(57)【要約】【課題】高純度で、アパタイト結晶中に均一な組成でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを得るための製造方法、およびコーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法を与えること。【解決手段】リン酸水素カルシウム二水和物をマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すマグネシウム置換アパタイトの製造方法。およびこれより得られたマグネシウム置換アパタイトをメディアミルを使用して湿式分散処理を行う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸水素カルシウム二水和物をマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すマグネシウム置換アパタイトの製造方法。
【請求項２】
前記リン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩の割合が、リン酸水素カルシウム二水和物に含まれるカルシウムイオンに対し、マグネシウム塩に含まれるマグネシウムイオンの割合が７０モル％以下である、請求項１記載のマグネシウム置換アパタイトの製造方法。
【請求項３】
前記請求項１または２に記載のマグネシウム置換アパタイトの製造方法により得られたマグネシウム置換アパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行うマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記湿式分散処理を行う際に、ポリリン酸（塩）の存在下で湿式分散処理を行う、請求項３に記載のマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高純度で、アパタイト結晶中に均一な組成でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを得るための製造方法、およびコーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）に代表される種々のアパタイトは生体親和性が高く、特に骨伝導性を示すことから、骨欠損部への充填剤としての用途や、或いは種々の生体インプラントとして人工関節、人工歯根等の表面にヒドロキシアパタイトをコートした材料が広く用いられている。ヒドロキシアパタイトに含まれるカルシウムイオンの一部もしくは全部が、ストロンチウムイオンやマグネシウムイオン、或いはバリウムイオン等のアルカリ土類金属イオンと置換した各種置換アパタイトが知られている。中でも、マグネシウムイオンが置換したマグネシウム置換アパタイトは上記の生体親和性を利用する用途に於いて注目を集めている。
【０００３】
ヒドロキシアパタイトに含まれるカルシウムイオンの一部がマグネシウムイオンに置き換わることで、結晶格子に歪みが生じ、このことでマグネシウム置換アパタイトの結晶性が低下することから、生体内に於いてマグネシウム置換アパタイトの溶解性が相対的に増加することが知られている（非特許文献１）。更には、マグネシウムイオンは骨芽細胞に作用して増殖と活性を促進することから、生体内における骨形成を促進する目的で極めて好ましく利用することが出来ると考えられる。
【０００４】
マグネシウム置換アパタイトの合成方法として、例えば特許文献１には、メカノケミカルな反応を利用する粉末合成法を用いて、ヒドロキシアパタイト結晶中のカルシウムイオンの一部をマグネシウムイオンに置換したマグネシウム置換アパタイトを得る方法が記載される。この中で、最初にマグネシウムイオンとカルシウムイオンの両方を含むアパタイト前駆体としてのリン酸塩を合成し、これをマルチリング型媒体ミルのような装置を利用して摩砕混合することでメカノケミカル反応によりマグネシウム置換アパタイトを合成する方法が示されている。この方法で得られるマグネシウム置換アパタイトは、高い比率でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを得ることが出来るが、不純物としてマグネシウム置換アパタイトに含まれる以外の種々のマグネシウム塩が含まれる場合があるため、得られたマグネシウム置換アパタイトを更にクエン酸アンモニウムを用いて洗浄する工程が必要であった。ところが、クエン酸アンモニウムはマグネシウム置換アパタイトに対して吸着し易く、精製後のマグネシウム置換アパタイトの結晶表面に有機物であるクエン酸塩が強固に吸着し、これが変性、分解等によりさらに汚染を進行させることで、高純度な素材が必須とされる医療用途等の分野には用いることが出来ないといった問題があった。
【０００５】
マグネシウム置換アパタイトの別の製造方法の例として、非特許文献２には、硝酸カルシウムおよび硝酸マグネシウムを溶解した水溶液とリン酸二水素アンモニウム水溶液を反応させたアパタイト前駆体を用い、これを１２０℃で水熱加熱処理を行うことでマグネシウム置換アパタイトを得る方法を示している。この方法で得られるマグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンは必ずしもアパタイト結晶中に於いて均一に分布するものではなく、一部は結晶表面に於いてアモルファスの状態で存在する場合があることが知られており（非特許文献３）、マグネシウム置換アパタイト中にマグネシウムイオンを均一に導入することが困難であり、かつ結晶中におけるマグネシウムイオンの導入率を制御することが困難であった。
【０００６】
非特許文献４には、マグネシウム置換アパタイトの別の合成方法の例として、塩化マグネシウムを溶解した水酸化カルシウムスラリーにリン酸を滴下することでマグネシウム置換アパタイトを得る方法が示されるが、この方法で得られたマグネシウム置換アパタイトは結晶性が極めて低く、マグネシウムイオンがアパタイトの結晶相ではなくアモルファス相に含まれる場合があり、マグネシウム置換アパタイト中に均一にマグネシウムイオンが含まれるマグネシウム置換アパタイトを得ることが困難であった。
【０００７】
非特許文献５には、前記した非特許文献３と同様にして得られたマグネシウム置換アパタイトを加熱処理することで結晶性を有するマグネシウム置換アパタイトを得る方法が示されているが、加熱処理を施すことで結晶同士の凝集や融着が進行することから、コーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子を得ることが困難であった。
【０００８】
非特許文献６には超音波スプレィ熱分解法を利用したマグネシウム置換アパタイトの合成方法が示されている。しかしながら、この方法で得られるアパタイトには、アパタイト以外の成分としてリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）が含まれ、純度の高いマグネシウム置換アパタイトを得ることが困難であった。
【０００９】
上記したような従来の様々な製造方法で得られるマグネシウム置換アパタイトは、粒状もしくは塊状の粉体として得られ、これらは水などの媒体中に安定で微粒子状に分散した分散物を得ることが困難で、コーティング用途に適用することが困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００８−２９０９３９号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｏｋａｚａｋｉ、ｅｔ  ａｌ、Ｃａｒｉｅｓ  Ｒｅｓ．ｖｏｌ．２０、ｐｐ３２４−３３１（１９８６）
【非特許文献２】Ａ．Ｂｉｇｇｉ、ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、ｖｏｌ．４９、ｐｐ６９−７８（１９９３）
【非特許文献３】Ａ．Ｂｉｇｇｉ、ｅｔ  ａｌ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｂ５２、ｐｐ８７−９２（１９９６）
