(57)【要約】      （修正有）【課題】アスペルギルス症をはじめとする重症又は難治性の深在性真菌症の治療薬である光学分割が不要であり、かつ製造が容易な、ボリコナゾールの製造方法の提供。【解決手段】触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して得た一般式（３）で表される化合物を１，２，４−トリアゾールを反応させて、ボリコナゾールに転化する工程とを含むボリコナゾールの製造方法。2015059086.tif 000070［一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれか］2015059086.tif 000071【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（２）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程とを含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法。
【化１】
2015059086.tif 000060
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化２】
2015059086.tif 000061
【請求項２】
下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を前記一般式（２）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化３】
2015059086.tif 000062
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【請求項３】
下記一般式（３）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（３）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
【化４】
2015059086.tif 000063
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化５】
2015059086.tif 000064
【請求項４】
ボリコナゾールの製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程を含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法。
【化６】
2015059086.tif 000065
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化７】
2015059086.tif 000066
【請求項５】
下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物。
【化８】
2015059086.tif 000067
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【請求項６】
下記一般式（３）で表されることを特徴とする化合物。
【化９】
2015059086.tif 000068
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化１０】
2015059086.tif 000069
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボリコナゾールの製造に有用な方法、並びにそれに用いる化合物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボリコナゾールは、アスペルギルス症をはじめとする重症又は難治性の深在性真菌症の治療のためのトリアゾール系抗真菌薬である。ボリコナゾールは、エルゴステロールの合成酵素であるＰ４５０依存性の１４α−脱メチル化酵素を阻害することによって抗真菌活性を示す。ボリコナゾールは，フルコナゾールに低感受性であるＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．，Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ  に対して強い抗真菌活性を示す。
【０００３】
ボリコナゾールの製造方法については、以下のような反応式で示される製造方法が提案されている（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。しかし、この製造方法においては、下記構造式Ｚの化合物からボリコナゾールを合成する際に、光学分割を行う必要があるという問題がある。
【化１】
2015059086.tif 000002
【０００４】
また、ボリコナゾールの他の製造方法としては、以下のような反応式で示される製造方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、この製造方法においては、ボリコナゾールを合成する最終ステップにおいて温度制御が困難であるという問題がある。また、保護基（ベンゾイル基）の付与が必要であることから、保護及び脱保護の２工程の余分な工程が必要になる結果、高コストになり、作業効率が低下し、アトムエコノミー（原子効率）が低下するという問題がある。
【化２】
2015059086.tif 000003
【０００５】
したがって、光学分割が不要であり、かつ製造が容易な、ボリコナゾールの製造方法、並びにそれに用いる化合物、及びその製造方法の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６５８６５９４号公報
【特許文献２】韓国公開特許第１０−２０１１−１１１６２６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，  ２００１，  ５，  ２８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、光学分割が不要であり、かつ製造が容易な、ボリコナゾールの製造方法、並びにそれに用いる化合物、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（２）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程とを含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法である。
【化３】
2015059086.tif 000004
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化４】
2015059086.tif 000005
＜２＞  下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を前記一般式（２）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化５】
2015059086.tif 000006
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
＜３＞  下記一般式（３）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（３）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化６】
2015059086.tif 000007
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化７】
2015059086.tif 000008
＜４＞  ボリコナゾールの製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程を含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法である。
【化８】
2015059086.tif 000009
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化９】
2015059086.tif 000010
＜５＞  下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物である。
【化１０】
2015059086.tif 000011
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
＜６＞  下記一般式（３）で表されることを特徴とする化合物である。
【化１１】
2015059086.tif 000012
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化１２】
