(57)【要約】      （修正有）【課題】選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して効果を発現するとともにその他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用が低減された縮環ピロリジン誘導体の提供。【解決手段】式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、それらを有効成分とする医薬組成物。2015083543.tif 000071（式中Ａは、単環または二環の含窒素複素環基。）【選択図】図１
2015083543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
2015083543.tif 000068
[式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が互いに結合して、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基を形成するか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって＝ＣＲ８Ｒ９を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、スルホニルアミノ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９が互いに結合して、Ｒ８およびＲ９が隣接する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素原子であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基または水酸基であり、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基であり、
ｋおよびｍは、同一または異なって、それぞれ１、２または３であり、
ｎは、０または１であり、
ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ酸素原子または硫黄原子であり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはＣＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、アシル基、スルファモイル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環状基Ａは、単環または二環の含窒素複素環基である。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＹおよびＺが、ともに酸素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｋが１であり、Ｒ５が水素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ７が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、またはジフルオロメチル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環状基Ａが、ピペリジニル基または下記式（２）；
【化２】
2015083543.tif 000069
[式中、Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、かつｐ、ｑ、ｒおよびｓの総和は２、３または４である。]で表される含窒素複素環基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環状基Ａが、下記式（３）；
【化３】
2015083543.tif 000070
で表される含窒素複素環基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が、メチル基、エチル基、メトキシ基または水酸基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子または水酸基である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ａ、ｂ、ｃおよびｄが、ＣＲ１０である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基、エテニル基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基またはニトロ基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
４−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−endo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(１Ｒ，５Ｓ)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸メチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｓ)−3−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｒ)−３−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｓ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｒ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[（３Ｒ）−５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；および
４−({ [（３Ｓ）−３−[（３Ｓ）−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する中枢性疾患の治療剤。
【請求項１５】
中枢性疾患がアルツハイマー病および／または統合失調症である、請求項１４に記載の治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体作動性を有する新規な縮環ピロリジン誘導体およびそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。本発明はまた、それらを含有するムスカリン受容体仲介疾患の予防および／または治療剤も提供する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリン受容体はニコチン受容体およびムスカリン受容体の２タイプのコリン作動性受容体が知られている。ムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在５個のサブタイプ(Ｍ１−Ｍ５)が知られている。これらＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、運動制御などを含む多くの生理的機能に関与する。
【０００３】
ムスカリン受容体作動薬は鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用、認知障害改善作用など種々の薬理作用を有しており、それら作用が関係する中枢性疾患の治療薬として使用できる可能性がある（非特許文献１）。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬は、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く副作用の発現が多く見られたことから、臨床への応用が限られている。
【０００４】
近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のサブタイプの生理学的役割の同定によって選択的ムスカリン受容体リガンドが新しい治療薬となりうる可能性が提示され、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルが研究されてきた。ザノメリン(xanomeline)は、ヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示したことが報告されているが、Ｍ１およびＭ４ノックアウトマウスを用いた研究により、ザノメリンの抗精神病作用は主としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性を介していることが報告されている（非特許文献２））。
【０００５】
以上の理由から、特に中枢性疾患治療剤としてムスカリンＭ１およびＭ４受容体に選択的に作動する薬剤の創出が、効果の増強および副作用の低減の観点から期待されている。
【０００６】
特許文献１には、例えば、下記式で表されるオキシインドール化合物が開示されている。
【０００７】
【化１】
2015083543.tif 000003
【０００８】
当該化合物は、オキシインドール環の３位炭素原子がピペリジン環と結合している点において、オキシインドール環の１位窒素原子がピロリジン環またはアゼチジン環と結合している本発明化合物と構造が異なる。また、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性およびムスカリン受容体選択性に関しては何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【０００９】
また、特許文献２には、例えば、下記式
【００１０】
【化２】
2015083543.tif 000004
【００１１】
で表されるオキシインドール化合物が開示されており、また特許文献３には、例えば、下記式
【００１２】
【化３】
2015083543.tif 000005
【００１３】
で表されるオキシインドール化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は、オキシインドール環１位窒素原子がピペリジン環と結合しており、ピロリジン環またはアゼチジン環が結合している本発明化合物と構造的に異なる。また、当該化合物の作動性はムスカリンＭ１受容体選択的であり、ムスカリンＭ１およびＭ４の両受容体を選択的に作動するオキシインドール化合物に関しては何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第99/32481号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007/142585号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2009/110844号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、４３巻、４３３３−４３５３頁（２０００年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、６０３巻、１４７−１４９頁（２００９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して、中枢性疾患の改善効果を発現するとともに、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用が低減された縮環ピロリジン化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の縮環ピロリジン構造を有する化合物が、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動して、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢性疾患の改善効果を有するとともに、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用を低減することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）；
【００１８】
【化４】
2015083543.tif 000006
【００１９】
[式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が互いに結合して、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基を形成するか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって＝ＣＲ８Ｒ９を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、スルホニルアミノ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９が互いに結合して、Ｒ８およびＲ９が隣接する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基または置換されていてもよい３〜７員の複素環基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素原子であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基または水酸基であり、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基であり、
