(57)【要約】【課題】生産性の高いマイクロニードルによる経皮薬剤投与システムを提供する。【解決手段】開口１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ・・・から底１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ・・・に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・が設けられた型１を用意することと、複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・に固形薬剤を充填し、底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・から先端２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を得ることと、接着剤を介して、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・に基材４を接着することと、を含む、マイクロニードルによる経皮薬剤投与システムの製造方法。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
開口から底に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部が設けられた型を用意することと、
前記複数の凹部に固形薬剤を充填し、底部から先端に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤を得ることと、
前記複数の成形薬剤に基材を組み合わせることと、
を含む、経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項２】
前記複数の成形薬剤と前記基材とを接着剤を介して接着する、請求項１に記載の経皮吸収薬剤投与システムの製造方法。
【請求項３】
前記固形薬剤を充填することにおいて、前記固形薬剤が前記複数の凹部内で圧力をかけて成形される、請求項１又は２に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項４】
前記固形薬剤が固体である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項５】
前記固体が有効成分と、結合剤及び／又は賦形剤と、を混合して得られた、請求項４に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項６】
前記複数の成形薬剤を得ることにおいて、５０℃以下の温度で前記複数の凹部に前記固形薬剤を充填する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項７】
前記複数の成形薬剤を得ることにおいて、乾燥工程を含まない、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項８】
前記成形薬剤が略錐状である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項９】
前記成形薬剤の圧縮弾性率が５ＭＰａ以上である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１０】
前記基材に複数のピラーが設けられており、
前記複数の成形薬剤に基材を組み合わせることにおいて、前記複数の成形薬剤の底部と、前記複数のピラーの先端と、をそれぞれ組み合わせる、
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１１】
前記複数の成形薬剤に基材を組み合わせることにおいて、前記複数の成形薬剤が前記型に充填されたままであり、
前記型が前記複数の成形薬剤の保管・輸送時の保護容器となる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１２】
前記接着剤が生分解性を有する、請求項２に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１３】
前記接着剤が体温、あるいは体液で溶解するか、または接着力が低下して、前記成形薬剤部と前記基材が分離する、請求項２又は１２に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１４】
前記基材が高分子化合物からなる、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１５】
前記基材が生体適合性材料からなる、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１６】
前記型が高分子化合物からなる、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１７】
前記型の表面の少なくとも一部に離型処理が付与されている、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１８】
前記型の圧縮弾性率が５００ＭＰａ以上、ロックウェル硬度が８５以上である、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システムの製造方法。
【請求項１９】
開口から底に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部が設けられた型と、
前記複数の凹部にそれぞれ充填された、底部から先端に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤と、
前記複数の成形薬剤に組み合わされた基材と、
を備え、
前記複数の成形薬剤が、前記型から脱離可能である、
経皮薬剤投与システム。
【請求項２０】
前記複数の成形薬剤と前記基材とが接着剤を介して接着されている、請求項１９に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２１】
前記成形薬剤が略錐状である、請求項１９又は２０に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２２】
前記成形薬剤の圧縮弾性率が５ＭＰａ以上である、請求項１９ないし２１のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２３】
前記基材に複数のピラーが設けられており、
前記複数の成形薬剤の底部と、前記複数のピラーの先端と、がそれぞれ組み合わされている、
請求項１９ないし２２のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２４】
前記型が前記複数の成形薬剤の保管・輸送時の保護容器である、請求項１９ないし２３のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２５】
前記接着剤が生分解性を有する、請求項２０に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２６】
前記接着剤が体温、あるいは体液で接着力が低下する、請求項２０又は２５に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２７】
前記基材が高分子化合物からなる、請求項１９ないし２６のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２８】
前記基材が生体適合性材料からなる、請求項１９ないし２６のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項２９】
前記型が高分子化合物からなる、請求項１９ないし２８のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項３０】
前記型の表面の少なくとも一部に離型処理が付与されている、請求項１９ないし２９のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【請求項３１】
