(57)【要約】【課題】より安全性が高く、かつ、安価な原料を用いる５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体、５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体の合成法を提供すること。【解決手段】下記式［I］で示される化合物から、工程（１）〜（９）［ただし、工程（４）〜（７）においては、工程（４）及び（５）、又は工程（６）及び（７）のいずれか］を経て、下記式［X］で示される化合物を製造する方法。2015040200.tif 000111【選択図】図１
2015040200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式［Ｉ］：
【化１】
2015040200.tif 000086
で示される化合物を酸処理することにより得られる４−ヒドロキシアルデヒドと、（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミンと、シアン化アルカリ金属塩と、酸とを反応させることにより、
式［II］：
【化２】
2015040200.tif 000087
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（２）式［II］で示される化合物又はその塩を、過酸化水素水、及びアルカリ金属塩で水和することにより、
式［III］：
【化３】
2015040200.tif 000088
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（３）式［III］で示される化合物又はその塩を、貴金属触媒、及び還元剤で脱フェネチル化することにより、
式［IV］：
【化４】
2015040200.tif 000089
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（４）式［IV］で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［IV］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護することにより、
式［V］：
【化５】
2015040200.tif 000090
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（５）式［V］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより、
式［VI］：
【化６】
2015040200.tif 000091
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（６）式［IV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより、
式［VII］：
【化７】
2015040200.tif 000092
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（７）式［VII］で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［VII］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護することにより、
式［VI］：
【化８】
2015040200.tif 000093
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（８）式［VI］で示される化合物又はその塩における一級水酸基を酸化剤で処理することより酸化し、さらに、酸で処理して脱水することにより、
式［VIII］：
【化９】
2015040200.tif 000094
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（９）式［VIII］で示される化合物又はその塩を、酸化剤で処理して、化合物［VIII］又はその塩における二重結合を酸化することにより
式[X]:
【化１０】
2015040200.tif 000095
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、Ｒ4は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む（ただし、前記工程（４）〜（７）においては、工程（４）及び（５）、又は工程（６）及び（７）のいずれかを含む）、
式［X］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
（１０）請求項１に記載の製造方法により得られた式［X］で示される化合物又はその塩と、酸とを反応させることにより、化合物［X］又はその塩における保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を脱離させ、さらにケトン化することにより、
式［IX］：
【化１１】
2015040200.tif 000096
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項３】
（１５）請求項２に記載の製造方法により得られた式［IX］で示される化合物又はその塩におけるカルボニル基を、ＮａＢＨ4で処理して還元することにより、
式［XVI］：
【化１２】
2015040200.tif 000097
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１６）式［XVI］で示される化合物又はその塩におけるカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、アルカリ金属水酸化物の存在下、加水分解して、脱保護することにより、
式［XIV］：
【化１３】
2015040200.tif 000098
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１７）式［XIV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ3基）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素、又は、酸により脱保護することにより、
式［XV］:
【化１４】
2015040200.tif 000099
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む、
式［XV］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項４】
（１１）請求項１に記載の製造方法により得られた式［X］で示される化合物又はその塩における、アミノ基の保護基（Ｒ3基）および保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を、還元剤の
存在下、酸、又は、アルカリにより、除去することにより、
式［XI］：
【化１５】
2015040200.tif 000100
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１２）式［XI］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより
式[XII]:
【化１６】
2015040200.tif 000101
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１３）式［XII］で示される化合物又はその塩を、トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、および蟻酸で処理することにより、化合物［XII］又はその塩における水酸基の立体を反転させ、該水酸基を保護することにより、
式[XIII]：
【化１７】
2015040200.tif 000102
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１４）式［XIII］で示される化合物又はその塩における水酸基の保護基（Ｒ6基）、およびカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、塩基の存在下、脱保護することにより
式[XIV]：
【化１８】
2015040200.tif 000103
［式中、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する工程、
（１７）式［XIV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ5基）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素、又は、酸により脱保護することにより
式［XV］：
【化１９】
2015040200.tif 000104
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む、
式［XV］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項５】
式［IV］：
【化２０】
2015040200.tif 000105
で示される化合物又はその塩。
【請求項６】
式［VII］：
【化２１】
2015040200.tif 000106
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物。
【請求項７】
式［V］：
【化２２】
2015040200.tif 000107
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩。
【請求項８】
式［VI］：
【化２３】
2015040200.tif 000108
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【請求項９】
式[XII]:
【化２４】
2015040200.tif 000109
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【請求項１０】
式[XIII]：
【化２５】
2015040200.tif 000110
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(２Ｓ，５Ｓ)−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（「ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸」、「ｃｉｓ−５−ヒドロキシピぺコリン酸」とも呼ばれる）の中間体である５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体や光学活性５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体の新規製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体（後述するＭＥＺＭＥ等）や光学活性５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体（後述するＫＺＭＥ等）は、医薬中間体（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（ＯＰＡ）等の原料として重要である。
【０００３】
【化１】
2015040200.tif 000003
【０００４】
ＭＥＺＭＥ、ＫＺＭＥの製造方法としては、それぞれ、非特許文献１、非特許文献２に記載の方法が知られている。非特許文献１に記載の方法では、Ｌ−アリシンエチレンアセタールを出発物質として、Ｎ−カルボニル化を行い、カルボン酸のメチル化を行い、保護されたアミノ酸を得る。環化−除去シークエンスにより、テトラヒドロピリジンを得る。エポキシ化により、５−ヒドロキシ−ピぺコリン酸誘導体である（２Ｓ，５Ｒ，６ＲＳ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルを得る。非特許文献２に記載の方法では、Ｄ−グルタミン酸を出発物質として、α−アミノ基の選択的保護により、オキサゾリジノンを形成し、開環反応によりα−エステルを得る。脱水後、ジアゾメタンと反応させることでジアゾケトンを得る。Ｎ−Ｈ結合を閉環し、保護された５−オキソピぺコリン酸を得る。立体特異的還元により、ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−Ｄ−ピぺコリン酸エステルを得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Peter N. M. Botman,; F. Jan Dommerholt,; Rene de Gelder,; Quirinus B. Broxterman,; Hans E. Schoemaker,; Floris P. J. T. Rutjes,; Richard H. Blaauw Org. Lett., Vol. 6, No. 26, 2004
【非特許文献２】Shirude, P. S.; Kumar, V. A.; Ganesh, K. N. Tetrahedron 2004, 9485.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に記載の製造方法では、原料となるアミノ酸の合成が困難であり、さらに、この製造方法ではトランス体のみ得られるので、所望のシス体（ＯＰＡ）を取得するためには水酸基の立体反転が必要となるという課題があった。
非特許文献２に記載の製造方法では、爆発性があり、かつ、高価なジアゾメタンを用いるため、安全性が低く、かつ、原料が高価となるという課題があった。
そこで、本発明は、より安全性が高く、かつ、安価な原料を用いる、ＭＥＺＭＥ等の５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体やＫＺＭＥ等の５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体の立体選択的な合成法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応及び選択的なケトン化を用いれば、危険性が低く、かつ、安価な原料を用いてＫＺＭＥ等の合成反応を進行させることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
