(57)【要約】【課題】正確な測定が可能な蛍光センサ１０を提供する。【解決手段】蛍光センサ１０は、ＬＥＤ素子２４と、アナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータ２７と、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子２２と、遮光層２８と、励起光および蛍光の光路となる面が透明で、弾性率が２ＧＰａ以上の材料からなり、開口面である上面が遮光層２８で封止されている、インジケータ２７が収容されているインジケータ容器２６と、を具備する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
励起光を発生する発光素子と、
前記励起光を受光するとアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータと、
前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、
前記アナライトが通過し、前記励起光及び前記蛍光を遮断する遮光層と、
前記発光素子及び前記光電変換素子の上側に配設されている、前記励起光および前記蛍光の光路となる面が透明で、弾性率が２ＧＰａ以上の材料からなり、開口面である上面が前記遮光層で封止されている、前記インジケータが収容されているインジケータ容器と、を具備することを特徴とする蛍光センサ。
【請求項２】
前記インジケータ容器が、前記発光素子の上に透明接着剤を介して接着されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
【請求項３】
前記発光素子、前記インジケータ、前記光電変換素子、前記遮光層、及び前記インジケータ容器を含むセンサ部を有し、被検体に穿刺される針部と、前記被検体の体外に配置される本体部と嵌合するコネクタ部と、を具備する、前記被検体の体内の前記アナライトを計測する針型センサであることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
【請求項４】
乾燥状態の前記インジケータが前記インジケータ容器に収容されていることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
【請求項５】
前記インジケータが収容されているインジケータ容器が、製造工程において乾燥状態とされた後に、前記アナライトを含む溶液中で蛍光発生状態が観察され選別されていることを特徴とする請求項４に記載の蛍光センサ。
【請求項６】
前記インジケータ容器の前記材料の透湿度が、１５０ｇ／（ｍ２×２４時間）以下であることを特徴とする請求項５に記載の蛍光センサ。
【請求項７】
励起光を発生する発光素子と、前記励起光を受光するとアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータと、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、前記アナライトが通過し前記励起光及び前記蛍光を遮断する遮光層と、を有する蛍光センサの製造方法であって、
前記励起光および前記蛍光を透過する、弾性率が２ＧＰａ以上の材料からなり、上面が開口面であるインジケータ容器を、複数個含む容器基板を作製する工程と、
前記容器基板の前記インジケータ容器に前記インジケータを収容する工程と、
前記容器基板の前記インジケータ容器の前記開口面を、前記遮光層で封止する工程と、
前記容器基板を切断し、それぞれのインジケータ容器に個片化する工程と、
前記インジケータが収容され前記開口面が前記遮光層で封止された前記インジケータ容器を、前記発光素子の上側に透明接着材を介して接着する工程と、を具備することを特徴とする蛍光センサの製造方法。
【請求項８】
インジケータ収容工程において、液体インジケータが前記インジケータ容器に収容され、
遮光層封止工程の後に、前記液体インジケータを重合する工程を具備することを特徴とする請求項７に記載の蛍光センサの製造方法。
【請求項９】
個片化工程、又は、接着工程の前に、それぞれの前記インジケータ容器に収容されている前記インジケータが乾燥された後に、前記アナライトを含む溶液に浸漬され、発生する蛍光の状態から良品を選別する工程を具備することを特徴とする請求項８に記載の蛍光センサの製造方法。
【請求項１０】
選別工程の前に、前記インジケータを乾燥する工程を具備することを特徴とする請求項９に記載の蛍光センサの製造方法。
【請求項１１】
容器基板作製工程において、前記容器基板が、フィルム状樹脂が前記インジケータ容器の形状の凹部を有する型を用いて成型されることを特徴とする請求項１０に記載の蛍光センサの製造方法。
【請求項１２】