前記型の圧縮弾性率が５００ＭＰａ以上、ロックウェル硬度が８５以上である、請求項１９ないし３０のいずれか１項に記載の経皮薬剤投与システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品に関し、より具体的には経皮薬剤投与システム及び経皮薬剤投与システムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与では肝初回通過効果により薬効を発揮できない薬剤は、経皮投与されることが好ましい。ここで、皮膚の最外層である角質層においては、物理的・化学的刺激に対して非常に安定な細胞膜で覆われた表皮角化細胞（ケラチノサイト）の周りを、セラミドやコレステロールなどからなる角質細胞間脂質が満たしている。この角質層の構造により、体外からの異物の侵入を防いだり、体内の水分の蒸発や体液の漏出を防いだりする皮膚のバリア機能が発揮される。そのため、薬剤を皮膚表面に塗布しても、分子量が概ね５００以上の水溶性薬物は、経皮吸収がほとんど期待できない。したがって、薬剤を経皮投与する際には、通常、注射針によって皮膚を穿ち、角質層よりも内部に薬剤を注入する。しかし、注射針は神経に到達するため、患者は痛みに耐えなければならない。
【０００３】
これに対し、薬剤を、高さ数十μｍないし数mmのマイクロニードルの形状に成形して得られたマイクロニードル製剤を皮膚に刺すことにより、薬剤を経皮投与することが提案されている（例えば、特許文献１ないし４参照。）。マイクロニードル製剤は、角質層を貫通するものの、神経には到達しない程度の長さにすることができる。そのため、マイクロニードル製剤は、皮膚のバリア機能によって吸収が妨げられることがなく、また、患者はほとんど痛みを感じることがないという利点を有する。なお、一本のマイクロニードル製剤が含有できる有効成分の量はわずかであるため、複数のマイクロニードル製剤を基材の上にアレイ状に配置し、当該基材を患者の皮膚に貼ることが行われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２７７４２号公報
【特許文献２】特開２０１０−６９２５３号公報
【特許文献３】特開２０１２−２５４９５２号公報
【特許文献４】特表２００２−５４２１８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、従来のマイクロニードル製剤は乾燥工程が必要で生産性が低い事が問題である。そこで、本発明は、生産性の高い経皮薬剤投与システムを提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の態様によれば、（ａ）開口から底に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部が設けられた型を用意することと、（ｂ）複数の凹部に固形薬剤を充填し、底部から先端に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤を得ることと、（ｃ）複数の成形薬剤に基材を組み合わせることと、を含む、（ｄ）経皮薬剤投与システムの製造方法が提供される。
【０００７】
また、本発明の態様によれば、（ａ）開口から底に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部が設けられた型と、（ｂ）複数の凹部にそれぞれ充填された、底部から先端に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤と、（ｃ）複数の成形薬剤に組み合わされた基材と、を備え、（ｄ）複数の成形薬剤が、型から脱離可能である、（ｅ）経皮薬剤投与システムが提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、生産性の高い経皮薬剤投与システムを提供可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的断面図である。
【図２】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的断面図である。
【図３】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図４】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図５】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図６】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図７】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図８】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法を示す模式的断面図である。
【図９】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法を示す模式的断面図である。
【図１０】本発明の第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法を示す模式的断面図である。
【図１１】本発明の第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的断面図である。
【図１２】本発明の第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的断面図である。
【図１３】本発明の第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法を示す模式的断面図である。
【図１４】本発明の第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法を示す模式的断面図である。
【図１５】本発明のその他の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的断面図である。
【図１６】本発明のその他の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの模式的側面図である。
【図１７】本発明のその他の実施の形態に係る図１６に示した成形薬剤の上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に本発明の実施の形態を説明する。以下の図面の記載において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号で表している。但し、図面は模式的なものである。したがって、具体的な寸法等は以下の説明を照らし合わせて判断するべきものである。また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１１】
（第１の実施の形態）
第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムは、図１及び図２に示すように、開口１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ・・・から底１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ・・・に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・が設けられた型１と、複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・にそれぞれ充填された、底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・から先端２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・に向かって断面積が小さくなる部分を少なくとも有する、皮膚に刺すための複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・に組み合わされた基材４と、を備える。複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と、基材４と、は、例えば接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・を介して接着され、マイクロニードルアレイを構成する。型１は成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を有するマイクロニードルアレイの保管・流通時の保護容器としても機能し、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・は、型１から脱離可能である。
