(57)【要約】      （修正有）【課題】アリスキレン及びアムロジピンを有効成分として含む、該有効成分の溶出が制御された、高血圧等の治療に有効な医薬配合物の提供。【解決手段】ａ）１０〜４５重量％の治療有効量のアリスキレン又はその薬学的に許容される塩、ｂ）０．５〜５重量％の治療有効量のアムロジピン又はその薬学的に許容される塩を、並びに２〜１５重量％の崩壊剤、１〜６０重量％の希釈剤、１〜２０重量％の結合剤、０．１〜５重量％の滑沢剤及び０．０５〜５重量％の流動促進剤を含み；ｐＨ２で１０分後に６０％以下及び２０分後に９８％以下の成分（ａ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出、並びに２０分後に５０％以上及び３０分後に７０％以上の成分（ｂ）の溶出プロフィールを示し；アリスキレンとアムロジピンとの自由用量配合物と生物学的に同等であるか、あるいは生物学的同等性にほとんど到達している；固定用量経口医薬配合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのヘミ
フマル酸塩、
ｂ）治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのベシル
酸塩を含む固定用量経口医薬配合物であって、ｐＨ２で１０分後に６０％以下および２０
分後に９８％以下の成分（ａ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出、ならびに２０分後に５０％以上
および３０分後に７０％以上の成分（ｂ）の溶出プロフィールを示す、固定用量経口医薬
配合物。
【請求項２】
固定用量経口医薬配合物が、固形剤形である、請求項１に記載の固定用量経口医薬配合
物。
【請求項３】
単層錠剤の形態にある、請求項１から２のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項４】
成分（ａ）が、成分（ｂ）から物理的に隔てられている、請求項１から３のいずれかに
記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項５】
成分（ａ）を含む層、および成分（ｂ）を含む層を含む二層錠剤の形態にある、請求項
１から４のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項６】
錠剤の２〜１５重量％の量の崩壊剤を含み、前記重量パーセンテージが任意選択のフィ
ルム被覆を施す前に決定されたものである、請求項１から５のいずれかに記載の固定用量
経口医薬配合物。
【請求項７】
成分（ａ）が、湿式造粒で入手可能な顆粒の形態である、請求項１から６のいずれかに
記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項８】
成分（ｂ）が、ローラーコンパクションで入手可能な顆粒の形態である、請求項１から
７のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項９】
成分（ａ）が、単位剤形につき７５〜３００ｍｇの範囲、とりわけ３００ｍｇの遊離塩
基の量で存在する、請求項１から８のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項１０】
成分（ｂ）が、単位剤形につき１〜２０ｍｇの範囲、とりわけ１０ｍｇの量で存在する
、請求項１から９のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
【請求項１１】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、
糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、お
よび慢性心不全、とりわけ高血圧を治療するための、請求項１から１０のいずれかに記載
の固定用量経口医薬配合物の使用。
【請求項１２】
請求項１、２および４から１０のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法
であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意
選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成
分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆
粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、
（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相
用添加剤と混合するステップ、および（６）アムロジピン顆粒およびアリスキレン顆粒を
一緒に圧縮して、二層錠剤を形成するステップを含む方法。
【請求項１３】
請求項１から３、および６から１０のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製
方法であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、
任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２
）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピ
ン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステッ
プ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を
外相用添加剤と混合するステップ、（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、（７）ス
テップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、（８）任意選択で、（７）から得
られる篩いをかけた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステ
ップ、（９）（８）で得られたブレンド物を圧縮して、単層錠剤を形成するステップ、お
よび（１０）任意選択で、得られる単層錠剤にフィルム被覆を施すステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切な担体中に活性成分として、経口で活性のあるレニン阻害剤であるアリ
スキレンまたはその薬学的に許容される塩、およびカルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）
であるアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む固定用量経口医薬配合物に関
する。詳細には、本発明は、アリスキレンのヘミフマル酸塩をアムロジピンのベシル酸塩
と組み合わせて含むガレヌス製剤を提供する。本発明は、また、それらの調製方法および
薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓から放出されるレニンは、循環中でアンジオテンシノーゲンを開裂して、デカペプ
チドであるアンジオテンシンＩを形成する。これは、次いで、肺、腎およびその他の臓器
中でアンジオテンシン変換酵素によって開裂されて、オクタペプチドであるアンジオテン
シンＩＩになる。該オクタペプチドは、直接的には動脈血管を収縮すること、および間接
的には細胞外液容積の増大を伴って副腎からナトリウムイオン貯留ホルモンであるアルド
ステロンを遊離することの双方によって血圧を高める。レニン酵素活性の阻害剤は、アン
ジオテンシンＩの形成低下を引き起こす。結果として、より少ない量のアンジオテンシン
ＩＩが産生される。その活性ペプチドホルモンの濃度低下は、例えば、レニン阻害剤の降
圧効果の直接原因である。したがって、レニン阻害剤またはその塩は、例えば、降圧剤と
して、または鬱血性心不全を治療するのに採用できる。
【０００３】
レニン阻害剤、アリスキレン、とりわけそのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種
と無関係に血圧降下治療において有効であることが知られており、また、十分に耐容性で
ある。遊離塩基の形態のアリスキレンは、次式
【０００４】
【化１】
2015091830.tif 000002
によって表され、化学的には２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミ
ノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−
ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェ
ニル］−オクタアミドと規定される。前記のように、もっとも好ましいのは、欧州特許出
願公開第６７８５０３号中で実施例８３として具体的に開示されている、そのヘミフマル
酸塩である。
【０００５】
アムロジピンは、公知のカルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）であり、アリスキレンと
の組合せは、例えば、国際公開第０２／４０００７号に記載されている。
【０００６】
アリスキレンは、その物理化学的特性のため製剤するのが困難な原薬であり、錠剤形態
の経口製剤を信頼性のある確実な方法で調製することは、容易でない。例えば、アリスキ
レンは、針晶形状の晶癖を有し、その晶癖は、原薬のバルク特性、例えば、流動特性およ
び嵩密度に否定的影響を及ぼす。原薬の圧縮挙動は、貧弱であり、弱い粒子間結合および
加圧下での多形現象の変化につながる。アリスキレンは、粒子間結合の弱化にもつながる
強い弾性要素を有する。原薬の品質、例えば、粒度分布、嵩密度、流動性、湿潤化挙動、
