(57)【要約】【課題】  早期肺癌又は脳腫瘍に対する放射線療法の治療効果を向上させる治療支援システムを提供する。【課題を解決する手段】  早期肺癌又は脳腫瘍の放射線療法において、１）定位照射と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期肺癌又は脳腫瘍に対する定位照射を行うための、早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システムを提供することにより、前記課題を解決する。低酸素性細胞放射線増感剤としては、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール及び／又はその塩が好ましい。【化１】
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【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期肺癌又は脳腫瘍に対する放射線照射治療を行うための、早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項２】
低酸素性細胞放射線増感剤が、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール及び／又はその塩である、請求項１に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【化１】
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【請求項３】
前記低酸素性細胞放射線増感剤の、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール及び／又はその塩が、下記一般式（２）及び一般式（３）に表される立体構造を有する化合物のＲＳ・ＳＲラセミ体である、請求項１又は２に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【化２】
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【化３】
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【請求項４】
低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液は、キレート能を有する化合物及び／またはクレアチニンを含有することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項５】
前記キレート能を有する化合物は、糖類又はその塩、アミノポリカルボン酸又はその塩、オキシカルボン酸又はその塩、アミン化合物及びポリオキシエチレンヒマシ油類から選択される１種又は２種以上である、請求項４に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項６】
前記糖類は、グルコン酸、グルセプト酸、酒石酸、グルクロン酸、グルカン酸又はアスコルビン酸のアルカリ土類金属塩である、請求項５に記載の早期癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項７】
更に、時間計測手段と、点滴制御手段と、放射線照射制御手段とを備え、点滴終了後２０〜３０分に放射線照射を行うべく、点滴及び放射線照射手段が制御されることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項８】
放射線による治療が、３〜６Ｇｙを３〜７回行う、分割照射として制御される、請求項１〜７の何れか一項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項９】
前記分割照射は、不均等に分割されたものであることを特徴とする、請求項８に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項１０】
早期肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項１〜９の何れか一項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項１１】
早期肺癌が、診断時の病期分類に従い分類した場合、Ｉ期又はＩＩ期に分類される、請求項９又は１０に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項１２】
早期肺癌が、高齢、合併症により外科手術が困難である早期肺癌である、請求項１〜１１の何れか一項に記載の早期癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項１３】
脳腫瘍が、グリオブラストーマであることを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【請求項１４】