【００１２】
型１は、後述するように、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を成形するために用いられる。型１は、例えば、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さに少なくとも１０μｍ以上の長さを加えた厚みを有する。型１は、例えば、ＰＭＭＡ等のアクリル系樹脂ＰＥＴ等のポリエステル系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリアミド樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリ乳酸系樹脂、ポリサルフォン系樹脂等の高分子化合物、及び／又はこれらの共重合高分子化合物からなる。型１は、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を成形する際の圧力に耐えられるよう、例えば１０ＭＰａ以上の圧縮強度、例えば５００ＭＰａ以上、あるいは１ＧＰａ以上の圧縮弾性率、及び例えば８５以上のロックウェル硬度を有する。
【００１３】
型１と成形薬剤との離型が悪い場合は型１の表面の少なくとも一部には、離型処理が付与されていてもよい。例えば、離型処理方法して、ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）やフッ素等が、型１の表面にコーティングされる。これにより、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を、型１から容易に脱離することが可能となる。
【００１４】
成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の有効成分は特に限定されないが、例えば、点滴静注を含む静脈内注射、皮下注射、皮内注射、及び筋肉内注射等により患者に投与される医薬品、あるいは経皮吸収で全身作用を期待する医薬品の有効成分と同様である。成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の有効成分としては、例えば、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、インスリン、及びインターフェロン等が使用可能である。あるいは、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の有効成分としては、例えば、インフルエンザワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、及び風疹ウィルスワクチン等のワクチンが使用可能である。またあるいは、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の有効成分としては、抗体等のタンパク質が使用可能である。さらには、ヒアルロン酸、およびコラーゲン等の美容品、養毛剤、及び育毛剤等の有効成分も使用可能である。
【００１５】
また、有効成分がホルモン等の継続投与が望ましい物質である場合、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・は、有効成分の放出が遅い徐放剤であってもよい。
【００１６】
複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれは、角質層を貫通する形状を有する。複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの形状は、例えば略柱状、あるいは略円錐状や略角錐状の略錐状、あるいは略円錐台や略角錐台の略錐台状である。複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの先端２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・は、必ずしも尖っている必要はなく、例えば３０μｍ以下、あるいは２０μｍ以下の直径を有する円形状または多角形状であってもよい。例えば、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの形状は、先端が最も細く、底部が最も太いと、皮膚への穿孔が容易になり、痛みが発生しにくくなる。
【００１７】
複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの体積は、患者に投与すべき有効成分の必要量に応じて決定される。複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれが略円錐状である場合、底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・のそれぞれの直径は、例えば、５０ないし１０００μｍである。
【００１８】
複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さは、有効成分を投与すべき部位等に応じて決定される。例えば、真皮層の毛細血管に有効成分を吸収させる場合には、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さは３ｍｍ以下である。また、例えば、表皮基底層に存在する痛点を圧迫せずに有効成分を投与したい場合には、先端２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・の到達位置が表皮層になるよう、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さは３００μｍ以下、あるいは１００μｍ以下にされる。ただし、角質層を通過するために、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さは、例えば、１０μｍあるいは３０μｍ以上の高さを有する。
【００１９】
皮膚の表皮を構成するケラチノサイトは、異物の侵入を感知してサイトカインやケモカインなどの炎症メディエーターを産生することで自然免疫の誘導に関わる。またケラチノサイトの細胞間隙には、ランゲルハンス細胞と呼ばれる抗原提示細胞が存在している。さらに真皮には真皮樹状細胞が常在しており、異物を認識ないしは捕食したランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞は所属リンパ節へと遊走し、Ｔ細胞、Ｂ細胞を抗原特異的に活性化することで、異物に対する免疫応答を誘導する。したがって、例えば成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の有効成分がワクチン抗原である場合、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの高さをランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞に送達することができる１００μｍ以上、あるいは３００μｍ以上、３ｍｍ以下の高さにすることにより、高いワクチン効果の誘導が期待できる。
【００２０】
複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれは、皮膚への穿孔が容易になるよう、例えば、５ＭＰａ以上、あるいは１０ＭＰａ以上の圧縮弾性率を有する。また１００ＭＰａ以上の圧縮強度を持つことが好ましい。
