(57)【要約】【課題】スクアレン存在下でも機械的性能の低下が生じにくい人工補綴物及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の人工補綴部材１は、抗酸化性に優れたものであって、抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材２と、前記基材２の表面２０を覆う（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜４０と、を含むことを特徴とする。また、本発明に係る人工補綴部材１の製造方法は、抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材２を形成する工程と、前記基材２の表面２０を洗浄液で洗浄する工程と、洗浄した前記基材２の表面２０を、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜４０で被覆する工程と、を含んでいる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗酸化性に優れた人工補綴部材であって、
抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材と、
前記基材の表面を覆う（メタ）アクリレート化合物による高分子膜と、を含むことを特徴とする人工補綴部材。
【請求項２】
前記高分子膜が、親水性の（メタ）アクリレート化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工補綴部材。
【請求項３】
スクアレンに２時間浸漬後における前記人工補綴部材の表面のスクアレン指数が、０．１５以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の人工補綴部材。
【請求項４】
酸化誘導時間が２分以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の人工補綴部材。
【請求項５】
スクアレンに０．５時間浸漬後の前記人工補綴部材の酸化誘導時間が、スクアレン浸漬前の前記人工補綴部材の酸化誘導時間の５０％以上であることを特徴とする請求項４に記載の人工補綴部材。
【請求項６】
スクアレンに２時間浸漬後の前記人工補綴部材の酸化誘導時間が、スクアレン浸漬前の前記人工補綴部材の酸化誘導時間の３０％以上であることを特徴とする請求項４又は５に記載の人工補綴部材。
【請求項７】
前記高分子材料が、分子量３×１０６ｇ／ｍｏｌ以上の超高分子量ポリエチレンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の人工補綴部材。
【請求項８】
前記高分子材料が、分子量３×１０６ｇ／ｍｏｌ以上の超高分子量ポリエチレンを架橋させた架橋ポリエチレンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の人工補綴部材。
【請求項９】
前記抗酸化剤が、脂溶性ビタミンＥ類であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の人工補綴部材。
【請求項１０】
前記抗酸化剤の添加量が０．０１〜５重量％であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の人工補綴部材。
【請求項１１】
抗酸化性に優れた人工補綴部材を製造する方法であって、
抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材を形成する工程と、
前記基材の表面を洗浄液で洗浄する工程と、
洗浄した前記基材の表面を、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜で被覆する工程と、
を含む人工補綴部材の製造方法。
【請求項１２】
前記洗浄液が、界面活性剤を含有する水溶液であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記高分子材料が、分子量３×１０６ｇ／ｍｏｌ以上の超高分子量ポリエチレンであることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記洗浄する工程の前に、前記高分子材料を架橋させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗酸化性に優れた人工補綴物に関し、特に、頭蓋骨や関節等の修復に用いられる抗酸化性に優れた人工補綴物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、頭蓋骨の欠損部を頭蓋骨用の人工補綴物（頭蓋骨プレート）によって修復することが行われている。頭蓋骨プレートは生体安全性の材料から形成されており、例えば、セラミックス材料（アパタイト系セラミックス、アルミナセラミックス、ジルコニアセラミックスなど）、金属材料（チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金、ステンレス鋼など）、高分子材料（ポリメタクリル酸メチル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレンなど）から形成されたものが知られている（例えば、特許文献１〜２）。
特に、超高分子量超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、軽量、高強度、優れた耐衝撃性、良好な成形性などの優れた物性を備えているため、頭蓋骨プレート用の材料として有望である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−８９８４２号公報
【特許文献２】実用新案登録第３１８１０９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
頭蓋骨プレート等の人工補綴物は、長期間にわたって体液と接触する状態になるため、体液中に含まれる物質と接触し、それらの物質を吸着または吸収する可能性がある。体液中に含まれているスクアレン、コレステロール又はエステル型脂肪酸を、フリーラジカルを含まないＵＨＭＷＰＥが吸着または吸収すると、圧縮強度及び弾性率等の機械的性能が低下する、という研究結果がある（Evan S. Greenbaum et al., "Effect of lipid absorption on wear and compressive properties of unirradiated and highly crosslinked UHMWPE: An in vitro experimental model", Biomaterials 25 (2004) p. 4479-4484）。
つまり、ＵＨＭＷＰＥ等の高分子材料から成る基材を含む人工補綴物の場合、体内に移植することにより、フリーラジカルを含まない基材であっても体液中のスクアレン等を吸着または吸収して機械的性能が低下する可能性がある。機械的性能が許容できない程度まで低下すれば、移植された人工補綴物を、新しい人工補綴物と置換する必要が生じる。
【０００５】
そこで、本発明では、スクアレン存在下でも機械的性能の低下が生じにくい人工補綴物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、人工補綴物の機械的性能の低下が酸化に起因するものであること、スクアレンはその酸化反応を促進する性質を有するために、スクアレン存在下では機械的性能の低下が顕著になることを見いだし、本発明の完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の人工補綴部材は、抗酸化性に優れたものであって、
抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材と、
前記基材の表面を覆う（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜と、を含むことを特徴とする。
【０００８】
また、本発明に係る抗酸化性に優れた人工補綴部材の製造方法は、
抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材を形成する工程と、
前記基材の表面を洗浄液で洗浄する工程と、
洗浄した前記基材の表面を、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜で被覆する工程と、を含んでいる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の人工補綴部材によれば、基材が抗酸化剤を含むことにより、抗酸化性にすぐれたた人工補綴材料を得ることができる。そして、基材表面を（メタ）アクリレート化合物の高分子膜で覆うことにより、スクアレンの吸着もしくは吸収を抑制することができ、結果としてスクアレンによる酸化反応促進効果を抑制することができる。よって、人工補綴部材の抗酸化性を効果的に向上させることができる。すなわち、抗酸化剤を含む基材と、その基材表面を覆う高分子膜とを共に備えることにより、スクアレン存在下でも機械的性能の低下が生じにくい人工補綴物を得ることができる。
また、本発明の人工補綴部材の製造方法によれば、洗浄工程を含むことにより、基材に対する高分子膜の密着性を向上して、抗酸化性に優れた人工補綴部材を得ることができる。
このように、本発明よって、人工補綴物の基材にスクアレン等が吸着または吸収されることを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施の形態１に係る頭蓋骨プレートが頭蓋骨の欠損部に固定されている様子を説明するための概略図である。
【図２】図２は、実施の形態１に係る頭蓋骨プレートの概略図であり、図２（ａ）は正面図、図２（ｂ）は、図２（ａ）の矢印（ｂ）方向からの側面図、図２（ｃ）は、図２（ａ）の矢印（ｃ）方向からの側面図である。
【図３】図３（ａ）〜（ｂ）は、図２（ａ）のα−α線における概略断面図である。
【図４】図４は、実施の形態２に係る人工股関節の部分断面図である。
【図５】図５は、実施例１におけるＦＴＩＲの測定方法を説明するため図であり、図５（ａ）は測定用試料の概略斜視図、図５（ｂ）は測定用試料片の正面図である。
【図６】図６は、実施例１のＦＴＩＲの測定結果から算出されたスクアレン指数を示すグラフである。
【図７】図７は、実施例１のＦＴＩＲの測定結果から算出されたスクアレン指数を示す棒グラフである。
【図８】図８は、実施例２における酸化誘導実験の結果を示すグラフである。