表面積、および固着傾向は、極めて変化しやすく、錠剤の加工性に影響を及ぼす。さらに
、アリスキレンは、高度に吸湿性である。水との接触および水の除去の後に、原薬の多形
現象は、結晶性状態に比較して安定性の劣る非晶性状態に変化する。加えて、高用量（錠
剤当たり３００ｍｇまでの遊離塩基）のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩で
ある特定の事例において、錠剤の妥当な大きさを達成するためには、高い装薬量が必須と
なる。
【０００７】
これらの困難の組合せは、標準的な錠剤製造法を極度に困難にする。アリスキレンの固
形経口剤形は、国際公開第２００５／０８９７２９号に記載されている。
【０００８】
経口経路を介する医薬の投与は、患者による自己投与を可能にするので、好ましい。一
般に、いくつかの活性成分を使用する固定用量経口配合物製剤の開発は、難題である。固
定用量経口配合物を製剤化する場合、固定用量配合物の開発における時間および費用を節
約するために、対応する同一活性成分の自由用量配合物と生物学的に同等である、患者に
好都合な剤形を提供することが有利である。自由用量配合物と生物学的に同等である固定
用量配合物の開発は、配合を求められる薬物の薬物動態および医薬特性に由来する多様な
困難のため、難題である。
【０００９】
錠剤形態の経口製剤を信頼できる確かな方法で調製する場合にアリスキレンが直面する
困難は、前述の理由で、アリスキレンをその他の治療薬、とりわけアムロジピンと組み合
わせて使用する場合に増強されることがある。
【００１０】
アリスキレン、とりわけアリスキレンのヘミフマル酸塩とアムロジピンのベシル酸塩と
の安定な製剤の調製は、難題である。例えば、フマル酸と２種の活性成分のいずれかとの
間のマイケル付加反応の結果として、分解生成物が生じることもあることが見出された。
例えば、マイケル付加反応の分解生成物は、アリスキレンとフマル酸との間の反応から生
じることがあり、かつ／またはマイケル付加の分解生成物は、アムロジピンとフマル酸と
の間の、とりわけ高められた温度および／または湿度の条件下での反応から生じることが
ある。加えて、アルコール、とりわけ湿式造粒を介して製剤を調製するのに使用されてい
るエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールの存在下で、アムロジピンベシル
酸塩は、アルコールと反応してスルホン酸エステル誘導体、例えば、ベンゼンスルホン酸
エチルまたはベンゼンスルホン酸イソプロピルを形成することがある。これらの起こり得
る副反応は、すべて、前記製剤の調製を極度に困難で大変なものにする。
【００１１】
アムロジピンおよび／またはアリスキレンの薬用量が高い事例において、２種の薬物を
組み合わせるなら、過度に大きな製剤を回避するために、賦形剤（excipients）の量を最小に保持することが極めて望ましい。その事実にもかかわらず、製剤は、上記要件のすべてを相変わらず達成するのは当然である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、アムロジピンと一緒に製剤化する場合のアリスキレンの特性と関係する上
記の諸問題を克服する適切で確かなガレヌス製剤を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことに、対応する自由用量配合物と好ましくは生物学的に同等であるか生物学
的同等性にほとんど到達している、配合物の確かなガレヌス製剤を得るためには、２種の
活性成分の特定の溶出プロフィールが必要とされることが見出された。個々の活性成分の
溶解性および吸収特性から、溶解プロフィールが、生物学的同等性に到達する上で決定的
であるとは予想しないであろう。
【００１４】
本発明は、
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
ｂ）治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、
を含む固定用量経口医薬配合物を対象とし、
ここで、該固定用量経口医薬配合物は、ｐＨ２で、１０分後に６０％以下および２０分後
に９８％以下の成分（ａ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出、ならびに２０分後に５０％以上およ
び３０分後に７０％以上の成分（ｂ）の溶出プロフィールを示す。
【００１５】
このような固定用量経口医薬配合物は、アリスキレンとアムロジピンとの自由用量配合
物と生物学的に同等であるか、生物学的同等性にほとんど到達している。前記の溶出デー
タプロフィールは、製剤、とりわけ、本発明による二層などの多層、および単層錠剤で達
成される。
【００１６】
本発明による製剤は、確かな製剤である。したがって、本明細書に記載の製剤の場合、
６カ月の時点でまでに検出される前述のマイケル付加またはスルホン酸エステル分解生成
物は、０．５％または１５０ｐｐｍの仕様より少ない。物理的安定性に関して、本発明の
製剤の外観変化は観察されなかった。加えて、本発明による製剤は、高密度ポリエチレン
製ボトル中にシリカゲル缶などの乾燥剤と共に２５℃以下で貯蔵した場合に、少なくとも
１２カ月の再試験期間を耐える。同様に、ＡＣＬＡＲ４０００（ポリ塩化ビニルおよびポ
リクロロトリフルオロエチレンから作られた２層ブリスターホイル）中のブリスター包装
、およびＡｌｕ−ａｌｕ（ヒートシールが可能なラッカー仕上げアルミニウムホイルで裏
打ちされた多層ポリアミド−アルミニウムホイル−ポリ塩化ビニルから作られたブリスタ
ー包装）は、２５℃以下で貯蔵すると、少なくとも１２カ月の再試験期間を耐える。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
種々の用語は、本出願を通して、下記で定義する通りである。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、「固定用量配合物」は、単一の投与単位（例えば、錠剤ま
たはカプセル剤）で提供され、そういうものとして投与される規定用量の２種の薬物また
は活性成分の配合物を指し、さらに、本明細書中で使用する場合、「自由用量配合物」は
、同時ではあるが２つの異なる投与単位で投与される２種の薬物または活性成分の配合物
を指す。
【００１９】
用語「有効量」または「治療有効量」は、治療されている状態の進行を停止または減速
するか、あるいはそうでなければ該状態を完全もしくは部分的に治癒する、または状態に
緩和的に作用する、活性な成分または薬物の量を指す。用語「薬物」、「活性物質」、「
活性成分」、「活性薬物」などは、本明細書中で使用する場合、特記しない限り成分（ａ
）および（ｂ）を指す。成分（ａ）または（ｂ）のそれぞれは、「薬物」、「活性物質」
、「活性成分」、「活性薬物」などと呼ぶことができる。
【００２０】
これまでおよびこれから、用語「アリスキレン」は、特別に定義されないなら、遊離塩
基とその塩、特に、その薬学的に許容される塩、例えばそのヘミフマル酸塩、硫酸水素塩
、オロチン酸塩、または硝酸塩、好ましくはそのヘミフマル酸塩の双方であると解される
べきである。もっとも好ましくは、アリスキレンは、そのヘミフマル酸塩として使用され
る。
【００２１】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、それ自体公知の方法で、特
に欧州特許出願公開第６７８５０３号の実施例８３に記載のように調製することができる
。
【００２２】
以下において、用語「アムロジピン」は、特別に定義しない限り、遊離塩基、およびそ
の塩、特にその薬学的に許容される塩、もっとも好ましくはそのベシル酸塩の双方である
と解されるべきである。もっとも好ましくは、アムロジピンは、そのベシル酸塩として使
用される。
【００２３】
放出プロフィール：
用語「放出」は、本明細書中で使用する場合、固定用量経口医薬配合物が流体と接触し
、そして該流体が、剤形の外側の薬物（群）を、該剤形を取り囲む流体中へ輸送する過程
を指す。患者において所定の剤形によって示される送達速度と送達持続時間の組合せは、
そのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロフィールとして記述される。剤形の放出プロフィールは、様
々な放出速度および持続時間を示す可能性があり、連続的であってもよい。連続的な放出
プロフィールには、１種または複数の活性成分が、一定または変化する速度のどちらかで
連続的に放出される放出プロフィールが含まれる。
【００２４】
異なる放出プロフィールを有する２種またはそれ以上の成分が、１つの剤形中に配合さ
れる場合、２種の成分の得られる個々の放出プロフィールは、該成分群の一方だけを有す
る剤形と比較して、同一または異なる可能性がある。したがって、２種の成分は、互いの
放出プロフィールに影響を及ぼし、それぞれの個々の成分について異なる放出プロフィー
ルをもたらすことがある。
【００２５】
２成分型剤形は、２種の成分の互いに同一または異なる放出プロフィールを示すことが
できる。各成分が異なる放出プロフィールを有する２成分型剤形の放出プロフィールは、
「非同調性」と記述することができる。このような放出プロフィールは、（１）好ましく
は成分（ｂ）が、成分（ａ）に比べてより遅い速度で放出される様々な連続放出、および
（２）成分（ａ）および（ｂ）の一方、好ましくは成分（ｂ）が、連続放出され、かつ成
分（ａ）および（ｂ）の残り、好ましくは成分（ａ）が、時間遅延を伴って連続放出され
るように調節されるプロフィールの双方を包含する。また、例えば、薬物の５０％を連続
で、同一薬物の５０％を時間遅延を伴って連続で放出する、１種の薬物に対する２つの放
出プロフィールの組合せも可能である。
【００２６】
即時放出：
本出願の目的に関して、即時放出製剤は、特別な製剤設計または製造方法によって意図
的に調節されていない、活性物質（群）の放出を示す製剤である。
【００２７】
調節放出：
本出願の目的に関して、調節放出製剤は、特別な製剤設計または製造方法によって意図
