(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの工業的スケールでの製造方法の提供。【解決手段】Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミドから、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを経由するＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド（化合物（１））の新規な製造方法。2015020960.tif 000055【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１３）
【化１】
2015020960.tif 000039
に表される化合物をアセチル化して、式（１４）
【化２】
2015020960.tif 000040
に表される化合物とし、これを脱メチル化して式（１５）
【化３】
2015020960.tif 000041
に表される化合物とし、これをアセトンとの反応により環化して式（１６）
【化４】
2015020960.tif 000042
に表される化合物とし、これをＮ−メタンスルホニル化して式（１７）
【化５】
2015020960.tif 000043
に表される化合物とし、これを還元して式（１８）
【化６】
2015020960.tif 000044
に表される化合物とし、これを脱水オレフィン化することを特徴とする、式（１１）
【化７】
2015020960.tif 000045
で表される、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項２】
式（１２）
【化８】
2015020960.tif 000046
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物に、２−フェニルエチルアミンを反応させ、式（１９）
【化９】
2015020960.tif 000047
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物とし、脱メタンスルホニル化することを特徴とする、式（１）
【化１０】
2015020960.tif 000048
（＊は相対配置を表す）
で表されるＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−4−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項３】
式（１４）
【化１１】
2015020960.tif 000049
で表される化合物。
【請求項４】
式（１５）
【化１２】
2015020960.tif 000050
で表される化合物。
【請求項５】
式（１６）
【化１３】
2015020960.tif 000051
で表される化合物。
【請求項６】
式（１７）
【化１４】
2015020960.tif 000052
で表される化合物。
【請求項７】
式（１８）
【化１５】
2015020960.tif 000053
で表される化合物。
【請求項８】
式（１９）
【化１６】
2015020960.tif 000054
（＊は相対配置を表す）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品としての利用が期待されるクロマン化合物の製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）に表されるＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−4−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミド（化合物（１））は、抗不整脈作用を有することが知られている（特許文献１参照）。
【化１】
2015020960.tif 000002
（＊は相対配置を表す）
【０００３】
化合物（１）の製造方法としては、以下に示す合成ルートが知られている（特許文献１）。
【化２】
2015020960.tif 000003
【０００４】
しかしながら上記ルートでは、工程の初期に高価な不斉酸化触媒を用いる工程があり、化合物（３）の製造には１９０℃という高温を必要とすることなど、工業化の観点でいくつかの課題を有している。
【０００５】
一方、化合物（１２）は、化合物（１１）の不斉エポキシ化反応によって合成されることが知られているが（特許文献２、３）、化合物（１２）を化合物（１）へ誘導する合成ルートは知られていない。
【化３】
2015020960.tif 000004
（＊は相対配置を示す）
【０００６】
以上より、工業的スケールでの製造に適した化合物（１）の新規な製造方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８０３６８号
【特許文献２】国際公開第２００７／１０５６５８号
【特許文献３】国際公開第２０１１／００７８７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、工業的スケールでの化合物（１）の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討した結果、化合物（１１）の新規製造法、及び化合物（１２）を化合物（１）へ誘導する新規製造法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（１３）
【化４】
2015020960.tif 000005
に表される化合物をアセチル化して、式（１４）
【化５】
2015020960.tif 000006
に表される化合物とし、これを脱メチル化して式（１５）
【化６】
2015020960.tif 000007
に表される化合物とし、これをアセトンとの反応により環化して式（１６）
【化７】
2015020960.tif 000008
に表される化合物とし、これをＮ−メタンスルホニル化して式（１７）
【化８】
2015020960.tif 000009
に表される化合物とし、これを還元して式（１８）
【化９】
2015020960.tif 000010
に表される化合物とし、これを脱水オレフィン化することを特徴とする、式（１１）
【化１０】
2015020960.tif 000011
で表される、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造方法。
（ＩＩ）
式（１２）
【化１１】
2015020960.tif 000012
