(57)【要約】【課題】高い溶解性を有し、かつ苦味が抑制されたプロピベリンの共結晶及び当該共結晶を含む医薬組成物を提供すること【解決手段】プロピベリンと少なくとも一種の芳香族有機酸との共結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピベリンと少なくとも一種の芳香族有機酸との共結晶。
【請求項２】
前記芳香族有機酸が、下記式［Ｉ］で表される化合物である、請求項１記載の共結晶：
【化１】
2015013818.tif 000010
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル基又は水酸基を示す。ｍは０〜３の整数を示す。ｎは１〜２の整数を示す。ｍが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも異なっていてもよい。］。
【請求項３】
前記芳香族有機酸が、安息香酸、p-トルイル酸，サリチル酸及びフタル酸から選択される少なくとも一種である請求項１又は２記載の共結晶。
【請求項４】
前記芳香族有機酸がサリチル酸である、請求項１〜３のいずれか１項記載の共結晶。
【請求項５】
前記芳香族有機酸が１種類の芳香族有機酸である、請求項１〜４のいずれか１項記載の共結晶。
【請求項６】
前記プロピベリンと前記芳香族有機酸との構成モル比が２：１〜１：１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の共結晶。
【請求項７】
前記プロピベリンと前記芳香族有機酸との構成モル比が１：１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の共結晶。
【請求項８】
プロピベリンとサリチル酸との共結晶であって、示差熱分析により測定される吸熱ピークのピークトップ値が、測定時の昇温速度が5.0℃/minの場合に、154〜158℃である共結晶。
【請求項９】
プロピベリンとサリチル酸との共結晶であって、粉末Ｘ線回折の回折ピーク［2θ］として6.4［°］、12.8［°］及び19.3［°］のうち少なくとも１個を有する、共結晶。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の共結晶を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なプロピベリンの新規共結晶、それを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロピベリンは、下記の構造を有し、抗コリン作用及び平滑筋直接作用により排尿運動抑制効果を発揮し、神経因性膀胱、神経性頻尿、不安定膀胱、膀胱刺激状態（慢性膀胱炎、慢性前立腺炎）に伴う尿失禁、頻尿に優れた効果を発揮する医薬品として有用である（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2015013818.tif 000002
【０００４】
プロピベリンの塩酸塩、すなわち塩酸プロピベリンは水溶性（512mg/mL, 37℃）であり、服用の際に不快な味（刺激を伴う著しい苦味）を有し、現在はフィルムコーティングされた錠剤が販売されている。
【０００５】
しかし、尿失禁、頻尿等をわずらっている患者としては高齢者が多く、加齢に伴う嚥下障害により、錠剤の服薬コンプライアンスは低下しがちである。
【０００６】
従って、服薬コンプライアンスを向上させるため、製剤の工夫により苦味のマスキングをすること等が試みられているが、例えば、フィルムコーティングを施す方法では、コーティングにより粒子が硬くなるため、粒子が歯茎と義歯あるいは頬粘膜との間に挟まった時、疼痛を引き起こすといった問題がある。また砂糖、サッカリン、アスパルテーム等の甘味料を配合する方法の場合、特に水溶性の薬剤に対しては、糖類を多量に添加しても不快な味のマスキング効果は弱い等の問題がある。
【０００７】
上記のように、製剤による苦味のマスキングには問題がある場合も多く、このような製剤によるマスキングをしなくても服薬コンプライアンスが向上させられるようプロピベリンの苦味を低減させることが医療分野において所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特公昭62-51242号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、高い溶解性を有し、かつ苦味が抑制されたプロピベリンの共結晶及び当該共結晶を含む医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記のような状況の下、本発明者らは、プロピベリンと種々の有機化合物との共結晶を形成させるべく多大なる試行錯誤をした。その結果、本発明者らは、芳香族有機酸をプロピベリンに組み合わせた場合に、共結晶を形成することができること、及び得られた共結晶が意外にも優れた溶解性及び苦味マスキング効果を併せ持つことを見出した。本発明は、かかる新規の知見に基づくものである。
【００１１】
従って、本発明は以下の項を提供する：
