(57)【要約】      （修正有）【課題】粘膜炎、口内炎、苔癬プラヌス、歯周病、アフタ性潰瘍、口歯痛および／または口顔痛のような多くの種類の炎症に効果を有する薬学的組成物の提供。【解決手段】アルファ-2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む口腔、咽頭および喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患の予防または治療のための薬学的組成物。さらには、アルファ-2アドレナリン作動性受容体アゴニストの長期放出および徐放のための粘膜生物付着緩徐放出担体であって、口腔の粘膜における炎症性疼痛および疾患の予防または治療のために粘膜表面において使用される粘膜生物付着緩徐放出担体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を第１の活性成分として含む粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
【請求項２】
口腔および／または咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の予防または治療のための請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１または２の何れか１に記載の薬学的組成物であって、粘膜炎および／または口内炎および／または苔癬プラヌスおよび／または歯周病および／またはアフタ性潰瘍および／または食道炎および／または直腸結腸炎および／またはクローン病および／または口歯痛および／または口顔痛および／またはその組み合わせの予防および／または治療のための薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１に記載の薬学的組成物であって、化学療法または放射線療法のための炎症の予防および／または治療のための薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１に記載の薬学的組成物であって、粘膜炎の予防および／または治療のための薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジン、p-アミノクロニジン、リルメニジン、アプラクロニジン、メデトミジン、チザジン、グアネチジン、チアメニジン、5-プロモ-6-(2 イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、クロニジン臭塩化物、デキスメデトミジン、デトミジン、メデトミジン、アルファメチルドパ、オキシメタゾリン、ブリモニジン、チザニジン、ミバゼロール、ロフェキシジン、キシラジン、グアナベンズ、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキサベンズ、アゼペキソール、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンジHCl、薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物である薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジン薬学的に許容されるその塩、より好ましくはクロニジン塩酸塩またはその混合物である薬学的組成物。
【請求項８】
免疫抑制された対象に対する投与により使用するための先行する請求項の何れか１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
経粘膜投与のために適切な形態にある前記アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を含む先行する請求項の何れか１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
経粘膜投与による使用のための先行する請求項の何れか１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
先行する請求項の何れか１に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩が粘膜付着および緩徐放出生物付着担体に含まれる薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１２の何れか１に記載の薬学的組成物であって、前記クロニジン、クロニジン塩またはその混合物が、活性成分としての0.001〜10％クロニジン、クロニジン塩またはその混合物、1重量％〜75重量％の少なくとも１つの希釈剤、5〜80重量％の少なくとも１つの生物付着剤および当該活性成分の徐放を提供する5〜80重量％の少なくとも１つの徐放剤を含む粘膜付着緩徐放出生物付着担体に含まれる薬学的組成物。
【請求項１３】
アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む粘膜の炎症性疼痛および／または疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の少なくとも１つの粘膜生物付着緩除放出担体。
【請求項１４】
以下を含む請求項１〜１３の何れか１項に記載の粘膜付着緩徐放出錠剤を製造するための方法：
ａ）水性溶液に活性成分を可溶化すること；
ｂ）ａ）において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも１つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること；
ｃ）前記混合物を滑択剤および少なくとも１つの生物付着剤および／または１つの徐放性ポリマーと混ぜること；および
ｄ）ｃ）において得られた当該混ぜられた混合物を圧縮すること。
【請求項１５】
以下を含む請求項１〜１４の何れか１項に記載の粘膜付着緩徐放出錠剤を製造する方法：
ａ）水性溶液に活性成分を可溶化すること；
ｂ）ａ）で得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも１つの生物付着剤の混合物に噴霧することにより顆粒化すること；
ｃ）前記混合物を乾燥およびサイジングすること；
ｄ）前記混合物を滑択剤および少なくとも１つの生物付着剤および／または１つの徐放性ポリマーと混ぜること；
ｅ）ｄ）において得られた当該混ぜられた混合物を圧縮すること。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストを、粘膜、特に、口腔、咽頭および／または喉頭の粘膜の炎症性疼痛および疾患の予防または治療のための活性成分として含む薬学的組成物に関する。もう一つの側面において、本発明は、活性成分の長期放出および徐放のための粘膜生物付着緩徐放出担体であって、粘膜、特に、口腔、咽頭および／または喉頭の粘膜の炎症性疼痛および疾患の予防または治療のために粘膜表面において使用される粘膜生物付着緩徐放出担体を提供する。
【０００２】
発明の背景
粘膜（mucosaまたは粘膜）は、外部環境に曝される種々の体腔を覆う。それは、幾つかの場所；鼻孔、唇、耳、生殖器領域および肛門；では皮膚に連続する。粘膜は、非角質化層別化扁平上皮で構成される。その機能は、下にある組織および器官を保護するための障壁として貢献することである。
【０００３】
炎症は、病原体、損傷細胞または刺激剤、例えば化学療法薬または放射線療法などの有害な刺激に対する血管組織と免疫細胞の複雑な生物学的応答である。それは５つの徴候：発赤（赤色）、熱（高い熱）、腫瘤（腫脹）、有痛性（疼痛）および／または機能喪失（機能損失）；によって特徴づけられる。多くの種類の粘膜の炎症性疾患が見られる。幾つかの非限定的な炎症性疾患の例は粘膜炎、口内炎、苔癬プラヌス、歯周病、アフタ性潰瘍、食道炎、直腸炎、直腸結腸炎およびクローン病である。炎症は多くの場合、口歯痛および／または口顔痛などの疼痛の原因になる。
【０００４】
前述のように粘膜の機能は、口粘膜（口の内部の粘膜）、咽頭粘膜および喉頭粘膜については特に重要である。実際に、口腔、咽頭および喉頭は消化管または呼吸器官への入り口であり、多くの刺激および障害により影響を受け易く、且つ粘膜炎、口内炎、苔癬プラヌス、歯周病、アフタ性潰瘍、口歯痛および／または口顔痛のような多くの種類の炎症を引き起こす。これらの疼痛性炎症疾患は、特に抗癌療法の場合において生じる。
【０００５】
放射線療法および化学療法の１つの頻繁な合併症は、粘膜および特に口腔、咽頭および／または喉頭の粘膜性の内層において生じる粘膜炎と呼ばれる障害である。
【０００６】
口潰瘍性粘膜炎は、薬と癌のための放射線治療の共通する、有痛性の用量規定毒性(dose-limiting toxicity)である(Scully C, Sonis S, Diz PD. Oral mucositis. Oral Dis 2006;12:229-41)。当該障害は、潰瘍性病変の構成に帰着する口腔粘膜の崩壊によって特徴づけられる。顆粒球減少性の患者において、粘膜炎に伴う潰瘍は、しばしば敗血症または菌血症を導く常在性の口内細菌のための常習的な侵入門戸である(Donnelly JP, Bellm LA, Epstein JB, Sonis ST, Symonds RP. Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis. Lancet Infect Dis 2003;3:405-12)。
【０００７】
粘膜炎は、抗新生物の薬物療法を受ける患者の３分の１よりも多くにおいてある程度まで生じる（Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 2004;100:1995-2025）。頻度と重症度は、白血病用導入療法で、または骨髄移植のために調整する療法の多くで治療される患者の間で著しくより大きい（Vera-Llonch M, Oster G, Ford CM, Lu J, Sonis S. Oral mucositis and outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies. Support Care Cancer 2007;15:491-6）。これらの個人の間で、重度の粘膜炎は患者の四分の三よりも多くにおいて異常なことではない。中度から重度粘膜炎が、化学療法および／または頭と首の腫瘍のための放射線治療を受ける全ての患者に事実上生じる。
【０００８】
３つの段階を経る臨床的な粘膜炎の進行：
１．初期に、有痛性の粘膜の紅斑、これは局所麻酔薬あるいは非麻薬性鎮痛薬で軽減することができる。
【０００９】
２．抗菌療法を要する、偽膜形成を有する有痛性潰瘍、および骨髄抑制性療法の場合においては潜在的に生命を脅かす敗血症。疼痛は多くの場合腸管外の麻酔性の痛覚消失を要求するような強度である。
【００１０】
３．抗新生物療法の停止後の約２−３週間で生じる、自然発生的な回復。
【００１１】
生物学的工程としての粘膜炎の複雑さが、最近評価されており（Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncol 2007;5:3-11）、粘膜炎の病因に含まれる基本的なメカニズムが皮膜組織だけへの直接の損害よりも極めて複雑であることが示されている。放射線誘発性および化学療法誘発性についてのメカニズムは類似するように見える。状態は、口の粘膜細胞および組織、活性酸素種、プロ炎症性サイトカイニン、アポトーシスの媒介物、および唾液などの局所性要因および口のミクロ生物相の連続する相互作用に代表されることが示唆されている。上皮の変性および崩壊は粘膜性潰瘍に最終的には帰着するが、放射線誘発性の粘膜毒性に関連した初期の変化は、内皮および粘膜下の結合組織内に生じるように見える。
