(57)【要約】【課題】食事の影響を受けにくく、かつ製剤の均一性が良いリセドロン酸ナトリウム含有製剤の提供。【解決手段】リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、およびエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物を含有し、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造されることを特徴とする、腸溶性コーティング錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、およびエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物を含有し、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造されることを特徴とする、腸溶性コーティング錠剤。
【請求項２】
流動化剤をさらに含有する請求項１記載の腸溶性コーティング錠剤。
【請求項３】
１錠中に、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇのリセドロン酸ナトリウム；または、１錠中に、リセドロン酸ナトリウムとして、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当する量のリセドロン酸ナトリウム水和物を含有する請求項１または２に記載の腸溶性コーティング錠剤。
【請求項４】
エデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物が、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤。
【請求項５】
エデト酸ナトリウムが、１錠中、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ含有される；または、エデト酸ナトリウム水和物が、１錠中、エデト酸ナトリウムとして６０ｍｇ〜１２０ｍｇに相当する量含有される、請求項４記載の腸溶性コーティング錠剤。
【請求項６】
腸溶性コーティング層に、メタクリル酸コポリマーが含有される、請求項１〜５のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤。
【請求項７】
（１）リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、エデト酸またはその塩もしくはこれらの水和物、および任意に添加してもよい添加剤を混合後、混合物に水、もしくは造粒液を添加して造粒する工程（湿式攪拌造粒工程）、
（２）必要により、得られた造粒物に任意に添加してもよい添加剤を混合する工程、
（３）得られた顆粒または混合物を圧縮成形し、素錠を得る工程、および
（４）得られた素錠に、腸溶性コーティングを施す工程を含んでなる腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【請求項８】
流動化剤が配合される請求項７記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【請求項９】
１錠中に、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇのリセドロン酸ナトリウム；または、１錠中に、リセドロン酸ナトリウムとして、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当する量のリセドロン酸ナトリウム水和物を含有するようにリセドロン酸ナトリウムまたはその水和物が配合される、請求項７または８に記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【請求項１０】
配合されるエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物が、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物である、請求項７〜９のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【請求項１１】
エデト酸ナトリウムが、１錠中、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ含有される；または、エデト酸ナトリウム水和物が、１錠中、エデト酸ナトリウムとして６０ｍｇ〜１２０ｍｇに相当する量含有されるようにエデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物が配合される、請求項１０記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【請求項１２】
腸溶性コーティング層に、メタクリル酸コポリマーが含有される、請求項７〜１１のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物を含有する腸溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にリセドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート系薬物は、食物や水以外の飲料と共に投与すると吸収が妨げられることが知られており、朝食の３０分以上前までに投与することが必要とされている。
ビスホスホネート系薬物を食物や飲料と共に投与することができるようにすることを検討したものとしては特許文献１があり、特許文献１には、安全かつ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネートの経口剤形であって、（ａ）１０ｍｇ〜１０００ｍｇのキレート剤と、（ｂ）下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤を放出する腸溶性コーティングとを含有し、ビスホスホネートが、リセドロネート、およびその塩類、エステル類、水和物類、多形体類、半水和物類、溶媒和物類、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする、経口剤形を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４６０５２２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、食事の影響を受けにくくするためにリセドロン酸ナトリウムを含有する腸溶性製剤にキレート剤であるエデト酸またはその塩を含有させると、製剤重量の均一性が悪くなることを見出し、さらにその原因が、従来の乾式造粒による錠剤製造工程においてエデト酸またはその塩の流動性の悪さから生じる乾式造粒末の流動不良のためであることを見出した。
本発明は、食事の影響を受けにくく、かつ製剤の均一性が良いリセドロン酸ナトリウム含有製剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、およびエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物を含有する腸溶性コーティング錠剤を、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造することにより上記課題を解決し得ることを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、およびエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物を含有し、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造されることを特徴とする、腸溶性コーティング錠剤。
［２］流動化剤をさらに含有する上記［１］記載の腸溶性コーティング錠剤。
［３］１錠中に、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇのリセドロン酸ナトリウム；または、１錠中に、リセドロン酸ナトリウムとして、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当する量のリセドロン酸ナトリウム水和物を含有する上記［１］または［２］に記載の腸溶性コーティング錠剤。
