(57)【要約】【課題】特殊な添加剤などを用いずにクラリスロマイシンの胃内浮遊性製剤を提供すること。【解決手段】本発明により、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと、薬学上許容可能な担体とを含む、胃内浮遊性製剤が提供される。本発明の胃内浮遊性製剤は、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体とを混合する工程、および得られた混合物を圧力を加えて成形する工程を含む方法により製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと、薬学上許容可能な担体とを含む、胃内浮遊性製剤。
【請求項２】
錠剤の形態である、請求項１に記載の胃内浮遊性製剤。
【請求項３】
錠剤の硬度が２０Ｎ以上である、請求項２に記載の胃内浮遊性製剤。
【請求項４】
クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと、薬学上許容可能な担体とを３：１〜７：１の重量比で含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内浮遊性製剤。
【請求項５】
薬学上許容可能な担体としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内浮遊性製剤。
【請求項６】
クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体とを混合する工程、および得られた混合物を圧力を加えて成形する工程を含む、胃内浮遊性製剤の製造方法。
【請求項７】
２〜２０ｋＮの圧力で成形する、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クラリスロマイシンの胃内浮遊性製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１４員環マクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシンは、広範な抗菌スペクトルを有することから、呼吸器系や皮膚、耳鼻科領域の感染症など、臨床現場での需要が高い医薬品の一つである。特に、近年では胃癌発症に関わる重要な宿主危険因子であるヘリコバクター・ピロリの除菌のための、三剤併用療法の一薬剤としても使用されている。クラリスロマイシンは時間依存的な抗菌作用を示す薬剤であり、胃内での滞留性が向上すれば、ヘリコバクター・ピロリの除菌効果が増強することが期待されることから、クラリスロマイシンの胃内滞留製剤の開発が望まれている。
【０００３】
胃内滞留製剤は、服用後に胃に長く留まって薬物を持続的に放出することができる特殊な製剤の総称である。その一種である胃内浮遊性製剤は、胃の内容物中に浮遊する性質を有する製剤であり、一般的には自身の密度が胃の内容物より小さく、胃の中で５〜６時間滞留し、薬物の胃内での放出時間を延長させるものである。胃内滞留製剤によれば、多くの薬物を溶解した状態で吸収部位に到達させることにより、薬物吸収を改善したり、バイオアベイラビリティを高めたり、薬物作用時間を延長したりすることができる。
【０００４】
クラリスロマイシン以外の薬剤を有効成分とする胃内浮遊性製剤の従来例としては、低密度のろう質材料や高膨張材料を採用して製剤の体積を増加させること、およびガスを発生させることなどにより、製剤全体の密度を低減させて浮遊性を実現するものなどが知られている（特許文献１〜６）。しかし、これまでクラリスロマイシンの胃内浮遊性製剤の報告例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，１０１，６５０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７７７，０３３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８４４，９０５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６５１，９８５号明細書
【特許文献５】国際公開公報第００／１５１９８号