ｋおよびｍは、同一または異なって、それぞれ１、２または３であり、
ｎは、０または１であり、
ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ酸素原子または硫黄原子であり、
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはＣＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、アシル基、スルファモイル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環状基Ａは、単環または二環の含窒素複素環基である。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、これらを「本発明の化合物」、「化合物（１）」、または「式（１）の化合物」と称することもある。）；
［２］ＹおよびＺが、ともに酸素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［３］ｎが１である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［４］ｋが１であり、Ｒ５が水素原子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［５］Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［６］Ｒ７が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、またはジフルオロメチル基である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［７］環状基Ａが、ピペリジニル基または下記式（２）；
【００２０】
【化５】
2015083543.tif 000007
【００２１】
[式中、Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、かつｐ、ｑ、ｒおよびｓの総和は２、３または４である。]で表される含窒素複素環基である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［８］環状基Ａが、下記式（３）；
【００２２】
【化６】
2015083543.tif 000008
【００２３】
で表される含窒素複素環基である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［９］Ｒ６が、メチル基、エチル基、メトキシ基または水酸基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［１０］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子または水酸基である上記［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［１１］ａ、ｂ、ｃおよびｄが、ＣＲ１０である上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［１２］Ｒ１０が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基、エチニル基、エテニル基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基またはニトロ基である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［１３］４−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−endo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(１Ｒ，５Ｓ)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸メチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｓ)−3−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｒ)−３−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｓ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｒ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[（３Ｒ）−５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；および
４−({ [（３Ｓ）−３−[（３Ｓ）−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［１４］  上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する中枢性疾患の治療剤；
［１５］  中枢性疾患がアルツハイマー病および／または統合失調症である、上記［１４］に記載の治療剤；
［１６］上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明化合物は、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢性疾患の改善効果を示すため、新規な中枢性疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例３の化合物のラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用の評価結果である。
【図２】実施例３の化合物のラットカタレプシー誘発作用の評価結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２７】
本発明の目的に関して、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry
and Physics, 75th Edに従って同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic
Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., : Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001に記載されており、それらの全内容を参照することがで
きる。
【００２８】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語「ムスカリン受容体」は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００２９】
ムスカリン受容体に結合してムスカリン活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位(複数可)を内因性リガンド(複数可)または基質(複数可)と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００３０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびｎ−ヘキシル基、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキル基」としては、Ｃ１−３アルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましい。
【００３１】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」におけるＣ１−６アルキル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選択される１〜４個の原子または置換基が挙げられる。上記置換基はそれぞれＣ１−６アルキル基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。当該「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２、２、２−トリフルオロエチル基、２−メトキシエチル基およびヒドロキシメチル基などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、１個以上の二重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、プロペニル基、クロチル基、ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。当該「Ｃ２−６アルケニル基」における二重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。「Ｃ２−６アルケニル基」としては、Ｃ２−３アルケニル基が好ましい。
【００３３】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、１個以上の三重結合を有する炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ２−６アルキニル基」における三重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。当該「Ｃ２−６アルキニル基」としては、Ｃ２−３アルキニル基が好ましい。
【００３４】
「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」とは、炭素原子のみで環を構成している３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環基を意味する。当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，４−シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプテニル基、１，２−シクロヘプタジエニル基、１，３−シクロヘプタジエニル基および１，４−シクロヘプタジエニル基が挙げられる。また、当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」は、芳香族π電子系が生じない限り、任意に１個以上の不飽和結合を有していてもよく、また、Ｃ６−１４アレーンと縮合していてもよい。当該「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」としては、Ｃ３−６の飽和の脂肪族炭素環基が好ましい。
【００３５】
「置換されていてもよいＣ３−７脂肪族炭素環基」における、「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびトリフルオロメチル基からなる群より選択される１個以上の置換基が挙げられる。上記置換基はそれぞれＣ３−７脂肪族炭素環基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【００３６】
「Ｃ６−１４アレーン」とは、Ｃ６−１４アリール基に対応する芳香族炭化水素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンが挙げられ、中でも、ベンゼンおよびナフタレンが好ましく、ベンゼンが特に好ましい。
【００３７】
「複素環基」とは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環基を意味する。当該「複素環基」は、芳香族π電子系が生じない限り、任意に１個以上の不飽和結合を有していてもよく、また、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアリール環と縮合していてもよい。さらに、環構成メンバーとして、１個以上のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメートなどの環状基も当該「複素環基」に含まれる。当該「複素環基」上の結合位置は、ヘテロ原子上でも炭素原子上でもよく、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアリール環との縮合体の場合には、Ｃ６−１４アレーンまたは５〜１０員のヘテロアリール環の環上であってもよい。
【００３８】