前記インジケータ容器の前記材料の透湿度が、１５０ｇ／（ｍ２×２４時間）以下であることを特徴とする請求項１１に記載の蛍光センサの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶液中のアナライトの濃度を計測する蛍光センサおよび前記蛍光センサの製造方法に関し、特に、アナライトおよび励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータを具備する蛍光センサおよび前記蛍光センサの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体中のアナライトすなわち被計測物質の濃度を測定する蛍光センサが開発されている。蛍光センサは、アナライト量に応じた光量の蛍光を発生するインジケータと、インジケータからの蛍光を検出する光電変換素子を有している。
【０００３】
例えば、国際公開第２０１０−１１９９６１６号パンフレットには、センサ部を含む針部１２とコネクタ部とを具備する針型蛍光センサが開示されている。センサ部は、蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、励起光発生素子と、アナライトとの相互作用および励起光により蛍光を発生するインジケータと、を有している。
【０００４】
しかし、インジケータにハイドロゲルを用いた蛍光センサは、製造後、使用までの時間の経過により特性が変化することがあった。このため、インジケータにハイドロゲルを用いた公知の蛍光センサは、正確なアナライト濃度の測定が容易ではないことがあった。
【０００５】
特開２０１２−２５５７０７号公報、及び、特開２０１２−２５５７０８号公報には、使用するまでインジケータを乾燥状態に保持する蛍光センサが開示されている。この蛍光センサでは、使用開始時に体内に挿入されると、インジケータは、血液等の体液、すなわち水を吸収し膨潤する。
【０００６】
逆に、製造時に、含水しているインジケータが乾燥すると、体積が大きく減少する。このため、インジケータを保持する部材が応力により変形してしまうおそれがあった。また、乾燥したインジケータが膨潤するときに、気泡が発生することがある。すると、励起光が気泡によって散乱されたりする。気泡は時間の経過により大部分は消失するが、消失するまでの間は、蛍光センサの検出特性が安定しない。このため、インジケータを乾燥状態に保持する蛍光センサは、やはり、正確な測定が容易ではないおそれがあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０−１１９９６１６号パンフレット
【特許文献２】特開２０１２−２５５７０７号公報
【特許文献３】特開２０１２−２５５７０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様の蛍光センサは、励起光を発生する発光素子と、前記励起光を受光するとアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータと、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、前記アナライトが通過し、前記励起光及び前記蛍光を遮断する遮光層と、前記発光素子及び前記光電変換素子の上側に配設されている、前記励起光および前記蛍光の光路となる面が透明で、弾性率が２ＧＰａ以上の材料からなり、開口面である上面が前記遮光層で封止されている、前記インジケータが収容されているインジケータ容器と、を具備する。
【００１０】
また本発明の別の一態様の蛍光センサの製造方法は、  励起光を発生する発光素子と、前記励起光を受光するとアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータと、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子と、前記アナライトが通過し前記励起光及び前記蛍光を遮断する遮光層と、を有する蛍光センサの製造方法であって、
前記励起光および前記蛍光を透過する、弾性率が２ＧＰａ以上の材料からなり、上面が開口面であるインジケータ容器を、複数個含む容器基板を作製する工程と、前記容器基板の前記インジケータ容器に前記インジケータを収容する工程と、前記容器基板の前記インジケータ容器の前記開口面を、前記遮光層で封止する工程と、前記容器基板を切断し、それぞれのインジケータ容器に個片化する工程と、前記インジケータが収容され前記開口面が前記遮光層で封止された前記インジケータ容器を、前記発光素子の上側に透明接着材を介して接着する工程と、を具備する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の実施形態によれば、正確な測定が可能な蛍光センサおよび前記蛍光センサの製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】第１実施形態の蛍光センサを含む蛍光センサシステムの斜視図である。
【図２】第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。
【図３】第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の分解図である。
