(57)【要約】      （修正有）【課題】クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分とする、塗布後の皮膜特性、使用感、安定性、皮膚刺激性等の安全性、保湿作用に優れる、水中油乳化剤形の外用医薬組成物の提供。【解決手段】１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物。前記コ多糖類がヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン又はその塩或いはヘパリン類似物物質から選んだ１種又は２種以上である外用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項２】
前記ムコ多糖類は、酸性ムコ多糖類であることを特徴とする、請求項１に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記酸性ムコ多糖類が、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン又はその塩、ヘパリン類似物物質から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項２に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項４】
前記ノニオン性界面活性剤は、不飽和結合を実質的に有しないもののみで構成されていることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項５】
前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンステアリン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項６】
軟膏又はクリームであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項７】
更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項８】
３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
【請求項９】
キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることを特徴とする、請求項８に記載の外用医薬組成物。
【請求項１０】
１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物の製造方法であって、前記ノニオン界面活性剤の雲点より低い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン界面活性剤の雲点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマー及び保湿剤を加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することを特徴とする、水中油乳化剤形の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記曇点より高い温度は、７５〜９０℃であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記曇点以下の温度は２５〜３５℃であることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ノニオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化されていても良いヒマシ油及びモノ脂肪酸グリセリドから選択されるものであることを特徴とする、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
界面活性剤はノニオン界面活性剤のみであることを特徴とする、請求項１０〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中油乳化剤形の医薬組成物及びその製造方法に関し、更に詳細には、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する水中油乳化剤形の外用医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド系抗炎症薬は、抗炎症剤や免疫抑制作用などを期待して皮膚外用剤に配合され、湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の治療に汎用され優れた治療効果が認められている。ステロイド系抗炎症薬による主な治療対象であるアトピー性皮膚炎は、皮膚バリア機能の低下により、ドライスキン（乾燥肌）と起炎症性（敏感で炎症を起こし易い肌）等の肌症状が認められるため、皮膚を清潔に保ち、水分と油分を補う等のスキンケアが非常に重要であるとされる。このため、アトピー性皮膚炎の治療には、前記のステロイド系抗炎症剤に加え保湿剤等のスキンケア作用を有する成分を併用した配合剤（例えば、特許文献１を参照）の使用が一般的である。また、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎の治療には、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、スプレー、テープ等の様々な形態の製剤が開発されているが、外部から刺激等が加わり症状の増悪が頻繁に起こるアトピー性皮膚炎の治療においては、刺激等による症状の悪化が起きない使用感に優れる製剤が望まれている。
【０００３】
