(57)【要約】【課題】核酸ベースの化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、肝炎感染、特にＢ型肝炎ウイルス感染を処置し得る化合物を提供する。本発明者らは、現在、ウイルス感染の処置のために特に有用な化合物および組成物を見出している。本発明の好ましい化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスに対する有意な活性を示し得る。本発明の化合物は、核酸ベースの低分子であり、少なくとも２つのヌクレオシド単位を含み、そして代表的には約２個、３個、４個、５個または６個以下のヌクレオチドを含み、好ましくは約２個、３個または４個以下のヌクレオチド単位を含み、なおより好ましくは合計で２個または３個のヌクレオシド単位を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願番号６０／２９１，４７１（２００１年５月１６日出願）の利益を主張する。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、核酸ベースの化合物に関する。本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスに対する処置を含む、種々の治療適用のために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（２．背景）
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ科に属する小型のエンベロープＤＮＡウイルスである。このウイルスは、世界的に、慢性肝臓疾患および肝細胞癌腫の主要な原因である（Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ（１９９０）Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２３：３３７−３３９）。ＨＢＶは、急性肝炎および慢性肝炎、ならびに肝細胞癌腫に関連し、そして後天性免疫不全症候群の発症における補因子で有り得る（Ｄｉｎｅｓｔａｇら、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒら、編）ＭｃＧｒｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、ＮＹ（１９９３）１４５８−１４８３頁）。少なくとも４億人が、現在ＨＶＢに感染している。
【０００４】
しかし、現在の臨床薬剤は、ＨＢＶ感染の有効な治療も治癒も提供していない。インターフェロンを用いる抗ウイルス治療が、慢性肝炎のために使用されてきたが、これは部分的にしか成功しておらず、このような治療からの合併症が存在する。グルココルチコイドでの短期間の治療は、インターフェロンと組み合わせて有利であり得るが、長期の処置は、毒物学的問題によって限定されている（Ｄｉｎｅｓｔａｇら、前出）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ウイルス感染の処置のための新規薬剤を得ることが所望される。Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置のための新規薬剤を得ることが特に所望される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、現在、ウイルス感染の処置のために特に有用な化合物および組成物を見出している。本発明の好ましい化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスに対する有意な活性を有し得る。
【０００７】
本発明の化合物は、核酸ベースの低分子であり、少なくとも２つのヌクレオシド単位を含み、そして代表的には約２個、３個、４個、５個または６個以下のヌクレオチドを含み、好ましくは約２個、３個または４個以下のヌクレオチド単位を含み、なおより好ましくは合計で２個または３個のヌクレオシド単位を含む。本発明の化合物は、「天然の」核酸からの１つ以上の改変を含む少なくとも１つのヌクレオシド単位を含む。本発明の好ましい化合物としては、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合および／またはホスホロアミデートヌクレオチド間結合を有する化合物が挙げられる。
【０００８】
本発明の例示的な好ましい化合物は、以下の化合物１、２および３：
【０００９】
【化６】
2015091891.tif 000002
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００１０】
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物の使用を包含する治療方法を含む。本発明の方法は、ＨＢＶ関連の傷害または疾患の処置および予防（予防的治療）を含む、ＨＢＶ感染の処置を含む。
【００１１】
本発明の好ましい方法は、ウイルス感染した細胞（特にヒト細胞）、特にＨＢＶに関連した細胞に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明の方法はまた、哺乳動物（特に、ヒトのような霊長類）に、有効量の１種以上の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はさらに、１種以上の本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
本明細書中で特定された化合物１〜６２の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
前記化合物が、以下の化合物１：
【化１】
2015091891.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の化合物２：
