(57)【要約】【課題】非侵襲的で安全に繰り返し検査の実施が可能な子宮内膜症診断薬および根治可能な子宮内膜症治療薬の提供。【解決手段】放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物を含有する子宮内膜症診断薬又は子宮内膜症治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物を含有する子宮内膜症診断薬又は子宮内膜症治療薬。
【請求項２】
放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、一般式（１）
【化１】
2015205854.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、但し、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子である。）
で表される化合物又はその塩である請求項１記載の診断薬又は治療薬。
【請求項３】
放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン、
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン、又は
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンである請求項１又は２記載の診断薬又は治療薬。
【請求項４】
診断薬が、異所性子宮内膜体内イメージング剤であり、治療薬が、異所性子宮内膜内照射剤である請求項１〜３のいずれか記載の診断薬又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮内膜症診断薬及び子宮内膜症治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は子宮腔から離れた部位で（異所性に）子宮内膜組織が増殖する良性（非癌性）の疾患であり、生殖可能年齢にある全女性の１０％が罹患している。女性の不妊症の２５〜５０％は子宮内膜症である。また、疼痛を伴うことが多い。子宮内膜症は、脾臓以外のほとんどの組織や臓器に発見し得る。特に、骨盤内でよく発現されるが、その中でも卵巣に多く、腹壁、虫垂、尿路及びリンパ節等でも増殖する。子宮内膜症の症状のひどさは、病変の大きさとは相関していない。
【０００３】
子宮内膜症を診断する方法としては、血清マーカー、腹腔鏡検査及び画像診断等がある。血清マーカーは、感度及び特異性が十分な検査法は存在しない。画像診断は主に超音波、ＭＲＩが使われている。
経膣超音波は、卵巣の子宮内膜症であるチョコレート嚢胞の診断に高い感度及び特異性を有するが、それ以外の子宮内膜症では診断能は低い。
子宮内膜症に最も有用な診断はＭＲＩである。しかし、ＭＲＩによる子宮内膜腫のシグナル強度は、強いから比較的弱いまでの範囲で極めて多様である。ＭＲＩは、デオキシヘモグロビンおよびヘモジデリンに起因するシグナル強度の減少により出血塊を検出するのに有用である。しかし、その他の嚢胞を子宮内膜症性嚢胞と識別することはできず、また、病変が高密度でなければ、分解能が弱い場合が多い。さらに、病期を決定する上で重要な小さい癒着は、ＭＲＩでは見えない。最も有望な報告書では、評価可能な子宮内膜症病変８８の部位について、ＭＲＩ感度７１％および特異性８２％が特記されている。別の研究では、感度、特異度、および正診率は、それぞれ、６４％、６０％、および６３％であった。ＭＲＩを使用して、卵巣以外の子宮内膜癒着および腹腔内の病変を正確に診断することはできなかった。また、この結果は、重症度の外科的評価と相関関係になかった。
現在のところ、腹腔鏡検査がゴールドスタンダードであり、確定診断が得られる唯一の診断法である。この診断法により約９０％に正確な診断が得られた。しかし、極微な病変、視覚化を混乱させる癒着、卵巣の子宮内膜腫、および非定型の非色素沈着子宮内膜症など、直接視覚化が困難であったり、的確でなかったりする状況もある。腹腔鏡検査が正常であったが、その後１年以内に重度の疾患を呈する患者に出会うことは稀ではない。この検査による子宮内膜症の広がりと痛みの範囲及び痛みのひどさと十分な相関は認められなかった。また、この検査は侵襲性で、全身麻酔下で行う検査であるため、診断の遅れの問題や治療効果及び再発をモニタリングするための反復検査の実施が制限されている可能性がある。
【０００４】
子宮内膜症は、根治的治療法がないのが現状である。病変組織を取り除く手術は不妊治療及び疼痛に対する一時的な対策である。手術後には、経口避妊薬やそのほかの薬で進行を遅らせることはできるが、ほとんどの患者は子宮内膜症を再発する。
【０００５】
放射性核種で標識した診断薬としては、３−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）の放射性標識体である、３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）が医薬メーカーより提供され、心臓交感神経に集積し心臓疾患の画像診断に有用である（特許文献１）。近年では、心臓交感神経が除神経される疾患、パーキンソン病やレビー小体病の診断にも使用されている。また、交感神経節や副腎髄質由来の腫瘍である褐色細胞腫及び神経芽腫の原発巣及び転移巣をシンチグラフィにより検出でき有用である。
【０００６】
放射性核種で標識した治療薬としては、３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（131Ｉ−ＭＩＢＧ）が医薬メーカーより提供されており、褐色細胞腫の治療に有効で、腫瘍の進行を抑えて、疼痛や高血圧等の症状の緩和を目的に使用されている。
【０００７】
ＭＩＢＧは、副腎髄質及び交感神経終末にノルアドレナリンと同じ機序で取り込まれ、ノルアドレナリン貯蔵顆粒に貯えられて集積する。ＭＩＢＧの類縁体としては、４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（18Ｆ−ＦＩＢＧ）（非特許文献１）や３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン（211Ａｔ−ＭＡＢＧ）（特許文献２）等が知られ、近年ではＮ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンが報告されている（特許文献３）。