当該「複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロチオピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、１−エトキシカルボニルピペリジル基、１−エトキシカルボニルピペリジニリデニル基、１，３−ジオキシニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキシニル基、１，４−ジオキサニル基、ピペラジニル基、１，３−オキサチアニル基、１，４−オキサチイニル基、１，４−オキサチアニル基、テトラヒドロ−１，４−チアジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、マレイミド基、スクシンイミド基、ジオキソピペラジニル基、ヒダントイン基、ジヒドロウラシル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、オキセタニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、ピロリジオニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチオリル基、１，３−ジチオラニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基および１，３−オキサチオラニル基が挙げられる。
【００３９】
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびトリフルオロメチル基からなる群より選択される１個以上の置換基が挙げられる。上記置換基はそれぞれ複素環基上の置換可能な任意の位置に置換することができる。
【００４０】
「複素環」とは、上記「複素環基」に対応する環を意味し、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環を意味し、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数が６〜１４の芳香族炭素環基を意味する。当該「Ｃ６−１４アリール基」は、少なくとも１つのＣ６−１４アレーンまたは３〜７員の脂肪族炭素環と縮合していてもよい。当該「Ｃ６−１４アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基およびインダニル基が挙げられ、中でも、フェニル基およびナフチル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
【００４２】
当該「Ｃ６−１４アリール基」は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個以上の任意の置換基を有してもよく、好ましくは、無置換または同一もしくは異なって１個または２個の上記置換基を有するフェニル基である。Ｃ６−１４アリール基の代表例として、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基（例えば、３位または４位にハロゲン原子が置換されたフェニル基）、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、ナフチル基、１−ヒドロキシナフチル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基および４−（トリフルオロメチル)フェニル基が挙げられるが、これらに限られるわけではない。
【００４３】
「Ｃ６−１４アリールアルキル基」とは、１個以上の前記Ｃ６−１４アリール基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基（すなわち、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基）を意味し、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−ナフチルメチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基などが挙げられる。Ｃ６−１４アリールアルキル基としては、好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、より好ましくは、（Ｃ６またはＣ１０アリール）−Ｃ１−４アルキル基、特に好ましくは、ベンジル基が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール基」とは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環基を意味する。当該「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基およびキノキサリニル基が挙げられる。当該「ヘテロアリール基」は、少なくとも１つのＣ６−１４アレーンまたは複素環と縮合していてもよい。当該「ヘテロアリール基」としては、５員および６員のヘテロアリール基が好ましい。
【００４５】
当該「ヘテロアリール基」は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基およびトリフルオロメチル基からなる群より選択される１個以上の置換基を有してもよく、好ましくは、同一または異なった１個または２個の上記置換基を有していてもよい。最も典型的な置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００４６】
「５〜１０員のヘテロアリール環」とは、５〜１０員のヘテロアリール基に対応する芳香族複素環を意味し、例えば、フラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル基」とは、１個以上の前記５〜１０員のヘテロアリール基で置換された前記Ｃ１−６アルキル基（すなわち、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル基）を意味し、例えば、２−フリルメチル基、２−フリルエチル基、３−フリルメチル基、３−フリルエチル基、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、３−チエニルメチル基、３−チエニルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、１−インドリルメチル基、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基、１−インドリルエチル基、２−インドリルエチル基、３−インドリルエチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基としては、好ましくは、２−フリルメチル基、２−フリルエチル基、３−フリルメチル基、３−フリルエチル基、２−チエニルメチル基、２−チエニルエチル基、３−チエニルメチル基、３−チエニルエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、より好ましくは、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−Ｏ−を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルオキシ基」としては、Ｃ１−３アルキルオキシ基が好ましく、メトキシ基およびエトキシ基が特に好ましい。
【００４９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。当該「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
【００５０】
「アシル基」とは、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」（Ｃ１−６アルキル基が結合した−ＣＯ−、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基およびヘプタノイル基）、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」（Ｃ６−１４アリール基が結合した−ＣＯ−、例えば、ベンゾイル基およびナフトイル基）および「Ｃ６−１４アリールアルキル−カルボニル基」（Ｃ６−１４アリールアルキル基が結合した−ＣＯ−、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基および３−フェニルプロピルカルボニル基）が挙げられ、中でも、アセチル基、プロピオニル基およびベンゾイル基が好ましい。当該「アシル基」中のベンゼン環およびナフタレン環はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
【００５１】
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、およびＣ１−６アルキル基で置換された２級または３級アミノ基であって、例えば、アミノ基、およびモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基など）が挙げられる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基、およびモノまたはジ−Ｃ１−３アルキルアミノ基が好ましく、アミノ基、メチルアミノ基およびジメチルアミノ基が特に好ましい。
【００５２】
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−Ｓ−を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル（すなわち、アミルスルファニル）基、ヘキシルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基および第３級ペンチルスルファニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」としては、Ｃ１−３アルキルスルファニル基が好ましく、メチルスルファニル基およびエチルスルファニル基が特に好ましい。
【００５３】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−ＳＯ−を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基およびイソプロピルスルフィニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、Ｃ１−３アルキルスルフィニル基が好ましい。
【００５４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が結合した−ＳＯ２−を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、Ｃ１−３アルキルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基およびエチルスルホニル基が特に好ましい。
【００５５】
「Ｃ１−６アルキルカルバモイル基」とは、窒素原子が１個または同一もしくは異なる２個の前記Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基（モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基）を意味し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。好ましいアルキルカルバモイル基としては、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基が挙げられる。
【００５６】
「スルファモイル基」とは、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）、およびスルファモイル基の窒素原子上の１個または２個の水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基を意味し、例えば、スルファモイル基、およびモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基およびジブチルスルファモイル基）が挙げられる。当該「スルファモイル基」としては、スルファモイル基およびモノまたはジ−Ｃ１−３アルキルスルファモイル基が好ましく、スルファモイル基、メチルスルファモイル基およびジメチルスルファモイル基が特に好ましい。
【００５７】
「スルホニルアミノ基」とは、前記Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基または前記Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ１−６アルキル基で置換された２級アミノ基を意味し、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００５８】
