(57)【要約】【課題】変性α−シヌクレイン機能の治療のための組成物および方法の提供。【解決手段】α−シヌクレイン機能障害および／または変更された脂質代謝によって特徴付けられる障害を治療するための組成物および方法が提供される。本発明は、α−シヌクレイン機能、リソソームの貯蔵および脂質代謝、特にスフィンゴ糖脂質代謝を調節する薬剤を用いることによって、α−シヌクレイン機能、脂質代謝およびリソソームの貯蔵を調節する方法を記載している。本発明は、疾患の治療のためにα−シヌクレインおよび脂質代謝を調節する方法を記載している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２００８年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／１９９，２４３号の利益を主張し、この出願は、本明細書において参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
α−シヌクレイン病と脂質代謝疾患の間、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）と非神経細胞障害の（１型）ゴーシェ病の間の臨床的および神経病理学的な関連が報告されている。α−シヌクレインは、パーキンソン病および一般にα−シヌクレイン病と称される、いくつかの他の神経細胞疾患において調節不全となる。α−シヌクレインの正常よりも高い発現レベルによって、ヒトにおいて神経変性が引き起こされることが示されており（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、２００３年、Ｃｈａｒｔｉｅｒ−Ｈａｒｌｉｎら、２００４年、Ｆａｒｒｅｒら、２００４年、Ｆｕｃｈｓら、２００７年）、α−シヌクレインレベルの変化は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＤモデルにおける毒性に関連付けられる（Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら  ２００２年；Ｖｉｌａら  ２００１年；Ｓｈｅｒｅｒら  ２００３年）。したがって、細胞の状態に応じて、α−シヌクレインの変更は、神経細胞機能障害、さらに変性の危険因子となり得る。ゴーシェ病（ＧＤ）は、正常な条件下で、グルコセレブロシド（ＧＣ）をグルコースおよびセラミドに加水分解するグルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）の欠損によって引き起こされる（Ｂｕｔｔｅｒｓ、２００７年、Ｃｈｏｙら、２００７年、Ｇｕｇｇｅｎｂｕｈｌら、２００８年、Ｈｒｕｓｋａら、２００８年）。
【０００３】
臨床報告によれば、レボドパへの反応がしばしば乏しい早期発生パーキンソン病（ＰＤ）の形態との１型ゴーシェ病の関連が示唆されている（Ｎｅｕｄｏｒｆｅｒら、１９９６年、Ｍａｃｈａｃｚｋａら、１９９９年、Ｔａｙｅｂｉら、２００１年、Ｖａｒｋｏｎｙｉら、２００２年、Ｂｅｍｂｉら、２００３年）。続いて、ＰＤおよびＰＤ様疾患（総称してパーキンソニズムと称される）と診断された患者の、ＧＣａｓｅ（ＧＢＡ）をコードする遺伝子中の配列変異体についてのいくつかの遺伝子スクリーニングはまた、この関連を裏付けている（Ｔａｙｅｂｉら、２００３年、Ｇｏｋｅｒ−Ａｌｐａｎら、２００４年、Ｌｗｉｎら、２００４年、Ａｈａｒｏｎ−Ｐｅｒｅｔｚら、２００５年、Ｃｌａｒｋら、２００５年、Ｓａｔｏら、２００５年、Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ、２００６年、Ｋｏｎｏら、２００７年）。これらの研究によると、いくつかのＧＢＡ突然変異は、ＰＤの遺伝的危険因子となり得、ＧＣａｓｅの遺伝子におけるさらに小型の変異またはヘテロ接合体の変化は、変性の変化に対する神経細胞の脆弱性を増強し得る可能性を高め得ることが示唆されている。
【０００４】
ＰＤとゴーシェ病との関連についてのさらなる証拠は、ホモ接合のＧＢＡ突然変異を有するゴーシェ病被験体の神経病理学的試験から得られている。この試験は、（遺伝が確認された）１型ゴーシェ病、パーキンソニズムおよび認知症と診断された患者４名を報告した。封入体沈着（α−シヌクレイン病変−レビー小体様封入体）のパターンと異常なＧＣａｓｅ免疫反応性の間の相関が明らかになった。
【０００５】
最後に、実験研究は、α−シヌクレインがゴーシェ病とパーキンソニズムの生物学的関連をもたらし得るという考えを裏付けている。ＧＣ分解の欠損により、タンパク質クリアランスならびに脂質の異化作用のための細胞内部位であるリソソーム内に糖脂質の蓄積をもたらす。細胞内では、リソソームのクリアランス経路によって、少なくとも一部で、α−シヌクレイン代謝が起こり（Ｇｏｓａｖｉら、２００２年、Ｌｅｅら、２００４年、Ｒａｖｉｋｕｍａｒら、２００５年、Ｌｅｅら、２００８年）、リソソーム内では、α−シヌクレインは、スフィンゴ糖脂質（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒら、２００５年）およびリポフスチンを含めた脂質含有種に結合し、ＰＤ脳（Ｂｒａａｋら、２００１年）およびその疾患のマウスモデル（Ｍｅｒｅｄｉｔｈら、２００２年）の両方で観察がなされた。変更されたα−シヌクレイン、リソソームの貯蔵およびクリアランス、ならびに脂質代謝に関連する状態および疾患を治療する治療薬および治療方法が必要である。本発明は、これらの必要性を満たす方法および組成物および方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、α−シヌクレイン機能、リソソームの貯蔵および脂質代謝、特にスフィンゴ糖脂質代謝を調節する薬剤を用いることによって、α−シヌクレイン機能、脂質代謝およびリソソームの貯蔵を調節する方法を記載している。
【０００７】
本発明は、疾患の治療のためにα−シヌクレインおよび脂質代謝を調節する方法を記載している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、脂質代謝を変更する薬剤を投与することにより、α−シヌクレイン機能障害によって特徴付けられる状態を治療する方法を提供する。一実施形態では、状態は、パーキンソン病、認知症を併発したパーキンソン病、レビー小体認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異体、ハンチントン病、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、および多系統萎縮症から選択される。一実施形態では、α−シヌクレイン機能障害は、アストロサイトにおいて生じる。別の実施形態では、α−シヌクレイン機能障害は、α−シヌクレイン細線維化、ユビキチン化、輸送、細胞内の区画化、シナプスターゲティング、リソソームの貯蔵、または脂質相互作用における機能障害によって特徴付けられる。別の実施形態では、脂質代謝は、ＭＤＲ阻害薬の使用と共にセラミドレベルを低下させることによって変更される。関連する実施形態では、脂質代謝は、少なくとも１種のスフィンゴ糖脂質の沈着を減少させることまたはスフィンゴ糖脂質代謝を変更することによって変更される。具体的な実施形態では、スフィンゴ糖脂質はグルコセレブロシドである。関連する実施形態では、脂質代謝を変更する薬剤は、ＭＤＲ阻害薬、グルコセレブロシダーゼ、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬から選択される。一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、スタチンである。別の実施形態では、薬剤は、ＭＤＲ阻害薬であり、ＭＤＲ阻害薬は、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩として、すぐ下に示される以下の式を有する式１ａ、１ｂ、または２のイミダゾール誘導体および化合物から選択される。
【０００９】
【化１】
2015127343.tif 000002
【００１０】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、以下の（ａ）および（ｂ）に記載されている通り定義される、遊離の化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形態の式１。
【００１１】
（ａ）Ｒ１が、
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル［アリールはフェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーで一置換または二置換される）、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５はＣ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）
からなる群から選択される］
からなる群から選択される場合、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される［置換基は、
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
（置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
から独立に選択される］、
または、Ｒ２とＲ３は一緒になってアリール基または置換アリールを形成し（置換基は、（ｉ）〜（ｖ）において上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；
または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基がフェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基がＡ（ａ〜ｃ）から選択される）
からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ１が、
一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル［アリールはフェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）ｔｒａｎｓ−２置換ベンズイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズチアゾリルエテニル（置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノからなる群から選択され、置換基は上記で定義される通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルケニルスルホニルエテニル（置換基は上記で定義される）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立にＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル（Ｒ７は、上記［２（ｄ）］の通り定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は上記［２（ｄ）］の通り定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は、上記［Ｂ（ｄ）］の通り定義される）
からなる群から選択される］
からなる群から選択される場合、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一置換、二置換、および三置換フェニル［置換基は、独立に、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、
（置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
から選択される］
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、上記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し、アリールは、場合によっては置換されてもよく、置換基は（ｉ）〜（ｉｖ）で上記の通り定義され；
さらに、Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；および
（ａ）アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される）
からなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の方法に使用される、遊離の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形態の、式１ａの化合物を提供する。
【００１３】
【化２】
2015127343.tif 000003
【００１４】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＡまたはＢで定義される。
【００１５】
（Ａ）Ｒ１は、
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（置換基はヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）一置換、二置換、または三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル［アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（フェニル基は一置換または二置換され、置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、または置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、フェニルＣ１〜１１アルキル、またはＣ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）
からなる群から選択される］
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択され［置換基は、独立に、
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
から選択され；
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される］；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアリール基または置換アリールを形成し（置換基は、（ｉ）〜（ｉｖ）で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
からなる群から選択される；または
（Ｂ）Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択され［アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ｉ）ｔｒａｎｓ−２置換ベンズイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズオキサゾリルエテニル、またはｔｒａｎｓ−２置換ベンズチアゾリルエテニル（置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ
からなる群から選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；
（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルキルスルホニルエテニル、およびｔｒａｎｓ−２置換アルケニルスルホニルエテニル（置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリル
からなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立にＣ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ２〜６アルキル、アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ７は［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は、［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル（Ｒ７およびＲ６は、［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）
からなる群から選択される］；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）一置換、二置換、または三置換フェニル（置換基は、独立に、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１〜６アルキル；
