(57)【要約】【課題】  基板上に配置した従来の皮膚内溶解型マイクロニードルであっても、刺入の際、マイクロニードル全体が皮膚に収まらないため、薬剤投与率が１００％に達しなかった。また、皮膚下深い部位に届く１ｍｍ以上の長い無痛のマイクロニードルはなかった。【解決手段】  薬剤を含有したマイクロヘッドを上部に、深さ調整用のマイクロステムを下部に持つマイクロペイロードが、刺入時にステムホルダーから離れ、マイクロヘッドが皮膚内に移行することにより、皮膚下深く届きながら全含有薬剤が皮膚内の収まることによって投与率１００％が達成する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含有した錐体状の体内溶解材マイクロヘッドを上部にもち、該マイクロヘッドと一体化した柱状マイクロステムを下部に有する構造であるマイクロペイロードをステムホルダー上面の開口に差し込み搭載することを特徴とする構造である経皮薬剤投与用マイクロインプリメント。
【請求項２】
先端サイズが外半径０．００１ｍｍ以下、長さが０．０２ｍｍから５ｍｍで、底辺の外半径が０．０１ｍから１ｍｍに収まる、三角錐、四角錐、円錐、弾丸形状、多角錐のいずれかである錐体状、あるいは半貝円錐、半貝弾丸形状のいずれかである半貝錐体状をマイクロヘッドとして有する構造を特徴とする経皮薬剤投与用マイクロインプリメント。
【請求項３】
請求項２に記載のあるマイクロヘッドを上部に有し、該マイクロヘッド底面と同一形状の上面をもち、その上面の外半径０．０１ｍｍから１ｍｍで、長さが０．０２ｍｍから５ｍｍのである体内溶解材の無垢マイクロステムをもつマイクロペイロードの構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント。
【請求項４】
薬剤チップを含有する錐体状のマイクロヘッドをもつ構造を特徴とする経皮薬剤投与用マイクロインプリメント
【請求項５】
無垢あるいは薬剤を含有する２個の半貝円錐体を貝合わせで組み立てた、無垢の円錐体同士、薬剤含有の円錐体同士、薬剤含有の半貝円錐体と無垢の半貝円錐体の合体、薬剤含有の半貝円錐体と異なる薬剤含有の半円錐体の合体、無垢の三角錐と薬剤含有の三角錐の合体四角錐、薬剤含有の三角錐と異なる薬剤の三角錐の合体四角錐、貝合わせで底面が平坦化できる薬剤含有の多角錐と異なる薬剤含有の多角錐の合体のいずれかをマイクロヘッドとしてもつ構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント。
【請求項６】
請求項１および請求項３の体内可溶剤とは、マルトース、プルラン、コラーゲン、ヒアルロン酸、その他の多糖類のいずれか、あるいは必要に応じて組み合わせた複合材であることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの素材。
【請求項７】
請求項１および請求項３の体内可溶剤とは、マルトース、および、マルトースとの混合物のいずれかであることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント。
【請求項８】
請求項１から請求項７までの薬剤が、ビタミン剤、ヒアルロン酸、コラーゲン、蛋白質、ＤＮＡ、ペプチド類、ワクチン、その他の医薬剤、栄養剤、栄養補助剤、化粧材、抗体検査剤、体内仕様色素材、体内仕様金属、体内仕様金属酸化物、体内仕様磁性体のいずれか、あるいは必要に応じて組み合わせた複合物であることを特徴とする経皮投与用マイクロインプリメントの薬剤。
【請求項９】
請求項８の薬剤を一種類あるいが多種類を選んで固形化したチップ、あるいは、マルトースあるいはその他の糖材に上記薬剤から一種類あるいは多種類を選んで混合した複合物を固形化したチップであることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント。
【請求項１０】
請求項１のステムホルダーが、マルトース、プルラン、ヒアルロン酸、セルロース、その他の糖類、紙材、木材、樹脂、金属、絹材、を素材とする、マイクロステム底部を受け入れて支える開口を設けたマイクロホルダーを有する、あるいは基板面の配置した複数のマイクロホルダーを有する構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント。
【請求項１１】
請求項２の錐体状および半貝円錐体と半貝弾丸形状を含む半貝錐体状のマイクロヘッドを成形するにおいて、上記錐体状の反転形状の一側面が金型の直方体の一平面である上面に合致し、しかも錐体状の先端が直方体の該上面に含まれるような直方体一辺に窪みあるいは凹型を１個または２個以上設けたマイクロヘッド用マイクロ金型を用いることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法。
【請求項１２】
請求項３の三角柱、四角柱、円柱、半貝円柱のマイクロステムを成形するにおいて、使用する、マイクロステムの一平坦面が、直方体の一面である上面に合致するように上記柱状各種の反転形状の窪みあるいは凹部を直方体の上面に設けるマイクロステム用マイクロ金型を用いることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法。
【請求項１３】
マイクロヘッド用マイクロ金型、マクロステム用マイクロ金型、ホルダーの３部品の組み合わせた機構によって、熱可塑性あるいは湿潤可塑性の薬剤含有素材を錐体状に成形するために使用する、冷却凝固あるいは乾燥凝固の物性を成形条件として一体化したマイクロペイロードを、加圧あるいは超音波振動を印加しながらステムホルダーの開口に搭載することを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法。
【請求項１４】
