(57)【要約】【課題】無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法を提供する。【解決手段】ブリモニジン酒石酸塩原体をアルコール及び／又は水に溶解し、この溶液を濃縮又は凍結乾燥することにより、１６３〜１６７℃に分解点を有する無定形ブリモニジン酒石酸塩を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形ブリモニジン酒石酸塩。
【請求項２】
温度１６３〜１６７℃に分解点を有する請求項１記載の無定形ブリモニジン酒石酸塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の無定形ブリモニジン酒石酸塩と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載の無定形ブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含む眼疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
眼疾患が、緑内障及び高眼圧症から選択された少なくとも一種の疾患である請求項４記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
ブリモニジン酒石酸塩原体をアルコール及び／又は水に溶解し、この溶液を濃縮又は凍結乾燥する工程を含む請求項１又は２記載の無定形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブリモニジン［化学名：５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミン］は、心臓血管系の調節剤として有用であることが知られている。例えば、特開昭５６−２５１７６号公報（特許文献１）には、５−ブロモ−６−イソチオシアナートキノキサリンのベンゼン溶液を、エチレンジアミンのベンゼン溶液に加えて攪拌し、下層の油状物を分離して洗浄し、メタノールに溶解し、硫化水素の放出が止むまで環流した後、濃縮し、得られた沈殿を濾取し、メタノールから再結晶することにより、融点２５０〜２５１℃のブリモニジンを合成した例が記載されている。この文献には、得られたブリモニジンが、抗高血圧剤として有用であることが記載されている。
【０００３】
ブリモニジンの医薬用途として、上記医薬以外の用途も知られている。例えば、特許第２９９９２４０号（特許文献２）には、哺乳動物の眼にブリモニジンを直接投与することにより、眼内圧を低下又は維持する方法が記載され、緑内障の治療のために有用であることが記載されている。この文献の実施例では、特許文献１の実施例と同様に５−ブロモ−６−イソチオシアナートキノキサリンとエチレンジアミンとの反応液から反応生成物を濾取した後、減圧乾燥し、融点２４２〜２４４℃の粗生成物を調製し、この粗生成物を酸−塩基抽出法により精製し、融点２４９〜２５０℃の精製物を調製し、この精製物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶することにより、融点２５２〜２５３℃のブリモニジンを合成した例が記載されている。
【０００４】
特許文献１及び２には、ブリモニジンなどのキノキサリン誘導体の酸付加塩について記載され、酒石酸塩も一例として記載されている。この酒石酸塩は、薬理承認試験を経て、緑内障や高眼圧症の治療剤として販売されている。例えば、アイファガン（登録商標）点眼液０．１％添付文書（非特許文献１）には、濃度１ｍｇ／ｍＬのブリモニジン酒石酸塩を含む水性点眼剤が記載され、アイファガン（登録商標）点眼液０．１％医薬品インタビューフォーム（非特許文献２）には、有効成分の物理化学的性質として、ブリモニジン酒石酸塩の融点が２０７〜２１０℃であることが記載されている。
【０００５】
しかし、これらの文献には、無定形ブリモニジン酒石酸塩について何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５６−２５１７６号公報（特許請求の範囲、実施例、５頁右上欄１０〜１１行）
【特許文献２】特許第２９９９２４０号（特許請求の範囲、実施例）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】アイファガン（登録商標）点眼液０．１％添付文書、２０１２年１月
【非特許文献２】アイファガン（登録商標）点眼液０．１％医薬品インタビューフォーム、２０１２年４月
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、細胞膜透過性を向上でき、優れたバイオアベイラビリティを示す無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、少ない投与量でも治療効果（緑内障、高眼圧症の治療効果など）を発揮できる無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ブリモニジン酒石酸塩原体をアルコール及び／又は水に溶解し、この溶液を濃縮又は凍結乾燥することにより、従来の結晶とは異なるブリモニジン酒石酸塩の新規多形（アモルファス形態）が得られること、この新規多形が、細胞膜透過性などのバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）に優れていることを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、無定形（非晶質又はアモルファス形態）のブリモニジン酒石酸塩、例えば、温度１６３〜１６７℃（例えば、１６５℃）に分解点を有する無定形ブリモニジン酒石酸塩を包含する。
【００１３】
