(57)【要約】【課題】本発明の目的は、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤により誘発される胃粘膜障害を軽減できる安全性の高い組成物を提供することである。本発明の他の一つの目的は、消化性潰瘍を抑制（予防または治療）できる安全性の高い医薬品を提供することである。【解決手段】本発明により、食用藍藻であるスイゼンジノリから抽出された多糖体であるサクランを含む、非ステロイド抗炎症剤による胃粘膜障害を軽減でき、さらには胃潰瘍の発症を有意に抑制できる経口投与用溶液組成物が提供される。また、本発明の溶液組成物による胃粘膜障害軽減効果または胃潰瘍抑制効果には至適な濃度が存在し、サクランをかかる至適濃度で用いることにより優れた効果を発揮できる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スイゼンジノリ由来多糖体を含有する胃粘膜障害を軽減する経口投与用溶液組成物。
【請求項２】
前記胃粘膜障害が非ステロイド性抗炎症剤による胃粘膜障害である請求項１に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項３】
上記胃粘膜障害が胃潰瘍である、胃潰瘍を抑制する請求項２に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項４】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノン、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれる、請求項２または３に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項５】
前記経口投与用溶液組成物が、スイゼンジノリ由来多糖体を０．１％超、２．０％未満の濃度で含む請求項１〜４のいずれか一つに記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項６】
スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、約０．５％〜約１．０％である請求項５に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項７】
前記経口投与用溶液組成物が、健康補助食品または医薬品である請求項１〜６のいずれか一つに記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項８】
非ステロイド抗炎症剤が投与された患者に投与されることを特徴とする請求項７に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項９】
非ステロイド抗炎症剤と同時に投与されることを特徴とする請求項８に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項１０】
非ステロイド抗炎症剤を投与した後に投与されることを特徴とする請求項８に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項１１】
非ステロイド抗炎症剤を投与する前に投与されることを特徴とする請求項８に記載の経口投与用溶液組成物。
【請求項１２】
非ステロイド抗炎症剤とスイゼンジノリ由来多糖体を含有する経口液剤。
【請求項１３】
前記スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、０．１％超、２．０％未満の濃度である請求項１２に記載の経口液剤。
【請求項１４】
前記スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、約０．５％〜約１．０％である請求項１３に記載の経口液剤。
【請求項１５】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノン、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれる、請求項１２〜１４のいずれか一つに記載の経口液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スイゼンジノリ由来多糖体を含む胃粘膜障害を軽減する溶液組成物に関する。本発明はまた、スイゼンジノリ由来多糖体を含む胃潰瘍の治療または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
サクランは、日本固有の食用藍藻であるスイゼンジノリから抽出される超高分子多糖体である。サクラン（スイゼンジノリ多糖体）は、多くの硫酸基とカルボン酸基、アミノ基を有する両性電解質である。また、サクランは溶液中で濃度に応じて分子構造が変化し、低濃度領域ではナノメートルサイズの粒子状で存在するが、濃度の上昇に伴い、サクラン分子鎖が互いに相互作用し、液晶構造を形成する。
【０００３】
