(57)【要約】      （修正有）【課題】透析装置に組み込むことができる、コンパクトで毒素を除去する優れた能力を有する再生部品又は吸着剤を提供する。【解決手段】陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤１００である。そのリン酸塩が低水溶性である金属イオンを含んでいてもよい。透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、陽イオン交換粒子などの水不溶性アンモニア吸収剤と混合された、共有結合により固定化された尿毒症毒素処置酵素粒子の層を含む吸着剤が提供される。【選択図】図１ａ
2015013129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析液から代謝廃棄物を除去するための、陽イオン交換粒子と混合された固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層を含む吸着剤であって、
前記１次層の端から端までの透析物の圧力降下が前記陽イオン交換粒子のサイズに依存し、前記陽イオン交換粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、吸着剤。
【請求項２】
陽イオン交換粒子の２次層をさらに含む、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項３】
有機化合物吸収剤粒子と混合された陰イオン交換粒子の３次層をさらに含む、請求項２に記載の吸着剤。
【請求項４】
２次層が１次層と３次層の間に配置され、透析物が前記１次層から前記３次層の方向に流れる、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項５】
尿毒症毒素処理酵素粒子が尿素を炭酸アンモニウムに変換する、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項６】
尿毒症毒素処理酵素がウレアーゼである、請求項５に記載の吸着剤。
【請求項７】
陽イオン交換粒子が、５０ミクロン〜２００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項８】
陽イオン交換粒子がリン酸ジルコニウム粒子である、請求項１又は２に記載の吸着剤。
【請求項９】
陰イオン交換粒子が酸化ジルコニウム粒子である、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項１０】
有機化合物吸収剤粒子が活性炭粒子である、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項１１】
ウレアーゼが、セルロース、ナイロン、ポリカプロラクトン、及びキトサンの少なくとも１種に固定化される、請求項６に記載の吸着剤。
【請求項１２】
酸化ジルコニウムが含水酸化ジルコニウムである、請求項９に記載の吸着剤。
【請求項１３】
ウレアーゼ粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項６に記載の吸着剤。
【請求項１４】
酸化ジルコニウム粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の粒度を有する、請求項９に記載の吸着剤。
【請求項１５】
活性炭粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項１０に記載の吸着剤。
【請求項１６】
陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である、請求項１又は２に記載の吸着剤。
【請求項１７】
陽イオン交換粒子が、そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含む、請求項１又は２に記載の吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析装置に使用される吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓は、ヒトホメオスタシス系の生命維持に必要不可欠な器官である。腎臓は、血液から尿素などの毒性代謝廃棄物を除去する、体内の天然フィルタとして働く。腎不全又は機能不全は、毒素の蓄積をもたらす可能性があり、また血液中の不均衡な電解質レベルをもたらす可能性があり、その結果、個人の健康に有害な望ましくない影響が生じる可能性がある。この点に関し、腎機能障害を抱える患者は、血液中の毒性廃棄物を除去するために、また血液中の電解質の最適レベルを回復させるために、通常は透析を受けなければならない。
【０００３】
ここ２〜３年にわたり、末期腎不全（ＥＳＲＤ、end-stage renal disease）に罹っている患者に使用される透析の主流の形態は、血液透析である。血液透析では、患者の大量の血液を濾過ユニット又は透析器に通すことによって患者の血液から直接毒素を除去するために、体外システムを使用する。従来の血液透析プロセスでは、患者は、透析が続いている間は動けない状態で何時間も過ごさなければならず、患者の行動を妨げている。血液透析のその他の欠点は、治療プロセス中に抗凝血剤を利用する必要があることであり、内出血の危険性を不可避的に増大させる可能性がある。
【０００４】
腎不全の患者に使用される透析のその他の形態は、腹膜透析であり、最も一般的には以下の２つの技法、即ち、「連続携行式腹膜潅流（ＣＡＰＤ、continuous ambulatory peritoneal dialysis）」及び「自動腹膜透析（ＡＰＤ、automated peritoneal dialysis）」で適用される。ＣＡＰＤでは、新鮮な透析物を患者の腹（腹膜）腔に注入し、血液中の代謝廃棄物及び電解質を、拡散を用いることで腹膜を通して透析物と交換する。電解質及び代謝廃棄物の十分な拡散を引き起こすには、透析物を腹（腹膜）腔内に２〜３時間保持し、その後に、使用済みの透析物を除去し新鮮な透析物と交換する。連続携行式腹膜潅流の主な欠点は、毒素クリアランスが低レベルであることであり、使用済みの透析物を連続的に交換する必要があり、患者にとっては厳しいものとなり且つ彼／彼女の日々の活動を妨げる可能性がある。
【０００５】
従来の血液透析及び連続携行式腹膜潅流治療の上記問題を克服するために、自動腹膜透析（ＡＰＤ）装置が近年開発されてきた。ＡＰＤでは、透析を夜行い、又は患者が休息している間に行う。透析物は、自動的に交換され置き換えられる。これにより、患者の日々の活動に対する妨害を最小限に抑えながら、より頻繁な透析物の交換及びより良好な毒素クリアランスが可能になる。
【０００６】
しかし、上述の全ての透析技法は、依然としていくつかの欠点を有する。例えば、血液透析は、タンパク質結合毒素を除去することができず、一方腹膜透析は、患者に有益なタンパク質の著しい損失を必然的に伴う。血液透析、ＣＡＰＤ、及びＡＰＤは、使用される透析物の体積が制限されることにより（コスト上の制約により）、尿毒症毒素に関して最適なクリアランスを提供することができない。血液透析装置が、使用済み透析物を再生する吸着剤カートリッジなどの再生ユニットを含む場合、これら透析装置の全体的なサイズ及び重量は、携帯用にするにはしばしば非常に大き過ぎ、したがって患者の行動範囲が改善されない。そのような装置は、装置の断続的な使用の結果生じる必要条件である、毒素の適切な除去を確実にするのに使用される吸着剤のバルク状の性質により、やはり扱い難い。さらに、知られている再生血液透析装置の流動システムは、複数のポンプを必要とし、したがって望ましくないことであるが、装置の全体的なサイズ、重量、及び電力消費を増大させる。腹膜透析における使用が提案されるこれら装置の代替形態では、自動腹膜透析装置の携帯性を、再生ユニットのサイズを縮小することによって改善しようと試みられている。しかし、再生ユニットのサイズの縮小の見返りとして、再生ユニット又は吸着剤による毒素除去の効力の著しい低下があり、最終的には患者の健康を損なう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の欠点の１又は２以上を克服し又は少なくとも改善する透析装置を提供することが求められている。そのような装置は、携帯可能で比較的軽く、且つ毒素の除去に高い効力を有するべきである。したがって、透析装置に組み込むことができる、コンパクトで毒素を除去する優れた能力を有する再生部品又は吸着剤を提供することも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様によれば、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、陽イオン交換粒子と混合された固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の層を含む吸着剤が提供される。一実施形態では、陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である。陽イオン交換粒子は、そのリン酸塩が低水溶性である金属イオンを含んでいてもよい。一実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、陽イオン交換粒子などの水不溶性アンモニア吸収剤と混合された、共有結合により固定化された尿毒症毒素処置酵素粒子の層を含む吸着剤が提供される。固定化尿毒症毒素処理酵素粒子と共に陽イオン交換粒子の単一複合層における存在により、尿毒症毒素処理酵素粒子の加工性が高まり、且つ透析物中の望ましくない沈殿によるカートリッジの詰まりが防止されることは、有利である。陽イオン交換粒子は、望ましくない陽イオンを除去するだけでなく、尿毒症毒素処理酵素の酵素反応に対して比較的一定のｐＨ範囲を確立するための緩衝剤としても働く。さらに、尿毒症毒素処理酵素と陽イオン交換粒子とは空間的に近接しているので、酵素によって生成された望ましくない陽イオンの吸収効力を、増大させることができる。別の利点は、尿毒症毒素処理酵素の共有結合固定化にあり、それによって、透析物中への酵素の浸出が防止される。有利なことに、これによって、酵素再吸収のための吸着剤の追加の層の必要性−即ち、これらシステムのバルク性に著しく寄与し且つそれらの生体適合性を損なうといった、知られている透析物再生装置の欠点が取り除かれる。
