(57)【要約】      （修正有）【課題】より強力な抗菌活性、特に、様々なβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対してより有効なセフェム化合物及び該化合物を含有する組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。2015221788.tif 000483【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015221788.tif 000437
［式中、
Ｒ1は、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であり；
Ｒ2AおよびＲ2Bについては、
ａ）Ｒ2Aが水素、置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ3Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよい（低級アルキル）オキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシル、もしくは置換カルボニルオキシであり；かつ、Ｒ2Bが水素である（ただし、Ｒ2AとＲ2Bは同時に水素であることはない）か、または
ｂ）Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンもしくは置換されていてもよいヒドロキシイミノを形成し；
Ｒ3は、水素、−ＯＣＨ3または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ5AおよびＲ5Bについては、
ａ）Ｒ5AおよびＲ5Bがそれぞれ独立に、水素、または低級アルキルであり、かつ、Ｒ5AとＲ5Bは同時に水素であることはないか、
ｂ）Ｒ5AおよびＲ5Bが隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよいか、または
ｃ）Ｒ5AおよびＲ5Bが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンを形成していてもよく；
Ｌは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−であり；
Ｅは、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する置換されていてもよい二価の基であり；
Ｒ10は、水素、または式（Ｉ−Ｂ）：
【化２】
2015221788.tif 000438
で示される基であり、ここで、
環Ａは、ベンゼン環、単環式複素環または縮合複素環であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−ＯＲ9，、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＲ9、−ＮＲ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は、各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；
各Ｒ9は独立に、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルであり；
Ｇは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレンまたは置換されていてもよい低級アルキニレンであり；
Ｂは、存在しないか、単結合、または少なくとも１〜３個の窒素原子を含有する５員もしくは６員の複素環式基であり；
Ｄは、存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−ＮＲ6−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ6−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲ6−または−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
各Ｒ6は独立に、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；
ただし、Ｒ10が水素である場合、Ｅは置換されていてもよい二価の環式基であり、該環式基は、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンと、該環式基上の各々隣接して位置する炭素原子にそれぞれ結合している少なくとも２個のヒドロキシル基とを有する］
で示される化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ5Aが水素であり、かつ、Ｒ5Bが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ10が式（Ｉ−Ｂ）：
【化３】
2015221788.tif 000439
（式中、各記号は請求項１に定義される通り）
で示される基である、請求項１または２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環または単環式複素環である、請求項１、２または３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
環Ａが縮合複素環である、請求項１、２または３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ10が水素であり；Ｅが、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンと、前記環式基上に各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合している少なくとも２個のヒドロキシル基とを有する、置換されていてもよい二価の環式基である、請求項１または２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の環上側鎖にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｇが単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（iＰｒ）−または−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−であり、ここで、iＰｒはイソプロピルであり、かつ、Ｐｈはフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
Ｂが存在しないか、単結合または式：
【化４】
2015221788.tif 000440
(式中、左側の結合手はＧと結合し、右側の結合手はＤと結合している）
で示される基である、請求項１、２、３、４、５または７に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
Ｄが、存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ6−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−ＮＲ6−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6）−ＮＲ6−であり、ここで、Ｒ6は請求項１に定義される通りである、請求項１、２、３、４、５、７または８に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化５】
2015221788.tif 000441
が下式：
【化６】
2015221788.tif 000442
から選択される基であり、
ここで、各Ｒ4a、Ｒ4bおよびＲ4cは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−ＯＲ9、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつ、Ｒ6およびＲ9は請求項１に定義される通りであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
請求項１、２、３、４、７、８または９に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化７】
2015221788.tif 000443
が下式：
【化８】
2015221788.tif 000444
【化９】
2015221788.tif 000445
【化１０】
2015221788.tif 000446
から選択される基であり、
ここで、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
請求項１０に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化１１】
2015221788.tif 000447
が下式：
【化１２】
2015221788.tif 000448
【化１３】
2015221788.tif 000449
【化１４】
2015221788.tif 000450
から選択される基であり、
ここで、各Ｒ4a、Ｒ4bおよびＲ4dは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−ＯＲ9、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつ、Ｒ6およびＲ9は請求項１に定義される通りであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
請求項１、２、３、５、７、８または９に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化１５】
2015221788.tif 000451
が下式：
【化１６】
2015221788.tif 000452
【化１７】
2015221788.tif 000453
【化１８】
2015221788.tif 000454
から選択される基である、請求項１２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
Ｅが、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１９】
2015221788.tif 000455
［式中、
破線は環内における結合であり；
カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ10と結合し；
ただし、カチオン性窒素原子がＲ10と結合している場合には、破線は存在せず、かつ、
カチオン性窒素原子がＲ10と結合していない場合には、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合またはカチオン性窒素原子と前記隣接原子以外の環員原子との間のアルキレン基を示す］
で示される、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい、飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
Ｅが、式（Ｉ−Ｅ）：
【化２０】
2015221788.tif 000456
(式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ10と結合し；Ｒxは置換されていてもよい低級アルキルである）
で示される、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい、飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
Ｌが−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｓ−であり、かつ、Ｅが、置換されていてもよいピリジニウム基または置換されていてもよい縮合ピリジニウム基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２１】
2015221788.tif 000457
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＲ10と結合し、他方の結合手はＬと結合している）
から選択される基である、請求項１６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２２】
2015221788.tif 000458
【化２３】
2015221788.tif 000459
【化２４】
2015221788.tif 000460
【化２５】
2015221788.tif 000461
［式中、
第四級窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ10と結合し；
ｐは、１〜３の整数であり；
ｎは、１または２の整数であり；
ＲXは、置換されていてもよい低級アルキルである］
から選択される基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
Ｅが、式（２）、（３）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）、（２７）、（４１）、（４２）、（５９）、（６０）および（７７）からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２６】
2015221788.tif 000462
【化２７】
2015221788.tif 000463
【化２８】
2015221788.tif 000464
【化２９】
2015221788.tif 000465
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ10と結合している）
から選択される基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
Ｅ−Ｒ10が下式：
【化３０】
2015221788.tif 000466
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合している）
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
Ｅ−Ｒ10が式：
【化３１】
2015221788.tif 000467
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合している）
で示される、請求項２１に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
−Ｌ−Ｅ−が式：
【化３２】
2015221788.tif 000468
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＲ１０と結合し、他方の結合手は３位においてセフェムと結合している）
で示される、請求項１６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ3が水素または−ＯＣＨ3である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ1が置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ1が式：
【化３３】
2015221788.tif 000469
（式中、ＸはＮ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される基である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
ＸがＮである、請求項２６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、請求項２６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ2Aが水素、置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ3Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシル、または置換カルボニルオキシであり、かつ、Ｒ2Bが水素である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ2Aが、
以下に示される置換アミノ：
【化３４】
2015221788.tif 000470
以下に示される置換アミノスルホニル：
【化３５】
2015221788.tif 000471
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；
以下に示される置換カルバモイル：
【化３６】
2015221788.tif 000472
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；または
以下に示される置換カルボニルオキシ：
【化３７】
2015221788.tif 000473
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）
である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、
以下に示される置換メチリデン：
【化３８】
2015221788.tif 000474
または
以下に示される置換ヒドロキシイミノ：
【化３９】
2015221788.tif 000475
（式中、Ｒ9は置換されていてもよい低級アルキルである）
を形成している、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ2AおよびＲ2Bが一緒になって、以下に示される置換ヒドロキシイミノ：
【化４０】
2015221788.tif 000476
を形成し、式中、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい炭素環式基、もしくは置換されていてもよい複素環式基であるか、または
Ｒ7およびＲ8は、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく；
Ｑは、単結合、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であり；かつ
ｍは、０〜３の整数である、
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３３】
式（Ｉ−Ｇ−１）：
【化４１】
2015221788.tif 000477
（各記号は上記で定義される通り）
で示される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ5Aが水素であり、かつ、Ｒ5Bが低級アルキルであり；Ｒ10が式（Ｉ−Ｂ）：
【化４２】
2015221788.tif 000478
（各記号は上記で定義される通り）
で示される基である、請求項３３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３５】
ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
各Ｒ7およびＲ8が独立に水素または低級アルキルであり；
Ｒ3が水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｌが−ＣＨ2−であり；Ｅが下式：
【化４３】
2015221788.tif 000479
から選択される基であり、
ここで、Ｒｘは低級アルキルであり、ｐは１〜３の整数であり；
Ｇは単結合または低級アルキレンであり；
Ｂは存在しないか、単結合であり；
Ｄは存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ6a）であり；
Ｒ6は水素または低級アルキルであり；
Ｒ6aは水素、メチル、カルボキシメチル、または２−カルボキシプロパン−２−イルであり；
【化４４】
2015221788.tif 000480
は下式：
【化４５】
2015221788.tif 000481
（式中、各Ｒ4a、Ｒ4bおよびＲ4cは独立に、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ4dは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである）
から選択される基である、請求項３４に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ10が、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化４６】
2015221788.tif 000482
［式中、
Ｄは請求項１に定義される通りであり；
環Ａは、ともに縮合した少なくとも２つの環からなる縮合複素環系として定義され；
ここで、
Ｒ4はそれぞれ独立に、環Ａとして定義される縮合複素環系の各環上で置換していてもよく、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−ＯＲ9，、−ＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＲ9、−ＮＲ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；
ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；かつ
ｎは０〜２の整数である］
で示される基である、請求項１、２、３、５、７、８または９に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３７】
抗菌作用を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）で示される、広範な抗菌スペクトルを有し、特に、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示す２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで、様々なβ−ラクタム薬が開発されており、β−ラクタム薬は臨床上極めて重要な抗菌薬となっている。しかしながら、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。
【０００３】
Ａｍｂｌｅｒの分子分類法によると、β−ラクタマーゼは４つのクラスに大別される。具体的には、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ、ＣおよびＤ型はセリン−β−ラクタマーゼに大別され、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別される。両者はβ−ラクタム薬の加水分解に関してそれぞれ互いに異なるメカニズムを持つことが知られている。
【０００４】
近年、拡張された基質域を有するクラスＡ型およびクラスＤ型セリン−β−ラクタマーゼや拡張された基質域を有するクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムおよびカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高い耐性を獲得したグラム陰性菌の存在による臨床問題が発生してきた。特に、メタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性獲得の一因であることが知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例えば、特許文献１および非特許文献１）。しかしながら、より強力な抗菌活性、特に、様々なβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対してより有効なセフェム化合物の開発の必要がある。
【０００５】
高い抗グラム陰性菌活性を有する既知の抗菌剤の１つが、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物である（例えば、非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレートを形成し、それにより、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ依存性鉄輸送系）を介して効率的に菌体内に取り込まれるというものである。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部分に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物に関する研究が行われてきた。
【０００６】
非特許文献５および特許文献２〜７にはそれぞれ、セフェム骨格の３位側鎖部分にカテコール基を有するカテコール型誘導体が記載されている。特許文献８〜１１には、セフェム骨格の３位側鎖部分にヒドロキシピリドン基を有する疑似カテコール型誘導体が記載されている。特許文献１２、１３には、第四級アンモニウム基を有するセフェム化合物が開示されているが、カテコール型誘導体は記載されていない。
【０００７】
さらに、構造中にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載もクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載も無い。
【０００８】
加えて、特許文献１４、１５および非特許文献６〜８にはそれぞれ、セフェム骨格の２位に置換基を有するセフェム化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物は、セフェム骨格の３位に第四級アンモニウム基およびカテコール基を持たない。
【０００９】
非特許文献９、１０には、オキサ−セフェム骨格の２位に置換基を有するオキサ−セフェム化合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物は、オキサ−セフェム骨格の３位にカテコール基を持たない。
【００１０】
本出願者は、カテコール型置換基を有するセフェム化合物の特許出願を行った（例えば、特許文献１６〜１９）。しかしながら、これらの出願は、セフェム骨格の２位に置換基を有する化合物を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット
【特許文献２】特開平４−３６４１８９号公報
【特許文献３】特開平３−１７３８９３号公報
【特許文献４】特開平２−１５０９０号公報
【特許文献５】特開平２−２８１８７号公報
【特許文献６】特開平２−１１７６７８号公報
【特許文献７】特開平２−２８１８５号公報
【特許文献８】特開平２−１５０９０号公報
【特許文献９】特開平２−２８１８７号公報
【特許文献１０】特開平６−５１０５２３号公報
【特許文献１１】特開平５−２１３９７１号公報
【特許文献１２】国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０７８４４０号パンフレット
【特許文献１４】欧州特許公開第３５３５７号
【特許文献１５】米国特許第３，４８７，０７９号
【特許文献１６】国際公開第２０１０／０５０４６８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１１／１２５９６６号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１１／１２５９６７号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１１／１３６２６８号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （１９９４），  ４０（６），  ８９２−７
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．６１，  ｐｐ．３６−３９  （２００８）
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．４３，  ｐｐ．１６１７−１６２０  （１９９０）
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．４２，  ｐｐ．７９５−８０６  （１９８９）
【非特許文献５】Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （１９９４），  ４０（６），  ８９２−７
【非特許文献６】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  ｖｏｌ．３１，  １４８２−１４９３  （１９８３）
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｖｏｌ．１４，  ４２０−４２５  （１９７１）
【非特許文献８】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＆  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｖｏｌ．１０，  ５１−５９  （１９７７）
【非特許文献９】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．４１，  ｐｐ．  １１５４−１１５７  （１９８８）
【非特許文献１０】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．  ４３，  ｐｐ．  ３５７−３７１  （１９８９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す、３位側鎖に第四級アンモニウム基を、好ましくはカテコール基とともに有する２−置換セフェム化合物を提供する。好ましくは、前記化合物は、多剤耐性菌、特に、クラムＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）産生グラム陰性菌、およびスペクトル拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌を含む、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効である。さらに、本発明は、好ましくは、２−非置換セフェム化合物に対する耐性株に対して抗菌活性を有するセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
下記の構造的特徴を備えた、上述の課題を解決したセフェム化合物を提供する。
１）２位に置換基、好ましくは、アルキル基。
２）３位側鎖に第四級アンモニウム基。
３）好ましい実施形態としての３位側鎖の第四級アンモニウム基の末端または内部のカテコール基。
【００１５】
本発明は、下記の発明を提供する。
１．式（Ｉ）：
【化１】
2015221788.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であり；
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂについては、
ａ）Ｒ２Ａが水素、置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよい（低級アルキル）オキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシル、もしくは置換カルボニルオキシであり；かつ、Ｒ２Ｂが水素である（ただし、Ｒ２ＡとＲ２Ｂは同時に水素であることはない）か、または
ｂ）Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンもしくは置換されていてもよいヒドロキシイミノを形成し；
Ｒ３は、水素、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂについては、
ａ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂがそれぞれ独立に、水素、または低級アルキルであり、かつ、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは同時に水素であることはないか、
ｂ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよいか、または
ｃ）Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンを形成していてもよく；
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり；
Ｅは、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する置換されていてもよい二価の基であり；
Ｒ１０は、水素、または式（Ｉ−Ｂ）：
【化２】
2015221788.tif 000003
で示される基であり、ここで、
環Ａは、ベンゼン環、単環式複素環または縮合複素環であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
各Ｒ４は独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９，、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は、各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；
各Ｒ９は独立に、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルであり；
Ｇは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレンまたは置換されていてもよい低級アルキニレンであり；
Ｂは、存在しないか、単結合、または少なくとも１〜３個の窒素原子を含有する５員もしくは６員の複素環式基であり；
Ｄは、存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ６−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
各Ｒ６は独立に、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；
ただし、Ｒ１０が水素である場合、Ｅは置換されていてもよい二価の環式基であり、該環式基は、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンと、該環式基上の各々隣接して位置する炭素原子にそれぞれ結合している少なくとも２個のヒドロキシル基とを有する］
で示される化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１６】
本発明の一態様において、式（Ｉ−Ｂ）は、次のように定義される：
【化３】
2015221788.tif 000004
［式中、
Ｇ、ＢおよびＤは上記１に定義される通りであり；
環Ａは、ともに縮合した少なくとも２つの環からなる縮合複素環系として定義され；
ここで、
Ｒ４はそれぞれ独立に、環Ａとして定義される縮合複素環系の各環上で置換していてもよく、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９，、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；かつ
ｎは０〜２の整数である］。
【００１７】
２．Ｒ５Ａが水素であり、かつ、Ｒ５Ｂが低級アルキルである、上記１に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１８】
３．Ｒ１０が式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2015221788.tif 000005
（式中、各記号は上記の１および本明細書に定義される通り）
で示される基である、上記１または２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
４．環Ａがベンゼン環または単環式複素環である、上記１、２または３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２０】
５．環Ａが縮合複素環または置換されていてもよい縮合複素環であり、前記縮合複素環の各環は独立に同一または異なる置換基で置換されている、上記１、２または３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２１】
一態様において、本明細書に定義される環Ａは、ともに縮合した少なくとも２つの環からなる縮合複素環系であり、さらにＲ４から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ４は、環Ａとして定義される縮合複素環系の少なくとも２つの環のそれぞれにおいて、その縮合複素環系の各環上の各Ｒ４置換基が独立して同一または異なる置換基から選択されるように置換していてもよく；
ここで、
上記で定義される各Ｒ４は、独立して縮合複素環の各環上で置換していてもよく、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９，、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；かつ
ｎは０〜２の整数である。
【００２２】
６．Ｒ１０が水素であり；Ｅが、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンと、前記環式基上に各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合している少なくとも２個のヒドロキシル基とを有する、置換されていてもよい二価の環式基である、上記１または２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２３】
７．Ｇが単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ｉＰｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−であり、ここで、ｉＰｒがイソプロピルであり、かつ、Ｐｈがフェニルである、上記１〜５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
８．Ｂが存在しないか、単結合または式：
【化５】
2015221788.tif 000006
（式中、左側の結合手はＧと結合し、右側の結合手はＤと結合している）
で示される基である、上記１、２、３、４、５または７に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２５】
９．Ｄが存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−であり、ここでＲ６は上記１に定義される通りである、上記１、２、３、４、５、７または８に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
一態様において、Ｒ１０は、式（Ｉ−Ｃ−１）：
【化６】
2015221788.tif 000007
［式中、
Ｄは上記１に定義される通りであり；
環Ａは、ともに縮合した少なくとも２つの環からなる縮合複素環系として定義され；
ここで、
Ｒ４はそれぞれ独立に、環Ａとして定義される縮合複素環系の各環上で置換していてもく、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９，、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；
ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；かつ
ｎは０〜２の整数である］
で示される基である。
【００２７】
１０．式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化７】
2015221788.tif 000008
が下式：
【化８】
2015221788.tif 000009
から選択される基であり、
ここで、各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６およびＲ９は上記１に定義される通りであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
上記１、２、３、４、７、８または９に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
１１．式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化９】
2015221788.tif 000010
が下式：
【化１０】
2015221788.tif 000011
【化１１】
2015221788.tif 000012
【化１２】
2015221788.tif 000013
から選択される基であり、
ここで、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
上記１０に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２９】
１２．式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化１３】
2015221788.tif 000014
が下式：
【化１４】
2015221788.tif 000015
【化１５】
2015221788.tif 000016
【化１６】
2015221788.tif 000017
から選択される基であり、
ここで、各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、かつ、Ｒ６およびＲ９は上記１に定義される通りであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する、
上記１、２、３、５、７、８または９に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
１３．式Ｉ−Ｂにおける以下の基：
【化１７】
2015221788.tif 000018
が下式：
【化１８】
2015221788.tif 000019
【化１９】
2015221788.tif 000020
【化２０】
2015221788.tif 000021
から選択される基である、上記１２に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３１】
１４．Ｅが、式（Ｉ−Ｄ）：
【化２１】
2015221788.tif 000022
［式中、
破線は環内における結合であり；
カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；
ただし、カチオン性窒素原子がＲ１０と結合している場合には、破線は存在せず、かつ、
カチオン性窒素原子がＲ１０と結合していない場合には、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合またはカチオン性窒素原子と前記隣接原子以外の環員原子との間のアルキレン基を示す］
で示される、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい、飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基である、上記１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３２】
１５．Ｅが、式（Ｉ−Ｅ）：  
【化２２】
2015221788.tif 000023
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；Ｒｘは置換されていてもよい低級アルキルである）
で示される、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい、飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基である、上記１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
１６．Ｌが−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−であり、かつ、Ｅが、置換されていてもよいピリジニウム基または置換されていてもよい縮合ピリジニウム基である、上記１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３４】
１７．Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２３】
2015221788.tif 000024
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＲ１０と結合し、他方の結合手はＬと結合している）
から選択される基である、上記１６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３５】
１８．Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２４】
2015221788.tif 000025
【化２５】
2015221788.tif 000026
【化２６】
2015221788.tif 000027
【化２７】
2015221788.tif 000028
［式中、
第四級窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；
ｐは、１〜３の整数であり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒｘは、置換されていてもよい低級アルキルである］
から選択される基である、上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３６】
１９．Ｅが式（２）、（３）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）、（２７）、（４１）、（４２）、（５９）、（６０）および（７７）からなる群から選択される、上記１３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３７】
２０．Ｅが、環上で置換されていてもよい、下式：
【化２８】
2015221788.tif 000029
【化２９】
2015221788.tif 000030
【化３０】
2015221788.tif 000031
【化３１】
2015221788.tif 000032
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合している）
から選択される基である、上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３８】
２１，Ｅ−Ｒ１０が下式：
【化３２】
2015221788.tif 000033
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合している）
から選択される基である、上記２０に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３９】
２２．Ｅ−Ｒ１０が式：
【化３３】
2015221788.tif 000034
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合している）
で示される、上記２１に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４０】
２３．−Ｌ−Ｅ−が式：
【化３４】
2015221788.tif 000035
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＲ１０と結合し、他方の結合手はセフェムの３位と結合している）
で示される、上記１６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４１】
２４．Ｒ３が水素または−ＯＣＨ３である、上記１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４２】
２５．Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、上記１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４３】
２６．Ｒ１が式：
【化３５】
2015221788.tif 000036
（式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である）
で示される、上記１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４４】
２７．ＸがＮである、上記２６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４５】
２８．ＸがＣ（−Ｈ）またはＣ（−Ｃｌ）である、上記２６に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４６】
２９．Ｒ２Ａが水素、置換されていてもよいアミノ、−ＳＯ３Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシル、または置換カルボニルオキシであり、かつ、Ｒ２Ｂが水素である、上記１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４７】
３０．Ｒ２Ａが、
以下に示される置換アミノ：
【化３６】
2015221788.tif 000037
以下に示される置換アミノスルホニル：
【化３７】
2015221788.tif 000038
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；
以下に示される置換カルバモイル：
【化３８】
2015221788.tif 000039
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；または
以下に示される置換カルボニルオキシ：
【化３９】
2015221788.tif 000040
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）
である、上記１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４８】
３１．Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、
以下に示される置換メチリデン：
【化４０】
2015221788.tif 000041
または
以下に示される置換ヒドロキシイミノ：
【化４１】
2015221788.tif 000042
（式中、Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキルである）
を形成している、上記１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４９】
３２．Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが一緒になって、以下に示される置換ヒドロキシイミノ：
【化４２】
2015221788.tif 000043
を形成し、式中、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい炭素環式基、もしくは置換されていてもよい複素環式基であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく；
Ｑは、単結合、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基であり；かつ
ｍは、０〜３の整数である、
上記１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５０】
３３．式（Ｉ−Ｇ−１）：
【化４３】
2015221788.tif 000044
（各記号は上記で定義される通りである）
で示される、上記１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５１】
３４．Ｒ５Ａが水素であり、かつ、Ｒ５Ｂが低級アルキルであり；Ｒ１０が式（Ｉ−Ｂ）：  
【化４４】
2015221788.tif 000045
（各記号は上記で定義される通りである）
で示される基である、上記３３に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５２】
３５．ＸがＣ（−Ｈ）、Ｃ（−Ｃｌ）またはＮであり；
各Ｒ７およびＲ８が独立に水素または低級アルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
ｍが０または１であり；
Ｑが単結合であり；
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｅが下式：
【化４５】
2015221788.tif 000046
から選択される基であり、
ここで、Ｒｘは低級アルキルであり、ｐは１〜３の整数であり；
Ｇは単結合または低級アルキレンであり；
Ｂは存在しないか、または単結合であり；
Ｄは存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６ａ）であり；
Ｒ６は水素または低級アルキルであり；
Ｒ６ａは水素、メチル、カルボキシメチル、または２−カルボキシプロパン−２−イルであり；
【化４６】
2015221788.tif 000047
は下式：
【化４７】
2015221788.tif 000048
（式中、各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは独立に、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ４ｄは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルである）
から選択される基である、上記３４に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５３】
３６．上記１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、カルボキシル基におけるエステル、７位の側鎖の環上にアミノが存在する場合のアミノ保護化合物、またはその薬学上許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【００５４】
３７．抗菌活性を有する上記３６に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００５５】
本発明の化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有し、医薬として極めて有用である。
１）本化合物はグラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して強力な抗菌スペクトルを示す。
２）本化合物は、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示す。
３）本化合物は、多剤耐性菌、特に、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示す。
４）本化合物は、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対して強力な抗菌活性を示す。
５）本化合物は、既知のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交差耐性を示さない。および
６）本化合物は、体内への投与後に毒性および発熱などの副作用を示さない。
７）本化合物は、貯蔵安定性があり、および／または水溶性が高い。
８）本発明の化合物は、血中濃度が高い、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が高い、効果持続時間が長い、および／または組織移行性が高いなど、体内動態に関して優れた特徴を有する。
９）本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ブタ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ）、マルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）またはウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）などの生体脅威生物を含み得る、生体脅威生物に対して抗菌活性を示し得る、または有し得る。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本明細書において使用される用語は、特に断りのない限り、当技術分野で通常使用される意味で使用されると理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において具体的に使用される用語の具体的な各定義を以下に記載する。本明細書において使用される各用語は、下記のように、単独でまたは別の言葉と組み合わせて意味を持つ。
【００５７】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、クロロである。
【００５８】
「低級アルキル」は、１〜８個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素を有する直鎖または分岐型アルキルを含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００５９】
「低級アルキレン」は、１〜８個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、最も好ましくは１または２個の炭素を有する直鎖アルキレンを含み、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンなどが挙げられる。
【００６０】
「低級アルケニレン」は、２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素、より好ましくは２〜４個の炭素と、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖アルケニレンを含み、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタンジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレンなどが挙げられる。
【００６１】
「低級アルキニレン」は、２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素、より好ましくは２〜４個の炭素と、任意の位置に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖アルキニレンを含み、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどが挙げられる。
【００６２】
「ハロ（低級）アルキル」は、前記「低級アルキル」の少なくとも１つの位置が上記「ハロゲン」で置換されている基を意味し、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチルなどが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである。
【００６３】
「アラルキル」は、下記の「アリール」から選択される１〜３個の基で置換された上記低級アルキルを含み、好ましくは、アルキルの炭素数は１〜４個、より好ましくは１または２個であり、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、トリチルなどが挙げられる。
【００６４】
「へテロアラルキル」は、下記の「ヘテロアリール」から選択される１〜３個の基で置換された上記低級アルキルを含み、好ましくは、アルキルの炭素数は１〜４個、より好ましくは１または２個であり、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、ピリジルメチル、チエニルエチル、フリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンゾチエニルメチル、チアゾリルメチルなどが挙げられる。
【００６５】
「アシル」としては、ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチニル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル）、置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル（例えば、Ａｌｌｏｃ、シンナミルオキシカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル（例えば、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルカルボニル（例えば、メトキシエチルカルボニル）、（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルカルボニル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいへテロアラルキルカルボニル（例えば、チエニルメチルカルボニル）などが含まれる。
【００６６】
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例えば、カルバモイルメチル）、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル（例えば、ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヘテロサイクリル（低級）アルキル（例えば、モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル（低級）アルキル（例えば、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル（例えば、ジメチルアミノエチル））；（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチルなど）；アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、アルコキシカルボニルアセチル（例えば、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルカルボニル（例えば、メトキシエチルカルボニル）、（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキルカルボニル（例えば、メチルカルバモイルエチルカルボニル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）；置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−フルオロベンジル）；ヒドロキシ；置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）；置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）；置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール（例えば、フェニル、トリル）；低級アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）；低級アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル）；低級アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）；シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；低級アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ）；複素環式基（例えば、モルホリノ、テトラヒドロピラニル）；置換されていてもよいアミノ（例えば、モノまたはジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）などが含まれる。
【００６７】
上記置換アミノまたは置換カルバモイルは、一置換または二置換であり得る。
【００６８】
「低級アルケニル」は、２〜８個の炭素を有し、かつ、前記「低級アルキル」上に１以上の二重結合を有する直鎖または分岐型アルケニルを意味する。例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。２〜６個の炭素、より好ましくは２〜４個の炭素を有するアルケニルが好ましい。
【００６９】
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」については、アミノ基の２個の置換基は、隣接する窒素原子と一緒になって、その環に硫黄原子および／または酸素原子を含んでもよい窒素含有複素環（好ましくは、前記複素環は５〜７員環であり、好ましくは飽和型である）を形成していてもよい。前記複素環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。硫黄原子が複素環を形成する場合、前記硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。その例としては、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２−オキソピロリジノ、４−ヒドロキシモルホリノなどの５員または６員環が挙げられる。
【００７０】
「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。置換は複数であってもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７１】
「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」および「置換されていてもよい低級アルキニレン」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。置換は複数であってもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７２】
「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。置換は複数であってもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７３】
「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。置換は複数であってもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７４】
「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。置換は複数であってもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００７５】
「置換されていてもよいアミノスルホニル」の置換基としては、置換低級アルキルおよび置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。
【００７６】
「置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」の置換基としては、置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。
【００７７】
「置換カルボニルオキシ」の置換基は、「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基」を意味し、該置換基は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、複素環式基で置換されていてもよいアミノ、および置換基群αから選択される少なくとも１つの基を含む。
【００７８】
「置換されていてもよいカルボキシル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、および置換されていてもよい複素環式基が含まれる。
【００７９】
「置換されていてもよいアシル基」としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基で置換された、カルボニルが含まれる。
【００８０】
「置換されていてもよい、飽和または不飽和型の単環式または縮合環式第四級アンモニウム基」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換基群αから選択される１つの基、または一緒になって炭素環式基もしくは複素環式基を形成していてもよい任意の２つの置換基が含まれる。第四級アンモニウム基を含有する複素環内の置換基としての低級アルキレンは、その複素環内の第四級アンモニウム基と任意の炭素原子との間で架橋構造を形成してもよい。
【００８１】
「置換基群α」は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級（アルキル）アミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級（アルコキシ）イミノ、低級（アルキル）チオ、カルバモイル、低級（アルキル）カルバモイル、ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級（アルキル）スルファモイル、低級（アルキル）スルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基、および複素環式基からなる。
【００８２】
「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ（低級）アルコキシ」、「（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ」、「低級（アルキル）アミノ」、「低級（アルコキシ）イミノ」、「低級（アルキル）チオ」、「低級（アルキル）カルバモイル」、「ヒドロキシ（低級）アルキルカルバモイル」、および「低級（アルキル）スルファモイル」、「低級（アルキル）スルフィニル」、「低級（アルキル）オキシカルボニル」、「低級（アルキル）スルホニル」の低級アルキル部分は、上記「低級アルキル」として定義される通りである。
【００８３】
「低級（アルケニル）オキシ」の低級アルケニル部分は、上記「低級アルケニル」として定義される通りである。
【００８４】
「アリールオキシ」のアリール部分は、下記の「アリール」として定義される通りである。
【００８５】
「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基の好ましい実施形態としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００８６】
「置換されていてもよい低級アルキル」の好ましい実施形態としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロ（低級）アルキル（例えば、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジルなどが挙げられる。
【００８７】
「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基の好ましい実施形態としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００８８】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基などが挙げられる。
【００８９】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルケニル」は、任意の位置に少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルキルであり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニル、およびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００９１】
「アリール」には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが含まれ、フェニルが好ましい。
【００９２】
「芳香族炭素環」は、下記のようなアリールから誘導される環を意味する。
【００９３】
「芳香族複素環」は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択される同一または異なる１以上のヘテロ原子を有する、単環または二環以上の芳香環を意味する。
【００９４】
二環以上の芳香族複素環式基としては、単環または二環以上の芳香族複素環が上記の「芳香族炭素環」と縮合しているものが含まれる。
【００９５】
「非芳香族炭素環式基」としては、上記の「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」が含まれ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニル、およびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００９６】
「非芳香族縮合炭素環式基」としては、前記「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」から選択される１以上の環式基が前記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」または「アリール」と縮合している基が含まれ、例えば、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびフルオレニルなどが挙げられる。
【００９７】
「複素環式基」としては、Ｏ、Ｓ、およびＮから任意に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環内に有する複素環式基が含まれ、例えば、５員または６員単環式非芳香族複素環式基、例えば、ピロリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルなど；５員または６員単環式ヘテロアリール、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルなど；９員または１０員二環式縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニルなど；三環式縮合複素環式基、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリルなど；非芳香族複素環式基、例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニルなどが挙げられる。好ましくは、複素環式基は、５員もしくは６員単環式複素環式基、または９員もしくは１０員二環式縮合複素環式基、より好ましくは５員もしくは６員ヘテロアリール、または９員もしくは１０員二環式縮合複素環式基である。
【００９８】
「ヘテロアリール」は、上記の芳香族複素環式基を意味する。５員または６員単環式ヘテロアリールまたは９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールが好ましい。
【００９９】
「複素環」は、上記のような複素環式基から誘導される環を意味する。５員もしくは６員単環式複素環または９員もしくは１０員二環式複素環が好ましい。
【０１００】
「縮合複素環」は、少なくとも１つの複素環と縮合した環を意味し、単環または二環以上の複素環が上記の「炭素環」と縮合しているものが含まれる。少なくとも１つの窒素原子を有する９員または１０員二環式複素環が好ましい。
【０１０１】
「単環式複素環」は、少なくとも１つの窒素原子を有する好ましくは５〜７員複素環、より好ましくは６員複素環である。
【０１０２】
「非芳香族複素環式基」は、「複素環式基」の芳香族性を示さない基を意味する。
【０１０３】
「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環式基」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、および置換基群αから選択される少なくとも１つの基が含まれる。
【０１０４】
「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環式基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」の置換基の好ましい実施形態としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニルなどが挙げられる。
【０１０５】
１〜３個の窒素原子を有する５員または６員芳香族複素環式基としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。
【０１０６】
Ｒ１の「置換されていてもよい炭素環式基」または「置換されていてもよい複素環式基」の例としては、フェニル、アミノチアゾール、アミノチアジアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アミノピリジンなどが挙げられ、それぞれヒドロキシルおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい。好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
【化４８】
2015221788.tif 000049
【０１０７】
Ｒ２Ａの例としては、水素、置換されていてもよいアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシル、置換カルボニルオキシなどが挙げられる。
【０１０８】
【化４９】
2015221788.tif 000050
の好ましい例では、Ｒ２Ｂは水素であり、かつ、Ｒ２Ａは下記の基である：
１）以下に示される置換アミノ基：
【化５０】
2015221788.tif 000051
２）以下に示される置換アミノスルホニル基：
【化５１】
2015221788.tif 000052
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；
３）以下に示される置換カルバモイル基：
【化５２】
2015221788.tif 000053
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい複素環式基を表す）；または
４）以下に示される置換カルボニルオキシ：
【化５３】
2015221788.tif 000054
（式中、環Ｂは、置換されていてもよい）。
【０１０９】
あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、以下に示される置換メチリデン基：
【化５４】
2015221788.tif 000055
（式中、Ｒ９は、置換されていてもよい低級アルキル、好ましくは、
【化５５】
2015221788.tif 000056
）を形成していてもよい。
【０１１０】
また、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは一緒になって、以下に示される置換されていてもよいヒドロキシイミノ：
【化５６】
2015221788.tif 000057
（式中、Ｒ９は上記で定義される通り）
を形成していてもよい。以下に示される基が好ましい。
【化５７】
2015221788.tif 000058
（式中、各記号は上記で定義される通り）
【０１１１】
「Ｒ７およびＲ８」の例としては、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。
【０１１２】
（Ｒ７、Ｒ８）の好ましい組合せとしては、（水素、水素）、（メチル、水素）、（水素、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素）、（水素、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素）、（水素、フェニル）、（ジヒドロキシフェニル、水素）、（水素、ジヒドロキシフェニル）、（カルボキシメチル、水素）、（水素、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素）、（水素、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素）、（水素、ヒドロキシルエチル）、（カルバモイルメチル、水素）、（水素、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素）、（カルボキシ、水素）、（カルバモイルエチル、水素）、（ベンジル、水素）、（ジヒドロキシベンジル、水素）などが挙げられる。（Ｒ７、Ｒ８）のより好ましい組合せとしては、（メチル、メチル）、（水素、カルボキシメチル）、および（カルボキシエチル、水素）が挙げられる。
【０１１３】
上記の置換ヒドロキシイミノの好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化５８】
2015221788.tif 000059
【０１１４】
上記の置換ヒドロキシイミノのより好ましい例としては、以下に示される基が挙げられる。
【化５９】
2015221788.tif 000060
【０１１５】
式：
【化６０】
2015221788.tif 000061
（各記号は定義されている通り）
において、「Ｒ７およびＲ８は隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環式基または置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよい」場合、Ｒ７およびＲ８は、シクロアルカン、シクロアルケン、または置換基群αから選択される基で置換されていてもよい非芳香族複素環を形成していてもよい。例えば、式：
【化６１】
2015221788.tif 000062
の基は、以下に示されるものを含む：
【化６２】
2015221788.tif 000063
（式中、各環は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい）。
【０１１６】
「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。単結合が特に好ましい。
【０１１７】
「ｍ」は好ましくは０または１であり、０が特に好ましい。
【０１１８】
上記実施形態の好ましい例としては、
【化６３】
2015221788.tif 000064
が含まれる。
【０１１９】
「Ｒ３」は好ましくは水素または−ＯＣＨ３であり、より好ましくは水素である。
【０１２０】
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂの低級アルキルとしては、１〜６個の炭素、好ましくは１〜４個の炭素を有する直鎖または分岐型アルキルが含まれ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【０１２１】
（Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ）の組合せの例としては、（水素、メチル）、（水素、エチル）、（水素、イソプロピル）、（水素、ｔｅｒｔ−ブチル）、（メチル、メチル）などが挙げられる。好ましくは、（Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ）は（水素、メチル）または（メチル、メチル）である。
【０１２２】
「Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環を形成していてもよい」の炭素環としては、３〜８個の炭素、好ましくは３〜６個の炭素を有するシクロアルカンおよびシクロアルケンが含まれる。好ましい実施形態としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンなどが含まれ、より好ましくはシクロプロパンが含まれる。炭素環の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシなどが含まれる。好ましい実施形態としては、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【０１２３】
「Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成していてもよい」の複素環としては、芳香族または非芳香族、単環式または縮合環式環が含まれる。好ましい実施形態としては、非芳香族３〜６員単環式環が含まれる。複素環の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシなどが含まれる。好ましい実施形態としては、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【０１２４】
「Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが一緒になって、置換されていてもよいメチリデンを形成していてもよい」の置換されていてもよいメチリデンは、式：
【化６４】
2015221788.tif 000065
（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、または置換されていてもよい低級アルキルであり、好ましいＲ１３およびＲ１４は水素である）
で示される。
【０１２５】
「Ｌ」は、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−Ｓ−である。
【０１２６】
Ｅは、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基であり、好ましくは上記の式（１）〜（７７）から選択され、これらは環上で置換されていてもよい。環上の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換基群αから選択される１以上の基が含まれる。このような置換基の好ましい実施形態としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、（低級）アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニルなどが含まれる。より好ましい実施形態としては、非置換型またはヒドロキシル基で一置換もしくは二置換された環が含まれる。ヒドロキシル基で一置換または二置換されたこのような環は、別の置換基でさらに置換されてもよい。ここで、置換基がエチレン、プロピレン、またはブチレンなどの低級アルキレンである場合、低級アルキレンは、Ｅ内の第四級アンモニウム基と任意の炭素原子の間、または任意の２個の炭素原子の間に架橋構造を形成していてもよい。
【０１２７】
Ｅの好ましい実施形態は式（Ｉ−Ｄ）：
【化６５】
2015221788.tif 000066
［式中、
破線は環内における結合であり；
カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；
ただし、カチオン性窒素原子がＲ１０と結合している場合には、破線は存在せず、かつ、
カチオン性窒素原子がＲ１０と結合していない場合には、破線はカチオン性窒素原子と隣接原子との間の単結合またはカチオン性窒素原子と前記隣接原子以外の環員原子との間のアルキレン基を示す］
または式（Ｉ−Ｅ）：
【化６６】
2015221788.tif 000067
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；Ｒｘは置換されていてもよい低級アルキルである）
である。
【０１２８】
Ｌが−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−である場合、Ｅの好ましい実施形態は、式（Ｉ−Ｄ’）：
【化６７】
2015221788.tif 000068
（式中、カチオン性窒素原子からの結合手はＲ１０と結合し、他方の結合手はＬと結合している）
で示される単環式または縮合複素環式基であり、より好ましいＥは、置換されていてもよいピリジニウム基または置換されていてもよい縮合ピリジニウム基である。
【０１２９】
Ｅの好ましい例としては、環上で置換されていてもよい下式が挙げられる：
【化６８】
2015221788.tif 000069
【化６９】
2015221788.tif 000070
【化７０】
2015221788.tif 000071
【化７１】
2015221788.tif 000072
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合し；ｐは１〜３の整数であり；ｎは１または２であり；各Ｒｘは独立に置換されていてもよい低級アルキル基である）。
【０１３０】
上記の式の中でも、式（１）〜（７）、（１０）〜（１２）、（１４）、（２５）〜（２９）、（３１）、（４１）〜（４４）、（４７）、（５０）、（５２）、（５３）、（５９）、（６０）、（６４）、（７３）および（７７）からなる群から選択される基がより好ましい。
【０１３１】
特に、式（２）、（３）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１１）、（２６）、（２７）、（４１）、（４２）、（５９）、（６０）および（７７）からなる群から選択される基が好ましい。
【０１３２】
本発明において、Ｅは、少なくとも１個の第四級アンモニウムイオンを有する、置換されていてもよい飽和または不飽和型の単環式または縮合環式基であり、下記の実施形態が含まれる：
１）Ｅが、２個のヒドロキシル基がそれぞれ芳香環上の２個の隣接する炭素原子のそれぞれと結合している芳香族複素環式基である場合；
２）Ｅが、１または複数のヒドロキシル基が環と結合していないか、または１またはヒドロキシル基が結合している場合には、２個のヒドロキシル基がそれぞれ環上の２個の隣接する炭素原子のそれぞれと結合していない複素環式基である場合；および
３）Ｅが非環式基である場合。
【０１３３】
１）または２）が好ましい。
