(57)【要約】【課題】（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法を提供する。【解決手段】  ２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体に対し活性化した金属を用いるレフォルマトスキー反応を行うことで、各種ジアステレオマーを含む（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を製造できる。得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体の混合物は、酸性条件下で脱保護、ラクトン化し、２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンのジアステレオマー混合物に変換され、再結晶することにより（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類へ誘導できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、一般式［１］：
【化１】
2015013851.tif 000042
［式中、Ｒ２はアシル基を表す］
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
［第１工程］
一般式［２］：
【化２】
2015013851.tif 000043
［式中、Ｒ１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を、Ｘ１はハロゲン原子を表す］
で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体を、溶媒中、金属または金属塩と反応させることにより、一般式［３］：
【化３】
2015013851.tif 000044
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸ１は一般式［２］に同じ。Ｍは金属原子を表す］
で表される有機金属化合物を得、続いて得られた該有機金属化合物を、一般式［４］：
【化４】
2015013851.tif 000045
［式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す］
で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体と反応させることにより、一般式［５］：
【化５】
2015013851.tif 000046
［式中、Ｒ１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を、Ｐ１およびＰ２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得る工程。
［第２工程］
第１工程で得られた該ジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［６］：
【化６】
2015013851.tif 000047
［式中、＊は不斉炭素を表す。］
で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程。
［第３工程］
第２工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式［６ａ］：
【化７】
2015013851.tif 000048
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程。
［第４工程］
第３工程で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンをアシル化し、一般式［１］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を製造する工程。
【請求項２】
第１工程において、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物が、一般式［５ａ］、一般式［５ｂ］、一般式［５ｃ］または一般式［５ｄ］：
【化８】
2015013851.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ一般式［５］に同じ。］
で表される化合物を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第１工程において、一般式［２］におけるＲ１が、炭素数が１から６の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
第１工程において、一般式［４］におけるＰ１およびＰ２が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
第１工程において、一般式［１］におけるＲ２が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
第１工程において、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物の製造が、反応系内に予め金属もしくは金属塩と溶媒とを加えた後に、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体とを加えることにより行う、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
第１工程において、金属が亜鉛、リチウム、マグネシウム、カドミウム、バリウム、インジウム、ゲルマニウム、ニッケル、コバルト、またはセリウムであり、金属塩がヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）、塩化チタン（II）、テルル化二ナトリウム、塩化ジエチルアルミニウムまたは塩化セリウム（III）である、請求項１乃至６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
第１工程において、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体と、金属または金属塩とを溶媒中で反応させる際、反応系内に活性化剤を共存させることを特徴とする、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
活性化剤が塩化水素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、ハロゲン化銅（Ｉ）、ハロゲン化水銀、カリウム、ナトリウムナフタレニド、リチウムナフタレニドまたはカリウム−グラファイト薄膜である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
有機金属化合物とＤ−グリセルアルデヒド誘導体とを反応させる際、反応系内に更に添加剤を共存させることを特徴とする、請求項１乃至９の何れかに記載の製造方法。
【請求項１１】
添加剤が、三フッ化ホウ素、ジエチル塩化アルミニウム、または臭化亜鉛である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
第２工程において、ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、請求項１乃至１１の何れかに記載の製造方法。
【請求項１３】
第２工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物が、一般式［６ａ］、一般式［６ｂ］、一般式［６ｃ］または一般式［６ｄ］：
【化９】
2015013851.tif 000050
で表される化合物を含む、請求項１乃至１２の何れかに記載の製造方法。
【請求項１４】
第３工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、請求項１乃至１３の何れかに記載の製造方法。
【請求項１５】
第３工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである、請求項１乃至１４の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法は既に幾つか報告されており、その中で（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体の製造方法に関する報告もされている。大量規模での製造にも適した手法としては環状硫酸エステル体への開環フッ素化が挙げられ、本出願人は１，２−ジオール類と有機塩基の存在下におけるスルフリルフルオリドとの反応を開示している（特許文献１）。この反応では立体選択的にフッ素原子を導入することで、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を再現良く得ることができる。一方、２−フルオロプロピオン酸エチルと塩基存在下における（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドとのアルドール反応によりジアステレオマー混合物として（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を得た後、酵素による基質選択的加水分解反応を行うことでジアステレオマーの分離を行う方法が報告されている（特許文献２、非特許文献１）。さらに、２−フルオロプロピオン酸エチルの代わりに３−（２−フルオロ−１−オキソプロピル）−２（３Ｈ）−ベンズオキサゾロンを用いて、塩基存在下の（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドとのアルドール反応における（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体の選択性を上げる手法も報告されている（特許文献３）。
