(57)【要約】      （修正有）【課題】破骨細胞活性を直接阻害し骨量も高める、有効な骨再吸収抑制剤として作用する薬学的に活性な化合物であり、骨粗鬆症又はパジェット病のような骨及びカルシウム代謝疾患に関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができるイバンドロネート結晶多形Ａの提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される３−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物（イバンドロネート）の新規な多形結晶形。図３で示す特性ピークを有するイバンドロネート結晶多形。2015205907.tif 000009【選択図】図３
2015205907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
角度２θで示す特性ピークをおよそ
【表１】
2015205907.tif 000008
に有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物（イバンドロネート）の結晶多形。
【請求項２】
図１に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶多形。
【請求項３】
cm-1で示す特性ピークをおよそ３６７８cm-1、３１６４cm-1、２８５４cm-1、１３７７cm-1、１２８８cm-1、１１５７cm-1、１０９４cm-1、１０６９cm-1、１０３５cm-1、９６６cm-1、９５１cm-1、９３３cm-1、９０３cm-1、７６０cm-1、および７２３cm-1に有するＩＲ吸収スペクトルを特徴とする、イバンドロネート結晶多形。
【請求項４】
図２に示すＩＲ吸収スペクトルを特徴とする、請求項３の結晶多形。
【請求項５】
振動ラマンスペクトルにおいておよそ１４６０cm-1におけるcm-1で示す特性ピークを特徴とする、イバンドロネート結晶多形。
【請求項６】
振動ラマンスペクトルにおいて、およそ２９５０cm-1、２９２７cm-1、２８８９cm-1、２８５１cm-1、１４６０cm-1、１４４３cm-1、１３０８cm-1、１１３７cm-1、１０５６cm-1、１０２４cm-1、９５４cm-1、９０４cm-1、８３９cm-1、７６１cm-1、および６７８cm-1における、cm-1で示す特性ピークを特徴とする、請求項５の結晶多形。
【請求項７】
図３に示す振動ラマンスペクトルを特徴とする、請求項５および６の結晶多形。
【請求項８】
請求項１〜７に記載の結晶多形を少なくとも８０％含有するイバンドロネート。
【請求項９】
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩または一水和物、その多形または多形混合物を、温度５０〜７０℃で、極性溶剤中で結晶化させることを含む、請求項１〜８記載のイバンドロネート結晶多形の製造方法。
【請求項１０】
極性溶剤が水であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
結晶化を引き起こすために、アセトンを極性非プロトン性溶剤として添加することを特徴とする、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
湿った３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩または一水和物、その多形または多形混合物を、温度３０〜９０℃で焼き戻しすることを含む、請求項１〜８記載のイバンドロネート結晶多形の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の、または請求項９〜１２の方法により得られる結晶多形と、薬学的に許容される担体および／または添加物とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
治療活性物質として用いる、請求項１〜８のいずれか１項記載の、または請求項９〜１２の方法により得られる結晶多形。
【請求項１５】
上に記載した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次の式：
【０００２】
【化１】
2015205907.tif 000003
【０００３】
を有する３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物（イバンドロネート）の新規な多形結晶形およびその製造方法に関する。
【０００４】
イバンドロネートは、破骨細胞活性を直接に阻害し、そして高カルシウム血症を制御する効果的な薬理学的な選択肢を与える最も強力な再吸収抑制剤の一つである。イバンドロネートは、石灰化した骨中のヒドロキシアパタイトと結合し、それをホスファターゼによる加水分解溶解に対して耐性にし、これにより正常および異常な骨再吸収を阻害する。この薬物は骨量を高め、そして骨折の危険性を減らし、したがって、たとえば骨粗鬆症またはパジェット病のような骨およびカルシウム代謝疾患に特によく適している（EP-A 0252504）。
【０００５】
イバンドロネートは、種々の多形で存在し得ることが見出されている。
【０００６】