項１．プロピベリンと少なくとも一種の芳香族有機酸との共結晶。
【００１２】
項２．前記芳香族有機酸が、下記式［Ｉ］で表される化合物である、項１記載の共結晶：
【００１３】
【化２】
2015013818.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル基又は水酸基を示す。ｍは０〜３の整数を示す。ｎは１〜２の整数を示す。ｍが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも異なっていてもよい。］。
【００１５】
項３．前記芳香族有機酸が、安息香酸、p-トルイル酸，サリチル酸及びフタル酸から選択される少なくとも一種である項１又は２記載の共結晶。
【００１６】
項４．前記芳香族有機酸がサリチル酸である、項１〜３のいずれか１項記載の共結晶。
【００１７】
項５．前記芳香族有機酸が１種類の芳香族有機酸である、項１〜４のいずれか１項記載の共結晶。
【００１８】
項６．前記プロピベリンと前記芳香族有機酸との構成モル比が２：１〜１：１である、項１〜５のいずれか１項記載の共結晶。
【００１９】
項７．前記プロピベリンと前記芳香族有機酸との構成モル比が１：１である、項１〜５のいずれか１項記載の共結晶。
【００２０】
項８．プロピベリンとサリチル酸との共結晶であって、示差熱分析により測定される吸熱ピークのピークトップ値が、測定時の昇温速度が5.0℃/minの場合に、154〜158℃である共結晶。
【００２１】
項９．プロピベリンとサリチル酸との共結晶であって、粉末Ｘ線回折の回折ピーク［2θ］として6.4［°］、12.8［°］及び19.3［°］のうち少なくとも１個を有する、共結晶。
【００２２】
項１０．項１〜９のいずれか１項記載の共結晶を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、高い溶解性を有し、かつ苦味が抑制されたプロピベリンの共結晶及び当該共結晶を含む医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例における共結晶のＤＴＡチャートを示す。
【図２】実施例における共結晶のＤＴＡチャートを示す。
【図３】実施例における粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】実施例における粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】試験例における溶出率の測定結果を示す。
【図６】試験例における共結晶の味測定の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
共結晶
本発明は、前述の式（１）で表されるプロピベリンと芳香族有機酸との共結晶を提供する。ここで、本発明の共結晶の原料となるプロピベリンは特公昭62-51242号公報に記載に準じて作製することができる。また、市販されているプロピベリンを用いても良い。
【００２６】
共結晶は、プロピベリンと芳香族有機酸とが、２：１〜１：１までの範囲程度、特に１：１程度の構成モル比で構成される。
【００２７】
なおプロピベリンと芳香族有機酸の構成モル比は、通常公知の確認方法、例えば1H -NMRの積分比に基づき算出することができる。すなわち共結晶の1H -NMRにおいて、プロピベリンに由来するピークの積分比と、芳香族有機酸に由来するピークの積分比との比より、共結晶の構成モル比を算出することができる。1H -NMRの積分比の誤差の範囲が、共結晶の構成モル比の誤差の範囲となり得るため、「１：１の構成比」の範囲には、1H -NMRの積分比において生じうる誤差の範囲が包含される。
【００２８】
芳香族有機酸としては、カルボキシル基を有し、かつカルボキシル基以外の置換基を有していてもよい芳香環が挙げられる。芳香環としては、ベンゼン環等が挙げられる。かかる芳香環が有するカルボキシル基の数としては、特に限定されないが、例えば、１〜３個、好ましくは１〜２個が挙げられる。また、カルボキシル基以外の置換基としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、水酸基等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、芳香族有機酸としては、下記式［Ｉ］で表されるものが挙げられる：
【００３０】
【化３】
2015013818.tif 000004
【００３１】
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル基又は水酸基を示す。ｍは０〜３の整数（好ましくは０又は１）を示す。ｎは１〜２の整数を示す。ｍが２又は３の場合、Ｒ１は同一でも異なっていてもよい。］。
【００３２】