ステロイド系抗炎症薬は、その薬効によりクラスＩ〜Ｖに分類され、発生部位、症状の程度、年齢などにより使い分けられている。ステロイド系抗炎症剤であるクロベタゾンのステル、特に、酪酸クロベタゾンは、薬効による分類によればＩＶ類（Ｍｅｄｉｕｍ（普通））に分類され、その薬理作用は決して強いもとは言えないが、安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として認識されている。クロベタゾンのエステル体は、緩和な作用によりアトピー性皮膚炎の治療に用いられるが、製剤化においては製剤成分との相溶性に課題が存在する。このため、ベンジルアルコールの様な芳香族基を有するアルコールが相溶性を向上させる成分として使用し、乳化した形で用いることが常法となっていた。（例えば、特許文献２、特許文献３を参照。）このような形態においては、粘度の維持が安定性の向上につながるため、カルボキシビニルポリマー乃至はアルキル変性カルボキシビニルポリマーなどの増粘剤が用いられることが多かったが、かかる増粘剤においては、１）温度・粘度勾配が高く、高温側で粘度が低下し安定性が損なわれやすい、２）チキソトロピック性が高く、応力により容易に構造が崩れ復元しにくく、充填などによる応力の負荷により安定性が損なわれる場合が存する等の問題が存した。言い換えれば、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーにおいて、その流動特性の改善方法が望まれていたと言える。これは使用上の使い勝手とも関連し、チキソトロピックな構造では物理的な刺激が高すぎて、皮膚感覚が過敏になっているアトピー性皮膚炎患者にとっては一過性の刺激となりかねない問題が存した。また、外用剤においては、その使用時の初期の高剪断域においてはのびが重く、構造が崩れるに従い粘度が低下し、のびが軽くなり、終期においてはまたのびが重くなるという経過をたどる。この高剪断域におけるのび（残留粘度）の変化自身が摩擦を生み皮膚への刺激となり、アトピー性皮膚炎患者などにとっては、外用剤の塗布そのものも難しいものになっている現状もある。従って、残留粘度が低く、使用途中における粘度変化の少ない外用製剤が求められていた。
【０００４】
一方、皮膚外用剤において、コーンプレート型粘度計を用い、剪断応力と剪断速度の関係からキャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットを行い、残留粘度やキャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値を計測し、安定性や使用感の指標に用いることは行われていた（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）が、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、測定域全域にわたって、キャッソンプロットの直線性が高く、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上である様な皮膚外用剤は全く知られていなかった。ここで、３２℃とは、皮膚表面における温度を想定している。
総括すれば、機能性に優れるステロイド外用剤の開発が望まれていたが、得られていないのが現状であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−０９５６８３号公報
【特許文献２】特開２００９−１１４０８１号公報
【特許文献３】特表２００７−５００２３５号公報
【特許文献４】特開平０７−２５７５０号公報
【特許文献５】特開２０１１−６３５３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有する水中油乳化剤形の外用医薬組成物において、機能性に優れる外用医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有する外用医薬組成物において、機能性に優れる外用医薬組成物を提供する課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物がその様な特性を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜２＞  前記ムコ多糖類は、酸性ムコ多糖類であることを特徴とする、＜１＞に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜３＞  前記酸性ムコ多糖類が、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン又はその塩、ヘパリン類似物物質から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜２＞に記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜４＞  前記ノニオン性界面活性剤は、不飽和結合を実質的に有しないもののみで構成されていることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜５＞  前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンステアリン酸エステル及びグリセリンステアリン酸エステルから選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜６＞  軟膏又はクリームであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜７＞  更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜８＞  ３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の水中油乳化剤形の外用医薬組成物。
＜９＞  キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることを特徴とする、＜８＞に記載の外用医薬組成物。
