(57)【要約】【課題】ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供すること、及び、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づく自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する治療剤又は予防剤を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2015124178.tif 000046【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2015124178.tif 000042
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基、を表し、
Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す。
【化２】
2015124178.tif 000043
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）］
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基であり、
Ｒ３は、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基、であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2015124178.tif 000044
（式中、Ｒ５及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子、メチル基又はメトキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、フェニル基であり、
Ｒ３は、１個の水素原子がメトキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよい、フェニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｗは、下式で示される基である、請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2015124178.tif 000045
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患は、自己の成分に対する免疫学的寛容が破綻した結果引き起こされる疾患である。この疾患の原因には様々な機序が提唱されているが、そのうちの一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７の関与が知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＩＬ−１７は、様々なケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼ、また、その他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっている。よって、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することでこれらの反応を抑制できることから、種々の自己免疫疾患を適応症とした、抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。
【０００４】
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献２）、ＲＯＲγの産生又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化、活性化及びＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献３）。
【０００５】
ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されており（非特許文献２及び４）、さらに、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患患者の末梢血単核球におけるＲＯＲγ発現量は、健常人と比較して有意に高いことが報告されている（非特許文献５）。
【０００６】
アレルギー性疾患についても、ＲＯＲγのノックアウトマウスでは卵白アルブミン誘発モデルにおいて、好酸球性肺炎症の減弱、ＣＤ４陽性リンパ球の減少及びＴｈ２やケモカインの減少が認められ、アレルギー反応が抑制されることが報告され（非特許文献６）、ＲＯＲγがＩＬ−１７の産生量を上昇させる際には、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が重要であることが示唆されている（非特許文献７）。
【０００７】
したがって、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物、すなわち、ＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。
【０００８】
一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献８）及び６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）、並びに、Ｎ−（５−（２−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドをはじめとするチアゾール誘導体等（特許文献２）が開示されている。
【０００９】
特許文献３には、１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−フェネチルピペリジン−２−カルボン酸などの環状アミン誘導体が開示されており、そのＡＴ２受容体アンタゴニスト作用に基づく神経障害性疼痛治療薬としての有用性が示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１２−２３６８２２号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１１０１３５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】佐藤浩二郎、羊土社、実験医学増刊、２０１１年、第２９巻、１７号、ｐ．２９０２−２９０７
【非特許文献２】Ｉｖａｎｏｖ  Ｉ．Ｉ．ら、Ｃｅｌｌ、２００６年、第１２６巻、ｐ．１１２１−１１３３
【非特許文献３】Ｊｅｔｔｅｎ  Ａ．  Ｍ．、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００９年、第７巻，ｅ００３
【非特許文献４】Ｌｅｐｐｋｅｓ  Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００９年、第１３６巻、ｐ．２５７−２６７
【非特許文献５】Ｈａｍｚａｏｕｉ  Ｋ．ら、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、２０１１年、第１７巻、ｐ．ＣＲ２２７−２３４
【非特許文献６】Ｊｅｔｔｅｎ  Ａ．  Ｍ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、第１７８巻、ｐ．３２０８−３２１８
【非特許文献７】Ｌｉ  Ｙ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１０年、第２４巻，ｐ．９２３−９２９
【非特許文献８】Ｂｕｒｒｉｓ  Ｔ．  Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、第４７２巻、ｐ．４９１−４９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しなしながら、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療には、内服剤としては主にステロイド剤又は免疫抑制剤が用いられ、注射剤としては抗体等の生物製剤が用いられ、外用剤としては抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられ、臨床現場では未だに有効な治療法が不足しているのが現状である。また、免疫抑制剤等の既存の薬剤では、副作用発現の懸念から十分な薬効が認められないまま投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムであるＲＯＲγの機能抑制作用を有する新規薬剤の開発が切望されている。
【００１３】
そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によるＲＯＲγの機能抑制作用に基づく自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2015124178.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基、を表し、Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す。
【化２】
2015124178.tif 000003
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）］
【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基であり、Ｒ３は、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基、であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましい。
【化３】
2015124178.tif 000004
（式中、Ｒ５及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）
【００１７】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。
【００１８】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子、メチル基又はメトキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、フェニル基であり、Ｒ３は、１個の水素原子がメトキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよい、フェニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｗは、下式で示される基であることがより好ましい。
【化４】
2015124178.tif 000005
【００１９】
この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症におけるより優れた治療効果又は予防効果が期待できる。
【００２０】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。
【００２１】
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤若しくは予防剤であることが好ましく、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性によってＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化５】
2015124178.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基、を表し、Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基を表す。
【化６】
2015124178.tif 000007
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）］
【００２４】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２５】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は炭素原子を３個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基又は２−プロピル基が挙げられる。
【００２６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２７】
「炭素数１〜３のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基又は２−プロピルオキシ基が挙げられる。
【００２８】
「炭素数６〜１０のアリール基」とは、炭素原子を６〜１０個有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
【００２９】
「環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を１〜４個含む、環構成原子数が５〜１０である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
【００３０】
「１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基」とは、上記の炭素数６〜１０のアリール基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基若しくは炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水産基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、１−プロピルフェニル基、２−プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基又はヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【００３１】
「１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」とは、上記の環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基の１又は２個の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水産基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、メトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、メトキシチエニル基、ヒドロキシチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、ヒドロキシチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