一方、サクランの化学構造は、抗炎症作用を含む様々な生理活性を有するグルコサミノグリカンと類似していることから、抗炎症作用および抗アレルギー作用を示す可能性が考えられている。本発明者らにより、サクランを、テトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ）誘発性耳介皮膚炎症モデルマウスおよびカラゲニン誘発性足嚥浮腫モデルラットに塗布したところ、抗炎症作用を示すことが明らかにされている（非特許文献１）。また、アトピー性皮膚炎マウスモデルに対してサクランが抗炎症作用を示すことが報告されている（非特許文献２）。さらに、三価金属低減スイゼンジノリ由来多糖類を含む抗アレルギー性皮膚炎剤が提案されている（特許文献１）。これらの皮膚炎症に対するサクランの効果は、サクランの皮膜形成能や好中球浸潤抑制効果によると考えられる。
しかし、上記のサクランの抗炎症または抗アレルギー作用は、塗布による外的適用による効果であり、それ以外の投与経路、例えば経口投与した場合のサクランの効果については報告がない。さらに、抗炎症または抗アレルギー作用以外の作用についても報告がない。
【０００４】
インドメタシン等の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、優れた解熱鎮痛抗炎症作用を有することが知られており、広範囲に使用され、感冒などの症状にも広く処方されている。しかし、ＮＳＡＩＤを経口投与した場合には、胃粘膜障害を引き起こし、しばしば胃炎や胃潰瘍を誘発することが懸念されている。そのため、イブプロフェンやサリチル酸に糖類を添加して、胃粘膜障害を軽減した医薬組成物が提案されている（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。
【０００５】
また、胃痛や胃の不快感、胸焼けに効果があるサプリメントとして、ビタミンＡが知られている。ビタミンＡには胃の粘膜細胞を正常な状態に保つだけでなく、炎症や潰瘍を修復する働きもあると考えられているが、過剰摂取による頭痛や吐き気、肝機能障害などの副作用発現のリスクがある。さらに、体内で必要に応じてビタミンＡに変換されるβ-カロチンも知られているが、吸収促進のために、亜鉛やマグネシウムなどの他のミネラル類との摂取も求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０１３９６号公報
【特許文献２】特開２００５−３５９９５号公報
【特許文献３】特開２００５−１３９１７２号公報
【特許文献４】特開２００５−３４３８８６号公報
【０００７】
【非特許文献１】渡邊啓、本山敬一、東大志、金子慎一郎、有馬英俊、「カラゲニン誘発性足蹠浮腫モデルラットにおけるスイゼンジノリ由来多糖体サクランの炎症抑制作用」、第５回シクロデキストリンワークショップ講演要旨集、熊本、10/27-28 (2012)
【非特許文献２】Ngatsu et al., Ann. Allergy Athma Immunol., 108, 117-122, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、広く服用されているが、胃粘膜障害を引きおこし、しばしば胃炎や胃潰瘍を誘発するので、そのような胃における障害を軽減でき、あるいは予防または治療できる安全性に優れる経口投与組成物が望まれていた。
本発明の一つの目的は、安全性の高い胃粘膜障害を軽減できる組成物を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、消化性潰瘍を抑制（予防または治療）する安全性の高い組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究をした結果、食用藍藻であるスイゼンジノリから抽出された多糖体であるサクランが、非ステロイド性抗炎症剤による胃粘膜障害さらには胃潰瘍の発症を有意に抑制することを見出して本発明を完成した。
本発明のサクランの胃粘膜障害軽減効果または胃潰瘍抑制効果には至適な濃度が存在し、サクランをかかる至適濃度で用いることにより特に優れた効果を発揮できる。
【００１０】
本発明は以下のものを含む。
（１）スイゼンジノリ由来多糖体を含有する胃粘膜障害を軽減する経口投与用溶液組成物。
（２）前記胃粘膜障害が非ステロイド性抗炎症剤による胃粘膜障害である前記（１）に記載の経口投与用溶液組成物。
（３）上記胃粘膜障害が胃潰瘍である、胃潰瘍を抑制する前記（２）に記載の経口投与用溶液組成物。
（４）前記非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノン、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれる、前記（２）または（３）に記載の経口投与用溶液組成物。
（５）前記経口投与用溶液組成物が、スイゼンジノリ由来多糖体を０．１％超、２．０％未満の濃度で含む前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の経口投与用溶液組成物。
（６）スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、約０．５％〜約１．０％である前記（５）に記載の経口投与用溶液組成物。