［４］エデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物が、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤。
［５］エデト酸ナトリウムが、１錠中、６０〜１２０ｍｇ、好ましくは７０〜１２０ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇ含有される；または、エデト酸ナトリウム水和物が、１錠中、エデト酸ナトリウムとして６０〜１２０ｍｇ、好ましくは７０〜１２０ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇに相当する量含有される、上記［４］記載の腸溶性コーティング錠剤。
［６］腸溶性コーティング層に、メタクリル酸コポリマーが含有される、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤。
［７］（１）リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、エデト酸またはその塩もしくはこれらの水和物、および任意に添加してもよい添加剤を混合後、混合物に水、もしくは造粒液を添加して造粒する工程（湿式攪拌造粒工程）、
（２）必要により、得られた造粒物に任意に添加してもよい添加剤を混合する工程、
（３）得られた顆粒または混合物を圧縮成形し、素錠を得る工程、および
（４）得られた素錠に、腸溶性コーティングを施す工程を含んでなる腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
［８］流動化剤が配合される上記［７］記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
［９］１錠中に、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇのリセドロン酸ナトリウム；または、１錠中に、リセドロン酸ナトリウムとして、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当する量のリセドロン酸ナトリウム水和物を含有するようにリセドロン酸ナトリウムまたはその水和物が配合される、上記［７］または［８］に記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
［１０］配合されるエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物が、エデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物である、上記［７］〜［９］のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
［１１］エデト酸ナトリウムが、１錠中、６０〜１２０ｍｇ、好ましくは７０〜１２０ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇ含有される；または、エデト酸ナトリウム水和物が、１錠中、エデト酸ナトリウムとして６０〜１２０ｍｇ、好ましくは７０〜１２０ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇに相当する量含有されるようにエデト酸ナトリウムまたはエデト酸ナトリウム水和物が配合される、上記［１０］記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
［１２］腸溶性コーティング層に、メタクリル酸コポリマーが含有される、上記［７］〜［１１］のいずれかに記載の腸溶性コーティング錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、食事の影響を受けにくく、かつ製剤の均一性が良いリセドロン酸ナトリウム含有腸溶性製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明の腸溶性コーティング錠剤（以下、本発明の錠剤とも称する。）は、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、およびエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物を含有する。
本発明の錠剤におけるリセドロン酸ナトリウムまたはその水和物の含有量は、対象疾患、疾患の重篤度等により異なるが、リセドロン酸ナトリウムとして、通常１〜２００ｍｇ、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、より好ましくは１２．５〜７５ｍｇに相当する量である。より具体的には、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇのリセドロン酸ナトリウム；または、リセドロン酸ナトリウムとして、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇまたは７５ｍｇに相当する量のリセドロン酸ナトリウム水和物を含有する製剤が挙げられる。当該製剤を、投与対象が日本人である場合には、月１回投与すればよい。
本発明の錠剤におけるリセドロン酸ナトリウムまたはその水和物の含有量は、素錠重量に対して、通常１〜８０重量％、好ましくは２〜６０重量％、より好ましくは３〜４０重量％である。
【０００９】
本発明において、エデト酸の塩またはその水和物としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムまたはそれらの水和物が挙げられ、エデト酸二ナトリウムまたはその水和物が好ましい。
本発明の錠剤におけるエデト酸またはその塩（例えば、エデト酸ナトリウム）の含有量は、通常３０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇ、より好ましくは６０〜１２０ｍｇ、さらに好ましくは７０〜１２０ｍｇ、最も好ましくは８０〜１２０ｍｇである。
本発明において、エデト酸またはその塩の水和物（例えば、エデト酸ナトリウム水和物）を用いる場合、本発明の錠剤におけるエデト酸またはその塩の水和物の含有量は、エデト酸またはその塩として上記範囲に相当する量が例示される。
本発明の錠剤におけるエデト酸またはその塩もしくはそれらの水和物の含有量は、素錠重量に対して、通常１〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、より好ましくは２０〜５０重量％である。
【００１０】
本発明の錠剤は、流動化剤をさらに含有することが好ましい。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、濃グリセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムと軽質無水ケイ酸が好ましいものとして挙げられる。
本発明の錠剤における流動化剤の含有量は、素錠重量に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．３〜５重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％である。
本発明の錠剤は、後述のように、湿式攪拌造粒で製造した造粒末を圧縮成形して得られる素錠（裸錠）に腸溶性コーティングを施して製造される。本発明においては、湿式攪拌造粒で製造した造粒末を圧縮成形して得られる素錠の硬度が十分でない場合であっても、素錠部に流動化剤を添加することで、腸溶性コーティング工程に十分耐えることのできる硬度を得ることができる。
【００１１】
本発明の錠剤は、上記した成分の他に、製剤技術分野において慣用の添加剤（例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤）を含有していてもよい。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、乳糖水和物、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロースが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
結晶セルロースとしては、例えば、セオラスＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＵＦ−７０２、ＵＦ−７１１（旭化成ケミカルズ株式会社）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。
