(57)【要約】【課題】アドレナリンα１Ａ受容体を介する生理作用の解明に有用なアドレナリンα１Ａ受容体選択的完全作動薬を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。2015193573.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化１】
2015193573.tif 000023
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかで示される基を表す。
【化２】
2015193573.tif 000024
（式中、Ｒは、ハロゲンを表し、ｎは、１〜４の整数を表し、波線は、結合位置を表す。）］
【請求項２】
Ａは、以下の一般式（ＩＩ−４）で示される基である、請求項１記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化３】
2015193573.tif 000025
【請求項３】
Ａは、以下の一般式（ＩＩ−５）で示される基である、請求項１記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化４】
2015193573.tif 000026
【請求項４】
Ａは、以下の一般式（ＩＩ−６）で示される基である、請求項１記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【化５】
2015193573.tif 000027
【請求項５】
Ｒは、塩素である、請求項１〜４のいずれか一項記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、アドレナリンα１Ａ受容体選択的完全作動薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾリン誘導体及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリンα１受容体は、一般に血管収縮などに関与することが知られており、α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ及びα１Ｌの４種類のサブタイプに分類される。このうちアドレナリンα１Ａ受容体（以下、α１Ａ受容体）とアドレナリンα１Ｌ受容体（以下、α１Ｌ受容体）は、同一遺伝子に由来するフェノタイプであるが、機能的及び薬理学的には異なる受容体であることが近年報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
α１Ａ受容体の研究においては、α１Ａ受容体のみを活性化した場合の生理作用を評価する目的から、α１Ｌ受容体に作動性を示さないα１Ａ受容体の完全作動薬が研究ツールとして求められている。
【０００４】
従来知られているα１Ａ受容体作動薬としては、Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタンスルホンアミド（非特許文献２及び５）、（Ｒ）−（−）−３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩（非特許文献３及び５）及びＮ−（６−クロロ−３−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（非特許文献４及び５）が報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】村松ら、薬学雑誌、２００６年、第１２６巻、ｐ．１８７−１９８
【非特許文献２】Ｍｅｙｅｒら、Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、第３９巻、ｐ．４１１６−４１１９
【非特許文献３】Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、第２９１巻、ｐ．３２７−３３４
【非特許文献４】Ｂｌｕｅら、ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第９３巻、ｐ．１６２−１７０
【非特許文献５】Ｍｕｒａｍａｔｓｕら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３年、第１７０巻、ｐ．１２４２−１２５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、非特許文献２及び３に記載の化合物は、α１Ａ受容体完全作動薬として働くものの、同時にα１Ｌ受容体作動性を示すことが報告されており（非特許文献５）、これらの化合物ではα１Ａ受容体のみを活性化した場合の生理作用を評価することができない。また、非特許文献４に記載の化合物は、α１Ｌ受容体作動性を示さないものの（非特許文献５）、α１Ａ受容体の部分作動薬であるため、同様に、α１Ａ受容体のみを活性化した場合の生理作用を正しく評価することができない。
【０００７】
そのため、従来技術には、α１Ａ受容体を介する生理作用を解明するために必要な、α１Ａ受容体選択的完全作動薬については開示も示唆されていなかった。
【０００８】
なお、「α１Ａ受容体選択的完全作動薬」とは、α１Ａ受容体完全作動薬であり、かつ、ヒトα１Ｌ受容体発現細胞による作動性評価においてノルアドレナリンの反応率を１００％としたときの最大反応率が１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で５０％を超えない、α１Ａ受容体作動薬を意味する。
【０００９】
そこで、本発明は、α１Ａ受容体選択的完全作動薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新規なイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、α１Ａ受容体選択的完全作動薬として有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【化１】
2015193573.tif 000002
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかで示される基を表す。
【化２】
2015193573.tif 000003
（式中、Ｒは、ハロゲンを表し、ｎは、１〜４の整数を表し、波線は、結合位置を表す。）］
【００１２】
上記のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−４）で示される基であり、Ｒが、ハロゲンであることが好ましく、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−４）で示される基であり、Ｒが、塩素であることがより好ましい。
【化３】
2015193573.tif 000004
【００１３】
上記のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−５）又は一般式（ＩＩ−６）で示される基であり、Ｒが、ハロゲンであることが好ましく、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−５）又は一般式（ＩＩ−６）で示される基であり、Ｒが、塩素であることがより好ましい。
【化４】
2015193573.tif 000005
【００１４】
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、α１Ａ受容体選択的完全作動薬を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のイミダゾリン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、α１Ａ受容体選択的完全作動薬であり、α１Ａ受容体を介する生理作用を解明するための化合物として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のイミダゾリン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化５】
2015193573.tif 000006
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかで示される基を表す。
【化６】
2015193573.tif 000007
