(57)【要約】【課題】２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体により、優れた美白効果、およびメラニン産生抑制効果を有する美白外用組成物を提供する。【解決手段】２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含む、美白外用組成物、美白剤及びメラニン産生抑制剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を、組成物の全量に対して、０．００００１〜０．５重量％含み、さらに美白成分、抗炎症成分および抗酸化成分からなる群より選ばれる一種または二種以上を含む、美白外用組成物。
【請求項２】
美白成分が、ハイドロキノンまたはその塩、ハイドロキノン誘導体またはその塩、アスコルビン酸またはその塩、及びアスコルビン酸誘導体またはその塩、トラネキサム酸またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、請求項１に記載の美白外用組成物。
【請求項３】
抗炎症成分が、トラネキサム酸またはその塩、トラネキサム酸誘導体またはその塩、アゼライン酸またはその塩、アゼライン酸誘導体またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、請求項１〜２の何れかに記載の美白外用組成物。
【請求項４】
抗酸化成分が、ピロロキノリンキノンまたはその塩、ピロロキノリンキノン誘導体またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、請求項１〜３の何れかに記載の美白外用組成物。 
【請求項５】
美白成分、抗酸化成分、および抗炎症成分からなる群より選ばれる一種または二種以上を、組成物の全量に対して、０．００００１〜３０重量％含む、請求項１〜４の何れかに記載の美白外用組成物。
【請求項６】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、美白成分、抗酸化成分、抗炎症成分からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．００１〜１００００重量部含む請求項１〜５の何れかに記載の美白外用組成物。
【請求項７】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含有する美白剤。
【請求項８】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を添加する、皮膚の美白方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含む美白外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シミ、ソバカス、日焼け後の色素沈着、肝斑や雀卵斑、ソーラー・レンティゴ（日光黒子）等の皮膚症状等に代表される皮膚色の不均一化、しわ、たるみ、および、皮膚の菲薄化、肌荒れ等は、紫外線や炎症等の様々な刺激によって引き起こされる光老化反応の一種と考えられている。従来考えられてきた主要な作用経路は、紫外線や活性酸素種（一重項酸素、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素等）等がメラノサイトに直接作用することによりチロシナーゼの活性が増加し、その結果としてメラニン合成が促進されて色素沈着を惹起するというものであった。また、近年、紫外線や活性酸素種等により引き起こされる炎症反応の結果として、しわ、たるみ等のような皮膚の老化現象が促進されることも報告されている。
【０００３】
このような光老化反応を抑制する方法として、メラニン生成プロセスにおけるチロシナーゼ活性の阻害、メラニン生成の抑制、紫外線暴露により生成する活性酸素種の抑制および消去、ターンオーバ促進に基づくメラニン排出を促進させるために皮膚の基底細胞の細胞分裂の活性化等を目的とするものが考えられる。
【０００４】
また、上記抑制作用を有する美白剤としては、これまでに、アスコルビン酸またはその誘導体、アルブチン、微生物抽出物、発酵生産物や植物抽出物等が知られている。また、近年、たとえば、ヒヨドリラクトンＡ（特許文献１）、ヘスペリジン（特許文献２）、クリプトメリジオール（特許文献３）、チャフロサイドＡ（特許文献４）、ポゴズトン誘導体（特許文献５）の美白効果が報告されている。
【０００５】
一方、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは、抗菌剤として使用され（特許文献６）、さらに消臭組成物等に応用されている化合物である（特許文献７）。しかし、美白効果については一切報告がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−３０６２３１号
【特許文献２】特開２００５−１３２７９３号
【特許文献３】特開２０１２−１５３６３９号
【特許文献４】特開２０１２−２１９０７６号
【特許文献５】特開２０１３−１２４２４９号
【特許文献６】特許第４０１４３３４号
【特許文献７】特許第４２７４３５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、メラニン産生抑制効果が高く、紫外線等による皮膚の色変化を抑制、予防、あるいは改善することのできる美白外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体が美白効果を有することを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００９】
項１．２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を、組成物の全量に対して、０．００００１〜０．５重量％含み、さらに美白成分、抗炎症成分および抗酸化成分からなる群より選ばれる一種または二種以上を含む、美白外用組成物。
項２．美白成分が、ハイドロキノンまたはその塩、ハイドロキノン誘導体またはその塩、アスコルビン酸またはその塩、及びアスコルビン酸誘導体またはその塩、トラネキサム酸またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、項１に記載の美白外用組成物。
項３．抗炎症成分が、トラネキサム酸またはその塩、トラネキサム酸誘導体またはその塩、アゼライン酸またはその塩、アゼライン酸誘導体またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、項１〜２の何れかに記載の美白外用組成物。
項４． 抗酸化成分が、ピロロキノリンキノンまたはその塩、ピロロキノリンキノン誘導体またはその塩からなる群より選ばれる一種または二種以上である、項１〜３の何れかに記載の美白外用組成物。 
項５．美白成分、抗炎症成分、および抗酸化成分からなる群より選ばれる一種または二種以上を、組成物の全量に対して、０．００００１〜３０重量％含む、項１〜４の何れかに記載の美白外用組成物。