【０１３４】
上記１）の好ましい例としては、
【化７２】
2015221788.tif 000073
【化７３】
2015221788.tif 000074
【化７４】
2015221788.tif 000075
【化７５】
2015221788.tif 000076
（式中、第四級窒素原子との一方の結合手はＬと結合し、他方の結合手はＲ１０と結合している）
が挙げられる。
【０１３５】
Ｅ−Ｒ１０の好ましい例としては、
【化７６】
2015221788.tif 000077
（式中、第四級窒素原子との一方の結合はＬと結合し、Ｒ１２は上記で定義される通りである）
が挙げられる。
【０１３６】
Ｅ−Ｒ１０のより好ましい例としては、
【化７７】
2015221788.tif 000078
（式中、第四級窒素原子からの結合手はＬと結合している）
が挙げられる。
【０１３７】
Ｒ６は、水素または置換されていてもよい低級アルキル、好ましくは、水素、１〜４個の炭素を有する直鎖もしくは分岐型アルキル、またはカルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボニルで置換された、１〜４個の炭素を有する直鎖もしくは分岐型アルキル、より好ましくは、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
【化７８】
2015221788.tif 000079
である。
【０１３８】
本発明においては、上記式中の「Ｂ」または「Ｄ」はそれぞれ、本明細書の全体にわたって定義される通りであり、すなわち下記の通りである。
Ｂは、存在しないか、単結合または少なくとも１〜３個の窒素原子を含有する５員もしくは６員の複素環式基である。
Ｄは、存在しないか、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ６−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ６−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１３９】
上記の定義および本明細書全体の記載に鑑みて、上記式中の「Ｂ」および「Ｄ」は、それぞれまたは独立に存在していなくてもよく、あるいは「Ｂ」および「Ｄ」の両方が単結合を表す場合には、「Ｂ」および「Ｄ」は一緒にまたは一体となって（すなわち、相互に連結した「Ｂ−Ｄ」）、その結果、本発明によって定義されるように、対応する隣接するまたは隣り合った官能基と結合する１つの単結合を表してもよい。
【０１４０】
式：
【化７９】
2015221788.tif 000080
で示される基としてのＲ１０の好ましい実施形態を以下に記載する。
【０１４１】
Ｇは、好ましくは、単結合または置換されていてもよい低級アルキレン、より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
【０１４２】
Ｂは、存在しないか、好ましくは、単結合または式：
【化８０】
2015221788.tif 000081
（式中、左側の結合手はＧと結合し、右側の結合手はＤと結合している）
で示される基である。
【０１４３】
Ｂは、存在しないか、またはより好ましくは、単結合である。
【０１４４】
Ｄは、存在しないか、好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−ＮＲ６−、−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−ＮＲ６−であり（ここで、Ｒ６は、水素、メチル、カルボキシメチルまたは２−カルボキシプロパン−２−イルである）、より好ましくは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ６）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルである。
【０１４５】
「−Ｇ−Ｂ−Ｄ−」の好ましい組合せとしては、以下に示される式：
【化８１】
2015221788.tif 000082
［式中、
ｋは０〜３の整数であり、Ｒ６は上記で定義される通りであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する］
が挙げられる。
【０１４６】
「−Ｅ−Ｇ−Ｂ−Ｄ−」の好ましい例としては、以下に示される式：
【化８２】
2015221788.tif 000083
【化８３】
2015221788.tif 000084
［式中、
Ｍｅはメチル基を表し、
ｈは０〜３の整数であり、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する］
が挙げられる。
【０１４７】
本発明の一態様において、式（Ｉ−Ｂ）：
【化８４】
2015221788.tif 000085
については、
環Ａは、ともに縮合した少なくとも２つの環からなる縮合複素環系として定義され；
ここで、
Ｒ４は、環Ａとして定義される縮合複素環系の少なくとも２つの環のそれぞれにおいて、その縮合複素環系の各環上の各Ｒ４置換基が同一または異なる置換基から独立に選択されるように置換していてもよく；
ここで、
上記で定義される各Ｒ４は、縮合複素環の各環上で独立に置換していてもく、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９，、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合しており；かつ
ｎは０〜２の整数である。
【０１４８】
式：
【化８５】
2015221788.tif 000086
の基の好ましい実施形態としては、
環Ａが、それぞれ本明細書の全体にわたって定義されるようなベンゼン環、単環式複素環または縮合複素環であり；
各Ｒ４が独立に、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；各Ｒ９は独立に、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルであり；ｎは０〜２の整数であり；ただし、環Ａ上の２個のヒドロキシル基は、各々隣接して位置する炭素原子とそれぞれ結合している。
【０１４９】
環Ａの好ましい例としては、ベンゼン、５〜７員の単環式複素環および８〜１２員の縮合複素環が挙げられ、本明細書の全体にわたって定義される通りである。
【０１５０】
環Ａの５〜７員単環式複素環の好ましい例としては、１〜３個の窒素原子、より好ましくは、１個の窒素原子を有する環が挙げられる。
【０１５１】
環Ａの８〜１２員縮合複素環の好ましい例としては、１〜４個の窒素原子、より好ましくは、１個または２個の窒素原子を有する環が挙げられる。
【０１５２】
環Ａのより好ましい例としては、ベンゼン、１個の窒素原子を有する５〜６員単環式複素環、および１個または２個の窒素原子を有する９〜１０員縮合複素環が挙げられる。
【０１５３】
式：
【化８６】
2015221788.tif 000087
の基の好ましい例としては、以下に示される式：
【化８７】
2015221788.tif 000088
【化８８】
2015221788.tif 000089
【化８９】
2015221788.tif 000090
［式中、
各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ９は独立に、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、または置換されていてもよい低級アルキルである］
が挙げられる。
【０１５４】
式：
【化９０】
2015221788.tif 000091
の基のより好ましい例としては、以下に示される式：
【化９１】
2015221788.tif 000092
【化９２】
2015221788.tif 000093
【化９３】
2015221788.tif 000094
【化９４】
2015221788.tif 000095
（式中、Ｍｅはメチル基を表す）
が挙げられる。
【０１５５】
式（１−Ｃ−１）：
【化９５】
2015221788.tif 000096
の基の好ましい例としては、以下に示される式：
【化９６】
2015221788.tif 000097
【化９７】
2015221788.tif 000098
【化９８】
2015221788.tif 000099
【化９９】
2015221788.tif 000100
［式中、
各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９、−ＯＲ９、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ９は独立に、低級アルキルまたはハロ（低級）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、または置換されていてもよい低級アルキルであり；
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する］
が挙げられる。
【０１５６】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄの例としては、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルなどが挙げられる。好ましくは、各Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは独立に、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはクロロである。
【０１５７】
式（１−Ｃ−１）：
【化１００】
2015221788.tif 000101
の基のより好ましい例としては、以下に示される式：
【化１０１】
2015221788.tif 000102
【化１０２】
2015221788.tif 000103
【化１０３】
2015221788.tif 000104
【化１０４】
2015221788.tif 000105
【化１０５】
2015221788.tif 000106
【化１０６】
2015221788.tif 000107
［式中、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシプロパン−２−イルまたは１−カルボキシエチルであり、
波線は、結合がシス配置もしくはトランス配置、またはその混合であることを意味する］
が挙げられる。
【０１５８】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下の通りである。本明細書において、３位側鎖、４位側鎖および７位側鎖はそれぞれ、セフェム骨格の３位、４位および７位に結合している基を意味する。
【化１０７】
2015221788.tif 000108
【０１５９】
式（Ｉ）のエステルは好ましくは、７位側鎖におけるエステルを含む。７位側鎖上のカルボキシ基におけるエステルとしては、式：
【化１０８】
2015221788.tif 000109
（式中、各記号は上記で定義される通り）
に示されるＲ１、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの末端において、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニル、カルボキシル、置換されていてもよい（低級）アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換カルボニルオキシなどにおける任意のカルボキシ基がエステル化されている化合物が含まれる。例えば、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）の場合、このようなエステルは構造式−ＣＯＯＲａで示され、ここで、Ｒａはカルボキシル保護基などのエステル残基である。このようなエステルには、体内で容易に代謝されてカルボキシ状態となるものが含まれる。
【０１６０】
カルボキシルなどの上述の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．  （１９９１）などに記載されている方法によって保護および／または脱保護され得る限り、いずれの基であってもよい。その例としては、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、（低級）アルキルカルボニルオキシメチル（例えば、ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニル（ｔ−ブチル）シリル）などが挙げられる。
【０１６１】
式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノにおけるアミノ保護化合物とは、環上（例えば、チアゾール、チアジアゾール）のアミノが保護されている構造を意味する。
【０１６２】
アミノ保護基は、式−ＮＨＲｃで示され、ここで、Ｒｃはアミノ保護基を表す。このようなアミノ保護基には、体内で容易に代謝されてアミノを形成するものが含まれる。上述のアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．  （１９９１）などに記載されている方法によって保護および／または脱保護され得る限り、いずれの基であってもよい。その例としては、（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例えば、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例えば、ホルミル、クロロアセチル）などが挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定されず、存在し得る全ての異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、光学異性体、回転異性体など）、ラセミ化合物およびそれらの混合物が含まれる。
【０１６４】
例えば、式（Ｉ）における下記の構造：
【化１０９】
2015221788.tif 000110
には、
【化１１０】
2015221788.tif 000111
が含まれる。
【０１６５】
例えば、式（Ｉ）における下記の構造：
【化１１１】
2015221788.tif 000112
（式中、各記号は上記で定義される通り）
には、下記の共鳴構造：
【化１１２】
2015221788.tif 000113
（式中、Ｒ４は上記で定義される通り）
が含まれる。
【０１６６】
また、式（Ｉ）における基「Ｅ」には、例えば、下記の共鳴構造：
【化１１３】
2015221788.tif 000114
（式中、各記号は上記で定義される通り）
が含まれる。
【０１６７】
例えば、式（Ｉ）における下記の構造：
【化１１４】
2015221788.tif 000115
（式中、Ｒ６は上記で定義される通り）
には、
【化１１５】
2015221788.tif 000116
およびそれらの混合物が含まれる。
【０１６８】
少なくとも１つの水素原子、炭素原子および／または他の原子は、前記水素原子、炭素原子および／または他の原子の同位体で置換が可能である。このような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌが挙げられる。式（Ｉ）の化合物には、このような同位体で置換された原子を有する化合物が含まれる。同位体で置換されたこのような化合物は医薬としても有用であり、式（Ｉ）の化合物は、そのような放射性標識化合物を全て含む。また、本発明は、このような放射性標識化合物の製造のための放射性標識法も含み、従って、代謝薬物動態研究、結合アッセイおよび／または診断ツールにおいて有用である。
【０１６９】
式（Ｉ）の放射性標識化合物は、当技術分野で周知の技術に従って作製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物を作製するためには、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することができる。この方法は、適当な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または不在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを含んでなる。トリチウム標識化合物の作製のための別法は、文献Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７）等に記載されている。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃを含む出発材料を用いて作製することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、７位側鎖のカルボキシ基および／または７位側鎖のアミノ基が無機酸または有機酸と形成する塩、ならびに３位側鎖の第四級アミン部分が、カウンターアニオンと形成する塩が含まれる。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウムなど）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄など）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリンなど）およびアミノ酸とともに形成される塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸など）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）とともに形成される塩、特に、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸とともに形成される塩が挙げられる。これらの塩は常法に従って形成させることができる。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物など）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はまた、そのような溶媒和物および結晶多形も含む。このような「溶媒和物」において、式（Ｉ）の化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子など）が配位していてもよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、その水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の結晶多形は、再結晶化により形成され得る。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、プロドラッグを形成してもよく、本発明はこのようなプロドラッグも含む。プロドラッグは、加溶媒分解によるかまたｉｎ  ｖｉｖｏにおいて生理学的条件下で薬学的に活性な化合物に変換されるように化学的または代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体である。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて生理条件下で酵素的酸化、還元、加水分解により式（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物、または胃酸などによる加水分解により式（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物を含む。適当なプロドラッグ誘導体を選択および生産するための方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
【０１７４】
プロドラッグは、それ自身活性な化合物であり得る。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩がヒドロキシルを有する場合には、プロドラッグとしてアシルオキシ誘導体またはスルホニルオキシ誘導体を作製することができる。例えば、ヒドロキシルを有するこのような化合物を適当なアシルハライド、酸無水物、もしくは適当な塩化スルホニル、無水スルホニル、混合無水物などと反応させるか、または、例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３−Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−等の基を有するカップリング剤を用いて反応させてもよい。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物の合成のためには、式（Ｉ−Ｈ）：
【化１１６】
2015221788.tif 000117
［式中、
Ｙは脱離基であり；Ｐ２は保護基であり；
Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＬは上記で定義される通りである］
の化合物またはその薬学上許容される塩が中間体として好ましい。
【０１７７】
Ｐ２がベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２，６−ジメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である式（Ｉ−Ｈ）の化合物またはその塩が中間体として好ましい。
【０１７８】
Ｒ５Ａがメチルであり、Ｒ５Ｂが水素である式（Ｉ−Ｈ）の化合物またはその塩が中間体として好ましい。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物の合成のためには、式（Ｉ−Ｉ）：
【化１１７】
2015221788.tif 000118
［式中、
Ｙは脱離基であり；Ｐ２は保護基であり；
Ｒ５ＡおよびＬは上記で定義される通りである］
の化合物またはその塩、またはその薬学上許容される塩が中間体として好ましい。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物の合成のためには、式：
【化１１８】
2015221788.tif 000119
（式中、Ｙは脱離基であり；Ｐ２は保護基であり；Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＬは上記で定義される通りである）
の化合物またはその薬学上許容される塩が中間体として好ましい。７−アミノは、カウンターアニオン（Ｚ−）を用いて塩（−ＮＨ３＋Ｚ−）とすることで形成することができる。
【０１８１】
脱離基としては、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが含まれる。
【０１８２】
式：
【化１１９】
2015221788.tif 000120
（式中、Ｙは脱離基であり；Ｐ２は保護基であり；Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＬは上記で定義される通りである）
の化合物の好ましい例は、式：
【化１２０】
2015221788.tif 000121
（式中、Ｙは脱離基であり；Ｐ２は保護基であり；Ｌは上記で定義される通りである）
の化合物である。
【０１８３】
下記の一般合成および実施例に記載されるように、上記の中間体化合物は、セフェム骨格の３位、４位および７位の側鎖部分と反応させると式（Ｉ）の化合物が得られる。保護基「Ｐ２」の例としては、下記の一般合成に記載されているもの、好ましくは、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２，６−ジメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどが挙げられる。
【０１８４】
（一般合成法）
スキーム１は、本発明の化合物の製造のための一般的なスキームを表す。
【化１２１】
2015221788.tif 000122
式中、Ｐ１およびＰ２は保護基であり；Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホキシ）であり；Ｒ５は水素または低級アルキルであり；他の記号は上記で定義される通りである。
【０１８５】
１）２−メチルセフェムの形成：化合物（Ｘ）の合成
工程１
化合物（ＩＩ）の４−カルボキシル基を常法によりカルボキシル保護基で保護して化合物（ＩＩＩ）を得る。カルボキシル保護基は、ジフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジルなどで例示される。
【０１８６】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１８７】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−６０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常は０．５〜２４時間である。
【０１８８】
工程２
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を当業者に周知の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化酢酸）を用いた酸化反応に付すことによって得られる。
【０１８９】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびこれらの溶媒から選択される２種類以上の混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−６０℃〜−３０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間で行われる。
【０１９０】
工程３
化合物（ＩＶ）をアルデヒド（すなわち、Ｒ５ＣＨＯ）および第一級または第二級アミンと反応させて化合物（Ｖ）を得る。
【０１９１】
アルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒドおよび低級アルキルアルデヒド（例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド）が挙げられる。アルデヒドは一般に、１モルの化合物（ＩＶ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。
【０１９２】
第一級または第二級アミンとしては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミンおよびジエチルアミンが挙げられる。第一級または第二級アミンは、その塩を含め、一般に、１モルの化合物（ＩＶ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。
【０１９３】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１９４】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０１９５】
工程４
化合物（Ｖ）を還元剤（例えば、亜鉛、銅、それらの混合物）および酸（例えば、塩酸、酢酸、ギ酸）と反応させて化合物（ＶＩ）を得る。
【０１９６】
亜鉛は一般に、１モルの化合物（Ｖ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。酸（例えば、塩酸、酢酸、ギ酸）は一般に、１モルの化合物（Ｖ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。
【０１９７】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、酸（例えば、塩酸、酢酸、ギ酸）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１９８】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０１９９】
工程５
化合物（ＶＩ）を塩酸などのハロゲン化水素酸と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得る。
【０２００】
ハロゲン化水素酸は一般に、１モルの化合物（ＶＩ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。
【０２０１】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２０２】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２０３】
工程６
化合物（ＶＩＩ）を過酸（例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸）などと反応させて粗スルホキシド化合物を得る。さらにこの粗スルホキシド化合物を塩基（例えば、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム）と反応させて単一の立体異性体スルホキシド化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
【０２０４】
過酸は一般に、１モルの化合物（ＶＩＩ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。反応溶媒としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−２０℃〜０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２０５】
工程７
化合物（ＶＩＩＩ）を還元剤（例えば、三塩化リン、三臭化リン）と反応させて化合物（ＩＸ）を得る。
【０２０６】
還元剤（例えば、三塩化リン、三臭化リン）は一般に、１モルの化合物（ＶＩＩＩ）につき約１〜１００モル、好ましくは１〜３０モルの量で使用される。
【０２０７】
反応溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−６０℃〜０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２０８】
工程８
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を加水分解反応に付して７位側鎖上のアミドをアミノ基とした後、その化合物を塩酸などのハロゲン化水素酸と反応させることにより得られる。反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらから選択される２種類以上の混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−５０℃〜５０℃、より好ましくは約−４０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２０９】
２）７位側鎖の形成：化合物（ＸＩＩ）の合成
工程９
化合物（Ｘ）を化合物（ＸＩ）との縮合反応に付して化合物（ＸＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２１０】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−６０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２１１】
３）３位側鎖の形成：化合物（Ｉ）の合成
工程１０
化合物（Ｉ’）は、化合物（ＸＩＩ）を化合物（ＸＩＩＩ）との置換反応に付した後、それを脱保護反応に付すことにより得られる。化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）の間の反応において使用する反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２１２】
上記の反応に使用されるアミノ保護基、ヒドロキシ保護基などの保護基には、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．  （１９９１）などに記載されている保護基が含まれる。保護基の導入および除去のための方法は、合成有機化学で慣用の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．  （１９９１）などに記載の方法を参照）であるか、またはその改変法によって得ることができる。さらに、各置換基に含まれる官能基は、上記の製造方法の他に、既知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｗｒｉｔｔｅｎ  ｂｙ  Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  （１９８９）などに記載のもの）によって変換することができる。本発明の化合物のいくつかを合成中間体と使用して新規な誘導体を得ることができる。上記の各製造方法で製造された中間体および目的化合物は、合成有機化学で慣用の精製方法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶化、各種クロマトグラフィーなどによって単離および精製することができる。さらに、中間体は、いずれの精製も行わずに次の反応に付すことができる。
【０２１３】
アミノ保護基の例としては、フタルイミド、低級アルコキシカルボニル（ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、低級アルケニルオキシカルボニル（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）など）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルカノイル（ｐ−ニトロベンゾイルなど）、アシル（ホルミル、クロロアセチルなど）、置換されていてもよいアラルキル（トリチルなど）、ベンズヒドリル（ＢＨ）などが挙げられる。
【０２１４】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルコキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）、ハロゲン化低級アルコキシカルボニル、例えば、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（例えば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）、アリール−（低級）アルコキシカルボニル、例えば、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリ−低級アルキルシリル、例えば、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、置換メチル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル（例えば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオメチル（例えば、メチルチオメチル）、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【０２１５】
上述の脱保護反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒などの溶媒中で、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）などを用いて行われる。
【０２１６】
得られた化合物はさらに化学修飾され、それにより、エステル、またはその７位のチアゾールまたはチアジアゾール環上のアミノが保護されている化合物、または薬学上許容される塩、またはその溶媒和物が合成できる。
【０２１７】
【化１２２】
2015221788.tif 000123
式中、Ｐ１およびＰ２は保護基であり；Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホキシ）であり；Ｒ５は低級アルキルであり；他の記号は上記で定義される通りである。
【０２１８】
（１）化合物（ＸＶ）の合成
工程１
化合物（Ｖ）を還元剤（例えば、三塩化リン、三臭化リン）と反応させた後に、その還元剤を塩酸などのハロゲン化水素酸と反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る。
【０２１９】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２２０】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２２１】
工程２
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＶ）を加水分解反応に付して７位側鎖上のアミドをアミノ基とした後に、その化合物を塩酸などのハロゲン化水素酸と反応させることにより得られる。反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらから選択される２種類以上の混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−５０℃〜５０℃、より好ましくは約−４０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２２２】
２）７位側鎖の形成：化合物（ＸＶＩＩ）の合成
工程３
化合物（ＸＶ）を化合物（ＸＩ）との縮合反応に付して化合物（ＸＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えば、水、エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２２３】
反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜８０℃、より好ましくは約−６０℃〜５０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２２４】
工程４
化合物（ＸＶＩＩ）は、当業者に周知の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化酢酸）を用いて化合物（ＸＶＩ）を酸化反応に付すことにより得られる。
【０２２５】
反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらから選択される２種類以上の混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−６０℃〜−３０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間行われる。
【０２２６】
得られた化合物（ＸＶＩＩ）はカラムクロマトグラフィーにより精製して各２−メチル立体異性体を得ることができる。
【０２２７】
３）３位側鎖の形成：化合物（Ｉ’）の合成
工程５
化合物（Ｉ’）は、化合物（ＸＶＩＩ）を当業者に周知の方法による化合物（ＸＩＩＩ）との置換反応に付した後、それを当業者に周知の還元剤（例えば、塩化リン、三臭化リン）で還元し、次いで、それを脱保護反応に付すことにより得られる。反応溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例えば、ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、およびそれらから選択される２種類以上の混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常、約−１００℃〜１００℃、好ましくは約−８０℃〜５０℃、より好ましくは約−４０℃〜０℃の範囲である。反応時間は、使用する試薬、溶媒または反応温度によって異なり得るが、通常、０．５〜２４時間である。
【０２２８】
【化１２３】
2015221788.tif 000124
式中、Ｐ２は保護基であり；Ｙは脱離基（例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホキシ）であり；他の記号は上記で定義される通りである。
【０２２９】
（１）化合物（Ｉ）の合成
工程１
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、スキーム１の工程９に記載の類似の手順のように、化合物（ＸＩ）と化合物（Ｉ−Ｈ）の反応により得られる。
【０２３０】
工程２
化合物（Ｉ）は、スキーム１の工程１０に記載の類似の手順のように、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）の反応により得られる。
【０２３１】
本発明の化合物は、広い抗菌活性スペクトルを有し、ヒトを含む種々の哺乳類における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症、日和見感染などの予防または治療のために使用され得る。
【０２３２】
本発明の化合物は、特に、グラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）など）、呼吸器系に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）など）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、緑膿菌以外のシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）など）に対して高い抗菌活性を示す。これらの化合物は、これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに対して安定であり、かつ、ＥＳＢＬ産生菌などの様々なβ−ラクタム薬剤耐性グラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有する。これらは特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定である。従って、これらはセフェムおよびカルバペネムを含む様々なβ−ラクタム薬剤耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明の化合物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＲＳＰ）などを含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有する。さらにより好ましい化合物は、体内動態に関する特徴、例えば、高血中濃度、長期効果、および／または有意な組織移行も有する。より好ましい化合物は、発熱および腎毒性などの副作用に関して安全である。より好ましい化合物は高い水溶性を有し、従って、特に注射薬として好ましい。
【０２３３】
本発明の化合物は、経口または非経口のいずれでも投与することができる。本発明の化合物は、経口投与される場合、通常の処方物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの液剤の任意の剤形で使用可能である。本発明の化合物は、非経口投与される場合、水性もしくは油性懸濁注射剤、または点鼻液として使用することができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、沈殿防止剤、保存剤、安定剤などを任意に使用することができる。本発明の処方物は、治療上有効な量の本発明の化合物を薬学上許容される担体または希釈剤と合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
【０２３４】
本発明の化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、および顆粒剤として非経口または経口投与することができ、好ましくは注射剤として投与される。本化合物の用量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として使用される場合の担体は、例えば、蒸留水、ブラインなどであり、またｐＨ調節のための塩基などを使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として使用される場合、担体は、公知の賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであり得る。
【０２３５】
一般法
特に断りのない限り、出発材料は全て商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに用いた。特に断りのない限り、温度は全て℃（摂氏度）で表す。特に断りのない限り、反応は全て、不活性雰囲気下、周囲温度で行う。
【０２３６】
温度は全て摂氏度で示し、溶媒は全て入手可能な最高純度であり、反応は全て、必要に応じてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」ともいう）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００分光計で記録した。ＣＤＣＩ３は重水素化クロロホルムであり、ｄ６−ＤＭＳＯは六重水素化ジメチルスルホキシドであり、Ｄ２Ｏは酸化重水素であり、ＣＤ３ＯＤは四重水素化メタノールである。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、８単位）で表す。結合定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）と表記する。
【０２３８】
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏｐｅｎ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＵＰＬＣ  ＳＱＤ  ＭＳ分析システムで測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸などの低パーセンテージの酸調整剤を含むアセトニトリルおよび水勾配を用いて溶出される、逆相カラム、例えば、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを用いて分析する。
【０２３９】
分析的ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔシステム（１１００系）を可変波長ＵＶ検出とともに使用し、Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムを用い、０．０５％または０．１％ＴＦＡ調整剤（各溶媒に添加）を含有するアセトニトリル／水勾配溶出で行う。
【０２４０】
特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦにて、ディスポーザブルＲｅｄｉ−Ｓｅｐフラッシュカラム（示されているように順相または逆相固定相）、および２５４ｎｍでのＵＶ波長検出器を用いて行った。セファロスポリン類似体の後処理および精製にはスチレン吸着樹脂ＤＩＡＩＯＮ（商標）ＨＰ２０ＳＳを使用したが、下記の実施例では、単にＨＰ２０ＳＳと呼ぶ。
【実施例】
【０２４１】
以下、実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２４２】
各略語の意味は以下に記載する通りである。
Ａｃ：  アセチル
Ａｌｌｏｏｃ：  アリルオキシカルボニル
ＢＨまたはＢｚｈ：  ベンズヒドリル
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：  ベンジル
Ｂｔ：  ベンゾトリアゾール
Ｃｂｚ：  カルボベンゾキシ
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：  エチル
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ−Ｐｒ：  イソプロピル
ｍＣＰＢＡ：  ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ：  メチル
ＯＤＳ：  オクタデシルシリル
ＰＭＢ：  パラ−メトキシベンジル
ＴＢＳ：  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
Ｔｒ：  トリチル
ＷＳＣＤ：  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｒｔ：  室温
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
Ｐｄ／Ｃ：  パラジウム炭素
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＸＰｈｏｓ：  ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）−２−ビフェニリル］ホスファン
ＳＥＭＣｌ：  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＣＤＩ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＡｌＣｌ３：  塩化アルミニウム
ＬＡＨ：  水素化リチウムアルミニウム
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：  水素化イソブチルアルミニウム
ＰｙＢＯＰ：  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ：  ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３：  炭酸カリウム
ＴＭＳ：  テトラメチルシラン
ＣＤＣｌ３：  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：  四重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：  六重水素化ジメチルスルホキシド
【０２４３】
参考例１：化合物Ｘ−１の合成
【化１２４】
2015221788.tif 000125
【０２４４】
工程（１）：化合物Ｘ−１ａ→化合物Ｘ−１ｂ
ＵＳ４４６３１７２Ａ１号明細書の合成に従って合成された化合物Ｘ−１ａ（２６．４７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶かし、次にこれに室温でジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（２５．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ジクロロメタンで洗浄し、化合物Ｘ−１ｂ（２１．１ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．２６  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．６３−５．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２３−５．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｓ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２４５】
工程（２）：化合物Ｘ−１ｂ→化合物Ｘ−１ｃ
化合物Ｘ−１ｂ（５．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、次にこれに−４０℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、メタノールで洗浄し、化合物Ｘ−１ｃ（３．７９ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）  ＝５６９
【０２４６】
工程（３）：化合物Ｘ−１ｃ→化合物Ｘ−１ｄ
化合物Ｘ−１ｃ（３．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶かし、次にこれに−５０℃で三塩化リン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−１ｄ（１．９８ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）  ＝５５３
【０２４７】
工程（４）：化合物Ｘ−１ｄ→化合物Ｘ−１ｅ
五塩化リン（１．４７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに、０℃でピリジン（０．６３ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−１ｄ（１．９５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれに−４０℃でメタノール（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで希釈した後、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−１ｅの酢酸エチル溶液を得た。この溶液を精製せずにそのまま次の反応で使用した。
【０２４８】
工程（５）：化合物Ｘ−１ｅ＋化合物Ｘ−１ｆ→化合物Ｘ−１ｇ、化合物Ｘ−１ｈ
化合物Ｘ−１ｆ（１．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、次にこれに−２０℃で塩化メタンスルホニル（０．３６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。ピリジン（０．５７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）および反応混合物を０℃で化合物Ｘ−１ｅの酢酸エチル溶液（３．５ｍｏｌ）に加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−１ｇ（０．１３ｇ、４．４％）、化合物Ｘ−１ｈ（１．１７ｇ、４０％）を得た。
化合物Ｘ−１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１８−８．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．３０  （１１Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．０  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．６４  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
化合物Ｘ−１ｈ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２−８．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．３０  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．１  Ｈｚ），  ５．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），  ３．８５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．６３  （３Ｈ，  ｓ），  １．６０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２４９】
工程（６）：化合物Ｘ−１ｇ→化合物Ｘ−１
化合物Ｘ−１ｇ（７７．６ｇ、９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７７０ｍＬ）に溶かし、次にこれに１５℃でヨウ化ナトリウム（４１．５ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５℃で１日撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−１（８５．２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４２−７．２９  （１２Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．９  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ４．０７−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．６４  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．５３  （１２Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２５０】
参考例２：化合物Ｘ−２の合成
【化１２５】
2015221788.tif 000126
【０２５１】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｅ＋化合物Ｘ−２ａ→化合物Ｘ−２ｂ
化合物Ｘ−１ｅ（８．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−２ａ（１０．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程４および５と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１０．４ｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３−７．２９  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．９  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．６  Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ４．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．４  Ｈｚ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ４．６  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．５４  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２５２】
工程（２）：化合物Ｘ−２ｂ→化合物Ｘ−２
化合物Ｘ−２ｂ（１０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１０．７ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４４−７．２９  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．８  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．８  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ４．０６−４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．３  Ｈｚ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ４．８  Ｈｚ），  １．５４−１．５２  （１２Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２５３】
参考例３：化合物Ｘ−３およびＸ−２４の合成
【化１２６】
2015221788.tif 000127
【０２５４】
工程（１）：化合物Ｘ−３ａ→化合物Ｘ−３ｂ→化合物Ｘ−３ｃ
−１０℃で、化合物Ｘ−３ａ（５０ｇ、９７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ，  ３７，  １９７１−１９７４  （１９９６）の合成に従って合成）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）の予冷溶液に、過酢酸（１９．８２ｇ、１０２ｍｍｏｌ、３７重量％）を加えた。この混合物を−１０〜−５℃で撹拌した。得られた混合物に水（２００ｍＬ）中、重亜硫酸ナトリウム（１２．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物に水（１５０ｍＬ）を加えた後、有機層を分離した。有機層を水（２５０ｍＬ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液にジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加えた後、その溶液を濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の入った反応瓶に入れた後、その溶液にホルムアルデヒド（１５．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、３７重量％）および塩酸ジメチルアミン（７．８９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した後、氷浴中で冷却した。この混合物に８分かけて水（２５０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を３．５時間撹拌した。沈殿した材料を濾取し、水（２５０ｍＬ）およびエタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を３日間風乾し、化合物Ｘ−３ｃ（４８．５ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３９−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９８−６．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．１  Ｈｚ），  ５．３１−５．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ），  ３．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２５５】
工程（２）：化合物Ｘ−３ｃ→化合物Ｘ−３ｄ→化合物Ｘ−３ｅ
氷浴にて、化合物Ｘ−３ｃ（２５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の予冷懸濁液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とともに亜鉛（１５．０１ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴にて、この混合物に濃塩酸（１９．１ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を４５分かけて滴下した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を氷浴にて１時間撹拌した後、セライトで濾過し、これをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。これらの水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）で溶かし、ジクロロメタンを除去した後、氷浴中で冷却した。この混合物に１，４−ジオキサン中塩酸（２３．０ｍＬ、４Ｍ）を加えた後、氷浴中で２時間撹拌した。得られた混合物にイソプロピルエーテル（１２２ｍＬ）を加え、氷浴中で１．５時間撹拌した。沈殿した材料を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄した。固体を一晩風乾し、化合物Ｘ−３ｅ（１５．３ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３８−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９７−６．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ３．８  Ｈｚ），  ５．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ），  ５．１５−５．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．７７−３．７４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２５６】
工程（３）：化合物Ｘ−３ｅ→化合物Ｘ−３ｆ
氷浴にて、化合物Ｘ−３ｅ（５０．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）の予冷懸濁液に、過酢酸（１８．４ｇ、９４ｍｍｏｌ、３９重量％）を１０分かけて滴下した。この混合物を氷浴で３時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（１１．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）の溶液を加えた。水（２５０ｍＬ）をさらに加えた。有機層を水（５００ｍＬ）および１０％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を濃縮するとともに、アセトニトリルを２回（２５０ｍＬ、１００ｍＬ）加えることにより溶媒をアセトニトリルに置き換えた。残った懸濁液（およそ２５０ｍＬ）にアセトニトリル（６１２ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物に１０％酢酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、ｐＨは６．２９を示した。この混合物を室温でｐＨをモニタリングしながら１．５時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２４．５ｍＬ）を加えて急冷した。この不溶物を濾取し、水（２００ｍＬ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を３日間風乾し、化合物Ｘ−３ｆ（３２．６ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３８−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９７−６．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．９  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ３．９０−３．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）．
【０２５７】
工程（４）：化合物Ｘ−３ｆ→化合物Ｘ−３ｇ
化合物Ｘ−３ｆ（３０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）の予冷懸濁液に、−４０℃で撹拌しながら、三塩化リン（２３．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。この混合物を−３５℃で１時間撹拌した。得られた混合物にジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離した後、水（３００ｍＬ）および１０％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（９０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、およそ１５０ｍＬに濃縮した。残った懸濁液に２−プロパノール（１８０ｍＬ）を加えた後、懸濁液を再びおよそ１５０ｍＬに濃縮した。この残渣に２−プロパノール（１４ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間撹拌した。不溶物を濾取し、３日間風乾し、化合物Ｘ−３ｇ（２０．８ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９１  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．０  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ４．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７５  （５Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
【０２５８】
工程（５）：化合物Ｘ−３ｇ→化合物Ｘ−３ｈ
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中、五塩化リン（８．２１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）の予冷懸濁液に、−５℃で撹拌しながら、ピリジン（３．４３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−３ｇ（１０．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を氷浴中で予冷メタノール（２５ｍＬ）に注いだ後、水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。この濾液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮してジクロロメタンを除去した。残った懸濁液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を３５℃で撹拌した後、氷浴中で２．５時間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。この固体を風乾により乾燥させ、化合物Ｘ−３ｈ（７．３０ｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．０２  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ５．２９−５．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
【０２５９】
工程（６）：化合物Ｘ−３ｈ＋化合物Ｘ−１ｆ→化合物Ｘ−３
−４０℃にて、酢酸エチル（１２０ｍＬ）中、化合物Ｘ−１ｆ（９．２９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−３ｈ（１２．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）の予冷懸濁液に、ジクロロリン酸フェニル（６．８４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７．６５ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃で１．５時間撹拌した。０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１３０ｍＬ）を加えて急冷した。有機層を分離し、水（１２０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）、および１０％塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。これらの水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で連続的に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料（１９．７ｇ）を得た。６．５８ｇの粗残渣を、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｘ−３（５．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１１．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．０  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４６−１．４４  （１５Ｈ，  ｍ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２６０】
工程（７）：化合物Ｘ−３→化合物Ｘ−２４
化合物Ｘ−３（２５．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程（６）と同様にして化合物Ｘ−２４を合成した。
収量：２８．０８ｇ、（１０６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．３５−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．９  Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ），  ５．２１−５．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ４．０９−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２６１】
参考例４：化合物Ｘ−４の合成
【化１２７】
2015221788.tif 000128
【０２６２】
工程（１）：化合物Ｘ−３ｈ＋化合物Ｘ−２ａ→化合物Ｘ−４ａ
化合物Ｘ−３ｈ（６．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−２ａ（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用い、参考例３の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：６．７ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１１．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．８  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９２−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．３５  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２６３】
工程（２）：化合物Ｘ−４ａ→化合物Ｘ−４
化合物Ｘ−４ａ（２８．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程６と同様にして目的化合物Ｘ−４を合成した。
収量：３２ｇ（１０３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．０  Ｈｚ），  ５．３０−５．０４  （７Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ８．２  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ５．０  Ｈｚ），  １．５５−１．５４  （１２Ｈ，  ｍ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ）．
【０２６４】
参考例５：化合物Ｘ−５の合成
【化１２８】
2015221788.tif 000129
【０２６５】
工程（１）：化合物Ｘ−５ａ→化合物Ｘ−５
化合物Ｘ−５ａ（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（０．７４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。これに酢酸（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたものを還流下で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｘ−５（２．６ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．１８  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （６Ｈ，  ｓ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８５−２．８１  （６Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．３８  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２６６】
参考例６：化合物Ｘ−６の合成
【化１２９】
2015221788.tif 000130
【０２６７】
工程（１）：化合物Ｘ−５ａ→化合物Ｘ−６
化合物Ｘ−５ａ（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を用い、参考例５と同様にして化合物Ｘ−６を合成した。
収量：２．１８ｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１−６．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （４Ｈ，  ｓ），  ４．５９−４．４９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ３．２４−３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１５−２．１１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．６７  （２Ｈ，  ｍ）．
【０２６８】
参考例７：化合物Ｘ−７の合成
【化１３０】
2015221788.tif 000131
【０２６９】
工程（１）：化合物Ｘ−７ａ→化合物Ｘ−７
化合物Ｘ−７ａ（０．４８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）に溶かし、次にこれに−２０℃で塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次にこれに０℃でアミノエチルピロリジン（０．４８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（３％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−７（０．７５ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．４７−７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ），  ６．９５−６．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．７２−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．７４  （４Ｈ，  ｍ）．
【０２７０】
参考例８：化合物Ｘ−８の合成
【化１３１】
2015221788.tif 000132
【０２７１】
工程（１）：化合物Ｘ−７ａ→化合物Ｘ−８
化合物Ｘ−７ａ（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例７と同様にして化合物Ｘ−７を合成した。
収量：０．６２ｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．６９−７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３１−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０１−６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８７−６．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０８−２．８９  （７Ｈ，  ｍ），  １．９７−１．６９  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２７２】
参考例９：化合物Ｘ−９の合成
【化１３２】
2015221788.tif 000133
【０２７３】
工程（１）：化合物Ｘ−７ａ→化合物Ｘ−９
化合物Ｘ−７ａ（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例７と同様にして化合物Ｘ−９を合成した。
収量：０．６４ｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．３４  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２−４．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７−３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１４−２．９４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．０３  （３Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．７６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．３４  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２７４】
参考例１０：化合物Ｘ−１０の合成
【化１３３】
2015221788.tif 000134
【０２７５】
工程（１）：化合物Ｘ−２１→化合物Ｘ−１０
化合物Ｘ−２１（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でクロロリン酸ジフェニル（１．２ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれに０℃でアミノエチルピロリジン（０．６８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（３％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物Ｘ−１０（０．５６ｇ、１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．５８−７．３２  （１２Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．６５  （３Ｈ，  ｍ）．
【０２７６】
以下に示される化合物を用い、参考例１０と同様にして各目的化合物を合成した。
【０２７７】
参考例１１：化合物Ｘ−１１の合成
【化１３４】
2015221788.tif 000135
収量：０．３７ｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．４９−７．２１  （１５Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ２．９９−２．７２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．５５  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２７８】
参考例１２：化合物Ｘ−１２の合成
【化１３５】
2015221788.tif 000136
収量：０．５２ｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．５７−７．２０  （１０Ｈ，  ｍ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．７４−２．７０  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．３３−１．２９  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０２７９】
参考例１３：化合物Ｘ−１３の合成
【化１３６】
2015221788.tif 000137
収量：０．８８ｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．４９−７．３２  （１２Ｈ，  ｍ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４１−２．８２  （８Ｈ，  ｍ），  ２．１４−１．６３  （５Ｈ，  ｍ）．
【０２８０】
参考例１４：化合物Ｘ−１４の合成
【化１３７】
2015221788.tif 000138
収量：１．０ｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．９７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９３−７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．３０  （１０Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．３４−２．１８  （６Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．７１  （５Ｈ，  ｍ）．
【０２８１】
参考例１５：化合物Ｘ−１５の合成
【化１３８】
2015221788.tif 000139
収量：０．８５ｇ（５０％）
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５３７．２５
【０２８２】
参考例１６：化合物Ｘ−１６の合成
【化１３９】
2015221788.tif 000140
収量：２．０ｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６−７．２７  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．９０−２．８６  （６Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．３８  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２８３】
参考例１７：化合物Ｘ−１７の合成
【化１４０】
2015221788.tif 000141
収量：１．３ｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．００  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．４２  （６Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５３．５，  ２０．３  Ｈｚ）．
【０２８４】
参考例１８：化合物Ｘ−１８の合成
【化１４１】
2015221788.tif 000142
収量：０．３９ｇ（３２％）
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５２１．３５
【０２８５】
参考例１９：化合物Ｘ−１９の合成
【化１４２】
2015221788.tif 000143
収量：１．３ｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ２．８  Ｈｚ），  ７．３１−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １．９  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．４  Ｈｚ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ５．０８  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．９１−２．８７  （６Ｈ，  ｍ），  １．４２−１．３８  （６Ｈ，  ｍ）．
【０２８６】
参考例２０：化合物Ｘ−２０の合成
【化１４３】
2015221788.tif 000144
収量：１．１ｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３３  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ８．６  Ｈｚ），  ６．９１−６．７９  （６Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （４Ｈ，  ｓ），  ４．００−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ６．６  Ｈｚ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２０．３  Ｈｚ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２８．７  Ｈｚ），  ２．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３９．９  Ｈｚ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  １．８１  （５Ｈ，  ｓ）．
【０２８７】
参考例２１：化合物Ｘ−２１の合成
【化１４４】
2015221788.tif 000145
【０２８８】
工程（１）：化合物Ｘ−２１ａ→化合物Ｘ−２１ｂ
化合物Ｘ−２１ａ（１３．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．９４ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。次に、得られた溶液を分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｘ−２１ｂ（１５．１ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２６  （１２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３２  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２８９】
工程（２）：化合物Ｘ−２１ｂ→化合物Ｘ−２１ｃ
