(57)【要約】      （修正有）【課題】被験者の海馬機能を簡便かつ確実に評価することができる海馬機能の評価値算出方法を提供する。【解決手段】以下の工程により海馬機能の評価値を算出する。複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う工程と、この工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、（A）初めて提示されたテストアイテム、（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム、（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム、のうちのいずれであるかを回答させる工程と、試行工程で提示したテストアイテムと回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程と、正誤判定工程で得られた結果を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値とする。【選択図】図１
2015195835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出する方法であって、以下の工程：
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う試行工程；
前記試行工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程；および
前記正誤判定工程で得られた結果を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る評価値算出工程
を含むことを特徴とする海馬機能の評価値算出方法。
【請求項２】
被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出するためのシステムであって、
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し実行するためのテストアイテム提示手段と、
各試行で提示するテストアイテムをテストアイテム提示手段に出力するテストアイテム出力手段と、
各試行の終了後、被験者が各試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかについての回答結果を入力する回答結果入力手段と、
回答結果入力手段を介して入力された回答結果を記憶する回答結果記憶手段と、
前記テストアイテム出力手段によって出力された各試行におけるテストアイテムと、前記回答結果記憶手段に記憶された回答結果とを比較して、各試行に対する回答結果の正誤を判定して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る評価値算出手段、
を含むことを特徴とする海馬機能の評価値算出システム。
【請求項３】
被験者の海馬機能の健全性を評価するための海馬機能の評価方法であって、以下の工程：
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う試行工程；
前記試行工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程でと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程；
前記回答工程で得られた回答結果の正誤を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出する正答率算出工程；
前記正答率算出工程で算出された被験者のパターン（B）の正答率を、健常者のパターン（B）の正答率（平均値±標準偏差）と比較する工程、
被験者の正答率が、健常者のパターン（B）の正答率の標準偏差の２倍以上低い場合に、海馬に疾患または損傷が生じていると評価する海馬機能評価工程；
を含むことを特徴とする海馬機能の評価方法。
【請求項４】
請求項１の海馬機能の評価値算出方法に使用されるテストアイテムのセットであって、30名以上の健常者のうちの85％〜98％が同一であると判断するアイテム群からなる同一テストアイテムセットと、30名以上の健常者のうちの40％〜50％が前記同一テストアイテムと類似しているが異なると判断するアイテム群からなる類似テストアイテムセットと、前記同一テストアイテムセットおよび類似テストアイテムセットとは異なると判断される単独のテストアイテム群からなる単独テストアイテムセットとを含むことを特徴とするテストアイテムセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
海馬機能の評価値算出方法、海馬機能の評価値算出システム、海馬機能の評価方法およびテストアイテムセットに関する。
【背景技術】
【０００２】