前記グリオブラストーマは再発によるものであることを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、悪性新生物（癌）の放射線療法における早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システムに関し、詳しくは、１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システムに関する。
【背景技術】
【０００２】  １９６０年以降、日本人の死亡原因の上位は、悪性新生物（癌）、脳血管性疾患、心疾患により独占されている。日本人の死亡原因の第１位を約３０年間に渡り独占する癌は、一生の内、男性の２人に１人、女性の３人に１人が罹患するとされ、日本人にとって身近な疾患となっている。また、癌患者の罹患数及び死亡数は、人口の高齢化を主要な原因とし増加し続けており、１９８８年以降、癌患者の死亡数の第１位を占める肺癌では、２０１０年に約７万人が死亡している。また、癌患者にとっては、癌発症と共に転移は大きな問題である。例えば、肺癌に関しては、転移より発症する肺癌も存在するため、原発の癌は治癒しても転移した肺癌により命を失うケースもある。さらに、癌患者の約１０％が転移により知的又は生体機能が障害されるとも言われ、脳腫瘍の発症及び治療も大きな課題として認識されている。【０００３】  肺癌は、（早期）発見が難しいことに加え、局所再発が多く、転移し易いため難治癌の代表とも言われている。肺癌は、癌細胞の型（組織型）及び病期（進行度）により分類され、組織型による分類によれば、大きくは小細胞肺癌及び非小細胞肺癌（肺扁平上皮癌、肺腺癌、肺大細胞癌）の２種類に分類され、進行度によれば、０期〜ＩＶ期（更に、Ｉ〜ＩＩＩ期は、Ａ及びＢ期に細分化される）に分類される。肺癌治療は、前記分類に従い、外科療法、放射線療法、化学療法等の治療方法が選択され、治療が行われている。肺癌患者の８５〜９０％を占める非小細胞肺癌の根治的治療には、外科療法が第一選択とされているが、診断時に外科手術による切除対象とされるのは約３分の１程度である。これは、肺癌患者においては、癌が早期に発見されても、外科手術による治療が困難であることが少なくなく、この様な肺癌患者には放射線療法を主体とした治療が選択されるためである。近年、放射線療法は、その技術進歩により、前述の局所制御を目的とした根治的放射線療法に加え、根治が望めない症例等における緩和目的にも利用されている。さらに、肺癌患者の内、合併症を有する患者、高齢者、身体的又は精神的な負担軽減を求める患者に対し、機能及び形態の障害を最小限に抑えることが出来る治療方法としても期待が寄せられている。【０００４】  また、放射線療法は、近隣の組織への影響度合いが小さく、知的又は機能障害を引き起こす可能性が低いため、脳腫瘍治療に対する有用な治療方法であると認識されている。人口１０万人当たり１２人程度が罹患する脳腫瘍は、原発性脳腫瘍と転移性脳腫瘍に分類され、転移しやすい癌としては、肺癌、乳癌などが知られている。また、原発性脳腫瘍は、大きく良性腫瘍と悪性腫瘍に分類される。悪性腫瘍の内、発生頻度が最も高く、原発性脳腫瘍の約３０％を占める神経膠腫は、細胞の形態により星細胞腫、乏突起膠腫、上位腫、脈絡乳頭腫、髄芽腫等に分類され、周囲の脳組織に染み込む様に広がるため、正常な脳組織との境界が不鮮明であり、手術による全部摘出が困難である。この様な脳腫瘍に対しては、再発を予防することを目的とし手術後に放射線療法や科学療法が用いられている。このため、放射線療法は、脳腫瘍の治療においても手術困難な腫瘍の治療に加え、再発防止の観点に立っても非常に重要な治療方法である。【０００５】  一方、肺癌の放射線療法においては、肺組織の耐容線量の低さのために、十分な放射線量を照射することが出来ない場合が多く、更に、放射線治療と抗癌剤の併用による化学放射線療法では、放射線単独療法に比較し副作用が強くなり、急性期合併症の増加の危険性が上がることが指摘されているため、必ずしも有効な治療方法が確立されるに至っていない。近年の（肺）癌患者に対する放射線療法の研究は、１）高線量の放射線を病巣に集中させる、２）照射時間を短縮し腫瘍の再増殖を抑制する、３）化学療法等により効果を増強する等の点に注目し、治療成績向上を目指し行われている（例えば、特許文献１を参照）。しかしながら、この様な放射線療法によっても治癒率は十分に満足のいくものではなく、更に治癒率の高める放射線療法及び関連技術の研究が盛んに行われている。さらに、脳腫瘍の治療、特に、悪性神経膠腫においては、手術、放射線、化学療法等の治療によっても初期治療から数カ月〜数年で再発が認められることが少なくない。再発時には、運動野、言語野等の深部に進展していることもあり、再手術による治療が困難である場合も少なくなく、摘出手術後に放射線の追加照射による治療が行われているが、その際の放射線は大線量であることが多いため、正常な脳部位への影響、治療効果の低下が大きな問題となっており、より有効な放射線療法の開発が望まれている。