＫＭ２をその活性立体配座に維持する、またはピルビン酸キナーゼ活性を増殖細胞において活性化させるように活性化剤が使用される。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者における細胞増殖を調整する方法を特徴とする。方法は、それを必要とする患者に、効果的な量の本明細書に記載の化合物を投与し、それにより患者における細胞増殖を調整するステップを含む。例えば、この方法は、形質転換細胞、例えば癌細胞の成長を調節することができるか、または一般的には、好気的解糖を受けるＰＫＭ２依存性細胞の成長を調節することができる。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、ＰＫＭ２の機能に関連した疾患または障害に罹患した、またはそれを生じやすい患者を処置する方法を特徴とする。方法は、それを必要とする患者に、効果的な量の本明細書に記載の化合物を投与し、それにより患者における疾患または障害を処置、予防または改善するステップを含む。別の実施形態において、調節剤は、薬学的組成物として提供される。
【０３０７】
別の実施形態において、方法は、ＰＫＭ２の調節（例えば、活性化または阻害）から利益を得る患者を識別または選択することを含む。例えば、患者は、（例えば、単に癌などの疾患の処置自体を必要としていることとは対照的に）患者の細胞におけるＰＫＭ２のレベルに基づいて特定することができる。別の実施形態において、選択される患者は、本明細書において識別された障害または疾患、例えば、望ましくない細胞成長または増殖により特徴付けられる障害、例えば、癌、肥満、糖尿病、アテローム性動脈硬化、再狭窄、および自己免疫疾患等に罹患している、またはそれを生じやすい患者である。
【０３０８】
別の態様において、本発明は、候補化合物を評価する方法であって、
任意選択で候補化合物を供給することと；
化合物を、細胞、例えば無傷の形質膜を有する細胞と接触させることと；
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、ＰＫＭ２等のピルビン酸キナーゼ等の標的キナーゼと錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節（例えば、活性化または阻害）する能力を評価することと、
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、候補化合物を評価することは、抗増殖または抗癌剤としての使用のための候補化合物を評価することを含み、細胞内で標的化合物と相互作用する候補化合物の能力は、抗増殖または抗癌剤としての有効性に関連する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、候補化合物を評価することは、細胞膜を横断する候補化合物の能力を評価することを含み、細胞内で標的化合物と相互作用する候補化合物の能力は、細胞膜を横断する候補化合物の能力に関連する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、候補化合物を評価することは、次の特性：標的キナーゼにおける立体配座状態、標的キナーゼ活性の内因性調節剤、例えば、ＦＢＰもしくはホスホチロシン含有ポリペプチドに対する標的キナーゼの結合、または本明細書に開示される標的キナーゼの他の特性のいずれかを調節する候補化合物の能力を評価することを含み、標的化合物と相互作用する候補化合物の能力は、前記特性のうちの１つ以上に関連する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、方法は、例えば、細胞を洗浄する、または候補化合物を投与された動物から細胞を取り出すことにより、細胞に進入しなかった候補化合物から細胞を分離することをさらに含む。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、方法は、例えば、標的キナーゼと相互作用する候補化合物の能力を評価する前に、細胞を溶解させる（例えば、細胞膜を破壊または溶解することにより）ことをさらに含む。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、候補化合物を細胞と接触させることは、候補化合物を、全身の動物、全身の動物の一部ではない組織、全身の動物の一部ではない臓器、または全身の動物の一部ではない細胞と接触させることを含む。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、細胞は、培養細胞、例えば初代細胞、二次細胞等である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、細胞は、哺乳動物、霊長類、ヒト、齧歯類、マウス、ラット、またはハムスターの細胞である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、細胞は、腫瘍または形質転換細胞、例えば充実性腫瘍細胞である。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、複数の標的化合物が評価され、例えば、少なくとも１０、２０、５０、１００、または５００種の候補化合物が評価される。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、複数の候補化合物は同時に評価され、例えば、複数の候補化合物のそれぞれが個々にかつ同時に評価されるか、または、複数の候補化合物がプールされ、同じ細胞または同じ一定量の細胞と接触させられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、複数の候補化合物は、自動化デバイスにおいて評価される。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、候補化合物を評価することは、標的キナーゼと相互作用する候補化合物の能力に対して値を提供することと、任意選択で、その値を、所定の値、例えば陽性または陰性対称に対する値と比較することとを含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、方法は、参照値との予め選択された関係を有する標的キナーゼとの相互作用に対する値を有する候補化合物を選択することをさらに含み、例えば、標的化合物に対する値は、予め選択された値、例えば、標的キナーゼの活性化に対する予め選択された最小値を超える。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、方法は、第２の方法において標的キナーゼと相互作用する、例えばそれと錯体を形成する、それに特異的に結合する、またはその活性を調節（例えば、活性化または阻害）する、化合物（例えば、所定レベルの相互作用（例えば、評価ステップにおいて、錯体形成、特異的結合、または調節（例えば、活性化または阻害）に適合する候補化合物）の能力を評価する、例えば確認することをさらに含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、方法は、候補化合物を選択することと、同じまたは異なる条件下、例えば同じまたは異なる濃度で評価を反復することとをさらに含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、方法は、全身の動物以外の細胞内において評価された候補化合物を選択することと、全身の動物における評価による細胞ベースのアッセイにおいて決定された活性を確認することとをさらに含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、方法は、候補化合物を選択することと、第２の異なるアッセイによる評価において決定された活性を確認することとをさらに含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、複数の構造的に関連した候補候補、例えば、共通のコアまたは骨格を有する複数の候補候補が評価される。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、方法は、候補化合物の類似体である複数の第２世代候補候補を提供することを含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、方法は、第１の候補化合物を評価することと、第１の候補化合物の構造を第２の候補化合物と比較することと、第２の候補化合物を評価することとを含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、候補化合物は、培養細胞、例えば、予め選択されたレベルの密集度、例えば約６０％から約９５％、好ましくは約７０％から約９０％の密集度を有する培養細胞と接触させられる。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、候補化合物は、予め選択された長さの時間、例えば、陽性対照を細胞内に進入させて標的キナーゼと相互作用させるのに十分な期間、細胞と接触させられる。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、接触させるステップは、化合物を、少なくとも約０．１時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間細胞と接触させることを含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、標的キナーゼと錯体を形成する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、標的キナーゼに特異的に結合する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、標的キナーゼはＰＫＭ２であり、候補化合物は、標的キナーゼにおける構造変化（例えば、非活性化もしくはより低い活性化度の立体構造から、活性化もしくはより活性化された立体構造へ、または、活性化もしくはより活性化された立体構造から、非活性化もしくはより低い活性化度の立体構造へ）を誘導する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、標的キナーゼはＰＫＭ２であり、候補化合物はＰＫＭ２の活性を増加させる。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、標的キナーゼはＰＫＭ２であり、候補化合物はＰＫＭ２の活性を減少させる。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、方法は、例えば培地中の乳酸塩の存在および／または量を評価することをさらに含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、溶解させるステップは、例えばドライアイス上で、細胞を急速冷凍することを含む。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、溶解させるステップは、溶解緩衝液、例えば、洗浄剤含有（例えば、トリトン含有）溶解緩衝液（例えば、表３に記載の溶解緩衝液）を細胞に添加することを含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、洗浄剤は、化合物と、ＰＫＭ２等のピルビン酸キナーゼ等のキナーゼとの間の相互作用（例えば、結合）を妨害しない濃度、例えば約０．１％、０．５％、１％、１．５％、２％、または５％以下で使用される。
【０３４２】
別の態様において、本発明は、候補化合物を評価する方法であって、
任意選択で候補化合物を供給することと；
候補化合物を、動物外の細胞である細胞、例えば無傷の形質膜を有する細胞と接触させることと；
細胞に進入していない候補化合物から細胞を分離することと；
ＰＫＭ２に対する候補化合物の結合を無効化しない条件下で、前記細胞を溶解させることと；
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、ＰＫＭ２と錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節（例えば、活性化または阻害）する能力を評価することと；
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