2015059086.tif 000013
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、光学分割が不要であり、かつ製造が容易な、ボリコナゾールの製造方法、並びにそれに用いる化合物、及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（一般式（２）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（２）で表される。
【化１３】
2015059086.tif 000014
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【００１２】
前記Ｒ３及びＲ４における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記水酸基の保護基としては、例えば、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、トリフェニルメチル基（トリチル基）、パラメトキシフェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。前記水酸基の保護基におけるアリール環（ベンゼン環など）が置換基を有する場合には、前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−アミノベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。前記トリアルキルシリル基のアルキル基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基などが挙げられる。
前記アルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
前記アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。
前記アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、置換フェニルカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ１及びＲ２における水酸基の保護基は、収率に優れる点、エナンチオ選択性に優れる点、及び温和な条件で脱保護が可能な点から、トリアルキルシリル基が好ましく、トリメチルシリル基がより好ましい。
【００１３】
本明細書の以下の記載における水酸基の保護基の例示は、特に明示のない限り、前記水酸基の保護基の例示と同じものが挙げられる。好ましい態様も同様である。
【００１４】
前記Ｒ５のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。これらの中でも、原料の価格が安い点、原料の入手が容易な点、及び反応性が優れている点から、塩素原子が好ましい。
【００１５】
前記一般式（２）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（２−１）で表される化合物が好ましい。
【化１４】
2015059086.tif 000015
ただし、前記一般式（２−１）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【００１６】
前記一般式（２−１）において、前記水酸基の保護基としては、収率に優れる点、エナンチオ選択性に優れる点、及び温和な条件で脱保護が可能な点から、トリアルキルシリル基が好ましく、トリメチルシリル基がより好ましい。
前記一般式（２−１）において、前記Ｒ５のハロゲン原子としては、原料の価格が安い点、原料の入手が容易な点、及び反応性が優れている点から、塩素原子が好ましい。
【００１７】
前記一般式（２）で表される化合物、及び前記一般式（２−１）で表される化合物は、後述するように、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成することができる一般式（１）で表される化合物、及び一般式（１−１）で表される化合物からそれぞれ合成できる。そして、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、前記一般式（２）で表される化合物、又は前記一般式（２−１）で表される化合物を用いてボリコナゾールを製造するにあたり、光学分割が不要となる。
【００１８】
（一般式（３）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（３）で表される。
【化１５】
2015059086.tif 000016
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化１６】
2015059086.tif 000017
【００１９】
前記一般式（３）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（３−１）で表される化合物が好ましい。
【化１７】
2015059086.tif 000018
ただし、前記一般式（３−１）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。前記一般式（３−１）及び下記構造式中の「＊」は同じ結合手であることを表す。
【化１８】
2015059086.tif 000019
【００２０】
前記一般式（３）で表される化合物、及び前記一般式（３−１）で表される化合物は、後述するように、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成することができる一般式（１）で表される化合物、及び一般式（１−１）で表される化合物からそれぞれ合成できる。そして、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、前記一般式（３）で表される化合物、又は前記一般式（３−１）で表される化合物を用いてボリコナゾールを製造するにあたり、光学分割が不要となる。
【００２１】
（一般式（２）で表される化合物の製造方法）
本発明の一般式（２）で表される化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物に転化する工程（転化工程）を含む。
【化１９】
2015059086.tif 000020
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【００２２】
ここで、前記一般式（２）で表される化合物の製造方法において、前記一般式（１）中のＲ１における水酸基の保護基と、前記一般式（２）中のＲ３及びＲ４における水酸基の保護基とは、同じ保護基であることが好ましい。また、前記一般式（１）中のＲ２におけるハロゲン原子と、前記一般式（２）中のＲ５におけるハロゲン原子とは、同じハロゲン原子であることが好ましい。
【００２３】
前記一般式（２）で表される化合物の製造方法において、前記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（１−１）で表される化合物であり、前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（２−１）で表される化合物であることが好ましい。
【化２０】
2015059086.tif 000021
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２−１）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
【００２４】
ここで、前記一般式（２）で表される化合物の製造方法において、前記一般式（１−１）中のＲ１における水酸基の保護基と、前記一般式（２−１）中のＲ３及びＲ４における水酸基の保護基とは、同じ保護基であることが好ましい。また、前記一般式（１−１）中のＲ２におけるハロゲン原子と、前記一般式（２−１）中のＲ５におけるハロゲン原子とは、同じハロゲン原子であることが好ましい。
【００２５】
ここで、前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成することができる。例えば、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、下記構造式１の化合物を出発物質として、下記構造式２の化合物を経由する下記反応式によって、前記一般式（１）で表される化合物である下記構造式３の化合物を合成することができる。
【化２１】
2015059086.tif 000022
上記反応式中、「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。「Ｅｔ」は、「エチル基」を表す。「ＴＭＳ」は「トリメチルシリル基」を表す。「ＨＭＤＳ」は「ヘキサメチルジシラザン」を表す。「ＤＩＢＡＬ」は「水素化ジイソブチルアルミニウム」を表す。
