(57)【要約】【課題】α−アミノラクトンの酸塩から高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】溶媒及び塩基性化合物の存在下で、特定のα−アミノラクトンの酸塩と無水脂肪酸とを反応させて、特定のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法であって、  反応を、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対する量が０．７モル当量以上５モル当量以下である弱塩基性化合物の存在下で行い、  無水脂肪酸の炭素数が４以上１２以下であり、  溶媒が、α−アミノラクトン及び弱塩基性化合物の溶解度（２５℃）がそれぞれ１ｇ以下であり、無水脂肪酸の溶解度（２５℃）が１０ｇ以上である溶媒であり、かつ、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上である、  Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒及び塩基性化合物の存在下で、下記一般式（１）で表されるα−アミノラクトンの酸塩と無水脂肪酸とを反応させて、下記一般式（２）で表されるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法であって、
該反応を、該α−アミノラクトンの酸塩１モルに対する量が０．７モル当量以上５モル当量以下である弱塩基性化合物の存在下で行い、
該無水脂肪酸の炭素数が４以上１２以下であり、
該溶媒が、α−アミノラクトンの酸塩の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、該弱塩基性化合物の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、該無水脂肪酸の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１０ｇ以上である溶媒であり、かつ、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上である、
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【化１】
2015040175.tif 000007
〔式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは無機酸由来のアニオンを示し、Ｒは水素原子又は炭素数１以上５以下の炭化水素基を示し、ｍは１以上４以下の整数を示す。〕
【請求項２】
前記Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の２５℃における前記溶媒１００ｇに対する溶解度が５ｇ以上である、請求項１に記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記弱塩基性化合物が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭素数１以上３以下の脂肪酸塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩から選ばれる１種以上である、請求項１又は２に記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記無水脂肪酸の量が、前記α−アミノラクトンの酸塩１モルに対して０．５モル当量以上４モル当量以下である、請求項１〜３のいずれかに記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項５】
前記無水脂肪酸が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、及び無水ペンタン酸から選ばれる１種以上である、請求項１〜４のいずれかに記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項６】
反応温度が４０℃以上１００℃以下である、請求項１〜５のいずれかに記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項７】
前記溶媒の量が、前記α−アミノラクトンの酸塩の全質量に対して２質量倍以上１００質量倍以下である、請求項１〜６のいずれかに記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒の炭素数が１以上８以下である、請求項１〜７のいずれかに記載のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物、例えばＮ−アセチルホモシステインチオラクトンは、医薬、農薬、その他有機化合物の合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１及び２参照）。
Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの製造法としては、ホモシステインチオラクトン塩酸塩を無水酢酸でアセチル化する方法が知られている。例えば、特許文献３には、ホモシステインチオラクトン塩酸塩を水中で氷冷しつつ重曹を加え、そこへ過剰量の無水酢酸を滴下することでアセチル化する方法が開示されている。また、特許文献４には、ホモシステインチオラクトン塩酸塩をトルエン中９０℃で加熱し、そこへ過剰量の無水酢酸を滴下することでアセチル化する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６１−２２７５７９号公報
【特許文献２】特開昭５９−１０４３７７号公報
【特許文献３】特公昭３７−１６７１２号公報