【０００６】  近年の放射線照射技術の進歩は目覚しく、特に体外から放射線を照射する外部照射療法においては、従来の二次元照射に加え、複数の方向から癌病巣に放射線を集中的に照射する定位照射法（定位的放射線治療）、更に、定位照射法を発展させ、コンピューターにより照射する放射線に部分的に強弱をつけ、より高い精度で放射線を集中する強度変調放射線治療等の方法が開発されている。このような装置としては例えば、「ガンマナイフ」あるいは「サイバーナイフ」（登録商標）が存在する。このような定位照射法において、更に検討されうることは、小線量分割照射である。小線量分割照射は放射線による正常組織の損傷が低く抑えられる反面、癌に対する効果は低下する傾向にあり、総線量としては、通常の放射線治療で行うよりも大きくなる傾向にあった。【０００７】  放射線増感剤は、低酸素状態にある癌組織に存在する抗酸化酵素を分解し、酸素発生を促進させることにより低酸素状態を改善し、癌組織の放射線療法に対する感受性を高める薬剤であり、放射線療法に放射線増感剤を利用することにより、放射線治療における効果増強のほか、放射線量の減少による副作用発現の低減が期待出来る。放射線増感剤の研究は現在も盛んに行われており、５−ヨードデオキシウリジン等のハロゲン化ピリミジン（例えば、特許文献１を参照）、ミソニダゾール（例えば、非特許文献２を参照）、ドラニダゾール（例えば、特許文献２を参照）、エトラニダゾール等のニトロイミダゾール誘導体等が優れた低酸素性細胞における放射線増感効果を有することが広く知られるほか、ピラジン又はピリジン誘導体（例えば、特許文献３を参照）、過酸化水素及びヒアルロン酸を含有する放射線増感剤等の研究開発が行われている。このように元来低酸素性細胞放射線増感剤は、後期の癌や腫瘍に現れる、低酸素性細胞にのみ有効であり、酸素の十分な癌細胞には有効に作用しないものと考えられていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】  特表２００２−５３６３４１号公報
【特許文献２】  特開平０６−２７９４１５号公報
【特許文献３】  特表２０１３−５２９２００号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】  西村恭昌、コンセンサス癌治療、ｖｏｌ．９、Ｎｏ．４、Ｐ１９４−１９７
【非特許文献２】  母里知之、癌と化学療法、１６（４）、ＰＡＲＴ−ＩＩ、１３９９−１４０４（１９８９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明は、この様な状況下に為されたものであり、早期癌又は脳腫瘍に対する放射線療法の治療成績を向上させるために有用な、治療支援システムを提供することを課題とする。本発明における、「治療支援システム」とは、機能を具現化する手段の有機集合体を意味し、機能を具現化する手段は、機械的手段であっても、人為的手段であっても構わない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者等は、この様な状況に鑑みて早期癌又は脳腫瘍に対する放射線療法の治療成績を向上させるために有用な、治療支援システムを求めて、鋭意検討を重ねたところ、１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える治療支援システムが早期肺癌又は脳腫瘍の治療成績の向上に有用であることを見出した。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期肺癌又は脳腫瘍に対する定位照射を行うための、早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜２＞低酸素性細胞放射線増感剤が、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール及び／又はその塩である、＜１＞に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。【００１２】
【化１】
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【００１３】＜３＞前記低酸素性細胞放射線増感剤の、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール及び／又はその塩が、下記一般式（２）及び一般式（３）に表される立体構造を有する化合物のＲＳ・ＳＲラセミ体である、＜１＞又は＜２＞に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。【００１４】
【化２】
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【００１５】
【化３】
