(57)【要約】【課題】ケラチン基質を通して化合物を送達する組成物の提供。【解決手段】本発明は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール等の化合物を、ケラチン基質を通して送達する組成物、方法、およびキットを提示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケラチン基質を通して化合物を送達する方法であって、
ａ）爪光沢剤を前記ケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、
ｂ）前記コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、前記化合物であって、構造：
【化１】
2015212249.tif 000020
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、
を含み、それにより、前記ケラチン基質を通して前記化合物を送達する、方法。
【請求項２】
前記ケラチン基質が、哺乳動物の爪である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ケラチン基質が、ヒトの爪である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記爪光沢剤が、トップコート爪光沢剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記爪光沢剤が、爪着色用の爪光沢剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記爪光沢剤が、ベースコート爪光沢剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項９】
前記適用ａ）の開始時に、前記爪光沢剤が、前記化合物を含有しない、請求項１〜８に記載の方法。
【請求項１０】
ケラチン基質を通して化合物を送達する方法であって、
ａ）爪光沢剤を前記ケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、
ａ１）一定時間待機することと、
ｂ）前記コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、前記化合物であって、構造：
【化２】
2015212249.tif 000021
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、
を含み、それにより、前記ケラチン基質を通して前記化合物を送達する、方法。
【請求項１１】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、前記適用ｂ）が行われる前に順に２回行われ、各適用ａ）における前記爪光沢剤が、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）として行われ、前記第１の適用ａ）における前記爪光沢剤がベースコート爪光沢剤であり、前記第２の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）として行われ、前記第１の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤であり、前記第２の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、前記適用ｂ）が行われる前に順に３回行われ、各ステップａ）における前記爪光沢剤が、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）ならびに第３の適用ａ）および第３の待機ａ１）として行われ、前記第１の適用ａ）における前記爪光沢剤がベースコート爪光沢剤であり、前記第２の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤であり、前記第３の適用ａ）における前記爪光沢剤がトップコート爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、前記適用ｂ）が行われる前に順に４回行われ、各ステップａ）における前記爪光沢剤が、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記適用ａ）および前記待機ａ１）が、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）ならびに第３の適用ａ）および第３の待機ａ１）ならびに第４の適用ａ）および第４の適用ａ１）として行われ、前記第１の適用ａ）における前記爪光沢剤がベースコート爪光沢剤であり、前記第２の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤であり、前記第３の適用ａ）における前記爪光沢剤が爪着色用の爪光沢剤であり、前記第４の適用ａ）における前記爪光沢剤がトップコート爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記待機が、約１秒間〜約１０分間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記待機が、約３０秒間〜約５分間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記ケラチン基質が、哺乳動物の爪である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記ケラチン基質が、ヒトの爪である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記爪光沢剤が、トップコート爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
前記爪光沢剤が、爪着色用の爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記爪光沢剤が、ベースコート爪光沢剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】
前記適用ａ）の開始時に、前記爪光沢剤が、前記化合物を含有しない、請求項１０に記載の方法。
【請求項２６】
各適用ａ）の開始時に、前記爪光沢剤が、前記化合物を含有しない、請求項１０〜２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１０〜２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１０〜２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記適用ａ）の前記爪光沢剤が、前記哺乳動物の爪の背面に適用される、請求項１０〜２９に記載の方法。
【請求項３０】
真菌の成長を阻害する、もしくは真菌を死滅させる、またはその両方を行う方法であって、前記真菌が、哺乳動物の爪の内側、または哺乳動物の爪の背面、または哺乳動物の爪の近位側、または爪床上に位置し、
ａ）爪光沢剤を前記哺乳動物の爪に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、
ｂ）前記コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、前記化合物であって、構造：
【化３】
2015212249.tif 000022
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、
を含み、それにより、真菌の成長を阻害する、もしくは真菌を死滅させる、またはその両方を行う、方法。
【請求項３１】
前記真菌が、カンジダ菌種、白癬菌種、小胞子菌種、アスペルギルス種、クリプトコッカス種、ブラストミセス種、コクシジオデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ種、パラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌種、マラセジア種、フザリウム種、エピデルモフィトン種、スキタリジウム種、スコプラリオプシス種、アルテルナリア種、ペニシリウム種、フィアロフォラ種、リゾープス種、スケドスポリウム種、および接合菌分類からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記真菌が、皮膚糸状菌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記真菌が、白癬菌種、ミクロスポルム種、およびエピデルモフィトン種からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記真菌が、酵母様真菌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記真菌が、紅色白癬菌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記真菌が、毛瘡白癬菌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記適用ａ）の開始時に、前記爪光沢剤が、前記化合物を含有しない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項３１〜３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項３１〜３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記適用ａ）の前記爪光沢剤が、前記哺乳動物の爪の背面に適用される、請求項３１〜３９に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物において疾患を治療するか、または予防する方法であって、
ａ）爪光沢剤を前記哺乳動物の爪に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、
ｂ）前記コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、前記化合物であって、構造：
【化４】
2015212249.tif 000023
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、
を含み、それにより、前記疾患を治療するか、または予防する、方法。
【請求項４２】
前記適用ａ）の開始時に、前記爪光沢剤が、前記化合物を含有しない、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、感染症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、クロロニキア（ｃｈｌｏｒｏｎｙｃｈｉａ）、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、水泳プール肉芽腫、幼虫移行症、ライ病、伝染性膿痂疹結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性痕跡爪皮、慢性痕跡爪皮、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪ジストロフィ（粗造爪）、皮膚疾患、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚疾患、ライター症候群、乾癬状末端皮膚炎、扁平苔癬、爪における突発性萎縮、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多形性紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボミコーシス、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、陰股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、クロモミセス症、ならびに渦状癬からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、爪甲真菌症である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記爪甲真菌症が、爪白癬である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物が、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ウサギ、およびネコからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項４１〜４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項４１〜４８に記載の方法。
【請求項５１】
ａ）第１の層であって、
構造：
【化５】
2015212249.tif 000024
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、第１の層と、
ｂ）コーティングされた爪であって、
ケラチンおよび爪光沢剤成分を含む、コーティングされた爪と、を含み、
前記第１の層が、前記コーティングされた爪と接触し、それを覆っている、組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、前記コーティングされた爪の中に存在しない、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記爪光沢剤成分が、フィルム形成剤または樹脂または可塑剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記爪光沢剤成分が、ニトロセルロースである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項５１〜５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記化合物が、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項５１〜５４に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項５１〜５６に記載の組成物および前記組成物を使用するための説明書を含む、キット。
【請求項５８】
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、
請求項１〜５７に記載の方法に従って、前記化合物を使用するための説明書と、を含む、キット。
【請求項５９】
薬学的製剤であって、
薬学的に許容される賦形剤と、
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む、薬学的製剤と、
請求項１〜５８に記載の方法に従って、前記化合物を使用するための説明書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
爪甲真菌症は、爪を肥厚させ、変色させる手指爪および足指爪の一般的な感染症である。Ｅｌｅｗｓｋｉ  ＢＥ．Ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ．１９９８；１１：４１５−２９。爪甲真菌症の推定発症率は８〜１４％であるが、年齢とともに増加し、７０歳以上の人々の間では５０％に達するだろう。Ｇｕｐｔａ  ＡＫ，Ｊａｉｎ  ＨＣ，Ｌｙｎｄｅ  ＣＷ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｖｉｓｉｔｉｎｇ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｏｆｆｉｃｅｓ：ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｃａｎａｄｉａｎ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  １５，０００  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００；４３（２  Ｐｔ  １）：２４４−８、Ｇｈａｎｎｏｕｍ  ＭＡ，Ｈａｊｊｅｈ  ＲＡ，Ｓｃｈｅｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｆｕｎｇａｌ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｎａｉｌｓ：ｔｈｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ，ｆｕｎｇａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｐａｔｔｅｒｎｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００；４３：６４１−８。
