(57)【要約】【課題】本発明の課題は、外用ロキソプロフェンの経皮吸収をさらに高める成分を見出すことである。【解決手段】ロキソプロフェンナトリウム、多価アルコール及びｌ−メントールを含有する皮膚外用液剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、多価アルコール及びｌ−メントールを含有する皮膚外用液剤。
【請求項２】
多価アルコールの配合量が、製剤全体の０．０１〜５０重量％である請求項１に記載の皮膚外用液剤。
【請求項３】
ｌ-メントールの配合量が、製剤全体の０．０１〜１０重量％である請求項１又は請求項２に記載の皮膚外用液剤。
【請求項４】
多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール又はプロピレングリコールである請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用液剤。
【請求項５】
鎮痛消炎剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚外用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた鎮痛消炎作用をさらに高める皮膚外用液剤に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンに特定の医薬品添加物を含有させることによって、ロキソプロフェンの経皮吸収を高めた皮膚外用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス−ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
従来、皮膚外用剤には、有効成分として含有する薬効成分の皮膚への経皮吸収を高めるために、親油性の経皮吸収促進剤を添加していた。しかしながら特に水性の液剤では、親油性の成分を添加することが難しい。また、親油性の成分及び界面活性剤を加えると、皮膚の刺激性が強くなるという問題がある。
また、皮膚外用液剤の使用感を高めるために、プロピレングリコール、ブチレングリコールやグリセリン等の多価アルコールを添加することが多いが、これらの多価アルコールが、薬効成分の経皮吸収促進剤として使用されていることが知られている（特許文献２参照）。
【０００５】
また、これまでに、ロキソプロフェンナトリウム二水和物に１，３−ブチレングリコールやプロピレングリコールを配合した外用剤は知られ（例えば、特許文献３、４参照）、ロキソプロフェンナトリウム水和物に１，３−ブチレングリコール又はプロピレングリコール、及びｌ−メントールを配合した外用固形製剤は知られているが（特許文献５参照）、液剤における有効成分の経皮吸収が、多価アルコール及びｌ−メントールによって、どのように影響を受けるかについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−０７４８７３号公開公報
【特許文献２】特開平５−０００９４６号公開公報
【特許文献３】特開２００１−１９９８８３号公開公報
【特許文献４】特開２００８−７４８７３号公開公報
【特許文献５】国際公開２０１３／１２９５４５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619
【非特許文献２】ＪＡＰＩＣ「一般用医薬品集」２０１３  丸善  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、外用ロキソプロフェンの経皮吸収をさらに高める成分を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ロキソプロフェンナトリウムを含有する皮膚外用液剤において、保湿性や使用感の向上を目的として、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールの含有量を増加させると、ロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過性が減少することを見出した。そして、多価アルコールによるロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過性の減少を改善させるために、さらにｌ―メントールを添加することにより、ロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、多価アルコール及びｌ−メントール
を含有する皮膚外用液剤であり、好適には
（２）多価アルコールの配合量が、製剤全体の０．０１〜５０重量％である前記（１）に
記載の皮膚外用液剤、
（３）ｌ-メントールの配合量が、製剤全体の０．０１〜１０重量％である前記（１）又
は（２）に記載の皮膚外用液剤、
（４）多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール又はプロピレングリコールである
前記（１）〜（３）のいずれか１に記載の皮膚外用液剤、
又は、
（５）鎮痛消炎剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の皮膚外用液剤、
である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の、ロキソプロフェンナトリウム、多価アルコール及びｌ−メントールを含有する皮膚外用液剤は、使用感に優れ、ロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収性が増強され、消炎・鎮痛作用が高まるため、臨床上極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明にかかるロキソプロフェンナトリウムは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に収載されている。本発明の皮膚外用液剤において含有されるロキソプロフェンナトリウムの重量％は、通常、０．１〜１０％であり、好ましくは、０．５〜５％である。
本発明にかかる多価アルコールは、プロピレンングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｄ−ソルビトール等を挙げることができる。これらはいずれも、医薬品添加物辞典２００５に収載されている。本発明においては、保湿効果を付与する効果や使用感の観点から、プロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールが好ましい。本発明にかかる多価アルコールの配合量は、製剤全体の０．０１〜５０重量％であり、好ましくは０．１〜３５重量％である。
