(57)【要約】      （修正有）【課題】クロベタゾンのエステルを含有する外用医薬組成物において、クロベタゾンのエステルを溶解しながら、加水分解させない溶剤成分を見いだし、安定性に優れる外用医薬組成物の提供。【解決手段】外用医薬組成物に、１）クロベタゾンのエステルと、２）アジピン酸のエステル及び／またはＮ−アルキル−２−ピロリドンとを含有させる。前記クロベタゾンのエステルは酪酸クロベタゾンであり、前記アジピン酸のエステルは、アジピン酸ジイソプロピルであり、軟膏又はクリームである外用医薬組成物。実質的にベンジルアルコールを含有しない外用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）クロベタゾンのエステルと、２）アジピン酸のエステル及び／またはＮ−アルキル−２−ピロリドンとを含有することを特徴とする、外用医薬組成物。
【請求項２】
前記クロベタゾンのエステルは酪酸クロベタゾンであることを特徴とする、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記アジピン酸のエステルは、アジピン酸ジイソプロピルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
軟膏又はクリームであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
実質的にベンジルアルコールを含有しないことを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする請求項１〜５何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は外用医薬組成物に関し、更に詳細にはクロベタゾンのエステルと、アジピン酸のエステル又はＮ−アルキルピロリドンとを含有する外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド骨格を有する化合物は、優れた抗炎症作用などを有するため、広く外用医薬で使用されてきた。しかしながら、ステロイド骨格は極めてゆがみの大きい構造であるため、経時変化により、製剤中で結晶を生じることが存し、これにより、製剤の有効性も左右される場合が存し、製剤中での溶解性を高める検討がなされ、例えば、クロベタゾンの酪酸エステルのようなステロイドが開発されるに至っている。
【０００３】
クロベタゾンの酪酸エステルは、緩和な作用を有するため、アトピー性皮膚炎の処置などにも使用されているが、このような製剤化を行った場合に課題となるのは、このようなエステルの形に誘導しても、尚、製剤成分との相溶性である。このため、ベンジルアルコールの様な芳香族基を有するアルコールが相溶性を向上させる成分として使用されることが常法となっていた。（例えば、特許文献１、特許文献２を参照。）
【０００４】
一方、クロベタゾン酪酸エステルの製剤化を検討する内に、本願発明者等は溶解剤として使用しているベンジルアルコールと、クロベタゾン酪酸エステルとの相互作用により、クロベタゾン酪酸エステルが加水分解される事実を見いだした。この事実より、クロベタゾン酪酸エステルを分解しない、ベンジルアルコールに代わる成分の開発が急がれた。
【０００５】
他方、アジピン酸ジイソプロピル或いはアジピン酸ジエチルなどのアジピン酸のエステルは、外用医薬組成物の溶剤として汎用されているが、クロベタゾンのエステルに対する作用も、クロベタゾンのエステルと外用剤において併存させることも全く知られていない。また、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリドンについても、外用医薬組成物の溶剤として汎用されているが、クロベタゾンのエステルに対する作用も、クロベタゾンのエステルと外用剤において併存させることも全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００９−１１４０８１号公報
【特許文献２】特表２００７−５００２３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、このような状況下為されたものであり、クロベタゾンのエステルを含有する外用医薬組成物において、クロベタゾンのエステルを溶解しながら、加水分解させない溶剤成分を見いだし、安定性に優れる外用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況に鑑みて、本発明者等は、クロベタゾンのエステルを溶解しながら、加水分解させない溶剤成分を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、アジピン酸のエステルにそのような作用を見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）クロベタゾンのエステルと、２）アジピン酸のエステル及び／またはＮ−アルキル−２−ピロリドンとを含有することを特徴とする、外用医薬組成物。
（２）前記クロベタゾンのエステルは酪酸クロベタゾンであることを特徴とする、（１）に記載の外用医薬組成物。
（３）前記アジピン酸のエステルは、アジピン酸ジイソプロピルであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の外用医薬組成物。
（４）軟膏又はクリームであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の外用医薬組成物。
（５）実質的にベンジルアルコールを含有しないことを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の外用医薬組成物。
（６）更に、好ましい任意成分を含有することを特徴とする（１）〜（５）何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、クロベタゾンのエステルを含有する外用医薬組成物において、クロベタゾンのエステルを溶解しながら、加水分解させない溶剤成分を見いだし、安定性に優れる外用医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるクロベタゾンのエステル
本発明の外用医薬組成物は、クロベタゾンのエステルを含有することを特徴とする。クロベタゾンは、ＩＵＰＡＣ名では２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione）であり、そのエステルとしては炭素数１〜６のアルキルエステルが好ましく例示でき、中でも、炭素数４の酪酸エステル（酪酸クロベタゾン）が特に好適に例示できる。
【００１１】