【化２】
2015091891.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下の化合物３：
【化３】
2015091891.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
本明細書中で特定された化合物１〜６２の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が改変されている、化合物。
（項目６）
少なくとも１つの改変が、ヌクレオチド間結合において生じる、項目５に記載の化合物。（項目７）
前記改変が、アルキルホスホネート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホノチオエート結合、ホスホロアミデート結合、カルバメート結合、カルボネート結合、リン酸トリエステル結合、アセトアミデート結合、カルボキシメチルエステル結合およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのヌクレオチド間結合を含む、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記改変が、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目６に記載の化合物。
（項目９）
少なくとも１つの２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを含む、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
少なくとも１つのイノシンヌクレオチドを含む、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
少なくとも１つのモノヌクレオチドの糖部分に対する少なくとも１つの改変を含む、項目５に記載の化合物。
（項目１２）
少なくとも１つのモノヌクレオチドの塩基部分に対する少なくとも１つの改変を含む、項目５に記載の化合物。
（項目１３）
５’末端にてキャップを含む、項目５に記載の化合物。
（項目１４）
３’末端にてキャップを含む、項目５に記載の化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目１６）
ＨＢＶを処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物または組成物を、ＨＢＶを含む細胞に投与する工程を包含する、方法。
（項目１７）
以下の化合物１、２もしくは３：
【化４】
2015091891.tif 000006
のうち１つ、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が前記細胞に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ウイルス感染に罹患しているかまたはウイルス感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
肝炎感染に罹患しているかまたは肝炎感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
ＨＢＶ感染に罹患しているかまたはＨＢＶ感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目１に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
以下の化合物１、２もしくは３：
【化５】
2015091891.tif 000007
のうち１つ、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が前記細胞に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記被験体が、薬物耐性ウイルス感染に罹患しているかまたは薬物耐性ウイルス感染の疑いがある、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物１、２もしくは３のうち少なくとも２種の化合物が、調整された投与レジメンに従って前記被験体に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
３ＣＴが、化合物１〜６２のうち１種以上との結合体で前記被験体に投与される、項目１６に記載の方法。
（項目２５）
前記細胞または被験体が、ヒトである、項目１６に記載の方法。
【００１３】
本発明の他の局面を、以下に開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上で議論したように、本発明者らは、有意な抗ＨＢＶ活性を示し得る新規の合成オリゴヌクレオチド（少なくとも２個のヌクレオチド単位）を発見した。
【００１５】
本発明の化合物は、Ｇ、Ｃ、ＴおよびＵなどに基づく、「天然の」核酸（すなわち、天然のヌクレオチド間結合）からの１つ以上の改変を含む。改変としては、例えば、ヌクレオチド間結合、塩基部分または糖部分などの改変が挙げられる。
【００１６】
本発明の化合物は、ヌクレオチド間結合によって連結された２つ以上のデオキシリボヌクレオチドモノマーおよび／またはリボヌクレオチドモノマーを安定に含む。本発明の化合物は、デオキシリボヌクレオチドから完全に構築され得るか、リボヌクレオチドから完全に構築され得るか、またはデオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドとの組み合わせから構築され得る。これには、ハイブリッド化合物および逆ハイブリッド化合物が挙げられる。ハイブリッド化合物は、リボヌクレオチドの隣接領域（例えば、１個、２個または３個の単位）間に挿入されたデオキシリボヌクレオチドのコア領域（例えば、１個、２個または３個の単位）を含む。逆ハイブリッドは、デオキシリボヌクレオチドの隣接領域（例えば、１個、２個または３個の単位）間に挿入されたリボヌクレオチドのコア領域（例えば、１個、２個または３個の単位）を含む。
