(57)【要約】【課題】特定の寄生生物に対する特定のアリールピラゾール化合物の有効性にもかかわらず、寄生生物に対する効能の改善を示す、薬学的に許容される担体に１−アリールピラゾールを含む新しい製剤の提供。【解決手段】本発明は、１−アリールピラゾール化合物を単独で、またはホルムアミジン化合物との組合せとして含む、動物における寄生生物と戦うための組成物に関する。本発明は、また、本発明の組成物を、それを必要としている動物に投与することを含む、動物における寄生生物寄生を根絶、駆除、および予防するための改善された方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
獣医学的に許容される第１担体中のフィプロニルまたは３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび獣医学的に許容される第２担体中のアミトラズの有効量を非ヒト動物に投与することを含む、非ヒト動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、
獣医学的に許容される第１担体が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、炭酸プロピレン、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの任意の組合せを含み；
獣医学的に許容される第２担体が、メトキシベンゼン、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、酢酸オクチル、またはこれらの混合物を含み；
フィプロニルまたは３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび獣医学的に許容される第１担体が一緒に隔離され、アミトラズおよび獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない、方法。
【請求項２】
少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物がフィプロニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が、デュアルキャビティ容器を用いて投与され、フィプロニルまたは３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび獣医学的に許容される第１担体が、デュアルキャビティ容器の第１キャビティから投与され、アミトラズおよび獣医学的に許容される第２担体が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティから投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
フィプロニルまたは３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよびアミトラズが、非ヒト動物に同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
(i) 獣医学的に許容される第１担体中のフィプロニル、
(ii) 獣医学的に許容される第２担体中のアミトラズ、および
(iii) デュアルキャビティ容器
を含む非ヒト動物における寄生生物寄生の治療または予防のためのキットであって、
デュアルキャビティ容器が、前部壁、分割壁、後部壁および開封メカニズムを含み；
デュアルキャビティ容器の第１キャビティが前部壁および分割壁によって画定され；
デュアルキャビティ容器の第２キャビティが後部壁および分割壁によって画定され；
前部壁、分割壁および後部壁が、それらの外辺部の一部に沿って連結されて２つのキャビティを画定し；
獣医学的に許容される第１担体中のフィプロニルが、デュアルキャビティ容器の第１キャビティ内に存在し、獣医学的に許容される第２担体中のアミトラズが、デュアルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在し；
フィプロニルおよび獣医学的に許容される第１担体は、投与の前にアミトラズおよび獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない、キット。
【請求項６】
獣医学的に許容される第１担体が、Ｃ1−Ｃ10アルコールまたはそれらのエステル、Ｃ10−Ｃ18飽和脂肪酸またはそれらのエステル、Ｃ10−Ｃ18モノ不飽和脂肪酸またはそれらのエステル、脂肪族二酸のモノエステルまたはジエステル、グリセロールモノエステル、グリセロールジエステル、グリセロールトリエステル、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステル、炭酸グリコール；あるいはポリエチレングリコールまたはこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステルもしくはジエステル；あるいはこれらの組合せを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
獣医学的に許容される第１担体が、Ｃ1−Ｃ10アルコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコールモノエーテルまたはポリエチレングリコールジエーテル、あるいはこれらの組合せを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項８】
獣医学的に許容される第１担体が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、あるいはこれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項９】
獣医学的に許容される第２担体が、アリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物、脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトンまたは環状ケトン、あるいはこれらの混合物を含む、請求項５に記載のキット。
【請求項１０】
獣医学的に許容される第２担体が、メトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジルまたは酢酸オクチル、あるいはこれらの混合物を含む、請求項５に記載のキット。
【請求項１１】
獣医学的に許容される第１担体が、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、アミン塩、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびアクリルモノマーから誘導されるポリマー、あるいはこれらの混合物から選択される１％から２０％（ｗ／ｖ）の結晶化阻害剤をさらに含む、請求項５に記載のキット。
【請求項１２】
結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、または非イオン界面活性剤、あるいはそれらの組合せを含む、請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項１１に記載のキット。
【請求項１４】
フィプロニルおよび獣医学的に許容される第１担体、ならびに/あるいは、アミトラズおよび獣医学的に許容される第２担体が、０．０１から０．０５％（ｗ／ｖ）の酸化防止剤をさらに含む、請求項５に記載のキット。
【請求項１５】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、またはチオ硫酸ナトリウム、あるいはこれらの混合物である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
フィプロニルが、５％（ｗ／ｖ）から１５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項５に記載のキット。
【請求項１７】
アミトラズが、１％（ｗ／ｖ）から３０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項５に記載のキット。
【請求項１８】
フィプロニルが５％（ｗ／ｖ）から１５％（ｗ／ｖ）の濃度で獣医学的に許容される第１担体中に存在し、アミトラズが５％（ｗ／ｖ）から２０％（ｗ／ｖ）の濃度で獣医学的に許容される第２担体中に存在する、請求項５に記載のキット。
【請求項１９】
獣医学的に許容される第１担体が、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｎ−メチルピロリドン、あるいはこれらの混合物を含み；獣医学的に許容される第２担体が、メトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、安息香酸エチル、安息香酸ベンジルまたは酢酸オクチル、あるいはこれらの混合物を含む、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
獣医学的に許容される第２担体が、酢酸オクチルを含む、請求項１８に記載のキット。
【請求項２１】
獣医学的に許容される第１担体が、非イオン界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、あるいはこれらの混合物から選択される１％から２０％（ｗ／ｖ）の結晶化阻害剤をさらに含む、請求項１８に記載のキット。
【請求項２２】
ポリオキシエチレン化ソルビタンエステルがポリソルベート８０である、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンとポリソルベート８０の混合物である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
獣医学的に許容される第１担体または獣医学的に許容される第２担体が、追加の殺寄生生物活性剤をさらに含む、請求項５に記載のキット。
【請求項２５】
追加の殺寄生生物活性剤が、アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、昆虫成長制御剤、ピレスロイド、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、プラジカンテル、イソオキサゾリン化合物、アミノアセトニトリル化合物、またはアリールオアゾル−２−イルシアノエチルアミノ化合物である、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
昆虫成長制御剤が、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロンまたはノバルロンである、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物が、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、ネマデクチン、あるいは、ミルベマイシンの５−オキシム誘導体である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
分割壁が、前部壁または後部壁のいずれかの１０％から４０％の厚さを有する、請求項５に記載のキット。
【請求項２９】
分割壁が、前部壁または後部壁のいずれかの３０％から７０％の厚さを有する、請求項５に記載のキット。
【請求項３０】
分割壁が、前部壁または後部壁のいずれかの４０％から６０％の厚さを有する、請求項５に記載のキット。
【請求項３１】
分割壁が、フレキシブル単層フィルムまたはラミネートフレキシブルフィルムから選択されるバリアフィルムを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項３２】
分割壁が、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチルビニルアルコール、エチル酢酸ビニル、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、フルオロポリマー、ポリクロロトリフルオロエチレン、およびアルミニウム箔からなる群から選択される材料を含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
前部壁および後部壁が、硬質単層フィルムまたはラミネート硬質フィルムから選択されるフィルムを含む、請求項５に記載のキット。
【請求項３４】
前部壁および後部壁が、ポリエチレンテレフタレート、アモルファスポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートグリコール、結晶性ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、シクロオレフィンコポリマー、ポリアクリロニトリル、フルオロポリマー、およびポリクロロトリフルオロエチレンからなる群から選択される材料を含む、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
開封メカニズムが、破断線、ダイカット、または目打ち、あるいはこれらの組合せを容器の一方の末端に含む、請求項５に記載のキット。
【請求項３６】
開封メカニズムが、ダイカットである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
開封メカニズムが、破断線に直角な２つの半月形ダイカットを含む、請求項３５に記載のキット。
【請求項３８】
第１キャビティおよび第２キャビティが、熱成形法により形成される、請求項５に記載のキット。
【請求項３９】
分割壁が中央リボンから形作られ、前部および後部壁が外側リボンから形作られる、請求項５に記載のキット。
【請求項４０】
前部、分割壁および後部壁が、それらの外辺部の一部に沿って接合または溶着によって連結されて２つのキャビティを画定する、請求項５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／１１６０３８号、２００９年１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／１４２５６１号、および２００９年４月７日に出願された米国特許仮出願第６１／１６７３８１号の優先権を主張し、これらの開示は全て参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
上述のいずれかの出願、およびそれらに、またはそれらの出願手続きの間に引用された全ての文献（「出願に引用された文献」）、ならびに出願に引用された文献に引用もしくは参照された全ての文献、ならびに本明細書に引用もしくは参照された全ての文献（「本明細書に引用された文献」）、および本明細書に引用された文献に引用もしくは参照された全ての文献は、本明細書にもしくは本明細書に参照により組み込まれたいずれかの文献に挙げられたいずれかの製品のための製造業者の説明書、解説書、製品仕様書、およびプロダクトシートと共に、ここに、本明細書に参照により組み込まれ、本発明の実施に用いられ得る。Ｓｏｌｌ他の米国特許出願公開第２００５／０２３４１１９号、Ｓｏｌｌ他の米国特許出願公開第２００８／０００３２８２号、Ｌｅｅ他の米国特許出願公開第２００８／００３１９０２号、２００９年５月１２日に発行された米国特許第７５３１１８６号が参照され、これらの全ては、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願におけるいずれの文献の引用または特定も、このような文献が本発明の先行技術として役立つということを認めるものではない。
【０００２】
本発明は、１−アリールピラゾールを単独で、または他の活性剤との組合せとして含む、外部寄生生物および／または内部寄生生物を根絶するための獣医学組成物、外部寄生生物および／または内部寄生生物に対してのこれらの組成物の使用、ならびに、本発明の創意に富んだ組成物を動物に投与することを含む、動物の寄生生物寄生（ｐａｒａｓｉｔｅ  ｉｎｆｅｓｔａｔｉｏｎ）を予防もしくは治療するための方法を提供する。また、向上した安定性を示すホルムアミジンを含む組成物、ならびに、少なくとも１種の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種のホルムアミジンをデュアルキャビティ（ｄｕａｌ  ｃａｖｉｔｙ）容器に含む、動物における寄生生物寄生を治療または予防するためのキットも提供される。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物および鳥のような動物は、しばしば、寄生生物の寄生／感染を許す。これらの寄生生物は、昆虫のような外部寄生生物、および、フィラリアおよび他の蠕虫のような内部寄生生物であり得る。飼い慣らされた動物、例えば、ネコおよびイヌは、しばしば、１種または複数の次の外部寄生生物により寄生される：
−ノミ（ネコノミ属、例えば、ネコノミなど）、
−マダニ（コイタマダニ属、マダニ属、カクマダニ属、キララマダニ属（Ａｍｂｌｙｏｍａ  ｓｐｐ．）など）、
−ダニ（ニキビダニ属、イヌセンコウヒゼンダニ属、ミミヒゼンダニ属など）など、
−シラミ（ケモノハジラミ属、ツメダニ属、リグノナタス属（Ｌｉｇｎｏｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）など）、
−カ（ヤブカ属、イエカ属（Ｃｕｌｕｘ  ｓｐｐ．）、ハマダラカ属など）および
−ハエ（ヘマトビア属（Ｈｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、ムスカ属（Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．）、サシバエ属、デマトビア属（Ｄｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、コクリオミア属（Ｃｏｃｌｙｏｍｉａ  ｓｐｐ．）など）。
【０００４】
ノミは、それらが動物またはヒトの健康に悪影響を及ぼすだけでなく、それらは、また、大きな心理的ストレスを引き起こすので、特に問題である。さらに、ノミは、また、動物における病原体、例えば、イヌ条虫（瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ））、およびヒトにおける病原体の媒介生物でもある。
【０００５】
同様に、マダニもまた、動物またはヒトの物理的および心理的健康に有害である。しかし、マダニに関連する最も重大な問題は、それらが、ヒトおよび動物の両方における病原体の媒介生物であるという点である。マダニによって引き起こされる主な疾患には、ボレリア症（ｂｏｒｒｅｌｉｏｓｅ）（ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）によって引き起こされるライム病）、バベシア症（ｂａｂｅｓｉｏｓｅ）（または、バベシア属によって引き起こされるピロプラズマ病（ｐｉｒｏｐｌａｓｍｏｓｅ））、および発疹チフス（ロッキー山紅斑熱としても知られている）が含まれる。マダニは、また、宿主に炎症または麻痺を引き起こす毒物を放出する。時には、これらの毒素は宿主にとって致命的である。
さらに、ダニおよびシラミは、これらの寄生生物に作用する活性物質が非常に僅かしか存在しないこと、およびそれらは頻繁に治療する必要があることのために、戦うのが特に困難である。
【０００６】
同様に、家畜もまた、寄生生物寄生を許す。例えば、ウシは、多数の寄生生物によって襲われる。家畜の間で非常に一般的な寄生生物は、マダニのブーフィラス属（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）、特に、ミクロプラス（ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（ウシマダニ）、デコロラタス（ｄｅｃｏｌｏｒａｔｕｓ）およびアンヌラタス（ａｎｎｕｌａｔｕｓ）種のものである。マダニ、例えば、ブーフィラスミクロプラスは、それらが、家畜が生草を食べる牧草地に生息するので、特に駆除することが困難である。ウシおよびヒツジの他の重要な寄生生物が、以下に列挙される：
−ハエウジ病（ｍｙｉａｓｅ）を引き起こすハエ、例えば、ヒトヒフバエ（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）（ブラジルではＢｅｒｎｅとして知られている）およびラセンウジバエ（Ｃｏｃｈｌｙｏｍｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）（キンバエ）；ヒツジハエウジ病を引き起こすハエ、例えば、ヒロズキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｅｒｉｃａｔａ）、ヒツジキンバエ（オーストラリア、ニュージーランドおよび南アフリカでは、ｂｌｏｗｆｌｙ  ｓｔｒｉｋｅとして知られている）。これらは、幼虫が動物の寄生生物をなすハエである；
−本来のハエ、すなわち、成体が寄生生物をなすもの、例えば、ヘマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ノサシバエ）；
−シラミ、例えば、ウシホソジラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ）など；および
−ダニ、例えば、ヒゼンダニおよびヒツジキュウセンヒゼンダニ。
【０００７】
化学物質の１つの種類としての１−アリールピラゾールは当技術分野においてよく知られており、この種類の特定の化合物は、動物および植物に有害である広範な害虫および寄生生物に対して、効能があって活性であることが見出されている。例えば、１−アリールピラゾール誘導体は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌおよびウシにおける外部寄生生物寄生を予防、治療または駆除することが、当技術分野において知られている。特定の１−アリールピラゾールおよび害虫に対するそれらの使用は、米国特許出願公開第２００５／０１８２０４８号、米国特許出願公開第２００６／０１３５７７８号、米国特許出願公開第２００８／０１３２４８７号、米国特許出願公開第２００８／００３１９０２号、米国特許第４９６３５７５号、米国特許第５１２２５３０号、米国特許第５２３２９４０号、米国特許第５２３６９３８号、米国特許第５２４６２５５号、米国特許第５５４７９７４号、米国特許第５５６７４２９号、米国特許第５５７６４２９号、米国特許第５６０８０７７号、米国特許第５７１４１９１号、米国特許第５８１４６５２号、米国特許第５８８５６０７号、米国特許第５５６７４２９号、米国特許第５８１７６８８号、米国特許第５８８５６０７号、米国特許第５９１６６１８号、米国特許第５９２２８８５号、米国特許第５９９４３８６号、米国特許第６００１３８４号、米国特許第６０１０７１０号、米国特許第６０５７３５５号、米国特許第６０６９１５７号、米国特許第６０８３５１９号、米国特許第６０９０７５１号、米国特許第６０９６３２９号、米国特許第６１２４３３９号、米国特許第６１８０７９８号、米国特許第６３３５３５７号、米国特許第６３５０７７１号、米国特許第６３７２７７４号、米国特許第６３９５９０６号、米国特許第６４１３５４２号、米国特許第６６８５９５４号、および米国特許第７４６８３８１号に記載されている。ＥＰ  ０  ２３４  １１９、ＥＰ  ０  ２９５  １１７、ＥＰ  ０  ３５２  ９４４、ＥＰ  ０  ５００  ２０９、ＥＰ  ０  ７８０  ３７８、ＥＰ  ０  ８４６  ６８６、およびＥＰ  ０  ９４８  ４８５も参照。これらの全ては、ここで、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
これらの特許において定められる化合物類は、極めて活性であり、これらの化合物の１つである、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルフェニルスルフィニルピラゾール、すなわちフィプロニルは、ハエおよびマダニを含めて、害虫に対して特に有効である。
米国特許出願公開第２００８／０３１９０２号は、ピラゾール環の５位でアルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキル基により置換された特定の１−アリールピラゾール化合物を記載する。これらの化合物もまた、ハエおよびマダニに対して特に有効であることが見出された。
【０００８】
これらの化合物は、農業、公衆衛生および獣医学のような多様な分野において、昆虫およびダニを含めて、非常に多数の寄生生物に対する活性を有すると記載されている。これらの文献の一般的教示は、これらの活性化合物が、様々な経路：経口、非経口、経皮および局所経路を通して投与され得ることを示す。局所投与には、特に、皮膚溶液（ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）またはスポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ））、スプレー、水薬（ｄｒｅｎｃｈ）、入浴、シャワー、ジェット、粉末、グリース、シャンプー、クリームなどが含まれる。プアオン型の皮膚溶液は、経皮投与のために設計され得る。
【０００９】
特定の寄生生物に対する特定のアリールピラゾール化合物の有効性にもかかわらず、寄生生物に対する効能の改善を示す、薬学的に許容される担体に１−アリールピラゾールを含む新しい製剤が求められ続けている。
【００１０】
内部−および外部寄生生物寄生を予防、治療、または駆除することが、当技術分野において知られている他の化合物には、ミルベマイシンまたはアベルメクチン誘導体が含まれ、これらは、１６員の大環式環を含む天然または半合成化合物である。１群のアベルメクチンまたはミルベマイシン化合物は、広範な内部および外部寄生生物に対する、効能のある駆虫剤および抗寄生生物剤である。天然の産物であるアベルメクチンは、Ａｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇ他の米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチン化合物が、Ｃｈａｂａｌａ他の米国特許第４１９９５６９号に開示されている。ヒトおよび動物におけるそれらの使用に関する解説を含む、アベルメクチンに関する一般的解説については、“Ivermectin and Abamectin,”W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)を参照。天然に産するミルベマイシンは、Ａｏｋｉ他の米国特許第３９５０３６０号に記載されている。
【００１１】
別の種類の殺寄生生物剤は、ホルムアミジンであり、ホルムアミジンには、これらに限らないが、アミトラズ（ＭＩＴＡＢＡＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ；ＰＯＩＮＴ−ＧＵＡＲＤ（登録商標）、Ｉｎｔｅｒｖｅｔ；ＰＲＥＶＥＮＴＩＣ（登録商標）、Ｖｉｒｂａｃ；ＴＡＫＴＩＣ（登録商標）、Ｉｎｔｅｒｖｅｔ）、クロロジメホルム、クロロメブホルム、ホルメタネートおよびホルムパラネートが含まれる。アミトラズは、殺ダニ剤（ｍｉｔｉｃｉｄａｌ  ａｇｅｎｔ）として、またマダニの駆除に有用であることが認められた、ホルムアミジン類のよく知られた殺ダニ剤（ａｃａｒａｃｉｄｅ）／殺虫剤である。Plumb's Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005)を参照。ホルムアミジン類の化合物は、特徴である−Ｎ＝ＣＲ−ＮＲ’−残基（ｍｏｉｅｔｙ）によって識別される。アミトラズは、２つのこのような残基が化合物に存在するという点で、ホルムアミジン類の他の化合物と異なる。アミトラズは次の構造を有する。
【００１２】
【化１】
2015013899.tif 000002
アミトラズを含めて、ホルムアミジン化合物を含む組成物に付随する１つの問題は、特定の条件下における長期安定性の欠如である。例えば、アミトラズは、例えば、E. Corta, A. Bakkali, L.A. Berrueta, B. Gallo, F. Vicente,“Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS”, Talanta 48 (1999) 189-199に記載されているように、特定のｐＨ範囲の水溶液中で分解することが示された。いくつかのアミトラズ分解生成物は、例えば、Osborne, M. P.,“Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) and Sense Organs of Fly Larvae(Musca demstica, Calliphora erythrocephala)”, Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204(1985)に記載されているように、殺害虫の効能をさらに示した。
したがって、ホルムアミジン殺寄生生物剤は、アミトラズを含めて、寄生生物寄生を治療し予防するために、かなり役立つが、市販の動物用医薬品における殺寄生生物剤としてアミトラズを用いることに付随するいくつかの問題が存在する。これらの問題には以下が含まれる：（１）特定のｐＨ値での不十分な安定性：アミトラズは、比較的大きなｐＨ値で安定であるが、アミトラズは、生理学的使用に一般的に関連するｐＨ範囲（例えば、約５．０から約６．０のｐＨ）で、経時的に加水分解する傾向がある；（２）アミトラズはノミの駆除に有効でない；および（３）アミトラズを含む組成物は、いくつかの抗寄生生物剤および特定の担体との混合物中で、十分に長い期間の貯蔵寿命をもたないことがある。例えば、アミトラズを含む組成物は、アミトラズと合わされ得る他の抗寄生生物剤にとって最適である特定の溶媒系において、十分に長い期間の安定性（貯蔵寿命）をもたないことがある。
【００１３】
安定性の問題に対する可能性のある解決策は、結果的に、長く続く臭いまたは不都合な反応を有する溶液を生じることが多かったので、月１回の薬学的または獣医学的使用にとって、これらの溶液は不適切であった。
【００１４】
１−アリール−ピラゾールをホルムアミジン化合物と共に、例えば、フィプロニルをアミトラズと共に含む組成物（これは、外部寄生生物に対して共力作用のある効能（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）を示す）が、Ｂｏｅｃｋｈ他の米国特許第７５３１１８６号に記載されている。しかし、１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンが特定の担体中に一緒に存在する、組成物の特定の実施形態は、十分に長い貯蔵寿命をもたないことがある。不十分な長期貯蔵寿命に対する１つのあり得る理由は、フィプロニルは、約５．０から約６．０のｐＨで安定であるが、他方、アミトラズは、このｐＨ範囲で分解するということである。こうして、寄生生物を治療するために、共力活性のある製剤として、１−アリール−ピラゾールおよびホルムアミジンを提供する製剤、貯蔵方法および投与方法が、当技術分野において依然として求められている。また、向上した安定性、および向上した臭いの消失をもたらす、アミトラズを、１−アリールピラゾールを含めて、他の活性剤と共に含む組成物を提供することも、当技術分野において求められている。
本出願におけるいずれの文献の引用または特定も、このような文献が本発明に対する先行技術として役立つということを認めるものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、１−アリールピラゾール化合物を、または１−アリールピラゾール化合物をホルムアミジン化合物と組み合わせて含む組成物および製剤、ネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウおよびウシのような家畜および伴侶動物を含めて、このような動物に一般的に見かけられる寄生生物をこれらの宿主から駆除するという目的をもって、動物（野生かもしくは飼い慣らされたかのいずれか）の寄生生物寄生の治療および予防のための製剤およびそれらの使用または獣医学的使用を提供する。
本発明は、また、少なくとも１種の１−アリールピラゾールを、または１−アリールピラゾールを少なくとも１種のホルムアミジン化合物と組み合わせて含む組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法も提供する。驚くべきことに、本明細書に記載されている本発明の組成物および製剤は、当技術分野において知られている組成物に比べて長い期間に渡る、優れた安定性および有害な寄生生物に対する優れた共力作用のある効能を示すことが見出された。特に、本発明は、溶液中のホルムアミジンの安定性に関連する問題、ならびに１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンを含む溶液の不安定性に関連する問題を、驚くべきことに、克服した。
【００１６】
本発明の組成物または製剤は、スポットオン、プアオンまたはスプレー製剤を含み、さらなる殺外部寄生生物剤、例えば、昆虫成長制御剤（ＩＧＲ）、アベルメクチンまたはミルベマイシン誘導体、殺ダニ剤、ピレスロイド殺昆虫剤、または駆虫剤（例えば、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾチアゾール）を含み得る。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様は、式（ＩＡ）：
【００１８】
【化２】
2015013899.tif 000003
（式中、変数Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ6aおよびＲ13aは、下で定義される通りである）の１−アリール−５−アルキルまたは１−アリール−５−ハロアルキルピラゾール化合物の少なくとも１種を、獣医学的に許容される担体と組み合わせて含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよい組成物を提供する。
本発明の別の目的は、獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよい、動物における寄生生物寄生の治療および予防のための組成物を提供することであり、ここで、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および獣医学的に許容される第１担体は、隔離され、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない。
ある実施形態では、１−アリールピラゾール化合物は、下に示される式（ＩＢ）（変数Ｒ2b、Ｒ3b、Ｒ4b、Ｒ6b、およびＺは下で説明される）を有する。
【００１９】
【化３】
2015013899.tif 000004
別の実施形態において、本発明の組成物におけるホルムアミジン化合物は、下に示される式（ＩＩ）（Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、およびｘは、下で説明される）を有する。
【００２０】
【化４】
2015013899.tif 000005
【００２１】
ある実施形態では、本発明は、獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、および獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含む組成物ならびに方法を提供し、ここで、これらの化合物および獣医学的に許容される担体は、デュアルキャビティ容器に保存され投与される。前記方法および組成物により、寄生生物に対して優れた活性を有する、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む共力作用のある安定な組成物が得られる。好ましい実施形態において、１−アリールピラゾール化合物はフィプロニルであり、ホルムアミジン化合物はアミトラズである。ある実施形態では、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および対応する担体は、第２担体中の（１種または複数の）ホルムアミジン化合物と同時に投与される。
特定の担体中の安定なホルムアミジン組成物もまた提供される。ある実施形態では、担体は、薬学的および／または獣医学的使用に許容される約２から約３０の誘電率を有する溶媒を含む。別の実施形態において、担体は、非プロトン性溶媒または非プロトン性極性溶媒を含む。さらに別の実施形態において、担体は、約２から約３０の誘電率を有する、非プロトン性溶媒または非プロトン性極性溶媒を含む。ある実施形態では、約２から約３０の誘電率を有する少なくとも２種の溶媒の混合物を含むホルムアミジン組成物は、先行技術の組成物に比べて、驚くほど改善された臭いの消失を示す。
