(57)【要約】【課題】  活性物質としてロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤であって、１日１回貼付型経皮投与製剤として適した薬物放出挙動を示し、安全性及び安定性に優れ、かつ低用量で効果が期待できる経皮投与製剤を提供すること。【解決手段】  ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含む粘着剤層を有する経皮投与製剤であって、粘着剤層組成物としてゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル及びアクリル系粘着剤を含有する経皮投与製剤であり、特に、粘着付与樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂であり、アクリル系粘着剤が、水酸基を有するアクリル系粘着剤である、１日１回貼付型経皮投与製剤である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩、ゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル、及びアクリル系粘着剤を含む経皮投与製剤。
【請求項２】
粘着付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂である請求項１に記載の経皮投与製剤。
【請求項３】
アクリル系粘着剤が、水酸基を有するアクリル系粘着剤である請求項１又は２に記載の経皮投与製剤。
【請求項４】
脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル並びにオレイン酸オレイルからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１ないし３の何れかに記載の経皮投与製剤。
【請求項５】
１日１回貼付型の貼付剤である請求項１ないし４の何れかに記載の経皮投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着剤層組成物にゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル及びアクリル系粘着剤を使用し、本粘着基剤中にロピニロール及び／又ははその薬学的に許容される塩を配合した１日１回貼付型経皮投与製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピニロールはドパミン受容体作動薬として開発され、パーキンソン病の疾患治療に用いられており、経口製剤として市場に流通している。一方、経皮投与製剤は経口製剤に比べて投与が簡便であること、投与を簡単に中断できること、また、肝臓での初回通過効果を回避できることなどの利点を有している。
そのため、近年では、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する経皮製剤に関して様々な検討がなされている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ロピニロールの酸付加塩と金属イオン含有脱塩剤との反応により生じせしめたロピニロールの遊離体（フリー体）を粘着剤層に含有する貼付剤が記載されており、特許文献２には、粘着剤層中に特定量のロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤が記載されている。また、特許文献３には、水酸基或いはピロリドン基を有するアクリル系粘着剤にロピニロールのフリー体を配合した貼付剤が記載されている。
【０００４】
ところで、経皮製剤にあっては、１日１回貼付型が薬剤投与管理の観点や、毎日の入浴が可能となること、また、皮膚への負担が軽減できるといった点から望まれる。しかしながら、一般に、経皮製剤における薬物の放出速度は、錠剤などの経口製剤と比較して遅いという特性がある。
したがって、１日１回貼付型経皮投与製剤としてロピニロールを経皮的に投与する場合には、比較的短い時間内に治療効果が得られなければならないことから、ロピニロールの初期放出速度がある程度速いことが必須である。
また、適切な治療効果を得るためには、治療有効量を送達し得ることも必要であり、ロピニロールの皮膚に対する累積透過量が良好であることが必要である。
なお、特許文献４にはロピニロールの１日１回の適用に適している経皮製剤について示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０７４７８号
【特許文献２】国際公開第２０１２／１６５２５３号
【特許文献３】国際公開第２０１３／０８１１０２号
【特許文献４】特表平１１−５０６４６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記特許文献１〜３に記載されている貼付剤においては、薬物透過量や安定性に関して検討を行ってはいるが、１日１回型経皮投与製剤に適した製剤に求められる薬物の放出挙動に関しての検討はされていない。
また、特許文献４に関しては、１日１回適用に適している経皮製剤との記載はあるものの、懸濁液や溶液剤での薬物透過量の検討のみであって、薬物の放出挙動等の検討は行われておらず、１日１回貼付型経皮投与製剤としては未だ不十分である。
【０００７】