【００１２】
粘膜炎のための標準的な治療は主に緩和するものであり、且つ疼痛管理と栄養の維持に集中している。しかしながら、最近のデータはオピオイドさえもが粘膜炎疼痛を管理するために多くの場合不十分であることを示す。現在、粘膜炎に対する唯一の認可された治療はパリフェルミン(palifermin(登録商標))であり、かつその適用は造血幹細胞移植に先駆けて条件付で措置される患者の粘膜炎に限られている。
【００１３】
粘膜炎の症状および生活の質へのその衝撃に加えて、粘膜炎は様々な他の健康および経済結果に不利な影響を及ぼす。入院期間および重篤な感染の危険は、口の粘膜炎の患者において著しく増加し、それは資産の使用増加およびより高いコストを結果としてもたらす。粘膜炎は、放射線治療の中断を必要とすること、化学療法において使用される薬の用量の減少および抗新生物剤の選択の変更によって治療計画の有効性を脅かす。現在、口腔、咽頭および喉頭における粘膜の炎症性疼痛および疾患を予防または治療することが公知の多くの異なる治療がある。これらの治療は、一般的なオーラルケアプロトコール、化学療法薬の粘膜毒性を減少するための介入、混合作用を持つ口内洗浄液、免疫調節性剤、局所麻酔剤、抗菌性、殺菌性および抗ウイルス剤、細胞保護剤、粘膜細胞刺激物、精神療法および鎮痛薬(analges)の混合作用を有する口内洗浄剤として分類される。
【００１４】
一般的な口腔ケアプロトコールとして、齲歯および存在する歯茎疾患を除去するための歯学的研究を含む療法、並びに口腔の頻繁なクリーニングを行うことが可能である。
【００１５】
凍結療法またはアルプリノール口内洗浄液は、例えば、塩酸ベンジダミン、副腎皮質ステロイドおよび／またはカモミールを含むような混合作用を持つ口内洗浄液と同様に、粘膜炎を最小化または予防するために使用することができる。胃および口の潰瘍を含む潰瘍に対して静電気的に結合する抗潰瘍薬などの粘膜バリアも粘膜炎を得る危険のある患者において使用されている。
【００１６】
ベータカロチン、ビタミンEおよびオクスペンチフィンなどの細胞保護剤も癌患者における粘膜炎を改善するために試験されている。低エネルギー・レーザー治療、硝酸銀およびグルタミンも粘膜炎の期間を減少させるために試験されている。オピオイドなどの鎮痛剤(analges)も疼痛を軽減するために一般に使用されている。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、角化細胞成長因子−１および顆粒球刺激要因(G-CSF)などの免疫調節性剤は投与され、且つ粘膜炎の期間の減少および予防に有効である。局所麻酔剤、防腐剤、抗細菌薬、抗真菌薬および抗ウイルス薬もまた、粘膜炎を治療または予防するために使用されている。
【００１７】
これらの異なる治療は、粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防および治療するためにはまだ不十分である。したがって、粘膜、特に口腔、咽頭および喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防または治療して患者の重症度の状態を低下することが非常に重要である。炎症性疼痛および疾患の中でも、粘膜炎および特に口腔、咽頭および喉頭の粘膜炎は、新しい治療の開発を必要とする。
【００１８】
アルファ−２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、平滑筋収縮および神経伝達物質抑制において重要な役割を果たす。血液脳関門を通過するアルファ−２アドレナリン作動性アゴニストは、降圧効果を有し、交感神経遮断性および中枢性に作用する降圧剤と呼ばれる。
【００１９】
カタプレッサン（catapressan、登録商標）として知られているクロニジン塩酸塩は、脳幹におけるアルファ−２アドレナリン受容体を刺激する中枢作用性のアルファ−２アドレナリン作動性アゴニストである。それは、抗高血圧剤として一般に使用されている。しかしながら、最近、クロニジンのための新規の用途が様々な病気向け考慮されている。例えば、クロニジンは不眠症または閉経期症状を治療するために使用できる。また、それは幾つかのタイプのニューロパシーの疼痛を治療するために使用できる（Joel B.Epstein and al, Journal of Orofacial pain 1997, volume 11, number 4 pp 346-352）。しかしながら、ニューロパシーの疼痛の原因となるメカニズムは炎症疼痛とは異なる。実際、ニューロパシーの疼痛は、損傷または末梢若しくは中枢神経系の病理変化によって生じる。病理変化の例は、延長された末梢または中枢ニューロンの感受性増加、神経系抑制機能に対する損傷に関連する中枢感受性増加、および体性および交感神経系の間の異常な相互作用を含む。ニューロパシー疼痛の顕著な特徴は、慢性の異痛症および痛覚過敏症である。ニューロパシーの疼痛の例は、単神経根神経病、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群および様々な末梢神経障害を含む。ニューロパシーの疼痛は、オピオイド治療に対する単に部分的な応答である傾向がある。他の適用において、クロニジンは注意欠乏活動過多病気を治療するためのみならず、トゥーレット症候群の治療にも同様に使用される。しかしながら、クロニジンは、粘膜、特に口腔、咽頭または喉頭の粘膜、および更に特に口の粘膜炎の炎症性疼痛および疾患を治療するためには決して用いられるものではない。
【００２０】
定型的な錠剤製剤に加えて、アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストを送達するための当業者に公知の多くの異なるシステムがある。例えば、米国の特許4,201,211は、皮膚用パッチ剤の形態にある治療システムを記述し、それは、初回刺激用量において経皮的にクロニジンを投与し、血中のクロニジン濃度を10〜300μg/cm2に持っていき、不耐性の副作用を伴わずにアルファ-アドレナリン作動性刺激を誘発するために十分にし、これに続いて、この濃度を維持する0.1〜100μｇ／hrの範囲での実質的に一定且つ連続した用量で投与する。当該システムは、4層の積層物であり、トップから；保護裏打ち；連続的な一定の用量のクロニジンの供給源であるゲル化され鉱物油−ポリイソブテン−クロニジン貯蔵層；一定の投与量割合を制御する微孔膜；および初回用量のためのクロニジン供給源であるゲル化され鉱物の油−ポリイソブテン−クロニジンの接触接着剤層であり、システムが皮膚に対して取り付けられる手段である。この特許は、高血圧症を治療するためのクロニジンの使用を記載する。
【００２１】
米国特許5,175,052は、10〜500秒の通気性を有するポリテトラフルオロエチレン多孔質シートを含むクロニジンの接着テープ製剤を記載し、この多孔質シートは、その上に40〜80重量％の2−エチルヘキシルアセチレート、20〜60重量％の2−メトキシエチルアクリレート、および0〜40重量％のビニルアセテートを含むモノマー混合物をコポリマー化することにより得られた感圧接着剤を含む活性成分含有層を有し、当該感圧接着剤は、活性成分として高血圧を治療するためのクロニジンを含む。当該製剤は、クロニジンの徐放を達成し、皮膚の炎症を最小化し、皮膚に対する十分な付着を維持しながら、長期的な保存可能性を示す。
【００２２】
活性成分含有層をその上に提供された支持体を含む経皮的投与のためのクロニジン製剤が、米国の特許4,765,974に開示されている。当該活性成分含有層は、-70℃から-10℃のガラス転移温度と基礎として室温で感圧性接着を有するアクリルポリマー、活性成分として少なくとも１つのクロニジンおよびクロニジン塩酸塩、および分解抑制剤を含む。活性成分は、分解されずに、製剤内で安定して維持され、そのために長期間に亘って有効に放出できる。
【００２３】
米国特許4,292,303において、患者に対する経皮的な配達によって高血圧症を治療するためのクロニジンの徐放のための重合性拡散マトリックスが開示され、ここにおいて、前記マトリックスは、極性可塑剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよび薬学的に有効な量のクロニジンを含む。
【００２４】
しかしながら、上記の何れの特許も、少なくとも１つのアルファ−２アドレナリン作動性受容体アゴニストの粘膜送達または粘膜、特に口腔、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防または治療するためのその使用を記載するものではない。従って、効果的な様式で、特に癌または免疫抑制された患者若しくは哺乳動物において、癌治療が連続する治療で維持できるように粘膜、特に口腔、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防または治療するための技術の必要性が存在する。
【００２５】
従って、本発明の目的は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を使用して、粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜の炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療することである。
【００２６】
特に、本発明の目的は、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物を使用して粘膜炎症を予防または治療することである。
【００２７】
本発明のもう１つの目的は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の粘膜送達のための粘膜生物付着緩除放出担体を提供することである。
【００２８】
本発明の更なるもう１つの目的は、粘膜送達生物付着緩除放出担体であって、そこにおいて、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩が、粘膜における、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防または治療のために投与される粘膜送達生物付着緩除放出担体を提供することである。
【００２９】
本発明の更なるもう１つの目的は、粘膜生物付着緩除放出担体であって、合成の、植物性または動物性起源の、好ましくは乳タンパク質またはエンドウマメタンパク質起源からの生物付着剤を含み、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む、粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療するための粘膜生物付着緩除放出担体を提供することである。
【００３０】
本発明の更なるもう１つの目的は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を哺乳類に送達して粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療するための方法である。
