(57)【要約】【課題】皮膚外用剤に使用される化合物塩を提供する。この物質を含有する皮膚外用剤は、例えば、美白用途等に使用されるものである。【解決手段】  式（１）で表される化合物塩を含有してなる皮膚外用剤。    【化１】2015059119.tif 000013  式（１）において、Ｒは、アルキル基であり、Ｍ+は、式（１）で表される化合物塩の陽イオンである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物塩を含有してなる皮膚外用剤。
【化１】
2015059119.tif 000011
式（１）において、Ｒは、アルキル基であり、Ｍ+は、式（１）で表される化合物塩の陽イオンである。
【請求項２】
式（１）において、Ｒがメチル基である式（２）で表されるアセスルファム塩を含有してなる請求項１記載の皮膚外用剤。
【化２】
2015059119.tif 000012
【請求項３】
前記アセスルファム塩が、アセスルファムカリウムである請求項２記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の構造を有する化合物塩を含有してなる皮膚外用剤に関する。好ましくは、化合物塩としてアセスルファムカリウム塩を含有し、美白効果を有することから、美白用途に用いられる皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤には様々な機能が求められ、新規物質や新たな手法が検討され開発されている。その一つとして、美白用途に用いられる皮膚外用剤の配合成分は、従来公知の有効成分と同等あるいはそれより効果が高いもの、またはさらに安全性が高いもの等が求められている。
【０００３】
ところで、アセスルファムカリウムは人工甘味料の一つとして知られていて、スクロース（ショ糖）の２００倍ともいわれるような甘みを有する物質である。この物質は、甘味料として発見されてから数十年が経過しており、日本においても食品添加物に指定され、使用基準、成分規格が定められた安全性が確認されている物質である。このアセスルファムカリウムは、例えば特許文献１、２等に示すように、菓子類等における他の成分との相乗効果を利用した甘味料や、内服液の呈味性を改善するための甘味料等、専ら甘味成分として広く検討され、実際に使用されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４８８９８４６号
【特許文献２】特許第５２１１６７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規皮膚外用剤成分を提供することを目的とする。特に、美白用途に用いられ、経口投与における安全性が広く確認されている成分を使用するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、皮膚外用剤用途に用いられる成分探索を行った結果、下記の成分が皮膚外用剤として有効な機能を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞  式（１）で表される化合物塩を含有してなる皮膚外用剤。
【化１】
2015059119.tif 000002
式（１）において、Ｒは、アルキル基であり、Ｍ+は、式（１）で表される化合物塩の陽イオンである。
＜２＞  式（１）において、Ｒがメチル基である式（２）で表されるアセスルファム塩を含有してなる前記＜１＞記載の皮膚外用剤。
【化２】
2015059119.tif 000003
＜３＞  前記アセスルファム塩が、アセスルファムカリウムである前記＜２＞記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、新規皮膚外用剤用成分を提供すること、またその成分を含有する皮膚外用剤を提供することを目的とする。本発明により提供される皮膚外用剤は、優れた美白作用を有しており、さらに従来の皮膚外用剤の設計の幅を広げるものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明の実施の形態を詳細に説明するが、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施態様の一例（代表例）であり、本発明はその要旨を超えない限り、以下の内容に限定されない。
【００１０】
本発明は式（１）で表される化合物塩を含有してなる皮膚外用剤に関するものである。この皮膚外用剤は、優れたメラニン生成抑制作用等を示し、例えば美白用途に適している。
【００１１】
【化３】
2015059119.tif 000004
【００１２】
式（１）において、Ｒは、アルキル基であり、Ｍ+は、式（１）で表される化合物塩の陽イオンである。ここで、Ｒの炭素数について言及すると、炭素数１〜５であることが好ましく、炭素数１〜３であることがより好ましい。中でも、炭素数１であるメチル基が好ましい。
【００１３】
本発明の化合物塩として、その塩の種類は特に限定はされないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩の他、アンモニウム塩、アミノ酸塩等の塩が挙げられる。それらの中でも、イオンの解離性と化合物塩としての溶解性の点からアルカリ金属塩が好ましい。
【００１４】
式（１）で表される化合物の１例である６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシドは、式（１）において、Ｒがメチル基である。この化合物は、ジケテンとスルファミン酸を反応させ、これに三酸化硫黄を反応させることによりアセスルファム環を作った後、中和することにより得られるオキサチアジノンジオキシド誘導体である。ここで、水酸化カリウムにより中和すると本発明に好ましく使用されるアセスルファムカリウムとすることができる。
【００１５】
［アセスルファム塩］
本発明の皮膚外用剤は、式（１）におけるＲがメチル基であるアセスルファム塩を含有してなることが好ましい。アセスルファムは、その体系名が６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシドであり、本発明にはその塩が用いられる。代表的なアセスルファム塩を式（２）に示す。特に、食品用途等において安全性が確認されているカリウム塩であるアセスルファムカリウム（下記式（３）で表される化合物塩）が好ましく用いられる。
【００１６】
【化４】
2015059119.tif 000005
【００１７】
【化５】
2015059119.tif 000006
