(57)【要約】【課題】新たなフルクトース吸収阻害剤の提供。【解決手段】一般式（１）2015205827.tif 000008（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）で表されるカルコン誘導体又はその塩を有効成分とするフルクトース吸収阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2015205827.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）
で表されるカルコン誘導体又はその塩を有効成分とするフルクトース吸収阻害剤。
【請求項２】
一般式（１）
【化２】
2015205827.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）
で表されるカルコン誘導体又はその塩を有効成分とする、ＧＬＵＴ５を介したフルクトース吸収阻害剤。
【請求項３】
ＳＧＬＴ１を介したグルコース吸収及びＰｅｐＴ１を介したペプチド吸収には作用しないものである請求項１又は２記載のフルクトース吸収阻害剤。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が炭素数５〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ5がヒドロキシ基である請求項１〜３のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤とフルクトースとを含有する医薬又は飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸管からのフルクトース吸収阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満の原因として糖質の過剰摂取が広く知られており、当該糖質の中でもグルコースに関しては研究が進んでおり、吸収後解糖系酵素により代謝されること等が知られている。しかし、フルクトースと肥満との関係については十分な研究が進んでいない。
【０００３】
フルクトースは、砂糖に比べて甘味度が高いため、高フルクトースコーンシロップ（果糖ブドウ糖液糖）等の形態で清涼飲料水等の甘味料として広く使用されている。経口摂取されたフルクトースは腸管のトランスポーターＧＬＵＴ５を介して吸収されることが知られており、吸収後、体内ではエネルギー源となったり、グルコースに変換される。
【０００４】
フルクトースは、肝臓でトリグリセリド（中性脂肪）に変換されることから、過剰摂取は肝臓にトリグリセリドが蓄積し、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）や非アルコール性肝炎（ＮＡＳＨ）の原因になるとの報告もある。
また、フルクトースは、直接的には血中グルコース濃度を上昇させないが、肝臓でトリグリセリドに変換されることから、ＶＬＤＬなどを増加させ、高脂血症を来たすことも報告されている。さらにフルクトースはNaClの吸収を亢進することから過剰摂取は高血圧の原因となることも報告されている(非特許文献１〜４）。
【０００５】
このようにフルクトースの過剰摂取は肥満、高脂血症、動脈硬化症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、高血圧等の種々の疾病（メタボリック症候群等）を引き起こすことから、フルクトース吸収阻害剤の開発が望まれる。フルクトース吸収阻害剤としては、ユーカリ属植物抽出物が報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４８２８８６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Am. J. Clin. Nutr. 2007; 86:895-896
【非特許文献２】Natrition Reviews, vol. 65, No.6(June 2007(II): S13-S23
【非特許文献３】J. Physiol 591.2(2013), 401-414
【非特許文献４】Physiol. Rev 90: 23-46, 2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、新たなフルクトース吸収阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、小腸や腎臓に存在するフルクトースのトランスポーターであるＧＬＵＴ５を安定に発現する細胞株を用いて種々の植物由来成分のフルクトース吸収阻害作用を検討したところ、後記一般式（１）で表されるカルコン誘導体が、ＧＬＵＴ５を介したフルクトース吸収を阻害し、かつ当該化合物はＳＧＬＴ１を介したグルコースの吸収や腸管上皮モデルＣａｃｏ−２細胞に発現するＰｅｐＴ１を介したペプチド吸収に対する作用が弱く、選択的フルクトース吸収阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。
【００１１】
〔１〕一般式（１）
【００１２】
【化１】
2015205827.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）
で表されるカルコン誘導体又はその塩を有効成分とするフルクトース吸収阻害剤。
〔２〕一般式（１）
【００１４】
【化２】
2015205827.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）
で表されるカルコン誘導体又はその塩を有効成分とする、ＧＬＵＴ５を介したフルクトース吸収阻害剤。
〔３〕ＳＧＬＴ１を介したグルコース吸収及びＰｅｐＴ１を介したペプチド吸収には作用しないものである〔１〕又は〔２〕記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔４〕一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が炭素数５〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ5がヒドロキシ基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載のフルクトース吸収阻害剤とフルクトースとを含有する医薬又は飲食品。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のフルクトース吸収阻害剤を用いれば、フルクトースの腸管からの吸収が選択的に阻害されることから、フルクトース過剰摂取による種々の疾患、例えば肥満、高脂血症、動脈硬化症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、高血圧等が予防又は治療できる。また、本発明のフルクトース吸収阻害剤とフルクトースを含有する医薬又は飲食品を摂取しても、同様のフルクトース過剰摂取による疾患を予防できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】キサントフモールによる、ＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収阻害効果を示す図である。
【図２】キサントアンゲロールによる、ＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収阻害効果を示す図である。