かかる現状を鑑み、本発明は、活性物質としてロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する経皮投与製剤であって、１日１回貼付型経皮投与製剤として適した薬物放出挙動を示し、安全性及び安定性に優れ、かつ低用量で効果が期待できる経皮投与製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含む粘着剤層を有する経皮投与製剤であって、粘着剤層組成物としてゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル及びアクリル系粘着剤を含有することで、１日１回貼付型経皮投与製剤として適した薬物放出挙動を示し、安全性及び安定性に優れ、かつ高い薬物利用率が期待できることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
したがって、本発明は基本的態様として、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含む粘着剤層を有する経皮投与製剤であって、粘着剤層組成物としてゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル及びアクリル系粘着剤を含有する経皮投与製剤である。
【００１０】
具体的な態様として、本発明は、粘着付与樹脂が石油系樹脂、特に脂環族飽和炭化水素樹脂である経皮投与製剤である。
【００１１】
また、本発明は、具体的には、アクリル系粘着剤が、水酸基を有するアクリル系粘着剤である経皮投与製剤である。
【００１２】
さらに本発明は、脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル並びにオレイン酸オレイルからなる群より選択される少なくとも１種である経皮投与製剤である。
【００１３】
最も具体的な本発明は、１日１回貼付型の経皮投与製剤である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、薬物としてロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を配合した経皮投与製剤において、粘着剤層組成物としてゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル及びアクリル系粘着剤を含有することで、１日１回貼付型経皮投与製剤として適した薬物放出挙動を示し、安全性及び安定性に優れ、かつ高い薬物利用率が期待できる経皮投与製剤を提供することができる。
したがって、本発明が提供する経皮投与製剤は、ロピニロールの１日１回貼付型経皮投与製剤として、良好な薬物放出挙動を示し、パーキンソン病疾患の治療に効果的なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の経皮投与製剤について、比較例の経皮投与製剤との対比において皮膚透過速度変化を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤に関して、さらに詳細に説明する。
本明細書でいう１日１回貼付型経皮投与製剤とは、貼付直後の比較的短い時間内に治療効果を得るために、貼付剤からの薬物の初期放出速度が速く、そのうえ治療有効量を送達し得ると共に、皮膚からの透過量が良好であり、１日１回の貼付により目的とする治療効果を得ることができる経皮投与製剤をいう。
この種の経皮投与製剤としては、少なくとも支持体と粘着剤層組成物を含有する貼付剤をいい、一般にいわれるリザーバータイプの貼付剤、およびマトリックスタイプの貼付剤を包含する。
【００１７】
一般に自己粘着力を有する粘着剤組成物が直接皮膚に接着するマトリックスタイプの貼付剤の方が接着性に優れ、薬物の皮膚への透過性も優れるため、以下、主として本発明の経皮投与製剤をマトリックスタイプの貼付剤を例として説明するが、これに限定されるものではない。
【００１８】
本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤は、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を含む粘着剤層を有する経皮投与製剤であって、粘着剤層組成物としてゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステルおよびアクリル系粘着剤を含有することを特徴とする。
【００１９】
本発明において、１日１回貼付型経皮投与製剤として求められる薬物放出挙動は「最大皮膚透過速度／最終ポイント（２４時間目）皮膚透過速度」の値が１より大きく、さらに、「最大透過速度／薬物濃度」の値が１より大きいものである。
【００２０】
本発明に用いるゴム系高分子としては、天然ゴム及び合成ゴムが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
上記合成ゴムとしては、ポリイソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチルゴム、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレンブロック重合体などが挙げられ、中でも、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましい。
