(57)【要約】      （修正有）【課題】抗不整脈作用を有し、医薬品原料として有用なＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの新規結晶形態、及びその安定かつ安全な工業的製造方法の提供。【解決手段】下記式の化合物をエステル−アルコール混合溶媒又はニトリル溶媒中、塩酸と作用させ、結晶化させる工程を含むＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの製造方法、及び前記製造方法で得られる結晶形態。2015020973.tif 000005【選択図】図１
2015020973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの塩酸塩の結晶。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶で、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝６．７、１０．６、１５．９、１６．３、１６．７、１７．７、２１．１、２１．５、２２．５、２５．４に特徴的なピークを有するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶。
【請求項３】
請求項１に記載の結晶で、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝５．２、９．０、９．３、１５．５、１５．９、１８．６、１８．８、１９．３、１９．９、２０．３、２４．４に特徴的なピークを有するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶。
【請求項４】
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを、エステル−アルコール混合溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
請求項４に示される製造方法のうち、２５℃から５５℃で結晶化させることを特徴とする、請求項２に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ａ形結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項４に示される製造方法のうち、０℃から１０℃で結晶化させることを特徴とする、請求項３に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ｃ形結晶の製造方法。
【請求項７】
エステル溶媒が酢酸エチルであり、アルコール溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項４乃至６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを、ニトリル溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする、請求項３に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ｃ形結晶の製造方法。
【請求項９】
ニトリル溶媒が、アセトニトリルであることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの塩酸塩、その結晶形態およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【化１】
2015020973.tif 000003
（＊は相対配置を表す）
で示されるＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド（以下、化合物（１））は、抗不整脈作用を有し、医薬品としての使用の可能性が知られている（特許文献１）。
【０００３】
一方、薬物の溶解性は、経口吸収性、薬効にまで影響を及ぼす重要な物性である。その溶解性は、溶解速度と溶解度からなるが、特に前者はより早く、より高い薬理活性を発現するため、薬物の特性として重要な特性の１つである（非特許文献１）。
【０００４】
この溶解速度を左右する要因として、その化合物の塩と結晶形が知られている。薬物は、塩基性あるいは酸性の官能基を持っているものが多く、溶解性を向上させるため、その塩とする薬物も多い。また、同一化学組成を持った結晶であっても、異なる結晶構造を持つ結晶多形の存在が知られている。これらの塩や結晶多形同士では通常、溶解速度などが異なるため、医薬品として開発する際には、より適した塩、結晶形を選択する必要がある（非特許文献２）。
【０００５】
しかし化合物（１）に関しては、特許文献１において、「塩を形成し得る場合は、その医薬的に許容し得る塩もまた有効成分として用いられ得る。」と記載され、その塩の例は、「塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等である。」と記載されているのみであり、その塩および結晶形態の具体的な開示はない。従って、化合物（１）を医薬品として開発するにあたり、この化合物の塩の結晶形態の存在を見出す必要があった。
【０００６】
また、医薬品の製造では、常に一定の作用、効果が期待できるように、同一品質、及び同一結晶形態の結晶を得る必要があるのに加え、その工業的な製造法は、これを実施する場合の安全面にも配慮した方法が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３６８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】永井恒司著、「薬学教科書シリーズ「ハイブリッド薬剤学」」、丸善株式会社、１９９８年３月３１日、ｐ３８，１１１
【非特許文献２】芦澤一英編著、「医薬品の結晶多形と晶析の科学」、丸善プラネット社、２００２年９月２０日、ｐ３１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、化合物（１）の塩、およびその塩が取り得る新規な結晶形態を見出し、またそれらの結晶形態を有する塩を、同一品質、及び同一結晶多形で、かつ安全に製造できる工業的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意検討した結果、化合物（１）の塩酸塩に、本明細書内でＡ形結晶及びＣ形結晶と呼ぶ新規な結晶形態が存在すること、並びにこれらの結晶形態の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
【００１１】
（Ｉ）
