(57)【要約】      （修正有）【課題】ＩＬ−１７及び／又はＩＬ−１７Ｆに結合するタンパク質並びに該タンパク質がＩＬ−１７関連疾患を治療、予防及び診断するため組成物及び方法の提供。【解決手段】ＣＤＲ移植されたヒト化抗ＩＬ−１７抗体及び該抗体においてフレームワーク逆変異を含有するヒト化抗ＩＬ−１７抗体。これら抗体を使用し、細胞、組織、試料並びに組成物においてＩＬ−１７を検出するための組成物及び方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含む結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９１９）、
（Ｘ１はＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹであり；
Ｘ３はＥまたはＧであり；
Ｘ４はＩ、Ｍ、ＶまたはＦであり；
Ｘ５はＨである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２０）
（Ｘ１はＶであり；
Ｘ２はＴ、ＩまたはＮであり；
Ｘ３はＤ、ＨまたはＷであり；
Ｘ４はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ５はＥ、ＧまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、ＮまたはＤであり；
Ｘ７はＧであり；
Ｘ８はＧまたはＴであり；
Ｘ９はＴであり；
Ｘ１０はＬ、Ａ、ＴまたはＦであり
Ｘ１１はＨまたはＹであり；
Ｘ１２はＮであり；
Ｘ１３はＰ、ＱまたはＳであり；
Ｘ１４はＫ、ＡまたはＮであり；
Ｘ１５はＦまたはＬであり；
Ｘ１６はＤ、ＫまたはＲであり；および
Ｘ１７はＧ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２（配列番号９２１）
（Ｘ１はＹ、ＦまたはＤであり；
Ｘ２はＹ、Ｌ、ＳまたはＧであり；
Ｘ３はＫ、Ｔ、ＲまたはＹであり；
Ｘ４はＹまたはＷであり；
Ｘ５はＥ、ＤまたはＩであり；
Ｘ６はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ７はＦ、ＹまたはＴであり；
Ｘ８はＹ、ＦまたはＭであり；
Ｘ９はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＭであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＤであり；および
Ｘ１２はＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号９２２）
（Ｘ１はＳ、ＫまたはＲであり；
Ｘ２はＡまたはＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＳまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＬであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＶであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ９はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＳ、Ｎであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＳ、ＶまたはＧであり；
Ｘ１２はＩ、ＮまたはＳであり；
Ｘ１３はＳ、Ｎ、ＴまたはＩであり；
Ｘ１４はＹまたはＤであり；
Ｘ１５はＭ、Ｖ、ＬまたはＩであり；および
Ｘ１６はＣ、Ａ、Ｈ、ＹまたはＧである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２３）
（Ｘ１はＤ、Ｙ、Ｋ、ＡまたはＨであり；
Ｘ２はＴ、ＡまたはＶであり；
Ｘ３はＳまたはＦであり；
Ｘ４はＫ、ＮまたはＥであり；
Ｘ５はＬまたはＲであり；
Ｘ６はＡ、ＹまたはＦであり；および
Ｘ７はＳまたはＴである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９（配列番号９２４）
（Ｘ１はＱ、ＳまたはＨであり；
Ｘ２はＱであり；
Ｘ３はＲ、Ｄ、ＳまたはＧであり；
Ｘ４はＳ、ＹまたはＴであり；
Ｘ５はＳ、ＧまたはＨであり；
Ｘ６はＹ、Ｓ、ＶまたはＡであり；
Ｘ７はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＷ、ＹまたはＬであり；および
Ｘ９はＴである。）、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む、結合タンパク質。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＣＤＲが、
配列番号２６の残基３１−３５；配列番号２６の残基５０−６６；配列番号２６の残基９９−１１０；
配列番号２７の残基２４−３３；配列番号２７の残基４９−５５；配列番号２７の残基８８−９６；
配列番号２８の残基３１−３５；配列番号２８の残基５０−６６；配列番号２８の残基９９−１０８；
配列番号２９の残基２４−３４；配列番号２９の残基５０−５６；配列番号２９の残基８９−９７；
配列番号３０の残基３１−３５；配列番号３０の残基５０−６６；配列番号３０の残基９９−１０８；
配列番号３１の残基２４−３４；配列番号３１の残基５０−５６；配列番号３１の残基８９−９７；
配列番号３２の残基３１−３５；配列番号３２の残基５０−６５；配列番号３２の残基９８−１０９；
配列番号３３の残基２４−３９；配列番号３３の残基５５−６１；配列番号３３の残基９４−１０１；
配列番号３４の残基３１−３５；配列番号３４の残基５０−６６；配列番号３４の残基９９−１１０；
配列番号３５の残基２４−３３；配列番号３５の残基４９−５５；配列番号３５の残基８８−９６；
配列番号３６の残基３１−３５；配列番号３６の残基５０−６６；配列番号３６の残基９９−１０８；
配列番号３７の残基２４−３４；配列番号３７の残基５０−５６；配列番号３７の残基８９−９７；
配列番号３８の残基３１−３５；配列番号３８の残基５０−６５；配列番号３８の残基９８−１０７；
配列番号３９の残基２４−３９；配列番号３９の残基５５−６１および配列番号３９の残基９４−１０２
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項２に記載の結合タンパク質。
【請求項４】
前記少なくとも３つのＣＤＲが、
【表１】
2015131809.tif 000149
2015131809.tif 000150
からなる群から選択される可変ドメインＣＤＲセットを含む、請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項５】
少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲセットを含む、請求項４に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲセットが、
ＶＨ  ７Ｄ７  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ７Ｄ７  ＣＤＲセット；
ＶＨ  ６Ｃ６  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ６Ｃ６  ＣＤＲセット；
ＶＨ  １Ｄ８  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １Ｄ８  ＣＤＲセット；
ＶＨ  ８Ｂ１２  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ８Ｂ１２  ＣＤＲセット；
ＶＨ  １０Ｆ７  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １０Ｆ７  ＣＤＲセット；ならびに
ＶＨ  ５Ｃ５  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ５Ｃ５  ＣＤＲセット；ならびに
ＶＨ  １０Ｇ９  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １０Ｇ９セット；
からなる群から選択される、請求項５に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項６に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
前記ヒトアクセプターフレームワークが、
配列番号７
配列番号８
配列番号９
配列番号１０
配列番号１１
配列番号１２
配列番号１３
配列番号１４
配列番号１５
配列番号１６
配列番号１７
配列番号１８
配列番号１９
配列番号２０
配列番号２１
配列番号２２
配列番号２３
配列番号２４および
配列番号２５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
前記ヒトアクセプターフレームワークが少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記フレームワークのアミノ酸配列が前記ヒトアクセプターフレームワークの配列に少なくとも６５％同一であり、ならびに前記ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも７０アミノ酸残基を含む、請求項７または８に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
前記ヒトアクセプターフレームワークがキーとなる残基に少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キーとなる残基が、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
ヒトＩＬ−１７と相互作用をすることができる残基；
ＣＤＲと相互作用をすることができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基；
Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基；および
Ｃｈｏｔｈｉａ定義された可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義された第一の重鎖フレームワーク間を重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項８に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
キーとなる残基が２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、２６Ｈ、２７Ｈ、２９Ｈ、３４Ｈ、３５Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４４Ｈ、４５Ｈ、４７Ｈ、４８Ｈ、４９Ｈ、５０Ｈ、５１Ｈ、５８Ｈ、５９Ｈ、６０Ｈ、６３Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９３Ｈ、９４Ｈ、２Ｌ、４Ｌ、２５Ｌ、２９Ｌ、２７ｂＬ、３３Ｌ、３４Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、４７Ｌ、４８Ｌ、４９Ｌ、５５Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６４Ｌ、７１Ｌ、８７Ｌ、８９Ｌ、９０Ｌ、９１Ｌ、９４Ｌ、９５Ｌからなる群から選択される、請求項１０に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項１１に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
配列番号６０
配列番号６１
配列番号６２
配列番号６３
配列番号６４
配列番号６５
配列番号６６
配列番号６７
配列番号６８
配列番号６９
配列番号７０
配列番号７１
配列番号７２
配列番号７３
配列番号７４
配列番号７５
配列番号７６
配列番号９３１
配列番号９３２および
配列番号９３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
２つの可変ドメインを含み、前記２つの可変ドメインが
配列番号６０および配列番号６２、
配列番号６０および配列番号６３、
配列番号６０および配列番号６４、
配列番号６０および配列番号６５、
配列番号６０および配列番号６６、
配列番号６０および配列番号６７、
配列番号６０および配列番号６８、
配列番号６１および配列番号６２、
配列番号６１および配列番号６３、
配列番号６１および配列番号６４、
配列番号６１および配列番号６５、
配列番号６１および配列番号６６、
配列番号６１および配列番号６７、ならびに
配列番号６１および配列番号６８、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１３に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
配列番号６０
配列番号６１
配列番号６２
配列番号６３
配列番号６４
配列番号６５
配列番号６６
配列番号６７
配列番号６８
配列番号６９
配列番号７０
配列番号７１
配列番号７２
配列番号７３
配列番号７４
配列番号７５
配列番号７６
配列番号９３１
配列番号９３２および
配列番号９３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む、請求項１１に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
ＩＬ−１７に結合する、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
ＩＬ−１７に結合する、請求項１４に記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
ＩＬ−１７の生物学的機能を調節することができる、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記結合タンパク質がＩＬ−１７を中和することができる、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
表面プラズモン共鳴により測定された場合、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される前記標的に対する結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
表面プラズモン共鳴により測定された場合、最大で約１０−３ｓ−１；最大で約１０−４ｓ−１；最大で約１０−５ｓ−１；および最大で約１０−６ｓ−１からなる群から選択される前記標的に対する解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
最大で約１０−７Ｍ；最大で約１０−８Ｍ；最大で約１０−９Ｍ；最大で約１０−１０Ｍ；最大で約１０−１１Ｍ；最大で約１０−１２Ｍ；および最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的に対する解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１７に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
請求項１に記載の結合タンパク質を含むＩＬ−１７結合タンパク質構築物であって、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、前記ＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項２４】
前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
ＣＤＲ移植された抗体、
ヒト化抗体、
Ｆａｂ、
二特異的抗体、
Ｆ（ａｂ’）２，
Ｆｖ、
ジスルフィド連結Ｆｖ、
ｓｃＦｖ、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多重特異的抗体、
二重特異的抗体、Ｆａｂ’、
および
ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）
からなる群から選択される、請求項２３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項２５】
前記結合タンパク質が、
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、
ヒトＩｇＥ定常ドメイン、
および
ヒトＩｇＡ定常ドメイン、
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項２３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項２６】
配列番号３
配列番号４
配列番号５
および
配列番号６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項２３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項２７】
請求項２４に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物を含むＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートであって、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、前記ＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項２８】
前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項２７に記載のＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項２９】
前記造影剤が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項２７に記載のＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項３０】
前記作用物質が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項２７に記載のＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲート。
【請求項３１】
前記結合タンパク質が、ヒトグリコシル化パターンを有する、請求項２４に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項３２】
結晶化された結合タンパク質である、請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３３】
結晶化されたＩＬ−１７結合タンパク質構築物である、請求項２３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項３４】
前記結晶化されたＩＬ−１７結合タンパク質構築物が無担体医薬徐放結晶化されたＩＬ−１７結合タンパク質構築物である、請求項３３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項３５】
請求項３４に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物であって、前記ＩＬ−１７結合タンパク質構築物の可溶化相当物よりもインビボにおいて大きな半減期を有する、前記ＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項３６】
生物学的活性を保持する、請求項３４に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物。
【請求項３７】
請求項１に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項３８】
請求項２３に記載のＩＬ−１７結合タンパク質構築物アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項３９】
請求項３７または３８に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項４０】
ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶおよびｐＢＪからなる群から選択される、請求項３９のベクター。
【請求項４１】
請求項３９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項４２】
原核細胞である、請求項４１に記載の宿主細胞。
【請求項４３】
Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項４２に記載の宿主細胞。
【請求項４４】
真核細胞である、請求項４１に記載の宿主細胞。
【請求項４５】
前記真核細胞が原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項４６】
前記真核細胞が哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項４７】
ＣＨＯ細胞である、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項４８】
ＣＯＳである、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項４９】
酵母細胞である、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項５０】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）である、請求項４９に記載の宿主細胞。
【請求項５１】
昆虫Ｓｆ９細胞である、請求項４４に記載の宿主細胞。
【請求項５２】
ＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、培地において請求項４１に記載の宿主細胞を培養することを含む、ＩＬ−１７に結合することができるタンパク質を作製する方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法に従って作製されるタンパク質。
【請求項５４】
（ａ）製剤（前記製剤は請求項３３に記載の結晶化された結合タンパク質および成分を含む。）、ならびに
（ｂ）少なくとも１つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質を放出するための組成物。
【請求項５５】
前記ポリマー担体が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリル酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン（ｇｌｙｃａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ）、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物およびコポリマーからなる群のうちの１つ以上から選択されるポリマーである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項５４に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物を治療するための方法。
【請求項５８】
請求項１の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５９】
前記医薬として許容される担体が、前記結合タンパク質の吸収または分散を増加させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項５８の医薬組成物。
【請求項６０】
前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項５９の医薬組成物。
【請求項６１】
ＩＬ−１７活性が有害である障害を治療するための少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項５８の医薬組成物。
【請求項６２】
前記追加の作用物質が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ剤；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、経口ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項６１の医薬組成物。
【請求項６３】
ヒトＩＬ−１７活性が減少するようにヒトＩＬ−１７を請求項１の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトＩＬ−１７活性を減少させるための方法。
【請求項６４】
ヒト対象におけるヒトＩＬ−１７活性が減少するように請求項１の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、ＩＬ−１７活性が有害である障害に罹っているヒト対象においてヒトＩＬ−１７活性を減少させるための方法。
【請求項６５】
治療が達成されるように請求項１の結合タンパク質を対象に投与することによりＩＬ−１７活性が有害である疾患または障害について対象を治療するための方法。
【請求項６６】
前記障害が、呼吸器障害；喘息；アレルギー性および非アレルギー性喘息；感染による喘息；呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）の感染による喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症に関連する他の病状；好酸球増加症；線維症および過剰粘液産生；嚢胞性線維症；肺線維症；アトピー性疾患；アトピー性皮膚炎；じんましん；湿疹；アレルギー性鼻炎；およびアレルギー性胃腸炎；皮膚の炎症性および／または自己免疫病状；胃腸器官の炎症性および／または自己免疫病状；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；クローン病；肝臓の炎症性および／または自己免疫病状；肝硬変；肝線維症；Ｂ型および／またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝線維症；強皮症；腫瘍または癌；肝細胞癌；神経膠芽腫；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；ウイルス感染症；ＨＴＬＶ−１感染症（例えば、ＨＴＬＶ−１から）；１型防御免疫応答の発現の抑制；およびワクチン接種中の１型防御免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される、請求項６５の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧���、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ＣＤ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶���フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ＯＫＴ３（登録商標）療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬��性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ  ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、
末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症からなる群から選択される、請求項６４の方法。
【請求項６８】
第二の作用物質を投与する前に、と同時に、または後に、請求項１に記載されている結合タンパク質を投与する段階を含む、ＩＬ−１７が有害である障害に罹っている患者を治療する方法であって、第二の作用物質が吸入ステロイド；βアゴニスト；短時間作用性または長時間作用性βアゴニスト；ロイコトリエンまたはロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲ；ＩｇＥ阻害剤、抗ＩｇＥ抗体；ＸＯＬＡＩＲ；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤；キサンチン；抗コリン剤；マスト細胞安定化剤；クロモリン；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；ヒスタミンまたはＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４を含むこの受容体のアンタゴニスト；プロスタグランジンＤまたはその受容体ＤＰＩおよびＣＲＴＨ２のアンタゴニスト；ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＮＦ受容体の可溶性断片；ＥＮＢＲＥＬ；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト；ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−βアンタゴニスト；インターフェロンγ；パーフェニドン；化学療法剤、メトトレキサート；レフルノミド；シロリムス（ラパマイシン）またはその類似体；ＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２またはｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節剤；ｐ３８阻害剤；ＴＰＬ−２；ＭＫ−２およびＮＦｋＢ阻害剤；ブデノシド；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−Ｉ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β抗体；抗ＩＬ−６抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦもしくはＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体またはこれらのリガンド；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；イブプロフェン；プレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害因子；アドレナリン系薬物；ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体；可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体；可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体；ｓＩＬ−１ＲＩ；ｓＩＬ−１ＲＩＩ；ｓＩＬ−６Ｒ；抗炎症性サイトカイン；ＩＬ−４；ＩＬ−１０；ＩＬ−１１ならびにＴＧＦ−βからなる群から選択される方法。
【請求項６９】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも１つの様式による、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９２５）、
（Ｘ１はＮ、Ａ，ＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹ、ＦまたはＬであり；
Ｘ３はＧ、ＤまたはＡであり；
Ｘ４はＭまたはＩであり；および
Ｘ５はＨ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２６）、
（Ｘ１はＶ、ＷまたはＧであり；
Ｘ２はＩ、Ｔ、ＭまたはＦであり；
Ｘ３はＳ、Ｎ、ＴまたはＤであり；
Ｘ４はＹまたはＰであり；
Ｘ５はＤ、ＮまたはＩであり；
Ｘ６はＧ、Ｓ、ＬまたはＥであり；
Ｘ７はＳまたはＧであり；
Ｘ８はＮ、ＴまたはＥであり；
Ｘ９はＫ、ＴまたはＡであり；
Ｘ１０はＹ、Ｇ、ＮまたはＶであり
Ｘ１１はＹまたはＶであり；
Ｘ１２はＡであり；
Ｘ１３はＤ、ＰまたはＱであり；
Ｘ１４はＳ、ＫまたはＮであり；
Ｘ１５はＶまたはＦであり；
Ｘ１６はＫ、ＲまたはＱであり；および
Ｘ１７はＧである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２７）、
（Ｘ１はＶ、Ｓ、ＥまたはＩであり；
Ｘ２はＧ、Ｓ、ＰまたはＲであり；
Ｘ３はＡ、Ｅ、ＮまたはＰであり；
Ｘ４はＳ、ＤまたはＷであり；
Ｘ５はＧ、Ｅ、ＦまたはＬであり；
Ｘ６はＤ、ＧまたはＷであり；
Ｘ７はＹ、Ｉ、ＮまたはＧであり；
Ｘ８はＹ、Ｔ、ＧまたはＡであり；
Ｘ９はＹまたはＩであり；
Ｘ１０はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ１１はＹ、ＦまたはＴであり；
Ｘ１２はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１３はＬ、Ｈであるかまたは存在せず；
Ｘ１４はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ１５はＦであるかまたは存在せず；
Ｘ１６はＤであり；および
Ｘ１７はＶ、ＮまたはＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３（配列番号９２８）、
（Ｘ１はＳ、ＲまたはＫであり；
Ｘ２はＧまたはＡであり；
Ｘ３はＳまたはＤであり；
Ｘ４はＮ、ＫまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＮであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＩ、Ｌ、ＮまたはＤであり；
Ｘ８はＧまたはＩであり；
Ｘ９はＳ、Ｎ、ＧまたはＤであり；
Ｘ１０はＨ、Ｒ、ＳまたはＤであり；
Ｘ１１はＳ、Ｙ、ＡまたはＤであり；
Ｘ１２はＶ、Ａ、ＬまたはＭであり；および
Ｘ１３はＮ、ＣまたはＨである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２９）、
（Ｘ１はＧ、Ｑ、ＹまたはＥであり；
Ｘ２はＩ、ＤまたはＡであり；
Ｘ３はＧ、Ｎ、ＳまたはＴであり；
Ｘ４はＱ、ＫまたはＴであり；
Ｘ５はＲ、ＳまたはＬであり；
Ｘ６はＰ、ＩまたはＶであり；および
Ｘ７はＳまたはＰである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（配列番号９３０）、
（Ｘ１はＡ、Ｑ、ＨまたはＬであり；
Ｘ２はＴまたはＱであり；
Ｘ３はＷ、ＳまたはＨであり；
Ｘ４はＤまたはＴであり；
Ｘ５はＤまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、Ｔ、ＬまたはＦであり；
Ｘ７はＬ、ＴまたはＰであり；
Ｘ８はＧ、ＨまたはＹであり；
Ｘ９はＧ、ＳまたはＴであり；
Ｘ１０はＹであるかまたは存在せず；および
Ｘ１１はＶであるかまたは存在しない。）；
表２１、表２３、表２４または表２７における任意の可変重領域（ＶＨ）のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３、ならびに
表２１、表２３、表２５または表２７における任意の可変軽領域（ＶＬ）のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２およびＣＤＲ−Ｌ３、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む、結合タンパク質。
【請求項７１】
前記少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号４０の残基３１−３５；配列番号４０の残基５０−６６；配列番号４０の残基９９−１０３；
配列番号４１の残基２３−３５；配列番号４１の残基５１−５７；配列番号４１の残基９０−１１０；
配列番号４２の残基３１−３５；配列番号４２の残基５０−６６；配列番号４２の残基９９−１０３；
配列番号４３の残基２３−３５；配列番号４３の残基５１−５７；配列番号４３の残基９０−１１０；
配列番号４４の残基３１−３５；配列番号４４の残基５０−６６；配列番号４４の残基９９−１０１；
配列番号４５の残基２３−３５；配列番号４５の残基５１−５７；配列番号４５の残基９０−１１０；
配列番号４６の残基３１−３５；配列番号４６の残基５０−６６；配列番号４６の残基９９−１１５；
配列番号４７の残基２４−３４；配列番号４７の残基５０−５６；配列番号４７の残基８９−９７；
配列番号４８の残基３１−３５；配列番号４８の残基５０−６６；配列番号４８の残基９９−１０１；
配列番号４９の残基２４−３４；配列番号４９の残基５０−５６；配列番号４９の残基８９−９７；
表２１、表２３、表２４または表２７におけるＶＨのＣＤＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２のアミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｈ３のアミノ酸配列；ならびに
表２１、表２３、表２５または表２７におけるＶＬのＣＤＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２のアミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｌ３のアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７０に記載の結合タンパク質。
【請求項７２】
少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項７３】
前記抗原結合ドメインがＶＨを含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項７４】
前記ＶＨが、
配列番号４０；配列番号４２；配列番号４４；配列番号４６；配列番号４８ならびに表２１、表２３、表２４および表２７におけるＶＨのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７３に記載の結合タンパク質。
【請求項７５】
前記抗原結合ドメインがＶＬを含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項７６】
前記ＶＬが、
配列番号４１；配列番号４３；配列番号４５；配列番号４７；配列番号４９ならびに表２１、表２３、表２５および表２７におけるＶＬのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７５に記載の結合タンパク質。
【請求項７７】
前記抗原結合ドメインがＶＨおよびＶＬを含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項７８】
ＶＨをさらに含み、前記ＶＨが、
配列番号４０；配列番号４２；配列番号４４；配列番号４６；配列番号４８ならびに表２１、表２３、表２４および表２７におけるＶＨのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７６に記載の結合タンパク質。
【請求項７９】
前記ＶＬが表２１、表２３、表２５または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を含み、前記ＶＨが表２１、表２３、表２４または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を含む、請求項７７に記載の結合タンパク質。
【請求項８０】
ヒトＩｇＭ定常ドメイン；ヒトＩｇＧ１定常ドメイン；ヒトＩｇＧ２定常ドメイン；ヒトＩｇＧ３定常ドメイン；ヒトＩｇＧ４定常ドメイン；ヒトＩｇＥ定常ドメインおよびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項８１】
前記重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインがヒトＩｇＧ１定常ドメインである、請求項８０に記載の結合タンパク質。
【請求項８２】
前記ヒトＩｇＧ１定常ドメインが、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８１に記載の結合タンパク質。
【請求項８３】
ヒトＩｇκ定常ドメインおよびヒトＩｇλ定常ドメインからなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項８４】
前記軽鎖免疫グロブリン定常領域ドメインが、アミノ酸配列配列番号５を含むヒトＩｇκ定常ドメインである、請求項８３に記載の結合タンパク質。
【請求項８５】
前記軽鎖免疫グロブリン定常領域ドメインが、アミノ酸配列配列番号６を含むヒトＩｇλ定常ドメインである、請求項８３に記載の結合タンパク質。
【請求項８６】
免疫グロブリン分子；ｓｃＦｖ；モノクローナル抗体；ヒト抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；単一ドメイン抗体；Ｆａｂ断片；Ｆａｂ’断片；Ｆ（ａｂ’）２；Ｆｖおよびジスルフィド連結Ｆｖからなる群から選択される、請求項７１に記載の結合タンパク質。
【請求項８７】
ヒト抗体である、請求項８６に記載の結合タンパク質。
【請求項８８】
ヒトＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質であって、
配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇ定常重領域；
配列番号５および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇ定常軽領域；
表２１、表２３、表２４または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を有するＩｇ可変重領域；および
表２１、表２３、表２５または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を有するＩｇ可変軽領域
を含む、結合タンパク質。
【請求項８９】
ヒトＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質であって、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＩｇ定常重領域；
配列番号５のアミノ酸配列を有するＩｇ定常軽領域；
表２１、表２３、表２４または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を有するＩｇ可変重領域；および
表２１、表２３、表２５または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を有するＩｇ可変軽領域
を含む、結合タンパク質。
【請求項９０】
請求項７０から８９のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、ＩＬ−１７を中和することができる、中和結合タンパク質。
【請求項９１】
前記ＩＬ−１７が、プロヒトＩＬ−１７、成熟ヒトＩＬ−１７および切断型ヒトＩＬ−１７からなる群から選択される、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９２】
ＬＩ−１７のこの受容体に結合する能力を減少させる、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９３】
プロヒトＩＬ−１７、成熟ヒトＩＬ−１７または切断型ヒトＩＬ−１７のこの受容体に結合する能力を減少させる、請求項９２に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９４】
Ｔｈ１調節；Ｔｈ２調節；Ｎｋ調節；好中球調節；単球−マクロファージ系列調節；好中球調節；好酸球調節；Ｂ細胞調節；サイトカイン調節；ケモカイン調節；接着分子調節および細胞動員調節からなる群から選択されるＩＬ−１７生物学的活性のうちの１つ以上を減少することができる、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９５】
最大で約１０−７Ｍ；最大で約１０−８Ｍ；最大で約１０−９Ｍ；最大で約１０−１０Ｍ；最大で約１０−１１Ｍ；最大で約１０−１２Ｍ；および最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される解離定数（ＫＤ）を有する、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９６】
少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される結合速度を有する、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９７】
最大で約１０−３ｓ−１；最大で約１０−４ｓ−１；最大で約１０−５ｓ−１；および最大で約１０−６ｓ−１からなる群から選択される解離速度を有する、請求項９０に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９８】
請求項７０から８９のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が検出可能な標識にコンジュゲートされている標識結合タンパク質。
【請求項９９】
検出可能な標識が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される、請求項９８の標識結合タンパク質。
【請求項１００】
前記標識が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項９９の標識結合タンパク質。
【請求項１０１】
請求項７０から８９のうちのいずれか一項の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が治療剤または細胞毒性剤にコンジュゲートされているコンジュゲート結合タンパク質。
【請求項１０２】
前記治療剤または細胞毒性剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群から選択される、請求項１０１のコンジュゲート結合タンパク質。
【請求項１０３】
請求項７０から８９のうちのいずれか一項の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項１０５】
ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶおよびｐＢＪからなる群から選択される、請求項１０４のベクター。
【請求項１０６】
請求項１０４または１０５のうちのいずれか一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１０７】
原核細胞である、請求項１０６に記載の宿主細胞。
【請求項１０８】
Ｅ．コリである、請求項１０７に記載の宿主細胞。
【請求項１０９】
真核細胞である、請求項１０６に記載の宿主細胞。
【請求項１１０】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項１０９に記載の宿主細胞。
【請求項１１１】
前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項１１０に記載の宿主細胞。
【請求項１１２】
前記動物細胞がＣＨＯ細胞である、請求項１１１に記載の宿主細胞。
【請求項１１３】
ＣＯＳである、請求項１１１に記載の宿主細胞。
【請求項１１４】
前記真核細胞がサッカロミセス・セレビシエである、請求項１１０に記載の宿主細胞。
【請求項１１５】
前記動物細胞が昆虫Ｓｆ９細胞である、請求項１１１に記載の宿主細胞。
【請求項１１６】
ヒトＩＬ−１７に結合する結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、培地において請求項１０６から１１５のうちのいずれか一項の宿主細胞を培養することを含む、ヒトＩＬ−１７に結合する結合タンパク質を作製する方法。
【請求項１１７】
請求項１１６の方法に従って作製される結合タンパク質。
【請求項１１８】
請求項７０から９７のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が結晶として存在する結晶化された結合タンパク質。
【請求項１１９】
前記結晶が無担体医薬徐放結晶である、請求項１１８に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項１２０】
請求項１１８に記載の結晶化された結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、前記結合タンパク質の可溶性相当物よりもインビボにおいて大きな半減期を有する、結合タンパク質。
【請求項１２１】
前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項１１８に記載の結晶化された結合タンパク質。
【請求項１２２】
（ａ）製剤（前記製剤は請求項１１８から１２１のうちのいずれか一項に記載の結晶化された結合タンパク質および成分を含む。）、ならびに
（ｂ）少なくとも１つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質を放出するための組成物。
【請求項１２３】
前記ポリマー担体が、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリル酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物およびコポリマーからなる群のうちの１つ以上から選択されるポリマーである、請求項１２２に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１２２に記載の組成物。
【請求項１２５】
請求項１２２に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物を治療するための方法。
【請求項１２６】
請求項７０から９７のうちのいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２７】
ＩＬ−１７活性が有害である障害を治療するための少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１２６の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記追加の成分が、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；同時刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；コルチコステロイド；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される、請求項１２７の医薬組成物。
【請求項１２９】
ヒトＩＬ−１７活性が減少するようにヒトＩＬ−１７を請求項７０から９７のうちのいずれか一項の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトＩＬ−１７活性を減少させるための方法。
【請求項１３０】
ヒト対象におけるヒトＩＬ−１７活性が減少するように請求項７０から９７のうちのいずれか一項の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、ＩＬ−１７活性が有害である障害に罹っているヒト対象においてヒトＩＬ−１７活性を減少させるための方法。
【請求項１３１】
治療が達成されるように請求項７０から９７のうちのいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによりＩＬ−１７活性が有害である疾患または障害について対象を治療するための方法。
【請求項１３２】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧���、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ＣＤ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶���フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ＯＫＴ３（登録商標）療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬��性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ  ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、
末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症からなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
第二の作用物質を投与する前に、と同時に、または後に請求項７０から９７のうちのいずれか一項の結合タンパク質を投与する工程を含むＩＬ−１７が有害である障害に罹っている患者を治療する方法であって、前記第二の作用物質が、ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗体またはその断片；メトトレキサート；ヒトＴＮＦに結合することができる抗体またはその断片；コルチコステロイド；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される、方法。
【請求項１３４】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖がＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；
Ｃは重鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；
Ｘ２はＦｃ領域であり；および
ｎは０または１である。）を含み、
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
ＶＤ１は抗ＴＮＦ−α抗体の可変重領域（ＶＨ）のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号５６３、５７３、５７８、５９３、６２８、６３８、６４８、６５８、６６８、６７８、６８８、６９８、７０８、７１８、７２８、７３８、７４８、７５８、７６３、７７３、７８３，７９３、８０３、８１３、８２３、８３３、８４３、８５３、８６３、８７３および８８３のうちのいずれかであり、ならびに
ＶＤ２は抗ＩＬ−１７抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号５６５、５７５、５８０、５９５、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７６５、７７５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５および８８５のうちのいずれかである、
結合タンパク質。
【請求項１３５】
ＶＤ１およびＶＤ２が、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１３４に記載の結合タンパク質。
【請求項１３６】
ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖がＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；
Ｃは軽鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；
Ｘ２はＦｃ領域を含まず；および
ｎは０または１である。）を含み、
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
ＶＤ１は抗ＴＮＦ−α抗体の可変軽領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号５６８、５８３、５８８、５９８、６０３、６０８、６１３、６１８、６２３、６３３、６４３、６５３、６６３、６７３、６８３、６９３、７０３、７１３、７２３、７３３、７４３、７５３、７６８、７７８、７８８、７９８、８０８、８１８、８２８、８４８、８５８、８６８および８７８のうちのいずれかであり、ならびに
ＶＤ２は抗ＩＬ−１７抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号５７０、５８５、５９０、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８５０、８６０、８７０および８８０のうちのいずれかである、
結合タンパク質。
【請求項１３７】
ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６２、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１３６に記載の結合タンパク質。
【請求項１３８】
ｎが０である、請求項１３４または１３６に記載の結合タンパク質。
【請求項１３９】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、
ｎは０または１である。）を含み、
ヒトＩＬ−１７ＡおよびＴＮＦ−αに結合することが可能であり、
前記ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のいずれかのアミノ酸配列を含み、
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項１４０】
Ｘ１またはＸ２が、配列番号８８８−９１８からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項１３４、１３６または１３９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４１】
結合タンパク質が２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項１３９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４２】
Ｆｃ領域が、固有配列のＦｃ領域およびバリアント配列のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１３４、１３６または１３９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４３】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤから得られるＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１４２に記載の結合タンパク質。
【請求項１４４】
前記第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および前記第二のポリペプチド鎖のＶＤ１が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項１３４、１３６または１３９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４５】
前記抗ＴＮＦ−α抗体が、前記抗ＩＬ−１７抗体がヒトＩＬ−１７に結合する効力とは異なる効力でＴＮＦ−αに結合する、請求項１３４から１４４のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１４６】
前記抗ＴＮＦ−α抗体が、前記抗ＩＬ−１７抗体がヒトＩＬ−１７に結合する親和性とは異なる親和性でＴＮＦ−αに結合する、請求項１３４から１４４のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１４７】
前記抗ＴＮＦ−α抗体および前記抗ＩＬ−１７抗体が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項１３４から１４４のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
【請求項１４８】
前記結合タンパク質が、前記抗ＴＮＦ−α抗体または前記抗ＩＬ−１７抗体により示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項１３４、１３６または１３９に記載の結合タンパク質。
【請求項１４９】
前記所望の特性が、１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項１４８に記載の結合タンパク質。
【請求項１５０】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項１４９に記載の結合タンパク質。
【請求項１５１】
４つのポリペプチド鎖を含む２つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、
ｎは０または１である。）を含み、
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のいずれかのアミノ酸配列を含み、
ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項１５２】
表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する、請求項１３４、１３６、１３９または１５１に記載の結合タンパク質。
【請求項１５３】
表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約１０−３ｓ−１；最大約１０−４ｓ−１；最大約１０−５ｓ−１；および最大約１０−６ｓ−１からなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する、請求項１３４、１３６、１３９または１５１に記載の結合タンパク質。
【請求項１５４】
最大約１０−７Ｍ；最大約１０−８Ｍ；最大約１０−９Ｍ；最大約１０−１０Ｍ；最大約１０−１１Ｍ；最大約１０−１２Ｍおよび最大１０−１３Ｍからなる群から選択される、前記１つ以上の標的への解離定数（ＫＤ）を有する、請求項１３４、１３６、１３９または１５１に記載の結合タンパク質。
【請求項１５５】
請求項１３４、１３６、１３９または１５１のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質連結体であって、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、結合タンパク質連結体。
【請求項１５６】
前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項１５５に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１５７】
前記造影剤が、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識である、請求項１５６に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１５８】
前記作用物質が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項１５６に記載の結合タンパク質連結体。
【請求項１５９】
結晶化された結合タンパク質である、請求項１３４、１３６、１３９または１５１に記載の結合タンパク質。
【請求項１６０】
前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項１５９に記載の結合タンパク質。
【請求項１６１】
請求項１５９に記載の結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、結合タンパク質。
【請求項１６２】
生物学的活性を保持している、請求項１５９に記載の結合タンパク質。
【請求項１６３】
請求項１３４、１３６、１３９または１５１のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
【請求項１６４】
請求項１６３に記載の単離された核酸を含むベクター。
【請求項１６５】
ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶ、ｐｃＤＮＡ３．１ＴＯＰＯ、ｐＥＦ６ＴＯＰＯおよびｐＢＪからなる群から選択される、請求項１６４に記載のベクター。
【請求項１６６】
請求項１６４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１６７】
原核細胞である、請求項１６６に記載の宿主細胞。
【請求項１６８】
Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項１６７に記載の宿主細胞。
【請求項１６９】
真核細胞である、請求項１６６に記載の宿主細胞。
【請求項１７０】
前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項１６６に記載の宿主細胞。
【請求項１７１】
前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項１６９に記載の宿主細胞。
【請求項１７２】
ＣＨＯ細胞である、請求項１７１に記載の宿主細胞。
【請求項１７３】
ＣＯＳである、請求項１７１に記載の宿主細胞。
【請求項１７４】
酵母細胞である、請求項１６６に記載の宿主細胞。
【請求項１７５】
前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）である、請求項１７４に記載の宿主細胞。
【請求項１７６】
昆虫Ｓｆ９細胞である、請求項１７１に記載の宿主細胞。
【請求項１７７】
結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項１６６から１７６のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
【請求項１７８】
生産された結合タンパク質の５０％−７５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
生産された結合タンパク質の７５％−９０％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８０】
生産された結合タンパク質の９０％−９５％が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８１】
請求項１７７の方法に従って生産されたタンパク質。
【請求項１８２】
請求項１３４から１６２および１８１のいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８３】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１８２の医薬組成物。
【請求項１８４】
前記追加の治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１８３の医薬組成物。
【請求項１８５】
治療が達成されるように、請求項１３４から１６２および１８１のいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病または疾患を治療する方法。
【請求項１８６】
前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧���、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ＣＤ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶���フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ＯＫＴ３（登録商標）療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬��性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ  ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、
末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含む群から選択される、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも１つの様式による、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
２つの抗原に結合することが可能なＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を生成する方法であって、
ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することが可能なＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質が生成されるように、
ａ）ＴＮＦ−αに結合することが可能な第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｂ）ヒトＩＬ−１７に結合することが可能な第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Ｃは重鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域であり、
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Ｃは軽鎖定常ドメインであり、
Ｘ１はリンカーであり（但し、ＣＨ１ではない。）、
Ｘ２はＦｃ領域を含まず、
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程ならびに
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することが可能であり、
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインが、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインが、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、方法。
【請求項１８９】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項１８８の方法。
【請求項１９０】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項１８８の方法。
【請求項１９１】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質により示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項１８８の方法。
【請求項１９２】
前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質により示される少なくとも１つの所望の特性を有する、請求項１８８の方法。
【請求項１９３】
Ｆｃ領域が、天然の配列Ｆｃ領域およびバリアント配列Ｆｃ領域からなる群から選択される、請求項１８８の方法。
【請求項１９４】
Ｆｃ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤ由来のＦｃ領域からなる群から選択される、請求項１９３の方法。
【請求項１９５】
前記所望の特性が１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項１９１の方法。
【請求項１９６】
前記所望の特性が１つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項１９２の方法。
【請求項１９７】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項１９５の方法。
【請求項１９８】
前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項１９６の方法。
【請求項１９９】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性とは異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項１８８の方法。
【請求項２００】
前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力とは異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項１８８の方法。
【請求項２０１】
所望の特性を有する、ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を作製するための方法であって、
ａ）ＴＮＦ−αに結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも１つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｂ）ヒトＩＬ−１７に結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも１つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり；
Ｃは重鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；
Ｘ２はＦｃ領域であり；
ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程；
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり；
Ｃは軽鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；
Ｘ２はＦｃ領域を含まず；
ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程；および
ｅ）所望の特性を有する、前記ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ結合が作製されるように前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程；
を含み、
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年３月５日に出願した米国仮出願第６１／２０９，２７２号の利益を主張する通常出願である。
【０００２】
本発明はＩＬ−１７結合タンパク質に、ならびに具体的には、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、多発性硬化症および他の自己免疫疾患などの急性および慢性免疫疾患の予防および／または治療におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７と同義）は、Ｔ細胞のＴＨ１７系列から産生されるサイトカインである。ＩＬ−１７は、げっ歯類Ｔ細胞ハイブリドーマからクローニングされ、サルおよびウサギにＴ細胞リンパ腫を引き起こすγヘルペスウイルスであるヘルペスウイルスサイミリ（ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｓａｉｍｉｒｉ）の第１３オープンフレーム（ＯＲＦ−１３）とアミノ酸配列相同性を有するタンパク質として同定された時には最初は「ＣＴＬ−関連抗原８」（ＣＴＬＡ−８）と命名された（Ｒｏｕｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０  ５４４５−５５５６頁（１９９３）；Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３：８１１−８２１頁（１９９５））。ＣＴＬＡ−８のヒト相当物は後にクローニングされ、「ＩＬ−１７」と命名された（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５（１２）：５４８３−５４８６頁（１９９５）；Ｆｏｓｓｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３（６）：２５９３−２６０３頁（１９９６））。ＩＬ−１７に対するヒト遺伝子は、１９アミノ酸シグナル配列および１３２アミノ酸成熟ドメインを含む１５５アミノ酸ポリペプチドをコードしている。
【０００４】
ヒトＩＬ−１７Ａは１７，０００ダルトンのＭｒを有する糖タンパク質である（Ｓｐｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７：３６６−３６９頁（１９９７））。ＩＬ−１７Ａは、ホモ二量体としてまたは相同体ＩＬ−１７Ｆと複合体を形成してヘテロ二量体ＩＬ−１７Ａ／Ｆを形成するヘテロ二量体として存在し得る。ＩＬ−１７Ｆ（ＩＬ−２４、ＭＬ−１）は、ＩＬ−１７Ａと５５％アミノ酸同一性を共有する。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆは同一受容体（ＩＬ−１７Ｒ）も共有しており、この受容体は、血管内皮細胞、末梢性Ｔ細胞、Ｂ細胞、線維芽細胞、肺細胞、骨髄単球性細胞および骨髄間質細胞を含む多種多様の細胞上で発現されている（Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２１：４６７−４７６頁（２００４）；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１４（６）：１２６７−１２７３頁（２００４）；Ｍｏｓｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．、１４（２）：１５５−１７４頁（２００３））。追加のＩＬ−１７相同体が同定されている（ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−Ｅ）。これらの他のファミリーメンバーはＩＬ−１７Ａと３０％未満のアミノ酸同一性を共有している（Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．、２００４年）。
【０００５】
ＩＬ−１７Ａは、炎症誘発性応答の誘導に関与しており、組織壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１Ｒアンタゴニスト、白血病抑制因子およびストロメライシンを含む様々な他のサイトカイン、因子およびメディエーターの発現を誘導するまたは媒介する（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５５（１２）：５４８３−５４８６頁（１９９５）；Ｆｏｓｓｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３（６）：２５９３−２６０３頁（１９９６）；Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０：３５１３−３５２１頁（１９９８）；Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１１：６４５−６４９頁（１９９８）；Ｃｈａｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１：４０９−４１４頁（１９９８））。ＩＬ−１７は、軟骨細胞においておよびヒト変形性関節炎外植片において一酸化窒素も誘導する（Ｓｈａｌｏｍ−Ｂａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３：２７４６７−２７４７３頁（１９９８）；Ａｔｔｕｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、４０：１０５０−１０５３頁（１９９７））。
【０００６】
Ｔ細胞媒介自己免疫におけるその役割を通じて、ＩＬ−１７は、サイトカイン、ケモカインおよび増殖因子（上記）の放出を誘導し、好中球蓄積の重要な局所的オーケストレーター（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｏｒ）であり、軟骨および骨破壊に関与している。ＩＬ−１７シグナル伝達を標的にすれば、関節炎リウマチ（ＲＡ）、乾癬、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬性疾患、喘息およびループス（ＳＬＥ）を含む様々な自己免疫疾患に有用だと判明する可能性がある証拠が増加している（例えば、Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、７１（１）：１−８頁（２００２）；Ｌｕｂｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｍｕｒｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５０：６５０−６５９頁（２００４）を参照）。
【０００７】
関節炎におけるＴＮＦの病因的役割は、ＴＮＦ−αアンタゴニストはヒト疾患において炎症を減少し、軟骨損傷および骨浸食の進行を制限するので、確立している（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ、「Ａｎｔｉ−ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．、３：１８−２６頁（２００１））。ＴＮＦアンタゴニストはＲＡ治療に革命をもたらしたが、患者の著しい部分がこれらの薬物に適切な応答をしない。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７を用いた前臨床研究は、関節炎病態生理における独立した役割と重複する役割の両方を指摘している。ＩＬ−１７またはＴＮＦ−α単独では炎症誘発性遺伝子発現に控えめな効果しか及ぼさないが、ＩＬ−１７とＴＮＦ−αを組み合わせると強力な相乗応答をもたらす。この相乗作用は、サイトカイン（ＬｅＧｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、４４：２０７８−２０８３頁（２００１））および炎症誘発性ケモカイン（Ｃｈａｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７：６０１５−６０２０頁（２００１））の上方調節ならびに軟骨および骨破壊の誘導（Ｖａｎ  Ｂｅｚｏｏｉｊｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、６１：８７０−８７６頁（２００２））ももたらす。ＴＮＦ−αとＩＬ−１７の間の相互作用は、ＲＡ患者の２年の前向き研究でのヒトにおける関節損傷進行についての予測因子として実証されている（Ｋｉｒｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５４：１１２２−１１３１頁（２００６））。さらに、ＩＬ−１７  ｍＲＮＡレベルはＲＡにおけるＴＮＦ−α発現とあまり相関しておらず、ＩＬ−１７遮断はＲＡの最適治療のためにＴＮＦ−αアンタゴニストを補完し得ることを示している（Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１８：１５−２２頁（２００８））。
【０００８】
ＩＬ−１７に対する様々な抗体が、この極めて重要な炎症誘発性サイトカインの発見以来ほぼ２０年の研究において記載されてきたが、炎症応答および自己免疫障害においてＩＬ−１７の活性を効果的に媒介するまたは中和することができる改良された抗体の必要性が依然残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｏｕｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０  ５４４５−５５５６頁（１９９３）
【非特許文献２】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、３：８１１−８２１頁（１９９５）
【非特許文献３】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５（１２）：５４８３−５４８６頁（１９９５）
【非特許文献４】Ｆｏｓｓｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３（６）：２５９３−２６０３頁（１９９６）
【非特許文献５】Ｓｐｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７：３６６−３６９頁（１９９７）
【非特許文献６】Ｋｏｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２１：４６７−４７６頁（２００４）
【非特許文献７】Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１４（６）：１２６７−１２７３頁（２００４）
【非特許文献８】Ｍｏｓｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．、１４（２）：１５５−１７４頁（２００３）
【非特許文献９】Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０：３５１３−３５２１頁（１９９８）
【非特許文献１０】Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１１：６４５−６４９頁（１９９８）
【非特許文献１１】Ｃｈａｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１：４０９−４１４頁（１９９８）
【非特許文献１２】Ｓｈａｌｏｍ−Ｂａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３：２７４６７−２７４７３頁（１９９８）
【非特許文献１３】Ａｔｔｕｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、４０：１０５０−１０５３頁（１９９７）
【非特許文献１４】Ａｇｇａｒｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、７１（１）：１−８頁（２００２）
【非特許文献１５】Ｌｕｂｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｍｕｒｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５０：６５０−６５９頁（２００４）
【非特許文献１６】ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ、「Ａｎｔｉ−ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．、３：１８−２６頁（２００１）
【非特許文献１７】ＬｅＧｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、４４：２０７８−２０８３頁（２００１）
【非特許文献１８】Ｃｈａｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７：６０１５−６０２０頁（２００１）
【非特許文献１９】Ｖａｎ  Ｂｅｚｏｏｉｊｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、６１：８７０−８７６頁（２００２）
【非特許文献２０】Ｋｉｒｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、５４：１１２２−１１３１頁（２００６）
【非特許文献２１】Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１８：１５−２２頁（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトＩＬ−１７（「ＩＬ−１７Ａ」と同じ）に結合するタンパク質に関する。本発明の結合タンパク質は、抗体、この抗原結合部分ならびにヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αなどの別の標的に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ（商標）結合タンパク質などの多価、多重特異的結合タンパク質を含むが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質の他にも、試料中のＩＬ−１７を検出する方法においてまたはＩＬ−１７活性に伴うもしくは伴うと疑われている個人における障害を治療するもしくは予防する方法において使用し得る様々な組成物を作製するおよび使用する方法も提供する。本明細書に記載される結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体および／またはＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆ相同体のヘテロ二量体に結合し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様では、ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９１９）、
（Ｘ１はＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹであり；
Ｘ３はＥまたはＧであり；
Ｘ４はＩ、Ｍ、ＶまたはＦであり；
Ｘ５はＨである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２０）、
（Ｘ１はＶであり；
Ｘ２はＴ、ＩまたはＮであり；
Ｘ３はＤ、ＨまたはＷであり；
Ｘ４はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ５はＥ、ＧまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、ＮまたはＤであり；
Ｘ７はＧであり；
Ｘ８はＧまたはＴであり；
Ｘ９はＴであり；
Ｘ１０はＬ、Ａ、ＴまたはＦであり
Ｘ１１はＨまたはＹであり；
Ｘ１２はＮであり；
Ｘ１３はＰ、ＱまたはＳであり；
Ｘ１４はＫ、ＡまたはＮであり；
Ｘ１５はＦまたはＬであり；
Ｘ１６はＤ、ＫまたはＲであり；および
Ｘ１７はＧ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２（配列番号９２１）、
（Ｘ１はＹ、ＦまたはＤであり；
Ｘ２はＹ、Ｌ、ＳまたはＧであり；
Ｘ３はＫ、Ｔ、ＲまたはＹであり；
Ｘ４はＹまたはＷであり；
Ｘ５はＥ、ＤまたはＩであり；
Ｘ６はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ７はＦ、ＹまたはＴであり；
Ｘ８はＹ、ＦまたはＭであり；
Ｘ９はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＭであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＤであり；および
Ｘ１２はＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号９２２）、
（Ｘ１はＳ、ＫまたはＲであり；
Ｘ２はＡまたはＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＳまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＬであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＶであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ９はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＳ、Ｎであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＳ、ＶまたはＧであり；
Ｘ１２はＩ、ＮまたはＳであり；
Ｘ１３はＳ、Ｎ、ＴまたはＩであり；
Ｘ１４はＹまたはＤであり；
Ｘ１５はＭ、Ｖ、ＬまたはＩであり；および
Ｘ１６はＣ、Ａ、Ｈ、ＹまたはＧである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２３）、
（Ｘ１はＤ、Ｙ、Ｋ、ＡまたはＨであり；
Ｘ２はＴ、ＡまたはＶであり；
Ｘ３はＳまたはＦであり；
Ｘ４はＫ、ＮまたはＥであり；
Ｘ５はＬまたはＲであり；
Ｘ６はＡ、ＹまたはＦであり；および
Ｘ７はＳまたはＴである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９（配列番号９２４）、
（Ｘ１はＱ、ＳまたはＨであり；
Ｘ２はＱであり；
Ｘ３はＲ、Ｄ、ＳまたはＧであり；
Ｘ４はＳ、ＹまたはＴであり；
Ｘ５はＳ、ＧまたはＨであり；
Ｘ６はＹ、Ｓ、ＶまたはＡであり；
Ｘ７はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＷ、ＹまたはＬであり；および
Ｘ９はＴである。）
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む結合タンパク質が提供される。
【００１２】
一実施形態では、本発明の従った結合タンパク質は、配列番号２６の残基３１−３５；配列番号２６の残基５０−６６；配列番号２６の残基９９−１１０；
配列番号２７の残基２４−３３；配列番号２７の残基４９−５５；配列番号２７の残基８８−９６；