【００２１】
成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・は、有効成分のみからなっていてもよいし、賦型剤や結合剤を含有してもよい。賦型剤や結合剤等を含有することにより、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの形状の保持が容易となり、また皮膚への穿孔性を高めることが可能となる。賦型剤としては、例えば、生体適合性を有し、有効成分を阻害しないブドウ糖、果糖、ショ糖、麦芽糖、デンプン、グリコーゲンやセルロース等の糖、ポリビニルアルコール、及びゼラチン等が使用可能である。また、生体内での分解や溶解の遅い、例えばポリ乳酸等の結合剤を含有することにより、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・に徐放性を付与することが可能となる。
【００２２】
基材４は、例えば、厚みが５μｍ以上のパッチやシートである。基材４の材料としては、以下の例に限定されないが、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、シクロオレフィンポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリエチレンナフタレート等の熱可塑性樹脂、またはこれらの共重合物等の高分子化合物が使用可能である。基材４の材料に高分子化合物を用いることにより、基材４に可撓性、弾性、耐引き裂き性、耐水性、及び耐摩耗性等を付与することが可能であり、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれを確実に角質層の下に押し込むことが可能となる。
【００２３】
あるいは、基材４の材料としては、以下の例に限定されないが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合樹脂、ステレオコンプレックスポリ乳酸、ポリブチレンサクシネート、超高分子量ポリエチレン、ポリエーテルエーテルケトン、環状ポリオレフィン、及び環状ポリオレフィンコポリマー等の生体適合性材料が使用可能である。基材４の材料に生体適合性の高分子化合物を用いることにより、基材４に可撓性、及び弾性等を付与することが可能であり、また患者の皮膚への適合性を付与することが可能である。
【００２４】
基材４と、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と、を接着する接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・は、例えば、体温あるいは体液で溶解し、あるいは接着力が低下し、生分解性を有する。接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・の材料としては、以下の例に限定されないが、たとえばブドウ糖、果糖、ショ糖、麦芽糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マントニール、アルギニン、やラクトース等の糖、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、及びポリビニルアルコール等が使用可能である。
【００２５】
基材４の面積は、例えば０．０１ないし１００ｃｍ2、あるいは０．１ないし１０ｃｍ2である。基材４に接着される成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の個数は、例えば１０ないし５万本、あるいは１００ないし１万本、またあるいは５００ないし５０００本である。
【００２６】
次に、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法について説明する。まず、図３に示すように、型１を用意する。その後、図４に示すように、原薬（有効成分）と結合材等を混合して造粒された顆粒状の乾燥した固形薬剤２５を、有効成分が変質しない、例えば５０℃以下の温度で、型１の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・に充填する。なお、原薬（有効成分）のみを型１の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・に充填してもよい。さらに、図５に示すように、型１の表面上の固形薬剤２５をヘラ５１等でかき取ってもよい。
【００２７】
その後、図６に示すように、ローラー６等で固形薬剤２５を複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内部に圧入し、型１の複数の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内部に、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を成形する。圧入により凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・に窪みが形成される。ここで、液体ではなく固形薬剤２５が凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・に充填されるため、乾燥工程は不要である。なお、凹型内で圧力をかけて成形する装置はローラー６に限定されず、例えば型１の底部２１Ａ、２１Ｂ、２３Ｃ、・・・と、ほぼ同じ断面形状を持つ柱状圧子を用いて加圧し、固形薬剤２５を凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・に形成してもよい。
【００２８】
次に、図７に示すように、型１表面に接着剤３５を塗布する。接着剤３５は、凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・の窪みに入り込む。その後、図８に示すように、型１の表面上の接着剤３５をヘラ５２等でかき取ってもよい。その場合、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・の窪みにのみ接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・が残る。次に、図１に示すように、型１の表面上に基材４を配置し、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を型１に充填したまま、接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・を介して、基材４と、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と、を接着させる。接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・の体積は、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の体積と比較して僅かであり、自然乾燥する。
【００２９】
以上説明した、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法によれば、固形薬剤２５が複数の固体からなる場合、図４ないし図６に示したように、型１に凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内部に固形薬剤２５を充填するときに、凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内部の空気は、固体同士の間の隙間から型１の外部に押し出される。そのため、凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・の奥深くまで、固形薬剤２５を充填することが可能である。
【００３０】