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【００１６】＜４＞低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液は、キレート能を有する化合物及び／またはクレアチニンを含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜５＞前記キレート能を有する化合物は、糖類又はその塩、アミノポリカルボン酸又はその塩、オキシカルボン酸又はその塩、アミン化合物及びポリオキシエチレンヒマシ油類から選択される１種又は２種以上である、＜４＞に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜６＞前記糖類は、グルコン酸、グルセプト酸、酒石酸、グルクロン酸、グルカン酸又はアスコルビン酸のアルカリ土類金属塩である、＜５＞記載の早期癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜７＞更に、時間計測手段と、点滴制御手段と、放射線照射制御手段とを備え、点滴終了後２０〜３０分に放射線照射を行うべく、点滴及び放射線照射手段が制御されることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞何れかに記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜８＞放射線による治療が、３〜６Ｇｙを３〜７回行う、分割照射として制御される、＜１＞〜＜７＞の何れか一項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜９＞前記分割照射は、不均等に分割されたものであることを特徴とする、＜８＞に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜１０＞早期肺癌が、非小細胞肺癌である、＜１＞〜＜９＞の何れか一項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜１１＞早期肺癌が、診断時の病期分類に従い分類した場合、Ｉ期又はＩｌ期に分類される、請求項９又は１０に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜１２＞早期肺癌が、高齢、合併症により外科手術が困難である早期肺癌である、＜１〜１１＞の何れか一項に記載の早期癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜１３＞脳腫瘍が、グリオブラストーマであることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れか１項に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
＜１４＞前記グリオブラストーマは再発によるものであることを特徴とする、＜１２＞又は＜１３＞に記載の早期肺癌又は脳腫瘍治療支援システム。
【発明の効果】
【００１７】  本発明によれば、早期癌又は脳腫瘍に対する放射線治療に有用な、１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期癌又は脳腫瘍に対する定位照射を行うための治療支援システムを提供することが出来る。尚、本願発明の治療支援システムとは、機能を具現化する手段の有機集合体を意味し、機能を具現化する手段は、機械的手段であっても、人為的手段であっても構わない。
【発明を実施するための態様】
【００１８】＜１＞本発明の治療支援システムが対象とする早期癌又は脳腫瘍
本発明の１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期癌又は脳腫瘍に対する定位照射を行うための治療支援システムは、早期癌又は脳腫瘍の放射線治療に用いることが出来る。一般に、癌の進行度は、１）原発腫瘍、２）リンパ節転移、３）遠隔転移の程度により規定され、具体的には、ＴＮＭ分類、Ｒｏｂｓｏｎ分類等の規約による病期（Ｉ期〜ＩＶ期）分類がなされている。本発明の治療支援システムが対象とする早期癌としては、前記のＴＮＭ分類に従いＩ期（早期癌）又はＩＩ期（軽症癌）に分類されるものが好ましい。さらに、本発明の治療支援システムは、早期癌の内、特に、早期肺癌の放射線治療に適用することが好ましい。肺癌の病期評価（ＴＮＭ分類）によれば、肺癌の病期は、０期、Ｉ期（ＩＡ期、ＩＢ期）、ＩＩ期（ＩＩＡ期、ＩＩＢ期）、ＩＩＩ期（ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期）、ＩＶ期に分類される。本発明の治療支援システムが対象とする早期肺癌は、０期〜ＩＩ期の肺癌であることが好ましい。肺癌は、早期段階で発見されても、外科手術による切除が困難である場合も少なくなく、この様な切除が困難である肺癌の（根治）療法には、放射線療法が好ましい。