【００１７】
本発明の化合物のヌクレオチド単位は、モノヌクレオチドペントース環の５’基と隣接モノヌクレオチドの３’基との間の、標準的なホスホジエステルヌクレオチド間結合によって連結され得る。このような結合はまた、異なる連結部位（５’から５’、３’から３’、２’から５’、および２’から２’、またはこれらの任意の組み合わせ）を使用して確立され得る。ホスホジエステル結合に加えて、モノヌクレオチドは、アルキルホスホネート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホノチオエート結合、ホスホロアミデート結合、カルバメート結合、カルボネート結合、リン酸トリエステル結合、アセトアミデート結合、もしくはカルボキシメチルエステル結合またはこれらの任意の組み合わせによって連結され得る。上で議論されるように、本発明の好ましい化合物は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合および／またはホスホロアミデート結合を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、全てのモノヌクレオチド単位（例えば、合計２個、３個、４個、５個または６個の単位）が、同じ型のヌクレオチド間結合または異なるヌクレオチド間結合の組み合わせ（キメラオリゴヌクレオチドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドを含む）によって連結されるように、構築され得る。本発明のキメラ化合物は、メチルホスホネート隣接領域またはホスホロアミデート隣接領域間に挿入されたホスホロチオエートコア領域を有する。本発明の逆キメラ化合物は、ホスホロチオエート隣接領域間に挿入された非イオン性コア領域（例えば、アルキルホスホネートおよび／またはホスホラミデートおよび／またはホスホトリエステルヌクレオチド間結合）を有する。
【００１９】
本発明の化合物はまた、アデニン、シトシン、グアニン、イノシン、チミジンまたはウラシルのモノヌクレオチドから構築され得る。本発明の好ましい化合物は、モノヌクレオチドの塩基部分および／または糖部分に対する改変を含むモノヌクレオチド単位から構築され得る。塩基または糖に対する改変としては、アルキル、炭環式アリール、１〜３個の別個の環もしくは縮合環および１〜３個のＮ原子、Ｏ原子またはＳ原子を有するヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基、あるいはヘテロ環式構造の、共有結合した置換基が挙げられる。
【００２０】
アルキル基は、好ましくは、１〜約１８個の炭素原子、より好ましくは１〜約１２個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜約６個の炭素原子を含む。アルキル基の特定の例としては、例えば、以下が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど。アラルキル基としては、６個以上の炭素を有する炭環式アリール基によって置換された上記で列挙したアルキル基（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシルなど）が挙げられる。
【００２１】
シクロアルキル基は、好ましくは、３〜約８個の環炭素原子を有する（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１，４−メチレンシクロヘキサン、アダマンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチルまたは２−シクロヘキシルエチルおよび１−シクロヘキシルプロピル、２−シクロヘキシルプロピルまたは３−シクロヘキシルプロピルなど）。
【００２２】
例示的なヘテロ芳香族基およびへテロ脂環式基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルが挙げられる。
【００２３】
糖基への好ましい改変としては、１〜６個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を含む−Ｏ−低級アルキル基または２〜６個の炭素原子を有する−Ｏ−アリール基もしくは−Ｏ−アリル基で置換された２’−Ｏ−が挙げられるが、これらに限定されないリボース部分の２’位への改変が挙げられ、ここで、このような−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−アリール基、−Ｏ−アリル基は、置換されていなくても、（例えば、ハロゲン基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、カルバルコキシル（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙｌ）基またはアミノ基で）置換されていても良く、あるいは、ここで、２’−Ｏ−基は、アミノ基またはハロゲン基によって置換される。これらの置換基は、リボースの場合、ネイティブな２’−ヒドロキシル基、またはデオキシリボースの場合、２’−Ｈ−を除外することは意図されない。
【００２４】
改変されたヌクレオチド単位を有する本発明の好ましい化合物としては、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチド（２’−ＯＭｅ）および５−メチル化デオキシシトシン（５−Ｍｅ−ｄＣ）が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、オリゴヌクレオチドの３’末端に少なくとも１個、好ましくは１〜５個の２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを含む。さらに、本発明の化合物は、さらに、５’末端に少なくとも１個、好ましくは１〜５個の２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを含む。