上記式［Ｉ］において、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基としては、炭素数が１〜３の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げることができ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等を挙げることができる。本発明においては、メチル基が好ましい。Ｒ１で表される置換基としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基及び水酸基のうち、水酸基がより好ましい。上記式［Ｉ］において、ｍとｎとの好ましい組み合わせ（ｍ，ｎ）としては、（１，１）、（０，１）、（０，２）等が挙げられ、（１，１）がより好ましい。本発明においては、ｍとｎとの組み合わせ（ｍ，ｎ）が（１，１）であり、Ｒ１が水酸基である化合物がより好ましい。
【００３３】
本発明において、好ましい芳香族有機酸としては、安息香酸、p-トルイル酸，サリチル酸、フタル酸等が挙げられ、苦味マスキング効果の点からサリチル酸がより好ましい。
【００３４】
本発明の共結晶は、プロピベリンと芳香族有機酸とを特定の構成比で、必要に応じて溶媒中で混合し、共結晶を析出させることで得ることができる。溶媒を使用しない場合には、プロピベリンと芳香族有機酸とを、共結晶を形成できる構成比(例えばプロピベリンと芳香族有機酸とが、２：１〜１：１までの範囲程度)で混合し、加熱後に冷却することで共結晶を析出させる（融解法）。溶媒を使用する場合には、プロピベリンと芳香族有機酸を適切な比率で、必要に応じて加熱しながら溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか、プロピベリンの溶解度を低下させる溶媒(貧溶媒)を徐々に加えるなどの方法で、共結晶を析出させることができる。溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノールなどの低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などの塩素化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジオキサンなどが挙げられ、好ましい溶媒はTHF、アセトンである。溶媒は単独で使用してもよく、２種以上の溶媒を混合して使用してもよい。
【００３５】
本発明の共結晶は、示差熱分析（Differential thermal analysis、以下DTA）により測定される吸熱ピークのピークトップ値が、DTA測定時の昇温速度が5.0℃/minの場合に、約100〜約160℃、好ましくは154〜158℃の間に検出される。すなわち、本発明の共結晶は、DTAにより測定される吸熱ピークのピークトップ値が、DTA測定時の昇温速度が5.0℃/minの場合に、融点に対応するシャープな吸熱ピークが約100〜約160℃、好ましくは154〜158℃に立ち上がりを有することを特徴とする。
【００３６】
これに関して、「約」という用語は±5 ℃を意味する。DTAにより測定される吸熱ピークのピークトップ値は、例えば、プロピベリンと安息香酸の1：1共結晶の吸熱ピークのピークトップ値は、後述の試験例で示されるように、昇温速度: 5.0 ℃/minで109℃（共結晶溶媒：アセトン）である。例えば、プロピベリンとp-トルイル酸の1：1共結晶の吸熱ピークのピークトップ値は、後述の試験例で示されるように、昇温速度: 5.0 ℃/minで103℃（共結晶溶媒：THF-水混液)である。例えば、プロピベリンとサリチル酸の1：1共結晶の吸熱ピークのピークトップ値は、後述の試験例で示されるように、昇温速度: 5.0℃/minで156℃（共結晶溶媒：アセトン-水混液)である。例えば、プロピベリンとフタル酸の1：1共結晶の吸熱ピークのピークトップ値は、後述の試験例で示されるように、昇温速度: 5.0 ℃/minで153℃（共結晶溶媒：THF-水混液)である。上記の各共結晶のピークトップ値に「約」を付けた範囲のピークトップ値を有する共結晶は、本発明の「共結晶」に包含される。また、吸熱ピークのピークトップ値は、共結晶を析出させる溶媒（例えば、アセトンとTHF）によって異なり、共結晶の結晶形が多少異なる可能性があるが、これらはいずれも本発明の「共結晶」に包含される。
【００３７】
本発明の共結晶は、プロピベリンと少なくとも一種の芳香族有機酸との共結晶であり、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θのピークとして、6.0、6.3、6.4、9.7、10.6、10.7、11.8、12.0、12.8、12.9、14.6、16.4、16.8、17.3、18.1、19.3、19.5、20.5、又は21.9のいずれか１個にピークを有することを特徴とし得る。
【００３８】
本発明の共結晶のうち、プロピベリンと安息香酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θのピークとして、6.3、10.7、14.6、16.4及び17.3を有するか、またはこれらのうち少なくとも１個、例えば、いずれか１、いずれか２、いずれか３、若しくはいずれか４個またはそれ以上のピークを有することを特徴とし得る。
【００３９】