【００３１】
粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療する方法は、また、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を使用する本発明の目的である。
【００３２】
少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療する医薬の製造のための粘膜生物付着緩除放出担体の使用もまた、本発明の目的である。
【００３３】
更なるもう１つの目的は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩の粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療するための使用である。
【００３４】
これらおよび他の目的は、本発明の概要、好ましい態様の記載および特許請求の範囲により明示されるように、本発明により達成される。
【００３５】
発明の概要
本発明は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の予防または治療のための薬学的組成物に関する。
【００３６】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類における粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の治療のための方法であって、前記方法が、前記哺乳類に対して薬学的に許容される量の少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類に対して少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を投与することによる、化学療法または放射線療法による口の合併症を治療する方法に関する。
【００３８】
もう一つの側面において、本発明は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜塩の予防または治療のための薬学的組成物に関する。
【００３９】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類における粘膜塩の治療のための方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００４０】
もう一つの側面において、本発明は、口内炎の予防または治療のためのクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、を含む、または本質的にからなる、またはからなる薬学的組成物に関する。
【００４１】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類において口内炎を治療する方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００４２】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類に対して、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することによる化学療法または放射線療法による口の合併症を治療する方法に関する。
【００４３】
もう一つの側面において、本発明は、苔癬プラヌスを予防または治療するためのクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、を含む、または本質的にからなる、またはからなる薬学的組成物に関する。
【００４４】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類において苔癬プラヌスを治療する方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩、および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００４５】
もう一つの側面において、本発明は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、を含む、または本質的にからなる、またはからなる歯周病を予防または治療するための薬学的組成物に関する。
【００４６】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類における歯周病を治療する方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００４７】
もう一つの側面において、本発明は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含むアフタ性潰瘍を予防または治療するための薬学的組成物に関する。
【００４８】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類におけるアフタ性潰瘍を治療する方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００４９】
もう一つの側面において、本発明は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、を含む、または本質的にからなる、またはからなる口歯痛（orodental pain）および／または口顔痛（orofacial pain）の炎症性疼痛の予防または治療のための薬学的組成物に関する。
【００５０】
もう一つの側面において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類における口歯痛および／または口顔痛の炎症性疼痛の治療のための方法であって、前記哺乳類に対して、薬学的に許容される量のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００５１】
粘膜における、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患、例えば、粘膜炎および／または苔癬プラヌスおよび／または歯周病および／またはアフタ性潰瘍および／または口歯痛および／または口顔痛の治療のための医薬の製造のための少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物の使用は、更に本発明のもう１つの側面である。
【００５２】
もう一つの側面において、本発明は、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩、を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の予防または値用のための粘膜生物付着緩除放出担体に関する。
【００５３】
少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含む、粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患、例えば、粘膜炎、口内炎、苔癬プラヌス、歯周病、アフタ性潰瘍または口歯痛および／または口顔痛の治療のための医薬の製造のための粘膜生物付着緩除放出担体の使用は、更に本発明のもう１つの側面である。
【００５４】
本発明の更なるもう１つの側面は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物の第１の活性成分とクロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物とは異なるもう１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬の群から選択された少なくとも１つの第２の活性成分と、を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患を予防または治療するための粘膜生物付着緩除放出担体である。
【００５５】
更にもう1つの側面において、本発明は、活性成分として0.001〜10重量％のクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、1％〜75重量％の少なくとも１つの希釈剤、5〜80重量％の少なくとも１つの生物付着剤および当該活性成分の徐放を提供する5〜80重量％の少なくとも１つの徐放剤、を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜緩徐放出生物付着担体を提供する。
【００５６】
活性成分としての0.001〜10重量％のクロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物、1％〜75重量％の少なくとも１つの希釈剤、5〜80重量％の乳からの天然タンパク質および5〜80重量％の少なくとも１つの徐放剤、を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜緩徐放出生物付着担体もまた、本発明のもう１つの側面である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、平均一日粘膜炎スコアを示すグラフである。平均グループ粘膜炎スコアは、評価の各日について計算された。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。黒丸は、溶媒コントロールの−１日目〜２０日目を表す;黒四角は、デュラクロン 100μg/kg qd の−１日目〜２０日目を表す;黒三角は、デュラクロン 25μg/kg qid の−１日目〜２０日目を表す;および黒三角は、デュラクロン 12.5 μg/kg qid の−１日目〜２０日目を表す。
【図２】図２は、３以上の粘膜炎スコアを有する動物の日数を示す棒グラフである。３以上のスコアを有する臨床学的に有意な粘膜炎のレベルを試験するため。動物が高いスコアを示した総日数を合計し、スコア化された総日数のパーセンテージで示した。アスタリスクは、Ｃｈｉ平方試験（Chi-squared test）を使用する溶媒コントロールに対して比較したときの統計学的な有意差を示す。
【図３】図３は、平均粘膜炎スコアAUCを示す棒グラフです。曲線下面積（AUC）は、試験における各動物により示される粘膜炎スコアについて算出された。この計算は、台形規則変換（tranpezoidal rule transformation）を用いて行われた。グループ平均を算出し、各グループについてSEMを表すエラーバーと共に示す。グループをKruskal-Wallis ANOVAを使用して順位法で比較した。粘膜炎における統計学的に有意な減少が見られた(P=0.0007コントロール値に対する全体的な、個々のグループ比較が示された)。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
発明の好ましい態様の詳細な説明
ここにおいて使用されるとき、用語「生物付着」は、生組織および／または生物学的流体と干渉する何れかの接着性をいう。
【００５９】
用語「担体」は、少なくとも１つの活性成分を移送できる何れかの物質を意味する。
【００６０】
用語「哺乳類」は、ヒトを含む哺乳類の何れかの種々の温血脊椎動物を含み、皮膚上に毛髪の被覆と、雌性において、若年の滋養のための乳を産生する乳腺とにより特徴付けられる。