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの塩酸塩の結晶。
（ＩＩ）
（Ｉ）に記載の結晶で、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝６．７、１０．６、１５．９、１６．３、１６．７、１７．７、２１．１、２１．５、２２．５、２５．４に特徴的なピークを有するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶。
（ＩＩＩ）
（Ｉ）に記載の結晶で、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝５．２、９．０、９．３、１５．５、１５．９、１８．６、１８．８、１９．３、１９．９、２０．３、２４．４に特徴的なピークを有するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶。
（ＩＶ）
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを、エステル−アルコール混合溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする、上記（Ｉ）に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩の製造方法。
（Ｖ）
（ＩＶ）に示される製造方法のうち、２５℃から５５℃で結晶化させることを特徴とする、上記（ＩＩ）に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ａ形結晶の製造方法。
（ＶＩ）
（ＩＶ）に示される製造方法のうち、０℃から１０℃で結晶化させることを特徴とする、上記（ＩＩＩ）に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ｃ形結晶の製造方法。
（ＶＩＩ）
エステル溶媒が酢酸エチルであり、アルコール溶媒がエタノールである、上記（ＩＶ）乃至（ＶＩ）のいずれか１項に記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを、ニトリル溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする、上記（ＩＩＩ）に記載のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩Ｃ形結晶の製造方法。
（ＩＸ ）
ニトリル溶媒がアセトニトリルである、上記（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、医薬品として有用なＡ形及びＣ形と呼ぶ新規な結晶形態を有する、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩が提供される。
【００１３】
また、本発明により、これらの結晶形態の塩酸塩を、同一品質で安定して安全に得るための新規な製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は回折強度（カウント）を表し、Ｘ線光子のカウント数を意味する。横軸は回折角：２θ（°）を表す。
【図２】本発明のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す（酢酸エチル−エタノール混合溶媒条件）。縦軸は回折強度（カウント）を表し、Ｘ線光子のカウント数を意味する。横軸は回折角：２θ（°）を表す。
【図３】本発明のＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す（アセトニトリル溶媒条件）。縦軸は回折強度（カウント）を表し、Ｘ線光子のカウント数を意味する。横軸は回折角：２θ（°）を表す。
【図４】試験例１で測定された溶出試験第１液中（ｐＨ１．２）でのＡ形結晶およびＣ形結晶の溶解試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）を表し、横軸は時間（分）を表す。
【図５】試験例１で測定された溶出試験第２液中（ｐＨ６．８）でのＡ形結晶およびＣ形結晶の溶解試験の結果を示す。縦軸は溶出率（％）を表し、横軸は時間（分）を表す。  なお図面において、「縦軸」は数値が縦方向に並ぶ軸を意味し、「横軸」は数値が横方向に並ぶ軸を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書において「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラを意味する。
【００１６】
本発明では、下記式（２）
【化２】
2015020973.tif 000004
で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝６．７、１０．６、１５．９、１６．３、１６．７、１７．７、２１．１、２１．５、２２．５、２５．４に特徴的なピークを有する、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩の結晶を、「Ａ形結晶」と呼ぶ。
【００１７】
また、上記式（２）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角：２θ＝５．２、９．０、９．３、１５．５、１５．９、１８．６、１８．８、１９．３、１９．９、２０．３、２４．４に特徴的なピークを有する、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩の結晶を、「Ｃ形結晶」と呼ぶ。
【００１８】
また、本発明の製造方法に用いることができる溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されないが、水、エステル溶媒（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル）、アルコール溶媒（炭素数が１乃至４のアルコールを意味し、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ｐ−キシレン、トルエン）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサン、ヘプタン）、エーテル溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエーテル）又は含ハロゲン溶媒（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロベンゼン）を用いることができる。
【００１９】