的に調節された、活性物質（群）の放出を示す製剤である。この調節放出は、典型的には
、成分の一方または双方、好ましくは成分（ａ）の放出時間を遅延させることによって得
ることができる。典型的には、本発明の目的の場合、調節放出は、５時間にわたる放出、
例えば３時間にわたるまたはさらに短い放出を指す。調節放出は、本明細書で使用する場
合、２種の成分の長時間にわたる様々な連続放出、または成分群の一方、好ましくは成分
（ａ）が、遅れ時間の後にのみ放出される遅延された放出の双方を包含することを意味す
る。このような調節放出形態は、原薬（群）または原薬（群）を含むコアに、放出調節性
被覆、例えば拡散被覆を塗布することによって、あるいは原薬（群）を包埋している放出
調節マトリックスを創り出すことによって製造することができる。
【００２８】
用語「時間遅延」は、本明細書中で使用する場合、本発明の組成物を含む剤形の投与と
、個々の成分からの活性成分の放出との間の時間を指す。
【００２９】
用語「遅れ時間」は、本明細書中で使用する場合、剤形中の一方の成分からの活性成分
の放出と、剤形中の別の成分からの活性成分の放出との間の時間を指す。
【００３０】
崩壊：
用語「崩壊」は、本明細書中で使用する場合、固定用量経口医薬配合物が、典型的には
流体によって、ばらばらに壊れて個々の粒子になり分散される過程を指す。崩壊は、固形
経口剤形が、存在するなら試験装置の網上に残存している不溶性の被覆またはカプセル殻
の断片を除く該固形経口剤形の任意の残留物が、米国薬局方＜７０１＞による明白に堅い
コアを有さない軟質物体である状態にある場合に達成される。崩壊特性を測定するための
流体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に公知の標準的方
法によって測定され、米国薬局方＜７０１＞、欧州薬局方２．９．１、および日本薬局方
に示された調和化済みの方法を参照されたい。
【００３１】
侵食：
用語「侵食」は、本明細書中で使用する場合、固定用量経口医薬配合物が、摩滅し、縮
小するか、あるいは外部環境（例えば、溶出媒質、体液など）に置かれた場合に崩壊する
可能性のある過程を指す。崩壊と対照的に、固定用量経口医薬配合物は、ばらばらに壊れ
ることによって分散されず、むしろそれは、侵食過程が進行するにつれて、時間と共によ
り小さくなる。
【００３２】
溶出速度：
用語「溶出」は、本明細書中で使用する場合、固体物質、ここでは活性成分が、分子の
形態で媒質中に分散される過程を指す。本発明の固定用量経口医薬配合物中の活性成分の
溶出速度は、液体／固体界面、温度、および溶媒組成の標準的な条件下で単位時間に溶液
中に移行する原薬の量によって規定される。溶出速度は、当業者に公知の標準的な方法で
測定され、米国薬局方＜７１１＞、欧州薬局方２．９．３、および日本薬局方に示された
調和化済みの方法を参照されたい。本発明の目的の場合、個々の活性成分の溶出を測定す
るための試験は、１００ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）のパドル型撹拌要素を使用し、
ｐＨ２で米国薬局方＜７１１＞に従って実施される。溶出媒質は、好ましくは、緩衝液、
典型的には、リン酸緩衝液、特に、実施例「溶出試験」中に記載のような１種である。緩
衝液のモル濃度は、好ましくは０．０１Ｍである。
【００３３】
物理的に隔てられた：
用語「物理的に隔てられた」は、本明細書中で規定する場合、成分（ａ）および（ｂ）
の双方を含み、その溶出プロフィールが、曲線下面積（ＡＵＣ）および好ましくはさらに
最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に関して生物学的同等性に近づくか到達するように、成分（
ａ）および（ｂ）の自由用量配合物にできる限り類似しているように、物理的接触を最小
にするように製剤化された固定用量経口医薬配合物を指す。一実施形態において、「物理
的に隔てられた」は、成分（ａ）および（ｂ）の双方を含み、それらが同一担体中で互い
に混合されず、隔てられているように製剤された固定用量経口医薬配合物を指す。１つの
剤形中での２種の成分（ａ）および（ｂ）の物理的隔離は、当技術分野で公知の種々の手
段によって、例えば、それぞれの成分（ａ）および（ｂ）を別々の層または殻中に製剤化
して、例えば、二層製剤または乾式被覆（殻中コア）錠剤を得ることによって、あるいは
それぞれ成分（ａ）および成分（ｂ）の異なる集団の粒子を含む粒子系（多粒子）を使用
して、例えば、多粒子で満たされたカプセル剤、サシェ剤、スティックパック剤、多粒子
を圧縮することから得られる錠剤、および顆粒またはビーズなどの多粒子を圧縮すること
から得られ、続いてカプセル中に充填できるミニ錠剤を得ることによって達成できる。物
理的隔離の別の形態は、１）成分群の一方の多粒子、および２）残りの成分の顆粒または
ビーズなどの多粒子を圧縮することから得られる１つの錠剤、いくつかの錠剤、またはミ
ニ錠剤を充填したカプセル剤である。
【００３４】
用語「粒子」は、本明細書中で使用する場合、それらの大きさ、形状または組織形態に
無関係に、離散した粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在を特徴とする物質の状態を
指す。多数の粒子が存在する場合、これらの粒子は、多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕ
ｌａｔｅ）と呼ばれる。典型的には、粒子は、約３ｍｍ未満、好ましくは約１μｍ〜３ｍ
ｍの平均粒径を有する。「平均粒径」とは、粒子の少なくとも５０重量％が、ほぼ示した
値未満の粒径を有することを意味する。粒径は、当業者に周知の通常的な粒径測定技術に
よって測定されるような重量平均粒径に基づいて測定できる。このような技術には、例え
ば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光、光散乱、およびディスク遠心が含まれる
。
【００３５】
用語「小型錠剤」は、本出願の範囲内で、全体で約３〜５ｍｍの大きさを有する錠剤を
意味する。
【００３６】
用語「ミニ錠剤」は、本出願の範囲内で、それらの未被覆形態でほぼ２〜３０ｍｇ、例
えば、ほぼ４〜９ｍｇ、例えば、ほぼ７ｍｇの全重量を有する小型錠剤を意味する。ミニ
錠剤は、本明細書で定義されるような多粒子の特殊な形態である。それらは、顆粒または
ビーズなどの他のより小さい多粒子からの調製を含め、本明細書に記載のように調製する
ことができる。ミニ錠剤は、錠剤に関する当業者に公知の任意の形状、例えば約１．２５
〜３ｍｍの直径を有する例えば丸型の；円筒の直径および高さが互いに独立に１〜３ｍｍ
ｍである例えば凸状上面および凸状下面を有する例えば円筒型の；あるいは例えば、その
高さおよび直径がほぼ等しく、１．２５〜３ｍｍである両凸ミニ錠剤型の形状を有するこ
とができる。
【００３７】
好ましくは、多粒子は、制御型放出被覆を有する。具体的には、多粒子成分（ａ）と（
ｂ）との混合物を使用するなら、それぞれの多粒子は、異なる制御放出プロフィールを提
供するために、異なる制御型放出被覆を含む。
【００３８】
生物学的同等性：
用語「生物学的同等性」は、本明細書中で使用する場合、次のようなバイオアベイラビ
リティーに関する。用語「バイオアベイラビリティー」は、本明細書中で使用する場合、
剤形の投与に続いて変化しないで体循環に到達する活性成分の比率および量の尺度と定義
される。本発明の固定用量経口医薬配合物のバイオアベイラビリティーは、対応する自由
用量配合物のそれと比較される。被試験製剤（固定用量配合物）および参照製剤（自由用
量配合物）を対象に経口で投与し、血漿検体を長時間にわたって採取する。血漿検体をア
ムロジピンおよびアリスキレンの濃度について分析する。被試験および参照製剤で達成さ
れた最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、および血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）につい
て、統計的比較を実施する。生物学的に同等である被試験および参照製剤に関して、ＡＵ
ＣおよびＣｍａｘの比率に関する９０％信頼区間は、０．８〜１．２５の範囲内にあるべ
きである。被試験と参照製品との間で生物学的同等性を得ることは、特に活性成分の配合
物について難題であり、結果は、演繹的には予想できない。
【００３９】
実施形態において、本発明の固定用量経口医薬配合物は、活性成分の一方または双方、
とりわけアリスキレンに関して、ＡＵＣ（群）の９０％信頼区間が、０．６５〜１．３５
、より好ましくは０．７〜１．３０、さらにより好ましくは０．７５〜１．２５、もっと
も好ましくは０．８〜１．２５であるような放出プロフィールを有する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の固定用量経口医薬配合物は、活性成分の一方または双
方、とりわけアリスキレンに関して、Ｃｍａｘ（群）の９０％信頼区間が、０．４〜１．
３５、より好ましくは０．５〜１．３０、さらにより好ましくは０．７〜１．２５、もっ
とも好ましくは０．８〜１．２５であるような放出プロフィールを有する。
【００４１】
少なくともＡＵＣ（群）、より好ましくはＡＵＣ（群）とＣｍａｘ（群）の双方が、上
述の範囲内にあることが好ましい。これにより、本発明の固定用量経口医薬配合物は、ア
リスキレンおよびアムロジピンの自由用量配合物と生物学的に同等であるか、あるいは生
物学的同等性にほとんど到達している。
【００４２】
本発明の一実施形態において、成分（ａ）は、固定用量経口医薬配合物の総重量を基準
にして、１０〜４５重量％、例えば２０〜３５重量％の範囲の量で存在する。これらのパ
ーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用するなら、パーセ
