(57)【要約】【課題】経皮吸収性に優れた経皮投与製剤の提供。【解決手段】多孔性シート中に薬物を含有する薬物貯留層を有するリザーバー型経皮投与製剤において、多孔性シートがセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートの積層体であることを特徴とする経皮投与製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性シート中に薬物を含有する薬物貯留層を有するリザーバー型経皮投与製剤において、多孔性シートがセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートの積層体であることを特徴とする経皮投与製剤。
【請求項２】
セルロース類が、天然セルロース繊維、再生セルロース繊維及びそれらの組み合せから選ばれるものである請求項１記載の経皮投与製剤。
【請求項３】
ポリエステルが、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートから選ばれるものである請求項１又は２記載の経皮投与製剤。
【請求項４】
多孔性シートが、セルロース類からなる不織布又は織布とポリエステルからなる不織布又は織布の積層体である請求項１〜３のいずれかに記載の経皮投与製剤。
【請求項５】
薬物が、アンジオテンシン受容体II拮抗剤である請求項１〜４のいずれかに記載の経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮投与製剤のうち、皮膚に貼付して経皮吸収させる貼付剤型は、持続型であるため局所で作用させる消炎鎮痛剤だけでなく、血管拡張剤、気管支拡張剤、エストロゲン製剤、ニコチン製剤、麻薬性鎮痛剤など全身作用性の薬物にも広く採用されている。貼付剤の形態は、粘着剤層中に薬物を含有するマトリックス型（テープ剤）と、粘着剤層とは別に薬物貯留層を有するリザーバー型に分けられる。
【０００３】
このうち、リザーバー型の薬物貯留層には、液体、ゲル等の薬物貯留層と透過制御膜を有する形態と、薬物がマトリックス層内に貯留されている形態とがある。薬物貯留層は、不織布に代表される繊維（多孔性シート）やカチオン性ポリマー又は中性コポリマーを用いた無繊維層が採用されている（特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５３０８１４９号公報
【特許文献２】特表２００４−５１７９６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来のリザーバー型経皮投与製剤の経皮吸収性は十分でなく、さらなる改良が望まれていた。
従って、本発明の課題は、経皮吸収性の高いリザーバー型経皮投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、リザーバー型経皮投与製剤の各材料について種々検討した結果、薬物貯留層の多孔性シートとしてセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートとの積層体を採用すれば、薬物の経皮吸収性が顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。
〔１〕多孔性シート中に薬物を含有する薬物貯留層を有するリザーバー型経皮投与製剤において、多孔性シートがセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートの積層体であることを特徴とする経皮投与製剤。
〔２〕セルロース類が、天然セルロース繊維、再生セルロース繊維及びそれらの組み合せから選ばれるものである〔１〕記載の経皮投与製剤。
〔３〕ポリエステルが、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートから選ばれるものである〔１〕又は〔２〕記載の経皮投与製剤。
〔４〕多孔性シートが、セルロース類からなる不織布又は織布とポリエステルからなる不織布又は織布の積層体である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の経皮投与製剤。
〔５〕薬物が、アンジオテンシン受容体II拮抗剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の経皮投与製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のリザーバー型経皮投与製剤は、薬物の経皮吸収性が顕著に向上しており、従来経皮吸収が十分でなかった薬物を経皮投与製剤にすることができ、また従来多量の配合が必要であった薬物の配合量を減少させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のリザーバー型経皮投与製剤は、多孔性シートに薬物を含有する薬物貯留層を有し、当該多孔性シートがセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートの積層体であることを特徴とする。
【００１０】
本発明のリザーバー型経皮投与製剤の薬物貯留層は、多孔性シートに薬物を含有する形態であり、薬物貯留層と透過制御膜を有する形態と、マトリックス層内に薬物貯留層を有する形態のいずれでもよいが、マトリックス層内に薬物貯留層を有する形態であるのが好ましい。
【００１１】
多孔性シートの積層体を構成するセルロース類からなる多孔性シートとしては、例えばコットンなどの天然セルロース繊維、レーヨン、キュプラ、リヨセル（登録商標）などの再生セルロース繊維、及びそれらの組み合せから選ばれる多孔性シートが好ましく、さらにコットン、リヨセル及びそれらの組み合せから選ばれる多孔性シートがより好ましい。
【００１２】
ポリエステルからなる多孔性シートとしては、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートから選ばれる多孔性シートが好ましく、ポリエチレンテレフタレートからなる多孔性シートがより好ましい。また、ポリエステルからなる多孔性シートはその表面が、ポリエチレン、ポリプロピレンなどにより被覆されていてもよい。
【００１３】