本発明は、前記無定形ブリモニジン酒石酸塩と、薬理学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を包含する。また、本発明は、前記無定形ブリモニジン酒石酸塩を有効成分として含む眼疾患（例えば、緑内障、高眼圧症）の予防及び／又は治療剤も包含する。さらに、本発明は、ブリモニジン酒石酸塩原体をアルコール及び／又は水に溶解し、この溶液を濃縮又は凍結乾燥する工程を含む無定形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法を包含する。
【００１４】
なお、本明細書中、「ブリモニジン酒石酸塩」とは、化学名が５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミン  モノ−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩である化合物を意味する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明では、従来の結晶に比べて、バイオアベイラビリティを向上できる。特に、本発明では、細胞膜透過性に優れており、眼組織などの生体組織への移行が容易になり、少ない投与量でも治療効果（緑内障、高眼圧の治療効果など）を発揮でき、患者の服薬コンプライアンスを改善できる。また、投与量を低減できるため、副作用を軽減でき、安全性にも優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は実施例１の無定形ブリモニジン酒石酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】図２は実施例１の無定形ブリモニジン酒石酸塩の示差走査熱量分析のスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［無定形ブリモニジン酒石酸塩］
本発明の無定形ブリモニジン酒石酸塩は、粉末Ｘ線回折スペクトル及び／又は示差走査熱量スペクトルにより特徴付けられ、無定形ブリモニジン酒石酸塩（非晶質体又はアモルファス体）に由来するパターンを有する。特に無定形ブリモニジン酒石酸塩を含んでいると、溶出性及びバイオアベイラビリティを向上でき短時間で生体内に吸収できる。
【００１８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、無定形ブリモニジン酒石酸塩は、結晶構造に由来する回折ピークを実質的に有さず、入射Ｘ線の散乱に由来するハロー図形を有する。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用のＸ線回折装置を用い、線源Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、サンプリング間隔０．１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定できる。
【００１９】
無定形ブリモニジン酒石酸塩は、示差走査熱量分析において、分解点（分解温度）に由来するピークを有する。分解点（分解温度）は、例えば、１６３〜１６７℃、好ましくは１６４〜１６６℃程度である。
【００２０】
分解点は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、昇温速度５℃／分の条件で測定できる。また、融点は、キャピラリを用いて測定してもよい。
【００２１】
本発明は無定形ブリモニジン酒石酸塩と結晶形ブリモニジン酒石酸塩とを含む混合物も開示する。すなわち、無定形ブリモニジン酒石酸塩は、結晶形ブリモニジン酒石酸塩と組み合わせて混合物の形態、例えば、物理的混合物、混晶などの形態で存在していてもよい。前記混合物は、無定形ブリモニジン酒石酸塩に誘導されて結晶形ブリモニジン酒石酸塩の溶解性が向上するようである。結晶形ブリモニジン酒石酸塩は、従来の結晶形ブリモニジン酒石酸塩、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特徴的なピーク強度（例えば、２θ＝１１．８°のピーク強度（ピーク高）又は積分強度（ピーク面積））を有していてもよい。
【００２２】
無定形ブリモニジン酒石酸塩と、結晶形ブリモニジン酒石酸塩との重量割合は、１／９９〜９９／１程度の範囲から選択でき、例えば、５／９５〜９９／１（例えば、１０／９０〜９９／１）、好ましくは１５／８５〜９８／２（例えば、２０／８０〜９７／３）、さらに好ましくは２５／７５〜９５／５程度であってもよい。上記重量割合は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける結晶形ブリモニジン酒石酸塩の特徴的なピーク強度（例えば、２θ＝１１．８°のピーク強度（ピーク高）又は積分強度（ピーク面積））を、結晶形ブリモニジン酒石酸塩単独の場合と、種々の割合で含む無定形ブリモニジン酒石酸塩及び結晶形ブリモニジン酒石酸塩の混合物の場合とで対比することにより、算出できる。
【００２３】
無定形ブリモニジン酒石酸塩、又は無定形ブリモニジン酒石酸塩と結晶形ブリモニジン酒石酸塩との混合物の平均粒子径（体積平均粒子径など）は、特に制限されず、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置で測定したとき、０．５μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１〜５００μｍ（例えば、２〜１００μｍ）程度であってもよく、通常、５〜５０μｍ（例えば、５〜３０μｍ）程度であってもよい。
【００２４】
［無定形ブリモニジン酒石酸塩の製造方法］
無定形ブリモニジン酒石酸塩（例えば、少なくともアモルファスを含むブリモニジン酒石酸塩）の製造方法は、上記の粉末Ｘ線回折スペクトル及び／又は示差走査熱量スペクトルが得られる限り特に制限されず、例えば、ブリモニジン酒石酸塩原体を水（精製水など）及び／又はアルコールに溶解する溶解工程（i）と、この工程（i）で得られた溶液を濃縮する濃縮工程（ii）又は凍結乾燥（フリーズドライ）する工程（iii）とを含んでいる。
