(57)【要約】【課題】放射線抵抗性癌に対して有効な放射線治療増強剤および前記放射線治療増強剤を用いる放射線抵抗性癌の治療方法を提供する。【解決手段】Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬：Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれるタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する。Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬：放射線抵抗性癌がメバロン酸経路をさらに有し、メバロン酸経路に含まれる酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する。Arf6-AMAP1-PRKD2 経路（及びメバロン酸経路）を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれるタンパク質の発現を阻害する核酸（またはメバロン酸経路に含まれる酵素の活性を阻害する物質）を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む、放射線治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する放射線治療増強薬。
【請求項２】
前記核酸がArf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質に対するsiRNAである請求項１に記載の放射線治療増強薬。
【請求項３】
前記Arf6は、NM_001663.3（配列番号1）またはそのスプライスバリアントであり、
前記AMAP1は、NM_018482.3（配列番号2）またはそのスプライスバリアントであり、
前記PRKD2は、NM_016457.4（配列番号4）またはそのスプライスバリアントであり、
前記GEP100は、NM_001134382.2（配列番号8）またはそのスプライスバリアントであり、
前記Rab5cは、NM_201434.2（配列番号10）またはそのスプライスバリアントである
請求項２に記載の放射線治療増強薬。
【請求項４】
前記Arf6の発現を阻害する核酸が5'-GCACCGCAUUAUCAAUGACCGdTdT-3'（配列番号13）および5'-CGGUCAUUGAUAAUGCGGUGCdTdT-3'（配列番号14）からなるsiRNAであり、
前記AMAP1の発現を阻害する核酸が5'-GACCUGACAAAAGCCAUUAdTdT-3'（配列番号15）および5'-UAAUGGCUUUUGUCAGGUCdTdT-3'（配列番号16）からなるsiRNAであり、
前記PRKD2の発現を阻害する核酸が5'-CUGCAAGUUUAACUGUCACAAdTdT-3'（配列番号17）および5'-UUGUGACAGUUAAACUUGCAGdTdT-3'（配列番号18）からなるsiRNAであり、
GEP100の発現を阻害する核酸が5'-GUGAAAUCACUGGCCGAGUdTdT-3'（配列番号19）および5'-ACUCGGCCAGUGAUUUCACdTdT-3'（配列番号20）からなるsiRNAであり、
前記Rab5cの発現を阻害するRNAが5'-UGAACGUGAACGAAAUCUUdTdT-3'（配列番号21）および5'-AAGAUUUCGUUCACGUUCAdTdT-3'（配列番号22）からなるsiRNAである請求項２に記載の放射線治療増強薬。
【請求項５】
Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記放射線抵抗性癌がメバロン酸経路をさらに有し、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬。
【請求項６】
メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質がスタチンである請求項５に記載の放射線治療増強薬。
【請求項７】
スタチンが、シンバスタチン(simvastatin)及びメバスタチン(mevastatin)から成る群から選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項６に記載の放射線治療増強薬。
【請求項８】
Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む、放射線治療方法。
【請求項９】
放射線治療増強薬が請求項１〜４のいずれかに記載の放射線治療増強薬である請求項８に記載の放射線治療方法。
【請求項１０】
Arf6-AMAP1-PRKD2 経路及びメバロン酸経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む、放射線治療方法。
【請求項１１】