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物に、２−フェニルエチルアミンを反応させ、式（１９）
【化１２】
2015020960.tif 000013
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物とし、脱メタンスルホニル化することを特徴とする、式（１）
【化１３】
2015020960.tif 000014
（＊は相対配置を表す）
で表されるＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−4−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの製造方法。
（ＩＩＩ）
式（１４）
【化１４】
2015020960.tif 000015
で表される化合物。
（ＩＶ）
式（１５）
【化１５】
2015020960.tif 000016
で表される化合物。
（Ｖ）
式（１６）
【化１６】
2015020960.tif 000017
で表される化合物。
（ＶＩ）
式（１７）
【化１７】
2015020960.tif 000018
で表される化合物。
（ＶＩＩ）
式（１８）
【化１８】
2015020960.tif 000019
で表される化合物。
（ＶＩＩＩ）
式（１９）
【化１９】
2015020960.tif 000020
（＊は相対配置を表す）
で表される化合物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、工業的スケールでの、化合物（１）の製造方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書において「ｎ−」はノルマル、「ｉ−」はイソ、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」はセカンダリー、「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」はターシャリー、「ｏ−」はオルト、「ｍ−」はメタ、「ｐ−」はパラを意味する。
【００１２】
本明細書において、Ｃｘ−ｙとの記載は、炭素をｘ個乃至ｙ個有する置換基又は化合物であることを意味する。
【００１３】
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖状でも分岐状でも良い。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
【００１４】
Ｃ７−１２アラルキル基とは、前記のＣ１−６アルキル基に１つのフェニル基が置換した基を意味する。フェニル基はＣ１−６アルキル基上の任意の位置に置換してよい。その例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｃ６−１０アリール基とは、炭素数が６乃至１０個のアリール基を意味する。その例としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
【００１６】
Ｃ３−６シクロアルキル基とは、炭素数が３乃至６個のシクロアルキル基を意味する。その例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１７】
本発明は以下の反応スキーム
【化２０】
2015020960.tif 000021
および／または、以下の反応スキーム
【化２１】
2015020960.tif 000022
（＊は相対配置を表す）
から構成される。
【００１８】
これらの反応では、それぞれの中間体を単離して次工程に使用しても良いし、単離せずそのまま、もしくは後処理を行なった後、次工程に使用しても良い。
【００１９】
本発明の製造方法に用いることができる溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されないが、
水、
Ｃ１−６アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール）
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン）
カルボン酸溶媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）
スルホン酸溶媒（例えば、メタンスルホン酸）
リン酸溶媒（例えば、リン酸）
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）
アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）
エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル）
エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）
スルホン溶媒（例えば、ジメチルスルホン）
スルホキシド溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）
を用いることができる。
【００２０】
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
以下、各反応について詳細に説明する。
初めに、ルイス酸存在下、式（１３）
【化２２】
2015020960.tif 000023
に表される化合物とアセチル化剤を反応させて、式（１４）
【化２３】
2015020960.tif 000024
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００２２】
反応に用いられるルイス酸は、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛又はハロゲン化ホウ素（ハロゲン化とは、塩化、臭化又はヨウ化を意味する）などが挙げられ、好ましくはハロゲン化アルミニウムであり、より好ましくは塩化アルミニウムである。その使用量は、反応基質に対して、０．１モル倍から２．０モル倍であり、好ましくは０．２モル倍から１．８モル倍であり、より好ましくは０．５モル倍から１．５モル倍である。
【００２３】
反応に用いられるアセチル化剤は、ハロゲン化アセチル（塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチルなど）、酢酸エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピルなど）、又は無水酢酸などが挙げられ、好ましくはハロゲン化アセチル（塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチルなど）であり、より好ましくは塩化アセチルである。その量は、反応基質に対して、１．０モル倍から１０．０モル倍であり、好ましくは１．０モル倍から５．０モル倍であり、より好ましくは１．０モル倍から３．０モル倍である。