【特許文献４】特開平７−２８３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献３及び４ではアセチル化剤として過剰量の酸無水物を使用しているため、未反応酸無水物が残存し、酸無水物分解物が生成することから、目的物の精製工程の負荷が大きい。
精製方法として、特許文献３及び４ではトルエンによる再結晶化を行っているが、環境安全面への配慮から、トルエンの使用は控えることが好ましい。また、特許文献４においてはアセチル化反応促進のため重曹を添加し、ラクトン環の開裂等の副反応を避けるため、氷冷下で反応を行っているが、それでも副反応が併発し、精製負荷の増大および収率の低下につながっている。
そのため、Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの製造においては、環境安全面に問題の無い溶媒を使用し、かつ精製負荷の小さい製造法が求められている。
【０００５】
本発明の課題は、α−アミノラクトンの酸塩から、高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は次のとおりである。
溶媒及び塩基性化合物の存在下で、下記一般式（１）で表されるα−アミノラクトンの酸塩と無水脂肪酸とを反応させて、下記一般式（２）で表されるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法であって、
該反応を、該α−アミノラクトンの酸塩１モルに対する量が０．７モル当量以上５モル当量以下である弱塩基性化合物の存在下で行い、
該無水脂肪酸の炭素数が４以上１２以下であり、
該溶媒が、α−アミノラクトンの酸塩の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、該弱塩基性化合物の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、該無水脂肪酸の２５℃における該溶媒１００ｇに対する溶解度が１０ｇ以上である溶媒であり、かつ、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上である、
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法。
【０００７】
【化１】
2015040175.tif 000002
〔式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは無機酸由来のアニオンを示し、Ｒは水素原子又は炭素数１以上５以下の炭化水素基を示し、ｍは１以上４以下の整数を示す。〕
【発明の効果】
【０００８】
本発明のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法によれば、α−アミノラクトンの酸塩から、高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法］
本発明のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法は、溶媒及び塩基性化合物の存在下で、下記一般式（１）で表されるα−アミノラクトンの酸塩と無水脂肪酸とを反応させて、下記一般式（２）で表されるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する方法であって、次の構成を成すものである。
・反応を、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対する量が０．７モル当量以上５モル当量以下である弱塩基性化合物の存在下で行う。
・無水脂肪酸の炭素数が４以上１２以下である。
・溶媒が、α−アミノラクトンの酸塩の２５℃における当該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、弱塩基性化合物の２５℃における当該溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であり、無水脂肪酸の２５℃における当該溶媒１００ｇに対する溶解度が１０ｇ以上である溶媒であり、かつ、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上である。
【００１０】
以下、「ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上の溶媒」を「特定溶媒」ともいう。「一般式（１）で表されるα−アミノラクトンの酸塩」を、単に「α−アミノラクトンの酸塩」ともいい、「一般式（２）で表されるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物」を、単に「Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物」ともいう。
本明細書において、α−アミノラクトンの酸塩が特定溶媒に不溶であるとは、α−アミノラクトンの酸塩の２５℃における特定溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であることを意味し、弱塩基性化合物が特定溶媒に不溶であるとは、弱塩基性化合物の２５℃における特定溶媒１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下であることを意味する。
無水脂肪酸が特定溶媒に可溶であるとは、無水脂肪酸の２５℃における特定溶媒１００ｇに対する溶解度が１０ｇ以上であることを意味し、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物が特定溶媒に可溶であるとは、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の２５℃における特定溶媒１００ｇに対する溶解度が５ｇ以上であることを意味する。
