(57)【要約】      （修正有）【課題】sykキナーゼを阻害する化合物及びそれらの互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル及びプロドラッグの提供。【解決手段】ｓｙｋキナーゼを阻害する化合物の製造における中間体、前記化合物の製剤、前記化合物を含む医薬組成物、sykキナーゼ活性の阻害方法、血小板凝集阻害の方法、及び、例えば望ましくない血栓症及び非ホジキンリンパ腫のような、少なくとも一部にsykキナーゼ活性化が関わっている多くの病態の予防又は治療方法。ｓｙｋキナーゼを阻害する化合物の一例として、以下の構造で表される化合物が挙げられる。2015091806.tif 000738【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I): 
【化１】
2015091806.tif 000687
の化合物又はそれらの互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩
（ここで:
Y1は、
【化２】
2015091806.tif 000688
からなる群から選択され；
ZはO又はS;
D1は、以下からなる群から選択され： 
(a) R5で置換されたフェニルであり、ここで、フェニルはさらに任意に1ないし2の置換基R7aによって置換されていてもよく、独立してC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され; 
R5は、以下からなる群から選択され：
(i) ヘテロアリール;
(ii) ヘテロサイクリル;
(iii) C1-8アルキレンヘテロサイクリル;
(iv) フェニレンヘテロアリール
(v) フェニレンヘテロサイクリル
(vi) -L-フェニル; 
(vii) -L-ヘテロサイクリル;及び 
(viii) アセトキシ;
Lは、-CO-、-O-、-SO2-、-CONH-及び-CONHCH2-からなる群から選択され;
R5はそれぞれさらに独立して任意に1ないし2の以下の群からなる置換基で置換されていてもよく；C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル、C3-8シクロアルキル及びアリール;
(b) R7b置換基で置換されたナフチルであり、ハロゲン、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロサイクリルカルボニル及びアミノカルボニルからなる群から選択され;
(c) C3-8シクロアルキルであり、任意に1ないし2の置換基R7cによって置換されていてもよく、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
(d) ヘテロアリール; 任意に1ないし2の置換基R7dによって置換されていてもよく、以下からなる群から選択され: C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1-8 アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロゲン化C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、及びC1-8アルキルヘテロサイクリル;及び
(e) ヘテロサイクリル;1ないし2の置換基R7eを有し、独立してC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
E1は、それぞれ独立してC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルキレン、C1-8アルコキシカルボニルC1-8C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ハロゲン化C1-8アルキル、ハロゲン化C1-8アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル; アミノ、ヒドロキシル、C1-8アリールアルキレン、フェニル、アミノC1-8アルキル、アミノC3-8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルC1-8アルキレンからなる群から選択され;
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立して以下からなる群から選択され: H、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノC1-8アルキレン、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルC1-8アルキレン、アミノカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ハロゲン化C1-8アルキル、アリール及びヘテロサイクリル;ここで、アリールは、任意にヒドロキシル、C1-8アルコキシ、ハロゲン又はハロゲン化C1-8アルキルで置換されていてもよく;又はR3及びそれらが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;
R2は、H、アミノ、C1-8アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノC1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ及びヒドロキシルからなる群から選択され;
R3は、以下からなる群から選択され：H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノ、アミノC1-8アルキル、カルボキシ、C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル; カルボキシC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル、アリールオキシC1-8アルキル、アリールC1-8アルキル、ヘテロアリールC1-8アルキル、及びヒドロキシC1-8アルコキシ及びヒドロキシC1-8アルコキシ;又は、R1c又はR4及びそれらが結合している原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく; 
R4は、H又はアルキル、又はR3及びそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく;
下付のnは、0、1、2、3又は4;及び
下付のmは、1、2又は3の整数であり; 及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す）。
【請求項２】
Y1が
【化３】
2015091806.tif 000689
である請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Y1が
【化４】
2015091806.tif 000690
である請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ZがSである前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ZがOである前述の請求項のいずれかに記載の化合物。 
【請求項６】
ZがSである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
D1がフェニルである前述の請求項のいずれかに記載の化合物。 
【請求項８】
R5がヘテロアリールである請求項7に記載の化合物。 
【請求項９】
R5がヘテロサイクリルである請求項7に記載の化合物。 
【請求項１０】
R5がC1-8アルキレンヘテロサイクリルである請求項7に記載の化合物。 
【請求項１１】
R5がフェニレンヘテロアリールである請求項7に記載の化合物。
【請求項１２】
R5がフェニレンヘテロサイクリルである請求項7に記載の化合物。 
【請求項１３】
R5が-L-フェニルである請求項7に記載の化合物。 
【請求項１４】
R5が-L-ヘテロサイクリルである請求項7に記載の化合物。
【請求項１５】
Lが-CO-である請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１６】
Lが-O-である請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１７】
Lが-SO2-である請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１８】
Lが-CONH-である請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項１９】
Lが-CONHCH2-である請求項13又は14に記載の化合物。
【請求項２０】
R5がアセトキシである請求項7に記載の化合物。
【請求項２１】
D1がナフチルである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 
【請求項２２】
請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物
(ここで、D1-は、
【化５】
2015091806.tif 000691
からなる群から選択され、Xはハロゲンである)。
【請求項２３】
D1がC3-8シクロアルキルである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 
【請求項２４】
D1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
D1がヘテロアリールである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 
【請求項２６】
D1がヘテロサイクリルである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前述の請求項のいずれかに記載の化合物(ここで、ヘテロアリール基は、単独で、又はヘテロアリール部分を含む基の一部である場合には、以下からなる群から選択され：
【化６】
2015091806.tif 000692
それぞれ任意に独立して1ないし2の、以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく: C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロゲン化C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、及びC1-8アルキルヘテロサイクリル)。
【請求項２８】
前述の請求項のいずれかに記載の化合物(ここで、ヘテロアリール基は、単独で、又はヘテロアリール部分を含む基の一部である場合には、以下からなる群から選択され：
【化７】
2015091806.tif 000693
任意に独立して1ないし3の、以下からなる群から選択されるR7d置換基で置換されていてもよく:C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロゲン、フェニル及びC1-8アルキルヘテロサイクリル;及び波線は結合が他の分子と結合する点を示す）。
【請求項２９】
請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物(ここで、R5は、以下からなる群から選択され：
【化８】
2015091806.tif 000694
それぞれ任意に独立して1ないし2の、以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく：C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル及びC3-8シクロアルキル)。
【請求項３０】
請求項29に記載の化合物(ここで、R5は、以下からなる群から選択され：
【化９】
2015091806.tif 000695
それぞれ任意に独立して1ないし2の、以下からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく：C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル及びC3-8シクロアルキル)。
【請求項３１】
R5が、
【化１０】
2015091806.tif 000696
からなる群から選択される請求項29に記載の化合物。
【請求項３２】
D1が二環式ヘテロアリールである請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
請求項32記載の化合物(ここで、D1は、以下からなる群から選択され：
【化１１】
2015091806.tif 000697
任意に独立して1ないし3の、以下からなる群から選択されるR7d置換基で置換されていてもよく:C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロゲン、フェニル及びC1-8アルキルヘテロサイクリル;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項３４】
請求項33記載の化合物(ここで、D1は、以下からなる群から選択され：
【化１２】
2015091806.tif 000698
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項３５】
請求項34記載の化合物(ここで、D1は、以下からなる群から選択され：
【化１３】
2015091806.tif 000699
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項３６】
請求項34記載の化合物(ここで、D1は、以下からなる群から選択され：
【化１４】
2015091806.tif 000700
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項３７】
【化１５】
2015091806.tif 000701
からなる群から選択される請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物(ここで、E1は、それぞれ独立してC1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アシル、アミノC1-8アルキル、アミノスルホニル、C1-8アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から選択される)。
【請求項３９】
E1が、それぞれ独立して
【化１６】
2015091806.tif 000702
からなる群から選択される請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
E1が、それぞれ独立して
【化１７】
2015091806.tif 000703
からなる群から選択される請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
R2がアミノ基である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
請求項2記載の化合物(ここで、部分:
【化１８】
2015091806.tif 000704
ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される)。 
【請求項４３】
請求項2記載の化合物(ここで、部分：
【化１９】
2015091806.tif 000705
は、以下からなる群から選択され:
【化２０】
2015091806.tif 000706
ここで、R8a及びR8bはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、又は隣り合う炭素に結合している場合には、それらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成していてもよく;及び
R9a及びR9bは、それぞれ独立してH、ヒドロキシル、ハロゲン、又は隣り合う炭素に結合している場合には、それらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成していてもよく; 及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す)。 
【請求項４４】
請求項2記載の化合物(ここで、部分：
【化２１】
2015091806.tif 000707
ここで、R8a及びR8bはそれぞれ独立して、H、又はそれらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成していてもよく; 及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項４５】
化合物が、式：
【化２２】
2015091806.tif 000708
(ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される)である請求項2記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、式：
【化２３】
2015091806.tif 000709
である請求項2記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、式：
【化２４】
2015091806.tif 000710
(ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される)である請求項2記載の化合物。 
【請求項４８】
化合物が、式:
【化２５】
2015091806.tif 000711
である請求項2記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が、式:
【化２６】
2015091806.tif 000712
である請求項2記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が、式:
【化２７】
2015091806.tif 000713
からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、式:
【化２８】
2015091806.tif 000714
からなる群から選択される請求項2記載の化合物
(ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される)。
【請求項５２】
化合物が、式:
【化２９】
2015091806.tif 000715
からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が、式:
【化３０】
2015091806.tif 000716
からなる群から選択される請求項2記載の化合物
(ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される)。
【請求項５４】
化合物が、
【化３１】
2015091806.tif 000717
からなる群から選択される請求項46記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が、
【化３２】
2015091806.tif 000718
【化３３】
2015091806.tif 000719
【化３４】
2015091806.tif 000720
からなる群から選択される請求項46記載の化合物。
【請求項５６】
化合物が、式: 
【化３５】
2015091806.tif 000721
である請求項54記載の化合物。
【請求項５７】
式: 
【化３６】
2015091806.tif 000722
である請求項54記載の化合物。
【請求項５８】
式: 
【化３７】
2015091806.tif 000723
である請求項54記載の化合物。
【請求項５９】
請求項3記載の化合物(ここで、部分:
【化３８】
2015091806.tif 000724
及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項６０】
化合物が、式：
【化３９】
2015091806.tif 000725
である請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が、式: 
【化４０】
2015091806.tif 000726
である請求項59記載の化合物。
【請求項６２】
化合物が、式: 
【化４１】
2015091806.tif 000727
からなる群から選択される請求項59記載の化合物。
【請求項６３】
R1aが、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルからなる群から選択される請求項59記載の化合物。
【請求項６４】
部分:
【化４２】
2015091806.tif 000728
が:
【化４３】
2015091806.tif 000729
からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
【請求項６５】
式IIa-c：
【化４４】
2015091806.tif 000730
からなる群から選択される構造を有する化合物又はそれらの互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩（ここで、
E2aは、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルC3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニルアミノ-、C1-8アルコキシカルボニルアミノ及びC1-8アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され; 
R3は、H、ハロゲン、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシからなる群から選択され;及び
R4は、H、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシC1-8アルキレンからなる群から選択される)。
【請求項６６】
式(IId): 
【化４５】
2015091806.tif 000731
の化合物又はそれらの互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩
(ここで、R3はH又はC1-8アルキルである)。
【請求項６７】
式：
【化４６】
2015091806.tif 000732
の化合物。
【請求項６８】
式(IIe):
【化４７】
2015091806.tif 000733
(ここで、D2は二環式アリール基である)の化合物。 
【請求項６９】
請求項68記載の化合物（ここで、D2はナフチルであり、任意に1ないし2の置換基E2bによって置換されていてもよく、E2bは独立してハロゲン、C1-8アルコキシ及びC1-8アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)。 
【請求項７０】
請求項68記載の化合物(ここで、D2は
【化４８】
2015091806.tif 000734
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項７１】
請求項68記載の化合物(ここで、D2は
【化４９】
2015091806.tif 000735
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項７２】
請求項68記載の化合物(ここで、D2は以下からなる群から選択され：
【化５０】
2015091806.tif 000736
；及び波線は分子の他の部分との結合点を示す)。
【請求項７３】
式：
【化５１】
2015091806.tif 000737
である請求項68記載の化合物。
【請求項７４】
実施例に見られる構造を有する化合物。
【請求項７５】
表に見られる構造を有する化合物。
【請求項７６】
図面に見られる構造を有する化合物。
【請求項７７】
前述の請求項のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤を組み合わせることを含む組成物。
【請求項７８】
前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物を、細胞と接触させることを含む、少なくとも一部をsykキナーゼ活性が介在する、syk又はJAKキナーゼ又はシグナル伝達経路の阻害方法。
【請求項７９】
そのような治療を必要とする対象に、請求項77記載の組成物の治療上の有効量を投与するステップ含む、少なくとも一部をsykキナーゼ活性が介在する、対象における病態又は疾患を治療する方法。
【請求項８０】
該病態又は疾患が、循環器疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患及び細胞増殖性疾患からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８１】
該循環器疾患が、再狭窄、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症及び急性冠症候群からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８２】
該炎症性疾患が、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞介在性疾患、例えば非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質症、尋常性狼瘡、乾癬、多発性硬化症及び末期腎不全からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８３】
該循環器疾患が、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、及びヘパリン起因性血小板減少症からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８４】
該炎症性疾患が、関節リウマチ又は非ホジキンリンパ腫である請求項79記載の方法。
【請求項８５】
該鎌状赤血球病が、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンC症、鎌状赤血球βプラスサラセミア、及び鎌状赤血球βゼロサラセミアからなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８６】
該免疫関連疾患が、T細胞介在性疾患、自己免疫疾患、宿主対移植片反応、移植片対宿主反応、IV型過敏症及び同種移植拒絶からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８７】
該自己免疫疾患が、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、糖尿病、関節リウマチ、尋常性狼瘡及び乾癬からなる群から選択される請求項79記載の方法。
【請求項８８】
該細胞増殖性疾患が、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、及び慢性特発性骨髄線維症である請求項79記載の方法。
【請求項８９】
該疾患が急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は非ホジキンリンパ腫である請求項79記載の方法。
【請求項９０】
請求項77の組成物、包装、及び使用のための説明を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願のクロスレファレンス
本出願は、２００８年１２月５日に出願された６１／１２０，３４８、２００８年１２月５日に出願された６１／１２０，３４６、２００８年４月１６日に出願された６１／０４５，４０６、及び２００８年４月１６日に出願された６１／０４５，４９９の米国仮特許出願による利益を主張し、その全体が本明細書で引用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(syk)及び／又はJAKキナーゼの阻害剤として作用するピリミジン-5-カルボキサミド化合物に向けられている。また本発明は、ピリミジン-5-カルボキサミド化合物を含む医薬組成物、及び他の指標により特徴づけられる病態の治療のための化合物又は組成物を使用する方法にも向けられている。また本発明は、本明細書中に記載されている化合物の製造にも向けられている。
【０００３】
最新の技術
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達プロセスの制御を司る、構造的に関連する酵素の大ファミリーを構成する(例えば、Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif., 1995参照)。プロテインキナーゼは、構造及び触媒機能の保存性のため、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが、類似する250-300アミノ酸の触媒領域を含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、脂質等。)により、ファミリーに分類される。配列モチーフは、全般的にこれらのファミリーにそれぞれ対応することが特定されている(例えば、Hanks ＆ Hunter,(1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al.,(1991), Science 253:407-414; Hiles et al.,(1992), Cell 70:419-429; Kunz et al.,(1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al.,(1994), EMBO J. 13:2352-2361参照)。
【０００４】
多くの疾患は、プロテインキナーゼの介在する事象により引き起こされる異常な細胞応答が関わっている。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー疾患、喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連疾患が含まれる。その結果、医薬品化学における治療剤としての使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤の発見への相当な努力がなされてきた。
【０００５】
免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)-介在性シグナルは、人体病理学に関与するシグナル経路における主要な事象として知られてきた。ITAM-介在性シグナルは、免疫細胞におけるT細胞受容体、B細胞受容体、免疫細胞及びGPVIにおけるFc受容体及び血小板におけるFcγRIIaのような伝統的な免疫受容体から始まり、syk及びZAP-70のような下流の細胞内分子に至るまでの、活性化シグナルのリレーに関与している(Underhill、D.M and Goodridge, H. S., Trends Immunol., 28:66 73, 2007)。
【０００６】
ITAM-含有受容体へのリガンドの結合は、Srcファミリーと呼ばれる非受容体性チロシンキナーゼのファミリーからタンパク質を動員することを許容するシグナルのトリガーとなる。これらのキナーゼは、syk又はZAP70のいずれかが相互作用するタンデムSH2ドメインにおいてITAM配列におけるチロシン残基をリン酸化する。
【０００７】
SykはZap-70とともにタンパク質チロシンキナーゼのsykファミリーのメンバーである。syk又はZAP70と二リン酸化ITAM配列の相互作用は、キナーゼそれ自身のチロシンリン酸化を許容するキナーゼにおけるコンホメーション変化を誘導する。リン酸化Sykファミリーのメンバーは、白血球特異的リン酸化タンパク質(76kDa(SLP76))、Ｔ細胞活性化リンカー(LAT)及びPLC(ホスホリパーゼＣ)γ2を含む、Src相同性2(SH2)領域含有性の多数の下流シグナル経路タンパク質を活性化する。
【０００８】
ITAM-介在性シグナル機能障害に帰属される人体病理学には、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、及びヘパリン起因性血小板減少症、及び動脈硬化症が含まれる。興味深いことに、上述の疾患の多くは、炎症反応に関連する細胞の伝達物質の放出へとつながる肥満細胞、好塩基球、及び他の免疫細胞においてシグナルカスケードを活性化するsykを介して、抗体によるFc受容体との架橋結合を通じて起こると考えられている。IgE刺激依存性アレルギー及び炎症性反応における、肥満細胞及び好塩基球からのメディエータの放出及びサイトカインの産生は、sykのチロシンキナーゼ活性の阻害により制御される(Rossi, A.B. et al., J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006)。免疫性血小板減少症においては、抗体の結合した血小板が、Fc受容体/ITAM/syk介在性プロセスにより、脾臓において除去される(Crow, A.R. et al., Blood, 106:abstract 2165, 2005)。血小板FcγRIIaを活性化するヘパリン-血小板第4因子免疫複合体により引き起こされる薬物誘導性血小板減少症も、受容体の関与するsykシグナルの下流において関わっている(Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001)。
【０００９】
血小板アゴニストは、中から外へのインテグリンシグナルを誘導し、フィブリノーゲン結合及び血小板凝集を引き起こす。これにより、血小板をさらに刺激する外から中へのシグナルが開始する。sykはインテグリンシグナルの両方の相において活性化され、sykの阻害は固定化されたタンパク質が、血小板に接着することを阻害することが示されている(Law, D.A. et al., Blood, 93:2645-2652, 1999)。コラーゲンにより誘導される、アラキドン酸及びセロトニンの放出及び血小板凝集は、syk欠乏マウスに由来する血小板において顕著に阻害される(Poole, A. et al., EMBO J., 16:2333-2341, 1997)。それゆえ、syk阻害剤は、抗血液凝固作用も有しうる。
【００１０】
Ig誘導性血小板活性化においてsykが果たす役割のため、sykは動脈硬化症及び再狭窄において重要であると考えられる。動脈硬化症は動脈血管壁の肥厚化及び硬化により特徴づけられるクラスの疾患である。全ての血管はこの深刻な変性性の病態に陥りうるが、心臓に関わる大動脈及び冠状動脈が最も影響を受けやすい。動脈硬化症は、心臓発作、心筋梗塞、脳卒中及び動脈瘤のリスクを増加させうるため、臨床的に大きな重要性がある。
【００１１】
動脈硬化症の伝統的な治療法は、深刻でない閉塞については血管の再疎通手術であり、深刻な閉塞については冠動脈バイパス手術を含む。血管内手術の深刻な欠点は、治療を受けた個体のうち顕著な人数が、ある部分又は全ての治療した血管において再発することである(例えば、再閉塞)。例えば、PTCA後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄は、この手術を受けた患者の10-50%に起こり、続いてさらなる血管形成又は冠動脈バイパス移植が必要となる。さらに、ステント手術後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄は、この手術を受けた患者の10-20%に起こり、従って、手術した動脈において適切な血流を維持するための再度の治療が必要となる。再狭窄は、例えば治療から約6ヶ月以内に、一般に比較的短い時間の間に起こる。
【００１２】
正確な再狭窄促進のホルモン学的及び細胞学的プロセスは特定されてないが、再狭窄は、一部は風船付カテーテル又は他の血管内装置により引き起こされる血管壁への機械的障害によると考えられている。例えば、閉塞動脈の切開に加えPTCA術のプロセスも、常在の冠動脈平滑筋細胞(SMCs)を傷つける。この傷害に応答して、血小板が接着し、マクロファージ、白血球が浸潤し、又は平滑筋細胞それ自体が細胞由来の成長因子(例えば血小板由来成長因子(PDGF))を放出し、続いて、血管内膜領域において内側弾性層を通じて内膜SMCの細胞増殖及び遊走が起こる。さらに内膜SMCが細胞増殖及び過形成し、最も重要なこととしては、大量の細胞外マトリックスの生産が、3ないし6ヶ月以上の間に、血管性スペースに充填され、血管を細くし、血流を顕著に塞ぐ。
【００１３】
Igによる血小板活性化におけるsykの鍵となる役割に加え、sykはコラーゲン介在性シグナルにおいて、非常に重要な役割を担う。血小板接着及び活性化に関与する最初の接着タンパク質がコラーゲンである。コラーゲンは、プラークの破裂において血液に曝されるアテロームの繊維性被膜に含まれるフィラメント状のタンパク質である。コラーゲンは、まず血小板膜GPIbを通じて血小板をつなげるフォン・ウィルブランド因子に結合することにより機能する。コラーゲンは、次に、血小板上において2つのコラーゲン受容体(GPVI及びインテグリンα2β1)を結合させることにより機能する。
【００１４】
GPVIの発現に必要な相互作用のため、GPVIは、FcRγとの複合体として血小板膜中に存在する。血小板におけるFcγRIIaの活性化は、血小板の形態変化、分泌及び血栓症を導く。GPVI/FcRγ複合体によるシグナルは、FcRγのITAMドメインのチロシンリン酸化により開始され、続いてsykが動員される。GPVIの活性化は複合的な血小板の機能を導く：堅い血小板接着を行うインテグリンα2β1、及び血小板凝集及び血栓成長を媒介するGPIIb-IIIaの活性化;例えば、CD40L、RANTES及びTGFβの血管壁への炎症タンパク質の送達を可能とする血小板分泌；白血球の動員を可能とするP-セレクチンの発現。それゆえ、syk阻害剤は、血小板接着、活性化及び凝集を介した血栓性事象を阻害しうると考えられている。
【００１５】
IgG抗体受容体FcγRによる刺激により誘導された細胞内タンパク質のチロシンリン酸化(活性化)、及びFcγRを介した食作用は、syk欠乏マウスから得られたマクロファージにおいて比較的阻害されることが報告されている(Crowley, M.T. et al., J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997)。このことはsykがマクロファージのFcγR-介在性食作用において顕著に重要な役割を果たすことを示唆している。
【００１６】
sykのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、GM-CSFにより誘導された好酸球のアポトーシス阻害を抑制することが報告され(Yousefi, S. et al., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996)、これはGM-CSF等による好酸球の延命シグナルにおいてsykが必須であることを示す。好酸球の延命はアレルギー性疾患(例えば、喘息)の慢性状態への移行と深い関係があるため、syk阻害剤は、慢性好酸球性炎症の治療剤としても働きうる。
【００１７】
SykはB細胞抗原受容体を介するB細胞の活性化に重要であり、及びフォスファチジルイノシトール代謝及び抗原受容体刺激により引き起こされる細胞内カルシウム濃度の増加に関与している(Hutchcroft, J E. et al., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992; and Takata, M. et al., EMBO J., 13:1341-1349, 1994)。それゆえ、syk阻害剤は、B細胞の機能を制御するために用いられ得、及びそれゆえ抗体の関係する疾患の治療剤として期待される。
【００１８】
Sykは、T細胞抗原受容体に結合し、受容体の架橋を通じて速やかなチロシンリン酸化を受け、例えばLckのようなSrcチロシンキナーゼの介在する細胞外シグナルに相乗的に作用する(Couture, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994; and Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994)。sykは上皮内成熟T細胞集団、例えば、上皮内γδT細胞及びナイーブαβT細胞に存在し、TCRシグナルカスケードの複数の構成成分のリン酸化をなし得ることが報告されている(Latour, S. et. al., Mol Cell Biol., 17:4434-4441, 1997)。結果として、syk阻害剤は、T細胞抗原受容体を介した細胞性免疫を阻害する薬剤として働きうる。
【００１９】
近年、競合的遺伝子複合体形成法(Comparative Genomic Hybridization)の研究から、sykはマントル細胞リンパ腫(MCL)の病因の他の重要な遺伝子として同定された(Chen, R. et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).Vol 25, No 18S(June 20 Supplement), 2007: 8056)。MCLは、全非ホジキンリンパ腫の5-10%を占め、難治型リンパ腫であるものを示す。B細胞リンパ腫の中で最も予後が悪く、平均生存期間は3年である。SykはMCL中に過剰発現されており(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)、及びSykは濾胞、マントル細胞、バーキット及びびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫におけるmTOR(ホ乳類におけるラパマイシンの標的)生存シグナルを伝達する(Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162)。
【００２０】
いくつか証拠は、多くのB細胞リンパ腫はB細胞受容体(BCR)介在性生存シグナルに依存することを示唆している。BCRシグナルは、受容体のオリゴマー化、及びIgα及びβ免疫受容体チロシン活性化モチーフにおけるSrcファミリーキナーゼによるリン酸化を誘導する。ITAMリン酸化は、sykの動員及び活性化を引き起こし、下流での事象を開始し、もとのBCRシグナルを増幅する。インビトロにおける正常なB細胞におけるBCR持続的シグナル伝達及び非ホジキンリンパ腫細胞株のsyk依存的生存を司る(Chen, L., et. al, Blood, 2006; 108:3428-3433)役割を与えられているため、sykの阻害は、特定のB細胞リンパ腫及び慢性リンパ性白血病(CLL)の有望な合理的な治療ターゲットである(Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B Cell, Blood, 2007, 110, Abstract 1123)。最近のデータからはsykを阻害するマルチキナーゼ阻害剤の投与がCLL患者において顕著な臨床活性を有しうることを示している(Friedberg JW et al, Blood 2008; 112(11), Abstract 3)。
【００２１】
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の発癌性の可能性は多くの異なる条件のもとで述べられてきた。臨床的に、Syk過剰発現は、マントル細胞リンパ腫(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)及び染色体転座(t(9;12)(q22;p12))により生成したTEL-Syk融合タンパク質(Translocated ETS Leukemia)は、Syk活性を増加させ、骨髄異形性症候群に関わっていると報告されている(Kuno, Y., et. al,  Blood, 2001; 97:1050-1055)。白血病は、ヒトTEL-Sykを発現する骨髄細胞の適合移植によりマウスに誘導される(Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840)。さらに、マウスの初期骨髄細胞において、Sykの過剰発現の結果、培地においてIL-7から独立した増殖が起こる(Wossning, T., et. al, JEM, 2006; 203:2829-2840)。
【００２２】
興味深いことに、Sykシグナルは、ヒト及びマウスにおいてB細胞分化及び生存に必要であるようである。B細胞受容体(Lam, K., et. al, Cell、1997; 90:1073-1083)又はIgα(Kraus, M., et. al, Cell、2004; 117:787-800)の誘導的喪失は、マウスにおいて末梢B細胞の喪失を招く。Syk活性に関し負の制御を行うことで知られるタンパク質チロシンホスファターゼPTP-ROの過剰発現は、非ホジキンリンパ腫由来の細胞株において細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する(Chen, L., et. al, Blood, 2006; 108:3428-3433)。最後に、B細胞リンパ腫は、まれにしかBCR発現の喪失は示さず、抗イディオタイプ抗体治療は耐性をほとんど生じさせない(Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262)。
【００２３】
抗原特異的B細胞受容体(BCR)の関与により、細胞活性化状態、生存の促進及びクローン増殖を完全に制御する複数のシグナル経路を活性化する。BCRを通じたシグナルは、2つのその他の免疫グロブリンスーパーファミリーが関与することで可能となる；すなわちIgα及びIgβであり、それぞれ免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を有している(Jumaa, Hendriks et al. Annu Rev Immunol 23: 415-45(2005)。ITAMドメインはBCR関与のもと、直接Srcファミリーキナーゼによりリン酸化される。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、ITAMとドッキングしてリン酸化するが、これはキナーゼ活性促進のプロセスであり、Syk自己リン酸化及び複数の下流の基質のチロシンリン酸化を引き起こす(Rolli, Gallwitz et al. Mol Cell 10(5): 1057-69(2002)。このシグナル経路は、新たにプレBCRが発現された場合に、プロB細胞からプレB細胞ステージへの移行において起こる。事実、SykノックアウトマウスにおいてB細胞の成長はプロB細胞ステージにおいて捕捉される(Cheng, Rowley et al. 1995; Turner, Mee et al. Nature 378(6554): 303-6(1995)。B細胞受容体の誘導的喪失は、マウスにおいて末梢B細胞の喪失を引き起こす(Lam, Kuhn et al. Cell 90(6): 1073-83(1997)又はIgα(Kraus, Alimzhanov et al. Cell 117(6): 787-800(2004))。またヒトB細胞も細胞増殖及び生存にはSykを要するようである。Syk活性の負の制御因子であるタンパク質チロシンホスファターゼPTP-ROの過剰発現は、非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞株由来の細胞増殖を阻害し、アポトーシスを導く(Chen, Juszczynski et al. Blood 108(10): 3428-33(2006))。NHL株のSUDHL-4におけるsiRNAによるSykのノックダウンは、細胞周期におけるG1/S遷移をブロックした(Gururajan, Dasu et al. J Immunol 178(1): 111-21(2007))。まとめると、これらのデータは、ヒト及びマウスB細胞の成長、増殖及び、さらに生存にもSykシグナルが必要であることを示唆している。
【００２４】
逆に、Sykの発癌性の可能性が異なる条件の下で数多く述べられてきている。臨床的に、Syk過剰発現は、マントル細胞リンパ腫において報告され(Rinaldi, A, et. al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316)、及び染色体転座(t(9;12)(q22;p12))により生成したTEL-Syk融合タンパク質(Translocated ETS 白血病)は、Syk活性の増加を導き、骨髄異形性症候群に関わっていると報告されている(Kuno, Y., et. al,  Blood, 2001; 97:1050-1055)。白血病は、ヒトTEL-Sykを発現する骨髄細胞の適合移植によりマウスに誘導される(Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840)。さらに、マウスの初期骨髄細胞において、Sykの過剰発現の結果、培地においてIL-7と独立した増殖が起こる(Wossning, T., et. al, JEM, 2006; 203:2829-2840)。
これと一貫して、Sykは濾胞、マントル細胞、バーキット及びびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫におけるmTOR(ホ乳類におけるラパマイシンの標的)生存シグナルを伝達することが報告されている(Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162)。近年のさらなる研究により、Syk-依存性生存シグナルは、DLBCL、マントル細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫のようなB細胞悪性腫瘍において役割を果たしているかもしれないことを示唆する(Gururajan, Jennings et al. 2006; Irish, Czerwinski et al. J Immunol 176(10): 5715-9(2006))。インビトロにおける正常なB細胞におけるBCR持続性シグナル伝達及びSyk-依存性NHL細胞株の生存を司る役割を与えられているため、sykの特異的阻害は特定のB細胞リンパ腫の合理的な治療に有望であることが証明されうるであろう。
【００２５】
最近、FcεR1及びBCR誘導性のSyk活性化を含む様々な刺激に応答してR406(Rigel Pharmaceuticals)がITAMシグナルを阻害することが報告された(Braselmann, Taylor et al. J Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008(2006))。興味深いことに、このSykのATP-競合阻害剤もまたFlt3、cKit、及びJAKキナーゼに対して活性であったが、Srcキナーゼに対しては活性がなかった(Braselmann, Taylor et al. 2006)。Flt3の活性化変異はAMLに関連しており、このキナーゼ阻害剤は現在臨床開発中である(Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34(2007))。チロシンキナーゼcKit過剰活性化も血液悪性腫瘍に関連し、癌治療の標的である(Heinrich, Griffith et al. Blood 96(3): 925-32(2000))。同様に、JAK3シグナルは、白血病及びリンパ腫に関わっており、現在治療標的として開拓されている(Heinrich, Griffith et al. 2000))。重要なことは、R406によるマルチキナーゼ阻害は、リンパ腫細胞株及び初期ヒトリンパ腫試料においてBCRシグナルを減弱させ、前者のアポトーシスを導いた(Chen, Monti et al. Blood 111(4): 2230-7(2008))。さらに、この化合物により難治性NHL及び慢性リンパ球性白血病において第II相臨床試験は好ましい結果が報告された(Friedberg JW et al, Blood 2008; 112(11)), Abstract 3)。R406の正確な作用機序は不明であるが、データは、リンパ球における生存シグナルを介するキナーゼ阻害が臨床的に有益であることを示唆する。
【００２６】
また最近の追加的な研究は、DLBCL、マントル細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫を含むB細胞悪性腫瘍において、syk依存性生存シグナルが役割を果たすことを示唆する(例えば、S. Linfengshen et al. Blood, Feb. 2008; 111: 2230-2237; J. M. Irish et al. Blood, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi et al.  Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan et al. J. Immunol、2006; 176: 5715-5719; L. Laseux et al.  Blood, 2006; 108: 4156-4162参照)。
【００２７】
置換ピリミジンジアミン化合物について述べた特許及び特許出願は以下を含む：2003年1月31日に出願された米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願2004/0029902A1号公報)、2003年1月31日に出願された国際出願番号第PCT/US03/03022号(国際公開第03/063794号パンフレット)、2003年7月29日に出願された米国出願第10/631,029号、国際出願番号第PCT/US03/24087(国際公開第04/014382号パンフレット)、2004年7月30日に出願された米国特許出願第10/903,263号、及び国際出願番号第PCT/US2004/24716(国際公開第05/016893号パンフレット)であり、これらはここに参照として組み込まれる開示物である。置換ピリミジンジアミン化合物は、以下の国際特許出願公開公報にも記載されている：国際公開第02/059110号パンフレット、国際公開第03/074515号パンフレット、国際公開第03/106416号パンフレット、国際公開第03/066601号パンフレット、国際公開第03/063794号パンフレット、国際公開第04/046118号パンフレット、国際公開第05/016894号パンフレット、国際公開第05/122294号パンフレット、国際公開第05/066156号パンフレット、国際公開第03/002542号パンフレット、国際公開第03/030909号パンフレット、国際公開第00/39101号パンフレット、国際公開第05/037800号パンフレット及び米国特許出願2003/0149064号公報。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
この分野においては進歩があるにもかかわらず、この分野におけるsykキナーゼを阻害する化合物並びにそのような阻害から利益を受ける再狭窄、血栓症及び／又は炎症のような患者における病態の治療をするための方法が必要である。さらに、これらのキナーゼを選択的に阻害する化合物が入手できることが望ましい。本発明はこれ及び他の必要を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、Syk活性の阻害剤(本明細書中「syk阻害剤」とも言う)、キナーゼ活性の阻害剤(「JAK阻害剤」とも言う)としての活性を有する新規な化合物、並びにそれらの調製及び使用方法、及びそれらを含む医薬組成物を提供する。そのような化合物は以下の構造式(I)：
【化１】
2015091806.tif 000002
又はそれらの薬学的に許容される塩であり、ここで、D1、E1及びY1は以下に定義する。
【００３０】
また本発明は、式Ｉの化合物の治療上の有効量、又はその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の化合物は広い治療上の適用を有し、男性及び女性の両方、並びに一般的にホ乳類についても、少なくともsyk活性が部分的に介在する多様な病態を治療することに用いられ得る(本明細書中「対象」とも言う)。例えば、そのような病態には、それらに限られないが、循環器疾患関連疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患が含まれる。より具体的には、本発明の化合物は、以下に限られないが、それらの病態又は疾患の治療に用いられることを含む：再狭窄、血栓症、炎症、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、急性冠症候群、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞介在性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、尋常性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎不全、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病、及び慢性リンパ球性白血病。それゆえ、1つの具体的態様としては、典型的には、それを必要とする対象に医薬組成物の形態で、式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を開示する。
【００３２】
循環器疾患に関連する病態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解治療後又は冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓症介在性脳血管症、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環の関わる血栓性合併症、器具類の関わる血栓性合併症、例えば心臓又は他の血管内カテーテル、大動脈内風船ポンピング、冠動脈ステント又は心臓弁、及び人口装具の適合を要するような病態からなる群から選択される。
【００３３】
また本発明は、化合物と接触させることを含む、血液サンプルのsykキナーゼ活性の阻害方法も提供する。
【００３４】
さらに本発明は精製した化合物並びに化学中間体を提供する。
【００３５】
本発明の、これら及び他の側面、対象、特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図を参考にすれば明らかである。この目的を達成するために、より詳しい背景情報、製造方法、化合物及び／又は組成物を記載した様々な参考文献が明記され、及びそれらはここに参考文献としてその全体が組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図1は、細胞生物学及び複数の疾患において、SykがどのようにFc受容体介在性シグナルの鍵媒体として働くかを示す。
【００３７】
【図２】図2は、どのようにSykが動脈性血小板生物学の鍵媒体として、及び動脈性血栓症の治療の選択的ターゲットとして働くかを示す、Syk遺伝子ターゲティングについて示す。
【００３８】
【図３】図3は、本発明の化合物の一般的合成法を示す。
【００３９】
【図４Ａ−１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４０】
【図４Ａ−２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４１】
【図４Ａ−３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４２】
【図４Ａ−４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４３】
【図４Ａ−５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４４】
【図４Ａ−６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４５】
【図４Ａ−７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４６】
【図４Ａ−８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４７】
【図４Ａ−９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４８】
【図４Ａ−１０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００４９】
【図４Ａ−１１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５０】
【図４Ａ−１２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５１】
【図４Ａ−１３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５２】
【図４Ａ−１４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５３】
【図４Ａ−１５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５４】
【図４Ａ−１６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５５】
【図４Ａ−１７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５６】
【図４Ａ−１８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５７】
【図４Ａ−１９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５８】
【図４Ａ−２０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００５９】
【図４Ａ−２１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６０】
【図４Ａ−２２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６１】
【図４Ａ−２３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６２】
【図４Ａ−２４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６３】
【図４Ａ−２５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６４】
【図４Ａ−２６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６５】
【図４Ａ−２７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６６】
【図４Ａ−２８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６７】
【図４Ａ−２９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６８】
【図４Ａ−３０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００６９】
【図４Ａ−３１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７０】
【図４Ａ−３２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７１】
【図４Ａ−３３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７２】
【図４Ａ−３４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７３】
【図４Ａ−３５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７４】
【図４Ａ−３６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７５】
【図４Ａ−３７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７６】
【図４Ａ−３８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７７】
【図４Ａ−３９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７８】
【図４Ａ−４０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００７９】
【図４Ａ−４１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８０】
【図４Ａ−４２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８１】
【図４Ａ−４３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８２】
【図４Ｂ−１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８３】
【図４Ｂ−２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８４】
【図４Ｃ−１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８５】
【図４Ｃ−２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８６】
【図４Ｃ−３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８７】
【図４Ｃ−４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８８】
【図４Ｃ−５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００８９】
【図４Ｃ−６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９０】
【図４Ｃ−７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９１】
【図４Ｃ−８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９２】
【図４Ｃ−９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９３】
【図４Ｃ−１０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９４】
【図４Ｃ−１１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９５】
【図４Ｃ−１２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９６】
【図４Ｃ−１３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９７】
【図４Ｃ−１４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９８】
【図４Ｃ−１５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【００９９】
【図４Ｃ−１６】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１００】
【図４Ｃ−１７】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０１】
【図４Ｃ−１８】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０２】
【図４Ｃ−１９】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０３】
【図４Ｃ−２０】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０４】
【図４Ｃ−２１】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０５】
【図４Ｃ−２２】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０６】
【図４Ｃ−２３】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０７】
【図４Ｃ−２４】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０８】
【図４Ｃ−２５】図4A、B及びCは、表2A、B及びCとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１０９】
【図５−１】図5は、表3として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１０】
【図５−２】図5は、表3として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１１】
【図５−３】図5は、表3として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１２】
【図５−４】図5は、表3として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１３】
【図５−５】図5は、表3として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１４】
【図６−１】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１５】
【図６−２】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１６】
【図６−３】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１７】
【図６−４】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１８】
【図６−５】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１１９】
【図６−６】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２０】
【図６−７】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２１】
【図６−８】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２２】
【図６−９】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２３】
【図６−１０】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２４】
【図６−１１】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２５】
【図６−１２】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２６】
【図６−１３】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２７】
【図６−１４】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２８】
【図６−１５】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１２９】
【図６−１６】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３０】
【図６−１７】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３１】
【図６−１８】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３２】
【図６−１９】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３３】
【図６−２０】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３４】
【図６−２１】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３５】
【図６−２２】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３６】
【図６−２３】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３７】
【図６−２４】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３８】
【図６−２５】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１３９】
【図６−２６】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４０】
【図６−２７】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４１】
【図６−２８】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４２】
【図６−２９】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４３】
【図６−３０】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４４】
【図６−３１】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４５】
【図６−３２】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４６】
【図６−３３】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４７】
【図６−３４】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４８】
【図６−３５】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１４９】
【図６−３６】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５０】
【図６−３７】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５１】
【図６−３８】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５２】
【図６−３９】図6は、表4として本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５３】
【図７Ａ−１】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５４】
【図７Ａ−２】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５５】
【図７Ａ−３】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５６】
【図７Ａ−４】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５７】
【図７Ａ−５】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５８】
【図７Ａ−６】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１５９】
【図７Ａ−７】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１６０】
【図７Ａ−８】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１６１】
【図７Ｂ−１】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１６２】
【図７Ｂ−２】図7A及び7Bは、表5A及びBとして本発明の化合物及びsykのIC50を示す。
【０１６３】
【図８】図8は、精製されたキナーゼによるアッセイにおいて、選択的にSykを阻害すると同定された一連の化合物を示す。図8A)化合物(実施例596及び実施例87及びP420-89)は、Sykに対する阻害能及び選択性を決定するため、ミリポア社、精製キナーゼパネル(10μM ATPにおいて、270キナーゼ)において300nMにおいてスクリーニングした。データは、ヒートマップに表され、下に定義する。図8B)3つの化合物のうちいずれかに＞80%阻害を示した精製キナーゼの一連のデータを表す。実施例596は、Syk及びMLK1のみを阻害した。実施例87は、50nMにおいてSykのみを阻害した(そのSykIC50よりも〜10倍大きい数値)。P420-89は、Syk、JAK2及びJAK3を含む複数のキナーゼを阻害した。Syk阻害のIC50は、ヒートマップにおいて各化合物の左に示されている。キナーゼ阻害%を、ヒートマップにおいて各パネルに示す。
【０１６４】
【図９】図9は、非ホジキンリンパ腫細胞株におけるSkyの選択的阻害性を示す。B細胞は、実施例596及び実施例87のSyk特異的阻害剤を、示した濃度の存在下、抗BCR抗体によって(図9A及び図10B)又はデュアルSyk/JAK阻害剤P420-89によって刺激した(図9C)。続いて、Sykキナーゼ活性(pBLNK Y84及び全BLNK;上の2つのゲル)及びSrcキナーゼ活性(pSyk Y352及び全Syk;下の2つのゲル)を評価するために全細胞溶解液によるウエスタンブロット解析を行った。実験は、それぞれ2-3回行い、棒グラフはpBLNK Y84の平均±標準偏差を示す。Sykキナーゼ阻害のIC50の計算値は、グラフの上に示す。
【図１０】非ホジキンリンパ腫細胞株におけるSkyの選択的阻害性を示す(図9)。B細胞は、実施例596及び実施例87のSyk特異的阻害剤を、示した濃度の存在下、抗BCR抗体によって(図9A及び図10B)又はデュアルSyk/JAK阻害剤P420-89によって刺激した(図9C)。続いて、Sykキナーゼ活性(pBLNK Y84及び全BLNK;上の2つのゲル)及びSrcキナーゼ活性(pSyk Y352及び全Syk;下の2つのゲル)を評価するために全細胞溶解液によるウエスタンブロット解析を行った。実験は、それぞれ2-3回行い、棒グラフはpBLNK Y84の平均±標準偏差を示す。Sykキナーゼ阻害のIC50の計算値は、グラフの上に示す。
【０１６５】
【図１１】図11はNHL細胞株におけるSyk特異的及びデュアルSyk/JAK阻害の比較を提示する。B細胞は、示したような様々な濃度における各阻害剤の存在下、抗BCR(図11A)、又はIL-4(図11B)によって15分刺激した。細胞は、ホスホ-フローサイトメトリーによるシグナル経路の阻害により細胞を評価した。図11A)棒グラフ(平均±標準偏差、n＝3)は、以下の様々な処置条件下におけるBCR刺激によるSrc活性(pSyk Y352 MFI)及びSyk活性(pERK Y204 MFI)を示す。図11B)棒グラフは、示した様々な濃度での各阻害剤の存在下、IL-4により刺激したpSTAT-6 Y641 MFI(平均±標準偏差、n＝3)を示す。
【０１６６】
【図１２】図12は、NHL細胞株において、Syk特異的阻害剤がどのように細胞増殖及び生存を阻害し、アポトーシスを誘導するかを示す。Syk依存性「BCR型」及びSyk非依存性「非BCR型」NHL細胞株が以前に示されている(Polo, Juszczynski et al. Proc Natl Acad Sci U S A 104(9): 3207-12(2007)。図12A)細胞は、1及び3μMの実施例87のSyk特異的阻害剤で72時間処置した。アポトーシスは、活性化型カスパーゼ3のFACS分析により決定した;データはヒストグラムに示す。図12B)では、追加的に細胞株についてSyk特異的(実施例596及び実施例87)対デュアルSyk/JAK(P420-89)で、阻害に対する感受性を試験した。棒グラフは、以下のそれぞれの条件下におけるカスパーゼ3陽性細胞の率の平均±標準偏差(n＝3)を示す。
【０１６７】
【図１３−１】図13-1は、Sykの選択的阻害が、どのようにBCR誘導性マウス初代B細胞の活性化を引き起こすかを示す。図13-1は、NHL細胞株におけるSyk特異的及びデュアルSyk/JAK阻害の比較を示す。
【図１３−２】B細胞は、示す通り様々な濃度の各阻害剤の存在下、抗BCR抗体(図13-2)により15分刺激した。続いて細胞は、ホスホ-フローサイトメトリーにより、シグナル経路の阻害のために評価した。フローサイトメトリープロット(平均±標準偏差、n＝3)は、様々な処置条件下によるBCR刺激ののちの、Src活性(pSyk Y352 MFI)及びSyk活性(pERK Y204 MFI)を示す。
【０１６８】
【図１４】図14は、Sykの特異的阻害によるマウス関節炎モデルにおける有効性を示す。
【０１６９】
【図１５】図15は、マウスモデルにおいて組織病理学では、どのようにSyk特異的阻害剤の臨床スコアを確認するかを示す。
【０１７０】
【図１６】図16は、Syk/JAKの阻害によるマウス関節炎モデルにおける用量依存的効果を示す。
【０１７１】
【図１７】図17は、マウス免疫血小板減少症モデルを示す。
【０１７２】
【図１８】図18は、Syk阻害が、どのようにNHL細胞株において異種移植マウスモデルにおいてNHL腫瘍形成を阻害するかを示す。選択的Syk阻害剤である実施例87は腫瘍形成を防ぐ。Sykは、異種移植マウスにおいてNHL腫瘍形成を防ぐ。マウスは、1日2回、腫瘍細胞の植え込みの始めに実施例87の化合物10、15、又は20mg/kg又は担体コントロールを投与した。A)腫瘍重量は、各処置条件のもと、植え込み後4週間で測定した。担体コントロールに対する統計的差異をグラフ中、P値で示した。B)棒グラフは、実施例87又は担体コントロールを処置した通常の赤血球のカウント数(平均±標準偏差、n＝13ないし15)を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７３】
本明細書中、以下に用いられる用語は、特に明記しない限り以下の意味を有する：
1  略語及び定義
【０１７４】
本明細書中用いられる略語は、特に定義しない限り、従来通りである。以下の略語が用いられる: AcOH＝酢酸、AIBN＝アゾビスイソブチロニトリル(butyronitrile)(アゾイソイソブチロニトリル(butylonitrile)とも言う)、aq＝水溶液、Boc＝t-ブトキシカルボニル、Bz＝ベンジル、BOP＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、BPO＝過酸化ベンゾイル、nBuOH＝n-ブタノール、CBr4＝テトラブロモメタン、mCPBA＝m-クロロ過安息香酸、CH2Cl2又はDCM= ジクロロメタン、Cs2CO3＝炭酸セシウム、CuCl2＝塩化銅; DPPA＝ジフェニルホスホリルアジド; DIBAL＝水素化ジイソブチルアルミニウム、DIEA＝ヒューニッヒ塩基又はジイソプロピルエチルアミン、DME＝ジメチルエーテル、DMF＝ジメチルホルムアミド、DMSO＝ジメチルスルホキシド、Et3N＝トリエチルアミン、EtOAc＝酢酸エチル、g＝グラム、HATU＝2-(1H 7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、H2＝水素; H2O＝水; HBr＝臭化水素; HCl＝塩化水素、HIV＝ヒト免疫不全ウイルス、HPLC＝高速液体クロマトグラフィー、h＝時間、IgE＝免疫グロブリンE、IC50＝インビトロにおいて酵素を50％阻害するのに必要な阻害剤の濃度、IPA＝イソプロピルアルコール、kg＝キログラム、KCN＝シアン化カリウム、KOH＝水酸化カリウム、K2PO4＝リン酸カリウム、LDA＝リチウムジイソプロピルアミン、LiAlH4＝水素化アルミニウムリチウム＝LiOH: 水酸化リチウム; MeCN＝アセトニトリル; MS =質量分析、m/z＝質量電荷比、MHz＝メガヘルツ、MeOH= メタノール、μM＝マイクロモーラー、μL＝マイクロリットル、mg＝ミリグラム、mm＝ミリリットル、mM＝ミリモル、mmol＝ミリモル、mL＝ミリリットル、mOD/min＝ミリ光学密度単位/分、min＝分、M＝モル、Na2CO3＝炭酸ナトリウム、ng＝ナノグラム、NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム; NaNO2＝亜硝酸ナトリウム; NaOH＝水酸化ナトリウム; Na2S2O3＝チオ硫酸ナトリウム; Na2SO4＝硫酸ナトリウム; NBS＝N-ブロモスクシンイミド; NH4Cl＝塩化アンモニウム; NH4OAc＝酢酸アンモニウム; NaSMe＝ナトリウムメチルチオラート、NBS＝N-ブロモスクシンイミド、n-BuLi= n-ブチルリチウム、nm＝ナノメーター、nM＝ナノモル、N＝ノルマル、NMP＝N-メチルピロリジン、NMR＝核磁気共鳴、Pd/C＝パラジウム-炭素、Pd(PPh3)4＝テトラキス-(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム、pM＝ピコモル、Pin＝ピナコラト、PEG＝ポリエチレングリコール、PPh3又はPh3P =トリフェニルホスフィン、RLV＝ラウシャー白血病ウイルス、Ra-Ni＝ラネーニッケル、SOCl2＝塩化チオニル、RT＝室温、TEA＝トリエチルアミン、THF＝テトラヒドロフラン、TFA＝トリフルオロ酢酸、TLC＝薄層クロマトグラフィー、TMS＝トリメチルシリル、Tf＝トリフルオロメタンスルホン酸、及びTSC =クエン酸トリナトリウム。
【０１７５】
本明細書及び請求項中に用いられているように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈において明らかにその他を示さない限り複数形も含む。
【０１７６】
