(57)【要約】【課題】嚥下機能が低下した小児や高齢者にとっても飲みやすく、かつ１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された製剤を提供する。【解決手段】少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、核粒子、核粒子を被覆する塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、塩酸アンブロキソールを含んでいてもよく、結合剤を含む第３の層を含んでなり、第３の層に塩酸アンブロキソールが含まれる場合でも、第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の５倍以上である顆粒、ならびにかかる顆粒を含んでなる薬物徐放性固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールを含んでいてもよく結合剤を含む第３の層、を含んでなり、
第３の層に塩酸アンブロキソールが含まれる場合、第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の５倍以上である顆粒。
【請求項２】
第３の層に塩酸アンブロキソールが含まれる、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の２５倍以上である請求項２に記載の顆粒。
【請求項４】
第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の４０倍以上である請求項２に記載の顆粒。
【請求項５】
第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の４４倍以上である請求項２に記載の顆粒。
【請求項６】
核粒子が結晶セルロースである請求項１から５のいずれかに記載の顆粒。
【請求項７】
水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項１から６のいずれかに記載の顆粒。
【請求項８】
水溶性高分子がヒプロメロースである請求項１から７のいずれかに記載の顆粒。
【請求項９】
顆粒の平均粒子径が３００〜８００μｍである請求項１から８のいずれかに記載の顆粒。
【請求項１０】
第２の層と第３の層の間に、さらに水溶性高分子を含む保護被膜層を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む請求項１から９のいずれかに記載の顆粒。
【請求項１１】
第１の層および／または第２の層にさらにｐＨ調節剤を含む請求項１から１０のいずれかに記載の顆粒。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の顆粒を含んでなる薬物徐放性固形製剤。
【請求項１３】
錠剤またはカプセル剤である請求項１２に記載の薬物徐放性固形製剤。
【請求項１４】
請求項１０に記載の顆粒のみを圧縮成型してなる薬物徐放性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸アンブロキソールの小型化された徐放性の顆粒、ならびにそのカプセル充填製剤および圧縮成型錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸アンブロキソールは、肺表面活性物質の分泌促進作用、気道液の分泌促進作用、繊毛運動亢進作用を有し、これらが総合的に作用して喀痰喀出を示すものと考えられている薬物で、気管支炎や喘息等の際の去痰剤として、小児から高齢者まで幅広く用いられている。去痰剤は、特に喀痰機能が未発達の小児や低下している高齢者に有用で、それら小児や高齢者は嚥下機能がしばしば低いことから、去痰剤の剤形や製剤の大きさ等の飲みやすさは、服用コンプライアンスにおいて重要な要素となる。
【０００３】
塩酸アンブロキソールは、その経口投与用固形製剤として、徐放性顆粒を充填してなる、１日１回投与型のカプセル剤が、既に認可され上市されている。このカプセル剤は、１日１回という観点では患者の服用コンプライアンスが高い。しかし、一般にカプセル剤は錠剤と比較して飲みにくく、その主たる因子は大きさと口腔粘膜等への付着性とされる。このうちカプセルの大きさは、充填される製剤の重量に依拠する。上記塩酸アンブロキソールのカプセル剤（上市品）の製剤充填量は、非特許文献１の表３によれば、約２３０ｍｇおよび１６０ｍｇであり、この充填量を減らすことができれば、カプセルをさらに飲みやすい程度に小さくすることが可能となる。上市品は、速溶性顆粒と遅溶性顆粒の２種の顆粒の混合製剤であり、それら顆粒の核粒子は共通である。したがって、理論的には特許文献１に開示されているような核粒子を遅溶性層と速溶性層で同心円状に被覆する多重顆粒化（２種の顆粒の単一化）により、少なくとも重複する核粒子の重量分は減量することができると考えられた。しかし、多重顆粒は一般に調製時に遅溶性層が損なわれることが知られており、２種の顆粒の混合製剤に対して同等な溶出特性を維持するという観点で顆粒の単一化には困難がある。
【０００４】