【００２４】
反応には、溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、含ハロゲン炭化水素溶媒であり、好ましくは、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンであり、より好ましくは塩化メチレンである。また、その量は反応基質に対して、１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは３重量倍から２０重量倍であり、より好ましくは５重量倍から１５重量倍である。
【００２５】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは−２０℃から６０℃であり、より好ましくは−１０℃から４０℃である。
【００２６】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から２４時間であり、より好ましくは１時間から６時間である。
【００２７】
次に、ルイス酸とヨウ化物塩を成す反応試薬存在下、式（１４）
【化２４】
2015020960.tif 000025
に表される化合物を脱メチル化反応させて、式（１５）
【化２５】
2015020960.tif 000026
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００２８】
反応に用いられるルイス酸は、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化スズ、ハロゲン化亜鉛又はハロゲン化ホウ素（ハロゲン化とは、塩化、臭化又はヨウ化を意味する）などが挙げられ、好ましくはハロゲン化アルミニウムであり、より好ましくは塩化アルミニウムである。その使用量は、反応基質に対して、０．１モル倍から２．０モル倍であり、好ましくは０．２モル倍から１．８モル倍であり、より好ましくは０．５モル倍から１．５モル倍である。前工程から連続的に反応させることにより、前工程で使用したルイス酸をそのまま使用できる。
【００２９】
反応に用いるヨウ化物塩を成す反応試剤の例としては、ヨウ化アルカリ金属塩（ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、ヨウ化アルカリ土類金属塩（ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウムなど）、ヨウ化土類金属塩（ヨウ化アルミニウム、ヨウ化ガリウムなど）、ヨウ化遷移金属塩（ヨウ化銅、ヨウ化鉄など）、又はヨウ化アンモニウム塩（ヨウ化アンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウムなど）が挙げられる。好ましくはヨウ化アルカリ金属塩であり、より好ましくはヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムであり、更に好ましくはヨウ化ナトリウムである。また、ヨウ化水素酸を反応中で中和してヨウ化物塩を形成する方法もある。ヨウ化物塩の使用量は、反応基質に対して、１．０モル倍から５．０モル倍であり、好ましくは１．０モル倍から３．０モル倍である。
【００３０】
反応には溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、ニトリル溶媒、もしくはニトリル溶媒と含ハロゲン炭化水素溶媒の混合溶液である。ニトリル溶媒としては、好ましくはアセトニトリル又はプロピオニトリルであり、より好ましくはアセトニトリルである。一方、含ハロゲン炭化水素溶媒としては、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン又は１，２−ジクロロベンゼンであり、より好ましくは塩化メチレンである。使用溶媒総量は、反応基質に対して、１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは２重量倍から４０重量倍である。
【００３１】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは−２０℃から６０℃であり、より好ましくは−１０℃から４０℃である。
【００３２】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から２４時間であり、より好ましくは１時間から２０時間である。
【００３３】
次に、式（１５）
【化２６】
2015020960.tif 000027
に表される化合物とアセトンを反応させて、式（１６）
【化２７】
2015020960.tif 000028
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００３４】
反応に用いられるアセトンは、反応基質に対して、１．０モル当量から５０．０モル当量であり、好ましくは３．０モル当量から３０．０モル当量であり、より好ましくは５．０モル当量から１５．０モル当量である。また、上記アセトンを反応初期に全量加えても良いし、初期に一部加えた後、反応中に残りを分割して加えることもできる。また、上記アセトンを、反応中持続的に滴下することもできる。
【００３５】
反応は、アミンを共存させて行う。用いられるアミンは、２級アミンであり、好ましくはジアルキルアミンや環状アミンであり、より好ましくはピロリジン、ピペリジン又はモルホリンであり、更に好ましくはピロリジンである。また、その使用量は、反応基質に対して、０．１モル当量から１０．０モル当量であり、好ましくは０．５モル当量から５．０モル当量であり、より好ましくは１．０モル当量から３．０モル当量である。
【００３６】
また、アミンと共に酸を一緒に用いても良い。用いることができる酸としては、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など）であり、好ましくは酢酸、クロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好ましくは酢酸である。その使用量は反応基質に対して、０．１モル当量から１０．０モル当量であり、好ましくは０．５モル当量から５．０モル当量、より好ましくは１．０モル当量から３．０モル当量である。
【００３７】