＜１＞
（１）式［Ｉ］：
【０００９】
【化２】
2015040200.tif 000004
【００１０】
で示される化合物を酸処理することにより得られる４−ヒドロキシアルデヒドと、（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミンと、シアン化アルカリ金属塩と、酸とを反応させることにより、
式［II］：
【００１１】
【化３】
2015040200.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（２）式［II］で示される化合物又はその塩を、過酸化水素水、及びアルカリ金属塩で水和することにより、
式［III］：
【００１３】
【化４】
2015040200.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（３）式［III］で示される化合物又はその塩を、貴金属触媒、及び還元剤で脱フェネチル化することにより、
式［IV］：
【００１５】
【化５】
2015040200.tif 000007
【００１６】
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（４）式［IV］で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［IV］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護することにより、
式［V］：
【００１７】
【化６】
2015040200.tif 000008
【００１８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（５）式［V］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより、
式［VI］：
【００１９】
【化７】
2015040200.tif 000009
【００２０】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（６）式［IV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより、
式［VII］：
【００２１】
【化８】
2015040200.tif 000010
【００２２】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（７）式［VII］で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［VII］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護することにより、
式［VI］：
【００２３】
【化９】
2015040200.tif 000011
【００２４】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（８）式［VI］で示される化合物又はその塩における一級水酸基を酸化剤で処理することより酸化し、さらに、酸で処理して脱水することにより、
式［VIII］：
【００２５】
【化１０】
2015040200.tif 000012
【００２６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（９）式［VIII］で示される化合物又はその塩を、酸化剤で処理して、化合物［VIII］又はその塩における二重結合を酸化することにより
式[X]:
【００２７】
【化１１】
2015040200.tif 000013
【００２８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、Ｒ4は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む（ただし、前記工程（４）〜（７）においては、工程（４）及び（５）、又は工程（６）及び（７）のいずれかを含む）、
式［X］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００２９】
＜２＞
（１０）＜１＞に記載の製造方法により得られた式［X］で示される化合物又はその塩と、酸とを反応させることにより、化合物［X］又はその塩における保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を脱離させ、さらにケトン化することにより、
式［IX］：
【００３０】
【化１２】
2015040200.tif 000014
【００３１】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００３２】
＜３＞
（１５）＜２＞に記載の製造方法により得られた式［IX］で示される化合物又はその塩におけるカルボニル基を、ＮａＢＨ4で処理して還元することにより、
式［XVI］：
【００３３】
【化１３】
2015040200.tif 000015
【００３４】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１６）式［XVI］で示される化合物又はその塩におけるカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、アルカリ金属水酸化物の存在下、加水分解して、脱保護することにより、
式［XIV］：
【００３５】
【化１４】
2015040200.tif 000016
【００３６】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１７）式［XIV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ3基）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素、又は、酸により脱保護することにより、
式［XV］:
【００３７】
【化１５】
2015040200.tif 000017
【００３８】
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む、
式［XV］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００３９】
＜４＞
（１１）＜１＞に記載の製造方法により得られた式［X］で示される化合物又はその塩における、アミノ基の保護基（Ｒ3基）および保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を、還元剤の存在下、酸、又は、アルカリにより、除去することにより、
式［XI］：
【００４０】
【化１６】
2015040200.tif 000018
【００４１】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１２）式［XI］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより
式[XII]:
【００４２】
【化１７】
2015040200.tif 000019
【００４３】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１３）式［XII］で示される化合物又はその塩を、トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、および蟻酸で処理することにより、化合物［XII］又はその塩における水酸基の立体を反転させ、該水酸基を保護することにより、
式[XIII]：
【００４４】
【化１８】
2015040200.tif 000020
【００４５】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
（１４）式［XIII］で示される化合物又はその塩における水酸基の保護基（Ｒ6基）、およびカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、塩基の存在下、脱保護することにより
式[XIV]：
【００４６】
【化１９】
2015040200.tif 000021
【００４７】
［式中、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する工程、
（１７）式［XIV］で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ5基）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素、又は、酸により脱保護することにより
式［XV］：
【００４８】
【化２０】
2015040200.tif 000022
【００４９】
で示される化合物又はその塩を製造する工程、
を含む、
式［XV］で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００５０】
＜５＞
式［IV］：
【００５１】
【化２１】
2015040200.tif 000023
【００５２】
で示される化合物又はその塩。
【００５３】
＜６＞
式［VII］：
【００５４】
【化２２】
2015040200.tif 000024
【００５５】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物。
【００５６】
＜７＞
式［V］：
【００５７】
【化２３】
2015040200.tif 000025
【００５８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩。
【００５９】
＜８＞
式［VI］：
【００６０】
【化２４】
2015040200.tif 000026
【００６１】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【００６２】
＜９＞
式[XII]:
【００６３】
【化２５】
2015040200.tif 000027
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【００６４】
＜１０＞
式[XIII]：
【００６５】
【化２６】
2015040200.tif 000028
【００６６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００６７】
本発明の製造方法によれば、用いる原料の安全性が高く、かつ、安価であり、さらには、目的とする化学反応のみを高立体選択的に進行させるため、目的とするＭＥＺＭＥ等の５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体やＫＺＭＥ等の５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体化合物を、安全に、安価で効率よく製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＭＥＺＭＥ等）、及び５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＫＺＭＥ等）の合成スキームを示す図である。さらに、ＭＥＺＭＥ等、ＫＺＭＥ等からの（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸（ＯＰＡ）の合成スキームについても示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本明細書において用いた略号を説明する。
ＤＨＰ：ジヒドロピラン（化合物[I]）
ＰＡＮＩ：（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−｛［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝
ヘキサンニトリル（化合物[II]において、Ｒ1＝Ｍｅの化合物）
ＰＡＤ：（２Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−｛［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ヘキサンアミド（化合物[III]において、Ｒ1＝Ｍｅの化合物の塩）
ＡＤ：（１Ｓ）−１−アミノカルボニル−５−ヒドロキシペンタン−１−アミニウム＝クロリド（化合物[IV]の塩）
ＺＡＤ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸アミド（化合物[VII]において、Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物）
ＨＭＥ：（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルペンタン−１−アミニウム＝クロリド（化合物[V]において、Ｒ2＝Ｍｅの化合物の塩）
ＺＭＥ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（化合物[VI]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物）
ＤＺＭＥ：（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[VIII]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物）
ＭＥＺＭＥ：（２Ｓ，５Ｒ、６ＲＳ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[X]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚ，Ｒ4＝Ｍｅ，の化合物）
ＴＭＥ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物[XI]において、Ｒ2＝Ｍｅの化合物，の塩）
