(57)【要約】      （修正有）【課題】乳癌等の増殖性障害の治療に有効な、熱ショック蛋白質９０（Ｈｓｐ９０）阻害剤及びＨＥＲ２阻害剤を含む医薬品の組合せ、及び該組合せを使用する方法の提供。【解決手段】ＨＥＲ２阻害剤がトラスツズマブであり、Ｈｓｐ９０阻害剤が下記式に代表される化合物である医薬品の組合せ、及び該組合せを使用する方法。2015187116.tif 000026［Ｒ３はＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）；Ｒ８はエチル、イソプロピル等；Ｒ９は−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１又は−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｒ１１はモルホリニル等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＨＳＰ９０阻害剤およびＨＥＲ２阻害剤を含む医薬品の組合せであって、ＨＳＰ
９０阻害剤が、
（Ａ）式（Ｅ）の化合物
【化１９】
2015187116.tif 000021
［式中、
Ｒ３は、メチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルア
ミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］
、
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであるか、あるいは（Ｂ）式（Ｉ
）による化合物
【化２０】
2015187116.tif 000022
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、または薬学的に許容される
その塩もしくはプロドラッグ
である、医薬品の組合せ。
【請求項２】
ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである、請求項１に記載の医薬品の組合せ。
【請求項３】
ＨＳＰ９０阻害剤が、式（ＩＩＩ）による化合物、
【化２１】
2015187116.tif 000023
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬品の組合
せ。
【請求項４】
ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである、請求項３に記載の医薬品の組合せ。
【請求項５】
ＨＳＰ９０阻害剤およびＨＥＲ２阻害剤を含む医薬品の組合せであって、ＨＳＰ９０阻
害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドまたは
薬学的に許容されるそれらの塩である、医薬品の組合せ。
【請求項６】
それを必要としている患者に、有効量の第１の医薬品および第２の医薬品を投与するこ
とを含み、第１の医薬品は、（Ａ）式Ｅの化合物
【化２２】
2015187116.tif 000024
［式中、
Ｒ３は、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはイソプロピルア
ミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、置換アミノ基−ＮＲ１
０Ｒ１１は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ
、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ
、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオ
キシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルである］
、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグであるか、あるいは
（Ｂ）式（ＩＩＩ）による化合物、または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ
【化２３】
2015187116.tif 000025
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは薬学的に許容されるその
塩もしくはプロドラッグであり、
第２の医薬成分は、ＨＥＲ２阻害剤である、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項７】
ＨＥＲ２阻害剤が、トラスツズマブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第１の医薬品が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド、また
は
薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記増殖性障害を治療することが、固形腫瘍の治療を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記増殖性疾患が、乳癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）による化合物およびＨＥＲ２阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投
与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）による化合物およびＨＥＲ２阻害剤が、別々の組成物として投与される、
請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）による化合物およびＨＥＲ２阻害剤が、順次に投与される、請求項６に記
載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療的処置のために、それを必要としている患者に有効量のＨｓｐ９０阻
害剤およびＨＥＲ２阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１５】
キットである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１６】
医薬組成物である、請求項１に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月２８日に出願された欧州特許出願公開第０８１７０２５５
．７号、および２００８年１１月２８日に出願された同第０８１７０２６１．５号（４つ
の出願の全ての内容は、参照により組み込まれている）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤および１種または複数の医薬活性剤、例えはＨＥＲ２阻害
剤を含む医薬組成物、および増殖性疾患を含む疾患の治療のためのこのような組成物の使
用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
増殖性疾患患者のための治療法の多数の選択肢に関わらず、有効で安全な抗増殖剤、お
よび併用療法におけるそれらの使用が必要とされている。
【０００４】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、抗癌標的として認識されている。Ｈｓｐ
９０は、クライアントタンパク質の立体配座の安定性、形状および機能を確実にする分子
シャペロンとして機能する広範に分布する非常に豊富な（総細胞タンパク質の１〜２％）
必須タンパク質である。
【０００５】
ストレスタンパク質の中で、Ｈｓｐ９０は、大部分のポリペプチドの生合成のために必
要とされないため独特である（Ｎａｔｈａｎら、１９９７）。クライアントタンパク質と
また称されるその細胞の標的は、増殖制御、細胞生存および組織発達において決定的な役
割を果たす立体配置的に不安定なシグナル伝達因子である（ＰｒａｔｔおよびＴｏｆｔ、
２００３）。Ｈｓｐ９０のその内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害は、Ｈｓｐ９０−クライア
ントタンパク質の相互作用を混乱させ、ユビキチンプロテアソーム経路によるそれらの分
解をもたらす。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のサブセット（Ｒａｆ、ＡＫＴ、ホス
ホ−ＡＫＴおよびＣＤＫ４など）は、癌細胞において重要な過程である細胞増殖、分化お
よびアポトーシスに決定的に関与している発癌性シグナル伝達分子である。１つまたは複
数の腫瘍性タンパク質の分解は、Ｈｓｐ９０阻害剤によって観察される抗腫瘍効果を生じ
させると考えられている。
【０００６】
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは、４種のメンバー：Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９
０β（両方ともサイトゾル中）、ＧＲＰ９４（小胞体中）、およびＴＲＡＰ１（ミトコン
ドリア中）から成る（Ｃｓｅｒｍｅｌｙら、１９９８）。Ｈｓｐ９０は、総タンパク質の
約１％〜２％を構成する最も豊富な細胞シャペロンである（ＪａｋｏｂおよびＢｕｃｈｎ
ｅｒ、１９９４）。
【０００７】
それらのＮ末端ドメインにおいて保存されているＡＴＰ−結合部位を有する（Ｃｈｅｎ
ｅ、２００２）Ｈｓｐ９０シャペロンは、ＤＮＡギラーゼ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナ
ーゼおよびＭｕｔＬ（ＧＨＫＬ）サブファミリーとして知られている小さなＡＴＰアーゼ
サブファミリーに属する（ＤｕｔｔａおよびＩｎｏｕｙｅ、２０００）。Ｈｓｐ９０のシ
ャペロン（フォールディング）活性は、単離した酵素については弱いそのＡＴＰアーゼ活
性によって決まる。しかし、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は、コシャペロンとして知ら
れているタンパク質との会合によって増強されることが示されてきた（Ｋａｍａｌら、２
００３）。したがってインビボで、Ｈｓｐ９０タンパク質は、大きな動的タンパク質複合
体のサブユニットとして作用する。Ｈｓｐ９０は真核細胞生存に必須であり、多くの腫瘍
において過剰発現している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
例えば下記で定義するような少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害化合物および少なくとも
１種のＨＥＲ２阻害剤を含む組合せは、例えば固形腫瘍、例えば乳癌を含むがこれらに限
定されない増殖性障害に対して有益な効果を有することが今や見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による医薬品の組合せは、成分（ａ）および（ｂ）を含み、成分（ａ）は、式（
Ｉ）によるＨＳＰ９０阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される
塩、もしくはプロドラッグであり、
【００１０】
【化１】
2015187116.tif 000002
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではなく、あるいは
式（Ｄ）のＨｓｐ９０阻害剤であり、
【００１１】
【化２】
2015187116.tif 000003
式中、各Ｒは、独立して任意選択の置換基を表し、Ｒ３は、カルボキサミド基を表し、成
分（ｂ）はＨＥＲ２阻害剤である。
【００１２】
式（Ｉ）による化合物は、薬学的に許容される担体中にＨＥＲ２阻害剤と合わせてもよ
い。増殖性疾患を治療する方法において、有効量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要
としている患者に、一緒にまたは別々に、同時または順次に、ＨＥＲ２阻害剤阻害剤と組
み合わせて投与し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＢＴ−４７４乳癌異種移植片モデルにおけるトラスツズマブと合わせた、化合物Ｉ（またＡＵＹ９２２としても知られている５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の好ましい実施形態において、第１の医薬成分、Ｈｓｐ９０阻害剤として式（Ｉ
ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは
プロドラッグを、第２の医薬成分としてＨＥＲ２阻害剤、またはその立体異性体、互変異
性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
【００１５】
【化３】
2015187116.tif 000004
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学
的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供し、
【００１７】
【化４】
2015187116.tif 000005
式中、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）について上記
で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が
水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシ
フェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプ
ロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリ
ル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはメトキシである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個または２
個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノ
リニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から
選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１
個または２個の置換基で置換されている。
【００２７】
他の実施形態において、Ｒ６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−
イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニ
ル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオ
ロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−
イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、
２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル
、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ
−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキ
シフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオ
ロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−
メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル
フェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４
−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキ
シ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピ
リジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２
−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル
−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトア
ミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピ
ラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−
フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ
−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン
−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３
−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−
イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−
ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル
、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、
４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２
−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４
−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル
−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジ
ン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチ
ル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル
−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チ
オフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６
−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−
２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキ
シ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５
−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イ
ル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−
イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−
トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−
クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリ
ジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、
６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ
−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００２８】
発明の詳細な説明
下記の定義を、本発明をより理解するために提供する。
【００２９】
「アルキル」または「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和ヒドロカル
ビル基を意味する。したがって、この語句には、直鎖アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル
、ドデシルなど）が含まれる。この語句にはまた、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、これ
らに限定されないが、例示として提示する下記−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（
ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）
３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３
）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ
（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を含めたもの、ならび
にその他が含まれる。したがって、「アルキル基」という語句には、第一級アルキル基、
第二級アルキル基、および第三級アルキル基が含まれる。好ましいアルキル基には、１〜
１２個、１〜６個、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含
まれる。
【００３０】
「アルキレン」または「非置換アルキレン」とは、「アルキル」について上で述べたの
と同じ残基を意味するが、２個の結合点を有する。例示的アルキレン基には、エチレン（
−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレ
ン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）が含まれる。
【００３１】
「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結
合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する
。好ましいアルケニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分岐状アルケニル基が含まれる。
【００３２】
「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結
合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する
。好ましいアルキニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖およ
び分岐状アルキニル基が含まれる。
【００３３】
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキ
ル置換基を意味する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
好ましいシクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する。
【００３４】
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の環炭
素−炭素二重結合を有する単環式または多環式アルキル置換基を意味する。好ましいシク
ロアルケニル基は、５〜７個の炭素原子を有し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニ
ルが含まれる。
【００３５】
「置換アルキル」とは、炭素（複数可）または水素（複数可）への１個または複数の結
合が、これらに限定されないが、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素
原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニル、および
スルホキシド基などの基における硫黄原子；アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリール
アミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエ
ナミンなどの基における窒素原子などの、非水素原子または非炭素原子への結合によって
置き換えられている、上記定義のようなアルキル基を意味する。置換アルキル基にはまた
、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、ヘテロ原
子（オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；またはイミン
、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素など）への高次結合（例
えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている基が含まれる。置換アルキ
ル基には、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル
基への結合によって置き換えられているアルキル基がさらに含まれる。好ましい置換アル
キル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、フルオロ
、クロロ、またはブロモ基への１個または複数の結合によって置き換えられているアルキ
ル基が含まれる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフ
ルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、置
換アルキル基が、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含有するように
、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、酸素原子への結合によって置き
換えられているものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換
もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキ
ル基が含まれる。また他の好ましい置換アルキル基には、炭素（複数可）原子または水素
（複数可）原子への１個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられているものが含まれる。置換
アルキルの例は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）
３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２
ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであ
る。置換アルキルの置換基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、
−ＯＣＦ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）
２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ
２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（
＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、およびハロ
である。
【００３６】
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するよう
に、非置換アルケニル基に対して同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素原子
または非水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、お
よび非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素
に結合しているアルケニル基が含まれる。
【００３７】
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するよう
に、非置換アルキニル基に対して同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素原子
または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、お
よび非炭素原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合
しているアルキニル基が含まれる。
【００３８】
「置換シクロアルキル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有する
ように、非置換シクロアルキル基に対して同じ意味を有する。
【００３９】
「置換シクロアルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有す
るように、非置換シクロアルケニル基に対して同じ意味を有する。
【００４０】
「アリール」または「非置換アリール」とは、環ヘテロ原子を含有しない単環式および
多環式芳香族基を意味する。このような基は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６個の
炭素原子を含有することができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示
的アリール部分には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００４１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記定義のようなアリール基で置換
されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるアラ
ルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する
。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基には、例えば、ベンジルなどが
含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のよ
うなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化
合物において用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に
組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なヘ
テロアリールアルキル基には、例えば、ピコリルなどが含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」とは、Ｒ２０Ｏを意味し、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたは置換ア
ルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ア
ルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシな
どが含まれる。
【００４３】
「アミノ」とは、本明細書において基−ＮＨ２を意味する。
【００４４】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０およびＲ６１は、水素、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ア
リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルから
なる群から独立に選択され、Ｒ６０およびＲ６１は、そこに結合した窒素と一緒になって
結合し、複素環基または置換複素環基を形成し、ただし、Ｒ６０およびＲ６１は両方とも
水素ではない。Ｒ６０が水素であり、Ｒ６１がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本
明細書においてアルキルアミノと称されることがある。Ｒ６０およびＲ６１がアルキルで
あるとき、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称されることがある。
一置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０またはＲ６１が水素であるが、両方で
はないことを意味する。二置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０もＲ６１も水
素ではないことを意味する。「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−Ｎ
Ｒ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ６０は水素またはＣ１〜
Ｃ７アルキルである。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し