請求項１３で示す成形製法において、マイクロヘッド用マイクロ金型およびマイクロステム用マイクロ金型の２種類のマイクロ金型によるそれぞれの成形品を離形して取り出す製法では、前後、左右、上下の３次元方向に同時に微調整ができる駆動機能を有し、マイクロ金型の離形面に対して垂直成分として毎秒０．００１ｍｍ以下で徐々に離形することを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療のための薬剤あるいは生体物質を皮膚に投与する経皮系投与技術、皮膚内に美容のために粧剤を導入する美容系技術、健康のために栄養剤を体内に導入する経皮系投薬技術、皮膚下深部にある臓器の治療のため薬剤を投与する経皮投与技術、それらの技術に共通する経皮投与用の微細針を設ける医療器具および医療剤形に関するものであり、さらに、それらを製作するために高精度な制御によって微小物を支持台に組み立てるためのマイクロ技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮系投薬用マイクロニードル技術の期待は高く、その対象は皮膚病の治療および美容に関わる治療や修飾施行に限定されず、皮膚下深部の部位さらに全身に関わる免疫系疾患の治療にまで及び、無痛および微侵襲の医療器具として期待が高い。しかし、実際は、製品技術および製作技術が不備であるため、関連技術の進展が滞った状況にある。正確で高い薬剤投与効率を目指した簡便なマイクロニードルの期待値は高く、再現性のよい生産における信頼性の高い形態によって確実に体内に届く投与機能をもつ医療製品への期待が高い。
【０００３】
正確な投与量は、医療器具として当然であるが、それに対応できるマイクロニードルおよびその製作方法は、樹脂加工用の射出成形、機械切削加工、レーザビーム加工、シンクロトロンのような放射Ｘ線ビーム加工があるが、共通技術として基板あるいはその素材の変形加工に限定されている。既存の微細加工を応用するマイクロニードルは、その長さが１００μｍ以下に至る微細な加工では、通常ＩＣと呼ばれる集積化電子回路のように基板の加工に始終し、その素材の物性に随伴する加工方法に限定される。その結果、要求特性から離れた特性に追いやられる問題があった。基板の変形を利用したマイクロニードルの代表が次の文献に記載されているが、投与率、簡便な使用、薬量の確保に不備があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７
【０００５】
医療における投与技術において、投与効率である投与量の確実性すなわち定量性は最も重要であるが、薬剤を側面または先端に塗布付着させる無機材製または有機材製の塗布型マイクロニードルによる投与方法があり、あるいは体内溶解材に薬剤を混在させる混在型マイクロニードルによる投与方法があるが、塗布型のものは刺入時に外れる事故によって確実には薬剤が投与できず、混在型のものは、ニードル全体を体内に挿入するのが困難であるので、全薬剤を正確に投与することを意味する定量性の確保が困難であった。
【０００６】
薬剤混在型マイクロニードルにおいて、投与時に無駄な薬剤がでないように基板の製作から独立して、薬剤を混在させるニードルのみを製作する工程をもつことが適切である。しかし、二―ドル部と基板を一体化させる方法として接着する形態では、基板に薬剤が入り込む無駄は避けることができるが、接着強度の不揃いが原因で基板に残る事態が発生し、残った針に含まれる薬剤は結局無駄に廃棄される。そこで、弾丸のように確実に離れる形態のマイクロニードルが求められていた。
【０００７】
マイクロニードルは皮膚のみが治療対象になっていたので、１ｍｍ以下の短いニードルの製作が主流であったが、皮膚下深部の部位あるいは全身を対象とする治療が増えており、免疫系および糖尿病がその対象に含まれる。このような深い部位を対象とする無痛投与は、１ｍｍ以上を超える長いマイクロニードルにおいても必要で、その期待が高まっている。しかし、そのような長い薬剤混在型マイクロニードルではなかった。
【０００８】
ニードルと基板を分離して製作するマイクロニードルにおいて、外径１ｍｍ以下の太さで長さ５ｍｍ以下の微小体であるニードルを単独に基板やホルダーに設ける製法が基本機構として必要であるが、つまり独立に成形した軽薄短小なニードルのみを搬送する工程、およびそのニードルをホルダーに組み立てる工程が必要であり、その内容は１μｇ程度の非常に軽い微小体を取り扱い成形することが必要であるが、そのような微小体を扱うマイクロ搬送機構および製作技術がなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
薬剤を混在する体内溶解材の経皮系マイクロニードルは、刺入時にニードル素材を溶解させながら、それに混在してあった薬剤を投与する機能をもつが、全ニードルをその根本まで皮膚内に確実に挿入できない結果、全薬剤が投与できない課題すなわち投与効率が１００％に至らない定量性の課題を抱えていた。それを解決するためにニードル先端が皮膚表面に確実に刺さり、しかもニードル根元まで完全に入った形態に達するため、ニードル部と基板を異なる素材である構造にして、しかも使用時に自動的に外れず機能をもてば、薬剤含有のニードル全体が基板から離れて皮膚内に移行し、そのとき薬剤も皮膚内に移行することが考えられる。しかしながら、均一なニードルサイズで確実に外れ、安定して定量の薬剤が再現よく皮膚内に導入でき、刺入前には固定され、しかも刺入後には確実に外れるような適切な基板への取り付けおよび取り外しができる構造はなかった。ニードルと基板の間において、上記の機能が発揮できるような構造を求めて解決することを課題とする。
【００１０】