２層の多孔性シートは、不織布及び織布のいずれでもよく、不織布がより好ましい。当該２層の多孔性シートそれぞれの坪量は、５〜６０ｇ／ｍ2が好ましく、１０〜５０ｇ／ｍ2がより好ましい。また繊維径は、薬物の保持性と経皮吸収性のバランスから、０．３〜２０デニールが好ましく、１〜１０デニールがより好ましい。また、それぞれの多孔性シートの厚さは、薬物の保持性と経皮吸収性および貼付時の使用感の点から、１０〜１０００μｍが好ましく、１００〜５００μｍがより好ましい。
【００１４】
また２層の多孔性シートの質量比率は（セルロース類：ポリエステル）は、薬物の保持性と経皮吸収性のバランスから５：１〜１：１が好ましく、５：１〜５：４がより好ましく、５：２〜５：４がさらに好ましい。
【００１５】
２層の多孔性シートは、積層してなるが、ヒートシールにより積層するのが好ましく、ポリエステル部分の圧着率は薬物の保持性と透過性のバランスから、５〜４０％が好ましく、１０〜４０％がさらに好ましい。
【００１６】
２層の多孔性シートに薬物を含有させるには、２層の多孔性シート中に薬物含有液を添加浸透させればよい。薬物含有液の添加量は、製剤からの薬物の放出性及び薬物含有液が多孔性シートに保持しきれず、製剤中から漏れ出すのを防止する点から、２層の多孔性シート１質量部に対して０．０１〜１００質量部が好ましく、０．１〜１０質量部がより好ましく、０．５〜２質量部がさらに好ましい。
２層の多孔性シートはいずれの面の向きにて使用してもよいが、特に貼付時に皮膚側となる面にポリエステルからなる多孔性シートが配置されるよう使用すると、薬物の経皮吸収性のバラツキの少なく、より均一な製剤を得やすい。
【００１７】
当該薬物貯留層に用いられる薬物としては、特に限定されないが、好ましくは、経皮投与による利用が可能であり、全身又は局所作用が期待される医薬化合物が使用される。例えば、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬、アドレナリン受容体刺激薬、αアドレナリン受容体遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、抗不整脈薬、利尿薬、高脂血症治療薬、末梢血管拡張薬、強心薬、狭心症治療薬、冠血管拡張薬、抗凝固薬、向精神薬、睡眠薬、麻酔薬、抗嘔吐薬、経口血糖降下薬、ホルモン薬、パーキンソン病治療薬、勃起不全治療薬、抗ヒスタミン薬、骨吸収抑制薬、悪性腫瘍治療薬、セファロスポリン系抗生物質やニューキノロン系抗生物質などの抗生物質、ビタミン等が挙げられる。
【００１８】
上記非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サリチル酸、アスピリン、スルピリン水和物、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、フェンブフェン、イブプロフェン、アミノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ナプロキセン、オキサプロフェン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、スリンダク、フルフェナム酸アルミニウム、フェルビナク、メフェナム酸、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、プログルメタシンマレイン酸塩、ベンダザック、ピロキシカム、アンピロキシカム、ロルノキシカム、テノキシカム、メロキシカム、フルルビブロフェン、エトドラク、チアラミド塩酸塩、ブコローム等が挙げられる。
【００１９】
上記ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、メチルブレドニゾロン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、フルオシノニド等が挙げられる。
上記アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エチレフリン塩酸塩、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、クロニジン塩酸塩、メチルドパ、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩、イソプレナリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、オルシプレナリン硫酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩、ヘキソプレナリン硫酸塩、ツロブテロール塩酸塩、フェノテロール臭化水素酸塩、プロカテロール塩酸塩、クレンブテロール塩酸塩、マブテロール塩酸塩、イソクスプリン塩酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、ペモリン、イミプラミン塩酸塩、アメジニウムメチル硫酸塩等が挙げられる。
【００２０】
上記αアドレナリン受容体遮断薬としては、例えば、ウラピジル、テラゾシン塩酸塩、ブナゾシン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩等が挙げられる。
上記βアドレナリン受容体遮断薬としては、例えば、ビソプロロールフマル酸塩、プロプラノロール塩酸塩、チリソロール塩酸塩、ブフェトロール塩酸塩、ブプラノロール塩酸塩、アテノロール、インデノロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、オクスプレノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、ナドロール、ピンドロール、チモロールマレイン酸塩、ニプラジロール、ブニトロロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、ボピンドロールマロン酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、アセブトロール塩酸塩等が挙げられる。