また、「２５℃における特定溶媒１００ｇに対する溶解度」を単に「溶解度」ともいう。
【００１１】
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を上記構成の製造方法により製造することにより、高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造することができる。
本発明が上記効果を奏する理由は必ずしも明確ではないが、以下のように考える。
従来のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法では、溶媒に溶解するα−アミノラクトンの酸塩と、溶媒に溶解する弱塩基性化合物とを用いて、溶媒に溶解する無水脂肪酸の存在下で、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の合成を行っていた。そのため、フリーな状態のα−アミノラクトンは、合成反応系中に高濃度で存在し、ラクトン環の開裂及び重合という副反応を起こし易かった。そのため、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の収率が低下する傾向にあった。
これに対し、本発明の製造方法では、α−アミノラクトンの酸塩と弱塩基性化合物とが共に特定溶媒に不溶であり、無水脂肪酸が特定溶媒に可溶であることに特徴を有する。
α−アミノラクトンの酸塩と弱塩基性化合物とが共に特定溶媒に不溶であることにより、ラクトン環の開裂及び重合という副反応を抑制することができる。また、無水脂肪酸が特定溶媒に可溶であるために、α−アミノラクトンの酸塩と弱塩基性化合物との反応で生成されるフリーな状態のα−アミノラクトンは、生成と共に無水脂肪酸と反応し、反応効率を向上することができ、高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を得ることができる。
【００１２】
＜α−アミノラクトンの酸塩＞
本発明では、下記一般式（１）で表されるα−アミノラクトンの酸塩を用いる。
α−アミノラクトンの酸塩は、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を得るための原料の１つとして用いられる。
また、副反応として、ラクトン環の開裂及び重合を起こし難く、高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造し、また、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製負荷を低減する観点から、α−アミノラクトンの酸塩は特定溶媒に不溶である。すなわち、α−アミノラクトンの酸塩は特定溶媒に対する溶解度が１ｇ以下である。なお、α−アミノラクトンの酸塩は、特定溶媒に対する溶解度が１ｇ以下である限度において、特定溶媒にわずかに溶解してもよい。
α−アミノラクトンの酸塩の特定溶媒に対する溶解度は、１ｇ未満であることが好ましく、０．５ｇ以下であることがより好ましく、０．１ｇ以下であることが更に好ましい。
【００１３】
【化２】
2015040175.tif 000003
【００１４】
一般式（１）中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘは無機酸由来のアニオンを示し、ｍは１以上４以下の整数を示す。
Ｙは、本発明の効果を顕著に発現する観点から、硫黄原子であることが好ましい。
無機酸由来のアニオンとしては、例えば、炭素数１以上３以下のアルキル硫酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭素数１以上３以下の脂肪酸イオン、及びハロゲン化物イオンから選ばれる１種以上を用いることができる。
これらの中では、製造の容易さの観点から、炭素数１以上３以下のアルキル硫酸イオン、硫酸イオン及びハロゲン化物イオンから選ばれる１種以上が好ましく、ハロゲン化物イオンがより好ましい。ハロゲン化物イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン及びヨウ化物イオンから選ばれる１種以上が挙げられ、塩化物イオン及び臭化物イオンから選ばれる１種以上が好ましく、塩化物イオンがより好ましい。
ｍは、α−アミノラクトンの酸塩の反応性の観点から、４以下であり、好ましくは３以下、より好ましくは２以下である。また、ｍは、α−アミノラクトンの酸塩の入手性の観点から、１以上であり、好ましくは２以上である。すなわち、ｍは２であることが好ましい。
【００１５】
＜溶媒＞
本発明では、溶媒（特定溶媒）として、α−アミノラクトンの酸塩の溶解度が１ｇ以下であり、弱塩基性化合物の溶解度が１ｇ以下であり、無水脂肪酸の溶解度が１０ｇ以上である溶媒であって、かつ、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン系溶媒から選ばれる１種以上を用いる。
高収率かつ高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造し、精製負荷を低減する観点から、α−アミノラクトンの酸塩及び弱塩基性化合物は不溶であり、無水脂肪酸は可溶となる溶媒を用いる。また、特定溶媒は、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物が可溶である溶媒であることが好ましい。
特定溶媒は、炭素数が１以上８以下であることが好ましい。かかる炭素数であると、上記４成分の溶解度の関係を維持し易い。特定溶媒の炭素数の下限は、より好ましくは２以上であり、更に好ましくは３以上である。特定溶媒の炭素数の上限は、より好ましくは６以下であり、更に好ましくは５以下である。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン（炭素数３）、メチルエチルケトン（炭素数４）等が挙げられる。
エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル（炭素数４）、テトラヒドフラン（炭素数４）等が挙げられる。
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル（炭素数４）、酢酸メチル（炭素数３）等が挙げられる。
ハロゲン系溶媒としては、例えば、クロロホルム（炭素数１）、ジクロロメタン（炭素数１）等が挙げられる。
環境安全面の観点、及び、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を合成した後の脱溶媒時の負荷を抑制する観点から、以上の中でも、特定溶媒はケトン系溶媒が好ましく、アセトンがより好ましい。
【００１６】
反応系内における特定溶媒の使用量は、α−アミノラクトンの酸塩の全質量に対して、２質量倍以上１００質量倍以下であることが好ましい。
特定溶媒の使用量がα−アミノラクトンの酸塩の全質量に対して、２質量倍以上であることで、目的物であるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の特定溶媒への溶解性を高めることができ、副反応を抑制することができる。また、特定溶媒の使用量がα−アミノラクトンの酸塩の全質量に対して、１００質量倍以下であることで、目的物の生産性を高めることができる。
特定溶媒の使用量の下限は、α−アミノラクトンの酸塩の全質量に対して、５質量倍以上であることがより好ましく、７質量倍以上であることが更に好ましい。また、上限は、５０質量倍以下であることがより好ましく、３０質量倍以下であることが更に好ましく、２０質量倍以下であることがより更に好ましく、１５質量倍以下であることが特に好ましい。
【００１７】
＜弱塩基性化合物＞
本発明では、弱塩基性化合物を用いる。
本発明で用いる弱塩基性化合物は、特定溶媒に不溶（溶解度１ｇ以下）である。また、反応系内において、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対して０．７モル当量以上５モル当量以下の弱塩基性化合物を用いる。
弱塩基性化合物としては、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭素数１以上３以下の脂肪酸塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩から選ばれる１種以上が挙げられる。
【００１８】
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭素数１〜３の脂肪酸塩としては、例えば、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カルシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸マグネシウム、プロピオン酸カルシウム等が挙げられる。
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素ナトリウム（重曹）、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等が挙げられる。
アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００１９】
弱塩基性化合物は、入手性の観点から、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩、及びアルカリ金属の炭素数１以上３以下の脂肪酸塩から選ばれる１種以上が好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、及び酢酸カリウムから選ばれる１種以上がより好ましく、酢酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムから選ばれる１種以上が更に好ましい。
【００２０】
また、弱塩基性化合物は、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製負荷を低減する観点からは、アルカリ金属の炭酸水素塩及びアルカリ金属の炭酸塩から選ばれる１種以上を用いることが好ましい。これらの弱塩基性化合物は、中和されると二酸化炭素ガス（ＣＯ2）となり、反応系外に排出されるため、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製負荷をより低減することができる。かかる観点からは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選ばれる１種以上がより好ましく、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
【００２１】
以上の中でも、弱塩基性化合物は、入手性と、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製負荷の低減性との両方の観点から、炭酸水素ナトリウム（重曹）が好ましい。
【００２２】
弱塩基性化合物の特定溶媒に対する溶解度は、副反応であるα−アミノラクトンの酸塩のラクトン環の開裂及び重合を抑制し、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を高収率かつ高純度で製造する観点およびＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製負荷を低減する観点から、１ｇ以下であり、好ましくは１ｇ未満、より好ましくは０．５ｇ以下、更に好ましくは０．１ｇ以下である。