本発明にかかるｌ−メントールは、第１６改正日本薬局方や医薬品添加物辞典２００５に収載されており、容易に入手することができる。本発明におけるｌ−メントールの配合量は、製剤全体の０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．１〜７．５重量％である。
【００１３】
本発明の皮膚外用液剤の具体的な剤形としては、液剤、ローション剤を挙げることができ、さらに、当該液剤を使用したエアゾール剤等を挙げることができる。当該製剤を製造する際に、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方等に記載される通常の方法に従い、製造することができる。
【００１４】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される基剤又は各種添加剤を使用することもできる。例えば、液剤の場合、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール；水；ヒマシ油等を溶剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等をｐＨ調整剤として、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の高分子を粘性付与剤として使用することができ、エアゾール剤の場合、塩化フッ化炭素類；塩化フッ化炭化水素類；液化石油ガス類；ジメチルエーテル類を液化ガス噴射剤として、窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素ガスを圧縮ガス噴射剤として、使用することができる。
【００１５】
本発明の皮膚外用液剤のｐＨは、上記に挙げられたｐＨ調節剤を用いて調節することができ、ｐＨ５．０〜６．９に調整するのが好ましい。
【００１６】
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
【実施例】
【００１７】
（製剤例１）液剤
2015083563.tif 000002
【００１８】
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。
【００１９】
（製剤例２）液剤
2015083563.tif 000003
【００２０】
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。
【００２１】
（製剤例３）液剤
2015083563.tif 000004
【００２２】
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「外用液剤」の項に準じて液剤を製造する。
【００２３】
１．試験例  マウス皮膚透過実験
１−１  検体の調製
以下の表１の各検体に記載された成分を混合し、１００ｍＬ付近まで精製水を添加後、ｐＨ６．５±０．２になるように塩酸で調節し、精製水で１００ｍＬ
になるように調製した。
なお、ロキソプロフェンナトリウム水和物は第一三共プロファーマ（株）製のものを、１，３−ブチレングリコールは関東化学（株）製のものを、濃グリセリンは小堺製薬（株）製のものを、ｌ−メントールは鈴木薄荷(株)製のものを用いた。
【００２４】
【表１】
2015083563.tif 000005
【００２５】
１−２  試験方法
ラボスキン（Hos:HR-1、7週齢、雄性へアレスマウス背部摘出皮膚、株式会社星野試験動物飼育所）を有効拡散面積1.77cm2のフランツセル（Hanson Research Corporation）に装着し、真皮（レシーバ）側を約7mLの1/15 Mリン酸緩衝生理食塩液（pH7.4）（PBS）で満たし、これをレシーバ液とした。角層（ドナー）側には、各検体を500μＬ入れ、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び１２時間後にレシーバ液を１ｍＬ採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウムの濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することでロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過性を評価した。試験中、フランツセルの温度は32°Cに保ち、レシーバ液は撹拌子により撹拌した。試験は各検体２回ずつ行い（検体２のみ３回）、それらの平均値を比較した。
【００２６】
なお、ロキソプロフェンナトリウムの定量は液体クロマトグラフィーにより行い、その条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：210nm）、カラム：内径4.6mm、長さ15cmのステンレス間に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの、カラム温度：40°C
移動相：水/メタノール/リン酸（450: 550: 1）、
【００２７】
１−３  試験結果
結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
2015083563.tif 000006
【００２９】
表２の結果から、１，３−ブチレングリコールを５ｇ含有する検体１と、１５ｇ含有する検体３を比較すると、検体３の方が、ロキソプロフェンナトリウムの累積透過量が少なかったことから、１，３−ブチレングリコールの増量により、ロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過量を減少させることがわかった。さらに、これらの検体にｌ−メントールを加えた検体２、検体４は、ロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過量を著しく増大させた。検体４の１，３−ブチレングリコールを同量の濃グリセリンに置き換えた検体５でも、皮膚透過量に変化はなかった。
【００３０】
以上の結果から、ロキソプロフェンナトリウムを含有する液剤に多価アルコールを配合すると、ロキソプロフェンナトリウムの皮膚透過性が減少するが、ｌ−メントールをさらに配合することにより、皮膚透過性が大幅に改善することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の、ロキソプロフェンナトリウム、多価アルコール及びｌ−メントールを含有する皮膚外用液剤は、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収効果を示すので、顕著な消炎鎮痛作用をもたらすことが期待され、極めて有用である。