既存のマイクロニードルは皮膚のみが治療対象になっていたので、大半は１ｍｍ以下の短いニードルであった。近年、皮膚下深部の部位あるいは全身を対象とする医療への期待が高まっており、免疫系疾患や糖尿病がその対象に含まれるが、このような深部位に無痛で薬剤投与できる１ｍｍ以上を超えた長いマイクロニードルも必要な場合がある。そのような長い薬剤混在型マイクロニードルがなかったので、長いマイクロニードルの形態が実現できる機能を求めることを課題とする。
【００１１】
０．１ｍｍから５ｍｍまでの微細なマイクロヘッドと同様なサイズのマイクロステムの組み立ては０．０１ｍｍ以下の精度で位置合わせ行う必要があるが、当分野では、このような組み立て技術がなかったので、高精度な組み立てあるいは位置合わせが行える機構を求めることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記の目的を達成すべく、課題を解決するための手段として、
（１）薬剤を含有した錐体状の体内溶解材マイクロヘッドを上部にもち、該マイクロヘッドと一体化した柱状マイクロステムを下部に有する構造であるマイクロペイロードをステムホルダー上面の開口に差し込み搭載することを特徴とする構造である経皮薬剤投与用マイクロインプリメント、並びに、
（２）先端サイズが外半径０．００１ｍｍ以下、長さが０．０２ｍｍから５ｍｍで、底辺の外半径が０．０１ｍから１ｍｍに収まる、三角錐、四角錐、円錐、弾丸形状、多角錐のいずれかである錐体状、あるいは半貝円錐、半貝弾丸形状のいずれかである半貝錐体状をマイクロヘッドとして有する構造を特徴とする経皮薬剤投与用マイクロインプリメント、並びに
（３）請求項２に記載のあるマイクロヘッドを上部に有し、該マイクロヘッド底面と同一形状の上面をもち、その上面の外半径０．０１ｍｍから１ｍｍで、長さが０．０２ｍｍから５ｍｍのである体内溶解材の無垢マイクロステムをもつマイクロペイロードの構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント、並びに、
（４）薬剤チップを含有する錐体状のマイクロヘッドをもつ構造を特徴とする経皮薬剤投与用マイクロインプリメント、並びに
（５）無垢あるいは薬剤を含有する２個の半貝円錐体を貝合わせで組み立てた、無垢の円錐体同士、薬剤含有の円錐体同士、薬剤含有の半貝円錐体と無垢の半貝円錐体の合体、薬剤含有の半貝円錐体と異なる薬剤含有の半円錐体の合体、無垢の三角錐と薬剤含有の三角錐の合体四角錐、薬剤含有の三角錐と異なる薬剤の三角錐の合体四角錐、貝合わで底面が平坦化できる薬剤含有の多角錐と異なる薬剤含有の多角錐の合体のいずれかをマイクロヘッドとしてもつ構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント、並びに
（６）請求項１および請求項３の体内可溶剤とは、マルトース、プルラン、コラーゲン、ヒアルロン酸、その他の多糖類のいずれか、あるいは必要に応じて組み合わせた複合材であることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの素材、並びに
（７）請求項１および請求項３の体内可溶剤とは、マルトース、および、マルトースとの混合物のいずれかであることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント、並びに
（８）請求項１から請求項７までの薬剤が、ビタミン剤、ヒアルロン酸、コラーゲン、蛋白質、ＤＮＡ、ペプチド類、ワクチン、その他の医薬剤、栄養剤、栄養補助剤、化粧材、抗体検査剤、体内仕様色素材、体内仕様金属、体内仕様金属酸化物、体内仕様磁性体のいずれか、あるいは必要に応じて組み合わせた複合物であることを特徴とする経皮投与用マイクロインプリメントの薬剤、並びに
（９）請求項８の薬剤を一種類あるいが多種類を選んで固形化したチップ、あるいは、マルトースあるいはその他の糖材に上記薬剤から一種類あるいは多種類を選んで混合した複合物を固形化したチップであることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント、並びに、
（１０）請求項１のステムホルダーが、マルトース、プルラン、ヒアルロン酸、セルロース、その他の糖類、紙材、木材、樹脂、金属、絹材、を素材とする、マイクロステム底部を受け入れて支える開口を設けたマイクロホルダーを有する、あるいは基板面の配置した複数のマイクロホルダーを有する構造を特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメント、並びに、
（１１）請求項２の錐体状および半貝円錐体と半貝弾丸形状を含む半貝錐体状のマイクロヘッドを成形するにおいて、上記錐体状の反転形状の一側面が金型の直方体の一平面である上面に合致し、しかも錐体状の先端が直方体の該上面に含まれるような直方体一辺に窪みあるいは凹型を１個または２個以上設けたマイクロヘッド用マイクロ金型を用いることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法、並びに、
（１２）請求項３の三角柱、四角柱、円柱、半貝円柱のマイクロステムを成形するにおいて、使用する、マイクロステムの一平坦面が、直方体の一面である上面に合致するように上記柱状各種の反転形状の窪みあるいは凹部を直方体の上面に設けるマイクロステム用マイクロ金型を用いることを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法、並びに、
（１３）マイクロヘッド用マイクロ金型、マクロステム用マイクロ金型、ホルダーの３部品の組み合わせた機構によって、熱可塑性あるいは湿潤可塑性の薬剤含有素材を錐体状に成形するために使用する、冷却凝固あるいは乾燥凝固をの物性を成形条件として一体化したマイクロペイロードを、加圧あるいは超音波振動を印加しながらステムホルダーの開口に搭載することを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法、並びに、、