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択され；（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）についての置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６アルキルチオ；
（３）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、またはＣ３〜６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
からなる群から選択され；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１種は、［Ｂ（ｉｘ）］から選択される（置換基は、上記の［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択される）；またはｂ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、場合によっては置換アリール基を形成し（置換基は［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルから選択される）
からなる群から選択される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１が、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群から選択される）。
【００１７】
他の実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群から選択される）。
【００１８】
本発明の様々な実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１が、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニルである）。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される（アリール−Ｃ０〜６アルキルは、フェニル−Ｃ０〜６アルキルである）。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される（アリール−Ｃ０〜６アルキルは、アリール−Ｃ０アルキルであり、これはアリールに直接結合したアルキル基を有さないアリールである）。
【００２０】
様々な実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される（置換基は、独立に、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、および
（ｉｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される（置換基は、独立に、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、およびジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、式１ｂの化合物である。
【００２３】
【化３】
2015127343.tif 000004
【００２４】
［式中、Ｒａのそれぞれの場合は、独立に、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノであり；
Ｒｂは、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニルである］。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式１または１ａの化合物（式１ｂまたは２の化合物など）は、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩としてであり、（２−［４−（３−エトキシ−１−プロペニル）フェニル］−−４，５−ビス（４−（２−プロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル−］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノ−フェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；および２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾールからなる群から選択される。
【００２６】
式１または１ａの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７００，８２６号および第５，８４０，７２１号に記載される通り特定の式となり得る。好ましい組成物および方法は、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩として、以下の式（式２）の化合物を含む。
【００２７】
【化４】
2015127343.tif 000005
【００２８】
別の関連する実施形態では、薬剤は、ＭＤＲ阻害薬であり、ＭＤＲ阻害薬は、カルシウムチャネル遮断薬、カルモジュリン阻害薬、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａ）、心血管治療薬、アントラサイクリンおよびビンカアルカロイドの無細胞毒性の類似体、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、およびシクロペプチドの誘導体からなる群から選択される。
【００２９】
第２の態様では、本発明は、α−シヌクレインを調節する薬剤を投与することにより変更された脂質代謝によって特徴付けられる状態を治療する方法を提供する。α−シヌクレインを調節することができる薬剤は、それだけには限らないが、表１に示されるものから選択することができる。いくつかの実施形態では、調節は、それだけには限らないが、変更された細線維化、折りたたみ、ユビキチン化、輸送、シナプスターゲティング、リソソームの貯蔵、発現、細胞内の区画化、および脂質相互作用を含むことができる。一実施形態では、変更された脂質代謝は、アストロサイトにおいてである。一実施形態では、変更された脂質代謝は、グルコセレブロシドの蓄積である。別の実施形態では、状態は、ゴーシェ病、ファブリー病、リソソーム蓄積症、脂質貯蔵病、糖タンパク質貯蔵病、ムコリピドーシス、ガングリオシドーシス、白質ジストロフィー、ムコ多糖症、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、ハンター症候群、ハーラー病、サンドホフ病および嚢胞性線維症からなる群から選択される。具体的な実施形態では、α−シヌクレイン機能障害を治す薬剤は、アポモルヒネ、ピロガロール、１，４−ナフトキノン、シスプラチン、イソプロテレノール、ピロガリン（ｐｙｒｏｇａｌｌｉｎ）、シアニダノール、スルファサラジン、キナリザリン、ベンセラジド、ヘキサクロロフェン、ピルビニウムパモエート、ドブタミン、メチルドパ、クルクミン、塩化ベルベリン、ダイゼイン、メルブロミン、ノルエピネフリン、ドパミン塩酸塩、カルビドパ、エチルノルエピネフリン塩酸塩、タンニン酸、エライジホスホコリン（ｅｌａｉｄｙｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、ヒドロキノン、クロロフィリドＣｕ複合体Ｎａ塩、メチルドパ、イソプロテレノール塩酸塩、ベンセラジド塩酸塩、ドパミン、ドブタミン塩酸塩、甲状腺ホルモン、プルプリン、ナトリウムβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、ランソプラゾール、ジクロニン塩酸塩、プラモキシン塩酸塩、アゾベンゼン、セファマンドールナトリウム、セファロリジン、ミリセチン、６，２’，３’−トリヒドロキシフラボン、５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン、７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン、（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）、バイカレイン、エリオジクチオール、７，３’，４’−トリヒドロキシイソフラボン、没食子酸エピガロカテキン、ケルセチン、ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、２’，３’−ジヒドロキシフラボン、３’，４’−ジヒドロキシフラボン、５，６−ジヒドロキシ−７−メトキシフラボン、バイカレイン−７−メチルエーテル、ｌ−ドパ、ＤＯＰＡＣ、ホモゲンチジン酸、６−ヒドロキシドパミン、エピネフリン、３，４−ジヒドロキシケイ皮酸、２，３−ジヒドロキシナフタレン、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、１，２，３−トリヒドロキシ安息香酸、ガレート（没食子酸）、ベンゾキノン、カテコール、リファンピシン、ロスマリン酸、バイカリン、タンシノンＩおよびＩＩ、エモジン、プロシアニジンＢ４、レスベラトロール、ルチン、フィセチン、ルテオリン、フスチ���（ｆｕｓｔｉｎ）、エピカテキンガレート、カテキン、アリザリン、タンニン酸、エリオジクチオール（ｅｒｉｏｄｙｃｔｏｌ）、カルボプラチン、プルプロガリン−４−カルボン酸、コパリン（ｋｏｐａｒｉｎ）、２，３，４−トリヒドロキシ−４’−エテキシベンゾフェノン、ベオミセス酸、ヘマトキシリン（ｈａｍｔｏｘｙｌｉｎ）、イリジノールヘキサアセテート（ｈｅｘａａｃｅａｔａｔｅ）、４−アセトキシフェノール、テアフラビンモノガレート、テアフラビンジガレート、スチクト酸、プルプロガリン、２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−４’−エトキシベンゾフェノン、プロメタジン塩酸塩、オキシドパミン塩酸塩、ピランテルパモ酸塩、エライジルホスホコリン（ｅｌａｉｄｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、アムホテリシンＢ、没食子酸、フマルプロトセトラル酸、テアフラビン、ヘマトキシリンペンタアセテート、４−メトキシダルベルギオン、エピガロカテキン−３−モノガレート、ロリテトラサイクリン、７，３’−ジメトキシフラボン、リキリチゲニンジメチルエーテル、カテキンペンタアセテート、アピゲニン、３，４−デデスメチル−５−デスヒドロキシ−３’−エトキシスクレロイン（ｅｔｈｏｘｙｓｃｌｅｒｏｉｎ）、それらの誘導体および類似体から選択される。
【００３０】
参照による組込み
本明細書中で言及されたすべての特許公報、特許および特許出願は、それぞれ別個の特許公報、特許、または特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示される場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
本発明の新規な特徴を、添付した特許請求の範囲における特殊性と共に明記する。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される。例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および次の添付図面を参照することにより得られる。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
治療を必要とする被験体において状態を治療する方法であって、前記被験体に対して脂質代謝を変更する薬剤を投与する工程を含み、前記状態がα−シヌクレイン機能障害によって特徴付けられる方法。
（項目２）
前記状態が、パーキンソン病、認知症を併発したパーキンソン病、レビー小体認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異体、ハンチントン病、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、および多系統萎縮症からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
α−シヌクレイン機能障害が、α−シヌクレイン細線維化、ユビキチン化、輸送、細胞内の区画化、シナプスターゲティング、リソソームの貯蔵、および脂質相互作用における機能障害によってさらに特徴付けられる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記脂質代謝が、セラミドレベルを低下することによって変更される、項目１に記載の方法。
（項目５）
セラミドレベルが、ＭＤＲ阻害薬によって低下される、項目４に記載の方法。
（項目６）
脂質代謝が、少なくとも１種のスフィンゴ糖脂質の沈着を減少させることによって変更される、項目１に記載の方法。
（項目７）
脂質代謝が、スフィンゴ糖脂質代謝を変更することによって変更される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記スフィンゴ糖脂質がグルコセレブロシドである、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記脂質代謝を変更する薬剤が、ＭＤＲ阻害薬、グルコセレブロシダーゼ、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がスタチンである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記薬剤がＭＤＲ阻害薬であり、前記ＭＤＲ阻害薬がイミダゾール誘導体および式１ａ、１ｂ、または２の化合物から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
式２の化合物が、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩として、以下の式
【化９】
2015127343.tif 000006
を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記薬剤がＭＤＲ阻害薬であり、前記ＭＤＲ阻害薬が、カルシウムチャネル遮断薬、カルモジュリン阻害薬、抗生物質、心血管治療薬、アントラサイクリンおよびビンカアルカロイドの無細胞毒性類似体、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、およびシクロペプチドの誘導体からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
治療を必要とする被験体において状態を治療する方法であって、被験体に対してα−シヌクレイン機能障害を治す薬剤を投与する工程を含み、前記状態が、変更された脂質代謝によって特徴付けられる方法。
（項目１５）