ＴＺＭＥ：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[XII]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ5＝Ｃｂｚの化合物）
ＣＦＺＭＥ：（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ホルミルオキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[XIII]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ5＝Ｃｂｚ，Ｒ4＝ＣＨＯ，の化合物）
ＫＺＭＥ：（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[IX]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物）
ＡＺＭＥ：（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（化合物[XVI]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚ，の化合物）
ＺＯＰＡ：（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（化合物[XIV]において、Ｒ3＝Ｃｂｚ，の化合物）
ＯＰＡ：（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（化合物[XV]）
【００７０】
以下、本発明につき詳細に説明する。
（１）製造方法
本発明の５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＭＥＺＭＥ等）を製造する方法は、下記工程（１）〜（９）を含む。ただし、工程（４）〜（７）においては、工程（４）及び（５）、又は工程（６）及び（７）のいずれかを含む。
【００７１】
また、本発明は、さらに工程（１０）を有する、５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＫＺＭＥ等）を製造する方法に関する。
本発明の製造方法に用いる、化合物及び試薬等の多くは市販されており、市販されたものを用いることができる。また、通常の有機化学手法を用いて、合成することも可能である。
【００７２】
＜工程（１）＞
本発明の、工程（１）を有する化合物[II]を製造する方法は、次のとおりである。
式［Ｉ］：
【００７３】
【化２７】
2015040200.tif 000029
【００７４】
で示される化合物を酸処理することにより得られる４−ヒドロキシアルデヒドと、（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミンと、シアン化アルカリ金属塩と、酸とを反応させる
ことを特徴とする、
式［II］：
【００７５】
【化２８】
2015040200.tif 000030
【００７６】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００７７】
化合物[II]は、例えば、以下のようにして得ることができる。まず、化合物[I]（４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン）を、酸処理により、水和・開環して４−ヒドロキシアルデヒドへと変換し、この酸性溶液をアルカリ水溶液で中和する。次に、この中和した水溶液に（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミン、及びシアン化アルカリ金属塩を加えた後、酸を加えて、好ましくは、有機溶媒中で反応することにより製造することができる。
化合物[I]は、公知化合物であり、市販のものを用いることもできるし、公知の方法で合成したものを用いることもできる。
【００７８】
化合物[I]を活性化するためには、酸の濃度は、通常０．１Ｍ〜１２Ｍ、使用量は好ましくは化合物[I]に対して０．１Ｖ／Ｗ〜５０Ｖ／Ｗであり、また、通常０．５Ｍ〜２．０Ｍ、使用量は好ましくは０．５Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
ここで、１Ｖ／Ｗとは、対象化合物１ｇに対して、溶液１ｍＬを示す。本明細書中において、以下同様である。
酸の種類としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸等が挙げられる。
【００７９】
アルカリ水溶液としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。その濃度は、０．１％〜５０％であることが好ましく、中でも、水酸化ナトリウムの１０％〜３０％溶液を酸と等量用いることが特に好ましい。
【００８０】
（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミンとしては、好ましくはアルキル基の炭素数１〜２である（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−エチルベンジルアミンであり、より好ましくは（Ｓ）−１−メチルベンジルアミンである。
（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミンの使用量は、原料である化合物[I]に対して、好ましくは１．０モル比〜２．０モル比であり、より好ましくは、１．０〜１．４モル比であり、１．０モル比であることが特に好ましい。
【００８１】
シアン化アルカリ金属塩としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が用いられ、好ましくは、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
シアン化アルカリ金属塩の使用量は、化合物［I］に対して、好ましくは１．０〜２．０モル比であり、より好ましくは、１．０モル比〜１．４モル比であり、１．０モル比で
あることが特に好ましい。
【００８２】
（Ｓ）−１−Ｃ1-6アルキルベンジルアミン及びシアン化アルカリ金属塩と共に用いる酸としては、化合物[I]の活性化に使用する酸の濃度、及び使用量と同様である。
【００８３】
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル等が挙げられる。
有機溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］に対して、通常０．００１Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、０．１Ｖ／Ｗ〜２Ｖ／Ｗとする。
【００８４】
反応温度は、特に制限はないが、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜２５℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間〜３３６時間、好ましくは１時間〜２４０時間である。
【００８５】
式[II]で示される化合物、又はその塩における、塩の種類としては、特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、アルキルカルボン酸塩、アリールカルボン酸塩、アラルキルカルボン酸塩等が挙げられる。
なお、以下に示す本発明の化合物の塩における塩の種類も、上記と同様である。
Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示し、好ましくは炭素数１以上２以下のアルキル基を示す。
【００８６】
＜工程（２）＞
本発明の、工程（２）を有する化合物[III]を製造する方法は、次のとおりである。
式［II］：
【００８７】
【化２９】
2015040200.tif 000031
【００８８】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を、過酸化水素水、及びアルカリ金属塩で水和する
ことを特徴とする、
式［III］：
【００８９】
【化３０】
2015040200.tif 000032
【００９０】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【００９１】
化合物[III]は、化合物[II]を、過酸化水素水及びアルカリ金属塩で水和することにより得ることができる。
過酸化水素水の使用量は、化合物[II]に対して、通常１．０モル比〜１０．０モル比、好ましくは１．０モル比〜５．０モル比である。
アルカリ金属塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
アルカリ金属塩の使用量は、化合物[II]に対して、通常０．０１モル比〜１０．０モル比、好ましくは、０．０５モル比〜０．５モル比である。
【００９２】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、塩化メチレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド等が挙げられるが、好ましくはジメチルスルホキサイドである。
反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩ］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、１．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【００９３】
反応温度は、特に制限はないが、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００９４】
Ｒ1は、式[II]で示される化合物におけるＲ1と同様である。
【００９５】
＜工程（３）＞
本発明の、工程（３）を有する化合物[IV]を製造する方法は、次のとおりである。
式［III］：
【００９６】
【化３１】
2015040200.tif 000033
【００９７】
［式中、Ｒ1は、炭素数１以上６以下のアルキル基を示す。］
で示される化合物又はその塩を、貴金属触媒、及び還元剤で脱フェネチル化する
ことを特徴とする、
式［IV］：
【００９８】
【化３２】
2015040200.tif 000034
【００９９】
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１００】
化合物［IV］は、化合物［III］を、貴金属触媒、及び還元剤で脱フェネチル化することにより得ることができる。より具体的には、化合物［III］を、貴金属触媒の存在下、さらに、（ｉ）酸の存在下又は非存在下において、水素の圧力を特定の範囲とした水素含有雰囲気下とすることで還元するか（但し、酸の存在下で行なうことが好ましい。）、あるいは、（ｉｉ）還元剤を共存させることで、化合物［III］を脱フェネチル化することができる。（ｉ）の場合において、還元剤は水素である。
【０１０１】
貴金属触媒としては、活性炭、アルミナ等に担持されたパラジウム、白金、ロジウム、イリジウム、ルテニウム金属等が用いられる。
貴金属触媒の使用量は、化合物［III］に対して、通常０．００００１モル比〜１．０モル比、好ましくは、０．００１モル比〜０．２０モル比である。
【０１０２】
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、燐酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜１０Ｍ、使用量は、化合物[III]に対して、通常０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
【０１０３】
水素含有雰囲気の、水素の圧力としては、通常０．１メガパスカル（MPa）〜１００MPa、好ましくは、１MPa〜１０MPaである。
【０１０４】
還元剤としては、上記特定の範囲の圧力の水素含有雰囲気における水素、蟻酸、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアミン塩等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物[III]に対して、通常１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
【０１０５】
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル等の単独又は混合溶媒を用いることができる。
【０１０６】
反応溶媒の使用量は、化合物［III］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは１．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【０１０７】
反応温度としては、特に制限はないが、通常０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１２０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、０．５時間〜７２時間、好ましくは、２時間〜４８時間である。
【０１０８】
＜工程（４）＞
本発明の、工程（４）を有する化合物[V]を製造する方法は、次のとおりである。
式［IV］：
【０１０９】
【化３３】
2015040200.tif 000035
【０１１０】
で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［IV］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護する
ことを特徴とする
式［V］：
【０１１１】
【化３４】
2015040200.tif 000036
【０１１２】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１１３】
化合物［V］は、化合物［IV］をアルコール（ＲＯＨ）溶媒中、塩酸、硫酸等の酸、又は塩化チオニル等のハロゲン化物を作用させることにより得ることができる。