【００２５】
ブリモニジン酒石酸塩原体は、慣用の方法、例えば、６−アミノ−５−ブロモキノキサリンとチオホスゲンとを反応させて、５−ブロモ−６−イソチオシアナトキノキサリンを形成し、このイソチオシアネートとエチレンジアミンとを反応させて、５−ブロモ−６−［Ｎ−（２−アミノエチル）チオウレイド］キノキサリンを形成し、このチオウレイド化合物を、酒石酸の存在下で環化することにより調製してもよい。なお、ブリモニジン酒石酸塩原体の調製方法の詳細は、特開昭５６−２５１７６号公報などを参照できる。
【００２６】
溶解工程（i）では、水又はアルコールを単独で用いてもよく、水とアルコールとを併用してもよい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが例示できる。アルコールとしては、メタノール又はエタノールを使用する場合が多い。水（又は精製水）の割合（使用量）は、ブリモニジン酒石酸塩原体１ｇに対して、例えば、１〜８００ｍＬ、好ましくは５〜２００ｍＬ、さらに好ましくは１０〜１００ｍＬ程度であってもよい。アルコール（メタノールなど）の割合（使用量）は、ブリモニジン酒石酸塩原体１ｇに対して、例えば、１０〜２０００ｍＬ、好ましくは５０〜４００ｍＬ、さらに好ましくは１００〜２００ｍＬ程度であってもよい。水及びアルコールを用いる場合、水とアルコールとの重量割合は、例えば、前者／後者＝５／９５〜９５／５、好ましくは１０／９０〜９０／１０、さらに好ましくは２５／７５〜７５／２５程度であってもよい。なお、原体は加熱して水（又は精製水）及び／又はアルコールに溶解してもよく、剪断力や超音波照射などを作用させて溶解を促進させてもよい。
【００２７】
濃縮工程（ii）において、濃縮は、噴霧乾燥により行ってもよく、室温〜加熱下、例えば、２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃、さらに好ましくは３５〜４５℃程度で行ってもよく、通常、雰囲気圧力での水及び／又はアルコールの沸点以上の温度で行う場合が多い。また、濃縮は、減圧〜常圧下、例えば、３０〜１１０ｈＰａ、好ましくは４０〜１００ｈＰａ、さらに好ましくは５０〜９０ｈＰａ程度で行ってもよい。さらに、濃縮速度（溶媒の除去速度）は、例えば、総量１５０ｍＬの前記溶液について、１〜１５ｍＬ／分、好ましくは２〜１０ｍＬ／分、さらに好ましくは３〜５ｍＬ／分程度である。
【００２８】
濃縮後は、必要に応じて乾燥を行ってもよい。乾燥は、室温〜加熱下、例えば、１０〜４０℃、好ましくは１５〜３５℃、さらに好ましくは２０〜３０℃程度で行ってもよい。また、乾燥は、減圧〜常圧下で行うことができ、通常、常圧下で行われる。乾燥時間は特に制限されず、例えば、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２０時間、さらに好ましくは１０分〜１５時間程度である。
【００２９】
凍結乾燥工程（iii）において、凍結温度は、例えば、−１００℃〜−６０℃、好ましくは−９０℃〜−７０℃、さらに好ましくは−８５℃〜−７５℃程度である。凍結方法は、急速に凍結温度に到達させる方法であればよく、通常、溶解工程（i）で得られた溶液を入れた容器を冷却媒（液体窒素など）に接触又は浸漬して行うことができる。凍結後は、所定の圧力に減圧して乾燥させる。前記圧力としては、例えば、５〜２０Ｐａ、好ましくは１０〜１５Ｐａ程度である。乾燥時間は、特に制限されず、例えば、１分〜２４時間、好ましくは５分〜２０時間、さらに好ましくは１０分〜１５時間程度である。
【００３０】
前記溶解工程（i）と、濃縮工程（ii）又は凍結乾燥工程（iii）とを経ることにより、無定形ブリモニジン酒石酸塩を形成することができる。このような方法では、結晶形ブリモニジン酒石酸塩と混在することなく、無定形ブリモニジン酒石酸塩を得ることができる。
【００３１】
［ブリモニジン酒石酸塩の混合物の製造方法］
前記混合物は、無定形ブリモニジン酒石酸塩と、結晶形ブリモニジン酒石酸塩とを所定の重量割合で混合して調製してもよい。
【００３２】
また、前記濃縮工程（ii）での濃縮速度を小さくしたり、凍結乾燥工程（iii）での凍結乾燥条件を穏やかにすることにより、結晶形ブリモニジン酒石酸塩を生成することができ、無定形ブリモニジン酒石酸塩と、結晶形ブリモニジン酒石酸塩との混合物を得ることができる。例えば、濃縮工程（ii）での濃縮速度を、前記溶液の溶媒の総量を１５０ｍＬとしたとき、前記と同様の減圧〜常圧下、０．１〜５ｍＬ／分（例えば、０．５〜３ｍＬ／分）、１〜２．５ｍＬ／分程度としたり、凍結乾燥工程（iii）において、室温から前記凍結温度に徐々に（例えば、５〜３０分程度の時間で）冷却して前記溶液を凍結させてもよい。
【００３３】
本発明のブリモニジン酒石酸塩は、バイオアベイラビリティに優れるため、アドレナリンα２受容体作動薬として有用であり、例えば、鎮静又は鎮痛剤、抗高血圧剤、眼疾患の予防及び／又は治療剤などとして好適に利用できる。眼疾患としては、緑内障（開放隅角緑内障など）、神経変性、高眼圧症などが例示できる。
【００３４】