【０００３】
【化１】
2015013851.tif 000002
【特許文献１】国際公開２０１１／１５２１５５号パンフレット
【特許文献２】米国公開２００８／０１４５９０１号公報
【特許文献３】米国公開２００８／０１７７０７９号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国）、２００９年、第２０巻、ｐ．３０５−３１２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法を提供することにある。
【０００５】
特許文献１の方法では、本願発明の原料基質でもある１，２−ジオール類が開示されているが、この化合物は公知の方法により製造可能とは言え、多くはWittig反応、金属試薬を用いる立体選択的ジヒドロキシ化反応の工程を要し、コストの削減がいくぶん困難であった。
【０００６】
一方、特許文献２、非特許文献１および特許文献３の方法では、立体選択的な製法に比べ工程が短縮できコスト面でも有利であるが、アルドール反応において低温を必要とし、また反応の選択性や収率において改善すべき問題は残されている。特許文献２、非特許文献１の方法は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、工業的に採用し難い、酵素による基質選択的加水分解反応による精製操作を施していることから、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンまたはその前駆体を高収率で得る方法も限られている。さらに特許文献３の方法では、使用する原料の製造においてカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であり、収率が低く、工業的手法に適しているとはいえない。
【０００７】
このように、従来の２−フルオロプロピオン酸誘導体と塩基存在下における（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドとのアルドール反応によりジアステレオマー混合物として（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を得る手法では、反応の最適化に対する手法が限られている。従って、コストおよび生産性に優れた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造のために、その前駆体の製造方法及び精製方法の開発が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体を用いたレフォルマトスキー反応により、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得、続いて該混合物を酸性条件下で脱保護、ラクトン化させることにより一般式［６］で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得、更に得られた該混合物を再結晶精製することで、効率的なジアステレオマーの分離が可能となり、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを容易に製造できることを見出した。
【０００９】
レフォルマトスキー反応において、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体のハロゲンおよび誘導体部位、金属または金属塩およびその活性化法は任意に選択することができる。また、必要に応じて適当な添加剤を加えることもできる。
【００１０】
レフォルマトスキー反応で得られた光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物は、酸性条件下で脱保護、ラクトン化させることにより一般式［６］で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を効率良く得ることができ、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物は再結晶により効率よく分割され、所望のジアステレオマー（（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン）のみを収率よく得ることができる。
【００１１】
再結晶溶媒としてはアルコール系、ニトリル系、エステル系、エーテル系、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水を用いることができ、これらを単独または組み合わせて用いることで、高い収率で再現良く高純度の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを得る知見を得た。さらに、ここで得られた当該ラクトンはアシル化反応を行うことにより、対応する保護体を収率良く得ることができる。
【００１２】
なお、本発明では「再結晶精製」と「アシル化反応」を行う順番にも特徴がある。すなわち、ジアステレオマーを、混合する３，５位がアシル化された（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類から再結晶を行う、すなわち、最初にアシル化を行った後に再結晶を行っても目的の立体配置を持つ生成物を効率よく分離することはできなかった（後述の比較例を参照）。この結果は、３、５位がヒドロキシル基である場合（３，５位がアシル化されていない場合）と３，５位がアシル化された場合とでは、ジアステレオマーの分離における挙動が明らかに異なることを示唆しており、特に（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類と（２Ｓ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の分離においては挙動に顕著な差が見られた。
【００１３】
この様に、レフォルマトスキー反応をはじめ、種々の工程を組み合わせることにより、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の新規な製造方法を見出し、本発明に到達した。
【００１４】
すなわち、本発明は［発明１］−［発明１５］を含む、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法を提供する。
［発明１］
以下の工程を含む、一般式［１］：
【００１５】
【化２】
2015013851.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ２はアシル基を表す］
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法。
［第１工程］
一般式［２］：
【００１７】
【化３】
2015013851.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を、Ｘ１はハロゲン原子を表す］
で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体を、溶媒中、金属または金属塩と反応させることにより、一般式［３］：
【００１９】
【化４】
2015013851.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸ１は一般式［２］に同じ。Ｍは金属原子を表す］
で表される有機金属化合物を得、続いて得られた該有機金属化合物を、一般式［４］：
【００２１】
【化５】
2015013851.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｐ１およびＰ２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す］
で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体と反応させることにより、一般式［５］：
【００２３】
【化６】