【図９】図９は、実施例２における酸化誘導実験の結果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、図面に基づいて本発明の実施の形態を詳細に説明する。なお、以下の説明では、必要に応じて特定の方向や位置を示す用語（例えば、「上」、「下」、「右」、「左」及び、それらの用語を含む別の用語）を用いる。それらの用語の使用は図面を参照した発明の理解を容易にするためであって、それらの用語の意味によって本発明の技術的範囲が限定されるものではない。また、複数の図面に表れる同一符号の部分は同一の部分又は部材を示す。
【００１２】
＜実施の形態１＞
本実施の形態では、頭蓋骨プレート１を例にとって、本発明に係る人工補綴部材について詳述する。
図１に示す本実施の形態に係る頭蓋骨プレート１は、脳手術や頭蓋骨折等で生じた頭蓋骨１００の欠損部１０１を塞ぐための人工補綴部材である。頭蓋骨プレート１により、頭蓋骨１００の内部にある脳９０を保護することができる。図１に示す頭蓋骨１００は、頭皮によって覆われている。
【００１３】
図１〜図２のように、頭蓋骨プレート１は、頭皮側に配置される外面２１と、脳９０側に配置される内面２２と、頭蓋骨プレート１の外周３において内面２２と外面２１とをつないでいる外周面２３とを有している。また、頭蓋骨プレート１には、内面２２から外面２１まで貫通する２種類の穴（貫通孔２６、スクリュー孔２７）が形成されている。スクリュー孔２７は、頭蓋骨プレート１の外周３の近傍に形成されており、頭蓋骨プレート１を頭蓋骨１００に固定する際に使用される。貫通孔２６は、スクリュー孔２７より内側に形成されており、脳９０と頭蓋骨１００との間に延在して脳９０を包んでいる硬膜を、頭蓋骨プレート１に固定するのに使用される。
【００１４】
図３は、本実施の形態に係る頭蓋骨プレート１の断面図である。なお、図３では、各構成を理解しやすくするために、各構成の厚さ等を強調して図示している。
図３（ａ）に図示する頭蓋骨プレート１は、基材２と、基材２の表面２０（外面２１、内面２２）を覆う高分子膜４０とを含んでいる。
【００１５】
頭蓋骨プレート１に使用される基材２は、高分子材料と抗酸化剤とを含有している。本明細書において「抗酸化剤」とは、高分子材料の抗酸化性を向上させるための添加物であり、酸化を引き起こす原因物質（活性酸素など）を不活性化する能力等を有している。基材２に利用される高分子材料としては、例えばＰＥ系の材料が使用できる。
基材２は、高分子材料及び抗酸化剤以外の物質を含みうるが、高分子材料と抗酸化剤のみから形成することもできる。
【００１６】
頭蓋骨プレート１の基材２を形成する「基材用材料」は、高分子材料と抗酸化剤とを含んでいるので、高分子材料の機械的性質に、抗酸化剤による抗酸化性を付与するこができる。よって、頭蓋骨プレート１を体内に移植した後に、頭蓋骨プレート１の基材２が酸化の原因物質（活性酸素等）に接触したときには、それらの原因物質を不活性化することができる。これにより、基材２が酸化劣化するのを抑制することができる。
【００１７】
基材２の表面２０を覆っている高分子膜４０は、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子から成る。詳細には、この高分子膜４０は、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子鎖が表面に配列した構造になっている。
なお、本明細書において「（メタ）アクリレート化合物から成る高分子」、「（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜」及び「（メタ）アクリレート化合物から成る高分子鎖」とは、（メタ）アクリレート化合物のみから成るものを含むだけでなく、（メタ）アクリレート化合物と、その他の重合性化合物とを含むものも広く含むものであると理解されるべきである。
【００１８】
上述したように、研究結果から、ＵＨＭＷＰＥの機械的特性は、生体内に存在する体液中に含まれているスクアレン、コレステロール又はエステル型脂肪酸等によって低下することが分かっている。本願発明者らは、スクアレン等が高分子材料の酸化反応を促進することが原因であることを見いだした。そして、基材２の表面を、（メタ）アクリレート化合物の高分子から成る高分子膜４０で覆うことにより、スクアレン等による酸化反応促進の効果が抑制できることを見いだした。基材２の表面２０を高分子膜４０で覆うことにより、スクアレン等が基材２の表面２０に吸着または吸収するのを阻害し、その結果としてスクアレンは基材２内に拡散されにくくなるので、スクアレン等による酸化反応促進効果が抑制されたものと推測される。
【００１９】
（メタ）アクリレート化合物をポリマー化して形成された高分子は、スクアレン等に対して溶けにくい。よって、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜４０を基材２の表面に形成することにより、頭蓋骨プレート１がスクアレンに接触したときに、高分子膜４０がスクアレンに溶解して除去されるおそれが少ない。よって、スクアレン等が基材２内に拡散するのを抑制する効果が長期間にわたって得られる。
特に、（メタ）アクリレート化合物から成る高分子膜４０のうち、スクアレン等に対する溶解度が低いものが好ましく、具体的には、濃度100%のスクアレンに対して難溶（濃度100%のスクアレンに対する溶解度が3g／100g〜0.01g／100g）、極めて難溶（濃度100%のスクアレンに対する溶解度が0.1g／100g〜0.01g／100g）または不溶（濃度100%のスクアレンに対する溶解度が0.01g／100g以下）の高分子膜４０が好ましく、極めて難溶又は不溶であるのが特に好ましく、不溶性の高分子膜４０が最も好ましい。
【００２０】
本発明に使用される（メタ）アクリレート化合物としては、生体安全性が確認されているものが好適である。
また、親水性を示す（メタ）アクリレート化合物であるのが好ましく、次のような理由から、スクアレン等が基材２に浸透するのを抑制する効果を向上できると考えられる。（メタ）アクリレート化合物が親水性を示す場合（例えば、末端基が親水基を有する場合など）、（メタ）アクリレート化合物から形成された高分子膜４０も親水性を示す。親水性の高分子膜４０は生体内で水を保持するので、高分子膜４０の表面には水の層が形成される。この水の層は、疎水性を示すスクアレン、コレステロール又はエステル型脂肪酸等の脂質の浸透を抑制し得る。つまり、頭蓋骨プレート１に設けられた高分子膜４０が、親水性の（メタ）アクリレート化合物を含む高分子膜４０であると、スクアレン等の脂質が基材２に浸透するのを抑制する効果が高まるので好ましい。
【００２１】
さらに、ホスホリルコリン基を含有している場合に、生体膜の構造に類似している（石原：外科６１巻１３２頁（１９９９））ため、特にホスホリルコリン基を有する化合物を含むことが好ましい。前記ホスホリルコリン基を有する（メタ）アクリレート化合物としては、例えば、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、４−メタクリロイルオキシブチルホスホリルコリン、６−メタクリロイルオキシヘキシルホスホリルコリン、ω−メタクリロイルオキシエチレンホスホリルコリン、４−スチリルオキシブチルホスホリルコリン等がある。特に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣと称す）を挙げることができる。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）が特に好ましい。
【００２２】
ＵＨＭＷＰＥへのスクアレンの吸収に関して、Oralらの文献がある（Ebru Oral et al., "A new mechanism of oxidation in ultrahigh molecular weight polyethylene caused by squalene absorption", Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials 100 (2012) p. 742-751）。その文献には、ＵＨＭＷＰＥ材料に対するスクアレンの吸収の程度を規定する「スクアレン指数(squalene index)」が規定されている。このスクアレン指数は、FTIRの測定スペクトルから、ポリエチレンに帰属されるピーク（ピーク位置1895cm-1）の面積と、スクアレンに帰属されるピーク（ピーク位置1145cm-1）の面積とを求め、その比からスクアレンの吸収量を相対的に示すものである。詳細には、ポリエチレンのピーク面積（Ａ1895）は、1850cm-1〜1985cm-1の範囲のFTIRスペクトルの面積から求め、スクアレンピーク面積（Ａ1145）は、1134cm-1〜1168cm-1の範囲のFTIRスペクトルの面積から求めた。そして、「スクアレン指数＝（スクアレンピーク面積Ａ1145／ポリエチレンピーク面積Ａ1895）」として、スクアレン指数を算出している。
【００２３】
Oralらの結果によれば、スクアレンに１２０℃で２時間浸漬した場合に、ＵＨＭＷＰＥ試料の表面のスクアレン指数は約０．２〜０．２５となっている。これに対して、本発明は、スクアレンに１２０℃で２時間浸漬した後の頭蓋骨プレート１の表面２０のスクアレン指数が、０．１５以下であるのが好ましい。これにより、スクアレンの吸収量を抑制して、スクアレン吸収に起因する基材２の酸化反応を浴せ得することができる。
【００２４】
ところで、高分子材料等の酸化しやすさの指標として、「酸化誘導時間（OIT）」が知られている（ASTM D3895-07）。誘導酸化時間とは、示差走査熱量計(DSC)により、雰囲気ガスを窒素(N2)から酸素(O2)に切り替えてから試料の酸化開始による発熱が見られるまでの時間である。OITが長いほど、酸化されにくい（つまり、抗酸化性の高い）材料であることがわかる。
【００２５】
本願発明に係る頭蓋骨プレート１において、スクアレン液に浸漬していない（未浸漬の）頭蓋骨プレート１の酸化誘導時間（Ｔ0）が２分以上であるのが好ましい。通常のＵＨＭＷＰＥでは、酸化誘導時間は約０．５分と非常に短い。これに対して、頭蓋骨プレート１が２分以上の酸化誘導時間を有することにより、通常より４倍も高く、極めて優れた抗酸化性を備えることができる。
【００２６】
高濃度のスクアレン液への浸漬による加速実験において、濃度１００%のスクアレン液に０．５時間浸漬した後の頭蓋骨プレート１の酸化誘導時間（Ｔ0.5）が、未浸漬時の酸化誘導時間Ｔ0の５０％以上（つまり、Ｔ0.5が１分以上）であるのが好ましく、さらにスクアレン液に２時間浸漬した後の頭蓋骨プレート１の酸化誘導時間（Ｔ2）が、未浸漬時の酸化誘導時間Ｔ0の３０％以上（つまり、Ｔ2が０．６分以上）であるのが好ましい。