（１４）請求項１３で示す成形製法において、マイクロヘッド用マイクロ金型およびマイクロステム用マイクロ金型の２種類のマイクロ金型によるそれぞれの成形品を離形して取り出す製法では、前後、左右、上下の３次元方向に同時に微調整ができる駆動機能を有し、マイクロ金型の離形面に対して垂直成分として毎秒０．００１ｍｍ以下で徐々に離形することを特徴とする薬剤の経皮投与用マイクロインプリメントの製法としたものである。
【００１３】
マイクロインプリメントは、図１Ａで示すとおり、最上部に先端１が鋭利な三角錐あるいは四角錐である薬剤含有の糖材マイクロヘッド２と、その下部に三角柱あるいは四角梅柱である無垢の糖材マイクロステム３を有し、マイクロヘッドの底面とマイクロステムの上面をそれらの形状を合わせて一体化したものを図１Ｂのとおり糖材マイクロペイロードとするが、そのマイクロペイロードを支持台であるステムホルダー４の上面に適切な開口５を設けて、そこにマイクロステムの底部から差し込む方法で搭載した構造とするので、図２Ｂにようにステムホルダーから外すことができる。また、マイクロステムの長さ調整によってマイクロヘッドを到達深さを図３Ａのように角質層６、真皮層７、皮膚下臓器８に対応させることができる。さらに、ステムホルダーを基板上に配置して複数のマイクロインプリメントを設けることができる。
【００１４】
マルトースあるいはその他の糖材であるマイクロペイロードを搭載したマイクロインプリメントは、先端鋭利なマイクロペイロードによって皮膚に無痛で刺入でき、ステムホルダーに当たるまで挿入を続け、図３Ａのように十分に挿入できた時点で皮膚の角質から引き離すと、図３Ｂにようにマイクロペイロードのみがステムホルダーから外れて皮膚内に残留する。刺入完了時には、元ステムホルダーに搭載してあった部分のみが皮膚表面から露出するが、ほとんどのマイクロペイロードが先端から皮膚に刺さった状態になる。マイクロペイロードは、上部に薬剤含有マイクロヘッドを設け、下部にマイクロステムを設ける構造であるので、マイクロヘッドは完全に皮膚内に収まった状態になる。マイクロペイロードのマイクロヘッドは、刺入直後から数分かかって皮膚内の水分で図３Ｃの９および１０にように溶解しながら消失し薬剤を放出し、全薬剤が皮膚に移行して拡散して皮膚内に浸透領域１１になるので、１００％の投与効率は達成でき、安定した投与でによって定量性が確保でき、投与量規格の明瞭化が図れる。
【００１５】
糖材マイクロペイロードは、皮膚のみを対象とする場合は、図４Ａのように短いマイクロステムを採用するが、無痛で深く皮膚に刺入する場合は、図４Ｂのように少なくともマイクロヘッドは皮膚下１ｍｍ以上の深い部位に薬剤投与が可能になり、免疫疾患用ワクチンを使った治療や全身循環が必要な糖尿病治療用インスリン投与による治療が利用できる範囲に至る。しかも長いマイクロペイロード自体の体積も増量して、複数本を設けたマイクロインプリメントでは、複数本のマイクロ全体積が５０ｍｍ立方に至り、投与量の増加は期待できる。それに伴い、従来は不可能であったｍｇ単位の重量に達する投与量が確保でき、上記の免疫反応やインスリンが利用できる重量領域に到達する。
【００１６】
上述マイクロヘッド２と上述マイクロステム３の一体化である上述マイクロペイロードは、第１段階の工程でマイクロヘッド用のマイクロ金型を使用した温度昇降による加熱溶解と冷却凝固の条件によってマルトースあるいは糖材マイクロヘッドを成形し、第２段階の工程で同様の条件によってマイクロステム用のマイクロ金型を使用してマイクロステムを成形し、第３段階の工程で、上記両マイクロ金型を組み合わせてマイクロヘッドとマイクロステムを高精度な位置決め施しながらマイクロヘッド底面の形状とマイクロステム上面の形状を整合連結することによって成形する。その後、マイクロペイロードを両マイクロ型から離形することによって、先端鋭利な薬剤含有マイクロペイロードの成形品を取り出すことができる。上記の成形と同様な手段によって、図５Ａのように半貝円錐１４や図５Ｂのような同じく半貝宝珠形状１５が成形できる。さらに、同様な手段によって円柱の片割れである半貝円柱１６との一体化によって、図６Ａや図６Ｂのような半貝円錐や半貝宝珠形状のそれぞれのペイロード成形品が得られる。ここで、頂点を通る片割れ半円錐を半貝円錐といい、同様に頂点を通る片割れ宝珠形状を半貝宝珠形状という。
【００１７】
半貝円錐同士を合わせて一体化すると、円錐が成形できるが、一方を薬剤含有の円錐マイクロヘッド１４とし、他方を無垢の半貝円錐マイクロヘッド１７とすれば、図７のように半分を純粋マルトースで他方を薬剤混合マルトースにすることが可能である。この構造によって、薬剤混在によって軟化して刺さり難くなった場合でも、一方の純粋マルトースによって強度が保持でき、刺入条件として有利になる。必要に応じて他方に異なる薬剤を混在し、２種類の薬剤を含有するマイクロヘッドも成形できる。さらに図８にように両方に同一薬剤を含有した円錐１８を成し、体積の増量による薬剤の増量も可能である。同様に宝珠形状の薬剤含有マイクロヘッド１９も成形できる。円錐のマイクロステム２０と一体化することによって図８Ｃのような円錐マイクロヘッド搭載のマイクロペイロードや図８Ｄのような宝珠形状マイクロヘッド搭載のマイクロペイロードも成形できる。発展系としては、図９のような薬剤チップを包含するような宝珠形状も可能であり、図１０のような三角錐と四角錐の組み合わせから五角錐も可能である。
【発明の効果】
【００１８】
既存の薬剤投与用マイクロニードルは、ニードルが基板に直結した固定型であったため、皮膚刺入時に皮膚に入るニードルの部分は先端に向かう半分程度であったが、ニードルの根元には使用されないまま基板に残留するので、投与率が７０％以下となり、残り３０％は無駄な薬剤として廃棄されていた。ステムホルダーに薬剤含有マイクロペイロードを嵌め込み搭載する本発明のマイクロインプリメントにおいては、マイクロペイロードが刺入時に皮膚に完全に移行し、薬剤投与率１００％の効果をもたらした。