項６．２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、美白成分、抗炎症成分、および抗酸化成分からなる群より選ばれる少なくとも１種を０．００１〜１００００重量部含む項１〜５の何れかに記載の美白外用組成物。
項７．２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含有する美白剤。
項８．２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含有するメラニン産生抑制剤。
項９.２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を添加する、皮膚の美白方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用組成物は、高い美白効果、メラニン産生抑制効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体は、市販品をそのまま用いてもよい。また、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンは、その塩であってもよく、塩酸塩等が例示できる。２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン誘導体としては、5―クロロ―2―メチル―4―イソチアゾリン―3―オン等を挙げることができる。用い得る市販品としては、たとえば、商品名ＺＯＮＥＮ−ＭＴ１０、ＺＯＮＥＮ−Ｃ（株式会社ケミクレア）、試薬名ＭＩＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｒｄｒｉｃｈ）等を例示することができる。
【００１２】
本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらに好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の美白効果が充分に発揮できる。
また、本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量は、５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、組成物中に安定に配合することができる。
【００１３】
本発明における美白剤、およびメラニン産生抑制剤を適用することで、上記のくすみやシミ、そばかす、肝斑等の皮膚の着色現象、シワ、たるみ、くすみ、皮膚の菲薄化等の皮膚の老化現象、皮膚の糖化現象を防止、予防、進行を遅延させることにより、たとえば、皮膚の透明感やハリ、ツヤを増加させることができ、皮膚を若々しく保つ効果も期待できる。前記皮膚に対する効果は、外用組成物として適用した場合に特に優れており、また、既知の美白成分の１種または２種以上を組み合わせることで、各作用を増強させた組成物を得ることができる。
【００１４】
また、本発明の好ましい様態として、上記２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体と、他の美白成分、抗炎症成分、および抗酸化成分から選ばれる一種または二種以上を配合することができる。好適な美白成分、抗炎症成分、および抗酸化成分の具体例としては、それぞれ以下に示すものが挙げられる。
【００１５】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体と組合せる他の美白成分として、たとえば、ハイドロキノンまたはその誘導体およびそれらの塩、アスコルビン酸またはその誘導体およびそれらの塩、コウジ酸またはその誘導体およびそれらの塩、ルシノールまたはその誘導体およびそれらの塩、トラネキサム酸またはその塩等と組み合わせて外用組成物とすることができる。
【００１６】
上記した美白成分のうち、具体的には、ハイドロキノン、α−アルブチン、β−アルブチン、アスコルビン酸、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−セチルアスコルビン酸、テトラ２−ヘキシルデシルデカン酸アスコルビル、アスコルビン酸メチルシラノール、アスコルビン酸硫酸、アスコルビルグルコシド、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸カリウム、アスコルビルリン酸、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビルリン酸３ナトリウム、リン酸アスコルビルアミノプロピル、ステアリン酸アスコルビル、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸硫酸２ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸亜鉛、キトサンアスコルビン酸、アスコルビルリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビル３ナトリウム、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸等が挙げられる。なかでも、ハイドロキノン、α−アルブチン、β−アルブチン、アスコルビン酸、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビルグルコシド、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、コウジ酸、ルシノールが好ましく、ハイドロキノン、β−アルブチン、アスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビルグルコシド、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、トラネキサム酸がさらにより好ましく、ハイドロキノン、β−アルブチン、アスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、トラネキサム酸が特に好ましい。
【００１７】
尚、上記した美白成分は、市販品をそのまま用いることができる。用い得る市販品としては、たとえば、ハイドロキノン（EASTMAN CHEMICAL COMPANY）、β−アルブチン（エーピーアイコーポレーション株式会社、日本精化株式会社）、アスコルビン酸（ＢＡＦＳジャパン社、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、武田薬品工業株式会社）、アルコルビン酸ナトリウム（商品名：Ｌ−アルコルビン酸ナトリウム、ＢＡＦＳジャパン社）、アスコルビルグルコシド（商品名：ＡＡ２Ｇ、林原株式会社）、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸（商品名：ＶＣエチル、日本精化株式会社）、テトラ２−ヘキシルデシルデカン酸アスコルビル（商品名：ニッコールＶＣ−ＩＰ、日本サーファクタント工業株式会社）、パルミチン酸アスコルビル（商品名：パルミチン酸アスコルビル、ＤＳＭニュートリションジャパン社）、アスコルビルリン酸ナトリウム（商品名：リン酸Ｌ−アスコルビルナトリウム、協和発酵バイオ株式会社；商品名：ＳＡＰ、ＢＡＳＦジャパン社）、リン酸アスコルビルマグネシウム（商品名：シーメート、和光純薬株式会社）等を例示することができる。