（７）前記経口投与用溶液組成物が、健康補助食品または医薬品である前記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の経口投与用溶液組成物。
（８）非ステロイド抗炎症剤が投与された患者に投与されることを特徴とする前記（７）に記載の経口投与用溶液組成物。
（９）非ステロイド抗炎症剤と同時に投与されることを特徴とする前記（８）に記載の経口投与用溶液組成物。
（１０）非ステロイド抗炎症剤を投与した後に投与されることを特徴とする前記（８）に記載の経口投与用溶液組成物。
（１１）非ステロイド抗炎症剤を投与する前に投与されることを特徴とする前記（８）に記載の経口投与用溶液組成物。
（１２）非ステロイド抗炎症剤とスイゼンジノリ由来多糖体を含有する経口液剤。
（１３）前記スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、０．１％超、２．０％未満の濃度である前記（１２）に記載の経口液剤。
（１４）前記スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、約０．５％〜約１．０％である前記（１３）に記載の経口液剤。
（１５）前記非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノン、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれる、前記（１２）〜（１４）のいずれか一つに記載の経口液剤。
（１６）胃粘膜障害をもつまたは生じるリスクをもつ哺乳類（好ましくはヒト）に対して、有効量のスイゼンジノリ由来多糖体を含有する溶液組成物を経口投与することを含む、胃粘膜障害を軽減する方法。
（１７）前記胃粘膜障害が非ステロイド性抗炎症剤による胃粘膜障害である前記（１６）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（１８）上記胃粘膜障害が胃潰瘍である前記（１６）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法
（１９）前記胃粘膜障害をもつまたは生じるリスクをもつヒトが、非ステロイド抗炎症剤が投与された患者である、前記（１６）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２０）前記スイゼンジノリ由来多糖体を含有する溶液組成物を、非ステロイド抗炎症剤と同時に患者に投与する、前記（１９）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２１）前記スイゼンジノリ由来多糖体を含有する溶液組成物を、非ステロイド抗炎症剤を投与した後に患者に投与する、前記（１９）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２２）前記スイゼンジノリ由来多糖体を含有する溶液組成物を、非ステロイド抗炎症剤を投与する前に患者に投与する、前記（１９）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２３）前記非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノン、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれる、前記（１７）〜（２２）のいずれか一つに記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２４）前記溶液組成物が、スイゼンジノリ由来多糖体を０．１％超、２．０％未満の濃度で含む前記（１６）〜（２３）のいずれか一つに記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
（２５）スイゼンジノリ由来多糖体の濃度が、約０．５％〜約１．０％である前記（２４）に記載の胃粘膜障害を軽減する方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のスイゼンジノリ由来多糖体を含む経口投与用の溶液組成物は、胃粘膜障害、特には、非ステロイド抗炎症剤により誘発される胃粘膜障害を軽減でき、さらには、本発明の組成物は安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】インドメタシン誘発性胃潰瘍モデルに対するサクラン同時投与の影響を確認した結果である。胃を大彎に沿って切開した後、撮影した結果である。
【図２】図１の撮影した胃潰瘍の面積を測定したグラフである。
【図３】インドメタシン誘発性胃潰瘍モデルに対するサクラン前処理の影響を確認した結果である。胃を大彎に沿って切開した後、撮影した結果である。
【図４】図３の撮影した胃潰瘍の面積を測定したグラフである。
【図５】インドメタシン誘発性胃潰瘍モデルに対するサクラン後処理の影響を確認した結果である。胃を大彎に沿って切開した後、撮影した結果である。