配列番号２８の残基３１−３５；配列番号２８の残基５０−６６；配列番号２８の残基９９−１０８；
配列番号２９の残基２４−３４；配列番号２９の残基５０−５６；配列番号２９の残基８９−９７；
配列番号３０の残基３１−３５；配列番号３０の残基５０−６６；配列番号３０の残基９９−１０８；
配列番号３１の残基２４−３４；配列番号３１の残基５０−５６；配列番号３１の残基８９−９７；
配列番号３２の残基３１−３５；配列番号３２の残基５０−６５；配列番号３２の残基９８−１０９；
配列番号３３の残基２４−３９；配列番号３３の残基５５−６１；配列番号３３の残基９４−１０１；
配列番号３４の残基３１−３５；配列番号３４の残基５０−６６；配列番号３４の残基９９−１１０；
配列番号３５の残基２４−３３；配列番号３５の残基４９−５５；配列番号３５の残基８８−９６；
配列番号３６の残基３１−３５；配列番号３６の残基５０−６６；配列番号３６の残基９９−１０８；
配列番号３７の残基２４−３４；配列番号３７の残基５０−５６；配列番号３７の残基８９−９７；
配列番号３８の残基３１−３５；配列番号３８の残基５０−６５；配列番号３８の残基９８−１０７；
配列番号３９の残基２４−３９；配列番号３９の残基５５−６１および配列番号３９の残基９４−１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【００１３】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は上記の少なくとも３つのＣＤＲを含む。
【００１４】
別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質は、
【００１５】
【表１】
2015131809.tif 000002
2015131809.tif 000003
からなる可変ドメインＣＤＲセットから選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む。
【００１６】
別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質は上記の少なくとも２つの可変ドメインＣＤＲセットを含み得る。好ましくは、前記２つの可変ドメインＣＤＲセットは、
ＶＨ  ７Ｄ７  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ７Ｄ７  ＣＤＲセット；
ＶＨ  ６Ｃ６  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ６Ｃ６  ＣＤＲセット；
ＶＨ  １Ｄ８  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １Ｄ８  ＣＤＲセット；
ＶＨ  ８Ｂ１２  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ８Ｂ１２  ＣＤＲセット；
ＶＨ  １０Ｆ７  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １０Ｆ７  ＣＤＲセット；ならびに
ＶＨ  ５Ｃ５  ＣＤＲセットおよびＶＬ  ５Ｃ５  ＣＤＲセット；ならびに
ＶＨ  １０Ｇ９  ＣＤＲセットおよびＶＬ  １０Ｇ９セット；
からなる群から選択される。
【００１７】
他の実施形態では、結合タンパク質は上記の１つ以上のＣＤＲを含み、ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む。好ましくは、前記ヒトフレームワークは
配列番号７
配列番号８
配列番号９
配列番号１０
配列番号１１
配列番号１２
配列番号１３
配列番号１４
配列番号１５
配列番号１６
配列番号１７
配列番号１８
配列番号１９
配列番号２０
配列番号２１
配列番号２２
配列番号２３
配列番号２４および
配列番号２５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１８】
ＩＬ−１７結合タンパク質は、少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含むヒトアクセプターフレームワークを含み得、前記フレームワークのアミノ酸配列は前記ヒトアクセプターフレームワークの配列に少なくとも６５％同一であり、前記ヒトアクセプターフレームワークに同一の少なくとも７０アミノ酸残基を含む。
【００１９】
別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質はヒトアクセプターフレームワークを含み、前記アクセプターフレームワークは、
ＣＤＲに隣接する残基；
グリコシル化部位残基；
希少残基；
ヒトＩＬ−１３と相互作用をすることができる残基；
ＣＤＲと相互作用をすることができる残基；
カノニカル残基；
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基；
Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基；および
Ｃｈｏｔｈｉａ定義された可変重鎖ＣＤＲ１とＫａｂａｔ定義された第一の重鎖フレームワーク間を重複する領域における残基
からなる群から選択されるキーとなる残基に少なくとも１つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。
【００２０】
好ましい実施形態では、ＩＬ−１７Ａ結合タンパク質はキーとなる残基を含み得、前記キーとなる残基は２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、２６Ｈ、２７Ｈ、２９Ｈ、３４Ｈ、３５Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４４Ｈ、４５Ｈ、４７Ｈ、４８Ｈ、４９Ｈ、５０Ｈ、５１Ｈ、５８Ｈ、５９Ｈ、６０Ｈ、６３Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、７１Ｈ、７３Ｈ、７６Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９３Ｈ、９４Ｈ、２Ｌ、４Ｌ、２５Ｌ、２９Ｌ、２７ｂＬ、３３Ｌ、３４Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、４６Ｌ、４７Ｌ、４８Ｌ、４９Ｌ、５５Ｌ、５８Ｌ、６２Ｌ、６４Ｌ、７１Ｌ、８７Ｌ、８９Ｌ、９０Ｌ、９１Ｌ、９４Ｌ、９５Ｌ（すべてＫａｂａｔ付番）からなる群から選択される。ＩＬ−１７抗体のヒト化のためのこれらの残基の好ましい亜部分は、２７Ｈ、４８Ｈ、６７Ｈ、６９Ｈ、９３Ｈ、３６Ｌ、４３Ｌ、４６Ｌ、４７Ｌ、４９Ｌ、５８Ｌ、７１Ｌおよび８７Ｌからなる。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明に従ったＩＬ−１７結合タンパク質は、本明細書に記載されるコンセンサスヒト可変ドメインであるコンセンサスヒト可変ドメインを含む。
【００２２】
好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質は、
配列番号６０
配列番号６１
配列番号６２
配列番号６３
配列番号６４
配列番号６５
配列番号６６
配列番号６７
配列番号６８
配列番号６９
配列番号７０
配列番号７１
配列番号７２
配列番号７３
配列番号７４
配列番号７５
配列番号７６
配列番号９３１
配列番号９３２および
配列番号９３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む。
【００２３】
さらに好ましくは、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質は２つの可変ドメインを含み、前記２つの可変ドメインは
配列番号６０および配列番号６２、
配列番号６０および配列番号６３、
配列番号６０および配列番号６４、
配列番号６０および配列番号６５、
配列番号６０および配列番号６６、
配列番号６０および配列番号６７、
配列番号６０および配列番号６８、
配列番号６１および配列番号６２、
配列番号６１および配列番号６３、
配列番号６１および配列番号６４、
配列番号６１および配列番号６５、
配列番号６１および配列番号６６、
配列番号６１および配列番号６７、ならびに
配列番号６１および配列番号６８、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
【００２４】
別の実施形態では、本明細書に記載される結合タンパク質は、
配列番号６０
配列番号６１
配列番号６２
配列番号６３
配列番号６４
配列番号６５
配列番号６６
配列番号６７
配列番号６８
配列番号６９
配列番号７０
配列番号７１
配列番号７２
配列番号７３
配列番号７４
配列番号７５
配列番号７６
配列番号９３１
配列番号９３２および
配列番号９３３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの可変ドメインを含む。
【００２５】
別の実施形態では、本発明の結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含み、前記抗原結合ドメインは
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９２５）、
（Ｘ１はＮ、Ａ、ＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹ、ＦまたはＬであり；
Ｘ３はＧ、ＤまたはＡであり；
Ｘ４はＭまたはＩであり；および
Ｘ５はＨ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２６）、
（Ｘ１はＶ、ＷまたはＧであり；
Ｘ２はＩ、Ｔ、ＭまたはＦであり；
Ｘ３はＳ、Ｎ、ＴまたはＤであり；
Ｘ４はＹまたはＰであり；
Ｘ５はＤ、ＮまたはＩであり；
Ｘ６はＧ、Ｓ、ＬまたはＥであり；
Ｘ７はＳまたはＧであり；
Ｘ８はＮ、ＴまたはＥであり；
Ｘ９はＫ、ＴまたはＡであり；
Ｘ１０はＹ、Ｇ、ＮまたはＶであり
Ｘ１１はＹまたはＶであり；
Ｘ１２はＡであり；
Ｘ１３はＤ、ＰまたはＱであり；
Ｘ１４はＳ、ＫまたはＮであり；
Ｘ１５はＶまたはＦであり；
Ｘ１６はＫ、ＲまたはＱであり；および
Ｘ１７はＧである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２７）、
（Ｘ１はＶ、Ｓ、ＥまたはＩであり；
Ｘ２はＧ、Ｓ、ＰまたはＲであり；
Ｘ３はＡ、Ｅ、ＮまたはＰであり；
Ｘ４はＳ、ＤまたはＷであり；
Ｘ５はＧ、Ｅ、ＦまたはＬであり；
Ｘ６はＤ、ＧまたはＷであり；
Ｘ７はＹ、Ｉ、ＮまたはＧであり；
Ｘ８はＹ、Ｔ、ＧまたはＡであり；
Ｘ９はＹまたはＩであり；
Ｘ１０はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ１１はＹ、ＦまたはＴであり；
Ｘ１２はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１３はＬ、Ｈであるかまたは存在せず；
Ｘ１４はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ１５はＦであるかまたは存在せず；
Ｘ１６はＤであり；および
Ｘ１７はＶ、ＮまたはＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３（配列番号９２８）、
（Ｘ１はＳ、ＲまたはＫであり；
Ｘ２はＧまたはＡであり；
Ｘ３はＳまたはＤであり；
Ｘ４はＮ、ＫまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＮであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＩ、Ｌ、ＮまたはＤであり；
Ｘ８はＧまたはＩであり；
Ｘ９はＳ、Ｎ、ＧまたはＤであり；
Ｘ１０はＨ、Ｒ、ＳまたはＤであり；
Ｘ１１はＳ、Ｙ、ＡまたはＤであり；
Ｘ１２はＶ、Ａ、ＬまたはＭであり；および
Ｘ１３はＮ、ＣまたはＨである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２９）、
（Ｘ１はＧ、Ｑ、ＹまたはＥであり；
Ｘ２はＩ、ＤまたはＡであり；
Ｘ３はＧ、Ｎ、ＳまたはＴであり；
Ｘ４はＱ、ＫまたはＴであり；
Ｘ５はＲ、ＳまたはＬであり；
Ｘ６はＰ、ＩまたはＶであり；および
Ｘ７はＳまたはＰである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（配列番号９３０）、
（Ｘ１はＡ、Ｑ、ＨまたはＬであり；
Ｘ２はＴまたはＱであり；
Ｘ３はＷ、ＳまたはＨであり；
Ｘ４はＤまたはＴであり；
Ｘ５はＤまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、Ｔ、ＬまたはＦであり；
Ｘ７はＬ、ＴまたはＰであり；
Ｘ８はＧ、ＨまたはＹであり；
Ｘ９はＧ、ＳまたはＴであり；
Ｘ１０はＹであるかまたは存在せず；および
Ｘ１１はＶであるまたは存在しない。）；
表２１、表２３、表２４または表２７における任意の可変重領域（ＶＨ）のＣＤＲ−Ｈ１アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２アミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｈ３アミノ酸配列、ならびに
表２１、表２３、表２５または表２７における任意の可変軽領域（ＶＬ）のＣＤＲ−Ｌ１アミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２アミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【００２６】
好ましい実施形態では、上記ＩＬ−１７結合タンパク質の少なくとも１つのＣＤＲは、
配列番号４０の残基３１−３５；配列番号４０の残基５０−６６；配列番号４０の残基９９−１０３；
配列番号４１の残基２３−３５；配列番号４１の残基５１−５７；配列番号４１の残基９０−１１０；
配列番号４２の残基３１−３５；配列番号４２の残基５０−６６；配列番号４２の残基９９−１０３；
配列番号４３の残基２３−３５；配列番号４３の残基５１−５７；配列番号４３の残基９０−１１０；
配列番号４４の残基３１−３５；配列番号４４の残基５０−６６；配列番号４４の残基９９−１０１；
配列番号４５の残基２３−３５；配列番号４５の残基５１−５７；配列番号４５の残基９０−１１０；
配列番号４６の残基３１−３５；配列番号４６の残基５０−６６；配列番号４６の残基９９−１１５；
配列番号４７の残基２４−３４；配列番号４７の残基５０−５６；配列番号４７の残基８９−９７；
配列番号４８の残基３１−３５；配列番号４８の残基５０−６６；配列番号４８の残基９９−１０１；
配列番号４９の残基２４−３４；配列番号４９の残基５０−５６；配列番号４９の残基８９−９７；
表２１、表２３、表２４または表２７におけるＶＨのＣＤＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｈ２のアミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｈ３のアミノ酸配列；ならびに
表２１、表２３、表２５または表２７におけるＶＬのＣＤＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、ＣＤＲ−Ｌ２のアミノ酸配列およびＣＤＲ−Ｌ３のアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００２７】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は上記の少なくとも３つのＣＤＲを含む。
【００２８】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は、ＶＨを含む抗原結合ドメインを含む。さらに好ましくは、前記ＶＨは、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、表２１におけるＶＨのアミノ酸配列、表２３におけるＶＨのアミノ酸配列、表２４におけるＶＨのアミノ酸配列および表２７におけるＶＨのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００２９】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は、ＶＬを含む抗原結合ドメインを含む。さらに好ましくは、前記ＶＬは、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、表２１におけるＶＬのアミノ酸配列、表２３におけるＶＬのアミノ酸配列、表２５におけるＶＬのアミノ酸配列および表２７におけるＶＬのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３０】
追加の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質はＶＨおよびＶＬを含む抗原結合ドメインを含む。好ましい実施形態では、前記ＶＨは、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、表２１におけるＶＨのアミノ酸配列、表２３におけるＶＨのアミノ酸配列、表２４におけるＶＨのアミノ酸配列および表２７におけるＶＨのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３１】
さらに好ましくは、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質の前記ＶＬは、表２１におけるＶＬのアミノ酸配列、表２３におけるＶＬのアミノ酸配列、表２５におけるＶＬのアミノ酸配列または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を含み、前記ＶＨは表２１におけるＶＨのアミノ酸配列、表２３におけるＶＨのアミノ酸配列、表２４におけるＶＨのアミノ酸配列または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を含む。
【００３２】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質は、ヒトＩｇＭ定常ドメイン；ヒトＩｇＧ１定常ドメイン；ヒトＩｇＧ２定常ドメイン；ヒトＩｇＧ３定常ドメイン；ヒトＩｇＧ４定常ドメイン；ヒトＩｇＥ定常ドメインおよびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。好ましくは、前記重鎖免疫グロブリン定常領域はヒトＩｇＧ１定常ドメインである。さらに好ましくは、前記ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質は、軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含み、前記軽鎖免疫グロブリン定常ドメインはヒトＩｇκ定常ドメインまたはヒトＩｇλ定常ドメインである。好ましいヒトＩｇκ定常ドメインはアミノ酸配列配列番号５を含む。好ましいヒトＩｇλ定常ドメインはアミノ酸配列配列番号６を含む。
【００３４】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質は、免疫グロブリン分子；ｓｃＦｖ；モノクローナル抗体；ヒト抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；単一ドメイン抗体；Ｆａｂ断片；Ｆａｂ’断片；Ｆ（ａｂ’）２；Ｆｖおよびジスルフィド連結Ｆｖからなる群から選択される。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質はヒト抗体である。
【００３５】
本発明の別の態様は、ヒトＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質であり、前記結合タンパク質は、
配列番号３および配列番号４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇ定常重領域；
配列番号５および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＩｇ定常軽領域；
表２１におけるＶＨのアミノ酸配列、表２３におけるＶＨのアミノ酸配列、表２４におけるＶＨのアミノ酸配列または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を有するＩｇ可変重領域；および
表２１におけるＶＬのアミノ酸配列、表２３におけるＶＬのアミノ酸配列、表２５におけるＶＬのアミノ酸配列または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を有するＩｇ可変軽領域
を含む。
【００３６】
さらに好ましくは、本発明に従った結合タンパク質はヒトＩＬ−１７に結合することができ、
配列番号３のアミノ酸配列を有するＩｇ定常重領域；
配列番号５のアミノ酸配列を有するＩｇ定常軽領域；
表２１におけるＶＨのアミノ酸配列、表２３におけるＶＨのアミノ酸配列、表２４におけるＶＨのアミノ酸配列または表２７におけるＶＨのアミノ酸配列を有するＩｇ可変重領域；および
表２１におけるＶＬのアミノ酸配列、表２３におけるＶＬのアミノ酸配列、表２５におけるＶＬのアミノ酸配列または表２７におけるＶＬのアミノ酸配列を有するＩｇ可変軽領域
を含む。
【００３７】
別の態様では、本発明は、ポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域であり；ｎは０または１である。）を含む多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）結合タンパク質を提供し、
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
ＶＤ１は、配列番号５６３、５７３、５７８、５９３、６２８、６３８、６４８、６５８、６６８、６７８、６８８、６９８、７０８、７１８、７２８、７３８、７４８、７５８、７６３、７７３、７８３，７９３、８０３、８１３、８２３、８３３、８４３，８５３，８６３、８７３および８８３のうちのいずれかである抗ＴＮＦ−α抗体の可変重領域（ＶＨ）のアミノ酸配列を含み、
ＶＤ２は、配列番号５６５、５７５、５８０、５９５、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７６５、７７５、７９５、８０５、８１５、８２５、８３５、８４５、８５５、８６５、８７５および８８５のうちのいずれかである抗ＩＬ−１７抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列を含む。
【００３８】
上記のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の一実施形態では、ＶＤ１およびＶＤ２は、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、ポリペプチド鎖を含み、前記ポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域を含まず；ｎは０または１である。）を含む多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を提供し、
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
ＶＤ１は、配列番号５６８、５８３、５８８、５９８、６０３、６０８、６１３、６１８、６２３、６３３、６４３、６５３、６６３、６７３、６８３、６９３、７０３、７１３、７２３、７３３、７４３、７５３、７６８、７７８、７８８、７９８、８０８、８１８、８２８、８４８、８５８、８６８および８７８のうちのいずれかであり得る抗ＴＮＦ−α抗体の可変軽領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を含み、
ＶＤ２は、配列番号５７０、５８５、５９０、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３５、６４５、６５５、６６５、６７５、６８５、６９５、７０５、７１５、７２５、７３５、７４５、７５５、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８５０、８６０、８７０および８８０のうちのいずれかである抗ＩＬ−１７抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列を含む。
【００４０】
上記のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の実施形態では、ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７のいずれかのアミノ酸配列を含む。
【００４１】
本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の好ましい実施形態では、ｎは０である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、第一および第二のポリペプチド鎖を含み、前記第一のポリペプチド鎖は第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域を含まず；ｎは０または１である。）を含む多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を提供し、
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
前記ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のうちのいずれかのアミノ酸配列を含み；
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００４３】
本発明に従った多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の好ましい実施形態では、Ｘ１またはＸ２は、配列番号８８８−９１８からなる群から選択されるアミノ酸配列である。
【００４４】
別の実施形態では、本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、２つの第一のポリペプチド鎖および２つの第二のポリペプチド鎖を含む。
【００４５】
本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の実施形態では、Ｆｃ領域は天然の配列Ｆｃ領域およびバリアント配列Ｆｃ領域からなる群から選択される。好ましくは、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤ由来のＦｃ領域からなる群から選択される。
【００４６】
第一および第二のポリペプチド鎖を含む本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の別の実施形態では、第一のポリペプチド鎖のＶＤ１および第二のポリペプチド鎖の前記ＶＤ１は、それぞれ同じ第一および第二の親抗体、またはその抗原結合部分から得られる。
【００４７】
本明細書に記載されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７結合ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の実施形態では、親抗ＴＮＦ−α抗体は、親抗ＩＬ−１７抗体がヒトＩＬ−１７に結合する効力とは異なる効力でＴＮＦ−αに結合する。
【００４８】
本明細書に記載されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７結合ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の別の実施形態では、親抗ＴＮＦ−α抗体は、前記抗ＩＬ−１７抗体がヒトＩＬ−１７に結合する親和性とは異なる親和性でＴＮＦ−αに結合する。
【００４９】
本明細書に記載されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７結合ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の別の実施形態では、抗ＴＮＦ−α抗体および前記抗ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７結合ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、前記抗ＴＮＦ−α抗体または前記抗ＩＬ−１７抗体により示される少なくとも１つの所望の特性を有する。好ましくは、所望の特性は、１つ以上の抗体パラメーターから選択される。より好ましくは、抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、４つのポリペプチド鎖を含み、２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域である。）を含み、
２つのポリペプチド鎖はＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域を含まず；ｎは０または１である。）を含む、２つの抗原に結合することができる多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を提供し、
前記ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２のうちのいずれかのアミノ酸配列を含み；
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、本明細書に記載されている核酸を含むベクターを運ぶ宿主細胞を培地中において培養することを含む、本明細書に記載されている多価多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を生産する方法を提供する。好ましくは、この方法に従って生産された結合タンパク質の５０％から７５％が、本明細書に記載されている二重特異的四価ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質である。より好ましくは、この方法に従って生産された結合タンパク質の７５％から９０％が、二重特異的四価結合タンパク質である。さらにより好ましくは、生産された結合タンパク質の９０％から９５％が、二重特異的四価結合タンパク質である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、記載されている方法に従って生産されるタンパク質である。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている多価多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、多価多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の薬剤をさらに含む。好ましくは、追加の薬剤は、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ薬；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性薬剤、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸引用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７に結合する本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を、治療が達成されるように対象に投与することにより疾患または障害について対象を治療するための方法を提供する。
【００５７】
本発明は、ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質が産生されるように、
ａ）ＴＮＦ−αに結合することができる第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｂ）ヒトＩＬ−１７に結合することができる第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域であり；ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程；ならびに
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域を含まず；ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程；ならびに
ｅ）前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程を含み、
前記結合タンパク質はＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができ、ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができる本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を作製するための方法も提供する。
【００５８】
上記の方法の別の実施形態では、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分は、ヒト抗体、ＣＤＲ移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される。
【００５９】
上記の方法の別の実施形態では、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ｄＡｂ断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される。
【００６０】
前記方法の別の実施形態では、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分は、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質により示される少なくとも１つの所望の特性を有する。
【００６１】
上記の方法の別の実施形態では、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分は、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質により示される少なくとも１つの所望の特性を有する。
【００６２】
好ましくは、上記の方法において、Ｆｃ領域は天然の配列Ｆｃ領域およびバリアント配列Ｆｃ領域からなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥおよびＩｇＤ由来のＦｃ領域からなる群から選択される。
【００６３】
別の実施形態では、上記の方法において、所望の特性は第一の親抗体またはその抗原結合部分の１つ以上の抗体パラメーターから選択される。
【００６４】
別の実施形態では、上記の方法において、所望の特性は第二の親抗体の１つ以上の抗体パラメーターから選択される。
【００６５】
好ましくは、前記抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合からなる群から選択される。
【００６６】
上記の方法の別の実施形態では、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分は、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性とは異なる親和性で前記第一の抗原に結合する。
【００６７】
別の実施形態では、前記第一の親抗体またはその抗原結合部分は、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力とは異なる効力で前記第一の抗原に結合する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、
ａ）ＴＮＦ−αに結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも１つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｂ）ヒトＩＬ−１７に結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも１つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程；
ｃ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり；Ｃは重鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域であり；ｎは０または１である。）を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程；
ｄ）ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ
（ＶＤ１は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり；ＶＤ２は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり；Ｃは軽鎖定常ドメインであり；Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）；Ｘ２はＦｃ領域を含まず；ｎは０または１である。）を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程；
ｅ）所望の特性で前記ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ結合が作製されるように前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程；を含み、
ＶＤ１およびＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６２、５７２、５７７、５９２、６２７、６３７、６４７、６５７、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、７４７、７５７、７６２、７７２、７８２、７９２、８０２、８１２、８２２、８３２、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；
前記ＶＤ１およびＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５６７、５８２、５８７、５９７、６０２、６０７、６１２、６１７、６２２、６３２、６４２、６５２、６６２、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、７５２、７６７、７７７、７８７、７９７、８０７、８１７、８２７、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
所望の特性を有する、ＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を作製するための方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質はヒトＩＬ−１７に結合し、ＩＬ−１７の生物学的機能を調節することができる。
【００７０】
本発明は、中和結合タンパク質も提供し、前記中和結合タンパク質は上記のＩＬ−１７結合タンパク質を含み、前記中和結合タンパク質はＩＬ−１７を中和することができる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明に従った中和ＩＬ−１７結合タンパク質は、プロヒトＩＬ−１７；成熟ヒトＩＬ−１７および切断型ヒトＩＬ−１７からなる群から選択されるヒトＩＬ−１７に結合する。
【００７２】
好ましくは、本明細書に記載される中和ＩＬ−１７結合タンパク質はＩＬ−１７のこの受容体に結合する能力を減少する。さらに好ましくは、中和ＩＬ−１７結合タンパク質は、ＩＬ−１７受容体に結合するプロヒトＩＬ−１７、成熟ヒトＩＬ−１７または切断型ヒトＩＬ−１７の能力を減少する。
【００７３】
別の実施形態では、本明細書に記載される中和ＩＬ−１７結合タンパク質は、Ｔｈ１調節；Ｔｈ２調節；Ｎｋ調節；好中球調節；単球−マクロファージ系列調節；好中球調節；好酸球調節；Ｂ細胞調節；サイトカイン調節；ケモカイン調節；接着分子調節および細胞動員調節からなる群から選択されるＩＬ−１７生物学的活性のうちの１つ以上を減少することができる。
【００７４】
好ましくは、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択される前記標的に対する結合速度（ｏｎ  ｒａｔｅ）定数（Ｋｏｎ）を有する。
【００７５】
別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合、最大で約１０−３ｓ−１；最大で約１０−４ｓ−１；最大で約１０−５ｓ−１；および最大で約１０−６ｓ−１からなる群から選択される前記標的に対する解離速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）定数（Ｋｏｆｆ）を有する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は、最大で約１０−７Ｍ；最大で約１０−８Ｍ；最大で約１０−９Ｍ；最大で約１０−１０Ｍ；最大で約１０−１１Ｍ；最大で約１０−１２Ｍ；および最大で約１０−１３Ｍからなる群から選択される前記標的に対する解離定数（ＫＤ）を有する。
【００７７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質を含みリンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含むＩＬ−１７結合タンパク質構築物を提供する。本発明の好ましいＩＬ−１７結合タンパク質構築物は、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
ＣＤＲ移植された抗体、
ヒト化抗体、
Ｆａｂ、
Ｆａｂ’、
Ｆ（ａｂ’）２、
Ｆｖ、
ジスルフィド連結Ｆｖ、
ｓｃＦｖ、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多重特異的抗体、
二重特異的抗体、
二特異的抗体、および
ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）
からなる群から選択されるＩＬ−１７結合タンパク質を含む。
【００７８】
好ましい実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質構築物は、
ヒトＩｇＭ定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ１定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ２定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ３定常ドメイン、
ヒトＩｇＧ４定常ドメイン、
ヒトＩｇＥ定常ドメイン、
および
ヒトＩｇＡ定常ドメイン、
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。
【００７９】
さらに別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質構築物は、
配列番号３
配列番号４
配列番号５
および
配列番号６
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む。
【００８０】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質構築物は、前記ＩＬ−１７結合タンパク質構築物の可溶性相当物よりもインビボにおいて大きな半減期を有する。
【００８１】
本発明の別の態様は、ＩＬ−１７結合タンパク質構築物を含むＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートを提供し、前記ＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートは、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む。
【００８２】
ＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートを作製するのにおよび本発明の他の態様において有用な好ましい造影剤は、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明において有用な好ましい放射性標識は、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏおよび１５３Ｓｍからなる群から選択される放射性標識を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
別の実施形態では、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートは、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤を含む。
【００８５】
別の実施形態では、本明細書に記載される結合タンパク質はヒトグリコシル化パターンを有する。
【００８６】
別の実施形態では、ＩＬ−１７結合タンパク質構築物およびＩＬ−１７結合タンパク質コンジュゲートを含む本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質は、結晶化された結合タンパク質の形態であり得る。好ましい結晶形態は、本明細書に記載される非結晶化形態のＩＬ−１７結合タンパク質の生物学的活性の少なくとも一部、好ましくは基本的にすべてを保持している。該結晶形態は、無担体医薬徐放結晶化されたＩＬ−１７結合タンパク質としても使用し得る。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される、結合タンパク質構築物を含むＩＬ−１７結合タンパク質をコードする単離された核酸を提供する。該核酸は、様々な遺伝解析および本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質の１つ以上の特性を発現する、特徴付けるまたは改善するための組換え技法を実施するためにベクターに挿入し得る。本明細書に記載される結合タンパク質をコードする核酸をクローニングするための好ましいベクターは、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶおよびｐＢＪを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明は、本明細書に記載される結合タンパク質をコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞も提供する。本発明において有用な宿主細胞は、原核生物でも真核生物でもよい。好ましい原核宿主細胞はエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）である。本発明における宿主細胞として有用な真核細胞は、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞を含む。
【００８９】
好ましい真菌細胞は、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を含む酵母細胞である。
【００９０】
本発明に従った宿主細胞として有用な好ましい動物細胞は、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞を含むが、これらに限定されない。好ましい哺乳動物細胞は、ＣＨＯおよびＣＯＳ細胞を含む。本発明に従った宿主細胞として有用な昆虫細胞は、昆虫Ｓｆ９細胞である。
【００９１】
ベクターは本明細書に記載されているＩＬ−１７結合タンパク質をコードする核酸を含み得、前記核酸は前記ベクターを担っている特定の宿主細胞において結合タンパク質を発現させる適切な転写および／または翻訳配列に動作可能に連結されている。
【００９２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−１７に結合することができる結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、培地においてＩＬ−１７結合タンパク質をコードするベクターを含む宿主細胞を培養することを含む、ＩＬ−１７結合タンパク質を作製する方法を提供する。そのようにして産生されるタンパク質は単離され、本明細書に記載される様々な組成物および方法において使用されることができる。
【００９３】
本発明の組成物は、結合タンパク質を放出するための組成物を含み、前記組成物は、
（ａ）製剤（前記製剤は本明細書に記載される結晶化結合タンパク質および成分を含む。）；ならびに
（ｂ）少なくとも１つのポリマー担体
を含む。
【００９４】
本発明の組成物において有用な好ましいポリマー担体は、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリル酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチラート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（オルガノ）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン（ｇｌｙｃａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ）、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物およびコポリマーからなる群のうちの１つ以上を限定なしに含む。
【００９５】
別の態様では、本発明の組成物の成分は、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物を治療するための方法を提供する。
【００９７】
本発明は、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。医薬として許容される担体は、本発明の組成物におけるＩＬ−１７結合タンパク質の吸収または分散を増加させるアジュバンドとしての働きもし得る。好ましいアジュバンドはヒアルロニダーゼである。
【００９８】
別の実施形態では、医薬組成物は、ＩＬ−１７活性が有害である障害を治療するための少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ−１７活性が減少されるように、ヒトＩＬ−１７を本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質に接触させることを含む、ヒトＩＬ−１７活性を減少するための方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の作用物質を含む。好ましくは、追加の作用物質は、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤；キナーゼ阻害剤；共刺激分子遮断剤；接着分子遮断剤；抗サイトカイン抗体またはその機能的断片；メトトレキサート；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；検出可能な標識またはレポーター；ＴＮＦアンタゴニスト；抗リウマチ剤；筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、治療が達成されるように、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１７に結合する本明細書に記載される多価、多重特異的ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質を対象に投与することにより、疾患または障害について対象を治療するための方法を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書に記載されているＩＬ−１７結合タンパク質を対象に投与することを含む、本発明の方法によって治療され得る疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型原発性低γグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼���、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｍｙｘｏｅｄｅｍａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛（疼痛の様々な形態）、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−１−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ＣＤ３治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、大動脈（ａｏｒｄｉｃ）および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動（持続的または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リン��組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症（ｌｉｐｅｄｅｍａ）、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫（ｌｙｍｐｈｅｄｅｒｍａ）、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｅｍｉａ）、代謝性／特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性（メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、ＯＫＴ３（登録商標）療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、灌流後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻脈症（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、���有不整脈（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎（ｖｉｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、ＩＰＦ／ＵＩＰ、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ  ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓
器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性ＪＲＡ、末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発性動脈炎（または結節性動脈周囲炎）、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性ＪＲＡ、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ｓａｐｈｏ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、坐骨神経痛、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体）、１型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含む群から選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、治療が達成されるように、本明細書に記載されるＩＬ−１７結合タンパク質を対象に投与することにより、ＩＬ−１７活性が有害である疾患または障害について対象を治療するための方法を提供する。前記方法を使用して、呼吸器障害；喘息；アレルギー性および非アレルギー性喘息；感染による喘息；呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）の感染による喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症に関連する他の病状；好酸球増加症；線維症および過剰粘液産生；嚢胞性線維症；肺線維症；アトピー性疾患；アトピー性皮膚炎；じんましん；湿疹；アレルギー性鼻炎；およびアレルギー性胃腸炎；皮膚の炎症性および／または自己免疫病状；胃腸器官の炎症性および／または自己免疫病状；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；クローン病；肝臓の炎症性および／または自己免疫病状；肝硬変；肝線維症；Ｂ型および／またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝線維症；強皮症；腫瘍または癌；肝細胞癌；神経膠芽腫；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；ウイルス感染症；ＨＴＬＶ−１感染症（例えば、ＨＴＬＶ−１から）；１型防御免疫応答の発現の抑制；およびワクチン接種中の１型防御免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される障害を治療することができる。
【０１０４】
上の方法の追加の実施形態では、対象への投与は、非経口的、皮下の、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ）、腔内（ｉｎｔｒａｃｅｌｉａｌ）、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮的から選択される少なくとも１つの様式による。
【０１０５】
本発明の別の態様は、第二の作用物質を投与する前に、と同時に、または後に本明細書に記載されているＩＬ−１７Ａ結合タンパク質を投与する段階を含む、ＩＬ−１７が有害である障害に罹っている患者を治療する方法であり、前記第二の作用物質は、吸入ステロイド；βアゴニスト；短時間作用性または長時間作用性βアゴニスト；ロイコトリエンまたはロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲ；ＩｇＥ阻害剤、抗ＩｇＥ抗体；ＸＯＬＡＩＲ；ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤；キサンチン；抗コリン剤；マスト細胞安定化剤；クロモリン；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；ヒスタミンまたはＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４を含むこの受容体のアンタゴニスト；プロスタグランジンＤまたはこの受容体ＤＰＩおよびＣＲＴＨ２のアンタゴニスト；ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＮＦ受容体の可溶性断片；ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト；ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ＴＧＦ−βアンタゴニスト；インターフェロンγ；パーフェニドン；化学療法剤、メトトレキサート；レフルノミド；シロリムス（ラパマイシン）またはこの類似体；ＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２またはｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節剤；ｐ３８阻害剤；ＴＰＬ−２；ＭＫ−２およびＮＦｋＢ阻害剤；ブデノシド；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチル酸；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−Ｉ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β抗体；抗ＩＬ−６抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦもしくはＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体またはこれらのリガンド；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；イブプロフェン；プレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害因子；アドレナリン系薬物；ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体；可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体；可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体；ｓＩＬ−１ＲＩ；ｓＩＬ−１ＲＩＩ；ｓＩＬ−６Ｒ；抗炎症性サイトカイン；ＩＬ−４；ＩＬ−１０；ＩＬ−１１ならびにＴＧＦ−β��らなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
（発明の詳細な記述）
本発明は、ＩＬ−１７に結合する抗ＩＬ−１７抗体またはその抗原結合部分ならびにＩＬ−１７および別の標的に結合するＤＶＤ−Ｉｇ（商標）などの多価、多重特異性結合タンパク質を含むがこれらに限定されないＩＬ−１７結合タンパク質に関する。本発明の様々な態様は、抗体および抗体断片、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質ならびにこの医薬組成物の他にも、抗体、ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質およびこの断片を含む該ＩＬ−１７結合タンパク質を作製するための核酸、組換え発現ベクターおよび宿主細胞に関する。ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体および／またはＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体を検出するために；インビトロでもインビボでも、ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体および／またはＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体を阻害するために；ならびに遺伝子発現を調節するために本発明のＩＬ−１７結合タンパク質を使用する方法も本発明に包含されている。
【０１０７】
本発明は、本明細書に記載されているＩＬ−１７結合タンパク質と競合することができるどんな結合タンパク質または抗体も包含する。
【０１０８】
本明細書に別段の定義がなければ、本発明に関連して使用される科学および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。しかしながら、何らかの曖昧さが伏在している場合には、用語の意味および範囲は明確であるべきであり、本明細書中に付与されている定義は、すべての辞書または本明細書外の定義に優越する。さらに、文脈上別段の必要がなければ、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。本願において、「または」の使用は、別段の記載がなければ、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語ならびに「含む」および「含まれた」などのその他の形式の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、別段の記載がなければ、１つのユニットを含む要素および成分ならびに１より多いサブユニットを含む要素および成分をともに包含する。
【０１０９】
一般的に、本明細書に記載されている細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリッド形成に関連して使用される命名法およびこれらの技術は、周知のものであり、本分野において一般的に使用されている。一般に、本発明の方法および技術は、別段の記載がなければ、本分野において周知の慣用方法に従い、ならびに本明細書を通じて引用および論述されている様々な一般的参考文献およびより具体的な参考文献中に記載されているように、実施することができる。酵素反応および精製技術は、製造業者の説明書に従って、本分野で一般的に遂行されているように、または本明細書に記載されているように、実施される。本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学および医薬品化学および薬化学に関して使用される命名法、ならびに本明細書に記載されている分析化学、合成有機化学および医薬品化学および薬化学の実験室操作および技術は、周知のものであり、本分野で一般的に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬の調製、調合、および送達、および患者の治療に対しては、標準的な技術を使用し得る。
【０１１０】
本発明をさらに容易に理解し得るように、いくつかの用語を以下に定義する。
【０１１１】
本明細書において使用される「ポリペプチド」という用語は、アミノ酸のあらゆるポリマー鎖を表す。「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、ポリペプチドという用語と互換的に使用され、同じく、アミノ酸のポリマー鎖を表す。「ポリペプチド」という用語は、固有または人工のタンパク質、タンパク質断片およびタンパク質配列のポリペプチド類似体を包含する。ポリペプチドは、単量体または多量体であり得る。本明細書における「ポリペプチド」の使用は、別段文脈上矛盾しない限り、ポリペプチドならびにその断片およびバリアント（バリアントの断片を含む）を包含するものとする。抗原性ポリペプチドでは、ポリペプチドの断片は、ポリペプチドの少なくとも１つの連続したまたは非線形エピトープを任意に含有する。少なくとも１つのエピトープ断片の正確な境界は、本分野における通常の技術を使用して確認され得る。断片は、少なくとも約５個の連続したアミノ酸（少なくとも約１０個の連続したアミノ酸、少なくとも約１５個の連続したアミノ酸または少なくとも約２０個の連続したアミノ酸など）を含む。ポリペプチドのバリアントは、本明細書に記載されている通りである。
【０１１２】
「単離されたタンパク質」または「単離されたポリペプチド」という用語は、その由来起源または由来源のために、その固有の状態において当該タンパク質またはポリペプチドとともに存在する天然に随伴される成分を伴わないタンパク質またはポリペプチドであり、同じ種に由来する他のタンパク質を実質的に含まず、異なる種から得られた細胞によって発現され、または天然には存在しない。したがって、化学的に合成されたポリペプチド、またはポリペプチドが本来由来する細胞とは異なる細胞系の中で合成されたポリペプチドは、それに本来付随している成分から「単離」されている。タンパク質は、本分野で周知のタンパク質精製技術を使用し、単離によって、本来付随している成分が実質的に存在しないようにすることもできる。
【０１１３】
本明細書において使用される「回収する」という用語は、例えば、本分野で周知のタンパク質精製技術を使用して、単離によって、ポリペプチドなどの化学種を、本来付随する成分を実質的に含まないようにする方法を表す。
【０１１４】
本明細書で使用される「ヒトＩＬ−１７」（本明細書では「ｈＩＬ−１７」と略記される。）という用語は、二量体サイトカインタンパク質を含む。前記用語は、２つの１５ｋＤ  ＩＬ−１７Ａタンパク質を含むホモ二量体タンパク質を含む。前記ホモ二量体タンパク質は「ＩＬ−１７タンパク質」と呼ばれる。ヒト「ＩＬ−１７」という用語は、標準組換え発現法により調製することが可能な組換えヒトＩＬ−１７（ｒｈＩＬ−１７）を含むように意図されている。ヒトＩＬ−１７Ａの配列は表１に示されている。
【０１１５】
本明細書で使用される、「ｈＩＬ−１７Ａ／Ｆ」と同一である、「ヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆ」という用語は、１５ｋＤヒトＩＬ−１７ＡおよびヒトサイトカインＩＬ−１７Ｆの１５ｋＤサブユニットを含む。ヒトＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆのアミノ酸配列は表１に示されている。
【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
本明細書において使用される「生物学的活性」とは、サイトカインのすべての固有の生物学的特性を表す。ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ａ／Ｆの生物学的特性には、ＩＬ−１７受容体に結合することが含まれるが、これに限定されない。
【０１１８】
第二の化学種との抗体、タンパク質またはペプチドの相互作用に関して、本明細書において使用される「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、相互作用が、化学種、例えば、抗体上の特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存し、例えば、抗体がタンパク質一般ではなく、特異的なタンパク質構造を認識し、結合することを意味する。抗体がエピトープ「Ａ」に対して特異的であれば、標識された「Ａ」および抗体を含有する反応中での、エピトープＡを含有する分子（すなわち、標識されていない遊離のＡ）の存在は、抗体に結合した、標識されたＡの量を減少させる。
【０１１９】
本明細書において使用される「抗体」という用語は、４つのポリペプチド鎖（２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖）から構成されるあらゆる免疫グロブリン（Ｉｇ）分子またはＩｇ分子の本質的なエピトープ結合特性を保持したすべての機能的断片、変異体、バリアントまたはこれらの誘導体を広く表すものとする。このような変異体、バリアントまたは誘導体抗体のフォーマットは、本分野において公知である。これらの非限定的な実施形態は、以下に論述されている。
【０１２０】
完全長の抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書において、ＨＣＶＲまたはＶＨと略称される。）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書において、ＬＣＶＲまたはＶＬと略称される。）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。）が散在された超可変領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される。）へ、さらに細分割することが可能である。各ＶＨおよびＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。免疫グロブリン分子は、あらゆる種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【０１２１】
「Ｆｃ領域」という用語は、無傷の抗体のパパイン消化によって生成され得る、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。Ｆｃ領域は、固有配列のＦｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメイン（ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメイン）を含み、任意に、ＣＨ４ドメインを含む。抗体エフェクター機能を変化させるために、Ｆｃ部分中のアミノ酸残基を置換することが、本分野において周知である（Ｗｉｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，６４８，２６０号および第５，６２４，８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）ならびに抗体および抗原−抗体複合体の半減期／排除速度を媒介する。いくつかの事例において、これらのエフェクター機能は、治療用抗体のために望ましいが、別の事例では、治療目的に応じて、必要でない場合があり得、または有害である場合さえあり得る。ある種のヒトＩｇＧアイソタイプ、特に、ＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、それぞれ、ＦｃγＲおよび補体Ｃ１ｑへの結合を介して、ＡＤＣＣおよびＣＤＣを媒介する。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する重要な成分である。さらに別の実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基は、抗体のエフェクター機能が変化されるように、抗体の定常領域、例えば、抗体のＦｃ領域において置換されている。免疫グロブリンの２つの同一の重鎖の二量体化は、ＣＨ３ドメインの二量体化によって媒介され、ヒンジ領域内のジスルフィド結合によって安定化される（Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ；２６４：４１５−２０；Ｔｈｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ  １９９９  Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．，２９３：６７−７９．）。重鎖−重鎖ジスルフィド結合を防止するための、ヒンジ領域内のシステイン残基の変異は、ＣＨ３ドメインの二量体化を不安定化させる。ＣＨ３二量体化にとって必要とされる残基が同定されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  １９９８  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７：９２６６−７３．）。したがって、一価の半Ｉｇを生成することが可能である。興味深いことに、これらの一価の半Ｉｇ分子は、ＩｇＧおよびＩｇＡ両サブクラスに対して、天然に見出されている（Ｓｅｌｉｇｍａｎ  １９７８  Ａｎｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２９：８５５−７０；Ｂｉｅｗｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ  １９８３  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５１：３９５−４００）。ＦｃＲｎ：ＩｇＦｃ領域の化学量論は、２：１であることが決定されており（Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．２０００  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９：９６９８−７０８）、半Ｆｃは、ＦｃＲｎ結合を媒介するのに十分である（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ  １９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：５４２−５４８．）。ＣＨ３二量体化にとって重要な残基がＣＨ３ｂシート構造の内部界面上に位置しているのに対して、ＦｃＲｎ結合に必要とされる領域は、ＣＨ２−ＣＨ３ドメインの外側界面に位置しているので、ＣＨ３ドメインの二量体化を崩壊させるための変異は、そのＦｃＲＮ結合に対して、より大きな悪影響を有さない可能性がある。しかしながら、半Ｉ���分子は、通常の抗体よりサイズが小さいので、組織透過においてある種の利点を有し得る。一実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸残基は、重鎖の二量体化が破壊されて、半ＤＶＤＩｇ分子をもたらすように、本発明の結合タンパク質の定常領域、例えば、Ｆｃ領域において置換されている。ＩｇＧの抗炎症活性は、ＩｇＧ  Ｆｃ断片のＮ結合グリカンのシアリル化に完全に依存する。抗炎症活性での正確なグリカンの必要性が決定されており、その結果適当なＩｇＧ１  Ｆｃ断片が作製され得、それによって効力が大いに増強された完全な組換えシアリル化ＩｇＧ１  Ｆｃが得られる（Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２０：３７３−３７６）。
【０１２２】
本明細書において使用される抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、抗原（例えば、ｈＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１つ以上の断片を表す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって実行可能であることは示されている。このような抗体の実施形態は、二特異的、二重特異的または多重特異的フォーマットでもあり得、２つまたはそれ以上の異なる抗原に特異的に結合する。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片）、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一の可変ドメインを含むｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ，３４１：５４４−５４６、参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０５１４４Ａ１）および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によってコードされているが、これらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対合して一価分子を形成している単一のタンパク質鎖として、これらの作製を可能とする合成リンカーによって、組換え法を用いて連結することが可能である（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている。例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９−５８８３を参照）。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されるものとする。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが一本鎖ポリペプチド鎖上に発現されているが、同一鎖上にある２つのドメイン間での対合を可能とするには短すぎるリンカーを使用することにより、両ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合するように強制し、２つの抗原結合部位を作出する二価の二特異的抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１−１１２３を参照）。このような抗体結合部分は、本分野において公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．７９０  ｐｐ．（ＩＳＢＮ３−５４０−４１３５４−５）。さらに、一本鎖抗体も、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、抗原結合領域の対を形成する直列Ｆｖセグメントの対を含む「直鎖抗体」（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）に含まれる（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５）；および米国特許第５，６４１，８７０号）。
【０１２３】
免疫グロブリン定常（Ｃ）ドメインとは、重鎖（ＣＨ）または軽鎖（ＣＬ）定常ドメインを表す。マウスおよびヒトＩｇＧ重鎖および軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は当技術分野では公知である。
【０１２４】
本明細書で使用される「ＩＬ−１７結合タンパク質構築物」（または「結合タンパク質構築物」）という用語は、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインに連結された本発明の抗原結合部分のうちの１つ以上を含むポリペプチドを表す。リンカーポリペプチドはペプチド結合により結合された２つ以上のアミノ酸残基を含み、１つ以上の抗原結合部分を連結するのに使用される。該リンカーポリペプチドは当技術分野では周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４−６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．、（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１−１１２３頁参照）。免疫グロブリン定常ドメインとは、重または軽鎖定常ドメインを表す。ヒトＩｇＧ重鎖および軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は当技術分野では公知であり、表２に示されている。
【０１２５】
【表３】
2015131809.tif 000005
2015131809.tif 000006
【０１２６】
さらに、抗体またはその抗原結合部分などのＩＬ−１７結合タンパク質は、前記抗体または抗体部分と１つ以上の他のタンパク質もしくはペプチドとの共有結合または非共有結合により形成されるさらに大きな免疫接着分子の一部であり得る。該免疫接着分子の例は、四量体ｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ、６：９３−１０１頁）ならびに二価およびビオチン化ｓｃＦｖ分子を作製するためのシステイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３１：１０４７−１０５８頁）を含む。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、全抗体のそれぞれパパインまたはペプシン消化などの従来の技法を使用して全抗体から調製することが可能である。さらに、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本明細書に記載されている標準組換えＤＮＡ技法を使用して得ることが可能である。
【０１２７】
本明細書で使用される「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体（例えば、ｈＩＬ−１７に特異的に結合する単離された抗体はｈＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない。）を表すものとする。しかし、ｈＩＬ−１７に特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のＩＬ−１７分子などの他の抗原に交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないことがあり得る。
【０１２８】
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を表す。すなわち、該集団を構成する各抗体は、僅かな量で存在する可能性がある天然に存在する変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原に対して誘導される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して誘導された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物と異なり、各ｍＡｂ抗体は、抗原上の単一の決定基に対して誘導される。「モノクローナル」という修飾語は、いずれかの特定の方法によって、抗体を産生することを要求するものと解釈すべきではない。
【０１２９】
本明細書において使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むものとする。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＥ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムな突然変異導入もしくは部位特異的突然変異導入によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含まないものとする。
【０１３０】
本明細書において使用される「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞中に形質移入された組換え発現ベクターを用いて発現された抗体（以下のＩＩ節Ｃでさらに記載されている。）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  Ｈ．Ｒ．，（１９９７）ＴＩＢ  Ｔｅｃｈ．１５：６２−７０；Ａｚｚａｚｙ  Ｈ．，ａｎｄ  Ｈｉｇｈｓｍｉｔｈ  Ｗ．Ｅ．，（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５：４２５−４４５；Ｇａｖｉｌｏｎｄｏ  Ｊ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌａｒｒｉｃｋ  Ｊ．Ｗ．（２００２）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２９：１２８−１４５；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  Ｈ．，ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ  Ｐ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７８）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対して遺伝子導入されている動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎ  Ｓ−Ａ．，ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  Ｌ．Ｌ．（２００２）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１３：５９３−５９７；Ｌｉｔｔｌｅ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２１：３６４−３７０参照）またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む他のいずれかの手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離された抗体など、組換え手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離されたすべてのヒト抗体を含むものとする。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある種の実施形態において、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異導入（または、ヒトＩｇ配列に対して遺伝子導入された動物が使用される場合には、インビボ体細胞突然変異導入）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これらの配列に関連しつつも、インビボで、ヒト抗体生殖系列レパートリー内には、天然に存在しない場合があり得る配列である。
【０１３１】
「キメラ抗体」という用語は、ヒト定常領域に連結されたマウス重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体など、ある種に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列ならびに別の種に由来する定常領域配列を含む抗体を表す。
【０１３２】
「ＣＤＲ移植された抗体」という用語は、マウスＣＤＲの１つ以上（例えば、ＣＤＲ３）がヒトＣＤＲ配列で置換されているマウス重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体など、ある種に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ領域の１つ以上の配列が、別の種のＣＤＲ配列と置換されている抗体を表す。
【０１３３】
「Ｋａｂａｔ番号」、「Ｋａｂａｔ定義」および「Ｋａｂａｔ標識」という用語は、本明細書において、互換的に使用される。本分野において認められているこれらの用語は、抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基に比べて、より可変的な（すなわち、超可変的な）アミノ酸残基に付番するシステムを表す（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａ，Ｓｃｉ．，１９０：３８２−３９１およびＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＯ．９１−３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置３１から３５、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から６５およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置９５から１０２にわたる。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置２４から３４、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から５６およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置８９から９７にわたる。
【０１３４】
本明細書で使用される「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変配列内の相補性決定領域を表す。重鎖および軽鎖の各可変領域中には３つのＣＤＲが存在し、これらは、各可変領域に対して、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と表記される。本明細書において使用される「ＣＤＲセット」という用語は、抗原に結合することが可能な単一の可変領域中に存在する３つのＣＤＲの群を表す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なる系に従って、異なって定義されてきた。Ｋａｂａｔによって記載された系（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７）ａｎｄ（１９９１））は、抗体のいずれの可変領域に対しても適用可能な明瞭な残基付番系を提供するのみならず、３つのＣＤＲを定義する正確な残基境界を提供する。これらのＣＤＲは、ＫａｂａｔＣＤＲと称され得る。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７（１９８７）およびＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７−８８３（１９８９））は、ＫａｂａｔＣＤＲ内のある種の亜部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにも関わらず、ほぼ同一のペプチド骨格立体構造を採ることを見出した。これらの亜部分は、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３またはＨ１、Ｈ２およびＨ３（「Ｌ」および「Ｈ」は、それぞれ、軽鎖および重鎖領域を表記する。）と表記される。これらの領域は、ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲと称される場合があり、これは、ＫａｂａｔＣＤＲと重複する境界を有する。ＫａｂａｔＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界が、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９，１３３−１３９（１９９５））およびＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２（５）：７３２−４５（１９９６））によって記載されている。さらに別のＣＤＲ境界定義が、上記系の１つに厳格に従わない場合があり得るが、それにも関わらず、ＫａｂａｔＣＤＲと重複するが、これらは、特定の残基または残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が、抗原結合に著しい影響を与えないという予測または実験的な発見に照らして、短縮または延長され得る。本明細書に使用されている方法は、これらの系のいずれかに従って定義されたＣＤＲを使用し得るが、好ましい実施形態は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａによって定義されたＣＤＲを使用する。
【０１３５】