「アルキル」とは、それ自体で、又は他の置換基の一部として、特に示さない限り、示した炭素の数を有する直鎖又は分岐鎖の完全に飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C1-8アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除いて得られる1ないし8炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを言う。語句「無置換アルキル」は、完全飽和脂肪族炭化水素ラジカル以外を含まないアルキル基を言う。それゆえ、語句は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。また、語句は直鎖アルキル基、例えばイソプロピル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル等の分岐鎖異性体を含む。代表的なアルキル基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12炭素の直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。さらに、代表的なアルキル基は、1、2、3、4、5、6、7又は8炭素の直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。
【０１７７】
「アルケニル」とは、それ自体又は他の置換基の一部として、指示された数の炭素を有するモノ又はポリ不飽和の直鎖又は分岐鎖をいう。例えば「C2-C8アルケニル」は、親アルカンの1つの炭素原子から1つの水素原子を除いたものから得られる2、3、4、5、6、7又は8原子のアルケニルラジカルを言う。実施例には、それらに限られないが、ビニル、2-プロペニル、すなわち、-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2、-C(CH3)=C(H)(CH3)、C(CH2CH3)=CH2、ブタジエニル、例えば、2-(ブタジエニル)、ペンタジエニル、例えば、2,4-ペンタジエニル及び3-(1,4-ペンタジエニル)、及びヘキサジエニル、とりわけ、及び高級同族体及びそれらの立体異性体がある。「置換された(substituted)」アルケニル基は、非炭素又は非水素原子が、他の炭素と二重結合を形成する炭素に結合している、及び非炭素又は非水素原子が、他の炭素と二重結合を形成しない炭素に結合しているアルケニル基を含む。二重結合について不飽和の各部位は、シス又はトランス配置のいずれであってもよい。
【０１７８】
用語「アルキニル」とは、それ自体又は他の置換基の一部として、指示された数の炭素を有するモノ又はポリ不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。例えば、「C2-C8アルキニル」は、親アルカンの1つの炭素原子から1つの水素原子を除いて得られる2ないし8原子のアルケニルラジカルを有する分子を言う。「無置換アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合が2つの炭素原子に存在することを除けば、上述の無置換アルキルにおいて記載した直鎖又は分岐鎖を言う。実施例は、それらに限られないが、エチニル、例えば、-C≡C(H)、1-プロピニル、例えば、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)、及び-C(H)2C≡C(CH2CH3)、とりわけ、高級同族体及びそれらの異性体を含む。「置換」アルキニル基は、非炭素又は非水素原子が、他の炭素と三重結合を形成する炭素に結合している、及び非炭素又は非水素原子が、他の炭素と三重結合を形成しない炭素に結合しているアルキニル基を含む。
【０１７９】
「アルキレン」とは、それ自体又は他の置換基の一部として、アルカンから得られる二価のラジカルであり、例として-CH2CH2CH2CH2-がある。典型的には、アルキレン基は親アルキルの1つの炭素原子から、1つの水素原子を除くことにより得られる1、2、3、4、5、6、7又は8炭素原子を有する。
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、特に示さない限り、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」の全ての環原子が炭素である環式バージョンを表す。「シクロアルキル」又は「炭素環」は、単環又は多環式基を言う。シクロアルキル置換基に関連して用いられる場合には、用語「多環式」とは、本明細書中、縮合又は非縮合アルキル環式構造を言う。「シクロアルキル」又は「炭素環」は、架橋環又はスピロ環を形成していてもよい。シクロアルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有しうる。用語「シクロアルケニル」は、環の頂点の間に少なくとも1つのアルケニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を言う。用語「シクロアルキニル」は、環の頂点の間に少なくとも1つのアルキニル不飽和の部位を有するシクロアルキル基を言う。C3-8シクロアルキルC3-8アルキレン-のように「シクロアルキル」を「アルキル」と組み合わせて用いる場合、シクロアルキル部分は示した数の炭素原子を有するのに対し(例えば、3ないし8原子)、アルキレン部分は1ないし8炭素原子を有することを意味する。典型的なシクロアルキル置換基は3ないし8の環原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含む。
【０１８０】
「アリール」は、それ自体又は他の置換基の一部として、縮合でも共有結合で結合していてもよい、単環でも多環式(3環まで)でもよい、6ないし14炭素原子の、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素基を含むことを言う。それゆえ、用語は、以下に限られないが、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチル基を含む。非限定的な無置換アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及び4-ビフェニルを含む。「置換されたアリール基」は、例えば、-CH2OH(1つの炭素原子を、1つの炭素原子及び1つのヘテロ原子で置換する)及び-CH2SHがある。用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体又は他の置換基の一部として、-CH2CH2SCH2CH2-及び-CH2SCH2CH2NHCH2-により例示されるヘテロアルキル由来の二価のラジカルである。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子も鎖の末端の一方又は両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基は、結合基の配向は示されない。
【０１８１】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」又は「ヘテロ環状」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和非芳香族環基を言う。本明細書中、用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を含むことを言う。各ヘテロ環は、可能ないかなる環炭素又はヘテロ原子にも結合しうる。各ヘテロ環は1つ以上の環を有してもよい。複数の環が存在する場合、それらは縮合していても共有結合で結合していてもよい。各ヘテロ環は典型的には、1、2、3、4又は5の、独立して選択されたヘテロ原子を含む。好ましくは、これらの群は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10の炭素原子、0、1、2、3、4又は5の窒素原子、0、1又は2の硫黄原子、及び0、1又は2の酸素原子を含むことである。より好ましくは、これらの群は1、2又は3の窒素原子、0又は1の硫黄原子及び0又は1の酸素原子を含むことである。非限定的な実施例としては、ヘテロ環基は、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-1-オキシド、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルジヒドロジベンゾオキセピン等を含む。
【０１８２】
「ヘテロアリール」は、N、O、及びS(ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、及び窒素原子は任意に4級化されていてもよい)から選択される1ないし5のヘテロ原子を含む環式又は多環式芳香族ラジカルを言う。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を通じて分子の他の部分と結合し、5ないし10の炭素原子を含みうる。非限定的な実施例としては、ヘテロアリール基は、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル及び4-ピリミジルを含みうる。具体的に述べられていない場合、上述のアリール及びヘテロアリール環系の各置換基は、本明細書中に記載されている許容される基から選択される。「置換されたヘテロアリール」は、上に定義した無置換ヘテロアリール基の1つ以上の環原子が、非水素原子、例えば、上述の置換アルキル基及び置換アリール基に結合していることを言う。代表的な置換基は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2,-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2及びハロゲンが含まれる。
【０１８３】
「二環式ヘテロアリール」は、N、O、及びS(ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、及び窒素原子は任意に4級化されていてもよい)から選択される1ないし5のヘテロ原子を含む二環式芳香族ラジカルである。二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を通じて残りの分子と結合し、5ないし10の炭素原子を含みうる。非限定的な実施例としては、二環式ヘテロアリール基には、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5-インドリル、アザインドール、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び6-キノリルを含む。具体的に述べられていない場合、上述の各アリール及びヘテロアリール環系の各置換基は、本明細書中に記載されている許容される置換基の群から選択される。
【０１８４】
「アリールヘテロアリール」又は「アリーレンヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分がアリール部分に縮合ではない形態で結合しているラジカルを言う。アリール基は、炭素原子を介して分子の他の部分に結合し、5ないし10の炭素原子を含みうる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、上述されている。用語「フェニルヘテロアリール」又は「フェニレンヘテロアリール」は、分子の他の部分に結合しているフェニル部分にヘテロアリール部分が結合していることを言う。
【０１８５】
「アリールヘテロサイクリル」又は「アリーレンヘテロサイクリル」は、ヘテロサイクリル部分がアリール部分に縮合でない形態で結合しているラジカルを言う。アリール基は炭素原子を介して分子の他の部分に結合し、5ないし10の炭素原子を含みうる。非限定的なアリール及びヘテロサイクリル基の例は、上述されている。用語「フェニルヘテロサイクリル」又は「フェニレンヘテロサイクリル」は、分子の残りの部分にフェニル部分が結合しているヘテロアリール部分を言う。
【０１８６】
上述のそれぞれの具体例は、原子の数を示す。「C1-8」は、より少ない数の原子を含む、可能な全ての具体的態様を意味する。非限定的な実施例としては、C1-7、C2-8、C2-7、C3-8、C3-7等を含む。
【０１８７】
それぞれの用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)は、ここでは、他を示さない限り、示したラジカルの「無置換」及び任意に「置換された」形態の両方を含むことを意味する。他を示さない限り、典型的には各ラジカルは、0、1、2、3、4又は5の置換基で置換されている。ラジカルの各タイプの置換基の例は以下に示す。
【０１８８】
「置換された」とは、ここでは炭素又は水素への1つ以上の結合が、非水素及び非炭素原子「置換基」に置き換えられており、例えば以下に限られないが、例えばF、Cl、Br、及びIのようなハロゲン原子; ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ、及びアシルオキシ基のような基における酸素原子; チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基のような基における硫黄原子;アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、N-オキシド、イミド、及びエナミンのような基における窒素原子; 及び、様々な他の基におけるヘテロ原子によって置き換えられている基をいう。また「置換基」は、炭素又は水素原子に結合する1つ以上の結合がヘテロ原子への高次結合(例えば、二重結合又は三重結合)により置き換えられている基、例えばオキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、及びエステル基における酸素; イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルにおける窒素を含む。さらに「置換基」は、1つ以上の炭素又は水素原子への結合が、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、及びヘテロアリール基によって置き換えられている基を言う。代表的な「置換基」にはとりわけ、1つ以上の炭素又は水素原子への結合が1つ以上のフルオロ、クロロ、又はブロモ基への結合によって置き換えられている基を言う。他の代表的な「置換基」は、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基を含む他の基である。他の代表的な「置換基」は1つ以上の炭素又は水素原子への結合が酸素原子への結合に置き換えられている基、例えば置換されたアルキル基はヒドロキシル、アルコキシ、又はアリールオキシ基を含む。他の代表的な「置換基」には、アミンを有するアルキル基、又は置換又は無置換アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロサイクリルアミン、ジヘテロサイクリルアミン、(アルキル)(ヘテロサイクリル)アミン、又は(アリール)(ヘテロサイクリル)アミン基を含む。さらに他の代表的な「置換基」は、1つ以上の炭素又は水素原子への結合がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロサイクリル基への結合によって置き換えられている。
【０１８９】
ここに記載した基は、追加的によく認識された置換基を作り出すために当該分野において通常用いられる化学接頭語及び／又は接尾語を含みうる。例として、「アルキルアミノ」は分子式-NRaRbの基を言う。特に示さない限り、Ra、Rb、Rc、Rd及びReを含む基は以下の通りである:Ra、及びRbは、独立してH、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロサイクリル、又は任意にそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するために結合する。Ra及びRbが同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と一緒になって5、6又は7員環を形成しうる。例えば、NRaRbは、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含む。
【０１９０】
Rc、Rd、Re及びRfは、それぞれ独立して、本明細書中に定義した、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はアルキレンアリールから選択される。
【０１９１】
典型的には、特定のラジカルは0、1、2又は3の置換基を有しており、2以下の置換基であることが本発明においては好ましい。より好ましくは、ラジカルは無置換又は1置換である。最も好ましくは、ラジカル無置換である。
【０１９２】
アルキル及びヘテロアルキル(並びに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリルと呼ばれる基の)ラジカル「置換基」は以下の多様な群から選択されうる：-ORa、=O、=NRa、=N-ORa、-NRaRb、-SRa、ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NRa-SO2NRbRc、-NRbCO2-Ra、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)-Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2R、-CN及び-NO2、ここで、置換基は0ないし3であり、1又は2の置換基が好ましい。
【０１９３】
ある具体的態様としては、アルキル及びヘテロアルキルラジカルの「置換基」は以下から選択される: -ORa、=O、-NRaRb、-SRa、ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRcSO2R、-CN及び-NO2、ここで、Ra及びRbは上に定義したとおりである。ある具体的態様としては、置換基は:-ORa、=O、-NRaRb、ハロゲン、-OC(O)-Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NR’’SO2R、-CN及び-NO2から選択される。
【０１９４】
置換されたアルキルの例は: -(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(=CH2)CH2NH2、-CH2C(=O)CH2NH2、-CH2S(=O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2Hである。置換されたアルキルの置換基の例は: -CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、及びハロゲンである。
【０１９５】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の「置換基」は多様であり、以下から選択される:ハロゲン、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-SRa、-Ra、-CN、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRa’Rb、-N3、-CH(Ph)2、ゼロから芳香環系上の空の原子価（open valence）の総数までの範囲の数でのペルフルオロC1-8アルコキシ、及びペルフルオロC1-8アルキル; 及びここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、C1-6アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)C1-8アルキル、及び(非置換アリール)オキシC1-8アルキルから選択される。
【０１９６】
アリール又はヘテロアリール環における隣接する原子の2つの「置換基」は、任意に置換基を有する化学式-T-C(O)-(CH2)q-U-に置き換えられていてもよく、ここで、-T及び-Uは独立して-NH-、-O-、-CH2-又は単結合、及びqは0、1又は2である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環における隣接する原子の2つの「置換基」は、任意に置換基を有する化学式-A-(CH2)r-B-に置き換えられていてもよく、ここで、-A-及び-B-独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NRa-又は単結合であり、及びrは1、2又は3である。新しい環の単結合の1つは、任意に、二重結合に置き換えられていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環における隣接する原子の2つの置換基は、任意に式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基に置き換えられていてもよく、ここで、s及びtは独立して0ないし3の整数であり、及びXは-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)-2NRa-である。-NRa-及び-S(O)2NRa-における置換されたRaは、水素及び無置換C1-6アルキルから選択される。一方、R’は上述に定義したとおりである。
【０１９７】
特に示さない限り、明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名し、続いて結合点の方向に向けて隣の置換基について行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を言う。
【０１９８】
用語「アシル」は、-C(=O)Rcであり、ここで、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルである基を言う。アシルは「アセチル」基-C(=O)CH3を含む。
【０１９９】
「アシルアミノ-」は、-NRaC(=O)Rcであり、ここで、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルである基を言う。
【０２００】
「アシルオキシ」は、-OC(=O)-Rcであり、ここで、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルである基を言う。
【０２０１】
「アルコキシ」は、-ORdであり、ここで、Rdは本明細書中に定義されたアルキルである基を言う。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、トリフルオロメトキシ等である。
【０２０２】
「アルコキシアミノ」は、-NHORdであり、ここで、Rdはアルキルである基を言う。
【０２０３】
「アルコキシカルボニル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはアルキルである基を言う。代表的なアルコキシカルボニル基は、例えば以下に示すものを含む。
【化２】
2015091806.tif 000003
これらのアルコキシカルボニル基は、通常の有機化学及び医薬品化学の分野の熟練者にとって明らかなように、ここに開示した方法と合わせてさらに置換されていてもよい。
【０２０４】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORdであり、ここで、Rdはアルキルである基を言う。
【０２０５】
「アルコキシスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-ORdであり、ここで、Rdはアルキルである基を言う。
【０２０６】
「アルキルカルボニル」は、-C(=O)Rc、ここで、Rcはアルキルである基を言う。
【０２０７】
「アルキルカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rcであり、ここで、Rcはアルキルである基を言う。
【０２０８】
「アルキルカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rcであり、ここで、Rcはアルキルである基を言う。代表的なアルキルカルボニルアミノ基は、例えば、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、-NHC(=O)CH2NH(CH3)、-NHC(=O)CH2N(CH3)2、又は-NHC(=O)(CH2)3OHを含む。
【０２０９】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」、又は「チオアルコキシ」は、S-Rdを言い、ここで、Rdはアルキルである基を言う。
【０２１０】
「アルキルスルホニル」は、-S(=O)2Reであり、ここで、Reはアルキルである基を言う。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は、典型的にはC1-6アルキルスルホニル基である。
【０２１１】
「アルキルスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Reはアルキルである基を言う。
【０２１２】
「アルキニルオキシ」は、-O-アルキニル基であり、ここで、アルキニルは本明細書中に定義されるものを言う。アルキニルオキシは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ等を含む。
【０２１３】
「アミジノ」は、-C(=NRa)NRbRcであり、ここで、Rb及びRcは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロ環状基からなる群から選択され、及びここで、Rb及びRcは任意に、そこに結合する窒素と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成してもよい基を言う。Raは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環状基、置換されたヘテロ環状基、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-N=N-N-アルキル、-N(アルキル)SO2-アルキル、-N=N=N-アルキル、アシル、及び-SO2-アルキルからなる群から選択される。
【０２１４】
「アミノ」は、1価のラジカル-NRaRb又は2価のラジカル-NRa-を言う。用語「アルキルアミノ」は、-NRaRbであり、ここで、Raはアルキル及びRbはH又はアルキルである基を言う。用語「アリールアミノ」は、-NRaRbであり、ここで、Ra又はRbは少なくともアリールである基を言う。用語「(アルキル)(アリール)アミノ」は、-NRaRbであり、ここで、Raはアルキル及びRbはアリールである基を言う。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、及びまたそれぞれが結合する窒素原子とともに組み合わされて3-7員環を形成してもよい。従って、NRaRbで表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含む。
【０２１５】
「アミノカルボニル」又は「アミノアシル」は、アミド-C(=O)-NRaRbを言う。用語「アルキルアミノカルボニル」は、-C(=O)-NRaRbであり、ここで、RaはアルキルでありRbはH又はアルキルである基をいう。用語「アリールアミノカルボニル」は、-C(=O)-NRaRbであり、ここで、Ra又はRbはアリールである基を言う。代表的なアミノカルボニル基は、例えば以下に示すものを含む。これらのアミノカルボニル基は、通常の有機化学及び医薬品化学の分野の熟練者にとって明らかなように、ここに開示した方法と合わせてさらに置換されていてもよい。
【化３】
2015091806.tif 000004
【０２１６】
「アミノカルボニルアミノ」は、-NRaC(O)NRaRbであり、ここで、Raは水素又はアルキルであり、及びRa及びRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロ環状基からなる群から選択され、及びここで、Ra及びRbは、任意に、そこに結合する窒素と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成してもよい基を言う。
【０２１７】
「アミノスルホニル」は、-S(O)2NRaRbであり、ここで、Rは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基及び置換されたヘテロ環状基からなる群から選択され、及びここで、Ra及びRbは、任意にそこに結合する窒素と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成してもよく、及びアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基及び置換基されたヘテロ環状基は、本明細書中に定義する基を言う。
【０２１８】
「アミノスルホニルオキシ」は、-O-SO2NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロ環状基からなる群から選択され; Ra及びRbは、任意に、そこに結合する窒素と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成してもよい基を言う。
【０２１９】
「アミノスルホニルアミノ」は、-NRa-SO2NRbRcであり、ここで、Raは水素又はアルキル、及びRb及びRcは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基、及び置換されたヘテロ環状基からなる群から選択され、及びここで、Rb及びRcは、任意に、そこに結合する窒素と一緒になってヘテロ環又は置換されたヘテロ環状を形成していてもよく、及びここで、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基及び置換されたヘテロ環状基は本明細書中に定義する基を言う。
【０２２０】
「アミノチオカルボニル」は、-C(S)NRaRbであり、ここで、Ra及びRbは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基、及び置換されたヘテロ環状基からなる群から選択され、及びここで、Ra及びRbは、任意に、そこに結合する窒素結合と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成していてもよく、及びここで、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環状基、及び置換されたヘテロ環状基は本明細書中に定義した通りである基を言う。
【０２２１】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、-NRaC(S)NRaRbであり、ここで、Raは水素又はアルキル及びRb及びRcは、任意に、そこに窒素結合と一緒になってヘテロ環状基又は置換されたヘテロ環状基を形成していてもよいことを言う。
【０２２２】
「アリールカルボニル」は、-C(=O)Rcであり、ここで、Rcはアリールである基を言う。
【０２２３】
「アリールカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rcであり、ここで、Rcはアリールである基を言う。
【０２２４】
「アリールカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rcであり、ここで、Rcはアリールであるを言う。
【０２２５】
「アリールオキシ」は、-ORdであり、ここで、Rdはアリールを言う。アリールオキシ基の代表的な例にはフェノキシ、ナフオキシ等を含む。
【０２２６】
「アリールオキシカルボニル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはアリールを言う。
【０２２７】
「アリールオキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORdであり、ここで、Rdはアリールを言う。
【０２２８】
「アリールスルファニル」、「アリールチオ」、又は「チオアリールオキシ」は、S-Rdであり、ここで、Rdはアリール基を言う。
【０２２９】
「アリールスルホニル」は、-S(=O)2Reであり、ここで、Reはアリールを言う。
【０２３０】
「アリールスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Reはアリールを言う。
【０２３１】
「アリールチオ」は、-S-アリールであり、ここで、アリールは本明細書中に定義された基を言う。他の具体的態様としては、硫黄は、-S(O)-又は-SO2-部分に酸化されうる。スルホキシドは1つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０２３２】
「アジド」は、-N3を言う。
【０２３３】
「結合」は、マーカッシュ形式の要素として用いられる場合には、対応する群が存在しないことを言い、両方の端の基は直接結合している。
【０２３４】
「カルボニル」は、二価の基-C(=O)-を言う。
【０２３５】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、-CO2H基を言う。
【０２３６】
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、-C(=O)ORc基を言う。
【０２３７】
「(カルボキシルエステル)アミノ」は、-NRa-C(O)ORcであり、ここで、Raはアルキル又は水素である基を言う。
【０２３８】
「(カルボキシルエステル)オキシ」又は「カルボナートエステル」は、-O-C(=O)ORc基を言う。
【０２３９】
「シアノ」は、-CNを言う。
【０２４０】
「シクロアルコキシ」は、-ORdであり、ここで、Rdはシクロアルキルを言う。
【０２４１】
「シクロアルコキシカルボニル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはシクロアルキルを言う。
【０２４２】
「シクロアルコキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORdであり、ここで、Rdはシクロアルキルを言う。
【０２４３】
「シクロアルキルアルキレン」は、ラジカル-RxRyであり、ここで、Rxは本明細書中に定義するアルキレン基及びRyは本明細書中に定義するシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピル等を言う。
【０２４４】
「シクロアルキルカルボニル」は、-C(=O)Rcであり、Rcはシクロアルキル基を言う。
【０２４５】
「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rcであり、Rcはシクロアルキルを言う。
【０２４６】
「シクロアルキルカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rcをであり、ここで、Rcはシクロアルキル言う。
【０２４７】
「シクロアルキルスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Reはシクロアルキルを言う。
【０２４８】
「シクロアルキルチオ」は、-S-シクロアルキルである。他の具体的態様としては、硫黄-S(O)-又は-SO2-部分に酸化されうる。スルホキシドは1つ以上の立体異性体として存在しうる。
【０２４９】
「シクロアルケニルオキシ」は、-O-シクロアルケニルを言う。
【０２５０】
「シクロアルケニルチオ」は、-S-シクロアルケニルを言う。他の具体的態様としては、硫黄はスルフィニル又はスルホニル部分に酸化されうる。スルホキシドは1つ以上の立体異性体として存在しうる。
【０２５１】
「エステル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロサイクリルを言う。
【０２５２】
「グアニジノ」は、-NHC(=NH)NH2基を言う。
【０２５３】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体又は他の置換基の一部として、特に示さない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子をいう。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、同一でも異なっていてもよいが、1ないしハロゲンが許容される最大の数の範囲で、例えばアルキルにおいては(2m’+1)であり、ここで、m’はアルキル基に含まれる炭素原子の合計数で、1つ以上の水素がハロゲン原子に置換されているアルキルを含むことを意味しする。例えば、用語「ハロゲン化C1-8アルキル」はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含むことを意味する。用語「ペルハロアルキル」は他を示さない限り、(2m’+1)のハロゲン原子で置換されたアルキルであり、ここで、m’はアルキル基における炭素原子の合計数である。例えば、用語「ペルハロゲン化C1-8アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチル等を含むことを意味する。加えて、用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを言う。
【０２５４】
本明細書中に定義される「ヘテロアルキル」は、独立して1、2又は3のシアノ、-ORw、-NRxRy、及び-S(O)nRz(ここで、nは0ないし2の整数である)から選択される置換基を有するアルキルラジカル、ヘテロアルキルラジカルの結合は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介することである。Rwは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ-又はジ-アルキルカルバモイルである。Rxは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール又はアラルキルである。Ryは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ-又はジ-アルキルカルバモイル又はアルキルスルホニルである。Rzは水素(nが0)、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである。代表的な例は、例えば、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2-シアノエチル、及び2-メチルスルホニル-エチルがある。上述の、Rw、Rx、Ry、及びRzはいずれもさらにアミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、OH又はアルコキシで置換されうる。加えて、炭素原子の接頭語の数字(例えば、C1-C10)は、シアノ、-ORw、-NRxRy、又は-S(O)nRz部分を除いたヘテロアルキル基部分における炭素原子の合計数を示す。
【０２５５】
「ヘテロアリールカルボニル」は、-C(=O)Rcであり、ここで、Rcはヘテロアリール基を言う。
【０２５６】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rcであり、ここで、Rcはヘテロアリールを言う。
【０２５７】
「ヘテロアリールカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rcであり、ここで、Rcはヘテロアリールを言う。
【０２５８】
「ヘテロアリールオキシ」は、を言う。-ORdであり、ここで、Rdはヘテロアリールを言う。
【０２５９】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはヘテロアリールを言う。
【０２６０】
「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORdであり、ここで、Rdはヘテロアリールを言う。
【０２６１】
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Reはヘテロアリールを言う。
【０２６２】
「ヘテロアリールチオ」は、-S-ヘテロアリール基を言う。他の具体的態様としては、硫黄は、-S(O)-又は-SO2-部分に酸化されうる。スルホキシドは1つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０２６３】
「ヘテロサイクリルアルキル」又は「シクロヘテロアルキル-アルキル」はラジカル-RxRyを意味し、ここで、Rxは本明細書中に定義されるアルキレン基であり及びRyは本明細書中に定義されるヘテロサイクリル基を言い、例えば、テトラヒドロピラン-2-イルメチル、4-(4-置換-フェニル)ピペラジン-1-イルメチル、3-ピペリジニルエチル等がある。
【０２６４】
「ヘテロシクロオキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORdであり、ここで、Rdはヘテロサイクリルを言う。
【０２６５】
「ヘテロサイクリルカルボニル」は、-C(=O)Rcであり、ここで、Rcはヘテロサイクリルを言う。
【０２６６】
「ヘテロサイクリルカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rcであり、ここで、Rcはヘテロサイクリルを言う。
【０２６７】
「ヘテロサイクリルカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rcであり、ここで、Rcはヘテロサイクリルを言う。
【０２６８】
「ヘテロサイクリルオキシ」は、-ORdであり、ここで、Rdはヘテロサイクリルを言う。
【０２６９】
「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」は、-C(=O)ORdであり、ここで、Rdはヘテロサイクリルを言う。
【０２７０】
「ヘテロサイクリルスルホニル」は、-S(=O)2Reであり、ここで、Reはヘテロサイクリルを言う。
【０２７１】
「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Reはヘテロサイクリルを言う。
【０２７２】
「ヘテロサイクリルチオ」は、-S-ヘテロサイクリル基を言う。他の具体的態様としては、硫黄は、-S(O)-又は-SO2-部分に酸化されうる。スルホキシドは1つ以上の立体異性体で存在しうる。
【０２７３】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OH基を言う。
【０２７４】
「ヒドロキシアミノ」は、-NHOH基を言う。
【０２７５】
「ニトロ」は、-NO2を言う。
【０２７６】
「ニトロソ」は、-NO基を言う。
【０２７７】
明細書全体を通じて、用語「任意の」又は「任意に」とは、続いて述べられた事象又は状況が起こり得るが起こる必要はなく、及び事象又は状況が起こった例、及び起こらなかった例を含む。例えば、「任意にアルキル基でモノ-又はジ-置換されたヘテロシクロ基」とは、アルキルは存在していなくてもよく、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノ-又はジ-置換された場合、及びヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合も含んで記載している。
【０２７８】
「任意に置換されている」とは、環が、任意に独立して置換基によって置換されていることを言う。無置換の基の部位は、水素で置換されていることをいう。
【０２７９】
「オキソ」は、二価の基=Oを言う。
【０２８０】
「スルファニル」は、-SRfであり、ここで、Rfは本明細書中に定義した通りである。
【０２８１】
「スルフィニル」は、-S(=O)-Reであり、ここで、Reは本明細書中に定義した通りである。
【０２８２】
「スルホン酸」は、-S(O)2-OH基を言う。
【０２８３】
「スルホニル」は、基を言う。-S(O)2-Reであり、ここで、Reは本明細書中に定義した通りである。
【０２８４】
「スルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Reであり、ここで、Raは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び、ヘテロサイクリルからなる群から選択され、Reは本明細書中に定義した通りである。
【０２８５】
「スルホニルオキシ」は、-OSO2-Rc基を言う。
【０２８６】
同一の分子式を有する化合物であるが、性質又はそれらの原子の結合の配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なるものを「異性体(isomers)」という。それらの原子が空間的に異なる配置をとる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。「立体異性体(Stereoisomer)」及び「立体異性体(stereoisomers)」とは、1つ以上の不斉中心又は非対称な置換を有する二重結合を有する場合に、異なる立体異性の形態で存在する化合物を言い、それゆえ、個々の立体異性体又は混合物として製造しうる。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。互いに鏡像体でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼び、互いに重ね合わせることのできない鏡像体の場合には、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる官能基が結合している場合、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、Cahn及びPrelogのR-及びS-配置ルールにより記載され、又は分子が偏光面を回転する様式により右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体)として特徴づけられる。キラル化合物は、それぞれのエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかで存在する。均等割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。特に示さない限り、記載はここの立体異性体並びに混合物を含むことを意図する。立体異性体の決定及び立体異性体の分離の方法は、1つ以上の立体中心のキラリティの違いによるものであり、当該分野においてよく知られている(Chapter 4 of ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の議論を参照)。
【０２８７】
「チオアシル」は、Ra-C(S)-基を言う。
【０２８８】
「チオール」は、-SH基を言う。
【０２８９】
「互変異性体」は、例えばエノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体、又は例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールのような-N=C(H)-NH-環原子配置を含むヘテロアリール互変異性体のような、水素の位置が異なる分子の形態を言う。当該分野における通常の知識を有する者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識できるであろう。
【０２９０】
上に定義した全ての置換基のうち、定義したそれらの置換基へのさらなる置換基を有するポリマーは、ここでは含むことを意図していない(例えば、それ自体が置換されたアリール基で置換されているものを置換基として置換されたアリール基を有する置換されたアリールであり、それがさらに置換されたアリール基で置換されている、等)。そのような場合には、置換の最大の数は3である。例えば、置換されたアリール基による連続した置換は、-置換されたアリール-(置換されたアリール)-置換されたアリールに限られる。
【０２９１】
「保護基」は、反応性のある官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスクする、減少させる又は妨げる基を言う。典型的には、保護基は、望ましくは合成経路において選択的に除去されうる。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley ＆ Sons, NY,及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley ＆ Sons, NYを参照されたい。代表的なアミノ保護基は、それらに限られないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)等がある。代表的なヒドロキシ保護基は、それらに限られないが、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMS又はTIPPS基)及びアリルエーテルがある。
【０２９２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基から調製された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有する場合には、そのような化合物の中性の形態を、ニートで又は適切な不活性溶媒中において、所望の塩基の十分量を接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される無機塩基から得られる塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から得られた塩には、1級、2級及び3級アミンが含まれ、置換アミン、環状アミン、天然由来アミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含んでいる場合、そのような化合物の中性の形態を、ニートで又は適切な不活性溶媒中において、所望の塩基の十分量を接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸水素酸(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸水素酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から生成される塩、並びに比較的に非毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から生じる塩を含む。また、アルギネート(arginate)等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸(galactunoric acid)などの有機酸の塩を含む(例えば、Berge, S.M. et al., ’Pharmaceutical Salts,’, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977を参照)等から得られてもよい。本発明の特定の化合物は、塩基性及び酸性官能基の両方を含み得、塩基又は酸付加塩のいずれにも変換することができる。
【０２９３】
化合物の中性形態は、塩に塩基又は酸を接触させ、親化合物を従来の方法により単離することにより再生される。化合物の親形態は、例えば極性溶媒に対する溶解性のような特定の物理的性質により種々の塩の形態により異なるが、それ以外では塩は、本発明の目的のための化合物の親化合物と等価である。
【０２９４】
塩の形態に加え、本発明は、プロドラッグエステルの形態にある化合物を提供する。本明細書中の化合物の「プロドラッグ」は、生理的条件下において容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、生体外で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換される。例えば、プロドラッグは、経皮パッチのリザーバーに加えると、適切な酵素又は化学試薬によって本発明の化合物にゆっくりと変換される。プロドラッグは、しばしば、しかし必ずではないが、活性薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には薬物において、活性の一部に必要であると信じられている官能基のプログループ(progroup)(下に定義する)をマスキングし、プロモイエティ(promoiety)を形成して、これが特定の条件下において形質転換(例えば開裂)を受け、官能基を放出する(それゆえこれが活性薬物である)。プロモイエティの開裂は、加水分解のような反応により自然に進み、又は、例えば酵素、光、酸又は塩基により触媒又は誘導され、又は、生理的又は(例えば温度変化のような)環境的パラメータの変化又はこれに曝露させることにより起こる。試薬は、使用状況により、例えばプロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素又は胃の酸性下のような内因性である、又は対外から供給される。
【０２９５】
「プログループ(Progroup)」は、活性薬物においてプロモイエティを形成するために官能基をマスクするために用いられた場合、薬物をプロドラッグに変化する保護基の型を言う。プログループは、典型的には、特定の使用状態において開裂可能な結合を介して薬物の官能基に結合している。それゆえ、プログループは特定の使用状態において官能基を放出するために開裂するプロモイエティの部分である。具体例としては、化学式-NH-C(O)CH3で示されるアミドプロモイエティは、プログループ-C(O)CH3を含む。
【０２９６】
活性syk選択的阻害化合物のプロドラッグを生成するためのマスキングに適切な多様なプログループ、並びに生成するプロモイエティは、当該分野においてよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸塩、エステル(例えば、酢酸又はマレイン酸エステル)又は炭酸塩のプロモイエティとしてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解されてヒドロキシル基を提供する。アミノ官能基はアミド、カルバミン酸、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリル又はスルフェニルのプロモイエティとしてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解され、アミノ基を提供する。カルボキシル基はエステル(メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、シリルエステル及びチオエステルを含む)、アミド又はヒドラジドのプロモイエティとしてマスクされ、ここでこれらはインビボにおいて加水分解され、カルボキシル基を提供する。発明は、持続性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するため、溶解性又は加水分解性を変化させるために、当該分野において知られたエステル及びアシル基を含む。適切なプログループの他の具体例及びそれらのそれぞれのプロモイエティは、当該分野の熟練者にとって明らかである。
【０２９７】
本発明の特定の化合物は非溶媒和された形態、並びに水和形態を含む、溶媒和された形態として存在しうる。「溶媒和」とは、溶質の分子又はイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された複合体を言う。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であり得る。いくつかの溶媒の例としては、それらに限られないが、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が含まれる。一般には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質の形態で存在しうる。一般には、全ての物理的形態は、本発明の意図された使用において等価であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０２９８】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素(光学活性中心)又は二重結合を有する；ラセミ、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体であり、個々の異性体(例えば、別々のエナンチオマー)は全て本発明の範囲に含まれることを意図する。これらの異性体は、「光学的に純粋」な異性体(すなわち、実質的に他の異性体は存在しない)を得るため、従来の方法を用いて光学分割又は不斉合成され得る。例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望の場合、不斉合成により調製、又は不斉補助基により誘導体化し、ここで生成したジアステレオ混合物を分離し、不斉補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基のような塩基性官能基を有する場合、又はカルボキシル基のような酸性官能基を有する場合には、適切な光学活性な酸又は塩基のジアステレオマーの塩が形成され、続いて当該分野においてよく知られている分別結晶又はクロマトグラフィにより分離により、純粋なエナンチオマーが回収される。
【０２９９】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子について、原子同位体比が天然とは異なっていてもよい。例えば化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、炭素14(14C)などの放射性同位体で放射標識してもよい。放射性であるか否かにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションが本発明の範囲に含まれることを意図する。
【０３００】
用語「投与」とは、経口投与、坐剤による投与、局所貼付、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内又は皮下投与、又は、例えばミニ浸透圧ポンプのような徐放性装置の対象者への埋込を言う。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、又は経皮)を含み、いかなる経路によってでもよい。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び脳内を含む。送達の他の態様には、それらに限られないが、リポソーム製剤の使用、静脈内点滴、経皮パッチ等が含まれる。
【０３０１】
「アゴニスト」又は「活性化剤」は、活性又は酵素活性を、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、活性を増強する、又は、本発明の受容体の感作又は活性の上方制御を行う、本発明の受容体に結合する薬剤又は分子を言う。
【０３０２】
「アンタゴニスト」又は「阻害剤」は、刺激又は活性を阻害し、又は、部分的に又は完全にブロックし、活性又は酵素活性を減少、閉鎖、妨げ、遅延し、本発明の受容体の活性を不活性化、脱感作、又は下方制御する本発明の受容体に結合する、薬剤又は分子を言う。また、本明細書中、「アンタゴニスト」には、逆アゴニスト又はインバースアゴニストも含む。
【０３０３】
本明細書中、用語「sykの調節に応答する(responsive to modulation)病態又は疾患」及びそれに関連する用語又はフレーズは、通常よりも少ない又は多いことによる不適当なsykの活性に関連し、およびsykの変化に少なくとも部分的に応答又は影響する病態又は疾患を言う(例えば、sykアンタゴニスト又はアゴニストにより少なくともある患者にはよく改善が見られるようになる)。sykの不適当な機能活性は、通常受容体を発現しない細胞内にsykの発現を引き起こす、通常のsyk産生よりも多く発現を引き起こす、又は通常よりも代謝不活性化又はsyk又はその活性代謝物の排泄又を遅らせ(例えば、疾患又は病態に関連する炎症及び免疫を導く)、syk発現又は細胞外活性化の程度の増加、又はsykの発現を減少される結果起こる。sykの関連する病態又は疾患は「syk介在性の病態又は疾患」を含みうる。
【０３０４】
本明細書中、用語「キナーゼ活性により少なくとも一部が介在される病態又は疾患」及び関連する語句及び用語は、例えば通常よりも大きなsyk活性のような、不適当な病態又は疾患により特徴づけられる。不適当なsyk機能活性は、通常sykを発現しない細胞において、又はsyk発現の増加、又は細胞内活性化の程度により生じる(例えば、炎症及び免疫関連疾患及び病態)。少なくとも部分的にsykキナーゼ活性が介在する病態又は疾患は、完全に又は部分的に不適当なsyk機能活性が介在している。しかし、sykキナーゼ活性により少なくとも部分的に介在される病態又は疾患は、sykの調節が、罹患している病態又は疾患に影響を与えることになる(例えば、少なくともある患者には、sykアンタゴニストは、患者において、少なくともある患者に対しては、健康に、いくらかの改善が見られる)。
【０３０５】
用語「炎症」は、再狭窄の治療領域への白血球(white blood cell)(例えば、白血球(leukocyte)、単球等)の浸潤を言う。
【０３０６】
用語「治療介入(intervention)」は、効果を有する、又は疾患プロセスのコースを変化させる意図を持つ作用を言う。例えば、「血管インターベンション」は、例えば血管形成又は閉塞血管を切開するステントのような血管内プロセスの使用を言う。
【０３０７】
用語「血管内装置」は、閉塞血管において血流を回復させる血管再疎通に役立つ装置を言う。血管内装置の例には、以下に限定されないが、ステント、風船付カテーテル、自家静脈/動脈移植術、人工静脈/動脈移植術、血管カテーテル、及び血管シャントがある。
【０３０８】
本明細書中、用語「JAK」は、ヤヌスキナーゼ(RefSeq データベース番号(Accession No.)P-43408)又はインビトロ又はインビボにおける遺伝子発現を介在しうるそれらの変異体を言う。JAK変異体には、実質的に野生型JAKと相同性のあるタンパク質、すなわち、1つ以上の天然又は非天然アミノ酸に欠失、挿入、又は置換を有するタンパク質を含む(例えば、JAK誘導体のホモログ及び断片)。JAK変異体のアミノ酸配列は、好ましくは野生型JAKと少なくとも約80%同一、より好ましくは少なくとも90%、及び最も好ましくは少なくとも95%同一である。
【０３０９】
用語「白血球」は、核及び細胞質を有し、全血を遠心分離した場合、白層に分離され、身体を感染及び疾患から保護するのを助ける種々の血液細胞のいずれかを言う。白血球の例は、以下に限られないが、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球がある。
【０３１０】
用語「ホ乳類」は、以下に限定されないが、ヒト、家畜(domestic animals)(例えば、イヌ又はネコ)、家畜(farm animals)(ウシ、ウマ、又はブタ)、サル、ウサギ、ネズミ、及び実験動物がある。
【０３１１】
用語「調節する(modulate)」、「調節(modulation)」等とはsykの機能及び／又は発現を増加又は減少させる化合物の能力を言い、ここでそのような機能には、転写制御活性及び／又はタンパク質結合が含まれる。調節はインビトロ又はインビボのいずれで起こってもよい。本明細書中、調節には、sykに関連する機能又は特性を直接又は間接的に、阻害(inhibition)、拮抗(antagonism)、部分的拮抗(partial antagonism)、活性化、作動(agonism)又は部分的作動(partial agonism)、及び／又は直接又は間接的にsyk発現の上方制御又は下方制御することが含まれる。好ましい態様としては、調節は直接的である。阻害剤又はアンタゴニストは、結合する、刺激を部分的に又は完全にブロックする、シグナル伝達を減少させる、妨げる、阻害する、作用遅延させる、不活性化する、脱感作する、又は下方制御する化合物をいう。活性化剤又はアゴニストは、例えば、シグナル伝達を、結合し、刺激し、増加させ、開き、活性化し、作用を促進し、増進し、刺激し、感作し、又は上方制御する化合物を言う。化合物のsyk機能の阻害能は、生化学アッセイにより示され、例えば結合アッセイ、又はセルベースアッセイ、例えば一過性形質転換実験がある。
【０３１２】
「調節因子(Modulators)」とは、インビトロ及びインビボの活性アッセイ及びそれらのホモログ及びミメティックを用いて同定された「リガンド」、「アンタゴニスト」及び「アゴニスト」を言う。調節因子は天然由来及び合成リガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子等が含まれる。アンタゴニスト及びアゴニストを同定するアッセイには、例えば、本発明の受容体の存在下又は非存在下、推定される調節因子の化合物を細胞に適用すること、続いて本発明の受容体における機能の効果を決定することが含まれる。本発明の受容体を強力な活性化剤、阻害剤、又は調節因子で処置することを含む試料又はアッセイは、効果の広がりを確かめるため、阻害剤、活性化剤、又は調節因子なしのコントロールサンプルと比較した。(調節因子で処置していない)コントロールサンプルの相対活性値を100%阻害とした。本発明の受容体の相対活性値が、コントロールに対して約80%、任意に50%又は25-1%である場合に阻害されたとする。受容体の相対活性値がコントロールに対して110%、任意に150%、任意に200-500%、又は1000-3000%高い場合に、活性化されたとする。
【０３１３】
「患者」は、ヒト及びヒト以外の動物、特にホ乳類を言う。患者の例は、それらに限られないが、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギがある。
【０３１４】
本発明の組成物の項に移るにあたり、用語「薬学的に許容される担体又は賦形剤」とは、医薬組成物の調製において役立つ担体又は賦形剤であり、一般に安全な、非毒性、及び生物学的又は他の望ましくないものでない、及び獣医学的用途、並びにヒトへの薬学的用途に許容される担体又は賦形剤を含むことを意味する。「薬学的に許容される担体又は賦形剤」とは、本明細書及び請求項においては、両方、及びそのような担体又は賦形剤を1つより多く含有することを含む。
【０３１５】
用語「薬学的に有効な量」、「治療上の有効量」又は「治療上有効な用量」は、研究者、獣医、医師(medical doctor)又は他の臨床医(clinician)によって探索された、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を示す本発明化合物の用量を言う。用語「治療上の有効量」は、化合物が投与された場合に、治療されている病態又は疾患の1つ以上の症状の進行を妨げる、又はある程度緩和するのに十分な量を含む。治療上の有効量は、化合物、疾患又は病態及びその重症度及び治療されるホ乳類の年齢、体重等により様々である。
【０３１６】
用語「血小板」は、ホ乳類の血漿中に見出され血液凝固を促進する機能を持つ微小な、非核性の、盤状構造を言う。
【０３１７】
本明細書中、用語「妨げる」、「妨げること(preventing)」、「妨げ(prevention)」及びそれらの文法的変化体は、疾患又は病態及び／又は1つ以上の付随する症状において、発病又は再発を部分的に又は完全に遅らせ又は排除し、又は対象者が罹患又は再発することを妨げ、又は対象者が罹患又は再発することのリスクを減らす方法を言う。
【０３１８】
用語「再疎通」は、体内の血管のように、流れを再構成する、又は遮断された管を再度つなげることを言う。
【０３１９】
用語「再狭窄」は、例えば血管形成又はステント手術が行われたような処置した同一部位の動脈の再狭窄又は閉塞を言う。
【０３２０】
語句「選択的に」又は「特異的に」は、受容体への結合の場合には、しばしば、受容体及び他の生物製剤の不均一集団におけるものであるが、受容体の存在下における限定的な結合反応を言う。それゆえ、示した条件下において、化合物は特定の受容体にバックグラウンドの少なくとも2倍以上親和性があり、典型的には、バックグラウンドの10ないし100倍の親和性がある。そのような条件下における化合物の特異的結合には、特定の受容体のための特異性の選択が行われた化合物が必要である。例えば、小型有機分子をスクリーニングによって、他の受容体又はタンパク質ではなく選択された受容体に特異的に又は選択的に結合する化合物のみが得られる。種々のアッセイ形式が、特定の受容体に結合する化合物の選択のために用いられる。例えば、ハイスループットスクリーニングアッセイは、特定の受容体に選択的に結合する化合物の選択に頻繁に用いられる。 
【０３２１】
本明細書中、用語「鎌状赤血球貧血」は、両ヘモグロビンのアレル配列が、鎌形ヘモグロビン(S)タンパク質をコードしている、すなわち、S/S遺伝子型赤血球の遺伝性疾患を言う。異常なヘモグロビンの存在により、通常の血液循環の時間の長さを生存することができない通常でない形の細胞を形成する。それゆえ、貧血が起こる。「貧血」は、血中の赤血球及び／又はヘモグロビンの数が減少することを言う。
【０３２２】
用語「鎌状赤血球病」は、1つのヘモグロビンアレル配列が、鎌状ヘモグロビンタンパク質をコードし、他のアレル配列が他の通常でないヘモグロビンタンパク質、例えばヘモグロビン(S)、(C)、(D)、(E)、及び(βThal)をコードしている遺伝的な疾患を言う。鎌状赤血球病の遺伝子型の例は、以下に限られないが、S/S、S/C、S/D、S/E、及びS/βThal遺伝子型がある。最もよくある型の鎌状赤血球病は、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球ヘモグロビンC症、及び鎌状赤血球βサラセミア、及び鎌状赤血球β-ゼロサラセミアを含む。
【０３２３】
「対象」とは、本明細書中、動物、例えば、ほ乳類を含み、以下に限られないが、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む。好ましい太陽としては、対象はヒトである。
【０３２４】
本明細書中、用語「syk」は、脾臓チロシンキナーゼ(RefSeq データベース番号(Accession No.)P-043405)、又はインビトロ又はインビボにおいてT細胞受容体に対する細胞応答を介しうるそれらの変異体を言う。syk変異体には、野生型sykの実質的ホモログが含まれる。すなわち、1つ以上の天然又は非天然由来アミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質が含まれる(例えば、syk誘導体、ホモログ及び断片)。syk変異体のアミノ酸配列は、好ましくは野生型sykに対し少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも約90%同一であり、最も好ましくは少なくとも約95%同一である。
【０３２５】
用語「syk阻害剤」は、脾臓チロシンキナーゼの触媒活性を阻害する薬剤のいずれであってもよいものを言う。
【０３２６】
用語「血栓症」は、細胞の塊によって生じた血管における閉塞又は塞栓が血流の閉塞を生じることを言う。用語「血栓症」は、血管内に塞栓が生じることを言う。
【０３２７】
用語「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」及びそれらの文法的変異は、本明細書中に用いられる場合、疾患又は病態の1つ以上の付随する症状の強度を部分的又は完全に遅らせ、緩和し、軽減し又は減少させ、及び／又は、疾患又は状態の1つ以上の疾患又は病態の原因を緩和し、軽減し又は遅らせることを含む。本発明の治療薬(Treatments)は、予防的に(preventively)、予防的(prophylactically)、一時的軽減又は治療に適用されうる。
【０３２８】
用語「管(vessel)」は、例えば動脈又は静脈のような、液体を運搬するためのあらゆる管を言う。例えば、「血管」は体内において血液が循環するあらゆる管を言う。血管の細胞内腔は、血管内部の開かれた空間又は空洞を言う。
2.発明の具体的態様  
a.化合物
【０３２９】
本発明は具体的態様の一つの群として、式(I): 
【化４】
2015091806.tif 000005
の化合物、又はそれらの互変異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、
ここで:
Y1は
【化５】
2015091806.tif 000006
からなる群から選択され；
ZはO又はSであり;
D1は以下からなる群から選択され: 
(a) R5で置換されたフェニル、ここで、フェニルはさらに任意に1ないし2の置換基R7aで置換されており、これは独立してC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され; 
R5は以下からなる群から置換されており:
(i) ヘテロアリール;
(ii) ヘテロサイクリル;
(iii) C1-8アルキルヘテロサイクリル;
(iv) フェニレンヘテロアリール
(v) フェニレンヘテロサイクリル
(vi) -L-フェニル; 
(vii) -L-ヘテロサイクリル; 及び
(viii) アシルオキシ;
Lは-CO-、-O-、-SO2-、-CONH-及び-CONHCH2-からなる群から選択され;
R5はそれぞれさらに任意に独立して、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル、C3-8シクロアルキル及びアリールからなる群から選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく;
(b) R7bで置換されたナフチルであり、ハロゲン、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロサイクリルカルボニル及びアミノカルボニルからなる群から選択され;
(c) R7cで任意に1ないし2置換されたC3-8シクロアルキルであり、それは独立してC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
(d) R7dで任意に1ないし2置換されたヘテロアリールであり、独立して: C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロゲン化C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、及びC1-8アルキルヘテロサイクリルからなる群から選択され;及び
(e) R7eで1ないし2の置換されたヘテロサイクリルであり、独立して;C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
E1はそれぞれ独立して、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルキレン、C1-8アルコキシカルボニルC1-8C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ハロゲン化C1-8アルキル、ハロゲン化C1-8アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル;アミノ、ヒドロキシル、C1-8アリールアルキレン、フェニル、アミノC1-8アルキル、アミノC3-8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルC1-8アルキレンからなる群から選択され;
R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して:H、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノC1-8アルキレン、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルC1-8アルキレン、アミノカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ハロゲン化C1-8アルキル、アリール及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;ここで、アリールは任意にヒドロキシル、C1-8アルコキシ、ハロゲン又はハロゲン化C1-8アルキルで置換されており; 又はR3及びそれらが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;
R2はH、アミノ、C1-8アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノC1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ及びヒドロキシルからなる群から選択され;
R3は、H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノ、アミノC1-8アルキル、カルボキシ、C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル; カルボキシC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル、アリールオキシC1-8アルキル、アリールC1-8アルキル、ヘテロアリールC1-8アルキル、及びヒドロキシC1-8アルコキシ及びヒドロキシC1-8アルコキシからなる群から選択され;又はR1c又はR4及びそれらが結合する原子と一緒になって、C3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく; 
R4はH又はアルキル又はR3及びそれが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく;
下付のnは、0、1、2、3又は4;及び
下付のmは、1、2又は3;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３３０】
具体的態様の一つの群として、Y1は:
【化６】
2015091806.tif 000007
である。
【０３３１】
具体的態様の一つの群として、Y1は:
【化７】
2015091806.tif 000008
である。
【０３３２】
具体的態様の一つの群として、ZはOである。異なる具体的態様としては、ZはSである。
【０３３３】
具体的態様の一つの群として、D1はフェニルである。
【０３３４】
具体的態様の一つの群として、R5はヘテロアリールである。異なる具体的態様としては、R5はヘテロサイクリルである。異なる具体的態様としては、R5はC1-8アルキルヘテロサイクリルである。異なる具体的態様としては、R5はフェニレンヘテロアリールである。異なる具体的態様としては、R5はフェニレンヘテロサイクリルである。異なる具体的態様としては、R5は-L-フェニルである。異なる具体的態様としては、R5は-L-ヘテロサイクリルである。異なる具体的態様としては、R5はアシルオキシである。
【０３３５】
異なる具体的態様としては、D1はナフチルである。
【０３３６】
本発明は他の具体的態様として、D1-が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化８】
2015091806.tif 000009
【０３３７】
本発明は他の具体的態様として、D1-が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化９】
2015091806.tif 000010
異なる具体的態様の群としては、D1はC3-8シクロアルキルである。異なる具体的態様の群としては、D1はヘテロアリールである。異なる具体的態様の群としては、D1はヘテロサイクリルである。
【０３３８】
本発明は他の具体的態様として、式(I)： 
【化１０】
2015091806.tif 000011
の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Y1は
【化１１】
2015091806.tif 000012
からなる群から選択され;
D1は、以下からなる群から選択され：
(a) ヘテロアリール基R5で置換されたフェニルであり、ここで、フェニルは、さらに任意に1ないし2の置換基によって置換されており、R7aは、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;及びヘテロアリールは、さらに任意に独立して、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル及びC3-8シクロアルキルから選択される1ないし2の置換基によって置換されており;
(b) R7bで置換されたナフチルであり、これはC1-8アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロサイクリルカルボニル及びアミノカルボニルからなる群から選択され;
(c) 任意に1ないし2の置換基R7cによって置換されたC3-8シクロアルキルであり、これは独立してC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
(d) 二環式ヘテロアリール; 任意に1ないし2の置換基R7dによって置換されており、これは、独立して以下からなる群から選択され: C1-8 アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8 アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロゲン、フェニル ヘテロサイクリル及びC1-8アルキルヘテロサイクリル;及び
(e) ヘテロサイクリル;1ないし2の置換基R7eを有し、これは独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロゲン、C1-8アルキルスルホニル及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;
E1は、それぞれ独立してC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルキレン、C1-8アルコキシカルボニルC1-8C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ハロゲン化C1-8アルキル、ハロゲン化C1-8アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル; アミノ、ヒドロキシル、C1-8アリールアルキレン、フェニル、アミノC1-8アルキル、アミノC3-8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルC1-8アルキレンからなる群から選択され;
R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して:H、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノC1-8アルキレン、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルC1-8アルキレン、アミノカルボニル、アリール、及びヘテロサイクリルからなる群から選択され;ここで、アリールは任意にヒドロキシル、C1-8アルコキシ、ハロゲン又はハロゲン化C1-8アルキルによって置換されていてもよく;又はR3及びそれらに結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;
R2は、H、アミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ及びヒドロキシルからなる群から選択され;
R3は、H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノC1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキレン、ヒドロキシC1-8アルキル及びヒドロキシC1-8アルコキシから選択される群からなり;又はR1c又はR4及びそれらが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく; 
R4は、H又はアルキル、又はR3及びそれが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく;
下付のnは、0、1、2、3又は4;であり
下付のmは、1、2又は3の整数であり;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３３９】
本発明は他の具体的態様として、D1が、C3-8シクロアルキルである化合物を提供する。
【０３４０】
本発明は他の具体的態様として、D1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０３４１】
本発明は他の具体的態様として、D1が、ヘテロサイクリルである化合物を提供する。 
【０３４２】
異なる群の具体的態様としては、本発明は、化学式Iのヘテロサイクリル基のいずれかが、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１２】
2015091806.tif 000013
【０３４３】
本発明は他の具体的態様として、ヘテロサイクリルが以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１３】
2015091806.tif 000014
【０３４４】
異なる群の具体的態様としては、本発明は、式Ｉの化合物のヘテロアリール基が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１４】
2015091806.tif 000015
それぞれ独立して、任意に1ないし2の以下の群からなる置換基で置換されていてもよく： C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロゲン化C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、及びC1-8アルキルヘテロサイクリル。
【０３４５】
異なる群の具体的態様としては、本発明は、式Ｉの化合物のヘテロアリール基が、以下からなる群から選択される多環式ヘテロアリール基である化合物を提供し:
【化１５】
2015091806.tif 000016
任意に1ないし3のR7d置換基で置換されていてもよく、これは、独立して以下からなる群から選択される置換基であり：C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロゲン、フェニル及びC1-8アルキルヘテロサイクリル;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３４６】
本発明は他の具体的態様として、D1が二環式ヘテロアリールである化合物を提供する。
【０３４７】
本発明は他の具体的態様として、D1が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１６】
