(57)【要約】      （修正有）【課題】アトピー性皮膚炎の患者でも使用しやすい物性の外用医薬組成物を提供する。【解決手段】クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分として含有する外用医薬組成物において、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン降伏値が４００００ｍＰａ以上であるようにコントロールする外用医薬組成物。更に、物性として、キャッソンプロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であるようにコントロールする外用医薬組成物。アトピー皮膚炎の処置に適用されるべきものであり、乳化剤がノニオン性界面活性剤のみで乳化されている外用医薬組成物。【選択図】図２
2015193627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分として含有する外用医薬組成物において、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることを特徴とする、外用医薬組成物。
【請求項２】
キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることを特徴とする、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記外用医薬組成物は、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー及び／又は塩を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
アトピー性皮膚炎の処置に適用されるべきものであることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
乳化剤形であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
ノニオン性界面活性剤のみで乳化されていることを特徴とする、請求項５に記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和し、製造されたものであることを特徴とする、請求項６に記載の外用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用医薬組成物に関し、更に詳細には、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにより求めた流動特性で特定される、外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイド骨格を有する化合物は、優れた抗炎症作用などを有するため、広く外用医薬で使用されてきた。しかしながら、ステロイド骨格は極めてゆがみの大きい構造であるため、経時変化により、製剤中で結晶を生じることが存し、これにより、製剤の有効性も左右される場合が存し、製剤中での溶解性を高める検討がなされ、例えば、クロベタゾンの酪酸エステルのようなステロイドが開発されるに至っている。
【０００３】
クロベタゾンの酪酸エステルは、緩和な作用を有するため、アトピー性皮膚炎の処置などにも使用されているが、このような製剤化を行った場合に課題となるのは、このようなエステルの形に誘導しても、尚、製剤成分との相溶性である。このため、ベンジルアルコールの様な芳香族基を有するアルコールが相溶性を向上させる成分として使用し、乳化した形で用いることが常法となっていた。（例えば、特許文献１、特許文献２を参照。）このような形態においては、粘度の維持が安定性の向上につながるため、カルボキシビニルポリマー乃至はアルキル変性カルボキシビニルポリマーなどの増粘剤が用いられることが多かったが、かかる増粘剤においては、１）温度・粘度勾配が高く、高温側で粘度が低下し安定性が損なわれやすい、２）チキソトロピック性が高く、応力により容易に構造が崩れ復元しにくく、充填などによる応力の負荷により安定性が損なわれる場合が存する等の問題が存した。また、外用剤においては、その使用時の初期の高剪断域においてはのびが重く、構造が崩れるに従い粘度が低下し、のびが軽くなり、終期においてはまたのびが重くなるという経過をたどる。
【０００４】
一方、皮膚外用剤において、コーンプレート型粘度計を用い、剪断応力と剪断速度の関係からキャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットを行い、残留粘度やキャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値を計測し、安定性や使用感の指標に用いることは行われていた（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）が、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、測定域全域にわたって、キャッソンプロットの直線性が高く、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上である様な皮膚外用剤は全く知られていなかった。ここで、３２℃とは、皮膚表面における温度を想定している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−１１４０８１号公報
【特許文献２】特表２００７−５００２３５号公報
【特許文献３】特開平０７−２５７５０号公報
【特許文献４】特開２０１１−６３５３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アトピー性皮膚炎患者などにとっては、皮膚外用剤の塗布の際の物理的な刺激に起因する一過性の刺激も問題になることが多い。そのため、アトピー性皮膚炎患者にとっては、皮膚外用剤の塗布そのものが難しいものになっている現状もある。
具体的には、高剪断域におけるのび（残留粘度）の変化自身が摩擦を生み皮膚への刺激となる場合がある。すなわち、チキソトロピックな構造では物理的な刺激が高すぎて、皮膚感覚が過敏になっているアトピー性皮膚炎患者にとっては一過性の刺激となりかねない。
そこで、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー等の増粘剤を含む製剤において、その流動特性の改善方法が望まれていた。具体的には、使用途中における粘度変化の少ない外用製剤が求められていた。