【０３４３】
別の態様において、本発明は、候補化合物を評価する方法であって、
任意選択で候補化合物を供給することと；
候補化合物を、全身の動物の一部である細胞と接触させることと；
ＰＫＭ２に対する候補化合物の結合を無効化しない条件下で、前記細胞を溶解させることと；
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、ＰＫＭ２と錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節（例えば、活性化または阻害）する能力を評価することと；
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
【０３４４】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、乳酸塩産生または酸化的リン酸化を増加させるのに十分な用量および頻度で投与される。
【０３４５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【０３４６】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖であっても分岐鎖であってもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、基が、１個から１２個（これらを含む）の炭素原子をそれに有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロで置き換えられたアルキルを指し、全ての水素がハロで置き換えられているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられたアルキル部分を指す。アラルキルは、２つ以上の水素原子がアリール基で置き換えられている基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が含まれる。
【０３４７】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【０３４８】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が含まれるが、これらに限定されない。二重結合炭素の１つは、任意選択で、アルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
【０３４９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨ（アルキル）および−ＮＨ（アルキル）２ラジカルを指す。「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アラルキル）ラジカルを指す。アルキルアミノアルキルという用語は、（アルキル）ＮＨ−アルキル−ラジカルを指し、ジアルキルアミノアルキルという用語は、（アルキル）２Ｎ−アルキル−ラジカルを指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「メルカプト」という用語は、ＳＨラジカルを指す。「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキルラジカルを指す。「チオアリールオキシ」という用語は、−Ｓ−アリールラジカルを指す。
【０３５０】
「アリール」という用語は、芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指し、置換可能な任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、３個から１２個の炭素を有する、飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を含む。任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。シクロアルキル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５２】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のへテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。ヘテロ原子は、任意選択で、ヘテロシクリル置換基の結合点であってもよい。任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。ヘテロシクリル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクリルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、キノリニル、およびピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５３】
「シクロアルケニル」という用語は、５個から１２個の炭素、好ましくは５個から８個の炭素を有する、部分不飽和非芳香族環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を指す。不飽和炭素は、任意選択で、シクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。シクロアルケニル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分の例には、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５４】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のへテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、部分飽和非芳香族５〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。不飽和炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基は、融合環を含有し得る。融合環は、共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニルの例には、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５５】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のへテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される（例えば、炭素原子、および、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。任意の環原子が（例えば、１個以上の置換基で）置換され得る。
【０３５６】
「オキソ」という用語は、炭素に結合した場合はカルボニル、窒素に結合した場合はＮ−オキシド、および硫黄に結合した場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
【０３５７】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、そのいずれも（例えば、１個以上の置換基で）さらに置換されていてもよい。
【０３５８】
「置換基」という用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上に、その基の任意の原子において「置換」された基を指す。任意の原子が置換され得る。好適な置換基は、制限されることなく、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、サルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（式中、酸素は隣接原子に結合している）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（式中、ｎは、０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（式中、ｎは、０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびこれらの組合せ）を含む。一態様において、基上の置換基は、独立して、任意の単一の上記置換基、または任意の上記置換基の部分集合である。別の態様において、置換基は、それ自体、上記置換基のいずれか１つで置換されてもよい。
【０３５９】
「選択的」という用語は、Ｍ１よりもＭ２の調節（例えば、阻害）が、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍または１０倍大きいことを意味する。
【０３６０】
「活性化剤」という用語は、本明細書において使用される場合、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の活性を（ある程度に）増加させる、またはピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）活性を、ＰＫＭ２の基礎レベルよりも大きいレベルに増加させる薬剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）によりもたらされる作用を模倣し得る。薬剤によりもたらされる活性化剤作用は、天然リガンドによりもたらされる活性化作用と同じ程度、またはそれより高い程度、またはそれより低い程度となり得るが、同じ種類の作用がもたらされる。ペプチド、核酸、および小分子が活性化剤となり得る。薬剤は、薬剤に供された時のピルビン酸キナーゼの活性を直接的または間接的に測定することにより、それが活性化剤であるかどうかを決定するために評価され得る。薬剤の活性は、例えば、対照物質に対して測定され得る。いくつかの場合において、薬剤の測定される活性は、ＰＫＭ２の活性化に対するものである。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ等の基質の濃度を監視することにより測定され得る。
【０３６１】
「阻害剤」という用語は、本明細書において使用される場合、ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の酵素活性をある程度に抑制、停止、低下または不活性化して、ピルビン酸キナーゼの（例えば、ＰＫＭ２の）基礎活性レベルより低いレベルまで低下させる薬剤を意味する。ピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の阻害剤は、ペプチドまたは核酸であってもよい。薬剤は、薬剤に供された時のピルビン酸キナーゼの活性を直接的または間接的に測定することにより、それが阻害剤であるかどうかを決定するために評価され得る。薬剤の活性は、例えば、対照物質に対して測定され得る。いくつかの場合において、薬剤の測定される活性は、ＰＫＭ２の阻害に対するものである。ＰＫＭ２の活性は、例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ等の基質の濃度を監視することにより測定され得る。
【０３６２】
「調節する」という用語は、例えば、所望の最終結果（例えば、治療結果）が達成されるような、患者の細胞の少なくとも部分集合における、本明細書に記載の化合物または組成物への暴露に応じた酵素の活性の増加または減少、例えばＰＫＭ２の活性化または阻害を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の標的、例えばＰＫＭ２を阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の標的、例えばＰＫＭ２を活性化する。
【発明を実施するための形態】
【０３６３】
本発明は、その応用において、以下の説明において記載される、または図面に示される構造の詳細および構成要素の配置に制限されない。本発明は、他の実施形態が可能であり、また様々な様式で実践または実行することができる。また、本明細書において使用される語法および用語は、説明を目的としており、制限的に解釈されるべきではない。本明細書において、「含む」、「備える」、または「有する」、「含有する」、「関与する」、およびこれらの変化形の使用は、それ以降に列挙される項目およびその等価物、ならびに追加的項目を包含するように意図される。
