(57)【要約】【課題】口中に含んだ時あるいは水の中に入れたときに速やかに崩壊し、口当たりが良く、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持ち、溶出特性及び保存安定性に優れ、服薬に際し、不快臭がないことはもちろん、口中に含んだときにも、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有し、オルメサルタンメドキソミル含有非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠)と生物学的に同等である口腔内崩壊錠およびその工業的生産性に優れた製造方法を提供する。【解決手段】１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的にヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのいずれの水溶性高分子も含有しない口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的にヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのいずれの水溶性高分子も含有しない口腔内崩壊錠。
【請求項２】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的に水溶性高分子を含有しない口腔内崩壊錠。
【請求項３】
水溶性高分子の含有量が１重量％未満である、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、実質的にアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールのいずれの結合剤も含有しない口腔内崩壊錠。
【請求項５】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的に結合剤を含有しない口腔内崩壊錠。
【請求項６】
結合剤の含有量が１重量％未満である、請求項４又は５に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
糖アルコールの含有量が３０重量％以下である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
実質的にＤ-マンニトールを含有しない請求項１乃至６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
実質的にＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール及びソルビトールのいずれの糖アルコールも含有しない請求項１乃至６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
実質的に糖アルコールを含有しない請求項１乃至６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤としてシクロデキストリンを含有する請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
シクロデキストリンがα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及び化学修飾されたシクロデキストリンから選択される化合物の１種又は２種以上である請求項１１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである請求項１１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１４】
シクロデキストリンの含有量が２０重量％以上である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１５】
シクロデキストリンの含有量が２５重量％以上である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１６】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤として崩壊剤を含有する請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１７】
崩壊剤がクロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される化合物の１種又は２種以上である請求項１６に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１８】
崩壊剤の含有量が１２〜２５重量％である、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１９】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤として滑沢剤を含有する請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２０】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクから選択される化合物の１種又は２種以上である請求項１９に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２１】
滑沢剤の含有量が２重量％以下である、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２２】
有効成分として、アムロジピンベシレート、アゼルニジピン及びヒドロクロロチアジドから選択される１種又は２種以上の薬物をさらに含有する、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２３】
高血圧症治療又は予防のための請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２４】
有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠と生物学的に同等である、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２５】
有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠の水とともに空腹時経口投与に対し、生物学的に同等である、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠と生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）が実質的に同等のプロファイルを有する、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩及びシクロデキストリンを含有し、実質的にヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのいずれの水溶性高分子も含有しない口腔内崩壊錠。
【請求項２７】
１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分を混合して圧縮成形する工程を含む請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠製造方法。
【請求項２８】
圧縮成形する前に滑沢剤を添加する工程を含む請求項２７に記載の口腔内崩壊錠製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口中に含んだ時あるいは水の中に入れたときに速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持ち、既に使用経験が集積され、有効性及び安全性等のプロファイルが確立しているオルメサルタンメドキソミル含有非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠)に対して生物学的に同等かつ商品性に優れた高品質な口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが知られているが、高齢者、小児や嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の開発が期待されている。
【０００３】
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが必要とされている。
また、服薬に際し、不快臭がないことはもちろん、口中に含んだときにも、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有することが、服薬コンプライアンスの面でも望ましい。
【０００４】
口腔内崩壊錠については、これまでに種々の報告がされている。例えば、特許文献１には、（１）薬物（１〜３０重量％）、水溶性高分子（３〜４５重量％）、及び糖又は糖アルコール（４０〜９０重量％）の成分を含み、各成分を造粒して、粒子化してなる薬物含有粒子と（２）マンニトール、又はマンニトールとキシリトール（６５〜９５重量％）、カルボキシメチルセルロース（１〜２０重量％）、及び崩壊剤（１〜２０重量％）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子をそれぞれ調製し、（１）と（２）の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠が記載されている。
しかしながら、製法については、上記文献には湿式造粒することなく、直接打錠法により圧縮成型した場合について記載されていない。
【０００５】