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の有効成分である前記式（１）で表される化合物塩を含有する製剤の形態で提供される。ここで、製剤の形態は外用として提供し得るものであり、皮膚外用剤は、一般に許容し得る基剤を選択し患部に直接塗布して使用される。この場合には、ローションやエッセンス等に代表される均一系製剤のほか、クリームや乳液に代表されるＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ型などの一般乳化系、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の特殊な多層エマルジョン、その他にもペースト剤、軟膏及びチンキ剤等の塗布剤型、エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤型、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤型など公知の形態の基礎基剤としても他の成分と組合せて幅広く使用に供されるものであり特段の制約はない。
【００１９】
特に、本発明の代表的な化合物塩であるアセスルファムカリウムは、水、アルコールおよび多価アルコールに良く溶けるので、クリームおよび乳液（Ｏ／ＷおよびＷ／Ｏ）並びにローションおよびエッセンスなど化粧品に用いられる剤型には、ほぼ問題なく配合が可能である。
【００２０】
これらの本発明において、アセスルファム塩の配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧品の場合と、シートマスク剤、パップ剤、プラスター剤等の剤型として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して０．００１〜２５重量％、好ましくは０．０１〜１５重量％、より好ましくは０．１〜１２重量％の範囲で配合される。配合量が少ない場合は、美白作用が十分に発揮されない場合がある。また２５重量％を越えて用いてもそれ以下の場合と特に効果上の差異はなく、他の基剤等との溶解性や相溶性の観点から製剤としての調整に制限が生じる場合がある。
【００２１】
なお、本発明においては、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、美白剤として公知のコウジ酸、クエルセチン、グルタチオン、ハイドロキノン、及びこれらの誘導体、縮合型タンニン類、カフェー酸、エラグ酸等のフェノール性化合物、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００２２】
また、さらに本発明の皮膚外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を変更しない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００２４】
＜試験例１＞細胞試験
「実施例１〜４、比較例１、参考例１」
実施例１〜４として、本発明の皮膚外用剤の有効成分の一つである、式（１）で表される化合物においてＲがメチル基であり、Ｍがカリウムであるアセスルファム塩のアセスルファムカリウムを用いて、以下のメラニン生成抑制作用を確認した。また、アセスルファム塩の有無の差を確認するために、比較例１としてアセスルファム塩を添加しない試験を行った。さらに、参考例１として極めて高い美白作用を有することが公知のコウジ酸を用いた試験をおこなった。
【００２５】
＜メラニン生成抑制作用＞
ａ)試験方法
培地はＦＢＳ（ウシ胎児血清）を１０％添加したＭＥＭ（Eagle’s Minimum Essential Medium）培地を用い、細胞はＢ１６マウスメラノーマ細胞Ｆ１０株を用いた。プラスチックシャーレ（φ100mm Falcon3003）に０．５×１０5個／ｍＬの細胞を播種し、２４時間培養した。
２４時間培養後、試料の水溶液を表１に示す量で添加した。試料を添加してから、培養２日目に培地交換を行い、計５日間、５％ＣＯ2、３７℃で培養した。培養終了後、シャーレの底に増殖した細胞をセルスクレーパーで集めＰＢＳ（Phosphate buffered saline）に懸濁させ、透明な遠心チューブに入れ、１，０００ｒｐｍで２分間遠心分離を行い、得られた細胞ペレットの色調を以下の判定基準により肉眼判定した。
【００２６】
・判定基準
−  ：  黒色（コントロールと同等）
±  ：  黒灰色（コントロールよりわずかに白い）
＋  ：  灰色（コウジ酸２．５ｍｍｏｌ／Ｌと同等）
＋＋  ：  白色（コウジ酸２．５ｍｍｏｌ／Ｌより白い）
【００２７】
ｂ）試験結果
表１に判定結果を示す。アセスルファムカリウムは、２０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で細胞増殖率の低下がみられないことから細胞毒性を示さずに、コウジ酸２．５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度と同等のメラニン生成抑制作用を示した。
【００２８】
【表１】
2015059119.tif 000007
【００２９】
＜試験例２＞ヒト紫外線照射試験
「実施例５」
実施例５として、ヒト１０人を対象として、紫外線照射による色素沈着抑制作用を評価した。
【００３０】
＜ヒト紫外線照射色素沈着抑制作用＞
ａ）試験方法
ａ−１）製剤の調製
試験薬剤として、以下の処方のクリームを調製し、試験に用いた。
・アセスルファムカリウム配合製剤（Ａ）
下記処方例１に記載の濃度の配合成分を、通常の皮膚外用剤の調製法により混合し、アセスルファムカリウム配合製剤（Ａ）とした。
［処方例１］                        （重量％）
アセスルファムカリウム              １０．００
１，３−ブチレングリコール            ７．００
パラオキシ安息香酸エステル            ０．３０
ベヘニルアルコール                    ５．００
硬化油                                ３．００
ステアリン酸                          ２．４０
パルミチン酸                          ２．００
流動パラフィン                        ７．００
オクチルドデカノール                  ４．００
シリコンオイル                        ０．５０
ポリオキシエチレンベヘニルエーテル    ３．５０
モノステアリン酸グリセリン            １．５０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油        ０．３０
精製水                                  残部