化合物Ｘ−２１ｂ（１５．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．９９ｍｏｌ／Ｌ、７７ｍｌ  ７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した後、酢酸エチルおよび水で抽出し、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｘ−２１ｃ（１３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．２６  （１２Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ２．５２  （３Ｈ，  ｓ）．
【０２９０】
工程（２）：化合物Ｘ−２１ｃ→化合物Ｘ−２１
化合物Ｘ−２１ｃ（１３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶かし、次にこれに二酸化セレン（１０．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物Ｘ−２１（１１．５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．５２−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．３２  （９Ｈ，  ｍ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ）．
【０２９１】
参考例２２：化合物Ｘ−２２の合成
【化１４５】
2015221788.tif 000146
【０２９２】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｇ→化合物Ｘ−２２
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、化合物Ｘ−１ｇ（４．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。−４０℃で３０分間撹拌した後、それに１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、真空濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｘ−２２を黄色形態として得た。
収量：２．５９ｇ、（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３  （９Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｓ），  １．６０  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （９Ｈ，  ｓ），  １．７８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６７  Ｈｚ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９６，  １．３８  Ｈｚ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６７  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８，  ４．９６  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．４４  （１１Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９８  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｓ）．  
【０２９３】
参考例２３：化合物Ｘ−２３の合成
【化１４６】
2015221788.tif 000147
【０２９４】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｈ→化合物Ｘ−２３
化合物Ｘ−１ｈ（４．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から、参考例２２と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２３を白色固体として得た。
収量：２．２６ｇ、（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｓ），  １．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０５  Ｈｚ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０３  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０５  Ｈｚ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７６，  ５．０３  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．４８  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７６  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２９５】
参考例２５：化合物Ｘ−２５の合成
化合物
Ｘ−２５：５−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2015221788.tif 000148
【０２９６】
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中、５−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号、８ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（３．３４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（９．３２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮し、得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。単離された生成物を自動シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により再び精製し、化合物Ｘ−２５（４．６４ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６５８．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−２．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．  
【０２９７】
参考例２６：化合物Ｘ−２６の合成
化合物Ｘ−２６：
５−クロロ−１−エチル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2015221788.tif 000149
【０２９８】
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中、５−クロロ−１−エチル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号、１０．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（４．０７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１１．７ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１１．９２ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、および水で順次洗浄した。生成物を自動シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により再精製し、化合物Ｘ−２６（５．９５ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６４６．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１０．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９９】
実施例１：化合物Ｉ−１の合成
【化１４９】
2015221788.tif 000150
【０３００】
工程（１）：化合物１ａ→化合物１ｂ
化合物１ａ（１４．５３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で三臭化ホウ素（５０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、蒸発させた。次に、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した。このようにして、化合物１ｂを得た（１１．２ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ）．
【０３０１】
工程（２）：化合物１ｂ→化合物１ｃ
化合物１ｂ（１３．２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１３０ｍＬ）に溶かし、次にこれに炭酸カリウム（３２．９ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−メトキシベンジル（２６．０ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１１．９１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。次に、沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。このようにして、化合物１ｃを得た（３７．３２ｇ  １１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９２−６．８８  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３０２】
工程（３）：化合物１ｃ→化合物１ｄ
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中、得られた化合物１ｃの全量（３７．３２ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１１９ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水および２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、化合物１ｄ（４２．７１ｇ、１２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６−７．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１−６．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３０３】
工程（４）：化合物１ｄ→化合物１ｅ
得られた化合物１ｄの全量（４２．７１ｇ、７９ｍｍｏｌ）をアセトン（３５０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃でジョーンズ試薬（２．６７ｍｏｌ／Ｌ、７１．０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した後、０℃で重亜硫酸ナトリウムを加えた。次に、得られた溶液を分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１ｅ（２６．９４ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９２  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ５．２１  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （６Ｈ，  ｓ）．
【０３０４】
工程（５）：化合物１ｅ→化合物１ｆ
化合物１ｅ（１．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃でアミノエチルピロリジン（０．６０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。これに酢酸（０．２８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１ｆ（２．１０ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３２  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９２−６．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７８−３．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３０５】
工程（６）：化合物Ｘ−１＋化合物１ｆ→化合物１ｇ→化合物Ｉ−１
０℃にて、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１ｆ（５１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１日撹拌した。反応混合物を０℃で５％塩溶液（３０ｍｌ）（１．５ｇの重亜硫酸ナトリウム含有）にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した後、水に懸濁させた。懸濁液を凍結乾燥させ、化合物１ｇを橙色固体として得た。得られた化合物１ｇを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０３０６】
得られた化合物１ｇの全量をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（６．００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られたものを０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、およびアセトニトリルに溶かした。次に、得られた溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水相にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を全体がｐＨ６．０となるまで加えた。その後、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１を橙色粉末として得た。
収量：１６３．５ｍｇ、（１８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：６．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．００  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．６９−３．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）４．８
理論値：Ｃ，４４．３７；  Ｈ，５．０７；  Ｎ，１１．３２；  Ｓ，７．４０；  Ｎａ，２．６５  （％）
測定値：Ｃ，４４．２９；  Ｈ，４．９８；  Ｎ，１１．５２；  Ｓ，７．２７；  Ｎａ，２．７６  （％）
【０３０７】
実施例２：化合物Ｉ−２の合成
【化１５０】
2015221788.tif 000151
【０３０８】
工程（１）：化合物２ａ→化合物２ｂ
化合物２ａ（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程１と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２．００ｇ（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．５５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ）．
【０３０９】
工程（２）：化合物２ｂ→化合物２ｃ
化合物２ｂ（２．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程２と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４．８５ｇ（１１０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３１０】
工程（３）：化合物２ｃ→化合物２ｄ
得られた化合物２ｃの全量（４．８５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程３と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４．４６ｇ、（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３１１】
工程（４）：化合物２ｄ→化合物２ｅ
化合物２ｄ（４．４６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程４と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３．３２ｇ、（７５％、化合物２ｃ含有）
得られた化合物２ｅを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０３１２】
工程（５）：化合物２ｅ→化合物２ｆ
化合物２ｅ（２．３６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程５と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．９８ｇ、（３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０−３．７７  （５Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．６１−２．５６  （４Ｈ，  ｍ），  １．７７−１．７４  （４Ｈ，  ｍ）．
【０３１３】
工程（６）：化合物Ｘ−１＋化合物２ｆ→化合物２ｇ→化合物Ｉ−２
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物２ｆ（５５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１２４．３ｍｇ、（１３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８，  １．５３  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８，  １．５３  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９６  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９６  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ），  ４．１１−３．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２３  Ｈｚ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８３−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．１３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３２．８ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．２（Ｈ２Ｏ）６．７
理論値：Ｃ，４０．９２；  Ｈ，４．９６；  Ｃｌ，３．７７；  Ｎ，１０．４４；  Ｓ，６．８３；  Ｎａ，２．９４  （％）
測定値：Ｃ，４０．７７；  Ｈ，４．９１；  Ｃｌ，３．５３；  Ｎ，１０．７２；  Ｓ，６．９９；  Ｎａ，２．９４  （％）
【０３１４】
実施例３：化合物Ｉ−３の合成
【化１５１】
2015221788.tif 000152
【０３１５】
工程（１）：化合物３ａ→化合物３ｂ
化合物３ａ（６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１６．５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で１日撹拌した。次にこれに塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８．０５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。次にこれに塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８．０５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。次に、得られた溶液を分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物３ｂ（６２．０７ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９３−６．８９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５−３．３１  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．  
【０３１６】
工程（２）：化合物３ｂ→化合物３ｃ
化合物３ｂ（１８．８８ｇ、４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃で臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．９９ｍｏｌ／Ｌ、８１ｍｌ  ８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した後、酢酸エチルおよび水で抽出し、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物３ｃ（１３．１９ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９３−６．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３１７】
工程（３）：化合物３ｃ→化合物３ｄ
化合物３ｃ（１３．１９ｇ、３１ｍｍｏｌ）をピリジン（１３０ｍＬ）に溶かし、次にこれに二酸化セレン（８．５７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物３ｄ（１２．４１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３１８】
工程（４）：化合物３ｄ→化合物３ｅ
化合物３ｄ（２．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、次にこれに４−アミノメチルキヌクリジン（２．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で１日、および４０℃で１日撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、化合物３ｅ（０．５０ｇ、１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．８０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．８１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．３７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）．
【０３１９】
工程（５）：化合物Ｘ−１＋化合物３ｅ→化合物３ｆ→化合物Ｉ−３
化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物３ｅ（４６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２８４．２ｍｇ、（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．１１−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｓ），  １．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．４
理論値：Ｃ，４２．６５；  Ｈ，５．２４；  Ｃｌ，３．７０；  Ｎ，１０．２４；  Ｓ，６．７０；  Ｎａ，２．４０  （％）
測定値：Ｃ，４２．６１；  Ｈ，５．２６；  Ｃｌ，３．８３；  Ｎ，１０．３２；  Ｓ，６．７１；  Ｎａ，２．４３  （％）
【０３２０】
実施例４：化合物Ｉ−４の合成
【化１５２】
2015221788.tif 000153
【０３２１】
工程（１）：化合物１ｅ＋化合物４ａ→化合物４ｂ
化合物１ｅ（１．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次にこれに化合物４ａ（０．５８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日撹拌した。次に、沈殿した固体を濾取し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物４ｂ（２．００ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２７−３．０１  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．９０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３２２】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物４ｂ→化合物４ｃ→化合物Ｉ−４
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物４ｂ（５３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：６４．５ｍｇ、（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．８１−３．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２４−２．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．４９  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４．５Ｎ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．５（Ｈ２Ｏ）１０．３
理論値：Ｃ，３８．７７；  Ｈ，５．６０；  Ｎ，１１．３０；  Ｓ，６．４７；  Ｎａ，３．４８  （％）
測定値：Ｃ，３８．７６；  Ｈ，５．４５；  Ｎ，１１．４２；  Ｓ，６．３４；  Ｎａ，３．４９  （％）
【０３２３】
実施例５：化合物Ｉ−５の合成
【化１５３】
2015221788.tif 000154
【０３２４】
工程（１）：化合物５ａ→化合物５ｂ
化合物５ａ（８．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）および水（２５ｍｌ）に溶かし、次にこれに０℃で炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で１時間撹拌した。反応混合物をでエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム水溶液希釈し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。残渣を真空蒸留（４ｍｍＨｇ、１１６℃）により蒸留し、化合物５ｂ（１．８８ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．０９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．５７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７８  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３２５】
工程（２）：化合物５ｂ＋化合物１ｅ→化合物５ｃ
化合物１ｅ（２．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次にこれに化合物５ｂ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日、５０℃で２時間、および８０℃で４時間撹拌した。次に、沈殿した固体を濾取し、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物５ｃ（１．８１ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９２−６．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．６０  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３２６】
工程（３）：化合物Ｘ−１＋化合物５ｃ→化合物５ｄ→化合物Ｉ−５
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物５ｃ（５３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１５８．９ｍｇ、（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．６３−４．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．８９−３．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３３．８Ｎ７Ｏ１２Ｓ２Ｎａ１．２（Ｈ２Ｏ）８．３
理論値：Ｃ，４０．４７；  Ｈ，５．３５；  Ｎ，１０．３２；  Ｓ，６．７５；  Ｎａ，２．９０  （％）
測定値：Ｃ，４０．３９；  Ｈ，５．３０；  Ｎ，１０．５９；  Ｓ，６．６４；  Ｎａ，３．０２  （％）
【０３２７】
実施例６：化合物Ｉ−６の合成
【化１５４】
2015221788.tif 000155
【０３２８】
工程（１）：化合物６ａ→化合物６ｂ
化合物６ａ（２．８１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で三臭化ホウ素（２．５ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次にこれに０℃でメタノール（１０ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。このようにして、化合物６ｂを得た（５．５３ｇ、１６８％）。得られた化合物６ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０３２９】
工程（２）：化合物６ｂ→化合物６ｃ
得られた化合物６ｂの全量（５．５３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．３５ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（３％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物６ｃ（１．２７ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．６２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．８２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５６  （１８Ｈ，  ｓ）．
【０３３０】
工程（３）：化合物Ｘ−１＋化合物６ｃ→化合物６ｄ→化合物Ｉ−６
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物６ｃ（４８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１７５．２ｍｇ、（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．４７−４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７２−３．４７  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５６−１．５０  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ７Ｏ１０Ｓ３Ｎａ（Ｈ２Ｏ）７．４
理論値：Ｃ，４０．６０；  Ｈ，５．３６；  Ｎ，１０．６９；  Ｓ，１０．４９；  Ｎａ，２．５１  （％）
測定値：Ｃ，４０．６５；  Ｈ，５．２２；  Ｎ，１０．８８；  Ｓ，１０．２０；  Ｎａ，２．５１  （％）
【０３３１】
実施例７：化合物Ｉ−７の合成
【化１５５】
2015221788.tif 000156
【０３３２】
工程（１）：化合物７ａ＋化合物７ｂ→化合物７ｃ
化合物７ａ（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（６．１ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中、化合物７ｂ（２３．９０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１７．６５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液（ｐＨ＝５に調整）および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物７ｃ（１５．５ｇ、１０１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０２−３．９８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０９  （６Ｈ，  ｓ）．
【０３３３】
工程（２）：化合物７ｃ→化合物７ｄ
化合物７ｃ（１４．５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．２８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で、アゾジカルボン酸ジメチル（トルエン中２．７ｍｏｌ／Ｌ、１７．３５ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次にこれに０℃で酢酸とメタノール（１：１）の混合物を滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびトルエンで希釈した後、分離し、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍｌ）に溶かし、−２０℃で一晩保存した。反応混合物を濾過し、トルエン／ヘキサン（１／１）で洗浄した。
化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物７ｄ（６．３７ｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３−３．９０  （５Ｈ，  ｍ），  ０．８３  （９Ｈ，  ｓ），  −０．０１  （６Ｈ，  ｓ）．
【０３３４】
工程（３）：化合物７ｄ→化合物７ｅ
トリフェニルホスフィン（７．０９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かし、次にこれに０℃で臭素（１．３０ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２０分間撹拌した。次にこれに０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、化合物７ｄ（６．３７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物７ｅ（４．４１ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
【０３３５】
工程（４）：化合物７ｅ→化合物７ｆ
化合物７ｅ（４．４１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程１と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３．８０ｇ、（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．９１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３３６】
工程（５）：化合物７ｆ→化合物７ｇ
化合物７ｆ（３．８０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程２と同様にして目的化合物を合成した。
収量：７．２５ｇ（１０２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９３−６．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）．
【０３３７】
工程（６）：化合物７ｇ→化合物７ｈ
化合物７ｇ（３．５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３５ｍｌ）に溶かし、次にこれに０℃でピロリジン（１．１３ｍｌ、１３．６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物７ｈ（０．６２ｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２−６．８６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ２．５７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３３８】
工程（７）：化合物Ｘ−１＋化合物７ｈ→化合物７ｉ→化合物Ｉ−７
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物７ｈ（５０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２９２．８ｍｇ、（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．６２−４．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９１−３．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５１−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５．７
理論値：Ｃ，４２．７７；  Ｈ，５．２６；  Ｎ，１１．２６；  Ｓ，７．３７；  Ｎａ，２．６４  （％）
測定値：Ｃ，４２．５０；  Ｈ，５．２２；  Ｎ，１１．５５；  Ｓ，７．４０；  Ｎａ，２．７０  （％）
【０３３９】
実施例８：化合物Ｉ−８の合成
【化１５６】
2015221788.tif 000157
【０３４０】
工程（１）：化合物８ａ→化合物８ｂ
化合物８ａ（２１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の工程１と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２１．２７ｇ、（９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．３７−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３４１】
工程（２）：化合物８ｂ→化合物８ｃ
化合物８ｂ（２１．２７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の工程２と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１７．１７ｇ、（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３４２】
工程（３）：化合物８ｃ→化合物８ｄ
化合物８ｃ（２１．２７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の工程３と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１７．５８ｇ、（９６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３４３】
工程（４）：化合物８ｄ→化合物８ｅ
化合物８ｄ（２．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でクロロリン酸ジフェニル（１．６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれに０℃でアミノエチルピロリジン（０．７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（３％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物８ｅ（０．５８ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ５．１０  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．５５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．７９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３４４】
工程（５）：化合物Ｘ−１＋化合物８ｅ→化合物８ｆ→化合物Ｉ−８
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物８ｅ（５５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４３４．５ｍｇ、（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ４．１４−４．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （５Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４．８ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．２（Ｈ２Ｏ）５．５
理論値：Ｃ，４１．７９；  Ｈ，５．０２；  Ｃｌ，３．８５；  Ｎ，１０．６６；  Ｓ，６．９７；  Ｎａ，３．００  （％）
測定値：Ｃ，４１．６９；  Ｈ，４．９５；  Ｃｌ，３．８３；  Ｎ，１０．８１；  Ｓ，７．１０；  Ｎａ，２．９６  （％）
【０３４５】
実施例９：化合物Ｉ−９の合成
【化１５７】
2015221788.tif 000158
【０３４６】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物８ｅ→化合物Ｉ−９
化合物Ｘ−４（１０８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物８ｅ（５５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４１４．９ｍｇ、（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ３．６  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９８−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．４５  （７Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３１．４ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ２Ｎａ２．６（Ｈ２Ｏ）６．９
理論値：Ｃ，３８．２２；  Ｈ，４．５３；  Ｃｌ，３．５３；  Ｎ，９．７５；  Ｓ，６．３８；  Ｎａ，５．９４  （％）
測定値：Ｃ，３８．２２；  Ｈ，４．５３；  Ｃｌ，３．６７；  Ｎ，９．８４；  Ｓ，６．３５；  Ｎａ，６．０４  （％）
【０３４７】
実施例１０：化合物Ｉ−１０の合成
【化１５８】
2015221788.tif 000159
【０３４８】
工程（１）：化合物８ｄ→化合物１０ａ
化合物８ｄ（２．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程５と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．８１ｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ５．１０  （４Ｈ，  ｓ），  ４．７８−４．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２９−２．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９２−２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９−１．７５  （４Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．３１  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３４９】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物１０ａ→化合物１０ｂ→化合物Ｉ−１０
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物１０ａ（５６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４１５．５ｍｇ、（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５８−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８３−５．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４６−５．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１７−５．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３７−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８−３．４８  （８Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．００  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．５４  （３Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．５０  （３Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３４．５ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．５（Ｈ２Ｏ）６．４
理論値：Ｃ，４１．５２；  Ｈ，４．９９；  Ｃｌ，３．７１；  Ｎ，１０．２７；  Ｓ，６．７２；  Ｎａ，３．６１  （％）
測定値：Ｃ，４１．３２；  Ｈ，５．００；  Ｃｌ，３．４２；  Ｎ，１０．５６；  Ｓ，６．７２；  Ｎａ，３．６２  （％）
【０３５０】
実施例１１：化合物Ｉ−１１の合成
【化１５９】
2015221788.tif 000160
【０３５１】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物１０ａ→化合物１１ｂ→化合物Ｉ−１１
化合物Ｘ−４（１０８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物１０ａ（５６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３７９．３ｍｇ、（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５８−７．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７−７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７８−５．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４４−５．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２２−５．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９７−４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３９−４．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００−３．４８  （８Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．０１  （４Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．５３  （３Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３１．２ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ２Ｎａ２．８（Ｈ２Ｏ）８．２
理論値：Ｃ，３７．９１；  Ｈ，４．５９；  Ｃｌ，３．３９；  Ｎ，９．３８；  Ｓ，６．１３；  Ｎａ，６．１６  （％）
測定値：Ｃ，３７．９２；  Ｈ，４．６１；  Ｃｌ，３．４１；  Ｎ，９．５２；  Ｓ，６．０２；  Ｎａ，６．２１  （％）
【０３５２】
実施例１２：化合物Ｉ−１２の合成
【化１６０】
2015221788.tif 000161
【０３５３】
工程（１）：化合物８ｄ→化合物１２ａ
化合物８ｄ（２．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程４と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．９５ｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ５．１０  （４Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．３０−２．１７  （７Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．７９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．６９  （２Ｈ，  ｍ）．
【０３５４】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物１２ａ→化合物１２ｂ→化合物Ｉ−１２
化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物１２ａ（４６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３２１ｍｇ、（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．３１−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１２−３．００  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８６−２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３６．８ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．２（Ｈ２Ｏ）６．７
理論値：Ｃ，４２．２１；  Ｈ，５．２３；  Ｃｌ，３．６６；  Ｎ，１０．１４；  Ｓ，６．６３；  Ｎａ，２．８５  （％）
測定値：Ｃ，４２．２２；  Ｈ，５．２６；  Ｃｌ，３．５４；  Ｎ，１０．２８；  Ｓ，６．７４；  Ｎａ，２．９２  （％）
【０３５５】
実施例１３：化合物Ｉ−１３の合成
【化１６１】
2015221788.tif 000162
【０３５６】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物１２ａ→化合物１３ａ→化合物Ｉ−１３
化合物Ｘ−４（８２９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物１２ａ（４６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３７０．４ｍｇ、（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ４．０  Ｈｚ），  ４．３１−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１１−３．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８６−２．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．１２  （７Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３３．５ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ２Ｎａ２．５（Ｈ２Ｏ）７．５
理論値：Ｃ，３９．２５；  Ｈ，４．７０；  Ｃｌ，３．４１；  Ｎ，９．４２；  Ｓ，６．１６；  Ｎａ，５．５２  （％）
測定値：Ｃ，３９．５１；  Ｈ，４．８３；  Ｃｌ，３．６８；  Ｎ，９．３０；  Ｓ，５．７８；  Ｎａ，５．４６  （％）
【０３５７】
実施例１４：化合物Ｉ−１４の合成
【化１６２】
2015221788.tif 000163
【０３５８】
工程（１）：化合物８ｄ→化合物１４ａ
化合物８ｄ（２．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程４と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．９０ｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ２．７２  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．３１  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３５９】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物１４ａ→化合物１４ｂ→化合物Ｉ−１４
化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物１４ａ（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４４７ｍｇ、（％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０８−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｓ），  １．９４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０３６０】
実施例１５：化合物Ｉ−１５の合成
【化１６３】
2015221788.tif 000164
【０３６１】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物１４ａ→化合物１５ａ→化合物Ｉ−１５
化合物Ｘ−４（８２９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物１４ａ（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３８８ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ４．１  Ｈｚ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０８−３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７４−２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
【０３６２】
実施例１６：化合物Ｉ−１６の合成
【化１６４】
2015221788.tif 000165
【０３６３】
工程（１）：化合物８ｄ→化合物１６ａ
化合物８ｄ（２．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例８の工程４と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．７５ｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７８−３．６６  （８Ｈ，  ｍ），  ３．０１−２．７８  （６Ｈ，  ｍ），  １．９９−１．６２  （４Ｈ，  ｍ）．
【０３６４】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物１６ａ→化合物１６ｂ→化合物Ｉ−１６
化合物Ｘ−１（６０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（３６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２１３．１ｍｇ、（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８７−５．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４７−５．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．０８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８２−３．４６  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．２３  （４Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．５７  （３Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．５０  （３Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３４．４ＣｌＮ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．６（Ｈ２Ｏ）６．７
理論値：Ｃ，４１．２０；  Ｈ，５．０１；  Ｃｌ，３．６８；  Ｎ，１０．１９；  Ｓ，６．６７；  Ｎａ，３．８２  （％）
測定値：Ｃ，４０．９２；  Ｈ，５．００；  Ｃｌ，３．４８；  Ｎ，１０．５０；  Ｓ，６．８７；  Ｎａ，３．７７  （％）
【０３６５】
実施例１７：化合物Ｉ−１７の合成
【化１６５】
2015221788.tif 000166
【０３６６】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物１６ａ→化合物１７ａ→化合物Ｉ−１７
化合物Ｘ−４（６７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および化合物１６ａ（３６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２２５．６ｍｇ、（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２−５．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４４−５．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９８−４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．０７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８１−３．４４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７５−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．２４  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．５６  （３Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ２Ｎａ３（Ｈ２Ｏ）７．９
理論値：Ｃ，３７．９５；  Ｈ，４．５２；  Ｃｌ，３．３９；  Ｎ，９．３９；  Ｓ，６．１４；  Ｎａ，６．６０  （％）
測定値：Ｃ，３７．９３；  Ｈ，４．４３；  Ｃｌ，３．３４；  Ｎ，９．５６；  Ｓ，６．１８；  Ｎａ，６．５９  （％）
【０３６７】
実施例１８：化合物Ｉ−１８の合成
【化１６６】
2015221788.tif 000167
【０３６８】
工程（１）：化合物１８ａ→化合物１８ｂ
ＵＳ４４６３１７２Ａ１号明細書の合成に従って合成した化合物１８ａ（５９．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶かし、次にこれに、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（３６，４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）から調製したジアゾメタン（１７０ｍｍｏｌ）気泡を０℃で通じた。この混合物を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。このようにして、化合物１８ｂを得た（６４．９８ｇ、１０３％）。得られた化合物１８ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６３３
【０３６９】
工程（２）：化合物１８ｂ→化合物１８ｃ
得られた化合物１８ｂの全量（６４．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をトルエン（６５０ｍＬ）に懸濁させた後、９０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をクロロホルム／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１８ｃ（２３．５ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．２９  （１２Ｈ，  ｍ），  ７．０１−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ４．８  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｓ），  １．９１−１．７５  （５Ｈ，  ｍ），  １．４６−１．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９２−０．８６  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３７０】
工程（３）：化合物１８ｃ→化合物１８ｄ
化合物１８ｃ（２３．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２３０ｍｌ）に溶かし、次にこれに０℃でヨウ化カリウム（３８．７ｇ、２３３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１．１０ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１８ｄ（１５．６ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８−７．２６  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．２５−６．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９３−５．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２１−５．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４４−４．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８６−３．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．９１  （３Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．３０  （３Ｈ，  ｍ），  
【０３７１】
工程（４）：化合物１８ｄ→化合物１８ｅ
化合物１８ｄ（１５．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびアニソール（５．７９ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１８ｅ（１０．５ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１３．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３８−７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８１−５．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２９−５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ），  １．５４−１．４１  （２Ｈ，  ｍ），  １．３５−１．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９５−０．９０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３７２】
工程（５）：化合物１８ｅ→化合物１８ｆ
化合物１８ｅ（８．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をボロン酸−アンモニアバッファー（１５０ｍＬ、ｐＨ＝８）に溶かし、次にこれに室温でＣＡＨ固定化酵素（８．９０ｍｌ、２１．０７ｍｍｏｌ）を加えた（ｐＨを７％ＮＨ３水溶液でおよそ８に調整した）。この混合物を室温で５時間撹拌した（ｐＨを７％ＮＨ３水溶液でおよそ８に調整した）。反応混合物をアセトン（３００ｍｌ）で希釈した後、０℃でｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでおよそ３に調整した。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。この濾液に０℃でアセトン（１０ｍｌ）中、ジフェニルジアゾメタン（９．００ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１８ｆ（１０．１９ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２８  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．６  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．８  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．９  Ｈｚ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２７−３．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ３．９  Ｈｚ），  １．７７−１．７１  （１Ｈ，  ｍ），  １．３９−１．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．０５−１．０１  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３７３】
工程（６）：化合物１８ｆ→化合物１８ｇ
化合物１８ｆ（１０．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃で２，６−ルチジン（８．７ｍｌ、７４．６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をクロロホルム／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１８ｇ（５．６３ｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２６  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．０２−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．９  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  １．７５−１．６９  （１Ｈ，  ｍ），  １．４５−１．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．０４−０．９８  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３７４】
工程（７）：化合物１８ｇ→化合物１８ｈ
五塩化リン（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃でピリジン（０．８９ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）および化合物１８ｇ（２．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれに−４０℃でメタノール（６．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水およびジクロロメタンで希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、化合物１８ｈ（２．９８ｇ、１３５％）を得た。得られた化合物１８ｈを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６３３
【０３７５】
工程（８）：化合物Ｘ−１ｆ＋化合物１８ｈ→化合物１８ｉ
化合物１８ｈおよび化合物Ｘ−１ｆをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、次にこれに−４０℃でフェニルホスホロジクロリデート（１．１２１ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．９２４ｍｌ、１７．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を−４０〜−２０℃で１時間撹拌した。この混合物を０．２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１８ｉ（２．２８ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．４５−７．３０  （１３Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．０  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  ３．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ），  １．７７−１．７１  （１Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．３７  （２６Ｈ，  ｍ），  １．０７−０．９９  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３７６】
工程（９）：化合物１８ｉ＋化合物１８ｊ→化合物Ｉ−１８
化合物１８ｉ（８５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、化合物１８ｊ（５５１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３２０．３ｍｇ、（３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：６．９３−６．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．６６−５．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９０−３．６３  （９Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．１６  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．４０  （９Ｈ，  ｍ），  １．２２−１．１７  （１Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ２Ｎａ  （Ｈ２Ｏ）５
理論値：Ｃ，４３．１７；  Ｈ，５．０９；  Ｃｌ，３．９８；  Ｎ，１１．０１；  Ｓ，７．２０；  Ｎａ，２．５８  （％）
測定値：Ｃ，４３．１２；  Ｈ，５．０８；  Ｃｌ，４．２４；  Ｎ，１１．０３；  Ｓ，７．０８；  Ｎａ，２．４７  （％）
【０３７７】
実施例１９：化合物Ｉ−１９の合成
【化１６７】
2015221788.tif 000168
【０３７８】
工程（１）：化合物１８ｉ＋化合物１９ａ→化合物１９ｂ→化合物Ｉ−１９
化合物１８ｉ（８５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、化合物１９ａ（５４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２０２．９ｍｇ、（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７４−５．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９４−３．５８  （７Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．１７  （４Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．４３  （９Ｈ，  ｍ），  １．３１−１．１４  （１Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ  （Ｈ２Ｏ）５．６
理論値：Ｃ，４４．４０；  Ｈ，５．１０；  Ｎ，１０．９８；  Ｓ，７．１８；  Ｎａ，２．５８  （％）
測定値：Ｃ，４４．４０；  Ｈ，５．０１；  Ｎ，１１．０２；  Ｓ，７．０８；  Ｎａ，２．５５  （％）
【０３７９】
実施例２０：化合物Ｉ−２０の合成
【化１６８】
2015221788.tif 000169
【０３８０】
工程（１）：化合物２０ａ＋化合物２０ｂ→化合物２０ｃ
化合物２０ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷で冷却し、これにＤＩＥＡ（５７３μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、およびクロロリン酸ジフェニル（６８１μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この液体を０℃で３０分間撹拌した。
【０３８１】
化合物２０ｂ（５１３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷で冷却し、これにトリエチルアミン（６９８μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、および上で調製した化合物２０ａの混合酸無水物溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物２０ｃを黄色粉末油として得た。
収量：１．００ｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５６  Ｈｚ），  １．８６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３１，  ６．６５  Ｈｚ），  ２．１８−２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ６．９１−６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ）．
【０３８２】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物２０ｃ→化合物２０ｄ→化合物Ｉ−２０
化合物２０ｃ（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を氷で冷却した。次に、反応容器を減圧下で脱気し、これに化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で７時間撹拌した後、反応混合物を氷で冷却した５％塩化ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、水に懸濁させた。懸濁液を凍結乾燥させ、化合物２０ｄを褐色固体として得た。得られた化合物２０ｄを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０３８３】
得られた化合物２０ｄの全量をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かし、この溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．０９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この液体を０℃で３０分間撹拌した。この反応液にジイソプロピルエーテルおよび少量の水を加え、得られたものを撹拌して沈殿を形成させた。上清をデカンテーションにより除去した。反応容器に付着している不溶物に希塩酸水溶液およびアセトニトリルを加えた。得られたものを撹拌して不溶物を完全に溶解させた。次にこれにジイソプロピルエーテルを加え、水相を分離して回収した。有機相を再び水で抽出した後、得られた水相を全て合わせた。これにＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた。次に、そこからアセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−２０を黄色粉末として得た。
収量：３８５ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８１  Ｈｚ），  ２．３７−２．６１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０４−４．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８２０．２８
【０３８４】
実施例２１：化合物Ｉ−２１の合成
【化１６９】
2015221788.tif 000170
【０３８５】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物２０ｃ→化合物Ｉ−２１
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２０ｃ（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２１を黄色粉末として得た。
収量：３８５ｍｇ、（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８１  Ｈｚ），  ２．２７−２．８３  （９Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９９−４．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２２，  ４．０８  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．  
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８５０．２７
【０３８６】
実施例２２：化合物Ｉ−２２の合成
【化１７０】
2015221788.tif 000171
【０３８７】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物２２ａ→化合物Ｉ−２２
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（８６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物２２ａ（４４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２２を黄色粉末として得た。
収量：８５ｍｇ、（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６５−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−４．０４  （９Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６０，  ３．５８  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８２４．３１
【０３８８】
実施例２３：合物Ｉ−２３の合成
【化１７１】
2015221788.tif 000172
【０３８９】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物２３ａ→化合物Ｉ−２３
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２３ａ（５６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２３を黄色粉末として得た。
収量：３６９ｍｇ、（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７３，  ７．０９  Ｈｚ），  ２．０６−２．４８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．７４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５７−４．０３  （８Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５−４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２−５．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４，  ２．１３  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８３６．１９
【０３９０】
実施例２４：化合物Ｉ−２４の合成
【化１７２】
2015221788.tif 000173
【０３９１】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物２４ａ→化合物Ｉ−２４
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２４ａ（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２４を黄色粉末として得た。
収量：４４２ｍｇ、（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．９４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７７  Ｈｚ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （６Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２９．３２，  ７．７５  Ｈｚ），  ３．９８−４．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１０，  ４．３３  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８５０．２０
【０３９２】
実施例２５：化合物Ｉ−２５の合成
【化１７３】
2015221788.tif 000174
【０３９３】
工程（１）：化合物Ｘ−４＋化合物２５ａ→化合物Ｉ−２５
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−４（１．０３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２５ａ（５６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２５を黄色粉末として得た。
収量：５５０ｍｇ、（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５８  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３５，  ７．２２  Ｈｚ），  ２．２９−２．４２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７０−２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．９５  （７Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ４．９５−４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８３  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ６．８４  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８３６．１９
【０３９４】
実施例２６：化合物Ｉ−２６の合成
【化１７４】
2015221788.tif 000175
【０３９５】
工程（１）：化合物２６ａ→化合物２６ｂ→化合物２６ｄ
エタノール（１０ｍＬ）中、化合物２６ａ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これにエタノール（１０ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ溶液（２．４４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物２６ｂを無色の油状物として得た。得られた化合物２６ｂを精製せずに次の反応に使用した。
【０３９６】
得られた化合物２６ｂの全量をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、この溶液を氷で冷却した。これに化合物２６ｃ（４．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、次いで還流下で６時間撹拌した後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン中３％トリエチルアミン）により精製し、化合物２６ｄを白色固体として得た。
収量：３．６０ｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５１  （４Ｈ，  ｓ），  １．５６  （９Ｈ，  ｓ），  ２．４２−２．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２４  Ｈｚ），  ３．７１−３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （６Ｈ，  ｓ），  ５．１８  （４Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （６Ｈ，  ｍ）．
【０３９７】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物２６ｄ→化合物Ｉ−２６
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２６ｄ（６３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２６を白色粉末として得た。
収量：４４９ｍｇ、（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４５−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．６４−３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７３．３３