【非特許文献４】Ａ．Ｔａｍｐｉｅｒｉ、ｅｔ  ａｌ、Ｋｅｙ  Ｅｎｇ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌｓ．２６４−２６８，ｐｐ２０５１−２０５４（２００４）
【非特許文献５】Ａ．Ｙａｓｕｋａｗａ、ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６（８）、ｐｐ１４０１−１４０５（１９９６）
【非特許文献６】Ｔ．Ｈａｎａｚａｗａ、ｅｔ  ａｌ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌ．ｖｏｌ．９、ｐｐ５−１０（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は高純度で、アパタイト結晶中に均一な組成でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを得るための製造方法、およびコーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法を与えることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の課題は、下記の製造方法を用いることで基本的に解決される。
１．リン酸水素カルシウム二水和物をマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すマグネシウム置換アパタイトの製造方法。
２．上記リン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩の割合が、リン酸水素カルシウム二水和物に含まれるカルシウムイオンに対し、マグネシウム塩に含まれるマグネシウムイオンの割合が７０モル％以下である、上記１記載のマグネシウム置換アパタイトの製造方法。
３．上記１または２に記載のマグネシウム置換アパタイトの製造方法により得られたマグネシウム置換アパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行うマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法。
４．上記湿式分散処理を行う際に、ポリリン酸（塩）の存在下で湿式分散処理を行う、上記３に記載のマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、高純度で、アパタイト結晶中に均一な組成でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを得るための製造方法、およびコーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法を与えることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の広角Ｘ線回折パターン。
【図２】（ａ）実施例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による拡大像、（ｂ）同左のエネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＳ）によるマグネシウムの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図。
【図３】実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトの広角Ｘ線回折パターン。
【図４】（ａ）実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトの走査型電子顕微鏡による拡大図、（ｂ）実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトのＥＤＳによるマグネシウムの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図。
【図５】実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【図６】実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトを分散剤としてポリリン酸（塩）を使用して湿式分散処理を行って得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【図７】スライドガラス上にコートして得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子の走査型電子顕微鏡写真。
【図８】実施例２で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図９】実施例３で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１０】実施例４で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１１】実施例５で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１２】実施例６で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１３】（ａ）実施例６で得られたマグネシウム置換アパタイト粉体の走査型電子顕微鏡写真、（ｂ）同じサンプルのＥＤＳによるマグネシウムの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図。
【図１４】実施例１〜６における出発物質のＭｇ／Ｃａモル比に対する生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるＭｇ／Ｃａモル比。
【図１５】実施例７で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１６】実施例８で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１７】実施例９で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターン。
【図１８】実施例７で得られたマグネシウム置換アパタイト粉体の走査型電子顕微鏡写真。
【図１９】（ａ）実施例９で得られたマグネシウム置換アパタイトのＥＤＳによるマグネシウムの分布図、（ｂ）同じくカルシウムイオンの分布図。
【図２０】実施例７〜９における出発物質のＭｇ／Ｃａモル比に対する生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるＭｇ／Ｃａモル比をプロットした図。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を構成する要素として、リン酸水素カルシウム二水和物を、マグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことが基本である。以下に各々の構成要素について説明を行う。
【００１７】
リン酸水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）はブルシャイトとして知られるリン酸カルシウム塩の一種で、顕微鏡観察下、通常平板状の結晶として観察されることが特徴である。かつて各種蛋白質のカラムクロマトグラフィーによる分離方法の開発に於いて、カラム担体としてブルシャイトを用いたところ、アルカリ性条件下でカラム中のブルシャイトがヒドロキシアパタイトに変換することがチセリウス等により見出された。より効率的にヒドロキシアパタイトを得るために、ブルシャイトをアルカリ性条件で加熱することでヒドロキシアパタイトに変換する方法がチセリウス等により報告されている（Ｔｉｓｅｌｉｕｓ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．１，１３２−１５５，（１９５６））。ブルシャイト以外のリン酸カルシウム塩でも同様にアルカリ処理を行うことでヒドロキシアパタイトに変換出来ることが知られており、例えばリン酸水素カルシウム無水物（モネタイト）をアルカリ条件で加熱することで針状のヒドロキシアパタイトが生成することが知られている。これ以外にもリン酸八カルシウムをアルカリ性条件下で加熱することで繊維状ヒドロキシアパタイトが得られることが特開２００５−１５４１８１号公報に開示されている。また、特公平７−１１５８５０号公報には、リン酸三カルシウムをｐＨ７〜１１の範囲で無機ハロゲン化物の存在下に加熱することでヒドロキシアパタイト変換する方法が開示されている。
