(57)【要約】【課題】  炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法を提供すること。【解決手段】  ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた溶液を無菌ろ過し、得られた水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてｐＨ調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させるブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法であり、更に、析出したブリンゾラミドの結晶を、密閉下で微粉砕処理するブリンゾラミド含有懸濁性点眼液組成物の製造方法である。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。
【請求項２】
ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、析出した結晶を更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法。
【請求項４】
アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる１種以上である請求項１、２又は３に記載の製造方法。
【請求項５】
ｐＨ調整を行う酸が塩酸である請求項１、２又は３に記載の製造方法。
【請求項６】
酸を用いるｐＨ調整が、ｐＨ４．０〜１０．４の範囲に調整するものである請求項１、２又は３に記載の製造方法。
【請求項７】
更に増粘剤、安定化剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤の１種又は複数種を添加したことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の製造方法。
【請求項８】
増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムからなる群から選ばれる１種以上である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
界面活性剤が、チロキサポール、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１種以上である請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
等張化剤が、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる１種以上である請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド〔化学名：（４Ｒ）−２−（３−メトキシプロピル）−４−（エチルアミノ）−６−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド〕は、緑内障及び高眼圧症に対する治療薬の有効成分として、臨床的に使用されている。
【０００３】
ブリンゾラミドは、白色〜微黄白色の結晶又は結晶性粉末であり、水に対する溶解性（２５±５℃）は、「極めて溶けにくい」ものである。そのため、ブリンゾラミドは、懸濁性点眼液組成物として使用されている。市販品である「エイゾプト（登録商標）懸濁性点眼液１％」は、１ｍＬ中にブリンゾラミド１０ｍｇを含有し、カルボキシビニルポリマー、チロキサポール、Ｄ−マンニトール、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、ｐＨ調節剤２成分及び等張化剤を、添加物として使用して製剤化されている（非特許文献１）。
【０００４】
従来、無菌局所用眼科用懸濁液の製造方法としては、（１）ミルド懸濁液のバルク滅菌による方法、（２）滅菌超微粉砕原料を滅菌ベヒクルに無菌的に添加する方法、或いは、（３）滅菌原料を滅菌溶媒に無菌的に添加した後、ボールミリングし、かつ滅菌ベヒクルに該滅菌濃縮物を無菌的に添加する方法が知られていたが、いずれも実用性の面で問題があった。
【０００５】
また、ブリンゾラミドを有効成分とする懸濁性点眼液組成物の製造方法については、いくつかの特許出願がなされている。例えば、ブリンゾラミドと、眼科的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、水とを組み合わせて、水性の無菌の眼用懸濁体又は溶液を形成する方法（特許文献１
）、無菌条件下でボールミルを用いた製造方法（特許文献２
）、又は粉砕工程や滅菌工程を短縮した方法（特許文献３）等が提案されている。
【０００６】
しかしながら、特許文献１の製造方法は、バールミル（以下「ボールミル」という）を使用する方法であり、特許文献２の製造方法は、無菌条件下でボールミルとビーズの存在下、粉砕を行っているため、粉砕薬物からミリングされた粉体を分離する手順にかかわるコスト及び時間が増えるということ、さらにミリング物質からの浸食が調製物にコンタミネーションを引き起こすという問題があり、調製物から異物を除去する工程は、労力、時間等、大きな負担となっていた。また、ボールミルを用いて粉砕する時間については「好ましくは１８−１９時間」としており、処理に長時間必要であった。
【０００７】
また、特許文献３の製造方法では、ブリンゾラミドを含むスラリーとビヒクル濃縮液を混合し、加圧滅菌をしているが、本発明者らが検討したところ、冷却中に針状結晶が生じる等の問題があった。
このように、ブリンゾラミド懸濁性点眼液は、水溶性点眼液の様に容易にろ過滅菌ができないために、段階を踏み、数種の設備を必要とした特殊な製造法が必要であり、調製に時間がかかり、製造設備と生産コストが高価となる問題点があった。また、多工程を経るので無菌性の確保が困難である等、安全性の面でも問題があった。
【０００８】
ブリンゾラミドを溶解させる方法として、ブリンゾラミドと、多価カルボン酸、酸性糖、及びムコ多糖を含む水性組成物が報告されている。この水性組成物は、無色透明で、ブリンゾラミドと各種薬剤が完全に溶解し、これらの組成物のｐＨが、ｐＨ４〜１０に調整されていることが報告されている。一方、ブリンゾラミドを精製水に添加し、均一に分散させ、塩酸を添加し溶解させた後、水酸化ナトリウムでｐＨ５．３に調整した組成物は、調製中にブリンゾラミドが析出し、調製後はブリンゾラミドの懸濁液となったことが報告されている（特許文献４）。