【０００２】
タバボロールは、広域スペクトルのオキサボロール抗真菌薬である。これは、真菌性細胞質ロイシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＬｅｕＲＳ）、アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼを標的とする高度に特異的なタンパク質合成阻害剤である。Ｒｏｃｋ  ＦＬ，Ｍａｏ  Ｗ，Ｙａｒｅｍｃｈｕｋ  Ａ，ｅｔ  ａｌ。抗真菌薬は、編集部位のｔＲＮＡを捕捉することによってアミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼを阻害する。Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００７；３１６：１７５９−６。これらの酵素は、真菌のＤＮＡ中の遺伝子コードの維持および翻訳において中心的な役割を果たす。タバボロールは、活性編集部位に結合し、ｔＲＮＡを捕捉することで、ロイシンを負荷したｔＲＮＡの触媒的ターンオーバーおよび合成を防ぐ。このようにして、タバボロールは、細胞タンパク質の合成を阻害し、このため、真菌活性を抑制する。エクスビボのヒトの死体の手指爪を使用するインビトロ透過モデルにおいて、タバボロールは、爪甲内への優れた浸透を示し、シクロピロクスと比較して２５０倍多い量が爪を通過した。Ｈｕｉ  Ｘ，Ｂａｋｅｒ  ＳＪ，Ｗｅｓｔｅｒ  ＲＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｂｏｒｏｌｅ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ（ＡＮ２６９０）ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｎａｉｌ  ｐｌａｔｅ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２００７；９６：２６２２−３１。
【０００３】
個人における爪甲真菌症等の爪の疾患の影響は、多大である。Ｌｕｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．８，ｐ．１２１−１２９（１９９９）。手指爪ジストロフィの罹患者は、タイピングや楽器の演奏等の繊細な接触を必要とする活動を制限される場合があり、足指爪ジストロフィの患者は、歩行、直立、および運動時に痛みや不快感を経験することがある。爪甲真菌症の罹患者は、感覚異常、繊細な接触の喪失、小さな物体を取り出す際の痛みおよび困難、ならびに困惑および引きこもり等の爪の外観に関係する心理社会的影響等の課題が報告されている。Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９８；３８：７０２−７０４。
【０００４】
驚くべきことに、哺乳動物の爪を通した５−ハロゲンベンゾオキサボロールの送達は、５−ハロゲンベンゾオキサボロールを哺乳動物の爪に適用する前に、哺乳動物の爪の上に少なくとも１つの追加の材料層を置くことで、増加され得ることが発見された。この発見およびその他を利用する組成物、方法、およびキットによって提供される利点が、本明細書に記載される。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本発明は、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、化合物であって、構造：
【化１】
2015212249.tif 000002
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
Ｉ．定義および略語
【０００７】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤ならびに２つ以上の異なる活性剤の組み合わせを含む。本教示は、本明細書に開示される特定の剤形、担体等に制限されず、ゆえに、異なり得ることを理解されたい。
【０００８】
本明細書で使用される略語は、全体として、化学および生物学におけるそれらの従来の意味を有する。
【０００９】
以下の略語を使用した：Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＡＣＴＢｒは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルまたは２，２アゾビスイソブチロニトリルであり、ａｑ．は水（性）であり、Ａｒはアリールであり、Ｂ２ｐｉｎ２は、ビス（ピナコラト）ジボロンであり、Ｂｎは、一般に、ベンジル［例外のうちの一例として、Ｃｂｚを参照されたい］であり、（ＢｎＳ）２は二硫化ジベンジルであり、ＢｎＳＨはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンであり、ＢｎＢｒは臭化ベンジルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブルキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり、Ｂｚは、一般に、ベンゾイルであり、ＢｚＯＯＨは、過酸化ベンゾイルであり、ＣｂｚまたはＺはベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルであり、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり、ＣＳＡはカンフォルスルホン酸であり、ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり、Ｃｙはシクロヘキシルであり、ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンまたは塩化メチレンであり、ＤＨＰはジヒドロピランであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｅｑｕｉｖまたはｅｑ．は当量であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＥＬＳは蒸発光散乱であり、ｅｑｕｉｖまたはｅｑは当量であり、ｈは時間であり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収による画分分析を有する自動フラッシュクロマトグラフィー装置であり、ＫＯＡｃまたはＡｃＯＫは酢酸カリウムであり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＬｉＯＨはリチウムヒドロキシドであり、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸であり、ＭｅＣＮまたはＡＣＮは、シアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり、これらは同じ化合物に対する同じ名称であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ｍｉｎｓまたはｍｉｎは分であり、ＭｐまたはＭＰは融点であり、ＮａＣＮＢＨ３はシアノホウ水素化ナトリウムであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウ���であり、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、Ｎ２は窒素であり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、一晩はＯ／Ｎであり、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム担持炭素として既知の触媒であり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として既知の有機金属触媒であり、Ｒａ  ＮｉまたはＲａｎｅｙ  Ｎｉはラネーニッケルであり、Ｐｈはフェニルであり、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり、ＰｒＯＨは１−プロパノールであり、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールであり、ＰＯＣｌ３は塩化リンオキシドであり、ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸であり、本明細書で使用する場合、Ｐｙｒ．またはＰｙｒまたはＰｙはピリジンを意味し、ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温であり、ｓａｔ．は飽和であり、Ｓｉ−アミンまたはＳｉ−ＮＨ２は、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカであり、Ｓｉ−ｐｙｒは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカであり、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、ＴＭＳＩはトリメチルシリルヨウ化物であり、Ｈ２Ｏは水であり、ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌはジニトロフェニル塩化スルホニルであり、３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニル塩化スルホニルであり、２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニル塩化スルホニルであり、ならびに（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔは、トリエチルホスホノアセテートとして既知のホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【００１０】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、本明細書で考察される化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、および水和物を指す。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「ケラチン基質」は、哺乳動物の爪等のケラチンを含有する物質を指す。
【００１２】
「ベースコート爪光沢剤」は、しばしば、最初の光沢の追加コーティングとして爪に直接適用される爪光沢剤を指す。ベースコートは、適用される爪光沢剤の唯一のコーティングであり得る。ベースコートは、凹み、欠損、または変色等の爪の欠陥を覆うことができる。ベースコートは、しばしば、ほとんどまたは全く色素を含有せず、爪と爪着色用の爪光沢剤との間の保護用汚染防止バリアとして作用し得る。いくつかの実施形態では、ベースコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも少ない量でニトロセルロースを含有する。いくつかの実施形態では、ベースコートは、トップコート爪光沢剤中のものよりも少ない量でニトロセルロースを含有する。いくつかの実施形態では、ベースコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも多い量で樹脂を含有する。いくつかの実施形態では、ベースコートは、トップコート爪光沢剤中のものよりも多い量で樹脂を含有する。いくつかの実施形態では、ベースコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも少ない量で可塑剤を含有する。いくつかの実施形態では、ベースコートは、トップコート爪光沢剤中のものよりも少ない量で可塑剤を含有する。
【００１３】
「トップコート爪光沢剤」は、しばしば、爪光沢剤の１回以上のコーティングのトップに適用される爪光沢剤を指す。トップコートは、適用される爪光沢剤の唯一のコーティングであり得、爪に直接適用され得る。いくつかの実施形態では、トップコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも多い量でニトロセルロースを含有する。いくつかの実施形態では、トップコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも少ない量で樹脂を含有する。いくつかの実施形態では、トップコートは、爪着色用の爪光沢剤中のものよりも多い量で可塑剤を含有する。
【００１４】
「爪着色用の爪光沢剤」は、色素を含有する爪光沢剤を指す。爪着色用の爪光沢剤の一例は、家庭用の典型的な爪着色用の爪光沢剤である。爪着色用の爪光沢剤の別の例は、サロン用の典型的な爪着色用の爪光沢剤である。
ＩＩ．背景技術
【００１５】
哺乳動物の爪を通した５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール（タバボロール）等の５−ハロゲンベンゾオキサボロール等の化合物の送達は、５−ハロゲンベンゾオキサボロールを哺乳動物の爪に適用する前に、哺乳動物の爪の上に少なくとも１つの追加の材料層を置くことで、増加され得ることが発見された。哺乳動物の爪を通した送達を増加させることは、感染症の部位に存在する抗真菌性薬物の量を増加させる。したがって、本明細書に記載される本発明は、哺乳動物の爪中、その上、またはその表面下（爪床中等）の真菌の成長阻害および／または死滅を改善する。本明細書に記載される本発明はまた、疾患の治療または予防も改善する。
【００１６】
本発明はまた、さらなる利点も提供する。現在、罹患者が治療を受けている間に爪光沢剤をつけることができるＦＤＡ認可の局所用爪甲真菌症治療薬は存在しない。そうすることにより、爪甲真菌症治療薬の有効性が著しく減少されるか、または完全に取り除かれ得る。例えば、シクロピロクスは、その比較的制限された浸透を促進するために、爪の創面切除および頻繁な整形を必要とする。爪光沢剤は、爪甲真菌症罹患者が、その感染症の見苦しい外見を隠すことを可能にする。疾患の局所的治療中に爪光沢剤をつける能力は、困惑および引きこもり等の感染症の心理社会的影響を低減することができるため、罹患者にとって利益であり得る。また、疾患の局所的治療中に爪光沢剤をつける能力は、罹患者の日々の生活への支障を最小化するため、患者の治療への遵守性を増大させ得る。爪を通した抗真菌性薬物の浸透が爪光沢剤の存在によって著しく低減されない局所用治療薬は、現在の治療の選択肢に対する実質的な改善であるだろう。爪光沢剤の存在下における抗真菌性薬物の増加した浸透の実証は、現在の治療の選択肢に対するさらにより実質的な改善であるだろう。
【００１７】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される組成物および方法およびキットを提供する。
ＩＩａ．組成物
【００１８】
一態様では、本発明は、ａ）本発明の化合物を含む第１の層と、ｂ）爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物を含む第１の層と、ｂ）硬化される爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物を含む第１の層と、ｂ）ケラチンおよび爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本発明の化合物を含む第１の層と、ｂ）ケラチンおよび硬化される爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、ａ）本明細書に記載される薬学的製剤を含む第１の層と、ｂ）爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本明細書に記載される薬学的製剤を含む第１の層と、ｂ）硬化される爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本明細書に記載される薬学的製剤を含む第１の層と、ｂ）ケラチンおよび爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）本明細書に記載される薬学的製剤を含む第１の層と、ｂ）ケラチンおよび硬化される爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。
【００２０】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、構造：
【化２】
2015212249.tif 000003