【００３２】
「炭素数１〜３のアルキレン基」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は炭素原子を３個有する分岐鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基又はプロピレン基が挙げられる。
【００３３】
上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子がハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基であることが好ましく、それぞれ独立して、１又は２個の水素原子が塩素原子、メチル基又はメトキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、フェニル基であることがより好ましい。
【００３４】
Ｒ３は、１又は２個の水素原子が炭素数１〜３のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であることが好ましく、１個の水素原子がメトキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよい、フェニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であることがより好ましい。またＲ４は、水素原子であることが好ましい。
【００３５】
Ｗは、下記の一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される基であることが好ましく、
【化７】
2015124178.tif 000008
（式中、Ｒ５及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し、Ｘは、炭素数１〜３のアルキレン基を表す。）
下式で示される基であることがより好ましい。
【化８】
2015124178.tif 000009
【００３６】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００３７】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００３８】
また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の置換基の選択により、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩、アルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩等の塩基性アミノ酸塩も挙げられる。
【００３９】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。
【００４０】
上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００４１】
環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４２】
環状アミン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００４３】
環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、酸又は塩基存在下、エステル誘導体（ＩＩ）の加水分解反応（第１工程）、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第１工程で得られたカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）のピペリジン誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第２工程）により得ることができる。
【化９】
2015124178.tif 000010
［式中、Ａは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ１〜Ｒ４及びＷは、上記定義に同じであり、Ｚは、下記の一般式（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）で示される基を表す。
【化１０】
2015124178.tif 000011
（式中、Ｒ５〜Ｒ８及びＸは、上記定義に同じである。）］
【００４４】
加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。
【００４５】
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４６】
加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、エステル誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。
【００４７】
加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる酸又は塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００４８】
加水分解反応に用いるエステル誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００４９】
加水分解反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。
【００５０】
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。
【００５１】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ´−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００５２】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００５３】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００５４】
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）に対して１〜１００当量であることが好ましく、２〜３０当量であることがより好ましい。
【００５５】
縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＩＶ）の量は、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００５６】
縮合反応に用いるピペリジン誘導体（ＩＶ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００５７】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００５８】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００５９】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃であることが好ましく、０〜１００℃であることがより好ましい。
【００６０】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜４８時間であることが好ましい。
【００６１】
スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩ）は、例えば、スキーム２に示すように、金属触媒、塩基及び配位子存在下、アリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）とハロゲン化アリール（ＶＩ）とのカップリング反応により得ることができる。
【化１１】
2015124178.tif 000012
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じである。］
【００６２】
カップリング反応は、用いるアリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）及びハロゲン化アリール（ＶＩ）の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００１年、第１２３巻、ｐ．７９９６−８００２）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００６３】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
【００６４】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが挙げられるが、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドが好ましい。
【００６５】
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビナフタレン］−２−アミン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）が挙げられるが、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンが好ましい。
【００６６】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、アリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。
【００６７】
カップリング反応に用いる塩基の量は、アリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００６８】
カップリング反応に用いる配位子の量は、アリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。
【００６９】
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール（ＶＩ）の量は、アリール酢酸エステル（Ｖ）に対して０．１〜１０当量であることが好ましく、０．５〜３当量であることがより好ましい。
【００７０】
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００７１】
カップリング反応に用いるアリール酢酸エステル誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００７２】
カップリング反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃であることが好ましく、−１０℃〜１５０℃であることがより好ましい。
【００７３】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１０時間であることが好ましい。
【００７４】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム３に示すように、縮合剤及び塩基存在下、カルボン酸誘導体（ＶＩＩ）のアミン誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
【化１２】
2015124178.tif 000013
［式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＷは、上記定義に同じである。］
【００７５】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。
【００７６】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００７７】
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸（ＶＩＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００７８】
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸（ＶＩＩ）に対して１〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。
【００７９】
縮合反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩＩ）の量は、カルボン酸（ＶＩＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。
【００８０】
縮合反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
【００８１】
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦが好ましい。
【００８２】
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。
【００８３】
縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃であることが好ましく、０〜１００℃であることがより好ましい。
【００８４】
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜４８時間であることが好ましい。
【００８５】
本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、並びに、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【００８６】
「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγとしての機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【００８７】
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
【００８８】
「アレルギー疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