また、１０ｍＭリン酸緩衝液中の様々なｐＨ値でのブリンゾラミドの水溶解度が開示されており、ｐＨ５．９から８．４の水溶液中で、ブリンゾラミドは比較的低い溶解度を有することが開示されている（特許文献５）。
【０００９】
ところで、ブリンゾラミドは、化学構造中にアミノ基を有するため、酸類の存在下、例えば、塩酸水に容易に溶解させることができる。しかしながら、塩酸を用いてブリンゾラミド溶解液を調製した場合、ステンレス製の晶析タンク、及び撹拌翼が腐食すること、また、塩酸水溶液を、ろ過するという操作は、困難を伴うという問題があった。
このように、ブリンゾラミドについて、無菌的であって、簡便な方法による懸濁性点眼液組成物を製造するための新規製造方法の開発が望まれているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第２５６２３９４号掲載公報
【特許文献２】特許第３６１１８６３号掲載公報
【特許文献３】特表２０１３−５１２８９４号公報
【特許文献４】特開２０１０−０３７３２７号公報
【特許文献５】特表２０１３−５２８５８９号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム「処方せん医薬品エイゾプト懸濁性点眼液１％」２０１４年２月改定（第７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記の現状を鑑み、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に、かつ簡便な方法で製造するための新規製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解させ、この溶液を無菌的にろ過して得た水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を生成させること、更には、生成したブリンゾラミド結晶をさらに密閉下で微粉砕処理することでブリンゾラミドが微粉砕され、ブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液となり得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
すなわち、本発明は基本的態様として、
（１）ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法；
（２）ブリンゾラミドの結晶析出後、ブリンゾラミドの結晶を更に微粉砕化することを特徴とする上記（１）に記載の製造方法；
である。
【００１５】
したがって、最も具体的な本発明は、
（３）ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させ、更に微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法；
である。
【００１６】
より具体的には、本発明は、
（４）アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液からなる群から選ばれる１種以上である上記（１）〜（３）に記載の製造方法；
（５）ｐＨ調整を行う酸が、塩酸である上記（１）〜（３）に記載の製造方法；
（６）酸を用いるｐＨ調整が、ｐＨ４．０〜１０．４の範囲に調整するものである上記（１）〜（３）に記載の製造方法；
である。
【００１７】
最も具体的な本発明は、
（７）更に増粘剤、安定化剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤の１種又は複数種を添加したことを特徴とする、上記（１）〜（３）に記載の製造方法；
（８）増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムからなる群から選ばれる１種以上である、上記（７）に記載の製造方法；
（９）界面活性剤が、チロキサポール、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１種以上である上記（７）に記載の製造方法；
（１０）等張化剤が、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウムからなる群から選ばれる１種以上である上記（７）に記載の製造方法；
である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に、かつ簡便な方法で製造するための新規製造方法が提供される。
本発明の製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてｐＨ調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、その製造時間の短縮化が図れると共に、異物の混入を防止でき、無菌性の確保ができる点、更には安全性の確保ができる点で、極めて特異的な製造方法である。
【００１９】
特に、密閉容器内で、ブリンゾラミドの結晶を無菌的に生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することから、従来の方法における粉砕工程において使用されていたミリングビーズの使用を回避するものであり、その結果、ボールミル、ミリングビーズ等の破片等の異物の発生が防止される。
したがって、異物の除去工程が不要となると共に、懸濁液の滅菌工程が不要であることから、例えば、特許文献３のブリンゾラミドを含有するスラリーを加圧滅菌する方法に比べて、冷却する工程が不要であり、無菌のブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物を、簡便かつ短時間で、煩雑な処理工程が不要な効率性の良い新規な製造方法が提供でき、その利点は、多大なものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上記したように、本発明は、ブリンゾラミドをｐＨ１０．５〜１３のアルカリ水溶液に溶解させた水溶液をろ過滅菌し、ろ過滅菌済みのブリンゾラミド水溶液を、酸を用いてｐＨ調整を行うことにより水溶液中にブリンゾラミドの結晶を析出させたことを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法である。
また更に、結晶析出後に、析出結晶を微粉砕化することを特徴とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法である。
【００２１】
以下、本明細書においては、ブリンゾラミドの遊離体又はその薬学的に許容される塩を含め、単にブリンゾラミドと記載する。