本発明はこのような状況下為されたものであり、アトピー性皮膚炎の患者でも使用しやすい物性の外用医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、このような状況に鑑みて、アトピー性皮膚炎の患者でも使用しやすい物性の外用医薬組成物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分として含有する外用医薬組成物において、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上である外用医薬組成物が、ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することによって製造できることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分として含有する外用医薬組成物において、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることを特徴とする、外用医薬組成物。
＜２＞キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることを特徴とする、請求項１に記載の外用医薬組成物。
＜３＞前記外用医薬組成物は、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー及び／又は塩（本明細書において、同概念を、単に「アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー」又は「カルボキシビニルポリマー」という場合がある。）を含有することを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の外用医薬組成物。
＜４＞アトピー性皮膚炎の処置に適用されるべきものであることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞いずれか１項に記載の外用医薬組成物。
＜５＞乳化剤形であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞何れか１項に記載の外用医薬組成物。
＜６＞ノニオン性界面活性剤のみで乳化されていることを特徴とする、＜５＞に記載の外用医薬組成物。
＜７＞ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変成されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和し、製造されたものであることを特徴とする、＜６＞に記載の外用医薬組成物。
＜８＞クロベタゾン及び／又はそのエステルを有効成分として含有する外用医薬組成物の評価方法であって、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計でＣａｓｓｏｎ降伏値と残留粘度とを計測し、該Ｃａｓｓｏｎ降伏値が４００００ｍＰａ以上であり、且つ、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であった場合、使用性が好ましく、且つ、安定性に優れる外用医薬組成物であると判別することを特徴とする、乳化剤形の外用医薬組成物の評価方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、アトピー性皮膚炎の患者でも使用しやすい物性の外用医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】調製直後の乳化粒子を示す図である。（図面代用写真）
【図２】８０℃安定性試験の結果を示す図である。（図面代用写真）
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の外用医薬組成物は、実際の使用態様に近い状況、例えば、温度３２℃において、レオロジーを検討した場合、使用開始時から、残留粘度も低く、それでいて、キャッソン降伏値が高い製剤であることを特徴とする。そのため、本発明の皮膚外用剤は、使用開始時から、使用終了時までのレオロジー特性の変化が少なく、また、保管時の安定性に優れる。このような特徴を有することにより、その使用において過敏な肌においても、延展時にかかる物理的負荷を少なくすることができる。そのため、過敏な肌にたいして、一過性の刺激の発現を抑制することが可能となる。従って、アトピー性皮膚炎などの治療に外用医薬組成物として投与することができる。このような物性を具体的に表せば、以下のようになる。
（１）３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度は２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１９０ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、加えて、１００ｍＰａ・ｓ以上であり、１２０ｍＰａ・ｓ以上であって、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値は４００００ｍＰａ以上であり、より好ましくは、４２０００ｍＰａ以上であり、加えて、６００００ｍＰａ以下であり、より好ましくは５００００ｍＰａ以下である。
（２）また、本発明の外用医薬組成物は、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域において、良好な直線性を示すことが好ましい。すなわち、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることが好ましい。通常の外用医薬組成物においては、構造を作っている増粘剤の親水性バランスと、架橋構造に影響を及ぼす界面活性剤の曇点効果などにより、構造変化が起こりやすい。本発明の外用医薬組成物の好ましい形態では、前記変域においても粘弾性の変化について優れた直線性を示すので、上述の構造変化は起こりにくい。
（３）このため、本発明の外用医薬組成物は、使用時においては、使用開始時から、使用終了時までの、延展性などの使用感の変化は極めて少ないという特徴を有する。これにより、敏感な皮膚に対しても与える物理刺激が低い外用医薬組成物となると推察される。