【図６】図５の撮影した胃潰瘍の面積を測定したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で用いられるスイゼンジノリ由来多糖体は、スイゼンジノリ（Aphanothece sacrum）から抽出できる硫酸化多糖類であり、その平均分子量は、一般には約２０００万と報告されているが、スイゼンジノリから常法に従って抽出されるものであれば特に制限がなく、好ましくは平均分子量が５００万以上、より好ましくは平均分子量が１０００万以上、さらに好ましくは平均分子量が２０００万以上の硫酸化多糖類である。
スイゼンジノリ（Aphanothece sacrum）は、多数のマユ型（大きさ：３．５〜４．０μ×６〜７μ）の単細胞が寒天質の中に埋没する状態で群体を形成する淡水性藍藻類であり、九州地方の熊本県、福岡県にのみ生育が確認されている。サクランは、ヘキソース構造を持つ糖構造体およびペントース構造を持つ糖構造体がα−グリコシド結合またはβ−グリコシド結合により直鎖状または分岐鎖状に連結した糖鎖ユニットの繰り返し構造を持ち、前記糖鎖ユニットが糖構造体として硫酸化ムラミン酸を含み、かつ、前記糖鎖ユニットにおいては、水酸基１００個当たり２．７個以上の水酸基が硫酸化され、あるいは全元素中で硫黄元素が１．５重量％以上を占める糖誘導体を含むことに特徴を有する。
【００１４】
サクランは、糖構造体として硫酸化ムラミン酸を含み、且つ、少なくとも下記式：
【００１５】
【化１】
2015131770.tif 000003
（式はヘキソースと、ヘキソースと、Ｎ−アセチルムラミン酸との３糖構造であることを示し、Ｒ、Ｒ’は糖を示し、式中の任意の−ＯＨが−ＯＳＯ3またはＯＣＨ3となっているものを含む。）で示される配列を持つ３糖構造と、下記１）〜６）に列挙する配列：
１）ヘキソースと、キシロースまたはアラビノースであるペントースとの２糖構造、
２）ヘキソースと、フコースまたはラムノースであるデオキシヘキソースとの２糖構造、
３）ペントースと、ペントースとの２糖構造、
４）ペントースとデオキシヘキソースとの２糖構造、
５）ヘキソサミンとヘキソサミンとの２糖構造、
６）グルクロン酸またはガラクツロン酸であるウロン酸と、デオキシヘキソースとの２糖構造、
を持つ２糖構造の全てを含む糖誘導体である。
【００１６】
スイゼンジノリからサクランを抽出する方法の一例は、例えば、国際公開ＷＯ２００８／０６２５７４号に記載されている。例えば、８０℃の０．１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液にスイゼンジノリを入れて数時間攪拌することによってスイゼンジノリからサクランを抽出できる。また、他の一例としては、スイゼンジノリの水分散液をオートクレーブ中において１３５℃で３０分間加熱することによってスイゼンジノリからサクランを抽出できる。抽出されたサクランは、遠心分離、ろ過、アルコール洗浄などによって精製してもよい。また、スイゼンジノリからサクランを抽出する前に、スイゼンジノリを凍結したのち融解させ、その後に色素を除去する工程を行ってもよい。
このように、サクランは、酸性多糖類であり、アルカリ溶液を用いることでスイゼンジノリから抽出できる。スイゼンジノリから抽出されるサクランは、例えば、グリーンサイエンス・マテリアル(株)から入手することができる。
【００１７】
本明細書で「約」というときは、四捨五入してその数値になる範囲を含む意味で用いられる。
また、本明細書で、「Ａ〜Ｂ」というときは、下限としてＡを含み、上限としてＢを含む意味で用いられる。
【００１８】
本発明の経口投与用溶液組成物とは、経口から摂取可能な溶液組成物を意味し、特に断りのない限り、液状溶液、懸濁溶液、半ゲル状溶液、ゲル状溶液などの状態の溶液も含む意味で用いられる。また、本発明の経口投与用溶液組成物の使用される態様としては、これに限定されないが、例えば、医薬品（特に、液剤またはゼリー剤）、ドリンク剤、飲料、ゼリー状食品を含む意味で用いられる。
【００１９】
本発明の経口投与用溶液組成物または経口液剤（以下、まとめて単に「本発明の溶液組成物」という場合がある）におけるスイゼンジノリ多糖誘導体の濃度には至適濃度があり、好ましくは０．１％超、２．０％未満、より好ましくは、０．３％〜１．５％、さらに好ましくは、０．５％〜１．０％である。スイゼンジノリ多糖体が溶液中にこの濃度にて存在することにより、経口より投与された場合に、特に優れた胃粘膜障害の軽減効果および／または胃潰瘍の抑制効果を有する。
【００２０】
本発明の溶液組成物は、用途に応じて任意の成分を含むことができ、例えば、甘味料、芳香剤、着色剤、保存剤、安定剤、懸濁化剤、グリセリン、ソルビットまたは果汁を含んでもよい、
【００２１】
本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性および慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）、胃潰瘍、および十二指腸を含む上部消化管の障害を意味する。
【００２２】