特許文献２には、医薬活性成分、及び賦形剤として有機水不溶性賦形剤（結晶セルロース及びデンプンから選ばれる少なくとも一種）を含み、実質的に水溶性賦形剤及び無機賦形剤を含有させること無く、結晶セルロース、でんぷん等の粉末状の水不溶性賦形剤と活性成分粉末との混合物を、直接打錠などの方法で、圧縮成型して口腔内速崩壊錠とすることにより、本発明の目的とする口腔内速崩壊錠を製造できることを見いだし、保存安定性が優れ、且つ充分な硬度が維持されながら良好な崩壊性を示し、且つ苦味が抑制された口腔内速崩壊錠が開発できると記載されている。
しかしながら、オルメサルタンメドキソミルを含有する具体的な口腔内崩壊錠について記載されていない。
【０００６】
特許文献３には、活性成分およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する錠剤であって、さらに単糖類、二糖類、糖アルコールおよびオリゴ糖からなる群より選ばれる1成分または任意に組み合わされた複数の成分を含有し、該錠剤中の７０質量％以上の成分がシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体であることを特徴とする口腔内速崩壊錠、及びその製造方法等を提供することが記載されている。
しかしながら、実施例に記載されているのは、単糖類、二糖類、糖アルコールおよびオリゴ糖のいずれか1成分以上が配合されている場合のみであり、これらを配合しない例は記載されていない。
【０００７】
一方、特許文献４には、分子内にメドキソミル基を有する薬物であるオルメサルタンメドキソミルにシクロデキストリンを配合した製剤が記載されており、特異な臭気の原因物質として知られている分子の２，３−ブタンジオン（以下、「ジアセチル」という）の臭いが低減された製剤が記載されている。しかしながら、実施例において具体的に記載されている錠剤処方成分の組合せは、オルメサルタンメドキソミル、β-シクロデキストリン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムのみであり、通常錠に関するものである。すなわち口腔内崩壊錠に関する具体的な記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第4920798号
【特許文献２】特開2009-196940号
【特許文献３】特許第4689468号
【特許文献４】国際公開WO2010/018777号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、口中に含んだ時あるいは水の中に入れたときに速やかに崩壊し、口当たりが良く、優れた溶出特性や通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持ち、保存安定性に優れ、さらに臭い抑制、他剤との同包時の変色防止等、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することに加え、既に使用経験が集積され、有効性及び安全性等のプロファイルが確立しているオルメサルタンメドキソミル含有非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠)に対して、投与時の水の有無にかかわらず生物学的に同等なオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することにある。
本発明の他の課題は、上記のような優れた特性を有するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を、特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造する、工業的生産性に優れた方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、実質的に結合剤を含有させず、シクロデキストリンを配合することで上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びシクロデキストリンを含有し、実質的に結合剤を含有しないことを特徴とする口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。
【００１２】
すなわち本発明は、以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的にヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのいずれの水溶性高分子も含有しない口腔内崩壊錠、
（２）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的に水溶性高分子を含有しない口腔内崩壊錠、
（３）水溶性高分子の含有量が１%重量未満 である、（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠、
（４）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、実質的にアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールのいずれの結合剤も含有しない口腔内崩壊錠、
（５）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、実質的に結合剤を含有しない口腔内崩壊錠、
（６）結合剤の含有量が１重量％未満である、（４）又は（５）に記載の口腔内崩壊錠、
（７）糖アルコールの含有量が３０重量％以下である（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（８）実質的にＤ-マンニトールを含有しない（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（９）実質的にＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール及びソルビトールのいずれの糖アルコールも含有しない（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１０）実質的に糖アルコールを含有しない（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１１）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤としてシクロデキストリンを含有する（１）乃至（１０）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１２）シクロデキストリンがα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及び化学修飾されたシクロデキストリンから選択される化合物の１種又は２種以上である（１１）に記載の口腔内崩壊錠、
（１３） シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである（１１）に記載の口腔内崩壊錠、
（１４）シクロデキストリンの含有量が２０重量％以上である、（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１５）シクロデキストリンの含有量が２５重量％以上である、（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１６）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤として崩壊剤を含有する（１）乃至（１５）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１７）崩壊剤がクロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される化合物の１種又は２種以上である（１６）に記載の口腔内崩壊錠、
（１８）崩壊剤の含有量が１２〜２５重量％である、（１）乃至（１７）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（１９）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤として滑沢剤を含有する（１）乃至（１８）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２０）滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルクから選択される化合物の１種又は２種以上である（１９）に記載の口腔内崩壊錠、
（２１）滑沢剤の含有量が２重量％以下である、（１）乃至（２０）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２２）有効成分として、アムロジピンベシレート、アゼルニジピン及びヒドロクロロチアジドから選択される１種又は２種以上の薬物をさらに含有する、（１）乃至（２１）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２３）高血圧症治療又は予防のための（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２４）有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠の空腹時経口投与に対し、
『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』に従い、生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）を算出し、
それらの幾何平均値の比及びその両側90%信頼区間を算出する際、空腹時経口投与時の水の有無にかかわらず、各パラメータの幾何平均値の比の両側90%信頼区間が0.80〜1.25 の範囲となる、すなわち生物学的に同等である、（１）乃至（２３）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２５）有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠の水とともに空腹時経口投与に対し、