ンテージはそれに合わせて調整される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、成分（ａ）は、成分（ａ）を含む顆粒の総重量を基準
にして、２０〜６０重量％、例えば２５〜５５重量％の範囲の量で存在する。これらのパ
ーセンテージは、成分（ａ）の遊離塩基に基づくものであり、塩を使用するなら、パーセ
ンテージはそれに合わせて調整される。
【００４４】
とりわけ、成分（ａ）は、単位の固定用量経口医薬配合物につき７５ｍｇ〜３００ｍｇ
の範囲の遊離塩基量で存在する。
【００４５】
本発明の一実施形態において、成分（ａ）は、単位の固定用量経口医薬配合物につき７
５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば１５０〜３００ｍｇの範囲の、とりわけ７５、１５０または
３００ｍｇ、例えば１５０または３００ｍｇの遊離塩基量で存在する。
【００４６】
本発明の特定の実施形態において、成分（ｂ）は、固定用量経口医薬配合物の総重量を
基準にして０．５〜５重量％、例えば０．５〜３重量％、とりわけ０．５〜２重量％の範
囲の量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ｂ）の遊離塩基に基づくものであ
り、塩を使用するなら、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００４７】
本発明の別の特定の実施形態において、成分（ｂ）は、成分（ｂ）を含む顆粒の総重量
を基準にして、０．５〜５重量％、例えば１〜４重量％、とりわけ２〜４重量％の範囲の
量で存在する。これらのパーセンテージは、成分（ｂ）の遊離塩基に基づくものであり、
塩を使用するなら、パーセンテージはそれに合わせて調整される。
【００４８】
成分（ｂ）は、単位剤形につき１〜２０ｍｇ、例えば２．５〜１０ｍｇ、より好ましく
は５〜１０ｍｇ、とりわけ５または１０ｍｇの量で存在することが好ましい。
【００４９】
成分（ａ）と成分（ｂ）との重量比は、（ａ）および（ｂ）の遊離塩基を基準にして、
好ましくは、１：０．００１〜１：５、より好ましくは１：０．５〜１：４、または１：
０．０３〜１：０．０７、もっとも好ましくは１：０．０５〜１：０．０１の範囲である
。
【００５０】
もっとも好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）は、（ａ）および（ｂ）の遊離塩基を基
準にして、７５／１ｍｇ、７５／５ｍｇ、１５０／１０ｍｇ、３００／１ｍｇ、３００／
５ｍｇ、または３００／１０ｍｇ、もっとも好ましくは３００／５ｍｇまたは３００／１
０ｍｇの（ａ）／（ｂ）の量で使用される。一実施形態において、３００ｍｇの（ａ）お
よび／または１０ｍｇの（ｂ）、もっとも好ましくは３００／１０ｍｇの（ａ）／（ｂ）
を使用する高い装薬量を使用することが好ましい。
【００５１】
成分（ａ）としてヘミフタル酸塩など、および／または成分（ｂ）としてベシル酸塩な
どの塩を使用する場合、上述の比率および量は、それに合わせて調整される。
【００５２】
本発明による固定用量経口医薬配合物は、所望の溶出プロフィールを示すように適切に
選択される必要がある。予想外に、該固定用量経口医薬配合物は、錠剤の２〜１５重量％
、例えば２〜１２重量％、例えば４、７または１０重量％の量の崩壊剤を使用することに
よって所望の溶出プロフィールを達成する。ここで、前記の重量パーセンテージは、任意
選択のフィルム被覆を施す前に決定されたものである。とりわけ、崩壊剤はクロスポビド
ンである。
【００５３】
典型的には、固定用量経口医薬配合物は、固形剤形、例えば、単層錠剤、または二層な
どの多層錠剤である。
【００５４】
したがって、一実施形態において、本発明の固定用量経口医薬配合物は、単層の形態で
存在する。本発明による単層は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、（１）成分
（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存
在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも
１種の薬学的に許容される添加物と共に、例えばローラーコンパクションで造粒して、ア
ムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、得られるそれぞれの顆粒を乾燥
するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞ
れの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、（６）それぞれの顆粒を混合するステップ
、（７）ステップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、（８）任意選択で、（
７）から得られた篩いにかけられた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒に混
合するステップ、（９）（８）で得られた混合物を圧縮して単層錠剤を形成するステップ
、および（１０）任意選択で、得られた単層錠剤をフィルム被覆するステップを含む方法
で製造することができる。それぞれの顆粒は、湿式または乾式造粒を利用して調製するこ
とができる。湿式造粒の例が、水性または有機湿式造粒、とりわけ後に記載するような有
機湿式造粒である。乾式造粒の好ましい例には、例えば、後に記載するようなローラーコ
ンパクションが含まれる。乾式造粒法は、これらが溶媒の使用を回避し、かつ付加的な乾
燥ステップを回避するので、好ましい。一実施形態において、成分（ａ）は、湿式で造粒
される。とりわけ、成分（ｂ）はローラーコンパクションで造粒される。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の固定用量経口医薬配合物は、成分（ａ）および（ｂ）
が物理的に隔てられるような方式で設計される。本発明により必要とされる溶出プロフィ
ールに合致する能力のある固定用量経口医薬配合物のための典型的な技術および製剤原理
には、二層錠剤などの多層錠剤が含まれる。
【００５６】
したがって、別の実施形態において、本発明は、多層、例えば二層錠剤の形態の固定用
量経口医薬配合物に関する。
【００５７】
本発明による多層、例えば二層錠剤は、１つの層が成分（ａ）を含み、別の層が成分（
ｂ）を含むことを特徴とする。
【００５８】
多層錠剤、とりわけ二層錠剤は、当技術分野で公知の方法、とりわけ成分（ａ）または
成分（ｂ）のどちらかを含む個々の錠剤を調製するために記載されている方法によって製
造することができる。好ましくは、それぞれの層は、湿式または乾式造粒を利用して調製
することができる。湿式造粒の例が、水性または有機湿式造粒、とりわけ後に記載するよ
うな有機湿式造粒である。乾式造粒の好ましい例には、例えば後に記載するようなローラ
ーコンパクションが含まれる。乾式造粒法は、これらが溶媒の使用を回避し、かつ付加的
な乾燥ステップを回避するので、好ましい。本発明による多層錠剤、とりわけ二層錠剤の
場合、個々の層は、同一または異なる方法で調製することができ、たとえば、１つの層は
湿式造粒で調製することができ、次の層は、ローラーコンパクションで調製することがで
きるか、あるいはもっとも好ましくは、双方の層がローラーコンパクターを使用して調製
することができる。
【００５９】
本発明による二層は、当技術分野で公知の方法で、例えば、（１）成分（ａ）を少なく
とも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して
、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に
許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、（３）任意選
択で、得られるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、（４）それぞれの顆粒を篩い分ける
ステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、およ
び（６）アムロジピン顆粒およびアリスキレン顆粒を一緒に圧縮して、二層錠剤を形成す
るステップを含む方法で製造することができる。
【００６０】
アリスキレン顆粒は、例えば、（１）アリスキレンおよび薬学的に許容される添加物を
混合して、ブレンドされた材料を形成するステップ、（２）ステップ（１）で得られたブ
レンドされた材料を造粒用液体、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの
組合せなどのアルコール液の存在下で、任意選択で薬学的に許容されるさらなる添加物の
アルコール溶液の存在下で造粒してアリスキレン顆粒、例えばアリスキレンエタノール顆
粒を形成するステップを含む方法に従って調製することができる。得られるアリスキレン
顆粒を、次いで、（１）練合、（２）篩い、（３）乾燥、および（４）篩いのステップを
含む方法に従って処理することができる。
【００６１】
アムロジピン顆粒は、（１）アムロジピンおよび薬学的に許容される添加物を混合して
、ブレンドされた材料を形成するステップ、（２）ブレンドされた材料を篩い分けるステ
ップ、（３）さらなる賦形剤を混合するステップ、（４）ステップ（３）から得られた材
料をローラーコンパクションで圧密し、篩いにかけて、アムロジピン顆粒を形成するステ
ップを含む方法に従って調製することができる。
【００６２】
アリスキレン顆粒を形成するのに使用される造粒用液体は、エタノールまたはエタノー
ルとイソプロピルアルコールとの混合物などの、造粒技術の分野で周知の任意の液体また
は液体混合物でよく、前記混合物は、本明細書に記載のような結合剤を含むことができる
。エタノールとイソプロパノールとの好ましい混合物は、約５０／５０〜約９９／１（％
ｗ／ｗ）の範囲であり、もっとも好ましくは約９５／５（％ｗ／ｗ）である。