【００１９】
従来の経皮薬剤投与用マイクロニードルは、刺入時に皮膚内に挿入される量を示す刺入率は、試行毎に異なる不安定な状況であったが、本発明のマイクロペイロード搭載のマイクロインプリメントを使用すると、刺入時にマイクロステムがホルダーから外れることによってマイクロペイロードが確実に外れ、投与量が直接マイクロペイロードの形状によって決まるので、投与率が一定となり、再現性の向上が図れる効果がある。
【００２０】
従来の経皮薬剤投与用マイクロニードルは、皮膚が治療対象であったので、長さが１ｍｍ以下であり、皮膚下の深い部位には到底届かなかったが、本発明のマイクロペイロード搭載のマイクロインプリメントを使用すれば、長さ１ｍｍ以上のマイクロペイロードをマイクロ金型の組み合わせによって製作できるようになるので、それを使用すれば、皮膚下１ｍｍより深い部位に投薬ができ、しかも長さが体積の増量をもたらして投薬増量が果たせ、従来不可能であった免疫系疾患や糖尿病を対象にできる効果がある。
【００２１】
基板加工から得られる経皮薬剤投与用マイクロニードルでは、使用後、基板に使用済の部分が残るので、使用後の廃棄管理のための作業負荷であったが、本発明によるマイクロペイロードを搭載するマイクロインプリメントは、マイクロペイロードの投与使用後、完全に体内に移行するので、ステムホルダーおよび基板のみが残留する。残留物は、糖材のステムホルダーおよび皮膚に触れない基板のみであるので、特別な廃棄管理を必要とせず、管理コストを低減する効果がある。さらにステムホルダーや基板自体を糖材のような水溶性にすると、廃棄物が水溶物として一切残らず、環境保全の効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】（Ａ）本発明のマイクロインプリメントを示す外形の概略図である。（Ｂ）本発明のマイクロペイロードを示す外形の概略図である。
【図２】（Ａ）本発明のマイクロインプリメントを示す断面図である。（Ｂ）マイクロペイロードがステムホルダーから外れる状態を示す本発明のマイクロインプリメントの断面図である。
【図３】（Ａ）マイクロペイロードが皮膚に刺入した状態を示す本発明のマイクロインプリメントと皮膚の断面図である。（Ｂ）ステムホルダーから離れたマイクロペイロードが皮膚に刺入して残留した状態を示す本発明のマイクロインプリメントと皮膚の断面図である。（Ｃ）皮膚に刺入して残留したマイクロペイロードが溶解した後、そのマイクロペイロードに混在していた薬剤が皮膚内に浸透する本発明の機能を示す断面図である。
【図４】（Ａ）短い無垢マイクロステム上に薬剤含有部を設けた本発明のマイクロペイロードが皮膚浅く刺入した状態を示す断面図である。（Ｂ）長い無垢マイクロステム上の薬剤含有部を設けた本発明のマイクロペイロードが皮膚深く刺入した状態を示す断面図である。
【図５】（Ａ）本発明の半貝円錐である薬剤含有部の外形を示す概略図である。（Ｂ）本発明の半貝宝珠である薬剤含有部の外形を示す概略図である。
【図６】（Ａ）半貝円錐の薬剤含有部を半貝の無垢マイクロステムの上に設けた本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。（Ｂ）半貝宝珠状の薬剤含有部を半貝円柱状のマイクロステム上面に設けた本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。
【図７】（Ａ）半貝円錐である本発明の無垢マイクロペイロードの外形を示す概略図である。（Ｂ）半貝円錐である無薬剤部と同一形状の薬剤含有部を組み合わせた円錐である本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。
【図８】（Ａ）本発明の円錐である薬剤含有部の外形を示す概略図である。（Ｂ）本発明の宝珠状である薬剤含有部の外形を示す概略図である。（Ｃ）円錐の薬剤含有部を無垢マイクロステムの上に設けた本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。（Ｄ）宝珠形状の薬剤含有部を円柱の無垢マイクロステムの上に設けた本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。
【図９】薬剤チップ含有部を包含した円錐である本発明のマイクロペイロードの外形を示す概略図である。
【図１０】五角錐である本発明の薬剤含有マイクロペイロードの外形を示す概略図である。
【図１１】（Ａ）三角錐マイクロペイロードおよびその頂点を成形するためのマイクロヘッド用マイクロ金型の形状を導く３平面交点を示す本発明の製法を示す概略図である。（Ｂ）三角錐マイクロペイロードを成形するため、本発明の製法で使用するマイクロヘッド用マイクロ金型の形状を示す概略図である。
【図１２】（Ａ）三角錐マイクロペイロードを成形するためのマイクロヘッド用マイクロ金型にホルダーを組み合わせた本発明の製法を示す概略図である。（Ｂ）本発明の製法によってマイクロヘッド用マイクロ金型を使用して成形した三角錐の薬剤含有マイクロペイロードの形状を示す概略図である。
【図１３】本発明の製法におけるマイクロヘッド用マイクロ金型を示す概略図である。
【図１４】本発明における三角柱マイクロステムの形状を示す概略図である。
【図１５】三角錐の薬剤含有部と三角柱のマイクロステムを一体化した本発明のマイクロペイロードの形状を示す概略図である。
【図１６】三角錐マイクロペイヘッドと短い三角柱マイクロステムを一体化したマイクロペイロードをステムホルダーに組み込んだマイクロインプリメントの形状を示す概略図である。