2015091806.tif 000017
任意に1ないし3の置換基によって置換されていてもよく、R7dが独立して:C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロゲン、フェニル及びC1-8アルキルヘテロサイクリルからなる群から選択され; 及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３４８】
本発明は他の具体的態様として、D1が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１７】
2015091806.tif 000018
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す。
【０３４９】
本発明は他の具体的態様として、D1が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１８】
2015091806.tif 000019
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す。
【０３５０】
本発明は他の具体的態様として、D1が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化１９】
2015091806.tif 000020
及び波線は分子の他の部分との結合点を示す。
【０３５１】
本発明は他の具体的態様として、R5が、以下からなる群から選択される化合物を提供し： 
【化２０】
2015091806.tif 000021
これらはそれぞれ独立して任意に、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されていてもよい。
【０３５２】
本発明は他の具体的態様として、R5が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化２１】
2015091806.tif 000022
これらはそれぞれ独立して任意に、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、ハロゲン化C1-8アルキル、アミノスルホニル及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択される1ないし2の置換基で置換されている。
【０３５３】
本発明は他の具体的態様として、R5が、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化２２】
2015091806.tif 000023
【０３５４】
本発明は他の具体的態様として、E1が、それぞれ独立して、C1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アシル、アミノC1-8アルキル、アミノスルホニル、C1-8アルキルスルホニル及びアシルアミノからなる群から選択される化合物を提供する。
【０３５５】
本発明は他の具体的態様として、E1が、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される化合物を提供し：
【化２３】
2015091806.tif 000024
【０３５６】
本発明は他の具体的態様として、E1が、それぞれ独立して、
【化２４】
2015091806.tif 000025
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３５７】
本発明は他の具体的態様として、R2がアミノ基である化合物を提供する。
【０３５８】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化２５】
2015091806.tif 000026
である化合物を提供し：
ここで、X及びYは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：CH2、NH、NCOCH3及びS。
【０３５９】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化２６】
2015091806.tif 000027
からなる群から選択される化合物を提供し:
ここで、R8a及びR8bはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、又は隣り合う炭素原子と結合する場合、それらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成していてもよく;及び
R9a及びR9bはそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、又は隣り合う炭素原子と結合する場合、それらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成していてもよく;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３６０】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化２７】
2015091806.tif 000028
である化合物を提供し：
ここで、R8a及びR8bはそれぞれ独立してH又はそれらが結合する原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよく;及びR9a及びR9bはそれぞれ独立してH又はそれらが結合する原子と一緒になって縮合ベンゼン環を形成してもよく;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３６１】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化２８】
2015091806.tif 000029
である化合物を提供し：
ここで、R8a及びR8bはそれぞれ独立して、H又はそれらが結合する原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよく;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３６２】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化２９】
2015091806.tif 000030
である化合物を提供する。
【０３６３】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化３０】
2015091806.tif 000031
である化合物を提供する。
【０３６４】
本発明は他の具体的態様として、R1cが、以下からなる群から選択される化合物を提供し：C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8 アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル及びハロゲン化C1-8アルキル;
R2は、H、アミノ及びC1-8アルキルアミノからなる群から選択され;
R3は、以下からなる群から選択され：H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノC1-8アルキル、カルボキシ、アミノC1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、カルボキシC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル、アリールオキシC1-8アルキル、アリールC1-8アルキル、ヘテロアリールC1-8アルキル、及びヒドロキシC1-8アルコキシ;又はR1c又はR4及びそれらが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよく; 
R4はH又はアルキル、又はR3及びそれらが結合する原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又はヘテロサイクリル環を形成してもよい。
【０３６５】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３１】
2015091806.tif 000032
である化合物を提供し；
ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される。
【０３６６】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３２】
2015091806.tif 000033
である化合物を提供する。
【０３６７】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３３】
2015091806.tif 000034
である化合物を提供する；
ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される。
【０３６８】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３４】
2015091806.tif 000035
である化合物を提供する。
【０３６９】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３５】
2015091806.tif 000036
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３７０】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３６】
2015091806.tif 000037
である化合物を提供する。
【０３７１】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３７】
2015091806.tif 000038
である化合物を提供する。
【０３７２】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化３８】
2015091806.tif 000039
である化合物を提供し；
ここで、X及びYはそれぞれ独立して、CH2、NH、NCOCH3及びSからなる群から選択される。
【０３７３】
本発明は他の具体的態様として：
【化３９】
2015091806.tif 000040
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３７４】
本発明は他の具体的態様として：
【化４０】
2015091806.tif 000041
【化４１】
2015091806.tif 000042
【化４２】
2015091806.tif 000043
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３７５】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化４３】
2015091806.tif 000044
である化合物を提供する。
【０３７６】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化４４】
2015091806.tif 000045
である化合物を提供する。
【０３７７】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化４５】
2015091806.tif 000046
である化合物を提供する。
【０３７８】
本発明は他の具体的態様として：
【化４６】
2015091806.tif 000047
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３７９】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化４７】
2015091806.tif 000048
である化合物を提供し：
及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３８０】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化４８】
2015091806.tif 000049
である化合物を提供する。
【０３８１】
本発明は他の具体的態様として、式：
【化４９】
2015091806.tif 000050
である化合物を提供する。
【０３８２】
本発明は他の具体的態様として、式が：
【化５０】
2015091806.tif 000051
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３８３】
本発明は他の具体的態様として、式が：
【化５１】
2015091806.tif 000052
である化合物を提供する。
【０３８４】
本発明は他の具体的態様として、式が：
【化５２】
2015091806.tif 000053
である化合物を提供する。
【０３８５】
本発明は他の具体的態様として、R1aが、C1-8アルキル、ヒドロキシルC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０３８６】
本発明は他の具体的態様として、R1aが、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０３８７】
本発明は他の具体的態様として、部分：
【化５３】
2015091806.tif 000054
が：
【化５４】
2015091806.tif 000055
から選択される群からなる化合物を提供する。
【０３８８】
本発明は他の具体的態様として、化学式IIa-c：
【化５５】
2015091806.tif 000056
からなる群から選択される構造を有する化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供し、ここで:
E2aは、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルC3-8シクロアルキルカルボニルアミノ、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニルアミノ-、C1-8アルコキシカルボニルアミノ及びC1-8アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され; 
R3は、H、ハロゲン、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシからなる群から選択され;及び
R4は、H、C1-8アルキル及びC1-8アルコキシC1-8アルキレンからなる群から選択される。
【０３８９】
本発明は他の具体的態様として、式(IId)：
【化５６】
2015091806.tif 000057
の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を有する化合物を提供し、
ここで、R3はH又はC1-8アルキルである。
【０３９０】
本発明は他の具体的態様として、式が：
【化５７】
2015091806.tif 000058
である化合物を提供する。
【０３９１】
本発明は他の具体的態様として、式(IIe)が：
【化５８】
2015091806.tif 000059
である化合物を提供し、
ここで、D2は二環式アリール基である。
【０３９２】
本発明は他の具体的態様として、D2がナフチルであり、任意に1ないし2の置換基によって置換されており、E2bは独立して、ハロゲン、C1-8アルコキシ及びC1-8アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０３９３】
本発明は他の具体的態様として、D2が
【化５９】
2015091806.tif 000060
である化合物を提供する。
【０３９４】
本発明は他の具体的態様として、D2が
【化６０】
2015091806.tif 000061
である化合物を提供する。
【０３９５】
本発明は他の具体的態様として、D2が：
【化６１】
2015091806.tif 000062
からなる群から選択される化合物を提供し
;及び波線は、分子の他の部分との結合点を示す。
【０３９６】
本発明は他の具体的態様として、式が：
【化６２】
2015091806.tif 000063
である化合物を提供する。
【０３９７】
本発明は他の具体的態様として、実施例に見られる構造を有する化合物を提供する。
【０３９８】
本発明は他の具体的態様として、表に見られる構造を有する化合物を提供する。
【０３９９】
異なる具体的態様としては、上述のいかなる具体的態様も、本明細書中に挙げた他の具体的態様と組み合わせることができ、本発明の他の具体的態様を形成することは理解されるであろう。
b.  合成方法
【０４００】
本発明の化合物は、実施例により詳述した方法を含み、知られた有機合成技術によって調製される。一般的には、上述の構造式(I)の化合物は、図3に従い調製され、ここで、全ての置換基は、他を示さない限り上述に定義したとおりである。
【０４０１】
式Iの化合物は、図3に従い調製される。カルボン酸 1.1を塩化チオニルのような塩素化試薬で処置することで一段階のプロセスで酸クロライド1.2に変換し、エタノールのようなアルコールによりエステル化し、以下に示す方法と類似の条件下で化合物1.3を得る。エステル1.3をオキシ塩化リンのような塩素化試薬で二塩化物化する。ジイソプロピルエチルアミン(DIA)のような塩基性条件下、E1-D1-NH2(市販又は当該分野の熟練者によって知られた方法により合成される)のような適切なアミンにより、2,4-ジクロロピリミジンの4-クロロ基の選択的置換が行われ化学式1.5の化合物が得られる。続くエステル加水分解、EDCによる第2の塩素置換基の置換、及びアンモニア処理により化合物1.7を得る。ベンゾトリアゾリルエーテル化合物1.7も、直線的経路により調製される。Y1-NH2(市販又は当該分野の熟練者によって知られた方法により合成される)のような適切なアミンによるベンゾトリアゾリルエーテル基の置換により、所望の生成物Iを得られ、ここで、E1-D1及びY1は前に定義したとおりである。
【０４０２】
当該分野の熟練者は、E1-D1又はY1は末端へテロ原子を含む式(I)である特定の具体例においては、保護基戦略を用いることが有利であることを認識するであろう。保護基は、構造式(I)の化合物を得るために、当該分野において知られた方法により除去される。
【０４０３】
本発明の化合物は一般に遊離塩基として用いられる。あるいは、本発明の化合物は、以下に示す酸付加塩の形態で用いられる。
c.  sykキナーゼ阻害活性
【０４０４】
sykキナーゼ阻害剤としての特定の化合物の活性をインビトロ又はインビボで調べた。ある態様としては、特定の化合物の活性は細胞アッセイにおいて調べられる。選択性も単離したキナーゼについて生化学アッセイによって調べた。
【０４０５】
同様のタイプのアッセイもJAKキナーゼ阻害活性の測定及びsykキナーゼと比較した特定の化合物の選択性の程度を調べることに用いられ得る。そのような阻害アッセイの意味は本発明の化合物による下流の遺伝子産物の上方制御における効果を検知することにある。ラモス(Ramos)/IL4アッセイにおいて、B細胞はサイトカインであるインターロイキン-4(IL-4)により刺激され、これがJAKファミリーキナーゼJAK1及びJAK3によるリン酸化によりJAK-STAT経路の活性化につながり、代わりに転写因子Stat-6をリン酸化し活性化する。活性化Stat-6により上方制御された遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体(CD23)である。JAK1及びJAK3キナーゼに対する阻害剤(例えば、本明細書中の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物)の効果を調べるため、ヒトラモスB細胞をヒトIL-4で刺激した。刺激10分後、細胞は細胞内フローサイトメトリーにかけ、STAT-6リン酸化の範囲を測定した。刺激から20ないし24時間後、細胞はCD23による上方制御を調べるためフローサイトメトリーを用いて解析した。コントロール条件に対するリン酸化STAT-6及び／又はCD23細胞表面の減少は、試験化合物がJAKキナーゼ経路を阻害する活性があることを示す。
【０４０６】
加えて、ラモスB細胞によるIL-6刺激が、JAK1、2、及びTyk2によるStat-3及びErkのリン酸化を導く。刺激10分後、細胞は、これらのリン酸化事象における化合物の阻害能を調べるため、細胞内フローサイトメトリーにかけた。JAK2の活性を特異的に測定するために、Stat5により制御されるβラクタマーゼレポーター遺伝子を発現するCellSensor irf1-bla HEL 細胞株を用いる(Invitrogen, Carlsbad, CA)。これらの細胞は、骨髄増殖性 新生物に天然に見られ、JAK2変異体(JAK2V617F)を常に発現する(Constantinescu, S., et. al, Trends Biochem. Sci., 2008; 33:122-31)。βラクタマーゼレポーター遺伝子の発現量の減少量から、化合物のJAK2阻害活性を測定する。
【０４０７】
加えて、本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載されている本発明の化合物の、A549肺上皮細胞及びU937細胞での効果をアッセイすることによっても特徴づけられる。A549肺上皮細胞及びU937細胞は様々な刺激に反応してICAM-1(CD54)の細胞表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現の読みだしを用いて、同じ細胞型において異なるシグナル経路に対する試験化合物の効果を調べることができる。IL-1β受容体を介したIL-1βによる刺激は、TRAF6/NFκB経路を活性化し、ICAM-1の上方制御を行う。IFNγはJAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御はフローサイトメトリーによる化合物用量曲線により定量でき、及びEC50値が計算される。
【０４０８】
加えて、本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載されている本発明の化合物の、A549肺上皮細胞及びU937細胞での効果をアッセイすることによっても特徴づけられる。A549肺上皮細胞及びU937細胞は様々な刺激に反応してICAM-1(CD54)の細胞表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現の読みだしを用いて、同じ細胞型において異なるシグナル経路に対する試験化合物の効果を調べることができる。IL-1β受容体を介したIL-1βによる刺激は、TRAF6/NFκB経路を活性化し、ICAM-1の上方制御を行う。IFNγはJAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御はフローサイトメトリーによる化合物用量曲線により定量でき、及びEC50値が計算される。このタイプの例示的なアッセイを実施例においてより詳述している。
【０４０９】
本明細書中に示される活性化合物は、本明細書に示したアッセイにより測定して、一般にJAKキナーゼ経路を阻害するIC50が、約1 mM以下の範囲のものである。もちろん、熟練の技術者は、低いIC50の化合物が治療目的に特に有用であることを理解するであろう(例えば、約100μM、75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM又はさらに低濃度)。特異的細胞型への特異的活性が所望の場合、化合物は所望の細胞型の活性をアッセイし、他の型の細胞への活性がないことをカウンタースクリーンする。そのようなカウンタースクリーンにおける所望の「不活性」程度又は所望の活性対不活性の比は異なる状況により、使用者により選択されうる。 
【０４１０】
活性化合物は、IC50が約20μM以下、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM又はそれ以下の濃度で、典型的にはIL-4刺激により発現されたB細胞におけるCD23を阻害する。適切なアッセイは、「IL-4刺激によるラモスB細胞株アッセイ」の実施例に示されている。特定の具体的態様としては、本発明の化合物は、本発明の化合物は、実施例に記載されたアッセイにおいて、IC50が5μM以下であり、5μMより大きいが20μMより小さい、20μMより大きい、又は20μMより大きいが50μMより小さい。 
【０４１１】
また活性化合物は、典型的にはU937又はA549細胞中IFN-γにより誘導されたICAM1(CD54)の発現を阻害し、IC50が、約20μM以下、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM又はそれより低濃度である。IFN-γにより刺激された細胞へのICAM(CD54)の発現阻害のIC50の測定は、単離A549又はU937細胞株による機能的な細胞アッセイにより行われる。用いられ得る適切なアッセイは、それぞれ実施例「IFNγにより刺激したA549上皮細胞株」及び「U937における IFNγ ICAM1 FACSアッセイ」に記載されている。特定の具体的態様としては、本発明の化合物は、実施例に記載されているように、IC50が20μM以下である、20μMより大きい、又は20μMより大きいが50μMより小さい。
d.  投与の組成物及び方法
【０４１２】
さらに本発明は1つ以上の化学式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩、それらのエステル又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。本発明の化学式(I)の化合物はインビボで親化合物に再変換されうるような、官能基においてプロドラッグ誘導体に誘導できることは理解されるであろう。そのようなプロドラッグの例には、生理的に許容され、代謝されやすいエステル誘導体、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、又は化合物のヒドロキシル基から誘導されたピバロイルオキシメチルエステル、又は化合物のヒドロキシル基又は化合物のアミノ基から誘導されたカルバモイル部分がある。加えて、インビボで化学式(I)の親化合物を生成しうる、代謝されやすいエステル又はカルバメートに類似する、あらゆる化学式(I)の化合物の生理学的に許容されうる等価体は本発明の範囲内にある。
【０４１３】
本明細書中、用語「薬学的に許容される塩」は、患者において塩の薬学的用量においてカウンターイオンが非毒性であるいかなる酸又は塩基付加塩であってもよいものを言う。薬学的に許容される塩のホストは薬学の分野においてよく知られている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において用いられている場合、それらの塩は、好ましくは無機又は有機酸又は塩基から得られることである。その中に含まれる酸性塩には以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩(digluconate)、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩、ハロゲン化水素酸塩(例えば、塩化水素酸塩及び臭化水素酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩(quinates)等が含まれる。薬学的に許容される塩基性塩には、以下に限られないが、アルカリ又はアルカリ土類金属塩又は従来の有機塩基、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、N-メチルモルホリン塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、及びアミノ酸の塩、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。
【０４１４】
さらに、塩基性窒素含有官能基は、低級アルキルハライドのような試薬、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル;ジアルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩、長鎖ハライド、例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチリル及びステアリル;アラルキルハライド、例えばベンジル及び臭化フェネチル等によって4級化される。水溶性又は脂溶性、又は分散可能な生成物は、そこから得られる。
【０４１５】
また本発明の組成物及び方法において用いられる化合物は、選択的生物学的性質を増進する官能基を付加することにより変更しうる。そのような変更は、当該分野において知られており、生体系における生物学的浸透を増加させること(例えば、血液系、リンパ系、中枢神経系等)、経口バイオアベイラビリティの増加、注射による投与による溶解性の増加、代謝の変化及び排泄率の変化が含まれるを含む。
【０４１６】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の造粒、攪拌、溶解、カプセル化、凍結乾燥又はエマルジョン化プロセスのような、当該分野においてよく知られた方法により製造されうる。組成物は、顆粒剤、沈殿、又は微粒子、凍結乾燥製剤、回転式又はスプレー乾燥散剤を含む散剤、非晶質散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射剤、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液又は溶液を含む、様々な形態で生産される。製剤は任意に安定剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、及びこれらの組み合わせを含む。
【０４１７】
用語「単位投与形態」は、各ユニットが、適切な薬学的賦形剤と関連して、各ユニットが、所望の薬効の開始、耐用性及び／又は治療効果を生じるための予め決められた計量された薬物を含む、ヒトの対象及び他のホ乳類にとって適切な物理的に区別された投与のユニットを統一的に投与する形態を言う(例えば、アンプル)。加えて、より濃縮した組成物も製造でき、そこからより希釈化された単位投与組成物が製造されうる。より濃縮した組成物は、実質的に例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍又はより多くの倍率の量の、1つ以上のsyk阻害剤を含む。
【０４１８】
そのような投与形態を製造する方法は、当該分野の熟練者において知られている(例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18TH ED., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)を参照)。加えて、本発明のsyk阻害剤の薬学的に許容される塩(例えば、酸付加塩)は、有機合成化学の分野における熟練にとって知られた方法、及び例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry:  Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed.(New York: Wiley-Interscience, 1992)に記載されている方法を用いて調製され、本発明の組成物に含まれる。
【０４１９】
組成物は典型的には、従来の薬学的担体又は賦形剤を含み、追加的に他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透増進剤、溶解剤等を含む。好ましくは、組成物は重量比にして約0.01%ないし約90%、好ましくは約0.1%ないし約75%、より好ましくは約0.1%ないし50%、さらに好ましくは約0.1%ないし10%の1つ以上のsyk阻害剤を含み、残りは適切な薬学的担体及び／又は賦形剤である。適切な賦形剤は、例えば、前出のREMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCESにあるように当該分野においてよく知られた方法により、特定の組成物及び投与経路により適合させられる。
【０４２０】
これらの組成物に用いられる薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和の野菜脂肪酸の部分的なグリセリド混合物（partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids）、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸コロイド、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
【０４２１】
適切な賦形剤の例は、それらに限られないが、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカーボポールのようなポリアクリル酸が含まれる。組成物は追加的に滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油;湿潤剤;乳化剤;懸濁化剤;保存剤、例えばメチル-、エチル-、及びプロピル-ヒドロキシ-安息香酸塩;pH調節剤、例えば無機及び有機酸及び塩基;甘味料;及び香料を含んでいてもよい。
【０４２２】
有利な1つ以上の適切な薬学的賦形剤を含む1つ以上のsyk阻害剤を含む組成物の投与は、いかなる許容される投与形態を用いて行ってもよい。それゆえ、投与は、例えば、経口、局所、静脈内、皮下、経皮(transcutaneous)、経皮(transdermal)、筋肉内、ジョイント内(intra-joint)、非経口、細動脈内、皮内、心室内、脳内、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸内、膣内、吸入又は埋込式リザーバーにより行われうる。本明細書中、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内及び脳内に注射又は点滴技術によることが含まれる。好ましくは、組成物は、経口で又は静脈内に投与されることである。本発明の製剤は短時間作用、急速放出又は長時間作用にデザインされうる。さらに、化合物は、例えば持続性放出製剤のような投与により、全身的ではなくむしろ局所に投与されうる(例えば注射)。本発明の組成物の代表的な具体例には、ホ乳類、好ましくはヒトに投与するため製剤化される。
【０４２３】
本発明の組成物は、1つ以上のsyk阻害剤を繰り返し投与でき、少なくとも2、3、4、5、6、7、8又はそれ以上、又は持続的点滴により投与される組成物である。適切な投与部位は、以下に限られないが、皮膚、気管支、胃腸、肛門、膣、目、及び耳がある。製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳濁液、坐剤、停留浣腸、クリーム、軟膏剤、ローション、ゲル、エアロゾル等の形態があり得、好ましくは、単位投与形態は正確な用量の簡易な投与に適していることである。
【０４２４】
本発明の医薬組成物は、経口において許容されるいかなる投与形態であってもよく、それには、錠剤、カプセル剤、カシュ剤、乳濁液、懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤、スプレー剤、ボーラス投与剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤及び徐放性製剤が含まれる。経口投与に適切な賦形剤には、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム等が含まれる。経口投与用の錠剤の場合、担体は、通常乳糖及びトウモロコシデンプンを含む。典型的には滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも加えられる。カプセル製剤の形態においては、有用な希釈剤には、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口投与用に必要とされる場合には、活性成分は、エマルジョン化剤及び懸濁化剤と組み合わせて用いられる。また所望の場合、特定の甘味料、香料又は着色剤が加えられる。
【０４２５】
ある態様としては、組成物は、ピル、錠剤、又はカプセル、及びそれゆえ、組成物は、1つ以上のsyk阻害剤とともに、希釈剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸水素カルシウム等;崩壊剤、例えばデンプン又はそれらの誘導体;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム等;及び／又は結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース及びそれらの誘導体を含んでいてもよい。錠剤は、当該分野における熟練者にとって知られたいかなる圧縮又は鋳造プロセスにより製造されてもよい。圧縮錠剤は、syk阻害剤が自由に流動できる適切な機械において圧縮されることにより、例えば、粉末又は顆粒剤においては、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、又は分散剤のような付随的な成分と任意に混合され、調製されうる。鋳造錠剤は、syk阻害剤と適切ないずれかの担体の粉末の混合物を、適切な機械において鋳造することにより製造されうる。
【０４２６】
あるいは、本発明の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され、それゆえ直腸において融解して薬物を放出するようなうる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール(PEG)、固形油脂、及び／又は水素化ココグリセリドが含まれる。直腸投与に適切な組成物は、1つ以上のsyk阻害剤、及び直腸及び／又は結腸において生理学的に互換性のある薬学的に許容される担体を含む、直腸浣腸ユニットも含みうる。直腸浣腸ユニットは、滅菌カバーにより保護されたアプリケータチップ(applicator tip)を含み、それは好ましくはポリエチレンを含み、滑沢剤、例えば白色ワセリンにより滑らかにされており、及び好ましくは配合製剤の逆流を防ぐための一方向性のバルブによって保護されていることである。また直腸浣腸ユニットは、肛門から大腸に挿入するのに十分な長さ、好ましくは2インチであることである。
【０４２７】
液体組成物は、1つ以上のsyk阻害剤及び任意に1つ以上の薬学的に許容される担体に含まれるアジュバントを溶解又は分散させることにより調製され、ここで担体には、例えば、経口、局所、又は静脈内投与のために、溶液又は懸濁液に製剤するために、例えば、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等がある。医薬製剤は、滅菌溶液、例えば、油脂、水、アルコール又はそれらの組み合わせを用いて、液体懸濁液又は溶液として調製しうる。薬学的に適切な界面活性剤は、懸濁化剤又は乳化剤であり、経口又は非経口投与のために加えられる。懸濁液は、油脂、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油及びオリーブ油を含む。懸濁剤(suspension preparation)は、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリステアリン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド及び脂肪酸グリセリド酢酸エステルを含んでいてもよい。懸濁製剤(suspension formulation)は、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール及びプロピレングリコールを含んでいてもよい。エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)、石油系炭化水素、例えば鉱油及びペトロラタム、及び水も懸濁製剤に用いられ得る。
【０４２８】
また本発明の医薬組成物は、特に目、皮膚、又は下位消化管の疾患を含む、局所的な適用で容易にアクセスできる領域又は臓器の処置を標的とする場合には、局所投与形態でも用いられ得る。適切な局所投与製剤は、これらの領域又は臓器の適用のために容易に調製される。局所投与のためには、組成物は、1つ以上のsyk阻害剤を含む乳濁液、ローション、ゲル、泡沫、クリーム、ゼリー、溶液、懸濁液、軟膏剤、及び経皮パッチの形態があり得る。
【０４２９】
下位消化管への局所的な投与形態は、直腸坐剤製剤(上述参照)又は適切な浣腸製剤が効果的である。局所的な経皮パッチもまた用いられ得る。局所的な投与には、医薬組成物は1つ以上の担体中に懸濁化又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化されていてもよい。本発明の化合物の局所的な投与における担体には、それらに限られないが、鉱油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれる。あるいは、医薬組成物は1つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁化又は溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリームに製剤化されていてもよい。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアリン酸、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【０４３０】
また本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。吸入による送達には、組成物は、ネブライザーにより乾燥散剤又は液体の製剤として送達される。そのような組成物は、医薬製剤の分野において知られた技術に従い製造され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、バイオアベイラビリティ、フッ化炭素及び／又は他の従来の溶解又は分散剤を用いて、生理食塩水中で溶液として製造されうる。
【０４３１】
眼への使用としては、医薬組成物は、等張の、pHを調製した無菌生理食塩水中にミクロ化懸濁液として、又は好ましくは、等張の、pHを調製した滅菌生理食塩水中に溶液として、保存剤、例えば、塩化ベンジルアルコニウムを含み又は含まず製剤化されうる。あるいは、目への適用としては、医薬組成物は、軟膏剤、例えばペトロラタム中に製剤化される。
【０４３２】
非経口投与には、組成物は滅菌の注射可能な溶液、及び滅菌包装された散剤に製剤される。好ましくは、注射可能な溶液は約4.5ないし約7.5のpHに製剤化される。
【０４３３】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な製剤は、水溶液又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当該分野における知られた技術により製剤化されうる。また滅菌の注射可能な製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口投与に許容されうる希釈剤又は溶媒を用いた、滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。許容される担体及び溶媒の中では、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。加えて、溶媒又は懸濁媒体としては滅菌、不揮発性油が通常用いられる。この目的であれば、合成モノ-又はジ-グリセリドを含むいかなるブランドの不揮発性油を用いてもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油脂として、注射可能な製剤の調製に有用であり、例えばオリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体を含む。またこれらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、又は乳濁液及び懸濁液を含む薬学的に許容される投与形態の製剤に通常用いられる類似の分散剤を含んでいてもよい。薬学的に許容される固体、液体又は他の投与形態を製造するのに通常用いられる、他のよく用いられる界面活性剤、例えば、Tweens、Spans、及び他の乳化剤、又はバイオアベイラビリティの増進剤も、製剤の目的で用いられうる。化合物は、注射、例えばボーラス投与又は持続点滴のような非経口投与のために製剤化されうる。注射のための単位投与形態はアンプル又は複合投与コンテナであり得る。
【０４３４】
また本発明の組成物は、凍結乾燥製剤で提供されうる。そのような組成物は、投与前に再構成するために、例えば重炭酸塩のような緩衝剤を含んでいてもよく、又は、例えば水で再構成するために緩衝剤が凍結乾燥製剤に含まれていてもよい。凍結乾燥組成物は、さらに適切な血管収縮剤、例えばエピネフリンを含んでいてもよい。凍結乾燥組成物はシリンジにおいて提供されてもよく、再構成組成物を即座に患者に投与できるように再構成のための緩衝剤と任意に組み合わせて包装されていてもよい。
【０４３５】
有効量を含む上述のいずれの投与形態も、通常の試験及び本発明の範囲内である。治療上有効な用量は投与経路及び投与形態によって様々であり得る。代表的な化合物又は本発明の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、LD50とED50の比で示される毒性及び有効用量の比である。LD50は集団の50%が死亡する用量であり、ED50は集団の50%の治療的に有効な用量である。LD50及びED50は、動物細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的プロセスによって決定される。
【０４３６】
上述の代表的な投与形態の他、薬学的に許容される賦形剤及び担体及び投与形態は、一般に熟練者に知られており、本発明に含まれる。いずれの特定の患者についての特定の投与量及び治療計画も、用いられた具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、健康度一般、性別、及び食事、投与の時間、排泄時間、薬物の組み合わせ、処置した医師(physician)の判断及び処置する特定の疾患の重症度を含む、様々な因子によることは理解されるであろう。活性成分の量はまた、組成物中の特定の化合物、及び存在する場合には他の治療剤による。
e.  使用方法
【０４３７】
本発明は、それを必要とする患者(例えばヒト又は非ヒト)において、syk関連の状態、症状、病態、障害又は疾患の、syk活性の阻害又は減少方法並びに治療又は改善の方法を提供する。1つの具体的態様としては、syk関連状態、症状、病態、障害又は疾患において少なくとも部分的にsykキナーゼ活性が介在する。より特定の具体的な態様としては、本発明が処置方法を提供する少なくとも部分的にsykキナーゼ活性が介在する病態又は疾患は、循環器疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【０４３８】
1つの具体的態様としては、本発明は、本発明の化合物の治療上の有効量をほ乳類に投与するステップを含む、望ましくない血栓症により特徴づけられるほ乳類の病態の予防又は治療の方法を提供する。そのような病態は、以下に限られないが、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性の狭心症、血栓溶解療法又は冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓症介在性脳血管疾患(thrombotically mediated cerebrovascular syndrome)、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝血障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症、体外循環の関連する合併症、装置の関連する合併症、例えば心臓又は他の血管内カテーテル、大動脈内バルーンポンピング、冠動脈ステント又は心臓バルブ、人口装具の適合を要する病態等が含まれる。
【０４３９】
さらなる具体的態様としては、本発明は、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症又は急性冠症候群を治療する方法を提供する。
【０４４０】
他の具体的態様としては、本発明は、アレルギー、喘息、リウマチ性関節炎、B細胞介在性疾患、例えば非ホジキンリンパ腫、抗リン脂質抗体症候群、尋常性狼瘡、乾癬、多発性硬化症、末期腎不全又は慢性リンパ球性白血病を治療する方法も提供する。
【０４４１】
他の具体的態様としては、本発明は、溶血性貧血又は免疫性血小板減少性紫斑病を治療する方法を提供する。
【０４４２】
また本明細書中に記載された化合物は、強力な、及び／又は選択的JAKキナーゼ阻害剤である。この活性の結果、本発明化合物は、様々なインビトロ、インビボ、及び体外の文脈において、JAKキナーゼ活性、JAKキナーゼが役割を果たすシグナルカスケード、及びそのようなシグナルカスケードにより影響される生物学的反応を制御又は阻害することに用いられる。例えば、1つの具体的態様としては、本発明化合物は、インビトロ又はインビボで、JAKキナーゼを発現する事実上あらゆる細胞の型に用いられ、例えばJAK3の大部分発現される造血細胞において、JAKキナーゼ活性を阻害することに用いられうる。またそれらは、特にJAK3が役割を果たすJAKキナーゼのシグナル伝達カスケードの制御に用いられうる。そのようなJAK依存シグナル伝達カスケードは、それらに限られないが、通常のγ鎖が関わるサイトカイン受容体のシグナルカスケード、例えば、IL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15及びIL-21、又はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、及びIL-21受容体シグナルカスケードを含む。また本発明化合物は、JAK依存性シグナル伝達カスケードにより影響される細胞又は生物学的応答をインビトロ又はインビボで制御、特に阻害する。そのような細胞又は生物学的応答には、以下に限られないが、IL-4/ラモスCD23上方制御及びIL-2介在性T細胞増殖を含む。重要なことは、本発明化合物は、完全に又は部分的にJAKキナーゼ活性が介在する疾患の治療又は予防のインビボでの治療アプローチとして阻害することに用いられ得る(本明細書中では「JAKキナーゼ介在性疾患」と言う)。本発明化合物により治療又は予防できるJAKキナーゼ介在性疾患の非限定的な実施例としては、それらに限られないが、以下を含む：アレルギー疾患;喘息;自己免疫疾患、例えば、移植拒絶(例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚、小腸、大腸、宿主対移植片反応(HVGR)、及び移植片対宿主反応(GVHR))、関節リウマチ、及び筋萎縮性側索硬化症;T細胞介在性自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、及びシェーグレン症候群; II型炎症性疾患、例えば血管炎症(血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、及び冠動脈疾患を含む);中枢神経系疾患、例えば脳卒中;肺の疾患、例えば閉塞性細気管支炎及び原発性肺性高血圧症;固形、遅延性IV型過敏症;及び血液悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫。
【０４４３】
少なくとも部分的にJAKキナーゼが介在している疾患の例としては、それらに限られないが、アレルギー疾患、喘息、自己免疫疾患、例えば移植拒絶(例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚、宿主対移植片反応(HVGR)等)、関節リウマチ、及び筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、乾癬及びシェーグレン症候群、II型炎症性疾患、例えば血管炎症(血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患を含む)又は他の炎症性疾患、例えば、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、突発性 炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、けいれん性結腸、低度の瘢痕(low grade scarring)(例えば、強皮症、進行した線維症(increased fibrosis)、ケロイド、外科手術後の傷跡、肺線維症、血管けいれん、片頭痛、再灌流傷害、心筋梗塞後症候群)、及び乾燥性合併症又は症候群、中枢神経系の疾患、例えば、脳卒中、肺疾患、例えば、閉塞性細気管支炎及び初期の肺性高血圧症、遅延又は細胞介在性IV型アレルギー反応及び固形及び血液悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫がある。
【０４４４】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本発明の化合物から選択され、JAKキナーゼを阻害するのに有効な量の化合物と接触させることを含む、JAKキナーゼを阻害する方法を提供する。本明細書中に記載された方法の特定の具体的態様としては、該方法はインビボで行われる。
【０４４５】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本発明の化合物から選択され、インビトロでJAKキナーゼを阻害する活性を有する化合物の有効量をJAK3キナーゼに接触させることを含む、JAKキナーゼの阻害の方法を提供する。
【０４４６】
特別な具体的態様としては、化合物は、臓器及び／又は組織移植被提供者(すなわち、同種移植片拒絶の治療及び／又は予防)における拒絶の治療及び／又は予防のために用いられ得る。同種移植は、提供者の細胞膜上に存在する移植(組織適合性)抗原に対する被提供者の細胞を介在し、又はヒト免疫反応を介して拒絶されうる。最も強力な抗原は、ヒト白血球抗原(HLA)と呼ばれる遺伝子座複合体によって統制されている。ABO式血液型抗原と合わせて、それらはヒトに検出される主な移植抗原となっている。
【０４４７】
移植後の拒絶は、一般に3つのカテゴリーに分類される：超急性拒絶反応：移植後数時間から数日で生じる;急性拒絶反応：移植後数日から数ヶ月で生じる;及び慢性拒絶反応：移植後数ヶ月から数年後に生じる。
【０４４８】
超急性拒絶反応は、移植組織を攻撃する主に宿主抗体によって産生されることにより生じる。超急性拒絶反応においては、移植直後に移植血管において抗体が見られる。そのすぐ後に、血管性血栓が生じ、虚血を導き、最終的には壊死し及び死亡する。移植梗塞は知られている免疫抑制治療には反応しない。HLA抗原は、インビトロで特定されるため、超急性拒絶反応は顕著に減少させるため、移植前スクリーニングが用いられている。このスクリーニングの結果、超急性拒絶反応は今日ではあまり見られない。
【０４４９】
急性拒絶反応は、移植組織中の抗原特異的細胞の蓄積を介して起こると考えられている。これらの抗原(すなわち、HVGR又はGVHR)に対するT細胞介在性免疫反応は、急性拒絶反応の主要な機序である。これらの細胞の蓄積は、移植組織にダメージを与える。CD4+ヘルパーT細胞及びCD8+細胞障害性T細胞がプロセスに関与していると考えられており、また抗原は提供者及び宿主の樹状細胞により提示されると考えられている。CD4+ヘルパーT細胞は、他のエフェクター細胞、例えばマクロファージ及び好酸球を移植片に動員するのを助ける。T細胞活性化シグナル伝達カスケード(例えば、CD28、CD40L、及びCD2カスケード)も関与している。
【０４５０】
細胞媒介性急性拒絶反応は、多くの場合に、免疫療法を増強することにより好転しうる。うまく好転した場合、移植片の重いダメージを受けた要素は、線維症から治癒し、及び残りの移植片は正常のままである。急性拒絶反応の解消後、免疫抑制剤の用量は、非常に低いレベルに減少させうる。
【０４５１】
慢性拒絶反応、これは腎臓移植において特に問題となるが、しばしば免疫抑制治療を増加させていても知らないうちに進行する。これは大部分は、細胞介在性IV型過敏症によると考えられている。病理的プロフィールは急性拒絶反応とは異なる。動脈性内皮は、まず広く細胞増殖に関わり、徐々に血管細胞の内腔を塞ぎ、虚血、線維症、肥厚した内膜、及びアテローム硬化性の変化を導く。慢性拒絶反応は、主として移植片における進行性の脈管構造の閉塞であり、ゆっくりとした脈管の変化のプロセスに似ている。
【０４５２】
IV型過敏症においては、CD8細胞障害性T細胞及びCD4ヘルパーT細胞は、それぞれMHCクラスI又はII分子と複合体を形成した場合、細胞内又は細胞外合成抗原を認識する。マクロファージが抗原提示細胞として機能し、及びIL-1を放出し、ここでこれがヘルパーT細胞増殖を促進する。ヘルパーT細胞は、インターフェロンγ及びIL-2を放出し、ここでこれらは一緒になって、マクロファージ活性化介在性遅延型過敏症、及びT細胞介在性免疫を制御する。臓器移植の場合には、細胞障害性T細胞が移植片細胞を直接破壊する。
【０４５３】
JAKキナーゼは、T細胞の活性化に重要な役割を果たすため、本明細書中の化合物は、移植拒絶反応の治療及び／又は予防の多くの面において用いられ、特に少なくとも部分的にT細胞によって介在されている拒絶反応、例えばHVGR又はGVHRの治療及び／又は予防において用いられる。また化合物は、移植被提供者、特に腎臓移植の被提供者における慢性拒絶反応の治療及び／又は予防に用いられる。また化合物は、組織又は臓器の移植の前に移植被提供者に、組織又は臓器に投与される。
【０４５４】
他の具体的態様としては、本発明は、化合物が本発明の化合物から選択され、自己免疫疾患に苦しむ患者に、自己免疫疾患の治療に有効な量の化合物を投与することを含む、T細胞介在性自己免疫疾患の治療方法を提供する。方法の特定の具体的態様としては、自己免疫疾患は、多発性硬化症(MS)、乾癬、又はシェーグレン症候群がある。例えばそのような自己免疫疾患は、以下に限られないが、しばしば単一の臓器又は単一の細胞型である自己免疫疾患、及びしばしば全身性の自己免疫疾患が関与する自己免疫疾患を含む。非限定的な実施例としては、単一の臓器又は単一の細胞型の自己免疫疾患:甲状腺炎(橋本病)、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブズ病、原発生胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び膜性腎症が含まれる。非限定的な実施例としては、全身性自己免疫疾患:全身性エリテマトーデス紅斑症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎/皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が含まれる。さらに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型又は若年性発症性糖尿病、及び甲状腺炎を含む、β細胞(ヒト由来)ベース又はT細胞ベースの自己免疫疾患が含まれる。 
【０４５５】
そのようなプロドラッグによって治療又は予防しうる自己免疫疾患の型は、一般に、内因性及び／又は外因性由来の免疫原又は抗原への液性及び／又は細胞介在性反応の結果生じる組織障害の関連する疾患を含む。そのような疾患は、しばしば非アナフィラキシー性(すなわち、II型、III型及び／又はIV型)過敏症の関連する疾患と言われる。
【０４５６】
I型過敏症は、一般に薬理学的活性物質、例えば、特異的外因性抗原と接触したことに続きマスト細胞及び／又は好塩基球からのヒスタミンの放出の結果、起こる。上述の通り、そのようなI型過敏症は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等を含む多くの疾患において役割を果たしている。
【０４５７】
II型過敏症(細胞障害性、細胞溶解性補体依存性又は細胞刺激性過敏症とも呼ばれる)は、免疫グロブリンが細胞又は組織における抗原性成分と反応する結果、又は抗原又はハプテンが細胞又は組織と堅く結合して反応した結果生じる。通常II型過敏症と関連する疾患には、以下に限られないが、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症及びグッドパスチャー症候群が含まれる。 
【０４５８】
III型過敏症(毒性複合体、可溶性免疫複合体、又は免疫複合体性過敏症とも呼ばれる)は、免疫複合体蓄積場所における急性炎症反応を伴う、血管又は組織における溶解性循環性抗原-免疫グロブリン複合体の蓄積の結果生じる。非限定的な実施例としては、III型過敏症の原型(protptypical)としては、アルサス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリテマトーデス紅斑症、特定の型の糸球体腎炎、多発性硬化症及び水疱性天疱瘡が含まれる。
【０４５９】
IV型過敏症(しばしば、細胞性、細胞介在性、遅延型、又はツベルクリン型過敏症と呼ばれる)は、特定の抗原と接触した感作T-リンパ球により生じる。非限定的な実施例としては、IV型過敏症が関与する疾患には、接触性皮膚炎及び同種移植拒絶反応がある。
【０４６０】
非アナフィラキシー性の過敏症の関連する上述のいかなる自己免疫疾患も化学式(I)及び(Ia)の構造式を有するプロドラッグにより治療又は予防しうる。特に、該方法はしばしば単一臓器又は単一細胞型として特徴づけられる自己免疫疾患の治療又は予防に用いられる。これには、以下に限られないが:甲状腺炎(橋本病)、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブズ病、原発生胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び膜性腎症、並びに全身性自己免疫疾患が関与するとして特徴づけられる自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス紅斑症(SLE)、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎/皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性天疱瘡が含まれる。
【０４６１】
上に挙げた自己免疫疾患の多くは、重症症状が関係しており、自己免疫疾患が改善されない場合であっても、改善する重要な治療上の利益を提供することは、熟練者には理解されるであろう。
【０４６２】
本明細書中に記載した化合物を用いる治療は、単独で適用され得、又は他の通常の免疫抑制治療剤と組み合わせて、又はその補助として用いられ得、それは例えば、以下に示す：メルカプトプリン;副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン;メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン;アルキル化剤、例えばシクロフォスファミド;カルシニューリン阻害剤、例えばサイクロスポリン、シロリムス、及びタクロリムス;イノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤(IMPDH)、例えばミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、及びアザチオプリン;及び被提供者の液性免疫応答には影響を与えず、細胞免疫を抑制するためにデザインされた薬剤、例えば様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))、及び放射線照射を含む。これらの様々な薬剤は、市販の薬物の形態に付属して処方される情報に記載されている通り、標準的な又は通常の用量で用いられ、それらの開示物はここに参照により引用される(また以下も参照されたい：the prescribing information in the 2006 Edition of The Physician’s Desk Reference)。アザチオプリンは現在AZASANの商品名でSalix Pharmaceuticals, Incから入手可能である；メルカプトプリンは、現在PURINETHOLの商品名でGate Pharmaceuticals, Incから入手可能である;プレドニゾン及びプレドニゾロンは、現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能である;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能である;シロリムス(ラパマイシン)は、現在RAPAMUNEの商品名でWyeth-Ayerstから入手可能である;タクロリムスは、現在PROGRAFの商品名でFujisawaから入手可能である;サイクロスポリンは、現在SANDIMMUNE の商品名でNovartisから、及びGENGRAFの商品名でAbbottから入手可能である;IMPDH阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸は現在CELLCEPTの商品名でRocheから入手可能であり、MYFORTICの商品名でNovartisから入手可能である;アザチオプリンは、現在IMURANの商品名でGlaxo Smith Klineから入手可能である;及び抗体は現在ORTHOCLONEの商品名でOrtho Biotechから、SIMULECT(バシリキシマブ)の商品名でNovartisから、及びZENAPAX(ダクリズマブ)の商品名でRocheから入手可能である。
【０４６３】
他の具体的態様としては、化合物はsykキナーゼ阻害剤と組み合わせて又は補助的に投与されうる。sykキナーゼは、Fcy受容体シグナル並びに他のシグナルカスケード、例えば、B細胞受容体シグナル(Turner et al.,(2000), Immunology Today 21:148-154)及び好中球におけるインテグリンβ(1)、β(2)、及びβ(3) (Mocsai et al.,(2002), Immunity 16:547-558)において決定的な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、sykキナーゼは、アレルギー反応をトリガーする、複数の化学メディエータの活性化及び続く放出を導くという、肥満細胞における高親和性IgE受容体シグナルにおいて重要な役割を果たす。しかし、遅延又は細胞介在性IV型過敏症の関与する経路を制御することを補助するJAKキナーゼとは異なり、sykキナーゼは即時型IgE依存性I型過敏症の関与する経路を制御する。syk経路に影響する特定の化合物は、JAK経路に影響を与えても与えなくてもよい。
【０４６４】
適切なsyk阻害化合物は、例えば、2003年1月31日に出願された米国出願第10/355,543号(公開番号2004/0029902);国際公開第03/063794号パンフレット;2003年7月29日に出願された米国出願第10/631,029号; 国際公開第2004/014382号パンフレット; 2004年7月30日に出願された米国出願第号10/903,263; 2004年7月30日に出願された国際出願PCT/US2004/24716号公報(国際公開第2005/016893号パンフレット); 2004年7月30日に出願された米国出願第10/903,870号; 2004年7月30日に出願された国際出願PCT/US2004/24920;2004年11月24日に出願された米国出願第号60/630,808;2005年1月19日に出願された米国出願第号60/645,424;及び2005年2月18日に出願された米国出願第号60/654,620に記載されており、これらの開示物はここに参照により組み込まれる。本明細書中に記載された化合物及びsyk阻害化合物は、上述に記載したように単独で又は1つ以上の従来の移植拒絶反応の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【０４６５】
特定の具体的態様としては、化合物はsyk阻害化合物またはその他の特定の疾患に対する現在ある処置のいずれかに対して、当初非応答性の、又は次第に非応答性(耐性)となる患者の治療又は予防に用いられ得る。また化合物は、syk阻害化合物と組み合わせて、syk化合物耐性又は非反応性の患者において用いうる。投与しうる適切なsyk阻害化合物を下に提供する。
【０４６６】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、及び化合物は、IC50が少なくとも10μMであるsykキナーゼを阻害する化合物と組み合わせて又は補助的に、自己免疫疾患に苦しむ患者に自己免疫疾患を治療するのに有効な用量の化合物を投与することを含む、T細胞介在性自己免疫疾患の治療方法を提供する。
【０４６７】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、移植被提供者に対して有効量の化合物を投与することを含む、移植被提供者における同種移植における移植拒絶反応の治療又は予防する方法を提供する。さらなる具体的態様としては、化合物は、組織又は臓器に、組織又は臓器を移植被提供者に移植する前に投与することである。
【０４６８】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、該拒絶反応が急性拒絶反応である、拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を移植被提供者に対して投与することを含む、移植被提供者における同種移植の移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供する。
【０４６９】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、該拒絶反応が慢性拒絶反応である、拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を移植被提供者に対して投与することを含む、移植被提供者における同種移植の移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７０】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、該拒絶反応がHVGR又はGVHRである、拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を移植被提供者に対して投与することを含む、移植被提供者における同種移植の移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７１】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、及び肺から選択される、移植被提供者に対して拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植被提供者における同種移植における移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供する。
【０４７２】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、及び肺から選択される、移植被提供者に対して拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植被提供者における同種移植における移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供し、ここで本発明化合物は他の免疫抑制剤と組み合わせて又はその補助として投与される。
【０４７３】
他の具体的態様としては、本発明は、本明細書中に記載した化合物から選択され、同種移植における移植が腎臓、心臓、肝臓、及び肺から選択される、移植被提供者に対して拒絶反応の治療又は予防のために有効量の化合物を投与することを含む、移植被提供者における同種移植における移植拒絶反応を治療又は予防する方法を提供し、ここで本発明化合物は他の免疫抑制剤と組み合わせて又はその補助として投与され、該免疫抑制剤は、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体、及びOKT3から選択される。
【０４７４】
本明細書中に記載された化合物はIL-4シグナルのサイトカインモデレーターである。結果として、化合物は、I型過敏症の反応を遅くすることができる。それゆえ、特別な具体的態様としては、化合物はそのような反応の治療に、及び過敏反応(例えばアレルギー疾患)が関連する、介在する、又は起因する疾患に予防的に用いられる。例えば、アレルギー疾患に苦しむヒトは、想定されるアレルゲンへの曝露の前に、アレルギー反応の発症又は進行を遅延させ、排除する、1つ以上の本明細書に記載のJAK選択的化合物を服用することができる。
【０４７５】
そのような疾患を治療又は予防するために用いられる場合、本化合物は、単独で又は1つ以上の化合物との混合で、又は疾患及び／又はそのような疾患に関連する症候群の治療に有効なそのような他の薬剤と混合又は組み合わせて、化合物は投与されうる。化合物はまた、他の疾患又は病気の治療に有用な薬剤と混合して又は組み合わせて投与され、それには例えばステロイド、膜安定化剤、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチ又はIgE合成阻害剤、IgGアイソタイプスイッチ又はIgG合成阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキセート、抗TNF薬、抗CD20抗体、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、及び抗ヒスタミン剤があるが、これらは一例である。化合物はそれ自体をプロドラッグの形態で、又は活性化合物又はプロドラッグを含む医薬組成物として投与される。
【０４７６】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、対象者に治療又は予防のための有効量の化合物を投与することを含む、IV型過敏症の治療又は予防の方法を提供する。
【０４７７】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、アレルゲンに曝露される前に投与される、対象者に治療又は予防のための有効量の化合物を投与することを含む、臨床的な予防としてのIV型過敏症の治療又は予防の方法を提供する。
【０４７８】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞に化合物を接触させることを含む、JAKキナーゼ3が役割を果たすシグナル伝達カスケード阻害の方法を提供する。
【０４７９】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、JAKキナーゼ介在性疾患を治療又は予防するための有効量を対象者に投与することを含む、JAKキナーゼ介在性疾患の治療又は予防の方法を提供する。
【０４８０】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、該JAKキナーゼ介在性疾患がHVGR又はGVHRである、JAKキナーゼ介在性疾患を治療又は予防するための有効量を対象者に投与することを含むJAKキナーゼ介在性疾患の治療又は予防の方法を提供する。
【０４８１】
他の具体的態様としては、本発明は、該JAKキナーゼ介在性疾患が急性同種移植の拒絶反応である、該化合物は本明細書中に記載された本発明の化合物から選択される、JAKキナーゼ介在性疾患を治療又は予防するための有効量を対象者に投与することを含む、JAKキナーゼ介在性疾患の治療又は予防の方法を提供する。 
【０４８２】
他の具体的態様としては、本発明は、該化合物が本明細書中に記載された本発明の化合物から選択され、該JAKキナーゼ介在性疾患が慢性同種移植の拒絶反応である、JAKキナーゼ介在性疾患を治療又は予防するための有効量を対象者に投与することを含む、JAKキナーゼ介在性疾患の治療又は予防の方法を提供する。 
【０４８３】
本発明の活性化合物は、典型的には、syk経路を阻害する。特定の化合物のsykキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ又はインビボで測定される。ある態様としては、特定の化合物の活性は、細胞アッセイによって試験される。
【０４８４】
「細胞増殖性疾患」は、異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患を言う。増殖性疾患は、細胞増殖速度の観点から限定することを意味しないが、細胞の成長及び細胞分裂において単に通常の制御を失っていることをいう。それゆえ、ある態様としては、増殖性疾患の細胞は、通常の細胞と同じ細胞分裂速度を有しうるが、そのような増殖を制限するシグナルに応答しない細胞をいう。「細胞増殖性疾患」の領域には、組織の異常な増殖である新生物又は腫瘍が含まれる。癌は、周囲の組織に浸潤し及び／又は新たに移植する部位に転移しうる細胞が増殖しうることにより、特徴づけられるあらゆる様々な悪性新生物を言う。
【０４８５】
一般に、ここに開示した化合物により治療可能な細胞増殖性疾患は異常な細胞増殖で特徴づけられるあらゆる疾患に関する。これらは、良性又は悪性、転移性又は非転移性である様々な腫瘍及び癌を含む。癌の具体的な性質、例えば組織侵入性又は転移性は、本明細書中に記載した方法を用いて標的としうる。細胞増殖性疾患は、とりわけ、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺の扁平上皮癌、及び腺癌を含む。
【０４８６】
ある態様としては、治療される細胞増殖性疾患は造血系の細胞の異常な増殖である造血性新生物である。造血性悪性腫瘍は、多能性前駆細胞(pluripotent stem cell)、多能性前駆細胞(multipotent progenitor cell)、複分化性前駆細胞(oligopotent committed progenitor cell)、前駆細胞(precursor cell)、及び造血に関与する末端の分化した細胞に起因する。ある血液腫瘍は、自己再生能を有する造血性幹細胞に生じると考えられている。例えば、急性骨髄性白血病(AML)の特定のサブタイプを発現する細胞(Cynthia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for AML differentiation, Blood, 2007, 110, Abstract 209)は、移植において造血幹細胞の細胞表面マーカーを発現し、このことは造血幹細胞が白血病細胞の源であることを示唆している。造血幹細胞に特徴的である細胞マーカー特性を有しない芽細胞は、移植において腫瘍を形成することができないようである(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。通常の造血系の細胞並びに白血病芽細胞において見られる、特定の血液腫瘍の幹細胞源が、また、特定の白血病のタイプに関連する特定の染色体異常が見られることがサポートとなっている。95%の慢性骨髄性白血病が関連している染色体相互転座t(9q34;22q11)は、例えば、骨髄性、赤血球、及びリンパ系の細胞に存在すると考えられ、染色体異常が造血幹細胞において起因することを示唆する。特定のCMLの特定の型の細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０４８７】
造血性新生物は、しばしば幹細胞から由来するが、前駆細胞又はより末端の分化した細胞が関与する発展する細胞系統(developmental lineage)の細胞もある白血病の源となりうる。例えば、通常の骨髄性前駆細胞又は顆粒球/マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Bcr/Abl(慢性骨髄性白血病に関連する)の強制的発現は、白血病様症状を作り出す。さらに、白血病のサブタイプに関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団中には見られないが、造血経路のより分化した状態におけるマーカーを示す細胞集団には見られる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。それゆえ、関連する前駆細胞及び他の分化した細胞は、細胞分裂の可能性が限られているが、白血球は、制御なく増殖する能力を獲得し、ある場合には造血幹細胞による自己再生をミミックした特徴を獲得する(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
【０４８８】
ある態様としては、治療される造血性新生物は、異常な細胞がリンパ系の細胞に特徴的な表現型に由来及び／又はこれを発現するリンパ系新生物である。リンパ系新生物は、B細胞新生物、T及びNK細胞新生物、及びホジキンリンパ腫に分類される。B細胞新生物はさらに前駆Bリンパ球新生物及び成熟/末梢B細胞新生物に分類される。B細胞新生物の例は、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆B急性リンパ芽球性白血病)であるのに対し、成熟/末梢B細胞新生物の例は、慢性Bリンパ球性白血病/小リンパ性リンパ腫、B細胞性前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、節外性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫(MALT)、節外節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫/バーキットT細胞白血病である。T細胞及びNK細胞性新生物はさらに前駆T細胞新生物及び成熟(末梢)T細胞新生物に分類される。前駆T細胞新生物の例は、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆T細胞急性リンパ芽球性白血病)であるのに対し、成熟(末梢)T細胞新生物の例は、T細胞前リンパ性白血病、T細胞顆粒球リンパ性白血病、進行性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、節外性NK/T細胞リンパ腫、経鼻型、腸疾患型T細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、皮膚未分化リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、他に特徴づけられない限り、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、原発性全身性である。3つ目のリンパ系新生物のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、及びホジキン病の様々な古典的な形態、例えば、結節硬化型ホジキンリンパ腫(悪性度1及び2)、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むこのクラスの疾患の診断は、化合物を処置することにより行われる。様々な具体的態様の中、異常なJAK活性と関連のあるリンパ系新生物はいずれもsyk阻害化合物で処置できる。
【０４８９】
ある態様としては、処置される造血性新生物は骨髄性新生物である。このグループは、骨髄系の表現型の細胞の特徴に関連する、又は示す細胞増殖性疾患の大クラスを含む。骨髄性新生物は骨髄増殖性疾患、骨髄形成異常/骨髄増殖性疾患、骨髄異形性症候群、及び急性骨髄性白血病に分類される。骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄性白血病(例えば、フィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増多症、慢性突発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、及び本態性血小板血症がある。骨髄形成異常/骨髄増殖性疾患の例としては、慢性骨髄単球性白血病、非典型性慢性骨髄性白血病、及び若年性骨髄単球性白血病がある。骨髄異形性症候群の例は、環状鉄芽球及び非環状鉄芽球による不応性貧血、多系列細胞異形成を伴う難治性血球減少(骨髄異形性症候群)、ラエブ(芽球増加を伴う不応性貧血(骨髄異形性症候群))、5q-症候群、及び骨髄異形性症候群がある。様々な具体的態様の中、異常なsyk活性が関連する骨髄性新生物は、いずれもsyk阻害剤により処置できる。 
【０４９０】
ある態様としては、本化合物は、それ自身が疾患の1つの下位分類を有する、骨髄性新生物の大クラスを代表する急性骨髄性白血病(AML)に用いられる。これらの分類は、とりわけ、再現性のある染色体転座を伴うAML、多系列細胞異形成AML、及び他に分類されていないAMLを含む。再現性のある染色体転座を伴うAMLの例は、とりわけ、t(8;21)(q22;q22)のAML、AML1(CBF-α)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)及びその変異体、PML/RAR-αAML)、異常な骨髄好酸球のAML(inv(16)(p13q22)又はt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)、及び11q23(MLL)異常のAMLがある。多系列細胞異形成のAMLの例は、前-骨髄異形性症候群と関連していてもしなくてもよい。定義した群に分類されていない他の急性骨髄性白血病には、最未分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性骨髄単球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、及び骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症がある。
【０４９１】
本発明の文脈において「治療」とは、障害又は疾患に関連する症状の緩和又は、それらの症状さらなる進行又は悪化の停止、又は疾患又は障害の阻止又は予防を意味する。
【０４９２】
用語「ホ乳類」は、sykを発現する生命体を言う。ほ乳類の例は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコ及び、好ましくは、ヒトである。sykを発現する遺伝子組み換え生命体もこの定義の中に含まれる。
【０４９３】
