(57)【要約】【課題】工業的に非常に有利に生産でき、かつ高純度、高収率で、対象性４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンを製造できる方法を提供する。【解決手段】４,６−ジクロロピリミジンと、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールとを反応させる際に、触媒として、１，４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン化合物、キヌクリジン化合物又はＮ-メチルピロリジン化合物、又はその塩が使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒及び塩基の存在下で、かつ触媒の存在下において、４,６−ジクロロピリミジンと、４-フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールとを反応させて、４,６-ビス[４-フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンを製造する方法において、前記触媒として、４,６−ジクロロピリミジンに対して０.０５〜４０モル％の、以下の化合物を使用することを特徴とする方法。
(i)  以下の式(I)：
2015083541.tif 000004
で表される化合物又はその塩、又は
(ii)以下の式(II)：
2015083541.tif 000005
で表されるＮ-メチルピロリジン化合物又はその塩。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、フッ素、メチル、メトキシ、メチレン又はシアノであるか、又は独立して、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は場合により置換されたシリルオキシであるか、又は独立して、Ｒ7とＲ8、Ｒ9とＲ10、及びＲ11とＲ12は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ａは、Ｎ又はＣ-Ｒ13であり、Ｒ13は、水素、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり；そして
Ｒ14は、水素、水酸基又はＣ1-4直鎖又は分岐状アルキルである。
【請求項２】
前記触媒が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、キヌクリジノール、又はキヌクリジノンであるか、又は式(Ｉ)[式中、Ｒ1〜Ｒ6及びＲ9〜Ｒ13は、水素であり、そして
(i)Ｒ7が水素であり、かつＲ8がハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであるか、或いは
(ii)Ｒ8が水素であり、かつＲ7がハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルである。]
で表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、３-キヌクリジノール、３-キヌクリジノン又はＮ-メチルピロリジンであるか、又はその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩が、塩酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、４,６−ジクロロピリミジンに対して０.１〜２０モル％量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、イソプロピルアセテート、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド又はその水との混合である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
０〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
４,６-ビス[４-フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンが、融点５５℃以上の固体形態で得られる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対称性４,６−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法に関する。特に、本発明は、有害生物防除剤の４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンを製造するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
対称性４,６−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法は、特許文献１に記載されている。ここで、対称性とは、４位と６位のピリミジンの置換基が同一であることをいう。特許文献１において、特に表I中の実施例番号２７に有害生物防除性の４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンは、沸点200℃/0.6ｍｍＨｇ として記載があり、また、別化合物である実施例３においては、４,６−ビス(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ)ピリミジンの製造方法の記載がある。しかしながら、特許文献１では、触媒を用いた記載はない。
【０００３】
特許文献１（実施例３）では、精製法には、カラムクロマトグラフィーが用いられており、工業的な生産の精製方法としては不向きである。４,６−ビス[４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンこの化合物の融点は、111℃であり結晶性がよく取扱し易い。しかしながら、本発明の４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの融点は、６６〜６７℃と低いため、純度が低い場合、より低融点又は油状物として得ることになる。更に、製剤化工程において、当該化合物を固体として使用する場合、特に顆粒水和剤、フロアブル剤（ゾル剤）にする際に、高純度の化合物を固体として用いないと、良い製剤が出来ない場合があり、問題であった。