、Ｒ６０およびＲ６１はＣ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールアミノ」という用語は、
本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ
６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミ
ノ」という用語は、本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はアラルキル
であり、Ｒ６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７ア
ラルキルである。
【００４５】
「アミジノ」とは、部分Ｒ４０−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ４１−（ラジカルは「Ｎ１」窒素に
おいて存在する）およびＲ４０（ＮＲ４１）Ｃ＝Ｎ−（ラジカルは「Ｎ２」窒素において
存在する）を意味し、Ｒ４０およびＲ４１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、また
はＣ５〜Ｃ７アラルキルでよい。
【００４６】
「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を意味し、ａｌｋ１は、Ｃ
１〜Ｃ７アルキルであり、ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールオキシア
ルキル」という用語は、基−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）を意
味する。
【００４７】
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書において基−ＮＲ２７−（アルコキシア
ルキル）を意味し、Ｒ２７は典型的には、水素、Ｃ５〜Ｃ７アラルキル、またはＣ１〜Ｃ
７アルキルである。
【００４８】
「アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。「置
換アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２８Ｒ２９を意味し、
Ｒ２８はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２９は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。「
アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ
３１を意味し、Ｒ３０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル
またはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書にお
いて基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２Ｒ３３を意味し、Ｒ３２はＣ５〜Ｃ７アラルキルであり、Ｒ
３３は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルで
ある。
【００４９】
「アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。「
置換アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３４Ｒ３５を意味
し、Ｒ３４はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ３５は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである
。「アラルキルアミノスルホンリアリール（aralkylaminosulfonlyaryl）」という用語は
、本明細書において基−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを意味
する。
【００５０】
「アリールオキシ」とは、Ｒ５０Ｏ−を意味し、Ｒ５０はアリールである。
【００５１】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「アルキルカルボニル」とは、
基−Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する。「アリールカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）アリール
を意味する。同様に、「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、およ
び「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、それぞれ、ヘ
テロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである）を意味する。
【００５２】
「カルボニルオキシ」とは一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。このような基には
、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６（Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルである）が含まれる。「アリールカ
ルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アリール）を意
味する。「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アラルキル）を意味する。
【００５３】
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシロアルキル（cyloalkyl）基で
置換されているアルキル基を意味する。典型的には、シクロアルキルアルキル基は、シク
ロアルキルアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭素原子を有する
。
【００５４】
「カルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子がＣ１〜Ｃ７
アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキル基で置き換えられていてもよい二価基
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルアミノ基には、カルバミン酸エステル（−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８（Ｒ２８は、直鎖も
しくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールまたはＣ
５〜Ｃ７アラルキルである）などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」とい
う用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８’（Ｒ２８’は、その骨格構造中に１〜約７個の
炭素原子を有するアルキルである）を意味する。「アリールカルボニルアミノ」という用
語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９（Ｒ２９は、Ｃ５〜Ｃ７アリールである）を意味する
。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルアミノ（Ｒ２９は
、Ｃ５〜Ｃ７アラルキルである）を意味する。
【００５５】
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
２に由来する部分を意味する。このような部分には、形式二重結合を担持する窒素原子に
おいて結合しているもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（
Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）、および形式単結合を担持する窒素原子のいずれかにおいて結合
しているもの（グアンジン（guandine）の「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ
２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が含まれる。窒素のいずれかにおける水素原子は、適切な
置換基（Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルなど）で置き換え
ることができる。
【００５６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味
する。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている
アルキル基を意味する。「ハロアルキル」基には、−ＣＦ３が含まれる。「ハロアルコキ
シ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味
する。「ハロアルコキシ」基には、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００５７】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを意味する。
【００５８】
「複素環の」または「非置換複素環基」、「複素環」または「非置換複素環」および「
ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「
非置換ヘテロシクロアルキル基」とは、本明細書において使用する場合、窒素、酸素、ま
たは硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の非芳香族単環式または多環式環化合
物を意味する。例には、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３
員環もしくは４員環、または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１〜３
個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環が含まれ、５員環は、０〜１個の二重結
合を有し、６員環は、０〜２個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸
化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよく
、上記の複素環のいずれかがベンゼン環または別の５員もしくは６員複素環（独立して上
記で定義されている）に縮合している任意の二環式基が含まれるが、ただし、結合点は、
複素環を介してである。
【００５９】
複素環部分は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ（Ｃ
＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ３１Ｎ＝、Ｒ３１は、アルキルまたはアルコキシ基である）
、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリ
アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される様々
な置換基で、例えば一置換または二置換することができる。
【００６０】
複素環基は、本明細書における開示と併せて有機および医薬品化学の技術分野の当業者
であれば明らかなように、下記のように様々な位置において結合し得る。
【００６１】
【化５】
2015187116.tif 000006
式中、Ｒは、本明細書に記載されているようにＨまたは複素環置換基である。
【００６２】
「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」とは、本明細書において、芳香環
中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、環原子の残りは炭素
原子である。「ヘテロアリール」という用語には、窒素がヘテロ原子である環、ならびに
少なくとも１つの環状構造が芳香族である部分飽和および完全飽和環（例えば、ベンゾジ
オキソゾロ（フェニル基に縮合している複素環構造、すなわち、
【００６３】
【化６】
2015187116.tif 000007
を有し、ただし、結合点は、ヘテロアリール環を介してである）など）が含まれる。ヘテ
ロアリール基はさらに置換されていてもよく、本明細書における開示と併せて有機および
医薬品化学の技術分野の当業者であれば明らかなように、様々な位置に結合し得る。代表
的な置換および非置換ヘテロアリール基には、本出願および下記の例に開示されている化
合物において見出されるものが含まれる。
【００６４】
【化７】
2015187116.tif 000008
【００６５】
好ましい複素環およびヘテロアリールは、３〜１４個の環原子を有し、例えば、ジアザ
ピニル（diazapinyl）、ピロイル（pyrroyl）、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジ
ニル、イミダゾイル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル
、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリ
アゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、イ
ンダゾリル、およびベンゾチエニルが含まれる。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテ
ロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、ヘテロアリールアル
キル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭
素原子を有する。
【００６７】
「イミノ」とは、基＝ＮＨを意味する。
【００６８】
「ニトロ」とは、基ＮＯ２を意味する。
【００６９】
「スルホニル」とは本明細書において、基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニ
ル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ５２−（Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである）の置換スルホ
ニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は典型的には
、その骨格構造中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがっ
て、本発明の化合物において用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メ
チルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、
Ｒ５２は、エチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、プロピルである
）などが含まれる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書において基−ＳＯ２
−アリールを意味する。「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は、本明細書において
基−ＳＯ２−ヘテロシクリルを意味する。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明
細書において基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。「スルホンアミド」という用語は、本
明細書において−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。「スルホンアミドアルキル」という用語は、
（アルキル）ＳＯ２ＮＨ２−を意味する。
【００７０】
「チオ」または「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。「アルキルチオ」または「ア
ルキルチオール」とは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基など）で置換されて