「含窒素複素環基」とは、環構成原子として１個の窒素原子を含む５ないし７員の単環の飽和脂肪族複素環基を意味するか、あるいは下記式（２）で表される二環の飽和脂肪族の含窒素複素環基を意味する。
【００５９】
【化７】
2015083543.tif 000009
【００６０】
上記式（２）において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは同一または異なって、それぞれ０、１または２であり、ｐ、ｑ、ｒおよびｓの総和は４以下であり、好ましくは２、３または４である。また上記式（２）において、Ｘは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−である。
【００６１】
当該「含窒素複素環基」の具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、および下記式（４）で表される環状基が挙げられる。
【００６２】
【化８】
2015083543.tif 000010
【００６３】
式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩とは、式（１）で表される化合物に含まれるアミンなどの官能基の塩基型を、薬学的に許容される適当な酸で処理することによって得られる酸付加塩を意味する。上記の薬学的に許容される酸としては、例えば無機酸［例：ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸）、または硫酸、硝酸、リン酸など］や、有機酸［例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の有機酸］が挙げられる。
【００６４】
本発明には、式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物およびエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００６５】
結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００６６】
さらに本発明の式（１）の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の式（１）の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。また、化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も本発明に包含される。
【００６７】
前記式（１）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（１）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００６８】
前記式（１）において、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはＣＲ１０であり、好ましくは、ａ、ｂ、ｃおよびｄがそれぞれＣＲ１０である。より好ましくは、ａおよびｄがＣＨである。
【００６９】
前記式（１）において、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３−７脂肪族炭素環基、Ｃ６−１４アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基、Ｃ６−１４アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、アシル基、スルファモイル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およびメトキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、水酸基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基およびメトキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、シアノ基、水酸基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基であり、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくは、フッ素原子、メチル基またはメトキシ基である。
【００７０】
前記式（１）のａ、ｂ、ｃおよびｄにおいて、２個以上のＣＲ１０が存在する場合には、Ｒ１０はそれぞれ独立して選択される。
【００７１】
前記式（１）において、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ３−７脂肪族炭素環基または３〜７員の複素環基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が互いに結合してＲ１およびＲ２が隣接する炭素原子とともにＣ３−７脂肪族炭素環基または３〜７員の複素環基を形成するか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９を形成する。ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、スルホニルアミノ基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９が互いに結合して、Ｒ８およびＲ９が隣接する炭素原子とともにＣ３−７脂肪族炭素環基または３〜７員の複素環基を形成する。
【００７２】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはＣ３−７脂肪族炭素環基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が互いに結合して、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子とともにＣ３−７脂肪族炭素環基または３〜７員の複素環基を形成し、より好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはＣ３−７脂肪族炭素環基であり、さらに好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、フッ素原子、水酸基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。なお、Ｒ１およびＲ２が、ともに水素原子以外の場合に、ｈＥＲＧ阻害が改善される傾向にある。
【００７３】
前記式（１）において、環状基Ａは単環または二環の含窒素複素環基である。当該単環の含窒素複素環基としては、好ましくは、ピロリジニル基またはピペリジニル基であり、より好ましくは、ピペリジニル基である。当該二環の飽和含窒素複素環基としては、好ましくは、前記式（２）で表される含窒素複素環基であり、より好ましくは、前記式（４）で表される含窒素複素環基であり、特に好ましくは、前記式（３）で表される含窒素複素環基である。環状基Ａとして、好ましくは、ピペリジニル基および前記式（３）で表される含窒素複素環基である。当該環状基Ａ上の窒素原子には、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｚ−Ｒ７が置換される（各記号は前述のものと同義である。）。当該環状基Ａ上のその他の置換基の位置は化学的に安定であれば特に制限されない。
【００７４】
前記式（１）において、Ｒ３およびＲ４は、ともに水素原子であるか、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって隣接する炭素原子とともにＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓを形成し、好ましくは、Ｒ３およびＲ４が一緒になって隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する。
【００７５】
前記式（１）において、ＹおよびＺは、同一または異なって、それぞれ酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、好ましくは、酸素原子である。
Ｚは、好ましくは、酸素原子である。
【００７６】
前記式（１）において、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、フッ素原子、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基または水酸基であり、好ましくは水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子、ジフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはメトキシ基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、水酸基、フッ素原子またはメトキシ基である。
【００７７】
前記式（１）のＲ５が２個以上存在する場合には、Ｒ５はそれぞれ独立して選択される。前記式（１）のＲ６が２個以上存在する場合においても、Ｒ６はそれぞれ独立して選択される。
【００７８】
Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）、またはＣ２−６アルケニル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい直鎖のＣ１−３アルキル基（好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、または２−メトキシエチル基である。
【００７９】
ｋおよびｍは、１、２または３であり、好ましくは、ｋが１または２であり、ｍが１または２であり、より好ましくは、ｋおよびｍが１である。
ｎは、０または１であり、好ましくは、１である。
【００８０】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物Ａが挙げられ、さらに好ましい化合物としては、例えば、化合物Ｂが挙げられる。
［化合物Ａ］
ａが、ＣＨであり、
ｂが、ＣＲ１０（Ｒ１０は、前記と同義である。）であり、
ｃが、ＣＲ１０（Ｒ１０は、前記と同義である。）であり、
ｄが、ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原子または水酸基であり、
Ｒ７が、メチル基、エチル基または２−メトキシエチル基であり、
ｋおよびｍが、同一または異なって、それぞれ１または２であり、
ｎが、１であり、
ＹおよびＺが、酸素原子であり、
Ｒ１０が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、水酸基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環状基Ａが、前記式（３）で表される含窒素複素環基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８１】
［化合物Ｂ］
ａが、ＣＨであり、
ｂが、ＣＲ１０（Ｒ１０は、前記と同義である。）であり、
ｃが、ＣＲ１０（Ｒ１０は、前記と同義である。）であり、
ｄが、ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、フッ素原子、メチル基またはヒドロキシメチル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原子または水酸基であり、
Ｒ７が、メチル基、エチル基または２−メトキシエチル基であり、
ｋおよびｍが、同一または異なって、それぞれ１または２であり、
ｎが、１であり、
ＹおよびＺが、酸素原子であり、
Ｒ１０が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、水酸基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環状基Ａが、ピペリジニル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００８２】
本発明の化合物としては、
４−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−endo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(１Ｒ，５Ｓ)−３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸メチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
３−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−９−アザビシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボン酸メチル；