【００３１】
・プラセボ製剤（Ｂ）
上記のアセスルファムカリウム配合製剤（Ａ）から、アセスルファムカリウムを除き、精製水に置き換えた処方をプラセボ製剤（Ｂ）とした。
【００３２】
ａ−２）試験薬剤の塗布
試験は健常人１０名を対象とし、上腕内側部に１．３ｃｍ×１．３ｃｍの紫外線照射部位２箇所を設け、試験薬剤を塗布した。
薬剤塗布は、紫外線照射の５時間前から開始し、紫外線照射日には１日５回、紫外線照射の翌日からは１日３回、薬剤を塗布した。紫外線照射は、ＵＶＡ＋ＵＶＢランプ（ＦＬ２０ＳＥ、ＦＬ２０ＢＬＢ）を用いて、1日あたり１ＭＥＤ（４０〜７０ｍＪ／ｃｍ2程度）となるように連続３日間行った。
【００３３】
ａ−３）美白効果の確認方法
試験開始前、７日後、１４日後、２１日後に色素沈着度の判定を行い、１０％アセスルファムカリウム配合製剤とプラセボ製剤との比較法により美白効果を調べた。判定は下記の肉眼判定基準（表２、３に示す）により行うとともに、色素沈着の客観的指標として色彩色差計（コニカミノルタ製）を用いて皮膚色明度（Ｌ値）を測定し、紫外線照射前の明度から各観察日の明度を差引いてΔＬ値とした。
【００３４】
【表２】
2015059119.tif 000008
【００３５】
【表３】
2015059119.tif 000009
【００３６】
ｂ）試験結果
表４に試験の判定結果を示す。表４から明らかなように、少なくとも１０人中８人に一定の効果が認められた。すなわち、１０％アセスルファムカリウム配合製剤は、色素沈着を改善する効果を有することが確認された。ここで、被験者３と６は無効としているが、プラセボ試験との差が少なく評価結果を判断しにくいという意味で他の被験者と比べ相対的に無効であり、ΔＬ値で示される明度はプラセボよりも低下していることが確認できる。なお、試験期間中、被験者の試験薬剤塗布部位に皮膚刺激反応は認められず、本発明品は製剤の形態においても安全であることが示された。
【００３７】
【表４】
2015059119.tif 000010
【００３８】
［処方例２］化粧水                  （重量％）
アセスルファムカリウム              ３．００
アラントイン                        ０．５０
エタノール                        １５．００
クエン酸                            ０．１０
パラオキシ安息香酸エステル          ０．３０
１，３−ブチレングリコール          ４．００
精製水                                残部
本発明の化合物塩の一つであるアセスルファムカリウムは、この処方例２のような化粧水に使用しても安定した製剤化が可能であり、またこの濃度で本発明の効果を達成する。
【００３９】
［処方例３］エッセンス              （重量％）
アセスルファムカリウム              １．００
グリチルリチン酸ジカリウム          ０．１０
ヒアルロン酸ナトリウム              ５．００
グリセリン                          ２．００
パラオキシ安息香酸エステル          ０．３０
１％カルボキシビニルポリマー水溶液  ２．００
エデト酸二ナトリウム                ０．０３
精製水                                残部
本発明の化合物塩の一つであるアセスルファムカリウムは、この処方例３のようなエッセンスに使用しても安定した製剤化が可能であり、またこの濃度で本発明の効果を達成する。
【００４０】
［処方例４］クリームパック                  （重量％）
アセスルファムカリウム                    ０．５０
グリチルリチン酸ジカリウム                ０．２０
ポリエチレングリコール１５００            ５．００
ステアリン酸ジエタノールアミド            ５．００
ステアリン酸                              ５．００
ミリスチン酸                              ５．００
ヤシ油                                  １５．００
天然ビタミンＥ                            ０．０４
パラオキシ安息香酸エステル                ０．３０
ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液    ５．００
エデト酸二ナトリウムカルシウム            ０．０１
精製水                                      残部
本発明の化合物塩の一つであるアセスルファムカリウムは、この処方例４のようなクリームパックに使用しても安定した製剤化が可能であり、またこの濃度で本発明の効果を達成する。
【００４１】
［処方例５］乳液                                  （重量％）
アセスルファムカリウム                              ０．１０
オクチルドデカノール                                ３．００
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）  １．００
ステアリン酸                                        ０．５０
シアバター                                          １．００
アボガド油                                          ４．００
パラオキシ安息香酸エステル                          ０．３０
キサンタンガム                                      ０．１５
天然ビタミンＥ                                      ０．０１
精製水                                                残部
本発明の化合物塩の一つであるアセスルファムカリウムは、この処方例５のような乳液に使用しても安定した製剤化が可能であり、またこの濃度で本発明の効果を達成する。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、皮膚外用剤として利用される化合物塩を提供するものである。この化合物塩を含有した皮膚外用剤は、特に美白効果等を有しており有用である。