いるチオ基を意味する。
【００７１】
「チオアミド」とは、基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２を意味する。
【００７２】
「任意選択で置換されている」とは、水素を一価または二価の基で任意選択で置き換え
ることを意味する。「置換されている」とは、水素を一価または二価の基で置き換えるこ
とを意味する。他に示さない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ
、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル
、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、
アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
キル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが含
まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示されたそれらの置換基が含まれ
る。様々な適切な置換基の例はまた、本出願に亘って開示されている化合物への言及にお
いて見出される。
【００７３】
置換基自体を置換することができる。置換基上に置換される基は、カルボキシル、ハロ
、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、
−ＳＲ４２、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４２、またはシクロアルキル（Ｒ４２
は典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである）でよい。
【００７４】
置換されている置換基に直鎖基が含まれるとき、置換は、鎖中（例えば、２−ヒドロキ
シプロピル、２−アミノブチルなど）、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、
３−シアノプロピルなど）において起こり得る。置換されている置換基は、共有結合して
いる炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐状または環状の配置でよい。
【００７５】
他に示さない限り、本明細書において明確に定義していない置換基の命名は、官能基の
末端部、それに続いて結合点に向けて隣接する官能基の名称を挙げることによって成され
る。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」とは、基（アルコキシ）−（ヘテロア
リール）−を意味する。
【００７６】
本発明において使用される式（Ｉ）の好ましい化合物は、１０００ダルトン未満、好ま
しくは７５０ダルトン未満の総分子量を有する。式（Ｉ）の化合物は典型的には、少なく
とも１５０ダルトンの最小分子量を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、１５０〜７５
０ダルトンの分子量、より好ましい実施形態において、２００〜５００ダルトンの分子量
を有する。本発明の他の実施形態には、３００〜４５０ダルトンの分子量を有する式（Ｉ
）の化合物の使用が含まれる。本発明の別の態様において、本発明において使用される式
（Ｉ）の化合物は、３５０〜４００ダルトンの分子量を有する。
【００７７】
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換
されているメチル）を含むことを意図しないことが理解される。このような許容されない
置換パターンは、当業者には周知である。
【００７８】
「カルボキシ保護基」とは、化合物の他の官能部位が関与する反応が行なわれる間に、
カルボン酸官能基を遮断または保護するために用いられる一般に使用されるカルボン酸保
護エステル基の１つによってエステル化されたカルボニル基を意味する。さらに、カルボ
キシ保護基は固体支持体に結合することができ、それによって化合物は、加水分解法によ
って切断されて相当する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に結
合し続ける。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミド
などが含まれる。
【００７９】
いくつかの式（Ｉ）による化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような
非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体
の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本
発明の化合物のラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、およびエナンチオマーは、本発
明に含まれる。「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、本明細書において使用する場合、
ＩＵＰＡＣ１９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，
ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０、１９７６によって定義されている通りである。αおよび
βという用語は、環式化合物の環位置について用いられる。基準面のα側は、好ましい置
換基がより低い数字の位置に存在する側である。基準面の反対側上に存在するそれらの置
換基は、β記述子を割り当てられる。この用法は環状立体母核についての用法（「α」は
「面の下」を意味し、絶対配置を表す）と異なることに留意すべきである。αおよびβ配
置と言う用語は、本明細書において使用する場合、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ」、補遺ＩＶ、第２０３項、１９８７によって定義されて
いる通りである。
【００８０】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化
合物の無毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な
単離および精製の間に、または塩基または酸官能基を、それぞれ適切な有機酸または無機
酸または塩基と別々に反応させることによってインサイチュで調製することができる。代
表的な塩には、これらに限定されないが、下記が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロ
ピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナプタレンスルホン酸塩（napthalenesulfonate）、シ
ュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロイオン酸塩（phenylpr
oionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸
塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性
窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、および
ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリ
スチル、およびステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチ
ルなど）、ならびにその他などの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性ま
たは分散性生成物がそれによって得られる。
【００８１】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい酸の例には、無機酸（塩酸
、硫酸およびリン酸など）、ならびに有機酸（シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸
、コハク酸およびクエン酸など）が含まれる。塩基性付加塩は、化合物の最終的な単離お
よび精製の間、あるいはカルボン酸部分を、適切な塩基（薬学的に許容される金属カチオ
ンの水酸化物、カーボネートまたはビカーボネートなど）と、またはアンモニア、または
有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって別々に、インサイチ
ュで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アル
カリおよびアルカリ土類金属をベースとするカチオン（ナトリウム、リチウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など）、ならびに無毒性アンモニウム、第
四級アンモニウム、およびアミンカチオン（これらに限定されないが、アンモニウム、テ
トラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めた）が含まれる。塩基付
加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【００８２】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、
正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび
下等動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な便益／リスク比に見合い、それらの使
用目的に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、および本発明の化合物の
双性イオン形態（可能であれば）を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血
液中の加水分解によって、インビボで急速に変形し、上記の式の親化合物を生じさせる化
合物を意味する（エステルプロドラッグなど）。十分な議論が、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．お
よびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  
Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ１４、および「Ｂ
ｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄ
ｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（それらの両方は、
参照により本明細書中に組み込まれている）において提供されている。
【００８３】
実施形態において、本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に第１の医
薬成分および第２の医薬成分を含む。第１の成分は、式（Ｉ）による化合物、またはその
立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００８４】
【化８】
2015187116.tif 000009
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−ア
ルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【００８５】
第２の成分は、ＨＥＲ２阻害剤である。
【００８６】
好ましくは、第１の成分は、Ｈｓｐ９０阻害剤である。
【００８７】
特定の実施形態では、第１の成分は、式（Ｉａ）によるＨＳＰ９０阻害剤化合物、また
はその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００８８】
【化９】
2015187116.tif 000010
式中、Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）について上記で定義した通りであり、ただし、
Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ
−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【００８９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である
。
【００９０】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつ
かのこのような実施形態において、Ｒｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、チアゾリル、およびチエニル（それぞれは、置換されていても置換さ
れていなくてもよい）からなる群から選択される。いくつかの態様において、本発明は、
上記のＲｂ基が置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
で置換されている化合物を提供する。他の態様では、Ｒｂ基は、ハロで置換されている。
また他の態様では、Ｒｂ基は、フルオロで置換されている。さらに他の態様では、Ｒｂ基
は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシで置換されている。い
くつかの態様において、Ｒｂ基は、メチルで置換されている。他の態様では、Ｒｂ基は、
メトキシで置換されている。
【００９３】
他の実施形態において、Ｒｂは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリ
ール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルからなる
群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インド
リル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル
、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテ
ニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキ
シ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる
群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルから
なる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル
、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施
形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、
３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択さ
れる。また他の実施形態において、Ｒは、水素である。
【００９５】
別の実施形態において、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］
ピリミジン−５−オン化合物は、式（ＩＩ）を有し、またはその立体異性体、互変異性体
、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００９６】
【化１０】
2015187116.tif 000011
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが１であるとき、ＸはＣであり、ＹはＣＱ１およびＮから独立に選択される各位置にあ
り、Ｚは、ＣＲ２およびＮから選択され、ただし、３個以下のＹおよびＺ基はＮであり、
ｎが０であるとき、ＸはＣまたはＮであり、ＹはＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから
独立に選択される各位置にあり、ただし、４個以下のＸおよびＹ基はＮおよびＮＱ２であ
り、１個以下のＹ基はＳまたはＯであり、
Ｑ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換もしくは非置換アミノ、
（１２）−ＯＲ３または−ＳＲ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−
ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２からなる群から独立に選択される各位置にあり、