2015013851.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｒ１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子を、Ｐ１およびＰ２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得る工程。
［第２工程］
第１工程で得られた該ジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［６］：
【００２５】
【化７】
2015013851.tif 000008
【００２６】
［式中、＊は不斉炭素を表す。］
で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程。
［第３工程］
第２工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式［６ａ］：
【００２７】
【化８】
2015013851.tif 000009
【００２８】
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程。
［第４工程］
第３工程で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンをアシル化し、一般式［１］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を製造する工程。
［発明２］
第１工程において、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物が、一般式［５ａ］、一般式［５ｂ］、一般式［５ｃ］または一般式［５ｄ］：
【００２９】
【化９】
2015013851.tif 000010
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ａ、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ一般式［５］に同じ。］
で表される化合物を含む、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第１工程において、一般式［２］におけるＲ１が、炭素数が１から６の直鎖または枝分れのアルキル基または置換アルキル基である、発明１に記載の製造方法。
［発明４］
第１工程において、一般式［４］におけるＰ１およびＰ２が、イソプロピリデン基またはシクロヘキシリデン基である、発明１に記載の製造方法。
［発明５］
第１工程において、一般式［１］におけるＲ２が、ベンゾイル基、ホルミル基、またはアセチル基である、発明１に記載の製造方法。
［発明６］
第１工程において、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物の製造が、反応系内に予め金属もしくは金属塩と溶媒とを加えた後に、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体とを加えることにより行う、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明７］
第１工程において、金属が亜鉛、リチウム、マグネシウム、カドミウム、バリウム、インジウム、ゲルマニウム、ニッケル、コバルト、またはセリウムであり、金属塩がヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）、塩化チタン（II）、テルル化二ナトリウム、塩化ジエチルアルミニウムまたは塩化セリウム（III）である、発明１乃至６の何れかに記載の製造方法。
［発明８］
第１工程において、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体と、金属または金属塩とを溶媒中で反応させる際、反応系内に活性化剤を共存させることを特徴とする、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
活性化剤が塩化水素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、ハロゲン化銅（Ｉ）、ハロゲン化水銀、カリウム、ナトリウムナフタレニド、リチウムナフタレニドまたはカリウム−グラファイト薄膜である、発明８に記載の製造方法。
［発明１０］
有機金属化合物とＤ−グリセルアルデヒド誘導体とを反応させる際、反応系内に更に添加剤を共存させることを特徴とする、発明１乃至９の何れかに記載の製造方法。
［発明１１］
添加剤が、三フッ化ホウ素、ジエチル塩化アルミニウム、または臭化亜鉛である、発明１０に記載の製造方法。
［発明１２］
第２工程において、ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を、酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させる際、用いる酸が酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である、発明１乃至１１の何れかに記載の製造方法。
［発明１３］
第２工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物が、一般式［６ａ］、一般式［６ｂ］、一般式［６ｃ］または一般式［６ｄ］：
【００３１】
【化１０】
2015013851.tif 000011
【００３２】
で表される化合物を含む、発明１乃至１２の何れかに記載の製造方法。
［発明１４］
第３工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、アルコール系、芳香族炭化水素系、エステル系、ニトリル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ケトン系、水、および脂肪族炭化水素系からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である、発明１乃至１３の何れかに記載の製造方法。
［発明１５］
第３工程において、ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物の再結晶に用いる溶媒が、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである、発明１乃至１４の何れかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３３】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００３４】
本発明では、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体によるレフォルマトスキー反応によりジアステレオマー混合物である（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を製造できることを明らかにした。特許文献２、特許文献３および非特許文献１に対しては、従来のアルドール反応とは異なる機構による製造方法であり、さらに、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体におけるハロゲンおよび誘導体部位、溶媒、金属または金属塩および活性化法、添加剤等の反応条件を最適化することで（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体の選択性および収率の改善の余地が見込まれる。これは同時に、特許文献３に表される手法とは異なる手法での反応の最適化が可能であることを示している。
【００３５】
さらに特許文献２、特許文献３および非特許文献１におけるアルドール反応では低温を必要とするが本発明においては反応時に低温を必要としないため、工業的製法として有利といえる。
【００３６】
さらに特許文献２、および非特許文献１に対して、本発明は工業的に実施容易な再結晶のみで精製が可能である点が有利である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法について詳細に説明する。
【００３８】
本発明は、一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体に対して溶媒中、金属または金属塩、また必要に応じて添加剤を用いてレフォルマトスキー反応を行い一般式［３］で表される有機金属化合物を得、続いて、該有機金属化合物と一般式［４］で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体と反応させることで一般式［５］で表される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得るものである（第１工程）。さらに、得られた混合物は、酸性条件下でジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物に変換され（第２工程）、再結晶することにより一般式［６ａ］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンのみが製造できる（第３工程）。また、該ラクトンに対しアシル化反応を行うことにより、一般式［１］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類に誘導する（第４工程）工程を含むものである。