【０３６４】
化合物
本明細書には、ＰＫＭ２を調節する、例えばＰＫＭ２を活性化または阻害する化合物および組成物が記載される。ＰＫＭ２を調節する、例えばＰＫＭ２を活性化または阻害する化合物は、腫瘍性障害（例えば、癌）または脂肪関連障害（例えば、肥満）等の障害を処置するために使用することができる。例示的な化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ＦＢＰ結合ポケットと相互作用する（例えば結合する）ことにより、ＰＫＭ２を調節する。例えば、本明細書に記載の化合物はＰＫＭ２においてＦＢＰ結合と競合し得る。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の１つ以上の特性、例えば次の特性のうちの１つ以上を有する：アロステリック調節剤（例えば、阻害剤または活性化剤）である；ＦＢＰの遊離を調節する（例えば、阻害または促進する）；ＦＢＰの調節剤（例えば、作動薬または拮抗薬）、例えば、ＦＢＰよりも低い、それとほぼ同じ、またはそれより高い親和性で結合する作動薬である；四量体ＰＫＭ２の溶解を調節する（例えば、阻害または促進する）；四量体ＰＫＭ２の集合を調節する（例えば、促進または阻害する）；ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォームよりも選択的にＰＫＭ２を調節する（例えば、阻害または活性化する）、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬよりもＰＫＭ２選択的である；ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォーム、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬに対する親和性よりも大きいＰＫＭ２に対する親和性を有する。
【０３６６】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物に利用されるＰＫＭ２の活性化剤は、以下の機構または特性のうちの１つ以上により作用する、またはそれを有する：
ａ．ＰＫＭ２のアロステリック調節剤である；
ｂ．ＰＫＭ２の結合ポケットにおけるＦＢＰの結合を調節する（例えば、安定化または阻害する）；
ｃ．ＰＫＭ２の結合ポケットからのＦＢＰの遊離を調節する（例えば、阻害または促進する）；
ｄ．ＦＢＰの調節剤（例えば、作動薬または拮抗薬）、例えば類似体、例えばＦＢＰよりも低い、それとほぼ同じ、またはそれより高い親和性でＰＫＭ２に結合する作動薬である；
ｅ．四量体ＰＫＭ２の溶解を調節する（例えば、阻害または促進する）；
ｆ．四量体ＰＫＭ２の集合を調節する（例えば、阻害または促進する）；
ｇ．ＰＫＭ２の四量体立体構造を調節する（例えば、安定化または阻害する）；
ｈ．ホスホチロシン含有ポリペプチドのＰＫＭ２への結合を調節する（例えば、阻害または促進する）；
ｉ．例えばＰＫＭ２の立体構造、例えばＬｙｓ  ４３３の位置の変化を誘導し、それによりＦＢＰの遊離を妨害することにより、ＰＫＭ２からのＦＢＰの遊離を誘導するホスホチロシン含有ポリペプチドの能力を調節する（例えば、阻害または促進する）；
ｋ．Ｌｙｓ  ４３３に結合するか、またはＦＢＰ結合ポケットに対するその位置を変化させる；
ｌ．ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォームよりも選択的にＰＫＭ２を調節する（例えば、活性化または阻害する）、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬのうちの１つ以上よりもＰＫＭ２選択的である；
ｍ．ＰＫの少なくとも１つの他のアイソフォーム、例えば、ＰＫＲ、ＰＫＭ１、またはＰＫＬに対する親和性よりも大きいＰＫＭ２に対する親和性を有する。
【０３６７】
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＭ２の活性化剤であってもよい。例示的な化合物を表１に示す。表１に示されるように、Ａは、ＥＣ５０＜１００ｎＭのＰＫＭ２の活性化剤を指す。Ｂは、ＥＣ５０が１００ｎＭ〜５００ｎＭのＰＫＭ２の活性化剤を指す。Ｃは、ＥＣ５０が５００ｎＭ〜１０００ｎＭのＰＫＭ２の活性化剤を指す。Ｄは、ＥＣ５０が１μＭ〜１０μＭのＰＫＭ２の活性化剤を指す。Ｅは、ＥＣ５０＞１０μＭのＰＫＭ２の活性化剤を指す。ＮＤは、未測定を意味する。
【０３６８】
生体外データは、以下のように記載されている：＋は、＜１μＭの活性を有する化合物を指し；＋＋は、＞１μＭの活性を有する化合物を指し；ＮＤは、未測定を意味する。
【０３６９】
【表１−１】
2015091881.tif 000080
【表１−２】
2015091881.tif 000081
【表１−３】
2015091881.tif 000082
【表１−４】
2015091881.tif 000083
【表１−５】
2015091881.tif 000084
【表１−６】
2015091881.tif 000085
【表１−７】
2015091881.tif 000086
【表１−８】
2015091881.tif 000087
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【０３７０】
本明細書に記載の化合物は、様々な合成技術を使用して作製することができる。以下のスキーム１は、本明細書に記載のある特定の化合物の代表的な合成を表している。
【０３７１】
【化５９−１】
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【０３７２】
当業者には認識され得るように、本明細書の式の化合物を合成する方法は、当業者に明らかである。さらに、所望の化合物を得るために、代替のシーケンスまたは順番で様々な合成ステップを行ってもよい。本明細書に記載の化合物の合成において有用な合成化学転換および保護基の方法（保護および脱保護）は、当技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびその後続の版に記載のもの等を含む。
【０３７３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の光学異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物はまた、結合回転を制限（例えば、環または二重結合の存在から制限がもたらされる）し得る連結（例えば、炭素環結合）または置換基を含有してもよい。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が、本発明に明示的に含まれる。
【０３７４】
本発明の化合物はまた、複数の互変異性体として表現することができ、そのような場合、本発明は、単一の互変異性体が表現され得るとしても、本明細書に記載の化合物の全ての互変異生体を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらすことができ、本発明は全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。そのような化合物の全てのそのような異性体は、本発明に明示的に含まれる。水和物および他の溶媒和物を含む、本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、本発明に明示的に含まれる。
【０３７５】
本発明の化合物は、その化合物自体だけでなく、該当する場合には、その塩およびそのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと、本明細書に記載の化合物上の正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および酢酸塩を含む。同様に、塩はまた、カチオンと、本明細書に記載の化合物上の負に帯電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間で形成され得る。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンを含む。プロドラッグの例には、対象への投与後に活性化合物を提供することができる、エステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【０３７６】
本発明の化合物は、選択された生物学的特性、例えば特定組織への標的化を高めるために、適切な官能基を付加することにより改質され得る。そのような改質は、当技術分野において知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増加させるもの、経口利用可能性を増加させるもの、注射による投与を可能とするために溶解度を増加させるもの、代謝を改変するもの、および排出速度を改変するものを含む。
【０３７７】
代替の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化合物の誘導体および／または化学ライブラリの調製のための組み合わせ化学技術において利用され得るプラットフォームまたは骨格として使用され得る。そのような化合物の誘導体およびライブラリは、生物活性を有し、特定の活性を有する化合物の識別および設計に有用である。本明細書に記載の化合物を利用するのに好適な組み合わせ技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）で例示されるように、当技術分野において知られており、「スプリットおよびプール（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｐｏｏｌ）」または「パラレル」合成技術、固相および溶液相技術、ならびにコード化技術等の技術において有用なものを含む（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照されたい）。したがって、一実施形態は、誘導体または化学ライブラリを生成するために、本明細書に記載の化合物を使用する方法であって、１）複数のウェルを備える本体を提供することと、２）本明細書に記載の方法により識別される１つ以上の化合物を各ウェルに提供することと、３）追加的な１つ以上の化学物質を各ウェルに提供することと、４）得られた１つ以上の生成物を各ウェルから単離することとを含む方法に関する。代替の実施形態は、誘導体または化学ライブラリを生成するために、本明細書に記載の化合物を使用する方法であって、１）固体担体に結合させた本明細書に記載の１つ以上の化合物を提供することと、２）固体担体に結合させた本明細書に記載の方法により識別された１つ以上の化合物を、１つ以上の追加的な化学物質で処理することと、３）得られた１つ以上の生成物を固体担体から単離することとを含む方法に関する。上述の方法において、所望の生成物またはその中間体の追跡、識別または単離を促進するために、「タグ」または識別子または標識部分を、本明細書に記載の化合物またはその誘導体に結合および／または脱着させてもよい。そのような部分は、当技術分野において知られている。上述の方法において使用される化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬等を含み得る。そのような化学物質の例は、本明細書において参照される様々な合成および保護基化学の教本および専門書に記載されているものである。
【０３７８】
化合物の評価方法
本明細書に記載の化合物は、当技術分野において知られた方法により、ＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化または阻害する）能力について評価することができる。例示的な方法は、ＰＫＭ２を調節する（例えば、活性化または阻害する）能力の評価を可能とする細胞ベースのアッセイに化合物を接触させることを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸塩の産生を測定することができる。細胞のホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロールリン酸の変化、リボースもしくはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコース変換の変化もまた、ＰＫＭ２を調節する（例えば、ＰＫＭ２を活性化または阻害する）能力について化合物を評価するために使用され得る。評価はまた、例えば、蛍光電位差染料により測定されるような、ピルビン酸塩の変化の測定またはミトコンドリア膜電位の改変の決定を含んでもよい。