【０００９】
一実施形態では、第１の態様の吸着剤の前に、有機化合物吸収剤粒子の層又は有機化合物吸収剤パッドが付される。有利には、この層が酵素阻害物質を除去し、したがって尿毒症毒素処理酵素の活性及び安定性が維持される。別の実施形態では、第１の態様の吸着剤がさらに、陽イオン交換粒子の層を含む。一実施形態では、陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である。陽イオン交換粒子は、そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含んでいてもよい。有利には、この層は、陽イオン交換粒子と固定化尿毒症毒素処理酵素粒子との混合物の層から逃げた任意の望ましくない陽イオンが除去されるのを確実にする。別の実施形態では、開示された吸着剤はさらに、有機化合物吸収剤粒子と混合された陰イオン交換粒子の層を含んでいてもよい。混合物の２層の存在により、吸着剤の全体的なサイズ及び高さが減少し、吸着剤の生成が容易になり、透析装置で使用した場合に吸着剤によって引き起こされた全体的な圧力降下が減少する。有利には、これにより、代謝廃棄物が吸着剤によって除去される効力に悪影響を及ぼすことなく、吸着剤の携帯性及び使用者の快適さが増大する。
【００１０】
第２の態様によれば、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子の層を含む吸着剤が提供される。一実施形態では、陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である。陽イオン交換粒子は、そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含んでいてもよい。一実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、１０〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有している、共有結合により固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子を含んだ吸着剤が提供される。吸着剤はさらに、非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む陽イオン交換粒子であって、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子などのアンモニア吸収粒子を含んでいてもよい。吸着剤はさらに、非晶質であり部分的に水和した水不溶性の金属酸化物をその水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、及び／又は乳酸塩の対イオン形態で含む陰イオン交換粒子であって、１０ミクロン〜１０００ミクロンの平均粒度を有する陰イオン交換粒子を含んでいてもよい。吸着剤はさらに、１０〜１０００ミクロンの平均粒度を有する有機化合物吸収剤粒子を含んでいてもよい。発明者らによって、尿毒症毒素処理酵素粒子、陽イオン交換粒子、陰イオン交換粒子、及び有機化合物吸収剤粒子のこの特定の粒度範囲の使用により、代謝廃棄物除去の効力が大きく改善され、同時にそれぞれの吸着剤材料の好ましい低流動抵抗及び最小溶解度が可能になることが見出された。有利には、吸着剤を通過する透析物は、任意の望ましくないイオン及び代謝廃棄物を本質的に含んでいなくてもよい。
【００１１】
第３の態様によれば、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層と、
１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子の２次層と、
３次層及び４次層であり、その少なくとも一方が陰イオン交換粒子を含み、他方の層が有機化合物吸収剤粒子を含む３次層及び４次層と
を含む吸着剤が提供される。一実施形態では、陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である。陽イオン交換粒子は、そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含んでいてもよい。
【００１２】
一実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
有機化合物吸収粒子又は有機化合物吸収パッドの１次層と、
固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、
非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子の３次層と、
４次層及び５次層であり、その少なくとも一方が、非晶質の部分的に水和した水不溶性金属酸化物をその水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、及び／又は乳酸塩の対イオンの形で含む、１０ミクロン〜１０００ミクロンの平均粒度を有する陰イオン交換粒子を含み、他方の層が、１０〜１０００ミクロンの平均粒度を有する有機化合物吸収剤粒子を含む４次層及び５次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１３】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層と、
そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含む、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子の２次層と、
陰イオン交換粒子の３次層と、
有機化合物吸収剤粒子の４次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１４】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
有機化合物吸収剤粒子又は有機化合物吸収剤パッドの１次層と、
固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、
非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子の３次層と、
陰イオン交換粒子の４次層と、
有機化合物吸収剤粒子の５次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１５】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
有機化合物吸収粒子又は有機化合物吸収パッドの１次層と、
陽イオン交換粒子と混合した固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、
陰イオン交換粒子と混合した陽イオン交換粒子の３次層と、
有機化合物吸収剤粒子の４次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１６】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
有機化合物吸収粒子又は有機化合物吸収パッドの１次層と、
陽イオン交換粒子及び陰イオン交換粒子と混合した固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、
有機化合物吸収剤粒子の３次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１７】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
有機化合物吸収粒子の１次層と、
陽イオン交換粒子及び陰イオン交換粒子と混合した固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と
を含む吸着剤が提供される。
【００１８】
別の実施形態では、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
陽イオン交換粒子、陰イオン交換粒子、及び有機化合物吸収粒子と混合した固定化尿毒症毒素処理酵素粒子
を含む吸着剤が提供される。
【００１９】
定義
本明細書で使用される以下の単語及び用語は、指示される意味を有するものとする。
【００２０】
本明細書で使用される「吸着剤」という用語は、所望の物質を吸収できることを特徴とする材料の種類を広く指す。
【００２１】
本明細書で使用される「無毒性」という用語は、人体に存在する場合、副作用をほとんど又は全く引き起こさない物質を指す。
【００２２】
本明細書の文脈における「汚染物質」という用語は、ヒトの健康に一般に有害で、透析物無毒化プロセスで除去されることが望ましい、透析物中の任意の構成成分、典型的には毒性構成成分を意味する。典型的な汚染物質には、アンモニウム、リン酸塩、尿素、クレアチニン、及び尿酸が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