『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』に従い、生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）を算出し、
それらの幾何平均値の比及びその両側90%信頼区間を算出する際、空腹時経口投与時の水の有無にかかわらず、各パラメータの幾何平均値の比の両側90%信頼区間が0.80〜1.25 の範囲となる、すなわち生物学的に同等である、（１）乃至（２３）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠、
（２６）（１）乃至（２６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠と生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）が実質的に同等のプロファイルを有する、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩及びシクロデキストリンを含有し、実質的にヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールのいずれの水溶性高分子も含有しない口腔内崩壊錠、
（２７）１種又は２種以上の薬学的に許容される添加剤及び有効成分を混合して圧縮成形する工程を含む（１）乃至（２６）のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠製造方法及び
（２８）圧縮成形する前に滑沢剤を添加する工程を含む（２７）に記載の口腔内崩壊錠製造方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、口腔内あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性を有し、口当たりが良好であり、優れた溶解性や通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有し、保存安定性に優れ、さらに臭い抑制、他剤との同包時の変色防止等、商品性に優れたオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することができた。
さらに、本発明により、既に使用経験が集積され、有効性及び安全性等のプロファイルが確立しているオルメサルタンメドキソミル含有非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠)に対して、投与時の水の有無にかかわらず生物学的に同等なオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することができた。
加えて、本発明により、上記のような優れた特性を有する口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造する方法を提供することができた。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において口腔内速崩壊錠とは、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性を有し、かつ溶出特性を有する圧縮成形物である。具体的には、口腔内で主として唾液による崩壊試験または装置による崩壊試験などにおいて通常５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜４０秒程度で崩壊する錠剤を意味する。また、硬度試験においては、通常硬度２kg以上、好ましくは３kg以上、さらに好ましくは５kg以上の硬度を持つ錠剤を意味する。さらに、溶出率においては溶出試験において、９０%以上の溶出率を示すことがより好ましいが、８５%以上であれば通常問題はない。
【００１５】
本発明における有効成分は、オルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩である。オルメサルタンメドキソミルは、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）の予防又は治療に有効であり、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルの投与量は、個々の患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ、好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ、さらに好適には２０ｍｇ−４０ｍｇ、そして最も好適には４０ｍｇを一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。なお、オルメサルタンメドキソミルは分子内にメドキソミル基を有する化合物であり、メドキソミルエステルが徐々に切断され活性本体に変化することにより、低分子の２，３−ブタンジオン（以下、「ジアセチル」という）を発生する化合物である。このジアセチル自体は特異な臭気の原因物質として知られており、メドキソミル基を含有する医薬組成物の臭い原因物質であると考えられている。
【００１６】
また、本発明における口腔内崩壊錠は、必要に応じてその他の有効成分を含有していてもよい。該有効成分としては、例えば、トリクロルメチアジド(Trichloromethiazide)、ヒドロクロロチアジド（Hydrochlorothiazide)、ベンジルヒドロクロロチアジド（Benzylhydrochlorothiazide)、のような利尿剤；アゼルニジピン(Azelnidipine)、アムロジピン(Amlodipine)(ベシレート塩を含む)、ベニジピン(Benidipine)、ニトレンジピン(Nitrendipine)、マニジピン(Manidipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、ニフェジピン(Nifedipine)、シルニジピン(Cilnidipine)、エホニジピン(Efonidipine)、バルニジピンBarnidipine)、フェロジピン(Felodipine)のようなカルシウム拮抗剤；ピオグリタゾン(Pioglitazone)、ロジグリタゾン(Rosiglitazone)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559のようなインスリン抵抗性改善剤；プラバスタチン(Pravastatin)、シンバスタチン(Simvastatin)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、ロスバスタチン(Rosuvastatin)、セリバスタチン(Cerivastatin)、ピタバスタチン(Pitavastatin)、フルバスタチン(Fluvastatin)のようなHMG-CoA還元酵素阻害剤；SMP-797、パクチミベ（Pactimibe）のようなACAT阻害剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの有効成分の量は、特に限定されるものではなく、通常製剤に用いられる量を用いればよい。
【００１７】
また、有効成分は、所望により、粉末状の有効成分薬物の表面（結晶の表面）または造粒された有効成分薬物の顆粒表面をコーティングして用いてもよい。コーティングは、薬物由来の不快な味、においや刺激をマスクし服用しやすくする、光・水・酸素などから薬物を保護し、また、配合変化を起こしやすい成分同士を分離して安定性を向上させる、腸溶化や徐放化により薬物の有効性・安全性を向上させる、などの目的で施され、目的に応じてコーティング方法やコーティング剤が選択される。コーティングは、製剤技術分野において慣用の方法を用いることができ、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機などを用いて行われる。
【００１８】
本発明における水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール等のような合成高分子；HA「三共」、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせ挙げることができる。
【００１９】
ここで、水溶性高分子が「実質的に含有しない」とは、添加剤として機能するのに適切な配合量より低い配合量を意味し、その量は口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常２．０重量％未満であり、好ましくは１．０重量％未満であり、さらに好ましくは０．１重量％未満であり、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
【００２０】
本発明における結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせ挙げることができる。
【００２１】
上記、結合剤の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、２．０重量％未満であり、通常1．５重量％未満であり、好ましくは、１．０重量％未満であり、より好ましくは０．５重量％未満である。
結合剤は、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、他の成分と造粒してから圧縮成形に供してもよい。
ここで、結合剤が「実質的に含有しない」とは、結合剤として使用するのに適切な配合量より低い配合量で結合剤を使用することを意味し、その量は口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常１．０重量％未満であり、好ましくは０．５重量％未満であり、さらに好ましくは０．１重量％未満である。
【００２２】