本明細書で使用されるように、「カノニカル」残基という用語は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１−９０７頁（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：７９９頁（１９９２）、これらの両文献は参照により本明細書に組み込まれている。）により定義される特定のカノニカルＣＤＲ構造を定義するＣＤＲまたはフレームワークにおける残基を表す。Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．によれば、多くの抗体のＣＤＲの決定的に重要な部分は、アミノ酸配列のレベルでは大きな多様性があるにもかかわらずほぼ同一のペプチド骨格確証を有している。各カノニカル構造は、主に、ループを形成するアミノ酸残基の近接セグメントに対して一組のペプチド骨格回旋角を特定する。
【０１３６】
「親和性成熟された」抗体とは、変化を有しない親抗体と比べて、抗体の１つ以上のＣＤＲ中に、標的抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす１つ以上の変化を有する抗体である。典型的な親和性成熟された抗体は、標的抗原に対してｎＭの親和性を有し、またはｐＭの親和性さえ有する。親和性成熟された抗体を産生するための様々な操作が、本分野において公知である。例えば、「Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２）」は、ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基の無作為な突然変異導入は、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５４（７）：３３１０−３３１９（１９９５）；およびＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）によって記載されている。活性増強アミノ酸残基による選択的突然変異導入位置および接触または過剰変異位置での選択的突然変異は、米国特許第６９１４１２８Ｂ１号に記載されている。
【０１３７】
「多価結合タンパク質」という用語は、２つまたはそれ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質を表す。多価結合タンパク質は好ましくは、３つまたはそれ以上の抗原結合部位を有するように工学的に作製され、一般に、天然に存在しない抗体である。「多重特異的結合タンパク質」という用語は、２つまたはそれ以上の関連する標的または無関係な標的に結合することが可能な結合タンパク質を表す。本発明の「二重可変ドメイン」（「ＤＶＤ」）結合タンパク質は、２つまたはそれ以上の抗原結合部位を含み、四価または多価結合タンパク質である。ＤＶＤは、単一特異的であり得（すなわち、１つの抗原に結合することができる。）、または多重特異的（すなわち、２つまたはそれ以上の抗原に結合することができる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、「ＤＶＤ免疫グロブリン」または「ＤＶＤ−Ｉｇ」と表される。ＤＶＤ−Ｉｇの半分はそれぞれ重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび軽鎖ＤＶＤポリペプチドならびに２つ以上の抗原結合部位を含む。結合部位はそれぞれ、抗原結合部位あたり総数で抗原結合に関与する６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
【０１３８】
ＤＶＤ−Ｉｇ分子の設計、発現および特徴付けの説明は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０２４７１５、米国特許第７，６１２，１８１号、およびＷｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２５：１２９０−１２９７頁（２００７）において提供されている。該ＤＶＤ−Ｉｇ分子の好ましい例は、構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメイン、ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメイン、Ｃは重鎖定常ドメイン、Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）、Ｘ２はＦｃ領域であり、ｎは０または１であるが、好ましくは１である。）を含む重鎖、および構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメイン、ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメイン、Ｃは軽鎖定常ドメイン、Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）、Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ｎは０または１であるが、好ましくは１である。）を含む軽鎖を含む。該ＤＶＤ−Ｉｇは２つの該重鎖および２つの該軽鎖を含み得、各鎖は可変領域間に介在する定常領域がない縦一列に連結された可変ドメインを含み、重鎖と軽鎖は会合して直列の機能的抗原結合部位を形成し、一対の重鎖と軽鎖は別の対の重鎖と軽鎖と会合して、４つの機能的抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。別の例では、ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、それぞれが可変領域間に介在する定常領域がない縦一列に連結された３つの可変ドメイン（ＶＤ１、ＶＤ２、ＶＤ３）を含む重鎖および軽鎖を含み得、一対の重鎖と軽鎖は会合して３つの抗原結合部位を形成し得、一対の重鎖と軽鎖は別の対の重鎖と軽鎖と会合して、６つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。
【０１３９】
ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ単量体、ＩＬ−１７Ｆ単量体およびこれらの二量体の１つ以上のエピトープに結合し得る。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ＩＬ−１７のエピトープならびにＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆポリペプチド以外の第二の標的抗原のエピトープにも結合し得る。
【０１４０】
本明細書に使用される「二特異的抗体」という用語は、クアドローマ技術（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．ａｎｄ  Ａ．Ｃ．Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３．３０５（５９３４）：ｐ．５３７−４０参照）によって、２つの異なるモノクローナル抗体の化学的連結によって（Ｓｔａｅｒｚ，Ｕ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８５．３１４（６０１２）：ｐ．６２８−３１参照）、またはノブ・イントゥ・ホールもしくはＦｃ領域中に変異を導入する類似のアプローチによって（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３．９０（１４）：６４４４−６４４８参照）作製され、そのうち１つのみが機能的な二特異的抗体である複数の異なる免疫グロブリン種をもたらす、完全長抗体を表す。分子機能によって、二特異的抗体は、その２つの結合アーム（ＨＣ／ＬＣの１つの対）の１つの上に存在する１つの抗原（またはエピトープ）に結合し、その第二のアーム（ＨＣ／ＬＣの異なる対）の上に存在する異なる抗原（またはエピトープ）に結合する。この定義によって、二特異的抗体は、（特異性およびＣＤＲ配列の両者において）２つの異なる抗原結合アームを有し、それが結合する各抗原に対して一価である。
【０１４１】
本明細書において使用される「二重特異的抗体」という用語は、その２つの結合アーム（ＨＣ／ＬＣの対）の各々の中に存在する２つの異なる抗原（またはエピトープ）に結合することが可能な完全長抗体を表す（ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０２７７３参照）。したがって、二重特異的結合タンパク質は、同一の特異性と同一のＣＤＲ配列を有する２つの同一の抗原結合アームを有し、これが結合する各抗原に対して二価である。
【０１４２】
結合タンパク質の「機能的抗原結合部位」とは、標的抗原に結合することが可能な部位である。抗原結合部位の抗原結合親和性は、必ずしも、当該抗原結合部位が由来する親抗体と同程度に強力であるとは限らないが、抗原に結合する能力は、抗原への抗体結合を評価するための公知の様々な方法のいずれか１つを用いて測定可能でなければならない。さらに、本明細書において、多価抗体の抗原結合部位の各々の抗原結合親和性は、定量的に同一である必要はない。
【０１４３】
「サイトカイン」という用語は、１つの細胞集団によって放出され、細胞間媒介物質として別の細胞集団に対して作用するタンパク質に対する包括的用語である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインに含まれるのは、ヒト成長ホルモン、Ｎメチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インシュリン；プロインシュリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝細胞増殖因子；繊維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）などの腫瘍壊死因子；ミュラー管抑制物質；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−α（ＮＧＦ−α）などの神経細胞増殖因子；血小板増殖因子；胎盤増殖因子、ＴＧＦ−α（ＴＧＦ−α）およびＴＧＦ−β（ＴＧＦ−β）などのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インシュリン様増殖因子−１および−１１；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのインターフェロン；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；および顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−３３などのインターロイキン（ＩＬ）；ならびにＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子である。本明細書において使用される、サイトカインという用語には、天然源からまたは組換え細胞培養から得られるタンパク質および固有配列のサイトカインの生物学的に活性な均等物が含まれる。
【０１４４】
本明細書で使用されるように、「ドナー」および「ドナー抗体」という用語は、１つ以上のＣＤＲを提供する抗体を表す。好ましい実施形態では、ドナー抗体はフレームワーク領域が得られるまたは由来する抗体とは異なる種由来の抗体である。ヒト化抗体という状況では、「ドナー抗体」という用語は１つ以上のＣＤＲを提供する非ヒト抗体を表す。
【０１４５】
本明細書で使用される「フレームワーク」または「フレームワーク配列」という用語は、ＣＤＲを差し引いた可変領域の残りの配列を表す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なる系によって決定され得るので、フレームワーク配列の意義は、これに対応して、異なる解釈に供せられる。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、−Ｌ２および−Ｌ３ならびに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、−Ｈ２および−Ｈ３）は、軽鎖および重鎖上のフレームワーク領域も、各鎖上の４つの亜領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１はＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２はＦＲ２とＦＲ３の間に、ＣＤＲ３はＦＲ３とＦＲ４の間に位置する。他者によって表記されるように、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４として特定の亜領域を特定せずに、フレームワーク領域は、天然に存在する単一の免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わされたＦＲを表す。本明細書において使用される、１つのＦＲは、４つの亜領域の１つを表し、複数のＦＲは、フレームワーク領域を構成する４つの亜領域の２つまたはそれ以上を表す。
【０１４６】
本明細書で使用されるように、「アクセプター」および「アクセプター抗体」という用語は、フレームワーク領域のうちの１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは１００％を提供する抗体またはコードする核酸配列を表す。いくつかの実施形態では、「アクセプター」という用語は、定常領域（複数可）を提供する抗体アミノ酸またはコードする核酸配列を表す。さらに別の実施形態では、「アクセプター」という用語は、フレームワーク領域および定常領域（複数可）のうちの１つ以上を提供する抗体アミノ酸またはコードする核酸配列を表す。特定の実施形態では、「アクセプター」という用語は、フレームワーク領域のうちの１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは１００％を提供するヒト抗体アミノ酸またはコードする核酸配列を表す。本実施例に従えば、アクセプターは、ヒト抗体の１つ以上の特定の位置に存在しない少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５または少なくとも１０アミノ酸残基を含有し得る。アクセプターフレームワーク領域および／またはアクセプター定常領域（複数可）は、例えば、生殖系列抗体遺伝子、成熟抗体遺伝子、機能的抗体（例えば、当技術分野で周知の抗体、開発中の抗体または市販されている抗体）に由来するまたはから得られ得る。
【０１４７】
ヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列は当技術分野では公知である。本発明の一実施形態では、ヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列はＶベース（ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／）から、またはＩＭＧＴ（登録商標）、国際ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ情報システム（登録商標）（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒ／ｔｅｘｔｅｓ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／ＬｏｃｕｓＧｅｎｅｓ／）から収載されている配列から選択される。本発明の別の実施形態では、ヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列は、表３および表４に記載される配列から選択される。
【０１４８】
【表４】
2015131809.tif 000007
【０１４９】
【表５】
2015131809.tif 000008
【０１５０】
本明細書において使用される「生殖系列抗体遺伝子」または「遺伝子断片」という用語は、特定の免疫グロブリンの発現のために遺伝的再編成および変異をもたらす成熟プロセスを経ていない非リンパ系細胞によってコードされる免疫グロブリン配列を表す。（例えば、Ｓｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２（３）：１８３−２００（２００２）；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，４８４：１３−３０（２００１）参照）。本発明の様々な実施形態によって提供される利点の１つは、生殖系列抗体遺伝子は、成熟した抗体遺伝子より、種内の個体に特徴的な必須のアミノ酸配列構造を保存する傾向がより大きく、このため、その種において治療的に使用された場合に、外来源に由来するものと認識される可能性がより低いという認識から生じる。
【０１５１】
本明細書で使用されるように、「キー」残基という用語は、抗体、特にヒト化抗体の結合特異性および／または親和性により多くの影響を及ぼす可変領域内のある種の残基を表す。キー残基は、以下の：ＣＤＲに隣接する残基、潜在的グリコシル化部位（はＮ−またＯ−グリコシル化部位のどちらかであり得る。）、希少残基、抗原と相互作用することができる残基、ＣＤＲと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基および可変重鎖ＣＤＲ１のＣｈｏｔｈｉａ定義と第一の重鎖フレームワークのＫａｂａｔ定義間で重複する領域における残基のうちの１つ以上を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
「ヒト化抗体」という用語は、ヒト以外の種（例えば、マウス）由来の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト類似に」、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により類似するように改変された抗体を表す。ヒト化抗体の１つの種類は、ヒトＣＤＲ配列がヒト以外のＶＨおよびＶＬ配列中に導入されて、対応する非ヒトＣＤＲ配列が置換されているＣＤＲ移植された抗体である。「ヒト化抗体」も、目的の抗原に免疫特異的に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域および非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補的決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体またはそのバリアント、誘導体、類似体もしくは断片である。ＣＤＲに関して、本明細書において使用される「実質的に」という用語は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを表す。ヒト化抗体は、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）のすべてを実質的に含み、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべては非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。一実施形態において、ヒト化抗体は、免疫グロブリン、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖と、重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含有する。この抗体は、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域も含み得る。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖のみを含有する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖のみを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／またはヒト化重鎖のみを含有する。
【０１５３】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含むどんなクラスの免疫グロブリンからでも、および限定なしにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むどんなアイソタイプからでも選択され得る。ヒト化抗体は、１つを超えるクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含み得、特定の定常ドメインを、当技術分野で周知の技法を使用して所望のエフェクター機能を最適化するように選択し得る。
【０１５４】
ヒト化抗体のフレームワークおよびＣＤＲ領域は、親配列に正確に一致する必要はなく、例えば、ドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークは、その部位のＣＤＲまたはフレームワーク残基がドナー抗体にもコンセンサスフレームワークにも一致しないように、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入および／または欠失により変異誘発され得る。しかし、好ましい実施形態では、該変異は広範にはならない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％は、親ＦＲおよびＣＤＲ配列の残基に一致する。本明細書で使用されるように、「コンセンサスフレームワーク」という用語は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を表す。本明細書で使用されるように、「コンセンサス免疫グロブリン配列」という用語は、関連する免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に存在するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を表す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ  １９８７）参照）。免疫グロブリンのファミリーでは、コンセンサス配列における各位置は、そのファミリーにおいてその位置に最も頻繁に存在するアミノ酸により占められている。２つのアミノ酸が同じように頻繁に存在する場合、どちらでもコンセンサス配列に含まれることが可能である。
【０１５５】
ＤＶＤ−Ｉｇまたは他の結合タンパク質分子を構築することに関して、「リンカー」という用語は、ペプチド結合によって連結された２つまたはそれ以上のアミノ酸残基を含むポリペプチドを表し、１つ以上の抗原結合部分を連結するために使用される。このようなリンカーポリペプチドは、本分野において周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１−１１２３参照）。典型的なリンカーには、ＧＧＧＧＳＧ（配列番号８８７）、ＧＧＳＧＧ（配列番号８８８）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８８９）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳ（配列番号８９０）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８９１）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号８９２）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８９３）、ＡＳＴＫＧＰ（配列番号８９４）、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ（配列番号８９５）、ＴＶＡＡＰ（配列番号８９６）、ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号８９７）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ（配列番号８９８）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号８９９）、ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号９００）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号９０１）、ＳＡＫＴＴＰ（配列番号９０２）、ＲＡＤＡＡＰ（配列番号９０３）、ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ（配列番号９０４）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ（配列番号９０５）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号９０６）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号９０７）、ＡＤＡＡＰ（配列番号９０８）、ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ（配列番号９０９）、ＱＰＫＡＡＰ（配列番号９１０）、ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ（配列番号９１１）、ＡＫＴＴＰＰ（配列番号９１２）、ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ（配列番号９１３）、ＡＫＴＴＡＰ（配列番号９１４）、ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ（配列番号９１５）、ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ（配列番号９１６）、ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ（配列番号９１７）およびＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳ（配列番号９１８）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、「Ｖｅｒｎｉｅｒ」ゾーンとは、Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９頁、この文献は参照により本明細書に組み込まれている。）により記載されているように、抗原に合わせてＣＤＲ構造を適合させそのフィットを微調整し得るフレームワーク残基のサブセットを表す。Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン残基はＣＤＲの基礎をなす層を形成し、ＣＤＲの構造および抗体の親和性に影響を及ぼし得る。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、「中和する」という用語は、結合タンパク質が抗原に特異的に結合する場合の抗原（例えば、サイトカインＩＬ−１７）の生物学的活性の中和を表す。好ましくは、本明細書に記載される中和結合タンパク質はｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆに結合し、ｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆの生物学的活性を阻害する。好ましくは、中和結合タンパク質はｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆに結合し、ｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆの生物学的活性を少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、８５％またはそれより多く減少する。中和結合タンパク質によるｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆの生物学的活性の阻害は、当技術分野で周知のｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆ生物学的活性の１つ以上の指標を測定することにより評価することが可能である。例えば、ＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７誘導によるヒトＩＬ−６分泌の阻害である。
【０１５８】
「活性」という用語は、抗原に対する抗体、例えば、ＩＬ−１７抗原に結合する抗ｈＩＬ−１７抗体の結合特異性および／もしくは親和性ならびに／または抗体、例えば、そのｈＩＬ−１７への結合がｈＩＬ−１７の生物学的活性、例えば、ＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７誘導によるヒトＩＬ−６分泌の阻害、を阻害する抗ｈＩＬ−１７抗体の中和効力などの活性を含む。
【０１５９】
「エピトープ」という用語には、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合することができる、あらゆるポリペプチド決定基が含まれる。ある種の実施形態において、エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホリルなどの分子の化学的に活性な表面基を含み、ある種の実施形態において、特異的な三次元構造的特徴および／または特異的な電荷特徴を有し得る。エピトープとは、抗体によって結合される抗原の領域である。ある種の実施形態において、抗体が、タンパク質および／または高分子の複雑な混合物中で、その標的抗原を優先的に認識する場合に、抗体は抗原を特異的に結合すると言われる。抗体が交差競合する（一方が他方の結合または調節作用を妨げる。）場合、抗体は「同じエピトープに結合する」と言われる。さらに、エピトープの構造上の定義（重複、類似、同一）は有益であるが、機能上の定義は、構造上（結合）および機能上（調節、競合）のパラメーターを包含するので、しばしばより重要である。
【０１６０】
本明細書において使用される「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイムな生物特異的相互作用の分析を可能とする光学現象を表す。さらなる記載については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，（１９９１）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．，８：１２５−１３１；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８：２６８−２７７を参照されたい。
【０１６１】
本明細書において使用される「Ｋｏｎ」（「Ｋｏｎ」、「ｋｏｎ」も同様）という用語は、本分野で知られている結合複合体、例えば抗体／抗原複合体を形成する、結合タンパク質（例えば、抗体）と抗原の結合についての結合速度（ｏｎ  ｒａｔｅ）定数を表すものとする。「Ｋｏｎ」は、「結合速度（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）定数」または「ｋａ」という用語によっても知られ、これらは本明細書において互換的に使用される。抗体とその標的抗原の結合速度または抗体と抗原間での複合体形成の速度を示しているこの値は、以下の方程式によっても示される：
抗体（「Ａｂ」）＋抗原（「Ａｇ」）→Ａｂ−Ａｇ
【０１６２】
本明細書において使用される「Ｋｏｆｆ」（「Ｋｏｆｆ」、「ｋｏｆｆ」も同様）という用語は、結合タンパク質（例えば、抗体）の、本分野で知られている結合複合体（例えば、抗体／抗原複合体）からの解離についての解離速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）定数または「解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）定数」を表すものとする。この値は、抗体のその標的抗原からの解離速度またはＡｂ−Ａｇ複合体の遊離抗体および抗原への経時的な分離を示し、以下の方程式によって示される：
Ａｂ＋Ａｇ←Ａｂ−Ａｇ。
【０１６３】
本明細書において使用される「ＫＤ」（「Ｋｄ」も同様）という用語は、「平衡解離定数」を表すものとし、平衡状態での滴定測定においてまたは解離速度定数（ｋｏｆｆ）を結合速度定数（ｋｏｎ）で割ることによって得られた値を表す。結合速度定数（Ｋｏｎ）、解離速度定数（Ｋｏｆｆ）および平衡解離定数（Ｋは、抗体と抗原の結合親和性を表すために使用される。結合および解離速度定数を決定する方法は本分野において周知である。蛍光を基礎とする技術の使用は、高い感度を提供し、平衡状態で生理的緩衝液中の試料を調べることができる。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）（生体分子相互作用分析）アッセイなどの他の実験的アプローチおよび機器を使用することが可能である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＢ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能な機器）。さらに、Ｓａｐｉｄｙｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）から入手可能なＫｉｎＥｘＡ（登録商標）（動態排除アッセイ）アッセイも使用することが可能である。
【０１６４】
「標識」および「検出可能な標識」という用語は、例えば、抗体および分析物などの特異的結合対のメンバー間での反応を検出可能にするために、抗体または分析物などの特異的結合パートナーに結合した部分を意味する。そのように標識された特異的結合パートナー、例えば抗体および分析物は「検出可能に標識された」と呼ばれる。したがって、本明細書において使用される「標識された結合タンパク質」という用語は、結合タンパク質の同定を与える標識が取り込まれたタンパク質を表す。一実施形態において、標識は、視覚または計測手段によって検出可能な信号を生成することができる、検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識されたアミノ酸の取り込み、または印を付けたアビジンまたはストレプトアビジン（例えば、光学的方法または比色分析法によって検出することができる、蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出することができるビオチン部分のポリペプチドへの付着である。ポリペプチド用の標識の例には、以下の放射性同位体または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍ）、色原体、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素的標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）および磁気作用物質（例えば、ガドリニウムキレート）が含まれるが、これらに限定されない。イムノアッセイに一般に使用される標識の代表例には、光を生じる部分、例えばアクリジニウム化合物および蛍光を生じる部分、例えばフルオレセインが含まれる。他の標識は本明細書に記載されている。この関連で、部分自体が検出可能に標識され得るが、さらに別の部分との反応後に検出可能にされ得る。「検出可能に標識された」という用語の使用は、後者のタイプの検出可能な標識化を包含するものとする。
【０１６５】
「ＩＬ−１７結合タンパク質連結体」という用語は、第二の化学部分（治療剤または細胞毒性剤など）に化学的に連結された、本明細書に記載されているＩＬ−１７結合タンパク質を表す。本明細書において、「作用物質」という用語は、化学的化合物、化学的化合物の混合物、生物学的高分子または生物由来物質から作製された抽出物を表記するために使用される。好ましくは、治療剤または細胞毒性剤には、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシンならびにこれらの類似体または相同体が含まれるが、これらに限定されるものではない。イムノアッセイとの関連において使用される場合、ＩＬ−１７結合タンパク質連結体は、検出抗体として使用される検出可能に標識された抗体であってよい。
【０１６６】
本明細書において使用される「結晶」および「結晶化された」という用語は、結晶の形態で存在する結合タンパク質（例えば、抗体）またはその抗原結合部分を表す。結晶は、物質の固体状態の一形態であり、これは、非晶質の固体状態または液体の結晶状態などの他の形態とは異なる。結晶は、原子、イオン、分子（例えば、抗体などのタンパク質）または分子集合体（例えば、抗原／抗体複合体）の規則的な反復する三次元配列から構成される。これらの三次元配列は、本分野においてよく理解されている特異的な数学的関係に従って整列されている。結晶中で反復されている基礎的単位または構築ブロックは、非対称単位と呼ばれる。所定の十分に整えられた結晶的対称性に合致する配置での非対称単位の反復は、結晶の「単位格子」を与える。すべての三次元中での規則的な転換による単位格子の反復は、結晶を与える。Ｇｉｅｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２ｎｄ  ｅｄ．，（Ｄｕｃｒｕｉｘ  ａｎｄ  Ｇｉｅｇｅ，ｅｄｓ．）（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）ｐｐ．１−１６を参照されたい。
【０１６７】
「ポリヌクレオチド」という用語は、２つまたはそれ以上のヌクレオチド（リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドのいずれかまたはヌクレオチドのいずれかのタイプの修飾された形態）のポリマー形態を意味する。本用語は、ＤＮＡの一本鎖および二本鎖形態を含む。
【０１６８】
「単離されたポリペプチド」という用語は、（例えば、ゲノム、ｃＤＮＡもしくは合成起源またはこれらのいくつかの組合せの）ポリヌクレオチドを意味するものとし、その起源のために、「単離されたポリヌクレオチド」は、「単離されたポリヌクレオチド」が本来その中でともに見出されるポリヌクレオチドの全部または一部と会合していない、本来連結されていないポリヌクレオチドに操作可能に連結されている、またはより大きな配列の一部として本来存在しない、ことを意味する。
【０１６９】
本明細書において使用される「ベクター」という用語は、核酸分子に連結されている別の核酸を輸送することができる該核酸分子を表すものとする。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結し得る環状二本鎖ＤＮＡループを表す。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、ここで、追加のＤＮＡセグメントはウイルスゲノム中に連結され得る。ある種のベクターは、当該ベクターがその中に導入された宿主細胞中で自律的複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中へ導入されて、宿主細胞のゲノム中に組み込まれることが可能であり、これにより、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、ある種のベクターは、それらが操作可能に連結されている遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」（または単に、「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。プラスミドは、最も一般的に使用されるベクターの形態であるので、本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用され得る。しかしながら、本発明は、均等な機能を果たす、ウイルスベクターなどの（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）発現ベクターのような他の形態を含むものとする。
【０１７０】
「操作可能に連結された」という用語は、記載された成分をそれらを所期の様式で機能させることができる関係にある併置状態を表す。コード配列に対して「操作可能に連結された」制御配列は、制御配列と適合的な条件下で、コード配列の発現が達成されるように連結されている。「操作可能に連結された」配列は、目的の遺伝子と連続する発現調節配列および目的の遺伝子を調節するように、トランスにてまたは離れて作用する発現調節配列の両方を含む。本明細書において使用される「発現調節配列」という用語は、連結されているコード配列の発現およびプロセッシングに影響を与えるために必要であるポリヌクレオチド配列を表す。発現調節配列には、適切な転写開始、終結、プロモーターおよびエンハンサー配列；スプライシングおよびポリアデニル化シグナルなどの効率的なＲＮＡプロセッシングシグナル；細胞質ｍＲＮＡを安定化させる配列；翻訳効率を増強する配列（すなわち、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）；タンパク質の安定性を増強する配列；および所望であれば、タンパク質分泌を増強させる配列が含まれる。このような調節配列の性質は、宿主生物に応じて異なる。原核生物では、このような調節配列は、一般に、プロモーター、リボソーム結合部位および転写終結配列を含む。真核生物では、一般に、このような調節配列には、プロモーターおよび転写終結配列が含まれ得る。「調節配列」という用語は、その存在が発現およびプロセッシングに不可欠である成分を含むものとし、その存在が有利である追加の成分、例えば、リーダー配列および融合対配列も含むことが可能である。
【０１７１】
本明細書において定義される「形質転換」とは、外来ＤＮＡが宿主細胞に入るすべてのプロセスを表す。形質転換は、本分野で周知の様々な方法を用いて、自然の条件または人工の条件下で起こり得る。形質転換は、原核または真核宿主細胞中へ外来核酸配列を挿入するためのいずれかの公知の方法に依拠し得る。本方法は、形質転換されている宿主細胞に基づいて選択され、ウイルス感染、電気穿孔、リポフェションおよび粒子照射を含み得るが、これらに限定されない。このような「形質転換された」細胞には、挿入されたＤＮＡが、自律的に複製するプラスミドとして、または宿主染色体の一部として、その中で複製することできる安定に形質転換された細胞が含まれる。これらには、挿入されたＤＮＡまたはＲＮＡを、限られた時間にわたって一過性に発現する細胞も含まれる。
【０１７２】
「組換え宿主細胞」（または単に、「宿主細胞」）という用語は、外来ＤＮＡがその中に導入されている細胞を表すものとする。一実施形態において、宿主細胞は、例えば米国特許第７，２６２，０２８号に記載されている宿主細胞のように、２つまたはそれ以上の（例えば、複数の）、抗体をコードする核酸を含む。このような用語は、当該細胞を表すのみならず、このような細胞の子孫も表す。突然変異または環境的な影響のために、後続の世代中にある種の修飾が生じ得るので、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される「宿主細胞」という用語の範囲になお含まれる。一実施形態において、宿主細胞には、生物のいずれかの界から選択される原核および真核細胞が含まれる。別の実施形態において、真核細胞には、原生生物、真菌、植物および動物細胞が含まれる。別の実施形態において、宿主細胞には、原核細胞株、大腸菌；哺乳動物細胞株ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＣＯＳ、ＮＳ０、ＳＰ２およびＰＥＲ．Ｃ６；昆虫細胞株Ｓｆ９および真菌細胞サッカロミセス・セレビシアエが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成および組織培養および形質転換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）に対しては標準的な技術が使用され得る。酵素反応および精製技術は、製造業者の説明書に従って、または本分野で一般的に遂行されているように、または本明細書に記載されているように、実施され得る。一般に、先述の技術および手順は、本分野で周知の慣用的な方法に従い、ならびに本明細書を通じて引用および論述されている様々な一般的参考文献およびより具体的な参考文献中に記載されているように、実施し得る。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）を参照されたい。
【０１７４】
本分野において公知である「トランスジェニック生物」とは、導入遺伝子を含有する細胞を有する生物を表し、生物中に導入された導入遺伝子（または生物の子孫）は、生物中に自然に発現されていないポリペプチドを発現する。「導入遺伝子」とは、細胞のゲノム中に安定におよび操作可能に組み込まれているＤＮＡ構築物であり、この細胞からトランスジェニック生物が発達し、トランスジェニック生物の１つ以上の細胞種または組織中で、コードされた遺伝子産物の発現を誘導する。
【０１７５】
「制御する」または「調節する」という用語は互換的に使用され、本明細書において使用される場合、目的の分子の活性（例えば、ｈＩＬ−１７の生物学的活性）の変化または変更を表す。調節は、目的の分子の一定の活性または機能の規模の増加または減少であり得る。分子の典型的な活性および機能には、結合特性、酵素活性、細胞受容体活性化およびシグナル伝達が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
これに対応して、本明細書において使用される「調節物質」という用語は、目的の分子の活性または機能（例えば、ｈＩＬ−１７の生物学的活性）を変化または変更させることが可能な化合物である。例えば、調節物質は、調節物質の不存在下で観察される活性または機能の規模と比べて、分子のある種の活性または機能の規模の増加または減少を引き起こし得る。ある種の実施形態において、調節物質は、分子の少なくとも１つの活性または機能の規模を減少させる阻害剤である。典型的な阻害剤には、タンパク質、ペプチド、抗体、ペプチバディ、炭水化物または小有機分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。ペプチバディは、例えば、ＷＯ０１／８３５２５に記載されている。
【０１７７】
本明細書において使用される「アゴニスト」という用語は、目的分子と接触したときに、アゴニストの不存在下で観察される活性または機能の規模と比べて、分子のある種の活性または機能の規模の増加を引き起こす調節物質を表す。興味深い特定のアゴニストには、ＩＬ−１７ポリペプチド、核酸、炭水化物またはｈＩＬ−１７抗原に結合する他のすべての分子が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
本明細書において使用される「アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、目的分子と接触したときに、アンタゴニストの不存在下で観察される活性または機能の規模と比べて、分子のある種の活性または機能の規模の減少を引き起こす調節物質を表す。興味深い具体的なアンタゴニストには、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆの生物学的または免疫学的活性を遮断または調節するアンタゴニストが含まれる。ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆのアンタゴニストおよび阻害剤には、タンパク質、核酸、炭水化物またはｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ａ／Ｆに結合する他のすべての分子が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
本明細書において使用される「有効量」という用語は、疾患もしくはその１つもしくはそれ以上の症候の重度および／または持続時間を低下もしくは軽減し；疾患の進行を抑制し；疾患の退行を引き起こし；疾患に伴う１つもしくはそれ以上の症候の再発、発達、発症もしくは進行を予防し；疾患を検出し；または別の療法（例えば、予防的または治療的剤）の予防的または治療的効果を増強もしくは改善するのに十分である療法の量を表す。
【０１８０】
「患者」および「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、サルおよびチンパンジー）、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット、マウス、クジラ）を含む哺乳動物、鳥（例えば、アヒルまたはガチョウ）およびサメなどの動物を表すために本明細書において互換的に使用され得る。好ましくは、患者または対象は、疾患、障害もしくは状態について治療もしくは評価されているヒト、疾患、障害もしくは状態のリスクがあるヒト、疾患、障害もしくは状態を有するヒトおよび／または疾患、障害もしくは状態について治療されているヒトなどのヒトである。
【０１８１】
本明細書で使用される「試料」という用語は、最も広義で使用される。本明細書において使用される「生物学的試料」は、生物または生物であったものから得られた物質のいずれかの量を含むが、これらに限定されない。このような生物には、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、サル、イヌ、ウサギおよびその他の動物が含まれるが、これらに限定されない。このような物質には、血液（例えば、全血）、血漿、血清、尿、羊水、滑液、内皮細胞、白血球、単球、他の細胞、臓器、組織、骨髄、リンパ節および脾臓が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
「成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」、「複数の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）」および「少なくとも１つの成分」は、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている他の方法による、患者の尿、血清または血漿試料などの試験試料のアッセイ用のキット中に含めることが可能である捕捉抗体、検出または連結抗体、対照、較正物質、一連の較正物質、感受性パネル、容器、緩衝液、希釈液、塩、酵素、酵素の補因子、検出試薬、前処理試薬／溶液、基質（例えば、溶液として）、停止溶液などを一般に表す。したがって、本開示との関連で、「少なくとも１つの成分」、「成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」および「複数の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）」は、抗分析物（例えば、抗ポリペプチド）抗体との結合などにより固体支持体上に必要に応じて固定化されたポリペプチドなどの分析物を含む組成物などの上記のポリペプチドまたは他の分析物を含み得る。いくつかの成分は、溶液中に存在するまたはアッセイで使用するための再構成用に凍結乾燥させることが可能である。
【０１８３】
「対照」は、分析物でない（「陰性対照」）または分析物を含む（「陽性対照」）ことが知られている組成物を表す。陽性対照は、既知の濃度の分析物を含み得る。「対照」、「陽性対照」および「較正物質」は、既知の濃度の分析物を含む組成物を表すために本明細書において互換的に使用され得る。「陽性対照」は、アッセイ性能特性を確立するために使用することが可能であり、試薬（例えば、分析物）の完全性の有用な指標である。
【０１８４】
「所定のカットオフ」および「所定のレベル」は、所定のカットオフ／レベルに対してアッセイの結果を比較することにより診断／予後診断／治療的効力の結果を評価するために使用されるアッセイのカットオフ値を一般に表し、所定のカットオフ／レベルは様々な臨床的パラメーター（例えば、疾患の重症度、進行／非進行／改善など）にすでにつながっておりまたは関連している。本開示は例示的な所定のレベルを提供し得るが、カットオフ値はイムノアッセイの性質（例えば、使用される抗体など）に応じて様々となり得ることが周知である。さらに、本明細書における開示を他のイムノアッセイに適合させて、本開示を基礎とする他のイムノアッセイについてのイムノアッセイ特異的なカットオフ値を得ることは、当業者の通常の技術の範囲内に十分にある。所定のカットオフ／レベルの正確な値はアッセイ間で様々となり得るが、（もしあれば）本明細書に記載されている相関は一般に適用可能であるはずである。
【０１８５】
本明細書に記載されている診断アッセイにおいて使用される「前処理試薬」、例えば、溶解、沈殿および／または可溶化試薬は、あらゆる細胞を溶解するものおよび／または試験試料中に存在するあらゆる分析物を可溶化するものである。前処理は、本明細書でさらに記載されるように、すべての試料に必要というわけでない。とりわけ、分析物（例えば、目的のポリペプチド）の可溶化は、試料中に存在するあらゆる内在性結合タンパク質からの分析物の放出を伴い得る。前処理試薬は均一（分離工程を必要としない）または不均一（分離工程を必要とする。）であり得る。不均一前処理試薬を使用すると、アッセイの次の工程に進行する前に任意の沈殿した分析物結合タンパク質は試験試料から除去される。
【０１８６】
本明細書に記載されているイムノアッセイおよびキットとの関連で「品質管理試薬」には、較正物質、対照および感受性パネルが含まれるが、これらに限定されない。「較正物質」または「標準物質」は、抗体または分析物などの分析物の濃度を内挿するための較正（標準）曲線を確立するために典型的に（例えば複数など、１つ以上）使用される。あるいは、所定の陽性／陰性カットオフ近くにある単一の較正物質を使用することが可能である。「感受性パネル」を含むように、複数の較正物質（すなわち、２つ以上の較正物質または様々な量の（複数の）較正物質）を組み合わせて使用することが可能である。
【０１８７】
「リスク」は、現在または将来のある時点で特定の事象が起こる可能性または確率を表す。「リスク層別」は、医師が、特定の疾患、障害または状態を発症する低度、中程度、高度または最も高度のリスクに患者を分類することを可能にする一連の既知の臨床的リスク因子を表す。
【０１８８】
特異的結合対（例えば、抗原（またはその断片）および抗体（またはその抗原反応性断片））のメンバー間の相互作用との関連で「特異的な」および「特異性」は、相互作用の選択的な反応性を表す。「に特異的に結合する」という語句および類縁の語句は、分析物（またはその断片）に特異的に結合し、他の実体に特異的に結合しない抗体（またはその抗原反応性断片）の能力を表す。
【０１８９】
「特異的結合パートナー」は、特異的結合対のメンバーである。特異的結合対は、化学的または物理的な手段を介して互いに特異的に結合する２つの異なる分子を含む。したがって、一般的なイムノアッセイの抗原および抗体の特異的結合対に加えて、他の特異的結合対は、ビオチンおよびアビジン（またはストレプトアビジン）、炭水化物およびレクチン、相補的なヌクレオチド配列、エフェクターおよび受容体分子、補因子および酵素、酵素阻害剤および酵素などを含み得る。さらに、特異的結合対は、元の特異的結合メンバーの類似体、例えば、分析物類似体であるメンバーを含み得る。免疫反応性特異的結合メンバーには、単離または組換えで産生された抗原、抗原断片およびモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む抗体ならびにその複合体、断片およびバリアント（バリアントの断片を含む）が含まれる。
【０１９０】
本明細書において使用される「バリアント」は、アミノ酸の付加（例えば、挿入）、欠失または保存的置換によってアミノ酸配列が所与のポリペプチド（例えば、ＩＬ−１７、ＢＮＰ、ＮＧＡＬもしくはＨＩＶポリペプチドまたは抗ポリペプチド抗体）と異なるが、所与のポリペプチドの生物活性を保持するポリペプチドを意味する（例えば、バリアントＩＬ−１７はＩＬ−１７との結合について抗ＩＬ−１７抗体と競合することができる。）。アミノ酸の保存的置換、すなわち特性が類似する（例えば、親水性ならびに荷電領域の程度および分布）異なるアミノ酸とのアミノ酸の置き換えは、微小変化が典型的に関与すると本分野で認識されている。これらの微小変化は、本分野で理解されているように、アミノ酸のヒドロパシーインデックスを考慮することにより部分的に特定することが可能である（例えば、Ｋｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２（１９８２）参照）。アミノ酸のヒドロパシーインデックスは、この疎水性および荷電の考慮を基礎とする。ヒドロパシーインデックスの類似したアミノ酸を置換することが可能であり、これらのアミノ酸はタンパク質の機能を依然として保持することが本分野において知られている。一態様において、±２のヒドロパシーインデックスを有するアミノ酸が置換される。アミノ酸の親水性は、生物学的機能を保持するタンパク質となる置換を明らかにするために使用することも可能である。ペプチドとの関連でアミノ酸の親水性を考慮すると、抗原性および免疫原性とよく相関することが報告されている有用な尺度である、そのペプチドの最大の局所平均親水性の計算が可能となる（例えば、米国特許第４，５５４，１０１号参照）。本分野で理解されているように、類似した親水性値を有するアミノ酸の置換は、生物活性、例えば免疫原性を保持するペプチドをもたらし得る。一態様において、互いに±２以内の親水性値を有するアミノ酸を用いて置換が行われる。アミノ酸のヒドロパシーインデックスと疎水性値はどちらもそのアミノ酸の特定の側鎖によって影響を受ける。この観察に一致して、生物学的機能と適合するアミノ酸置換は、アミノ酸、特に、疎水性、親水性、荷電、サイズおよび他の特性によって明らかにされるこれらのアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存することが理解されている。「バリアント」は、タンパク質分解、リン酸化または他の翻訳後修飾などによって異なる形でプロセシングされているが、その生物活性または抗原反応性、例えばＩＬ−１７に結合する能力を保持するポリペプチドまたはその断片を示すために使用することも可能である。本明細書における「バリアント」の使用は、別段文脈上矛盾しない限り、バリアントの断片を包含するものとする。
【０１９１】
Ｉ．ヒトＩＬ−１７に結合する抗体
本発明の一態様は、高親和性、遅い解離速度および高中和力でＩＬ−１７に結合する単離されたマウスモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第二の態様は、ＩＬ−１７に結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第三の態様は、ＩＬ−１７に結合するＣＤＲ移植された抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第四の態様は、ＩＬ−１７に結合するヒト化抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第五の態様は、ＩＬ−１７および他の１つの標的に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ（商標））分子を提供する。好ましくは、抗体またはその部分は単離された抗体である。好ましくは、本発明の抗体は、中和ヒト抗ＩＬ−１７Ａおよび／またはヒト抗ＩＬ−１７Ａ／Ｆ抗体である。
【０１９２】
Ａ．抗ＩＬ−１７抗体を作製する方法
本発明の抗ＩＬ−１７抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技法のうちのいずれによっても作製され得る。
【０１９３】
１．ハイブリドーマ技術を使用する抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、ハイブリッドーマ、組換えおよびファージディスプレイ技術またはこれらの組合せの使用など、本分野で公知の多様な技術を用いて調製することが可能である。例えば、モノクローナル抗体は、本分野において公知であり、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−ＣｅＩｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）（前記参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。）に教示されているものなど、ハイブリッドーマ技術を用いて作製することが可能である。本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を通じて産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、あらゆる真核、原核またはファージクローンなど、単一のクローンに由来する抗体を表し、それが産生される方法によらない。
【０１９４】
ハイブリドーマ技術を使用して特異的抗ＩＬ−１７抗体を作製しスクリーニングするための方法は当技術分野では常用であり周知である。一実施形態では、本発明は、モノクローナル抗体を作製する方法の他にも本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養することを含む方法により産生される抗体も提供し、好ましくは、前記ハイブリドーマは本発明の抗原で免疫されたマウスから単離された脾細胞を骨髄腫細胞と融合させ、次に本発明のポリペプチドに結合することができる抗体を分泌するハイブリドーマクローンを求めて前記融合から生じるハイブリドーマをスクリーニングすることにより作製される。簡潔に述べると、マウスはＩＬ−１７抗原で免疫することが可能である。好ましい実施形態では、ＩＬ−１７抗原はアジュバンドと一緒に投与されて免疫応答を刺激する。該アジュバンドは、完全または不完全フロイントアジュバンド、ＲＩＢＩ（ムラミルジペプチド）またはＩＳＣＯＭ（免疫賦活性複合体）を含む。該アジュバンドは、ポリペプチドを限局性沈着に隔離することによりポリペプチドを急速な分散から保護し得、または該アジュバンドは、宿主を刺激してマクロファージおよび免疫系の他の成分に対して走化性である因子を分泌させる物質を含有し得る。好ましくは、ポリペプチドが投与される場合、免疫スケジュールは、数週間にわたり繰り広げられるポリペプチドの２回以上の投与を含むことになる。
【０１９５】
ＩＬ−１７抗原を用いた動物の免疫化後、抗体および／または抗体産生細胞は前記動物から得られる。抗ＩＬ−１７抗体含有血清は、動物を出血させるまたは屠殺することにより動物から得る。血清はそれが動物から得られるままに使用してもよく、免疫グロブリン画分を血清から得てもよく、または抗ＩＬ−１７抗体を血清から精製してもよい。このようにして得られる血清または免疫グロブリンはポリクローナルであり、したがって、不均一に並んだ特性を有する。
【０１９６】
免疫応答が検出される、例えば、マウス血清中で抗原ＩＬ−１７に特異的な抗体が検出されると、マウス脾臓が回収されて脾細胞が単離される。次に、脾細胞は、周知の技法により、任意の適切な骨髄腫細胞、例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳ）から入手可能な細胞系統ＳＰ２０由来の細胞に融合される。ハイブリドーマは限界希釈により選択されクローニングされる。次に、ハイブリドーマクローンは、ＩＬ−１７に結合することができる抗体を分泌する細胞について当技術分野で公知の方法によりアッセイされる。腹水液は、一般に高レベルの抗体を含有するが、マウスを陽性ハイブリドーマクローンで免疫することにより作製することが可能である。
【０１９７】
別の実施形態では、抗体産生不死化ハイブリドーマは免疫された動物から調製し得る。免疫後、動物は屠殺され、脾Ｂ細胞は当技術分野で周知の不死化骨髄腫細胞に融合される。例えば、上記Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅを参照されたい。好ましい実施形態では、骨髄腫細胞は免疫グロブリンポリペプチドを分泌しない（非分泌細胞系統）。融合および抗生物質選択後、ハイブリドーマは、ＩＬ−１７もしくはこの一部、またはＩＬ−１７を発現している細胞を使用してスクリーニングされる。好ましい実施形態では、最初のスクリーニングは酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、好ましくはＥＬＩＳＡを使用して実施される。ＥＬＩＳＡスクリーニングの例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ００／３７５０４に提供されており、この特許文献は参照により本明細書に組み込まれている。
【０１９８】
抗ＩＬ−１７抗体産生ハイブリドーマは、選択され、クローニングされ、頑強なハイブリドーマ増殖、高抗体産生および下でさらに考察されるような所望の抗体特徴を含む所望の特徴についてさらにスクリーニングされる。ハイブリドーマは、同系動物において、免疫系を欠く動物、例えば、ヌードマウスにおいて、またはインビトロ細胞培養において、インビボで培養し拡大し得る。ハイブリドーマを選択し、クローニングし、拡大する方法は当業者には周知である。
【０１９９】
好ましい実施形態では、ハイブリドーマは、上記のようにマウスハイブリドーマである。別の好ましい実施形態では、ハイブリドーマは、ラット、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシまたはウマなどの非ヒト非マウス種において産生される。別の実施形態では、ハイブリドーマは、ヒト非分泌骨髄腫が抗ＩＬ−１７抗体を発現するヒト細胞と融合されているヒトハイブリドーマである。
【０２００】
特異的エピトープを認識する抗体断片は公知の技法により作製し得る。例えば、本発明のＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、パパイン（Ｆａｂ断片を作製するため）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２断片を作製するため）などの酵素を使用して、免疫グロブリン分子のタンパク質切断により作製し得る。Ｆ（ａｂ’）２断片は可変領域、軽鎖定常領域および重鎖のＣＨ１ドメインを含有する。
【０２０１】
２．ＳＬＡＭを使用する抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体
本発明の別の態様では、組換え抗体は、米国特許第５，６２７，０５２号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９２／０２５５１；Ｂａｂｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：７８４３−７８４８頁（１９９６）に記載されているように、当技術分野で選択リンパ球抗体法（ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｅｔｈｏｄ（ＳＬＡＭ））と呼ばれる手法を使用して単一の単離されたリンパ球から作製される。この方法では、対象の抗体を分泌する単細胞、例えば、セクション１に記載されている免疫された動物のいずれか１つに由来するリンパ球は、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用してスクリーニングされ、抗原ＩＬ−１７、ＩＬ−１７のサブユニットまたはその断片は、ビオチンなどのリンカーを使用してヒツジ赤血球に結合され、ＩＬ−１７に対する特異性を有する抗体を分泌する単細胞を同定するのに使用される。対象の抗体分泌細胞の同定に続いて、重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）ｃＤＮＡは、逆転写酵素ＰＣＲにより細胞から救出され、次にこれらの可変領域は、ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞などの哺乳動物宿主細胞において、適切な免疫グロブリン定常領域（例えば、ヒト定常領域）という状況で発現されることが可能である。増幅された免疫グロブリン配列で形質移入され、インビボで選択されたリンパ球に由来する宿主細胞は、次いで、例えば、ＩＬ−１７に対する抗体を発現する細胞を単離するために、形質移入された細胞をパニングすることによって、インビトロで、さらに分析および選択を行うことが可能である。増幅された免疫グロブリン配列は、さらに、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１およびＰＣＴ公開ＷＯ００／５６７７２に記載されているものなど、インビトロでのアフィニティー成熟方法によるなど、インビトロで操作することが可能である。
【０２０２】
３．トランスジェニック動物を使用する抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体
本発明の別の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１７抗原を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座のいくつかまたはすべてを含む非ヒト動物を免疫することによって産生される。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥトランスジェニックマウス（ヒト免疫グロブリン遺伝子座の巨大断片を含み、マウス抗体産生を欠失している改変されたマウス系統）である。例えば、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）ならびに米国特許第５，９１６，７７１号；第５，９３９，５９８号；第５，９８５，６１５号；第５，９９８，２０９号；第６，０７５，１８１号；第６，０９１，００１号；第６，１１４，５９８号および第６，１３０，３６４号を参照されたい。１９９１年７月２５日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；１９９４年２月３日に公開されたＷＯ９４／０２６０２；ともに１９９６年１０月３１日に公開されたＷＯ９６／３４０９６およびＷＯ９６／３３７３５；１９９８年４月２３日に公開されたＷＯ９８／１６６５４；１９９８年６月１１日に公開されたＷＯ９８／２４８９３；１９９８年１１月１２日に公開されたＷＯ９８／５０４３３；１９９９年９月１０日に公開されたＷＯ９９／４５０３１；１９９９年１０月２１日に公開されたＷＯ９９／５３０４９；２０００年２月２４日に公開されたＷＯ００／０９５６０；および２０００年６月２９日に公開されたＷＯ００／０３７５０４も参照されたい。ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（登録商標）トランスジェニックマウスは、完全なヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的Ｍａｂを生成する。ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（登録商標）トランスジェニックマウスは、ヒト重鎖遺伝子座およびｘ軽鎖遺伝子座のメガ塩基サイズの生殖系列配置ＹＡＣ断片の導入を通じて、ヒト抗体レパートリーの約８０％を含有する。その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１５：１４６−１５６（１９９７）；およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：４８３−４９５（１９９８）を参照されたい。
【０２０３】
４．組換え抗体ライブラリーを使用する抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体
本発明の抗体を作製するために、インビトロ法も使用することが可能であり、抗体ライブラリーは、所望の結合特異性を有する抗体を同定するためにスクリーニングされる。組換え抗体ライブラリーのこのようなスクリーニングの方法は、本分野において周知であり、例えば、Ｌａｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：１３７０−１３７２（１９９１）；Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，３：８１−８５（１９９２）；Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５−１２８１（１９８９）；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１２：７２５−７３４（１９９３）；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２６：８８９−８９６（１９９２）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：３５７６−３５８０（１９９２）；Ｇａｒｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：１３７３−１３７７（１９９１）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．，１９：４１３３−４１３７（１９９１）；およびＢａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：７９７８−７９８２（１９９１）；米国特許出願公開第２００３／０１８６３７４号；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１（これらは各々、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている方法が含まれる。
【０２０４】
組換え抗体ライブラリーは、ＩＬ−１７ＡもしくはＩＬ−１７ＦまたはＩＬ−１７ＡもしくはＩＬ−１７Ｆの一部で免疫された対象由来であり得る。代わりに、組換え抗体ライブラリーは、未処置の対象、すなわち、ヒトＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆで免疫されたことのないヒト対象由来のヒト抗体ライブラリーなどの、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆで免疫されたことのない対象由来であり得る。本発明の抗体は、ヒトＩＬ−１７を含むペプチドを用いて組換え抗体ライブラリーをスクリーニングし、それによりＩＬ−１７を認識する抗体を選択することにより選択される。該スクリーニングおよび選択を行うための方法は、前段落における参考文献において記載されるように、当技術分野では周知である。特定のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離する抗体などの、ｈＩＬ−１７に対して特定の結合親和性を有する本発明の抗体を選択するためには、表面プラズモン共鳴という当技術分野で公知の方法を使用して、所望のＫｏｆｆ速度定数を有する抗体を選択することができる。特定のＩＣ５０を有する抗体などの、ｈＩＬ−１７に対して特定の中和活性を有する本発明の抗体を選択するためには、ｈＩＬ−１７活性の阻害を評価するための当技術分野で公知の標準法を使用し得る。
【０２０５】
一態様では、本発明は、ヒトＩＬ−１７Ａおよび／またはヒトＩＬ−１７に結合する単離された抗体またはその抗原結合部分に関する。好ましくは、前記抗体は中和抗体である。様々な実施形態では、前記抗体は組換え抗体またはモノクローナル抗体である。
【０２０６】
例えば、本発明の抗体は、本分野で公知の様々なファージディスプレイ法を用いて作製することも可能である。ファージディスプレイ法では、機能的抗体ドメインは、これらをコードしているポリヌクレオチド配列を担持するファージ粒子の表面上にディスプレイされる。特に、このようなファージは、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現される抗原結合ドメインをディスプレイするために使用することが可能である。目的の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原を用いて、例えば、標識された抗原または固体表面もしくはビーズに結合もしくは捕捉された抗原を用いて、選択または同定することが可能である。これらの方法で使用されるファージは、典型的には、ファージ遺伝子ＩＩＩまたは遺伝子ＶＩＩＩタンパク質のいずれかに組換え的に融合されたＦａｂ、Ｆｖまたはジスルフィドで安定化されたＦｖ抗体ドメインとともにファージから発現されたｆｄおよびＭ１３結合ドメインを含む糸状ファージである。本発明の抗体を作製するために使用することが可能なファージディスプレイ法の例には、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１８２：４１−５０（１９９５）；Ａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１８４：１７７−１８６（１９９５）；Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：９５２−９５８（１９９４）；Ｐｅｒｓｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  １８７  ９−１８（１９９７）；Ｂｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５７：１９１−２８０（１９９４）；ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０２８０９；ＷＯ９１／１０７３７；ＷＯ９２／０１０４７（ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４）；ＷＯ９２／１８６１９；ＷＯ９３／１１２３６；ＷＯ９５／１５９８２；ＷＯ９５／２０４０１；ならびに米国特許第５，６９８，４２６号；第５，２２３，４０９号；第５，４０３，４８４号；第５，５８０，７１７号；第５，４２７，９０８号；第５，７５０，７５３号；第５，８２１，０４７号；第５，５７１，６９８号；第５，４２７，９０８号；第５，５１６，６３７号；第５，７８０，２２５号；第５，６５８，７２７号；第５，７３３，７４３号および第５，９６９，１０８号（これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されているものが含まれる。
【０２０７】
上記参考文献に記載されるように、ファージ選択後、ヒト抗体または他の所望されるすべての抗原結合断片を含む完全な抗体を作製するために、ファージから得た抗体コード領域を単離および使用し、例えば、以下に詳述されているように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母および細菌など、あらゆる所望の宿主中で発現させることが可能である。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／２２３２４；Ｍｕｌｌｉｎａｘ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １２（６）：８６４−８６９（１９９２）；およびＳａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３４：２６−３４（１９９５）；およびＢｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３（１９８８）（前記参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。）に開示されている方法などの本分野で公知の方法を用いて、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２断片を組換え的に産生するための技術も使用することが可能である。一本鎖Ｆｖおよび抗体を作製するために使用することが可能な技術の例には、米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２５８，４９８号；Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２０３：４６−８８（１９９１）；Ｓｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７９９５−７９９９（１９９３）；ならびにＳｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０３８−１０４１（１９８８）に記載されているものが含まれる。
【０２０８】
ファージディスプレイによる組換え抗体ライブラリーのスクリーニングに代えて、巨大なコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングするための本分野で公知の他の方法を、本発明の二重特異性抗体の同定のために適用することが可能である。代替的発現系の１つの種類は、ＳｚｏｓｔａｋおよびＲｏｂｅｒｔｓによるＰＣＴ公開ＷＯ９８／３１７００ならびにＲｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，１２２９７−１２３０２に記載されているような、組換え抗体ライブラリーがＲＮＡ−タンパク質融合物として発現されるものである。この系において、ピューロマイシン、ペプチジルアクセプター抗生物質をそれらの３’末端に担持する合成ｍＲＮＡのインビトロ翻訳によって、ｍＲＮＡおよびこれがコードするペプチドまたはタンパク質の間に共有結合的融合物が作製される。したがって、特異的なｍＲＮＡは、コードされているペプチドまたはタンパク質、例えば抗体またはその一部の特性（抗体またはその一部の、二重特異性抗原への結合など）に基づいて、ｍＲＮＡの複雑な混合物（例えば、コンビナトリアルライブラリー）から濃縮することが可能である。このようなライブラリーのスクリーニングから回収された、抗体またはその一部をコードする核酸配列は、上記のような組換え手段によって（例えば、哺乳動物宿主細胞中で）発現されることが可能であり、さらに、最初に選択された配列中に変異が導入されているｍＲＮＡ−ペプチド融合物のスクリーニングのさらなるラウンドによって、または上記のように、組換え抗体のインビトロでの親和性成熟のためのその他の方法によって、さらなる親和性成熟に供することが可能である。
【０２０９】
別のアプローチにおいて、本発明の抗体は、本分野で公知の酵母ディスプレイ法を用いて作製することも可能である。酵母ディスプレイ法では、抗体ドメインを酵母細胞壁に繋留し、これらを酵母の表面上にディスプレイするために、遺伝学的な方法が使用される。特に、このような酵母は、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現される抗原結合ドメインをディスプレイするために使用することが可能である。本発明の抗体を作製するために使用することが可能な酵母ディスプレイ法の例には、参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｉｔｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第６，６９９，６５８号に開示されているものが含まれる。
【０２１０】
Ｂ．組換えＩＬ−１７抗体の作製
本発明の抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技法のうちのいずれによっても作製され得る。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター（複数可）が標準技法により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。「トランスフェクション」という用語の様々な形は、外来性ＤＮＡを原核または真核宿主細胞に導入するために一般に使用される多種多様な技法、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラントランスフェクションおよび同類のものを包含するものとする。本発明の抗体を原核宿主細胞でも真核宿主細胞でも発現させることは可能であるが、真核細胞における抗体の発現のほうが好ましく、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞においてである。なぜならば、該真核細胞（および、特に哺乳動物細胞）は原核細胞よりも正確にフォールディングされ免疫学的に活性な抗体を組立て分泌する可能性が高いからである。
【０２１１】
本発明の組換え抗体を発現するのに好ましい哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９：６０１−６２１頁に記載されているＤＨＦＲ選択マーカーと一緒に使用される、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ、（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６−４２２０頁に記載されているｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入されると、宿主細胞において抗体の発現を、またはさらに好ましくは、宿主細胞が培養されている培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養することにより抗体は産生される。抗体は、標準タンパク質精製法を使用して培地から回収することが可能である。
【０２１２】
宿主細胞を使用して、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子などの機能的抗体断片を作製することも可能である。上の手法の変動は本発明の範囲内であることは理解される。例えば、本発明の抗体の軽鎖および／または重鎖のどちらかの機能的断片をコードするＤＮＡを用いて宿主細胞をトランスフェクトするのが望ましいこともある。組換えＤＮＡ技術を使用して、対象の抗原への結合に必要ではない軽鎖と重鎖のどちらかまたは両方をコードするＤＮＡの一部または全部を除去することも可能である。該切断型ＤＮＡ分子から発現される分子も本発明の抗体に包含される。さらに、１つの重鎖および１つの軽鎖が本発明の抗体でありもう１つの重鎖および軽鎖が対象の抗原以外の抗原に特異的である二機能的抗体は、標準化学架橋法により本発明の抗体を第二の抗体に架橋させることにより作製し得る。
【０２１３】
本発明の抗体またはその抗原結合部分の組換え発現のための好ましい系では、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターはリン酸カルシウム媒介トランスフェクションによりｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内では、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は、それぞれ前記遺伝子の高レベルの転写を推進するＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントに操作可能に連結されている。組換え発現ベクターはＤＨＦＲ遺伝子も担っており、これのせいでメトトレキサート選択／増幅を使用して前記ベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択が可能になる。選択された形質転換体宿主細胞は培養されて、抗体重鎖および軽鎖の発現が可能になり無傷の抗体は培地から回収される。標準分子生物学技法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体について選択し、前記宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収する。さらに、本発明は、本発明の組換え抗体が合成されるまで適切な培地において本発明の宿主細胞を培養することにより、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。前記方法は、培地から組換え抗体を単離することをさらに含むことが可能である。
【０２１４】
１．抗ｈＩＬ−１７抗体
表５は、本発明の好ましいマウス抗ｈＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列の一覧表である。
【０２１５】
【表６】
2015131809.tif 000009
2015131809.tif 000010
2015131809.tif 000011
2015131809.tif 000012
2015131809.tif 000013
【０２１６】
上の表５に収載されるマウス抗ｈＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域のＣＤＲのアミノ酸配列の配列比較に基づいて、本発明は、ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含むＩＬ−１７結合タンパク質を提供し、前記抗原結合ドメインは
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９１９）、
（Ｘ１はＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹであり；
Ｘ３はＥまたはＧであり；
Ｘ４はＩ、Ｍ、ＶまたはＦであり；
Ｘ５はＨである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２０）、
（Ｘ１はＶであり；
Ｘ２はＴ、ＩまたはＮであり；
Ｘ３はＤ、ＨまたはＷであり；
Ｘ４はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ５はＥ、ＧまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、ＮまたはＤであり；
Ｘ７はＧであり；
Ｘ８はＧまたはＴであり；
Ｘ９はＴであり；
Ｘ１０はＬ、Ａ、ＴまたはＦであり
Ｘ１１はＨまたはＹであり；
Ｘ１２はＮであり；
Ｘ１３はＰ、ＱまたはＳであり；
Ｘ１４はＫ、ＡまたはＮであり；
Ｘ１５はＦまたはＬであり；
Ｘ１６はＤ、ＫまたはＲであり；および
Ｘ１７はＧ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２（配列番号９２１）、
（Ｘ１はＹ、ＦまたはＤであり；
Ｘ２はＹ、Ｌ、ＳまたはＧであり；
Ｘ３はＫ、Ｔ、ＲまたはＹであり；
Ｘ４はＹまたはＷであり；
Ｘ５はＥ、ＤまたはＩであり；
Ｘ６はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ７はＦ、ＹまたはＴであり；
Ｘ８はＹ、ＦまたはＭであり；
Ｘ９はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＭであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＤであり；および
Ｘ１２はＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（配列番号９２２）、
（Ｘ１はＳ、ＫまたはＲであり；
Ｘ２はＡまたはＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＳまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＬであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＶであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ９はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ１０はＳ、Ｎであるかまたは存在せず；
Ｘ１１はＳ、ＶまたはＧであり；
Ｘ１２はＩ、ＮまたはＳであり；
Ｘ１３はＳ、Ｎ、ＴまたはＩであり；
Ｘ１４はＹまたはＤであり；
Ｘ１５はＭ、Ｖ、ＬまたはＩであり；および
Ｘ１６はＣ、Ａ、Ｈ、ＹまたはＧである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２３）、
（Ｘ１はＤ、Ｙ、Ｋ、ＡまたはＨであり；
Ｘ２はＴ、ＡまたはＶであり；
Ｘ３はＳまたはＦであり；
Ｘ４はＫ、ＮまたはＥであり；
Ｘ５はＬまたはＲであり；
Ｘ６はＡ、ＹまたはＦであり；および
Ｘ７はＳまたはＴである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９（配列番号９２４）、
（Ｘ１はＱ、ＳまたはＨであり；
Ｘ２はＱであり；
Ｘ３はＲ、Ｄ、ＳまたはＧであり；
Ｘ４はＳ、ＹまたはＴであり；
Ｘ５はＳ、ＧまたはＨであり；
Ｘ６はＹ、Ｓ、ＶまたはＡであり；
Ｘ７はＰであるかまたは存在せず；
Ｘ８はＷ、ＹまたはＬであり；および
Ｘ９はＴである。）
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【０２１７】
表６は、本発明の好ましいヒト抗ｈＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列の一覧表を提供する。
【０２１８】
【表７】
2015131809.tif 000014
2015131809.tif 000015
2015131809.tif 000016
2015131809.tif 000017
【０２１９】
上の表６に収載されるヒト抗ｈＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域のＣＤＲのアミノ酸配列の配列比較に基づいて、本発明は、ヒトＩＬ−１７に結合することができる抗原結合ドメインを含むＩＬ−１７結合タンパク質を提供し、前記抗原結合ドメインは
ＣＤＲ−Ｈ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（配列番号９２５）、
（Ｘ１はＮ、Ａ、ＤまたはＳであり；
Ｘ２はＹ、ＦまたはＬであり；
Ｘ３はＧ、ＤまたはＡであり；
Ｘ４はＭまたはＩであり；および
Ｘ５はＨ、ＤまたはＳである。）；
ＣＤＲ−Ｈ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２６）、
（Ｘ１はＶ、ＷまたはＧであり；
Ｘ２はＩ、Ｔ、ＭまたはＦであり；
Ｘ３はＳ、Ｎ、ＴまたはＤであり；
Ｘ４はＹまたはＰであり；
Ｘ５はＤ、ＮまたはＩであり；
Ｘ６はＧ、Ｓ、ＬまたはＥであり；
Ｘ７はＳまたはＧであり；
Ｘ８はＮ、ＴまたはＥであり；
Ｘ９はＫ、ＴまたはＡであり；
Ｘ１０はＹ、Ｇ、ＮまたはＶであり
Ｘ１１はＹまたはＶであり；
Ｘ１２はＡであり；
Ｘ１３はＤ、ＰまたはＱであり；
Ｘ１４はＳ、ＫまたはＮであり；
Ｘ１５はＶまたはＦであり；
Ｘ１６はＫ、ＲまたはＱであり；および
Ｘ１７はＧである。）；
ＣＤＲ−Ｈ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号９２７）、