【００２６】
Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、ボリコナゾールを製造するにあたり、光学分割が不要となる。
【００２７】
＜反応Ａ＞
前記一般式（２）で表される化合物の製造方法における前記転化工程においては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（Ａ）で表される化合物とを、アルキルリチウムの存在下で反応させること（反応Ａ）により、前記一般式（２）で表される化合物を合成することができる。前記反応Ａにおいては、主に、前記一般式（２）中のＲ３及びＲ４のいずれかが水酸基の保護基である化合物が得られる。
【化２２】
2015059086.tif 000023
ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒ１０は、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを表す。
【００２８】
前記一般式（Ａ）で表される化合物としては、反応性の点から、下記構造式（Ａ）で表される化合物が好ましい。
【化２３】
2015059086.tif 000024
【００２９】
前記アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。
【００３０】
前記反応Ａの反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、収率の点から、−７８℃〜０℃が好ましく、−７８℃〜−５０℃がより好ましい。
【００３１】
前記反応Ａの反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、収率の点から、０．３時間〜３時間が好ましく、０．５時間〜１時間がより好ましい。
【００３２】
前記反応Ａにおいては、溶媒を用いてもよい。前記溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ヘキサンなどが挙げられる。
【００３３】
＜反応Ｂ＞
前記一般式（２）で表される化合物の製造方法における前記転化工程においては、例えば、前記反応Ａの後に、前記水酸基の保護基の脱保護（反応Ｂ）を行うことにより、前記一般式（２）中のＲ３及びＲ４が水素原子である化合物が合成される。
【００３４】
前記脱保護の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸を用いて行う方法などが挙げられる。
【００３５】
前記一般式（２）で表される化合物の製造方法は、前記一般式（１）で表される化合物を用いる。前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成することができる。Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、ボリコナゾールを製造するにあたり、本発明の前記一般式（２）で表される化合物の製造方法を用いると、光学分割が不要となる。
【００３６】
（一般式（３）で表される化合物の製造方法）
本発明の一般式（３）で表される化合物の製造方法は、下記一般式（２）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物に転化する工程（転化工程）を含む。
【化２４】
2015059086.tif 000025
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化２５】
2015059086.tif 000026
【００３７】
前記一般式（３）で表される化合物の製造方法において、前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（２−１）で表される化合物であり、前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（３−１）で表される化合物であることが好ましい。
【化２６】
2015059086.tif 000027
ただし、前記一般式（２−１）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３−１）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。前記一般式（３−１）及び下記構造式中の「＊」は同じ結合手であることを表す。
【化２７】
2015059086.tif 000028
【００３８】
前記一般式（３）で表される化合物の製造方法の前記転化工程は、例えば、前記一般式（２）においてＲ３及びＲ４が水素原子である化合物から脱ハロゲン化水素を行ってオキシラン基を生成する反応により行うことができる。この反応の場合、前記一般式（３）において、Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−で表される化合物が得られる。前記一般式（３）において、Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−で表される化合物は結晶で得られるため、精製が容易である。
【００３９】
前記脱ハロゲン化水素によるオキシラン基の生成は、例えば、４級アンモニウム塩及び酸を用いて行うことができる。前記４級アンモニウム塩としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドなどが挙げられる。前記酸としては、例えば、酢酸などが挙げられる。
【００４０】
前記一般式（３）で表される化合物の製造方法において、前記一般式（２）で表される化合物は、精製及び単離された化合物でなくてもよい。前記一般式（３）で表される化合物の製造方法においては、例えば、本発明の前記一般式（２）で表される化合物の製造方法において得られた前記一般式（２）で表される化合物を精製、及び単離せずに用いてもよい。
【００４１】
前記一般式（３）で表される化合物の製造方法は、前記一般式（２）で表される化合物を用いる。前記一般式（２）で表される化合物は、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成することができる一般式（１）で表される化合物、及び一般式（１−１）で表される化合物から、本発明の前記一般式（２）で表される化合物の製造方法によって合成できる。Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従えば、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、ボリコナゾールを製造するにあたり、本発明の前記一般式（３）で表される化合物の製造方法を用いると、光学分割が不要となる。
【００４２】
（ボリコナゾールの製造方法（その１））
本発明のボリコナゾールの製造方法（その１）は、下記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程（転化工程）を含む。
【化２８】
2015059086.tif 000029
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化２９】
2015059086.tif 000030
【００４３】
前記一般式（３）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（３−１）で表される化合物が好ましい。
【化３０】
2015059086.tif 000031
ただし、前記一般式（３−１）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。前記一般式（３−１）及び下記構造式中の「＊」は同じ結合手であることを表す。
【化３１】
2015059086.tif 000032
【００４４】
ボリコナゾールは、下記構造式で表される。
【化３２】
2015059086.tif 000033
【００４５】
前記転化工程としては、具体的には、例えば、以下のような工程（１）〜（４）が挙げられる。
（１）下記構造式Ｂの化合物を下記構造式Ｃの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｃの化合物を下記構造式Ｄの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｄの化合物を下記構造式Ｅの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｅの化合物をボリコナゾールへ転化する工程とを含む工程。