４−メチル−４−{ [（３Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [（３Ｒ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｒ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [（３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−{ [３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル]メチル}−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｓ)−3−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({(３Ｒ)−３−[(３Ｒ) −３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピペリジン−１−イル}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｓ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
(３−exo)−３−({(３Ｓ)−３−[(３Ｒ) −３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−({ [（３Ｒ）−３−[（３Ｒ）−５−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；および
４−({ [（３Ｓ）−３−[（３Ｓ）−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]ピロリジン−１−イル}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００８３】
化合物（１）の製造方法：
次に本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。式（１）で表される本発明の化合物は以下の製法により製造することができる。
製法１：
前記式（1）の化合物またはその塩は、下記式（５）；
【００８４】
【化９】
2015083543.tif 000011
【００８５】
の化合物またはその塩と下記式（６）；
【００８６】
【化１０】
2015083543.tif 000012
【００８７】
または下記式（７）；
【００８８】
【化１１】
2015083543.tif 000013
【００８９】
または下記式（８）；
【００９０】
【化１２】
2015083543.tif 000014
【００９１】
で表される化合物を反応させることにより製造できる（各式中の各記号は前記のものと同義である。式（８）の化合物は環状基Ａの炭素原子上でオキシランとスピロ結合を形成する。）。
【００９２】
式（５）の化合物またはその塩と式（６）の化合物との反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ピリジンボラン、２−ピコリンボラン、などの汎用される還元的アミノ化試薬を用いて行うことができる。
【００９３】
式（５）の化合物またはその塩と式（７）の化合物または式（８）の化合物との反応は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、これらの溶媒は単独または２種以上を混合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われ、塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。また、反応温度は通常０℃から１５０℃である。
【００９４】
式（５）の化合物の製造方法：
前記式（５）の化合物またはその塩のうち、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、隣接する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する式（１−２）または式（１−４）で表される化合物は、下記スキーム１に従って合成することができる。
【００９５】
【化１３】
2015083543.tif 000015
【００９６】
（式中、Ｐｒｏｔはアミノ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
【００９７】
アミノ基の保護基の具体例としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基とカルバメート類を形成する基や、ベンジル基やトリチル基などのアミノ基とベンジルアミン類を形成する基などが挙げられる。
【００９８】
工程１：
式（１−２）の化合物は式（１−１）の化合物のアミノ基の保護基を常法に従って脱保護することで製造することができる。
【００９９】
工程２：
式（１−３）の化合物は式（１−１）の化合物とＲ１およびＲ２に対応するハロゲン化剤またはアルキル化剤等を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることで製造することができる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられ、これらを２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−７８℃から１４０℃で行われ、好ましくは−７８℃から１００℃である。
【０１００】
工程３：
本工程は本スキームの工程１と同様の方法によって行われる。
【０１０１】
前記式（１−１）の化合物またはその塩は下記スキーム２、スキーム３またはスキーム４に従って合成することができる。
【０１０２】
【化１４】
2015083543.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｘ１は水酸基またはハロゲン原子を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同義である。）
【０１０４】
工程１：
式（２−２）の化合物は入手可能な式（２−１）の化合物と入手可能な式（２−３）の化合物とを反応させることで製造することができる。該反応は塩基や縮合剤を用いたアミド結合形成反応の常法により行うことができる。
【０１０５】
工程２：
式（１−１）の化合物は式（２−２）の化合物をパラジウムなどの金属触媒存在下反応させることで製造することができる。すなわちTetrahedron Lett., 45, 8535-8537 (2004)等に記載の方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【０１０６】
【化１５】
2015083543.tif 000017
【０１０７】
（式中、ＲはＣ１−６アルキル基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
【０１０８】
工程１：
式（３−２）の化合物は入手可能な式（３−１）の２−ハロゲン化ニトロアリールを水素化ナトリウムや炭酸セシウムなどの塩基存在下でマロン酸ジエステルと反応させることで製造することができる。使用する溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられ、単独または２種以上を混合して用いられる。反応は通常−２０℃から１５０℃で行われ、好ましくは０℃から１００℃である。
【０１０９】
工程２：
式（３−３）の化合物は式（３−２）の化合物を水素雰囲気下パラジウムやロジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで製造することができる。使用する溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、酢酸、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられ、単独または２種以上を混合して用いられる。
【０１１０】
工程３：
式（３−４）の化合物は式（３−３）の化合物を入手可能な式（３−５）の化合物と反応させることで製造することができる。該反応は上述の還元的アミノ化反応の条件に準じて行うことができる。試薬としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ピリジンボラン、２−ピコリンボランなどの汎用される試薬が挙げられる。使用する溶媒としては、例えばトルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどが挙げられ、単独または２種以上を混合して用いられる。本反応は必要に応じて酸または塩基の存在下で行われ、酸としては、例えば酢酸、塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。また必要に応じてチタンテトライソプロポキシドなどを併用することができる。また、反応温度は通常−２０℃から１００℃で、好ましくは０℃から８０℃である。
【０１１１】
工程４：
式（１−１）の化合物は式（３−４）の化合物を酸存在下で加熱攪拌することで製造することができる。酸としては塩酸、硫酸、りん酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸などが挙げられる。溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、好ましくはベンゼン、トルエンが挙げられる。またこれらを２種以上混合して用いることもできる。反応は通常０℃から２００℃で行われ、好ましくは７０℃から１２０℃である。
【０１１２】
【化１６】
2015083543.tif 000018
【０１１３】
（式中、Ｘ３はハロゲン原子、−ＯＳＯ2ＣＨ３ または −ＯＳＯ2Ｃ６Ｈ４ＣＨ３などの脱離基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
【０１１４】
工程１：
式（４−２）の化合物は、入手可能な式（４−１）の化合物を水素化ナトリウムや炭酸セシウムなどの塩基存在下で入手可能な式（４−３）と反応させることで製造することができる。使用する溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、単独または２種以上を混合して用いられる。反応は通常−７８℃から１４０℃で行われ、好ましくは０ ℃から１２０ ℃である。
【０１１５】
工程２：
式（１−１）の化合物は式（４−２）の化合物を Ｎ−ブロモスクシンイミドなどと反応させハロゲン化した後に、パラジウムまたはマンガンなどの金属触媒存在下で酸化することで製造することができる。すなわち Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1379-88,（1984）等記載の方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
【０１１６】
前記式（１−３）の化合物またはその塩は下記スキーム５またはスキーム６に従っても合成することができる。
【０１１７】
【化１７】
2015083543.tif 000019
【０１１８】
（式中の各記号は前述したものと同義である。）
【０１１９】
工程１：
式（５−２）の化合物は入手可能な式（５−１）の化合物とＲ２に対応するハロゲン化剤、酸化剤またはアルキル化剤等を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることで製造することができる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられ、これらを２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−７８℃から１４０℃で行われ、好ましくは−７８℃から１００℃である。
【０１２０】
工程２：
式（５−３）の化合物は式（５−２）の化合物のエステル基を常法に従って加水分解することで製造することができる。
【０１２１】
工程３：
本工程はスキーム２記載の工程１に準じた方法によって行われる。
【０１２２】
工程４：
本工程はスキーム２記載の工程２と同様の方法によって行われる。
【０１２３】
【化１８】
2015083543.tif 000020
【０１２４】
（式中の各記号は前述したものと同義である。）
【０１２５】
工程１：
式（６−１）の化合物はスキーム３に従って合成した式（３−４）の化合物から、スキーム５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
【０１２６】
工程２：
本工程はスキーム３記載の工程４と同様の方法によって行われる。
【０１２７】
工程３：
本工程はスキーム５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
【０１２８】
前記式（５）の化合物またはその塩は下記スキーム７に従っても合成することができる。
