(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたFXIa阻害活性を有し、血栓症等の治療薬として有用な３位置換プロリン誘導体及びその薬学上許容される塩の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。［式中、環Ｑは下記式（２а‘）で表される基等を表す。]2015013821.tif 000090【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2015013821.tif 000082
〔式中、Ｒａ１はハロゲン原子を表し；
Ｒａ２は、水素原子、またはハロゲン原子を表し；
Ｘ１は、ＣＲｂ１、またはＮを表し；Ｘ２は、ＣＲｂ２、またはＮを表し；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、またはメチル基を表し；
ＲＣは、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和へテロ環基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
Ｒｄは、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｍ）：
【化２】
2015013821.tif 000083
（式中、Ｘ３は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
Ｘ４は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和へテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基を表し；
Ｒｅは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、
（９）カルボキシル基、
（１０）シアノ基、
（１１）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（１３）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環基、
（１４）テトラゾリル基、
（１５）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（１６）置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノカルボニル基、
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、
（１８）置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、
（１９）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（２０）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、
（２１）置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（２２）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（２３）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
（２４）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（２５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
（２６）下記式（３ａ）：
【化３】
2015013821.tif 000084
（式中、Ｒ４１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または
（ｄ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を表す。）で表される基、または
（２７）下記式（３ｂ）：
【化４】
2015013821.tif 000085
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｄ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（ｅ）置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ６１は、
（ａ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（ｄ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基を表す。）で表される基を表す。）からなる群から選択される基を表す。〕で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
ＲＣが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよい。）
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜７員の飽和へテロ環基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（８）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよい。）、Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、４員〜７員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）シアノ基、
（３）アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）テトラゾリル基、
（６）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（７）アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（１２）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（１３）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１５）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和へテロ環で置換されていてもよい。）
（１７）下記式（３ｃ）：
【化５】
2015013821.tif 000086
（式中、Ｒ４２は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または、
（１８）下記式（３ｄ）：
【化６】
2015013821.tif 000087
（式中、Ｘ６は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６２は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはメチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基であり；Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；Ｒｄが水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＣが、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、および
（ｅ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｑが、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｆ）、または（２ｉ）で表される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
環Ｑが、式（２ａ）、（２ｆ）、または（２ｉ）で表される基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（４）アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（６）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（９）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１０）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和へテロ環で置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（３ｅ）：
【化７】
2015013821.tif 000088
（式中、Ｒ４３は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または
（１５）下記式（３ｆ）：
【化８】
2015013821.tif 000089
（式中、Ｘ７は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５５およびＲ５６は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ６３は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、または
（５）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（３）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化第XI因子（FXIa）阻害薬として有用な１−（ヘテロアリールカルボニル）プロリンアミド誘導体におよびその塩、並びに該化合物体を有効成分とする血栓症等の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞、脳梗塞等を誘発するアテローム血栓症や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は人類の死因の多くを占めている。そして、「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第XI因子（factor XI；FXI）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（例えば、非特許文献１、２を参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、FXIから活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにFXIは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、FXIをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（例えば、非特許文献３を参照）。したがって、FXIaを阻害することは、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。
【０００３】
下記式[化１]で表される化合物が、factor XIaおよび／または血漿カリクレイン阻害作用を有し、血栓塞栓症の治療または予防に有用であることが、特許文献１に開示されている。
【０００４】
【化１】
2015013821.tif 000002
〔式中、環Ａは、アリールおよび５員から６員のヘテロアリールから選ばれ（該アリールおよびヘテロアリールは特定の基で置換されていてもよい。）；環Ｂは、特定の基で置換されていてもよい５員から６員のヘテロアリールであり；環Ｃは、特定の基で置換されていてもよい４員から５員のヘテロアリールであり；Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから選ばれ（該アルキレンおよびアルケニレンは特定の基で置換されていてもよい。）；Ｒ３は、水素原子およびＣ１−４アルキルから選ばれ；Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ３−６シクロアルキルから選ばれ；Ｒ５は、水素原子およびＣ１−４アルキルから選ばれ；Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＨ，およびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から選ばれ；Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣＦ３から選ばれ；もしくは、Ｒ６とＲ７は一緒になって＝Ｏであってもよく；Ｒ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子等から選ばれる。〕
【０００５】
しかし、前記化合物はプロリンアミド誘導体ではないので、本発明化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１３／２２８１８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Blood 2010, 115, 2569.
【非特許文献２】Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388.