（４）また、本発明の皮膚外用剤のコーンプレート型粘度計で測定した場合の２５℃における粘度は、好ましくは１３００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは１４００ｍＰａ・ｓ以上であり、更に好ましくは１５００Ｐａ・ｓ以上、特に好ましくは１６００ｍＰａ・ｓ以上であり、加えて、好ましくは３０００ｍＰａ・ｓ以下であり、より好ましくは２０００ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは１９００ｍＰａ・ｓ以下である。
【００１１】
前記のような物性を有する外用医薬組成物を調製するには、次のような調製方法に従えばよい。即ち、構造を担うカルボキシビニルポリマー等の増粘性を有するポリマーを、乳化構造が固定した、乳化組成物に含有させ、中和して、架橋構造を形成せしめ、しっかりとした架橋構造を構築させる。具体的には、次に示すような手順になる。
【００１２】
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することを特徴とする。ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも高い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡７５〜９０℃の温度が適用される。また、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、もっとも低い方の曇点温度を採用することが好ましく、大凡２５〜３５℃であることが好ましい。カルボキシビニルポリマーは流動性を示す、最低限度に近い水分添加量で溶解し加えることが好ましく、具体的には５〜６５質量％の水に溶解せしめて加えるのが好ましい。かかる水の量は、医薬組成物全体に対しては、３５〜６０質量％であることが望ましい。又、その後加えるアルカリ剤も分散を阻害しない程度に水で希釈して加えるのが好ましく、具体的には、１〜５質量％の水で希釈して加えることが好ましい。残余の水は、水中油乳化物を調製する水相として加えることが好ましい。以下、調製の手順を工程に分けて説明する。
【００１３】
＜工程１＞
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを少量の水で溶解させ、カルボキシビニルポリマー液を調製する。同様にアルカリ剤水溶液を調製する。この２種の液をそれぞれ添加すべきノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度に温度調整しておく。
【００１４】
＜工程２＞
残余の水と、水性成分、例えば、多価アルコールや水溶性の添加物を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。同時に、ノニオン性界面活性剤を含む油性成分を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。
【００１５】
＜工程３＞
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度に調整した水相に、同様に曇点より高い温度に調整した油相を攪拌下徐々に加え、水中油乳化物を調製し、これを攪拌、冷却し、曇点以下まで冷却する。曇点以下の温度になったら、攪拌下徐々にカルボキシビニルポリマー液を添加する。添加後、一様になるまで攪拌し、しかる後に、アルカリ剤水溶液を徐々に加え、医薬組成物を得る。
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。
【００１６】
かくして得られた医薬組成物は、カルボキシビニルポリマーの増粘架橋構造が、ノニオン性界面活性剤の曇点による界面活性作用の低下の影響を受けにくいため、粘度の温度勾配の少ない組成物となる。また、少量の増粘剤で高温でも安定な系となる。また、塗布して皮膜を形成させた場合、ＴＥＷＬを抑制する作用に優れる皮膜となる。
【００１７】
このようにして得られた外用医薬組成物は、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測した、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であり、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値が４００００ｍＰａ以上であることを特徴とする。また、好ましい形態では、剪断速度の平方根が１〜１５の変域において、Ｃａｓｓｏｎ  ｐｌｏｔの相関係数の二乗は、０．９８以上である特徴も有する。これは、構造の形成に界面活性剤が関与していないため、曇点現象の影響を受けないためと推定される。
【００１８】
本発明の外用医薬組成物においては、次のような成分を必須成分又は好ましい成分として含有する。
【００１９】
本発明の外用医薬組成物は、１）クロベタゾン及び／又はそのエステルと、２）ノニオン性界面活性剤と、３）カルボキシビニルポリマーと、４）カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤とを含有し、水中油乳化剤形であることを特徴とする。前記クロベタゾンは、ＩＵＰＡＣ名では２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−16β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione）であり、そのエステルとしては炭素数１〜６のアルキルエステルが好ましく例示でき、中でも、炭素数４の酪酸エステル（酪酸クロベタゾン）が特に好適に例示できる。酪酸クロベタゾンは、クロベタゾン酪酸エステルとも称し、IUPAC名は、２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン−１７−ブチレート（21−Chloro−9−fluoro−17−hydroxy−１６β−methyl−1,4−pregnadiene−3,11,20−trione  17−butyrate）であり、適度な局所抗炎症作用を持ちながら全身的作用の少ない、いわゆる安全域の広い外用副腎皮質ホルモン剤として開発されたステロイド骨格を有する薬物であり、その構造式は式（１）に示す通りである。又、酪酸クロベタゾンの本発明の医薬組成物における好ましい含有量は、現在市場で使用されている製剤に準じていれば良く、具体的には、０．０１〜１．０質量％が好ましく、０．０１質量％〜０．１質量％が好ましく、より好ましくは、０．０２〜０．０８質量％である。この量比の範囲であれば、免疫抑制による、感染症の拡大を伴うことなく、抗炎症作用を発現することができる。かかる酪酸クロベタゾンの有効性が発揮できる疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、顔面、頸部、腋窩、陰部における湿疹、皮膚炎等が好適に例示できる。特に、皮膚バリア機能が低下し一過性の刺激感を感じやすい人、言い換えれば、粘着テープで採取した角層細胞の面積を計測した場合（特開２０００−１１６６２３号公報、特開２００３−３４４３９０号公報を参照）、平均値として、６００〜８００μｍ２、より的確には６５０〜７００μｍ２の大きさの人に適用する場合、一過性の刺激感の発現が抑制されるので好ましい。このような人の代表例の一つとして、乳幼児が好適に例示できる。