【００６１】
ここにおいて使用されるとき、用語「口腔の粘膜」は、口腔を裏打ちする湿性組織である。
【００６２】
ここにおいて使用されるとき「口腔」は、口または口が位置する表面の口領域をいう。それは、口蓋、唇の内側および顎の内側を含む。
【００６３】
ここにおいて使用されるとき用語「希釈剤」は、賦形剤を意味し、溶解用希釈剤中の前記希釈剤と溶解用希釈剤とを含む。
【００６４】
用語「結合剤(binder)」または「結合剤(binding agent)」は、ここにおいて交換可能に使用され、接着性および離散性部分を共に維持するために当該活性成分と当該担体の不活性成分とを結合するために使用できる何れかの薬学的に許容されるフィルムに関する。結合剤は、活性成分を徐々に分泌するマトリックスを提供する。
【００６５】
同様に、本明細書を通して、表示「緩徐放出」または「徐放」は、交換可能に使用され、当該活性成分が即時に放出され、次に少なくとも１２時間または少なくとも１８時間または少なくとも２０時間または少なくとも２４時間および３６時間までの長い時間に亘り放出されることを意味する。
【００６６】
ここにおいて使用されるとき「植物性起源の」は、生物付着剤として作用し、それにより生組織および／または生物学的流体と干渉する、植物において見つけることのできる何れかのタンパク質を意味する。
【００６７】
本明細書を通して、用語「生物付着」または「粘膜付着」は、交換可能に使用される。
【００６８】
同様に、用語「治療上の」は、ここにおいて使用されるとき、口腔、咽頭および喉頭の粘膜における炎症性疼痛および疾患、例えば、粘膜炎および／または口内炎（stromatitis）および／または苔癬プラヌスおよび／または歯周病および／またはアフタ性潰瘍および／または口歯痛および／または口顔痛の治療および予防の両方を含む。
【００６９】
ここにおいて使用されるとき、「天然起源のタンパク質」は、ヒトにより化学的に操作されたものではない天然の構造で存在するまたは形成された何れかのタンパク質を含む。従って、何れかの化学的処理、例えば、架橋などに供される何れかの天然タンパク質は、天然タンパク質とは看做されない。
【００７０】
ここにおいて使用されるとき、用語クロニジンは、全ての形態のN-(2,6-ジクロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミンを含み、クロニジン塩酸塩製剤、並びに薬学的に許容される塩を含む。
【００７１】
「予防」は、ここにおいて使用されるとき、処理が化学療法または放射線照射療法に先駆けて開始されること、従って、粘膜における炎症性疼痛および疾患、特に、口腔の粘膜の炎症のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜の炎症、例えば、粘膜炎および／または口内炎(stromatitis)および／または苔癬プラヌスおよび／または歯周病および／またはアフタ性潰瘍および／または口歯痛および／または口顔痛の発症を障害することを意味する。
【００７２】
「炎症性疼痛の治療」は、ここにおいて使用されるとき、哺乳類が、一旦、粘膜、特に、口腔だけではなく、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症を発症したときに、粘膜の炎症を相殺することにより疼痛を低減することを意味する。
【００７３】
「粘膜炎の治療」は、ここにおいて使用されるとき、一旦、哺乳類において粘膜炎が発症したときに、粘膜の炎症を相殺することを意味する。
【００７４】
ここにおいて使用されるとき、用語「粘膜炎」は、哺乳類における粘膜の何れかの炎症または潰瘍を含む。
【００７５】
「歯周病」、ここにおいて使用されるとき、歯肉炎および歯周炎、並びに壊死性の歯周病を含む歯周歯茎の疾患をいう。
【００７６】
ここにおいて使用されるとき、「化学療法および／または放射性療法の間または後の口の合併症」は、口の粘膜炎、疼痛、細菌感染、真菌感染およびウイルス感染などの感染、出血、口の乾燥、歯の崩壊および歯茎の問題または歯茎疾患をいう。
【００７７】
ここにおいて使用されるとき、「薬学的に許容される溶媒」は、担体、賦形剤および安定剤を含む。製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition、Osol A. editor (1980)に明らかにされる通りに製造される。担体、賦形剤および担体の例は、生理的食塩水、PBS、緩衝剤、例えば、りん酸、クエン酸塩および他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、低分子量ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、免疫グロブリン、ゼラチン；親水性ポリマー、例えば、PVP；グリシン、グルタミン、アルギニン、リジンまたはアルパラギンのアミノ酸；例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む炭水化物；マンニトールまたはソルビトールを含む糖アルコール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウムおよび／または非イオン性界面活性剤、例えば、Tween（登録商標）を含む。
【００７８】
「薬学的に許容される量」は、ここにおいて使用されるとき、所望の効果を達成する、または少なくとも部分的に達成するために十分な量を意味する。
【００７９】
ここにおいて使用されるとき「本質的にからなる」とは、薬学的組成物が、ここにおいて望まれる薬学的組成物の第１および／または第２の活性成分の生理学的作用に影響しない他の微量成分を含んでよいことを意味する。
【００８０】
活性成分について言及するときに「少なくとも１つの」は、１若しくは２または１〜３の活性成分が存在することを意味し、当該活性成分はここで所望される方法において投与される薬学的組成物におけるアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
更に特に、本発明は、少なくとも１つの2-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜、特に、口腔の粘膜のみならず、咽頭および／または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。
【００８２】
粘膜における疼痛または疾患は、例えば、粘膜炎、口内炎、苔癬プラヌス、歯周病、アフタ性潰瘍、食道炎、直腸炎、直腸結腸炎、およびクローン病、口歯痛および／または口顔痛である。
【００８３】
アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストは、以下の群から選択できる；クロニジン、p-アミノクロニジン、リルメニジン（rilmenidine）、アプラクロニジン、メデトミジン、チザジン、グアネチジン、チアメニジン、5-プロモ-6-(2 イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、クロニジン臭塩化物、デキスメデトミジン、デトミジン、メデトミジン、アルファメチルドパ、オキシメタゾリン、ブリモニジン、チザニジン、ミバゼロール、ロフェキシジン、キシラジン、グアナベンズ、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキサベンズ、アゼペキソール、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンジHCl、メソキサミン、オキシメタゾリン、テトラヒドララジン、キシロメタゾリンまたはその誘導体若しくは構造類似体。
【００８４】
好ましい態様において、本発明は、クロニジン、クロニジン塩酸塩、および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜炎の予防または治療のための薬学的組成物である。
【００８５】
本発明の方法は、免疫抑制された対象（高齢者、栄養不良者、抗生物質療法、癌、AIDS、放射線療法、化学療法、移植手術）における疾患に関連して粘膜炎を治療するために適切である。
【００８６】
クロニジンおよびクロニジン塩酸塩は、高血圧の治療に使用される公知の薬物であり、幾つかの異なる製薬的な商品名、例えば、クロルニジウム(chlornidium（登録商標）)、クロニジン(clonidin（登録商標）)、アデシプレス(adesipress（登録商標）)、カラプレサン(carapresan（登録商標）)、カタルプレス(catarpres（登録商標）)、ドゥルカロン(durcalon（登録商標）)、カロロプレス(cloropres（登録商標）)、カタプレッサン(catapressan（登録商標）)およびカタプレッスTTS(catapress-TTS（登録商標）)を有する。
【００８７】
クロニジンの誘導体もまた、本発明の粘膜性生物付着担体において使用でき、例えば、3,5-ジクロロ-4-(イミダゾールイジン-2-イリデンアミノ)ベンジルアルコール、3、5-ジクロロ-4-(1,3-ジイソブチリルイミダゾールイジン-2-イリデンアミノ)ベンジルイソブチレートおよびエチル3,5-ジクロロ-4-(1-イソブチリルイミダゾールイジン-2 ベンゾエートがある。クロニジンのパラ置換された誘導体、例えば、アミノ-、ジエチルアミノ-、エチルアミノ-アセタミド-ブロモアセタミド-N-クロルエチル-N-メチル-アミノ-およびN-β-クロロエチル-N-メチルアミノメチル-も、本発明において使用できる。
【００８８】
本発明の方法において使用できる薬学的組成物において使用できるクロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物の量は、１日当たり0.025 mg 〜2.4 mg の範囲であってよい。もう一つの側面において、用量は、0.05 mg 〜 0.4 mgの範囲であってよい。好ましい態様は、粘膜における局所的な抗炎症作用を得るため、且つ全身的な経過を制限するために、１日当たりマイクロ用量の0.075 mg、0.15 mg または0.3 mgである。
【００８９】
少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物および上記で記載れた特にこれらの受容体アゴニストおよびより特異的にはクロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物は、例えば、経口、インターペリオネアリー（interperioneally）に、局所的、経腸、非経口、鼻内、膣内、直腸内、静脈内、皮内、経皮などの何れの形態において投与されてもよい。本発明の全ての活性成分は、注射または経口投与のための液体製剤、丸剤、パッチに製剤化されてよく、それらは経皮的または経粘膜的に、坐薬としてなどにより投与できる。
【００９０】
全ての活性成分の製剤の種類は、粘膜炎の状態、その位置および必要とする哺乳類に依存するだろう。例えば、口および喉における重度の粘膜炎を有する哺乳類のためには、経口投与は不可能であり、それ故、経粘膜投与が最適経路であってよい。
【００９１】
粘膜を介して投与される場合、全ての活性成分は、生物付着錠剤、ミクロ粒子またはマイクロ粒子に製剤化されてよく、それらは何れの形、例えば、長方形、円状、四角形、楕円などに製剤化されてよい。担体はまた、後に記載される活性成分で被覆されてもよい。