Ｑ２は、
（１）水素、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される各位置にあ
り、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−ＮＨＲ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される各位置にあり
、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４
−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成
しない。
【００９７】
他の実施形態において、本発明の第１の医薬成分は、式（ＩＩａ）によって記述され、
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００９８】
【化１１】
2015187116.tif 000012
式中、Ｒａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、式（ＩＩ）について上記で定義され、ただし
、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４−アル
キル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成しない
。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ｎが０であるとき、ＸはＣであり、Ｘに隣接するＹはＯ
ではない。
【０１００】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素で
ある。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物について、代表的な置換ア
ルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、
ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、およびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
【０１０４】
代表的なアリール基には、フェニル基が含まれる。
【０１０５】
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、およびチエニル基が含まれる。
【０１０６】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換フェニル、置換およ
び非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換
および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリル、ならびに置換および非置換チエ
ニルからなる群から選択される。
【０１０７】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリ
ジノニル、およびベンジルアミノからなる群から選択される。
【０１０８】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチル
からなる群から選択される。
【０１０９】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテ
ニルからなる群から選択される。
【０１１０】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、
置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアル
ケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソ
キノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル
、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およ
びシクロペンテニルからなる群から選択される。
【０１１１】
いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個
の置換基で置換されている。
【０１１２】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換ピリジル、置換およ
び非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置
換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリル、および置換および非置換フ
ラニルから選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アル
キル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選
択される１個から２個の置換基で置換されている。
【０１１３】
他の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）
−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２
−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、
２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−
ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル
、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカル
ボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリ
ミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェ
ニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフル
オロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−
イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２
−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フル
オロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル
、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−
イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メト
キシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−
イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリ
ジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシ
フェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメト
キシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イ
ル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル
、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル
、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニ
ル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フ
ルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボ
ニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル
−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフ
ェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリ
ミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フル
オロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリ
ジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ
−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミ
ジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキ
シ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メト
キシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メ
トキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フ
ェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロ
リジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、
５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル
、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メト
キシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−ク
ロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジ
ン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピ
リミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ
−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン
−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン
−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６
−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−
ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル
アミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メ
トキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−
イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、お
よび６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｑ１は、ハロである。
【０１１５】
一実施形態において、Ｑ１は、アルキルである。いくつかの態様において、Ｑ１は、メ
チルである。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様に
おいて、Ｒ２は、フルオロである。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ２は、アルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ
２は、メチルである。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ２は、アルコキシから選択される。いくつかの態様において、
Ｒ２は、メトキシである。
【０１１９】
一実施形態において、Ｑ１は、ＯＲ３である。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およ
びシクロヘキシルからなる群から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ３は、置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリ
ル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、および置換および非置換
ピリミジニルから選択される。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ３は、２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペ
ラジニルエチル、２−モルホリニルエチル、および２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチ
ルからなる群から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルから
なる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル
、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施
形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、
３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択さ
れる。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、第１の成分として式（ＩＩＩ）の化合物、またはその
立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第２の成分
としてＨＥＲ２阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、も
しくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
【０１２５】
【化１２】
2015187116.tif 000013
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換
もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立
に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は
水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学
的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１２７】
【化１３】
2015187116.tif 000014
式中、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）について上記
で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が
水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アル
キルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【０１３１】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシ
フェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプ
ロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリ
ル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはメトキシである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個