ブリモニジン酒石酸塩は、単独で医薬として用いてもよく、必要に応じて、他の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）と組み合わせて併用医薬として用いてもよい。他の活性成分としては、ビタミン類（レチノール又はその塩などのビタミンＡ類；チアミン又はその塩などのビタミンＢ類；トコフェロール又はその塩などのビタミンＥ類など）、アミノ酸類（アスパラギン酸又はその塩など）、ドライアイ治療剤（ヒアルロン酸又はその塩など）、緑内障治療剤（チモロール又はその塩などのβ遮断薬；ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト又はこれらの塩などのプロスタグランジン関連薬；ブリンゾラミド、ドルゾラミド又はこれらの塩などの炭酸脱水酵素阻害薬など）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン又はこれらの塩など）、抗菌剤（オフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、ガチフロキサシン、トスフロキサシン、モキシフロキサシン又はこれらの塩など）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、ケトチフェン、ペミロラスト、トラニラスト、イブジラスト、アシタザノラスト、レボカバスチン、オロパタジン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アンレキサノクス、アズレン、シクロスポリン又はこれらの塩など）などが例示できる。他の活性成分の割合は、ブリモニジン酒石酸塩１００重量部に対して、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、さらに好ましくは１０重量部以下（例えば、０．０１〜５重量部）程度である。
【００３５】
ブリモニジン酒石酸塩は、担体（薬理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤、点滴剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、ゼリー剤、グミ剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤［注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など］であってもよい。
【００３６】
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。
【００３７】
固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。
【００３８】
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。
【００３９】
結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。
【００４０】
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。
【００４１】
液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。また、水性担体としては、水（滅菌精製水又は蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒（エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコールなど）などが挙げられる。
【００４２】
半固形製剤の担体としては、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形製剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、高級脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸などの飽和又は不飽和脂肪酸など）、高級脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、飽和又は不飽和脂肪酸と多価アルコール（ポリＣ２−４アルキレングリコール、グリセリンなど）とのエステルなど）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの飽和又は不飽和脂肪族アルコールなど）、金属石鹸類（ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
【００４３】
前記医薬組成物（又は製剤）においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、溶剤、溶解補助剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。例えば、液剤の添加剤としては、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、粘稠剤、等張化剤などが例示できる。
【００４４】
ｐＨ調整剤としては、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩など）、酸（酢酸、クエン酸などの有機酸；塩酸などの無機酸など）などが例示できる。
【００４５】
緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂など）、リン酸緩衝剤（リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）などが例示できる。
【００４６】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどが例示できる。
【００４７】
粘稠剤としては、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プルランなどが例示できる。
【００４８】
等張化剤としては、糖類（ソルビトール、グルコース、マンニトールなど）、多価アルコール類（グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）、無機塩類（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなど）などが例示できる。