【００３９】
本発明はレフォルマトスキーによって開発されたレフォルマトスキー反応を応用したものである。レフォルマトスキー反応とは、α−ブロモカルボン酸誘導体と亜鉛粉末とから有機亜鉛試薬を得、これをカルボニル化合物と反応させて、β−ヒドロキシカルボニル化合物またはそれから脱水されたα，β−不飽和カルボニル化合物を製造する反応である。
【００４０】
まず、第１工程について説明する。第１工程は、前述したように、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体と、金属または金属塩とを反応させることにより対応する有機金属化合物を得、続いて得られた該有機金属化合物と、Ｄ−グリセルアルデヒド誘導体とを反応させることにより、光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を得る工程である。
【００４１】
一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体のＲ１は、アルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等が挙げられる。本明細書において“低級”は炭素数が１から６を意味し、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から４のアルキル基または置換アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が特に好ましい。
一般式［２］におけるＡは酸素原子または窒素原子または硫黄原子を表し、前述のＲ１の定義とあわせ、具体的な構造の例は以下の通りである（なお、式中の波線は結合部位である）。
【００４２】
【化１１】
2015013851.tif 000012
【００４３】
一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体のＸ１はハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素を採ることができる。その中でも塩素、臭素が好ましく、特に臭素が好ましい。
【００４４】
本工程で用いる金属としては、亜鉛、リチウム、マグネシウム、カドミウム、バリウム、インジウム、ゲルマニウム、ニッケル、コバルト、セリウムなどが挙げられ、金属塩としてはヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）、塩化チタン（II）、テルル化二ナトリウム、塩化ジエチルアルミニウム、塩化セリウム（III）などが挙げられる。このほかレフォルマトスキー反応に通常用いられる金属および金属塩を用いることができる。これらの中で亜鉛、インジウム、ヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）、塩化チタン（II）が好ましく、特に亜鉛、ヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）が好ましい。また、これらの金属および金属塩を単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４５】
金属または金属塩の形状は２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体との反応が迅速かつ安全に進行すればよく、粒状、粉末状、顆粒状、フレーク状、砂状など特に限定されない。また金属または金属塩の使用量は、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体１ｍｏｌに対し、１〜１０ｍｏｌ用いればよく、１〜５ｍｏｌが好ましく、特に１〜３ｍｏｌが好ましい。
【００４６】
使用する金属の活性化が必要となることがあるが、この際、金属を活性化させるための活性化剤としては、亜鉛を例とすると塩化水素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、ハロゲン化銅（I）、ハロゲン化水銀などによる酸化皮膜除去、超音波照射による酸化皮膜除去、またハロゲン化亜鉛溶液に対しカリウム、ナトリウムナフタレニド、リチウムナフタレニド、カリウム−グラファイト薄膜などの還元剤を作用させ亜鉛の微粉末懸濁液を生成するなどによって活性化できる。その他金属、金属塩についてもそれぞれにあわせた通常の手法によって活性化されたものを用いることができる。
【００４７】
なお、本工程において、反応系内に、選択性を向上させたり反応基質を活性化することにより変換率を向上させたりすることを目的として添加剤を加えることができる。添加剤としては三フッ化ホウ素、リチウムクロリド、ジエチル塩化アルミニウム、二塩化エチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ほう酸トリメチル、トリフェニルホスフィン、塩化ニッケル、塩化銅、塩化鉄など、通常用いられる添加剤を用いることができ、その他反応に影響を及ぼさない限り特に限定されない。
【００４８】
本工程では、溶媒を用いることができる。溶媒としては、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素系、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン化芳香族炭化水素系、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系、水などが挙げられる。このほか溶媒として反応に影響を及ぼさない限り特に限定されない。これらの中でトルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジグリムが好ましく、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。また、これらの溶媒を単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４９】
溶媒の使用量は、一般式［４］で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体１ｍｏｌ当たり、０．０５から２０Ｌの範囲で行えば良く、０．１から１０Ｌが好ましい。
本工程では、一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体に対して金属または金属塩とを反応させ、一般式［３］で表される有機金属化合物を得る。ここで、有機金属化合物におけるＡ、Ｒ１は一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体のそれと同じである。
【００５０】
一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体の使用量は、後述の一般式［４］で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体１ｍｏｌ当たり、０．１から１０ｍｏｌの範囲で行えば良く、０．５から５ｍｏｌが好ましい。
【００５１】
一般式［４］で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体のＰ１およびＰ２は、それぞれヒドロキシル基の保護基を表す。係る保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されたもの等が挙げられる。Ｐ１とＰ２は同じ保護基または異なる保護基を採ることができ、さらに同時に１つの保護基を採ることもできる。その中でも同時に１つの保護基を採るものが好ましく（下記参照）、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基で保護されたものが特に好ましい。
【００５２】
【化１２】
2015013851.tif 000013
【００５３】
本工程における反応温度は、−２０から＋２００℃の範囲で行えば良く、−１０から＋１５０℃が好ましく、０から＋１００℃が特に好ましい。  
【００５４】
反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
本工程における反応容器への仕込み方法に特に制限はなく、当業者が適宜調整できるが、反応系内に予め金属もしくは金属塩を含む溶媒を共存させた後に、２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体とＤ−グリセルアルデヒド誘導体とを加える方法が好ましい。それぞれを個々に加えても良いが、溶媒に各誘導体を混合させた後、各誘導体を含む溶液を反応容器へ加えることは、特に好ましい態様の一つである。