【図３】４−ヒドロキシデリシンによる、ＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収阻害効果を示す図である。
【図４】キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンによる、アミノ酸トランスポーターを介したロイシンの吸収に対する作用を示す図である。
【図５】キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンによる、アミノ酸トランスポーターを介したグルタミン酸の吸収に対する作用を示す図である。
【図６】キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンによる、ＳＧＬＴ１を介したグルコースの吸収に対する作用を示す図である。
【図７】キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンによる、Ｃａｃｏ−２細胞に発現するＰｅｐＴ１を介したペプチド（グリシルサルコシン）の吸収に対する作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のフルクトース吸収阻害剤の有効成分は、次の一般式（１）
【００１９】
【化３】
2015205827.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す。）
で表されるカルコン誘導体又はその塩である。
【００２１】
Ｒ1は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示すが、このうち、水素原子又はＣ1-6アルコキシ基が好ましい。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基のうち、Ｃ1-4アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、エトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基がさらに好ましい。
【００２２】
Ｒ2は、水素原子又はヒドロキシ基を示すが、このうち水素原子が好ましい。
【００２３】
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示すが、このうち、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基が好ましい。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基のうち、Ｃ1-4アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、エトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基がさらに好ましい。
【００２４】
Ｒ4は、炭素数３〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を示すが、このうち、炭素数５〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、さらにモノ〜トリテルペン基（Ｃ5〜15）が好ましい。これらの不飽和脂肪族炭化水素基の例としては、Ｃ3-15アルケニル基が挙げられ、Ｃ5-15モノ〜トリテルペン基が好ましく、さらに、Ｃ3-15分岐鎖アルケニル基、さらにＣ5-15分岐鎖アルケニル基が好ましく、特にＣ5-10分岐鎖アルケニル基（モノ又はジテルペン基）が好ましい。
当該不飽和脂肪族炭化水素基の具体例としては、３−メチル−２−ブテニル基、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示すが、このうちヒドロキシ基が好ましい。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基のうち、Ｃ1-4アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、エトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基がさらに好ましい。
【００２６】
一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ4が炭素数５〜１５の直鎖又は分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ5がヒドロキシ基である化合物が好ましい。
【００２７】
さらに、一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はＣ1-4アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はＣ1-4アルコキシ基であり、Ｒ4がＣ5-15分岐鎖アルケニル基であり、Ｒ5がヒドロキシ基である化合物が好ましい。
【００２８】
さらに、一般式（１）中、Ｒ1が水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシ基又はメトキシ基であり、Ｒ4が３−メチル−２−ブテニル基又は３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル基であり、Ｒ5がヒドロキシ基である化合物が好ましい。
【００２９】
一般式（１）で示される化合物の具体例としては、キサントフモール（R1=CH3O-、R2=H、R3=HO-、R4=(CH3)2C=C(CH3)CH2-、R5=HO-）、キサントアンゲロール（R1=H、R2=H、R3=HO-、R4=(CH3)2C=C(CH3)CH2C(CH3)=CHCH2-、R5=HO-）、４−ヒドロキシデリシン（R1=H、R2=H、R3=CH3O-、R4=(CH3)2C=C(CH3)CH2、R5=HO-）が挙げられる。
【００３０】
一般式（１）のカルコン誘導体の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００３１】
一般式（１）のカルコン誘導体は、例えば、次の反応式のようにアルドール縮合により合成することもできるが、植物中に含まれる化合物の場合には植物から抽出することもできる。
【００３２】
【化４】
2015205827.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は前記と同じ）
【００３４】
化合物（２）と化合物（３）のアルドール縮合は、通常のアルドール縮合反応条件を用いることができる。なお、化合物（２）のＲ2および／またはＲ3が水酸基であるときは、アルドール縮合反応の前後にそれぞれ、水酸基の保護と脱保護の反応を必要とする。
【００３５】
具体的には、必要に応じて保護基を導入した化合物（２）及び化合物（３）を、含水あるいは無水のブタノールや、エタノール、メタノール等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、室温にて１０〜１５時間攪拌して反応させればよい。保護基を導入した場合は、アルドール縮合反応の後に脱保護反応を行う。
【００３６】