また、従来のマイクロニードル製剤は、型に有効成分含有溶液を流し込んで製造されており、型に流し込まれた溶液の乾燥が必要である。これに対し、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法によれば、型１の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内部に固形薬剤２５を充填して成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を成形している。そのため、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の乾燥工程が不要である。したがって、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムは高速かつ効率的に製造可能であり、結果としてコストの低減も可能となる。さらに、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・が、有効成分としてタンパク質等の耐熱性のない物質を含んでいても、乾燥のための加熱により有効成分が失活することがない。
【００３１】
次に、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法について説明する。まず、図１に示すように、型１に成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を挿入したまま、製薬工場から病院、薬局、あるいは患者の自宅等に経皮薬剤投与システムを輸送する。型１は成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の保管・流通時の保護容器として機能するため、経皮薬剤投与システムの流通は容易である。患者を治療する前に、図２に示すように、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と基材４の組み合わさったマイクロニードルアレイを型１から引き剥がす。
【００３２】
その後、図９に示すように、マイクロニードルアレイを、患者の皮膚１００に押しつけ、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を皮膚１００に刺す。この際、基材４を指で押しつけても良いが、アプリケータ等で均一な圧力を基材４に加える方がより好ましい。また、基材４の表面を覆うようにテープを貼って、皮膚１００にマイクロニードルアレイを固定してもよい。所定の期間経過後、接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・が溶解し、あるいは接着強度が低下して、成形薬剤と基材が分離する。また図１０に示すように、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を皮膚１００内部に残して、基材４のみを皮膚１００表面から除去してもよい。
【００３３】
第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法において、製薬工場から病院、薬局、あるいは患者の自宅等に経皮薬剤投与システムを輸送する際、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を成形する際に使用した型１を、そのまま成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の保護容器として使用可能である。そのため、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・が細菌等によって汚染されることを防止することが可能である。また、第１の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムによれば、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の形状、本数に依存するものの、例えば１ないし５ｍｇの有効成分を皮下投与することが可能である。さらに、基材４のみを皮膚１００表面から除去した後も、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・が皮膚内部に留まるため、基材４を皮膚表面に貼り続けることによる患者の不快感を低減することが可能である。
【００３４】
（第２の実施の形態）
第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムは、図１１及び図１２に示すように、基材４に複数のピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・が設けられており、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・と、複数のピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の先端４１Ａ、４１Ｂ、４１Ｃ・・・と、がそれぞれ接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・を介して接着されている。複数のピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・のそれぞれの形状は、例えば略柱状、あるいは先端４１Ａ、４１Ｂ、４１Ｃ・・・が概ね平面である略円錐台状や略角錐台状の略錐台状である。
【００３５】
複数のピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・のそれぞれの高さは、有効成分を投与すべき部位等に応じて決定される。例えば、真皮中に成形薬剤を到達させ、真皮中の毛細血管に有効成分をより早く吸収させる場合には、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の高さと、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の高さの合計は３ｍｍ以下である。また、例えば、表皮基底層に存在する痛点を圧迫せずに有効成分を投与したい場合には、先端２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・の到達位置が表皮中の有棘層あるいは顆粒層になるよう、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の高さと成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の高さの合計は３００μｍ以下、あるいは２００μｍ以下にされる。ただし、角質層を通過するために、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の高さと成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の高さの合計は、例えば、１０μｍ以上、あるいは２０μｍ以上である。
【００３６】
ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の材料は、基材４の材料と同様である。例えば、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・と基材４は一体的に成形されており、高分子化合物からなる。あるいは、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・と基材４の両方が生体適合性材料からなる。ただし、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の材料と、基材４の材料と、が同一である必要はない。例えば、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・が生体適合性材料からなり、基材４が生体適合性を持たない高分子化合物からなっていてもよい。
【００３７】