一方、塩酸アンブロキソールの錠剤も認可され、上市されている。その上市されている錠剤は、飲みやすさという観点ではカプセル剤に対して優位であるが、通常の速放性製剤であるので１日３回投与が必要な点で１日１回のカプセル剤と比較すると服薬コンプライアンスが良いとはいえない。
【０００５】
以上より、塩酸アンブロキソールの１日１回投与型徐放性製剤において、飲みやすく小型化されたカプセル剤、さらには錠剤が望まれている。そしてそのようなカプセル剤もしくは錠剤化においては、上市品と同等な溶出特性を維持することが１日１回投与型の塩酸アンブロキソール製剤としての有効性および安全性を保証するために必要であり、課題である。
【０００６】
塩酸アンブロキソールの徐放性製剤としては、上記した上市カプセル剤のほか、特許文献２には、エチルセルロース等の水不溶性高分子を含む添加物と均一に混合し造粒した顆粒を圧縮成型した徐放性錠剤が開示されている。しかしながら、特許文献２に記載されている製剤は薬物の放出機構がマトリックス型であり、上記上市カプセル剤の顆粒の膜制御型とは明確に異なる。したがって、本発明の課題のひとつである１日１回投与型の塩酸アンブロキソール製剤としての有効性および安全性を保証することが困難である。
【０００７】
また、特許文献３には、不活性な核、塩酸アンブロキソールを含む内部の多層、および薬学的に活性のある物質を含まない外層からなる、塩酸アンブロキソールの膜制御型の顆粒が開示されているが、塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量が約１８６ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）で、前述の非特許文献１に開示されている上市品（１６０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール））に対して多く、またカプセルの小型化や錠剤化に関する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６２−１０３０１２号公報
【特許文献２】特開２００８−２０１７０６号公報
【特許文献３】特開平５−３２００４４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.8, p73-78(2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、嚥下機能が低下した小児や高齢者にとっても飲みやすく、かつ１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果、速溶性と遅溶性の２種の顆粒を用いた先行技術に対し、核粒子を塩酸アンブロキソールを含み速溶性作用を呈する第１の層、遅溶性作用を呈する第２の層、および塩酸アンブロキソールを含んでいてもよい速溶性作用を呈する第３の層で順に被覆された、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量と第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の比を特定の範囲とした単一の顆粒を用いることにより、塩酸アンブロキソール単位重量当たりの顆粒量を低減でき、さらには１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は以下のものである。
〔１〕塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールを含んでいてもよく結合剤を含む第３の層を含んでなり、
第３の層に塩酸アンブロキソールが含まれる場合、第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の５倍以上である顆粒。
〔２〕第３の層に塩酸アンブロキソールが含まれる〔１〕に記載の顆粒。
〔３〕第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の２５倍以上である〔２〕に記載の顆粒。
〔４〕第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の４０倍以上である〔２〕に記載の顆粒。
〔５〕第１の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量が第３の層に含まれる塩酸アンブロキソールの量の４４倍以上である〔２〕に記載の顆粒。
〔６〕核粒子が結晶セルロースである〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の顆粒。
〔７〕水不溶性高分子がエチルセルロースである〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の顆粒。
〔８〕水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の顆粒。
〔９〕顆粒の平均粒子径が３００〜８００μｍである〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の顆粒。
〔１０〕第２の層と第３の層の間にさらに水溶性高分子を含む保護被膜層を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の顆粒。