＜１０＞  １）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ムコ多糖類と、３）ノニオン性界面活性剤と、４）カルボキシビニルポリマーと、５）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有する、水中油乳化剤形の外用医薬組成物の製造方法であって、前記ノニオン界面活性剤の雲点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン界面活性剤の雲点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマー及び保湿剤を加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することを特徴とする、水中油乳化剤形の医薬組成物の製造方法。
＜１１＞  前記曇点より高い温度は、７５〜９０℃であることを特徴とする、＜１０＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１２＞  前記曇点以下の温度は２５〜３５℃であることを特徴とする、＜１０＞又は＜１１＞に記載の製造方法。
＜１３＞  前記ノニオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化されていても良いヒマシ油及びモノ脂肪酸グリセリドから選択されるものであることを特徴とする、＜１０＞〜＜１２＞の何れかに記載の医薬組成物の製造方法。
＜１４＞  界面活性剤はノニオン界面活性剤のみであることを特徴とする、＜１０＞〜＜１３＞の何れかに記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、クロベタゾン及び／又はそのエステルを含有する外用医薬組成物において、機能性に優れる外用医薬組成物を提供すること、即ち、機能性に優れるステロイド外用医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるクロベタゾン及び／又はそのエステル
本発明の外用医薬組成物は、必須成分としてクロベタゾン及び／又はそのエステルを含有することを特徴とする。クロベタゾンは、ＩＵＰＡＣ名では２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione）であり、そのエステルとしては炭素数１〜６のアルキルエステルが好ましく例示でき、中でも、炭素数４の酪酸エステル（酪酸クロベタゾン）が特に好適に例示できる。
【００１０】
酪酸クロベタゾンは、クロベタゾン酪酸エステルとも称し、IUPAC名は、２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン−１７−ブチレート（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione  17−butyrate）であり、適度な局所抗炎症作用を持ちながら全身的作用の少ない、いわゆる安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発されたステロイド骨格を有する薬物であり、その構造式は式（１）に示す通りである。
【００１１】
【化１】
2015193626.tif 000002
式（１）
【００１２】
酪酸クロベタゾン等のクロベタゾン及び／又はそのエステルの本発明の外用医薬組成物における好ましい含有量は、現在市場で使用されている製剤に準じていれば良く、具体的には、０．０１質量％〜０．１質量％が好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．０８質量％である。この量比の範囲であれば、免疫抑制による、感染症の拡大を伴うことなく、抗炎症作用を発現することができる。かかる酪酸クロベタゾンの有効性が発揮できる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、顔面、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等が好適に例示できる。特に、皮膚バリア機能が低下し一過性の刺激感を感じやすい人、言い換えれば、粘着テープで採取した角層細胞の面積を計測した場合（特開２０００−１１６６２３号公報、特開２００３−３４４３９０号公報を参照）、平均値として、６００〜８００μｍ２、より的確には６５０〜７００μｍ２の大きさの人に適用する場合、一過性の刺激感の発現が抑制されるので好ましい。このような人の代表例の一つとして、乳幼児が好適に例示できる。
【００１３】
＜２＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるムコ多糖類
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物は、必須成分としてムコ多糖類を含有することを特徴とする。ムコ多糖類は、「アミノ糖（水酸基の代わりにアミノ基が結合した部分を持つ糖）を含有する多糖類」と定義され、構造にカルボン酸などの酸性基を包含する酸性ムコ多糖と、酸性基を包含しない中性ムコ多糖類に分類される。本発明のムコ多糖類としては、ムコ多糖類であれば特段の限定なく適用することができ、特に、酸性ムコ多糖類が好ましい。本発明の酸性ムコ多糖類に関し、具体例を挙げれば、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン又はその塩、ヘパリン類似物物質等が好適に例示できる。また、本発明のムコ多糖類は、前記ムコ多糖類の内、１種又は２種以上を選択し、本発明の外用医薬組成物に含有させることができる。ヒアルロン酸及び／又はその塩が好適に例示できる。前記ヒアルロン酸はヒアルロニダーゼなどによって部分加水分解されていても良い。前記ヒアルロン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアンモニウム塩等の有機アミン塩、アンモニウム塩、リシン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。