上記カルシウム拮抗薬としては、例えば、ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベプリジル塩酸塩、クレンチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、フェロジピン、ニソルジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベニジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニルバジピン、ニトレンジピン、バルニジピン塩酸塩、エホニジピン塩酸塩等が挙げられる。
【００２１】
上記アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル、カプトプリル、デラプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、エナラプリルマレイン酸塩、トランドラプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル水和物、ペリンドプリルエルブミン、テモカプリル塩酸塩、ラミプリル等が挙げられる。
上記アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタンカリウム、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、イルベサルタン等が挙げられる。
上記抗不整脈薬としては、例えば、キニジン硫酸塩水和物、アジマリン、プロカインアミド塩酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩、シベンゾリンコハク酸塩、メキシレチン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、ピルジカイニド塩酸塩、ソタロール塩酸塩、アミオダロン塩酸塩等が挙げられる。
上記利尿薬としては、例えば、ベンチルヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、エタクリン酸、インダパミド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、メフルシド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド等が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム、ククロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エゼチミブ等が挙げられる。
【００２２】
上記末梢血管拡張薬としては、例えば、ヒドララジン塩酸塩、トドララジン塩酸塩水和物、ブドララジン、カドララジン、ニトロプルシドナトリウム、イソクスプリン塩酸塩等が挙げられる。
上記強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、ドブタミン塩酸塩、ドカルパミン、デノパミン、アミノフィリン水和物、ミルリノン、ベスナリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン等が挙げられる。
上記狭心症治療薬としては、例えば、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジラセプ塩酸塩、ジピリダモール等が挙げられる。
上記冠血管拡張薬としては、例えば、エタフェノン塩酸塩、トリメタジジン塩酸塩、トラピジル、ニコランジル等が挙げられる。
【００２３】
上記抗凝固薬としては、例えば、ワルファリンカリウム、ヘパリンナトリウム、アルガトロバン一水和物等が挙げられる。
上記向精神薬としては、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ペラジンマレイン酸塩、レボメプロマジンマレイン酸塩、トリフロペラジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸塩、ペルフェナジン、フルフェナジンマレイン酸塩、チオリダジン塩酸塩、チオチキセン、カルピプラミン塩酸塩、クロカプラミン塩酸塩水和物、モサプラミン塩酸塩、ゾテピン、ハロペリドール、スピペロン、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、オキシペルチン、スルピリド、スルトプリド塩酸塩、チアプリド塩酸塩、ネモナプリド、ペロスピロン塩酸塩、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、オランザピン、プロペリシアジン、クロチアゼパム、エチゾラム、アルプラゾラム、ロラゼパム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、フルジアゼパム、メキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、アモキサピン、ドスレピン塩酸塩、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩、フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、ミルナシプラン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、炭酸リチウム等が挙げられる。
【００２４】
上記睡眠薬としては、例えば、フルラゼパム、ハロキサゾラム、クアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、ニメタゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン塩酸塩、トリアゾラム、ミダゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム酒石酸塩、ブロチゾラム、バルビタール、アモバルビタール等が挙げられる。
上記麻酔薬としては、例えば、ベンゾカイン、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、テトラカイン塩酸塩、クロロプロカイン、メピバカイン塩酸塩、ジブカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩、ドロペリドール、フェンタニルクエン酸塩等が挙げられる。