【００９２】
本発明の１つの側面において、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物が、粘膜付着錠剤の形態において粘膜生物付着緩除放出担体内に製剤化されてよい。
【００９３】
本発明の方法において使用できる粘膜生物付着緩除放出担体は、活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの生物付着剤および少なくとも１つの徐放剤、を含む、または本質的にからなる、またはからなり、活性成分の徐放を提供する。この粘膜生物付着緩除放出担体はまた、流動剤、湿潤剤、着色剤、香味剤および結合剤を含んでもよい。
【００９４】
本発明の１つの側面において、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物は、粘膜付着錠剤の形態にある粘膜生物付着緩除放出担体中に製剤化される。
【００９５】
本発明の方法において使用できる粘膜生物付着緩除放出担体は、活性成分としての少なくともクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの生物付着剤および少なくとも１つの徐放剤、を含む、または本質的にからなる、またはからなり、活性成分の徐放を提供する。この粘膜生物付着緩除放出担体はまた、流動剤、湿潤剤、着色剤、香味剤および結合剤を含んでもよい。
【００９６】
少なくとも１つの生物付着剤は、合成または天然のタンパク質またはポリサッカライドである。天然タンパク質は、植物性または動物性起源のものであってよい。それは天然のエンドウマメタンパク質、天然のコムギタンパク質およびグリアジンタンパク質の群から選択されてよい。もう１つの側面において、天然のタンパク質は、乳タンパク質濃縮物に由来してよい。
【００９７】
植物性起源の生物付着天然タンパク質は、ここにおいて所望される生物付着性を有する植物性タンパク質である。天然起源の植物性起源のタンパク質は、EP 07006042.1に記載のものが使用できる。これらのタンパク質の例は、天然のエンドウマメタンパク質、天然のコムギタンパク質およびグリアジンタンパク質およびその混合物を含む。エンドウマメタンパク質の製造方法は、WO 2007/017571に記載される。
【００９８】
本発明において使用できるポリサッカライドは、キトサン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、ヒアルロン酸ナトリウムおよびキサンタンゴム（xanthum gum）を含む。
【００９９】
もう１つの態様において、使用され得る天然起源のタンパク質は、EP 0542824に記載されるものである。特別な例は、最小限の８５％のタンパク質、例えば、Prosobel L85を滴定する乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質濃縮物または、好ましくは、Armor Proteinsにより販売されている、またはAlaplexからのプロ乳852Aの何れか、NZMPからの範囲（4850、1180、1380 または 1395）などである。本発明の生物付着錠剤における乳天然タンパク質の相対的な濃度は、15％ 〜 50重量％、好ましくは20％ 〜 30重量％である。
【０１００】
天然タンパク質に加えて、粘膜生物付着緩除放出担体は、活性成分の徐放を提供する少なくとも１つの徐放剤を含む。この粘膜生物付着緩除放出担体はまた、この粘膜生物付着緩除放出担体はまた、流動剤、湿潤剤、着色剤、香味剤および結合剤を含む。
【０１０１】
徐放は、少なくとも４時間の期間に亘り、好ましくは４〜２５時間の期間に亘る。
【０１０２】
第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物に加えて、他の異なる第２の活性成分が使用されてもよく、例えば、異なるアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮痛薬(analges)、麻酔剤、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤およびその混合物が使用されてもよい。例えば、１つの想像では、疼痛のために、同じ生物付着担体内でクロニジン並びに抗炎症薬を使用して粘膜炎を治療されてよい。
【０１０３】
１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物と、少なくとも１つの希釈剤と少なくとも１つの生物付着剤および少なくとも１つの徐放剤を含む、異なるアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤およびその混合物の群から選択される少なくとも１つの異なる第２の活性成分と、を含む、または本質的にからなる、またはからなる長期放出生物付着粘膜性治療用担体が提供され、これは当該活性成分の徐放を提供する。
【０１０４】
生物付着担体において使用できる抗ウイルス薬の例は、例えば、ビダルビン（vidarbine）、アシクロビル（acyclovir）、ガンシクロビル（ganciclovir）、シドビル（cidovir）、バルガンシクロビル（valganciclovir）、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ネビラピン（nevirapine）およびデラビジン（delavridine）、プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、リバビリン（ribavirin）、アマンタジン（amantadine）、リマンタジン（rimantadine）、リレンザ（releenza）、タミフル（tamiflu）、プレコナチル（pleconatil）、ペンシクロビル（penciclovir）、ファムシコロビル（famciclovir）、ホスカルネット（foscarnet）、インターフェロン、例えば、IFN-αなどを含む。
【０１０５】
抗ウイルス薬は、生物付着担体中に濃度10 〜 200 mgで存在する。また、50〜100mgの濃度で存在してもよい。抗ウイルス薬の量は、治療される哺乳類並びに哺乳類の医学的状態に依存して変化してよい。
【０１０６】
生物付着担体において使用できる抗真菌薬の例は、例えば、ポリエン抗真菌剤およびトリアゾール、例えば、ミコナゾールなどを含む。
【０１０７】
抗真菌薬の用量は、使用される抗真菌薬に伴い生物付着担体において変化する。一般的に、容量は10mg〜150mgである。
【０１０８】
サルファ薬および葉酸類似体、ペニシリン、バンコマイシン、アンピシリンおよびアモキシシリンおよびセファロスポリンを含むベータラクタム、アミノグリコシド、セファロスポリン、アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびゲンタマイシン、テトラアシクリン、例えば、ドシキシクリン、マクロリド、リコサミド、ソトレプトグラミン、フルオロキノリン、例えば、シプロフロキサシン、ロボフロキサシンおよびモキシフロキサシン、ポリミキシン、リファンピン、ムピロシン、シクロセリン、アミノシクリトール、グリコペプチドおよびオキサゾリジノンが生物付着緩除放出担体において使用できる抗生物質の例である。
【０１０９】
抗生物質の用量は、使用される抗生物質に伴って変化する。一般的には、容量は、10〜150mgである。
【０１１０】
生物付着担体において使用できる抗炎症薬の例は、アスピリン、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、エトドラック、ケトロラック、オキサプロジン、トリサリシレート、アセトアミノフェン、スポロフェン、コルチコイド、セレコキシブおよびサリドミドを含む。
【０１１１】
生物付着緩除放出担体において存在する抗炎症薬の用量は、25〜1,500 mgまたは50〜500 mgであり、使用される抗炎症薬に依存する。
【０１１２】
ラウリル硫酸ナトリウム、ヨードホルム、ヨウ素、グルコン酸クロロヘキシジン、四級アンモニウム化合物、例えば、セチルピリジニウムクロリド、フェノール性防腐剤、例えば、リステリン（登録商標）、ポビドン-要素、ヘキセチジン、トリクロサン、デルモピノール、サリフロア、サンギナリン（sanguinarine）、アルカリ金属アルキルスルフェートおよびプロポリスが本発明において使用できる防腐剤である。
【０１１３】
0〜5重量％の防腐剤が本発明の生物付着担体において使用される。
【０１１４】
特に、化学療法後の吐き気および嘔吐を治療するために使用できる制吐薬は、グラニセトロン、オンダンセトロン、デキサメタゾンおよびメトクロプラミド、5-ヒドロキシトリプタニン(セロトニン)阻害剤、ドロナビノールおよびプロクロペラジンおよびトロピセトロンを含む。これらの薬物およびその組み合わせを、生物付着担体において使用できる。
【０１１５】
制吐薬は一般的に担体中で1〜100mgの用量で存在する。
【０１１６】
生物付着担体において使用できる徐放剤は、単独またはその混合物中のポリサッカライドを含む親水性ポリマー、例えば、セルロースエーテル、キサンタンガム、セクレログルカン、バッタマメガム、アラビアゴム、トラガカンタガム、イナゴマメ、アルギン酸、アルギネート、カラゲネート、寒天、デンプン、アミラーゼ、イナゴマメ、ステルクリンガムおよびガラナガムを含む。本発明において使用できる他のポリマーは、単独またはその混合物中のセルロースベースポリマー、例えば、ヒプロメロース、セルロースアセテート、セルロースエステル、セロビオース、セルロース樹脂、カルボポール934（登録商標）、ヒドロキシエチルメタクリレートを含む。
【０１１７】
徐放剤は、5％ 〜 80重量％の濃度で存在する。それらはまた、10％〜60重量％または20〜40重量％の量で存在してもよい。
【０１１８】
本発明において使用される希釈剤は、非溶解性または溶解性であってよい。希釈剤の例は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは三カルシウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、マルトースデキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、デンプンなどを含む。
【０１１９】
希釈剤は、生物付着緩除放出担体中で、1 〜 75 重量％の量で存在する。それはまた、10％ 〜 60重量％ または 20 〜 40重量％の量で存在してもよい。
【０１２０】
活性成分、植物性または乳起源の天然タンパク質、希釈剤および徐放剤に加えて、生物付着緩除放出担体はまた、この粘膜生物付着緩除放出担体はまた、流動剤、湿潤剤、着色剤、香味剤および結合剤を含んでよい。
【０１２１】
製剤において使用できるアルカリ金属アルキルスルフェートは、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジエチルスルホスクシネートを含む。一般的に、それは、生物付着担体中で1 〜 10重量％ または 2 〜 10重量％の量で存在する。
【０１２２】
本発明において使用される粘膜生物付着緩除放出担体は、第1の活性成分および他の第2の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物の遊離を可能にし、好ましくは長期および／または即時および／または局所の遊離を可能にする。