〔１１〕第１の層および／または第２の層にさらにｐＨ調節剤を含む〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の顆粒。
〔１２〕〔１〕〜〔１１〕のいずれかの顆粒を含んでなる薬物徐放性固形製剤。
〔１３〕錠剤またはカプセル剤である〔１２〕に記載の薬物徐放性固形製剤。
〔１４〕〔１０〕に記載の顆粒のみを圧縮成型してなる薬物徐放性錠剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤は、嚥下機能が低下した小児や高齢者を含む幅広い患者にとって飲みやすく、１日１回投与型で服用コンプライアンスが高く、有効性および安全性が保証されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２】実施例で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：２００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の顆粒において、塩酸アンブロキソールは第１の層に含まれているほか、第３の層にも含まれていてもよい。塩酸アンブロキソールが第３の層にも含まれている場合の含量比（第１の層／第３の層）は、最大血中濃度にも関係することから有効性および／または安全性の保証に重要であり、５より大きく、好ましくは２５以上、さらに好ましくは４０以上、最も好ましくは４４以上である。
【００１６】
本発明の第１の層に用いられる塩酸アンブロキソールの含有率は、第１の層の総重量を基準にして、通常３０〜８０重量％、好ましくは６５〜８０重量％である。８０重量％より多いと溶出特性が不良となり、３０重量％未満だと塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量が多くなり好ましくない。
【００１７】
第３の層には塩酸アンブロキソールは存在しなくてもよいが、少しでも存在している方が製造性の点で好ましい。その場合の塩酸アンブロキソールの含有率は、最終製剤化のため圧縮成型を施すか否かによって異なり、圧縮成型を施さない場合、すなわち最終製剤が顆粒剤またはカプセル剤である場合は、第３の層に含まれる結合剤によって層を形成できる程度に高い方が好ましい。具体的には、圧縮成型を施さない場合の第３の層に用いられる塩酸アンブロキソールの含有率は第３の層の重量を基準にして８０〜９９重量％であることが好ましく、最終製剤が錠剤の場合には０．０１〜１０重量％であることが好ましい。
【００１８】
本発明の顆粒において、核粒子は顆粒調製時に核となりうるものである。具体的には、例えば結晶セルロース、または糖とデンプンの混合物を単独でまたは組み合わせて用いることができる。なかでも結晶セルロースが好ましい。特に平均粒径が数十〜数百μｍ程度の結晶セルロース球形顆粒が好ましく、例えばセルフィア<登録商標>ＣＰ−２０３（旭化成ケミカルズ株式会社、粒径１５０〜３００μｍ）およびセルフィア<登録商標>ＣＰ−３０５（旭化成ケミカルズ株式会社、粒径３００〜５００μｍ）が挙げられる。セルフィアＣＰ−２０３は顆粒の小型化や錠剤化の観点で好ましく、セルフィアＣＰ−３０５は製造性の観点で好ましい。
【００１９】
本発明の顆粒において、第１の層の崩壊剤としてはトウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、もしくはそれらの誘導体のデンプン類；カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、もしくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等のセルロース誘導体；またはクロスポビドン、軽質無水ケイ酸、もしくは結晶セルロースを単独で、または複数種組み合わせて用いることができる。なかでも少量の水で膨潤することで崩壊作用を示すものが好ましく、特にＬ−ＨＰＣが好ましい。
【００２０】
本発明の顆粒において、第１の層の崩壊剤の含量は、その種類や第２の層の水溶性高分子の種類と量および第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類等によっても異なるが、第１の層の総重量に対し５〜５０重量％が好ましく、より好ましくは２０〜４０重量％である。
【００２１】
本発明の顆粒の第１の層は、さらに結合剤を含む。かかる結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、もしくはポリエチレングリコールを単独で、または組み合わせて用いる。なかでもヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤の含量は、その種類にもよるが、通常第１の層の総重量に対し１〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。
【００２２】