本発明において非ステロイド抗炎症剤とは、シクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するものを意味し、これに限定されないが、例えば、アスピリン、その他のサリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェノンを含む。本発明において非ステロイド抗炎症剤とは、好ましくは、上記の物質、またはその混合物および組合せからなる群より選ばれ、特に好ましくは、アスピリン、その他のサリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ロキソプロフェンから選ばれる。
また、サリチル酸類は、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、ジフルニサル、エテンザミド、それらの塩またはそれらの水和物をあげることができる。
【００２３】
本発明の溶液組成物は、胃粘膜障害または胃潰瘍の予防および治療のいずれにも用いることができる。予防の目的に用いる場合は、非ステロイド抗炎症剤を服用する前に、或いは非ステロイド抗炎症剤の服用と同時に本発明の溶液組成物を投与すればよい。同時に投与する場合は、非ステロイド抗炎症剤とスイゼンジノリ由来多糖体を含む経口液剤とすることができ、それも本発明の一部である。治療に用いる場合は、胃粘膜障害または胃潰瘍が発症した後に、本発明の溶液組成物を投与すればよい。
【００２４】
本発明の溶液組成物を投与（または摂取）する回数やサイクルは特に制限がなく、毎日、例えば１日１回、２回または３回、投与しても良く、また数日を開けて投与してもよい。本発明の溶液組成物は安全性に優れているので、長期投与が可能である。
また、非ステロイド抗炎症剤を服用している間に本発明の溶液組成物を投与する場合は、非ステロイド抗炎症剤と同時に投与することも、あるいは間隔を空けて投与することもできる。例えば、非ステロイド抗炎症剤を食後に服用する場合は、本発明の溶液組成物を食間に投与することも可能である。
本発明の溶液組成物は、非ステロイド抗炎症剤を長期間にわたり服用する必要のある患者に対して特に有用である。
【００２５】
本発明の非ステロイド抗炎症剤とスイゼンジノリ由来多糖体を含む経口液剤における、非ステロイド抗炎症剤の投与量は、その種類、患者の状態、年齢その他の要因に応じて適宜変更することができるが、例えば、イブプロフェンの場合は、１日当たりの投与量は、２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり、アスピリンやサリチル酸塩の場合は、１日当たりの投与量は、２０ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇであり、インドメタシンの場合は、１日当たりの投与量は、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇであり、ロキソプロフェンの場合は、１日当たりの投与量は、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【００２６】
本発明のスイゼンジノリ由来多糖体は、天然物由来のアニオン性多糖体であるので、安全性に優れており、加えて、熱に対して比較的安定であり、オートクレーブ滅菌処理を行うことが可能であり、扱いやすく、健康補助食品や医薬用途に適しているという利点を有する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１：インドメタシン誘発性胃潰瘍に対するサクランの効果（同時処理）
インドメタシン（ＩＮＤ）誘発性胃潰瘍モデルマウスに対するサクラン同時投与の影響、及び胃潰瘍抑制に至適なサクラン濃度について検討を行った。
（サクラン水溶液の調製）
サクラン（６，３０，６０，１２０ｍｇ）（グリーンサイエンス・マテリアル（株）より入手、（株）オジックテクノロジーズ製）またはヒアルロン酸（ＨＡ），フコイダン，β−グルカン（６０ｍｇ）に水３ｍＬを加えて加温（８０℃，１ｈ）した後、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）して、サクラン（０．２，１，２，４％）またはＨＡ，フコイダン，β−グルカン（２％）水溶液を調製した。
【００２８】
（ＩＮＤ含有懸濁液の調製）
ＩＮＤ（６０ｍｇ）（東京化成工業（株）から入手）をアルミナ乳鉢で１０分間練合した後、メチルセルロース（４００ｍｇ）を少量ずつ加えて混練した。次いで、それを水２０ｍＬに添加し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）と氷冷を５回繰り返し、ＩＮＤ（３ｍｇ／ｍＬ）含有懸濁液を調製した。これをサクラン非含有懸濁液（Ｉ）とする。
【００２９】
（サクラン水溶液とＩＮＤ懸濁液の混合）
サクラン含有ＩＮＤ懸濁液の調製：（Ｉ）の懸濁液３ｍＬを各サクラン水溶液３ｍＬに添加し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）と氷冷を５回繰り返し、サクラン（０．１，０．５，１，２％）／ＩＮＤ（１．５ｍｇ／ｍＬ）またはＨＡ，フコイダン，β−グルカン（１％）／ＩＮＤ（１．５ｍｇ／ｍＬ）含有懸濁液を調製した。
【００３０】