を有する化合物であり、式中、Ｒ１が、ハロゲンである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、トリアゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、エフィナコナゾールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、イミダゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、本発明の化合物は、ルリコナゾールである。
【００２１】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、第２の層は、コーティングされた爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、第２の層は、ケラチンおよび爪光沢剤成分を含むコーティングされた爪である。
【００２２】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、第２の層は、コーティングされた爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、フィルム形成剤である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、ニトロセルロースである。一例示的実施形態では、フィルム形成剤は、メチルメタクリレートおよびヘキシルメタクリレートのアクリレートコポリマー、アジピン酸／ネオペンチルグリコール／トリメリティック無水物コポリマー、ならびにアセチルトリブチルシトレートからなる群から選択される。
【００２３】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、樹脂である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、樹脂であり、該樹脂は、トルエンスルホンアミドホルムアルデヒド樹脂、コポリマーポリビニルアセテート、およびブチレートからなる群から選択される。
【００２４】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、可塑剤である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、爪光沢剤成分は、可塑剤であり、トリメチルペンタニルジイソブチレート、トリフェニルホスフェート、エチルトシルアミド、およびカンフォルからなる群から選択される。
【００２５】
第１の態様では、本発明は、ａ）構造：
【化３】
2015212249.tif 000004
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、組成物は、ａ）構造：
【化４】
2015212249.tif 000005
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）ケラチンおよび爪光沢剤成分を含む第２の層と、を含む。
【００２６】
一例示的実施形態では、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本明細書に記載される化合物を含む。一例示的実施形態では、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。一例示的実施形態では、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。一例示的実施形態では、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
【００２７】
一例示的実施形態では、第１の層および第２の層は、本明細書に提供されるものであり、第１の層は、第２の層と接触し、それを覆っている。
【００２８】
一例示的実施形態では、第１の層は、構造：
【化５】
2015212249.tif 000006
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物と、ｂ）フィルム形成剤およびケラチンを含む第２の層と、を含む。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）構造：
【化６】
2015212249.tif 000007
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）ニトロセルロースおよびケラチンを含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。
【００２９】
一例示的実施形態では、本発明は、ａ）構造：
【化７】
2015212249.tif 000008
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）樹脂およびケラチンを含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、本発明は、ａ）構造：
【化８】
2015212249.tif 000009
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）トシルアミド樹脂およびケラチンを含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、樹脂およびケラチンを含み、樹脂は、トルエンスルホンアミドホルムアルデヒド樹脂、コポリマーポリビニルアセテート、およびブチレートからなる群から選択される。
【００３０】
一例示的実施形態では、本発明は、ａ）構造：
【化９】
2015212249.tif 000010
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む第１の層と、ｂ）可塑剤およびケラチンを含む第２の層と、を含む、組成物を提供する。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、可塑剤およびケラチンを含み、可塑剤は、トリメチルペンタニルジイソブチレート、トリフェニルホスフェート、エチルトシルアミド、およびカンフォルからなる群から選択される。
【００３１】
一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、コレステロールサルフェート、セラミド、ステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ステロール蝋エステル、およびスクアレン、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００３２】
一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層中の化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層中の化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層中の化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層中の化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩である。
【００３３】
一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、溶液である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、単純溶液である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、軟膏である。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、クリームである。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、プロピレングリコールおよび本発明の化合物を含む。
【００３４】
一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、アルコールを含む溶液および本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、アルコールを含む溶液および本発明の化合物を含み、アルコールは、エタノールである。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、プロピレングリコールを含む溶液および本発明の化合物を含む。
【００３５】
一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本発明の化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、構造：
【化１０】
2015212249.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、抗真菌薬である化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、シクロピロクスである化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、トリアゾール抗真菌薬である化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、エフィナコナゾールである化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、イミダゾール抗真菌薬である化合物を含まない。一例示的実施形態では、第１の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第２の層は、ルリコナゾールである化合物を含まない。
【００３６】
一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、組成物の第１の層は、アルコールを含む。一例示的実施形態では、組成物の第２の層は、本明細書に記載されるものであり、第１の層は、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの混合物を含む。一例示的実施形態では、本発明の組成物は、爪浸透を強化するための手段をさらに含む。一例示的実施形態では、本発明の組成物は、爪浸透を強化するための手段をさらに含み、その手段はブラシである。
ＩＩｂ．方法
【００３７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される組成物を利用する本明細書に記載される方法を提供する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法は、本発明の化合物を利用する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される化合物を利用する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される薬学的製剤を利用する。
【００３８】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、構造：
【化１１】
2015212249.tif 000012
を有する化合物であり、式中、Ｒ１が、ハロゲンである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、トリアゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、エフィナコナゾールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、イミダゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法に関して、本発明の化合物は、ルリコナゾールである。
【００３９】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を増加させる方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を増加させる。
【００４０】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を増加させる方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を増加させる。
【００４１】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を誘導する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それによりケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を誘導する。
【００４２】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を誘導する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通した本発明の化合物の浸透を誘導する。
【００４３】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通して本発明の化合物を分散させる方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して本発明の化合物を分散させる。
【００４４】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通して本発明の化合物を分散させる方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して本発明の化合物を分布させる。
【００４５】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通して本発明の化合物を送達する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して本発明の化合物を送達する。
【００４６】
一例示的実施形態では、本発明は、ケラチン基質を通して本発明の化合物を送達する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して本発明の化合物を送達する。
【００４７】
一例示的実施形態では、本発明は、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法であって、その真菌は、ケラチン基質上またはケラチン基質内またはケラチン基質の表面下に位置し、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う。
【００４８】
一例示的実施形態では、本発明は、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法であって、その真菌は、ケラチン基質上またはケラチン基質内またはケラチン基質の表面下に位置し、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う。
【００４９】
一例示的実施形態では、本発明は、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法であって、その真菌は、ケラチン基質上またはケラチン基質内またはケラチン基質の表面下に位置し、本明細書に提供される適用ａ）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う。
【００５０】
一例示的実施形態では、本発明は、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法であって、その真菌は、ケラチン基質上またはケラチン基質内またはケラチン基質の表面下に位置し、本明細書に提供される適用ａ）および待機ａ１）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う。
【００５１】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、哺乳動物における疾患を治療する。
【００５２】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を予防する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）本発明の化合物をコーティングされた爪に適用することと、を含み、それにより、哺乳動物における疾患を予防する。
【００５３】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、哺乳動物における疾患を治療する。