イバンドロネートの一つの多形（以下多形Ａとも呼ぶ）は、熱力学的により安定であると確認されるのに対して、イバンドロネートの第二の多形（以下多形Ｂとも呼ぶ）は、製造プロセス中に分離するのがより簡単である。
【０００７】
物質が２種以上の結晶で存在する能力は、多形と定義されており、そしてそれらの異なる結晶形は「多形相変種」または「多形」として公知である。多形は、薬物の固体特性の多数の局面に影響を及ぼす可能性がある。物質の異なる結晶変種は、たとえばその溶解性に直接影響を及ぼす可能性のある種々の物理学的特性において相互にかなり相異する可能性がある。多形はいくつかの有機化合物に認められる。
【０００８】
医薬および分子結晶における多形の徹底的な処理が、たとえば、H. G. Brittainにより、Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H. G Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999、およびSolid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999に示されている。
【０００９】
本発明の目的は、特にイバンドロネート多形Ａを単離し、特徴づけること、およびイバンドロネート多形Ａの製造方法を開発することである。
【００１０】
本発明の目的は、本発明で特許請求される、イバンドロネートの結晶多形Ａの同定、およびその製造方法により達成された。
【００１１】
特記しない限り、以下の定義は、本明細書において用い、記載した種々の用語の意味および範囲を定義するために述べる。
【００１２】
用語「イバンドロネート多形Ａ」は、本発明の請求の範囲および明細書に記載の３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の多形結晶形を意味する。
【００１３】
用語「結晶多形」は、たとえばＸ線粉末回折、ＩＲ分光法、およびラマン分光法のような分析方法を特徴とすることができる結晶変種を意味する。
【００１４】
用語ＩＲは、赤外線を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１で得られたイバンドロネート結晶多形ＡのＸ線回折パターンを示す。
【図２】イバンドロネート結晶多形ＡのＩＲ−スペクトルを示す。
【図３】イバンドロネート結晶多形Ａのラマンスペクトルを示す。
【図４】参照実施例２で得られたイバンドロネート結晶多形ＢのＸ線回折パターンを示す。
【図５】イバンドロネート結晶多形ＢのＩＲ−スペクトルを示す
【図６】イバンドロネート結晶多形Ｂのラマンスペクトルを示す。
【００１６】
本発明のイバンドロネート結晶多形Ａは、角度２θで示す特性ピークをおよそ：
【００１７】
【表２】
2015205907.tif 000004
【００１８】
に有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００１９】
角度２θは、±０．２（度で示す）の不確定性を意味し、２θはブラッグの法則による反射角を表す。伏角θでの反射は、入射束の方向に対して角度２θでの反射の発生を与える。
【００２０】
上述したイバンドロネート結晶多形Ａはさらに、図１に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。
【００２１】
イバンドロネート結晶多形Ａはさらに、cm-1で示す特性ピークをおよそ：
【００２２】
【表３】
2015205907.tif 000005
【００２３】
に有するそのＩＲ吸収スペクトルを特徴とすることができる。
【００２４】
用語およそとは、この文脈においてはcm-1値が±４cm-1だけ変わりうることを意味する。
【００２５】
イバンドロネート結晶多形Ａはさらに、図２に示すＩＲ吸収スペクトルを特徴とすることができる。
【００２６】
上述したイバンドロネート結晶多形Ａはさらに、ラマン振動分光法により記載することができる。そのラマンスペクトルは、およそ：
【００２７】
【表４】
2015205907.tif 000006
【００２８】
の特有の吸収帯（cm-1で示す）を有する。
【００２９】
用語およそとは、この文脈においてはcm-1値が±８cm-1だけ変わりうることを意味する。
【００３０】
イバンドロネート結晶多形Ａはさらに、図３に示すラマンスペクトルを特徴とすることができる。
【００３１】
上述したイバンドロネート結晶多形Ａは、さらに水への溶解性が２５℃で約２７８g/Lであることを特徴とする。
【００３２】
本発明による方法は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩または一水和物、多形または多形の混合物を、極性溶剤中、温度５０〜７０℃で結晶化させることを特徴とする。
【００３３】
極性溶剤として水を使用するのが好ましい。
【００３４】
結晶化を、水中で、約６０℃の温度で行うのが好ましい。
【００３５】
結晶化を引き起こすために、極性非プロトン性溶媒を添加することができる。
【００３６】
適切な極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。
【００３７】
好都合には、結晶化温度を、１５〜１２０分間維持する。
【００３８】