海馬は、学習と記憶に重要な役割を果たすことが知られており、その機能についての様々な研究が行われている。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、遺伝子改変動物を用いて、海馬歯状回のＮＭＤＡ受容体が似ているが少し異なる事物に対する認識（pattern separation）に関与することが記載されている。非特許文献２には、新生神経細胞がpattern separationに関与し、成熟神経細胞がpattern completion(似ている物の形状の認識)に関与することが記載されている。
【０００４】
一方、特許文献１には、被験者にディスプレイに表示した一次画像と二次画像が同じであるか異なるかを回答してもらい、その回答結果から脳機能の活性度を計測する脳機能計測方法が記載されている。より具体的には、特許文献１の方法は、注視エリアが設けられた一次画像が順次、自動的に表示され、つづいて、これら一次画像に対して、注視エリア内の画像情報が同じまたは異なる二次画像が同様に順次、自動的に表示され、その指定注視エリアの画像を目視して、先に目視した一次画像と同じ画像か異なる画像かを回答させるものである。特許文献１の方法によれば、機能的磁気共鳴画像（fMRI）などの高価な装置を利用しなくても、簡便に、海馬などの機能の活性度を計測することができるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開2005−192637号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Science 317, 94-97, Jul6, 2007
【非特許文献２】Cell 149,188-201, March30,2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献１、２に記載されているように、被験者の海馬機能を適確に評価するためには、pattern separationに関与する海馬の新生神経細胞の状態を把握することが重要であると考えられるが、特許文献１の脳機能計測方法は、注視エリアを設けた一次画像と二次画像が同じであるか異なるかを判断させるものであるため、主に被験者の一次記憶（最初に入る記憶の情報）についての検査が行われているに過ぎない。また、特許文献１の方法では、被験者が注視エリアを確認できるか否かの注意機能（前頭葉機能）が回答結果に大きく影響するため、海馬機能を評価することは難しいという問題がある。
【０００８】
本発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、被験者の海馬機能を簡便かつ確実に評価することができる海馬機能の評価値算出方法、海馬機能の評価値算出システムおよび海馬機能の評価方法を提供することを課題としている。また、海馬機能の評価に利用されるテストアイテムを提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明の海馬機能の評価値算出方法は、被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出する方法であって、以下の工程：
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う試行工程；
前記試行工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程；および
前記正誤判定工程で得られた結果を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る評価値算出工程
を含むことを特徴としている。
【００１０】
本発明の海馬機能の評価値算出システムは、被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出するためのシステムであって、
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し実行するためのテストアイテム提示手段と、
各試行で提示するテストアイテムをテストアイテム提示手段に出力するテストアイテム出力手段と、
各試行の終了後、被験者が各試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかについての回答結果を入力する回答結果入力手段と、
回答結果入力手段を介して入力された回答結果を記憶する回答結果記憶手段と、
前記テストアイテム出力手段によって出力された各試行におけるテストアイテムと、前記回答結果記憶手段に記憶された回答結果とを比較して、各試行に対する回答結果の正誤を判定して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る評価値算出手段、
を含むことを特徴としている。
【００１１】
本発明の海馬機能の評価方法は、被験者の海馬機能の健全性を評価するための海馬機能の評価方法であって、以下の工程：
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う試行工程；
前記試行工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程；