【００５４】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を予防する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に本発明の化合物を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、哺乳動物における疾患を予防する。
【００５５】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、本明細書に提供される適用ａ）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、哺乳動物における疾患を治療する。一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を予防する方法であって、本明細書に提供される適用ａ）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、哺乳動物における疾患を予防する。
【００５６】
一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、本明細書に提供される適用ａ）および待機ａ１）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、哺乳動物における疾患を治療する。一例示的実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を予防する方法であって、本明細書に提供される適用ａ）および待機ａ１）および適用ｂ）の記述の任意の組み合わせを含み、それにより、哺乳動物における疾患を予防する。
【００５７】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、哺乳動物の爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、ヒトの爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、ヒトの手指爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、ヒトの手指爪であり、ヒトの手指爪は、親指の爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、ヒトの足指爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、哺乳動物の爪であり、爪光沢剤は、哺乳動物の爪の背面に適用される。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物のうちのいずれかに関して、ケラチン基質は、哺乳動物の爪であり、爪光沢剤は、哺乳動物の爪の背面に適用される。
【００５８】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたはその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【００５９】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、トップコート爪光沢剤である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤である。一例示的実施形態では、爪着色用の爪光沢剤は、家庭用の爪着色用の爪光沢剤である。一例示的実施形態では、爪着色用の爪光沢剤は、サロン用の爪着色用の爪光沢剤である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤である。
【００６０】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、本発明の化合物を含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時に本発明の化合物を含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、コーティングされた爪は、適用ｂ）の前に本発明の化合物を含有しない。
【００６１】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、シクロピロクスを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時にシクロピロクスを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、コーティングされた爪は、適用ｂ）の前にシクロピロクスを含有しない。
【００６２】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時に５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時に５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時に５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールを含有しない。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットに関して、爪光沢剤は、適用ａ）の開始時に５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールを含有しない。
【００６３】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）一定時間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が硬化するまでである。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が部分的に硬化するまでである。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が少なくとも部分的に硬化するまでである。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が乾燥するまでである。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が部分的に乾燥するまでである。一例示的実施形態では、待機は、爪光沢剤が少なくとも部分的に乾燥するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、硬化するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、部分的に硬化するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、少なくとも部分的に硬化するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、乾燥するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、部分的に乾燥するまでである。一例示的実施形態では、一定時間は、爪光沢剤が、少なくとも部分的に乾燥するまでである。
【００６４】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約０．５秒間〜約３日間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約６時間〜約２日間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１秒間〜約２時間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１秒間〜約１時間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１秒間〜約３０分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１秒間〜約１５分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、をさらに含む。ａ１）約１分間〜約１５分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約２分間〜約１０分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約２分間〜約５分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１分間〜約７分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約２分間〜約１０分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１秒間〜約２分間待機することをさらに含む。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）と適用ｂ）との間に、ａ１）約１０秒間〜約２分間待機することをさらに含む。
【００６５】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）は、適用ｂ）が行われる前に、順に２回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）は、適用ｂ）が行われる前に、順に３回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）は、適用ｂ）が行われる前に、順に４回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）は、適用ｂ）が行われる前に、順に約２回〜約１０回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、各ステップａ）における爪光沢剤は、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤からなる群から選択される。
【００６６】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に２回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に３回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に４回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に約２回〜約１０回行われる。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、各ステップａ）における爪光沢剤は、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤からなる群から選択される。
【００６７】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、ステップａ）の爪光沢剤は、哺乳動物の爪の背面に適用される。
【００６８】
一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、カンジダ菌種、白癬菌種、小胞子菌種、アスペルギルス種、クリプトコッカス種、ブラストミセス種、コクシジオデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ種、パラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌種、マラセジア種、フザリウム種、エピデルモフィトン種、スキタリジウム種、スコプラリオプシス種、アルテルナリア種、ペニシリウム種、フィアロフォラ種、リゾープス種、スケドスポリウム種、および接合菌分類からなる群から選択される。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、皮膚糸状菌である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、白癬菌種である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、ミクロスポルム種である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、エピデルモフィトン種である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、酵母様真菌である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、紅色白癬菌である。一例示的実施形態では、真菌に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、真菌は、毛瘡白癬菌である。
【００６９】
一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、感染症を含む。一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、感染症を含み、感染症は、爪の感染症である。一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、感染症を含み、感染症は、爪周囲の感染症である。一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、感染症を含み、感染症は、真菌性感染症である。
【００７０】
一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、クロロニキア（ｃｈｌｏｒｏｎｙｃｈｉａ）、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、水泳プール肉芽腫、幼虫移行症、ライ病、伝染性膿痂疹結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性痕跡爪皮、慢性痕跡爪皮、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪ジストロフィ（粗造爪）、皮膚疾患、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚疾患、ライター症候群、乾癬状末端皮膚炎、扁平苔癬、爪における突発性萎縮、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多形性紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボミコーシス、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、陰股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、クロモミセス症、ならびに渦状癬からなる群から選択される。一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、爪甲真菌症である。一例示的実施形態では、疾患に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、疾患は、爪甲真菌症であり、爪甲真菌症は、爪白癬である。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、およびネコからなる群から選択される。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ヒトである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、イヌである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ネコである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、畜牛である。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、およびウマからなる群から選択される。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、雌牛または雄牛である。
【００７１】