なお、薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属との塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸との塩である。
【００２２】
ところで、通常、眼科用医薬組成物は、医薬上許容される溶媒、担体、又はこれらの溶媒又は担体系に分散させた活性成分を含む形態のものである。
したがって、本願発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物にあっても、これらの医薬上許容される溶媒、担体、又はこれらの溶媒又は担体系に分散させた活性成分を含む形態が採用される。
【００２３】
そのような溶媒としては、活性成分を分散させる媒体であり、例えば、水、生理食塩水及び緩衝液のような水性溶媒又は同様のものを挙げることができる。
したがって、本発明方法においても、ブリンゾラミドを溶解させるアルカリ水溶液を構成する媒体としては、上記の水性媒体である水、生理食塩水及び緩衝液のような水性溶媒を用いるのが好ましい。
【００２４】
また、担体としては、眼科用医薬組成物の調製に通常使用される、増粘剤（粘稠剤）、安定剤、界面活性剤、等張化剤、保存剤、緩衝剤及びｐＨ調節剤等の添加剤を挙げることができる。
【００２５】
上記増粘剤（粘稠剤）としては、水溶性ポリマーを含む増粘剤（粘稠剤）である。例えば、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ジェランガム及びこれらの混合物のようなポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
上記の水溶性ポリマーのうち、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールのようなポリマーは、凝集体の形成を抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、好ましい。より好ましくは、カルボキシビニルポリマーである。
当該水溶性ポリマーは、一般的に、組成物全体に対して、０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０３〜０．８ｗ／ｖ％の割合で組成物中に存在するのがよい。
【００２７】
安定剤（安定化剤）としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸ナトリウム塩、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物であるキレート化剤を挙げることができる。より好ましくは、エデト酸ナトリウム類である。
これらのキレート化剤は、一般に、組成物全体に対して、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の量で存在する。エデト酸二ナトリウムの場合には、該キレート化剤は、組成物全体に対して、０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％の濃度で存在する。
【００２８】
界面活性剤としては、眼に適用可能な、非イオン性界面活性剤を挙げることができる。例えば、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、例えば、チロキサポール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、例えばトリトンＸ−１００；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル；及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げることができる。
【００２９】
上記非イオン性界面活性剤のうち、チロキサポール、トリトンＸ−１００又はポリソルベート８０等は、凝集体の形成を抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、より好ましい。特に好ましくは、チロキサポールである。
【００３０】
上記の非イオン性界面活性剤は、一般に、組成物全体に対して、０．００５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．３ｗ／ｖ％の割合で含有される。
【００３１】
等張化剤としては、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げることができる。好ましくは、マンニトール、塩化ナトリウムである。より好ましくは、マンニトール及び塩化ナトリウムの組合せである。
マンニトールは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供し得る。上記等張化剤は、組成物を涙液と同等の浸透圧にする量で添加される。
【００３２】
本発明の懸濁性点眼液組成物は、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止するために保存剤を含んでもよい。保存剤としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、無毒性であり、非刺激性であり、かつ、眼に適用可能なものである。そのような保存剤の例としては、第四級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ポリドロニウム；カチオン性化合物、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル；アルコール化合物、例えばクロロブタノール及びベンジルアルコール；及びデヒドロ酢酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。
【００３３】
上記保存剤のうち、第四級アンモニウム塩及びカチオン性化合物は、凝集体の形成を抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので、好ましい。そのような第四級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ポリドロニウムが好ましく、特に好ましくは塩化ベンザルコニウムである。また、カチオン性化合物としては、グルコン酸クロルヘキシジンが特に好ましい。