【００２２】
本発明はまた、動物における寄生生物寄生の治療および予防のためのキットも提供し、これは、獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含む組成物、およびマルチプルキャビティ容器を含み、ここで、獣医学的に許容される第１担体中の１種または複数の１−アリールピラゾール化合物は、マルチプルキャビティ容器の第１キャビティ内に存在し、１種または複数のホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体は、マルチプルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在する。
それゆえに、すでに知られている如何なる製品、製品の製造方法、または製品の使用方法も本発明の内に含めないことが、本発明の目的なので、本出願人は、その権利を保持し、すでに知られている如何なる製品、製造方法、または方法も放棄することをここに明示する。本発明は、ＵＳＰＴＯ（米国特許法第１２条、第１パラグラフ）、またはＥＰＯ（ＥＰＣ８３条）の記述要件および実施可能要件を満たさない、如何なる製品、製品の製造方法、または製品を用いる方法も、本発明の範囲内に含めることを意図しないので、本出願人は、その権利を保持し、すでに記載された如何なる製品、製品の製造方法、または製品の使用方法も放棄することをここに明示する。
【００２３】
これらおよび他の実施形態は、開示される、または以下の詳細な説明から明らかであり、それによって包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】容器の実施形態の側面図である。
【図２】容器の実施形態の側面図である。
【図３】容器の実施形態の側面図である。
【図４】容器の実施形態の側面図である。
【図５】容器の実施形態の上面図である。
【図６】容器の実施形態の上面図である。
【図７】３つの容器のストリップの実施形態の上面図である。
【図８】個々の小さな容器の実施形態の３ＣＡＤ図の上面図である。
【図９ａ】個々の大きな容器の実施形態の３ＣＡＤ図である。
【図９ｂ】個々の大きな容器の実施形態の３ＣＡＤ図である。
【図１０】時間の経過に伴うマダニの動きの幾何平均への、フィプロニル単独、アミトラズ単独、およびフィプロニル／アミトラズの組合せの効果を示す。
【図１１】イヌにおけるノミに対する、本発明の様々な組成物の効能％を示す。
【図１２】ネコにおけるノミに対する、本発明の様々な組成物の効能％を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物（単独で、または１種または複数のホルムアミジン化合物と組み合わせて）、および獣医学的に許容される担体または賦形剤を含む、新規で創意に富む組成物および製剤を提供する。本発明の組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物の寄生生物感染および寄生の治療および予防のための方法および使用もまた提供される。驚くべきことに、１−アリールピラゾール化合物を単独で、またはホルムアミジン化合物と組み合わせて含む本明細書に記載されている本発明の組成物および製剤は、優れた安定性と、有害な寄生生物に対して、ある実施形態での共力作用のある効能を含めて、優れた効能とを示すことが見出された。特に、本発明は、溶液中のホルムアミジンの長期安定性の欠如に関連する問題、ならびに１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンを特定の担体中に含む組成物の不十分な保存寿命に関連する問題を、驚くべきことに克服した。
【００２６】
本発明は、少なくとも次の特徴を含む：
（ａ）一実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールまたは獣医学的に許容されるそれらの塩を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、動物の寄生生物に対する優れた活性、および向上した安定性を示す、新規組成物を提供する；
（ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジンまたは獣医学的に許容されるそれらの塩を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、向上した安定性を示す獣医学的組成物；
（ｃ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールおよび式（ＩＩ）のホルムアミジンまたは獣医学的に許容されるそれらの塩を、獣医学的に許容される１種または複数の担体または賦形剤と一緒に含み、動物の寄生生物に対する共力作用のある効能および向上した安定性を示す獣医学的組成物；
（ｄ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールまたは獣医学的に許容されるそれらの塩を、獣医学的に許容される担体または賦形剤中に含む組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法；
（ｅ）少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジンまたは獣医学的に許容されるそれらの塩を、獣医学的に許容される担体または賦形剤中に含む組成物の有効量を投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、ホルムアミジンが溶液中で優れた安定性を示す方法；
（ｆ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジン、または獣医学的に許容されるそれらの塩の有効量を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび（１種または複数の）ホルムアミジン化合物が別々の担体中にあって投与される方法；
（ｇ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジン、または獣医学的に許容されるそれらの塩の有効量を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび（１種または複数の）ホルムアミジン化合物が同時に投与される方法；
（ｈ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジン、または獣医学的に許容されるそれらの塩の有効量を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび（１種または複数の）ホルムアミジンが同時に投与され、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび（１種または複数の）ホルムアミジンが別々の担体中に存在する方法；
（ｉ）少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジン、または獣医学的に許容されるそれらの塩の有効量を、獣医学的に許容される担体または賦形剤と一緒に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法であって、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび（１種または複数の）ホルムアミジンが、１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンを別々の担体中に保持するデュアルキャビティ容器を用い、同時に投与される方法；および
（ｊ）本発明の組成物を保存し、投与するためのデュアルキャビティ容器であって、前部壁および分割壁によって画定された第１キャビティ、および後部壁および分割壁によって画定された第２キャビティを備える容器。
【００２７】
本開示および特許請求の範囲において、「含む（備える）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（備える）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（備える）（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有している」などのような用語は、米国特許法において、それらが持っていると見なされる意味を有することができ、「包含する」、「包含している」などを意味することができる。「から本質的になる」または「本質的になる」は、同様に、米国特許法において持つと見なされる意味を有し、この用語は、非限定的であり、挙げられているものの基本的で新規な特徴が、挙げられているもの以外の存在によって変えられない限り、挙げられているもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を除外する。
本開示ならびに特許請求の範囲および／またはパラグラフにおいて、本発明の化合物は、それらの全ての立体異性体および結晶型（これは、水和体、多形体、および１５質量％までの結晶構造を有するアモルファス状態を含む）を含むものとする。
【００２８】
定義
本明細書において用いられる用語は、特に断らなければ、当技術分野における、それらの通例の意味を有する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の変数の定義に挙げられている有機残基は、ハロゲンという用語のように、個々のグループ構成要素の個別の列挙に対する総称である。接頭辞Ｃn−Ｃmは、それぞれの場合において、その基の炭素原子の可能な数を示す。
本明細書において、用語「動物」は、全ての哺乳動物、鳥および魚を含み、ヒトを含めて、全ての脊椎動物も含めて用いられている。動物には、これらに限らないが、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、乳牛、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジおよびヤクが含まれる。それは、また、胚形成期および胎児期を含めて、発達の全ての段階における個々の動物を含む。
【００２９】
用語「アルキル」は、１から２０個の原子を含むものを含めて、線状、分岐状、環状、第１級、第２級または第３級の飽和炭化水素を表す。ある実施形態では、アルキル基には、Ｃ1−Ｃ12、Ｃ1−Ｃ10、Ｃ1−Ｃ8、Ｃ1−Ｃ6、またはＣ1−Ｃ4アルキル基が含まれ得る。Ｃ1−Ｃ10アルキル基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニルおよびデシル、ならびにそれらの異性体が含まれる。Ｃ1−Ｃ4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１，１−ジメチルエチルを意味する。
【００３０】
環状アルキル基（これらは、アルキルに包含される）は、「シクロアルキル」と呼ぶことができ、３から１０個の炭素原子を有し、単環または多重縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有するものを含む。ある実施形態では、シクロアルキル基には、Ｃ4−Ｃ7またはＣ3−Ｃ4環状アルキル基が含まれる。シクロアルキル基の非限定的例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００３１】
本明細書に記載されているアルキルおよびシクロアルキル基は、無置換であっても、あるいは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル−もしくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、サルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル（ｓｕｌｆａｍｏｎｙｌ）、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、または本発明の化合物の生物活性を阻害しない可能な他の任意の官能基からなる群から選択される１つまたは複数の残基により置換されていてもよく、これらの残基は、保護されていないか、または、必要な場合、当業者に知られているように、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999（ここで参照により組み込まれる）に教示されているように、保護されている。
【００３２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する、線状および分岐状の両方の炭素鎖を表す。ある実施形態では、アルケニル基には、Ｃ2−Ｃ20アルケニル基が含まれ得る。別の実施形態では、アルケニルには、Ｃ2−Ｃ12、Ｃ2−Ｃ10、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6、またはＣ2−Ｃ4アルケニル基が含まれる。アルケニルの一実施形態において、２重結合の数は１〜３個であり、アルケニルの別の実施形態では、２重結合の数は１または２個である。炭素−炭素２重結合および炭素数の他の範囲もまた、分子上のアルケニル残基の位置に応じて、想定される。Ｃ2−Ｃ10−アルケニル基は、鎖に２個以上の２重結合を含み得る。例には、これらに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−エテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル；１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニルが含まれる。
【００３３】
「シクロアルケニル」は、単環もしくは多重縮合環（これらの縮合環は、結び付く箇所がシクロアルケニル環の原子に対してであれば、シクロアルケニルであってもなくてもよい）を有する、４から１０個の炭素原子、好ましくは５から８個の炭素原子の１価の環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基の例には、例として、シクロペンテン−４−イル、シクロオクテン−５−イルなどが含まれる。アルケニルおよびシクロアルケニル基は、無置換であっても、上でアルキルに対して記載された置換基の１つまたは複数により置換されていてもよい。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する、線状および分岐状の両方の炭素鎖を表す。アルキニルの一実施形態において、３重結合の数は、１〜３である。アルキニルの別の実施形態において、３重結合の数は、１個または２個である。ある実施形態では、アルキニル基には、Ｃ2−Ｃ20アルキニル基が含まれる。別の実施形態において、アルキニル基には、Ｃ2−Ｃ12、Ｃ2−Ｃ10、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6、またはＣ2−Ｃ4アルキニル基が含まれ得る。炭素−炭素３重結合および炭素数の他の範囲も、また、分子上のアルキニル残基の位置に応じて、想定され得る。例えば、本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ2−Ｃ10−アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の３重結合を含む、直鎖または分岐状不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−１−イン−１−イル、ｎ−ブタ−１−イン−３−イル、ｎ−ブタ−１−イン−４−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イル、ｎ−ペンタ−１−イン−１−イル、ｎ−ペンタ−１−イン−３−イル、ｎ−ペンタ−１−イン−４−イル、ｎ−ペンタ−１−イン−５−イル、ｎ−ペンタ−２−イン−１−イル、ｎ−ペンタ−２−イン−４−イル、ｎ−ペンタ−２−イン−５−イル、３−メチルブタ−１−イン−３−イル、３−メチルブタ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキサ−１−イン−１−イル、ｎ−ヘキサ−１−イン−３−イル、ｎ−ヘキサ−１−イン−４−イル、ｎ−ヘキサ−１−イン−５−イル、ｎ−ヘキサ−１−イン−６−イル、ｎ−ヘキサ−２−イン−１−イル、ｎ−ヘキサ−２−イン−４−イル、ｎ−ヘキサ−２−イン−５−イル、ｎ−ヘキサ−２−イン−６−イル、ｎ−ヘキサ−３−イン−１−イル、ｎ−ヘキサ−３−イン−２−イル、３−メチルペンタ−１−イン−１−イル、３−メチルペンタ−１−イン−３−イル、３−メチルペンタ−１−イン−４−イル、３−メチルペンタ−１−イン−５−イル、４−メチルペンタ−１−イン−１−イル、４−メチルペンタ−２−イン−４−イルまたは４−メチルペンタ−２−イン−５−イルなどを表す。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子によって置換された、本明細書において定義されたアルキル基を表す。例えば、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキルには、これらに限らないが、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
本明細書で用いられる場合、用語「フルオロアルキル」は、１個または複数の水素原子がフッ素原子により置き換えられたアルキル、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルを表す。
【００３６】
用語「ハロアルケニル」は、１個または複数のハロゲン原子によって置換された、本明細書において定義されたアルケニル基を表す。
用語「ハロアルキニル」は、１個または複数のハロゲン原子によって置換された、本明細書において定義されたアルキニル基を表す。
【００３７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を表し、ここで、アルキルは上で定義された通りである。同様に、用語「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」、および「ハロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、ハロアルキル−Ｏ−、ハロアルケニル−Ｏ−、ハロアルキニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、ハロシクロアルキル−Ｏ−、およびハロシクロアルケニル−Ｏ−の基を表し、ここで、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、およびハロシクロアルケニルは上で定義された通りである。Ｃ1−Ｃ6−アルコキシの例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、Ｃ2Ｈ5−ＣＨ2Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨＯ−、ｎ−ブトキシ、Ｃ2Ｈ5−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、（ＣＨ3）3ＣＯ−、ｎ−ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチル−プロポキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキソキシ、１−メチルペントオキシ、２−メチルペントオキシ、３−メチルペントオキシ、４−メチルペントオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシなどが含まれる。
【００３８】
「アリール」は、単環または多重縮合環を有する、６から１４個の炭素原子の１価の芳香族炭素環式基を表す。ある実施形態では、アリール基には、Ｃ6−Ｃ10アリール基が含まれる。アリール基には、これらに限らないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、およびインダニルが含まれる。アリール基は、無置換であっても、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル−スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル−スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ジ（アルケニル）−アミノ、ジ（アルキニル）アミノ、またはトリアルキルシリルから選択される１つまたは複数の残基によって置換されていてもよい。
【００３９】
用語「アラルキル」は、親化合物に２価のアルキレン架橋基（−ＣＨ2−）nを通して結合しているアリール基を表し、ここで、ｎは、１〜１２であり、またアリールは上で定義された通りである。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素、および硫黄ヘテロ原子の１個または複数を、好ましくは１から４個のヘテロ原子を、または１から３個のヘテロ原子を環内に有する、１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子の１価の芳香族基を表す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）、または、結び付く箇所がヘテロアリール環原子を通してであるならば、多重縮合環を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルが含まれる。ヘテロアリール環は、無置換であっても、上でアリールに対して記載された１つまたは複数の残基によって置換されていてもよい。
【００４１】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」、または「ヘテロシクロ」は、完全飽和の、または不飽和の環式基、例えば、３から７員の単環式、または４から７員の単環式；７から１１員の２環式、または１０から１５員の３環式の環系を表し、これらの環系は、環内に、酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子の１個または複数を、好ましくは１から４個、または１から３個のヘテロ原子を有する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第４級化されていてもよい。複素環式基は、環または環系のいずれのヘテロ原子または炭素原子で結び付けられていてもよく、無置換であっても、または上のアリール基に対して記載された１つまたは複数の残基によって置換されていてもよい。
【００４２】
例示的な単環の複素環式基には、これらに限らないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニルなどが含まれる。
例示的な２環の複素環式基には、これらに限らないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル等）またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
例示的な３環の複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００４３】
アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを表し、ここで、アルコキシは上で定義された通りである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子を意味する。「ハロ」の指示（例えば、ハロアルキルという用語に例示されるような）は、１置換から完全ハロ置換までの全ての度合いの置換を表す（例えば、メチルで、クロロメチル（−ＣＨ2Ｃｌ）、ジクロロメチル（−ＣＨＣｌ2）、トリクロロメチル（−ＣＣｌ3）として例示されるように）。
【００４４】
立体異性体および多形体
本発明の組成物の中の化合物は、光学活性体およびラセミ体として存在し得ること、および単離され得ることを当業者は理解するであろう。１つまたは複数のキラル中心を有する化合物は、硫黄原子にあるものを含めて、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は、光学活性であり得ること、および単一のエナンチオマーまたはラセミ体として存在し得ることが、当技術分野においてよく知られている。さらに、本発明の組成物の中の化合物は、理論的な数の光学活性異性体を生じる、１つまたは複数のキラル中心を含み得る。本発明の組成物の中の化合物が、ｎ個のキラル中心を含む場合、それらの化合物は、２n個までの光学異性体を含み得る。本発明は、本明細書の記載されている有用な特性を有する、各化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマー、さらには、本発明の化合物の様々なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。光学活性体は、例えば、選択的晶析法によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによる分離、または酵素による分割によって調製され得る。
本発明の組成物の中の化合物は、また、様々な結晶型のような異なる固体状態で、またはアモルファス固体の状態で存在し得る。本発明は、本発明の化合物の様々な結晶型、さらにはアモルファス状態を包含する。
さらに、本発明の組成物の中の化合物は、一定の化学量論的な量の水または溶媒が結晶状態において分子に結び付いた、水和物または溶媒和化合物として存在し得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水和物および溶媒和化合物もまた、本発明の主題である。
【００４５】
塩
やはり本発明の範囲内と想定されているのは、当てはまる場合、本明細書に記載されている本発明の化合物の酸塩または塩基塩である。
【００４６】
用語「酸」は、薬学的に許容される全ての無機または有機の酸を想定している。無機酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸および塩酸）、硫酸、リン酸、ならびに硝酸のような鉱酸が含まれる。有機酸には、薬学的に許容される全ての脂肪族、脂環式および芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、および脂肪酸が含まれる。酸の一実施形態において、酸は、直鎖または分岐状の、飽和または不飽和Ｃ1−Ｃ20脂肪族カルボン酸（これらは、ハロゲンによって、またはヒドロキシル基によって置換されていてもよい）、またはＣ6−Ｃ12芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α−ヒドロキシ酸（例えば、グルコール酸および乳酸）、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ならびにサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、およびマレイン酸が含まれる。トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸には、薬学的または獣医学的に許容される、４から２４個の炭素原子を有する全ての飽和もしくは不飽和の脂肪族または芳香族カルボン酸が含まれる。例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびフェニルステリン酸（ｐｈｅｎｙｌｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）が含まれる。他の酸には、グルコン酸、グルコヘプトン酸、およびラクトビオン酸が含まれる。
【００４７】
用語「塩基」は、水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を含めて、薬学的または獣医学的に許容される全ての無機または有機の塩基を想定している。このような塩基により生成される塩には、例えば、これらに限らないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩を含めて、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩基により生成される塩には、一般的な炭化水素アミンおよび複素環式アミンの塩が含まれ、これらには、例えば、アンモニウム塩（ＮＨ4+）、アルキル−およびジアルキルアンモニウム塩、ならびに環状アミンの塩（例えば、モルホリンおよびピペリジンの塩）が含まれる。
本発明の第１の態様は、外部寄生生物および／または内部寄生生物による動物の寄生を治療または予防するための、向上した安定性および／または効能を有する製剤を提供し、この製剤は、
（ａ）式（Ｉ）の１−アリールピラゾール化合物：
【００４８】
【化５】
2015013899.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｒ3、Ｒ8、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、
Ｒ2は、Ｒ8、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ11であり、
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、もしくはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノもしくはニトロであり、
Ｒ6は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）nＲ12もしくはＳＦ5であり、
Ｚは、窒素原子もしくはＣ−Ｒ13であり、
Ｒ8は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルもしくはハロシクロアルキルであり、
Ｒ9は、水素、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシであり、
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ8であり、
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ8基は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、もしくはヘテロアリールにより置換されていてもよく、前記アリールまたはヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、もしくは−Ｓ（Ｏ）mＲ11からなる群から選択される１つまたは複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ11は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、もしくはシクロアルキルであり、
Ｒ12は、アルキルもしくはハロアルキルであり、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシもしくはハロアルコキシであり、
ｍは、０、１もしくは２であり、
ｎは、０、１もしくは２である］または
獣医学的に許容されるその塩；またはその塩；（ｂ）薬学的または獣医学的に許容される担体ビヒクル；
を含み、
（ｃ）結晶化阻害剤
を含んでもよい。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物および化合物の調製方法は、例えば、米国特許第６０９６３２９号、米国特許第６３９５７６５号、米国特許第６６８５９５４号、米国特許第６８６７２２９号、ＥＰ  ０  ２０５  １１７およびＷＯ  ８７／０３７８１に記載されており、これらの全ては、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本発明の第２の態様は、向上した効能および／または安定性を示す、１−アリールピラゾール化合物を含む製剤を提供することである。特定の担体中の１−アリールピラゾール化合物のスポットオン、プアオンまたはスプレーオン製剤は、先行技術の１−アリールピラゾール製剤に比べて、向上した安定性、ならびに／あるいは、外部寄生生物および／または内部寄生生物に対する向上した効能を示すことが、驚くべきことに見出された。
【００５１】
一実施形態において、薬学的または獣医学的に許容される担体には、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ  ２３０としても知られている）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド（ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドが含まれる）、またはこれらの任意の組合せが含まれる。
本発明の好ましい一実施形態において、前記製剤の薬学的または獣医学的に許容される担体には、Ｃ1−Ｃ10アルコールまたはそれらのエステル（酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが含まれる）、Ｃ10−Ｃ18飽和脂肪酸またはそれらのエステル、Ｃ10−Ｃ18モノ不飽和脂肪酸またはそれらのエステル、脂肪族二酸のモノエステルまたはジエステル、グリセロールモノエステル（例えば、モノグリセリド）、グリセロールジエステル（例えば、ジグリセリド）、グリセロールトリエステル（例えば、トリアセチンのようなトリグリセリド）、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステルまたは炭酸グリコール、様々なグレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステルもしくはジエステル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、あるいはこれらの混合物が含まれる。
本発明の別の実施形態において、担体には、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、オレイン酸、またはこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物が含まれる。
本発明のさらに別の実施形態において、担体は、トリアセチンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み得る。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、外部寄生生物、例えば、ノミ、マダニ、ダニ、カ、ハエおよびシラミに対する向上した効能を有する製剤を提供することである。本発明はまた、内部寄生生物、条虫、線虫、例えば、フィラリア、ならびに動物およびヒトの消化管の回虫に対しても有効であり得る。
本発明の別の実施形態において、薬学的または獣医学的に許容される担体は、製剤の技術分野において一般的に用いられる有機溶媒である。これらの有機溶媒は、例えば、Remington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986)に見出すことができる。これらの溶媒には、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ  ２３０）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、Ｃ1−Ｃ10アルコールの酢酸エステル、Ｃ10−Ｃ18モノ不飽和脂肪酸またはこれらのエステル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、あるいはこれらの任意の組合せが含まれる。これらの溶媒は、望みの相の特質に合わせて、様々な添加剤によって、例えば、Ｃ8−Ｃ10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＥＳＴＡＳＡＮもしくはＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２）、オレイン酸またはプロピレングリコールによって補助され得る。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、他の全ての変数は上で定義された通りである、式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ3が、アルキルまたはハロアルキルである式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11である、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、アルキルまたはハロアルキルである、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7が、独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13である、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ6が、ハロゲン、ハロアルキル、またはＳＦ5であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13である、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＮＲ9ＮＲ10であり、