（２）下記構造式Ｃの化合物を下記構造式Ｄの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｄの化合物を下記構造式Ｅの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｅの化合物をボリコナゾールへ転化する工程とを含む工程。
（３）下記構造式Ｄの化合物を下記構造式Ｅの化合物へ転化する工程と、
前記構造式Ｅの化合物をボリコナゾールへ転化する工程とを含む工程。
（３）下記構造式Ｅの化合物をボリコナゾールへ転化する工程を含む工程。
【化３３】
2015059086.tif 000034
【００４６】
前記構造式Ｂの化合物としては、下記構造式Ｂ−１の化合物が好ましい。
前記構造式Ｃの化合物としては、下記構造式Ｃ−１の化合物が好ましい。
前記構造式Ｄの化合物としては、下記構造式Ｄ−１の化合物が好ましい。
前記構造式Ｅの化合物としては、下記構造式Ｅ−１の化合物が好ましい。
【化３４】
2015059086.tif 000035
【００４７】
＜構造式Ｂの化合物から構造式Ｃの化合物への転化＞
前記構造式Ｂの化合物を前記構造式Ｃの化合物へ転化する方法としては、例えば、水酸基をカルボニル基へ酸化する方法などが挙げられる。前記酸化は、例えば、コーリー・キム酸化などにより行うことができる。また、前記酸化は、コーリー・キム酸化においてジメチルスルフィドをドデシルメチルスルフィドに代えて行ってもよい。
【００４８】
＜構造式Ｃの化合物から構造式Ｄの化合物への転化＞
前記構造式Ｃの化合物を前記構造式Ｄの化合物へ転化する方法としては、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いたＷｉｔｔｉｇ反応などが挙げられる。前記Ｗｉｔｔｉｇ反応において用いられるホスホニウムイリドとしては、例えば、Ｐｈ３Ｐ＋ＭｅＢｒ−（Ｐｈはフェニル基を表す。Ｍｅはメチル基を表す。）などが挙げられる。
前記構造式Ｄの化合物は結晶で得られるため、精製が容易である。
【００４９】
＜構造式Ｄの化合物から構造式Ｅの化合物への転化＞
前記構造式Ｄの化合物を前記構造式Ｅの化合物へ転化する方法としては、例えば、アルケンのアルカンへの還元反応などが挙げられる。前記還元反応は、例えば、ヒドラジン系化合物を用いて行うことができる。前記ヒドラジン系化合物としては、例えば、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジドなどが挙げられる。前記還元反応は、金属を用いることなく、また副生成物が窒素のみのため、環境にやさしい工程である。
【００５０】
＜構造式Ｅの化合物からボリコナゾールへの転化＞
前記構造式Ｅの化合物をボリコナゾールへ転化する方法は、例えば、１，２，４−トリアゾールを用いて行うことができる。
【００５１】
（ボリコナゾールの製造方法（その２））
本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、
下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物に転化する工程（第１の転化工程）と、
前記一般式（２）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物に転化する工程と（第２の転化工程）、
前記一般式（３）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程を含む。
上記各工程は、それぞれ、本発明の前記一般式（２）で表される化合物の製造方法、本発明の前記一般式（３）で表される化合物の製造方法、及び本発明の前記ボリコナゾールの製造方法（その１）で詳述した工程と同様である。好ましい態様も同様である。
なお、前記第１の転化工程で得られた前記一般式（２）で表される化合物は、精製及び単離をして前記第２の転化工程に用いてもよいし、精製及び単離をせずに前記第２の転化工程に用いてもよい。
【化３５】
2015059086.tif 000036
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化３６】
2015059086.tif 000037
【００５２】
ここで、前記ボリコナゾールの製造方法（その２）において、前記一般式（１）中のＲ１における水酸基の保護基と、前記一般式（２）中のＲ３及びＲ４における水酸基の保護基とは、同じ保護基であることが好ましい。また、前記一般式（１）中のＲ２におけるハロゲン原子と、前記一般式（２）中のＲ５におけるハロゲン原子とは、同じハロゲン原子であることが好ましい。
【００５３】
前記ボリコナゾールの製造方法（その２）において、前記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（１−１）で表される化合物であり、前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（２−１）で表される化合物であり、前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（３−１）で表される化合物であることが好ましい。
2015059086.tif 000038
【００５４】
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２−１）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３−１）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。前記一般式（３−１）及び下記構造式中の「＊」は同じ結合手であることを表す。
【化３７】
2015059086.tif 000039
【００５５】
本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成できる前記一般式（１）で表される化合物から少ない工程でボリコナゾールを製造できる。
【００５６】
本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って合成できる前記一般式（１）で表される化合物を用いる。Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法は、触媒的不斉シアノアシル化反応を利用して、ボリコナゾールを製造する上でキーとなる不斉４級炭素を効率よく構築できる。そのため、本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、光学分割が不要である。
【００５７】
Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の触媒的不斉シアノアシル化反応に用いる不斉触媒は、韓国公開特許第１０−２０１１−１１１６２６号公報に記載のボリコナゾールの製造方法に使用される不斉触媒に比べて、少量の使用でよい。
【００５８】
本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法で得られる前記一般式（１）で表される化合物を用いる。前記一般式（１）で表される化合物は、水酸基の保護基を有する場合がある。しかし、本発明のボリコナゾールの製造方法（その２）は、それ以外に保護基を付加する必要ないため、保護基の付加工程が必要なく、保護基の脱離も１回でよい。
【実施例】
【００５９】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「ＴＭＳ」は「トリメチルシリル基」を表す。「ｎ−Ｂｕ」は「ノルマルブチル基」を表す。「Ｅｔ」は、「エチル基」を表す。「ＴＢＡＦ」は「テトラブチルアンモニウムフロリド」を表す。「ＡｃＯＨ」は「酢酸」を表す。「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「ＮＣＳ」は「Ｎ−クロロスクシンイミド」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。
【００６０】
まず、本実施例における合成のアウトラインを以下に示す。
【化３８】
2015059086.tif 000040
【００６１】
（実施例１）