【０３７９】
スクリーニング方法における使用のためのＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、組み換えタンパク質の発現の技術分野において知られた任意の方法により生成され得る。例えば、発現のために、所望のポリペプチドをコード化する核酸を、様々な細胞型または無細胞系内に導入することができる。ＰＫＭシーケンスがプラスミドまたは他のベクター中に導入され、次いでこれを使用して生体細胞を転換する、真核（例えば、ＣＯＳ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＣＨＯ、およびＮＩＨ細胞株）および原核（例えば、大腸菌）発現系が生成されてもよい。ＰＫＭｃＤＮＡが全オープンリーディングフレームまたはその西部学的に活性な断片を含有するコンストラクトが、発現プラスミド中に正しい配向で挿入され、タンパク質発現に使用することができる。原核および真核発現系は、融合タンパク質の発現および回収を可能とし、ＰＫＭタンパク質は、識別および／または精製を容易化する、アミノ末端またはカルボキシ末端側のいずれかにおけるタグ分子に共有結合する。使用可能なタグの例には、ヘキサヒスチジン、ＨＡ、ＦＬＡＧ、およびｃ−ｍｙｃエピトープタグが含まれる。酵素的または化学的切断部位は、精製後にタグが除去され得るように、ＰＫＭタンパク質とタグ分子との間に設計することができる。
【０３８０】
スクリーニングアッセイにおいて測定されるＰＫＭ酵素の活性は、例えば、反応混合物中に存在する基質（例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ）の濃度を監視することにより測定され得る。ピルビン酸キナーゼの酵素活性により産生されるピルビン酸塩は、ＮＡＤＨの消費（ＮＡＤＨ→ＮＡＤ＋）を必要とする乳酸脱水素酵素により、乳酸塩に変換される。したがって、ＰＫＭ２の活性は、例えば蛍光アッセイによりＮＡＤＨの消費を監視することで、間接的に測定することができる。さらに、ホスホエノールピルビン酸がピルビン酸塩に変換される際にＡＴＰが産生されるため、ＰＫＭ２酵素の活性は、ＡＴＰの産生を測定することで直接的に監視することができる。反応混合物中の基質の量を監視するための方法は、例えば、吸光、蛍光、ラマン散乱、リン光、発光、ルシフェラーゼアッセイ、および放射能を含む。
【０３８１】
スクリーニング手順には、反応混合物中の特定成分の存在が必要である。アッセイに利用される成分は、例えば、ヌクレオシドジホスフェート（例えば、ＡＤＰ）、ホスホエノールピルビン酸、ＮＡＤＨ、乳酸脱水素酵素、ＦＢＰ、還元剤（例えば、ジチオスレイトール）、洗浄剤（例えば、Ｂｒｉｊ  ３５）、グリセロール、および溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を含む。例示的な反応条件は表２に示されている。
【０３８２】
【表２】
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【０３８３】
ＰＫＭ２に対する特異性、および１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または９９．９％を超えるＰＫＭ２酵素の阻害を示す場合、候補阻害化合物として選択される。
【０３８４】
ＰＫＭ２に対する特異性、および、ＦＢＰの存在下での活性化レベルの１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、または１００％を超えるレベルまで、ＦＢＰの非存在下でＰＫＭ２酵素の活性化を示す場合、候補活性化化合物として選択される。さらに、ＰＫＭ２の特定の候補活性化剤は、ホスホチロシンペプチドの存在下または非存在下で評価することができる。ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチド結合は、ＰＫＭ２からのＦＢＰの解離、および活性な四量体形態から不活性形態へのＰＫＭ２の構造変化をもたらす。ホスホチロシンペプチドの存在下であってもＰＫＭ２に結合して酵素を活性立体配座に固定する化合物は、解糖から他の中間体の生合成への、生化学的中間体のシャントに必要なＰＫＭ２のアロステリック制御の喪失をもたらす。一方で、これは、癌細胞、活性化免疫細胞および脂肪細胞の成長の阻害をもたらす。
【０３８５】
また、例示的なスクリーニングアッセイは、生体外アッセイ、例えば本明細書に記載の生体外アッセイを含む。
【０３８６】
処置方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、本明細書の以下において記載されるものを含む様々な障害を処置、予防、および／または診断するために、培養物中、例えばインビトロまたは生体外での細胞に投与することができ、または対象に、例えば生体内で投与することができる。
【０３８７】
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、障害、障害の１つ以上の症状、または障害への傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変更、修復、改善、改良またはそれらに作用することを目的として（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するため、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるために）、対象、例えば患者への、単独もしくは第２の化合物との組み合わせとしての化合物の適用もしくは投与、または、対象、例えば、障害（例えば、本明細書に記載されるような障害）、障害の症状、もしくは障害への傾向を有する患者から単離された組織もしくは細胞、例えば細胞株への化合物の適用もしくは投与として定義される。
【０３８８】
本明細書において使用される場合、障害を処置するのに効果的な化合物の量、または「治療上効果的な量」は、対象への単回または複数回投与後に、細胞の処置において、または、そのような処置なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治療、軽減、緩和もしくは改良において効果的な化合物の量を指す。
【０３８９】
本明細書において使用される場合、障害を予防するのに効果的な化合物の量または化合物の「予防上効果的な量」は、対象への単回または複数回投与後に、発症の発生、または障害もしくは障害の症状の再発の予防または遅延に効果的な量を指す。
【０３９０】
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、人間および人間以外の動物を含むことを意図する。例示的な人間対象は、障害、例えば本明細書に記載の障害を有する人間、または正常な対象を含む。本発明における「人間以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えばニワトリ、両生類、爬虫類）、および人間以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および／または農業上有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【０３９１】
腫瘍性障害
本明細書に記載の化合物または組成物は、腫瘍性障害を処置するために使用することができる。「腫瘍性障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞により特徴付けられる疾患または障害、例えば、細胞増殖により特徴付けられる異常な状態または病態である。例示的な腫瘍性障害は、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓を起源とする腫瘍）、造血系腫瘍性障害、例えば白血病、転移性腫瘍を含む。一般的な癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌を含む。化合物による処置は、腫瘍性障害の少なくとも１つの症状の改善、例えば細胞増殖の低減、腫瘤の低減等に効果的な量であってもよい。
【０３９２】
開示される方法は、例えば充実性腫瘍、軟組織腫瘍、およびその転移を含む癌の予防および処置において有用である。開示される方法はまた、非充実性腫瘍の処置においても有用である。例示的な充実性腫瘍は、様々な臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）、例えば、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および泌尿生殖（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）路、咽頭、前立腺、および卵巣の悪性腫瘍を含む。例示的な腺癌は、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌を含む。
【０３９３】
米国癌研究所により説明されている例示的な癌は、急性リンパ性白血病、成人；急性リンパ性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児大脳；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨癌、骨肉種／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児；脳腫瘍、上衣細胞腫、小児；脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚伝導路および視床下部グリオーマ、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌腫、副腎皮質；癌腫、島細胞；未知の原発性癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮内膜癌；上衣細胞腫、小児；上皮性癌、卵巣；食道癌；食道癌、小児；ユーイング腫瘍ファミリー；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内メラノーマ；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃ））癌；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；グリオーマ、小児脳幹；グリオーマ、小児視覚伝導路および視床下部；ヘアリー細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視覚伝導路グリオーマ、小児；眼内メラノーマ；島細胞癌（膵臓内分泌部）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；喉頭癌、小児；白血病、急性リンパ性、成人；白血病、急性リンパ性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、ヘアリー細胞；口唇および口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中ホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；メラノーマ；メラノーマ、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；潜在性原発性の転移扁平頸部癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖症候群、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽腔癌；鼻咽腔癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；上皮性卵巣癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体部およびテント上原発性神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体部腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓癌、成人；原発性肝臓癌、小児；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；肉腫、ユーイング腫瘍ファミリー；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟組織、成人；肉腫、軟組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（メラノーマ）；皮膚癌腫、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織癌腫、成人；軟組織肉腫、小児；潜在性原発性の扁平頸部癌、転移；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；睾丸癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂および尿管の移行細胞癌；絨毛性腫瘍、妊娠；未知の原発部位、小児癌；特異的な小児癌；尿管および腎盂、移行細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視覚伝導路および視床下部グリオーマ、小児；外陰癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ならびにウィルムス腫瘍を含む。上述の癌の転移もまた、本明細書に記載の方法に従い処置または予防することができる。