Ｒ4、Ｒ5、およびＲ7が、独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ6が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＳＦ5であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ13が、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
【００５６】
製剤の別の実施形態において、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ4が、ハロゲンであり、
Ｒ5およびＲ7が、水素であり、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ11が、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、またはＣＦＣｌ2であり、
Ｒ13が、ハロゲンである、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールが供用される。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ4が、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ5およびＲ7が、水素であり、
Ｒ6が、−ＣＦ3であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ11が、−ＣＦＣｌ2であり、
Ｒ13が、クロロまたはフルオロである、
式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、下の式（ＩＡ）の構造を有する式（Ｉ）の１−アリール−アルキルまたは５−ハロアルキルピラゾールあるいはその塩を、獣医学的に許容される担体と組み合わせて含み、結晶化阻害剤を含んでもよい製剤を提供する：
【００５８】
【化６】
2015013899.tif 000007
式中、
Ｒ2aは、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aは、メチル、エチル、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ4aは、ハロゲンであり、
Ｒ6aは、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ13aは、ハロゲンであり、
Ｒ11aは、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
ｍは、０、１または２である。
式（ＩＡ）の化合物、さらにはこれらの化合物の調製方法は、Ｌｅｅ他のＵＳ  ２００８／００３１９０２  Ａ１に記載されており、この特許は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチル、またはエチルであり、
Ｒ4aが、ハロゲンであり、
Ｒ6aが、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ13aが、ハロゲンであり、
Ｒ11aが、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、または−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物を含む製剤を提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチル、またはエチルであり、
Ｒ4aが、ハロゲンであり、
Ｒ6aが、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ13aが、ハロゲンであり、
Ｒ11aが、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、または−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物を含む製剤を提供する。
【００６１】
本発明のさらに別の実施形態において、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチルであり、
Ｒ4aが、−Ｃｌであり、
Ｒ6aが、−ＣＦ3であり、
Ｒ13aが、−Ｆであり、
Ｒ11aが、−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物を含む製剤が提供される。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物１）を、薬学的または獣医学的に許容される担体と組み合わせて含み、結晶化阻害剤を含んでもよい製剤を提供する。
驚くべきことに、１−アリール−５−アルキルまたは５−ハロアルキルピラゾール化合物は、外部寄生生物に対して非常に有効であり、外部寄生生物に対して、少なくとも３０日間、少なくとも４０日間、または少なくとも６０日間の長く持続する保護をもたらすことが見出された。このため、式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルまたは５−ハロアルキルピラゾールは、極めて有用であり、他の殺寄生生物化合物を凌ぐかなりの利点をもたらす。さらに、式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルまたは５−ハロアルキルピラゾール化合物は、寄生生物、特にノミおよびマダニを、他の殺寄生生物剤より速く、動物から根絶することができる。
本発明の第３の態様は、これには限らないがアミトラズを含めて、１種または複数のホルムアミジン化合物を含み、向上した安定性を示す組成物を提供する。通常、本発明のホルムアミジン組成物は、アミトラズを、非プロトン性溶媒と組み合わせて含む。好ましい実施形態において、組成物は、獣医学的に有効な量のホルムアミジンを、非プロトン性極性溶媒と組み合わせて含む。非プロトン性溶媒および非プロトン性極性溶媒は、当技術分野においてよく知られており、本発明は、使用され得るホルムアミジン化合物に十分な溶解性をもたらす、獣医学的に許容されるいずれかの非プロトン性または非プロトン性極性溶媒を含む組成物を提供する。特に好ましい非プロトン性極性溶媒には、カルボン酸エステル、ケトン、およびアリールエーテルが含まれる。
別の実施形態において、本発明の安定なホルムアミジン組成物は、獣医学的に有効な量の１種または複数のホルムアミジン化合物、および約２から約３０の誘電率を有する溶媒を含む。ある好ましい実施形態では、本発明の安定なホルムアミジン組成物は、約２から約３０の誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む。より一層好ましい実施形態において、安定なホルムアミジン組成物は、約２から約３０の誘電率を有する非プロトン性極性溶媒を含む。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、担体は、約２から約４０、２から約２０、５から約３０、または１０から約３０の誘電率を有する溶媒を含む。好ましくは、約２から約４０の誘電率を有する溶媒は、非プロトン性溶媒または非プロトン性極性溶媒である。
別の実施形態において、担体は、約２から約１５、または約３から約１０の誘電率を有する１種または複数の溶媒を含む。さらに別の実施形態において、１種または複数の溶媒の誘電率は、約３．５から約１０である。別の実施形態において、１種または複数の溶媒の誘電率は、約４から約６．５である。
本発明の別の実施形態において、担体は、約２から約４０、２から約２０、５から約３０、または１０から約３０の誘電率を有する１種または複数の非プロトン性溶媒を含む。
別の実施形態において、担体は、約２から約１５、または約３から約１０の誘電率を有する１種または複数の非プロトン性溶媒を含む。さらに別の実施形態において、１種または複数の非プロトン性溶媒の誘電率は、約３．５から約１０である。別の実施形態において、１種または複数の非プロトン性溶媒の誘電率は、約４から約６．５である。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、担体は、約２から約４０、２から約２０、５から約３０、または１０から約３０の誘電率を有する１種または複数の非プロトン性極性溶媒を含む。
別の実施形態において、担体は、約２から約１５、または約３から約１０の誘電率を有する１種または複数の非プロトン性極性溶媒を含む。さらに別の実施形態において、１種または複数の非プロトン性極性溶媒の誘電率は、約３．５から約１０である。別の実施形態において、１種または複数の非プロトン性極性溶媒の誘電率は、約４から約６．５である。
【００６５】
一実施形態において、担体は、約２から約３０の誘電率を有する単一溶媒を含む。さらに別の実施形態において、担体は、約２から約３０の誘電率を有する２種以上の溶媒の混合物を含み、これらの溶媒は、好ましくは、非プロトン性、または非プロトン性で極性であり得る。
さらに別の実施形態において、担体は、約２から約３０の誘電率を有する溶媒を、約２から約３０の誘電率を有さない１種または複数の溶媒と組み合わせて含む。
別の実施形態において、安定なホルムアミジン組成物における溶媒は、約０．５％未満、または０．３％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。別の実施形態において、溶媒は、通常、０．２％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。好ましくは、溶媒は、約０．１％未満、または約０．０５％未満、または約０．０２５％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。別の実施形態において、溶媒は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）から約０．５％（ｗ／ｗ）の水を含む。より典型的には、溶媒は、約０．０００１％から約０．３％、約０．００１％から約０．３％、約０．００１％から約０．１％、または約０．００１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）の水を含む。好ましくは、溶媒は、約０．００１％から約０．０２５％（ｗ／ｗ）の水を含む。上で説明したように、アミトラズは、特定のｐＨ範囲の水溶液、または特定のｐＨ範囲でかなりの量の水を含む溶液において、不安定であることが示されている。
さらに、ホルムアミジン化合物、特にアミトラズは、特定の溶媒系において、十分に長い期間の安定性を有し得ない。例えば、特定の溶媒系において、アミトラズは、市販の動物用医薬品として使用されるのに十分な貯蔵寿命を有し得ない。したがって、向上した安定性を示す、特定の担体中のホルムアミジン組成物は、非常に望まれている。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジンを、適切な担体と組み合わせて含む、約５０℃で約２カ月まで安定である組成物を提供する。本明細書に記載されている、ホルムアミジンを含む安定な組成物は、所定の期間で適切な安定性評価法によって試験して、示された条件（温度および相対湿度）で、純度または濃度の初期測定量に対して、ホルムアミジン化合物の約５％未満の分解を示すことを、当業者は理解するであろう。好ましくは、製剤の安定性は、参照標準に対して、製剤における活性物質の経時的な濃度変化を測定することによって、ＨＰＬＣにより評価される。
別の実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジンを含む、約５０℃で少なくとも約３カ月は安定である組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジンを含み、約５０℃で、少なくとも約４カ月、少なくとも約５カ月、または少なくとも約６カ月は安定である組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジン化合物を含み、約４０℃および約７５％の相対湿度（ＲＨ）で、少なくとも３カ月は安定である組成物を提供する。さらに別の実施形態において、ホルムアミジン化合物を含む組成物は、約４０℃および約７５％ＲＨで、少なくとも６カ月は安定であり得る。さらに別の実施形態において、ホルムアミジンを含む組成物は、約４０℃および約７５％ＲＨで、少なくとも９カ月は安定であり得る。
別の実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジンを含み、約２５℃および約６０％ＲＨで、少なくとも約１２カ月は安定である組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、アミトラズを含めて、ホルムアミジンを含み、約２５℃および約６０％ＲＨで、少なくとも約１８カ月、約２４カ月、または約３６カ月は安定である組成物を提供する。
【００６７】
ある実施形態では、本発明は、ホルムアミジンを、１種または複数のアミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが含まれる）；１種または複数のスルホキシド（ジメチルスルホキシドなどが含まれる）；およびこれらの組合せ；と組み合わせて含む安定な組成物を提供する。
【００６８】
一実施形態において、溶媒には、アリールエーテル（アルコキシベンゼン化合物が含まれる）；カルボン酸のエステル（脂肪族および芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸エステルが含まれる）、および複数のカルボキシレート基を有する化合物；脂肪族ケトン、飽和脂肪族ケトン、環状ケトン；またはこれらの混合物；が含まれる。
別の実施形態において、溶媒には、Ｃ1−Ｃ10カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエーテル、安息香酸Ｃ1−Ｃ4アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6飽和脂肪族ケトン、およびこれらの混合物が含まれる。
カルボン酸エステルの例には、これらに限らないが、アルカン酸のＣ1−Ｃ20アルキルエステルが含まれる。一実施形態において、溶媒には、Ｃ1−Ｃ12アルカン酸のＣ1−Ｃ20アルキルエステルが含まれる。別の実施形態において、溶媒には、Ｃ1−Ｃ12アルカン酸のＣ1−Ｃ12アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ10アルカン酸のＣ1−Ｃ12アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ8アルカン酸のＣ1−Ｃ12アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6アルカン酸のＣ1−Ｃ12アルキルエステル、またはＣ1−Ｃ4アルカン酸のＣ1−Ｃ12アルキルエステルが含まれる。様々な実施形態において、溶媒には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、イソブタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸などのＣ1−Ｃ12アルキルエステルが含まれる。
【００６９】
やはり本発明に包含されるのは、アルキルカルボン酸のフェニルおよびベンジルエステルである。他のカルボン酸エステルには、ジカルボン酸およびトリカルボン酸（これらに限らないが、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸などが含まれる）のＣ1−Ｃ20アルキルエステルが含まれる。
芳香族カルボン酸のＣ1−Ｃ20アルキルエステル、さらには芳香族カルボン酸のベンジルエステルを含めて、芳香族カルボン酸エステルもまた、想定されている。芳香族カルボン酸の非限定的例には、これらに限らないが、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マンデル酸、フタル酸、ケイ皮酸などが含まれる。
動物用製剤のための溶媒として使用され得る脂肪族ケトンは、当技術分野においてよく知られており、これらに限らないが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノンなどが含まれる。
使用され得るアリールエーテルには、これらに限らないが、Ｃ1−Ｃ12アルキル−アリールエーテル、例えば、アニソールおよびアニソール誘導体、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、プロピルフェニルエーテル、ブチルフェニルエーテルなどが含まれる。
【００７０】
本発明の第３の態様のさらに別の実施形態において、安定なホルムアミジン組成物の溶媒には、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシベンゼン、Ｃ1−Ｃ10カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、Ｃ1−Ｃ6飽和脂肪族ケトン、安息香酸Ｃ1−Ｃ4エステル、またはこれらの混合物が含まれる。
別の実施形態において、溶媒は、メトキシベンゼン（４．３３）、酢酸ブチル（５．０）、酢酸ベンジル（５．０）、メチルイソブチルケトン（１３．１）、安息香酸エチル（６．０２）、安息香酸ベンジル（４．８）、酢酸オクチル、またはこれらの混合物を含む（括弧内は誘電率）。
【００７１】
一実施形態において、溶媒は、酢酸ブチルとアニソールの混合物、または酢酸ブチルとメチルイソブチルケトンの混合物である。
本発明の別の実施形態において、溶媒は、酢酸オクチルである。別の実施形態において、担体は、酢酸オクチルと、別の非プロトン性溶媒との、または約２から約３０の誘電率を有する溶媒との混合物を含む。好ましい実施形態において、溶媒は、約２から約３０の誘電率を有する非プロトン性極性溶媒であり得る。さらに別の実施形態において、担体は、酢酸オクチルと、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトンまたはアニソールの１種または複数との混合物を含む。
本発明の一実施形態において、室温でのアミトラズの前記溶媒への［質量／体積］％溶解度は、約２０％から約５０％である。別の実施形態において、室温でのアミトラズの［質量／体積］％溶解度は、約２４％から約４６％である。さらに別の実施形態において、室温でのアミトラズの前記溶媒への［質量／体積］％溶解度は、約１０％から約６０％、約２０％から約６０％、または約１０％から約５０％である。
【００７２】
本発明の第４の態様は、獣医学的に有効な量のホルムアミジンと、前記の溶媒を含めて、１種または少なくとも２種の非プロトン性溶媒、好ましくは少なくとも２種の非プロトン性極性溶媒、または約２から約３０の誘電率をそれぞれが有する少なくとも２種の溶媒とを含み、施薬後または投与後に、向上した臭いの消失を有するホルムアミジン（例えばアミトラズ）組成物を提供する。本明細書で用いられる場合、向上した臭いの消失は、本発明の製剤によって示される初期の臭いの、先行技術の製剤による臭いの消失に必要とされる時間に比べて、より短時間の、ある時間内の消失を表す。例えば、本発明の第５の態様の一実施形態において、臭いの消失は、約５から約２５分以内に起こる。別の実施形態において、臭いの消失は、約１０から約１５分以内に起こる。さらに別の実施形態において、臭いの消失は、約５分から約１５分以内、約１０分から約２５分以内、または約１５分から約２５分以内に起こる。比較として、先行技術のホルムアミジン組成物は、２５分以内には消失しない臭いを示す。
別の実施形態において、向上した臭いの消失特性を有するホルムアミジン組成物は、約２から約２０、約５から約３０、または約１０から約３０の誘電率を有する１種または複数の溶媒を含む。より典型的には、１種または複数の溶媒の誘電率は、約２から約１５、または約２から約１０の間であり得る。
別の実施形態において、向上した臭いの消失特性を有するホルムアミジン組成物は、約２から約２０、約５から約３０、または約１０から約３０の誘電率を有する１種または複数の非プロトン性溶媒、好ましくは１種または複数の非プロトン性極性溶媒を含む。より典型的には、１種または複数の非プロトン性極性溶媒の誘電率は、約２から約１５、または約２から約１０の間であり得る。
【００７３】
一実施形態において、ホルムアミジン組成物の臭いの消失を向上させる１種または少なくとも２種の前記溶媒には、これらに限らないが、アルコキシベンゼン、カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、飽和脂肪族ケトン、安息香酸エステル、またはこれらの混合物が含まれる。
別の実施形態において、ホルムアミジン組成物の臭いの消失を向上させる１種または複数の溶媒には、これらに限らないが、アリールエーテル（アルコキシベンゼン化合物が含まれる）；カルボン酸エステル（脂肪族および芳香族カルボン酸のエステル、例えば安息香酸エステルが含まれる）、および複数のカルボキシレート基を有する化合物；脂肪族ケトン、環状ケトン、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７４】
一実施形態において、ホルムアミジン組成物の臭いの消失を向上させる１種または少なくとも２種の溶媒には、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシベンゼン、Ｃ1−Ｃ10カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、カルボン酸フェニルエステル、ベンジルカルボン酸エステル、Ｃ1−Ｃ6飽和脂肪族ケトン、安息香酸Ｃ1−Ｃ4エステル、およびこれらの混合物が含まれる。
本発明のさらなる実施形態において、向上した臭いの消失を有するホルムアミジン組成物は、これらに限らないが、メトキシベンゼン（４．３３）、酢酸ブチル（５．０）、酢酸ベンジル（５．０）、メチルイソブチルケトン（１３．１）、安息香酸エチル（６．０２）、安息香酸ベンジル（４．８）、酢酸オクチル、およびこれらの混合物を含めて（括弧内は誘電率）、それぞれが約２から約１５の誘電率を有する１種または少なくとも２種の非プロトン性溶媒を含む。
さらに別の実施形態において、１種または複数の溶媒の誘電率は、約３から約１０、約３．５から約１０、または約４から約６．５である。
【００７５】
好ましい実施形態において、溶媒は酢酸オクチルである。
別の好ましい実施形態において、向上した臭いの消失を有するホルムアミジン組成物における少なくとも２種の溶媒は、酢酸ブチルとアニソールの混合物、または酢酸ブチルとメチルイソブチルケトンの混合物である。
【００７６】
本発明の第５の態様は、少なくとも１種の（すなわち、１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および少なくとも１種のホルムアミジン化合物を、薬学的または獣医学的に許容される１種または複数の担体と組み合わせて含み、結晶化阻害剤を含んでもよい、動物における寄生生物寄生の治療および／または予防のための組成物を提供し、ここで、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、同じ担体中に一緒に存在し得る、あるいは、それぞれの活性化合物は別々の担体中に存在し得る。
【００７７】
一実施形態において、１種または複数の１−アリールピラゾール化合物は第１担体中に存在し、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は第２担体中に存在し、ここで、これらの化合物ならびに第１および第２担体は、互いに別々に隔離され、投与の前には流体連通していない。
【００７８】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、１種または複数の１−アリールピラゾール化合物および（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、１つの共通の担体中に存在する。
第１担体および第２担体は同じであることも異なることもあり得ることを、当業者は理解するであろう。例えば、第１および第２担体は、同じ溶媒を含み得る、または、異なる溶媒もしくは溶媒の組合せを含み得る。
本発明の第５の態様の一実施形態において、本発明の組成物は、
（ａ）少なくとも１種の式（ＩＢ）の１−アリールピラゾール化合物：
【００７９】
【化７】
2015013899.tif 000008
［式中、
Ｒ1bは、アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ2bは、Ｓ（Ｏ）nＲ14b、または４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、
Ｒ14bは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ3bは、水素、ハロゲン、−ＮＲ7bＲ8b、−Ｓ（Ｏ）mＲ9b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ10b、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11b）（Ｒ12b）であり、
Ｒ6bは、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）qＣＦ3またはＳＦ5基であり、
Ｒ7BおよびＲ8Bは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、アシルまたはアルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ7bおよびＲ8bは、２価のアルキレン基（これには、１または２個の２価のヘテロ原子が介在していてもよい）を一緒に形成していてもよく、
Ｒ9bは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ10bは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ11bは、水素、またはアルキル基であり、
Ｒ12bは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ4bおよびＲ13bは、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2を表し、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、互いに独立に、０、１または２に等しい整数を表し、
Ｚは、３価の窒素原子、またはＣ−Ｒ13b基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は、芳香族環の一部を形成している］および
（ｂ）式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物を含む少なくとも１種のホルムアミジン化合物：
【００８０】
【化８】
2015013899.tif 000009
［式中、
ｘは、０〜５の整数であり、
Ｒ14は、アルキル、ハロゲンまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであり、
ここで、ＲaおよびＲbは、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ15は、水素またはアルキルであり、
Ｒ16は、水素またはアルキルであり、
Ｒ17は、水素、アルキル、または、
【００８１】
【化９】
2015013899.tif 000010
である］
（ｃ）獣医学的に許容される１種または複数の担体
を含み、
（ｄ）少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含んでもよい。
【００８２】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールは、
Ｒ1bが、メチル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ14bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルであり、
Ｒ3bが、水素、ハロゲン、−ＮＲ7bＲ8b、−Ｓ（Ｏ）mＲ9b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、−ＯＲ10b、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11b）（Ｒ12b）であり、
Ｒ7bおよびＲ8bが、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アシル、またはＣ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは
Ｒ7bおよびＲ8bは、２価のアルキレン基（これには、酸素または硫黄からなる群から選択される１または２個の２価のヘテロ原子が介在していてもよい）を一緒に形成していてもよく、
Ｒ9bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキル基であり、
Ｒ10bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキル基、または水素原子であり、
Ｒ11bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル基、または水素原子であり、
Ｒ12bが、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり、ここで、置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ、およびＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ6bが、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）qＣＦ3、またはＳＦ5基であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13b基である、
式（ＩＢ）の化合物である。
【００８３】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールは、
Ｒ1bが、メチル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ2bが、Ｓ（Ｏ）nＲ14bであり、
Ｒ14bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルであり、
Ｒ3bが、−ＮＲ7bＲ8bであり、
Ｒ7bおよびＲ8bが、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アシル、またはＣ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ6bが、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒが、互いに独立に、０または１に等しい整数を表し、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13b基である、
式（ＩＢ）の化合物である。
【００８４】
本発明の第５の態様のさらに別の実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールは、
Ｒ1bが、ＣＮであり、
Ｒ2bが、Ｓ（Ｏ）nＲ14bであり、
Ｒ14bが、ＣＦ3であり、
Ｒ3bが、ＮＲ7bＲ8bであり、
Ｒ7bおよびＲ8bが、水素であり、
Ｒ4bおよびＲ13bが、それぞれ、Ｃｌであり、
Ｒ6bが、ＣＦ3である、
式（ＩＢ）の化合物である（この化合物はまた、フィプロニル、または１−［２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−３−シアノ−４−トリフルオロメチルスルフィニル−５−アミノピラゾールとしても知られている）。
【００８５】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、少なくとも１種のホルムアミジン化合物、および上に記載された式（Ｉ）の少なくとも１種の１−アリールピラゾール、１種または複数の薬学的に許容される担体を含み、１種または複数の結晶化阻害剤を含んでもよい。
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、上に記載された式（ＩＩ）の少なくとも１種のホルムアミジン化合物、および上に記載された式（Ｉ）の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、１種または複数の薬学的に許容される担体を含み、１種または複数の結晶化阻害剤を含んでもよい。
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2である、少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む。
製剤の別の実施形態において、Ｒ3がアルキルまたはハロアルキルである、（１種または複数の）式（Ｉ）の１−アリールピラゾールが供用される。
【００８６】
本発明の第５の態様の一実施形態において、製剤は、
Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11である、
（１種または複数の）式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む。
製剤の別の実施形態において、
Ｒ1が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＮＨ2）、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2であり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、アルキルまたはハロアルキルである、
（１種または複数の）式（Ｉ）の１−アリールピラゾールが供用される。
本発明の第５の態様のさらに別の実施形態において、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13である、
（１種または複数の）式（Ｉ）の１−アリールピラゾールが供用される。
【００８７】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−ＳＣＮ、４−５−ジシアノイミダゾール−２−イル、または−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ6が、ハロゲン、ハロアルキル、またはＳＦ5であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13である、
少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む製剤が提供される。
【００８８】
本発明の第５の態様の一実施形態において、製剤は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、独立に、水素、またはハロゲンであり、