本発明における糖アルコールとは、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトールである。Ｄ−マンニトールは、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。配合するＤ−マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は１０μm以上、２５０μm以下が好ましく、より好ましくは２０μm以上、１５０μm以下であり、比表面積は０．１m２/g以上、４m２/g以下が好ましく、より好ましくは０．１m２/g以上２２m２/g以下であり、結晶形、粒子径および比表面積は、例えば、X線回折法、レーザー回折式粒度測定法、BET式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定できる。市販のものとしては、例えば、メルク社、ロケット社、東和化成社、花王社等のＤ−マンニトールが挙げられる。
【００２３】
上記、糖アルコールの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、３７重量％未満であり、通常３０重量％以下であり、好ましくは、２５重量％以下であり、より好ましくは１０重量％以下であり、さらに好ましくは実質的に含有しない。
糖アルコールは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
ここで、糖アルコールが「実質的に含有しない」とは、糖アルコールを賦形剤として使用するのに適切な配合量より低い配合量で糖アルコールを使用することを意味し、その量は口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常５．０重量％未満であり、好ましくは２．０重量％未満であり、さらに好ましくは０．３重量％未満であり、そして最も好ましくは０．０５重量％未満である。
【００２４】
本発明で用いられるシクロデキストリンはα、β、γに加え、化学修飾されたものでも構わない。化学修飾されたシクロデキストリンとしては、例えば、メチル化、アセチル化、ヒドロキシプロピル化、モノクロロトリアジノ化、スルフォブチル化のようなシクロデキストリンを挙げることができる。また複数のシクロデキストリンを組み合わせても構わない。市販のものとしては、例えば、日本食品化工社、ロケット社等のシクロデキストリンが挙げられる。
【００２５】
上記シクロデキストリンの配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、１５重量％以上であり、通常２５重量％以上であり、好ましくは５０重量％以上である。上限は、製剤化可能な範囲で特に制限はないが、通常９０重量％以下、好ましくは７５重量％以下、さらに好ましくは６０重量％以下である。また、上記シクロデキストリンの含有水分値は、通常１〜２０％であり、好ましくは、５〜１５％、さらに好ましくは８〜１４％であり、そして最も好ましくは８〜１１％である。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠は、上記成分に加え、更に崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤の例としては、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
崩壊剤の配合量は、口腔内崩壊錠100重量％当たり、通常０．５〜３０重量％であり、好ましくは、１〜２０重量％、さらに好ましくは１０〜１５重量％である。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠は、更に滑沢剤を含有していてもよい。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム（例えば、日本薬局方適合品）、ステアリン酸カルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の配合量は、口腔内崩壊錠１００重量％当たり、通常０．１〜３．０重量％であり、好ましくは、０．５〜２．０重量％であり、さらに好ましくは１．４〜１．８重量％である。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊錠は、発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むこともできる。
添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤及び界面活性剤等を挙げることができる。
【００２９】
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。結晶セルロースとしては、特に限定はされないが、通常、かさ密度０．１０〜０．４６g/cm3のグレードであり、好ましくは、０．１０〜０．４２g/cm3であり、さらに好ましくは０．１０〜０．２６g/cm3である。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３０】
粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面を被覆するコーティング剤としては、たとえば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート及びポリ酢酸ビニル樹脂から選択される1つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３１】
コーティング剤と組み合わせる可塑剤としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリアセチンから選択される1つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３２】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３３】
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３４】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせをなどが挙げられる。
【００３５】
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３６】
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム及びメグルミンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３７】
発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
【００３８】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３９】
以下、本発明の口腔内崩壊錠は、それ自体公知の方法で製造することができ、例えば主薬や添加剤等とともに造粒後、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより錠剤を得ることもできる。また、造粒後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。本発明の口腔内崩壊錠の一態様（態様A）をその製造方法とともに説明する。
【００４０】
態様Ａ：０．１重量％未満の結合剤、５．０重量％未満の糖アルコール、シクロデキストリンと薬物または薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠。
本態様において、０．１重量％未満の結合剤、５．０重量％未満の糖アルコール、シクロデキストリンの成分だけを配合することでも優れた崩壊性と成形性を発揮するが、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。
態様Ａの口腔内崩壊錠の製造方法は、０．１重量％未満の結合剤、５．０重量％未満の糖アルコール、シクロデキストリン、薬物または薬物含有顆粒および他の添加剤を混合し圧縮成形する工程が含まれる。
【００４１】
Ａ−１：薬物含有顆粒を製造する工程
薬物は、粉末上のまま、あるいは所望により顆粒状にしてから、混合することができる。薬物含有顆粒は、例えば、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法で製造できる。
薬物又は薬物含有顆粒は、苦味や刺激性などの不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、前述のコーティング剤および可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法は、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いることで行われる。
２種以上の薬物を使用する場合は、薬物同士の配合適性により、同一の顆粒内に含有させるか、別々の顆粒にそれぞれ含有させて、圧縮成形に供することができる。
【００４２】
Ａ−２：０．１重量％未満の結合剤、５．０重量％未満の糖アルコール、シクロデキストリンと薬物または薬物含有顆粒を混合し圧縮成形する工程
０．１重量％未満の結合剤、５．０重量％未満の糖アルコール、シクロデキストリンと、薬物または薬物含有顆粒および所望により崩壊剤、滑沢剤、その他の添加剤を混合し圧縮成形して口腔内崩壊錠とする。混合は、例えば、タンブルミキサー、対流式ミキサーを用いることで行われる。
本発明の口腔内崩壊錠の圧縮成形は、通常の打錠機を用いて行うことができる。打錠機による成形圧力は通常の錠剤と同程度で良く、錠剤の形状、大きさにもよるが、好ましくは、２〜１４ｋＮ、より好ましくは３〜１０ｋＮ程度である。
【００４３】
かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた時の崩壊性に優れ、かつ物理的、化学的安定性に優れ、溶出性にも優れ、服薬に際し、不快臭がないことはもちろん、口中に含んだときにも、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有する。さらに、本発明の口腔内崩壊錠は、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤との1包化の際に、これら製剤の変色を防止することが可能である。
【００４４】
本発明の口腔内崩壊錠の崩壊性又は溶解性は口腔内での崩壊時間（健康な成人男子の口腔内で、水分を口に含まず唾液のみで錠剤が完全に崩壊するまでの時間）が通常５〜１２０秒、好ましくは５〜６０秒、さらに好ましくは５〜４０秒程度である。
本発明の口腔内崩壊錠は、口中に含む時、唾液により次第に崩壊するものであるが、口腔内の圧迫すなわち上アゴと舌による圧力、あるいは舌による摩擦、すなわち“なめる”動作等によって、より短時間で崩壊する。口腔内の乾いた人、あるいは唾液の少ない人においては、水もしくはお湯を用いて口腔内で崩壊しても良く、又は、通常の錠剤と同様に水とともにそのまま服用しても何ら差し支えない。
【００４５】
一方、本発明の口腔内速崩壊錠の硬度は、温湿度下（例えば、温度２５℃、湿度７５％、開放系、１週間）の安定性試験の後にも、製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有し、硬度試験においては、通常硬度２kg以上、好ましくは３kg以上、さらに好ましくは５kg以上の硬度を持つ錠剤である。さらに、溶出率においては、溶出試験において、９０%以上の溶出率を示すことがより好ましく、８５%以上であれば通常問題はない。
従って、製剤の製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有し、温湿度下での保存においても実用的な硬度を有し、溶出特性及び保存安定性にも優れている。
【００４６】
本発明の口腔内速崩壊錠の溶出性は、日局一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、測定される。例えば、パドル回転数は毎分５０回転、試験液として日局第２液（ＪＰ‐２、ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験開始から３０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出することができる。
【００４７】
本発明の口腔内速崩壊錠の生物学的同等性は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミルを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠の水とともに空腹時経口投与に対し、
『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』に従い、生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）を算出し、
それらの幾何平均値の比及びその両側90%信頼区間を算出する際、各パラメータの幾何平均値の比の両側90%信頼区間が生物学的同等性の判定基準である0.80〜1.25 の範囲となることにより、確認することができる。
また同様に、本発明の口腔内速崩壊錠の有効成分であるオルメサルタンメドキソミル含量間の生物学的同等性は、『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』及び『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙2  含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン』に基づいて、確認することができる。
【００４８】
本発明の口腔内崩壊錠は、高齢者、小児や嚥下困難な患者にとっても服用し易い製剤として、また、一般成人用の安全な製剤として、種々の病気の治療、予防、診断に用いることができる。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。
【００５０】
[比較例1：結合剤1重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル100g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L） 8g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%）400g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）174.5g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 100g、スクラロース3.75g、アセスルファムカリウム1.25gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒787.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）12.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧4kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を比較例１として得た。
【００５１】
[比較例2：糖アルコール４９重量％、シクロデキストリン０重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 600g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 2400g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301） 1200g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 600gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）75gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量325mg）を比較例２として得た。
【００５２】
[比較例3：糖アルコール３７重量％、シクロデキストリン１２重量％配合] 
オルメサルタン メドキソミル 600g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 1800g、β-シクロデキストリン（日本食品化工、B-100H、水分値8〜11%） 600g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301） 1200g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 600gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）75gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量325mg）を比較例３として得た。
【００５３】
[比較例4：滑沢剤３．０重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 1200g、β-シクロデキストリン（日本食品化工、B-100H、水分値8〜11%） 4800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）1946g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1200g、スクラロース 45g、アセスルファムカリウム 15g、フマル酸 240gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒の一部 1576gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）48gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量324.8mg）を比較例４として得た。
【００５４】
[比較例5、6：シクロデキストリン(水分値１．６％)５０重量％配合]
β-シクロデキストリン（日本食品加工製、Ｂ−100H）を乾燥機で乾燥後、水分値1.6%のβ-シクロデキストリンをハロゲン水分計（METLER TOLEDO, HR73, 乾燥温度：80℃）で確認しながら調製した。オルメサルタンメドキソミル 8g、水分値1.6%のβ-シクロデキストリン 32g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711） 14.54g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 8g、スクラロース0.3g、アセスルファムカリウム 0.1g、香料0.064g、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製） 1gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧5kN又は6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）をそれぞれ比較例5及び比較例６として得た。
【００５５】
[比較例7、8：シクロデキストリン(水分値４．６%)５０重量％配合]