また、放射線療法における放射線照射方法としては、他の組織に比較し放射線耐容量が低い肺組織に対し、放射線を集中的に照射することが出来るため定位照射法が好ましい。また、本発明の治療支援システムは、前述の外科手術による切除が困難な患者のほか、合併症を有する患者、病態及び高齢等の要因により外科手術が困難である肺癌患者等に対しても有効である。これは、本発明の治療支援システムが、治療効果を向上させることが出来るほか、高齢者、身体的又は精神的な負担軽減を求める患者に対し、機能及び形態の障害を最小限に抑えることが出来るためである。さらに、本発明の治療支援システムは、脳腫瘍を対象とした放射線療法に用いることが好ましい。脳腫瘍は、頭蓋内組織に発生する新生物（腫瘍）を意味し、原発性脳腫瘍と転移性脳腫瘍に分類され、脳への転移が起こりやすい癌としては、肺癌、乳癌等が知られている。本願発明の治療支援システムが対象とする脳腫瘍としては、原発性脳腫瘍であっても、転移性脳腫瘍であっても特段の限定無く適用することが出来る。特に好ましい対象は、グリオブラストーマであり、中でも再発によるグリオブラストーマが特に好ましい。これはこの腫瘍に放射線抵抗性があり、従来の放射線療法では、例えそれが定位放射線療法であっても、完全な局所制御が困難であるためである。元来、放射線増感剤は、脳血管関門により脳への配向は制限されるが、グリオブラストーマにおいては、脳血管関門が機能せず、放射線増感剤が配向される。これにより、放射線増感が可能となる。この増感により、局所制御に至らなかった放射線治療の効果が嵩上げされ、制御に至る。本願発明の治療システムは、例えば、世界保健機構（ＷＨＯ）による脳腫瘍組織分類により分類される神経上皮組織性腫瘍（星細胞、乏突起細胞種などの神経膠腫、上衣腫、脈絡叢腫瘍、その他の神経上皮性腫瘍、神経細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胎児性腫瘍等）、神経鞘性腫瘍（神経鞘性腫瘍、神経線維腫等）、髄膜性腫瘍（髄膜腫、その他の間葉性腫瘍、悪性黒色腫等）、リンパ腫及び造血細胞新生物（悪性リンパ腫、形質細胞腫等）、胚細胞性腫瘍（胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍、絨毛癌、奇形腫等）、トルコ鞍部腫瘍（頭蓋咽頭腫、下垂体細胞腫等）、転移性腫瘍等が好適に例示出来る。頭蓋内組織に発生する新生物（脳腫瘍）に対する治療は、外科手術による可及的な摘出が原則ではあるが、全摘出は困難又は不可能であることが多く、更に、摘出により正常組織を傷つけ知的又は身体的な障害を引き起こす可能性がある。本願発明の治療支援システムは、前述の治療上の課題を解決又は低減し、治療効果を向上させることが出来る。また、かかる治療効果は、低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を有することにより、治療効果は増強される。
【００１９】＜２＞本発明の治療支援システムの必須構成要素である定位照射手段
本発明の１）定位照射手段と、２）低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を備える、早期癌又は脳腫瘍治療支援システムは、定位照射手段を有することを特徴とする。放射線療法は、患部に放射線（電子線及び粒子線）を照射することにより癌病巣を縮小又は消滅させる癌治療方法である。放射線療法には、体内から放射線を照射する内部照射法、体外から放射線を照射する外部照射法が存在し、外部照射法のひとつとして定位照射法（３Ｄ−ＣＲＴ：３ｄｉｍｅｎｓｉｏａｌ  ｃｏｎｆｏｒｍａｌ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）がある。近年の放射線療法の技術進歩、新規な画像設備の導入等により開発された定位照射法によれば、高エネルギーＸ線ビーム（Ｘ線電子線発赤器、重粒子線発生器、中性子発生器等）を異なる照射野及び角度で入射し、三次元空間の概念を利用し線量をスタックし、線量分布の高線量領域を腫瘍の形状に沿って分布させ、同時に腫瘍周囲の正常組織をシールド保護することにより、周辺組織にほとんど影響を与えることなく、癌病巣に高線量を集中的に照射することが出来る。具体的には、コンピュータ断層撮影装置（ＣＴ：Ｃｏｍｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）を利用し癌病巣を三次元映像化し、ｍｕｌｔｉｌｅａｆ  ｃｏｌｉｍａｔｏｒと呼ばれる４０〜６０対にタングステン板をライナック照射口に取り付け、コンピュータ制御により照射したい範囲の形状に合わせて多方向から放射線を立体照射する方法である。