【０３９４】
癌併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、追加的な癌治療とともに投与される。例示的な癌治療は、例えば、化学療法、抗体療法等の標的療法、免疫療法、およびホルモン療法を含む。これらの治療のそれぞれの例を、以下に記載する。
【０３９５】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化学療法とともに投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に急速に分裂する細胞に影響する細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、様々な可能な様式で細胞分裂に干渉し、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離に干渉する。化学療法のほとんどの形態は、急速に分裂する細胞の全てを標的とし、癌細胞に特異的ではないが、正常細胞はＤＮＡ損傷を修復することができるものの多くの癌細胞はＤＮＡ損傷を修復することができないことから、ある程度の特異性がもたらされ得る。
【０３９６】
化学療法において使用される化学療法薬剤の例には、例えば、代謝拮抗物質（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）が含まれる。例示的な薬剤は、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール‐ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬剤を含む。
【０３９７】
いくつかの薬物は、単独よりも組み合わされる方が良好に作用するため、しばしば２種以上の薬物が同時に与えられる。多くの場合、２種以上の化学療法薬剤が、併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、化学療法薬剤（併用化学療法を含む）は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０３９８】
標的療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、標的療法とともに投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危機的なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療薬剤が、癌細胞の表面上のプロテインに特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例には、乳癌において典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および様々なＢ細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが含まれる。他の例示的な抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブを含む。例示的な融合タンパク質は、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスを含む。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０３９９】
また、標的療法は、「自動誘導装置」として、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる小ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えばＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞付近で核種が崩壊する場合、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例には、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれる。
【０４００】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、免疫療法とともに投与される。癌免疫療法は、患者自身の免疫系を腫瘍と戦うように誘導するよう設計された、治療戦略の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに、腎細胞癌およびメラノーマ患者における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用を含む。
【０４０１】
同種造血幹細胞移植は、多くの場合ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法薬剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０４０２】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ホルモン療法とともに投与される。いくつかの癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、ある特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断が、重要な追加的処置であることが多い。ある特定の癌においては、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療上有益となり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法薬剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
【０４０３】
肥満および脂肪障害
本明細書に記載の化合物または組成物は、例えば小児または成人対象等の人間対象における肥満の処置または予防に使用することができる。「肥満」は、対象が３０以上のボディマス指数を有する状態を指す。本明細書に記載の多くの化合物を使用して、過体重状態を処置または予防することができる。「過体重」は、対象が２５．０以上のボディマス指数を有する状態を指す。ボディマス指数（ＢＭＩ）および他の定義は、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従う。化合物による処置は、対象の体重を、例えば少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０、または５５％改変するのに有効な量であってもよい。化合物による処置は、対象のボディマス指数を、例えば３０、２８、２７、２５、２２、２０、または１８未満まで低下させるのに効果的な量であってもよい。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪沈着、例えば、拒食症、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／もしくはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪もしくは脂質代謝の障害等を処置または予防するために使用することができる。
【０４０４】
本明細書に記載の化合物または組成物は、プラダー・ウィリー症候群（ＰＷＳ）と関連した肥満を処置するために投与することができる。ＰＷＳは、肥満（例えば、病的肥満）と関連した遺伝性疾患である。
【０４０５】
本明細書に記載の化合物または組成物は、体脂肪を低減するため、体脂肪の増加を予防するため、コレステロール（例えば、総コレステロールおよび／もしくはＨＤＬコレステロールに対する総コレステロールの比）を低減するため、ならびに／またはＰＷＳ関連肥満に罹患した個人における食欲を減退させるため、ならびに／または糖尿病、循環器疾患および脳梗塞等の併存疾患を低減するために使用することができる。
【０４０６】
組成物および投与経路
本明細書において描写された組成物は、本明細書に記載のものを含む疾患または疾患の症状の変調を達成するために効果的な量の、本明細書において描写された化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）、および、存在する場合は、追加的な治療薬剤を含む。
【０４０７】
「薬学的に許容されるキャリアまたはアジュバント」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与されてもよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を破壊せず非毒性である、キャリアまたはアジュバントを指す。
【０４０８】
本発明の薬学的組成物中に使用され得る薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化  ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。
【０４０９】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだ容器から投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のｐＨが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内投与または注入技法を含む。
【０４１０】
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当技術分野において知られた技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用調合薬は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等の他の一般に使用される界面活性剤、および／または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０４１１】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。錠剤または経口による使用の場合、一般に使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有利な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および／または懸濁剤と合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望により、ある特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が添加されてもよい。