【００２１】
粘着付与樹脂としては、ロピニロールの安定性の観点から、石油系樹脂を用いることが好ましい。
石油系樹脂としては、脂肪族系石油樹脂、芳香族系石油樹脂、シクロペンタジエン系石油樹脂、共重合系石油樹脂等が挙げられるが、特に脂環族飽和炭化水素樹脂を用いることが好ましい。
一方、貼付剤の粘着付与樹脂として天然成分由来であるロジン系樹脂やテルペン系樹脂も一般的によく用いられるが、薬物としてロピニロールを用いる場合、長期及び高温条件での保存において、これらの天然成分由来の樹脂と反応して、特定の類縁物質が増加する傾向がある。
したがって、本発明においては、粘着付与樹脂として、石油系樹脂が好ましいことが判明した。
【００２２】
ゴム系高分子としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いる場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と石油系樹脂の配合比は、重量比で約１：５〜１：１であることが好ましく、さらに好ましくは約１：４〜１：２である。
【００２３】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と石油系樹脂を用いることにより、薬物放出性及び安定性は良好となるが、目標とする１日１回貼付型経皮投与製剤（初期の透過速度が速く、かつ薬物利用率が高い製剤）に適した吸収促進効果は得られないため、本発明においては、貼付剤でのロピニロールの溶解性を高め、かつ薬物の放出性を改善するために、特定の脂肪酸エステルを高濃度含有させることで、ロピニロールの溶解性を高めかつ、初期の透過速度を改善することが可能となった。
【００２４】
本発明に用いられるそのような脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル並びにオレイン酸オレイルからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
また、その配合量は、粘着剤層の組成全体の重量に対して５〜３０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは、１０〜２０重量％の量で配合される。
配合量が５重量％未満である場合、十分な吸収促進効果や薬物溶解性が得られない。一方、３０重量％を超える場合、粘着剤層の凝集力が低下し、物性を保持できなくなる。
【００２５】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、石油系樹脂、及び脂肪酸エステルを組み合わせた経皮投与製剤において、貼付初期の薬物の放出挙動に関しては、１日１回貼付型経皮投与製剤としての性能を充足できるものではあったが、粘着剤層の物性を担保できる範囲での脂肪酸エステルの高濃度配合では、薬物濃度を上げると過飽和製剤となり、結晶析出や透過性の低下が起こるため、十分な薬物透過量を確保することが難しい。
【００２６】
本発明はそれらの問題を解決するために、特定のアクリル系粘着剤を配合することにより成し得たものであり、その点で極めて特異的なものである。
【００２７】
かかるアクリル系粘着剤としては、官能基として水酸基を実質的に含有するものが好ましく使用できる。例えば、炭素数が１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び水酸基を含有するモノマーからなるものが使用される。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸エチル等が挙げられる。
【００２８】
これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。水酸基を有するモノマーとして、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。
そのような官能基として水酸基を有するアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸２−ヒドロキシエチルコポリマーが挙げられ、具体的には、例えばヘンケル社のＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル系粘着剤の中で水酸基を含有しているグレード（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２０２Ａなど）が好ましく使用できる。なかでもＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７がより好ましい。
【００２９】
官能基を有さないアクリル系粘着剤については、薬物溶解性の改善がなされず、一方、官能基としてカルボキシル基やピロリドン基を有するアクリル系粘着剤では、薬物溶解性は改善されるが、放出性が劣るものであった。
【００３０】
また、アクリル系粘着剤の配合量は、粘着剤層の組成全体の重量に対して５〜３０重量％であることが好ましく、さらに好ましくは、５〜２０重量％の量で配合される。
配合量が５重量％未満である場合、所望の薬物溶解性が得られず、一方、３０重量％を超える場合、薬物放出性の低下がおこるだけでなく、製造過程でゲル化を起こす等、製造上にも問題が起こる。
【００３１】