【非特許文献３】J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、優れたFXIa阻害活性を有し、血栓症等の治療薬として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）がFXIa阻害活性を有し、抗血液凝固薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
【００１１】
〔１〕  式（１）：
【００１２】
【化２】
2015013821.tif 000003
〔式中、Ｒａ１はハロゲン原子を表し；
Ｒａ２は、水素原子、またはハロゲン原子を表し；
Ｘ１は、ＣＲｂ１、またはＮを表し；Ｘ２は、ＣＲｂ２、またはＮを表し；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、またはメチル基を表し；
ＲＣは、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和へテロ環基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し；
Ｒｄは、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｍ）：
【００１３】
【化３】
2015013821.tif 000004
（式中、Ｘ３は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
Ｘ４は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和へテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基を表し；
Ｒｅは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシ基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、
（９）カルボキシル基、
（１０）シアノ基、
（１１）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（１３）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環基、
（１４）テトラゾリル基、
（１５）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（１６）置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノカルボニル基、
（１７）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、
（１８）置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、
（１９）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（２０）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、
（２１）置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（２２）置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（２３）置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、
（２４）置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（２５）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、
（２６）下記式（３ａ）：
【００１４】
【化４】
2015013821.tif 000005
（式中、Ｒ４１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または
（ｄ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を表す。）で表される基、または
（２７）下記式（３ｂ）：
【００１５】
【化５】
2015013821.tif 000006
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｄ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（ｅ）置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ６１は、
（ａ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（ｄ）置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和へテロ環基を表す。）で表される基を表す。）からなる群から選択される基を表す。〕で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１６】
〔２〕  ＲＣが、
（１）Ｃ４−７シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基、（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ４−７シクロアルコキシ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜７員の飽和へテロ環基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（８）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ３−７シクロアルキル基で置換されていてもよい。）、Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、４員〜７員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）シアノ基、
（３）アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）テトラゾリル基、
（６）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（７）アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（１２）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（１３）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１５）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（４）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和へテロ環で置換されていてもよい。）
（１７）下記式（３ｃ）：
【００１７】
【化６】
2015013821.tif 000007
（式中、Ｒ４２は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または、
（１８）下記式（３ｄ）：
【００１８】
【化７】
2015013821.tif 000008
（式中、Ｘ６は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５３およびＲ５４は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ６２は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
〔３〕Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはメチル基である上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
【００２０】
〔４〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子であり；Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基であり；Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；Ｒｄが水素原子である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物。
【００２１】
〔５〕  ＲＣが、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、および
（ｅ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）フェニル基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の化合物。
【００２２】
〔６〕環Ｑが、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｆ）、または（２ｉ）で表される基である、上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２３】
〔７〕環Ｑが、式（２ａ）、（２ｆ）、または（２ｉ）で表される基である、〔６〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
〔８〕  Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（４）アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（６）ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、
（９）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ スルホニルアミノカルボニル基、
（１０）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、本項中の前記（６）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和へテロ環で置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（３ｅ）：
【００２５】
【化８】
2015013821.tif 000009
（式中、Ｒ４３は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または
（１５）下記式（３ｆ）：
【００２６】
【化９】
2015013821.tif 000010
（式中、Ｘ７は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ５５およびＲ５６は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ６３は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
〔９〕   Ｒｅが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、または
（５）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、本項中の前記（３）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
〔１０〕上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１１〕上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
〔１２〕上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
【発明の効果】
【００２９】
本発明化合物は、強いFXIa阻害活性を有するので、血栓塞栓症、血栓症等の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００３１】
「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３２】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、３員〜７員の単環式の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ５−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００３５】
前記「Ｃ３−７シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【００３６】
【化１０】
2015013821.tif 000011
【００３７】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００３９】
【化１１】
2015013821.tif 000012
【００４０】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【００４１】
【化１２】
2015013821.tif 000013
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
【００４２】
【化１３】
2015013821.tif 000014