【００２５】
本発明の化合物のモノヌクレオチド単位の糖基は、天然であっても改変（例えば、合成）されていてもよく、そして開鎖または環状形態であり得る。糖基は、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖から構成され得、ここで、各単糖単位は、ポリヒドロキシ基またはポリヒドロキシ基およびアミノ基を含有する３〜約８個炭素、好ましくは３〜約６個の炭素を含む。非限定的な例として、グリセロール、リボース、フルクトース、グルコース、グリコサミン、マンノース、ガラクトース、マルトース、セルビオース、ショ糖、デンプン、アミロース、アミノペクチン、グリコーゲンおよびセルロースが挙げられる。ヒドロキシル基およびアミノ基は、遊離基としてかあるいは、例えば、水素および／またはハロゲンを含む保護基として存在する。好ましい保護基としては、アセトニド基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。単糖の糖基は、Ｌ型配座またはＤ型配座であり得、そして環状の単糖単位は、α配座またはβ配座の５〜６員環を含み得る。二糖類は、２つの同一な単糖単位または２つの非同類の単糖単位から構成され得る。多糖は、２〜１０の単糖から構成され得、そしてホモポリマー、ヘテロポリマーまたは環状多糖であり得る。多糖は、ホモグリカンまたはヘテログリカンであり得、そして分枝または非分枝のポリマー鎖であり得る。
【００２６】
二糖、オリゴ糖および多糖は、１⇒４結合、１⇒６結合または１⇒４結合および１⇒６結合の混合物から構成され得る。糖部分は、炭水化物のヒドロキシル基またはアミノ基の任意の基を介してリンカー基に付着し得る。
【００２７】
他の改変としては、本発明の化合物の内側または末端の改変が挙げられ、ヌクレオシド間リン酸結合における分子（例えば、コレステリル、コレステロール、または２つのアミノ基間に様々な数の炭素残基を有するジアミン化合物）の付加、ならびに末端リボース、ジオキシリボースおよびリン酸基の改変（これは、切断するか、反対側の鎖に架橋するか、または酵素もしくはウイルスゲノムに結合する他のタンパク質に結合する）が挙げられる。非ヌクレオシドリンカーを含む、さらなるリンカーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：種々の長さのポリエチレングリコール（例えば、トリエチレングリコール、モノエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール（Ｍａら（１９９３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２１：２５８５−２５８９；Ｂｅｎｓｅｌｅｒら、（１９９３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：８４８３−８４８４）、ヘキシルアミンおよびスチルベン（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９９５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：７３２３−７３２８）、あるいは他の任意の市販のリンカー（アベイシック（ａｂａｓｉｃ）リンカーを含む）または市販の非対称リンカーおよび対称リンカー（ＣｌｏｎｅＴｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）（例えば、Ｇｌｅｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃａｔａｌｏｇ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）。
【００２８】
オリゴヌクレオチドの３’末端でリボースがキャップされる、本発明のさらなる化合物は、ＮａＩＯ４酸化／還元アミノ化に供され得る。アミノ化としては、以下の部分が挙げられるか、これらに限定されない：スペルミン、スペルミジン、Ｔｒｉｓ（２−アミノエチル）アミン（ＴＡＥＡ）、ＤＯＰＥ、長鎖アルキルアミン、クラウンエーテル（ｃｒｏｗｎｅｔｈｅｒ）、補酵素Ａ、ＮＡＤ、糖、ペプチド、デンドリマー。
【００２９】
本発明の化合物はまた、その３’末端および／または５’末端で、大部分の置換によってキャップされ得るか、あるいは１ヌクレオチドあたり１つまたは両方の非架橋酸素に置換基を有し得る。このような改変は、ヌクレオシド間連結のいくつかまたは全て、ならびにオリゴヌクレオチドの一方の末端または両末端で、ならびに／あるいは分子の内部であり得る（Ａｇｒａｗａｌら、（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：１５２−１５８に総説される）。キャップ種のいくつかの非限定的な例としては、３’−Ｏ−メチル、５’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メチル、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００３０】
本発明の特に好ましい化合物としては、以下の化合物１〜６２が挙げられる。
【００３１】
【化７−１】
2015091891.tif 000008
【００３２】
【化７−２】
2015091891.tif 000009
【００３３】
【化７−３】
2015091891.tif 000010
【００３４】
【化７−４】
2015091891.tif 000011
【００３５】