上記組成において、ロピニロールの配合量は、粘着剤層の組成全体に対し、０．５〜１０重量％であり、１〜６重量％であることが好ましく、より好ましくは３〜５重量％である。０．５重量％未満である場合、経皮吸収性が不十分であり、また、１０重量％を超える場合、結晶析出による透過性の低下が起こる恐れがあり、経済的にも好ましくない。
【００３２】
本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤においては、他に影響を与えるものでなければ通常の外用製剤に用いられる各種の基剤成分が使用できる。
かかる基剤成分としては特に限定されないが、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等の水溶性高分子；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤；酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカ類、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸等の無機充填剤等が挙げられる。
さらに必要に応じて抗酸化剤、防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、着色剤等を添加することができる。
【００３３】
本発明が提供する１日１回貼付型経皮投与製剤の支持体としては、特に限定されるものではなく、伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。
具体的にはポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布および、不織布、あるいは紙材を用いることができる。
【００３４】
本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤の粘着剤層の厚みは３０〜２００μｍであり、好ましくは５０〜１５０μｍである。
【００３５】
また、剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等を用いることができ、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。
剥離ライナーは、剥離力を至適にするため、必要に応じてシリコン処理をしてもよい。
【００３６】
さらに、本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤においては、脱酸素剤を共存させてもよい。
脱酸素剤としては鉄を原料としているものや、非鉄金属を原料として用いているものが好ましく用いられる。
脱酸素剤の共存方法としては、包装袋に脱酸素剤を直接封入する方法、あるいは包装袋に脱酸素フィルムを積層した形態のものを使用する方法が挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更は可能である。
なお、実施例および比較例において、「％」は、全て重量％を意味するものとする。
また、以下においては、本発明の１日１回貼付型経皮投与製剤を、単に「貼付剤」と記載し説明する。
【００３８】
実施例１：
＜貼付剤の作製＞
ロピニロールにトルエンを加え、溶解した。これにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ共重合体）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業社製）、流動パラフィン、ジブチルヒドロキシトルエン、ミリスチン酸イソプロピル及び水酸基を有するアクリル系高分子（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７）を加え、表１に示す組成の各基剤成分とトルエンの溶解混合液（塗工液）を調製した。
次に、得られた塗工液を、ポリエチレンテレフタレート製離型紙上に乾燥後の厚みが７０μｍ程度となるように塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、さらに粘着剤層にポリエチレンテレフタレート製支持体を張り合わせて、目的の貼付剤を得た。
【００３９】
比較例１：
＜アクリル系高分子、脂肪酸エステルの比較検討＞
比較例として、実施例１の貼付剤において、アクリル系高分子及び脂肪酸エステルの両者を含有しない貼付剤（比較例１−１）、及びアクリル系高分子を含有せず、脂肪酸エステルとしてミリスチン酸イソプロピル及びラウリン酸ヘキシルを用い、それぞれ濃度を変えた貼付剤（比較例１−２〜１−５）を作製し、アクリル系高分子の配合の有無、脂肪酸エステルの配合濃度の検討を行った。
【００４０】
（ａ）比較例１−１：
ロピニロールにトルエンを加え、溶解した。これにＳＩＳ共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン及びジブチルヒドロキシトルエンを加え、表１に示す組成の塗工液を調製した。
得られた塗工液を実施例１と同様の方法で塗工し、貼付剤を作製した。
【００４１】
（ｂ）比較例１−２：
表１に示す組成に従って、比較例１−１の組成にミリスチン酸イソプロピルを加え、流動パラフィンの配合量を変更し、比較例１−１と同様の製法により、貼付剤を作製した。
【００４２】
（ｃ）比較例１−３：