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
【００４３】
但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【００４４】
【化１４】
2015013821.tif 000015
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
【００４５】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基等の概念は包含されない。
【００４６】
「４員〜６員の飽和ヘテロ環基」には、「４員〜６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
【００４７】
【化１５】
2015013821.tif 000016
【００４８】
前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員〜６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
【００４９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５４】
「Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基」の「Ｃ３−７シクロアルコキシ」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ５−６シクロアルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５５】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、４員〜７員からなる単環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜６員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、下記であらわされる「基」等が挙げられる。
【００５６】
「５員もしくは６員の環状アミノ基」には、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
【００５７】
【化１６】
2015013821.tif 000017
【００５８】
「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、プロピルスルホニルアミノカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルスルホニルアミノカルボニル、シクロペンチルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールスルホニルアミノカルボニル」（ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基」の具体的としては、例えば、ベンゼンスルホニルアミノカルボニル、１−ナフチルスルホニルアミノカルボニルまたは２−ナフチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。    
【００６２】
「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニルアミノカルボニル、イミダゾリルスルホニルアミノカルボニル、チアゾリルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６３】
「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルスルホニルアミノカルボニル、テトラヒドロフリルスルホニルアミノカルボニル、ピロリジニルスルホニルアミノカルボニル、イミダゾリジニルスルホニルアミノカルボニル、ピペリジニルスルホニルアミノカルボニル、モルホリニルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６４】
「４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニルアミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニルアミノカルボニル、ピロリジノスルホニルアミノカルボニル、ピペリジノスルホニルアミノカルボニル、モルホリノスルホニルアミノカルボニル、チオモルホリノスルホニルアミノカルボニル、ピペラジノスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６５】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ（該アミノは、
（ｆ１) Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｆ１１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ１２）シアノ、
（ｆ１３）ヒドロキシ、
（ｆ１４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ１５）Ｃ３−１０シクロアルキル、または
（ｆ１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｆ４）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｆ５）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｇ１）ハロゲン原子、
（ｇ２）ヒドロキシ、
（ｇ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｇ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｇ５）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｈ１）ヒドロキシ、
（ｈ２）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｈ４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）フェニル基（該基は、
（ｌ１）ハロゲン原子、
（ｌ２）シアノ、
（ｌ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｌ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｌ５）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｍ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｌ１）〜（ｌ５）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｐ）フェノキシ基（該基は、前記（ｌ１）〜（ｌ５）で置換されていてもよい。）、または
（ｑ）アミノカルボニル基（該基は、前記（ｆ１）〜（ｆ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【００６６】
「置換されていてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）アミノ（該アミノは、
（ｆ１）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｆ１１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｆ１２）シアノ、
（ｆ１３）ヒドロキシ、
（ｆ１４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｆ１５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ３）フェニル（該基は、
（ｆ３１）ハロゲン原子、
（ｆ３２）シアノ、
（ｆ３３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｆ３５）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｆ４）５員または６員のヘテロアリール（該基は、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）で置換されていてもよい。）および
（ｆ５）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｇ１）ハロゲン原子、
（ｇ２）ヒドロキシ、
（ｇ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｇ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｇ５）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｈ１）ヒドロキシ、
（ｈ２）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｈ４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（ｈ１）〜（ｈ４）で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル基（該環は、前記（ｆ１）〜（ｆ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（ｍ）フェニル基（該基は、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）で置換されていてもよい。）、
（ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｐ）Ｃ３−７シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｑ）フェノキシ基（該基は、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【００６７】
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
【００６８】
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基」、および「置換されていてもよいベンゼンスルホニルアミノカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいフェニル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
【００６９】
「置換されていてもよいアミノ基」；および「置換されていてもよいアミノカルボニル基」並びに「置換されていてもよいアミノスルホニル基」のアミノ部分における置換基としては、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ａ５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ａ６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、
（ｃ１）ハロゲン原子、
（ｃ２）シアノ、
（ｃ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｃ５）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【００７０】
式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物（例えば、エタノール溶媒和物等）も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００７１】
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【００７２】
式（１）で表される化合物は、少なくとも二つの不斉炭素原子を有する。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体、該化合物の光学活性体も包含する。
【００７３】
式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物がラセミ体である場合のトランス（trans）およびシス（cis）は、例えば、以下のように図示する。
【００７４】
【化１７】
2015013821.tif 000018
【００７５】
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の不斉炭素の絶対配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
【００７６】
【化１８】
2015013821.tif 000019
【００７７】
さらに、式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【００７８】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００７９】
製造法
本発明化合物は、下記に示す方法で製造することができる。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。尚、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。  保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【００８０】
