(57)【要約】【課題】Ｎ−アセチルグルコサミンを有効成分とする関節痛改善剤を提供すること。【解決手段】関節痛改善剤は、１０〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されるＮ−アセチルグルコサミンを含む。この量を、少なくとも４週間投与することが好ましく、少なくとも８週間投与することがより好ましく、少なくとも１２週間投与することがさらに好ましい。関節痛改善剤は、好ましくは変形を伴わない関節痛、特に膝関節痛改善剤である。被投与者のＢＭＩは、好ましくは２５を越える。被投与者の年齢は、好ましくは２０〜４９歳である。【選択図】図１
2015020959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されるＮ−アセチルグルコサミンを含む、関節痛改善剤。
【請求項２】
２００〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されるＮ−アセチルグルコサミンを含む、請求項１の関節痛改善剤。
【請求項３】
前記量を少なくとも４週間投与することを特徴とする請求項１又は２に記載の関節痛改善剤。
【請求項４】
前記量を少なくとも８週間投与することを特徴とする請求項１又は２に記載の関節痛改善剤。
【請求項５】
前記量を少なくとも１２週間投与することを特徴とする請求項１又は２に記載の関節痛改善剤。
【請求項６】
前記関節痛改善剤は、変形を伴わない関節痛の改善剤である請求項１ないし５いずれかに記載の関節痛改善剤。
【請求項７】
前記関節痛改善剤は、膝関節痛改善剤である請求項１ないし６いずれかに記載の関節痛改善剤。
【請求項８】
前記被投与者のＢＭＩが２５を越える請求項１ないし７いずれかに記載の関節痛改善剤。
【請求項９】
前記被投与者の年齢が２０〜４９歳である請求項１ないし８いずれかに記載の関節痛改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節痛改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節軟骨成分のヒアルロン酸の前駆体であるＮ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）やグルコサミンは、関節症の症状の改善効果が期待されている。特にグルコサミンは関節症状の予防や緩和に広く利用されている。Ｎ−アセチルグルコサミンとグルコサミンは同じ代謝経路によって代謝され、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを産生するが、その代謝においてＮ−アセチルグルコサミンはグルコサミンよりも先に進んでいる。そのため、Ｎ−アセチルグルコサミンは、グルコサミンと同様の効果が期待されている。
【０００３】
Ｎ−アセチルグルコサミンは、関節痛の改善効果の他、美容に対する効果等の様々な効果を有すると考えられている。そのため、他の成分とともに様々な飲食品に含まれることもある。例えば、特許文献１には、皮膚の老化防止や関節炎を抑えるために、Ｎ−アセチルグルコサミン、グルコサミン、キトサンオリゴ糖等を含む飲料水が開示されている。また、特許文献２には、低タンパク澱粉食品の風味や食感等の品質改良剤として、Ｎ−アセチルグルコサミンやグルコサミンが添加され、加熱料理された低タンパク澱粉食品が開示されている。
【０００４】
現在、市場においてサプリメントとして販売されているＮ−アセチルグルコサミンは、１日の摂取量を５００ｍｇとするものである。
【０００５】
非特許文献１は、Ｎ−アセチルグルコサミンの関節症に対する効果を人において確認した報告である。１０００ｍｇ／日又は５００ｍｇ／日の用量で変形性膝関節症の患者における効果を確認している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−３３３７５０号公報