【０４１２】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【０４１３】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる領域または器官に関連する場合に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアは、ミネラルオイル、鉱油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、好適な乳化剤とともにキャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームとともに製剤化され得る。好適なキャリアは、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０４１４】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／またはその他の当技術分野において知られた可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０４１５】
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および１つ以上の追加的治療薬剤または予防薬剤の組合せを含む場合、化合物および追加的薬剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加的薬剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物として本発明の化合物とともに混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
【０４１６】
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または、経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重の範囲の用量で、あるいは１ｍｇから１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間から１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与され得る。本明細書における方法は、所望の、または示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１回から約６回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。あるいは、そのような調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有する。
【０４１７】
上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いなかる特定の患者に対する具体的用量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、混合薬、疾患の重症度および経過、状態または症状、ならびに治療を行う医者の判断を含む、様々な因子に依存する。
【０４１８】
患者の状態の改善後、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、用量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的処置を必要とし得る。
【０４１９】
患者の選択および監視
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＭ２を調節することができる。したがって、患者および／または対象は、まず、対象がＰＫＭ２の調節を必要としているかを決定するために患者および／または対象を評価し、次いで、対象がＰＫＭ２の調節を必要としていると決定された場合には、任意選択で本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより、本明細書に記載の化合物を使用した治療に選択され得る。
【０４２０】
対象は、当技術分野において知られた方法を使用して、例えば患者内のＰＫＭ２の存在および／または活性を測定することにより、ＰＫＭ２の調節を必要としていると評価することができる。いくつかの実施形態において、癌におけるＰＫＭ２の活性および／またはレベルが評価される。
【０４２１】
本明細書に記載の化合物を受ける患者は、例えば、状態の改善および／または副作用に関して監視することができる。患者の状態の改善は、例えば、癌（例えば、腫瘍）の成長、成長が見られないこと、または退行を監視することにより評価することができる。いくつかの実施形態において、患者は、放射線アッセイまたは溶血パラメータの評価を使用して評価される。
【実施例】
【０４２２】
実施例１．ＰＫＭ２アッセイ。
手順：
・ＰＫＭ２酵素原液を、反応緩衝液中に希釈した。
・まず化合物２μＬを各ウェル内に加え、次いで反応混合物１８０μＬを添加した。
・化合物を含む反応混合物（ＡＤＰを含まない）を、４℃で３０分間インキュベートした。
・プレートを再び室温に平衡化してから、ＡＤＰ２０μＬを添加して反応を開始させた。・反応の進行を、室温（２５℃）における３４０ｎｍ波長での吸光度の変化として測定した。
反応混合物：反応緩衝液中ＰＫＭ２（５０ｎｇ／ウェル）、ＡＤＰ（０．７ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μＭ）、ＬＤＨ（２単位）
反応緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％ＢＳＡ。
【０４２３】
実施例２．ＰＫＭ２生体外アッセイ。
【０４２４】
ここでは、生体細胞および生体組織におけるＰＫＭ２活性化剤の活性を測定する方法が説明される。この方法は、ハイスループット形式に適合させることができ、様々な細胞株および成長条件に対応することができることが、当業者に認識および理解される。
【０４２５】
アッセイにおいて、細胞は、本明細書に記載の化合物（すなわち、ＰＫＭ２活性化剤）で処理される。この化合物は、細胞内に進入してＰＫＭ２に結合し、活性化された立体構造を誘導する。過剰の未結合化合物をＰＢＳで洗浄し、ドライアイス上での急速冷凍により細胞を溶解させ、続いて洗浄剤含有溶解緩衝液を添加する。活性化ＰＫＭ２が無傷で残る溶解物を除去し、ＬＤＨａ酵素に結合した分析試料中のピルビン酸キナーゼ活性を測定するのに必要な化学物質を含む化学カクテルに添加する。測定されるピルビン酸キナーゼ活性の量は、溶解物中の総タンパク質含有量に正規化し、細胞に添加されたＰＫＭ２活性化剤の濃度に関連付ける。これにより、ＡＣ５０（ＰＫＭ２が５０％活性化される濃度）値を導出することができる。模擬処理された細胞に対する活性の総増加倍数もまた計算することができ、「最大活性化レベル」を使用して、完全にＰＫＭ２を活性化させる化合物と、部分的にのみＰＫＭ２を活性化させ得る化合物とを区別することができる。
【０４２６】
組織（例えば、細胞腫瘍内）からＰＫＭ２活性を測定する場合、対象となる組織／腫瘍を保有する動物に、化合物を投薬する。対象となる標的組織／腫瘍における暴露が達成される所定期間後に、組織／腫瘍を動物から採取し、急速冷凍し、次いで溶解させて均質化する。次いで、この溶解物中のピルビン酸キナーゼ活性の量を、上述のように定量することができる。
材料：
溶解緩衝液＊
２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ
１ｍＭ  ＥＧＴＡ
１％トリトン
２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム
１ｍＭ  β−グリセロホスフェート
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
１μｇ／ｍｌロイペプチン
１ｍＭ  ＰＭＳＦ＊＊
＊この溶解緩衝液（ＰＭＳＦを含まない）は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から１０倍原液（＃９８０３）として入手可能である。
＊＊１ｍＭ  ＰＭＳＦは、イソプロパノール中で調製した１００ｍＭ原液から新鮮な状態で添加した。原液は、４℃で無期限に保存することができる。
ピルビン酸キナーゼマスター混合物（ＰＫＭ２活性化剤アッセイの場合と同じ）：
【０４２７】
【表３】
2015091881.tif 000111
【０４２８】
手順：
初日（第１日）に、細胞をＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｏｎｚａ＃１２−１１５°Ｆ）（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、Ｌ−グルタミンを含む）／１０％ＦＢＳ中で通常通り培養する。続いて細胞をトリプシン処理し、９６ウェルプレートにおいて、以下の密度でＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｏｎｚａ社、＃１２−９１８Ｆ）（フェノールレッド不含、３００ｍｇ／ＬのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ社、＃Ｇ８５４０）を追加）／１０％ＦＢＳ中に播種する。Ａ５４９：４０ｋ／ウェル
ウェル当たり１００ｕＬの最終体積の培地
【０４２９】
２日目（第２日）では、細胞７０〜９０％の密集度となるはずである。次いで細胞を、９６ウェルアッセイブロック（５００ｕＬ）（Ｃｏｓｔａｒ社、＃３９５６）において、最終アッセイ濃度で培地に溶解した本明細書に記載の化合物で処理する。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％（５００μＬ中に０．５μＬ）である。ＤＭＳＯ中の化合物は、最終ＤＭＳＯ濃度がす全ての化合物濃度において一定となるように調製される。アッセイ用の培地は、ＲＰＭＩ−１６４０（フェノールレッド不含、３００ｍｇ／ＬのＬ−グルタミン）である。
【０４３０】
次いで、マルチチャンネルアスピレーターを使用して、細胞から慎重に培地を吸引する。１００μＬの培地および化合物を、マルチチャンネルピペットで細胞上に添加する。次いで各化合物濃度を３回分析する（２回のアッセイでも十分である）。
【０４３１】
細胞を、１〜４時間（この時間は、ＤＭＳＯ参照処理と比較して実験的に決定される）処理する。細胞処理の間、ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含有する）および溶解緩衝液を氷上で冷却する。
【０４３２】
細胞を溶解させ、ピルビン酸キナーゼ活性を分析する。残りの培地を吸引し、細胞を１００μＬの氷冷ＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳを除去し、細胞プレートをドライアイス上で５分間凍結させる。細胞を５０μＬの低温溶解緩衝液中に溶解させる。続いて細胞を氷上に５分間維持し、次いでプレート振盪器上で５分間撹拌する（３回繰り返す）。タンパク質定量化のために１０μＬを取り出す（またはプレート全体に対しＯＤ２８０を使用する）。
【０４３３】
新鮮なプレートにおいて、１７０μＬのピルビン酸キナーゼアッセイマスター混合物を各ウェルに加えた（調製法については最後を参照）。次いで、１０μＬの細胞溶解物を各ウェルに移した。２０μＬのＡＤＰ溶液の添加後に、アッセイを開始した。次いで、初期速度に対して速度を計算し、ピルビン酸キナーゼ特異的活性を決定した。
【０４３４】
溶解緩衝液中の洗浄剤の濃度および種類は、特定のＰＫＭ２活性化剤の特定の物理化学的特性に対応するように変動し得る。例えば、いくつかのＰＫＭ２活性化剤間の相互作用は、より高い洗浄剤濃度により妨害され得るが、細胞がより低い洗浄剤濃度で溶解される場合には維持される。
【０４３５】
実施例３．化合物および合成
スキーム１：
【０４３６】
【化５９−２】
2015091881.tif 000112
【０４３７】