β-シクロデキストリン（日本食品加工製、Ｂ−100H）を乾燥機で乾燥後、水分値4.6%のβ-シクロデキストリンをハロゲン水分計（METLER TOLEDO, HR73, 乾燥温度：80℃）で確認しながら調製した。オルメサルタンメドキソミル 8g、水分値4.6%のβ-シクロデキストリン 32g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711） 14.54g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 8g、スクラロース0.3g、アセスルファムカリウム 0.1g、香料0.064g、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製） 1gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧5kN又は6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）をそれぞれ比較例７及び比較例８として得た。
【００５６】
[比較例9：シクロデキストリン０重量%配合]
比較例2で得られた口腔内崩壊錠をPress Through Package（以下PTP）包装機にて10錠1シートのPTP包装（材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP）後、乾燥剤（新越化成工業製、合成ゼオライト13X、1g）とともにアルミニウム袋に封入し、比較例９を得た。
【００５７】
[実施例1：結合剤０．１重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル100g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L）0.8g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%）400g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）181.7g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 100g、スクラロース3.75g、アセスルファムカリウム1.25gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒787.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）12.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１として得た。
【００５８】
[実施例2：結合剤０．５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル100g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、HPC-L） 4g、β-シクロデキストリン（日本食品加工製、B-100H、水分値8〜11%）400g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）178.5g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 100g、スクラロース3.75g、アセスルファムカリウム1.25gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒787.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）12.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 4kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例２として得た。
【００５９】
[実施例3：結合剤０重量％、糖アルコール０重量％、シクロデキストリン５０重量％、ステアリン酸マグネシウム１．６重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 1400g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 5600g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）2544g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1400g、スクラロース 52.5g、アセスルファムカリウム 17.5g、香料 11.2gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 11025gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）175gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 6kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例３として得た。
【００６０】
[実施例4：糖アルコール２３重量％配合、シクロデキストリン２５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 1512g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 3000g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 2801g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301） 3000g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1500gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）187.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例４として得た。
【００６１】
[実施例5：シクロデキストリン２５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 100g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 200g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）332.5g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 150g、スクラロース 3.75g、アセスルファムカリウム 1.25gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 787.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）12.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例５として得た。
【００６２】
[実施例6：崩壊剤１２．５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 4g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 8g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 7.4g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH-301）8g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 4g、スクラロース 0.05g、アセスルファムカリウム 0.05gを混合した後、篩（30mesh）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 31.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）0.5gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径8.0mmφ、質量160mg）を実施例６として得た。
【００６３】
[実施例7：崩壊剤１８．８重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 4g、β-シクロデキストリン（日本食品加工製、B-100H、水分値8〜11%） 8g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 5.4g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH-301）8g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 6g、スクラロース 0.05g、アセスルファムカリウム 0.05gを混合した後、篩（30mesh）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 31.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）0.5gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径8.0mmφ、質量160mg）を実施例７として得た。
【００６４】
[実施例8：崩壊剤２５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 4g、β-シクロデキストリン（日本食品加工製、B-100H、水分値8〜11%） 8g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 3.4g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH-301）8g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 8g、スクラロース 0.05g、アセスルファムカリウム 0.05gを混合した後、篩（30mesh）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 31.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）0.5gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径8.0mmφ、質量160mg）を実施例８として得た。