【００６３】
それぞれのアリスキレンおよびアムロジピン顆粒は、内相と呼ばれる。上記方法のさら
なるステップでは、アリスキレン顆粒および／またはアムロジピン顆粒に薬学的に許容さ
れるさらなる添加物を添加することができる。これは、外相中に加える添加物と記述され
る。したがって、添加物は、部分的に顆粒中に（内相中に）、部分的に外相中に分配され
る。増量剤、滑沢剤および流動促進剤（存在するなら）、より好ましくは、滑沢剤は、部
分的に内相に、部分的に外相に分配することができ、結合剤は、（存在するなら）好まし
くは内相部分のみに存在する。
【００６４】
任意選択で、前に記載の方法は、単層錠剤、または二層などの多層錠剤をフィルム被覆
するステップを含む。フィルム被覆は、任意の適切な手段を使用して完遂できる。適切な
フィルム被覆材は、公知であり、市販されているか、あるいは公知の方法により調製する
ことができる。典型的には、フィルム被覆材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリエチレングリコール、タルク、および着色剤などの材料を含むポリマー系フィルム
被覆材料である。典型的には、フィルム被覆材料は、フィルム被覆錠剤の約１重量％〜約
６重量％の範囲であるフィルム被覆を提供するような量で塗布される。
【００６５】
前記製造工程の中で、作業室の温度および湿気は、注意深く制御される。とりわけ、温
度は、好ましくは２５℃まで、および／または相対湿度は、好ましくは６０％まで、例え
ば５５％までである。加えて、製造工程中に得られる中間体または最終材料は、好ましく
はヒートシールされたアルミニウムバッグ内のシールされたポリ袋中に保管される。好ま
しくは、製造工程は、１５〜２５℃の温度で実施される。また、相対湿度は４０〜５５％
であることが好ましい。これらのパラメーターを制御することは、なんらかの望ましくな
い分解生成物を避けるのに有利である。
【００６６】
当技術分野で採用される造粒、乾燥、篩い分け、圧縮、およびブレンド化の多くの公知
方法、例えば、流動床中での噴霧造粒、高剪断ミキサー中での湿式造粒、溶融造粒、流動
床型乾燥機中での乾燥、自由降下またはタンブラーブレンダー中での混合、単発打錠機ま
たはロータリー打錠機での錠剤への圧縮が注目される。ブレンド化のステップは任意の適
切な手段を使用して完遂できる。典型的には、活性成分および薬学的に許容される添加物
を、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に入れる。篩い分けのステップ
は、任意の適切な手段、例えば、振動篩いを使用して完遂できる。篩いにかけるステップ
は、任意の適切な手段を使用して完遂できる。圧密のステップは、任意の適切な手段を使
用して完遂できる。典型的には、圧密は、ローラーコンパクターを使用し約１０ｋＮ〜約
６０ｋＮの範囲の、好ましくは３５ｋＮの圧密力で完遂できる。圧密は、また、ブレンド
された粉末を大きな錠剤に打つことによって実施することができ、次いで、その大きさを
縮小する。ブレンド化のステップは、任意の適切な手段を使用して完遂できる。好ましく
は、粉砕された材料は、拡散ブレンダー中で、しばしば滑沢剤などの薬学的に許容される
添加物とブレンドされる。
【００６７】
本発明による錠剤に使用するのに適した薬学的に許容される添加物には、限定はされな
いが、希釈剤（diluents）または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、およびこれらの組合せが含まれる。好ましい薬学的に許容される添加物には、増量剤および結合剤が含まれる。固定用量経口医薬配合物中の各添加物の量は、当技術分野で通常的な範囲内で変更することができる。
【００６８】
適切な増量剤には、限定はされないが、微結晶セルロース（例えば、セルロースＭＫＧ
Ｒ）、マンニトール、蔗糖またはその他の糖類もしくは糖誘導体、リン酸水素カルシウム
、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、およびこれらの組合せ、好ましくは微結晶セルロース、例えば、
登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬの下
で入手可能な製品が含まれる。存在するなら、増量剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆
を施す前）の約１重量％〜約４０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の範囲
の量で採用できる。
【００６９】
好ましくは、多層錠剤、とりわけ二層錠剤は、存在するなら双方の層中に増量剤を含む
。存在するなら、成分（ａ）を含む層中の増量剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施
す前）の約１重量％〜約４０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の範囲の量
で採用できる。存在するなら、成分（ｂ）を含む層中の増量剤は、錠剤（任意選択のフィ
ルム被覆を施す前）の約１重量％〜約４０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量
％の範囲の量で採用できる。
【００７０】
適切な希釈剤は、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖または蔗糖もし
くはその他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体（微結晶セルロースなど）、カオリ
ン、マンニトール、乾燥デンプン、ブドウ糖またはその他の単糖類、デキストリンまたは
その他の多糖類、あるいはこれらの混合物である。存在するなら、希釈剤は、錠剤（任意
選択のフィルム被覆を施す前）の約１重量％〜約６０重量％、好ましくは約１０重量％〜
約５５重量％の範囲の量で採用できる。
【００７１】
好ましくは、多層錠剤、とりわけ二層錠剤は、双方の層中に希釈剤を含む。存在するな
ら、成分（ａ）を含む層中の希釈剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約１
重量％〜約４０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３５重量％の範囲の量で採用できる
。存在するなら、成分（ｂ）を含む層中の増量剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施
す前）の約１重量％〜約９５重量％の範囲の量で採用できる。
【００７２】
適切な結合剤には、限定はされないが、例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＰＶＰ９０Ｆな
どのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥ
Ｇ４０００；双方とも好ましくは中〜高粘度、例えば３または６ｃｐｓの粘度級のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース；α化デンプン（pregegelatinized starch）、およびこれらの組合せが含まれる。もっとも好ましい結合剤は、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＰＶＰ９０Ｆである。存在するなら、結合剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％、例えば０．７重量％〜５重量％の範囲の量で採用できる。
【００７３】
多層錠剤、とりわけ二層錠剤において、成分（ａ）を含む層は、好ましくは、内相中に
結合剤を含む。存在するなら、成分（ａ）を含む層中の結合剤は、錠剤（任意選択のフィ
ルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約１
５重量％、例えば０．７重量％〜１０重量％の範囲の量で採用できる。存在するなら、成
分（ｂ）を含む層中の結合剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重
量％〜約２０重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１０重量％の範囲の量で採用できる
。好ましくは、結合剤は、成分（ｂ）を含む層で割愛される。
【００７４】
適切な滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウ
ムもしくはカルシウム、ステアリン酸、クチナ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、お
よびこれらの組合せ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。存在するなら、
滑沢剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約５重量％、好
ましくは約０．５重量％〜約３重量％の範囲の量で採用できる。
【００７５】
多層錠剤、とりわけ二層錠剤において、存在するなら、成分（ａ）を含む層中の滑沢剤
は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約５重量％、好ましく
は約０．５重量％〜約３重量％の範囲の量で採用できる。存在するなら、成分（ｂ）を含
む層中の滑沢剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．１重量％〜約５重
量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％の範囲の量で採用できる。好ましくは、滑
沢剤は、成分（ａ）を含む層中で割愛される。好ましくは、成分（ｂ）を含む層は、内相
中に滑沢剤を含む。