化合物２の一般手順：クロロスルホン酸（２４ｍＬ）を、１５分の期間にわたり、０℃で徐々にイミダゾール（４．０ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１２０〜１３０℃で３時間加熱した。ＳＭの完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の化合物２が、固体として得られた（３．０ｇ、収率４２％）。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：１６６．９。
【０４３９】
化合物４の一般手順：窒素雰囲気下の化合物３（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．６５ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、続いてＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２（８２０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応完了後、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物４が固体として得られた（５００ｍｇ、収率５０％）。
【０４４０】
化合物６の一般手順：二口ＲＢフラスコ内で、化合物４（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏＬ）、化合物５（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏＬ）およびＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏＬ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（６ｍＬ）に投入した。得られた反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣで監視した。ＳＭの完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０、３：７、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望の化合物６が固体として得られた（４０ｍｇ、収率４７％）。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１３％；質量（Ｍ＋１）：４３１．１。
【０４４２】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４４３】
【化６０】
2015091881.tif 000113
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１３％；質量（Ｍ＋１）：４３１．１。
【０４４５】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４４６】
【化６１】
2015091881.tif 000114
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（ｂｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９１．０４％；質量（Ｍ＋１）：４３３。
【０４４８】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４４９】
【化６２】
2015091881.tif 000115
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．１２％；質量（Ｍ＋１）：３９９。
【０４５１】
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４５２】
【化６３】
2015091881.tif 000116
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ）４．１７（ｔ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４８％；質量（Ｍ＋１）：４２７。
【０４５４】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４５５】
【化６４】
2015091881.tif 000117
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．９８％；質量（Ｍ＋１）：４６１。
【０４５７】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４５８】
【化６５】
2015091881.tif 000118
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３５％；質量（Ｍ＋１）：３８７。
【０４６０】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４６１】
【化６６】
2015091881.tif 000119
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．７８％；質量（Ｍ＋１）：４２１。
【０４６３】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４６４】
【化６７】
2015091881.tif 000120
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．２３％；質量（Ｍ＋１）：３９７．１。
【０４６６】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４６７】
【化６８】
2015091881.tif 000121
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８２％；質量（Ｍ＋１）：４６３．１。
【０４６９】
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（３−クロロ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４７０】
【化６９】
2015091881.tif 000122
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７６％；質量（Ｍ＋１）：４５１。
【０４７２】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４７３】
【化７０】
2015091881.tif 000123
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．０６％；質量（Ｍ＋１）：４３１。
【０４７５】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４７６】
【化７１】
2015091881.tif 000124
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．２６％；質量（Ｍ＋１）：４３６．９。
【０４７８】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４７９】
【化７２】
2015091881.tif 000125
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９０．３１％；質量（Ｍ＋１）：４７１．１。
【０４８１】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４８２】
【化７３】
2015091881.tif 000126
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．５２％；質量（Ｍ＋１）：４７２．８。
【０４８４】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４８５】
【化７４】
2015091881.tif 000127
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｑ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１３％；質量（Ｍ＋１）：４３１．１。
【０４８７】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０４８８】
【化７５】
2015091881.tif 000128
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９０．１９％；質量（Ｍ＋１）：４２８．１。
【０４９０】
スキーム２：
【０４９１】
【化７６】
2015091881.tif 000129
【０４９２】
化合物３および３’の一般手順：二口ＲＢフラスコ内で、化合物２（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）、ピロール（２．６９ｇ、０．０４ｍｏｌｅ）およびＣＳ２ＣＯ３（１９．６８ｇ、０．０６ｍｏｌｅ）を、Ｎ２雰囲気下でトルエン（６０ｍＬ）に投入した。次いで、ＢＩＮＡＰ（６２０ｍｇ、０．０００９９ｍｏｌｅ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９９０ｍｇ、０．００４ｍｏｌｅ）を、Ｎ２雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣで監視した。ＳＭの完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０、１：９、酢酸エチル／ヘキサン）に供し、塩化スルホニル３および３’を粘凋性の油として分離した（化合物３：１．１ｇ  ３０．５５％および化合物３’：６８４ｍｇ  １９．０％）。全体的に４９．５５％の収率が得られた。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：１８０。
【０４９４】
化合物４の一般手順：一口ＲＢフラスコ内で、化合物３（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸（６９０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を１５分の期間にわたり０℃で徐々に添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させると、所望の化合物４が固体として得られた（６０ｍｇ、３８．７％）。
【０４９５】
化合物６の一般手順：二口ＲＢフラスコ内に、化合物５（９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ）を入れ、０℃で１０分間撹拌した。次いで、化合物４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、ＨＣｌ溶液（６Ｎ、４ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０、２：８、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望の化合物６が固体として得られた（２０．４ｍｇ、６８．１％）。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．０７％；質量（Ｍ＋１）：３６２．９。
【０４９７】
化合物７の一般手順：一口ＲＢフラスコ内で、化合物３’（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）にクロロスルホン酸（６９０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を１５分の期間にわたり０℃で添加した。次いで、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させると、所望の化合物７が固体として得られた（３５ｍｇ、収率２２％）。
【０４９８】