使用する溶媒は、単一もしくは２つ以上を混合して使用しても良い。これらの溶媒が含まれていれば、それ以外の溶媒の添加も可能である。
【００２０】
続いて、Ａ形結晶の製造法について説明する。
使用するエステル溶媒は、好ましくはギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至３のギ酸エステル、または酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至４の酢酸エステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルである。
【００２１】
使用するアルコール溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどの炭素数が１乃至４のアルコールであり、より好ましくはエタノール、ｎ−プロパノールである。
【００２２】
使用する溶媒の量は、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド１ｇに対して、好ましくは１から５０重量倍であり、より好ましくは５から２０重量倍である。
【００２３】
塩酸は、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド、１モルに対して、好ましくは１モル当量以上であり、より好ましくは１モルから２モル当量であり、さらに好ましくは１モルから１．５モル当量である。
【００２４】
塩酸とＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを混合する方法として、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの溶液もしくは懸濁液に塩酸を加えても良いし、塩酸にＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの溶液もしくは懸濁液を加えても良い。
【００２５】
結晶化の温度は、好ましくは２０℃から６０℃の範囲であり、より好ましくは２５℃から５５℃である。
【００２６】
結晶化に際しては、種晶を使用することができる。種晶は晶析のための溶液が入った容器の壁をスパーテルでこするなど、当業者にとってよく知られた方法で取得しておくことができる。
【００２７】
次に、Ｃ形結晶の製造法について説明する。
使用するエステル溶媒は、好ましくはギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至３のギ酸エステル、または酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどのアルコキシ基の炭素数が１乃至４の酢酸エステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルである。
【００２８】
使用するアルコール溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどの炭素数が１乃至４のアルコールであり、より好ましくはエタノール、ｎ−プロパノールである。
【００２９】
使用するニトリル溶媒は、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルであり、より好ましくはアセトニトリルである。
【００３０】
使用する溶媒の量は、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド１ｇに対して、好ましくは１から５０重量倍であり、より好ましくは５から２０重量倍である。
【００３１】
塩酸は、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド、１モルに対して、好ましくは１モル当量以上であり、より好ましくは１モルから２モル当量であり、さらに好ましくは１モルから１．５モル当量である。
【００３２】
塩酸とＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを混合する方法として、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの溶液もしくは懸濁液に塩酸を加えても良いし、塩酸にＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの溶液もしくは懸濁液を加えても良い。
【００３３】
結晶化の温度は、好ましくは−５℃から２０℃の範囲であり、より好ましくは０℃から１０℃である。
【００３４】
結晶化に際しては、種晶を使用することができる。種晶は晶析のための溶液が入った容器の壁をスパーテルでこするなど、当業者にとってよく知られた方法で取得しておくことができる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
実施例における塩酸含量の測定は、京都電子工業株式会社製電位差自動滴定装置ＡＴ−５１０を用いて、０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液による中和滴定によって行なった。粉末Ｘ線回折測定は、パナリティカル社製Ｘ‘ＰｅｒｔＰＲＯ（線源：Ｃｕ・Ｋα、波長：１．５４０６０（１０−１０ｍ）を用いて行なった。吸光度の測定は、株式会社島津製作所紫外可視吸光光度計ＵＶ−２４００ＰＣを用いた。
【００３７】
実施例中に記載される３５％塩酸は、市販品（関東化学株式会社製：比重１．１８ｇ／ｍＬ）を用いた。
【００３８】
実施例１
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩A形結晶の製造
酢酸エチル１６．５０ｇ、エタノール１３．５２ｇ、水２．９９ｇ、３５％塩酸１．３８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を混合し、３０℃に加熱した。この溶液に、別途調製したＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの酢酸エチル溶液２５．００ｇ（５．５７ｇ含有、１３．２ｍｍｏｌ）の２／３量を３０℃で１時間かけて滴下した。３０℃で１時間攪拌した後、残りの１／３量を１時間かけて滴下した。エタノール５．０２ｇで洗い込んだ後、３０℃で３．５時間攪拌して、析出した結晶をろ過、酢酸エチル７．３０ｇ、エタノール３．７０ｇの混液で洗浄し、更に酢酸エチル７．２９ｇ、エタノール３．６８ｇの混液で洗浄した。得られた結晶を減圧下、５０℃で３時間乾燥して、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶３．７１ｇ（８．１２ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色結晶として得た。