本発明の早期（肺）癌又は脳腫瘍の治療における放射線照射手段としては、定位照射法を用いることを特徴とする。定位照射法によれば、癌の病巣に高線量を集中的に照射することが可能であるため、手術等により摘出が困難な病巣、耐容線量の低い組織等の治療に有用である。また、定位照射法により放射線照射を行うことにより、正常組織及び重要器官への放射線暴露を減少させ、局部制御率を高め、合併症の発生機会を減少させることが出来る。さらに、後述する本発明の点滴手段により投与される放射線増感剤溶液の効果により、放射線照射量を低減することが可能となり、肺癌などの耐容線量の低い組織に対し十分な線量を照射することが出来、放射線増感効果を増強し十分な治療効果を得ることが出来る。特に、早期肺癌の場合には、放射線療法の治療効果の増強に加え、放射線肺臓炎等の合併症の発現を抑制する等の副作用の発現を抑制することが出来る。また、脳腫瘍に対する定位照射装置としては、「サイバーナイフ」、「ガンマナイフ」、「エックスナイフ」（登録商標）、「ノバリス」（登録商標）等が好適に例示出来る。
また、本発明の定位照射手段による放射線量としては、早期肺癌又は脳腫瘍を対象とし、低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液を点滴手段により静脈内投与した後、定位照射手段により放射線を照射することにより治療効果が確認される放射線量であれば特段の限定なく適用することが出来る。放射線の照射回数は、単回（１回照射）であっても、複数回（分割照射）であってもよいが、ダメージに対する回復能力が乏しい癌細胞を選択的に死滅させ治療効果を向上させることが出来るため、（１回低容量）分割照射を行うことが好ましい。また、分割照射は、均等又は不均等分割照射の何れであってもよいが、治療効果の向上、症状確認をしながら治療を行うことが出来る等の理由により、不均等照射がより好ましい。本発明の定位照射手段により照射される放射線量としては、脳腫瘍の単回照射であれば、１０〜４０Ｇｙが好ましく、分割照射であれば３〜６Ｇｙを３回から７回行うことが好ましい。早期の肺癌の単回照射であれば、１０〜３０Ｇｙが好ましく、分割照射であれば、３〜６Ｇｙを３回から７回行うことが好ましい。分割照射においては、均等分割照射であっても、不均等分割照射であっても良い。また、分割照射においてはインターバルを設けて行うことが好ましい。更に、放射線照射手段には制御手段を備え、照射の開始や終了、照射線量の設定などを自動的に行わせることも出来る。本発明の定位照射手段を有する治療支援システムによる放射線療法により、従来の放射線による単独療法と放射線量が同程度であっても、放射線増感剤による増感効果により治療効果を向上させることが出来る。
【００２０】＜３＞本発明の治療支援システムの点滴手段及び低酸素性放射線増感剤溶液
本発明の早期肺癌又は脳腫瘍に対する定位照射手段を有する治療支援システムは、低酸素性細胞放射性増感剤を含有する溶液の点滴手段を備えることを特徴とする。本発明の点滴手段に用いる放射線増感剤としては、放射線治療を行う患者に静脈内投与することにより、放射線感受性を高め治療効果を向上させるための薬剤である。本発明の放射線増感剤としては、点滴手段により投与可能であり、放射線照射により放射線感受性が高まり治療効果が向上する放射線増感剤であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明の早期肺癌又は脳腫瘍に対する定位照射手段を有する治療支援システムが備える低酸素性放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段としては、早期癌の患者の体内に一定時間に一定量の放射線増感剤を投与可能な点滴手段であれば特段の限定なく適用することが出来る。また、本発明の点滴手段は、更に、点滴の制御手段を備えることが好ましい。かかる点滴の制御手段としては、点滴時の薬液の滴下速度を所定の値に制御したり、点滴の開始前又は終了時に薬液の滴下を止めたりするための制御手段が好適に例示出来る。さらに、前記の点滴手段に関し、具体例を挙げれば、点滴静脈注射、点滴動脈注射、点滴門脈注射、筋肉注射等が好適に例示出来、特に、点滴静脈内注射による点滴手段が好ましい。早期癌患者に対する点滴静脈内注射による点滴手段によれば、手術前に投与される放射線増感剤の腫瘍部位における濃度を速やかに上昇させ、放射線照射により増感効果を発揮した後、速やかに代謝され体外に排出される。さらに、点滴静脈注射によれば、放射線増感剤の血中濃度の制御が容易である。また、放射線増感剤が、特に、ニトロイミダゾール誘導体（例えば、ミノニダゾール、ドラニダゾール、エタニダゾール等）の場合には、投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなるため、一時の投与では危険が生じる場合があるため、点滴静脈注射による投与が好ましい。この様な注射用製剤としては、溶液形態、凍結形態など特に制限はないが、安定した溶解性が得られるため、溶液形態であることが好ましい。溶液状態のベヒクルとしては、純水、生理食塩水、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示出来る。