本明細書で使用される「陽イオン交換粒子」という用語は、典型的にはこの粒子の表面上に正に帯電した化学種の溶液を通すことによって、陽イオン性の又は正に帯電した化学種に接触したときにそのような化学種を捕捉し又は固定化することが可能な粒子を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「陰イオン交換粒子」という用語は、典型的にはこの粒子の表面上に負に帯電した化学種の溶液を通すことによって、陰イオン性の又は負に帯電した化学種に接触したときにそのような化学種を捕捉し又は固定化することが可能な粒子を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、ヒト又は動物の身体に有害な生体反応を引き起こさない材料の性質を指す。
【００２６】
「粒度」という用語は、粒子の直径又は均等な直径を指す。「平均粒度」という用語は、粒子の量の大部分が指定された粒度に近くなるが、一部の粒子はこの指定サイズよりも大きく一部の粒子は小さいことを意味する。粒子の分布のピークは、指定サイズを有することになる。したがって、例えば、平均粒度が５０ミクロンである場合、５０ミクロンよりも大きな一部の粒子及びより小さい一部の粒子が存在することになるが、粒子の大部分、好ましくは８０％、より好ましくは９０％は、そのサイズが約５０ミクロンになり、粒子の分布のピークは５０ミクロンになる。
【００２７】
本明細書で使用される「再生」という用語は、尿毒症毒素の吸収による透析物無毒化の動作を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「再構成」という用語は、再生された透析物を、透析前に新鮮な腹膜透析物と本質的に同じ状態及び化学組成に変換する動作を指す。
【００２９】
「実質的に」という用語は「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないものであってもよい。必要な場合には、「実質的に」という単語は、本発明の定義から省略してもよい。
【００３０】
他に指示しない限り、「含む（comprising）」及び「含む（comprise）」という用語とこれらの文法上の変形例は、列挙された要素を含むが追加の列挙されていない要素の包含も可能になるような、「非限定的な」又は「包括的な」言語を表すものとする。
【００３１】
本明細書で使用される「約」という用語は、配合物の成分の濃度という文脈において、典型的には記述される値の平均±５％、より典型的には記述される値の±４％、より典型的には記述される値の±３％、より典型的には記述される値の±２％、さらにより典型的には記述される値の±１％、さらにより典型的には記述される値の±０．５％を意味する。
【００３２】
この開示の全体を通して、ある実施形態は、範囲フォーマットで開示されていてもよい。範囲フォーマットの記述は、単なる便宜上及び簡略化のためと理解すべきであり、開示された範囲に対して柔軟性なく限定するものと解釈すべきではない。したがって、範囲の記述は、具体的に開示された全ての可能性ある部分範囲、並びに範囲内の個々の数値を有するものと見なすべきである。例えば、１〜６のような範囲の記述は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの具体的に開示された部分範囲、並びにその範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、及び６を有するものと見なすべきである。これは、範囲の広さに関わりなく適用される。
【００３３】
実施形態の詳細な開示
透析装置用の吸着剤の、例示的な非限定的実施形態について、以下に開示する。吸着剤は、前記吸着剤に接触した流体から、尿素などの代謝廃棄物を除去することが可能であってもよい。
【００３４】
一実施形態では、吸着剤は、陽イオン交換粒子と混合した固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層と、陽イオン交換粒子の２次層と、有機化合物吸収剤粒子と混合した陰イオン交換粒子の３次層とを含む。一実施形態では、陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である。陽イオン交換粒子は、そのリン酸塩が水中にはそれほど溶解しない金属のイオンを含んでいてもよい。一実施形態では、吸着剤は、１次層と３次層との間に結合された２次層を含み、使用中、透析液は、前記１次層から前記２次層を介して前記３次層へと通過していく。有機化合物吸収剤の追加の層を、吸着剤に含めてもよい。
【００３５】
別の実施形態では、吸着剤は、固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層と、そのリン酸塩が水中にはそれほど溶解しない金属のイオンを含む、陽イオン交換粒子の２次層と、３次層及び４次層であって、それぞれ陰イオン交換粒子の層及び有機化合物吸収剤粒子の層であり、又はその逆でもある３次層及び４次層とを含む。有機化合物吸収剤の追加の層を、吸着剤に含めてもよい。
【００３６】
一実施形態では、吸着剤は、２次層に結合された１次層、３次層に結合された２次層、及び４次層に結合された３次層を含み、使用中は、透析液が前記１次層から前記２次層へ、前記２次層から前記３次層へ、前記３次層から前記４次層へと通過していく。一実施形態では、２次層は、前記１次及び前記３次層の間に配置され、前記３次層は、前記２次層と前記４次層との間に配置される。
【００３７】
一実施形態では、吸着剤は、有機化合物吸収剤粒子又はパッドの１次層と、それに続く、非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む陽イオン交換粒子などのアンモニア吸収粒子と混合された固定化尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む陽イオン交換粒子などのアンモニア吸収粒子の３次層と、非晶質で部分的に水和した水不溶性金属酸化物をその水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、及び／又は乳酸塩、対イオンの形で含む陰イオン交換粒子の４次層とを含む。
【００３８】
一実施形態では、吸着剤は、１次及び３次層の間に結合された２次層と、２次及び４次層の間に結合された３次層とを含み、使用中は、透析液が前記１次層から前記２次及び３次層を介して前記４次層へと通過していく。
【００３９】
別の実施形態では、吸着剤は、有機分子吸収剤粒子又はパッドの１次層と、固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の２次層と、非晶質の水不溶性金属リン酸塩をプロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含む、陽イオン交換粒子の３次層と、４次層及び５次層であって、それぞれ、非晶質で部分的に水和した水不溶性の金属酸化物をその水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、及び／又は乳酸塩、対イオンの形で含む陰イオン交換粒子の層、及び有機化合物吸収剤粒子の層を含み、又はその逆でもある、４次層及び５次層とを含む。
【００４０】
一実施形態では、吸着剤は、２次層に結合された１次層と、３次層に結合された２次層と、４次層に結合された３次層と、５次層に結合された４次層とを含み、使用中は、透析液が前記１次層から前記２次層へ、前記２次層から前記３次層へ、前記３次層から前記４次層へ、前記４次層から前記５次層へと通過していく。一実施形態では、２次層が前記１次及び前記３次層の間に配置され、前記３次層は前記２次層及び前記４次層の間に配置され、前記４次層は前記３次及び前記５次層の間に配置される。
【００４１】
尿毒症毒素処理酵素粒子は、尿素を炭酸アンモニウムに変換することが可能であってもよい。一実施形態では、尿毒症毒素処理酵素は、ウレアーゼ、ウリカーゼ、及びクレアチニナーゼの少なくとも１種である。好ましい実施形態では、尿毒症毒素処理酵素がウレアーゼである。一実施形態では、ウレアーゼの代わりに、吸着剤で吸収することができる生成物に尿素を変換することができる任意の材料を用いてもよい。好ましくは、その材料は、尿素を炭酸アンモニウムに変換することができる。
【００４２】
一実施形態では、そのリン酸塩が水中にはそれほど溶解しない金属のイオンが、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、及びこれらの組合せの群から選択される金属のイオンである。一実施形態では、そのリン酸塩が水中にはそれほど溶解しない金属のイオンが、ジルコニウムである。
【００４３】
一実施形態では、陽イオン交換粒子は、非晶質の水不溶性金属リン酸塩を、プロトン化及び／又はナトリウム対イオンの形で含み、この金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、及びこれらの組合せからなる群から選択してもよい。一実施形態では、金属がジルコニウムである。
【００４４】
それほど溶解しないリン酸塩は、本明細書では、水に対して１０ｍｇ／ｌ以下の溶解度を有するリン酸塩であると理解される。好ましくは、陽イオン交換粒子がリン酸ジルコニウム粒子である。
【００４５】
陰イオン交換粒子は、非晶質で部分的に水和した水不溶性の金属酸化物を、その水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、及び／又は乳酸塩、対イオンの形で含んでいてもよく、この金属は、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、及びこれらの組合せからなる群から選択されていてもよい。一実施形態では、金属がジルコニウムである。
【００４６】
陰イオン交換粒子は、酸化ジルコニウム粒子であってもよい。好ましくは、陰イオン交換粒子は、含水酸化ジルコニウム粒子である。
【００４７】
有機化合物吸収剤は、とりわけ、活性炭、モレキュラーシーブ、ゼオライト、及び珪藻土からなる群から選択されていてもよい。有機化合物吸収剤粒子は、活性炭粒子であってもよい。一実施形態では、１次層内の有機化合物吸収剤が、活性炭フィルタパッドである。別の実施形態では、有機化合物吸収剤は、活性炭粒子を含む。