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した１０ｍＬの試験管をＡｒ雰囲気下にしたのち、ジエチルエーテル０．２ｍＬを入れ、２．６９Ｍノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（０．１９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（９１．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ、米国公開第２０１２−０７１４６１号公報に従って合成）をジエチルエーテル０．７ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて１０分間撹拌した。ヨウ化亜鉛（１６５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌したのち、文献（Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７）に記載の方法で得た下記構造式３のアルデヒド（１３７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１．０ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて３０分間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで２回分液後、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（体積比））にて精製して（１Ｒ，２Ｓ）−３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール３８ｍｇ（収率２１％）（ジアステレオ選択性＝９３：７）（下記構造式４の化合物）を得た。
【化３９】
2015059086.tif 000041
【００６２】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．９５（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝０．９２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９０（ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６６（ｍ，  １Ｈ），  ５．３２（ｄ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５（ｄ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｄ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．２５０（ｓ，  ９Ｈ）
【００６３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６３．０（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １３Ｈｚ），  １５９．５（ｄｄ，  Ｊ＝２４７，  １３Ｈｚ），  １５４．６（ｄ，  Ｊ＝２６６Ｈｚ），  １５３．８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １５３．１−１５２．９（ｍ），  １４４．３（ｄ，  Ｊ＝２２Ｈｚ），  １３０．２（ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ５．８Ｈｚ），  １２２．９（ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ２．９Ｈｚ），  １１０．８（ｄｄ，  Ｊ＝２１，  ３．６Ｈｚ），  １０４．０（ｄｄ，  Ｊ＝２８，  ２５Ｈｚ），  ８３．７（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ７１．６，  ４９．７（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ２．３５
【００６４】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｏ２Ｎ２ＣｌＳｉＦ３Ｎａ  ｍ／ｚ  ４１３．０６７０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ４１３．０６６６．
【００６５】
なお、前記構造式３の化合物は、例えば、Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７に記載の方法に従って、下記構造式１の化合物を出発物質として、下記構造式２の化合物を経由する下記反応式によって合成することができる。
【化４０】
2015059086.tif 000042
上記反応式中、「ＨＭＤＳ」は「ヘキサメチルジシラザン」を表す。「ＤＩＢＡＬ」は「水素化ジイソブチルアルミニウム」を表す。
【００６６】
（実施例２）
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した１０ｍＬの試験管をＡｒ雰囲気下にしたのち、ジエチルエーテル０．２ｍＬを入れ、２．６９Ｍノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２１ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（９９．３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ、米国公開第２０１２−０７１４６１号公報に従って合成）をジエチルエーテル０．８ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて１０分間撹拌した。文献（Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７）に記載の方法で得た下記構造式３のアルデヒド（１１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１．０ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて３０分間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで２回分液後、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（体積比））にて精製して（１Ｒ，２Ｓ）−３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−２−オール７７ｍｇ（収率４９％）（ジアステレオ選択性＝７２：２８）（下記構造式５の化合物）を得た。
【化４１】
2015059086.tif 000043
【００６７】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．８７（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７１（ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．６４（ｍ，  １Ｈ），  ５．５１（ｓ，  １Ｈ），  ４．６２（ｓ，  １Ｈ），  ４．２７（ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．０４６（ｓ，  ９Ｈ）
【００６８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６２．８（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １３Ｈｚ），  １５９．１（ｄｄ，  Ｊ＝２４７，  １２Ｈｚ），  １５５．１（ｄ，  Ｊ＝２６７Ｈｚ），  １５４．５（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  １５３．８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １４５．４（ｄ，  Ｊ＝２２Ｈｚ），  １３０．５（ｄｄ，  Ｊ＝９．４，  ６．５Ｈｚ），  １２２．３（ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ４．３Ｈｚ），  １１１．３（ｄｄ，  Ｊ＝２１，  ３．６Ｈｚ），  １０３．９（ｄｄ，  Ｊ＝２８，  ２５Ｈｚ），  ７８．５（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ７０．３，  ５０．４（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  −０．３５４
【００６９】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９Ｏ２Ｎ２ＣｌＳｉＦ３  ｍ／ｚ  ３９１．０８５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ３９１．０８５３．
【００７０】
（実施例３）
実施例２で得られた化合物６４ｍｇをテトラヒドロフラン３２６μＬに溶解し、室温にて、０．０１Ｎ塩酸３２６μＬを加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１（体積比））にて精製して（１Ｒ，２Ｓ）−３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリミジン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール４６ｍｇ（収率８８％）（下記構造式６）を得た。