【化７−５】
2015091891.tif 000012
【００３６】
【化７−６】
2015091891.tif 000013
【００３７】
【化７−７】
2015091891.tif 000014
【００３８】
【化７−８】
2015091891.tif 000015
当該分野で認識される方法によってこれらの化合物は調製され得る。例えば、ヌクレオチド単位は、ホスホラミダイト、Ｈ−ホスホネート化学、またはメチルホスホラミダイト化学（例えば、Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２：１６５−１８７；Ｕｈｌｍａｎｎら（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９０：５４３−５８４；Ｃａｒｕｔｈｅｒら（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５４：２８７−３１３；米国特許第５，１４９，７９８号を参照のこと）のような当該分野で認識される技術を用いて共有結合され得、これらは、手動によっても自動化合成機によっても実行され得、次いで処理され得る（Ａｇｒａｗａｌら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：１５２−１５８に総説されている）。ホスホチオエート連結を有する本発明の化合物は、ホスホラミダイト（例えば、Ａｇｒａｗａｌら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）  ８５：７０７９−７０８３）、またはＨ−ホスホネート（例えば、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ（１９８６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７：５５７５−５５７８）化学物質のような分野において周知の方法を使用して、調製され得る。Ｂｅｒｇｏｔら（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．（１９９２）５５９：３５−４２）に記載される合成方法もまた、使用され得る。他の型の改変ヌクレオチド間連結を有するオリゴヌクレオチドは、既知の方法（例えば、Ｇｏｏｄｃｈｉｌｄ（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２：１６５−１８７；Ａｇｒａｗａｌら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８５：７０７９−７０８３；Ｕｈｌｍａｎｎら、（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９０：５３４−５８３；およびＡｇｒａｗａｌら、（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：１５２−１５８を参照のこと）に従って、調製され得る。
【００３９】
上で議論されるように、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を、好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態は、治療量の脂質キャリアを包含する。
【００４０】
上で議論されるように、本発明の化合物は、種々の治療用途、特に、哺乳動物細胞（特に、ヒト細胞）におけるウイルス感染に対する処置に使用するのに適している。本発明の化合物は、肝炎ウイルスの制御または予防のため、特に、ヒト細胞におけるＢ型肝炎ウイルス感染の制御または予防のために、特に使用される。
【００４１】
本発明の化合物はまた、現在の治療に対して耐性である、薬物耐性ウイルス系統（Ｂ型肝炎ウイルス系統を含む）に対する処置に有用である。
【００４２】
本発明の好ましい治療方法は、本発明の１つ以上の化合物を含有する治療量の薬学的組成物を細胞に投与することにより、Ｂ型肝炎ウイルスの感染を阻害するかさもなくばＢ型肝炎ウイルスの感染に対して処置する工程を包含する。同様の局面において、本発明の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルスの感染を処置するために使用され得、これは、感染した細胞または動物（特に、霊長類（例えば、ヒト））に対して、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する治療量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明の化合物は、ジデオキシヌクレオシド（例えば、３ＴＣ）のような逆トランスクリプターゼインヒビターなどの他の医薬と組み合わせて、治療において使用され得る。
【００４４】
本発明の複数の異なる化合物を、協調的（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）治療レジメンの部分として被験体に投与することもまた好ましい。化合物１、２および３のうちの少なくとも２つ以上（好ましくは、３つすべて）を、協調的投与レジメンの部分として患者に投与する場合が特に好ましい。
【００４５】
このような組み合わせ治療（すなわち、本発明の化合物と、異なる薬剤（例えば、３Ｔｃ）または本発明のさらなる化合物のいずれかとの組み合わせ治療）は、同一の薬学的処方物の投与により達成されても、もしくは異なる薬学的処方物の投与により達成されても、または異なる薬剤の連続的投与により達成されてもよい。しかし、一般的には、患者に対して複数の異なる薬剤を実質的に同時に、例えば、これらの化合物を含む単位薬学的組成物において、が好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の投与は、経口、局所的（経皮、口腔内または舌下（ｓｕｂｌｉｎｇａｌ）を含む）、経鼻、および非経口（腹腔内、皮下、静脈内、皮内または筋内での注射を含む）を含む種々の適切な経路によってなされ得る。経口または非経口が、一般的に好ましい。好ましい投与方法および投薬量が、例えば、レシピエントの状態および年齢に応じて変動し得ることもまた理解される。