アルコール（ＲＯＨ）の種類は、Ｒが炭素数１以上１０以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコールが挙げられる。
すなわち、上記カルボキシル基の保護基Ｒ2は、Ｒが示すアルキル基である。
【０１１４】
酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜１０Ｍ、使用量は、化合物[IV]に対して、通常０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
ハロゲン化物の使用量は、化合物[IV]に対して、通常１モル比〜１００モル比であり、好ましくは、１．０モル比〜１０モル比である。
アルコール（ＲＯＨ）の使用量は、化合物［IV］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、３．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【０１１５】
反応温度は、特に制限はないが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは、５℃〜６０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、０．５時間〜７２時間、好ましくは、１時間〜２０時間である。
【０１１６】
＜工程（５）＞
本発明の、工程（５）を有する化合物[VI]又はその塩を製造する方法は、次のとおりである。
式［V］：
【０１１７】
【化３５】
2015040200.tif 000037
【０１１８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護する
ことを特徴とする
式［VI］：
【０１１９】
【化３６】
2015040200.tif 000038
【０１２０】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１２１】
化合物[VI]は、化合物[V]のアミノ基を保護することにより得ることができる。
上記アミノ基の保護基Ｒ3としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。塩基の存在下、ベンジルオキシカルボニルクロリド、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド、ジｔ−ブトキシカルボニル、フタル酸無水物等と化合物[V]を反応させることにより、化合物[VI]を得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［V］に対して、通常１モル比〜１００モル比、好ましくは１モル比〜１０モル比である。
【０１２２】
反応溶媒は、水、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、アセトンを単独又は混合して用いることができる。
反応溶媒の使用量は、化合物[V]に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、３．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【０１２３】
反応温度は、特に制限はないが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。
【０１２４】
上記カルボキシル基の保護基は、式[V]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2と同様である。
【０１２５】
＜工程（６）＞
本発明の、工程（６）を有する化合物[VII]又はその塩を製造する方法は、次のとおりである。
式［IV］：
【０１２６】
【化３７】
2015040200.tif 000039
【０１２７】
で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護する
ことを特徴とする
式［VII］：
【０１２８】
【化３８】
2015040200.tif 000040
【０１２９】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１３０】
化合物[VII]は、化合物[IV]のアミノ基を保護することにより得ることができる。
上記アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。塩基の存在下、ベンジルオキシカルボニルクロリド、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド、ジｔ−ブトキシカルボニル、フタル酸無水物等と、化合物[IV]を反応させることにより、化合物[VII]は得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［IV］に対して、通常１モル比〜１
００モル比、好ましくは１モル比〜１０モル比である。
【０１３１】
反応溶媒としては、水、酢酸エチル、トルエン、ＴＨＦ、アセトンを単独又は混合して用いることができる。
反応溶媒の使用量は、化合物[IV]に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは３．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【０１３２】
反応温度は、特に制限はないが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは、５℃〜５０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。
【０１３３】
＜工程（７）＞
本発明の、工程（７）を有する化合物[VI]を製造する方法は、次のとおりである。
式［VII］：
【０１３４】
【化３９】
2015040200.tif 000041
【０１３５】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩を、アルコールの存在下、酸、又はハロゲン化物で処理して、化合物［VII］又はその塩におけるアミド基をエステル基へ変換し、カルボキシル基を保護する
ことを特徴とする、
式［VI］：
【０１３６】
【化４０】
2015040200.tif 000042
【０１３７】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１３８】
化合物[VI]は、アルコール（ＲＯＨ）溶媒中で、化合物[VII]を塩酸、硫酸等の酸、又は、塩化チオニル等のハロゲン化物に作用させることにより得ることができる。
アルコール（ＲＯＨ）の種類は、Ｒが炭素数１以上１２以下のアルキル基であるアルコール等が挙げられる。すなわち、上記カルボキシル基の保護基Ｒ2は、Ｒが示すアルキル基である。
【０１３９】
酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜１０Ｍ、使用量は、化合物[VII]に対して、通常０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
ハロゲン化物の使用量は、化合物[VII]に対して、通常１モル比〜１００モル比であり、好ましくは、１．０モル比〜１０モル比である。
【０１４０】
アルコール（ＲＯＨ）の使用量は、化合物[VII]に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００
Ｖ／Ｗ、好ましくは３．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗである。
【０１４１】
反応温度は、特に制限はないが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜６０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２０時間である。
【０１４２】
上記カルボキシル基の保護基及びアミノ基の保護基は、式[V]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2及び式[VI]で示される化合物におけるアミノ基の保護基Ｒ3と同様である。
【０１４３】
＜工程（８）＞
本発明の、工程（８）を有する化合物[VIII]を製造する方法は、次のとおりである。
式［VI］：
【０１４４】
【化４１】
2015040200.tif 000043
【０１４５】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩における一級水酸基を酸化剤で処理することより酸化し、さらに、酸で処理することにより脱水する
ことを特徴とする、
式［VIII］：
【０１４６】
【化４２】
2015040200.tif 000044
【０１４７】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１４８】
化合物[VIII]は、化合物[VI]の一級水酸基を酸化剤で処理することより酸化し、さらに、酸を加えて処理することにより脱水することにより得ることができる。
酸化剤としては、三酸化イオウピリジン錯体とジメチルスルホキシドとトリアルキルアミン、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドとトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルカルボジイミドとジメチルスルホキシドと燐酸、塩素とジメチルスルホキシドとトリアルキルアミン等が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物[VI]に対して、通常１モル比〜１００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
【０１４９】
反応溶媒としては、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル等を用いる場合や無溶媒の場合があり、いずれも使用できる。
反応溶媒の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは３．０Ｖ／Ｗ〜１０Ｖ／Ｗとしてもよいし、あるいは、反応溶媒を使用しなくてもよい。
【０１５０】
反応温度は、特に制限はないが、通常−１００℃〜１００℃、好ましくは、−７８℃〜７０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。
【０１５１】
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜１０Ｍ、使用量は、化合物[VI]に対して、通常０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
【０１５２】
脱水反応の溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル等が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは３．０Ｖ／Ｗ〜３０Ｖ／Ｗである。
【０１５３】
反応温度は、特に制限はないが、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、０℃〜１５０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。
【０１５４】
上記カルボキシル基の保護基及びアミノ基の保護基は、式[VI]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2及びアミノ基の保護基Ｒ3と同様である。
【０１５５】
＜工程（９）＞
本発明の、工程（９）を有する化合物[X]を製造する方法は、次のとおりである。
式［VIII］：
【０１５６】
【化４３】
2015040200.tif 000045
【０１５７】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を、酸化剤で処理して、化合物［VIII］又はその塩における炭素二重結合を酸化する
ことを特徴とする
式［X］：
【０１５８】
【化４４】
2015040200.tif 000046
【０１５９】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、Ｒ4は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１６０】
上記水酸基の保護基Ｒ4としては、炭素数１〜１２のアルキル基、アラルキル基、アリール基等が挙げられる。
化合物[X]は、化合物[VIII]における炭素二重結合を酸化剤で処理することにより酸化することにより得ることができる。
酸化剤としては、ペルオキシ一硫酸カリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物[VIII]に対して、通常１モル比〜１００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
【０１６１】
反応溶媒としては、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチル等を用いることができる。
反応溶媒の使用量は、化合物［VIII］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、３．０Ｖ／Ｗ〜３０Ｖ／Ｗである。
【０１６２】
反応温度は、特に制限はないが、通常−７８℃〜１００℃、好ましくは、−１０℃〜４０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは、０．５時間〜４８時間である。
【０１６３】
上記カルボキシル基の保護基及びアミノ基の保護基は、式[VIII]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2及びアミノ基の保護基Ｒ3と同様である。
【０１６４】
＜工程（１０）＞
本発明の、工程（１０）を有する化合物[IX]を製造する方法は、次のとおりである。
式［X］：
【０１６５】