（Ｘ１はＶ、Ｓ、ＥまたはＩであり；
Ｘ２はＧ、Ｓ、ＰまたはＲであり；
Ｘ３はＡ、Ｅ、ＮまたはＰであり；
Ｘ４はＳ、ＤまたはＷであり；
Ｘ５はＧ、Ｅ、ＦまたはＬであり；
Ｘ６はＤ、ＧまたはＷであり；
Ｘ７はＹ、Ｉ、ＮまたはＧであり；
Ｘ８はＹ、Ｔ、ＧまたはＡであり；
Ｘ９はＹまたはＩであり；
Ｘ１０はＳ、ＧまたはＹであり；
Ｘ１１はＹ、ＦまたはＴであり；
Ｘ１２はＧ、Ｔであるかまたは存在せず；
Ｘ１３はＬ、Ｈであるかまたは存在せず；
Ｘ１４はＨであるかまたは存在せず；
Ｘ１５はＦであるかまたは存在せず；
Ｘ１６はＤであり；および
Ｘ１７はＶ、ＮまたはＹである。）；
ＣＤＲ−Ｌ１．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３（配列番号９２８）、
（Ｘ１はＳ、ＲまたはＫであり；
Ｘ２はＧまたはＡであり；
Ｘ３はＳまたはＤであり；
Ｘ４はＮ、ＫまたはＱであり；
Ｘ５はＳであるかまたは存在せず；
Ｘ６はＮであるかまたは存在せず；
Ｘ７はＩ、Ｌ、ＮまたはＤであり；
Ｘ８はＧまたはＩであり；
Ｘ９はＳ、Ｎ、ＧまたはＤであり；
Ｘ１０はＨ、Ｒ、ＳまたはＤであり；
Ｘ１１はＳ、Ｙ、ＡまたはＤであり；
Ｘ１２はＶ、Ａ、ＬまたはＭであり；および
Ｘ１３はＮ、ＣまたはＨである。）；
ＣＤＲ−Ｌ２．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号９２９）、
（Ｘ１はＧ、Ｑ、ＹまたはＥであり；
Ｘ２はＩ、ＤまたはＡであり；
Ｘ３はＧ、Ｎ、ＳまたはＴであり；
Ｘ４はＱ、ＫまたはＴであり；
Ｘ５はＲ、ＳまたはＬであり；
Ｘ６はＰ、ＩまたはＶであり；および
Ｘ７はＳまたはＰである。）；
ならびに
ＣＤＲ−Ｌ３．Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１（配列番号９３０）、
（Ｘ１はＡ、Ｑ、ＨまたはＬであり；
Ｘ２はＴまたはＱであり；
Ｘ３はＷ、ＳまたはＨであり；
Ｘ４はＤまたはＴであり；
Ｘ５はＤまたはＳであり；
Ｘ６はＳ、Ｔ、ＬまたはＦであり；
Ｘ７はＬ、ＴまたはＰであり；
Ｘ８はＧ、ＨまたはＹであり；
Ｘ９はＧ、ＳまたはＴであり；
Ｘ１０はＹであるかまたは存在せず；および
Ｘ１１はＶであるまたは存在しない。）；
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む。
【０２２０】
２．抗ｈＩＬ−１７キメラ抗体
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が、マウスモノクローナル抗体由来の可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体などの異なる動物種由来である分子である。キメラ抗体を作製するための方法は当技術分野では公知であり、実施例のセクションにおいて詳細に考察されている。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２−１２０７頁（１９８５）；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４−２２１頁（１９８６）；Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１−２０２頁（１９８９）；米国特許第５，８０７，７１５号；米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい。これらの文献は参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。さらに、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライスすることによる「キメラ抗体」の作製のために開発された技法（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１−６８５５頁（１９８４）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３１２：６０４−６０８頁（１９８４）；Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：４５２−４５４頁（１９８５）、これらの文献は参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。）を使用することが可能である。
【０２２１】
一実施形態では、本発明のキメラ抗体は、セクション１に記載されているマウスモノクローナル抗ヒトＩＬ−１７抗体の重鎖定常領域をヒトＩｇＧ１定常領域で置き換えることにより作製される。
【０２２２】
３．抗ＩＬ−１７ＣＤＲ移植された抗体
本発明のＣＤＲ移植された抗体は、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、ＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ領域の１つ以上が、本発明のマウス抗体のＣＤＲ配列と置換される。あらゆるヒト抗体から得られるフレームワーク配列が、ＣＤＲ移植のためのテンプレートとしての役割を果たし得る。しかしながら、このようなフレームワーク上への直鎖の置換は、しばしば、抗原への結合親和性を若干喪失させる。元のマウス抗体に対して、ヒト抗体がより相同であるほど、ヒトフレームワークとマウスＣＤＲの組合せは、親和性を低下させ得るＣＤＲ中の歪みを導入する可能性がより低くなる。したがって、ＣＤＲ以外のマウス可変フレームワークを置換するために選択されたヒト可変フレームワークが、マウス抗体可変領域フレームワークと少なくとも６５％の配列同一性を有することが好ましい。ＣＤＲを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも７０％の配列同一性を有することがより好ましい。ＣＤＲを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも７５％の配列同一性を有することがさらにより好ましい。ＣＤＲを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも８０％の配列同一性を有することが最も好ましい。キメラ抗体を作製する方法は、本分野において公知であり、実施例２．２において詳細に論述されている（ＥＰ０２３９４００；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号；米国特許第５，５３０，１０１号；および第５，５８５，０８９号も参照）；ベニアリング（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）またはリサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（例えば、ＥＰ０５９２１０６；ＥＰ０５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：９６９−９７３（１９９４）参照）；およびチェーンシャッフリング（例えば、米国特許第５，５６５，３５２号参照）。
【０２２３】
特定の実施形態では、本発明は、表７に記載されるＶＨおよび／またはＶＬ鎖を有するＣＤＲ移植された抗体を提供する。
【０２２４】
【表８】
2015131809.tif 000018
2015131809.tif 000019
【０２２５】
４．抗ｈＩＬ−１７ヒト化抗体
ヒト化抗体は、非ヒト種抗体に由来する１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する所望の抗原に結合する非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。公知のヒトＩｇ配列は、例えば、ワールドワイドウェブサイト：ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ−／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｇｅｎ．ｕｎｉ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ＳＤ／ＩＴ／ＩＴ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ−０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｌｉｂｒａｒｙ．ｔｈｉｎｋｑｕｅｓｔ．ｏｒｇ／１２４２９／Ｉｍｍｕｎｅ／Ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｍ−ｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ．ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ／；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．−ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｈｃｌ／；ｗｗｗ．ｐｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ｐａ／３４０９１３／３４０９１３．ｈｔｍｌ−；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ／；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃｊｐ／．ａｂｏｕｔ．ｙａｓｕｈｉｔｏ−／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ／ｔａｂｌｅ．ａｓｐ；ｗｗｗ．ｉｃｎｅｔ．ｕｋ／ａｘｐ／ｆａｃｓ／ｄａｖｉｅｓ／ｌｉｎ−ｋｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ／．ａｂｏｕｔ．ｆｃｃｌ／ｐｒｏｔｏｃｏｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ＿ｇｅｏ．ｈｔｍｌ；ａｘｉｍｔｌ．ｉｍｔ．ｕｎｉ−ｍａｒｂｕｒｇ．ｄｅ／．ａｂｏｕｔ．ｒｅｋ／ＡＥＰ−Ｓｔａｒｔ．ｈｔｍｌ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／．ａｂｏｕｔ．ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓｌ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ／；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｔ−ｄｏｃ／ｐｕ−ｂｌｉｃ／ＩＮＴＲＯ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｉｍｇｔ．ｃｎｕｓｃ．ｆｒ：８１０４／；ｗｗｗ．ｂｉｏｃｈｅｍ．ｕｃｌ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍａｒｔｉｎ／ａｂｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ／；ａｂｇｅｎ．ｃｖｍ．ｔａｍｕ．ｅｄｕ／ｌａｂ／ｗｗｗａｂｇｅｎ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ／．ａｂｏｕｔ．ｈｏｎｅｇｇｅｒ／ＡＨＯｓｅｍｉｎａｒ／Ｓｌｉｄｅ０１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｕｂｃｇ０７ｓ／；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏｕｔ．ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｉｏｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／．ａｂｏ−ｕｔ．ｆｍｏｌｉｎａ／Ｗｅｂ−ｐａｇｅｓ／Ｐｅｐｔ／ｓｐｏｔｔｅｃｈ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ／ｆｒ  ｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｐａｔｅｎｔｓ．ｉｂｍ．ｃｏｍ／ｉｂｎａ．ｈｔｍｌ；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）（各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示されている。このような導入された配列は、免疫原性を低下させるために、または結合、親和性、結合速度、解離速度、結合力、特異性、半減期もしくは本分野で公知の他のいずれかの適切な特性を減少、増強もしくは修飾するために使用することが可能である。
【０２２６】
ヒトフレームワーク領域中のフレームワーク（ＦＲ）残基は、抗原結合を変化させるために、好ましくは抗原結合を改善させるために、ＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換され得る。これらのフレームワーク置換は、本分野で周知の方法によって、例えば、抗原結合にとって重要なフレームワーク残基を同定するために、ＣＤＲとフレームワーク残基の相互作用をモデリングすることによって、および特定の位置における異常なフレームワーク残基を同定するための配列比較によって同定される。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５８５，０８９号；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）を参照されたい。三次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列が採り得る三次元立体構造を図式および表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらのディスプレイの検査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の推定される役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を与える残基の分析を可能とする。このようにして、ＦＲ残基は、所望される抗体特性（標的抗原に対して増加された親和性など）が達成されるように、コンセンサスおよび輸入配列から選択され、組み合わせることが可能である。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を与えることに直接、および最も実質的に関与する。抗体は、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８））、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６−２３０８（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５−４２８９（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３−２６３２（１９９３）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：９６９−９７３（１９９４）；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７；ＷＯ９０／１４４４３；ＷＯ９０／１４４２４；ＷＯ９０／１４４３０；ＷＯ９９／０６８３４（ＰＣＴ／ＵＳ９８／１６２８０）；ＷＯ９７／２００３２（ＰＣＴ／ＵＳ９６／１８９７８）；ＷＯ９２／１１２７２（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０９６３０）；ＷＯ９２／０３４６１（ＰＣＴ／ＵＳ９１／０５９３９）；ＷＯ９４／１８２１９（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０１２３４）；ＷＯ９２／０１０４７（ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４）；およびＷＯ９３／０６２１３（ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５）；欧州特許ＥＰ０５９２１０６；ＥＰ０５１９５９６およびＥＰ０２３９４００；米国特許第５，５６５��３３２号；第５，７２３．３２３号；第５，９７６，８６２号；第５，８２４，５１４号；第５，８１７，４８３号；第５，８１４，４７６号；第５，７６３，１９２号；第５，７２３，３２３号；第５，７６６，８８６号；第５，７１４，３５２号；第６，２０４，０２３号；第６，１８０，３７０号；第５，６９３，７６２号；第５，５３０，１０１号；第５，５８５，０８９号；第５，２２５，５３９号および第４，８１６，５６７号（各々の全体がその中で引用される参考文献を含めて参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されているものなどの（但し、これらに限定されない。）、本分野で公知の様々な技術を用いてヒト化することが可能である。
【０２２７】
５．抗ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）結合タンパク質
ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ単量体、ＩＬ−１７Ａ二量体、ＩＬ−１７Ｆ単量体、およびＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体の１つ以上のエピトープに結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン結合タンパク質（ＤＶＤ−Ｉｇ）も提供される。ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ＩＬ−１７のエピトープおよびＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆポリペプチド以外の第二の標的抗原のエピトープにも結合し得る。該ＤＶＤ−Ｉｇ分子の好ましい実施形態は、構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり、Ｃは重鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）、Ｘ２はＦｃ領域であり、ｎは０または１であり、好ましくは１である。）を含む重鎖、および、構造式ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎ（ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり、Ｃは軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない。）、Ｘ２はＦｃ領域を含まず、ｎは０または１であり、好ましくは１である。）を含む軽鎖を含む。該ＤＶＤ−Ｉｇは、２つの該重鎖および２つの該軽鎖を含み得、各鎖は可変領域間に介在する定常領域なしで直列に連結された可変ドメインを含み、重鎖と軽鎖は会合して２つの直列抗原結合部位を形成し、一対の重鎖と軽鎖は別の一対の重鎖と軽鎖と会合して、４つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。別の実施形態では、ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、それぞれが可変領域間に介在する定常領域なしで直列に連結された３つの可変ドメイン、例えば、ＶＤ１、ＶＤ２、ＶＤ３を含む重鎖と軽鎖を含み得、一対の重鎖と軽鎖は会合して３つの抗原結合部位を形成し得、一対の重鎖と軽鎖は別の一対の重鎖と軽鎖と会合して６つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。
【０２２８】
ＤＶＤ−Ｉｇにおける各可変ドメイン（ＶＤ）は、ＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ｆおよび／または非ＩＬ−１７抗原またはエピトープ（例えば、ＴＮＦ−α）などの１つ以上の所望の抗原またはエピトープに結合する１つ以上の「親」モノクローナル抗体から得られる。
【０２２９】
Ａ．親モノクローナル抗体の作製
ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の可変ドメインは、対象の抗原に結合することができる、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む、親抗体から得ることが可能である。これらの抗体は、天然に存在し得るし、または組換え技術により作製され得る。所望の標的抗原またはエピトープに結合する抗体がポリクローナルである場合、ＤＶＤ−Ｉｇを作製するのに使用するためには、ポリクローナル集団由来の単一抗体、すなわち、ポリクローナル集団の単一モノクローナルメンバーの抗原結合部位の可変ドメインを得ることがさらに必要であることが理解される。モノクローナル抗体は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で公知の方法のうちの種類のいずれによっても作製され得る（上のセクションＡ．１．−Ａ．４参照）。
【０２３０】
Ｂ．親モノクローナル抗体を選択するための基準
本発明の実施形態は、ＤＶＤ−Ｉｇ分子において所望される少なくとも１つ以上の特性を有する親抗体を選択することに関する。一実施形態において、所望の特性は、１つ以上の抗体パラメーターから選択される。別の実施形態において、抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される。
【０２３１】
Ｂ１．抗原に対する親和性
治療用ｍＡｂの所望の親和性は、抗原の性質および所望の治療的エンドポイントに依存し得る。一実施形態において、サイトカイン−サイトカイン受容体相互作用を遮断するとモノクローナル抗体は高い親和性を有し（Ｋｄ＝０．０１−０．５０ｐＭ）、したがって相互作用は通常高い親和性の相互作用である（例えば、＜ｐＭ−＜ｎＭの範囲）。このような場合、その標的に対するｍＡｂの親和性は、その受容体に対するサイトカイン（リガンド）の親和性と等しくまたはこれより良好であるはずである。その一方で、親和性が低い（＞ｎＭの範囲）ｍＡｂは、例えば、循環中の潜在的に病原性のあるタンパク質を排除する際に治療的に有効であり得、例えば、Ａ−βアミロイドなどの標的抗原の循環中の種に結合し、これを隔離し排除するモノクローナル抗体である。他の場合において、部位特異的突然変異導入によって既存の高親和性ｍＡｂの親和性を低減することまたはその標的に対する親和性が低いｍＡｂを使用することは、潜在的な副作用、例えば高親和性ｍＡｂがその意図する標的をすべて隔離または中和する可能性があることを回避するために使用することが可能であり、それによって、標的とされたタンパク質の（複数の）機能を完全に除去／排除する。この筋書において、低親和性ｍＡｂは、疾患の症状（病的または過剰産生レベル）に関与する可能性がある標的の一部を隔離／中和し得、それによって、標的の一部がその正常な（複数の）生理的機能を果たし続けることを可能にする。したがって、Ｋｄを低減して用量を調整することおよび／または副作用を低減することが可能であり得る。親ｍＡｂの親和性は、細胞表面分子を適切に標的として所望の治療結果を達成することに役割を果たし得る。例えば、標的が、高密度で癌細胞上に、低密度で正常細胞上に発現している場合、低親和性ｍＡｂは、正常細胞より腫瘍細胞上で多数の標的に結合し、この結果ＡＤＣＣまたはＣＤＣを介して腫瘍細胞が排除され、したがって低親和性ｍＡｂは治療的に望ましい効果を有し得る。したがって、所望の親和性を有するｍＡｂを選択することは、可溶性標的と表面標的の両方で重要であり得る。
【０２３２】
そのリガンドとの相互作用後の受容体を通じたシグナル伝達は、受容体−リガンド相互作用の親和性に依存し得る。同様に、表面受容体に対するｍＡｂの親和性は、細胞内シグナル伝達の性質およびｍＡｂがアゴニストまたはアンタゴニストシグナルを送達し得るかどうかを決定できることが考えられる。ｍＡｂによって媒介されるシグナル伝達の、親和性を基礎とする性質は、その副作用プロファイルの影響を有し得る。したがって、治療用モノクローナル抗体の所望の親和性および所望の機能は、インビトロおよびインビボ実験によって注意深く決定される必要がある。
【０２３３】
結合タンパク質（例えば、抗体）の所望のＫｄは、所望の治療結果に応じて実験的に決定され得る。一実施形態において、（特定の抗原に対する親和性（Ｋｄ）が、同じ抗原に対するＤＶＤ−Ｉｇの所望の親和性と等しくまたはこれより良好である。）親抗体が選択される。抗原結合親和性および動態は、ＢＩＡｃｏｒｅまたは別の類似の技術によって評価される。一実施形態において、各親抗体は、最大約１０−７Ｍ；最大約１０−８Ｍ；最大約１０−９Ｍ；最大約１０−１０Ｍ；最大約１０−１１Ｍ；最大約１０−１２Ｍ；および最大１０−１３Ｍからなる群から選択されるその抗原に対する解離定数（Ｋｄ）を有する。例えば、ＶＤ１が得られる第一の親抗体およびＶＤ２が得られる第二の親抗体は、それぞれの抗原に対する類似したまたは異なる親和性（ＫＤ）を有し得る。各親抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択されるその抗原に対する結合速度定数（Ｋｏｎ）を有する。ＶＤ１が得られる第一の親抗体およびＶＤ２が得られる第二の親抗体は、それぞれの抗原に対する類似したまたは異なる結合速度定数（Ｋｏｎ）を有し得る。一実施形態において、各親抗体は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約１０−３ｓ−１；最大約１０−４ｓ−１；最大約１０−５ｓ−１；および最大約１０−６ｓ−１からなる群から選択されるその抗原に対する解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有する。ＶＤ１が得られる第一の親抗体およびＶＤ２が得られる第二の親抗体は、それぞれの抗原に対する類似したまたは異なる解離速度定数（Ｋｏｆｆ）を有し得る。
【０２３４】
Ｂ２．効力
親モノクローナル抗体の所望の親和性／効力は、所望の治療結果に依存する。例えば、受容体−リガンド（Ｒ−Ｌ）相互作用では、親和性（ｋｄ）は、Ｒ−Ｌ  ｋｄと等しくまたはこれより良好である（ｐＭの範囲）。循環中の病的なタンパク質の単純な排除では、ｋｄは低いｎＭの範囲であり得、例えば、循環中のＡ−βペプチドの様々な種の排除である。さらに、ｋｄは、標的が同じエピトープを複数コピー発現するかどうかにも依存し、例えば、Ａβオリゴマー中の立体構造エピトープを標的とするｍＡｂである。
【０２３５】
ＶＤＩおよびＶＤ２が同じ抗原であるが別個のエピトープに結合する場合、ＤＶＤ−Ｉｇは、同じ抗原について結合部位を含有し、したがって、ＤＶＤ−Ｉｇの結合力が増加し、それにより見かけのｋｄが増加している。一実施形態において、ＤＶＤ−Ｉｇにおいて所望されるものと等しくまたはこれより低いＫｄを有する親抗体が選択される。親ｍＡｂの親和性の考慮は、ＤＶＤ−Ｉｇが４つまたはそれ以上の同一の抗原結合部位を含有するかどうかにも依存し得る（すなわち、単一のｍＡｂ由来のＤＶＤ−Ｉｇ）。この場合、見かけのｋｄは、結合力により、ｍＡｂより大きくなる。このようなＤＶＤ−Ｉｇは、表面受容体の架橋に使用され、中和効力を増加させ、病的なタンパク質の排除を増強することなどが可能である。
【０２３６】
別の実施形態において、（特定の抗原に対する中和効力が、同じ抗原に対するＤＶＤ−Ｉｇの所望の中和潜在力と等しくまたはこれより良好である。）親抗体が選択される。中和効力は、標的依存的バイオアッセイによって評価することが可能であり、このバイオアッセイにおいて、適当なタイプの細胞が標的刺激に反応して測定可能なシグナル（すなわち、増殖またはサイトカイン産生）を生じさせ、ｍＡｂによる標的中和が用量依存的な形でシグナルを低減し得る。
【０２３７】
Ｂ３．生物学的機能
モノクローナル抗体は、潜在的にいくつかの機能を果たすことができる。これらの機能のいくつかが表１に列挙されている。これらの機能は、インビトロアッセイ（例えば、細胞を基礎とするアッセイおよび生化学的アッセイ）とインビボ動物モデルの両方によって評価することが可能である。
【０２３８】
【表９】
2015131809.tif 000020
【０２３９】
表８中で本明細書の実施例において記載されている別個の機能を有するｍＡｂは、所望の治療結果を達成するように選択することが可能である。２つまたはそれ以上の選択された親モノクローナル抗体は、次いで、単一のＤＶＤ−Ｉｇ分子中で２つの別個の機能を果たすためにＤＶＤ−Ｉｇフォーマットにおいて使用することが可能である。例えば、ＤＶＤ−Ｉｇは、特定のサイトカインの機能を中和する親ｍＡｂを選択し、病的なタンパク質の排除を増強する親ｍＡｂを選択することによって生成され得る。同様に、２つの異なる細胞表面受容体を認識する２つの親モノクローナル抗体（一方のｍＡｂは１つの受容体に対してアゴニスト機能を有し、他方のｍＡｂは異なる受容体に対してアンタゴニスト機能を有する。）を選択することができる。各々別個の機能を有するこれら２つの選択されたモノクローナル抗体は、（単一分子中で、選択されたモノクローナル抗体の２つの別個の機能（アゴニストおよびアンタゴニスト）を有する。）単一のＤＶＤ−Ｉｇ分子を構築するために使用することが可能である。同様に、（それぞれの受容体リガンド（例えば、ＥＧＦおよびＩＧＦ）の結合を各々遮断する。）細胞表面受容体に対する２つのアンタゴニストモノクローナル抗体は、ＤＶＤ−Ｉｇフォーマットにおいて使用することが可能である。逆に言うと、アンタゴニスト抗受容体ｍＡｂ（例えば、抗ＥＧＦＲ）および中和性抗可溶性媒介物質（例えば、抗ＩＧＦ１／２）ｍＡｂは、ＤＶＤ−Ｉｇを作製するために選択することが可能である。
【０２４０】
Ｂ４．エピトープ認識：
タンパク質の異なる領域は、異なる機能を果たし得る。例えば、ＩＬ−１７などのサイトカインの特定の領域は、サイトカイン受容体と相互作用して受容体活性化を引き起こすが、タンパク質の他の領域は、サイトカインの安定化に必要であり得る。この場合において、サイトカイン上の（複数の）受容体相互作用領域に特異的に結合するｍＡｂを選択し、それによってサイトカイン−受容体相互作用を遮断することができる。いくつかの場合、例えば複数のリガンドに結合する特定のケモカイン受容体において、１つのリガンドのみと相互作用するエピトープ（ケモカイン受容体上の領域）に結合するｍＡｂが選択され得る。他の場合において、モノクローナル抗体は、タンパク質の生理機能に直接関与しない標的上のエピトープに結合し得るが、ｍＡｂとこれらの領域の結合は、生理機能に干渉し（立体障害）またはタンパク質が機能できないようにタンパク質の立体構造を変化させ得る（（リガンドが結合しないように受容体の立体構造を変化させる。）複数のリガンドを有する受容体に対するｍＡｂ）。サイトカインとその受容体の結合を遮断しないがシグナル伝達を遮断する抗サイトカインモノクローナル抗体も同定されている（例えば、抗ＩＬ−１８ｍＡｂである１２５−２Ｈ）。
【０２４１】
エピトープおよびｍＡｂ機能の例には、受容体−リガンド（Ｒ−Ｌ）相互作用の遮断（Ｒ−相互作用部位に結合する中和性ｍＡｂ）、Ｒ−結合が減少しまたはなくなる立体障害が含まれるが、これらに限定されない。抗体は、受容体結合部位以外の部位で標的に結合することができるが、立体構造変化を誘導し機能を消失させ（例えば、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）オマリズマブ、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒに結合するがシグナル伝達を遮断する（１２５−２Ｈ  ｍＡｂ）ことにより、依然として受容体結合および標的の機能に干渉する。
【０２４２】
一実施形態において、親ｍＡｂは、最大限の効力で適当なエピトープを標的とすることが必要である。このようなエピトープはＤＶＤ−Ｉｇ中に保存されているべきである。ｍＡｂの結合エピトープは、共結晶構造分析、ｍＡｂ−抗原複合体の限定的タンパク質溶解プラス質量分析ペプチドマッピング（Ｌｅｇｒｏｓ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ  ２０００  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．９：１００２−１０）、ファージディスプレイペプチドライブラリー（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＫＨ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２９９：２１−３５）ならびに突然変異導入（Ｗｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７０：５５７１−７）を含むいくつかのアプローチによって決定することが可能である。
【０２４３】
Ｂ５．物理化学的特性および医薬的特性
抗体を用いた治療的処置は、（典型的に大きい分子量の結果として質量ベースの効力が低いことにより）しばしば数ｍｇ／ｋｇの高用量の投与をしばしば必要とする。患者遵守に適応させ、慢性疾患療法および外来患者治療に十分に向けさせるため、治療用ｍＡｂの皮下（ｓ．ｃ．）または筋内（ｉ．ｍ．）投与が望ましい。例えば、ｓ．ｃ．投与に最大限望ましい容量は約１．０ｍＬであり、したがって、＞１００ｍｇ／ｍＬの濃度が、用量当たりの注射の数を制限するために望ましい。一実施形態において、治療用抗体は一用量で投与される。しかし、このような製剤の開発は、タンパク質間相互作用（例えば、免疫原性リスクを潜在的に増加させる凝集）ならびにプロセシングおよび送達の間の制限（例えば、粘性）によって拘束される。結果として、臨床効力に必要である大きな量および関連する開発の拘束が、抗体製剤の潜在性の完全な利用および高用量の投与計画におけるｓ．ｃ．投与を制限している。タンパク質分子およびタンパク質溶液の物理化学的特性および医薬的特性、例えば、安定性、可溶性および粘性の特徴が最も重要であることが明らかである。
【０２４４】
Ｂ５．１．安定性
「安定な」抗体製剤は、この中の抗体が、保存時にこの物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物活性を本質的に保持しているものである。安定性は、選択された期間で、選択された温度において測定することが可能である。一実施形態において、製剤中の抗体は、室温（約３０℃）もしくは４０℃で少なくとも１カ月間、および／または約２−８℃で少なくとも１年間、少なくとも２年間安定である。さらに、一実施形態において、製剤は、製剤の凍結（例えば、−７０℃に）および融解後に安定であり、これは以下で「凍結／融解サイクル」と呼ばれる。別の例において、「安定な」製剤は、タンパク質の約１０％未満および約５％未満が製剤中の凝集物として存在するものであり得る。
【０２４５】
インビトロで様々な温度において長い期間安定なＤＶＤ−Ｉｇが望ましい。インビトロで高い温度、例えば４０℃において２−４週間安定な親ｍＡｂを迅速にスクリーニングし、次いで安定性を評価することによって、これを達成することができる。２−８℃で保存する間、タンパク質は、少なくとも１２カ月間、例えば少なくとも２４カ月間の安定性を示す。安定性（単量体完全分子の％）は、陽イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ならびに生物活性試験などの様々な技術を使用して評価することが可能である。共有結合および立体構造的修飾を分析するために使用され得る分析技術のより包括的なリストについて、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｊ．Ｓ．（１９９３）「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｉｎ  Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｊ．Ｌ．；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＡＣＳ），２２−４５頁；およびＰｅａｒｌｍａｎ，Ｒ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｈ．（１９９０）「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｒｕｇｓ」，Ｉｎ  Ｌｅｅ，Ｖ．Ｈ．，ｅｄｉｔｏｒ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）２４７−３０１頁を参照されたい。
【０２４６】
不均一性および凝集形成：抗体の安定性は、製剤が、凝集物として存在するＧＭＰ抗体材料において約１０％未満、一実施形態において約５％未満、別の実施形態において約２％未満または一実施形態において０．５％から１．５％以下の範囲内を示し得るようなものであり得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、タンパク質凝集物の検出において感度がよく、再現性があり非常に頑強な方法である。
【０２４７】
低い凝集レベルに加えて、抗体は、一実施形態において、化学的に安定でなければならない。化学的安定性は、イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陽イオンまたは陰イオン交換クロマトグラフィー）、疎水性相互作用クロマトグラフィーまたは等電点電気泳動もしくはキャピラリー電気泳動などの他の方法によって決定され得る。例えば、抗体の化学的安定性は、２−８℃で少なくとも１２カ月の保存後に、保存試験前の抗体溶液と比較した場合に、陽イオン交換クロマトグラフィーにおいて非修飾抗体を表しているピークが、２０％以下、一実施形態において１０％以下または別の実施形態において５％以下増加し得るようなものであり得る。
【０２４８】
一実施形態において、親抗体は、構造的な完全性；正確なジスルフィド結合形成および正確なフォールディングを示す：抗体の二次または三次構造の変化による化学的不安定性は、抗体活性に影響し得る。例えば、抗体の活性によって示される安定性は、２−８℃で少なくとも１２カ月の保存後に、保存試験前の抗体溶液と比較した場合に、抗体の活性が、５０％以下、一実施形態において３０％以下もしくは１０％以下もまたは一実施形態において５％もしくは１％以下低下し得るようなものであり得る。適切な抗原結合アッセイは、抗体活性を決定するために使用することが可能である。
【０２４９】
Ｂ５．２．可溶性：
ｍＡｂの「可溶性」は、正確にフォールディングされた単量体ＩｇＧの生産に相関する。したがって、ＩｇＧの可溶性は、ＨＰＬＣによって評価され得る。例えば、可溶性（単量体）ＩｇＧは、ＨＰＬＣクロマトグラフで単一ピークを生じるが、不溶性のもの（例えば、多量体および凝集したもの）は、複数のピークを生じる。当業者は、したがって、通常のＨＰＬＣ技術を使用してＩｇＧの可溶性の増大または低下を検出することができる。可溶性を分析するために使用され得る分析技術のより包括的なリストについて、（Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｇ．Ｄｅｐ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，Ｕｎｉｖ．Ｃｏｌｌ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｓｈａｍｌｏｕ，Ｐ．Ａｙａｚｉ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｓｏｌｉｄ−Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ（１９９３），９３−１１７．（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）ａｎｄ  Ｐｅａｒｌｍａｎ，Ｒｏｄｎｅｙ；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔｕｅ  Ｈ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０），４（Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ），２４７−３０１を参照されたい。治療用ｍＡｂの可溶性は、十分な投与にしばしば必要とされる高濃度への製剤化にとって重要である。本明細書において概略を述べるように、＞１００ｍｇ／ｍＬの可溶性が、効率的な抗体投与に適応させるために必要とされ得る。例えば、抗体の可溶性は、初期の研究相において約５ｍｇ／ｍＬ以上、一実施形態において進行したプロセス科学段階で約２５ｍｇ／ｍＬ以上または一実施形態において約１００ｍｇ／ｍＬ以上または一実施形態において約１５０ｍｇ／ｍＬ以上であり得る。タンパク質分子の固有の特性は、タンパク質溶液の物理化学的特性、例えば安定性、可溶性、粘性に重要である。しかし、当業者は、幅広い様々な賦形剤が、最終的なタンパク質製剤の特徴に有益な影響を及ぼす添加剤として使用され得ることを理解する。これらの賦形剤は、（ｉ）液体溶媒、共溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール）；（ｉｉ）緩衝剤（例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、アミノ酸緩衝液）；（ｉｉｉ）糖および糖アルコール（例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン）；（ｉｖ）界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、８０、ポロキサマー）；（ｖ）等張性修飾物質（例えば、ＮａＣｌなどの塩、糖、糖アルコール）；ならびに（ｖｉ）他（例えば、保存剤、キレート化剤、抗酸化剤、キレート化物質（例えば、ＥＤＴＡ）、生分解性ポリマー、担体分子（例えば、ＨＳＡ、ＰＥＧ）を含み得る。
【０２５０】
粘性は、抗体製造および抗体プロセシング（例えば、ダイアフィルトレーション／限外濾過）、充填−仕上げプロセス（ポンピング局面、濾過局面）ならびに送達局面（注入可能性、洗練された装置送達）に関して非常に重要なパラメーターである。低粘性は、高濃度を有する抗体の液体溶液を可能とする。このことは、同じ用量が小容量で投与されることを可能とする。小注射容量は、注射の感覚において痛みが少ない利点を備え、溶液は、患者における注射時に痛みを減らすために必ずしも等張性である必要はない。抗体溶液の粘性は、１００（１／ｓ）抗体溶液の剪断速度において粘性が、２００ｍＰａ  ｓ未満であり、一実施形態において１２５ｍＰａ  ｓ未満であり、別の実施形態において７０ｍＰａ  ｓ未満であり、さらに別の実施形態において２５ｍＰａ  ｓ未満でありまたはさらに１０ｍＰａ  ｓ未満であるようなものであり得る。
【０２５１】
Ｂ５．３．生産効率
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞中で効率的に発現されるＤＶＤ−Ｉｇの生成は、一実施形態において、哺乳動物細胞中でそれ自体効率的に発現される２つの親モノクローナル抗体を必要とする。安定哺乳動物系統（すなわち、ＣＨＯ）からの生産収率は、約０．５ｇ／Ｌを上回り、一実施形態において約１ｇ／Ｌを上回り、別の実施形態において約２から約５ｇ／Ｌまたはそれ以上の範囲であるべきである（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ  ＳＭ，Ｌｉｔｔｌｅ  Ｍ．１９９９  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：１７３−２０１；Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｓ，Ａｌ−Ｒｕｂｅａｉ  Ｍ．２００４  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．４：１８２１−９）。
【０２５２】
哺乳動物細胞中における抗体およびＩｇ融合タンパク質の生産は、いくつかの因子によって影響を受ける。強力なプロモーター、エンハンサーおよび選択マーカーの取り込みによる発現ベクターの工学的作製は、組み込まれたベクターコピーからの目的の遺伝子の転写を最大にすることができる。高レベルの遺伝子転写を許容するベクター組み込み部位の同定は、ベクターからのタンパク質発現を増大させることができる（Ｗｕｒｍ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４，２２（１１）：１３９３−１３９８）。さらに、生産のレベルは、抗体の重鎖および軽鎖の比率ならびにタンパク質集合および分泌のプロセスにおける様々な工程によって影響される（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｊａｎ−Ｆｅｂ  ２００６，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．１，ｐｐ．３１３−３１８）。
【０２５３】
Ｂ６．免疫原性
治療用ｍＡｂの投与は、免疫応答の特定の発生（すなわち、治療用ｍＡｂに対する内在性抗体の形成）をもたらし得る。免疫原性を誘発する可能性がある潜在的な要素は、親モノクローナル抗体の選択の間に分析すべきであり、ＤＶＤ−Ｉｇ構築前に親モノクローナル抗体を最適化するために、このようなリスクを低減するステップをとることが可能である。マウス由来の抗体は、患者において高度に免疫原性であることが分かっている。マウス可変領域およびヒト定常領域からなるキメラ抗体の生成は、治療用抗体の免疫原性を低減する論理的な次の工程を提示する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｌｏｍ，１９９０）。あるいは、免疫原性は、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８により治療用抗体について記載されているように、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体フレームワークに移すこと（再成形／ＣＤＲ移植／ヒト化）によって低減することが可能である。別の方法は、「再表面化」または「ベニヤ化」と呼ばれ、げっ歯類可変軽および重ドメインから開始し、表面到達可能なフレームワークアミノ酸のみがヒトのものに変化しているが、ＣＤＲおよび埋まっているアミノ酸は親げっ歯類抗体由来のままである（Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。別のタイプのヒト化において、ＣＤＲ全体を移植する代わりに、１つの技術は、抗体とその標的の結合に関与するＣＤＲ残基のサブセットとして定義される「特異性決定領域」（ＳＤＲ）のみを移植する（Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。これは、抗体−標的複合体の入手可能な三次元構造の分析または（どれが標的と相互作用するかを決定するための）抗体ＣＤＲ残基の突然変異分析によるＳＤＲの同定を必要とする。あるいは、完全なヒト抗体は、マウス、キメラまたはヒト化抗体と比較して低減された免疫原性を有し得る。
【０２５４】
治療用抗体の免疫原性を低減する別のアプローチは、免疫原性であることが予測されているある特定の配列の除去である。１つのアプローチにおいて、最初の生成物をヒトにおいて生物学的に試験し、受け入れられないほど免疫原性であることが分かった後に、Ｂ細胞エピトープがマッピングされ、次いで免疫検出を回避するために変化され得る。別のアプローチは、潜在的なＴ細胞エピトープを予測し除去する方法を使用する。ＭＨＣタンパク質に結合する潜在性を有する生物学的治療薬のペプチド配列をスキャンおよび同定する計算方法が開発されている（Ｄｅｓｍｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。あるいは、ヒト樹状細胞を基礎とする方法は、潜在的なタンパク質アレルゲン中のＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを同定するために使用することが可能である（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓｃｈｌｏｍ，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ａｄｖ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９０），ｐｐ．３−１８；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，Ｌ．，Ｃｌａｒｋ，Ｍ．，Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．「Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．」Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：３２３−３２７；Ｒｏｇｕｓｋａ−Ｍ−Ａ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ−Ｊ−Ｔ，Ｈｅｎｒｙ−Ａ−Ｈ，Ｓｅａｒｌｅ−Ｓ−Ｍ，Ｒｏｊａ−Ｃ−Ｍ，Ａｖｅｒｙ−Ｂ，Ｈｏｆｆｅｅ−Ｍ，Ｃｏｏｋ−Ｓ，Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｊ−Ｍ，Ｂｌａｔｔｌｅｒ−Ｗ−Ａ，Ｒｅｅｓ−Ａ−Ｒ，Ｇｕｉｌｄ−Ｂ−Ｃ．「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍＡｂｓ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｂｙ  ＣＤＲ−ｇｒａｆｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ」，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，（１９９６），９：．ｐ．８９５−９０４；Ｋａｓｈｍｉｒｉ−Ｓｙｅｄ−Ｖ−Ｓ，Ｄｅ−Ｐａｓｃａｌｉｓ−Ｒｏｂｅｒｔｏ，Ｇｏｎｚａｌｅｓ−Ｎｏｒｅｅｎ−Ｒ，Ｓｃｈｌｏｍ−Ｊｅｆｆｒｅｙ，「ＳＤＲ  ｇｒａｆｔｉｎｇ−−ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆ．），Ｍａｙ  ２００５，３６（１）：２５−３４；Ｄｅｓｍｅｔ−Ｊｏｈａｎ，Ｍｅｅｒｓｓｅｍａｎ−Ｇｅｅｒｔ，Ｂｏｕｔｏｎｎｅｔ−Ｎａｔｈａｌｉｅ，Ｐｌｅｔｉｎｃｋｘ−Ｊｕｒｇｅｎ，Ｄｅ−Ｃｌｅｒｃｑ−Ｋｒｉｓｔａ，Ｄｅｂｕｌｐａｅｐ−Ｍａｊａ，Ｂｒａｅｃｋｍａｎ−Ｔｅｓｓａ，Ｌａｓｔｅｒｓ−Ｉｇｎａｃｅ，「Ａｎｃｈｏｒ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ＨＬＡ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（２００５）５８：５３−６９；Ｓｔｉｃｋｌｅｒ−Ｍ−Ｍ，Ｅｓｔｅｌｌ−Ｄ−Ａ，Ｈａｒｄｉｎｇ−Ｆ−Ａ．，「ＣＤ４＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｕｎｅｘｐｏｓｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｎｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２００���）２３：６５４−６０）。
【０２５５】
Ｂ７．インビボ効力
所望のインビボ効力を有するＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するために、組み合わせて得られた場合に同様に所望のインビボ効力を有するｍＡｂを生成および選択することが重要である。しかし、いくつかの場合において、ＤＶＤ−Ｉｇは、２つの別々のｍＡｂを組み合わせて達成することができないインビボ効力を示し得る。例えば、ＤＶＤ−Ｉｇは、２つの標的を近接させることができ、このことは、２つの別々のｍＡｂを組み合わせて達成することができない活性につながる。さらなる望ましい生物学的機能は、Ｂ３節において本明細書に記載されている。ＤＶＤ−Ｉｇ分子において望ましい特徴を有する親抗体は、薬物動態半減期（ｔ１／２）；組織分布；可溶性対細胞表面標的；および標的濃度−可溶性／密度−表面などの因子に基づいて選択することが可能である。
【０２５６】
Ｂ８．インビボ組織分布
所望のインビボ組織分布を有するＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するために、一実施形態において、類似の所望のインビボ組織分布プロファイルを有する親ｍＡｂが選択されなければならない。あるいは、二重特異的標的化戦略の機構に基づいて、ある時には、組み合わせて得られた場合に同様に所望されるインビボ組織分布を有する親ｍＡｂを選択することが必要とされないことがある。例えば、ＤＶＤ−Ｉｇの場合において、１つの結合成分は、特定の部位へとＤＶＤ−Ｉｇを標的化し、それによって第二の結合成分が同じ標的部位へと移動する。例えば、ＤＶＤ−Ｉｇの一方の結合特異性は膵臓（島細胞）を標的とすることができ、他方の特異性は、ＧＬＰ１を膵臓へと移動させてインシュリンを誘導することができる。
【０２５７】
Ｂ９．アイソタイプ
アイソタイプ、エフェクター機能および循環半減期を含むがこれらに限定されない所望の特性を有するＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するために、治療有用性および所望の治療的エンドポイントに応じて適当なＦｃエフェクター機能を有する親ｍＡｂが選択される。５つの主要な重鎖のクラスまたはアイソタイプが存在し、これらのいくつかは複数のサブタイプを有し、これらは抗体分子のエフェクター機能を決定する。これらのエフェクター機能は抗体分子のヒンジ領域、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインにある。しかし、抗体分子の他の部分中の残基も同様にエフェクター機能に対する作用を有し得る。ヒンジ領域Ｆｃエフェクター機能には、（ｉ）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、（ｉｉ）補体（Ｃｌｑ）結合、活性化および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、（ｉｉｉ）食作用／抗原−抗体複合体の排除ならびに（ｉｖ）いくつかの場合におけるサイトカイン放出が含まれる。抗体分子のこれらのＦｃエフェクター機能は、Ｆｃ領域と１組のクラス特異的細胞表面受容体との相互作用を通じて媒介される。ＩｇＧ１アイソタイプの抗体は最も活性であるが、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４は、最小限のエフェクター機能を有するまたはエフェクター機能を有さない。ＩｇＧ抗体のエフェクター機能は、構造的に相同な細胞Ｆｃ受容体のタイプ（およびサブタイプ）（ＦｃｇＲ１、ＦｃｇＲＩＩおよびＦｃｇＲＩＩＩ）との相互作用を通じて媒介される。ＩｇＧ１のこれらのエフェクター機能は、（ＦｃｇＲおよびＣｌｑ結合に必要とされる。）下方のヒンジ領域（例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）中の特定のアミノ酸残基を変異させることによって除去することが可能である。Ｆｃ領域、特にＣＨ２−ＣＨ３ドメイン中のアミノ酸残基も、抗体分子の循環半減期を決定する。このＦｃ機能は、Ｆｃ領域と（酸性リソソームから一般循環へと戻る抗体分子の再循環に関与する。）新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）の結合を通じて媒介される。
【０２５８】
ｍＡｂが活性または不活性アイソタイプを有するべきかどうかは、抗体について所望される治療的エンドポイントに依存する。アイソタイプの用法および所望の治療結果のいくつかの例が以下に列挙されている：
１．所望のエンドポイントが可溶性サイトカインの機能的中和である場合、不活性アイソタイプが使用され得る；
２．所望の結果が病的なタンパク質の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る；
３．所望の結果がタンパク質凝集物の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る；
４．所望の結果が表面受容体をアンタゴナイズすることである場合、不活性アイソタイプが使用される（Ｔｙｓａｂｒｉ、ＩｇＧ４；ＯＫＴ３（登録商標）、変異ＩｇＧｌ）；
５．所望の結果が標的細胞を除去することである場合、活性アイソタイプが使用される（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ，ＩｇＧ１（および増強されたエフェクター機能を有する。）；および
６．所望の結果が、ＣＮＳに入ることなく循環からタンパク質を排除することである場合、ＩｇＭアイソタイプが使用され得る（例えば、循環中のＡｂペプチド種の排除）。
親ｍＡｂのＦｃエフェクター機能は、本分野において周知である様々なインビトロ方法によって決定することが可能である。
【０２５９】
論じられているように、アイソタイプの選択およびそれによるエフェクター機能は、所望の治療的エンドポイントに依存する。循環中の標的の単純な中和、例えば受容体−リガンド相互作用の遮断が所望される場合において、エフェクター機能は必要とされないことがある。このような場合において、（エフェクター機能を消失させる。）抗体のＦｃ領域におけるアイソタイプまたは変異が望ましい。標的細胞の消失、例えば腫瘍細胞の消失が治療的エンドポイントである他の場合において、（エフェクター機能を増強する。）Ｆｃ領域におけるアイソタイプまたは変異または脱フコシル化が望ましい（Ｐｒｅｓｔａ  ＧＬ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．５８：６４０−６５６，２００６；Ｓａｔｏｈ  Ｍ．，Ｉｉｄａ  Ｓ．，Ｓｈｉｔａｒａ  Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６：１１６１−１１７３，２００６）。同様に、治療有用性に応じて、抗体分子の循環半減期は、Ｆｃ領域中に特定の変異を導入することにより抗体−ＦｃＲｎ相互作用を調節することによって短縮／延長することが可能である（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ＷＦ，Ｋｉｅｎｅｒ  ＰＡ，Ｗｕ  Ｈ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：２３５１４−２３５２４（２００６）；Ｐｅｔｋｏｖａ  ＳＢ．，Ａｋｉｌｅｓｈ  Ｓ．，Ｓｐｒｏｕｌｅ  ＴＪ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９−１７６９（２００６）；Ｖａｃｃａｒｏ  Ｃ．，Ｂａｗｄｏｎ  Ｒ．，Ｗａｎｊｉｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：１８７０９−１８７１４（２００７）。
【０２６０】
正常な治療用ｍＡｂの異なるエフェクター機能に影響する様々な残基について公開されている情報は、ＤＶＤ−Ｉｇについて確認する必要があり得る。ＤＶＤ−Ｉｇフォーマットにおいて、モノクローナル抗体エフェクター機能の調節について同定されているもの以外の追加の（異なる。）Ｆｃ領域残基が重要である可能性があり得る。
【０２６１】
全体的に、どのＦｃエフェクター機能（アイソタイプ）が最終的なＤＶＤ−Ｉｇフォーマットにおいて重要となるかに関する決定は、疾患兆候、治療標的、所望の治療的エンドポイントおよび安全性の考慮に依存する。以下のものを含むが、これらに限定されない例示の適当な重鎖および軽鎖定常領域が以下に列挙されている：
ＩｇＧ１−アロタイプ：Ｇ１ｍｚ
ＩｇＧ１変異体−Ａ２３４、Ａ２３５
ＩｇＧ２−アロタイプ：Ｇ２ｍ（ｎ−）
κ−Ｋｍ３
λ
【０２６２】
Ｆｃ受容体およびＣ１ｑ研究：細胞膜上にある任意の過剰産生された標的との抗体の複合体化による望ましくない抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の可能性は、（例えば、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）ヒンジ領域変異によって阻止することが可能である。ＦｃｇＲ結合が、ＩｇＧ１ヒンジ領域上の重複部位内で起こると考えられるので、ｍＡｂのＩｇＧ１ヒンジ領域に存在するこれらの置換されたアミノ酸は、ｍＡｂとヒトＦｃ受容体（ＦｃＲｎではない）の結合の減弱をもたらすことが予想される。ｍＡｂのこの特徴は、野生型ＩｇＧを含有する抗体より改善された安全性プロファイルにつながり得る。ｍＡｂとヒトＦｃ受容体の結合は、細胞株（例えば、ＴＨＰ−１、Ｋ５６２）およびＦｃｇＲＩＩｂ（または他のＦｃｇＲ）を発現する工学的に作製されたＣＨＯ細胞株を使用したフローサイトメトリー実験によって決定することが可能である。ＩｇＧ１対照モノクローナル抗体に比較して、ｍＡｂはＦｃｇＲＩおよびＦｃｇＲＩＩａへの結合の低下を示すが、ＦｃｇＲＩＩｂへの結合は影響を受けない。抗原／ＩｇＧ免疫複合体によるＣ１ｑの結合および活性化は、続いての炎症および／または免疫制御応答を伴う古典的補体カスケードを誘発する。ＩｇＧ上のＣ１ｑ結合部位は、ＩｇＧヒンジ領域内の残基に局在している。増加している濃度のｍＡｂとＣ１ｑの結合は、Ｃ１ｑＥＬＩＳＡによって評価された。この結果は、野生型対照ＩｇＧ１の結合に比較して予想されるように、ｍＡｂがＣ１ｑに結合できないことを示している。全体的に、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａヒンジ領域変異は、ｍＡｂとＦｃｇＲＩ、ＦｃｇＲＩＩａおよびＣ１ｑの結合を阻止するが、ｍＡｂとＦｃｇＲＩＩｂの相互作用に影響しない。これらのデータは、インビボにおいて、変異体Ｆｃを有するｍＡｂが、阻害型のＦｃｇＲＩＩｂと正常に相互作用するが、活性化型のＦｃｇＲＩおよびＦｃｇＲＩＩａ受容体またはＣ１ｑと相互作用しそうにないことを示唆している。
【０２６３】
ヒトＦｃＲｎ結合：新生児受容体（ＦｃＲｎ）は、胎盤を横切るＩｇＧの輸送に関与し、ＩｇＧ分子の異化半減期を調節する。効力を改善するため、投与量もしくは頻度を低減するためまたは標的への局在化を改善するために抗体の最終的な半減期を増加させることが望ましい可能性がある。あるいは、この逆を行う、すなわち、全身曝露を低減するためまたは標的対非標的結合率を改善するために抗体の最終的な半減期を低下させることが有利である可能性がある。ＩｇＧとこのサルベージ受容体であるＦｃＲｎとの相互作用を調整することは、ＩｇＧの最終的な半減期を増加または低下させる方法を提供する。ＩｇＧを含む循環中のタンパク質は、流体相においてミクロピノサイトーシス（ｍｉｃｒｏｐｉｎｏｃｙｔｏｓｉｓ）を通じて血管内皮の細胞などの特定の細胞により採取される。ＩｇＧは、エンドソームにおいて僅かに酸性の条件下（ｐＨ６．０−６．５）でＦｃＲｎに結合することができ、細胞表面へと再循環することができ、この細胞表面においてほぼ中性の条件下（ｐＨ７．０−７．４）で放出される。ＦｃＲｎ８０、１６、１７上のＦｃ領域結合部位のマッピングは、種にわたって保存されている２つのヒスチジン残基Ｈｉｓ３１０およびＨｉｓ４３５が、この相互作用のｐＨ依存性に関与することを示した。ファージディスプレイ技術を使用して、ＦｃＲｎへの結合を増加させ、マウスＩｇＧの半減期を延長するマウスＦｃ領域変異が同定された（Ｖｉｃｔｏｒ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（７）：６３７−６４０（１９９７）を参照）。ｐＨ７．４ではなくｐＨ６．０においてＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧの結合親和性を増加させるＦｃ領域変異も同定されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６９（９），５１７１−８０（２００２）を参照）。さらに、１つの場合において、類似した結合のｐＨ依存的増加（最大で２７倍）もアカゲザルＦｃＲｎで観察され、これは、親ＩｇＧと比較してアカゲザルにおける血清半減期の２倍の増加をもたらした（Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９（８），６２１３−６２１６（２００４）を参照）。これらの知見は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎの相互作用を調整することによって、抗体治療薬の血漿半減期の延長が実現可能であることを示す。逆に言うと、ＦｃＲｎとの相互作用を弱めるＦｃ領域変異は、抗体半減期を低減することができる。
【０２６４】
Ｂ．１０．薬物動態（ＰＫ）
所望の薬物動態プロファイルを有するＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するために、一実施形態において、同様に所望の薬物動態プロファイルを有する親ｍＡｂが選択される。１つの考慮事項は、モノクローナル抗体に対する免疫原性応答（すなわち、「ＨＡＨＡ」、ヒト抗ヒト抗体応答；「ＨＡＣＡ」、ヒト抗キメラ抗体応答）がこれらの治療剤の薬物動態をさらに複雑にしていることである。一実施形態において、最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さないモノクローナル抗体がＤＶＤ−Ｉｇ分子の構築に使用され、この結果得られたＤＶＤ−Ｉｇも最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さない。ｍＡｂのＰＫを決定するいくつかの因子には、ｍＡｂの固有の特性（ＶＨアミノ酸配列）；免疫原性；ＦｃＲｎ結合およびＦｃ機能が含まれるがこれらに限定されない。
【０２６５】
げっ歯類におけるＰＫプロファイルは、カニクイザルおよびヒトにおけるモノクローナル抗体のＰＫプロファイルとよく相関する（またはこれを近似的に予測する。）ので、選択された親モノクローナル抗体のＰＫプロファイルは、げっ歯類において容易に決定することが可能である。
【０２６６】
所望のＰＫ特徴（および本明細書において論じられている他の所望の機能特性）を有する親モノクローナル抗体が選択された後、ＤＶＤ−Ｉｇが構築される。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は２つの親モノクローナル抗体由来の２つの抗原結合ドメインを含有するので、ＤＶＤ−ＩｇのＰＫ特性は同様に評価される。したがって、ＤＶＤ−ＩｇのＰＫ特性を決定しつつ、２つの親モノクローナル抗体に由来する両方の抗原結合ドメインの機能性を基礎としてＰＫプロファイルを決定するＰＫアッセイを使用することが可能である。ＤＶＤ−ＩｇのＰＫプロファイルを決定することが可能である。ＤＶＤ−ＩｇのＰＫプロファイルに影響し得る追加の因子には、抗原結合ドメイン（ＣＤＲ）配向；リンカーのサイズおよびＦｃ／ＦｃＲｎ相互作用が含まれる。親抗体のＰＫ特徴は、以下のパラメーター：吸収、分布、代謝および排泄の評価によって評価することが可能である。
【０２６７】
吸収：今日まで、治療用モノクローナル抗体の投与は、非経口経路を介するものである（例えば、静脈内［ＩＶ）、皮下［ＳＣ）または筋内［ＩＭ））。間質腔からのＳＣまたはＩＭ投与後の全身循環へのｍＡｂの吸収は主としてリンパ経路を介している。飽和可能な前全身的タンパク質分解は、血管外投与後の変化しやすい絶対的生物学的利用率をもたらし得る。通常、モノクローナル抗体の用量の増加に伴う絶対的生物学的利用率の増加が、高い用量での飽和したタンパク質分解能力に起因して観察され得る。リンパ液が血管系にゆっくりと排出されるためｍＡｂの吸収プロセスは通常非常に遅く、吸収の持続時間は数時間から数日にかけて行われ得る。ＳＣ投与後のモノクローナル抗体の絶対的生物学的利用率は一般に５０％から１００％の範囲である。ＤＶＤ−Ｉｇ構築物により標的にされる血液脳関門（ＢＢＢ）での輸送媒介構造の場合には、血漿内の循環回数は、ＤＶＤ−Ｉｇが遊離されてその第二の抗原認識部位を介した相互作用を可能にするＣＮＳコンパートメントへの血液脳関門（ＢＢＢ）での経細胞輸送が増強されるせいで減少し得る。
【０２６８】
分布：ＩＶ投与後、モノクローナル抗体は（急速な分布相から開始し、この後遅い排除相となる。）二相の血清（または血漿）濃度−時間プロファイルに通常従う。一般に、二重指数関数的薬物動態モデルは、この種の薬物動態プロファイルを最もよく表す。ｍＡｂについての中心区画（Ｖｃ）における分布の容量は、血漿容量（２−３リットル）と通常等しくまたはこれより僅かに大きい。血清（血漿）濃度−時間曲線の分布相は長い吸収部分によってマスクされるので、血清（血漿）濃度対時間プロファイルにおける明確な二相パターンは、ＩＭまたはＳＣなどの他の非経口投与経路で明らかでない可能性がある。物理化学的特性、部位特異的および標的配向性受容体によって媒介される取り込み、組織の結合能力およびｍＡｂ用量を含む多数の因子がｍＡｂの生体分布に影響を及ぼす可能性がある。これらの因子のいくつかは、ｍＡｂの生体分布における非線形性に寄与し得る。
【０２６９】
代謝および排泄：分子サイズのために、完全なモノクローナル抗体は、腎臓を介して尿中に排泄されない。これらは代謝（例えば、異化）によって主として不活性化される。ＩｇＧを基礎とする治療用モノクローナル抗体の場合、半減期は通常数時間または１−２日から２０日を超える範囲である。ｍＡｂの排除は、ＦｃＲｎ受容体に対する親和性、ｍＡｂの免疫原性、ｍＡｂのグリコシル化の程度、タンパク質分解に対するｍＡｂの感受性および受容体によって媒介される排除を含むがこれらに限定されない多数の因子によって影響され得る。
【０２７０】
Ｂ．１１．ヒトおよびｔｏｘ種に対する組織交差反応性パターン
同一の染色パターンは、潜在的なヒト毒性をｔｏｘ種において評価することが可能であることを示唆している。ｔｏｘ種は、非関連毒性が研究される動物である。
【０２７１】
個々の抗体は、２つの基準を満たすように選択される。（１）抗体標的の知られている発現に適した組織染色および（２）同じ臓器由来のヒトとｔｏｘ種の組織間での類似した染色パターン。
【０２７２】
基準１：免疫化および／または抗体選択は、組換えまたは合成された抗原（タンパク質、炭水化物または他の分子）を典型的に使用する。非関連抗原に対する天然の対応物およびカウンタースクリーンへの結合はしばしば治療用抗体のスクリーニング漏斗の一部である。しかし、数多くの抗原に対するスクリーニングはしばしば実際的でない。したがって、すべての主要臓器由来のヒト組織を用いた組織交差反応性研究は、あらゆる非関連抗原に対する抗体の望ましくない結合を除外するのに役立つ。
【０２７３】
基準２：ヒトおよびｔｏｘ種の組織を用いた比較組織交差反応性研究（カニクイザル、イヌ、あるいはげっ歯類など、同じ３６または３７種の組織がヒト研究と同様に試験される。）は、ｔｏｘ種の選択を検証する助けとなる。凍結組織切片における典型的な組織交差反応性研究において、治療用抗体は、低レベルの相互作用（非特異的結合、類似した抗原への低レベルの結合、低レベルの電荷を基礎とする相互作用など）のいずれかを基礎とする、公知の抗原への予測された結合および／またはより低度の組織への結合を示し得る。いずれの場合においても、最適な毒性学的動物種は、ヒトおよび動物組織に対する最も高度の同時の結合を示すものである。
【０２７４】
組織交差反応性研究は、ＥＣ  ＣＰＭＰ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ＩＩＩ／５２７１／９４  「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍＡｂｓ」および１９９７  ＵＳ  ＦＤＡ／ＣＢＥＲ  「Ｐｏｉｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ」を含む適切な規制ガイドラインに従っている。剖検または生検において得られたヒト組織の凍結切片（５μｍ）はオブジェクトグラス上で固定し乾燥させた。アビジン−ビオチン系を使用して組織切片のペルオキシダーゼ染色が行われた。ＦＤＡ’ｓ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ「Ｐｏｉｎｔｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ」。関連する参考文献には、Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．（２００４），Ｂｏｏｎ，Ｌ．（２００２ａ），Ｂｏｏｎ，Ｌ．（２００２ｂ），Ｒｙａｎ，Ａ．（１９９９）が含まれる。
【０２７５】
組織交差反応性研究は２つの段階でしばしば行われ、第一段階は、１名のヒトドナーから得られた３２種の組織（典型的に、副腎、胃腸管、前立腺、膀胱、心臓、骨格筋、血液細胞、腎臓、皮膚、骨髄、肝臓、脊髄、乳房、肺、脾臓、小脳、リンパ節、精巣、大脳皮質、卵巣、胸腺、結腸、膵臓、甲状腺、内皮、副甲状腺、尿管、眼、下垂体、子宮、ファロピウス管および胎盤）の凍結切片を含む。第二段階において、完全な交差反応性研究が、３名の無関係な成人から得られた（副腎、血液、血管、骨髄、小脳、大脳、子宮頚部、食道、眼、心臓、腎臓、大腸、肝臓、肺、リンパ節、乳房乳腺、卵巣、卵管、膵臓、副甲状腺、末梢神経、下垂体、胎盤、前立腺、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、脾臓、胃、横紋筋、精巣、胸腺、甲状腺、扁桃、尿管、膀胱および子宮を含む）最大３８種の組織を用いて行われる。研究は、典型的に最小限で２つの用量レベルにおいて行われる。
【０２７６】
治療用抗体（すなわち、試験品）およびアイソタイプ適合対照抗体は、アビジン−ビオチン複合体（ＡＢＣ）検出のためにビオチン化することが可能である；他の検出方法は、ＦＩＴＣで（または別の方法で）標識された試験品の三次抗体検出または未標識の試験品を標識された抗ヒトＩｇＧで予め複合体化することを含み得る。
【０２７７】
簡潔に述べると、剖検または生検において得られたヒト組織の凍結切片（約５μｍ）はオブジェクトグラス上で固定し乾燥させる。アビジン−ビオチン系を使用して組織切片のペルオキシダーゼ染色が行われる。最初に（予め複合体化する検出系の場合において）、試験品は、二次ビオチン化抗ヒトＩｇＧとともに温置され、免疫複合体となる。試験品の最終濃度が２および１０μｇ／ｍＬの免疫複合体はオブジェクトグラス上の組織切片に添加され、次いで組織切片はアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼキットを用いて３０分間反応させた。その後、ペルオキシダーゼ反応の基質であるＤＡＢ（３，３’−ジアミノベンジジン）が組織染色のために４分間適用された。抗原−セファロースビーズは、陽性対照組織切片として使用される。
【０２７８】
あらゆる特異的染色が、問題の標的抗原の公知の発現を基礎として、予想される（例えば、抗原発現と一致する。）または予想されない反応性であると判定される。特異的と判定されたあらゆる染色が、強度および頻度についてスコア化される。抗原または血清競合または遮断研究は、観察された染色が特異的であるか非特異的であるかを決定することにおいてさらに補助することができる。
【０２７９】
２つの選択された抗体が選択基準−適当な組織染色、ヒトと毒性学的動物の特定の組織間での染色の適合を満たすことが分かった場合、これらをＤＶＤ−Ｉｇ生成に選択することが可能である。
【０２８０】
組織交差反応性研究は最終的なＤＶＤ−Ｉｇ構築物を用いて繰り返さなければならず、しかしこれらの研究は本明細書において概略を述べる同じプロトコールに従うが、あらゆる結合が２つの親抗体のいずれにも由来し得、あらゆる説明されない結合が複雑な抗原競合研究を用いて確認される必要があるため、これらは評価がより複雑である。
【０２８１】
２つの親抗体が（１）予想されない組織交差反応性の知見の欠如および（２）対応するヒトと毒性学的動物の組織間の組織交差反応性の知見の適当な類似性について選択される場合、ＤＶＤ−Ｉｇのような多重特異的分子を用いた組織交差反応性研究の複雑な企てが大いに単純化されることは容易に明らかである。
【０２８２】
Ｂ．１２．特異性および選択性
所望の特異性および選択性を有するＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するために、同様に所望の特異性および選択性プロファイルを有する親ｍＡｂを生成および選択する必要がある。
【０２８３】
（各抗原について各々２つの）４つまたはそれ以上の結合部位のため、ＤＶＤ−Ｉｇを用いた特異性および選択性についての結合研究は複雑であり得る。簡潔に述べると、ＤＶＤ−Ｉｇを用いたＥＬＩＳＡ、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＫｉｎＥｘＡまたは他の相互作用研究を使用する結合研究は、１つ、２つまたはそれ以上の抗原とＤＶＤ−Ｉｇ分子の結合をモニタリングする必要がある。ＢＩＡｃｏｒｅ技術は、複数の抗原の順次的な独立した結合を分解することが可能であるが、ＥＬＩＳＡを含むより伝統的な方法またはＫｉｎＥｘＡのようなより現代的な技術は可能でない。したがって、各親抗体の注意深い特徴付けは重要である。個々の各抗体が特異性について特徴付けられた後、ＤＶＤ−Ｉｇ分子における個々の結合部位の特異性保持の確認は大いに単純化される。
【０２８４】
組み合わせてＤＶＤ−Ｉｇにする前に２つの親抗体が特異性について選択された場合、ＤＶＤ−Ｉｇの特異性の決定の複雑な企てが大いに単純化されることは容易に明らかである。
【０２８５】
抗原−抗体相互作用研究は、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、質量分析、化学的架橋、光散乱を用いたＳＥＣ、平衡透析、ゲル浸透、限外濾過、ゲルクロマトグラフィー、大帯域分析的ＳＥＣ、微小分離超遠心（沈降平衡）、分光法、滴定微小熱量測定、（分析的超遠心機における。）沈降平衡、（分析的超遠心機における。）沈降速度、（ＢＩＡｃｏｒｅを含む）表面プラズモン共鳴を含む多数の古典的なタンパク質間相互作用研究を含めて、多数の形態をとり得る。関連する参考文献には、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．によって出版された「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」，Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｂｅｎ  Ｍ．Ｄｕｎｎ，Ｄａｖｉｄ  Ｗ．Ｓｐｅｉｃｈｅｒ，Ｐａｕｌ  Ｔ，Ｗｉｎｇｆｉｅｌｄ（ｅｄｓ．）Ｖｏｌｕｍｅ  ３，ｃｈａｐｔｅｒｓ  １９  ａｎｄ  ２０およびこれらの中に含まれる参考文献ならびにＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．によって出版された「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｂａｒｂａｒａ  Ｅ．Ｂｉｅｒｅｒ，Ｄａｖｉｄ  Ｈ．Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｅｔｈａｎ  Ｍ．Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｗａｒｒｅｎ  Ｓｔｒｏｂｅｒ（ｅｄｓ．）およびこの中に含まれる参考文献が含まれる。
【０２８６】
全血におけるサイトカイン放出：ｍＡｂとヒト血液細胞の相互作用は、サイトカイン放出アッセイによって調べることが可能である（Ｗｉｎｇ，Ｍ．Ｇ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９５），２（４），１８３−１９０；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．によって出版された「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｓ．Ｊ．Ｅｎｎａ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗ．Ｆｅｒｋａｎｙ，Ｔｅｒｒｙ  Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｐａｕｌ  Ｍｏｓｅｒ，（ｅｄｓ．）；Ｍａｄｈｕｓｕｄａｎ，Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４），１０（１９），６５２８−６５３４；Ｃｏｘ，Ｊ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００６），３８（４），２７４−２８２；Ｃｈｏｉ，Ｉ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００１），３１（１），９４−１０６）。簡潔に述べると、様々な濃度のｍＡｂが、ヒト全血とともに２４時間温置される。試験される濃度は、患者における典型的な血液レベル（１００ｎｇ／ｍｌ−１００μｇ／ｍｌを含むがこれらに限定されない）を模倣している最終濃度を含む広い範囲をカバーしているべきである。温置後、上清および細胞溶解物がＩＬ−１Ｒα、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６およびＩＬ−８の存在について分析される。ｍＡｂについて生成されたサイトカイン濃度プロファイルは、陰性ヒトＩｇＧ対照および陽性ＬＰＳまたはＰＨＡ対照によって産生されたプロファイルと比較される。細胞上清と細胞溶解物の両方から得られたｍＡｂによって示されるサイトカインプロファイルは、対照ヒトＩｇＧを使用するサイトカインプロファイルと比較される。一実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト血液細胞と相互作用して炎症性サイトカインを自発的に放出しない。
【０２８７】
（各抗原について各々２つの）４つまたはそれ以上の結合部位のため、ＤＶＤ−Ｉｇについてのサイトカイン放出研究は複雑である。簡潔に述べると、本明細書に記載されているサイトカイン放出研究は、全血または他の細胞系に対するＤＶＤ−Ｉｇ分子全体の効果を測定するが、分子のどの部分がサイトカイン放出を引き起こすかを解明することはできない。いくつかの共精製細胞成分がそれ自体サイトカイン放出を引き起こす可能性があるため、サイトカイン放出が検出された後、ＤＶＤ−Ｉｇ調製物の純度が確認されなければならない。純度が問題点とならない場合、（Ｆｃ部分の除去、結合部位の分離などを含むがこれらに限定されない）ＤＶＤ−Ｉｇの断片化、結合部位突然変異導入または他の方法が、あらゆる観察結果を逆重畳積分するために使用される必要があり得る。組み合わせてＤＶＤ−Ｉｇにする前に２つの親抗体がサイトカイン放出の欠如について選択された場合、この複雑な企てが大いに単純化されることは容易に明らかである。
【０２８８】
Ｂ．１３．毒性学的研究のための他の種との交差反応性
一実施形態において、適当なｔｏｘ種、例えばカニクイザルに対する十分な交差反応性を有する個々の抗体が選択される。親抗体は、オルソロガス種標的（すなわち、カニクイザル）に結合し、適当な応答（調節、中和、活性化）を惹起することが必要である。一実施形態において、オルソロガス種標的に対する交差反応性（親和性／効力）は、ヒト標的の１０倍以内であるべきである。実際に、親抗体は、マウス、ラット、イヌ、サル（および他の非ヒト霊長類）ならびに疾患モデル種（すなわち、喘息モデルのヒツジ）を含む複数の種について評価される。親モノクローナル抗体のｔｏｘ種に対する許容可能な交差反応性は、同じ種におけるＤＶＤ−Ｉｇの将来の毒性学的研究を可能にする。この理由で、２つの親モノクローナル抗体は、通常のｔｏｘ種について許容可能な交差反応性を有するべきであり、それによって同じ種におけるＤＶＤ−Ｉｇの毒性学的研究が可能になる。
【０２８９】
親ｍＡｂは、特異的な標的に結合することができる、本分野において周知の様々なｍＡｂから選択され得る。これらには、抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１７Ｆ、抗ＴＮＦ抗体（米国特許第６，２５８，５６２号）、抗ＩＬ−１２および／または抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体（米国特許第６，９１４，１２８号）；抗ＩＬ−１８抗体（米国特許出願公開第２００５／０１４７６１０（Ａ１）号）、抗Ｃ５、抗ＣＢＬ、抗ＣＤ１４７、抗ｇｐ１２０、抗ＶＬＡ−４、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０（例えば、ＷＯ２００７１２４２９９参照）、抗Ｉｄ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＸＣＬ１３、抗ＣＤ２、抗ＥＧＦＲ、抗ＥｒｂＢ３、抗ＴＧＦ−β２、抗ＨＧＦ、抗ｃＭｅｔ、抗ＤＬＬ−４、抗ＮＰＲ１、抗ＰＬＧＦ、抗Ｅ−セレクチン、抗第ＶＩＩ因子、抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、抗Ｆｇｐ、抗ＣＤ１１／１８、抗ＣＤ１４、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＲＯＮ、抗ＣＤ−１９、抗ＣＤ８０（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３９４８６参照）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２３、抗β２−インテグリン、抗α４β７、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡＤＲ、抗ＣＤ２２（例えば、米国特許第５，７８９，５５４参照）、抗ＣＤ２０、抗ＭＩＦ、抗ＣＤ６４（ＦｃＲ）、抗ＴＣＲαβ、抗ＣＤ２、抗ＨｅｐＢ、抗ＣＡ１２５、抗ＥｐＣＡＭ、抗ｇｐ１２０、抗ＣＭＶ、抗ｇｐＩＩｂＩＩＩａ、抗ＩｇＥ、抗ＣＤ２５、抗ＣＤ３３、抗ＨＬＡ、抗ＩＧＦ−１，２、抗ＩＧＦＲ、抗ＶＮＲインテグリン、抗ＩＬ−１α、抗ＩＬ−１β、抗ＩＬ−１受容体、抗ＩＬ−２受容体、抗ＩＬ−４、抗ＩＬ−４受容体、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−５受容体、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−６Ｒ、ＲＡＮＫＬ、ＮＧＦ、ＤＫＫ、αＶβ３、抗ＩＬ−８、抗ＩＬ−９、抗ＩＬ−１３、抗ＩＬ−１３受容体および抗ＩＬ−２３；ＩＬ−２３ｐ１９（Ｐｒｅｓｔａ，「Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１１６：７３１−７３６（２００５）およびワールドワイドウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ｈｔｍｌ参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２９０】