【０３９８】
実施例２７：化合物Ｉ−２７の合成
【化１７５】
2015221788.tif 000176
【０３９９】
工程（１）：化合物２７ａ→化合物２７ｂ
トルエン（３０ｍＬ）中、化合物２７ａ（９１１ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに化合物２６ｃ（２．９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、これに酢酸（４４０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で１時間撹拌した後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物２７ｂを白色固体として得た。
収量：２．６０ｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７１−１．７４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８  （４Ｈ，  ｓ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７１  Ｈｚ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７１  Ｈｚ），  ５．１７  （４Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
【０４００】
工程（２）：化合物１ａ＋化合物９ａ→化合物（Ｉ−９）
実施例１と同様の方法を用い、化合物１ａ（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物９ａ（６３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−９を白色粉末として得た。
収量：４５３ｍｇ、（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２７  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５２−３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ４．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ４．５６−４．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７４．３４
【０４０１】
実施例２８：化合物Ｉ−２８の合成
【化１７６】
2015221788.tif 000177
【０４０２】
工程（１）：化合物２８ａ→化合物２８ｂ→化合物２８ｃ
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、化合物２８ａ（２４．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１６．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３２．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物２８ｂを橙色油状物として得た。得られた化合物２８ｂを精製せずに次の反応に使用した。
【０４０３】
得られた化合物２８ｂの全量をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃に冷却した。これにテトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌの臭化メチルマグネシウム溶液（１８６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物２８ｃを得た。
収量：２３．５ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：２．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４０４】
工程（２）：化合物２８ｃ→化合物２８ｄ
酢酸エチル（２０ｍＬ）中、臭化銅（７．９７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、これにクロロホルム（２０ｍＬ）中、化合物２８ｃ（５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。還流下で２．５時間撹拌した後、不溶物を濾去し、その後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物２８ｄを黄色油状物として得た。
収量：４．６１ｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４０５】
工程（３）：化合物２８ｄ→化合物２８ｅ→化合物２８ｆ
メタノール（１８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、化合物２８ｄ（４．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．５８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物に塩酸水溶液を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物２８ｅを黄色油状物として得た。得られた化合物２８ｅを精製せずに次の反応に使用した。
【０４０６】
得られた化合物２８ｅの全量をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、これにピロリジン（３．３８ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物２８ｆを黄色粉末として得た。
収量：４．６３ｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７７−１．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４０７】
工程（４）：化合物２８ｆ→化合物２８ｇ
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中、化合物２８ｆ（４．２９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応容器を減圧下で脱気し、これに酢酸パラジウム（４２１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．１９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４．５時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、その後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物２８ｇを黄色油状物として得た。
収量：１．８２ｇ（５６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７９−１．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．６３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４０８】
工程（５）：化合物２８ｇ→化合物２８ｈ→化合物２８ｉ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、化合物２８ｇ（１．８２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに三臭化ホウ素（１．９７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、０℃で反応混合物にメタノールを加え、濃縮した後、減圧下で乾燥させ、化合物２８ｈを褐色固体として得た。得られた化合物２８ｈを精製せずに次の反応に使用した。
【０４０９】
得られた化合物２８ｈの全量をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を氷で冷却し、これにトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（４．８３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物に水を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン中３％トリエチルアミン）により精製し、化合物２８ｉを黄色固体として得た。
収量：６０２ｍｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５７  （１８Ｈ，  ｓ），  １．７８−１．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．００  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４１０】
工程（６）：化合物Ｘ−１＋化合物２８ｉ→化合物Ｉ−２８
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２８ｉ（４３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２８を白色粉末として得た。
収量：３４４ｍｇ、（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．４８  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５２−３．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０５  Ｈｚ），  ４．９０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．１２，  １４．６８  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０５  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７１６．０６
【０４１１】
実施例２９：化合物Ｉ−２９の合成
【化１７７】
2015221788.tif 000178
【０４１２】
工程（１）：化合物２９ａ→化合物２９ｂ
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中、化合物２９ａ（１２．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンジル（２２．７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５．６７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、で硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、濃縮した。沈殿した材料を、ジイソプロピルエーテルを用いて濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物２９ｂ（２２．７ｇ、７４％）を帯黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【０４１３】
工程（２）：化合物２９ｂ→化合物２９ｃ
メタノール（５５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中、化合物２９ｂ（２２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（８３ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えることよりｐＨを３．０に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、化合物２９ｃ（２０．５ｇ、８８％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．１９−７．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．
【０４１４】
工程（３）：化合物２９ｃ→化合物２９ｄ→化合物２９ｅ
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中、化合物２９ｃ（４５．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、ジフェニルジアゾメタン（２３．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分かけて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発により除去した。残渣を高真空下で乾燥させ、主生成物として化合物２９ｄを含有する粗材料を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０４１５】
ジクロロメタン（６４０ｍＬ）中、上記で生成された化合物２９ｄの溶液に、０℃で撹拌しながら、デス・マーチン・ペルヨージナン（５０．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、有機溶媒を蒸発により除去した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕し、固体を濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物２９ｅ（５１．１ｇ、８０％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．２７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．３８  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ９．７４  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４１６】
工程（４）：化合物２９ｅ→化合物２９ｆ
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中、化合物２９ｅ（５１．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アミド硫酸（１６．９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１９．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、重亜硫酸ナトリウム水溶液（３６．２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加えることにより沈殿した固体を濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物２９ｆ（５１．４ｇ、９８％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．９７−６．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．３８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８４  Ｈｚ）．
【０４１７】
工程（５）：化合物２９ｆ→化合物２９ｇ
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中、化合物２９ｆ（９．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（２．２６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（３．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発により除去し、残渣を水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しおよび濃縮した。沈殿物を濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物２９ｇ（６．７３ｇ、８７％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７４−１．７７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ），  ３．７８−３．８１  （５Ｈ，  ｍ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ）．
【０４１８】
工程（６）：化合物２９ｇ→化合物２９ｈ
酢酸（６０ｍＬ）中、化合物２９ｇ（１．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３．９２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、不溶物を濾去した後、濾液に水を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン中３％トリエチルアミン）により精製し、化合物２９ｈを無色の油状物として得た。
収量：８７０ｍｇ、（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７４−１．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ）．
【０４１９】
工程（７）：化合物Ｘ−１＋化合物２９ｈ→化合物Ｉ−２９
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物２９ｈ（４０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−２９を白色粉末として得た。
収量：２４４ｍｇ、（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０６  Ｈｚ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５１−３．７３  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０５−４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３  Ｈｚ），  ７．００−７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７４４．２１
【０４２０】
実施例３０：化合物Ｉ−３０の合成
【化１７８】
2015221788.tif 000179
【０４２１】
工程（１）：化合物３０ａ→化合物３０ｂ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３０ａ（１．０３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から化合物３０ｂを白色固体として得た。
収量：５８５ｍｇ、（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３２  Ｈｚ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （４Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３−７．３８  （５Ｈ，  ｍ）．
【０４２２】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物３０ｂ→化合物Ｉ−３０
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物３０ｂ（４０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３０を白色粉末として得た。
収量：２３６ｍｇ、（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５７  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４９−３．７３  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２８  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２８  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７４４．２１
【０４２３】
実施例３１：化合物Ｉ−３１の合成
【化１７９】
2015221788.tif 000180
【０４２４】
工程（１）：化合物３１ａ→化合物３１ｂ
アセトニトリル（６０ｍＬ）中、化合物３１ａ（６．３１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４．７７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、不溶物を濾取し、これにより化合物３１ｂを得た。
収量：６．１５ｇ、（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４２５】
工程（２）：化合物３１ｂ→化合物３１ｃ
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、化合物３１ｂ（６．８３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに三臭化ホウ素（９．４３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、これにジクロロメタン濃縮を行った。固体を濾取し、これにより化合物３１ｃを得た。
収量：５．５７ｇ、（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４２６】
工程（３）：化合物３１ｃ→化合物３１ｄ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３１ｃ（５．５７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）から化合物３１ｄを白色固体として得た。
収量：８．４５ｇ、（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ）．
【０４２７】
工程（４）：化合物３１ｄ→化合物３１ｅ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３１ｄ（８．４５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）から化合物３１ｅを白色固体として得た。
収量：８．０８ｇ、（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ）．
【０４２８】
工程（５）：化合物３１ｅ→化合物３１ｆ
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、化合物３１ｅ（８．２３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これにデス・マーチン・ペルヨージナン（８．３７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物３１ｆを得た。
収量：６．３８ｇ、（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４２９】
工程（６）：化合物３１ｆ→化合物３１ｇ→化合物３１ｈ
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、化合物３１ｆ（６．３８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ジフェニルジアゾメタン溶液（２．９８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物３１ｇを得た。
【０４３０】
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３１ｇから化合物３１ｈを白色固体として得た。
収量：８．７２ｇ、（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７３  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７３  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７３  Ｈｚ），  ７．２６−７．４７  （１３Ｈ，  ｍ）．
【０４３１】
工程（７）：化合物３１ｈ→化合物３１ｉ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３１ｈ（４．１６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）から化合物３１ｉを白色固体として得た。
収量：２．３６ｇ、（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５８  （４Ｈ，  ｓ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８２  Ｈｚ），  ３．７８−３．８１  （５Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．３５  （４Ｈ，  ｍ）．
【０４３２】
工程（８）：化合物３１ｉ→化合物３１ｊ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物３１ｉ（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から化合物３１ｊを無色の油状物として得た。
収量：３８１ｍｇ、（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１９  Ｈｚ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６９  Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８３  Ｈｚ）．
【０４３３】
工程（９）：化合物Ｘ−１＋化合物３１ｊ→化合物Ｉ−３１
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（７４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物３１ｊ（４３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３１を白色粉末として得た。
収量：１５５ｍｇ、（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４９−３．６４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．００−４．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７８．２３
【０４３４】
実施例３２：化合物Ｉ−３２の合成
【化１８０】
2015221788.tif 000181
【０４３５】
工程（１）：化合物２９ｆ→化合物３２ａ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物２９ｆ（３．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジン（７７５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）から化合物３２ａを白色固体として得た。
収量：２．５１ｇ、（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．３８−１．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９６  Ｈｚ），  ３．７６−３．７９  （５Ｈ，  ｍ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ），  ７．３０−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ）．
【０４３６】
工程（２）：化合物Ｘ−２＋化合物３２ａ→化合物Ｉ−３２
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３２ａ（６２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３２を黄色粉末として得た。
収量：１７６ｍｇ、（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．８０−１．９９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．８１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０５−４．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６６，  ３．７６  Ｈｚ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８０１．８８
【０４３７】
実施例３３：化合物Ｉ−３３の合成
【化１８１】
2015221788.tif 000182
【０４３８】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物３３ａ→化合物Ｉ−３３
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３３ａ（５３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３３を白色粉末として得た。
収量：１８１ｍｇ、（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．８２−２．０１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．９６  （５Ｈ，  ｍ），  ４．０３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４７，  ３．８３  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８０９．９８
【０４３９】
実施例３４：化合物Ｉ−３４の合成
【化１８２】
2015221788.tif 000183
【０４４０】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物２９ｇ→化合物Ｉ−３４
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２９ｇ（５１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３４を黄色粉末として得た。
収量：４１４ｍｇ、（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ２．７０−２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７９，  ３．６４  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７８８．０２
【０４４１】
実施例３５：化合物Ｉ−３５の合成
【化１８３】
2015221788.tif 000184
【０４４２】
工程（１）：化合物Ｘ−２＋化合物３５ａ→化合物Ｉ−３５
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２（１．０８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３５ａ（５２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３５を白色粉末として得た。
収量：４４１ｍｇ、（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｓ），  ２．６９−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．９６  （９Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６６，  ３．７６  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９５．９７
【０４４３】
実施例３６：化合物Ｉ−３６の合成
【化１８４】
2015221788.tif 000185
【０４４４】
工程（１）：化合物２９ｆ→化合物３６ａ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物２９ｆ（３．６３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．０１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）から化合物３６ａを白色固体として得た。
収量：１．９８ｇ、（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５０  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１０  Ｈｚ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ），  ２．５８  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１１  Ｈｚ），  １．０１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ）．
【０４４５】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物３６ａ→化合物Ｉ−３６
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（５５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および化合物３６ａ（３１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３６を黄色粉末として得た。
収量：１１０ｍｇ、（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４５  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ３．４５−３．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．９５−４．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７６０．０８
【０４４６】
実施例３７：化合物Ｉ−３７の合成
【化１８５】
2015221788.tif 000186
【０４４７】
工程（１）：化合物３７ａ→化合物３７ｂ
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、化合物３７ａ（４．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴中で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．６９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。沈殿した材料を濾取し、化合物３７ｂ（４．５５ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．３５−７．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９４−６．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ２．５５  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．０１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．
【０４４８】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物３７ｂ→化合物Ｉ−３７
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３７ｂ（５２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３７を白色粉末として得た。
収量：３２０ｍｇ、（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４３  （６Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７３，  ６．８４  Ｈｚ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ３．４８  （６Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０７  Ｈｚ），  ３．７４−３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７６８．２２
【０４４９】
実施例３８：化合物Ｉ−３８の合成
【化１８６】
2015221788.tif 000187
【０４５０】
工程（１）：化合物２９ｆ→化合物３８ａ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物２９ｆ（３．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２０ｂ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）から化合物３８ａを無色の油状物として得た。
収量：１００ｍｇ、（４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３，  ６．２７  Ｈｚ），  １．８７−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１３−２．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２６−２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５５−４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ）．
【０４５１】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物３８ａ→化合物Ｉ−３８
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（４６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および化合物３８ａ（２７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−３８を黄色粉末として得た。
収量：１２６ｍｇ、（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．３９  Ｈｚ），  ２．５１−２．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８３−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０７−４．１５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７８６．０６
【０４５２】
実施例３９：化合物Ｉ−３９の合成
【化１８７】
2015221788.tif 000188
【０４５３】
工程（１）：化合物２９ｆ→化合物３９ｂ
実施例２９と同様の方法を用い、化合物２９ｆ（３．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および化合物３９ａ（７７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）から化合物３９ｂを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．４１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ），  ２．８５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ）．
【０４５４】
工程（２）：化合物３９ｂ＋化合物Ｘ−２→化合物３９ｃ
０℃でジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、化合物Ｘ−２（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３９ｂ（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。０℃で５％塩溶液（３０ｍｌ）（１．５ｇの重亜硫酸ナトリウムを含有する）に反応混合物をゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した後、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、化合物３９ｃを橙色固体として得た。得られた化合物３９ｃを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０４５５】
工程（３）：化合物３９ｃ→化合物Ｉ−３９
得られた化合物３９ｃの全量をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２Ｍの塩化アルミニウム溶液（５．００ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られたものを０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液、およびアセトニトリルに溶かした。次に、得られた溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水相にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を全体がｐＨ６．０となるまで加えた。その後、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−３９を橙色粉末として得た。
収量：１６８ｍｇ、（２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ），  ３．４１−３．５３  （８Ｈ，  ｍ），  ４．０３−４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９１  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７８４．０６
【０４５６】
実施例４０：化合物Ｉ−４０の合成
【化１８８】
2015221788.tif 000189
【０４５７】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物４０ａ→化合物Ｉ−４０
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物４０ａ（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４０を白色粉末として得た。
収量：５２３ｍｇ、（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．９６  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４５−３．５７  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０５−４．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９２．０１
【０４５８】
実施例４１：化合物Ｉ−４１の合成
【化１８９】
2015221788.tif 000190
【０４５９】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物４１ａ→化合物Ｉ−４１
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物４１ａ（５３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４１を白色粉末として得た。
収量：４４３ｍｇ、（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６３  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８８  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６９，  ６．９０  Ｈｚ），  ２．０２−２．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４６−４．０８  （９Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．８９，  １５．００  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ６．８３−６．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７８．０４
【０４６０】
実施例４２：化合物Ｉ−４２の合成
【化１９０】
2015221788.tif 000191
【０４６１】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物３２ａ→化合物Ｉ−４２
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３２ａ（６２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４２を黄色粉末として得た。
収量：１９２ｍｇ、（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．８１−２．００  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０５  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０５  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ７．０２−７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７２．０７
【０４６２】
実施例４３：化合物Ｉ−４３の合成
【化１９１】
2015221788.tif 000192
【０４６３】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物３３ａ→化合物Ｉ−４３
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物３３ａ（５３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４３を白色粉末として得た。
収量：２７２ｍｇ、（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．８２−２．０１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９２  Ｈｚ），  ３．６９−３．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４６４】
実施例４４：化合物Ｉ−４４の合成
【化１９２】
2015221788.tif 000193
【０４６５】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｈ＋化合物４４ｂ→化合物４４ｃ→化合物Ｉ−４４
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物４４ｂ（４０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに化合物Ｘ−１ｈ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応容器を減圧下で脱気し、これにヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で７時間撹拌した後、反応混合物を、氷で冷却した５％塩化ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム酢溶液にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、水に懸濁させた。懸濁液を凍結乾燥させ、化合物４４ｃを褐色固体として得た。得られた化合物４４ｃを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０４６６】
実施例２０と同様の方法を用い、化合物４４ｃから化合物Ｉ−４４を白色粉末として得た。
収量：３５９ｍｇ、（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４４  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．６１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６８  Ｈｚ），  ５．４３−５．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３９  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ８．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５３  Ｈｚ），  ８．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５３  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７４５．９７
【０４６７】
実施例４５：化合物Ｉ−４５の合成
【化１９３】
2015221788.tif 000194
【０４６８】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｈ＋化合物４５ａ→化合物Ｉ−４５
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｈ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４５ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４５を白色粉末として得た。
収量：３３２ｍｇ、（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．３９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．４７  （６Ｈ，  ｓ），  ２．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９４  Ｈｚ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３１  Ｈｚ），  ５．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６５７．０１
【０４６９】
実施例４６：化合物Ｉ−４６の合成
【化１９４】
2015221788.tif 000195
【０４７０】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｈ＋化合物４６ａ→化合物Ｉ−４６
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｈ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４６ａ（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４６を白色粉末として得た。
収量：３５６ｍｇ、（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４３  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６８  Ｈｚ），  ５．４３−５．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ９．０１  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６４３．０１
【０４７１】
実施例４７：化合物Ｉ−４７の合成
【化１９５】
2015221788.tif 000196
【０４７２】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｇ＋化合物４４ｂ→化合物Ｉ−４７
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｇ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４４ｂ（４０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４７を白色粉末として得た。
収量：３６７ｍｇ、（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．２７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ），  １．４５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１６  Ｈｚ），  ５．３５−５．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ８．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ），  ８．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７４５．９３
【０４７３】
実施例４８：化合物Ｉ−４８の合成
【化１９６】
2015221788.tif 000197
【０４７４】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｇ＋化合物４８ａ→化合物Ｉ−４８
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｇ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４８ａ（３９５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４８を白色粉末として得た。
収量：３２０ｍｇ、（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８０  Ｈｚ），  ４．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８０  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６４  Ｈｚ），  ７．００−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ８．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７３４．９２
【０４７５】
実施例４９：化合物Ｉ−４９の合成
【化１９７】
2015221788.tif 000198
【０４７６】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｇ＋化合物４５ａ→化合物Ｉ−４９
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｇ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４５ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４９を白色粉末として得た。
収量：２４４ｍｇ、（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．２５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６９  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６９  Ｈｚ），  ５．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９７−６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６５７．０１
【０４７７】
実施例５０：化合物Ｉ−５０の合成
【化１９８】
2015221788.tif 000199
【０４７８】
工程（１）：化合物Ｘ−１ｇ＋化合物４６ａ→化合物Ｉ−５０
実施例４４と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１ｇ（６７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物４６ａ（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５０を白色粉末として得た。
収量：２９４ｍｇ、（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．３５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３３  Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９１  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９１  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８２  Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８２  Ｈｚ），  ８．９１  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ６４３．０１
【０４７９】
実施例５１：化合物Ｉ−５１の合成
【化１９９】
2015221788.tif 000200
【０４８０】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物２９ｇ→化合物Ｉ−５１
実施例２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物２９ｇ（５１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５１を黄色粉末として得た。
収量：２２２ｍｇ、（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．６０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５２−３．７１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．９９−４．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ７．００−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７５８．２５
【０４８１】
実施例５２：化合物Ｉ−５２の合成
【化２００】
2015221788.tif 000201
【０４８２】
工程（１）：化合物Ｘ−２２＋化合物３５ａ→化合物５２ｂ→化合物Ｉ−５２
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物Ｘ−２２（４２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに化合物３５ａ（６８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応容器を減圧下で脱気した。これにヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１５℃で６時間撹拌した。これにジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を加え、この溶液を−４０℃に冷却した。これに三臭化リン（１５１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却した５％塩溶液にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、化合物５２ｂを褐色固体として得た。得られた化合物５２ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０４８３】
実施例２０と同様の方法を用い、化合物５２ｂから化合物Ｉ−５２を白色粉末として得た。
収量：２６９ｍｇ、（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５５−３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．８８  （５Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０３  Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０３  Ｈｚ），  ６．８８−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７６６．６２
【０４８４】
実施例５３：化合物Ｉ−５３の合成
【化２０１】
2015221788.tif 000202
【０４８５】
工程（１）：化合物Ｘ−２３＋化合物３５ａ→化合物Ｉ−５３
実施例５２と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２３（５１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および化合物３５ａ（３１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５３を白色粉末として得た。
収量：１９８ｍｇ、（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４８  （６Ｈ，  ｓ），  １．６４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８６  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５５−３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．８８  （６Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０３  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０３  Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０３  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７６６．３６
【０４８６】
実施例５４：化合物Ｉ−５４の合成
【化２０２】
2015221788.tif 000203
【０４８７】
工程（１）：化合物Ｘ−２２＋化合物５４ａ→化合物Ｉ−５４
実施例５１と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２２（６８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物５４ａ（４４１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５４を白色粉末として得た。
収量：１６４ｍｇ、（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０１，  ６．８６  Ｈｚ），  ２．３６−２．７９  （７Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６６  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１０−４．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８８  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８８  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９２．６２
【０４８８】
実施例５５：化合物Ｉ−５５の合成
【化２０３】
2015221788.tif 000204
【０４８９】
工程（１）：化合物Ｘ−２３＋化合物５４ａ→化合物Ｉ−５５
実施例５１と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２３（５１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および化合物５４ａ（３３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５５を白色粉末として得た。
収量：３０ｍｇ、（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０１，  ６．８６  Ｈｚ），  ２．３６−２．７９  （７Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６６  Ｈｚ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１０−４．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８８  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８８  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９２．４４
【０４９０】
実施例５６：化合物Ｉ−５６の合成
【化２０４】
2015221788.tif 000205
【０４９１】
工程（１）：化合物５６ａ→化合物５６ｃ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、化合物５６ａ（１０．１９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５６ｂ（９．６２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５６ｃ（４．４５ｇ、３９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５５  （９Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ）．
【０４９２】
工程（２）：化合物５６ｃ→化合物５６ｄ
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中、化合物５６ｃ（４．４５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（４．３２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物に水を加えた。有機溶媒を蒸発により除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５６ｄ（２．９１ｇ、６６％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５６  （９Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．２６−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ９．８８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０４９３】
工程（３）：化合物５６ｄ→化合物５６ｅ
１，４−オキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、化合物５６ｄ（２．９１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で撹拌しながら、アミド硫酸（１．１８ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．３８ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に重硫酸ナトリウム（２．５３ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕し、固体を濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物５６ｅ（２．７９ｇ、９３％）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４５  （９Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ７．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
【０４９４】
工程（４）：化合物５６ｅ→化合物５６ｆ
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、化合物５６ｅ（９８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。得られた混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、２５℃で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、化合物５６ｆ（１．１６ｇ、９８％）を帯黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５３  （９Ｈ，  ｓ），  １．７９  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．５８  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５６  Ｈｚ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．３３−７．３６  （３Ｈ，  ｍ）．
【０４９５】
工程（５）：化合物Ｘ−２２＋化合物５６ｆ→化合物Ｉ−５６
実施例５２と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２２（４７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および化合物５６ｆ（３４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５６を白色粉末として得た。
収量：５１ｍｇ、（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｓ），  ３．３５−３．８７  （８Ｈ，  ｍ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１６  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７６．０３
【０４９６】
実施例５７：化合物Ｉ−５７の合成
【化２０５】
2015221788.tif 000206
【０４９７】
工程（１）：化合物Ｘ−２３＋化合物５６ｆ→化合物Ｉ−５７
実施例５２と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２３（６８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物５６ｆ（４７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５７を白色粉末として得た。
収量：５２ｍｇ、（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （６Ｈ，  ｓ），  １．６５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８２  Ｈｚ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｓ），  ３．５８−３．８７  （９Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４０  Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４０  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８０  Ｈｚ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０８  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７６．０６
【０４９８】
実施例５８：化合物Ｉ−５８の合成
【化２０６】
2015221788.tif 000207
【０４９９】
工程（１）：化合物Ｘ−２３＋化合物２９ｇ→化合物Ｉ−５８
実施例５２と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２３（６８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物２９ｇ（４１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−５８を黄色粉末として得た。
収量：４６ｍｇ、（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７  （３Ｈ，  ｓ），  １．６８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ），  ２．２１  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４９−３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．９３  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７５８．０３
【０５００】
以下に示される化合物は、実施例３９と同様にして、化合物Ｘ−１ｇおよび各対応するアミンから得た。
【０５０１】
実施例５９：化合物Ｉ−５９の合成
【化２０７】
2015221788.tif 000208
収量：４２３ｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：６．９３−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９３−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８１−６．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８６−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４７−５．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３−３．９８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．６３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９−２．９５  （７Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．５６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２３
【０５０２】
実施例６０：化合物Ｉ−６０の合成
【化２０８】
2015221788.tif 000209
収量：５１６ｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ），  ４．０９−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７９２．２７
【０５０３】
実施例６１：化合物Ｉ−６１の合成
【化２０９】
2015221788.tif 000210
収量：３４６ｍｇ  （４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０９−４．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．４４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．１５  （４Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７６６．２４
【０５０４】
実施例６２：化合物Ｉ−６２の合成
【化２１０】
2015221788.tif 000211
収量：３９６ｍｇ（４８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２−７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８１−６．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８６−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４７−５．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３−３．９８  （５Ｈ，  ｍ），  ３．６９−２．９５  （１１Ｈ，  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２０
【０５０５】
実施例６３：化合物Ｉ−６３の合成
【化２１１】
2015221788.tif 000212
収量：４０５ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０２−６．９８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．８５−５．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．１４−３．６７  （８Ｈ，  ｍ），  ３．４２−２．９５  （８Ｈ，  ｍ），  １．５８−１．５５  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２０
【０５０６】
実施例６４：化合物Ｉ−６４の合成
【化２１２】
2015221788.tif 000213
収量：２７９ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０７−３．５５  （８Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．００  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２０
【０５０７】
実施例６５：化合物Ｉ−６５の合成
【化２１３】
2015221788.tif 000214
収量：４０６ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０８−７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８９−５．８４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．４７−５．４４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．３１−３．４７  （１１Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．２３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２３
【０５０８】
実施例６６：化合物Ｉ−６６の合成
【化２１４】
2015221788.tif 000215
収量：２７２ｍｇ（３３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．２１−３．９４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８１−２．３２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７９２．２４
【０５０９】
実施例６７：化合物Ｉ−６７の合成
【化２１５】
2015221788.tif 000216
収量：３２１ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９−６．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．３７−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．０３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．６２  （７Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７６２．３２
【０５１０】
実施例６８：化合物Ｉ−６８の合成
【化２１６】
2015221788.tif 000217
収量：３１９ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２−６．８９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３０−３．５２  （１０Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．０２  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．  
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７６２．３２
【０５１１】
実施例６９：化合物Ｉ−６９の合成
【化２１７】
2015221788.tif 000218
収量：３６９ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ６．９５−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８５−５．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．１４−２．９４  （１６Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７６２．５０
【０５１２】
実施例７０：化合物Ｉ−７０の合成
【化２１８】
2015221788.tif 000219
収量：３００ｍｇ（３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１９−７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．９２−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．４４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．１７  （４Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７５０．４７
【０５１３】
実施例７１：化合物Ｉ−７１の合成
【化２１９】
2015221788.tif 000220
収量：１４３ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１４−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．１３−４．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８１−２．４１  （７Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７６．２５
【０５１４】
実施例７２：化合物Ｉ−７２の合成
【化２２０】
2015221788.tif 000221
収量：４８６ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１８−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ８．２  Ｈｚ），  ３．５７−３．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｓ），  １．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７６．２２
【０５１５】
実施例７３：化合物Ｉ−７３の合成
【化２２１】
2015221788.tif 000222
収量：３７９ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０８−４．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．４０  （８Ｈ，  ｍ），  １．９２  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７８４．３２
【０５１６】
実施例７４：化合物Ｉ−７４の合成
【化２２２】
2015221788.tif 000223
収量：２０３ｍｇ（２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．９７−３．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．４８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．１８  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７９４．３６
【０５１７】
実施例７５：化合物Ｉ−７５の合成
【化２２３】
2015221788.tif 000224
収量：４１０ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８６−５．８３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．８６−４．８３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．３８−４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．１０−３．５２  （８Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．２７  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．６０−１．５６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４５  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８０６．３５
【０５１８】
実施例７６：化合物Ｉ−７６の合成
【化２２４】
2015221788.tif 000225
収量：４２４ｍｇ（４８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．８２−５．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．４６−５．４５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．１７−５．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０７−３．５６  （９Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．５５  （３Ｈ，  ｍ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８０６．３５
【０５１９】
実施例７７：化合物Ｉ−７７の合成
【化２２５】
2015221788.tif 000226
収量：１０２ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．１４−４．０６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９８−２．１４  （１０Ｈ，  ｍ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７８４．３９
【０５２０】
実施例７８：化合物Ｉ−７８の合成
【化２２６】
2015221788.tif 000227
化合物Ｘ−５（５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物Ｘ−２ｂ（１．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９と同様にして目的化合物Ｉ−７８を合成した。