【０１２３】
本発明において使用される粘膜生物付着緩除放出担体は、第１の活性成分および他の第２の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物の吸収を可能にし、好ましくは、長期間に亘る吸収を可能にする。
【０１２４】
本発明において使用できる結合剤は、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルアセテートなどから選択されてよい。
【０１２５】
結合剤は、生物付着緩除放出担体において、0.5 〜5重量％の量で存在する。
【０１２６】
唾液分泌薬、例えば、ピロカルピンおよびベタネコールなど、および香味剤も添加してよい。香味剤は、フレーバー、クエン酸カルシウム、サフロール、および甘味料、例えば、アスパルテーム、シクラマート、サッカリンおよびキシリトールを含む。更なる圧縮賦形剤、例えば、例えば、流動を助けるタルク、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤、ステアリン酸、ポリエチレングリコールもまた生物付着緩除放出担体に対して、混合段階で添加してよい。
【０１２７】
本発明において使用できる流動剤は、滑沢剤およびグリダント（glidants）から選択されてよい。例としては、それはタルクまたはステアリン酸マグネシウムである。
【０１２８】
湿潤剤は、水溶液、水および結合溶液、アルコールなどのソルバント（solvant）であってよい。
【０１２９】
これらの添加剤は、担体に対して、担体における成分の総重量の0.1 〜 10重量％の範囲の濃度で添加されてよい。
【０１３０】
また、更なる態様において、本発明は、第１の活性成分としての0.05 mg 〜0.4 mgのクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含むまたはからなる湿潤剤と、クロニジン以外の任意に少なくとも１つの第２の活性成分、1％ 〜 75重量％の少なくとも１つの希釈剤、5 〜 80％の少なくとも１つの生物付着剤および5 〜 80重量％の少なくとも１つの徐放剤を含む、または本質的にからなる、またはからなる粘膜生物付着緩除放出担体であって、活性成分の徐放を提供する粘膜生物付着緩除放出担体に関する。記載した通り、異なるアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤およびその混合物の群から選択される少なくとも１つの異なる第２の活性成分が、この粘膜生物付着緩除放出担体製剤において含まれてよい。
【０１３１】
少なくとも２つの活性成分の組み合わせもまた、化学療法および頭部および頸部照射により生じる口組織に対する直接的な致死性および亜致死性の障害による口の合併症を治療する上で重要である。更に、多くの患者は、免疫系が低下しており、口組織の治癒において問題が引き起こされる。従って、口粘膜炎を有する化学療法および放射線療法を受けた患者で生じる合併症もまた、口のウイルス、細菌および真菌感染、唾液線障害、変化した口内フロア、味覚障害、口内乾燥および胃腸部粘膜炎をも有し、これは、無傷の味覚、衛生および飲食物を含む口内状態の二次的な変化を引き起こす。胃腸部粘膜炎は、吐き気および嘔吐を引き起こす。これらの合併症は、１よりも多くの薬物で治療することが望まれる。例えば、１つは、沈痛性のフェンタニルを基礎に、フェンタニルクエン酸塩またはスルフェンタニルを使用でき、これら重度の抵抗性疼痛、特に、癌に関連する疼痛において重要であり、および制吐薬が吐き気および嘔吐の治療に使用できる。使用される異なる活性成分の組み合わせが、患者／哺乳類が有する医学的な状態において基礎であり、必要とされる治療であることが認識されるであろう。
【０１３２】
本発明はまた、そのような治療を必要とする哺乳類に対して少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物を投与することによる化学療法または放射線療法による口の合併症を治療する方法を提供する。
【０１３３】
従って、本発明は、第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物を含む湿潤剤と、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬、天然起源の少なくとも１つの生物付着物質およびその混合物および少なくとも１つの徐放剤の群から選択される任意の第２の活性成分と、を含む、または本質的にからなる、またはからなる化学療法または放射線療法による口の合併症の治療において使用できる生物付着緩除放出担体を提供し、これは活性成分の徐放を提供する。
【０１３４】
本発明は、化学療法または放射線療法による口の合併症の治療において使用可能な生物付着緩除放出担体であって、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物、を含む、または本質的にからなる、またはからなる湿潤剤と、少なくとも１つの抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬、1％ 〜 75重量％の少なくとも１つの希釈剤、5 〜 80重量％の少なくとも１つの生物付着剤および5 〜80重量％の少なくとも１つの徐放剤の群から選択される任意の他の活性成分を含む、または本質的にからなる、またはからなる生物付着緩除放出担体であり、活性成分の徐放を提供する生物付着緩除放出担体を提供する。
【０１３５】
更にもう1つの側面において、本発明は、粘膜生物付着緩除放出担体であって、本発明に従う少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物を含む粘膜生物付着緩除放出担体の粘膜、特に口腔粘膜ばかりではなく、咽頭および／または咽頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を治療するための医薬の製造のための使用に関する。
【０１３６】
更にもう1つの側面において、本発明は、第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物と、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬の群から選択される任意の少なくとも１つの第２の活性成分とを含む粘膜生物付着緩除放出担体の粘膜、特に口腔粘膜ばかりではなく、咽頭および／または咽頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を治療するための医薬の製造のための使用に関する。
【０１３７】
もう一つの側面において、少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物が、粘膜、特に口腔粘膜ばかりではなく、咽頭および／または咽頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患の予防または治療のために提供される。
【０１３８】
更にもう1つの側面において、本発明は、本発明に従うクロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物を含む粘膜生物付着緩除放出担体の粘膜炎の治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１３９】
更にもう1つの側面において、本発明は、クロニジンおよび／またはクロニジン塩酸塩および／またはクロニジン誘導体および／またはその混合物と、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬の群から選択されるクロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物とは異なる少なくとも１つの第２の活性成分とを含む粘膜生物付着緩除放出担体の粘膜炎の治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１４０】
もう一つの側面において、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン誘導体またはその混合物が粘膜炎の予防または治療のために提供される。
更にもう1つの側面において、第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物と、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬の群から選択される任意の少なくとも１つの第２の活性成分とが、粘膜、特に口腔粘膜ばかりではなく、咽頭および／または咽頭の粘膜における炎症性疼痛および／または疾患を治療するために提供される。
【０１４１】
もう一つの側面において、本発明は、第１の活性成分としての少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物と、少なくとも１つの第２の活性成分とを、上述に詳細に記載された前記治療を必要とする哺乳類に対して本発明の生物付着緩除放出担体を投与することにより輸送する方法を提供する。
【０１４２】
本発明の明細書において使用される少なくとも１つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはその混合物および任意の少なくとも１つの第２の活性成分は、同じ均一または不均一な生物付着治療用システムの状態にあり、これは２つの放出速度を有する２層を有し、または投与が同時または間隔をあけて行われるか否かに依存する。更に、それらは、化合物の性質および用量に依存して、異なる様式で製剤化されてもよい。製剤は、均一なまたは２層の錠剤の形態にあってよく、またはミクロ若しくはナノ粒子の形態であってもよい。一般的に、パッキングおよび製剤は、定義されて、関連する製品の適合性、減少または促進された投与の回数（一日当たり１または２の投与）、簡易な送達システム（好ましくは経口生物付着形態）、必要であればマスクされた味、局所的な水和、全身性経過および良好な容認性を可能にする。
【０１４３】
本発明の生物付着系は、長期放出系であり、即時性放出を有する同じ活性成分を含む溶解性層で被覆されてもよく；これが特に、即時および長期の二重効果を求めるための鎮痛性治療に重要である。
【０１４４】
もう１つの態様において、本発明はまた、生物付着担体を製造する方法であって、以下を含む方法に関する；
ａ）水性溶液に活性成分を可溶化すること；
ｂ）ａ）において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも１つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること；
ｃ）前記混合物を滑択剤および少なくとも１つの生物付着剤および／または１の徐放性ポリマーと混ぜること；および
ｄ）ｄ）において得られた混ぜられた混合物を圧縮すること。
【０１４５】
好ましい態様において、工程ｂ）において記載の当該溶液の処理は、噴霧により行われる。
【０１４６】
更にもう1つの側面において、本発明はまた、生物付着担体を製造する方法であって、以下を含む方法に関する；
ａ）水性溶液に活性成分を可溶化すること；
ｂ）ａ）において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも１つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること；