親ｍＡｂは、使用が認可された、臨床試験中のまたは臨床的用途のために開発中の様々な治療用抗体からも選択され得る。このような治療用抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標），ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（例えば、米国特許第５，７３６，１３７号参照）、非ホジキンリンパ腫を治療するために認可されたキメラ抗ＣＤ２０抗体；ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０、Ｇｅｎｍａｂによって現在開発中の抗ＣＤ２０、米国特許第５，５００，３６２号に記載されている抗ＣＤ２０抗体、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＨｕｍａＬＹＭ（Ｉｎｔｒａｃｅｌ）およびＰＲＯ７０７６９（「Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題されたＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４２６）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（例えば、米国特許第５，６７７，１７１号参照）、乳癌を治療するために認可されたヒト化抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ抗体；ペルツズマブ（ｒｈｕＭａｂ−２Ｃ４、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって現在開発中；米国特許第４，７５３，８９４号に記載されている抗Ｈｅｒ２抗体；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）（米国特許第４，９４３，５３３号；ＰＣＴ  ＷＯ９６／４０２１０）、様々な癌に対する臨床試験中のキメラ抗ＥＧＦＲ抗体；ＡＢＸ−ＥＧＦ（米国特許第６，２３５，８８３号）、Ａｂｇｅｎｉｘ−Ｉｍｍｕｎｅｘ−Ａｍｇｅｎによって現在開発中；ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ（Ｕ．Ｓ．Ｓｅｒ．ＮＯ．１０／１７２，３１７）、Ｇｅｎｍａｂによって現在開発中；４２５、ＥＭＤ５５９００、ＥＭＤ６２０００およびＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（米国特許第５，５５８，８６４号；Ｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．１９８７，Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５２（２）：５４９−６０；Ｒｏｄｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５（４）：３１５−２０；Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．４（７）：７７３−８３）；ＩＣＲ６２（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＰＣＴ  ＷＯ９５／２００４５；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９３，２２（１−３）：１２９−４６；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．１９９３，６７（２）：２４７−５３；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９６，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．７３（２）：２２８−３５；Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，１０５（２）：２７３−８０）；ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３（ＹＭ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｎａｄａ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｒｏ  ｄｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｃｕｂａ（米国特許第５，８９１，９９６号；米国特許第６，５０６，８８３号；Ｍａｔｅｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３（１）：７１−８１）；ｍＡｂ��８０６（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ）（Ｊｕｎｇｂｌｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１００（２）：６３９−４４）；ＫＳＢ−１０２（ＫＳ  Ｂｉｏｍｅｄｉｘ）；ＭＲ１−１（ＩＶＡＸ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＰＣＴ  ＷＯ０１６２９３１Ａ２）；およびＳＣ１０Ｏ（Ｓｃａｎｃｅｌｌ）（ＰＣＴ  ＷＯ０１／８８１３８）；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の治療に対して現在認可されているヒト化ｍＡｂ；ムロモナブ−ＣＤ３（ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅＯＫＴ３（登録商標））、Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｓｏｎによって開発された抗ＣＤ３抗体、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ＩＤＥＣ／ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧによって開発された抗ＣＤ２０抗体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｗｙｅｔｈによって開発された抗ＣＤ３３（ｐ６７タンパク質）抗体、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標））、Ｂｉｏｇｅｎ）によって開発された抗ＬＦＡ−３Ｆｃ融合、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｌｉｌｌｙによって開発されたアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって開発されたバシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅによって開発されたパリジズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、Ｃｅｎｔｏｃｏｒによって開発された抗ＴＮＦα抗体、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、Ａｂｂｏｔｔによって開発された抗ＴＮＦα抗体、Ｈｕｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｌｌｔｅｃｈによって開発された抗ＴＮＦα抗体、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ−１４８）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒによって開発された完全ヒトＴＮＦ抗体、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、Ｉｍｍｕｎｅｘ／Ａｍｇｅｎによって開発されたｐ７５ＴＮＦ受容体Ｆｃ融合、レネルセプト、Ｒｏｃｈｅによって以前に開発されたｐ５５ＴＮＦ受容体Ｆｃ融合、ＡＢＸ−ＣＢＬ、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗体ＣＤ１４７抗体、ＡＢＸ−ＩＬ８、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗ＩＬ８抗体、ＡＢＸ−Ｍａｌ、Ａｂｇｅｎｉｘによって開発されている抗ＭＵＣ１８抗体、ペムツモマブ（Ｒ１５４９，９０Ｙ−ｍｕＨＭＦＧｌ）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発中の抗ＭＵＣ１、Ｔｈｅｒｅｘ（Ｒ１５５０）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されている抗ＭＵＣ１抗体、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＡｎｇｉｏＭａｂ（ＡＳ１４０５）、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＨｕＢＣ−１、Ａｎｔｉｓｏｍａによって開発されているＴｈｉｏｐｌａｔｉｎ（ＡＳ１４０７）、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標）（ナタリズマブ）、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗α−４−β−１（ＶＬＡ−４）およびα−４−β−７−抗体、ＶＬＡ−１ｍＡｂ、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗ＶＬＡ−１インテグリン抗体、ＬＴＢＲｍＡ��、Ｂｉｏｇｅｎによって開発されている抗リンホトキシンβ受容体（ＬＴＢＲ）抗体、ＣＡＴ−１５２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発されている抗ＴＧＦ−β２抗体、ＡＢＴ８７４（Ｊ６９５）、Ａｂｂｏｔｔによって開発されている抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体、ＣＡＴ−１９２、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＧｅｎｚｙｍｅによって開発されている抗ＴＧＦβ１抗体、ＣＡＴ−２１３、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによって開発されている抗エオタキシン１抗体、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．によって開発されているＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ（登録商標）抗Ｂｌｙｓ抗体、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１ｍＡｂ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙおよびＨｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．によって開発されている抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ１抗体、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＶＥＧＦ抗体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＨＥＲ受容体ファミリー抗体、抗組織因子（ＡＴＦ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗組織因子抗体、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発されている抗ＩｇＥ抗体、Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）（エフェリズマブ）、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＸｏｍａによって開発されている抗ＣＤ１１ａ抗体、ＭＬＮ−０２抗体（旧ＬＤＰ−０２）、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＭｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている、ＨｕＭａｘ  ＣＤ４、Ｇｅｎｍａｂによって開発されている抗ＣＤ４抗体、ＨｕＭａｘ−ＩＬ１５、ＧｅｎｍａｂおよびＡｍｇｅｎによって開発されている抗ＩＬ１５抗体、ＧｅｎｍａｂおよびＭｅｄａｒｅｘによって開発されているＨｕＭａｘ−Ｉｎｆｌａｍ、ＨｕＭａｘ−Ｃａｎｃｅｒ、ＧｅｎｍａｂおよびＭｄａｒｅｘおよびＯｘｆｏｒｄ  ＧｃｏＳｃｉｅｎｃｅｓによって開発されている抗ヘパラナーゼＩ抗体、ＧｅｎｍａｂおよびＡｍｇｅｎによって開発されているＨｕＭａｘ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｇｅｎｍａｂによって開発されているＨｕＭａｘ−ＴＡＣ、ＩＤＥＣ−１３１およびＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ４０Ｌ抗体、ＩＤＥＣ−１５１（クレノリキシマブ）、ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ４抗体、ＩＤＥＣ−１１４、ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ８０抗体、ＩＤＥＣ−１５２、ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗ＣＤ２３、ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されている抗マクロファージ遊走因子（ＭＩＦ）抗体、ＢＥＣ２、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗イディオタイプ抗体、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗ＫＤＲ抗体、ＤＣ１０ｌ、Ｉｍｃｌｏｎｅによって開発されている抗ｆｌｋ−１抗体、Ｉ��ｃｌｏｎｅによって開発されている抗ＶＥカドヘリン抗体、ＣＥＡ−Ｃｉｄｅ（登録商標）（ラベツズマブ）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されている抗癌胎児抗原（ＣＥＡ）抗体、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標）（エプラツズマブ）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されている抗ＣＤ２２抗体、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＡＦＰ−Ｃｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＭｙｅｌｏｍａＣｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＬｋｏＣｉｄｅ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓによって開発されているＰｒｏｓｔａＣｉｄｅ、ＭＤＸ−０１０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されている抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−０６０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されている抗ＣＤ３０抗体、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されているＭＤＸ−０７０、Ｍｅｄａｒｅｘによって開発されているＭＤＸ−０１８、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）（ＩＤＭ−Ｉ）ならびにＭｅｄａｒｅｘおよびＩｍｍｕｎｏ−Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓによって開発されている抗Ｈｅｒ２抗体、ＨｕＭａｘ（登録商標）−ＣＤ４、ＭｅｄａｒｅｘおよびＧｅｎｍａｂによって開発されている抗ＣＤ４抗体、ＨｕＭａｘ−ＩＬ１５、ＭｅｄａｒｅｘおよびＧｅｎｍａｂによって開発されている抗ＩＬ１５抗体、ＣＮＴＯ１４８、ＭｅｄａｒｅｘおよびＣｅｎｔｏｃｏｒ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによって開発されている抗ＴＮＦα抗体、ＣＮＴＯ１２７５、ＣｅｎｔｏｃｏｒＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによって開発されている抗サイトカイン抗体、ＭＯＲ１０１およびＭＯＲ１０２、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓによって開発されている抗細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−Ｉ）（ＣＤ５４）抗体、ＭＯＲ２０１、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓによって開発されている抗繊維芽細胞増殖因子受容体受容体３（ＦＧＦＲ−３）抗体、Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ビシリズマブ）、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓによって開発されている抗ＣＤ３抗体、ＨｕＺＡＦ（登録商標）、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓによって開発されている抗γインターフェロン抗体、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓによって開発されている抗α５β１インテグリン、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓによって開発されている抗ＩＬ−１
２、ＩＮＧ−１、Ｘｏｍａによって開発されている抗Ｅｐ−ＣＡＭ抗体、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＮｏｖａｒｔｉｓによって開発されたＸｏｌａｉｒ（登録商標）（オマリズマブ）ヒト化抗ＩｇＥ抗体ならびにＭＬＮ０１、Ｘｏｍａによって開発されている抗β２インテグリン抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、治療薬には、ＫＲＮ３３０（Ｋｉｒｉｎ）；ｈｕＡ３３抗体（Ａ３３、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）；ＣＮＴＯ  ９５（αＶインテグリン、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ＭＥＤＩ−５２２（αＶβ３インテグリン、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；ボロシキシマブ（αＶβ１インテグリン、Ｂｉｏｇｅｎ／ＰＤＬ）；ヒトｍＡｂ２１６（Ｂ細胞グリコシル化エピトープ、ＮＣＩ）；ＢｉＴＥ  ＭＴ１０３（二重特異的ＣＤ１９ｘＣＤ３、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；４Ｇ７ｘＨ２２（二重特異的Ｂ細胞ｘＦｃγＲ１、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａ）；ｒＭ２８（二重特異的ＣＤ２８ｘＭＡＰＧ、米国特許第ＥＰ１４４４２６８号）；ＭＤＸ４４７（ＥＭＤ  ８２６３３）（二重特異的ＣＤ６４ｘＥＧＦＲ、Ｍｅｄａｒｅｘ）；カツマキソマブ（リムバブ）（二重特異的ＥｐＣＡＭｘ  抗ＣＤ３、Ｔｒｉｏｎ／Ｆｒｅｓ）；エルツマキソマブ（二重特異的ＨＥＲ２／ＣＤ３、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ）（ＣＡ−１２５、ＶｉＲｅｘｘ）；Ｒｅｎｃａｒｅｘ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）（炭酸脱水酵素ＩＸ、Ｗｉｌｅｘ）；ＣＮＴＯ  ８８８（ＣＣＬ２、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ＴＲＣ１０５（ＣＤ１０５（エンドグリン）、Ｔｒａｃｏｎ）；ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７アゴニスト，Ｂｒｙｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ−１３４２（ＣＤ１９、Ｍｅｄａｒｅｘ）；シプリズマブ（ＭＥＤＩ−５０７）（ＣＤ２、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；オファツムマブ（Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０）（ＣＤ２０、Ｇｅｎｍａｂ）；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）（ＣＤ２０、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベルツズマブ（ｈＡ２０）（ＣＤ２０、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；エプラツズマブ（ＣＤ２２、Ａｍｇｅｎ）；ルミリキシマブ（ＩＤＥＣ  １５２）（ＣＤ２３、Ｂｉｏｇｅｎ）；ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３、Ｏｒｔｈｏ）；ＨｕＭ２９１（ＣＤ３ｆｃ受容体、ＰＤＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＨｅＦｉ−１，ＣＤ３０，ＮＣＩ）；ＭＤＸ−０６０（ＣＤ３０、Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＭＤＸ−１４０１（ＣＤ３０、Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＳＧＮ−３０（ＣＤ３０、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｓ）；ＳＧＮ−３３（リンツズマブ）（ＣＤ３３、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｓ）；ザノリムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ４）（ＣＤ４、Ｇｅｎｍａｂ）；ＨＣＤ１２２（ＣＤ４０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＧＮ−４０（ＣＤ４０、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｓ）；Ｃａｍｐａｔｈ１ｈ（アレムツズマブ）（ＣＤ５２、Ｇｅｎｚｙｍｅ）；ＭＤＸ−１４１１（ＣＤ７０、Ｍｅｄａｒｅｘ）；ｈＬＬ１（ＥＰＢ−１）（ＣＤ７４．３８、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ガリキシマブ（ＩＤＥＣ−１４４）（ＣＤ８０、Ｂｉｏｇｅｎ）；ＭＴ２９３（ＴＲＣ０９３／Ｄ９３）（切断されたコラ��ゲン、Ｔｒａｃｏｎ）；ＨｕＬｕｃ６３（ＣＳ１、ＰＤＬ  Ｐｈａｒｍａ）；イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０）（ＣＴＬＡ４、Ｂｒｙｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；トレメリミムマブ（チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２）（ＣＴＬＡ４、Ｐｆｉｚｅｒ）；ＨＧＳ−ＥＴＲ１（マパツムマブ）（ＤＲ４  ＴＲＡＩＬ−Ｒ１アゴニスト、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ／Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）；ＡＭＧ−６５５（ＤＲ５、Ａｍｇｅｎ）；アポマブ（ＤＲ５、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＳ−１００８（ＤＲ５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）；ＨＧＳ−ＥＴＲ２（レクサツムマブ）（ＤＲ５  ＴＲＡＩＬ−Ｒ２アゴニスト、ＨＧＳ）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（ＥＧＦＲ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＭＣ−１１Ｆ８（ＥＧＦＲ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ニモツズマブ（ＥＧＦＲ、ＹＭ  Ｂｉｏ）；パニツムマブ（Ｖｅｃｔａｂｉｘ）（ＥＧＦＲ、Ａｍｇｅｎ）；ザルツムマブ（ＨｕＭａｘＥＧＦｒ）（ＥＧＦＲ、Ｇｅｎｍａｂ）；ＣＤＸ−１１０（ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＡＶＡＮＴ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アデカツムマブ（ＭＴ２０１）（Ｅｐｃａｍ、Ｍｅｒｃｋ）；エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ、１７−１Ａ）（Ｅｐｃａｍ、Ｇｌａｘｏ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ＭＯＲＡｂ−００３（葉酸受容体ａ、Ｍｏｒｐｈｏｔｅｃｈ）；ＫＷ−２８７１（ガングリオシドＧＤ３、Ｋｙｏｗａ）；ＭＯＲＡｂ−００９（ＧＰ−９、Ｍｏｒｐｈｏｔｅｃｈ）；ＣＤＸ−１３０７（ＭＤＸ−１３０７）（ｈＣＧｂ、Ｃｅｌｌｄｅｘ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（ＨＥＲ２、Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ペルツズマブ（ｒｈｕＭＡｂ  ２Ｃ４）（ＨＥＲ２（ＤＩ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アポリズマブ（ＨＬＡ−ＤＲβ鎖、ＰＤＬ  Ｐｈａｒｍａ）；ＡＭＧ−４７９（ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｍｇｅｎ）；抗ＩＧＦ−１Ｒ  Ｒ１５０７（ＩＧＦ１−Ｒ、Ｒｏｃｈｅ）；ＣＰ  ７５１８７１（ＩＧＦ１−Ｒ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ＩＭＣ−Ａ１２（ＩＧＦ１−Ｒ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＢＩＩＢ０２２（ＩＧＦ−１Ｒ、Ｂｉｏｇｅｎ）；ＭｉＫ−β−１（ＩＬ−２Ｒｂ（ＣＤ１２２）、Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ）；ＣＮＴＯ  ３２８（ＩＬ６、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；抗ＫＩＲ（１−７Ｆ９）（キラー細胞Ｉｇ様受容体（ＫＩＲ）、Ｎｏｖｏ）；Ｈｕ３Ｓ１９３（Ｌｅｗｉｓ（ｙ）、Ｗｙｅｔｈ，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）；ｈＣＢＥ−１１（ＬＴβＲ、Ｂｉｏｇｅｎ）；ＨｕＨＭＦＧ１（ＭＵＣ１、Ａｎｔｉｓｏｍａ／ＮＣＩ）；ＲＡＶ１２（Ｎ結合炭水化物エピトープ、Ｒａｖｅｎ）；ＣＡＬ（副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨ−ｒＰ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＣＴ−０１１（ＰＤ１、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；ＭＤＸ−１１０６（ｏｎｏ−４５３８）（ＰＤ１、Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｏｎｏ）；ＭＡｂ  ＣＴ−０１１（ＰＤ１、Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；ＩＭＣ−３Ｇ３（ＰＤＧＦＲａ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；バビツキシマブ（ホスファチジルセリン、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）；ｈｕＪ５９１（ＰＳＭＡ、Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；ｍｕＪ５９１（ＰＳＭＡ，Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｒｅｓｅ���ｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）；ＧＣ１００８（ＴＧＦｂ（汎性）阻害剤（ＩｇＧ４）、Ｇｅｎｚｙｍｅ）；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（ＴＮＦａ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；Ａ２７．１５（トランスフェリン受容体、Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＩＮＳＥＲＮ  ＷＯ  ２００５／１１１０８２）；Ｅ２．３（トランスフェリン受容体、Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）（ＶＥＧＦ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＨｕＭＶ８３３（ＶＥＧＦ、Ｔｓｕｋｕｂａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂ−ＷＯ／２０００／０３４３３７，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ）；ＩＭＣ−１８Ｆ１（ＶＥＧＦＲ１、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＭＣ−１１２１（ＶＥＧＦＲ２、Ｉｍｃｌｏｎｅ）が含まれる。
【０２９１】
Ｃ．ＤＶＤ−ＩＧ（商標）結合タンパク質の構築
多価多重特異的二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ（商標））結合タンパク質は、２つの異なる親モノクローナル抗体由来の２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が、組換えＤＮＡ技術によって、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメインが続くように設計される。同様に、重鎖は、直列に連結された２つの異なる重鎖可変ドメイン（ＶＨ）の後に、定常ドメインＣＨ１およびＦｃ領域を含む。
【０２９２】
可変ドメインは、本明細書に記載されている方法のいずれか１つによって作製された親抗体から得られた組換えＤＮＡ技術を用いて取得することが可能である。一実施形態において、可変ドメインは、マウス重鎖または軽鎖可変ドメインである。別の実施形態において、可変ドメインは、ＣＤＲ移植されたまたはヒト化された可変重鎖または軽鎖ドメインである。一実施形態において、可変ドメインは、ヒト重鎖または軽鎖可変ドメインである。
【０２９３】
一実施形態において、第一および第二の可変ドメインは、組換えＤＮＡ技術を用いて、互いに直接連結されている。別の実施形態において、可変ドメインは、リンカー配列を介して連結されている。一実施形態において、２つの可変ドメインが連結されている。３つまたはそれ以上の可変ドメインも、直接またはリンカー配列を介して連結され得る。可変ドメインは、同じ抗原に結合し得、または異なる抗原に結合し得る。本発明のＤＶＤ−Ｉｇ分子は、１つの免疫グロブリン可変ドメインおよび受容体のリガンド結合ドメイン、酵素の活性ドメインなどの１つの非免疫グロブリン可変ドメインを含み得る。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、２つまたはそれ以上の非Ｉｇドメインも含み得る。
【０２９４】
リンカー配列は、単一のアミノ酸またはポリペプチド配列であり得る。一実施形態において、リンカー配列は、ＧＧＧＧＳＧ（配列番号８８７）、ＧＧＳＧＧ（配列番号８８８）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８８９）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＳ（配列番号８９０）、ＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８９１）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号８９２）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８９３）、ＡＳＴＫＧＰ（配列番号８９４）、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰ（配列番号８９５）、ＴＶＡＡＰ（配列番号８９６）、ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ（配列番号８９７）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲ（配列番号８９８）、ＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号８９９）、ＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号９００）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＧＧ（配列番号９０１）、ＳＡＫＴＴＰ（配列番号９０２）、ＲＡＤＡＡＰ（配列番号９０３）、ＲＡＤＡＡＰＴＶＳ（配列番号９０４）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＰＧＳ（配列番号９０５）、ＲＡＤＡＡＡＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号９０６）、ＳＡＫＴＴＰＫＬＥＥＧＥＦＳＥＡＲＶ（配列番号９０７）、ＡＤＡＡＰ（配列番号９０８）、ＡＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰ（配列番号９０９）、ＱＰＫＡＡＰ（配列番号９１０）、ＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰ（配列番号９１１）、ＡＫＴＴＰＰ（配列番号９１２）、ＡＫＴＴＰＰＳＶＴＰＬＡＰ（配列番号９１３）、ＡＫＴＴＡＰ（配列番号９１４）、ＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰ（配列番号９１５）、ＧＥＮＫＶＥＹＡＰＡＬＭＡＬＳ（配列番号９１６）、ＧＰＡＫＥＬＴＰＬＫＥＡＫＶＳ（配列番号９１７）およびＧＨＥＡＡＡＶＭＱＶＱＹＰＡＳ（配列番号９１８）からなる群から選択される。リンカー配列の選択は、いくつかのＦａｂ分子の結晶構造分析に基づいている。Ｆａｂまたは抗体分子構造中の可変ドメインとＣＨ１／ＣＬ定常ドメインの間には、天然の柔軟な連結が存在する。この天然の連結は、ＶドメインのＣ末端由来の４−６残基およびＣＬ／ＣＨ１ドメインのＮ末端由来の４−６残基によって構成される約１０から１２個のアミノ酸残基を含む。本明細書で記載されているＤＶＤ−Ｉｇは、それぞれ、ＤＶＤ−Ｉｇの軽鎖および重鎖中のリンカーとしてＣＬまたはＣＨ１のＮ末端の５から６アミノ酸残基、または１１から１２アミノ酸残基を用いて作製することができる。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基、特に最初の５から６個のアミノ酸残基は、強い二次構造なしにループ立体構造を採り、したがって、２つの可変ドメイン間の柔軟なリンカーとして作用することが可能である。ＣＬまたはＣＨ１ドメインのＮ末端残基は、Ｉｇ配列の一部であるので、可変ドメインの天然の伸長であり、したがって、リンカーおよび連結から生じ得るいずれの免疫原性を、大きな程度まで最小限に抑える。
【０２９５】
他のリンカー配列は、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのあらゆる長さのあらゆる配列を含み得るが、ＣＬ／ＣＨ１ドメインのすべての残基は含まない。例えば、ＣＬ／ＣＨ１ドメインの最初の５から１２個のアミノ酸残基；軽鎖リンカーは、ＣκまたはＣλに由来することが可能であり；ならびに重鎖リンカーは、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４、Ｃα１、Ｃα２、Ｃδ、ＣεおよびＣμを含む、いずれかのアイソタイプのＣＨ１に由来することが可能である。リンカー配列は、Ｉｇ様タンパク質（例えば、ＴＣＲ、ＦｃＲ、ＫＩＲ）、Ｇ／Ｓを基礎とする配列；ヒンジ領域に由来する配列および他のタンパク質から得られる他の天然配列などの他のタンパク質からも由来し得る。
【０２９６】
一実施形態において、定常ドメインは、組換えＤＮＡ技術を用いて、２つの連結された可変ドメインに連結されている。一実施形態において、縦列に連結された重鎖可変ドメインを含む配列は、重鎖定常ドメインに連結され、縦列に連結された軽鎖可変ドメインを含む配列は、軽鎖定常ドメインに連結される。一実施形態において、定常ドメインは、それぞれ、ヒト重鎖定常ドメインおよびヒト軽鎖定常ドメインである。一実施形態において、ＤＶＤ重鎖は、Ｆｃ領域にさらに連結されている。Ｆｃ領域は、固有配列のＦｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＦｃ領域である。別の実施形態において、Ｆｃ領域には、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥまたはＩｇＤから得られるＦｃ領域が含まれる。
【０２９７】
最も好ましい実施形態において、２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドは組み合わされて、ＤＶＤ−Ｉｇ分子を形成する。ＩＬ−１７などの特異的な標的抗原に結合することができる特異的ＤＶＤ−Ｉｇ分子の詳細な説明およびこれを作製する方法は、以下の実施例の部に記載されている。
【０２９８】
Ｄ．ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の作製
本発明のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、例えば、ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖およびＤＶＤ−Ｉｇ軽鎖をコードする発現ベクターが標準的な技術によって宿主細胞中に形質移入される、宿主細胞からの発現を含む、本分野で公知の多数の技術のいずれかによって作製され得る。「形質移入」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞中への外来ＤＮＡの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン形質移入などを包含するものとする。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本発明のＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を発現することは可能であるが、真核細胞（特に、哺乳動物細胞）は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性なＤＶＤ−Ｉｇタンパク質を集合および分泌する傾向がより大きいので、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は真核細胞、例えば哺乳動物宿主細胞中で発現される。
【０２９９】
本発明の組換え抗体を発現するための典型的な哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６−４２２０に記載されており、例えばＲ．Ａ．Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているようにＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、ＳＰ２細胞およびＰＥＲ．Ｃ６細胞が含まれる。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞中に導入されると、宿主細胞中でＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の発現を可能とするのに十分な期間にわたってまたは、宿主細胞がその中で増殖されている培地中へのＤＶＤタンパク質の分泌を可能とするのに十分な期間にわたって宿主細胞を培養することによって、ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質が産生される。ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質は、標準的なタンパク質精製方法を用いて、培地から回収することが可能である。
【０３００】
本発明のＤＶＤ−ＩＧタンパク質の組換え発現用の典型的なシステムにおいて、リン酸カルシウムによって媒介された形質移入によって、ＤＶＤ−ＩＧ重鎖およびＤＶＤ−ＩＧ軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞中に導入される。組換え発現ベクター内で、ＤＶＤ−ＩＧ重鎖および軽鎖遺伝子は、遺伝子の転写の高いレベルを誘導するために、各々、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＰＬプロモーター制御要素へ操作可能に連結されている。組換え発現ベクターは、メトトレキサート選択／増幅を用いて、ベクターで形質移入されたＣＨＯ細胞の選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子も担持する。選択された形質転換体宿主細胞は、ＤＶＤ−ＩＧ重鎖および軽鎖の発現を可能とするために培養され、完全な状態のＤＶＤ−ＩＧタンパク質が培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞を形質移入し、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培地からＤＶＤ−ＩＧタンパク質を回収するために、標準的な分子生物学的技術が使用される。さらに、本発明は、本発明のＤＶＤ−ＩＧタンパク質が合成されるまで、適切な培地中で、本発明の宿主細胞を培養することによって、本発明のＤＶＤ−ＩＧタンパク質を合成する方法を提供する。本方法は、培地からＤＶＤ−ＩＧタンパク質を単離することをさらに含むことが可能である。
【０３０１】
ＤＶＤ−Ｉｇの重要な特徴は、ＤＶＤ−Ｉｇが、慣用の抗体として、類似の様式で産生および精製され得ることである。ＤＶＤ−Ｉｇの産生は、定常領域のいずれの配列修飾もなく、またはいずれの種類の化学的修飾もなく、所望される二重特異的活性を有する均一な単一の主産物をもたらす。「二特異的」、「多重特異的」および「多重特異的多価」完全長結合タンパク質を作製するための他の以前に記載された方法は、単一の主要産物をもたらさず、代わりに、集合した不活性な単一特異的、多重特異的、多価の完全長結合タンパク質と、異なる結合部位の組合せを有する多価完全長結合タンパク質との混合物の細胞内産生または分泌された産生をもたらす。例として、Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｔａ（ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０７７３４２（Ａ１））に記載されている設計に基づいて、重鎖および軽鎖の１６の可能な組合せが存在する。その結果、タンパク質の僅か６．２５％が、所望の活性形態であり、他の１５の可能な組合せと比較して単一の主産物または単一の主要産物としてではないと思われる。典型的には、大規模な製造において使用される標準的クロマトグラフィー技術を用いて、タンパク質の所望の完全に活性な形態を、タンパク質の不活性なおよび部分的に活性な形態から分離することは、未だ実証されていない。
【０３０２】
驚くべきことに、本発明の「二重特異的多価完全長結合タンパク質」の設計は、主として、所望される「二重特異的多価完全長結合タンパク質」へ集合する二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖をもたらす。
【０３０３】
集合され、発現されたＤＶＤ−ＩＧ分子の少なくとも５０％、少なくとも７５％および少なくとも９０％が、所望される二重特異的四価タンパク質である。本発明の本態様は、特に、本発明の市販の利用を強化する。したがって、本発明は、単一の細胞中で二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現し、「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の単一の主要産物をもたらす方法を含む。
【０３０４】
本発明は、単一の細胞中で二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現し、「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の「主要産物」をもたらす好ましい方法を提供し、ここで、「主要産物」は、二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を含むすべての集合されたタンパク質の５０％を上回る。
【０３０５】
本発明は、単一の細胞中で二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現し、「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の単一の「主要産物」をもたらすより好ましい方法を提供し、ここで、「主要産物」は、二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を含むすべての集合されたタンパク質の７５％を上回る。
【０３０６】
本発明は、単一の細胞中で二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を発現し、「二重特異的四価完全長結合タンパク質」の単一の「主要産物」をもたらす最も好ましい方法を提供し、ここで、「主要産物」は、二重可変ドメイン軽鎖および二重可変ドメイン重鎖を含むすべての集合されたタンパク質の９０％を上回る。
【０３０７】
６．ＩＬ−１７結合タンパク質および結合タンパク質産生細胞系統の作製
好ましくは、本発明の、抗ＩＬ−１７抗体を含むＩＬ−１７結合タンパク質は、例えば、当技術分野で公知のいくつかのインビトロおよびインビボアッセイのうちのいずれか１つにより評価された場合に、ＩＬ−１７活性を減少するまたは中和する高い能力を示す。好ましくは、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質も、ＩＬ−１７活性を減少するまたは中和する高い能力を示す。
【０３０８】
好ましい実施形態では、結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１７に結合し、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約０．１ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離する、または約１×１０−６Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害する。代わりに、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約１×１０−２ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離し得る、または約１×１０−７Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害し得る。代わりに、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約１×１０−３ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離し得る、または約１×１０−８Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害し得る。代わりに、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約１×１０−４ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離し得る、または約１×１０−９Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害し得る。代わりに、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約１×１０−５ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離し得る、または約１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害し得る。代わりに、前記結合タンパク質またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴により決定された場合に、約１×１０−５ｓ−１もしくはそれ未満のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１７から解離し得る、または約１×１０−１１Ｍもしくはそれ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を阻害し得る。
【０３０９】
ある種の実施形態では、結合タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭまたはＩｇＤ定常領域などの重鎖定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域またはＩｇＧ４重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域、すなわち、κ軽鎖定常領域またはλ軽鎖定常領域のどちらかを含むことが可能である。好ましくは、抗体はκ軽鎖定常領域を含む。代わりに、抗体部分は、例えば、Ｆａｂ断片または一本鎖Ｆｖ断片であることが可能である。
【０３１０】
抗体エフェクター機能を変えるＦｃ部分におけるアミノ酸残基の置換は当技術分野では公知である（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第５，６４８，２６０号および米国特許第５６２４８２１号）。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）ならびに抗体および抗原−抗体複合体の半減期／排除速度を媒介する。いくつかの場合、これらのエフェクター機能は治療抗体に望ましいが、他の場合には治療目的によっては不必要であるまたは有害でさえあることもある。ある種のヒトＩｇＧアイソタイプ、特にＩｇＧ１およびＩｇＧ３は、それぞれＡＤＣＣならびにＦｃγＲおよび補体Ｃ１ｑへの結合を介したＣＤＣを媒介する。新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、抗体の循環半減期を決定する決定的に重要な成分である。さらに別の実施形態では、抗体のエフェクター機能が変わるように、抗体の定常領域、例えば、抗体のＦｃ領域において少なくとも１つのアミノ酸残基が置換される。
【０３１１】
一実施形態は、標識された結合タンパク質を提供し、ここで、本発明の抗体または抗体部分は、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）へ誘導体化され、または連結される。例えば、本発明の標識された結合タンパク質は、別の抗体（例えば、二特異的抗体またはダイアボティ）、検出可能作用物質、細胞毒性剤、薬剤および／または別の分子（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との、抗体または抗体部分の会合を媒介可能なタンパク質もしくはペプチドなどの１つ以上の他の分子実体へ、（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有会合またはその他によって）本発明の抗体または抗体部分を機能的に連結することによって誘導することが可能である。
【０３１２】
本発明の抗体または抗体部分などの結合タンパク質を誘導体化し得る有用な検出可能作用物質には、蛍光化合物が含まれる。典型的な蛍光検出可能作用物質には、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどが含まれる。抗体は、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素でも誘導体化され得る。抗体が検出可能な酵素で誘導体化される場合には、検出可能な反応産物を生成させるために、本酵素が使用するさらなる試薬を添加することによって抗体が検出される。例えば、検出可能作用物質西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合には、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能な発色した反応産物をもたらす。抗体は、ビオチンを用いて誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的な測定を通じても検出され得る。
【０３１３】
本発明の別の実施形態は、結晶化された結合タンパク質を提供する。好ましくは、本発明は、本明細書で開示されている完全な抗ＩＬ−１７抗体およびこれらの断片の結晶、ならびにこのような結晶を含む製剤および組成物に関する。一実施形態において、結晶化された結合タンパク質は、結合タンパク質の可溶性対応物より大きなインビボ半減期を有する。別の実施形態において、結合タンパク質は、結晶化後の生物活性を保持する。
【０３１４】
本発明の結晶化された結合タンパク質は、本分野で公知の方法に従って、および参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開ＷＯ０２０７２６３６に開示されているように産生され得る。
【０３１５】
本発明の別の実施形態は、抗体またはその抗原結合部分が１つ以上の炭水化物残基を含む、グリコシル化された結合タンパク質を提供する。新生インビボタンパク質産生は、翻訳後修飾として知られるさらなるプロセッシングを経ることがあり得る。特に、糖（グリコシル）残基は、酵素的に付加され得る（グリコシル化として知られる方法）。共有結合されたオリゴ糖側鎖を有する得られたタンパク質は、グリコシル化されたタンパク質または糖タンパク質として知られる。
【０３１６】
天然に存在する抗体は、Ｆｃドメイン中、および可変ドメイン中に１つ以上の炭水化物残基を有する糖タンパク質である。Ｆｃドメイン中の炭水化物残基は、抗体の抗原結合または半減期に対する効果を最小限に抑えながら、Ｆｃドメインのエフェクター機能に対して重要な効果を有する（Ｒ．Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．，２１：１１−１６（２００５））。これに対して、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性に対して影響を及ぼし得る。可変ドメイン中のグリコシル化は、おそらくは、立体的な妨害のために、抗体結合親和性に対して負の影響を有し得（Ｃｏ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，ＭｏＩ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０：１３６１−１３６７（１９９３））または抗原に対する増加した親和性をもたらし得る（Ｗａｌｌｉｃｋ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６８：１０９９−１１０９（１９８８）；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：２７１７−２７２３（１９９１））。
【０３１７】
本発明の一態様は、結合タンパク質のＯ結合型またはＮ結合型グリコシル化部位が変異されているグリコシル化部位変異体を作製することに関する。当業者は、標準的な周知の技術を用いて、このような変異体を作製することが可能である。生物学的活性を保持するが、増加または減少した結合活性を有するグリコシル化部位変異体が、本発明の別の目的である。
【０３１８】
さらに別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合部分のグリコシル化は修飾される。例えば、無グリコシル化抗体を作製することが可能である（すなわち、抗体は、グリコシル化を欠如する。）。グリコシル化は、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増加させるために改変することが可能である。このような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変化させることによって達成することが可能である。例えば、それによって、当該部位のグリコシル化を除去するために、１つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらす１つ以上のアミノ酸置換を施すことが可能である。このような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加させ得る。このようなアプローチは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１６４６６Ａ２ならびに米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号に、さらに詳しく記載されている。
【０３１９】
これに加えてまたはこれに代えて、フコシル残基の減少した量を有する低フコシル化抗体（Ｋａｎｄａ，Ｙｕｔａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００７），１３０（３），３００−３１０参照。）または増加した二分岐ＧｌｃＮＡｃ構造を有する抗体など、グリコシル化の変化した種類を有する本発明の修飾された結合タンパク質を作製することが可能である。このような変化されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが示されている。このような炭水化物修飾は、例えば、変化したグリコシル化機構を有する宿主細胞中で抗体を発現させることによって達成することが可能である。変化したグリコシル化機構を有する細胞は本分野において記載されており、その中で、本発明の組換え抗体を発現させることによって、変化したグリコシル化を有する抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０；Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｇｌｙｃｏｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ＩｇＧ１  ｗｉｔｈ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１７：１７６−１８０（１９９９）および欧州特許ＥＰ１，１７６，１９５；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５８３５およびＷＯ９９／５４３４２を参照されたい。
【０３２０】
タンパク質グリコシル化は、対象のタンパク質のアミノ酸配列およびその中でタンパク質が発現される宿主細胞に依存する。異なる生物は、異なるグリコシル化酵素（例えば、グリコシル転移酵素およびグリコシダーゼ）を産生し得、利用可能な異なる基質（ヌクレオチド糖）を有し得る。このような要因のために、タンパク質グリコシル化パターンおよびグリコシル残基の組成は、タンパク質がその中で発現されている宿主系に応じて異なり得る。本発明において有用なグリコシル残基には、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、ｎ−アセチルグルコサミンおよびシアル酸が含まれ得るが、これらに限定されない。好ましくは、グリコシル化された結合タンパク質は、グリコシル化パターンがヒトであるように、グリコシル残基を含む。
【０３２１】
異なるタンパク質グリコシル化は異なるタンパク質特性をもたらし得ることが、当業者に公知である。例えば、酵母などの微生物宿主中で産生され、酵母内在経路を用いてグリコシル化された治療用タンパク質の効力は、ＣＨＯ細胞株などの哺乳動物細胞中で発現された同じタンパク質の効力と比べて低下され得る。また、このような糖タンパク質は、ヒトにおいて免疫原性であり得、投与後に、減少したインビボ半減期を示し得る。ヒトおよび他の動物中の特異的な受容体は、特異的なグリコシル残基を認識し得、血流からのタンパク質の迅速な除去を促進し得る。他の有害な効果は、タンパク質の折り畳み、溶解度、プロテアーゼに対する感受性、運搬、輸送、区画化、分泌、他のタンパク質または因子による認識、抗原性またはアレルゲン性の変化が含まれ得る。したがって、当業者は、グリコシル化の特異的な組成およびパターン、例えば、ヒト細胞中または意図される対象動物の種特異的細胞中で産生されるものと同一または少なくとも類似のグリコシル化組成およびパターンを有する治療タンパク質を選択し得る。
【０３２２】
宿主細胞のものとは異なるグリコシル化されたタンパク質を発現することは、異種グリコシル化酵素を発現するために宿主細胞を遺伝的に修飾することによって達成され得る。本分野で公知の技術を使用して、当業者は、ヒトタンパク質グリコシル化を呈する抗体またはその抗原結合部分を作製し得る。例えば、酵母株中で産生されたグリコシル化されたタンパク質（糖タンパク質）が、動物細胞、特にヒト細胞のものと同一のタンパク質グリコシル化を呈するように（米国特許出願公開第２００４００１８５９０号および第２００２０１３７１３４号）、酵母株は、天然に存在しないグリコシル化酵素を発現するように遺伝的に修飾されている。
【０３２３】
結合タンパク質に加えて、本発明は、本発明のこのような結合タンパク質に対して特異的な抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体にも関する。抗Ｉｄ抗体は、別の抗体の抗原結合領域と一般的に付随する固有の決定基を認識する抗体である。抗Ｉｄは、結合タンパク質またはそのＣＤＲ含有領域で動物を免疫化することによって調製することが可能である。免疫された動物は、免疫抗体のイディオタイプ決定基を認識し、これに応答し、抗Ｉｄ抗体を産生する。ＤＶＤ−Ｉｇ分子に取り込まれる２つまたはそれ以上の親抗体に対する抗イディオタイプ抗体を生成し、各親抗体のイディオタイプに特異的な抗イディオタイプ抗体がＤＶＤ−Ｉｇの状況でイディオタイプ（例えば、抗原結合部位）をやはり認識することを実証するために、本分野で十分認識されている方法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＥＬＩＳＡ）によって結合研究を確認することが易しい可能性があることは容易に明らかである。ＤＶＤ−Ｉｇの２つまたはそれ以上の抗原結合部位の各々に特異的な抗イディオタイプ抗体は、患者血清中のヒトＤＶＤ−ＩｇのＤＶＤ−Ｉｇ濃度を測定するための理想的な試薬を提供する。例えば、ＤＶＤ−Ｉｇ濃度アッセイは、固相（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅチップ、ＥＬＩＳＡプレートなど）に被覆された第一の抗原結合領域に対する抗体を用いる（濯ぎ用緩衝液で濯ぎ、血清試料とともに温置し、もう一度すすぎ工程を行い、最終的に（結合反応の定量化のための酵素でこれ自体標識されている。）他の抗原結合部位に対する別の抗イディオタイプ抗体とともに温置する。）「サンドイッチアッセイＥＬＩＳＡフォーマット」を使用して確立することが可能である。一実施形態において、２つを超える異なる結合部位を有するＤＶＤ−Ｉｇの場合、２つの最も外側の結合部位（定常領域から最も遠位および近位）に対する抗イディオタイプ抗体は、ヒト血清中のＤＶＤ−Ｉｇ濃度を決定する助けとなるだけでなく、インビボでの分子の完全性も示す。各抗Ｉｄ抗体は、さらに別の動物における免疫応答を誘導して、いわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生する「免疫原」として使用することも可能である。
【０３２４】
さらに、ライブラリーのメンバー宿主細胞がバリアントグリコシル化パターンを有する目的のタンパク質を産生するように、様々なグリコシル化酵素を発現するように遺伝学的に改変された宿主細胞のライブラリーを用いて、目的のタンパク質を発現させ得ることが、当業者によって理解されている。次いで、当業者は、特定の新規グリコシル化パターンを有する目的のタンパク質を選択および単離し得る。好ましくは、特に選択された新規グリコシル化パターンを有するタンパク質は、改善または改変された生物学的特性を示す。
【０３２５】
７．ＩＬ−１７結合タンパク質の使用
本発明のＩＬ−１７結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１７に結合することができるので、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、（例えば、血清または血漿などの生物学的試料中で）ＩＬ−１７Ａおよび／またはヒトＩＬ−１７Ｆを検出するために使用することが可能である。本発明は、生物試料を本発明の結合タンパク質または抗原結合部分に接触させ、ＩＬ−１７Ａおよび／もしくはヒトＩＬ−１７Ｆに結合している結合タンパク質（もしくは抗原結合部分）または非結合結合タンパク質（もしくは結合部分）のどちらかを検出して、それにより生物試料中のＩＬ−１７Ａおよび／またはヒトＩＬ−１７Ｆを検出することを含む、生物試料中のＩＬ−１７Ａおよび／またはヒトＩＬ−１７Ｆを検出するための方法を提供する。結合タンパク質は、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる；および適切な放射性材料の例には、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍが含まれる。
【０３２６】
結合タンパク質を標識することに代わって、ヒトＩＬ−１７は、検出可能な物質で標識されたｒｈＩＬ−１７標準と非標識ヒトＩＬ−１７結合タンパク質を利用する競合免疫アッセイにより生体液中でアッセイすることが可能である。このアッセイでは、生物試料、標識されたｒｈＩＬ−１７標準およびヒトＩＬ−１７結合タンパク質を組み合わせて、非標識抗体に結合している標識されたｒｈＩＬ−１７標準の量が決定される。生物試料中のヒトＩＬ−１７の量は、ＩＬ−１７結合タンパク質に結合している標識されたｒｈＩＬ−１７標準の量に反比例している。同様に、ヒトＩＬ−１７は、検出可能な物質で標識されたｒｈＩＬ−１７標準と非標識ヒトＩＬ−１７結合タンパク質を利用する競合免疫アッセイにより生体液中でアッセイすることも可能である。
【０３２７】
本発明の結合タンパク質およびＩＬ−１７結合部分は好ましくは、インビトロでもインビボでもヒトＩＬ−１７Ａおよび／またはヒトＩＬ−１７Ｆ活性を中和することができる。したがって、本発明の該結合タンパク質およびこのＩＬ−１７結合部分を使用して、例えば、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆを含有する細胞培養物において、ヒト対象においてまたは本発明の抗体が交差反応するＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆを有する他の哺乳動物対象においてｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆ活性を阻害することができる。一実施形態では、本発明は、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆ活性が阻害されるように、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆを本発明のＩＬ−１７結合タンパク質またはその結合部分に接触させることを含む、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆ活性を阻害するための方法を提供する。例えば、ｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆを含有する、または含有すると疑われる細胞培養物において、本発明のＩＬ−１７結合タンパク質またはその結合部分を、培養物中のｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆ活性を阻害するために培地に添加することができる。
【０３２８】
別の実施形態では、本発明は、ＩＬ−１７ＡまたはＩＬ−１７Ｆ活性が有害である疾患または障害に罹っている対象から有利に、対象におけるｈＩＬ−１７Ａおよび／またはｈＩＬ−１７Ｆ活性を減少するための方法を提供する。本発明は、その方法が、対象におけるＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性が減少するように本発明の抗体または抗体部分を対象に投与することを含む、該疾患または障害に罹っている対象においてＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性を減少させるための方法を提供する。好ましくは、ＩＬ−１７ＡはヒトＩＬ−１７Ａであり、ＩＬ−１７ＦはヒトＩＬ−１７Ｆであり、対象はヒト対象である。代わりに、対象は、本発明の抗体が結合することができるＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆを発現している哺乳動物であることが可能である。さらに、対象はＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆが導入されている（例えば、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆの投与によりまたはＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆトランス遺伝子の発現により）哺乳動物であることが可能である。本発明のＩＬ−１７結合タンパク質は、治療目的でヒト対象に投与することが可能である。さらに、本発明の結合タンパク質は、獣医学目的でまたはヒト疾患の動物モデルとして抗体が結合することができるＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆを発現している非ヒト哺乳動物に投与することが可能である。後者に関しては、該動物モデルは本発明の抗体の治療効果を評価するため（例えば、投与量の試験および投与の時間経過）に有用であり得る。
【０３２９】
本明細書において使用される「ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性が有害である疾患」という用語は、本疾患に罹患している対象中でのＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆの存在が、疾患の病態生理の原因であることがまたは疾患の悪化に寄与している因子であることが示されており、または疑われている疾病およびその他の疾患を含むものとする。したがって、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性が有害である疾患は、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性の低下が疾患の症候および／または進行を緩和することが予測される疾患である。このような疾患は、例えば、本疾患に罹患している患者の生物学的液体中のＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆの濃度の増加（例えば、対象の血清、血漿、滑液中などのＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆの濃度の増加）（これは、例えば、上記のように抗ＩＬ−１７抗体を用いて検出され得る。）によって明らかとされ得る。本発明の抗体で治療することが可能な疾患の非限定的な例には、本発明の抗体の医薬組成物に関する以下のセクションに論述されている疾患が含まれる。
【０３３０】
本発明のＤＶＤ−Ｉｇは、ＩＬ−１７（例えば、ｈＩＬ−１７もしくはｈＩＬ−１７Ｆ）単独にまたは複数の抗原（例えば、ｈＩＬ−１７および別の非ＩＬ−１７抗原）に結合し得る。したがって、ＤＶＤ−ＩｇはｈｕＩＬ−１７の活性および別の標的抗原の活性を遮断するまたは減少し得る。他の該標的抗原は、可溶性標的（例えば、ＴＮＦ）および細胞表面受容体標的（例えば、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ）を含み得る。
【０３３１】
他の該抗原は、公的に利用可能なデータベースに収載されている標的を含むが、これらに限定されず、このデータベースはワールドワイドウェブ上で利用可能なデータベースを含み、参照により本明細書に組み込まれている。これらの標的データベースには、以下のものが含まれる。
治療の標的（ｈｔｔｐ：／／ｘｉｎ．ｃｚ３．ｎｕｓ．ｅｄｕ．ｓｇ／ｇｒｏｕｐ／ｃｊｔｔｄ／ｔｔｄ．ａｓｐ）；
サイトカインおよびサイトカイン受容体（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｙｔｏｋｉｎｅｗｅｂｆａｃｔｓ．ｃｏｍ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｐｅｗｉｔｈｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．ｄｅ／ｃｏｐｅ．ｃｇｉおよび
ｈｔｔｐ：／／ｃｍｂｉ．ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ｃｍｂｉｄａｔａ／ｃｇｆ／ＣＧＦ＿Ｄａｔａｂａｓｅ／ｃｙｔｏｋｉｎｅ．ｍｅｄｉｃ．ｋｕｍａｍｏｔｏ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ＣＦＣ／ｉｎｄｅｘＲ．ｈｔｍｌ）；
ケモカイン（ｈｔｔｐ：／／ｃｙｔｏｋｉｎｅ．ｍｅｄｉｃ．ｋｕｍａｍｏｔｏ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ＣＦＣ／ＣＫ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ．ｈｔｍｌ）；
ケモカイン受容体およびＧＰＣＲ（ｈｔｔｐ：／／ｃｓｐ．ｍｅｄｉｃ．ｋｕｍａｍｏｔｏ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ＣＳＰ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｐｃｒ．ｏｒｇ／７ｔｍ／）；
嗅覚受容体（ｈｔｔｐ：／／ｓｅｎｓｅｌａｂ．ｍｅｄ．ｙａｌｅ．ｅｄｕ／ｓｅｎｓｅｌａｂ／ＯＲＤＢ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐ）；
受容体（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｕｐｈａｒ−ｄｂ．ｏｒｇ／ｉｕｐｈａｒ−ｒｄ／ｌｉｓｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）；
癌標的（ｈｔｔｐ：／／ｃｇｅｄ．ｈｇｃ．ｊｐ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｉｎｐｕｔ．ｃｇｉ）；
潜在的な抗体標的として分泌されるタンパク質（ｈｔｔｐ：／／ｓｐｄ．ｃｂｉ．ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／）；
タンパク質キナーゼ（ｈｔｔｐ：／／ｓｐｄ．ｃｂｉ．ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／）ならびに
ヒトＣＤマーカー（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｌａｂｖｅｌｏｃｉｔｙ．ｃｏｍ／ｔｏｏｌｓ／６／１２２６／ＣＤ＿ｔａｂｌｅ＿ｆｉｎａｌ＿ｌｏｃｋｅｄ．ｐｄｆ）および（Ｚｏｌａ  Ｈ，２００５  ＣＤ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００５：ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｂｌｏｏｄ，１０６：３１２３−６）。
【０３３２】
ＤＶＤ−Ｉｇは、効力／安全を増強し、および／または患者の対象範囲を増加させるために、２つまたはそれ以上の異なる標的、すなわちｈＩＬ−１７（および／またはｈＩＬ−１７Ｆ）ならびに１つ以上の他の非ＩＬ−１７標的抗原を同時に遮断するための治療剤として有用である。このような標的は、可溶性標的（ＴＮＦ）および細胞表面受容体標的（ＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ）が含まれ得る。
【０３３３】
さらに、本発明のＤＶＤ−Ｉｇは、細胞内送達（内部移行受容体および細胞内分子を標的化すること）、脳内への送達（血液脳関門を横切るために、トランスフェリン受容体および中枢神経系疾患媒介物質を標的化すること）など、組織特異的な送達（増強された局所ＰＫにより、より高い効力および／またはより低い毒性を得るために、組織マーカーおよび疾病媒介物質を標的とすること）のために使用することが可能である。ＤＶＤ−Ｉｇは、その抗原の非中和エピトープへの結合を介して特異的な位置へ抗原を送達するための担体タンパク質としての役割も果たすことができ、抗原の半減期を増加させることが可能である。さらに、ＤＶＤ−Ｉｇは、患者中に植え込まれた医療用具に物理的に連結され、またはこれらの医療用具を標的とするように設計することが可能である（Ｂｕｒｋｅ，Ｓａｎｄｒａ  Ｅ．；Ｋｕｎｔｚ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｅ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｌｅｗｉｓ  Ｂ．，Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００６），５８（３），４３７−４４６；Ｓｕｒｆａｃｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ，Ｈ．Ｆ．；Ｂｌａｎｃｈｅｍａｉｎ，Ｎ．；Ｍａｙｅｒ，Ｇ．；Ｃｈａｉ，Ｆ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｍ．；Ｂｏｓｃｈｉｎ，Ｆ．，Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００６），２００（２２−２３），６３１８−６３２４；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｒｕｇ／ｄｅｖｉｃｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２７：２４５０−２４６７（２００６）；Ｍａｒｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅｓ．」，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２１，Ｉｎ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（Ｒｅｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，２００５）ｐｐ．３７７−３９７参照。要約すれば、医療用インプラントの部位へ、細胞の適切な種類を誘導することは、正常な組織機能の治癒および回復を促進し得る。あるいは、用具に連結されたＤＶＤ−Ｉｇ、または用具を標的とするＤＶＤ−Ｉｇによって、装置の植え込み時に放出される媒介物質（サイトカインが含まれるが、これに限定されない。）の阻害も提供される。例えば、封鎖された動脈をきれいにし、心筋への血流を改善するために、介入的心臓病学において、長年にわたってステントが使用されている。しかしながら、伝統的な地金ステントは、一部の患者に、再狭窄（治療された領域中の動脈が再び狭くなること）を引き起こすことが知られており、血液凝固を引き起こし得る。最近、抗ＣＤ３４抗体によって被覆されたステントが記載されて��り、これは、再狭窄を軽減し、血液全体を循環している内皮前駆細胞（ＥＰＣ）を捕捉することによって、血液凝固の発生を予防する。内皮細胞は、血管に整列している細胞であり、血液が滑らかに流れるようにしている。ＥＰＣは、ステントの硬い表面に付着して滑らかな層を形成し、この層は、治癒を促進するのみならず、従来ステントの使用に付随してきた合併症である再狭窄および血液凝固を予防する（Ａｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．４５（１０）：１５７４−９）。ステントを必要としている患者に対する結果を改善させることに加えて、心血管バイパス手術を必要としている患者に対しても改善が示唆されている。例えば、抗ＥＰＣ抗体で被覆された人工血管導管（人工動脈）は、バイパス手術移植のために、患者の足または腕からの動脈を使用する必要性をなくする。これは、手術および麻酔時間を短縮し、それにより、冠動脈手術死を低下させる。ＤＶＤ−Ｉｇは、細胞動員を促進するために、植え込まれた装置上に被覆された、細胞表面マーカー（ＣＤ３４など）およびタンパク質（または、タンパク質、脂質および多糖を含む（但し、これらに限定されない。）あらゆる種類のエピトープ）に結合するように設計されている。このようなアプローチは、一般的に、他の医療用インプラントに対しても適用することが可能である。あるいは、ＤＶＤ−Ｉｇは、医療用具上に被覆することも可能であり、植え込まれた時に、（またはすでに充填されたＤＶＤ−Ｉｇの老朽化および変性など、さらなる新鮮なＤＶＤ−Ｉｇを必要とし得るすべての他の要請に応じて）用具からすべてのＤＶＤを放出し、装置は、新鮮なＤＶＤ−Ｉｇを患者に全身投与することによって、最充填することが可能であり、この場合、ＤＶＤ−Ｉｇは、結合部位の１セットで目的標的（サイトカイン、細胞表面マーカー（ＣＤ３４など）など）に結合し、結合部位の他のセットで装置上に被覆された標的（タンパク質、あらゆる種類のエピトープ（脂質、多糖およびポリマーを含むが、これらに限定されない。）に結合するように設計されている。この技術は、被覆されたインプラントの有用性を拡張するという利点を有している。
【０３３４】
Ａ．様々な疾病におけるＤＶＤ−Ｉｇの使用
本発明のＤＶＤ−Ｉｇ分子は、様々な疾病を治療するための治療分子としても有用である。このようなＤＶＤ分子は、特定の疾病に関与する１つ以上の標的に結合し得る。様々な疾病におけるこのような標的の例が、以下に記載されている。
【０３３５】
ヒト自己免疫および炎症性応答
一態様において、本発明のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１７Ａ、ならびにＣ５、ＣＣＬ１（Ｉ−３０９）、ＣＣＬ１１（エオタキシン）、ＣＣＬ１３（ｍｃｐ−４）、ＣＣＬ１５（ＭＩＰ−１ｄ）、ＣＣＬ１６（ＨＣＣ−４）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、ＣＣＬ１８（ＰＡＲＣ）、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２（ｍｃｐ−１）、ＣＣＬ２０（ＭＩＰ−３ａ）、ＣＣＬ２１（ＭＩＰ−２）、ＣＣＬ２３（ＭＰＩＦ−１）、ＣＣＬ２４（ＭＰＩＦ−２／エオタキシン−２）、ＣＣＬ２５（ＴＥＣＫ）、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１ａ）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１ｂ）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ７（ｍｃｐ−３）、ＣＣＬ８（ｍｃｐ−２）、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、ＣＸＣＬＩｌ（Ｉ−ＴＡＣ／ＩＰ−９）、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１）、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５（ＥＮＡ−７８／ＬＩＸ）、ＣＸＣＬ６（ＧＣＰ−２）、ＣＸＣＬ９、ＩＬ１３、ＩＬ８、ＣＣＬ１３（ｍｃｐ−４）、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、ＩＬ８ＲＡ、ＸＣＲ１（ＣＣＸＣＲ１）、ＩＦＮＡ２、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｆ１０、ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ１Ｆ６、ＩＬ１Ｆ７、ＩＬ１Ｆ８、ＩＬ１Ｆ９、ＩＬ２２、ＩＬ５、ＩＬ８、ＩＬ９、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＭＩＦ、ＳＣＹＥ１（内皮単球活性化サイトカイン）、ＳＰＰ１、ＴＮＦ、ＴＮＦＳＦ５、ＩＦＮＡ２、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ１３、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ５ＲＡ、ＩＬ９、ＩＬ９Ｒ、ＡＢＣＦ１、ＢＣＬ６、Ｃ３、Ｃ４Ａ、ＣＥＢＰＢ、ＣＲＰ、ＩＣＥＢＥＲＧ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１ＲＮ、ＩＬ８ＲＢ、ＬＴＢ４Ｒ、ＴＯＬＬＩＰ、ＦＡＤＤ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＭＹＤ８８、ＮＣＫ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ１、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ４、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ６、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＣＶＲ２、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＡＣＶＲＬ１、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３Ｚ、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＮＲ１、ＣＴＬＡ４、ＣＹＳＬＴＲ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＥＲ２、ＦＣＧＲ３Ａ、ＧＰＲ４４、ＨＡＶＣＲ２、ＯＰＲＤ１、Ｐ２ＲＸ７、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＢＬＲ１、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＲ４、ＧＰＲ２、ＳＣＹＥ１、ＳＤＦ２、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＸＣＲ１、ＡＭＨ、ＡＭＨＲ２、ＢＭＰＲｌＡ、ＢＭＰＲ１Ｂ、ＢＭＰＲ２、Ｃ１９ｏｒｆ１０（ＩＬ２７ｗ）、ＣＥＲ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＤＫＦＺｐ４５１Ｊ０１１８、ＦＧＦ２、ＧＦＩ１、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＧＦ１、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ５、ＩＬ５ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ８ＲＡ、ＩＬ８ＲＢ、ＩＬ９、ＩＬ９Ｒ、ＩＬ１０、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ１１、ＩＬ１１ＲＡ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ１３、ＥＬ１３ＲＡ１、ＩＬ１３ＲＡ２、ＩＬ１５、ＩＬ１５ＲＡ、ＩＬ１６、ＩＬ１７、ＩＬ１７Ｒ、ＩＬ１８、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＫＩＴＬＧ、ＬＥＰ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＬＴＢ４Ｒ、ＬＴＢ４Ｒ２、ＬＴＢＲ、ＭＩＦ、ＮＰＰＢ、ＰＤＧＦＢ、ＴＢＸ２１、ＴＤＧＦ１、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＴＧＦＢＩ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ３、ＴＨ１Ｌ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ７、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ１１、ＶＥＧＦ、ＺＦＰＭ２およびＲＮＦ１１０（ＺＮＦ１４４）を含む、一般的な自己免疫および炎症性応答に関与していると推定されている１つ以上の抗原に結合することが可能である。
【０３３６】
喘息
アレルギー性喘息は、好酸球増加症、杯細胞異形成、上皮細胞の変化、気道過敏症（ＡＨＲ）ならびにＴｈ２およびＴｈ１サイトカイン発現ならびに上昇した血清ＩｇＥレベルの存在によって特徴付けられる。気道炎症が、喘息の発病の基礎を成す中心的な因子であることは、現在では広く受け入れられており、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球、肥満細胞およびマクロファージなどの炎症性細胞と、サイトカインおよびケモカインなどの分泌されるこれらの媒介物質の複雑な相互作用が関与している。コルチコステロイドは、今日、喘息に対する最も重要な抗炎症性治療であるが、それらの作用機序は非特異的であり、特に、若い患者集団では、安全性についての懸念が存在する。したがって、より特異的で、標的化された治療の開発が必要とされる。
【０３３７】
炎症およびＡＨＲをともに評価することができる、ＯＶＡによって誘導された喘息マウスモデルなどの動物モデルが本分野において公知であり、様々なＤＶＤ−Ｉｇ分子が喘息を治療する能力を測定するために使用し得る。喘息を研究するための動物モデルは、Ｃｏｆｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），２０１（１２），１８７５−１８７９；Ｌｌｏｙｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１），７７，２６３−２９５；Ｂｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），２０１（１２），１８６９−１８７３；およびＳｎｉｂｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），３５（２），１４６−５２に開示されている。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る（Ｌｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９４），９２（１−３），２２９−４３；Ｄｅｓｃｏｔｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ（１９９２），７７  ９９−１０２；Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１），１０８（２），２５０−２５７参照）。
【０３３８】
本発明の一態様は、ＩＬ−１７（および／またはＩＬ−１７Ｆ）ならびにＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＩＬ−５Ｒ（α）、ＴＮＦＳＦ４、ＩＬ−４Ｒ（α）、インターフェロンα、エオタキシン、ＴＳＬＰ、ＰＡＲ−２、ＰＧＤ２およびＩｇＥからなる群から選択される１つ以上、例えば２つの標的に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ分子に関する。一実施形態は、喘息の治療に有益な治療剤として二重特異的抗ＩＬ−１７／ＩＬ−１３  ＤＶＤ−Ｉｇを含む。
【０３３９】
関節リウマチ（ＲＡ）
全身性疾患である関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の滑液中の慢性的炎症反応によって特徴付けられ、軟骨の変性と隣接する関節骨を伴う。ＴＮＦ、ケモカインおよび増殖因子など、多くの炎症促進性サイトカインが、罹患した関節中に発現されている。抗ＴＮＦ抗体またはｓＴＮＦＲ融合タンパク質の、ＲＡのマウスモデルへの全身投与は、抗炎症性および関節保護的であることが示された。ＩＬ−１７を含む様々なサイトカインがＲＡに関与していると推定されている。ＲＡ患者中のＴＮＦの活性が、静脈内に投与されたインフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦｍＡＢ）で遮断された臨床的調査（Ｈａｒｒｉｍａｎ  Ｇ，Ｈａｒｐｅｒ  ＬＫ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  ＴＦ．１９９９  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ＴＮＦａｌｐｈａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，５８  Ｓｕｐｐｌ  １：１６１−４）は、ＴＮＦがＩＬ−６、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１およびＶＥＧＦ産生、免疫および炎症性細胞の関節中への動員、血管新生ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ−１および−３の血液レベルの低下を制御するという証拠を提供した。関節リウマチにおける炎症性経路をより深く理解することによって、関節リウマチに関与する他の治療標的の同定に結びついた。過去、インターロイキン−６アンタゴニスト（Ｃｈｕｇａｉ、Ｒｏｃｈｅによって開発されたＩＬ−６受容体抗体ＭＲＡ、Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｎｏｒｉｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（２００４），５０（６），１７６１−１７６９参照）、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アダタセプト、Ｇｅｎｏｖｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）「Ａｂａｔａｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５３：１１１４−２３．）、および抗Ｂ細胞療法（リツキシマブ、Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｈ，Ｋａｍａｔａｎｉ  Ｎ．（２００４）「Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ  ｆｏｒ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５１：１９０９）などの有望な治療が、無作為化された対照臨床試験においてすでに検査されてきた。ＲＡ動物モデルを使用して、ＩＬ−１７、ならびにＩＬ−１５およびＩＬ−１８などの他のサイトカインが役割を果たすものと同定されている（治療用抗体ＨｕＭａｘ−ＩＬ＿１５、ＡＭＧ７１４、Ｂａｓｌｕｎｄ，Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（２００５），５２（９），２６８６−２６９２）。抗ＴＮＦおよびＩＬ−１７などの別の媒介物質を組み合わせた二重特異的抗体療法は、臨床的効力および／または患者の対象範囲を増大させる上で大きな可能性を秘めている。例えば、ＴＮＦとＶＥＧＦ（いずれも、ＲＡの病態生理学に関与している。）の両方を遮断することは、炎症および血管新生を根絶することができる可能性を秘めている。ＴＮＦαおよびＩＬ−１７を遮断することが可能なＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質が想定される。これらの標的対の��型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る（Ｌｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９４），９２（１−３），２２９−４３；Ｄｅｓｃｏｔｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ（１９９２），７７  ９９−１０２；Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００１），１０８（２），２５０−２５７参照）。ＤＶＤＩｇ分子が関節リウマチの治療に対して有用であるかどうかは、コラーゲンによって誘導された関節炎マウスモデルなど、前臨床動物ＲＡモデルを用いて評価することが可能である。他の有用なモデルも本分野において周知である（Ｂｒａｎｄ  ＤＤ．，Ｃｏｍｐ  Ｍｅｄ．，（２００５）５５（２）：１１４−２２参照）。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性（例えば、ヒトおよびマウスＴＮＦ、ヒトおよびマウスＩＬ−１５などに対する反応性）を基礎として、「適合代理抗体」由来ＤＶＤ−Ｉｇ分子を用いてマウスＣＩＡモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である；簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とするＤＶＤ−Ｉｇは、ヒトＤＶＤ−Ｉｇ構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。
【０３４０】
一実施形態では、ｈＩＬ−１７および別の非ＩＬ−１７標的に結合する本発明のＤＶＤ−Ｉｇを使用してＩＬ−１７が関与している他の疾患も治療し得る。該疾患は、ＳＬＥ、多発性硬化症（ＭＳ）、敗血症、様々な神経疾患および癌（子宮頚、乳房、胃を含む）を含むが、これらに限定されない。ＩＬ−１７が関与している疾患および障害のさらに広範な一覧表も下に提供されている。
【０３４１】
本発明の実施形態は、ｈｕＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７ＦならびにＴＮＦα、ＩＬ−１２、ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ−１８、ＶＥＧＦ、ＶＬＡ−４、ＴＮＦβ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ２００、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、Ｃ５、ＣＤ５２、スクレロスチンおよびＣＣＲ２からなる群から選択される１つ以上の標的に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ分子に関する。
【０３４２】
ＳＬＥ（ループス）
ＳＬＥの免疫病原性の特徴は、ポリクローナルＢ細胞活性化であり、これは、高グロブリン血症、自己抗体産生および免疫複合体形成をもたらす。基本的な異常は、全般的なＴ細胞の調節不全のために、Ｔ細胞が禁じられたＢ細胞クローンを抑制できないことであるように見受けられる。さらに、ＢおよびＴ細胞の相互作用は、第二のシグナルを開始する、ＩＬ−１０ならびにＣＤ４０とＣＤ４０ＬおよびＢ７およびＣＤ２８とＣＴＬＡ−４などの同時刺激分子などのいくつかのサイトカインによって促進される。これらの相互作用は、免疫複合体およびアポトーシス材料の損傷された食細胞の排除とともに、生じた組織傷害によって免疫応答を永続化させる。
【０３４３】