反応には、溶媒を用いることができる。用いられる溶媒はＣ１−６アルコール溶媒であり、好ましくはエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又は１−ブタノールであり、より好ましくは１−プロパノール又は１−ブタノールである。また、その使用量は反応基質に対して１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは２重量倍から２０重量倍であり、より好ましくは５重量倍から１５重量倍である。
【００３８】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは２０℃から１１０℃であり、より好ましくは６０℃から１００℃である。
【００３９】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から４８時間であり、より好ましくは１時間から４０時間である。
【００４０】
次に、式（１６）
【化２８】
2015020960.tif 000029
に表される化合物と、塩化メタンスルホニルを反応させて、式（１７）
【化２９】
2015020960.tif 000030
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００４１】
反応に用いられる塩化メタンスルホニルは、反応基質に対して、１．０モル当量から５．０モル当量であり、好ましくは１．０モル当量から３．０モル当量であり、より好ましくは１．０モル当量から２．０モル当量である。
【００４２】
反応はアミン存在下、行なうことができる。用いられるアミンは、３級アミン（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１２アラルキル基、Ｃ６−１０アリール基又はＣ３−６シクロアルキル基で、それぞれ独立に置換されている）であり、好ましくはＣ１−６アルキル基を有する３級アミンであり、より好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。また、その使用量は反応基質に対して、１．０モル当量から５．０モル当量であり、好ましくは１．０モル当量から３．０モル当量であり、より好ましくは１．０モル当量から２．０モル当量である。
【００４３】
反応には溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、含ハロゲン炭化水素溶媒であり、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン又は１，２−ジクロロベンゼンであり、より好ましくは塩化メチレンである。その使用量は、反応基質に対して、１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは２重量倍から２０重量倍であり、より好ましくは３重量倍から１０重量倍である。
【００４４】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは−１０℃から１００℃であり、より好ましくは−１０℃から４０℃である。
【００４５】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から２４時間であり、より好ましくは１時間から１２時間である。
【００４６】
次に、式（１７）
【化３０】
2015020960.tif 000031
に表される化合物と還元剤を反応させて、式（１８）
【化３１】
2015020960.tif 000032
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００４７】
反応に用いられる還元剤は、好ましくは水素化ホウ素化合物、又は水素化アルミニウム化合物であり、より好ましくは水素化ホウ素化合物であり、更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。その還元剤の使用量は、反応基質に対して、好ましくは０．２５モル当量から４．０当量であり、より好ましくは０．５モル当量から３．０当量であり、更に好ましくは０．７モル当量から２．２モル当量である。
【００４８】
反応には溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、Ｃ１−６エーテル溶媒、Ｃ１−６アルコール溶媒が挙げられる。Ｃ１−６エーテル溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。Ｃ１−６アルコール溶媒として、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール又は２−プロパノールであり、より好ましくはメタノールである。
これらの溶媒は、単独で使用しても良いし、複数種混合して使用しても良い。また、溶媒総量は、反応基質に対して、１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは２重量倍から２０重量倍であり、より好ましくは３重量倍から１０重量倍である。
【００４９】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは−１０℃から６０℃であり、更に好ましくは−１０℃から４０℃である。
【００５０】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から２４時間であり、より好ましくは１時間から１２時間である。
【００５１】
次に、式（１８）
【化３２】
2015020960.tif 000033
に表される化合物から、酸触媒存在下、脱水反応を行うことにより、式（１９）
【化３３】
2015020960.tif 000034
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００５２】
反応に用いられる酸触媒は、有機酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸）であり、好ましくはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸であり、より好ましくはメタンスルホン酸である。その使用量は反応基質に対して、０．００１モル当量から１モル当量であり、好ましくは０．００５モル当量から０．５モル当量であり、より好ましくは０．０１モル当量から０．２モル当量である。
【００５３】
反応には溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒、Ｃ１−６アルコール溶媒又はニトリル溶媒であり、好ましくは芳香族炭化水素溶媒又はエステル溶媒であり、より好ましくはトルエン又は酢酸エチルである。また、溶媒総量は反応基質に対して、１倍重量から２０倍重量であり、好ましくは２倍重量から２０倍重量であり、より好ましくは３倍重量から１５倍重量である。