【００１８】
本発明に於いては、上記のような様々なリン酸カルシウム塩の中で、特にリン酸水素カルシウム二水和物を用いて、これにアルカリ処理を施してヒドロキシアパタイトに変換する際に、反応系にマグネシウム塩を存在させる（リン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩を混合した状態でアルカリ処理する）ことで、ヒドロキシアパタイト結晶中にマグネシウムイオンが均一に取り込まれたマグネシウム置換アパタイトが得られることを見出したものである。具体的には、リン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩を混合した後に、後述するアルカリ性化合物を添加してアルカリ処理を行っても良いし、或いはリン酸水素カルシウム二水和物とアルカリ性化合物との混合物にマグネシウム塩を添加してアルカリ処理を行っても良い。リン酸カルシウム塩として、上記のリン酸水素カルシウム二水和物以外の化合物を用いて同様に反応を行っても、マグネシウム置換アパタイトへの変換が十分に進行せず、出発原料が生成物中に残存した混合物が生成したり、マグネシウムイオンが生成物中に均一に分布せず、濃度の異なる様々なマグネシウムイオンとカルシウムイオンの両方を含む化合物の混合物が生成する。
【００１９】
後述する実施例に於いて示すように、本発明で得られるマグネシウム置換アパタイトに含まれるマグネシウムイオンが、アパタイト結晶中に於いて均一に分布している様子は、例えば粉末広角Ｘ線回折（ＸＲＤ）により、得られたマグネシウム置換アパタイト以外の化合物が含まれていないことを確認し、更にはエネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＳ）を利用して、得られたマグネシウム置換アパタイト結晶中におけるカルシウムイオンとマグネシウムイオンの分布の様子を比較することで、確認可能である。
【００２０】
リン酸水素カルシウム二水和物がヒドロキシアパタイトに変換する際に、結晶中の構成元素が置換する例として、フッ化ナトリウム水溶液中にリン酸水素カルシウム二水和物を添加することでフルオロアパタイトが生成する例が知られている（袋布昌幹ら、Ｊ．Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、ｖｏｌ．１１３（５）、ｐｐ．３６３−３６７（２００５））。この例では、リン酸水素カルシウム塩がより溶解性の小さいアパタイトに変換する反応は固相中で生じており、結晶中の水酸基がフッ素イオンに置き換わる反応と同時にアパタイト中に含まれるカルシウムイオンの一部が欠損したカルシウム欠損型のフルオロアパタイトが生成することが確認されている。
【００２１】
本発明に於いては、リン酸水素カルシウム二水和物がアルカリ条件下でリン酸基が脱離してアパタイトに結晶変換する際に、結晶中のカルシウムイオンの一部がマグネシウムイオンと置換することを見出したものである。リン酸水素カルシウム塩とマグネシウム塩を混合するだけでは、こうしたイオンの置換は起こらないが、本発明はマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことでアパタイト結晶中に含まれるカルシウムイオンがマグネシウムイオンに置換され、かつ、生成するマグネシウム置換アパタイト結晶中にマグネシウムイオンが均一に分布することが特徴であり、更にはリン酸水素カルシウム二水和物に対するマグネシウム塩の割合を調節することで、マグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウム塩の割合を広い範囲で制御出来るという秀逸な効果も得られる。
【００２２】
本発明で用いることの出来るマグネシウム塩について説明する。マグネシウム塩として本発明で好ましく用いることの出来る化合物としては、塩化マグネシウムおよびその水和物、臭化マグネシウムおよびその水和物、ヨウ化マグネシウムおよびその水和物、酢酸マグネシウムおよびその水和物、リン酸マグネシウムおよびその水和物、炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウムおよびその水和物、ギ酸マグネシウムおよびその水和物などのマグネシウム塩を好ましく用いることが出来る。これらの内で、リン酸マグネシウム塩としては、マグネシウムイオンとリン酸基を様々な比で含む各種化合物が知られており、例えばＭｇＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（Ｎｅｗｂｅｒｙｔｅ）、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・２２Ｈ２Ｏ（Ｃａｔｔｉｔｅ）、Ｍｇ２（ＰＯ４）（ＯＨ）・３Ｈ２Ｏ（Ｋｏｖｄｏｒｓｋｉｔｅ）、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・８Ｈ２Ｏ（Ｂｏｂｉｅｒｒｉｔｅ）等の様々なリン酸マグネシウム塩も用いることが出来る。さらに、本発明に於いては、上記の例以外に、マグネシウムイオンとカルシウムイオンの両方を含むリン酸塩として、Ｃａ１８Ｍｇ２Ｈ２（ＰＯ４）１４（Ｍｇ−Ｗｈｉｔｌｏｃｋｉｔｅ）等も用いることが可能である。
【００２３】
リン酸水素カルシウム二水和物を上記のような種々のマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことで、本発明の目的とするマグネシウム置換アパタイトを得ることが出来る。このように、リン酸水素カルシウム二水和物と種々のマグネシウム塩をあらかじめ準備しておき、１種類もしくは複数の種類のマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことでマグネシウム置換アパタイトが得られるが、ここでマグネシウム塩の存在下とは、その添加方法に依るものではなく、例えば、リン酸水素カルシウム二水和物を合成する際に、マグネシウムイオンを溶解した水溶液を用いて反応を行い、リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩を同時に含む混合物を用いて、これをｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことでも、本発明の目的とするマグネシウム置換アパタイトを得ることが出来る。
【００２４】
ここでリン酸水素カルシウム二水和物の合成方法について説明を行う。これを合成するための原料としては各種カルシウム塩と各種リン酸塩から選ばれる原料が必要であり、カルシウム塩として適当である原料の例としては、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびこれらの水和物が好ましく用いることが出来る。リン酸塩として好適である原料の例としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二アンモニウム等が特に好ましい例として挙げられる。上記のカルシウム塩およびリン酸塩はｐＨが４〜９の範囲に於いて水に可溶性であることが好ましい。なお本発明に於いて可溶性であるとは、１０℃での溶解性が１質量％以上であることを意味する。
【００２５】
上記のカルシウム塩およびリン酸塩は、好ましくはｐＨが４〜９の範囲に於いて混合することでリン酸水素カルシウム二水和物を生成するが、ｐＨが９を超えて混合を行った場合には第三リン酸カルシウムが生成する場合がある。逆にｐＨが４を下回る酸性側に於いてはリン酸水素カルシウム二水和物の溶解性が増加することから収率が低下する場合がある。