一態様において、本発明のＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質は、ヒトＩＬ−１７Ａ、ならびにＳＬＥに関与していると推定されている以下の抗原の１つ以上に結合することが可能である。Ｂ細胞標的化療法：ＣＤ−２０、ＣＤ−２２、ＣＤ−１９、ＣＤ２８、ＣＤ４、ＣＤ８０、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＩＬ１０、ＩＬ２、ＩＬ４、ＴＮＦＲＳＦ５、ＴＮＦＲＳＦ６、ＴＮＦＳＦ５、ＴＮＦＳＦ６、ＢＬＲ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７Ａ、ＨＤＡＣ９、ＩＣＯＳＬ、ＩＧＢＰ１、ＭＳ４Ａ１、ＲＧＳ１、ＳＬＡ２、ＣＤ８１、ＩＦＮＢ１、ＩＬ１０、ＴＮＦＲＳＦ５、ＴＮＦＲＳＦ７、ＴＮＦＳＦ５、ＡＩＣＤＡ、ＢＬＮＫ、ＧＡＬＮＡＣ４Ｓ−６ＳＴ、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７Ａ、ＨＤＡＣ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ４、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＫＬＦ６、ＴＮＦＲＳＦ７、ＣＤ２８、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＤＰＰ４、ＦＣＥＲ２、ＩＬ２ＲＡ、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＳＦ７、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＲ２、ＩＬ１Ｒ２、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＡ３、ＭＳ４Ａ１、ＳＴ６ＧＡＬ１、ＣＤ１Ｃ、ＣＨＳＴ１０、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＤＲＡおよびＮＴ５Ｅ；同時刺激シグナル：ＣＴＬＡ４またはＢ７．１／Ｂ７．２；Ｂ細胞生存の阻害：ＢｌｙＳ、ＢＡＦＦ；補体不活化：Ｃ５；サイトカイン調節。中心的な原理は、いずれかの組織中の総合的な生物応答は、炎症促進性サイトカインまたは抗炎症性サイトカインの局所レベル間のバランスの結果であるということである（Ｓｆｉｋａｋｉｓ  ＰＰ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １７：５５０−７参照）。ＳＬＥは、血清ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０の文献に報告された上昇を伴う、Ｔｈ２によって誘導される疾病であると考えられる。ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＮＦ−αおよびＴＮＦ−αからなる群から選択される１つ以上の標的に結合することが可能なＤＶＤＩｇも想定される。本明細書で論述されている標的の組合せは、多数の狼瘡前臨床モデル中で検査することが可能なＳＬＥに対して治療的な効力を増強する（Ｐｅｎｇ  ＳＬ（２００４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．；１０２：２２７−７２参照）。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性（例えば、ヒトおよびマウスＣＤ２０、ヒトおよびマウスインターフェロンαなどに対する反応性）を基礎として、「適合代理抗体」由来ＤＶＤ−Ｉｇ分子を用いてマウスループスモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である；簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とするＤＶＤ−Ｉｇは、ヒトＤＶＤ−Ｉｇ構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。
【０３４４】
多発性硬化症（ＭＳ）
多発性硬化症（ＭＳ）は、主に病因が不明である複雑なヒト自己免疫型疾病である。神経系を通じたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の免疫学的破壊が、多発性硬化症の主要な病因である。ＭＳは、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞による浸潤を伴う複雑な病変の疾病であり、中枢神経系内の応答の疾病である。サイトカイン、反応性窒素種および同時刺激分子の中枢神経系中での発現はすべて、ＭＳにおいて記載されている。主に検討すべきであるのは、自己免疫の発達に寄与する免疫学的機序である。特に、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞などの他のＴ細胞のバランス／調節を補助する、抗原発現、サイトカインおよび白血病相互作用ならびに調節性Ｔ細胞は、治療標的の同定のための重要な領域である。
【０３４５】
ＩＬ−１２は、ＡＰＣによって産生される炎症促進性サイトカインであり、Ｔｈ１エフェクター細胞の分化を促進する。ＩＬ−１２は、ＭＳ患者およびＥＡＥに罹患した動物中の発達している病変中で産生される。以前、ＩＬ−１２経路中の妨害がげっ歯類中のＥＡＥを効果的に抑制すること、およびコモンマモセット中のミエリン誘発性ＥＡＥモデル中で、抗ＩＬ−１２ｍＡｂを用いたＩＬ−１２ｐ４０のインビボ中和が有益な効果を有することが示された。
【０３４６】
ＴＷＥＡＫは、中枢神経系（ＣＮＳ）中で恒常的に発現されるＴＮＦファミリーのメンバーであり、細胞の種類に応じて炎症促進性、増殖性またはアポトーシス効果を有する。その受容体Ｆｎ１４は、内皮細胞、反応性星状膠細胞および神経細胞によって、中枢神経系中で発現されている。ＴＷＥＡＫおよびＦＮ１４ｍＲＮＡ発現は、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の間に、脊髄中で増加した。ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）によってＣ５７ＢＬ／６マウス中に誘導されたＥＡＥにおける抗ＴＷＥＡＫ抗体治療は、マウスが初回刺激相後に治療された場合に、疾病の重度および白血球の浸潤の低下をもたらした。
【０３４７】
本発明の一態様は、ＩＬ−１７（および／またはＩＬ−１７Ｆ）、ならびにＩＬ−１２、ＴＷＥＡＫ、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ−１８、ＶＥＧＦ、ＶＬＡ−４、ＴＮＦ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ２００、ＩＦＮγ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、Ｃ５、ＣＤ５２、オステオポンチンおよびＣＣＲ２からなる群から選択される１つ以上、例えば２つの標的に結合することができるＤＶＤＩｇ分子に関する。一実施形態には、ＭＳの治療に対して有益な治療剤としての二重特異的抗ＩＬ−１７／ＴＷＥＡＫＤＶＤＩｇが含まれる。
【０３４８】
ＭＳを治療するためのＤＶＤ−Ｉｇ分子の有用性を評価するためのいくつかの動物モデルが、本分野において公知である（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６（１１）：５６５−７１；Ｌｕｂｌｉｎ  ＦＤ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８５）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．８（３）：１９７−２０８；Ｇｅｎａｉｎ  ＣＰ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．７５（３）：１８７−９７；Ｔｕｏｈｙ  ＶＫ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１８９（７）：１０３３−４２；Ｏｗｅｎｓ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ．１３（１）：５１−７３；および’ｔ  Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７５（７）：４７６１−４７６８（２００５）参照）。ヒトおよび動物種オルソログに対する親抗体の交差反応性（例えば、ヒトおよびマウスＩＬ−１７、ヒトおよびマウスＴＷＥＡＫなどに対する反応性）を基礎として、「適合代理抗体」由来ＤＶＤ−Ｉｇ分子を用いてマウスＥＡＥモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である；簡潔に述べると、２つ（またはそれ以上）のマウス標的特異的抗体を基礎とするＤＶＤ−Ｉｇは、ヒトＤＶＤ−Ｉｇ構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る（類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など）。同じ概念は他の非げっ歯類種の動物モデルに当てはまり、「適合代理抗体」由来ＤＶＤ−Ｉｇは予期される薬理学あるいは安全性研究のために選択される。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る（Ｌｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９４），９２（１−３），２２９−４３；Ｄｅｓｃｏｔｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ（１９９２），７７  ９９−１０２；Ｊｏｎｅｓ  Ｒ．２０００  Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ（ＩＣＯＳ  Ｃｏｒｐ）．ＩＤｒｕｇｓ．３（４）：４４２−６）参照）。
【０３４９】
敗血症
敗血症の病態生理は、グラム陰性生物（リポ多糖［ＬＰＳ］、リピドＡ、エンドトキシン）およびグラム陽性生物（リポテイコ酸、ペプチドグリカン）の両方の外膜成分によって開始される。これらの外膜成分は、単球の表面上のＣＤ１４受容体に結合することが可能である。最近記載されたトール様受容体によって、シグナルは、その後、細胞へと伝達され、炎症促進性サイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）の最終的な産生をもたらす。圧倒的な炎症性応答および免疫応答は、敗血症性ショックの本質的な特徴であり、敗血症によって誘導される組織損傷、多臓器不全および死亡の病因において中心的な役割を果たす。サイトカイン、特に、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン（ＩＬ−１）は、敗血症性ショックの極めて重要な媒介物質であることが示されている。これらのサイトカインは、組織に対して直接的な毒性効果を有しており、ホスホリパーゼＡ２も活性化させる。これらの効果および他の効果は、血小板活性化因子、酸化窒素合成酵素活性の促進、好中球による組織浸潤の促進および好中球活性の促進の増加した濃度をもたらす。
【０３５０】
敗血症および敗血症性ショックの治療は、なお臨床的な難問であり、炎症性応答を標的とした生物学的応答修飾物質（すなわち、抗ＴＮＦ、抗ＭＩＦ）を用いた最近の前向き臨床試験は、若干の臨床的有益性を示したに過ぎなかった。最近、免疫抑制の付随期間を逆転させることを目指した治療法に関心が移っている。実験動物および重病の患者における研究は、リンパ系臓器およびいくつかの実質組織の増加したアポトーシスが、この免疫抑制、アネルギーおよび臓器系機能不全に寄与することを示している。敗血症症候群の間、リンパ球アポトーシスは、ＩＬ−２の不存在によってまたはグルココルチコイド、グランザイムもしくはいわゆる「死亡（ｄｅａｔｈ）」サイトカイン：腫瘍壊死因子αまたはＦａｓリガンドの放出によって引き金を引かれ得る。アポトーシスは、Ｂｃｌ−２ファミリーのアポトーシス促進性のメンバーおよびアポトーシス抑制性のメンバーによって影響を受け得る、細胞質および／またはミトコンドリアのカスパーゼの自己活性化を介して進行する。実験動物では、アポトーシスの阻害剤を用いた治療はリンパ系細胞のアポトーシスを抑制することができるのみならず、予後も改善し得る。抗アポトーシス作用物質を用いた臨床試験は、主にそれらの投与および組織標的化に伴う技術的困難さが原因で、実現性が低いままであるが、リンパ球アポトーシスの阻害は、敗血症患者に対する魅力的な治療の標的である。同様に、炎症性媒介物質およびアポトーシス媒介物質の両方を標的とする二重特異的作用物質は、さらなる有益性を有し得る。本発明の一態様は、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−１７Ｆ、ならびにＴＮＦ、ＩＬ−１、ＭＩＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＦａｓＬ、ＬＰＳ、トール様受容体、ＴＬＲ−４、組織因子、ＭＩＰ−２、ＡＤＯＲＡ２Ａ、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１Ｂ、ＮＦＫＢ１、ＰＲＯＣ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＣＳＦ３、ＣＣＲ３、ＩＬ１ＲＮ、ＭＩＦ、ＮＦＫＢ１、ＰＴＡＦＲ、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＧＰＲ４４、ＨＭＯＸ１、ＨＭＧ−Ｂ１、ミッドカイン、ＩＲＡＫ１、ＮＦＫＢ２、ＳＥＲＰＩＮＡ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１およびＴＲＥＭ１からなる群から選択される、敗血症に関与する１つ以上の標的に結合することが可能なＤＶＤ−Ｉｇに関する。敗血症に対するこのようなＤＶＤＩｇの効力は、本分野において公知の前臨床動物モデルにおいて評価することが可能である（Ｂｕｒａｓ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，４（１０）：８５４−６５およびＣａｌａｎｄｒａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ，（２０００）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，６（２）：１６４−７０参照）。
【０３５１】
神経疾患および神経変性疾患
神経変性疾患は、慢性（この場合、通常、年齢依存性である。）または急性（例えば、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷など）である。神経変性疾患は、神経細胞機能の進行性の喪失（神経細胞死、脱ミエリン化）、運動性の喪失および記憶の喪失によって特徴付けられる。慢性神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＤ）の基礎を成す機序として明らかになりつつある知見は、複雑な病因を示しており、それらの発達および進行に、様々な要因、例えば、年齢、血糖状態、アミロイド産生および多量体化、ＲＡＧＥ（ＡＧＥに対する受容体）に結合する後天的糖化終末産物（ＡＧＥ）の蓄積、増加した脳の酸化的ストレス、減少した脳の血流、炎症性サイトカインおよびケモカインの放出を含む神経炎症、神経細胞の機能不全およびミクログリアの活性化が寄与していることが認められている。したがって、これらの慢性神経変性疾患は、複数の細胞種および媒介物質の間で複雑な相互作用を示す。このような疾病に対する治療戦略は限られており、非特異的な抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＣＯＸ阻害剤）または神経細胞の喪失および／またはシナプス機能を抑制するための作用物質で炎症プロセスを遮断することが大部分を占める。これらの治療は、疾病の進行を停止させることができない。最近の研究は、可溶性Ａβペプチド（Ａβオリゴマー形態）に対する抗体などのより標的化された療法が、疾病の進行を停止させるのに役立つことができるのみならず、記憶を維持するのにも役立ち得ることを示唆している。これらの予備的所見は、１つより多い疾患メディエーター（例えば、ＡβおよびＴＮＦなどの炎症促進性サイトカイン）を標的にする特異療法は１つの疾患機序（例えば、可溶性Ａβ単独）を標的にした場合に観察されるよりもはるかに優れた治療効果を慢性神経変性疾患に与え得ることを示唆している（Ｃ．Ｅ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ、ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ．２００５年１０月２４日；Ｎｅｌｓｏｎ  ＲＢ．、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００５年；１１：３３３５頁；Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｌ．Ｋｌｅｉｎ．；Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．２００２年；４１：３４５頁；Ｊａｎｅｌｓｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｅａｒｌｙ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｉ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｉｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２（２３）：１−１２頁（２００５）；Ｓｏｌｏｍａｎ  Ｂ．、Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４年；１：１４９頁；Ｉｇｏｒ  Ｋｌｙｕｂｉｎ、ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００５年；１１：５５６−６１頁；Ａｒａｎｃｉｏ  Ｏ、ｅｔ  ａｌ．、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４）１−１０頁；Ｂｏｒｎｅｍａｎｎ  ＫＤ、ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００１年；１５８：６３頁；Ｄ��ａｎｅ  Ｒ、ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００３年；９：９０７−１３頁；およびＥｌｉｅｚｅｒ  Ｍａｓｌｉａｈ、ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｎ．２００５年；４６：８５７頁参照）。
【０３５２】
本発明のＤＶＤ−Ｉｇ分子は、ＩＬ−１７（および／またはＩＬ−１７Ｆ）、ならびにアルツハイマー病などの慢性神経変性疾患に関与する１つ以上の標的に結合することが可能である。このような標的には、ＡＤの発病に関与すると推定されているすべての媒介物質（可溶性または細胞表面）、例えば、ＡＧＥ（Ｓ１００Ａ、アムホテリシン）、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１）、ケモカイン（例えば、ＭＣＰ１）、神経再生を阻害する分子（例えば、Ｎｏｇｏ、ＲＧＭ−Ａ）、神経突起の成長を増強する分子（ニューロトロフィン）および血液脳関門での輸送を媒介することができる分子（例えば、トランスフェリン受容体、インシュリン受容体またはＲＡＧＥ）が含まれるが、これらに限定されない。ＤＶＤ−Ｉｇ分子の効力は、アミロイド前駆体タンパク質またはＲＡＧＥを過剰発現し、アルツハイマー病様の症候を発症するトランスジェニックマウスなどの前臨床動物モデルで妥当性を確認することが可能である。さらに、ＤＶＤ−Ｉｇ分子を構築し、動物モデルで効力について検査することが可能であり、ヒト患者での検査のために、最良の治療的ＤＶＤ−Ｉｇを選択することができる。ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、パーキンソン病などの他の神経変性疾患の治療のためにも使用することが可能である。α−シニュクレインが、パーキンソン病に関与している。ＩＬ−１７（および／またはＩＬ−１７Ｆ）およびＬＩＮＧＯ−１、α−シヌクレインならびに／または炎症性媒介物質（ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＭＣＰ−１など）を標的とすることができるＤＶＤ−Ｉｇは、パーキンソン病に対する有効な治療であることを証明することが可能であり、本発明において想定される。
【０３５３】
神経細胞の再生および脊髄損傷
病的機序の知見の増大にかかわらず、脊髄損傷（ＳＣＩ）は、なお、多大な損害を与える症状であり、高い医学的な要求を特徴とする医学的な適応症である。多くの脊髄損傷は、挫傷または圧迫傷害であり、通常、一次損傷に続いて、最初の損傷を悪化させ、病変部位の著しい拡大（特には、１０倍超）をもたらす二次的な損傷機序（炎症媒介物質、例えば、サイトカインおよびケモカイン）が起こる。ＳＣＩにおけるこれらの原発および続発性の機序は、他の手段、例えば発作によって引き起こされた脳損傷における機序と極めて類似している。満足する治療は存在せず、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）の高用量ボーラス注射は、損傷から８時間後という狭い時間枠内で使用される唯一の療法である。しかしながら、この治療は、顕著な機能的回復が全くなしに、続発性損傷を予防することのみを目的としている。明瞭な効果の欠如ならびにその後の感染症を伴う免疫抑制および重い組織病理学的な筋肉の変化などの重い副作用に対して大きな批判が為されている。内在性の再生能を刺激する他の薬物、生物学または小分子は認可されていないが、有望な治療原理および薬物候補が、近年、ＳＣＩの動物モデルにおいて有効性を示している。多くの場合、ヒトＳＣＩにおける機能的回復の欠如は、病変部位における、瘢痕組織中、ミエリン中および損傷を伴う細胞上における神経突起の増殖を阻害する因子によって引き起こされる。このような因子は、ミエリン随伴タンパク質ＮｏｇｏＡ、ＯＭｇｐおよびＭＡＧ、ＲＧＭＡ、瘢痕随伴ＣＳＰＧ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカン）および反応性星状膠細胞に対する阻害因子（一部のセマホリンおよびエフリン）である。しかしながら、病変部位では、増殖阻害分子が見出されるのみならず、ニューロトロフィン、ラミニンＬ１およびその他のような神経突起成長刺激因子も見出される。阻害的な影響の低下が、バランスを、増殖阻害から増殖促進へとシフトさせ得るので、神経突起成長阻害分子および神経突起成長促進分子のこの協調は、ＮｏｇｏＡまたはＲＧＭＡのような単一の因子を遮断することが、げっ歯類ＳＣＩモデルにおいて著しい機能回復をもたらしたことを説明し得る。しかしながら、単一の神経突起成長阻害分子を遮断することによって観察された回復は完全ではなかった。より速く、より顕著な回復を達成するためには、２つの神経突起成長阻害分子（例えば、ＮｏｇｏおよびＲＧＭＡ）を遮断するまたは神経突起成長阻害分子を遮断し、神経突起成長増強分子の機能を増強するか（例えば、Ｎｏｇｏおよびニューロトロフィン）、または神経突起成長阻害分子（例えば、Ｎｏｇｏ）および炎症促進性分子（例えば、ＴＮＦ）を遮断することが、望ましい場合があり得る（ＭｃＧｅｅ  ＡＷ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６：１９３；Ｍａｒｃｏ  Ｄｏｍｅｎｉｃｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，２３３：４３；Ｍｉｌａｎ  Ｍａｋｗａｎａｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）ＦＥＢＳ  Ｊ．２７２：２６２８；Ｂａｒｒｙ  Ｊ．Ｄｉｃｋｓｏｎ（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９８：１９５９；Ｆｅｌｉｃｉａ  Ｙｕ  Ｈｓｕａｎ  Ｔｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒ���ｓ．７９：２７３；Ｔａｒａ  Ｋａｒｎｅｚｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，７３６；Ｇａｎｇ  Ｘｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，９１；１０１８参照）。
【０３５４】
一態様において、ｈＩＬ−１７および／またはｈＩＬ−１７Ｆに結合するＤＶＤ−Ｉｇは、ＮｇＲおよびＲＧＭＡ；ＮｏｇｏＡおよびＲＧＭＡ；ＭＡＧおよびＲＧＭＡ；ＯＭＧｐおよびＲＧＭＡ；ＲＧＭＡおよびＲＧＭＢ；ＣＳＰＧおよびＲＧＭＡ；アグレカン、ミッドカイン、ニューロカン、ベルシカン、ホスファカン、Ｔｅ３８およびＴＮＦ−α；樹状突起および軸索の出芽を促進する抗体と組み合わされたＡβ球状体（ｇｌｏｂｕｌｏｍｅｒ）特異的抗体などの標的対の１つまたは両方にも結合することできる。樹状突起の病変は、ＡＤの極めて早期の兆候であり、ＮＯＧＯＡが樹状突起の成長を制限することが知られている。ａｂのこのような種類を、ＳＣＩ候補（ミエリンタンパク質）Ａｂのいずれかと組み合わせることが可能である。他のＤＶＤ−Ｉｇ標的は、ＮｇＲ−ｐ７５、ＮｇＲ−Ｔｒｏｙ、ＮｇＲ−Ｎｏｇｏ６６（Ｎｏｇｏ）、ＮｇＲ−Ｌｉｎｇｏ、Ｌｉｎｇｏ−Ｔｒｏｙ、Ｌｉｎｇｏ−ｐ７５、ＭＡＧまたはＯｍｇｐのあらゆる組合せを含み得る。さらに、標的には、神経突起の阻害に関与すると推定されているすべての媒介物質（可溶性または細胞表面）、例えば、Ｎｏｇｏ、Ｏｍｐｇ、ＭＡＧ、ＲＧＭＡ、セマフォリン、エフリン、可溶性Ａβ、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１）、ケモカイン（例えば、ＭＩＰ１ａ）、神経再生を阻害する分子も含まれ得る。抗ｎｏｇｏ／抗ＲＧＭＡまたは類似のＤＶＤ−Ｉｇ分子の効力は、脊髄損傷の前臨床動物モデルにおいて、妥当性を確認することが可能である。さらに、これらのＤＶＤ−Ｉｇ分子を構築し、動物モデルで効力について検査することが可能であり、ヒト患者での検査のために、最良の治療的ＤＶＤ−Ｉｇを選択することができる。さらに、単一の受容体、例えば３つのリガンドＮｏｇｏ、ＯｍｐｇおよびＭＡＧに結合するＮｏｇｏ受容体ならびにＡβおよびＳ１００Ａに結合するＲＡＧＥ上の２つの異なるリガンド結合部位を標的とするＤＶＤ−Ｉｇ分子を構築することが可能である。さらに、神経突起成長阻害剤、例えば、ｎｏｇｏおよびｎｏｇｏ受容体は、多発性硬化症のような免疫学的疾患において神経再生を抑制する上でも役割を果たす。ｎｏｇｏ−ｎｏｇｏ受容体の相互作用の阻害は、多発性硬化症の動物モデルの回復を増強させることが示されている。したがって、１つの免疫媒介物質、例えば、ＩＬ−１２のようなサイトカイン、および神経突起成長阻害分子、例えば、ｎｏｇｏまたはＲＧＭの機能を遮断することができるＤＶＤ−Ｉｇ分子は、免疫または神経突起成長阻害剤分子のみを遮断するより、より速く、より大きな効力を与え得る。
【０３５５】
一般に、抗体は血液脳関門（ＢＢＢ）を効率的で適切な形で通過しない。しかし、ある種の神経疾患、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、等では、ＢＢＢが損なわれてＤＶＤ−Ｉｇおよび抗体の脳への侵入を増加させ得る。ＢＢＢ漏出が起きていない他の神経病状では、グルコースおよびアミノ酸担体などの担体媒介輸送体ならびにＢＢＢの血管内皮での受容体媒介経細胞輸送媒介細胞構造体／受容体を含む内在性輸送系のターゲティングを用いて、したがってＤＶＤ−ＩｇのトランスＢＢＢ輸送を可能にし得る。該輸送を可能にするＢＢＢでの構造体は、インシュリン受容体、トランスフェリン受容体、ＬＲＰおよびＲＡＧＥを含むが、これらに限定されない。さらに、戦略によって、低分子量薬剤、ナノ粒子および核酸を含む、ＣＮＳ内に潜在的薬剤を輸送するためのシャトルとしてもＤＶＤ−Ｉｇの使用が可能になる（Ｃｏｌｏｍａ  ＭＪ、ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１７（３）：２６６−７４頁；Ｂｏａｄｏ  ＲＪ、ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１８（２）：４４７−５５頁）。
【０３５６】
腫瘍疾患
モノクローナル抗体療法が、癌に対する重要な治療法として登場している（ｖｏｎ  Ｍｅｈｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，５４：３４３−６９（２００３））。抗体は、アポトーシス、再誘導された細胞毒性、リガンド−受容体相互作用の妨害を誘導し、または新生物表現型にとって重大なタンパク質の発現を抑制することによって、抗腫瘍効果を発揮し得る。さらに、抗体は、腫瘍微小環境の成分を標的とすることが可能であり、腫瘍に付随する脈管構造の形成など不可欠な構造を擾乱する。抗体は、そのリガンドが増殖因子である受容体（上皮増殖因子受容体など）を標的とすることも可能である。したがって、抗体は、細胞増殖を刺激する天然のリガンドが標的とされる腫瘍細胞へ結合することを阻害する。あるいは、抗体は、抗イディオタイプネットワーク、補体媒介性細胞傷害または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導し得る。２つの別個の腫瘍媒介物質を標的とする二重特異的抗体の使用は、単一特異的療法に比べて、さらなる有利さを与えるものと思われる。
【０３５７】
別の実施形態では、本発明のｈＩＬ−１７（および／またはｈＩＬ−１７Ｆ）に結合するＤＶＤ−Ｉｇは、ＩＧＦＲ、ＩＧＦ、ＶＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＧＦＲａ、ＩＧＦ１、２、ＥＲＢ３、ＣＤＣＰ、１ＢＳＧ２、ＥｒｂＢ３、ＣＤ５２、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＢＭＰ６、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ２４、ＩＮＨＡ、ＴＮＦ、ＴＮＦＳＦ１０、ＢＭＰ６、ＥＧＦ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１１、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＧＲＰ、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＮＨＡ、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＶＥＧＦ、ＣＤＫ２、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬ２、ＢＣＬ２、ＣＤ１６４、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ３、ＧＮＲＨ１、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＯＤＺ１、ＰＡＷＲ、ＰＬＧ、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＡＲ、ＢＲＣＡ１、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、Ｅ２Ｆ１、ＥＧＦＲ、ＥＮＯ１、ＥＲＢＢ２、ＥＳＲ１、ＥＳＲ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ２、ＩＮＳＬ４、ＭＹＣ、ＮＯＸ５、ＮＲ６Ａ１、ＰＡＰ、ＰＣＮＡ、ＰＲＫＣＱ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＬ、ＴＰ５３、ＦＧＦ２２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ９、ＩＧＦＢＰ３、ＩＬ２、ＩＮＨＡ、ＫＬＫ６、ＴＰ５３、ＣＨＧＢ、ＧＮＲＨ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＮＨＡ、ＩＮＳＬ３、ＩＮＳＬ４、ＰＲＬ、ＫＬＫ６、ＳＨＢＧ、ＮＲ１Ｄ１、ＮＲ１Ｈ３、ＮＲ１Ｉ３、ＮＲ２Ｆ６、ＮＲ４Ａ３、ＥＳＲ１、ＥＳＲ２、ＮＲ０Ｂ１、ＮＲ０Ｂ２、ＮＲ１Ｄ２、ＮＲ１Ｈ２、ＮＲ１Ｈ４、ＮＲ１Ｉ２、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｃ２、ＮＲ２Ｅ１、ＮＲ２Ｅ３、ＮＲ２Ｆ１、ＮＲ２Ｆ２、ＮＲ３Ｃ１、ＮＲ３Ｃ２、ＮＲ４Ａ１、ＮＲ４Ａ２、ＮＲ５Ａ１、ＮＲ５Ａ２、ＮＲ６Ａ１、ＰＧＲ、ＲＡＲＢ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ６、ＫＬＫ３、ＫＲＴ１、ＡＰＯＣ１、ＢＲＣＡ１、ＣＨＧＡ、ＣＨＧＢ、ＣＬＵ、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ６Ａ１、ＥＧＦ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＫ８、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１１、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＧＮＲＨ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ６、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ２４、ＩＮＨＡ、ＩＮＳＬ３、ＩＮＳＬ４、ＫＬＫ１０、ＫＬＫ１２、ＫＬＫ１３、ＫＬＫ１４、ＫＬＫ１５、ＫＬＫ３、ＫＬＫ４、ＫＬＫ５、ＫＬＫ６、ＫＬＫ９、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＳＭＢ、ＮＴＮ４、ＯＤＺ１、ＰＡＰ、ＰＬＡＵ、ＰＲＬ、ＰＳＡＰ、ＳＥＲＰＩＮＡ３、ＳＨＢＧ、ＴＧＦＡ、ＴＩＭＰ３、ＣＤ４４、ＣＤＨ１、ＣＤＨ１０、ＣＤＨ１９、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ７、ＣＤＨ９、ＣＤＨ１、ＣＤＨ１０、ＣＤＨ１３、ＣＤＨ１８、ＣＤＨ１９、ＣＤＨ２０、ＣＤＨ７、ＣＤＨ８、ＣＤＨ９、ＲＯＢＯ２、ＣＤ４４、ＩＬＫ、ＩＴＧＡ１、ＡＰＣ、ＣＤ１６４、ＣＯＬ６Ａ１、ＭＴＳＳ１、ＰＡＰ、ＴＧＦＢ１Ｉ１、ＡＧＲ２、ＡＩＧ１、ＡＫＡＰ１、ＡＫＡＰ２、ＣＡＮＴ１、ＣＡＶ１、ＣＤＨ１２、ＣＬＤＮ３、ＣＬＮ３、ＣＹＢ５、ＣＹＣ１、ＤＡＢ２ＩＰ、ＤＥＳ、ＤＮＣＬ１、ＥＬＡＣ２、ＥＮＯ２、ＥＮＯ３、ＦＡＳＮ、ＦＬＪ１２５８４、ＦＬＪ２５５３０、ＧＡＧＥＢ１、ＧＡＧＥＣ１、ＧＧＴ１、ＧＳＴＰ１、ＨＩＰ１、ＨＵＭＣＹＴ２Ａ、ＩＬ２９、Ｋ６ＨＦ、ＫＡＩ１、ＫＲＴ２Ａ、ＭＩＢ１、ＰＡＲＴ１、ＰＡＴＥ、ＰＣＡ３、ＰＩＡＳ２、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＰＩＤ、ＰＲ１、ＰＳＣＡ、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＴＥＡＰ、ＳＴＥＡＰ２、ＴＰＭ１、ＴＰＭ２、ＴＲＰＣ６、ＡＮＧＰＴ１、ＡＮＧＰＴ２、ＡＮＰＥＰ、ＥＣＧＦ１、ＥＲＥＧ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＩＧＦ、ＦＬＴ１、ＪＡＧ１、ＫＤＲ、ＬＡＭＡ５、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＰＧＦ、ＰＬＸＤＣ１、ＳＴＡＢ１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＣ、ＡＮＧＰＴＬ３、ＢＡＩ１、ＣＯＬ４Ａ３、ＩＬ８、ＬＡＭＡ５、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、ＳＴＡＢ１、ＡＮＧＰＴＬ４、ＰＥＣＡＭ１、ＰＦ４、ＰＲＯＫ２、ＳＥＲＰＩＮＦ１、ＴＮＦＡＩＰ２、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ９、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ６、ＭＤＫ、ＥＤＧ１、ＥＦＮＡ１、ＥＦＮＡ３、ＥＦＮＢ２、ＥＧＦ、ＥＰＨＢ４、ＦＧＦＲ３、ＨＧＦ、ＩＧＦ１、ＩＴＧＢ３、ＰＤＧＦＡ、ＴＥＫ、ＴＧＦＡ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢＲ１、ＣＣＬ２、ＣＤＨ５、ＣＯＬ１８Ａ１、ＥＤＧ１、ＥＮＧ、ＩＴＧＡＶ、ＩＴＧＢ３、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＢＡＤ、ＢＡＧ１、ＢＣＬ２、ＣＣＮＡ１、ＣＣＮＡ２、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＣＮＥ２、ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）、ＣＤＫＮ１Ｂ（ｐ２７Ｋｉｐ１）、ＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６ＩＮＫ４ａ）、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＴＮＮＢ１（ｂ−カテニン）、ＣＴＳＢ（カテプシンＢ）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ−２）、ＥＳＲ１、ＥＳＲ２、Ｆ３（ＴＦ）、ＦＯＳＬ１（ＦＲＡ−１）、ＧＡＴＡ３、ＧＳＮ（ゲルソリン）、ＩＧＦＢＰ２、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ６、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ６ＳＴ（グリコプロテイン１３０）、ＩＴＧＡ６（ａ６インテグリン）、ＪＵＮ、ＫＬＫ５、ＫＲＴ１９、ＭＡＰ２Ｋ７（ｃ−Ｊｕｎ）、ＭＫＩ６７（Ｋｉ−６７）、ＮＧＦＢ（ＮＧＦ）、ＮＧＦＲ、ＮＭＥ１（ＮＭ２３Ａ）、ＰＧＲ、ＰＬＡＵ（ｕＰＡ）、ＰＴＥＮ、ＳＥＲＰＩＮＢ５（マスピン）、ＳＥＲＰＩＮＥ１（ＰＡＩ−１）、ＴＧＦＡ、ＴＨＢＳ１（トロンボスポンジン−１）、ＴＩＥ（Ｔｉｅ−１）、ＴＮＦＲＳＦ６（Ｆａｓ）、ＴＮＦＳＦ６（ＦａｓＬ）、ＴＯＰ２Ａ（トポイソメラーゼＩｉａ）、ＴＰ５３、ＡＺＧＰ１（亜鉛−ａ−グリコプロテイン）、ＢＰＡＧ１（プレクチン）、ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１Ｗａｐ１／Ｃｉｐ１）、ＣＬＤＮ７（クラウジン−７）、ＣＬＵ（クルステリン）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ−２）、ＦＧＦ１、ＦＬＲＴ１（フィブロネクチン）、ＧＡＢＲＰ（ＧＡＢＡａ）、ＧＮＡＳ１、ＩＤ２、ＩＴＧＡ６（ａ６インテグリン）、ＩＴＧＢ４（ｂ４インテグリン）、ＫＬＦ５（ＧＣ  Ｂｏｘ  ＢＰ）、ＫＲＴ１９（ケラチン１９）、ＫＲＴＨＢ６（毛髪特異型ＩＩ型ケラチン）、ＭＡＣＭＡＲＣＫＳ、ＭＴ３（メタロチオネクチン−ＩＩＩ）、ＭＵＣ１（ムチン）、ＰＴＧＳ２（ＣＯＸ−２）、ＲＡＣ２（ｐ２１Ｒａｃ２）、Ｓ１００Ａ２、ＳＣＧＢ１Ｄ２（リポフィリンＢ）、ＳＣＧＢ２Ａ１（マンマグロビン２）、ＳＣＧＢ２Ａ２（マンマグロビン１）、ＳＰＲＲ１Ｂ（Ｓｐｒ１）、ＴＨＢＳ１、ＴＨＢＳ２、ＴＨＢＳ４、およびＴＮＦＡＩＰ２（Ｂ９４）、ＲＯＮ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤ６４、ＤＬＬ４、ＰＬＧＦ、ＣＴＬＡ４、ホスファチジルセリン、ＲＯＢＯ４、ＣＤ８０、ＣＤ２２、ＣＤ４０、ＣＤ２３、ＣＤ２８、ＣＤ５５、ＣＤ３８、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ３０、ＣＤ１３８、ＣＤ５６、ＣＤ３３、ＣＤ２、ＣＤ１３７、ＤＲ４、ＤＲ５、ＲＡＮＫＬ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１、ＭＴＳＰ１、ＭＳＰ、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＰＧＥ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＬＰＡ、ＳＩＰ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＭＡＰＧ、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲ  α、ＰＤＧＦＲ  β、ＲＯＲ１、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＳＣＤ１、およびＣＤ５９を含むが、これらに限定されない腫瘍学的疾患に関与する別の標的にも結合することができ得る。
【０３５８】
Ｄ．医薬組成物
本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合部分および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、疾患を診断し、検出し、もしくはモニタリングし、疾患または１つもしくはそれ以上のその症候を予防し、治療し、管理し、もしくは軽減する上で、および／または研究において使用されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の本発明の抗体、およびＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆ活性が有害である疾患を治療するための、本発明の抗体以外の１つ以上の予防または治療剤を含む。一実施形態において、予防剤または治療剤は、疾患または１つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減に有用であることが知られており、または疾患または１つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減においてこれまで使用されており、もしくは現在使用されている。これらの実施形態に従えば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。
【０３５９】
本発明の抗体または抗体部分は、対象に投与するのに適した医薬組成物中に取り込ませることが可能である。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分および医薬として許容される担体を含む。本明細書において使用される「医薬として許容される担体」には、生理的に適合性がある、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬として許容される担体の例には、水、生理的食塩水、リン酸緩衝化された生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つ以上およびこれらの組合せが含まれる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含めることが好ましい。医薬として許容される担体は、抗体または抗体部分の保存期間または有効性を増強する、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの補助物質の微量をさらに含み得る。
【０３６０】
様々な送達系が公知であり、例えば、リポソーム、微粒子、ミクロカプセル、抗体または抗体断片を発現することができる組換え細胞、受容体によって媒介されるエンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２（１９８７）参照）、レトロウイルスまたは他のベクターの一部としての核酸の構築物に封入して、本発明の１つもしくはそれ以上の抗体または本発明の１つもしくはそれ以上の抗体および疾患または１つもしくはそれ以上のその症候を予防し、管理し、治療し、もしくは軽減するのに有用な予防剤または治療剤の組合せを投与するために使用することが可能である。本発明の予防剤または治療剤を投与する方法には、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与および粘膜投与（例えば、鼻内および経口経路）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、例えば、吸入装置または噴霧器およびエアロゾル化剤を加えた製剤の使用によって、経肺投与を使用することが可能である。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号；第５，９８５，３２０号；第５，９８５，３０９号；第５，９３４，２７２号；第５，８７４，０６４号；第５，８５５，９１３号；第５，２９０，５４０号；および第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９２／１９２４４、ＷＯ９７／３２５７２、ＷＯ９７／４４０１３、ＷＯ９８／３１３４６およびＷＯ９９／６６９０３（これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。一実施形態において、本発明の抗体または抗体部分、組合せ療法または本発明の組成物は、ＡｌｋｅｒｍｅｓＡＩＲ（登録商標）経肺薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳ）を用いて投与される。特定の実施形態において、本発明の予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻内、経肺または皮下投与される。予防剤または治療剤は、あらゆる都合のよい経路によって、例えば、注入もしくはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮下の裏打ち（例えば、口粘膜、直腸および腸粘膜など）を通じた吸収によって投与され得、生物学的に活性な他の作用物質と一緒に投与され得る。投与は、全身または局所であり得る。
【０３６１】
一実施形態において、インビトロにおける抗体と連結したカーボンナノチューブ（ＣＮＴ）と腫瘍細胞の特異的結合、その後の近赤外（ＮＩＲ）光を用いたこれらの高度に特異的な除去は、腫瘍細胞を標的にするために使用することが可能である。例えば、ビオチン化極性脂質は、安定した生体適合性非細胞毒性ＣＮＴ分散物を調製するために使用することが可能であり、次いでこの分散物は、１つ以上の腫瘍抗原（例えば、ＣＤ２２）に対する１つまたは２つの異なるｎｅｕｔｒａｌｉｔｅアビジン誘導体化ＤＶＤ−Ｉｇに付着される（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０５：８６９７−８７０２）。
【０３６２】
特定の実施形態において、治療を必要としている部位へ局所的に、本発明の予防剤または治療剤を投与することが望ましい場合があり得る。これは、例えば、局所的注入によって、注射によって、またはインプラントの手段によって達成され得るが、これらに限定されるものではなく、前記インプラントは、シアラスチック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜、ポリマー、繊維性マトリックス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））またはコラーゲンマトリックスなどの、膜およびマトリックスを含む多孔性または非多孔性材料である。一実施形態において、本発明の１つ以上の抗体アンタゴニストの有効量は、疾患またはその症候を予防し、治療し、管理し、および／または軽減するために、対象の罹患した部位へ局所的に投与される。別の実施形態において、本発明の１つ以上の抗体の有効量は、疾患または１つもしくはそれ以上のその症候を予防し、治療し、管理し、および／または軽減するために、本発明の抗体以外の１つ以上の治療薬（例えば、１つ以上の予防剤または治療剤）の有効量と組み合わせて、対象の罹患した部位へ局所的に投与される。
【０３６３】
別の実施形態において、予防剤または治療剤は、調節された放出系または徐放系に入れて送達することが可能である。一実施形態において、調節された放出または徐放を達成するためにポンプを使用し得る（Ｌａｎｇｅｒ，上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４参照）。別の実施形態において、本発明の治療薬の調節された放出または徐放を達成するために、ポリマー材料を使用することが可能である。（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，Ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．ＩＩ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ，ｅｄｓ．）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９８４）ｐｐ．１１５−１３８；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい。Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７  １：１０５）；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／１５１５４；およびＰＣＴ公開ＷＯ９９／２０２５３も参照されたい。徐放製剤中で使用されるポリマーの例には、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン−コビニルアセタート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）およびポリオルトエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、徐放製剤中で使用されるポリマーは、不活性であり、溶脱可能な不純物を含まず、保存時に安定であり、無菌であり、生物分解性である。さらに別の実施形態において、調節された放出系または徐放系は、予防剤または治療剤の近くに配置されて、全身投薬量の一部のみを必要とするようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。
【０３６４】
徐放系は、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３）による概説中に論述されている。本発明の１つ以上の治療剤を含む徐放製剤を作製するために、当業者に公知のあらゆる技術を使用することが可能である。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０５５４８、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２０６９８、Ｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，“Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｈｙ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｌ，”Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３９：１７９−１８９，Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｎｇ−Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５０：３７２−３９７，Ｃｌｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂＦＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏ．Ｌｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３−８５４およびＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｐｒｏｃ．ｌｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９−７６０（これらは各々、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。
【０３６５】
本発明の組成物が予防剤または治療剤をコードする核酸である特定の実施形態において、適切な核酸発現ベクターの一部として、核酸を構築し、例えば、レトロウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号）の使用によって、または直接の注射によって、または微粒子照射（例えば、遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ，Ｄｕｐｏｎ）の使用によって、核酸が細胞内となるように核酸を投与し、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくは形質移入剤でコーティングし、または核内に入ることが知られているホメオボックス様ペプチドに連結して核酸を投与することによって（例えば、Ｊｏｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８６４−１８６８参照）、核酸がコードしている予防剤または治療剤の発現を促進するために、核酸をインビボで投与することが可能である。あるいは、相同的組換えによる発現のために、核酸を細胞内に導入し、宿主細胞ＤＮＡ内に取り込むことが可能である。
【０３６６】
本発明の医薬組成物は、その予定された投与経路と適合的であるように製剤化される。投与の経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、鼻内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所）、経粘膜および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。特異的な実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻内または局所投与に適合された医薬組成物として、定型的な手法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、組成物は、可溶化剤および注射の部位における痛みを和らげるための局所麻酔剤（リグノカムンｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ）なども含み得る。
【０３６７】
本発明の組成物が局所的に投与されるべき場合には、組成物は、軟膏、クリーム、経皮パッチ、ローション、ゲル、シャンプー、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョンの形態でまたは当業者に周知の他の形態で製剤化することが可能である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）を参照されたい。噴霧不能な局所剤形の場合には、局所適用に適合性のある担体または１つもしくはそれ以上の賦形剤を含み、好ましくは水より大きな動粘性係数を有する粘性ないし半固体または固体の形態が通常使用される。適切な製剤は、所望であれば、滅菌され、または、例えば、浸透圧などの様々な特性に影響を及ぼすための補助剤（例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤または塩）と混合された、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、粉末、リニメント剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）など（これらに限定されない）を含む。他の適切な局所剤形には、好ましくは固体または液体不活性担体と組み合わされた活性成分が、加圧された揮発性物質（例えば、ＦＲＥＯＮ（登録商標）などの気体状噴射剤）との混合物中または搾り出し瓶中に梱包されている噴霧可能なエアロゾル調製物が含まれる。所望であれば、医薬組成物および剤形に、加湿剤または湿潤剤も添加することが可能である。このような追加の成分の例は、本分野において周知である。
【０３６８】
本発明の方法が組成物の鼻内投与を含む場合には、組成物は、エアロゾル形態、スプレー、ミスト中に、または点鼻薬の形態で製剤化することが可能である。特に、本発明に従って使用するための予防剤または治療剤は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体）を用いて、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達することが可能である。加圧されたエアロゾルの場合には、投薬単位は、定量された量を送達するためのバルブを付与することによって決定され得る。化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入装置またはガス注入装置で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される。）を製剤化し得る。
【０３６９】
本発明の方法が経口投与を含む場合、錠剤、カプセル、カシェ剤、ゲルキャップ、溶液、懸濁液などの形態で、組成物を経口的に製剤化することが可能である。錠剤またはカプセルは、従来の手段によって、結合剤（例えば、予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの、医薬として許容される賦形剤とともに調製することが可能である。錠剤は、本分野において周知な方法によって被覆され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態（これらに限定されない。）を採り得、または、使用前に、水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えられ得る。このような液体調製物は、慣用の手段によって、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの医薬として許容される添加物とともに調製され得る。調製物は、適宜、緩衝液塩、着香剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。経口投与用調製物は、予防剤または治療剤の遅い放出、調節された放出または徐放のために、適切に製剤化され得る。
【０３７０】
本発明の方法は、例えば、吸入装置または噴霧器の使用、エアロゾル化剤とともに製剤化された組成物の使用によって、経肺投与を含み得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号；第５，９８５，３２０号；第５，９８５，３０９号；第５，９３４，２７２号；第５，８７４，０６４号；第５，８５５，９１３号；第５，２９０，５４０号；および第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９２／１９２４４、ＷＯ９７／３２５７２、ＷＯ９７／４４０１３、ＷＯ９８／３１３４６およびＷＯ９９／６６９０３（これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。）を参照されたい。特定の実施形態において、本発明の抗体、組合せ療法および／または本発明の組成物は、ＡｌｋｅｒｍｅｓＡＩＲ（登録商標）経肺薬物送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓ．）を用いて投与される。
【０３７１】
本発明の方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続的注入による。）非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。注射用製剤は、添加された防腐剤とともに、単位剤形で（例えば、アンプルまたは複数投薬容器に入れて）与え得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態を採り得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０３７２】
本発明の方法は、さらに、デポ調製物として製剤化された組成物の投与を含み得る。このような長期作用製剤は、（例えば、皮下または筋肉内への）植え込みによって、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、組成物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）調合され得る。
【０３７３】
本発明の方法は、中性または塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。医薬として許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの陰イオンとともに形成された塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなど、陽イオンとともに形成された塩が含まれる。
【０３７４】
一般的には、組成物の成分は、別個に、または単位剤形中に（例えば、活性剤の量を示した注射器またはにおい袋など、密閉された容器中の凍結乾燥された乾燥粉末または無水濃縮物として）一緒に混合されて供給される。投与の様式が注入である場合には、組成物は、医薬等級の無菌水または生理的食塩水を含有する注入瓶を用いて分配することが可能である。投与の様式が注射による場合には、注射用の無菌水または生理的食塩水の注射器は、投与前に成分が混合され得るように提供することが可能である。
【０３７５】
特に、本発明は、本発明の予防剤もしくは治療剤の１つもしくはそれ以上または本発明の医薬組成物が、薬剤の量を示した注射器またはにおい袋など、密閉された容器中に梱包されることも提供する。一実施形態において、本発明の予防剤もしくは治療剤の１つもしくはそれ以上または医薬組成物は、密閉された容器中の凍結乾燥された乾燥無菌粉末または無水濃縮物として供給され、対象に投与するための適切な濃度になるように（例えば、水または生理的食塩水で）再構成することができる。好ましくは、本発明の予防剤もしくは治療剤の１つもしくはそれ以上または医薬組成物は、少なくとも５ｍｇ、より好ましくは、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの単位投薬量で、密封された容器中の凍結乾燥された乾燥無菌粉末として供給される。本発明の凍結乾燥された予防もしくは治療剤または医薬組成物は、その元の容器中で、２℃と８℃の間で保存されるべきであり、本発明の予防剤もしくは治療剤または医薬組成物は、再構成後、１週以内、好ましくは５日以内、７２時間以内、４８時間以内に、２４時間以内に、１２時間以内に、６時間以内に、５時間以内に、３時間以内に、または１時間以内に投与されるべきである。別の実施形態において、本発明の予防剤もしくは治療剤の１つもしくはそれ以上または本発明の医薬組成物は、薬剤の量および濃度を示す密閉された容器中に、液体形態で供給される。好ましくは、投与された組成物の液体形態は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密封された容器中に供給される。液体形態は、その元の容器中で、２℃と８℃の間で保存されるべきである。
【０３７６】
本発明の抗体および抗体部分は、非経口投与に適した医薬組成物中に取り込ませることが可能である。好ましくは、抗体または抗体部分は、０．１−２５０ｍｇ／ｍＬの抗体を含有する注射可能溶液として調製される。注射可能溶液は、フリント容器または琥珀色の容器、注射器または予め充填されたシリンジ中の液体または凍結乾燥された剤形から構成され得る。緩衝液は、ｐＨ５．０から７．０（最適にはｐＨ６．０）のＬ−ヒスチジン（１−５０ｍＭ）、最適には５−１０ｍＭであり得る。他の適切な緩衝液には、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。０−３００ｍＭの濃度に（最適には、液体剤形に対して１５０ｍＭ）の溶液の毒性を修飾するために、塩化ナトリウムを使用することが可能である。凍結乾燥された剤形に対して、凍結保護剤、主に、０−１０％のスクロース（最適には、０．５−１．０％）を含めることが可能である。他の適切な凍結保護剤には、トレハロースおよびラクトースが含まれる。凍結乾燥された剤形に対して、充填剤、主に、１−１０％のマニトール（最適には、２−４％）を含めることが可能である。液体および凍結乾燥された両剤形において、安定化剤、主に１−５０ｍＭのＬ−メチオニン（最適には、５−１０ｍＭ）を使用することが可能である。他の適切な充填剤には、グリシン、アルギニンが含まれ、０−０．０５％のポリソルベート−８０（最適には、０．００５−０．０１％）として含めることが可能である。さらなる界面活性剤には、ポリソルベート２０およびＢＲＩＪ界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の注射可能な溶液として調製された本発明の抗体または抗体部分を含む医薬組成物は、治療用タンパク質（例えば、抗体）の吸収または分散を増加させるために使用されるものなど、アジュバントとして有用な作用物質をさらに含むことが可能である。特に有用なアジュバントは、（Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）組換えヒトヒアルロニダーゼなどの）ヒアルロニダーゼである。注射可能な溶液中へのヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与後に、ヒト生物学的利用可能性を改善する。痛みおよび不快感がより小さく、注射部位反応の発生を最小限に抑えながら、より大きな注射部位容量（すなわち、１ｍＬより大きい）も可能である（ＷＯ２００４／０７８１４０および米国特許出願公開第２００６１０４９６８号を参照）。
【０３７７】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能な溶液および注入可能な溶液）など、分散液または懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソームおよび坐薬などの、液体、半固体および固体剤形が含まれる。好ましい形態は、予定される投与の様式および治療用途に依存する。典型的な好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫に対して使用される組成物と同様の組成物など、注射可能溶液または注入可能溶液の形態である。投与の好ましい様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の好ましい実施形態において、抗体は、筋肉内注入または皮下注射によって投与される。
【０３７８】
治療組成物は、典型的には、製造および保存の条件下で、無菌および安定でなければならない。組成物は、溶液、ミクロエマルジョン、分散液、リポソームまたは高薬物濃度に適したその他の秩序化された構造として製剤化することが可能である。無菌注射可能溶液は、本明細書に列記されている成分の１つまたは組合せを加えた適切な溶媒中に、必要な量で活性な化合物（すなわち、抗体、抗体部分）を取り込ませた後、必要に応じて、濾過滅菌を行うことによって調製することが可能である。一般的に、分散液は、塩基性分散溶媒および上記に列記されたものから得られる必要なその他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を取り込ませることによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための凍結乾燥された無菌粉末の場合には、好ましい調製の方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から、あらゆる追加の所望される成分を加えた活性成分の粉末を与える真空乾燥および粉末乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによって実現することができる。
【０３７９】
本発明の抗体および抗体部分は、本分野で公知の様々な方法によって投与することが可能であるが、多くの治療用途において、好ましい投与経路／様式は皮下注射、静脈内注射または注入である。当業者によって理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望される結果に応じて変動する。ある種の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよび微小封入された送達系を含む徐放製剤など、迅速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸など、生物分解可能な生物適合性ポリマーを使用することが可能である。このような製剤の多くの調製方法は、特許が付与されているまたは一般的に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【０３８０】
ある種の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与され得る。また、化合物（および、所望であれば、その他の成分）は、硬いもしくは軟らかい殻のゼラチンカプセル中に封入され、錠剤へと圧縮され、または患者の食事中に直接取り込ませ得る。経口治療投与の場合、化合物は、賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用され得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、その不活化を妨げるための物質で化合物を被覆し、またはその不活化を妨げるための物質とともに化合物を同時投与することが必要であり得る。
【０３８１】
補助的活性化合物も、組成物中に取り込ませることが可能である。ある種の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、本発明の結合タンパク質とともに疾患を治療するのに有用である、１つ以上のさらなる治療剤とともに共製剤化され、および／または同時投与される。例えば、本発明の抗ｈＩＬ−１７抗体または抗体部分は、他の錠剤に結合する１つ以上のさらなる抗体（例えば、他のサイトカインに結合する抗体または細胞表面分子に結合する抗体）とともに共製剤化され、および／または同時投与され得る。さらに、本発明の１つ以上の抗体は、先述の治療剤の２つまたはそれ以上と組み合わせて使用され得る。このような組合せ療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に使用し得るので、様々な単独療法に伴って生じ得る毒性または合併症が回避される。
【０３８２】
ある種の実施形態において、ＩＬ−１７に対する抗体またはその断片は、本分野で公知の半減期延長ビヒクルに連結される。このようなビヒクルには、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコールおよびデキストランが含まれるが、これらに限定されない。このようなビヒクルは、例えば、任意の目的で参照により本明細書に組み込まれる、米国出願第０９／４２８，０８２号および公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９９／２５０４４に記載されている。
【０３８３】
特定の実施形態において、本発明の抗体または本発明の別の予防剤もしくは治療剤をコードするヌクレオチド配列を含む核酸配列は、遺伝子治療によって、疾患または１つもしくはそれ以上のその症候を治療し、予防し、管理し、または軽減するために投与される。遺伝子治療は、発現された核酸または発現可能な核酸の、対象への投与によって実行される治療を表す。本発明の本実施形態において、核酸は、予防的効果または治療的効果を媒介する、本発明のコードされたそれらの抗体または予防剤もしくは治療剤を産生する。
【０３８４】
当技術分野で利用可能な遺伝子治療のための方法のいずれも、本発明に従って使用することが可能である。遺伝子治療の方法の概説は、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３年、ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙ、１２：４８８−５０５頁；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、３：８７−９５頁（１９９１）；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、１９９３年、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、３２：５７３−５９６頁；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０：９２６−９３２頁（１９９３）；およびＭｏｒｇａｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６２：１９１−２１７頁（１９９３）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１１：１５５頁（１９９３）を参照されたい。使用可能な組換えＤＮＡ技術の分野で一般的に知られた方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；およびＫｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）に記載されている。遺伝子治療の様々な方法の詳細な記述は、参照により本明細書に組み込まれる、米国出願公開第２００５／００４２６６４号に開示されている。
【０３８５】
ＩＬ−１７は、免疫および炎症性要素を含む様々な疾患に伴う病理において決定的な役割を果たしている。これらの疾患は、後天性免疫不全症候群；後天性免疫不全関連疾患；後天性悪性貧血；急性冠不全症候群；急性および慢性疼痛（異なる形態の疼痛）；急性突発性多発神経炎；臓器移植に伴う急性免疫疾患；臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患；急性炎症性脱髄多発神経根筋障害；急性虚血；急性肝疾患；急性リウマチ熱；急性横断性脊髄炎；アジソン病；成人（急性）呼吸窮迫症候群；成人スチル病；アルコール性肝硬変；アルコール誘導肝臓障害；アレルギー性疾患；アレルギー；脱毛症；円形脱毛症；アルツハイマー病；アナフィラキシー；硬直性脊髄炎；硬直性脊髄炎関連肺疾患；抗リン脂質抗体症候群；再生不良性貧血；動脈硬化症；関節症；喘息；アテローム性疾患／動脈硬化症；アテローマ性動脈硬化症；アトピー性アレルギー；アトピー性湿疹；アトピー性皮膚炎；萎縮性自己免疫甲状腺機能低下症；自己免疫性水泡症；自己免疫性皮膚炎；自己免疫性糖尿病；連鎖球菌感染に伴う自己免疫疾患；自己免疫性腸疾患；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性難聴；自己免疫性リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）；自己免疫媒介低血糖症；自己免疫性心筋炎；自己免疫性好中球減少症；自己免疫性早発性卵巣不全；自己免疫性血小板減少症（ＡＩＴＰ）；自己免疫性甲状腺疾患；自己免疫性ブドウ膜炎；閉塞性細気管支炎；ベーチェット病；眼瞼炎；気管支拡張症；水疱性類天疱瘡；悪質液；循環器疾患；劇症型抗リン脂質抗体症候群；セリアック病；頸椎症；クラミジア；胆汁うっ滞；慢性活動性肝炎；慢性好酸球性肺炎；慢性疲労症候群；臓器移植に伴う慢性免疫疾患；慢性虚血；慢性肝疾患；慢性粘膜皮膚カンジダ症；瘢痕性類天疱瘡；多発性硬化症の危険性のある臨床的に単離された症候群（ＣＩＳ）；分類不能型免疫不全症（分類不能型低γグロブリン血症）；結合組織疾患関連間質性肺疾患；結膜炎；クームズ陽性溶血性貧血；小児期発症精神疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；クローン病；特発性自己免疫肝炎；特発性線維性胚胞炎；涙嚢炎；鬱病；皮膚炎強皮症；皮膚筋炎；皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患；糖尿病性網膜炎；糖尿病；拡張型心筋症；円板状エリテマトーデス；椎間板ヘルニア；椎間板脱出症；播種性血管内凝固；薬剤性肝炎；薬剤性間質性肺疾患；薬剤性免疫溶血性貧血；心内膜炎；子宮内膜炎；眼内炎；腸疾患骨膜炎；上強膜炎；多形性紅斑；重症型多形性紅斑大；女性不妊症；線維症；線維性肺疾患；妊娠性類天疱瘡；巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）；糸球体腎炎；甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）；グッドパスチャー症候群；痛風性関節炎；移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）；グレーブス病；Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染；ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）；ヘモジデリン沈着症関連肺疾患；枯草熱；心不全；溶血性貧血；ヘノッホ・シェーンライン紫斑病；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヒューズ症候群；ハンチントン舞踏病；甲状腺機能亢進症；副甲状腺機能低下症；特発性白血球減少症；特発性血小板減少症；特発性パーキンソン病；特発性間質性肺炎；特異体質肝疾患；ＩｇＥ媒介アレルギー；免疫溶血性貧血；封入体筋炎；感染症；感���性眼炎症性疾患；炎症性腸疾患；炎症性脱髄性疾患；炎症性心疾患；炎症性腎疾患；インシュリン依存性糖尿病；間質性肺炎；ＩＰＦ／ＵＩＰ；虹彩炎；若年性慢性関節炎；若年性悪性貧血；若年性関節リウマチ；川崎病；角膜炎；乾性角結膜炎；クスマウル病またはクスマルマイヤー病；ランドリー麻痺；ランゲルハンス細胞組織球症；線状ＩｇＡ病；網状皮斑；ライム関節炎；リンパ球浸潤性肺疾患；黄斑変性症；男性不妊特発性またはＮＯＳ；悪性腫瘍；腎臓の微視的血管炎；顕微鏡的多発血管炎；混合性結合組織病関連肺疾患；モルブス・ベヒテレフ（ｍｏｒｂｕｓ  ｂｅｃｈｔｅｒｅｖ）；運動ニューロン障害；粘膜類天疱瘡；多発性硬化症（全サブタイプ：原発性進行型、二次性進行型、再発寛解型、等）；多臓器不全；筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病；重症筋無力症；骨髄異形成症候群；心筋梗塞；心筋炎；ネフローゼ症候群；神経根障害；神経障害；非アルコール性脂肪性肝炎；非Ａ非Ｂ型肝炎；視神経炎；臓器移植拒絶反応；変形性関節炎；骨溶解症；卵巣癌；卵巣機能不全；膵炎；寄生虫症；パーキンソン病；小関節型ＪＲＡ；類天疱瘡；落葉状天疱瘡；尋常性天疱瘡；末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）；末梢血管疾患（ＰＶＤ）；末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；水晶体性ブドウ膜炎；静脈炎；結節性多発動脈炎（または結節性動脈周囲炎）；多発性軟骨炎；リウマチ性多発筋痛炎；白毛；多関節型ＪＲＡ；多内分泌腺不全症候群；多発性筋炎；多腺性不全Ｉ型および多腺性不全ＩＩ型；リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）；感染後間質性肺疾患；炎症後間質性肺疾患；ポストポンプ症候群；早期卵巣機能不全；原発性胆汁性肝硬変；原発性粘液水腫；原発性パーキンソニズム；原発性硬化性胆管炎；原発性硬化性肝炎；原発性血管炎；前立腺および直腸癌ならびに造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）；前立腺炎；乾癬；１型乾癬；２型乾癬；乾癬性関節炎；乾癬性関節症；結合組織疾患に続発する肺高血圧症；結節性多発動脈炎の肺症状；赤芽球癆；原発性副腎不全；放射性線維症；反応性関節炎；ライター病；再発性視神経脊髄炎；腎臓病ＮＯＳ；再狭窄；関節リウマチ；関節リウマチ関連間質性肺疾患；リウマチ性心疾患；ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、座瘡、膿疱症、骨化過剰症および骨炎）；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；強皮症；続発性アミロイド症；ショック肺；強膜炎；坐骨神経痛；二次性副腎機能低下症；敗血症症候群；敗血症性関節炎；敗血症性ショック；血清反応陰性関節症；シリコーン関連結合組織病；シェーグレン病関連肺疾患；シェーグレン症候群；スネドン・ウィルキンソン皮膚病；精子自己免疫（ｓｐｅｒｍ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）；脊椎関節炎；強直性脊椎炎；スチーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）；スチル病；脳卒中；交感性眼炎；全身性炎症反応症候群；全身性エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス関連肺疾患；全身性硬化症；全身性硬化症関連間質性肺疾患；高安病／動脈炎；側頭動脈炎；Ｔｈ２タイプおよびＴｈ１タイプ媒介疾患；甲状腺炎；中毒性ショック症候群；トキソプラスマ性網膜炎；中毒性表皮壊死症；横断性脊髄炎；ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子Ｉ型受容体（ＴＮＦＲ）関連周期性症候群（Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｅｒ���ｏｄｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ））；黒色表皮腫に関するＢ型インシュリン耐性（ｔｙｐｅ  Ｂ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｃａｎｔｈｏｓｉｓ  ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）；１型アレルギー反応；１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）；２型自己免疫肝炎（坑ＬＫＭ抗体肝炎）；ＩＩ型糖尿病；潰瘍性大腸炎性関節症；潰瘍性大腸炎；じんましん；通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）；ブドウ膜炎；血管炎瀰漫性肺疾患；血管炎；春季カタル；ウイルス性網膜炎；白斑症；フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）；ウェゲナー肉芽腫症；ウェット黄斑変性症；創傷治癒；エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含むが、これらに限定されない。
【０３８６】
本発明の抗体および抗体部分を使用して、自己免疫疾患、特に炎症、関節炎リウマチ（ＲＡ）、変形性関節炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）および他の自己免疫疾患に伴う疾患に罹っているヒトを治療することが可能である。
【０３８７】
本発明の抗体および抗体部分は、自己免疫および炎症性疾患の治療に有用な１つ以上の追加の治療剤と一緒に投与することも可能である。
【０３８８】
一実施形態において、本発明の組成物および方法で治療または診断され得る疾患には、乳房、結腸、直腸、肺、中咽頭、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む）、女性生殖路（子宮頚部、子宮および卵巣ならびに絨毛癌および妊娠性絨毛性疾患を含む）、男性生殖路（前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎および下垂体を含む）および皮膚の癌腫ならびに血管腫、悪性黒色腫、肉腫（骨および軟部組織から生じるものならびにカポジ肉腫を含む）、脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状膠細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む）、白血病などの造血性悪性病変から生じる固形腫瘍およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の両方）を含む原発性および転移性の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０３８９】
別の実施形態において、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、癌を治療するためにまたは腫瘍からの転移の予防において使用される。このような治療は、単独でまたは放射線療法および／もしくは他の化学療法剤などの別の治療剤または治療と組み合わせて、抗体またはその抗原結合部分を投与することを伴い得る。
【０３９０】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、抗腫瘍剤、放射線療法、化学療法（ＤＮＡアルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、抗チューブリン剤、パクリタキセル、ドセタキセル、タキソール、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ジェムザール、アントラサイクリン、アドリアマイシン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、キナーゼ阻害剤およびｓｉＲＮＡなど）を含むがこれらに限定されない作用因子と組み合わせることが可能である。
【０３９１】
本発明の結合タンパク質は、様々な疾病の治療において有用な１つ以上の追加の治療剤とともに投与することも可能である。
【０３９２】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、このような疾病を治療するために、単独で、または組み合わせて使用することが可能である。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、単独で、または追加の作用物質、例えば治療剤と組み合わせて使用することが可能であり、前記追加の作用物質は、その意図される目的に対して、当業者によって選択されることを理解すべきである。例えば、追加の作用物質は、本発明の抗体によって治療されている疾病または症状を治療するのに有用であると本分野で認識されている治療剤とすることが可能である。追加の作用物質は、治療組成物に有益な属性を付与する作用物質、例えば、組成物の粘性に影響を与える作用物質とすることも可能である。
【０３９３】
本発明に含まれるべき組合せは、それらの意図される目的に対して有用な組合せであることをさらに理解すべきである。以下に記されている作用物質は、例示を目的とするものであって、限定を意図するものではない。本発明の一部である組合せは、本発明の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の作用物質であり得る。当該組合せにおいて、形成された組成物がその意図される機能を実行することが可能であれば、組合せは、２以上の追加の作用物質、例えば、２または３個の追加の作用物質を含むこともできる。
【０３９４】
好ましい組合せは、ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンのような薬物が含まれる。）である。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドである。ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の抗ＩＬ−１７抗体と組み合わせて患者を治療するときに必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって、低減することが可能であり、または除去することさえ可能である。本発明の抗体または抗体部分とともに組み合わせることが可能な関節リウマチに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；その他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。
【０３９５】
治療剤の好ましい組合せは、異なる点で、自己免疫およびこれに続く炎症カスケードを干渉し得る。好ましい例には、キメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのようなＴＮＦアンタゴニストが含まれる。同様にＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）は、同じ理由のために有効であり得る。他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１７機能と平行して、ＩＬ−１７機能に依存して、またはＩＬ−１７機能と協調して作用し得る自己免疫応答の他の中心的プレーヤーである。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに別の組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共同刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０３９６】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−ＩＲ１、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、フォラート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、塩酸オキシコドン、ヒドロコドン二酒石酸塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換え、塩酸トラマドール、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロナートナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、塩酸アミトリプチリン、スルファジアジン、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸オロパタジン、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２，ＡＭＧ−５４８、ＶＸ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの作用物質とも組み合わされ得る。好ましい組合せには、��トトレキサートまたはレフルノミドが含まれ、中度または重度の関節リウマチの症例では、シクロスポリンが含まれる。
【０３９７】