十分な硬度を得る点からは、結晶セルロース（例えば、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＵＦ−７０２（旭化成ケミカルズ株式会社））等を前述の流動化剤と組合せて素錠部に添加することが好ましい。
本発明の錠剤におけるこれらの添加剤の含有量は、総量として、素錠重量に対して、通常１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７５重量％である。
【００１２】
本発明の錠剤は、腸溶性コーティングがされていることを特徴とする。
腸溶性コーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ（商品名））、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット  Ｌ３０  Ｄ５５（商品名））、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ（商品名））等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられ、メタクリル酸コポリマー（特に、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット  Ｌ３０  Ｄ５５（商品名））が好ましい。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類等の可塑剤が挙げられる。
コーティング基剤、コーティング添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
コーティング量は、素錠１００重量部に対して、通常１〜３０重量部、好ましくは３〜１５重量部、より好ましくは６〜１２重量部である。
【００１３】
次に本発明の錠剤の製法について説明する。
本発明の錠剤は、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造されることを特徴とする。
本明細書において、湿式攪拌造粒とは、攪拌翼を配置した容器内に、粉体を投入して攪拌翼を回転させるとともに、容器内へ水、もしくは造粒液を注入することにより、造粒物を得る造粒法である。
【００１４】
本発明の錠剤は、湿式攪拌造粒を含む錠剤製造工程により製造されることを除いては、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明の錠剤は、（１）リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、エデト酸またはその塩もしくはこれらの水和物、および任意に添加してもよい添加剤を混合後、混合物に水、もしくは造粒液（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含む水溶液）を添加して造粒する工程（湿式攪拌造粒工程）、（２）得られた造粒物に任意に添加してもよい添加剤を混合する工程、（３）得られた顆粒または混合物を圧縮成形し、素錠を得る工程、および（４）得られた素錠に、腸溶性コーティングを施す工程を含んで製造することができる。軽質無水ケイ酸等の流動化剤および／または結晶セルロース（例えば、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＵＦ−７０２（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社））は工程（２）で添加し混合することが好ましい。
具体的には例えば、本発明の錠剤は、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物、エデト酸またはその塩もしくはこれらの水和物、および任意に添加してもよい添加剤（例えば、乳糖水和物、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤）を混合後、混合物に水、もしくは造粒液を添加（例えば噴霧）して造粒（湿式攪拌造粒）し、乾燥し、必要により整粒し、軽質無水ケイ酸等の流動化剤および任意に添加してもよい添加剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、結晶セルロース等の賦形剤）を混合し、得られた顆粒または混合物を圧縮成形し、得られた素錠に、慣用の方法によって腸溶性コーティングを施すことで製造することができる。
湿式攪拌造粒は、例えば、攪拌式混合造粒機（例えば、ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）を用いて行うことができる。
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機を用いて行うことができる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー打錠機を用い、打錠することにより行うことができる。打錠圧は、通常１〜２０ｋＮ、好ましくは３〜１８ｋＮ、より好ましくは５〜１５ｋＮである。
【００１５】
本発明の錠剤の重量は、特に限定されないが、通常１００〜６００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇ、より好ましくは２４０〜３８０ｍｇである。
本発明の錠剤の形状は特に制限されず、丸形、楕円形、カプレット形、ドーナツ形、オブロング形等のいずれであってもよい。
【００１６】
本発明の錠剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。
【００１７】
本発明の錠剤は、骨粗鬆症、骨ぺージェット病の予防および／または治療剤等に用いることができる。
【００１８】
本発明の錠剤は、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、リセドロン酸ナトリウムまたはその水和物と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の錠剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の錠剤または併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の錠剤または併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の錠剤または併用成分の二次的な作用の低減効果等の優れた効果が得られる。
併用成分としては、骨粗鬆症、骨ぺージェット病の予防および／または治療剤として有用な他の薬剤が挙げられる。
なお、併用成分との併用にあたっては、臨床上必要な注意事項に十分に留意することが必要である。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例、製造例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【００２０】
（実施例１）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（１５８．０ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして１３７．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（１１００ｇ）、乳糖水和物（７７２．７ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１４３．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４３．０ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＬＡＢ−１、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を篩い（３０ｍｅｓｈ、目開き５００μｍ）を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末（１６８５ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（６２．４０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０．４０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（３１２．