放射線治療増強薬が請求項６〜７のいずれかに記載の放射線治療増強薬である請求項１０に記載の放射線治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線治療増強薬及び放射線抵抗性癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療法としては外科療法、放射線療法及び化学療法などがある。放射線療法は、治療機器の進歩が著しく、ＱＯＬを下げない治療法として期待されている。ところが、癌の中には、放射線に対する抵抗性を有する癌がある。放射線抵抗性を有する癌に対しては、放射線治療の効果は低下し、治療の妨げとなる。癌が放射線抵抗性を有する理由については、例えば、低酸素性の細胞の存在によって説明されることがある。しかし、実際には低酸素性の細胞の存在のみでは説明できないことも知られている。
【０００３】
放射線抵抗性の獲得に関しては、乳癌細胞を用いてβ１インテグリンとその下流シグナルの関与が指摘されている（非特許文献１）。しかし、詳細なメカニズムは不明である。
【０００４】
放射線抵抗性を有する癌に対する放射線治療の効果を増幅させる薬剤の存在も知られている(特許文献1)。放射線抵抗性を有する癌の診断方法も知られている(特許文献2)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３２６８１４号公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／０２０５９６
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Onodera et al. Pharmacology and Therapeutics. 2013 May 24. doi:pii: S0163-7258(13)00122-8.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
例えば、特許文献１に記載されているように、放射線治療の効果を増幅させる薬剤は知られている。しかし、前述のように放射線抵抗性の獲得のメカニズム自体が依然として明らかにされておらず、広範囲の放射線抵抗性を有する癌に対して有効な治療薬はいまだに知られていない。
【０００８】
そこで本発明の目的は、放射線抵抗性を有する広範囲の癌に対して有効な放射線治療増強剤を提供することにある。さらに本発明は、前記放射線治療増強剤を用いる放射線抵抗性癌の治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、乳癌においてArf6-AMAP1-PRKD2 経路が存在することが、その癌の悪性度進展と密接に関連する事を明らかにしていたが、今回、同経路が癌細胞の放射線抵抗性にも関わっていることを見いだした。siRNA法によって同経路の各蛋白質の発現を抑制すると癌細胞の放射線抵抗性は著しく低減した。加えて、脂質類がArf6-AMAP1-PRKD2 経路の効率的活性化に必要であることを本発明者らは見出していた。この知見に基づいて、コレステロール等の脂質合成に関わるメバロン酸経路をスタチンの添加により阻害したところ、この方法でも、本経路（Arf6-AMAP1-PRKD2 経路）を有する癌細胞の放射線抵抗性を低減できることが明らかとなり、本発明を完成させた。
【００１０】
本発明は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する放射線治療増強薬に関する。前記核酸がArf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質に対するsiRNAであることが好ましい。
【００１１】
さらに本発明は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記放射線抵抗性癌がメバロン酸経路をさらに有し、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬に関する。メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質はスタチンであることが好ましい。
【００１２】
加えて本発明は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む、放射線治療方法、並びにArf6-AMAP1-PRKD2 経路及びメバロン酸経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む、放射線治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する、放射線抵抗性を有する広範囲の癌、さらにはArf6-AMAP1-PRKD2 経路及びメバロン酸経路を有する放射線抵抗性を有する広範囲の癌に対して有効な放射線治療増強剤及び放射線治療方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例においてsiRNAを用いて得られた細胞死アッセイの結果を示す。