（サクラン非含有ＩＮＤ懸濁液の調製）
（Ｉ）の懸濁液３ｍＬに水３ｍＬを添加し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）と氷冷を５回繰り返し、ＩＮＤ（１．５ｍｇ／ｍＬ）含有懸濁液を調製した。
【００３１】
（懸濁液投与・胃潰瘍面積の測定）
１８時間絶食したＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齡，雄）に各懸濁液を経口投与（ＩＮＤ量として１５ｍｇ／ｋｇ）し、８時間絶食・絶水した。その後に摘出した胃にホルマリンを注入し、２４時間固定後、胃を大彎に沿って切開し、ＤｉｎｏＣａｐｔｕｒｅ（AnMo Electronics社製）を用いて撮影し、胃潰瘍面積を測定した。撮影した結果を図１に、胃潰瘍面積を図２に示す。
０．５％および１％サクランの同時投与により、ＩＮＤによる胃潰瘍面積の上昇は有意に抑制され、１％サクランの同時投与が最も高い胃潰瘍抑制効果を示した。さらに、１％サクランの胃潰瘍抑制効果は、同濃度のＨＡ、フコイダン、β−グルカンよりも優れていた。
【００３２】
実施例２：インドメタシン誘発性胃潰瘍に対するサクランの効果（前処理）
ＩＮＤ誘発性胃潰瘍モデルマウスに対するサクラン前処理の影響について検討した。
（サクラン水溶液の調製）
サクラン，フコイダン，β−グルカン（３０ｍｇ）に水３ｍＬを加えて加温（８０℃，１ｈ）し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）し、サクラン，フコイダン，β−グルカン（１％）水溶液を作製した。
【００３３】
（ＩＮＤ含有懸濁液の調製）
ＩＮＤ（３０ｍｇ）をアルミナ乳鉢で１０分間練合した後、メチルセルロース（２００ｍｇ）を少量ずつ加えて混練した。次いで、それを水２０ｍＬに添加し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）と氷冷を５回繰り返し、ＩＮＤ（１．５ｍｇ／ｍＬ）含有懸濁液を調製した。
【００３４】
（懸濁液投与・胃潰瘍面積の測定）
１７時間絶食したＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齡，雄）にサクラン，フコイダン，β−グルカン水溶液を（マウスの体重（ｇ））×１０μＬを経口投与した。１時間後に、ＩＮＤ含有懸濁液を経口投与した（ＩＮＤ量として１５ｍｇ／ｋｇ）。次いで、８時間絶食・絶水した後、摘出した胃にホルマリンを注入し、２４時間固定後、胃を大彎に沿って切開し、ＤｉｎｏＣａｐｔｕｒｅを用いて撮影し、胃潰瘍面積を測定した。撮影した結果を図３に、胃潰瘍面積を図４に示す。
１％サクランの前処理により、ＩＮＤによる胃潰瘍面積の上昇は有意に抑制され、その効果はβ−グルカンと同等であった。
【００３５】
実施例３：インドメタシン誘発性胃潰瘍に対するサクランの効果（後処理）
ＩＮＤ誘発性胃潰瘍モデルマウスに対するサクラン後処理の影響について検討した。
（サクラン水溶液の調製）
サクラン（３０ｍｇ）に水３ｍＬを加えて加温（８０℃，１ｈ）した後、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）し、サクラン（１％）水溶液を調製した。
【００３６】
（ＩＮＤ含有懸濁液の調製）
ＩＮＤ（３０ｍｇ）をアルミナ乳鉢で１０分間練合した後、メチルセルロース（２００ｍｇ）を少量ずつ加えて混練した。次いで、それを水２０ｍＬに添加し、ホモジナイズ（２４，０００ｒｐｍ，２０ｓ）と氷冷を５回繰り返し、ＩＮＤ（１．５ｍｇ／ｍＬ）含有懸濁液を調製した。
【００３７】
（懸濁液投与・胃潰瘍面積の測定）
１８時間絶食したＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齡，雄）にＩＮＤ含有懸濁液を経口投与した（ＩＮＤ量として１５ｍｇ／ｋｇ）。６時間後からサクラン水溶液を（マウスの体重（ｇ））×１０μＬで１日１回経口投与した（３日間）。最後の投与から４時間後に胃を摘出し、摘出した胃にホルマリンを注入し、２４時間固定後、胃を大彎に沿って切開し、ＤｉｎｏＣａｐｔｕｒｅを用いて撮影し、胃潰瘍面積を測定した。撮影した結果を図５に、胃潰瘍面積を図６に示す。
１％サクラン後処理により、ＩＮＤによる胃潰瘍面積の上昇は有意に抑制された。
【００３８】
上記の記載は、本発明の目的および対象を単に説明するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。添付の特許請求の範囲から離れることなしに、記載された実施態様に対しての、種々の変更および置換は、本明細書に記載された教示より当業者にとって明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明のスイゼンジノリ由来多糖体を含む経口投与用溶液組成物は、胃粘膜障害の軽減や胃潰瘍の抑制効果をもち、また安全性に優れており、有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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