【化４５】
2015040200.tif 000047
【０１６６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、Ｒ4は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩と、酸とを反応させることにより、化合物［X］又はその塩における保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を脱離させ、さらにケトン化することにより、
式［IX］：
【０１６７】
【化４６】
2015040200.tif 000048
【０１６８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１６９】
脱離、ケトン化を行なう際に用いる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
酸の濃度は、通常０．００１Ｍ〜１０Ｍ、使用量は、化合物[X]に対して、通常０．１
モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
ケトン化を行なう際の溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル等が挙げられる。
溶媒の使用量は、化合物［X］に対して、通常１．０Ｖ／Ｗ〜１００Ｖ／Ｗ、好ましくは、３．０Ｖ／Ｗ〜３０Ｖ／Ｗである。
【０１７０】
反応温度は、特に制限はないが、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、０℃〜１５０℃である。
反応時間は、特に制限はないが、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。
【０１７１】
上記カルボキシル基の保護基及びアミノ基の保護基は、式[X]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2及びアミノ基の保護基Ｒ3と同様である。
【０１７２】
＜化合物[I]からの化合物[IX]の合成ルート＞
本発明の５−ヒドロキシ−６−メトキシピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＭＥＺＭＥ等）及び５−オキソピペリジン−２−カルボン酸誘導体（ＫＺＭＥ等）を製造する方法の合成スキームを、図１に示す。
まず、原料である化合物［I］から、工程（１）〜（３）を経由して化合物[IV]を合成する。
化合物[IV]から化合物[VI]の合成ルートには、以下の２通りのルートが含まれる。
ルート１では、化合物[V]を製造する工程（４）及び化合物[VI]を製造する工程（５）を経由して、化合物[VI]を合成する。
ルート２では、化合物[VII]を製造する工程（６）及び化合物[VI]を製造する工程（７）を経由して化合物[VI]を合成する。
化合物［VI］から、工程（８）及び（９）を経由して化合物[X]を合成する。
化合物［X］から、工程（１０）を経由して化合物[IX]を合成する。
ＭＥＺＭＥ等からＯＰＡの合成は、後述する方法により合成を行うことができる。
ＫＺＭＥ等からＯＰＡの合成は、後述する方法の他、公知の方法によっても合成を行うことができる（Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2231）。
【０１７３】
本発明のＭＥＺＭＥ等からＯＰＡを製造する方法は、下記工程（１１）〜（１４）及び（１７）を含む。
【０１７４】
＜工程（１１）＞
本発明の、工程（１１）を有する化合物[XI]を製造する方法は、次のとおりである。
式［X］：
【０１７５】
【化４７】
2015040200.tif 000049
【０１７６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、Ｒ4は水酸基の保護基を、表す。］
【０１７７】
で示される化合物又はその塩における、アミノ基の保護基（Ｒ3基）および保護された水酸基（Ｒ4Ｏ基）を、還元剤の存在下、酸、又は、アルカリにより、除去することにより、
式［XI］：
【０１７８】
【化４８】
2015040200.tif 000050
【０１７９】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１８０】
化合物[XI]は化合物[X]を還元することにより得る。
還元剤としては、パラジウム炭素触媒存在下水素、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン、トリエチルシランなどが挙げられる。
貴金属触媒の使用量は、化合物［X］に対して、通常０．００００１モル比〜１．０モル比、好ましくは、０．００１モル比〜０．２０モル比である。
還元剤の使用量は、化合物[X]に対して、通常１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
水素含有雰囲気の、水素の圧力としては、通常０．１メガパスカル（MPa）〜１００MPa、好ましくは、１MPa〜１０MPaである。
反応溶媒としては、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチル、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応溶媒の使用量は、化合物［X］に対して、１．０V/W〜１００V/W、好ましくは、３．０V/W〜３０V/Wを用いる。
必要に応じて、酸の存在下で本反応を行なってもよい。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物[X]に対して、通常  ０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
反応温度は、通常−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜９６時間、好ましくは０．５時間〜４８時間である。
【０１８１】
上記カルボキシル基の保護基は、式[X]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2と同様である。
【０１８２】
＜工程（１２）＞
本発明の、工程（１２）を有する化合物[XII]を製造する方法は、次のとおりである。
式［XI］
【０１８３】
【化４９】
2015040200.tif 000051
【０１８４】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩におけるアミノ基を、塩基の存在下、保護することにより
式[XII]
【０１８５】
【化５０】
2015040200.tif 000052
【０１８６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１８７】
化合物［XII］は、化合物［XI］のアミノ基を保護することにより得る。
保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基などが挙げられる。
化合物［XI］を、塩基存在下、ベンジルオキシカルボニルクロリド、N-（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド、ジｔ−ブトキシカルボニル、フタル酸無水物等と反応させることにより得られる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物［XI］に対して、通常１モル比〜１００モル比、好ましくは１モル比〜１０モル比である。
反応溶媒は、水、酢酸エチル、トルエン、アセトンおよびテトラヒドロフラン（THF）からなる群から選ばれる一種以上を単独又は混合して用いることができる。
反応溶媒の使用量は、化合物［XI］に対して、１．０V/W〜１００V/W、好ましくは、３．０V/W〜１０V/W用いる。
反応温度は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。
上記カルボキシル基の保護基は、式[XI]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2と同様である。
【０１８８】
＜工程（１３）＞
本発明の、工程（１３）を有する化合物[XIII]を製造する方法は、次のとおりである。式［XII］
【０１８９】
【化５１】
2015040200.tif 000053
【０１９０】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を、トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、および蟻酸で処理することにより、化合物［XII］又はその塩における水酸基の立体を反転させ、該水酸基を保護することにより、
式[XIII]：
【０１９１】
【化５２】
2015040200.tif 000054
【０１９２】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０１９３】
化合物［XIII］は、化合物［XII］の水酸基を反転することにより得る。
上記水酸基の保護基Ｒ6としては、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン基、ニトロ基、エステル基で置換していても良いベンゾイル基等が挙げられる。
反転化剤としては、光延試薬と、トリフェニルフォスフィンと、酸との組み合わせなどが挙げられる。
光延試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルが好ましい。
酸としては、蟻酸、酢酸、安息香酸などが挙げられ、中でも蟻酸が好ましい。
光延試薬の使用量は、化合物[XII]に対して、通常１モル比〜１０モル比であり、好ましくは、１モル比〜５モル比である。
トリフェニルフォスフィンの使用量は、化合物[XII]に対して、通常１モル比〜１０モル比であり、好ましくは、１モル比〜５モル比である。
酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜１０Ｍ、酸の使用量は、化合物［XII］に対して、通常０．１モル比〜５モル比、好ましくは０．５モル比〜３モル比である。
反応溶媒は、酢酸エチル、トルエン、およびテトラヒドロフラン（THF）からなる群から選ばれる一種以上を単独又は混合して用いることができる。
反応溶媒の使用量は、化合物［XII］に対して、１．０V/W〜１００V/W、好ましくは、３．０V/W〜１０V/W用いる。
反応温度は、通常−１００℃〜１００℃、好ましくは−３０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜２４時間である。
上記カルボキシル基の保護基及びアミノ基の保護基は、式[XII]で示される化合物におけるカルボキシル基の保護基Ｒ2及びアミノ基の保護基Ｒ5と同様である。
【０１９４】
＜工程（１４）＞
本発明の、工程（１４）を有する化合物[XIV]を製造する方法は、次のとおりである。
式［XIII］
【０１９５】
【化５３】
2015040200.tif 000055
【０１９６】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩における水酸基の保護基（Ｒ6基）、およびカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、塩基の存在下、脱保護することにより
式[XIV]：
【０１９７】
【化５４】
2015040200.tif 000056
【０１９８】
［式中、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物を製造する方法。
【０１９９】
化合物［XIV］は、化合物［XIII］を塩基又は酸で加水分解することにより得る。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物[XIII]に対して、通常 ０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
塩基の中和に使用する酸としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられ、中でも水酸化ナトリウムが好ましい。
酸の使用量は、化合物[XIII]に対して、通常 ０．１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１００モル比である。
反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水からなる群から選ばれる一種以上を単独又は混合して用いる。
反応溶媒の使用量は、化合物［XIII］に対して、１．０V/W〜１００V/W、好ましくは、３．０V/W〜１０V/W用いる。
反応温度は、通常−１０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは０．５時間〜２４時間である。
上記アミノ基の保護基は、式[XIII]で示される化合物におけるアミノ基の保護基Ｒ5と同様である。
【０２００】
＜工程（１７）＞
本発明の、工程（１７）を有する化合物[XV]を製造する方法は、次のとおりである。
式［XIV］:
【０２０１】
【化５５】
2015040200.tif 000057
【０２０２】
［式中、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ5基）を脱保護することにより
式［XV］：
【０２０３】
【化５６】
2015040200.tif 000058
【０２０４】
で示される化合物又はその塩を製造する方法。
【０２０５】
化合物[XV]は化合物[XIV]のアミノ基を、還元剤により脱保護することにより得る。
還元剤としては、パラジウム炭素触媒存在下水素、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン、トリエチルシランなどが挙げられる。
貴金属触媒の使用量は、化合物［XIV］に対して、通常０．０００１モル比〜１モル比、好ましくは、０．００５モル比〜０．１モル比である。