ほ乳類又は非ホ乳類に対して本発明の方法は、化合物又は組成物の有効量を投与することを含む。本明細書中、本発明の化合物又は組成物の「有効量」は、sykに拮抗する又はこれを阻害する量を含む。sykを拮抗する又は阻害する量は、測定可能であり、例えば、以下の説明的な試験方法を含む、syk活性を決定するいかなるアッセイによってであってもよい。有効量は、syk阻害により治療されるsyk関連疾患の症状を緩和する量を含む。従って、「sykのアンタゴニスト」には、sykと相互作用し、例えば他のsykリガンドである第二の化合物が、sykと相互作用することを阻害又は減少させるような調節を行う化合物を含む。syk結合化合物は、好ましくはsykアンタゴニストである。言葉「syk結合化合物」(例えば、その受容体に結合親和性を有する)はsykと相互作用する結果sykの活性を変更する化合物を含む。Syk結合化合物は、インビトロ(例えば、細胞及び非細胞ベースの)又はインビボにおける方法を用いて特定される。インビトロの方法の詳細は、以下に示す。
【０４９４】
本明細書中に記載した本方法及び組成物に存在する化合物の量は、実施例に示されたアッセイのいずれで測定されても、疾患の重症度の検出しうる減少を生じるのに十分な量である。syk調節因子の量は、与えられた細胞型における調節因子の有効性及び疾患の治療に必要な時間による。特定の具体的態様としては、本発明の組成物は、さらに他の治療剤を含む。第二の薬剤が用いられる場合、第二の薬剤は、本発明の化合物又は組成物とともに、別の投与形態又は単一形態の部分として投与される。本発明の1つ以上の化合物は、障害、疾患又は症状の治療に単独療法として適用されうるのに対し、本発明化合物又は組成物(治療剤)は、同一及び／又は他の型の障害、症状、及び疾患の治療に、1つ以上の他の治療剤と組み合わせて、併用療法に用いることもできる。併用療法は、2つ以上の治療剤を同時又は続けて投与することを含む。薬剤は、いかなる順序で投与されてもよい。あるいは、複合療法剤も、患者に投与するための単一の組成物と組み合わせて用いることができる。例えば、単一の医薬組成物は、化合物又は化学式Iのそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグ、他の治療剤(例えば、メトトレキセート)又はそれらの互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。
【０４９５】
発明は、化学式Iの化合物、本発明の化合物の製造方法、少なくとも1つの発明の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は賦形剤から発明の化合物を製造する方法、及び、様々な障害、症状及び疾患を治療するための1つ以上の本発明の化合物を用いる方法、ここで該疾患は(例えば、炎症性、自己免疫性、神経性、神経変性性、腫瘍性及び心血管性)、例えば、RA、骨関節炎、過敏性腸症候群IBD、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD及びMSである。本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩及び／又は中性の組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と一緒に製剤化され得、生じた化合物は、インビボにおいて、様々な障害、症状及び疾患を治療するために、男性、女性、及び動物のようなホ乳類に投与される。さらに、本発明の化合物は、様々な障害、症状及び疾患の治療に有用な薬剤の調製に用いられ得る。
【０４９６】
本発明の全ての化合物のいずれかは、それぞれのアッセイにおいて5μMより小さい、ほとんどはnM、及びいくつかはnM以下の範囲におけるIC50を示す強力なsykキナーゼ阻害剤である。ある態様としては、本発明の化合物は、ある程度syk及びJAKキナーゼの両方を阻害する「デュアル」syk/JAK阻害剤でありうる。他の具体的態様としては、本発明の化合物はsykキナーゼを選択的に阻害するが、1つ以上のJAKキナーゼについて感知できるほどには阻害しない。他の具体的態様としては、本発明の化合物は、JAKキナーゼを選択的に阻害するが、1つ以上のsykキナーゼについては感知できるほどに阻害しない。
【０４９７】
f.  キット
さらに異なる態様として、本発明は、sykが役割を果たす状態、障害、症候群及び疾患を治療するために、発明の医薬品化合物、組成物及び／又はそれらの塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせて用いられる、単一の包装中に分離したコンテナを含むキットを提供する。
I.  EXAMPLES
【実施例】
【０４９８】
以下の実施例は説明のために提供されるが、発明の請求の範囲を限定するものではない。
【０４９９】
これらの化合物を調製するための出発物質及び試薬は、一般に市販の業者(例えば、アルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical Co.))から入手可能であるか、参考文献(例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley ＆ Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley ＆ Sons: New York, 2005, Volumes 1-65)に記載されているプロセスに従い当該分野の熟練者に知られた方法により調製される。 
【０５００】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望により従来の技術により単離され精製されるが、それは濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等に限定されない。そのような物質は、従来の方法により物理係数及びスペクトルデータにより特徴づけられる。
【０５０１】
反対を明示しない限り、本明細書中に記載された反応は好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧中、反応温度が約-78℃ないし約150℃、より好ましくは約0℃ないし約125℃、及び最も好ましく、簡便には室温(又は大気温)、例えば、約20℃ないし約75℃で行われることである。
【０５０２】
以下の実施例について言及する場合、本発明の化合物は本明細書中に記載した方法、又は当該分野においてよく知られた他の方法を用いて合成された。
【０５０３】
化合物及び／又は中間体は、2695 Separation Module(Milford, Mass.)を用いたウォーターズAllianceクロマトグラフィーシステムにより、高速液体クロマトグラフィーによって帰属した。分析カラムは、Merck KGaA(Darmstadt, Germany)より購入したC-18 SpeedROD RP-18Eカラムで行った。あるいは、帰属は、Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1mm×15mmカラムを用いて、Waters Unity(UPLC)システムを用いて行った。勾配溶出も用いられ、典型的には、Allianceシステムを用いて、5%アセトニトリル/95%水から始め、5分以上、Acquityシステムでは1分間以上をかけて徐々に95%アセトニトリルとした。全ての溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む。化合物は、220又は254nmにおける紫外線(UV)吸収を検出した。HPLC溶媒は、EMD Chemicals, Inc.(Gibbstown, NJ)より購入した。いくつかの例においては、純度は、背面がガラスのシリカゲル板、例えばEMDシリカゲル602.5cm×7.5cmプレートにおいて薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認した。TLCの結果は、紫外線ライトのもと容易に視覚的に検出され、又はよく知られたヨウ素蒸気及び他の様々な染色技術を用いて検出した。
【０５０４】
質量分析はアセトニトリル/水を移動相として、Agilent 1100 series LCMS装置及びAcquityシステムのいずれかを用いて行った。1つの系においては、TFAをpH調節試薬として用い、陽イオンモードで測定し[MH+、(M+1)又は(M+H)+と記載する]、もう1つは、ギ酸又は酢酸アンモニウムを用い、陽イオンモード[MH+、(M+1)又は(M+H)+と記載する]及び陰イオンモード[M-、(M-1)又は(M-H)-と記載する]のいずれでも行うことができる。
【０５０５】
核磁気共鳴(NMR)分析は、いくつかの化合物について、Varian 400 MHz NMR(Palo Alto, Calif.)で行った。参照スペクトルは、TMS又は溶媒の既知の化学シフトである。
【０５０６】
いくつかの発明の化合物の純度については元素分析により決定した(Robertson Microlit, Madison NJ.)。
【０５０７】
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp apparatus(Holliston, Mass.)で決定した。
【０５０８】
プレパラティブ分離は、必要に応じて、Sq16x又はSg100cクロマトグラフィーシステムを用いて行い、これらは全てTeledyne Isco(Lincoln, NE)から購入した。あるいは、化合物及び中間体は、シリカゲル(230-400メッシュ)充填剤を用いたフラッシュカラムで又はC-18逆相カラムを用いたHPLCを用いて精製した。典型的な溶媒はIsco systemsのものを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液及びトリエチルアミンを用いて行った。逆相HPLCの典型的な溶媒は、0.1%トリフルオロ酢酸含有の様々な割合のアセトニトリル及び水である。
一般的方法
【０５０９】
以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成しうる方法を説明するためにあり、及びこれらの合成スキームに様々な変更をなし得、及び本出願に含まれる開示物に言及して、当該分野における熟練に対して提示する。
［実施例１］
4-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化６３】
2015091806.tif 000064
【０５１０】
ステップ1:カルボン酸72.1(85g、540mmol)の塩化チオニル(425mL)溶液を攪拌下、ピリジン(8.5mL，0.11mmol)をゆっくり加えた。反応混合物は、75℃において終夜攪拌した後、濃縮し、真空下乾燥し、薄い黄色の粉末を得た。この黄色の粉末を750mLのエタノールで希釈し、終夜還流した。次の日、反応が終了していることをHPCLにより確認し、氷浴で冷却し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、エチルエステル72.2をオフホワイトの粉末として得た(91g、2ステップで87%)。質量分析：C7H8N2O4 (M+H)+ 185.0。
【０５１１】
ステップ2:エステル72.2(22g、120mmol)をオキシ塩化リン(60mL、600mmol)に溶解し、混合物をN,N-ジエチルアニリン(27mL、167mmol)で処置し、HPLCにより反応が完了するのを確認するまで混合物を105℃で加熱した。続いてこれを室温まで冷却し、粉砕した氷1Lにゆっくりと注ぎ、ベージュの沈殿を得、これを集めて濾過し、真空下乾燥し、二塩化物72.3aを薄い黄色の粉末として得た(22.5g、85%)。1H NMR(DMSO-d6、400mHz):δ 9.13(s、1H)、4.37(q、2H)、1.32(t、3H)。
【０５１２】
ステップ3:ジクロロピリミジン72.3(500mg、2.3mmol)をNMP(10mL)に溶解し、氷浴中で攪拌した。ここにアニリン72.4(540mg、2.5mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(DIEA、0.82mL、4.6mmol)の10mL NMP溶液を滴下漏斗で加えた。混合物を1時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムにかけ、化合物72.5aを白色の固形物として単離した(905mg、97%)。質量分析：C19H22ClN5O3 (M+H)+ 404.1。
【０５１３】
ステップ4:エチルエステル72.5(5mg、2.2mmol)をTHF100mLに溶解した。ここに水酸化リチウム水和物(190mg、4.4mmol)及び水10mLを加えた。混合物は1時間攪拌し、そこにpH3になるまで1N HCl溶液を注意深く加えた。真空下、混合物を濃縮しTHFを除いた。白色の固形物が生成し、ブフナー漏斗で濾過した。これを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物72.6(900mg、99%)を白色の固形物として得た。質量分析：C17H18ClN5O3 (M+H)+ 376.1。
【０５１４】
ステップ5:カルボン酸72.6(900mg、2.2mmol)をNMP30mLに溶解した。ここにEDC塩酸塩(690mg、3.6mmol)及びHOBt水和物(490mg、3.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間攪拌した。ここに、アンモニア(市販 0.5Nジオキサン溶液、24mL、12mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。続いてこれを真空下濃縮し、水及びクロロホルムに分散させた。クロロホルム層を分離して食塩水で4回洗浄した。クロロホルム層をMgSO4で乾燥し、真空下濃縮し化合物72.7を薄い黄色の固体として得た(720mg、63%)。質量分析：C23H23N9O3 (M+H)+ 474.2。
【０５１５】
ステップ6:ベンゾトリアゾリルエーテル72.7(100mg、0.21mmol)をDMSO3mLに溶解した。ここにシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(124μL、1.05mmol)を加えた。混合物は密封フラスコ中において120℃で1時間攪拌した。この混合物を続いてプレパラティブHPLCにかけ、ラセミの標題化合物72を得た。質量分析：C23H32N8O2 (M+H)+ 453.2。UV:λ＝240、297nm。
［実施例２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(1,1-ジオキソ)チオモルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化６４】
2015091806.tif 000065
【０５１６】
上述のラセミ化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームにより、アニリン72.4の代わりに4-(1,1-ジオキソ)チオモルホリノアニリンを用いて行った。質量分析：C21H29N7O3S (M+H)+ 460.2。UV:λ＝236、312nm。
［実施例３］
4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６５】
2015091806.tif 000066
【０５１７】
ステップ1:ジクロロピリミジン72.3(1.12g、5.05mmol)をDMF60mLに溶解し、室温で攪拌した。ここに、4-(1H-ピラゾール-1-イル）アニリン74.1(0.96g、6.1mmol)を1回で加え、エチルジイソプロピルアミン(DIEA、1.58mL、9.1mmol)をシリンジで滴加した。混合物は、室温で1時間攪拌した。続いてここに、ナトリウムチオメトキサイド(885mg、12.6mmol)を加えた。混合物は、終夜室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し食塩水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮し、フラッシュカラムにかけ、化合物50.2を白色の固形物として得た。質量分析：C17H17N5O2S (M+H)+ 356.1。
【０５１８】
ステップ2:ステップ1からのエチルエステル74.2を200mLのTHFに溶解した。ここに、水酸化リチウム水和物(424mg、10.1mmol)及び水20mLを加えた。混合物は、2日間室温で攪拌した。これを真空で濃縮してTHFを除き、pHが3になるまで注意深く1N HClを加えた。溶液から白色の固形物が析出した。これをブフナー漏斗で単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物74.3(1.12g、2段階で68%)を得た。質量分析：C15H13N5O2S (M+H)+ 328.1。
【０５１９】
ステップ3:カルボン酸74.3(1.12g、3.4mmol)を60mLのDMFに溶解した。ここにEDC・塩酸塩(0.98g、5.1mmol)及びHOBt水和物(0.69g、5.1mmol)を加えた。混合物は、室温で2時間攪拌した。続いてここに、アンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、34mL、17mmol)を加えた。混合物は、2時間攪拌した。これを続いて真空で濃縮しジオキサンを除去した。ここに水300mLを加えた。薄い黄色の固体が析出した。これをブフナー漏斗で単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物74.4(1.12g、99%)を得た。質量分析：C15H14N6OS (M+H)+ 327.1。
【０５２０】
ステップ4:化合物74.4(50mg、0.15mmol)を4mLのNMPに溶解した。ここにMCPBA(65%純度、45mg、0.17mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。続いてここに、シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(53μL、0.45mmol)及びDIEA(78μL、0.45mmol)を加えた。混合物は、90℃浴で50分攪拌した。この混合物は、続いてプレパラティブHPLCにかけ、ラセミの化合物74を単離した。質量分析：C20H24N8O (M+H)+ 393.2。UV:λ＝239、304nm。NMR(CD3OD): δ 8.41(s、1H)、8.12(m、1H)、7.70(d、J＝8.4Hz、2H)、7.63(d、J＝7.2Hz、2H)、7.62(s、1H)、6.43(dd、J＝2.4、2.0Hz、1H)、4.27(m、1H)、3.60(m、1H)、1.83-1.45(m、8H) ppm。
［実施例４］
4-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６６】
2015091806.tif 000067
【０５２１】
上述のラセミ化合物を実施例3に示したのと同一の合成スキームを用いて、アニリン74.1に代えて4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル）アニリンを用いて行った。質量分析：C19H22N8OS (M+H)+ 411.2。UV:λ＝231、311nm。NMR(CD3OD): δ 9.24(s、1H)、8.56(s、1H)、8.15(d、J＝5.6Hz、2H)、7.84(m、2H)、4.43(m、1H)、3.76(m、1H)、1.91-1.60(m、8H) ppm。
［実施例５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化６７】
2015091806.tif 000068
【０５２２】
ステップ1:ジクロロピリミジン72.3(3.02g、13.6mmol)をDMF100mLに溶解させ、室温で攪拌した。ここに4-ヨードアニリン77.1(3.59g、16.3mmol)を1回で加え、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、4.25mL、24.4mmol)を、シリンジを用いて滴加した。混合物は室温で2.5時間攪拌した。続いてここにナトリウムチオメトキサイド(2.38g、34mmol)を加えた。混合物は、室温で1.5時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、活性炭で処理し、真空で濃縮し粗化合物77.2を薄い茶色の固体として得た(4.50g、79%).質量分析：C14H14IN3O2S (M+H)+ 416.1。
【０５２３】
ステップ2:ヨードベンゼン77.2(620mg、1.5mmol)をジオキサン20mL及び水10mLに溶解した。ここにボロン酸77.3(406mg、3.3mmol)、Na2CO3(480mg、4.5mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(211mg、0.3mmol)を加えた。混合物は、アルゴン気流を用いて3分間脱気し、アルゴン雰囲気下、85℃浴中で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈した。これを食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、及びフラッシュカラムにかけ、化合物77.4(300mg、55%)を単離した。質量分析：C19H18N4O2S (M+H)+ 367.1。
【０５２４】
ステップ3:エチルエステル77.4(300mg、0.82mmol)をTHF30mLに溶解した。ここに、水酸化リチウム水和物(104mg、2.46mmol)及び水10mLを加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。これを真空で濃縮し、THFを除去し、pHが3になるまで1N HClを注意深く加えた。薄い黄色の固体が溶液から析出した。これをブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物77.5(250mg、90%)を得た。質量分析：C17H14N4O2S (M+H)+ 339.1。
【０５２５】
ステップ4:カルボン酸77.5(250mg、0.74mmol)を10mLのDMFに溶解した。ここにEDC塩酸塩(213mg、1.1mmol)及びHOBt水和物(150mg、1.1mmol)を加えた。混合物は室温で90分攪拌した。ここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、7.4mL、3.7mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。ここに水100mLを加えた。薄い黄色の固体が析出した。これをブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンを用いて乾燥し、化合物77.6(230mg、92%)を得た。質量分析：C17H15N5OS (M+H)+ 338.1。
【０５２６】
ステップ5:化合物77.6(25mg、0.074mmol)をNMP3mLに溶解した。ここに、MCPBA(65%純度、22mg、0.081mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。続いてここにシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(70μL、0.60mmol)を加えた。混合物は90℃浴で30分間攪拌した。この混合物は続いてプレパラティブHPLCにかけラセミの標題化合物77を得た。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝238、337nm。
［実施例６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化６８】
2015091806.tif 000069
【０５２７】
上述のラセミ化合物を実施例5に示したのと同一の合成スキームにより、ピリジン-3-ボロン酸に代えてピリジン-4-ボロン酸77.3を用いて合成した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝239、311nm。
［実施例７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化６９】
2015091806.tif 000070
【０５２８】
上述のラセミ化合物は実施例1に示したのと同一の合成スキームにより、アニリン72.4に代えて4-(ピリジン-2-イル）アニリンを用いて合成した。質量分析：C22H25N7O 404.2 (M+H)+。UV:λ＝241、330nm。
［実施例８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリミジン-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７０】
2015091806.tif 000071
【０５２９】
上述のラセミ化合物は実施例5に示したのと同一の合成スキームにより、ピリジン-4-ボロン酸77.3に代えてピリミジン-5-ボロン酸を用いて合成した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.2。UV:λ＝243、308nm。NMR(CD3OD): δ 9.13(s、1H)、9.08(s、2H)、8.55(s、1H)、7.82(m、4H)、4.44(m、1H)、3.74(m、1H)、1.94-1.60(m、8H) ppm。
［実施例９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化７１】
2015091806.tif 000072
【０５３０】
ステップ1:化合物81.1は実施例5の77.3の合成に示したのと同一の合成スキームにより、アニリン77.1に代えて4-(チアゾール-4-イル）アニリンを用いて合成した。質量分析：C15H13N5OS2 344.1 (M+H)+ 。
【０５３１】
ステップ2:化合物81.1(100mg、0.29mmol)を4mLのNMPに溶解した。ここに、MCPBA(65%純度、93mg、0.35mmol)を加えた。これを45分室温で攪拌した。ここに、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、2mL、0.60mmol)及びDIEA(156μL、0.90mmol)の溶液を加えた。混合物は90℃浴で1時間攪拌した。この混合物は酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回及び水で洗浄した。有機層は、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物81.3を得た。質量分析：C25H31N7O3S (M+H)+ 510.2。
【０５３２】
ステップ3: 化合物81.3をTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中で室温で10分間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけて標題化合物を単離した。質量分析：C20H23N7OS(M+H)+ 410.2。UV:λ＝239、313nm。NMR(CD3OD): δ9.07(d、J＝2.0Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.01(d、J＝8.8Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.71(d、J＝7.2Hz、2H)、4.40(m、1H)、3.74(m、1H)、1.94-1.59(m、8H) ppm。
［実施例１０］
4-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７２】
2015091806.tif 000073
【０５３３】
標題の化合物は、実施例1及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C19H22N8OS (M+H)+ 411.2。UV:λ＝233、308nm。NMR(CD3OD): δ 9.24(s、1H)、8.56(s、1H)、8.15(d、J＝5.6Hz、2H)、7.84(m、2H)、4.43(m、1H)、3.76(m、1H)、1.91-1.60(m、8H) ppm。
［実施例１１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化７３】
2015091806.tif 000074
【０５３４】
標題の化合物は、実施例5に示された方法と同一の方法によってピリジン-4-ボロン酸77.3に代えてピリジン-3-ボロン酸を用いて調製した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝240、311nm。NMR(CD3OD) δ 9.05(d、J＝2.0Hz、1H)、8.70(dd、J＝5.6、1.2Hz、1H)、8.61(d、J＝6.8Hz、1H)、8.56(s、1H)、7.93-7.81(m、5H)、4.45(m、1H)、3.75(m、1H)、1.92-1.59(m、8H) ppm。
［実施例１２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７４】
2015091806.tif 000075
【０５３５】
ステップ1:化合物83.1は、実施例1の72.7の合成に示したのと同一の方法によってアニリン72.4に代えて3-(ピリミジン-5-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C21H15N9O2 (M+H)+ 426.1。
【０５３６】
ステップ2:化合物83.1(150mg、0.35mmol)はNMP5mLに溶解させた。ここに、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、2.3mL、0.70mmol)溶液及びDIEA(185μL、1.06mmol)を加えた。混合物は90℃浴で40分攪拌した。混合物は、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物83.2を得た。質量分析：C26H32N8O3 (M+H)+ 505.2。
【０５３７】
ステップ3:化合物83.2をTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶媒中、室温で15分攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにより単離し標題化合物を得た。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.2。UV:λ＝245nm。NMR(CD3OD): δ 9.17(s、1H)、9.10(s、2H)、8.55(s、1H)、8.11(m、1H)、7.70(m、1H)、7.58(m、2H)、4.37(m、1H)、3.61(m、1H)、1.91-1.50(m、8H) ppm。
［実施例１３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７５】
2015091806.tif 000076
【０５３８】
標題の化合物は、実施例5及び実施例9に示したのと同様の方法によってピリジン-4-ボロン酸77.3に代えてピリジン-3-ボロン酸を用いて調製した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝240、312nm。
［実施例１４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(チアゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化７６】
2015091806.tif 000077
【０５３９】
ステップ1:ヨードベンゼン77.2(400mg、0.96mmol)を10mLのトルエンに溶解させた。ここに5-トリブチルスタンニルチアゾール(430mg、1.15mmol)及びPd(PPh3)4(115mg、0.1mmol)を加えた。混合物はアルゴン気流により3分間脱気し、アルゴン雰囲気下1時間還流した。これを真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、化合物85.2(160mg、45%)を単離した。質量分析：C17H16N4O2S2 (M+H)+ 373.1。
【０５４０】
ステップ2:エチルエステル85.2(160mg、0.43mmol)をTHF30mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(55mg、1.3mmol)及び5mLの水を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、THFを除去し、及び1N HClをpH3になるまで注意深く加えた。薄い黄色の固体が溶液から析出した。これをブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物85.3(120mg、81%)を得た。質量分析：C15H12N4O2S2 (M+H)+ 345.1。
【０５４１】
ステップ3:カルボン酸85.3(100mg、0.29mmol)をDMF10mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(86mg、0.45mmol)及びHOBt水和物(61mg、0.45mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。アンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、3mL，1.5mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。これを続いて真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。ここに水100mLを加えた。薄い黄色の固体が析出した。これをブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物85.4(75mg、76%)を得た。質量分析：C15H13N5OS2 (M+H)+ 344.1。
【０５４２】
ステップ4:化合物85.4(75mg、0.22mmol)をNMP5mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、64mg、0.24mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。ここに、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、1.5mL、0.45mmol)溶液及びDIEA(115μL、0.66mmol)を加えた。混合物は90℃浴で90分攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、及び水で洗浄しした。有機層は、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物85.5を得た。質量分析：C25H31N7O3S (M+H)+ 510.2。
【０５４３】
ステップ5: 化合物85.5をTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中で室温で30分間攪拌した。これを真空下で濃縮し、及び逆相プレパラティブHPLCにより標題化合物を単離した。質量分析：C20H23N7OS (M+H)+ 410.2。UV:λ＝240、318nm。
［実施例１５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(チアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化７７】
2015091806.tif 000078
【０５４４】
標題の化合物は、実施例14に示された方法と同一の方法によって5-トリブチルスタンニルチアゾール85.1に代えて2-トリブチルスタンニルチアゾールを用いて調製した。質量分析：C20H23N7OS (M+H)+ 410.2。UV:λ＝243、332nm。NMR(CD3OD): δ 8.53(s、1H)、8.00(d、J＝8.0Hz、2H)、7.86(d、J＝3.2Hz、1H)、7.77(d、J＝8.0Hz、2H)、7.61(d、J＝3.2Hz、1H)、4.42(m、1H)、3.74(m、1H)、1.92-1.60(m、8H) ppm。
［実施例１６］
4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化７８】
2015091806.tif 000079
【０５４５】
標題の化合物は、実施例1及び実施例9に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C20H24N8O (M+H)+ 393.2。UV:λ＝240、302nm。NMR(CD3OD): δ 8.41(s、1H)、8.12(m、1H)、7.70(d、J＝8.4Hz、2H)、7.63(d、J＝7.2Hz、2H)、7.62(s、1H)、6.43(dd、J＝2.4、2.0Hz、1H)、4.27(m、1H)、3.60(m、1H)、1.83-1.45(m、8H) ppm。
［実施例１７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化７９】
2015091806.tif 000080
【０５４６】
標題の化合物は、実施例1及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて3-(ピリジン-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝248nm。NMR(CD3OD): δ 9.05(s、1H)、8.73(m、1H)、8.59(m、1H)、8.54(s、1H)、8.00(broad s、1H)、7.92(m、1H)、7.80(m、1H)、7.63-7.61(m、2H)、4.33(m、1H)、3.62(m、1H)、1.91-1.47(m、8H) ppm。
［実施例１８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８０】
2015091806.tif 000081
【０５４７】
標題の化合物は、実施例5及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて4-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析：C21H29N7O2 (M+H)+ 412.2。UV:λ＝243、294nm。NMR(CD3OD): δ 8.45(s、1H)、7.49(d、J＝8.4Hz、2H)、7.04(d、J＝9.2Hz、2H)、4.30(m、1H)、3.85(m、4H)、3.71(m、1H)、3.19(m、4H)、1.88-1.56(m、8H) ppm。
［実施例１９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリミジン-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８１】
2015091806.tif 000082
【０５４８】
標題の化合物は、実施例5及び実施例9に示された方法と同一の方法によってピリジン-4-ボロン酸77.3に代えてピリミジン-5-ボロン酸を用いて調製した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.2。UV:λ＝242、307nm。NMR(CD3OD): δ 9.13(s、1H)、9.08(s、2H)、8.55(s、1H)、7.82(m、4H)、4.44(m、1H)、3.74(m、1H)、1.95-1.58(m、8H) ppm。
［実施例２０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８２】
2015091806.tif 000083
【０５４９】
標題の化合物は、実施例1及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて4-(モルホリノメチル)アニリンを用いて調製した。質量分析：C22H31N7O2 (M+H)+ 426.3。UV:λ＝244、293nm。
［実施例２１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリダジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８３】
2015091806.tif 000084
【０５５０】
標題の化合物は、実施例14に示された方法と同一の方法によって4-トリブチルスタンニルピリダジンに代えて5-トリブチルスタンニルチアゾール85.1を用いて調製した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.3。UV:λ＝239、327nm。NMR(CD3OD): δ 9.59(m、1H)、9.21(d、J＝9.2Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.08(m、1H)、7.96-7.85(m、5H)、4.47(m、1H)、3.77(m、1H)、1.93-1.59(m、8H) ppm。
［実施例２２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピラジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８４】
2015091806.tif 000085
【０５５１】
標題の化合物は、実施例14に示された方法と同一の方法によって5-トリブチルスタンニルチアゾール85.1に代えて2-トリブチルスタンニルピラジンを用いて調製した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.3。UV:λ＝235、319nm。NMR(CD3OD): δ 9.11(s、1H)、8.66(broad s、1H)、8.56(s、1H)、8.51(broad s、1H)、8.14(m、2H)、7.85(m、2H)、4.44(m、1H)、3.77(m、1H)、1.92-1.58(m、8H) ppm。
［実施例２３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８５】
2015091806.tif 000086
【０５５２】
標題の化合物は、実施例5及び実施例9に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2。UV:λ＝239、334nm。NMR(CD3OD): δ 8.76(d、J＝6.8Hz、2H)、8.60(s、1H)、8.29(d、J＝6.4Hz、2H)、8.05-7.96(m、4H)、4.49(m、1H)、3.76(m、1H)、1.93-1.60(m、8H) ppm。
［実施例２４］
4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化８６】
2015091806.tif 000087
【０５５３】
ステップ1:化合物72.3(1.18g、5.3mmol)をNMP40mLに溶解させ、室温で攪拌した。ここに4-アジドアニリン塩酸塩95.1(1.00g、5.9mmol)及び続いてDIEA(2.21mL、12.7mmol)をシリンジで滴加した。混合物は1時間攪拌し酢酸エチルで希釈した。これを食塩水で4回洗浄し、真空下で乾燥し濃縮し、化合物95.2(1.59g、94%)を得た。質量分析：C13H11ClN6O2 (M+H)+ 319.2。
【０５５４】
ステップ2:エチルエステル95.2(1.59g、5.0mmol)をTHF50mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(420mg、10mmol)及び5mLの水を加えた。混合物は4時間攪拌し、pH3になるまで3N HCl溶液を注意深く加えた。混合物を真空下で濃縮し、THFを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、食塩水で2回洗浄した。これを真空下で乾燥、濃縮し、化合物95.3(1.58g、99%)を固体として得た。質量分析：C11H7ClN6O2 (M+H)+ 291.2。
【０５５５】
ステップ3:カルボン酸95.3(1.58g、5.0mmol)をDMF40mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(1.44g、7.5mmol)及びHOBt水和物(1.02g、7.5mmol)を加えた。混合物は室温で50分攪拌した。ここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、50mL、25mmol)を加えた。混合物は7時間攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮したところ、固体が析出した。これを回収し、洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物95.4(1.30g、67%)を得た。質量分析：C17H12N10O2 (M+H)+ 389.3。
【０５５６】
ステップ4:化合物95.4(300mg、0.77mmol)をNMP20mLに溶解させた。ここにtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、5.1mL、1.5mmol)溶液及びDIEA(400μL、2.3mmol)を加えた。混合物は90℃浴で90分攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムにかけ、化合物95.5(420mg、90%)を得た。質量分析：C22H29N9O3 (M+H)+ 467.3。
【０５５７】
ステップ5: 化合物95.5(420mg、0.70mmol)を10mLのメタノール中で攪拌した。ここにトリメチルシリルアセチレン(200mg、1.4mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)及びDBU(313μL、2.1mmol)を加えた。混合物は室温で4時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で2回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗化合物95.6を得た。質量分析：C24H31N9O3 (M+H)+ 494.4。
【０５５８】
ステップ6:粗化合物95.6をTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中、室温で90分攪拌した。真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにより標題化合物を単離した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝242、300nm。
［実施例２５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８７】
2015091806.tif 000088
【０５５９】
標題の化合物は、実施例14に示された方法と同一の方法によって5-トリブチルスタンニルチアゾール85.1に代えて1-メチル-2-トリブチルスタンニルイミダゾールを用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.4。UV:λ＝241、300nm。NMR(CD3OD): δ 8.97(s、1H)、8.59(s、1H)、7.90(m、2H)、7.64(m、3H)、4.46(m、1H)、3.91(s、3H)、3.73(m、1H)、1.92-1.58(m、8H) ppm。
［実施例２６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８８】
2015091806.tif 000089
【０５６０】
ステップ1:ヨードベンゼン77.2(440mg、1.06mmol)をDMSO10mLに溶解した。ここに2-ヒドロキシピリジン97.1(202mg、2.12mmol)、K2CO3(293mg、2.12mmol)、CuI(61mg、0.32mmol)及び8-ヒドロキシキノリン(46mg、0.32mmol)を加えた。混合物は120℃浴で5時間攪拌した。この混合物に水酸化リチウム水和物(126mg、3mmol)及び10mLの水を加えた。混合物は終夜攪拌した。ここに、1N HCl溶液をpH3になるまで注意深く加えた。混合物をセライト濾過し、逆相プレパラティブHPLCにかけ化合物97.2(75mg、20%)を得た。質量分析：C17H14N4O3S (M+H)+ 354.3。
【０５６１】
ステップ2: カルボン酸97.2(75mg、0.21mmol)をDMF10mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(61mg、0.32mmol)及びHOBt水和物(44mg、0.32mmol)を加えた。混合物は室温90分攪拌した。続いてアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、2mL、1mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけ化合物97.3(40mg、53%)を単離した。質量分析：C17H15N5O2S (M+H)+ 355.3。
【０５６２】
ステップ3: 化合物97.3(40mg、0.11mmol)をNMP5mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、37mg、0.14mmol)を加えた。これを室温で1時間攪拌した。続いてここに、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、0.73mL、0.22mmol)溶液及びDIEA(115μL、0.66mmol)を加えた。混合物は90℃浴で1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、及び水で洗浄した。有機層MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物97.3を得た。質量分析：C27H33N7O4 (M+H)+ 520.4。
【０５６３】
ステップ4: 化合物97.4をTFA及びジクロロメタン4:1の混合溶媒中、50℃で1時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけ、標題化合物を単離した。質量分析：C22H25N7O2 (M+H)+ 420.4。UV:λ＝241、296nm。
【０５６４】
［実施例２７］
4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化８９】
2015091806.tif 000090
【０５６５】
標題の化合物は、実施例3及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて4-(1H-イミダゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C20H24N8O (M+H)+ 393.4。UV:λ＝246、292nm。NMR(CD3OD): δ 9.41(s、1H)、8.59(s、1H)、8.05-7.95(m、3H)、7.79-7.76(m、3H)、4.46(m、1H)、3.71(m、1H)、1.93-1.59(m、8H) ppm。
［実施例２８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピペリジン-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化９０】
2015091806.tif 000091
【０５６６】
標題の化合物は、実施例1及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン72.4に代えて4-(ピペリジン-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C22H31N7O (M+H)+ 410.4。UV:λ＝246、287nm。NMR(CD3OD): δ 8.55(s、1H)、7.81(m、2H)、7.59(m、2H)、4.41(m、1H)、3.71(m、1H)、3.58(m、4H)、2.02(m、4H)、1.90-1.80(m、8H)、1.60(m、2H) ppm。
［実施例２９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化９１】
2015091806.tif 000092
【０５６７】
標題の化合物は、実施例1及び実施例1に示された方法と同一の方法によってアニリン72.4に代えて3-フルオロ-4-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析：C21H28FN7O2 (M+H)+ 430.4。UV:λ＝239、309nm。NMR(CD3OD): δ 8.49(s、1H)、7.63(m、1H)、7.22(m、1H)、7.08(dd、J＝9.6、8.8Hz、1H)、4.34(m、1H)、3.85(m、4H)、3.76(m、1H)、3.08(m、4 H)、1.92-1.58(m、8H) ppm。
［実施例３０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化９２】
2015091806.tif 000093
【０５６８】
標題の化合物は、実施例3及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル）アニリン調製した。質量分析：C21H23F3N8O (M+H)+ 461.4。UV:λ＝241、236nm。NMR(CD3OD): δ 8.54(s、1H)、8.38(broad s、1H)、7.85-7.80(m、4H)、6.84(d、J＝2.0Hz、1H)、4.41(m、1H)、3.71(m、1H)、1.91-1.59(m、8H) ppm。
［実施例３１］
4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化９３】
2015091806.tif 000094
【０５６９】
標題の化合物は、実施例3及び実施例9に示された方法と同一の方法によってアニリン74.1に代えて3-(1H-ピラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C20H24N8O (M+H)+ 393.4。UV:λ＝247nm。
［実施例３２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９４】
2015091806.tif 000095
【０５７０】
3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.00mL、9.03mmol)、ピラゾール(0.615g、9.04mmol)及びK2CO3(2.50g、18.1mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で終夜攪拌した。水(30mL)を加えて沈殿を生じさせた。沈殿を回収し、真空で乾燥し、1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(1.80g)を固体として得た。質量分析：208.3 (M+H)。
【０５７１】
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール(1.80g、8.70mmol)及びPd-C(10%、0.200g)のMeOH(20mL)(10滴の6N HClを含む)懸濁液について、水素ガス風船下、終夜水素化を行った。混合物をセライト濾過した。濾液は真空で濃縮した。残渣は真空で乾燥し、3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）ベンズエナミンを(1.55g)として得た。質量分析：178.3 (M+H)。
【０５７２】
エチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(280mg、1.27mmol)及び3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）ベンズエナミン(230mg、1.30mmol)のCH3CN(8mL)溶液に室温で、DIEA(0.442mL、2.54mmol)を加えた。混合物は室温で48時間攪拌した。水(15mL)を加えて沈殿を生じさせた。沈殿を回収し、真空下乾燥し、エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを固体として得た(275mg)。質量分析：362.3及び364.3(M+H、Clパターン)。
【０５７３】
エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラート(275mg、0.761mmol)のTHF(4mL)溶液に、1N LiOH水溶液(1.25mL、1.25mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。混合物を1N HClで酸性化する際、白色の固形物が析出したので回収し、真空下乾燥し2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(230mg)を得た。質量分析：334.3及び336.3 (M+H、Clパターン)。
【０５７４】
2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(230mg、0.690mmol)溶液及びHOBt(158mg、1.03mmol)のDMF(4mL)溶液に、EDC(200mg、1.04mmol)を加えた。混合物は室温で1.5時間攪拌した。アンモニア(0.5Mのジオキサン溶液、6.00mL、3.00mmol)を加えた。これを終夜室温でかく反した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、1N HClで洗浄し、続いて5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(184mg)を得た。質量分析：432.4 (M+H)。
【０５７５】
tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.30MのNMP溶液、2.00mL、0.600mmol)のNMP(2mL)溶液に2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(184mg、0.427mmol)を加えた。DIEA(0.150mL、0.863mmol)も加え、混合物は90℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、水を加えて沈殿を析出させた。沈殿を回収し、続いてCH2Cl2(5mL)及びTFA(4mL)に溶解させた。溶液は室温30分間攪拌した。これを真空下濃縮した。残渣はHPLCで精製し標題化合物(103mg)を得た。質量分析：411.5 (M+H)。UV:λ＝238.8、304.8nm。
［実施例３３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９５】
2015091806.tif 000096
【０５７６】
2,5-ジヨードフルオロベンゼン(1.36g、3.90mmol)、tert-ブチルカルバメート(0.454g、3.88mmol)、キサントホス(0.233g、0.40mmol)及びCs2CO3(乾燥粉末、2.48g、7.61mmol)のTHF(12mL)溶液をアルゴンで脱気し、Pd2(dba)3(0.071g、0.078mmol)を加えた。これを75℃で終夜攪拌した。室温に戻した後、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムにアプライし、0-10%EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、tert-ブチル3-フルオロ-4-ヨードフェニルカルバメート(716mg)を得た。
【０５７７】
tert-ブチル3-フルオロ-4-ヨードフェニルカルバメート(500mg、1.48mmol)及び4-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.578mL、1.80mmol)のジオキサン(6mL)溶液をアルゴンで脱気し、Pd(Ph3P)4(170mg、0.147mmol)を加えた。これを100℃で34時間攪拌し、続いて真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムにアプライし、0-25%EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、tert-ブチル3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルカルバメート(270mg)を得た。質量分析：295.3 (M+H)。
【０５７８】
tert-ブチル3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルカルバメート(270mg、0.92mmol)のCH2Cl2(2mL)及びTFA(4mL)溶液を室温で60分間攪拌した。続いてこれを真空下濃縮した。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）ベンズエナミンを塩フリーで得た(145mg)を。質量分析：195.2 (M+H)。
【０５７９】
エチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(165mg、0.746mmol)及び3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）ベンズエナミン(145mg、0.747mmol)のCH3CN(5mL)溶液に室温で、DIEA(0.260mL、1.49mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌しその間に固体が沈殿した。沈殿を回収し、真空下乾燥し、エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを固体として得た(186mg)。質量分析：379.3及び381.3 (M+H、Clパターン)。
【０５８０】
エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラート(186mg、0.491mmol)のTHF(4mL)溶液に、1N LiOH水溶液(1.00mL、1.00mmol)を加えた。懸濁液は、攪拌により透明になった。続いて混合物は室温で終夜攪拌した。1N HClによる酸性化の際、白色の固形物が析出し、これを回収し、真空下乾燥し2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸を得た(158mg)。質量分析：351.2及び353.3 (M+H、Clパターン)。
【０５８１】
2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(158mg、0.450mmol)及びHOBt(103mg、0.673mmol)のDMF(4mL)溶液中、EDC(130mg、0.678mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。アンモニア(0.5Mのジオキサン溶液、4.50mL、2.25mmol)を加えた。これを室温で終夜攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣はH2O及びCH3CN(50:50)に溶解した。不溶物を回収し、真空下乾燥し2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを固体として得た(36mg)。質量分析：449.4 (M+H)。
【０５８２】
tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.30MのNMP溶液、1.00mL、0.300mmol)のNMP(1mL)溶液に2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(12mg、0.027mmol)を加えた。DIEA(0.050mL、0.29mmol)も加えた。混合物は90℃で1時間攪拌した。室温に戻した後、TFA(1mL)を加えた。溶液は室温で60分間攪拌した。混合物はHPLCにより精製し標題化合物を得た(5mg)。質量分析：428.4 (M+H)。UV:λ＝229.8、313.8nm。
［実施例３４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９６】
2015091806.tif 000097
【０５８３】
3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.00mL，9.03mmol)、イミダゾール(0.615g、9.04mmol)及びK2CO3(2.50g、18.1mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で終夜攪拌した。水(20mL)を加えて沈殿を析出させた。沈殿を回収し、真空下乾燥し1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾールを固体として得た(1.81g)。質量分析：208.2 (M+H)。
【０５８４】
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール(1.81g、8.74mmol)及びPd-C(10%、0.200g)のMeOH(20mL)(10滴の6N HClを含む)溶液について、水素ガス風船下、終夜水素化を行った。混合物をセライト濾過した。濾液を真空下濃縮した。残渣は、真空下乾燥し3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）ベンズエナミン固体として得た(1.37g)質量分析：178.3 (M+H)。
【０５８５】
エチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(280mg、1.27mmol)及び3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）ベンズエナミン(230mg、1.30mmol)のCH3CN(8mL)溶液に室温で、DIEA(0.442mL、2.54mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラート固体として得た(383mg)。質量分析：362.4及び364.3 (M+H、Clパターン)。
【０５８６】
エチル2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシラート(383mg、1.06mmol)のTHF(5mL)溶液に、1N LiOH水溶液(2.00mL、2.00mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。THFを真空下除去した。1N HClで酸性化し、混合物はHPLCにより精製し2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸を得た(68mg)。質量分析：334.1及び336.1 (M+H、Clパターン)。
【０５８７】
2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(68mg、0.20mmol)及びHOBt(63mg、0.41mmol)のDMF(2mL)溶液に、EDC(60mg、0.31mmol)を加えた。混合物は室温で1.5時間攪拌した。アンモニア(0.5Mのジオキサン溶液、0.800mL、0.40mmol)を加えた。これを室温で終夜攪拌した。追加的にEDC(100mg、0.52mmol)を追加した。これをさらに24時間攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(57mg)。質量分析：432.2 (M+H)。
【０５８８】
tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.30MのNMP溶液、1.00mL、0.300mmol)NMP(1mL)溶液を2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(57mg、0.13mmol)に加えた。DIEA(0.100mL、0.57mmol)も加えた。混合物は90℃で1時間攪拌した。室温に戻した後、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣は、CH2Cl2(1mL)及びTFA(1mL)に溶解させた。溶液は室温で60分間攪拌した。真空下濃縮した。残渣は、HPLCにより精製し標題化合物を得た(23mg)。質量分析：411.3 (M+H)。UV:λ＝247.8、299.8nm。
［実施例３５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９７】
2015091806.tif 000098
標題化合物は、実施例34に記載されているのと同様の方法により調製した。質量分析：425.3 (M+H)。UV:λ＝247.8、311.8nm。
［実施例３６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９８】
2015091806.tif 000099
【０５８９】
化合物107.1は、実施例1の72.7の合成に示されたとおりに、72.4に代えて2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）アニリンを用いて合成した。107.1(0.054g、0.125mmol)に、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、0.6mL、0.18mmol)溶液及びDIEA(33μL、0.18mmol)を加えた。65℃浴で2時間攪拌後、混合物は水で希釈し、残った沈殿を濾過により回収し、107.2を得た。107.2のDCM(0.5mL)溶液にTFA(0.5mL)を加え、室温で10分間攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣は、プレパラティブHPLCにより精製し標題化合物107を得た。質量分析：C20H23FN8O (M+H)+ 411.1。UV:λ＝201.6、240.4、289.0。
［実施例３７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化９９】
2015091806.tif 000100
【０５９０】
ステップ1:ヨードベンゼン108.1(200mg、0.46mmol)のトルエン(2mL)混合物に5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2(173mg、0.46mmol)及びPd(PPh3)4(53mg、0.046mmol)を加えた。混合物は、3分間アルゴン気流により脱気し、アルゴン雰囲気下2時間還流した。これを真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけて化合物108.3を単離した(100mg)。 
【０５９１】
ステップ2:エチルエステル108.3(84mg、0.22mmol)のTHF(0.8mL)混合物に、水酸化リチウム水和物(8mg、0.35mmol)の水溶液(0.5mL)を加えた。2時間室温で攪拌後、真空下で濃縮し、THFを除去し、1N HClをpH3になるまで注意深く加えた。精製した沈殿は濾過して化合物108.4を得た(74mg)。
【０５９２】
ステップ3:カルボン酸108.4(74mg)のDMF(1mL)混合物にEDC塩酸塩(60mg)及びHOBt水和物(48mg)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、1mL)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。ここに水を加え、沈殿を濾過して回収し化合物108.5を得た。
【０５９３】
ステップ4:化合物108.5(55mg、0.16mmol)を0.3mLのNMPに溶解した。ここにMCPBA(65%純度、47mg、0.18mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。つづいてここにtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート57.2(0.3M、0.8mL、0.24mmol)溶液及びDIEA(57μL、0.32mmol)を加えた。混合物は80℃浴で60分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、精製した沈殿を回収して108.6を得、これをTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中、室温で30分間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけ標題化合物を単離した。質量分析：C20H23N7OS (M+H)+ 410.2。UV:λ＝202.8、245.2。
［実施例３８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-フルオロ-4-(チアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１００】
2015091806.tif 000101
【０５９４】
標題化合物を実施例14に示したとおりに合成した。質量分析：C20H22FN7OS (M+H)+ 428.5。UV:λ＝240.4、312.8。
［実施例３９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(チアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０１】
2015091806.tif 000102
【０５９５】
標題化合物は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて2-トリブチルスタンニルチアゾールを用いて、実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C20H23N7OS (M+H)+ 410.2。UV:λ＝206.3、242.8、291.4。
［実施例４０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(チアゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０２】
2015091806.tif 000103
【０５９６】
標題化合物111は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて4-トリブチルスタンニルチアゾールを用いて、実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C20H23N7OS (M+H)+ 410.5。UV:λ＝201.6、244.0、277.1。
［実施例４１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０３】
2015091806.tif 000104
【０５９７】
標題化合物は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて2-トリブチルスタンニルピリジンを用いて、実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C22H25N7O (M+H)+ 404.2; UV:λ＝242.8、292.6。
［実施例４２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピラジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０４】
2015091806.tif 000105
【０５９８】
標題化合物は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて2-トリブチルスタンニルピラジンを用いて、実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.3 UV:λ＝244.0、289.0。
［実施例４３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリダジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０５】
2015091806.tif 000106
【０５９９】
標題化合物は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて4-トリブチルスタンニルピリダジンを用いて、実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.2 UV:λ＝246.3。
［実施例４４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０６】
2015091806.tif 000107
【０６００】
標題化合物は、5-トリブチルスタンニルチアゾール108.2に代えて1-メチル-2-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾールを用いて実施例37に示したとおりに合成した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.2。UV:λ＝242.8。
［実施例４５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０７】
2015091806.tif 000108
【０６０１】
ステップ1:ヨードベンゼン108.1(300mg、0.72mmol)のp-ジオキサン(5mL)混合物に6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸116.1(121mg、0.80mmol)及び1M Na2CO3(21.mL)、続いてPdCl2(PPh3)2(51mg、0.07mmol)を加えた。混合物は、3分間アルゴン気流により脱気し、アルゴン雰囲気下、2時間、85℃で加熱した。これをDCMで希釈し、有機層は飽和NaHCO3水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、116.2を得た(160mg)。
【０６０２】
ステップ2:エチルエステル116.2(160mg)のTHF(1.6mL)混合物に、水酸化リチウム水和物(20mg)の水(1mL)溶液を加えた。24時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮し、THFを除き、1N HClによりpH3になるまで注意深く加えた。精製した沈殿は濾過により回収し、化合物116.3を得た。
【０６０３】
ステップ3:カルボン酸116.3のDMF(1.8mL)混合物にEDC塩酸塩(193mg)及びHOBt水和物(153mg)を加えた。混合物は室温で10分間攪拌した。ここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、2mL)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。ここに水を加え、沈殿を濾過により回収し化合物116.4を得た。
【０６０４】
ステップ4:化合物116.4(80mg、0.22mmol)を0.5mLのNMP溶液に溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、64mg、0.24mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。続いてここにtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、1.2mL、0.3mmol)溶液及びDIEA(78μL、0.44mmol)を加えた。混合物は85℃浴で60分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、精製した沈殿を濾過して回収し116.5を得、TFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中、室温30分間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけて標題化合物を単離した。質量分析：C23H27N7O2 (M+H)+ 434.3 UV:λ＝247.5。
［実施例４６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０８】
2015091806.tif 000109
【０６０５】
標題化合物は、108.1に代えてエチル-4-(4-ヨードフェニルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシラートを用いて実施例45に示したとおりに合成した。質量分析：C23H27N7O2 (M+H)+ 434.3。UV:λ＝240.4、306.8。
［実施例４７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチル-4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１０９】
2015091806.tif 000110
【０６０６】
標題の化合物は、アニリン72.4に代えて3-メチル-4-モルホリノアニリンを用いて実施例1及び実施例9に示したのと同様の合成スキームによって調製した。質量分析：C22H31N7O2 (M+H)+ 426.3。UV:λ＝240.4、296.1。
［実施例４８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(2-アミノピリジン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１１０】
2015091806.tif 000111
【０６０７】
ステップ1:4-ニトロ-フェニル-ボロン酸(159mgs、0.95mmol)、N,N-ビス（tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-4-ヨードピリジン(US6831175)(200mgs、0.47mmol)、炭酸カリウム(329mgs、2.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(220mgs、0.19mmol)、DME(5mL)、水(0.6mL)の混合物をEmry’s Optimizerマイクロ波反応容器において120℃において15分反応させた。反応は、さらに4回繰り返した。合わせた反応液を酢酸エチルに注ぎ、水(2回)、食塩水(1回)で洗浄し、濃縮した。続いて濃縮液をシリカゲルによるフラッシュカラムで精製し(酢酸エチル/ヘキサン＝3:7)N,N-ビス（tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-(4-ニトロフェニル)ピリジン119.1を得た。質量分析：C21H25N3O6 (M+H)+ 416.0。 
【０６０８】
ステップ2:化合物119.1(955mgs、2.3mmol)は数滴の酢酸入りのエタノール(40mL)に溶解し、1気圧の水素雰囲気下、10%Pd/C(wet)の存在下、5時間水素化した。反応液を濾過し、濃縮して、119.2を濃茶色の固体として得た(782mgs、88%)。質量分析：C21H27N3O4 (M+H)+ 386.0。
【０６０９】
ステップ3:ジクロロピリミジン119.3(180mgs、0.816mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、0℃において119.2(314mgs、0.816mmol)、ジイソプロピルアミン(0.16mL、0.897mmol)のアセトニトリル(8mL)を加えた。続いて反応混合物は、ゆっくりと室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物は、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。酢酸エチル層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し119.4を得た。質量分析：C28H32ClN5O6 (M+H)+ 570.0。
【０６１０】
ステップ4:粗エチルエステル119.4(460mgs、0.81mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)水酸化リチウム水溶液(1.0M、0.8mL、0.8mmol)で希釈し、室温で全ての出発物質がカルボン酸に変換されるまで攪拌した。反応液は、水(30mL)で希釈し、1N HCl(1.0mL)で酸性化した。続いて精製した懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、385mgsの119.5(88%)を得た。質量分析：C26H28ClN5O6 (M+H)+ 542.0。
【０６１１】
ステップ5:カルボン酸119.5(385mgs、0.71mmol)に、EDC(204mgs、1.06mmol)、HOBt(163mgs、1.06mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.6mL)溶液にアンモニア(0.5Mの1,4-ジオキサン溶液、3.6mL、1.8mmol)を加え、終夜攪拌した。続いて反応混合物は水で希釈し、沈殿は濾過により回収し所望の生成物119.6を得た(394mgs、87%)。質量分析：C32H33N9O6 (M+H-Boc)+ 540.0。
【０６１２】