【００４８】
ウレアーゼは、固定化ウレアーゼであってもよい。ウレアーゼは、ウレアーゼ粒子の固定化をもたらすことができる、任意の知られている担持材料に固定化してもよい。一実施形態では、担持材料が、生体適合性基材である。生体適合性材料は、炭水化物ベースのポリマー、有機ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、又は無機ポリマー材料であってもよい。生体適合性基材は、１種の材料で構成された均質基材、又は少なくとも２種の材料で構成された複合体基材であってもよい。生体適合性基材は、セルロース、Eupergit、二酸化ケイ素（例えば、シリカゲル）、リン酸ジルコニウム、酸化ジルコニウム、ナイロン、ポリカプロラクトン、及びキトサンの少なくとも１種であってもよい。
【００４９】
一実施形態では、生体適合性基材へのウレアーゼの固定化は、グルタルアルデヒド活性化、エポキシ基による活性化、エピクロロヒドリン活性化、ブロモ酢酸活性化、臭化シアン活性化、チオール活性化と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びジイミドアミドのカップリングからなる群から選択される固定化技法によって実施される。使用される固定化技法では、（３−アミノプロピル）トリエトキシシラン、（３−グリシジルオキシプロピル）トリメトキシシラン、又は（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシランなどの、シランをベースにしたリンカーを使用してもよい。生体適合性基材の表面は、デキストラン又はポリエチレングリコールなどの反応性及び／又は安定化層で、またエチレンジアミン、１，６−ジアミノヘキサン、チオグリセロール、メルカプトエタノール、及びトレハロースなどの適切なリンカー及び安定化剤分子でさらに官能化されていてもよい。ウレアーゼは、精製された形で、又はナタマメ若しくはその他の適切なウレアーゼ源の粗製抽出物の形で使用することができる。
【００５０】
一実施形態では、ウレアーゼ粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約２５ミクロン〜約２５０ミクロン、約２５ミクロン〜約１００ミクロン、約２５０ミクロン〜約５００ミクロン、約２５０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１２５ミクロン〜約２００ミクロン、約１５０ミクロン〜約２００ミクロン、約１００ミクロン〜約１７５ミクロン、及び約１００ミクロン〜約１５０ミクロンの範囲の平均粒度を有する。
【００５１】
一実施形態では、１０００〜１００００単位のウレアーゼが、前記生体適合性基材に固定化される。固定化ウレアーゼ及び基材の全重量は、約０．５ｇ〜約３０ｇに及ぶ。
【００５２】
一実施形態では、ウレアーゼは、尿素を無毒性化合物に変換することができる任意の材料で置き換えてもよい。好ましくは、この材料は、尿素を炭酸アンモニウムに変換することができる。
【００５３】
リン酸ジルコニウム粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約２５ミクロン〜約２００ミクロン、又は約２５ミクロン〜約１５０ミクロン、又は約２５ミクロン〜約８０ミクロン、又は約２５ミクロン〜約５０ミクロン、又は約５０ミクロン〜約１００ミクロン、又は約１２５ミクロン〜約２００ミクロン、又は約１５０ミクロン〜約２００ミクロン、又は約１００ミクロン〜約１７５ミクロン、又は約１００ミクロン〜約１５０ミクロン、又は約１５０ミクロン〜約５００ミクロン、又は約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有していてもよい。
【００５４】
リン酸ジルコニウム粒子は、リン酸ジルコニウム粒子の固定化をもたらすことができる、任意の知られている担持材料に固定化されていてもよい。一実施形態では、担持材料が生体適合性基材である。一実施形態では、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、所定体積へのこの粒子の物理的圧密化である。一実施形態では、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、リン酸ジルコニウム、又はリン酸ジルコニウム及び適切なセラミック材料の混合物を、焼結することによって実現される。生体適合性基材は、１種の材料で構成された均質基材、又は少なくとも２種の材料で構成された複合体基材であってもよい。生体適合性材料は、炭水化物ベースのポリマー、有機ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリエーテル、ポリオレフィン、又は無機ポリマー若しくはセラミック材料であってもよい。生体適合性基材は、セルロース、Eupergit、二酸化ケイ素、ナイロン、ポリカプロラクトン、及びキトサンの少なくとも１種であってもよい。
【００５５】
一実施形態では、リン酸ジルコニウム粒子は、アンモニウムイオン及びその他の陽イオンを吸収することができる任意の粒子によって置き換えてもよい。好ましくは、この粒子は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、及びカリウムのイオンを含む群から選択される陽イオンを、吸収することができる。アンモニア吸収剤粒子は、吸収されたアンモニウムイオン及びその他の陽イオンの代わりにナトリウム及び水素などのイオンを放出してもよい。一実施形態では、アンモニア吸収剤は、ウレアーゼ反応に向けて一定のｐＨを確立するための緩衝剤としても機能する。
【００５６】
酸化ジルコニウム粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１００ミクロン〜約９００ミクロン、約２００ミクロン〜約９００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約４００ミクロン〜約７００、５００ミクロン〜約６００ミクロン、約１０ミクロン〜約２００ミクロン、又は約１０ミクロン〜約１００ミクロン、又は約１０ミクロン〜約３０ミクロン、又は約１０ミクロン〜約２０ミクロン、又は約２０ミクロン〜約５０ミクロン、又は約２５ミクロン〜約５０ミクロン、又は約３０ミクロン〜約５０ミクロン、又は約４０ミクロン〜約１５０ミクロン、又は約８０ミクロン〜約１２０ミクロン、又は約１６０ミクロン〜約１８０、又は約２５ミクロン〜約２５０、又は約２５０ミクロン〜約５００、又は約２５０ミクロン〜約１０００の範囲の平均粒度を有していてもよい。
【００５７】
酸化ジルコニウム粒子は、酸化ジルコニウム粒子の固定化をもたらすことができる、任意の知られている担持材料に固定化されていてもよい。一実施形態では、リン酸ジルコニウム粒子の固定化は、所定体積へのこの粒子の物理的圧密化である。一実施形態では、酸化ジルコニウム粒子の固定化は、酸化ジルコニウム、又は酸化ジルコニウム及び適切なセラミック材料の混合物を、焼結することによって実現される。一実施形態では、担持材料が生体適合性基材である。生体適合性材料は、炭水化物ベースのポリマー、有機ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリエーテル、ポリオレフィン、又は無機ポリマー若しくはセラミック材料であってもよい。生体適合性基材は、セルロース、Eupergit、二酸化ケイ素、ナイロン、ポリカプロラクトン、及びキトサンの少なくとも１種であってもよい。
【００５８】
一実施形態では、酸化ジルコニウム粒子の代わりに、リン酸イオン及びその他の陰イオンを吸収することができる任意の粒子を用いてもよい。好ましくは、この粒子は、リン酸塩、フッ化物、硝酸塩、及び硫酸塩のイオンを含む群から選択される陰イオンを、吸収することができる。酸化ジルコニウム粒子は、吸収される陰イオンの代わりに、酢酸塩、乳酸塩、重炭酸塩、及び水酸化物などのイオンを放出してもよい。一実施形態では、酸化ジルコニウム粒子は、鉄、アルミニウムと、ヒ素、ビスマス、カドミウム、コバルト、銅、鉛、水銀、ニッケル、パラジウム、及び銀からなる群から選択される重金属とに対する良好な結合剤でもある。
【００５９】
活性炭粒子は、約１０ミクロン〜約１０００ミクロン、約１０ミクロン〜約２５０ミクロン、約２０ミクロン〜約２００ミクロン、約２５ミクロン〜約１５０ミクロン、約５０ミクロン〜約１００ミクロン、約２５ミクロン〜約２５０ミクロン、又は約１００ミクロン〜約２００ミクロン、又は約１００ミクロン〜約１５０ミクロン、又は約１５０ミクロン〜約３００ミクロン、又は約２００ミクロン〜約３００ミクロン、又は約４００ミクロン〜約９００ミクロン、又は約５００ミクロン〜約８００ミクロン、又は約６００ミクロン〜約７００ミクロン、又は約２５０ミクロン〜約５００ミクロン、又は約２５０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有していてもよい。
【００６０】
一実施形態では、活性炭粒子の代わりに、有機化合物を吸収することができる任意の粒子を用いてもよい。好ましくは、この粒子は、有機化合物及び／又は有機代謝産物であって、クレアチニン、尿酸と、その他の小さい及び中程度のサイズの有機分子とを含む群から選択されるものを、他と全く交換することなく吸収することができる。活性炭粒子は、スペースを節約する目的で、所定の体積に物理的に圧密化してもよい。一実施形態では、活性炭粒子は、活性炭フィルタパッドに物理的に圧密化される。
【００６１】