ｃ）前記混合物を乾燥およびサイジングすること；
ｄ）前記混合物を滑択剤および少なくとも１つの生物付着剤および／または１つの徐放性ポリマーと混ぜること；および
ｅ）ｄ）において得られた混ぜられた混合物を圧縮すること。
【０１４７】
好ましい態様において、工程ｂ）において記載の溶液の処理は噴霧により行われる。
【０１４８】
多くの本発明の態様が記載されてきた。それにもかかわらず、種々の改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくおこなってもよい。
【０１４９】
［実施例］
例1：ヒト口粘膜器官型培養モデルにおけるクロニジン抗炎症特性の分析
Ｉ．研究記述
１−ヒト口粘膜器官型培養:
臨床的に健康な非角質化ヒト口粘膜のバイオプシーサンプルを手術を受けている患者から得た。
【０１５０】
小さなバイオプシー（外植片サイズ；５mm2表面および５mmの厚さ、および約15〜20mgの重量）は、700μＬの定義された培地(DMEM、抗生物質、ホルモン、下垂体エキス、SVF)を含むa12のウェル（Boisnic S. et al., 2003 及び 2006に以前に記載の通り）中の浸透性のポリカーボネート膜トランスウェル（12mm直径、12μｍ孔サイズ）上に移した。各ドナーに対し、歯肉のバイオプシーを試験された異なる条件間の比較を有するように同じ重量を得るために切断した。外植片を空気と培地の間の境界面に維持し：口の粘膜皮膜組織を空気に接触させ、かつ漿膜を多孔性ポリカーボネート膜を経る拡散によって培地に露出された。
【０１５１】
歯肉の破片と挿入物の間の結合を、歯肉退縮または真皮に向かう製品の側方通行なしを可能にするようにポリビニルシロキサン追加タイプ・シリコン・エラストマー・シール（coltene（登録商標））で得た。培養を37℃で5％のCO2を含む湿潤雰囲気で２日間セットアップした。
【０１５２】
２−口粘膜炎症インビトロの刺激  実験的な口粘膜炎症性処理の刺激をニューロペプチドサブスタンスＰ（SP）（Boisnic et al., 2003）によって行った。
【０１５３】
粘膜炎プロ炎症過程をシミュレートするために、ニューロペプチドＳＰ（［ＳＰ］＝10μＭ）を培地に加えるか、または加えなかった。ＳＰを多孔質膜を経ての拡散後に粘膜奨膜に接触させた。
【０１５４】
３−  クロニジン抗炎症特性インビトロの測定
クロニジンの予防効果を評価するために、5μＬのクロニジン溶液を粘膜皮膜組織に１日に6回混ぜ、１日に常に2時間（８時午前−１０時午前−１２時−２時午後および６時午後で）加えた。
【０１５５】
細胞培養を２日（１番目の日に対し“Ｄ０”および２番目の日に対して“Ｄ１”）続けた。
【０１５６】
サブスタンスＰをクロニジンの６番目の追加（１８時午後で）と同時に、Ｄ０上の培地に加えた。
【０１５７】
この実験はクロニジンの予防的な抗炎症作用を測定するために行った。したがって、クロニジン治療はサブスタンスＰ刺激の前におよびその刺激中に行った。
【０１５８】
ＰＢＳの中のクロニジンの濃度を増加して試験した：0.009μｇ／ｍＬ、0.03μｇ／ｍＬ、0.09μｇ／ｍＬ、0.3μｇ／ｍＬ、0.9μｇ／ｍＬ、3μｇ／ｍＬ（クロニジン水溶解度1ｇ／15ｍＬ）。
【０１５９】
II．調査プロトコール
この実験部門において、各濃度のクロニジン：0μｇ／ｍＬ、0.009μｇ／ｍＬ、0.03μｇ／ｍＬ、0.09μｇ／ｍＬ、0.3μｇ／ｍＬ、0.9μｇ／ｍＬおよび3μｇ／ｍＬを９つの異なるフラグメントについて試験した。
【０１６０】
陰性対照、サブスタンスＰ刺激なしで、として、２つの用量のクロニジン約0および3μｇ／ｍＬを９個の異なるフラグメント（コントロールに対する培養Ｃ）で試験した。
【０１６１】
（従って：ＳＰ（培養ＳＰ＋）＝８１フラグメントで培養Ｃに対する９×２フラグメント＋培養に対する９×７フラグメント）。
【０１６２】
０日目（Ｄ０）；
臨床的に正常な非ケラチン状頬粘膜のバイオプシーサンプルを切開し、測量し、浸透性ポリカーボネート膜上に移送した。上に示されるように、クロニジンとサブスタンスＰを加えた。
【０１６３】
外植片培養の側方側でのクロニジン治療を開始する（5μＬ、［クロニジン］＝培養Ｃに対して0μｇ／ｍＬまたは3μｇ／ｍＬ、［クロニジン］＝培養ＳＰ＋に対して0μｇ／ｍＬまたは0.009μｇ／ｍＬ、0.03μｇ／ｍＬ、0.09μｇ／ｍＬ、0.3μｇ／ｍＬ、0.9μｇ／ｍＬまたは3μｇ／ｍＬ）。
【０１６４】
１日目（Ｄ１）：
外植片培養の側方側においてクロニジン処理を新しくすること（5μＬ、［クロニジン］＝培養Ｃに対して0μｇ／ｍＬまたは3μｇ／ｍＬ、［クロニジン］＝培養ＳＰ＋に対して0μｇ／ｍＬまたは0.01μｇ／ｍＬまたは0.03μｇ／ｍＬまたは0.1μｇ／ｍＬまたは0.3μｇ／ｍＬまたは1μｇ／ｍＬまたは3μｇ／ｍＬ）を１日の間に常に毎２時間（８時午前−１０時午前−１２時−２時午後−４時午後−６時午後）。
【０１６５】
各ウェルでＤ１培地を除去し：100μＬの７つのサンプル中でそれを等分して、サイトカイニン放出分析のために−80℃で貯蔵する。
【０１６６】
各培養の終点で、全てのヒト口粘膜外植片を量った（サイトカイニン放出は培養口粘膜外植片のｐｇ／ｍｇとして表現される）。
【０１６７】
平均値と標準偏差を各パラメーターに対して計算した。パラメーターに記録された変化の統計的有意性を対のないマン−ウィットニーＵ試験（ｐ＜0.05）で測定した。
【０１６８】
III．TNFαの結果
結果を表１に表す。ＳＰによる炎症処理誘導のない歯肉、および３μｇ／ｍＬのクロニジンにより処理した歯肉は、未処理歯肉（０．６３ｐｇ／ｍｇ）と比較してＴＮＦα割合（０．８３ｐｇ／ｍｇ）の如何なる変化も示さなかった。
【０１６９】
この実験モデルにおいて、歯肉炎症、サブスタンスＰは非治療歯肉（0.63ｐｇ／ｍｇ）と比較してＴＮＦα（1.7ｐｇ／ｍｇ＝；ｐ＝0.0056）の著しい増加を引き起こした。
【０１７０】
歯肉炎症がＳＰによって刺激された時、クロニジンはクロニジン処理（1.7ｐｇ／ｍｇ）なしのＳＰによってシュミレーションされた歯肉と比較して用量0.9μｇ／ｍＬ（0.74ｐｇ／ｍｇ＝；ｐ＝0.0106）および3μｇ／ｍＬ（0.67 ｐｇ／ｍｇ＝；ｐ＝0.0056)）でＴＮＦαの著しい減少を引き起こした。
【０１７１】
ＳＰによって刺激された歯肉での有意な抗炎症作用はクロニジンの用量0.009、0.03、0.09および0.3μｇ／ｍＬで見られなかった。
【表１】
2015013889.tif 000002
【０１７２】
＃：未処理歯肉との有意違（マン−ウィットニーＵ試験、ｐ＜0.05）
*：ＳＰによってシュミレーションされた歯肉との有意違（マン−ウィットニーＵ試験、ｐ＜0.05）。
【０１７３】
IV．結論
この実験は、プロ炎症性サイトカイニンＴＮＦαの減少によって、クロニジンの抗炎症薬効果を示す。
【０１７４】
例２：ハムスターにおける粘膜炎を予防および治療するためのクロニジン水溶性製剤の試験
１−調査概要
用量範囲決定研究は、クロニジンの水溶性製剤を使用して行なわれ、粘膜炎重症度および持続時間の有効な修飾因子としての薬剤の活性を実証した。
【０１７５】
３２（３２）の雄性シリアンゴールデンハムスターを、４つの（４）等しい大きさのグループに無作為に割り当てた。１つのグループは生理的食塩水処理コントロールとして供給した、且つ残りの３つは異なる濃度および／または用量頻度のクロニジンを処理した。全ての薬剤を局所的に処理した。実験０日目において、各ハムスターは、左のバッカル頬袋に向けられた４０Ｇｙの単一量を照射された。続いて動物の体重を毎日量り、観察した。６日目に始め、実験期間において間隔日で継続して、左の頬袋粘膜の画像を得た。研究のインライフ段階の結論で、イメージは確認スケールを使用して、粘膜炎重症度に対してスコアリングし、且つ潰瘍性粘膜炎の日数を研究の全体に亘って≧３のスコアのカイ自乗試験を使用して評価した。個々の毎日のグループスコアをランク合計試験を使用して評価した。
【０１７６】
２−粘膜炎誘導
粘膜炎を標準化された急性放射線プロトコルを使用して誘導した。放射線（４０Ｇｙ／服用量）の１回量を、０日目に全ての動物に処理した。放射線は、４０ｃｍの焦点距離で160キロボルト電位（15−ma）源にて発生され、0.35ｍｍのＡｌろ過システムで硬化した。放射は2.5Ｇｙ／分の割合で左のバッカル小袋粘膜を標的にした。放射に先立って、動物にケトアミン（160ｍｇ／ｍＬ）およびキシラジン（８ｍｇ／ｍＬ）の腹腔内注入で麻酔をかけた。左のバッカル小袋は鉛シールドを使用して外転され、固定され、分離された。
【０１７７】
３−粘膜炎スコアリング
粘膜炎の評価のために、動物は吸入麻酔薬および外転された左の小袋で麻酔をかけられた。粘膜炎は、標準のための０から重度潰瘍（臨床的スコアリング）のための５までの範囲で有効になった写真スケールに対する比較によって視覚的にスコアリングした。記述的な用語において、このスケールは表２に定義される。
【表２】
2015013889.tif 000003
【０１７８】
1-2のスコアは、疾患の穏やかな段階を表わすと考えられ、一方で3-5のスコアは中位の重度粘膜炎を示すと考えられる。視覚的なスコアリングに続いて、標準化された技術を使用して各動物の粘膜の写真を撮った。実験の結論において、全てのフィルムを現像し、且つ写真には無作為に番号を付けした。少なくとも２人の独立した訓練観察者が、前述のスケール（機械的なスコアリング）を使用してブラインド方式で写真を階級付した。
【０１７９】
４−調査設計
試験材料を表４に詳述されるように毎日、左の頬袋に向けられた局所性投与により与えた。グループ１のハムスターは、溶媒を毎日４回（“毎日４回”は“qid”として以下に参照される）受け、グループ２のハムスターは１日目〜２０日目で毎日１回量（“毎日１回量”は“qd”として以下に参照される）として100μｇ／ｋｇの服用量でデュラクロン（登録商標）クロニジンを投与された。グループ３，４のハムスターは１日目〜２０日目で毎日４回（“毎日４回”は“qid”として以下に参照される）それぞれ25μｇ／ｋｇ、12.5μｇ／ｋｇの用量でデュラクロン（登録商標）クロニジンを投与された。グループ１、３および４の動物は午前６時、午前１１、午後４時および午後９時に投薬された。グループ２の動物は午前６時に投薬された。
【０１８０】
粘膜炎を６日目で臨床的に開始し、２８日目まで隔日で継続して評価した。
【０１８１】
研究の終わりに、全てのハムスターをＣＯ2下で安楽死させ、窒息死を触診による心臓の鼓動の停止により確認した。
【表３】
2015013889.tif 000004
【０１８２】
II．結果
１−存続
死亡例はこの研究の間において全く観察されなかった。
【０１８３】
２−体重変化
重量変更の有意差は、研究グループの間において全く見られなかった。溶媒を処理されたグループ中のハムスターは、研究の間にそれらの開始重量の平均51.3％を獲得した。1〜20日目において、毎日1回100μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターもそれらの開始重量の平均51.3％を獲得した。1〜20日目において、毎日４回25μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、それらの開始重量の平均45.0％を獲得した。1〜20日目において、毎日４回12.5μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、研究の間にそれらの開始重量の平均46.1％を獲得した。これらの有意差を、各動物の体重増加について濃度曲線下面積（AUC）を計算し、次に一方向ANOVA試験を使用して異なる処理グループを比較することにより評価した。この分析の結果は、異なる処理グループ(P=0.099)間に有意差がないことを示した。