表１に示す組成に従って、比較例１−２の組成において、ミリスチン酸イソプロピルと、流動パラフィンの配合量を変更した以外は、比較例１−２と同様にして、貼付剤を作製した。
【００４３】
（ｄ）比較例１−４：
表１に示す組成に従って、比較例１−２の組成におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、ラウリン酸ヘキシルを用いたこと以外は、比較例１−２と同様にして、貼付剤を作製した。
【００４４】
（ｅ）比較例１−５：
表１に示す組成に従って、比較例１−３の組成におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、ラウリン酸ヘキシルを用いたこと以外は、比較例１−３と同様にして、貼付剤を作製した。
【００４５】
表１：実施例１及び比較例１−１〜比較例１−５の組成
【００４６】
【表１】
2015221767.tif 000003
【００４７】
得られた実施例の製剤並びに各比較例の製剤について、下記のインビトロ皮膚透過性試験、及び基剤中での溶解性試験を行った。
【００４８】
試験例１：インビトロ皮膚透過性試験
＜方法＞
８週齢のヘアレスラット腹部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター槽層となるように、３７℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。
次に、皮膚の角質層側に貼付剤（製剤適応面積：１．５ｃｍ２）を貼付し、レセプター溶液としてｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用いて、３ｍＬ／ｈｒで１．５時間毎に２４時間までレセプター溶液をサンプリングし、その重量を測定するとともに、ＨＰＬＣを用いて薬物濃度を測定した。
得られた測定値から１．５時間毎の累積薬物透過量及び薬物透過速度を算出した。
得られた数値を用い、試験開始から２４時間までの間の皮膚透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）、最大皮膚透過速度到達時間、最大皮膚透過速度／最終ポイント皮膚透過速度、最大皮膚透過速度／薬物濃度、２４時間後の累積薬物透過量、および薬物利用率について、それぞれ算出し、表２にまとめた。
【００４９】
＜各パラメータの評価＞
例えば、２４時間後の皮膚透過速度が定常状態、もしくは最大皮膚透過速度より高い場合、その製剤は２４時間後の時点においてもなお経皮吸収性を維持していると判断でき、この時点で貼りかえる必要はなく、このような製剤は、１日１回貼付型経皮投与製剤に適しているとはいえない。
そのため、本発明では１日１回貼付型経皮投与製剤の特性を示す、幾つかのパラメータを算出し、実施例及び比較例の各製剤の薬物放出性を評価することとした。
「最大皮膚透過速度／最終ポイント皮膚透過速度」は、最終ポイントにおけるその製剤の薬物放出能の指標であり、その値が１に近ければ近いほど、薬物放出能が残っていると判断できる。
１日１回貼付型経皮投与製剤としては、この値が１より大きいことが望ましく、さらに望ましくは５以上である。
また、最大透過速度／薬物濃度はその基剤からの薬物放出性の指標であり、この値が大きければ、皮膚透過性が高い基剤と判断される。この値が１より大きいことが望ましく、さらに望ましくは４以上である。
【００５０】
試験例２：薬物の粘着剤基剤中への溶解性の検討（Crystal Seeding法：ＣＳ法）
ＣＳ法は、その製剤が溶解型か過飽和型であるかを短期的に予測することができる方法である。
得られた貼付剤の粘着剤部分のみをスライドガラスに貼付した。この粘着剤にロピニロール原薬を直接散布し、粘着剤上における結晶の成長を電子顕微鏡（型式：KEYENCE VHX-600、倍率：４００倍）により、７日後まで経時的に観察した。
その間に結晶成長が認められたものについては、その時点で試験を終了した。
７日以降まで結晶の成長が確認されなかったサンプルについては、溶解型であると判断し「○」と表記し、結晶が成長したサンプルについては、過飽和型と判断し「×」と表記して、表３に示した。
なお、併せて粘着剤の物性の評価を行い、その結果を表３示した。
得られた貼付剤をインフォームドコンセントのもとにボランティアの下腕内側に貼付し、１０分間経過後、剥離し、粘着剤層の皮膚への糊残りを観察した。物性の評価基準は以下のとおりである。
○：剥離時に皮膚面に粘着剤が残留しない
△：剥離時に皮膚面に粘着剤がわずかに残留するか、液状成分が付着する
×：剥離時に皮膚面に粘着剤が残留する
【００５１】
【表２】
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【００５２】
なお、試験例１における各時間当たりの皮膚透過速度をグラフ化し、図１に示した。
図１中には、後記する比較例５（基剤として水酸基を有するアクリル系化合物のみを使用した製剤）についての結果も、併せて示した。
【００５３】
表３：薬物の粘着剤基剤中への溶解性（ＣＳ法）／粘着剤物性の結果
【００５４】
【表３】
2015221767.tif 000005
【００５５】
実施例２：
＜脂肪酸エステルの種類の検討＞
基剤成分として、脂肪酸エステルの種類を変化させた貼付剤を作製し、脂肪酸エステルの種類の検討を行った。
【００５６】
（ａ）実施例２−１：