【図２】実施例においてスタチンを用いて得られた細胞死アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第１の態様の放射線治療増強薬は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害する核酸を有効成分として含有する放射線治療増強薬である。Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌の例としては、例えば、乳癌、メラノーマ、頭頸部癌、肺癌、腎癌等を挙げることができる。
【００１６】
前記タンパク質の発現を阻害する核酸は、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質に対する siRNAであることができる。
前記Arf6は、cds領域塩基配列がNM_001663.3（配列番号1）で示される。Arf6には、Arf6のスプライスバリアントも包含する。
前記AMAP1（ASAP1）は、cds領域塩基配列がNM_018482.3（配列番号2）で示される。AMAP1（ASAP1）には、そのスプライスバリアントも包含する。AMAP1（ASAP1）のスプライスバリアントとしては、cds領域塩基配列が例えば、NM_001247996.1（配列番号3）であるタンパク質を挙げることができる。
前記PRKD2は、cds領域塩基配列がNM_016457.4（配列番号4）で示される。PRKD2には、そのスプライスバリアントも包含する。PRKD2のスプライスバリアントとしては、cds領域塩基配列が例えば、NM_001079880.1（配列番号5）、NM_001079881.1（配列番号6）、NM_001079882.1（配列番号7）であるタンパク質を挙げることができる。
前記GEP100は、cds領域塩基配列がNM_001134382.2（配列番号8）で示される。GEP100には、そのスプライスバリアントも包含する。GEP100のスプライスバリアントとしては、cds領域塩基配列が例えば、NM_014869.5（配列番号9）であるタンパク質を挙げることができる。
前記Rab5cは、cds領域塩基配列がNM_201434.2（配列番号10）で示される。Rab5cには、そのスプライスバリアントも包含する。Rab5cのスプライスバリアントとしては、cds領域塩基配列が例えば、NM_004583.3（配列番号11）、NM_001252039.1（配列番号12）であるタンパク質を挙げることができる。
【００１７】
前記タンパク質の発現を阻害するsiRNAは、上記タンパク質をコードするｃＤＮＡの塩基配列に基づいて、公知の方法により適宜設計し入手することができる。具体的には、siRNAの配列については、「予測アルゴリズム」が知られており、それを利用することができる。例えば、標的にしたいタンパクのcDNA配列を入れると、予測アルゴリズムに従って自動的に「スコア」の高い候補配列をリストアップでき、リストアップされた候補配列から前記タンパク質の発現を阻害するsiRNAを得ることができる。さらに予測アルゴリズムを用いる際に、「他の遺伝子は標的にしない」こと、つまり特異性について考慮した候補配列を得ることができる。「予測」で得た候補配列が、実験的に発現抑制効果があることは容易に確認できる。
【００１８】
前記Arf6の発現を阻害する核酸としては、例えば、5'-GCACCGCAUUAUCAAUGACCGdTdT-3'（配列番号13）および5'-CGGUCAUUGAUAAUGCGGUGCdTdT-3'（配列番号14）からなるsiRNAを挙げることができる。
【００１９】
前記AMAP1の発現を阻害する核酸としては、例えば、5'-GACCUGACAAAAGCCAUUAdTdT-3'（配列番号15）および5'-UAAUGGCUUUUGUCAGGUCdTdT-3'（配列番号16）からなるsiRNAを挙げることができる。
【００２０】
前記PRKD2の発現を阻害する核酸としては、例えば、5'-CUGCAAGUUUAACUGUCACAAdTdT-3'（配列番号17）および5'-UUGUGACAGUUAAACUUGCAGdTdT-3'（配列番号18）からなるsiRNAを挙げることができる。
【００２１】
GEP100の発現を阻害する核酸としては、例えば、5'-GUGAAAUCACUGGCCGAGUdTdT-3'（配列番号19）および5'-ACUCGGCCAGUGAUUUCACdTdT-3'（配列番号20）からなるsiRNAを挙げることができる。
【００２２】
前記Rab5cの発現を阻害するRNAとしては、例えば、5'-UGAACGUGAACGAAAUCUUdTdT-3'（配列番号21）および5'-AAGAUUUCGUUCACGUUCAdTdT-3'（配列番号22）からなるsiRNAを挙げることができる。
【００２３】