【００１８】
本発明における美白成分の含有量は、外用組成物の全量に対して、０．０００００１重量％以上が好ましく、０．００００１重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらに好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果が充分に発揮できる。
また、本発明における美白成分の含有量は、外用組成物の全量に対して、３０重量％以下が好ましく、２０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましく、５％重量以下が特に好ましい。上記範囲であれば、外用組成物中に安定に配合することができる。
【００１９】
本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する美白成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、０．０１重量部以上が好ましく、０．０５重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果に優れた組成物となる。
また、本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する美白成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、１００００重量部以下が好ましく、５０００重量部以下がより好ましく、２０００重量部以下がさらに好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、安定性に優れた組成物となる。
【００２０】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体と組合せる抗炎症成分として、具体的には、トラネキサム酸およびその塩、トラネキサム酸誘導体およびその塩、アゼライン酸およびその塩、アゼライン酸誘導体およびその塩、グリチルリチン酸およびその塩、グリチルリチン酸誘導体およびその塩、グリチルレチン酸およびその塩、グリチルレチン酸誘導体およびその塩、アラントイン、レチノール、レチノール誘導体およびその塩、ピリドキシンおよびその塩、ピリドキシン誘導体およびその塩、インドメタシン、サリチル酸およびその誘導体等を挙げることができる。
【００２１】
上記した抗炎症剤のうち、具体的には、トラネキサム酸、アゼライン酸、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム塩、グリチルリチン酸ナトリウム塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、１８α‐ヒドロキシグリチルレチン酸、１８α‐グリシルレチン酸、３‐デオキシグリシルレチン酸、アラントイン、パルミチン酸レチノール、プロピオン酸レチノール、リノール酸レチノール、酢酸レチノール、レチノール、水添レチノール、レチノイン酸トコフェリル、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサール５‘−リン酸、４−デオキシピリドキシン、４’，５’−ジチオピリドキシン、４−メルカプトピリドキシン、４−ピリドキシン酸 、インドメタシン、サリチル酸が挙げられる。中でも、トラネキサム酸、アゼライン酸、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム塩、グリチルリチン酸ナトリウム塩、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、パルミチン酸レチノール、ピリドキシン塩酸塩、インドメタシン、サリチル酸が好ましく、トラネキサム酸、アゼライン酸、グリチルリチン酸ジカリウム塩、グリチルリチン酸ナトリウム塩、グリチルレチン酸ステアリル、パルミチン酸レチノール、ピリドキシン塩酸塩がさらにより好ましく、トラネキサム酸、アゼライン酸が特に好ましい。
【００２２】
尚、上記した抗炎症成分は、市販品をそのまま用いることができる。用い得る市販品としては、たとえば、アゼライン酸（商品名：ＤＥＲＭＡＺ９９、コグニス社）、グリチルリチン酸ジカリウム塩（商品名：グリチルチリン酸二カリウム、丸善製薬株式会社；商品名：グリチルリチン酸ジカリウム、アルプス薬品工業株式会社）、グリチルリチン酸モノアンモニウム（商品名：グリチルリチンＡ、丸善製薬株式会社）、グリチルレチン酸（商品名：グリチルレチン酸、丸善製薬株式会社；アルプス薬品工業株式会社）、グリチルレチン酸ステアリル（商品名：シーオーグレチノール、丸善製薬株式会社）、アラントイン（商品名：アラントイン、株式会社パーマケムアジア）、パルミチン酸レチノール（ＢＡＳＦジャパン社）、水添レチノール（商品名：ＮＩＫＫＯＬレチノール、日光ケミカルズ社）、ピリドキシン塩酸塩、（商品名：塩酸ピリドキシン、ＢＡＳＦジャパン社；磐田化学社；第一ファインケミカル社；武田ビタミンジャパン社；ＤＳＭニュートリションジャパン社）、インドメタシン（相互薬工株式会社）、サリチル酸（商品名：キョクホウサリチル酸、株式会社エーピーアイコーポレーション）等を例示することができる。
【００２３】
本発明における抗炎症成分の含有量は、外用組成物の全量に対して、０．０００００１重量％以上が好ましく、０．００００１重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらに好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果が充分に発揮できる。
また、本発明における抗炎症成分の含有量は、３０重量％以下が好ましく、２０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましく、５％重量以下が特に好ましい。上記範囲であれば、外用組成物中に安定に配合することができる。
【００２４】
本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する抗炎症成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、０．０１重量部以上が好ましく、０．０５重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果に優れた外用組成物となる。
また、本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する抗炎症成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、１００００重量部以下が好ましく、５０００重量部以下がより好ましく、２０００重量部以下がさらに好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、安定性に優れた組成物となる。