【００８９】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
【００９０】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【００９１】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血などの各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ  Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合などを測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。
【００９２】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８−２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。
【００９３】
また、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がアレルギー疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、Ｉ型アレルギー性皮膚炎モデル（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第４７巻、ｐ．５０６−５１１）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。
【００９４】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。
【００９５】
環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００９６】
上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００９７】
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【００９８】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【００９９】
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１００】
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
【０１０１】
（参考例１）２−フェニル−２−（ｐ−トリル）酢酸メチルの合成：
【化１３】
2015124178.tif 000014
【０１０２】
トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．１２１ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１８ｍＬ）懸濁液に、トルエン（０．１４０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及びα−ブロモフェニル酢酸メチル（０．０６９ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温に昇温後１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝８５／１５〜７０／３０）で精製し、２−フェニル−２−（ｐ−トリル）酢酸メチル（以下、参考例１の化合物）（０．１００ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、９５．４％）を無色油状物として得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．３２（９Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
（参考例２）２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル酢酸エチルの合成：
【化１４】
2015124178.tif 000015
酢酸パラジウム（０．００３６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（０．０１３０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１４ｍＬ）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（１．３Ｍ、１．０３ｍＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）及びフェニル酢酸エチル（０．１９６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、同温度で１０分間撹拌後、３−ブロモ−アニソール（０．０６４ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温後１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル酢酸エチル（以下、参考例２の化合物）（０．１３７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、９５．２％）を無色油状物として得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７，０．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０６】
（参考例３）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ｐ−トリル）酢酸エチルの合成：
【化１５】
2015124178.tif 000016
参考例２と同様の手順により、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ｐ−トリル）酢酸エチル（以下、参考例３の化合物）（０．１７７ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、９４．２％）を無色油状物として得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０８】
（参考例４）２−（２−ニトロフェニル）−２−フェニル酢酸エチルの合成：
【化１６】
2015124178.tif 000017
水素化ナトリウム（０．１４６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（３．０５ｍＬ）懸濁液に、フェニル酢酸エチル（０．４８５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間攪拌後、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．３８５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、２−（２−ニトロフェニル）−２−フェニル酢酸エチル（以下、参考例４の化合物）（０．６２４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、７１．８％）を無色油状物として得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１０】
（参考例５）４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【化１７】
2015124178.tif 000018
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（５．９６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４．５ｍＬ）溶液に、アニリン（２．６８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１．１５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６．４２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（以下、参考例５の化合物）（７．４２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、９５．１％）を白色固体として得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．３，４．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．１３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１２】
（参考例６）Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化１８】
2015124178.tif 000019
４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７．８５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９５／５〜９０／１０）で精製し、Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、参考例６の化合物）（４．８６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、９０．３％）を白色固体として得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
（参考例７）Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩の合成：
【化１９】
2015124178.tif 000020
４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４２．７ｍＬ）溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、６４．１ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（以下、参考例７の化合物）（５．４０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、９９．１％）を白色固体として得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０１−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，１１．２Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１６】
（実施例１）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化２０】
2015124178.tif 000021
ジフェニル酢酸（３．１５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２．７０ｇ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、実施例１の化合物）（１．７３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、９５．４％）を白色固体として得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７２−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．０５−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．１８−７．３４（１２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
（実施例２）Ｎ−フェニル−２−（１−（２−フェニル−２−（ｐ−トリル）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化２１】
2015124178.tif 000022
２−フェニル−２−（ｐ−トリル）酢酸エチル（０．１２０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．９９ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９９ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
【０１１９】
上記の粗生成物のクロロホルム（２．５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニル−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド  塩酸塩（０．１２７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．２２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製し、Ｎ−フェニル−２−（１−（２−フェニル−２−（ｐ−トリル）アセチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（以下、実施例２の化合物）（０．１７１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、８０．１％）を白色固体として得た。  
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１３−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．１３−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２３（８Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
（実施例３）２−（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化２２】
2015124178.tif 000023