【００６５】
[実施例9：滑沢剤０．９重量％配合]  
オルメサルタン メドキソミル 480g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 1920g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）900g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 480g、スクラロース 18g、アセスルファムカリウム 6gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 3804gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）36gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例９として得た。
【００６６】
[実施例10：滑沢剤１．３重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 480g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 1920g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）888g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 480g、スクラロース 18g、アセスルファムカリウム 6gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒3792gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）48gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１０として得た。
【００６７】
[実施例11：滑沢剤１．５重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 1200g、β-シクロデキストリン（日本食品加工製、B-100H、水分値8〜11%） 4800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）1946g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1200g、スクラロース 45g、アセスルファムカリウム 15g、フマル酸 240gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒 1576gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）24gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１１として得た。
【００６８】
[実施例12：結合剤０重量％、糖アルコール０重量％、シクロデキストリン０重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 100g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）482.5g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 200g、スクラロース3.75g、アセスルファムカリウム1.25gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて整粒し、顆粒を得た。
得られた顆粒787.5gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）12.5gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１２として得た。
【００６９】
[実施例13：シクロデキストリン５０．０重量％配合]  
オルメサルタン メドキソミル 400g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 1600g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスKG-1000）726.8g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 400g、スクラロース 15g、アセスルファムカリウム 5g、香料3.2gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 3150gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）50gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１３として得た。
【００７０】
[実施例14：シクロデキストリン(水分値８．０％)５０重量％配合]
β-シクロデキストリン（日本食品加工製、Ｂ−100H）を乾燥機で乾燥後、水分値8.0%のβ-シクロデキストリンをハロゲン水分計（METLER TOLEDO, HR73, 乾燥温度：80℃）で確認しながら調製した。オルメサルタンメドキソミル 1200g、水分値8.0%のβ-シクロデキストリン 4800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）2180g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1200g、スクラロース 45g、アセスルファムカリウム 15g、香料9.6gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 9450gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）150gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１４として得た。
【００７１】
[実施例15：シクロデキストリン(水分値１１．３％)５０重量％配合]
β-シクロデキストリン（日本食品加工製、Ｂ−100H）を乾燥機で乾燥後、水分値11.3%のβ-シクロデキストリンをハロゲン水分計（METLER TOLEDO, HR73, 乾燥温度：80℃）で確認しながら調製した。オルメサルタンメドキソミル 1200g、水分値11.3%のβ-シクロデキストリン 4800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）2180g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1200g、スクラロース 45g、アセスルファムカリウム 15g、香料9.6gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 9450gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）150gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１５として得た。
【００７２】
[実施例16：シクロデキストリン(水分値１３．９％)５０重量％配合]
β-シクロデキストリン（日本食品加工製、Ｂ−100H）を乾燥機で乾燥後、水分値13.9%のβ-シクロデキストリンをハロゲン水分計（METLER TOLEDO, HR73, 乾燥温度：80℃）で確認しながら調製した。オルメサルタンメドキソミル 1200g、水分値13.9%のβ-シクロデキストリン 4800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）2180g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 1200g、スクラロース 45g、アセスルファムカリウム 15g、香料9.6gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 9450gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）150gを混合後、油圧式単発打錠機にて、打錠圧5kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例１６として得た。
【００７３】
[実施例17：シクロデキストリン５０．０重量％配合]
実施例3で得られた口腔内崩壊錠をPress Through Package（以下PTP）包装機にて10錠1シートのPTP包装（材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP）後、乾燥剤（新越化成工業製、合成ゼオライト13X、1g）とともにアルミニウム袋に封入し、実施例１７を得た。
【００７４】
[実施例18：シクロデキストリン４９．２重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 600g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 2400g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301）1200g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 600gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）75gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量325mg）を得た。