一例示的実施形態では、感染症に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、感染症は、爪のまたは爪周囲の感染症である。一例示的実施形態では、感染症に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、感染症は、クロロニキア（ｃｈｌｏｒｏｎｙｃｈｉａ）、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、水泳プール肉芽腫、幼虫移行症、ライ病、伝染性膿痂疹結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性痕跡爪皮、慢性痕跡爪皮、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪ジストロフィ（粗造爪）、皮膚疾患、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚疾患、ライター症候群、乾癬状末端皮膚炎、扁平苔癬、爪における突発性萎縮、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多形性紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボミコーシス、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、陰股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、クロモミセス症、ならびに渦状癬からなる群から選択される。一例示的実施形態では、感染症に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、感染症は、爪甲真菌症である。一例示的実施形態では、感染症に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、感染症は、爪甲真菌症であり、爪甲真菌症は、爪白癬である。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌牛、雄牛、イヌ、モルモット、スナネズミ、ウサギ、およびネコからなる群から選択される。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ヒトである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、イヌである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、ネコである。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、畜牛である。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、およびウマからなる群から選択される。一例示的実施形態では、哺乳動物に関与する本明細書に記載される方法のうちのいずれかに関して、哺乳動物は、雌牛または雄牛である。
【００７２】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、第２の層は、コーティングされた爪である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物に関して、第２の層は、ケラチンおよび爪光沢剤成分を含むコーティングされた爪である。
【００７３】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせに関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物またはその塩に関与する。一例示的実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物またはその水和物に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物またはその溶媒和物に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物の水和物に関与する。一例示的実施形態では、本明細書に記載される方法または組成物またはキットは、本明細書に記載される化合物の溶媒和物に関与する。
ＩＩｃ．キット
【００７４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される方法のうちの１つ以上を行うのに有用なキットに関する。一例示的実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、キットは、本発明の化合物および爪光沢剤を含む。一例示的実施形態では、キットは、本発明の化合物および本明細書に記載される爪光沢剤を含む。
【００７５】
一例示的実施形態では、キットは、本発明の化合物および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される化合物および爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される化合物および本明細書に記載される爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。
【００７６】
一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤および爪光沢剤を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤および本明細書に記載される爪光沢剤を含む。
【００７７】
一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤および爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される薬学的製剤および本明細書に記載される爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。
【００７８】
一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物および爪光沢剤を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される爪光沢剤を含む。
【００７９】
一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物および爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。一例示的実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される爪光沢剤および該キットを使用するための説明書を含む。
【００８０】
一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、構造：
【化１２】
2015212249.tif 000013
を有する化合物であり、式中、Ｒ１が、ハロゲンである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、トリアゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、エフィナコナゾールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、イミダゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載されるキットに関して、本発明の化合物は、ルリコナゾールである。
ＩＩＩ）化合物の調製
【００８１】
本発明における化合物の使用は、市販の出発物質、既知の中間物を使用して、または本明細書に記載されるか、もしくは２００５年２月１６日出願の米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号、２００６年２月１６日出願の米国特許出願第１１／３５７，６８７号、２００６年８月１６日出願の米国特許出願第１１／５０５，５９１号、２００６年８月２９日出願の米国仮特許出願第６０／８２３，８８８号、および２００６年２月１６日出願の同第６０／７７４，５３２号、２００７年２月１６日出願の米国特許出願第１１／６７６，１２０号、２００７年２月１６日出願の米国特許出願第１１／６７６，１２０号、２００９年３月５日出願の米国特許出願第１２／３９９，０１５号、２０１１年１月２７日出願の米国特許出願第１３／０１５，４８７号（これらは、あらゆる目的においてその全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）等の本明細書おける参照により記載され、組み込まれる参照文献において公開されている合成方法を使用することによって調製され得る。また、本発明の化合物を生成する方法もこれらの特許出願において記載されている。また、本発明の化合物のうちのいくつかは、当業者に既知の方法に従って生成され得る。
【００８２】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるものと同様の方法によって水和物および溶媒和物に変換され得る。
ＩＶ）薬学的製剤情報
【００８３】
一例示的実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法またはキットにおいて利用される薬学的製剤に関して、薬学的製剤は、ａ）薬学的に許容される賦形剤と、ｂ）本発明の化合物と、を含む。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、本明細書に記載される化合物である。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、この章に記載される化合物である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、５−ヨード−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、構造：
【化１３】
2015212249.tif 000014
を有する化合物であり、式中、Ｒ１が、ハロゲンである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、トリアゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、エフィナコナゾールである。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、イミダゾール抗真菌薬である。一例示的実施形態では、本明細書に記載される薬学的製剤に関して、本発明の化合物は、ルリコナゾールである。
【００８４】
薬学的製剤は、流体または半固体賦形剤を含んでもよく、それらは、ポリマー、濃化剤、緩衝剤、中和剤、キレート剤、保存剤、界面活性剤または乳化剤、抗酸化剤、蝋または油、軟化剤、日光遮蔽剤、および溶媒または混合溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、溶媒であり、溶媒は、アルコールである。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、溶媒であり、溶媒は、本明細書に記載されるアルコールである。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、混合溶媒であり、混合溶媒は、１つ以上のアルコールを含む。一例示的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、混合溶媒であり、混合溶媒は、本明細書に記載される１つ以上のアルコールを含む。薬学的製剤は、多種多様の製品型に製造され得る。これらには、ローション、クリーム、ゲル、スティック剤、スプレー、軟膏、ペースト、泡剤、ムース、およびクレンザーが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬学的製剤には、粒子、ナノ粒子、およびリポソームが挙げられるが、これらに限定されない種々の型の担体系を含み得る。所望に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩解剤が添加されてもよい。製剤および投与のための技術は、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙにおいて確認することができる。
【００８５】
摩擦を伴わずに皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄表面に適用され得る調製物であるローションは、典型的に、その中で微細に分割された固体、蝋質、または液体が分散される液体または半液体調製物である。ローションは、より良い分散を生成するための懸濁剤、ならびに、皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄と接触して本発明の化合物を局在化および保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を含有し得る。
【００８６】
本発明に従う送達のための本発明の化合物を含有するクリーム、粘性液体または水中油または油中水のいずれかの半固体エマルションである。クリーム基材は、水洗性であり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般的に、ペトロラタムまたはセチル−またはステアリールアルコール等の脂肪アルコールで構成され、水相は、必ずではないが通常、体積において油相を上回り、一般的に、保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙにおいて説明されるように、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。
【００８７】
また、ゲル製剤も本発明と関連して使用され得る。局所用薬物製剤の分野に従事する者に理解されるように、ゲルは、半固体である。単相ゲルは、担体液体全体に実質的に均一に分散した有機高分子を含有し、それは、典型的には水性であるが、溶媒または溶媒ブレンドであってもよい。
【００８８】
半固体調製物である軟膏は、典型的に、ペトロラタムまたは他の石油誘導体に由来する。当業者に理解されるように、使用される特定の軟膏基材は、所与の製剤に対して選択される本発明の化合物に対して最適な送達を提供し、同様に、例えば、エモリエント性等の他の所望の特性を提供することができるものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基材は、不活性、安定性、非刺激性、および非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）の１３９９〜１４０４ページにおいて説明されるように、軟膏基材は、油脂性基材、乳化性基材、エマルション基材、および水溶性基材の４つの分類に分けられ得る。油脂性軟膏基材には、例えば、植物性油、動物由来の脂肪、および石油由来の半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基材としても既知である乳化性軟膏基材は、水をほとんど、または全く含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリン、および親水性ペトロラタムを含む。エマルション軟膏基材は、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸を含む。水溶性軟膏基材は、異なる分子量のポリエチレングリコールから調製され得る；この場合もやはり、さらなる情報に関して、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに言及され得る。
【００８９】
また、本発明の有用な製剤は、スプレーも包含する。スプレーは、一般的に、送達のための皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄の上を霧状に覆うことができる水性および／またはアルコール性溶液中に本発明の化合物を提供する。そのようなスプレーは、送達に続いて、投与部位に本発明の溶液の化合物の濃度を提供するために製剤化されるものを含み、例えば、スプレー溶液は主に、その中に本発明の化合物が溶解され得るアルコールまたは他の同様の揮発性液体で構成され得る。皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄への送達に応じて、担体は蒸発し、投与部位に濃縮された本発明の化合物を残す。
【００９０】
薬学的製剤はまた、好適な固体またはゲル相担体も含み得る。そのような担体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