当該保存剤は、一般に、組成物全体に対して、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜０．０３ｗ／ｖ％の割合で含有される。
【００３４】
本発明の製造方法においては、上記保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物を製造することができる。
保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物は、例えば、後記する実施例１の調製法において、保存剤を用いることなく調製された懸濁性点眼液組成物を、以下、常法に従って、ポリエチレン等の密封型容器に充填して、製造することができる。
したがって、これらの保存剤を含まない懸濁性点眼液組成物も、本発明の製造方法の対象範囲となるものである。
【００３５】
緩衝剤としては、ｐＨ５．０〜８．５の範囲を維持する緩衝能を有する緩衝剤であり、酢酸塩、例えば酢酸ナトリウム；リン酸塩、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウム；ε−アミノカプロン酸；アミノ酸塩、例えばグルタミン酸ナトリウム；及びホウ酸及びその塩、ならびにこれらの混合物を挙げることができる。
これら緩衝剤のうち、酢酸塩及びε−アミノカプロン酸は、凝集体の形成を抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供することができるため、好ましい。そのような酢酸塩としては、酢酸ナトリウムが特に好ましい。
緩衝剤は、一般に、組成物全体に対して、０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の割合で含有される。
【００３６】
ｐＨ調節剤としては、薬学上許容される酸類、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸等を挙げることができ、また、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。
眼科用医薬組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるｐＨ４〜１０に調整される。そのようなｐＨ調節剤としては、好ましくは、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムである。
【００３７】
本発明の製造方法において、無菌的に析出させたブリンゾラミドの結晶を微粉砕する処理を、湿式高圧粉砕機である例えば、スターバースト（登録商標）［（株）スギノマシン製］を用いて行うことができる。
この湿式高圧粉砕機は、密閉状態で処理することができるので、無菌化されたものが、再度汚染されることがない。また、均一な分散及び乳化、再現性のある操作、処理費の安さ、操作速度の高速化、柔軟な生産能力に特徴がある。条件設定により結晶粒子のＰＳＤ（粒度分布）ｄ５０を約１μｍ程度とすることができる。
【００３８】
本発明が提供されるブリンゾラミド懸濁性点眼液組成物の製造は、具体的には、以下の方法で実施することができる。
ブリンゾラミド及び界面活性剤（例えば、チロキサポール、トリトンＸ−１００、又はポリソルベート８０等）を水に添加し、撹拌、分散させた後、スラリーを得る。これをアルカリ性にすることにより、ブリンゾラミドを溶解させた後、ろ過滅菌し、酸を添加し、ｐＨを４．０〜１０．４の範囲に調整することによりブリンゾラミドの結晶を析出させ、無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を得る。
上記界面活性剤は、ろ過滅菌し、酸を添加し、ｐＨを４．０〜１０．４の範囲に調整後、添加することもできる。
【００３９】
一方、別に、増粘剤（粘稠剤）であるポリマー（例えばカルボキシビニルポリマー等）及び水を、混合、撹拌、分散した混合液と、等張化剤、安定剤及び防腐剤から選ばれる１種以上の添加物及び水とを、混合、撹拌、溶解した溶液を混合する。
次いで、ｐＨ調節剤（例えば塩酸、水酸化ナトリウム等）で、ｐＨを調整し、上記で調製した無菌のブリンゾラミド結晶含有の懸濁性液剤を加え、混合、撹拌、均質に分散させ、目的とするブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物を得ることができる。
上記添加物は、ブリンゾラミド溶解液の調製時に添加することもできる。
【００４０】
かくして製造されたブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に容器に小分け充填することにより、臨床的に使用できるブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液が調製される。
【００４１】
本発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液には、他の薬剤として、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療薬を配合することができる。例えば、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１又は複数種の予防又は治療剤を配合することができる。非選択性交感神経作動薬としては、例えば、ジピベフリン、α２受容体作動薬としては、例えば、ブリモニジン又はアプラクロニジン、α１受容体遮断薬としては、例えば、ブナゾシン、β受容体遮断薬としては、例えば、チモロール、アルテオロール、メトプノロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール又はプロプラノール、副交感神経作動薬としては、例えば、ピロカルピン、炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、ドルゾラミド、アセタゾラミド又はメタゾラミド、プロスタグランジン類としては、例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト又はタフルプロスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としては、例えば、（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン又は１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、例えば、ネパフェナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナク又はケトロラクトロメタミン、抗真菌薬としては、例えば、ナタマイシン又はアムホテリシンＢ、α２アドレナリン刺激薬としては、例えば、エピネフリン、ジピベフリン、ブリモニジン又はアプラクロニジン、ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ又はＰＤＥ−４）阻害剤としては、例えば、ロフルミラスト、ステロイドとしては、例えば、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ロテプレドノール又はメドリゾン、その他、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、抗生物質、抗菌剤、等を挙げることができる。好ましくは、ブリンゾラミドとチモロールマレイン酸の組み合わせである。