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（１０．４０ｇ）を加え、混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１２．５ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（６４．００ｇ）を精製水（４７６．９ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（１４．９０ｇ）、三二酸化鉄（０．５０００ｇ）および黄色三二酸化鉄（１．０００ｇ）を精製水（１６０．０ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、  エボニックデグサジャパン株式会社）（３８６．７ｇ）およびクエン酸トリエチル（１１．６０ｇ）を精製水（４０．０ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（１０４０ｇ）に、フィルムコーティング機（ハイコーターミニ、（株）フロイント）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２０．８ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり１２．５ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約４０００錠得た。
【００２１】
（実施例２）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（３１８．４ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして２７７．４ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（１１００ｇ）、乳糖水和物（６１２．２ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１４３．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４３．０ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。また、上記と同様の操作により、整粒末Ｂを得た。これら整粒末Ａ（１７９０ｇ）と整粒末Ｂ（１７９０ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（１３２．６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２２．１０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（６６３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２２．１０ｇ）、を加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして２５ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（１９２．０ｇ）を精製水（１４３１ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（４４．７０ｇ）、三二酸化鉄（１．５００ｇ）および黄色三二酸化鉄（３．０００ｇ）を精製水（４８０．０ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、エボニックデグサジャパン株式会社）（１１６０ｇ）およびクエン酸トリエチル（３４．８０ｇ）を精製水（１２０．０ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（２９９０ｇ）に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２０．８ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり２５ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約１１５００錠得た。
【００２２】
（実施例３）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（４７７．６ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして４１６．０ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（１１００ｇ）、乳糖水和物（４５３．１ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１４３．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４３．０ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。また、上記と同様の操作により、整粒末Ｂを得た。これら整粒末Ａ（１７９０ｇ）と整粒末Ｂ（１７９０ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（１３２．６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２２．１０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（６６３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２２．１０ｇ）、を加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして３７．５ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（１９２．０ｇ）を精製水（１４３１ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（４４．７０ｇ）、三二酸化鉄（１．５００ｇ）および黄色三二酸化鉄（３．０００ｇ）を精製水（４８０．０ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、エボニックデグサジャパン株式会社）（１１６０ｇ）およびクエン酸トリエチル（３４．８０ｇ）を精製水（１２０．０ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（２９９０ｇ）に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２０．８ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり３７．５ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約１１５００錠得た。
【００２３】
（実施例４）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（６３６．７ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして５５４．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（１１００ｇ）、乳糖水和物（２９３．９ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１４３．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４３．０ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。また、上記と同様の操作により、整粒末Ｂを得た。これら整粒末Ａ（１７９０ｇ）と整粒末Ｂ（１７９０ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（１３２．６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２２．１０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（６６３．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２２．１０ｇ）、を加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（１９２．０ｇ）を精製水（１４３１ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（４４．７０ｇ）、三二酸化鉄（１．５００ｇ）および黄色三二酸化鉄（３．０００ｇ）を精製水（４８０．０ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、エボニックデグサジャパン株式会社）（１１６０ｇ）およびクエン酸トリエチル（３４．８０ｇ）を精製水（１２０．０ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（２９９０ｇ）に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２０．８ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり５０ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約１１５００錠得た。