の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノ
リニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から
選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１
個から２個の置換基で置換されている。
【０１３７】
他の実施形態において、Ｒ６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−
イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニ
ル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオ
ロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−
イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチ
ル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、
２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル
、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ
−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキ
シフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオ
ロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−
メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル
フェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ
メチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４
−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、
２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキ
シ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピ
リジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２
−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル
−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトア
ミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピ
ラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−
フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ
−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン
−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３
−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−
イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−
ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル
、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、
４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、
４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２
−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、
４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４
−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル
−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジ
ン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチ
ル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル
−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チ
オフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６
−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−
２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキ
シ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５
−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イ
ル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−
イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−
トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−
クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリ
ジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イ
ル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン
−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、
６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ
−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１３８】
第１の成分および第２の成分は、薬学的に許容される担体中で提供され、医薬組成物を
形成し得る。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、互変異
性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１４０】
【化１４】
2015187116.tif 000015
式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはハロであり、
Ｒ６ａは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリー
ルからなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学的
に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【０１４２】
【化１５】
2015187116.tif 000016
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６ａは、式（ＩＶ）について上記で定義した通りである。
【０１４３】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、
ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および
２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において
、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群か
ら選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様に
おいて、Ｒ５は、フルオロである。
【０１４５】
いくつかの態様において、Ｒ６ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の
置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキ
ノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群か
ら選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される
１個から２個の置換基で置換されている。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジ
ン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）
−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−
ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジ
ン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６
−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフ
ェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−
５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２
−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３
−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２
−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオ
ロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５
−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノ
リン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フ
ェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２
−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３
−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル
、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェ
ニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−
ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−
アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ク
ロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エ
トキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−
フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−
ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェ
ニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジ
ン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−
２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フ
ェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３
−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミ
ジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５
−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェ
ニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５
−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−
ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、
４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−
１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセ
チル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−ア
ミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピ
リジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６
−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−
イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン
−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジ
ン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イ
ル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イ
ル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキ
シ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン
−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−
ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−
ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３
−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５
−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１４８】
本発明による組合せの第１の成分として使用される好ましいＨｓｐ９０阻害化合物には
、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリ
ジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−
１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル
］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル
）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イ
ル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７
，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニ
ル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オ