【０１２９】
【化１９】
2015083543.tif 000021
【０１３０】
（式中の各記号は前述したものと同義である。）
【０１３１】
工程１：
式（７−２）の化合物は入手可能な式（７−１）の化合物から、スキーム４記載の工程１と同様の方法によって製造できる。
【０１３２】
工程２：
本工程はスキーム１記載の工程１と同様の方法によって行われる。
【０１３３】
式（６）〜（８）の化合物の製造方法：
前記式（６）の化合物は入手可能な下記式（９）；
【０１３４】
【化２０】
2015083543.tif 000022
【０１３５】
の化合物を公知の方法、例えば新実験化学講座１５巻（丸善、１９７８年）に記載されている方法あるいはそれに準じた方法で酸化することによって製造することができる。
【０１３６】
前記式（６）または前記式（８）の化合物は下記スキーム８に従って合成することができる。
【０１３７】
【化２１】
2015083543.tif 000023
【０１３８】
（式中の各記号は前述したものと同義である。）
【０１３９】
工程１：
式（８）の化合物は入手可能な式（８−１）を水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中でヨウ化トリメチルスルホニウムと混合攪拌することにより製造できる。反応は通常−２０℃から６０℃で行われ、好ましくは−１０℃から３０℃である。
【０１４０】
工程２：
前記式（６）の化合物は式（８）の化合物に、三フッ化ホウ素錯体などのルイス酸を作用させることで製造することができる。使用する溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール等が挙げられ、これらを２種以上混合して用いることもできる。反応温度は通常−２０℃から６０℃で行われ、好ましくは−１０℃から２０℃である。
【０１４１】
製法２：
下記スキーム９に従って、前記式（１）の化合物を製造する方法（スキーム９の式中の各記号は前述したものと同義である。）。
【０１４２】
【化２２】
2015083543.tif 000024
【０１４３】
工程１：
式（９−２）の化合物は、製法１、スキーム２〜スキーム７記載の方法に準じて合成される式（９−１）の化合物を、製法１、スキーム１記載の工程１と同様の方法によって製造することができる。
【０１４４】
工程２：
式（９−３）の化合物は、製法１における、式（５）と式（６）、（７）または（８）の反応と同様の方法によって製造することができる。
【０１４５】
工程３：
式（１）の化合物は、製法１、スキーム５記載の工程１と同様の方法によって製造することができる。
【０１４６】
上記で示す製造方法で得られた式（１）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。展開溶媒としては、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。
【０１４７】
式（１）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸並びに合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。
【０１４８】
式（１）の化合物の各エナンチオマーへの分離は、例えば光学活性酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。
【０１４９】
水酸基を有する式（１）の化合物は、上記で示す製造方法において、常法に従った水酸基の保護工程と脱保護工程を適宜挿入することにより製造される。
【０１５０】
式（１）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または式（１）の化合物の酸付加塩で得られる。式（１）の化合物の酸付加塩は、常法に従って遊離塩基である式（１）の化合物に変換することができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより式（１）の化合物の酸付加塩に導くことができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、ムスカリンＭ２、Ｍ３およびＭ５受容体サブタイプと比較して、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体に対して高い選択性および親和性を持ち、選択的なムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動薬として有用である。また本発明の化合物は少なくとも部分的にＭ１およびＭ４作動薬として作用する。
【０１５２】
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体が仲介する疾患に対して効果を示し、中枢性疾患の予防および／または治療薬、特に優れた抗精神病作用を発現する抗精神病剤として有用である。さらに本発明の化合物はムスカリン受容体選択性およびその他の受容体に対する選択性を有することから、先行剤と比べて副作用が少ない安全な中枢性疾患の予防および／または治療薬として使用することが期待できる。
【０１５３】
ムスカリンＭ１受容体に関係する障害は、典型的には、精神障害であり、例えば、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、注意欠陥、うつ、疼痛、睡眠障害、精神病などが挙げられる。
【０１５４】
ムスカリンＭ４受容体に関係する障害は、典型的には精神障害であり、例えば、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症などが挙げられる。
【０１５５】
従って、本発明の化合物または医薬組成物が対象とする中枢性疾患としては、例えば、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、フリードライヒ運動失調症、トゥレット症候群、ダウン症候群、疼痛、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、認知障害、健忘、錯乱、記憶喪失、うつ、睡眠障害、精神病などが挙げられ、好ましくは神経変性疾患、注意欠陥障害、疼痛、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害であり、特に好ましくは統合失調症、アルツハイマー病、認知障害である。
【０１５６】
また、ムスカリンＭ１受容体に関係する障害は精神障害であるとは限らず、例えば、眼内圧上昇もムスカリンＭ１受容体に関係している。したがって本発明の対象となる障害には非精神障害も含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
【０１５８】
本発明の化合物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１５９】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、薬学的に許容される担体、すなわち医薬製剤用担体と混合して調製された医薬組成物（医薬製剤）の形で投与される。薬学的に許容される担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１６０】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミン等）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール等）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.０１〜５０％（w／w）である。本発明の医薬組成物における剤型の具体例を以下に示す。
【０１６２】
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
（２）注射剤：本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などとともに水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤とすることにより製造することができる。
（３）座剤：本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、リスペリドン、ハロペリドン、オランザピンのような統合失調症治療薬と組み合わせて用いることができる。また、抗うつ薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１６４】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、ＪＮＭ−ＬＡ３００（日本電子）またはＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子）を用いて測定した。プロトン核磁気共鳴吸収スペクトルには、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＬＣ−ＭＳは２０１０ＥＶと２０１０ＨＴからなるシステム(島津製作所)またはＬＣ１０ＡＴＶＰ（島津製作所）とＡＰＩ１５０ＥＸ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）からなるシステムを用いた。ＬＣ−ＭＳの移動相は０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、０．０３５％トリフルオロ酢酸メタノール溶液またはメタノールを用いた。
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳは種々の条件で測定しており、それらを下記表１に詳細に記す。明細書中の実験項において、特に記載が無い場合には、条件Ａを使用した。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
【０１６６】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
【０１６７】
【表１】
2015083543.tif 000025
【０１６８】
以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、X-Phos：２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ｍｉｎ:分、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔ：三重線、ｔｄ：三重の二重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い、ｂｒｄ：幅広い二重線、ｂｒｔ：幅広い三重線。
【０１６９】
参考例１：
（３Ｓ）−３−｛［（２−ブロモフェニル）アセチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７０】
【化２３】
2015083543.tif 000026
【０１７１】
２−ブロモフェニル酢酸（１．３ｇ）のジクロロメタン溶液（２２ｍＬ）に、（３Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン（８０１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（１．１ｇ，４８％）。
【０１７２】
参考例２：
(３Ｓ)−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)ピロリジン−1−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７３】
【化２４】
2015083543.tif 000027
【０１７４】
参考例１の化合物（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（２９ｍＬ）に、酢酸パラジウム（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３６ｍｇ，０．３ｍｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８５℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（０．８ｇ，９２％）。
【０１７５】
参考例３：
(３Ｓ)−３−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)ピロリジン
【０１７６】
【化２５】
2015083543.tif 000028
【０１７７】
参考例２の化合物（０．８ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液に４ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（０．５ｇ，９７％）。
【０１７８】
参考例４：