【００５５】
一般式［５］で表される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物のＰ１およびＰ２は、一般式［４］で表されるＤ−グリセルアルデヒド誘導体におけるそれと同じであり、反応を通して変わらない。また、一般式［５］のＡとＲ１についても、一般式［２］で表される２−フルオロ−２−ハロプロピオン酸誘導体のそれと同じであり、反応を通して変わらない。
【００５６】
本工程で得られる光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物は、一般式［５ａ］、一般式［５ｂ］、一般式［５ｃ］または一般式［５ｄ］で表される化合物を含むジアステレオマー混合物として得られる。
なお、ここで言う「光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物」とは、具体的な構造を以下に示すが、４種類の立体配置が異なる化合物（式［５ａ］−式［５ｄ］）のことを言う。
【００５７】
【化１３】
2015013851.tif 000014
【００５８】
次に第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を酸性条件下で脱保護し、続いてラクトン化させることにより、一般式［６］で表されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得る工程である。
一般式［５］で示される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体のジアステレオマー混合物を酸性条件下にて反応させることにより、脱保護が進行した後に、連続して速やかにラクトン化反応が進行し、一般式［６］で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を得ることが出来る。
なお、ここで言う「ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物」は、具体的な構造を以下に示すが、４種類の立体配置が異なる化合物（式［６ａ］−式［６ｄ］）のことを言う。
【００５９】
【化１４】
2015013851.tif 000015
【００６０】
本工程において酸性条件下で反応を行うにあたり、用いる酸としては酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸はこれらに限定されるものではなく、有機合成において一般的に用いられるものも挙げられる。その中でも酢酸、硫酸、塩酸が特に好ましい。これらの酸は単独または組み合わせて用いることができる。
【００６１】
酸の使用量は、一般式［５］で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１モルに対して０．０５モル以上用いればよく、０．１モルから５０モルが好ましく、０．２モルから２０モルが特に好ましい。
【００６２】
反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドが好ましく、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびテトラヒドロフランが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００６３】
反応温度は、−２０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、−１０から＋１２５℃が好ましく、０から＋１００℃が特に好ましい。
【００６４】
反応時間は、９６時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
次に第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物を再結晶することにより、一般式［６ａ］で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを分離精製する工程である。
【００６５】
ジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物は、工業的に実施容易な再結晶操作により、一般式［６ａ］で表される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンを単離できる。
【００６６】
再結晶に用いる溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。その中でも、イソプロパノール／トルエン、イソプロパノール／酢酸エチル、イソプロパノール／トルエン／ｎ−ヘプタン、イソプロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、アセトニトリル／トルエン、アセトニトリル／トルエン／ｎ−ヘプタンが好ましく、イソプロパノール／トルエン／ｎ−ヘプタンまたはイソプロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘプタンが特に好ましい。再結晶溶媒の使用量としては、一般式［６］で表される光学活性２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの混合物１ｇに対して通常０．５ｍL以上用いればよく、１〜３０ｍLが好ましく、特に２〜１０ｍLがより好ましい。
【００６７】
再結晶の方法としては特に制限はないが、加熱溶解し、放置または攪拌下、徐々に降温しながら、−２０〜＋２０℃の範囲内で、１〜４８時間かけて、結晶を十分に析出させ、析出した結晶を濾過する方法が好適に採用される。結晶化の際に、種結晶を使用することも可能である。
【００６８】
本工程で得られた（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンは、続く次工程、すなわち、塩基の存在下、アシル化反応することにより一般式［１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類に誘導できる（第４工程）。
【００６９】
第４工程で用いるアシル化反応は、アセチル化、ベンゾイル化、ホルミル化等が挙げられる。アシル化剤としては、アセチル化においては無水酢酸、アセチルクロリドなどがあり、またホルミル化においてはギ酸などがあり、またベンゾイル化においてはベンゾイルクロリド、安息香酸無水物、シアン化ベンゾイル、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾイルなどがあるが、これらに限定されない。本発明では、アシル化反応のうち、好ましくはアセチル化、ベンゾイル化反応であり、より好ましくはベンゾイル化反応である。ベンゾイル化反応における具体的な試剤は、前述した試剤のうち、ベンゾイルクロリドが特に好ましい。
【００７０】
アシル化剤の使用量は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン１モルに対し、通常１〜２０モルであるが、２〜１０モルが好ましく、２〜５モルがより好ましい。アシル化反応に用いる反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジｉ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。これらの反応溶媒は、反応条件により適宜選択して用いればよく、単独でまたは組み合わせて用いることができる。また、用いることができる塩基として、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム等の水酸化物類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩類、等が挙げられる。これらの塩基は、１種単独又は２種以上を混合して用いることができる。反応温度は、反応条件により適切な反応温度を選択できるが、通常０〜３０℃で行うと良い。
【００７１】
一般式［１］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類のＲ２はアシル基を示す。アシル基は、ベンゾイル基、ホルミル基、アセチル基などが挙げられ、これらは前述したアシル化剤に対応する。
【実施例】
【００７２】
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例１から実施例１２を行った。Ｍｅはメチル基を表す。
［実施例１］
２００ｍｌ三つ口ナスフラスコに亜鉛１７．００ｇ（２６０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン１．８４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）を加えて１０分間室温で撹拌を行った。その後、内温を５７℃に加熱し、溶液中に、下記式：