（式中、Ｒは、ハロゲンを表し、ｎは、１〜４の整数を表し、波線は、結合位置を表し、波線は、結合位置を表す。）］
【００１７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００１８】
上記の一般式（Ｉ）におけるＡ、Ｒ及びｎの好ましい具体例を以下に示す。
【００１９】
Ａとしては、以下の一般式（ＩＩ−４）〜（ＩＩ−６）のいずれかで示される基であることが好ましい。
【化７】
2015193573.tif 000008
【００２０】
Ｒとしては、塩素が好ましい。
【００２１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
【００２２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、好ましい具体例を表１に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
【００２３】
【表１】
2015193573.tif 000009
【００２４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、この製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に購入することができる。
【００２５】
（製造法１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（ＩＩＩ）で示されるアセトニトリル誘導体とエチレンジアミン（ＩＶ）との環化反応により製造することができる。
【化８】
2015193573.tif 000010
［式中、Ａは、上記定義に同じである。］
環化反応に用いる触媒としては、例えば、チオアセトアミド、二硫化炭素又は五硫化二リンが挙げられるが、五硫化二リンが好ましい。
【００２６】
環化反応に用いる触媒の当量は、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアセトニトリル誘導体に対して０．０１〜０．９当量が好ましく、０．１〜０．６当量がより好ましい。
【００２７】
環化反応に用いるエチレンジアミン（ＩＶ）の当量は、上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアセトニトリル誘導体に対して１０〜１０００当量が好ましく、２０〜３００当量がより好ましい。
環化反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、７０〜１００℃がより好ましい。
環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００２８】
（製造法２）
上記の一般式（ＩＩＩ）で示されるアセトニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、一般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体と一般式（ＶＩ）で示されるハロアセトニトリルとのアルキル化反応により製造することができる。
【化９】
2015193573.tif 000011
［式中、Ａは、上記定義に同じであり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す。］
【００２９】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられるが、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。
アルキル化反応に用いる塩基の当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００３０】
アルキル化反応に用いる上記の一般式（ＶＩ）で示されるハロアセトニトリルとしては、例えば、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル又はヨードアセトニトリルが挙げられるが、ブロモアセトニトリルが好ましい。
【００３１】
アルキル化反応に用いる上記の一般式（ＶＩ）で示されるハロアセトニトリルの当量は、上記の一般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体に対して１〜２０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。
【００３２】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、ＤＭＦがより好ましい。
【００３３】
アルキル化反応における、上記の一般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましく、０．０１〜０．８Ｍがより好ましい。
アルキル化反応の反応温度は、−５０℃〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間〜７２時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の薬学的に許容される塩は、例えば、酸と混合することによる塩化反応により得られる。
【００３４】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸若しくはフタル酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
【００３５】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類又は水が挙げられ、これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００３６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩がα１Ａ受容体選択的完全作動薬であることは、例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｎｅらの文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１０年、第１１３巻、ｐ．１６９−１８１）に準じた方法により、ヒトα１Ａ受容体又はヒトα１Ｌ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で評価できる。具体的には、例えば、ヒトα１Ａ受容体又はヒトα１Ｌ受容体をチャイニーズハムスターの卵巣由来のＣＨＯ―Ｋ１細胞に発現させ、化合物の作用による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで、化合物の各受容体に対する作動性を評価できる。
【００３７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、α１Ａ受容体選択的完全作動薬であり、α１Ａ受容体を介する生理作用を解明するための化合物として用いることができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
（参考例１）５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−２’−オンの合成：
【化１０】
2015193573.tif 000012
５−クロロインドリン−２−オン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．９８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．７Ｍ、３．７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を３時間かけて室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加え、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）にて精製することで、５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−２’−オンを褐色固体として得た（２５０ｍｇ、収率４４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 1.63 (4H, m).
mp 190-193℃.