このように、Ｔ0.5がＴ0の５０％以上、及び／又はＴ2がＴ0の３０％以上であることにより、長期間にわたる体内設置後も、比較的高い酸化誘導時間を維持することができる。特に、２時間浸漬後も、通常のＵＨＭＷＰＥの酸化誘導時間（約０．５分）よりも高い酸化誘導時間を維持することができる。
【００２７】
なお、抗酸化性が低くなったとしても、それと同じ比率で強度低下が生じるわけではない。つまり、頭蓋骨プレート１の抗酸化性が、使用前の抗酸化性に対して５０％又は３０％になったとしても、頭蓋骨プレート１の機械的特性が５０％又は３０％になるわけではない。よって、抗酸化性が５０％又は３０％になった場合でも、酸化劣化によりＵＨＭＷＰＥが崩壊するということではなく、機械的特性は十分に高いまま維持することができる。
【００２８】
図３（ｂ）に示す頭蓋骨プレート１では、高分子膜４０は、基材２の表面２０（外面２１、内面２２）だけでなく、外周面２３も覆っていると、より好ましい。
上述したように、高分子膜４０は、基材２がスクアレン等を吸着または吸収するのを抑制する作用を有すると推測される。よって、面積が広く、スクアレン吸着または吸収の影響を受けやすい内面２２及び外面２１は、高分子膜４０で覆うことが望ましい。さらに、外周面２３も高分子膜４０で覆うと、スクアレン吸着または吸収の影響をさらに抑制できるようになるのでより好ましい。
さらに、頭蓋骨プレート１に設けられた貫通孔２６の内側面２６ａ及びスクリュー孔２７の内側面（図示せず）についても、高分子膜４０で覆うと、スクアレン吸着の影響をより一層抑制できるようになるので好ましい。
【００２９】
ここで、頭蓋骨プレート１に設けられた複数の孔（貫通孔２６、スクリュー孔２７）の機能について説明する。
スクリュー孔２７は、頭蓋骨プレート１を頭蓋骨１００に固定する際にスクリューを螺入するのに使用される。図１に示すように、頭蓋骨プレート１の固定には、固定用の金属プレート８０を用いることができる。図１に例示した金属プレート８０は、２つの固定部８１、８２と、それらを繋ぐ帯状部材８３とを含んでいる。各固定部８１、８２には、スクリューを挿入するための穴が形成されている。
金属プレート８０により頭蓋骨プレート１を頭蓋骨１００に固定するためには、第１の固定部８１を頭蓋骨１００に骨スクリュー８１０で固定し、第２の固定部８２を頭蓋骨プレート１のスクリュー穴２７にスクリュー８２０で固定する。これにより、頭蓋骨１００と頭蓋骨プレート１とは、金属プレート８０の帯状部材８３により接続される。
このような固定用金属プレート８０を複数使用して、頭蓋骨プレート１と頭蓋骨１００とを接続することにより、頭蓋骨プレート１を安定して頭蓋骨１００に固定することができる。
【００３０】
貫通孔２６は、脳９０を覆う硬膜を頭蓋骨プレート１に固定するために使用される。硬膜は、脳９０を包んでいる硬質の膜で、通常は頭蓋骨１００の内面に癒着している。しかしながら、欠損部１０１にはめ込まれる頭蓋骨プレート１は、硬膜と癒着しないため、硬膜がたるんでしまう。そこで、硬膜を吊り上げる上げるために、硬膜を頭蓋骨プレート１に固定する必要がある。一般的には、縫合糸を用いて、硬膜を頭蓋骨プレート１に固定する。
脳９０の手術する際には、頭蓋骨１００の欠損部１０１の範囲において、頭蓋骨１００から剥離した硬膜を切開して脳９０を露出させる。手術が終わった後、硬膜の切開部を縫合糸８５で縫合し、欠損部１０１を頭蓋骨プレート１で覆う。このとき、硬膜を縫合した縫合糸８５の両端を、頭蓋骨プレート１に設けられた複数の貫通孔２６のうち隣接する２つの貫通孔２６に、内面２２側から外面２１側に挿通する。頭蓋骨プレート１を頭蓋骨１００に固定した後、縫合糸８５の両端を頭蓋骨プレート１の外面２１側で結紮する。これにより、硬膜を頭蓋骨プレート１に固定して、硬膜を吊り上げることができる。
【００３１】
次に、本発明に係る人工補綴部材（頭蓋骨プレート１）の製造方法を説明する。
頭蓋骨プレート１の製造方法は、
工程１．基材２を成形する工程と、
工程２．基材２の表面２０を洗浄する工程と、
工程３．表面２０に高分子膜４０を形成する工程と、を含んでいる。
なお、工程１と工程２との間に、基材２に含まれている高分子材料を架橋する架橋工程（架橋工程１−Ａ、１−Ｂ）を含んでいてもよい。
以下に、各工程について詳述する。
【００３２】
（工程１．基材２を成形する工程）
この工程１では、抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材２を成形する。成形手段としては、抗酸化剤と高分子材料とを含有する基材用材料のブロックを準備し、そのブロック状の基材用材料を切削加工して、基材２の形状に成形する加工法を利用できる。ブロック状の基材用材料は、例えば、粉末状、粒状又はペレット状の高分子材料（例えば超高分子量ＰＥ（ＵＨＭＷＰＥ）材料）と、抗酸化剤（液状または粉末状）とを混合し、得られた混合物を、圧縮成型、押し出し成型又は射出成型により製造することができる。高分子材料としてＵＨＭＷＰＥを用いる場合、ＵＨＭＷＰＥは熱可塑性樹脂であるが、溶融温度以上でも流動性が低いために、固体状（特に、粉末状又は粒状又）のＵＨＭＷＰＥを金型に投入して高熱高圧条件下で成型するのがよい。
【００３３】
ここで圧縮成型は、例えば常温圧縮段階と、圧力降下温度上昇段階と、高温高圧維持段階と、冷却段階とを含むことができる。
【００３４】
常温圧縮段階では、ＵＨＭＷＰＥと抗酸化剤との混合物からなる原料粉末を成形金型に投入し、圧力２００〜２５０ＭＰａ、温度２５℃（常温）で１〜１０分間圧縮（プレス）する。
圧力降下温度上昇段階では、圧力を常温圧縮段階で設定された値から２０〜３５ＭＰａにまで降下させ、温度を２５℃から１４０〜２７５℃に上昇させて、１０〜４０分間保持する。
【００３５】
高温高圧維持段階では、温度を圧力降下温度上昇段階で設定された高温で保持した状態で、圧力を圧力降下温度上昇段階で設定された値から１００〜１８０ＭＰａに上昇させて、１〜１０分間保持する。
冷却段階では、圧力を高温高圧維持段階で設定された値で保持した状態で、１０〜５０分間かけて、温度を高温高圧維持段階で設定された値から２５℃（常温）まで徐々に冷却する。
【００３６】
最後に圧力を開放して金型から取り出し、圧縮成型体を得る。ここで得られた圧縮成型体には、ビタミンＥ類などの抗酸化剤が含まれている。
【００３７】
圧縮成型、押し出し成型又は射出成型により得られた基材用材料は、切削加工により形状を整えたのちに高分子膜形成工程に供すことができる。
【００３８】
なお、混合粉末を基材２の形状に圧縮成型又は射出成型する成形方法（いわゆるニアネットシェイプ成型法）も用いることができる。ニアネットシェイプ成型法で成形された基材２は、切削加工が不要になるか、又はわずかに切削するだけでよいので、切削加工にかかる費用と手間を低減することができる。
【００３９】
なお、頭蓋骨プレート１は、患者ごとに異なる欠損部の形状や寸法に合わせて、オーダーメイドで形成することができる。手術に先立って、頭蓋骨患部の三次元データをコンピュータ断層撮影（ＣＴ）等により取得し、その三次元データに基づいて頭蓋骨プレート１の形状設計を行う。その形状設計に基づいて、基材用材料をコンピュータ制御加工で加工して、所望の寸法形状の頭蓋骨プレート１を作製することができる。
【００４０】
（架橋工程１−Ａ：高エネルギー線照射工程）
基材２の耐摩耗性を高めるために、基材２を構成する高分子材料を架橋処理（クロスリンク処理：ＣＬ）してもよい。例えば、成形前のブロック状の基材用材料に高エネルギー線（例えば、Ｘ線、γ線又は電子線）を照射して、基材用材料に含まれる高分子材料（例えばＰＥ）を架橋することにより、「架橋されたブロック状の基材用材料（例えば、架橋されたＵＨＭＷＰＥ（ＣＬＰＥ）などの、架橋高分子材料を含有している）」を製造し、得られた「架橋されたブロック状の基材用材料」を切削加工して基材２を得ることができる。
架橋処理では、基材用材料に高エネルギー線を照射することにより、基材用材料に含まれる高分子材料内にフリーラジカルを発生させる。そのフリーラジカルによって、高分子材料の分子鎖間に結合が生じて、高分子材料は網目構造になる。この網目構造により、高分子材料内の分子鎖間の結合力が高まり、高分子材料の機械的特性（例えば、耐摩耗性、耐衝撃性など）が向上する。
別の例では、まず、高分子材料（例えばＰＥ）を含有する基材２を準備し、その基材２に高エネルギー線を照射して高分子材料を架橋処理してもよい。
【００４１】
本発明のように、抗酸化剤を含有する基材２の場合、基材２内で発生したラジカルのうちの一部が抗酸化剤に捕捉されてしまうので、架橋反応が進みにくくなる。よって、抗酸化剤を含有する基材２内において十分な架橋反応を進めるために、高エネルギー線を比較的高い線量（例えば７５ｋＧｙ〜２００ｋＧｙ、より好ましくは１００ｋＧｙ〜１５０ｋＧｙ）で照射する必要がある。なお、抗酸化剤を含まないＰＥでは、５０〜１００ｋＧｙの高エネルギー線を照射することによって、十分な架橋反応を進めることができる。
【００４２】
（架橋工程１−Ｂ：熱処理工程）
高エネルギー線を照射した後に、高分子材料を熱処理してもよい。熱処理を行うことにより、高エネルギー線照射によって高分子材料内に生じたフリーラジカルは、より効率的に架橋反応を引き起こすので、架橋反応が促進される。熱処理の温度範囲は、１１０〜１３０℃が好ましく、熱処理の処理時間は、２〜１２時間の範囲が好ましい。
【００４３】
このように、架橋処理は、成形加工の前でも後でも行うことができる。しかしながら、架橋処理は、以下の理由により、成形加工より前に行われるのが望ましい。架橋処理に必要な高エネルギー線照射は基材２の寸法を変化させるおそれがあるため、成形加工より後に架橋処理を行うのは望ましくない。また、架橋処理は、以下の理由により、「工程２．表面２０を洗浄する工程」より前に行われるのが望ましい。
【００４４】
本発明では、「工程２．表面２０を洗浄する工程」の後に「工程３．高分子膜を形成する工程」を行う。表面２０の洗浄効果は、時間とともに低下していくため、これらの工程の間に別の処理（例えば架橋処理）を行うのは望ましくない。また、架橋処理に必要な高エネルギー線照射は高分子膜４０にとって好ましくないため、「工程３．高分子膜を形成する工程」より後に架橋処理を行うのは望ましくない。これらの理由から、架橋処理は、洗浄工程より前に行われるのが好ましい。
【００４５】
なお、高分子材料の架橋処理は、基材用材料に架橋剤を添加することによって行うこともできる。しかしながら、人工関節に用いる頭蓋骨プレート１は、生体内に長期間にわたって設置されることから、生体安全性が不確実な架橋剤は用いるのは好ましくない。
