(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なジハロアルカノニトリル化合物及びその製造方法を提供する。【解決手段】一般式（２）で示される化合物を、リン化合物の存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。該化合物は、医薬品や機能材料の中間体として使用できる。2015013841.tif 0000092015013841.tif 000010（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるが、但し、同時にＸ１＝Ｘ２ではない）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化５】
2015013841.tif 000006
（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるが、但し、同時にＸ１＝Ｘ２ではない）
で示される化合物。
【請求項２】
下記一般式（１）：
【化６】
2015013841.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、請求項１と同義である）
で示される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）：
【化７】
2015013841.tif 000008
（式中、Ｘ１及びｎは、前記と同義である）
で示される化合物を、リン化合物の存在下、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
リン化合物が、リン、ハロゲン化リン、トリアリールホスフィン及び亜リン酸トリアリールからなる群より選ばれる１種以上の含リン化合物である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
リン化合物の使用量が、一般式（２）の化合物１モルに対して、０．０１〜０．２モルである、請求項２または３に記載の製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤が、分子状塩素、分子状臭素及び分子状ヨウ素からなる群より選ばれる１種以上のハロゲン化剤である、請求項２〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
反応温度が５０〜１５０℃であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジハロアルカノニトリル化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジハロアルカノニトリルは医薬品や機能材料の中間体として用いることができる。具体的には、ジハロブチロニトリルは様々な機能性化学品の中間体として用いられており（例えば、特許文献１）、有用な化合物であることが知られている。一方で、これら医薬品や機能材料分野では、その分子設計が多様化しており、所望の骨格を得るために、位置選択的にニトリル骨格を導入することが要求されている。
【０００３】
従来、ジハロアルカノニトリルを製造する方法としては、２，４−ジブロモブタンアミドを原料とし、１８０℃で五酸化二リンを用いて脱水することで２，４−ジブロモブチロニトリルを製造する方法（例えば、非特許文献１）が提案されている。しかしながらこの方法では、原料である２，４−ジブロモブタンアミドが市販品として入手困難であること、１８０℃という高温での反応が必要であること、さらに収率も６２％と低いことから、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００４】
また、アクリロニトリルを原料とし、第一塩化銅及びテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、塩化メチレンをＵＶ照射下で作用させて２，４−ジクロロブチロニトリルを製造する方法（例えば、非特許文献２）が提案されている。しかしながらこの方法ではＵＶ照射を必要とするだけではなく、反応時間も３０時間と長いため、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００５】
さらに、前述のジハロアルカノニトリル化合物は、同種のハロゲン原子を有するものである。一般的にハロゲン原子は、化合物を高次化する際の脱離基として作用するが、２以上のハロゲン原子を有する化合物において、そのハロゲンが同種であった場合には、反応点が複数となり、副反応物が生成した結果、純度及び収率の低下を招く恐れがある。したがって、これまでに報告されている、同種のジハロアルカノニトリル化合物を用いて、位置選択的にニトリル骨格を効率的に導入することは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−２３２７３３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry 61, 2020-2026; 1996
【非特許文献２】Tetrahedron Letters 21, 4457-4460; 1980
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、医薬品や機能材料の中間体として有用な、異なる種類のハロゲン原子を有するジハロアルカノニトリル化合物及びこれらの効率的な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、医薬品や機能材料の中間体として好適に利用可能な異種ハロゲンを有する新規なジハロアルカノニトリル化合物及びその製造方法を見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）：
【化１】
2015013841.tif 000002
（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるが、但し、同時にＸ１＝Ｘ２ではない）
で示される化合物及びこれらの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物によれば、所望の骨格を得るために、異種のハロゲン原子の反応性の違いを利用して、位置選択的にニトリル骨格の導入が可能となる。また本発明の製造方法によれば、穏和な反応条件により、異種ハロゲンを有する新規なジハロアルカノニトリル化合物を製造することができるため、工業的に有利なである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