また、原料の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールは、刺激臭を有し、原体に含まれないよう、可能な限り除去することが望まれており、依然として改良が、生成物の純度の高さが求められていた。
一方、触媒を使用して、非対称性の４,６−ビス(アリールオキシ)ピリミジンを製造する方法は公知である（特許文献２〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９４／０２４７０
【特許文献２】ＷＯ２００１／０７２７１９
【特許文献３】ＷＯ２００６／１１４５７２
【特許文献４】ＷＯ２００８／０４３９７７
【特許文献５】ＷＯ２００８／０４３９７８
【特許文献６】ＷＯ２００８／０７５３４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明は、工業的に非常に有利に生産でき、かつ高純度、高収率で４,６−ビス(アリールオキシ)ピリミジンを製造できる新規な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、触媒の存在下、更に、溶媒及び塩基の存在下において、４，６−ジクロロピリミジンと、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールとを反応させて、４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンを製造する方法において、前記触媒として、４，６−ジクロロピリミジンに対して０.０５〜４０モル％の量で以下の化合物を使用することにより、高収率で、融点が６０℃以上の固体状態で、目的とする対称性４,６−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物が得られることが分かり、本発明に到達したものである。
【０００７】
(ｉ)以下の式(I)：
2015083541.tif 000002
で表される化合物又はその塩、又は
(ii)以下の式(II)：
2015083541.tif 000003
で表されるＮ-メチルピロリジン化合物又はその塩。
【０００８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、フッ素、メチル、メトキシ、メチレン又はシアノであるか、又は独立して、Ｒ1とＲ2、Ｒ3とＲ4、Ｒ5とＲ6は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル又は場合により置換されたシリルオキシであるか、又は独立して、Ｒ7とＲ8、Ｒ9とＲ10、及びＲ11とＲ12は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し；
Ａは、Ｎ又はＣ-Ｒ13であり、Ｒ13は、水素、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり；そして
Ｒ14は、水素、水酸基又はＣ1-4直鎖又は分岐状アルキルである。
【０００９】
この反応が0.05〜40モル％の上記触媒が、優れた収率を与え得るということは驚くべきことである。このことは、後述するように、当該触媒を添加せずにこの反応を行った比較実験（実施例１、５、６、７及び８）によって確かめられている。このような触媒を使用しない場合には、生成物は低い収量、低い純度で単離されるにすぎない。
【００１０】
上記の通り、本発明において、特定の触媒により、高収率、高純度で目的とする対称性４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンを得ることが出来ることが見出された。更に精製法としては、ロ集工程でｐＨ７以上の中性からアルカリ性側で水洗することにより、未反応の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールをロ液へ除去することができる。また、乾燥工程で減圧乾燥をすることにより、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールの刺激臭を取り除くことが出来る（具体的には、0.1％未満ＧＣ分析による）。従って、再結晶などの精製工程を省略することができるといった優れた効果を示す。また、過剰量の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを使うことなく、反応溶媒も回収可能であり、特に、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などを使うことにより、リサイクルが容易となるなど多くの利点を有している。
【００１１】
以下において、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は、溶媒及び塩基の存在下で行なわれる。
好ましい溶媒としては次のものが挙げられる。
脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはデカリン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンもしくはトリクロロエタン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンもしくはアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトンもしくはシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはｉ−ブチロニトリルもしくはベンゾニトリル；三級アミン類、例えば、Ｎ,Ｎ-ジ-イソプロピルエチルアミン(Ｈｕｎｉｇ塩基)、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、トリエチルアミン、ｔ-ブチルジメチル-アミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-２-エチルブチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルエチル-アミン、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン、１,５-ジアザビシクロ［４.３.０］-ノナ-５-エン、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン又は２-ジメチルアミノピリジンである；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ホスホン類、例えばスルホラン；又は水とそれらの混合物。
特にメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）もしくはその水との混合物を用いるのが好ましい。
【００１２】
好ましい塩基としては、以下のものが挙げられる。
アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、酢酸塩類、炭酸塩類もしくは重炭酸塩類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム；並びにアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水素化物、例えば水素化カルシウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム。
特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムを用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明においては、反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、反応は、−２０℃〜１４０℃の温度、好ましくは、０℃〜１２０℃の温度、特に１０℃〜８０℃の温度で行われる。
【００１４】
本発明においては、一般に、４，６−ジクロロピリミジンのモル当たり、1.8〜3.0モル、好ましくは、1.9〜2.1モルの４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールが用いられる。
【００１５】
本発明においては、触媒は、４，６−ジクロロピリミジンのモル当たり、０．０５〜４０モル％、好ましくは、１〜２０モル％の量で用いられる。
【００１６】
本発明においては、例えば、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールとともに、溶媒及び塩基に、触媒を混合することができる。次いで、４，６−ジクロロピリミジンを、混合物に加え、混合物を、適切であれば高温で撹拌する。反応が終了してから、反応混合物を通例の方法で後処理する。反応体を逆の順序で配合してもよい。
本発明は、一段反応（ｏｎｅ−ｐｏｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）として行うこともできる。
本発明では、純度の高い、特に、４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンが得られる。不純物の含有量によって、得られた４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの融点は、一般に低下し、固体状態では得られなくなる。本発明では、例えば、４,６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンは、融点５５℃以上、好ましくは、６０℃以上のものが得られる。
【００１７】
以下、本発明について、実施例に言及しながら、具体的に説明する。しかしながら、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、以下の英文字記号は、以下の意味を有する。
ＴＥＤＡ：１，４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン
である。
【００１８】
実施例１  
４，６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの製造法 
炭酸ナトリウム（13.3g）と、４-フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（18.1g、0.１0モル）のＭＩＢＫ（60ml）の溶液に、４,６−ジクロロピリミジン（7.45g、0.05モル）を加え、窒素下に加熱還流（115℃）した。２時間後ＴＥＤＡ（0.30g）を添加し、更に１時間加熱還流した。室温に戻した後、この混合物に水（60ｍｌ）を注ぎいれ、ロータリーエバポレータを用いて減圧下ＭＩＢＫを留去した。その後水120mlを加えてｐＨ１０−１２の状態でロ集して、水洗（100ml）後、減圧下で乾燥することにより、無臭の生成物21.5g（収率99％）を得た。
融点66.5-67.5℃  純度99.0％以上（ＧＣ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ6.50（1H,ｄ）, 7.25-7.44(6H,m), 8.39(1H,d)
このときの４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールの含量は0.1％未満であった。
【００１９】
比較実験例１
ＴＥＤＡを添加しない以外は、実施例１と同条件で反応を行った。115℃、3時間の反応では、ＭＩＢＫ中の生成物は、ガスクロマトグラフィーにより分析した結果、５５％（ＧＣ）の生成にすぎなかった。
【００２０】
実施例２
ＴＥＤＡの替わりに３−キヌクリジノール0.15ｇを添加した以外は、実施例１と同条件で反応を行った。
ＭＩＢＫ中の生成物は、ガスクロマトグラフィーにより分析した結果、９９.０％以上（ＧＣ）の生成であった。
実施例３
ＴＥＤＡの替わりにキヌクリジン塩酸塩0.15ｇを添加した以外は、実施例１と同条件で反応を行った。
ＭＩＢＫ中の生成物は、ガスクロマトグラフィーにより分析した結果、９９.０％の生成であった。
実施例４
ＴＥＤＡの替わりに３−キヌクリジノン塩酸塩0.15ｇを添加した以外は、実施例１と同条件で反応を行った。
ＭＩＢＫ中の生成物は、ガスクロマトグラフィーにより分析した結果、９９.０％（ＧＣ）の生成であった。