【００２１】  本発明の低酸素性放射性増感剤を含有する溶液の点滴手段に使用される放射線増感剤溶液は、有効成分である放射線増感剤のほか、点滴用製剤の製造において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マグロコールの様な多価アルコール、塩化ナトリウムの様な等張化剤、リン酸塩の様な緩衝剤、結晶セルロースや澱粉の様な賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の様な非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムの様なアニオン界面活性剤、アラビアゴムの様な増粘多糖類、ステアリン産マグネシウムの様な滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」（登録商標）の様な被覆剤等が例示出来る。また、前記成分により注射剤を調整する場合は、放射線増感剤を注射用生理食塩水等の水性担体に予め溶解、分散、乳化等するか、又は注射用の粉末にして用時に溶解等すればよい。かかる放射線増感剤溶液は、単回又は複数回投与の何れかにより点滴投与され得る。かかる点滴投与は、前記点滴制御手段により、前記照射制御手段と連動し、点滴は照射開始の２０〜３０前に終了するように制御されることが好ましい。
【００２２】  本発明の放射線増感剤を含有する溶液に用いる放射線増感剤としては、放射線増感剤溶液として早期肺癌又は脳腫瘍の患者の生体内に点滴投与可能な放射線増感剤であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる放射線増感剤の内、好ましいものを具体的に挙げれば、５−ヨードデオキシウリジン等のハロゲン化ピリジン誘導体及び／又はその塩、ミソニダゾール（Ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ、α−（Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−２−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−１−ｅｔｈａｎｏｌ）、エタニダゾール（Ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ、Ｎ−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−１−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ドラニダゾール（Ｄｒａｎｉｄａｚｏｌｅ、ｒａｃ−（２Ｒ＊、３Ｓ＊）−３−（２−ｎｉｔｒｏ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−１−ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−１，２，４−ｂｕｔａｎｔｒｉｏｌ）等の二トロイミダゾール誘導体及び／又はその塩が好適に例示出来、特に、ドラニダゾールが好適に例示出来る。また、前記の放射線増感剤は、化合物をそのまま使用することも出来るし、化合物を薬理学的に許容される酸又は塩基と処理し放射線増感剤の薬理学的に許容される塩として使用することも出来る。ドラニダゾールは、水をはじめとする極性溶媒への溶解性が高く、点滴用製剤の作製が容易であり、製剤中の安定性に優れる。また、前述の早期肺癌又は脳腫瘍に対する放射線療法に用いることにより、癌細胞の放射線感受性を増強させ、放射線療法による治療効果を向上させるほか、放射線量を低減することにより副作用の軽減に繋がる。
【００２３】  本発明の低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液に使用される放射線増感剤の内、ニトロミダゾール誘導体のミソニダゾール及び／又はその塩は、例えば、２−ニトロイミダゾールとグリシジルメチルエーテルとの縮合により製造できるし、エタニダゾール及び／又はその塩は、例えば、２−ニトロイミダゾールとブロモ酢酸エチルを縮合させ、しかる後にものエタノールアミンを反応させることにより得ることができるし、ドラニダゾール及び／又はその塩は、例えば、特開平０６−２７９４１５号公報に記載の合成方法に従い製造することが出来る。また、ドラニダゾールは、前記一般式（２）及び一般式（３）に表される化合物の１：１混合物よりなるラセミ体である。