【化４２】
2015059086.tif 000044
【００７１】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９３（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０（ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０（ｄ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１（ｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９（ｄ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  １Ｈ）
【００７２】
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６３．０（ｄｄ，  Ｊ＝２５１，  １２Ｈｚ），  １５９．３（ｄｄ，  Ｊ＝２４８，  １１Ｈｚ），  １５４．７（ｄ，  Ｊ＝２７６Ｈｚ），  １５３．８（ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ），  １５３．６（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  １４５．４（ｄ，  Ｊ＝２２Ｈｚ），  １３０．０（ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ５．８Ｈｚ），  １２２．２（ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ４．３Ｈｚ），  １１１．４（ｄｄ，  Ｊ＝２２，  ２．９Ｈｚ），  １０４．２（ｄｄ，  Ｊ＝２８，  ２５Ｈｚ），  ７８．６（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ６８．４，  ５０．２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００７３】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１０Ｏ２Ｎ２ＣｌＦ３Ｎａ  ｍ／ｚ  ３４１．０２７５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ３４１．０２７９．
【００７４】
（実施例４）
磁気撹拌子を入れて加熱乾燥した１０ｍＬの試験管をＡｒ雰囲気下にしたのち、ジエチルエーテル０．３ｍＬを入れ、２．６５Ｍノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加えた。４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（１０６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ、米国公開第２０１２−０７１４６１号公報に従って合成）をジエチルエーテル０．８ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて１０分間撹拌した。文献（Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，  ２００５，  ７，  ２５２７）に記載の方法で得た下記構造式３のアルデヒド（１１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル０．９ｍＬに溶かした溶液を加え、その温度にて３０分間撹拌した。シリカゲル３４８ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌したのち、氷冷下、酢酸（５０μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）と１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。リン酸バッファーを加えて濾過し、濾液に飽和重層水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和重層水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（体積比））にて精製して（Ｒ）−（（Ｒ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）（５−フルオロピリミジン−４−イル）メタノール５５．２ｍｇ（収率４９％、ジアステレオ選択性＝８５：１５）（下記構造式７の化合物）を得た。
【化４３】
2015059086.tif 000045
【００７５】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
＜ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ＞
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９６（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ）
【００７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６３．１（ｄｄ，  Ｊ＝２４７，  １０Ｈｚ），  １６０．５（ｄｄ，  Ｊ＝２４５，  ９．６Ｈｚ），  １５５．０（ｄ，  Ｊ＝２６７Ｈｚ），  １５３．９（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  １５３．３（ｄ，  Ｊ＝１４Ｈｚ），  １４４．６（ｄ，  Ｊ＝２１Ｈｚ），  １３０．８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ５．８Ｈｚ），  １１９．１（ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３．８Ｈｚ），  １１１．４（ｄｄ，  Ｊ＝２２，  ３．４Ｈｚ），  １０３．６（ｄｄ，  Ｊ＝２５，  ２５Ｈｚ），  ６８．２，  ５９．０，  ５０．５
【００７７】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ９Ｏ２Ｎ２Ｆ３Ｎａ  ｍ／ｚ  ３０５．０５０８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ３０５．０５１２：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
【００７８】
＜ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ＞
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９７（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２７−７．２１（ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．６９（ｍ，  １Ｈ），  ５．３１（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０（ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３（ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ）
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６３．２（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １２Ｈｚ），  １６１．０（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １２Ｈｚ），  １５５．５（ｄ，  Ｊ＝２６９Ｈｚ），  １５３．９（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １５３．１（ｄ，  Ｊ＝１３Ｈｚ），  １４５．０（ｄ，  Ｊ＝２０Ｈｚ），  １３１．３（ｄｄ，  Ｊ＝１０，  ５．８Ｈｚ），  １１９．４−１１９．３（ｍ），  １１１．４（ｄｄ，  Ｊ＝２２，  ２．９  Ｈｚ），  １０３．９（ｄｄ，  Ｊ＝２５，  ２５  Ｈｚ），  ６９．５，  ５９．３，  ５１．２