【００７３】
【化１５】
2015013851.tif 000016
【００７４】
で表される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル４８．１０ｇ（２６０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と、蒸留して間もない下記式：
【００７５】
【化１６】
2015013851.tif 000017
【００７６】
で表される（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド１６．９２ｇ（１３０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ２５ｍｌとともに８０分かけて滴下し、滴下後さらに５７℃で１時間反応した。反応液は氷浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えて１５分攪拌後、酢酸エチル５００ｍｌにて２回抽出し、得られた有機層を真空乾燥することで下記式［５ａ−１］、式［５ｂ−１］、式［５ｃ−１］および式［５ｄ−１］：
【００７７】
【化１７】
2015013851.tif 000018
【００７８】
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を含むジアステレオマー混合物３８．９３ｇ［［５ａ−１］：５２．２ｍｍｏｌ、［５ｂ−１］：３６．７ｍｍｏｌ、［５ｃ−１］＋［５ｄ−１］：２７．５ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。ジアステレオマーを含む合計収率は８９％で、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体（式［５ａ−１］）の収率は４０％であった。粗生成物（当該ジアステレオマー混合物）の１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、［５ａ−１］：δ ｐｐｍ；−９．３５（ｍ、１Ｆ）、［５ｂ−１］：δ ｐｐｍ；−７．２８（ｍ、１Ｆ）、［５ｃ−１］または［５ｄ−１］：δ ｐｐｍ；−４．０５（ｍ、１Ｆ）、−２．４０（ｍ、１Ｆ）。
［実施例２〜６］
反応条件を変えて実施例１と同様に行い、実施例１〜６の結果を表１にまとめた。実施例３〜６に関しては、表中に示す添加剤を反応系中に予め加えて反応を行った。
【００７９】
【化１８】
2015013851.tif 000019
【００８０】
【表１】
2015013851.tif 000020
【００８１】
［実施例７］
１００ｍｌ三つ口ナスフラスコに亜鉛４．６５ｇ（７１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、攪拌しながらヨウ素０．７７ｇ（３．０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えて１０分間加熱還流した。溶液を加熱還流させてい
るところへ、下記式：
【００８２】
【化１９】
2015013851.tif 000021
【００８３】
で表される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸シクロヘキシル１８．２５ｇ（７２．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と、下記式：
【００８４】
【化２０】
2015013851.tif 000022
【００８５】
で表される（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド７．９１ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １０ｍｌとともに２時間かけて滴下し、滴下後さらに１時間加熱還流した。反応液は氷浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２５０ｍｌを加えて１５分攪拌後、酢酸エチル２５０ｍｌにて２回抽出し、得られた有機層を真空乾燥することで下記式［５ａ−２］、［５ｂ−２］、［５ｃ−２］および［５ｄ−２］：
【００８６】
【化２１】
2015013851.tif 000023
【００８７】
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を含むジアステレオマー混合物１９．３２ｇ［［５ａ−２］：２０．９ｍｍｏｌ、［５ｂ−２］：１４．６ｍｍｏｌ、［５ｃ−２］＋［５ｄ−２］：９．１ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。ジアステレオマーを含む合計収率は７３％で、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体（式［５ａ−２］）の収率は３４％であった。粗生成物（当該ジアステレオマー混合物）の１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、［５ａ−２］：δ ｐｐｍ；−７．６６（ｍ、１Ｆ）、［５ｂ−２］：δ ｐｐｍ；−８．１１（ｍ、１Ｆ）、［５ｃ−２］または［５ｄ−２］：δ ｐｐｍ；−４．６５（ｍ、１Ｆ）、−１．８８（ｍ、１Ｆ）。
［実施例８］
１００ｍｌ三つ口ナスフラスコに亜鉛０．３１ｇ（４．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、テトラヒドロフラン４ｍｌを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン０．０５５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）を加えて１０分間室温で攪拌した。その後、内温を５７℃に加熱し、溶液中に、下記式：
【００８８】
【化２２】
2015013851.tif 000024
【００８９】
で表される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチル０．８７ｇ（４．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と、下記式：
【００９０】
【化２３】
2015013851.tif 000025
【００９１】
で表される（Ｒ）−シクロヘキシリデングリセルアルデヒド０．６７ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ２．５ｍｌとともに１時間かけて滴下し、滴下後さらに５７℃で１時間反応した。反応液は氷浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加えて１５分攪拌後、酢酸エチル２０ｍｌにて２回抽出し、得られた有機層を真空乾燥することで下記式［５ａ−３］、［５ｂ−３］、［５ｃ−３］および［５ｄ−３］：
【００９２】
【化２４】
2015013851.tif 000026
【００９３】
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を含むジアステレオマー混合物１．０１ｇ［［５ａ−３］：１．０８ｍｍｏｌ、［５ｂ−３］：０．７７ｍｍｏｌ、［５ｃ−３］＋［５ｄ−３］：０．５４ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。ジアステレオマーを含む合計収率は６１％で、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体（式［５ａ−３］）の収率は２８％であった。粗生成物（当該ジアステレオマー混合物）の１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、［５ａ−３］：δ ｐｐｍ；−８．８６（ｍ、１Ｆ）、［５ｂ−３］：δ ｐｐｍ；−７．６９（ｍ、１Ｆ）、［５ｃ−３］または［５ｄ−３］：δ ｐｐｍ；−３．２１（ｍ、１Ｆ）、−１．８２（ｍ、１Ｆ）。
［実施例９］
１００ｍｌ三つ口ナスフラスコに亜鉛４．０８ｇ（６２．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン１５ｍｌを加え、攪拌しながらクロロトリメチルシラン０．４４ｇ（４．１ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）を加えて１０分間室温で攪拌した。その後加熱し、溶液を５７℃に加熱し、溶液に、下記式：
【００９４】
【化２５】
2015013851.tif 000027
【００９５】
で表される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸誘導体１４．８８ｇ（６２．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）と、下記式：