前記変更された脂質代謝が、グルコセレブロシドの蓄積である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記状態が、ゴーシェ病、ファブリー病、リソソーム蓄積症、脂質貯蔵病、糖タンパク質貯蔵病、ムコリピドーシス、ガングリオシドーシス、白質ジストロフィー、ムコ多糖症、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、ハンター症候群、ハーラー病、サンドホフ病および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記α−シヌクレイン機能障害を治す薬剤が、アポモルヒネ、ピロガロール、１，４−ナフトキノン、シスプラチン、イソプロテレノール、ピロガリン、シアニダノール、スルファサラジン、キナリザリン、ベンセラジド、ヘキサクロロフェン、ピルビニウムパモエート、ドブタミン、メチルドパ、クルクミン、塩化ベルベリン、ダイゼイン、メルブロミン、ノルエピネフリン、ドパミン塩酸塩、カルビドパ、エチルノルエピネフリン塩酸塩、タンニン酸、エライジホスホコリン、ヒドロキノン、クロロフィリドＣｕ複合体Ｎａ塩、メチルドパ、イソプロテレノール塩酸塩、ベンセラジド塩酸塩、ドパミン、ドブタミン塩酸塩、甲状腺ホルモン、プルプリン、ナトリウムβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、ランソプラゾール、ジクロニン塩酸塩、プラモキシン塩酸塩、アゾベンゼン、セファマンドールナトリウム、セファロリジン、ミリセチン、６，２’，３’−トリヒドロキシフラボン、５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン、７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン、（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）、バイカレイン、エリオジクチオール、７，３’，４’−トリヒドロキシイソフラボン、没食子酸エピガロカテキン、ケルセチン、ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、２’，３’−ジヒドロキシフラボン、３’，４’−ジヒドロキシフラボン、５，６−ジヒドロキシ−７−メトキシフラボン、バイカレイン−７−メチルエーテル、ｌ−ドパ、ＤＯＰＡＣ、ホモゲンチジン酸、６−ヒドロキシドパミン、エピネフリン、３，４−ジヒドロキシケイ皮酸、２，３−ジヒドロキシナフタレン、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、１，２，３−トリヒドロキシ安息香酸、ガレート（没食子酸）、ベンゾキノン、カテコール、リファンピシン、ロスマリン酸、バイカリン、タンシノンＩおよびＩＩ、エモジン、プロシアニジンＢ４、レスベラトロール、ルチン、フィセチン、ルテオリン、フスチン、エピカテキンガレート、カテキン、アリザリン、タンニン酸、エリオジクチオール、カルボプラチン、プルプロガリン−４−カルボン酸、コパリン、２，３，４−トリヒドロキシ−４’−エテキシベンゾフェノン、ベオミセス酸、ヘマトキシリン、イリジノールヘキサアセテート、４−アセトキシフェノール、テアフラビンモノガレート、テアフラビンジガレート、スチクト酸、プルプロガリン、２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−４’−エトキシベンゾフェノン、プロメタジン塩酸塩、オキシドパミン塩酸塩、ピランテルパモ酸塩、エライジルホスホコリン、アムホテリシンＢ、没食子酸、フマルプロトセトラル酸、テアフラビン、ヘマトキシリンペンタアセテート、４−メトキシダルベルギオン、エピガロカテキン−３−モノガレート、ロリテトラサイクリン、７，３’−ジメトキシフラボン、リキリチゲニンジメチルエーテル、カテキンペンタアセテート、アピゲニン、３，４−デデスメチル−５−デスヒドロキシ−３’−エトキシスクレロイン、それらの誘導体および類似体からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞中のｉｎ  ｖｉｔｒｏコンズリトールＢエポキシド治療パラダイムを示す。
【図２】図２は、Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおけるｉｎ  ｖｉｖｏコンズリトールＢエポキシド投与パラダイムを示す。
【図３】図３は、神経芽細胞腫細胞中のα−シヌクレインを示す。（Ａ）分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、ＧＣａｓｅ阻害薬ＣＢＥの濃度を増加するために４８時間曝露された。ウエスタンブロット分析では、５０〜２００μＭ  ＣＢＥ対ビヒクル治療細胞により治療された細胞中のα−シヌクレインのレベルの増加を示した。（Ｂ）α−シヌクレインｍＲＮＡの発現は、ＣＢＥの濃度を増加するために４８時間曝露した、分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞中でＲＴ−ＰＣＲを用いて測定した。α−シヌクレイン転写の変化は検出されなかった。
【図４】図４は、腹側中脳中のα−シヌクレインを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、単一用量のＣＢＥまたはＤＭＳＯ２００ｍｇ／ｋｇを投与され、４８時間で屠殺された。腹側中脳サンプルのウエスタンブロット分析では、ＣＢＥ治療マウス対ＤＭＳＯ治療マウスのＰｌ画分中のα−シヌクレインレベルの増加を示し、Ｓ１画分の変化はなかった。
【図５】図５は、マウスの脳中のα−シヌクレインを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、単一用量のＣＢＥまたはＤＭＳＯ２００ｍｇ／ｋｇを投与され、４８時間で屠殺された。（Ａ）免疫組織化学実験では、ＣＢＥ治療マウス対ビヒクル治療マウスの黒質におけるＧＦＡＰ（Ｃｙ３）およびα−シヌクレイン（ＦＩＴＣ）のレベルの明らかな上昇を明らかにした。横棒＝５０μｍ。（Ｂ）タンパク質レベルの変更は、皮質において検出されなかった。横棒＝２０μｍ。
【図６】図６は、黒質の神経細胞およびグリアα−シヌクレインを示す。より高い倍率での分析は、細胞体内のα−シヌクレイン（ＦＩＴＣ）の蓄積およびＣＢＥ治療マウス対ビヒクル治療マウスの黒質中のプロセスを明らかに実証している。グリアの活性化は、ＧＦＡＰ免疫組織化学（Ｃｙ３）実験によって示される通り、神経網内で頑健であり、α−シヌクレイン免疫反応性の共存は、ＣＢＥ治療マウスのアストロサイト内で観察された（矢印）。ヘキスト（Ｈｏｅｓｃｈｔ）染色（ＤＡＰＩ）は、核を同定するために用いられた。横棒＝２０μｍ。
【図７】図７は、ＣＢＥ対ＤＭＳＯにより亜慢性的に治療した老齢マウスにおける黒質内のα−シヌクレイン発現の増加を示す。
【図８】図８は、ＣＢＥ治療マウスから得られた黒質ニューロン中の銀もくの蓄積を示すが、ＤＭＳＯ治療マウスは蓄積を示さない。
【図９】図９は、α−シヌクレインの変更が、ゴーシェ突然変異を保持するパーキンソン病患者から得られた脳に存在することを示す。写真で示されるのは、Ｇａｕ＋／−脳から得られたサンプルのα−シヌクレインのウエスタンブロット分析である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、α−シヌクレイン機能、リソソームの貯蔵および脂質代謝、具体的には、スフィンゴ糖脂質代謝を調節する薬剤を用いることにより、α−シヌクレイン機能、脂質代謝およびリソソームの貯蔵を調節する方法を記載している。
【００３４】
Ｉ．α−シヌクレイン−関連障害
シヌクレインは、α−、β−、およびγ−シヌクレインから構成される小型の、シナプス前神経細胞タンパク質のファミリーであり、その中でα−シヌクレイン凝集物がいくつかの神経疾患に関連しているに過ぎない（Ｉａｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．１巻：４４５〜４５５頁、２００１年；Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｌｅｅ、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２３巻：４５７〜４６０頁、２００２年）。いくつかの神経変性および／またはアミロイド病の病因におけるシヌクレイン（具体的には、α−シヌクレイン）の役割は、いくつかの観察から発展している。病理学的に、α−シヌクレインは、パーキンソン病の顕著な特徴である封入体である、レビー小体の主な成分として同定されており、その断片は、異なる神経疾患、アルツハイマー病のアミロイドプラークから単離された。生化学的に、組換え型α−シヌクレインは、患者から単離したα−シヌクレインの超微細構造的な特徴を再利用するアミロイド様原線維を形成することが示された。α−シヌクレイン関連疾患は、パーキンソン病、認知症を併発したパーキンソン病、レビー小体認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異体、ハンチントン病、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、および多系統萎縮症を含めて、様々な神経障害の病因に関与している。異常なタンパク質凝集物は、多くの神経変性疾患の一般的な病的な特徴である。
【００３５】
α−シヌクレインは、ゴーシェ病およびパーキンソン病などの疾患の間の生物学的関連となり得、本明細書に記載した本発明の基礎である。α−シヌクレイン疾患は、いくつかの神経変性疾患に共通している。遺伝子増殖は、重症のおよび速やかに進行するパーキンソニズムを引き起こす（Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら  ２００３年）。α−シヌクレインレベルの変化は、神経細胞の脆弱性の増大に関連する（Ｖｉｌａら  ２０００年；Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら  ２００２年；Ｓｈｅｒｅｒら  ２００３年）。リソソーム分解は、細胞からのα−シヌクレインの主なクリアランス機序であり（Ｌｅｅら  ２００４年）；この経路および他の経路は、異常なグルコセレブロシダーゼによって影響を与えられる恐れがある（Ｈｒｕｓｋａら  ２００６年；Ｇｏｋｅｒ−Ａｌｐａｎら  ２００６年）。α−シヌクレインは、グルコセレブロシド含有脂質と直接相互作用する。このタンパク質は、ヒト由来グルコシルセラミドを強力に結合する（Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒら  ２００５年）。
【００３６】
ＩＩ．α−シヌクレインを調節するために有用な薬剤
α−シヌクレインを調節することができる薬剤は、それだけには限らないが表１に示したものから選択することができる。いくつかの実施形態では、調節は、それだけには限らないが、変更された細線維化、折りたたみ、ユビキチン化、輸送、シナプスターゲティング、リソソームの貯蔵、発現、細胞内の区画化、および脂質相互作用を含むことができる。
【００３７】
【表１】
2015127343.tif 000007
【００３８】
ＩＩＩ．脂質代謝および脂質貯蔵障害
ａ．スフィンゴ糖脂質代謝（ＧＳＬ）およびリソソーム貯蔵障害
ＧＳＬ代謝障害を治療する重要性は、スフィンゴ脂質が有する様々な重要な役割によって強調される。スフィンゴ脂質は、哺乳動物細胞中の膜脂質の遍在性の構成物である。スフィンゴ脂質は、膜マクロドメイン、いわゆる脂質ラフトの形成に要する因子として、膜輸送および細胞内シグナル伝達に関与する。生体膜の構成要素であることに加えて、スフィンゴ糖脂質は、細胞増殖（Ｈａｎｎｕｎ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４３巻：５００〜５０７頁（１９８９年））分化（Ｓｃｈｗａｒｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０巻：１０９９０〜１０９９８頁（１９９５年）；Ｈａｒｅｌ  ａｎｄ  Ｆｕｔｅｒｍａｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻：１４４７６〜１４４８１頁（１９９３年））、発がん性の転換（Ｈａｋｏｍｏｒｉ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５０巻：７３３〜７６４頁（１９８１年）；Ｍｏｒｔｏｎら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０１巻：２５１〜２７５頁（１９９４年））およびアポトーシスの発生の防止（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１巻：１２５５〜１２５７頁（１９９６年））に関与するようである。
【００３９】
スフィンゴ脂質の生合成プロセスは以下の通りである。すなわち、第１のステップは、Ｌ−セリンのパルミトイルＣｏＡとの縮合反応である。反応は、３−ケトジヒドロスフィンゴシンを生成するためにセリンパルミトイルトランスフェラーゼによって触媒される。次いで、得られた３−ケトジヒドロスフィンゴシンは、ジヒドロスフィンゴシンに還元される。次いで、得られたジヒドロスフィンゴシンは、Ｎ−アシル化され、続いてセラミド（Ｃｅｒ）を生成するために不飽和化され得る。Ｃｅｒを生成するためのこれらの反応は、通常、小胞体（ＥＲ）の細胞質ゾルの表面で起こる。次いで、Ｃｅｒは、ゴルジ装置の内腔側に送達され、ホスファチジルコリン（ＰＣ）からＣｅｒへのホスホコリンの転移を触媒するＳＭシンターゼによりスフィンゴミエリン（ＳＭ）に転換されると考えられる。Ｃｅｒはまた、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）に転換される。グルコシルセラミドは、グルコースをＵＤＰ−グルコースからセラミドに転移するグルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）によって生成される（Ｂａｓｕら、（１９６８年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２４３巻：５８０２〜５８０４頁）。生理的条件下のＧｌｃＣｅｒ形成の速度は、通常、ＵＤＰ−グルコースの組織レベルに依存し、ある特定の組織中のグルコースのレベルに依存する（Ｚａｄｏｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  ９１巻：７９７〜８０３頁（１９９３年））。内因性セラミドに基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、通常、添加されたセラミドを含む混合物よりも合成率が低くなり、セラミドの組織レベルはまた、通常律速であることが示唆される（Ｂｒｅｎｋｅｒｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ３６巻：１８３〜１９３頁（１９７２年））。
【００４０】
しかし、他の多くのＧＳＬとは違って、ＧｌｃＣｅｒは、通常、ゴルジ二重層の外側のリーフレット上で生成される（Ｌａｎｎｅｒｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３巻：２９３９〜２９４６頁（１９９８年））。その結果、さらなる炭水化物伸張のためにグリコシルトランスフェラーゼによってアクセスされるＧｌｃＣｅｒの場合、ＧｌｃＣｅｒは通常、ゴルジの内腔に転位置させるまたは「反転させる」ことが必要である。ＭＤＲ１は、糖脂質フリッパーゼとして機能することができ、さらなる炭水化物伸張のためのＧｌｃＣｅｒの内腔への転位置を担っているようである。ＭＤＲ１転位置は、天然のＧＳＬ合成に特異的であるようである（ＤｅＲｏｓａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７９巻：７８６７〜７８７６頁（２００４年））。本発明の化合物は、ＭＤＲ１の転位置またはフリッパーゼ機能を特異的に阻害することができる、あるいは中性のＧＳＬ合成、酸性のＧＳＬ合成、またはその両方を調節にするために特異的で有り得る。例えば、この化合物は、Ｇｂ３蓄積を阻害できるが、ガングリオシドを阻害することができず、他の化合物は、Ｇｂ３およびガングリオシドの両方の蓄積を阻害する。
【００４１】
ほとんどのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）に由来する。ＧＳＬは、アミノアルコールスフィンゴシンを含む糖脂質のサブタイプであり、セレブロシド、ガングリオシド、およびグロボシドを含む。セレブロシドは、動物および筋肉神経細胞の重要な構成物であり、ミエリンを含む。ガングリオシドは、１種または複数のシアル酸を有するＧＳＬであり、よく知られるガングリオシドは、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、およびＧＴ１ｂである。ガングリオシドは、原形質膜の成分であり、細胞シグナル伝達イベントを調節する。これらは、脂質ラフトにも存在している。グロボシドは、側鎖としてのＮ−アセチルガラクトサミンを有するＧＳＬである。スフィンゴミエリンは、動物細胞膜中に存在し、シグナル伝達においてある役割を果たし得る。ＧＳＬの代謝における欠損は、異なる疾患を生じる恐れがあり、例えば、グルコセレブロシドの分解における欠損は、ゴーシェ病を引き起こす恐れがあり、ガラクトセレブロシドにおける欠損は、クラッベ病（Ｋａｒｂｂｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を引き起こす恐れがある。ガングリオシドは、免疫学において重要であり、神経変性疾患に関与し得る。グロボシドおよびガングリオシドの側鎖を切断するβ−ヘキソサドミニダーゼ（β−ｈｅｘｏｓａｄｍｉｎｉｄａｓｅ）における欠損は、サンドホフ病を生じる恐れがあり、スフィンゴミエリン蓄積は、ニーマン・ピック病を生じる恐れがある。他の実施形態では、疾患は、パーキンソン病、認知症を併発したパーキンソン病、レビー小体認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異体、ハンチントン病、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、および多系統萎縮症を含むことができる。
【００４２】
本明細書に記載した組成物および方法は、ＧＳＬ代謝が変更されるＧＳＬ代謝性の状態またはα−シヌクレインによって媒介される状態を治療するのに有効である。いくつかの態様では、任意の欠損した酵素、またはＧＳＬ生合成経路の基質／生成物の異常なレベルによる状態は治療することができる。状態には、ゴーシェ（ＧｌｃＣｅｒ蓄積）およびファブリー（グロボトライオシル（ｇｌｏｂｏｔｒａｉｏｓｙｌ）、またはＧｂ３、蓄積）、ならびにそれだけには限らないが、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、およびサンドホフ病を含めた他のリソソーム蓄積症が含まれる。嚢胞性線維症などのグリコシル化されたタンパク質が障害された他の疾患はまた、本発明の組成物および方法により治療することができる。