【００２６】
上記のカルシウム塩およびリン酸塩を反応させる温度としては通常０℃から１００℃の範囲で行うことが可能であり、或いは反応温度を０℃以下に下げて反応を行うことも可能である。但し、好ましい反応温度の範囲が存在し、−５〜６０℃の範囲の温度である場合が最も好ましく、この温度範囲において得られるリン酸水素カルシウム二水和物は、その特徴である平板状の形態を有する結晶が選択的に得られる。−５℃未満の温度で反応を行う場合、反応系が部分的に凍結する場合があり、攪拌に支障をきたす場合がある。６０℃を超える温度で反応を行った場合、リン酸カルシウム二水和物とは別にリン酸カルシウム二無水物（モネタイト）の立方体状もしくは針状の結晶が生成し、これをｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施しても、本発明のマグネシウム置換アパタイトが高純度で得られない場合がある。
【００２７】
上記のような方法を用いて得られたリン酸水素カルシウム二水和物を用いて、これを前述した種々のマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことで本発明の目的とするマグネシウム置換アパタイトが得られる。或いは、先に述べたように、リン酸水素カルシウム二水和物を合成する際に、マグネシウムイオンを溶解した水溶液を用いて反応を行い、リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩を同時に生成させ、これをｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施す方法を用いても良い。この場合、上記の条件に於いてリン酸水素カルシウム二水和物を合成する際に、反応系にマグネシウムイオンを添加して反応を行うと、生成物中にはリン酸水素カルシウム二水和物とともにリン酸マグネシウム塩が含まれることになる。反応系にマグネシウムイオンを存在させるためには、水に可溶性であるマグネシウム塩を添加することが好ましく、具体的には、塩化マグネシウムや酢酸マグネシウムを好ましく用いることが出来る。この場合生成するリン酸マグネシウム塩としては、リン酸水素マグネシウム、ＭｇＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（Ｎｅｗｂｅｒｙｔｅ）が最も生成し易いが、これ以外にも上記した様々なリン酸マグネシウム塩が生成する場合があるが、何れも好ましく利用することが出来る。また、リン酸水素カルシウム二水和物の結晶中にも一部マグネシウムイオンが取り込まれる場合もあるが、この場合も好ましく利用することが出来る。
【００２８】
リン酸水素カルシウム二水和物をマグネシウム塩の存在下、ｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施す場合に於いて、リン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩の割合については好ましい範囲が存在し、リン酸水素カルシウム二水和物に含まれるカルシウムイオンに対し、マグネシウム塩に含まれるマグネシウムイオンの割合は７０モル％以下である場合が好ましい。この割合を超えてマグネシウム塩を添加してｐＨ１１以上の条件でアルカリ条件を施した場合、生成するマグネシウム置換アパタイトの結晶性が大きく低下し、アモルファス状態の生成物となり、アパタイト結晶としての性質を示さない場合や、或いは、マグネシウムイオンがマグネシウム置換アパタイト中に均一に分布しない場合がある。
【００２９】
上記の様々な場合に於いて得られるリン酸水素カルシウム二水和物とマグネシウム塩を用いて、これにｐＨ１１以上の条件でアルカリ処理を施すことで本発明の目的とするマグネシウム置換アパタイトを高純度で得ることを見出したことが本発明の特徴である。加えて、本発明の製造方法で得られるマグネシウム置換アパタイトは結晶中におけるマグネシウムイオンの組成分布が均一であり、単一の組成のマグネシウム置換アパタイトが得られることが特徴である。
【００３０】
本発明におけるアルカリ処理とは、水溶液中に於いてリン酸水素カルシウム二水和物にマグネシウム塩の存在下、アルカリ性化合物を共存させることであり、アルカリ処理の際に用いるアルカリ性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリ性化合物が好ましく、アルカリ性化合物を共存させた水溶液のｐＨは１１以上である。これを下回るｐＨでアルカリ処理を行った場合、生成物中にマグネシウムイオンが導入されない場合や、導入されるマグネシウムイオンの割合が極めて低い場合がある。さらに、アルカリ処理の条件として処理温度は２０℃以上である場合が好ましく、さらに５０℃以上である場合が好ましい。処理を常圧で行う場合には、処理温度の上限は１００℃であるが、加圧下で更に高い温度でアルカリ処理を行うことも好ましい。アルカリ処理の時間に関しても、処理温度が高い場合には処理時間も短時間で有効であり、例えば５０℃でアルカリ処理を行う場合には３０分〜１２時間の範囲で処理を行うことが好ましい。処理時間がこれより短い場合や、処理温度が２０℃より低い場合には、生成物中にマグネシウムイオンが導入されない場合や、導入されるマグネシウムイオンの割合が極めて低い場合がある。処理時間を上記の１２時間よりさらに長くし、処理温度も１００℃より高い温度で処理を行っても良いが、マグネシウム置換アパタイトが完全に生成し終わった後も加熱を続ける必要性は特にない。
【００３１】
上記で得られるマグネシウム置換アパタイトは引き続き水洗、乾燥させることで微粒状の粉体として得られるが、後述する実施例中に示すように、それぞれの粉体を走査型電子顕微鏡で観察すると、ナノメートルサイズの微小な微粒子が集合して粉体を形成しており、比表面積の極めて大きな表面多孔質の粉体であることが判明した。これらマグネシウム置換アパタイトの粉体は例えばクロマト用カラム用担体や蛋白や臭い物質等に対する吸着剤の用途に対して粉体として利用することも出来るが、必要に応じて微粒子集合体の粉砕や微分散を行うことで微粒化を行い、個々のマグネシウム置換アパタイト微粒子が単独もしくは複数個凝集して媒体中で分散した分散体として利用することも出来る。
【００３２】
上記微粒化の方法として特に好ましい方法は、媒体中に於いて上記の方法で得られるマグネシウム置換アパタイトの粉体を用いて、これに湿式分散処理を行うことである。これにより作製されるマグネシウム置換アパタイト微粒子は、１０マイクロメートル以上の大きさのマグネシウム置換アパタイト粒子を含有しない。このことから該マグネシウム置換アパタイト微粒子が液中に分散した状態で含まれる分散液をコーティング用途に用いた場合、分散液中に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の沈降や凝集が起こりにくく、かつ分散液を任意の基材表面にコートした場合、平滑で、厚みや組成の均一なコート面が与えられることから極めて好ましい。こうした湿式分散処理を行うためには、従来から知られている様々な湿式分散処理方法を利用することが出来る。好ましい湿式分散方法としては、メディアミルを利用した湿式分散方式が特に好ましく、具体的には、マグネシウム置換アパタイトを導入した媒体中に於いて、通常ガラスビーズやアルミナビーズ、その他のセラミックビーズ等のメディアを加えて振盪や攪拌を行い、マグネシウム置換アパタイト粒子と該ビーズが機械的に衝突し、微粉砕されることで微粒化を行う処理方法を利用することが出来る。少量をバッチ方式で処理を行う場合には、メディアミルとしてペイントコンディショナーを使用して数時間に亘る振盪を行うことで湿式分散処理を行うことが出来る。また上記したメディアミルは、複数台を直列に配置して１パスで湿式分散処理を行っても良く、或いは１台のメディアミルを用いて複数回処理を繰り返すことも好ましく行うことが出来る。このような湿式分散処理を行うことで、後述する実施例に於いて示すように、体積平均粒子径が１〜数μｍ以下である微粒子の分散物が作製され、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物が発生することが無く、また均一な厚みのコート層が得られるといったコーティング用途に好適なマグネシウム置換アパタイト微粒子を得ることが出来る。