本発明の共結晶のうち、プロピベリンとp-トルイル酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θのピークとして、6.0、10.6、12.0、16.8、18.1及び20.5を有するか、またはこれらのうち少なくとも１個、例えば、いずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、若しくはいずれか５個またはそれ以上のピークを有することを特徴とし得る。
【００４０】
本発明の共結晶のうち、プロピベリンとサリチル酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θのピークとして、6.4、12.8及び19.3を有するか、またはこれらのうち少なくとも１個、例えば、いずれか１、若しくはいずれか２個またはそれ以上のピークを有することを特徴とし得る。
【００４１】
本発明の共結晶のうち、プロピベリンとフタル酸との共結晶は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）の２θのピークとして、6.4、9.7、11.8、12.9、19.5及び21.9を有するか、またはこれらのうち少なくとも１個、例えば、いずれか１、いずれか２、いずれか３、いずれか４、若しくはいずれか５個またはそれ以上のピークを有することを特徴とし得る。
【００４２】
なお粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるピーク値は、測定機器により、もしくはピークの読み取り条件等の測定条件により、多少の誤差を生じることがある。本明細書においてピーク値は、±0.2°２θ程度の範囲で測定誤差を有し得る。
【００４３】
プロピベリンと安息香酸、p-トルイル酸，サリチル酸及びフタル酸との共結晶のＤＴＡチャートの一例を図１〜２に、粉末Ｘ線回折パターンの一例を図３〜４に示す。
【００４４】
医薬組成物
本発明は、本発明の共結晶を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００４５】
本発明の共結晶を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、経口剤の投与形態で製剤化することができる。
【００４６】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００４７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の共結晶に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００４８】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の共結晶の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、例えば、一般に投与単位形態あたり、約0.01〜1000mgの範囲で設定できる。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。尚、本発明の医薬組成物において、プロピベリンと芳香族有機酸との共結晶は、一種単独または複数種を組み合わせて用いられる。また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果が得られる範囲で、プロピベリンに芳香族有機酸以外の有機酸を組み合わせた共結晶、プロピベリンの塩、フリーのプロピベリン等をさらに含んでいてもよい。本発明の医薬組成物に含まれるプロピベリンの塩、プロピベリン共結晶及びフリーのプロピベリンの合計量のうち、９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上又は９９．９質量％以上がプロピベリンと上記芳香族有機酸との共結晶であること（例えば、９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上又は９９．９質量％以上が前記式［Ｉ］で表される化合物との共結晶；９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上又は９９．９質量％以上が安息香酸、p-トルイル酸，サリチル酸及びフタル酸から選択される少なくとも一種との共結晶又は；９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上又は９９．９質量％以上がサリチル酸との共結晶）。
【００４９】
本発明の共結晶を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、神経因性膀胱、神経性頻尿、不安定膀胱、膀胱刺激状態（慢性膀胱炎、慢性前立腺炎）に伴う尿失禁、頻尿等が挙げられる。
【実施例】
【００５０】
以下、本発明を実施例及び比較例に基づきより詳細に説明するが、本発明はこれらの具体的実施形態に限定されない。
【００５１】
試料