【００４３】
多くの公知のリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）には、類似の病因、すなわち、損なわれたリソソーム加水分解酵素が関与する。一般に、ＬＳＤは複合糖質異化作用における遺伝的欠損から生じ、これは、全体で還元されるまたは欠乏しているある特定のリソソーム糖加水分解酵素またはその活性化タンパク質などの単一のリソソーム加水分解酵素の活性によるものとなり得る。損なわれた酵素の基質は、リソソーム中で消化されずに蓄積し、細胞構造の深刻な破損および様々な疾患発現をもたらす。いくつかのスフィンゴリピドーシス、またはスフィンゴ脂質の分解のために重要なリソソーム酵素の不完全な活性によって引き起こされるＬＳＤのタイプは、表２に示され、本発明の組成物および方法によって治療することができる。例えば、「グリコスフィンゴリピドーシス」では、蓄積によって、通常、脂質封入体および正常な細胞機能を防止する多重膜構造を形成する。ＬＳＤは、（ゴーシェ病およびニーマン・ピックを含めた）脂質貯蔵障害、ガングリオシドーシス（テイ・サックス病など）、白質ジストロフィー、（ハンター症候群およびハーラー病を含めた）ムコ多糖症、糖タンパク質貯蔵障害、およびムコリピドーシスなど、これらの貯蔵材料の性質によって分類することができる。
【００４４】
ゴーシェ病は、公知の最も一般的なリソソーム蓄積症の１つである。１型は、通常、認識される３つの臨床タイプの中で最もよく知られており、通常、神経系が関与しない慢性の経過をたどる。タイプ２および３は両方とも、ＣＮＳ成分を有し、前者は通常、２歳までに死亡する急性の乳児の形態であり、後者は、亜急性の若年性の形態である。１型のゴーシェ病の発生率は、生児出生の５０，０００人中約１人であり、アシュケナージにおける生児出生の４００人に約１人である（Ｋｏｌｏｄｎｙら、１９９８年、「Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｉｎ：Ｎａｔｈａｎ  ａｎｄ  Ｏｓｋｉ’ｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ、第５版、２巻、Ｄａｖｉｄ  Ｇ．Ｎａｔｈａｎ  ａｎｄ  Ｓｔｕａｒｔ  Ｈ．Ｏｒｋｉｎ編、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、１４６１〜１５０７頁）。グルコシルセラミドリピドーシスとしても公知の、ゴーシェ病は、通常、酵素グルコセレブロシダーゼの不活性化および（ＧｌｃＣｅｒとしても公知の）グルコセレブロシドの蓄積によって引き起こされる。グルコセレブロシダーゼは、普通なら、グルコセレブロシドのグルコースおよびセラミドへの加水分解を触媒する。ゴーシェ病において、グルコセレブロシドは、ふくれる組織マクロファージ中で蓄積する。これらの細胞は、通常、肝臓、脾臓および骨髄において見出され、時折、肺、腎臓および腸において見出される。２次性の血液の後遺症には、骨壊死および２次性の病的な骨折を伴う骨減少症を含めて、特徴的な進行性の肝脾腫および骨格の合併症に加えて、重症の貧血および血小板減少症が含まれる。
【００４５】
スフィンゴミエリンリピドーシスとしても公知のニーマン・ピック病は、細網内皮系の泡沫細胞浸潤によって特徴付けられる障害のグループを含む。ニーマン・ピックにおける泡沫細胞は、スフィンゴミエリン、より少ない程度まで、コレステロールを含めた他の膜脂質でふくれる。ニーマン・ピックは、通常、タイプＡおよびＢ疾患において酵素スフィンゴミエリナーゼの不活性化によって引き起こされ、タイプＢでは残留酵素活性が２７倍多い。ニーマン・ピックにおける主な臓器系の病態生理は、簡潔に以下にまとめて示すことができる。脾臓は、タイプＡおよびＢ患者の最も広範に関与する臓器である。肺は、不定の程度で関与し、タイプＢ患者における肺疾患は、慢性気管支肺炎による主な死亡原因である。肝臓の関与はばらつきがあるが、重度に罹患した患者は、生命を脅かす肝硬変、門脈圧亢進症、および腹水を有し得る。リンパ節の関与は、疾患の重症度に応じてばらつきがある。中枢神経系（ＣＮＳ）の関与は、ニーマン・ピックの主なタイプを区別する。ほとんどのタイプＢの患者は、ＣＮＳの関与を経験せず、ＣＮＳの関与はタイプＡ患者に特徴的である。腎臓は、ニーマン・ピック病に中程度に関与するに過ぎない。
【００４６】
ファブリー病は、セラミドトリヘキソシダーゼとしても公知の、α−ガラクトシダーゼＡ（α−Ｇａｌ  Ａ）の欠損によって特徴付けられるＸ連鎖劣性遺伝ＬＳＤであり、グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３、またはＧｂ３）など、末端α−ガラクトシル残留物を有するスフィンゴ糖脂質の蓄積による血管のおよび他の疾患の発現をもたらす（一般にＤｅｓｎｉｃｋ  Ｒ  Ｊら、１９９５年、α−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ  Ａ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：  Ｆａｂｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｃｒｉｖｅｒら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第７版、２７４１〜２７８４頁を参照のこと）。症状は、無汗症（発汗しない）、有痛性の手指、左室肥大、腎症状、および虚血性脳卒中を含み得る。症状の重症度は、劇的に変わる（Ｇｒｅｗａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４１巻：１５３〜１５頁（１９９４年））。心臓に限定して発現する変異体は認識されており、その発生率は、かつて考えられたものより一般的となり得る（Ｎａｋａｏ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３巻：２８８〜２９３頁（１９９５年））。
【００４７】
ＧＭ２ガングリオシドーシスまたはヘキソサミニダーゼＡ欠損症としても公知のテイ・サックス病は遺伝性障害であり、最も一般的な変異体、乳児テイ・サックス病は致命的である。この疾患は、通常、ＨＥＸＡ遺伝子上の突然変異によって引き起こされる。ＨＥＸＡ遺伝子は、リソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼＡのα−サブユニットをコードする。ＧＭ２−ガングリオシドの加水分解は、通常３つのタンパク質を必要とする。ヘキソサミニダーゼＡの２つのサブユニット、およびこの酵素のための基質特異的補因子として働く、小型の糖脂質輸送タンパク質、ＧＭ２活性化タンパク質（ＧＭ２Ａ）である。これらのタンパク質のいずれか１つの欠損は、主に神経細胞のリソソーム神経細胞のリソソーム中でガングリオシドの貯蔵をもたらす。ＨＥＸＡ突然変異によって引き起こされるヘキソサミニダーゼＡの欠損は、テイ・サックス病を生じる恐れがある。
【００４８】
サンドホフ病を伴う患者は、テイ・サックスと類似の症状を有する。サンドホフ病は、神経細胞の進行性の破壊を引き起こす脂質貯蔵障害である。疾患は通常、遺伝し、それにはＣＮＳおよびリソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼＡおよびＢのβ−サブユニットをコードするＨＥＸＢ遺伝子の突然変異が関与する。したがって、ＨＥＸＢ突然変異は、β−ヘキソサミニダーゼＡおよびＢに影響を与えることができ、神経細胞破壊および疾患を引き起こす、ＧＭ２ガングリオシドおよびこれらの分子の蓄積をもたらす他の分子の崩壊を防止し得る。
【００４９】
ＬＳＤ以外の疾患および状態はまた、本発明の組成物および方法によって治療される。例えば、嚢胞性線維症など、スフィンゴ糖脂質合成の増加によって生じた他の疾患またはスフィンゴ糖脂質合成の増加をもたらす他の疾患は治療することができる。嚢胞性線維症（ＣＦ）上皮細胞は、頂端膜側上でより高い密度のアシアリル化（ａｓｉａｌｙｌａｔｅｄ）ガングリオシド（ガングリオテトラオシルセラミド、Ｇｇ４）を発現し、細菌感染症を獲得するＣＦ個体のより高い感受性として現れる（Ｈａｒｔ  ａｎｄ  Ｗｉｎｓｔａｎｌｅｙ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ６１巻：８１〜９６頁（２００２年））。
【００５０】
【表２】
2015127343.tif 000008
【００５１】
ＩＶ．脂質代謝を変更するために有用な薬剤
いくつかの実施形態では、この開示は、ＭＤＲ阻害薬などのスフィンゴ糖脂質レベルを調節する薬剤などの脂質代謝を変更するための化合物、グルコセレブロシダーゼレベルを増加する化合物、およびスタチンなどのコレステロールを低下する薬物を提供する。
【００５２】
ａ．スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルを調節するために有用な薬剤
ｉ．イミダゾール誘導体または化合物
イミダゾール誘導体または化合物のクラスは、遊離の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形態で式１に示した通りである。
【００５３】
【化５】
2015127343.tif 000009
【００５４】
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以下の（ａ）および（ｂ）に記載されている通り定義され、
（ａ）Ｒ１は、
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル［アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（前記フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーで一置換または二置換される）、
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、またはフェニルＣ１〜１１アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）
からなる群から選択される］
からなる群から選択される場合、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される［置換基は、独立に、
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、
（ｖｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
（置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
から選択される］、
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアリール基または置換アリールを形成し（置換基は、（ｉ）〜（ｖ）で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基はＡ（ａ〜ｃ）から選択される）
からなる群から選択される；または
（ｂ）Ｒ１が、
一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキル［アリールはフェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）ｔｒａｎｓ−２置換ベンズイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズオキサゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズチアゾリルエテニル（置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノからなる群から選択され、置換基は上記で定義される通りである）、
（ｂ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルケニルスルホニルエテニル（置換基は上記で定義される）、
（ｃ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｄ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立にＣ１〜６アルキル、フェニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノＣ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル（Ｒ７は、上記［２（ｄ）］の通り定義される）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は上記［２（ｄ）］の通り定義される）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルカン−１−イル（式中、Ｒ７は、上記［Ｂ（ｄ）］の通り定義される）
からなる群から選択される］
からなる群から選択される場合、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、
（２）一置換、二置換、および三置換フェニル［置換基は、独立に、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
（置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
から選択される］
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、上記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択される；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になってフェニル、ピリジルなどのアリール基を形成し（アリールは、場合によっては置換されてもよく、置換基は（ｉ）〜（ｉｖ）で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；および
（ｂ）アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される）
からなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の方法に使用するために、遊離の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形態で、式１ａの化合物を提供する。
【００５６】
【化６】
2015127343.tif 000010
【００５７】
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＡまたはＢで定義され、
（Ｂ）Ｒ１は、
（ｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたは置換Ｃ２〜１１アルケニル（置換基は、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）一置換、二置換、または三置換アリール−Ｃ０〜１１アルキル［アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、ｔｒａｎｓ−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（フェニル基は、一置換または二置換され、置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ２〜６アルキルオキシ、置換Ｃ２〜６アルキルチオ、または置換Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１〜１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜１１ＣＯＮＨＲ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜１１アルキル、フェニルＣ１〜１１アルキル、またはＣ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）
からなる群から選択される］
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択され［置換基は、独立に、
（ｉ）置換Ｃ１〜６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
から選択される