前記回答工程で得られた回答結果の正誤を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出する正答率算出工程；
前記正答率算出工程で算出された被験者のパターン（B）の正答率を、健常者のパターン（B）の正答率の（平均値±標準偏差）と比較する工程、
被験者の正答率が、健常者のパターン（B）の正答率の標準偏差の２倍以上低い場合に、海馬に疾患または損傷が生じていると評価する海馬機能評価工程；
を含むことを特徴としている。
【００１２】
本発明のテストアイテムセットは、前記海馬機能の評価値算出方法に使用されるテストアイテムのセットであって、30名以上の健常者のうちの85％〜98％が同一であると判断するアイテム群からなる同一テストアイテムセットと、30名以上の健常者のうちの40％〜50％が前記同一テストアイテムと類似しているが異なると判断するアイテム群からなる類似テストアイテムセットと、前記同一テストアイテムセットおよび類似テストアイテムセットとは異なると判断される単独のテストアイテム群からなる単独テストアイテムセットとを含むことを特徴としている。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の海馬機能の評価値算出方法、海馬機能の評価値算出システムによれば、被験者の海馬機能の健全性の指標となる評価値を簡便かつ確実に算出することができる。また、本発明の海馬機能の評価方法によれば、被験者の海馬に疾患または損傷が生じている否かや新生神経細胞の状態、放射線治療後の認知機能の回復経過、内分泌系代謝疾患、糖尿病、肥満患者の認知能力（海馬新生機能）を簡便かつ確実に評価することができる。さらに、本発明のテストアイテムによれば、海馬機能の評価値を簡便に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】「類似する別種のテストアイテム」の具体例を示した図である。
【図２】本発明の海馬機能の評価値算出方法の一実施形態を例示した概要図である。
【図３】健常者１例（２５歳男子）のBOLD解析の結果および海馬機能の評価値（New、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差））の結果を示す図である。
【図４】健常者、良性脳腫瘍患者、悪性脳腫瘍患者、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者のNew、Lure、Sameの正答率の結果を示す図である。
【図５】被験者の左右の海馬に放射線を照射して治療した際の放射線量とLure正答率の関係を示す図である。
【図６】海馬のBOLD信号とLure正答率との関係を示す図である。
【図７】非定型髄膜腫の患者に対して、放射線化学療法を施行した例におけるNew、Lure、Sameの正答率とBOLD信号を示す図である。
【図８】悪性脳腫瘍（グリオーマ）の患者に対して、放射線化学療法を施行した例におけるNew、Lure、Sameの正答率とBOLD信号を示す図である。
【図９】左側頭葉神経膠芽腫の患者に対して放射線化学療法を施行後、薬剤による治療介入した例におけるNew、Lure、Sameの正答率の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の海馬機能の評価値算出方法は、被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出する方法であって、以下の工程：
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う試行工程；
前記試行工程における各試行の終了後、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる回答工程；
前記試行工程で提示したテストアイテムと前記回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する正誤判定工程；
前記回答工程で得られた回答結果の正誤を集計して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る工程；
を含む。
【００１６】
以下、本発明の海馬機能の評価算出方法の各工程について説明する。なお、本発明において「海馬」には、歯状回が含まれる。
【００１７】
試行工程は、複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し行う工程である。
【００１８】
テストアイテムとは、被験者が目視によって図柄などを記憶すべきアイテムをいい、例えば、図柄が表されたカード、立体物、画面上に表された画像などを例示することができる。したがって、被験者にテストアイテムを提示する方法、手段もテストアイテムの種類や被験者の状態などを考慮して適宜設定することができる。具体的には、例えば、テストアイテムが図柄が表されたカードである場合には、被験者に対し、カードを一枚づつ順次提示していく方法を採用することができる。このような複数のテストアイテムが一組のセットになったテストアイテムセットを利用することが好ましい。
【００１９】