【００５４】
この反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは２０℃から１２０℃であり、より好ましくは４０℃から１２０℃である。
【００５５】
反応で副生する水は、脱水剤の添加によって除去されても良いし、溶媒と共沸させることにより除去されても良い。用いることができる脱水剤としては、硫酸マグネシウム（無水）、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、炭酸カリウムなどの水和物を形成し得る無機塩や、五酸化二リン、酸化カルシウムなどの反応によって脱水するもの、シリカゲル、合成ゼオライトなどの吸着によって脱水するものが挙げられる。溶媒と共沸させる場合には、ディーンスターク装置を用いたり、溶媒留去装置を用いたりすることができる。また、この操作は常圧条件下で行なうこともできるし、減圧条件下で行なうこともできる。
【００５６】
反応に要する時間は反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは１時間から４８時間であり、より好ましくは２時間から４０時間である。
【００５７】
次に、式（１２）
【化３４】
2015020960.tif 000035
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物と２−フェニルエチルアミンを反応させて、式（１９）
【化３５】
2015020960.tif 000036
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００５８】
反応に用いる２−フェニルエチルアミンは、反応基質に対して、１．０モル当量から３．０モル当量であり、好ましくは１．０モル当量から２．０モル当量であり、より好ましくは１．０モル当量から１．５モル当量である。
【００５９】
反応はルイス酸共存下で行うこともできる。使用するルイス酸は、リチウム塩化合物であり、好ましくは過塩素酸リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、リン酸リチウム、四ホウ酸リチウムであり、より好ましくは過塩素酸リチウムである。その使用量は反応基質に対して、０．１モル当量から２．０モル当量であり、好ましくは０．５モル当量から１．５モル当量であり、より好ましくは０．８モル当量から、１．２モル当量である。
【００６０】
反応には溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、Ｃ１−６アルコール溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ニトリル溶媒又はエーテル溶媒であり、好ましくはＣ１−６アルコール溶媒又はエーテル系溶媒であり、より好ましくはエタノール、１−プロパノール又は２−プロパノール、１，４−ジオキサンである。特に好ましくは１−プロパノール又は１，４−ジオキサンである。これらを混合して使用することもできるし、更に水を混合させ、含水溶媒として使用することもできる。また、溶媒の総量は基質に対して、１倍重量から２０倍重量であり、より好ましくは１．５倍重量から１０倍重量である。
【００６１】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは２０℃から１２０℃であり、より好ましくは６０℃から１００℃である。
【００６２】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは０．５時間から２４時間であり、より好ましくは１時間から１２時間である。
【００６３】
次に、式（１９）
【化３６】
2015020960.tif 000037
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物を加水分解させて、式（１）
【化３７】
2015020960.tif 000038
（＊は相対配置を表す）
に表される化合物を製造する工程について説明する。
【００６４】
反応は塩基性水溶液（塩基性化合物：アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アンモニア）を用いて行なわれる。塩基性水溶液としては、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、より好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液である。その使用量は、反応基質に対して、０．５モル当量から５．０モル当量であり、好ましくは０．８モル当量から４．０モル当量であり、より好ましくは１．０モル当量から３．０モル当量である。
【００６５】
反応溶媒には、溶媒を用いることができる。用いられる溶媒は、水溶性の有機溶媒（Ｃ１−６アルコール溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒、スルホキシド溶媒など）である。水溶性の有機溶媒としては、好ましくはＣ１−６アルコール溶媒又はアミド溶媒であり、より好ましくはＣ１−６アルコール溶媒であり、更に好ましくはエタノール、１−プロパノール又は２−プロパノールである。また、溶媒の総量は基質に対して、１倍重量から２０倍重量であり、より好ましくは２倍重量から１０倍重量である。
【００６６】
反応の温度は、−２０℃から１２０℃であり、好ましくは０℃から１００℃であり、より好ましくは−１０℃から４０℃である。
【００６７】
反応に要する時間は、反応基質が消失するのに必要とされる時間であり、特に限定されないが、好ましくは５分間から２４時間であり、より好ましくは１時間から１２時間である。
【実施例】
【００６８】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中、ＮＭＲとは核磁気共鳴を、ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを意味する。
実施例におけるＮＭＲ分析は日本電子製ＥＣＰ３００、融点測定は柴田科学製Ｂ−５４５を用いた。また、ＨＰＬＣ分析は島津製作所製ＬＣ２０Ａを用い、以下の条件で行なった。
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製、直径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