薬学的製剤はまた、好適な乳化剤を含み得、それは、水中油または油中水の混合または懸濁を増強するか、または促進する薬剤を指す。本明細書で使用される乳化剤は、単一の乳化剤で構成され得るか、または非イオン性、アニオン性、カチオン性、もしくは両性界面活性剤、または非イオン性またはアニオン性乳化剤等の２つ以上のそのような界面活性剤のブレンドであり得る。そのような表面活性剤は、“ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，”Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０  Ａｎｎｕａｌ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１７５  Ｒｏｃｋ  Ｒｏａｄ，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．０７４５２，ＵＳＡに記載されている。
【００９２】
一例示的実施形態では、セテアリルアルコール等の高分子量アルコール、セチルアルコール、ステアリールアルコール、乳化蝋、モノステアリン酸グリセリルが、薬学的製剤中で用いられ得る。他の例は、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ  ６０）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルチミン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース（ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ−１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ  ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリールエーテル（ＢＲＩＪ  ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリールエーテル（ＢＲＩＪ  ７２１）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ６０）、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ８０）、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ２０）、およびオレイン酸ナトリウムである。また、コレステロールおよびコレステロール誘導体が、外部で使用されるエマルション中で用いられてもよく、油中水エマルションを促進する。
【００９３】
特に好適な非イオン性乳化剤は、Ｐａｕｌ  Ｌ．Ｌｉｎｄｎｅｒ  ｉｎ“Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｌｉｓｓａｎｔ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７４，ｐａｇｅｓ  １８８−１９０に記載される方法によって決定される、油中水系に関して約３〜６および水中油系に関して８〜１８の親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有するものである。一例示的実施形態では、約８〜約１８のＨＬＢを有する系を生成する１つ以上の非イオン性界面活性剤がある。
【００９４】
そのような非イオン性乳化剤の例には、４．９のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２）ステアリールエーテルである商標名「ＢＲＩＪ  ７２」、１５．５のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２１）ステアリールエーテルである商標名「ＢＲＩＪ  ７２１」、９．７のＨＬＢを有するポリオキシエチレンラウリルエーテルである商標名「Ｂｒｉｊ  ３０」、８．０のＨＬＢを有する乳化蝋である商標名「Ｐｏｌａｗａｘ」、４．７のＨＬＢを有するソルビタンモノステアレートである商標名「Ｓｐａｎ  ６０」、１４．５のＨＬＢを有するステアリン酸スクロースである商標名「Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０」が挙げられるが、これらに限定されない。これらの材料のすべては、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｒｏｄａ、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、およびＢＡＳＦから入手可能である。本発明の局所用製剤が少なくとも１つの乳化剤を含有する場合、各乳化剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．５％（ｗ／ｗ）、または約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）、または約１．０％（ｗ／ｗ）〜約１．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００９５】
また、薬学的製剤は、好適な軟化剤も含み得る。軟化剤は、乾燥の予防または軽減のため、ならびに皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄の保護のために使用される材料である。有用な軟化剤には、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリールアルコール等が挙げられるが、これらに限定されない。多種多様の好適な軟化剤が既知であり、本明細書で使用され得る。例えば、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．３２−４３（１９７２）、および１９９０年４月２４日発行のＤｅｃｋｎｅｒらの米国特許第４，９１９，９３４号を参照されたく、その両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。
【００９６】
薬学的製剤が少なくとも１つの軟化剤を含有する場合、各軟化剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）、または約０．５％（ｗ／ｗ）、約１．０％（ｗ／ｗ）、もしくは２．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００９７】
また薬学的製剤は、酸化を阻害することが既知の物質である、好適な抗酸化剤を含み得る。本発明に従う使用に適した抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアーガム、プロピルガレート、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、およびビタミンＥ等のトコフェロール等（これらの化合物の薬学的に許容される塩およびエステルを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、アスコルビン酸、それらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはそれらの混合物である。一例示的実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。
【００９８】
本発明の局所用製剤が少なくとも１つの抗酸化剤を含有する場合、存在する抗酸化剤の総量は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）である。
【００９９】
また、薬学的製剤は、好適な保存剤も含み得る。保存剤は、抗微生物剤として作用するように薬学的製剤に添加される化合物である。非経口製剤において効果的であり、許容されるとして当該技術分野で既知の保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、フェニル水銀硝酸塩、チメロサール、安息香酸、および種々のそれらの混合物である。例えば、Ｗａｌｌｈａｕｓｓｅｒ，Ｋ．−Ｈ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ，２４：９−２８（１９７４）（Ｓ．Ｋｒａｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）を参照されたい。一例示的実施形態では、保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの混合物から選択される。これらの材料はＩｎｏｌｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）またはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能である。
【０１００】
薬学的製剤が、少なくとも１つの保存剤を含有する場合、存在する保存剤の総量は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．０３％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）である。
【０１０１】
また、薬学的製剤は、脂質二重層と交差しない金属カチオンとの錯体を形成するための好適なキレート剤を含み得る。好適なキレート剤の例には、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、テトラカリウム塩（ＱＵＩＮ−２）が挙げられる。一例示的実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡである。一例示的実施形態では、キレート剤は、クエン酸である。これらの材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能である。
【０１０２】
薬学的製剤が、少なくとも１つのキレート剤を含有する場合、存在するキレート剤の総量は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜２．０％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）である。
【０１０３】
また、薬学的製剤は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲内に調節するために使用される好適な中和剤を含み得る。中和剤の例には、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。そのような材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から入手可能である。
【０１０４】
薬学的製剤が、少なくとも１つの中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５．０％（ｗ／ｗ）、または約１．０％（ｗ／ｗ）である。中和剤は、一般的に、製剤を所望のｐＨにするために必要とされるいかなる量で添加される。
【０１０５】
また、薬学的製剤は、好適な増粘剤を含み得る。これらの成分は、薬剤のポリマーとの相互作用を通してポリマー含有溶液の粘度を上昇させることができる拡散性化合物である。ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ＵＬＴＲＥＺ  １０が、増粘剤として使用され得る。これらの材料は、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能である。
【０１０６】
薬学的製剤が、少なくとも１つの増粘剤を含有する場合、存在する増粘剤の総量は、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約５．０％（ｗ／ｗ）、または約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）、または約０．４％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）である。
【０１０７】
また、薬学的製剤は、また、好適な爪浸透促進剤を含み得る。爪浸透促進剤に例には、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および重亜硫酸塩、角質溶解薬および界面活性剤が挙げられる。本発明での使用に適した爪浸透促進剤は、Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９１：２，３１２−３２３（２００２）に詳細な説明が記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
また、薬学的製剤は、１つ以上の好適な溶媒を含み得る。任意の固体物質（溶質）が任意の液体物質（溶媒）中に溶解する能力は、その溶質および溶媒の物理性質に左右される。溶質および溶媒が類似の物理特性を有するとき、溶質の溶媒中への可溶性は、最大となるだろう。これは、「同類は同類に溶解する」という従来の解釈を生み出す。溶媒は、一方の極端において非極性親油性油として特徴付けられ得、他方の極端では、極性親水性溶媒として特徴付けられ得る。油性溶媒は、ファンデルワールス相互作用によって他の非極性物質を溶解し、水および他の親水性溶媒は、イオン、双極子、または水素結合相互作用によって極性物質を溶解する。すべての溶媒は、最低極性、すなわちデカン等の炭化水素から、水という最高極性溶媒まで連続して一覧化され得る。溶質は、等価の極性を有する溶媒中で、その最大可溶性を有するだろう。このため、水中で最小の可溶性を有する薬物に関しては、低極性溶媒が、最大可溶性を提供する溶質とほぼ等価の極性を有する溶媒を用いて、改善された可溶性を提供するだろう。ほとんどの薬物は中間極性を有し、このため、水よりも著しく低極性であるプロピレングリコールまたはエタノール等の溶媒中で最大可溶性を経験する。薬物が、プロピレングリコール（例えば、８％（ｗ／ｗ））中で水（例えば、０．１％（ｗ／ｗ））よりも大きい可溶性を有する場合、プロピレングリコールへの水の添加は、純粋なプロピレングリコールと比較して溶媒混合物に対する薬物可溶性の最大量を減少させるだろう。良好な溶媒への不良な溶媒の添加は、良好な溶媒中での最大可溶性と比較して、そのブレンドの最大可溶性を減少させるだろう。
【０１０９】
局所投与に好適なローション等の液体形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、濃化剤、浸透促進剤等を有する好適な水性または非水性ビヒクルを含み得る。クリームまたはペースト等の固体形態は、例えば、基材として次の成分、水、油、アルコール、またはグリースのうちのいずれか、ならびに界面活性剤、ポリエチレングリコール等のポリマー、濃化剤、固形物等を含み得る。液体または固体製剤は、リポソーム、マイクロソーム、マイクロスポンジ等の強化送達技術を含み得る。
【０１１０】
さらに、化合物は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクス等の持続放出系を使用して送達され得る。種々の持続放出物質が、当業者によって、確立されており、周知である。
【０１１１】
本発明の実践に従う局所治療レジメンは、毎日１回〜数回、組成物を直接、適用部位において皮膚、爪、髪、鉤爪、または蹄に適用することを含む。
【０１１２】
本発明の製剤は、細菌性感染症、挫瘡、炎症等に関連する病態および症状を治療する、寛解させる、または予防するために使用され得る。
【０１１３】
一例示的実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物または本明細書に記載される組成物の局所適用を通して用いて使用され得る。一例示的実施形態では、局所適用は、哺乳動物の爪に対してである。
【０１１４】
一例示的実施形態では、薬学的製剤は、単純溶液である。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、アルコールを含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、アルコールおよび水を含む。一例示的実施形態では、アルコールは、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、プロピレングリコール、イソプロパノール、またはブタノールである。別の例示的実施形態では、薬学的製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約９０％（ｗ／ｗ）エタノール、約２０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約８０％（ｗ／ｗ）エタノール、約３０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約７０％（ｗ／ｗ）エタノール、約４０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約６０％（ｗ／ｗ）エタノール、約５０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約５０％（ｗ／ｗ）エタノール、約６０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約４０％（ｗ／ｗ）エタノール、約７０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約３０％（ｗ／ｗ）エタノール、約８０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約２０％（ｗ／ｗ）エタノール、約９０％（ｗ／ｗ）プロピレングリコールおよび約１０％（ｗ／ｗ）エタノールからなる群から選択される。