【特許文献２】特許第４９５８８３８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】梶本ら  新薬と臨床  ２００３  ５２  ｐ７１−８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グルコサミンと同等の効果が期待されるもののグルコサミンと比較して高価であり、利用が進んでいないＮ−アセチルグルコサミンを利用しやすい形で提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｎ−アセチルグルコサミンの効果を検討する中で、継続摂取することにより、より低用量の服用で関節症の症状を改善することを見出し、完成させたものである。現在市販されている、グルコサミンでは１５００ｍｇ／日、Ｎ−アセチルグルコサミンの５００ｍｇ／日のサプリメントと比較して、３００ｍｇ／日という、より低量の摂取によって、関節痛を改善できることを見出した。
より具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。
【００１０】
（１）１０〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されるＮ−アセチルグルコサミンを含む、関節痛改善剤。
【００１１】
（２）２００〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されるＮ−アセチルグルコサミンを含む、（１）の関節痛改善剤。
【００１２】
（３）前記量を少なくとも４週間投与することを特徴とする（１）又は（２）に記載の関節痛改善剤。
【００１３】
（４）前記量を少なくとも８週間投与することを特徴とする（１）又は（２）に記載の関節痛改善剤。
【００１４】
（５）前記量を少なくとも１２週間投与することを特徴とする（１）又は（２）に記載の関節痛改善剤。
【００１５】
（６）前記関節痛改善剤は、変形を伴わない関節痛の改善剤である（１）ないし（５）いずれかに記載の関節痛改善剤。
【００１６】
（７）前記関節痛改善剤は、膝関節痛改善剤である（１）ないし（６）いずれかに記載の関節痛改善剤。
【００１７】
（８）前記被投与者のＢＭＩが２５を越える（１）ないし（７）いずれかに記載の関節痛改善剤。
【００１８】
（９）前記被投与者の年齢が２０〜４９歳である（１）ないし（８）いずれかに記載の関節痛改善剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、Ｎ−アセチルグルコサミンがより低量の１０〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されることによって、関節痛を改善できる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明が関節痛改善効果を有することを示す、ＪＯＡスコアの図である。
【図２】本発明が関節痛改善効果を有することを示す、ＶＡＳスコアの図である。
【図３】本発明が、ＢＭＩが２５を超える被投与者において特に関節痛改善効果を有することを示す、ＶＡＳスコアの図である。
【図４】本発明が、年齢が２０〜４９歳の被投与者において特に関節痛改善効果を有することを示す、ＶＡＳスコアの図である。
【図５】本発明が関節痛改善効果を有することを示す、ＩＩ型コラーゲン代謝マーカーの変化率の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の関節痛改善剤の好ましい実施形態について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の関節痛改善剤は、１０〜４００ｍｇ／日の量で、Ｎ−アセチルグルコサミンを被投与者に投与することによって、関節痛改善効果を与えることを特徴とする。また、本発明において、改善とは治療又は予防を意味する。
前述の非特許文献１において変形性膝関節症におけるＮ−アセチルグルコサミンの効果が示されているものの、変形を伴わない老化や運動過多による軽度の関節痛などにおけるＮ−アセチルグルコサミンの有効性については報告がなく、適切な投与量、投与期間なども知られていなかったため、期待されるものの、価格が高価なため、利用が進んでこなかった。本発明により、関節痛の症状によって、１０〜４００ｍｇ／日の量でも十分な効果があることが確認された。
【００２３】
投与される量は１０〜４００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日であれば特に限定されないが、より高い関節痛改善効果を与えるという点において、２５０ｍｇ／日以上の量で被投与者に投与されるのが好ましく、２７５ｍｇ／日以上の量で被投与者に投与されるのが最も好ましい。また、より少ない量で関節痛改善効果を与えるという点において、３５０ｍｇ／日以下の量で被投与者に投与されるのが好ましく、３２５ｍｇ／日以下の量で被投与者に投与されるのが最も好ましい。