ン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６
−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］
−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イ
ル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオ
ロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−
オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチ
ル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェ
ニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，
８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メ
チル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、ならびに
その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれ
る。
【０１４９】
上記の式（Ｉ）のＨｓｐ９０阻害化合物の例およびそれらを作製する方法は、参照によ
り本明細書中にその全体が組み込まれている２００７年５月３１日に公開された米国特許
出願公開第２００７−０１２３５４６Ａ１号に開示されている。
【０１５０】
第１の成分はまた、式（Ｄ）のＨｓｐ９０阻害剤、またはその塩、溶媒和物もしくは水
和物でよく、各Ｒは、独立に、任意選択の置換基を表し、Ｒ３は、カルボキサミド基を表
す。
【０１５１】
【化１６】
2015187116.tif 000017
【０１５２】
好ましくは、本発明は、式（Ｅ）の化合物、ならびにその位置異性体、およびそれらの
塩、溶媒和物および水和物、およびそのプロドラッグからなる化合物の使用に関し、
【０１５３】
【化１７】
2015187116.tif 000018
式中、Ｒ３は、カルボキサミド基（エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）
−、またはイソプロピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−など）を表
し、Ｒ９は、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１または−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、置換アミノ基−Ｎ
Ｒ１０Ｒ１１は、可溶化基（モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル
、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロ
ペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジ
ニル、Ｎ−メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモル
ホリニル−ジオキシド、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、および４−ヒドロキシピペ
リジニル）であり、Ｒ８は、任意選択の置換基、特に小さな親油性基（エチル、イソプロ
ピル、ブロモ、またはクロロなど）を表す。
【０１５４】
本発明のこのような５−置換、２，４−ジヒドロキシフェニル化合物において、ヒドロ
キシル基は、体内で切断されヒドロキシル基を放出する基によって保護し得る。ヒドロキ
シルへと切断されるこの種類の公知のプロドラッグタイプの基には、アルキルカルボニル
オキシ基（メチルカルボニルオキシなど）、およびアルキルアミノカルボニルオキシ基（
ジアルキルアミノ−またはイソプロピルアミノ−カルボニルオキシなど）が含まれる。
【０１５５】
本発明が関与している特定の化合物には、特に、下記のもの、ならびにそれらの塩、Ｎ
−オキシド、水和物および溶媒和物、ならびにそのプロドラッグが含まれる。
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−ピペリジン
−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イ
ソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−エチルアミ
ノメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（イソプロ
ピルアミノ−メチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−５−（２，４−ジヒドロキシ−
５−イソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−フェニル］−５−（２，４−ジヒド
ロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミ
ド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−｛４−［（２−メ
トキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−３−カルボン酸エ
チルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン
−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸イ
ソプロピルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン
酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ピペリ
ジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソブチル−フェニル）−４−（４−モルホリン−
４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソブチル−フェニル）−４−（４−ピペリジン−
１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホ
リン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ジエチ
ルアミノメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４，６−ジヒドロキシ−２’−
メチル−ビフェニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４’−フルオロ−４，６−ジヒ
ドロキシ−ビフェニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（４，６−ジヒドロキシ−ビフェ
ニル−３−イル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２’−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−
ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（４，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−フェネチル−フェニル）−４−（４−モルホリン−
４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ピペリジン−１−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸イソプロピルアミド
４−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−５−（５−エチル−２，４−ジヒドロ
キシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−ジエチルアミノメ
チル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−［４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルア
ミド
５−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−
イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド
【０１５６】
式（Ｄ）または式（Ｅ）の範囲内の化合物、ならびにそれらの製造のための方法は、参
照により本出願に組み込まれている２００４年８月２６日に公開されたＷＯ０４／０７２
０５１に開示されている。好ましい化合物は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプ
ロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサ
ゾール−３−カルボン酸エチルアミドである。
【０１５７】
本発明は、
ａ）式（Ｅ）の化合物と
【０１５８】
【化１８】
2015187116.tif 000019
［式中、Ｒ３は、エチルアミノカルボニルＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−またはイソプロ
ピルアミノカルボニル（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（＝Ｏ）−）から選択され、
Ｒ８は、エチル、イソプロピル、ブロモ、またはクロロから選択され、
Ｒ９は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メ
トキシエチルアミノ、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペラジニル、Ｎ−メチルピ
ペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ジオキシ
ド、４−ヒドロキシエチルピペリジニルまたは４−ヒドロキシピペリジニルから選択され
る］、
ｂ）少なくとも１種のＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）阻害剤と
を含む医薬品の組合せを提供する。
【０１５９】
式（Ｅ）の化合物は、Ｈｓｐ９０阻害剤でよい。
【０１６０】
式（Ｅ）の化合物は、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−
４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン
酸エチルアミドでよい。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防のための医薬の製造のため
の、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル
）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カル
ボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）阻害剤の使用を提供
する。
【０１６２】
さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防において使用するため
の、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル
）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カル
ボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）阻害剤を提供する。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、式（Ｅ）の化合物または５−（２，４−ジヒドロキシ−
５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−
イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドおよび少なくとも１種のＨＥＲ２（Ｅｒ
ｂＢ２）阻害剤を投与することによって、増殖性疾患を治療または予防する方法を提供す
る。
【０１６４】
本発明はさらに、受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子（ＥＧＦＲ）ファミリー（ホ
モまたはヘテロ二量体としてのＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＥＧＦＲ２、Ｈ
ＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＥＧＦＲ３）、ＥｒｂＢ４（ＥＧＦＲ４））の活性を標的とし、
減少させ、または阻害する化合物（上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減
少させ、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメン
バー、例えば、ＥＧＦ受容体であるＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ
４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質ま
たは抗体、特に、参照により本出願に組み込まれているＵＳ５，６７７，１７１に一般的
におよび特に開示されているそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体など
）を含む組合せに関する。含まれているのは同様に、そこで開示されている相当する立体
異性体、ならびに相当する結晶修飾、例えば、溶媒和物および多形である。より好ましい
のは、商品名Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）としてまた市販されているトラスツズマブであ
る。モノクローナル抗体であるトラスツズマブは、乳癌細胞が増殖し、分裂する方法の１
つを妨げることによって機能する。いくつかの乳癌細胞は、それらの細胞表面上にＨＥＲ
２（ＥｒｂＢ２）として知られているタンパク質を過剰発現している。トラスツズマブは
、それ自体をＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）タンパク質に結合し、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）阻害
剤として作用することによって、腫瘍への正の増殖シグナルＨＥＲ２過剰発現供給を遮断
する。これは、腫瘍の細胞分裂および増殖を阻害する。トラスツズマブはまた、体自体の
免疫細胞を引きつけ、癌細胞の破壊を助けることによって機能する。トラスツズマブは、
腫瘍がＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）タンパク質を過剰発現している乳癌の治療のために承認さ
れている。ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）阻害剤の別の例は、ラパチニブである。ＨＥＲ１（Ｅ
ｒｂＢ１）阻害剤の一例は、エルロチニブである。
【０１６５】
上記で特許出願が引用されている場合はいずれの場合にも、化合物に関連する主題は、
参照により本出願に組み込まれている。含まれているのは同様に、その中に開示されてい
る薬学的に許容されるその塩、相当するラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマ
ー、互変異性体、ならびに存在する場合は、上記の開示された化合物の相当する結晶修飾
、例えば、溶媒和物、水和物および多形である。本発明の組合せにおいて活性成分として
使用される化合物は、それぞれ、引用文献に記載されているように調製および投与するこ
とができる。また本発明の範囲内であるのは、上記に記載の２種を超える別々の活性成分
の組合せである。すなわち、本発明の範囲内の医薬品の組合せには、３種以上の活性成分
を含んでもよい。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防のための医薬の製造の
ための、ＨＥＲ２阻害剤と組み合わせた本発明の第１の医薬成分の使用を提供する。
【０１６７】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防において使用する