試行工程における試行回数（テストアイテムの提示回数）やテストアイテムの提示時間、各試行間の時間的間隔などは、比較対象となる被験者の条件が同一であればよく、特に限定されない。例えば、試行回数（テストアイテムの提示回数）については、被験者の状態や難易度などを考慮して、例えば３０回〜１５０回程度の範囲を例示することができる。
【００２０】
回答工程では、試行工程における各試行の終了後（１回のテストアイテムの提示後）、被験者にその試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかを回答させる。
【００２１】
すなわち、回答工程において被験者が正答するためには、従前の試行で提示されたテストアイテムの内容（図柄など）をすべて記憶し、現在提示されているテストアイテムとの比較によって、（A）〜（C）のパターンを選択して回答する必要がある。したがって、試行回数（テストアイテムの提示数）が増えるに従って、被験者が記憶すべきテストアイテムの種類は増えることになるため回答の難易度は高まることになる。また、テストアイテムの図柄の類似性や、テストアイテムの提示の順番などによっても回答の難易度は変わり得るため、試行工程におけるテストアイテムの提示条件を統一して、予め基準となる健常者の正答率の平均値を得ておく必要がある。
【００２２】
回答工程における回答形式は特に限定されず、被験者の口頭での回答を第三者が記録してもよいし、被験者自身に回答用紙に回答を記入させたり、コンピュータに回答を入力させるなどしてもよい。
【００２３】
なお、パターン（B）の「類似する別種のテストアイテム」とは、例えば、図柄が表されたテストアイテムの場合では、従前の試行で提示されたテストアイテムの図柄に対して、図柄の一部が欠損または付加されているもの、図柄の外形が同一形状であるが色彩が異なるもの、図柄が左右対称に表されているものなどを例示することができる。したがって、このようなテストアイテムを複数含むテストアイテムセットは、例えば、30名以上の健常者のうちの85％〜98％が同一であると判断するアイテム群からなる同一テストアイテムセットと、30名以上の健常者のうちの40％〜50％が同一テストアイテムと類似しているが異なると判断するアイテム群からなる類似テストアイテムセットと、同一テストアイテムセットおよび類似テストアイテムセットとは異なると判断される単独のテストアイテム群からなる単独テストアイテムセットによって構成することができる。テストアイテムの類似性については、このような基準に基づいて作成されたものを使用することができる。なお、ここでいう「健常者」とは、脳の海馬機能に疾患や損傷などによる機能低下が確認されない者をいう。
【００２４】
図１は、「類似する別種のテストアイテム」の具体例を示した図である。図１（Ａ）に例示したテストアイテムとしてのカードの左右の図柄では、シーサーの向きと口の開閉状態が異なっており、両図柄を有するカードは互いに類似するテストアイテムとして設計されている。また、図１（Ｂ）に例示したカードの図柄では、略同一の形の花であるが、その色が異なっており、両図柄を有するカードは互いに類似するテストアイテムとして設計されている。
【００２５】
正誤判定工程では、試行工程で提示したテストアイテムと回答工程で得られた回答結果とを比較して各試行に対する回答結果の正誤を判定する。回答結果の正誤を判定する方法は特に限定されず、例えば第三者が被験者の回答の正誤を判定してもよいし、コンピューターなどによって自動的に回答の正誤を判定してもよい。正誤判定工程では、試行工程で提示したテストアイテムのパターン（A）（B）（C）と、回答工程で得られた被験者の回答とが一致するか否かを確認すればよく、回答の正誤を判定するのは容易である。
【００２６】
さらに、本発明の海馬機能の評価値算出方法における試行工程、回答工程、正誤判定工程について、図２に示す具体例を用いて説明する。図２は、本発明の海馬機能の評価値算出方法の一実施形態を例示した概要図であり、テストアイテムとして図柄が表されたカードを使用する実施形態を例示している。
【００２７】
以下、便宜的に、（A）初めて提示されたテストアイテムを「New」、（B）従前の試行で提示されたテストアイテムと類似する別種のテストアイテムを「Lure」、（C）従前の試行で提示されたことがあるカードと同一のテストアイテムを「Same」と記載する。
【００２８】
図２に示したように、試行工程で被験者に提示するカードには各種の図柄が描かれており、一組のテストアイテムセットを構成する。
【００２９】
第１試行では、図２中のカード１を提示する。カード１には三味線の図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。第１試行であるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３０】
第２試行では、図２中のカード２を提示する。カード２には飲料缶の図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３１】