【００９６】
【化２６】
2015013851.tif 000028
【００９７】
で表される（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド４．０６ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １０ｍｌとともに３０分かけて滴下し、滴下後さらに５７℃で１時間撹拌した。反応液は室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加えて、酢酸エチル１５０ｍｌにて２回抽出し、得られた有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することで下記式［５ａ−４］、［５ｂ−４］、［５ｃ−４］および［５ｄ−４］：
【００９８】
【化２７】
2015013851.tif 000029
【００９９】
で表される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体を含むジアステレオマー混合物１３．８０ｇ［［５ａ−４］：１３．９ｍｍｏｌ、［５ｂ−４］：１１．０ｍｍｏｌ、［５ｃ−４］＋［５ｄ−４］：６．２ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。ジアステレオマーを含む合計収率は１００％で、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン前駆体（式［５ａ−４］）の収率は４５％であった。粗生成物（当該ジアステレオマー混合物）の１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤ３ＯＤ］、［５ａ−４］：δ ｐｐｍ；２．１６（ｍ、１Ｆ）、［５ｂ−４］：δ ｐｐｍ；２．９０（ｍ、１Ｆ）、［５ｃ−４］または［５ｄ−４］：δ ｐｐｍ；３．７６（ｍ、１Ｆ）、８．８３（ｍ、１Ｆ）。
[実施例１０]
実施例１で得られた下記式［５ａ−１］、式［５ｂ−１］、式［５ｃ−１］および式［５ｄ−１］：
【０１００】
【化２８】
2015013851.tif 000030
【０１０１】
で示されるラクトン前駆体の混合物３８．９３ｇ［［５ａ−１］：５２．２ｍｍｏｌ、［５ｂ−１］：３６．７ｍｍｏｌ、［５ｃ−１］＋［５ｄ−１］：２７．５ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］に、水１４５ｍｌ（０．８Ｌ／ｍｏｌ）、酢酸１０３．９ｇ（１．７ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応終了液は減圧濃縮し、トルエン３０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［６ａ］、式［６ｂ］、式［６ｃ］および式［６ｄ］：
【０１０２】
【化２９】
2015013851.tif 000031
【０１０３】
で示されるジヒドロキシラクトンの混合物２８．９０ｇを得た。粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤ３ＣＮ］、［６ａ］：δ ｐｐｍ；−６．６０（ｍ、１Ｆ）、［６ｂ］：δ ｐｐｍ；６．５１（ｍ、１Ｆ）、［６ｃ］または［６ｄ］：δ ｐｐｍ；−８．７０（ｍ、１Ｆ）、７．７０（ｍ、１Ｆ）。
【０１０４】
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物２８．５０ｇをイソプロパノール１２ｍｌ（０．４ｖｏｌ）と酢酸エチル４９ｍｌ（１．７ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６１ｍｌ（２．１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン２５ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を７．１０ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）得た。収率は８３．０％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９４．８％であった。
【０１０５】
上記で得られた式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン７．１０ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル４３ｍｌ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン６．８５ｇ（８６．６ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド１３．３３ｇ（９４．８ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１８０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３５０ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、５％食塩水１００ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［１ａ］：
【０１０６】
【化３０】
2015013851.tif 000032
【０１０７】
で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を１４．４９ｇ得た。
[実施例１１]
実施例６で得られた下記式［５ａ−１］、式［５ｂ−１］、式［５ｃ−１］および式［５ｄ−１］：
【０１０８】
【化３１】
2015013851.tif 000033
【０１０９】
で示されるラクトン前駆体の混合物３５．０３ｇ［［５ａ−１］：５４．８ｍｍｏｌ、［５ｂ−１］：４０．１ｍｍｏｌ、［５ｃ−１］＋［５ｄ−１］：４．１ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］に、水１２４ｍｌ（０．８Ｌ／ｍｏｌ）、酢酸８９．１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応終了液は減圧濃縮し、トルエン５０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［６ａ］、式［６ｂ］、式［６ｃ］および式［６ｄ］：
【０１１０】
【化３２】
2015013851.tif 000034
【０１１１】
で示されるジヒドロキシラクトンの混合物２９．２７ｇを得た。粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１０と同様であった。
【０１１２】
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物２９．２７ｇをイソプロパノール１２ｍｌ（０．４ｖｏｌ）と酢酸エチル５０ｍｌ（１．７ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６１ｍｌ（２．１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン２５ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を７．５５ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）得た。収率は８３．９％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９５．２％であった。
【０１１３】
上記で得られた式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン７．５５ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル４６ｍｌ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン８．３７ｇ（１０５．８ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド１４．１７ｇ（１００．８ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１８０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３５０ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、５％食塩水１００ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［１ａ］：
【０１１４】
【化３３】
2015013851.tif 000035