実施例２と同様の手順により、２−（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、実施例３の化合物）（０．０５０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、９８．１％）を白色固体として得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
（実施例４）２−（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ｐ−トリル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化２３】
2015124178.tif 000024
実施例２と同様の手順により、２−（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ｐ−トリル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、実施例４の化合物）（０．０４６４ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、９２．１％）を白色固体として得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｓ），１．６４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２５】
（実施例５）２−（１−（２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化２４】
2015124178.tif 000025
実施例２と同様の手順により、２−（１−（２−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、実施例５の化合物）（０．０５７１ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、６２．５％）を白色固体として得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．８７（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．１２−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
（参考例８）２−（１−（２−（２−ニトロフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化２５】
2015124178.tif 000026
実施例２と同様の手順により、２−（１−（２−（２−ニトロフェニル）−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、参考例８の化合物）（０．３２７ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、７４．１％）を淡黄色固体として得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）δ：０．１５−０．２５（０．５Ｈ，ｍ），０．８４−０．９４（０．５Ｈ，ｍ），１．０５−１．１５（０．５Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１．６０−１．７０（１．５Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５２−２．７７（１．５Ｈ，ｍ），３．１０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．０１（０．５Ｈ，ｓ），６．０３（０．５Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ），７．２４−７．５９（１１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），９．８０（０．５Ｈ，ｓ），９．９３（０．５Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２９】
（参考例９）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルの合成：
【化２６】
2015124178.tif 000027
ジフェニル酢酸（１．２１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び２−（ピペリジン−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５５／４５）で精製し、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（以下、参考例９の化合物）（１．７３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、９５．４％）を無色油状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．３，４．３Ｈｚ），１．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．３，４．３Ｈｚ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
（参考例１０）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成：
【化２７】
2015124178.tif 000028
２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチル（１．７３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．９１ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して１Ｎ塩酸（５．９１ｍＬ）を加え中和後、クロロホルムで３回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９７／３）で精製し、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸（以下、参考例１０の化合物）（１．３４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、８０．７％）を白色固体として得た。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．７，１２．３，４．０Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．７，１２．３，４．０Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．７Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．７Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３５（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３３】
（実施例６）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミドの合成：
【化２８】
2015124178.tif 000029
２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０３００ｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３９ｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）及び６−アミノキノリン（０．０１６６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／９〜酢酸エチルのみ、及び、アミンシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜酢酸エチルのみ）で精製し、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミド（以下、実施例６の化合物）（０．０３９０ｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ、９４．６％）を白色固体として得た。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．１０−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．７５−７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
（実施例７）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ベンゾチオフェン−２−イル）アセトアミドの合成：
【化２９】
2015124178.tif 000030
実施例６と同様の手順により、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ベンゾチオフェン−２−イル）アセトアミド（以下、実施例７の化合物）（０．０２５０ｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ、５９．９％）を白色固体として得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．６，３．６Ｈｚ），１．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．６，３．６Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３５（１２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３７】
（実施例８）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドの合成：
【化３０】
2015124178.tif 000031
実施例６と同様の手順により、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド（以下、実施例８の化合物）（０．０６３２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、８５．５％）を白色固体として得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６８−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．０２−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．１７−７．３２（１１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．５５−１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
（参考例１１）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドの合成：
【化３１】
2015124178.tif 000032
実施例６と同様の手順により、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルスルホニルベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド（以下、参考例１１の化合物）（０．０２４４ｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ、５０．１％）を白色固体として得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．４，４．０Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．４，４．０Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．０２−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３１（１０Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）１０．２０−１０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
（実施例９）２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドの合成：
【化３２】
2015124178.tif 000033
２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド（０．０３２０ｇ、０．０６４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｍトリブロモホウ素ジクロロメタン溶液（０．３８４ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で加え、０℃に昇温後１６時間撹拌した。反応液にメタノール及び１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３３／６７）で精製し、２−（１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド（以下、実施例９の化合物）（０．０１１５ｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ、３７．０％）を白色固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７４−０．８８（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１４−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
（参考例１２）３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの合成：
【化３３】
2015124178.tif 000034