上記抗嘔吐薬としては、例えば、グラニセトロン塩酸塩、アザセトロン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩、ラモセトロン塩酸塩、トロピセトロン塩酸塩等が挙げられる。
【００２５】
上記経口血糖降下薬としては、例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン等が挙げられる。
上記ホルモン薬としては、例えば、エストロゲン、エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンなどのステロイドホルモン類、インスリンなどのペプチドホルモン類、プロスタグランジン等が挙げられる。
上記パーキンソン病治療薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル塩酸塩、プロフェナミン塩酸塩、ピロヘプチン塩酸塩、マザチコール塩酸塩、メチキセン塩酸塩、ビペリデン塩酸塩、アマンタジン塩酸塩、レボドパ、カルビドパ、ベンセラシド、ドロキシドパ、ブロモクリプチンメシル酸塩、タリペキソール塩酸塩、カベルゴリン、ペルゴリドメシル酸塩、セレギリン塩酸塩等が挙げられる。
上記勃起不全治療薬としては、例えば、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル等が挙げられる。
上記ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等が挙げられる。
【００２６】
上記に挙げたように、本発明のリザーバー型経皮投与製剤によって、種々薬物の経皮吸収性が格段に向上し得る。中でも薬物は、比較的低分子量の成分であることが好ましく、たとえば５０〜１０００、さらに好ましくは５０〜６００程度の分子量であることが望ましい。中でもカルボキシル基又はその生物学的等価体と、脂肪族アミノ基及び／又は芳香族アミノ基を有する化合物であることが好ましい。ここでカルボキシル基の生物学的等価体としては、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、アシル−シアナミド、テトラゾール、メルカプトゾール、スルフィニラゾール、スルホニラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ヒドロキシチアジアゾール、ヒドロキシ−γ−ピロン、ホスフィネート、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネート、スルホンアミド、アシルスルホンアミドなどの基が挙げられる。中でも、Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、テトラゾール、ホスフィネート、ホスホネート、スルホネートが好ましい。
【００２７】
上記のカルボキシル基又はその生物学的等価体と、脂肪族アミノ基及び／又は芳香族アミノ基を有する化合物としては、例えば、デラプリル塩酸塩、ラミプリル、キナプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、エナラプリルマレイン酸塩、トランドラプリル、イミダプリル塩酸塩、テモカプリル塩酸塩、リシノプリル水和物、ペリンドプリルエルブミン、イルベサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、レパグリニド、アルガトロバン一水和物、フロセミド、ピレタニド、ブメタニド、トラセミド、リン酸フルダラビン、チアガビン、エトドラク、モフェゾラク、オキサプロジン、トルメチン、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ラマトロバン、オザグレルナトリウム、オザグレル塩酸塩、カルモナム、タゾバクタム、パニペネム、ドリペネム、メロペネム、デフェラシロックス、ザナミビル水和物、リボスチン、オロパタジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ベトタスチンベシル酸塩、クロラゼプ酸二カリウム、葉酸、ペメトレキセド二ナトリウム、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、メトトレキサート、セフォセリス硫酸塩、セフジニル、セフチブテン、セフピロム、セフェピム、セフィキシム、セフメノキシム塩酸塩、セフォチアム塩酸塩、セフトリアキソンナトリウム、セフォゾプラン塩酸塩、セフタジジム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、ラルチトレキセド、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、プルリフロキサシン、ナジフロキサシン、ガチフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシンメシル酸塩、エノキサシン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン塩酸塩、オフロキサシン、ロメフロキサシン塩酸塩、カルビドパ、イバンドロン酸ナトリウム、ゾレドロン酸一水和物、リセドロネート、アンレキサノクス、ネドクロミルナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、モンテルカスト、インカドロン酸二ナトリウム、ホスフルコナゾール、アンフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、５−アミノサリチル酸、フドステイン、ガバペンチン、セフミノクスナトリウム、セファクロル、パズフロキサシンメシル酸塩、ドロキシドパ、レボドパ、アレンドロン酸ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、トラネキサム酸、アスポキシシリン、アンピシリンナトリウム、アモキシシリン、ウベニメクス、バクロフェン等が挙げられる。
本発明において、上記の薬物は遊離酸や遊離塩基、あるいは薬学的に許容される異なる種類の酸や塩基との塩として使用してもよい。さらに、活性代謝物やプロドラッグを使用してもよい。
【００２８】