関節リウマチ（ＲＡ）を治療するために、結合タンパク質と組み合わせて使用することも可能な非限定的な追加の作用物質には、以下の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤｓ）；ＣＤＰ−５７１／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化された抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；イムネックス；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９４）Ｖｏｌ．３７，Ｓ２９５；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）Ｖｏｌ．４４，２３５Ａを参照；５５ｋｄＴＮＦ−ＩｇＧ（５５ｋＤＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１／ＳＢ２１０３９６（抗原刺激された（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）非枯渇性抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９５）Ｖｏｌ．３８，Ｓ１８５を参照；ＤＡＢ４８６−ＩＬ−２および／またはＤＡＢ３８９−ＩＬ−２（ＩＬ−２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９３）Ｖｏｌ．３６，１２２３）参照；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ−２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ−４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−１０（ＳＣＨ５２０００；組換えＩＬ−１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ−４；ＩＬ−１０および／またはＩＬ−４アゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１ＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８４参照；Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９５）Ｖｏｌ．２６８，ｐｐ．３７−４２）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８２参照；ＭＫ−９６６（ＣＯＸ−２阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ８１参照）；Ｉｌｏｐｒｏｓｔ（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ８２参照）；メトトレキサート；サリドマイド（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８２参照）およびサリドマイド関連薬（例えば、Ｃｅｌｇｅｎ）；レフノミド（抗炎症性およびサイトカイン阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ１３１；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．１０３−１０７参照）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８４参照）；Ｔ−６１４（サイトカイン阻害剤；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８２参照）；プロスタグランジンＥ１（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８２参照）；Ｔｅｎｉｄａｐ（非ステロイド性抗炎症薬；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８０参照）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬；例えば、Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐｏｒｔ（１９９６）Ｖｏｌ．７，ｐｐ．１２０９−１２１３参照）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８１参照）；アザチオプリン（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２８１参照）；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ−７０および／またはｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ−７０またはｌｃｋの阻害剤）；ＶＥＧＦ阻害剤および／またはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤（血管内皮細胞増殖因子または血管内皮細胞増殖因子受容体の阻害剤；血管新生の阻害剤）；コルチコステロイド抗炎症薬（例えば、ＳＢ２０３５８０）；ＴＮＦ−コンベルターゼ阻害剤；抗ＩＬ−１２抗体；抗ＩＬ−１８抗体；インターロイキン−１１（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ２９６参照）；インターロイキン−１３（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ３０８参照）；インターロイキン−１７阻害剤（例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９（補遺），Ｓ１２０参照）；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；全リンパ系照射；抗胸腺細胞グロブリン；抗体ＣＤ４抗体；ＣＤ５トキシン；経口投与されたペプチドおよびコラーゲン；ロベンザリト二ナトリウム；サイトカイン制御作用物質（ＣＲＡ）ＨＰ２２８およびＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ−Ｉアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；グリコサミノグリカンポリサルファート；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；マウスおよび植物脂質（魚および植物種子脂肪酸；例えば、ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａ��．（１９９５）Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．Ｊ，：７５９−７７７参照）；アウラノフィン；フェニルブタゾン；メクロフェナミン酸；フルフェナミン酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビジン；ミコフェノール酸（ＲＳ−６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ−５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；メトトレキサート；ｂｃｌ−２阻害剤（Ｂｒｕｎｃｋｏ，Ｍｉｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），５０（４），６４１−６６２）；抗ウイルス剤および免疫調節剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３９８】
一実施形態において、結合タンパク質またはその抗原結合部分は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療用の以下の作用物質の１つと組み合わせて投与される。ＫＤＲの小分子阻害剤、Ｔｉｅ−２の小分子阻害剤；メトトレキサート；プレドニゾン；セレコキシブ；葉酸；硫酸ヒドロキシクロロキン；ロフェコキシブ；エタネルセプト；インフリキシマブ；レフルノミド；ナプロキセン；バルデコキシブ；スルファサラジン；メチルプレドニゾロン；イブプロフェン；メロキシカム；酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム；アスピリン；アザチオプリン；トリアムシノロン・アセトニド；プロプキシフェン・ナプシラート／ａｐａｐ；フォラート；ナブメトン；ジクロフェナク；ピロキシカム；エトドラク；ジクロフェナクナトリウム；オキサプロジン、塩酸オキシコドン、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール；フェンタニル；アナキンラ、ヒト組換え；塩酸トラマドール；サルサラート；スリンダク；シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン；アセトアミノェン；アレンドロナートナトリウム；プレドニゾロン；硫酸モルヒネ；塩酸リドカイン；インドメタシン；硫酸グルコサミン／コンドロイチン；シクロスポリン；塩酸アミトリプチリン；スルファジアジン；塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン；塩酸オロパタジン；ミソプロストール；ナプロキセンナトリウム；オメプラゾール；ミコフェノラート・モフェチル；シクロホスファミド；リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ；ＭＲＡ；ＣＴＬＡ４−ＩＧ；ＩＬ−１８ＢＰ；ＩＬ−１２／２３；抗ＩＬ−１８；抗ＩＬ−１５；ＢＩＲＢ−７９６；ＳＣＩＯ−４６９；ＶＸ−７０２；ＡＭＧ−５４８；ＶＸ７４０；ロフルミラスト；ＩＣ−４８５；ＣＤＣ−８０１およびメソプラム。
【０３９９】
本発明の結合タンパク質とともに組み合わせることが可能な炎症性腸疾患に対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：ブデノシド；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βｍＡｂ；抗ＩＬ−６ｍＡｂ；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０これらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）およびｂｃｌ−２阻害剤などの作用物質とも組み合わされ得る。
【０４００】
結合タンパク質を組み合わせることが可能な、クローン病に対する治療剤の例には、以下のもの：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＰＣＴ公開第９７／２９１３１号；ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤が含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾンと組み合わせることが可能である。本発明の結合タンパク質またはこれらの抗原結合部分は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびオルサラジンなどの作用物質、ならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成または作用を妨害する作用物質（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ）とも組み合わされ得る。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリンとともに使用され得る。本発明の結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１１と組み合わせることが可能である。本発明の結合タンパク質またはその抗原結合部分は、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシラート／硫酸アトロピン、塩酸ロペラミド、メトトレキサート、オメプラゾール、フォラート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、マルチビタミン、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／アセトアミノフェン（ａｐａｐ）、塩酸コレセベラム、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニソロン、ナタリズマブおよびインターフェロンγと組み合わせることが可能である。
【０４０１】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、多発性硬化症（ＭＳ）のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロン−β１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＥＧインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）およびそれらの受容体に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の結合タンパク質は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。本発明の結合タンパク質は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する作用物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）およびｂｃｌ−２阻害剤などの作用物質とも組み合わされ得る。
【０４０２】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、多発性硬化症のための治療剤の例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン（ｃｏｐａｘｏｎｅ）、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ−１の阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【０４０３】
本発明の結合タンパク質は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ユニメド、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、ａ−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入されたミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラムパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニストなどの作用物質とも組み合わされ得る。
【０４０４】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、狭心症のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：アスピリン、ニトログリセリン、イソソルバイド・モノニトラート、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトロバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、塩酸ベラパミル、ジゴキシン、塩酸プロプラノロール、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミブ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリル、フマル酸ビソプロロールが含まれる。
【０４０５】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、強直性脊椎炎のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：イブプロフェン、ジクロフェナクおよびミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、インフリキシマブが含まれる。
【０４０６】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、喘息のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、塩酸レバルブテロール、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン・アセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウム臭化物、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アミノキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、吸入補助装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、塩酸マキシフロキサシン、ドキシサイクリン水和物（ｈｙｃｌａｔｅ）、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、塩酸セチリジン／シュードエフェドリン、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／シュードエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノールが含まれる。
【０４０７】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることができる、ＣＯＰＤに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロン・アセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、塩酸レバルブテロール、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アミノキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロロフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、ロフルミラストが含まれる。
【０４０８】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることができる、ＨＣＶに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化されたインターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、Ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリシルリジン酸、チマルファシン、マキサミン、ＶＸ−４９７および以下の標的：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）への介入を通じて、ＨＣＶを治療するために使用されるあらゆる化合物が含まれる。
【０４０９】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることができる、特発性肺繊維症のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γインターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩化カリウム、トリアムシノロン・アセトニド、タクロリムス無水物、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキサート、ミコフェノラート・モフェチル、インターフェロン−γ−１βが含まれる。
【０４１０】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることができる、心筋梗塞のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、塩酸キナプリル／ｍａｇ  ｃａｒｂ、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、塩酸アミオダロン、塩酸チロフィバンｍ−水和物、塩酸ジルチアゼム、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、塩酸プロプラノロール、フォシノプリルナトリウム、塩酸リドカイン、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、塩酸ドブタミン、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチンカルシウム、塩酸ミダゾラム、塩酸メペリジン、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、塩酸ドーパミン、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ／シンバスタチン、アバシミブ、カリポリドが含まれる。
【０４１１】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、乾癬のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：ＫＤＲの小分子阻害剤、Ｔｉｅ−２の小分子阻害剤、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強された（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）二プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロン・アセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、パラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿処方、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ  ｓｕｂｇａｌ）／酸化亜鉛（ｚｎｏｘ）／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アンスラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱物油／ひまし油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラーレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジンが含まれる。
【０４１２】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることができる、乾癬性関節炎のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒロドキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強された二プロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロン・アセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、エファリズマブおよびｂｃｌ−２阻害剤が含まれる。
【０４１３】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、再狭窄のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、アセトアミノフェンが含まれる。
【０４１４】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、坐骨神経痛のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：二酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ロフェコキシブ、塩酸シクロベンザプリン、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸コデイン／アセトアミノフェン、塩酸トラマドール／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、塩酸リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、ギャバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラク・トロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメタオン、塩酸オキシコドン、塩酸チザニジン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／アセトアミノフェン、ａｓａ／ｏｘｙｃｏｄ／コキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／重酒石酸ヒドロコドン、塩酸トラマドール、エトドラク、塩酸プロポキシフェン、塩酸アミトリプチリン、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、マルチビタミン、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリン、テマゼパムが含まれる。
【０４１５】
本発明の結合タンパク質と組み合わせることが可能な、ＳＬＥ（狼瘡）のための治療剤の例には、以下のもの：ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞障害剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノラート・モフェチル、メトトレキサート；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔが含まれる。本発明の結合タンパク質は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムランなどの作用物質、ならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する作用物質、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤とも組み合わされ得る。本発明の結合タンパク質は、また、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７抗体ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに使用され得る。本発明の結合タンパク質は、ＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、また、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））（Ｂ細胞を枯渇させ、または不活化する作用物質）、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２９１３１；ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標）））およびｂｃｌ−２阻害剤（トランスジェニックマウスにおけるｂｃｌ−２過剰発現が狼瘡様表現型をもたらすことが実証されており（Ｍａｒｑｕｉｎａ，Ｒｅｇｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４），１７２（１１），７１７７−７１８５参照）、したがって阻害が治療効果を有すると予想されるので）とともに使用され得る。
【０４１６】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療的有効量」または「予防的有効量」を含み得る。「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するための投薬量で、および所望の治療的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。抗体または抗体部分の治療的有効量は、当業者によって決定され得、病状、年齢、性別および個体の体重ならびに抗体または抗体部分が個体内で所望の応答を惹起する能力などの因子に従って変動し得る。治療的有効量は、抗体または抗体部分のあらゆる毒性効果または有害効果が、治療的に有益な効果によって凌駕される量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な投薬量で、および所望の予防的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。典型的には、疾病のより初期段階の前にまたは疾病のより初期段階において、予防的投薬が患者に使用されるので、予防的有効量は、治療的有効量より少ない。
【０４１７】
投薬計画は、最適な所望の応答（例えば、治療的応答または予防的応答）を与えるように調整され得る。例えば、単一のボーラスを投与することができ、複数の分割された用量を経時的に投与することができ、または、治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少もしくは増加させ得る。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されるべき哺乳動物患者に対する統一された投薬として適した、物理的に分離された単位を表し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望される治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の投薬単位形態に対する規格は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成されるべき具体的な治療効果または予防効果ならびに（ｂ）個体における過敏症の治療用のこのような活性化合物を配合する分野に固有の制約によって規定され、これらに直接依存する。
【０４１８】
緩和されるべき症状の種類および重度に応じて、投薬量の値が変化し得ることに注意すべきである。いずれかの具体的な患者に対して、個体の要求に従って、組成物の投与を行いまたは監督している者の専門的判断に従って、特異的投薬計画を経時的に調整すべきこと、および、本明細書に記載されている投薬量の範囲は典型的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施に限定することを意図したものではないことをさらに理解すべきである。
【０４１９】
診断
本明細書における開示は、診断の適用例も提供する。これは、以下でさらに明らかにされる。本発明のＩＬ−１７および／またはＩＬ−１７Ｆに結合する抗体は、インビボ、インビトロまたはエクスビボで（すなわち、生きた個体から得られ、手続きに供せられ、次に前記個体に戻された細胞または組織において）ＩＬ−１７および／またはＩＬ−１７Ｆを検出するための様々なフォーマットのうちのいずれにおいても用いられ得る。本発明のＤＶＤ−Ｉｇは、様々な診断用および検出アッセイフォーマットにおいてＩＬ−１７のエピトープの他にも他の抗原またはエピトープに結合することができる追加の利点を提供する。
【０４２０】
Ｉ．アッセイの方法
本開示は、本明細書に記載されているＤＶＤ−Ｉｇを含む、少なくとも１つの抗ＩＬ−１７結合タンパク質またはその抗原結合部分を使用して、試験試料中のＩＬ−１７またはその断片（分析物）の存在、量または濃度を決定する方法も提供する。本分野において知られているあらゆる適切なアッセイは、この方法において使用することが可能である。例として、サンドイッチイムノアッセイ（例えば、放射性同位体検出（ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））および酵素検出（エンザイムイムノアッセイ（ＥＩＡ）または酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）（例えば、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡアッセイ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））を含むモノクローナル、ポリクローナルおよび／もしくはＤＶＤ−Ｉｇサンドイッチイムノアッセイまたはそのあらゆるバリエーション（例えば、モノクローナル／ＤＶＤ−Ｉｇ、ＤＶＤ−Ｉｇ／ポリクローナルなど））、競合阻害イムノアッセイ（例えば、順向および逆向）、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、酵素増幅イムノアッセイ技術（ＥＭＩＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）および均一系化学発光アッセイなどのイムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。予め活性化されたプロテインチップアレイなど、ＳＥＬＤＩを基礎とするイムノアッセイにおいて、目的の分析物（またはその断片）に特異的に結合する捕捉試薬は、質量分析プローブの表面に付着している。分析物（またはその断片）は、次いで、バイオチップ上で特異的に捕捉され、捕捉された分析物（またはその断片）は、質量分析によって検出される。あるいは、分析物（またはその断片）は、捕捉試薬から溶出させ、伝統的なＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化）またはＳＥＬＤＩによって検出することが可能である。化学発光微粒子イムノアッセイ、特にＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）を使用するものは、好ましいイムノアッセイの例である。
【０４２１】
（尿、血液、血清および血漿および他の体液を収集し、取り扱い、処理する。）本分野において周知である方法は、例えば、本明細書に記載されている抗ＩＬ−１７結合タンパク質が免疫診断試薬としておよび／または分析物イムノアッセイキットにおいて使用される場合、本開示の実施において使用される。試験試料は、抗体、抗原、ハプテン、ホルモン、薬物、酵素、受容体、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチドおよび／またはポリヌクレオチドなど、目的の分析物に加えてさらなる部分を含み得る。例えば、試料は、対象から得られた全血試料であり得る。試験試料、特に全血は、本明細書に記載されているイムノアッセイの前に、例えば前処理試薬を用いて処理されることが必要でありまたは所望され得る。前処理が必要でない場合（例えば、ほとんどの尿試料）においても、前処理は任意に（例えば、商業的プラットホームでのレジメンの一部として）行うことが可能である。
【０４２２】
前処理試薬は、本発明のイムノアッセイおよびキットとの使用に適したあらゆる試薬であり得る。前処理は、（ａ）１つ以上の溶媒（例えば、メタノールおよびエチレングリコール）および必要に応じて塩、（ｂ）１つ以上の溶媒および塩および必要に応じて洗浄剤、（ｃ）洗浄剤または（ｄ）洗浄剤および塩を必要に応じて含む。前処理試薬は本分野において公知であり、このような前処理は、例えば、Ａｂｂｏｔｔ  ＴＤｘ、ＡｘＳＹＭ（登録商標）およびＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）でのアッセイに使用されるように、文献中に記載されているように（例えば、Ｙａｔｓｃｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｂｏｔｔ  ＴＤｘ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｓｓａｙ  Ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３６：１９６９−１９７３（１９９０）およびＷａｌｌｅｍａｃｑ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  ＡｘＳＹＭ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａｓｓａｙ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ＴＤｘ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ＥＭＩＴ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａｓｓａｙｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４５：４３２−４３５（１９９９）を参照）および／または市販されているものを使用することが可能である。さらに、前処理は、Ａｂｂｏｔｔの米国特許第５，１３５，８７５号；欧州特許公開第０  ４７１  ２９３号；ＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０８２９８４；および米国特許出願公開第２００８／００２０４０１号（前処理に関する教示についてその全体が参照により組み込まれる。）に記載されているように行うことが可能である。前処理試薬は、不均一剤または均一剤であり得る。
【０４２３】
不均一前処理試薬を使用する場合、前処理試薬は、試料中に存在する分析物結合タンパク質（例えば、分析物またはその断片に結合することができるタンパク質）を沈殿させる。このような前処理工程は、沈殿した分析物結合タンパク質から、前処理剤を試料に添加することによって形成された混合物の上清を分離することによって、あらゆる分析物結合タンパク質を除去することを含む。このようなアッセイにおいて、あらゆる結合タンパク質が存在しない混合物の上清はアッセイにおいて使用され、抗体捕捉工程へと直接進行する。
【０４２４】
均一前処理試薬を使用する場合、このような分離工程は存在しない。試験試料の混合物および前処理試薬全体は、分析物（またはその断片）の標識された特異的結合パートナー（標識された抗分析物抗体（またはその抗原反応性断片）など）と接触させる。このようなアッセイに使用される前処理試薬は、第一の特異的結合パートナーによる捕捉前または捕捉の間に、前処理された試験試料混合物中で典型的に希釈される。このような希釈にも関わらず、特定の量の前処理試薬は、捕捉の間、試験試料混合物中に依然として存在する（または残存する。）。本発明に従って、好ましい標識された特異的結合パートナーは、ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）であり得る。
【０４２５】
不均一フォーマットにおいて、試験試料が対象から得られた後、第一の混合物が調製される。混合物は、分析物（またはその断片）および第一の特異的結合パートナーについて評価されている試験試料を含有し、第一の特異的結合パートナーおよび試験試料中に含有されているあらゆる分析物は、第一特異的結合パートナー−分析物複合体を形成する。好ましくは、第一の特異的結合パートナーは、抗分析物抗体またはその断片である。第一の特異的結合パートナーは、本明細書に記載されているＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）であり得る。混合物を形成するために試験試料および第一の特異的結合パートナーが添加される順序は重要でない。好ましくは、第一の特異的結合パートナーは、固相上に固定化されている。（第一の特異的結合パートナー、必要に応じて第二の特異的結合パートナーについて）イムノアッセイにおいて使用される固相は、磁気粒子、ビーズ、試験管、マイクロタイタープレート、キュベット、膜、足場分子、フィルム、濾紙、ディスクおよびチップなど（但し、これらに限定されない）、本分野において知られているあらゆる固相であり得る。
【０４２６】
第一特異的結合パートナー−分析物複合体を含有する混合物が形成された後、本分野において知られているあらゆる技術を使用して、あらゆる非結合分析物が複合体から除去される。例えば、非結合分析物は、洗浄によって除去することが可能である。しかし、望ましくは、第一の特異的結合パートナーは、試験試料中に存在するすべての分析物が第一の特異的結合パートナーによって結合されるように、試験試料中に存在するあらゆる分析物より過度に存在する。
【０４２７】
あらゆる非結合分析物が除去された後、第二の特異的結合パートナーが混合物に添加されて、第一特異的結合パートナー−分析物−第二特異的結合パートナー複合体を形成する。第二の特異的結合パートナーは、好ましくは、（第一の特異的結合パートナーによって結合される分析物上のエピトープと異なる。）分析物上のエピトープに結合する抗分析物抗体である。さらに、また好ましくは、第二の特異的結合パートナーは、上記に記載されている検出可能な標識で標識されまたはこの標識を含有する。第二の特異的結合パートナーは、本明細書に記載されているＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）であり得る。
【０４２８】
本分野において公知であるあらゆる適切な検出可能な標識が使用され得る。例えば、検出可能な標識は、放射性標識（３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、３２Ｐおよび３３Ｐなど）、酵素標識（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ペルオキシダーゼ、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼなど）、化学発光標識（アクリジニウムエステル、チオエステルまたはスルホンアミド；ルミノール、イソルミノール、フェナンスリジニウムエステルなど）、蛍光標識（フルオレセインなど（例えば、５−フルオレセイン、６−カルボキシフルオレセイン、３’６−カルボキシフルオレセイン、５（６）−カルボキシフルオレセイン、６−ヘキサクロロ−フルオレセイン、６−テトラクロロフルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネートなど））、ローダミン、フィコビリンタンパク質、Ｒ−フィコエリトリン、量子ドット（例えば、硫化亜鉛キャップ付加セレン化カドミウム）、温度測定標識または免疫ポリメラーゼ連鎖反応標識であり得る。標識の導入、標識化手順および標識の検出は、Ｐｏｌａｋ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．（１９９７）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇｏｎによって出版されたハンドブックとカタログの組合せであるＨａｕｇｌａｎｄ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（１９９６）に見出される。蛍光標識は、ＦＰＩＡにおいて使用することが可能である（例えば、米国特許第５，５９３，８９６号、第５，５７３，９０４号、第５，４９６，９２５号、第５，３５９，０９３号および第５，３５２，８０３号を参照）。アクリジニウム化合物は、均一系または不均一系化学発光アッセイにおいて検出可能な標識として使用することが可能である（例えば、Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６：１３２４−１３２８（２００６）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：２３１３−２３１７（２００４）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：３９１７−３９２１（２００４）；およびＡｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５：３７７９−３７８２（２００３）を参照）。
【０４２９】
好ましいアクリジニウム化合物は、アクリジニウム−９−カルボキサミドである。アクリジニウム９−カルボキサミドを調製する方法は、Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌｕｍｉｎ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎ．６：１０７−１１４（１９９１）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：５６３６−５６３９（１９９８）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５：１０８９９−１０９１４（１９９９）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１：７７９−７８１（１９９９）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，１１：７１４−７２４（２０００）；Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｄｙｋｅ，Ｋ．Ｖ．Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ｐｐ．７７−１０５（２００２）；Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５：３７７９−３７８２（２００３）；ならびに米国特許第５，４６８，６４６号、第５，５４３，５２４号および第５，７８３，６９９号に記載されている。別の好ましいアクリジニウム化合物は、アクリジニウム−９−カルボキシレートアリールエステルである。アクリジニウム−９−カルボキシレートアリールエステルの例は、１０−メチル−９−（フェノキシカルボニル）アクリジニウムフルオロスルホネート（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩから入手可能）である。アクリジニウム−９−カルボキシレートアリールエステルを調製する方法は、ＭｃＣａｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４：１１１１−２１（１９６５）；Ｒａｚａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ，１５：２４５−２４９（２０００）；Ｒａｚａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ，１５：２３９−２４４（２０００）；および米国特許第５，２４１，０７０号に記載されている。アクリジニウム−９−カルボキシレートアリールエステルおよびその使用に関するさらなる詳細は、ＵＳ２００８−０２４８４９３に示されている。
【０４３０】
（例えば、上記に記載されているアクリジニウムまたは他の化学発光剤を使用する。）化学発光アッセイは、Ａｄａｍｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ５７９（１）：６１−６７（２００６）に記載されている方法に従って行うことが可能である。あらゆる適切なアッセイフォーマットが使用され得るが、マイクロプレートケミルミノメーター（Ｍｉｔｈｒａｓ  ＬＢ−９４０，Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，ＬＬＣ，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ，ＴＮ）は、小容量の複数試料のアッセイを迅速に行うことを可能とする。
【０４３１】
化学発光アッセイ用の混合物を形成するために試験試料および（複数の）特異的結合パートナーが添加される順序は重要でない。第一の特異的結合パートナーがアクリジニウム化合物などの化学発光剤で検出可能に標識される場合、検出可能に標識された第一の特異的結合パートナー−分析物複合体が形成する。あるいは、第二の特異的結合パートナーが使用され、第二の特異的結合パートナーがアクリジニウム化合物などの化学発光剤で検出可能に標識される場合、検出可能に標識された第一の特異的結合パートナー−分析物−第二の特異的結合パートナー複合体が形成する。標識されていても標識されていなくても、あらゆる非結合の特異的結合パートナーは、洗浄などの本分野において知られているあらゆる技術を使用して、混合物から除去することが可能である。
【０４３２】
過酸化水素は、上記に記載されているアクリジニウム化合物の添加前、添加と同時または添加後に、混合物中においてその場で生成され、または混合物に提供もしくは供給され得る（例えば、過酸化水素を含有することが知られている１つ以上の緩衝液または他の溶液である過酸化水素の供給源）。過酸化水素は、当業者に明らかであるようないくつかの方法においてその場で生成され得る。
【０４３３】
少なくとも１つの塩基溶液を試料に同時にまたはその後添加すると、分析物の存在の指標となる検出可能なシグナル、すなわち、化学発光シグナルが発生する。塩基溶液は、少なくとも１つの塩基を含有し、１０以上、好ましくは１２以上のｐＨを有する。塩基溶液の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸水素カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。試料に添加される塩基溶液の量は、塩基溶液の濃度に依存する。使用される塩基溶液の濃度を基礎として、当業者は、試料に添加する塩基溶液の量を容易に決定することができる。
【０４３４】
発生した化学発光シグナルは、当業者に知られている通常の技術を使用して検出することが可能である。発生したシグナルの強度を基礎として、試料中の分析物の量を定量することが可能である。具体的には、試料中の分析物の量は、発生したシグナルの強度に比例する。存在する分析物の量は、発生した光の量を分析物の標準曲線と比較するまたは基準標準物質と比較することによって定量することが可能である。標準曲線は、既知の濃度の分析物の段階希釈物または溶液を使用して、質量分析、重量測定法および本分野において公知である他の技術によって生成することが可能である。化学発光剤としてのアクリジニウム化合物の使用を強調して上記に記載したが、当業者は、この記載を他の化学発光剤の使用に容易に適合させることができる。
【０４３５】
分析物イムノアッセイは、サンドイッチフォーマットなど（但し、これらに限定されない。）、本分野において知られているあらゆるフォーマットを使用して一般に行うことが可能である。具体的には、１つのイムノアッセイフォーマットにおいて、少なくとも２つの抗体が、試料中のヒト分析物などの分析物またはその断片を分離および定量するために使用される。より具体的には、少なくとも２つの抗体は、分析物（またはその断片）上の異なるエピトープに結合して、「サンドイッチ」と呼ばれる免疫複合体を形成する。一般に、イムノアッセイにおいて、１つ以上の抗体は、試験試料中の分析物（またはその断片）を捕捉するために使用することが可能であり（これらの抗体は１つ以上の「捕捉」抗体と頻繁に呼ばれる。）、１つ以上の抗体は、検出可能な（すなわち、定量可能な）標識をサンドイッチに結合させるために使用することが可能である（これらの抗体は、１つ以上の「検出抗体」、１つ以上の「連結体」と頻繁に呼ばれる。）。したがって、サンドイッチイムノアッセイフォーマットの状況において、本明細書に記載されているＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）は、捕捉抗体、検出抗体または両方として使用することが可能である。例えば、分析物（またはその断片）上の第一のエピトープに結合することができるドメインを有する１つのＤＶＤ−Ｉｇは、捕捉抗体として使用することが可能であり、および／または分析物（またはその断片）上の第二のエピトープに結合することができるドメインを有する別のＤＶＤ−Ｉｇは、検出抗体として使用することが可能である。この関連で、分析物（またはその断片）上の第一のエピトープに結合することができる第一のドメインおよび分析物（またはその断片）上の第二のエピトープに結合することができる第二のドメインを有するＤＶＤ−Ｉｇは、検出抗体および／または捕捉抗体として使用することが可能である。あるいは、第一の分析物（またはその断片）上のエピトープに結合することができる第一のドメインおよび第二の分析物（またはその断片）上のエピトープに結合することができる第二のドメインを有する１つのＤＶＤ−Ｉｇは、捕捉抗体および／または（２つまたはそれ以上の分析物を検出し、必要に応じて定量する。）検出抗体として使用することが可能である。単量体の形態および（ホモマーまたはヘテロマーであり得る。）二量体／多量体の形態など、分析物が２つ以上の形態で試料中に存在する可能性がある場合、単量体の形態でのみ曝露されるエピトープに結合することができるドメインを有する１つのＤＶＤ−Ｉｇおよび二量体／多量体の形態の異なる部分でエピトープに結合することができるドメインを有する別のＤＶＤ−Ｉｇは、捕捉抗体および／または検出抗体として使用することが可能であり、それによって、異なる形態の所与の分析物の検出および任意の定量化を可能にする。さらに、単一のＤＶＤ−Ｉｇ内でおよび／またはＤＶＤ−Ｉｇ間で親和性に相違があるＤＶＤ−Ｉｇを使用することは、結合力の利点をもたらし得る。本明細書に記載されているイムノアッセイの状況において、ＤＶＤ−Ｉｇの構造内に１つ以上のリンカーを組み込むことが一般に助けになりまたは所望され得る。存在する場合、最適には、リンカーは、内部ドメインによるエピトープの結合ならびに外部ドメインによる別のエピトープの結合を可能にするために十分な長さおよび構造的柔軟性を有するべきである。この関連で、ＤＶＤ−Ｉｇが２つの異なる分析物と結合することができ、一方の分析物が他方より大きい場合、大きい方の分析物が外部ドメインによって結合されることが望ましい。
【０４３６】
一般的に言うと、ＩＬ−１７タンパク質（またはその断片）について試験される（例えば、含有することが疑われる。）試料は、少なくとも１つの捕捉抗体（または複数の抗体）および少なくとも１つの検出抗体（例えば、捕捉および／または検出抗体が複数の抗体を含む場合のように、第二の検出抗体または第三の検出抗体またはさらに連続した番号の抗体であり得る。）と、同時にまたは順次あらゆる順序で接触させることが可能である。例えば、試験試料は、第一に少なくとも１つの捕捉抗体と接触させ、次いで（順次）少なくとも１つの検出抗体と接触させることが可能である。あるいは、試験試料は、第一に少なくとも１つの検出抗体と接触させ、次いで（順次）少なくとも１つの捕捉抗体と接触させることが可能である。さらに別の代替法において、試験試料は、捕捉抗体および検出抗体と同時に接触させることが可能である。
【０４３７】
サンドイッチアッセイフォーマットにおいて、ＩＬ−１７（またはその断片）を含有することが疑われる試料は、第一の結合タンパク質／ＩＬ−１７複合体の形成を可能にする条件下で、少なくとも１つの第一の捕捉結合タンパク質（例えば、ＩＬ−１７抗体）と第一に接触させる。２つ以上の捕捉結合タンパク質が使用される場合、２つまたはそれ以上の捕捉結合タンパク質を含む第一の捕捉結合タンパク質／ＩＬ−１７複合体が形成する。サンドイッチアッセイにおいて、結合タンパク質、すなわち、好ましくは、少なくとも１つの捕捉結合タンパク質は、試験試料中で予想されるＩＬ−１７分析物（またはその断片）の最大量より過剰なモル量で使用される。例えば、緩衝液（例えば微粒子コーティング緩衝液）ｍＬ当たり約５μｇから約１ｍｇの抗体が使用され得る。
【０４３８】
１つだけの抗体による結合が必要とされるため、小さな分析物を測定するためにしばしば使用される競合阻害イムノアッセイは、順次的および古典的フォーマットを含む。順次的競合阻害イムノアッセイにおいて、ＩＬ−１７に対する捕捉結合タンパク質は、マイクロタイタープレートのウェルまたは他の固体支持体上に被覆される。ＩＬ−１７を含有する試料がウェルに添加される場合、ＩＬ−１７は捕捉結合タンパク質に結合する。洗浄後、既知の量の標識された（例えば、ビオチンまたは西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ））ＩＬ−１７がウェルに添加される。酵素標識の基質は、シグナルを発生させることが必要である。ＨＲＰに適した基質の例は、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）である。洗浄後、標識された分析物によって発生したシグナルは測定され、試料中のＩＬ−１７の量に逆比例する。古典的競合阻害イムノアッセイにおいて、ＩＬ−１７に対する結合タンパク質は、固体支持体（例えば、マイクロタイタープレートのウェル）上に被覆される。しかし、順次的競合阻害イムノアッセイと異なり、試料および標識されたＩＬ−１７はウェルに同時に添加される。試料中のあらゆるＩＬ−１７が、捕捉結合タンパク質への結合について、標識されたＩＬ−１７と競合する。洗浄後、標識されたＩＬ−１７によって発生したシグナルは測定され、試料中のＩＬ−１７の量に逆比例する。
【０４３９】
必要に応じて、試験試料を少なくとも１つの捕捉結合タンパク質（例えば、第一の捕捉抗体）と接触させる前に、少なくとも１つの捕捉結合タンパク質は、試験試料からの第一の結合タンパク質／ＩＬ−１７（またはその断片）複合体の分離を促進する固体支持体に結合することが可能である。捕捉結合タンパク質が結合する基質は、試料からの捕捉抗体−分析物複合体の分離を促進するあらゆる適切な固体支持体または固相であり得る。
【０４４０】
例として、マイクロタイタープレートなどのプレートのウェル、試験管、多孔性ゲル（例えば、シリカゲル、アガロース、デキストランまたはゼラチン）、ポリマーフィルム（例えば、ポリアクリルアミド）、ビーズ（例えば、ポリスチレンビーズまたは磁気ビーズ）、フィルター／膜のストリップ（例えば、ニトロセルロースまたはナイロン）、微粒子（例えば、ラテックス粒子、磁化可能な微粒子（例えば、酸化第二鉄または酸化クロムコアおよびホモまたはヘテロポリマーコートおよび約１−１０ミクロンの半径を有する微粒子）が含まれる。基質は、抗原に結合するための適切な表面親和性および検出抗体による到達を可能にするために十分な多孔性を有する適切な多孔性材料を含み得る。水和状態のゼラチン性材料が使用され得るが、微小多孔性材料が一般的に好ましい。好ましくは、このような多孔性基質は、厚さが約０．０１から約０．５ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍのシートの形態である。孔サイズはかなり様々であり得るが、好ましくは孔サイズは約０．０２５から約１５ミクロン、より好ましくは約０．１５から約１５ミクロンである。このような基質の表面は、抗体と基質の共有結合を引き起こす化学的プロセスによって活性化することが可能である。一般に疎水性の力を介する吸着による、抗原または抗体と基質の不可逆的結合が生じ、あるいは、抗体を基質に共有結合させるために、このような結合が分析物に結合する抗体の能力を干渉しないという条件で、化学的カップリング剤または他の手段を使用することが可能である。あるいは、抗体は、ストレプトアビジン（例えば、ＤＹＮＡＬ（登録商標）Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｂｅａｄｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）またはビオチン（例えば、Ｐｏｗｅｒ−Ｂｉｎｄ（商標）−ＳＡ−ＭＰストレプトアビジンコーティング微粒子（Ｓｅｒａｄｙｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用する。）または抗種特異的モノクローナル抗体で予めコーティングされている微粒子と結合することが可能である。必要な場合、基質は、抗体上の様々な官能基との反応性を可能にするために誘導体化し得る。このような誘導体化は特定のカップリング剤の使用を必要とし、このカップリング剤の例には、無水マレイン酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが含まれるが、これらに限定されない。所望される場合、各々が（複数の）分析物に特異的である抗体（またはその断片）などの１つ以上の捕捉試薬は、様々な物理的またはアドレス可能な場所において（例えば、バイオチップの配置などにおいて）固相に付着させることが可能である（例えば、米国特許第６，２２５，０４７号；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／５１７７３；米国特許第６，３２９，２０９号；ＰＣＴ公開ＷＯ００／５６９３４；および米国特許第５，２４２，８２８号を参照）。捕捉試薬が固体支持体としての質量分析プローブに付着している場合、プローブに結合した分析物の量は、レーザー脱離イオン化質量分析によって検出することが可能である。あるいは、単一のカラムは、１つ以上の捕捉試薬で誘導体化された様々なビーズで充填することが可能であり、それによって単一の場所において分析物���捕捉する（抗体誘導体化、ビーズベースの技術、例えばＬｕｍｉｎｅｘ（Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）のｘＭＡＰ技術を参照）。
【０４４１】
分析物（またはその断片）についてアッセイされている試験試料が少なくとも１つの捕捉抗体（例えば、第一の捕捉抗体）と接触した後、第一の抗体（または複数の抗体）−分析物（またはその断片）複合体の形成を可能にするために、混合物は温置される。温置は、約４．５から約１０．０のｐＨ、約２℃から約４５℃の温度で、少なくとも約１分から約１８時間、好ましくは約１から約２４分、最も好ましくは約４から約１８分間実施することが可能である。本明細書に記載されているイムノアッセイは、１つの工程（試験試料、少なくとも１つの捕捉抗体および少なくとも１つの検出抗体がすべて、反応容器に順次または同時に添加されることを意味する。）または２つの工程、３つの工程など２つ以上の工程で行うことが可能である。
【０４４２】
（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物（またはその断片）複合体の形成後、次いで、この複合体は、（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物（またはその断片）／第二の検出抗体複合体の形成を可能にする条件下で、少なくとも１つの検出抗体と接触させる。明瞭にするために「第二の」抗体（例えば、第二の検出抗体）と見出しをつけているが、実際、複数の抗体が捕捉および／または検出に使用される場合、少なくとも１つの検出抗体は、イムノアッセイにおいて使用される第二、第三、第四などの抗体であり得る。捕捉抗体／分析物（またはその断片）複合体が２つ以上の検出抗体と接触する場合、（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物（またはその断片）／（複数の）検出抗体複合体が形成される。捕捉抗体（例えば、第一の捕捉抗体）と同様に、少なくとも１つの（例えば第二およびあらゆるその後の）検出抗体が捕捉抗体／分析物（またはその断片）複合体と接触する場合、上記に記載されているものと同様の条件下での温置の時間が、（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物（またはその断片）／（第二のまたは複数の）検出抗体複合体の形成に必要である。好ましくは、少なくとも１つの検出抗体は、検出可能な標識を含有する。検出可能な標識は、（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物（またはその断片）／（第二のまたは複数の）検出抗体複合体の形成前に、形成と同時にまたは形成後に、少なくとも１つの検出抗体（例えば、第二の検出抗体）に結合することが可能である。本分野において知られているあらゆる検出可能な標識が使用され得る（Ｐｏｌａｋ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ｎｏｏｒｄｅｎ（１９９７）およびＨａｕｇｌａｎｄ（１９９６）の参考文献の論述を含めて上記の論述を参照）。
【０４４３】
検出可能な標識は、直接またはカップリング剤を介して抗体に結合することが可能である。使用することが可能であるカップリング剤の例は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されているＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、塩酸塩）である。使用することが可能である他のカップリング剤は、本分野において公知である。検出可能な標識を抗体に結合させる方法は、本分野において公知である。さらに、ＣＰＳＰ−アクリジニウムエステル（すなわち、９−［Ｎ−トシル−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）］−１０−（３−スルホプロピル）アクリジニウムカルボキサミド）またはＳＰＳＰ−アクリジニウムエステル（すなわち、Ｎ１０−（３−スルホプロピル）−Ｎ−（３−スルホプロピル）−アクリジニウム−９−カルボキサミド）など、抗体への検出可能な標識のカップリングを促進する末端基をすでに含有する多数の検出可能な標識を購入または合成することが可能である。
【０４４４】
（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物／（第二のまたは複数の）検出抗体複合体は、標識の定量前に試験試料の残りから分離することが可能であるが、分離する必要はない。例えば、少なくとも１つの捕捉抗体（例えば、第一の捕捉抗体）は、ウェルまたはビーズなどの固体支持体に結合しており、分離は、固体支持体との接触から（試験試料の）流体を除去することによって達成することが可能である。あるいは、少なくとも第一の捕捉抗体が固体支持体に結合している場合、これは、第一の（複数の）抗体／分析物／第二の（複数の）抗体複合体を形成するために、分析物含有試料および少なくとも１つの第二の検出抗体と同時に接触させることが可能であり、その後、固体支持体との接触から流体（試験試料）を除去する。少なくとも１つの第一の捕捉抗体が固体支持体に結合していない場合、（第一のまたは複数の）捕捉抗体／分析物／（第二のまたは複数の）検出抗体複合体は、標識の量の定量のために試験試料から取り出す必要はない。
【０４４５】
標識された捕捉抗体／分析物／検出抗体複合体（例えば、第一の捕捉抗体／分析物／第二の検出抗体複合体）の形成後、本分野において知られている技術を使用して複合体中の標識の量が定量される。例えば、酵素標識が使用される場合、標識された複合体は、色の発生などの定量可能な反応を与える標識の基質と反応する。標識が放射性標識である場合、標識は、シンチレーションカウンターなどの適当な手段を使用して定量される。標識が蛍光標識である場合、標識は、（「励起波長」として知られている。）１つの色の光で標識を刺激し、刺激に反応して標識によって放出される（「放出波長」として知られている。）別の光を検出することによって定量される。標識が化学発光標識である場合、標識は、放出された光を視覚的にまたはルミノメーター、Ｘ線フィルム、高速写真フィルム、ＣＣＤカメラなどを使用することにより検出することによって定量される。複合体中の標識の量が定量化された後、試験試料中の分析物またはその断片の濃度が、既知の濃度の分析物またはその断片の段階希釈物を使用して生成された標準曲線の使用などの適当な手段によって決定される。分析物またはその断片の段階希釈物を使用する以外に、標準曲線は、重量測定法、質量分析および本分野において公知である他の技術によって生成することが可能である。
【０４４６】
ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）分析器を使用する化学発光微粒子アッセイにおいて、連結体希釈物のｐＨは約６．０＋／−０．２であるべきであり、微粒子コーティング緩衝液はおよそ室温で（すなわち、約１７から約２７℃で）維持されるべきであり、微粒子コーティング緩衝液のｐＨは約６．５＋／−０．２であるべきであり、微粒子希釈物のｐＨは約７．８＋／−０．２であるべきである。固体は、好ましくは、約０．１５％未満、約０．１４％未満、約０．１３％未満、約０．１２％未満または（約０．１０％未満などの）約０．１１％未満などの約０．２％未満である。
【０４４７】
ＦＰＩＡは、競合的結合イムノアッセイの原理を基礎としている。蛍光標識された化合物は、直線偏光によって励起されると、回転速度と逆比例する偏向の程度を有する蛍光を放出する。蛍光標識されたトレーサー−抗体複合体が直線偏光によって励起されると、蛍光体は光が吸収される時間と光が放出される時間との間の回転が制約されるので、放出された光は高度に偏向したままとなる。「遊離」トレーサー化合物（すなわち、抗体に結合していない化合物）が直線偏光によって励起されると、その回転は、競合的結合イムノアッセイにおいて産生される対応するトレーサー−抗体連結体よりはるかに速い。ＦＰＩＡは、特別な取り扱いおよび廃棄を必要とする放射性物質が存在しないため、ＲＩＡより有利である。さらに、ＦＰＩＡは、容易および迅速に行うことが可能である均一系アッセイである。
【０４４８】
上記を考慮して、試験試料における分析物（またはその断片）の存在、量または濃度を決定する方法が提供される。この方法は、（ｉ）（ｉ’）抗体、分析物に結合することができる抗体の断片、分析物に結合することができる抗体のバリアント、分析物に結合することができる抗体のバリアントの断片および分析物に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）の少なくとも１つならびに（ｉｉ’）少なくとも１つの検出可能な標識を使用し、（ｉｉ）試験試料において分析物（またはその断片）の存在、量または濃度の直接的または間接的な指標として検出可能な標識によって発生したシグナルを、対照または較正物質において分析物（またはその断片）の存在、量または濃度の直接的または間接的な指標として発生したシグナルと比較することを含むアッセイによって、分析物（またはその断片）について試験試料をアッセイする工程を含む。較正物質は、任意に一連の較正物質の一部であり、較正物質の各々は、分析物の濃度によって他の較正物質と異なる。
【０４４９】
この方法は、（ｉ）第一の特異的結合パートナー／分析物（またはその断片）複合体を形成するように、抗体、分析物に結合することができる抗体の断片、分析物に結合することができる抗体のバリアント、分析物に結合することができる抗体のバリアントの断片および分析物に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）からなる群から選択される分析物（またはその断片）の少なくとも１つの第一の特異的結合パートナーと試験試料を接触させる工程、（ｉｉ）第一の特異的結合パートナー／分析物（またはその断片）／第二の特異的結合パートナー複合体を形成するように、検出可能に標識された抗分析物抗体、分析物に結合することができる抗分析物抗体の検出可能に標識された断片、分析物に結合することができる抗分析物抗体の検出可能に標識されたバリアント、分析物に結合することができる抗分析物抗体のバリアントの検出可能に標識された断片および検出可能に標識されたＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）からなる群から選択される分析物（またはその断片）の少なくとも１つの第二の特異的結合パートナーと第一の特異的結合パートナー／分析物（またはその断片）複合体を接触させる工程ならびに（ｉｉｉ）（ｉｉ）において形成された第一の特異的結合パートナー／分析物（またはその断片）／第二の特異的結合パートナー複合体において、検出可能な標識によって発生したシグナルを検出または測定することにより、試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定する工程を含み得る。分析物（またはその断片）の少なくとも１つの第一の特異的結合パートナーおよび／または分析物（またはその断片）の少なくとも１つの第二の特異的結合パートナーが、本明細書に記載されているＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）である方法が好まれ得る。
【０４５０】
あるいは、この方法は、抗体、分析物に結合することができる抗体の断片、分析物に結合することができる抗体のバリアント、分析物に結合することができる抗体のバリアントの断片およびＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）からなる群から選択されるＩＬ−１７分析物（またはその断片）の少なくとも１つの第一の特異的結合パートナーと試験試料を接触させる工程ならびに少なくとも１つの第一の特異的結合パートナーへの結合について分析物（またはその断片）と競合することができ、検出可能に標識された分析物、第一の特異的結合パートナーに結合することができる分析物の検出可能に標識された断片、第一の特異的結合パートナーに結合することができる分析物の検出可能に標識されたバリアント、第一の特異的結合パートナーに結合することができる分析物のバリアントの検出可能に標識された断片からなる群から選択される少なくとも１つの第二の特異的結合パートナーと試験試料を同時にまたは順次どちらかの順序で接触させる工程を含み得る。試験試料中に存在するあらゆるＩＬ−１７（またはその断片）および少なくとも１つの第二の特異的結合パートナーは、第一の特異的結合パートナー／分析物（またはその断片）複合体および第一の特異的結合パートナー／第二の特異的結合パートナー複合体をそれぞれ形成するために互いに競合する。この方法は、（ｉｉ）において形成された第一の特異的結合パートナー／第二の特異的結合パートナー複合体において、検出可能な標識によって発生したシグナルを検出または測定することにより、試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定する工程をさらに含み、第一の特異的結合パートナー／第二の特異的結合パートナー複合体において、検出可能な標識によって発生したシグナルは、試験試料における分析物の量または濃度に逆比例する。
【０４５１】
上記の方法は、試験試料が得られた患者の治療的／予防的処置の効力を診断、予後診断または評価する工程をさらに含み得る。この方法が、試験試料が得られた患者の治療的／予防的処置の効力を評価する工程をさらに含む場合、この方法は、効力を改善するために必要な、患者の治療的／予防的処置の改変を加える工程を必要に応じてさらに含む。この方法は、自動化システムまたは半自動化システムにおける使用に適合させることが可能である。
【０４５２】
アッセイの方法（およびそのためのキット）に関して、市販されている抗分析物抗体または文献に記載されている抗分析物を産生する方法を使用することが可能であり得る。様々な抗体の商業的供給者には、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）、ＧｅｎＷａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＲＤＳ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５３】
一般に、例えば、疾患または疾患のリスクを検出するために、分析物またはその断片について試験試料をアッセイした後に得られた結果をどちらに評価するかに対するベンチマークとして、所定のレベルが使用され得る。一般に、このような比較を行う際に、分析物の存在、量または濃度が疾患、障害もしくは状態の特定の段階もしくはエンドポイントまたは特定の臨床徴候とつながり得るまたは関連し得るように、適当な条件下で十分な回数特定のアッセイを実行することによって、所定のレベルが得られる。典型的に、所定のレベルは、基準対象（または対象の集団）のアッセイを用いて得られる。測定された分析物は、その断片、その分解産物および／またはその酵素的切断産物を含み得る。
【０４５４】
特に、疾患の進行および／または治療をモニタリングするために使用される所定のレベルに対して、分析物またはその断片の量または濃度は、「変化していない」、「好ましい」（または「好ましいように変化している」）または「好ましくない」（または「好ましくないように変化している」）可能性がある。「上昇している」または「増加している」は、典型的なもしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）より高いまたは別の基準レベルもしくは範囲（例えば、初期のまたはベースライン試料）より高い、試験試料における量または濃度を表す。「低下している」または「低減している」という用語は、典型的なもしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）より低いまたは別の基準レベルもしくは範囲（例えば、初期のまたはベースライン試料）より低い、試験試料における量または濃度を表す。「変化している」という用語は、典型的なもしくは正常なレベルもしくは範囲（例えば、所定のレベル）を超えてまたは別の基準レベルもしくは範囲（例えば、初期のまたはベースライン試料）を超えて変化している（増加しているまたは減少している。）、試料における量または濃度を表す。
【０４５５】
分析物の典型的なまたは正常なレベルまたは範囲は、標準的な慣習に従って定義される。分析物のレベルはある場合において非常に低いので、いわゆる変化したレベルまたは変化は、典型的なもしくは正常なレベルもしくは範囲または基準レベルもしくは範囲と比較して（実験エラーまたは試料の変動によって説明することが不可能である。）任意の正味の変化が存在する場合に起こったと見なされ得る。したがって、特定の試料において測定されるレベルは、いわゆる正常な対象から得られた類似の試料において決定されたレベルまたはレベルの範囲と比較される。この文脈において、「正常な対象」は、例えば検出可能な疾患を有さない個体であり、「正常な」（「対照」と称されることもある。）患者または集団は、例えばそれぞれ検出可能な疾患を示さないものである。さらに、分析物がヒト集団の大部分において通常高レベルで見出されない場合を考慮すると、「正常な対象」は、実質的に検出可能な分析物の量または濃度の増加または上昇を有さない個体と見なすことが可能であり、「正常な」（「対照」と称されることもある。）患者または集団は、実質的に検出可能な分析物の量または濃度の増加または上昇を示さないものである。「見かけ上正常な対象」は、分析物が未だ評価されておらずまたは現在のところ評価中であるものである。分析物のレベルは、分析物が正常で検出不能である（例えば、正常レベルが０または正常集団の約２５から７５パーセンタイルの範囲内である。）が、試験試料において検出されるときならびに分析物が試験試料中に正常レベルより高く存在するときに「上昇している」と言われる。したがって、とりわけ、本開示は、特定の疾患、障害または状態を有するまたは有するリスクがある対象をスクリーニングする方法を提供する。アッセイの方法は、他のマーカーのアッセイなどをも含み得る。
【０４５６】
したがって、本明細書に記載されている方法は、対象が所与の疾患、障害または状態を有するまたはこれらを発症するリスクがあるか否かを決定するために使用することも可能である。具体的には、このような方法は、
（ａ）対象から得られた試験試料におけるＩＬ−１７（またはその断片）の濃度または量を（例えば、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている方法を使用して）決定する工程および
（ｂ）工程（ａ）において決定されたＩＬ−１７またはその断片）の濃度または量を所定のレベルと比較する工程を含み得、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量が所定のレベルに対して好ましい場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有さずまたはこれらのリスクがないと決定される。しかし、工程（ａ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量が所定のレベルに対して好ましくない場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有するまたはこれらのリスクがあると決定される。
【０４５７】
さらに、対象における疾患の進行をモニタリングする方法が本明細書において提供される。最適には、この方法は、
（ａ）対象から得られた試験試料におけるＩＬ−１７の濃度または量を決定する工程、
（ｂ）対象から得られた後の試験試料におけるＩＬ−１７の濃度または量を決定する工程および
（ｃ）工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量を工程（ａ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量と比較する工程を含み、工程（ｂ）において決定された濃度または量が、工程（ａ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量と比較して変化していないまたは好ましくない場合、対象における疾患は継続、進行または悪化していると決定される。比較すると、工程（ｂ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量が、工程（ａ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は消失、退行または改善していると決定される。
【０４５８】
必要に応じて、この方法は、工程（ｂ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量を、例えば、所定のレベルと比較する工程をさらに含む。さらに、必要に応じて、この方法は、比較が、工程（ｂ）において決定された分析物の濃度または量が、例えば、所定のレベルに対して好ましくないように変化していることを示す場合、１つ以上の医薬組成物で対象をしばらくの間治療する工程を含む。
【０４５９】
またさらに、この方法は、１つ以上の医薬組成物で治療を受けている対象において治療をモニタリングするために使用することが可能である。具体的には、このような方法は、対象が１つ以上の医薬組成物を投与される前に対象から得られた第一の試験試料を提供することを含む。次に、対象から得られた第一の試験試料におけるＩＬ−１７の濃度または量が（例えば、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている方法を使用して）決定される。ＩＬ−１７の濃度または量が決定された後、必要に応じて、ＩＬ−１７の濃度または量は、次いで所定のレベルと比較される。第一の試験試料において決定されたＩＬ−１７の濃度または量が所定のレベルより低い場合、対象は１つ以上の医薬組成物で治療されない。しかし、第一の試験試料において決定されたＩＬ−１７の濃度または量が所定のレベルより高い場合、対象は１つ以上の医薬組成物でしばらくの間治療される。対象が１つ以上の医薬組成物で治療される期間は、当業者によって決定され得る（例えば、期間は約７日から約２年、好ましくは約１４日から約１年であり得る。）。
【０４６０】
１つ以上の医薬組成物での治療の経過の間、次いで第二およびその後の試験試料が対象から得られる。試験試料の番号および前記試験試料が対象から得られる時期は重要でない。例えば、第二の試験試料は、対象が１つ以上の医薬組成物を最初に投与された７日後に得ることが可能であり、第三の試験試料は、対象が１つ以上の医薬組成物を最初に投与された２週間後に得ることが可能であり、第四の試験試料は、対象が１つ以上の医薬組成物を最初に投与された３週間後に得ることが可能であり、第五の試験試料は、対象が１つ以上の医薬組成物を最初に投与された４週間後に得ることが可能である、などとなる。
【０４６１】
第二またはその後の試験試料の各々が対象から得られた後、第二およびその後の試験試料において決定されるＩＬ−１７の濃度または量が（例えば、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている方法を使用して）決定される。第二およびその後の試験試料の各々において決定されるＩＬ−１７の濃度または量は、次いで第一の試験試料（例えば、所定のレベルと元々必要に応じて比較された試験試料）において決定される分析物の濃度または量と比較される。工程（ｃ）において決定されたＩＬ−１７の濃度または量が、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は消失、退行または改善していると決定され、対象は工程（ｂ）の１つ以上の医薬組成物を投与され続けるべきである。しかし、工程（ｃ）において決定された濃度または量が、工程（ａ）において決定された分析物の濃度または量と比較して変化していないまたは好ましくない場合、対象における疾患は継続、進行または悪化していると決定され、対象は工程（ｂ）において対象に投与されたより高い濃度の１つもしくはそれ以上の医薬組成物で治療されるべきでありまたは対象は工程（ｂ）において対象に投与された１つもしくはそれ以上の医薬組成物と異なる１つもしくはそれ以上の医薬組成物で治療されるべきである。具体的には、対象は、対象が前記対象の分析物レベルを減少または低下させるために以前に受けていた１つ以上の医薬組成物と異なる１つ以上の医薬組成物で治療することが可能である。
【０４６２】
一般に、反復試験が行われ得るアッセイ（例えば、疾患進行および／または治療に対する応答のモニタリング）の場合、第二およびその後の試験試料は、第一の試験試料が対象から得られた後のある時期に得られる。具体的には、対象の第二の試験試料は、第一の試験試料が対象から得られた数分、数時間、数日、数週間または数年後に得ることが可能である。例えば、第二の試験試料は、対象から第一の試験試料が得られた約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、約３０週間、約３１週間、約３２週間、約３３週間、約３４週間、約３５週間、約３６週間、約３７週間、約３８週間、約３９週間、約４０週間、約４１週間、約４２週間、約４３週間、約４４週間、約４５週間、約４６週間、約４７週間、約４８週間、約４９週間、約５０週間、約５１週間、約５２週間、約１．５年、約２年、約２．５年、約３．０年、約３．５年、約４．０年、約４．５年、約５．０年、約５．５年、約６．０年、約６．５年、約７．０年、約７．５年、約８．０年、約８．５年、約９．０年、約９．５年または約１０．０年後の時期に対象から得ることが可能である。
【０４６３】
疾患の進行をモニタリングするために使用するとき、上記のアッセイは、急性状態に罹患している対象における疾患の進行をモニタリングするために使用することが可能である。救急状態としても知られている急性状態は、例えば心血管系または排泄系が関与する、生命を脅かす急性の疾患または他の救急医学状態を表す。典型的に、救急状態は、病院を基礎とする設備（救急処置室、集中治療室、外傷センターまたは他の緊急医療設備が含まれるが、これらに限定されない。）における急性の医学的介入または医療補助者もしくは他の分野を基礎とする医療関係者による管理を必要とする状態を表す。救急状態の場合、反復モニタリングが、短い時間枠内で、すなわち、数分、数時間または数日（例えば、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日）で一般に行われ、同様に最初のアッセイは、短い時間枠内に、例えば、疾患または状態の発症の約数分、数時間または数日以内に一般に行われる。
【０４６４】
アッセイは、慢性または非急性状態に罹患している対象における疾患の進行をモニタリングするために使用することも可能である。非救急または非急性状態は、例えば心血管系および／または排泄系が関与する、生命を脅かす急性の疾患または他の救急医学状態以外の状態を表す。典型的に、非急性状態は、長期または慢性の持続期間の状態を含む。非救急状態の場合、反復モニタリングが、長い時間枠内で、例えば、数時間、数日、数週間、数カ月または数年（例えば、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約２５週間、約２６週間、約２７週間、約２８週間、約２９週間、約３０週間、約３１週間、約３２週間、約３３週間、約３４週間、約３５週間、約３６週間、約３７週間、約３８週間、約３９週間、約４０週間、約４１週間、約４２週間、約４３週間、約４４週間、約４５週間、約４６週間、約４７週間、約４８週間、約４９週間、約５０週間、約５１週間、約５２週間、約１．５年、約２年、約２．５年、約３．０年、約３．５年、約４．０年、約４．５年、約５．０年、約５．５年、約６．０年、約６．５年、約７．０年、約７．５年、約８．０年、約８．５年、約９．０年、約９．５年または約１０．０年）で一般に行われ、同様に最初のアッセイは、長い時間枠内に、例えば、疾患または状態の発症の約数時間、数日、数週間、数カ月または数年以内に一般に行われる。
【０４６５】
さらに、上記のアッセイは、対象から得られた第一の試験試料を使用して行うことが可能であり、第一の試験試料は、尿、血清または血漿などの１つの供給源から得られる。必要に応じて、上記アッセイは、次いで、対象から得られた第二の試験試料を使用して反復することが可能であり、第二の試験試料は、別の供給源から得られる。例えば、第一の試験試料が尿から得られた場合、第二の試験試料は、血清または血漿から得ることが可能である。第一の試験試料および第二の試験試料を使用してアッセイから得られた結果は、比較することが可能である。この比較は、対象における疾患または状態の状況を評価するために使用することが可能である。
【０４６６】
さらに、本開示は、所与の疾患、障害または状態に罹患しやすいまたは罹患している対象が治療から利益を得るかどうかを決定する方法にも関する。特に、本開示は、分析物に伴う診断方法および製品に関する。したがって、本明細書に記載されている「対象における疾患の治療のモニタリング」の方法は、さらに最適には治療の候補を選択または同定することも包含し得る。
【０４６７】
したがって、特定の実施形態において、本開示は、所与の疾患、障害または状態を有するまたはこれらのリスクがある対象が治療の候補であるかどうかを決定する方法も提供する。一般に、対象は、所与の疾患、障害もしくは状態のいくつかの症状を経験している者または所与の疾患、障害もしくは状態を有するもしくはこれらのリスクがあると現実に診断されている者および／または本明細書に記載されている分析物もしくはその断片の好ましくない濃度もしくは量を示す者である。
【０４６８】
この方法は、本明細書に記載されているアッセイを任意に含み、このアッセイにおいて、ＩＬ−１７は、１つもしくはそれ以上の医薬組成物での（例えば、特に分析物が関与する作用機序に関連する医薬品での）、免疫抑制療法でのもしくは免疫吸収療法による対象の治療の前後で評価され、または分析物はこのような治療後に評価され、分析物の濃度もしくは量が所定のレベルに対して比較される。治療後に観察されるＩＬ−１７の好ましくない濃度または量は、対象が、さらにまたは続けて治療を受けることから利益を得ないことを確認するが、治療後に観察される分析物の好ましい濃度または量は、対象が、さらにまたは続けて治療を受けることから利益を得ることを確認する。この確認は、臨床研究の管理および改善された患者ケアの提供を補助する。
【０４６９】
本明細書において論じられている所与の疾患、障害または状態を評価するために使用されるときに本明細書における特定の実施形態は有利であるが、このアッセイおよびキットは、他の疾患、障害または状態において分析物を評価するために使用することが可能であることは言うまでもない。アッセイの方法は、他のマーカーのアッセイなどをも含み得る。
【０４７０】
アッセイの方法は、所与の疾患、障害または状態を軽減する化合物を同定するために使用することも可能である。例えば、分析物を発現する細胞は、候補化合物と接触させることが可能である。化合物と接触した細胞における分析物の発現のレベルは、本明細書に記載されているアッセイの方法を使用して、対照細胞におけるレベルと比較することが可能である。
【０４７１】
ＩＩ．キット
試験試料における分析物（またはその断片）の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキットも提供される。キットは、ＩＬ−１７（またはその断片）について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分および分析物（またはその断片）について試験試料をアッセイするための説明書を含む。分析物（またはその断片）について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分は、本明細書に記載されており、必要に応じて固相に固定化されている、モノクローナル抗体またはＤＶＤ−Ｉｇなどの抗ＩＬ−１７結合タンパク質（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）を含む組成物を含み得る。
【０４７２】
キットは、イムノアッセイ、例えば化学発光微粒子イムノアッセイによりＩＬ−１７分析物について試験試料をアッセイするための少なくとも１つの成分およびイムノアッセイ、例えば化学発光微粒子イムノアッセイによりＩＬ−１７分析物について試験試料をアッセイするための説明書を含み得る。例えば、キットは、抗ＩＬ−１７モノクローナル／ポリクローナル抗体（またはＩＬ−１７分析物に結合することができるその断片、分析物に結合することができるそのバリアントもしくは分析物に結合することができるバリアントの断片）または抗ＩＬ−１７ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）（これらのどちらかが検出可能に標識され得る。）など、ＩＬ−１７の少なくとも１つの特異的結合パートナーを含み得る。この代わりにまたはこれに加えて、キットは、抗分析物モノクローナル／ポリクローナル抗体（または分析物に結合することができるその断片、分析物に結合することができるそのバリアントもしくは分析物に結合することができるバリアントの断片）または抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）（これらのどちらかが固体支持体上に固定化され得る。）への結合について試験試料中のあらゆる分析物と競合することができる、検出可能に標識されたＩＬ−１７分析物（または抗分析物モノクローナル／ポリクローナル抗体もしくは抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片）に結合することができるその断片）を含み得る。キットは、較正物質または対照、例えば単離または精製された分析物を含み得る。キットは、アッセイを行うための少なくとも１つの容器（例えば、管、マイクロタイタープレートまたはストリップ（これらは、例えば、第一の特異的結合パートナーですでに被覆され得る。））および／またはアッセイ緩衝液もしくは洗浄緩衝液などの緩衝液（これらのどちらか１つは濃縮溶液として提供することが可能である。）、検出可能な標識（例えば、酵素標識）用の基質溶液または停止溶液を含み得る。好ましくは、キットは、アッセイを行うために必要なすべての成分、すなわち、試薬、標準物質、緩衝液、希釈液などを含む。説明書は、紙の形態またはディスク、ＣＤ、ＤＶＤなどのコンピュータ可読形態であり得る。
【０４７３】
抗ＩＬ−１７結合タンパク質もしくは抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇなどのあらゆる結合タンパク質またはトレーサーは、蛍光体、放射性部分、酵素、ビオチン／アビジン標識、発色団、化学発光標識など、本明細書に記載されている検出可能な標識を取り込むことができ、またはキットは検出可能な標識化を実施するための試薬を含み得る。抗体、較正物質および／または対照は、別々の容器に入れて提供することまたは適当なアッセイフォーマットに、例えば、マイクロタイタープレートに予め分注することが可能である。
【０４７４】
必要に応じて、キットは品質管理成分（例えば、感受性パネル、較正物質および陽性対照）を含む。品質管理試薬の調製は本分野において周知であり、様々な免疫診断製品のインサートシートに記載されている。感受性パネルのメンバーは、必要に応じて、アッセイの性能特性を確立するために使用され、さらに必要に応じて、イムノアッセイキットの試薬の完全性およびアッセイの標準化の有用な指標となる。
【０４７５】
キットは、緩衝液、塩、酵素、酵素の補因子、酵素の基質、検出試薬など、診断アッセイを行うまたは品質管理の評価を促進するために必要な他の試薬も必要に応じて含み得る。試験試料の単離および／または処理用の緩衝液および溶液（例えば、前処理試薬）などの他の成分もキットに含まれ得る。キットは１つ以上の他の対照をさらに含み得る。キットの１つ以上の成分は凍結乾燥させることが可能であり、この場合キットは凍結乾燥された成分の再構成に適した試薬をさらに含み得る。
【０４７６】
必要に応じて、キットの様々な成分は必要に応じて適切な容器、例えばマイクロタイタープレートに入れて提供される。キットは試料を保持または保存するための容器（例えば、尿試料用の容器またはカートリッジ）をさらに含み得る。適当である場合、キットは、任意に、反応ベッセル、混合ベッセルおよび試薬または試験試料の調製を促進する他の成分も含有し得る。キットは、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーンなど、試験試料を得ることを補助するための１つ以上の器具も含み得る。
【０４７７】