Ｒ6が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、またはＳＦ5であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ13が、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである、
少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む。
【００８９】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、メチル、エチル、プロピル、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ4が、ハロゲンであり、
Ｒ5およびＲ7が、水素であり、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ11が、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、またはＣＦＣｌ2であり、
Ｒ13が、ハロゲンである、
少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む。
【００９０】
本発明の第５の態様のさらに別の実施形態において、製剤は、
Ｒ1が、シアノであり、
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）mＲ11であり、
Ｒ3が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ4が、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ5およびＲ7が、水素であり、
Ｒ6が、−ＣＦ3であり、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13であり、
Ｒ11が、−ＣＦＣｌ2であり、
Ｒ13が、クロロまたはフルオロである、
少なくとも１種の式（Ｉ）の１−アリールピラゾールを含む。
【００９１】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、少なくとも１種の１−アリールピラゾールおよび少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含む製剤は、上に記載された式（ＩＡ）の少なくとも１種の１−アリールピラゾールまたはそれらの塩、薬学的または獣医学的に許容される担体を含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよい。
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、上に記載された式（ＩＩ）の少なくとも１種のホルムアミジン、および上に記載された式（ＩＡ）の少なくとも１種の１−アリールピラゾール、またはそれらの塩、薬学的または獣医学的に許容される担体を含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよい。
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチル、またはエチルであり、
Ｒ4aが、ハロゲンであり、
Ｒ6aが、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ13aが、ハロゲンであり、
Ｒ11aが、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、または−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
少なくとも１種の式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物を含む。
【００９２】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、製剤は、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチル、またはエチルであり、
Ｒ4aが、ハロゲンであり、
Ｒ6aが、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ13aが、ハロゲンであり、
Ｒ11aが、−ＣＦ3、−ＣＣｌＦ2、または−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
少なくとも１種の式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物を含む。
本発明の第５の態様のさらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物は、
Ｒ2aが、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aが、メチルであり、
Ｒ4aが、−Ｃｌであり、
Ｒ6aが、−ＣＦ3であり、
Ｒ13aが、−Ｆであり、
Ｒ11aが、−ＣＦＣｌ2であり、
ｍが、０、１または２である、
化合物である。
本発明の第５の態様のさらに別の実施形態において、製剤中の（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、
ｘが、１から３の整数であり、
Ｒ14が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロもしくはブロモ、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであり、
ここで、ＲaおよびＲbは、独立に、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ15が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ16が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ17が、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または
【００９３】
【化１０】
2015013899.tif 000011
である、
式（ＩＩ）の化合物である。
別の実施形態において、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、
ｘが、１から２の整数であり、
Ｒ14が、メチル、クロロ、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであり、
ここで、Ｒaは、水素であり、Ｒbは、メチルであり、
Ｒ15が、水素、またはメチルであり、
Ｒ16が、水素、またはメチルであり、
Ｒ17が、水素、メチル、または
【００９４】
【化１１】
2015013899.tif 000012
である、
式（ＩＩ）の化合物である。
本発明の第５の態様のさらなる実施形態において、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、
【００９５】
【化１２】
2015013899.tif 000013
およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９６】
本発明の第５の態様の別の実施形態において、ホルムアミジン化合物は、
【００９７】
【化１３】
2015013899.tif 000014
である。
本発明の第５の態様の好ましい実施形態において、１−アリールピラゾールはフィプロニルであり、ホルムアミジン化合物はアミトラズである。
本発明の第５の態様の別の好ましい実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物は、１つの担体系中に存在し、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、別の第２担体系中に存在する。
【００９８】
本発明の第６の態様は、それらを必要としている、動物における寄生生物の治療および予防のための組成物を提供し、この組成物は、
（ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ）のホルムアミジン化合物：
【００９９】
【化１４】
2015013899.tif 000015
［式中、
ｘは、０〜５の整数であり、
Ｒ14は、アルキル、ハロゲン、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであり、
ここで、ＲaおよびＲbは、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ15は、水素またはアルキルであり、
Ｒ16は、水素またはアルキルであり、
Ｒ17は、水素、アルキル、または、
【０１００】
【化１５】
2015013899.tif 000016
である］；および
（ｂ）獣医学的に許容される担体
を含む。
本発明の第６に態様の一実施形態において、
Ｒ14が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ15が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ16が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルである、
（１種または複数の）式（ＩＩ）のホルムアミジンが供用される。
本発明の第６に態様の別の実施形態において、Ｒ17が、
【０１０１】
【化１６】
2015013899.tif 000017
である、（１種または複数の）式（ＩＩ）のホルムアミジンが供用される。
さらに別の実施形態において、製剤は、
ｘが、１、２または３からの整数であり、
Ｒ14が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであり、
ここで、ＲaおよびＲbは、独立に、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ15が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ16が、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ17が、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または
【０１０２】
【化１７】
2015013899.tif 000018
である、
（１種または複数の）ホルムアミジン化合物を含む。
本発明の第６の態様の別の実施形態において、組成物は、施薬後または投与後に、向上した臭いの消失を有する。
本発明の第６の態様のさらに別の実施形態において、組成物は、先行技術のホルムアミジンを含む組成物に比べて向上した安定性を有する。
本発明の第６の態様の別の実施形態において、組成物は、それぞれが約２から約３０の誘電率を有する１種または少なくとも２種の非プロトン性溶媒を含む。
好ましい実施形態において、組成物は、酢酸オクチルを含む。
本発明の第６の態様の別の好ましい実施形態において、組成物は、酢酸ブチルとアニソールの混合物、または酢酸ブチルとメチルイソブチルケトンの混合物として、少なくとも２種の溶媒を含む。
本発明の第６の態様の別の好ましい実施形態において、ホルムアミジン化合物（ａ）はアミトラズである。
【０１０３】
治療の方法
本発明の第７の態様において、動物における寄生生物の寄生／感染を予防または治療するための方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物の有効量を、薬学的または獣医学的に許容される担体と一緒に含み、結晶化阻害剤を一緒に含んでもよい組成物を投与することを含む。本発明の組成物または製剤は、ノミおよびマダニに対して長く持続する効能を有し、また、ノミおよびマダニの寄生を素早く根絶させることもできる。
「治療すること」または「治療する」または「治療」によって、治療を受けている動物を寄生する寄生生物の根絶、または寄生生物の数の減少のために、寄生生物寄生を有する動物に、本発明の組成物を施薬または投与することを意味する。本発明の組成物は、このような寄生生物寄生を予防するために使用され得ることを記しておく。
【０１０４】
一実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後３０日間、ノミに対して約９０％以上の効能を有する。別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後５１日間または５８日間、ノミに対して約９９％以上の効能を有する。
さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後２３日間、マダニに対して約８５％以上の効能を有する。さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後４４日間または５８日間、マダニに対して約９０％以上の効能を有する。さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後５８日間、マダニに対して約９９％以上の効能を有する。
別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、先行技術の１−アリールピラゾール化合物より速く、（本明細書における例において試験されるように）ノミの寄生を根絶できる。実施形態において、１−アリールピラゾール化合物は、施薬後、１０時間未満、または９時間未満で、ノミの寄生を根絶できる。別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物を含む製剤は、施薬後、２０時間未満で、（本明細書における実施例で試験されるように）マダニの寄生を根絶できる。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、動物における外部寄生生物の寄生／感染を予防または治療する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、動物における内部寄生生物の寄生／感染を予防または治療する方法を提供する。内部寄生生物の寄生を治療する特定の実施形態において、本発明の組成物は、さらなる駆虫剤を含み得る。
前記方法の一実施形態において、（一種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および担体を含む組成物は、向上した安定性および／または向上した効能を示す。
【０１０６】
本発明の第８の態様は、少なくとも１種の１−アリールピラゾール、少なくとも１種のホルムアミジン化合物または少なくとも１種のホルムアミド、またはこれらの組合せを含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよい本発明の組成物の有効量を投与することを含む、それを必要としている動物における寄生生物寄生を治療または予防するための方法を提供し、ここで、１−アリールピラゾールは、第１担体中にあって投与され、ホルムアミジン化合物は、第２担体中にあって投与され、また、投与デバイス内で、第１担体は、第２担体から隔離され、第２担体と流体連通していない。
本発明の第８の態様の一実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物である。本発明の第８の態様の別の実施形態において、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、式（ＩＩ）のホルムアミジン化合物である。
本発明の方法は、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物を、ホルムアミジン化合物とは別に投与すること、さらには、２つの化合物は別々の担体中に存在することがあるが、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物を、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物と一緒に投与することを包含することを、当業者は理解するであろう。例えば、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物と、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物とは、動物上の同じ箇所に投与され得る、あるいは、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物は、動物上の異なる箇所に投与され得る。さらに、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物が、１つの投与方式（例えば、局所、経口、非経口など）によって投与され、他方、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物は、別の投与方式で投与され得る。本発明の方法はまた、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物と、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物とを、同時に、あるいは逐次的に（すなわち、異なる時間に）投与することも包含する。
【０１０７】
一実施形態において、第一担体は、第１溶媒系を含み、第２担体は、第１溶媒系とは異なる第２溶媒系を含む。
本発明の第８の態様の一実施形態において、前記方法は、（１種または複数の）１−アリールピラゾールを、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物とは別に投与することを含む。
別の実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールは、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物と同時に投与される。
本発明の第８の態様のさらに別の実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールは、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物とは別に、同時に投与される。
【０１０８】
本発明の第９の態様において、動物における寄生生物寄生を予防または治療するための方法が提供され、この方法は、少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物の有効量、および少なくとも１種のホルムアミジンまたはホルムアミド化合物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含み、ここで、これらの化合物は、マルチプルキャビティ容器により投与され、第１キャビティは、獣医学的に許容される第１担体中に獣医学的に有効な量の１種または複数のホルムアミジン化合物、ホルムアミド化合物、またはこれらの混合物を収容し、そこから動物に組成物を投与するために用いられ、第２キャビティは、獣医学的に許容される第２担体中に獣医学的に有効な量の１−アリールピラゾール化合物を収容し、そこから動物に組成物を投与するために用いられる。マルチプルキャビティ容器は、異なる活性剤および異なる担体を含み得る、２つ以上のキャビティを有し得る。代わりに、マルチプルキャビティ容器は、投与を容易にするために、同じ活性剤の複数回の用量を含むように使用され得る。一実施形態において、マルチプルキャビティ容器は、デュアルキャビティ容器である。別の実施形態は、３、４、またはこれを超えるキャビティを有するマルチプルキャビティ容器を含む。下で説明されるように、マルチプルキャビティ容器は、組成物を投与するためのデリバリーポート（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｐｏｒｔ）を備え得る。
【０１０９】
一実施形態において、マルチプルキャビティ容器は、
前部壁および分割壁によって画定された第１キャビティ；および
後部壁および該分割壁によって画定された第２キャビティ；
を備えるデュアルキャビティ容器であり、
ここで、第１キャビティは、少なくとも１種のホルムアミジン化合物、少なくとも１種のホルムアミド化合物、またはこれらの組合せの獣医学的に有効な量を収容し、投与するために用いられ、第２キャビティは、少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物の獣医学的に有効な量を収容し、投与するために用いられる。
【０１１０】
本発明の第９の態様の一実施形態において、本発明の活性化合物の有効量が、
前部壁および分割壁によって画定された第１キャビティ；および
後部壁および分割壁によって画定された第２キャビティ；
を備えるデュアルキャビティ容器により投与され、
ここで、獣医学的に有効な量の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物は、第１キャビティを通して投与され、獣医学的に有効な量の少なくとも１種のホルムアミジン化合物は、第２キャビティを通して投与される。
本発明の第９の態様の別の実施形態において、有効量のフィプロニルが、マルチプルキャビティ容器の第１キャビティを通して投与され、有効量のホルムアミジン化合物が、マルチプルキャビティ容器の第２キャビティを通して投与される方法が提供される。
本発明の第９の態様のさらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の１−アリールピラゾール化合物の有効量が、デュアルキャビティ容器の第１キャビティを通して投与され、式（ＩＩ）のホルムアミジンの有効量が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティを通して投与される方法が提供される。
本発明の第９の態様のさらに別の実施形態において、有効量のフィプロニルが、デュアルキャビティ容器の第１キャビティを通して動物に投与され、有効量のアミトラズが、デュアルキャビティ容器の第２キャビティを通して投与される方法が提供される。
本発明の第９の態様のさらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物の有効量が、デュアルキャビティ容器の第１キャビティを通して動物に投与され、アミトラズの有効量が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティを通して投与される方法が提供される。
【０１１１】
本発明に組み込まれ得る他のデュアルチャンバ（ｃｈａｍｂｅｒ）ディスペンサーには、これらに限らないが、米国特許第５３１８２０３号、米国特許第５３５３９６１号、米国特許第６１６１７２９号、米国特許第６２３０９３５号、米国特許第６８８３２９５号、および米国デザイン特許第４０４９７２号に挙げられているディスペンサーが含まれ、これらの開示は、それらの全体が、参照によりここで組み込まれる。
【０１１２】
ある実施形態では、本発明の組成物は、２つ以上のキャビティを有する容器からデリバリーされ得る。各キャビティは、組成物の構成要素を含み得る。例えば、容器は、２つの別個のキャビティ、３つの別個のキャビティ、またはこれを超えるキャビティを含み得る。各キャビティは、組成物の１つまたは複数の構成要素（これらは、同じ、または異なる担体中に存在し得る）を含み得る。本発明のこの態様により、同一の担体中に一緒に共存し得ない活性化合物の組合せの投与、または、十分な安定性および／または効能をもたせるために、異なる担体および／または添加剤を必要とする複数の化合物の投与が行える。
上で説明したように、特定の担体中に一緒に存在する、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物の両方を含む製剤は、十分な貯蔵寿命を有さないことがある。このような事態は、雰囲気条件に長期間（何カ月から何年も）保管され得る市販製品では問題である。したがって、デュアルキャビティ容器を通じての、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物の投与を提供する本発明の組成物および方法は、それらが、寄生生物寄生を治療するための非常に有効な組成物の投与を許し、また長い貯蔵寿命をもたらすために、特に有用である。
【０１１３】
図１に示されるように、デュアルキャビティ容器のいくつかの実施形態は、熱成形されたデュアルキャビティ（上側キャビティ１２および下側キャビティ１４）を有する容器１０を含み得る。容器１０は、容器のキャビティを画定し得る前部壁１６、後部壁１８、および分割壁２０を含み得る。例えば、図１に示されるように、前部壁、後部壁および分割壁は、デュアルキャビティ容器の形を定める。
【０１１４】
ある実施形態では、分割壁２０は、前部壁１６または後部壁１８のいずれかよりも薄いということがあり得る。例えば、分割壁２０は、後部壁または前部壁のいずれかの約５％から約８０％の範囲の厚さを有し得る。ある実施形態は、後部壁または前部壁のいずれかの約２０％から約７０％の範囲の厚さを有する分割壁を含み得る。通常、分割壁は、後部壁または前部壁のいずれかの約３０％から約７０％、または約４０％から約６０％の厚さを有し得る。別の実施形態において、分割壁は、後部壁または前部壁のいずれかの約１０％から約４０％の厚さを有する。代わりに、ある実施形態は、前部壁、後部壁、ならびに／あるいは、前部壁および後部壁の両方より大きい厚さを有する分割壁を含み得る。
前部壁および後部壁は、これらに限らないが、フィルム、硬質単層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）、ラミネート硬質フィルムおよび／または当技術分野において知られている任意の材料が含まれる材料から形作られ得る。例えば、適切な材料には、これらに限らないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、アモルファスポリエチレンテレフタレート（ＡＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、または結晶性ポリエチレンテレフタレート（ＣＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリアミド（ＰＡ）、シクロオレフィンコポリマー（例えば、ＣＯＣ（登録商標）の商用名で知られているもの）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）（例えば、ＢＡＲＥＸ（登録商標）の商用名で知られている）、およびフルオロポリマーもしくはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ、例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標）の商用名で知られているもの）が含まれる。
分割壁は、これらに限らないが、バリアフィルム、フレキシブル単層、ラミネートフレキシブルフィルムおよび／または当技術分野において知られている任意の材料が含まれる材料から形作られ得る。例えば、それには、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）（例えば、ＢＡＲＥＸ（登録商標）の商用名で知られている）、フルオロポリマーもしくはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ、例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標）の商用名で知られているもの）、およびアルミニウム箔が含まれる。好ましくは、アルミニウム箔は、６０μｍ未満の厚さを有する。
【０１１５】
Ｆｕｑｕｅｎの米国特許第６２６０７３５号、および国際出願公開ＷＯ  ２００１／０８７７３６は、どちらも、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれ、デュアルチャンバのサシェ（ｓａｃｈｅｔ）を形作るための適切な材料の組合せを記載する。これらの材料は、また、本出願のマルチプルキャビティ容器にも適している。特に、この公開文献は、ＰＥＴ／アルミニウム箔／ポリアクリロニトリル（ＢＡＲＥＸ（登録商標））、ＰＥＴ／アルミニウム箔／低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、２軸延伸ポリプロピレン（ＢＯＰＰ）／アルミニウム箔／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＢＯＰＰ／アルミニウム箔／ＬＤＰＥ、およびＬＤＰＥ／エチレン−ビニルアルコールポリマー（ＥＶＯＨ）／ＬＤＰＥ、ＰＥＴ／ＥＶＯＨ／ＬＤＰＥ、ＢＯＰＰ／ＥＶＯＨ／ＬＰＤＥ、ＬＰＤＥ系単層またはポリオレフィンブレンド、シール性ＰＥＴ系単層、ＰＥＴ／ＰＥ／シール性ＰＥＴ、ＰＥＴ／箔／シール性ＰＥＴ、ナイロン／箔／ＰＥ、ならびにナイロン／ＰＥ／シール性ＰＥＴを含めて、前部および後部壁を形作る材料の適切な組合せを記載する。
前記の材料の組合せ以外に、本発明のマルチプル容器を形作る材料の他の適切な組合せには、これらに限らないが、ＰＰ／ＰＥ、ＰＰ／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＰＰ／ＰＰ、ＰＰ／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＣＯＣ（登録商標）／ＰＥ、ＣＯＣ（登録商標）／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＣＯＣ（登録商標）／ＰＰ、ＣＯＣ／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＡＰＥＴ／ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＡＰＥＴ／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＡＰＥＴ／ＰＰ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＡＰＥＴ／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＥＴＧ／ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＥＴＧ／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＥＴＧ／ＰＰ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＥＴＧ／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＶＣ／ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＶＣ／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＶＣ／ＰＰ、およびＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＶＣ／ＢＡＲＥＸ（登録商標）が含まれる。
【０１１６】
分割壁については、米国特許第６２６０７３５号が、次の材料の組合せを記載する：ＬＰＤＥ系もしくはポリオレフィンブレンドの単層、ＢＡＲＥＸ（登録商標）単層、ＬＤＰＥ／アルミニウム箔／ＬＤＰＥ、ＢＡＲＥＸ（登録商標）／アルミニウム箔／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、ＬＤＰＥ／ＥＶＯＨ／ＬＤＰＥ、シール性ＰＥＴ／ＰＥ／シール性ＰＥＴ、シール性ＰＥＴ／箔／シール性ＰＥＴ、およびＰＥ／ナイロン／ＰＥ。本発明の容器の分割壁に適する材料のさらなる組合せには、これらに限らないが、ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ：アルミ箔／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＥＶＡ−ＰＥ／アルミ箔／ＰＥ−ＥＶＡ−ＥＶＯＨ−ＰＥ、ＰＰ／アルミ箔／ＰＰ、ＰＰ／ＰＥ／アルミ箔／ＰＥ／ＰＰ、ＰＥ／ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＥ、ＰＰ／ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＰＰ、ＢＡＲＥＸ（登録商標）／ＡＣＬＡＲ（登録商標）／ＢＡＲＥＸ（登録商標）、およびＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥ／ＰＡ／ＰＥ−ＥＶＯＨ−ＰＥが含まれる。
【０１１７】
壁は、キャビティを画定するために、それらの外辺部の一部に沿って連結され得る。例えば、複数の壁が、外辺部に沿って一緒に接合され得る。
図１は、実質的に同じ近位末端２２および遠位末端２４を有する、上側キャビティ１２および下側キャビティ１４を示す。代わりに、ある実施形態は、一致しない末端を含み得る。例えば、図２は、遠位末端２４で、下側キャビティ１４の遠位末端２４’より、短い上側キャビティ１２を示す。
図１〜４に示されるように、キャビティ１２、１４は、異なる体積を有し得る。例えば、図２は、下側キャビティ１４より小さい体積を有する上側キャビティ１２を示す。
【０１１８】
ある実施形態では、マルチキャビティ容器は、液体、ペースト、クリーム、粉末、および／または顆粒をデリバリーするために使用され得る。マルチキャビティ容器は、薬剤、化粧品、食品、家庭用品、シャンプー、コンディショナー、洗剤、および／または接着剤をデリバリーするためのものであり得る。代わりとなる実施形態において、２つ以上の構成要素が、マルチキャビティ容器の外壁を圧搾するまたは押すことによってデリバリーされ得る。キャビティ内の構成要素は異なっていてもよい。例えば、図１〜４において、上側キャビティ１２は、下側キャビティ１４とは異なる構成要素を含み得る。代わりとなる実施形態において、上側キャビティ１２および下側キャビティ１４は、実質的に同じ構成要素を含み得る。
図２に示されるように、容器１０は、凹み（ｉｎｄｅｎｔｕｒｅ）２６を含み得る。凹み２６は、構成要素が均一にデリバリーされるように、配置され得る。例えば、凹み２６は、上側キャビティ１２を画定する前部壁１６に配置され得る。ある実施形態では、前部および後部壁の両方に配置された凹みが存在し得る。凹みは、指の形に沿うように成形され得る。凹みは、また、親指の形に沿うように、成形され得る。ある実施形態では、凹みにより、グリップ（ｇｒｉｐｐｉｎｇ）が向上し得る。
容器１０は、透明な外壁を含み得る。ある実施形態では、前部および後部壁は、正確で最大限の圧搾を許すように、設計され得る。ある実施形態では、マルチキャビティ容器は、開封後に、傾ける、曲げる、また／または動かすことを必要とするように、設計され得る。
【０１１９】
図５は、開封メカニズム２８を示す。開封メカニズム２８は、これらに限らないが、破断線３２、ダイカット（ｄｉｅ  ｃｕｔ）、目打ち（ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）、または当技術分野において知られている他のデザインを含み得る。図５に示されるある実施形態では、開封メカニズムは、ダイカットであり得る。開封メカニズム２８は、１つの半月形３１を含み得る。例えば、半月形のダイカットが作られ得る。ある実施形態では、２つの半月形ダイカット３１および３１’が、破断線３２に直角に作られ得る。
代わりに、開封メカニズムは、これらに限らないが、直線、曲線、または当技術分野において知られている幾何形状を含めて、任意の幾何形状を有し得る。開封メカニズムは、分割壁を、伸ばすことなく引き裂き得る。さらに、開封メカニズムは、破断線と硬質の前部／後部壁の外辺部との間の直角を成す標準的な連結部に、鋭い端部が存在しないように設計され得る。例えば、図６は、開封メカニズム２８を直線として示す。図６〜８に示されるように、ある実施形態は、開封メカニズム２８に沿ってねじ切られ得る先端部３０を含み得る。
【０１２０】
ある実施形態では、マルチキャビティ容器は、開封後に、傾ける、曲げる、また／または動かすことを必要とするように、設計され得る。
ある実施形態は、連結の前に前部および後部壁を適切に置くためのマーク（ｍａｒｋ）を含み得る。例えば、壁を形作るための材料は、各側面を完全な位置に置くための印刷マークにより、予め印刷され得る。
【０１２１】
図７に示されるように、使用前に、容器のストリップが連結されていてもよい。