溶離液：メタノール−０．０１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液（４５：５５，容量比）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
紫外可視吸光光度計：２３５ｎｍ
【００６９】
参考合成例１
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
２，５−ジメトキシアニリン３００．０４ｇ（１．９６ｍｏｌ）、ピリジン１８５．９１ｇ（２．３５ｍｏｌ）、塩化メチレン２１００ｇを混合し、メタンスルホニルクロリド２４６．７７ｇ（２．１５ｍｏｌ）を滴下し、２０℃から２５℃で３時間攪拌した。１．６％塩酸９００ｇに反応溶液を滴下し、攪拌後分液した。得られた有機層を３％炭酸水素ナトリウム水溶液９００ｇ、水９００ｇで分液洗浄した。得られた有機層を残量９００ｇまで溶媒留去し、１−プロパノール９００ｇを加え、残量１２００ｇまで溶媒留去した。これを−３℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、１−プロパノール３００ｇで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミドを灰色固体として、３９９．３０ｇ（収率８８．２％）得た。
外観：灰色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：２．９７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
融点：５９．７−５９．８℃
【００７０】
実施例１
Ｎ−（４−アセチル−２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド３．２２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）に塩化メチレン３２．３ｇ、無水塩化アルミニウム１．８５ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル２．７３ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１℃から４℃で３時間攪拌した。反応液に水１６．１ｇ、６ｍｏｌ／Ｌの塩酸９．６７ｇ、酢酸エチル１００ｇを加え、攪拌後分液した。得られた有機層を水１６．１ｇで分液洗浄した。得られた水層を酢酸エチル１６．０ｇで抽出した。有機層を合わせ、溶媒留去して析出した結晶をろ取し、酢酸エチル３．２ｇで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（４−アセチル−２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミドを微赤色固体として、３．０６ｇ（収率８０．４％）得た。
外観：微赤色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ）
融点：１４０．０−１４０．２℃
【００７１】
実施例２
Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド０．２０１ｇ（０．７３５ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム０．１４０ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．１６９ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル４．０２ｇを混合し、３０℃で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｇ、酢酸エチル２０ｍＬを加え、攪拌後分液した。得られた有機層を水２ｇで分液洗浄した。得られた有機層を溶媒留去し、エタノール２０ｍＬを加え、残量１．５ｇまで溶媒留去し、０℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、エタノール０．５ｍＬで２回洗浄し、室温で減圧乾燥して、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドを黄色固体として、０．１３４ｇ（収率７０．７％）得た。
外観：黄色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）
融点：２０１．８−２０１．９℃
【００７２】
実施例３
Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）メタンスルホンアミド２００．００ｇ（０．８６５ｍｏｌ）に塩化メチレン１４００ｇ、無水塩化アルミニウム１３８．４１ｇ（１．０４ｍｏｌ）を加え、塩化アセチル７４．６７ｇ（０．９５１ｍｏｌ）を滴下し、１２℃から１３℃にて２時間攪拌した。これにアセトニトリル２００ｇを滴下し、ヨウ化ナトリウム１６８．５６ｇ（１．１２ｍｏｌ）を加え、２５℃から３１℃で１５時間攪拌した。反応液にメタノール２００ｇを滴下し、反応液をメタノール４００ｇ、３％亜硫酸水素ナトリウム水溶液８２２ｇ（１７３ｍｍｏｌ）に滴下し、３℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、メタノール２００ｇで２回洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドを黄色固体として、２０８．４１ｇ（収率９２．９％）得た。
【００７３】
実施例４
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド２．００ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）、ピロリジン１．１０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）、1−プロパノール２０．０３ｇを混合し、８６℃から９４℃で２８時間加熱攪拌し、２８時間の間にアセトンを総量で３．５９ｇ（６１．８ｍｏｌ）追加した。これをＨＰＬＣ定量分析により、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドの収率を算出したところ、８６．８％であった。
【００７４】
実施例５