製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００８１】
【化１９】
2015013821.tif 000020
[式中、環Ｒa1、Ｒa2、Ｒb3、X1, X2、Rc、Rd、および環Ｑは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【００８２】
原料化合物
化合物（１−１）、化合物（１−２）、および化合物（１−７）としては、市販品もしくは既知の合成法（例えば、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745、Org. Lett. 2009, 11, 4056（以下必要に応じ「文献Ａ」と略称することがある。）, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833.等）を用いて製造したものを用いることができる。化合物（１−３）としては、例えば特許文献１記載の合成法を用いて製造したものを用いることができる。化合物（１−６）としては、市販品または既知の合成法（例えば、Chem. Commun. 2009, 48, 7581、WO2008/012782等）を用いて製造したものを用いることができる。
【００８３】
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)（以下必要に応じ「文献Ｂ」と略称することがある。）等）に記載されている方法と同様の方法によって製造される。
【００８４】
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１−２）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１−３）と反応させることにより製造される。また、必要に応じて相間移動触媒を添加してもよい。
【００８５】
塩基の具体例としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−３）に対して通常０．１〜１００当量用いることができるが、好ましくは、１〜５当量である。
【００８６】
相間移動触媒の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【００８７】
縮合剤の具体例としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジウム ヘキサフルオロホスフェート（CIP）等のホスフェート類等が挙げられる。
【００８８】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【００８９】
また、化合物（１−４）は、化合物（１−３）を、ハロゲン化試薬（例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。）を用いて、酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１−２）と反応させることによっても製造される。
【００９０】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（１−３）に対して、０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−３０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【００９１】
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、化合物（１−４）を公知の方法（例えば、文献Ｂ、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著（以下必要に応じ「文献Ｃ」と略称することがある。）等、VCH publisher Inc., 1989（以下必要に応じ「文献Ｄ」と略称することがある。）等）で加水分解することにより製造される。
【００９２】
工程１−４：式（１）で表される化合物の製造工程
式（１）で表される化合物は、化合物（１−５）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により製造される。
【００９３】
工程１−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（１−１）を用い、工程１−３と同様の方法により製造される。
【００９４】
工程１−６：化合物（１−８）の製造工程
化合物（１−８）は、化合物（１−７）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により製造される。
【００９５】
工程１−７：化合物（１−９）の製造工程
化合物（１−９）は、化合物（１−８）を用い、工程１−１と同様の方法により製造される。
【００９６】
工程１−８：式（１）で表される化合物の製造工程
式（１）で表される化合物は、化合物（１−９）と化合物（１−３）を用い、工程１−２と同様の方法により製造される。
【００９７】
製造法２
式（１−７）で表される化合物のうち、式（２−１１）で表されるトランス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）、および式（２−１２）で表されるシス-3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００９８】
【化２０】
2015013821.tif 000021
[式中、Ｒｃは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ３００は、Ｃ１−６アルキル、またはお互いが結合して環構造を形成してもよい。Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【００９９】
原料化合物
式（２−１）で表される化合物としては、市販品もしくは文献既知の方法（例えば、Journal of the American Chemical Society, 85(18), 2832-4; 1963）で製造した３−ヒドロキシプロリンを公知の製造法（例えば、文献Ｂ等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。また、式（２−２）で表される化合物としては、公知の製造法（例えば、Org. Lett. 2007, 9, 4255.、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209.等）で製造したものを用いることができる。
【０１００】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、化合物（２−１）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化、ＳO3・Py等が用いられる。
【０１０１】
工程２−２：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−３）は、化合物（２−２）を不活性溶媒中、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニルアミノベンゼンと反応させることにより製造される。
【０１０２】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n−ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２−２）に対して通常０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。
【０１０３】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０１０４】
工程２−３：化合物（２−６）の製造工程
化合物（２−６）は、化合物（２−３）を不活性溶媒中、適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて塩基の存在下、化合物（２−４）または化合物（２−５）と反応させることにより製造される。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃〜１２０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１０５】
金属試薬の具体例としては、例えばヨウ化銅などの銅試薬や酢酸パラジウム（II）、パラジウム(II)  クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ  パラジウム（II）、パラジウム―カーボン、ジクロロビス（トリ―o―トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、[１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（メチルジフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム（II）、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム（II）、アリールパラジウム（II）クロリド ダイマー、ポリ[Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−（ジフェニルホスフィノ）スチレン]パラジウム(II)ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１０６】
配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ジエチルフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジフェニル−プロピルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エトキシジフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホニック アシド ナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、トリス（２−チエニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。使用される配位子の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０１０７】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n−ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【０１０８】
不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０１０９】
工程２−４：化合物（２−７）の製造工程
化合物（２−６）を公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1931.等）と同様の方法より水素添加反応に付すことにより、化合物（２−７）をシス体選択的に得ることができる。金属触媒を用いる場合、パラジウム―カーボンの代わりに水酸化パラジウムまたは酸化白金も用いることができる。
【０１１０】
工程２−５：化合物（２−８）の製造工程
化合物（２−８）は、化合物（２−７）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で還元することにより製造される。
【０１１１】
工程２−６：化合物（２−９）の製造工程
化合物（２−９）は、化合物（２−８）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化、ＳO3・Py等が用いられる。
【０１１２】
また、化合物（２−９）は、化合物（２−７）を不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより、化合物（２−７）から直接得ることもできる。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。不活性化溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）,1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
【０１１３】
工程２−７：化合物（２−１０）の製造工程
化合物（２−１０）は、化合物（２−９）を公知の方法（例えば、文献Ａ等）に準じ、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより製造される。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
【０１１４】
工程２−８：化合物（２−１１）の製造工程
化合物（２−１１）は、化合物（２−１０）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０１１５】
工程２−９：化合物（２−１２）の製造工程
化合物（２−１２）は、化合物（２−７）を用い、工程１−５と同様の方法により製造される。
【０１１６】
製造法３
式（１−１）で表される化合物のうち、式（３−１０）および式（３−１３）で表される光学活性な3-置換ピロリジン-2-カルボン酸エステルは、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１１７】
【化２１】
2015013821.tif 000022