【００４９】
代表的な医薬組成物としては、液剤、半固形製剤などが挙げられ、特に、眼科用液剤（水性点眼剤などの点眼剤など）、眼科用半固形製剤（眼軟膏剤など）などが例示できる。
【００５０】
ブリモニジン酒石酸塩の割合（含有量）は、有効量、例えば、医薬組成物全体１００重量部に対して、例えば、１００重量部以下、好ましくは０．０１〜９０重量部（例えば、０．０５〜８０重量部）、さらに好ましくは０．１〜５０重量部（例えば、０．１５〜３０重量部）程度である。ブリモニジン酒石酸塩の割合が少なくても、高い薬理効果を発揮でき、患者の服薬コンプライアンスを改善できるとともに、副作用が少なく安全性にも優れる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
【００５２】
本発明のブリモニジン酒石酸塩（医薬組成物、アドレナリンα２受容体作動薬、眼疾患の予防及び／又は治療剤も含む）は、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、適宜選択できる。本発明では、投与量が少なくても高い治療効果が得られる。投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。
【実施例】
【００５３】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５４】
［粉末Ｘ線回折スペクトル］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、粉末Ｘ線回折装置（株式会社リガク製、試料水平型Ｘ線回折装置 Ultima IV）を用いて、線源：Ｃｕ  Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法によりサーチした。
【００５５】
［示差走査熱量分析］
示差走査熱量計（株式会社リガク製、「DSC8230L」）を用いて、昇温速度５℃／分の条件で示差熱と熱重量とを同時に測定した。
【００５６】
［透過係数］
（１）細胞の培養
Ｃａｏｃ−２細胞（継代数：４１〜４３）を１．０×１０５ｃｅｌｌ／ｃｍ２の密度で２４well plate用メンブレンフィルター（ポアサイズ：１μｍ）上に播種して、１４日間培養した。
【００５７】
（２）細胞膜透過性の測定
培地を抜き取り、３７℃に暖めた緩衝液（apical側：濃度２５ｍｍｏｌ／ＬでＭＥＳを含有するHanks’ balanced salt solution（ｐＨ６．５）、basal側：濃度２５ｍｍｏｌ／ＬでＨＥＰＥＳを含有するHanks’ balanced salt solution（ｐＨ７．４））に置換して、３０分間３７℃でプレインキュベーションした。被験物質は所定量の５０％ＤＭＳＯ水溶液で溶解して５ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製後、apical bufferで５０倍に希釈して被験物質溶液を調製した（最終濃度：１００μｍｏｌ／Ｌ）。プレインキュベーション終了後、緩衝液を抜き取り、apical側に被験物質溶液を、basal側に１％ＤＭＳＯ含有basal bufferを添加して３７℃でインキュベーションした。所定時間（３０，６０，１２０分）経過時に、basal側から試料を１００μＬ採取した。採取した試料はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて試料中被験物質濃度を測定し、次式に従って細胞膜透過係数（Ｐｃ）を算出した。
【００５８】
Ｐｃ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ｃ０×Ｓ×６０）
ｄＱ／ｄｔ：単位時間当たりの透過量（ｎｍｏｌ／ｍｉｎ）
Ｃ０：被験物質溶液濃度（ｎｍｏｌ／ｍＬ）
Ｓ：細胞培養面積（＝０．３ｃｍ２）
被験物質と並行して標準物質（プロプラノール）の細胞膜透過性の測定を実施した。試験に用いた単層膜のintegrityは試験前後で細胞膜抵抗値を測定することにより行った。
【００５９】
なお、上記細胞膜透過性の試験を５回繰り返し、統計的に有意差を検定した。
【００６０】
結果を表１に示す。
【００６１】
［溶解度］
化合物について、各濃度（０．０１，０．０５，０．１０，０．２０，０．３０ｍｇ／ｍＬ）の９９．５％エタノール溶液を調製し、高性能液体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤＳ、カラム温度：３５℃、溶離液：アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（１２：８８）、流量：１．００ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、注入量：１０μＬ）を測定して検量線を作成した。３７℃のエタノール（純度９９．５％）に比較例１の化合物（結晶：２１２ｍｇ、エタノール：４０ｍＬ）及び実施例１の化合物（結晶：３００ｍｇ、エタノール：３０ｍＬ））を加えて試験サンプルを作製し、これをマグネティックスターラーで懸濁液を攪拌し、所定時間（１，４，７，１０，３０，６０，１２０，１８０，３００，４２０分）経過後にサンプリングし、固形分を濾別した。なお、１分間及び４分間の回収溶液は９９．５％エタノールで１００倍に、他の回収溶液は１０倍に希釈し、含量を高性能液体クロマトグラフィーにより定量し、溶解度を算出した。
【００６２】
比較例１
ブリモニジン酒石酸塩原体（Amatek chemical Co.ltd.製）を用いた。示差走査熱量分析による融点は２０７〜２１０℃であった。
【００６３】
実施例１（アモルファス）