＜ジハロアルカノニトリル化合物＞
本発明のジハロアルカノニトリル化合物は、下記一般式（１）：
【化２】
2015013841.tif 000003
（式中、ｎは、１〜４の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるが、但し、同時にＸ１＝Ｘ２ではない）で示される構造を有する化合物である。
【００１４】
前記一般式（１）で示される化合物としては、特に限定されないが、ｎ＝１の化合物として、２−ブロモ−４−クロロブチロニトリル、２−ヨード−４−クロロブチロニトリル、２−クロロ−４−ブロモブチロニトリル、２−ヨード−４−ブロモブチロニトリル；ｎ＝２の化合物として、２−ブロモ−５−クロロペンタノニトリル、２−ヨード−５−クロロペンタノニトリル、２−クロロ−５−ブロモペンタノニトリル、２−ヨード−５−ブロモペンタノニトリル；ｎ＝３の化合物として、２−ブロモ−６−クロロヘキサノニトリル、２−ヨード−６−クロロヘキサノニトリル、２−クロロ−６−ブロモヘキサノニトリル、２−ヨード−６−ブロモヘキサノニトリル；ｎ＝４の化合物として、２−ブロモ−７−クロロへプタノニトリル、２−ヨード−７−クロロへプタノニトリル、２−クロロ−７−ブロモへプタノニトリル、２−ヨード−７−ブロモへプタノニトリルなどが挙げられる。これら異種のハロゲン原子を有するジハロアルカノニトリル化合物は、これまでに報告された例がなく、新規の化合物である。
【００１５】
＜ジハロアルカノニトリル化合物の製造方法＞
本発明のジハロアルカノニトリル化合物の製造方法は、特に限定されず、いかなる製造方法で製造してもよい。好ましくは、本発明の製造方法により、すなわち、下記一般式（２）：
【化３】
2015013841.tif 000004
（式中、ｎ及びＸ１は、前記と同義である）
で示される化合物を、リン化合物の存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、下記一般式（１）：
【化４】
2015013841.tif 000005
（式中、ｎ、Ｘ１及びＸ２は、前記と同義である）
で示される化合物を得ることができる。
【００１６】
本発明の製造方法で用いる、一般式（２）で示されるモノハロアルカノニトリルは、市販されており、シグマアルドリッチジャパン（株）などの供給業者より容易に入手することが可能である。また、公知の方法（例えば、Zhonggou Yiyao Gongye Zazhi 31, 253-255; 2000に記載の方法）に準じて合成することも可能である。
【００１７】
本発明の製造方法で用いるリン化合物の種類は、特に限定されない。溶媒の有無、反応温度等に応じて、リン、ハロゲン化リン、トリアリールホスフィン及び亜リン酸トリアリールから適宜選択して用いることができる。具体的には、赤リン、黄リンなどのリン；三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、五ヨウ化リンなどのハロゲン化リン；トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィン；亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、亜リン酸トリ（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）などの亜リン酸トリアリールなどを挙げることができる。コスト及び入手の容易さから、赤リン、三塩化リン、三臭化リン、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニルを用いることが好ましく、三臭化リン、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニルがさらに好ましい。リン化合物の使用量は、一般式（２）で示される化合物１モルに対して０．０１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モル、さらに好ましくは０．０１〜０．２モルである。
【００１８】
本発明の製造方法で用いるハロゲン化剤の種類は、目的とする化合物に対応して、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤の中から適宜選択することができる。
【００１９】
塩素化剤としては、分子状塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、塩化チオニル、塩化スルフリルなどを挙げることができる。反応性の点から、分子状塩素が好ましい。
【００２０】
臭素化剤としては、分子状臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭化チオニル、臭化スルフリルなどを挙げることができる。反応性の点から、分子状臭素が好ましい。
【００２１】
ヨウ素化剤としては、分子状ヨウ素、四ヨウ化炭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、ヨウ化チオニル、ヨウ化スルフリルなどを挙げることができる。反応性の点から、分子状ヨウ素が好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法で用いるハロゲン化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式（２）で示される化合物１モルに対して、０．５モル〜１０モルであることが好ましく、反応率の観点から０．８モル〜５．０モルであることがより好ましい。
【００２３】
本発明の製造方法は、無溶媒で、あるいは溶媒を使用して実施してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度等に応じて適宜選択される。単独で又は２種類以上を任意の割合で混合して用いてもよい。具体的には、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素；塩化メチレン、臭化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジクロリド、１，１，１−トリクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素が挙げられる。溶媒の使用量は、一般式（２）で示される化合物１ｇに対して、０〜１０倍量（重量基準）であることが好ましく、０〜５倍量（重量基準）であることがより好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法における反応温度は、０〜２００℃の範囲が好ましい。反応温度は、副反応を抑制する点から、５０〜１５０℃の範囲がより好ましい。