保護基の導入には、ベンジル基や、ｐ−メトキシフェニルベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを用いることができる。具体的には、アセトンに溶解した水酸基を有する化合物（２）に、炭酸カリウムとベンジルブロマイドを加えて、室温にて１０〜１５時間攪拌して保護基（ベンジル基）の導入を行うことができる。アルドール縮合後の脱保護は、例えば、ジクロロメタン中で、三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液を滴下することなどで行うことができる。
【００３７】
また、キサントフモールはホップから抽出でき、キサントアンゲロール、４−ヒドロキシデリシンはアシタバから抽出できる。抽出条件は、水または有機溶媒を用いて室温下又は加熱条件下に行うことができる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が用いられる。
【００３８】
カルコン誘導体（１）又はその塩は、後記実施例に記載のように、フルクトーストランスポーターであるＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収を強く阻害する。一方、グルコーストランスポーターであるＳＧＬＴ１を介したグルコースの吸収に対する阻害作用は弱く、またペプチドトランスポーターを発現するＣａｃｏ−２におけるペプチドトランスポーターを介したジ・トリペプチドの吸収に対する阻害作用も弱い。さらに、カルコン誘導体（１）又はその塩は、アミノ酸トランスポーターを介したロイシンやグルタミン酸等の吸収に対してほとんど影響を与えない。従って、カルコン誘導体（１）又はその塩は、ヒトを含む動物におけるＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収を選択的に阻害する作用を有し、フルクトース吸収阻害剤として有用である。
そして、フルクトースの過剰摂取は、前述の如く、種々の疾患の原因となることから、肥満、高脂血症、動脈硬化症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、高血圧等の予防又は治療用の医薬、健康食品として有用である。
【００３９】
またフルクトースは、甘味料として広く使用されており、カルコン誘導体（１）又はその塩とフルクトースとを含有する医薬及び飲食品は、フルクトース吸収阻害作用により前記の各種疾患の予防又は治療用の医薬及び飲食品として有用である。
【００４０】
本発明の医薬は、カルコン誘導体（１）又はその塩、あるいはカルコン誘導体（１）又はその塩とフルクトースとを含有する。当該医薬の剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、乳濁液、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、口腔内崩壊錠等の経口投与剤、坐薬、静脈内投与剤、外用剤等の非経口投与剤が挙げられるが、経口投与剤が好ましい。
【００４１】
これらの製剤を調製するには、剤形に応じて従来より使用されている界面活性剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存料、安定化剤、緩衝剤、懸濁剤等の担体を使用することができる。好ましくは、例えばデンプン、乳糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等の固形担体、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール等のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の液体担体、さらに各種の動植物油、白色ワセリン、パラフィン、ロウ等の油性担体等が挙げられる。
【００４２】
カルコン誘導体（１）又はその塩を飲食品に使用する場合、前記の機能を有する食品添加物として使用することができる。また、カルコン誘導体（１）又はその塩、あるいはカルコン誘導体（１）又はその塩とフルクトースとを含有する飲食品は、前記の機能を有する健康食品、例えば機能性食品、特定保健用食品とすることができる。
このような飲食品の形態としては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤等の固形剤；清涼飲料水、ノンアルコール飲料等の飲料；その他通常の飲食品への添加物等の形態が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬又は食品における、カルコン誘導体（１）又はその塩の１日投与量は、０．１mg〜３００mg／kg体重が好ましい。
【実施例】
【００４４】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００４５】
実施例１（ＧＬＵＴ５によるフルクトース吸収阻害作用の測定）
ＧＬＵＴ５が安定に発現しているＣＨＯ細胞の表面をＰＢＳ（−）で洗浄し、ＨＢＳＳを添加し３７℃でインキュベーションした。次いで、3Ｈ標識フルクトースを添加し、３７℃で１０分間インキュベーションした後、ＨＢＳＳを除いて表面を０．０５％ＮａＮ3で洗浄した。次いで０．１％トリトンＸ−１００(登録商標)で細胞を可溶化し、液体シンチレーターに加えた後、そこに含まれる3Ｈ量をシンチレーションカウンターで測定した。被検サンプルは、ＨＢＳＳに3Ｈ標識フルクトースとともに添加した。
被検サンプルのフルクトース吸収阻害作用を図１〜図３に示した。図１〜図３から、キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンは、いずれも用量依存的にＧＬＵＴ５を介したフルクトースの吸収を阻害した。
【００４６】
実施例２
実施例１の試験系において、インキュベーション時間を１０分とし、ロイシンと被検サンプル、又はグルタミン酸と被検サンプルを１００μＭ添加する以外は、同様にして試験を行い、被検サンプルが、アミノ酸トランスポーターを介したロイシン及びグルタミン酸吸収に対する作用を検討した。
その結果、図３及び図４に示すように、キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンは、いずれもアミノ酸トランスポーターを介したロイシン及びグルタミン酸の吸収をほとんど阻害しなかった。
【００４７】
実施例３
実施例１の試験系において、ＧＬＵＴ５が安定に発現しているＣＨＯ細胞に代えて、ＳＧＬＴ１が安定に発現しているＣＨＯ細胞及び腸管上皮モデルCaco-2細胞を用い、被検サンプルが、ＳＧＬＴ１を介したグルコースの吸収に、又はＣａｃｏ−２におけるペプチドトランスポーター1（ＰeｐＴ１）を介したペプチドの吸収に対する作用を検討した。なお、3Ｈ−フルクトースに代えて、3Ｈグルコース又は3Ｈグリシルサルコシンを用い、サンプル濃度はＳＧＬＴ１の場合は１μＭとし、Ｃａｃｏ−２の場合は１００μＭとした。
その結果、図５及び図６に示すように、キサントフモール、キサントアンゲロール及び４−ヒドロキシデリシンは、ＳＧＬＴ１を介したグルコースの吸収に対する阻害作用は弱く、またＰeｐＴ１を介したペプチドの吸収に対する阻害作用も弱かった。
【図１】
2015205827.tif 000009
【図２】
2015205827.tif 000010
【図３】
2015205827.tif 000011
【図４】
2015205827.tif 000012
【図５】
2015205827.tif 000013
【図６】
2015205827.tif 000014
【図７】
2015205827.tif 000015