【００４６】
（工程２．表面２０を洗浄する工程）
この工程では、基材２の表面の少なくとも一部（具体的には表面２０）を、洗浄液により洗浄する。この工程により、次の「工程３．高分子膜４０を形成する工程」において、欠陥の少ない高分子膜４０を表面２０に形成することができる。
【００４７】
高分子膜４０を形成するためには、高分子膜４０を構成する高分子鎖を、基材２の表面２０にグラフト結合する。グラフト結合によって、高分子鎖を、基材２の表面２０に安定に固定化することができる。さらに、グラフト結合時の条件を制御することにより（例えば、紫外線照射強度を強くする、重合開始剤濃度を高くする、紫外線照射時間を長くする等）、重合開始点を多くすることができる。その結果、多数のグラフト高分子鎖を、基材２の表面２０に形成することができ、高分子膜の密度を高めることができる。
ところが、基材２の表面２０に抗酸化剤が存在すると、表面２０に高分子鎖がグラフト結合しにくくなる傾向がみられる。これは、抗酸化剤が、高分子膜４０を形成するモノマーと、表面２０の間に介在し、モノマーが表面２０に接近できず、その結果、当該近傍領域には高分子鎖がグラフト結合できないためであると考えられる。よって、表面２０の近傍領域において、高分子膜４０に穴が生じ、および／又は高分子膜４０と表面２０との間に隙間が生じる。
また、高分子膜４０を構成する高分子鎖は、表面２０表面に発生するラジカルを用いた表面開始グラフト重合反応により形成される。しかし、高分子材料に含まれる抗酸化剤の種類によっては、このラジカル重合に必要なラジカルを捕捉して不活性化させてしまうので、表面開始グラフト重合反応を阻害しうる。このことも、高分子膜４０の穴および隙間が発生する原因の一つと考えられる。
【００４８】
そこで、高分子膜４０を形成する前に表面２０を洗浄して、表面２０からのみ抗酸化剤を除去することにより、高分子膜４０を形成するモノマーは表面２０の全体にわたって接近できるようになる。その結果、穴や隙間などの欠陥を有していない又は欠陥の少ない高分子膜４０を形成することが可能になる。
【００４９】
上述のように、洗浄する工程では、表面２０の抗酸化剤を洗浄することが目的である。よって、使用する洗浄液は、抗酸化剤の洗浄効果が高いものが好適である。一方、洗浄液として、基材２を構成する高分子材料を溶解しうる有機溶媒を使用すると、表面２０の表面にダメージを与えるおそれがあるので、好ましくない。また、高分子材料の内部に含まれる抗酸化剤の濃度も低下させて頭蓋骨プレート１の抗酸化能の低下させるおそれがあるので、好ましくない。よって、洗浄液として、界面活性剤を含有する水溶液を使用するのが好ましい。親油性の抗酸化剤は、界面活性剤の洗浄効果によって除去可能であり、親水性の抗酸化剤は、溶媒である水によって除去可能である。また、界面活性剤を含有する水溶液は、有機材料から成る基材２にダメージを与えるおそれが極めて低いという利点もある。
【００５０】
洗浄工程では、界面活性剤を含む洗浄液に基材を浸漬させた状態で、洗浄温度４０〜８０℃、さらに好ましくは７０〜８０℃、洗浄時間６〜４８時間、さらに好ましくは１２〜４８時間で行うことができる。この条件で洗浄すると、次の工程で高分子膜４０を形成したときに、穴や隙間などの欠陥が極めて少ない高分子膜４０を形成することができる。例えば、洗浄温度７０℃、洗浄時間６時間で洗浄すると、欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。なお、洗浄温度が７０℃より低いときは、洗浄時間を６時間よりさらに長くすることで、同様の効果を得ることができる。洗浄温度が７０℃より高いときは、洗浄時間を６時間より短くしても、同様の効果を得ることができる。
【００５１】
（工程３．高分子膜４０を形成する工程）
この工程では、洗浄後の基材２の表面の少なくとも一部（具体的には表面２０）に、（メタ）アクリレート化合物による高分子鎖をグラフト結合により固定することにより、基材２の表面２０に高分子膜４０を形成する。
【００５２】
本発明に係る頭蓋骨プレート１を製造するには、頭蓋骨プレート１の表面２０に高分子膜４０を固定する必要がある。従来からいくつかの固定方法が知られているが、本発明では表面２０表面から開始されるグラフト重合反応によって、（メタ）アクリレート化合物である重合性モノマーを、表面２０に結合させることにより高分子膜４０を固定している。この方法は、頭蓋骨プレート１を構成する高分子材料の強度等の性能を劣化させることなく表面２０のみを修飾することができ、かつ結合部分が化学的に安定し、更に、多量のポリ（メタ）アクリル酸エステルを基材２の表面２０に形成して高分子膜４０の密度を高めることができる利点がある。
【００５３】
高分子膜４０を形成する具体的な手順は、表面２０に、（メタ）アクリレート化合物モノマーを接触させた状態で紫外線を照射することを含む。紫外線強度は、０．５ｍＷ／ｃｍ２以上であるのが好ましく、表面２０に高分子膜４０を形成することができる。照射強度は、１．０ｍＷ／ｃｍ２〜１３．０ｍＷ／ｃｍ２であるのがより好ましく、欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。照射強度は、さらに好ましくは１．０ｍＷ／ｃｍ２〜９．５ｍＷ／ｃｍ２、特に好ましくは２．０ｍＷ／ｃｍ２〜９．５ｍＷ／ｃｍ２であり、より欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。照射強度は、製造効率の観点から、最も好ましくは２．０ｍＷ／ｃｍ２〜５．０ｍＷ／ｃｍ２である。この照射強度の範囲であれば、非常に欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。
【００５４】
また、紫外線の照射時間は、好ましくは０．５時間〜２４時間であり、例えば紫外線照射強度が０．５ｍＷ／ｃｍ２以上の範囲において、表面２０に連続した高分子膜４０を形成することができる。照射時間は、より好ましくは０．５時間〜１２時間であり、例えば紫外線照射強度が１．０ｍＷ／ｃｍ２以上の範囲において、表面２０に連続した高分子膜４０を形成することができる。照射時間は、さらに好ましくは０．５時間〜６時間であり、例えば紫外線照射強度が２．０ｍＷ／ｃｍ２以上の範囲において、表面２０に連続した高分子膜４０を形成することができる。照射時間は、特に好ましくは０．５時間〜３時間であり、例えば紫外線照射強度が５．０ｍＷ／ｃｍ２以上の範囲において、表面２０に連続した高分子膜４０を形成することができる。また、製造効率の観点から、照射時間は３時間以下であるのが好ましい。
【００５５】
高分子膜４０を形成するときに照射する紫外線を総エネルギー（＝強度(ｍＷ／ｃｍ２)×時間(秒)）に換算したときに、総エネルギーが６０００ｍＪ／ｃｍ２〜７００００ｍＪ／ｃｍ２であるのが好ましく、表面２０に連続した高分子膜４０を形成することができる。総エネルギーが７０００ｍＪ／ｃｍ２〜５００００ｍＪ／ｃｍ２であるのがより好ましく、欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。総エネルギーが１００００ｍＪ／ｃｍ２〜４５０００ｍＪ／ｃｍ２であるのがさらに好ましく、より欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。
【００５６】
表面２０に、（メタ）アクリレート化合物モノマーを接触させるために、例えば頭蓋骨プレート１の表面２０を、重合性モノマーを含有する溶液に浸漬させてもよい。溶液に浸漬させた状態で、表面２０に紫外線を照射することにより、表面２０に高分子膜４０を形成することができる。
このように溶液に浸漬させた状態で高分子膜４０を形成すると、基材２の表面２０（外面２１、内面２２）だけでなく、外周面２３、貫通孔２６の内側面２６ａ及びスクリュー孔２７の内側面も全て覆う高分子膜４０を容易に形成することができる。
本発明において好適な溶液には、水ならびにアルコール類及びそのアルコール類の水溶液を挙げることができる。使用する溶液は、少なくとも（メタ）アクリレート化合物モノマーを溶解または分散できる必要があり、また基材を侵食または溶解しにくいものが好ましい。
【００５７】
溶液中の重合性モノマーの濃度は、０．１５ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌであるのが好ましく、表面２０に高分子膜４０を形成することができる。重合性モノマーの濃度は、０．２７ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌであるとより好ましく、連続した高分子膜４０を形成することができる。重合性モノマーの濃度は、さらに好ましくは０．２７ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌ、特に好ましくは０．２７ｍｏｌ／Ｌ〜０．５５ｍｏｌ／Ｌであり、欠陥の少ない高分子膜４０を形成することができる。
【００５８】
なお、好ましい高分子膜４０を形成するという観点では、重合性モノマーの濃度は、１．０ｍｏｌ／Ｌを超えてもよい。しかしながら、１．０ｍｏｌ／Ｌを超える濃度の溶液を調製する場合に、重合性モノマーを溶媒に溶解させるのは極めて困難となる。また、重合性モノマーには高価なものも含まれるため、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌを超える溶液を用いると、製造コストが増加するおそれがある。
【００５９】
また、前記紫外線の照射より前に、基材２の表面の少なくとも一部（具体的には表面２０）に光重合開始剤を塗布してもよい。光重合開始剤とは、励起に必要な波長の光（例えば紫外線等）を、励起に必要な強度で照射することにより、励起されてラジカルを発生する化合物である。表面２０に塗布した光重合開始剤に紫外線等を照射すると、まずは、光重合開始剤にラジカルが発生する。続いて、この発生したラジカルが表面２０に移動し、移動した表面２０表面のラジカルが溶液中の重合性モノマーと反応して、グラフト重合を開始する。溶液中の重合性モノマーが次々と重合して、高分子鎖が形成される。表面２０を覆う高分子鎖の集合体から、高分子膜４０が構成される。
【００６０】
このような高分子鎖の成長過程を考慮すると、高分子膜４０の厚さは、溶液中の重合性モノマーの濃度に影響を受けると推測される。
高分子鎖の成長過程では、高分子鎖の末端にあるラジカルに対して溶液中の重合性モノマーが接触すると、ラジカルが重合性モノマーを攻撃して重合が進行する。高分子鎖を長く成長させるためには、ラジカルの停止反応が起こる前に重合性モノマーがラジカルと接触するように、接触確率を高める必要がある。