【００２４】
被投与者とは、Ｎ−アセチルグルコサミンが投与される対象の者を指す。投与は、一般的には経口投与により行うが、特にこれに限定されない。２００〜４００ｍｇ／日の量で被投与者に投与されれば、１日１回の投与でもよく、または１日に複数回に分けて投与してもよい。例えば、朝食の後に一回のみ投与してもよい。本発明は、従来の５００ｍｇ／日の量より低量の投与で関節痛改善効果を与えるので、複数回に分けて投与する場合、投与回数を減らすこともできる。
投与期間は少なくとも４週間、好ましくは８週間、さらに好ましくは１２週間以上継続して投与するのが好ましい。低用量を長期にわたって服用することにより、関節痛の予防効果が期待できる。
【００２５】
本発明における関節痛は、加齢やスポーツの実施等による関節の変形によって生じる、変形性関節症が原因となっているものや、炎症を起こした関節が原因となって生じる痛みであれば特に限定されない。好ましくは変形を伴わない関節症である。関節痛が生じ得る関節としては、具体的には、膝、股、腰、手指、足指、手首、足首、脊椎、肩、顎、首等の関節を指す。本発明の関節痛は、より高い関節痛改善効果を与えるという点において、膝関節痛であるのが好ましい。
【００２６】
本発明において、ＢＭＩが２５を超える被投与者に投与した場合、５００ｍｇ／日量でＮ−アセチルグルコサミンを投与した場合に比較して、高い関節痛改善効果を有する。従って、本発明のＮ−アセチルグルコサミンは、ＢＭＩが２５を超える被投与者に投与するのが好ましい。しかし、特にこれに限定されず、ＢＭＩが２５以下である被投与者に投与してもよい。
【００２７】
本発明において、年齢が２０〜４９歳の被投与者に投与した場合、５００ｍｇ／日量でＮ−アセチルグルコサミンを投与した場合に比較して、高い関節痛改善効果を有する。従って、本発明のＮ−アセチルグルコサミンは、年齢が２０〜４９歳の被投与者に投与するのが好ましい。さらに、被投与者の年齢は、高い関節痛改善効果を有するという点において、より好ましくは３０〜４９歳であり、さらに好ましくは、４０〜４９歳である。しかし、特にこれに限定されず、年齢が１９歳以下もしくは５０歳以上である被投与者に投与してもよい。
【００２８】
本発明の関節痛改善剤の剤形は特に限定されないが、例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、液剤等の剤形に製剤されてもよい。硬カプセル剤等の形状の大きい剤形は、経口する作業が負担になるが、従来の５００ｍｇ／日の量より少量の経口で足りるので、その服用時の負担がより軽減されるという点において好ましい。本発明の関節痛改善剤は、食品や飲料に添加して接種してもよい。Ｎ−アセチルグルコサミンはえぐみ等がなく、弱い甘味を有するだけなので、食品や飲料の風味に影響することなく添加することができる。
【００２９】
本発明の関節痛改善剤は、Ｎ−アセチルグルコサミンの他、他の関節痛有効成分、例えば、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、ＭＳＭ（メチルスルフォニルメタン）、ヒアルロン酸、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、着色料、香料、防腐剤等を含んでもよい。
【００３０】
本発明の関節痛改善剤は、Ｎ−アセチルグルコサミンを１０〜４００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日の量で投与することによって十分な関節痛改善効果を得ることができるので、投与量を減らすことができるという点において、グルコサミンを含まないのが好ましい。グルコサミンを含んでもよいが、グルコサミンを含む場合、グルコサミンの投与量は１０００ｍｇ／日以下の量である。よりグルコサミンの投与量を減らすことができるという点において、５００ｍｇ／日以下の量が好ましく、２５０ｍｇ／日以下の量がより好ましく、１００ｍｇ／日以下の量がさらに好ましく、１０ｍｇ／日以下の量が最も好ましい。
本発明で用いるＮ−アセチルグルコサミンは、公知の方法で製造されるどのようなＮ−アセチルグルコサミンでもよい。グルコサミンやオリゴ糖を含まない純度９５％以上のものが好ましい。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３２】