第３試行では、図２中のカード３を提示する。カード３には青色のハイビスカスの図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１、第２試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３２】
第４試行では、図２中のカード４を提示する。カード４には、右方向を向き、口を閉じたシーサーの図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１〜第３試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３３】
第５試行では、図２中のカード５を提示する。カード５にはリンゴの図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１〜第４試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３４】
第６試行では、図２中のカード６を提示する。カード６には、第１試行のカード１と同じ三味線の図が描かれているため、被験者は「Same」を回答することが求められる。
【００３５】
第７試行では、図２中のカード７を提示する。カード７には、ガラス製容器の図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１〜第６試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３６】
第８試行では、図２中のカード８を提示する。カード８には、第５試行のカード５と同じリンゴの図が描かれているため、被験者は「Same」を回答することが求められる。
【００３７】
第９試行では、図２中のカード９を提示する。カード９には、第３試行のカード３と外形がほぼ同じだが色が赤色のハイビスカスの図が描かれているため、被験者は「Lure」を回答することが求められる。
【００３８】
第１０試行では、図２中のカード１０を提示する。カード１０には、ゴーヤの図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１〜第９試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００３９】
第１１試行では、図２中のカード１１を提示する。カード１１にはアジサイの図が描かれており、被験者はこの図柄を記憶する。この図柄は、第１〜第１０試行で提示されたカードの図柄と異なる新しいものであるため、被験者は「New」を回答することが求められる。
【００４０】
第１２試行では、図２中のカード１２を提示する。カード１２には、第４試行のカード４のシーサーとは向きが異なり、かつ、口が開いているシーサーの図が描かれているため、被験者は「Lure」を回答することが求められる。
【００４１】
本発明の海馬機能の評価値算出方法では、このような試行を繰り返し行い（試行工程）、被験者に、各試行の回答をパターン（A）：New、パターン（B）：Lure、パターン（C）：Sameのいずれかで回答させて（回答工程）、その回答結果を正誤判定をする（正誤判定工程）。
【００４２】
さらに、評価値算出工程では、正誤判定工程で得られた回答結果の正誤を集計して、（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る。
【００４３】
正答率（％）は、（A）、（B）、（C）の各パターンごとの正答数を、各パターンごとの提示回数で割ることで算出され、この数値が海馬機能の評価値となる。健常者の正答率（海馬機能の評価値）の平均を算出する場合には、「平均値±標準偏差」で表すことができる。
【００４４】
本発明の海馬機能の評価方法では、健常者の海馬機能の評価値（（A）、（B）、（C）の各パターンごとの正答率）の平均を予め実験によって得ておき、この評価値（正答率）と被験者の海馬機能の評価値（正答率）との比較によって、被験者の海馬機能の健全性を評価することができる。
【００４５】
本発明の海馬機能の評価方法では、上記の海馬機能の評価値算出方法に加え、被験者のパターン（B）の正答率を、健常者のパターン（B）の正答率の平均（平均値±標準偏差）と比較する工程と、被験者の正答率が、健常者のパターン（B）の正答率の標準偏差の２倍（2SD）以上低い場合に、海馬に疾患または損傷が生じていると評価する工程を含む。
【００４６】
本発明者による検証では、本発明の海馬機能の評価値算出方法で得られる海馬機能の評価値は、健常者におけるパターン（A）の評価値（平均値±標準偏差（ＳＤ））は96±3、パターン（B）の評価値は47±19、パターン（C）の評価値は89±10の値を得ている。この場合、例えば、それぞれの評価値が平均より２ＳＤ（標準偏差ＳＤの２倍）以上に低下している場合（例えば、パターン（B）の評価値では、10未満の場合）には、海馬神経新生能障害と評価することができる。同様に、パターン（C）の評価値が70以下の場合には、数週間に及ぶ海馬神経新生能障害であると評価することができる。さらに、パターン（A）の評価値が90未満では、１カ月以上に及ぶ海馬神経新生能障害であると評価することができる。
【００４７】