【００３３】
マグネシウム置換アパタイトを分散するための媒体としては水が最も好ましいが、水に対して２０質量％未満の添加量であれば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類や、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等、水と混和性のある種々の溶剤を添加して用いることも出来る。
【００３４】
上記したメディアを利用してマグネシウム置換アパタイトの湿式分散処理を行う場合に、使用するメディアはセラミックビーズを用いることが好ましい。特にセラミックビーズは、ビーズが研磨されるなどしてビーズ由来の不純物が混入することを防止することが可能であり好ましい。こうした目的で利用できるセラミックビーズとして、具体的にはＺｒＯ、立方晶ジルコニア、イットリウム安定化ジルコニア、ジルコニア強化アルミナなどのジルコニアを含有するセラミックビーズを好ましく用いることが出来る。また、メディアの平均直径は０．０１〜１０ｍｍの範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．１〜５ｍｍである。こうしたメディアを使用したメディアミルを用いる湿式分散処理の条件は、通常行われる室温での処理であり、特に処理時間や温度等に関する制限は無い。また、パス回数については１回で十分である場合もあるが、２〜７回程度のパス回数で処理を行うことで、より粒子径分布が狭く、かつ分散安定性に優れたマグネシウム置換アパタイト微粒子が得られることから好ましく行うことが出来る。
【００３５】
上記のマグネシウム置換アパタイト微粒子を製造する際に、分散剤として、各種界面活性剤や無機化合物および各種水溶性ポリマーなどを添加して湿式分散処理を行い、得られるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物における体積平均粒子径をより小さくすることが好ましい。
【００３６】
上記の分散剤として用いることの出来るアニオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム等の高級脂肪酸塩類、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩類、オクチルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルアンモニウム等の高級アルコール硫酸エステル塩類、アセチルアルコール硫酸エステルナトリウム等の脂肪族アルコール硫酸エステル塩類、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩類、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム等のアルキルナフタレンスルホン酸塩類、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩類、ラウリル燐酸ナトリウム、ステアリル燐酸ナトリウム等のアルキル燐酸エステル塩類、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸アンモニウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミンのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ラウリルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類等を挙げることができる。
【００３７】
前記の分散剤として用いることの出来るノニオン性界面活性剤としては、種々の鎖長のポリエチレンオキサイドに、アルキル基やフェニル基およびアルキル置換フェニル基が結合したポリエチレンオキサイドアルキルエーテル、ポリエチレンオキサイドアルキルフェニルエーテルが好ましく用いることが出来、これらの内でも、商品名ＴＷＥＥＮ２０、同４０、同６０および同８０として知られるソルビタンモノアルキレート誘導体が最も好ましく用いることが出来る。
【００３８】
前記の分散剤として用いることの出来る水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ゼラチン誘導体（例えば、フタル化ゼラチン等）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キサンタン、カチオン性ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、デンプン、各種変性デンプン（例えばリン酸変性デンプン等）等を挙げることが出来る。
【００３９】
前記の分散剤として用いることの出来る無機化合物として各種リン酸塩を挙げることが出来るが、特に好ましい例としてポリリン酸（塩）を挙げることが出来る。ポリリン酸（塩）は、後述する実施例に於いて示すように、得られるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物中に含まれる微粒子の大きさが体積平均粒子径にして１μｍ以下である微粒子に分散され、実質的に有機物を含まず、高純度で分散安定性に優れたマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物が得られることから、極めて好ましく用いることが出来る。本発明により得られるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物をコーティング用途に使用して、例えば前記した生体インプラントへの適用を行った場合、マグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物中に有機物が含まれている場合、生体に対する安全性が損なわれる場合がある。よって本発明で得られるマグネシウム置換アパタイト微粒子は、有機物を含有しないことが好ましい。尚、本発明において実質的に有機物を含まないとは、マグネシウム置換アパタイトに対して有機物が１質量％以下であることを意味する。より好ましくは０．１質量％以下である。
【００４０】
上記で用いることの出来るポリリン酸（塩）の例として、ピロリン酸（ナトリウム）、トリポリリン酸（ナトリウム）、テトラポリリン酸（ナトリウム）、直鎖状のポリリン酸（ナトリウム）のような直鎖状のポリリン酸（塩）及びこれらの水和物が挙げられ、或いは環状化合物であるヘキサメタリン酸（ナトリウム）などを含み、実際には高分子化合物であるメタリン酸（ナトリウム）や、或いは、直鎖状骨格のみならず、分岐構造を含むウルトラリン酸（ナトリウム）及びこれらの水和物などを挙げることが出来る。これらの種々のポリリン酸（塩）は複数の種類を任意の割合で混合して用いても良い。なおここでポリリン酸（塩）とは、ポリリン酸或いはこれらの塩であることを意味する。
【００４１】
上記のような種々の分散剤を用いてマグネシウム置換アパタイト微粒子を製造する場合には、マグネシウム置換アパタイトに対する各種分散剤の比率についても好ましい範囲が存在する。マグネシウム置換アパタイト１００質量部に対して、用いられる分散剤の量は、５〜１００質量部とすることが最も好ましい。
【００４２】
以下に実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の百分率は断りのない限り質量基準である。
【実施例】
【００４３】
（実施例１）（リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の合成）