【００６１】
溶液の重合性モノマー濃度および溶液の温度は、重合性モノマーとラジカルとが接触する確率に影響を及ぼすと考えられる。例えば、重合性モノマー濃度が低すぎれば、ラジカルが重合性モノマーと出会う確率は低くなり、重合性モノマーと接触する前に不活性化するラジカルが増加するだろう。また、溶液の温度が低すぎれば、溶液中でのモノマーの運動性が低下し、ラジカルが重合性モノマーと出会う確率は低くなり、重合性モノマーと接触する前に不活性化するラジカルが増加するだろう。その結果、長さの短い高分子鎖（つまり、厚さの薄い高分子膜４０）が形成されるだろう。それら結果、長さの短い高分子鎖（つまり、厚さの薄い高分子膜４０）が形成されるだろう。よって、高分子鎖を長くするには（つまり、高分子膜４０を厚くするには）、一定の濃度以上および一定の温度以上の重合性モノマー溶液を用いるべきであると考えられる。
【００６２】
重合性モノマー溶液の適切な濃度は、他の重合条件によって変動しうるが、例えば、０．１５ｍｏｌ／Ｌ以上であってもよい。重合性モノマー溶液の適切な温度は、他の重合条件によって変動しうるが、例えば、４０℃以上であってもよい。
【００６３】
得られる高分子膜４０の密度は、紫外線の強度、照射時間によって変わりうる。
また、高分子膜形成工程後において、γ線照射による滅菌処理を行うことが好ましい。例えば、２５ｋＧｙ〜７５ｋＧｙのγ線照射により、滅菌処理を行うことができる。
【００６４】
以下に、本発明の人工補綴部材１およびその製造方法に適した材料を詳述する。
【００６５】
（基材２）
人工補綴部材１の基材２は、高分子材料と抗酸化剤とを含有する基材用の材料から成形される。
【００６６】
（高分子材料）
基材２に含まれる高分子材料としては、例えばＰＥ系の材料が使用できる。ＰＥ系材料は、人工補綴部材に使用できる他の高分子材料（ポリメタクリル酸メチル、ポリエーテルエーテルケトン）とは異なり、分子内に二重結合を有している。そのため、ＰＥ系材料に高エネルギー線を照射すると、この二重結合が切断してラジカルを発生し、分子間架橋を生成することができる。
【００６７】
ＰＥ系材料のうち、特に、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）を用いるのが好ましい。ＵＨＭＷＰＥは、ＰＥ系材料のうちでも耐摩耗性、耐変形性等の機械的特性に優れているので、基材２に適している。ＵＨＭＷＰＥは、分子量が大きいほど耐摩耗性が高くなるので、少なくとも分子量１×１０６ｇ／ｍｏｌ（１００万ｇ／ｍｏｌ）以上、好ましくは分子量３×１０６ｇ／ｍｏｌ（３００万ｇ／ｍｏｌ）以上、より好ましくは３×１０６ｇ／ｍｏｌ（３００万ｇ／ｍｏｌ）〜７×１０６ｇ／ｍｏｌ（７００万ｇ／ｍｏｌ）、特に好ましくは３×１０６ｇ／ｍｏｌ（３００万ｇ／ｍｏｌ）〜４×１０６ｇ／ｍｏｌ（４００万ｇ／ｍｏｌ）のＵＨＭＷＰＥを用いるのが好ましい。
【００６８】
ここで、基材を構成するＵＨＭＷＰＥの分子量は、１３５℃でデカヒドロナフタレン（デカリン）溶液の粘度測定により下記式（１）で決定されたものである。
【００６９】
【数１】
2015073786.tif 000003
【００７０】
特に、頭蓋骨プレート１などの人工補綴部材として使用する場合、未架橋のＵＨＭＷＰＥのほうが、ＵＨＭＷＰＥを架橋させた架橋ポリエチレン（クロスリンクポリエチレン：ＣＬＰＥ）に比べ、機械的特性（例えば耐衝撃性、引張り強度等）に優れているので適している。他方、摺動部材に使用する場合、ＣＬＰＥのほうが、未架橋のＵＨＭＷＰＥに比べ、耐摩耗特性に優れているので適している。
【００７１】
（抗酸化剤）
基材２に含まれる抗酸化剤としては、フェノール性水酸基又はトコトリエノール基を有する抗酸化剤が利用可能である。具体的には、ヒンダードアミン系抗酸化剤、ヒンダードフェノール系抗酸化剤、リン系抗酸化剤、イオウ系抗酸化剤、脂溶性ビタミンＥ類（トコフェロール類）等を使用することができる。
【００７２】
ヒンダードアミン系抗酸化剤としては、例えば、１，２，２，６，６，−ペンタメチルピペリジニルメタクリレート、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジニルメタクリレート、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン）セバケート、コハク酸ジメチルと４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジンエタノールの重合物、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラキス−（４，６−ビス−（ブチル−（Ｎ−メチル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−トリアジン−２−イル）−４，７−ジアザデカン−１，１０−ジアミン、デカン二酸ビス（２，２，６，６−テトラメチル−１−（オクチルオキシ）−４−ピペリジニル）エステル、ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチル］ブチルマロネート、シクロヘキサンと過酸化Ｎ−ブチル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジンアミン−２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンとの反応生成物と２−アミノエタノールとの反応生成物、ビス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジル）セバケート、メチル−１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジルセバケート、テトラキス（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジン）−１，２，３，４−ブタンテトラカルボキシレート等が挙げられる。
【００７３】
ヒンダードフェノール系抗酸化剤としては、例えば、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−エチルフェノール、２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、４，４’−チオビス−（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、４，４’−ブチリデンビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼンおよびテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン等が挙げられる。
【００７４】
リン系抗酸化剤としては例えば、トリフェニルホスファイト、ジフェニルイソデシルホスファイト、フェニルジイソデシルホスファイト、４，４’−ブチリデン−ビス（３−メチル−６−ｔ−ブチルフェニルジトリデシル）ホスファイト、サイクリックネオペンタンテトライルビス（ノニルフェニル）ホスファイト、サイクリックネオペンタンテトライルビス（ジノニルフェニル）ホスファイト、サイクリックネオペンタンテトライルトリス（ノニルフェニル）ホスファイト、サイクリックネオペンタンテトライルトリス（ジノニルフェニル）ホスファイト、１０−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１０Ｈ−９−オキサ−１０−ホスファフェナントレン−１０−オキシド、ジイソデシルペンタエリスリトールジホスファイトおよびトリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト等が挙げられる。
【００７５】
イオウ系抗酸化剤としては例えば、ジラウリル３，３’−チオジプロピオネート、ジステアリル３，３’−チオジプロピオネート、Ｎ−シクロヘキシルチオフタルイミドおよびＮ−ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド等が挙げられる。
【００７６】
脂溶性ビタミンＥ類（トコフェロール類）の抗酸化剤としては例えば、トコフェロールおよびトコトリエノール並びにこれらの誘導体などが含まれ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のトコフェロールおよびその誘導体、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール等を挙げることができる。これらは単独で用いても、複数併用して用いてもよいが、混合物の状態で使用する場合が好ましく、混合物の状態のものとしては抽出トコフェロール、ミックストコフェロールなどと呼ばれるものが含まれる。
【００７７】
これらの抗酸化剤のなかでも、ビタミンＥは生体安全性が高く、また脳９０に対する悪影響が少ないので、生体内で使用される人工補綴部材に使用するのに好ましい。
【００７８】
なお、上述した抗酸化剤以外にも、ビタミンＡ、ビタミンＣなどのビタミン類、芳香族アミン類、アルデヒド基またはケトン基を有するアミン類、アミノフェノールの塩および縮合物も抗酸化剤として使用することもできる。また、スクアレンに溶解しにくい抗酸化剤を使用すると、スクアレンの吸収、拡散をさらに抑制する効果が期待できるので、より好ましい。
【００７９】
抗酸化剤の含有量は、酸化防止効果の観点から、基材２を構成する高分子材料に対して０．０１〜５重量％が好ましく、０．０５〜０．７重量％がより好ましく、０．０５〜０．１５重量％が特に好ましい。
なお、抗酸化剤は、基材２を架橋反応させるときに発生するラジカルも消滅させ得る。しかしながら、抗酸化剤の含有量が０．０１〜５重量％の範囲内であれば、架橋反応を進行させることができ、ＣＬＰＥを含む基材２を得ることができる。
【００８０】
（高分子膜４０）
高分子膜４０の形成には、（メタ）アクリレート化合物による重合性モノマーを用いるが、特に、スクアレンに難溶、極めて難溶又は不溶で、基材２を構成する高分子材料とグラフト重合可能な官能基を有するモノマーを選択することにより、頭蓋骨プレート１の表面２０に高分子膜４０をグラフト結合させることができる。（メタ）アクリレート化合物は、（メタ）アクリレートエステルであることが好ましい。