【００７６】
適切な崩壊剤には、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭ
Ｃ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋型ＰＶＰ（
例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  
ＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガム、もっとも好ましくは架
橋型ＰＶＰ（ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ）、架橋型ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カル
ボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）が含まれる
。もっとも好ましい崩壊剤は、架橋型ＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＰＸＬである。崩壊剤は
、錠剤の２〜１５重量％、例えば２〜１２重量％、例えば、４、７または１０重量％の量
で採用することができる。ここで、前記重量パーセンテージは、任意選択のフィルム被覆
を施す前に決定されたものである。とりわけ、崩壊剤はクロスポビドンである。
【００７７】
多層錠剤、とりわけ二層錠剤において、存在するなら、成分（ａ）を含む層中の崩壊剤
は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．５重量％〜約２０重量％、好まし
くは約１重量％〜約１５重量％の範囲の量で採用できる。存在するなら、成分（ｂ）を含
む層中の崩壊剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約１重量％〜約２０重量
％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％の範囲の量で採用できる。好ましくは、双方の
層が崩壊剤を含む。
【００７８】
適切な流動促進剤には、限定はされないが、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、アエロ
シル２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、およびこれ
らの組合せが含まれる。存在するなら、流動促進剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を
施す前）の約０．０５重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の範
囲の量で採用できる。
【００７９】
多層錠剤、とりわけ二層錠剤において、存在するなら、成分（ａ）を含む層中の流動促
進剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．０５重量％〜約５重量％、好
ましくは約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量で採用できる。存在するなら、成分（ｂ
）を含む層中の流動促進剤は、錠剤（任意選択のフィルム被覆を施す前）の約０．０５重
量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％の範囲の量で採用できる。好
ましくは、成分（ｂ）を含む層において流動促進剤は割愛される。
【００８０】
本発明の第一の実施形態の固定用量経口医薬配合物は、低い摩損度の単層錠剤、または
多層、例えば二層錠剤の固定用量経口医薬配合物である。好ましくは、摩損度は、０．８
％を超えない。摩損度は、当業者に公知の標準的な方法で測定され、米国薬局方＜１２１
６＞、欧州薬局方２．９．７、および日本薬局方に示された調和化済みの方法を参照され
たい。
【００８１】
本発明の固定用量経口医薬配合物は、適切な硬度（例えば、二層形態の場合約２５０Ｎ
〜約３００Ｎの範囲の平均硬度）の単層錠剤、または多層、例えば二層錠剤の固定用量経
口医薬配合物である。このような平均硬度は、固定用量経口医薬配合物上に任意のフィル
ム被覆を塗布する前に測定される。硬度は、欧州薬局方４、２０１頁の２．９．８に記載
されている方法により測定することができる。該試験は、その一方が他方に向かって移動
する２つの対向ジョーからなる装置を採用する。ジョーの平坦な表面は、移動方向に対し
て垂直である。ジョーの破砕表面は、平坦で、かつ錠剤との接触ゾーンより大きい。装置
は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正される。錠剤はジョーの間に配
置される。各測定について、錠剤は、印加される力の方向に関して同一方法で配置される
。測定は、例えば１０個の錠剤について実施される。結果は、錠剤を破砕するのに必要と
される力の平均、最小および最大値（ニュートン単位）によって表現される。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態は、フィルム被覆を施された固定用量経口医薬配合物を対象
とする。適切なフィルム被覆材は、公知であり、市販されているか、あるいは公知の方法
により調製することができる。典型的には、フィルム被覆材料は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、および着色剤などの材料を含むポリ
マー系フィルム被覆材料である。典型的には、フィルム被覆材料は、フィルム被覆錠剤の
約１重量％〜約６重量％の範囲のフィルム被覆を提供するような量で塗布される。
【００８３】
本発明により得られる製剤は、次の利点を示す：
・生物学的に同等な、または生物学的同等性にほとんど到達している製剤が達成され、
・比較的高い装薬量が達成され、
・十分な硬度、摩損耐性および崩壊時間を有する固定用量経口医薬配合物の製剤化が可能
であり、
・原薬の固着傾向および貧弱な流動が最低限まで修正され、
・確実な製造方法が達成され、
・再現性のある生産力をもたらす製剤化および方法のスケールアップが達成され、
・妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性が達成され、かつ
・１２カ月の時点までに検出されるスルホン酸エステルまたはマイケル付加分解生成物は
、１５０ｐｐｍ未満である。
【００８４】
本発明は、さらに、本明細書中で前に記載のような固定用量経口医薬配合物の調製方法
に関する。このような固定用量経口医薬配合物は、本明細書中で前に記載のような適切な
量の成分をまとめ上げて単位固定用量経口医薬配合物を形成することによって製造するこ
とができる。
【００８５】
本発明の固定用量経口医薬配合物は、収縮期または拡張期、あるいはその双方の血圧を
降下させるのに有用である。本発明が有用である状態には、限定はされないが、高血圧（
悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれに
せよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテ
ローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末
梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭痛、およ
び慢性心不全が含まれる。
【００８６】
本発明は、さらに、そのような治療を必要とするヒト患者を含む動物に治療上有効な本
発明による固定用量経口医薬配合物を投与することを含む、高血圧（悪性、本態性、腎血
管性、糖尿病性、孤立性収縮期、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不
全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症
、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（
例えば、アルツハイマー病）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療する方法に関する
。
【００８７】
本発明は、さらに、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、また
はその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のい
ずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎
不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭
痛、および慢性心不全を治療するための薬剤を製造するための、本発明による固定用量経
口医薬配合物の使用に関する。
【００８８】
本発明は、さらに、高血圧（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、また
はその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のい
ずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎
不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全（アルツハイマー病など）、脳卒中、頭
痛、および慢性心不全を治療するための、本発明による固定用量経口医薬配合物を含む医
薬組成物に関する。
【００８９】
最終的に、投与すべき活性薬剤および個々の製剤の正確な投与量は、いくつかの因子、
例えば、治療すべき状態、所望される治療継続期間、および活性薬剤の放出速度に左右さ
れる。例えば、必要とされる活性薬剤の量およびその放出速度は、公知のｉｎ  ｖｉｔｒ
ｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ技術に基づいて、個々の活性薬剤の血漿中濃度がどのくらい長く
、治療効果に関して許容されるレベルで存続するかを測定して、決定することができる。
前記の説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書中
で具体的に開示される実施形態の修正および改良は、後に続く特許請求の範囲に包含され
る。さらに詳述はしないが、当業者は、前述の説明を活用して、本発明をその最大限度ま
で利用すると思われる。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示であって、いか
なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。
【実施例】
【００９０】
二層錠剤製剤
アムロジピン層の成分を、本明細書に記載のように混合、造粒、そして圧縮した。すべ
ての二層変形に関して、アリスキレン層を、エキセントリック型打錠機中に充填し、２．
５ｋＮ未満の圧縮力で圧縮した。アリスキレン層の上部にアムロジピン層を添加し、次い
で、錠剤コアを１６〜３６ｋＮで圧縮して二層錠剤コアを得た。
（実施例１．１）：二層錠剤．エタノールアリスキレンの造粒
【００９１】
【表１】
2015091830.tif 000003
【００９２】
エタノール造粒単層錠剤製剤
（実施例２−１）
【００９３】
【表２】
2015091830.tif 000004
（実施例２−２）
【００９４】
【表３】
2015091830.tif 000005
（実施例２−３）
【００９５】
【表４】
2015091830.tif 000006
【００９６】
（実施例）：溶出試験
本発明による製剤の溶出特性は、次のように確認した。
【００９７】
組立式装置（assembly）は、次のものからなる：ガラスまたはその他の不活性透明材料
で作られた蓋付き容器；電動機；およびブレードとシャフトから構成される撹拌要素とし
てのパドル。容器は、任意の好都合な大きさの適切な水槽中に部分的に沈められるか、あ
るいは加熱ジャケット中に配置される。水槽または加熱ジャケットは、試験中に、容器内
部の温度を３７±０．５℃に保持すること、および槽内流体を絶え間なく円滑に運動する
状態に保つことを可能にする。組立式装置が設置される環境を含め、組立式装置の一部が
、円滑に回転する撹拌要素によるもの以外に、重大な動き、揺動、または振動の一因とな
ることはない。試験中に試料および撹拌要素の観察を可能にする装置は、次の寸法および
収容力を有する：高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍ
ｍである。その側面は、頂端部にフランジが付けられている。蒸発を妨げるために、合致
するように作られた蓋を使用することができる。
【００９８】
シャフトは、その軸が、どの箇所でも容器の垂直軸から２ｍｍを超えず、かつ重大なぐ
らつきなしに円滑に回転するように配置される。ブレードの中心垂直線は、ブレードの底
面がシャフトの底面と同じ高さであるように、シャフトの軸を通過する。試験中、ブレー
ドと容器の内側底面との間に２５±２ｍｍの間隔を維持する。金属製または好ましくは不
活性で剛性のブレードおよびシャフトが、一体物を構成している。試験中に組立式装置が
堅固にかみ合わせられるなら、適切な２つの部分に分離可能な設計を利用できる。パドル
のブレードおよびシャフトは、適切な不活性被覆材で被覆することができる。投与単位は
、ブレードの回転を開始する前に、容器底面まで沈下するようにする。数巻きを超えない
螺旋ワイヤーなどの小さくゆるい非反応性材料片を、そうしなければ浮かんでしまう投与
単位に取り付けることができる。その他の検証されたシンカー素子も使用できる。
【００９９】
５００ｍＬの溶出媒質*を組み立てられた装置の容器に入れ、溶出媒質を３７±０．５
℃で平衡状態にし、温度計を取り去る。１つの剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）を
、該剤形単位の表面から気泡を排除するように注意しながら装置に入れ、直ちに、装置を
１００±３ｒｐｍの速度で稼動する。指定の時間間隔（例えば、１０、２０、３０、４５
、６０、９０および１２０分）で、または定めたれたそれぞれの時点で、溶出媒質の表面
と回転ブレードの頂部との間の、容器壁から１ｃｍ以上の中間ゾーンから試料（≧１ｍＬ
）を抜き取る。［注：分析のために抜き取られたアリコートは、３７℃の等容積の新たな
溶出媒質で補充されるか、あるいは媒質の補充が不要であることを示すことができるなら
、容積変化を計算で補正する。試験継続中、蓋をして容器を保持し、試験下にある混合物
の温度を適切な時点で検証する］。試料を、適切なフィルター、例えば０．４５μｍのＰ
ＶＤＦフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を通して濾過し、濾液の最初の数ｍＬ（２〜
３ｍＬ）は廃棄する。分析は、ＨＰＬＣまたはＵＶ検出によって実施する。試験は、さら
なる剤形単位を使用して少なくとも６回繰り返す。
・ｐＨ２の場合の溶出媒質：０．８５ｍＬの塩酸を１Ｌの脱イオン水に溶解して得られる
溶液
【０１００】
本発明により調製される錠剤の例は、すべて、本発明の特許請求範囲に示すような必要
とされる溶出特性を有した。結果を下表に示す：
（実施例１．１）
【０１０１】
【表５】
2015091830.tif 000007
（実施例２．１）
【０１０２】
【表６】
2015091830.tif 000008
（実施例２．２）
【０１０３】
【表７】
2015091830.tif 000009
（実施例２．３）
【０１０４】
【表８】
2015091830.tif 000010
【０１０５】
（実施例）：生物学的同等性試験
本発明の固定用量経口医薬配合物のバイオアベイラビリティーを、対応する自由用量配
合物のそれと比較した。被試験剤形（固定用量配合物）および参照剤形（自由用量配合物
）を対象に経口で投与し、４８時間にわたって血漿検体を採取した。血漿検体を、アムロ
ジピンおよびアリスキレンの濃度について分析した。被試験および参照剤形で得られた最
大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）について統計的
比較を実施した。
【０１０６】
本発明により調製されたアリスキレンとアムロジピンとの（３００／１０ｍｇ）固定用
量配合物を、１０ｍｇのアムロジピンと３００ｍｇのアリスキレン錠剤との自由用量配合
物と、健常ヒト志願者におけるオープンラベル、ランダム化、単回投与、３期間、交差研
究で比較した。アムロジピンとアリスキレンとの固定用量配合物の錠剤のバイオアベイラ
ビリティーを自由用量配合物と比較すると、ＡＵＣおよびＣｍａｘの比率に関する９０％
信頼区間は、それぞれアリスキレンおよびアムロジピンに関して０．８０〜１．２５の区
間内にあった。
【０１０７】
【表９】
2015091830.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして１０〜４５重量％の範囲である治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）固定用量経口医薬配合物の総重量を基準にして０．５〜５重量％の範囲である治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｃ）前記錠剤の２〜１５重量％の量の崩壊剤、
（ｄ）１重量％〜６０重量％の量の希釈剤、
（ｅ）０．１重量％〜２０重量％の量の結合剤、
（ｆ）０．１重量％〜５重量％の量の滑沢剤、
（ｇ）０．０５重量％〜５重量％の量の流動促進剤、
を含む、単層錠剤の形態にある固定用量経口医薬配合物であって、
各成分（ａ）〜（ｇ）の重量パーセンテージを決定した後に前記配合物はフィルム被覆が施されてもよい、前記配合物。
【請求項２】
アリスキレンがそのヘミフマル酸塩の形態にある、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
アムロジピンがそのベシル酸塩の形態にある、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
成分（ａ）が、湿式造粒で入手可能な顆粒の形態である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項５】
成分（ｂ）が、ローラーコンパクションで入手可能な顆粒の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項６】
成分（ａ）が、単位剤形につき遊離塩基で７５〜３００ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項７】
成分（ａ）が、単位剤形につき遊離塩基で１５０ｍｇまたは３００ｍｇの量で存在する、請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
成分（ｂ）が、単位剤形につき１〜２０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項９】
成分（ｂ）が、単位剤形につき５ｍｇまたは１０ｍｇの量で存在する、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖もしくは蔗糖またはその他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、ブドウ糖またはその他の単糖類、デキストリンまたはその他の多糖類、あるいはこれらの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１１】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デンプン、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１２】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、クチナ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルク、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１３】