本発明のリザーバー型経皮投与製剤は、薬物貯留層が前述のような構成を有する他は、通常のリザーバー型製剤と同様であり、例えばマトリックス層内に薬物貯留層を有する場合は、支持シートの一面に薬物貯留層を有するマトリックス層を有し、その下層に接着層を有し、粘着層には剥離シートを配置するのが好ましい。ここで、マトリックス層と粘着層とは、一種の粘着基剤で構成されていてもよい。粘着基剤としては、例えば常温で感圧性を有するアクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤、ビニルエーテル系粘着基剤等が用いられる。
【００２９】
アクリル系粘着基剤として、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル（ここで、（メタ）アクリル酸は、メタアクリル酸又はアクリル酸を意味する）を主成分とした単独重合物及び（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合性モノマーとの共重合体又は炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体等が好ましい。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。
上記共重合性モノマーとしては、例えばアクリル酸、メタアクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノアクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。
ゴム系粘着基剤としては特に限定されず、例えば、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、合成イソプレンゴム、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ウレタンゴム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着基剤が使用できる。
シリコーン系粘着基剤としては特に限定されず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴム等が挙げられる。
ビニルエーテル系粘着基剤としては、例えばビニルエーテル、イソブチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、エチルイソブチルエーテル等が挙げられる。
【００３０】
また、粘着基剤には、添加剤として必要に応じて、可塑剤、粘着付与樹脂を配合することもできる。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル、スクワラン、スクワレン、植物系オイル、シリコーンオイル、二塩基酸エステル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル類、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。
【００３１】
上記成分以外に、添加剤として抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることもできる。抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が挙げられる。
【００３２】
さらに本発明のリザーバー型経皮投与製剤には経皮吸収促進剤を添加してもよい。経皮吸収促進剤としては特に限定されるものではなく、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸などの脂肪酸；オレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのアルコールあるいはそのエーテル類；セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどの脂肪酸エステル類；モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類又はエーテル類；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類；ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤；ｎ−アルキルグルコシド、ｎ−アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤；ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド類、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルピロリドンなどピロリドン類；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類；ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミンなどのアミン類；メントール、シネオールなどのテルペン類が挙げられる。経皮吸収促進剤は薬物とともに薬物貯留層に含有させてもよく、また、粘着剤層に他の添加剤とともに粘着剤層に加えて使用してもよい。経皮吸収促進剤は、粘着剤層の重量に対し０．１〜４０重量％添加し使用するのがよい。
【００３３】
本発明の経皮投与製剤に用いる支持体としては、薬物や経皮吸収促進剤、その他の成分が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を起こさないものが好ましい。具体的には、織布、編布、不織布、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ナイロン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、アイオノマー樹脂、金属箔などの単独フィルム又はこれらの複合素材を用いることができる。支持体には柔軟性が要求されることから、その厚さは通常３００μｍ以下、好ましくは２〜１００μｍ以下である。また、支持体には通気性や透湿性を確保して刺激を抑制するために穿孔を施すこともできる。
【００３４】