収量：２３１ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ４．２  Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ），  ４．０６−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．３３  （８Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．６９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８１４．２７
【０５２１】
以下に示される化合物は、実施例７８と同様にして、化合物Ｘ−２ｂおよび各対応するアミンから得た。
【０５２２】
実施例７９：化合物Ｉ−７９の合成
【化２２７】
2015221788.tif 000228
収量：７５ｍｇ（８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ３．８  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．１３−４．０２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．５１  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２−２．０７  （４Ｈ，  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７８８．２４
【０５２３】
実施例８０：化合物Ｉ−８０の合成
【化２２８】
2015221788.tif 000229
収量：５９ｍｇ（５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ３．９  Ｈｚ），  ４．１０−３．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０３−２．４６  （９Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８１４．２０
【０５２４】
実施例８１：化合物Ｉ−８１の合成
【化２２９】
2015221788.tif 000230
収量：４２７ｍｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４４−７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．５９−３．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  １．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８０４．３
【０５２５】
実施例８２：化合物Ｉ−８２の合成
【化２３０】
2015221788.tif 000231
収量：３２５ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３３−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．３８−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．４９  （７Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．２７  （４Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．５６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７９０．２６
【０５２６】
実施例８３：化合物Ｉ−８３の合成
【化２３１】
2015221788.tif 000232
収量：３３３ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４４−７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．１２−４．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８７−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ８０４．３
【０５２７】
実施例８４：化合物Ｉ−８４の合成
【化２３２】
2015221788.tif 000233
収量：３０７ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５１−７．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．８  Ｈｚ），  ３．９７−３．３８  （８Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．５  Ｈｚ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７７８．２７
【０５２８】
実施例８５：化合物Ｉ−８５の合成
【化２３３】
2015221788.tif 000234
収量：３９５ｍｇ（４９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３７−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．８３−５．８１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．５，  １４．３  Ｈｚ），  ４．３９−４．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９−３．５２  （９Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．０４  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．５４  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５２−１．５２  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５０  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ７９０．２６
【０５２９】
実施例８６：化合物Ｉ−８６の合成
【化２３４】
2015221788.tif 000235
【０５３０】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物８６ａ→化合物Ｉ−８６
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、化合物８６ａ（５６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃で５％塩溶液（３０ｍｌ）（１．５ｇの重亜硫酸ナトリウムを含有）にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した後、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、化合物８６ｂを橙色固体として得た。得られた化合物８６ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０５３１】
得られた化合物８６ｂの全量をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（５．００ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られたものを０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、およびアセトニトリルに溶かした。次に、得られた溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水相にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を全体がｐＨ６．０となるまで加えた。その後、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−８６を黄色粉末として得た。
収量：４７２ｍｇ（５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．４１−４．３９  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５２−３．５０  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５５−１．４４  （１２Ｈ，  ｍ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８０５．４
【０５３２】
実施例８７：化合物Ｉ−８７の合成
【化２３５】
2015221788.tif 000236
【０５３３】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物８７ａ→化合物Ｉ−８７
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８７ａ（５４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２９８ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．４６−４．３８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．１６−４．１０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．２２  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５５−１．４７  （９Ｈ，  ｍ），  １．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １．３３−１．３２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．１１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝７８２．４２
【０５３４】
実施例８８：化合物Ｉ−８８の合成
【化２３６】
2015221788.tif 000237
【０５３５】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物８８ａ→化合物Ｉ−８８
化合物Ｘ−１（５３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および化合物８８ａ（３２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１３６ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２１  （４Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．５１  （９Ｈ，  ｍ），  １．３２  （２Ｈ，  ｓ），  １．０７  （２Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８１６．２１
【０５３６】
実施例８９：化合物Ｉ−８９の合成
【化２３７】
2015221788.tif 000238
【０５３７】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物８９ａ→化合物Ｉ−８９
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物８９ａ（６２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１３５ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３３−４．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０７−３．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．４８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５１−１．４９  （９Ｈ，  ｍ），  １．４２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝７８２．４２
【０５３８】
実施例９０：化合物Ｉ−９０の合成
【化２３８】
2015221788.tif 000239
【０５３９】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物９０ａ→化合物Ｉ−９０
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９０ａ（６３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２３４ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．９０−３．３６  （１０Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  １．０３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８７３．３５
【０５４０】
実施例９１：化合物Ｉ−９１の合成
【化２３９】
2015221788.tif 000240
【０５４１】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物９１ａ→化合物Ｉ−９１
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９１ａ（５５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３３４ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６８−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），  ４．５６−４．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３９−３．３６  （３Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２６−２．２３  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．８７  （９Ｈ，  ｓ），  １．５６−１．４９  （９Ｈ，  ｍ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝７９８．１８．
【０５４２】
実施例９２：化合物Ｉ−９２の合成
【化２４０】
2015221788.tif 000241
【０５４３】
工程（１）：化合物９２ａ→化合物９２ｂ
ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中、９２ａ（４ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、Ｏ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（１．４５ｍｌ、９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＩＰＥおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、化合物９２ｂ（３．８７ｇ、７３％、Ｅ／Ｚ＝１：１５）を得た。
化合物９２ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４−７．２７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ），  ６．９４−６．８４  （９Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （４Ｈ，  ｓ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５４４】
工程（２）：化合物９２ｂ→化合物９２ｃ
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中、９２ｂ（１．１１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（０．３５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ  ＨＣｌ（０．４６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（０．３３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（１０％トリエチルアミン含有）で溶出した。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物９２ｃ（０．６３ｇ、４６％、単一の異性体）を得た。
化合物９２ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．４４−８．４１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ７．３６−７．３２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ），  ６．９４−６．９１  （６Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （４Ｈ，  ｓ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （９Ｈ，  ｓ），  ２．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．５４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．１９  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）．
【０５４５】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物９２ｃ→化合物Ｉ−９２
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９２ｃ（６８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５１８ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．００−６．９４  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０８−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．３８  （８Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．９２  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．  
［Ｍ＋Ｈ］＝８０２．１４．
【０５４６】
実施例９３：化合物Ｉ−９３の合成
【化２４１】
2015221788.tif 000242
【０５４７】
工程（１）：化合物９２ａ→化合物９３ａ
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、９２ａ（３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、Ｏ−４−メチルヒドロキシル塩化アンモニウム（１．５４ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７５ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で５．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、粗化合物９３ａ（３．２１ｇ）を得た。
【０５４８】
工程（２）：化合物９３ａ→化合物９３ｂ
ＤＭＡ（２０ｍｌ）中、９３ａ（３．２１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（１．２４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ  ＨＣｌ（１．６３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（１．１９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（１０％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物９３ｂ（１．５９ｇ、３９％、Ｅ／Ｚ＝１：４）を得た。
化合物９３ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．４６−８．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．９  Ｈｚ），  ６．９６−６．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６−３．７５  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．０１−２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７１−２．６８  （６Ｈ，  ｍ），  １．３２−１．２９  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５４９】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物９３ｂ→化合物Ｉ−９３
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９３ｂ（６８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５１８ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１−６．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０９−４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５−３．４５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９５−１．９１  （６Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８１５．２２．
【０５５０】
実施例９４および９５：化合物Ｉ−９４およびＩ−９５の合成
【化２４２】
2015221788.tif 000243
【０５５１】
工程（１）：化合物９４ａ→化合物９４ｂ
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、９４ａ（４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、Ｏ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（２．０９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、粗化合物９４ｂ（５．０２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ＝１：１．５）を得た。
【０５５２】
工程（２）：化合物９４ｂ→化合物９４ｃおよび９４ｄ
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中、９４ｂ（１．７７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（０．５２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ  ＨＣｌ（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（０．５０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（１０％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物９４ｃ（０．８８ｇ、４１％、Ｅ／Ｚ＝１：１０）および化合物９４ｄ（０．６１．  ２９％、Ｅ／Ｚ＝４．５：１）を得た。
化合物９４ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．２５−７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ８．７  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３１．６  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．５８−２．５４  （６Ｈ，  ｍ），  １．２１−１．１４  （６Ｈ，  ｍ）．
化合物９４ｄ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．９８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．３１−７．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．７３−２．７０  （６Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．２６  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５５３】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物９４ｃ→化合物Ｉ−９４
化合物Ｘ−２４（７５４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および化合物９４ｃ（６０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４１０ｍｇ（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０９−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．３０  （８Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．９０  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８３５．２４．
【０５５４】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物９４ｄ→化合物Ｉ−９５
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９４ｄ（７１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４０３ｍｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５−５．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６４−４．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０７−３．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．３０  （８Ｈ，  ｍ），  １．９４−１．８７  （６Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８３５．２１
【０５５５】
実施例９６：化合物Ｉ−９６の合成
【化２４３】
2015221788.tif 000244
【０５５６】
工程（１）：化合物９４ａ→化合物９６ａ
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中、９４ａ（６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、Ｏ−４−メチルヒドロキシル塩化アンモニウム（１．６４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、粗化合物９６ａ（６．３８ｇ、Ｅ／Ｚ＝１：２．５）を得た。
【０５５７】
工程（２）：化合物９６ａ→化合物９６ｂ
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中、９６ａ（６．３８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ  ＨＣｌ（３．０２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（２．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル／少量のメタノールで再結晶化し、化合物９６ｂ（０．５６ｇ、７％、単一の異性体）を得た。
化合物９６ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．７１−２．６７  （６Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．２６  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５５８】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物９６ｂ→化合物Ｉ−９６
化合物Ｘ−２４（７４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および化合物９６ｂ（５１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２２６ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ４．０９−４．００  （５Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （２Ｈ，  ｓ），  １．９２−１．８８  （６Ｈ，  ｍ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８４９．２５
【０５５９】
実施例９７：化合物Ｉ−９７の合成
【化２４４】
2015221788.tif 000245
【０５６０】
工程（１）：化合物Ｘ−２４＋化合物９７ａ→化合物Ｉ−９７
化合物Ｘ−２４（７．４０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および化合物９７ａ（５．５６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１．８１ｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２１−４．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．２４−２．２１  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝７７６．１８
【０５６１】
実施例９８：化合物Ｉ−９８の合成
【化２４５】
2015221788.tif 000246
【０５６２】
工程（１）：化合物９４ａ＋→化合物９８ａ
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中、９４ａ（１．３７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、２−（アミノオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで再結晶化し、化合物９８ａ（０．９０ｇ、５１％、単一の異性体）を得た。
化合物９８ａ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９２  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．１  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５６３】
工程（２）：化合物９８ａ→化合物９８ｂ
化合物９８ａ（０．８７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（６ｍＬ）に溶かし、次にこれに−２０℃で塩化メタンスルホニル（０．１５ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次にこれに０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチル（１０％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物９８ｂ（０．７２ｇ、６９％）を得た。
化合物９８ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．７２−２．６８  （６Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．３３−１．２９  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５６４】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物９８ｂ→化合物Ｉ−９８
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物９８ｂ（７０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５６７ｍｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９４−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５−４．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．３７  （９Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．９１  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８９３．２３
【０５６５】
実施例９９：化合物Ｉ−９９の合成
【化２４６】
2015221788.tif 000247
【０５６６】
工程（１）：化合物９４ａ→化合物９９ａ
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中、２−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、９４ａ（９．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで再結晶化し、粗化合物９９ａ（１６ｇ、８７％、Ｅ／Ｚ＝１：１．５）を得た。
【０５６７】
工程（２）：化合物９９ａ→化合物９９ｂ
酢酸エチル（１６ｍｌ）中、９９ａ（１．６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＷＳＣＤ  ＨＣｌ（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（０．４３ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物をヘキサン／酢酸エチルからクロロホルム／メタノールで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物９９ｂ（１．２３ｇ、６６％、Ｅ／Ｚ＝１：１０）を得た。
化合物９９ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．８  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ０．０２  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５６８】
工程（３）：化合物９９ｂ→化合物９９ｃ
ＴＨＦ（１４ｍｌ）中、９９ｂ（１．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、化合物９９ｃ（１．２２ｇ）を得た。
化合物９９ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （６Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）．
【０５６９】
工程（４）：化合物９９ｃ→化合物９９ｄ
化合物９９ｃ（１．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１３ｍＬ）に溶かし、次にこれに−２０℃で塩化メタンスルホニル（０．２０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次にこれに０℃でキヌクリジン−４−イルメタンアミン（０．３１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物９９ｄ（１．０１ｇ、５１％、Ｅ／Ｚ＝１：１０）を得た。
化合物９９ｄ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．７１−２．６８  （６Ｈ，  ｍ），  １．４２  （１５Ｈ，  ｓ），  １．２９−１．２５  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５７０】
工程（５）：化合物Ｘ−２４＋化合物９９ｄ→化合物Ｉ−９９
化合物Ｘ−２４（９０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および化合物９９ｄ（７４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４３１ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ），  ４．０９−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．３７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９２−１．８９  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （６Ｈ，  ｓ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝９２１．４６
【０５７１】
実施例１００：化合物Ｉ−１００の合成
【化２４７】
2015221788.tif 000248
【０５７２】
工程（１）：化合物１００ａ＋化合物１００ｂ→化合物１００ｃ
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、１００ｂ（２８．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、１００ａ（６．６９ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１００ｃ（２４．１ｇ、８５％）を得た。
化合物１００ｃ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．８５−２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｓ），  １．６２−１．５７  （２Ｈ，  ｍ），  １．２４−１．１８  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５７３】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１００ｃ→化合物Ｉ−１００
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１００ｃ（５３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５００ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．０７−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．５６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４４−３．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．３５−３．３３  （１Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．  
［Ｍ＋Ｈ］＝７７８．１９
【０５７４】
実施例１０１：化合物Ｉ−１０１の合成
【化２４８】
2015221788.tif 000249
【０５７５】
工程（１）：化合物１００ａ＋化合物９８ａ→化合物１０１ａ
化合物９８ａ（１．１７ｇ、２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９８の工程（２）と同様にして目的化合物１０１ａを合成した。
収量：１．１５ｇ（８２％）
化合物１０１ａ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．４１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．７９−２．７３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｓ），  １．６０−１．５２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．１８−１．１２  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５７６】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１０１ａ→化合物Ｉ−１０１
化合物Ｘ−２４（１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および化合物１０１ａ（７８８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４５３ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ３．９７−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５４−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３５Ｈ３７ＣｌＮ８Ｎａ２Ｏ１３Ｓ２（Ｈ２Ｏ）８．６
理論値：Ｃ，３８．９９；  Ｈ，５．０７；  Ｎ，１０．３９；  Ｓ，５．９５；  Ｎａ，４．２６；  Ｃｌ，  ３．２９  （％）
測定値：Ｃ，３８．８８；  Ｈ，４．９４；  Ｎ，１０．５３；  Ｓ，５．９５；  Ｎａ，４．４０；  Ｃｌ，  ３．５７  （％）
【０５７７】
実施例１０２および１０３：化合物Ｉ−１０２およびＩ−１０３の合成
【化２４９】
2015221788.tif 000250
【０５７８】
工程（１）：化合物１００ａ＋化合物９４ｂ→化合物１０２ａおよび１０２ｂ
化合物９４ｂ（５．７６ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８８ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）に溶かし、次にこれに−２０℃で塩化メタンスルホニル（０．９８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次にこれに０℃でＤＭＡ（５ｍｌ）中、化合物１００ａ（１．３５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、化合物１０２ａ（３．２ｇ、４７％、単一の異性体）を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル／メタノール（１０％トリエチルアミン含有）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１０２ｂ（２ｇ、２９％、Ｅ／Ｚ＝１０：１）を得た。
化合物１０２ａ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ２．５９−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．０３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４４−１．３８  （２Ｈ，  ｍ），  １．０１−０．９５  （２Ｈ，  ｍ）．
化合物１０２ｂ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．２６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．９  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．７６−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．４８  （２Ｈ，  ｍ），  １．１９−１．１１  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５７９】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１０２ａ→化合物Ｉ−１０２
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１０２ａ（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅと同様にして目的化合物を合成した。
収量：４３２ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ８．３  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ３．９６−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．５１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｓ），  １．９６  （２Ｈ，  ｓ），  １．５４−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析  ：  Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ８ＮａＯ１１Ｓ２（Ｈ２Ｏ）６．７
理論値  ：  Ｃ，４１．１２；  Ｈ，５．１７；  Ｎ，１１．６２；  Ｓ，６．６５；  Ｎａ，２．３８；  Ｃｌ，  ３．６８  （％）
測定値  ：  Ｃ，４１．０２；  Ｈ，５．１０；  Ｎ，１１．６９；  Ｓ，６．６７；  Ｎａ，２．５２；  Ｃｌ，  ３．８３  （％）
【０５８０】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１０２ｂ→化合物Ｉ−１０３
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１０２ｂ（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３６５ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ３．９９−３．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．９５  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５４−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析  ：  Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ８ＮａＯ１１Ｓ２（Ｈ２Ｏ）６．７（ＮａＨＣＯ３）０．１
理論値  ：Ｃ，４０．８９；  Ｈ，５．１３；  Ｎ，１１．５２；  Ｓ，６．５９；  Ｎａ，２．６０；  Ｃｌ，  ３．６５  （％）
測定値  ：  Ｃ，４０．７０；  Ｈ，５．２１；  Ｎ，１１．６０；  Ｓ，６．５８；  Ｎａ，２．６０；  Ｃｌ，  ３．８４  （％）
【０５８１】
実施例１０４および１０５：化合物Ｉ−１０４およびＩ−１０５の合成
【化２５０】
2015221788.tif 000251
【０５８２】
工程（１）：化合物１００ａ＋化合物９６ａ→化合物１０４ａ
化合物９６ｂ（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０２の工程（１）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：３ｇ（５０％、Ｅ／Ｚ＝１：１．５）
化合物１０４ａ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．４４  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．３０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２５−７．１４  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８６  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．１５  （４Ｈ，  ｓ），  ４．８８  （４Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７８−２．７３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．１６  （４Ｈ，  ｓ），  １．５６−１．５１  （４Ｈ，  ｍ），  １．１８−１．１３  （４Ｈ，  ｍ）．
【０５８３】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１０４ａ→化合物Ｉ−１０４およびＩ−１０５
化合物Ｘ−２４（９６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および化合物１０４ａ（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
Ｉ−１０４の収量：１４０ｍｇ（１５％）
化合物１−１０４
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．５，  ６．０  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９６−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｓ），  １．９６  （２Ｈ，  ｓ），  １．５４−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析  ：  Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ８ＮａＯ１１Ｓ２（Ｈ２Ｏ）７．１（ＮａＨＣＯ３）０．２
理論値  ：  Ｃ，４１．００；  Ｈ，５．２７；  Ｎ，１１．１８；  Ｓ，６．４０；  Ｎａ，２．７５；  Ｃｌ，  ３．５４  （％）
測定値  ：  Ｃ，４０．６９；  Ｈ，５．２３；  Ｎ，１１．４８；  Ｓ，６．３６；  Ｎａ，２．９９；  Ｃｌ，  ３．５１  （％）
Ｉ−１０５の収量：１８０ｍｇ（１９％）
化合物Ｉ−１０５
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０３−３．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ３．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｓ），  １．９５  （２Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
元素分析  ：  Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ８ＮａＯ１１Ｓ２（Ｈ２Ｏ）６．８
理論値  ：  Ｃ，４１．６８；  Ｈ，５．３１；  Ｎ，１１．４４；  Ｓ，６．５４；  Ｎａ，２．３５；  Ｃｌ，  ３．６２  （％）
測定値  ：  Ｃ，４１．４６；  Ｈ，５．２４；  Ｎ，１１．６１；  Ｓ，６．８０；  Ｎａ，２．４９；  Ｃｌ，  ３．６０  （％）
【０５８４】
実施例１０６：化合物Ｉ−１０６の合成
【化２５１】
2015221788.tif 000252
【０５８５】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物１０６ａ→化合物Ｉ−１０６
化合物Ｘ−１（１．３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および化合物１０６ａ（７２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５１０ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．５４−４．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．１６−４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ２．２６−２．２３  （４Ｈ，  ｍ），  １．５８  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．５３−１．４９  （９Ｈ，  ｍ）．
［Ｍ＋Ｈ］＝８７３．３５
【０５８６】
実施例１０７：化合物Ｉ−１０７の合成
【化２５２】
2015221788.tif 000253
【０５８７】
工程（１）：化合物１０７ａ→化合物１０７ｂ
化合物１０７ａ（１５．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、次にこれに炭酸カリウム（４０．９ｇ、２９６ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−メトキシベンジル（３２．２ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１４．７８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。次に、沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。このようにして、化合物１０７ｃを得た（３５．５８ｇ  ９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９３−６．８９  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５８８】
工程（２）：化合物１０７ｂ→化合物１０７ｃ
化合物１０７ｂ（３５．５８ｇ、９１ｍｍｏｌ）をピリジン（３６０ｍＬ）に溶かし、次にこれに二酸化セレン（２５．１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１日撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１０７ｃ（２２．０ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．５１−７．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．９５−６．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ）．
【０５８９】
工程（３）：化合物１０７ｃ→化合物１０７ｄ
化合物１０７ｃ（４．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．５０３ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれに０℃で４−アミノメチルキヌクリジン（１．５９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１０７ｄ（２．５４ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．５６−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９５−６．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５−３．７５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．７６−２．７３  （６Ｈ，  ｍ），  １．３４−１．３１  （６Ｈ，  ｍ）．
【０５９０】
工程（４）：化合物Ｘ−１＋化合物１０７ｄ→化合物１０７ｅ→化合物Ｉ−１０７
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、化合物１０７ｄ（５４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃で５％塩溶液（３０ｍｌ）（１．５ｇの重亜硫酸ナトリウム含有）にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄した後、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、化合物１０７ｅを橙色固体として得た。化合物１０７ｅをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
【０５９１】
得られた化合物１０７ｅの全量をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（６．００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られたものを０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、およびアセトニトリルに溶かした。次に、得られた溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。この水相にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた後、アセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＨＰ２０−ＳＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を全体がｐＨ６．０となるまで加えた。その後、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１０７を黄色粉末として得た。
収量：５９２．４ｍｇ、（６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５４−７．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０８−４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．４７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  １．９５−１．９３  （６Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３８Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５．２
理論値：Ｃ，４５．３０；  Ｈ，５．４１；  Ｎ，１０．８８；  Ｓ，７．１１；  Ｎａ，２．５５  （％）
測定値：Ｃ，４５．００；  Ｈ，５．４３；  Ｎ，１１．２６；  Ｓ，６．９８；  Ｎａ，２．５６  （％）
【０５９２】
実施例１０８：化合物Ｉ−１０８の合成
【化２５３】
2015221788.tif 000254
【０５９３】
工程（１）：化合物１０７ｃ＋化合物１０８ａ→化合物１０８ｂ
化合物１０７ｃ（４．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および化合物１０８ａ（２．２６ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程３と同様にして化合物１０８ｂを合成した。
収量：１．７９ｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．４７−７．２３  （７Ｈ，  ｍ），  ６．９５−６．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７２−３．６６  （７Ｈ，  ｍ），  ２．９８−２．７３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．６１  （３Ｈ，  ｍ）．
【０５９４】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物１０８ｂ→化合物１０８ｃ→化合物Ｉ−１０８
化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１０８ｂ（５３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：６６１．３ｍｇ、（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４５−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０３−６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８７−５．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４６−５．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．８５−４．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．４６  （７Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．２２  （４Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．５６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．５０  （６Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３６Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５．３
理論値：Ｃ，４４．５７；  Ｈ，５．２８；  Ｎ，１１．０３；  Ｓ，７．２１；  Ｎａ，２．５９  （％）
測定値：Ｃ，４４．５３；  Ｈ，５．２４；  Ｎ，１１．３３；  Ｓ，７．１１；  Ｎａ，２．６８  （％）
【０５９５】
実施例１０９：化合物Ｉ−１０９の合成
【化２５４】
2015221788.tif 000255
【０５９６】
工程（１）：化合物１０７ｃ＋化合物１０９ａ→化合物１０９ｂ
化合物１０７ｃ（１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および化合物１０９ａ（０．３６ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（３）と同様にして化合物１０９ｂを合成した。
収量：４５９．４ｍｇ、（３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．３９−７．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９６−６．９１  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ２．４９−２．４６  （４Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．６６  （４Ｈ，  ｍ）．
【０５９７】
工程（２）：化合物Ｘ−１＋化合物１０９ｂ→化合物１０９ｃ→化合物Ｉ−１０９
化合物Ｘ−１（８３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および化合物１０９ｂ（４６７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４１５．０ｍｇ、（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．０７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９７−３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３−３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６４−３．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．２０  （４Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）４．５
理論値：Ｃ，４４．５４；  Ｈ，５．２６；  Ｎ，１１．３６；  Ｓ，７．４３；  Ｎａ，２．６６  （％）
測定値：Ｃ，４４．５０；  Ｈ，５．１８；  Ｎ，１１．５１；  Ｓ，７．１０；  Ｎａ，２．６８  （％）
【０５９８】
実施例１１０：化合物Ｉ−１１０の合成
【化２５５】
2015221788.tif 000256
【０５９９】
工程（１）：化合物１１０ａ→化合物１１０ｂ
化合物１１０ａ（２．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、次にこれにメチルヒドラジン（０．２８ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、１時間還流した。反応混合物を蒸発させた。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１０ｂ（２．２８ｇ、１０２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．６８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１−７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９４  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５３  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６００】
工程（２）：化合物１１０ｂ→化合物１１０ｃ
化合物１１０ｂ（１．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７２８ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次にこれに０℃で２−ピロリジノエタノール（０．４３８ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次にこれにジイソプロピルエーテル（２４ｍｌ）を加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１０ｃ（０．９３ｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．８２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ６．９１−６．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．６７−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  １．８５−１．７８  （４Ｈ，  ｍ）．
【０６０１】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１０ｃ→化合物１１０ｄ→化合物Ｉ−１１０
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１０ｃ（５４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２３８．２ｍｇ、（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．９６−３．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．４７  （７Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５．８
理論値：Ｃ，４３．４０；  Ｈ，５．３６；  Ｎ，１２．２７；  Ｓ，７．０２；  Ｎａ，２．５２  （％）
測定値：Ｃ，４３．２１；  Ｈ，５．２９；  Ｎ，１２．６０；  Ｓ，６．９７；  Ｎａ，２．６５  （％）
【０６０２】
実施例１１１：化合物Ｉ−１１１の合成
【化２５６】
2015221788.tif 000257
【０６０３】
工程（１）：化合物１１１ａ＋化合物１１１ｂ→化合物１１１ｃ
化合物１１１ａ（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で水素化ナトリウム（３．０５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次にこれに化合物１１１ｂ（５．９５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９．５４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を６０℃２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した後、分離し、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル（３％トリエチルアミン）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１１１ｃ（１２．７０ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．３９−７．２４  （１０Ｈ，  ｍ），  ５．１９−４．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８３−３．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６１−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．３６  （４Ｈ，  ｍ），  １．６６−１．６１  （４Ｈ，  ｍ）．
【０６０４】
工程（２）：化合物１１１ｃ→化合物１１１ｄ
化合物１１１ｃ（１２．７０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、次にこれに１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５４ｇ、５０％含水）を加えた。この混合物を水素雰囲下、室温で２時間撹した。反応混合物をセライトで濾過した後、減圧下で濃縮し、化合物１１１ｄ（４．９０ｇ、１１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．６６−２．６１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．７７  （４Ｈ，  ｍ）．
【０６０５】
工程（３）：化合物１１１ｄ＋化合物１１０ａ→化合物１１１ｅ
化合物１１１ｄ（１．５０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、次にこれに化合物１１０ａ（４．４０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１日撹拌した後、２時間還流した。反応混合物を蒸発させた。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル（３％トリエチルアミン）／メタノールで溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１１１ｅ（２．１０ｇ、３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９１−６．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．８１  （６Ｈ，  ｓ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ２．５９−２．５４  （４Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．７１  （４Ｈ，  ｍ）．
【０６０６】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１１ｅ→化合物１１１ｆ→化合物Ｉ−１１１
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１１ｅ（５４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：４４４．５ｍｇ、（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．５１  （９Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６
理論値：Ｃ，４３．２３；  Ｈ，５．３９；  Ｎ，１２．２２；  Ｓ，６．９９；  Ｎａ，２．５１  （％）
測定値：Ｃ，４２．９４；  Ｈ，５．３０；  Ｎ，１２．５４；  Ｓ，６．８５；  Ｎａ，２．６４  （％）
【０６０７】
実施例１１２：化合物Ｉ−１１２の合成
【化２５７】
2015221788.tif 000258
【０６０８】
工程（１）：化合物１１０ａ→化合物１１２ａ
化合物１１０ａ（５．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させ、次にこれにヘキサメチルジシラザン（２４．９３ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．４８ｍｌ、１１．８９ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を室温で１日、次いで、５０℃で２時間、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２４０ｍｌ）にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１２ａ（４．８９ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．１８  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （６Ｈ，  ｓ）．
【０６０９】
工程（２）：化合物１１２ａ→化合物１１２ｂ
化合物１１２ａ（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３６ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれにピロリジン（０．９９ｍｌ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次にこれに水（２０ｍｌ）を加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、化合物１１２ｂ（１．１６ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．３４  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９０  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．１８  （４Ｈ，  ｓ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７１−２．６６  （４Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．７０  （４Ｈ，  ｍ）．
【０６１０】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１２ｂ→化合物Ｉ−１１２
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１２ｂ（５０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１１１．０ｍｇ、（９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．２９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．１１  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．４６−３．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．３７−２．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２−１．４９  （６Ｈ，  ｍ）．
元素分析：Ｃ３１Ｈ３２Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５．２（ＮａＨＣＯ３）０．２
理論値：Ｃ，４２．７７；  Ｈ，４．９０；  Ｎ，１１．１９；  Ｓ，７．３２；  Ｎａ，３．１５  （％）
測定値：Ｃ，４２．４９；  Ｈ，４．８５；  Ｎ，１１．９７；  Ｓ，７．８７；  Ｎａ，３．１４  （％）
【０６１１】
実施例１１３：化合物Ｉ−１１３の合成
【化２５８】
2015221788.tif 000259
【０６１２】
工程（１）：化合物１１３ａ→化合物１１３ｂ
化合物１１３ａ（１１．６５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で三臭化ホウ素（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素の１ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、化合物１１３ｂ（１０．６０ｇ、１０４％）を得た。化合物１１３ｂをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．５４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ）．
【０６１３】
工程（２）：化合物１１３ｂ→化合物１１３ｃ
工程（１）で得られた化合物１１３ｂの全量をジメチルアセトアミド（１１０ｍＬ）に溶かし、次にこれに炭酸カリウム（２１．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−メトキシベンジル（１７．３ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．９２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。次に、沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１３ｃ（２０．７１ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６１４】
工程（３）：化合物１１３ｃ→化合物１１３ｄ
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、化合物１１３ｃ（４．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１８ｍＬ）を加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、化合物１１３ｄ（５．３３ｇ、１１６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７−７．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６１５】
工程（４）：化合物１１３ｄ→化合物１１３ｅ
得られた化合物１１３ｄの全量（５．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに０℃でジョーンズ試薬（２．６７ｍｏｌ／Ｌ、７．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、０℃で重亜硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を蒸発させてアセトンを除去した後、沈殿した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１３ｅ（３．７５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．３７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．１１−５．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６１６】
工程（５）：化合物１１３ｅ＋化合物１１３ｆ→化合物１１３ｇ
化合物１１３ｅ（７７７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶かし、次にこれに酢酸ナトリウム（１．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次にこれに化合物１１３ｆ（３．１１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、次いで、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル（１０％トリエチルアミン）／メタノール（１０％トリエチルアミン）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１１３ｇ（５５３ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．３９  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０６１７】
工程（６）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１３ｇ→化合物１１３ｈ→化合物Ｉ−１１３
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１３ｇ（５５３ｍｇ、９６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５４７．４ｍｇ、（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．３８  （６Ｈ，  ｍ），  １．９９  （６Ｈ，  ｓ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ１０Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）５（ＮａＨＣＯ３）０．４
理論値：Ｃ，４２．９１；  Ｈ，４．８６；  Ｎ，１１．６４；  Ｓ，６．６６；  Ｎａ，３．３４  （％）
測定値：Ｃ，４２．７４；  Ｈ，４．９７；  Ｎ，１２．０１；  Ｓ，６．８１；  Ｎａ，３．３３  （％）
【０６１８】
実施例１１４および１１５：化合物Ｉ−１１４およびＩ−１１５の合成
【化２５９】
2015221788.tif 000260
【０６１９】
工程（１）：化合物１１４ａ＋化合物１１３ｆ→化合物１１４ｂ
化合物１１３ｆ（３１１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５５９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに−２０℃でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、化合物１１４ａ（０．６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。この混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次にこれに酢酸（０．３９ｍｌ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で１日撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物１１４ｂと１１４ｃの混合物（２０６ｍｇ、２６％）を得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ５９２
【０６２０】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１４ｂおよび１１４ｃ→化合物Ｉ−１１４およびＩ−１１５
化合物Ｘ−２４（３５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および化合物１１４ｂおよび１１４ｃ（２０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：化合物Ｉ−１１４（１６５．６ｍｇ、４５％）、化合物Ｉ−１１５（１６．６ｍｇ、５．５％）
化合物Ｉ−１１４
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ），  ４．１２−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．４１  （６Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｓ），  １．９７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．２（ＮａＨＣＯ３）０．５
理論値：Ｃ，４１．０７；  Ｈ，４．８９；  Ｃｌ，３．５１；  Ｎ，１１．１１；  Ｓ，６．３６；  Ｎａ，３．４２  （％）
測定値：Ｃ，４０．６８；  Ｈ，４．９６；  Ｃｌ，３．５３；  Ｎ，１１．５２；  Ｓ，６．４１；  Ｎａ，３．３２  （％）
化合物Ｉ−１１５
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ３．９９−３．９１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．３２  （６Ｈ，  ｍ），  １．９６−１．９２  （６Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．４３  （９Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８３３
【０６２１】
実施例１１６：化合物Ｉ−１１６の合成
【化２６０】
2015221788.tif 000261
【０６２２】
工程（１）：化合物１１０ａ＋化合物１１６ａ→化合物１１６ｂ
化合物１１０ａ（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物１１６ａ（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例５と同様にして化合物１１６ｂを合成した。
収量：１．３５ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．４９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３８  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．９５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．２４  （４Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ２．７４−２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｓ），  １．５０−１．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．１４−１．０８  （２Ｈ，  ｍ）．
【０６２３】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１６ｂ→化合物１１６ｃ→化合物Ｉ−１１６
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１６ｂ（５２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５６８．０ｍｇ、（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７０−３．４７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ３．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．２３−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３４Ｎ７Ｏ１１Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．３