【図１７】三角錐マイクロペイヘッドと長い三角錐マイクロステムを一体化したマイクロペイロードをステムホルダーに組み込んだマイクロインプリメントの形状を示す概略図である。
【図１８】本発明の製法によって、四角錐の薬剤含有マイクロヘッドを有するマイクロペイロードを離形するために上下左右に移動できるマイクロヘッド用マイクロ金型の機能を示す概略図である。
【図１９】薬剤チップを含有した四角錐に四角柱のマイクロステムの上に設けて一体化したマイクロペイロードをステムホルダーに組み込んだ本発明のマイクロインプリメントの形状を示す概略図である。
【図２０】薬剤含有の四角錐マイクロペイロードとマイクロステムを一体化してステムホルダーに組込み基板上にアレイ状配置した本発明のマイクロインプリメントの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に本発明におけるマイクロインプリメントと製造方法および実施形態について説明を行うが、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではない。
【００２４】
本発明のマイクロインプリメントに搭載するマイクロペイロードの形態において、素材がマルトースで、皮膚下の投与深さが調整できる無垢の柱状である非結晶マルトース製マイクロステムの上に薬剤を含有する三角錐あるいは四角錐のような各種錐体の非結晶マルトース製マイクロヘッドを付着させて一体化させたものである。皮膚表面の角質のように浅い部位を対象とする治療の場合は、マイクロステムなく、マイクロヘッド単体でマイクロペイロードとして取り扱うことができる。皮膚下の深い部位を対象する場合は、長さ０．２ｍｍから５ｍｍで、断面外半径が０．０１ｍｍから０．５ｍｍの深さ調整用マイクロステムの上に、底面がマイクロステム上面と同一形状であり、外半径０．０１ｍ以下に収まる鋭利な先端をもち、長さは０．０１ｍから５ｍｍである各種錐体の薬剤含有マイクロヘッドを載せて一体化した形態をマイクロペイロードとする。
【００２５】
本発明のマイクロインプリメントの形態において、ステムホルダーの上面に開口を設けて搭載するマイクロペイロードは、各種錐体の鋭利な先端をもつマイクロヘッドと長さを調整するマイクロステムを一体化すると、薬剤の経皮投与用マイクロニードルのように皮膚に刺さる微小医療器の機能を発揮するが、その主成分が非結晶マルトースあるいはその他の糖材であるので、医薬剤形のように皮膚内や体内の水分で溶解消失する機能ももつ。糖材マイクロヘッドに薬剤を含有させると、皮膚刺入時のマイクロペイロードは、ホルダーから完全に外れて皮膚に残留し、その後、皮膚内で溶解するマイクロヘッドから薬剤が放出して皮膚に拡散および浸透する形態で投与ができる。薬剤として、ビタミン剤、ヒアルロン酸、コラーゲンのいずれかとすると、１０％から９０％の薬剤を含有した非結晶マルトースあるいはその他の糖材のマイクロヘッドと無垢のマイクロステムを一体化したマイクロペイロードをホルダー上面の開口に搭載した構造であるマイクロインプリメントを指操作で皮膚に刺入すれば、マイクロペイロードがホルダーから外れて、マイクロヘッドは皮膚内に完全に入り込み、薬剤が完全に皮膚表面下に収まる。マイクロヘッドが溶解消失するに従い、マイクロヘッド含有のビタミン剤、ヒアルロン酸、コラーゲンのいずれかが最適な投与率１００％で皮膚に導入される最適な形態をとる。
【００２６】
本発明のマイクロインプリメントにおけるマイクロヘッドは、その成分が、マルトース、プルラン、多糖類、コラーゲン、ヒアルロン酸、のいずれか、あるいは組み合わせた複合材であり、先端サイズが外半径０．０１ｍｍ以下に収まり、長さが０．０２ｍｍから５ｍｍであり、底辺の外半径が０．０２ｍｍから５ｍｍに収まり、マイクロ金型で直接製作できる、三角錐、四角錐、および、半貝円錐、半貝宝珠形状）、多角錐のいずれか、さらに半貝形状を貝合わせすることによって錐体に纏めた円錐や弾丸形状のいずれかの各種錐体状マイクロヘッドに薬剤を含有することを特徴とする経皮投与器の形態をなす。一方、薬剤チップを含有するマイクロヘッドにおいては、図９のような形態がある。
【００２７】
本発明におけるマイクロインプリメントのマイクロペイロードの下部であるマイクロステムは、マイクロヘッドを皮膚に深く導入する目的で使用するので、インスリン、ホルモン、プロスタグランジンのような全身系の薬剤も取り扱いが可能となる。その素材としては、マイクロヘッドと同一ものが好ましく、マルトース、プルラン、およびその他の糖材、ヒアルロン酸、コラーゲン、および、それらの混合物を適当とする。その他の素材として、皮膚内で安全に溶解するものであれば利用可能であるので、キチン、キトサン等の生体親和性材料、ポリ乳酸等の生分解性材料が候補となる。
【００２８】
本発明のマイクロインプリメントにおけるマイクロヘッドを成形するマイクロヘッド用マイクロ金型の形状において、マイクロヘッドの先端が経皮投与用の刺入機能として最も重要であるが、その先端を鋭利化にする方法は、三角錐のマイクロヘッドの場合、図１１のように第１平面２４、第２平面２５、第３平面２６の３平面が成す交点２７が極小点を導くので、これに対応するようにマイクロヘッドの反転形状であるマイクロ金型２８の窪みあるいは凹型である三角錐の頂点に当たる部分２９を金型上面に含みながら、マイクロ金型の凹型内の２面を第１面および第２面に対応させ、第３面は凹型でマイクロ金型上面に合致する三角形に対応させ、第３面を先端を含む加工面として平坦化のための掃引を行う加工工程とすると、マイクロヘッドの形態を導出する最適な製法になる。
【００２９】