また、本発明におけるヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖の総称を意味し、ムコ多糖を構成する単糖１分子当たり平均０．５〜５分子、好ましくは平均０．６〜３分子の硫酸基を有するのが好ましい。ヘパリン類似物質に関し、好ましいものを挙げれば、コンドロイチンポリ硫酸と呼ばれるコンドロイチン硫酸Ｄやコンドロイチン硫酸Ｅ等が好適に例示できる。また、ヘパリン類似物質は、ムコ多糖を硫酸化することにより得ることもできるし、ウシ、ブタ等の動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出・精製し、その後必要に応じて硫酸化することによっても得ることもできる。本発明の外用医薬組成物において、ヘパリン類似物質は、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているものが好ましい。
【００１４】
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物において、ムコ多糖類は、塗布時に優れた皮膜特性を有する皮膜を形成し、使用時の乾燥感の発現を抑制する作用を有する。この様な作用を発現するためには、ムコ多糖類を外用医薬組成物全量に対し、０．０００１〜１質量％、更に好ましくは０．００１〜０．５質量％含有させることが好ましい。これはムコ多糖類の含有量が多すぎるとゲル化に影響を及ぼし好ましくない皮膜特性、使用感、安全性、安定性を与える場合があり、少なすぎると前記作用が得られない場合が存するためである。さらに、本発明の外用医薬組成物は、ムコ多糖類を含有することにより、カルボキシビニルポリマーの架橋構造を補強し、乳化粒子経を制御すること等により、塗布時の皮膜特性に優れ、高い保湿効果を有する外用医薬組成物となる。また、有効成分であるクロベタゾン及び／又はそのエステルの含有量を低減し治療効果向上、皮膚の感染症、副腎皮質ホルモン特有のざ瘡、下垂体・副腎皮質系機能抑制等の全身性副作用の発現を抑制する等の安全性の向上が期待できる。
【００１５】
＜３＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるノニオン性界面活性剤
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物は、必須成分としてノニオン性界面活性剤を含有することを特徴とする。本発明の外用医薬組成物に使用する界面活性剤としては、水中油乳化剤形の外用医薬組成物の製造に使用することが可能な界面活性剤であれば特段の限定なく適用することができる。ノニオン性界面活性剤としては、例えば、親油性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、平均のフリー水酸基が３以下であり、重合度４以下であるポリグリセリンの脂肪酸エステル等が好適に例示できる。さらに、脂肪酸モノグリセリドとしては、ステアリン酸モノグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、パリミチン酸モノグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリドなどが好適に例示でき、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンセスキラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリステアレートなどが好適に例示できる。親水性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、フリーの水酸基が４以上で重合度５以上のポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好適に例示でき、これらの内では、分子内に不飽和結合を有しないものが好ましい。更に好ましいものは、飽和脂肪酸モノグリセリド、ソルビタン飽和脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキチエチレンアルキルエーテルから選択される１種乃至は２種以上であり、親油性界面活性剤と親水性界面活性剤とを１種以上ずつ含有する形態がより好ましい。かかるノニオン界面活性剤の好ましい含有量は、外用医薬組成物全量に対して、総量で２〜５質量％であり、より好ましくは２．５〜４．５質量％である。そのうち、１．５〜３．５質量％が親水性ノニオン性界面活性剤（ＨＬＢが１０以上）であることが好ましい。かかるノニオン性界面活性剤は、本発明の外用医薬組成物における必須成分と共に乳化することにより安定で塗布時の使用感に優れる外用医薬組成物を提供することができる。また、本発明の外用医薬組成物においては、界面活性剤としてノニオン性界面活性剤のみを使用する形態が好ましい。
【００１６】
＜４＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるカルボキシビニルポリマー及びその中和剤
本発明の水中油乳化剤形の外用医薬組成物は、必須成分として、カルボキシビニルポリマーを含有する。該カルボキシビニルポリマーは、中和されて増粘剤として働き、乳化系を安定化するとともに、外用医薬組成物が塗布された後に形成する皮膜を強化する作用を有する。このような効果を奏するためには、カルボキシビニルポリマーは好ましくは０．３〜１．２質量％、更に好ましくは０．５〜１．０質量％含有される。
【００１７】