【００２４】
（実施例５）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（５８２．５ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして５０７．４ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（８０５．０ｇ）、乳糖水和物（５５５．８ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１３６．９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１３６．９ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。また、上記と同様の操作により、整粒末Ｂを得た。これら整粒末Ａ（１６５３ｇ）と整粒末Ｂ（１６５２ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（１２２．４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２０．４０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（６１２．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２０．４０ｇ）、を加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１２×７ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量３４０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして６２．５ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（２００．９ｇ）を精製水（１４９７ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（４６．７５ｇ）、三二酸化鉄（１．５７０ｇ）および黄色三二酸化鉄（３．１３９ｇ）を精製水（５０２．２ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、エボニックデグサジャパン株式会社）（１２１４ｇ）およびクエン酸トリエチル（３６．４１ｇ）を精製水（１２５．５ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（３０６０ｇ）に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２７．２ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり６２．５ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約９０００錠得た。
【００２５】
（実施例６）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０、（株）パウレック）中で、表１の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（６９９．０ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして６０８．９ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（８０５．０ｇ）、乳糖水和物（４３９．３ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（１３６．９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１３６．９ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、（株）パウレック）中で乾燥した。この造粒物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。また、上記と同様の操作により、整粒末Ｂを得た。これら整粒末Ａ（１６５３ｇ）と整粒末Ｂ（１６５２ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（１２２．４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２０．４０ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（６１２．０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２０．４０ｇ）、を加え、混合機（タンブラー１５Ｌ、昭和化工（株））で混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１２×７ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量３４０ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして７５ｍｇに相当する量含有する素錠を得た。
一方、タルク（２００．９ｇ）を精製水（１４９７ｇ）に分散した懸濁液に、酸化チタン（４６．７５ｇ）、三二酸化鉄（１．５７０ｇ）および黄色三二酸化鉄（３．１３９ｇ）を精製水（５０２．２ｇ）に分散した懸濁液、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５、エボニックデグサジャパン株式会社）（１２１４ｇ）およびクエン酸トリエチル（３６．４１ｇ）を精製水（１２５．５ｇ）を用いて加えフィルムコーティング液を調製した。上記素錠（３０６０ｇ）に、フィルムコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ５００、（株）パウレック）中で前記したコーティング液を１錠当たりのフィルムコーティング量が２７．２ｍｇになるように噴霧し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして１錠当たり７５ｍｇに相当する量含有するフィルムコーティング錠を約９０００錠得た。
【００２６】
【表１】
2015193602.tif 000002
【００２７】
（製造例１）
攪拌式混合造粒機（ＦＭ−ＶＧ−０１、（株）パウレック）中で、表２の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（８０．３６ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして７０ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（１４０．０ｇ）、乳糖水和物（２８．８４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（３０．８０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１５．４０ｇ）を均一に混合後、混合物に精製水を噴霧して造粒し、ついで流動層乾燥機（ＬＡＢ−１、（株）パウレック）中で乾燥した。造粒物を篩い（３０ｍｅｓｈ、目開き５００μｍ）を用いて整粒し、整粒末Ａを得た。上記操作を同様に２回実施し、整粒末Ｂおよび整粒末Ｃを得た。整粒末Ａ、整粒末Ｂおよび整粒末Ｃを混合し、整粒末Ｄとした。この整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．４４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（１６．００ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．５２ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに９ｋＮ／ｐｕｎｃｈで打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００２８】