プラセボ対照ランダム化二重盲検平行群間比較法により、関節痛改善効果を測定した。年齢が４０歳以上であり膝関節に違和感・痛みがある被験者を、１３６名選抜し、その後ランダムにスクリーニングを行い、半数の６８名を除外した。その後、残った６８名を、Ｎ−アセチルグルコサミン３００ｍｇ／日摂取群としての１７名に、Ｎ−アセチルグルコサミン５００ｍｇ／日摂取群としての１７名に、グルコサミン１５００ｍｇ／日摂取群としての１７名に、プラセボ摂取群としての１７名にそれぞれ分けた。なお、試験に使用した製剤であるＮ−アセチルグルコサミン３００ｍｇ、Ｎ−アセチルグルコサミン５００ｍｇ、グルコサミン１５００ｍｇ、プラセボのそれぞれの成分及び含有量（６粒あたり）を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2015020959.tif 000003
【００３４】
試験期間中に中止者１名が生じたため、試験完了被験者は６７名であった。試験完了被験者のうち、鎮痛剤・湿布などの医薬品使用者１１名、腰痛・体調不良・心理的苦痛があった者３名、試験の方法を理解しておらず結果の信頼性に欠ける者3名が有効性の解析除外対象と判断されたため、ＪＯＡスコア、ＶＡＳスコアにおける有効性の解析は５０名を対象とした。
【００３５】
最終的に、Ｎ−アセチルグルコサミン３００ｍｇ／日摂取群を１２名（実施例１）、Ｎ−アセチルグルコサミン５００ｍｇ／日摂取群を１２名（比較例１）、グルコサミン１５００ｍｇ／日摂取群を１４名（比較例２）、プラセボ摂取群を１２名（比較例３）として、１日１回朝食後にそれぞれを経口投与し、投与は連続して１２週間行った。
【００３６】
ＩＩ型コラーゲン代謝マーカーによる関節痛改善効果の評価について、上記解析対象被験者の中からＮ−アセチルグルコサミン３００ｍｇ／日摂取群、プラセボ摂取群の全有効解析対象被験者（各１２名）と、Ｎ−アセチルグルコサミン５００ｍｇ／日摂取群の有効解析対象被験者のうちＶＡＳスコアが上位であった６名を対象として解析を行った。
【００３７】
＜膝関節痛改善効果の評価＞
膝関節痛改善効果の評価を、ＪＯＡ（日本整形外科学会変形性膝関節疾患治療成績判定基準）に基づいて、医師による対面聞き取り式によって行った。具体的には、左右の膝について、疼痛・歩行能を７段階で、疼痛・階段昇降能を６段階で、屈曲角度及び強直・高度拘縮を６段落で、腫脹を３段階でそれぞれ点数をつけた。その結果を表２、図１に示す。実施例１は、比較例１、２と同様に、群内でＪＯＡの合計スコアが改善したことが確認された。特に、「疼痛・階段昇降能力」「合計」のスコアで、実施例１は、比較例１より低量の３００ｍｇ／日の量のＮ―アセチルグルコサミンしか投与していないにもかかわらず、比較例１及び２より比較例３（プラセボ群）との群間差において、膝関節痛が有意に改善したことが示された。
【００３８】
【表２】
2015020959.tif 000004
【００３９】
膝関節痛改善効果の評価を、ＶＡＳ（被験者自己評価）によって行った。具体的には、椅子から立ち上がる時の膝について、階段を上がる時の膝について、階段を下がる時の膝について、それぞれ評価した。その結果を表２、図２に示す。比較例１、比較例３において、「椅子から立ち上がる時の膝の痛み」、「階段を上がる時の膝の痛み」、「階段を下がる時の膝の痛み」の全てのスコアにおいて、摂取前と比較して６週目で群内で有意差がみられなかったのに対し、実施例１において、これら全てのスコアについて、摂取前と比較して６週目で膝の痛みの自覚症状が改善したことが確認された。特に、「椅子から立ち上がる時の膝の痛み」については、比較例１〜３において４週目で群内で有意差がみられなかったのに対し、実施例１において４週目で群内で有意に改善したことが確認された。また、「普段より長時間もしくは長距離を歩行した時の膝の痛み」について評価したところ、表３に示すとおり（図示せず）、実施例１において、群内で有意に改善されたことが確認された。
【００４０】
【表３】
2015020959.tif 000005
2015020959.tif 000006
【００４１】