塩化カルシウム二水和物１１８グラム（０．８モル）と塩化マグネシウム六水和物４２グラム（０．２モル）を１リットルの三角フラスコ内に秤取り、イオン交換水４５０グラムを加えて均一に溶解した。これとは別に、５００ｃｃのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム１３２グラム（１モル）を秤取り、イオン交換水３００グラムを加えて溶解した。上記で作製した塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを溶解した水溶液を導入した三角フラスコを５０℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら滴下漏斗を用いて、リン酸水素二アンモニウムを溶解した水溶液を１時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のｐＨは６．５であった。水浴上から三角フラスコを移し、室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、４０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、白色の粉体を得た。得られた粉体は光学顕微鏡で観察したところ、リン酸水素カルシウム二水和物の特徴である平板状の形状を呈していた。生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行い、図１に示す結果を得た。図１には、実施例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の広角Ｘ線回折パターンを示した。リン酸水素カルシウム二水和物に由来するピーク以外に、図中に矢印で示した位置にリン酸マグネシウム塩による回折ピークが観察された。収量測定より収率９５％でリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物が得られていることが判った。図２には、（ａ）実施例１で得られたリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による拡大像、（ｂ）同左のエネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＳ）によるマグネシウムの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図を示した。これより、生成物中にはマグネシウム塩とリン酸水素カルシウム二水和物が別々の状態で存在していることが明かとなった。
【００４４】
（リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物のアルカリ処理によるマグネシウム置換アパタイトの合成）
上記で得られたリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の全量を１リットル三角フラスコへ移し、イオン交換水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、水酸化ナトリウムを３５グラム添加した。反応系のｐＨは１３であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を７０℃に上昇し、この温度で３時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体を得た。図３は実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトの広角Ｘ線回折パターンを示す。図３に示す回折パターンより、生成したマグネシウム置換アパタイトは良好な結晶性を有し、かつマグネシウム置換アパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好なマグネシウム置換アパタイトが得られていることが明かとなった。図４（ａ）には、実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトの走査型電子顕微鏡による拡大図を示した。これによりナノメートルサイズの微細な針状のマグネシウム置換アパタイト微粒子が集合して該粉体を形成していることが明確になった。図４（ｂ）は、実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトのＥＤＳによるマグネシウムイオンの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図を示した。両者の分布は完全に一致しており、マグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンがカルシウムイオンと共に均一な割合で分布していることが明かとなった。またＥＤＳによるカルシウムイオンやマグネシウムイオン以外の他の元素に関する元素分析を行った結果、リン、酸素以外の元素は試料中には検出されず、有機物に基づく炭素原子の存在も認められなかったことから、高純度のマグネシウム置換アパタイトが得られていることが確認された。
【００４５】
（分散剤を使用しない場合のマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法と分散物の評価結果）
上記加熱乾燥して得られたマグネシウム置換アパタイトを用いて以下のようにしてメディアミルを利用した湿式分散処理を行うことで、マグネシウム置換アパタイト微粒子を製造した。即ち、上記で得たマグネシウム置換アパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、さらにイオン交換水８０グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物の固形分濃度は２０質量％であった。これを用いて以下のように評価を行った。
【００４６】
上記で得られた分散物を用いて、分散しているマグネシウム置換アパタイト微粒子の大きさを測定するために、光散乱回折式粒度分布計（堀場製作所製粒度分布測定装置ＬＡ−９２０）を使用して測定した。結果を図５に示した。図５は、実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。図５より求められた体積平均粒子径は、メジアン径で１．４μｍであり、比較的粒子径分布の狭い微粒子であることが明かとなった。また上記で得られた分散物に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００４７】
（ポリリン酸（塩）を用いた際のマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法と分散物の評価結果）
上記加熱乾燥して得られたマグネシウム置換アパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにピロリン酸ナトリウム十水和物（和光純薬工業製試薬）を４グラム添加し、さらにイオン交換水７６グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは１０．７であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散しているマグネシウム置換アパタイト微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、図６に示す結果を得た。図６は、実施例１で得られたマグネシウム置換アパタイトを分散剤としてポリリン酸（塩）を使用して湿式分散処理を行って得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。求められた体積平均粒子径は、メジアン径で１１０ｎｍであった。ポリリン酸（塩）として使用したピロリン酸ナトリウム十水和物の添加により、粒子径が大幅に低下したｎｍオーダーの微細なマグネシウム置換アパタイト微粒子が得られることが明かとなった。上記で得られた分散物に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００４８】
（マグネシウム置換アパタイト微粒子のコーティング評価結果）