【００２０】
【化１】
2015193627.tif 000003
式１
【００２１】
前記医薬組成物はノニオン性界面活性剤を含有する。ノニオン性界面活性剤としては、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリドなどのモノグリセリド類、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥオレイン酸エステル等のエステル系ノニオン性界面活性剤類、ＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油類、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステルなどのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥセチルエーテルなどのエーテル系ノニオン性界面活性剤類等が好適に例示でき、親水性ノニオン性界面活性剤としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類及び／又はエーテル系ノニオン性界面活性剤類が好ましく例示でき、これらを両方含有する形態が特に好ましい。また、親油性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリドが好ましく例示できる。前記医薬組成物においては、界面活性剤は実質的にノニオン性界面活性剤のみを用いることが好ましい。これは、曇点が明確に推定できるためである。前記界面活性剤の含有量は、総量で好ましくは３〜７質量％、さらに好ましくは３〜５質量％である。
【００２２】
前記医薬組成物は、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを含有する。該カルボキシビニルポリマーは、中和されて増粘剤として働き、乳化系を安定化するとともに、医薬組成物が塗布された後に形成する皮膜を強化する作用を有する。このような効果を奏するためには、カルボキシビニルポリマーは、好ましくは０．３〜１．２質量％、更に好ましくは０．５〜１．０質量％含有される。また、前記カルボキシビニルポリマーは、２０℃、中性領域における０．２％水溶液の粘度が、２５００〜３００００ｍＰａ・ｓのカルボキシビニルポリマーを用いることが好ましい。
【００２３】
前記カルボキシビニルポリマーを増粘させるために、前記医薬組成物においては、カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤が含有される。前記アルカリ剤としては有機アミンが好ましく、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが好適に例示できる。中でも、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。かかる有機アミンは、前記医薬組成物中に、好ましくは０．０５〜１．５質量％、さらに好ましくは０．０５〜１．０質量％、より好ましくは０．０５〜０．８質量％、特に好ましくは０．０８〜０．５質量％含有される。有機アミンの含有量を上記範囲とすることにより、皮膚外用剤のｐＨを４〜８に調整することができる。また、上述した製造方法において、ｐＨの範囲を好ましい範囲に調整するために、有機アミン等の中和剤の量を調整することができる。
【００２４】
前記医薬組成物では、前記成分以外に、通常外用剤に用いられる任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸乃至はそれらの塩、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール等が好適に例示できる。これらの内、脂肪酸はカルボキシビニルポリマーの架橋構造を損なう場合があるので、実質的に含有しない形態が好ましい。又、剤形としては、外相が水相である乳化形態が好ましく、かかる剤形を総称して水中油乳化剤形という。分散滴は油滴であっても、乳化物であってもかまわない。
【００２５】
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６、さらに好ましくは５．５である。
【００２６】
本発明の評価方法は、調製した乳化剤形の外用医薬組成物が、前記の本発明の乳化剤形の外用医薬組成物の使用性や安定性についての特徴を備えているかいなかを判別、評価するものであり、具体的には、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計でＣａｓｓｏｎ降伏値と残留粘度とを計測し、該Ｃａｓｓｏｎ降伏値が４００００ｍＰａ以上であり、且つ、残留粘度が２００ｍＰａ・ｓ以下であった場合、使用性が好ましく、且つ、安定性に優れる乳化剤形の外用医薬組成物であると判別することを特徴とする。本発明の評価法では、併せて、剪断速度の平方根が１〜１５の変域において、Ｃａｓｓｏｎ  ｐｌｏｔの相関係数の二乗を、計測、算出し、これを副指標として用いることが好ましく、該相関係数の二乗の値が０．９８以上であった場合には、好ましい剤形であると補助的に判断する。
【００２７】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００２８】
以下に示す処方に従って、上述した製造方法により、医薬組成物１を作製した。即ち、（イ）、（ロ）、（ハ）及び（ニ）の成分を秤量し、これらの内、（ハ）と（ニ）は室温で撹拌混合溶解し、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、攪拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、攪拌下（ハ）を徐々に加えて、一様に混合したところで、更に、（ニ）を徐々に加えて中和し、本発明の医薬組成物１を得た。医薬組成物１のｐＨは４．５であった。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