還元剤の使用量は、化合物[XIV]に対して、通常１モル比〜１０００モル比であり、好ましくは、１モル比〜１０モル比である。
水素含有雰囲気の、水素の圧力としては、通常０．０５メガパスカル（MPa）〜１０MPa
、好ましくは、０．１MPa〜１MPaである。
反応溶媒としては、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチル、塩化メチレンなどが挙げられる。
反応溶媒の使用量は、化合物［XIV］に対して、０．５V/W〜１００V/W、好ましくは、２V/W〜２０V/Wを用いる。
必要に応じて、酸の存在下で本反応を行なってもよい。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。酸の濃度は、通常０．０１Ｍ〜５Ｍ、酸の使用量は、化合物［XIV］に対して、通常０．１モル比〜１００モル比、好ましくは１モル比〜１０モル比である。
【０２０６】
＜工程（１５）〜（１７）＞
ＯＰＡは、上述の工程（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、および（１７）を有する方法により製造されることが好ましいが、以下の方法によっても製造することができる。
すなわち、本発明のＫＺＭＥ等から、ＯＰＡを製造する方法は、下記工程（１５）〜（１７）を含む。
【０２０７】
なお、工程（１５）〜（１７）は、公知の方法であり、公知の条件、手法等に基づき、行うことができる。
【０２０８】
＜工程（１５）＞
本発明の、工程（１５）を有する化合物[XVI]を製造する方法は、次のとおりである。
式［IX］:
【０２０９】
【化５７】
2015040200.tif 000059
【０２１０】
で示される化合物又はその塩におけるカルボニル基を、ＮａＢＨ4で処理して還元することにより、
式［XVI］：
【０２１１】
【化５８】
2015040200.tif 000060
【０２１２】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する。
【０２１３】
＜工程（１６）＞
本発明の、工程（１６）を有する化合物[XIV]を製造する方法は、次のとおりである。
式［XVI］で示される化合物又はその塩におけるカルボキシル基の保護基（Ｒ2基）を、アルカリ金属水酸化物の存在下、加水分解して、脱保護することにより、
式［XIV］：
【０２１４】
【化５９】
2015040200.tif 000061
【０２１５】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩を製造する。
【０２１６】
＜工程（１７）＞
本発明の、工程（１７）を有する化合物[XV]を製造する方法は、次のとおりである。
式［XIV］:
【０２１７】
【化６０】
2015040200.tif 000062
【０２１８】
で示される化合物又はその塩におけるアミノ基の保護基（Ｒ3基）を、Ｐｄ／Ｃの存在下、水素、又は、酸により脱保護することにより、
式［XV］:
【０２１９】
【化６１】
2015040200.tif 000063
【０２２０】
で示される化合物又はその塩を製造する。
【０２２１】
上記工程で得られる化合物[I]〜[XVI]は、次工程に使用する前に、通常の濾過、抽出、クロマトグラフィー及び晶析等の方法で精製することもできる。さらに、通常の方法で濃縮、洗浄等を行うこともできる。
【０２２２】
抽出及び／又は晶析に用いる溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；エチルエーテル、プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；水等が挙げられる。これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。反応溶媒をそのまま、又は別の溶媒を追加して抽出及び／又は晶析を行うことが、操作短縮と溶媒使用量削減の観点から好ましい。
【０２２３】
（２）新規化合物
本発明は、新規化合物[IV]〜[VII]，[XII]，[XIII]に関する。すなわち、本発明の新規化合物は、以下に示す化合物である。
本発明の新規化合物は、本発明の製造方法により製造することができる。また、本明細
書により、その構造が明らかになったため、通常の有機化学手法を用いて、合成することも可能である。
【０２２４】
式［IV］：
【０２２５】
【化６２】
2015040200.tif 000064
【０２２６】
で示される化合物又はその塩。
上記化合物は、（１Ｓ）−１−アミノカルボニル−５−ヒドロキシペンタン−１−アミニウムクロリド（ＡＤ）である。
【０２２７】
式［VII］：
【０２２８】
【化６３】
2015040200.tif 000065
【０２２９】
［式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物。
上記化合物[VII]において、Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物は、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸アミド（ＺＡＤ）である。
ここで、アミノ基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるアミノ基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、アミノ基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
【０２３０】
式［V］：
【０２３１】
【化６４】
2015040200.tif 000066
【０２３２】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を表す。］
で示される化合物又はその塩。
上記化合物[V]において、Ｒ2＝Ｍｅの化合物の塩は、（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニルペンタン−１−アミニウムクロリド（ＨＭＥ）である。
ここで、カルボキシル基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるカルボキシル基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、カルボキシル基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
【０２３３】
式［VI］：
【０２３４】
【化６５】
2015040200.tif 000067
【０２３５】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ3はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物。
上記化合物[VI]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｃｂｚの化合物は、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチル（ＺＭＥ）である。
ここで、アミノ基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるアミノ基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、アミノ基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
ここで、カルボキシル基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるカルボキシル基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、カルボキシル基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
【０２３６】
式[XII]
【０２３７】
【化６６】
2015040200.tif 000068
【０２３８】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
上記化合物[XII]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ5＝Ｃｂｚの化合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（ＴＺＭＥ）である。
ここで、アミノ基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるアミノ基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、アミノ基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
ここで、カルボキシル基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるカルボキシル基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、カルボキシル基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
【０２３９】
式[XIII]：
【０２４０】
【化６７】
2015040200.tif 000069
【０２４１】
［式中、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を、Ｒ5はアミノ基の保護基を、Ｒ6は水酸基の保護基を、表す。］
で示される化合物又はその塩。
上記化合物[XIII]において、Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ5＝Ｃｂｚ，Ｒ4＝ＣＨＯ，の化合物は、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ホルミルオキシピペリジン−２
−カルボン酸メチル（ＣＦＺＭＥ）である。
ここで、アミノ基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるアミノ基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、アミノ基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
ここで、カルボキシル基の保護基は、有機化学分野において、通常使用されるカルボキシル基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、カルボキシル基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
ここで、水酸基の保護基は、有機化学分野において、通常使用される水酸基の保護基であってよい。また、通常の有機化学手法により、水酸基の保護基を脱保護した化合物も本発明の範囲に属する。
【０２４２】
本発明の新規化合物[IV]〜[VII]，[XII]，[XIII]は、ＭＥＺＭＥ、ＫＺＭＥ等の原料として、有用である。
ＭＥＺＭＥ、ＫＺＭＥ等は、医薬中間体ＯＰＡ等の原料として、有用である。
【実施例】
【０２４３】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
【０２４４】
［実施例１］工程（１）
【０２４５】
【化６８】
2015040200.tif 000070
【０２４６】
濃塩酸（６２．５ｍL、０．７１ｍｏｌ）と水（７５０ｍL）を混合した溶液へ、ＤＨＰ（２５０ｇ、３ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下することにより、ＤＨＰの酸処理を行ない、４−ヒドロキシペンタナールを得た。この時、内温が２１℃から３８℃まで上昇した。
その後、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１４１．５ｇ、０．７１ｍｏｌ）を３０℃〜３３℃で加えてｐＨ１０．５とし、さらに、そこに５％塩酸水（０．８９ｇ）を加えてｐＨ７．９となるように調整した。そこに、（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン（（Ｓ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ））（３６０．１ｇ、３ｍｏｌ）を１９℃〜２３℃で加え、さらに、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）（１４５．７２ｇ、３ｍｏｌ）も同温度で加えて４５分間攪拌した。その後、濃塩酸（３０９．６ｇ）を５℃〜１８℃で１時間３０分かけて滴下した。
濃塩酸の滴下終了から５時間経過後、反応液にメタノール（２５０ｍＬ）加えて１５℃〜１６℃で１００時間攪拌した。反応終了後、反応液に塩化メチレン（５００ｍＬ）を加えて分液した。有機層を、順次、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、洗浄後の有機層に硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）（１２５ｇ）を加えて濾過した。得られた濾過液を減圧濃縮することにより目的物であるＰＡＮＩを無色オイルとして得た。
本実施例のＰＡＮＩの収量は、７７１．３５ｇ、ｄｅは７４．２％であった。
エーテル／ヘキサンから再結晶することにより単一異性体（２Ｓ，１’Ｓ）体が取得できていることを確認した。
【０２４７】
単一異性体（２Ｓ，１’Ｓ）体の物性を測定した結果を以下に示す。
融点：  59.1℃.
IR測定結果：   νmax: 3323, 2226 cm-1.
1H-NMR測定結果：   δ: 7.20-7.46 (m, 5H); 4.09 (q, J = 6.7Hz, 1H), 3.55-3.77 (m,
2H), 3.17 (t, J = 6.8Hz, 1H), 1.67-1.90 (m, 2H), 1.40-1.67 (m, 4H), 1.45 (brs, 2H), 1.39 (d, J = 6.7Hz, 3H).
