(57)【要約】【課題】可逆的な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、不可逆的なＣＯＰＤの両方のＣＯＰＤの処置における有機化合物の使用を提供すること。【解決手段】慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造のための、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物、または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈剤または担体（Ｂ）の使用により上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは当該薬物または塩の溶媒和物（Ａ）、および成分（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容される粒状の希釈剤または担体（Ｂ）を含む乾燥粉末であって、成分（Ｂ）の中央粒径（median particle size）が５０μｍから７５μｍであり、かつ成分（Ａ）が唯一の有効成分であり、その平均粒子径が１０μｍ以下である、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）処置用吸入薬。
【請求項２】
成分（Ａ）がフマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項１に記載された吸入薬。
【請求項３】
成分（Ｂ）が糖類（saccharide）および／または糖アルコールである、請求項１または２に記載された吸入薬。
【請求項４】
成分（Ｂ）がラクトースである、請求項３に記載された吸入薬。
【請求項５】
成分（Ｂ）が成分（Ａ）１μｇ当たり８００μｇから３０００μｇ存在する、請求項１ないし４の何れかの請求項に記載された吸入薬。
【請求項６】
乾燥粉末がカプセルに入っており、そのカプセルには成分（Ａ）が単位用量含まれる、請求項１ないし５の何れかの請求項に記載された吸入薬。
【請求項７】
カプセルが１２μｇの成分（Ａ）および１９９８８μｇから２４９８８μｇの成分（Ｂ）を含む、請求項６に記載された吸入薬。
【請求項８】
乾燥粉末が、１作動当たり成分（Ａ）を単位用量送達するのに対応した複数回乾燥粉末吸入器のリザーバー中に収納されている、請求項１から５の何れかの請求項に記載された吸入薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可逆的な慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、不可逆的なＣＯＰＤの両方のＣＯＰＤの処置における有機化合物の使用に関している。可逆性は、サルブタモールのような短時間作用性ベータ−２アゴニスト気管支拡張薬の標準的な用量の吸入の、肺活量計によって測定した１秒量（ＦＥＶ１）に対する効果を参照することによって決定する。ＣＯＰＤの異なる段階の特徴は、米国胸部学会（ＡＴＳ）の公式声明で述べられており：Am J Respir Crit Care Med Vol 152, pp S77−120，1995、またヨーロッパ呼吸器学会（ＥＲＳ）の合意声明でも記述されている：European Respiratory Journal 1995, 8, 1398−1420。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Am J Respir Crit Care Med Vol 152, pp S77−120，1995
【非特許文献２】European Respiratory Journal 1995, 8, 1398−1420
【発明の概要】
【０００３】
驚くべきことに、ここで、本発明に従って、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（以下では代わりにフォルモテロール有効成分と述べる）は、フォルモテロール有効成分１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの希釈剤または担体を添加した乾燥粉末として吸入することによって投薬したとき、ＣＯＰＤの処置に特に有効であることが見出された。ＣＯＰＤの患者の吸入によるこのような混合物の投薬は、顕著な気管支拡張、例えば、ＣＯＰＤの処置において重要である顕著な循環器系への副作用を伴わない非常によい安全性特性、およびSt George's Respiratory Questionnaire (SGEQ) による評価でクオリティー・オブ・ライフの顕著な改善を容易にする。
【０００４】
それゆえに、本発明は、一態様として、慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造における、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る希釈剤または担体（Ｂ）を含む乾燥粉末の使用を提供する。
【０００５】
関連する態様として、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置のための使用において、上記で定義された（Ａ）および（Ｂ）を含む乾燥粉末の形態の薬学的組成物を提供する。
【０００６】