本発明の医薬組成物１をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１、２．５、５、１０、２０、５０及び１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、剪断速度（Ｄ）２〜２００（１／ｓ）に対する剪断応力（Ｓ）を求め、関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）における傾きａの二乗から残留粘度を、切片ｂの二乗からＣａｓｓｏｎ降伏値を算出した。Ｃａｓｓｏｎプロットは、回帰式√Ｓ＝０．４２７６√Ｄ＋６．８１にＲ２＝０．９８８７で、直線回帰していることが判明した。また、残留粘度は１８３ｍＰａ・ｓであり、Ｃａｓｓｏｎ降伏値は４６３７６ｍＰａであることが判明した。これより、この外用医薬組成物１は本発明の外用医薬組成物であることが判明した。
また、本発明の医薬組成物１を、アトピー性皮膚炎患者に適用してところ、使用開始時から、使用終了時にかけて、粘度変化が少なく一過性の刺激が抑制されていてい使用しやすいものであった。
【００３１】
＜比較例１＞
処方成分は、本発明の医薬組成物１と変わらず、製造方法のみを変えて比較例１の医薬組成物を製造した。即ち、表２に示す（イ）、（ロ）、（ハ）を秤量し、これらの内、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し（ハ）は室温で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、一様になったところで、撹拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、更に、ハを徐々に加えて中和し、比較例１の医薬組成物を得た。比較例１の医薬組成物のｐＨは４．５であった。この医薬組成物のＣａｓｓｏｎプロットを行い、回帰式を求め、残留粘度と、Ｃａｓｓｏｎ降伏値を求めたところ、残留粘度は２３６ｍＰａ・ｓであり、Ｃａｓｓｏｎ降伏値は２４６６１ｍＰａであることが判明した。また、Ｒ２＝０．９９１で、直線回帰していることが判明した。これより、比較例１の医薬組成物は医薬組成物１と同じ処方成分を構成としながら、本発明の医薬組成物には属さないことが明らかになった。
また、比較例１の医薬組成物を、アトピー性皮膚炎患者に適用してところ、使用開始時から、使用終了時にかけて、粘度が低下し一過性の刺激を発現するものであった。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
以下に、医薬組成物１と比較例１の医薬組成物の物性を示す。
（１）乳化粒子
本発明の医薬組成物１と、比較例１の医薬組成物の乳化粒子の顕微鏡写真を図１に示す。これより、本発明の医薬組成物１は微細で均一な乳化粒子であるのに対し、比較例１の医薬組成物は不均一で、且つ、大きな乳化粒子になっていることが判る。
【００３４】
（２）粘度
本発明の医薬組成物１と、比較例１の医薬組成物について、コーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：２５℃、回転数：５０ｒｐｍ、測定時間：３分）で粘度を測定した。結果は、本発明の医薬組成物１が１７３３ｍＰａ・ｓであり、比較例１の医薬組成物は１１３３ｍＰａ・ｓであった。
【００３５】
（３）８０℃での安定性
本発明の医薬組成物１と比較例１の医薬組成物を８０℃で６時間保存し、乳化状態を顕微鏡、及び、肉眼で観察した。８０℃で６時間保存した医薬組成物の顕微鏡写真を図２に示す。これより、本発明の医薬組成物１はこの保存条件でも乳化粒子に変化は見られなかった。一方、比較例１の医薬組成物は合一がおこり、粒子が荒れていることが判る。又、肉眼所見では、本発明の医薬組成物１は変化が見られなかったのに対し、比較例１の医薬組成物は二相に分離していることが認められた。
このように、同じ処方構成であっても、本発明の医薬組成物に属するものは、安定性も、使用性も優れるのに対し、本発明の医薬組成物に属さないものはこれの特性が劣ることが明確になった。
【実施例２】
【００３６】
表３に記載の処方及び実施例１に記載の方法に従い医薬組成物２を、表４に記載の処方及び比較例１に記載の方法に従い比較例２及び３を製造した。比較例２のｐＨは４．５、医薬組成物２、比較例３のｐＨは５．０であった。なお、医薬組成物２において、カルボキシビニルポリマーは、２０℃、中性領域における０．２％水溶液の粘度が、２５００〜３００００ｍＰａ・ｓのものを用いた。また、製造した医薬組成物２及び比較例２、３について以下の方法に従い残留粘度とＣａｓｓｏｎ降伏値を測定した。本発明の医薬組成物２と、比較例２、３の医薬組成物をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１、１０、１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、せん断速度（Ｄ）２〜２００（１／ｓ）に対するせん断応力（Ｓ）を求め、関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ+ｂ（ａ、ｂは係数）における傾きａの二乗から残留粘度を、切片ｂの二乗からＣａｓｓｏｎ降伏値を算出した。結果を表３、４に示す。
【００３７】
【表３】
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【００３８】
【表４】
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【００３９】
また、本発明の医薬組成物２を、アトピー性皮膚炎患者に適用してところ、使用開始時から、使用終了時にかけて、粘度変化が少なく一過性の刺激が抑制されていて使用しやすいものであった。
一方、比較例２の医薬組成物を、アトピー性皮膚炎患者に適用したところ、使用開始時から、使用終了時にかけて、粘度変化による一過性の刺激が感じられた。
また、比較例３の医薬組成物を、アトピー性皮膚炎患者に適用したところ、使用終了時にかけて、粘度変化による一過性の刺激が感じられた。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、医薬品の調製に応用できる。
【図１】
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【図２】
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