【００２５】
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体と組合せる抗酸化成分として、具体的には、ピロロキノリンキノンおよびその塩、ピロロキノリンキノン誘導体およびその塩、トコフェロール類、トコフェロール誘導体およびそれらの塩、ユビキノン類、ユビキノン誘導体およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、等を挙げることができる。
【００２６】
上記した抗酸化成分のうち、具体的には、ピロロキノリンキノン、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩、ピロロキノリンキノンジカリウム塩、酢酸d−α−トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロール、リン酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、（リノール酸／オレイン酸）トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸カリウム、トコトリエノール、レチノイン酸トコフェリル、リン酸トコフェロール・２ナトリウム、コハク酸トコフェロールカルシウム、コエンザイムＱ１、コエンザイムＱ２、コエンザイムＱ３、コエンザイムＱ４、コエンザイムＱ５、コエンザイムＱ６、コエンザイムＱ７、コエンザイムＱ８、コエンザイムＱ９、コエンザイムＱ１０、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール等が上げられる。中でも、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩、ピロロキノリンキノンジカリウム塩、酢酸dl−α−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、コエンザイムＱ１０、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソールがより好ましく、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩、ピロロキノリンキノンジカリウム塩、酢酸dl−α−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、コエンザイムＱ１０がさらにより好ましく、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩、酢酸dl−α−トコフェロール、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、コエンザイムＱ１０が特により好ましい。
【００２７】
尚、上記した抗酸化成分は、市販品をそのまま用いることができる。用い得る市販品としては、たとえば、ピロロキノリンキノン（三菱瓦斯化学）、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩（商品名：ＭＧＣＢｉｏＰＱＱ、三菱瓦斯化学）、酢酸トコフェロール（エーザイ株式会社、ＤＳＭニュートリションジャパン社、ＢＡＳＦジャパン社）、ニコチン酸トコフェロール（エーザイフード・ケミカル株式会社）、コハク酸トコフェロール（タマ生化学株式会社）、α−トコフェロール（理研ビタミン株式会社、エーザイフード・ケミカル株式会社）、γ−トコフェロール（エーザイフード・ケミカル株式会社）、δ−トコフェロール（エーザイフード・ケミカル株式会社、タマ生化学株式会社）、トコトリエノール（エーザイフード・ケミカル株式会社）、コエンザイムＱ１０（日清ファルマ、カネカ、旭化成ファーマ、三菱ガス化学株式会社、協和醗酵工業株式会社）等等が例示される。
【００２８】
本発明における抗酸化成分の含有量は、外用組成物の全量に対して、０．０００００１重量％以上が好ましく、０．００００１重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらに好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果が充分に発揮できる。
また、本発明における抗酸化成分の含有量は、３０重量％以下が好ましく、２０重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらにより好ましく、５％重量以下が特に好ましい。上記範囲であれば、外用組成物中に安定に配合することができる。
【００２９】
本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する抗酸化成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、０．０１重量部以上が好ましく、０．０５重量部以上がより好ましく、０．１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、美白効果に優れた組成物となる。
また、本発明における２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の含有量に対する抗酸化成分の含有量の比率は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体１重量部に対して、１００００重量部以下が好ましく、５０００重量部以下がより好ましく、２０００重量部以下がさらに好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、安定性に優れた組成物となる。
【００３０】
基剤または担体
本発明において、外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬部外品に使用されるその他の公知の基剤または担体を含むことができる。基剤または担体は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３１】