別の態様として、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置が必要な患者に、遊離形態または薬学的に許容され得る塩およびその溶媒和物および該塩の溶媒和物の形態であるフォルモテロール（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈剤または担体（Ｂ）を含む、乾燥粉末の有効量を吸入によって投与することからなる、慢性閉塞性肺疾患の処置方法を提供する。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、乾燥粉末がプロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、チオトロピウム塩を事実上含まない、慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造における、フォルモテロールまたはその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物または該塩の溶媒和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る粒状の希釈剤または担体（Ｂ）を含む、乾燥粉末の使用を提供する。
【０００８】
フォルモテロール有効成分（Ａ）は、何れの異性体でも、または異性体の混合物でも、例えば純粋なエナンチオマー（特に R,R−エナンチオマー）、エナンチオマーの混合物、ラセミ体またはその混合物でもよい。フォルモテロールの薬学的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、もしくは酢酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、ベンズスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の酸付加塩を含む。フォルモテロールおよびその薬学的に許容され得る塩の適切な溶媒和物は、水和物を含む。本発明による使用におけるフォルモテロールの好ましい形態は、フマル酸フォルモテロール、特にフマル酸フォルモテロール二水和物であって、便宜的にはラセミ体である。上記のフォルモテロール、その塩、その水和物およびその塩の水和物は、例えば US3994974 もしくは US5684199 に記載されたような既知の方法によって、製造し得る。
【０００９】
それゆえに、好ましい具体的態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置のための吸入薬の製造における、フマル酸フォルモテロール二水和物（Ａ）、および（Ａ）１μｇ当たり４００μｇから５０００μｇの薬学的に許容され得る希釈剤または担体（Ｂ）から成る、または本質的にそれらから成る、乾燥粉末の使用を提供する。
【００１０】
適切な希釈剤または担体は、糖類および／または糖アルコール、例えばグルコース、アラビノース、デクストロース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デキストランなどの単糖類、二糖類および多糖類、マンニトールなどの糖アルコールおよびそれらの２以上の混合物を含む。好ましい希釈剤または担体は、特に一水和物の形態のラクトースである。希釈剤または担体は、一般的にフォルモテロール有効成分（Ａ）１μｇ当たり４００から４０００μｇ、例えば８００から３０００μｇ、より好ましくは１０００から２５００μｇ、特に２０００から２５００μｇ存在する。フォルモテロール有効成分（Ａ）の平均粒子径は、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、特に１から５μｍである。希釈剤または担体（Ｂ）は、例えば最大径３００μｍ、好ましい最大径は２１２μｍの、粒子の形態で乾燥粉末中に存在し得る。希釈剤または担体（Ｂ）は、便宜的に中央粒径（median particle size）が４０から１００μｍ、例えば５０から７５μｍであり得る。フォルモテロール有効成分（Ａ）の粒子サイズ、および希釈剤または担体（Ｂ）の粒子サイズは、常法によって、例えばエア・ジェット・ミル、ボール・ミル、またはバイブレーター・ミルによる磨砕、篩過、微細沈殿、スプレー・ドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒からの再結晶などによって、望ましいレベルの粒子径まで小さくし得る。
【００１１】
本発明の好ましい具体的態様において、乾燥粉末は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、通常薬学的に許容され得る天然または合成高分子のカプセルに充填され、カプセルはフォルモテロール有効成分（Ａ）を単位用量含む。本発明により吸入すべきフォルモテロール有効成分（Ａ）の用量は、一般的に１μｇから６０μｇであり得る。（Ａ）がフマル酸フォルモテロール二水和物である時、用量は例えば６μｇから４８μｇであり得る。好ましい用量は、６μｇから３６μｇ、例えば６μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２４μｇ、３０μｇまたは３６μｇであり、特に１２μｇおよび２４μｇが好ましく、１２μｇが最も好ましい。これらの用量は、１日に１回もしくは２回、好ましくは１日に２回投与され得、好ましい１日の最大用量は４８μｇである。要時使用のためには、６μｇもしくは１２μｇの用量が好ましく、好ましい１日の最大用量に従って随時吸入すべきである。乾燥粉末が、単位用量の（Ａ）を、例えば６μｇ、１２μｇまたは２４μｇの（Ａ）を含んでカプセルに充填されている時、希釈剤／担体の量は、１カプセル当たりの乾燥粉末の全重量が５mg から２５mg の間、例えば５mg、１０mg、１５mg、２０mg、または特に２５mgが望ましい。