[式中、Ｒ１００ｃは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｒ１００、およびR１０３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０１１８】
式（３−１）、式（３−１４）および式（３−１５）で表される化合物としては、市販品を利用することができる。
【０１１９】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（３−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物（３−１４）または化合物（３−１５）と反応させることにより製造される。
【０１２０】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３−１４）、または化合物（３−１５）に対して通常０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜２当量である。
【０１２１】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０１２２】
工程３−２：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−３）は、化合物（３−２）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で還元することにより製造される。還元剤として、好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられ、不活性溶媒として、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１２３】
工程３−３：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、化合物（３−３）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Ｐａｒｉｋｈ酸化、ＰＣＣ酸化、SO3・Py等が用いられる。
【０１２４】
工程３−４：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−５）は、化合物（３−４）を公知の方法（例えば、文献Ａ等）に準じ、ジフェニルプロリノール  トリメチルシリルエーテル存在下、２−ニトロエタノールと反応させることにより製造される。
【０１２５】
工程３−５：化合物（３−６）の製造工程
化合物（３−６）は、化合物（３−５）を公知の方法（例えば、文献Ａ等）に準じ水素添加反応に付すことにより製造される。金属触媒としては、好ましくは水酸化パラジウム、パラジウム―カーボン、または酸化白金を用いることができる。また、化合物（３−６）は、化合物（３−５）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）に準じ不活性化溶媒中、塩化アンモニウムおよび、鉄もしくは亜鉛で処理することによっても製造される。
【０１２６】
工程３−６：化合物（３−７）の製造工程
化合物（３−７）は、化合物（３−６）を用い、公知の方法（例えば、文献Ｂ等）に準じ製造される。
【０１２７】
工程３−７：化合物（３−８）の製造工程
化合物（３−８）は、化合物（３−７）を用い、工程３−３と同様の方法により製造される。
【０１２８】
工程３−８：化合物（３−９）の製造工程
化合物（３−９）は、化合物（３−８）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）に準じ酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０１２９】
工程３−９：化合物（３−１０）の製造工程
化合物（３−１０）は、化合物（３−９）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）でエステル化することにより製造される。
【０１３０】
工程３−１０：化合物（３−１１）の製造工程
化合物（３−１１）は、化合物（３−８）を公知の方法（例えば、文献Ａ等）と同様に１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することによりを製造される。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
【０１３１】
工程３−１１：化合物（３−１２）の製造工程
化合物（３−１２）は、化合物（３−１１）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）で酸化することにより製造される。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０１３２】
工程３−１２：化合物（３−１３）の製造工程
化合物（３−１３）は、化合物（３−１２）を公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）でエステル化することにより製造される。
【０１３３】
製造法４
式（１−７）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０１３４】
【化２２】
2015013821.tif 000023
[式中、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１７０およびＲ１７１は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環基であるか、またはお互いが結合して環を形成しても良く、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０１３５】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、製造法２の化合物（２−２）と化合物（４−１）から公知の方法（例えば、文献Ｃ、文献Ｄ等）と同様の方法で製造される。変換方法としては、還元的アミノ化反応、あるいはイミン化反応とそれに続く還元反応等が考えられる。本工程では、cis-、transの幾何異性体が生じる可能性があるが、その場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離して次の反応へ用いることもできる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、水素化トリエチルほう素リチウム、ギ酸アンモニウムが挙げられ、パラジウム−炭素や酸化パラジウム等の金属触媒を用いる水素添加反応も挙げられる。還元的アミノ化反応あるいは還元反応の添加剤としては、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、オルトけい酸テトラメチル、オルトギ酸メチル等の脱水剤、塩化亜鉛、四塩化チタン、硫酸ランタン、硫酸マグネシウム−p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、臭化マグネシウム、塩化インジウム、塩化ジルコニウム、マグネシウムトリフラート、イッテルビウム(III)トリフラート、スカンジウムトリフラート、アルミナ、硫酸銅、チタン酸テトライソプロポキシド、チタン酸テトラエトキシドのようなルイス酸が挙げられる。
【０１３６】
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、化合物（４−２）を用い、工程１−３と同様の方法により製造すされる。本工程では、cis-、transの異性化が生じた場合、各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により当該異性体を分離して次の工程へ用いることもできる。
【０１３７】
上記製造方法における中間体および最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基等を足がかりにアミノ基へ変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導かれる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、文献Ｃ等）によって行われる。
【０１３８】
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して上記各製造法における中間体および目的化合物を単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１３９】
特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。また、反応あるいは後処理の過程で２種類以上の立体異性体が生じ、混合物として化合物が得られる場合、その立体異性体は各種カラムクロマトグラフィー、結晶化等の方法により分離することもできる。
【０１４０】
式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。
【０１４１】
本発明化合物は、そのFXIaに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬あるいは治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析等人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
【０１４２】
本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
【０１４３】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
【０１４４】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【０１４５】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００  ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１４６】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、抗血液凝固剤や抗血小板剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１４７】
尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＭＰＣ−０９２０、Ｏｒｇ−２７３０６、ＮＵ−１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ−２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ−８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ−１５０、ＴＡＫ−４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ−５１７７１７，ＡＶＥ−３２４７、ＧＷ−８１３８９３、Ｒ−１６６３、ＤＢ−７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンが挙げられる。
【０１４８】
併用薬剤は好ましくは抗血小板剤等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
【０１４９】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる
【実施例】
【０１５０】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
brs： ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
【０１５１】
参考例１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート 
【０１５２】
【化２３】
2015013821.tif 000024
参考例１−９の化合物（66.8 mg, 0.207 mmol）、参考例１−２の化合物（50.0 mg, 0.196 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（53.0 mg, 0.392 mmol）、WSC・HCl（75.0 mg, 0.392 mmol）、トリエチルアミン（82 μL, 0.588 mmol）、およびDMF（2 mL）の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（129 mg, 100%）。
MS（ESI+）614（M+1, 100%）
【０１５３】
参考例１−１
エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
【０１５４】
【化２４】
2015013821.tif 000025
エチル ２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（4.27 g, 23.07 mmol）、3−クロロ−2−フルオロフェニルヒドラジン 塩酸塩 (4.50 g, 22.83 mmol)のエタノール (23 ml) 溶液にトリエチルアミン （6.37 ml, 45.68 mmol）を加え室温で5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、ろ過し、得られた固体をエタノール、続いてヘキサンで洗浄することにより表題の化合物を得た（2.58 g）。さらに、ろ液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え50 ℃で撹拌後、ヘキサンを加えた。溶液を室温まで放冷し、ろ過し、得られた固体をエタノール、続いてヘキサンで洗浄することにより表題の化合物を得た（1.15 g）。得られた化合物を合わせることにより表題の化合物を得た（5.85 g, 91%）。