【０２４８】
なお、ここで得られた無色オイルは、さらに精製することなく次の工程（実施例２）で用いることができる。
【０２４９】
［実施例２］工程（２）
【０２５０】
【化６９】
2015040200.tif 000071
【０２５１】
実施例１で得られたＰＡＮＩ（７７１．３５ｇ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０３５ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（５７．５ｇ）を加えた後、３４．５％過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2）（５８５．９ｇ）を１７℃〜３７℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水（１０３５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌後、水層（１０３５ｍＬ）と、クロロホルム層（２０７０ｍＬ）とに分液した。なお、水層は、クロロホルム２０７０ｍＬを用いて３回抽出を行なった。クロロホルム層を合わせてＰＡＤのクロロホルム溶液を得た（１３５１４ｇ）。得られた溶液のうち、６７６１ｇに硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）を６５ｇ加えて１時間攪拌した後、濾過を行なった。得られた固体を、クロロホルム２００ｍＬ加えて洗浄した。洗浄後の濾過液に、２５．６％塩酸を含むメタノール（２１３．４ｇ）を９℃〜１６℃で３０分間かけて滴下した。滴下終了後、１０℃で１時間１５分間攪拌後、析出晶を濾過し、アセトン（３４５ｍＬ）を加えて洗浄し、その後、４０℃で減圧乾燥することにより粗ＰＡＤを得た。
得られた粗ＰＡＤの収量は、３４２．８１ｇ（８０％：ＤＨＰからの収率）であり、ｄｅは、６１．８％であった。
得られた粗ＰＡＤのうち３３６．３ｇを取り、そこに、メタノール（４０３ｍＬ）を加えた。３０分間かけて６５℃まで昇温し、同温で５０分間攪拌した。その後、３時間４０分間かけて１３℃まで攪拌冷却し、ＰＡＤを析出させた。得られた析出晶の濾過を行ない、さらに、アセトン（１６６ｍＬ）を加えて洗浄後、４０℃で減圧乾燥を行なうことにより、ＰＡＤを得た。このようにして精製されたＰＡＤを実施例３で用いた。
本実施例におけるＰＡＤの収量は、２２８．８７ｇ（６８．１％：粗ＰＡＤからの収率）であり、ｄｅは９７．３％であった。
【０２５２】
フリー体の物性を測定した結果を以下に示す。
融点：   74.5℃.
IR測定結果：   νmax: 1674 cm-1.
1H-NMR測定結果：   δ: 7.18-7.40 (m, 5H), 6.89 (brs, 1H), 5.81 (brs, 1H), 3.68 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.8Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.8, 7.1Hz, 1H), 2.40 (brs, 2H), 1.20-1.74 (m, 6H).
【０２５３】
［実施例３］工程（３）
【０２５４】
【化７０】
2015040200.tif 000072
【０２５５】
実施例２で得られたＰＡＤ（１１０ｇ）と、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ：４．９３％，ｗａｔｅｒ：５１．３％、４．１ｇ)と、メタノール（６６０ｍＬ）と、濃塩酸（４５．８ｇ）との混合物を、オートクレーブ中、水素含有雰囲気下（水素の圧力は、０．９ＭＰａとした。）、７０℃の条件下で９時間接触還元を行なった。反応終了後、活性炭（セラケム株式会社製雪Ａ、１５ｇ）によりプレコートして、濾過を行なった。濾取した固体はメタノール１１０ｍｌで２回洗浄した。
上記洗浄に用いた母洗液を減圧濃縮し、濃縮残渣に２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えて５０℃で３時間攪拌後、１０℃まで３時間かけて冷却しながら攪拌した。得られた懸濁液を濾過した後、４０℃で８時間減圧乾燥することによりＡＤを得た。
本実施例の収量は、７２．４４ｇ、収率は９０．３％であった。また、得られたＡＤの融点は、１７９．６℃であった
【０２５６】
［実施例４］工程（４）
【０２５７】
【化７１】
2015040200.tif 000073
【０２５８】
メタノール（ＭｅＯＨ）（１１９０ｍＬ）に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（１１６．３ｇ）を０℃〜４℃で１時間２０分間かけて滴下した。ここに、実施例３で得られたＡＤ（１１９ｇ）を同温で添加し２０分間攪拌した後、５３℃〜５４℃で８時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に２−プロパノール（６００ｍＬ）を加えて濾過した。得られた固体を２−プロパノール（３６０ｍＬ）で洗浄した。母洗液を減圧濃縮することによりＨＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は、１４３．１ｇであった。
【０２５９】
［実施例５］工程（５）
【０２６０】
【化７２】
2015040200.tif 000074
【０２６１】
実施例４で得られたＨＭＥ（１３９．６ｇ）を、水（５６８ｍＬ）とアセトン（５６．８ｍＬ）との混合液に溶かし、そこに、５℃〜９℃で炭酸ナトリウム（１３４．８ｇ）を加えて４０分間攪拌した。ここに、ベンジルオキシカルボニルクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（１１９．３ｇ）を５℃〜１０℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、２時間３０分間かけて２２℃まで昇温しながら攪拌した。得られた反応液に水（２５０ｍＬ）を加えてトルエン抽出を行なった（３７５ｍＬ，２５０ｍＬ、３７６ｍＬ）。トルエン抽出液を合わせて水洗した（７５ｍＬ）。得られたトルエン溶液を減圧濃縮することによりＺＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は、２６０．６１ｇ（含量：４６．６６８％、正味の目的物：１２１．６２ｇ）であり、収率は６４．７５％であった。
【０２６２】
［実施例６］工程（６）
【０２６３】
【化７３】
2015040200.tif 000075
【０２６４】
実施例３で得られたＡＤ（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、水とアセトンとの混合液（３．５ｍＬ）に溶かし、さらに、そこへ５℃〜９℃で炭酸ナトリウム（５８０ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を加えて４０分間攪拌した。ここに、ベンジルオキシカルボニルクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（５１２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を５℃〜１０℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間かけて２５℃まで昇温後、２時間３０分攪拌した。ベンジルオキシカルボニルクロリド（４７ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を５℃〜１０℃でさらに加えて、２５℃で４時間３０分間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に水を加え、結晶を析出させた。析出された結晶を濾取した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することによりＺＡＤを得た。
本実施例の収量は、５８３ｍｇであり、収率は７６％であった。
【０２６５】
［実施例７］工程（７）
【０２６６】
【化７４】
2015040200.tif 000076
【０２６７】
実施例６で得られたＺＡＤ（５０．２ｍｇ）を，メタノール（ＭｅＯＨ）（０．５ｍＬ）に懸濁し、６℃で塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（１９．６μＬ）を加え、室温にて４６．５時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮することによりＺＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は、４８．８７ｍｇであり、収率は９２．４％であった。
【０２６８】
［実施例８］工程（８）
【０２６９】
【化７５】
2015040200.tif 000077
【０２７０】
実施例７で得られたＺＭＥ（２．９２ｇ）を、トリエチルアミン（６．２ｇ）を含有するジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」と称する。）（５ｍＬ）溶液に入れた。得られた溶液に、さらに、３０〜４０℃でピリジン三硫化硫黄コンプレックス（４．１９ｇ）を含有するＤＭＳＯ（１３ｍＬ）溶液を、２．５時間かけて滴下した。反応終了後、塩化メチレン（１３ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を加えて分液した。水層を塩化メチレン（１３ｍＬ）で抽出した。抽出に用いた塩化メチレン溶液を合わせて、１０％クエン酸水溶液（４０ｍＬ）で３回、および水（５ｍＬ）で１回洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮することにより酸化生成物を得た。得られた酸化生成物を、トルエン（３０．８ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と称する。）（４０７μＬ）へ溶解して、そこに、パラトルエンスルホン酸１水和物（２００ｍｇ）を加えて２時間加熱還流した。得られた反応液に酢酸エチル（３１ｍＬ）を加えて、重曹水（３１ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4（１２．３ｇ）で乾燥し、濾過した後、減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：トルエン→トルエン：酢酸エチル＝１９：１→トルエン：酢酸エチル＝９：１）で精製することによりＤＺＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は１．６９５ｇであり、収率は６２．３％であった。
【０２７１】
得られたＤＺＭＥの物性を測定した結果を以下に示す。
1H-NMR測定結果：  δ: 7.32-7.38 (m, 5H), 6.54 and 6.35 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.17-5.25 (m, 2H), 4.86-4.97 (m, 2H), 3.65 and 3.74 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H). 