【０１１５】
で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を１５．４９ｇ得た。
[実施例１２]
実施例９で得られた下記式［５ａ−４］、式［５ｂ−４］、式［５ｃ−４］および式［５ｄ−４］：
【０１１６】
【化３４】
2015013851.tif 000036
【０１１７】
で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物１３．８０ｇ［［５ａ−４］：１３．９ｍｍｏｌ、［５ｂ−４］：１１．０ｍｍｏｌ、［５ｃ−４］＋［５ｄ−４］：６．２ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］に、水３９ｍｌ（０．８Ｌ／ｍｏｌ）、酢酸１８．７ｇ（３１１ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応終了液は減圧濃縮し、トルエン３０ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［６ａ］、式［６ｂ］、式［６ｃ］および式［６ｄ］：
【０１１８】
【化３５】
2015013851.tif 000037
【０１１９】
で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物８．７２ｇを得た。粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１０と同様であった。
【０１２０】
上記で得られたジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物６．８４ｇをイソプロパノール１０．３ｍｌ（１．５ｖｏｌ）とトルエン３４．２ｍｌ（５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン６．８ｍｌ（１ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したｎ−ヘプタン６．８ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの淡褐色結晶を１．４０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）得た。収率は７８．８％であった。結晶のガスクロマトグラフィー純度は９９．７％で、主な不純物である上記式［６ｂ］で示されるジアステレオマーは０．３％であった。
【０１２１】
上記で得られた式［６ａ］で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン１．４０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル９ｍｌ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン１．５５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド２．６２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水４０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、５％食塩水１０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［１ａ］：
【０１２２】
【化３６】
2015013851.tif 000038
【０１２３】
で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を３．０２ｇ得た。
［比較例１]
１００ｍｌナスフラスコに下記式［５ａ−１］、式［５ｂ−１］、式［５ｃ−１］および式［５ｄ−１］：
【０１２４】
【化３７】
2015013851.tif 000039
【０１２５】
で示されるラクトン前駆体のジアステレオマー混合物７９．０３ｇ［［５ａ−１］：７３．６ｍｍｏｌ、［５ｂ−１］：６２．１ｍｍｏｌ、［５ｃ−１］＋［５ｄ−１］：３０．４ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］、メタノール８３ｍｌ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、１２Ｎ塩酸５．１ｍｌ（６１．４ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了液は減圧濃縮し、トルエン５５ｍｌで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式［６ａ］、［６ｂ］および［６ｃ］、［６ｄ］
【０１２６】
【化３８】
2015013851.tif 000040
【０１２７】
で示されるジヒドロキシラクトンのジアステレオマー混合物７０．２７ｇを得た。粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１０と同様であった。
【０１２８】
上記で得られたジヒドロキシラクトンの混合物７０．２７ｇ（便宜上１６６．１ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル１６６．１ｍｌ（１Ｌ／ｍｏｌ）、とピリジン３０．２９ｇ（３８２．９ｍｍｏｌ、２．３１ｅｑ）を加えて、ベンゾイルクロリド５１．６０ｇ（３６７．１ｍｍｏｌ、２．２１ｅｑ）を氷冷下で加えて、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１５０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１０分攪拌し、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌで洗浄し、５％食塩水１５０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより下記式［１ａ］および［１ｂ］−［１ｄ］
【０１２９】
【化３９】
2015013851.tif 000041
【０１３０】
で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を含むジアステレオマー混合物１３１．７４ｇ［［１ａ］：７５．７ｍｍｏｌ、［１ｂ］：６９．８ｍｍｏｌ、［１ｃ］＋［１ｄ］：２４．２ｍｍｏｌ（１９Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法で定量）］を得た。次いで、該混合物を酢酸エチル１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール１９７ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン１１８０ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール１３２ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶  ４０．３６ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［１ａ］：６１％、［１ｂ］：３３％が含まれていた。この結晶４０．３６ｇを用いて再度、酢酸エチル６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、イソプロパノール６０ｍｌ（１．５ｖｏｌ）、ｎ−ヘプタン３６４ｍｌ（９ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール８１ｍｌで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶３３．２５ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ［１ａ］：６７％、［１ｂ］：３３％が含まれていた。
【０１３１】
このように、第３工程の再結晶工程と第４工程のアシル化工程とを逆にした場合、目的物である（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類以外の生成物の割合が増加し、［１ａ］を効率的に得られないことがわかる。
【０１３２】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、以下の実施形態に対し適宜変更、改良可能であることはいうまでもない。
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明で対象とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類は、抗ウイルス活性を有する２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンの重要中間体として利用できる。