【特許文献６】国際公開公報第０１／１０４１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１〜６に記載されているような胃内浮遊性製剤のシステムは、浮遊メカニズムの複雑さ、加工プロセスの煩雑さ、多量の添加剤の使用、高いコスト、安定性の不良など、様々な欠点を包含している。また、有効成分の含有量を多くすることが難しいことも欠点の一つである。ヘリコバクター・ピロリの除菌の際は、１回２００ｍｇ（力価）（最大４００ｍｇ（力価））のクラリスロマイシンを１日２回、７日間経口投与する必要があるため、有効成分の含有量を多くすることが難しい製剤では、錠剤の大型化または服用回数の増大は避けられず、服薬コンプライアンスを困難にしてしまう。従って、現存する技術ではクラリスロマイシンの胃内浮遊性製剤の開発は難しいと考えられる。本発明は、これらの問題を解決した新規なクラリスロマイシンの胃内浮遊性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、クラリスロマイシンの準安定型結晶を用いることで、特殊な添加剤などを用いずに、クラリスロマイシンを高含有量で有する胃内浮遊性製剤を簡便な方法で製造することに成功した。本発明の要旨は以下のとおりである。
【０００８】
（１）クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと、薬学上許容可能な担体とを含む、胃内浮遊性製剤。
（２）錠剤の形態である、（１）に記載の胃内浮遊性製剤。
（３）錠剤の硬度が２０Ｎ以上である、（２）に記載の胃内浮遊性製剤。
（４）クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと、薬学上許容可能な担体とを３：１〜７：１の重量比で含む、（１）〜（３）のいずれかに記載の胃内浮遊性製剤。
（５）薬学上許容可能な担体としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、（１）〜（３）のいずれかに記載の胃内浮遊性製剤。
（６）クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体とを混合する工程、および得られた混合物を圧力を加えて成形する工程を含む、胃内浮遊性製剤の製造方法。
（７）２〜２０ｋＮの圧力で成形する、（６）に記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、特殊な添加剤などを用いずに、クラリスロマイシンを高含有量で有する胃内浮遊性製剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｉ型結晶を用いて調製した錠剤の表面（Ａ）、および該錠剤をｐＨ６．５のリン酸緩衝液にさらした後の表面（Ｂ）の電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の胃内浮遊性製剤は、クラリスロマイシン結晶形０（０型結晶とも称する）またはクラリスロマイシン結晶形Ｉ（Ｉ型結晶とも称する）を含むことを特徴とする。本発明の製剤は、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉのいずれかのみを含有していてもよく、それらの両方を含有していてもよい。
【００１２】
クラリスロマイシンは、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡとも称され、０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ型結晶などの結晶多形の存在が知られている。このうち、市販の医薬品には安定形結晶であるＩＩ型結晶が利用されている。本発明の製剤に用いるクラリスロマイシンの０型結晶およびＩ型結晶は、準安定形結晶である。
【００１３】
「クラリスロマイシン結晶形０」または「クラリスロマイシンの０型結晶」は、クラリスロマイシンの溶媒和物であり、例えばＩＩ型結晶をエタノールに溶解し再結晶化することにより得ることができる。０型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：４．６°±０．２、６．５°±０．２、７．６°±０．２、９．２°±０．２、１０．２°±０．２、１１．０°±０．２、１１．６°±０．２、１２．５°±０．２、１３．８°±０．２、１４．８°±０．２、１７．０°±０．２、１８．２°±０．２、１８．９°±０．２および１９．５°±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。ただし、このパターンは溶媒によって若干変動し、例えばエタノレート（ethanolate）である場合、回折ピークは、２θ値：４．７°±０．２、６．６°±０．２、７．７°±０．２、９．３°±０．２、１０．４°±０．２、１１．１°±０．２、１１．９°±０．２、１２．７°±０．２、１３．９°±０．２、１５．０°±０．２、１７．２°±０．２、１８．５°±０．２、１９．１°±０．２、１９．７°±０．２、２３．１°±０．２および２４．０°±０．２の位置に存在する。０型結晶は１３０℃におけるＩ型結晶への転移によっても特徴付けられる。なお、０型結晶は打錠による加圧によっても速やかにＩ型結晶へと転移するため、０型結晶が含まれていても、Ｉ型結晶のみを用いた場合と同様の浮遊性製剤の調製が可能である。