本発明に好適な（メタ）アクリレート化合物としては、例えば、（メタ）アクリル酸；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸−ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸−ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸−ｎ−ペンチル、（メタ）アクリル酸−ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸−ｎ−ヘプチル、（メタ）アクリル酸−ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどの（メタ）アクリル酸アルキル；（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸トルイル、（メタ）アクリル酸ベンジル；（メタ）アクリル酸−２−メトキシエチル、（メタ）アクリル酸−３−メトキシブチル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル；（メタ）アクリル酸グリシジル；（メタ）アクリル酸２−アミノエチル、γ−（メタクリロイルオキシプロピル）トリメトキシシランなどのシラン化合物を含む（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリル酸のエチレンオキサイド付加物；（メタ）アクリル酸トリフルオロメチルメチル、（メタ）アクリル酸２−トリフルオロメチルエチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロエチルエチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロエチル−２−パーフルオロブチルエチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロエチル、（メタ）アクリル酸パーフルオロメチル、（メタ）アクリル酸ジパーフルオロメチルメチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロメチル−２−パーフルオロエチルメチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロヘキシルエチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロデシルエチル、（メタ）アクリル酸２−パーフルオロヘキサデシルエチル等のフッ素基含有（メタ）アクリル酸エステル；メタクリル酸2-(ホスホノオキシ)エチル；、メトキシオリゴエチレングリコールメタクリレート等のオリゴエチレングリコールを含む（メタ）アクリレート化合物等がある。
高分子膜４０は、１種類の（メタ）アクリレート化合物から形成した重合体（ポリマー）の膜であってもよく、又は、２種類以上の（メタ）アクリレート化合物から形成した共重合体（コポリマー）であってもよい。
【００８１】
ＭＰＣモノマーは、下記に示すような化学構造式を有しており、ホスホリルコリン基と、重合性のメタクリル酸ユニットとを備えている。ＭＰＣモノマーは、ラジカル重合により容易に高分子量のＭＰＣポリマーを形成することができるという特徴がある（Ishiharaら：Polymer Journal誌２２巻 ３５５頁（１９９０））。そのため、高分子膜４０をＭＰＣモノマーから合成すると、高分子膜４０と表面２０とのグラフト結合を、比較的緩やかな条件で行うことができ、さらに、密度の高い高分子膜４０を形成して、多量のスクアレンに不溶な（メタ）アクリル酸エステルによる高分子鎖を表面２０に形成させることができる。
【００８２】
【化１】
2015073786.tif 000004
【００８３】
尚、本発明で使用できる高分子膜４０は、１種類又は２種類以上の（メタ）アクリレート化合物モノマーから構成した重合体のみならず、上述した１種類又は２種類以上の（メタ）アクリレート化合物モノマーと、抗感染性、抗血栓性及び／又は良好な骨との結合性等の機能を有するモノマー（例えば、ブチルメタクリレートモノマー、メタクリル酸プロピルトリメトキシシランモノマーなど）とから成る共重合体から形成することもできる。これにより、高分子膜４０に抗感染性、抗血栓性、骨との結合性の向上等の機能を付加することもできる。
【００８４】
（洗浄液）
本発明の製造方法に使用される洗浄液は、有機溶媒や水を含むものであってよい。特に、洗浄液は、水に界面活性剤を溶解したものが好ましい。抗酸化剤のうち脂溶性のもの（例えばビタミンＥ類）は、界面活性剤の水溶液によって容易に除去することができる。
界面活性剤は、除去対象である抗酸化剤に応じて適宜選択すればよく、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤のいずれの界面活性剤も用いることができる。抗酸化剤としてビタミンＥ類を用いた場合には、非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００８５】
界面活性剤の例は、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤である。特に、非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００８６】
非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ値１０〜１８（特にＨＬＢ値１３〜１８）のポリオキシエチレン系界面活性剤が好ましい。ポリオキシエチレン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンp−t−オクチルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンp−t−ノニルフェニルエーテル）等を用いることができる。Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）は、食品添加物の１種であるので人体安全性が高く、洗浄液に使用される界面活性剤として好適である。
【００８７】
非イオン性界面活性剤は、単独でも２種以上を混合して用いることもできる。非イオン性界面活性剤の濃度は、基材表面の抗酸化剤を除去できる濃度であればよく、好ましくは０．０１〜１０．０重量％、より好ましくは０．１〜５．０重量％、さらに好ましくは０．１〜１．０重量％、特に好ましくは０．３〜１．０重量％である。
【００８８】
（紫外線照射用の光源）
紫外線（例えば波長３００〜４００ｎｍ）の照射用の光源としては、様々な光源が使用できる。例えば、高圧水銀ランプ（理工科学産業株式会社製  ＵＶＬ−４００ＨＡ）、ＬＥＤ（株式会社ワイ・イー・ブイ製  ＭｅＶ３６５−Ｐ６０１ＪＭＭ）などを用いることができる。
【００８９】
（架橋処理用の高エネルギー線源）
架橋処理に用いる高エネルギー線源としては、様々な線源装置を使用することできる。例えば、γ線源としては、Ｃｏ（コバルト）６０を放射線源とする放射装置を使用することができ、電子線源としては、電子線を放射する加速器を使用することができる。
【００９０】
＜実施の形態２＞
本発明は、体内に長期間にわたって移植される人工補綴部材であって、基材に高分子材料を使用するもの全般に適用することができる。本実施の形態では、本発明を適用しうる人工補綴部材の例を説明する。
【００９１】
（人工関節）
図４に示すような人工股関節では、寛骨１０３の臼蓋１０４に固定される臼蓋カップ１００と、大腿骨１０５に固定される大腿骨ステム１２０とから構成されている。この臼蓋カップ１００には、本発明の人工補綴部材を使用することができる。臼蓋カップ１００は、高分子材料と抗酸化剤とを含む基材１０２と、基材１０２の表面を覆う高分子膜１４０とを含んでいる。高分子膜１４０は、臼蓋カップ１００の表面のうちでも、酸化が起こりやすい領域（例えば、高分子膜１４０は、臼蓋カップ１００を臼蓋１０４に固定した後に、体液に接触する表面の領域）を少なくとも覆って、スクアレン等の脂質が浸漬するのを抑制するとよい。具体的には、臼蓋カップ１００の内面１１６（大腿骨ステム１２０の骨頭１２２が摺動する面）と端面１１５は、体液に接触するので、高分子膜４０に覆うのが好ましい。なお、臼蓋カップ１００の外面１１４は、臼蓋カップ１００を臼蓋１０４に固定すると、体液とほとんど接触しないので、高分子膜１４０を形成しなくてもよい。
【００９２】
本発明の人工補綴部材は、人工股関節の他にも、人工肩関節、人工肘関節、人工膝関節、人工足関節、人工指関節等の人工関節に含まれている摺動部材等として使用することができる。
【実施例１】
【００９３】
（スクアレン指数の測定）
本願の人工補綴部材１へのスクアレン吸着または吸収を調べるために、直方体状の試料(i)〜(iv)を準備した。各試料の製造条件は以下の通りである。
・試料(i)：クロスリンクポリエチレン試料（ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に５０ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させた。得られたＣＬＰＥから直方体状の試料ブロック（縦１０ｍｍ×横６ｍｍ×高さ２０ｍｍ）を切り出し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(i)をとした。
【００９４】
・試料(ii)：高分子膜で被覆したＣＬＰＥ試料（ＰＭＰＣ−グラフトＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に５０ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させて得られたＣＬＰＥから直方体状の試料ブロック（縦１０ｍｍ×横６ｍｍ×高さ２０ｍｍ）を切り出した。得られたＣＬＰＥ試料ブロックを洗浄液（濃度１．０重量％Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）水溶液）に浸漬して、撹拌しながら１２時間洗浄した。洗浄温度は７０℃とした。洗浄後、ＣＬＰＥ試料ブロックをベンゾフェノン（光重合開始剤）のアセトン溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて、ＣＬＰＥ試料ブロックの表面の溶媒を除去した。ＣＬＰＥ試料ブロックを、ＭＰＣ水溶液（濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ、水溶液温度６０℃）に浸漬した状態で、ＣＬＰＥ試料ブロックの表面に強度５．０ｍＷ／ｃｍ２の紫外線（波長３００〜４００ｎｍ）を９０分（１．５時間）照射した。これにより、ＣＬＰＥ試料ブロックの表面とグラフト結合した高分子膜（ＭＰＣポリマー膜）４０を形成し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(ii)をとした。