得られた結晶は、１．０２塩酸塩であり、この粉末Ｘ線回折図の回折角：２θ＝６．７、１０．６、１５．９、１６．３、１６．７、１７．７、２１．１、２１．５、２２．５、２５．４に特徴的なピークを認めた。結果を図１に示す。
【００３９】
実施例２
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩C形結晶の製造（酢酸エチル−エタノール混合溶媒条件）
酢酸エチル２０．０２ｇ、エタノール１０．０３ｇ、水２．５０ｇを混合した溶液を１℃に冷却した後、３５％塩酸１．３８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。別途、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの酢酸エチル溶液１５．００ｇ（５．５７ｇ含有、１３．２ｍｍｏｌ）を調製し、不溶物をろ過して、酢酸エチル１０．０３ｇで洗浄した。このろ液を、上記塩酸混合液に１℃で１時間かけて滴下した。エタノール５．０２ｇで洗い込み、１℃から２℃で４時間攪拌して析出した結晶をろ過、酢酸エチル８．０２ｇ、エタノール２．９７ｇの混液で洗浄し、更に酢酸エチル８．００ｇ、エタノール３．０４ｇの混液で洗浄した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥して、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶３．３９ｇ（７．４２ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色結晶として得た。
得られた結晶は、０．９９塩酸塩であり、この粉末Ｘ線回折図の回折角：２θ＝５．２、９．０、９．３、１５．５、１５．９、１８．６、１８．８、１９．３、１９．９、２０．３、２４．４に特徴的なピークを認めた。結果を図２に示す。
【００４０】
実施例３
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩C形結晶の製造（アセトニトリル溶媒条件）
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド０．５０５ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５．０３ｇに溶解し、３℃で３５％塩酸０．１１６ｍＬ（１．３１ｍｍｏｌ）を加え、２℃から３℃で３時間攪拌して析出した結晶をろ過した。得られた結晶を減圧下、５０℃で２時間乾燥して、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＣ形結晶０．５１２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色結晶として得た。
得られた結晶は、０．９８塩酸塩であり、この粉末Ｘ線回折図は実施例２で得られた結晶と同様のピークを認めた。結果を図３に示す。
【００４１】
試験例
以下、上記の実施例１及び２の方法で得られたＡ形結晶及びＣ形結晶を用いた試験例を示す。
【００４２】
試験例１
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶、Ｃ形結晶及びフリー体（化合物（１））の溶出試験を行った。Ａ形結晶、Ｃ形結晶、フリー体を約５０ｍｇ精秤し、それぞれ１０ｍＬの日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ １．２）を加え、３０秒間攪拌した後、３７℃に保温した４８０ｍＬの溶出試験第１液に投入した。さらに１０ｍＬの溶出試験第１液を用いて洗い込みを行った。試験はパドル法（パドル回転数１００ｒｐｍ）にて実施し、経時的に（５、１５、３０、６０分）１０ｍLをサンプリングし（同量を補液）、フィルターを通した後、等量のメタノールを用いて希釈し、サンプル溶液とした。一方、塩酸塩Ａ形結晶及びフリー体を約１０ｍｇずつ精秤し、それぞれ２０ｍＬのメタノールを添加し、完全に溶解させた。それらの液を一部とってメタノールを用いて５、２５及び２５０倍に希釈した後、等量の溶出試験第１液を用いて希釈したものを検量線用溶液とした。紫外可視吸光光度計（測定波長３０２ｎｍ）を用いて、それぞれ得られたサンプル溶液、検量線用溶液の吸光度を測定し、検量線を作成した後、サンプル溶液の吸光度を比較することで溶出率（％）を算出した。
結果を図４に示す。いずれの溶出率も大きな差はなく、６０分で９０％となった。
【００４３】
試験例２
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩のＡ形結晶、Ｃ形結晶及びフリー体の溶出試験を行った。Ａ形結晶、Ｃ形結晶、フリー体を約５０ｍｇ精秤し、それぞれ１０ｍＬの日本薬局方の溶出試験第２液（ｐＨ ６．８）を加え、３０秒間攪拌した後、３７℃に保温した４８０ｍＬの溶出試験第２液に投入した。さらに１０ｍＬの溶出試験第２液を用いて洗い込みを行った。試験はパドル法（パドル回転数１００ｒｐｍ）にて実施し、経時的に（５、１５、３０、６０、１２０分）１０ｍLをサンプリングし（同量を補液）、フィルターを通した後、等量のメタノールを用いて希釈し、サンプル溶液とした。一方、塩酸塩Ａ形結晶及びフリー体を約１０ｍｇずつ精秤し、それぞれ２０ｍＬのメタノールを添加し、完全に溶解させた。それらの液を一部とってメタノールを用いて５、２５及び２５０倍に希釈した後、等量の溶出試験第２液を用いて希釈したものを検量線用溶液とした。紫外可視吸光光度計（測定波長３０２ｎｍ）を用いて、それぞれ得られたサンプル溶液、検量線用溶液の吸光度を測定し、検量線を作成した後、サンプル溶液の吸光度を比較することで溶出率（％）を算出した。
結果を図５に示す。フリー体の溶出率は、１２０分後で約６５％であるのに対し、塩酸塩Ａ形結晶及びＣ形結晶は約８０％となり、フリー体に比べ塩酸塩両結晶形共に良好な溶出率を示した。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明による、Ａ形及びＣ形と呼ぶ新規な結晶形態を有するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩は、同一結晶形態で安定して製造できる点、及び同一品質で安全に製造できる点で有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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