検出可能な標識が少なくとも１つのアクリジニウム化合物である場合、キットは、少なくとも１つのアクリジニウム−９−カルボキサミド、少なくとも１つのアクリジニウム−９−カルボキシレートアリールエステルまたはこれらのあらゆる組合せを含み得る。検出可能な標識が少なくとも１つのアクリジニウム化合物である場合、キットは、過酸化水素の供給源、例えば緩衝液、溶液および／または少なくとも１つの塩基溶液も含み得る。所望される場合、キットは、磁気粒子、ビーズ、試験管、マイクロタイタープレート、キュベット、膜、足場分子、フィルム、濾紙、ディスクまたはチップなどの固相を含有し得る。
【０４７８】
ＩＩＩ．キットおよび方法の適合
本明細書に記載されているイムノアッセイなどのアッセイによって試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定するキット（またはその成分）ならびに方法は、例えば、米国特許第５，０８９，４２４号および第５，００６，３０９号に記載され、例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）によってＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）として商業的に販売されている（固相が微粒子を含むものを含めて）様々な自動化システムおよび半自動化システムにおける使用に適合させることが可能である。
【０４７９】
非自動化システム（例えば、ＥＬＩＳＡ）と比較した自動化または半自動化システム間のいくつかの相違には、第一の特異的結合パートナー（例えば、抗分析物モノクローナル／ポリクローナル抗体（またはその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片）または抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片））が付着している（どちらにしても、サンドイッチ形成および分析物の反応性が影響され得る。）基質ならびに捕捉、検出および／または任意のあらゆる洗浄工程の長さおよびタイミングが含まれる。ＥＬＩＳＡなどの非自動化フォーマットは、試料および捕捉試薬との比較的長い温置時間（例えば、約２時間）を必要とし得るが、自動化または半自動化フォーマット（例えば、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、比較的短い温置時間（例えば、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）で約１８分）を有し得る。同様に、ＥＬＩＳＡなどの非自動化フォーマットは、比較的長い温置時間（例えば、約２時間）、連結試薬などの検出抗体を温置し得るが、自動化または半自動化フォーマット（例えば、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標））は、比較的短い温置時間（例えば、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）で約４分）を有し得る。
【０４８０】
Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能な他のプラットホームには、ＡｘＳＹＭ（登録商標）、ＩＭｘ（登録商標）（例えば、米国特許第５，２９４，４０４号を参照）、ＰＲＩＳＭ（登録商標）、ＥＩＡ（ビーズ）およびＱｕａｎｔｕｍ（商標）ＩＩならびに他のプラットホームが含まれるが、これらに限定されない。さらに、アッセイ、キットおよびキットの成分は、他のフォーマットにおいて、例えば、電気化学的または他の携帯もしくはポイントオブケアアッセイシステムで使用することが可能である。本開示は、例えば、サンドイッチイムノアッセイを行う商業的Ａｂｂｏｔｔ  Ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  Ｃａｒｅ（ｉ−ＳＴＡＴ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）電気化学的イムノアッセイシステムに適用可能である。免疫センサーならびに単回使用試験装置におけるこれらの製造および操作方法は、例えば、米国特許第５，０６３，０８１号、米国特許出願公開第２００３／０１７０８８１号、米国特許出願公開第２００４／００１８５７７号、米国特許出願公開第２００５／００５４０７８号および米国特許出願公開第２００６／０１６０１６４号に記載されている。
【０４８１】
特に、Ｉ−ＳＴＡＴ（登録商標）システムへの分析物アッセイの適合に関して、以下の構成が好ましい。金の電流測定用作用電極の対および銀−塩化銀基準電極を有する微細加工シリコンチップが製造される。作用電極の１つで、抗分析物モノクローナル／ポリクローナル抗体（またはその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片）または抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇ（またはその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片）が固定化されたポリスチレンビーズ（直径０．２ｍｍ）が、電極上のパターン化されたポリビニルアルコールのポリマーコーティングに付着している。このチップは集まって、イムノアッセイに適した流体工学フォーマットを有するＩ−ＳＴＡＴ（登録商標）カートリッジになる。カートリッジの試料保持チャンバーの壁の一部に、抗分析物モノクローナル／ポリクローナル抗体（または分析物に結合することができるその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片）または抗分析物ＤＶＤ−Ｉｇ（または分析物に結合することができるその断片、そのバリアントもしくはそのバリアントの断片）（これらのどちらかが検出可能に標識され得る。）など、分析物の特異的結合パートナーを含む層が存在する。ｐ−アミノフェノールリン酸を含む水性試薬がカートリッジの流体ポーチ内にある。
【０４８２】
操作の際に、分析物を含有することが疑われる試料が試験カートリッジの保持チャンバーに添加され、カートリッジはＩ−ＳＴＡＴ（登録商標）リーダーに挿入される。分析物の特異的結合パートナーが試料中に溶解した後、カートリッジ内のポンプエレメントが、チップを含有する導管に試料を押し入れる。ここで、これは振動してサンドイッチの形成を促進する。アッセイの最後から２番目の工程において、流体がポーチから押し出され、導管に入ってチップの試料を洗浄し、廃棄チャンバーに入る。アッセイの最後の工程において、アルカリホスファターゼ標識は、ｐ−アミノフェノールリン酸と反応してリン酸基を切断し、遊離したｐ−アミノフェノールを作用電極において電気化学的に酸化させる。測定された電流を基礎として、リーダーは、埋め込まれたアルゴリズムおよび工場で決定された較正曲線によって、試料における分析物の量を計算することができる。
【０４８３】
本明細書に記載されている方法およびキットは、イムノアッセイを実施するための他の試薬および方法を必然的に包含することはさらに言うまでもない。例えば、本分野において知られているような様々な緩衝液ならびに／または例えば洗浄に、連結体希釈液、微粒子希釈液および／もしくは較正物質希釈液として使用されるように容易に調製されもしくは最適化され得るような様々な緩衝液が包含される。例示的な連結体希釈液は、特定のキット（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）において使用され、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、塩、タンパク質遮断剤、抗微生物剤および洗浄剤を含有するＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）連結体希釈液である。例示的な較正物質希釈液は、特定のキット（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ）において使用され、ＭＥＳ、他の塩、タンパク質遮断剤および抗微生物剤を含有する緩衝液を含むＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（登録商標）ヒト較正物質希釈液である。さらに、米国特許出願第１２／６５０，２４１号（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９８４６も参照）に記載されているように、改善されたシグナルの発生は、例えばＩ−Ｓｔａｔカートリッジフォーマットにおいて、シグナル増幅物質としてシグナル抗体に連結された核酸配列を使用して得ることが可能である。
【０４８４】
本明細書に記載される本発明の方法の他の適切な修正および適応は明白であり、本明細書に開示される発明または実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な等価物を使用して行い得ることは当業者に容易に明らかである。
【０４８５】
ここまで本発明を詳細に説明してきたので、説明する目的のためだけに含まれており、本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することにより本発明はより明確に理解されることになる。
【実施例】
【０４８６】
実施例１：マウス、キメラおよびヒト化抗ヒトＩＬ−１７抗体
１．１：マウスモノクローナルおよび組換えキメラ抗ヒトＩＬ−１７抗体の構築および発現
ヒトＩＬ−１７（ｈＩＬ−１７）に対するマウスモノクローナル抗体は標準法により得られた。Ｂａｌｂ／ｃおよびＡ／Ｊマウスは、生後４−６週間であり、組換えヒトＩＬ−１７で皮下に免疫され、ブーストされた。動物は３週間ごとに注射され、完全フロイントアジュバンド中１５μｇの初期注射から始めて、不完全フロイントアジュバンド中１５μｇの注射ブーストを受けた。融合のために選択されたマウスは、融合の４日前に生理食塩水中のＩＬ−１７を静脈内に注射された。免疫された動物由来の脾臓は取り除かれ、単細胞懸濁液が調製された。ＳＰ２／０骨髄腫細胞は培養液から回収され洗浄された。脾細胞と腫瘍細胞は５対１の比で混合され、標準技法を使用し５０％ＰＥＧ３０００を使用して融合された（Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５−４９７頁（１９７５））。融合細胞は９６ウェルプレートの選択培地に、ウェルあたり２．５×１０５脾細胞の密度で播種された。融合物は３７℃で７−１０日間温置された。肉眼でコロニーが観察されると、上清が取り除かれＥＬＩＳＡにより試験された。ヒトおよびアカゲザルＩＬ−１７タンパク質への結合を示す細胞はサブクローニングされ、抗体タンパク質は精製された。マウス抗ｈＩＬ−１７モノクローナル抗体１０Ｆ７、５Ｃ５、６Ｃ６、７Ｄ７、１Ｄ８、８Ｂ１２および１０Ｇ９は単離され、可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列が決定された。表５を参照されたい。
【０４８７】
マウス抗ヒトＩＬ−１７モノクローナル抗体１０Ｆ７、５Ｃ５、６Ｃ６、７Ｄ７、１Ｄ８、８Ｂ１２および１０Ｇ９の重鎖定常領域をコードするＤＮＡは、細菌における相同組換えによる２つのヒンジ領域のアミノ酸変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域をコードするｃＤＮＡ断片によって置換される。これらの変異は、２３４位（ＥＵ番号付け）のロイシンからアラニンの変更であり、２３５位のロイシンからアラニンの変更であった（Ｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：２６５７（１９９１））。これらの抗体の各々の軽鎖定常領域は、ヒトκ定常領域によって置換された。全長のキメラ抗体は、ｐＨｙｂＥ発現プラスミドにキメラ重鎖および軽鎖のｃＤＮＡリガンドの同時の形質移入によってＨＥＫ２９３細胞において一時的に発現された。組換えキメラ抗体を含む細胞上清は、プロテインＡセファロースクロマトグラフィーによって精製され、結合した抗体は酸性緩衝液の添加によって溶出された。抗体は中和され、ＰＢＳ中で透析された。
【０４８８】
次に、精製されたキメラ抗ヒトＩＬ−１７モノクローナル抗体は、抗原結合を確認するために、ＥＬＩＳＡによってそれらのｈＩＬ−１７タンパク質に結合する能力について試験された。以下の実施例１．５．１参照。
【０４８９】
１．２：ＣＤＲ移植されたおよびヒト化抗ヒトＩＬ−１７抗体の構築
当技術分野で周知の標準法を用いることにより、モノクローナル抗体１０Ｆ７および５Ｃ５（上の表５参照）のＶＨおよびＶＬ鎖のＣＤＲ配列は異なるヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列に移植された。
【０４９０】
本発明のモノクローナル抗体１０Ｆ７のＶＨおよびＶＬ配列への配列ＶＨおよびＶＬの配列比較に基づいて、以下の公知のヒト配列：  
ａ）重鎖アクセプター配列を構築するためのＶＨ１−６９（ＩＧＨＶ１−６９）および連結配列ｈＪＨ６
ｂ）軽鎖アクセプター配列を構築するための１−１７／Ａ３０および６−２１／Ａ２６の他にｈＪＫ２およびｈＪＫ４
が選択される。
【０４９１】
１０Ｆ７の対応するＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを前記クセプター配列に移植することにより、ＣＤＲ移植された、ヒト化および改変ＶＨおよびＶＬ配列が調製された。
【０４９２】
本発明のモノクローナル抗体５Ｃ５のＶＨおよびＶＬ配列との配列ＶＨおよびＶＬの配列比較に基づいて、以下の公知のヒト配列：
ｃ）重鎖アクセプター配列を構築するためのＶＨ１−６９（ＩＧＨＶ１−６９）ならびに連結配列ｈＪＨ１、ｈＪＨ３、ｈＪＨ４、ｈＪＨ５およびｈＪＨ６
ｄ）軽鎖アクセプター配列を構築するための１−３３／Ｏ１８および３−１５／Ｌ２の他にｈＪＫ２およびｈＪＫ４
が選択される。
【０４９３】
５Ｃ５の対応するＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲを前記アクセプター配列に移植することにより、ＣＤＲ移植された、ヒト化および改変ＶＨおよびＶＬ配列が調製された（上の表７参照）。
【０４９４】
１．３：ＣＤＲ移植された抗体におけるフレームワーク逆変異の構築
ヒト化抗体フレームワーク逆変異を作製するために、可変ドメインのデノボ合成によりならびに／または変異原性プライマーとＰＣＲおよび当技術分野において周知の方法を使用して、ＣＤＲ移植された抗体配列に変異が導入された。ＣＤＲ移植片ごとに以下の通りに逆変異と他の変異の異なる組合せが構築される。これらの変異を表す残基番号はＫａｂａｔ付番方式に基づいている。
【０４９５】
重鎖ｈ１０Ｆ７ＶＨ．ｌｚでは、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｍ４８→Ｉ、Ｖ６７→Ａ、Ｉ６９→ＬおよびＡ９３→Ｔに逆変異された。
追加の変異は以下の：Ｑ１→Ｅ、Ｇ２７→ＹおよびＳ３０→Ｔを含む。
【０４９６】
軽鎖ｈ１０Ｆ７Ｖｋ．１ｚおよび３ｚでは、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｄ１→Ｑ、Ｑ３→Ｖ、Ｍ４→Ｌ、Ｙ３６→Ｆ、Ａ４３→Ｓ、Ｌ４７→ＷおよびＦ７１→Ｙに逆変異された。
追加の変異は以下の：Ｅ７０→Ｄ、Ｄ１→Ｅを含む。
【０４９７】
軽鎖ｈ１０Ｆ７Ｖｋ．２および４では、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｅ１→Ｑ、Ｙ３６→Ｆ、Ｌ４６→Ｒ、Ｌ４７→Ｗ、Ｋ４９→ＹおよびＦ７１→Ｙに逆変異された。
【０４９８】
重鎖ｈ５Ｃ５ＶＨ．１ｚでは、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｍ４８→Ｉ、Ｖ６７→Ａ、Ｉ６９→Ｌ、Ａ９３→Ｔに逆変異された。
追加の変異は以下の：Ｑ１→Ｅ、Ｓ１６→Ａ、Ｇ２７→ＹおよびＳ３０→Ｔを含む。
【０４９９】
軽鎖ｈ５Ｃ５Ｖｋ．１ｚおよび２ｚでは、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｄ１→Ｎ、Ｑ３→Ｖ、Ｙ３６→Ｆ、Ａ４３→ＳおよびＹ８７→Ｆに逆変異された。
追加の変異は以下の：Ｓ７→Ｔ、Ｉ８３→Ｆを含む。
【０５００】
軽鎖ｈ５Ｃ５Ｖｋ．３ｚおよび４ｚでは、以下のＶｅｒｎｉｅｒおよびＶＨ／ＶＬ界面残基のうちの１つ以上が以下の通り：Ｅ１→Ｎ、Ｙ３６→Ｆ、Ａ４３→Ｓ、Ｉ５８→Ｖ、Ｙ８７→Ｆに逆変異された。
追加の変異は以下の：Ｓ７→Ｔ、Ｅ７０→Ｄ、Ｓ８０→Ｐを含む。
【０５０１】
１．４：ＣＤＲ移植された抗体においてフレームワーク逆変異を含有するヒト化抗ｈＩＬ−１７抗体の作製
マウスモノクローナル抗体１０Ｆ７の以下のヒト化可変領域は、機能的特徴付けのためにＩｇＧ発現ベクターにクローニングされた。
【０５０２】
【表１０】
2015131809.tif 000021
2015131809.tif 000022
【０５０３】
ＶＨとＶＬシャフリングに基づくヒト化１０Ｆ７抗体の異なる組合せは下の表に収載されている。
【０５０４】
【表１１】
2015131809.tif 000023
【０５０５】
マウスモノクローナル抗体５Ｃ５の以下のヒト化可変領域は、機能的特徴付けのためにＩｇＧ発現ベクターにクローニングされた。
【０５０６】
【表１２】
2015131809.tif 000024
2015131809.tif 000025
【０５０７】
【表１３】
2015131809.tif 000026
【０５０８】
１．５：マウスおよびヒト化ＩＬ−１７抗体の機能的特徴付け
１．５．１：ＩＬ−１７酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール（ＥＬＩＳＡ）
以下のプロトコールを使用して、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によりＩＬ−１７抗体のヒトＩＬ−１７への結合を特徴付ける。
【０５０９】
１．２μｇ／ｍｌのヤギ抗マウスＩｇＧ−Ｆｃのウェルあたり５０μｌを用いて４℃で一晩ＥＬＩＳＡプレートを被膜する（Ｊａｃｋｓｏｎカタログ＃１１５−００５−１６４）。
【０５１０】
２．プレートを３×ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
【０５１１】
３．ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ中１μｇ／ｍｌまで希釈されたＭａｂの５０μｌを適切なウェルに添加する。室温（ＲＴ）で１時間温置する。
【０５１２】
４．プレートを３×ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
【０５１３】
５．連続希釈されたビオチン−ＩＬ１７（ヒトＩＬ−１７、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ、アカゲザルＩＬ−１７）の５０μｌを適切なウェルに添加する。室温（ＲＴ）で１時間温置する。
【０５１４】
６．プレートを３×ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
【０５１５】
７．ＰＢＳ／０．１％ＢＳＡ中１対１０，０００で希釈されたストレプトアビジン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  カタログ＃２１１２６）の５０μｌを添加する。ＲＴで１時間温置する。
【０５１６】
８．プレートを３×ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄する。
【０５１７】
９．５０μｌのＴＭＢ（Ｚｙｍｅｄ  カタログ＃００２０２３）を添加し、反応を１分間進行させる。
【０５１８】
１０．５０μｌの２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて反応を停止させる。
【０５１９】
１１．４５０ｎｍで吸光度を読み取る。
【０５２０】
【表１４】
2015131809.tif 000027
【０５２１】
【表１５】
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2015131809.tif 000029
【０５２２】
１．５．２：原発性ヒト包皮線維芽細胞ＨＳ２７におけるＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ａ／Ｆ誘導のＩＬ−６分泌のためのアッセイ
ヒトＨＳ２７細胞株（ＡＴＣＣ受託＃ＣＲＬ−１６３４）はＩＬ−１７に応答してＩＬ−６を分泌する。ＩＬ−１７誘導のＩＬ−６分泌は、中和抗ＩＬ−１７抗体によって阻害される（例えば、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：５４８３−５４８６（１９９５）；Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，９：７９４−８００（１９９７）を参照されたい）。
【０５２３】
ＨＳ２７細胞は、アッセイ培地：１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  ＃２６１４０）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリンＧ（１００Ｕ／５００ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／５００ｍｌ）を含むＤＭＥＭ高グルコース培地（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６５）において維持された。細胞は、細胞がアッセイの日に約８０−９０％コンフルエントになるまで、Ｔ１５０フラスコ中で増殖された。ヒトＩＬ−１７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，＃３１７−ＩＬ／ＣＦ）またはカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＩＬ−１７Ａ（Ａｂｂｏｔで作製）は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない滅菌ＰＢＳ中に再構築され、凍結保存され、使用のために新たに融解され、アッセイ培地中に２４０ｐＭ（４×）またはＩＬ−１７Ａ／Ｆについては４ｎＭ（４×）に希釈された。抗体の連続希釈を別々のプレート中で行い（４×濃度）、２４０ｐＭ（４×）のｈｕＩＬ−１７もしくはｃｙｎｏＩＬ−１７Ａまたは４ｎＭ（４×）ｈｕＩＬ−１７Ａ／Ｆの等体積と混合し、３７℃にて１時間温置した。ＨＳ２７細胞（典型的には、５０μｌのアッセイ培地中に約２０，０００個の細胞）は、９６ウェルの平底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３５９９）の各ウェルに添加され、その後、５０μｌのプレ温置された抗体＋ＩＬ−１７混合物を添加した。ヒトおよびｃｙｎｏＩＬ−１７の最終濃度は６０ｐＭであった。ヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆの最終濃度は１ｎＭであった。細胞を約２４時間、３７℃にて温置した。次に、培地上清を回収した。ＩＬ−１７中和のレベルは、市販のＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙキット（ｃａｔ＃Ｌ４１１ＡＫＢ−１）を用いて、製造業者の使用説明書に従って、上清中のＩＬ−６量の決定によって測定された。ＩＬ５０値は、抗体の対数対ＩＬ−６量の可変勾配フィットを用いて得られた。
【０５２４】
１．５．３：マウス胚線維芽細胞系統（ＮＩＨ３Ｔ３）からのＩＬ−１７およびＴＮＦ−α誘導ＩＬ−６分泌についてのアッセイ
マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６５８）は、マウス、ラットまたはウサギＩＬ−１７ＡおよびマウスＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ＃４１０−ＭＴ）に応答してＩＬ−６を分泌する。ＩＬ−１７誘導ＩＬ−６分泌は、中和抗ＩＬ−１７抗体により阻害される。
【０５２５】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、アッセイ培養液：１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＃２６１４０−０７９）、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリンＧ（１００Ｕ／５００ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／５００ｍｌ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃１１９６５−０９２）中で維持された。細胞は、アッセイ当日に約８０−９０％コンフルエントになるまでＴ１５０フラスコにおいて増殖された。ラットＩＬ１７Ａ（Ｐｒｏｓｐｅｃ  ｂｉｏ、カタログ＃ＣＹＴ−５４２）は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋がなく０．１％ＢＳＡを有する無菌ＰＢＳ中で再構成され、１００μｇ／ｍＬでアリコートされ凍結保存された。ウサギＩＬ１７Ａ（Ａｂｂｏｔｔ、Ａ−１２３９２９３．０）は、２６０μｇ／ｍＬでアリコートされ凍結保存された。マウスＴＮＦ−αは、濃度１０μｇ／ｍＬでＣａ２＋およびＭｇ２＋がない．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中で再構成され、アリコートされ、凍結保存された。新たに解凍されたＩＬ−１７抗体はアッセイ培養液において２００μｇ／ｍｌ（４×）まで希釈された。抗体の連続希釈は、分離プレート（４×濃度）で行われ、等体積の４０ｎｇ／ｍｌ（４×）マウスもしくはラットＩＬ−１７Ａまたは１００ｎｇ／ｍＬのウサギＩＬ−１７Ａと混合され、３７℃で１時間温置された。
【０５２６】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞（典型的には、５０μｌアッセイ培養液中約４００，０００細胞）が、９６ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３５９９）の各ウェルに添加され、続いて５０μｌのプレ温置された抗体プラスＩＬ−１７混合物が添加された。５．５ｎｇ／ｍＬ（１０×）のＭｕ  ＴＮＦ−αが１１μｌの培養液中各ウェルに添加された。ＩＬ−１７Ａの最終濃度はマウスおよびラットでは１０ｎｇ／ｍｌ、ウサギでは２５ｎｇ／ｍｌであった。ｍｕ  ＴＮＦ−αでの最終濃度は０．５５ｎｇ／ｍＬであった。細胞は３７℃で約２４時間温置された。次に、培養液上清が収集された。ＩＬ−１７中和化のレベルは、製造業者の使用説明書に従って市販のＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙキット（カタログ＃Ｋ１１２ＡＫＡ−４）を使用して上清中のＩＬ−６量を決定することにより測定された。ＩＣ５０値は、抗体対ＩＬ−６量可変スロープフィットの対数を使用して得られた。
【０５２７】
１．５．４：表面プラズモン共鳴によるＩＬ−１７抗体の親和性測定
精製された組換えヒト、アカゲザル、ラット、マウス、ウサギＩＬ−１７およびヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆへの抗体の結合は、２５℃で泳動ＨＢＳ−ＥＰ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．４］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．００５％サーファクタントＰ２０）を使用し、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）３０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。すべての化学物質は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＡＢ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）または別に本文中に記載される異なる供給元から入手された。１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中に希釈された約５０００ＲＵのヤギ抗マウスまたは抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃγ）断片特異的ポリクローナル抗体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）は、２５μｇ／ｍｌで製造業者の使用説明書および手順に従って標準アミンカップリングキットを使用してＣＭ５研究等級のバイオセンサーチップ全体に直接固定化された。バイオセンサー表面の未反応部分はエタノールアミンを用いてブロックされた。フローセル２および４において修飾されたカルボキシメチルデキストラン表面は反応表面として使用された。フローセル１および３においてヤギ抗マウスまたは抗ヒトＩｇＧのない未修飾のカルボキシメチルデキストランは基準表面として使用された。動態解析では、１対１ラングミュア結合モデルから導き出される反応速度式は、Ｂｉａｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ４．０．１ソフトウェアを使用して８注入物すべての結合および解離相に同時にフィットされた（グローバルフィット解析を使用して）。ヤギ抗マウスまたは抗ヒトＩｇＧ特異的反応表面にわたる捕獲のために精製された抗体はＨＥＰＥＳ緩衝食塩水に希釈された。リガンドとして捕獲される抗体（２５μｇ／ｍｌ）は、５μｌ／分の流速で反応マトリックス全体に注入された。結合速度定数および解離速度定数、ｋｏｎ（単位Ｍ−１ｓ−１）およびｋｏｆｆ（単位ｓ−１）は、２５μｌ／分の連続流速下で決定された。速度定数は、１０ｎＭから２００ｎＭまでの範囲の１０の異なる抗原濃度で速度論結合測定を行うことにより導き出された。次に、抗体と組換え精製ＩＬ−１７抗原間の反応の平衡解離定数（単位Ｍ）は、以下の式：ＫＤ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎにより速度論的速度定数から計算された。結合は、時間の関数として記録され、速度論的速度定数は計算される。このアッセイでは、１０６Ｍ−１ｓ−１程度に速い結合速度および１０−６ｓ−１程度に遅い解離速度を測定することが可能である。
【０５２８】
１．５．５：マウス抗ヒトＩＬ−１７抗体の中和効力
抗ＩＬ−１７抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原またはＩＬ−１７ではＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７推進ＩＬ−６産生を使用して評価された（上記のアッセイ、実施例１．５．２に従って）。下の表はヒトＩＬ−１７Ａに対する効力をまとめている。
【０５２９】
【表１６】
2015131809.tif 000030
2015131809.tif 000031
【０５３０】
１．５．６：１０Ｆ７系統のヒト化ＩＬ−１７抗体の中和効力
ヒト化１０Ｆ７抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原（上記のアッセイ、実施例１．５．２）ではＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７推進ＩＬ−６産生またはラット、マウスおよびウサギ抗原ではＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＩＬ−１７およびＴＮＦα推進ＩＬ−６産生（上記のアッセイ、実施例１．５．３）を使用して評価された。下の表は、ヒト、アカゲザルおよびラットＩＬ−１７Ａに対する効力をまとめている。活性ヒト化抗体のみがその効力について試験された。
【０５３１】
【表１７】
2015131809.tif 000032
【０５３２】
１．５．７：５Ｃ５系統のヒト化ＩＬ−１７抗体の中和効力
ヒト化５Ｃ５抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原（上記のアッセイ、実施例１．５．２）ではＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７推進ＩＬ−６産生またはラット、マウスおよびウサギ抗原ではＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＩＬ−１７およびＴＮＦα推進ＩＬ−６産生（上記のアッセイ、実施例１．５．３）を使用して評価された。下の表は、ヒト、アカゲザルおよびラットＩＬ−１７Ａに対する効力をまとめている。活性ヒト化抗体のみがその効力について試験された。
【０５３３】
【表１８】
2015131809.tif 000033
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【０５３４】
１．５．８：表面プラズモン共鳴によるＩＬ−１７抗体の親和性測定
精製された組換えヒト（ＨｕＩＬ−１７Ａ）、アカゲザル（ＣｙｎｏＩＬ−１７Ａ）、ラット（ＲａｔＩＬ−１７Ａ）、マウス（ＭｕＩＬ−１７Ａ）、ウサギＩＬ−１７（ＲａｂＩＬ−１７Ａ）およびヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆ（ＨｕＩＬ−１７Ａ／Ｆ）への抗体の結合は、上記の通りに（実施例１．５．４）２５℃で泳動ＨＢＳ−ＥＰ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．４］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．００５％サーファクタントＰ２０）を使用し、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）３０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。下の表は、選択されたマウスモノクローナルおよびヒト化抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体に対する親和性測定値を示している。
【０５３５】
【表１９】
2015131809.tif 000035
【０５３６】
【表２０】
2015131809.tif 000036
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【０５３７】
実施例２：完全ヒト抗ＩＬ−１７抗体
２．１  ＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９からのおよびＩＬ１７−Ｋ７−Ｂ６からの親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体の作製
完全ヒト抗ｈＩＬ−１７モノクローナル抗体ＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９、ＩＬ−１７−ＴＮ−Ｌ７−Ａ７、ＩＬ−ＴＮ−Ｌ７−Ｃ８、ＩＬ１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６およびＩＬ１７−ＬＮ−Ｋ９−Ｆ５は、ヒトＩＬ−１７タンパク質に結合するその能力により、ヒト抗体ライブラリーからＰＲＯｆｕｓｉｏｎ  ｍＲＮＡディスプレイ技術により単離された。可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列は、ＤＮＡ配列決定から決定された。表６を参照されたい。
【０５３８】
ヒトＩＬ−１７に対するＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９ヒト抗体は、続いてＰＲＯｆｕｓｉｏｎ  ｍＲＮＡディスプレイ技術により親和性成熟された。１つの軽鎖ライブラリーは、以下の残基：ＣＤＲＬ１：２６、２６、３０、３１、３２、３４；ＣＤＲＬ２：５０、５１、５２、５３；ＣＤＲＬ３：８９、９０、９４、９５ａ、９５ｂ、９６（Ｋａｂａｔ付番）で限定された変異原性を含有するように構築された。このライブラリーは、Ｇ３Ｖフレームワーク生殖系列逆変異の他にもライブラリー選択中にフレームワーク生殖系列化を可能にするように４８位（Ｉ／Ｍ）、６４位（Ｇ／Ｖ）、６６位（Ｋ／Ｑ）および１００位（Ｓ／Ｔ）にバイナリー多様性も含有した。２つの重鎖ライブラリーは、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２の残基３０、３１、３２、５０、５２、５２ａ、５５、５６、５７、５８および６０（Ｋａｂａｔ付番）に、またはＣＤＲＨ３の残基９５−１００、１００ａ−１００ｇおよび１０２に限定された変異原性を含有するように作製された。３つのライブラリーはすべて、減少する濃度のビオチン化されたヒトＩＬ−１７、アカゲザルＩＬ−１７、またはヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆの存在下でのＩＬ−１７へ結合する能力について個別に選択され、磁気ストレプトアビジン粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により回収された。次に、すべての変異ＣＤＲ配列は１つのライブラリーに組み換えられ、前記組換えられたライブラリーは、個々の抗体が同定される前にさらに厳格な選択条件に晒される。
【０５３９】
下の表は、親和性成熟選択プロトコールに供された完全ヒトＧ９抗体のＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列の一覧表を提供している。各ＶＨおよびＶＬ配列の個々のＣＤＲのアミノ酸残基は太字で示されている。
【０５４０】
【表２１】
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【０５４１】
表２０では、ＶＬ  Ｇ９（配列番号７８）のアミノ酸配列は、表６に示される完全ヒトＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９のＶＬ（配列番号４１）の上記のＧ３Ｖフレームワーク生殖系列逆変異を含有している。
【０５４２】
下の表は、ＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列の一覧表を提供している。各ＶＨおよびＶＬ配列の個々のＣＤＲのアミノ酸残基は太字で示されている。
【０５４３】
【表２２】
2015131809.tif 000039
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【０５４４】
上表におけるＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域の個々のＣＤＲの配列を整列させて、下の表中の配列などのコンセンサスＣＤＲ配列を提供することが可能である。
【０５４５】
【表２３】
2015131809.tif 000060
2015131809.tif 000061
【０５４６】
ＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨ領域のＣＤＲ−Ｈ１についての配列データにより、ＣＤＲ−Ｈ１の第一のアミノ酸（Ｘ１位）は好ましくは、Ｓ、Ｒ、Ｎ、Ｔ、ＧおよびＰから選択されるアミノ酸が先行することも明らかになった。
【０５４７】
親和性成熟ヒトＩＬ−１７抗体（表２２）からおよび単離された完全ヒトＩＬ−１７抗体（表６）から整列されたＣＤＲを検討すると、コンセンサスＣＤＲ配列のより包括的なセットが生じる。上記の発明の概要を参照されたい。
【０５４８】
以下はさらなる特徴付けのためにＩｇＧに変換された。
【０５４９】
【表２４】
2015131809.tif 000062
2015131809.tif 000063
【０５５０】
同様に、親和性成熟選択法も用いて、ＩＬ−１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６から親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体を作製した。（完全ヒトＩＬ−１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、上の表６に示されている。）。１つの軽鎖ライブラリーは、以下の残基：ＣＤＲＬ１：２８、３０、３１、３２；ＣＤＲＬ２：５０、５３、５５；ＣＤＲＬ３：９１、９２、９３、９６、９７（Ｋａｂａｔ付番）に限定された変異原性を含有するように構築される。このライブラリーは、Ｖ２Ｉ、Ｍ４ＬおよびＬ１０４Ｖフレームワーク生殖系列逆変異の他にもライブラリー選択中にフレームワーク生殖系列化を可能にするように７７位（Ｓ／Ｇ）、８４位（Ｇ／Ａ）、および１００位（Ｐ／Ｑ）にバイナリー多様性も含有している。２つの重鎖ライブラリーは、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２の残基３０、３１、３３、３４、３５、５２ａ、５３、５４、５５、５６、５７および５８（Ｋａｂａｔ付番）またはＣＤＲＨ３の残基９５−１００、１００ａ−１００ｉおよび１０２に限定された変異原性を含有するように作製される。重鎖ライブラリーは、ライブラリー選択中にフレームワーク生殖系列化を可能にするように残基１６（Ｓ／Ｅ）、１８（Ｖ／Ｌ）、２０（Ｖ／Ｉ）および７３（Ｋ／Ｅ）でのバイナリー多様性に加えて、Ｐ１０８Ｔフレームワーク生殖系列逆変異も含有している。３つのライブラリーはすべて、減少する濃度のヒトＩＬ−１７、アカゲザルＩＬ−１７、またはヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆにより個別に選択される。次に、すべての変異ＣＤＲ配列は１つのライブラリーに組み換えられ、前記組換えられたライブラリーは、個々の抗体が同定される前にさらに厳格な選択条件に晒される。
【０５５１】
下の表は、ＩＬ−１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨ領域のアミノ酸配列の一覧表を提供する。各ＶＨ配列の個々のＣＤＲのアミノ酸残基は太字で示されている。
【０５５２】
【表２５】
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【０５５３】
下の表は、ＩＬ−１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＬ領域のアミノ酸配列の一覧表を提供する。各ＶＬ配列の個々のＣＤＲのアミノ酸残基は太字で示されている。
【０５５４】
【表２６】
2015131809.tif 000070
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【０５５５】
上の表におけるＩＬ１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨおよびＶＬ領域の個々のＣＤＲの配列を整列させて、下の表における配列などのコンセンサスＣＤＲ配列を提供することが可能である。
【０５５６】
【表２７】
2015131809.tif 000075
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【０５５７】
ＩＬ１７ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６由来の親和性成熟完全ヒトＩＬ−１７抗体のＶＨ領域のＣＤＲ−Ｈ１についての配列データにより、ＣＤＲ−Ｈ１の第一のアミノ酸（Ｘ１位）は好ましくは、Ｒ、Ｓ、Ｉ、Ｔ、Ｇ、Ｌ、Ｋ、Ｖ、Ｐ、ＷおよびＨから選択されるアミノ酸が先行することも明らかになった。
【０５５８】
親和性成熟ヒトＩＬ−１７抗体（表２２および表２６）からならびに単離された完全ヒトＩＬ−１７抗体（表６）から整列されたＣＤＲを検討すると、コンセンサスＣＤＲ配列のより包括的なセットが生じる。上記の発明の概要を参照されたい。
【０５５９】
以下はさらなる特徴付けのためにＩｇＧに変換された。
【０５６０】
【表２８】
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【０５６１】
２．２：ヒトＩＬ−１７抗体の機能的特徴付け
２．２．１：ＩＬ−１７酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール
ヒト抗体によるＩＬ−１７結合はＥＬＩＳＡ（上記のアッセイ、実施例１．５．１）により評価された。結果は下の表に示されている。
【０５６２】
【表２９】
2015131809.tif 000082
【０５６３】
２．２．２：ヒトＩＬ−１７抗体の中和効力
ヒト抗体ライブラリーからＰＲＯｆｕｓｉｏｎ  ｍＲＮＡディスプレイ技術により同定されるいくつかの完全ヒト抗体の効力は、ＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７推進ＩＬ−６産生を使用して評価された（上記のアッセイ、実施例１．５．２）。下の表はヒトＩＬ−１７Ａに対する効力をまとめている。これらのアッセイにおけるヒトＩＬ−１７Ａの最終濃度は０．３ｎＭであったことに注目すべきである。
【０５６４】
【表３０】
2015131809.tif 000083
【０５６５】
２．２．３：親和性成熟ヒト抗体の中和効力
ＩＬ１７−ＴＮ−Ｌ７−Ｇ９およびＩＬ１７−ＴＮ−Ｋ７−Ｂ６の親和性成熟由来の完全ヒト抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原ではＨＳ２７細胞においてＩＬ−１７推進ＩＬ−６産生を使用して評価された（上記のアッセイ、実施例１．５．２）。マウス、ラットまたはウサギＩＬ−１７Ａ中和アッセイでは、マウス胚線維芽細胞系統ＮＩＨ３Ｔ３からのＩＬ−１７およびＴＮＦ誘導ＩＬ−６分泌が使用された（上記アッセイ、実施例１．５．３）。下の表は中和効力をまとめている。
【０５６６】
【表３１】
2015131809.tif 000084
【０５６７】
２．２．３：表面プラズモン共鳴によるＩＬ−１７抗体の親和性測定
精製された組換えヒト（ＨｕＩＬ−１７Ａ）、アカゲザル（ＣｙｎｏＩＬ−１７Ａ）、ラット（ＲａｔＩＬ−１７Ａ）、マウス（ＭｕＩＬ−１７Ａ）、ウサギＩＬ−１７（ＲａｂＩＬ−１７Ａ）およびヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆ（ＨｕＩＬ−１７Ａ／Ｆ）へのヒト抗ＩＬ−１７抗体の結合は、上記の通りに（実施例１．５．４）２５℃で泳動ＨＢＳ−ＥＰ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．４］、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．００５％サーファクタントＰ２０）を使用し、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）３０００装置（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。下の表は、選択されたヒト抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体に対する親和性測定値を示している。
【０５６８】
【表３２】
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【０５６９】
２．２．４：ラットにおけるＩＬ−１７抗体の薬物動態学的解析
ヒト抗ヒトＩＬ−１７抗体の薬物動態学的研究は、スプラーグドーリーラットにおいて実施された。雄性ラットは、４ｍｇ／ｋｇの抗体タンパク質の単回投与を静脈内に投与され、血清試料は抗原捕捉ベースの化学発光ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）法を使用して解析された。薬物動態学的パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用する非コンパートメント解析により計算された。
【０５７０】
２．２．４．１：ラット血清の調製
外科的に変えられた（頸動脈をカニューレ処置された、ＪＶＣ）正常雄性スプラーグドーリーラット（生後約７週間、体重２４０−３９０グラム）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から購入された。前記動物は、１２時間明／暗サイクル下で一定の温度および湿度に維持された部屋に収容され、げっ歯類固形飼料を与えられ、適宜、餌と水を与えられた。前記動物の水和および臨床症状は毎日モニターされた。
【０５７１】
血液試料は、様々な時点で収集され（０．２ｍＬ）、室温で３０分間凝固させ、１３，２００ｒｐｍで８分間遠心分離された。次に、血清はエッペンドルフ管に移され、−８０℃で凍結保存された。
【０５７２】
２．２．４．２：ＰＫ血清試料においてＩＬ−１７抗体を定量化するのに使用されるＭＳＤアッセイ
ＭＳＤストレプトアビジンプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するリン酸緩衝食塩水（１０×ＰＢＳから希釈される、Ａｂｂｏｔｔ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｍｅｄｉａ  Ｒｏｏｍ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡおよびＴｗｅｅｎ−２０、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いて洗浄された。プレートは、室温で振盪しながら（６００ｒｐｍ）、覆いをして１時間、１５０μＬ／ウェルブロッキング溶液（ＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋ、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＰＢＳ中３％最終濃度まで希釈される。）を用いてブロックされた。
【０５７３】
解析に先立って、ラット血清試料は氷上解凍され、ゆっくりと混合され、エッペンドルフ遠心分離機において４℃で３分間１４，０００ｒｐｍで遠心分離された。標準曲線および対照試料はラット血清において調製された。研究試料、標準曲線試料、ブランクおよび品質管理試料は、室温で１時間、ビオチン化ヒトＩＬ−１７（アッセイ緩衝液中０．１ｕｇ／ｍＬ）およびスルホタグ付きヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、アッセイ緩衝液中１μｇ／ｍＬ）と一緒に、個別の２ｍＬディープウェル９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）１対１対１＝Ｖ対Ｖ対Ｖにおいて溶液で温置された。次に、前記試料はＭＳＤプレートに移され、室温で振盪しながら（６００ｒｐｍ）さらに１時間温置された。ＭＳＤプレートは洗浄され、２×Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて現像された。化学発光は、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００上で１０分以内に測定された。
【０５７４】
標準曲線は、４パラメーターロジスティックフィットを使用して解析され、試料濃度はＸＬｆｉｔ４ソフトウェアバージョン２．２．１Ｂｕｉｌｄ  １６（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）により計算された。薬物動態学的パラメーターは、Ｗｉｎｏｎｌｉｎソフトウェアバージョン５．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用して非コンパートメント解析により動物ごとに計算された。
【０５７５】
選択されたヒト抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体についての薬物動態学的プロファイルは下の表に示されている。
【０５７６】
【表３３】
2015131809.tif 000086
【０５７７】
２．３：ＩＬ−１７抗体の治療効果
２．３．１：急性ＩＬ−１７誘導ＫＣモデルにおけるＩＬ−１７抗体の中和効力
ヒトＩＬ−１７に対する完全ヒト抗体のうちの２つは、急性インビボｒｈＩＬ１７誘導ＫＣモデルにおいて評価された。雌性ＢＡＬＢ／ｃＪマウスは抗体を腹腔内（ｉ．ｐ．）にプレ投与され、１８時間後、マウスは５００μＬ体積中３μｇ  ｒｈＩＬ１７を腹腔内に注射された。１時間後、マウスは屠殺され、ＫＣのレベルはＭｅｓｏＳｃａｌｅにより評価された。ＫＣの％阻害を表すＥＤ５０値が決定された。表Ｗに示されているように、Ｂ６−５とＢ６−１７の両方がＩＬ−１７誘導ＫＣ産生を完全に中和し、ＥＤ５０はそれぞれ７．５および１７．１ｍｇ／ｋｇであった。
【０５７８】
【表３４】
2015131809.tif 000087
【０５７９】
実施例３：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）分子の作製
３．１：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ  ＤＮＡ構築物の構築
抗ＴＮＦ抗体可変ドメイン（Ｄ２Ｅ７）は、介在リンカーＤＮＡ配列を用いたオーバーラッピングＰＣＲ増幅により複数のＩＬ−１７抗体可変ドメインと組み合わされる。増幅されたＰＣＲ産物は、ＨＥＫ２９３細胞における一過性発現に適した発現ベクターにサブクローニングされ、前記オープンリーディングフレーム領域はＤＶＤ−Ｉｇ発現前に配列決定により確認される。
【０５８０】
３．２：ＴＮＦ／ＩＬ１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の発現および作製
配列決定によるＤＮＡ確認後、すべてのＤＶＤ−Ｉｇ  ＤＮＡ構築物は、Ｅ．コリにおいて伸長され、ＤＮＡはＱｉａｇｅｎ  Ｈｉｓｐｅｅｄ  Ｍａｘｉ  Ｐｒｅｐ（カタログ＃１２６６２、ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製される。ＤＶＤ−Ｉｇ  ＤＮＡは、０．２μｇ／ｍｌ重鎖ＤＮＡおよび０．３μｇ／ｍｌ軽鎖ＤＮＡを用いてＰＥＩとＤＮＡを２対１の比で混合することにより対数期２９３Ｅ細胞（０．５×１０６／ｍｌ、生存率＞９５％）にトランスフェクトされた。ＤＮＡ：ＰＥＩ複合体は、２９３Ｅ細胞に添加する前に１５分間ＴＣフードにおいて室温で形成された。２４後、０．５％ＴＮ１が２９３Ｅ細胞に添加された。５日目、ヒトＩｇＧ１力価測定のために上清が収集された。細胞上清は７日目に回収され、０．２μＭ  ＰＥＳフィルターを通して濾過された。上清は、製造業者の使用説明書に従ってプロテインＡセファロースアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製された。精製されたＤＶＤ−Ｉｇは、０．１Ｍグリシン（ｐＨ２．９９）によりカラムから溶出され、即座に１５ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．０）に透析された。結合タンパク質はＡ２８０により定量化され、質量分析およびＳＥＣにより解析された。
【０５８１】
３．３：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ構築物の配列
ヒトＴＮＦおよびｈＩＬ−１７に結合することができるＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が決定された。ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の可変重鎖、可変軽鎖および定常領域のアミノ酸配列は下の表に示されている。
【０５８２】
【表３５】
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【０５８３】
３．４：ＤＶＤ−Ｉｇ重鎖および軽鎖組合せ
以下の表は、異なるＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の発現のために使用される重鎖および軽鎖配列を収載している。
【０５８４】
【表３６】
2015131809.tif 000133
2015131809.tif 000134
【０５８５】
３．５：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇタンパク質の機能的特徴付け
３．５．１：ＩＬ−１７酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール
ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質によるＩＬ−１７結合はＥＬＩＳＡ（上記アッセイ、実施例１．５．１）により評価された。結果は下の表に示されている。
【０５８６】
【表３７】
2015131809.tif 000135
2015131809.tif 000136
【０５８７】
３．５．２：マウス胚線維芽細胞系統（ＮＩＨ３Ｔ３）からのＩＬ−１７およびＳ１Ｐ誘導ＩＬ−６分泌
マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞系統（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６５８）は、マウス、ラットまたはウサギＩＬ−１７およびＳ１Ｐ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ＃６２５７０）に応答してＩＬ−６を分泌する。ＩＬ−１７誘導ＩＬ−６分泌は、中和抗ＩＬ−１７抗体により阻害される。
【０５８８】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞は、アッセイ培養液：１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ＃２６１４０−０７９）、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、ペニシリンＧ（１００Ｕ／５００ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／５００ｍｌ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃１１９６５−０９２）中で維持された。細胞は、アッセイ当日に約８０−９０％コンフルエントになるまでＴ１５０フラスコにおいて増殖された。
【０５８９】
マウスＩＬ１７Ａ  ＨＩＳ（Ａｂｂｏｔｔ、Ａ−１２２９７９３．０）は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋がない０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中４０μｇ／ｍＬまで希釈され、アリコートされ、凍結保存された。ラットＩＬ１７Ａ（Ｐｒｏｓｐｅｃ  ｂｉｏ、カタログ＃ＣＹＴ−５４２）は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋がなく、０．１％ＢＳＡを有する無菌ＰＢＳ中で再構成され、１００μｇ／ｍＬでアリコートされ、凍結保存された。ウサギＩＬ１７Ａ（Ａｂｂｏｔｔ、Ａ−１２３９２９３．０）は、２６０μｇ／ｍＬでアリコートされ、凍結保存された。Ｓ１ｐは、０．３Ｍ  ＮａＯＨ中１０．５４ｍＭで再構成され、アリコートされ、凍結保存された。新たに解凍されたＩＬ−１７抗体はアッセイ培養液において２００μｇ／ｍｌ（４×）まで希釈された。抗体の連続希釈は、分離プレート（４×濃度）で行われ、等体積の４０ｎｇ／ｍｌ（４×）マウスもしくはラットＩＬ−１７Ａまたは１００ｎｇ／ｍＬのウサギＩＬ−１７Ａと混合され、３７℃で１時間温置された。
【０５９０】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞は（典型的には、５０μｌアッセイ培養液中約４００，０００細胞）が、９６ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９９）の各ウェルに添加され、続いて５０μｌのプレ温置された抗体プラスＩＬ−１７混合物が添加された。１００μＭ（１０×）のＳ１Ｐが１１μｌの培養液中各ウェルに添加された。ＩＬ−１７Ａの最終濃度は、マウスおよびラットでは１０ｎｇ／ｍｌ、ウサギでは２５ｎｇ／ｍＬであった。Ｓ１Ｐの最終濃度は１０μＭであった。細胞は３７℃で約２４時間温置された。次に、培養液上清が収集された。ＩＬ−１７中和化のレベルは、製造業者の使用説明書に従って市販のＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙキット（カタログ＃Ｋ１１２ＡＫＡ−４）を使用して上清中のＩＬ−６量を決定することにより測定された。ＩＣ５０値は、抗体対ＩＬ−６量可変スロープフィットの対数を使用して得られた。
【０５９１】
３．５．３：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ分子のＩＬ−１７中和効力
外部Ｄ２Ｅ７可変ドメインを内部Ｂ６−１７可変ドメインに連結するリンカー（短対長リンカーおよび異なる配列）において反復性変化を有する複数のＤＶＤ−Ｉｇ分子は、機能的特徴付けのために作製された（Ｂ６−５．２、Ｂ６−５．８、Ｂ６−１１．３、Ｂ６−１１．５、Ｂ６−１１．８、等）。ＤＶＤ−Ｉｇ分子の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原ではＨＳ２７細胞におけるＩＬ−１７もしくはＩＬ−１７Ａ／Ｆ推進ヒトＩＬ−６産生（上記アッセイ、実施例１．５．２）をまたはラット、マウスおよびウサギ抗原ではＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＩＬ−１７プラスＳ１Ｐ推進マウスＩＬ−６産生（上記アッセイ、実施例３．５．２）を使用して評価された。下の表は、ヒトＩＬ−１７ＡおよびＡ／Ｆならびにアカゲザル、ラット、マウスおよびウサギＩＬ−１７Ａに対する効力をまとめている。
【０５９２】
【表３８】
2015131809.tif 000137
2015131809.tif 000138
【０５９３】
３．５．４：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ分子のＴＮＦ中和効力
３．５．４．１：ＴＮＦ中和効力を測定するためのＬ９２９バイオアッセイ
ヒトＴＮＦロット番号１２７７２４９（１．８５ｍｇ／ｍＬ）は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳ）で調製され、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙから受け取られた。マウスＴＮＦロット１４２００９５（１．０ｍｇ／ｍＬ）は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒで調製され、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙから受け取られた。ラットＴＮＦロット１４３６６６７（３．０ｍｇ／ｍＬ）は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒで調製され、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｙから受け取られた。ウサギＴＮＦはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ＃５６７０−ＴＧ−０２５）から購入された。リーサス（Ｒｈｅｓｕｓ）／マカク（Ｍａｃａｑｕｅ）ＴＮＦ（ｒｈＴＮＦ）はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ＃１０７０−ＲＭ−０２５）から購入された。アクチノマイシンＤ（カタログ＃Ａ１４１０）は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬの保存濃度で再懸濁された。
【０５９４】
アッセイ培養液：１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００７０．０３）、ギブコ試薬：ＲＰＭＩ  １６４０（＃２１８７０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（番号＃２５０３０）、５０ユニット／ｍＬ  ペニシリン／５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（＃１５１４０）、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸（＃１１１４０）および５．５×１０−５Ｍ  ２−メルカプトエタノール（＃２１９８５−０２３）。
【０５９５】
Ｌ９２９細胞はセミコンフルエント密度にまで増殖され、０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ＃２５３００）を使用して回収された。前記細胞はＰＢＳを用いて洗浄され、計数され、４μｇ／ｍＬアクチノマイシンＤを含有するアッセイ培養液中１Ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁された。前記細胞は、５０μＬの体積および５Ｅ４細胞／ウェルで９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５９９）に播種された。ウェルは５０μＬのアッセイ培養液を受け、体積を１００μＬにした。
【０５９６】
試験試料は以下の通りに調製された。ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）および対照ＩｇＧは、アッセイ培養液中４×濃度まで希釈され、連続１対３希釈が実施された。ＴＮＦ種はアッセイ培養液中以下の濃度：４００ｐｇ／ｍＬ  ｈｕＴＮＦ、２００ｐｇ／ｍＬ  ｍｕＴＮＦ、６００ｐｇ／ｍＬ  ｒａｔＴＮＦおよび１００ｐｇ／ｍＬ  ｒａｂＴＮＦまで希釈された。抗体試料（２００μＬ）は、１対２希釈スキームでＴＮＦ（２００μＬ）に添加され、室温で０．５時間温置した。
【０５９７】
本アッセイにおいてＤＶＤ−ＩｇのｈｕＴＮＦ中和効力を測定するため、ＤＶＤ−Ｉｇ／ＴＮＦ溶液は、ＤＶＤ−Ｉｇの最終濃度が３７５ｎＭ−０．０１９ｎＭ  ＤＶＤ−Ｉｇになるように、蒔かれた細胞に１００μＬで添加された。ＴＮＦの最終濃度は以下の通り：１００ｐｇ／ｍＬ  ｈｕＴＮＦ、５０ｐｇ／ｍＬ  ｍｕＴＮＦ、１５０ｐｇ／ｍＬ  ｒａｔＴＮＦおよび２５ｐｇ／ｍＬ  ｒａｂＴＮＦであった。プレートは３７℃、５％ＣＯ２で２０時間温置された。生存率を定量化するため、ウェルから１００μＬが取り出され、１０μＬのＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅカタログ＃１１６４４８０７００１）が添加された。プレートはアッセイ条件下で３．５時間温置され、５００×ｇで遠心分離され、７５μＬの上清はＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ＃３３６９）に移された。プレートは、Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  １９０  ＥＬＩＳＡプレート読取り機上、ＯＤ４２０−６００ｎｍで読み取られた。選択されたＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質の中和効力は下の表に示されている。
【０５９８】
【表３９】
2015131809.tif 000139
【０５９９】
３．５．５：親和性測定
精製された組換えヒト、アカゲザル、ラット、マウス、ウサギＩＬ−１７およびヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆへの他にもヒトおよびアカゲザル／リーサスＴＮＦへのＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの結合は、上記の表面プラズモン共鳴（実施例１．５．４）を使用して決定された。
【０６００】
【表４０】
2015131809.tif 000140
2015131809.tif 000141
【０６０１】
３．５．６：ラットにおけるＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの薬物動態学的解析
ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇを用いた薬物動態学的研究が、基本的に上記の通りに（実施例２．２．４）スプラーグドーリーラットにおいて実施された。雄性ラットは、４ｍｇ／ｋｇのＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの単回投与を静脈内にまたは皮下に投与され、血清試料は抗原捕捉ベースの化学発光ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）法を使用して解析された。
【０６０２】
薬物動態学的パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用する非コンパートメント解析により計算された。ＭＳＤアッセイフォーマットは、試料温置のためにビオチン化ヒトＩＬ−１７の代わりにビオチン化ヒトＴＮＦが使用されたこと以外には基本的に同じであった。
【０６０３】
ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの薬物動態学的プロファイルは下の表に示されている。
【０６０４】
【表４１】
2015131809.tif 000142
【０６０５】
【表４２】
2015131809.tif 000143
【０６０６】
３．６：ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇならびに組合せＴＮＦおよびＩＬ−１７抗体の治療効果
３．６．１：急性ＩＬ−１７誘導ＫＣモデルにおけるＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの中和効力
ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ結合タンパク質のインビボでサイトカインを中和する能力は、組換えヒトＩＬ−１７がマウスケモカインＫＣを誘導するマウスモデルを使用して実証された。雌性ＢＡＬＢ／ｃＪマウスは抗体を腹腔内（ｉ．ｐ．）にプレ投与され、１８時間後、前記マウスは３μｇ  ｒｈＩＬ−１７を５００μＬ体積で腹腔内に注射された。１時間後、前記マウスは屠殺され、ＫＣのレベルはＭｅｓｏＳｃａｌｅにより評価された。ＫＣの％阻害を表すＥＤ５０値が決定され、下の表に示された。
【０６０７】
【表４３】
2015131809.tif 000144
【０６０８】
３．６．２：ｒｈＴＮＦ／Ｄ−ガラクトサミン誘導致死性マウスモデルにおけるＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇの中和効力
ＴＮＦ／ＩＬ−１７  ＤＶＤ−Ｉｇ分子のＴＮＦアームは、ｒｈＴＮＦ／Ｄ−ガラクトサミン誘導致死性マウスモデルにおいても評価された。雌性Ｃ５７ＢＬ６／Ｎマウスは、結合タンパク質をプレ投与され（ｉ．ｐ．）、１８時間後、５００μＬの０．９％塩化ナトリウム中０．１μｇ  ｒｈＴＮＦおよび２０ｍｇ  Ｄ−ガラクトサミンでチャレンジされ、４８時間にわたり生存についてモニターされた。生存率を表すＥＤ５０値が計算された。下の表に示されるように、３つの異なる抗ＩＬ−１７／ＴＮＦ  ＤＶＤ−Ｉｇ構築物はこれらのモデルで試験され、３つの構築物すべてがヒトＩＬ−１７およびヒトＴＮＦ誘導生物活性を完全に中和した。
【０６０９】
【表４４】
2015131809.tif 000145
【０６１０】
実施例４：マウスコラーゲン誘導関節炎モデルにおけるＩＬ−１７抗体の治療効果
抗ＩＬ−１７の治療効果は、当技術分野で周知のコラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおいて評価された。手短に言えば、雄性ＤＢＡ−１マウスは、ＣＦＡにおいて尾の基部にウシＩＩ型コラーゲンで免疫された。前記マウスは２１日目、腹腔内（ｉ．ｐ．）にザイモサンでブーストされた。２４−２７日目での疾患発症後、マウスは選択されそれぞれ１０マウスの別個の群に分けられた。対照群および抗サイトカイン群の平均関節炎スコアは処置開始時には匹敵していた。マウスは１日おきに抗ＩＬ−１７ｍＡＢ  ＭＡＢ４２１（１２ｍｇ／ｋｇ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳ）を注射された（ｉ．ｐ．）。マウスは、末梢関節における関節炎の視覚的外観について週３回慎重に検査され、疾患活動性のスコアが決定された。統計的差異は、スチューデントｔ−検定により決定され、＜０．０５のｐ値は有意と見なされた。
【０６１１】
下の表に示されるように、どちらのＩＬ−１７抗体を用いたマウスの処置によっても、平均関節炎スコア（ＭＡＳ）は４３％減少した。
【０６１２】
【表４５】
2015131809.tif 000146
【０６１３】
実施例５：マウス実験的自己免疫性脳髄膜炎（ＥＡＥ）モードでのＩＬ−１７抗体の治療効果
ＳＪＬ／Ｊマウスは、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）のモデルである能動的実験的自己免疫性脳髄膜炎（ＥＡＥ）の誘導のために以下のプロトコールを使用して免疫された：ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍｌ  ＰＬＰ１３９−１５１の保存溶液と不完全フロイントアジュバンド中４ｍｇ／ｍｌ  Ｍ．チューバーキュロシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒａ（熱殺菌および乾燥された）を１対１の比で組み合わせて１ｍｇ／ｍｌ  ＰＬＰ１３９−１５１乳濁液を得た。マウスは、背側面の３つの部位に広がった０．１ｍｌの乳濁液を免疫された（ｓ．ｃ．）。マウスは、免疫化の進行中６０ｎｇの百日咳毒素も受ける（ｉ．ｐ．）。マウスは、免疫化後７、１４および２１日目にマウスＩｇＧまたは抗マウスＩＬ−１７抗体（ＭＡＢ４２１、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）のどちらかを投与された（ｓ．ｃ．）。動物は、以下のスコアリングシステム：０−正常；１−尾の緊張の喪失（弛緩した）；２−障害を受けた立ち直り反射、不規則な足取り；３−部分的な後肢不全麻痺；４−完全な後肢麻痺；５−瀕死の／死亡した、を使用して疾患の臨床徴候について追跡された。動物は２８日目に安楽死された。この実験からのデータは、下の表にまとめられている。抗ＩＬ−１７抗体は、試験された１．５ｍｇ／ｋｇ用量で疾患の臨床経過を著しく阻害した。平均最大スコアおよび平均累積スコアもこの処置により影響を受けた。抗ＩＬ−１７ｍＡｂ処置も疾患再発の頻度を著しく阻害した。これらのデータは、ＣＮＳでの組織特異的自己免疫性応答におけるＩＬ−１７に対する重要な役割と一致している。
【０６１４】
【表４６】
2015131809.tif 000147
【０６１５】
実施例６：マウスコラーゲン誘導関節炎モデルにおける組合せＴＮＦとＩＬ−１７抗体の治療効果
抗ＩＬ−１７、抗ＴＮＦおよび組合せ抗ＩＬ−１７／抗ＴＮＦの治療効果は、当技術分野で周知のコラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおいて評価された。手短に言えば、雄性ＤＢＡ−１マウスは、ＣＦＡにおいて尾の基部にウシＩＩ型コラーゲンで免疫された。前記マウスは２１日目、腹腔内（ｉ．ｐ．）にザイモサンでブーストされた。（２４−２７日）目での疾患発症後、マウスは選択されそれぞれ１２マウスの別個の群に分けられた。対照群および抗サイトカイン群の平均関節炎スコアは処置開始時には匹敵していた。マウスは、週２回、抗ＩＬ−１７ｍＡｂ  ＭＡＢ４２１（１２ｍｇ／ｋｇ）、抗ＴＮＦ抗体８Ｃ１１（１２ｍｇ／ｋｇ）または抗ＩＬ−１７／抗ＴＮＦ  ｍＡｂ（それぞれ１２ｍｇ／ｋｇ）の組合せをｉ．ｐ．に注射された。マウスは、第一週目は毎日、続いて週３回、末梢関節における関節炎の視覚的外観についてモニターされ、疾患活動性のスコアが決定された。統計的差異はノンパラメトリックマンホイットニー検定により決定され、＜０．０５のｐ値は有意と見なされた。
【０６１６】
下の表に示されるように、抗ＩＬ−１７または抗ＴＮＦ抗体のどちらか単独を用いたマウスの処置により、平均関節炎スコア（ＭＡＳ）をそれぞれ４３％および３６％減少した。抗ＩＬ−１７と抗ＴＮＦモノクローナル抗体の両方を用いたマウスの処置により、ＭＡＳスコアは６０％まで（ｐ＜０．０５）さらに減少し、どちらかのモノクローナル抗体単独の処置と比べて優位な効果が実証された。
【０６１７】
【表４７】
2015131809.tif 000148
【０６１８】
参照による組み込み
本発明は、分子生物学、薬物送達、免疫学、分子生物学および細胞生物学の分野で周知の技法を参照によりその全体を組み込んでいる。これらの技法は、以下の出版物：Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３）；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（４ｔｈ  Ｅｄ．１９９９年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ．（ＩＳＢＮ  ０−４７１−３２９３８−Ｘ）．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｇｉｅｇｅ，Ｒ．ａｎｄ  Ｄｕｃｒｕｉｘ、Ａ．Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、２ｎｄ  ｅｄ．、２０１−１６頁、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９９９）；Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、１１５−１３８頁（１９８４）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８１年；Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２ｎｄ  ｅｄ．１９８８年）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７）ａｎｄ（１９９１）；Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．、ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ  ｅｄｓ．、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．７９０頁．（ＩＳＢＮ  ３−５４０−４１３５４−５）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０）；Ｌｕ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｅｒ  ｅｄｓ．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（２００１）Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｐｒｅｓｓ．Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、Ｍａｓｓ．２９８頁．（ＩＳＢＮ  １−８８���２９９−２１−Ｘ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４）；Ｏｌｄ，Ｒ．Ｗ．＆Ｓ．Ｂ．Ｐｒｉｍｒｏｓｅ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（３ｄ  Ｅｄ．１９８５年）Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｂｏｓｔｏｎ．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ；第２巻：４０９頁（ＩＳＢＮ  ０−６３２−０１３１８−４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｄ  Ｅｄ．１９８９年）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ．第１−３巻（ＩＳＢＮ  ０−８７９６９−３０９−６）；Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、ｅｄ．、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年；Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｅ．Ｌ．Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  Ｔｏ  ｃｌｏｎｅｓ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９８７）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎ．Ｙ．（ｔｒａｎｓｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｈｏｒｓｔ  Ｉｂｅｌｇａｕｆｔｓ）．６３４頁．（ＩＳＢＮ  ０−８９５７３−６１４−４）に記載される技法を含むが、これらに限定されない。
【０６１９】
さらに、本出願全体で引用されることがある引用されたすべての参考文献（文献参照、特許、特許出願およびウェブサイトを含む）の内容は、その箇所で引用される参考文献と同様に、いかなる目的でも参照によりその全体をこれによって明白に組み込まれている。
【０６２０】
均等
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態において体現されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載されている本発明を限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
【配列表】
2015131809000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月6日(2015.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一のポリペプチド鎖および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
前記第一のポリペプチド鎖は第一のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、ここで、
ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；
Ｃは重鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない）；
Ｘ２はＦｃ領域であり；
ｎは０または１であり；
前記第二のポリペプチド鎖は第二のＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、ここで、
ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；
Ｃは軽鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない）；
Ｘ２はＦｃ領域を含まず；
ｎは０または１であり；
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
前記第一のポリペプチド鎖において、前記ＶＤ１またはＶＤ２重鎖可変ドメインは、配列番号５６５、６７０、７２０、７４０、８４５および８７５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
第二のポリペプチド鎖において、前記ＶＤ１またはＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５７０、６７５、７２５、７４５、８５０および８８０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項２】
前記第一および第二のポリペプチド鎖におけるＸ１は、独立して、配列番号８８７−９１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
４つのポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、
２つの第一のポリペプチド鎖がＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、ここで、
ＶＤ１は第一の重鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の重鎖可変ドメインであり；
Ｃは重鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない）；
Ｘ２はＦｃ領域であり；
ｎは０または１であり；
２つの第二のポリペプチド鎖がＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−Ｃ−（Ｘ２）ｎを含み、ここで、
ＶＤ１は第一の軽鎖可変ドメインであり；
ＶＤ２は第二の軽鎖可変ドメインであり；
Ｃは軽鎖定常ドメインであり；
Ｘ１はリンカーであり（但し、Ｘ１はＣＨ１ではない）；
Ｘ２はＦｃ領域を含まず；
ｎは０または１であり；
前記結合タンパク質はヒトＩＬ−１７およびＴＮＦ−αに結合することができ；
前記２つの第一のポリペプチド鎖において、前記ＶＤ１またはＶＤ２の重鎖可変ドメインは、配列番号５６５、６７０、７２０、７４０、８４５および８７５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
前記２つの第二のポリペプチド鎖において、前記ＶＤ１またはＶＤ２軽鎖可変ドメインは、配列番号５７０、６７５、７２５、７４５、８５０および８８０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。
【請求項４】
請求項１に記載の結合タンパク質と、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記ＶＤ１またはＶＤ２の重鎖可変ドメインの他方が、抗ＴＮＦα抗体の可変重領域（ＶＨ）のアミノ酸配列を含み、ここで、前記アミノ酸配列は配列番号６６８のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
前記第一のポリペプチド鎖は、配列番号５６２、５７２、６６７、６７７、６８７、６９７、７０７、７１７、７２７、７３７、８４２、８５２、８６２、８７２および８８２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項７】
前記ＶＤ１またはＶＤ２軽鎖可変ドメインの他方が、抗ＴＮＦα抗体の可変軽領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を含み、ここで、前記アミノ酸配列は配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項８】
前記第二のポリペプチド鎖は、配列番号５６７、６７２、６８２、６９２、７０２、７１２、７２２、７３２、７４２、８４７、８５７、８６７および８７７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項９】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号５６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号５７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１０】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号６７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号６７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１１】
前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１２】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７２０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１３】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７４０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１４】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号８４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１５】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号８７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項１６】
前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項１７】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号５６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号５７０のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項１８】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号６７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号６７５のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項１９】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７２０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７２５のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２０】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７４０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７４５のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２１】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号８４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８５０のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２２】
前記ＶＤ２重鎖可変ドメインが配列番号８７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８８０のアミノ酸配列を含む請求項１６に記載の結合タンパク質。
【請求項２３】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号５６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号５７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２４】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号６７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号６７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２５】
前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６７０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２６】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７２０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７２５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２７】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号７４０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号７４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２８】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号８４５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８５０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項２９】
前記ＶＤ２の重鎖可変ドメインが配列番号８７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ２の軽鎖可変ドメインが配列番号８８０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の重鎖可変ドメインが配列番号６６８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＤ１の軽鎖可変ドメインが配列番号６７３のアミノ酸配列を含む請求項３に記載の結合タンパク質。
【請求項３０】
請求項３に記載の結合タンパク質と、医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2015131809000001.pdf