MS（ESI+）283（M+1, 100%）
【０１５５】
参考例１−２
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【０１５６】
【化２５】
2015013821.tif 000026
参考例１−１の化合物（2.58 g, 9.13 mmol）をメタノール（10 mL）、THF（10 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（5.48 ml, 10.95 mmol）を加えて、70 ℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に２mol/L 塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより表題の化合物を得た（1.41 g, 61%）。
MS（ESI+）255（M+1, 100%）
【０１５７】
参考例１−３
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【０１５８】
【化２６】
2015013821.tif 000027
trans-シンナムアルデヒド（134.2 g, 1.015 mol）のメタノール溶液（2 L）に、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（16.5 g, 50.6 mmol）とニトロエタノール（138.8 g, 1.524 mol）、安息香酸（12,4 g, 101.5 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（424.2 g, 5.05 mol）を加え、さらに12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を80℃の加熱下において酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（1:1）に溶かした後、徐々に室温まで放冷させながら攪拌した。3時間後、析出した固体をろ取することにより(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た（128.68 g, 0.576 mol, >99%ee）。
(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（15.0 g, 67.0 mmol）のメタノール溶液（1.5 L）に水酸化パラジウム（15.0 g）を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（225 mL）に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（21.9 g, 101 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.2 g, 55%）。
MS（ESI+）278（M+1, 2.8%）
【０１５９】
参考例１−４
tert-ブチル (2R,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【０１６０】
【化２７】
2015013821.tif 000028
参考例１−３の化合物（20.9 g, 75 mmol）のジクロロメタン（200 mL）溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド（13.2 g, 113 mmol）、モレキュラーシーブス４Å（10.5 g）を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（1.32 g, 3.75 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応溶液を、シリカゲルろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（13.7 g, 66%）。
MS（ESI+）276（M+1, 3.7%）
【０１６１】
参考例１−５
tert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
【０１６２】
【化２８】
2015013821.tif 000029
参考例１−４の化合物（13.7 g, 50 mmol）のジクロロメタン（170 mL）溶液に、DBU（7.56 g, 50 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（13.7 g, 100%）。
MS（ESI+）276（M+1, 5%）
【０１６３】
参考例１−６
(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
【０１６４】
【化２９】
2015013821.tif 000030
参考例１−５の化合物（12.45 g, 45.1 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、240 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（21.1 g, 135 mmol）と2-メチル-2-ブテン（15.8 g, 226 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（11.7 g, 90 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/ヘキサン混合溶液を用いて再結晶することにより表題の化合物を得た（5.3 g, 40%）。
MS（ESI+）292（M+1, 17%）
【０１６５】
参考例１−７
エチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０１６６】
【化３０】
2015013821.tif 000031
市販のエチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（1.00 g, 4.27 mmol）のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素（907 mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（876 mg, 100%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.70 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０１６７】
参考例１−８
エチル 5-[(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０１６８】
【化３１】
2015013821.tif 000032
参考例１と同様の方法で、参考例１−６の化合物（200.0 mg, 0.69 mmol）と参考例１−７の化合物（168.0 mg，0.82 mmol）から表題の化合物を得た（308.0 mg, 94%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）
【０１６９】
参考例１−９
エチル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
【０１７０】
【化３２】
2015013821.tif 000033
参考例１−８の化合物（715 mg, 1.50 mmol）のクロロホルム（6 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（3.5 mL）を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（747 mg, 100%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）
【０１７１】
参考例２
tert-ブチル 5-[cis-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０１７２】
【化３３】
2015013821.tif 000034
参考例１と同様の方法で、参考例２−４の化合物（60.0 mg, 0.106 mmol）と参考例１−２の化合物（33.0 mg, 0.127 mmol）から表題の化合物を得た（49.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）679（M+1, 100%）
【０１７３】
参考例２−１
1-ベンジル 2-メチル cis-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
【０１７４】
【化３４】
2015013821.tif 000035
文献既知（例えば、J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223.等）の1-ベンジル 2-メチル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (638 mg, 2.30 mmol)と4-メトキシ-ピペリジン (384 mg, 2.53 mmol)のジクロロメタン (11 ml)溶液に酢酸 (0.5 ml)を加え、続いて、氷浴下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (732 mg, 3.45 mmol)を加え室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（128 mg, 15%）。
MS（ESI+）377（M+1, 100%）
【０１７５】
参考例２−２
cis-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０１７６】
【化３５】
2015013821.tif 000036
参考例１−２と同様の方法で、参考例２−１の化合物（150.0 mg, 0.398 mmol）から表題の化合物を得た（233 mg, 100%）。
MS（ESI+）363（M+1, 100%）
【０１７７】
参考例２−３
tert-ブチル5-[cis-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０１７８】
【化３６】
2015013821.tif 000037
参考例２−２の化合物（90.0 mg, 0.151 mmol）のDMF (1 ml)溶液に、HATU (61.0 mg, 0.160 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (53 μL, 0.303 mmol)を加え、1時間半撹拌した。反応溶液に文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2000, 43, 2675.等）のtert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート (42 mg, 0.169 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（34 mg, 38%）。
MS（ESI+）577（M+1, 100%）
【０１７９】
参考例２−４
tert-ブチル 5-[cis-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０１８０】
【化３７】
2015013821.tif 000038
参考例１−７と同様の方法で、参考例２−３の化合物（61.1 mg, 0.106 mmol）から表題の化合物を得た（60.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）443（M+1, 100%）
【０１８１】
参考例３
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン 塩酸塩
【０１８２】
【化３８】
2015013821.tif 000039
参考例３−２の化合物（668 mg, 1.52 mmol）のクロロホルム（3 mL）溶液に、4N 塩酸-1,4-ジオキサン (2.6 ml)を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（625 mg, 100%）。
MS（ESI+）341（M+1, 100%）
【０１８３】
参考例３−１
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
【０１８４】
【化３９】
2015013821.tif 000040
文献既知（例えば、Org. Lett., 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（632 mg, 2.17 mmol）の酢酸 (10 mL)溶液に、酸化白金(274 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下、60 ℃で3.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た(627.8 mg, 97%)。
MS（ESI+）298（M+1, 15%）
【０１８５】
参考例３−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
【０１８６】
【化４０】
2015013821.tif 000041