一実施形態では、吸着剤は、少なくとも１つのカートリッジに収容される。吸着剤カートリッジは、透析装置から容易に除去可能であるように構成されていてもよい。吸着剤カートリッジは、コンパクトであってもよく、水及び引裂きに耐性のある材料で作製されていてもよい。カートリッジは、弾力性のある、化学的及び生物学的に不活性な材料から作製されていてもよい。カートリッジは、浸出することなく透析装置の流動システム内の圧力に耐えることもできる。カートリッジは、熱滅菌、エチレンオキシド滅菌、及びイオン化放射線による滅菌などの滅菌条件に耐えることができる材料から作製されていてもよい。一実施形態では、吸着剤カートリッジは、ポリカーボネートで作製される。吸着剤カートリッジは、ポリプロピレン又はポリエチレンで作製されていてもよい。一実施形態では、フィルタパッド及び濾紙を、吸着剤カートリッジの入口及び出口に、及び／又は吸着剤内の個々の層の間に位置付けて、吸着剤の層から生じる任意の粒子を濾別してもよい。
【００６２】
添付図面は、開示された実施形態を例示し、開示された実施形態の原理を説明する働きをする。しかし、これらの図面は、単なる例示を目的に作成されており、本発明を明確に限定するものではないことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１ａ】透析装置用吸着剤の、一実施形態の配置を示す図である。
【図１ｂ−１ｇ】透析装置用吸着剤の、その他の種々の実施形態の配置を示す図である。
【図２ａ】吸着剤カートリッジのＣＡＤの等角図である。
【図２ｂ】図２ａの吸着剤カートリッジの断面図である。
【図２ｃ】吸着剤の種々の層をはっきり画定する仕切りを有する、吸着剤カートリッジの別の実施形態のＣＡＤの断面図である。
【図３】本明細書に開示される、ウレアーゼの固定化用の生体適合性基材として使用される、ポリカルポラクトン（ＰＣＬ、polycarpolactone）骨格を示す図である。
【図４】本明細書に開示される、リン酸ジルコニウムの固定化用の生体適合性基材として使用される、ポリカルポラクトン（ＰＣＬ）骨格を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
図１ａを参照すると、開示された透析装置で使用される吸着剤（１００）の一実施形態が示されている。吸着剤（１００）の第１の層（１ａ−１）は、活性炭パッド（１）を含む。
【００６５】
吸着剤（１００）の第２の層（１ａ−２）は、第１の層（１ａ−１）に隣接して連続して配置されており、固定化ウレアーゼ（２）及びリン酸ジルコニウム粒子（３）の混合物を含む。ナタマメ、粗製ナタマメ粉末、又はその他の供給源（細菌、組換え、熱安定性ウレアーゼ変異体など）から得られた精製済みウレアーゼは、共有結合によって固定化されている。使用される固体担持材料又は基材は、セルロースである。固定化ウレアーゼ（２）は、粒度が２５ミクロン〜２００ミクロンの範囲にある粒子の形をとる。使用される固定化ウレアーゼ粒子の全重量範囲は、０．５グラム〜３０グラムの範囲にある。リン酸ジルコニウム粒子（３）は、２５ミクロン〜２５０ミクロンのサイズを有し、アメリカ合衆国ニュージャージー州MEI社製である。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量範囲は、約１００グラム〜１０００グラムである。
【００６６】
吸着剤（１００）の第３の層（１ａ−３）は、第２の層（１ａ−２）に隣接して連続して配置されている。第３の層（１ａ−３）は、２５ミクロン〜２５０ミクロンのサイズのリン酸ジルコニウム粒子（３）を含む。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量範囲は、約１００グラム〜１０００グラムである。
【００６７】
吸着剤（１００）の第４の層（１ａ−４）は、第３の層（１ａ−３）に隣接して連続して配置されている。第４の層（１ａ−４）は、含水酸化ジルコニウム粒子（４）及び活性炭粒子（５）の混合物を含む。酸化ジルコニウム粒子（４）は、１０ミクロン〜２５０ミクロンのサイズを有し、アメリカ合衆国ニュージャージー州MEI社製である。酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。活性炭粒子（５）は、５０ミクロン〜３００ミクロンのサイズを有し、アメリカ合衆国ペンシルベニア州ピッツバーグのCalgon Carbon社製である。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００６８】
使用中、吸着剤（１００）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ａ−１）から第４の層（１ａ−４）になるように、透析装置内に配置される。透析物が第１の層（１ａ−１）を通過するとき、活性炭パッド（１ａ−１）は、酸化剤及び／又は重金属などの酵素阻害物質を除去し、したがって尿毒症毒素処理酵素の活性及び安定性が維持される。さらに、この層は、使用済みの透析物からの尿毒症毒素など、有毒な有機化合物も除去する。
【００６９】
透析物が第２の層（１ａ−２）を通過するとき、固定化ウレアーゼ（２）及びリン酸ジルコニウム粒子（３）の混合物は、透析物から尿素及びアンモニウムイオンを除去する。さらに、リン酸ジルコニウム粒子（３）はイオンを交換するだけでなく緩衝剤としても働くので、ウレアーゼ（２）の周りのｐＨ条件は安定に保たれ、それによってウレアーゼの活性が保護され、その寿命が延びる。透析物が第２の層（１ａ−２）を通過し、中間の第３の層（１ａ−３）に進入するとき、この層に存在するリン酸ジルコニウム粒子（３）は、第２の層（１ａ−２）で形成された全てのアンモニウムイオンを定量的に除去する。その後、透析物は第４の層（１ａ−４）に入る。含水酸化ジルコニウム粒子（４）及び活性炭粒子（５）の混合物は、患者によって生成された、又は第２（１ａ−２）及び／又は第３（１ａ−３）の層のリン酸ジルコニウム粒子（３）から浸出した任意のリン酸イオンを除去する。この混合物は、クレアチニン、尿酸、及び透析物中に存在するその他の尿毒症毒素も除去する。吸着剤（１００）の種々の層の組合せは、毒素除去の全体的な効力を改善し、吸着剤（１００）の全体的なサイズを縮小する。
【００７０】
次に図１ｂを参照すると、使用される吸着剤（１０２）の第２の実施形態が示されている。固定化ウレアーゼ（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、活性炭粒子（５）、及び以下の層に使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００７１】
吸着剤（１０２）の第１の層（１ｂ−１）は、固定化ウレアーゼ（２）を含む。使用されるウレアーゼ（２）は、粒度が２５ミクロン〜２００ミクロンの範囲にある粒子の形をとる。使用されるウレアーゼ粒子の全重量は、０．５グラム〜３０グラムの範囲にある。
【００７２】
吸着剤（１０２）の第２の層（１ｂ−２）は、第１の層（１ｂ−１）に隣接して連続して配置される。第２の層（１ｂ−２）は、サイズが２５ミクロン〜２５０ミクロンのリン酸ジルコニウム粒子（３）を含む。リン酸ジルコニウム粒子の全重量範囲は、約１００グラム〜１０００グラムである。
【００７３】
吸着剤（１０２）の第３の層（１ｂ−３）は、第２の層（１ｂ−２）に隣接して連続して配置される。第３の層（１ｂ−３）は、サイズが１０ミクロン〜２５０ミクロンの含水酸化ジルコニウム粒子（４）を含む。酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。
【００７４】
吸着剤（１０２）の第４の層（１ｂ−４）は、第３の層（１ｂ−３）に隣接して連続して配置される。第４の層（１ｂ−４）は、サイズが２５ミクロン〜３００ミクロンの活性炭粒子（５）を含む。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００７５】
使用中、吸着剤（１０２）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ｂ−１）から第４の層（１ｂ−４）になるように、透析装置内に配置される。
【００７６】
透析物が第１の層（１ｂ−１）に進入するとき、固定化ウレアーゼ（２）は、透析物中に存在する尿素を炭酸アンモニウムに分解し、したがってアンモニウム及び重炭酸イオンを透析物中に放出する。透析物が第２の層（１ｂ−２）を通過するとき、リン酸ジルコニウム粒子（３）は、第１の層（１ｂ−１）による尿素の分解から生じたアンモニウム陽イオンを吸収する。リン酸ジルコニウム粒子（３）は、陽イオン交換体として作用して、カルシウム、カリウム、及びマグネシウムなどのその他の陽イオンを吸収し、交換としてナトリウム及び水素を放出する。使用されるリン酸ジルコニウム粒子（３）のサイズは２５ミクロン〜２５０ミクロンの範囲にあるので、望ましくない陽イオンの吸収及び吸着剤の流動抵抗は最適な範囲にある。これは、リン酸ジルコニウム粒子（３）の層から出ていく透析物が、望ましくないいかなる陽イオンも本質的に含まないことを確実にする。次いで透析物は第３の層（１ｂ−３）に入り、含水酸化ジルコニウム粒子（４）が、患者によって生成された又は第２の層（１ｂ−２）のリン酸ジルコニウム粒子（３）から浸出した任意のリン酸イオンを除去する。まとめると、含水酸化ジルコニウム粒子（４）は、リン酸塩及びフッ化物などの陰イオンを結合し、代わりに酢酸塩及び水酸化物イオンを放出することによって、陰イオン交換体として作用する。さらに、含水酸化ジルコニウム粒子（４）は、鉄、アルミニウム、及び重金属の良好な結合剤でもある。含水酸化ジルコニウム粒子（４）の層を通過した後、透析物は第４の層（１ｂ−４）に進入し、第４の層（１ｂ−４）に存在する活性炭（５）が、代わりに何も放出することなく、透析物からのクレアチニン、尿酸、及びその他の小さい又は中程度のサイズの有機分子などの有機代謝産物を吸収する。
【００７７】
次に図１ｃを参照すると、使用される吸着剤（４）の別の実施形態が示されている。活性炭粒子（５）、固定化ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、及び以下の層に使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００７８】