酪酸クロベタゾンは、クロベタゾン酪酸エステルとも称し、IUPAC名は、２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン−１７−ブチレート（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione  17−butyrate）であり、適度な局所抗炎症作用を持ちながら全身的作用の少ない、いわゆる安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発されたステロイド骨格を有する薬物であり、その構造式は式（１）に示す通りである。
【００１２】
【化１】
2015193623.tif 000002
式（１）
【００１３】
酪酸クロベタゾン等のクロベタゾンのエステルの本発明の外用医薬組成物における好ましい含有量は、現在市場で使用されている製剤に準じていれば良く、具体的には、０．０１〜１．０質量％が好ましく、０．０１質量％〜０．１質量％が好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．０８質量％である。
この量比の範囲であれば、免疫抑制による、感染症の拡大を伴うことなく、抗炎症作用を発現することができる。かかる酪酸クロベタゾンの有効性が発揮できる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、顔面、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等が好適に例示できる。特に、皮膚バリア機能が低下し一過性の刺激感を感じやすい人、言い換えれば、粘着テープで採取した角層細胞の面積を計測した場合（特開２０００−１１６６２３号公報、特開２００３−３４４３９０号公報を参照）、平均値として、６００〜８００μｍ２、より的確には６５０〜７００μｍ２の大きさの人に適用する場合、一過性の刺激感の発現が抑制されるので好ましい。このような人の代表例の一つとして、乳幼児が好適に例示できる。
【００１４】
＜２＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるアジピン酸のエステル、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン
本発明の外用医薬組成物は、クロベタゾンのエステルを含有し、且つ、アジピン酸のエステル又はＮ−アルキル−２−ピロリドンを必須成分として含有することを特徴とする。かかる成分はクロベタゾンのエステルを溶解し、且つ、その加水分解を抑制する作用を有する。
【００１５】
アジピン酸のエステルを構成する炭化水素基としては、炭素数２〜６の分岐又は直鎖のアルキル基が好適に例示でき、例えば、ジエチルエステル、ジイソプロピルエステル、ジブチルエステルなどが好適に例示できる。特に好ましいものはジイソプロピルエステルである。かかる成分が前記の効果を奏するためには、アジピン酸のエステルの総量として、１〜１０質量％を含有することが好ましく、１〜５質量％を含有することがより好ましい。これは、アジピン酸のエステルの含有量が少なすぎるとクロベタゾンのエステルを可溶化することが出来ない場合が存し、多すぎると乳化安定性を損なう場合が存するためである。
【００１６】
Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを構成するアルキル基としては、炭素数１〜４のものが好ましく、中でもメチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。かかる成分が前記の効果を奏するためには、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの総量として、１〜１０質量％を含有することが好ましく、１〜５質量％を含有することがより好ましい。これは、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの含有量が少なすぎるとクロベタゾンのエステルを可溶化することが出来ない場合が存し、多すぎると乳化安定性を損なう場合が存するためである。
【００１７】
本発明の外用医薬組成物においては、アジピン酸のエステルとＮ−アルキル−２−ピロリドンとを併用することも出来る。この場合においても、アジピン酸のエステルとＮ−アルキル−２−ピロリドンの総量として、１〜１０質量％を含有することが好ましく、１〜５質量％を含有することがより好ましい。
極性溶媒としては、アジピン酸のエステル又はＮ−アルキル−２−ピロリドン以外のものを含んでいても良いが、その量は、極性溶媒に対し、好ましくは２０質量％以下であり、さらに好ましくは１０質量％以下であり、特に好ましくは含有しない。特に、ベンジルアルコールは含有しないことが好ましい。
前記可溶化作用を発現するためには、アジピン酸のエステル又はＮ−アルキル−２−ピロリドンを含む極性溶剤を、クロベタゾンのエステルに対して、３〜２５０質量倍、より好ましくは、２０〜１００質量倍使用することが好ましい。
【００１８】
＜３＞本発明の外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、前記必須成分を含有し、外用で投与されることを特徴とする。本発明の外用医薬組成物としては、外用で投与されるものであれば、必須成分を含有できる形態において、その剤形は問わない。このような剤形としては、油中水乳化剤形、水中油乳化剤形、可溶化剤形、オイルゲル剤形などが好適に例示できる。中でも水中油乳化剤形であることは、使用時の延展に際して、物理的刺激が低いので好ましい。中でも、クリーム又は軟膏とすることが好ましい。
【００１９】
本発明の外用医薬組成物においては、外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。このような任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸乃至はそれらの塩、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリドなどのモノグリセリド類、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥオレイン酸エステル、ＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥセチルエーテルなどのエーテル系ノニオン界面活性剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、ＢＨＴ、ＢＡＴ等のような抗酸化剤、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン多硫酸ナトリウムなどの保湿性高分子が好適に例示できる。
【００２０】
これらの任意成分の内、次のような形態で構成される成分を含有することは、本発明の外用医薬組成物の主旨に適合するので好ましい。