【００２５】
本発明の製造方法における反応時間は、使用する出発物質の量や種類、溶媒の有無やその種類、反応温度などの条件によって適宜設定することができる。通常、１分〜４８時間であることが好ましく、作業性の観点から１０分〜２４時間であることがより好ましい。
【００２６】
反応終了後、得られた反応溶液から、一般的な方法を用いて副生する無機塩を除去してもよい。副生する無機塩を除去する方法としては、特に限定されないが、例えば、水、酸水溶液（塩酸水溶液など）及び／又はアルカリ性水溶液（水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄が挙げられる。
【００２７】
このようにして得られた反応液から、分液、濃縮等の一般的な操作を行うことにより、一般式（１）で示される化合物を単離することができる。単離した化合物は必要に応じて蒸留、カラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【実施例】
【００２８】
以下に、本発明を具体的な実施例により示すが、本発明は実施例の内容のみに制限されるものではない。
【００２９】
実施例における純度及び生成率は、得られた化合物又は反応液をそれぞれガスクロマトグラフィーにより分析し、面積百分率にて算出した。ガスクロマトグラフィーの分析条件は以下のとおりである。
【００３０】
装置：ＧＣ−２０１０（島津製作所社製）
カラム：ＵＬＴＲＡ１（アジレント・テクノロジー社製）
２５ｍ×Ｉ．Ｄ０．３２μｍ、０．５２μｍｄｆ
カラム温度：５０℃→［５０℃で５分間保持］→［２０℃／分で昇温］→２８０℃
インジェクション温度：３００℃
キャリヤーガス：ヘリウムガス
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
【００３１】
また、実施例で単離した化合物は、ＮＭＲ及びＧＣ／ＭＳを用いて構造を特定した。それぞれの測定条件は、以下のとおりである。
【００３２】
＜ＮＭＲスペクトル＞
装置：ＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子株式会社製）
化合物と重ＣＤＣｌ３（和光純薬株式会社製 Chloroform-d ０．０５％ＴＭＳ含有）とを混合した溶液を調製し、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。
【００３３】
＜ＧＣ／ＭＳ＞
ＧＣ装置：７８９０Ａ（アジレント・テクノロジー社製）
カラム：ＵＬＴＲＡ１（アジレント・テクノロジー社製）
５０ｍ×Ｉ．Ｄ０．３２μｍ、０．５２μｍｄｆ
その他条件：前述のガスクロマトグラフィー分析条件と同様
ＭＳ装置：Ｊｍｓ−Ｑ１０００ＧＣ ＭｋII（ＪＥＯＬ社製）
イオン化方法：ＥＩ
検出器電圧：７０ｅＶ
【００３４】
［実施例１］  ２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルの製造
コンデンサー、温度計及びガス吸収装置を備えた１Ｌの四つ口フラスコに、三臭化リン（東京化成工業株式会社製）１３．５ｇ（０．０５モル）、分子状臭素１７０．５ｇ（１．１モル）を加え、撹拌しながら内温が８０℃以下になるまで加熱した。次いで４−クロロブチロニトリル（東京化成工業株式会社製）１００．０ｇ（０．９７モル）を１時間かけて滴下した後、内温８０℃で３時間反応を行った。得られた反応液に、水５０ｍＬを加え、有機層を分取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−へプタン；１／５０）にて精製すると、２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルを純度９５％、収率７２％で得ることができた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ）
ＧＣ／ＭＳ：１８１（Ｍ＋）、１８３（Ｍ＋＋２）、１８５（Ｍ＋＋４）
【００３５】
［実施例２］
三臭化リンをトリフェニルホスフィンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。得られた反応液を分析した結果、目的物である２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルの生成率は８６％であった。
【００３６】
［実施例３］
三臭化リンを亜リン酸トリフェニルに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。得られた反応液を分析した結果、目的物である２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルの生成率は９８％であった。
【００３７】
［実施例４］
三臭化リンを赤リンに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。得られた反応液を分析した結果、目的物である２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルの生成率は９５％であった。
【００３８】
［比較例１］
三臭化リンを用いなかったこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。得られた反応液を分析した結果、目的物である２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルは確認できなかった。
【００３９】
［比較例２］
臭素を用いなかったこと以外は、実施例１と同様の操作を行い、反応液を得た。得られた反応液を分析した結果、目的物である２−ブロモ−４−クロロブチロニトリルは確認できなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の異種ハロゲンを有するジハロアルカノニトリル化合物は、位置選択的にニトリル骨格を効率的に導入することができるため、医薬品や機能材料の中間体として有用である。また本発明の製造方法によれば、穏和な反応条件により、異種ハロゲンを有する新規なジハロアルカノニトリル化合物を製造することができるため、工業的に有利なである。