【００８０】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ９Ｏ２Ｎ２Ｆ３Ｎａ  ｍ／ｚ  ３０５．０５０８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ３０５．０５０９．
【００８１】
（実施例５）
磁気撹拌子を入れた２００ｍＬのナスフラスコをＡｒ雰囲気下にしたのち、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３３ｍＬを加え、氷冷下、ドデシルメチルスルフィド（４．９ｍＬ，１９ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を加え、１０分間撹拌した。反応液を−３０℃に冷却したのち、テトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解させた、実施例４で得られた化合物（１．５ｇ，５．４ｍｍｏｌ、構造式７の化合物）を加え、１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃にて２時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（体積比））にて精製して（Ｒ）−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）（５−フルオロピリミジン−４−イル）メタノン１．５ｇ（収率９７％）（下記構造式８の化合物）を得た。
【化４４】
2015059086.tif 000046
【００８２】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ９．００（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３（ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．８９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ）
【００８３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１９３．１（ｄ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ），  １６３．６（ｄｄ，  Ｊ＝２５３，  １１Ｈｚ），  １６１．７（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １３Ｈｚ），  １５４．８（ｄ，  Ｊ＝２７５Ｈｚ），  １５３．７（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  １４８．１  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １４７（ｄ，  Ｊ＝２１Ｈｚ），  １３０．６（ｄｄ，  Ｊ＝１１，  ５．８Ｈｚ），  １１７．６（ｄｄ，  Ｊ＝１６，  ３．８Ｈｚ），  １１１．８（ｄｄ，  Ｊ＝２３，  ４．３Ｈｚ），  １０４．２（ｄｄ，  Ｊ＝２５，  ２５Ｈｚ），  ５９．６，  ５２．４
【００８４】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ８Ｏ２Ｎ２Ｆ３  ｍ／ｚ  ２８１．０５３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ２８１．０５３５．
【００８５】
（実施例６）
磁気撹拌子を入れた５０ｍＬのナスフラスコをＡｒ雰囲気下にしたのち、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）、ｔ−ブトキシカリウム（２０１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とトルエン２ｍＬを加え、１２０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち、氷冷下にて、トルエン７ｍＬに溶解させた、実施例５で得られた化合物（２５１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ、構造式８の化合物）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液をトルエン５ｍＬに溶解し、塩化マグネシウム（５１２ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃にて１時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（体積比））にて精製して（Ｒ）−４−（１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ビニル）−５−フルオロピリミジン  ２１２ｍｇ（収率８５％）（下記構造式９の化合物）を得た。
【化４５】
2015059086.tif 000047
【００８６】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９２（ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．６８（ｍ，  １Ｈ），  ６．２０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ），  ３．３３（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ）
【００８７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６２．８（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １２Ｈｚ），  １６１．５（ｄｄ，  Ｊ＝２５２，  １３Ｈｚ），  １５５．７（ｄ，  Ｊ＝２７０Ｈｚ），  １５３．９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １５０．７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １４５．５（ｄ，  Ｊ＝２４Ｈｚ），  １４０．４（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  １３１．６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ４．８Ｈｚ），  １２４．８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  １．９Ｈｚ），  １２１．５（ｄｄ，  Ｊ＝１３，  ３．８Ｈｚ），  １１１．１（ｄｄ，  Ｊ＝２１，  ３．８Ｈｚ），  １０４．１（ｄｄ，  Ｊ＝２５，  ２５Ｈｚ），  ５７．９，  ５４．８
【００８８】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１０ＯＮ２Ｆ３  ｍ／ｚ  ２７９．０７４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ２７９．０７３６．
【００８９】
（実施例７）
磁気撹拌子を入れた１０ｍＬの試験管に実施例６で得られた化合物（２３．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ、構造式９の化合物）を加え、メタノール８５μＬに溶解させた。反応液に炭酸水素ナトリウム（９．２ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（３０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を加え、室温にて、１８時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで２回分液したのち、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（体積比））にて精製して４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）エチル）５−フルオロピリミジン  １９ｍｇ（収率８０％）（ジアステレオ選択性＝６９：３１）（下記構造式１０の化合物）を得た。さらに、得られたジアステレオ混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：ジイソプロピルエーテル＝１：４（体積比））にて精製して、下記構造式１０の化合物を単一のジアステレオマーとして、１３ｍｇ（収率５７％）を得た。
【化４６】
2015059086.tif 000048