（３Ｓ）−３−｛［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７９】
【化２６】
2015083543.tif 000029
【０１８０】
２−ブロモフェニル酢酸の代わりに４−メトキシ−２−ブロモフェニル酢酸を用いて、参考例１と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０１８１】
参考例５：
（３Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８２】
【化２７】
2015083543.tif 000030
【０１８３】
参考例４の化合物（６００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（４ｍＬ）に、酢酸パラジウム（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１６０  ℃の条件で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（４０４ｍｇ，８４％）。
【０１８４】
参考例６：
(３Ｓ)−３−(６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)ピロリジン
【０１８５】
【化２８】
2015083543.tif 000031
【０１８６】
参考例５の化合物を用いて、参考例３と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０１８７】
参考例７〜１４：
【０１８８】
対応する入手可能な原料を用いて、参考例１〜６と同様の方法に従って、下記表２に示す化合物を得た。ピロリジン誘導体の代わりにアゼチジン誘導体を使用したものもある。
【０１８９】
【表２】
2015083543.tif 000032
【０１９０】
参考例１５：
２−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸メチル
【０１９１】
【化２９】
2015083543.tif 000033
【０１９２】
２−ブロモフェニル酢酸メチル（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を、−７８°Ｃに冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌリチウムヘキサメチルジシラジド（１３．３ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下して１時間攪拌した。続いてヨウ化メチルを加えて、室温に昇温し３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（３．０ｇ，７５％）。
【０１９３】
参考例1６：
２−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸
【０１９４】
【化３０】
2015083543.tif 000034
【０１９５】
参考例１５の化合物（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（１２ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。この水層に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去し、目的化合物を得た（２．７ｇ，９５％）。
【０１９６】
参考例１７：
（３Ｓ）−３−｛［２−（２−ブロモフェニル）プロピオニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９７】
【化３１】
2015083543.tif 000035
【０１９８】
参考例１６の化合物を用いて、参考例１と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０１９９】
参考例１８：
（３Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２００】
【化３２】
2015083543.tif 000036
【０２０１】
参考例１７の化合物を用いて、参考例２と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０２０２】
参考例１９：
(３Ｓ)−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン
【０２０３】
【化３３】
2015083543.tif 000037
【０２０４】
参考例１８の化合物を用いて、参考例３と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０２０５】
参考例２０〜２２：
【０２０６】
対応する入手可能な原料を用いて、参考例１５〜１９と同様の方法に従って、下記表３に示す化合物を得た。
【０２０７】
【表３】
2015083543.tif 000038
【０２０８】
参考例２３：
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０９】
【化３４】
2015083543.tif 000039
【０２１０】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３２３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）にＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリドン（５５２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８６２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え２４時間攪拌した。続いて、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜酢酸エチル）、目的物を得た（０．７０ｇ，９０％）。
【０２１１】
参考例２４：
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン
【０２１２】
【化３５】
2015083543.tif 000040
【０２１３】
参考例２３の化合物を用いて、参考例３と同様の方法に従って標記化合物を得た。
【０２１４】
実施例１：
４−｛  ［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２１５】
【化３６】
2015083543.tif 000041
【０２１６】
参考例３の化合物（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸エチル（３６ｍｇ）を室温で加え１０分攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ）を加え４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜酢酸エチル）、油状物質として目的物を得た（６７ｍｇ）。
【０２１７】
実施例２〜３０：
【０２１８】
参考例３、６〜１４、１９〜２２または２４の化合物を用いて、実施例１と同様の方法に従って、下記表４〜１１に示す実施例２〜３０の化合物を得た。実施例１における４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸エチルの代わりに、（３−ｅｘｏ）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチル、（３−ｅｎｄｏ）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル、３−ホルミル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸エチル、３−ホルミル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸メチル、１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸メチルまたは４−ホルミル−４−メチルピペリジン−９−カルボン酸エチルを使用したものもある。各表中、Ｎ．Ｄ．とあるのは、データがないこと（ｎｏ ｄａｔａ）を意味する。
【０２１９】
【表４】
2015083543.tif 000042
【０２２０】
【表５】
2015083543.tif 000043
【０２２１】
【表６】
2015083543.tif 000044
【０２２２】
【表７】
2015083543.tif 000045
【０２２３】
【表８】
2015083543.tif 000046
【０２２４】
【表９】
2015083543.tif 000047
【０２２５】
【表１０】
2015083543.tif 000048
【０２２６】
【表１１】
2015083543.tif 000049
【０２２７】
実施例３１：
４−（｛（３Ｓ）−３−［（３Ｒ）  −３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルおよび４−（｛（３Ｒ）−３−［（３Ｒ）  −３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２２８】
【化３７】
2015083543.tif 000050
【０２２９】
実施例２３の化合物（２８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え２４  時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）、ジアステレオマー混合物を得た（２６ｍｇ，８６％、ジアステレオ比  １：１）。このジアステレオマー混合物を高速液体クロマトグラフィーにより、より高極性の化合物（３１ａ）とより低極性の化合物（３１ｂ）に分割した。
【０２３０】
化合物（３１ａ）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ．Ｔ．：２．４５（条件Ａ）
【０２３１】
化合物（３１ｂ）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ．Ｔ．：３．１０（条件Ａ）
【０２３２】
実施例３２
（３−ｅｘｏ）−３−（｛（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルおよび（３−ｅｘｏ）−３−（｛（３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
【０２３３】
【化３８】
2015083543.tif 000051
【０２３４】
実施例２４の化合物（１３８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、空気を溶液中に添加しながら２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）、ジアステレオマー混合物を得た（７６ｍｇ，７１％、ジアステレオ比 １：１）。このジアステレオマー混合物を高速液体クロマトグラフィーにより、より高極性の化合物（３２ａ）と、より低極性の化合物（３２ｂ）に分割した。
【０２３５】
化合物（３２ａ）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ．Ｔ．：３．１０（条件Ａ）
【０２３６】
化合物（３２ｂ）：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒ．Ｔ．：４．１５（条件Ａ）
【０２３７】
実施例３３〜３５：
【０２３８】
実施例２５、２７または２８の化合物を用いて、実施例３１または３２と同様の方法に従って、下記表１２に示すとおり、実施例３３〜３５の化合物を得た。下記表１２の実施例３３ａ（より高極性の化合物）および実施例３３ｂ（より低極性の化合物）の構造式において、＊はキラルであることを意味する。
【０２３９】
【表１２】
2015083543.tif 000052
【０２４０】