次に、第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法について説明する。まず、第１の実施の形態の図３ないし図８に示したように、型１の凹部１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・内に成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を充填し、接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・を塗布する。次に、図１１に示すように、型１の表面上にピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・が設けられた基材４を配置し、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を型１に充填したまま、接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・を介して、基材４に設けられたピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の先端４１Ａ、４１Ｂ、４１Ｃ・・・と、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の底部２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・と、を接着させ、第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムを得る。
【００３８】
第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの製造方法も、第１の実施の形態と同様に、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・の乾燥工程が不要である等の利点を有する。
【００３９】
次に、第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムの使用方法について説明する。まず、図１１に示すように、型１に成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を挿入したまま、製薬工場から病院、薬局、あるいは患者の自宅等に経皮薬剤投与システムを輸送する。患者を治療する前に、図１２に示すように、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・と基材４の組み合わせを型１から引き剥がす。
【００４０】
その後、図１３に示すように、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・とピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・が設けられた基材４の組み合わせを、患者の皮膚１００に押しつけ、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・と共に成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を皮膚１００に刺す。所定の期間経過後、接着剤３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・が溶解し、図１４に示すように、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を皮膚１００内部に残して、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・が設けられた基材４のみを皮膚１００表面から除去してもよい。
【００４１】
第２の実施の形態に係る経皮薬剤投与システムにおいては、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の長さを角質層の厚さよりも長くすることにより、成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・全体を角質層の下に注入できる。そのため、投与部位における有効成分の量を正確に管理することが可能となる。したがって、投与量を厳密に管理する必要がある有効成分の投与が可能となる。また、ピラー４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・の材料に折れにくい材料を用いることにより、皮膚の奥に確実に成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・を注入することが可能となり、また、皮膚への挿入深さを正確に管理することが可能となる。
【００４２】
（その他の実施の形態）
上記のように本発明を実施の形態によって記載したが、この開示の一部をなす記述及び図面はこの発明を限定するものであると理解するべきではない。この開示から当業者には様々な代替実施の形態、実施例及び運用技術が明らかになるはずである。例えば、図１５に示すように、複数の成形薬剤２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・のそれぞれの先端は、半球状であってもよい。あるいは、図１６及び図１７に示すように、角質層に穿ち易くし、まるいはまた表皮内で溶解しやすくするために成形薬剤部に溝がついていてもよい。このように、本発明はここでは記載していない様々な実施の形態等を包含するということを理解すべきである。
【実施例１】
【００４３】
（測定の方法）
成形薬剤の圧縮弾性率の測定には、Ｈｙｓｉｔｒｏｎ製Ｔｒｉｂｏｉｎｄｅｎｔｅｒ圧縮試験機を使用し、圧子は先端半径が１００μｍの球形圧子を用いた。測定条件は、室温にて圧入速度３０μｍ／秒にて実施し、１０％圧縮時の応力から弾性率を計算した。
【００４４】
（製造例）
有効成分としてスピルリナ色素、賦型剤として結晶セルロースを質量比３：７で混合し、平均粒径２０μｍの固形薬剤を用意した。次に、成形部が直径１１．３ｍｍの円形の打錠成形機を使用して、直径１０ｍｍ、厚さ１ｍｍのアクリル樹脂からなる型に前記固形薬剤を充填し、１，８００ｋｇｆの力を加えて、底部の直径が８０μｍ、先端の直径が２０μｍ、高さが５２μｍの略円錐状の成形薬剤を型の凹部の内部に４９本形成した。ここで、薬剤の成形は室温で行い、成形薬剤の加熱乾燥は行わなかった。さらに、底部の直径が８０μｍ、先端の直径が２０μｍ、高さが１００μｍのピラーを４９本有する、ポリ乳酸からなる基材を用意した。その後、接着剤としてＤ−マンニトールを介して、基材に設けられたピラーの先端と、成形薬剤の底部と、を接着させ、経皮薬剤投与システムを得た。
（結果）
得られた成形物の圧縮弾性率は１ＧＰａであった。得られた経皮薬剤投薬システムを無毛マウスの皮膚に押し付けた後医療用テープで固定し、２０分後に剥がして目視で観察したところ、色素の皮膚内への移行を確認できた。
【符号の説明】
【００４５】
１      型
２Ａ、２Ｂ、２Ｃ・・・  成形薬剤
３Ａ、３Ｂ、３Ｃ・・・  接着剤４        基材
６      ローラー
１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ・・・    凹部
１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ・・・    開口
１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ・・・    底
２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃ・・・    底部
２２Ａ、２２Ｂ、２２Ｃ・・・    先端
２５    固形薬剤
３５    接着剤
４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ・・・    ピラー
４１Ａ、４１Ｂ、４１Ｃ・・・    先端
５１、５２      ヘラ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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