【００１４】
「クラリスロマイシン結晶形Ｉ」または「クラリスロマイシンのＩ型結晶」は、例えば０型結晶粉末を室温下減圧乾燥するか、１３０℃まで加熱するか、または加圧するなどして相転移させることにより得ることができる。Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：５．２°±０．２、６．７°±０．２、１０．２°±０．２、１２．３°±０．２、１４．２°±０．２、１５．４°±０．２、１５．７°±０．２および１６．４°±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。Ｉ型結晶は、２２３．４℃での融解、および示差走査熱量測定による２８３．３℃での吸熱ピークによっても特徴付けられる。
【００１５】
クラリスロマイシンのＩ型結晶は、外部溶液と接触すると相転移し、クラリスロマイシン一水和物であるＩＶ型結晶へと変化する。本発明の製剤に含まれるＩ型結晶は、製剤表面において溶液と接触すると、ＩＶ型結晶に相転移することにより針状結晶を形成する。図１はＩ型結晶を用いて調製した錠剤の表面（Ａ）、および該錠剤をｐＨ６．５のリン酸緩衝液にさらした後の表面（Ｂ）の電子顕微鏡写真である。リン酸緩衝液にさらした後では、針状結晶が表面をコーティングするように析出している様子がわかる。「クラリスロマイシン結晶形ＩＶ」または「クラリスロマイシンのＩＶ型結晶」は、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークが、２θ値：７．６°±０．２、８．１°±０．２、９．４°±０．２、１１．０°±０．２、１２．０°±０．２、１５．４°±０．２、１６．５°±０．２、１８．７°±０．２、および１９．３°±０．２の位置に存在することにより特徴付けられる。
【００１６】
溶液との接触により製剤表面でＩＶ型結晶である針状結晶の形成が瞬時に起こると、製剤表面には微結晶コーティング膜が形成されると考えられる。そして、コーティング膜は錠剤内部の空気を抱え込んだまま瞬時に形成されるため、溶液の製剤内部への侵入を防ぎ、製剤の比重を軽いままに保つ役割を果たすものと考えられる。なお、製剤は外周部から徐々に溶解していくことになるが、新たに外部溶液に接触したクラリスロマイシンのＩ型結晶がその都度ＩＶ型結晶に相転移して微結晶コーティング膜が形成されるため、本発明の製剤は長時間にわたって浮遊性を維持することができると考えられる。このように推察されるメカニズムにより製剤が浮遊性を長時間維持することは予想外の効果であったといえる。
【００１７】
本発明の胃内浮遊性製剤は、クラリスロマイシンの０型結晶またはＩ型結晶に加えて、薬学上許容可能な担体を含有する。薬学上許容可能な担体としては、賦形剤、例えば水溶性ポリマーを含んでいてもよい。賦形剤として好ましい水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびメチルセルロースが、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが、その特性やコストの面など、および従来の使用実績などから賦形剤として好ましい。
【００１８】
本発明の胃内浮遊性製剤は、薬学上許容可能な担体として、滑沢剤を含んでいてもよい。滑沢剤を用いることにより、製錠時に打錠前の粉体または顆粒の流動性を改善し、さらに臼杵への付着を防止することができる。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、固形ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４０００〜８０００、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの中でも、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸アルミニウム、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤を用いる場合、製剤の全重量に対して０．１〜３重量％、特に０．５〜２重量％の範囲の量とすることが好ましい。