第１の層（１ｃ−１）は、サイズが２５ミクロン〜３００ミクロンの活性炭粒子（５）を含む。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００７９】
吸着剤（１０４）の第２の層（１ｃ−２）は、固定化ウレアーゼを含有し、第１の層（１ｃ−１）に隣接して連続して配置されている。固定化ウレアーゼ（２）は、粒度が２５ミクロン〜２００ミクロンの範囲にある粒子の形をとる。ウレアーゼ粒子の全重量は、０．５グラム〜３０グラムの範囲にある。
【００８０】
吸着剤（１０４）の第３の層（１ｃ−３）は、第２の層（１ｃ−２）に隣接して連続して配置されている。第３の層（１ｃ−３）は、サイズが２５ミクロン〜２５０ミクロンのリン酸ジルコニウム粒子（３）を含む。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量範囲は、約１００グラム〜１０００グラムである。
【００８１】
吸着剤（１０４）の第４の層（１ｃ−４）は、第３の層（１ｃ−３）に隣接して連続して配置されている。第４の層（１ｃ−４）は、含水酸化ジルコニウム粒子（４）を含む。酸化ジルコニウム粒子（４）は、１０ミクロン〜２５０ミクロンのサイズを有する。酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。
【００８２】
吸着剤（１０４）の任意選択の第５の層（１ｃ−５）は、第４の層（１ｃ−４）に隣接して連続して配置されている。存在する場合、第５の層（１ｃ−５）は、活性炭（５）を含む。活性炭粒子（５）は、２５ミクロン〜３００ミクロンのサイズを有する。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００８３】
使用中、吸着剤（１０４）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ｃ−１）から第４の層（１ｃ−４）になるように、透析装置内に配置される。透析物が第１の層（１ｃ−１）に入るとき、この層は、上述の活性炭パッド（図１ａ）と同じように、酵素阻害物質及び尿毒症毒素を含む有毒な有機化合物を除去する。
【００８４】
透析物が第２の層（１ｃ−２）に入ると、固定化ウレアーゼ（２）が、尿素をアンモニウムイオン及び炭酸／重炭酸イオンに分解する。透析物が第２の層（１ｃ−２）を通過し、第３の層（１ｃ−３）に進入すると、リン酸ジルコニウム粒子（３）が、アンモニウムイオンを透析物から除去する。透析物がその先に移動して第４の層（１ｃ−４）に進入すると、含水酸化ジルコニウム粒子（４）が、患者によって生成された又は第３の層（１ｃ−３）でリン酸ジルコニウム粒子（３）から浸出した任意のリン酸イオンを除去する。透析物がその先に進み、第４の層（１ｃ−４）から離れると、透析物は、活性炭粒子（５）の第５の層（１ｃ−５）に進入してもよい。存在する場合には、この第５の層（１ｃ−５）は、クレアチニン、尿酸、及び透析物中に存在するその他の尿毒症毒素を除去する。
【００８５】
次に図１ｄを参照すると、使用される吸着剤（１０６）の別の実施形態が示されている。活性炭パッド（１）、固定化ウレアーゼ（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、活性炭粒子（５）、及び下記の層で使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００８６】
連続して配列された、吸着剤（１０６）の、第１の層（１ｄ−１）の活性炭パッド（１）、第２の層（１ｄ−２）の固定化ウレアーゼ粒子（２）及びリン酸ジルコニウム粒子（３）の混合物は、図１ａに関する記述で説明された最初の２つの層（１ｂ−１及び１ｂ−２）の場合と同じである。
【００８７】
吸着剤（１０６）の第３の層（１ｄ−３）は、第２の層（１ｄ−２）に隣接して連続して配置されている。第３の層（１ｄ−３）は、リン酸ジルコニウム粒子（３）及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）の混合物を含む。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量範囲は、約１００グラム〜１０００グラムである。含水酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。
【００８８】
吸着剤（１０６）の第４の層（１ｄ−４）は、第３の層（１ｄ−３）に隣接して連続して配置されている。第４の層（１ｄ−４）は、図１ｂの場合（１ｂ−４）と同じ活性炭粒子（５）を含む。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００８９】
使用中、吸着剤（１０６）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ｄ−１）から第４の層（１ｄ−４）になるように、透析装置内に配置される。透析物が第１の層（１ｄ−１）を通過するとき、この層は、上述の活性炭パッド（図１ａ）の記述と同様に、酵素阻害物質と、尿毒症毒素を含む有毒な有機化合物とを除去する。透析物が第２の層（１ｄ−２）に進入すると、ウレアーゼ粒子（２）及びリン酸ジルコニウム粒子（３）の混合物は、図１ａのセクションにおける記述と同じように、尿素、アンモニウムイオン、及びその他の陽イオン、即ちカルシウム、マグネシウム、及びカリウムを、同じ方法で除去する。透析物が第３の層（１ｄ−３）内に入ると、リン酸ジルコニウム粒子（３）及び含水酸化ジルコニウム粒子の混合物は、第２の層（１ｄ−２）から漏出する前記陽イオン、並びにリン酸化合物及びその他の望ましくない陰イオンを除去する。リン酸ジルコニウム粒子（３）及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）は空間的に近接しているので、漏洩したリン酸塩の再吸収を容易にすることができる。より有利には、１つの組み合わせた層内で両方のタイプのイオン交換体を混合することにより、緩衝剤としての両方の粒子の性能が著しく改善され、したがって、吸着剤の使用全体を通して、より一貫したｐＨ状態を透析物にもたらす。一方、この混合物は、毒素除去能を損なうことなく、吸着剤（１０６）のサイズも縮小する。透析物が吸着剤（１０６）の最終層（１ｄ−４）に入ると、活性炭（５）はさらに、クレアチニン、尿酸、及び使用済み透析物中に存在するその他の尿毒症毒素を吸収する。
【００９０】
次に図１ｅを参照すると、使用される吸着剤（１０８）の別の実施形態が示されている。活性炭パッド（１）、固定化ウレアーゼ（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、活性炭粒子（５）、及び下記の層で使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００９１】
第１の層（１ｅ−１）の活性炭パッド（１）は、上述の図１ａの場合と同じである。
【００９２】
吸着剤（１０８）の第２の層（１ｅ−２）は、第１の層（１ｅ−１）に隣接して連続して配置されている。第２の層（１ｅ−２）は、固定化尿素粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）の混合物を含む。ウレアーゼ粒子（２）の全重量範囲は、０．５〜３０グラムである。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量は、約１００グラム〜１０００グラムである。含水酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。吸着剤（１０８）の第３の層（１ｅ−３）は、第２の層（１ｅ−２）に隣接して連続して配置されている。第３の層（１ｅ−３）は、図１ｂの場合（１ｂ−４）と同じ活性炭粒子（５）を含む。活性炭粒子（５）の全重量範囲は、約２０グラム〜２００グラムである。
【００９３】
使用中、吸着剤（１０８）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ｅ−１）から第３の層（１ｅ−３）になるように、透析装置内に配置される。透析物が第１の層（１ｅ−１）に入ると、この層は、上述の場合（図１ａ）と同じように、酵素阻害物質及び毒素を除去する。透析物が第２の層（１ｅ−２）に進入すると、ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）の混合物が、尿素と、アンモニウムイオン、カルシウム、マグネシウム、及びカリウムなどの陽イオンと、リン酸塩及びフッ化物などの陰イオンとを除去する。有利には、固定化ウレアーゼと両方のタイプのイオン交換体とを１つの組み合わせた層内で混合すると、即座の毒素吸収が容易になり且つ吸着剤の使用全体を通してより一貫したｐＨ状態が透析物にもたらされることにより、性能が著しく改善される。一方、この混合物は、毒素除去能を損なうことなく吸着剤（１０８）のサイズも縮小する。透析物が吸着剤（１０８）の最終層（１ｅ−３）に入ると、活性炭粒子（５）が、クレアチニン、尿酸、及び透析物中に存在するその他の尿毒症毒素を吸収する。
【００９４】
次に図１ｆを参照すると、使用される吸着剤（１１０）の別の実施形態が示されている。固定化ウレアーゼ（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、活性炭粒子（５）、及び下記の層に使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００９５】
活性炭粒子（５）の第１の層は、上述の場合（図１ｃ）と同じである。
【００９６】