ブリモニジン酒石酸塩の原薬（５０ｍｇ）を精製水（２．００ｍＬ）に４０℃に加熱して溶解した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴で冷却して凍結させ、室温で凍結乾燥機にて凍結乾燥（１５時間）し、アモルファスブリモニジン酒石酸塩（全量回収、５０ｍｇ）を得た。
【００６４】
実施例１で得られたアモルファスブリモニジン酒石酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。また、実施例１で得られたアモルファスブリモニジン酒石酸塩について示差熱（ＤＴＡ）−熱重量（ＴＧ）とを同時に測定したスペクトルを図２に示す。アモルファスブリモニジン酒石酸塩は示差走査熱量分析において融点を示さず１６５℃で分解した。なお、ＤＴＡカーブは、加熱時の吸熱・発熱反応を示す曲線（１６５℃で分解）であり、ＴＧカーブは加熱時の重量変化を示す曲線である。
【００６５】
実施例１及び比較例１で得られたブリモニジン酒石酸塩についての透過係数及び溶解度の結果を表１に示す。
【００６６】
【表１】
2015124205.tif 000002
【００６７】
表１から明らかなように、比較例に比べ、実施例では、有意に透過係数が大きく（ｐ＜０．０５）細胞膜透過性に優れるとともに、エタノールに対する溶解性にも優れている。また、実施例１のアモルファスは、参考例１のプロプラノールよりも透過係数が大きいため、ヒトの消化管吸収率を向上できる（BBRC,175(3),880 1991）。なお、細胞膜、特に角膜透過性が改善されると、投与量を低減することが可能となり、患者の負担を軽減できる。また、溶解剤や溶解補助剤として使用されるエタノールへの溶解性が優れているため、少量のエタノールで溶解できる。そのため、エタノールによる皮膚・粘膜などへの刺激を低減することができ、患者の負担を軽減できる。
【００６８】
製剤例１
次の処方に従って、実施例１で得られた無定形ブリモニジン酒石酸塩と担体成分とを混合し、この混合物を乾式造粒法により造粒し、この造粒物を整粒することにより、顆粒剤を得た。
【００６９】
[処方]
ブリモニジン酒石酸塩                      １０ｍｇ
結晶セルロース                          ７８０ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      １００ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル                １００ｍｇ
タルク                                    １０ｍｇ
全量                                  １０００ｍｇ
製剤例２
製剤例１で得られた顆粒剤を０号カプセルに充填して、カプセル剤を得た。
【００７０】
製剤例３
次の処方に従って、製剤例２で得られた顆粒剤と担体成分を混合して打錠することにより錠剤を得た。
【００７１】
[処方]
製剤例２で得られた顆粒剤                １００ｍｇ
結晶セルロース                          １７２ｍｇ
グリセリン脂肪酸エステル                  ２０ｍｇ
タルク                                      ４ｍｇ
軽質無水ケイ酸                              ４ｍｇ
全量                                    ３００ｍｇ
製剤例４
次の処方に従って、実施例１で得られた無定形ブリモニジン酒石酸塩と添加剤とを滅菌精製水に加え、この溶液を所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、濾過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより点眼剤を得た。
【００７２】
ブリモニジン酒石酸塩                      ０．１ｇ
無水リン酸二水素ナトリウム                ０．５６ｇ
無水リン酸一水素ナトリウム                ０．２８ｇ
塩化ナトリウム                            ０．２６ｇ
ベンザルコニウム塩化物                    ０．００５ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍＬとした。
【００７３】
製剤例５
次の処方に従って、実施例１で得られた無定形ブリモニジン酒石酸塩と基剤とを加え、所定の粘性に調整し、無菌環境下、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより眼軟膏剤を得た。
【００７４】
実施例で得られたブリモニジン酒石酸塩      ０．１ｇ
白色ワセリン                            ８０ｇ
流動パラフィン                          １９．９ｇ
全量                                  １００ｇ
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の無定形ブリモニジン酒石酸塩は、細胞膜透過性などのバイオアベイラビリティに優れ、生体組織への移行が容易であるため、各種疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。特に、本発明では、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）の予防及び／又は治療剤などとして有用である。
【図１】
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【図２】
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