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド２．００ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）、ピロリジン１．１０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）、1−プロパノール２０．０３ｇ、酢酸０．９２ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を混合し、８８℃から９４℃で２８時間加熱攪拌し、２８時間の間にアセトンを総量で３．５９ｇ（６１．８ｍｏｌ）追加した。これをＨＰＬＣ定量分析によりＮ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドの収率を算出したところ、９６．７％であった。
【００７５】
実施例６
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド１３５ｇ（０．５２１ｍｏｌ）、ピロリジン７４．１０ｇ（１．０４ｍｏｌ）、１−ブタノール１３５０ｇを混合し、１００℃から１０２℃で２２時間加熱攪拌し、２２時間の間にアセトンを総量で２２６．８０ｇ（３．９０ｍｏｌ）追加した。反応後、反応液を水３３８ｇ、３５％塩酸１３６ｇの混合溶液に滴下し、１４℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、メタノール２７０ｇで２回洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミドを黄土色固体として、１２８．７３ｇ（収率８２．６％）得た。
外観：黄土色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．４５（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
融点：２１２．４−２１２．５℃
【００７６】
実施例７
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミド５０．００ｇ（０．１６７ｍｏｌ）、トリエチルアミン２３．６６ｇ（０．２３４ｍｏｌ）、塩化メチレン２５０ｇを混合し、メタンスルホニルクロリド２４．８６ｇ（０．２１７ｍｏｌ）を加え、２０℃から２４℃で３時間攪拌した。反応後，６％塩酸１５０ｇを滴下し、攪拌後分液した。得られた有機層を３％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｇ、水１５０ｇで分液洗浄した。３３２ｇ得られた有機層のうち、１６６ｇを残量４９．０ｇまで溶媒留去した。これに酢酸エチル２５．１ｇを加え、ｎ−ヘキサン７５．０ｇを滴下し、１９℃にて１時間攪拌して析出した結晶をろ取し、酢酸エチル１０．０ｇとｎ−ヘキサン５０．１ｇの混液で洗浄し、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを淡黄色固体として、２９．４５ｇ（収率９３．４％）得た。
外観：淡黄色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．４７（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
融点：１８３．９−１８５．９℃
【００７７】
実施例８
Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド２．５２ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５．２ｇを混合し、１℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．５１６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、１℃から２℃で１時間、室温で５時間攪拌した。反応後，６％塩酸１２．６ｇを滴下し、酢酸エチル１２．６ｇを加え、攪拌後分液した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２．６ｇ、水１２．６ｇで分液洗浄した。得られた有機層を残量３０．０ｇまで溶媒留去し、エタノール２５．２ｇ加え、残量１２．６ｇまで溶媒留去した。さらにエタノール２．５２ｇを加え、５３℃に加熱後、１℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、エタノール３ｍｌで２回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを白色固体として、２．４０ｇ（収率９４．９％）得た。
外観：白色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．８０−４．８７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
融点：１８８．８−１８８．９℃
【００７８】
実施例９
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド０．０９９９ｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）、トルエン１．０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１．１ｍｇ（０．００５７８ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で１時間半、８０℃で３時間半攪拌した。反応後，５％炭酸水素ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、攪拌分液した。得られた有機層に水０．５ｍＬ、酢酸エチル０．５ｍＬを加え分液し、溶媒留去後、乾固した。これに、酢酸エチル０．４３ｇを加え、５０℃に加熱溶解させた。ｎ−ヘプタン０．４３ｇを滴下し、０℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１溶液１．５ｍＬで洗浄し、室温で減圧乾燥して、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを白色固体として、０．０６２４ｇ（収率６５．５％）得た。
外観：白色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．４２（６Ｈ，ｓ），３．４１（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ）
融点：１７４．４−１７４．５℃
【００７９】
実施例１０
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−７−イル）メタンスルホンアミド１５０．００ｇ（０．５０１ｍｏｌ）、トリエチルアミン６５．９２ｇ（０．６５１ｍｏｌ）、塩化メチレン７５０ｇを混合し、メタンスルホニルクロリド６８．８９ｇ（０．６０１ｍｏｌ）を滴下し、３２℃で２時間攪拌した。反応後，６％塩酸４５０ｇを滴下し、攪拌後分液した。得られた有機層を３％炭酸水素ナトリウム水溶液４５０ｇ、水４５０ｇで分液洗浄した。得られた有機層を残量４５０ｇまで溶媒留去し、テトラヒドロフラン１０５０ｇを加え、残量４５０ｇまで溶媒留去した。