基剤または担体としては、パラフィン、流動パラフィン、スクワラン、白ロウ、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、セレシン、ワセリン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸のような脂肪酸；トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（トリオクタノイン）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなトリ脂肪酸グリセリド；セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン、エチルトリシロキサン、メチルトリメチコン、メチルシロキサン網状重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルヘキシルジメチコン、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油；エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、トリエチレングリコールジアセタート、ヘキシレングリコールジアセタート、および２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールジアセタートのようなグリコールアセタート；トリエチレングリコールジバレラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールモノイソブチラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールジイソブチラートのようなグリコールエステル；エチレングリコールジアクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、プロピレングリコールモノアクリラート、２，２−ジメチル−トリメチレングリコールジアクリラート、および１，３−ブチレングリコールジアクリラートのようなグリコールアクリラート；エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート、およびプロピレングリコールジニトラートのようなグリコールジニトラート；２，２′−［１，４−フェニレンジオキシ］ジエタノール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジ���ン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスエリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；水等の水系基剤等をあげることができる。
【００３２】
なかでも、炭化水素（特に、α−オレフィンオリゴマー、スクワラン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン）、トリ脂肪酸グリセリド（特に、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル）、高級アルコール（特に、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール）、シリコーン油（特に、メチルポリシロキサン、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、エチルトリシロキサン、メチルトリメチコン、メチルシロキサン網状重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルヘキシルジメチコン、ジメチルポリシロキサン）、エステル類（特に、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット）、多糖類（特に、デキストリン、マルトデキストリン）、グリコールエーテル（特に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、水が好ましい。
【００３３】
添加剤
本発明において、外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬部外品に添加される公知の添加剤、たとえば、増粘剤、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。添加剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３４】
増粘剤としては、たとえば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸およびこれらの塩、ヒアルロン酸誘導体およびこれらの塩等の水溶性高分子をあげることができる。
【００３５】
なかでも、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーが好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。
【００３６】
界面活性剤としては、たとえば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０等の硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤等をあげることができる。
【００３７】
なかでも、グリセリン脂肪酸類（特に、モノステアリン酸グリセリル）、ポリグリセリン脂肪酸類（特に、モノステアリン酸ポリグリセリル）、硬化ヒマシ油誘導体（特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（特に、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０））、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル（特に、ポリオキシエチレンセチルエーテル）、シリコーン系界面活性剤（特に、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン）が好ましい。
【００３８】
保存剤、防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール等をあげることができる。なかでも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノールが好ましい。
【００３９】
ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨは、２．５以上が好ましく、３以上がより好ましく、４以上がさらにより好ましい。また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体が安定に保たれる。
【００４０】
製剤形態
本発明の外用組成物は、(a)２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体、および(b)美白成分、抗炎症成分、抗酸化成分より選ばれる少なくとも１種を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物に通常使用される薬学的又は生理学的に許容される基剤又は担体、及び必要に応じて医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の外用組成物に通常使用される添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。
【００４１】