【００４２】
上記薬剤は、適宜な方法で、本発明のブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液と配合することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に、本発明が提供するブリンゾラミドを含有する懸濁性点眼液組成物の製造方法について、具体的実施例により、詳細に説明する。
【００４４】
実施例１：
以下の実施例、比較例においては、ブリンゾラミドとしては、市販の結晶性粉末（Ｉｃｒｏｍ社製、非滅菌原薬、ＰＳＤ（粒度分布）ｄ５０：１〜５μｍ）を用いた。
ブリンゾラミド１ｇ、チロキサポール０．０２５ｇを２．５ｍｏｌ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬに室温（２５〜２６℃）で、撹拌下溶解させ、精製水で５ｍＬにメスアップした（この溶液のｐＨは１２．０であった）。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター（商品名：MILLEX GV、孔径０．２２μｍ、直径３３ｍｍ、メルクミリポア社製）を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、５ｍｏｌ塩酸を用いて約ｐＨ７に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、ＰＳＤ（粒度分布）ｄ５０が１μｍのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表１に示す量のカルボキシビニルポリマー、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、ｐＨ調整剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
【００４５】
実施例２〜６：
実施例１と同様にして、ブリンゾラミド１ｇ、チロキサポール０．０２５ｇを２．５ｍｏｌ水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解させ、ｐＨ１０．５〜１３の範囲の水溶液を調製した。得られた水溶液を実施例１と同様にして処理することにより、表１に示す実施例２〜６のブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
実施例７：
ブリンゾラミド１ｇを２．５ｍｏｌ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬに室温（２５〜２６℃）で、撹拌下溶解させ、精製水で５ｍＬにメスアップした（この溶液のｐＨは１２．０であった）。このアルカリ水溶液を、ろ過滅菌フィルター（商品名：MILLEX GV、孔径０．２２μｍ、直径３３ｍｍ、メルクミリポア社製）を用いて、室温でろ過滅菌した。
得られたろ過滅菌溶液を、５ｍｏｌ塩酸を用いて約ｐＨ７に調整し、ブリンゾラミドを晶析させ、得られた結晶を、湿式高圧粉砕機で微粉化し、平均粒子径１μｍのブリンゾラミドの懸濁液を得た。
この懸濁液に、下記表２に示す量のチロキサポール、カルボキシビニルポリマー、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、ｐＨ調節剤をそれぞれ加え、均質に分散化させ、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
【００４８】
実施例８：
実施例１のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド５ｇを用いる以外は、実施例１と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
【００４９】
実施例９：
実施例１のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、濃ベンザルコニウム塩化物を使用しないこと以外は、実施例１と同様に処理することにより、ブリンゾラミド含有懸濁性組成物を得た。
【００５０】
比較例１：
実施例１のブリンゾラミド懸濁液の製造方法において、ブリンゾラミド１ｇを２．５ｍｏｌ水酸化ナトリウム水溶液に、ｐＨ１０で溶解させる以外は、実施例１と同様に処理したところ、結晶の析出により、フィルターが目詰まりし、ほとんどろ過滅菌をすることができなかった。
【００５１】
以上の実施例及び比較例の検討結果から、ろ過滅菌をするに際してのブリンゾラミドを溶解させるアルカリ水溶液のｐＨとしては、ｐＨ１０．５〜１３範囲にあるアルカリ水溶液であることが極めて重要なことが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
以上記載したように、本発明により、炭酸脱水酵素阻害薬であるブリンゾラミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する懸濁性点眼液組成物を、無菌的に簡便な方法で製造するための新規製造方法が提供される。
本発明が提供する製造方法は、ブリンゾラミドをアルカリ水溶液に溶解し、無菌ろ過した水溶液を、外部に取り出すことなく、密閉容器内で、酸を用いてｐＨ調整することによりブリンゾラミドの結晶を生成させ、さらに、密閉容器内でブリンゾラミドの結晶を微粉砕処理することにより懸濁性点眼液組成物を調製し得る点で、ボールミル、ミリングビーズ等の破片等の異物の発生が防止される。
【００５３】
したがって、その製造時間の短縮化が図れると共に、異物の混入を防止でき、無菌性の確保ができる点、更には安全性の確保ができる点で、極めて特異的な製造方法であり、産業上の利用性は多大なものである。