ステップ6及びステップ7:ベンゾトリアゾリルエーテル119.6(90mgs、0.140mmol)、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(36mgs、0.170mmol)、DIPEA(0.07mL、0.420mmol)のイソプロパノール(2mL)混合物をマイクロ波反応容器(Emry’s Optimizer)において130℃で20分反応させた。反応混合物を濃縮し、続いて4.0M HClのジオキサン(6.0mL)溶液で処理した。室温で1時間後、反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、直接プレパラティブHPLCにより精製し、所望の化合物119を凍結乾燥後、褐色固体として得た(43.6mgs、75%)。質量分析：C22H26F2N8O (M+H)+ 419.5。
［実施例４９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１１】
2015091806.tif 000112
【０６１３】
標題の化合物は、tert-ブチル(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル）メチルカルバメート(4-フルオロニトロベンゼンから調製した)を用いて実施例48に示したのと同様の方法によって調製した。質量分析：C23H34N8O (M+H)+ 439.6。 
［実施例５０］
4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル-アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１１２】
2015091806.tif 000113
エチル4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシラート121.1: 
【０６１４】
エチル2、4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(1.4)(600mg、2.714mmol)のCH3CN(12mL)溶液にDIEA(0.750mL、4.313mmol、1.589当量)、続いて4-(1H-1、2、4-トリアゾール-1-イル）アニリン(465mg、2.902mmol、1.07当量)を加えた。混合物は室温で20時間攪拌し、続いて水で希釈し(6回)、iiが沈殿した。固体の生成物を濾過して回収し、水(100mL)で洗浄し、風乾した；収量850mg(91%)。
4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸121.2: 
【０６１５】
エチル4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキシラート(ii)(870mg、2.523mmol)のTHF(12mL)溶液に、1M LiOH(3.30mL、3.30mmol、1.30当量)を加え、混合物は室温で3時間攪拌した。続いてTHFを留去し、水性の混合物は2N HClでpH2とした。固形の沈殿生成物を回収して濾過し、水で洗浄し、風乾した;収量712mg(89%)。
4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)ピリミジン5-カルボキサミド121.3:
【０６１６】
4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(iii)(730mg、2.305mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温で、HOBt(470mg、3.478mmol、1.508当量)及びEDC・HCl(690mg、3.599mmol、1.561当量)を加え、混合物は45分攪拌した。続いて0℃に冷却し、0.5M NH3のジオキサン(14.0mL、7.0mmol、3.0当量)溶液で処置し、混合物を室温で18時間攪拌した。水(7回)で希釈すると、沈殿ivが生成した。これを濾過により回収し、水で洗浄し、風乾した;収量841mg(88%)。質量分析：415.1 (M+H)、及び437.1 (M+Na)。
4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-カルボキサミド 121:
【０６１７】
シス-シクロヘキサン-1、2-ジアミン(100mg、0.876mmol、6.08当量)のCH3CN(1.50mL)溶液に、4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)ピリミジン-5-カルボキサミド(iv)(60mg、0.144mmol)を加え、混合物を19時間攪拌した。続いてこれを水で希釈し(8回)、固体生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾した。これをRP HPLCにより精製し、TFA塩として;収量59mg(81%).質量分析：394.1 (M+H)、及び416.1 (M+Na)。
［実施例５１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(イソキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１１３】
2015091806.tif 000114
【０６１８】
2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-(イソキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド122.1: この化合物は、エチル2、4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(1.4)及び4-(イソキサゾール-5-イル）アニリンを用いて121.3の合成に記載したプロセスを用いて調製した。
tert-ブチル(1S,2R)-2-(5-カルバモイル-4-(4-(イソキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート122.2:
【０６１９】
化合物210.1(100mg、0.241mmol)のN-メチルピロリジノン(NMP)溶液にtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.3mmol、1.244当量)、及びDIEA(0.120mL、0.690mmol、2.83当量)を混合し、50℃で4時間加熱した。続いてこれをEtOAc及び水に分散させた。EtOAc抽出物を集め、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して210.2を得、そのまま次の反応に用いた。
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(イソキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド122:
【０６２０】
粗122.2はCH2Cl2(5mL)で希釈し、アニソール(0.700mL，大過剰)、続いてCF3COOH(5mL)を加えた。混合物は室温で5時間攪拌し、濃縮し乾燥させた。これをRP-HPLCで精製し、純粋な210を無色の綿状物質(puffs)として101mg(83%)で得た。質量分析：394.3 (M+H)。
［実施例５２］
4-(4-(1H-テトラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド: 
【化１１４】
2015091806.tif 000115
【０６２１】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(1H-テトラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：395.28 (M+H)。
［実施例５３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(オキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１１５】
2015091806.tif 000116
【０６２２】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(オキサゾール-5-イル）アニリンを用いて調製した。
［実施例５４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(オキサゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１１６】
2015091806.tif 000117
【０６２３】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(オキサゾール-4-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：394.28 (M+H)。
［実施例５５］
4-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１１７】
2015091806.tif 000118
【０６２４】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：394.2 (M+H)。
［実施例５６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド: 
【化１１８】
2015091806.tif 000119
【０６２５】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：409.28 (M+H)。
［実施例５７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2-メチルチアゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１１９】
2015091806.tif 000120
【０６２６】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(2-メチルチアゾール-4-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：424.37 (M+H)。
［実施例５８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２０】
2015091806.tif 000121
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：409.5 (M+H)。
［実施例５９］
4-(3-(1H-ピラゾール-5-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２１】
2015091806.tif 000122
【０６２７】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(1H-ピラゾール-5-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：393.0 (M+H)。
［実施例６０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(チオフェン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド: 
【化１２２】
2015091806.tif 000123
【０６２８】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(チオフェン-2-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：410.0 (M+H)。
［実施例６１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２３】
2015091806.tif 000124
【０６２９】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：424.5 (M+H)。
［実施例６２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２４】
2015091806.tif 000125
【０６３０】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：407.5 (M+H)。
［実施例６３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２５】
2015091806.tif 000126
【０６３１】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて1-(3-アミノフェニル)ピロリジン-2-オンを用いて調製した。質量分析：410.5 (M+H)。
［実施例６４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１２６】
2015091806.tif 000127
【０６３２】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：421.5 (M+H)。
［実施例６５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１２７】
2015091806.tif 000128
【０６３３】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：425.4 (M+H)。
［実施例６６］
4-(3-(1H-テトラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１２８】
2015091806.tif 000129
【０６３４】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(1H-テトラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：395.5 (M+H)。
［実施例６７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１２９】
2015091806.tif 000130
【０６３５】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：409.5 (M+H)。
［実施例６８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１３０】
2015091806.tif 000131
【０６３６】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：409.5 (M+H)。
［実施例６９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３１】
2015091806.tif 000132
【０６３７】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：409.5 (M+H)。
［実施例７０］
4-(3-(1H-ピロール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３２】
2015091806.tif 000133
【０６３８】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(1H-ピロール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：392.5 (M+H)。
［実施例７１］
4-(4-(1H-ピロール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３３】
2015091806.tif 000134
【０６３９】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(1H-ピロール-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：392.4 (M+H)。
［実施例７２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(5-メチルフラン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３４】
2015091806.tif 000135
【０６４０】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(5-メチルフラン-2-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：407.5 (M+H)。
［実施例７３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピロリジン-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３５】
2015091806.tif 000136
【０６４１】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-(ピロリジン-1-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：396.6 (M+H)。
［実施例７４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３６】
2015091806.tif 000137
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて3-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析：412.5 (M+H)。
［実施例７５］
4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１３７】
2015091806.tif 000138
【０６４２】
この化合物は、化合物122の合成に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：395.3 (M+H)。
［実施例７６］
4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド:
【化１３８】
2015091806.tif 000139
【０６４３】
化合物147.4: 実施例77において、2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-シアノフェニルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミドの合成に記載した合成スキームを用いて合成した。
［実施例７７］
質量分析：352.2 (M+H)。
【０６４４】
化合物147:4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドは、化合物147.4(75mg、0.213mmol)を、アジ化ナトリウム(90mg、1.384mmol、6.5当量)、及び臭化亜鉛(53mg、0.235mmol)と、イソプロパノール/水(1:1)(4mL)溶液中で反応させ、HPLC分析により反応が終了したことを確認するまで14時間加熱還流した。続いて反応混合物を0℃に冷却し、3N HClによりpH1に酸性化し、セライト濾過し、濃縮し、濾液を乾燥し、RP-HPLCにより精製し標題化合物179を得た。質量分析：395.1 (M+H)、417.2 (M+Na)。
【０６４５】
［実施例７８］
4-(4-(2H-テトラゾール-5-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
【化１３９】
2015091806.tif 000140
【０６４６】
この化合物は、実施例5に記載した合成スキームを用いて、第1ステップにおいて4-シアノアニリンを用いて調製した。質量分析：395.1 (M+H)、417.2 (M+Na)。
【０６４７】
［実施例７９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１４０】
2015091806.tif 000141
【０６４８】
トリフルオロメチルピラゾール149.1(1.00g、7.35mmol)、3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン149.2(0.68mL、6.13mmoL)及び炭酸セシウム(3.00g、9.2mmol)の20mL乾燥(dry)DMF溶液の混合物を50℃浴4時間攪拌した。これを300mLの酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄した。有機層はMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物149.3溶液を得た。この溶液に、触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下濃縮し、粗アニリン149.4を得た。質量分析：C10H7F4N3 246.3 (M+H)+ 。これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６４９】
標題の化合物は、実施例1に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン149.4を用いて調製した。質量分析：C21H22F4N8O (M+H)+ 479.3。UV:λ＝243、302nm。NMR(CD3OD): δ 8.47(s、1H)、8.07(broad s、1H)、7.84(m、1H)、7.72(m、1H)、7.39(m、1H)、6.74(d、J＝2.0Hz、1H)、4.33(m、1H)、3.66(m、1H)、1.83-1.49(m、8H) ppm。
［実施例８０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4-ビス（3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１４１】
2015091806.tif 000142
【０６５０】
トリフルオロメチルピラゾール150.1(2.00g、14.7mmol)、3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン150.2(1.17g、7.3 mmoL)及び炭酸セシウム(5.5g、17mmol)の30mL乾燥DMF混合物を50℃浴で終夜攪拌した。これを300mL酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物150.3の溶液を得た。ここに溶液触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン150.4を得た。質量分析：C14H9F6N5 (M+H)+ 362.2。これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６５１】
標題の化合物は、実施例3に示したのと同様の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン150.4を用いて調製した。質量分析：C25H24F6N10O (M+H)+ 595.3。UV:λ＝246、301nm。NMR(CD3OD): δ 8.61(s、1H)、8.45(broad s、1H)、7.78-7.65(m、4H)、6.75(d、J＝2.0Hz、1H)、6.72(d、J＝2.4Hz、1H)、4.41(m、1H)、3.59(m、1H)、1.86-1.48(m、8H) ppm。
【０６５２】
［実施例８１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-モルホリノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１４２】
2015091806.tif 000143
【０６５３】
ピラゾール151.1(0.50g、7.4mmol)、3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン151.2(0.68mL、6.1mmoL)及び炭酸セシウム(3.0g、9.2mmol)の乾燥(dry)NMP(15mL)混合物を封管して、80℃浴で3時間攪拌し、化合物151.3を得た。続いて封管の反応液に、モルホリン(1.6mL、18.4mmol)を加えた。混合物は120℃浴で24時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物151.4の溶液を得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン151.5を得た。質量分析：C13H16N4O (M+H)+ 245.2。これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６５４】
標題の化合物は、実施例1に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン151.5を用いて調製した。質量分析：C24H31N9O2 (M+H)+ 478.3。UV:λ＝247nm。
【０６５５】
［実施例８２］
4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４３】
2015091806.tif 000144
【０６５６】
イミダゾール152.1(0.64g、9.4mmol)、3-フルオロ-1-ニトロベンゼン152.2(0.50mL、4.7mmoL)及び炭酸セシウム(3.1g、9.4mmol)の乾燥(dry)NMP(15mL)混合物を封管内において120℃浴で3時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物152.3の溶液を得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン152.4を得た。質量分析：C9H9N3 (M+H)+ 160.1。
【０６５７】
標題の化合物は、実施例3に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン152.4を用いて調製した。質量分析：C24H31N9O2 (M+H)+ 478.3。UV:λ＝241nm。
【０６５８】
［実施例８３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４４】
2015091806.tif 000145
【０６５９】
ステップ1:ヨードベンゼン77.2(500mg、1.2mmol)を封管においてジオキサン12mLに溶解させた。ここにブロモチアジアゾール153.1(240mg、1.3mmol)、ヘキサメチルジスズ（hexamethylditin）(0.25mL、1.2mmol)及びPd(PPh3)4(280mg、0.24mmol)を加えた。混合物は、3分間アルゴン気流により脱気し、110℃浴で90分攪拌した。これを真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、化合物153.2(130mg、28%)を単離した。質量分析：C17H17N5O2S2 (M+H)+ 388.1。
【０６６０】
ステップ2: エチルエステル153.2(130mg、0.34mmol)をTHF20mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(42mg、1.0mmol)及び3mLの水を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、THFを除き、1N HClによりpH3になるまで注意深く加えた。黄色の固体が溶液から析出した。これをブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物153.3を得た。質量分析：C15H13N5O2S2 (M+H)+ 360.1。
【０６６１】
ステップ3:カルボン酸153.3(0.34mmol)をDMF10mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(100mg、0.51mmol)及びHOBt水和物(70mg、0.51mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてここに、アンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、3.4mL、1.7mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。続いて混合物は、逆相プレパラティブHPLCにかけ化合物153.4を単離した(22mg、2ステップで18%)。質量分析：C15H14N6OS2 (M+H)+ 359.1。
【０６６２】
ステップ4:化合物153.4(22mg、0.06mmol)をNMP5mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、21mg、0.072mmol)を加えた。これを室温で2時間攪拌した。続いてここにtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2(0.3M、0.4mL、0.12mmol)溶液及びDIEA(31μL、0.18mmol)を加えた。混合物は90℃浴で80分攪拌した。この混合物は、酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で2回及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物153.5を得た。質量分析：C25H32N8O3S (M+H)+ 525.3。
【０６６３】
ステップ5:化合物153.5をTFA及びジクロロメタン1:1の混合溶液中、室温で1時間時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブでHPLC標題化合物を単離した。質量分析：C20H24N8OS (M+H)+ 425.3。UV:λ＝241、319nm。
【０６６４】
［実施例８４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１４５】
2015091806.tif 000146
【０６６５】
2-メチルイミダゾール154.1(1.52g、18.6mmol)、4-フルオロ-1-ニトロベンゼン154.2(1.0mL、9.4mmoL)及び炭酸カリウム(1.30g、9.4mmol)の乾燥(dry)DMF(20mL)混合物を100℃浴で終夜攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物154.3の溶液を得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン154.4を得た。質量分析：C10H11N3 (M+H)+ 174.1。 これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６６６】
標題の化合物は、実施例3に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン154.4を用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝246、293nm。NMR(CD3OD): δ 8.60(s、1H)、7.96(m、2H)、7.70(d、J＝8.4Hz、2H)、7.66-7.61(m、4H)、4.47(m、1H)、3.73(m、1H)、2.60(s、3H)、1.92-1.59(m、8H) ppm。
【０６６７】
［実施例８５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１４６】
2015091806.tif 000147
【０６６８】
2-メチルイミダゾール155.1(0.77g、9.4mmol)、3-フルオロ-1-ニトロベンゼン155.2(0.50mL、4.7mmoL)及び炭酸セシウム(3.07g、9.4mmol)の乾燥(dry)NMP(15mL)混合物を120℃浴で6時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物155.3の溶液を得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン155.4を得た。質量分析：C10H11N3 (M+H)+ 174.1。 これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６６９】
標題の化合物は、実施例3に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン155.4を用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝243、285nm。NMR(CD3OD): δ 8.58(s、1H)、8.06(m、1H)、7.83(m、1H)、7.73-7.71(m、2H)、7.64(m、1H)、7.44(m、1H)、4.41(m、1H)、3.66(m、1H)、2.62(s、3H)、1.89-1.55(m、8H) ppm。
【０６７０】
［実施例８６］
4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４７】
2015091806.tif 000148
【０６７１】
1H-1,2,3-トリアゾール156.1(0.55mL、9.4mmol)、3-フルオロ-1-ニトロベンゼン156.2(0.50mL、4.7mmoL)及び炭酸セシウム(3.07g、9.4mmol)の乾燥(dry)NMP(15mL)混合物を120℃浴で17時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層MgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物156.3及び156.4の溶液を約1:1の比で得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン156.5及び156.6を得た。質量分析：C8H8N4 (M+H)+ 161.1。2つのアニリンはフラッシュカラムにより精製した。
【０６７２】
標題の化合物は、実施例3に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン156.5を用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.3。UV:λ＝244nm。NMR(CD3OD): δ 8.90(s、1H)、8.63(d、J＝1.2Hz、1H)、8.57(s、1H)、7.95(d、J＝1.2Hz、1H)、7.62-7.58(m、2H)、7.43(m、1H)、4.68(m、1H)、3.73(m、1H)、1.91-1.53(m、8H) ppm。
【０６７３】
［実施例８７］
4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４８】
2015091806.tif 000149
【０６７４】
標題の化合物は、実施例3に示したのと同様の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン156.6(実施例1に示す)を用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.3。UV:λ＝250nm。NMR(CD3OD): δ 8.77(s、1H)、8.46(s、1H)、7.88(s、2H)、7.83(d、J＝7.6Hz、1H)、7.45(dd、J＝8.4、8.0Hz、1H)、7.23(d、J＝8.0Hz、1H)、4.52(m、1H)、3.58(m、1H)、1.82-1.43(m、8H) ppm。
【０６７５】
［実施例８８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１４９】
2015091806.tif 000150
【０６７６】
標題の化合物は、スキーム(実施例45)に示された方法と同一の方法によって、トリメチルシリルアセチレンに代えてプロパルギルアルコールを用いて調製した。質量分析：C20H25N9O2 (M+H)+ 424.3。UV:λ＝242、300nm。
【０６７７】
［実施例８９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-(アミノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５０】
2015091806.tif 000151
【０６７８】
標題の化合物は、スキーム(実施例45)に示された方法と同一の方法によって、プロパルギルアミンに代えてトリメチルシリルアセチレンを用いて調製した。質量分析：C20H26N10O (M+H)+ 423.3。UV:λ＝242、301nm。
【０６７９】
［実施例９０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-カルバモイル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１５１】
2015091806.tif 000152
【０６８０】
標題の化合物は、スキーム(実施例45)に示された方法と同一の方法によって、トリメチルシリルアセチレンに代えてプロパン酸アミドを用いて調製した。質量分析：C20H24N10O2 (M+H)+ 437.3。UV:λ＝242、300nm。
【０６８１】
［実施例９１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(メチルスルホニル)-3-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１５２】
2015091806.tif 000153
【０６８２】
ナトリウムチオメトキサイド(2.85g、40.6mmol)及び3,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン161.1(3.0mL、27.1mmoL)の乾燥(dry)NMP(20mL)混合物を室温で3時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水で4回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、270mLのDCMに溶解させた。ここにMCPBA(65%、14.3g、54mmol)を小分量ずつ加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。さらなるDCMで希釈し、0.1N NaOHで3回、及び食塩水洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、粗161.2を得た。
【０６８３】
粗161.2(490mg、2.2mmol)を10mLの乾燥(dry)NMPに溶解させた。ここにモルホリン(1.2mL、6.6mmol)を加えた。混合物は60℃浴で1時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、食塩水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、粗生成物161.3の溶液を得た。この溶液に触媒量の10%Pd/Cを加えた。懸濁液は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン161.4を得た。質量分析：C11H16N2O3S (M+H)+ 257.1。 これはフラッシュカラムを用いて精製した。
【０６８４】
標題の化合物は、実施例3に示された方法と同一の方法によって、アニリン74.1に代えてアニリン161.4を用いて調製した。質量分析：C22H31N7O4S (M+H)+ 490.3。UV:λ＝249、301nm。
［実施例９２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フルオロ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１５３】
2015091806.tif 000154
【０６８５】
ステップ1:3-ブロモ-4-フルオロアニリン(860mg、4.53mmol)、1,2,3-トリアゾール(1.05mL、18.1mmol)、K3PO4 (1.92g、9.06mmol)、CuI(430mg、2.27mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.29mL、2.72mmol)のジオキサン10mL及びDMSO混合物5mLを封管において120℃で5日間攪拌した。243.1及び243.2(1.5:1の比)と出発物質の残留が得られた。混合物に酢酸エチル250mLを加えた。これを激しく攪拌し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムにかけた。化合物243.1は70%EtOAcのヘキサン溶液で、化合物243.2は90%EtOAcのヘキサン溶液でカラムから溶出した。
ステップ2:アニリン243.1(255mg、1.44mmol)及びエチル4-クロロ-2-メチルチオ-5-ピリミジンカルボキシラート(243.3、CAS 5909-24-0、336mg、1.44mmol)のDMF(15mL)混合物にDIEA(0.5mL、2.88mmol)を加えた。混合物は85℃で5時間攪拌した。ここに250mLのEtOAcを加え、食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物243.4を定量的に得た。質量分析：C16H15FN6O2S (M+H)+ 375.1。
【０６８６】
ステップ3:上述の方法で調製した化合物(1.44mmol)をTHF80mL及び水10mLに溶解させた。ここにLiOH水和物(302mg、7.2mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。これを真空下で濃縮し、THFを除去した。残渣に、1N HClをpHが2になるまで加えた。固体生成物を濾過により単離した。これを冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物243.5を定量的に、褐色の固体として得た。質量分析：C14H11FN6O2S (M+H)+ 347.1。
【０６８７】
ステップ4:上述の方法で調製した化合物243.5(468mg、1.35mmol)を25mLのDMF溶液中で攪拌した。ここにEDC・HCl(390mg、2.03mmol)及びHOBt水和物(311mg、2.03mmol)を加えた。混合物は1時間攪拌し、HPLCは全ての出発物質243.5が消費されたことを示した。この混合物にアンモニウム(0.5Nのジオキサン溶液、8.1mL、4.05mmol)を加えた。混合物は3時間攪拌し、真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。水を残渣に加えたところ、固体が析出した。この固体は濾過により単離し、冷水で完全に洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物243.6を褐色の固体として得た。質量分析：C14H12FN7OS (M+H)+ 346.1。
【０６８８】
ステップ5:上述の方法で調製した化合物243.6(100mg、0.29mmol)をNMP5mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、92mg、0.35mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌し、対応するスルホキシド及びスルホンを得た。ここにDIEA(160μL、0.90mmol)及び続いてtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(81.2、94mg、0.45mmol)を加えた。混合物は90℃浴で3時間攪拌した。続いてこれをEtOAc150mLで希釈し、飽和Na2CO3水及び食塩水2回で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣は、TFA及びDCMが1:1の混合物に1時間曝した。これを濃縮し、逆相HPLCにかけて標題化合物243を単離した。質量分析：C19H22FN9O (M+H)+ 412.3。UV:λ＝247nm。NMR(CD3OD): δ 8.58(m、1H)、8.55(s、1H)、8.05(s、2H)、7.45-7.43(m、2H)、4.53(m、1H)、3.64(m、1H)、1.86-1.54(m、8H) ppm。
［実施例９３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-シアノ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５４】
2015091806.tif 000155
【０６８９】
ステップ1:2-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(2.98g、18mmol)をNMP40mL溶液に溶解させた。ここに1,2,3-トリアゾール(1.1mL、18.8mmol)及びK2CO3(2.98g、21.6mmol)を加えた。混合物は室温で20時間攪拌した。化合物230.1及び230.2(低極性)を1.3:1の比で得た。続いて混合物は酢酸エチル中に注ぎ、水及び食塩水で3回洗浄した。これを乾燥し、濃縮し、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、所望の化合物230.2を得た。
【０６９０】
ステップ2:ステップ1からの化合物230.2を酢酸エチル300mLに溶解させた。ここに500mgの10% Pd/Cを加えた。混合物は、パール−シェイカー（Parr-Shaker）に加え、45psiの水素圧下で終夜曝した。混合物をセライト濾過し、メタノールを用いて完全に洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、アニリン230.3を得た(0.59g、2ステップで18%)。
【０６９１】
ステップ3:化合物230.4(0.66g、3.0mmol)をNMP20mLに溶解させた。ここに化合物230.3(0.55g、3.0mmol)及び続いてDIEA(0.78mL、4.5mmol)を加えた。混合物は75℃で24時間攪拌した。ここにNaSMe(0.42g、6.0mmol)を加えた。混合物は70℃で終夜攪拌した。混合物は酢酸エチルで希釈し、食塩水で4回洗浄し、乾燥し、真空下濃縮した。続いて残渣は、THF50mLに溶解させた。ここにLiOH・H2O(1.26g、30mmol)及び水50mLを加えた。混合物は室温で90分攪拌した。6N HClを用いてpHを2にした。析出した固体を濾過した。これを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。粗化合物230.5を得た。
【０６９２】
標題化合物をは、実施例93に示すのと同様の化学スキームを用いて、化合物230.5を用いて合成した。質量分析：C20H22N10O (M+H)+ 419.4。UV:λ＝259、314nm。 
［実施例９４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-シアノ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５５】
2015091806.tif 000156
【０６９３】
標題化合物は、実施例92に示すスキームと同様の化学反応を用いて合成した。質量分析：C20H22N10O (M+H)+ 419.3。UV:λ＝252nm。NMR(CD3OD): δ 9.03(s、1H)、8.61(s、1H)、8.16(m、1H)、8.02(s、2H)、7.91(m、1H)、4.62(m、1H)、3.69(m、1H)、1.94-1.58(m、8H) ppm。
［実施例９５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-シアノ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５６】
2015091806.tif 000157
【０６９４】
標題化合物は、実施例93に示すスキームと同様の化学反応を用いて合成した。質量分析：C20H22N10O (M+H)+ 419.4。UV:λ＝244、288nm。NMR(CD3OD): δ 9.15(s、1H)、8.71(s、1H)、8.63(s、1H)、7.99-7.97(m、3H)、4.67(m、1H)、3.72(m、1H)、1.90-1.58(m、8H) ppm。
［実施例９６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(6-メトキシピリジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５７】
2015091806.tif 000158
【０６９５】
市販の化合物233.1(2.3g、12.2mmol)及びボロン酸233.2(1.68g、12.2mmol)をジオキサン40mL及び水20mLに加えた。ここにK2CO3(5.05g、36.6mmol)及びPd(Ph3P)2Cl2 (0.86g、1.22mmol)を加えた。混合物にアルゴン気流を3分間流し、アルゴン雰囲気下85℃浴にセットした。混合物は90分攪拌した。これを真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。混合物は続いて、クロロホルムで4回抽出した。抽出の有機層を乾燥し、真空下濃縮し、粗アニリン233.3を得た。
【０６９６】
続いて標題化合物は、実施例86と同様の化学反応により、アニリン233.3を用いて調製した。質量分析：C23H27N7O2 (M+H)+ 434.4。UV:λ＝245、296nm。 
［実施例９７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メトキシピリミジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５８】
2015091806.tif 000159
【０６９７】
標題化合物は、実施例96と同様の化学反応を用いて調製した。質量分析：435.4 (M+H)+ C22H26N8O2 。UV:λ＝250nm。NMR(CD3OD): δ 8.53(s、1H)、8.42(s、1H)、7.92(m、1H)、7.77(m、1H)、7.54-7.50(m、3H)、6.79(d、J＝8.0Hz、1H)、4.30(m、1H)、4.01(s、3H)、3.64(m、1H)、1.85-1.36(m、8H) ppm。
［実施例９８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(5-フルオロピリミジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１５９】
2015091806.tif 000160
【０６９８】
標題化合物は、実施例96と同様の化学反応を用いて調製した。質量分析：C21H23FN8O (M+H)+ 423.3。UV:λ＝249nm。 
［実施例９９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６０】
2015091806.tif 000161
【０６９９】
標題の化合物は、実施例96に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.4。UV:λ＝245nm。
［実施例１００］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６１】
2015091806.tif 000162
【０７００】
標題の化合物は、実施例87に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.4。UV:λ＝251nm。
［実施例１０１a］
4-(3-(2H-テトラゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６２】
2015091806.tif 000163
【０７０１】
3-ヨードアニリン(0.5mL、4.2mmol)、テトラゾール(0.88g、12.6mmol)、K3PO4(2.67g、12.6mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)、DMEDA(0.27mL、2.5mmol)のジオキサン6mL及びDMSO6mL混合物を105℃で3日間密封フラスコにおいて反応させ、アニリン238.1(低極性)及び238.2の比が17:1(HPLCにより決定した)である混合物がきれいに得られた。これを酢酸エチルで希釈し、水で及び食塩水で2回洗浄した。これを乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、40%酢酸エチルのヘキサンアニリン238.1で溶出し、単離した。
【０７０２】
標題の化合物は、実施例86に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C18H22N10O (M+H)+ 395.4。UV:λ＝250nm。NMR(CD3CN): δ 9.02(s、1H)、8.87(s、1H)、7.98(d、J＝8.0Hz、1H)、7.67-7.53(m、3H)、4.83(m、1H)、3.67(m、1H)、1.8-1.4(m、8H) ppm。
［実施例１０１b］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチル-5-(2H-テトラゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６３】
2015091806.tif 000164
【０７０３】
3-ブロモ-5-メチルアニリン・HCl(0.94g、4.2mmol)、テトラゾール(0.88g、12.6mmol)、K3PO4(4.45g、21mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)、DMEDA(0.27mL、2.5mmol)のジオキサン6mL及びDMSO6mL混合物を105℃で密封フラスコにおいて3日間攪拌し、アニリン239.1のみがきれいに得られた。アニリン239.2はHPLC/LCMSでは検出されない。これを酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で2回洗浄した。これを乾燥し、濃縮し及びシリカゲルフラッシュカラムにかけ40% 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、アニリン239.1を単離した。
【０７０４】
標題の化合物は、実施例86に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C19H24N10O (M+H)+ 409.4。UV:λ＝250nm。NMR(CD3CN): δ 8.85(s、1H)、8.80(s、1H)、8.58(s、1H)、7.83(s、1H)、4.83(m、1H)、3.68(m、1H)、2.50(s、3H)、1.8-1.4(m、8H) ppm。
［実施例１０２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６４】
2015091806.tif 000165
【０７０５】
標題の化合物は、対応するアニリンを用いて実施例86に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.4。UV:λ＝246、304nm。
［実施例１０３］
4-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６５】
2015091806.tif 000166
【０７０６】
3-ヨードアニリン(0.5mL、4.2mmol)、ベンゾイミダゾール(1.5g、12.6mmol)、K3PO4 (2.67g、12.6mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)、DMEDA(0.27mL、2.5mmol)のジオキサン6mL及びDMSO6mL混合物を密封フラスコの中で120℃で2日間攪拌し、きれいにアニリン241.1を得た。混合物は、酢酸エチル300mLで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、70%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、アニリン241.1(730mg、83%)を白色の固形物として単離した。 
【０７０７】
標題の化合物は、アニリンを用いて実施例89に示された方法と同一の方法によって調製した。質量分析：C24H26N8O (M+H)+ 443.4。UV:λ＝249nm。NMR(CD3OD): δ 9.07(s、1H)、8.56(s、1H)、8.29(s、1H)、7.87(m、1H)、7.74(m、3H)、7.56(m、3H)、4.14(m、1H)、3.50(m、1H)、1.72-1.11(m、8H) ppm。
［実施例１０４］
4-(3-(1H-インダゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(242.A)及び4-(3-(2H-インダゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(242.B) 
【化１６６】
2015091806.tif 000167
【０７０８】
3-ヨードアニリン(0.5mL、4.2mmol)、インダゾール(1.5g、12.6mmol)、K3PO4 (2.67g、12.6mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)、DMEDA(0.27mL、2.5mmol)のジオキサン6mL及びDMSO6mL混合物を密封フラスコの中で120℃で17時間攪拌し、きれいにアニリン242.1(低極性)及びアニリン242.2を6.9:1(HPLCにより決定)の比で得た。混合物は酢酸エチル300mLで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、2つのアニリンを得た。
【０７０９】
2つの標題化合物は、対応するアニリンを用いて、実施例86に示されるのと同一の反応スキームにより調製した。アニリン242.1については、化合物242.Aを調製した:質量分析：C24H26N8O (M+H)+ 443.4。UV:λ＝247、301nm。アニリン242.2については、化合物242.Bを調製した:質量分析：443.4 (M+H)+ C24H26N8O 。UV:λ＝240、295nm。 化合物104A: NMR(CD3OD): δ 8.57(m、1H)、8.56(s、1H)、8.31(s、1H)、7.87(m、1H)、7.83(m、3H)、7.59(m、2H)、7.51(m、1H)、7.33(m、1H)、7.28(m、1H)、4.34(m、1H)、3.60(m、1H)、1.80-1.22(m、8H) ppm。 化合物104B: NMR(CD3OD): δ 8.84(s、1H)、8.78(m、1H)、8.55(s、1H)、7.78-7.76(m、2H)、7.68(d、J＝9.2Hz、1H)、7.57(m、1H)、7.42-7.34(m、2H)、7.13(m、1H)、4.46(m、1H)、3.63(m、1H)、1.85-1.19(m、8H) ppm。
［実施例１０５］
4-(3-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(243.A)及び4-(3-(2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(243.B) 
【化１６７】
2015091806.tif 000168
【０７１０】
3-ヨードアニリン(0.5mL、4.2mmol)、インダゾール(1.5g、12.6mmol)、K3PO4 (2.67g、12.6mmol)、CuI(400mg、2.1mmol)、DMEDA(0.27mL、2.5mmol)のジオキサン6mL及びDMSO6mL混合物を密封フラスコにおいて120℃で17時間攪拌し、きれいにアニリン243.1及びアニリン243.2(低極性)を7.5:1(HPLCにより決定)の比で得た。混合物は、酢酸エチル300mLで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ2つのアニリンを単離した。
【０７１１】
2つの標題化合物は、実施例86に示すのと同一の合成スキームにより、対応するアニリンを用いて調製した。アニリン243.1を用いて化合物243.2Aを調製した:質量分析：444.4 (M+H)+ C23H25N9O 。UV:λ＝246、291nm。アニリン243.2を用いて化合物243.Bを調製した:質量分析：C23H25N9O (M+H)+ 444.4。UV:λ＝234、303nm。化合物105A: NMR(CD3OD): δ 8.78(m、1H)、8.56(s、1H)、8.12(d、J＝8.4Hz、1H)、7.95(d、J＝8.4Hz、1H)、7.68(m、3H)、7.54(m、1H)、7.47(m、1H)、4.57(m、1H)、3.68(m、1H)、1.90-1.44(m、8H) ppm。 化合物105B: NMR(CD3OD): δ 9.07(s、1H)、8.55(s、1H)、8.16(d、J＝7.6Hz、1H)、7.92(m、2H)、7.59(m、1H)、7.49(m、2H)、7.42(m、1H)、4.61(m、1H)、3.67(m、1H)、1.93-1.59(m、8H) ppm。
［実施例１０６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６８】
2015091806.tif 000169
【０７１２】
標題の化合物は、実施例86に示された方法と同一の方法によって、ビアリールアニリン(市販品)を用いて調製した。質量分析：C24H26N8O (M+H)+ 443.4。UV:λ＝240、292nm。
［実施例１０７］
4-(3-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１６９】
2015091806.tif 000170
【０７１３】
市販の化合物245.1(600mg、4.44mmol)、3-ヨード-1-ニトロベンゼン(245.2、1.11g、4.44mmol)、Pd(dba)2(128mg、0.22mmol)、Ph5FcP(tBu)2(313mg、0.44mmol)及びNaOtBu(640mg、0.66mmol)のトルエン8mL混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃で終夜(21時間)攪拌した。化合物245.2はきれいに生成した。混合物は、酢酸エチル300mLで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥し、薄相シリカプラグ(thin silica plug)により濾過した。濾液は、パール−シェイカー（Parr- Shaker）において50psiのH2下、200mgの10%Pd/Cで終夜処置した。混合物はセライト濾過し、セライトはメタノールでしっかりと洗浄した。濾液は、真空下で濃縮し、粗アニリン245.4(870mg、2ステップで87%)を得た。 
【０７１４】
標題の化合物は、実施例12に示された方法と同一の合成スキームによって、上述に調製したアニリンを用いて調製した。質量分析：C25H29N7O2 (M+H)+ 460.4。UV:λ＝243、290nm。
［実施例１０８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-フェニルピペラジン-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７０】
2015091806.tif 000171
3-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.0mL、9.4mmol)、N-フェニルピペラジン(2.87mL、18.8mmol)及び炭酸セシウム(6.13g、18.8mmol)のNMP混合物を、128℃で3日攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮し及びシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し化合物245.1(1.19g、45%)を得た。これを酢酸エチル200mLに溶解させ、パール−シェイカー（Parr- Shaker）において50psiの水素圧下、10%Pd/C 500mgで終夜攪拌した。混合物は、セライト濾過した。セライトはメタノールでしっかりと洗浄した。濾液は、真空下で濃縮し、アニリン245.2を得た。
【０７１５】
標題の化合物は、実施例12に示された方法と同一の合成スキームによって上述において調製したアニリンを用いて調製した。質量分析：C27H34N8O (M+H)+ 487.5。UV:λ＝245nm。
［実施例１０９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(キノリン-6-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７１】
2015091806.tif 000172
【０７１６】
6-ブロモキノリン(870mg、4.2mmol)、ボロン酸(580mg、4.2mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(590mg、0.84mmol)、K2CO3(1.74g、12.6mmol)のジオキサン20mL及び水10mLの混合物を、3分間アルゴン気流により脱気し、アルゴン雰囲気下、85℃で90分攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、60%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、所望のアニリンを得た。
【０７１７】
標題の化合物は、実施例86に示された方法と同一の合成スキームによって上述において調製したアニリンを用いて調製した。質量分析：C26H27N7O (M+H)+ 454.4。UV:λ＝263nm。
［実施例１１０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(キノリン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７２】
2015091806.tif 000173
【０７１８】
標題の化合物は、実施例109に示された方法と同一の合成スキームによって調製した。質量分析：C26H27N7O (M+H)+ 454.4。UV:λ＝249nm。
【０７１９】
［実施例１１２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７３】
2015091806.tif 000174
【０７２０】
標題の化合物は、実施例83に示された方法と同一の合成スキームによって、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール153.1に代えて3-ヨード-1-メチルピラゾールを用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝240、311nm。
【０７２１】
［実施例１１３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７４】
2015091806.tif 000175
【０７２２】
標題の化合物は、実施例83に示したのと同一の合成スキームによって、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール153.1に代えて4-ヨード-1-メチルピラゾールを用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝239、314nm。
【０７２３】
［実施例１１４］
4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１７５】
2015091806.tif 000176
【０７２４】
標題の化合物は、実施例87に示したのと同一の合成スキームによって、3-フルオロ-1-ニトロベンゼンに代えて4-フルオロ-1-ニトロベンゼンを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.3。UV:λ＝239、310nm。NMR(CD3OD): δ 8.54(s、1H)、8.12(m、2H)、7.93(s、2H)、7.81(m、2H)、4.40(m、1H)、3.73(m、1H)、1.94-1.58(m、8H) ppm。
［実施例１１５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７６】
2015091806.tif 000177
【０７２５】
標題の化合物は、実施例92に記載されているのと同一のプロセスを用いて3-フルオロ-5-ヨードアニリンを用いて調製した。質量分析：C19H22FN9O (M+H)+ 412.3。UV:λ＝250nm。
［実施例１１６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-メトキシ-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７７】
2015091806.tif 000178
【０７２６】
標題の化合物は、実施例92に記載されているのと同一のプロセスを用いて3-ヨード-4-メトキシアニリンを用いて調製した。3-ヨード-4-メトキシアニリンは、市販の3-ヨード-4-メトキシ-1-ニトロベンゼンのEtOAc溶液中、5%スルフィドPt/炭素を用いた水素化により調製した。質量分析：C20H25N9O2 (M+H)+ 424.3。UV:λ＝244、295nm。
［実施例１１７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メトキシ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７８】
2015091806.tif 000179
【０７２７】
標題の化合物は、実施例92に記載されているのと同一のプロセスを用いて3-ブロモ-5-メトキシアニリンを用いて調製した。3-ヨード-5-メトキシアニリンは、市販の3-ヨード-5-メトキシ-1-ニトロベンゼンのEtOAc溶液中、5%スルフィドPt/炭素による水素化により調製した。質量分析：C20H25N9O2 (M+H)+ 424.3。UV:λ＝249nm。
［実施例１１８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１７９】
2015091806.tif 000180
【０７２８】
標題の化合物は、実施例87をに記載されているのと同一のプロセスを用いて4-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）アニリン用いて調製した。4-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）アニリンは市販の3-フルオロ-4-メチル-1-ニトロベンゼン及び1,2,3-トリアゾールに対し、実施例106に示したような、EtOAc中、10%Pd/炭素による水素化により調製される。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.3。UV:λ＝243、281nm。δ 1.5-1.9(m、8H)、2.36(s、3H)、3.60-3.70(m、1H)、4.40-4.50(m、1H)、7.35-7.43(m、2H)、8.00(s、2H)、8.28-8.33(m、1H)、8.53(s、1H)。
［実施例１１９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１８０】
2015091806.tif 000181
【０７２９】
標題の化合物は、実施例92に記載されているのと同一のプロセスを用いて市販の3-ブロモ-5-メチルアニリンを用いて調製した。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.3。UV:λ＝248nm。δ 1.5-1.9(m、8H)、2.45(s、3H)、3.65-3.75(m、1H)、4.6-4.7(s、1H)、7.12-7.18(m、1H)、7.72(s、1H)、7.98(s、2H)、8.56(s、1H)、8.72-8.78(m、1H)。
［実施例１２０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８１】
2015091806.tif 000182
【０７３０】
ステップ1:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン(670mg、3.06mmol)、2-ブロモピリミジン(486mg、3.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(430mg、0.61mmol)、K2CO3(1.27g、9.18mmol)のジオキサン20mL及び水10mLの混合物をアルゴン気流下で5分間脱気し、アルゴン雰囲気下、85℃で2時間攪拌した。これを酢酸エチル300mLで希釈し、水及び食塩水で2回洗浄した。続いて有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムにかけ、化合物249.1を得た(白色の固形物、440mg、収率84%。60% EtOAcのヘキサン溶液でカラムから溶出)。質量分析：C10H9N3 (M+H)+ 172.1。
【０７３１】
ステップ2:アニリン249.1(440mg、2.57mmol)及びエチル4-クロロ-2-メチルチオ-5-ピリミジンカルボキシラート(243.3、CAS 5909-24-0、600mg、2.57mmol)のDMF20mL混合物にDIEA(0.90mL、5.14mmol)を加えた。混合物は80℃で10時間攪拌した。ここにEtOAc350mLを加え、食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濾過し及び真空下で濃縮し、化合物249.2を定量的な収率で得た。質量分析：C18H17N5O2S (M+H)+ 368.1。
【０７３２】
ステップ3:上述で調製した化合物(2.57mmol)は、THF50mL及び水5mLに溶解させた。ここに、LiOH水和物(540mg、12.9mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌した。これを真空下で濃縮し、THFを除去した。残渣に、1N HClをpHが2になるまで加えた。固体生成物は濾過により単離した。ここに冷水を加え、真空オーブンで乾燥し、化合物249.3を褐色固体として、定量的な収率で得た。質量分析：C16H13N5O2S (M+H)+ 340.1。
【０７３３】
ステップ4:上述で調製した化合物249.3(2.57mmol)をDMF20mL中で攪拌した。ここにEDC・HCl(740mg、3.86mmol)及びHOBt水和物(590mg、3.86mmol)を加えた。混合物は1時間攪拌し、HPLCは全ての出発物質249.3が消費されたことを示した。この混合物にアンモニウム(0.5Nジオキサン溶液、15mL、7.5mmol)を加えた。混合物は2時間攪拌し、真空下で濃縮し、ジオキサンを除去した。残渣に水を加えたところ、固体が析出した。固体を濾過により単離し、冷水で完全に洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物249.4を褐色固体として得た。質量分析：C16H14N6OS (M+H)+ 339.1。
【０７３４】
ステップ5: 上述で調製した化合物249.4(150mg、0.44mmol)をNMP6mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、140mg、0.53mmol)を加えた。これを室温で45分攪拌し、対応するスルホキシド及びスルホンを得た。ここにDIEA(230μL、1.32mmol)及び続いてtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(81.2、142mg、0.66mmol)を加えた。混合物は90℃浴で2時間攪拌した。これをEtOAc150mLで希釈し、飽和Na2CO3水及び食塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。続いて残渣は、TFA及びDCM1:1の混合物に1時間曝した。これを濃縮し、逆相HPLCにかけ、標題化合物249を単離した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.3。UV:λ＝249nm。NMR(CD3OD): δ 8.63(s、1H)、8.59(s、1H)、8.57(s、1H)、8.24(s、1H)、8.01(m、1H)、7.27(m、2H)、7.12(dd、J＝4.8、4.8Hz、1H)、4.24(m、1H)、3.37(m、1H)、1.64-1.21(m、8H) ppm。
［実施例１２１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(ピリミジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８２】
2015091806.tif 000183
【０７３５】
標題の化合物は、実施例120に記載しているプロセスを用いて、市販の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C21H24N8O (M+H)+ 405.3。UV:λ＝231、314nm。NMR(CD3OD): δ 8.83(d、J＝4.8Hz、2H)、8.56(s、1H)、8.45(m、2H)、7.81(m、2H)、7.35(dd、J＝5.2、4.8Hz、1H)、4.44(m、1H)、3.78(m、1H)、1.82-1.62(m、8H) ppm。
【０７３６】
［実施例１２２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８３】
2015091806.tif 000184
【０７３７】
標題の化合物は、実施例120に記載しているプロセスを用いて市販の3-ヨード-1-メチルピラゾールを用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝249nm。
［実施例１２３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８４】
2015091806.tif 000185
【０７３８】
標題の化合物は、実施例120に記載しているプロセスを用いて、市販の4-ヨード-1-メチルピラゾールを用いて調製した。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.3。UV:λ＝247nm。
［実施例１２４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８５】
2015091806.tif 000186
【０７３９】
標題の化合物は、実施例120に記載しているプロセスを用いて、市販の6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて調製した。質量分析：C24H26N8O (M+H)+ 443.3。UV:λ＝247nm。NMR(CD3OD): δ 9.17(s、1H)、8.57(s、1H)、8.31(dd、J＝9.6、1.6Hz、1H)、8.30(d、J＝1.6Hz、1H)、8.09(d、J＝2.4Hz、1H)、8.03(d、J＝9.2Hz、1H)、7.95(broad s、1H)、7.87(s、1H)、7.63(broad s、2H)、4.35(m、1H)、3.66(m、1H)、1.90-1.48(m、8H) ppm。
［実施例１２５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化１８６】
2015091806.tif 000187
【０７４０】
標題の化合物は、実施例120に記載しているプロセスを用いて市販の6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C24H26N8O (M+H)+ 443.3。UV:λ＝245、303nm。
［実施例１２６］
4-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１８７】
2015091806.tif 000188
【０７４１】
ステップ1:カルボン酸202.1(85g、540mmol)塩化チオニル(425mL)溶液に、攪拌下、ピリジン(8.5mL、0.11mmol)をゆっくり加えた。反応は75℃で終夜行った後、濃縮し、真空下乾燥し薄い黄色の粉末を得た。この黄色固体をゆっくりと750mLエタノールで希釈し、終夜還流した。翌日、反応はHPLCで収量が確認されたため、氷浴で冷却し、析出した固体を濾過し、これをジエチルエーテルで洗浄し、エチルエステル202.2をオフホワイトの粉末として得た(91g、2ステップで87%)。質量分析：C7H8N2O4 (M+H)+ 185.0。
【０７４２】
ステップ2:エステル202.2(22g、120mmol)をオキシ塩化リン(60mL、600mmol)に溶解させ、混合物をN,N-ジエチルアニリン(27mL、167mmol)で処理し、混合物は105℃で、HPLCで反応が終了するまで加熱した。室温で、ゆっくりと1Lのクラッシュアイスを加えたところ、ベージュの沈殿を生成したので、これを集めて濾過し、真空下乾燥し、ダイクロライド202.3を薄い黄色の粉末として得た(22.5g、85%)。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ 9.13(s、1H)、4.37(q、2H)、1.32(t、3H)。
【０７４３】
ステップ3:ジクロロピリミジン202.3(1.04g、4.7mmol)をNMP(30mL)に溶解し、氷浴で攪拌した。ここに6-アミノインダゾール202.4(690mg、5.2mmol)を加え、続いてエチルジイソプロピルアミン(DIEA、1.64mL、9.4mmol)を滴加した。混合物は40分攪拌し、ここにナトリウムチオメトキサイド(660mg、9.4mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄し、真空下で濃縮し、粗化合物202.5を薄い茶色の固体として定量的に得た。質量分析：C15H15N5O2S (M+H)+ 330.1。
【０７４４】
ステップ4:エチルエステル202.5(4.7mmol)をTHF60mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(236mg、5.6mmol)及び水20mLを加えた。混合物は終夜攪拌し、ここに1N HCl溶液をpHが2になるまで注意深く加えた。混合物は真空下で濃縮し、THFを除去した。白色の固形物が生成したのでブフナー漏斗で単離した。これを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物202.6を白色の固形物として得た(1.14g、81%)。質量分析：C13H11N5O2S (M+H)+ 302.1。
【０７４５】
ステップ5:カルボン酸202.6(1.14g、3.8mmol)を30mLのDMFに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(1.09g、5.7mmol)及びHOBt水和物(770mg、5.7mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。ここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、22mL、11.4mmol)を加えた。混合物は2時間攪拌した。続いてこれを真空下で濃縮し、水及び酢酸エチルに分散させた。有機層を分離し、食塩水で4回洗浄した。続いて有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、化合物202.7を薄い黄色の固体として得た(820mg、72%)。質量分析：C13H12N6OS (M+H)+ 301.1。
【０７４６】
ステップ6:化合物202.7(36mg、0.12mmol)をNMP3mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、48mg、0.18mmol)を加えた。これを室温で30分間攪拌した。続いてここにシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(71μL、0.60mmol)を加えた。混合物は90℃浴で90分攪拌した。この混合物を続いてプレパラティブHPLCにかけ、ラセミの標題化合物202を得た。質量分析：C18H22N8O (M+H)+ 367.2。UV:λ＝245、300nm。
［実施例１２７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１８８】
2015091806.tif 000189
【０７４７】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の合成スキームによって、6-アミノインダゾール202.4に代えて6-アミノベンゾチアゾールを用いて調製した。質量分析：C18H21N7OS (M+H)+ 384.2。UV:λ＝241、298nm。
［実施例１２８］
4-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 3
【化１８９】
2015091806.tif 000190
【０７４８】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の合成スキームによって、6-アミノインダゾール202.4に代えて5/6-アミノベンゾトリアゾールを用いて調製した。質量分析：C17H21N9O (M+H)+ 368.2。UV:λ＝246、295nm。
［実施例１２９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９０】
2015091806.tif 000191