海馬神経細胞では、歯状回部で新生された（young neuron）細胞が、似て非なるものを識別するため、海馬神経細胞にける新生機能の低下傾向がある場合には、まずパターン（B）の評価値の低下が確認される。新生海馬神経細胞は、数週間で成熟神経細胞に分化してyoung adult neuronになるが、この細胞機能がパターン（C）の評価値に反映される。さらに、海馬神経細胞にける新生機能が継続して１カ月以上傷害されるとold neuronの機能障害が機能障害をきたし、パターン（A）の評価値の低下を招くと考えられる。
【００４８】
本発明の海馬機能の評価値算出方法で得られた評価値によれば、fMRIなどの装置を使用なくとも、海馬機能に影響する疾患や環境について簡便かつ確実に評価することができる。具体的には、本発明の海馬機能の評価値算出方法で得られた評価値によれば、脳卒中、頭部外傷、ハンチンソン病、ストレス、うつ病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー型認知症などの病態をリアルタイムで簡便に評価することができる。このため、脳の病気の進行の程度、治療効果の判定、鑑別などに有用である。このような評価では、数値化された海馬機能の評価値（回答の正答率）によって行うことが可能であるため、必ずしも医療従事者による専門的知識や技術が必要とされない。
【００４９】
さらに、本発明者は、肥満や糖尿病、内分泌疾患においても海馬機能の低下が確認されることを新たに見出している。したがって、本発明の海馬機能の評価値算出方法によって得られた被験者の評価値を、健常者の海馬機能の評価値と比較することで、肥満患者の認知能力、糖尿病、内分泌代謝疾患の治療や管理に有効利用することができる。
【００５０】
また、本発明者は、放射線治療を施した患者では認知機能障害が誘発されており、本発明の海馬機能の評価値算出方法によって得られた被験者の評価値によって、治療介入による海馬新生機能の回復経過を評価できることを確認している。
【００５１】
次に、本発明の海馬機能の評価値算出システムについて説明する。本発明の海馬機能の評価値算出システムは、本発明の海馬機能の評価値算出方法を自動化して行うものである。したがって、上記の海馬機能の評価値算出方法と共通する内容については、説明を省略する。
【００５２】
本発明の海馬機能の評価値算出システムは、被験者の海馬機能の健全性を判断するための指標となる海馬機能の評価値を算出するためのシステムであって、
複数のテストアイテムを被験者に順次提示する試行を繰り返し実行するためのテストアイテム提示手段と、
各試行で提示するテストアイテムをテストアイテム提示手段に出力するテストアイテム出力手段と、
各試行の終了後、被験者が各試行で提示されたテストアイテムが、以下の（A）〜（C）のパターン、
（A）初めて提示されたテストアイテム
（B）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと類似する別種のテストアイテム
（C）従前の試行で提示されたことがあるテストアイテムと同一のテストアイテム
のうちのいずれであるかについての回答結果を入力する回答結果入力手段と、
回答結果入力手段を介して入力された回答結果を記憶する回答結果記憶手段と、
前記テストアイテム出力手段によって出力された各試行におけるテストアイテムと、前記回答結果記憶手段に記憶された回答結果とを比較して、各試行に対する回答結果の正誤を判定して、前記（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出し、その正答率を海馬機能の評価値として得る評価値算出手段、
を含む。
【００５３】
テストアイテム提示手段は、例えばディスプレイなどを例示することができ、ディスプレイ上に表示される画像によってテストアイテムを表示する形態のものを例示することができる。
【００５４】
テストアイテム出力手段は、各試行で提示するテストアイテムをテストアイテム提示手段に出力して表示する。テストアイテム出力手段は、予め設定されたテストアイテムの提示パターンを実行して表示するためのシステムなどを例示することができる。
【００５５】
回答結果入力手段は、被験者がテストアイテム提示手段によって提示されたテストアイテムを確認し、自身の記憶に照らして回答を入力するための手段である。具体的な実施形態は特に限定されないが、例えば、ボタンを押して回答を入力するものや、ディスプレイ（テストアイテム提示手段）上においてタッチパネル形式で入力するものなどを例示することができる。
【００５６】
回答結果記憶手段は、回答結果入力手段を介して入力された回答結果を記憶する記憶媒体（メモリー）などを例示することができる。
【００５７】
評価値算出手段は、テストアイテム出力手段によって出力された各試行におけるテストアイテムと、前記回答結果記憶手段に記憶された回答結果とを比較して自動的に正誤を判定し、（A）、（B）、（C）の各パターンごとに正答率を算出するものであり、公知の演算処理機などを例示することができる。
【００５８】
このような海馬機能の評価値算出システムによれば、自動的に被験者の海馬機能の評価値を得ることができるため、極めて簡便である。
【００５９】