【００４０】
（参考例２）５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］の合成：
【化１１】
2015193573.tif 000013
５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−２’−オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）を０℃で加え、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］を褐色油状物として得た（３９ｍｇ、収率８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.52-6.51 (2H, m), 3.59 (2H, s), 0.99-0.97 (4H, m).
ESI-MS m/z 180 [M+H]+.
【００４１】
（参考例３）２−（５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−１’−イル）アセトニトリルの合成：
【化１２】
2015193573.tif 000014
５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］（１３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（０．０１０ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／７０）にて精製することで、２−（５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−１’−イル）アセトニトリルを黄色油状物として得た（１３ｍｇ、収率８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.09 (2H, s), 3.50 (2H, s), 1.04-1.03 (4H, m).
ESI-MS m/z 219 [M+H]+.
【００４２】
（参考例４）２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトニトリルの合成：
【化１３】
2015193573.tif 000015
６−クロロ−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（０．０９４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を室温で加え、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）にて精製することで、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトニトリルを白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.97 (2H, s).
【００４３】
（参考例５）６−クロロインドリンの合成：
【化１４】
2015193573.tif 000016
６−クロロ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を室温で加え、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）にて精製することで、６−クロロインドリンを無色油状物として得た（１８０ｍｇ、収率８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【００４４】
（参考例６）２−（６−クロロインドリン−１−イル）アセトニトリルの合成：
【化１５】
2015193573.tif 000017
６−クロロインドリン（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて７０℃で１９時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を室温で加え、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）にて精製することで、２−（６−クロロインドリン−１−イル）アセトニトリルを白色固体として得た（２１０ｍｇ、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.06 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.00 (2H, t, 8.2 Hz).
ESI-MS m/z 193 [M+H]+.
【００４５】
（実施例１）５’−クロロ−１’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］の合成：
【化１６】
2015193573.tif 000018
２−（５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］−１’−イル）アセトニトリル（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．１ｍＬ）溶液に、五硫化二リン（６．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、続いてクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物を分取ＴＬＣ（展開液：メタノール／飽和アンモニアクロロホルム＝１０／９０）にて精製することで、５’−クロロ−１’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］を黄色油状物として得た（１１ｍｇ、収率７７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.92 (2H, s), 3.65 (4H, s), 3.47 (2H, s), 1.00-0.99 (4H, m).
ESI-MS m/z 262 [M+H]+.
【００４６】
（実施例２）５’−クロロ−１’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］塩酸塩の合成：
【化１７】
2015193573.tif 000019
５’−クロロ−１’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に、５％塩化水素メタノール（１．０ｍＬ）を室温で加え、続いて濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（５ｍＬ×３）で共沸脱水した。濃縮物のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を室温で滴下し、続いて０℃で１時間撹拌した。固体をろ取後、室温で減圧乾燥することで、５’−クロロ−１’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１、３’−インドリン］塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た（６．８ｍｇ、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (2H, s), 3.97 (4H, s), 3.53 (2H, s), 1.04 (4H, s).
ESI-MS m/z 262 [M+H]+.
mp 189-195℃.
【００４７】
（実施例３）６−クロロ−１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インド−ル塩酸塩の合成：
【化１８】
2015193573.tif 000020
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトニトリル（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．５ｍＬ）溶液に、五硫化二リン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を室温で加え、続いてクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、５％塩化水素メタノール（０．２３ｍＬ）を室温で加え、続いて濃縮した。濃縮物のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を室温で滴下した後、１時間撹拌した。固体をろ取後、室温で減圧乾燥することで、６−クロロ−１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インド−ル塩酸塩（以下、実施例３の化合物）を白色固体として得た（７９ｍｇ、収率４３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 5.38 (2H, s), 3.94 (4H, s).
ESI-MS m/z 267 [M+H]+.
【００４８】
（実施例４）６−クロロ−１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）インドリン塩酸塩の合成：
【化１９】
2015193573.tif 000021
２−（６−クロロインドリン−１−イル）アセトニトリル（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．５ｍＬ）溶液に、五硫化二リン（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を室温で加え、続いてクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、５％塩化水素メタノール（０．７２ｍＬ）を室温で加え、続いてを濃縮した。濃縮物のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を室温で滴下した後、１時間撹拌した。固体をろ取後、室温で減圧乾燥することで、６−クロロ−１−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）インドリン塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率３４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.20 (2H, s), 3.98 (4H, s), 3.51 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.0 Hz).