剥離シートとしては、使用時に粘着剤層から簡単に剥離できることが必要であるため、通常、粘着剤層との接触面にシリコンコートが施されたポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル等のフィルム、又はグラシン紙等のラミネートフィルム等が用いられる。剥離シートの厚さは１０００μｍ以下、好ましくは、３０〜１５０μｍである。
【００３５】
マトリックス層内に薬物貯留層を有する形態の経皮投与製剤の製造法としては、例えば、粘着基剤やその他の添加剤成分等をヘキサンやトルエンなどの溶媒に溶解または懸濁した粘着剤層形成用組成物を剥離シート状に塗工し、乾燥させて粘着剤層を形成させ、その上に上記多孔性シートを配置し、さらにその上から再び粘着剤層形成用組成物を塗工し、乾燥させ、最後にその上層に支持体を積層する方法などが挙げられる。また、支持体上と剥離シート上にそれぞれ粘着剤層を塗工し、多孔性シートは挟み込むように配置して製造してもよい。２層に分けて粘着剤層を形成する場合、貼付性や保存安定性、経皮吸収性や使用感などの製剤特性を調整するため、それぞれ異なる粘着剤層形成用組成物を使用してもよい。薬物含有液は、粘着剤層上に多孔性シートを配置した後、添加してもよく、また、予め多孔性シートに含浸してもよい。なお、薬物は、薬物貯留層に添加するだけでなく、粘着剤層形成用組成物に加えて粘着剤層自体にも含有させてよい。
【００３６】
次に、薬物貯留層と透過制御膜を有する形態の場合について説明する。透過制御膜としては、適宜の速度で薬物を透過可能な微孔性または多孔性のフィルムなどを用いることができる。具体的には、ポリプロピレンやポリエチレン等のポリオレフィン、ＰＥＴなどのポリエステル、ポリカーボネート、エチレン酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体などからなるフィルムを用いることができ、ポリエチレンフィルムやエチレン酢酸ビニル共重合体フィルムなどが強度やヒートシールなどの易加工性の面から好ましい。透過制御膜の厚さは通常１〜２００μｍであり、特に製造の容易性や適度な剛軟性などの点から１０μｍ〜１００μｍが望ましい。
【００３７】
薬物貯留層と透過制御膜を有する形態の経皮投与製剤としては、例えば、透過制御膜と上記２層の多孔性シートを配置可能なよう窪みを設けた支持体を積層することで薬物貯留層を形成し、透過制御膜の支持体側と反対の面に粘着剤層を積層したものが挙げられる。支持体に窪みを設ける代わりに、薬物等の成分が不透過性の別な部材により壁面を形成し、これを支持体及び透過制御膜と組み合せて薬物貯留層を形成してもよい。透過制御膜と支持体はその周縁でヒートシールするのが望ましい。このため、支持体は透過制御膜に接する面がヒートシール可能な素材で形成されたものを用いるのが望ましい。
【００３８】
薬物貯留層には、上記２層の多孔性シートを配置し薬物含有液を添加する他、薬物の経皮吸収性を高めるためエタノールなどの低級アルコールや、薬物貯留層内の粘度を調整し製剤中からの薬物等の漏れ出しを防ぐためポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子を加えてもよい。
【００３９】
透過制御膜上に形成した粘着層の皮膚貼付側には前記と同じ剥離シートを配置するのが好ましい。
【実施例】
【００４０】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに制限されるものではない。
【００４１】
実施例１
［製剤製造手順］
１）秤量工程
ア．薬液の調製：
Ｎ−メチルピロリドン１７．５mgに、カンデサルタンｔｅｒｔ−ブチルアミン塩７mg、ジオクチルソジウムスルホサクシネート１．８mg、ｎ−オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド１．８mgを秤取し、十分に撹拌・混合する。
イ．粘着基剤の調製：
粘着基剤１００ｇに、酢酸エチルで５倍希釈（重量）した架橋剤を０．６ｇとミリスチン酸イソプロピル１７ｇを添加し、十分に撹拌・混合する。
２）塗工工程
支持体及びセパレータ上に、乾燥後の粘着基剤塗布量が７５ｇ／ｍ2となるように上記の粘着基剤を塗工する。
３）乾燥工程
粘着基剤を塗工した支持体及びセパレータを９０℃３分間、乾燥させる。
４）多孔性シートの配置
多孔性シートを配置する。
５）薬液の添加
多孔性シートに薬液を２６μＬ添加する（７mg／製剤になるように量を調製する）。
６）貼り合せ工程
ラミネーターを用いて、貼り合わせる。
７）打ち抜き工程
所定の大きさで打ち抜く。
８）エージング工程
打ち抜いた製剤を、包材に入れ、ヒートシール後４０℃１４日間、保管する。
【００４２】
表１に多孔性シートの組成及びその特性を示す。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
実施例２
＜透過試験＞透過試験は以下の手順で実施した。まず、３７℃に保温された縦型拡散セルに摘出皮膚（ヘアレスマウス）を装着し、レセプター相内にリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ、pH７．５）を７mL充填した。１時間放置後、試料が溶液の場合は試料溶液を角層側に５００μＬ添加し、試料が経皮投与製剤の場合は０．７８５cm2に打ち抜いたものを摘出皮膚に貼付し、試験を開始した。試験開始から８時間までは２時間毎、それ以後２４時間までは４時間毎にレセプター相のＰＢＳを採取した。なお、採取後、同量のＰＢＳをレセプター相に補充した。採取したレセプター相ＰＢＳ中の薬物濃度をＨＰＬＣ法により測定し、これを時間に対してプロットし、単位面積１cm2あたりの２４時間累積薬物透過量（μｇ／cm2）を算出した。また、累積薬物透過量が定常状態となったときの透過曲線の傾きから皮膚透過速度（μｇ／hr／cm2）を算出した。
【００４５】
ヘアレスマウスの皮膚透過性試験結果を表２に示す。
【００４６】
【表２】
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【００４７】
表２より、多孔性シートとしてセルロース系又はポリエステル系単独を用いた場合に比べて、セルロース系及びポリエステル系の積層体を用いた本発明の経皮投与製剤は、極めて顕著な皮膚透過性（経皮吸収能）を示した。