薬物としてプロピベリンは大鵬薬品工業株式会社製，プロピベリン塩酸塩（P-4）は福寿製薬株式会社製をそれぞれ用いた。コハク酸及びDL-酒石酸（いずれも特級）は関東化学株式会社より購入した。アセトニトリル（HPLC用），安息香酸，マロン酸，フタル酸，サリチル酸，p-トルイル酸，リン酸二水素カリウム，アセトン，テトラヒドロフラン（THF）（いずれも特級）及び1-オクタンスルホン酸ナトリウム（イオンペアクロマトグラフィー用）は和光純薬工業株式会社より購入した。味覚センサーで用いる味の基準液は株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー（INSENT）から購入した。
【００５２】
1H-NMRスペクトル
1H-NMRスペクトルは日本電子株式会社製のJNM-EX270を用い，ケミカルシフトはテトラメチルシラン（TMS）を内標準物質としてδ値を求めた。
【００５３】
DTA（示差熱分析）
DTAは株式会社リガク製の差動型示差熱天秤（TG8120）を用いて測定した。正確に秤量した試料（9〜10 mg）をアルミパンに入れ，100 mL/minの窒素雰囲気下で，50℃から250℃まで5.0℃ /minで温度を上昇させた。標準物質として酸化アルミニウムを用いた。
【００５４】
PXRD測定（粉末X線回折測定）
PXRDパターンは株式会社リガク製のX線回折計（RINT2100 Ultima+/PC）を用いて，以下の条件で測定した。 target：銅α線，電圧：40 Kv，電流：40 mA，走査速度：2°/min，
走査角度：5-40°。
【００５５】
プロピベリン共結晶の調製
実施例１  安息香酸共結晶
プロピベリン（7.51 g，20.4 mmol）及び安息香酸（2.50 g，20.4 mmol）を40℃のアセトン（30 mL）に溶解した。5℃以下で2時間撹拌を続け，析出した沈殿物をろ取して安息香酸共結晶を得た（6.68 g，収率67%）。プロピベリンと安息香酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.86（3H, t, J=7.0 Hz），1.50-1.58（4H, m），1.72-1.74（2H, m），2.10（3H, s），2.13-2.33（4H, m），3.14（2H, t, J=6.5 Hz），4.83-4.86（1H, m），7.31-7.37（10H, m），7.46-7.64（3H, m），7.94（2H, t, J=7.0 Hz）。
【００５６】
実施例２  p-トルイル酸共結晶
プロピベリン（5.47 g，14.9 mmol）及びp-トルイル酸（2.03 g，14.9 mmol）をTHF（15 mL）に溶解した。この溶液を水（225 mL）に滴下し，室温で6時間撹拌した。沈殿物をろ取してp-トルイル酸共結晶を得た（6.12 g，収率82%）。プロピベリンとｐ−トルイル酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.87（3H, t, J=7.3 Hz），1.50-1.58（4H, m），1.67-1.79（2H, m），2.10（3H, s），2.11-2.31（4H, m），2.37（3H, s），3.14（2H, t, J=6.2 Hz），4.78-4.90（1H, m），7.28-7.38（12H, m），7.83（2H, t, J=8.1 Hz）。
【００５７】
実施例３  サリチル酸共結晶
プロピベリン（5.09 g，13.8 mmol）及びサリチル酸（1.91 g，13.8 mmol）をアセトン（56及び14 mL）に溶解した。プロピベリン溶液にサリチル酸溶液を滴下した。この液を水（210 mL）に滴下し，室温で4.5時間撹拌した。沈殿物をろ取してサリチル酸共結晶を得た（5.48 g，収率78%）。プロピベリンとサリチル酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.86（3H, t, J=7.3 Hz），1.47-1.72（4H, m），1.88-2.00（2H, m），2.53（3H, s），2.75（1H, s），2.90-3.02（4H, m），3.14（2H, t, J=6.4 Hz），4.94-5.06（1H, m），6.64-6.71（2H，m），7.19-7.71（12H, m）。
【００５８】
実施例４  フタル酸共結晶
プロピベリン（4.82 g，13.1 mmol）及びフタル酸（2.18 g，13.1 mmol）をTHF（17.5 mL）に溶解した。この液を水（210 mL）に滴下し，室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ取してフタル酸共結晶を得た（5.66 g，収率81%）。プロピベリンとフタル酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.87（3H, t, J=7.3 Hz），1.50-1.71（4H, m），1.81-2.07（2H, m），2.61（3H, s），2.62-2.88（2H, m），2.98-3.04（2H, m），3.15（2H, t, J=6.5 Hz），4.95-5.07（1H, m），7.38-7.53（12H，m），8.08-8.11（2H, m）。