（（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）の置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）］；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアリール基または置換アリールを形成し（置換基は、（ｉ）〜（ｉｖ）で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）
からなる群から選択される；または、
（Ｂ）Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択され［アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ｉ）ｔｒａｎｓ−２置換ベンズイミダゾリルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換ベンズオキサゾリルエテニル、またはｔｒａｎｓ−２置換ベンズチアゾリルエテニル（置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、置換Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキルオキシ、置換Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１〜４アルキル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；
（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−２−シアノエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルキルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２−アルケニルスルホニルエテニル、ｔｒａｎｓ−２置換アルキルスルホニルエテニル、およびｔｒａｎｓ−２置換アルケニルスルホニルエテニル（置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、またはＣ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノモルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立にＣ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ２〜６アルキル、アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ２〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ３〜６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜６アルケニル（Ｒ７は［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル（式中、Ｒ６およびＲ７は、［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルク−１−イル（Ｒ７およびＲ６は、［Ｂ（ｉｖ）］で上記の通り定義される）
からなる群から選択される］；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、置換Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３〜６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）一置換、二置換、または三置換フェニル［置換基は、独立に、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１〜６アルキル；
（ｂ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択され；（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）についての置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１〜６アルキルアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６アルキルチオ；
（３）Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルアミノ、またはＣ３〜６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される］
からなる群から選択され；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１種は、［Ｂ（ｉｘ）］から選択される（置換基は、上記の［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択される）；またはｂ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、場合によっては置換アリール基を形成し（置換基は［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で上記の通り定義される）；
さらに、Ｒ４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１〜１１アルキルまたはＣ２〜１１アルケニル（置換基は、独立に、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０〜１１アルキル（アリール基はフェニル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルから選択される）
からなる群から選択される。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１が、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群から選択される）。
【００５９】
他の実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１〜６ＣＯ２Ｒ５、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１〜６ＣＯＮＨＲ５、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１〜６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル
からなる群から選択される）。
【００６０】
本発明の様々な実施形態では、式１ａの化合物は、Ｒ１が、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される化合物である（アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニルである）。
【００６１】
他の実施形態では、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される（アリール−Ｃ０〜６アルキルは、フェニル−Ｃ０〜６アルキルである）。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、一置換、二置換、および三置換アリール−Ｃ０〜６アルキルからなる群から選択される（アリール−Ｃ０〜６アルキルは、アリール−Ｃ０アルキルであり、これはアリールに直接結合したアルキル基を有さないアリールである）。
【００６２】
様々な実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される（置換基は、独立に、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルオキシ、置換Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３〜６アルケニルオキシ；
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３〜６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１〜６アルキルアミノＣ３〜６アルケニル）ピペラジノ
からなる群から選択される）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、一置換、二置換、および三置換フェニルからなる群から選択される（置換基は、独立に、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、およびジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノからなる群から選択される）。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、式１ｂの化合物である。
【００６５】
【化７】
2015127343.tif 000011
【００６６】
［式中、Ｒａのそれぞれの場合は、独立にＣ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、置換Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（置換Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、ジ（Ｃ３〜６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３〜６アルケニル−アミノ、またはジ（置換Ｃ３〜６アルケニル）アミノであり；
Ｒｂは、ＨＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ２〜６アルケニルである］。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式１または１ａの化合物（式１ｂまたは２の化合物など）は、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩としてであり、（２−［４−（３−エトキシ−１−プロペニル）フェニル］−−４，５−ビス（４−（２−プロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル−］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノ−フェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；および２−［４−（３−エトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾールからなる群から選択される。
【００６８】
式１または１ａの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７００，８２６号および第５，８４０，７２１号に記載される通り特定の式となり得る。好ましい組成物および方法は、遊離の化合物の形態でまたはその薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩として、以下の式（式２）の化合物を含む。
【００６９】
【化８】
2015127343.tif 000012
【００７０】
式１または１ａの化合物（式１ｂまたは２の化合物など）は、この分野で公知の任意の適当な方法によって合成される。このクラスの化合物および式２の化合物のための合成の例は、特に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５８４０７２１号に開示される。
【００７１】
ｉｉ．ＭＤＲ阻害薬
本発明の化合物は、ＧＳＬ合成および／または代謝を調節し、α−シヌクレイン機能を調節する。これらの化合物は、複合体ＧＳＬの蓄積を防止することができる。これらの化合物は、より長い鎖のＧＳＬ形成または複合体ＧＳＬ形成を阻害することができる。これらの化合物は、ＧＳＬ生合成に関与するＡＢＣ輸送体の活性を調節することによりＧＳＬ合成および／または代謝を調節することができる。ＡＢＣ輸送体は、ＭＤＲ１遺伝子によってコードされたＰ−糖タンパク質となり得る。ＭＤＲ１は、通常、細胞外のいくつかの無関係の有機化合物を輸送するＡＴＰ依存性流出ポンプとして働く１７０ｋＤａ膜糖タンパク質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードする（Ｊｕｒａｎｋａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．３巻：２５８３〜２５９２頁（１９８９年））。ｇｐ−１７０の発現レベルは、薬剤抵抗性の程度と相関することが示されている（Ｒａｄｅｒｅｒ  ａｎｄ  Ｓｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  ７２巻：３５５３〜３５６３頁（１９９３年））。Ｇｐ−１７０は、全範囲の抗新生物薬を含めて、広範囲の構造的に無関係の化合物を活発に押し出すポンプとして働くようである。別のＡＴＰ依存性膜流出ポンプ、ＭＲＰ遺伝子の生成物はまた、他のＡＴＰ依存性のおよび酵素的な機序を有するため、ＭＤＲ現象に関与している（Ｋｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３巻：３６５８〜３６６１頁（１９９３年））。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＭＤＲを調節する化合物は、ＧＳＬ合成を調節し、それだけには限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリアマイシン（ｐｌｉａｍｙｃｉｎ）（ミトラマイシン）、およびアクチノマイシンＤを含むことができる（Ｊｏｎｅｓら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）７２巻：３４８４〜３４８８頁（１９９３年））。多くの腫瘍は、本質的に多剤耐性であり（例えば、結腸および腎臓の腺癌）、他の腫瘍は、治療の経過中ＭＤＲを獲得する（例えば、神経芽細胞腫および小児白血病）。最近では、ＭＤＲ細胞は、薬物−感受性細胞と違って、グルコシルセラミドのレベルの増加を示し（Ｌａｖｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７１巻：１９５３０〜１９５３６２７１頁：１９５３０〜１９５３６頁（１９９６年））、さらにＭＤＲモジュレーターは、癌細胞中のセラミド代謝の制御により化学療法薬への細胞の感受性を高め得るということが示されている（Ｌａｖｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７２巻：１６８２〜１６８７頁（１９９７年））。セラミドの単一のグリコシル化された形態である、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）の蓄積は、化学療法に反応しにくい患者に由来するいくつかのＭＤＲ癌細胞および腫瘍の特徴である（Ｌａｖｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１巻：１９５３０〜１９５３６頁（１９９６年）；Ｌｕｃｃら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８巻：４７５〜４８０頁（１９９８年））。糖化経路を遮断することによりセラミド代謝を修正すると、細胞毒性への癌細胞感受性が高まることが示されている（Ｌｕｃｃｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃ．１５巻：５４１〜５４６頁（１９９９年）；Ｌａｖｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２巻：１６８２〜１６８７頁（１９９７年）；Ｌｕｃｃｉら、Ｃａｎｃｅｒ