【図４】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのフローチャートである。
【図５】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図６】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図７】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図８】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのインジケータ容器基板の斜視図である。
【図９】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図１０】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図１１】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するための断面図である。
【図１２】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのインジケータ容器基板の斜視図である。
【図１３】第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのインジケータ容器基板の上面図である。
【図１４】第１実施形態の変形例の蛍光センサのインジケータ容器基板の斜視図である。
【図１５】第１実施形態の変形例の蛍光センサのインジケータ容器基板の断面図である。
【図１６】第２実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。
【図１７】第２実施形態の変形例の蛍光センサの断面図である。
【図１８】第３実施形態の蛍光センサのセンサ部の分解図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜第１実施形態＞
＜蛍光センサシステムの構成＞
以下、図面を用いて、本発明の第１実施形態の蛍光センサ（以下「センサ」という）１０および蛍光センサシステム（以下「センサシステム」という）１について説明する。センサ１は、アナライトとしてグルコース等の糖類を検出する。
【００１４】
図１に示すように、センサ１０は本体部２およびレシーバー３と組み合わせてセンサシステム１として使用される。すなわち、センサシステム１は、センサ１０と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３とを有する。
【００１５】
センサ１０は、針部１２と、針部１２から延設されたコネクタ部１１と、を具備する。センサ１０のコネクタ部１１は本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。センサ１０はコネクタ部１１が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。なお、本体部２がレシーバーの機能を有している場合には、レシーバー３は不要である。
【００１６】
針部１２の先端部に主機能部であるセンサ部２０が配設されている。針部１２が被検体に穿刺されると、センサ部２０は体内に留置される。針部１２及びコネクタ部１１は、例えばシリコン基板の加工により作製さる。
【００１７】
本体部２は、図示しないが、センサ１０の動作を制御する制御部と、レシーバー３と無線で信号を送受信するための無線アンテナと、電池などの電源と、各種回路等と、を有する。各種回路としては、信号を増幅する増幅回路、回路用基準クロック発生回路、ロジック回路、データ処理回路、ＡＤ変換処理用回路、モード制御回路、メモリ回路、および通信用高周波発生器回路などを例示できる。なお、レシーバー３と有線で信号の送受信をする場合には、本体部２は、無線アンテナに代えて信号線を有する。センサ部２０により測定される体液中のグルコース濃度の情報は、レシーバー３のメモリに記憶される。
【００１８】
センサ１０は感染防止などのために使用後は処分される使い捨て(ディスポ)部であるが、本体部２およびレシーバー３は繰り返し再使用されるリユース部である。
【００１９】
＜蛍光センサの構成＞
次に、図２および図３に示すように、センサ１０のセンサ部２０は、検出ユニット２０Ｘと、蛍光発生ユニット２０Ｙとが、透明接着層２５を介して接合されている。検出ユニット２０Ｘは、基板２１と、フィルタ２３と、発光素子であるＬＥＤ素子２４と、を含む。蛍光発生ユニット２０Ｙは、インジケータ容器２６に収容されたインジケータ２７と、遮光層２８とを含む。なお、センサ部２０の遮光層２８で覆われていない領域は、遮光樹脂２９で封止されている。
【００２０】
半導体材料、例えばシリコンからなる基板２１には、光電変換素子であるフォトダーオード素子（以下「ＰＤ素子」という）２２が形成されている。
【００２１】