容器は、分割壁のための中央リボンと、前部および後部壁のための外側リボンとから形作られ得る。中央リボンを送り込む供給装置部分の前で、熱成形装置部分が、前部および後部壁を成形し得る。次いで、壁の外辺部が、例えば接合または溶着によって、互いに連結され得る。熱成形法は非常によく知られた方法であり、米国特許第５２２３０７３号、米国特許第６８８３２９５号、ならびに国際出願公開ＷＯ  ２００４／０６９６５８  Ａ２、ＷＯ  ２００５／０９４３３０、およびＷＯ  ２００８／０６５５１２に記載されており、全て、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、ある実施形態は、壁の外辺部を連結する前に、熱成形装置部分における冷却時間を含み得る。
ある実施形態は、中央リボンを、外側リボンを超えて広がるように置くことを含み得る。このようにリボンを置くことによって、キャビティの間の完全なシールが保証され得る。
【０１２２】
本発明の第１０の態様は、獣医学的に許容される第１担体中の１種または複数の１−アリールピラゾール化合物、獣医学的に許容される第２担体中の１種または複数のホルムアミジン化合物、およびマルチプルキャビティ容器を含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のためのキットであり、ここで、獣医学的に許容される第１担体中の１種または複数の１−アリールピラゾール化合物は、マルチプルキャビティ容器の第１キャビティ内に存在し、獣医学的に許容される第２担体中の１種または複数のホルムアミジン化合物は、マルチプルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在し、第１キャビティは、前部壁および分割壁によって画定されており、第２キャビティは、前部壁および該分割壁によって画定されている。
上で説明されたように、ホルムアミジン化合物を、いくつかの１−アリールピラゾール化合物と組み合わせて特定の溶媒担体中に含む組成物は、商業用途にとって十分な貯蔵寿命を有さないことが、驚くべきことに見出されている。本明細書に記載されている本発明のキットにより、１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンを含む組成物の長期保存、ならびにその後の投与が行える。さらに、１−アリールピラゾールおよびアミトラズの一定の共力作用のある組成物は、キットを用いて、長期間劣化することなく、保存され投与され得るので、動物における寄生生物の優れた駆除が行える。
前記キットは、１つまたは複数のキャビティに、前に記載された獣医学的に許容される担体のいずれかを含む、前記１−アリールピラゾール組成物のいずれかを含み得る。
【０１２３】
一実施形態において、（１種または複数の）１−アリールピラゾールと合わされる獣医学的に許容される第１担体には、これらに限らないが、Ｃ1−Ｃ10アルコールまたはそれらのエステル（酢酸エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが含まれる）、Ｃ10−Ｃ18飽和脂肪酸またはそれらのエステル、Ｃ10−Ｃ18モノ不飽和脂肪酸またはそれらのエステル、脂肪族二酸のモノエステルまたはジエステル、グリセロールモノエステル（例えば、モノグリセリド）、グリセロールジエステル（例えば、ジグリセリド）、グリセロールトリエステル（例えば、トリアセチンのようなトリグルセリド）、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステルまたは炭酸グリコール、様々なグレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステルもしくはジエステル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、あるいはこれらの混合物が含まれる。
【０１２４】
別の実施形態において、獣医学的に許容される第１担体には、これらに限らないが、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ  ２３０としても知られている）、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、アミド（ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドが含まれる）、またはこれらの任意の組合せが含まれる。
【０１２５】
別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体には、これらに限らないが、アリールエーテル（アルコキシベンゼン化合物が含まれる）；カルボン酸エステル（脂肪族および芳香族カルボン酸、例えば安息香酸エステルが含まれる）、および複数のカルボキシレート基を有する化合物；脂肪族ケトン、飽和脂肪族ケトン、環状ケトン、またはこれらの混合物が含まれる。
さらに別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体には、これらに限らないが、Ｃ1−Ｃ10カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸Ｃ1−Ｃ4アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6飽和脂肪族ケトン、およびこれらの混合物が含まれる。
さらに別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体には、これらに限らないが、メトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、またはこれらの混合物が含まれる。
【０１２６】
別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約３０の誘電率を有する１種または複数の溶媒を含む。本発明の別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約４０、２から約２０、５から約３０、または１０から約３０の誘電率を有する溶媒を含む。
さらに別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約１５、または約３から約１０の誘電率を有する１種または複数の溶媒を含む。さらに別の実施形態において、１種または複数の前記溶媒の誘電率は、約３．５から約１０である。別の実施形態において、１種または複数の前記溶媒の誘電率は、約４から約６．５である。
【０１２７】
別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約３０の誘電率を有する、１種または複数の非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性極性溶媒を含む。本発明の別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約４０、２から約２０、５から約３０、または１０から約３０の誘電率を有する、１種または複数の非プロトン性溶媒を含む。
さらに別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体は、約２から約１５、または３から約１０の誘電率を有する、１種または複数の非プロトン性溶媒を含む。さらに別の実施形態において、１種または複数の前記非プロトン性溶媒の誘電率は、約３．５から約１０である。別の実施形態において、１種または複数の前記非プロトン性溶媒の誘電率は、約４から約６．５である。ある好ましい実施形態において、溶媒は、前記の範囲の誘電率を有する非プロトン性極性溶媒であり得る。
【０１２８】
別の実施形態において、獣医学的に許容される第２担体によって含まれる、約２から約３０の誘電率を有する（１種または複数の）溶媒は、約０．５％未満、または０．３％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。別の実施形態において、約２から約３０の誘電率を有する溶媒は、通常、０．２％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。好ましくは、溶媒は、約０．１％未満、または約０．０５％未満、または約０．０２５％（ｗ／ｗ）未満の水を含む。別の実施形態において、溶媒は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）から約０．５％（ｗ／ｗ）の水を含む。より典型的には、約２から約３０の誘電率を有する溶媒は、約０．０００１％から約０．３％、約０．００１％から約０．３％、約０．００１％から約０．１％、または約０．００１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）の水を含む。好ましくは、溶媒は、約０．００１％から約０．０２５％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【０１２９】
本発明の組成物は、これらに限らないが、経口製剤、注入可能製剤、および局所、皮膚または皮下製剤を含めて、異なる投与形態に適する様々な形態にあり得る。
本発明の組成物は、経口使用に適する形態、例えば、ベイト（ｂａｉｔ）（例えば、米国特許第４５６４６３１号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照）、食餌サプリメント、トローチ、ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、チューアブル（ｃｈｅｗａｂｌｅ）、錠剤、ハードもしくはソフトカプセル、エマルジョン、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液、経口水薬（ｄｒｅｎｃｈ）製剤、分散性粉末もしくは顆粒、シロップもしくはエリキシル、腸溶性製剤またはペーストであり得る。経口使用を意図した組成物は、当技術分野において知られている、医薬組成物の製造のための方法のいずれかに従って調製でき、このような組成物は、薬学的に洗練された、口に合う製剤を提供するために、甘味料、苦味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含み得る。
【０１３０】
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される無毒の添加剤との混合物として含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、もしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）；ならびに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよく、錠剤は被覆されていないことも、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせることによって、より長期間に渡り作用を持続させるために、知られている技術によって被覆されていていることもある。例えば、モノステアリン酸グルセリル、またはジステアリン酸グルセリルのような時間遅延物質が用いられ得る。それらは、また、制御放出のための浸透圧による治療錠剤を形成するように、米国特許第４２５６１０８号、米国特許第４１６６４５２号、および米国特許第４２６５８７４号に記載されている技術によって被覆されてもよい。
経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルであってもよく、この場合、活性成分は、不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。カプセルは、また、ソフトゼラチンカプセルであってもよく、この場合、活性成分は、水、または混和性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール）、または油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン、もしくはオリーブオイル）と混合される。
本発明の組成物は、また、水中油、または油中水エマルジョンの状態でもあり得る。油相は、植物オイル（例えば、オリーブオイルもしくは落花生油）、またはミネラルオイル（例えば、液体パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に産するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンは、また、甘味料、苦味料、香味料、および／または保存剤も含み得る。
【０１３１】
製剤の一実施形態において、本発明の組成物は、マイクロエマルジョンの状態にある。マイクロエマルジョンは、液体担体ビヒクルとして申し分なく適している。マイクロエマルジョンは、水性相、油性相、界面活性剤および補助界面活性剤を含む４要素系である。それらは、透光性で、等方性の液体である。マイクロエマルジョンは、油性相中の水性相の微小液滴、または、逆に、水性相中の油性相の微小液滴の安定な分散体からなる。これらの微小液滴の大きさは、２００ｎｍ未満（エマルジョンでは、１０００から１００，０００ｎｍ）である。界面膜は、界面張力を下げることによって、マイクロエマルジョンが自然に生じるようにする、表面活性（ＳＡ）および補助表面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子の交互配列からなる。
【０１３２】
油性相の一実施形態において、油性相は、ミネラルオイルもしくは植物オイルから、不飽和ポリグリコシル化グリセリド（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）から、またはトリグルセリドから、あるいは代わりに、このような化合物の混合物から生成され得る。油性相の一実施形態において、油性相は、トリグリセリドを含む。油性相の別の実施形態において、トリグリセリドは、中鎖トリグリセリド、例えば、Ｃ8−Ｃ10カプリル／カプリン酸トリグリセリドである。油性相の別の実施形態では、油性相は、マイクロエマルジョンの約２から約１５％、約７から約１０％、および約８から約９％ｖ／ｖからなる群から選択される％ｖ／ｖの範囲を占め得る。
【０１３３】
水性相は、例えば、水、またはグリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール、またはグリセロールを含む。グリコール誘導体の一実施形態において、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。通常、水性相は、マイクロエマルジョンにおける、約１から約４％ｖ／ｖの割合を占め得る。
マイクロエマルジョンのための界面活性剤には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ8−Ｃ10グルセリド、またはジオレイン酸ポリグリセリル−６が含まれる。これらの界面活性剤以外に、補助界面活性剤には、短鎖アルコール、例えば、エタノールおよびプロパノールが含まれる。
ある化合物は、上で説明された３つの構成要素、すなわち、水性相、界面活性剤および補助界面活性剤に共通である。しかし、同一の製剤の各構成要素に対して、異なる化合物を用いることは、十分に、専門家の技術レベルの範囲内にある。界面活性剤／補助界面活性剤の量についての一実施形態において、補助界面活性剤と界面活性剤の比は、約１／７から約１／２であり得る。補助界面活性剤の量についての別の実施形態において、前記の比は、マイクロエマルジョンにおいて、約２５から約７５％ｖ／ｖの界面活性剤、および、約１０から約５５％ｖ／ｖの補助界面活性剤であり得る。
【０１３４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物オイル、例えば、アタキス（ａｔａｃｈｉｓ）オイル、オリーブオイル、ゴマ油もしくはココナッツオイルに、または、ミネラルオイル、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形（ｈａｒｄ）パラフィン、またはセチルアルコールを含み得る。甘味料（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）、苦味料、および香味料が、口に合う経口製剤を得るために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、または他の知られている保存剤の添加によって保護され得る。
【０１３５】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適する添加剤との混合物として含み得る。このような添加剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤もしくは湿潤剤は、天然に産するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）であり得る。水性懸濁液は、また、１種または複数の保存剤、例えばエチル、もしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味料、ならびに１種もしくは複数の甘味料および／または苦味料、例えば、上に記載されたものも含み得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性の粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種または複数の保存剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上に記載されたものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味料、苦味料、香味料および着色剤もまた存在し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて、製剤化され得る。このような製剤は、また、緩和剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、（１種または複数の）香味料、ならびに／あるいは（１種または複数の）着色剤も含み得る。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、ペースト状であり得る。ペーストの状態の実施形態の例には、これらに限らないが、米国特許第６７８７３４２号、および米国特許第７００１８８９号に記載されているものが含まれ、これらの特許のいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の活性剤に加えて、ペーストは、また、フュームドシリカ；粘度調整剤；担体を、任意選択で吸収剤を、また任意選択で、着色剤、安定剤、界面活性剤、または保存剤も含み得る。
【０１３７】
ペースト製剤の調製方法は次のステップを含む：
（ａ）活性剤を担体に、混合によって溶解させる、または分散させるステップ；
（ｂ）溶解した活性剤化合物を含む担体に、フュームドシリカを添加し、シリカが担体に分散されるまで混合するステップ；
（ｃ）（ｂ）において生成した中間体を、ステップ（ｂ）の間に取り込まれた空気を逃がすのに十分な時間、静置するステップ；および
（ｄ）均一なペーストを生成するように、混合しながら、中間体に粘度調節剤を添加するステップ。
上のステップは、例示であって、限定ではない。例えば、ステップ（ａ）は、最後のステップであり得る。
製剤の一実施形態において、製剤は、活性化合物、フュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；および、トリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグルセリドである親水性担体を含むペーストである。ペーストは、また、粘度調節剤（これらに限らないが、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、またはＴｗｅｅｎ  ８０）、またはポリオキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ  ８１）が含まれる）；吸収剤（これらに限らないが、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、もしくはセルロースおよびその誘導体が含まれる）も含み得る。
【０１３８】
着色剤が、本発明の製剤に添加され得る。本発明によって想定されている着色剤は、当技術分野において一般的に知られているものである。具体的な着色剤には、例えば、染料、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１  アルミニウムレーキ、カラメル、酸化鉄系の着色剤、または上記のいずれかの混合物が含まれる。特に好ましいのは、有機染料および二酸化チタンである。好ましい範囲には、約０．５％から約２５％が含まれる。
【０１３９】
本発明の組成物は、滅菌した注入可能溶液または水性もしくは油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）懸濁液の状態にあり得る。これらの懸濁液は、上に記載された適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用い、知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌した注入可能製剤は、また、非経口に許容される無毒の賦形剤または溶媒の、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての、滅菌した注入可能溶液または懸濁液溶液であり得る。使用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような共溶媒もまた使用され得る。保存剤、例えば、フェノールまたはベンジルアルコールが使用され得る。
さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、通常用いられる。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めて、刺激の少ない不揮発性油のいずれかが用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注入可能製剤の調製に用途がある。
【０１４０】
局所、皮膚および皮下製剤には、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、プアオン製剤、即用（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）製剤、スポットオン溶液および懸濁液が含まれ得る。本発明の化合物、または、それに含まれる（１種または複数の）活性剤の中に少なくとも１種の本発明の化合物を含む組成物、スポットオン組成物の局所施薬により、本発明の化合物は、動物の腺（例えば皮脂腺）を通じて広がることができ、および／または、（１種または複数の）活性剤は、全身効果（血漿濃度）を、もしくは被毛（ｈａｉｒｃｏａｔ）の全体に渡る効果を達成できる。本発明の化合物が、全ての腺に渡って分布している時、腺は、貯蔵器官としての役目を果たすので、長く続く、例えば、１〜２カ月、またはそれを超える効果の持続があり得る。Ｃｏｔｃｈｅｔ等は、スポットオン投与の後の、ビーグル犬の角質層、生きた表皮および皮脂腺ならびに上皮層への、１−アリールピラゾール化合物であるフィプロニルの分布を報告した（Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.., 1997, 22(3), 211-216を参照）。14Ｃ放射能標識薬剤を用い、この出版物は、フィプロニルが、施薬箇所から移動し、皮膚全体に広がり、皮膚全体で、治療の後５６日間まで持続的に検出されることを実際に示した。スポットオン製剤は、通常、動物全体とは別の範囲を表す、限定された部分に施薬される。限定された部分の一実施形態において、その位置は肩の間である。別の実施形態において、限定された部分は、細長い部分（ｓｔｒｉｐｅ）、例えば、動物の頭から尻尾までの細長い部分である。
プアオン製剤は、例えば、米国特許第６０１０７１０号に記載されており、この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。プアオン製剤は、有利には、油性であり、通常、賦形剤またはビヒクル、さらに、活性成分が賦形剤に溶けなければ、活性成分のための溶媒（例えば、有機溶媒）を含む。プアオン製剤は、ウシおよびヒツジのような家畜動物に投与され得る。一実施形態において、その方法は、溶液を家畜動物に、それらがフィードロットに達する前に、施薬することを含み、この施薬が、動物が屠殺される前の最後のものであることが可能である。
【０１４１】
本発明の組成物は、また、米国特許第５８８５６０７号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているもののような首輪（ｃｏｌｌａｒ）にも成形され得る。本発明の範囲内では、首輪を製造するために通常用いられる基材（ｍａｔｒｉｘ）が使用され得る。挙げることができる首輪の一実施形態において、基材は、米国特許第３３１８７６９号、米国特許第３８５２４１６号、米国特許第４１５０１０９、および米国特許第５４３７８６９号（全て、参照により組み込まれる）に記載されているようなＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ならびに他のビニルポリマーに基づく。
可塑剤は、特に、アジピン酸エステル、フタル酸エステル、リン酸エステルおよびクエン酸エステルから選択され得る。首輪の別の実施形態において、１種または複数の可塑剤が、また、ＰＶＣに添加され、これらの可塑剤は、特に、次の化合物：フタル酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジオクチル、フタル酸ジイソデシル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−ブチル、フタル酸ベンジルブチル、アセチルクエン酸トリブチル、リン酸トリクレジル、およびリン酸２−エチルヘキシルジフェニルから選択される。
【０１４２】
首輪の別の実施形態において、ＰＶＣ基材は、特に、ＥＰ  ０  ５３９  ２９５、およびＥＰ  ０  ５３７  ９９８による、残留する主可塑剤、および副可塑剤の存在の下で用いられ得る。
副可塑剤の中で、次の製品を上げることができる：アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、リン酸トリフェニル。一般的安定剤もまたそれに添加され得る。
【０１４３】
本発明の目的では、外部デバイスという用語は、首輪と同じ機能をもたらすために、動物に、外的に取り付けることができる任意のデバイスを表すと理解されるべきである。
本発明の一実施形態において、活性剤は、約０．０５から約４０％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。本発明の別の実施形態において、活性剤は、約１から約３０％、または約１から約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態において、活性剤は、約５から約１５％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態において、活性剤は、約１０％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、または約３０％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。
本発明の一実施形態において、１−アリールピラゾールとホルムアミジンの組合せは、約２％から約５５％（ｗ／ｖ）、約１０％から約３５％ｗ／ｖ、または約１８％から約２７％ｗ／ｖの濃度で製剤中に存在する。本発明の別の実施形態において、１−アリールピラゾールの量は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）、約５％から約１５％（ｗ／ｖ）、または約８％から約１２％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。
本発明の別の実施形態において、製剤中のホルムアミジンの量は、約１％から約３０％（ｗ／ｖ）、約５％から約２０％（ｗ／ｖ）、または約１０％から約１５％（ｗ／ｖ）である。
【０１４４】
獣医学的に許容される担体は、通常、賦形剤またはビヒクルを、さらに、活性成分が賦形剤に溶けない、その中で安定でない、もしくは分解される場合、活性成分のための溶媒（例えば、有機溶媒）を含む。
本発明において使用され得る有機溶媒には、前記のものが含まれ、これらに限らないが、アセチルクエン酸トリブチル、オレイン酸、ジメチルエステルのような脂肪酸エステル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル（ＣＥＲＡＰＨＹＬ  ２３０としても知られている）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）およびメチルエチルケトンなどが含まれる）、アセトニトリル、ベンジルアルコール、メタノール、エチルアルコール、イソプロパノール、ブタノール、芳香族エーテル（例えば、アニソール）、ブチルジグリコール、アミン（ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドが含まれる）、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、トリアセチン、カルボン酸のＣ1−Ｃ10エステル（例えば、酢酸ブチルもしくはオクチル）、酢酸ベンジル、アリールエステル（安息香酸ベンジル、安息香酸エチルなどが含まれる）、炭酸プロピレン、炭酸ブチレン、ならびにフタル酸ジエチル、またはこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物が含まれる。
【０１４５】
本発明の好ましい一実施形態において、製剤の薬学的または獣医学的に許容される担体には、Ｃ1−Ｃ10アルコールまたはそれらのエステル（酢酸エステル、例えば、酢酸エチルなどが含まれる）、Ｃ10−Ｃ18飽和脂肪酸またはそれらのエステル、Ｃ10−Ｃ18モノ不飽和脂肪酸またはそれらのエステル、脂肪族二酸のモノエステルまたはジエステル、グリセロールモノエステル（例えば、モノグリセリド）、グリセロールジエステル（例えば、ジグリセリド）、グリセロールトリエステル（例えば、トリアセチンのようなトリグルセリド）、グリコール、グリコールエーテル、グリコールエステルまたは炭酸グリコール、様々なグレードのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれらのモノエーテル、ジエーテル、モノエステルもしくはジエステル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、あるいはこれらの混合物が含まれる。
本発明の別の実施形態において、有機溶媒には、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、オレイン酸、またはこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物が含まれ得る。
一実施形態において、好ましい溶媒には、カルボン酸のＣ1−Ｃ10エステル、例えば酢酸ブチルまたはオクチルが含まれる。
【０１４６】
特に好ましい溶媒には、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチルおよび酢酸オクチル、およびこれらの混合物が含まれる。
ある実施形態では、有機溶媒は、約２と約３５の間、約１０と約３５の間、または約２０と約３０の間の誘電率を有し得る。別の実施形態において、溶媒は、約２と約２０の間、または約２と約１０の間の誘電率を有し得る。組成物全体におけるこの有機溶媒の含量は、１００％の組成物を完成するのに必要な量を占め得る。上で説明されたように、これらの範囲内の誘電率を有する有機溶媒は、通常、非プロトン性溶媒、好ましくは非プロトン性極性溶媒であり得る。
【０１４７】
担体は、溶媒の混合物を含み得る。一実施形態において、製剤は、有機溶媒および有機共溶媒を含む。ある実施形態では、製剤は、約３００℃未満、または約２５０℃未満の沸点を有する共溶媒を含む。別の実施形態において、共溶媒は、２００℃未満、または１３０℃未満の沸点を有する。別の実施形態において、共溶媒は、約２と約４０の間、または約１０と約４０の間の誘電率を有する。別の実施形態において、共溶媒は、約２０と約３０の間の誘電率を有する。本発明のさらに別の実施形態において、共溶媒は、約２と約１０の間の誘電率を有する。
製剤が有機溶媒および共溶媒を含む場合、ある実施形態では、共溶媒は、約１／１５から約１／２の間の、有機共溶媒／有機溶媒の質量／質量（Ｗ／Ｗ）比で、組成物中に存在し得る。ある実施形態では、共溶媒は、乾燥促進剤としての役目を果たすように揮発性であり、有機溶媒と混和性であり、水とは混和性であることもそうでないこともある。
溶媒は、活性剤化合物の濃度、および該溶媒へのその溶解性に応じて使用され得る。できるだけ体積を小さくしようと試みられるであろう。ビヒクルが１００％への差をうめる。
【０１４８】
ビヒクルまたは賦形剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリコール誘導体（例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール）、またはグリセロールであり得る。ビヒクルまたは賦形剤として、植物オイル、例えば、これらに限らないが、大豆油、南京豆油、ひまし油、トウモロコシ油、綿油、オリーブオイル、ブドウ種子油、ヒマワリ油など；ミネラルオイル、例えば、これらに限らないが、ペトロラタム、パラフィン、シリコーンなど；脂肪族もしくは環式炭化水素；または代わりに、例えば、中鎖（例えば、Ｃ8からＣ12）トリグリセリドもまた挙げることができる。
【０１４９】
本発明の別の実施形態において、エモリエントおよび／または展着剤および／またはフィルム形成剤が添加され得る。エモリエントおよび／または展着剤および／またはフィルム形成剤の一実施形態は、以下からなる群から選択される作用剤である：
（ａ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリコーンオイル、ポリジオルガノシロキサンオイル（例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）オイル）、例えば、シラノール官能基を含むもの、または４５Ｖ２オイル、
（ｂ）陰イオン界面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸のトリエタノールアミン塩；アビエチン酸ナトリウム；アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびセチル硫酸ナトリウム）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；脂肪酸（例えば、ココナッツオイルから誘導されるもの）、
（ｃ）陽イオン界面活性剤、例えば、Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ-の式の水溶性第４級アンモニウム塩、式中、Ｒ基は、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ-は、強酸の陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、スルホン酸の陰イオンである、使用され得る陽イオン界面活性剤の中には、セチルトリメチルアンモニウムブロミドがある、
（ｄ）Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’の式のアミン塩、式中、Ｒ基は、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である、使用され得る陽イオン界面活性剤の中には、オクタデシルアミン塩酸塩がある、
（ｅ）非イオン界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル、これらは、ポリオキシエチレン化されていてもよい（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン化エーテル；ポリオキシプロピレン化脂肪アルコール、例えば、ポリオキシプロピレン−スチロールエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