【０１１５】
一例示的実施形態では、薬学的製剤は、ラッカーである。ラッカーの生成に関するさらなる情報は、前掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照されたい。
【０１１６】
以下は、本発明の薬学的製剤に添加され得る薬学的賦形剤の例である。以下の薬剤は、既知の化合物であり、商業的に容易に入手可能である。
【０１１７】
ビタミンには、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ等、およびタザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレン等のビタミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
日光遮蔽剤および、または日光皮膚炎緩和剤には、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パジメート−Ｏ、メトキシケイ皮酸、プロキサミンＨＣｌ、リドカイン等が挙げられるが、これらに限定されない。サンレスタンニング剤には、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
一例示的実施形態では、薬学的製剤は、角質化を制御または緩和する薬剤を含み、限定することなく、トレチノイン、タザロテン、およびアダパレンが挙げられる。
【０１２０】
そのような組成物中では、例えば、抗炎症剤、ビタミン、抗老化剤、日光遮蔽剤、および／または挫瘡治療剤等のさらなる美容的または薬学的に有用な薬剤は、通常、種々のビヒクルまたは担体である残部を有する微量な成分（約０．００１重量％〜約２０重量％または約０．０１重量％〜約１０重量％）であり、所望の投薬形態の形成に有用な補助を処理する。
【０１２１】
一例示的実施形態では、薬学的製剤は、アルコールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、メタノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、エタノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、プロパノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、イソプロパノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、ブタノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、ペンタノールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、エチレングリコールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、プロピレングリコールおよび本発明の化合物を含む。一例示的実施形態では、薬学的製剤は、ブチレングリコールおよび本発明の化合物を含む。
【０１２２】
一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１２．５％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約２％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約４％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約８％（ｗ／ｗ）〜約１２％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約４％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約５％（ｗ／ｗ）〜約７％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。一例示的実施形態では、本発明の化合物は、約２％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の濃度で薬学的製剤中に存在する。
【０１２３】
本発明の製剤における賦形剤の使用に関する情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１１）において確認することができ、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
例示的実施形態は、以下、本明細書に要約される。
【０１２５】
第１の態様では、本発明は、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、化合物であって、構造：
【化１４】
2015212249.tif 000015
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法を提供する。
【０１２６】
一例示的実施形態では、上述の段落に従い、ケラチン基質は、哺乳動物の爪である。
【０１２７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、ケラチン基質は、ヒトの爪である。
【０１２８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、トップコート爪光沢剤である。
【０１２９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤である。
【０１３０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤である。
【０１３１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１３２】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１３３】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）の開始時において、爪光沢剤は、本化合物を含有しない。
【０１３４】
別の態様では、本発明は、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法であって、ａ）爪光沢剤をケラチン基質に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ａ１）一定時間待機することと、ｂ）コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、化合物であって、構造：
【化１５】
2015212249.tif 000016
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、ケラチン基質を通して化合物を送達する方法を提供する。
【０１３５】
一例示的実施形態では、上述の段落に従い、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に２回行われ、各適用ａ）における爪光沢剤は、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤からなる群から選択される。
【０１３６】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）として行われ、第１の適用ａ）における爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤であり、第２の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤である。
【０１３７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）として行われ、第１の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤であり、第２の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤である。
【０１３８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に３回行われ、各ステップａ）における爪光沢剤は、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤から選択される。
【０１３９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）ならびに第３の適用ａ）および第３の待機ａ１）として行われ、第１の適用ａ）における爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤であり、第２の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤であり、第３の適用ａ）における爪光沢剤は、トップコート爪光沢剤である。
【０１４０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、適用ｂ）が行われる前に、順に４回行われ、各ステップａ）における爪光沢剤は、独立して、ベースコート爪光沢剤、爪着色用の爪光沢剤、およびトップコート爪光沢剤から選択される。
【０１４１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）および待機ａ１）は、第１の適用ａ）および第１の待機ａ１）ならびに第２の適用ａ）および第２の適用ａ１）ならびに第３の適用ａ）および第３の待機ａ１）ならびに第４の適用ａ）および第４の適用ａ１）として行われ、第１の適用ａ）における爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤であり、第２の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤であり、第３の適用ａ）における爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤であり、第４の適用ａ）における爪光沢剤は、トップコート爪光沢剤である。
【０１４２】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、待機は、約１秒間〜約１０分間である。
【０１４３】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、待機は、約３０秒間〜約５分間である。
【０１４４】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、ケラチン基質は、哺乳動物の爪である。
【０１４５】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、ケラチン基質は、ヒトの爪である。
【０１４６】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、トップコート爪光沢剤である。
【０１４７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、爪着色用の爪光沢剤である。
【０１４８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤は、ベースコート爪光沢剤である。
【０１４９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）の開始時において、爪光沢剤は、本化合物を含有しない。
【０１５０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、各適用ａ）の開始時において、爪光沢剤は、本化合物を含有しない。
【０１５１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１５２】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１５３】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）の爪光沢剤は、哺乳動物の爪の背面に適用される。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法であって、該真菌は、哺乳動物の爪の内側、または哺乳動物の爪の背面、または哺乳動物の爪の近位側、または爪床上に位置し、ａ）爪光沢剤を哺乳動物の爪に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、化合物であって、構造：
【化１６】
2015212249.tif 000017
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む薬学的製剤を適用することと、を含み、それにより、真菌の成長を阻害するか、もしくは真菌を死滅させるか、またはその両方を行う方法を提供する。
【０１５５】
一例示的実施形態では、上述の段落に従い、真菌は、カンジダ菌種、白癬菌種、小胞子菌種、アスペルギルス種、クリプトコッカス種、ブラストミセス種、コクシジオデス（Ｃｏｃｃｉｏｄｉｏｄｅｓ）種、ヒストプラスマ種、パラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）種、藻菌種、マラセジア種、フザリウム種、エピデルモフィトン種、スキタリジウム種、スコプラリオプシス種、アルテルナリア種、ペニシリウム種、フィアロフォラ種、リゾープス種、スケドスポリウム種、および接合菌分類からなる群から選択される。
【０１５６】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、真菌は、皮膚糸状菌である。
【０１５７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、真菌は、白癬菌種、ミクロスポルム種、およびエピデルモフィトン種からなる群から選択される。
【０１５８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、真菌は、酵母様真菌である。
【０１５９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、真菌は、紅色白癬菌である。
【０１６０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、真菌は、毛瘡白癬菌である。
【０１６１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）の開始時に、爪光沢剤は、本化合物を含有しない。
【０１６２】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１６３】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１６４】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、適用ａ）の爪光沢剤は、哺乳動物の爪の背面に適用される。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、哺乳動物において疾患を治療するか、または予防する方法であって、ａ）爪光沢剤を哺乳動物の爪に適用し、そのようにして、コーティングされた爪を形成することと、ｂ）コーティングされた爪に、薬学的に許容される賦形剤と、化合物であって、構造：
【化１７】
2015212249.tif 000018
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む薬学的製剤を適用することと、それにより、疾患を治療するか、または予防する方法を提供する。
【０１６６】
一例示的実施形態では、上述の段落に従い、適用ａ）の開始時に、爪光沢剤は、本化合物を含有しない。