本発明の方法の出発物質は、たとえば参照実施例１に概略を示す方法から得られる３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩、またはたとえば参照実施例２により得られるイバンドロネート結晶多形Ｂ、あるいはイバンドロネート結晶多形Ｂとイバンドロネート結晶多形Ａとの混合物であることができる。
【００３９】
出発物質をほぼ室温で極性溶媒に溶解し次に結晶化温度に温めて、あるいはより高い温度で溶解させ、次に上述の結晶化温度に冷却してもよい。
【００４０】
製造プロセスから含まれる可能性のあるエタノール残留物（参照実施例１に記載）は、公知の方法により、たとえばエタノールを共沸混合物として留去することにより容易に除去することができる。
【００４１】
結晶化は、原則として自然に起こるが、イバンドロネート多形Ａの結晶の添加により開始させてもよい。
【００４２】
このようにして得た結晶懸濁液は、原則として、結晶化が完結するまで攪拌しながら冷却し、次いでろ過を行う。
【００４３】
結晶化プロセス全体は、温度、加熱および冷却期間について、当業者に一般的な装置を用いて制御することができる。
【００４４】
望ましい多形の分離は、一般的なろ過技術により行うことができる。原則として、沈殿を結晶化に用いる極性溶剤、好ましくは水およびアセトンの混合物［約１：１（V／V）の比］で洗浄する。
【００４５】
イバンドロネート結晶多形Ａの乾燥は、温度４０〜８０℃で、約９〜７２時間、常圧または減圧下で行うのが好ましい。
【００４６】
本発明によるイバンドロネート結晶多形は、イバンドロネート結晶多形Ａの少なくとも８０％の含有率で得ることができる。
【００４７】
あるいはまた、イバンドロネート結晶多形Ａは、たとえば参照実施例１に概略を示す方法から得られる湿った３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩、またはたとえば参照実施例２により得られるイバンドロネート結晶多形Ｂ、またはイバンドロネート結晶多形Ｂとイバンドロネート結晶多形Ａとの混合物を、３０℃〜９０℃の温度で焼き戻す（tempering）ことにより得ることができる。
【００４８】
製造プロセスから含まれる可能性のあるエタノール残留物（参照実施例１に記載）は、公知の方法により、たとえばエタノールを共沸混合物として留去することにより容易に除去することができる。
【００４９】
この文脈において、用語「湿った」は、出発物質が、いくらかの、原則として約１０％の水を含有することを意味する。
【００５０】
本発明のイバンドロネート結晶多形Ａは、破骨細胞活性を直接阻害し、したがって骨量も高める、有効な骨再吸収抑制剤として作用する薬学的に活性な化合物として用いることができる。したがってこの多形は、骨粗鬆症またはパジェット病のような骨およびカルシウム代謝疾患に関連する疾患の治療および／または予防に使用することができる。
【００５１】
したがって本発明は、前記定義のイバンドロネート結晶多形Ａ、および薬学的に許容される担体、および／または添加物を含む薬学的組成物にも関する。
【００５２】
本発明は、治療活性物質として用いる上述したイバンドロネート結晶多形Ａも包含する。
【００５３】
本発明の例示として以下に実施例を示す。
【００５４】
実施例
Ｘ線粉末回折測定
イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのＸ線粉末回折パターンを、Bruker D8 Advance AXS回折法（ジオメトリ：Bragg-Brentano；放射線：ＣｕＫα角度範囲２θ＝２〜４０°；Ｃｕ第２モノクロメーター；０．０２°のステップスキャン、および測定時間たとえばステップ当り４．０秒）を用いて記録した。重さおよそ５００mgのサンプルを、キャリヤウエルに用意し、ＣｕＫα放射線にさらした。格子レベルで回折された放射線は、シンチレーションカウンターによって電子信号に転換され、そしてソフトウエアパッケージ「Diffrac plus」により処理される。イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのＸ線粉末回折パターンを図１および４に示す。
【００５５】
ＩＲ測定法
イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのＩＲスペクトルを、２枚の塩化ナトリウム板の間のヌジョール約１５mg中のサンプル約１５mgからなるヌジョール懸濁液のフィルムとして記録した。測定は、ＦＴ−ＩＲ分光計（IFS55（Bruker）または同等の計測器）を用いて、透過率モード（分解能４cm-1、検出器：DTGS）で行った。イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのＩＲスペクトルを図２および５に示す。
【００５６】
ラマン測定法
イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのラマンスペクトルを、粉末約２０mgのサンプルとして記録し、ガラス管（短くしたNMR管）に充填した。サンプルを、Magna 860（Nicolet）に連結されたNicoletのＦＴ−ラマンを用いて、９０°散乱配置、検出器：ＩｎＧａＡｓで測定した。測定パラメータ、分解能８cm-1；レーザ出力０．９５W、スキャン回数３００。イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれのＦＴ−ラマンスペクトルを、図３および６に示す。