（ｆ）両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換されたラウリル化合物、ならびに
（ｇ）これらの作用剤の少なくとも２種の混合物。
エモリエントの量の一実施形態において、エモリエントは、体積で、約０．１から約１０％、および約０．２５から約５％からなる群から選択される割合で用いられる。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、組成物は、例えば、米国特許第６３９５７６５号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、即用溶液の状態であり得る。活性剤化合物以外に、即用溶液は、結晶化阻害剤、有機溶媒、および有機共溶媒を含み得る。
【０１５１】
ある実施形態では、結晶化阻害剤は、約１から約３０％（ｗ／ｖ）の割合で存在し得る。通常、結晶化抑制剤は、約１％から約２０％（ｗ／ｖ）、または約５％から約１５％（ｗ／ｖ）の割合で存在し得る。許容される阻害剤は、製剤へのその添加が、製剤が施薬される時に、結晶の生成を阻害するものである。ある実施形態では、製剤は、本明細書に列挙されているもの以外の、結晶化阻害剤として機能する化合物を含み得る。これらの実施形態では、結晶化阻害剤の適合性は、前記の溶媒に１０％（ｗ／ｖ）の１−アリールピラゾールを１０％（ｗ／ｖ）の結晶化阻害剤と共に含む試料が、ガラススライド上に２０℃で２４時間置かれた時に、２０個未満、好ましくは１０個未満の結晶を生じるように、それが結晶の生成を十分に阻害するかどうかを試験することによって判定できる。
【０１５２】
本発明に有用な結晶化阻害剤には、これらに限らないが、以下が含まれる：
（ａ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンが含まれる）、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールもしくはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル誘導体、例えば、メタクリレート、およびアクリルモノマーから誘導されるポリマー、活性剤の結晶化を阻害することが本明細書に記載されている溶媒、ならびにその他；
（ｂ）陰イオン界面活性剤、例えば、アルカリ性ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウム）；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸のトリエタノールアミン塩；アビエチン酸ナトリウム；アルキル硫酸エステル塩（これらに限らないが、ラウリル硫酸ナトリウム、およびセチル硫酸ナトリウムが含まれる）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムもしくはスルホコハク酸ジオクチルナトリウム；または脂肪酸（例えば、ココナッツオイル）；
（ｃ）陽イオン界面活性剤、例えば、Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ-の式の水溶性第４級アンモニウム塩、式中、Ｒ基は、同じであるかもしくは異なり、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ-は、強酸の陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、スルホン酸の陰イオンである、使用され得る陽イオン界面活性剤の１つは、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである；
（ｄ）Ｎ+Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’の式のアミン塩、式中、Ｒ基は、同じであるかもしくは異なり、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である、使用され得る陽イオン界面活性剤の１つは、オクタデシルアミン塩酸塩である；
（ｅ）非イオン界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート８０）、もしくはポリオキシエチレン化エーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
（ｆ）両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換されたラウリル化合物；あるいは
（ｇ）上の（ａ）〜（ｆ）に列挙された化合物の少なくとも２種の混合物。
【０１５３】
結晶化阻害剤の一実施形態において、結晶化阻害剤対（ｐａｉｒ）が使用され得る。この対は、例えば、ポリマータイプのフィルム形成剤と表面活性剤の組合せを含む。これらの作用剤は、結晶化阻害剤として上に挙げられた化合物から選択され得る。
フィルム形成剤の一実施形態において、それらの作用剤は、これらに限らないが、様々なグレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが含まれるポリマータイプのものである。
表面面活性剤の一実施形態において、それらの作用剤には、これらに限らないが、非イオン界面活性剤からなるものが含まれる。表面活性剤の別の実施形態において、それらの作用剤は、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルである。表面活性剤のさらに別の実施形態において、それらの作用剤には、様々なグレードのポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０が含まれる。
【０１５４】
本発明の別の実施形態において、フィルム形成剤および表面活性剤は、前記の結晶化阻害剤の全量の制限内で、類似の、または同一の量で組み入れられ得る。
こうして構成される対は、高濃度の活性物質にもかかわらず、注目すべき仕方で、外被で結晶化の起こらないこと、および、皮膚または被毛の見た目の良い（すなわち、くっ付こうとする、またはべとべとした外観になる傾向のない）外観を維持することという目的を確実に達成する。
製剤は、また、空気中における酸化を抑制する意図をもった酸化防止剤を含んでもよく、この作用剤は、約０．００５から約１％（ｗ／ｖ）、および約０．０１から約０．０５％（ｗ／ｖ）からなる範囲から選択される割合で存在する。
酸化防止剤の一実施形態において、これらの作用剤は、当技術分野において通常のものであり、それらには、これらに限らないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｐｈｉｔｅ）、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、またはこれらの２種以下の混合物が含まれる。
【０１５５】
製剤アジュバントは当技術分野の専門家によく知られており、市販品から、または知られている技術により得ることができる。これらの濃厚組成物は、通常、上で定義された成分を単に混合することによって調製される。有利には、出発点は、活性物質を主溶媒と混合することであり、次いで、他の成分またはアジュバントが添加される。
施薬される体積は、投与される物質の量が安全で有効であると示される限り制限されない。通常、施薬される体積は、動物の大きさおよび質量、さらには、活性剤の濃度、寄生生物による寄生の度合い、ならびに投与の方式に応じて決まる。施薬される体積は、通常、約０．３から約１ｍｌ、または約０．３ｍｌから約５ｍｌ、または約０．３ｍｌから約１０ｍｌの程度である。別の実施形態において、この体積は、約４ｍから約７ｍｌであり得る。大きな動物では、体積は、これらに限らないが、１０ｍｌまで、２０ｍｌまで、または３０ｍｌまで、あるいはこれを超える量を含めて、より大きいこともあり得る。体積の一実施形態において、体積は、動物の質量に応じて、ネコでは約０．５ｍｌから約１ｍｌの程度、イヌでは約０．３から約３ｍｌ乃至４ｍｌの程度である。
【０１５６】
本発明の別の実施形態において、本発明によるスポットオン製剤の施薬は、また、溶液が哺乳動物または鳥に施薬される時、長く持続し、スペクトルの広い効能をもたらし得る。スポットオン製剤は、通常は２つの肩の間である動物のスポットへの間歇施薬のための濃厚な溶液、懸濁液、マイクロエマルジョンまたはエマルジョンの局所投与に向けられる（スポットオン型の溶液）。
【０１５７】
スポットオン製剤は、抗寄生生物剤を宿主の限られた部分に、局所的にデリバリーするための、よく知られた手法である。例えば、米国特許第５０４５５３６号、米国特許第６４２６３３３号、米国特許第６４８２４２５号、米国特許第６９６２７１３号、および米国特許第６９９８１３１号（全て、参照により本明細書に組み込まれる）は、スポットオン製剤を記載する。ＷＯ  ０１／９５７７１５（やはり参照により本明細書に組み込まれる）は、小さな齧歯類動物における寄生生物を駆除するための方法、さらには、節足動物または小齧歯類によって引きこされる疾患を妨げるまたは予防するための方法を記載し、この方法は、局所製剤、例えばスポットオン組成物を、齧歯類の皮膚または体毛に付けることを含む。
スポットオン製剤では、担体は、例えば、米国特許第６４２６３３３号に記載されている液体担体ビヒクルであり得る。スポットオン製剤のための液体担体には、当業者に知られている他の溶媒の中でも特に、前記の有機溶媒および共溶媒が含まれる。
【０１５８】
液体担体ビヒクルは、前記の結晶化阻害剤のような結晶化阻害剤、またはこれらの混合物を含んでもよい。
例えば、米国特許第７２６２２１４号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている、スポットオン製剤は、活性成分を、薬学的または獣医学的に許容されるビヒクルに溶かすことによって調製され得る。代わりに、スポットオン製剤は、治療剤の残留物を動物の表面に残しておくように、活性成分のカプセル化によって調製されてもよい。これらの製剤は、その組合せにおけるその治療剤の質量に関して、治療される宿主動物の種類、感染の重症度およびタイプ、ならびに宿主の体重に応じて変わり得る。
剤形は、約０．５ｍｇから約５ｇの活性剤を含み得る。剤形の一実施形態において、投薬量は、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性剤、通常は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。
さらなる獣医学的／薬学的活性成分が、本発明の組成物と共に使用され得る。ある実施形態では、さらなる活性剤には、これらに限らないが、殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤および殺昆虫剤が含まれる。抗寄生生物剤は、殺外部寄生生物剤および殺内部寄生生物剤の両方を含み得る。
【０１５９】
本発明の組成物に含められ得る動物用薬剤は、当技術分野においてよく知られており（例えば、Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)、または、The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)を参照）、それらには、これらに限らないが、アカルボース、アセプロマジンマレイン酸塩、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール硫酸塩、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、アミカシン硫酸塩、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピンベシル酸塩、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アムホテリシンＢデソキシコレート、アムホテリシンＢ脂質製剤（ｌｉｐｉｄ  ｂａｓｅｄ）、アンピシリン、アンプロリウム、制酸剤（経口）、アンチベニン、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｏｎｅ）、アプラマイシン硫酸塩、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎｇ）、アテノロール、アチパメゾール、アトラクリウムベシル酸塩、アトロピン硫酸塩、オーラノフィン（ａｕｒｎｏｆｉｎ）、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツレート、ベナゼプリル、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシン硫酸塩、ボルデノンウンデシレン酸エステル、臭化物、ブロモクリプチンメシル酸塩、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、ブトルファノール酒石酸塩、カベルゴリン、カルシトニン（サケ）、カルシトリオール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフトリアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン類、セファピリン、活性炭、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド＋／−クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマル酸塩、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クロナゼパム（ｃｌａｏｎａｚｅｐａｍ）、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインリン酸塩、コルヒチン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、デフェロキサミンメシル酸塩、デラコキシブ、デスロレリン酢酸塩、デスモプレシン酢酸塩、デスオキシコルチコステロンピバル酸エステル、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａａｚｏｘａｎｅ）、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド（経口）、ジクロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンクエン酸塩、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール（ＤＨＴ）、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／ＢＡＬ、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、ジソピラミドリン酸塩、ドブタミン、ドキュセート／ＤＳＳ、ドラセトロンメシル酸塩、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム．カルシウムＥＤＴＡ、エドロホニウムクロリド、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリン硫酸塩、エピネフリン、エポエチン／エリスロポエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、エストラジオールシピオン酸エステル、エタクリン酸／エタクリン酸ナトリウム、エタノール（アルコール）、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死剤ｗ／ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸（必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキセチン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルボキサミンマレイン酸塩、フォメピゾール（４−ＭＰ）、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、ゲンタマイシン硫酸塩、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド剤、グルコサミン／化コンドロイチン硫酸、グルタミン、グリブリド、グルセリン（経口）、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー−２００（オキシグロビン（登録商標））、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラゾリン（ｈｙｄｒａｚａｌｉｎｅ）、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピオン酸塩、イミペネム−シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノン乳酸塩、インスリン、インターフェロンアルファ−２ａ（ヒトリコンビナント）、ヨウ化物（ナトリウム／カリウム）、トコン（シロップ）、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド 、レバミゾール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リジノプリル、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メラルソミン、メラトニン、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｎ）、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、メテナミンマンデル酸塩／馬尿酸塩、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｘｏｌｅ）、メキシレチン、ミボレルロン（ｍｉｂｏｌｅｒｌｏｎｅ）、ミダゾラム、ミルベマイシンオキシム、ミネラルオイル、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、モルヒネ硫酸塩、モキシデクチン、ナロキソン、ナンドロロンデカン酸エステル（ｍａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ナプロキセン、麻薬様（オピエート）アゴニスト鎮痛剤、ネオマイシン硫酸塩、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、オクトレオチド酢酸塩、オルサラジンナトリウム、オメプラゾール 、オンダンセトロン、オピエート止瀉薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オキシブチニンクロリド（ｏｘｉｂｕｔｙｎｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オキシモルフォン、オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｒｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ（ｐａｎｃｒｅｐｌｉｐａｓｅ）、パンクロニウム臭化物、パロモマイシン硫酸塩、パロゼチン（ｐａｒｏｚｅｔｉｎｅ）、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、狭義のペニシリン（ｇｅｎｅｒａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシル酸塩、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェニルブタゾン（ｐｈｅｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、非経口ホスフェート、フィトナジオン／ビタミンＫ−１、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プ��カルバジン、プロクロルペラジン、プロパンテリン臭化物、プロピオニバクテリウム・アクネス注射液、プロポフォール、プロプラノロール、プロタミン硫酸塩、プソイドエフェドリン、車前子親水性粘漿剤、ピリドスチグミンブロミド、ピリラミンマレイン酸塩、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭｅ）、下剤用塩類／高張性下剤、セラメクチン、セレギリン／ｌ−デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルクシスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルファート、スフェンタニルクエン酸塩、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｒｏｐｒｉｍ）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン（ｓｕｌｆａｄｉｍｅｎｔｏｘｉｎｅ）、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｌｉｎｅ）、テルブタリン硫酸塩、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン／ゾラゼパム、チルミコシン（ｔｉｌｍｏｃｓｉｎ）、チオプロニン、トブラマイシン硫酸塩、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸（ｔｅｌｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、トピラメート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド（ｔｒｉｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、トリエンチン、トリロスタン、トリメプラキシンｗ（ｔｒｉｍｅｐｒａｘｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ  ｗ）／プレドニゾロン、トリペレナミン、チロシン、ウルドシオール（ｕｒｄｏｓｉｏｌ）、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、ベクロニウム臭化物、ベラパミル、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビタミンＥ／セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、
ザフィルルカスト、ジドブジン（ＡＺＴ）、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミドおよびこれらの混合物が含まれる。
【０１６０】
本発明の一実施形態において、背景技術において上に記載されたフェニルピラゾールのような他のアリールピラゾール化合物は、当技術分野において知られており、本発明の１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物と組み合わせるのに適している。このようなアリールピラゾール化合物の例には、米国特許第６００１３８４号、米国特許第６０１０７１０号、米国特許第６０８３５１９号、米国特許第６０９６３２９号、米国特許第６１７４５４０号、米国特許第６６８５９５４号、および米国特許第６９９８１３１号（これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる、それぞれは、Ｍｅｒｉａｌ，Ｌｔｄ．（Ｄｕｌｕｔｈ、ジョージア州）に譲渡された）に記載されているものが含まれるが、これらに限らない。
本発明の別の実施形態において、１種または複数の大環状ラクトンまたはラクタム（これらは、殺ダニ剤、駆虫剤および／または殺昆虫剤として作用する）が、本発明の組成物に添加され得る。
【０１６１】
大環状ラクトンには、これらに限らないが、アベルメクチン、例えば、アバメクチン、ジマデクチン（ｄｉｍａｄｅｃｔｉｎ）、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン（ｌａｔｉｄｅｃｔｉｎ）、レピメクチン、セラメクチン、ＭＬ−１，６９４，５５４、ならびにミルベマイシン、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、およびネマデクチンが含まれる。やはり含まれるのは、前記アベルメクチンおよびミルベマイシンの５−オキソおよび５−オキシム誘導体である。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組合せの例には、米国特許第６４２６３３３号、米国特許第６４８２４２５号、米国特許第６９６２７１３号、および米国特許第６９９８１３１号（全て、参照により本明細書に組み込まれる−それぞれは、Ｍｅｒｉａｌ，Ｌｔｄ．（Ｄｕｌｕｔｈ、ジョージア州）に譲渡された）に記載されているものが含まれるが、これらに限らない。
【０１６２】
大環状ラクトン化合物は、当技術分野において知られており、市販品から、または当技術分野において知られている合成技術により、容易に得ることができる。広く入手可能な技術的および商業的文献が参照される。アベルメクチン、イベルメクチンおよびアバメクチンについては、例えば、“Ivermectin and Abamectin”, 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell(Springer Verlag)、または、Albers-Schonberg et al. (1981),“Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221が参照できる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15が参照できる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986,“Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第４１３４９７３号、およびＥＰ  ０  ６７７  ０５４が参照できる。
【０１６３】
大環状ラクトンは、天然物であるか、またはそれらの半合成誘導体である。アべルメクチンおよびミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な１６員大環状ラクトン環をどちらも有することによって、密接に関連している。天然物のアベルメクチンは、米国特許第４３１０５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、米国特許第４１９９５６９号に開示されている。とりわけ、米国特許第４４６８３９０号、米国特許第５８２４６５３号、ＥＰ  ０  ００７  ８１２  Ａ１、英国特許出明細書第１３９０３３６号、ＥＰ  ０  ００２  ９１６、およびニュージーランド特許第２３７０８６号もまた挙げることができる。天然に産するミルベマイシンは、米国特許第３９５０３６０号に、さらには“The Merck Index”12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている様々な参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003)に記載されている。これらの化合物類の半合成誘導体は、当技術分野においてよく知られており、例えば、米国特許第５０７７３０８号、米国特許第４８５９６５７号、米国特許第４９６３５８２号、米国特許第４８５５３１７号、米国特許第４８７１７１９号、米国特許第４８７４７４９号、米国特許第４４２７６６３号、米国特許第４３１０５１９号、米国特許第４１９９５６９号、米国特許第５０５５５９６号、米国特許第４９７３７１１号、米国特許第４９７８６７７号、米国特許第４９２０１４８号、およびＥＰ  ０  ６６７  ０５４に記載されている。
【０１６４】
本発明の別の実施形態において、昆虫成長制御剤（ＩＲＧ）として知られている殺ダニ剤または殺昆虫剤の部類もまた、本発明の組成物に添加され得る。このグループに属する化合物は、専門家によく知られており、広範な様々な化学類に渡って存在する。これらの化合物は、全て、昆虫の害虫の発育または成長を妨げることによって作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第３７４８３５６号、米国特許第３８１８０４７号、米国特許第４２５５５９８号、米国特許第４７９８８３７号、米国特許第４７５１２２５号、ＥＰ  ０  １７９  ０２２またはＵ．Ｋ．  ２  １４０  ０１０、さらには、米国特許第６０９６３２９号および米国特許第６６８５９５４号（全て、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。使用に適するＩＧＲの例には、これらに限らないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン（例えば、アミトラズ）、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルウレア、およびノバルロンが含まれる。
【０１６５】
本発明のさらに別の実施形態において、殺成虫剤の殺昆虫剤および殺ダニ剤もまた、本発明の組成物に添加され得る。これらには、ピレトリン（シネリンＩ、シネリンＩＩ、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩおよびこれらの混合物が含まれる）およびピレスロイド、ならびにカルバメート（これらに限らないが、ベノミル、カーバノレート、カルバリル、カルボフラン、メチオカルブ（ｍｅｔｈｔｈｉｏｃａｒｂ）、メトルカルブ、プロマシル、プロポキスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム、およびチオファノックスが含まれる）が含まれる。
【０１６６】
ある実施形態では、本発明の組成物は、１種または複数の抗線虫剤（これらに限らないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機ホスフェート類の化合物の活性剤が含まれる）を含み得る。ある実施形態では、これらに限らないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートおよびそのｏ，ｏ−ジメチル類似体を含めて、ベンゾイミダゾールが本発明の組成物に含められ得る。
別の実施形態において、本発明の組成物は、これらに限らないが、テトラミソール、レバミゾール、およびブタミソールを含めて、イミダゾチアゾール化合物を含み得る。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、これらに限らないが、ピランテル、オキサンテル、およびモランテルを含めて、テトラヒドロピリミジン活性剤を含み得る。適切な有機ホスフェート活性剤には、これらに限らないが、クマホス、トリクロルホン、ハロクソン、ナフタロホス、およびジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、ＴＥＰＰ、ならびにテトラクロルビンホスが含まれる。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、抗線虫化合物である、フェノチアジン、中性化合物としてのおよび様々な塩の形のピペラジン；ジエチルカルバマジン、フェノール類（例えば、ジソフェノール）、ヒ素剤（例えば、アルセナマイド）、エタノールアミン（例えば、ベフェニウム、テニウムクロシラート（ｔｈｅｎｉｕｍ  ｃｌｏｓｙｌａｔｅ）、およびメチリジン（ｍｅｔｈｙｒｉｄｉｎｅ））；シアニン染料（塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウムおよびヨウ化ジチアザニンが含まれる）；イソチオシアネート（ビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィンが含まれる）；ならびに様々な天然物（これらに限らないが、ハイグロマイシンＢ、α−サントニン、およびカイニン酸が含まれる）を含み得る。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の組成物は、抗吸虫剤を含み得る。適切な抗吸虫剤には、これらに限らないが、ミラシル、例えば、ミラシルＤおよびミラサン（ｍｉｒａｓａｎ）；プラジカンテル、クロナゼパムおよびその３−メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカネート（ａｍｏｓｃａｎａｔｅ）、ニリダゾール、ニトロキシニル、当技術分野において知られている様々なビスフェノール化合物（ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシドおよびメニクロホラン（ｍｅｎｉｃｈｌｏｐｈｏｌａｎ）が含まれる）；様々なサリシルアニリド化合物（トリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニド、およびクロサンテルが含まれる）；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン（ｈｅｔｏｌｉｎ）、ならびにエメチンが含まれる。
【０１６９】
抗条虫化合物（これらに限らないが、様々な塩の形のアレコリン；ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカネート、パロモマイシンおよびパロモマイシンＩＩが含まれる）もまた、本発明の組成物に利点をもって使用され得る。
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、節足動物の寄生生物に対して有効である他の活性剤を含み得る。適切な活性剤には、これらに限らないが、ブロモシクレン、クロルデン、ＤＤＴ、エンドスルファン、リンデン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス−エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、サイチオアート、ダイアジノン、ジクロロレンチオン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｎｔｈｉｏｎ）、ジエムトエート（ｄｉｅｍｔｈｏａｔｅ）、ジオキサチオン、エチオン、ファムフール、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピレート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメット、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレスリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアネートアセテート、メトロプレン（ｍｅｔｈｒｏｐｒｅｎｅ）、モノスルフィラム、ピペロニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル、ならびに化合物、１，５ａ，６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４ａ（４Ｈ）−ジベンゾフランカルボキシアルデヒド（ＭＧＫ−１１）、２−（２−エチルヘキシル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（ＭＧＫ−２６４）、ジプロピル−２，５−ピリジンジカルボキシレート（ＭＧＫ−３２６）、および２−（オクチルチオ）エタノール（ＭＧＫ−８７４）が含まれる。
【０１７０】
組成物を生成するために、本発明の化合物と合わされ得る抗寄生生物剤は、これらに限らないが、デプシペプチド（これらは、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部に作用し、結果的に、寄生生物の麻痺および死を引き起こす）を含めて、生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質であり得る。デプシペプチドの一実施形態において、デプシペプチドはエモデプシドである（Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86を参照）。