上記で例示したsiRNAは何れも、前記予測アルゴリズムを用いて得られた候補配列の中から、実際に核酸断片を合成して、各タンパク質の発現を阻害することを確認できた配列を有するものである。
【００２４】
上記核酸断片およびsiRNAは、リポソームを含む、対象に投与するための送達ビヒクル、担体および希釈剤およびその塩を含んでいてもよく、および／または、薬学的に許容し得る製剤中に存在してもよい。また、上記核酸断片およびsiRNAは、ウイルスベクター、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチンまたは沈殿剤などを含む、細胞への進入を補助、促進または容易化する作用を有する任意の送達ビヒクルを用いて対象に投与することができる他、送達ビヒクルを用いることなく、担体または希釈剤とともに直接送達または投与することもできる。送達ビヒクル、担体および希釈剤、あるいは薬学的に許容し得る製剤は、公知のものから適宜選択することができる。送達ビヒクル、担体および希釈剤、あるいは薬学的に許容し得る製剤の具体例については、例えば、特表２０１３−５１４７６１号公報の段落０３６８〜０３９８の記載を参照できる。
【００２５】
本発明の第２の態様の放射線治療増強薬は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療増強薬であって、前記放射線抵抗性癌がメバロン酸経路をさらに有し、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬である。Arf6-AMAP1-PRKD2 経路およびメバロン酸経路を有する放射線抵抗性癌の例としては、例えば、乳癌、メラノーマ、頭頸部癌、肺癌、腎癌等を挙げることができる。
【００２６】
メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質がスタチンであることができる。さらに、スタチンは、例えば、シンバスタチン(simvastatin)及びメバスタチン(mevastatin)から成る群から選ばれる少なくとも1種の化合物である。
【００２７】
本発明の放射線治療増強薬は、スタチンを有効成分として含有し、製剤化のための任意成分を含有することができる。例えば、常法に従って、散剤、顆粒剤、錠剤、座剤、注射剤とすることができる。前記任意成分としては、例えば、乳化剤、可溶化剤、分散剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、糖衣剤、矯味矯臭剤、安定剤などが例示できる。
【００２８】
本発明の放射線治療方法の第１の態様は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、前記Arf6-AMAP1-PRKD2経路に含まれる、Arf6、AMAP1、PRKD2、GEP100及びRab5cから成る群から選ばれる少なくとも1種のタンパク質の発現を阻害するRNAを有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む方法である。本発明の第１の態様の放射線治療方法に用いる放射線治療増強薬は、本発明の第１の態様の放射線治療増強薬である。
【００２９】
本発明の放射線治療方法の第２の態様は、Arf6-AMAP1-PRKD2 経路及びメバロン酸経路を有する放射線抵抗性癌に対する放射線治療前及び／又は治療中の患者に、メバロン酸経路に含まれる少なくとも１種の酵素の活性を阻害する物質を有効成分として含有する放射線治療増強薬を投与することを含む方法である。本発明の第２の態様の放射線治療方法に用いる放射線治療増強薬は、本発明の第２の態様の放射線治療増強薬である。
【００３０】
本発明の放射線治療方法では、前記本発明の放射線治療増強薬を用いることで高い放射線抵抗性を有する放射線抵抗性の癌における放射線療法において、放射線の効果が低下した癌に対して放射線の効果を増感させることができる。
【００３１】
放射線照射は、本発明の放射線治療増強薬の種類と投与量にもよるが、例えば、投与後、１０〜１２０分、好ましくは３０〜９０分の間に行うことができる。用いる放射線としては、通常治療に用いられているものであれば特に制限なく使用することができる。例えば、重粒子線、粒子線、ガンマ線及又はX線が好ましく例示できる。治療効果はこの順で高いが、ガンマ線やＸ線などの治療効果が比較的低い線源であっても、本発明では有効に使用することができる。放射線の照射量は、照射方法にもよるが、１ 回あたり、１〜１５Ｇｙが好ましい。１回照射方法による場合は、安全性を確保されている最大の線量を照射することが好ましく、１０〜１５Ｇｙの照射が好ましい。又、分割照射を行うこともでき、５〜４０回に分割して照射することが例示でき、より好ましくは、５〜３０回であり、特に１０回の分割照射が好ましく例示できる。分割照射には、均等分割法と不均等分割法が存し、これの何れもが適用可能である。均等分割法により、分割照射する場合には、１回当たりの照射線量は１〜１０Ｇｙ照射することが例示でき、より好ましくは一回当たりの照射線量は３〜８Ｇｙが好ましく例示でき、さらに好ましくは一回当たりの照射線量は８Ｇｙが例示できる。又、症状や治療効果に従って照射線量を変える不均等分割照射法に於いては、初期の照射線量を６〜１０Ｇｙと高く設定し、照射回数が１０回を越えて、皮膚炎などの照射の正常組織への影響が観察され始めた時点で、１〜５Ｇｙにドーズダウンして行うことが好ましい。分割照射に於いては、連日投与、照射を繰り返すこともできるし、所望によりインターバルを設け、正常組織の回復を待って、治療を再開することもできる。