【０７４９】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の合成スキームによって、6-アミノインダゾール202.4に代えて5-アミノ-2-メチルベンゾチアゾールを用いて調製した。質量分析：C19H23N7OS (M+H)+ 398.2。UV:λ＝246、295nm。
［実施例１３０］
4-(1H-インドール-6-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 6
【化１９１】
2015091806.tif 000192
【０７５０】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の合成スキームによって、6-アミノインダゾール202.4に代えて6-アミノインドールを用いて調製した。質量分析：C19H23N7O (M+H)+ 366.2。UV:λ＝239、309nm。
［実施例１３１］
4-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９２】
2015091806.tif 000193
【０７５１】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の合成スキームによって、6-アミノインダゾール202.4に代えて5-アミノインダゾールを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O (M+H)+ 367.2。UV:λ＝245、294nm。
［実施例１３２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(キノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９３】
2015091806.tif 000194
【０７５２】
ステップ1:ジクロロピリミジン202.3(500mg、2.3mmol)をNMP(20mL)に溶解させ、氷浴で攪拌した。ここに6-アミノキノリン208.1(390mg、2.7mmol)を加え、続いてエチルジイソプロピルアミン(DIEA、0.72mL、4.1mmol)を滴加した。混合物は2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄し、真空下で濃縮し、粗化合物208.2を薄い茶色の固体として定量的に得た。質量分析：C16H13ClN4O2 (M+H)+ 329.1。
【０７５３】
ステップ2:エチルエステル208.2(2.3mmol)をTHF30mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(193mg、4.6mmol)及び水6mLを加えた。混合物は7時間攪拌し、ここに1N HCl溶液をpHが5になるまで注意深く加えた。混合物は、真空下で濃縮し、THFを除去し、酢酸エチルで5回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物208.3を得た。質量分析：C14H9ClN4O2 (M+H)+ 301.1。
【０７５４】
ステップ3:カルボン酸208.3(220mg、0.73mmol)をNMP18mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(210mg、1.1mmol)及びHOBt水和物(150mg、1.1mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、7.3mL、3.65mmol)を加えた。混合物は2.5時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、水及び酢酸エチルに分散させた。有機層を分離し、食塩水で3回洗浄した。有機層は続いて、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、化合物208.4を固体として得た(180mg、62%)。質量分析：C20H14N8O2 (M+H)+ 399.1。
【０７５５】
ステップ6:化合物208.4(72mg、0.18mmol)をNMP3mLに溶解させた。ここにシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(100μL、0.90mmol)を加えた。混合物は90℃浴で90分攪拌した。続いて混合物は、プレパラティブHPLCにかけ、ラセミの標題化合物208を単離した。質量分析：C20H23N7O (M+H)+ 378.2。UV:λ＝241、283nm。
［実施例１３３］
4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９４】
2015091806.tif 000195
【０７５６】
上記のラセミ化合物は、実施例132に示したのと同一の方法によって、6-アミノキノリン208.1に代えてtert-ブチル6-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラートを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O (M+H)+ 367.2。UV:λ＝243、294nm。
［実施例１３４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９５】
2015091806.tif 000196
【０７５７】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の方法によって、6-アミノインダゾール202.4に代えて5-アミノベンゾチアゾールを用いて調製した。質量分析：C18H21N7OS (M+H)+ 384.2。UV:λ＝246、292nm。
［実施例１３５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９６】
2015091806.tif 000197
【０７５８】
上記のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の方法によって、6-アミノインダゾール202.4に代えてイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O (M+H)+ 367.2。UV:λ＝250nm。
［実施例１３６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９７】
2015091806.tif 000198
【０７５９】
上述のラセミ化合物は、実施例132に示したのと同一の方法によって、6-アミノキノリン208.1に代えて2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミンを用いて調製した。質量分析：C20H23N7O (M+H)+ 385.2。UV:λ＝240、294nm。NMR(CD3OD): δ 8.45(s、1H)、7.31(d、J＝2.4Hz、1H)、6.91(dd、J＝8.4、2.0Hz、1H)、6.85(d、J＝8.8Hz、1H)、4.27(m、5H)、3.79(m、1H)、1.94-1.58(m、8H) ppm。
［実施例１３７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(キノキサリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９８】
2015091806.tif 000199
【０７６０】
上述のラセミ化合物は、実施例126に示したのと同一の方法によって、6-アミノインダゾール202.4に代えて6-アミノキノキサリンを用いて調製した。質量分析：C19H22N8O (M+H)+ 379.2。UV:λ＝242nm。NMR(CD3OD): δ 8.87(s、1H)、8.82(s、1H)、8.74(m、1H)、8.61(s、1H)、8.10(d、J＝8.8Hz、1H)、7.87(d、J＝8.4Hz、1H)、4.54(m、1H)、3.82(m、1H)、1.99-1.62(m、8H) ppm。
［実施例１３８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化１９９】
2015091806.tif 000200
【０７６１】
上述のラセミ化合物は、実施例132に示したのと同一の方法によって、6-アミノキノリン208.1に代えて2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-アミンを用いて調製した。質量分析：C17H20N8OS (M+H)+ 385.2。UV:λ＝243nm。NMR(CD3OD): δ 8.73(m、1H)、8.60(s、1H)、7.96(m、1H)、7.63(dd、J＝9.6、2.0Hz、1H)、4.48(m、1H)、3.87(m、1H)、1.98-1.63(m、8H) ppm。
［実施例１３９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチルキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２００】
2015091806.tif 000201
【０７６２】
ステップ1:ジクロロピリミジン215.1(700mgs、3.16mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、6-アミノ-2-メチルキノリン(500mgs、3.16mmol)のジイソプロピルアミン(0.61mL、3.5mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液を0℃で加えた。反応混合物はゆっくりと室温に戻し、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により集め、所望の生成物215.2を得た(964mgs、89%)。質量分析：C17H15ClN4O2 (M+H)+ 343.1。
【０７６３】
ステップ2:エチルエステル215.2(960mgs、2.81mmol)を1,4-ジオキサン(7.5mL)及びエタノール(2mL)、続いて水酸化リチウム水溶液(1.0M、2.8mL、2.8mmol)で希釈し、室温で出発物質が全てカルボン酸に変換されるまで攪拌した。反応液を希釈し、1N HCl(3.0mL)で酸性化した。生成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、870mgのカルボン酸215.3を得た(98%)。質量分析：C15H11ClN4O2 (M+H)+ 316.1。
【０７６４】
ステップ3:カルボン酸215.3(870mgs、2.76mmol)、EDC(792mgs、4.14mmol)、HOBt(560mgs、4.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)溶液にアンモニア(0.5Mの1,4-ジオキサン溶液、14mL、6.9mmol)を加え、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿を濾過により回収し、所望の生成物215.4を得た(1.10g、97%)。質量分析：C21H16N8O2 (M+H)+ 413.1。
【０７６５】
ステップ4:ベンゾトリアゾリルエーテル215.4(75mgs、0.182mmol)、シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(25mgs、0.218mmol)、DIPEA(0.1mL、0.546mmol)のイソプロパノール(3mL)混合物をマイクロ波反応容器(Emry’s Optimizer)において130℃で20分間反応させた。
【０７６６】
反応混合物は、水及びアセトニトリルで希釈し、直接プレパラティブHPLCで精製し、凍結乾燥により、所望の生成物215を得た。質量分析：C21H25N7O (M+H)+ 392.2。
［実施例１４０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(キノリン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０１】
2015091806.tif 000202
【０７６７】
標題の化合物は、実施例129に示したのと同様の方法により5-アミノキノリンを用いて調製した。質量分析：C20H23N7O (M+H)+ 378.3。
［実施例１４１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチルキノリン-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０２】
2015091806.tif 000203
【０７６８】
標題の化合物は、実施例140に示したのと同様の方法により8-アミノ-2-メチルキノリンを用いて調製した。質量分析：C21H25N7O (M+H)+ 392.3。
［実施例１４２］
2-((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(キノリン-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０３】
2015091806.tif 000204
【０７６９】
標題の化合物は、実施例139に示したのと同様の方法により8-アミノキノリンを用いて調製した。質量分析：C20H23N7O (M+H)+ 378.3。
［実施例１４３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-(モルホリノメチル)キノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０４】
2015091806.tif 000205
標題の化合物は、実施例139に示したのと同様の方法により2-(モルホリノメチル)キノリン-6-アミンを用いて調製した(J. Med.Chem 2006, 49, 7095)。質量分析：477.4 (M+H)+ C25H32N8O2。
［実施例１４４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２０５】
2015091806.tif 000206
【０７７０】
ステップ1:ジクロロピリミジン220.1(700mgs、3.16mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2,2-ジフルオロ-5-アミノベンゾジオキソール(549mgs、3.16mmol)、ジイソプロピルアミン(0.61mL、3.5mmol)アセトニトリル(5mL)懸濁液を0℃で加えた。反応混合物は、ゆっくりと室温に戻し、終夜攪拌した。続いて反応混合物は、水(50mL)で希釈し、精製した沈殿を濾過により回収、所望の生成物220.2を得た(1.03g、91%)。質量分析：C14H10Cl F2N3O4 (M+H)+ 358.1。
【０７７１】
ステップ2:エチルエステル220.2(1.03g、2.9mmol)を1,4-ジオキサン(7.5mL)、続いて水酸化リチウム水溶液(1.0M、2.9mL、2.9mmol)で希釈し、室温で出発物質がカルボン酸に変換されるまで攪拌した。反応液は水(20mL)で希釈し、1N HCl(3.6mL)で酸性にした。続いて生成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥し950mgsのカルボン酸220.3を得た(99%)。質量分析：C12H6Cl F2N3O4 (M+H)+ 330.0。
【０７７２】
ステップ3:カルボン酸 220.3(950mgs、2.89mmol)、EDC(828mgs、4.33mmol)、HOBt(663mgs、4.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)溶液に、アンモニア(0.5Mの1,4-ジオキサン溶液、14mL、6.9mmol)を加え、終夜攪拌した。反応混合物は続いて水(60mL)で希釈し、沈殿を濾過により回収し、所望の生成物220.4を得た(1.26g、99%)。質量分析：C18H11F2N7O4 (M+H)+ 428.2。
【０７７３】
ステップ4及びステップ5:ベンゾトリアゾリルエーテル220.4(75mgs、0.176mmol)、tert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(45mgs、0.211mmol)、DIPEA(0.1mL、0.530mmol)のイソプロパノール(3mL)混合物をマイクロ波反応容器(Emry’s Optimizer)で130℃で20分間反応させた。反応混合物を濃縮し、続いて4.0M HClのジオキサン(5.0mL)溶液を加えた。室温で1時間後、反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、直接プレパラティブHPLCで生成し、所望の生成物220を凍結乾燥により得た。質量分析：C18H20F2N6O3 (M+H)+ 407.28。
［実施例１４５］
以下の化合物は、実施例143に示したのと同様の方法により調製した。
【表１−１】
2015091806.tif 000207
【表１−２】
2015091806.tif 000208
【表１−３】
2015091806.tif 000209
【表１−４】
2015091806.tif 000210
［実施例１６７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4’-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル）ビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０６】
2015091806.tif 000211
【０７７４】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C28H29N7O2 (M+H)+ 496.5。UV:λ＝245nm。NMR(CD3OD): δ 8.51(s、1H)、8.12(s、1H)、7.79(d、J＝8.8Hz、2H)、7.63(m、2H)、7.55-7.49(m、5H)、6.65(m、1H)、6.50(m、1H)、4.25(m、1H)、3.58(m、1H)、2.54(t、2H)、1.84-1.40(m、8H) ppm。
［実施例１６８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4’-(2-オキソピペリジン-1-イル）ビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０７】
2015091806.tif 000212
【０７７５】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C28H33N7O2 (M+H)+ 500.5。UV:λ＝249nm。NMR(CD3OD): δ 8.50(s、1H)、8.09(s、1H)、7.68(d、J＝8.8Hz、2H)、7.49-7.43(m、3H)、7.36(d、J＝8.4Hz、2H)、4.21(m、1H)、3.71(t、2H)、3.57(m、1H)、2.54(t、2H)、1.98(m、4H)、1.83-1.36(m、8H) ppm。
［実施例１６９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3’-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル）ビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０８】
2015091806.tif 000213
【０７７６】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C28H29N7O2 (M+H)+ 496.5。UV:λ＝244nm。
［実施例１７０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3’-(2-オキソピペリジン-1-イル）ビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２０９】
2015091806.tif 000214
【０７７７】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C28H33N7O2 (M+H)+ 500.5。UV:λ＝246nm。
［実施例１７１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4’-モルホリノビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１０】
2015091806.tif 000215
【０７７８】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C27H33N7O2 (M+H)+ 488.4。UV:λ＝247nm。
［実施例１７２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3’-モルホリノビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１１】
2015091806.tif 000216
【０７７９】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C27H33N7O2 (M+H)+ 488.4。UV:λ＝246nm。
［実施例１７３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3’-モルホリノビフェニル-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１２】
2015091806.tif 000217
【０７８０】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C27H33N7O2 (M+H)+ 488.4。UV:λ＝238、309nm。
［実施例１７４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4’-モルホリノビフェニル-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１３】
2015091806.tif 000218
【０７８１】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によって調製した。質量分析：C27H33N7O2 (M+H)+ 488.4。UV:λ＝241、314nm。
［実施例１７５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１４】
2015091806.tif 000219
【０７８２】
ジイソプロピルアミン(1.63mL、11.68mmol)を乾燥THF10mLに溶解させ、氷浴で攪拌した。ここにn-ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液、4.67mL、11.68mmol)を滴加した。混合物は20分間攪拌し-78℃浴で冷却した。ここにケトン257.1(0.92mL、10mmol)のTHF10mL溶液を滴加した。混合物は30分間攪拌した。ここにN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(PhNTf2、4.17g、11.68mmol)のTHF10mL溶液を加えた。混合物は氷浴に移し、終夜攪拌した。これを真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出し、化合物257.2を単離した。
【０７８３】
化合物257.2(920mg、4.0mmol)をボロン酸257.3(550mg、4.0mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(562mg、0.8mmol)、K2CO3(1.1g、8.0mmol)をジオキサン30mL及び水15mLと混合した。混合物は、3分間アルゴン気流により脱気し、アルゴン雰囲気下85℃で3.5時間攪拌した。混合物は酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムにかけ、アニリン257.4を白色の固形物として単離した(300mg)。
【０７８４】
標題化合物は、実施例120に示したのと同一の合成スキームを用いてアニリン257.4を用いて調製した。質量分析：C22H28N6O2 (M+H)+ 409.4。UV:λ＝246nm。
［実施例１７６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１５】
2015091806.tif 000220
【０７８５】
標題化合物は、実施例175を用いて、水素ガス風船下、メタノール溶媒中、標準的な水素化触媒反応により10%Pd/Cを用いて終夜行い、調製した。質量分析：C22H30N6O2 (M+H)+ 411.4。UV:λ＝241、290nm。
［実施例１７７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１６】
2015091806.tif 000221
【０７８６】
標題化合物は、実施例175に示すのと同様の化学反応を用いて調製した。質量分析：C22H28N6O2 (M+H)+ 409.4。UV:λ＝239、309nm。NMR(CD3OD): δ 8.51(s、1H)、7.60(d、J＝7.2Hz、2H)、7.50(d、J＝8.0Hz、2H)、6.23(s、1H)、4.36-4.30(m、3H)、3.94(t、2H)、3.72(m、1H)、2.53(m、2H)、1.90-1.58(m、8H) ppm。
［実施例１７８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１７】
2015091806.tif 000222
【０７８７】
標題化合物は、実施例175を用いて、水素ガス風船下、メタノール溶媒中、標準的な水素化触媒反応により10%Pd/Cを用いて終夜行い、調製した。質量分析：C22H30N6O2 (M+H)+ 411.4。UV:λ＝243、296nm。
［実施例１７９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(フェニルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１８】
2015091806.tif 000223
【０７８８】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によって、対応する市販のアニリンを用いて調製した。質量分析：C23H26N6O3S (M+H)+ 467.3。UV:λ＝232、306nm。
［実施例１８０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２１９】
2015091806.tif 000224
【０７８９】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によって、対応する市販のアニリンを用いて調製した。質量分析：C23H26N6O2 (M+H)+ 419.3。UV:λ＝238、290nm。
［実施例１８１a］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２０】
2015091806.tif 000225
【０７９０】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によって、対応する市販のアニリンを用いて調製した。質量分析：C22H30N6O3 (M+H)+ 427.3。UV:λ＝241、291nm。
［実施例１８１b］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２１】
2015091806.tif 000226
【０７９１】
4-ニトロチオフェノール(400mg、2.55mmol)を10mLのDMFに溶解させた。ここに炭酸セシウム(1.67g、5.1mmol)及び4-ブロモテトラヒドロピラン(0.84g、5.1mmol)を加えた。混合物は50℃で90分攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物266.1を得た。これを100mLのDCMに溶解させた。ここにMCPBA(1.98g、7.5mmol)を小分けにして加えた。混合物は30分間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、酢酸エチル対ヘキサン1:1の溶媒で溶出し、化合物266.2を単離した(320mg、2ステップで47%)。 
【０７９２】
化合物266.2(320mg、1.18mmol)は、酢酸エチル150mLに溶解させた。ここに10% Pd/C 200mgを加え、混合物は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物をセライト濾過した。セライトをしっかりと洗浄した。濾液は、真空下で濃縮し、アニリン266.3を白色の固形物として得た(260mg、91%)。
【０７９３】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によってアニリン266.3を用いて調製した。質量分析：C22H30N6O4S (M+H)+ 475.3。UV:λ＝250、301nm。
［実施例１８２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２２】
2015091806.tif 000227
【０７９４】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によって、市販の対応するアニリンを用いて調製した。質量分析：C21H29N7O4S (M+H)+ 476.4。UV:λ＝249、300nm。
［実施例１８３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２３】
2015091806.tif 000228
【０７９５】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同様の方法によって、市販の対応するアニリンを用いて調製した。質量分析：C22H29N7O3 (M+H)+ 400.4。UV:λ＝244、297nm。
［実施例１８４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２４】
2015091806.tif 000229
【０７９６】
3-ニトロフェノール(500mg、3.6mmol)をDMF15mLに溶解させた。ここに炭酸セシウム(2.35g、7.2mmol)、続いて4-ブロモテトラヒドロピラン(2.4g、14.4mmol)を加えた。混合物は70℃で終夜攪拌した。反応は30%しか進まなかった。これを酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。この粗化合物269.1を含む濾液に、10% Pd/C 1.0gを加えた。混合物は水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、アニリン269.2を固体として得た(102mg、全体の収率15%)。
【０７９７】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の方法によってアニリン269.2を用いて調製した。質量分析：C22H30N6O3 (M+H)+ 427.4。UV:λ＝244、287nm。
［実施例１８５］
tert-ブチル2-(4-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)アセテート(ラセミ)
【化２２５】
2015091806.tif 000230
【０７９８】
4-ニトロフェノール(3.00g、21.6mmol)及びK2CO3(6.00g、43.4mmol)のDMF(50mL)の溶液中、t-ブチルブロモ酢酸塩(2.90mL、19.6mmol)を加えた。混合物は室温で5時間攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層は分離し、水、続いて1N NaOH水溶液及び食塩水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、tert-ブチル2-(4-ニトロフェノキシ)アセテートを固体として得た。
【０７９９】
固体のMeOH(40mL)溶液に、Pd-C(10%、410mg)を加えた。混合物は、水素ガス風船下、20時間水素化した。これを続いてセライト濾過した。濾液は、真空下で濃縮し、tert-ブチル2-(4-アミノフェノキシ)アセテートを得た。
【０８００】
標題化合物は、tert-ブチル2-(4-アミノフェノキシ)アセテート及びシス-1,2-ジアミノシクロヘキサンを用いて類似の方法により合成した。質量分析：457.2 (M+H); UV:λ＝243.8、290.0。
［実施例１８６］
2-(4-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)酢酸(ラセミ)
【化２２６】
2015091806.tif 000231
【０８０１】
tert-ブチル2-(4-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)アセテートのラセミ体(180mg、0.395mmol)のTFA(4mL)溶液を室温で2時間攪拌した。続いてこれを真空下濃縮した。残渣は、HPLCにより精製し標題化合物(60mg)を得た。質量分析：401.2 (M+H)。
［実施例１８７］
tert-ブチル2-(3-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)酢酸塩(ラセミ)
【化２２７】
2015091806.tif 000232
【０８０２】
標題化合物は、tert-ブチル2-(4-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)アセテート(ラセミ)の合成と類似の方法により、4-ニトロフェノールの代わりに3-ニトロフェノールを用いて合成した。質量分析：457.2 (M+H); UV:λ＝242.6、290.0。
［実施例１８８］
2-(3-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)酢酸(ラセミ)
【化２２８】
2015091806.tif 000233
【０８０３】
標題化合物は、化合物2-(4-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ)フェノキシ)酢酸(ラセミ)の合成と類似の方法により合成した。質量分析：401.2 (M+H); UV:λ＝242.6、290 nM。
［実施例１８９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２２９】
2015091806.tif 000234
【０８０４】
標題化合物は、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて類似の方法により合成した。質量分析：331.4 (M+H)。UV:λ＝241.2、292.1nm。
［実施例１９０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-ピロール-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３０】
2015091806.tif 000235
【０８０５】
フラスコ中、ヘキサンで2回洗浄した水素化ナトリウム(300mg、60%の鉱油混合物、7.50mmol)に、3-ニトロピロール(500mg、4.46mmol)及びヨードメタン(0.560mL、8.97mmol)のDMF(4mL)溶液を加えた。水素ガスが発生した。続いて混合物は室温で20時間攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、1-メチル-3-ニトロ-1H-ピロールを得た(494mg)。
【０８０６】
1-メチル-3-ニトロ-1H-ピロール(488mg、3.87mmol)及びPd-C(10%、110mg)の(6N HClを8滴含む)MeOH(15mL)混合物を、水素ガス風船下で20時間水素化した。混合物をセライト濾過した。濾液に4N HClのジオキサン(2mL)溶液を加えた。溶液は真空下で濃縮し、1-メチル-1H-ピロール-3-アミン・塩酸塩を固体として得た(514mg)。
【０８０７】
標題化合物は、1-メチル-1H-ピロール-3-アミン・塩酸塩を用いて同様に合成した。質量分析：330.3 (M+H); UV:λ＝237.6、313.1nm。
［実施例１９１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３１】
2015091806.tif 000236
【０８０８】
4-ニトロピラゾール(270mg、2.38mmol)、ヨードベンゼン(485mg、2.38mmol)、8-ヒドロキシキノリン(60mg、0.41mmol)及びK2CO3(600mg、4.34mmol)のDMSO(3mL)混合物をアルゴン気流により脱気し、CuI(45mg、0.23mmol)を加えた。混合物は、封管にて130℃で20時間反応させた。水を加えて沈殿を析出させた。沈殿を回収し、4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾールを得た(454mg)。
【０８０９】
4-ニトロ-1-フェニル-1H-ピラゾール(440mg、2.32mmol)及びSnCl2・2水和物(2.18g、9.66mmol)のEtOAc(15mL)溶液を80℃で3時間攪拌した。1N NaOH水溶液を加え、pHを12とした。混合物をセライト濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣は、HPLCで精製し、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミンを固体として単離した(173mg)。
【０８１０】
続いて標題化合物は、1-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて同様に合成した。質量分析：393.4 (M+H); UV:λ＝240.0、303.2。
［実施例１９２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-メチルチオフェン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３２】
2015091806.tif 000237
【０８１１】
4-メチルチオフェン-2-カルボン酸(1.42g、10.0mmol)、トリエチルアミン(1.50mL、10.8mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.15mL、10.0mmol)のtBuOH(20mL)溶液を5時間還流した。tBuOHを真空下除去した。Et2O及び水を加えた。有機層は、5%NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムにより0-10%EtOAcのヘキサン溶液により溶出した。tert-ブチル4-メチルチオフェン-2-イルカルバメートを固体として(0.880g)。
【０８１２】
tert-ブチル4-メチルチオフェン-2-イルカルバメート(0.880g、4.13mmol)のCH2Cl2(8mL)及びTFA(6mL)溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒は真空下除去し、4-メチルチオフェン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た(0.920g)。
【０８１３】
標題化合物は、4-メチルチオフェン-2-アミンを用いて同様に合成した。質量分析：347.3 (M+H); UV:λ＝244.9、326.1nm。
［実施例１９３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(5-メチルチオフェン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３３】
2015091806.tif 000238
【０８１４】
5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(1.42g、10.0mmol)、トリエチルアミン(1.50mL、10.8mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.15mL、10.0mmol)のtBuOH(20mL)溶液を5時間還流した。tBuOHを真空下除去した。Et2O及び水を加えた。有機層を5% NaHCO3、続いて1N NaOHで洗浄し、濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、tert-ブチル5-メチルチオフェン-2-イルカルバメートを固体として得た(0.825g)。
【０８１５】
tert-ブチル5-メチルチオフェン-2-イルカルバメート(0.825g、3.87mmol)のCH2Cl2(10mL)及びTFA(6mL)溶液を室温で20時間攪拌した。溶媒は真空下除去し、5-メチルチオフェン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た(0.870g)。
【０８１６】
標題化合物は、5-メチルチオフェン-2-アミンを用いて同様に合成した。質量分析：347.3 (M+H); UV:λ＝247.3、325.6nm。
［実施例１９４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-フェニル-1H-ピロール-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２３４】
2015091806.tif 000239
【０８１７】
3-ニトロピロール(270mg、2.41mmol)、ヨードベンゼン(0.267mL、2.39mmol)、8-ヒドロキシキノリン(60mg、0.41mmol)及びK2CO3(600mg、4.34mmol)のDMSO(3mL)混合物を、アルゴン気流により脱気し、CuI(45mg、0.23mmol)を加えた。混合物は封管中、130℃で20時間反応させた。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、1N HCl、続いて5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下濃縮し、3-ニトロ-1-フェニル-1H-ピロールを得た(410mg)。
【０８１８】
3-ニトロ-1-フェニル-1H-ピロール(410mg、2.18mmol)及びSnCl2・二水和物(2.00g、8.86mmol)のEtOAc(15mL)混合物を80℃で3時間攪拌した。1N NaOH水溶液を加えてpHを12とした。混合物をセライト濾過した。有機層を分離し、5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、1-フェニル-1H-ピロール-3-アミンを固体として得た(323mg)。
【０８１９】
標題化合物は、1-フェニル-1H-ピロール-3-アミンを用いて同様に合成した。質量分析：392.4 (M+H); UV:λ＝240.0、314.3 nM。
［実施例１９５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２３５】
2015091806.tif 000240
【０８２０】
標題の化合物は、実施例45に示したのと同一の合成スキームによって、ボロン酸116.1に代えて6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルボロン酸を用いて調製した。質量分析：C24H30N8O (M+H)+ 447.3。UV:λ＝244.0、316.4。
［実施例１９６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２３６】
2015091806.tif 000241
【０８２１】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えて3,5-ジフルオロ-4-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析：C21H27F2N7O2 (M+H)+ 448.1。UV:λ＝240.4、304.5。
［実施例１９７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ビフェニル-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２３７】
2015091806.tif 000242
【０８２２】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えてビフェニル-4-アミンを用いて調製した。質量分析：C23H26N6O (M+H)+ 403.4。UV:λ＝239.3、308.7。
［実施例１９８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(イソキサゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２３８】
2015091806.tif 000243
【０８２３】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えて3-(イソキサゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C20H23N7O2 (M+H)+ 394.4。UV:λ＝243.6、286.5。
［実施例１９９］
4-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２３９】
2015091806.tif 000244
【０８２４】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン74.1に代えて4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝245.2、293.8。
［実施例２００］
4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２４０】
2015091806.tif 000245
【０８２５】
標題の化合物は、実施例3に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン74.1に代えて3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝239.9。
［実施例２０１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(イソキサゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２４１】
2015091806.tif 000246
【０８２６】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン74.1に代えて4-(イソキサゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C20H23N7O2 (M+H)+ 394.4。UV:λ＝244.0、303.3。
［実施例２０２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(5-メチルイソキサゾール-3-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２４２】
2015091806.tif 000247
【０８２７】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン74.1に代えて3-(5-メチルイソキサゾール-3-イル）アニリンを用いて調製した。質量分析：C21H25N7O2 (M+H)+ 408.4。UV:λ＝243.6、287.1。
［実施例２０３］
メチル2-((1S、2R)-2-(5-カルバモイル-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)アセテート
【化２４３】
2015091806.tif 000248
【０８２８】
質量分析：C21H28N6O3 (M+H)+ 413.1。UV:λ＝241.4、288.8。
［実施例２０４］
2-((1S、2R)-2-(5-カルバモイル-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)酢酸
【化２４４】
2015091806.tif 000249
【０８２９】
質量分析：C20H26N6O3 (M+H)+ 399.2。UV:λ＝240.5、287.8。
［実施例２０５］
2-((1S、2R)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２４５】
2015091806.tif 000250
【０８３０】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えて4-メトキシ-3-メチルアニリンを用いて調製した。質量分析：C19H26N6O2 (M+H)+ 371.2。UV:λ＝238.1、292.6。
［実施例２０６］
2-((1S、2R)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２４６】
2015091806.tif 000251
【０８３１】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えて3,4-ジメトキシアニリンを用いて調製した。質量分析：C19H26N6O3 (M+H)+ 387.1。UV:λ＝236.9、286.6。
［実施例２０７］
2-((1S、2R)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フェノキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２４７】
2015091806.tif 000252
【０８３２】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えて3-フェノキシアニリンを用いて調製した。質量分析：C19H26N6O2 (M+H)+ 419.3。UV:λ＝240.4、292.6。
［実施例２０８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ビフェニル-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２４８】
2015091806.tif 000253
【０８３３】
標題の化合物は、実施例1に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン72.4に代えてビフェニル-3-アミンを用いて調製した。質量分析：C19H26N6O (M+H)+ 403.4。UV:λ＝246.3。
［実施例２０９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ナフタレン-1-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２４９】
2015091806.tif 000254
【０８３４】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えてナフタレン-1-アミンを用いて調製した。質量分析：C21H24N6O (M+H)+ 377.1。 
［実施例２１０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-メトキシナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５０】
2015091806.tif 000255
【０８３５】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-メトキシナフタレン-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C22H26N6O2 (M+H)+ 407.2。UV:λ＝227.5、319.9。
［実施例２１１a］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-フルオロナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５１】
2015091806.tif 000256
【０８３６】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-フルオロナフタレン-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C21H23FN6O (M+H)+ 395.1。UV:λ＝212.2、244.0、306.8。
［実施例２１１b］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-カルバモイルナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５２】
2015091806.tif 000257
【０８３７】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-カルバモイルナフタレン-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C22H25N7O2 (M+H)+ 420.2。UV:λ＝223.9、318.8。
［実施例２１２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-(メチルカルバモイル)ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５３】
2015091806.tif 000258
【０８３８】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-(メチルカルバモイル)ナフタレン-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C23H27N7O2 (M+H)+ 434.3。UV:λ＝219.2、235.7、318.8。
［実施例２１３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-(ジメチルカルバモイル)ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５４】
2015091806.tif 000259
【０８３９】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-(ジメチルカルバモイル)ナフタレン-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C24H29N7O2 (M+H)+ 448.2。UV:λ＝218.0、314.0。
［実施例２１４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-クロロナフタレン-1-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５５】
2015091806.tif 000260
【０８４０】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて4-クロロナフタレンイル-1-アミン調製した。質量分析：C21H23ClN6O (M+H)+ 411.2、413.1(Clパターン)。UV:λ＝223.9、293.8。
［実施例２１５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-ブロモナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５６】
2015091806.tif 000261
【０８４１】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて4-ブロモナフタレンイル-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C21H23BrN6O (M+H)+ 455.1、457.1(Brパターン)。
［実施例２１７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(6-(モルホリン-4-カルボニル)ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５７】
2015091806.tif 000262
【０８４２】
標題の化合物は、実施例152に示したのと同一の合成スキームによって、アニリン208.1に代えて6-(モルホリン-4-カルボニル)ナフタレンイル-2-アミンを用いて調製した。質量分析：C26H31N7O3 (M+H)+ 490.4。UV:λ＝220.4、315.2。
［実施例２１８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２５８】
2015091806.tif 000263
【０８４３】
ステップ1:エチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート(328mg、1.48mmol)及び1-メチル-1H-インドール-4-アミン(260mg、1.78mmol)のCH3CN(6mL)溶液に室温で、DIEA(0.4mL、2.22mmol)を加えた。混合物は室温で24時間攪拌した。水(15mL)を加えて沈殿を析出させた。沈殿を回収し、真空下乾燥し、エチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン5-カルボキシラートを固体として得た。
【０８４４】
ステップ2:エチル2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン5-カルボキシラート(ステップ1からの粗生成物)のTHF(4mL)溶液に、1N LiOH水溶液(2.25mL、2.25mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。1N HClで酸性化すると、白色の固形物が析出したので、回収し、真空下乾燥し、2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン5-カルボン酸を得た(325mg)。質量分析：303.3、305.3 (M+H、Clパターン)。
【０８４５】
ステップ3:2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸(325mg、1.08mmol)及びHOBt(198mg、1.29mmol)のDMF(4mL)溶液に、EDC(248mg、1.29mmol)を加えた。混合物は室温で1.5時間攪拌した。アンモニア(0.5Mのジオキサン溶液、8.00mL，及び4.00mmol)を加えた。これを室温で終夜攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、1N HCl、続いて5% NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た(378mg)。質量分析：401.4 (M+H)。
【０８４６】
ステップ4: バイアル中、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.25mmol)の固体にtert-ブチル(1S、2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.3M NMP溶液、1.25mL、0.375mmol)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)を加えた。これを80℃で2時間加熱し、冷却しプレパラティブHPLCにより精製し、2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(21mg)を得た。質量分析：C20H25N7O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝219.2、241.6、336.7。
［実施例２１９a］
4-(1H-インドール-4-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド 
【化２５９】
2015091806.tif 000264
【０８４７】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C19H23N7O (M+H)+ 366.3。UV:λ＝216.7、239.9、330.3。
［実施例２１９b］
4-(1H-インダゾール-4-イルアミノ)-2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン5-カルボキサミド 
【化２６０】
2015091806.tif 000265
【０８４８】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて1H-インダゾール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O (M+H)+ 367.4。UV:λ＝205.8、240.5、314.3
［実施例２１９C］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６１】
2015091806.tif 000266
【０８４９】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミンに代えて1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C19H24N8O (M+H)+ 381.4。UV:λ＝
［実施例２２０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６２】
2015091806.tif 000267
【０８５０】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C19H24N8O (M+H)+ 381.5。UV:λ＝210.6、243.0、329.1。
［実施例２２１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６３】
2015091806.tif 000268
【０８５１】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C19H23N7O2 (M+H)+ 382.4。UV:λ＝238.1。
［実施例２２２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６４】
2015091806.tif 000269
【０８５２】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えてベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C17H20N8OS (M+H)+ 385.3。UV:λ＝234.5、298.5、315.2。
［実施例２２３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(キノキサリン-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６５】
2015091806.tif 000270
【０８５３】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えてキノキサリニル-5-アミンを用いて調製した。質量分析：C19H22N8OS (M+H)+ 379.3。UV:λ＝203.4、245.4。
［実施例２２４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６６】
2015091806.tif 000271
【０８５４】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えてベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C18H21N7OS (M+H)+ 384.3。UV:λ＝205.1、242.8、290.2。 
［実施例２２５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６７】
2015091806.tif 000272
【０８５５】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イルアミン調製した。質量分析：C19H24N8O (M+H)+ 381.4。UV:λ＝202.8、239.3。
［実施例２２６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６８】
2015091806.tif 000273
【０８５６】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて2-メチル-1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C20H25N7O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝220.4、239.3、336.7。
［実施例２２７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-フェニル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２６９】
2015091806.tif 000274
【０８５７】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて2-フェニル-1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C25H27N7O (M+H)+ 442.5。UV:λ＝241.6、293.8。
［実施例２２８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1,2-ジメチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７０】
2015091806.tif 000275
【０８５８】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて1,2-ジメチル-1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C21H27N7O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝222.8、242.8。
［実施例２２９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７１】
2015091806.tif 000276
【０８５９】
標題の化合物は、実施例120に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-アミンを用いて調製した。質量分析：C22H27N7O (M+H)+ 406.5。UV:λ＝222.8、241.6。
［実施例２３０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ベンゾ-[d]イソキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７２】
2015091806.tif 000277
【０８６０】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えてベンゾ-[d]イソキサゾール-5-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C18H21N7O2 (M+H)+ 368.4。UV:λ＝203.9、236.9、294.9。
［実施例２３１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化２７３】
2015091806.tif 000278
【０８６１】
標題の化合物は、実施例218に示したのと同一の合成スキームによって、1-メチル-1H-インドール-4-イルアミンに代えて1-エチル-1H-インドール-4-イルアミンを用いて調製した。質量分析：C21H27N7O (M+H) 394.4 +。UV:λ＝220.2、242.6。
［実施例２３２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７４】
2015091806.tif 000279
【０８６２】
炭酸カリウム(1.81g、13.1mmol)をジオキサン/水2:1(45mL)に溶解させた。この溶液に3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(300.1; 799mg、4.39mmol) [CAS 122775-35-3]及び3-ブロモアニリン(300.2;756mg、4.39mmol) [CAS 591-19-5]を加えた。生成した溶液をアルゴン気流で5分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(598mg、0.85mmol) [CAS 13965-03-2]を加え、反応は85℃において3時間、封管で行った。反応液を冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、食塩水で洗浄し(3×100mL)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%から70%へのEtOAcのヘキサン溶液の濃度勾配)にかけ、360mgの300.3を得た(36%)。
【０８６３】
300.3(360mg、1.57mmol)のDMF(15mL)を4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-ピリミジンカルボン酸エチルエステル(365mg、1.57mmol) [CAS 5909-24-0]溶液にDIEA(562μL、3.14mmol)を加えた。反応混合物は80℃において3時間、封管で反応した。反応液を冷却し、水を加えたところ、沈殿が生成した。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥し、300.4を定量的な収率で得た。
【０８６４】
生成した固体(667mg、1.57mmol)をTHF(10mL)に溶解させた。これにLiOH(188mg、7.85mmol)の水溶液(5mL)を加えた。反応液は30分間攪拌し、〜pH3となるように1M HClで酸性化した。THFを真空下除去し、氷水を反応混合物に加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、497mgの300.5を得た(88%)。
【０８６５】
カルボン酸300.5(460mg、1.15mmol)を10mLのDMFに溶解させた。ここに、EDC塩酸塩(328mg、1.72mmol)及びHOBt水和物(232mg、1.72mmol)を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。アンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、7mL、3.5mmol)を加え混合物は、1時間攪拌した。ジオキサンを真空下除去し、氷水を反応混合物に加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、445mgの300.6(97%)を得た。
【０８６６】
化合物300.6(70mg、0.18mmol)を4mLのNMPに溶解させた。ここにmCPBA(少なくとも70%純度、50mg、0.21mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
【０８６７】
続いてここにtert-ブチル(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.3M、0.9mL、0.27mmol)溶液及びDIEA(94μL、0.54mmol)を加えた。混合物は封管において3時間90℃で攪拌した。混合物は、冷却し、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層は、MgSO4で乾燥し、濃縮し粗中間体を得、これをTFA及びDCM1:1の混合物中、室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにかけ、標題化合物を単離した。質量分析：C25H30N6O3 (M+H)+ 463.3。UV:λ＝210、243nm。δ 1.40-1.83(m、8H)、3.60-3.68(m、1H)、3.88(s、3H)、3.92(s、3H)、4.43-4.51(m、1H)、7.60-7.66(m、1H)、7.90(d、1H)、8.04(s、2H)、8.52-8.58(m、1H)、8.62(s、1H)。
［実施例２３３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７５】
2015091806.tif 000280
【０８６８】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸[CAS 5720-07-0]を用いた。質量分析：C24H28N6O2 (M+H)+ 433.4。UV:λ＝248nm。δ 1.25-1.80(m、8H)、3.58-3.64(m、1H)、3.83(s、3H)、4.20-4.28(m、1H)、7.02(d、2H)、7.36-7.48(m、3H)、7.59(d、2H)、8.03(br s、1H)、8.55(s、1H)。
［実施例２３４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,3,4-トリメトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７６】
2015091806.tif 000281
【０８６９】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸[CAS 182163-96-8]を用いて行った。質量分析：C26H32N6O4 (M+H)+ 493.4。UV:λ＝245nm。δ 1.20-1.80(m、8H)、3.61-3.68(m、1H)、3.80(s、3H)、3.92(s、6H)、4.15-4.22(m、1H)、6.92(s、2H)、7.45(br s、3H)、8.05(br s、1H)、8.55(s、1H)。
［実施例２３５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3-メトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７７】
2015091806.tif 000282
【０８７０】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに3-メトキシフェニルボロン酸[CAS 10365-98-7]を用いて行った。質量分析：C24H28N6O2 (M+H)+ 433.3。UV:λ＝241nm。
［実施例２３６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７８】
2015091806.tif 000283
【０８７１】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに(2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-5-イル）ボロン酸[CAS 227305-69-3]を用いて行った。質量分析：C25H28N6O2 (M+H)+ 445.3。UV:λ＝245、276nm。
［実施例２３７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2-メトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２７９】
2015091806.tif 000284
【０８７２】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに2-メトキシフェニルボロン酸[CAS 5720-06-9]を用いて行った。質量分析：C24H28N6O2 (M+H)+ 433.3。UV:λ＝244、288nm。
［実施例２３８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-フルオロフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８０】
2015091806.tif 000285
【０８７３】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに4-フルオロフェニルボロン酸[CAS 1765-93-1]を用いて行った。質量分析：C23H25FN6O (M+H)+ 421.3。UV:λ＝245nm。δ 1.35-1.85(m、8H)、3.58-3.65(m、1H)、4.25-4.31(m、1H)、7.09-7.18(m、1H)、7.40-7.54(m、6H)、8.11(br s、1H)、8.53(s、1H)。
［実施例２３９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3-フルオロフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８１】
2015091806.tif 000286
【０８７４】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに3-フルオロフェニルボロン酸[CAS 768-35-4]を用いて行った。質量分析：C23H25FN6O (M+H)+ 421.3。UV:λ＝242nm。
［実施例２４０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,5-ジメトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８２】
2015091806.tif 000287
【０８７５】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに2,5-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 107099-99-0]を用いて行った。質量分析：C25H30N6O3 (M+H)+ 463.3。UV:λ＝246nm。
［実施例２４１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,4-ジメトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８３】
2015091806.tif 000288
【０８７６】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに2,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 133730-34-4]を用いて行った。質量分析：C25H30N6O3 (M+H)+ 463.3。UV λ＝245、288nm。
［実施例２４２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８４】
2015091806.tif 000289
【０８７７】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに3,4-ジフルオロフェニルボロン酸[CAS 168267-41-2]を用いて行った。質量分析：C23H24F2N6O (M+H)+ 439.3。UV:λ＝245nm。
［実施例２４３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,3-ジメトキシフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８５】
2015091806.tif 000290
【０８７８】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに2,3-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 40972-86-9]を用いて行った。質量分析：C25H30N6O3 (M+H)+ 463.3。UV:λ＝244、288nm。
［実施例２４４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８６】
2015091806.tif 000291
【０８７９】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及び4-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール [CAS 6698-13-1]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C24H26N6O3 (M+H)+ 447.4。UV:λ＝242nm。
［実施例２４５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８７】
2015091806.tif 000292
【０８８０】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及び6-ヨードベンゾジオキサン[CAS 57744-67-9]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C25H28N6O3 (M+H)+ 461.4。UV:λ＝211、243nm。δ 1.35-1.85(m、8H)、3.58-3.65(m、1H)、4.30-4.38(m、5H)、6.95(d、1H)、7.10-7.18(m、2H)、7.30-7.36(m、1H)、7.38-7.45(m、2H)、8.14(br s、1H)、8.50(s、1H)。
［実施例２４６］
2  -((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８８】
2015091806.tif 000293
【０８８１】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 214360-73-3]及び6-ヨードベンゾジオキサン[CAS 57744-67-9]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C25H28N6O3 (M+H)+ 461.4。UV:λ＝242、316nm。δ 1.50-1.95(m、8H)、3.70-3.78(m、1H)、4.25(s、4H)、4.34-4.41(m、1H)、6.90(d、1H)、7.08-7.15(m、2H)、7.58-7.68(m、4H)、8.50(s、1H)。
［実施例２４７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２８９】
2015091806.tif 000294
【０８８２】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及び7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン[CAS 154264-95-6]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C26H31N7O2 (M+H)+ 474.4。UV:λ＝216、238、303nm。
［実施例２４８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-ピペリジニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９０】
2015091806.tif 000295
【０８８３】
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及びN-(4-ブロモフェニル)ピペリジン[CAS 22148-20-5]をカップリング剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C28H35N7O (M+H)+ 486.5。UV:λ＝252nm。
［実施例２４９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3-ピペリジニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９１】
2015091806.tif 000296
【０８８４】
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及びN-(3-ブロモフェニル)ピペリジン[CAS 84964-24-9]をカップリング反応剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C28H35N7O (M+H)+ 486.5。UV:λ＝247nm。
［実施例２５０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-ピロリジニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９２】
2015091806.tif 000297
【０８８５】
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及びN-(4-ブロモフェニル)ピロリジン[CAS 22090-26-2]をカップリング反応剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C27H33N7O (M+H)+ 472.5。UV:λ＝246nm。