下記の表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、ラウリン酸ヘキシルを用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００５７】
（ｂ）実施例２−２：
下記の表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、パルミチン酸イソプロピルを用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
（ｃ）実施例２−３：
下記の表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、オレイン酸オレイルを用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００５８】
比較例２：
＜脂肪酸エステルの配合の有無、脂肪酸エステルの種類検討＞
比較例として、実施例１の処方において、脂肪酸エステルを含有しない貼付剤（比較例２−１）、及び脂肪酸エステルを他の脂肪酸エステルに代えた貼付剤（比較例２−２）、及び脂肪酸エステル以外（脂肪酸）に代えた貼付剤（比較例２−３）を作製し、検討した。
【００５９】
（ａ）比較例２−１：
表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルを除き、流動パラフィンの配合量を増やした以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００６０】
（ｂ）比較例２−２：
表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、アジピン酸ジイソプロピルを用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００６１】
（ｃ）比較例２−３：
表４に示す組成に従って、実施例１におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに、オレイン酸を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００６２】
表４：実施例２−１〜２−３及び比較例２−１〜２−３の組成
【００６３】
【表４】
2015221767.tif 000006
【００６４】
上記で得られた各貼付剤、及び対照製剤としての実施例１について、試験例１及び試験例２の方法に従い、インビトロ皮膚透過試験、及びＣＳ法を行った。また、粘着剤物性の評価を行った。
但し、インビトロ皮膚透過試験については、９週齢のヘアレスラットを使用した。
得られたこれらの結果を、表５及び表６に示した。
【００６５】
【表５】
2015221767.tif 000007
【００６６】
表６：薬物の粘着剤基剤中への溶解性（ＣＳ法）／粘着剤物性の結果
【００６７】
【表６】
2015221767.tif 000008
【００６８】
比較例３：
＜粘着付与樹脂の検討＞
実施例１の貼付剤において、脂環族飽和炭化水素樹脂に代えて、水添ロジンエステル樹脂、又はテルペン樹脂を使用した貼付剤を作製し、検討を行った。
【００６９】
（ａ）比較例３−１：
表７に示す組成に従って、実施例１における脂環族飽和炭化水素樹脂の代わりに、水添ロジンエステル樹脂（ＫＥ−３１１、荒川化学工業社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、貼付剤を作製した。
【００７０】
（ｂ）比較例３−２：
表７に示す組成に従って、実施例１における脂環族飽和炭化水素樹脂の代わりに、テルペン系樹脂（ＰＸ−１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、貼付剤を作製した。
【００７１】
比較例４：
＜アクリル系高分子の検討＞
実施例１の貼付剤において、水酸基を有するアクリル系高分子に代えて、カルボキシル基及び水酸基を有さないアクリル系高分子、カルボキシル基を有するアクリル系高分子、並びにピロリドン基を有するアクリル系高分子を使用した貼付剤を調製し、比較検討を行った。
また、粘着剤基剤として、水酸基を有するアクリル系高分子のみを使用した比較例５の貼付剤を作製し、比較検討を行った。
【００７２】
（ａ）比較例４−１：
表７に示す組成に従って、実施例１におけるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７の代わりに、カルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないアクリル系高分子（ＭＡＳ８１１、コスメディ製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００７３】
（ｂ）比較例４−２：
表７に示す組成に従って、実施例１におけるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７の代わりに、カルボキシル基を実質的に有するアクリル系高分子（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１９４、ヘンケル社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００７４】
（ｃ）比較例４−３：