【００１２】
特に好ましい具体的態様において、乾燥粉末はカプセルに充填されており、カプセルはフォルモテロール有効成分（Ａ）を１２μｇ、および希釈剤または担体（Ｂ）を４９８８μｇから４９９８８μｇ、例えば４９８８μｇまたは９９８８μｇまたは１４９８８μｇ、より好ましくは１９９８８μｇから２４９８８μｇ、例えば１９９８８μｇ、または特に２４９８８μｇ含む。
【００１３】
当分野の技術者によって理解されるように、カプセルに充填された乾燥粉末は、装置を作動させると、乾燥粉末を含むカプセルに穴をあけ、それにより乾燥粉末を使用者が吸入できるように放出するのに適した乾燥粉末吸入装置、すなわち乾燥粉末カプセル吸入器に装着することによって吸入される。このような装置は当分野で周知であり、市販されている。例えば、適切な吸入装置は、ここに引用することによって包含させた US3991761 に、特に US3991761 の請求項に、また US3991761 の図面に関する記載に記載されている；この装置を、WO99 / 45987 に記載されたように、ポリマーでカプセル貫通ピンをコーティングすることによって改善してよい。好ましい吸入装置は乾燥粉末を含むカプセル１つを受け入れるのに対応したもの、例えば１カプセル吸入器、例えば市販の Aerolizer（登録商標）吸入器である。
【００１４】
本発明の別の好ましい具体的態様において、乾燥粉末は、例えばフマル酸フォルモテロール二水和物：ラクトースの重量比が５：４９９５、５：９９９５、５：１４９９５、１０：４９９０、１０：９９９０、１０：１４９９０、１２：４９８８、１２：９９８８、１２：１４９９８、１５：９９８５、１５：１４９８５である粉末から、１作動当たりに、例えば５μｇ、６μｇ、９μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１５μｇ、１８μｇ、２０μｇ、２４μｇ、２５μｇ、３０μｇまたは３６μｇ、好ましくは５から１５μｇのフォルモテロール有効成分（Ａ）を、特にフマル酸フォルモテロール二水和物を、単位用量送達するのに対応した複数回乾燥粉末吸入器のリザーバーに収納される。複数回乾燥粉末吸入器は当分野で周知であり市販されている。例えば、適切な複数回乾燥粉末吸入器は WO97 / 20589 に記載されている。
【００１５】
本発明によるＣＯＰＤの処置は、可逆的または非可逆的な、軽度、中程度または重度のＣＯＰＤ（慢性の気管支炎、肺気腫を含む）、および例えば気管支痙攣、肺機能喪失、運動能力喪失、息切れ、呼吸困難および肺伸縮性喪失などのＣＯＰＤに関する状態の処置を含む。従って、本発明に従うＣＯＰＤの処置は、ＣＯＰＤに関する気管支痙攣の維持（予防）処置、要時もしくは救急処置、進行性肺機能喪失を遅らせるための処置、運動能力を改善するための処置、およびＳＧＲＱによるクオリティー・オブ・ライフを改善するための処置を含む。
【００１６】
ＣＯＰＤの処置における本発明の組成物の効果は、処置中に、一定間隔で、常法によって、例えば１秒量（ＦＥＶ１）、肺活量（ＶＣ）、強制肺活量（ＦＶＣ）、クオリティー・オブ・ライフ、ピーク呼気流量（ＰＥＦ）、運動能力（例えばシャトル・ウォーキング・テスト）、および肺弾性（ＣＬ）などのパラメーターを測定することによってモニターし得る。クオリティー・オブ・ライフは、ＳＧＲＱによって判定し得る。（P. W. Jonesら、Respir Med. 1991 ; 85 (Suppl B): 25−31）
【実施例】
【００１７】
本発明は、次の実施例によって表される。
実施例１
カプセル吸入器における使用に適切なゼラチンのカプセルを準備する。各カプセルは、エア・ジェット・ミルで平均粒子径１−５μｍに磨砕したフマル酸フォルモテロール二水和物６μｇ、および粒子径２１２μｍ未満のラクトース一水和物４９９４μｇからなる乾燥粉末を含む。これらのカプセルは、US3991761 に記載された吸入器のカプセルチャンバーにカプセルを挿入し、患者がカプセルチャンバーを通じて空気を吸入する際に、カプセルに穴をあけて乾燥粉末を放出するための穴あけ装置を作動させることによって、ＣＯＰＤの患者の処置に用いる。
【００１８】
実施例２−２９
フマル酸フォルモテロール二水和物およびラクトース一水和物の用いる量以外は、実施例１を繰り返す。各実施例で代わって用いられた量を下記の表に示す。
【表１】
2015108020.tif 000002
【００１９】
実施例３０
ＣＯＰＤに罹患した患者の２つのグループを、フォルモテロールで処置する。一方のグループは可逆性ＣＯＰＤであり、サルブタモール２００μｇの吸入３０分後にＦＥＶ１の増大が少なくとも１５％見られる。もう一方のグループは非可逆性ＣＯＰＤであり、サルブタモール２００μｇの吸入３０分後ＦＥＶ１の増大は、１５％未満である。両グループを、平均粒子径１から５μｍのフマル酸フォルモテロール二水和物１２μｇ、および粒子径２１２μｍ未満のラクトース一水和物２４９８８μｇを含む乾燥粉末を含むカプセルから、Aerolizer（登録商標）吸入器を用いて、日に二度、１２週間吸入を行うことにより処置する。１２週間処置を行った後、患者の肺機能（ＦＥＶ１）を投薬後１２時間間隔で測定し、測定したＦＥＶ１を投薬後の時間に対してプロットし、得られたプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）を決定する。