【０１８４】
３−ピーク粘膜炎スコア
各グループの中間の毎日の粘膜炎スコアを図１に示す。溶媒処理コントロールグループにおいて、中間のスコアが3.4に達した時、粘膜炎のピークレベルは日数16で見られた。日数1〜20、毎日１回、100μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、日数16で2.8のピーク平均粘膜炎スコアを有した。
【０１８５】
日数1〜20、毎日１回、25μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、日数16で3.1のピーク平均粘膜炎スコアを有していた。1〜20日目、毎日１回、12.5μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、16日目で3.0のピーク平均粘膜炎スコアを有していた。
【０１８６】
４−潰瘍性粘膜炎の持続時間
異なる処理グループ間で観察された有意差は、各グループに対して３またはそれ以上のスコアを有する日数を計算し、且つカイ自乗された(χ2)試験を使用してこれらの数を比較することにより評価した。この分析の結果を図２に示す。100μｇ／ｋｇで毎日１回与えられたクロニジンは、順調に粘膜炎のコースおよび重症度粘膜炎が変化した。溶媒コントロールグループのハムスターは、評価された日の動物の35.4％において３またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日１回、100μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、評価された(p=0.003)日の動物の21.9％で３またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日４回、25μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、溶媒コントロール(p=0.125)と有意差はなく、評価された日の動物の28.1％で３またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日４回、12.5μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、溶媒コントロール(p=0.047)と有意差があり、評価された日の動物の26.0％で３またはそれ以上のスコアを有していた。
【０１８７】
５−粘膜炎重症度
粘膜炎の重症度分析を、毎日の分析で各処理グループのコントロールに対してスコア比較するためにマンホイットニーランク合計分析を使用して行なった。この分析において、粘膜炎スコアにおける２日間の有意な減少は、それが意味があると看做される前に、一般的に必要である。1日目から20日目まで、毎日１回、100μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、16日目(p=0.011)、20日目(p=0.013)および22日目(p=0.043)での溶媒コントロールグループと有意差があった。1日目から20日目まで、毎日４回、25μｇ／ｋｇでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、6日目(p=0.016)および14日目(p＜0.001)での溶媒コントロールより有意に低い粘膜炎スコアを有していた。
【０１８８】
グループ間の追加比較は、各動物に対する粘膜炎スコア用の濃度曲線下で面積を計算し、次にクラスカル−ヴァリス・ランク上のANOVAの比較を使用して各グループに対するこれらの値を比較することにより行なわれた。この分析の結果は、異なる処理グループ(P=0.0007)間の統計的に有意な違いがあることを示した。コノバー−インマン試験を使用する付加的な分析は、それぞれグループを処理されたクロニジン100μｇ／ｋｇ qd、25μｇ／ｋｇ qidおよび12.5μｇ／ｋｇ qdに対するに0.0004、0.0039および＜0.0001の個々のｐ値を与えた。これらの分析の結果を図３に示す。
【０１８９】
III．結論
・この研究において試験されたクロニジンの幾つかの用量での処理における重要な副作用の証拠はなかった。
【０１９０】
・RT前日から始まり20日目まで継続した１日当たり１回の投与で100μｇ／ｋｇの濃度で局所的に投与されたクロニジンは、他の濃度、試験されたスケジュールよりも優れていた。潰瘍粘膜炎はコントロールにおける実験日の35.1％において存在しましたが、一方で、クロニジンの100μｇ／ｋｇで処理された動物において日数の21.9％にだけにおいて生じた(p=0.003)。
【０１９１】
・粘膜炎の重症度は、曲線データ下粘膜炎スコアエリアの分析に基づく全ての３つの処理グループにおいて低下した(p=0.0007)。
【０１９２】
・1日目から20日目において100μｇ／ｋｇで毎日１回投薬されたクロニジンは、日数16日目(p=0.011)、20日目(p=0.013)および22日目(p=0.043)で粘膜炎の重症度を有意に低下した。
【０１９３】
・1日目から20日目において、12.5μｇ／ｋｇで毎日４回投薬されたクロニジンは、20日目(p=0.011)、22日目(p=0.006)および24日目(p=0.013)で粘膜炎の重症度を有意に低下した。
【０１９４】
・1日目から20日目において、25μｇ／ｋｇで毎日４回投薬されたクロニジンは、6日目(p=0.016)および14日目(p<0.001)で粘膜炎の重症度を有意に低下した。
【０１９５】
例３
工程１：0.1 mgのクロニジンを含有する生物付着錠剤の調製
基本的に、0.1 mg(塩基当量)のクロニジン塩酸塩を、13 mgの二塩基性リン酸カルシウム、15 mgの微結晶性セルロース、40 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、1 mgのコロイド状シリカ及び0.9 mgのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。
【０１９６】
この混合物を、次いで、ふるい分けによって均質化し、30 mgの乳タンパク質濃縮物を加え、初期混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するために十分な圧力下で圧縮した。
【表４】
2015013889.tif 000005
【０１９７】
工程２：0.05 mg及び0.1mg (塩基当量)のクロニジン塩酸塩を含有する生物付着錠剤の調製：
クロニジン塩酸塩の水性溶液を微結晶性セルロース、乳タンパク質濃縮物及びポビドンで構成される混合物上に噴霧した。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
【表Ａ】
2015013889.tif 000006
【表Ｂ】
2015013889.tif 000007
【表Ｃ】
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【表Ｄ】
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【０１９８】
工程３：0.05 mgおよび0.1 mg(塩基当量)のクロニジン塩酸塩を含有する生物付着錠剤の調製：
クロニジン塩酸塩の水性溶液を微結晶性セルロースおよびポビドンで構成される混合物上にスプレーした。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状シリカ、タルクおよび乳タンパク質濃縮物を顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
【表Ｅ】
2015013889.tif 000010
【表Ｆ】
2015013889.tif 000011
【表Ｇ】
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【表Ｈ】
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【０１９９】
本発明の生物付着錠剤の産業化には、活性成分の投与量の均一性を保証する必要がある。実際に、クロニジンが極めて低い含量で存在するため、生物付着錠剤集合におけるその濃度のばらつきが起こり得る。
【０２００】
工程２および３で得られる生物付着錠剤は、工程１のもので得られる生物付着錠剤よりも、驚くべきことに、より再現性のある投与量均一性を示した。従って、本発明の生物付着錠剤の産業化は、工程２および３によってより有利である。工程２および３のこの驚くべき利点は、活性成分の先の可溶化および希釈剤、結合剤および最終的に少なくとも１つの生物付着剤の混合物上のその適用によって与えられる。前記適用は、好ましくは、噴霧によって実行される。
【０２０１】
例４
工程１：0.1 mgクロニジンおよび50 Mgのミコナゾールを含有する錠剤の調製
錠剤の調製は米国特許第6,916,485号に概ね開示されている。基本的には、0.1 mgのクロニジンおよび50 mgのミコナゾールベース(miconazole base)(または100 mgの錠剤について100 mg)を、18 mgのメチルヒドロキシプロピルセルロース、9.5 mgの微結晶性セルロース、1 mgのコロイド状シリカ、1mgのタルクおよび0.4 mgのステアリン酸マグネシウムと混合した。
【０２０２】
次いで、この混合物をふるい分けによって均質化し、20 mgの乳タンパク質濃縮物を加え、初期混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
【０２０３】
服用量の錠剤の組成を下記表５に示す。
【表５】
2015013889.tif 000014
【０２０４】
工程２：0.1mg (塩基当量)のクロニジン塩酸塩および35mgのミコナゾールを含有する生物付着錠剤の調製：
基本的に、クロニジン塩酸塩の水性溶液を、ミコナゾール、微結晶性セルロース、乳タンパク質濃縮物およびポビドンで構成される混合物上に噴霧した。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
【表Ｉ】
2015013889.tif 000015
【０２０５】
本発明の生物付着錠剤の産業化には、活性成分の投与量の均一性を保証する必要がある。実際に、クロニジンが極めて低い含量で存在するため、生物付着錠剤集合におけるその濃度のばらつきが起こり得る。
【０２０６】
工程２で得られる生物付着錠剤は、工程１で得られる生物付着錠剤よりも、驚くべきことに、より再現性のある投与量均一性を示した。従って、本発明の生物付着錠剤の産業化は、工程２によってより有利である。工程２のこの驚くべき利点は、活性成分の先の可溶化および希釈剤、結合剤および最終的に少なくとも１つの生物付着剤の混合物上のその適用によって与えられる。前記適用は、好ましくは、噴霧によって実行される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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