医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、たとえば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びエアゾール剤等が挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造すること
ができる。
医薬部外品又は化粧品用の外用組成物とする場合も、上記の医薬品と同様の形態にする
ことができる。また、それ以外にも、スティック剤、及び不織布に薬液を含浸させたシー
ト剤等が挙げられる。
【００４２】
医薬部外品又は化粧品用の外用組成物とする場合の用途としては具体的には、たとえば化粧水、乳液、ジェル、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、マスク、ハン
ドクリーム、リップクリーム、ボディローション、及びボディークリームのような基礎化粧料；ファウンデーション、口紅、チークカラー、及びアイカラーのようなメイクアップ化粧料；並びに洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンス、及びトリートメントのような洗浄用化粧料等が挙げられる。また、これら基礎化粧料、メイクアップ化粧料、及び洗浄用化粧料等の製剤機能を少なくとも2つ以上を1つの製剤にまとめた多機能型製剤も挙げられる。
【００４３】
その他の有効成分
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。
その他の有効成分の具体例としては、たとえば、保湿成分、抗菌又は殺菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分、角質軟化成分、及び収斂成分、紫外線防御成分等が挙げられる。
【００４４】
保湿成分としては、たとえば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、及びジグリセリンのような多価アルコール；グルコース、マルトース、及びトレハロースのような糖類；ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、及びキトサンのような高分子化合物；
グリシン、及びアスパラギン酸のようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、及びピロリド
ンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、及びリン脂
質のような脂質；並びにカミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、及びシソエキ
スのような植物抽出エキス等が挙げられる。
【００４５】
抗菌又は殺菌成分としては、たとえば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、イオウ、レゾルシン、エタノール、塩化ベンゼトニウム、アダパレン、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、
ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカ
ルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、グリセリン脂肪酸エステル、塩酸アルキルジアミノグリシン、グルコン酸クロルヘキシジン、パラフェノールスルホン酸亜鉛、及びアゼライン酸等が挙げられる。
【００４６】
ビタミン類としては、たとえば、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、及びニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、及びプテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、及びビオチン等のビオチン類；並びにカルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子等が挙げられる。
【００４７】
ペプチド又はその誘導体としては、たとえば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、並びにアシル化ペプチド（パ
ルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、及びパルミトイルテトラペプ
チド等）等が挙げられる。
【００４８】
アミノ酸又はその誘導体としては、たとえば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β
−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、
システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タ
ウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、
及びクレアチン等が挙げられる。
【００４９】
細胞賦活化成分としては、たとえば、γ-アミノ酪酸、及びε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類；チアミン、リボフラビン及びパントテン酸類等のビタミン類；グリコール酸、及び乳酸等のα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号等が挙げられる。
【００５０】
老化防止成分としては、たとえば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、及びメバロノラクトン等が挙げられる。
【００５１】
血行促進作用成分としては、たとえば、植物（たとえば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、及びトウモロコシ）に由来する成分；並びにグルコシルヘスペリジン等が挙げられる。
【００５２】
角質軟化成分としては、たとえば、尿素、サリチル酸、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、及びイオウ等が挙げられる。
【００５３】
収斂成分としては、たとえば、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、メントール、及びエタノール等が挙げられる。
【００５４】
紫外線防御成分としては、たとえば、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、無水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。
【００５５】
その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５６】