本発明の顆粒において、第１の層による核粒子の被覆方法は特に限定されないが、特に攪拌転動流動層造粒法により塩酸アンブロキソール懸濁液または溶解液を核粒子へ噴霧して製する方法が好ましい。核粒子を第１の層で被膜することにより、速溶性顆粒が得られる。造粒時は排気相対湿度が７０〜９５％、好ましくは８５〜９５％の場合、懸濁液または溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が７０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が９５％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。排気相対湿度が７０％以下または９５％以上の場合、溶出特性が不良となる。
【００２３】
本発明の顆粒において、第２の層の総重量は、第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類、第２の層の水溶性高分子の種類やその第２の層に対する含量比にもよるが、第１の層が被覆された速溶性顆粒の重量に対して、通常１０〜４０重量％、好ましくは１５〜３０重量％である。第２の層の割合が１０重量％未満の場合は溶出特性が不良となり、また顆粒の物理的強度が低くなって好ましくなく、４０重量％より多いと溶出特性が不良となり、また塩酸アンブロキソール単位量あたりの顆粒重量が多くなって好ましくない。
【００２４】
本発明の顆粒において、第２の層の水不溶性高分子としては、例えばエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の（メタ）アクリル酸共重合体、またはポリ酢酸ビニルを、単独でまたは複数種組み合わせて用いることができる。なかでもエチルセルロースが好ましい。
【００２５】
本発明の顆粒において、第２の層の水不溶性高分子の含量は、その種類や第１の層が被覆された顆粒の大きさ、形状、重量によっても異なるが、第２の層の総重量に対し、６０〜９０重量％であることが好ましい。
【００２６】
本発明の顆粒において、第２の層の水溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、またはプルランを、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、およびポリエチレングリコールが好ましく、特にヒプロメロースとポリエチレングリコールの組み合わせが好ましい。ヒプロメロースは種々の粘度グレードが存在するが、本発明における粘度グレードとしては、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約１〜約２０ｍＰａ・ｓのグレード、約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、約１１２５０〜約２１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００〜約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができ、なかでも約１〜約２０ｍＰａ・ｓのグレードが好ましい。
【００２７】
ヒプロメロースは、上記４種類いずれかの粘度グレードのものを単独で用いるか、２〜４種類を任意の重量比率で混合して使用することができる。ポリエチレングリコールは、平均分子量が異なる種々のグレードが存在するが、本発明においては、例えば平均分子量４０００のものを使用することができる。
【００２８】
本発明の顆粒において、第２の層の水溶性高分子の含量は、その種類や第１の層の崩壊剤の種類によっても異なるが、第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類に大きく依存する。溶媒にジクロロメタンを含む場合は、第２の層の総重量中の水溶性高分子の含量は約３０重量％が好ましい。溶媒がエタノールと水の混合液の場合は、その混合比にもよるが、ジクロロメタンの場合の１／２０程度の量で良好な溶出特性となる。溶媒がエタノールと水の混合液の場合は、良好な溶出特性の観点から、第２の層の総重量に対し、通常０．５〜２２重量％の範囲が好ましい。
【００２９】
本発明の顆粒において、第２の層による、第１の層を有する速溶性顆粒の被覆方法は特に限定されず、例えば攪拌転動流動層造粒法を用いることができる。造粒時の溶媒としてはジクロロメタン、エタノール、または水を、単独で、または複数種混合して用いることが好ましく、特にエタノールと水の混合液が好ましい。この場合のエタノールと水の混合比は７：３〜９：１が好ましい。これよりもエタノール比が低くなると溶出特性が不良となり、高くなると溶出特性と製造コストの点で好ましくない。ジクロロメタンを含む有機溶媒は、エチルセルロースの被覆溶媒として一般的なものであるが、環境負荷や人への安全性への懸念があり、製造装置上の工夫が施されているのが通常である。造粒時の溶媒としてジクロロメタンを含む場合は、本発明の顆粒における第１の層および／または第２の層、特に第１の層に、さらにｐＨ調節剤を加えることが溶出性維持の上で好ましい。その種類は特に限定されないが、なかでもリン酸系化合物が好ましく、特にリン酸一水素ナトリウムが好ましい。その含量は塩酸アンブロキソールに対して１〜１０重量％が好ましく、なかでも５〜１０重量％が好ましい。速溶性顆粒を第２の層で被膜することにより、遅溶性顆粒が得られる。造粒時は排気相対湿度が２０〜６０％、好ましくは３０〜５０％の場合、溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が２０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が６０％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。排気相対湿度が２０％以下または６０％以上の場合、溶出特性が不良となる。さらに厳密に溶出特性をコントロールするには顆粒水分が重要であり、造粒時の顆粒水分が２〜４％、好ましくは２．５〜３．５％の場合、一定の溶出特性が得られる。