参考例２−３と同様の方法で、参考例３−１の化合物（500 mg, 1.68 mmol）、市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (298 mg, 1.85 mmol)から表題の化合物を得た（670 mg, 91%）。
MS（ESI+）441（M+1, 22%）
【０１８７】
参考例４
cis-3-ピペリジン-1-イル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン 塩酸塩
【０１８８】
【化４１】
2015013821.tif 000042
参考例１−７と同様の方法で、参考例４−３の化合物（42.0 mg, 0.088 mmol）から表題の化合物を得た（30.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）342（M+1, 100%）
【０１８９】
参考例４−１
1-ベンジル 2-エチル cis-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
【０１９０】
【化４２】
2015013821.tif 000043
参考例２−１と同様の方法で、1-ベンジル 2-エチル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (8.46 g, 32.8 mmol)とピペリジン (9.74 ml, 98.6 mmol)から表題の化合物を得た（5.0 g, 47%）。
MS（ESI+）361（M+1, 100%）
【０１９１】
参考例４−２
cis-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-1-イルピロリジン-2-カルボン酸
【０１９２】
【化４３】
2015013821.tif 000044
参考例４−１の化合物 (245.0 mg, 0.71 mmol)をエタノール（1.5 mL）、THF（1.5 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（1.06 ml, 2.12 mmol）を加えて、95 ℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に２N 塩酸を加え中性にし、減圧濃縮した。残渣にTHFを加えたのち不溶物を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（240 mg, 100%）。
MS（ESI+）333（M+1, 100%）
【０１９３】
参考例４−３
ベンジル cis-3-(ピペリジン-1-イル)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
【０１９４】
【化４４】
2015013821.tif 000045
参考例２−３と同様の方法で、参考例４−２の化合物 (120.0 mg, 0.361 mmol)と市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (64.0 mg, 0.397 mmol)から表題の化合物を得た（43 mg, 25%）。
MS（ESI+）476（M+1, 100%）
【０１９５】
参考例５
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン 塩酸塩
【０１９６】
【化４５】
2015013821.tif 000046
参考例１−９と同様の方法で、参考例５−３の化合物（38.0 mg, 0.068 mmol）から表題の化合物を得た（38.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）
【０１９７】
参考例５−１
tert-ブチル(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
【０１９８】
【化４６】
2015013821.tif 000047
参考例３−１の化合物（350.0 mg, 1.18 mmol）と、市販のエチル 4-アミノベンゾエート（233.0 mg, 1.41 mmol）のピリジン（4 mL）溶液を-20℃で撹拌し、塩化ホスホリル（165 μl, 1.77 mmol）を加え、-20℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（220.0 mg, 42%）。
MS（ESI+）445（M+1, 100%）
【０１９９】
参考例５−２
4-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニル]アミノ安息香酸
【０２００】
【化４７】
2015013821.tif 000048
参考例５−１の化合物（220.0 mg, 0.494 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（5.48 ml, 10.95 mmol）を加えて、70 ℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（205.8 mg, 100%）
MS（ESI+）417（M+1, 100%）
【０２０１】
参考例５−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２０２】
【化４８】
2015013821.tif 000049
実施例８と同様の方法で、参考例５−２の化合物（169.0 mg, 0.406 mmol）と市販のピリジン-2-スルホンアミド（90.0 mg, 0.568 mmol）から表題の化合物を得た（38.0 mg, 17%）。
MS（ESI+）557（M+1, 100%）
【０２０３】
参考例６
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン トリフルオロ酢酸塩
【０２０４】
【化４９】
2015013821.tif 000050
参考例１−９と同様の方法で、参考例６−３の化合物（14.0 mg, 0.023 mmol）から表題の化合物を得た（11.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）497（M+1, 100%）
【０２０５】
参考例６−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２０６】
【化５０】
2015013821.tif 000051
参考例２−３と同様の方法で、参考例３−１の化合物（500.0 mg, 1.68 mmol）と、市販のエチル 5-アミノベンゾフラン-2-カルボキシレート（380.0 mg, 1.85 mmol）から表題の化合物を得た（175.0 mg, 25%）。
MS（ESI+）485（M+1, 45%）
【０２０７】
参考例６−２
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
【０２０８】
【化５１】
2015013821.tif 000052
参考例６−１の化合物（175.0 mg, 0.406 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（5.48 ml, 10.95 mmol）を加えて、70 ℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（185 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）
【０２０９】
参考例６−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２１０】
【化５２】
2015013821.tif 000053
実施例８と同様の方法で、参考例６−２の化合物（185.0 mg, 0.406 mmol）と市販のピリジン-2-スルホンアミド（90.0 mg, 0.568 mmol）から表題の化合物を得た（38.0 mg, 17%）。
MS（ESI+）597（M+1, 100%）
【０２１１】
参考例７
cis-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボン酸
【０２１２】
【化５３】
2015013821.tif 000054
参考例４−２と同様の方法で、参考例７−２の化合物 (140.0 mg, 0.302 mmol)から表題の化合物を得た（130 mg, 100%）。
MS（ESI+）435（M+1, 100%）
【０２１３】
参考例７−１
エチル cis-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【０２１４】
【化５４】
2015013821.tif 000055
参考例１−７と同様の方法で、参考例４−１の化合物（436.5 mg, 1.26 mmol）から表題の化合物を得た（285.1 mg, 100%）。
MS（ESI+）227（M+1, 100%）
【０２１５】
参考例７−２
エチル cis-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【０２１６】
【化５５】
2015013821.tif 000056
実施例３と同様の方法で、参考例７−１の化合物（285.1 mg, 1.26 mmol）、参考例１−２の化合物（353.0 mg, 1.39 mmol）から表題の化合物を得た（28.0 mg, 24%）。
MS (ESI+) 463 (M+1, 100%)
【０２１７】
参考例７−３
ベンジル {4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバメート
【０２１８】
【化５６】
2015013821.tif 000057
実施例８と同様の方法で、市販の4-[[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ]安息香酸（1.98 g, 7.29 mmol）と市販のピリジン-2-スルホンアミド（3.46 g, 21.9 mmol）から表題の化合物を得た（390.0 mg, 13%）。
MS（ESI+）412（M+1, 100%）
【０２１９】
参考例７−４
4-アミノ-N-(ピリジン-2-イルスルホニル)ベンズアミド
【０２２０】
【化５７】
2015013821.tif 000058
参考例１−７と同様の方法で、参考例７−３の化合物（390.0 mg, 0.948 mmol）から表題の化合物を得た（262.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）278（M+1, 100%）
【０２２１】
参考例８
5-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２２２】
【化５８】
2015013821.tif 000059
参考例６−２と同様の方法で、参考例８−３の化合物（140.0 mg, 0.211 mmol）から表題の化合物を得た（120.0 mg, 96%）。
MS（ESI+）592（M+1, 100%）
【０２２３】
参考例８−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０２２４】
【化５９】
2015013821.tif 000060
実施例３と同様の方法で、参考例３−１の化合物（500.0 mg, 1.68 mmol）、参考例１−７の化合物（378.0 mg, 1.85 mmol）から表題の化合物を得た（550.0 mg, 68%）。
MS (ESI+) 484 (M+1, 100%)
【０２２５】
参考例８−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩
【０２２６】
【化６０】
2015013821.tif 000061
参考例１−９と同様の方法で、参考例８−１の化合物（135.0 mg, 0.279 mmol）から表題の化合物を得た（134.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）384（M+1, 100%）
【０２２７】
参考例８−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【０２２８】
【化６１】
2015013821.tif 000062
実施例３と同様の方法で、参考例８−２の化合物（134.0 mg, 0.279 mmol）、参考例１−２の化合物（78.0 mg, 0.307 mmol）から表題の化合物を得た（140.0 mg, 76%）。
MS (ESI+) 664 (M+1, 100%)
【０２２９】
参考例９
エチル 6-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
【０２３０】
【化６２】
2015013821.tif 000063
実施例３と同様の方法で、参考例９−２の化合物（133.0 mg, 0.346 mmol）、参考例１−２の化合物（97.0 mg, 0.38 mmol）から表題の化合物を得た（58.0 mg, 27%）。
MS (ESI+) 621 (M+1, 100%)
【０２３１】
参考例９−１
エチル 6-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
【０２３２】
【化６３】
2015013821.tif 000064
参考例２−３と同様の方法で、参考例３−１の化合物（400.0 mg, 1.35 mmol）と市販のエチル 6-アミノイミダゾ[1,2-A]ピリジン-2-カルボキシレート（304.0 mg, 1.48 mmol）から表題の化合物を得た（300.0 mg, 46%）。
MS (ESI+) 485 (M+1, 100%)
【０２３３】
参考例９−２
エチル 6-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート 塩酸塩
【０２３４】
【化６４】