【００９５】
・試料(iii)：抗酸化剤含有クロスリンクポリエチレン試料（ＨＤ−ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末と、抗酸化剤（ビタミンＥ：α−トコフェロール）の液体とを混合して混合粉末を調製した。ビタミンＥの含有量は、ＵＨＭＷＰＥに対して０．１重量％であった。混合粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に１００ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させた。なお、ビタミンＥは、架橋反応を開始するためのラジカルを消滅させる特性があるため、ビタミンＥを含むＵＨＭＷＰＥは、ビタミンＥを含まないＵＨＭＷＰＥに比べると、架橋反応が起こりにくい。そこで、試料(iii)及び(iv)では、γ線の照射線量を、試料(i)及び(ii)の２倍としている。なお、「ＨＤ−ＣＬＰＥ」とは、照射線量を高くして架橋させた（つまり、高ドーズの）ＣＬＰＥであることを意味している。得られたＨＤ−ＣＬＰＥから直方体状（縦１０ｍｍ×横６ｍｍ×高さ２０ｍｍ）試料ブロックを切り出し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(iii)をとした。
【００９６】
・試料(iv)：高分子膜で被覆した抗酸化剤ＣＬＰＥ試料（ＰＭＰＣ−グラフトＨＤ−ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末と、抗酸化剤（ビタミンＥ：α−トコフェロール）の液体とを混合して混合粉末を調製した。ビタミンＥの含有量は、ＵＨＭＷＰＥに対して０．１重量％であった。混合粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に１００ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させて得られたＨＤ−ＣＬＰＥから直方体状の試料ブロック（縦１０ｍｍ×横６ｍｍ×高さ２０ｍｍ）を切り出した。得られたＨＤ−ＣＬＰＥディスクを洗浄液（濃度１．０重量％Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）水溶液）に浸漬して、撹拌しながら１２時間洗浄した。洗浄温度は７０℃とした。洗浄後、ＣＬＰＥ試料ブロックをベンゾフェノン（光重合開始剤）のアセトン溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて、ＨＤ−ＣＬＰＥ試料ブロック表面の溶媒を除去した。ＨＤ−ＣＬＰＥ試料ブロックを、ＭＰＣ水溶液（濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ、水溶液温度６０℃）に浸漬した状態で、ＨＤ−ＣＬＰＥ試料ブロックの表面に強度５．０ｍＷ／ｃｍ２の紫外線（波長３００〜４００ｎｍ）を９０分（１．５時間）照射した。これにより、ＨＤ−ＣＬＰＥ試料ブロックの表面とグラフト結合した高分子膜（ＭＰＣポリマー膜）４０を形成し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(iv)をとした。
【００９７】
Oralらの文献（Ebru Oral et al., "A new mechanism of oxidation in ultrahigh molecular weight polyethylene caused by squalene absorption", Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials 100 (2012) p. 742-751）を参考にして、試料(i)〜(iv)をそれぞれ複数個準備してスクアレン液へ浸漬し、試料表面に吸着もしくは試料表面から吸収されたスクアレンの量をスクアレン指数として評価した。
【００９８】
まず、各試料を水に１．０時間浸漬させ、続いて、濃度１００％のスクアレン液（液温１２０℃）に、２．０時間浸漬した。スクアレンに浸漬した各試料ブロックＢから、高さ方向（ｚ方向）の中間位置（試料Ｂの上面Ｓ６から約１０ｍｍ）の位置で、ｚ方向と直交する面（ｘｙ平面）で切断し（図５（ａ））、さらにその断面ＣＳから２００μｍだけｚ方向に移動した位置においてｘｙ平面で再度切断した。これにより、フィルム状の試料片Ｐ（縦１０ｍｍ×横６ｍｍ×厚さ２００μｍ）を切り出して、スクアレン指数の測定用試料を準備した（図５（ｂ））。この試料片Ｐは、ｚ方向の寸法（高さ）のほぼ中央位置から切り出されているので、下面Ｓ５及び上面Ｓ６から試料内に吸収されたスクアレンの影響を受けていない。一方、長方形の試料片Ｐの４辺は、ブロック状試料Ｂの状態における４つの側面Ｓ１〜Ｓ４に相当するため、４つの側面Ｓ１〜Ｓ４から試料内部に向かって吸収されたスクアレンは、試料片Ｐの４辺から中央ｃに向かって吸収されたスクアレンとして、試料片Ｐに残っている。
【００９９】
各試験片Ｐについて、透過型顕微フーリエ赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）分析を用い、測定を行なった。測定には、パーキンエルマー社製顕微ＦＴ−ＩＲ分析装置（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｎｅ  ｓｐｏｔｌｉｇｈｔ  ３００）を用い、分解能４ｃｍ−１、積算回数１００回、波数８００〜４０００ｃｍ−１にて透過法により測定した。測定時の赤外線のビームスポットＢＳのビーム径は、約１００μｍ（約０．１ｍｍ）とした。
ＦＴＩＲ測定は、長方形の試験片Ｐの長辺（図５（ｂ）のＳ４）の中点と、試料片Ｐの中央ｃを結ぶ直線上（図５（ｂ）の破線）に沿って、当該長辺とビームスポットＢＳの中心との間の距離Ｄ（ブロック状試料Ｂにおける、スクアレンの浸入深さに相当）を変えながら測定した。測定は、距離（深さ）Ｄ＝０．０５ｍｍ、０．１ｍｍ、０．３ｍｍ、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ及び３．０ｍｍで行った。なお、「Ｄ＝０．０５ｍｍ」とは、ビームスポットＢＳの外縁が長辺と一致する位置での測定を示しており、本発明における「表面」の測定に相当する。
【０１００】
得られたＦＴ−ＩＲスペクトルから、ＰＥに帰属されるピ-ク（１８９５ｃｍ−１付近）の面積Ａ1895と、スクアレンの吸着もしくは吸収によって生じるピーク（１１４５ｃｍ−１付近）の面積Ａ1145を求め、それらの比から相対的なスクアレン指数（Ａ1145/Ａ1895）を算出した。測定結果を図６に示す。なお、距離（深さ）Ｄ＝０．０５ｍｍの測定結果については、グラフの作図上の理由から、Ｄ＝０の位置にプロットした。以下、特段の記載が無い限り、「深さＤ＝０ｍｍ」及び「表面」とは、図５（ｂ）における距離Ｄ＝０．０５ｍｍのことを意図している。
【０１０１】
高分子膜４０で被覆していない試料(i)及び試料(iii)は、ほぼ同じようなグラフとなっており、基材２の表面からＤ＝１．０ｍｍまでスクアレンが吸収されていた。なお、試料(i)及び試料(iii)のグラフは、Oralらの文献で示されたグラフ（高分子膜を設けていないCLPEの試料）と似ており、妥当な結果であることがわかる。
高分子膜４０で被覆した試料(ii)及び試料(iv)も、基材２の表面から深さＤ＝１．０ｍｍまでスクアレンが吸収されていた。
【０１０２】
スクアレンの吸収量は、グラフの積分値（つまり、ｘ軸とｙ軸とグラフとで囲まれた面積）に比例する。積分値の比較から、高分子膜４０で被覆していない試料(i)及び試料(iii)のスクアレン吸収量は、高分子膜４０で被覆した試料(ii)及び試料(iv)のスクアレン吸収量の約２倍であることがわかった。
【０１０３】
各試料(i)〜(iv)の表面のスクアレン指数を図７にまとめた。表面のスクアレン指数は、試料(i)が０．２１、試料(iii)が０．２４５と高い値であったのに対して、試料(ii)が０．０９５、試料(iii)が０．１２と低い値であった。この結果からも明らかなように、高分子膜４０で被覆していない試料(i)及び試料(iii)は、スクアレン指数が０．２以上であり、Oralらの文献に記載されている高分子膜で被覆していないＣＬＰＥ試料表面のスクアレン指数（およそ０．２０〜０．２５）と同じ程度であった。これに対し、高分子膜で被覆した試料(ii)及び試料(iv)は、スクアレン指数が約０．１であり、高分子膜で被覆することにより、スクアレン吸収性が半分近くに低減できることがわかった。
なお、ビタミンＥ（抗酸化剤）を含有する試料(iii)のスクアレン指数は約０．２５であったのに対し、ビタミンＥを含有していない試料(i)のスクアレン指数は約０．２であった。つまり、ビタミンＥを含有する試料のほうが、ビタミンＥを含有しない試料に比べて、スクアレン指数が約１．３倍となっていた。ビタミンＥはスクアレンに可溶であるため、スクアレン液に浸漬した際に、ビタミンＥがスクアレンと積極的に交換がおこったものと推察された。
【０１０４】
実施例１の結果から、高分子膜４０で被覆することにより、試料の抗スクアレン吸収性（スクアレンの吸収しにくさ）が著しく向上することがわかった。また、特にビタミンＥなどの抗酸化剤を含む試料においては、基材２の表面２０を高分子膜４０で覆うことにより、スクアレンと接触する環境においても、抗酸化性の低下を抑制できることがわかった。
【実施例２】
【０１０５】
（酸化誘導時間の測定）
本願の人工補綴部材１の抗酸化性を調べるために、ディスク状の試料(i)〜(iv)を準備した。各試料の製造条件は以下の通りである。
【０１０６】
・試料(i)：クロスリンクポリエチレン試料（ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に５０ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させた。得られたＣＬＰＥからディスク状（直径２．５ｍｍ、厚さ１．０ｍｍ）試験片を切り出し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(i)をとした。
【０１０７】