なお、弱塩基性化合物は、特定溶媒に対する溶解度が１ｇ以下である限度において、特定溶媒にわずかに溶解してもよい。
【００２３】
反応系内における弱塩基性化合物の使用量は、原料の１つであるα−アミノラクトンの酸塩１モルに対して、０．７モル当量以上５モル当量以下である。
弱塩基性化合物の使用量の下限は、α−アミノラクトンの酸塩を中和し、目的物であるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を高収率で製造する観点から、０．７モル当量以上、好ましくは０．８モル当量以上である。弱塩基性化合物の使用量の上限は、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製の負荷を低減する観点及び生産コストを抑制する観点から、５モル当量以下、好ましくは３モル当量以下、より好ましくは１．５モル当量以下である。
【００２４】
＜無水脂肪酸＞
本発明では、無水脂肪酸を用いる。
本発明で用いる無水脂肪酸は、炭素数４以上１２以下であり、特定溶媒に可溶（溶解度１０ｇ以上）である。
炭素数４以上１２以下の無水脂肪酸としては、例えば、無水酢酸（炭素数４）、無水プロピオン酸（炭素数６）、無水ブタン酸（炭素数８）、無水ペンタン酸（炭素数１０）等が挙げられる。無水脂肪酸は、例えば、酢酸（炭素数２）とプロピオン酸（炭素数３）との無水物（炭素数５）のごとき、異種脂肪酸の無水物であってもよい。
無水脂肪酸の炭素数は、目的物であるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の特定溶媒への溶解性の観点から、８以下であることが好ましく、６以下であることがより好ましく、４であることが更に好ましい。また、本発明の効果を顕著に発現する観点からは、無水脂肪酸の炭素数は、４であることが好ましい。すなわち、無水脂肪酸は無水酢酸が特に好ましい。
【００２５】
無水脂肪酸の特定溶媒に対する溶解度は、α−アミノラクトンの酸塩の反応性を向上させ、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を高収率かつ高純度で製造する観点から、１０ｇ以上であり、好ましくは２０ｇ以上、より好ましくは４０ｇ以上である。無水脂肪酸は、特定溶媒に対して、いかなる比率でも溶解することがより更に好ましい。
【００２６】
反応系内における無水脂肪酸の使用量は、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対して、０．５モル当量以上４モル当量以下であることが好ましい。無水脂肪酸の使用量がα−アミノラクトンの酸塩１モルに対して、０．５モル当量以上であることで、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の収率を向上し易くなる。無水脂肪酸の使用量が４モル当量以下であることで、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製の負荷をより低減し易くすることができ、また、生産コストを抑制し易くなる。
無水脂肪酸の使用量の下限は、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対して、０．８モル当量以上であることがより好ましく、１．０モル当量以上であることが更に好ましく、１．１モル当量以上であることがより更に好ましい。無水脂肪酸の使用量の上限は、α−アミノラクトンの酸塩１モルに対して、３モル当量以下であることがより好ましく、２モル当量以下であることが更に好ましく、１．５モル当量以下がより更に好ましい。
無水脂肪酸の反応系内への添加方法は特に制限されない。例えば、反応温度の昇温前に、上記の使用量を一括で添加してもよいし、反応温度の昇温後に分割して添加してもよい。
【００２７】
〔合成反応の反応条件〕
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の合成反応における反応温度は特に制限されないが、反応速度を向上する観点から、４０℃以上であることが好ましく、５０℃以上であることがより好ましい。また、副反応を抑制する観点から、反応温度は、１００℃以下であることが好ましく、８０℃以下であることがより好ましく、６５℃以下であることが更に好ましい。
反応圧力は、溶媒還流温度が上記の温度範囲になるように、用いる溶媒に合わせて、調整することができる。製造の簡便性の観点から常圧が好ましい。
α−アミノラクトンの酸塩、無水脂肪酸、弱塩基性化合物の反応系内への添加方法は特に制限されない。例えば、反応温度の昇温前に、これらを混合して反応させてもよいし、反応温度の昇温後に、いずれかの化合物を分割して添加してもよい。
本発明の効果を顕著に発現させる観点及び製造の簡便性の観点から、反応温度の昇温前に、α−アミノラクトンの酸塩、無水脂肪酸、弱塩基性化合物を混合して反応させることが好ましい。
また、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の合成反応における反応時間も特に制限されないが、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の収率を向上する観点からは、０．５時間以上であることが好ましく、１．０時間以上であることがより好ましく、２時間以上であることが更に好ましい。Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の生産性を向上する観点からは、反応時間は、１０時間以下であることが好ましく、６時間以下であることがより好ましく、４時間以下であることが更に好ましい。
【００２８】
＜Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物＞