【００３０】
本発明の顆粒は、遅溶性作用を呈する第２の層の外層に、さらに速溶性作用を呈する第３の層を有する。第１〜第３の層からなる多層構造とすることにより、２種の顆粒の混合製剤である先行技術（非特許文献１）に対し、その溶出特性を維持しつつ塩酸アンブロキソール単位量あたりの顆粒重量が低減された徐放性顆粒剤、あるいはその多層顆粒である本発明の顆粒のみを一定量カプセルに充填することで徐放性カプセル剤を得ることができる。
【００３１】
本発明の顆粒において、第３の層の結合剤は特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、もしくはポリエチレングリコールを、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００３２】
本発明の顆粒において、第３の層の結合剤の含量は、その種類によっても異なるが、第３の層が層を形成できる程度に低い方が好ましく、第３の層の総重量に対し、通常１〜２０重量％である。
【００３３】
本発明の顆粒において、第３の層による第２の層を有する顆粒の被覆方法は特に限定されず、例えば攪拌転動流動層造粒法を用いることができる。造粒時の排気相対湿度は４０〜７０％、好ましくは４５〜７０％、さらに好ましくは４５〜５５％である。排気相対湿度が４５〜７０％の場合、懸濁液または溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が４０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が７０％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。排気相対湿度が６０〜７０％の場合、カプセルへの充填精度や、圧縮成型して錠剤とする場合の打錠機の臼への充填精度が低下する。また、圧縮成型して錠剤とする場合に、適当な錠剤硬度を得るための打錠圧が高くなり、溶出特性に悪影響を及ぼすことがあるため好ましくない。
【００３４】
本発明の顆粒を圧縮成型して錠剤とする場合は、第２の層と第３の層の間にさらに保護被膜層を有し、第３の層にさらに賦形剤および可塑剤を配合することが好ましい。この保護被膜層は、第２の層の溶出に関わる特性および機能を変化させずに、本発明の顆粒を圧縮成型する際の圧縮力に耐えうるように顆粒を保護する役割を有する。したがって、本発明で使用しうる保護被膜は、この役割を果たしうるものであれば特に限定されないが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、もしくはゼラチン等の水溶性高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーもしくはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の酸可溶性高分子；硬化油類；脂肪アルコール類；ポリオレフィン類；グリセリド類；または例えば脂肪酸類を、単独でまたは組み合わせて用いることができる。なかでもヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレングリコールを単独で、または組み合わせて用いることが好ましい。保護被膜層にはこれら必須成分の他に、可塑剤等の成分を配合することができる。ここで、保護被膜の被覆方法は特に限定されず、例えばこれら成分の水溶液を第２の層を有する顆粒に噴霧すればよい。
【００３５】
第３の層にさらに賦形剤および可塑剤を配合することによって、それらを第３の層に含ませずに圧縮成型して錠剤とする場合に比べて、製造時の錠剤毎の塩酸アンブロキソールの含量の偏析を抑制できる。また、圧縮成型時に賦形剤との混合を要しないので圧縮成型工程が容易となる。賦形剤としては特に限定されないが、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、もしくはエリスリトール等の糖類；小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、もしくはカルボキシメチルスターチ等のデンプン類；結晶セルロース等のセルロース類；または軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、もしくはリン酸カルシウム等の無機塩類等を、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもマンニトールが好ましい。可塑剤としては特に限定されないが、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、またはモノステアリン酸グリセリンを、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもポリエチレングリコールが好ましい。