【０００８】
子宮内膜症においては、交感神経との関連性についていくつかの報告がある。最新の報告によれば、病理組織における交感神経の密度は正常の子宮内膜組織に比べ減少すると考えられている（非特許文献２、３）。しかし、逆に増加するといった報告も存在する（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４５８４１８７号明細書
【特許文献２】米国特許第４８９４２１８号明細書
【特許文献３】特表２０１０−５１４７８６号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（２１）：３６５５−３６６２（１９９４）
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ２０：９−１８（２０１３）
【非特許文献３】Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ９４（７）：２８１７−２８１９（２０１０）
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １６（３）：３４０−３４３（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、非侵襲的で安全に繰り返し検査の実施が可能な子宮内膜症診断薬および根治可能な子宮内膜症治療薬の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで本発明者は子宮内膜症ラットモデルを用いて検討した結果、放射性核種で標識したベンジルグアニジン化合物が極めて高いレベルで子宮内膜症組織に集積することを確認し、放射性核種で標識したベンジルグアニジン化合物が子宮内膜症の診断薬及び治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。
【００１４】
〔１〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物を含有する子宮内膜症診断薬又は子宮内膜症治療薬。
〔２〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、一般式（１）
【００１５】
【化１】
2015205854.tif 000002
【００１６】
（式中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、但し、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子である。）
で表わされる化合物又はその塩である〔１〕記載の診断薬又は治療薬。
〔３〕放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物が、
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン、
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン、
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン、又は
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジンである〔１〕又は〔２〕記載の診断薬又は治療薬。
〔４〕診断薬が、異所性子宮内膜体内イメージング剤であり、治療薬が、異所性子宮内膜内照射剤である〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の診断薬又は治療薬。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の子宮内膜症診断薬を子宮内膜症患者に投与することにより、子宮内膜症の病変に放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物が集積し、シンチグラフィにより全身の検索を容易にすることができる。この検査は非侵襲的で安全性が確立されているため、治療効果、再発をモニタリングするための反復検査を実施することができる。よって、従来の子宮内膜症の診断の欠点を克服することができる。
【００１８】
また、本発明の子宮内膜症治療薬を子宮内膜症患者に投与することにより、子宮内膜症の内照射療法を実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】子宮内膜症（腸間膜移植）モデルのＣＴ画像を示す。
【図２】腸間膜移植モデルにおける123Ｉ−ＭＩＢＧ投与３０分後のＳＰＥＣＴ／ＣＴフュ―ジョン画像による病変部位の123Ｉ−ＭＩＢＧの取込みを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の子宮内膜症診断薬および子宮内膜症治療薬の有効成分は、放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物である。ここで、放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物とは、ベンジルグアニジン骨格を有する化合物であって、その骨格上に放射性核種を有する置換基を有する化合物を意味する。当該放射性核種標識されたベンジルグアニジン化合物としては、例えば次式（１）
【００２１】
【化２】
2015205854.tif 000003
【００２２】
（式中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基を示し、但し、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの１つが放射性ハロゲン原子である。）で表わされる化合物が挙げられる（特許文献１〜３、非特許文献１参照）。