上記のピロリン酸ナトリウム十水和物を添加した湿式分散処理後に得られた分散物を用いて、これをスライドガラス上に乾燥塗布膜厚が約２μｍになるよう塗布を行った。乾燥後に塗膜を観察したところ、ほぼ完全に透明である均一な塗布膜が形成されていることが確認された。図７は、スライドガラス上にコートして得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子の走査型電子顕微鏡写真であり、倍率は１０万倍である。これよりマグネシウム置換アパタイト微粒子の大きさとして５０〜１２０ｎｍ程度の一次粒子から成ることが判明し、先の粒子径分布測定結果と大凡良く一致する結果であった。
【００４９】
（実施例２〜６）（各種リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の合成）
上記実施例１において、マグネシウム置換アパタイトの前駆体であるリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の合成の際に、塩化カルシウム二水和物に対する塩化マグネシウム六水和物の割合を種々変化させて溶解した水溶液を作製し、これに対して、実施例１と同様にリン酸水素二アンモニウム水溶液を添加することで、カルシウムイオンに対するマグネシウムイオンの比率が異なるリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。実施例２として、塩化カルシウム二水和物を０．９８モルと塩化マグネシウム六水和物を０．０２モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。実施例３として、塩化カルシウム二水和物を０．９５モルと塩化マグネシウム六水和物を０．０５モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。実施例４として、塩化カルシウム二水和物を０．９モルと塩化マグネシウム六水和物を０．１モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。実施例５として、塩化カルシウム二水和物を０．７モルと塩化マグネシウム六水和物を０．３モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。実施例６として、塩化カルシウム二水和物を０．６モルと塩化マグネシウム六水和物を０．４モル溶解した水溶液を使用して、これに実施例１と同様にしてリン酸水素アンモニウム水溶液を滴下することでリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物を合成した。得られた各々のリン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物をグラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、４０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、それぞれの実施例で白色の粉体を得た。それぞれの生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行ったところ、全ての実施例に於いてリン酸水素カルシウム二水和物とともにリン酸マグネシウム塩による回折ピークが、それぞれの場合のマグネシウム塩の割合に応じたピーク強度比で含まれていることが確認出来た。
【００５０】
（各種リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物のアルカリ処理による各種マグネシウム置換アパタイトの合成）
上記で得られた実施例２〜６の各種リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物の全量を用いて、各々を１リットル三角フラスコ中に移し、イオン交換水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、水酸化ナトリウムを３５グラム添加して各々の試料のアルカリ処理を行った。反応系のｐＨは何れの場合も１３であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を９０℃に上昇し、この温度で１時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い、何れの場合も白色の粉体を得た。得られた粉体は広角Ｘ線回折により解析を行い図８〜図１２に示す回折パターンを得た。図８は、実施例２で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図９は、実施例３で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１０は、実施例４で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１１は、実施例５で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１２は、実施例６で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図８〜図１２に示した結果より、実施例２〜６ではマグネシウム置換アパタイトが生成していることが明かとなった。更に、図１３（ａ）には実施例６で得られたマグネシウム置換アパタイト粉体の走査型電子顕微鏡写真を示す。図１３（ｂ）は、実施例６で得られたマグネシウム置換アパタイトのＥＤＳによるマグネシウムの分布図、（ｃ）同じくカルシウムイオンの分布図を示した。両者の分布は完全に一意しており、マグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンがカルシウムイオンと共に均一な濃度で分布していることが明かとなった。尚、図示はしないが、実施例２〜５においても、マグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンがカルシウムイオンと共に均一な濃度で分布していた。
【００５１】
図１４には、実施例１〜６における出発物質のＭｇ／Ｃａモル比に対する生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるＭｇ／Ｃａモル比をプロットした。前者のマグネシウムイオンの割合に対して生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率は半分程度となっているが、前者におけるマグネシウムイオンの比率が増加するに従い、ほぼ直線的にマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率も増大していることから、このような方法でマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率を制御することが可能であることが示された。またＥＤＳによるカルシウムやマグネシウム以外の他の元素に関する元素分析を行った結果、実施例２〜６の全ての試料について、リン、酸素以外の元素は試料中には検出されず、高純度のマグネシウム置換アパタイトが得られていることが確認された。
【００５２】