本発明のマイクロインプリメントにおける薬剤含有マイクロヘッドおよびマイクロペイメントの製法において、三角錐のマイクロヘッドを想定した場合、その反転形状に当たる三角錐を寝かせた形状を１個または２個以上の凹型として、ステンレス直方体の垂直方向に向いた側面にマイクロヘッドの底面が一致するように、かつ、凹型三角錐の一側面が直方体の上面三角形に一致するように配列したマイクロヘッド用マイクロ金型２８を準備し、ホールド３０をマイクロ金型の側面に添えながら、薬剤を混在させたマルトースを加熱あるいは水溶性によって軟化させて充填する。マイクロヘッドの三角錐の２面は、マイクロ金型の凹型２面に対応し、マイクロ金型上面とマイクロヘッドの一側面が合致するように余分な充填材を除去掃引しながら平坦化すると、マイクロヘッドの第３面を加工面として成形でき、冷却凝固あるいが乾燥凝固に至ってから離形してマイクロヘッドを形成する。マイクロヘッドをマイクロステムなしでマイクロペイロードとして扱う場合は、その底面から引き抜くようにマイクロ金型を水平方向に０．００１ｍｍ単位で高精度にデジタル制御しながら移動させてマイクロヘッドを離形し、図１２Ｂにように三角錐マイクロペイロードとする。薬剤含有マイクロヘッドとマイクロステムを一体化したマイクロペイロードの成形には、第１段の工程でマイクロヘッドを成形した後もマイクロ金型内に保持し、第２段の工程で図１３のマイクロステム用マイクロ金型３１によって図１４のマイクロステム３２を成形した後、第３段階の工程で両マイクロ金型を連結し、マイクロヘッド底面とマイクロステムの一端を加熱あるいは湿潤で付着させて一体化する。その後、マイクロステム用マイクロ金型、マイクロヘッド用マイクロ金型の順に高精度な機構でマイクロペイロードを離形する。ここで、高精度な離形とは、充填したマルトースは硬く脆いものの微小な柔軟性があり、それを利用して丁寧にマイクロ金型を０．００１ｍｍ単位で３次元の自由度を活用しながら微細に上下左右に振って調整しながら離形するマイクロ加工技術の形態である。なお、必要に応じて振動あるいは超音波を両マイクロ金型に適切なパワー１Ｗから１０Ｗで印加すると、離形が確実で容易になる。なお、２種類のマイクロ金型は、図１８のように０．００１ｍｍ単位で微小に３次元方向の自由度をもちながら駆動でき、同時に加熱および冷却できることを特徴とする。なお、この方法によって、図１６のようなステムの短いマイクロインプリメントも図１７のようなステムの長いマイクロインプリメントも任意の長さで成形可能である。
【００３０】
本発明のマイクロインプリメントにおいて、図１９のようなマイクロヘッド３４に包含する薬剤チップ３３は、純粋な薬剤の固形物、薬剤とマイクロヘッド材の混合物、薬剤を内包した微小剤形、磁性体および電磁気特性の微小体を包含する微小剤形、が可能である。その薬剤としては、ビタミン剤、コラーゲン、ヒアルロン酸、蛋白質、ＤＮＡ、医薬剤、栄養剤、栄養補助剤、化粧材、抗体検査剤、色素材、金属、金属酸化物、および混在して成形した楕円体、直方体、多角錐体のいずれか、あるいは選択した複合物を１０％から９０％含有する薬剤チップを形態とする。
【００３１】
本発明のマイクロインプリメントにおいて、マイクロペイロードを搭載するホルダーは、マイクロペイロードの底部であるマイクロステムの底部を挿入して搭載するための開口を設けた支持台であり、保管時および刺入前には安定した固定状態で、皮膚に刺入する際に確実に外れることが必要であるので、開口はマイクロペイロードの底面より３％から５％だけ小さくしてやや加圧気味にし、１ｋＨｚから１０ｋＨｚの振動あるいは超音波を印加しながら押し込み搭載することが適切である。また、１個のペイロードの場合は、棒のような長いステムホルダーの形状が取り扱いやすく、複数本のマイクロペイロードは、マイクロペイロードをアレイ状あるいは剣山状に並べるため、図２０のように基板面に複数個のステムホルダーを設ける形態となる。ホルダーの素材は、刺入時には皮膚に触れるが、使用後は戻ることから、体内残留材ほど厳しい安全性は必要としないので、糖類、紙質、木質、樹脂、金属、マルトース、プルラン、ヒアルロン酸、セルロース、固形でんぷん、絹材、あるいは生体由来物から選ばれる１または２以上の複合物も可能であるが、使用後の廃棄処理コスト低減のため、糖類が好ましい。
本発明は、以下に実施例の説明を行うが、以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３２】
マイクロヘッド先端０．００３ｍｍで、長さ０．７ｍｍ、底面の一辺０．２５ｍｍの四角錐の非結晶マルトースにアスコルビン酸リン酸ナトリウムを１７％と０．１％のローダミン６Ｂを含有させたマイクロヘッドに長さ０．５ｍｍで幅０．２５の直方体の純粋マルトース製マイクロステムと一体化させたマイクロペイロードを成形し、長さ１ｍｍのステムホルダーに搭載したマイクロインプリメントを基板上に縦１０個、横１０個を配置してアレイ状に組み、人に皮膚に刺入したところ、マイクロヘッドの薬剤１００％が皮膚内に移行させることができたことをローダミン６Ｂの色によって確認できた。
【実施例２】
【００３３】
長さ１ｍｍ、底面の直径０．２ｍｍの円である宝珠形状のマイクロヘッドに、一辺の長さ０．０１ｍｍの立方体で、分子量５万から１０万のローダミン６Ｂを含浸させたヒアルロン酸チップ２個を包含して、長さ０．５ｍｍで直径０．２ｍｍの円柱のマイクロステムの上に溶着したマイクロペイロードを使って人の皮膚に使用したところ、上記チップは完全に皮膚内に移行させることができ、皮膚はやや腫れた状態になった。
【実施例３】
【００３４】
局部麻酔剤の一種であるリドカインを、縦１ｍｍ、一辺０．０１ｍｍの三角錐の凹型２０本をライン状に配置するステンレス製のマイクロヘッド用マイクロ金型を利用して、リドカイン含有マイクロヘッドを搭載するマイクロインプリメントのサンプルを製作し、ラットを使った動物実験に使用したところ、ラットの足、手、腹、背中、首、より抽出した血液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、血漿中に０．００３ｍｇから０．０１ｍｇのリドカインが存在することがわかり、これにより全身へのリドカインの浸透が確認できた。