また、本発明の上記２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを有効成分とする、美白剤、抗光老化剤、およびメラニン産生抑制剤は、後述するように外用組成物（皮膚外用剤、化粧料等）、内服剤および飲食品等、様々な剤形および形態をとりうる。なかでも紫外線によりダメージを受けた部位に直接適用できる、外用組成物として有用である。
【００５７】
なお、本発明における美白剤とは、皮膚のくすみやしみ、肝斑等に特に関係しているメラニン色素等による皮膚の色素沈着を改善、抑制・低減・防止、予防、または遅延させるものをいう。上記美白剤は、皮膚を白く保つ美白作用を有している。
【００５８】
なお、本発明におけるメラニン産生抑制剤とは、メラニン産生を阻害、抑制、防止、予防または低下させるものをいう。
【００５９】
使用方法
本発明の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別等によって異なるが、たとえば以下の方法とすればよい。即ち、１日数回（たとえば、約１〜５回、好ましくは１〜３回）、１回当たり適量（たとえば、約０．０５〜５ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の１日使用量が、たとえば、約０．０００５〜０．０５ｇ、好ましくは約０．００１〜０．０２ｇ、より好ましくは約０．００２〜０．０１ｇとなるように外用組成物を塗布すればよい。
また、塗布期間は、特に制限はないが、たとえば、約２週間〜６ヶ月、好ましくは約１〜６ヶ月間とすればよい。
本発明の外用組成物は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体の生理活性を期待して、種々の皮膚疾患や皮膚トラブルを有する人に好適に使用できる。特に、シワ、タルミを有する人、皮膚のキメが乱れている人、敏感肌の人が好適な対象となる。また、特に非光老化による皮膚トラブルの予防のため、正常な皮膚を有する人も好適な使用対象となる。さらに、紫外線からの皮膚の保護、日焼けの予防等のための日焼け止め化粧料としても好適に使用することができる。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。
【００６１】
（メラニン産生抑制評価１）
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを用いて、マウス由来メラノーマ細胞を用いたメラニン産生抑制試験を行った。
【００６２】
具体的には、マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で１日間培養した。その後、培地交換を行うと共に、各濃度に蒸留水により調製した２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、またはコントロールとして蒸留水をそれぞれ６０μＬずつ加え、同条件下において３日間培養した。その後、上清を除去し、ＰＢＳ（−）で１回洗浄した。その後、５Ｎ  ＮａＯＨを４００μｌ添加し、６０℃で２時間加温して細胞を溶解させ、４７５ｎｍの吸光度を測定することによりメラニン産生量を求めた。これを測定値（被験試料測定値、コントロール測定値）とし、コントロール値に対するメラニン産生率として次式（式１）により求めた。
（式１）
メラニン産生率＝［（被験物質の４７５ｎｍにおける吸光度）／（コントロールの４７５ｎｍにおける吸光度）］×１００（％）
【００６３】
表１
2015193575.tif 000002
得られた結果を表１に示す。２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンを添加することにより、メラニン産生率が低下した。  
【００６４】
（メラニン産生抑制評価２）
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンに、さらに美白成分、抗炎症成分、又は抗酸化成分を組合せた場合における、メラニン産生抑制効果を検討した。
【００６５】
具体的には、表２−１〜表２−２に示す化合物群を用いて、試験例１と同様の方法にて、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと併用した場合のメラニン産生抑制効果を、マウス由来メラノーマ細胞を用いて行った。
表２−１
2015193575.tif 000003
表２−２
2015193575.tif 000004
得られた結果を表２−１〜２−２に示す。２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、美白成分、抗酸化成分、および抗炎症成分をそれぞれの単独使用（参考例１、比較例２〜５）に対して、併用使用した実施例５〜８はメラニン産生抑制効果が増大していることが確認された。
【００６６】
以下に、処方例を示す。調合方法は常法に準じる。
処方例１  化粧水
グリセリン                                  ３
エタノール                                  ３
トラネキサム酸                              ２
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン      ０．０５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                ０．３
精製水                                        適量
合計                                          １００重量％
【００６７】
処方例２  クリーム
グリセリン                                    ５
１，３−ブチレングリコール                    ５
β−アルブチン                                ３
軽質流動パラフィン                            ３
アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体        ０．３
アルギニン                                    ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                ０．５
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン      ０．０１
精製水                                        適量
合計                                          １００重量％
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の外用組成物は、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンまたはその誘導体を含み、美白効果、メラニン産生抑制効果に優れるため、商品価値が高いものである。