組成物を生成するために、本発明の化合物と合わされ得る殺昆虫剤は、イミダクロプリドのような置換ピリジルメチル誘導体化合物であり得る。この種類の作用剤は、上に、また例えば、米国特許第４７４２０６０号、またはＥＰ  ０  ８９２  ０６０に記載されている。特定の昆虫感染を治療するために、本発明の製剤に個々のどの化合物が使用できるかを決めることは、十分に専門家の技術レベルの範囲内であり得る。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明の組成物と合わされ得る殺昆虫剤は、セミカルバゾン、例えば、メタフルミゾンである。
別の実施形態において、本発明の組成物は、有利には、イソオキサゾリン類の化合物の１種または複数の化合物を含み得る。これらの活性剤は、ＷＯ  ２００７／０７９１６２、ＷＯ  ２００７／０７５４５９およびＵＳ  ２００９／０１３３３１９、ＷＯ  ２００７／０７０６０６およびＵＳ  ２００９／０１４３４１０、ＷＯ  ２００９／００３０７５、ＷＯ  ２００９／００２８０９、ＷＯ  ２００９／０２４５４１、ＷＯ  ２００５／０８５２１６およびＵＳ  ２００７／００６６６１７およびＷＯ  ２００８／１２２３７５に記載されており、これらの全ては、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
本発明の別の実施形態において、ノズリスポル酸およびその誘導体（知られている殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生生物剤および殺昆虫剤の種類）が、本発明の組成物に添加され得る。これらの化合物は、ヒトおよび動物における感染を治療または予防するために使用され、例えば、米国特許第５３９９５８２号、米国特許第５９６２４９９号、米国特許第６２２１８９４号、および米国特許第６３９９７８６号に記載されており、これらの全ては、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、全ての立体異性体を含めて、上で引用された文献に記載されているもののような、当技術分野において知られている１種または複数のノズリスポル酸誘導体を含み得る。
別の実施形態において、モネパンテル（ＺＯＬＶＩＸ）などのようなアミノアセトニトリル類（ＡＡＤ）の化合物の駆虫剤化合物が、本発明の組成物に添加され得る。これらの化合物は、例えば、ＷＯ  ２００４／０２４７０４；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。本発明の組成物は、また、Ｓｏｌｌ他のＵＳ  ２００８／０３１２２７２（これは、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているもののような、アリールオアゾル（ａｒｙｌｏａｚｏｌ）−２−イルシアノエチルアミノ化合物、および、２００９年１０月２０日に出願された米国特許出願第１２／５８２４８６号（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、これらの化合物のチオアミド誘導体も含み得る。
【０１７３】
本発明の組成物は、また、デルカンテル（ｄｅｒｑｕａｎｔｅｌ）を含めて、パラヘルクアミド化合物およびこれらの化合物の誘導体とも合わされ得る（Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；および、Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408を参照）。パラヘルクアミド化合物類は、スピロジオキセピノ（ｓｐｉｒｏｄｉｏｘｅｐｉｎｏ）インドール核を含む、既知の化合物類であり、特定の寄生生物に対する活性を有する（Tet. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380、およびJ. Antibiotics 1991, 44, 492を参照）。さらに、構造的に関連するマルクホルチン類の化合物、例えば、マルクホルチンＡ〜Ｃもまた知られており、本発明の製剤と合わされ得る（J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601、および、Tet. Lett. 1981, 22, 1977を参照）。パラヘルクアミド誘導体のさらなる参考文献は、例えば、ＷＯ  ９１／０９９６１、ＷＯ  ９２／２２５５５、ＷＯ  ９７／０３９８８、ＷＯ  ０１／０７６３７０、ＷＯ  ０９／００４４３２、米国特許第５７０３０７８号、および米国特許第５７５０６９５号に見出すことができ、これらの全ては、それらの全体が、ここに参照により組み込まれる。
通常、さらなる活性剤は、約０．１μｇから約１０００ｍｇの用量で含められる。より典型的には、さらなる活性剤は、約１０μｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約３００ｍｇ、約１０ｍｇから約２００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量で含められ得る。本発明の一実施形態において、さらなる活性剤は、約１μｇから約１０ｍｇの用量で含められる。本発明の別の実施形態において、さらなる活性剤は、動物の質量当たり、約５μｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量で含められ得る。別の実施形態において、さらなる活性剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／（１ｋｇの動物の質量）の用量で存在し得る。別の実施形態において、さらなる活性剤は、約５μｇ／ｋｇから約２００μｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／（１ｋｇの動物の質量）の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態において、さらなる活性剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの間の用量で含められる。
【０１７４】
Ｎ−アリール−ピラゾール化合物／ホルムアミジン化合物と、さらなる活性剤との組合せの比率は、質量で、例えば、約１／１０，０００から約１０，０００／１である。より典型的には、比率は、質量で、約１／１００から約１０，０００／１、約１／１から約１０，００／１、または約５／１から約１０，０００／１、または好ましくは、約５／１から約１０００／１の比率である。しかし、当業者は、意図される宿主およびその用途に対して、Ｎ−アリール−ピラゾール化合物／ホルムアミジン化合物とさらなる活性剤との適切な比を選択できると思われる。
任意選択で、芳香剤が、本発明の組成物のいずれかに添加されてもよい。本発明に有用な芳香剤には、これらに限らないが、以下が含まれる：
（ｉ）カルボン酸エステル、例えば、酢酸オクチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピル、および酢酸イソブチル；
（ｉｉ）芳香オイル、例えば、ラベンダーオイル。
【０１７５】
本発明の組成物は、本発明の組成物を生成するように、適量のＮ−アリール−ピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物、獣医学的に許容される溶媒、ならびに任意選択で、結晶化阻害剤、フィルム形成剤、臭い消失向上剤などを混合することによって製造される。組成物の様々な形態（例えば、錠剤、ペースト、プアオン、スポットオン、首輪など）は、当業者に知られている一般的な製剤の教科書、例えば、Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005)、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005)、および、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)に見出される、これらの形態の製造についての記述により、前記のこれらの形態を製造する方法に従うことによって得ることができる。
【０１７６】
本発明の製剤は、酸化防止剤、保存剤、またはｐＨ安定化剤のような他の不活性成分を含み得る。これらの化合物は製剤技術の分野においてよく知られている。酸化防止剤、例えば、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセリルなどが、本発明の製剤に添加され得る。酸化防止剤は、通常、製剤の全質量に対して約０．０１から約２．０％の量で製剤に添加され、約０．０５から約１．０％が特に好ましい。保存剤、例えば、パラベン（メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）は、約０．０１から約２．０％の範囲の量で、製剤に適切に用いられ、約０．０５から約１．０％が特に好ましい。他の保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールなどが含まれる。これらの化合物に対する好ましい範囲は、約０．０１から約５％を含む。
製剤のｐＨを安定化させる化合物もまた想定されている。やはり、このような化合物、さらにはこれらの化合物の使い方は、当技術分野の専門家によく知られている。緩衝系には、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシネート（ｇｌｙｃｉｍａｔｅ）、トリス、グルタミン酸／グルタメート、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される系が含まれる。
【０１７７】
本発明の組成物は、投与経路、例えば、経口、非経口、局所などによって決まる、抗または殺寄生生物剤として有効な量で投与される。本発明の一実施形態において、本発明の組成物は、プアオンまたはスポットオン製剤として施薬される。
本発明のそれぞれの態様において、本発明の化合物および組成物は、単一種の害虫またはそれらの組合せに対して施薬され得る。
１−アリールピラゾール化合物を、任意選択でホルムアミジン化合物と組み合わせて含む本発明の組成物は、知られている方法によって、治療または予防のために、継続的に投与され得る。このようにして、化合物の有効量が、それを必要としている動物に投与される。「有効量」によって、動物を寄生している寄生生物を根絶する、または数を減らすのに十分な量の本発明の組成物を意味する。通常、１回用量、または１から５日の期間の分割用量として与えられる、１ｋｇの体重当たり約０．００１から約１００ｍｇの用量で十分であり得るが、言うまでもなく、より多い、またはより少ない投薬量範囲が指示される場合もあり、これは本発明の範囲内にある。特定の宿主および寄生生物に対する具体的な投薬計画を定めることは、専門家の通常の技量の範囲内に十分ある。
【０１７８】
治療の一実施形態において、治療は、動物に、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇの間の１−アリールピラゾール化合物を含む用量を、１回で投与するように実施される。治療の別の実施形態において、治療は、局所への直接投与による、例えば、プアオン、即用、スポットオン、スプレーなどの方式の製剤による。動物の体内に、または体の上に、非常に長い時間放出されるように、より多い量が、与えられ得る。治療の別の実施形態において、大きさが小さい鳥および他の動物に対する１−アリールピラゾール化合物の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇを超え、小さい鳥および他の動物の治療の別の実施形態において、１−アリール−５−アルキルピラゾール化合物の量は、約１と約１００ｍｇ／（１ｋｇの動物の質量）の間である。
【０１７９】
本発明による溶液は、それ自体知られているどのような手段を用いて施薬されてもよく、例えば、アプリケーターガン（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ  ｇｕｎ）または計量フラスコを用いて施薬され得る。
組成物がプアオンの形態の場合、施薬される体積は、約０．３から約１００ｍＬの程度であり得る。別の実施形態において、プアオン製剤の施薬される体積は、約１ｍｌから約１００ｍｌ、または約１ｍから約５０ｍｌであり得る。さらに別の実施形態において、その体積は、約５ｍｌから約５０ｍｌ、または約１０ｍから約１００ｍｌであり得る。
本発明の別の実施形態において、本発明によるスポットオン製剤の施薬は、また、溶液が哺乳動物または鳥に施薬される時に、長く持続し、スペクトルの広い効能をもたらし得る。スポットオン製剤は、通常は２つの肩の間である動物のスポットへの間歇施薬のための濃厚な溶液、懸濁液、マイクロエマルジョンまたはエマルジョンの局所投与に向けられる（スポットオン型の溶液）。
別の実施形態において、２種の活性剤、Ｎ−アリール−ピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物の施薬は、デュアルキャビティ容器の別々の隔室から一緒に投与され得る。さらに別の実施形態において、Ｎ−アリール−ピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物は、同一の溶媒系に合わされ得る。
【０１８０】
Ｎ−アリール−ピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物の施薬は、ノミ、マダニおよびダニを含めて、寄生生物の広い範囲に対する効能を有すると期待され得る。１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物の施薬は、同一溶媒系から、または別々の溶媒系から施薬されるかどうかに関わらず、ノミおよびマダニに対する効能に関して共力作用を生じることは驚くべきことであった。ホルムアミジン化合物は１−アリールピラゾール化合物の存在下に分解し得ることが観察されていたので、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物が合わされ得ることもまた驚くべきことであった。
【０１８１】
使用方法の一実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、少なくとも約３７日間、約８０．０％以上の、マダニに対する効能を有する。本発明の使用方法の別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、少なくとも約３７日間、約９０．０％以上の、マダニに対する効能を有する。本発明のさらに別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約３７日間以上、約４４日間以上、約５１日間以上、または約５８日間以上、約９５％以上の効能を有する。本発明のさらに別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約５１日間以上、または約５８日間以上、約９９％以上の効能を有する。マダニに対する使用のこれらの実施形態の各々において、本発明のさらなる実施形態は、１−アリールピラゾール化合物がフィプロニルであり、ホルムアミジン化合物がアミトラズである場合である。別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物は、５−アルキル置換１−アリールピラゾール化合物であり、ホルムアミジン化合物はアミトラズである。
【０１８２】
使用方法の別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約３７日間以上、約９８．５％以上の、ノミに対する効能を有する。この使用方法の別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約３７日間以上、または約４４日間以上、約９８．５％以上の、マダニに対する効能を有する。この使用方法のさらに別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約５１日間以上、約９５．０％以上の、マダニに対する効能を有する。さらに別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物およびホルムアミジン化合物を含む組成物は、約５８日間以上、約９９％以上の効能を有する。マダニに対する使用のこれらの実施形態の各々において、本発明のさらなる実施形態は、１−アリールピラゾール化合物がフィプロニルであり、ホルムアミジン化合物がアミトラズである場合である。別の実施形態において、１−アリールピラゾール化合物は、５−アルキル置換１−アリールピラゾール化合物であり、ホルムアミジン化合物はアミトラズである。
１−アリールピラゾールおよびホルムアミジンのそれぞれが、同一の溶媒系から施薬されるか、別々の溶媒系から施薬されるかのいずれかの実施形態の組成物の、共力作用を示し長く持続する効果により、それらは、そのデリバリー可能な形態における組成物を月（３０日または歴月）に１度、または２カ月毎に１度（６０日または２歴月）、施薬するのに適したものとなる。
【０１８３】
本発明の組成物により治療され得る動物には、これらに限らないが、鳥および哺乳動物（野生もしくは飼い慣らされたかのいずれか）、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウおよびウシのような家畜類および伴侶動物が含まれる。本発明の一実施形態において、哺乳動物はネコまたはイヌである。
投与箇所の一実施形態において、実質的に液体の担体中に活性成分を含み、１回の施薬、または小数回繰り返される施薬を可能にする形態の単一製剤が、例えば両肩の間の、動物の限定された部分に渡って、動物に投与され得る。本発明の一実施形態において、限定された部分は、約１０ｃｍ2以上の表面積を有する。本発明の別の実施形態において、限定された部分は、約５と１０ｃｍ2の間の表面積を有する。
【実施例】
【０１８４】
本発明が、本発明をさらに例示する以下の非限定的実施例によってさらに説明されるが、これらの例は、本発明の範囲を限定しようとするものではなく、またそう解釈されるべきではない。
【０１８５】
（実施例１）
１−アリールピラゾール製剤の安定性
化合物１（３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）を、１０％ｗ／ｗで、１種の溶媒、または２種以上の溶媒の組合せに溶かした。こうして調製した製剤を、初期時点の測定量としての化合物１の含量について、ＨＰＬＣを用い分析した。次いで、全ての製剤を５０℃に置き、それらの各々における化合物１の含量を、２、４、６週間、ある場合には１０週間の時点で分析した。化合物１は、下の表１の溶媒または溶媒の組合せ中で、良好な安定性を示した。このように、下に特定される溶媒／担体中の化合物１の製剤は、十分に安定であることが示される。
【０１８６】
表1: 化合物1を含む製剤の安定性
【表１】
2015013899.tif 000019
【０１８７】
（実施例２）
イヌにおけるノミおよびマダニに対する１−アリールピラゾール製剤の効能：研究Ａ
様々な試験製剤における化合物１（３−シアノ−１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ジクロロフルオロメチルスルフィニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）の、マダニおよびノミに対する効能を試験するために、最初の臨床研究を実施した。５つの試験グループおよび無処置対照を評価した。各試験グループは６匹のイヌを含んでいた。化合物は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の組合せに、１０％ｗ／ｗで溶かした。試験品を、前記のように化合物１を１０％ｗ／ｖで１種の溶媒または溶媒の組合せ中に含む、局所スポットオン溶液として製剤化した。イヌは、−１、７、１４，２１、２８、３５および４２日目に、約５０匹のマダニ（クリイロコイタマダニ）により寄生させた。イヌはまた、−１、８、１５，２２、２９、３６および４３日目に、約１００匹のノミ（ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ））により寄生させた。処置は、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、首の真ん中で、体毛を分け、製剤を直接、皮膚の１スポットに施薬することによって行った。局所溶液の各々の体重当たりの用量は、０．１ｍｌ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。様々な製剤における化合物１の効能を、下の表２に示す。ノミおよびマダニに対する効能の持続期間は、下の表３および４に示す。下の表から分かるように、トリアセチン製剤として化合物１を含む製剤は、この研究において、ノミおよびマダニに対する向上した効能をもたらす。
【０１８８】
表2: 様々な製剤における化合物1の、ノミおよびマダニに対する効能
【表２】
2015013899.tif 000020
【０１８９】
表3: 様々な製剤における化合物1の、ノミに対する効能の持続期間
(各週での寄生後、24時間で測定したノミに対する効能%)
【表３】
2015013899.tif 000021
【０１９０】
表３における処置グループは、表２に示す薬剤、投薬量および溶媒配合で処置した。
【０１９１】
表4: 様々な製剤における化合物1の、マダニに対する効能の持続期間
(各週での寄生後、24時間で測定したマダニに対する効能%)
【表４】
2015013899.tif 000022
【０１９２】
表４における処置グループは、表２に示す薬剤、投薬量および溶媒配合で処置した。負の値は、対照に対するマダニ総数の増加％を示す。
【０１９３】
（実施例３）
イヌにおけるノミおよびマダニに対する１−アリールピラゾール製剤の効能：研究Ｂ
イヌでの別の臨床効能研究を、無処置対照グループ、および化合物１により処置する５つの試験グループにより、企画した。各グループは６匹のイヌを有していた。試験品を、前記のように化合物１を１０〜２０％ｗ／ｖで１種の溶媒または溶媒の組合せ中に含む、局所スポットオン溶液として製剤化した。イヌは、−１、７、１４，２１、２８、３５および４２日目に、約５０匹のマダニ（クリイロコイタマダニ）により寄生させた。イヌはまた、−１、８、１５，２２、２９、３６および４３日目に、約１００匹のノミ（ネコノミ）により寄生させた。処置は、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、首の真ん中で、体毛を分け、製剤を直接、皮膚の１スポットに施薬することによって行った。局所溶液の各々の体重当たりの用量は、０．１ｍｌ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）であったが、例外的に、処置グループ４では、０．２ｍｌ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いた。化合物１の効能を下の表５に示す。ノミおよびマダニに対する効能の持続期間は、下の表６および７に示す。表から分かるように、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、化合物１の効能を優れたものにする。研究Ａおよび研究Ｂは異なる時間および場所で実施されたこと、ならびに、各臨床研究の結果は様々な環境要因に基づいて互いに異なり得ることに注意すべきである。このため、１つの臨床研究の結果は、これらの要因のせいで、別の結果と比較されるべきではない。
【０１９４】
表5:様々な製剤における化合物1の、ノミおよびマダニに対する効能
【表５】
2015013899.tif 000023
【０１９５】
表6: 様々な製剤における化合物1の、ノミに対する効能の持続期間
(各週での寄生後、24時間で測定したノミに対する効能%)
【表６】
2015013899.tif 000024
【０１９６】
表６における処置グループは、表５に示す薬剤、投薬量および溶媒配合で処置した。
【０１９７】
表7: 様々な製剤における化合物1の、マダニに対する効能の持続期間
(各週での寄生後、24時間で測定したマダニに対する効能%)
【表７】
2015013899.tif 000025
【０１９８】
表７における処置グループは、表５に示す薬剤、投薬量および溶媒配合で処置した。
【０１９９】
（実施例４）
１−アリールピラゾール製剤の、イヌにおけるノミおよびマダニに対する効能：研究Ｃ  第３の臨床研究において、化合物１単独、フィプロニル単独、アミトラズと組み合わせた化合物１、またはアミトラズと組み合わせたフィプロニルの有効性を、クリイロコイタマダニおよびネコノミの誘発された寄生に対して、イヌに局所溶液として一度投与した場合に、評価した。３６匹のビーグル犬（雄１８匹、雌１８匹）を研究のために選んだ。各６匹の動物の６つの同等グループ（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）を形成した。処置グループ１のイヌはプラセボにより処置した。処置グループ２，３，４，５および６は、０日に１度、局所スポットオン施薬として、それらの各々の処置を受けた。各製剤は、担体としてジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）を含んでいた。処置グループは、処置グループ２：フィプロニル、０．１ｍＬ／（体重１ｋｇ）（１０ｍｇ／ｋｇ）；処置グループ３：化合物１、０．１ｍＬ／（体重１ｋｇ）（１０ｍｇ／ｋｇ）；処置グループ４：化合物１、０．２ｍＬ／（体重１ｋｇ）（２０ｍｇ／ｋｇ）；処置グループ５：化合物１、０．１ｍＬ／（体重１ｋｇ）（１０ｍｇ／ｋｇ）＋アミトラズ、０．０４ｍＬ／（体重１ｋｇ）（８ｍｇ／ｋｇ）；処置グループ６：フィプロニル、０．１ｍＬ／（体重１ｋｇ）（１０ｍｇ／ｋｇ）＋アミトラズ、０．０４ｍＬ／（体重１ｋｇ）（８ｍｇ／ｋｇ）；であった。処置は、首の真ん中の１スポットで、体毛を分け、（１つまたは複数の）製剤を皮膚に直接施薬することによって行ったが、但し、グループ４，５および６では、２つのスポット（１つのスポットは、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、他方は肩甲骨の前部）に、ほぼ等しい体積で施薬した。
【０２００】
全てのイヌを、約５０匹のクリイロコイタマダニにより、−１、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９および５６日目に、寄生させた。イヌは、また、約１００匹のネコノミにより、−１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０および５７日目に、寄生させた。外部寄生生物は、２日目（処置後約４８時間）、ならびに、９、１６、２３、３０、３７、４４、５１および５８日目（ノミの寄生後２４時間で、マダニの寄生後４８時間）に取り除き、数を数えた。下の表８および９は、フィプロニル（０．１ｍｌ／（体重１ｋｇ））、化合物１（１０ｍｌ／ｋｇおよび２０ｍｌ／ｋｇ）、フィプロニルおよび化合物１の両方（１０ｍｌ／ｋｇ）をアミトラズ（０．０４ｍｌ／（体重１ｋｇ））と組み合わせて含む製剤の効能％を、活性化合物を含まない対照と比較して示す。対照グループに対する、処置したグループのノミの総数の減少パーセントを、研究期間に渡って図１４に示す。
【０２０１】
表8: 化合物1およびフィプロニル単独、およびアミトラズとの組合せの、ノミに対する効能の持続期間(各週での寄生後、24時間で測定したノミに対する効能%)
【表８】
2015013899.tif 000026
【０２０２】
表9: 化合物1およびフィプロニル単独、およびアミトラズとの組合せの、マダニに対する効能の持続期間(各週での寄生後、24時間で測定したノミに対する効能%)
【表９】
2015013899.tif 000027
処置グループ2: フィプロニル 10mg/kg; グループ3:化合物1 10mg/kg; グループ4: 化合物1 20mg/kg;グループ5: 化合物1(10mg/kg)+アミトラズ(8mg/kg); グループ6: フィプロニル(10mg/kg)+アミトラズ(8mg/kg)
【０２０３】
（実施例５）
ネコにおけるノミに対する１−アリールピラゾール製剤の効能：研究Ｄ
第４の臨床研究を、ネコにおけるネコノミの誘発された寄生に対する、局所投与された化合物１およびフィプロニルの有効性を評価するために実施した。２４匹のネコ（１７匹の雄、７匹の雌）を研究に含めた。それぞれ４匹のネコの６つの同等グループを、−５日目でのノミの総数の減少に基づいて形成した。同等グループ内で、ネコを、サイコロを用いることによって、処置グループ１、２、３または４に、それぞれランダムに割り振った：グループ１−無処置（ビヒクル対照）；グループ２−化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）；グループ３−化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）；グループ４−フィプロニル（１０ｍｋ／ｋｇ）。処置は、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、首の真ん中の１スポットで、体毛を分けた後、製剤を局所投与することによって実施した。動物を、処置の後、１時間毎に、ほぼ４時間の間観察した。
ネコは、順化の間に、振り分けの目的のために、−６日目に、また処置の効能を評価する目的で、−１、１４、２１、２８、３５および４２日目に、それぞれ約１００匹のネコノミにより寄生させた。ノミは、各寄生の後約２４時間で、それぞれのネコに櫛を入れることによって取り除いたが、但し、−１日目の寄生では、その後、１日目（寄生後約４８時間）にノミを除去し数を数えた。下の表１０は、対照グループに比較して、各処置グループの効能％を示す。
【０２０４】
表10: 化合物1およびフィプロニルの、ノミに対する効能の持続期間
(各週での寄生後、24時間で測定したノミに対する効能%）
【表１０】
2015013899.tif 000028
処置グループ2: 化合物1 10mg/kg; グループ3: 化合物1 20mg/kg; グループ5:フィプロニル(10mg/kg)
１、１５、２２、２９、３６および４３日目でノミの数を数えることにより、グループ２および４の動物における、メコノミに対する＞９７％の効能が示された。グループ３動物のノミの数を数えることにより、全ての時点でのネコノミに対する１００％の効能が示された。この研究は、ネコのノミに対する、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの両方での化合物１の優れた効能を例示する。図
【０２０５】
（実施例６）
アミトラズを含む安定な組成物
製剤中のアミトラズの安定性を評価し、またアミトラズが製剤に十分に溶けるかどうかを確認するために、様々な担体／溶媒にアミトラズを含むいくつかの製剤を、下の手順に従って調製した。
製剤Ｌ
調製されようとする体積の約５０％の量のアニソールを、蓋付きのフラスコに入れた。撹拌しながらアミトラズをアニソール液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。アニソールにより体積を１００％に合わせた。
【０２０６】
【表１１】
2015013899.tif 000029
製剤Ｍ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。撹拌しながらアミトラズを酢酸ブチル液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２０７】
【表１２】
2015013899.tif 000030
製剤Ｎ
調製されようとする体積の約５０％の量の安息香酸エチルを、蓋付きのフラスコに入れた。撹拌しながらアミトラズを安息香酸エチル液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。安息香酸エチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２０８】
【表１３】
2015013899.tif 000031
製剤Ｏ
調製されようとする体積の約５０％の量の安息香酸ベンジルを、蓋付きのフラスコに入れた。撹拌しながらアミトラズを安息香酸ベンジル液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。安息香酸ベンジルにより体積を１００％に合わせた。
【０２０９】
【表１４】
2015013899.tif 000032
製剤Ｐ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。アニソールを酢酸ブチル液に加え、混合した。次いで、撹拌しながらアミトラズをアニソール／酢酸ブチル溶液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２１０】
【表１５】
2015013899.tif 000033
製剤Ｑ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。メチルイソブチルケトンを酢酸ブチル液に加え、混合した。次いで、撹拌しながらアミトラズをメチルイソブチルケトン／酢酸ブチル溶液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２１１】
【表１６】
2015013899.tif 000034
製剤Ｒ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。安息香酸ベンジルを酢酸ブチル液に加え、混合した。次いで、撹拌しながらアミトラズを安息香酸ベンジル／酢酸ブチル溶液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２１２】
【表１７】
2015013899.tif 000035
製剤Ｓ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。安息香酸エチルを酢酸ブチル液に加え、混合した。次いで、撹拌しながらアミトラズを安息香酸エチル／酢酸ブチル溶液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２１３】
【表１８】
2015013899.tif 000036
製剤Ｔ
調製されようとする体積の約５０％の量の酢酸ブチルを、蓋付きのフラスコに入れた。酢酸ベンジルを酢酸ブチル液に加え、混合した。次いで、撹拌しながらアミトラズを酢酸ベンジル／酢酸ブチル溶液に加え、撹拌を、アミトラズが完全に溶けるまで続けた。酢酸ブチルにより体積を１００％に合わせた。
【０２１４】
【表１９】
2015013899.tif 000037
（実施例７）
溶液中のアミトラズの安定性
アミトラズを、アニソール（製剤Ｌ）、酢酸ブチル（製剤Ｍ）、メチルイソブチルケトン、および安息香酸エチル中に含む製剤を、化合物１を含む製剤についての安定性研究と同様に、ＨＰＬＣによって安定性について評価した。このために、製剤を、アミトラズの初期濃度％（ｗ／ｖ）について試験し、５０℃で３カ月間エージングした。各製剤におけるアミトラズの安定性を評価するために、各製剤におけるアミトラズの濃度を、１カ月、２カ月、および３カ月で求めた。下の表１１に示すように、アニソール、酢酸ブチル、およびメチルイソブチルケトン中のアミトラズ製剤は、これらの条件で分解を示さない。
【０２１５】
表11: アミトラズ製剤の安定性
【表２０】
2015013899.tif 000038
【０２１６】
（実施例８）
溶液中のアミトラズの溶解度
様々な溶媒へのアミトラズの溶解度を、下の表１２に示す。特定の溶媒での高濃度のアミトラズ溶液は、時間が経つと結果的に結晶が出現する。例えば、上の製剤Ｐは、雰囲気温度で１週間の保管後に、少量の結晶を生成した。しかし、この製剤のアミトラズの濃度を、２０％ｗ／ｖまで下げた時には、１週間の保管後に、結晶の生成は全く認められなかった。製剤Ｑは、１週間の保管後に、結晶化を全く示さなかった。酢酸ブチルにおけるアミトラズの溶解度は、アニソール、ＭＩＫ、および安息香酸エチルにおけるより小さい。臨床試験中に、酢酸ブチル中のアミトラズ（２５％）製剤は、動物の外被で白色結晶を生成したことが認められたので、アミトラズの溶解度がより大きい少量の他の溶媒を加えた。さらに、酢酸ブチル中のアミトラズ（２５％）製剤を、チャンバ内で、５０℃で保管した時、それらは、わずかに蒸発した。室温まで冷却すると、これらの溶液に結晶が析出した。やはり、濃度を２０％まで下げ、アミトラズの溶解度がより大きい共溶媒を添加することにより、アミトラズの結晶化が防げた。予想外に、この共溶媒の添加は、実施例９において下で説明される効果を生んだ。
【０２１７】
表12: アミトラズの溶解度
【表２１】
2015013899.tif 000039
【０２１８】
（実施例９）
臭い、および臭いの消失への溶媒の効果