本発明では、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物を製造する。
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物は、一般式（２）で表される。一般式（２）中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒは水素原子又は炭素１以上５以下の炭化水素基を示し、ｍは１以上４以下の整数を示す。
【００２９】
【化３】
2015040175.tif 000004
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物が有する複素環は、（ＣＨ2）ｍ、Ｙ、アシルアミノ基（−ＮＨＣＯＲ）が結合する炭素原子、及びカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）の炭素原子により構成されている。複素環は、原料の１つであるα−アミノラクトンの酸塩に由来する。従って、一般式（２）におけるＹ及びｍは、一般式（１）におけるＹ及びｍと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、一般式（２）におけるアシルアミノ基（−ＮＨＣＯＲ）の一部を構成するアシル基（−ＣＯＲ）は、もう１つの原料である無水脂肪酸に由来する。つまり、一般式（２）におけるＲの炭素数は無水脂肪酸を構成する脂肪酸の脂肪族基の炭素数に相当する。従って、一般式（２）におけるＲの炭素数は１以上５以下であり、４以下が好ましく、３以下がより好ましく、１が更に好ましい。
【００３０】
Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物は、特定溶媒に可溶であることが好ましい。
生成物であるＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物が特定溶媒に可溶であることで、α−アミノラクトンの酸塩及び弱塩基性化合物と、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物とを容易に分離することができる。本発明では原料の副反応が抑制されるため、生成物が特定溶媒に可溶であることで各成分の分離が容易となり、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製の負荷がより低減される。
具体的には、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の特定溶媒に対する溶解度が、５ｇ以上であることが好ましく、１０ｇ以上であることがより好ましく、２０ｇ以上であることが更に好ましく、３０ｇ以上であることがより更に好ましい。
【００３１】
〔Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物の精製〕
本発明のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物の製造方法では、合成反応後、濾過等により反応液からα−アミノラクトンの酸塩及び弱塩基性化合物を分離し、脂肪酸塩及び特定溶媒を蒸留等により除去することにより、粉末状態のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を単離することができる。このような簡便な手法により高純度のＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を得ることができるため、例えば、ゲル浸透クロマトグラフを用いたカラム分離等の精製処理を必ずしも必要としない。
なお、Ｎ−アシル−α−アミノラクトン化合物をより高純度で得るために、必要に応じて、活性炭処理等、公知の精製方法を行ってもよい。
【実施例】
【００３２】
＜Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの収率＞
Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの収率は、以下の式により求めた。
収率〔％〕＝１００×（合成反応で回収された白色固体の質量）／（合成反応で原料Ａが１００％反応した場合に生成する生成物の質量）×（純度；下記手法により求めた純度〔％〕）
なお、原料Ａとは、実施例で用いたα−アミノラクトンの酸塩を指す（以下同じ）。また、以下、実施例で用いる無水脂肪酸を原料Ｂともいう。
【００３３】
＜Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの純度＞
Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンの純度は、高速液体クロマトグラフィーを用い、以下の式により求めた。
純度〔％〕＝１００×（合成反応の生成物のピーク面積）／（市販のＮ−アセチルホモシステインチオラクトンのピーク面積）
なお、純度計算において、「市販のＮ−アセチルホモシステインチオラクトンのピーク面積」は、市販品として金檀市水北医薬化工品を使用し、合成反応の生成物と同一濃度に希釈したサンプルを高速液体クロマトグラフィーにより分析した。
【００３４】
＜高速液体クロマトグラフィー測定条件＞
高速液体クロマトグラフィー測定は、カラムとして、Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ（４．６×１５０ｍｍ）〔一般財団法人  化学物質評価研究機構製〕を用い、下記条件により行った。
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶＤ、検出波長２３０ｎｍ
移動相：Ａ；０．２体積％リン酸水溶液、
Ｂ；０．２体積％リン酸エタノール溶液
液量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