【００３２】
本発明の放射線治療増強薬の用量は成人１ 人あたり、体重１kg算で１０ｍｇ〜 ４００ｍｇを照射前に投与することが好ましく、体重１kgたり５０ｍｇ〜２００ｍｇ投与することがより好ましく例示でき、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり２００ｍｇ投与することが例示できる。投与方法は、経口投与でも構わないし、静脈注射や動脈注射であっても構わない。好ましい投与方法は静脈内投与であり、５００〜２０００ｍｌの水性担体に溶かして、１０〜３０分かけて点滴投与することが好ましい。対象として好ましい癌腫は、放射線治療に対して抵抗性を有する癌であり、特に肺腺癌が好ましく例示できる。これらの癌において、放射線に対する効果を発揮させることができる。
【実施例】
【００３３】
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。但し、本発明は実施例により限定される意図ではなく、実施例はあくまでも本発明の態様の例示に過ぎない。
＜実験方法＞
・細胞培養
ヒト乳癌細胞株MDA-MB-231は、7.5%二酸化炭素存在下にて37℃で培養した。用いた培地の組成（100 mlあたり）は以下の通りである。DMEM培地42 ml、RPMI-1640培地 42 ml、ウシ胎児血清（HyClone）10 ml、Nu-Serum（BD）5 ml、200 mMグルタミン溶液 1 ml。
【００３４】
・細胞死アッセイの前処理（siRNA）
トリプシンを用いてプラスチックディッシュ上に培養したMDA-MB-231細胞を回収し、フェノールレッドを含まない培地に7.5×104個/mlの濃度で懸濁した。120μlの細胞懸濁液に、Lipofectamine RNAi MAX（Invitrogen）を用いて形成させた各種siRNA（下記合成例参照）のトランスフェクション複合体（RPMI1640培地30μl、20μM siRNA  0.36μl、Lipofectamine RNAi MAX 0.315μlを含む）を加えて、Ｉ型コラーゲンでコートした48ウェルプレートに播種した。４８時間培養した後、2 Gyまたは8 Gyの放射線を照射し、細胞死アッセイの直前まで培養を続けた。
【００３５】
・細胞死アッセイの前処理（スタチン等）
トリプシンを用いてプラスチックディッシュ上に培養したMDA-MB-231細胞を回収し、フェノールレッドを含まない培地に4.67×104個/mlの濃度で懸濁した。150μlの細胞懸濁液をＩ型コラーゲンでコートした48ウェルプレートに播種した。２４時間培養した後、simvastatin、mevastatinをそれぞれ最終濃度 1μM、にて添加した。あるいは、コントロールとして、これらの薬剤の溶解に用いたDMSOを同量添加した。さらに２時間培養した後、2 Gyまたは8 Gyの放射線を照射し、細胞死アッセイの直前まで培養を続けた。
【００３６】
・細胞死アッセイ
細胞に放射線を照射して４８時間培養した後、細胞膜透過性の核染色剤Hoechst 33342（生死にかかわらず染色）および細胞膜非透過性の核染色剤propidium iodide（PI、死細胞のみ染色）を、培地中にそれぞれ最終濃度1.25μg/mlにて添加した。１時間培養した後、蛍光観察を行った。励起光および蛍光フィルターの組み合わせは以下の通りである。Hoechst33342：励起光フィルター 335-379nm、蛍光フィルター 417-477 nm、PI：励起光フィルター 511-551 nm、蛍光フィルター 573-613nm。
【００３７】
Hoechst 33342で染色された細胞のうちPIでも同時に染色された細胞を視細胞と判定し、その割合を計算した。siRNAを用いた結果を図１に示す。スタチンを用いた結果を図２に示す。
【００３８】
・siRNAの合成例
下記の配列のRNA-DNAオリゴマーを化学合成し、アニールさせたものを各siRNAとして実験に使用した。配列は以下の表１に示す通りである。
【００３９】
【表１】
2015020963.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、放射線抵抗性癌の治療に関連する分野に有用である。
【図１】
2015020963.tif 000003
【図２】
2015020963.tif 000004
【配列表】
2015020963000001.app