本発明の化合物の医薬としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験により証明される。これらの試験は、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性に基づく生理活性およびムスカリン受容体サブタイプ選択性を向上させることによる安全性向上を確認できるものであれば特に限定されないが、例えば以下の試験により証明される。薬理試験としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのムスカリン受容体作動性測定試験、抗精神病作用や認知障害改善作用を確認するｉｎ  ｖｉｖｏ試験が挙げられ、具体的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験としてはアポモルフィン誘発クライミング試験、メタンフェタミン誘発運動量亢進試験、プレパルス抑制試験、マイクロダイアリシス試験、受動的回避反応試験、Ｙ迷路型試験などが挙げられる。薬物動態試験としては、例えば血中濃度評価試験、脳移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験などが挙げられる。安全性試験としては、ｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓ試験などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、ラット味覚嫌悪条件付け試験、唾液分泌量測定試験、体温測定試験、消化器症状評価試験、共有結合試験、錐体外路症状評価試験、一般症状観察、一般毒性試験などが挙げられる。これらの試験は一般にマウス、ラット、イヌ、およびサルで行なうことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。下記試験例により、本発明の化合物の医薬としての有用性を説明する。
【０２４１】
試験例１：  ヒト型ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトｍ１受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ１）あるいはヒトｍ３受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ３）をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、限界希釈法にてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ２受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ２）、ヒトｍ４受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ４）およびヒトｍ５受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ５）は、それぞれＧα１６遺伝子をコードするｃＤＮＡとともにＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、選択薬剤ＺｅｏｃｉｎおよびＨｙｇｒｏＧｏｌｄ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ１およびヒトｍ３受容体安定発現細胞は４×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で、ヒトｍ２、ヒトｍ４およびヒトｍ５受容体安定発現細胞は２×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに播き込み、ＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が１００％コンフルエントになればＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用い、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度（ＲＦＵ（ｍａｘ−ｍｉｎ））を測定した。コントロール薬剤アセチルコリン（３μＭ）による蛍光強度を１００％としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性（％）とした。
【０２４２】
実施例化合物を用いて、試験例１に従って行ったヒト型ムスカリン受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理試験の結果を表１３〜１５に示す（各表中、Ｎ．Ｔ．とあるのは、試験未実施であることを意味する。）。
【０２４３】
【表１３】
2015083543.tif 000053
【０２４４】
【表１４】
2015083543.tif 000054
【０２４５】
【表１５】
2015083543.tif 000055
【０２４６】
試験例２：  ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにおけるメタンフェタミン誘発の運動量亢進は、統合失調症の陽性症状の病態を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用投与した際の、メタンフェタミン誘発運動量亢進に対する抑制の作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価した。７週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用で皮下、腹腔内または経口投与し、３０分後（経口投与の場合は６０分後）にメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。メタンフェタミン投与直後にラットをテストケージ（無色透明プラスチック製：３３５×３８５×１７３ｍｍ）に移し、１０分後から８０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。８０分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。その結果を表１６に示す。
また、図１に示すとおり、実施例３の化合物の皮下投与（０．６ｍｇ／ｋｇ）と抗精神病薬リスペリドン（０．６ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を併用した場合、メタンフェタミン誘発運動量亢進を相加的に抑制した。
【０２４７】
【表１６】
2015083543.tif 000056
【０２４８】
試験例３：  ラット抗スコポラミン誘発健忘作用評価
本試験では認知障害改善作用を評価できると考えられている。実験には明箱（２００×２５０×２００ｍｍ）と暗箱（２００×１５０×２００ｍｍ）からなるラット受動回避反応試験装置（小原医科産業製）を用いた。７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに対して、本発明化合物を皮下、腹腔内または経口投与し、１５分後（経口投与の場合は３０分後）にスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。その３０分後に、訓練試行としてラットを明箱へ入れ、ラットが暗箱へ移動すると０．３ｍＡのフットショックを３秒間与えた。翌日にテスト試行として、ラットを再び明箱へ入れて、暗箱へ移動するまでの潜時を最長３００秒まで測定した。テスト試行における移動潜時を記憶の指標として、溶媒投与群の潜時を１００、スコポラミン単独群の潜時を０として改善率（％）を数値で表した。表１７に示すとおり、実施例４の化合物はスコポラミン誘発健忘を改善した。
【０２４９】
【表１７】
2015083543.tif 000057
【０２５０】
試験例４：  ラットカタレプシー誘発作用評価
本試験では錐体外路症状カタレプシーを評価できると考えられている。本発明化合物単独もしくは精神病薬と併用した場合のカタレプシー誘発作用を評価した。８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を単独で、もしくは精神病薬リスペリドンと併用で投与した。化合物の皮下、腹腔内または経口投与は、カタレプシー評価の６０分前に行った。カタレプシー評価では、ラットの前肢を９ｃｍの高さに水平に設置した直径１ｃｍの金属製バー上に置き、立位の姿勢保持時間を最長１８０秒まで連続３回計測した。３回の測定の中で最長の姿勢保持時間を各個体の値として採用した。例えば、実施例３の化合物の皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）では０秒であった。さらに、リスペリトンの経口投与との併用試験を行った。図２に示すとおり、実施例３の化合物は錐体外路症状を誘発せず、かつ抗精神病薬と併用しても錐体外路症状を悪化させない可能性が示された。
【０２５１】
試験例５：  ｈＥＲＧ阻害試験
自動パッチクランプ装置  ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ  （Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）遺伝子を安定発現させたＣＨＯ細胞におけるｈＥＲＧカリウム電流を記録した。ｈＥＲＧ電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を−８０ｍＶに保持し、２０ミリ秒間−５０ｍＶにした後５秒間＋２０ｍＶに脱分極させ、続いて５秒間−５０ｍＶに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は１５秒おきに繰り返し行い、実験は室温（２２±２℃）で行った。化合物は１細胞あたり４濃度を各濃度５分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Ｈｉｌｌ式により５０％阻害濃度を計算した（ＩＣ５０［μＭ］）。試験溶液は以下のものを用いた：細胞外溶液（ｍＭ）：２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、４  ＫＣｌ、１４５  ＮａＣｌ、１０グルコース、細胞内溶液（ｍＭ）：５．４  ＣａＣｌ２、１．８  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、３１  ＫＯＨ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＫＣｌ、４  ＡＴＰ
【０２５２】
実施例化合物を用いて、試験例５に従って行ったｈＥＲＧ阻害試験の結果を表１８に示す。
【０２５３】
【表１８】
2015083543.tif 000058
【０２５４】
比較例：
また、上記試験例１の方法を用いて、特許文献１〜４に開示されている公知の化合物を比較例として、ムスカリンＭ１−Ｍ４受容体に対する作動性を測定し、本願の実施例化合物との比較を行った。
【０２５５】
比較例として、特許文献１に開示されている下記比較例１および比較例２の化合物を用いてムスカリンＭ１−Ｍ４受容体に対する作動性を測定し、表１９に示す結果を得た。
比較例１：
【０２５６】
【化３９】
2015083543.tif 000059
【０２５７】
比較例２：
【０２５８】
【化４０】
2015083543.tif 000060
【０２５９】
【表１９】
2015083543.tif 000061
【０２６０】
表１９より比較例１および２の化合物はムスカリン受容体選択性が全く無く、１位窒素原子がピロリジンと結合し、かつ３位が炭素原子である本発明化合物がムスカリン受容体選択性の面で優れていることは明らかである。
【０２６１】
比較例として、特許文献２に開示されている下記比較例３の化合物を用いてムスカリンＭ１−Ｍ４受容体に対する作動性を測定し、表２０に示す結果を得た。
比較例３：
【０２６２】
【化４１】
2015083543.tif 000062
【０２６３】
【表２０】
2015083543.tif 000063
【０２６４】
表２０より比較例３の化合物はＭ１受容体作動性が非常に弱く、１位窒素原子がピロリジンと結合し、かつ３位が炭素原子である本発明化合物がＭ１受容体作動性の面で優れていることは明らかである。
【０２６５】
比較例として、特許文献３に開示されている下記比較例４の化合物を用いてムスカリンＭ１−Ｍ４受容体に対する作動性を測定し、表２１に示す結果を得た。
比較例４：
【０２６６】
【化４２】
2015083543.tif 000064
【０２６７】
【表２１】
2015083543.tif 000065
【０２６８】
表２１より比較例４の化合物はＭ４受容体作動性が非常に弱く、本発明化合物がＭ４受容体作動性の面で優れていることは明らかである。
【０２６９】
特許文献４に開示されている下記比較例５および比較例６の化合物を以下に示す。
比較例５：
【０２７０】
【化４３】
2015083543.tif 000066
【０２７１】
比較例６：
【０２７２】
【化４４】
2015083543.tif 000067
【０２７３】
比較例５および比較例６の化合物は特許文献４にてＭ４受容体作動性が非常に弱いことが開示されており、本発明化合物がＭ４受容体作動性の面で優れていることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０２７４】
本発明の化合物は、選択的にムスカリンＭ１およびＭ４受容体を作動するので、抗精神病作用、認知障害改善作用などを含む優れた中枢改善効果を有するとともに、その他のムスカリン受容体または他の受容体を介する副作用を低減することができる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。
【図１】
2015083543.tif 000072
【図２】
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