【００５７】
溶解性測定
イバンドロネート結晶多形ＡおよびＢそれぞれの溶解性を、種々の溶液に対して測定した。相当する多形ＡまたはＢおよそ１０gを、ｐＨ２、ｐＨ４（Titrisol緩衝液、クエン酸塩／ＨＣｌ）、ｐＨ７（メテナミン緩衝液、ＨＣｌ）の３種の異なる緩衝液、または水に懸濁させた。懸濁液を２５℃で２４時間攪拌し、そして攪拌せず同じ温度でさらに２４時間保持した。溶解性を次の方法により、滴定により算出した。
【００５８】
残留物をろ過し、ろ液２mlを採取し、Titriplex III溶液５mlを加え、水で１００mlに希釈した。この溶液２mlを、キシレノールオレンジ指示薬およそ０．１mlに加え、そしてＰＨを、少量のメテナミン緩衝液または０．１M塩酸の添加により６．５に調整した。この溶液を、即座にＴｈ−ＤＣＴＡ−キシレノールオレンジ錯体で、色が黄色から赤味がかった紫色に変わるまで滴定した。終点は、測光で決定した。
【００５９】
結果を次の表にまとめた。
【００６０】
【表５】
2015205907.tif 000007
【００６１】
参照実施例１
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩の製造
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン塩酸塩２５０g（１．１９mol）、亜リン酸２３３g（２．８４mol）、オキシ塩化リン１５１ml（１．６５mol）、および炭酸ジエチル９００mlを、段階的に８０℃に加熱した。加熱を続けながら２時間の反応時間の後、混合物を６０℃に冷まし、脱塩水１７３３mlを加え、次に９０〜１０１℃で炭酸ジエチル／水の共沸蒸留を行った。脱塩水３５８mlを加え、混合物を還流し、水を留去した。２回、脱塩水３１６mlを加え、水を留去した。最後に脱塩水２０４０mlを加え、残留物を２４℃に冷ました。ｐＨを、２３℃で水酸化ナトリウム溶液（５０％）を用いて４．４に調整した。その後、エタノール１１００mlを加えて結晶化を開始させた。懸濁液を２１〜２２℃で８時間攪拌した。次に固体を分離し、冷たいエタノール／脱塩水（７／５V/V）３４４ml、続いてアセトン／脱塩水（５／２V/V）３４４mlで洗浄し、６０℃で乾燥した。標記の生成物３１５．６g（７３．７％）を無色の結晶の形態で得た。
【００６２】
純度試験（錯滴定）：１００．６％（無水かつ無溶媒ベースで算出）
【００６３】
残留溶媒：エタノール２．３％（ＧＣ）
水３．９％（ＫＦ）
【００６４】
参照実施例２
イバンドロネート結晶多形Ｂの製造
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得た）５５gを脱塩水２４０mlに溶解した。水７５mlを留去した。ろ過後、残った溶液を３５℃にし、アセトン１９０mlを２０分で加えた。その後、結晶化が完結するまで、混合物を攪拌しながら２５℃以下まで冷ました。生成物を分離し、１：１（V/V）の比のアセトン／脱塩水の混合物で洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、４０℃で１２時間および６０℃で２４時間乾燥した。
【００６５】
収率：８１％
【００６６】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ｂと同定した。（図４）
【００６７】
実施例１
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得た）１５０gを、脱塩水３９０mlに、約７０〜９０℃で溶解した。水２０５mlを留去した。ろ過後、溶液を６０℃に冷まし、４５分攪拌した。イバンドロネート結晶多形Ａによって結晶化を開始させた。結晶化後、結晶化が完結するまで、懸濁液を攪拌しながら約２０〜２５℃に冷ました。生成物を分離し、１：１（V/V）の比のアセトン／脱塩水の混合物５０mlを用いて洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、６０℃で４８時間乾燥した。
【００６８】
収率：７５％
【００６９】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（図１）
【００７０】
純度試験（錯滴定）：１０１．０％（無水かつ無溶媒ベースで算出）
【００７１】
実施例２
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
イバンドロネート結晶多形Ｂ（参照実施例２により得た）１５０gを、脱塩水１８５mlに、約９０℃で溶解した。次に、溶液を６０℃に冷まし、３０分攪拌した。イバンドロネート結晶多形Ａによって結晶化を開始させた。結晶化が完結するまで、懸濁液を約２０〜２５℃に冷ました。生成物を分離し、１：１（V/V）の比のアセトン／脱塩水混合物５０mlで洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、６０℃で４８時間乾燥した。
【００７２】
収率：８０％
【００７３】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（図１）
【００７４】
実施例３