【００１９】
薬学上許容可能なその他の担体としては、例えば、ａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、カルシウム・カーボネート、ポテトもしくはタピオカ・スターチ、アルギン酸、特定のシリケート、およびソディウム・カーボネート、ｅ）溶液緩染剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト・クレイ、ならびにｉ）緩衝剤、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の胃内浮遊性製剤に用いる担体は、それ自体が製剤の浮遊性に寄与するものである必要はない。従って担体は、特殊な担体、たとえば溶液に接触してガスを発生する材料、低密度のろう質材料、高膨張材料などでなくてもよく、好ましくはそのような材料ではない。また、本発明の胃内浮遊性製剤において、浮遊性を担保するために担体の量を多くする必要はなく、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体との比は、重量比で３：１〜７：１の範囲、好ましくは３．５：１〜６．５：１の範囲、より好ましくは４：１〜６：１の範囲とすることができる。従って、本発明の胃内浮遊性製剤は、現在臨床現場で用いられているクラリスロマイシン錠とほぼ同じ大きさで提供することができる。
【００２１】
本発明の胃内浮遊性製剤は、胃内に浮遊し有効成分であるクラリスロマイシンを徐放する性質を有する。この性質を担保できるのであれば、その剤形は、丸剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤など、固形製剤であれば特に限定されないが、錠剤であることが好ましい。本発明の胃内浮遊性製剤は、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体とを混合する工程、および得られた混合物を圧力を加えて成形する工程（錠剤である場合には打錠する工程）を含む方法により製造することができる。
【００２２】
胃内浮遊性製剤を製造するにあたっては、浮遊性の向上を狙って製剤内部の空隙率を高めるために、比較的低圧で成形することが考えられるが、成形時の圧力を低くすると、その分成形後の製剤の硬度は低くなってしまう。しかしながら、本発明の胃内浮遊性製剤の製造においては、通常の製剤と同等の圧力で成形しても浮遊性を損なうことはない。製剤の成形時の圧力は、２〜２０ｋＮの範囲、特に２〜１５ｋＮの範囲、とりわけ３〜１０ｋＮの範囲とすることが好ましい。製剤が錠剤である場合、成形時の圧力とは打錠圧である。また、製剤の硬度は、２０Ｎ以上、特に２５Ｎ以上、とりわけ３０Ｎ以上であると、運搬時などに製剤が割れたりすることがなく好ましい。なお、本明細書において、製剤の硬度はロードセル式の硬度計により測定される値に基づく。
【００２３】
本発明の胃内浮遊性製剤を錠剤とする場合、その形状は円形、楕円形（カプレット形を含む）などのいずれでもよく、錠剤の端を面取りしたり丸めたり、あるいは錠剤に割線を入れてもよい。錠剤を楕円形とする場合、その大きさは、長軸が１０〜２０ｍｍ、特に１５〜２０ｍ、とりわけ１７〜１９ｍｍの範囲の長さ、短軸が５〜１０ｍｍ、特に６.５〜８ｍｍの範囲の長さとなるようにすることが好ましい。錠剤を円形とする場合、その直径は、５〜１５ｍｍ、特に７〜１０ｍｍの範囲、とりわけ約９ｍｍとすることが好ましい。錠剤の厚さは、２〜５ｍｍ、特に２．５〜４ｍｍの範囲とすることが好ましい。錠剤には、２００〜４００ｍｇのクラリスロマイシンが含有されていることが好ましい。
【００２４】
本発明の胃内浮遊性製剤は、胃の内容物中において長時間浮遊状態を維持することができる。本発明の胃内浮遊性製剤は、ｐＨ６．５リン酸緩衝液中、特に３７．０±０．５℃の同リン酸緩衝液中で２４時間以上、特に２７時間以上、とりわけ３０時間以上、浮遊状態を維持することができる。ここで、本明細書において、製剤が「浮遊」しているとは、固体である製剤が、目視可能な固体の状態を維持しながら、投入された液体の液面の表面あるいは表面近傍に存在する状態を意図している。本発明の胃内浮遊性製剤は、哺乳動物、特にヒト、とりわけヒト成人に投与された際、胃内に５時間以上、特に６時間以上、とりわけ７時間以上滞留しクラリスロマイシンを徐放するものであることが好ましい。
【００２５】