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガムから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１４】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、およびこれらの組合せから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１５】
前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記希釈剤が微結晶セルロースであり、前記結合剤がポリビニルピロリドンであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、そして、前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１６】
フィルム被覆が施された、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項１７】
前記フィルム被覆材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、および着色剤などの材料を含むポリマー系フィルム被覆材料である、請求項１６に記載の配合物。
【請求項１８】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、および慢性心不全を治療するための医薬の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の固定用量経口医薬配合物の使用。
【請求項１９】
前記医薬が高血圧の治療に用いられるものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法であって、
（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、
（２）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆粒を形成するステップ、
（３）生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、
（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、
（５）それぞれの顆粒を外相用賦形剤と混合するステップ、
（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、
（７）ステップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、
（８）（７）から得られる篩いをかけた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステップ、および
（９）（８）で得られたブレンド物を圧縮して、単層錠剤を形成するステップ、
を含む方法。
【請求項２１】
（１０）（９）で得られた単層錠剤にフィルム被覆を施すステップ、をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
最終的に、投与すべき活性薬剤および個々の製剤の正確な投与量は、いくつかの因子、
例えば、治療すべき状態、所望される治療継続期間、および活性薬剤の放出速度に左右さ
れる。例えば、必要とされる活性薬剤の量およびその放出速度は、公知のｉｎ  ｖｉｔｒ
ｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ技術に基づいて、個々の活性薬剤の血漿中濃度がどのくらい長く
、治療効果に関して許容されるレベルで存続するかを測定して、決定することができる。
前記の説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書中
で具体的に開示される実施形態の修正および改良は、後に続く特許請求の範囲に包含され
る。さらに詳述はしないが、当業者は、前述の説明を活用して、本発明をその最大限度ま
で利用すると思われる。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示であって、いか
なる意味でも本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ａ）治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのヘミ
フマル酸塩、
ｂ）治療有効量のアムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのベシル
酸塩を含む固定用量経口医薬配合物であって、ｐＨ２で１０分後に６０％以下および２０
分後に９８％以下の成分（ａ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出、ならびに２０分後に５０％以上
および３０分後に７０％以上の成分（ｂ）の溶出プロフィールを示す、固定用量経口医薬
配合物。
［２］
固定用量経口医薬配合物が、固形剤形である、請求項１に記載の固定用量経口医薬配合
物。
［３］
単層錠剤の形態にある、請求項１から２のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
［４］
成分（ａ）が、成分（ｂ）から物理的に隔てられている、請求項１から３のいずれかに
記載の固定用量経口医薬配合物。
［５］
成分（ａ）を含む層、および成分（ｂ）を含む層を含む二層錠剤の形態にある、請求項
１から４のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
［６］
錠剤の２〜１５重量％の量の崩壊剤を含み、前記重量パーセンテージが任意選択のフィ
ルム被覆を施す前に決定されたものである、請求項１から５のいずれかに記載の固定用量
経口医薬配合物。
［７］
成分（ａ）が、湿式造粒で入手可能な顆粒の形態である、請求項１から６のいずれかに
記載の固定用量経口医薬配合物。
［８］
成分（ｂ）が、ローラーコンパクションで入手可能な顆粒の形態である、請求項１から
７のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
［９］
成分（ａ）が、単位剤形につき７５〜３００ｍｇの範囲、とりわけ３００ｍｇの遊離塩
基の量で存在する、請求項１から８のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
［１０］
成分（ｂ）が、単位剤形につき１〜２０ｍｇの範囲、とりわけ１０ｍｇの量で存在する
、請求項１から９のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物。
［１１］
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、
糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、脳卒中、頭痛、お
よび慢性心不全、とりわけ高血圧を治療するための、請求項１から１０のいずれかに記載
の固定用量経口医薬配合物の使用。
［１２］
請求項１、２および４から１０のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製方法
であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、任意
選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２）成
分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピン顆
粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステップ、
（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を外相
用添加剤と混合するステップ、および（６）アムロジピン顆粒およびアリスキレン顆粒を
一緒に圧縮して、二層錠剤を形成するステップを含む方法。
［１３］
請求項１から３、および６から１０のいずれかに記載の固定用量経口医薬配合物の調製
方法であって、（１）成分（ａ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に、
任意選択で造粒用液体の存在下で造粒して、アリスキレン顆粒を形成するステップ、（２
）成分（ｂ）を少なくとも１種の薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アムロジピ
ン顆粒を形成するステップ、（３）任意選択で、生じるそれぞれの顆粒を乾燥するステッ
プ、（４）それぞれの顆粒を篩い分けるステップ、（５）任意選択で、それぞれの顆粒を
外相用添加剤と混合するステップ、（６）それぞれの顆粒を混合するステップ、（７）ス
テップ（６）で得られた材料を篩いにかけるステップ、（８）任意選択で、（７）から得
られる篩いをかけた材料を薬学的に許容されるさらなる添加物と一緒にブレンドするステ
ップ、（９）（８）で得られたブレンド物を圧縮して、単層錠剤を形成するステップ、お
よび（１０）任意選択で、得られる単層錠剤にフィルム被覆を施すステップを含む方法。
【外国語明細書】
2015091830000001.pdf