（製造例２）
製造例１の整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．４４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（１６．００ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．２６ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２５９．３５ｍｇに９ｋＮ／ｐｕｎｃｈで打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００２９】
（製造例３）
製造例１の整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．４４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（８．００ｇ）、軽質無水ケイ酸（０．２６ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２３９．３５ｍｇに９ｋＮ／ｐｕｎｃｈで打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００３０】
【表２】
2015193602.tif 000003
【００３１】
（製造例４）
製造例１の整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．４４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（１６．００ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２５８．７ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００３２】
（製造例５）
製造例１の整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．３２ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（１６．００ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６２ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００３３】
（製造例６）
製造例１の整粒末Ｄ（８４．４ｇ）にデンプングリコール酸ナトリウム（２．６４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．４４ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を小型ロータリー打錠機（ＶＥＬ５、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２１８．７ｍｇに打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして５０ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００３４】
【表３】
2015193602.tif 000004
【００３５】
（比較例１）
表４の処方に従い、リセドロン酸ナトリウム水和物（１０７．６ｇ）（リセドロン酸ナトリウムとして９３．７５ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（２５０．０ｇ）、乳糖水和物（１０３．９ｇ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ（株））（３２．５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３２．５０ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（１９．５０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１．６２５ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（７５．００ｇ）、軽質無水ケイ酸（３．２５０ｇ）を均一に混合後、ロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて打錠圧約８ｋＮ／ｐｕｎｃｈで圧縮した物を整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化工（株））を用いて整粒し、整粒末を得た。この整粒末（４７５．６７ｇ）にステアリン酸マグネシウム（１．２４ｇ）、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ（株））（１７．１０ｇ）を加え、均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ、菊水製作所）で１１×６ｍｍ（楕円形）の杵を用いて重量２６０ｍｇに１１ｋＮ／ｐｕｎｃｈで打錠し、リセドロン酸ナトリウム水和物をリセドロン酸ナトリウムとして３７．５ｍｇに相当する量を含有する素錠を得た。
【００３６】
【表４】
2015193602.tif 000005
【００３７】
（試験例１）
実施例１〜６で製造した素錠、および製造例１〜６で製造した素錠について、打錠工程中の重量偏差について調査した。２０錠の錠剤について重量をＰｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ（ＷＨＴ  ２ＭＥ、ジャパンマシナリー）を用いて測定し、その平均値、ＣＶ値を求めた結果を表５および表６に示す。
【００３８】
（試験例２）
製造例１〜６で製造した素錠について、Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ（ＷＨＴ  ２ＭＥ、ジャパンマシナリー）を用いて製剤特性値（厚み、硬度）を測定した。なお、硬度は１０錠で行い、厚みは２０錠で行い、平均値を求めた。得られた結果より単位面積当たりの硬度を算出した結果を表６に示した。
【００３９】
（試験例３）
製造例１〜６で製造した素錠について、日本薬局方に準じた方法で摩損度試験を実施した。得られた摩損率の結果を表６に示した。
【００４０】
【表５】
2015193602.tif 000006
【００４１】
【表６】
2015193602.tif 000007
【００４２】
（比較試験例１）
比較例１で製造した素錠について、打錠工程中の重量偏差について調査した。２０錠の錠剤について重量をＰｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ（ＷＨＴ  ２ＭＥ、ジャパンマシナリー）を用いて測定し、その平均値、ＣＶ値を求めた結果を表７に示す。
【００４３】
【表７】
2015193602.tif 000008
【００４４】
表５および表６に示すように、湿式攪拌造粒法で得られたいずれの錠剤も重量偏差が非常に低く、打錠工程においてばらつきが少ないことが確認された。さらには表６に示すように、流動化剤である軽質無水ケイ酸を配合した処方（製造例１、２、３）では、摩損率が１％以下であり次工程のフィルムコーティングに耐えうるだけの十分な硬度（２Ｎ／ｍｍ２以上）を有していた。このことより、流動化剤の配合によって硬度や摩損率の観点からより高い成形性を有する錠剤を得ることができることを確認できた。
他方、表７に示すように、乾式造粒法で得られた錠剤は重量偏差が非常に大きく、打錠工程においてばらつきが大きいことが確認された。