（ポリリン酸（塩）を用いた際のマグネシウム置換アパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記実施例２〜６で得たマグネシウム置換アパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにポリリン酸ナトリウム（和光純薬工業製試薬）を２グラム添加し、さらにイオン交換水７８グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間振盪処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは何れも１０．９であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散しているマグネシウム置換微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、表１に示す結果を得た。表１より、実施例２〜６の各々の分散物中に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の体積平均粒子径は、メジアン径で何れも９５〜１２０ｎｍの範囲の大きさであった。ポリリン酸（塩）の添加により、粒子径がナノメートルオーダーである微細なマグネシウム置換アパタイト微粒子が得られることが明かとなった。上記で得られた各々の分散物に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、各々の分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、何れの場合も沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。さらに、実施例１と同様にして、得られた分散物を用いてスライドガラス上に同様に塗布を行い、何れの場合も透明で均一なコート膜が形成されることを確認した。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
（実施例７〜９）（リン酸水素カルシウム二水和物とリン酸マグネシウム塩の混合物のアルカリ処理によるマグネシウム置換アパタイトの合成）
５００ｍｌの三角フラスコ内にリン酸水素カルシウム二水和物を４３グラム（０．２５モル）を秤取り、さらにマグネシウム塩として塩化マグネシウム六水和物を種々の割合で添加した混合物を作製した。これに水酸化カリウム１３グラムを含む水２５０グラムを加えて９０℃の内温で加熱攪拌を行い、１時間アルカリ処理を行うことで、アパタイト結晶中に種々の割合でマグネシウムイオンを含むマグネシウム置換アパタイトを合成した。この際アルカリ処理を行った反応系のｐＨは何れの場合に於いても１２であった。即ち、実施例７では、塩化マグネシウム六水和物を５グラム（０．０２５モル）加えてアルカリ処理を行い、実施例８では、塩化マグネシウム六水和物を１０グラム（０．０５モル）加えてアルカリ処理を行い、実施例９では、塩化マグネシウム六水和物を２１グラム（０．１モル）加えてアルカリ処理を行った。各々の実施例で得られたマグネシウム置換アパタイトの広角Ｘ線回折パターンを各々図１５〜図１７に示した。即ち、図１５は、実施例７で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１６は、実施例８で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１７は、実施例９で得られたマグネシウム置換アパタイトのＸ線回折パターンを示した。図１５〜図１７に示した結果より、実施例７〜９ではマグネシウム置換アパタイトが生成していることが明かとなった。更に、図１８には実施例７で得られたマグネシウム置換アパタイト粉体の走査型電子顕微鏡写真を示す。図１９（ａ）は、実施例９で得られたマグネシウム置換アパタイトのＥＤＳによるマグネシウムの分布図、（ｂ）同じくカルシウムイオンの分布図を示した。両者の分布は完全に一致しており、マグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンがカルシウムイオンと共に均一な濃度で分布していることが明かとなった。尚、図示はしないが、実施例７および８においても、マグネシウム置換アパタイト中には、マグネシウムイオンがカルシウムイオンと共に均一な濃度で分布していた。
【００５５】
図２０には、実施例７〜９における出発物質のＭｇ／Ｃａモル比に対する生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるＭｇ／Ｃａモル比をプロットした。前者のマグネシウムイオンの割合に対して生成したマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率は半分程度となっているが、前者におけるマグネシウムイオンの比率が増加するに従い、ほぼ直線的にマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率も増大していることから、このような方法でマグネシウム置換アパタイト中に含まれるマグネシウムイオンの比率を制御することが可能であることが示された。またＥＤＳによるカルシウムやマグネシウム以外の他の元素に関する元素分析を行った結果、実施例７〜９の全ての試料について、リン、酸素以外の元素は試料中には検出されず、高純度のマグネシウム置換アパタイトが得られていることが確認された。
【００５６】
実施例７〜９で作製したマグネシウム置換アパタイトを用いて、実施例１のピロリン酸ナトリウム十水和物に換えて、ポリリン酸ナトリウム（和光純薬工業製試薬）を４グラム用いた以外は実施例１と同様にして湿式分散処理を行い、実施例７〜９のマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散物を作製した。実施例７〜９の各々の分散物中に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の体積平均粒子径を先と同様にして測定したところ、表２に示す結果が得られた。この結果より、ポリリン酸（塩）の添加により、粒子径がナノメートルオーダーである微細なマグネシウム置換アパタイト微粒子が得られることが明かとなった。更には、マグネシウム置換アパタイト中に導入されたマグネシウムイオンの比率が増大するに従い、得られたマグネシウム置換アパタイト微粒子の体積平均粒子径が減少する傾向が認められた。上記で得られた各々の分散物に含まれるマグネシウム置換アパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、各々の分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、何れの場合も沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。さらに、実施例１と同様にして、得られた分散物を用いてスライドガラス上に同様に塗布を行い、何れの場合も透明で均一なコート膜が形成されることを確認した。
【００５７】
【表２】
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【００５８】
（比較例１）
実施例７においてリン酸水素カルシウム二水和物と塩化マグネシウム六水和物の混合物に対して、水酸化ナトリウムに換えてアンモニア水を加えてｐＨ１０に調節して同様にアルカリ処理を行ったところ、生成物は広角Ｘ線回折測定により非常にブロードでほぼアモルファス状態であることが判り、かつＥＤＳ測定を行ったところ、生成物中にはマグネシウムイオンが含まれていないことが判明した。
【００５９】
（比較例２）
実施例７においてリン酸水素カルシウム二水和物に換えてリン酸水素カルシウム無水物（モネタイト）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社製試薬）を３４グラム（０．２５モル）用いた以外は実施例７と同様にして、これに塩化マグネシウム六水和物を添加し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ処理を行ったところ、生成物は広角Ｘ線回折測定によりヒドロキシアパタイトとモネタイトの混合物であることが判明し、かつＥＤＳ測定を行ったところ、生成物中にはマグネシウムイオンがカルシウムイオンに対して高々１モル％程度しか含まれていないことが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明のマグネシウム置換アパタイトはクロマトグラフィー用カラム用担体や各種吸着剤として利用可能である。或いは、各種生体活性インプラントとしての利用も可能である。更には、フィルムや繊維への表面処理を行うことで生体に親和性を有する各種親水性材料を提供することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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