フィルタ２３は、受光部であるＰＤ素子２２を覆うように配設されている。フィルタ２３はＬＥＤ素子２４が発生する、例えば波長３７５ｎｍの励起光を遮断するが、インジケータ２７が発生する波長４６０ｎｍの蛍光は透過する。なおフィルタ２３は、必須の構成要素ではないが、ＰＤ素子２２が効率良く、蛍光を検出するために配設されていることが好ましい。
【００２２】
ＬＥＤ素子２４は、蛍光の透過率が高いサファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外ＬＥＤ素子である。
【００２３】
透明接着層２５には、蛍光及び励起光を高い透過率で透過する透明接着剤、例えば、シリコーン樹脂、または透明非晶性フッ素樹脂が用いられる。インジケータ２７が発生した蛍光の一部は、透明接着層２５及びＬＥＤ素子２４を透過してＰＤ素子２２に到達する。
【００２４】
インジケータ２７は、アナライト９および励起光により、励起光よりも長波長の蛍光を発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。
【００２５】
インジケータ２７が内部に収容されているインジケータ容器２６は、内部に充填されたインジケータ２７の膨張／収縮により変形しない硬質材料で構成されている。インジケータ容器２６は、例えば、蛍光及び励起光を高い透過率で透過する透明樹脂で、かつ、弾性率が２．６ＧＰａのポリカーボネート（ＰＣ）樹脂からなる。
【００２６】
弾性率は、例えば、ＪＩＳ  Ｋ７１６２に準拠して測定される。なお、弾性率は、硬さと相関があり、ＰＣ樹脂はロックウェル硬度が、Ｍ７０程度の硬質材料である。
【００２７】
有底のインジケータ容器２６の下面は、励起光および蛍光の光路となる。
【００２８】
遮光層２８は、インジケータ２７が収容されるインジケータ容器２６の上面を形成し、励起光および蛍光がセンサ部２０の外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光がセンサ部２０の内部に進入することを防止する。遮光層２８は、生体適合性を有するとともに、アナライト９を含む体液の通過を妨げないように親水性である。
【００２９】
遮光樹脂２９は、センサ部への外光の進入及び励起光の外部への漏洩を防止するため、カーボンブラックなど光を通さない微粒子を混合した樹脂からなる。
【００３０】
＜蛍光センサの製造方法＞
次に、図３のフローチャートに沿って、蛍光センサ１０の製造方法を説明する。
【００３１】
＜ステップＳ１１＞ＰＤ素子形成工程
基板２１に、蛍光を電気信号に変換するＰＤ素子２２が半導体製造技術により作製される。ＰＤ素子２２を形成するために、例えば、基板２１であるシリコンウエハにほう素（Ｂ）を注入する場合の条件は、加速電圧：１０〜１００ｋｅＶ、注入量：１×１０１５ｃｍ−２程度である。
【００３２】
すなわち、基板としては、半導体製造技術により主面にＰＤ素子２２を形成する場合にはシリコン等の半導体基板が適しているが、ＰＤ素子２２の製造方法または配設位置によってはガラス基板等でもよい。また、光電変換素子として、フォトコンダクタまたはフォトトランジスタ等を用いることもできる。
【００３３】
＜ステップＳ１２＞フィルタ配設工程
ＰＤ素子２２を覆うように、蛍光を透過し励起光を遮る、光吸収型のフィルタ２３が配設される。フィルタ２３は、多重干渉型フィルタでもよいが、好ましくは、光吸収型フィルタであり、例えばシリコン、炭化シリコン、酸化シリコン、窒化シリコン、もしくは有機材料等からなる単層層、または、前記単層層を積層してなる多層層である。必要に応じて酸化シリコン等からなる透明保護層がフィルタ２３上に配設される。
【００３４】
＜ステップＳ１３＞発光素子配設工程
励起光を発生するＬＥＤ素子２４が基板２１に実装される。すなわち、図示しないＬＥＤ素子の電極と、基板の配線とが電気的に接続される。
【００３５】
発光素子としては、ＬＥＤ素子、有機ＥＬ素子、無機ＥＬ素子、またはレーザーダイオード素子等の所望の励起光を発光する発光素子の中から、蛍光を透過する素子が選択される。
【００３６】
＜ステップＳ１４＞個片化工程
シリコンウエハに複数のＰＤ素子２２を形成し、それぞれのＰＤ素子２２に、フィルタ２３を配設した場合には、切断し個片化されることで、それぞれが蛍光検出機能を有する複数の検出ユニット２Ｘが一括して作製される。
【００３７】
なお、個片化後に発光素子を実装してもよい。
【００３８】
＜ステップＳ２１＞容器基板作製工程
ステップＳ１１〜Ｓ１３の検出ユニット２Ｘの作製工程と並行して、蛍光発生ユニット２Ｙが作製される。
【００３９】
図５に示すように、インジケータ容器２６の外形形状の凹部２６Ｈを有する金型２６Ｍを用いて、フィルム状の樹脂２６Ｆ、例えば２５μｍの環状ポリオレフィンフィルムが加熱状態で押圧成型される。成形は真空状態で行われる。
【００４０】
すると、図６に示すように、フィルム状の樹脂が、上面が開口のインジケータ容器２６の形状に成型される。そして、図７、及び図８に示すように、金型２６Ｍから分離されると、複数のインジケータ容器２６が連接されたインジケータ容器基板２６Ｓとなる。
【００４１】