ノルトロピノン塩酸塩（０．７００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．７３３ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温後１２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜５５／４５）で精製し、３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（以下、参考例１２の化合物）（０．９７０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、８６．４％）を無色油状物として得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【０１４５】
（参考例１３）３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）  −８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの合成：
【化３４】
2015124178.tif 000035
水素化ナトリウム（０．３４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、６０％）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（０．９０８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌後、３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（０．９７０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温後２２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜６５／３５）で精製し、３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）  −８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（以下、参考例１３の化合物）（０．６４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、５４．６％）を無色油状物として得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ）７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
【０１４７】
（参考例１４）粗２−（８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチルの合成：
【化３５】
2015124178.tif 000036
３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）  −８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（０．６４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ、０．１８９ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温度で２１時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、２−（８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチルの粗生成物（以下、参考例１４の化合物）（０．３８５ｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
（参考例１５）２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチルの合成：
【化３６】
2015124178.tif 000037
ジフェニル酢酸（０．５２１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９３３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び２−（８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチル粗生成物（０．３８５ｇ）を室温で加え、同温度で１７時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２５／７５）で精製し、２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチル（以下、参考例１５の化合物）（０．５６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、７３．６％）を白色固体として得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．２３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
（参考例１６）粗２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸の合成：
【化３７】
2015124178.tif 000038
２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸メチル（０．５６８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）溶液に、メタノール（６．０ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．０２ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃に冷却した。１Ｎ塩酸を加え中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸の粗生成物（以下、参考例１６の化合物）（０．５２１ｇ）を白色固体として得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
（実施例１０）２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成：
【化３８】
2015124178.tif 000039
２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）酢酸粗生成物（０．０３００ｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１６ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３７７ｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．００９０４ｍＬ、０．０９９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜１０／９０）で精製し、２−（８−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（以下、実施例１０の化合物）（０．０３１９ｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ、８８．１％）を白色固体として得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．３５（１４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
（実施例１１）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、実施例１〜７、９及び１０の化合物、並びに、参考例８及び１１の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ  ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＯＲ）  ｇａｍｍａ  Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。
【０１５５】
被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ／ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び最終濃度０．１〜１００μｍｏｌ／Ｌの被験化合物を添加した。なお、被験化合物及びＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤを添加する代わりに、上記バッファーを添加したウェルをバックグラウンドウェルとして設けた。さらに、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベーションした後、３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。
【０１５６】
被験化合物を添加した各ウェルのＲａｔｉｏを、バックグラウンドウェルのＲａｔｉｏで除したＦｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅを算出した後、シグモイド曲線（可変勾配）に回帰して、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害のＩＣ５０値を算出した。
【０１５７】
その結果を表１に示す。なお、比較対照化合物として、参考例８及び１１の化合物を用いた。
【０１５８】
【表１】
2015124178.tif 000040
【０１５９】
この結果から、実施例１〜７、９及び１０の化合物、並びに、参考例８及び１１の化合物は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を阻害することが明らかとなった。
【０１６０】
（実施例１２）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する実施例１〜７、９及び１０の化合物、並びに、参考例８及び１１の化合物の抑制作用を、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。
【０１６１】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６〜１５週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ  ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ  ヒトＩＬ−２（（株）細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１〜０．５％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、最終濃度０．１〜２０μｍｏｌ／Ｌの被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。
【０１６２】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）を下式から算出し、シグモイド曲線に回帰して、被験化合物のＩＬ−１７産生抑制のＩＣ５０値を算出した。
【０１６３】
ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００
【０１６４】
その結果を表２に示す。なお、比較対照化合物として、参考例８及び１１の化合物を用いた。
【０１６５】
【表２】
2015124178.tif 000041
【０１６６】
この結果から、実施例１〜７、９及び１０の化合物は、参考例８及び１１の化合物と比較して、ＩＬ−１７産生を著しく抑制することが明らかとなった。
【０１６７】
（実施例１３）  マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する抑制効果
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアに対する実施例１の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４に記載の方法を一部改変して作製した。
【０１６８】
４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質の部分合成ペプチド（ＭＯＧ３５−５５；ＣＳ  Ｂｉｏ社）を含むＰＢＳ溶液とＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントとを等量混合したＭＯＧ３５−５５投与液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（雄、８週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の側腹部両側の皮内に計０．１ｍＬ（片側０．０５ｍＬ）接種した。さらに、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種当日及び２日後に、１μｇ／ｍＬの濃度に調製した百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ社）をマウス腹腔内に２００μＬ投与した。
【０１６９】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種２日後から１４日間連日、マウスに実施例１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回腹腔内投与した。なお、実施例１の化合物は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ社）に溶解して用いた。溶媒群には、ＤＭＳＯを同様に投与した。
【０１７０】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１６日後に神経症状スコアをスコアリング（０：正常、１：尻尾弛緩又は後肢衰弱、２：尻尾弛緩及び後肢衰弱、３：後肢部分麻痺、４：後肢完全麻痺、５：瀕死状態）した。スコアリング方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ）に記載された方法を用いた。
【０１７１】
ＭＯＧ３５−５５投与液の接種により、溶媒群マウスの神経症状スコアは２．４まで上昇した。これに対し、実施例１の化合物の投与により、神経症状スコアの上昇は著しく抑制された。実施例１の化合物による神経症状の抑制率は、７５％であった。
【０１７２】
この結果から、本発明の実施例１の化合物は、多発性硬化症に対して著しい神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。