ESI-MS m/z 236 [M+H]+.
【００４９】
（実施例５）ヒトα１Ａ受容体作動性及びヒトα１Ｌ受容体作動性試験：
ヒトα１Ａ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒトα１Ａ受容体発現細胞）又はヒトα１Ｌ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒトα１Ｌ受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のヒトα１Ａ受容体又はヒトα１Ｌ受容体作動性を評価した。
【００５０】
定法に従い、チャイニーズハムスターの卵巣由来のＣＨＯ―Ｋ１細胞に、ヒトα１Ａ受容体遺伝子を安定発現させ、Ｃｉｓｔｅｉｎｅ−Ｒｉｃｈ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｌｉｋｅ  Ｄｏｍｅｉｎ  １α（以下、ＣＲＥＬＤ１α）遺伝子をノックダウンさせることにより、ヒトα１Ａ受容体発現細胞を作製した。また、ヒトα１Ａ受容体遺伝子及びＣＲＥＬＤ１α遺伝子を安定発現させることによりヒトα１Ｌ受容体発現細胞を作製した。
【００５１】
各細胞は、１０％  ウシ胎児血清、４〜６ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、１００μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン及び２μｇ／ｍＬ  Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。ヒトα１Ａ受容体発現細胞の培養液には１００μｇ／ｍＬ  ＨｙｇｌｏｍｙｃｉｎＢを、ヒトα１Ｌ受容体発現細胞の培養液には８００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎをさらに添加した。
【００５２】
各細胞を上記培養液に懸濁し、９６ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに５×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。一晩培養後、細胞を播種したプレートの培地を除去し、各ウェルに上記培養液（ただし、Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ、ＨｙｇｌｏｍｙｃｉｎＢ及びＧｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）を１００μＬ加え、同条件で一晩培養し、以下の評価に用いた。
【００５３】
ヒトα１Ａ受容体又はヒトα１Ｌ受容体作動性の評価は、ヒトα１Ａ受容体又はヒトα１Ｌ受容体の活性化による細胞内のカルシウム濃度の上昇を測定することで行った。細胞内のカルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ５  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（Ａｍｒｅｓｃｏ）を含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（以下、ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
【００５４】
各細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＣｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａ（蛍光指示薬；上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で４５分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物を５０μＬ自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。なお、ヒトα１Ｌ受容体発現細胞は、ヒトα１Ａ受容体も発現していることから、１０ｎｍｏｌ／Ｌのα１受容体拮抗薬（プラゾシン；ＳＩＧＭＡ）存在下において作動性を評価した。
【００５５】
各被験化合物の評価は、公比３又は１０の濃度で、各濃度につきｎ＝３で実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒトα１Ａ受容体及びヒトα１Ｌ受容体作動性を示すノルアドレナリン（ＳＩＧＭＡ）（最終濃度：ヒトα１Ａ受容体作動性評価においては１μｍｏｌ／Ｌ、ヒトα１Ｌ受容体作動性評価においては１０又は１００μｍｏｌ／Ｌ）を被験化合物の代わりに添加したときの蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の最大反応率（％）及び各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（ノルアドレナリンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。ただし、各被験化合物の最大反応率が５０％未満の場合は、ＥＣ５０値を「＞（最高検討濃度）」とした。なお、プラゾシン、各被験化合物及びノルアドレナリンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％以下とした。
【００５６】
各被験化合物のＥＣ５０値及び最大反応率を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、実施例２、実施例３及び実施例４の化合物の、ヒトα１Ａ受容体作動性評価におけるＥＣ５０値はいずれも１０ｎｍｏｌ／Ｌ以下、また最大反応率は９０％以上であり、一方で、ヒトα１Ｌ受容体作動性評価における最大反応率はいずれも、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で５０％未満であった。
【００５７】
【表２】
2015193573.tif 000022
【００５８】
したがって、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、α１Ａ受容体選択的完全作動薬であることは明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、α１Ａ受容体選択的完全作動薬であり、α１Ａ受容体を介する生理作用を解明するための化合物として有用である。