表７に示す組成に従って、実施例１におけるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７の代わりに、ピロリドン基を実質的に有するアクリル系高分子（ＭＡＳ６８３、コスメディ製薬社製）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を作製した。
【００７５】
表７：比較例３−１〜３−２、比較例４−１〜４−３、比較例５の組成
【００７６】
【表７】
2015221767.tif 000009
【００７７】
上記で得られた各比較例の貼付剤、及び対照製剤としての実施例１の貼付剤について、下記試験例３の安定性試験、及び前記試験例２のＣＳ法を行った。
【００７８】
試験例３：安定性試験（類縁物質測定）
上記で得られた比較例３−１及び３−２の貼付剤について、実施例１の貼付剤との比較において、保存による類縁物質の生成測定を実施した。
保存条件は、各貼付剤を６０℃、９日間で、アルミ包材中に脱酸素剤としてエージレス（三菱ガス化学社製）を同封し、密封した形で行った。
ロピニロールの類縁物質はＨＰＬＣ法により測定した。
得られた結果より、ロピニロールの類縁物質であるプロピリデン体について、類縁物質増加量を対初期値（保存後の類縁物質量／保存前の類縁物質量）として算出した。得られた結果を表８に示した。また、併せてＣＳ法の結果も示した。
【００７９】
【表８】
2015221767.tif 000010
【００８０】
試験例４：インビトロ皮膚透過性試験及びＣＳ法
上記で得られた比較例４−１〜４−３の貼付剤、及び対象貼付剤として実施例１の貼付剤を用い、上記試験例１と同様のインビトロ皮膚透過性試験、及び試験例２のＣＳ法を行った。但し、比較例４−１については、ＣＳ法の結果、結晶の成長が観察されたため、インビトロ皮膚透過性試験は実施していない。
その結果を、下記表９に示した。
【００８１】
【表９】
2015221767.tif 000011
【００８２】
以上に示したように、実施例の各貼付剤は比較例の貼付剤と比べ、いずれも最大皮膚透過速度到達時間が早く、かつ最終ポイント皮膚透過速度が最大皮膚透過速度より低いことから１日１回貼付型経皮投与製剤に適した吸収挙動を示す貼付剤であることが判明した。さらにこれらの貼付剤は、ＣＳ法の結果からわかるように完全溶解型であり、製剤物性もよく、そして安定性が良好であることも確認された。
【００８３】
これらの結果を纏めると、以下の様に考察することができる。
本発明が目的とする１日１回貼付型経皮投与製剤としては、
（１）製剤の安定性が優れていること、
（２）製剤からの初期の薬物放出の立ち上がりが良好であること、
（３）粘着剤基剤中への薬物の溶解性が良好であること、
（４）粘着物性が良好であること、
が要求される。
【００８４】
医薬品で使用される粘着付与樹脂としては一般的には、天然物由来であるロジン系樹脂とテルペン系樹脂、化学合成品である脂環族飽和炭化水素樹脂が使用されているが、有効成分としてロピニロールを選択した場合には、これらの天然物由来の粘着付与樹脂を使用すると、ある種の類縁物質の増加が顕著になることが判明した（表８に示した結果より）。
したがって、本発明にあっては、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を選択するのが良いことが理解される。
【００８５】
粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を用い、ある種の脂肪酸エステルを高濃度配合した場合には、濃度依存的にロピニロールの吸収速度の立ち上がりが早くなることが認められ、また、若干の薬物溶解性の向上が認められた（表２及び表５に示した結果より）。
【００８６】
粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を使用し、脂肪酸エステルをロピニロールの溶解剤として配合した場合に、吸収速度の立ち上がりは改善されたものの、必要な薬物透過量を得るには不十分である。
そのため、薬物溶解性をより高めるために、アクリル系粘着剤を配合することでこの点を改善することが可能となった。
ただし、アクリル系粘着剤にあっても、薬物溶解性と放出性の改善のためには、水酸基を有するアクリル系粘着剤が好ましいものである（表９に示した結果より）。
【００８７】
このアクリル系粘着剤を配合することにより、脂肪酸エステルを高濃度に配合した場合に生じる粘着基剤の凝集力低下を改善させ、目的とする上記（１）〜（４）の要求点を満足する、１日１回貼付型経皮投与製剤を得ることができる。
【００８８】
さらに、図１に示した実施例１と比較例５の皮膚透過速度の対比結果から、本発明のゴム系高分子、粘着付与樹脂、脂肪酸エステル、及びアクリル系粘着剤の組合せに基づく製剤からの初期の薬物放出の立ち上がりが良好である特異性がよく理解できるものである。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
以上に記載のように、本発明により、１日１回貼付型経皮投与製剤として適した初期透過速度を高めたロピニロール含有貼付剤を提供することができる。
したがって、本発明は、パーキンソン病の疾患治療に多大の貢献を与えるものである。
【図１】
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