８６巻：２９９〜３１０頁（１９９９年））。さらに、セラミド生成を増強し、糖化を制限する薬物の組み合わせは、癌細胞モデルにおける死滅を促進することを示している（Ｌａｖｉｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２巻：１６８２〜１６８７頁（１９９７年）；Ｌｕｃｃｉら、Ｃａｎｃｅｒ  ８６巻：２９９〜３１０頁（１９９９年））。他の作業によれば、セラミド毒性は、グルコシルセラミドシンターゼ阻害薬の封入体によるネズミのルイス肺癌およびヒト神経上皮腫細胞の実験的な転移において増強され得るということが示されている（Ｉｎｏｋｕｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０巻：６７３１〜６７３７頁（１９９０年）；Ｓｐｉｎｅｄｉら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．５巻：７８５〜７９１頁（１９９８年））。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した化合物は、ＭＤＲ１活性をもたらすことによりＧＳＬレベルを調節することができる。これらの化合物は、ＭＤＲを調節することに比べて、ＧｌｃＣｅｒレベルを調節するための特異性を高めさせることができる。例えば、様々な構造的に多様な薬剤が同定されており、これらは一部のＭＤＲ腫瘍細胞への正常な薬物感受性を部分的にまたは時には完全に回復することができる。これらの化学療法増感剤は、薬物流出の増加を逆転させる、ｇｐ−１７０に干渉するこれらの能力の結果として有効であるが、これらの薬剤のうち、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害薬（例えば、トリフルオペラジン）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、心血管アゴニスト（例えば、キニジン）、アントラサイクリンおよびビンカアルカロイドの無細胞毒性類似体、シクロスポリンＡおよびその類似体、ＦＫ−５０６およびその類似体、およびシクロペプチドの誘導体である（Ｌｕｍら、Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）７２巻：３５０２〜３５１４頁（１９９３年））。これらの薬剤の多くは、他の臓器系へのかなりのその薬理学的効果による癌の治療に関する化学療法指数にもたらされる寄与がわずかである。本発明の化合物は、ＭＤＲの逆転ではなくＧＳＬ合成に影響を与えるＭＤＲ１の転位置またはフリッパーゼ活性に特異的となり得、かなりの毒性の欠如および他の非特異的な薬理学的効果をも有し得る。あるいは、化合物は、どちらにも影響を与えるが、ＭＤＲではなくＧＳＬレベルにより大きく影響を与え得る。
【００７４】
例えば、異常なＧＳＬ代謝を示す細胞は、ＧｌｃＣｅｒレベルを調節する濃度または用量で本発明の化合物により治療することができるが、癌細胞中のＭＤＲに影響を与えない。ＧＳＬ代謝障害に罹患した被験体に投与される化合物は、ＧＳＬ障害の症状を寛解させることができるが、癌に罹患した被験体のＭＤＲを寛解させることはできない。本発明の化合物の治療上有効な用量は、ＧＳＬ障害の症状に影響を与え得るが、ＭＤＲに影響を与えることができない。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、他のＭＤＲ阻害薬が調節しない、特異的なＧＳＬ、例えば中性のＧＳＬまたは酸性のＧＳＬ、またはその両方のレベルを特に調節することができる。これらの化合物は、他のＭＤＲ阻害薬に比べてＧＳＬに影響を与えることにおいて、より高い特異性を有し得るまたは活性を増加させることができ、したがって、ＧＳＬ代謝障害を治療する上でより有効となり得る。用量および毒性はまた、ＭＤＲ１阻害薬によりＭＤＲを治療することに比べて、ＧＳＬ障害を治療するために用いられる化合物を変化させることができる。
【００７５】
本発明の化合物の組み合わせはまた提供される。好ましい実施形態では、組み合わせは、相乗効果を有する。本発明は、化合物をいくつかの異なる種類の化合物のいずれかと共に投与することを考慮している。これらには、例えば、α−シヌクレイン機能のモジュレーター、酵素阻害治療のための競合的基質、酵素補充療法および遺伝子治療のための酵素、および酵素のシャペロンが含まれる。例えば、本発明の組成物は、本明細書に記載した式１の第１の化合物を、グルコシルセラミドシンターゼ阻害薬である第２の化合物と共に含むことができる。いくつかの実施形態では、グルコシルセラミドシンターゼ阻害薬は、ミグルスタット、または、１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオールである。用いることができる別の化合物は、以前にＤ−トレオ異性体として同定された、ＰＤＭＰ（１Ｒ−フェニル−２Ｒ−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール）であり（Ｉｎｏｋｕｃｈｉら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８巻：５６５〜５７１頁（１９８７年））、ＰＤＭＰは、細胞および動物の様々な化学的および生理的変化をもたらすことが見出されている（Ｒａｄｉｎら、「Ｕｓｅ  ｏｆ  １−Ｐｈｅｎｙｌ−２−Ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−１−Ｐｒｏｐａｎｏｌ  （ＰＤＭＰ），  ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｉｎ  ＮｅｕｒｏＰｒｏｔｏｃｏｌｓ、Ａ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓ．Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）３巻：１４５〜１５５頁（１９９３年）およびＲａｄｉｎら、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ＰＤＭＰ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」、Ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｐａｒｔ  Ｂ．、Ｒ．Ｍ．Ｂｅｌｌら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）２８巻：１８３〜２１３頁（１９９３年））。ＰＤＭＰの相同体、類似体、または誘導体はまた、Ｐ４化合物（１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール）など、用いることができる。（Ｓｈａｙｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７巻：１８４４７〜１８４５３頁（２００２年）；Ａｓａｎｏ、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３巻：９３Ｒ〜１０４Ｒ（２００３年）；Ｊｉｍｂｏら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１２７巻：４８５〜４９１頁（２０００年））。Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンなどのイミノ糖に基づくグルコシルセラミドシンターゼ阻害薬はまた、用いることができる。
【００７６】
ｉｉｉ．酵素補充療法
いくつかの実施形態では、ＧＳＬの調節は、グルコセレブロシダーゼなどの酵素置換療法（ＥＲＴ）と共に本発明の化合物を含む組成物または例えば、イミグルセラーゼ（ヒトβ−グルコセレブロシダーゼの類似体）またはα−ガラクトシダーゼと共に、グルコセレブロシダーゼを調節する化合物を含む組成物を投与することを含む（Ｂｒａｄｙ、Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｐｐｌ．  ９２巻：１９〜２４頁（２００３）；Ｈｅｕｋａｍｐら、Ｐａｔｈｏｌ  Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．  １９９巻：１５９〜１６３頁（２００３年）；Ｗｉｌｃｏｘら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７５巻：（６５〜７４頁）（２００４年））。組み合わせ治療は、遺伝子治療をも含み、例えば、ファブリー病を伴う患者は、ファブリー患者から得られた皮膚線維芽細胞を形質導入するために用いられる、欠損したα−ＧａｌＡをコードするｃＤＮＡを運搬する組換え型レトロウイルス（Ｍｅｄｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９３巻：７９１７〜７９２２頁（１９９６年））で本発明の化合物と共に治療することができる。
【００７７】
別の実施形態では、式１の化合物は、シャペロンと組み合わせて投与される。シャペロンは、タンパク質の折りたたみにおいて重要な役割を果たす。ミスフォールドしたタンパク質は、通常、細胞の品質管理機序によって除去される、または蓄積しタンパク質輸送に影響を与える。本発明の化合物と組み合わせて用いられる人工シャペロンには、高濃度のグリセロール、ジメチルスルホキシド、トリメチルアミンＮ−オキシドなどの非特異的な化学的シャペロンが含まれる、あるいは、重水素化水は、突然変異タンパク質を安定させ、いくつかの疾患において突然変異タンパク質の細胞内輸送を増加させることが示されている（Ｂｒｏｗｎら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  １巻：１１７〜１２５頁（１９９６年）；Ｂｕｒｒｏｗｓら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ；９７巻：１７９６〜１８０１頁（２０００年））。酵素に結合し小胞体からリソソームへの酵素の輸送を促進する薬理学的シャペロンは用いることができる。好ましい実施形態では、式１の化合物は、活性部位特異的シャペロン（ＡＳＳＣ）と共に投与される。１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）（米国特許第６，２７４，５９７号および第６，７７４，１３５号）などの、当技術分野で公知のＡＳＳＣは用いることができる。ＡＳＳＣは、ミスフォールドしたタンパク質を安定させ、リソソームへの輸送のために適切なタンパク質の構造を可能にすると考えられ、したがって、ＡＳＳＣは、ＬＳＤを寛解させる助けとなる（米国特許第６，５８３，１５８号、第６，５８９，９６４号、第６，５９９、９１９号）。他のＡＳＳＣには、グルコイミダゾール（ＧＩＺ）およびポリヒドロキシシクロヘキセニルアミン（ＰＨＣＡ）誘導体（米国特許公開第２００５０１３７２２３号）が含まれ、これは、ゴーシェ病などの突然変異グルコセレブロシダーゼに関連する疾患を治療するために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。ヒドロキシピペリジン（ＨＰ）誘導体（米国特許出願第２００５０１３０９７２号）は、例えば、ゴーシェ病を有する個体を治療するのに式１の化合物と組み合わせて用いることもできる。
【００７８】
ｂ．脂質代謝を変更するために有用な他の薬剤
いくつかの実施形態では、他の薬剤が、代謝を制限するのを変更するために用いることができる。具体的な実施形態では、ＨＭＧ  Ｃｏ  Ａ還元酵素阻害薬またはスタチンは、脂質代謝を変更するために用いることができる。関連する実施形態では、コレステロール合成または脂肪酸合成を調節する薬剤は、脂質代謝を変更するために利用することができる。かかる薬剤は、合成または天然由来となり得る。模範的なスタチンは、それだけには限らないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。
【００７９】
Ｖ．診断方法
（ａ）パーキンソン病および関連疾患
パーキンソン病（ＰＤ）のための診断に関して、ＰＤ用の特定の試験またはマーカーは存在しない。通常、診断は、患者に直接問診するまたは患者を直接観察することにより行われる病歴および神経学的検査に基づいており、統一パーキンソン病評価尺度（ｔｈｅ  Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）を用いることを含むことができる。ＤａＴＳＣＡＮと呼ばれるＳＰＥＣＴ走査装置用の放射性トレーサーは、パーキンソン病に特徴的なドパミン喪失を診断するために特定化される。疾患は、パーキンソニズムの他の原因と重複する症状により特にその早期に正確に診断しにくい可能性がある。いくつかの実施形態では、運動前野の診断がなされる。他の実施形態では、遺伝子検査は利用される。医師は、症状が連続して存在することが明らかになるまで、しばらくの間その患者を観察する必要があるかもしれない。ＰＤを伴う人々のＣＴおよびＭＲＩ脳スキャンは、正常であり、したがって、診断に有用でない。しかし、医師らは、パーキンソニズムの徴候をもたらし得る他の疾患について評価するために脳スキャンまたは臨床検査を求める場合も有り得る。
【００８０】
ＰＤを診断するために、医師は、反応、反射、および運動の様々な単純な試験を含めて標準的な神経学的検査を実施する。ＰＤの診断は、一般に、主な３つの徴候、すなわち、安静時振戦、固縮、および運動緩慢のうちの少なくとも２つの存在ならびに抗精神病薬または運動を制御する脳の領域における多発性の小型の脳卒中などの第２の原因の非存在に依存する。患者は、振戦および運動緩慢を最も認識しており、固縮を認識しにくい傾向がある。運動緩慢は、患者がどのくらい速く指と母指を打ち合わせることができるか、または足を上下に軽く踏みならすことができるかを決定することによって試験される。振戦は、単純な検査によって決定される。医師は、患者が運動に抵抗する感情を緩めている間、頚部、上肢、および下肢を動かすことによって固縮を評価する。体位の不安定性は、検者が患者の後ろに立ち、患者に後方に引いたとき患者自身のバランスを保つよう求める、「引っ張り試験（ｐｕｌｌ  ｔｅｓｔ）」により試験される。検者は、患者が転倒しないよう注意し、勢いよく引き戻して患者の回復する能力を評価する。この検査には、特に、脳内でドパミン機能を遮断し得る薬剤への曝露のために慎重な病歴を記録することも含まれる。
【００８１】
他の実施形態では、ＥＫＧ、ＥＥＧ、睡眠行動などの他の生理学的なマーカーは、症状の発生前または発生後にＰＤを診断するために測定される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法によって治療することができる被験体は、手、腕、脚、顎および顔の振戦、腕、脚および体幹の硬直または固縮、運動の緩慢さ、バランスおよび協調の乏しさ、および体位の不安定性を含むがそれだけに限らない症状の１つまたは複数を経験する患者である。いくつかの実施形態では、本発明の方法により治療することができる被験体は、医師によってパーキンソン病と診断されている患者である。いくつかの実施形態では、本発明の方法により治療することができる被験体は、パーキンソン病と診断されていないが、ＰＤの症状を経験している患者である。
【００８３】
（ｂ）ゴーシェ病および関連疾患
ゴーシェ病または他の関連する脂質貯蔵病の診断に関して、診断のための特定の単純な試験またはマーカーは、存在しない可能性がある。通常、診断は、臨床検査および他の生理的な変数と組み合わせて、患者に直接問診するまたは患者を直接観察することにより行われる病歴および検査に基づいている。ゴーシェ病の特定の場合において、確定的な診断は遺伝子検査によりなされる。多数の異なる突然変異があるため、β−グルコシダーゼ遺伝子の配列決定は、診断を確認する必要がある場合がある。出生前の診断は利用可能であり、公知の遺伝的危険因子があるときに有用である。
【００８４】
診断は、高アルカリホスファターゼ、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および免疫グロブリンレベルなどの生化学的な異常より、または「縮れた紙（ｃｒｉｎｋｌｅｄ  ｐａｐｅｒ）」の細胞質および糖脂質を含むマクロファージを示す細胞分析によって示すこともできる。
【００８５】
ＶＩ．使用の方法
本発明の組成物により治療しようとする「患者」、「被験体」または「宿主」は、ヒトまたはヒト以外の動物を意味し得る。本発明の化合物は、それだけには限らないが神経疾患および脂質貯蔵病などの疾患および障害の治療に有用である。一実施形態では、本発明の組成物は、例えば、神経の疾患および障害、リソソーム蓄積症および障害、または脂質代謝疾患または障害を治療することを含めて、かなり多くの使用のための医薬品の製造に用いられる。
【００８６】
用語が本明細書に用いられるような「治療効果」は、治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。治療上の利益により、治療対象となる根本的な障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の利益は、患者がまだ根本的な障害に苦しんでいる恐れがあるにもかかわらず、改善が患者において観察されるような、根本的な障害に関連する生理的症状の１種または複数の根絶または寛解で達成される。予防上の利益の場合、組成物は、この疾患の診断がなされていない可能性があっても、ある特定の疾患を発症するリスクのある患者に投与することも、疾患の生理的症状の１つまたは複数を報告される患者に投与することもできる。予防効果には、疾患もしくは状態の発現を遅延させるまたは除去すること、疾患もしくは状態の症状の発生を遅延させるまたは除去すること、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、停止させるまたは逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００８７】