［実施例２５１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-ピロリジン-2-オキソ-イルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９３】
2015091806.tif 000298
【０８８６】
この実施例は、実施例250の調製における副生成物である。質量分析：C27H31N7O2 (M+H)+ 486.5。UV λ＝248、282nm。
［実施例２５２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3-ピロリジン-2-オキソ-イルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９４】
2015091806.tif 000299
【０８８７】
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及びN-(3-ブロモフェニル)ピロリジン[CAS 219928-13-9] をカップリング反応剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C27H31N7O2 (M+H)+ 486.5。UV:λ＝245nm。
［実施例２５３］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９５】
2015091806.tif 000300
【０８８８】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに1,3-ベンゾジオキソール-5-ボロン酸[CAS 94839-07-3]を用いて行った。質量分析：C24H26N6O3 (M+H)+ 447.3。UV λ＝ 239、274、296nm。δ 1.35-1.85(m、8H)、3.58-3.65(m、1H)、4.25-4.31(m、1H)、6.00(s、2H) 6.93(d、1H)、7.10-7.18(m、2H)、7.37-7.50(m、3H)、8.08(br s、1H)、8.53(s、1H)。
［実施例２５４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2-メチルスルホニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９６】
2015091806.tif 000301
【０８８９】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに2-メチルスルホニルフェニルボロン酸[CAS 330804-03-0]を用いて行った。質量分析：C24H28N6O3S (M+H)+ 481.4。UV:λ＝240、285nm。
［実施例２５５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(3-メチルスルホニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９７】
2015091806.tif 000302
【０８９０】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに3-メチルスルホニルフェニルボロン酸[373384-18-0]を用いて行った。質量分析：C24H28N6O3S (M+H)+ 481.4。UV:λ＝246nm。
［実施例２５６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９８】
2015091806.tif 000303
【０８９１】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに4-メチルスルホニルフェニルボロン酸[149104-88-1]を用いて行った。質量分析：C24H28N6O3S (M+H)+ 481.4。UV:λ＝250nm。δ 1.25-1.85(m、8H)、3.18(s、3H)、3.58-3.65(m、1H)、4.21-4.28(m、1H)、7.52-7.62(m、3H) 7.93(d、2H)、8.07(d、2H)、8.17(br s、1H)、8.57(s、1H)。
［実施例２５７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(3-メチルスルホニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化２９９】
2015091806.tif 000304
【０８９２】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3-メチルスルホニルフェニルボロン酸[373384-18-0]及び4-ヨードアニリン[CAS 540-37-4]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C24H28N6O3S (M+H)+ 481.4。UV:λ＝235、308nm。
［実施例２５９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３００】
2015091806.tif 000305
【０８９３】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸[149104-88-1]及び4-ヨードアニリン[CAS 540-37-4]をカップリング反応剤として用いて行った。質量分析：C24H28N6O3S (M+H)+ 481.3。UV:λ＝239、313nm。
［実施例２６０］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(キノリン-4-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０１】
2015091806.tif 000306
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及び4-ブロモキノリン[CAS 3964-04-3]をカップリング反応剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C26H27N7O (M+H)+ 454.4。UV:λ＝239、302nm。
［実施例２６１］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(キノリン-8-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０２】
2015091806.tif 000307
【０８９４】
出発のビアリールアニリンは、実施例232を用いてと同一の化学反応を用いて、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン[CAS 210907-84-9]及び8-ブロモキノリン[CAS 16567-18-3]をカップリング反応剤として用いて調製した。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C26H27N7O (M+H)+ 454.4。UV:λ＝240、301nm。
［実施例２６２］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(キノリン-5-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０３】
2015091806.tif 000308
【０８９５】
この化合物は、実施例232と同一の化学反応を用いて調製した。しかし、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸[CAS 122775-35-3]の代わりに5-キノリニルボロン酸[CAS 355386-94-6]を用いて行った。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C26H27N7O (M+H)+ 454.5。UV:λ＝241、302nm。
［実施例２６４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ジベンゾフランアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０４】
2015091806.tif 000309
【０８９６】
この化合物は、市販品3-アミノジベンゾフラン[CAS 4106-66-5]を300.4及びDIEAと反応させることにより行った。実施例232に示す、続く反応により標題化合物を得た。質量分析：C23H24N6O2 (M+H)+ 417.4。UV:λ＝212、236、322nm。
［実施例２６５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-ジベンゾフランアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０５】
2015091806.tif 000310
【０８９７】
2-ブロモジベンゾフラン(331.1;942mg、3.81mmol)[CAS 86-76-0]、tert-ブチルカルバメート(670mg、5.72mmol)[CAS 4248-19-5]、及びCs2CO3を脱気したジオキサンに加えた。続いて、キサントホス(330mg、0.51mmol)[CAS 161265-03-8]及びPd2(dba)3(175mg、0.19mmol)[CAS 51364-51-3]を加えた。反応液は、アルゴン雰囲気下、85℃において18時間加熱した。反応液を冷却し、クロマトグラフィーにかけ、331.2を得、これを4N HCl/ジオキサンに溶解させた。反応液は12時間攪拌し、続いて真空下で濃縮し、331.3を得た(200mg)。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例120に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C23H24N6O2 (M+H)+ 417.4。UV:λ＝210、244、289nm。
［実施例２６６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０６】
2015091806.tif 000311
【０８９８】
3-ブロモカルバゾール(332.1)(530mg、2.15mmol)[CAS 1592-95-6]のDMF(〜20mL)溶液に、0℃でNaHのDMF(〜5mL)溶液を加えた。反応液は、室温まで温め、続いて60℃において1時間攪拌した。溶液は、室温まで冷却し、ヨードメタンを滴加した。反応液は、封管中、60℃において12時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc及び水で洗浄し(4回)、食塩水、MgSO4で乾燥し、濃縮し、332.2を得た(550mg)。
【０８９９】
中間体332.2を、実施例265に示す化学反応を行い、332.3を得た。生成したアニリンは72.3と反応させ、続いて実施例13に示す化学反応を行い、標題化合物を得た。質量分析：C23H24N6O2 (M+H)+ 430.4。UV:λ＝238、296nm。
［実施例２６７］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０７】
2015091806.tif 000312
【０９００】
標題化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて、市販品(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝250nm。 
［実施例２６８］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３０８】
2015091806.tif 000313
【０９０１】
標題化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて、市販品(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝250nm。 
［実施例２６９］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３０９】
2015091806.tif 000314
【０９０２】
標題のラセミ化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて市販品シス-シクロヘキサン-1,3-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝252nm。 
［実施例２７０］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３１０】
2015091806.tif 000315
【０９０３】
標題のラセミ化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて、市販品トランス-シクロヘキサン-1,3-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝252nm。 
［実施例２７１］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1S,4S)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１１】
2015091806.tif 000316
【０９０４】
標題化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて、市販品シス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝252nm。 
［実施例２７２］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１２】
2015091806.tif 000317
【０９０５】
標題化合物は、実施例417に示すのと同一の化学反応を用いて、市販品トランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C19H23N9O (M+H)+ 394.4。UV:λ＝252nm。 
［実施例２７３］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-アミノシクロペンチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３１３】
2015091806.tif 000318
【０９０６】
標題のラセミ化合物は、実施例417に示すのと同一の化学反応を用いて市販品トランス-シクロペンタン-1,2-ジアミン及びDIEAを用いて調製した。質量分析：C18H21N9O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝251nm。 
［実施例２７４］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１４】
2015091806.tif 000319
【０９０７】
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン335.1(1.08g、4.50mmol)[CAS 54962-75-3、1H-1,2,3-トリアゾール335.2(1.04mL、18.0mmol)、K3PO4 (1.91g、9.00mmol)、CuI(428mg、2.25mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.29mL、2.70mmol)のジオキサン12mL及びDMSO3mL混合物を、封管において120℃で5日間反応させた。335.3及び335.4(〜1.4:1の比)が得られた。混合物はEtOAc(250mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ335.3を単離した。
【０９０８】
実施例232に概略した条件に従いアニリン335.3を300.4と反応させた。スキームの化学反応が終了し、標題化合物を得た。質量分析：C20H22F3N9O (M+H)+ 462.3。UV:λ＝259nm。δ 1.50-2.00(m、8H)、3.61-3.68(m、1H)、4.80-4.88(m、1H)、7.80(s、1H)、8.05(s、2H)、8.15(s、1H)、8.60(s、1H)、9.05(s、1H)。
［実施例２７５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１５】
2015091806.tif 000320
【０９０９】
4-フルオロ-3-メチルニトロベンゼン337.1(819mg、5.28mmoL)[CAS 455-88-9]、1H-1,2,3-トリアゾール335.2(1.23mL、21.1mmol)[CAS 288-36-8]、及び炭酸セシウム(3.44g、10.6mmol)の乾燥(dry)NMP25mL混合物を、封管において120℃で24時間攪拌した。これを冷却し、酢酸エチル400mLで希釈し、水で洗浄した。水層をさらにEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し粗生成物337.2及び337.3の〜1:1比の溶液を得た。この溶液を100mLまで濃縮し、触媒量の10%Pd/Cを加えた。この懸濁液に水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物をセライト濾過し、真空下で濃縮し、粗アニリン337.4及び337.5を得た。質量分析：C9H10N4 (M+H)+ 175.1。2つのアニリンは、フラッシュカラムを用いて精製した。
【０９１０】
アニリン337.4を300.4と反応させ、実施例232に示した化学反応を用いて、標題化合物を得た。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.4。UV:λ＝239、296nm。δ 1.5-2.0(m、8H)、2.38(s、3H)、3.65-3.75(m、1H)、4.35-4.45(m、1H)、7.52-7.62(m、1H)、7.65-7.75(m、2H)、7.95(s、2H)、8.55(s、1H)。
［実施例２７６］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチル-4-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１６】
2015091806.tif 000321
【０９１１】
この化合物は、実施例275に示す化学反応を用いて調製した。具体的には、ピラゾール[CAS 288-13-1]を337.1と反応させ、3-メチル-4-(1H-ピラゾール-1-イル）ベンズエナミンを合成した。続いてこのアニリンを実施例232に示した条件に従い、300.4と反応させた。スキームの化学反応は終了し、標題化合物を得た。質量分析：C21H26N8O (M+H)+ 407.5。UV:λ＝238、296nm。δ 1.5-2.0(m、8H)、2.25(s、3H)、3.60-3.70(m、1H)、4.35-4.45(m、1H)、6.55(s、1H)、7.40(d,1H)、7.60-7.68(m、2H)、7.75(br s、1H)、7.82(br s、1H)、8.55(s、1H)。
［実施例２７７］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１７】
2015091806.tif 000322
【０９１２】
この化合物は、実施例275に示した化学反応を変更したプロセスを用いて調製した。2-フルオロ-1-メチル-4-ニトロベンゼン[CAS 1427-07-2]の代わりに、2-フルオロ-4-ニトロ-1-トリフルオロメチルベンゼン[CAS 69411-67-2]を用いて行い、最初の置換反応は45℃で3時間行った。水素化の後、生成したアニリンを300.4と、実施例232に概略した条件により反応させた。化学反応は終了し、標題化合物を得た。質量分析：C17H18F3N9O (M+H)+ 462.3。UV:λ＝245、295nm。δ 1.50-1.95(m、8H)、3.58-3.64(m、1H)、4.43-4.51(m、1H)、7.60-7.66(m、1H)、7.90(d、1H)、8.04(s、2H)、8.52-8.58(m、1H)、8.62(s、1H)。
［実施例２７８］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル）-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１８】
2015091806.tif 000323
【０９１３】
標題化合物の1-置換トリアゾール前駆体は、実施例277に記載した反応により得られた。水素化の後、生成したアニリンを300.4と、実施例232に概略した条件により反応させた。スキームの化学反応は終了し、標題化合物を得た。質量分析：C17H18F3N9O (M+H)+ 462.3。UV:λ＝245、295nm。δ 1.45-1.85(m、8H)、3.58-3.64(m、1H)、4.38-4.46(m、1H)、7.63-7.71(m、1H)、7.89-7.97(m、2H)、8.34(br s、1H)、8.49-8.56(m、1H)、8.62(s、1H)。
［実施例２７９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ビニルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３１９】
2015091806.tif 000324
【０９１４】
市販の3-ビニルアニリンを72.3と反応させ、実施例87に示すのと同一の化学反応により標題化合物を得た。質量分析：C19H24N6O (M+H)+ 353.4。UV:λ＝244nm。
［実施例２８０］
2-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(4-ビニルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２０】
2015091806.tif 000325
標題化合物は、実施例11に示す化学反応を用いて、しかしアニリン72.4の代わりに4-ビニルアニリン[CAS 1520-21-4]を用いて調製した。質量分析：C19H24N6O (M+H)+ 353.4。UV:λ＝236、310nm。
［実施例２８１］
2-(シス-2-アミノ-シス-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２１】
2015091806.tif 000326
この化合物は、実施例302に示すのと同一の化学反応を用いて合成した。質量分析：C19H26N6O (M+H)+ 355.4。UV:λ＝242、289nm。δ 1.00(d、3H)、1.20-1.95(m、7H)、2.40(s、3H)、3.18(s、3H)、3.72-3.80(m、1H)、4.02-4.10(m、1H)、7.07-7.14(m、1H) 7.25-7.35(m、2H)、7.41-7.48(m、1H)、8.54(s、1H)。
［実施例２８２］
2-(シス-2-アミノ-シス-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２２】
2015091806.tif 000327
【０９１５】
この化合物は、実施例303に示すのと同一の化学反応を用いて合成した。質量分析：C20H28N6O (M+H)+ 369.4。UV:λ＝240、290nm。δ 1.00(d、3H)、1.20-1.95(m、7H)、2.38(s、6H)、3.70-3.78(m、1H)、4.04-4.12(m、1H)、6.95(s、1H)、7.19-7.25(m、2H)、8.50(s、1H)。
［実施例２８３］
2-(シス-2-アミノ-シス-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル） フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２３】
2015091806.tif 000328
【０９１６】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて合成した。質量分析：C20H25N9O (M+H)+ 408.4。UV:λ＝250nm。δ 0.75-0.85(m、3H)、1.20-1.95(m、7H)、3.62-3.70(m、1H)、4.20-4.26(m、1H)、7.38-7.42(m、1H)、7.55(t、1H)、7.89-7.94(m、1H)、7.97(s、2H)、8.56(s、1H)、8.66-8.70(m、1H)。
［実施例２８４］
2-(シス-6-アミノシクロヘキサ-3-エニルアミノ)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２４】
2015091806.tif 000329
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて合成した。
【０９１７】
質量分析：C19H21N9O (M+H)+ 392.3。UV:λ＝250nm。
［実施例２８５］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２５】
2015091806.tif 000330
【０９１８】
3-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール)アニリン中間体は、実施例92に従い、1H-1,2,3-トリアゾール及び4-ブロモ-3-フルオロアニリン[CAS 656-65-5]を反応させた。この中間体は、続いて、実施例232に概略した条件に従い300.4と反応させた。スキームの化学反応が終了し、標題化合物を得た。質量分析：C19H22FN9O (M+H)+ 412.4。UV:λ＝242、305nm。δ 1.5-2.0(m、8H)、3.75-3.85(m、1H)、4.40-4.50(m、1H)、7.45(d、1H)、7.75-7.85(m、1H)、7.95-8.1(m、3H)、8.60(s、1H)。
［実施例２８６］
2-((1SR、2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(フェネチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２６】
2015091806.tif 000331
【０９１９】
標題の化合物は、実施例9に示したのと同一の合成スキームによって調製した。質量分析：C19H26N6O (M+H)+ 355.4。UV:λ＝232.2。
［実施例２８７］
2-((1S,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２７】
2015091806.tif 000332
【０９２０】
標題の化合物は、本明細書中に示したのと同様のプロセスを用いて調製した。質量分析：C18H22N6O (M+H)+ 339.2。
［実施例２８８］
2-((1R,2S)-2-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化３２８】
2015091806.tif 000333
【０９２１】
C18H22N6O (M+H)+ 339.2。
［実施例２８９］
2-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ナフタレン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３２９】
2015091806.tif 000334
【０９２２】
ステップ1:ジクロロピリミジン215.1(700mgs、3.16mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に6-アミノ-ナフチレン(3.16mmol)、ジイソプロピルアミン(0.61mL、3.5mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液を0℃で加えた。反応混合物は、ゆっくりと室温に戻し、終夜攪拌した。反応混合物は、続いて水で希釈し、生成した沈殿を濾過し、所望の生成物215.2を得た。
【０９２３】
ステップ2:エチルエステル215.2(960mgs、2.81mmol)を1,4-ジオキサン(7.5mL)及びエタノール(2mL)で希釈し、続いて水酸化リチウム水溶液(1.0M、2.8mL、2.8mmol)を加え、室温で全ての出発物質がカルボン酸に変換されるまで攪拌した。反応液は続いて1N HCl(3.0mL)で希釈し、酸性化した。続いて生成した懸濁液を濾過し、水で洗浄し乾燥し870mgsのカルボン酸 215.3を得た。
【０９２４】
ステップ3:カルボン酸215.3(870mgs、2.76mmol)、EDC(792mgs、4.14mmol)、HOBt(560mgs、4.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)混合物に、アンモニア(0.5Mの1,4-ジオキサン溶液、14mL、6.9mmol)を加え、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水(100mL)で希釈し、沈殿を回収して濾過し、所望の生成物215.4を得た。
【０９２５】
ステップ4:ベンゾトリアゾリルエーテル215.4(75mgs、0.182mmol)、シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(25mgs、0.218mmol)、DIPEA(0.1mL、0.546mmol)のイソ-プロパノール(3mL)混合物を、マイクロ波反応器(Emry’s Optimizer)において130℃で20分間反応させた。
【０９２６】
反応混合物は続いて水及びアセトニトリルで希釈し、直接プレパラティブHPLCで精製し、所望の生成物215を凍結乾燥により得た。質量分析：C21H22N6O (M+H)+ 377.3。
［実施例２９０］
2-((1S,2R)-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３０】
2015091806.tif 000335
【０９２７】
標題の化合物は、本明細書中に示したのと同様のプロセスを用いて調製した。質量分析：C18H22N6O (M+H)+ 339.2。
［実施例２９１］
2-((1R,2S)-2-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-4-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化３３１】
2015091806.tif 000336
【０９２８】
標題の化合物は、本明細書中に示したのと同様のプロセスを用いて調製した。質量分析：C18H22N6O (M+H)+ 339.2。
［実施例２９３］
2-((1S、2R)-2-(5-カルバモイル-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)酢酸
【化３３２】
2015091806.tif 000337
【０９２９】
標題の化合物は、本明細書中に示したのと同様のプロセスを用いて調製した。質量分析：C20H26N6O3 (M+H)+ 399.2。UV:λ＝240.5、212.2、287.8。
［実施例２９４］
2-(シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３３】
2015091806.tif 000338
【０９３０】
標題の化合物は、実施例271に示したのと同一の合成スキームによって調製した。質量分析：C20H25N7O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝245.4。
［実施例２９５］
2-(シス-2-アミノシクロペンチルアミノ)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３４】
2015091806.tif 000339
この化合物は、実施例87に示すのと同一の化学反応を用いて合成した。 
【０９３１】
質量分析：C18H21N9O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝249nm。
［実施例２９６］
2-(シス-2-アミノシクロペンチルアミノ)-4-(3-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３５】
2015091806.tif 000340
【０９３２】
化合物344は実施例1に見られるのと同様の化学反応を用いて合成した。ベンゾトリアゾール含有前駆体344.1をシス-ジアミン343.4と反応させ、標題化合物を得た。質量分析：C17H22N6O (M+H)+ 327.4。UV:λ＝240、287nm。
［実施例２９７］
2-(シス-2-アミノシクロペンチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３６】
2015091806.tif 000341
【０９３３】
化合物345は実施例1に見られるのと同様の化学反応を用いて合成した。ベンゾトリアゾール含有前駆体345.1をシス-ジアミン343.4と反応させ、標題化合物を得た。質量分析：C18H24N6O (M+H)+ 341.4。UV:λ＝217、239、290nm。
［実施例２９８］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３７】
2015091806.tif 000342
【０９３４】
ステップ1:3,4-ジ-O-アセチル-D-アラビナール[CAS 3945-17-3](179.1)は、標準的な文献に記載された方法で調製又市販の試薬として購入した。これを(5.0g、25mmol)メタノール100mLに溶解させた。ここに1.0gの10% Pd/Cを加え、混合物は水素ガス風船下、終夜攪拌し化合物179.2を得た。反応混合物は、濾過し、Pd/Cを除去した。濾液をナトリウムメトキサイド(5.4g、100mmol)と、室温において終夜反応させた。これを6N HCl(20mL)により氷浴でクエンチした。反応混合物は、真空下で濃縮し、乾燥させた。残渣は、500mL 酢酸エチルを加え45℃で30分間激しく攪拌した。細かい目のブフナー漏斗を用いてスラリーを濾過した。濾液は真空下で濃縮し、終夜ポンプで吸引し、ジオール179.3を得た(2.82g、95%)。
【０９３５】
ステップ2:ジオール179.3(205mg、1.74mmol)を乾燥DCM 10mLに溶解させた。ここにピリジン(0.35mL、4.34mmol)を加え、氷浴中でTf2O(0.63mL、3.74mmol)を加えた。反応は、TLC(染色:モリブデン酸アンモニウム(12.5g)、硫酸セリウム(IV)(5g)、10%硫酸500mL;溶液に浸した後、熱したヒートガンを用いて強熱した)によりモニターした。反応は、15分以上要した。反応混合物にDMF24mL及びHMPA3mLを加えた。続いて、アジ化ナトリウム(2.28g、35mmol)を加えた。混合物は続いて50℃で3時間攪拌した(反応はTLCによりモニターし、1.5時間で終了した)。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、濾過し、食塩水で洗浄した。有機層は乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムによりジアジド179.4を単離した(220mg、75%).
【０９３６】
ステップ3:ジアジド179.4(220mg、1.3mmol)を酢酸エチル40mLに溶解させた。これに10% Pd/C 水素ガス風船下、終夜攪拌した。混合物をセライト濾過し、真空下で濃縮し、粗ジアミン179.5を得た。
【０９３７】
ステップ4:中間体179.6は、実施例1に示したのと同一の化学反応を用いてアニリン156.6(実施例66)を用いて調製した。質量分析：C14H13N7OS (M+H)+ 328.2。
【０９３８】
ステップ5:メチルチオピリミジン179.6(105mg、0.32mmol)は、NMP2mLに溶解させ、MCPBA(102mg、0.38mmol)と室温で45分間反応させた。ここにDIEA(226μL、1.3mmol)及びステップ3で調製したジアミン179.5を加えた。混合物は90℃で2時間攪拌した。得られた2つの主要な生成物は、179及び179.7であり、逆相分析用HPLC(5分間の実行)で1.58分及び1.55分に1.7:1(179が多い方)の割合で得られた。化合物179は、混合物から逆相プレパラティブHPLCにより単離した。質量分析：C18H21N9O2 (M+H)+ 396.3。UV:λ＝249nm。NMR(CD3OD): δ 8.66(s、1H)、8.52(s、1H)、7.93(s、2H)、7.82(m、1H)、7.47(m、1H)、7.27(m、1H)、4.40(m、1H)、4.00(m、1H)、3.78(m、1H)、3.72(m、1H)、3.55(m、1H)、3.42(m、1H)、2.00(m、1H)、1.86(m、1H) ppm。
［実施例２９９］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３８】
2015091806.tif 000343
【０９３９】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて、3,4-ジ-O-アセチル-D-アラビナール[CAS 3945-17-3]の代わりに市販品3,4-ジ-O-アセチル-L-アラビナール[CAS 3945-18-4]を用いて調製した。標題化合物は、最終段階の反応混合物から単離された副生成物であった。質量分析：C18H21N9O2 (M+H)+ 396.3。UV:λ＝250nm。NMR(CD3OD): δ 8.73(s、1H)、8.58(s、1H)、8.09(s、2H)、7.90(m、1H)、7.54(m、1H)、7.34(m、1H)、4.50(m、1H)、4.06(m、1H)、3.83(m、1H)、3.76(m、1H)、3.63(m、1H)、3.60(m、1H)、3.43(m、1H)、2.08(m、1H)、1.92(m、1H) ppm。
［実施例３００］
4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル）フェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３３９】
2015091806.tif 000344
【０９４０】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C19H22N8O2 (M+H)+ 395.4。UV:λ＝246nm。
［実施例３０１］
2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル）フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４０】
2015091806.tif 000345
【０９４１】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C20H22N8O2 (M+H)+ 407.4。UV:λ＝249nm。
［実施例３０２］
2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４１】
2015091806.tif 000346
【０９４２】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C17H22N6O2 (M+H)+ 343.3。UV:λ＝240、288nm。
［実施例３０３］
2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４２】
2015091806.tif 000347
【０９４３】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C18H24N6O2 (M+H)+ 357.4。UV:λ＝240、290nm。
［実施例３０４］
2-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-4-(3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４３】
2015091806.tif 000348
【０９４４】
この化合物は、実施例298に示すのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C17H22N6O3 (M+H)+ 359.4。UV:λ＝240、283nm。NMR(CD3OD): δ 8.46(s、1H)、7.29(m、1H)、7.26(m、1H)、6.99(m、1H)、6.74(m、1H)、4.25(m、1H)、4.03(m、1H)、3.89(m、1H)、3.79(m、1H)、3.77(s、3H)、3.62(m、1H)、3.55(m、1H)、2.02(m、1H)、1.82(m、1H) ppm。
［実施例３０５］
2-((3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３４４】
2015091806.tif 000349
【０９４５】
この化合物は、実施例299に示したのと同一の化学反応を用いて調製した。質量分析：C17H22N6O2 (M+H)+ 343.3。UV:λ＝241、287nm。NMR(CD3OD): δ 8.53(s、1H)、7.47(m、1H)、7.37(m、1H)、7.28(m、1H)、7.02(m、1H)、4.50(m、1H)、4.05(m、1H)、4.01(m、1H)、3.73-3.68(m、2H)、3.57(m、1H)、2.38(s、3H)、2.05(m、1H)、1.87(m、1H) ppm。
［実施例３０６］
2-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３４５】
2015091806.tif 000350
【０９４６】
ステップ1: 2-シクロヘキセン-1-オール(5.0mL、50mmol)を100mLのDCMに溶解させた。ここにピリジン(12.2mL、150mmol)及びTBDMSCl(12.1g、80mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。混合物は、真空下で濃縮し、ピリジンを除去した。残渣は、酢酸エチル300mL及び水200mLに分散させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、15%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルフラッシュカラムをにより精製し、化合物187.1を油状物質として得た(10.1g、94%)。
【０９４７】
ステップ2:化合物187.1(10.1g、47.7mmol)をアセトニトリル70mLに溶解させた。ここにNMO(50%水溶液、22.5mL、95.4mmol)及びOsO4(4%水溶液、9.1mL、1.43mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。酢酸エチル600mLで希釈し、食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、60%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルフラッシュカラムにより精製し、化合物187.2を油状物質として得た(10.8g、92%)。
【０９４８】
ステップ3:ジオール187.2(10.8g、43.9mmol)をDCM200mLに溶解させた。氷浴中、ピリジン(17.7mL、219mmol)を加え、MsCl(8.2mL、105mmol)を滴加した。混合物は室温で終夜攪拌した。これを500mLのDCMで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濃縮し、45%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルフラッシュカラムにより精製し、化合物187.3を油状物質として得た(16.8g、95%)。
【０９４９】
ステップ4:化合物187.3(15.7g、39mmol)をDMF80mL及びHMPA20mLに溶解させた。ここにアジ化ナトリウム(16.5g、253mmol)を加えた。混合物は100℃で終夜(24時間)攪拌した。混合物を酢酸エチル800mLで希釈し、水及び食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮し、10%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルフラッシュカラムにより単離し、ジアジド187.4を油状物質として得た(3.16g、27%)。
【０９５０】
ステップ5:化合物187.4(1.21g、4.1mmol)を乾燥THF60mLに溶解させた。ここにTBAF(1.0MのTHF溶液、8.2mL、8.2mmol)を加えた。混合物は2時間攪拌した。これをメタノールでクエンチし、真空下で濃縮し、40-50%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルフラッシュカラムにより精製し、化合物187.5を油状物質として単離した(854mg、99%)。
【０９５１】
ステップ6:化合物187.5(450mg、2.5mmol)を酢酸エチル100mLに溶解させた。10%Pd/C(500mg)を加えた。混合物は水素ガス風船下、終夜(20時間)攪拌した。セライト濾過した。セライトは、酢酸エチルでしっかりと洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ、化合物187.6を固体として単離した(650mg、79%)。質量分析：C16H30N2O (M+H)+ 331.3。
【０９５２】
ステップ7:化合物187.6(72mg、0.22mmol)をの乾燥DCM10mLに溶解させた。ここに4Aモレキュラーシーブ(活性化)(100mg)、NMO(固体、39mg、0.33mmol)及びを加え、最後にTPAP(8mg、0.022mmol)を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。これを濃縮し、直接シリカゲルフラッシュカラムにアプライして化合物187.7を固体として単離した(77mg、100%)。質量分析：C16H28N2O5 (M+H)+ 329.3。
【０９５３】
ステップ8:ケトン187.7(134mg、0.41mmol)をDCM10mLに溶解させた。ここにDAST(110μL、0.82mmol)を加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。これを直接シリカゲルフラッシュカラムにアプライし、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を用い、化合物187.8を単離した(質量分析：C16H28F2N2O4 (M+H)+ 351.2)。続いてこれをニートでTFAにより室温で1時間処置し、乾燥するまで濃縮し、化合物187.9を得た。質量分析：C6H12F2N2 (M+H)+ 151.2。
【０９５４】
ステップ9:化合物187.10(72mg、0.2mmol)をNMP3mLに溶解させた。ここにDIEA(350μL、2mmol)及び、ステップ8において調製した粗化合物187.9の全量を加えた。混合物は90℃で2時間攪拌し、逆相プレパラティブHPLCにより標題化合物187を単離した(ラセミ)。質量分析：C18H22F2N6O (M+H)+ 377.2。UV:λ＝239、292nm。NMR(CD3OD): δ 8.51(s、1H)、7.45(m、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、7.02(m、1H)、4.61(m、1H)、4.10(m、1H)、2.36(s、3H)、1.8-2.1(m、6H) ppm。
［実施例３０７］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３４６】
2015091806.tif 000351
【０９５５】
標題化合物は、実施例306に示したのと同じ化学反応を用いて調製した。質量分析：C19H21F2N9O (M+H)+ 430.4。UV:λ＝250nm。
［実施例３０８］
2-((1R,2R,3R)-2-アミノ-3-フルオロシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３４７】
2015091806.tif 000352
【０９５６】
ステップ1:化合物187.6(実施例306に記載した)(350mg、1.06mmol)をDCM20mLに溶解させた。-78℃において、DAST(280μL、2.12mmol)のDCM10mL溶液を滴加した。混合物は氷浴で45分攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムにかけ、化合物189.1を30%の収率で単離した。質量分析：C16H29FN2O4 (M+H)+ 333.2。これをニートでTFA3mLにより20分間処置した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗化合物189.2を得た。質量分析：C6H13FN2 (M+H)+ 133.1。
【０９５７】
ステップ2:化合物187.10(108mg、0.3mmol)をNMP3mLに溶解させた。ここにDIEA(260μL、1.5mmol)を加え、第1ステップにおいて調製した粗化合物189.2の全量を加えた。混合物は90℃で2時間攪拌し、逆相プレパラティブHPLCにより標題化合物189(ラセミ)を単離した。質量分析：C18H23FN6O (M+H)+ 359.2。UV:λ＝240、292nm。NMR(CD3OD): δ 8.51(s、1H)、7.45(m、1H)、7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、6.97(m、1H)、4.83-4.78(m、2H)、3.65(m、1H)、2.36(s、3H)、1.8-2.2(m、6H) ppm。
［実施例３０９］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2R,3R)-2-アミノ-3-フルオロシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ)
【化３４８】
2015091806.tif 000353
【０９５８】
標題化合物は、実施例308に示したのと同じ化学反応を用いて調製した。質量分析：C19H22FN9O (M+H)+ 412.4。UV:λ＝251nm。
［実施例３１０］
2-((1R,2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、191A)及び2-((1S,2S,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、191B)
【化３４９】
2015091806.tif 000354
【０９５９】
ステップ1:化合物187.4(実施例306に記載した)(180mg、0.60mmol)を酢酸エチル50mLに溶解させた。ここに10% Pd/C(100mg)を加え、混合物は水素をつけて終夜攪拌した。混合物をセライト濾過しメタノールでしっかりと洗浄した。濾液は、真空下で濃縮し、化合物191.1を定量的な収率で油状物質として得た。質量分析：C12H28N2OSi (M+H)+ 245.3。
【０９６０】
ステップ2: ステップ1から得た化合物191.1をNMP5mLに溶解させた。ここにDIEA(313μL、1.8mmol)及び化合物187.10(108mg、0.3mmol)を加えた。混合物は90℃で90分攪拌した。ここにメタノール10mL、TFA10mL及び水3mLを加えた。混合物は80℃で2時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにより標題化合物(ラセミ)191.A及び191.Bを、分析用HPLCにおいて191.A(低極性)：191.B＝7:1として得た。化合物191.A:質量分析：C18H24N6O2 (M+H)+ 357.3。UV:λ＝243、294nm。化合物191.B:質量分析：C18H24N6O2 (M+H)+ 357.3。UV:λ＝243、290nm。 
［実施例３１１］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1R,2R,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、192.A)及び4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）フェニルアミノ)-2-((1S,2S,6R)-2-アミノ-6-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、192.B)
【化３５０】
2015091806.tif 000355
【０９６１】
標題の2つのラセミ化合物は実施例310に示したのと同じ化学反応を用いて調製した。分析用HPLCにおいて192.A(低極性)：192.B＝1.6:1として得た。化合物192.A:質量分析：C19H23N9O2 (M+H)+ 410.4。UV:λ＝250nm。化合物192.B:質量分析：C19H23N9O2 (M+H)+ 410.4。UV:λ＝249nm。 
［実施例３１２］
2-((1R,2R,3S)-2-アミノ-3-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、193.A)及び2-((1S,2S,6R)-2-アミノ-6-メトキシシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(ラセミ、193.B)
【化３５１】
2015091806.tif 000356
【０９６２】
ステップ1:化合物187.4(実施例306に記載した)(1.21g、4.1mmol)を乾燥THF60mLに溶解させた。ここにTBAF(1.0MのTHF溶液、8.2mL、8.2mmol)を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにより化合物193.1を固体として単離した(854mg、99%)。
【０９６３】
ステップ2:化合物193.1(124mg、0.68mmol)を乾燥THF10mLに溶解させた。ここにNaH(60重量%鉱油混合物、55mg、1.36mmol)及び5分後にヨードメタン(0.42mL、6.8mmol)を加えた。混合物は1時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけ化合物193.2を油状物質として単離した(115mg、85%)。
【０９６４】
ステップ3: ステップ2において調製した化合物193.2(115mg、0.58mmol)を酢酸エチル80mLに溶解させた。ここに100mgの10%Pd/Cを加え、混合物は水素ガス風船下、終夜攪拌した。これをセライト濾過し、セライトはしっかりとメタノールで洗浄した。濾液は、真空下濃縮し、化合物193.3を得た。
【０９６５】
ステップ4:ステップ3で調製した化合物193.3の全量をNMP3mLに溶解させた。ここに化合物187.10(180mg、0.5mmol)及びDIEA(0.26mL、1.5mmol)を加えた。混合物は90℃で1時間攪拌し、193.A(低極性)及び193.Bを6:1の比で得た。標題の2つのラセミ化合物は、逆相プレパラティブHPLCにより単離した。化合物193.A:質量分析：C19H26N6O2 (M+H)+ 371.3。UV:λ＝247、295nm。化合物193.B:質量分析：C19H26N6O2 (M+H)+ 371.3。UV:λ＝242、289nm。
［実施例３１３］
2-((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５２】
2015091806.tif 000357
トランス-4-アミノシクロヘキサノール(2.07g、13.6mmol)及びNaHCO3 (3.50g、41.7mmol)の水溶液(20mL)に、室温で、ベンジルクロロホルメート(1.92mL、13.6mmol)のジオキサン(15mL)溶液を加えた。混合物は室温で20時間攪拌した。ベンジル(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートが白い結晶として得られた(3.37g)。
【０９６６】
ベンジル(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(1.14g、4.58mmol)及びトリエチルアミン(1.30mL、9.34mmol)のCH2Cl2(15mL)の懸濁液に室温、塩化メタンスルホニル(0.425mL、5.49mmol)を加えた。混合物は室温で20時間攪拌した。さらに塩化メタンスルホニル(0.425mL、5.49mmol)及びトリエチルアミン(1.00mL)を加えた。攪拌は48時間行った。反応溶液を5% NaHCO3で洗浄した後、1N HClで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、(1R,4R)-4-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキシルメタンスルホネートを固体として得た(1.13g)。
【０９６７】
(1R,4R)-4-(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキシルメタンスルホネート(1.13g、3.46mmol)及びNaN3(0.674g、10.4mmol)のDMF(10mL)混合物を100℃で20時間攪拌した。水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、ベンジル(1s,4s)-4-アジドシクロヘキシルカルバメートを得た(0.819g)。
【０９６８】
ベンジル(1s,4s)-4-アジドシクロヘキシルカルバメート(400mg、1.46mmol)及びPd-C(10%、70mg)のMeOH(20mL)(5滴の6N HClを含む)混合物に、水素ガス風船下、20時間攪拌し水素化した。これをセライト濾過した。濾液は、真空下で濃縮し、(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジアミンを得た(223mg)。
【０９６９】
(1s,4s)-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(60mg、0.40mmol)及びTEA(0.208mL、1.50mmol)のDMF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に、化合物2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(65mg、0.18mmol)を加えた。混合物は室温で20時間攪拌した。これを真空下濃縮した。残渣は、HPLCによって精製し、標題化合物を得た(30mg)。質量分析：341.2 (M+H); UV:λ＝247.8、298.8。
［実施例３１４］
2-((4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５３】
2015091806.tif 000358
【０９７０】
化合物187.10(実施例306に示した)(70mg、0.19mmol)を3mLのNMPに溶解させた。ここに市販品4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(78mg、0.38mmol)及びDIEA(0.20mL、1.14mmol)を加えた。混合物は90℃で2時間攪拌した。この混合物から逆相プレパラティブHPLCを用いて標題化合物を単離した。質量分析：C18H24N6O2 (M+H)+ 357.3。UV:λ＝240nm。 
【０９７１】
［実施例３１５］
(R)-4-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 
【化３５４】
2015091806.tif 000359
【０９７２】
ステップ1:カルボン酸165.1(85g、540mmol)の塩化チオニル(425mL)溶液に、攪拌下ピリジン(8.5mL、0.11mmol)をゆっくりと加えた。反応液は、75℃で終夜攪拌し、濃縮し、真空下乾燥し、薄い黄色の粉末を得た。この黄色固体をエタノール750mLでゆっくりと希釈し、終夜還流した。次の日、HPLCにより反応が終了したことを確認し、氷浴で冷却し、生成した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、エチルエステル165.2をオフホワイトの粉末として得た(91g、2段階で87%)。質量分析：C7H8N2O4 (M+H)+ 185.0。
【０９７３】
ステップ2:エステル165.2(22g、120mmol)をオキシ塩化リン(60mL、600mmol)に溶解させ、混合物はN,N-ジエチルアニリン(27mL、167mmol)で処置し、105℃で加熱し、HPLCにより反応が完了するのを確認した。続いて、室温に冷却し、ゆっくりと1Lのクラッシュアイスを加え、生成したベージュの沈殿を濾過して回収し、真空下乾燥し、ジクロリド165.3を薄い黄色の粉末として得た(22.5g、85%)。1H NMR(DMSO-d6、400MHz):δ 9.13(s、1H)、4.37(q、2H)、1.32(t、3H)。
【０９７４】
ステップ3:ジクロロピリミジン165.3(1.04g、4.7mmol)をNMP(30mL)に溶解させ、氷浴中で攪拌した。ここに6-アミノインダゾール165.4(690mg、5.2mmol)を加え、続いて、エチルジイソプロピルアミン(DIEA、1.64mL、9.4mmol)を滴加した。混合物は40分攪拌し、ナトリウムチオメトキサイド(660mg、9.4mmol)を加えた。混合物は終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄し、真空下で濃縮し、粗化合物165.5を薄茶色の固体を定量的に得た。質量分析：C15H15N5O2S (M+H)+ 330.1。
【０９７５】
ステップ4:エチルエステル165.5(4.7mmol)をTHF60mLに溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物(236mg、5.6mmol)及び水20mLを加えた。混合物は終夜攪拌し、溶液に1N HClをpH2になるまで、注意深く加えた。混合物は真空下で濃縮し、THFを除去した。白色の固形物が析出したのでブフナー漏斗を用いて濾過した。これを水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、化合物165.6(1.14g、81%)を白色の固形物として得た。質量分析：C13H11N5O2S (M+H)+ 302.1。
【０９７６】
ステップ5:カルボン酸165.6(1.14g、3.8mmol)をDMF30mLに溶解させた。ここにEDC塩酸塩(1.09g、5.7mmol)及びHOBt水和物(770mg、5.7mmol)を加えた。混合物は室温で1時間攪拌した。続いてここにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、22mL、11.4mmol)を加えた。混合物は2時間攪拌した。続いて、真空下で濃縮し、水及び酢酸エチルに分散させた。有機層を分離し、食塩水で4回洗浄した。有機層は続いて、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、化合物165.7を薄い黄色の固体として得た(820mg、72%)。質量分析：C13H12N6OS (M+H)+ 301.1。
【０９７７】
ステップ6:化合物165.7(40mg、0.13mmol)をNMP3mLに溶解させた。ここにMCPBA(65%純度、53mg、0.18mmol)を加えた。これを室温で45分攪拌した。続いてここにH-D-Leu-NH2・HCl(108mg、0.65mmol)及びDIEA(230μL、1.3mmol)を加えた。混合物は120℃浴で90分攪拌した。続いて混合物をプレパラティブHPLCにかけ、標題化合物165を単離した。質量分析：C18H22N8O2 (M+H)+ 383.2。UV:λ＝246、303nm。
【０９７８】
［実施例３１６］
(R)-4-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５５】
2015091806.tif 000360
【０９７９】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2・HClに代えてH-D-Ala-NH2・HClを用いて調製した。質量分析： C15H16N8O2 (M+H)+ 341.2。UV:λ＝245、302nm。
【０９８０】
［実施例３１７］
(R)-4-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５６】
2015091806.tif 000361
【０９８１】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2・HClに代えてH-D-Phe-NH2・HClを用いて調製した。質量分析： C20H18N8O2 (M+H)+ 403.2。UV：λ＝249、298nm。
【０９８２】
［実施例３１８］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(キノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５７】
2015091806.tif 000362
【０９８３】
ステップ1：ジクロロピリミジン169.1(500mg、2.3mmol)をNMP(20mL)に溶解し、氷浴中で攪拌した。ここに、6-アミノキノリン169.2(390mg、2.7mmol)を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.72mL、4.1mmol)を滴加した。混合物を2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で3回洗浄し、粗化合物169.3を薄い茶色の固体として定量的に得た。質量分析： C16H13ClN4O2 (M+H)+ 329.1。
【０９８４】
ステップ2：エチルエステル169.3(2.3mmol)をTHF(30mL)に溶解した。水酸化リチウム水和物(193mg、4.6mmol)と水(6mL)をこれに加えた。混合物を7時間撹拌し、pHが5となるまで1N HCl水溶液を注意深く加えた。減圧下でTHFを除去して混合物を濃縮し酢酸エチルで5回抽出した。有機層を合一し乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物169.4を得た。質量分析： C14H9ClN4O2 (M+H)+ 301.1。
【０９８５】
ステップ3：カルボン酸169.4(220mg、0.73mmol)をNMP(18mL)に溶解した。EDC塩酸塩(210mg、1.1mmol)とHOBt水和物(150mg、1.1mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌した。アンモニア(市販の0.5N ジオキサン溶液、7.3mL、3.65mmol)を加え、混合物を2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し水と酢酸エチルを加えた。有機層を分液し、食塩水で3回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物169.5を固体として得た(180mg、62%)。質量分析：C20H14N8O2 (M+H)+ 399.1。
【０９８６】
ステップ6：化合物169.5 (71mg、0.18mmol)をNMP(3mL)に溶解した。H-D-Leu-NH2 HCl(150mg、0.90mmol)とDIEA (0.31mL、1.8mmol)を加えた。120℃の浴中で混合物を90分間撹拌し、調製用HPLCによりラセミ体の題記化合物169を単離した。質量分析：C20H23N7O2 (M+H)+ 394.2。UV:λ＝241、283nm。
【０９８７】
［実施例３１９］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５８】
2015091806.tif 000363
【０９８８】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて6-アミノベンゾチオフェンを用いて調製した。質量分析：C18H21N7O2S (M+H)+ 400.2。UV:λ＝243、303nm。
【０９８９】
［実施例３２０］
(R)-4-(1H-インドール-5-イルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３５９】
2015091806.tif 000364
【０９９０】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて6-アミノインドールを用いて調製した。質量分析：C19H23N7O2 (M+H)+ 382.2。UV:λ＝245nm。
【０９９１】
［実施例３２１］
(R)-4-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６０】
2015091806.tif 000365
【０９９２】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて5-アミノインダゾールを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O2 (M+H)+ 383.2。UV:λ＝247、301nm。
【０９９３】
［実施例３２２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６１】
2015091806.tif 000366
【０９９４】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて3-(メチルスルホニル)アニリンを用いて調製した。質量分析：C18H24N6O4S (M+H)+ 421.2。UV:λ＝249、285nm。
【０９９５】
［実施例３２３］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６２】
2015091806.tif 000367
【０９９６】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて3-(メチルスルホニル)アニリンを用いて調製した。質量分析：C18H24N6O4S (M+H)+ 421.2。UV:λ＝250、300nm。
【０９９７】
［実施例３２４］
(R)-4-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６３】
2015091806.tif 000368
【０９９８】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて1-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンを用いて調製した。質量分析：C23H32N8O3 (M+H)+ 469.3。UV:λ＝243、296nm。
【０９９９】
［実施例３２５］
((R)-4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６４】
2015091806.tif 000369
【１０００】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-アミンを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O2 (M+H)+ 383.2。UV:λ＝244、297nm。
【１００１】
［実施例３２７］
(R)-4-(1H-ンダゾール-5-イルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６５】
2015091806.tif 000370
【１００２】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析：C15H16N8O2 (M+H)+ 341.2。UV:λ＝245、299nm。
【１００３】
［実施例３２８］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(N-メチルアセタミド)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６６】
2015091806.tif 000371
【１００４】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン69.2に代えてN-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセタミドを用いて調製した。質量分析：C20H27N7O3 (M+H)+ 414.2。UV:λ＝245、296nm。
【１００５】
［実施例３２９］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(4-(N-メチルアセタミド)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６７】
2015091806.tif 000372
【１００６】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析：C17H21N7O3 (M+H)+ 372.2。UV:λ＝244、295nm。
【１００７】
［実施例３３０］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６８】
2015091806.tif 000373
【１００８】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C15H15N7O2S(M+H)+ 358.1。UV:λ＝244、303nm。  NMR (CD3OD):δ 9.22 (s、1H)、8.51 (m、2H)、8.07 (d、J＝8.8 Hz、1H)、7.71 (d、J＝8.8 Hz、1H)、4.44 (m、1H)、1.55 (d、J＝6.8 Hz、3H) ppm。
［実施例３３１］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３６９】
2015091806.tif 000374
【１００９】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えて5-アミノベンゾチオフェンを用いて調製した。質量分析： C15H15N7O2S (M+H)+ 358.1。UV:λ＝249、292nm。NMR(CD3OD): δ 9.34 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.51 (s、1H)、8.10 (d、J＝8.8 Hz、1H)、7.59 (d、J＝8.8 Hz、1H)、4.64 (m、1H)、1.55 (d、J＝7.2 Hz、3H) ppm。
【１０１０】
［実施例３３２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７０】
2015091806.tif 000375
【１０１１】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えて5-アミノベンゾチオフェンを用いて調製した。質量分析：C18H21N7O2S (M+H)+ 400.2。UV:λ＝247、295nm。
［実施例３３３］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７１】
2015091806.tif 000376
【１０１２】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えてイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを用いて調製した。質量分析：C15H16N8O2 (M+H)+ 341.2。UV:λ＝250nm。
［実施例３３４］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７２】
2015091806.tif 000377
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えてイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを用いて調製した。質量分析：C18H22N8O2 (M+H)+ 383.2。UV:λ＝252nm。
［実施例３３５］
(R)-4-(1H-インドール-5-イルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７３】
2015091806.tif 000378
【１０１３】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析：C16H17N7O2(M+H)+ 340.2。UV:λ＝224nm。 NMR(CD3OD): δ 8.38 (s、1H)、7.84 (m、1H)、7.40 (m、1H)、7.26 (m、2H)、6.51 (s、1H)、4.44 (m、1H)、1.50 (d、J＝7.6 Hz、3H) ppm。 8.82 (s、1H)、8.74 (m、1H)、8.61 (s、1H)、8.10 (d、J＝8.8 Hz、1H)、7.87 (d、J＝8.4 Hz、1H)、4.54 (m、1H)、3.82 (m、1H)、1.99-1.62 (m、8H) ppm。
［実施例３３６］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4ジオキシン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７４】
2015091806.tif 000379
【１０１４】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン 169.2に代えて2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミンを用いて調製した。質量分析： C19H24N6O4 (M+H)+ 401.2。UV:λ＝243、310nm。
［実施例３３７］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７５】
2015091806.tif 000380
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C16H18N6O4(M+H)+ 359.2。UV:λ＝243、312nm。
［実施例３３８］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(キノキサリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７６】
2015091806.tif 000381
【１０１５】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えてキノキサリン-6-アミンを用いて調製した。質量分析： C19H22N8O2(M+H)+ 395.2。UV:λ＝243nm。
［実施例３３９］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(キノキサリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７７】
2015091806.tif 000382
【１０１６】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Leu-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C16H16N8O2(M+H)+ 353.2。UV:λ＝242nm。
［実施例３４０］
(R)-4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７８】
2015091806.tif 000383
【１０１７】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて4-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C20H24N8O2(M+H)+ 409.2。UV:λ＝241、308nm。
［実施例３４１］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(チアゾール-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３７９】
2015091806.tif 000384
【１０１８】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて4-(チアゾール-4-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C20H23N7O2S(M+H)+ 426.2。UV:λ＝240、314nm。
［実施例３４２］
(R)-4-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８０】
2015091806.tif 000385
【１０１９】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて4-(1,2,3-チアゾール-4-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C19H22N8O2S(M+H)+ 427.2。UV:λ＝233、311nm。
［実施例３４３］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８１】
2015091806.tif 000386
【１０２０】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えてベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-アミンを用いて調製した。質量分析： C17H20N8O2S(M+H)+ 400.2。UV:λ＝240nm。
［実施例３４４］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(ピリジン-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８２】
2015091806.tif 000387
【１０２１】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて4-(ピリジン-2-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C22H25N7O2(M+H)+ 420.2。UV:λ＝244、314nm。
［実施例３４５］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８３】
2015091806.tif 000388
【１０２２】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて4-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析： C21H29N7O3(M+H)+ 428.2。UV:λ＝244、294nm。
［実施例３４６］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８４】
2015091806.tif 000389
【１０２３】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて3-フルオロ-4-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析： C21H28FN7O3 (M+H)+ 446.2。UV：λ＝240、310nm。
［実施例３４７］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８５】
2015091806.tif 000390
【１０２４】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて3-モルホリノアニリンを用いて調製した。質量分析： C21H29N7O3 (M+H)+ 428.2。UV：λ＝246nm。
［実施例３４８a］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８６】
2015091806.tif 000391
【１０２５】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて4-(ピペリジン-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C22H31N7O2 (M+H)+ 426.2。UV：λ＝247、291nm。
［実施例３４８b］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８７】
2015091806.tif 000392
【１０２６】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて4-(ピロリジン-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C21H29N7O2 (M+H)+ 412.2。UV λ＝247、292nm。 
［実施例３４９a］
(R)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８８】
2015091806.tif 000393
【１０２７】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて4-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C20H24N8O2 (M+H)+ 409.2。UV:λ＝247、297nm。 