【００４７】
本発明の化合物は、別の抗ウイルス薬剤または抗癌剤のような他の薬学的に活性な医薬と組み合わせて、治療において使用され得る。さらに、本発明の１つ以上の化合物のみが投与され得るが、それらの化合物はまた、従来の賦形剤（すなわち、非経口、経口または他の所望される投与のために適切であり、かつ、この活性化合物と有害に反応せず、かつ、そのレシピエントに対して有害ではない、薬学的に受容可能な有機性または無機性のキャリア物質）との混合物において、薬学的組成物の部分として存在し得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン（ｖｉｓｃｏｕｓ  ｐａｒａｆｆｉｎ）、香油、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は滅菌され得、そして所望される場合には、この活性化合物と有害に反応しない補助剤（例えば、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、香味料および／または芳香性物質など）と混合され得る。
【００４８】
非経口適用のためには、溶液、好ましくは、油性溶液または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョンまたは移植片（坐剤を含む）が特に適切である。アンプルは、都合の良い単位投薬剤（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）である。
【００４９】
腸内適用のためには、タルクおよび／または糖質キャリア結合体などを有する、錠剤、糖剤またはカプセル剤が特に適切であり、このキャリアは、好ましくは、ラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチである。シロップ剤、エリキシル剤などが使用され得、ここでは甘味を有するビヒクルが使用される。徐放性組成物が処方され得、これには、例えば、マイクロカプセル化、多重コーティングなどによって示差的に分解し得るコーティングで活性成分を保護するものが挙げられる。
【００５０】
本発明の治療用化合物はまた、リポソーム中に取り込まれ得る。この取り込みは、公知のリポソーム調製手順（例えば、音波破砕および押出し）に従って、実施され得る。リポソーム調製の適切な従来方法はまた、例えば、Ａ．Ｄ．Ｂａｎｇｈａｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：２３８−２５２（１９６５）；Ｆ．Ｏｌｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，５５７：９−２３（１９７９）；Ｆ．Ｓｚｏｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７５：４１９４−４１９８（１９７８）；Ｓ．Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７２８：３３９−３４８（１９８３）；およびＭａｙｅｒら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，８５８：１６１−１６８（１９８６）において開示されている。
【００５１】
所定の治療において使用される活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、処方される特定の組成物、適用の様式、特定の投与部位などに従って変動することが理解される。所定の投与プロトコルのために最適な投与速度は、従来の投薬（ｄｏｓａｇｅ）決定試験を使用して、当業者により容易に確認され得る。
【００５２】
本明細書中で言及されたすべての文書が、本明細書中で参考として援用される。
【００５３】
本発明をさらに、以下の実施例によって例示する。これらの実施例は、本発明の理解を補助するために提供され、そして本発明の制限として解釈されるべきではない。
【００５４】
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物を、ＡＢＩ  ３９４  ＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）またはＧｅｎｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ  Ｓｐｅｃｉａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）のいずれかにおいて、その製造業者による標準的プロトコルおよびカスタム方法を用いて、標準的なホスホルアミダイト化学（Ｂｅａｕｃａｇｅ（１９９３）Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：３３−６１）を使用して合成し得る。
【００５５】
（実施例２：生物学的試験）
感染したＨＢＶ感染ヒト細胞（２．２．１５細胞）を、本発明の化合物で（インビトロにおいて）試験した。この細胞により産生される細胞外（ビリオン）ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの有意な低下（コントロールと比較して１／２倍より大きな低下）が、上記の化合物（化合物１、２および３を含む）について観察された。
【００５６】
本発明を、その好ましい実施形態を参照して詳細に記載した。しかし、本開示を考慮したうえで、当業者が、添付の特許請求の範囲に示される本発明の意図および範囲内において改変および改善をなし得ることが理解される。
【外国語明細書】
2015091891000001.pdf