本発明はまた、本発明の治療の新規な方法に使用するために適当な局所、経口および非経口医薬製剤を提供する目的を有する。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ剤、散剤、顆粒剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に味がよい製剤を生成するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤の群から選択される１種または複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物として、作用する成分を含む。これらの添加剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、またはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤となり得る。これらの錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたって持続性の作用をもたらす公知の技法によりコーティングされていなくてもコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は使用することができる。コーティングは、制御放出用の浸透圧治療の錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６０，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載の技法を用いて行うこともできる。
【００８８】
現在の発明の薬剤の有効量は、動脈内注射により、静脈内、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、またはステントなどの含浸させたもしくはコーティングしたデバイスによって、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含めて、類似の効用を有する薬剤の容認された投与方法のいずれかによって、単回または複数回用量で投与することができる。
【００８９】
非経口投与の調製には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体には、食塩水および緩衝媒体を含めて、水、水溶液、アルコール溶液、アルコール性水溶液、乳剤または懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウムが含まれ、乳酸加リンガー静脈内ビヒクルには、液体および栄養素補液、電解質補充薬（リンガーブドウ糖に基づくものなど）などが含まれる。保存剤および他の添加物はまた、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、成長因子および不活性ガスなど、存在し得る。
【００９０】
したがって、本発明は、遊離の化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩および化学療法薬もしくは医薬品の形態で、細胞の増殖または障害を抑制するまたは寛解させるのに十分な量でα−シヌクレインを調節する化合物、または脂質代謝を調節する化合物のいずれかで、α−シヌクレイン機能障害および変更された脂質代謝に伴う障害を含むがそれだけには限らない疾患および状態を寛解させるための方法を包含する。一般に、「治療する」「治療」などという用語は、被験体、組織または細胞に影響を与えて所望の薬理学的および／または生理的な効果を得ることを意味するために本明細書で用いられる。効果は、その疾患または徴候または症状を完全にもしくは部分的に防止することに関して予防的となり得、かつ／または例えば、異常な細胞増殖に起因し得る障害および／または有害作用のための部分的治癒または完治に関して治療的となり得る。本明細書で使用される場合、「治療する」は、脊椎動物、哺乳動物、具体的にはヒトにおける疾患もしくは障害の、任意の治療、または予防を包含し、（ａ）疾患または障害に罹患しやすくなり得るが、それを有すると診断されていない被験体において疾患または障害を発生しないようにすること；（ｂ）疾患もしくは障害を抑制すること、すなわち、その発生を停止させること；または（ｃ）疾患もしくは障害を軽減するまたは寛解させること、すなわち、疾患もしくは障害の後退をもたらすことが含まれる。
【００９１】
本発明には、α−シヌクレインに関連する疾患および障害ならびに脂質関連障害を寛解させるのに有用な様々な医薬組成物が含まれる。本発明の一実施形態による医薬組成物は、本明細書において名付けられた化合物のいずれかを遊離の化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物もしくは塩、場合によっては、１種または複数の医薬品または化合物の組み合わせの形態で用いて、担体、添加剤および添加物または助剤を用いて被験体に投与するのに適した形態に調製される。しばしば用いられる担体または助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、牛乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコールおよび滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールなどの溶媒が含まれる。静脈内ビヒクルには、液体および栄養素補液が含まれる。保存剤には、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤および不活性ガスが含まれる。他の薬学的に許容される担体には、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版  Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１４０５〜１４１２頁、１４６１〜１４８７頁（１９７５年）およびＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．、第１４版  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５年）に記載される通り、塩、保存剤、緩衝液などを含めた水溶液、非毒性添加剤が含まれる。医薬組成物の様々な構成物のｐＨおよび厳密な濃度は、通常の当技術分野に従って調整される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第７版）を参照のこと。
【００９２】
医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製され投与される。固形の用量単位は、錠剤、カプセル剤および坐剤である。被験体の治療の場合、化合物の活性、投与方式、障害の性質および重症度、被験体の年齢および体重に応じて、異なる１日量は用いることができる。しかし、ある種の状況下で、より高いもしくはより低い１日量が適切となり得る。１日量の投与は、個別の用量単位あるいはいくつかのより少ない用量単位の形態の単回投与により、さらにはある特定の間隔における細区画された用量の複数回投与により行うことができる。
【００９３】
本発明による医薬組成物は、治療上有効な投与量で局所的もしくは全身的に投与することができる。この使用に有効な量は、もちろん、疾患の重症度ならびに被験体の体重および全身状態に依存している。通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで用いられる用量は、医薬組成物のｉｎ  ｓｉｔｕ投与に有用な量で有用な指針を提供することができ、動物モデルは、ある特定の障害の治療のために有効な用量を決定するために用いることができる。様々な考察は、例えば、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻：１５２７頁、（１９９０年）；Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０年）に記載され、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる。活性医薬品の非経口投与のための用量は、非経口用量に適当な転換因子を乗じることにより経口投与用の対応する用量に変換することができる。一般の適用に関して、ｍｇ／ｍ２×１．８の非経口用量は、ミリグラム（「ｍｇ」）の対応する経口用量に等しいかもしれない。ｔｈｅ  Ｍｉｌｌｅｒ−Ｋｅａｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ＆  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ＆  Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ、第５版、（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．  １９９２年）１７０８〜１６５１頁を参照のこと。
【００９４】
本明細書に開示される化合物が経口で投与される方法は、例えば、硬質ゼラチンカプセルの形態となり、有効成分は、不活性の固形賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。これらはまた、軟質ゼラチンカプセルの形態となり得、有効成分は、水またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒体と混合される。有効成分は、Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＥＧ  ４００などの共溶媒混合物と混合することができる。化合物は、無菌の注射用水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態で投与してもよい。化合物は、一般に、静脈内にまたは１２時間毎に、１日１〜３回投与される０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの経口用量として投与することができる、あるいは、他の薬剤の投与前１〜４時間に少なくとも１回投与ならびに他の薬剤の投与後８〜１２時間以内に少なくとも１回投与すると共に、別の医薬品の投与前および投与後に１〜３回投与することができる。
【００９５】
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した添加剤との混合物として活物質を含む。かかる添加剤は、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；（２）（ａ）レシチンなどの天然に存在するリン脂質；（ｂ）アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸などの、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、または（ｅ）エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸となり得る分散剤または湿潤剤となり得る。
【００９６】
医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態となり得る。この懸濁液は、上記で言及しているこのような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の方法に従って配合することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中で、無菌の注射剤もしくは懸濁液となり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、とりわけ水、リンゲル液、および生理食塩液である。さらに、無菌の固定油は、通常通り、溶媒または懸濁化媒体として使用される。こうした目的のために、任意の無刺激性の固定油は、合成モノもしくはジグリセリドを含めて用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用の調製における使用を見出している。
【００９７】
本明細書に開示される化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温で液体であり、したがって、直腸中で融解して薬物を放出する適当な無刺激性添加剤と薬物を混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９８】
本発明に用いられる化合物はまた、小型のユニラメラベシクル、大型のユニラメラベシクル、およびマルチラメラベシクルなど、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、様々なリン脂質から形成させることができる。
【００９９】
局所使用の場合、本明細書に開示される化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー、液剤または懸濁剤などは使用することができる。
【０１００】
本発明で用いられる場合、本明細書に開示される化合物の投与量レベルは、平均の成人体重７０キログラムで体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオーダーとなり得、１日体重１ｋｇ当たりの用量は約５ｍｇ〜約２０ｍｇの間（患者１日当たり約０．３ｇｍｓ〜約１．２ｇｍｓ）の範囲が好ましい。単回用量を生成するために担体材料と合わせることができる化合物の量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした配合物は、本明細書に開示される化合物約５ｍｇ〜１ｇを、全組成物の約５〜９５パーセントまで変わり得る担体材料の適当なおよび都合がよい量と共に含むことができる。投与単位形態は、一般に、化合物の有効成分約５ｍｇ〜５００ｍｇの間を含む。
【０１０１】
しかし、任意の特定の患者のためのある特定の用量レベルは、使用されるある特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事療法、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を実施する特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存していることが理解される。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物の一部は、溶媒和物を水または一般の有機溶媒で形成することができる。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内で包含される。
【０１０３】
さらなる実施形態では、本発明は、薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝産物、類似体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で、活性医薬品または化学療法薬との混合物として、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、または担体と共に、本明細書に開示される化合物を含む組成物を提供する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態は、本明細書に示され記載されており、かかる実施形態が例としてのみ提供されることは当業者に明らかである。多数の変形、変更および置換は、現在本発明から逸脱することなく当業者に行われる。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用できることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、それによって、方法および構造はこれらの特許請求およびこれらの相当物の範囲内で包含されるものとする。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１）
材料および方法