理論値：Ｃ，４３．７８；  Ｈ，５．１９；  Ｎ，１０．８３；  Ｓ，７．０８；  Ｎａ，２．５４  （％）
測定値：Ｃ，４３．７６；  Ｈ，５．１９；  Ｎ，１０．８７；  Ｓ，７．０２；  Ｎａ，２．５９  （％）
【０６２４】
実施例１１７：化合物Ｉ−１１７の合成
【化２６１】
2015221788.tif 000262
【０６２５】
工程（１）：化合物１１７ａ→化合物１１７ｂ
化合物１１７ａ（１．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび塩酸水溶液で希釈した後、分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮し、化合物１１７ｂ（１．７２ｇ、１０８％）を得た。
化合物１１７ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．６８−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６２６】
工程（２）：化合物１１７ｂ＋化合物１１６ａ→化合物１１７ｃ
化合物１１７ｂ（１．５９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、化合物１１６ａ（３７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル（１０％トリエチルアミン）／メタノール（１０％トリエチルアミン）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１１７ｃ（１．５４ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ２．８３−２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｓ），  １．５８−１．５２  （２Ｈ，  ｍ），  １．２１−１．１５  （２Ｈ，  ｍ）．
【０６２７】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１７ｃ→化合物１１７ｄ→化合物Ｉ−１１７
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１７ｃ（５２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２０２．３ｍｇ、（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．６９−３．５６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．２５−２．１７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ７Ｏ１０Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．７（ＮａＨＣＯ３）０．１
理論値：Ｃ，４２．２３；  Ｈ，５．３６；  Ｆ，２．０８；  Ｎ，１０．７４；  Ｓ，７．０２；  Ｎａ，２．７７  （％）
測定値：Ｃ，４２．１７；  Ｈ，５．２１；  Ｆ，２．０２；  Ｎ，１０．９１；  Ｓ，７．０６；  Ｎａ，２．７７  （％）
【０６２８】
実施例１１８：化合物Ｉ−１１８の合成
【化２６２】
2015221788.tif 000263
【０６２９】
工程（１）：化合物１１８ａ→化合物１１８ｂ＋化合物１１８ｃ→化合物１１８ｄ
化合物１１８ａを用い、実施例１１７の工程（１）と同様にして化合物１１８ｂを合成した。
化合物１１８ｂ（１．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および化合物１１８ｃ（４７２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７の工程（２）と同様にして化合物１１８ｄを合成した。
収量：１．３６ｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．２３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９７−２．８４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．０３−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．５３  （４Ｈ，  ｍ），  １．４６−１．３９  （２Ｈ，  ｍ）．
【０６３０】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１８ｄ→化合物１１８ｅ→化合物Ｉ−１１８
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１１８ｄ（５６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：５７９．６ｍｇ、（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．７６−３．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．１３  （７Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．６９  （４Ｈ，  ｍ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．４８  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３９ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．４
理論値：Ｃ，４３．２８；  Ｈ，５．５３；  Ｃｌ，３．７６；  Ｎ，１０．３９；  Ｓ，６．８０；  Ｎａ，２．４４  （％）
測定値：Ｃ，４３．１７；  Ｈ，５．４１；  Ｃｌ，３．６９；  Ｎ，１０．５７；  Ｓ，６．８５；  Ｎａ，２．４７  （％）
【０６３１】
実施例１１９：化合物Ｉ−１１９の合成
【化２６３】
2015221788.tif 000264
【０６３２】
工程（１）：化合物１１９ａ→化合物１１９ｂ
化合物１１９ａ（２．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１２．５ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で塩酸の４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液（１２．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。次に、沈殿した固体を濾取し、酢酸エチル／メタノール（１／１）および酢酸エチルで洗浄した。沈殿した固体をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、次にこれに水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、これにドライアイス片を加えた。この混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１１９ｂ（２．６７ｇ、１７４％）を得た。この混合物をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  １５４
【０６３３】
工程（２）：化合物１１９ｂ＋化合物１１８ｂ→化合物１１９ｃ
化合物１１８ｂ（１．０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および化合物１１９ｂ（５３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７の工程（２）と同様にして化合物１１９ｃを合成した。
収量：０．４７ｇ（４２％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ５６４
【０６３４】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１１９ｃ→化合物１１９ｄ→化合物Ｉ−１１９
化合物Ｘ−２４（７２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および化合物１１９ｃ（４６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：１３ｍｇ、（１．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ４．１４−４．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６２−３．５５  （８Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．６０−１．５１  （９Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝７８３
【０６３５】
実施例１２０：化合物Ｉ−１３０の合成
【化２６４】
2015221788.tif 000265
【０６３６】
工程（１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２０ａ→化合物１２０ｂ→化合物Ｉ−１２０
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中、化合物１２０ａ（６５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を氷で冷却した。次に、反応容器を減圧下で脱気し、これに化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を５％塩化ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、これを氷で冷却した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、化合物１２０ｂを褐色固体として得た。得られた化合物１２０ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０６３７】
得られた化合物１２０ｂの全量をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を−４０℃に冷却した。次にこれにアニソール（１．０９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この液体を０℃で３０分間撹拌した。この反応液にジイソプロピルエーテルおよび少量の水を加え、得られたものを撹拌して沈殿を形成させた。上清をデカンテーションにより除去した。反応容器に付着している不溶物に希塩酸水溶液、およびアセトニトリルを加えた。得られたものを撹拌して不溶物を完全に溶解させた。次にこれにジイソプロピルエーテルを加え、水相を分離して回収した。有機相を再び水で抽出した後、得られた水相を全て合わせた。これにＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた。次に、そこからアセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物含有画分に０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ６．０となるまで加え、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１２０を黄色粉末として得た。
収量：５３４ｍｇ（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．０６  （２Ｈ，  ｓ），  １．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８  Ｈｚ），  ２．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５５  Ｈｚ），  ２．４４−２．８３  （５Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０１−４．２２  （５Ｈ，  ｍ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ・７．０Ｈ２Ｏ・０．１  ＮａＨＣＯ３
理論値：  Ｃ，４４．４８；  Ｈ，５．３６；  Ｃｌ，３．３６；  Ｎ，１０．６１；  Ｓ，６．０７；  Ｎａ，２．４０  （％）
測定値：  Ｃ，４４．１８；  Ｈ，５．３４；  Ｃｌ，３．２７；  Ｎ，１０．９１；  Ｓ，６．２７；  Ｎａ，２．４３  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８９９．３８
【０６３８】
実施例１２１：化合物Ｉ−１２１の合成
【化２６５】
2015221788.tif 000266
【０６３９】
工程（１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２１ａ→化合物１２１ｂ→化合物Ｉ−１２１
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２１ａ（６４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２１を黄色粉末として得た。
収量：１２７ｍｇ、（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ２．０７−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．８７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．００−４．２９  （８Ｈ，  ｍ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８８７．３２
【０６４０】
実施例１２２：化合物Ｉ−１２２の合成
【化２６６】
2015221788.tif 000267
【化２６７】
2015221788.tif 000268
【０６４１】
工程（１）：化合物１２２ａ→化合物１２２ｂ→化合物１２２ｃ
トルエン（１１４ｍＬ）中、化合物１２２ａ（２２．８４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、これにをトルエン中１ｍｏｌ／ＬのＤＩＢＡＬ溶液（３３５ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。−７８℃で５０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に温め、これに０℃で水（１３．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ）、および水（３３．５ｍＬ）を滴下した。室温で１０分間撹拌した後、これにメタノール（１１４ｍＬ）、およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．６ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物を濾去した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、および飽和クエン酸水溶液をｐＨ４．０となるまで加えた。水相を分離し、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２．０となるまで加えた後、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２２ｃを白色固体として得た。
収量：２８．７ｇ（６８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．６０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ），  ２．９１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６４２】
工程（２）：化合物１２２ｃ→化合物１２２ｄ→化合物１２２ｅ
メタノール（１４４ｍＬ）中、化合物１２２ｃ（２８．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．２４ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液をｐＨ４．０となるまで加えた。室温で１．５時間撹拌した後、これに０℃で８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２．０となるまで加え、次いで濃縮し、その後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、濃縮し、その後、減圧下で乾燥させ、化合物１２２ｄを橙色油状物として得た。得られた化合物１２２ｄを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０６４３】
得られた化合物１２２ｄの全量をメタノール（１４４ｍＬ）に溶かし、この溶液を氷で冷却した。これに１，４−ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（１４１ｍＬ、５６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。これに５０％メタノール／酢酸エチル溶液を加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２２ｅを白色固体として得た。
収量：２４．６ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．９０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９７  Ｈｚ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３９  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９７  Ｈｚ）．
【０６４４】
工程（３）：化合物１２２ｅ＋化合物１１０ａ→化合物１２２ｆ
１，４−ジオキサン（１４４ｍＬ）中、化合物１２２ｅ（１７．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸ナトリウム（３１．６ｇ、３８５ｍｍｏｌ）および化合物１１０ａ（３８．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これに酢酸（２２．０２ｍｌ、３８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、これを７０℃で１．５時間撹拌した。次に、これに０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２．０となるまで加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これに酢酸エチル中５％トリエチルアミンおよびメタノール溶液を加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２２ｆを白色固体として得た。
収量：３０．９６ｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  ２．６４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．３８  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２８  Ｈｚ），  ７．５２  （２Ｈ，  ｓ）．
【０６４５】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２２ｆ→化合物１２２ｇ→化合物Ｉ−１２２
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（１０．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および化合物１２２ｆ（６．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２２を白色粉末として得た。
収量：３．６８ｇ、（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ２．００  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２２  Ｈｚ），  ３．３８−３．５５  （６Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３３Ｈ３７Ｎ８Ｏ１１Ｓ２Ｎａ１．２・５．９Ｈ２Ｏ
理論値：  Ｃ，４３．８３；  Ｈ，５．２８；  Ｎ，１２．０３；  Ｓ，６．８８；  Ｎａ，２．９６  （％）
測定値：  Ｃ，４３．７４；  Ｈ，５．３５；  Ｎ，１２．２７；  Ｓ，７．０３；  Ｎａ，２．８６  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９９．２３
【０６４６】
実施例１２３：化合物Ｉ−１２３の合成
【化２６８】
2015221788.tif 000269
【化２６９】
2015221788.tif 000270
【０６４７】
工程（１）：化合物１２２ａ→化合物１２２ｂ→化合物１２３ａ
実施例１２２の工程（１）と同様の方法を用い、化合物１２２ａ（１０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボン酸ベンジル（２１．９６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）から化合物１２３ａを白色粉末として得た。
収量：１４．０２ｇ、（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ２．７４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１−７．４０  （６Ｈ，  ｍ）．
【０６４８】
工程（２）：化合物１２３ａ→化合物１２３ｂ
メタノール（１８０ｍＬ）中、化合物１２３ａ（１１．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。水素（１気圧）下、室温で２時間撹拌した後、不溶物を濾去した。これを濃縮した後、減圧下で乾燥させ、化合物１２３ｂを白色固体として得た。
収量：５．９７ｇ、（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ），  ２．７３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ），  ５．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６４９】
工程（３）：化合物１２３ｂ＋化合物１１０ａ→化合物１２３ｃ
ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中、化合物１２３ｂ（６．９７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で化合物１１０ａ（２０．０８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、これに０℃でＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０．７０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、これに０℃で酢酸（２６．０ｍｌ、４５５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．２９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、これに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２３ｃを黄色固体として得た。
収量：１４．１９ｇ、（５６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．３７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ２．７３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （４Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３７  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｓ）．
【０６５０】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２３ｃ→化合物Ｉ−１２３
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（１１．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および化合物１２３ｃ（７．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２３を白色粉末として得た。
収量：３．２５ｇ、（３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．９７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６５  Ｈｚ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４１−３．５８  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０５−４．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８１  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７９９．２３
【０６５１】
実施例１２４：化合物Ｉ−１２４の合成
【化２７０】
2015221788.tif 000271
【化２７１】
2015221788.tif 000272
【０６５２】
工程（１）：化合物１２４ａ→化合物１２４ｂ
テトラヒドロフラン（３０５ｍＬ）中、化合物１２４ａ（３０．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０５ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６２．５ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物を濾去した。これに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２４ｂを褐色固体としてを得た。
収量：２２．７６ｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２−６．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４０  （６Ｈ，  ｍ）．
【０６５３】
工程（２）：化合物１２４ｂ＋化合物１２２ｅ→化合物１２４ｃ
化合物１２４ｂ（３０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、化合物１２２ｅ（１９．４４ｇ、８５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２９．１ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これに酢酸（２０．３ｍｌ、３５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、これに０℃で氷水および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１０．０となるまで加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、およびテトラヒドロフランに溶かした。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これに酢酸エチルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２４ｃを白色固体として得た。
収量：３２．６６ｇ（８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４２  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ），  ２．７５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５９  Ｈｚ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９４−６．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６５４】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２４ｃ→化合物Ｉ−１２４
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２４ｃ（５４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２４を黄色粉末として得た。
収量：４４０ｍｇ、（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ），  １．９８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．８８  Ｈｚ），  ４．０２−４．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６８  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３４Ｈ３７Ｎ８Ｏ１０Ｓ２Ｎａ・６．５Ｈ２Ｏ・０．１ＮａＨＣＯ３
理論値：  Ｃ，４４．０２；  Ｈ，５．４３；  Ｎ，１２．０４；  Ｓ，６．８９；  Ｎａ，２．７２  （％）
測定値：  Ｃ，４３．８３；  Ｈ，５．４５；  Ｎ，１２．３４；  Ｓ，６．８１；  Ｎａ，２．７０  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７８３．３４
【０６５５】
実施例１２５：化合物Ｉ−１２５の合成
【化２７２】
2015221788.tif 000273
【化２７３】
2015221788.tif 000274
【０６５６】
工程（１）：化合物１２５ａ→化合物１２５ｂ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、化合物１２５ａ（１０．３８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、これに三臭化ホウ素（１０．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、これを濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、これにより化合物１２５ｂを褐色固体として得た。
収量：８．８９ｇ、（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６５７】
工程（２）：化合物１２５ｂ→化合物１２５ｃ
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、化合物１２５ｂ（９．８９ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２０．４４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンジル（１６．１２ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．３９ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。次に、沈殿した固体を濾取し、これにより化合物１２５ｃを褐色固体として得た。
収量：２０．１８ｇ、（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
【０６５８】
工程（３）：化合物１２５ｃ→化合物１２５ｄ
メタノール（１７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中、化合物１２５ｃ（１７．３５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（５９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。７０℃で１時間撹拌した後、これに氷水を加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、これにより化合物１２５ｄを白色固体として得た。
収量：１８．６０ｇ、（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ）．
【０６５９】
工程（４）：化合物１２５ｄ→化合物１２５ｅ
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中、化合物１２５ｄ（１．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（３．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これを濃縮し、酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した。これに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを加えて固体を沈殿させた。固体を濾取し、これにより化合物１２５ｅを白色固体として得た。
収量：１．２５ｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８７，  １０．１０  Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２８．３６，  １１．０４  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ６．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ）．
【０６６０】
工程（５）：化合物１２５ｅ＋化合物１２２ｅ→化合物１２５ｆ
ジメチルアセトアミド（９．５ｍＬ）中、化合物１２５ｅ（９４９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１２２ｅ（５２１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８５２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これに酢酸（０．５９４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で一晩撹拌した後、これに０℃で氷水および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１０．０となるまで加えた。次に、沈殿した固体を濾取し、テトラヒドロフランに溶かした。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機物質を濾去した後、減圧下で濃縮した。これに酢酸エチルを加えて固体を沈殿させた。得られた粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル）をにより精製し、これにより化合物１２５ｆを黄色固体として得た。
収量：４３５ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．４６  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ２．８０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５３  Ｈｚ），  ３．７４  （４Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６６１】
工程（６）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２５ｆ→化合物Ｉ−１２５
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（６６８ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）および化合物１２５ｆ（４３５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２５を黄色粉末として得た。
収量：１９６ｍｇ、（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  １．９９  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ），  ３．３９−３．５５  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ１０Ｓ２Ｎａ１．４・７．２Ｈ２Ｏ
理論値：  Ｃ，４１．７５；  Ｈ，５．１９；  Ｃｌ，３．６２；  Ｎ，１１．４６；  Ｓ，６．５６；  Ｎａ，３．２９  （％）
測定値：  Ｃ，４１．７１；  Ｈ，５．１５；  Ｃｌ，３．４６；  Ｎ，１１．７３；  Ｓ，６．５７；  Ｎａ，３．３４  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８１７．４２
【０６６２】
実施例１２６：化合物Ｉ−１２６の合成
【化２７４】
2015221788.tif 000275
【化２７５】
2015221788.tif 000276
【０６６３】
工程（１）：化合物１２４ｂ＋化合物１２６ａ→化合物１２６ｂ
実施例１２４の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１２４ｂ（２０．６５ｇ、４９ｍｍｏｌ）および化合物１２６ａ（１４．６５ｇ、６８ｍｍｏｌ）から化合物１２６ｂを白色粉末として得た。
収量：１９．５７ｇ、（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１．１４−１．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．３９−２．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （６Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９４−６．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６６４】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１２６ｂ→化合物Ｉ−１２６
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２６ｂ（５２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２６を黄色粉末として得た。
収量：４５７ｍｇ、（５８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．００  （２Ｈ，  ｓ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．６６  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５１，  １４．６２  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ８Ｏ１０Ｓ２Ｎａ・５．２Ｈ２Ｏ
理論値：  Ｃ，４４．８１；  Ｈ，５．１７；  Ｎ，１２．６７；  Ｓ，７．２５；  Ｎａ，２．６０  （％）
測定値：  Ｃ，４４．７７；  Ｈ，５．１６；  Ｎ，１２．７７；  Ｓ，７．５２；  Ｎａ，２．８１  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７６９．４８
【０６６５】
実施例１２７：化合物Ｉ−１２７の合成
【化２７６】
2015221788.tif 000277
【０６６６】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物１２７ａ→化合物Ｉ−１２７
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２７ａ（５２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２７を黄色粉末として得た。
収量：１６１ｍｇ、（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２２  Ｈｚ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２−１．５３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２２−２．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３６−３．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  ４．２２−４．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９３  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３４Ｈ３８Ｎ７Ｏ１０Ｓ２Ｎａ・８．１Ｈ２Ｏ
理論値：  Ｃ，４３．５５；  Ｈ，５．８３；  Ｎ，１０．４６；  Ｓ，６．８４；  Ｎａ，２．４５  （％）
測定値：  Ｃ，４３．５４；  Ｈ，５．８５；  Ｎ，１０．７２；  Ｓ，６．５８；  Ｎａ，２．４８  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７０．３５
【０６６７】
実施例１２８：化合物Ｉ−１２８の合成
【化２７７】
2015221788.tif 000278
【０６６８】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物１２８ａ→化合物Ｉ−１２８
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２８ａ（５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２８を黄色粉末として得た。
収量：３３１ｍｇ、（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４８−１．５４  （１２Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （４Ｈ，  ｓ），  ３．４２−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９９  Ｈｚ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４３  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７７１．３５
【０６６９】
実施例１２９：化合物Ｉ−１２９の合成
【化２７８】
2015221788.tif 000279
【０６７０】
工程（１）：化合物Ｘ−１＋化合物１２９ａ→化合物Ｉ−１２９
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−１（９３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１２９ａ（５６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１２９を黄色粉末として得た。
収量：２４６ｍｇ、（３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０３  Ｈｚ），  ２．２３  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４２  Ｈｚ），  ３．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１１−４．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１８  Ｈｚ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８９  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ）．
元素分析：  Ｃ３４Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ１０Ｓ２Ｎａ・７．４Ｈ２Ｏ
理論値：  Ｃ，４２．５６；  Ｈ，５．４４；  Ｃｌ，３．６９；  Ｎ，１０．２２；  Ｓ，６．６８；  Ｎａ，２．４０  （％）
測定値：  Ｃ，４２．５３；  Ｈ，５．３９；  Ｃｌ，３．５１；  Ｎ，１０．４１；  Ｓ，６．６９；  Ｎａ，２．５６  （％）
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８０４．３３
【０６７１】
実施例１３０：化合物Ｉ−１３０の合成
【化２７９】
2015221788.tif 000280
【０６７２】
工程（１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１３０ａ→化合物Ｉ−１３０
実施例１２０と同様の方法を用い、化合物Ｘ−２４（７０９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および化合物１３０ａ（４１７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３０を白色粉末として得た。
収量：１７７ｍｇ、（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：１．５０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ２．２１−２．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４６−３．９７  （８Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１５  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３１  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７７  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７９  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７３３．３５
【０６７３】
実施例１３１：化合物Ｉ−１３１の合成
【化２８０】
2015221788.tif 000281
【０６７４】
工程（１）：化合物１３１ａ＋化合物１３１ｂ→化合物１３１ｃ
メタノール（４５ｍＬ）中、化合物１３１ａ（４．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で化合物１３１ｂ（８７７ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶かし、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１３１ｃを褐色油状物として得た。化合物１３１ｃをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
収量：４．８６ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６７５】
工程（２）：化合物１３１ｃ＋化合物１３１ｄ→化合物１３１ｅ
ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中、化合物１３１ｃ（４．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で塩化メタンスルホニル（１．０１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間撹拌した後、この混合物にジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中、化合物１３１ｄ（１．９６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥得させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１３１ｅを褐色泡沫として得た。
収量：４．１０ｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２２−７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．４７  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０６７６】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３１ｅ→化合物１３１ｆ→化合物Ｉ−１３１
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物Ｘ−３（１．００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却した後、これに、ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物１３１ｅ（７６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した後に、５％塩化ナトリウム水溶液にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、塩酸水溶液および水で洗浄した。粗生成物としての化合物１３１ｆをジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かし、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾去し、化合物１３１ｆをジクロロメタン溶液として得た。化合物１３１ｆをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
【０６７７】
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、化合物１３１ｆの溶液に、−２０℃でアニソール（１．３７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物に０℃で３０分間撹拌した後にジイソプロピルエーテルおよび少量の水を加え、得られたものを撹拌して沈殿を形成させた。上清をデカンテーションにより除去した。反応容器に付着している不溶物に希塩酸水溶液、およびアセトニトリルを加えた。得られたものを撹拌して不溶物を完全に溶解させた。これにＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた。次に、そこからアセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１３１を黄色粉末として得た。
収量：２５０ｍｇ（２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５４−３．４６  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｓ），  １．９２  （６Ｈ，  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．５２  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８４９．４０
【０６７８】
実施例１３２：化合物Ｉ−１３２の合成
【化２８１】
2015221788.tif 000282
【０６７９】
工程（１）：化合物１３２ａ＋化合物１３１ｂ→化合物１３２ｂ
メタノール（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中、化合物１３２ａ（４．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で化合物１３１ｂ（８７７ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶かし、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１３２ｂを褐色油状物として得た。化合物１３２ｂをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
収量：２．７７ｇ（５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ３．２  Ｈｚ），  ６．９１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６８０】
工程（２）：化合物１３２ｂ＋化合物１３１ｄ→化合物１３２ｃ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３２ｂ（２．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および化合物１３１ｄ（１．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から化合物１３２ｃを黄色泡沫として得た。
収量：１．０３ｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  １．５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．９１−２．８９  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．４３−１．４１  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０６８１】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３２ｃ→化合物Ｉ−１３２
実施例１３１の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３２ｃ（７４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３２を得た。
収量：３１４ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ３．９９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．５０  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １８．１  Ｈｚ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｓ），  １．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８３３．４１
【０６８２】
実施例１３３：化合物Ｉ−１３３の合成
【化２８２】
2015221788.tif 000283
【０６８３】
工程（１）：化合物１３１ａ＋化合物１３３ａ→化合物１３３ｂ
実施例１３１の工程（１）と同様の方法を用い、化合物１３１ａ（５．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）および化合物１３３ａ（１．６２ｇ、１１ｍｍｏｌ）から化合物１３３ｂを褐色粉末として得た。
収量：６．４５ｇ（定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０６８４】
工程（２）：化合物１３３ｂ＋化合物１３１ｄ→化合物１３３ｃ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３３ｂ（６．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および化合物１３１ｄ（２．１６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）から化合物１３３ｃを黄色泡沫として得た。
収量：５．４２ｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４５−７．２８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．９３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．４８−１．４３  （１５Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０６８５】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３３ｃ→化合物Ｉ−１３３
実施例１３１の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３３ｃ（８９２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３３を黄色粉末として得た。
収量：２６０ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ６．３  Ｈｚ），  ３．４９  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．１  Ｈｚ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  １．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８９４．３８
【０６８６】
実施例１３４：化合物Ｉ−１３４の合成
【化２８３】
2015221788.tif 000284
【０６８７】
工程（１）：化合物１３１ａ＋化合物１３４ａ→化合物１３４ｂ
実施例１３１の工程（１）と同様の方法を用い、化合物１３１ａ（４．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および化合物１３４ａ（３．０３ｇ、１１ｍｍｏｌ）から化合物１３４ｂを褐色油状物として得た。
収量：７．１ｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．３６−７．２７  （２０Ｈ，  ｍ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６８８】
工程（２）：化合物１３４ｂ＋化合物１３１ｄ→化合物１３４ｃ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３４ｂ（７．１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）および化合物１３１ｄ（１．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）から化合物１３４ｃを褐色油状物として得た。
収量：１．６７ｇ（２０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．２６  （２９Ｈ，  ｍ），  ６．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ５．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．８３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．１５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
【０６８９】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３４ｃ→化合物Ｉ−１３４
実施例１３１の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３４ｃ（１．０５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３４を無色の粉末として得た。
収量：３９０ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．５４−３．３９  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｓ），  １．９１  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８３５．４２
【０６９０】
実施例１３５：化合物Ｉ−１３５の合成
【化２８４】
2015221788.tif 000285
【０６９１】
工程（１）：化合物１３２ａ＋化合物１３３ｄ→化合物１３５ａ
メタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、化合物１３２ａ（４．９９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および塩酸水溶液（５．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で化合物１３３ｄ（１．７７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶かし、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１３５ａを褐色油状物として得た。化合物１３５ａをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
収量：４．４１ｇ（６５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ），  ６．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）．
【０６９２】
工程（２）：化合物１３５ａ＋化合物１３１ｄ→化合物１３５ｂ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３５ａ（４．４１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）および化合物１３１ｄ（１．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）から化合物１３５ｂを黄色泡沫として得た。
収量：２．７３ｇ（６２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ６．５  Ｈｚ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ３．１  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．６６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．０３−２．９７  （６Ｈ，  ｍ），  １．６０  （６Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ）．
【０６９３】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３５ｂ→化合物Ｉ−１３５
実施例１３１の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３５ｂ（８５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３５を黄色粉末として得た。
収量：１７５ｍｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８−６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０８−４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．４７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｓ），  １．９５  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  １．５７  （３Ｈ，  ｓ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８７７．５２
【０６９４】
実施例１３６：化合物Ｉ−１３６の合成
【化２８５】
2015221788.tif 000286
【０６９５】
工程（１）：化合物１３２ａ＋化合物１３６ａ→化合物１３６ｂ
実施例１３２の工程（１）と同様の方法を用い、化合物１３２ａ（４．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および化合物１３６ａ（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）から化合物１３６ｂを褐色油状物として得た。
収量：５．１１ｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１１  （０Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １８８．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  １．６  Ｈｚ），  ６．９２−６．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ）．
【０６９６】
工程（２）：化合物１３６ｂ＋化合物１３１ｄ→化合物１３６ｃ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３６ｂ（５．１１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および化合物１３１ｄ（１．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から化合物１３６ｃを黄色泡沫として得た。
収量：２．４ｇ（３９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４−７．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １．８  Ｈｚ），  ６．９１  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ５．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ２．７５−２．７３  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．２９−１．２４  （６Ｈ，  ｍ）．
【０６９７】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３６ｃ→化合物Ｉ−１３６
実施例１３１の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３６ｃ（８７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３６を無色の粉末として得た。
収量：４００ｍｇ（４０％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５１−３．４７  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  １．９６−１．９４  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５４  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８１９．５４
【０６９８】
実施例１３７：化合物Ｉ−１３７の合成
【化２８６】
2015221788.tif 000287
【０６９９】
工程（１）：化合物１３７ａ＋化合物１３４ａ→化合物１３７ｂ
実施例１３１の工程（１）と同様の方法を用い、化合物１３７ａ（４．３９ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）および化合物１３４ａ（２．６４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）から化合物１３７ｂを褐色油状物として得た。
収量：２．５７ｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．５１−７．４３  （１９Ｈ，  ｍ），  ６．９４−６．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８２−６．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０９−４．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．７４  （６Ｈ，  ｍ）．
【０７００】
工程（２）：化合物１３７ｂ＋化合物１３７ｃ→化合物１３７ｄ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３７ｂ（２．５７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および化合物１３７ｃ（５４５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）から化合物１３７ｄを褐色油状物として得た。
収量：９４０ｍｇ（３２％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４  （７Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２５．１，  ７．５  Ｈｚ），  ７．２３  （１３Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．１１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ２．９９−２．７９  （６Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．６４  （６Ｈ，  ｂｒ  ｍ）．
【０７０１】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３７ｄ→化合物Ｉ−１３７
ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物Ｘ−３（９０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３４２ｍｇ、２．２９ｍｍｏ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却した後、これにジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中、化合物１３７ｄ（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した後、５％塩化ナトリウム水溶液にゆっくり加えた。沈殿した固体を濾取し、塩酸水溶液および水で洗浄し、水に懸濁させた。この懸濁液を凍結乾燥させ、粗生成物を褐色固体として得た。得られた粗生成物を精製せずにそのまま次の工程で使用した。
【０７０２】
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、粗生成物の溶液に、−２０℃でアニソール（１．２５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（５．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルおよび少量の水を加え、得られたものを撹拌し、沈殿を形成させた。上清をデカンテーションにより除去した。反応容器に付着している不溶物に希塩酸水溶液、およびアセトニトリルを加えた。得られたものを撹拌して不溶物を完全に溶解させた。これにＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えた。次に、それからアセトニトリルを減圧下で溜去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し他後、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１３７を黄色粉末として得た。
収量：２８０ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．０５−６．９７  （３Ｈ，  ｍ），  ５．８７−５．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４６−５．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３１−４．０７  （５Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．５１  （７Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．３１  （４Ｈ，  ｍ），  １．５９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．５３  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ）．
【０７０３】
実施例１３８：化合物Ｉ−１３８の合成
【化２８７】
2015221788.tif 000288
【０７０４】
工程（１）：化合物１３８ａ＋化合物１３６ａ→化合物１３８ｂ
メタノール（４５ｍＬ）中、化合物１３８ａ（５．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で酢酸（０．５７２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、化合物１３６ａ（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルで溶かし、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１３８ｂを褐色油状物として得た。化合物１３８ｂをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
収量：５．９２ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６−７．３１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９２−６．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ）．
【０７０５】
工程（２）：化合物１３８ｂ＋化合物１３７ｃ→化合物１３８ｃ
実施例１３１の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３８ｂ（１．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および化合物１３７ｃ（４９２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から化合物１３８ｃを黄色泡沫として得た。
収量：８００ｍｇ（３８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８−７．３０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ６．９１−６．８４  （６Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０８−５．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０２−５．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．８３−３．７７  （９Ｈ，  ｍ），  ３．２９−２．５５  （８Ｈ，  ｍ），  １．９２−１．７３  （３Ｈ，  ｍ），  １．２２−１．１７  （２Ｈ，  ｍ）．
【０７０６】
工程（３）：化合物Ｘ−３＋化合物１３８ｃ→化合物Ｉ−１３８
実施例１３７の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（９０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および化合物１３８ｃ（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３８を白色粉末として得た。
収量：３２０ｍｇ（３３％、Ｅ／Ｚ＝２９：６４または６４：２９）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．１１−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８５−５．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．８７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２７．９  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ４．１３−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．６７  （７Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ２．３７  （４Ｈ，  ｓ），  １．５９−１．５６  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８２２．５
【０７０７】
実施例１３９：化合物Ｉ−１３９の合成
【化２８８】
2015221788.tif 000289
【０７０８】
工程（１）：化合物１３９ａ＋化合物１３７ｃ→化合物１３９ｂ
実施例１３１の工程（２）の工程（２）と同様の方法を用い、化合物１３９ａ（２．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および化合物１３７ｃ（７５７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）から化合物１３９ｂを黄色泡沫として得た。
収量：８６１ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．３４−７．２７  （８Ｈ，  ｍ），  ６．９０−６．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０９−５．００  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８２−３．８０  （９Ｈ，  ｍ），  ３．２７−３．１８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  ３．０８−２．８２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３−１．７０  （３Ｈ，  ｍ），  １．４２  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０７０９】
工程（２）：化合物Ｘ−３＋化合物１３９ｂ→化合物Ｉ−１３９
実施例１３７の工程（３）と同様の方法を用い、化合物Ｘ−３（１．０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および化合物１３９ｂ（８６１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−１３９を無色の粉末として得た。
収量：３２０ｍｇ（３１％、Ｅ／ＺまたはＺ／Ｅ＝３４：６３）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），  ５．８６−５．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ４．１３−４．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８７−３．４９  （８Ｈ，  ｍ），  ２．３８−２．３６  （４Ｈ，  ｂｒ  ｍ），  １．５９−１．５７  （３Ｈ，  ｍ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ８０５．８２
【０７１０】
実施例１４０：化合物Ｉ−１４０の合成
【化２８９】
2015221788.tif 000290
【０７１１】
工程（１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１４０ａ→化合物１４０ｂ→化合物Ｉ−１４０
実施例１０７の工程（４）と同様にして、化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１４０ａ（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号の合成に従って合成）を用い、目的化合物を合成した。
収量：３３４．２ｍｇ、（３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ），  ４．１１−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５８−３．４２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｓ），  １．９４  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｓ），  １．５０  （３Ｈ，  ｓ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ１０Ｓ２Ｎａ（Ｈ２Ｏ）６．１
理論値：Ｃ，４３．１５；  Ｈ，５．５７；  Ｎ，１２．５８；  Ｓ，７．２０；  Ｎａ，２．５８  （％）
測定値：Ｃ，４３．１０；  Ｈ，５．４５；  Ｎ，１２．８２；  Ｓ，７．２１；  Ｎａ，２．６４  （％）
【０７１２】
実施例１４１：化合物Ｉ−１４１の合成
【化２９０】
2015221788.tif 000291
【０７１３】
工程（１）：化合物１４１ａ→化合物１４１ｂ
ＤＭＡ（２００ｍｌ）中、化合物１４１ａ（１７．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、３９％過酢酸（５．６９ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を５０ｍＬの１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液により急冷した。得られた固体を濾取し、水およびイソプロパノールで洗浄し、１７．４ｇの化合物１４１ｂ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．２１  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７１４】
工程（２）：化合物１４１ｂ→化合物１４１ｃ
ＤＭＦ（１７０ｍｌ）中、化合物１４１ｂ（１７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（２．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および３６％〜３８％ホルマリン（４．２６ｍｌ、５７．２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、得られた混合物を水に注いだ後、得られた固体を濾取し、１３．２ｇの化合物１４１ｃ（７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．２３  （ｍ，  １４Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７１５】
工程（３）：化合物１４１ｃ→化合物１４１ｄ
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（９３７ｍｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）溶液に、−４０℃下、２５０ｍｌのＴＨＦ中、化合物１４１ｃ（１２．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、ＴＦＡ（０．１６３ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を真空濃縮した。生じた沈殿を濾取し、ＭｅＯＨにより洗浄し、９．４０ｇの化合物１４１ｄ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．２２  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７１６】
工程（４）：化合物１４１ｄ→化合物１４１ｅ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、化合物１４１ｄ（９．３９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）溶液に、三臭化リン（１．７５ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌した後、この混合物を水で希釈した。得られた固体を濾取し、水により洗浄し、９．４０ｇの化合物１４１ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：９．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．１９  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０７１７】
工程（５）：化合物１４１ｅ→化合物１４１ｆ
ジクロロメタン（６０．０ｍｌ）中、五塩化リン（４．０１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）スラリーに、ピリジン（１．６７ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）、次いで化合物１４１ｅ（５．７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で４５分間撹拌した後、混合物を−４０℃に冷却し、その後、この混合物にＭｅＯＨ（２３．４ｍｌ、５７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温まで温め、水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この混合物にＥｔＯＡｃ中４ｍｍｏｌ／ｌのＨＣｌ（３．６１ｍｌ）を加えた後、この溶液を真空濃縮した。得られた残渣としての化合物１４１ｆをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０７１８】
工程（６）：化合物１４１ｆ＋化合物１４１ｇ→化合物１４１ｈ
ジクロロメタン（５０．０ｍｌ）中、化合物１４１ｆ（９．６２ｍｍｏｌ）の冷却（−５０℃）溶液に、化合物１４１ｇ（４．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロリン酸フェニル（１．８７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチルモルホリン（４．２３ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃で１時間の後、反応混合物を水に注いだ。次に、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．２５ｇの化合物１４１ｈ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２８  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  １５Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０７１９】
工程（７）：化合物１４１ｈ→化合物１４１ｉ
テトラヒドロフラン（５０．０ｍｌ）中、化合物１４１ｈ（４．９３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、臭化マグネシウムジエチルエーテル錯塩（７．１９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−チオール（１．３６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。次に、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．２５ｇの化合物１４１ｉ（２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．３９−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．２１  （ｍ，  １３Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０７２０】
工程（８）：化合物１４１ｉ＋化合物１４１ｊ→化合物１４１ｋ