【００３６】
本発明の顆粒は、その平均粒子径が３００〜８００μｍ、好ましくは４００〜７００μｍ、さらに好ましくは４００〜６００μｍであり、先行技術（非特許文献１における１２００μｍまたは８００μｍ、特許文献３における６００〜１５００μｍ）に対して小さい。なお、本発明における平均粒子径は、第１５改正日本薬局方  一般試験法３．０４粒度測定法  第２法ふるい分け法に従い、直径７６ｍｍ、目開き６００、５００、４２５、３５５、３００μｍのふるいを用いて粒度分布を測定し、対数正規確率紙を用い算出したものである。
【００３７】
本発明の顆粒によれば、塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量は５０〜１５０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）であり、先行技術（非特許文献１における２３０ｍｇまたは１６０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）、特許文献３における約３１０ｍｇ（顆粒）／７５ｍｇ（塩酸アンブロキソール））に対し減量が達成される。
【００３８】
本発明の顆粒を圧縮成型して錠剤とする方法は特に限定されず、汎用機器で製造可能であり、本発明の顆粒を、滑沢剤として例えば微量のステアリン酸マグネシウム、タルク、またはモノステアリン酸グリセリンを加えて打錠してもよい。錠剤は、通常用いられる方法により、さらにフィルムコーティングや糖衣錠とすることができる。
【００３９】
本発明の顆粒は、そのまま顆粒剤として、あるいはカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。カプセル剤とする場合、塩酸アンブロキソールの用量に応じて充填量を調整すればよく、例えば用量が４５ｍｇの場合は本発明の顆粒５０〜１５０ｍｇ、必要に応じて微量の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとともに、４号または５号カプセルに充填して製することができる。
【００４０】
本発明の製剤が達成すべき、１日１回投与型の塩酸アンブロキソール徐放性製剤としての有効性および安全性が保証された溶出特性は、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従って実施したとき、標準製剤としての上市品（ムコソルバン（登録商標）Ｌカプセル）の溶出率３０％、５０％、８０％付近の３時点での溶出率が、標準品の溶出率に対し±１５％の範囲内（類似性規格の範囲内）、好ましくは±１０％の範囲内（同等性規格の範囲内）である。
【実施例】
【００４１】
本実施例で使用した薬剤、および機器等の詳細は、以下の通りである。
塩酸アンブロキソール；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：日本曹達（株）製、商品名：ＨＰＣ−Ｌ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：信越化学工業（株）製、商品名：ＬＨ−３１
結晶セルロース粒：旭化成ケミカルズ（株）製、商品名：セルフィアＣＰ−２０３
ヒプロメロース：信越化学工業（株）製、商品名：ＴＣ−５ Ｒ
マクロゴール４０００（ＰＥＧ４）：日本油脂（株）製
マクロゴール６０００（ＰＥＧ６）：日本油脂（株）製、商品名：マクロゴール６０００Ｐ
エチルセルロース：Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、商品名：ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  １０  ＰＲＥＭＩＵＭ
クエン酸トリエチル：森村商事（株）製、商品名：シトロフレックス２
Ｄ−マンニトール：三菱商事フードテック（株）製、商品名：マンニットＰ
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製
複合型造粒コーティング装置：（株）ダルトン製、ニューマルメライザーＮＱ−５００型混合機：ツカサ工業（株）製、クロスロータリーミキサーＳＣＭ−２００
ロータリー式打錠機：（株）畑鐵工所製、ＨＴ−Ｘ２０ＳＳ−ＵＷ
【００４２】
〔速溶性顆粒の製造〕
精製水３０．４３３ｋｇ（吉田製薬（株）：本実施例において以下同じ）に無水エタノール３４．３１８ｋｇ（（株）ワコーケミカル：本実施例において以下同じ）を加えて混合液とし、これにヒドロキシプロピルセルロース０．７３５ｋｇおよびアンブロキソール塩酸塩５．２５０ｋｇを加えて溶解した。この操作を５回繰り返し、合計３５３．６８０ｋｇのアンブロキソール塩酸塩・ヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。アンブロキソール塩酸塩・ヒドロキシプロピルセルロース溶液４３．３６７ｋｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１．７６０ｋｇを分散し、均一な懸濁液とした。この操作を８回繰り返し、合計３６１．０１６ｋｇの主薬レイヤリング（第１の層コーティング）液を得た。