【０１６７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、疾患は、感染症である。
【０１６８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、疾患は、クロロニキア（ｃｈｌｏｒｏｎｙｃｈｉａ）、爪周囲炎、類丹毒、爪甲縦裂症、淋病、水泳プール肉芽腫、幼虫移行症、ライ病、伝染性膿痂疹結節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性痕跡爪皮、慢性痕跡爪皮、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲および爪下疣贅、帯状疱疹、爪ジストロフィ（粗造爪）、皮膚疾患、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触性皮膚疾患、ライター症候群、乾癬状末端皮膚炎、扁平苔癬、爪における突発性萎縮、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエー病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多形性紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、スポロトリクム症、真菌性角膜炎、拡張眼真菌症、内因性眼真菌症、ロボミコーシス、菌腫、砂毛症、癜風、体部白癬、陰股部白癬、足部白癬、白癬性毛瘡、頭部白癬、黒癬、耳真菌症、黄癬、クロモミセス症、ならびに渦状癬からなる群から選択される。
【０１６９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、疾患は、爪甲真菌症である。
【０１７０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、疾患は、爪甲真菌症であり、該爪甲真菌症は、爪白癬である。
【０１７１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、ヒト、畜牛、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ウサギ、およびネコからなる群から選択される。
【０１７２】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、ヒトである。
【０１７３】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１７４】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１７５】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、ａ）構造
【化１８】
2015212249.tif 000019
を有し、式中、Ｒ１が、ハロゲンである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む、第１の層と、ｂ）ケラチンおよび爪光沢剤成分を含むコーティングされた爪と、を含む、組成物を提供し、第１の層は、コーティングされた爪と接触し、それを覆っている。
【０１７７】
一例示的実施形態では、上述の段落に従い、化合物は、コーティングされた爪の中に存在しない。
【０１７８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤成分は、フィルム形成剤または樹脂もしくは可塑剤である。
【０１７９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、爪光沢剤成分は、ニトロセルロースである。
【０１８０】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１８１】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、化合物は、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１８２】
別の態様では、本発明は、上述の段落のうちのいずれかに従う組成物と、その組成物を使用するための説明書と、を含む、キットを提供する。
【０１８３】
別の態様では、本発明は、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物、および上述の段落のうちのいずれかに従う化合物を使用するための説明書を含むキットを提供する。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、を含む、薬学的製剤、および上述の段落うちのいずれかの方法に従って化合物を使用するための説明書を含むキットを提供する。
【０１８５】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、ヒトである。
【０１８６】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、ヒトである。
【０１８７】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、治療を必要とする。
【０１８８】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、哺乳動物は、化合物による治療をまだ必要としない。
【０１８９】
一例示的実施形態では、上述の段落のうちのいずれかに従い、本発明は、疾患の治療および／または予防のための薬の製造における、本明細書に記載される化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは塩、または本明細書に記載される薬学的製剤の使用である。
【０１９０】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。実施例は、本発明の範囲を定義または制限することを意図しない。
実施例
【０１９１】
以下の実施例は、本発明において使用される代表的な化合物の合成を例示し、以下の参考実施例は、それらの調製における中間物の合成を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとは意図されず、また解釈もされない。本発明が、本明細書に具体的に記載されるものとは別の方法で実践され得ることは明らかであるだろう。本明細書における教示を考慮して、本発明の多くの修正および変形が可能であり、ゆえに、それらは本発明の範囲内である。
実施例１
１層の爪光沢剤を伴うか伴わない、手指爪のタバボロールの浸透
【０１９２】
４名のドナーからの、エクスビボの女性のヒトの死体の手指爪を、あらゆる下位組織を取り除き、水で漱ぎ、表面のあらゆるさらなる物質を除去し、次いで、幅、長さ、厚さ、および重量を特徴付けた。２つの治療群を使用して、爪光沢剤を通した、Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の爪浸透を評価した。第３の治療群は対照群であり、それらの爪は、塗装されず、Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを投与されなかった。
【０１９３】
第１の治療群において、４名のドナーのそれぞれからの８枚の爪、２枚の爪を、家庭用の典型的な爪着色用の爪光沢剤である、Ｌ’ＯｒｅａｌのＤｅｖｉｌ  Ｗｅａｒｓ  Ｒｅｄ  ＃４２０、ロット番号Ｊ５００の１回のコーティングで塗装した。第１の治療群の爪を、爪光沢剤の適用が完全に乾燥することを確実にするため、Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎの第１の用量の前日に塗装した。
【０１９４】
第２の治療群では、４名のドナーのそれぞれからの８枚の爪、２枚の爪は、爪光沢剤を受けなかった。
【０１９５】
第３の治療群では、４名のドナーのそれぞれからの１枚の爪である、４つの爪を使用した。
【０１９６】
爪を直径７ｍｍの改変Ｆｒａｎｚ型拡散セル上に載置し、シリコーンシーラントで適所に固定した。シリコーンシーラントが適切に凝固したら、投薬の前に、各拡散セルの受容部を蒸留除去された脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）で満たし、漏れを確認するために逆さにした。次いで、Ｆｒａｎｚ型セルを受容培地である、リン酸塩緩衝剤食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で満たし、３２±１．０℃の爪の表面温度を実現するように水浴中に置いた。
【０１９７】
投与前試料の採取に続いて、（第３の治療群を除く）各セルに、２０日間連続で、ピペットを用いて、約１２．５μＬ／ｃｍ２のＴａｖａｂｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％を投与した。各投与の２４時間以内に、各セルから受容培地を完全に取り除き、新しい溶液で置き換えた。その後の毎日の各投与の前に、爪を水で濡らした綿棒で清潔にした。約２ｍＬの各受容培地試料を８ｍＬのバイアル瓶に一定分量に分け、凍結させ、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために輸送した。残余試料を−２０℃で保管した。
結果
【０１９８】
塗装された爪を通したＴａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％によるタバボロールの投薬の２０日間後の平均累積浸透は、３５２６±１４３３μｇ／ｃｍ２であった。
【０１９９】
塗装されていない爪を通したＴａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％によるタバボロールの投薬の２０日間後の平均累積浸透は、２６６１±１３１９μｇ／ｃｍ２であった。
【０２００】
数値的には優れていたが、爪光沢剤を伴う爪を通したＴａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の浸透は、爪光沢剤を伴わない爪を通した浸透と統計的に異ならなかった。これらの結果は、Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％が、商業銘柄の爪光沢剤の１回のコーティングを通して、浸透することができたことを示す。
実施例２
１、２、または４層の爪光沢剤を有する手指爪のタバボロールの浸透
【０２０１】
８名のドナーからの、エクスビボの女性のヒトの死体の手指爪を、あらゆる下位組織を取り除き、水で漱ぎ、表面のあらゆるさらなる物質を除去し、次いで、幅、長さ、厚さ、および重量を特徴付けた。４つの異なる治療群を使用して、異なる爪光沢剤適用実践法を評価した。第１の治療群では、７名のドナーのそれぞれからの１枚の爪（治療群に対して無作為化された）を、第１の爪光沢剤適用実践法に従って塗装した。第２の治療群では、７名のドナーのそれぞれからの第２の爪（治療群に対して無作為化された）を、第２の爪光沢剤適用実践法に従って塗装した。第３の治療群では、７名のドナーのそれぞれからの第３の爪（治療群に対して無作為化された）を、第３の爪光沢剤適用実践法に従って塗装した。第４の治療群では、７名のドナーのそれぞれからの第４の爪（治療群に対して無作為化された）を、第４の爪光沢剤適用実践法に従って塗装した。
【０２０２】
第１の爪光沢剤適用実践法は、第１の治療群の爪をＬ’Ｏｒｅａｌの爪光沢ベースコート、Ｏｎｅ  Ｓｔｏｐ  Ｂａｓｅ  ＃２００、ロット番号Ｋ７００で塗装し、続いて、爪着色用の爪光沢剤で２回コーティングした。この爪着色用の爪光沢剤は、サロン用の典型的な爪光沢剤である、Ｎｉｃｏｌｅ  ｂｙ  ＯＰＩ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＳｈａｄｅのＣｏｃｏａ  ａ  Ｇｏｇｏ、ロット番号１２２２８ＡＢ６であった。最後に、透明なトップコート爪光沢剤である、Ｌ’ＯｒｅａｌのＴｏｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｅ  ＃２１０、ロット番号Ｋ６００で爪を塗装した。
【０２０３】
第２の爪光沢剤適用実践法は、爪着色用の爪光沢剤の１回のコーティングで第２の治療群の爪を塗装した。この爪着色用の爪光沢剤は、サロン用の典型的な爪光沢剤である、Ｎｉｃｏｌｅ  ｂｙ  ＯＰＩ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＳｈａｄｅのＣｏｃｏａ  ａ  Ｇｏｇｏ、ロット番号１２２２８ＡＢ６であった。
【０２０４】
第３の爪光沢剤適用実践法は、爪着色用の爪光沢剤の２回のコーティングで第３の治療群の爪を塗装した。この爪着色用の爪光沢剤は、家庭用の典型的な爪光沢剤である、Ｌ’ＯｒｅａｌのＤｅｖｉｌ  Ｗｅａｒｓ  Ｒｅｄ  ＃４２０、ロット番号Ｊ５００であった。
【０２０５】
第４の爪光沢剤適用実践法は、爪着色用の爪光沢剤の１回のコーティングで第４の治療群の爪を塗装した。この爪着色用の爪光沢剤は、家庭用の典型的な爪光沢剤である、Ｌ’ＯｒｅａｌのＤｅｖｉｌ  Ｗｅａｒｓ  Ｒｅｄ  ＃４２０、ロット番号Ｊ５００であった。
【０２０６】
その後の各コーティングを適用する前に、爪光沢剤を乾燥させた。爪光沢剤の適用が完全に乾燥することを確実にするため、爪を第１の用量の前日に塗装した。個々の爪アダプターに装着するまえに、乾燥した爪を再計量した。
【０２０７】
すべての爪に、Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％を投与した。非投与対照として使用された爪はなかった。
【０２０８】
垂直拡散セルを、予め温めたリン酸塩緩衝剤食塩水（ｐＨ７．４）の受容培地および小さい攪拌棒で満たし、３２±１．０℃に平衡化した。研究を開始する前にセル容積を決定した。次いで、爪アダプターを各セル上に載置し、セルを完全に組み立てた。投薬の前に、各セルの漏れを調べた。投与前試料の採取に続いて、各セルに、１４日間連続で、ピペットを用いて約２５μＬ／ｃｍ２のＴａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％を投与した。各投与の２４時間以内に、各セルから受容培地を完全に取り除き、新しい溶液で置き換えた。その後の毎日の各投与の前に、爪を水で濡らした綿棒で清潔にした。約４ｍＬの各受容培地試料を８ｍＬのバイアル瓶に一定分量に分け、凍結させ、次いで、ＨＰＬＣによる分析のためにＡｎａｃｏｒに輸送した。残余試料を−２０℃で保管した。
結果：
【０２０９】
Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の投薬の１４日後、第１の爪光沢剤適用実践法を受けた爪を通した平均累積浸透は、１１７８．５２７±５５４．３９９μｇ／ｃｍ２であった。Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の投薬の１４日後、第２の爪光沢剤適用実践法を受けた爪を通した平均累積浸透は、１２２７．３００±９７４．００２μｇ／ｃｍ２であった。Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の投薬の１４日後、第３の爪光沢剤適用実践法を受けた爪を通した平均累積浸透は、１４９２．５１７±１３２２．０８８μｇ／ｃｍ２であった。Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の投薬の１４日後、第４の爪光沢剤適用実践法を受けた爪を通した平均累積浸透は、１４２８．１８７±８４０．８１６μｇ／ｃｍ２であった。Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％の投薬の１４日後、対照群適用実施法を受けた爪を通した平均累積浸透は、５６５．９０９±３１７．７５６μｇ／ｃｍ２であった。
【０２１０】
Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５％のタバボロールは、最大４層の爪光沢剤を通して浸透することができた。
【０２１１】
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを考慮して種々の修正または変更が、当業者に示唆され、本明細書および添付の特許請求の範囲の趣旨および権限の範囲内に含まれることが理解される。本発明は、本明細書に記載される態様および／または実施形態のすべての組み合わせ、ならびに好適な、好都合な、および好ましい群を包含することを理解されたい。本明細書中のすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的においてそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【外国語明細書】
2015212249000001.pdf