【００２３】
式（１）中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはアスタチン原子を意味する。
【００２４】
式（１）中、Ｃ1-6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基が挙げられるが、直鎖状が好ましく、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が特に好ましい。
【００２５】
式（１）中、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基とは、Ｃ1-6アルコキシ基上の少なくとも１つの水素原子をハロゲン原子で置換したＣ1-6アルコキシ基を意味し、１級炭素上のハロゲン置換、２級炭素上のハロゲン置換又は３級炭素上のハロゲン置換のいずれでもよいが、１級炭素上のハロゲン置換が好ましい。また、ハロゲン原子の数は１つが好ましく、ハロゲン原子の種類はフッ素原子が好ましい。当該ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基としては、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基が特に好ましい。
【００２６】
式（１）中、ハロゲン原子又はハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であり、当該放射性ハロゲン原子としては、例えば18Ｆ、34mＣｌ、38Ｃｌ、76mＢｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔが挙げられる。このうち診断用核種としては、18Ｆ、34mＣｌ、76mＢｒ、77Ｂｒ、121Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉが、治療用核種としては、38Ｃｌ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔが挙げられる。
【００２７】
診断用核種としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉが好ましく、18Ｆ、123Ｉ、124Ｉが特に好ましい。治療用核種としては、131Ｉ、211Ａｔが好ましく、131Ｉが特に好ましい。
【００２８】
式（１）中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子、フルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基であり、但し、ハロゲン原子又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であるのが好ましい。ここで放射性ハロゲン原子としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ又は211Ａｔが好ましい。
【００２９】
さらに、式（１）中、Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がハロゲン原子、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基又は４−フルオロブトキシ基であり、但し、ハロゲン原子又はフルオロ−Ｃ1-4アルコキシ基のハロゲンの一つが放射性ハロゲン原子であるのがより好ましい。ここで放射性ハロゲン原子としては、18Ｆ、34mＢｒ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ又は211Ａｔがより好ましい。
【００３０】
式（１）の化合物のうち、特に好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。
３−［123Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（123Ｉ−ＭＩＢＧ）
３−［124Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（124Ｉ−ＭＩＢＧ）
３−［131Ｉ］−ヨードベンジルグアニジン（131Ｉ−ＭＩＢＧ）
４−［18Ｆ］−フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（18Ｆ−ＦＩＢＧ）
３−［211Ａｔ］−アスタトベンジルグアニジン（211Ａｔ−ＭＡＢＧ）
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［18Ｆ］−フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン
【００３１】
本発明の診断薬及び治療薬の対象疾患は、子宮内膜症、全身至る部位で発生する病変である。子宮内膜症の分布としては、異所たとえば卵巣、ダグラス窩、子宮広靭帯、子宮膣中隔、卵管、直腸膣中隔、Ｓ字結腸、子宮頸部、外陰部、膣、虫垂、臍孔、鼠径管、開腹又は会陰切開術跡、膀胱、盲腸、円靭帯、小腸、腹膜、肺、脳が挙げられる。また、子宮内膜症が子宮の筋層内にできる子宮腺筋症も含む。これらの治療においては、本発明の治療薬の他、外科手術と併用することができる。
【００３２】
本発明の診断薬及び治療薬を用いる場合、用途に見合った剤形を選択すればよく、例えば経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、関節内、滑液内等に投与が可能であり、好ましくは静脈内注射による投与が最適である。
【００３３】
本発明の診断薬は、子宮内膜症のイメージング（画像化）に使用することができる。体内に子宮内膜症の病変部位が存在するとき、有効成分である放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物は当該病変部位に集積し、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ等の機器を用いて放射線を検出することにより病変部位を撮像することができる。診断薬を投与し、病変部位の有無の確認又は病変部位の位置を確認することで適切な治療法選択を判断することができる。