【００５９】
比較例１  コハク酸共結晶（I型）
プロピベリン（4.73 g，12.9 mmol）及びコハク酸（0.770 g，6.52 mmol）をアセトン（60 mL）に溶解した。この溶液を減圧下で溶媒留去してコハク酸共結晶（I型）を得た（5.38 g，収率98%）。プロピベリンとコハク酸との構成モル比は、2：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.86（3H, t, J=7.3 Hz），1.47-1.57（4H, m），1.72-1.73（2H, m），2.11（3H, s），2.17-2.29（4H, m），2.39（2H, s），3.14（2H, t, J=8.4 Hz），4.83-4.85（1H, m），7.31-7.37（10H, m）。
【００６０】
比較例２  コハク酸共結晶（II型）
プロピベリン（5.30 g，14.4 mmol）及びコハク酸（1.70 g，14.4 mmol）をアセトン（28 mL）に溶解した。この溶液を室温で撹拌した。沈殿物をろ取してコハク酸共結晶（II型）を得た（4.76 g，収率68%）。プロピベリンとコハク酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.87（3H, t, J=7.4 Hz），
1.50-1.58（4H, m），1.73-1.75（2H, m），2.14（3H, s），2.17-2.37（4H, m），2.40（4H, s），3.14（2H, t, J=6.4 Hz），4.79-4.91（1H, m），7.26-7.46（10H, m）。
【００６１】
比較例３  マロン酸共結晶
プロピベリン（6.23 g，17.0 mmol）及びマロン酸（1.77 g，17.0 mmol）を50℃のアセトン（8 mL）に溶解した。室温になるまで撹拌を続け，析出した沈殿物をろ取してマロン酸共結晶を得た（6.76 g，収率85%）。プロピベリンとマロン酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.87（3H, t, J=7.3 Hz），1.55-1.57（2H, m），1.61-1.73（2H, m），1.84-1.96（2H, m），2.49（3H, s），2.64（2H, s），2.85-2.88（4H, m），3.14（2H, t, J=6.5 Hz），4.92-5.04（1H, m），7.33-7.39（10H, m）。
【００６２】
比較例４  DL-酒石酸共結晶：
プロピベリン（4.26 g，11.6 mmol）及びDL-酒石酸（1.74 g，11.6 mmol）を60℃のアセトン（72 mL）に溶解した。室温になるまで撹拌を続け，析出した沈殿物をろ取してDL-酒石酸共結晶を得た（5.03 g，収率84%）。プロピベリンとDL-酒石酸酸との構成モル比は、1：1であった。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.87（3H, t, J=7.3 Hz），1.50-1.57（4H, m），1.79-1.91（2H, m），2.32（3H, s），2.49-2.52（4H, m），2.59（2H, s），3.15（2H, t, J=6.5 Hz），4.13（2H, s），4.86-4.98（1H, m），7.32-7.38（10H, m）。
【００６３】
DTAスペクトル測定結果
図１に原料物質であるプロピベリン、フタル酸及びプロピベリンとフタル酸による共結晶のDTA結果を、図２にプロピベリンとフタル酸以外の組み合わせによるプロピベリン共結晶のDTA結果を示す。また、下記表１に、プロピベリンと各種有機酸との共結晶のDTAの融解吸熱ピークトップ値を示す。
【００６４】
【表１】
2015013818.tif 000005
【００６５】
図１においてプロピベリンとフタル酸による共結晶の融解吸熱ピークは原料物質であるプロピベリン及びフタル酸の融点と異なる融点であった。同様に，図２においてプロピベリンとフタル酸による共結晶以外のいずれのプロピベリン共結晶においても原料物質であるプロピベリン及び有機酸の融点（実測値，コハク酸：189℃，マロン酸：137℃，DL-酒石酸：208℃，安息香酸：123℃，p-トルイル酸：180℃及びサリチル酸：159℃）と異なる温度に融解吸熱ピークを示した。いずれのプロピベリン共結晶の融点においてもプロピベリンの融点であるおよそ65℃より30〜90℃高かった。したがって，これらのプロピベリン共結晶はプロピベリンよりも熱力学的に安定であることが示された。
【００６６】
PXRDの結果
図３にプロピベリン，コハク酸及びプロピベリンとコハク酸による共結晶のPXRDスペクトルを，図４にプロピベリンとコハク酸以外の組み合わせによるプロピベリン共結晶のPXRDスペクトルを示す。また、下記表２に、プロピベリンと各種有機酸との共結晶のPXRD 測定により検出された主なピークの2θを示す。
【００６７】
【表２】