2015013821.tif 000065
参考例３と同様の方法で、参考例９−１の化合物（300.0 mg, 0.619 mmol）から表題の化合物を得た（260.6 mg, 100%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）
【０２３５】
参考例１０
5-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
【０２３６】
【化６５】
2015013821.tif 000066
参考例６−２と同様の方法で、参考例１０−２の化合物（658.4 mg, 1.06 mmol）から表題の化合物を得た（630.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）593（M+1, 100%）
【０２３７】
参考例１０−１
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩
【０２３８】
【化６６】
2015013821.tif 000067
参考例３と同様の方法で、参考例６−１の化合物（800.0 mg, 1.65 mmol）から表題の化合物を得た（683 mg, 98%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）
【０２３９】
参考例１０−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート
【０２４０】
【化６７】
2015013821.tif 000068
実施例３と同様の方法で、参考例１０−１の化合物（534.6 mg, 1.27 mmol）および参考例１−２の化合物（356 mg, 1.40 mmol）から表題の化合物を得た（658.4 mg, 84%）。
MS (ESI+) 621 (M+1, 100%)
【０２４１】
実施例１
5-[(2S,3R)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４２】
【化６８】
2015013821.tif 000069
参考例１の化合物（129 mg, 0.200 mmol）をエタノール（0.5 mL）、THF（0.5 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（155 μL）を加えて、70 ℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に2 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（104 mg, 89%）。
RT 4.502 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min（条件Ａ） )
MS (ESI+) 586 (M+1, 100%)
【０２４３】
実施例２
cis-5-[1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-2-カルボニルアミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸
【０２４４】
【化６９】
2015013821.tif 000070
参考例２ の化合物（45.0 mg, 0.0663 mmol）のクロロホルム（0.5 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.3 ml, 3.89 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え溶媒を減圧留去することを2回繰り返すことにより表題の化合物を得た（36.3 mg, 74%）。
RT 3.984 min（条件Ａ）MS (ESI+) 623 (M+1, 100%)
【０２４５】
実施例３
(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン
【０２４６】
【化７０】
2015013821.tif 000071
参考例１−２の化合物（50.0 mg, 0.196 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（53.0 mg, 0.392 mmol）、WSC・HCl（75 mg, 0.392 mmol）、トリエチルアミン（82 μL, 0.588 mmol)、および参考例３の化合物（78.0 mg, 0.207 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、および飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（35.0 mg, 31%）。
RT 5.043 min（条件Ａ）MS (ESI+) 577 (M+1, 100%)
【０２４７】
実施例４
cis-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-ピペリジン-1-イル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン
【０２４８】
【化７１】
2015013821.tif 000072
実施例３と同様の方法で、参考例４の化合物（30.0 mg, 0.088 mmol）、参考例１−２の化合物（25.0 mg, 0.097 mmol）から表題の化合物を得た（28.0 mg, 55%）。
RT 3.949 min (Kinetex 1.7μ C18 100A, 0.1%トリフルオロ酢酸in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min（条件Ｂ）) 
MS (ESI+) 578 (M+1, 100%)
【０２４９】
実施例５
(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン
【０２５０】
【化７２】
2015013821.tif 000073
実施例３と同様の方法で、参考例５の化合物（31.0 mg, 0.068 mmol）、参考例１−２の化合物（19.1 mg, 0.075 mmol）から表題の化合物を得た（35.0 mg, 74%）。
RT 5.563 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 693 (M+1, 100%)
【０２５１】
実施例６
(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン
【０２５２】
【化７３】
2015013821.tif 000074
実施例３と同様の方法で、参考例６の化合物（11.0 mg, 0.023 mmol）、参考例１−２の化合物（8.0 mg, 0.03 mmol）から表題の化合物を得た（13.0 mg, 63%）。
RT 5.593 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 733 (M+1, 100%)
【０２５３】
実施例７
cis-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-ピペリジン-1-イル-2-({2-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン
【０２５４】
【化７４】
2015013821.tif 000075
参考例５−１と同様の方法で、参考例７の化合物（76.8 mg, 0.177 mmol）、参考例７−４の化合物（49 mg, 0.177 mmol）から表題の化合物を得た（25.0 mg, 20%）。
RT 4.061 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 694 (M+1, 100%)
【０２５５】
実施例８
5-{[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ}-N-(ジメチルスルファモイル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２５６】
【化７５】
2015013821.tif 000076
参考例８の化合物（120.0 mg, 0.203 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、Ｎ,Ｎ-ジメチルスルファミド（35.0 mg, 0.28 mmol）、WSC・HCl（78 mg, 0.406 mmol）、Ｎ,Ｎ-ジメチル-4-アミノピリジン（27 mg, 0.22 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（68.0 mg, 48%）。
RT 5.526 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 698 (M+1, 100%)
【０２５７】
実施例９
6-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０２５８】
【化７６】
2015013821.tif 000077
実施例１と同様の方法で、参考例９の化合物（53.0 mg, 0.093 mmol）から表題の化合物を得た（55.0 mg, 94%）。
RT 4.512 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 593 (M+1, 100%)
【０２５９】
実施例１０
(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシル-2-({2-[モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン
【０２６０】
【化７７】
2015013821.tif 000078
実施例８と同様の方法で、参考例１０の化合物（150.0 mg, 0.253 mmol）と市販のモルホリン-4-スルホンアミド（59.0 mg, 0.354 mmol）から表題の化合物を得た（53.0 mg, 28%）。
RT 5.624 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 741 (M+1, 100%)
【０２６１】
実施例１１
6-[(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボニルアミノ]-N-(ジメチルスルファモイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
【０２６２】
【化７８】
2015013821.tif 000079
実施例８と同様の方法で、実施例９の化合物（53.0 mg, 0.084 mmol）から表題の化合物を得た（28.0 mg, 48%）。
RT 5.268 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 699 (M+1, 100%)
【０２６３】
実施例１２
(2S,3S)-1-{[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-3-シクロヘキシル-2-({2-[4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン
【０２６４】
【化７９】
2015013821.tif 000080
実施例８と同様の方法で、参考例１０の化合物（150.0 mg, 0.253 mmol）と市販の4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド（63.0 mg, 0.354 mmol）から表題の化合物を得た（53.0 mg, 22%）。
RT 4.703 min（条件Ｂ）MS (ESI+) 754 (M+1, 100%)
【０２６５】
試験例１
In vitro FXIa阻害作用測定試験
HEPES（7.15 g）、塩化ナトリウム（8.47 g）、塩化カリウム（0.372 g）、およびPEG8000（2 mL）の混合物に、1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えていきpH 7.4に調整した後、精製水を加えて全容量を1000 mLとし、緩衝液を調製した。調製した緩衝液にFactor XIa、基質、および被験化合物を加え、37℃で15分間反応させた。Factor XIaは最終濃度0.35 μg/mLとなるように添加した。また、基質としてはS-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA・HCl）を最終濃度300 μMとなるように添加した。反応を進行させた後の生成物をOD 405 nmにおける吸光度で測定した。被験化合物非添加のOD変化を100%とし、OD値の上昇を50%抑制する濃度をIC50（nM）として算出した。
【０２６６】
【表１】
2015013821.tif 000081
【０２６７】
試験例２
ウサギin vivo抗凝固作用評価試験
ウサギ（JW、8-10週齢）に0.5% メチルセルロースで懸濁した被験物質を経口投与し、耳介動脈より経時的に採血し（投与後30分、1時間、2時間後）、3.2%クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。37 ℃で7分間インキュベートした後、STA試薬セファスクリーン(aPTT測定用：ロシュダイアグノスティックス株式会社製)を等量添加し、3分間さらにインキュベートした。STA塩化カルシウム(ロシュダイアグノスティックス株式会社製)を等量添加し、凝固までの時間（aPTT：活性化部分トロンボプラスチン時間）を測定した。
【産業上の利用可能性】
【０２６８】
本発明化合物は、強いFXIa阻害活性を有するので、血栓症等の治療に有用である。