本発明の製剤は、胃内において、胃の内容物中で長時間浮遊しながら、有効成分であるクラリスロマイシンを徐放する。本発明の製剤によれば、現在、ヘリコバクター・ピロリの除菌において一日二回必要とされているクラリスロマイシン製剤の服用回数を一日一回に抑えることもできる可能性がある。本発明の製剤は、製造方法自体は従来用いられてきた一般的なものであるため、特殊な担体を用意したり、特殊な成形方法を用いたりすることによりコスト高となることもなく、容易に、かつ安定した供給が直ちに可能であると考えられる。本発明によれば、従来実現されていなかった、クラリスロマイシンを高含有量で有する胃内浮遊性製剤を簡便に提供することができる。
【００２６】
本発明の胃内浮遊性製剤は、胃内に長時間滞留するため、特に、経口投与して胃または十二指腸におけるヘリコバクター・ピロリ感染を治療または予防する用途に特に適している。本発明は、別の側面において、クラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉと薬学上許容可能な担体とを含む胃内浮遊性製剤を投与することを含む、胃または十二指腸におけるヘリコバクター・ピロリ感染を治療または予防する方法にも関する。また、本発明は、別の側面において、胃内浮遊性製剤の製造におけるクラリスロマイシン結晶形０またはクラリスロマイシン結晶形Ｉの使用に関する。
【００２７】
本発明の胃内浮遊性製剤は、クラリスロマイシン以外にも生理活性を有する活性化合物を含んでいてもよい。活性化合物の例としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、アモキシシリン、メトロニダゾール、またはそれらの塩もしくは溶媒和物（特に水和物）などが挙げられる。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
１．材料
主薬としてクラリスロマイシン（ＣＡＭ）の準安定形結晶であるＩ型結晶および０型結晶を用いた。親水性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社、第１６改正日本薬局方（日局１６）、以下ＨＰＭＣ１００と称する）を用いた。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社、日局１６、以下Ｍｇ−Ｓｔと称する）を用いた。
【００３０】
２．クラリスロマイシン錠の調製
表１に示した処方１〜３に従ってクラリスロマイシン錠を調製した。Ｍｇ−Ｓｔを除くすべての成分を、目開き１７７μｍ篩で篩過した後、袋を用いて１０分間混合し、さらにＭｇ−Ｓｔを加え２分間混合した。得られた混合粉体を用いて、単発式打錠機（ＴＡＢＡＬＬ Ｎ３０−ＥＸ、岡田精工株式会社）により錠剤を調製した。なお、直径８ｍｍの平杵を用い、打錠圧は表１に示した通りである。
【００３１】
【表１】
2015020971.tif 000002
【００３２】
３．浮遊性試験
試験液としてｐＨ６．５のリン酸緩衝液（３７．０±０．５℃）を用いた。１００ｍＬビーカーに試験液を５０ｍＬ注ぎ、各処方の錠剤を投入後、静置させ、クラリスロマイシン錠がすべて崩壊・分散した時を試験の終点とした。試験液の撹拌は行わなかった。
【００３３】
４．硬度試験
調製したクラリスロマイシン錠の硬度を３００Ｎまで計測可能なロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ−３０、精度１Ｎ、岡田精工株式会社）にて測定した。
【００３４】
５．試験結果
浮遊性試験において、処方１の錠剤を試験液の入ったビーカーに投入したところ、錠剤はすぐに液面表面で浮遊し、実験開始３時間後においても沈むことなく浮遊し続けた。時間の経過とともに、錠剤下部から徐々に崩壊する様子が観察されたが、最終的は３１時間後まで浮遊する様子が確認できた。処方２および３の錠剤も、処方１の錠剤と同様に試験開始直後から浮遊し、３６時間以上浮遊することが確認できた。また、硬度試験の結果、すべての錠剤は３０〜４０Ｎと十分な硬度を有していた。試験結果を表２にまとめた。
【００３５】
【表２】
2015020971.tif 000003
【００３６】
これらの試験結果から、処方１〜３のクラリスロマイシン錠は、一般的な打錠圧範囲（３〜１０ｋＮ）で製造したことにより十分な硬度を有するとともに、浮遊性を長時間にわたって維持できることがわかった。また、本実施例におけるクラリスロマイシン錠の製造方法は従来法と同様であることから、本発明の錠剤が比較的容易に製造可能であることがわかった。
【図１】
2015020971.tif 000004