グラジェント条件は、表１に示すとおりである。
試料調製液：１５体積％エタノール水溶液にて溶解
【００３５】
【表１】
2015040175.tif 000005
【００３６】
＜アセトン１００ｇに対する溶解度＞
８０℃のオーブンで試料を乾燥した後、２５℃にて、１００ｇのアセトンに１０ｇの試料を添加し溶解させた。予め質量を測定した０．２μｍのポリテトラフルオロエチレン製のろ紙を用いてろ過を行い、アセトンに不溶な試料を分離した。ろ紙上の試料を８０℃、２０ｋＰａで乾燥させた後、アセトンに不溶な試料の質量を測定することにより、試料の溶解度を求めた。
なお、Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンについては、１０ｇのアセトンに５ｇのＮ−アセチルホモシステインチオラクトンを添加して求めた。
各試料の２５℃におけるアセトン１００ｇに対する溶解度は以下のとおりである。
ＤＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩：０．０７ｇ
重曹：０．０２ｇ
酢酸Ｎａ：０．０４ｇ
Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン：３２．２ｇ
なお、無水酢酸は任意の割合で溶解した。
【００３７】
〔実施例１〕
内容積３００ｍＬのガラス製反応フラスコに下記成分を仕込んだ。
・α−アミノラクトンの酸塩（原料Ａ）    ７．６８ｇ
ＤＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩
〔九江中星医薬化工有限公司製、純度９９．９５％；一般式（１）において、Ｙが硫黄原子であり、Ｘが塩化物イオンであり、ｍが２である。〕
・弱塩基性化合物                        ４．２０ｇ
重曹〔和光純薬工業株式会社製〕
・無水脂肪酸（原料Ｂ）                  ５．１０ｇ
無水酢酸〔和光純薬工業株式会社製；炭素数４〕
・溶媒                                  ６９．０ｇ
アセトン〔和光純薬工業株式会社製；炭素数３〕
【００３８】
常圧において、アセトンの還流温度（５７℃）で、フラスコ内の成分を３時間、１４０ｒｐｍで撹拌し、反応させた。反応終了後、孔径０．２μｍのフィルターで未反応のＤＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩を濾過した。濾液のアセトン及び副生した酢酸を減圧下で除去することにより７．８４ｇのＮ−アセチルホモシステインチオラクトンを白色固体として得た。結果を表２に示す。
【００３９】
〔比較例１〕
内容積３００ｍＬのガラス製反応フラスコに下記成分を仕込んだ。
・α−アミノラクトンの酸塩（原料Ａ）    ７．６８ｇ
ＤＬ−ホモシステインチオラクトン塩酸塩
〔九江中星医薬化工有限公司製、純度９９．９５％；一般式（１）において、Ｙが硫黄原子であり、Ｘが塩化物イオンであり、ｍが２である。〕
・弱塩基性化合物                        ４．２０ｇ
重曹〔和光純薬工業株式会社製〕
・無水脂肪酸（原料Ｂ）                  ７．６６ｇ
無水酢酸〔和光純薬工業株式会社製；炭素数４〕
・溶媒                                  ２３．０ｇ
イオン交換水
【００４０】
氷冷下で、フラスコ内の成分を３時間、１４０ｒｐｍで撹拌し、反応させた。反応終了後、エバポレーターにより、反応液を濃縮し、乾固することで、白色固体を得た。得られた白色固体をメタノールで抽出し、メタノールを留去した後、固体をトルエンで再結晶することにより、Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンを得た。
結果を表２に示す。
【００４１】
〔実施例２〜６、及び、比較例２〜５〕
実施例１における合成反応において、表２に示す弱塩基性化合物の種類及び量、無水酢酸の量、並びに反応温度を変えた以外は、実施例１の合成反応と同様に行った。結果を表２に示す。
なお、表２の「溶解性」欄の「原料Ａ」欄及び「塩基」欄は、原料Ａ及び表２に示す弱塩基性化合物の、２５℃における溶媒（アセトン又は水）１００ｇに対する溶解性を示している。「溶解性」欄の各欄において、×であることは、各成分の各溶媒１００ｇに対する溶解度（２５℃）が１ｇ以下であることを表し、○であることは、該溶解度が１ｇを超えることを表す。
また、弱塩基性化合物及び無水酢酸の量は、原料Ａ１モルに対するモル数（モル当量）を示す。
【００４２】
【表２】
2015040175.tif 000006
【００４３】
表２から明らかなように、実施例の製造方法で得られたＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物は、比較例の製造方法で得られたＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物に比べ、高収率かつ高純度で得ることができた。実施例１及び２と、実施例３〜６との対比から、弱塩基性化合物は重曹を用いた方が高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物を得ることができることがわかった。
一方、比較例１と実施例１及び２との対比からわかるように、溶媒として水を用いた場合でも、高純度でＮ−アシル−α−アミノラクトン化合物が得られるものの、収率は低下しており、高収率と高純度とを両立することはできなかった。比較例２〜５からわかるように、溶媒としてアセトンを用いても、弱塩基性化合物を用いなかったり（比較例２及び３）、弱塩基性化合物の量が０．７モル当量に満たない場合（比較例４及び５）は、収率及び純度の両方とも向上することができなかった。