得られた口腔内崩壊錠をPress Through Package（以下PTP）包装機にて10錠1シートのPTP包装（材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP）後、乾燥剤（新越化成工業製、合成ゼオライト13X、1g）とともにアルミニウム袋に封入し、実施例１８を得た。
【００７５】
[実施例19：糖アルコール及びシクロデキストリン各２４．６重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 600g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 1200g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 1200g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301）1200g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 600gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）75gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量325mg）を得た。
得られた口腔内崩壊錠をPress Through Package（以下PTP）包装機にて10錠1シートのPTP包装（材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP）後、乾燥剤（新越化成工業製、合成ゼオライト13X 1g）とともにアルミニウム袋に封入し、実施例１９を得た。
【００７６】
[実施例20：糖アルコール３６．９重量％、シクロデキストリン１２．３重量％配合]
オルメサルタン メドキソミル 600g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 600g、D-マンニトール（メルク製、M-100） 1800g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスPH301）1200g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 600gを混合した後、さらに、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）75gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量325mg）を得た。
得られた口腔内崩壊錠をPress Through Package（以下PTP）包装機にて10錠1シートのPTP包装（材質は無延伸ポリプロピレン、以下CPP）後、乾燥剤（新越化成工業製、合成ゼオライト13X 1g）とともにアルミニウム袋に封入し、実施例２０を得た。
【００７７】
[実施例21]
オルメサルタン メドキソミル 6000g、β-シクロデキストリン（日本食品化工製、B-100H、水分値8〜11%） 24000g、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラスUF-711）10950g、カルメロース（五徳薬品製、NS-300） 6000g、スクラロース 225g、アセスルファムカリウム 75gを混合した後、製粒機（QUADRO製 COMIL）にて顆粒を得た。
得られた顆粒 47250gにステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド製）750gを混合後、ロータリー打錠機にて、打錠圧 7kNで打錠を行い、口腔内崩壊錠（錠剤径9.5mmφ、質量320mg）を実施例２１として得た。
【００７８】
[試験例１]
実施例１〜１６及び比較例１〜８で得た錠剤について、以下の方法で評価を行った。
硬度は、錠剤連続計測装置（WHT：Pharma Test製）により測定した（10錠あるいは20錠の平均値を記載）。
口腔内崩壊時間は、健康な成人男子の口腔内に試験錠剤を含ませ、噛まない状態で完全に崩壊するまでの時間を測定した（2〜4例の平均値を記載）。
溶出試験は、第十六改正日本薬局方の『溶出試験法』に準じて、以下の試験条件により測定した（3例あるいは6例の平均値を記載）。
試験条件：パドル法50rpm、pH6.8、900mL、測定時点30分
【００７９】
【表１】
2015061828.tif 000002
【００８０】
【表２】
2015061828.tif 000003
【００８１】
【表３】
2015061828.tif 000004
【００８２】
【表４】
2015061828.tif 000005
【００８３】
【表５】
2015061828.tif 000006
【００８４】
【表６】
2015061828.tif 000007
【００８５】
[試験例２]
ジアセチル濃度は、ガスクロマトグラフィーにより測定した。すなわち、実施例１７、実施例１８、実施例１９、実施例２０及び比較例９で得られたPTPシートを40℃/75%RH条件下にて6ヵ月保存後、1錠分を切り取り、ガスクロマトグラフィー用のバイアル（20 mL）に入れ、密栓した。その後針を用いてバイアル内のPTPシートのアルミニウム箔を破り、ヘッドスペース内へガス成分（ジアセチル）を放出させ、ガスクロマトグラフィー（測定条件は下記に示す）にてガス成分（ジアセチル）の濃度を測定した（1例の測定値を記載）。
〔ガスクロマトグラフィーの測定条件〕
装置：ガスクロマトグラフ 島津GC-2014（（株）島津製作所）
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：DB-WAX（アジレントテクノロジー（株）、0.53 mm i.d. ×30 m、膜厚:1.00 μm）
カラム温度：50℃
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：5.0 mL/min
注入口温度：200℃
検出器温度：230℃
注入量：1.0 mL
【００８６】
【表７】
2015061828.tif 000008
【００８７】
[試験例３]
生物学的同等性試験：
日本人の健康成人男性51名を対象に、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル40mgを含有し、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖水和物及びステアリン酸マグネシウムを含有する非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠40mg)（以下、標準製剤）と実施例21で得た錠剤(以下、試験製剤）について、『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』に従い、生物学的同等性を3群3期のクロスオーバー法にて試験した。標準製剤は水とともに、試験製剤は水なしの条件（以下、水なし試験製剤）又は水とともに（以下、水あり試験製剤）空腹時経口投与した。
生物学的同等性評価パラメータであるCmax(最高血漿中濃度) 及びAUClast(定量可能な最終時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積）における標準製剤に対する水あり試験製剤の幾何平均値の比とその両側90%信頼区間は、それぞれ0.919（0.863〜0.979）及び0.933（0.891〜0.976）であった。水なし試験製剤のCmax及びAUClastの標準製剤に対する幾何平均値の比とその両側90%信頼区間は、それぞれ0.968（0.909〜1.030）及び0.940（0.898〜0.983）であった。いずれの投与条件でもCmax及びAUClastの幾何平均値の比の両側90%信頼区間は、生物学的同等性の判定基準である0.80〜1.25の範囲内であり、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であった。
【００８８】
結合剤の観点では、配合量が多い場合、比較例1のように溶出性が低下するが、配合量を減らすことで優れた溶出特性が確保可能である。また、糖アルコールの観点では、配合量が多い場合、硬度と崩壊性のバランスを確保することは難しいが、配合量を減らすことで、硬度と口腔内崩壊時間のバランスが確保された口腔内崩壊錠が製造可能となる。さらに、シクロデキストリンを配合することで、優れた硬度、口腔内崩壊性及び溶出特性を有し、におい成分であるジアセチルも抑制可能となる口腔内崩壊錠を製造することが出来る。
さらに、シクロデキストリンの水分値が高いほど、より優れた硬度と速やかな口腔内崩壊性を有する口腔内崩壊錠を製造すること可能となる。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた時、速やかな崩壊性を有しているため、服用が容易であり、優れた溶出特性を持ちかつ製造工程や流通過程における十分な硬度を有し保存安定性に優れ、服薬に際し、不快臭がないことはもちろん、口中に含んだときにも、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有している。従って、高齢者、小児または嚥下困難な患者の治療薬、診断薬に広く用いることができる。また、本発明の口腔内崩壊錠は、既に使用経験が集積され、有効性及び安全性等のプロファイルが確立しているオルメサルタンメドキソミル含有非口腔内崩壊錠(商品名：オルメテック錠)に対して、投与時の水の有無にかかわらず生物学的に同等である。加えて、本発明の口腔内崩壊錠は、特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造することができ、工業的生産性にも優れている。