本発明の海馬機能の評価値算出方法、海馬機能の評価値算出システム、海馬機能の評価方法およびテストアイテムセットは、以上の実施形態に限定されることはない。
【００６０】
以下、本発明の海馬機能の評価値算出方法および海馬機能の評価方法について実施例とともにより詳細に説明するが、本発明の海馬機能の評価値算出方法および海馬機能の評価方法は、以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００６１】
＜実施例１＞海馬機能の評価値算出
（１）手順
図柄が描かれたカード（テストアイテム）１０８枚を用意し、被験者に一枚ずつ提示する試行を繰り返し行い、各試行ごとに、被験者に、「初めて提示されたもの（New）」、「従前に提示されたことがあるものと似ているが異なるもの（Lure）」、「従前に提示されたことがあるものと全く同じもの（Same）」のいずれであるか回答させた。被験者の回答は、「初めて提示されたもの（New）」、「従前に提示されたことがあるものと似ているが異なるもの（Lure）」、「従前に提示されたことがあるものと全く同じもの（Same）」の３種の回答カードを指指して選択させ、被験者の選択回答を記録用紙に記入した。この記録用紙には、カードの提示順序、カードの種類、正答カード（Correct answer）、被験者の反応を記入する欄を設け、被験者がどのカードが提示された時に正答または誤答したかを簡便に記録できるものとした。その際、回答の正誤に関するフィードバックは行わなかった。また、１０８枚のカードは所定の順序で提示されるものとし、すべての試行の所要時間を約７分に設定した。なお、以下の実施例においても同様の手順で実験を行った。
【００６２】
被験者は、健常者３６名、良性脳腫瘍患者３１名、悪性脳腫瘍患者１０名、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者１３名とした。また、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者の治療放射線量は、22.7±18.3Gy（from 10 to 60Gy）とした。
【００６３】
さらに、被験者の海馬の状態は、機能的磁気共鳴画像（fMRI）によるBOLD（blood oxygenation level dependent）解析によって確認した。BOLD解析によって、脳内の血液中酸素量の変化に伴う磁化率の変動をとらえることができ、海馬の経時的変化の評価をすることができる。
（２）結果
図３に健常者１例（２５歳男子）のBOLD解析の結果および海馬機能の評価値（New、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差））の結果を示す。図３に示したように、BOLD曲線は、開始２秒で下向きのピークをとり、５-６秒目に最初の上向きのピークをとった後オーバーシュートしていることが確認される。また、この健常者のNew、Lure、Sameの正答率は、それぞれ93％、44％および81％であり、他の健常者の平均値と比較して正常範囲内であることが確認された。
【００６４】
図４に、健常者３６名、良性脳腫瘍患者３１名、悪性脳腫瘍患者１０名、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者１３名のNew、Lure、Sameの正答率の結果を示す。
【００６５】
図４に示したように、健常者３６名のNew、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差）は、New：96±3、Lure：47±19、Same：89±10であった。良性脳腫瘍患者３１名のNew、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差）は、New：93±8、Lure：43±21、Same：86±22であった。悪性脳腫瘍患者１０名のNew、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差）は、New：95±4、Lure：38±19、Same：86±19であった。悪性脳腫瘍放射線治療施行患者１３名のNew、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差）は、New：93±8、Lure：25±27、Same：81±26であった。
【００６６】
Lureの評価値について、健常者３６名、良性脳腫瘍患者３１名、悪性脳腫瘍患者１０名と、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者１３名との間に有意差が確認された。悪性脳腫瘍放射線治療施行患者は、海馬（海馬歯状回）の新生機能が低下しているため、Lureの評価値は、海馬歯状回の神経細胞の新生能力または新生機能を反映していることが確認された。
【００６７】
＜実施例２＞海馬放射線治療とLure正答率
図５に、被験者の左右の海馬に放射線を照射して治療した際の放射線量とLure正答率の関係を示す。図５に示したように、多くの被験者において、海馬放射線治療によってLureの正答率が低下している。すなわち、Lureの評価値は、海馬歯状回の神経細胞の新生能力または新生機能を反映していることが確認された。