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるコンズリトールＢエポキシド治療：治療パラダイムを図１に示す。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地で増殖させ、標準的な組織培養技法を用いてＴｒｙｐＬＥ（ＧＩＢＣＯ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で１：５で継代培養した。細胞を、Ｂ−２７および４０μＭレチノイン酸を補充した神経細胞用培地で７日間分化させた（Ｐａｈｌｍａｎら、１９８４年）。細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中で０、１２．５、２５、５０、１００もしくは２００μＭの用量で４８時間３７℃でＣＢＥに曝露した。この時点では、培養物を、ＨＢＳＳで洗浄し、１０分間トリプシン処理し、その後、１，０００×ｇで１０分間遠心し細胞をペレット化した。培地を除去し、細胞を超音波処理により１０ｍＭトリス／１ｍＭ  ＥＤＴＡ／プロテアーゼ阻害薬カクテル（１：１０００；Ｓｉｇｍａ）に溶解した。サンプルを１，０００×ｇで１０分間遠心し；上澄み画分を、微粒子画分からデカントした。ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いてタンパク質濃度を決定した後、サンプルをウエスタンブロット分析実験に用いるまで凍結した。
【０１０６】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるコンズリトールＢエポキシド投与：投与パラダイムを図２に示す。マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）を１２時間の明暗周期で維持し、食物および飲料水を自由に摂餌させた。すべての動物の手順および世話の方法は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓａｇｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって認可された。ＣＢＥのα−シヌクレインタンパク質に対する効果を試験する実験において、８週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスを、いくつかの修正形態で前述のように用いた（Ｋａｎｆｅｒら、１９７５年、Ａｄａｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖｏｌｋ、１９７７年、Ｋａｎｆｅｒら、１９８２年）。マウス（ｎ＝８／群）はＤＭＳＯ中の２００ｍｇ／ｋｇ  ＣＢＥ（Ｓｉｇｍａ）の単回ｉ．ｐ．注射またはビヒクル単独を投与され、注射後２日目で死亡した。ウエスタンブロット分析のために、脳を除去し、氷の上で解剖し、必要になるまでドライアイスの上で凍結した（Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら、２００２年、Ｐｕｒｉｓａｉら、２００５年）。免疫組織化学を利用する実験のために、脳を４％パラホルムアルデヒドで液浸固定し、７２時間にわたって１０および３０％スクロース中で連続的に凍結保護した（Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら、２００２年、Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら、２００３年）。脳を４０μｍ間隔で切断し、必要になるまで−２０℃で凍結保護溶液に貯蔵した。
【０１０７】
組織化学：中脳切片を、α−シヌクレイン（Ｓｙｎ−１；Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）またはグリア酸性線維性タンパク質（ＧＦＡＰ；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ；Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）に対する抗体を用いて免疫染色した。次いで、切片をＦＩＴＣ複合種特異的２次抗体でインキュベートし、前述のようにスライド上にマウントした（Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら２００３年）。
【０１０８】
ＲＴ−ＰＣＲ：ＲＮＡを、製造業者の指示に従ってＲＡＮ  Ｓｔａｔ  ６０（Ｔｅｓｔｅｓｔ；Ｆｒｉｅｎｄｓｗｏｏｄ、ＴＸ）を用いて様々な用量のＣＢＥでまたはビヒクルで２４時間治療したヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）から抽出した。ｃＤＮＡを、逆転写（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって調製した。ＰＣＲを、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７０００配列検出系およびプライマーを用いて行った。各ＰＣＲ反応が増幅の対数期中に有意な閾値（ＣＴ）に達した周期数を、転写物発現の比較測定として用いた。α−シヌクレイン遺伝子のＣＴを、参照遺伝子マウスＨＰＲＴのＣＴに対して検定した。
【０１０９】
免疫ブロット法：遠心によって分離した腹側中脳から得られた画分を免疫ブロット実験のために利用した。超音波処理により１０ｍＭトリス／１ｍＭ  ＥＤＴＡ／プロテアーゼ阻害薬カクテル（１：１０００；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中でホモジナイズした後、サンプルを１，０００×ｇで１０分間遠心した。上澄み画分（Ｓ１）をデカントし貯蔵し、核および大型の膜断片を含むペレット画分をホモジナイズ緩衝液（Ｐ１画分）中で溶解した。タンパク質濃度を測定した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースに移した後、ブロットを遮断し、抗α−シヌクレイン（Ｓｉｇｎｅｔ；Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ；Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）または抗ＧＡＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ）で４℃で終夜インキュベートした。ＨＲＰに結合した適当な二次抗体を適用し、ブロットを化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）でインキュベートし、Ｋｏｄａｋ  Ｘ−Ｏｍａｔ  Ｂｌｕｅフィルム（Ｋｏｄａｋ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）に感光させた。マウスまたはウサギＩｇＧを一次抗体の代わりに用いて対照実験における特異性を確実にした。
【０１１０】
（実施例２）
ＣＢＥ曝露のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける影響
ＧＣａｓｅの阻害が細胞のα−シヌクレインレベルの変化を引き起こすかどうかを決定することを試験するために、タンパク質レベルを、分化していないＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞および神経細胞表現型に分化した細胞においてＣＢＥへの曝露後４８時間でウエスタンブロット分析を用いることによって評価した。α−シヌクレインの変化は、分化していない神経芽細胞腫細胞中で検出されなかったが；分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、α−シヌクレインタンパク質のレベルの増加が観察され、５０μＭ用量でピークに達した（図３ａ）。タンパク質のレベルの増加が増強された転写によるものか否かを決定するために、ＲＴ−ＰＣＲを行ってＣＢＥで治療したＳＨ−ＳＹ５Ｙの転写レベルを測定した。α−シヌクレイン遺伝子発現の変化は、ＣＢＥ治療後２４時間で試験した阻害薬の任意の用量で検出されなかった。これらの知見により、ＣＢＥ曝露後に観察されたα−シヌクレインレベルの増加が増強された発現によるものではないことが示される（図３ｂ）。ＧＣａｓｅ阻害薬で治療された細胞内に顕性の毒性がないことに留意した。組織培養において、神経細胞の表現型に分化した、ＣＢＥに曝露された神経芽細胞腫細胞内のα−シヌクレインの免疫反応性の増加を観察した。
【０１１１】
（実施例３）
ＣＢＥ曝露のｉｎ  ｖｉｖｏにおける影響
黒質内のα−シヌクレインのタンパク質レベル：Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＣＢＥの単回注射に曝露し、４８時間のα−シヌクレインの変化について評価して、減弱したＧＣａｓｅ活性が、特に黒質内でｉｎ  ｖｉｖｏでのタンパク質の変更に関連するか否かを決定した。以前の報告が、この時点でα−シヌクレインレベルの増強を示しているため、このスケジュールを選択した（Ｖｉｌａら、２０００年、Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら、２００２年）。ＣＢＥ対ＤＭＳＯ（ビヒクル）により治療されたマウスの腹側中脳から得られた組織ホモジネートにおいて、α−シヌクレイン免疫反応性をウエスタンブロット分析により評価した。（１９ｋＤａで）タンパク質の単量体の形態を示す、より密度の高いα−シヌクレイン陽性バンドを、上澄み画分の変更をせずに、微粒子画分中でＣＢＥ対ＤＭＳＯへの曝露後４８時間で検出した（図４）。α−シヌクレインのより高分子の形態の免疫反応性（すなわち、ＳＤＳ安定性凝集物）をこれらの条件下で観察しなかった。
【０１１２】
腹側中脳中のα−シヌクレインのタンパク質レベル：腹側中脳内のＣＢＥ曝露のα−シヌクレイン対する効果を、やはり免疫組織化学で組織学的に評価した。ＣＢＥまたはＤＭＳＯ曝露後４８時間でマウスから得られた黒質を含む冠状切片を、α−シヌクレインに対して得られた抗体（すなわち、Ｓｙｎ−１）を用いて免疫染色した。切片のその後の評価は、頑強な免疫反応性を、治療されたマウス対対照マウスの黒質緻密部の細胞体内で観察し（図５ａ、６）、α−シヌクレインに対する免疫反応性の増強が、毒物曝露のＰＤモデルにおけるα−シヌクレイン応答を暗示する、Ａ９ニューロンの細胞質および細胞核（図５ａ、６）内で検出されたことを明らかにした（Ｖｉｌａら  ２０００年；Ｍａｎｎｉｎｇ−Ｂｏｇら  ２００２年；Ｇｏｅｒｓら  ２００４年）。α−シヌクレインの明らかな変化は、マウスへのＣＢＥの単回投与後４８時間に皮質（図５ｂ）および海馬など、他の脳領域において観察されなかった。
【０１１３】
アストロサイト中のα−シヌクレインのタンパク質レベル：黒質含有組織切片を、アストロサイトのマーカーに対する抗体、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を用いて免疫染色した。単回全身治療への曝露後４８時間で、アストログリアの活性化は、ＧＦＡＰ免疫反応性によって観察された通り、黒質内において明らかであった（図６）。二重標識免疫蛍光分析では、増強されたα−シヌクレインはまた、ＣＢＥ曝露後の黒質の活性化されたアストロサイト内で検出されたことが明らかにされ（図６）、類似の機序（例えば、異常なタンパク質蓄積および／または輸送）がアストログリアならびにニューロンに寄与し得るということを示唆している。これらの条件下でのアストロサイト内のα−シヌクレインの存在は、ゴーシェ病ならびにＰＤおよび／またはＰＤ様疾患に関連し得る。ニューロンから放出された細胞外α−シヌクレインは、周囲のアストログリア中に溶解されることができ；実際、かかるイベントは、アストロサイトの活性化に寄与すると仮定されている（Ｃｒｏｉｓｉｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒａｅｂｅｒ、２００６年、Ｂｒａａｋら、２００７年、Ｌｅｅ、２００８年）。あるいは、アップレギュレーションは、アストロサイト中のα−シヌクレインレベルの増加を担っている可能性がある。α−シヌクレインは、培養されたヒトのアストロサイトにおいて検出されており、その発現レベルはサイトカイン曝露に応答性である（Ｔａｎｊｉら、２００１年）。最近では、ＶｉｔｎｅｒおよびＦｕｔｅｒｍａｎは、ＣＢＥでチャレンジしたアストログリアの培養が、α−シヌクレインｍＲＮＡの発現を増強していることを報告しており、転写の増加は、アストロサイト中のα−シヌクレインレベルの増大に少なくとも一部で寄与し得るということを示唆している（２００８年）。
【０１１４】
単一用量後のα−シヌクレインの増加およびアストログリオーシスの証拠、これは、グルコセレブロシダーゼ活性のほんのわずかな変化が細胞のα−シヌクレイン代謝を修正し、変性イベントのカスケードを誘発し得るということが示される。
【０１１５】
老齢マウスにおけるα−シヌクレイン中のタンパク質レベル：図７は、ＣＢＥ対ＤＭＳＯにより亜慢性的に治療した老齢マウスの黒質内のα−シヌクレイン発現の増加を示す。グルコセレブロシダーゼ阻害を持続させると、α−シヌクレイン発現タンパク質のレベルの増加を促進する可能性がある。
【０１１６】
α−シヌクレインのタンパク質レベルの増加およびα−シヌクレインの転写変化の欠如は、分解の減少によるものとなり得る。ユビキチン−プロテアソーム系は損なわれ得る（総説については、Ｈｒｕｓｋａら  ２００６年を参照のこと）。しかし、追加的もしくは選択的に変更されたリソソーム機能は、動物においてα−シヌクレインクリアランスに干渉し得る。ＣＢＥでα−シヌクレインの分布を変更すると、タンパク質の正常な細胞内局在（したがって、正常な機能）がゴーシェ病において乱され得るということが示唆される。
【０１１７】
糖脂質を蓄積するためのタンパク質のリソソームα−シヌクレインクリアランスおよび／または結合の低下（Ｌｅｅら  ２００４年；Ｓｃｈｌｏｓｓｍａｃｈｅｒら  ２００５年）はまた、正常なα−シヌクレイン代謝、輸送および最終的に、機能の変更に寄与し得る。この可能性の裏付けにおいて、本明細書に提供されるデータによれば、α−シヌクレインの正常な細胞分布がＣＢＥによるＧＣａｓｅ阻害後撹乱されることが示される。マウスへのＣＢＥ曝露後、神経細胞の細胞体内のタンパク質の蓄積を示し（図３、４）、さらに、α−シヌクレインの腹側中脳レベルが微粒子画分を増加したことを示し（図４）、α−シヌクレイン溶解性および／またはその輸送の変更を示唆している。病的でない条件下で、α−シヌクレインは、シナプスへのその送達を媒介する脂質ラフトと共存するが、変更された脂質代謝の条件下で、この関連は乱される（Ｆｏｒｔｉｎら、２００４年）。その結果、神経突起から細胞体へのタンパク質の再分布は、異常なおよび潜在的に有毒なα−シヌクレイン種の形成をもたらし得るシナリオを行う（Ｆｏｒｔｉｎら、２００４年）。このような状況で、減弱したＧＣａｓｅ活性または脂質代謝の他の制御因子による正常なα−シヌクレイン脂質相互作用の乱れは、細胞の変性および／または細胞の死亡をもたらす経路を表し得る。
【０１１８】
細胞の変性：図８は、ＣＢＥ治療マウスから得られた黒質ニューロン中で銀もくの蓄積を示すが、ＤＭＳＯ治療マウスでは示さない。これは、ＣＢＥ治療マウスの黒質内でニューロンを変性していることを示し、グルコセレブロシダーゼ阻害が、動物において黒質の細胞死をもたらすことを実証している。
【０１１９】
（実施例４）
ヒトの脳におけるα−シヌクレインの変更
図９は、ゴーシェ突然変異を保持するパーキンソン病を伴う患者の脳におけるα−シヌクレインの変更を示す。写真で示されるのは、Ｇａｕ＋／−脳から得られたサンプルのα−シヌクレインのウエスタンブロット分析である。
【０１２０】
（実施例５）
パーキンソン病の治療のための式２の医薬組成物の投与
６３歳男性を、パーキンソン病と診断する。男性を、一連の運動試験を実施してから診断する。患者に、式２の化合物の医薬組成物を投与し、投与は１日３回各食後約１５分で服用する単回経口錠剤である。約１８０日の期間、薬剤を継続してから、患者の運動状態を評価する。
【０１２１】
（実施例６）
ゴーシェ病の治療のためのα−シヌクレインを調節する薬剤の医薬組成物の投与
２８歳女性を、ゴーシェ病と診断する。軽度の骨粗鬆症、貧血、脾臓サイズの変化（脾腫）、および皮膚の色素沈着の変化などの生理学的な測定に加えて、女性を遺伝子的に検査する。遺伝子検査後、女性は、β−グルコシダーゼ遺伝子中でホモ接合劣性点変異、Ｎ３７０Ｓを保持していることが決定される。女性は、必ずしも疾患の過程によって引き起こされることを決定されない、いくつかの不定期な健忘症を除いて外見上の神経症状を示していない。女性は、表１の５つの化合物の医薬組成物が、特にα−シヌクレインを調節することによってゴーシェ病の症状を軽減するその能力について試験される、二重盲検臨床試験に登録する。女性は、約９０日間、化合物の１つを投与され、その間、他のゴーシェ病に関連する薬剤を中止する。女性に、約９０日の期間中薬物を１日２回舌下投与する。９０日の終わりに、いくつかの生理的変数を測定して、脾臓測定、骨状態の評価、貧血状態の評価、および皮膚色素沈着の評価を含めて、臨床試験に対する女性の応答を測定する。
【図２】
2015127343.tif 000013
【図６】
2015127343.tif 000014
【図７】
2015127343.tif 000015
【図８】
2015127343.tif 000016
【図９】
2015127343.tif 000017
【図１】
2015127343.tif 000018
【図３】
2015127343.tif 000019
【図４】
2015127343.tif 000020
【図５】
2015127343.tif 000021