2015013818.tif 000006
【００６８】
図３においてプロピベリンとコハク酸による共結晶の回折ピークパターンは原料物質であるプロピベリン及びコハク酸のいずれとも大きく異なっていた．また，図４においてプロピベリンに特徴的な2θ= 6.8°，12.4°，18.0°及び27.3°のピーク強度は，いずれのプロピベリン共結晶においても弱く，共結晶にすることで結晶構造に変化が起きたことが確認された。
【００６９】
試験例
試験例１  溶出試験
P-4、プロピベリン及びプロピベリン共結晶について、P-4として10 mg相当量を用いて溶出試験を行った。溶出試験は、第16改正日本薬局方収載の溶出試験第2法に準拠して行った。すなわち37±0.5℃に加温した各種試験液900 mLを用い，毎分50回転のパドル法により試験を行った。試験液には溶出試験第2液（pH 6.8）及び水を用いた。
【００７０】
溶出試験は各2 vesselsずつ行い，試験開始後15分後の溶出液を10 mLずつ採取し，直ちにメルクミリポア製のメンブランフィルター（孔径0.45 μm）でろ過した。このろ液を同量の1 mM塩酸で希釈して試料溶液とした。
【００７１】
HPLC（LC-2010，島津製作所製）を用い，この試料溶液中のプロピベリン含量を以下に示す条件で定量した。注入量：15 μL，検出波長：210 nm，逆相カラム：（50 mm × 4.6 mm i.d. 5 μm，Inertsil Ph-3，ジーエルサイエンス），カラム温度：40℃付近の一定温度，移動相： 25 mMリン酸二水素カリウム + 10 mM 1-オクタンスルホン酸ナトリウム（pH 3.2）とアセトニトリルの混液（13：7），流速：1.2 mL/min。
【００７２】
pH 6.8の緩衝液及び水におけるP-4，プロピベリン及びプロピベリン共結晶の溶出率を図５に示す。いずれの共結晶もP-4とほぼ同程度の溶出率を示した。フリーのプロピベリンは塩基性化合物であり，pH 6.8の緩衝液及び水に対する溶出性が乏しい。しかしながら，プロピベリンを共結晶にすることで，プロピベリンを塩酸塩にしたP-4と同等なレベルまで，溶出性を大幅に改善できることが示された。
【００７３】
試験例２  味覚センサーを用いたプロピベリン共結晶の味測定
共結晶の味測定には株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー製の味認識装置（SA402B）を用いた。機械的に操作されるロボットアームの先端に，脂質と高分子から構成される8種類の膜を取り付けた。
【００７４】
センサー膜を構成する脂質と可塑剤の情報を表３に，センサー膜と対応する味の関係を表４に示す。試料溶液の測定時間は20秒とし，測定の都度，脂質膜の洗浄を行った。
【００７５】
各試料溶液は以下の手法で調製した。すなわち，10 mLの注射筒にP-4換算で20 mg相当量の被検化合物を入れる。37℃の基準液（0.3 mM酒石酸を含有する30 mM塩化カリウム水溶液）4 mLを加え3秒間に１回の割合で反転させる操作を10回行った後，日本ミリポア株式会社製のメンブランフィルター（孔径0.45 μm）でろ過する。ろ液から2 mLを精密に量り，基準液を加えて250 mLとしたものを試料溶液とした。また，本試験で用いた味の標準溶液を表５に示す。尚、溶解性については、例えば、共結晶を経口投与した場合には消化器に到達した時点でどれだけ溶解しているかが重要であるため試験液中における15分後の溶出率を評価しているが、味覚については経口投与後、口腔内に止まっている間に感じられる味が重要であるため、被検化合物を基準液に添加し、上記反転操作を行った後ただちにろ過を行った。
【００７６】
【表３】
2015013818.tif 000007
【００７７】
【表４】
2015013818.tif 000008
【００７８】
【表５】
2015013818.tif 000009
【００７９】
プロピベリン，P-4及びプロピベリン共結晶からの抽出液の味を味覚センサーで測定した結果を図６に示す。CPA（AN0），CPA（AC0），CPA（BT0）はそれぞれ，塩基性苦味の後味，塩基性苦味の後味，塩酸塩の後味を検出するセンサープローブの出力値を表し，これらの絶対値が大きいほどそれぞれの味が強いと推定される。
【００８０】
プロピベリンと共結晶を形成させる芳香族有機酸として安息香酸，p-トルイル酸，サリチル酸及びフタル酸を用いた共結晶において，CPA（BT0），CPA（AN0）及びCPA（AC0）のセンサー出力値の絶対値がP-4の出力値に比べて大幅に小さいことから，P-4に比べて苦味が弱いことが分かる。これら4種類の共結晶の中でもサリチル酸を用いた共結晶のセンサー出力値は非常に小さかった。
【００８１】
上記の結果からプロピベリンと芳香族有機酸との共結晶は、高い溶解性を有し、かつ苦味が抑制されていることが明らかである。
【図１】
2015013818.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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