吸着剤（１１０）の第２の層（１ｆ−２）は、第１の層（１ｆ−１）に隣接して連続して配置されている。第２の層（１ｆ−２）は、固定化ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）の混合物を含む。ウレアーゼ粒子（２）の全重量範囲は、０．５〜３０グラムである。リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量は、約１００グラム〜１０００グラムである。含水酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は、約１０グラム〜１００グラムである。
【００９７】
使用中、吸着剤（１１０）は、透析物流の方向が矢印で示されるように第１の層（１ｆ−１）から第２の層（１ｆ−２）に向かうように、透析装置内に配置される。透析物が第１の層（１ｆ−１）に入ると、この層は、酵素阻害物質、並びにクレアチニン、尿酸、及び透析物中に存在するその他の尿毒症毒素を、上述（図１ｃ）と同様に除去する。透析物が第２の層（１ｆ−２）に進入すると、ウレアーゼ粒子（２）及びリン酸ジルコニウム粒子（３）及び含水酸化ジルコニウム粒子（４）の混合物が、尿素と、アンモニウムイオン、カルシウム、マグネシウム、及びカリウムなどの陽イオンと、リン酸塩及びフッ化物などの陰イオンとを、上述と同じ方法（図１ｅ）で除去する。本明細書の利点は、上述の内容（図１ｅ）と同じである。
【００９８】
次に図１ｇを参照すると、使用される吸着剤（１１２）の別の実施形態が示されている。活性炭粒子（５）、固定化ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、及び下記の層に使用されるそれぞれの基材は、図１ａに関して既に述べたものと同じである。
【００９９】
吸着剤（１１２）用の１種の均質な充填剤（１ｇ−１）がある。充填剤層（１ｇ−１）は、固定化ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、及び活性炭粒子（５）の、均質な混合物である。ウレアーゼ粒子（２）の全重量範囲は、０．５グラム〜３０グラムであり、リン酸ジルコニウム粒子（３）の全重量は約１００グラム〜１０００グラムであり、含水酸化ジルコニウム粒子（４）の全重量範囲は約１０グラム〜１００グラムであり、活性炭粒子の全重量範囲は２０グラム〜２００グラムである。
【０１００】
使用中、吸着剤（１１２）は、透析物流の方向が矢印で示されるように底面次元から上面次元になるように（１ｇ−１）、透析装置内に配置される。透析物が吸着剤（１１２）内を通過するとき、固定化ウレアーゼ粒子（２）、リン酸ジルコニウム粒子（３）、含水酸化ジルコニウム粒子（４）、及び活性炭粒子（５）の混合物が、尿素と、アンモニウムイオン、カルシウム、マグネシウム、及びカリウムなどの陽イオンと、リン酸塩及びフッ化物などの陰イオンと、酵素阻害物質と、クレアチニン、尿酸、及びその他の尿毒症毒素などの小サイズから中サイズの有機代謝産物とを除去する。この配置により、緩衝剤としての両方の粒子の改善された性能の利益が得られ、したがって、吸着剤の使用全体を通してより一貫したｐＨ状態が透析物にもたらされる。より有利には、固定化ウレアーゼ、両方のタイプのイオン交換体、及び活性炭を、１つの組み合わせた層内で混合することにより、さらによりコンパクトなサイズの吸着剤（１１２）及び十分な毒素除去能という利益が得られる。吸着剤によって引き起こされる圧力降下も最小限に抑制され、生成プロセスが著しく容易になる。この配置によって、吸着剤層の早期消耗の原因となり得る不均等な吸着剤層を有するという危険性がなくなる。
【０１０１】
図２ａ及び図２ｂを参照すると、上述の吸着剤（１０２）を収容するためのカートリッジ（１８）が示されている。カートリッジ（１８）は、ポリカーボネートで作製される。カートリッジ（１８）の上面（２０）及びカートリッジの底面（２８）は、透析装置内に投入するためのフランジを有する。カートリッジ（１８）の内部は、３つの区画に分かれている。第１の区画（２６）は、固定化ウレアーゼ（１６）及びリン酸ジルコニウム粒子（１４）の混合物を収容する。第１の区画は、高さ２７ｍｍ、長さ１１３ｍｍ、及び幅５７ｍｍである。第２の区画（２４）は、リン酸ジルコニウム粒子（１４）を収容する。第２の区画（２４）は、高さ２７ｍｍ、長さ１１３ｍｍ、及び幅５７ｍｍである。第３の区画（２２）は、活性炭粒子（１０）及び含水酸化ジルコニウム粒子（１２）の混合物を収容する。第３の区画（２２）は、高さ１３ｍｍ、長さ１１３ｍｍ、及び幅５７ｍｍである。
【０１０２】
次に図２ｃを参照すると、上述のカートリッジ１８と同じであって、同じ参照番号により示されるが符号（’）が付されている、いくつかの技術的特徴を有するカートリッジ１８’の断面図が示されている。カートリッジ１８’の底面（２７）及び上面（２１）は、フランジを含まず、カートリッジ（１８’）の全体的な外部寸法が縮小されている。カートリッジ（１８’）は、透析装置に挿入し、ナットやボルトなどの締付け手段により固定することができる。カートリッジ（１８’）は、吸着剤の種々の層のより良好な画定を行うために、セパレータ（１９）も含有する。
【０１０３】
次に図３を参照すると、上述のウレアーゼ固定化に使用されるＰＣＬ骨格又は基材（３０）が示されている。ＰＣＬ骨格（３０）は、約７ｃｍの直径を有する。
【０１０４】
図４を参照すると、４０％のリン酸ジルコニウムを含有するＰＣＬ骨格（３２）が示されている。ＰＣＬ骨格（３２）は、約７ｃｍの直径を有する。
【実施例】
【０１０５】
固定化ウレアーゼ（ＩＵ、Immobilized Urease）及びリン酸ジルコニウム（ＺＰ、Zirconium phosphate）を混合することにより改善されたウレアーゼ活性及び安定性の証拠
【０１０６】
【表１】
2015013129.tif 000003
【０１０７】
【表２】
2015013129.tif 000004
【０１０８】
【表３】
2015013129.tif 000005
【０１０９】
上記データから、ＩＵ及びＺＰが１つの層に混合された場合、表３に示されるように、高レベルの尿素除去を長時間（１０時間）にわたり実現することができ、それと共に吸着剤の端から端まで比較的安定な圧力降下が維持できることがわかる。一方、ＩＵを単独で使用した場合、表１に示されるように、尿素除去効率は時間と共に低下し、吸着剤の端から端までの圧力降下は時間と共に著しく増大する。ＩＵ及びＺＰが使用されるが別々の層として使用される場合、表２に示されるように、尿素除去効率は高レベルで維持されるが、吸着剤の端から端まで時間と共に劇的な圧力降下が生じ、吸着剤及び／又は透析装置に過圧及び損傷がもたらされる。
【０１１０】
粒度を基にしたリン酸ジルコニウムの吸着能の研究
【０１１１】
【表４】
2015013129.tif 000006
【０１１２】
【表５】
2015013129.tif 000007
【０１１３】
リン酸ジルコニウム粒子によって引き起こされた圧力降下は、問題となっているリン酸ジルコニウムの粒度に強度に依存することが示される。したがって、５０ミクロン未満のサイズの粒子の層は、許容できないほど大きな圧力降下をもたらすが、５０〜１００ミクロンの粒度は既に、吸着剤カートリッジの適用例で好ましい範囲の著しく低い圧力降下をもたらす。粒度を１００〜１５０ミクロン、及び１５０〜２００ミクロンに増大させると、問題となっている粒子によって引き起こされる圧力降下がさらに縮小する。さらに、問題となっているリン酸ジルコニウムの吸収能は、５０〜１００ミクロンサイズの粒子で最高であることが、上記データからわかる。したがって、アンモニア吸収能と圧力降下との間の最適条件は、５０〜１００ミクロンのリン酸ジルコニウム粒子にある。
【０１１４】
粒度に基づく含水酸化ジルコニウムの吸収能の研究
【０１１５】
【表６】
2015013129.tif 000008
【０１１６】
含水酸化ジルコニウム粒子によって引き起こされた圧力降下は、５０ミクロンよりも小さい粒度であっても、リン酸ジルコニウム粒子によって引き起こされた場合よりも著しく低いことが示される。これは１つには、カートリッジの機能に必要な含水酸化ジルコニウムの量が、より少ないことに起因する。したがって、５０ミクロン未満（９５％を超える量が、１０〜５０ミクロンの範囲内である）のサイズの含水酸化ジルコニウム粒子の層が、カートリッジで使用するのに許容される圧力降下をもたらし、一方、このサイズの粒子は、５０ミクロンサイズよりも大きい粒子に勝る改善されたリン酸塩吸収能も示す。したがって、吸着剤カートリッジに適用するための好ましい粒度は、１０〜５０ミクロンである。
【０１１７】
粒度に基づく活性炭の吸収能の研究
活性炭がクレアチニンを吸収する能力は、透析物の流量と、問題となっている炭素の粒度とに依存することが示される。重大なことは、粒度がより小さくなると、能力がより高くなり、圧力降下が増大する傾向があることである。許容される圧力降下と最大吸収能との間の最適条件は、下記の表に作成された実験結果に示されるように、５０〜１００μｍの粒度範囲にある。
【０１１８】
シリーズ１
Calgon社製活性炭、第１のバッチ
条件：
【０１１９】
【表７】
2015013129.tif 000009
【０１２０】
シリーズ２
Calgon社製活性炭、第２のバッチ
条件：
【０１２１】
【表８】
2015013129.tif 000010
【０１２２】
シリーズ３
Sorb社製活性炭
条件：
【０１２３】
【表９】
2015013129.tif 000011
【０１２４】
吸着剤カートリッジの配置及び設計
本明細書に開示される吸着剤カートリッジは、使用済み透析物中に存在する尿素及びその他の廃棄物を除去するように設計され、透析中に繰り返し使用するためにその透析物を再生することが可能である。これにより、４時間の血液透析セッションで約１２０リットル、又は１週間の典型的な腹膜透析で７０〜１００リットルという、従来の様式で使用される透析物の量が減少することになる。血液透析では、カートリッジは、血液透析器内を通過することになる透析物を再生するのに、使用することができる。透析物は、透析における再構成及び連続使用のために、透析物のリザーバに再生することができる。腹膜透析では、カートリッジは、患者の腹腔から引き出された透析物を再生するのに、使用することができる。次いで再生された透析物は、再構成システムに供することができ、患者の腔内に再導入することが可能になる。