単一溶媒でのアミトラズ溶液は、濾紙に付けた時に、約３０分から約９０分間続く、嫌な臭いを示した。しかし、製剤ＰおよびＱの溶液を濾紙に付けた時には、臭いは、たった約１０から約１５分後に消えた。
【０２１９】
（実施例１０）
イヌのマダニに対するフィプロニルとアミトラズの組合せの効能
フィプロニル製剤（市販品）を準備し、アミトラズとは別に保管した。アミトラズを同じ担体で製剤化した。２つの構成要素、（１種または複数の）溶媒中のフィプロニルおよびアミトラズを、別々に保管し、同時に施薬した。施薬する量は、最終製剤においてそれぞれ１０％（ｗ／ｖ）で、施薬する量に１０ｍｇ／ｋｇＢＷの活性剤がある用量を保つように計算した。
下の表１３は、アミトラズ単独、フィプロニル単独、またはアミトラズおよびフィプロニルを含む製剤をイヌに局所施薬した後の効能パーセントを示す。手短に言えば、処置は、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、首の真ん中で、体毛を分け、皮膚に直接製剤を施薬することによって行った。
【０２２０】
表13: マダニに対するアミトラズおよびフィプロニルを含む組成物の効能
【表２２】
2015013899.tif 000040
上のデータから分かるように、フィプロニルとアミトラズの組合せは、フィプロニルまたはアミトラズ単独の使用よりも、著しく良好なマダニに対する効能を示す。フィプロニルおよびアミトラズは、動物に同時に投与された時、互いに両立できることが見出された。
【０２２１】
（実施例１１）
イヌのノミに対するフィプロニルとアミトラズの組合せの効能
実施例１０に記載したフィプロニルおよびアミトラズの組成物を、この研究で用いた。
下の表１４は、製剤をイヌに局所施薬した後の効能パーセントを示す。処置は、頭蓋骨の基部と肩甲骨の間で、首の真ん中で、体毛を分け、皮膚に直接製剤を施薬することによって行った。
【０２２２】
表14: ノミに対するアミトラズおよびフィプロニルを含む組成物の効能
【表２３】
2015013899.tif 000041
上の表１４のデータから分かるように、フィプロニルとアミトラズの組合せは、フィプロニルまたはアミトラズ単独の使用よりも、著しく良好なマダニに対する効能を示し、また、フィプロニルおよびアミトラズは、互いに両立できることが見出されたという観点からも驚くべきである。
【０２２３】
（実施例１２）
マダニ接触アッセイにおける、フィプロニルとアミトラズの共力作用
フィプロニルを、望みの濃度を達成するように、Ｔｒｉｔｏｎ  １５２とＴｒｉｔｏｎ  １７２（１：３、ｖ／ｖ）の混合物を０．０１９％、およびＤＭＳＯを０．４％含むアセトンに溶かした。投薬量調整には、この同じ製剤を用い系列希釈した。アミトラズを含む処置では、アミトラズを、望みの濃度を達成するように、前記溶液に加えた。この溶液の０．５ｍｌを、０．１２５インチの穴を蓋に有する２０ｍｌのシンチレーションバイアルを処理するために用いた。これは、アセトンが蒸発して、（１種または複数の）実験化合物によりコーティングされたバイアルの壁面が残されるまで、蓋を取ったバイアルを回転させることによって達成した。この同じ溶液により処理した濾紙を、蓋、および処理したバイアルの底に入れた。バイアルに蓋をし、２４℃および９５％ＲＨに一夜保ち、その後、１０匹の成虫クリイロコイタマダニを各バイアルに入れた。バイアルを、試験期間中、上記と同じ条件下に保った。各バイアルにおける、生きているマダニおよび死んだマダニの数を、６、２４および４８時間で求めた。下の表１５および１６は、様々な濃度での、フィプロニル単独、およびアミトラズと組み合わせたフィプロニルの効能を示す。表１７は、アミトラズとフィプロニルの共力係数を与え、フィプロニル単独、およびフィプロニルとアミトラズの組合せについて、６時間、２４時間および４８時間での、ＥＣ５０およびＥＣ９０の計算値を示す。
【０２２４】
表15: DMSO接触試験における、マダニに対するフィプロニルの効能
【表２４】
2015013899.tif 000042
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２２５】
表16: DMSO接触試験における、マダニに対するフィプロニルとアミトラズの共力作用のある効能
【表２５】
2015013899.tif 000043
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２２６】
表17:DMSO接触試験における、マダニに対するフィプロニルとアミトラズの効能のEC50、EC90および共力係数
【表２６】
2015013899.tif 000044
共力係数は、単独でのEC50およびEC90を、アミトラズを含む場合のEC50およびEC90で割ったものである。
【０２２７】
（実施例１３）
マダニ接触アッセイにおける、フィプロニルと様々な投薬量のアミトラズの共力作用
下の表１８および１９に示される別の研究は、フィプロニルとアミトラズの共力作用のある効能をさらに例示する。このアッセイのプロトコルは、次のことを除けば、実施例１２のプロトコルと同様であった：１）バイアルを、寄生後、４、２４および４８時間で、生きている／死んだマダニについて目視で評価し、死亡率パーセントを求めたこと、および２）アミトラズを、１２．５ｐｐｍ、６．２５ｐｐｍ、および３．１３ｐｐｍの投薬量で添加したこと。
【０２２８】
表18: DMSO接触試験におけるフィプロニルのマダニに対する効能
【表２７】
2015013899.tif 000045
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２２９】
表19: DMSO接触試験における、マダニに対する、フィプロニルと様々な投薬量のアミトラズの共力作用のある効能
【表２８】
2015013899.tif 000046
【０２３０】
下の表２０は、フィプロニル単独、およびフィプロニルとアミトラズの３つの異なる組合せに対する、この研究でのＥＣ５０およびＥＣ９０の計算値を示す。表が示すように、フィプロニルとアミトラズの組合せは、投与のたった４時間後でさえ、フィプロニル単独より、かなり効能がある。
【０２３１】
表20: マダニ接触試験における、フィプロニルと様々な投薬量のアミトラズのEC50、EC90、および共力係数
【表２９】
2015013899.tif 000047
共力係数は、単独でのEC50およびEC90を、アミトラズを含む場合のEC50およびEC90で割ったものである。
【０２３２】
（実施例１４）
アミトラズおよびフィプロニルを含む共力作用のある製剤でのマダニの動き
フィプロニルとアミトラズの組合せの共力作用のある効能を、様々な量のフィプロニルを単独で、アミトラズを単独で、またはフィプロニルとアミトラズの組合せを含む環境に曝したマダニの動きを求めることによって例示した。人手を要する試験評価の主観的解釈を取り除くように、アミトラズおよびフィプロニルによる処置に反応したマダニの動きの自動分析のために、画像システムを用いた。この研究は、アミトラズおよびフィプロニル単独、および組合せの、マダニの動きへの影響を、対照と比較して、時間の経過につれて評価するように企画した。
【０２３３】
成虫クリイロコイタマダニの動きを、アミトラズだけ、フィプロニルだけ、およびフィプロニルとアミトラズの組合せについて、画像システムを用いるペトリ皿アッセイで比較した。アッセイは、アミトラズの一定希釈液（０．３２μｇ／ｃｍ2）を、フィプロニルの系列希釈液（１．３、０．３３、０．０８、０．０２、または０．００５μｇ／ｃｍ2）単独およびアミトラズの一定希釈液との組合せと共に用いて行った。６回の独立した繰返し試験を行った。
４つのペトリ皿を保持するプレートを、画像システムのために、特別に作製した。各時点で、４つのペトリ皿を保持するプレートを、画像システム上に置き、動きを評価した。
各評価でのプレートの構成は、表２１において下に示す。
【０２３４】
表21: マダニの動きでの構成
【表３０】
2015013899.tif 000048
【０２３５】
皿Ａ１では、６２５μＬの体積のエタノールをペトリ皿の上部を処理するために、また６２５μＬをペトリ皿の下部を処理するために用いた。全ての溶液は、１００％エタノールに製剤化した。皿Ａ２では、１２５μＬの体積の２５ｐｐｍアミトラズ溶液をペトリ皿の上部を処理するために、また１２５μＬをペトリ皿の下部を処理するために用いた。皿Ｂ１では、ペトリ皿の上部および下部を、それぞれ、５００μＬの２５ｐｐｍフィプロニル溶液（各プレート１〜５に対して系列希釈した）、および１２５μＬの２５ｐｐｍアミトラズ溶液により処理した。皿Ｂ２では、ペトリ皿の上部および下部のそれぞれを、５００μＬの２５ｐｐｍフィプロニル溶液（各プレート１〜５に対して系列希釈した）により処理した。ペトリ皿に対応する溶液を付けた後、ペトリ皿をファンの下で開けたままにして、１時間乾燥した。乾燥後、皿を、１０匹の成虫クリイロコイタマダニ（Ｅｃｔｏ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、ノースカロライナ州）により供給された）により寄生させた。マダニは、１時間静かに放置し、その後、画像システムで評価した。評価と評価の間、マダニは、約２１℃、６０％ＲＨに保った。
最初の１時間の後、各プレート１〜５を、順次、評価のために画像システムに入れた。画像処理は、各画像の間のマダニの動きの変化を計算する。生成する量は、画像化時間の間の各ペトリ皿における動きに等しい。次いで、個々の各ペトリ皿におけるマダニを、プレートに息を吹き込む／吐き出すことによって、動くように刺激した。刺激の後、処理がマダニの運動能力に影響を及ぼしたかどうかを確認するためのもう１つの評価のために、プレートを画像システムに戻した。画像捕獲を、刺激前の評価と同様に、繰り返した。
【０２３６】
評価は、３回の試験で、寄生後１、４、１８、および２４時間（ｈｏｕｒｓ  ｐｏｓｔ  ｉｎｆｅｓｔ、ｈｐｉ）に行った。３回の試験では、４時間での評価は行わず、３回の試験で、３回目の評価は、２１から２２時間で行った。生のデータは、画像システムから送り出され、処置に対する、経過時間に渡る比較分析を実施した。全ての時点での、刺激したマダニの動きの値の幾何平均を表２２に示す。
【０２３７】
表22: 全ての時点での、刺激したマダニの動きの値の幾何平均
【表３１】
2015013899.tif 000049
【０２３８】
通常、成虫クリイロコイタマダニは、動きまたはＣＯ2のような刺激源がなければ、休んでいる。アミトラズだけで処置したマダニは、溶媒対照で処置したマダニに比べて、時間の経過と共に動きを増した（図１１）。フィプロニルだけで処置したマダニは、用量応答に直接相関して、時間の経過と共に動きの低下を示した。１８および２１ｈｐｉでは、フィプロニル＋アミトラズの組合せにおける０．０８μｇ／ｃｍ2のように少ないフィプロニルの用量で、動きは最大の低下を示す。フィプロニルで処置したグループのマダニは、このようには影響を受けなかった。１８、２１〜２２、および２４ｈｐｉでは、最大用量のフィプロニル（１．３μｇ／ｃｍ2）での評価だけが、刺激の後、低い動きの値を一貫して有していた。フィプロニル、およびフィプロニル＋アミトラズでの用量応答における相違は、マダニが動かなくなるようにするためには、比較的少量のフィプロニルが、アミトラズとの組合せでは適切であったことを例示する。フィプロニル＋アミトラズでのこのより大きな動きの低下は、また、２４ｈｐｉの時点で、０．０２μｇ／ｃｍ2のフィプロニルの試験用量まで下って測定された。これらの結果に基づいて、フィプロニルとアミトラズの組合せは、より後の時点でのより大きな動きの低下に導いた（図１１）。これは、フィプロニルとアミトラズの間の共力作用に帰着する。
【０２３９】
（実施例１５）
アミトラズおよび化合物１を含む共力作用のある製剤のマダニに対する効能−マダニＤＭＳＯ接触アッセイ
シンチレーションバイアルを、上の実施例１２に記載したものと同じ手順を用いて、市販化合物および実験化合物により処理した。処理したバイアルを用いて、成虫クリイロコイタマダニに対する化合物の接触毒性を求めた。マダニは、Ｅｃｔｏ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、ノースカロライナ州）により供給された。
【０２４０】
未吸血（ｕｎｆｅｄ）成虫マダニを、金属パン（ｐａｎ）に放し、１０匹の生きているマダニを各バイアルに吸引して入れた。バイアルは、寄生後、６、２４および４８時間で、生きている／死んだマダニについて目視で評価し、死亡率パーセントを求めた。２つの同等グループを、各処置について試験し、結果を平均した。マダニは、穏やかに息をバイアルに吐き出すことによって刺激した。化合物１単独の効能を、下の表２３に示す。化合物１とアミトラズの共力作用のある効能を表２４に示す。相等しい投薬量の化合物１へのアミトラズの添加は、同じ時間内で、平均死亡率を増加させた。化合物１、および化合物１とアミトラズのＥＣ５０およびＥＣ９０の値、および共力係数を表２５に示す。
【０２４１】
表23. DMSO接触試験における化合物1のマダニに対する効能
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【表３２】
2015013899.tif 000050
【０２４２】
表24. DMSO接触試験における、化合物1とアミトラズの、マダニに対する共力作用のある効能
【表３３】
2015013899.tif 000051
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２４３】
表25. DMSO接触試験における、化合物1とアミトラズの、マダニに対する効能を有する製剤のEC50、EC90および共力係数
【表３４】
2015013899.tif 000052
共力係数は、単独でのEC50およびEC90を、アミトラズを含む場合のEC50およびEC90で割ったものである。
【０２４４】
化合物１とより低い濃度のアミトラズとの製剤もまた、共力活性を示した。実施例１６は、化合物１とより低い濃度のアミトラズとの予想外の向上した効能を示すデータを与える。ＥＣ９０の値は、化合物１を用いて、かなり向上する。
【０２４５】
（実施例１６）
殺ダニ剤の投薬量を減らした、共力作用のある製剤の、マダニに対する効能−マダニＤＭＳＯ接触アッセイ
このアッセイのプロトコルは、次のことを除けば、実施例１５のプロトコルと同様であった：１）バイアルを、寄生後、４、２４および４８時間で、生きている／死んだマダニについて目視で評価し、死亡率パーセントを求めたこと、および２）殺ダニ剤（アミトラズ）を、１２．５ｐｐｍ、６．２５ｐｐｍ、および３．１３ｐｐｍの投薬量で添加したこと。
【０２４６】
化合物１単独の効能を、下の表２６に示す。化合物１と様々な投薬量のアミトラズの共力作用のある効能を表２７に示す。相等しい投薬量の化合物１へのアミトラズの添加は、同じ時間内で、平均死亡率を増加させた。化合物１、および化合物１と様々な投薬量のアミトラズのＥＣ５０およびＥＣ９０の値を表２８に示すが、これは優れた効能を明瞭に示す。
【０２４７】
表26. DMSO接触試験における、化合物1のマダニに対する効能
【表３５】
2015013899.tif 000053
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２４８】
表27. DMSO接触試験における、化合物1と様々な投薬量のアミトラズの、マダニに対する共力作用のある効能
【表３６】
2015013899.tif 000054
比率は、バイアルを処理するために用いた溶液のppmである。
【０２４９】
表28. DMSO接触試験における、化合物1と様々な投薬量のアミトラズの、マダニに対する効能を有する製剤のEC50、EC90および共力係数
【表３７】
2015013899.tif 000055
共力係数は、単独でのEC50およびEC90を、アミトラズを含む場合のEC50およびEC90で割ったものである。
【０２５０】
（実施例１７）
デュアルキャビティ容器のための製剤
上の実施例に記載したもののような本発明の活性成分の組合せを局所デリバリーするための１つの手段は、デュアルキャビティ容器を用いることである。
デュアルキャビティ容器の使用の一実施形態において、デュアルキャビティ容器の第１キャビティは、アミトラズ、および溶媒として安息香酸オクチルを含む透明で無色／薄い黄色の組成物を含む。
【０２５１】
【表３８】
2015013899.tif 000056
この組成物は、また、２，４−ジメチルアニリン、ホルムアミジン−２’，４’−キシリジド、Ｎ−メチル−Ｎ’−（２，４−キシリル）ホルムアミジン、および／または、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−キシリル）ホルムアミジンを、２０％ｗ／ｖのうちの、例えば、約０．１％から約８％の範囲の量で含み得る。この組成物の一実施形態において、水は、例えば、約０．０６％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物の別の実施形態において、水は、例えば、約０．４％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物はまた、約０．１４の最大酸価を有し得る。
デュアルキャビティ容器の第２キャビティには、フィプロニルおよびｓ−メトプレンを含む透明でコハク色の組成物が存在する。
【０２５２】
【表３９】
2015013899.tif 000057
この組成物は、また、酸化防止剤のＢＨＡおよびＢＨＴも含み得る。存在する場合、ＢＨＡの量は、０．０１６〜０．０２２％ｗ／ｖの範囲であり、ＢＨＴの量は、存在する場合、０．００８〜０．０１１％ｗ／ｖの範囲である。この組成物の一実施形態において、水は、１．５％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物の別の実施形態において、水は、１０％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。
デュアルキャビティ容器の使用の別の実施形態において、デュアルキャビティ容器の第１キャビティは、アミトラズ、および溶媒として安息香酸オクチルを含む透明で無色／薄い黄色の組成物を含む。
【０２５３】
【表４０】
2015013899.tif 000058
この組成物は、また、２，４−ジメチルアニリン、ホルムアミジン−２’，４’−キシリジド、Ｎ−メチル−Ｎ’−（２，４−キシリル）ホルムアミジン、および／または、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４−キシリル）ホルムアミジンを、２０％ｗ／ｖのうちの、例えば、約０．１％から約８％の範囲の量で含み得る。この組成物の一実施形態において、水は、例えば、約０．０６％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物の別の実施形態において、水は、例えば、約０．４％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物はまた、約０．１４の最大酸価を有し得る。
デュアルキャビティ容器の第２キャビティには、フィプロニルおよびｓ−メトプレンを含む透明でコハク色の組成物が存在する。
【０２５４】
【表４１】
2015013899.tif 000059
この組成物は、また、酸化防止剤のＢＨＡおよびＢＨＴも含み得る。存在する場合、ＢＨＡの量は、０．００１〜０．０３％ｗ／ｖの範囲であり、ＢＨＴの量は、存在する場合、０．００２〜０．０１８％ｗ／ｖである。この組成物の一実施形態において、水は、１．５％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。この組成物の別の実施形態において、水は、１０％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。
【０２５５】
本発明が、以下の番号付されたパラグラフによってさらに説明される。
１．（ａ）式（ＩＡ）の１−アリール−５−アルキルもしくは５−ハロアルキルピラゾール：
【０２５６】
【化１８】
2015013899.tif 000060
［式中、
Ｒ2aは、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aは、メチル、エチル、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ4aは、ハロゲンであり、
Ｒ6aは、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ13aは、ハロゲンであり、
Ｒ11aは、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
ｍは、０、１または２である］
または獣医学的に許容されるその塩；
（ｂ）獣医学的に許容される担体
を含み、
（ｃ）結晶化阻害剤
を含んでもよい、動物における寄生生物寄生を処置または予防するための動物用製剤。
２．獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含み、少なくとも１種の結晶化阻害剤を含んでもよく、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および獣医学的に許容される第１担体が、隔離され、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない、動物における寄生生物寄生の処置および予防のための組成物。
３．１種または複数の１−アリールピラゾール化合物および獣医学的に許容される第１担体が、デュアルキャビティ容器の１つのキャビティ内に存在し、１種または複数のホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在し、第１キャビティが前部壁および分割壁によって画定され、第２キャビティが後部壁および該分割壁によって画定された、パラグラフ２の組成物。
４．少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物が、（ＩＢ）：
【０２５７】
【化１９】
2015013899.tif 000061
［式中、
Ｒ1bは、アルキル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ2bは、Ｓ（Ｏ）nＲ14bまたは４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、
Ｒ14bは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ3bは、水素、ハロゲン、−ＮＲ7bＲ8b、−Ｓ（Ｏ）mＲ9b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ10b、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11b）（Ｒ12b）であり、
Ｒ6bは、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）qＣＦ3またはＳＦ5基であり、
Ｒ7BおよびＲ8Bは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、アシルまたはアルコキシカルボニルを表すか、あるいは
Ｒ7bおよびＲ8bは、２価のアルキレン基（これには、１または２個の２価のヘテロ原子が介在していてもよい）を一緒に形成していてもよく、
Ｒ9bは、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ10bは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ11bは、水素、またはアルキル基であり、
Ｒ12bは、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ4bおよびＲ13bは、互いに独立に、水素、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ2を表し、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、互いに独立に、０、１または２に等しい整数を表し、
Ｚは、３価の窒素原子、またはＣ−Ｒ13b基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は、芳香族環の一部を形成している］
を有する、パラグラフ２または３の組成物。
５．式中、
Ｒ1bが、メチル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ2bが、Ｓ（Ｏ）nＲ14bであり、
Ｒ14bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルであり、
Ｒ3bが、−ＮＲ7bＲ8bであり、
Ｒ7bおよびＲ8bが、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アシル、またはＣ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ6bが、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒが、互いに独立に、０または１に等しい整数を表し、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13b基である、
パラグラフ４の組成物。
６．式中、
Ｒ1bが、メチル、ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ2bが、Ｓ（Ｏ）nＲ14bであり、
Ｒ14bが、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルキルであり、
Ｒ3bが、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ6bが、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、またはＣ1−Ｃ6−ハロアルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒが、互いに独立に、０または１に等しい整数を表し、
Ｚが、Ｃ−Ｒ13b基である、
パラグラフ４の組成物。
７．獣医学的に許容される第１担体に、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロパノール、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、リキドポリオキシエチレングリコルス、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、トリアセチン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、炭酸プロピレン、ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの任意の組合せが含まれる、パラグラフ２の組成物。
８．獣医学的に許容される第２担体に、アリールエーテル、アルコキシベンゼン化合物、脂肪族カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル、脂肪族ケトン、環状ケトン、またはこれらの混合物が含まれる、パラグラフ２の組成物。
９．獣医学的に許容される第２担体に、メトキシベンゼン、酢酸ブチル、酢酸ベンジル、メチルイソブチルケトン、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸オクチル、またはこれらの混合物が含まれる、パラグラフ２の組成物。
１０．獣医学的に許容される第２担体が、約２から約３０の誘電率を有する非プロトン性溶媒を含む、パラグラフ２の組成物。
１１．少なくとも１種のホルムアミジン化合物、少なくとも１種の式（ＩＡ）の１−アリールピラゾール化合物：
【０２５８】
【化２０】
2015013899.tif 000062
［式中、
Ｒ2aは、−Ｓ（Ｏ）mＲ11aであり、
Ｒ3aは、メチル、エチル、またはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ4aは、ハロゲンであり、
Ｒ6aは、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ13aは、ハロゲンであり、
Ｒ11aは、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
ｍは、０、１または２である］
または獣医学的に許容されるそれらの塩；
少なくとも１種の獣医学的に許容される担体
を含み、
少なくとも１種の結晶化阻害剤
を含んでもよい、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための組成物。
１２．少なくとも１種のホルムアミジン化合物が、式（ＩＩ）：
【０２５９】
【化２１】
2015013899.tif 000063
［式中、
ｘは、０〜５の整数であり、
Ｒ14は、アルキル、ハロゲンまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲbであって、
ＲaおよびＲbは、独立に、水素またはアルキルであり、
Ｒ15は、水素またはアルキルであり、
Ｒ16は、水素またはアルキルであり、
Ｒ17は、水素、アルキル、または、
【０２６０】
【化２２】
2015013899.tif 000064
である］
を有する、パラグラフ２または１１の組成物。
１３．少なくとも１種のホルムアミジン化合物に、アミトラズ、ホルメタネート、クロロメブホルム、ホルムパラネート、またはクロロジメホルムが含まれる、パラグラフ２または１１の組成物。
１４．少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物が、獣医学的に許容される第１担体と合わされ、少なくとも１種のホルムアミジン化合物が、獣医学的に許容される第２担体と合わされ、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび獣医学的に許容される第１担体が、一緒に隔離され、少なくとも１種のホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない、パラグラフ２または１１の組成物。
１５．少なくとも１種のホルムアミジン化合物と、約２から約３０の誘電率を有する少なくとも１種の非プロトン性溶媒とを含み、２５℃で少なくとも２４カ月間安定である、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための組成物。
１６．少なくとも１種のホルムアミジン化合物がアミトラズである、パラグラフ１５の組成物。
１７．約２から約３０の誘電率を有する（１種または複数の）非プロトン性溶媒が、約０．０５％（ｗ／ｗ）未満の水含量を有する、パラグラフ１５の組成物。
１８．約２から約３０の誘電率を有する少なくとも１種の非プロトン性溶媒が、Ｃ1−Ｃ10カルボン酸エステル、フェニルカルボン酸エステル、カルボン酸ベンジルエステル、安息香酸Ｃ1−Ｃ4アルキルエステル、Ｃ1−Ｃ6飽和脂肪族ケトン、またはこれらの混合物である、パラグラフ１５の組成物。
１９．約２から約３０の誘電率を有する２種以上の非プロトン性溶媒を含み、組成物からの不快な臭いの消失が、施薬後、約５分以内から約２５分以内に起こる、パラグラフ１５の組成物。
２０．パラグラフ２または１１の組成物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法。
２１．少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物がフィプロニルである、パラグラフ２０の方法。
２２．少なくとも１種のホルムアミジン化合物がアミトラズである、パラグラフ２０の方法。
２３．組成物が、デュアルキャビティ容器を用いて投与され、（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および獣医学的に許容される第１担体が、デュアルキャビティ容器の第１キャビティから投与され、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティから投与される、パラグラフ２０の方法。
２４．（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および（１種または複数の）ホルムアミジン化合物が、同時に投与される、パラグラフ２２の方法。
２５．パラグラフ１１の組成物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法。
２６．少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物が、獣医学的に許容される第１担体中にあり、少なくとも１種のホルムアミジン化合物が、獣医学的に許容される第２担体中にあり、（１種または複数の）１−アリールピラゾールおよび獣医学的に許容される第１担体が、一緒に隔離され、（１種または複数の）ホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体と流体連通していない、パラグラフ２５の方法。
２７．（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および（１種または複数の）ホルムアミジン化合物が、同時に投与される、パラグラフ２６の方法。
２８．少なくとも１種のホルムアミジン化合物がアミトラズである、パラグラフ２５の方法。
２９．獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、および獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物を含む組成物の有効量を、デュアルキャビティ容器から動物に投与することを含み、少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物および獣医学的に許容される第１担体が、デュアルキャビティ容器の１つのキャビティ内に存在し、少なくとも１種のホルムアミジン化合物および獣医学的に許容される第２担体が、デュアルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在し、第１キャビティが前部壁および分割壁によって画定され、第２キャビティが後部壁および該分割壁によって画定された、動物における寄生生物寄生の治療または予防のための方法。
３０．少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物がフィプロニルである、パラグラフ２９の方法。
３１．少なくとも１種のホルムアミジン化合物がアミトラズである、パラグラフ２９の方法。
３２．（１種または複数の）１−アリールピラゾール化合物および（１種または複数の）ホルムアミジン化合物が、同時に投与される、パラグラフ２９の方法。
３３．獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物、獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物、およびマルチプルキャビティ容器を含み、獣医学的に許容される第１担体中の少なくとも１種の１−アリールピラゾール化合物が、マルチプルキャビティ容器の第１キャビティ内に存在し、獣医学的に許容される第２担体中の少なくとも１種のホルムアミジン化合物が、マルチプルキャビティ容器の第２キャビティ内に存在し、第１キャビティが前部壁および分割壁によって画定され、第２キャビティが後部壁および該分割壁によって画定された、動物における寄生生物寄生の治療または予防のためのキット。
【０２６１】
本発明の様々な実施形態をこうして詳細に記載したが、上のパラグラフによって定められる本発明は、上の説明に記載された特定の詳細に、多くの明らかなそれらの変形形態が本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であるため、限定されるべきではないことが理解されるべきである。
【図９ａ】
2015013899.tif 000065
【図９ｂ】
2015013899.tif 000066
【図１０】
2015013899.tif 000067
【図１１】
2015013899.tif 000068
【図１２】
2015013899.tif 000069
【図１】
2015013899.tif 000070
【図２】
2015013899.tif 000071
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015013899.tif 000076
【図８】
2015013899.tif 000077