ＤＭＦ（３．００ｍｌ）中、化合物１４１ｉ（０．９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、化合物１４１ｊ（０．５６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１３００２２１５Ａ１号参照）を加えた。０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。次に、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣としての化合物１４１ｋをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０７２１】
工程（９）：化合物１４１ｋ→化合物Ｉ−１４１
ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）中、化合物１４１ｋの冷却（−２０℃）溶液に、アニソール（１．０９ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いでニトロメタン中２ｍｏｌ／Ｌの塩化アルミニウム溶液（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−２０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を水（１５．０ｍｌ）で急冷した。生じた沈殿を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液およびアセトニトリルに溶かした。水相をジイソプロピルエーテルで洗浄した。この水相にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え、含まれていたアセトニトリルを減圧下で溜去した。残った懸濁液をＯＤＳカラムに接続したＨＰ２０ＳＳプレカラムにロードし、精製した。得られた目的化合物溶液に０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を全体がｐＨ６．０となるまで加えた。次に、これにドライアイス片を加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥させ、５０８ｍｇの化合物Ｉ−１４１（化合物１４１ｉから６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ）．
元素分析：Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ６ＮａＯ１０Ｓ３（Ｈ２Ｏ）５
理論値：Ｃ，４１．１７；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．６０；Ｓ，１０．９９；Ｃｌ，４．０５；Ｎａ，２．６３  （％）
測定値：Ｃ，４０．８８；Ｈ，４．１６；Ｎ，９．７２；Ｓ，１１．００；Ｃｌ，４．２６；Ｎａ，２．９３  （％）
【０７２２】
実施例１４２：化合物Ｉ−１４２の合成
【化２９１】
2015221788.tif 000292
【０７２３】
工程（１）：化合物１４２ａ→化合物１４２ｂ
化合物１４２ａ（１２．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７の工程（１）と同様にして化合物１４２ｂを合成した。
収量：１４．１ｇ、（８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０７２４】
工程（２）：化合物１４２ｂ→化合物１４２ｃ
化合物１４２ｂ（１．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７の工程（２）と同様にして化合物１４２ｃを合成した。
収量：１，５３ｇ（９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０７２５】
工程（３）：化合物１４２ｃ＋化合物Ｘ−２４→化合物Ｉ−１４２
化合物Ｘ−２４（０．８８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物１４２ｃ（０．５３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０７の工程（４）と同様にして目的化合物を合成した。
収量：０．２９１ｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４−３．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｍ，  ６Ｈ）．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ７ＮａＯ１０Ｓ２（Ｈ２Ｏ）６．４
理論値：Ｃ，４１．９８；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．７１；Ｃｌ，３．８７；Ｎａ，２．５１  （％）
測定値：Ｃ，４１．９４；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．８７；Ｃｌ，３．７２；Ｎａ，２．６１  （％）
【０７２６】
実施例１４３：化合物Ｉ−１４３の合成
工程（１）：化合物Ｘ−２４→化合物１４３ａ
化合物１４３ａ：１−（（６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−１−（（（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウムヨージド
【化２９２】
2015221788.tif 000293
窒素下、０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号  ０．５８８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物Ｘ−２４（１．０６３ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で３時間にわたって撹拌し、一晩冷凍庫に置いた。この溶液を、ＮａＨＳＯ３（１ｇ）を含有する氷冷した５％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により精製し、化合物１４３ａ（０．２６９ｇ、収率１５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １２７３．５。
【０７２７】
工程（２）：化合物１４３ａ→化合物Ｉ−１４３
化合物Ｉ−１４３：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化２９３】
2015221788.tif 000294
０℃で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、化合物１４３ａ（０．２６９ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）に、アニソール（０．１６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温めた後、一晩撹拌した。ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで２回洗浄した（２×５ｍＬ）。固体をＭｅＣＮ（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）、および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物に溶かし、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（６ｇ）を加えた。この混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１０ｇ）を含有するプレカラムにロードし、０〜２０％ＭｅＣＮ／水で溶出する自動逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（６７ｍｇ、収率６２％）を灰白色固体として得た。この生成物の一部（５６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を水（ＨＰＬＣ級、１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。激しく撹拌しているこの懸濁液にエッペンドルフピペットを用いて、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了した後、ドライアイス小片を加えて過剰なＮａＯＨを急冷した。次に、この淡黄色溶液を凍結させ、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１４３（５７ｍｇ）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７５６．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３２  −  １．４３  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．１０  （ｄ，  Ｊ＝１０．８６  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ３．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ３．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．８０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．００  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１１  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．３３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．７８  −  ４．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．４８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７２８】
以下に示される化合物は、実施例１４３と同様にして化合物Ｘ−２４および各対応するアミン（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号の合成に従って合成）から得た。
【０７２９】
実施例１４４：化合物Ｉ−１４４の合成
化合物Ｉ−１４４：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（１−エチル−５−フルオロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化２９４】
2015221788.tif 000295
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７８８．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．２４  −  １．４８  （ｍ，  １２  Ｈ）  １．９９  −  ２．２３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ３．４６  （ｄ，  Ｊ＝３．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９６  −  ４．１７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ４．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７０  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７３０】
実施例１４５：化合物Ｉ−１４５の合成
化合物Ｉ−１４５：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化２９５】
2015221788.tif 000296
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７９０．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．２７  −  １．５０  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．２１  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ）  ３．９５  −  ４．１２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ４．７８  （ｄ，  Ｊ＝１１．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３６  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０７３１】
実施例１４６：化合物Ｉ−１４６の合成
工程（１）：６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン→化合物１４６ａ
化合物１４６ａ：３−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２９６】
2015221788.tif 000297
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で１−クロロ−２−ヨードエタン（３．４８ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を一晩撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１４６ａ（６．５ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６９．０．
【０７３２】
工程（２）：化合物１４６ａ→化合物１４６ｂ
化合物１４６ｂ：３−（２−クロロエチル）−６，７−ジヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２９７】
2015221788.tif 000298
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、化合物１４６ａの溶液に、−７０℃でＢＢｒ３を滴下し、この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物に０℃でＭｅＯＨを滴下した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１４６ｂ（５．７ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２４１．２．
【０７３３】
工程（３）：化合物１４６ｂ→化合物１４６ｃ
化合物１４６ｃ：３−（２−クロロエチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２９８】
2015221788.tif 000299
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１４．８ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１４．８ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）を用いて精製し、化合物１４６ｃ（７．８ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４８０．９．
【０７３４】
工程（４）：化合物１４６ｃ→化合物１４６ｄ
化合物１４６ｄ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化２９９】
2015221788.tif 000300
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、化合物１４６ｃ（７．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．３６ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．０１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン、およびＨ２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１４６ｄ（２．９ｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５１６．３．
【０７３５】
工程（５）：化合物Ｘ−２４＋化合物１４６ｄ→化合物Ｉ−１４６
化合物Ｉ−１４６
（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３００】
2015221788.tif 000301
この化合物は、化合物１４６ｄおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３５  −  ３．６０  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．６８  （ｄ，  Ｊ＝１０．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．９９  （ｑ，  Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１９  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２４  −  ４．４１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．００  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６９  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１１  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７３６】
実施例１４７：化合物Ｉ−１４７の合成
工程（１）：６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン→化合物１４７ａ
化合物１４７ａ：
６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０１】
2015221788.tif 000302
無水クロロホルム（３００ｍＬ）中、６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダート（１５６ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を透明な溶液が得られるまで（２時間）室温で撹拌した。次に、ヨードメタン（１６８ｍＬ、２７００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間還流温度に加熱した。この溶液を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、沈殿を濾取し、化合物１４７ａ（３８ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：２３７．１．
【０７３７】
工程（２）：化合物１４７ａ→化合物１４７ｂ
化合物１４７ｂ：
３−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０２】
2015221788.tif 000303
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、化合物１４７ａ（２８．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７７．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）、次いで１−クロロ−２−ヨードエタン（２１．６ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。白色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１４７ｂ（２９ｇ、収率８２％）を得た。粗混合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２９９．０．
【０７３８】
工程（３）：化合物１４７ｂ→化合物１４７ｃ
化合物１４７ｃ
５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０３】
2015221788.tif 000304
３−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン化合物１４７ｂ（２９ｇ、９７ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１９．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で０．５時間加熱した。この混合物に水および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１４７ｃ（１０ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３３．０．
【０７３９】
工程（４）：化合物１４７ｃ→化合物１４７ｄ
化合物１４７ｄ：
５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ジヒドロキシ−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０４】
2015221788.tif 000305
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、化合物１４７ｃ（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１４．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、数回ストリッピングし、化合物１４７ｄ（８．８ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３０４．９．
【０７４０】
工程（５）：化合物１４７ｄ→化合物１４７ｅ
化合物１４７ｅ：
５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０５】
2015221788.tif 000306
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中、化合物１４７ｄ（４．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．８７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．５０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄した。粗材料を、４０ｇカラムを使用し、ＥＡ／ヘキサン（０〜３０％）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４７ｅ（２．３ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：    （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５４５．１．
【０７４１】
工程（６）：化合物１４７ｅ→化合物１４７ｆ
化合物１４７ｆ：
５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０６】
2015221788.tif 000307
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、化合物１４７ｅ（２．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．７５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で６時間加熱した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４７ｆ（１ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５８０．３．
【０７４２】
工程（７）：化合物Ｘ−２４＋化合物１４７ｆ→化合物Ｉ−１４７
化合物Ｉ−１４７：
（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３０７】
2015221788.tif 000308
この化合物は、化合物１４７ｆおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８２１．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ３．３５  −  ３．６６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．９８  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１６  −  ４．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．９８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝４．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４８  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７４３】
実施例１４８：化合物Ｉ−１４８の合成
工程（１）：２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル→化合物１４８ａ
化合物１４８ａ：２−アミノ−３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル
【化３０８】
2015221788.tif 000309
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（４０．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２５．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で３０分間加熱した。この混合物に水およびＤＣＭを加えた。有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１４８ａ（１１ｇ、収率２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２２１．９．
【０７４４】
工程（２）：化合物１４８ａ→化合物１４８ｂ
化合物１４８ｂ：
８−クロロ−２−（クロロメチル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３０９】
2015221788.tif 000310
化合物１４８ａ（１５０ｍＬ、２３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、最初に生じた沈殿が溶けるまで塩化水素ガスを通じた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿を濾取し、高真空下で乾燥させ、化合物１４８ｂ（８．０ｇ、収率６７％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６４．９．
【０７４５】
工程（３）：化合物１４８ｂ→化合物１４８ｃ
化合物１４８ｃ：
８−クロロ−６，７−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３１０】
2015221788.tif 000311
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、化合物１４８ｂ（５．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中、ピロリジン（３．９０ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し（３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１４８ｃ（５．０ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３００．３．
【０７４６】
工程（４）：化合物１４８ｃ→化合物１４８ｄ
化合物１４８ｄ：
８−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３１１】
2015221788.tif 000312
（４−メトキシフェニル）メタノール（４６．１ｇ、３３４ｍｍｏｌ）と化合物１４８ｃ（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を週末にかけて８０℃で加熱した。反応混合物に水を加え、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを２に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残渣を自動逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中７０％のＭｅＣＮ）により精製した。次に、合わせた画分を、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した後、自動シリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製し、化合物１４８ｄ（３５０ｍｇ、収率３．９％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５３６．０．
【０７４７】
工程（５）：化合物Ｘ−２４＋化合物１４８ｄ→化合物Ｉ−１４８
化合物Ｉ−１４８：
（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（８−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３１２】
2015221788.tif 000313
この化合物は、化合物１４８ｄおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７７７．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３５  （ｓ，  ９  Ｈ）  ２．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．５１  −  ４．０３  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．４３  （ｑ，  Ｊ＝１５．４９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９３  （ｄ，  Ｊ＝１３．８９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．１０  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６３  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７４８】
実施例１４９：化合物Ｉ−１４９の合成
工程（１）：塩化２，４，５−トリフルオロベンゾイル→化合物１４９ａ
化合物１４９ａ：３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
【化３１３】
2015221788.tif 000314
トルエン中、塩化２，４，５−トリフルオロベンゾイル（５０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（５００ｍＬ）中、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、７７１ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（４４．２ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１４９ａ（７５ｇ、収率９７％）を褐色油状物として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３０２．０，
【０７４９】
工程（２）：化合物１４９ａ→化合物１４９ｂ
化合物１４９ｂ：６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３１４】
2015221788.tif 000315
エタノール（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４００ｍＬ）中、化合物１４９ａ（７０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の溶液をメタンアミン（５４．７ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、この混合物をＬＣＭＳにより分析したところ、反応が完了していたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、油性残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（９６．０ｇ、６９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に冷水を加えた。生じた沈殿を濾取し、乾燥させ、化合物１４９ｂ（４５ｇ、収７３％率）を得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６７．９。
【０７５０】
工程（３）：化合物１４９ｂ→化合物１４９ｃ
化合物１４９ｃ：６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３１５】
2015221788.tif 000316
化合物１４９ｂ（４５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７２ｇ、８４２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１Ｌ）の混合物を還流温度で６時間加熱した。この溶液のｐＨを２に調整し、この混合物を真空濃縮した。得られた残渣を水で摩砕し、化合物１４９ｃ（３５ｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６４．０．
【０７５１】
工程（４）：化合物１４９ｃ→化合物１４９ｄ
化合物１４９ｄ：６，７−ジメトキシ−１−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３１６】
2015221788.tif 000317
硫酸（３５４ｍＬ、６６４８ｍｍｏｌ）に溶かした化合物１４９ｃ（３５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の粘稠な暗色溶液を０℃に冷却し、およびカリウムニトロペルオキソ酸（１６．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。氷水浴の使用により、反応混合物の温度を１０℃未満に維持した。添加が完了した後、混合物を１０℃未満に１時間維持した後、室温まで温めた。この混合物をこの温度で２時間撹拌し、その後、これを氷水（８００ｍＬ）に注いだ。沈殿した黄色固体を濾取し、水およびエタノールで洗浄した。固体を真空乾燥させ、化合物１４８ｄ（３０ｇ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３７．４
【０７５２】
工程（５）：化合物１４９ｄ→化合物１４９ｅ
化合物１４９ｅ：５−アミノ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３１７】
2015221788.tif 000318
エタノール（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の混合物に、エチル化合物１４９ｄ（３０ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間９０℃にて硫化ナトリウム・９Ｈ２Ｏ（２１４ｇ、８９２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を冷却した後、これを冷水に注ぎ、この溶液をｐＨ２に調整した。得られた黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物１４８ｅ（２４ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ：（Ｍ＋Ｈ）＋：  ２７９．０
【０７５３】
工程（６）：化合物１４９ｅ→化合物１４９ｆ
化合物１４９ｆ：５−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３１８】
2015221788.tif 000319
濃ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）中、化合物１４９ｅ（２４ｇ、６９ｍｍｏｌ）の淡褐色懸濁液に、０℃で水（４０ｍＬ）中、ナトリウムニトロソアミド（４．６９ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この橙色懸濁液にＨＣｌ水溶液（１８０ｍＬ）を加え、この混合物を９５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水に注ぎ、沈殿を濾取し、乾燥させ、淡黄色固体として化合物１４９ｆ（１３ｇ、収率６６％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２８３．９．
【０７５４】
工程（７）：化合物１４９ｆ→化合物１４９ｇ
化合物１４９ｇ：５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３１９】
2015221788.tif 000320
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、化合物１４９ｆ（１７．６ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１５．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、数回ストリッピングし、化合物１４９ｇ（１１ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６９．９．
【０７５５】
工程（８）：化合物１４９ｇ→化合物１４９ｈ
化合物１４９ｈ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
【化３２０】
2015221788.tif 000321
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、化合物１４９ｇ（１１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３９．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２２．２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１４９ｈ（２０ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。粗混合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６３０．３．
【０７５６】
工程（９）：化合物１４９ｈ→化合物１４９ｊ
化合物１４９ｊ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３２１】
2015221788.tif 000322
メタノール（１２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合物中、化合物１４９ｈ（２０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（３．５６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次に、残渣を水で希釈し、溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に調整した。沈殿を濾取し、乾燥させ、化合物１４９ｊ（１３．５ｇ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５１０．２
【０７５７】
工程（１０）：化合物１４９ｊ→化合物１４９ｋ
化合物１４９ｋ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３２２】
2015221788.tif 000323
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、化合物１４９ｊ（２．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物に２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＬＣＭＳにより分析したところ、１時間で反応が完了していたことが示された。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。粗材料を、２４ｇカラムを使用し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に、純粋な生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、４ｇシリカゲルカラムを使用し、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出してさらに精製し、化合物１４９ｋ（１．３ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６０６．３
【０７５８】
工程（１１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１４９ｋ→化合物Ｉ−１４９
化合物Ｉ−１４９：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３２３】
2015221788.tif 000324
この化合物は、化合物１４９ｋおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７７７．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．９９  −  ２．２２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．２７  −  ４．２８  （ｍ，  １３  Ｈ）  ４．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ５．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０７５９】
実施例１５０：化合物Ｉ−１５０の合成
工程（１）：４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド→化合物１５０ａ
化合物１５０ａ：４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
【化３２４】
2015221788.tif 000325
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（７９．０ｇ、４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７９ｇ、１３００ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１２９ｍＬ、９４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、得られた懸濁液を濾過して黄色固体を得、これを乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用した（１５２ｇ、収率８３％）。
【０７６０】
工程（２）：化合物１５０ａ→化合物１５０ｂ
化合物１５０ｂ：４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル
【化３２５】
2015221788.tif 000326
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）中、化合物１５０ａ（１５２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（１０１ｇ、１８００ｍｍｏｌ）およびＩ２（１８２ｇ、７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えたところ、この混合物の赤茶色が消失した。有機相を濃縮した後、この混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１５０ｂ（１２８ｇ、収率７９％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５４．１．
【０７６１】
工程（３）：化合物１５０ｂ→化合物１５０ｃ
化合物１５０ｃ：２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸メチル
【化３２６】
2015221788.tif 000327
水（４００ｍＬ）およびメタノール（１２００ｍＬ）中、化合物１５０ｂ（１２８ｇ、２８２ｍｍｏｌ）、鉄（１２６ｇ、２２６０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５１ｇ、２８２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物を濾過し、回収した固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、有機溶媒を除去した。次に、得られた水溶液にＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出液を濃縮し、化合物１５０ｃ（１００ｇ、収率８４％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２４．０．    
【０７６２】
工程（４）：化合物１５０ｃ→化合物１５０ｄ
化合物１５０ｄ：２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸
【化３２７】
2015221788.tif 000328
水（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中、化合物１５０ｃ（１０．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４．７２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、クエン酸を加えて溶液のｐＨを約６に調整した。次に、この混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１５０ｄ（８．２ｇ、収率８５％）をやや黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１０．３．
【０７６３】
工程（５）：化合物１５０ｄ→化合物１５０ｅ
化合物１５０ｅ：２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【化３２８】
2015221788.tif 000329
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、化合物１５０ｄ（３．００ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．３４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８４ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、キヌクリジン−４−イルメタンアミン（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、１．１３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ中０〜１０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ＤＣＭ、溶媒Ｂ＝１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ、４０ｇカラム）により精製し、化合物１５０ｅ（２．８８ｇ、収率７４％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５３２．５．
【０７６４】
工程（６）：化合物１５０ｅ→化合物１５０ｆ
化合物１５０ｆ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（キヌクリジン−４−イルメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３２９】
2015221788.tif 000330
メタノール（１００ｍＬ）中、化合物１５０ｅ（２．８８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（２．９７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩１２０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ中０〜１０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ＤＣＭ、溶媒Ｂ＝１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ、２４ｇカラム）により精製した。回収した褐色固体をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４ｇカラム）によりさらに精製し、化合物１５０ｆ（０．６８ｇ、収率２３％）を白黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５４２．５．
【０７６５】
工程（７）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５０ｆ→化合物Ｉ−１５０
化合物Ｉ−１５０：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３３０】
2015221788.tif 000331
この化合物は、化合物１５０ｆおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７８３．７．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．２３  −  ３．４７  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．８５  −  ３．９９  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．４８  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝２．０２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．２５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７６６】
実施例１５１：化合物Ｉ−１５１の合成
工程（１）：化合物１５０ｄ→化合物１５１ａ
化合物１５１ａ  ２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化３３１】
2015221788.tif 000332
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、化合物１５０ｄ（１．５７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌した後、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．５８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、標準的な水性の後処理により化合物１５１ａ（１．８ｇ、収率９３％）を得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５０６．５
【０７６７】
工程（２）：化合物１５１ａ→化合物１５１ｂ
化合物１５１ｂ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３２】
2015221788.tif 000333
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、化合物１５１ａ（１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．１５５ｇ、７．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で４時間加熱した。この溶液を冷却し、ＤＣＭと水とで分液した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗材料を、４０ｇカラムを使用し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（各溶媒は０．１％ＮＥｔ３を含有する）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により精製した。目的生成物を水で洗浄し、４ｇカラムを使用し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する順相クロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物１５１ｂ（７００ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５３２．５
【０７６８】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５１ｂ→化合物Ｉ−１５１
化合物Ｉ−１５１：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（６，７−ジヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３３３】
2015221788.tif 000334
この化合物は、化合物１５１ｂおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７７３．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３０  −  ３．６４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．０２  （ｑ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１６  −  ４．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．３９  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７６９】
以下に示される化合物は、実施例１４３と同様にして化合物Ｘ−２４および各対応するアミン（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号の合成に従って合成）から得た。
【０７７０】
実施例１５２：化合物Ｉ−１５２の合成
化合物Ｉ−１５２：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（１−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３３４】
2015221788.tif 000335
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８２８．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ    １．３２  −  １．３９  （ｍ，  ９  Ｈ）  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．２９  −  ３．６９  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．７５  −  ３．９１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９８  （ｑ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１８  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４１  （ｑ，  Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．９４  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６９  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７７１】
実施例１５３：化合物Ｉ−１５３の合成
化合物Ｉ−１５３：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（１−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３３５】
2015221788.tif 000336
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８２６．９．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ２．９９  −  ３．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．２９  −  ３．５４  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．６０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．１６  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９３  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６８  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７７  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７７２】
実施例１５４：化合物Ｉ−１５４の合成
化合物Ｉ−１５４：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３３６】
2015221788.tif 000337
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７９８．９．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．５８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．２０  −  ３．４４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．７８  −  ３．９８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．４６  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７７３】
実施例１５５：化合物Ｉ−１５５の合成
工程（１）：２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド→化合物１５５ａ
化合物１５５ａ：２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
【化３３７】
2015221788.tif 000338
酢酸（８０ｍＬ）中、２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および硝酸カリウム（３０．２ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（２６．６ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿を濾取し、乾燥させ、化合物１５５ａ（１９ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２４６．１．
【０７７４】
工程（２）：化合物１５５ａ→化合物１５５ｂ
化合物１５５ｂ：２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸
【化３３８】
2015221788.tif 000339
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中、化合物１５５ａ（１９ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で２−メチルブト−２−エン（３８７ｍＬ、７７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液に、水（５０ｍＬ）中、亜塩素酸ナトリウム（２１．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２７．８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した（２０ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋：  ２４４．１．
【０７７５】
工程（３）：化合物１５５ｂ→化合物１５５ｃ
化合物１５５ｃ：６−アミノ−２−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸
【化３３９】
2015221788.tif 000340
メタノール（１００ｍＬ）中、化合物１５５ｂ（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、化合物１５５ｃ（８ｇ、収率９０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２３２．１．
【０７７６】
工程（４）：化合物１５５ｃ→化合物１５５ｄ
化合物１５５ｄ：５−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４０】
2015221788.tif 000341
１００ｍＬフラスコに化合物１５５ｃ（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（６４．１ｇ、６０４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２３．３ｇ、３０２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）に入れた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、濾過し、化合物１５５ｄ（６．５ｇ、収率８９％）を褐色結晶性生成物として得た。
ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２４１．１．
【０７７７】
工程（５）：化合物１５５ｄ→化合物１５５ｅ
化合物１５５ｅ：５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４１】
2015221788.tif 000342
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１５５ｄ（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８．１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、次いで１−クロロ−２−ヨードエタン（２．２７ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。白色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１５５ｅ（３ｇ、収率７９％）を得た。粗混合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：    （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３０３．２．
【０７７８】
工程（６）：化合物１５５ｅ→化合物１５５ｆ
化合物１５５ｆ：５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ジヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４２】
2015221788.tif 000343
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１５５ｅ（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（３．４０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、この手順を数回繰り返し、化合物１５５ｆ（２．５ｇ、収率９２％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２７５．１．
【０７７９】
工程（７）：化合物１５５ｆ→化合物１５５ｇ
化合物１５５ｇ：５−クロロ−３−（２−クロロエチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４３】
2015221788.tif 000344
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、化合物１５５ｆ（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．０２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．１２ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１５５ｇ（４ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。粗混合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５１５．４．
【０７８０】
工程（８）：化合物１５５ｇ→化合物１５５ｈ
化合物１５５ｈ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４４】
2015221788.tif 000345
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、化合物１５５ｇ（４．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．２８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流温度に加熱した。反応混合物に水を加え、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料を、８０ｇカラムを使用し、４５分かけてＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１ｇの純粋な生成物を灰色固体として得た。夾雑画分を濃縮し、ＭｅＣＮにより洗浄し、さらに８００ｍｇの生成物を得、合計１．８ｇの生成物を得た（収率４２％）。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５５０．５．
【０７８１】
工程（９）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５５ｈ→化合物Ｉ−１５５
化合物Ｉ−１５５：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３４５】
2015221788.tif 000346
この化合物は、化合物１５５ｈおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７９１．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３４  −  ３．５９  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ３．９９  （ｑ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１３  −  ４．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．００  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３６  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．５８  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７８２】
実施例１５６：化合物Ｉ−１５６の合成
工程（１）：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸→化合物１５６ａ
化合物１５６ａ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３４６】
2015221788.tif 000347
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号、３．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．１３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０．５時間撹拌した。次に、キヌクリジン−４−イルメタンアミン（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、１．２８ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムを加え、この混合物を１５分間撹拌した。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、２４ｇカラムを用い、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５６ａ（２ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５９８．６．
【０７８３】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５６ａ→化合物Ｉ−１５６
化合物Ｉ−１５６：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３４７】
2015221788.tif 000348
この化合物は、化合物１５６ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８３９．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  ６  Ｈ）  ３．１７  −  ３．５３  （ｍ，  ８  Ｈ）  ３．６４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８９  −  ４．０２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．５２  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７８４】
実施例１５７：化合物Ｉ−１５７の合成
化合物Ｉ−１５７：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３４８】
2015221788.tif 000349
この化合物は、６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号の合成に従って合成）および化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８１３．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４７  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．４２  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ３．５６  −  ３．８２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．００  （ｄ，  Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１５  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９５  （ｄ，  Ｊ＝１４．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７３  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７８５】
実施例１５８：化合物Ｉ−１５８の合成
工程（１）：化合物１５５ｄ→化合物１５８ａ
化合物１５８ａ：５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３４９】
2015221788.tif 000350
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、化合物１５５ｄ（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．６０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を一晩撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１５８ａ（２．０ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３１６．８．
【０７８６】
工程（２）：化合物１５８ａ→化合物１５８ｂ
化合物１５８ｂ：５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−６，７−ジヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３５０】
2015221788.tif 000351
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、化合物１５８ａ（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（２．９８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、このプロセスを３回繰り返し、化合物１５８ｂ（１．７ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２８８．８．
【０７８７】
工程（３）：化合物１５８ｂ→化合物１５８ｃ
化合物１５８ｃ：５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３５１】
2015221788.tif 000352
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、化合物１５８ｂ（３．６８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．６８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５８ｃ（３ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５２９．１．
【０７８８】
工程（４）：化合物１５８ｃ→化合物１５８ｄ
化合物１５８ｄ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３５２】
2015221788.tif 000353
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、化合物１５８ｃ（３．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃に加熱した。反応混合物をＬＣＭＳにより分析したところ、出発材料が完全に消費されていないことが示された。反応混合物にヨウ化ナトリウム（１．１２１ｇ、７．４８０ｍｍｏｌ）を加え、次にこれを同じ温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブライン、ＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１５８ｄ（０．９ｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５６４．５．
【０７８９】
工程（５）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５８ｄ→化合物Ｉ−１５８
化合物Ｉ−１５８：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（３−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３５３】
2015221788.tif 000354
この化合物は、化合物１５８ｄおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８０４．９．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ２．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．２７  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．３１  −  ３．５０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．８９  −  ４．１２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．０７  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７８  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８１  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０７９０】
実施例１５９：化合物Ｉ−１５９の合成
工程（１）：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート→化合物１５９ａ
化合物１５９ａ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化３５４】
2015221788.tif 000355
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（７．０６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．１８ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加え、沈殿を濾取し、化合物１５９ａ（９ｇ、収率８７％）を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５０４．１．
【０７９１】
工程（２）：化合物１５９ａ→化合物１５９ｂ
化合物１５９ｂ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３５５】
2015221788.tif 000356
メタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中、化合物１５９ａ（９．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（５．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、この溶液のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて１に調整した。沈殿を濾取し、乾燥させ、化合物１５９ｂ（９ｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４７６．４．
【０７９２】
工程（３）：化合物１５９ｂ→化合物１５９ｃ
化合物１５９ｃ：３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３５６】
2015221788.tif 000357
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、化合物１５９ｂ（３．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．１３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１．１６ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。粗材料を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５９ｃ（１．８ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５８４．６
【０７９３】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１５９ｃ→化合物Ｉ−１５９
化合物Ｉ−１５９：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３５７】
2015221788.tif 000358
この化合物は、化合物１５９ｃおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８２５．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ    １．３３  −  １．５１  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  ４  Ｈ）  ３．３１  −  ３．８７  （ｍ，  １０  Ｈ）  ３．９２  −  ４．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１１  −  ４．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７５  −  ４．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６８  −  ５．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８４  −  ６．９０  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．４６  −  ７．５４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．９６  −  ８．０６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０７９４】
実施例１６０：化合物Ｉ−１６０の合成
工程（１）：化合物１４９ｊ→化合物１６０ａ
化合物１６０ａ：３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３５８】
2015221788.tif 000359
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、化合物１４９ｊ（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．８０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．８０４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ中０〜１０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ＤＣＭ、溶媒Ｂ＝１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ、２４ｇカラム）により精製した。回収した褐色固体をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、４ｇカラム）によりさらに精製し、化合物１６０ａ（１．１７ｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６１８．５．
【０７９５】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６０ａ→化合物Ｉ−１６０
化合物Ｉ−１６０：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３５９】
2015221788.tif 000360
この化合物は、化合物１６０ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８５９．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３３  −  １．５５  （ｍ，  ９  Ｈ）  ２．０７  −  ２．３４  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．３１  −  ３．９１  （ｍ，  １１  Ｈ）  ４．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ４．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３２  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７２  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８５  −  ６．８８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８６  −  ７．９５  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０７９６】
実施例１６１：化合物Ｉ−１６１の合成
工程（１）：化合物１５５ｄ→化合物１４７ａ
化合物１６１ａ：５−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３６０】
2015221788.tif 000361
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２４．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）および化合物１５５ｄ（２１．３ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨードメタン（１１．０２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷水（７００ｍＬ）に注いだ。得られた水性混合物を１５分間撹拌し、化合物１６１ａ（１９．３ｇ、収率８６％）を黄色固体として濾過した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２５５．２．
【０７９７】
工程（２）：化合物１６１ａ→化合物１６１ｂ
化合物１６１ｂ：５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３６１】
2015221788.tif 000362
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、化合物１６１ａ（１８．０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（２４．３０ｍＬ、２４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨで再び希釈および濃縮し、この手順を数回繰り返し、化合物１６１ｂ（１６．３ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２２７．１．
【０７９８】
工程（３）：化合物１６１ｂ→化合物１６１ｃ
化合物１６１ｃ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３６２】
2015221788.tif 000363