・試料(ii)：高分子膜で被覆したＣＬＰＥ試料（ＰＭＰＣ−グラフトＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に５０ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させて得られたＣＬＰＥからディスク状（直径２．５ｍｍ、厚さ１．０ｍｍ）試験片を切り出した。得られたＣＬＰＥディスクを洗浄液（濃度１．０重量％Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）水溶液）に浸漬して、撹拌しながら１２時間洗浄した。洗浄温度は７０℃とした。洗浄後、ＣＬＰＥディスクをベンゾフェノン（光重合開始剤）のアセトン溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて、ＣＬＰＥディスク表面の溶媒を除去した。ＣＬＰＥディスクを、ＭＰＣ水溶液（濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ、水溶液温度６０℃）に浸漬した状態で、ＣＬＰＥディスクの表面に強度５．０ｍＷ／ｃｍ２の紫外線（波長３００〜４００ｎｍ）を９０分（１．５時間）照射した。これにより、ＣＬＰＥディスクの表面とグラフト結合した高分子膜（ＭＰＣポリマー膜）４０を形成し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(ii)をとした。
【０１０８】
・試料(iii)：抗酸化剤含有クロスリンクポリエチレン試料（ＨＤ−ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末と、抗酸化剤（ビタミンＥ：α−トコフェロール）の液体とを混合して混合粉末を調製した。ビタミンＥの含有量は、ＵＨＭＷＰＥに対して０．１重量％であった。混合粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に１００ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させた。得られたＨＤ−ＣＬＰＥからディスク状（直径２．５ｍｍ、厚さ１．０ｍｍ）試験片を切り出し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(iii)をとした。
【０１０９】
・試料(iv)：高分子膜で被覆した抗酸化剤ＣＬＰＥ試料（ＰＭＰＣ−グラフトＨＤ−ＣＬＰＥ）
分子量約３５０万のＵＨＭＷＰＥ粉末と、抗酸化剤（ビタミンＥ：α−トコフェロール）の液体とを混合して混合粉末を調製した。ビタミンＥの含有量は、ＵＨＭＷＰＥに対して０．１重量％であった。混合粉末を圧縮成型した。得られた圧縮成型体に１００ｋＧｙのγ線を照射し、さらに１２３℃で１２時間の熱処理を行うことにより、ＰＥを架橋反応させて得られたＨＤ−ＣＬＰＥからディスク状（直径２．５ｍｍ、厚さ１．０ｍｍ）試験片を切り出した。得られたＨＤ−ＣＬＰＥディスクを洗浄液（濃度１．０重量％Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）水溶液）に浸漬して、撹拌しながら１２時間洗浄した。洗浄温度は７０℃とした。洗浄後、ＣＬＰＥディスクをベンゾフェノン（光重合開始剤）のアセトン溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に３０秒間浸漬した後、直ちに引き上げて、ＨＤ−ＣＬＰＥディスク表面の溶媒を除去した。ＨＤ−ＣＬＰＥディスクを、ＭＰＣ水溶液（濃度０．５ｍｏｌ／Ｌ、水溶液温度６０℃）に浸漬した状態で、ＨＤ−ＣＬＰＥディスクの表面に強度５．０ｍＷ／ｃｍ２の紫外線（波長３００〜４００ｎｍ）を９０分（１．５時間）照射した。これにより、ＨＤ−ＣＬＰＥディスクの表面とグラフト結合した高分子膜（ＭＰＣポリマー膜）４０を形成し、最後に、窒素雰囲気下で２５ｋＧｙのγ線照射による滅菌をおこない、試料(iv)をとした。
【０１１０】
試料(i)〜(iv)をそれぞれ複数個準備して、スクアレン液への浸漬時間と、酸化誘導時間（OIT）との関係を調べた。なお、スクアレン液に浸漬する際は、スクアレン液の液温１２０℃の温度条件で行った。
まず、各試料を濃度１００％のスクアレン液浸漬に所定時間浸漬し、酸化誘導時間（OIT）の測定用試料を準備した。次いで、各試料について酸化誘導時間（OIT）の測定を行った。酸化誘導時間（OIT）の測定は、ASTM D3895-07に基づいて行った。具体的には、窒素ガス(N2)雰囲気中において、試料を２００℃まで速やかに昇温した後、窒素ガスを止めて酸素ガス(O2)に切り替える。示差走査熱量計(DSC)により、酸化による発熱ピークの立ち上がりを確認し、酸素ガスに切り替えた時から発熱ピークの立ち上がりまでの時間(酸化誘導時間)を測定した。
測定結果を、表１及び図８〜図９に示す。
【０１１１】
【表１】
2015073786.tif 000005
【０１１２】
・スクアレン浸漬時間０．０時間（未浸漬）の試料について
表１及び図８から分かるように、抗酸化剤を含まない試料(i)及び試料(ii)は、スクアレンに浸漬しなくても、酸化誘導時間が０．３分と低い抗酸化性を示した。
抗酸化剤を含む試料(iii)及び試料(iv)は、スクアレンに未浸漬（＝浸漬時間０．０時間）の時は、酸化誘導時間Ｔ0がそれぞれ８．３分と７．８分であり、高い抗酸化性を示した。
本発明に係る人工補綴部材（試料(iv）に相当)と、現在臨床使用されているＣＬＰＥ（試料(i)に相当）との抗酸化性を比較すると、試料(i)の酸化誘導時間＝０．３分に対して、試料(iv)の酸化誘導時間＝７．８分であり、約２．６倍も抗酸化性が向上した。このことから、本発明に係る人工補綴部材は、現在臨床使用されているＣＬＰＥに比べて２．６倍の抗酸化効果が期待できることがわかった。
【０１１３】
・スクアレン浸漬時間０．５時間の試料について
抗酸化剤を含まない試料(i)及び試料(ii)は、スクアレンの浸漬時間０．５時間において、酸化誘導時間が０．５分と低い抗酸化性を示した。
高分子膜を有していない試料(iii)は、酸化誘導時間Ｔ0.5＝３．７分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ0.5/Ｔ0＝３．７分/８．３分＝約４５％と、半分以下まで低下した。
高分子膜を有している試料(iv)は、酸化誘導時間Ｔ0.5＝５．０分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ0.5/Ｔ0＝５．０分／７．８分＝約６４％となり、５０％以上の抗酸化性を維持することができた。
また、試料(i)の酸化誘導時間＝０．５分に対して、試料(iv)の酸化誘導時間＝５．０分であり、約１０倍も抗酸化性が向上した。このことから、本発明に係る人工補綴部材（試料(iv）に相当)は、現在臨床使用されているＣＬＰＥ（試料(i)に相当）に比べて１０倍の抗酸化効果が期待できることがわかった。
【０１１４】
・スクアレン浸漬時間１．０時間の試料について
抗酸化剤を含まない試料(i)及び試料(ii)は、スクアレンの浸漬時間１．０時間においても、酸化誘導時間がいずれも０．５分以下（０．４５分と０．３５分）と低い抗酸化性を示した。
高分子膜を有していない試料(iii)は、酸化誘導時間Ｔ1.0＝３．２分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ1.0/Ｔ0＝３．２分／８．３＝約３８％まで低下した。
高分子膜を有している試料(iv)は、酸化誘導時間Ｔ1.0＝４．０分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ1.0/Ｔ0＝４．０分／７．８分＝約５１％となり、５０％以上の抗酸化性を維持することができた。
また、試料(i)の酸化誘導時間Ｔ1.0＝０．４５分に対して、試料(iv)の酸化誘導時間Ｔ1.0＝４．０分であり、約８．９倍も抗酸化性が向上した。このことから、本発明に係る人工補綴部材（試料(iv）に相当)は、現在臨床使用されているＣＬＰＥ（試料(i)に相当）に比べて８．９倍の抗酸化効果が期待できることがわかった。
【０１１５】
・スクアレン浸漬時間２．０時間の試料について
抗酸化剤を含まない試料(i)及び試料(ii)は、スクアレンの浸漬時間２．０時間においても、酸化誘導時間が１分以下（０．４５分と０．５５分）と低い抗酸化性を示した。
高分子膜を有していない試料(iii)は、酸化誘導時間Ｔ２.0＝２．０分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ２.0/Ｔ0＝２．０分／８．３＝約２４％まで低下した。
高分子膜を有している試料(iv)は、酸化誘導時間Ｔ1.0＝３．３分であった。スクアレン未浸漬の試料に対する抗酸化性は、Ｔ1.0/Ｔ0＝３．３分／７．８分＝約４２％となり、半分近い抗酸化性を維持することができた。
また、試料(i)の酸化誘導時間＝０．４５分に対して、試料(iv)の酸化誘導時間＝３．３分であり、約７．３倍も抗酸化性が向上した。このことから、本発明に係る人工補綴部材（試料(iv）に相当)は、現在臨床使用されているＣＬＰＥ（試料(i)に相当）に比べて７．３倍の抗酸化効果が期待できることがわかった。
【０１１６】
スクアレンの浸漬時間２時間における各試料(i)〜(iv)の酸化誘導時間を図９にまとめた。この図からも明らかなように、抗酸化剤を含まない試料(i)及び試料(ii)は、酸化誘導時間約０．５分であるのに対して、抗酸化剤を含有する試料(iii)は、酸化誘導時間２分であり、抗酸化剤を含むことにより、抗酸化性が約４倍になることがわかった。さらに、抗酸化剤を含有する試料において、高分子膜を有している試料(iv)は酸化誘導時間３．２５分であり、高分子膜を有していない試料(iii)に比べて１．６倍以上の抗酸化性を有することがわかった。
【０１１７】
実施例２の結果から、抗酸化剤を含むことにより、試料の抗酸化性が著しく向上することがわかった。また、抗酸化剤を含む試料においては、表面を高分子膜で覆うことにより、スクアレン吸着もしくは吸収に起因する酸化促進効果に対する抵抗性が向上するため、スクアレンと接触する環境においても、抗酸化性の低下を抑制できることがわかった。
【符号の説明】
【０１１８】
１  人工補綴部材（頭蓋骨プレート）
２  基材
２０  基材の表面
４０  高分子膜
１００  頭蓋骨
１０１  欠損部
【図１】
2015073786.tif 000006
【図２】
2015073786.tif 000007
【図３】
2015073786.tif 000008
【図４】
2015073786.tif 000009
【図５】
2015073786.tif 000010
【図６】
2015073786.tif 000011
【図７】
2015073786.tif 000012
【図８】
2015073786.tif 000013
【図９】
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