また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与して病変部位を画像化し、治療の経過を観察してその効果を判断することができる。
【００３４】
本発明の治療薬は、子宮内膜症の治療に使用することができる。体内に子宮内膜症の病変部位が存在するとき、有効成分である放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物は当該病変部位に集積し、放射線を放出することにより病変部位を傷害することにより治療することができる。
なお、外科的手術等の他の治療を併用してもよく、例えば外科的手術により切除しきれなかった病変部位を殺傷する、いわゆるアジュバント療法として使用することもできる。
【００３５】
本発明の診断薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別及び検出に適した画像化装置（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等）等の諸条件によって適宜決められる。本発明の診断薬は、たとえばイメージング（画像化）の１０分前から４８時間前に投与するのが好ましく、放射能量が３７ＭＢｑから１１１０ＭＢｑとなるような量で投与することができる。
【００３６】
本発明の治療薬の投与量も、患者の体重、年齢、性別及び病変部位の状態等の諸条件によって適宜決められる。本発明の治療薬は、たとえば放射能量が３７ＭＢｑから１８５０ＭＢｑとなるような量で投与することができる。
【００３７】
本発明の診断薬及び治療薬は、有効成分の他に、薬学的に許容される添加物と適宜混合することができる。添加剤の例としては、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤等を添加し、製剤とすることができる。
安定化剤としては、たとえば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、パラアミノ安息香酸、ヒト血清アルブミン、ポビドン、プロピレングリコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、トリシン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムが挙げられる。
緩衝剤としては、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液が挙げられる。
等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖が挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００３８】
次に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制約されるものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例は子宮内膜症の診断及び治療に放射性核種標識ベンジルグアニジン化合物が有用であることを示す。子宮内膜症ラットモデルを用いて、123Ｉ−ＭＩＢＧでの画像化可能性及び治療可能性を評価した。
【００４０】
実施例１（腸間膜移植モデルラットの画像化評価）
子宮内膜症のモデルは、８週齡ラットから片側の子宮角を摘出し、それを切り開いてシ―ト型に整形したものを内膜側が腸間膜に密着するように縫合し、自家移植により作製した（ＳＣＩＥＮＣＥ  ３０８：１５８７−１５８９（２００５））。
【００４１】
作製１２週間後にミオ（登録商標）ＭＩＢＧ（富士フイルムＲＩファ―マ社製）を静脈内投与し、投与３０分後及び２４時間後に小動物用ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ／ＣＴ（シーメンス社製）によりＳＰＥＣＴ／ＣＴを撮像した。撮像後、移植部位周辺組織を摘出し、プラナ―画像で移植部位の123Ｉ−ＭＩＢＧの分布を確認した。
【００４２】
このモデルは移植部位に嚢胞が形成された。この嚢胞のＣＴ画像は、画像の階調を調整することにより、腸管等の周辺組織より高輝度で表示され、病変部位の特定が可能であった（図１）。このＣＴ画像にＳＰＥＣＴ画像を重ね合わせた結果、投与３０分後の画像（図２）において、嚢胞の一部に123Ｉ−ＭＩＢＧのＳＰＥＣＴ画像により集積が確認された。123Ｉ−ＭＩＢＧは心疾患の画像診断に使われているが、この集積は心臓の集積よりも明らかに高いことから、123Ｉ−ＭＩＢＧは子宮内膜症の画像診断薬として実施できることを示した。123Ｉ−ＭＩＢＧの生理的な分布が膀胱及び胃に認められた。
【００４３】
さらに定量的に評価するため、投与３０分後の画像（図２）上に複数の関心領域を設定し、各関心領域内の単位体積当たりのボクセル値を算出して比較した。ボクセル値とは、撮像に用いたＳｉｅｍｅｎｓ社製の画像解析ソフトウェア（Ｉｎｖｅｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｗｏｒｋｐｌａｃｅ）によって関心領域を設定した際に算出される値であり、ここでは123Ｉ−ＭＩＢＧの集積量を反映している。関心領域は、最初に123Ｉ−ＭＩＢＧの集積が確認された嚢胞の一部に設定し、次いでこれと同形状の関心領域を心臓の異なる複数ヵ所及び腸管の異なる複数ヵ所に設定した。
結果を表１に示す。単位体積当たりのボクセル値は嚢胞で筋肉より高く、さらに心臓より高いことが確認された。
【００４４】
【表１】
2015205854.tif 000004
【００４５】
123Ｉ−ＭＩＢＧの子宮内膜症への集積性を利用することで、内照射療法により、治療を実施することができる。
【図１】
2015205854.tif 000006
【図２】
2015205854.tif 000007