【実施例４】
【００３５】
長さ３ｍｍの三角錐マイクロヘッドと長さ２ｍｍの三角柱マイクロステムで一体化したマイクロインプリメントを長さ３ｍｍのステムホルダー搭載したマイクロインプリメントにおいて、牛膵臓由来インスリン５０％をマイクロヘッドに含有させたところ、ニードル１本のマイクロインプリメントでは、０．０１ｍｇ／本のインスリンを含有することができた。１ｍｇを体内に導入するには、縦１０本、横１０本のアレイ配列を基板に配置して、１００本という製作可能なニードル数であるアレイ型マイクロインプリメントが確保できた。１ｍｇを２６単位または２６ＩＵとすると、６０ＩＵ／日を必要な糖尿病患者では、２．３ｍｇに相当し、８０本のアレイ型マイクロインプリメントを朝、昼、晩の３回で確保でき、治療に対応できる量に到達した。
【００３６】
マイクロヘッドにプロスタグランジンを安定した誘導体のアルプロスタジルを１ｍｇをマルトースに混在した半貝円錐とさせたとローダミン６Ｂを混在した半貝円錐を合わせて１ｍｍ長の円錐マイクロヘッドを搭載したマイクロペイロードを２ｍｍ長に成形したサンプルを使ってラットに使用したところ、ローダミン６Ｂの色素が全身で確認でき、血管の拡張を意味する血圧２０ｍｍＨｇの低下が確認できた。
【実施例５】
【００３７】
人繊維芽細胞由来のコラーゲン水溶液から１ｍｇのコラーゲン含有分を分量し、ヒアルロン酸チップ２ｍｇにまとめ、宝珠型マイクロヘッドに包含させた２ｍｍのマイクロインプリメントに収めたサンプルでラットを使って動物実験を行ったところ、５０％のコラーゲンを皮膚内に移行させることできた。また、個倍率１０００倍以上の顕微鏡でラットの皮膚断面を観察ところ、細胞間のマトリックス部位にコラーゲンが収まってしることが確認できた。
【実施例６】
【００３８】
化粧材である酸化チタンと酸化的鉄の混合材（１：１の組成比）を５重量％含む無水非結晶マルトースを基材原料として、高さ０．５ｍｍ、底面半径０．１ｍｍの半貝円錐のマイクロヘッドを搭載した長さ１．５ｍｍの６４個のマイクロインプリメントを基板上に配置し、このマイクロインプリメントを顔面の褐色しみが存在する皮膚表面内（皮膚表面より０．３ｍｍ以内）に挿入した実験を行った結果、顔面の褐色しみが薄まり、肌色感が明るく良くなっていることが確認できた。
【実施例７】
【００３９】
蛋白質の一種であり、７０℃程度の耐熱性に限界のあるアルブミンを無水非結晶マルトース（１：１の組成比）とヒアルロン酸を混合した楕円対状チップ（直径０．０２ｍｍ、最大直径０．０１ｍｍ）に重量比３０％含有させ、長さ０．７ｍｍで、０．５ｍｍ立方の体積のマイクロヘッドに包含させ、３種類いの長さ１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍのマイクロインプリメントのサンプルにまとめて、挿入実験をラットを使って行った結果、皮膚断面のマイクロスコープによる観察の結果、アルブミンが皮膚下に届き、長さに応じて１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍの深さに集結していることが確認できた。
【実施例８】
【００４０】
平均０．００３ｍｍサイズの鋼鉄の酸化粉末を０．５ｍｍ長、一辺０．０１ｍｍの三角錐のマルトース製マイクロヘッドに０．０５ｍｇ混在させて、純マルトース製マイクロステムを取り付け、１ｍｍのステムホルダーに搭載して皮膚の挿入して皮膚に上記酸化粉末を導入して後、１ｍＧの磁場を印加すると、皮膚内の粉末は磁気を発していることを高感度センサーヘッドで確認できた。磁気チップ（粉末）を挙動を捉えることによって皮膚内の生体活動の一面が把握できた。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明のマイクロインプリメントおよびその製作機構は、医療分野の治療および美容分野の施工に利用でき、その製作方法は、従来、真空機器あるいはリソグラフィによってのみ得られた微細加工について、真空機器は利用せず、機械加工のみによって低コストが図れ、０．００１ｍｍ以下の鋭利な先端を製作する分野、および、その３次元加工の要素も含むので、生産工程に展開可能である。
【符号の説明】
【００４２】
１  マイクロヘッドの先端  
２  三角錐あるいは四角錐の薬剤含有の糖材マイクロヘッド
３  三角柱あるいは四角柱の無垢の糖材マイクロステム  
４  ステムホルダー
５  ステムホリダーの開口
６  角質層
７  真皮層
８  皮膚下部組織の層
９  溶解消失したマイクロヘッドの影
１０  溶解消消失したマイクロステムの影
１１  薬剤の拡散浸透した領域
１２  短いマイクロステム
１３  長いマイクロステム
１４  半貝円錐の薬剤含有マイクロヘッド
１５  半貝宝珠形状の薬剤含有マイクロヘッド  
１６  半貝円柱の無垢マイクロステム
１７  半貝円錐の無垢マイクロヘッド
１８  円錐の薬剤含有マイクロヘッド
１９  宝珠形状の薬剤含有マイクロヘッド
２０  円柱のマイクロステム
２１  宝珠形状の無垢マイクロヘッド
２２  薬剤マイクロチップ
２３  五角錐の機能オ剤含有マイクロヘッド
２４  第１平面
２５  第２平面
２６  第３平面
２７  ３面が成す交点
２８  マイクロヘッド用マイクロ金型
２９  マイクロ金型の頂点
３０  ホルダー
３１  マイクロステム用マイクロ金型
３２  無垢マイクロステム
３３  薬剤マイクロチップ
３４  薬剤マイクロチップ含有マイクロヘッド
３５  基板
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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