これに、テトラヒドロフラン２２５ｇ、メタノール７５ｇを加え５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１８．９７ｇ（０．５０１ｍｏｌ）を加え、１１℃から１３℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル６００ｇ、６％塩酸７５０ｇの混合溶液に滴下し、酢酸エチル１５０ｇで洗い込み、攪拌後分液した。得られた有機層を３％炭酸水素ナトリウム−５％塩化ナトリウム水溶液７５０ｇ、５％塩化ナトリウム水溶液７５０ｇで分液した。得られた有機層を残量４５０ｇまで溶媒留去し、トルエン１０５０ｇを加え、残量９００ｇまで溶媒留去した。
これにメタンスルホン酸２．４１ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加え、１０３℃から１１２℃でディーンスタークトラップを用いて２時間共沸脱水した。室温まで冷却後１−プロパノール１５０ｇを加え、６８℃まで加熱後、１４℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、トルエン１５０ｇ、１−プロパノール１５ｇ、ｎ−ヘプタン１５０ｇの混合溶液で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを微灰色固体として、１５６．９５ｇ（収率８６．７％）得た。
【００８０】
実施例１１
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，７ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−５−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド１．５０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）、１−プロパノール３．０１ｇ、２−フェニルエチルアミン０．４８２ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を混合し、９６℃から９８℃で６時間攪拌した。放冷後、６％塩酸７．５ｇ、酢酸エチル１０ｇを加え、分液した。３％炭酸水素ナトリウム水溶液７．５ｇ、１０％食塩水７．５ｇで分液洗浄し、その濃縮物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，９５：５から１０：９０へ徐々に変化させた，容量比）にて精製し、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを淡黄色固体として、１．９１ｇ（収率９６．５％）得た。これを更に精製して以下の分析を行った。
外観：淡オレンジ色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８７−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ）
融点：１３０．６−１３１．６℃
【００８１】
実施例１２
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛（１ａＲ＊，７ｂＲ＊）−６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，７ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−オキシレノ［２，３−ｃ］クロメン−５−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド２．００ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン１０ｍｌ、過塩素酸リチウム５６４ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルアミン０．８０ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を混合し、６５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で分液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、これをろ過し、そのろ液濃縮物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１，容量比）にて精製し、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを淡黄色アモルファスとして、２．６２ｇ（収率９９．２％）得た。
【００８２】
実施例１３
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド０．５５５ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５．５ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、２２℃で２．５時間攪拌した。反応液を溶媒留去し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液し、水層をクロロホルムで再抽出して、得られた有機層の濃縮物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル、１：２，容量比）にて精製し、Ｎ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドを無色固体として、４４５ｍｇ（収率９５．１％）得た。
外観：無色固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９１−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
融点：１２６．６−１２８．５℃
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明によるＮ−｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）クロマン−７−イル｝メタンスルホンアミドの新規な製造法は、安価で安全に製造できる点で有用である。