【０２７２】
なお、本実施例では、実施例７で得られたＺＭＥを用いたが、実施例５により得られたＺＭＥを用いても同様にしてＤＺＭＥを得ることができる。
【０２７３】
［実施例９］工程（９）、および工程（１０）
【０２７４】
【化７６】
2015040200.tif 000078
【０２７５】
実施例８で得られたＤＺＭＥ（５０２ｍｇ）を、メタノール（６．６ｍＬ）に溶かし、２３℃で炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ3（２３０ｍｇ）と、ペルオキシ一硫酸カリウム（商品名ＯＸＯＮＥ）（１．４５ｇ）とを加えて、２３℃〜２７℃で１２時間攪拌した。さらに、ペルオキシ一硫酸カリウム（１１８．２ｍｇ）を追加して、２４℃で５時間攪拌した。得られた反応液に塩化メチレン（１０ｍＬ）及び重曹水（７ｍＬ）を加えてセライ
ト濾過を行なった。濾液を２５％食塩水（９ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4（７．１２ｇ）上で乾燥し、減圧濃縮することにより、ＭＥＺＭＥを得た（収量  ５９０ｍｇ）。
得られたＭＥＺＭＥをクロロホルム（５０ｍＬ）で溶解し、そこに、パラトルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ）を加えて６３℃まで４５分間かけて昇温した。室温まで冷却した後、重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮を行なった。濃縮残渣をシリカゲルプレートで精製（展開液：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→１．４：１）することによりＫＺＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は、３３１．１ｍｇであり、収率は、６２．３％であった。
【０２７６】
［参考例１］
【０２７７】
【化７７】
2015040200.tif 000079
【０２７８】
実施例８で得られたＤＺＭＥ（５０７．８ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、０℃でメタクロロ過安息香酸（以下、「ｍＣＰＢＡ」と称する。）（純度７３％、１５３．１ｍｇ）を加えた。１０分間後、ｍＣＰＢＡ（７３％，１４３．１ｍｇ）を加えた。６分間後、ｍＣＰＢＡ（７３％，１７２．６ｍｇ）を追加し、さらに６分間後、ｍＣＰＢＡ（７３％，９８．４ｍｇ）を追加した。次いで、そこに、塩化メチレン（１５ｍＬ）を追加して、２％硫酸水素ナトリウムＮａＨＳＯ3（４ｍＬ）、重曹水（４ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、さらに水（１５ｍＬ）で３回洗浄した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）で乾燥した後、減圧濃縮を行なった。得られた濃縮残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解して、そこに、パラトルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ）を加えて、６３℃まで５０分間かけて昇温した。室温まで冷却した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、減圧濃縮を行なった。濃縮残渣をシリカゲルプレートで精製（展開液：酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→１．４：１）することによりＫＺＭＥを無色オイルとして得た。
本実施例の収量は、３１１．９ｍｇであり、収率は５８．０％であった。
【０２７９】
得られたＫＺＭＥの物性を測定した結果を以下に示す。
1H-NMR測定結果：  δ: 7.26-7.38 (m, 5H), 4.70-5.21 (m, 3H), 4.35-4.50 and 3.90-4.02 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 3H), 2.05-2.60 (m, 3H).
MS m/z: 292 [M+1]+. 
【０２８０】
［実施例１０］工程（１１）
【０２８１】
【化７８】
2015040200.tif 000080
【０２８２】
実施例９で得られたＭＥＺＭＥ（１００ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かし、そこに、パラジウム炭素（Ｐｄ担持量５％。以下、「５％Ｐｄ-Ｃ」と称する。水分含有量５０％。２６．３ｇ）および２５％ＨＣｌを含有するメタノール（４５．１ｇ）を加え、室温で水素添加を行なった（反応条件は、水素圧０．９ＭＰa、反応時間 ５時間とした）。得られた反応液に、５％Ｐｄ-Ｃ（水分含有量５０％, １３．２ｇ）を追加で添加して、室温で、再度、水素添加を行なった（反応条件は、水素圧０．９ＭＰa、反応時間 ５時間とした）。反応終了後、反応液を濾過して、触媒であるＰｄ-Ｃをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾過液および洗浄液を合わせて減圧濃縮を行なった。濃縮残渣にイソプロピルアルコール（以下、「ＩＰＡ」と称する。）（２００ｍＬ）を加えて１０℃で攪拌し、結晶化して析出した結晶を濾過して、さらに、ＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することによりＴＭＥを得た（収量２５．４ｇ）。
【０２８３】
［実施例１１］工程（１２）
【０２８４】
【化７９】
2015040200.tif 000081
【０２８５】
実施例１０で得られたＴＭＥ（５ｇ）を水（２５ｍＬ）およびアセトン（２．５ｍＬ）に溶かし、Ｎａ2ＣＯ3（５．６９ｇ）を５℃で加えた後、ベンジルオキシカルボニルクロニド（ＣｂｚＣｌ）（４．５８ｇ）を５〜１０℃で１時間かけて滴下した。反応液を同温で１時間、室温で３時間攪拌した。その後、反応液に農塩酸を加えて中和した後、減圧濃縮を行なった。得られた生成物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。抽出液を合わせて、飽和重曹水で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、減圧濃縮することによりＴＺＭＥを得た（収量７．５３ｇ）。
【０２８６】
［実施例１２］工程（１３）及び（１４）
【０２８７】
【化８０】
2015040200.tif 000082
【０２８８】
実施例１１で得られたＴＺＭＥ（１１８ｍｇ）とトリフェニルフォスフィン（ＰＰｈ３）（２６４ｍｇ）と蟻酸（４６．３ｍｇ）とをトルエンに加えた。得られたトルエン溶液（０．５９ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（２０３ｍｇ）を含有するトルエン溶液（０．３６ｍＬ）を５〜１０℃で加え、室温で６．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をメタノール（０．９ｍＬ）に溶解して、１７％ＮａＯＨ水溶液（０．２８ｍＬ）加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に水を加えて溶解し、クロロホルム（５ｍＬ）で洗浄した。得られた水溶液に濃塩酸を加えて酸性とし、得られた生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。得られた抽出液を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、減圧濃縮することによりＺＯＰＡを得た（収量９０．７ｍｇ）。
【０２８９】
[製造例１]工程（１５）
【０２９０】
【化８１】
2015040200.tif 000083
【０２９１】
実施例９で得られたＫＺＭＥ（４００．８ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（７８．３ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて添加した。得られた反応液を同温で３時間攪拌した後、反応液の減圧濃縮を行なった。濃縮残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０％塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、さらに２０％食塩水洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ2ＳＯ4（１ｇ）で乾燥した後、減圧濃縮することによりＡＺＭＥを無色オイルとして得た。
本製造例の収量は、３０７．９ｍｇであり、収率は、７６．５５％であった。
【０２９２】
［製造例２］工程（１６）
【０２９３】
【化８２】
2015040200.tif 000084
【０２９４】
製造例１で得られたＡＺＭＥ（１１１．４ｇ）を、メタノール（２２４ｍＬ）と水（１１２ｍＬ）との混合液に溶かし、そこに、３０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（５０．９ｇ（３８ｍＬ））を３℃〜６℃で２０分間かけて滴下した。室温まで１時間かけて昇温し、室温でさらに１時間攪拌した。３０％水酸化ナトリウム水溶液（９．５８ｍＬ）を１０℃〜１１℃で追加して、室温で１時間攪拌し、得られた反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（１１２ｍＬ）を加えて、トルエン５６ｍｌで３回洗浄した。さらに、この水層を塩化メチレン５６ｍｌで４回洗浄した。得られた水溶液に濃塩酸（４５ｍＬ）を加えた後、得られた生成物を酢酸エチルで２回抽出した（酢酸エチルの使用量は、１回目３３６ｍＬ、２回目２２４ｍＬとした）。１回目と２回目の抽出液を合わせ、水５６ｍｌで２回洗浄した。有機層に、硫酸マグネシウムＭｇＳＯ4（２０ｇ）を加えて乾燥した後、減圧濃縮することによりＺＯＰＡを無色オイルとして得た。
本製造例の収量は、５４．７２ｇであった。
【０２９５】
［製造例３］
【０２９６】
【化８３】
2015040200.tif 000085
【０２９７】
製造例２で得られたＺＯＰＡ（５０２．６ｍｇ）を、メタノール（７．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、そこに、パラジウム炭素Ｐｄ−Ｃ（Ｐｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ：５．０６％，ｗａｔｅｒ：５８．４％）（１４７．３ｍｇ）を加えて、水素圧０．２ＭＰａ、５５℃〜６１℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することによりＯＰＡを得た。
収量は、２６３．８ｍｇであった。
【図１】
2015040200.tif 000112