前記カルボキシビニルポリマーを増粘させるために、前記外用医薬組成物においては、カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤が含有される。前記アルカリ剤としては有機アミンが好ましく、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、イソプロパノールアミンなどが好適に例示できる。中でも、イソプロパノールアミンが特に好ましい。かかる有機アミンは、前記外用医薬組成物中に、好ましくは０．０５〜１質量％、より好ましくは０．０１〜１．０質量％、更に好ましくは０．０３〜０．８質量％、特に好ましくは０．０４〜０．５質量％含有される。
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。
【００１８】
前記成分以外に、前記外用医薬組成物では、通常外用剤組成物に用いられる任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸乃至はそれらの塩、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール等が好適に例示できる。これらの内、脂肪酸はカルボキシビニルポリマーの架橋構造を損なう場合があるので、実質的に含有しない形態が好ましい。又、剤形としては、外相が水相である乳化形態が好ましく、かかる剤形を総称して水中油乳化剤形という。分散滴は油滴であっても、乳化物であってもかまわない。
【００１９】
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。
【００２０】
＜５＞本発明の製造方法
本発明の外用医薬組成物の製造方法は、前記外用医薬組成物の製造方法であって、ノニオン界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマー及びムコ多糖類を加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することを特徴とする。ノニオン界面活性剤の曇点より高い温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも高い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡７５〜９０℃の温度が適用される。また、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも低い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡２５〜３５℃であることが好ましい。カルボキシビニルポリマーは流動性を示す、最低限度に近い水分添加量で溶解し加えることが好ましく、具体的には５〜１０質量％に水に溶解せしめて加えるのが好ましい。又、その後加えるアルカリ剤も分散を阻害しない程度に水で希釈して加えるのが好ましく、具体的には、１〜５質量％の水で希釈して加えることが好ましい。残余の水は、水中油乳化物を調製する水相として加えることが好ましい。以下、調製の手順を工程に分けて説明する。
【００２１】
＜工程１＞
あらかじめ、カルボキシビニルポリマー及びムコ多糖類を少量の水で溶解させ、カルボキシビニルポリマー液を調製する。同様にアルカリ剤水溶液を調製する。この２種の液をそれぞれ添加すべきノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度に温度調整しておく。
【００２２】
＜工程２＞
残余の水と、水性成分、例えば、多価アルコールや水溶性の添加物を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。同時に、ノニオン界面活性剤を含む油性成分を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。
【００２３】
＜工程３＞
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度に調製した油相に、同様に曇点より高い温度に調製した水相を攪拌下徐々に加え、水中油乳化物を調製し、これを攪拌、冷却し、曇点以下まで冷却する。曇点以下の温度になったら、攪拌下徐々にカルボキシビニルポリマー及びムコ多糖類を含有する液を添加する。添加後、一様になるまで攪拌し、しかる後に、アルカリ剤水溶液を徐々に加え、冷却を再開し、室温まで冷却し、外用医薬組成物を得る。
【００２４】
かくして得られた外用医薬組成物は、カルボキシビニルポリマー及びムコ多糖類の増粘架橋構造が、ノニオン性界面活性剤の曇点による界面活性作用の低下の影響を受けにくいため、粘度の温度勾配の少ない組成物となり、少量の増粘剤で高温でも安定な系となる。また、塗布して皮膜を形成させた場合、ＴＥＷＬを抑制する作用に優れる皮膜となる。
【００２５】
＜本発明の外用医薬組成物の特性＞
本発明の外用医薬組成物の特性としては、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることが好ましい。さらに、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が好ましくは０．９８以上、さらに好ましくは０．９９以上であることが好ましい。
【００２６】
本発明の外用医薬組成物は、実際の使用態様に近い状況、例えば、温度３２℃において、レオロジーを検討した場合、使用開始時から、使用終了時までのレオロジー特性の変化が少なく、且つ、残留粘度も低く、それでいて、キャッソン降伏値が高く、保管時の安定性に優れる製剤であることを特徴とする。このような特徴を有することにより、その使用において過敏な肌においても、延展時にかかる物理的負荷を少なくすることができる。従って、アトピー性皮膚炎などの治療に外用医薬組成物として投与することができる。このような物性を具体的に表せば、以下のようになる。