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得た）１５０gを、脱塩水３９０mlに、約７０〜９０℃で溶解した。水２０５mlを留去した。ろ過後、ろ液を６０℃に冷まし、４５分間攪拌した。イバンドロネート結晶多形Ａによって結晶化を開始させた。結晶化後、前もって５０℃に加熱しておいた脱塩水／アセトン（２９０ml／５１８ml）の混合物を、攪拌しながら加えた。その後、結晶化が完結するまで、懸濁液を攪拌しながら約２０〜２５℃に冷ました。生成物を分離し、１：１（V/V）の比のアセトン／脱塩水の混合物５０mlで洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、６０℃で４８時間乾燥した。
【００７５】
収率：８５％
【００７６】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（図１）
【００７７】
純度試験（錯滴定）：１０１．０％（無水かつ無溶媒ベースで算出）
【００７８】
実施例４
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
イバンドロネート結晶多形Ｂ（参照実施例２により得た）１００gを、脱塩水３０４mlに溶解し、６０℃に温め、それをろ過した。５５℃に保持したろ液に、アセトン３４７mlを、１時間で滴下した。混合物を攪拌しながらこの温度に２時間維持し、次に１５〜２０℃に冷ました。生成物をろ過により単離し、アセトン／脱塩水１：１（V/V）の溶剤混合物１２０mlで洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、４０℃で１４時間、次に６０℃で２４時間乾燥した。
【００７９】
収率：８８％
【００８０】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（図１）
【００８１】
実施例５
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
イバンドロネート結晶多形Ｂ（参照実施例２により得た）１００gを、脱塩水３０４mlに溶解し、６０℃に温め、次に溶液をろ過した。５５℃に保持したろ液に、アセトン３４７mlを、１時間で滴下した。アセトン添加中に、結晶化を開始させるためにイバンドロネート多形Ａの結晶を加えた。混合物を攪拌しながらこの温度に２時間維持し、次に１５〜２０℃に冷ました。生成物をろ過により単離し、アセトン／脱塩水（１：１）の溶媒混合物１２０mlで洗浄した。生成物を、１５０〜２０mbarの真空中、４０℃で１４時間、次に６０℃で２４時間乾燥した。
【００８２】
収率：９０％
【００８３】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（図１）
【００８４】
実施例６
イバンドロネート結晶多形Ａ（焼き戻し）の製造
参照実施例２により得た沈殿してすぐだが、ろ過後乾燥せず直接に用い、そして多形Ｂと確認したイバンドロネート（湿分約１０％、多形Ｂであることが確認された乾燥したサンプル）３０gを、アセトンが蒸発するまで６０℃および６０mbarで４５分加熱し、その後６０℃および９００mbarで１９時間焼き戻し、そして回転運動下、６０℃および４０mbarで９時間乾燥した。
【００８５】
収率：定量的
【００８６】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａと同定した。（多形Ｂ含量：１９％）
【００８７】
実施例７
イバンドロネート結晶多形Ａの製造
参照実施例２により得られたイバンドロネート結晶多形Ｂ３０gを、脱塩水９５．４mlおよびアセトン１０３．４mlの混合物に、２０℃で懸濁した。この懸濁液を１時間で６０℃に加熱し、１５分攪拌し、１時間で２０℃に冷まして２０℃で５分攪拌した。このサイクルを２回繰り返した。懸濁液を１７時間攪拌した。生成物を分離し、１５０〜２０mbarの真空中、６０℃で１８時間乾燥した。
【００８８】
Ｘ線粉末回折でイバンドロネート結晶多形Ａ（多形Ｂ含量：２３％）と同定した。
【図１】
2015205907.tif 000010
【図２】
2015205907.tif 000011
【図３】
2015205907.tif 000012
【図４】
2015205907.tif 000013
【図５】
2015205907.tif 000014
【図６】
2015205907.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月28日(2015.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨およびカルシウム代謝疾患に関連する疾患の治療および／または予防に使用するための、角度２θで示す特性ピークを
【表１】
2015205907.tif 000016
に有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを特徴とする、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の結晶多形を含む、医薬。
【請求項２】
骨粗鬆症またはパジェット病の治療および／または予防に使用するための、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
上に記載した通りの発明。
【外国語明細書】
2015205907000001.pdf