【０１２５】
吸着剤カートリッジは、サイズ及び重量に関し、透析装置に挿入したときに本明細書に開示されるキャリアと共に装着できるよう設計される（まとめて、装着可能な腹膜透析機械又はＷＰＤＭ（wearable peritoneal dialysis machine）として知られている）。これにより患者は、日々に活動を行う際により動くことが可能になり、経済的により生産性が上がる。開示された吸着剤を含む透析装置は、尿毒症毒素２４／７を除去することができ、市販されている任意のその他の現行様式に比べて尿毒症毒素の除去に有効である。
【０１２６】
実施した実験から、本明細書に開示される吸着剤は、尿素１９０ｍｍｏｌ（又は尿素−Ｎ  ５．３グラム）を吸収できることが観察される。吸着剤カートリッジは、ＷＰＤＭのエンリッチメントモジュールを通して、個別に又は組み込まれる所定量のグルコースと組み合わせて使用される、滅菌した単回使用のユニットでもある。まとめると、好ましい吸着剤配置、各層内の成分の量、及び機能を、以下の表に示す：
【０１２７】
【表１０】
2015013129.tif 000012
【０１２８】
インビトロ試験
１．目的
インビトロ試験の目的は、吸着剤カートリッジの機能性を、患者の血液透析物の再生においてその適用例をシミュレートする条件下で検証することである。このために、患者の使用済み透析物を、連続血液透析を目的とした期待される濃度で尿毒症毒素尿素、クレアチニン、及びリン酸塩を含有する合成使用済み血液透析物に交換する。
【０１２９】
【表１１】
2015013129.tif 000013
【０１３０】
３．インビトロ試験条件
試験は、３７℃の透析物温度及び６．０Ｌ／時の連続流量で実施した。消耗は、再生された透析物の化学成分の少なくとも１種が許容される範囲外になった点と定義する（以下の３．２参照）。
【０１３１】
以下の表は、典型的な使用済み血液透析物の組成、再生された透析物の成分に関する医学的に許容される範囲、及び使用済み透析物が本明細書に開示される吸着剤の一実施形態（表１１）を通過したときに吸収される毒素の量を示す。
【０１３２】
【表１２】
2015013129.tif 000014
【０１３３】
【表１３】
2015013129.tif 000015
【０１３４】
４．試験結果
消耗：カートリッジ流出物中のアンモニア濃度は、合計３２Ｌの合成使用済み透析物が吸着剤カートリッジを通過した後、１．４ｍｍｏｌ／Ｌ（２．０ｍｇ／ｄＬ）よりも高かった。その他全ての分析物は、許容限度内にあるままであった。
【０１３５】
【表１４】
2015013129.tif 000016
【０１３６】
【表１５】
2015013129.tif 000017
【０１３７】
５．結論
吸着剤カートリッジの性能は、使用済み血液透析物の再生で使用するために、上記３．２及び３．３で定義された全ての要件を満たし又は超えた。その全能力は、尿素−Ｎが５．３ｇ、クレアチニンが７５０ｍｇ、及びリン酸塩−Ｐが７１０ｍｇであった。
【０１３８】
適用例
透析装置に関して開示された吸着剤は、腹膜透析又は血液透析に使用してもよい。開示された吸着剤は、透析装置で使用される場合、いくつかの知られている透析装置では通常は不可能なタンパク質結合毒素の除去が可能であることが有利である。
【０１３９】
開示された吸着剤は、ＷＰＤＭ（装着可能な腹膜透析機械）で使用される場合、患者によって生成され且つ透析物中に存在する尿素、リン酸塩、クレアチニン、及びその他の尿毒症毒素の全てを吸収することが可能であり、尿毒症毒素に関して最適なクリアランスをもたらす、コンパクトで携帯可能な吸着剤である。吸着剤は、透析物から代謝廃棄物を素早く且つ効果的に除去するその能力を損なうことなく、コンパクトさを実現する手法で構成されることが有利である。１つの好ましい実施形態では、即ち、固定化ウレアーゼ及びリン酸ジルコニウム粒子が吸着剤の１つの層内に同時に存在する場合、リン酸ジルコニウム粒子が緩衝剤として作用していかなるｐＨ変化も相殺するので、固定化ウレアーゼに最適な作動環境が生成される。これにより、ウレアーゼ活性が増大し、固定化ウレアーゼの寿命が延びることが有利である。より有利には、この特定の構成では、吸着剤の層に１又は２以上の材料の組合せを用いるので、吸着剤の全体的なサイズが著しく縮小される。その結果、透析装置の携帯性が改善され、それによって、より大きな患者の行動範囲がもたらされる。同時に、リン酸ジルコニウム粒子は、陽イオン交換体としても働き、望ましくない陽イオンを透析物から除去する。
【０１４０】
一実施形態では、提供されたリン酸ジルコニウム粒子は、２５ミクロン〜１００ミクロンの平均粒度を有する。有利には、この特定の粒度範囲は、リン酸ジルコニウム粒子の望ましくない陽イオン除去能の効力を増大させることが、本発明者らによって見出された。
【０１４１】
本発明の均等な実施形態について記述するために、妥当な努力がなされてきたが、前述の開示を読んだ後、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、その内部に本発明の様々なその他の変更及び適用を行うことができ且つそのような変更及び適用の全ては添付される特許請求の範囲内に包含されることが、当業者に明らかにされよう。
【図１ａ】
2015013129.tif 000018
【図１ｂ】
2015013129.tif 000019
【図１ｃ】
2015013129.tif 000020
【図１ｄ】
2015013129.tif 000021
【図１ｅ】
2015013129.tif 000022
【図１ｆ】
2015013129.tif 000023
【図１ｇ】
2015013129.tif 000024
【図２ａ】
2015013129.tif 000025
【図２ｂ】
2015013129.tif 000026
【図２ｃ】
2015013129.tif 000027
【図３】
2015013129.tif 000028
【図４】
2015013129.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月5日(2014.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
陽イオン交換粒子と混合された、生体適合性材料上に固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層を含む、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤であって、
前記１次層の端から端までの透析液の圧力降下が前記陽イオン交換粒子のサイズに依存する、吸着剤。
【請求項２】
陽イオン交換粒子の２次層をさらに含む、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項３】
有機化合物吸収剤粒子と混合された陰イオン交換粒子の３次層をさらに含む、請求項２に記載の吸着剤。
【請求項４】
２次層が１次層と３次層の間に配置され、透析液が前記１次層から前記３次層の方向に流れる、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項５】
尿毒症毒素処理酵素粒子が尿素を炭酸アンモニウムに変換する、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項６】
尿毒症毒素処理酵素がウレアーゼである、請求項５に記載の吸着剤。
【請求項７】
陽イオン交換粒子がリン酸ジルコニウム粒子である、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項８】
陰イオン交換粒子が酸化ジルコニウム粒子である、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項９】
有機化合物吸収剤粒子が活性炭粒子である、請求項３に記載の吸着剤。
【請求項１０】
ウレアーゼが、セルロース、ナイロン、ポリカプロラクトン、及びキトサンの少なくとも１種に固定化される、請求項６に記載の吸着剤。
【請求項１１】
酸化ジルコニウムが含水酸化ジルコニウムである、請求項８に記載の吸着剤。
【請求項１２】
ウレアーゼ粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項６に記載の吸着剤。
【請求項１３】
リン酸ジルコニウム粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項７に記載の吸着剤。
【請求項１４】
酸化ジルコニウム粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項８に記載の吸着剤。
【請求項１５】
活性炭粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項９に記載の吸着剤。
【請求項１６】
５０ミクロン〜２００ミクロンの範囲の平均粒度を有する陽イオン交換粒子と混合された、生体適合性材料上に固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の層を含む、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤。
【請求項１７】
陽イオン交換粒子と混合された、生体適合性材料上に固定化された尿毒症毒素処理酵素粒子の１次層と、
陽イオン交換粒子の２次層と
を含む、透析液から代謝廃棄物を除去するための吸着剤。
【請求項１８】
陽イオン交換粒子が、１０ミクロン〜１０００ミクロンの範囲の平均粒度を有する、請求項１７に記載の吸着剤。
【請求項１９】
陽イオン交換粒子がアンモニア吸収剤である、請求項１に記載の吸着剤。
【請求項２０】
陽イオン交換粒子が、そのリン酸塩が低水溶性である金属のイオンを含む、請求項１に記載の吸着剤。