複合型造粒コーティング装置を用いて、結晶セルロース粒１２．０００ｋｇを核粒子として、主薬レイヤリング液３５０．５００ｋｇを噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００４３】
〔錠剤の製造と溶出性評価〕
上記で製造した速溶性顆粒を用いた。
【００４４】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール７．６８６ｋｇにヒプロメロース０．２５１ｋｇおよび０．０５３ｋｇのマクロゴール４０００を分散した後、精製水１．９２１ｋｇを加えて溶解し、合計９．９１１ｋｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。精製水７．４７２ｋｇにエチルセルロース１．６１３ｋｇおよびクエン酸トリエチル０．１２２ｋｇを分散した後、無水エタノール２９．８８９ｋｇを加えて溶解し、合計３９．０９６ｋｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。ヒプロメロース・マクロゴール溶液９．６３５ｋｇとエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液３９．０９６ｋｇを混ぜ合わせて均一な溶液とし、合計４８．７３１ｋｇの徐放膜（第２の層）コーティング液を得た。複合型造粒コーティング装置を用いて、速溶性顆粒１０．０００ｋｇに徐放膜コーティング液４６．４１１ｋｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００４５】
＜保護被膜層を有する顆粒＞
精製水４．５６２ｋｇに無水エタノール５．１４４ｋｇを加えて混合液とした。これにマクロゴール６０００ ２．４２７ｋｇを加えて溶解し、合計１２．１３３ｋｇの保護被膜層コーティング液を得た。複合型造粒コーティング装置を用いて第２の層を有する顆粒１０．０００ｋｇに保護被膜層コーティング液１０．５５１ｋｇを噴霧・コーティングし、保護被膜層を有する顆粒（緩衝膜被覆顆粒）を製した。
【００４６】
＜第３の層を有する顆粒＞
第１の層に含まれる主薬と第３の層に含まれる主薬の比が４４：１になるように製造した。精製水０．８４２ｋｇに無水エタノール０．９４９ｋｇを加えて混合液とした。これにアンブロキソール塩酸塩０．１４５ｋｇを加えて溶解し、合計１．９３６ｋｇの主薬層コーティング液を得た。精製水５９．０６８ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース０．１０５ｋｇおよびマクロゴール６００００．５２５ｋｇ、Ｄ−マンニトール９．７９４ｋｇを加えて溶解し、合計６９．４９２ｋｇの圧縮成形層レイヤリング液を得た。複合型造粒コーティング装置を用いて緩衝膜被覆顆粒１０．０００ｋｇに主薬コーティング液０．９６８ｋｇ、圧縮成形層レイヤリング液６６．１８３ｋｇの順に噴霧・積層し、第３の層を有する顆粒を製した。
【００４７】
＜打錠＞
１錠当たりの主薬含有量が４５ｍｇになるように錠剤重量を設定した。混合機を用いて、第３の層を有する顆粒１９０００．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．９ｇを混合後、ロータリー式打錠機を用いて圧縮成形した。成形条件は、錠剤重量２７５．６ｍｇ、Φ７．５ｍｍＷＲの杵で硬度約５８．８Ｎとなるよう打錠した。表１に１錠当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００４８】
【表１】
2015061830.tif 000002
【００４９】
＜溶出性評価＞
打錠の項において製した錠剤について溶出試験を行った。試験は、平成９年１２月２２日医薬審第４８７号医薬安全局審査管理課長通知・別添「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の第３章Ｂ．Ｉ．２．に示す基準に従って実施した。溶出プロファイルを図１、図２に示す。得られた錠剤の溶出曲線は、上市品「ムコソルバンＬカプセル４５ｍｇ」に対し、すべての試験において類似性規格の範囲内であった。
【００５０】
＜生物学的同等性＞
打錠の項において製した製剤のin vivo生物学的同等性試験により、上市品「ムコソルバンＬカプセル４５ｍｇ」に対する生物学的同等性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の顆粒は、嚥下機能が低下した小児や高齢者にとっても飲みやすく、かつ１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された製剤の製造において有用である。
【図１】
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【図２】
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