以上の結果より、Ｎ−アセチルグルコサミン３００ｍｇ／日の量の投与により、Ｎ−アセチルグルコサミン５００ｍｇ／日の量の投与や、グルコサミン１５００ｍｇ／日の投与と同様又はそれ以上に、医師の判断、自覚症状共に、膝関節痛改善効果を有することが示された。また、この結果から、Ｎ−アセチルグルコサミンは、現在の健康食品の市場において主流となっているグルコサミンのわずか５分の１の量で膝関節痛改善効果を有することが確認された。
【００４２】
実施例１及び比較例１における、ＢＭＩが２５を超える被投与者についてのＶＡＳスコアを図３に示す。実施例１と比較例１を比較した場合、実施例１の方が高い膝改善効果を有することが確認された。この結果は、ＢＭＩが２５を超える被投与者にＮ−アセチルグルコサミンを投与する場合、３００ｍｇ／日の量で投与する方が、５００ｍｇ／日の量で投与するより、高い膝改善効果を有することを示唆する。
【００４３】
実施例１と比較例１における、年齢が２０〜４９歳の被投与者についての、ＶＡＳスコアを図４に示す。実施例１と比較例１を比較した場合、実施例１の方が高い膝改善効果を有することが確認された。特に、比較例１では、４週目以降において、０週目と比較して群内で有意差がみられなかったのに対し、実施例１では、０週目と比較して群内で、「椅子から立ち上がる時の膝の痛み」については６週目以降に、「普段より長時間歩行したときの膝の痛み」については、４週目以降に有意差がみられた。この結果は、年齢が２０〜４９歳の被投与者にＮ−アセチルグルコサミンを投与する場合、３００ｍｇ／日の量で投与する方が、５００ｍｇ／日の量で投与するより、高い膝改善効果を有することを示唆する。
【００４４】
＜ＩＩ型コラーゲン代謝マーカーによる関節痛改善効果の評価＞
実施例１、比較例１及び比較例３において、ＩＩ型コラーゲン代謝マーカーであるＣＴＸ−ＩＩ（分解マーカー）とＣＰＩＩ（合成マーカー）を用いて、関節痛改善効果を評価した。
【００４５】
ＣＴＸ−ＩＩはＩＩ型コラーゲンの分解量の指標とされている。また、ＣＰＩＩはＩＩ型コラーゲンの合成量の指標とされている。つまり、ＣＴＸ−ＩＩとＣＰＩＩの比は、ＩＩ型コラーゲンの合成反応に対する分解反応の相対的な強さを表す。そのため、ＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩの比が減少した場合に、軟骨合成の相対的亢進を示すものであると考えられており、ＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩの比は関節痛の客観的指標であることが知られている（例えば、「アスリートにおける関節バイオマーカーに及ぼすＤ−グルコサミン塩酸塩摂取の効果」グルコサミン研究  ５  ２００９年９月発行  別刷  長岡ら、「Ｎ−アセチルグルコサミン含有乳飲料の膝関節痛、およびＩＩ型コラーゲン代謝マーカーに対する効果および安全性の検討」  薬理と治療（ＪＰＴ）  ２０１０年５月２０日発行  ｖｏｌ．３８  ｎｏ．５  別刷  ライフサイエンス出版  勝野眞也ら）。すなわち、被験者のＮ−アセチルグルコサミン等の摂取の前後におけるＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩをそれぞれ比較し、ＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩの比の減少量が多いほど、高い関節痛改善効果を有することを意味する。
【００４６】
ＣＴＸ−ＩＩとＣＰＩＩのそれぞれの測定量から、ＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩを算出した。その結果を図５に示す。実施例１は、比較例１と比較して、摂取前後でＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩの値が減少していることが確認された。上述のとおり、ＣＴＸ−ＩＩ／ＣＰＩＩは関節症状の客観的な指標である。従って、この結果により、Ｎ−アセチルグルコサミンの３００ｍｇ／日の摂取により関節痛が改善すること、及び、Ｎ−アセチルグルコサミンの３００ｍｇ／日の摂取は、Ｎ−アセチルグルコサミンの５００ｍｇ／日の摂取より関節痛改善効果が高いことが示された。
【図１】
2015020959.tif 000007
【図２】
2015020959.tif 000008
【図３】
2015020959.tif 000009
【図４】
2015020959.tif 000010
【図５】
2015020959.tif 000011