【００２４】  本発明の低酸素性放射線増感剤を含有する溶液に含有される放射線増感剤の内、ニトロイミダゾール骨格を有する放射線増感剤の溶液中の含有量は、好ましくは、１〜１０質量％、より好ましくは、２〜８質量％である。これは、放射線増感剤の含有量が少なすぎると早期の癌患者に対する放射線療法の効果が十分に得られず、多すぎると放射線増感剤が均一な溶液とならず安定性に欠けるためである。また、前記ニトロイミダゾール骨格を有する放射線増感剤の内、ドラニダゾール及び／又はその塩に関しては、安定性向上のためにキレート剤を含有させることが好ましい。かかるキレート剤としては、医薬品添加物として使用出来るものであれば特段の限定なく使用することが出来、例えば、グルコン酸、グルセプト酸等のアルドン酸、酒石酸、グルカル酸等のアルダル酸、グルクロン酸等のウロン酸、アスコルビン酸等の糖酸又はそれらの塩；エデト酸、ペンテト酸等のアミノポリカルボン酸又はそれらの塩；クエン酸等のオキシカルボン酸又はそれらの塩；ジエチルアミン等のアミン化合物；ポリオキシル３５ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油類等が挙げられる。これらのうち、糖酸又はそれらの塩、アミノポリカルボン酸又はそれらの塩、アミン化合物が好ましく、特に酒石酸又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、ペンテト酸又はその塩、ジエチルアミンが好ましい。また、前記塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示出来る。キレート能を有する化合物は唯一種を含有させることも出来る、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。また、前記ニトロイミダゾール構造を有する放射線増感剤の内、ドラニダゾール及び／又はその塩に関しては、安定性向上のためにクレアチニンを含有させることが好ましい。本発明の放射線増感剤溶液に含有されるクレアチニンの含有量としては、ドラニダゾール及び／又はその塩  １質量部に対して、０．００１〜１質量部であり、０．００２〜０．１質量部が好ましく、０．００４〜０．０４質量部であることがより好ましい。かかる成分は、水や生理食塩水などのベヒクルの存在下、ドラニダゾール及び／又はその塩のベヒクルに対する溶解性を向上せしめ、短時間で溶解させる作用を有する。この為、可溶化のための加温時間などを短縮することが出来、製剤中のドラニダゾール及び／又はその塩を安定に維持することが出来る。また、放射線増感剤溶液全量に対しては、クレアチニンは０．００５〜５質量％含有することが好ましく、０．０１〜１質量％であることが特に好ましい。これより少なすぎると安定性向上効果を奏さない場合があり、多すぎると投与に際しての取り扱い性を損なう場合があるためである。
【００２５】  本発明の低酸素性細胞放射線増感剤溶液の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等を考慮し適宜選択出来るが、通常成人の場合、放射線増感剤を一日当たり１〜１０（ｇ）投与することが好ましい。
【００２６】  以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００２７】＜本発明の低酸素性細胞放射線増感剤溶液の製造方法＞
下記の表１及び表２に示す処方に従い、本発明の低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液を作製した。即ち、処方成分を容器に秤込み、撹拌溶解させた。【００２８】
【表１】
2015091766.tif 000005
【００２９】
【表２】
2015091766.tif 000006
【実施例２】
【００３０】＜本発明の早期癌に対する定位照射手段及び低酸素性細胞放射線増感剤を含有する溶液の点滴手段を有する治療支援システムを利用した早期肺癌に対する放射線療法＞
１．照射工程
実施例１の医薬組成物は治療支援システムの点滴手段に無菌状態で充填され、液量調整手段により、送輸量を確認手段により確認記録されつつ、注射針を介して、被治療主体に投与されるべく、送輸される。送輸完了を検知手段で検知された後に、被治療主体は放射線照射手段の有効範囲へと移送される。移送後患部に放射線の照射位置が来るように計測が行われ、放射線の照射角度が決定される。照射は少なくとも２方向からなされ、照射と同時に照射線量の計測が行われ、所定の照射線量に達した場合、照射が終了される。照射終了とともに、照射位置、照射線量、実施例１の医薬組成物の投与量が記録手段に記録される。【００３１】２．インターバル工程
１の照射工程があらかじめ設定された３〜７回記録されると、記録手段から表示手段に信号が出て、インターバル工程に入るべき旨が通知される。インターバル工程に入るとインターバル期間の秒読みが認知記録される。【００３２】３．繰り返し工程
前記照射工程とインターバル工程は３〜５回繰り返される。記録手段でこの３〜５回の繰り返しで照射総線量が４０〜６０Ｇｙとなっていることが確認できる。【００３３】４．評価工程
照射終了後、被治療主体は、腫瘍の検知手段により腫瘍の変化を計測され、計測データは記録手段により記録される。この記録データは、これまでの治療結果の平均データと比較され、平均データに比較し、治療効果が優れていると推測されるか、優れていないと推測されるかが判別される。
【産業上の利用可能性】
【００３４】  本発明は、早期肺癌又は脳腫瘍に対する放射線療法に利用することが出来る。