（１）実質的に石けんを含むアニオン界面活性剤を含有しない形態。このような形態を構成するためには、ノニオン界面活性剤のみで乳化する形態が好ましく、ノニオン界面活性剤を構成する親水性ノニオン界面活性剤をＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油とエーテル系界面活性剤の組み合わせとし、これらの総量を２．５〜５質量％とすることが好ましく例示できる。また、かかる系でカルボキシビニルポリマー等の水素結合架橋型ポリマーを用いた場合、アニオン界面活性剤のように、架橋構造に介入することがないので、界面活性剤の曇点現象などの影響を受けにくいゲルを形成する。このような場合の好ましい水素結合架橋型ポリマーの含有量は、０．５〜１．５質量％が好ましく、これを０．５〜１．５当量の有機アミンで中和することが好ましい。これをカルボキシビニルポリマーのカルボキシ基含有量に対し０．５〜１．５当量の有機アミンで中和することが好ましい。該有機アミンとしては、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、イソプロパノールアミン等が好適に例示できる。
【００２１】
（２）実質的に脂肪酸及び／又はその塩を含有しない形態。このような形態を構成するためには、ノニオン界面活性剤のみで乳化する形態が好ましく、特にノニオン界面活性剤を構成する親水性ノニオン界面活性剤をＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油とエーテル系界面活性剤の組み合わせとし、これらの総量を２．５〜５質量％とすることが好ましく例示できる。また、かかる系でカルボキシビニルポリマー等の水素結合架橋型ポリマーを用いた場合、脂肪酸やその塩のように、架橋構造に介入することがないので、界面活性剤の曇点現象などの影響を受けにくいゲルを形成する。このような場合の好ましい水素結合架橋型ポリマーの含有量は、０．５〜１．５質量％が好ましく、これを０．５〜１．５当量の有機アミンで中和することが好ましい。該有機アミンとしては、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、イソプロパノールアミン等が好適に例示できる。有機アミンで中和することにより、柔軟な皮膜が得られる。また、組成物のチキソトロピー性も制御できる。
【００２２】
（３）多価アルコールとして、プロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールを含有することが好ましく、より好ましくは１，３−ブチレングリコールを１０質量％〜２０質量％含有する形態が例示できる。このような形態では、十分な防腐防黴を有するため、パラベンなどの防腐剤を入れない形態をとることが可能となる。パラベンフリーであることは、その因子の一つにアレルギーや化学物質過敏症がある、アトピー性皮膚炎への適用に好ましい。
【００２３】
本発明の外用医薬組成物は、これらの必須成分、任意成分を常法に従って処理することにより製造することができる。すなわち、可溶化製剤であれば、すべての成分を一様に混合し、加温溶解させ、攪拌冷却することによって製造することができるし、乳化剤系であれば、油相乃至は水相に、攪拌下水相乃至は油相を徐々に加えることにより製造することができる。かくして得られた、本発明の外用医薬組成物は、安定性に優れ、使い心地のよい製剤となる。
【００２４】
以下に、実施例を示して、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００２５】
各種溶剤における、クロベタゾン酪酸エステルの安定性について検討した。即ち、クロベタゾン酪酸エステルを各種溶剤に溶かして、０．０５質量％の溶液を作成した。これらの溶液を８０℃で保存し、類縁体の含有量をＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣの条件は以下に示す。結果を表１に示す。これより、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは類縁体の発生抑制に優れることが判る。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＯＤＳ  5μm、φ4.6×250mm
カラム温度：40℃
検出器：UV 240nm 
移動相：アセトニトリル/水混液（１０：１０）
流速： 2mL/min
【００２６】
【表１】
2015193623.tif 000003
【実施例２】
【００２７】
以下に示す、処方に従って、本発明の外用医薬組成物である製剤１及び２と、比較例１とを製造し、６０℃３週間の安定性を計測した。安定性は実施例１と同様の方法で類縁体の生成量としてとらえた。結果を表３にしめす。これより、製剤系でもアジピン酸イソプロピルとＮ−メチル−２−ピロリドンの効果が奏されていることが判る。
【００２８】
【表２】
2015193623.tif 000004
【００２９】
【表３】
2015193623.tif 000005
【実施例３】
【００３０】
実施例２と同様に、下記の処方に従って本発明の外用医薬組成物である、製剤３及び製剤４を製造した。これらはいずれも製剤１、製剤２と同様に安定であった。
【００３１】
【表４】
2015193623.tif 000006
【実施例４】
【００３２】
表５に示す処方に従って、製剤５〜７及び比較例２を製造し、６０℃３週間の安定性を計測した。即ち、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の成分を秤量し、これらの内、（Ｃ）と（Ｄ）は室温で撹拌混合溶解し、（Ａ）と（Ｂ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（Ｂ）に（Ａ）を徐々に加え乳化し、攪拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、攪拌下（Ｃ）を徐々に加えて、一様に混合したところで、更に、（Ｄ）を徐々に加えて中和し、製剤５〜７及び比較例２を製造した。安定性は実施例１と同様の方法で類縁体の生成量としてとらえた。結果を表６にしめす。これより、製剤系でもアジピン酸ジエチル、アジピン酸イソプロピルとＮ−エチル−２−ピロリドンの効果が奏されていることが判る。
また、比較例２は、保存開始時は白色のクリームであったものが、同様の保存条件下で、保存１週間後には粗大粒子が確認された。一方、製剤５〜７は性状の変化は観察されなかった。
【００３３】
【表５】
2015193623.tif 000007
【００３４】
【表６】
2015193623.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は医薬に適用できる。