ための、ＨＥＲ２阻害剤と組み合わせた本発明の第１の医薬成分を提供する。
【０１６８】
適切な臨床試験は、増殖性疾患を有する患者における、例えば、非盲検用量増大試験で
よい。このような試験は特に、本発明の組合せの活性成分の相乗作用を証明する。増殖性
疾患に対する有益な効果は、当業者にはそれ自体が知られているこれらの試験の結果によ
って直接決定し得る。このような試験は特に、活性成分を使用した単独療法、および本発
明の組合せの効果を比較するのに適切であり得る。好ましくは、薬剤（ａ）の用量を最大
の許容される投与量に達するまで上げ、薬剤（ｂ）を一定用量で投与する。代わりに、薬
剤（ａ）を一定用量で投与してもよく、薬剤（ｂ）の用量を上げてもよい。各患者に薬剤
（ａ）の用量を毎日または断続的に投与し得る。治療の効力は、このような試験において
、症状スコアを６週間毎に評価することによって、例えば、１２週間後、１８週間後また
は２４週間後に決定し得る。
【０１６９】
本発明の医薬品の組合せの投与は、本発明の組合せにおいて使用される薬学的活性成分
の１つのみを施す単独療法と比較して、有益な効果、例えば症状を軽減する、進行を遅延
させる、または阻害することに関して、例えば相乗的治療効果をもたらすだけでなく、さ
らなる驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、生活の質の改善または合併症発生
率の減少もまたもたらし得る。
【０１７０】
さらなる利点は、より低い用量の本発明の組合せの活性成分を使用し得ること、例えば
、投与量がしばしばより少ないだけでなく、またより低頻度で施し得ることであってもよ
く、これによって副作用の発生率または重症度を減少し得る。これは、治療を受ける患者
の要望および必要性に応じている。
【０１７１】
本発明の１つの目的は、増殖性疾患を標的とし、または予防するのに併用して治療的に
有効であり得る、一定の量の上記のような第１の成分および第２の成分を含む医薬組成物
を提供することである。これらの第１の成分および第２の成分は、すなわち、経腸または
非経口使用に特に適した１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み
合わせて、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経腸（経口または直腸など）、および
非経口投与に適した、それ自体公知の態様で調製し得る単一のガレヌス組成物中で、固定
した組合せでの投与のために提供し得る。
【０１７２】
代わりに、第１の成分および第２の成分は、キット中の別々の医薬組成物として提供す
ることができる。
【０１７３】
第１の成分および第２の成分の別々の投与のための医薬組成物は、それ自体公知の態様
で調製してもよく、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経腸（経口または直腸）、お
よび非経口投与に適したものである。別々の投与のためのそれぞれのこのような組成物は
、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた、治療有効量
の少なくとも１種の薬理学的活性成分を含む。
【０１７４】
適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０
％の活性成分（複数可）を含有し得る。経腸または非経口投与のための併用療法のための
医薬調製物は、例えば、単位剤形（糖コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、
またはアンプル剤など）中のものである。他に示さない場合、これらはそれ自体公知の態
様で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖コーティング、溶解または凍結乾燥方法によって
調製される。各剤形の個々の用量中に含有される医薬成分の単位含量は、複数の投与単位
の投与によって必要な有効量が達成し得るため、それ自体で有効量を構成する必要はない
ことを理解されたい。
【０１７５】
増殖性疾患を治療する方法において、第１の成分および第２の成分は、一緒に、順次に
、または別々に投与し得る。第１の成分および第２の成分は、１つの合わせた単位剤形ま
たは多数の別々の単位剤形で送達し得る。
【０１７６】
特に、治療有効量の本発明の医薬成分のそれぞれは、同時または順次に、任意の順序で
投与してもよく、成分は、別々にまたは固定した組合せとして投与してもよい。例えば、
本発明による増殖性疾患の予防または治療方法は、同時または任意の順序で順次に、合わ
せた治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載されている量に
相当する毎日のまたは断続的な投与量で、（ｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態
の第１の成分を投与することと、および（ｉｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態
の第２の成分を投与することとを含み得る。本発明の組合せの個々の組合せ成分は、治療
期間中に異なる時間で別々に、または分割した組合せ形態もしくは単一の組合せ形態で同
時並行して投与し得る。さらに、投与するという用語はまた、それ自体で組合せパートナ
ーにインビボで変換される組合せ成分のプロドラッグの使用を包含する。したがって、本
発明は同時または交互の治療の全てのこのような投与計画を包含すると理解され、「投与
する」という用語は、それに合うように解釈される。
【０１７７】
本発明の組合せにおいて用いられる成分のそれぞれの有効量は、用いる特定化合物また
は医薬組成物、投与方法、治療する状態、治療する状態の重症度によって変化し得る。し
たがって、本発明の組合せの投与計画は、投与経路ならびに患者の腎および肝機能を含め
た種々の要因に従って選択される。通常の技量の臨床医または医師は、状態を軽減し、阻
止し、または状態の進行を抑止するのに必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定およ
び処方することができる。毒性を伴わずに効力を生じさせる範囲内の活性成分の濃度を達
成する上での最適な正確性は、標的部位への活性成分の利用可能性についての動態学に基
づいた投与計画を必要とする。
【０１７８】
単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療を受け
るホストおよび特定の投与方法によって変化する。しかし、任意の特定の患者のための特
定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食
事、投与時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、および治療を受けている特定の疾患
の重症度を含めた種々の要因によって決まることが理解される。所与の状況のための治療
有効量は、通例の実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技能および判
断の範囲内である。
【０１７９】
本発明の目的のために、治療有効用量は一般に、例えば、毎日０．００１〜１０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは毎日１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量でよい、単回また
は分割用量でホストに投与される総１日用量である。単位投与組成物は、１日用量を構成
するその約数の量を含有し得る。
【０１８０】
式（Ｉ）による化合物、ＨＥＲ２阻害剤、およびこれらの活性成分を含む医薬組成物は
、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを所望の通り
に含有する投与単位製剤中で、経口的、非経口的、舌下、エアゾール投与または吸入スプ
レー、直腸、または局所的に投与し得る。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動
装置などの経皮的投与の使用を伴い得る。非経口という用語には、本明細書において使用
する場合、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。
【０１８１】
注射可能な調製品、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散化
剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌の注射可
能な調製品はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射可能
な溶液剤または懸濁剤でよい（例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液として）。用
いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張食塩液
がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来用いられる。この目
的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得
る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１８２】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を、常温で固体であるが、直腸の温度で液体であ
り、したがって直腸内で融解し、薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤（カカオバター
およびポリエチレングリコールなど）と混合することによって調製することができる。
【０１８３】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含ま
れてもよい。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦
形剤（スクロース、ラクトースまたはデンプンなど）と混合し得る。このような剤形はま
た、通常の慣行のように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムなどの滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた
、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共にさらに調製すること
ができる。
【０１８４】
経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野で通常使用される不活性な賦形剤
を含有する、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれてもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロ
デキストリン、ならびに甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
【０１８５】
本明細書に記載されている式（Ｉ）による化合物、ＨＥＲ２阻害剤および医薬組成物は
また、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野において公知であるように
、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒
体中に分散している単層または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成
することができる任意の無毒性の生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用すること
ができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存
剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジ
ルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、
当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  
ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅ
ｗ  Ｙｏｒｋ、１９７６、３３頁以下を参照されたい。
【０１８６】
「増殖性疾患」および「増殖性障害」という用語には、これらだけに限らないが、癌、
例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌が含まれる。
【実施例１】
【０１８７】
ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植片モデルにおけるトラスツズマブと組み合わせて
使用したときの、化合物Ｉ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）
−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボ
ン酸エチルアミドの抗腫瘍効果
ヒト乳癌細胞系であるエストロゲン受容体陽性細胞系ＢＴ−４７４（ＡＴＣＣ、ナンバ
ーＨＴＢ−２０）を使用する。細胞を、１０％ＦＣＳ、２００ｍＭのＬ−グルタミンおよ
び１％ピルビン酸ナトリウムを補充したＤＭＥＭ高グルコース（４．５ｇ／ｌ）中で増殖
させる。
【０１８８】
細胞播種の調製において、外套針を使用して１７β−エストラジオールペレット（２５
マイクログラム／日；９０日の放出）を、各マウスの背面上部に皮下移植する。ＢＴ−４
７４細胞（５×１０^６）を、２００マイクロリットルのＭａｔｒｉｇｅｌ：ＨＢＳＳ（
１：１容量）（ＢＤ  Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）基底膜マトリックス）に注射する。注射
部位は、右側腹部の皮下である。平均腫瘍体積が概ね１００ｍｍ３に達したときに、化合
物Ｉによる処理を開始する。腫瘍増殖を一定の間隔をおいてモニターする。異種移植片腫
瘍サイズをカリパスによって手作業で測定し、式（Ｗ×Ｌ２×π／６）（幅（Ｗ）および
長さ（Ｌ）は、２つの最も大きい直径である）を使用して腫瘍体積を推定する。結果を平
均±ＳＥＭとして表す。腫瘍データを、投与群対対照群の比較のための事後ダネット検定
によるＡＮＯＶＡによって分析する。
【０１８９】
効力の測定として、実験の終わりに
（△腫瘍体積処理／△腫瘍体積対照）＊１００
（式中、△腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積マイナス実験開始時の平均腫瘍体積を表す
）によって、Ｔ／Ｃ％値を計算する。
【０１９０】
腫瘍退縮を、実験の開始から終了までの腫瘍体積の相対絶対変化（relative absolute 
change）として表す（−（腫瘍体積評価日−腫瘍体積開始日）／腫瘍体積開始日＊１００
）。
【０１９１】
化合物Ｉおよびトラスタズマブ（trastazumab）の抗腫瘍効果を、ＢＴ−４７４異種移
植片モデルにおいて評価する（図１）。治療期間は２１日であり、各投与群は８匹の担癌
動物からなる。投与群における腫瘍サイズを、ビヒクル処理群の腫瘍サイズと比較し、効
果をＴ／Ｃ％または退縮（適用できる場合）として表す。トラスツズマブを、５ｍｇ／ｋ
ｇの用量レベルで静脈内（ｉ．ｖ．）に週２回投与する。化合物Ｉを、１５ｍｇ／ｋｇの
用量で週１回ｉ．ｖ．投与する。
【０１９２】
週２回ｉ．ｖ．投与される５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブは、腫瘍量の５７％の減少を
もたらすことを表１は示す。１５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ｑｗ）投与される化合物Ｉ
は、腫瘍量の４％の減少をもたらす（ビヒクル処理動物と統計的有意差なし）。２種の薬
剤の組合せは、２２％腫瘍退縮が観察されたため、２つのうちのどちらかの単独と比較し
て、強力に増強された抗腫瘍効果がもたらされる。これらのデータは、ＥＲＢＢ２陽性乳
癌に対してトラスツズマブを化合物Ｉと合わせるための強力な前臨床の支持を提供する。
【０１９３】
【表１】
2015187116.tif 000020
【図１】
2015187116.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月8日(2015.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2015187116000001.pdf