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、化合物１６１ｂ（１６．３ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２９．４ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１６１ｃ（４０ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４６７．２．
【０７９９】
工程（４）：化合物１６１ｃ→化合物１６１ｄ
化合物１６１ｄ：６−アミノ−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸カリウム
【化３６３】
2015221788.tif 000364
メタノール（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中、化合物１６１ｃ（３６ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３５５ｇ、６３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた黄色沈殿を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびＤＣＭ（２：１比、９００ｍＬ）で希釈し、固体を濾取し、同じ溶媒混合物ですすぎ（２×６０ｍＬ）、化合物１６１ｄ（２３．６ｇ、収率７７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４４．２．
【０８００】
工程（５）：化合物１６１ｄ→化合物１６１ｅ
化合物１６１ｅ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（キヌクリジン−４−イルメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３６４】
2015221788.tif 000365
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、化合物１６１ｄ（５．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメトキシメタン（５６．７ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．１２ｍＬ、１０４．０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号参照、３．２９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃で６時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出液を、１６０ｇ塩基性アルミナカラムを使用し、溶媒Ｂ中３０〜８０％溶媒Ａ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、７６：２４：１比；溶媒Ｂ＝ヘキサン）で溶出する自動順相クロマトグラフィーにより精製し、化合物１６１ｅ（３．０ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５７６．４．  
【０８０１】
工程（６）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６１ｅ→化合物Ｉ−１６１
化合物Ｉ−１６１：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３６５】
2015221788.tif 000366
この化合物は、化合物１６１ｅおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１４３の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８１７．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３７  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８６  （ｔ，  Ｊ＝７．７１  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．２５  −  ３．４６  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．８５  −  ４．００  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．４９  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３０  （ｄ，  Ｊ＝５．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０８０２】
実施例１６２：化合物Ｉ−１６２の合成
工程（１）：６−アミノ−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾエート→化合物１６２ａ
化合物１６２ａ：６−アミノ−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【化３６６】
2015221788.tif 000367
アセトニトリル（４００ｍＬ）中、６−アミノ−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸カリウム（５．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、キヌクリジン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。粗材料を、２４ｇカラムを使用し、溶媒Ｂ中４０〜９０％溶媒Ａ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、７６：２４：１比；溶媒Ｂ＝ヘキサン）で溶出する自動シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６２ａ（２．４６ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５６６．４．
【０８０３】
工程（２）：化合物１６２ａ→化合物１６２ｂ
化合物１６２ｂ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（キヌクリジン−４−イルメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６７】
2015221788.tif 000368
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、化合物１６２ａ（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流温度に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６２ｂ（１００ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５９２．４．
【０８０４】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６２ｂ→化合物１６２ｃ
化合物１６２ｃ：１−（（（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）メチル）−４−（（５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウムヨージド
【化３６８】
2015221788.tif 000369
０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、化合物１６２ｂ（０．１０１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｘ−２４（０．１６６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この溶液を氷冷した５％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、得られたスラリーを約１５分間撹拌した。固体を濾取し、水ですすぎ（２回）、高真空下で乾燥させ、目的生成物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １３４９．６．
【０８０５】
工程（４）：化合物１６２ｃ→化合物Ｉ−１６２
化合物Ｉ−１６２：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３６９】
2015221788.tif 000370
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、化合物１６２ｃ（０．２３３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（０．１１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで２回すすいだ（２×２ｍＬ）。固体をＭｅＣＮ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（２ｇ）を加えた。この混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（４ｇ）を含有するプレカラムにロードした。このプレカラムをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置に取り付け、溶出画分がｐＨ４．５となるまで（約５分）水で洗浄した（流速＝７５ｍＬ／分）。次に、生成物を自動逆相クロマトグラフィー（１００ｇ  Ｃ１８  Ｇｏｌｄカラム、８分間１０％ＭｅＣＮ／水、その後、１５分間１８％ＭｅＣＮ／水）により精製し、（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（５３ｍｇ）を灰白色固体として得た。この化合物を水（ＨＰＬＣ級、１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で冷却した。激しく撹拌しているこの懸濁液にエッペンドルフピペットを用いて、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を溶液のｐＨが約５．５となるまでゆっくり加え、ドライアイス小片を加えて過剰なＮａＯＨを急冷した。次に、得られた透明な溶液を凍結させ、凍結乾燥させ、化合物Ｉ−１６２（５３ｍｇ、収率５９％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８３３．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．５７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ６  Ｈ）  ３．１４  −  ３．４８  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．９１（ｄ，  Ｊ＝１５．９２  Ｈｚ，  ４  Ｈ）  ４．４６  （ｄ，  Ｊ＝１３．８９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．１７  −  ６．３３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０８０６】
実施例１６３：化合物Ｉ−１６３の合成
工程（１）：化合物１５０ｄ→化合物１６３ａ
化合物１６３ａ：２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド
【化３７０】
2015221788.tif 000371
アセトニトリル（３００ｍＬ）中、化合物１５０ｄ（４．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．５３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩（２．４９９ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出液を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６３ａ（３．４ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．４．
【０８０７】
工程（２）：化合物１６３ａ→化合物１６３ｂ
化合物１６３ｂ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３７１】
2015221788.tif 000372
化合物１６３ａ（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（３０．９ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を７日間１００℃に加熱した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６３ｂ（１．２ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５４２．４
【０８０８】
工程（３）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６３ｂ→化合物Ｉ−１６３
化合物Ｉ−１６３：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウム−８−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３７２】
2015221788.tif 000373
この化合物は、化合物１６３ｂおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７８３．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．１８  （ｔ，  Ｊ＝１６．４２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．２５  −  ２．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３７  −  ２．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．８２  −  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．０３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８４  −  ４．０９  （ｍ，  ５  Ｈ）  ４．８０  −  ４．９２  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０８０９】
実施例１６４：化合物Ｉ−１６４の合成
工程（１）：２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸→化合物１６４ａ
化合物１６４ａ：３−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３７３】
2015221788.tif 000374
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−アミノ−４，５−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメトキシメタン（２４．０５ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２８０ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）および１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（０．７３０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃で２時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出液を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６４ａ（０．４３ｇ、収率３３％）をやや黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５２８．４．
【０８１０】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６４ａ→化合物Ｉ−１６４
化合物Ｉ−１６４：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３７４】
2015221788.tif 000375
この化合物は、化合物１６４ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７６９．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ２．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．２１  −  ３．６２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１２  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ４．７４  −  ４．７７  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．２４  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６５  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９１  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０８１１】
実施例１６５：化合物Ｉ−１６５の合成
工程（１）：化合物１６１ｄ→化合物１６５ａ
化合物１６５ａ：３−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）−５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化３７５】
2015221788.tif 000376
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、化合物１６１ｄ（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメトキシメタン（２０．４３ｍＬ、１８７．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）および１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（０．６２０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１１５℃で２時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。粗生成物を、２４ｇカラムを使用し、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１６５ａ（０．３６ｇ、収率３１％）をやや黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５６２．４．
【０８１２】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６５ａ→化合物Ｉ−１６５
化合物Ｉ−１６５：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３７６】
2015221788.tif 000377
この化合物は、化合物１６５ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８０２．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３８  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  １．９２  （ｄ，  Ｊ＝１６．１７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ２．０８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．２０  −  ３．６２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．９３  （ｑ，  Ｊ＝６．９９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．１１  （ｄ，  Ｊ＝１４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．２６  （ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．６５  （ｄ，  Ｊ＝４．５５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．０２  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０８１３】
実施例１６６：化合物Ｉ−１６６の合成
工程（１）：４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール→化合物１６６ａ
化合物１６６ａ：４，４’−（（（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（メトキシベンゼン）
【化３７７】
2015221788.tif 000378
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（９．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２１．０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。生じた黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、化合物１６６ａ（２５．８ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋：  ４１８．１．
【０８１４】
工程（２）：化合物１６６ａ→化合物１６６ｂ
中間体  ３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）アニリン
【化３７８】
2015221788.tif 000379
窒素雰囲気下、化合物１６６ａ（２９．５ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）、および水（１５０ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１７９ｇ、７４６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を放冷した後、冷水に注いだ。生じた黄色沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物１６６ｂ（２６．３ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３６６．１．
【０８１５】
工程（３）：化合物１６６ｂ→化合物１６６ｃ
化合物１６６ｃ：５−（（（３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化３７９】
2015221788.tif 000380
ｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中、化合物１６６ｂ（１９．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．６４ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間８０℃に加熱した。この間にこの混合物は粘稠なスラリーとなり、撹拌が困難となった。反応混合物を室温まで冷却し、少量のｉＰｒＯＨで希釈してスラリーの流動性を高め、その後、ブフナー漏斗で濾過し、ｉＰｒＯＨですすいだ。回収した黄色固体をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋：  ５４２．２．
【０８１６】
工程（４）：化合物１６６ｃ→化合物１６６ｄ
化合物１６６ｄ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８０】
2015221788.tif 000381
ジフェニルエーテル（６０ｍＬ）を、加熱マントルを用いて加熱沸騰させた。固体化合物１６６ｃ（１４．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を５分間加熱した。この混合物を生温くなるまで冷却した後、ヘキサンを加えた。この混合物をよく撹拌した後、ブフナー漏斗で濾過した。回収した固体をヘキサンに再び懸濁させ、３０分間撹拌した後、濾過し、化合物１６６ｄ（１１ｇ、収率８２％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１８．１．
【０８１７】
工程（５）：化合物１６６ｄ→化合物１６６ｅ
化合物１６６ｅ：３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８１】
2015221788.tif 000382
エタノール（３０ｍＬ）中、化合物１６６ｄ（５．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃で２０分間加熱して、出発材料の溶解を補助した（注：出発材料は高温下で完全には溶解しないが、全ての塊が崩壊する）。この混合物を油浴から取り出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、２５．５ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、氷を加えることにより室温まで冷却し、得られたスラリーを２０分間撹拌して塊を崩壊させた。生成物を、ブフナー漏斗を通して濾取した。固体を水、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、化合物１６６ｅ（４．６９ｇ、収率８６％）を黄褐色固体として得た。この材料を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４８．２．
【０８１８】
工程（６）：化合物１６６ｅ→化合物１６６ｆ
化合物１６６ｆ：３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８２】
2015221788.tif 000383
ＴＨＦ（７２．６ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．３２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物１６６ｅ（４．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＳＥＭＣｌ（１．４４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をシリカゲルで濃縮し、得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ、次いで１０分かけて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４０ｇカラム）により精製し、化合物１６６ｆ（２．２ｇ、収率５１％）を暗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５７８．２．
【０８１９】
工程（７）：化合物１６６ｆ→化合物１６６ｇ
化合物１６６ｇ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
【化３８３】
2015221788.tif 000384
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物１６６ｆ（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（４．９７ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をセライトケークで濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を濃縮し、化合物１６６ｇ（２．１ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５７６．２．
【０８２０】
工程（８）：化合物１６６ｇ→化合物１６６ｈ
化合物１６６ｈ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８４】
2015221788.tif 000385
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、化合物１６６ｇ（２．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．４５２ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．４μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、この均質な溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ＮａＯＨ（水溶液）、およびブラインで順次洗浄した。有機層を濃縮した後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにより２回精製し、化合物１６６ｈ（１．６５ｇ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６３１．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７８−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０８２１】
工程（９）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６６ｈ→化合物Ｉ−１６６
化合物Ｉ−１６６：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３８５】
2015221788.tif 000386
この化合物は、化合物１６６ｈおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７４２．１．  ７４２．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ＝１３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３９  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０８２２】
実施例１６７：化合物Ｉ−１６７の合成
工程（１）：６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン→化合物１６７ａ
化合物１６７ａ：６，７−ジメトキシ−５−ニトロキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８６】
2015221788.tif 000387
硫酸（４０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）中、６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の粘稠な暗色溶液を０℃に冷却し、硝酸カリウム（４．９３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら少量ずつ加えた。添加が完了した後、この混合物を１０分間撹拌し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。沈殿した黄色固体を濾取し、水およびエタノールで洗浄した。固体を回収し、真空乾燥させ、化合物１６７ａ（１３．２ｇ、収率１０８％）を淡黄色固体として得た。この粗材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：  ２５０．９．
【０８２３】
工程（２）：化合物１６７ａ→化合物１６７ｂ
化合物１６７ｂ：５−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８７】
2015221788.tif 000388
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）中、化合物１６６ａ（１３．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を真空下に置き、水素雰囲気でフラッシュし、このプロセスを６回繰り返した。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．６１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌した後、濾過し、多量のエタノールですすいだ。濾液を濃縮し、化合物１６７ｂ（１１．３ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２２０．９．
【０８２４】
工程（３）：化合物１６７ｂ→化合物１６７ｃ
化合物１６７ｃ：５−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８８】
2015221788.tif 000389
０℃で、濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、１６５０ｍｍｏｌ）中、化合物１６７ｂ（１２．２ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水（１７ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（４．０１ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、１個のメトキシ基が脱メチル化されたジアゾ中間体の形成を示した。この橙色懸濁液に、濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、乾燥させ、化合物１６７ｃ（１０．２ｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２２５．９．
【０８２５】
工程（４）：化合物１６７ｃ→化合物１６７ｄ
化合物１６７ｄ：５−クロロ−６，７−ジヒドロキシキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３８９】
2015221788.tif 000390
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、化合物１６７ｃ（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトリブロモボラン（５．６６ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、このプロセスを５回繰り返し、化合物１６７ｄ（１２．５ｇ、収率１４８％）を褐色固体として得た。この材料を精製せずに次の工程に送った。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２１１．９．
【０８２６】
工程（５）：化合物１６７ｄ→化合物１６７ｅ
化合物１６７ｅ  ５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３９０】
2015221788.tif 000391
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、化合物１６７ｆ（１０．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、次いで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８．０７ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを自動順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１６７ｅ（５．３ｇ、収率３９％）を深紅の固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５２．１．
【０８２７】
工程（６）：化合物１６７ｅ→化合物１６７ｆ
化合物１６７ｆ：５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３９１】
2015221788.tif 000392
エタノール（２００ｍＬ）中、化合物１６７ｅ（２５ｇ、５５ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃に加熱して、出発材料の溶解を補助した（注：出発材料は高温下で完全には溶解しないが、全ての塊が崩壊する）。この混合物を油浴から取り出し、１Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（２７７ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、８２ｍＬ、１１００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過した。固体を水、次いでヘキサンで洗浄し、化合物１６７ｆ（２０．４ｇ、収率７７％）を黄褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４８２．０．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．５５  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８２８】
工程（７）：化合物１６７ｆ→化合物１６７ｇ
化合物１６７ｇ：５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化３９２】
2015221788.tif 000393
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、化合物１６７ｆ（２８ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２．０５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（９．０５ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより分析したところ、一部の出発材料がなお存在していることが示された。反応混合物に水を加え、沈殿を濾取した。この沈殿でシリカゲルおよびＤＣＭを加え、得られた混合物を濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物１６７ｇ（１１ｇ、収率１９％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６１２．２．
【０８２９】
工程（８）：化合物１６７ｇ→化合物１６７ｈ
化合物１６７ｈ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
【化３９３】
2015221788.tif 000394
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（５．４８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８．６４ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をセライトケークで濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を真空濃縮し、化合物１６７ｈ（４．２ｇ、収率８０％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６１０．２．
【０８３０】
工程（９）：化合物１６７ｈ→化合物１６７ｉ
化合物１６７ｉ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化３９４】
2015221788.tif 000395
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１４０ｍＬ）中、化合物１６７ｈ（３．６４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で２−メチルブト−２−エン（２２．９７ｍＬ、４５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、最初の溶液に、水（４５ｍＬ）中、亜塩素酸ナトリウム（１．２４６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．６５３ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物１６７ｉ（２，５６ｇ、収率８９％）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６２６．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０８３１】
工程（１０）：化合物１６７ｉ→化合物１６７ｊ
化合物１６７ｊ：５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３９５】
2015221788.tif 000396
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、化合物１６７ｉ（２．２０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．４７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を自動順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム、溶媒Ａ中０〜１０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ＤＣＭ、溶媒Ｂ＝１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ）により精製した。回収した固体をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した後、有機層を真空濃縮した。残渣を小（４ｇ）シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）に通し、化合物１６７ｊ（１．３１ｇ、収率５２％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７２２．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．８８  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０８３２】
工程（１１）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６７ｊ→化合物Ｉ−１６７
化合物Ｉ−１６７：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３９６】
2015221788.tif 000397
この化合物は、化合物１６７ｊおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８３３．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ８．２６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７−６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ＝１４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１０  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８３３】
実施例１６８：化合物Ｉ−１６８の合成
工程（１）：５−クロロ−１−エチル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸→化合物１６８ａ
化合物１６８ａ：５−クロロ−１−エチル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３９７】
2015221788.tif 000398
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中、５−クロロ−１−エチル−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ＷＯ２０１３０５２５６８参照、６．１１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−４−イルメタンアミン（１．７９９ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（３．０５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７．２８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、単離された生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、および水で順次洗浄した。得られた材料を小（２４ｇ）シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）から溶出させ、生成物（２．２８ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。この材料は次工程で反応性が高くなく、１Ｈ  ＮＭＲにより、おそらくは対イオンとして何らかの形態のシリカゲルを伴った塩形態で存在すると決定された。この材料をＭｅＯＨに懸濁させ、１当量の５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、化合物１６８ａ（１．８２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６４６．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．０４  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｑ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８−１．３７  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０８３４】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６８ａ→化合物Ｉ−１６８
化合物Ｉ−１６８：
（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−１−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化３９８】
2015221788.tif 000399
この化合物は、化合物１６８ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８８７．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０８３５】
実施例１６９：化合物Ｉ−１６９の合成
工程（１）：化合物１６７ｉ→化合物１６９ａ
化合物１６９ａ：
５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化３９９】
2015221788.tif 000400
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、化合物１６７ｉ（９８０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７１４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、キヌクリジン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、３６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を自動順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム、溶媒Ａ中４５〜９０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ含有））により精製し、目的生成物を褐色固体として得た。この材料の１Ｈ  ＮＭＲは、この生成物が塩形態として存在することを示唆した。固体をＭｅＯＨに懸濁させ、２００μＬの６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え、この時、この混合物は均質となった。この溶液を５分間撹拌した後、これを、ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸカラムに通した。次に、この生成物を、１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨで溶出することにより回収した。回収した材料を濃縮した後、ＭｅＯＨへの再溶解と濃縮をさらに２回行い、全てのＮＨ４ＯＨが確実に除去されるようにした。このプロセスにより、化合物１６９ａ（０．８９６ｇ、収率７６％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７４８．７．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  ９．９４  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０−１．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０８３６】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１６９ａ→化合物Ｉ−１６９
化合物Ｉ−１６９：
（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４００】
2015221788.tif 000401
この化合物は、化合物１６９ａおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８５９．５．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  □：  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．７６−１．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８３７】
以下に示される化合物は、化合物Ｘ−２４および各対応するアミン（実施例１６３〜１６９と同様にして合成）から得た。
【０８３８】
実施例１７０：化合物Ｉ−１７０の合成
化合物Ｉ−１７０：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４０１】
2015221788.tif 000402
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８９９．５．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．
【０８３９】
実施例１７１：化合物Ｉ−１７１の合成
化合物Ｉ−１７１：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウム−８−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４０２】
2015221788.tif 000403
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８５９．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．１９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ２．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  ３Ｈ），  ２．４１−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２２−２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８４０】
実施例１７２：化合物Ｉ−１７２の合成
化合物Ｉ−１７２：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４０３】
2015221788.tif 000404
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８７３．５．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  □：  ８．１１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２３  （ｍ，    ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８４１】
実施例１７３：化合物Ｉ−１７３の合成
化合物Ｉ−１７１：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イウム−８−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４０４】
2015221788.tif 000405
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８７３．５．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．６７−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８３−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８４２】
実施例１７４：化合物Ｉ−１７４の合成
工程（１）：化合物１６６ｂ→化合物１７４ａ
化合物１７４ａ：２−（（（３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化４０５】
2015221788.tif 000406
ｉＰｒＯＨ（８００ｍＬ）中、化合物１６６ｂ（１００ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６０．３ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０分間８０℃に加熱した。この間に、この懸濁液をより粘稠となり、撹拌が困難であった。この混合物を室温まで冷却し、少量のｉＰｒＯＨで希釈してスラリーの流動性を高め、ブフナー漏斗で濾過し、ｉＰｒＯＨですすぎ、化合物１７４ａ（１４０ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５３６．４．
【０８４３】
工程（２）：化合物１７４ａ→化合物１７４ｂ
化合物１７４ｂ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０６】
2015221788.tif 000407
ジフェニルエーテル（１６７ｍＬ）を、加熱マントルを用いて加熱沸騰させた。化合物１７４ａ（１５．６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を１０分間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。この全体の手順をさらに８回行い（合計１４０ｇの出発材料を処理した）、各バッチからのヘキサン混合物を合わせ、濾過し、粗生成物を灰色固体として得た。この固体をヘキサンで再び希釈し、得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨで希釈し、３０分間８０℃に加熱した後、濾過し、化合物１７４ｂ（７５ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４９０．３．
【０８４４】
工程（３）：化合物１７４ｂ→化合物１７４ｃ
化合物１７４ｃ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化４０７】
2015221788.tif 000408
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、化合物１７４ｂ（２０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８．４７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（７．９７ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に水を加え、ＴＨＦを蒸発させた。残った混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１７４ｃ（２３ｇ、収率９１％）を赤色油状物として得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ６２０．５．
【０８４５】
工程（４）：化合物１７４ｃ→化合物１７４ｄ
化合物１７４ｄ：６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
【化４０８】
2015221788.tif 000409
水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、化合物１７４ｃ（２３ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７．４２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、この溶液にＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを６に調整した。沈殿した固体を濾取し、化合物１７４ｄ（１９．８ｇ、収率９０％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ５９２．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９７  （ｍ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９７  （ｍ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０８４６】
工程（５）：化合物１７４ｄ→化合物１７４ｅ
化合物１７４ｅ：３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボニル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
【化４０９】
2015221788.tif 000410
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、化合物１７４ｄ（２４．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（５．６３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム、溶媒Ａ中０〜１０％溶媒Ｂ；溶媒Ａ＝ＤＣＭ、溶媒Ｂ＝１０：９０：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ４ＯＨ）により精製した。単離された固体をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を小シリカゲルカラム（４ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）から溶出させ、化合物１７４ｅ（１６．４ｇ、収率５８％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７００．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４６−３．５９  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−３．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．  
注：この中間体は、１Ｈ  ＮＭＲにより認められるように、アミド回転異性体の混合物として存在する。主要な回転体のシフトだけを報告する。
【０８４７】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１７４ｅ→化合物Ｉ−１７４
化合物Ｉ−１７４：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４１０】
2015221788.tif 000411
この化合物は、化合物１７４ｅおよび化合物Ｘ−２４を用い、実施例１６２の二段階法に従って製造した。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８１１．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．８５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  
注：この類似体は、１Ｈ  ＮＭＲにより認められるように、アミド回転異性体の混合物として存在する。主要な回転体のシフトだけを報告する。主要な回転体のシフトだけを報告する。
【０８４８】
以下に示される化合物は、上記の例と同様にして、化合物Ｘ−２４および各対応するアミン（ＷＯ２０１３０５２５６８Ａ１号の合成に従って合成）から得られた。
【０８４９】
実施例１７５：化合物Ｉ−１７５の合成
化合物Ｉ−１７５：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）キヌクリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４１１】
2015221788.tif 000412
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８２５．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  ６Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８５０】
実施例１７６：化合物Ｉ−１７６の合成
化合物Ｉ−１７６：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（１−（２−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４１２】
2015221788.tif 000413
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７９９．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  ：  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９８−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８５１】
実施例１７７：化合物Ｉ−１７７の合成
化合物Ｉ−１７７：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４１３】
2015221788.tif 000414
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８４５．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ７．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０３−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ）．  注：この類似体は、１Ｈ  ＮＭＲにより認められるように、アミド回転異性体の混合物として存在する。主要な回転体のシフトだけを報告する。主要な回転体のシフトだけを報告する。
【０８５２】
実施例１７８：化合物Ｉ−１７８の合成
工程（１）：化合物１６７ｉ→化合物１７８ａ
化合物１７８ａ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）−５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４１４】
2015221788.tif 000415
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、化合物１６７ｉ（２．５６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメタンアミン二塩酸塩（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、０．７１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置でＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカラム（ヘキサン中、４５〜９０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を用いて精製し、化合物１７８ａ（５６０ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ７３４．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．０１  （ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７３−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０８５３】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１７８ａ→化合物１７８ｂ
化合物１７８ｂ：１−（（（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）メチル）−４−（（５−クロロ−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム
【化４１５】
2015221788.tif 000416
０℃で、ＤＭＦ（３．６０ｍＬ）中、化合物１７８ａ（０．８４０ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３．６０ｍＬ）中、化合物Ｘ−２４（１．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣｌの氷冷溶液（５％水溶液、３０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを０℃で１５分間撹拌し、濾過し、真空乾燥させ、化合物１７８ｂ（１．６４ｇ、収率７２％）を得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １４９２．５．
【０８５４】
工程（３）：化合物１７８ｂ→化合物１７８ｃ
化合物１７８ｃ：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
【化４１６】
2015221788.tif 000417
−４０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、化合物１７８ｂ（１．６４ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（０．８４０ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中１ＭのＡｌＣｌ３（７．６９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた塊状混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＣＮ、水、および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の溶液（１：１：０．２５比、３０ｍＬ）、次いで３０ｍＬのｉＰｒ２Ｏを加えた。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液中２０％ＭｅＣＮの溶液で抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂（８ｇ）を加え、この混合物を全てのＭｅＣＮが除去される濃縮した。このサンプルを、さらなるＨＰ２０ＳＳ樹脂（１５ｇ）をプレロードしたローディングカートリッジで濾過した。このカートリッジをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈに取り付け、１００％水を、それらの画分がｐＨ＞４となるまで、カートリッジから溶出させた。逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムを取り付け（１００ｇ  Ｃ１８カラム）、１０分間０〜２０％ＭｅＣＮ／水、次いで１５分にわたって３０％ＭｅＣＮ／水を用いて生成物を溶出させた。純粋な画分を回収し、化合物１７８ｃ（３７０ｍｇ、収率５５％）を得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８４５．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３８−１０．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０８５５】
工程（４）：化合物１７８ｃ→化合物Ｉ−１７８
化合物Ｉ−１７８：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（５−クロロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４１７】
2015221788.tif 000418
水（１１ｍＬ）およびアセトニトリル（５．５２ｍＬ）中、化合物１７８ｃ（１４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却し、ｐＨが５．５となるまで０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を滴下した。ドライアイスの小片を加えて過剰な水酸化ナトリウムを急冷した後、アセトニトリルを真空下で除去した。残った溶液を凍結乾燥により濃縮し、化合物Ｉ−１７８（１３９ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８４５．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  Ｊ＝１４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８５６】
実施例１７９：化合物Ｉ−１７９の合成
工程（１）：化合物１５１ｄ→化合物１７９ａ
化合物１７９ａ：Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【化４１８】
2015221788.tif 000419
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、化合物１５１ｄ（１．００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．７７１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イルメタンアミン（ＷＯ２０１１１２５９６６Ａ１号、０．３３７ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を自動クロマトグラフィー（１００％ヘキサン、次いでヘキサン中、０〜４５％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、５５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカラム）により精製し、化合物１７９ａ（５６０ｍｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：７００．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．２１  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  −０．０８  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０８５７】
工程（２）：化合物Ｘ−２４＋化合物１７９ａ→化合物１７９ｂ
化合物１７９ｂ：４−（（６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−（（（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム
【化４１９】
2015221788.tif 000420
０℃で、ＤＭＦ（２．６１ｍＬ）中、化合物１７９ａ（５６０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．６１ｍＬ）中、化合物Ｘ−２４（７２９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣｌの冷溶液（５％水溶液、３０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを０℃で１５分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させ、化合物１７９ｂ（１．１５ｇ、収率９２％）を得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １４５７．５．
【０８５８】
工程（３）：化合物１７９ｂ→化合物１７９ｃ
化合物１７９ｃ：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
【化４２０】
2015221788.tif 000421
−４０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、化合物１７９ｂ（１．１３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（０．８４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびニトロメタン中１ＭのＡｌＣｌ３（６．４６ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた塊状混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＣＮ、水、および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の混合物（１：１：０．２５比、３０ｍＬ）、次いで３０ｍＬのｉＰｒ２Ｏを加えた。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液中２０％のＭｅＣＮ溶液で抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂（１０ｇ）を加え、この混合物を濃縮してアセトニトリルを除去した。残ったスラリーを、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（２０ｇ）をプレロードしたローディングカートリッジで濾過した。このカートリッジをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置に取り付け、それらの画分がｐＨ＞４となるまで１００％水でフラッシュした。Ｙａｍａｚｅｎ  Ｕｌｔｒａｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ｓ−５０Ｃガラスカラムを取り付け、生成物を５分間１００％Ｈ２Ｏ、３０分にわたって０〜１８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、および１０分間１８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出させた。最も純粋な画分を回収し、化合物１７９ｃ（２００ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８１１．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．８２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．３７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １０．０６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９２−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０８５９】
工程（４）：化合物１７９ｃ→化合物Ｉ−１７９
化合物Ｉ−１７９：（４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−３−（（４−（（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イウム−１−イル）メチル）−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートナトリウム塩
【化４２１】
2015221788.tif 000422
水（１１ｍＬ）およびアセトニトリル（５．５０ｍＬ）中、化合物１７９ｃ（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、氷浴を用いて０℃に冷却し、０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨが５．５となるまで滴下した。ドライアイスの小片を加えて過剰な水酸化ナトリウムを急冷した後、真空下でアセトニトリルを除去した。残った溶液を凍結乾燥により濃縮し、化合物Ｉ−１７９（２０３ｍｇ、収率９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ８１１．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）：  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０８６０】
実施例１８０：化合物Ｉ−１８０の合成
【化４２２】
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工程（１）：化合物１８０ａ→化合物１８０ｂ
化合物１８０ａ（１．４５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物に０℃で硫酸ナトリウム十水和物を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物にヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物を濾去し、その後、酢酸エチルに溶かし、飽和クエン酸水溶液を加えた。水相を分離し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去した後、液体を減圧下に置き、化合物１８０ｂ（２．２８ｇ、１１３％）を得た。得られた化合物１８０ｂを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ２．８５−２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｓ），  １．７８−１．７０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３８  （２Ｈ，  ｓ），  １．２６−１．１６  （２Ｈ，  ｍ）．
【０８６１】
工程（２）：化合物１８０ｂ→化合物１８０ｃ
得られた化合物１８０ｂの全量（２．２８ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液をｐＨ４．０となるまで加えた。室温で２時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、これに８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去した後、液体を減圧下に置き、化合物１８０ｃ（２．９９ｇ、１３０％）を得た。得られた化合物１８０ｃを精製せずにそのまま次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：８．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ２．７５−２．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｓ），  １．５３−１．３８  （１３Ｈ，  ｍ）．
【０８６２】
工程（３）：化合物１８０ｃ→化合物１８０ｄ
得られた化合物１８０ｃの全量（２．９９ｇ）をメタノール（２４ｍＬ）に溶かし、次にこれに０℃で１，４−ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液（２３．８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、沈殿した固体を濾取し、５０％メタノール／酢酸エチル溶液で洗浄し、化合物１８０ｄ（２．３１ｇ、１１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：１０．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５−７．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｓ），  １．９７−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．６６  （２Ｈ，  ｍ）．
【０８６３】
工程（４）：化合物１８０ｄ＋化合物１８０ｅ→化合物１８０ｆ
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中、得られた化合物１８０ｄの全量（２．３１ｇ）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（３．９１ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）および化合物１８０ｅ（４．８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これを７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランと水酸化ナトリウム水溶液の混合物で希釈した後、分離し、水および飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去した後、液体を減圧下で濃縮した。化合物を含有する液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物を酢酸エチル（１０％トリエチルアミン）／メタノール（１０％トリエチルアミン）で溶出させた。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、化合物１８０ｆ（１．７９ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４０−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７４−２．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （２Ｈ，  ｓ），  １．５７−１．５１  （２Ｈ，  ｍ），  １．２０−１．１４  （２Ｈ，  ｍ）．
【０８６４】
工程（４）：化合物Ｘ−２４＋化合物１８０ｆ→化合物１８０ｈ→化合物Ｉ−１８０
化合物Ｘ−２４（８８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物１８０ｆ（５４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２０と同様にして目的化合物を合成した。
収量：２２５ｍｇ、（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ）  δ：７．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ４．０６  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．６４−３．４３  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．５１  （３Ｈ，  ｓ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ）．
ＬＣＭＳ  （ｍ＋１）  ＝  ７８５
【０８６５】
下表に示す化合物は、上記で例示した手順と同様の手順で得ることができる。
【０８６６】
【表１】
2015221788.tif 000424
【０８６７】
【表２】
2015221788.tif 000425
【０８６８】
【表３】
2015221788.tif 000426
【０８６９】
【表４】
2015221788.tif 000427
【０８７０】
【表５】
2015221788.tif 000428
【０８７１】
【表６】
2015221788.tif 000429
【０８７２】
【表７】
2015221788.tif 000430
【０８７３】
試験例１
本発明の化合物（Ｉ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を評価した。
（方法）
最小阻害濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）の測定は、ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）法に従って行い、接種菌量は５×１０５ｃｆｕ／ｍＬとし、試験培地としてヒトａｐｏ−トランスフェリンを含有する陽イオン調整Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ  ｂｒｏｔｈを使用し、微量液体希釈法を用いて試験を行った。使用した細菌の一覧は以下のとおり。
【表８】
2015221788.tif 000431
【０８７４】
（結果）
試験結果を下表に示す。阻害活性の値をマイクログラム／ｍＬ（μｇ／ｍｌ）で表す。
【０８７５】
【表９】
2015221788.tif 000432
【０８７６】
【表１０】
2015221788.tif 000433
【０８７７】
【表１１】
2015221788.tif 000434
【０８７８】
【表１２】
2015221788.tif 000435
【０８７９】
試験例２
本発明の化合物（Ｉ）のｉｎ  ｖｉｖｏ抗菌活性を評価した。
（方法）
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性をマウス全身感染モデルにおいて評価した。生後５週の雄のＪｃｌ：ＩＣＲマウス（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）を試験に用い、およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＳＲ２７００１（ＭＤＲＰ）を試験株として用いた。
５．０％ムチンを混合させた５．０×１０４  ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅの細菌を腹腔内注射することにより、感染させた。試験化合物は感染後の１時間および５時間後に腹腔内注射により投与した。
ＥＤ５０は感染後の７日目の生存率を用いてロジット法により算出した。
【０８８０】
（結果）
試験結果を下表に示す。
【表１３】
2015221788.tif 000436
【０８８１】
上記に示すように、本発明の化合物（Ｉ）は、広範な抗菌スペクトル、特に、グラム陰性菌に対する強力な抗菌スペクトル、および／または多剤耐性菌に対する有効性を有し、さらにβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を示す。
【０８８２】
処方例１
本発明の化合物の粉末が、注射剤を調製するために処方される。
【産業上の利用可能性】
【０８８３】
本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有する抗菌薬として有効である。さらに、本発明の化合物は、良好な性質と高い水溶性を有し、従って、注射剤として特に有効である。