【００９０】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９２（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）
【００９１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１６２．８（ｄｄ，  Ｊ＝２４９，  １３Ｈｚ），  １６０．７（ｄｄ，  Ｊ＝２４９，  １１Ｈｚ），  １５７．１（ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ），  １５６．４（ｄ，  Ｊ＝２６７Ｈｚ），  １５４．３（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  １４４．３（ｄ，  Ｊ＝２２Ｈｚ），  １３０．８（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ５．８Ｈｚ），  １２２．１（ｄｄ，  Ｊ＝１５，  ３．８Ｈｚ），  １１１．１（ｄｄ，  Ｊ＝２１，  ４．３Ｈｚ），  １０３．９（ｄｄ，  Ｊ＝２５，  ２５Ｈｚ），  ５９．１，  ５１．０，  ３８．９，  １３．２
【００９２】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２ＯＮ２Ｆ３  ｍ／ｚ  ２８１．０８９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ２８１．０８９０．
【００９３】
（実施例８）
磁気撹拌子を入れた１０ｍＬの試験管に実施例７で得られた化合物（１２２ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ、構造式１０の化合物）を加え、エタノール２４５μＬと酢酸２４５μＬの混合溶媒に溶解させた。反応液に１，２，４−トリアゾール（９０４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を加え、８０℃にて、１２時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで２回分液したのち、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：１（体積比））にて精製して（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール  ７６ｍｇ（収率５０％、エナンチオ過剰率８０％）（ボリコナゾール）を得た。これをイソプロパノールとヘキサンに６５℃で溶解させ、氷冷下撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、白色結晶を減圧乾燥することでボリコナゾールをエナンチオ過剰率９９％以上で得た。
【化４７】
2015059086.tif 000049
【００９４】
得られた生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＨＲＭＳデータを以下に示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．９１（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９（ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６（ｓ，  １Ｈ），  ４．６９（ｄ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０８（ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）
【００９５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６２．８（ｄｄ，  Ｊ＝２５０，  １３Ｈｚ），  １５９．３（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ），  １５８．４（ｄｄ，  Ｊ＝２４８，  １１Ｈｚ），  １５５．７（ｄ，  Ｊ＝２６７Ｈｚ），  １５３．４（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  １５０．９，  １４５．３（ｄ，  Ｊ＝２１Ｈｚ），  １４３．９，  １３０．６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ５．８Ｈｚ），  １２３．５（ｄｄ，  Ｊ＝１２，  ３．８Ｈｚ），  １１１．６（ｄｄ，  Ｊ＝２０，  ２．９Ｈｚ），  １０４．１（ｄｄ，  Ｊ＝２８，  ２６Ｈｚ），  ７７．５（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ５７．３（ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ），  ３６．８（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  １６．１
【００９６】
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１４ＯＮ５Ｆ３Ｎａ  ｍ／ｚ  ３７２．１０４３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ３７２．１０３７．
【００９７】
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（２）で表される化合物を下記一般式（３）で表される化合物に転化する工程と、
前記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程とを含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法である。
【化４８】
2015059086.tif 000050
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化４９】
2015059086.tif 000051
＜２＞  下記一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を前記一般式（２）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化５０】
2015059086.tif 000052
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
＜３＞  下記一般式（３）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（３）で表される化合物に転化する工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化５１】
2015059086.tif 000053
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化５２】
2015059086.tif 000054
＜４＞  ボリコナゾールの製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物をボリコナゾールに転化する工程を含むことを特徴とするボリコナゾールの製造方法である。
【化５３】
2015059086.tif 000055
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化５４】
2015059086.tif 000056
＜５＞  下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物である。
【化５５】
2015059086.tif 000057
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表し、Ｒ５は、ハロゲン原子を表す。
＜６＞  下記一般式（３）で表されることを特徴とする化合物である。
【化５６】
2015059086.tif 000058
ただし、前記一般式（３）中、Ｘは、下記構造式で表される２価基のいずれかを表す。
【化５７】
2015059086.tif 000059
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明のボリコナゾールの製造方法は、光学分割が不要である。また、ボリコナゾールを容易に製造できる。そのため、本発明のボリコナゾールの製造方法は、ボリコナゾールの工業的製造に好適に用いることができる。
本発明の前記一般式（２）で表される化合物、及び前記一般式（３）で表される化合物は、ボリコナゾールの工業的製造に好適に用いることができる。