化合物８の一般手順：二口ＲＢフラスコ内に、化合物５（１４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を移し、０℃で１０分間撹拌した。次いで、化合物７（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応完了後、ＨＣｌ（６Ｎ、４ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０、２：８、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望の化合物８が固体として得られた（１８．６２ｍｇ、収率７１％）。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．０１％；質量（Ｍ＋１）：３６３。
【０５００】
１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５０１】
【化７７】
2015091881.tif 000130
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．０１％；質量（Ｍ＋１）：３６３。
【０５０３】
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５０４】
【化７８】
2015091881.tif 000131
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．０７％；質量（Ｍ＋１）：３６２．９。
【０５０６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５０７】
【化７９】
2015091881.tif 000132
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．７４％；質量（Ｍ＋１）：３６９。
【０５０９】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５１０】
【化８０】
2015091881.tif 000133
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９１．１７％；質量（Ｍ＋１）：３６８．９。
【０５１２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５１３】
【化８１】
2015091881.tif 000134
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．０５％；質量（Ｍ＋１）：３３４．９。
【０５１５】
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
【０５１６】
【化８２】
2015091881.tif 000135
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．４８％；質量（Ｍ＋１）：３２９。
【０５１８】
【化８３】
2015091881.tif 000136
【０５１９】
化合物２の一般手順：一口ＲＢフラスコ内で、っクロロスルホン酸（９．７ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を、１５分の期間にわたり、０℃で徐々にピラゾール（２．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。所望の生成物２が、固体として得られた（４．８ｇ、収率６３％）。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０５２１】
化合物３の一般手順：窒素雰囲気下の化合物２（６０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、続いて化合物２溶液（９１．１ｍｇ、ＤＣＭ４ｍＬ中０．５４５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応完了後、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物４が固体として得られた（１２０ｍｇ、収率９７％）。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．４（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：２５２。
【０５２３】
化合物４の一般手順：二口ＲＢフラスコ内で、化合物３（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ（０．０３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）に投入し、９０℃で３時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣで監視した。ＳＭの完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０、３：７、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、所望の生成物４が固体として得られた（７０ｍｇ、収率８１．３％）。
【０５２４】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５２５】
【化８４】
2015091881.tif 000137
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．７３％；質量（Ｍ＋１）：４３１．１。
【０５２７】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５２８】
【化８５】
2015091881.tif 000138
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３５％。
【０５３０】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−スルホンアミド
【０５３１】
【化８６】
2015091881.tif 000139
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．６０％；質量（Ｍ＋１）：４０３。
【０５３３】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５３４】
【化８７】
2015091881.tif 000140
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５２％；質量（Ｍ＋１）：４３７。
【０５３６】
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５３７】
【化８８】
2015091881.tif 000141
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度  ９９．３５％；質量（Ｍ＋１）：４３２．９。
【０５３９】
【化８９】
2015091881.tif 000142
【０５４０】
化合物Ａの調製の一般手順：オルトギ酸トリエチル（１１．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物の無水酢酸（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃に１２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣがＳ．Ｍがないことを示す）、高真空下で溶媒（過剰の無水酢酸および酢酸）を除去した。残渣（６．０ｇ、収率６５．２％）を、それ以上精製せずに次の反応に使用した。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）。
【０５４２】
化合物２の一般手順：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物１）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣがＳ．Ｍがないことを示す）、高真空下で溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、所望の化合物２が褐色固体として得られた（７００ｍｇ、収率９０％）。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｂｓ，３Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：１７８。
【０５４４】
化合物３の一般手順：２−ヒドラジニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物２）（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（化合物Ａ）（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃に１２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣがＳ．Ｍがないことを示す）、高真空下で溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、所望の化合物３がオフホワイト色の固体として得られた（２８０ｍｇ、収率８０％）。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋１）：２５４。
【０５４６】
化合物４の一般手順：二口ＲＢフラスコ内で、化合物３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に入れ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％ＮａＨ、５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して１０分間撹拌し、続いて３，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水でクエンチして酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、所望の化合物４が固体として得られた（６０ｍｇ、収率８１．２％）。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８１％；質量（Ｍ＋１）：４２２。
【０５４８】
Ｎ−（４−シアノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０５４９】
【化９０】
2015091881.tif 000143
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８１％；質量（Ｍ＋１）：４２２。
【０５５１】
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化９１】
2015091881.tif 000144
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８０％；質量（Ｍ＋１）：４２８。
【０５５４】
このように、本発明の少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様を説明したが、様々な改変、修正、および改善が容易に行われることが、当業者には認識される。そのような改変、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、また本発明の精神および範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
【０５５５】
このように、本発明の少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様を説明したが、様々な改変、修正、および改善が容易に行われることが、当業者には認識される。そのような改変、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、また本発明の精神および範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
【外国語明細書】
2015091881000001.pdf