（１）３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度は２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１９０ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、加えて、１００ｍＰａ・ｓ以上であり、１２０ｍＰａ・ｓ以上であって、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値は４００００ｍＰａ以上であり、より好ましくは、４２０００ｍＰａ以上であり、加えて、６００００ｍＰａ以下であり、より好ましくは５００００ｍＰａ以下である。
（２）また、本発明の外用医薬組成物は、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域において、良好な直線性を示す。通常の外用医薬組成物においては、構造を作っている増粘剤の親水性バランスと、架橋構造に影響を及ぼす界面活性剤の曇点効果などにより、粘弾性の変化は直線性を示しにくい。本発明の外用医薬組成物においては、このような構造変化は起こりにくいので、このような変域においても優れた直線性を示す。
（３）このため、使用時においては、使用開始時から、使用終了時までの、延展性などの使用感の変化は極めて少ないという特徴を有する。これにより、敏感な皮膚に対しても与える物理刺激が低い外用医薬組成物となると推察される。
かくして得られた外用医薬組成物は、塗布後の皮膜特性、使用感、安定性、皮膚刺激性等の安全性、保湿作用に優れる等、機能性に優れる。
【００２７】
以下に、実施例を示して、本発明について、更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００２８】
以下に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）に従って、乳化ローション剤形の外用医薬組成物１〜６を調製した。即ち、水の一部にカルボキシビニルポリマーを溶解した水相（ハ）と水相（ロ）とそれら以外の成分（イ）に分け、これらの内、（ハ）は室温で撹拌混合溶解し、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。撹拌下、水以外の部分（イ）を徐々に水相（ロ）へ添加して乳化し、３０℃まで冷却したところで、カルボキシビニルポリマー水溶液（ハ）を加え、一様に混合したところで、ｐＨ調整液（ニ）を加え増粘させ、外用医薬組成物１〜６を得た。また、同様の方法により、ヒアルロン酸ナトリウムを水に置換した比較例１を作製した。各外用医薬組成物のｐＨは、４．５であった。
【００２９】
【表１】
2015193626.tif 000003
【実施例２】
【００３０】
表２に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）に従って、通常の乳化方法により乳化剤形の外用医薬組成物７及び比較例２の製剤を製造した。即ち、（イ）及び（ロ）をそれぞれ８０℃で加熱可溶化させた後、（イ）に（ロ）を徐々に添加して乳化し、撹拌下３０℃まで冷却したところで、ｐH調整液（ハ）を加え増粘させ、外用医薬組成物７及び比較例２の製剤を製造した。また、前記外用医薬組成物７及び比較例２の製剤を用い、使用感に関する試験を実施した。即ち、外用医薬組成物７及び比較例２を用いて、専用のパネラー３名による使用感の比較を行った。使用感は、のびの良さ、べたつき、しっとり感について評価を行い、それぞれの項目について、１：非常に良い、２：良い、３：普通、４：悪い、の４段階にて評価した。結果を表３に示す（それぞれの評価をしたパネラーの数）。これにより、本発明の外用医薬組成物は、べたつきがない上に、極めて良好なしっとり感を有し、使用感に優れることが分かった。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
【表３】
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【実施例３】
【００３３】
実施例１に記載の方法に従い、表４に示す処方（外用医薬組成物全量に対する質量％で表示）の外用医薬組成物８、比較例３及び４の外用医薬組成物を製造した。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
＜水分蒸散量測定方法＞
内径２６．５ｍｍ、深さ１５．０ｍｍのガラスシャーレに製剤１ｇを採取し、表面積が一定になるようシャーレ全体に製剤を延ばした後、製剤込みのシャーレ重量を測定し、試験開始時の試験検体とした。この検体を２５℃６０%ＲＨの条件下、約１日保管後、開始時と同様に製剤込みのシャーレ重量を測定し、開始時の重量から差し引くことで重量減少量を求めた。製剤成分中で主たる揮発成分は水であるため、採取した製剤量に対する重量減少量の割合を算出することで、水分蒸散率とした。結果を表５に示す。
【００３６】
【表５】
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【００３７】
また、外用医薬組成物８、並びに比較例３及び４について、残留粘度及びCasson降伏値を測定した。即ち、本発明の医薬組成物及び比較例の製剤をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１、２．５、５、１０、２０、５０及び１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、剪断速度（Ｄ）２〜２００（１／ｓ）に対する剪断応力（Ｓ）を求め、関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）における傾きａの二乗から残留粘度を、切片ｂの二乗からＣａｓｓｏｎ降伏値を算出した。その結果、外用医薬組成物のCasson降伏値が４６３７６であった。一方、比較例３、４の同値は、３００以下であった。増粘剤としてカルボキシビニルポリマーを用いることで組織が安定化され、さらにヒアルロン酸と組み合わせることで、水分蒸散を抑制し、保湿能を向上させることができると推察される。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、医薬に応用することができる。