【００２１】
実施例５
４，６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの製造法
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（18.1g、0.１0モル）のＭＩＢＫ（60ml）と水（30ｍｌ）との混合溶液中に、炭酸ナトリウム（13.3g）を加え攪拌した。その後、ＴＥＤＡ（0.20g）と、４，６−ジクロロピリミジン（7.45g、0.05モル）を加え、窒素下で、３時間加熱（85℃）した。室温に戻した後、ロータリーエバポレータを用いて減圧下ＭＩＢＫを留去した。その後、水120mlを加えて、ｐＨ１０〜１２の状態でロ集して、水洗（100ml）後、減圧下で乾燥することにより、無臭の生成物21.4g（収率98％）を得た。
融点66.5-67.5℃  純度99.0％以上（ＧＣ）
このときの４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル）フェノールの含量は0.1％未満であった。
【００２２】
比較実験例２
ＴＥＤＡを添加しない以外は、実施例５と同条件で反応を行った。ＭＩＢＫ中の生成物はガスクロマトグラフィーにより分析した結果、１０％（ＧＣ）の生成であった。
【００２３】
実施例６
４，６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの製造法
フレーク状の水酸化ナトリウム（98％,4.2g）と、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（18.1g、0.１0モル）のＭＩＢＫ（60ml）溶液に、窒素下でＴＥＤＡ（0.30g）と、４,６−ジクロロピリミジン（7.45g、0.05モル）を加え、２時間加熱（60℃）した。室温に戻した後、この混合物に水（60ｍｌ）を注ぎいれ、ロータリーエバポレータを用いて減圧下ＭＩＢＫを留去した。その後、水120mlを加えてｐＨ１０〜１２の状態でロ集して、水洗（100ml）後、減圧下で乾燥することにより、無臭の生成物21.5g（収率99％）を得た。
融点66.5-67.5℃  純度99.0％以上（ＧＣ）
このときの４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールの含量は0.1％未満であった。
【００２４】
比較実験例３
ＴＥＤＡを添加しない以外は、実施例６と同条件で反応を行った。ＭＩＢＫ中の生成物はガスクロマトグラフィーにより分析した結果、79.9％（ＧＣ）の生成であった。中間体の４−クロロ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジンが20.1％（ＧＣ）残った。
【００２５】
実施例７
４，６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの製造法
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（18.1g、0.１0モル）、炭酸カリウム（17.2ｇ）及びＴＥＤＡ（0.30ｇ）をＭＩＢＫ（150ｍｌ）の混合溶液に、４,６−ジクロロピリミジン（7.45g、0.05モル）を室温（２８℃）で加えた。この混合物を室温で一晩（16時間）撹拌した後、この混合物に水（60ｍｌ）を注ぎいれ、ロータリーエバポレータを用いて減圧下ＭＩＢＫを留去した。その後水120mlを加えてｐＨ１０から１２の状態でロ集して、水洗（100ml）後、減圧下で乾燥することにより、無臭の生成物21.4g（収率98％）を得た。
融点66.5-67.5℃  純度99.0％以上（ＧＣ）
このときの４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールの含量は0.1％未満であった。
【００２６】
比較実験例４
ＴＥＤＡを添加しない以外は、実施例７と同条件で反応を行った。ＭＩＢＫ中の生成物はガスクロマトグラフィーにより分析した結果、２０％（ＧＣ）の生成であった。中間体の４−クロロ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジンが80％残った。
【００２７】
実施例８
４，６−ビス[４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]ピリミジンの製造法
４８％水酸化ナトリウム水溶液（8.4g）と、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（18.1g、0.１0モル）のＭＩＢＫ（60ml）溶液に、窒素下でＴＥＤＡ（0.30g）と、４,６−ジクロロピリミジン（7.45g、0.05モル）を加え、２時間加熱（60℃）した。室温に戻した後、この混合物に水（60ｍｌ）を注ぎいれ、ロータリーエバポレータを用いて減圧下ＭＩＢＫを留去した。その後、水120mlを加えて、ｐＨ１０から１２の状態でロ集して、水洗（100ml）後、減圧下で乾燥することにより、無臭の生成物21.4g（収率98％）を得た。
融点66.5-67.5℃  純度99.0％以上（ＧＣ）
このときの４-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェノールの含量は0.1％未満であった。
【００２８】
比較実験例５
ＴＥＤＡを添加しない以外は、実施例８と同条件で反応を行った。60℃で5時間反応したが、ＭＩＢＫ中の目的物はガスクロマトグラフィーにより分析した結果、７５％（ＧＣ）の生成で、反応は完全には進まなかった。中間体の４−クロロ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル ）フェノキシ］ピリミジンが25％残った。
【００２９】
本発明は、好ましい実施態様及び実施例を参照して記載したが、本発明の範囲は、これらの実施態様及び実施例にのみ限定されるものではない。当業者に明らかである限り、上記発明への変更及び適用は、特許請求の範囲により定義されそして限定される本発明の本質及び範囲から逸脱することなくなされうるということは明らかであろう。本明細書に引用されるすべての刊行物は、そのすべてを、すべての目的のために、個々の刊行物が具体的かつ個別に援用されるのと同程度に援用される。