［実施例３４９b］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-5-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３８９】
2015091806.tif 000394
【１０２８】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノキノリン169.2に代えて3-(ピリミジン-5-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C21H24N8O2 (M+H)+ 421.2。UV:λ＝247nm。 
［実施例３５０］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９０】
2015091806.tif 000395
【１０２９】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて3-(ピリジン-4-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C22H25N7O2 (M+H)+ 420.2。UV：λ＝241、314nm。
【１０３０】
［実施例３５１］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９１】
2015091806.tif 000396
【１０３１】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて3-(ピリジン-3-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C22H25N7O2 (M+H)+ 420.2。UV：λ＝250nm。
［実施例３５２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９２】
2015091806.tif 000397
【１０３２】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて3-(1H-イミダゾール-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C20H24N8O2 (M+H)+ 409.2。UV：λ＝243、284nm。
［実施例３５３］
(R)-4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９３】
2015091806.tif 000398
【１０３３】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノインダゾール165.4に代えて3-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C20H24N8O2 (M+H)+ 409.2。UV：λ＝250nm。
［実施例３５４］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９４】
2015091806.tif 000399
【１０３４】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えて4-(オキサゾール-5-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C17H17N7O3 (M+H)+ 368.2。
［実施例３５５］
(R)-4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９５】
2015091806.tif 000400
【１０３５】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えて4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリンを用いて調製した。質量分析： C16H17N9O2 (M+H)+ 368.2。
［実施例３５６］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(2-(モルホリノメチル)キノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９６】
2015091806.tif 000401
【１０３６】
標題の化合物は、実施例315に示されたのと同一の合成スキームにより、6-アミノベンゾチオフェンに代えて2-(モルホリノメチル)キノリン-6-アミンを用いて調製した。質量分析： C22H26N8O3 (M+H)+ 451.2。
［実施例３５７］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９７】
2015091806.tif 000402
【１０３７】
化合物179.6 (100mg、0.31mmol)をNMP(5mL)に溶解した。これにMCPBA(97mg、0.37mmol)を加えて混合物を30分間撹拌した。次いで、DIEA (0.32mL、1.86mmol)、それから市販のH-D-Leu-NH2 HCl(155mg、0.93mmol)を加え、混合物を120℃で３時間撹拌した。逆相の調製用HPLCを用いてこの混合物から題記化合物を単離した。質量分析： C19H23N9O2 (M+H)+ 410.3。UV：λ＝251nm。
［実施例３５８］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９８】
2015091806.tif 000403
【１０３８】
実施例357と類似した化学スキームを用いて題記化合物を調製した。質量分析： C17H19N9O2 (M+H)+ 382.3。UV：λ＝250nm。
［実施例３５９］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化３９９】
2015091806.tif 000404
【１０３９】
実施例357と類似した化学スキームを用いて題記化合物を調製した。質量分析： C16H17N9O2 (M+H)+ 368.3。UV：λ＝251nm。
［実施例３６０］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(2-アミノ-2-オキソエチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４００】
2015091806.tif 000405
実施例357と類似した化学スキームを用いて題記化合物を調製した。質量分析： C15H15N9O2 (M+H)+ 354.3。UV：λ＝250nm。
［実施例３６１］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０１】
2015091806.tif 000406
【１０４０】
実施例357と類似した化学スキームを用いて題記化合物を調製した。質量分析： C22H28N6O3 (M+H)+ 425.4。UV：λ＝240、313nm。
［実施例３６２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０２】
2015091806.tif 000407
【１０４１】
標準的な水素化触媒を使用し、実施例261のメタノール溶液に10％Pd/Cを加え水素ガス風船下で終夜処理することにより、実施例361から題記化合物を調製した。質量分析： C22H30N6O3 (M+H)+ 427.4。UV：λ＝244、298nm。
［実施例３６３］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０３】
2015091806.tif 000408
【１０４２】
実施例315と同じ合成スキームを用い、市販の対応するアリニンから題記化合物を調製した。質量分析： C22H30N6O4 (M+H)+ 443.4。UV：λ＝244、295nm。
［実施例３６４］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０４】
2015091806.tif 000409
【１０４３】
実施例315と同じ合成スキームを用い、市販の対応するアリニン（合成は化合物266について示した）から題記化合物を調製した。質量分析： C22H30N6O5S (M+H)+ 491.4。UV：λ＝251、302nm。
［実施例３６５］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０５】
2015091806.tif 000410
［実施例３６６］
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０６】
2015091806.tif 000411
【１０４４】
ベンゾトリアゾリルエーテル1.7 (509mg、0.17mmol)、(R)-バリン塩酸塩(30mg、0.26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(89μL、0.51mmol)および1,4-ジオキサン5mLを混合して120℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し水で希釈してから調製用HPLCで精製して所望の化合物を得た。質量分析： C14H22N6O2 (M+H)+ 307.3。
［実施例３６７］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(4-メチルチオフェン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０７】
2015091806.tif 000412
【１０４５】
4-メチルチオフェン-2-アミンを用いて同様に題記化合物を合成した。質量分析： (M+H)+ 363.3。UV：201.6、244.3、326.1nm。
［実施例３６８］
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(4-メチルチオフェン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０８】
2015091806.tif 000413
【１０４６】
4-メチルチオフェン-2-アミンを用いて同様に題記化合物を合成した。質量分析： (M+H) 349.3。UV：202.9、251.0、324.8nm。
［実施例３６９］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４０９】
2015091806.tif 000414
【１０４７】
実施例318と同じ合成スキームを用いて題記化合物を合成した。質量分析： C20H25N7O2 (M+H)+ 396.3。UV:λ＝216.9、244.0。
［実施例３７０］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１０】
2015091806.tif 000415
【１０４８】
実施例318と同じ合成スキームを用いて題記化合物を合成した。質量分析： C19H24N8O2 (M+H)+ 397.4。UV:λ＝213.3、244.0、333.1。
［実施例３７１］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１１】
2015091806.tif 000416
【１０４９】
実施例318と同じ合成スキームを用いて題記化合物を合成した。質量分析： C18H22N8O2 (M+H)+ 383.4。UV:λ＝241.6、318.8。
［実施例３７２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１２】
2015091806.tif 000417
【１０５０】
実施例318と同じ合成スキームを用いて題記化合物を合成した。質量分析： C19H24N8O2 (M+H)+ 397.4。UV:λ＝207.5、244.0、325.9。
［実施例３７３］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１３】
2015091806.tif 000418
【１０５１】
ステップ１と２は実施例100と同じ。
【１０５２】
ステップ３：ジクロロピリミジン165.3 (5.09g、22.6mmol)をアセトニトリル（50mL）に溶解し、氷中で撹拌した。3,5-ジメチルアニリン(2.19g、18.2mmol)を加え、次いでエチルジイソプロピルアミン(DIEA、5.74mL、33.9mmol)を滴加した。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し食塩水で三回洗浄した。減圧下で濃縮し粗生成物4を淡褐色固体として2.4g(収率88%) 得た。質量分析： C15H16ClN3O2 (M+H)+ 306.09。
【１０５３】
ステップ４：エチルエステル4 (9.8mmol)をTHF(20mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(530mg、10.2mmol)と水(15mL)を加えた。混合物を終夜撹拌し、pH 2となるまで注意深く1N HClを加えた。混合物を減圧下で濃縮しTHFを除去した。白色固体を砕いてブフナー漏斗で単離した。水洗し減圧オーブンで乾燥して化合物5(2.14g、81%)を白色固体として得た。質量分析： C13H12ClN3O2 (M+H)+ 278.1。
【１０５４】
ステップ５：カルボン酸5(1.09g、3.6mmol)をDMF(30mL)に溶解した。ここにEDC塩酸塩(1.24g、6.4mmol)とHOBt水和物(870mg、6.4mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却しアンモニア(市販の0.4Mジオキサン溶液、16mL、8.3mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮して水と酢酸エチルを加えた。有機層を分液し4回水洗した。有機層をMgSO4上で乾燥し減圧下で濃縮して化合物6 (150mg、55%)を固体として得た。質量分析： C19H17N7O2 (M+H)+ 376.1。
【１０５５】
ステップ６：化合物6(188mg、0.5mmol)をNMP(3mL)に溶解した。これにH-D-Val-NH2 HCl (174mg、1.5mmol)およびDIEA(0.200mL、1.0mmol)を加えた。混合物を120℃の浴中で90分間加熱した。次いで混合物を調製用HPLCに通して題記化合物7を単離した。質量分析： C18H24N6O2 (M+H)+ 357.20。
［実施例３７４］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１４】
2015091806.tif 000419
【１０５６】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3,5-ジメトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C18H24N6O4 (M+H)+ 388。
［実施例３７５］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-ブロモフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１５】
2015091806.tif 000420
【１０５７】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-ブロモアニリンを用いて調製した。質量分析： C16H19BrN6O2 (M+H)+ 407。
［実施例３７６］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-エトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１６】
2015091806.tif 000421
【１０５８】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-エトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C18H24N6O3 (M+H)+ 373。
［実施例３７７］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-エチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１７】
2015091806.tif 000422
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-エチルアニリンを用いて調製した。質量分析： C18H24N6O2 (M+H)+ 356.3。
［実施例３７８］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１８】
2015091806.tif 000423
【１０５９】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-トリフルオロメチルアニリンを用いて調製した。質量分析： C17H19F3N6O2 (M+H)+ 396.3。
［実施例３７９］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-シアノフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４１９】
2015091806.tif 000424
【１０６０】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-アミノベンゾニトリルを用いて調製した。質量分析： C17H19N7O2 (M+H)+ 353.38。
［実施例３８０］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２０】
2015091806.tif 000425
【１０６１】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-メトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C17H22N6O3 (M+H)+ 358.4。
［実施例３８１］
(R)-2-(-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(3-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２１】
2015091806.tif 000426
【１０６２】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えてm-トルイジンを用いて調製した。質量分析： C17H22N6O2 (M+H)+ 343。
［実施例３８２］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２２】
2015091806.tif 000427
【１０６３】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ala-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C16H20N6O2 (M+H)+ 328.2。
［実施例３８３］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２３】
2015091806.tif 000428
【１０６４】
標題の化合物は、実施例382に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3,5-ジメトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C16H20N6O4 (M+H)+ 360.3。
［実施例３８４］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(3-ブロモフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２４】
2015091806.tif 000429
【１０６５】
標題の化合物は、実施例382に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-ブロモアニリンを用いて調製した。質量分析： C14H15BrN6O4 (M+H)+ 360.3。
［実施例３８５］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(3-エチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２５】
2015091806.tif 000430
【１０６６】
標題の化合物は、実施例382に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-エチルアニリンを用いて調製した。質量分析： C16H20N6O2 (M+H)+ 328.3。
［実施例３８６］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(mトリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２６】
2015091806.tif 000431
【１０６７】
標題の化合物は、実施例382に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えてm-トルイジンを用いて調製した。質量分析： C15H18N6O2 (M+H)+ 314.34。
［実施例３８７］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-4-(3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２７】
2015091806.tif 000432
【１０６８】
標題の化合物は、実施例382に示されたのと同一の合成スキームにより、3,5-ジメチルアニリンに代えて3-メトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C15H18N6O3 (M+H)+ 330.34。
［実施例３８８］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２８】
2015091806.tif 000433
【１０６９】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Phe-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C21H22N6O2 (M+H)+ 328.2。
［実施例３８９］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４２９】
2015091806.tif 000434
【１０７０】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Phe-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3,5-ジメトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C21H22N6O4 (M+H)+ 423。
［実施例３９０］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-4-(3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３０】
2015091806.tif 000435
【１０７１】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Phe-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-メトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C20H20N6O3 (M+H)+ 392.4。
［実施例３９１］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３１】
2015091806.tif 000436
【１０７２】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Phe-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-トリフルオロメチルアニリンを用いて調製した。質量分析： C20H17F3N6O2 (M+H)+ 430.39。
［実施例３９２］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-4-(3-ブロモフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３２】
2015091806.tif 000437
【１０７３】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Phe-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-ブロモアニリンを用いて調製した。質量分析： C19H17BrN6O2 (M+H)+ 441.29。
［実施例３９３］
(R)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３３】
2015091806.tif 000438
【１０７４】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ser-NH2 HClを用いて調製した。質量分析： C16H20N6O3 (M+H)+ 344.37。
［実施例３９４］
(R)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-イルアミノ)-4-(3-エチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３４】
2015091806.tif 000439
【１０７５】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ser-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-エチルアニリンを用いて調製した。質量分析： C16H20N6O3 (M+H)+ 344.37。
［実施例３９６］
(R)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-イルアミノ)-4-(3-m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３５】
2015091806.tif 000440
【１０７６】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ser-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えてm-トルイジンを用いて調製した。質量分析： C15H18N6O3 (M+H)+ 330.34。
［実施例３９７］
(R)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-イルアミノ)-4-(3-ブロモフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３６】
2015091806.tif 000441
【１０７７】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ser-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-ブロモアニリンを用いて調製した。質量分析： C14H15BrN6O3 (M+H)+ 395.22。
［実施例３９８］
(R)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2-イルアミノ)-4-(3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３７】
2015091806.tif 000442
【１０７８】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えてH-D-Ser-NH2 HCl、および3,5-ジメチルアニリンに代えて3-メトキシアニリンを用いて調製した。質量分析： C15H18N6O4 (M+H)+ 346.34。
［実施例３９９］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-m-トリルエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３８】
2015091806.tif 000443
【１０７９】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-m-トリルアセタミドを用いて調製した。質量分析： C22H24N6O2 (M+H)+ 404.47。
［実施例４００］
(R)-2-(2-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４３９】
2015091806.tif 000444
【１０８０】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C21H21ClN6O2 (M+H)+ 424.89。
［実施例４０１］
(R)-2-(2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４０】
2015091806.tif 000445
【１０８１】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C21H21FN6O2 (M+H)+ 408.43。
［実施例４０２］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1-p-トリルエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４１】
2015091806.tif 000446
【１０８２】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-p-トリルアセタミドを用いて調製した。質量分析： C22H24N6O2 (M+H)+ 404.47。
［実施例４０３］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-3(トリフルオロメチルフェニル)エチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４２】
2015091806.tif 000447
【１０８３】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(3-フルオロメチルフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C22H21F3N6O2 (M+H)+ 404.47。
［実施例４０４］
(R)-2-(2-アミノ-2-オキソ-1(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４３】
2015091806.tif 000448
【１０８４】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C20H21N7O2 (M+H)+ 391.43。
［実施例４０５］
(R)-2-(2-アミノ-1(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４４】
2015091806.tif 000449
【１０８５】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C22H24N6O3 (M+H)+ 420.47。
［実施例４０６］
(R)-2-(2-アミノ-1(3-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４５】
2015091806.tif 000450
【１０８６】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C21H22N6O3 (M+H)+ 406.44。
［実施例４０７］
(R)-2-(2-アミノ-1(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４６】
2015091806.tif 000451
【１０８７】
標題の化合物は、実施例373に示されたのと同一の合成スキームにより、H-D-Val-NH2 HClに代えて(S)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセタミドを用いて調製した。質量分析： C21H22N6O3 (M+H)+ 406.44。
［実施例４０８］
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４７】
2015091806.tif 000452
【１０８８】
368.1(110.mg、0.347mmol)の溶液を撹拌し、その中にmCPBA(65%、130mg、0.49mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌してDIEA (〜0.3mL)および市販の368.2 (180mg、1.18mmol)を加えた。反応物を封管中120℃で3時間加熱した。反応液を冷却しTFAと水を添加して若干酸性とし、逆相の調製用HPLCに付して題記化合物(28mg)を得た。質量分析： C17H19N7O2S (M+H)+ 386.3。UV：λ＝248、294nm。
［実施例４０９］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(キノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４８】
2015091806.tif 000453
【１０８９】
実施例408に従い、中間体369.1を346.1と反応させた。逆相の調製用HPLCに付して題記化合物を得た。質量分析： C18H19N7O2 (M+H)+ 366.2。UV：λ＝240、283nm。δ 1.15 (t、3H)、1.90-2.10 (m、2H)、3.10-3.35 (m、2H)、4.32-4.40 (m、1H)、7.80-7.90 (m、1H)、8.07-8.18 (m、2H)、8.59 (s、1H)、8.70-8.75 (m、1H)、8.95-9.05 (m、2H).
［実施例４１０］
(R)-2-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４４９】
2015091806.tif 000454
【１０９０】
実施例408の化学的記述に従って、中間体371.1を368.2と反応させた。逆相の調製用HPLCにより題記化合物を得た。質量分析： C17H19N7O2S (M+H)+ 386.4。UV：λ＝243、302nm。
［実施例４１１］
(R)-2-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５０】
2015091806.tif 000455
【１０９１】
実施例408の化学的記述に従って、中間体368.1を346.1と反応させた。逆相の調製用HPLCにより題記化合物を得た。質量分析： C16H17N7O2S (M+H)+ 372.3。UV：λ＝246、293nm。
［実施例４１２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５１】
2015091806.tif 000456
【１０９２】
実施例417に示された合成スキームを用いて、題記化合物を調製した。質量分析： C20H25N7O2 (M+H)+ 396.3。UV：λ＝216.9、244.0nm。
［実施例４１３］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５２】
2015091806.tif 000457
実施例315に示された合成スキームを用いて、題記化合物を調製した。質量分析： C19H24N8O2 (M+H)+ 397.4。UV：λ＝213.3、244.0、333.1。
［実施例４１４］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５３】
2015091806.tif 000458
【１０９３】
実施例315に示された合成スキームを用いて、題記化合物を調製した。質量分析： C18H22N8O2 (M+H)+ 383.4。UV：λ＝241.6、318.8。
［実施例４１５］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５４】
2015091806.tif 000459
【１０９４】
実施例315に示された合成スキームを用いて、題記化合物を調製した。質量分析： C19H24N8O2 (M+H)+ 397.4。UV：λ＝207.5、244.0、325.9。
［実施例４１６］
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５５】
2015091806.tif 000460
【１０９５】
化合物195.1 (64mg、0.17mmol)をNMP(3mL)に溶解した。これに市販のエチレンジアミン(41mg、0.68mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。逆相の調製用HPLCによりこの混合物から題記化合物を得た。質量分析： C15H20N6O (M+H)+ 301.2。UV：λ＝240、292nm。
［実施例４１７］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(2-アミノエチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５６】
2015091806.tif 000461
【１０９６】
化合物179.6 (50mg、0.15mmol)をNMP(3mL)に溶解した。これにMCPBA (49mg、0.18mmol)を添加して混合物を30分間撹拌した。これにエチレンジアミン(36mg、0.60mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。逆相の調製用HPLCによりこの混合物から題記化合物を得た。質量分析： C15H17N9O (M+H)+ 340.3。UV：λ＝249nm。
［実施例４１８］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(3-アミノプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５７】
2015091806.tif 000462
【１０９７】
実施例417の化学的記述に従って、題記化合物を得た。質量分析： C16H19N9O (M+H)+ 354.4。UV：λ＝251nm。
［実施例４１９］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(4-アミノブチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５８】
2015091806.tif 000463
【１０９８】
実施例417の化学的記述に従って、題記化合物を得た。質量分析： C17H21N9O (M+H)+ 368.4。UV：λ＝252nm。
［実施例４２０］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(2-アミノ-2-メチルプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４５９】
2015091806.tif 000464
【１０９９】
実施例417の化学的記述に従って、題記化合物を得た。質量分析： C17H21N9O (M+H)+ 368.4。UV：λ＝249nm。
［実施例４２１］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-((4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６０】
2015091806.tif 000465
【１１００】
実施例417の化学的記述に従って、題記化合物を得た。質量分析： C19H23N9O2 (M+H)+ 410.4。UV：λ＝249nm。
［実施例４２２］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(2-(メチルアミノ)エチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６１】
2015091806.tif 000466
【１１０１】
実施例417の化学的記述に従って、市販のtert-ブチル 2-アミノエチル(メチル)カルバメートを反応させ、次いでTFA処理でBOC基を除去して題記化合物を得た。質量分析： C16H19N9O (M+H)+ 354.4。UV：λ＝250nm。
［実施例４２３］
4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (ラセミ体)
【化４６２】
2015091806.tif 000467
【１１０２】
実施例417の化学的記述に従って、市販のcis-2-アミノ-1-シクロヘキサノールとDIEAを反応させ、題記のラセミ化合物を得た。質量分析： C19H22N8O2 (M+H)+ 395.4。UV：λ＝254nm。
［実施例４２４］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６３】
2015091806.tif 000468
【１１０３】
ステップ１：市販のH-D-Ala-NH2.HCl(2.0g、16mmol)を水(60mL)とジオキサン(20mL)に溶解した。これにBzCl (2.7mL、19.3mmol)と炭酸ナトリウム(5.1g、48mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で三回洗浄、乾燥して濃縮した。残渣にヘキサン(450mL)とDCM(50mL)を加えて30℃で３０分間激しく撹拌してから濾過した。化合物210.1(収率＞90％)が固体となり、不純物および副生成物はほとんど濾液に移行した。
【１１０４】
ステップ２：ステップ１の化合物210.1(16mmol)をTHF(100mL)に溶解し、室温でBH3.Me2S (3.8mL、40mmol)を加えた。混合物を85℃に加熱し、静かに5時間還流した。室温にまで冷却し、水(100mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、K2CO3(6.62g、48mmol)およびBOC2O (7.00g、32mmol)を加えた。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で三回洗浄、乾燥して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラム（35％酢酸エチル/ヘキサン）で精製して化合物210.3(1.22g、３ステップの収率25%)を白色固体として得た。
【１１０５】
ステップ３：ステップ２の化合物210.3 (3.96mmol)を酢酸エチル(200mL)に溶解した。10% Pd/C(500mg)を加え、水素ガス風船下で終夜撹拌した。セライトで濾過し、該セライトをメタノールでよく洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し化合物210.4を濃厚なオイルとして得た。NMPに溶解し、0.20M溶液として貯蔵した。
【１１０６】
ステップ４：化合物179.6 (100mg、0.30mmol)をNMP(6mL)に溶解した。これにMCPBA (96mg、0.36mmol)を加えて混合物を室温で40分間撹拌した。ここにDIEA (0.21mL、1.2mmol)および化合物210.4 (0.20 M、3mL、0.60mmol)を加えて混合物を90℃で2時間撹拌した。室温にまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和Na2CO3水で2回、次いで食塩水で洗浄し乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣にTFAを加えて1時間処理し濃縮した。残渣を逆相の調製用HPLCで精製し題記化合物を単離した。質量分析： C16H19N9O (M+H)+ 354.3。UV：λ＝250nm。
［実施例４２５］
(R)-2-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６４】
2015091806.tif 000469
【１１０７】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして化合物249.4 (実施例172にて与えられる)により得た。質量分析： C18H20N8O (M+H)+ 365.3。UV:λ＝247nm。 
［実施例４２６］
(R)-2-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６５】
2015091806.tif 000470
【１１０８】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして化合物187.10 (実施例187にて与えられる)により得た。質量分析： C15H20N6O (M+H)+ 301.3。UV:λ＝243、289nm。 
［実施例４２７］
(R)-2-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６６】
2015091806.tif 000471
【１１０９】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして化合物185.1 (実施例195にて与えられる)により得た。質量分析： C16H22N6O (M+H)+ 315.3。UV:λ＝243、289nm。 
［実施例４２８］
(S)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(2-アミノプロピルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６７】
2015091806.tif 000472
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C16H19N9O (M+H)+ 354.3。UV:λ＝250nm。 
【１１１０】
［実施例２１５］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６８】
2015091806.tif 000473
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C18H20N8O (M+H)+ 365.3。UV:λ＝247nm。  
［実施例２１６］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４６９】
2015091806.tif 000474
【１１１１】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C18H23N9O (M+H)+ 382.4。UV:λ＝251nm。 
［実施例２１７］
(R)-2-(1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７０】
2015091806.tif 000475
【１１１２】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C20H24N8O (M+H)+ 393.4。UV:λ＝249nm。 
［実施例２１８］
(S)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７１】
2015091806.tif 000476
【１１１３】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C16H19N9O2 (M+H)+ 370.3。UV:λ＝248nm。 
［実施例２１９］
(S)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７２】
2015091806.tif 000477
【１１１４】
化合物219.1を、実施例414に示される化合物210.3についての化学と同様にして調製した。化合物219.1 (2.0g、6mmol)は100mL DCMに溶解した。これにプロトン・スポンジ(3.2g、15mmol)を室温にて加えた。3分後、Me3O+BF4- (2.2g、15mmol)を加えた。混合物を室温にて3日間撹拌した。これを500mL 酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムにかけて(ヘキサン中40%酢酸エチル)、化合物219.2 (1.77g、87%)を白色固体として得た。
【１１１５】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして化合物218.2により得た。質量分析： C17H21N9O2 (M+H)+ 384.3。UV:λ＝249nm。 
［実施例２２０］
(S)-2-(1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７３】
2015091806.tif 000478
【１１１６】
題記化合物を実施例219に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C16H22N6O2 (M+H)+ 331.3。UV:λ＝240、289nm。 
［実施例２２１］
(R)-4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７４】
2015091806.tif 000479
【１１１７】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C19H25N9O (M+H)+ 396.4。UV:λ＝250nm。 
［実施例４２８］
(R)-4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-2-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７５】
2015091806.tif 000480
【１１１８】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C20H26N8O (M+H)+ 395.4。UV:λ＝247nm。 
［実施例４２９］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-4-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７６】
2015091806.tif 000481
【１１１９】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C21H26N8O (M+H)+ 405.4。UV:λ＝247nm。 
［実施例４３１］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７７】
2015091806.tif 000482
【１１２０】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C18H26N6O (M+H)+ 343.4。UV:λ＝244、288nm。 
［実施例４３２］
(R)-2-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-4-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７８】
2015091806.tif 000483
【１１２１】
題記化合物を実施例424に示される化学スキームと同様にして得た。質量分析： C19H28N6O (M+H)+ 357.4。UV:λ＝241、290nm。 
［実施例４３３］
2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４７９】
2015091806.tif 000484
【１１２２】
1,4-ジアミノブタン(0.48g、5.5mmol)のDMF(5mL)溶液に、化合物2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-4-(m-トリルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (0.53g、1.47mmol)のDMF (5mL)溶液を滴加した。次いで、これを室温にて20時間撹拌した。これを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、題記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(0.55g)。質量分析：315.2  (M+H); UV:λ＝249.7。
［実施例４３４］
(S)-2-(2-アミノ-3-シクロプロピルプロピルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８０】
2015091806.tif 000485
【１１２３】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C20H25N7O (M+H)+ 380.4。UV:λ＝219.8、241.1、330.3。
［実施例４３５］
(S)-2-(2-アミノブチルアミノ)-4-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８１】
2015091806.tif 000486
【１１２４】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C19H25N7O (M+H)+ 368.4。UV:λ＝219.2、240.4、331.9。
［実施例４３６］
(S)-2-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８２】
2015091806.tif 000487
【１１２５】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C19H23N7O (M+H)+ 366.4。UV:λ＝220.2、241.4、330.6。 NMR (CD3OD): δ 8.27 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.85 (d、J＝2.4 Hz、1H)、7.34 (s、1H)、7.06-7.00 (m、3H)、6.80 (m、1H)、6.12 (m、1H)、4.18 (m、1H)、2.67 (m、2H)、1.19 (m、3H)、0.97 (m、1H)、0.42-0.31 (m、6H) ppm。
［実施例４３７］
(S)-2-(2-アミノブチルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８３】
2015091806.tif 000488
【１１２６】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C18H23N7O (M+H)+ 354.4。UV:λ＝219.2、240.4、333.1。
［実施例４３８］
(R)-2-(2-アミノ-3-エトキシプロピルアミノ)-4-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８４】
2015091806.tif 000489
【１１２７】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C20H27N7O (M+H)+ 398.4。UV:λ＝219.3、239.4、326.7。
［実施例４３９］
(R)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-4-(1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８５】
2015091806.tif 000490
【１１２８】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C17H21N7O2 (M+H)+ 356.4。UV:λ＝216.7、238.7、327.2。
［実施例４４０］
(R)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８６】
2015091806.tif 000491
【１１２９】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C18H23N7O2 (M+H)+ 370.4。UV:λ＝219.2、239.3、331.9。
［実施例４４１］
(R)-2-(2-アミノ-3-メチルブチルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８７】
2015091806.tif 000492
【１１３０】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C19H25N7O (M+H)+ 368.4。UV:λ＝220.4、325.9。
［実施例４４２］
2-((2R、3R)-2-アミノ-3-メトキシルブチルアミノ)-4-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８８】
2015091806.tif 000493
【１１３１】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C20H27N7O2 (M+H)+ 398.4。UV:λ＝220.4、239.9、331.6。
［実施例４４３］
(R)-2-(2-アミノ-3-エトキシプロピルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４８９】
2015091806.tif 000494
【１１３２】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C19H25N7O2 (M+H)+ 384.3。UV:λ＝219.2、239.3、331.9。
［実施例４４４］
(R)-2-(2-アミノ-3-エトキシプロピルアミノ)-4-(1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９０】
2015091806.tif 000495
【１１３３】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C18H23N7O2 (M+H)+ 370.3。UV:λ＝215.7、238.1、327.1。
［実施例４４５］
(R)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-4-(2-メチル-2H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９１】
2015091806.tif 000496
【１１３４】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C17H22N8O2 (M+H)+ 371.3。UV:λ＝214.9、241.7、324.1。
［実施例４４６］
(R)-2-(2-アミノ-4-メトキシプロピルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９２】
2015091806.tif 000497
【１１３５】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C19H25N7O2 (M+H)+ 384.3。UV:λ＝219.2、240.4、331.9。
［実施例４４７］
(R)-2-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９３】
2015091806.tif 000498
【１１３６】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C20H25N7O2 (M+H)+ 396.4。UV:λ＝203.9、244.0、303.3。
［実施例４４８］
(R)-2-(2-アミノ-3-エトキシプロピルアミノ)-4-(2-メチル-2H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９４】
2015091806.tif 000499
【１１３７】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C18H24N8O2 (M+H)+ 385.4。UV:λ＝208.6、240.4、283.1、324.7。
［実施例４４９］
(R)-2-(2-アミノ-3-エトキシプロピルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９５】
2015091806.tif 000500
【１１３８】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C21H27N7O2 (M+H)+ 410.4。UV:λ＝221.6、336.7。
［実施例４５０］
(S)-2-(2-アミノ-4-メトキシプロピルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９６】
2015091806.tif 000501
【１１３９】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C21H27N7O2 (M+H)+ 410.4。UV:λ＝222.8、336.7。
［実施例４５１］
2-((2R、3R)-2-アミノ-3-メトキシルブチルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]インドール-8-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９７】
2015091806.tif 000502
【１１４０】
題記化合物を実施例596に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C21H27N7O2 (M+H)+ 410.4。UV:λ＝221.6、335.5。
［実施例４５２］
(S)-2-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチルアミノ)-4-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化４９８】
2015091806.tif 000503
【１１４１】
題記化合物を実施例218に示される合成スキームと同様にして調製した。質量分析： C20H27N7O (M+H)+ 382.4。UV:λ＝219.2、239.3、327.1。
［実施例４５３］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(3-フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (41)
【化４９９】
2015091806.tif 000504
【１１４２】
ステップ1：ジクロロピリミジンエステル41.1(3.44g、15.5mmol)をアセトニトリル (20mL)に溶解し、氷浴中に撹拌した。これに、滴下漏斗を用いて、アニリン41.2(3.0g、14.1mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(DIEA、3.85mL、35.5mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を滴加した。混合物を1時間撹拌し、溶媒を留去した後、水で希釈し、化合物41.3を黄色固体 (4.2g、75%)として析出させた。質量分析： (M+H)+ 416.09。
【１１４３】
ステップ2：エチルエステル41.3(2g、5mmol)をTHF10mLに溶解した。これに、水酸化リチウム水和物 (275mg、6.5mmol)および水10mLを加えた。混合物を1時間撹拌し、これに1N HCl溶液を注意深く添加し、pH3とした。混合物を減圧濃縮し、THFを留去した。白色固体を粉砕し、ブフナー漏斗を用いて単離した。これを水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、化合物41.4 (1.65g、89%)を白色固体として得た。質量分析： (M+H)+ 388.06。
【１１４４】
ステップ3：カルボン酸 41.4(1g、2.7mmol)をDMF15mLに溶解した。これに、EDC塩酸塩 (934mg、4.86mmol)およびHOBt水和物(660mg、4.86mmol)を加えた。混合物を室温にて90分間撹拌した。次いで、これにアンモニア(市販の0.5Nジオキサン溶液、14mL、6.75mmol)を0℃にて加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、化合物41.5を白色固体 (1.26g、86%)として得た。質量分析： (M+H)+ 485.14。
【１１４５】
ステップ4：ベンゾトリアゾリルエーテル41.5(500mg、1mmol)をACN15mLに溶解した。これに、(S)-tert-ブチル-1-アミノプロパン-2-イル-カルバメート(373mg、2.1mmol)を加えた。混合物を50℃にて終夜撹拌した。冷却後、水を加え、1時間撹拌して化合物41.6を白色固体(0.541g、92%)として得た。質量分析：C26H30FN7O4 (M+H)+ 524.24。
【１１４６】
ステップ5：化合物41.6(100mg、0.2mmol)をTFAおよびジクロロメタンの1:1(5mL)混合物中、室温にて15分間撹拌した。これを減圧濃縮し、次いでジイソプロピルエーテルを添加し、化合物番号41を白色固体(50mg、59%)として得た。質量分析： C21H22FN7O2 (M+H)+ 424.19。
［実施例４５４］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(4-クロロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (57)
【化５００】
2015091806.tif 000505
【１１４７】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(4-クロロフェニル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C21H22ClN7O2 (M+H)+ 440。
［実施例４５５］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(イソキサゾール-3-イルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０１】
2015091806.tif 000506
【１１４８】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(イソキサゾール-3-イル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C18H20N8O3 (M+H)+ 396。
［実施例４５６］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(フェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０２】
2015091806.tif 000507
【１１４９】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-フェニルベンズアミドにより調製した。質量分析： C21H23N7O3 (M+H)+ 406。
［実施例４５７］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(4-カルバモイル-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (121)。
【化５０３】
2015091806.tif 000508
【１１５０】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、4-アミノ-2-メトキシベンズアミドにより調製した。質量分析： C16H21N7O3 (M+H)+ 360。
［実施例４５８］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(5-メチルチアゾール-2-イルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (123)。
【化５０４】
2015091806.tif 000509
【１１５１】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C19H22N8O2S (M+H)+ 427。
［実施例４５９］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-((5-クロロチアゾール-2-イルメチルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (125)。
【化５０５】
2015091806.tif 000510
【１１５２】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-((5-クロロチアゾール-2-イル)メチル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C19H21ClN8O2S (M+H)+ 447。
［実施例４６０］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(メトキシフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０６】
2015091806.tif 000511
【１１５３】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C22H25N7O3 (M+H)+ 436。
［実施例４６１］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(3-クロロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０７】
2015091806.tif 000512
【１１５４】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(3-クロロフェニル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C21H22ClN7O2 (M+H)+ 440。
［実施例４６２］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(4-フルオロフェニルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０８】
2015091806.tif 000513
【１１５５】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C21H22FN7O2 (M+H)+ 424。
［実施例４６３］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５０９】
2015091806.tif 000514
【１１５６】
題記化合物を、実施例453に示される合成スキームと同様にして、3-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミドに代えて、3-アミノ-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンズアミドにより調製した。質量分析： C22H22N8O2S (M+H)+ 463。
【１１５７】
化合物番号140、141、144、156、163、164、166、172、173、176、177、180、191 194、200、201、213、215、218、221、222、228、233、237、238および239を、実施例453に示される合成スキームと同様にして調製した。
［実施例４６４］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(4-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
【化５１０】
2015091806.tif 000515
【１１５８】
この化合物は実施例87における81と同様に行った。しかし、4-(チアゾール-4-イル)誘導体81.1の代わりに、4-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)誘導体を用いた。さらに、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート81.2の代わりに、N-((S)-2-アミノ-1-メチルエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル333.2[CAS 146552-71-8]を用いた。質量分析： C17H21N9O (M+H)+ 368.4。UV:λ＝242nm。
［実施例４６５］
(S)-2-(2-アミノプロピルアミノ)-4-(5-メチル-3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁賥袐觧銂껥붖뻤㒋㐶臣誁臣讂㌳ꢁ郥颧臣財臣龁胣鞁臣鞁胣㒁ꆃ菣ꮃ㌭⠭䠲ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ颪냥鎽㌳⸳꺁믤辂苣ꮁ胣㖁ꆃ菣ꮃ㌭⠭䠲ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ颪냥鎽㌳⸴銂铧蒁臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㠶㌮胣喂㩖믎볯㊝㘴浮胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯隼볯붼戼㹲 ⠠⥓㈭⠭ⴲ苣龃菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃⴩ⴴ㌨⠭䠲ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴵ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〵ㄹ〸⸶楴≦㈾㄰〵ㄹ〸⸶楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 財꣨隌郥ꦉ苣몇駧ꊂ菣ꪃ菣ꢁ臣ꚁ㌳⸵銂铧蒁臣膀苣궂菣ꂃ㘴ꮁ뻥蒁ꫨ붣臣龁胣ꪳ蟩蚈黦骼䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯扵䘾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㈲㌮胣喂㩖믎볯㊝〶浮胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯隼볯붼戼㹲 ⠠⥒㈭⠭ⴱ苣龃菣隃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴴ㌨ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〵ㄹ〸⸶楴≦㈾㄰〵ㄹ〸⸶楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 芸단꺁刨⴩⴨⴩ⴲ菣뾂菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ⢩㐳⸶㬱⸲ㄴ膀㜱㐮浭汯嬩䅃⁓〱㜳㔶〭ⴳ崳苣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⠠⸵㌵膀㈵㈮浭汯銂郥肂냦込苣ꪂ苣떂菣⢳〶䱭㈯洰⥌臣뚺꟨鞁臣芀臣꺁鋦貋뫦늶臣꾂菣궃苣뢅菣뎃苣ꮃ⠠⸲ㄸ䱭胣㊁⸰洹潭⥬嬠䅃⁓〵ⴱ㌵ㄭ銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ㘹駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁⠠〴洰⥌臣袂臣뒰ㄨ〰䱭ꞁ룥袇臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦꦉ苣閁苣ꮁ냦⢴쌲㆗〵䱭誁苣뎁ꏩꦡ냦₴㈨韃㔱洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀瑅䅏꒱苣뺹蟧鞁䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁駧늉鯥鎽苣颃苣떂菣㎳〶䱭䌯㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵㔾洰ꞁ芙雩袃菣膃菣것菣랂菣뎃臣龁胣몛뷤銂苣躁臣膀菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁臣㎦㘴㈮⠠⸳㘴⥧苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ㌠㘴㈮⠠⸳㘴膀㐱㜮浭汯��蓧뒰䡔⁆ㄨ〰䱭릒详뚺뛦ꮁ胣䊁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⸾敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡓⸳㔴䱭胣㎁⸶洶潭⥬苣뒻諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤㢋莄臣ꚁ㠱駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣랰蛥뒰苣蚂臣辁苣ꂊ臣龁볯ㆈ〰䱭볯芀뻥覂苣龁뫦늶苣㆒駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶㠰膀㐴ㄮ浭汯膀곦蒁臣䊧捯蓧뒰觧⢩⸶〴膀㤲㐮浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂㠱駦鎖鋦貋臣龁뻥膀瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣㖒‥㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀┵丠䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣뒰臣袂臣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀곦蒁臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣㎦㘴㌮苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鞲ꏨ㎽㘴㌮苣鲀〵䱭䔠佴捁臣뚺꟨鞁胣ꚧꫥ辇臣ㆮ┰倠⽤銂諥袁臣芀臣꺁蟦膿뛦ꮁ胣뒰듧ꢢ裨銂臣醁臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣ꦃ苣袃苣躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ㐳⸶銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤㎓㘴㐮苣龮雦设㌱臣風볨꺁賥ꚭ臣鎾臣㎄㐴ㄮ臣趏뿥閁臣龁胣䊂捯蓨鶿귨貾胣蚀鯧蚈迥ꢔ偈䍌臣袂苣財꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㔱㐮胣喂㩖믎볯㊝㠳胣㊁㐸浮胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯隼볯붼戼㹲 ⠠⥒㈭⠭ⴱ苣龃菣隃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴴ㌨㔬뢂菣膃菣閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤㎓㘴㐮苣龮雦设㌱臣風볨꺁賥ꚭ臣鎾臣㎄㔴ㄮ臣趏뿥閁臣龁胣䊂捯蓨鶿귨貾胣蚀鯧蚈迥ꢔ偈䍌臣袂苣財꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㤲㔮胣喂㩖믎볯㊝〴胣㊁〹浮胣₂츠₴⸱㔰⠠膀䠳膀⸱〷ㄭ㠮‰洨胣㊁⥈胣㊁㌮‸猨胣㚁⥈胣㎁ㄮⴵ⸳㔳⠠膀䠲膀⸴㘱㐭㈮″洨胣ㆁ⥈胣㚁㤮‰猨胣ㆁ⥈胣㞁ㄮⴹ⸷㔲⠠膀䠲膀⸸〵⠠膀䠱芀戼㹲뮼껥붖뻤钼볯馼볯㲽牢ਾ†刨⴩ⴲㄨꊂ菣躃菣뾂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎㐭⠭ⴳ㈨ⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖��㎓㘴㐮苣龮雦设㈴ꮁ꣨覼臣隌귥ꮁ뻥蒁㐳⸳ꢁ迥鲿臣鮁臣芀潂놄뿤랭뻥膀胩뢛裥随铧䢨䱐ꮁ苣誂ꇩ風賥袐觧銂뻥龁胣ꪳ蟩蚈黦骼䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢⁏䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㘳⸸芀噕츺鶼㐲游芀†듎ㄠ〮‵琨胣㎁⥈胣ㆁ㜮ⴰ⸱〸⠠膀䠲膀⸳〱㌭㌮‵洨胣㊁⥈胣㒁㔮ⴵ⸴ㄶ⠠膀䠱膀⸷㔳⠠膀䠱膀⸷㔵⠠膀䠱膀⸷㈹⠠膀䠱膀⸸〰⠠膀䠲膀⸸㠵⠠膀䠱膀⸹〰⠠膀䠱㰩牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯붼戼㹲 ⠠⥒㈭⠭ⴱ苣龃菣隃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴴ㌨⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〵ㄹ〸⸶楴≦㈾㄰〵ㄹ〸⸶楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㈴ꮁ꣨覼臣隌귥ꮁ뻥蒁胣궸雩鎽㐳⸶銂㐳⸹ꢁ迥鲿臣鮁臣芀潂놄뿤랭뻥膀胩뢛裥随铧䢨䱐ꮁ苣誂ꇩ風賥袐觧銂뻥龁胣ꪳ蟩蚈黦骼䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢⁏䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㜳⸹芀噕츺鶼㐲游芀†듎ㄠ〮‵琨胣㎁⥈胣ㆁ㜮ⴰ⸱〸⠠膀䠲膀⸳〱㌭㌮‵洨胣㊁⥈胣㒁㐮ⴸ⸴㔵⠠膀䠱膀⸷ㄴ⠠膀䠱膀⸷㔵㜭㘮‰洨胣㊁⥈胣㢁㈮ⴵ⸸㔳⠠膀䠱膀⸸㔵⠠膀䠱膀⸸㤸⠠膀䠲膀⸹〰⠠膀䠱㰩牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯붼戼㹲㈊⠭刨⴩ⴱ苣龃菣隃苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⴴ㌨⠭䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㒋㐲臣風볨꺁賥ꚭ臣鎾臣膀룤鎖뷤㎓㘴㐮苣㎒〵ㄮ臣趏뿥閁臣龁胣䊂捯蓨鶿귨貾胣蚀鯧蚈迥ꢔ偈䍌臣袂苣財꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㜶㐮胣喂㩖믎볯㊝㘴浮胣₂츠₴⸱㔰⠠膀䠳膀⸱〷ㄭ㠮‰洨胣㊁⥈胣㎁ㄮⴰ⸳㔳⠠膀䠲膀⸴㠴㐭㔮‵洨胣ㆁ⥈胣㚁㔮‸戨⁲膀䠱膀⸷〳⠠膀䠱膀⸷〵㜭㘮′洨胣㊁⥈胣㞁㠮‰戨⁲膀䠱膀⸸㈳⠠牢猠胣ㆁ⥈胣㢁㔮‵猨胣ㆁ⥈胣㢁㘮‸戨⁲膀䠱㰩牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯붼戼㹲 ⠠⥒㈭⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎㐭⠭ⴳ㈨ⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㒋㐲臣風볨꺁賥ꚭ臣鎾臣膀룤��뷤㎓㐵㔮苣㎒㌴㔮臣趏뿥閁臣龁胣䎂穢蓨鶿귨貾胣蚀鯧蚈迥ꢔ偈䍌臣袂苣財꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㐹㐮胣喂㩖믎볯㊝〵浮胣㲂牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯붼戼㹲 ⠠⥒㈭⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎㐭⠭ⴳ㈨ⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㤰㠱㘰琮晩㸢〲㔱㤰㠱㘰琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇩ風賥袐觧銂껥붖뻤㒋㐲臣貐꟦ꮁꇨꎁ臣芀돨辇裥邞볯ₚ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯扵伾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠〸㐮胣喂㩖믎볯㊝〵浮胣₂츠₴⸰〵〭㠮‵洨胣㒁⥈胣ㆁㄮⴵ⸱㔲⠠膀䠱膀⸳〱㌭㌮‵洨胣㊁⥈胣㎁㤮ⴰ⸴〰⠠膀䠱膀⸷〳㜭㌮‶洨胣ㆁ⥈胣㞁㘮‰琨胣ㆁ⥈胣㞁㤮ⴳ⸸〰⠠膀䠱膀⸸㔰⠠膀䠲膀⸸㘵⠠膀䠱膀⸸〹⠠牢猠胣ㆁ⥈㰮牢ਾ볯龮雦设볯鞼볯붼戼㹲㈊⠭ㄨꊂ菣躃苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴴ㌨⠭䠲ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〵ㄹ〸⸶楴≦㈾㄰〵ㄹ〸⸶楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 財꣨隌郥ꦉ苣龮雦设㈴ꢁ郥颧臣財臣龁胣ꪳ蟩蚈黦骼䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢⁏䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㘳⸶芀噕츺鶼㐲游芀戼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