【００６８】
＜実施例３＞BOLD信号とLure正答率との関係
実施例１における被験者である健常者３６名、良性脳腫瘍患者３１名、悪性脳腫瘍患者１０名、悪性脳腫瘍放射線治療施行患者１３名について、fMRIを利用して、海馬のBOLD信号とLure正答率との関係を検討した。
【００６９】
結果を図６に示す。図６に示したように、健常者と良性脳腫瘍患者は、BOLD信号とLure正答率の間に相関関係があり、BOLD信号が強いほどLure正答率が高く、逆に、BOLD信号が弱いほどLure正答率が低いことが確認された。一方で、悪性脳腫瘍患者については、相関関係の傾向は弱まり、放射線照射後（悪性脳腫瘍放射線治療施行患者）では、BOLD信号とLure正答率の間に相関関係が消失することが確認された。すなわち、Lure正答率は、海馬機能の状態（海馬歯状回の神経細胞の新生能力または新生機能）を反映していることが確認された。
【００７０】
＜実施例４＞New、Lure、Sameの正答率とBOLD信号の時間軸変化の具体例
（１）図７は、非定型髄膜腫の患者（６１歳）に対して、放射線化学療法を施行した例におけるNew、Lure、Sameの正答率とBOLD信号を示している。この例では、放射線化学療法の前の段階において、BOLD信号は、正常型であり、Lure正答率が56.3％と高く、海馬機能がほぼ正常に維持されていることが確認される。その後、14Gyの放射線治療によってBOLD信号は、初回陽性波ピーク値の低下を来たし、Lure正答率が0％になり、海馬の新生機能が抑制されていることが確認されるが、治療前のLure正答率が56.3％と高かったため、NewとSameの正答率はすぐには低下しない。46Gyの放射線治療終了後には、Lure正答率が回復し始め（Lure正答率：12.5％）、放射線治療後３か月後では、New、Lure、Sameの正答率が正常化していることが確認される。
（２）図８は、悪性脳腫瘍（グリオーマ）の患者（６２歳）に対して、放射線化学療法を施行した例におけるNew、Lure、Sameの正答率とBOLD信号を示している。この例では、放射線化学療法の前の段階において、BOLD信号は、健常者と異なる像を呈しており、また、Lure正答率：6.3％、Same正答率：0％であり、海馬機能が非常に低下していることが分かる。そして、放射線化学療法の開始後（14Gy）には、BOLD信号は、２相性の陰性波であり、Lure正答率が0％なったため、海馬の神経新生機能を支援する薬剤を投与したところ、５週間後にはBOLD信号は、正常化するとともに、Lure正答率が37.5％まで正常化した（薬剤によるneuromodulation）。放射線治療の終了後に化学療法を３回施したことで、放射線治療の終了後３カ月ではBOLD信号は、再び健常者と異なる像を呈するとともに、Lure正答率が再び0％になったが、Lureの正答率が37.5％を示していた時点（放射線治療開始後５週間後）での海馬の新生神経細胞がSameを認識する機能を担っているため、Same正答率が正常化したと考えられる。
（３）図９は、左側頭葉神経膠芽腫の患者（４７歳）に対して放射線化学療法を施行後、薬剤による治療介入した例におけるNew、Lure、Sameの正答率の変化を示している。この例では、手術後にLure正答率およびSame正答率が低下し、16Gyの放射線治療後にはSame正答率が回復する一方で、Lure正答率は低下している。この時、薬剤（メマンチン酸塩）による治療介入を行ったところ、Lure正答率が正常化したことが確認された。
（４）以上の通り、本発明の海馬機能の評価値算出方法によって得られた評価値を利用することで、放射線治療によって海馬機能が低下した患者の認知機能の状態（海馬新生機能の回復経過）をリアルタイムで簡便に診断することができる。
【００７１】
＜実施例５＞下垂体線腫の患者および糖尿病の患者のNew、Lure、Sameの正答率
（１）下垂体線腫の患者９名に対し、本発明の方法で海馬機能の評価値を算出した。その結果、New、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差）は、New：77±32、Lure：20±17、Same：91±9であった。下垂体線腫の患者の場合、健常者の評価値（正答率）と比較すると、Newの正答率は２標準偏差、Lureの正答率は１標準偏差低下している。
（２）糖尿病の患者（６名、肥満患者を含む）に対し、本発明の方法で海馬機能の評価値を算出した。その結果、評価値（New、Lure、Sameの正答率（平均値±標準偏差））は、New：93±6、Lure：23±17、Same：80±10であった。糖尿病の患者の場合、健常者の評価値（正答率）と比較すると、Lureの正答率は１標準偏差、低下している。
（３）このように、本発明の方法で算出した海馬機能の評価値によれば、内分泌系代謝疾患、糖尿病、肥満の患者の認知能力（海馬新生機能）を簡便に評価することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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