凹部２６Ｈの大きさ、すなわち、インジケータ容器２６の外寸は、センサ部２０の配設箇所が針部１２の先端部であるために、例えば、縦１５０μｍ、横５００μｍのように細長い形状であることが好ましい。一方、凹部２６Ｈの開口形状（平面視形状）は、多角形、円または楕円等様でもよいが、開口効率が大きく、加工が容易なことから、矩形が好ましい。
【００４２】
なお、凹部２６Ｈを有する金型２６Ｍに加えて、凸部を有する金型を用いてインジケータ容器基板２６Ｓを加熱押圧成型してもよい。金型としては、例えば、シリコンウエハを公知のＭＥＭＳ技術を用いて作製したり、金属材料のエッチングにより作製したりできる、また、金型に樹脂材料を蒸着したり、溶解した樹脂を、金型に流し込んで成型してもよい。さらに、成型した樹脂にさらにポリマー溶液を塗布したりして、厚さを厚くしてもよい。
【００４３】
樹脂の成形により作製されるインジケータ容器２６は、凹部の底面及び側面が同じ材料からなり、一体不可分である。このため、強度が強く、かつ、安価に大量生産できる。
【００４４】
すでに説明したように、インジケータ容器２６は内部に充填されたインジケータ２７の膨張／収縮により変形しない、弾性率が２ＧＰａ以上の硬質材料を用いて作製される。なお、インジケータ容器２６の材料の弾性率の上限は特に限定されないが、加熱押圧成型する場合には、例えば、４ＧＰａ以下が生産性の観点から好ましい。
【００４５】
なお、インジケータ容器２６のサイズは、例えば、ＬＥＤ素子２４として市販の超小型ＬＥＤ（サイズ：０．１２×０．０６ｍｍ）を用いる場合、内寸が０．２０×１．００ｍｍ、深さ０．０５ｍｍ程度である。インジケータ容器基板２６Ｓは、厚さが５μｍ以上５０μｍ以下、好ましくは、５μｍ以上２０μｍであれば、上記サイズのインジケータ容器２６の成型が容易であり、かつ、強度を担保できる。
【００４６】
弾性率が２ＧＰａ以上の硬質材料としては、ポリウレア（３．７７ＧＰａ）、又は、環状ポリオレフィン（２．５ＧＰａ）等でもよい。なお、ポリスチレン（ＰＳ）は、重合度等によっては、弾性率が２ＧＰａ未満の場合があるが、弾性率が２ＧＰａ以上であれば、用いることができる。
【００４７】
さらに、インジケータ容器２６の材料は、透湿度ＷＰが、１５０ｇ／（ｍ２×２４時間）以下であることが好ましい。ここで透湿度ＷＰは、ＪＩＳ  Ｚ０２０８（膜厚２５μｍ、６０℃、湿度９５％）に準拠して測定された値である。例えば、ＰＣ樹脂は、ＷＰ＝２４ｇ／（ｍ２×２４時間）である。
【００４８】
透湿度が、前記範囲以下であれば、インジケータ容器２６に収容されたインジケータ２７の水分が、他の構成要素、例えば、ＬＥＤ素子２４に悪影響を及ぼすことがない。
【００４９】
例えば、インジケータ容器２６には、ポリスチレン（ＰＳ）（ＷＰ＝２４ｇ／（ｍ２×２４時間））、及び、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）（ＷＰ＝５ｇ／（ｍ２×２４時間））、を用いてもよい。これに対して、ポリウレタンは、弾性率が２ＧＰａ以上であっても、ＷＰ＝８５０ｇ／（ｍ２×２４時間）であるので、インジケータ容器２６に用いることは好ましくは無い。
【００５０】
なお、インジケータ容器２６は、インジケータ２７等との接着性改善のために、表面処理を行うことが好ましい。例えば、プラズマ処理（酸素５０ｍＬ／分、５０Ｗ、１０秒）したのち、シランカップリング剤（０．２％のアミノプロピルトリエトキシシランを含むエタノール溶液）にて処理し、さらに、２％アクリロイルクライドを含むアセトン溶液にて処理が行われる。
【００５１】
＜ステップＳ２２＞インジケータ収容工程
図９に示すように、インジケータ容器基板２６Ｓの、それぞれのインジケータ容器２６にインジケータ２７が充填される。
【００５２】
インジケータ２７は、グルコース濃度に応じた光量の蛍光を発生する蛍光色素が含まれる、励起光および蛍光が良好に透過するハイドロゲルから構成されている。なお、インジケータ２７が蛍光色素を含まず、蛍光を発生する蛍光色素が溶液中に存在するアナライト９そのものでもよい。
【００５３】
ハイドロゲルは、メチルセルロースもしくはデキストラン等の多糖類、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲル等の水を含みやすい材料に蛍光色素を内包することにより形成されている。
【００５４】
ハイドロゲルは、遮光層２８を介してセンサ外に離脱することがない大きさであることが好ましい。このため、ハイドロゲルは、構成する分子が分子量１００万以上であるか、または遮光層２８が有孔構造の場合には、その孔径以上の例えば径５０ｎｍ以上の粒子状であるか、または架橋され流動しない形態であることが好ましい。
【００５５】
一方、蛍光色素としては、蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体等が適している。蛍光色素は、高分子量材料としたり、または、ハイドロゲルに化学的に固定したりすることにより、センサ外に離脱することが防止されている。
【００５６】
蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、窒素雰囲気下で１時間放置し、重合することにより、インジケータは作製される。例えば、蛍光色素としては、９、１０−ビス［Ｎ−［２−（５，５−ジメチルボリナン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−［６‘−［（アクリロイルポリエチレングリコール−３４００）カルボニルアミノ］−ｎ−ヘキシルアミノ］メチル］−２−アセチルアントラセン（Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウムおよびＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘−テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
【００５７】
＜ステップＳ２３＞遮光層配設工程
遮光層２８がインジケータ容器基板２６Ｓの上面に接合されることにより、インジケータ容器２６が密閉される。
【００５８】
遮光層２８には、例えば多孔質の金属もしくはセラミックス、またはインジケータ２７に用いるハイドロゲルにカーボンブラックもしくはカーボンナノチューブなど光を通さない微粒子を混合した複合材料を用いる。
【００５９】
例えば、厚さ１０μｍの多孔質ポリエチレンフィルムに、アクリルアミドモノマーと親水性カーボンブラック微粒子（インクジェット用）とを塗布後に、電子線硬化することで、遮光層は作製される。
【００６０】
すでに説明したように、インジケータ２７は、例えば、リン酸緩衝液中で蛍光分子とアクリルアミドモノマーの重合開始剤による重合反応により作製される。このため、上記の溶液状のインジケータをインジケータ容器２６に充填し、遮光層２８で開口を封止した後に重合反応を進行させてゲル状にしてもよい。
【００６１】
例えば、窒素雰囲気下で１時間放置することにより、インジケータ容器２６内の溶液状インジケータが重合し、ハイドロゲルからなるインジケータ２７が作製される。
【００６２】
＜ステップＳ２４＞乾燥工程
重合が完了したインジケータ２７は含水状態であるために、所定の乾燥状態となるまで乾燥する必要がある。すなわち、乾燥状態のインジケータ２７は経時変化が少ないために、センサ１０は、長期間、保管しても、使用時の感度等の特性が変化しない。
【００６３】
なお、インジケータ２７、すなわち、ハイドロゲルが乾燥状態とは含水率０ｗｔ％を意味するものではなく、インジケータ２７の経時変化が、センサとして実用上、問題とならない程度の量の水を含有していてもよい。ここで、含水量は、水中に１時間浸積し膨潤したインジケータ（含水率１００％）の重量と、１００℃で１２時間、乾燥空気中または窒素中で加熱処理したインジケータ（含水率０％）の重量と、測定するインジケータの重量（含水率Ｘ％）と、から算出される。もちろん、水を除くインジケータの重量が異なる場合には同じ重量となるように補正を行う。
【００６４】
例えば含水率０％と含水率１００％のインジケータの重量差が１００ｍｇのときに、測定するインジケータと含水率０％のインジケータとの重量差が３０ｍｇの場合、含水率は３０ｗｔ％となる。
【００６５】
使用前のセンサ１０のインジケータ２７は、含水率１ｗｔ％〜２５ｗｔ％が好ましく、特に好ましくは、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。前記範囲以上であれば、インジケータ２７の吸水速度および発光特性が低下することがなく、前記範囲以下であれば、経時変化が問題とはならない。
【００６６】
蛍光センサ１０では、インジケータ２７が収容されているインジケータ容器２６は硬質材料からなるため、乾燥によりインジケータ２７は収縮し、体積が例えば含水時の５０％以下になっても、変形することがない。
【００６７】
＜ステップＳ２５＞選別工程
すでに説明したように、乾燥したインジケータが膨潤するときに、気泡が発生したりすることがある。
【００６８】
このため、実施形態の蛍光センサの製造方法では、製造工程において、乾燥したインジケータ２７を、アナライトを含む溶液で膨潤し、蛍光発生を観察する、いわゆる全数試験を行い、良品を選別することが好ましい。
【００６９】
なお、図１１に示すように、インジケータ容器基板２６Ｓを切断し、インジケータ２７が充填されたインジケータ容器２６の状態、すなわち、蛍光発生ユニット２Ｙとして分離された状態で選別を行ってもよいが、全数試験を効率良く行うためには、複数の蛍光発生ユニット２Ｙが連接された状態で、行うことが好ましい。
【００７０】
図１２に示すように、選別試験は、所定濃度のアナライトを含む溶液、例えば、１０００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含有した中性のリン酸緩衝溶液に、乾燥したインジケータ容器基板２６Ｓが浸漬される。所定時間、例えば、１０分後に、励起光を照射しながら、インジケータが発生する蛍光の状態が観察される。蛍光観察には、励起光を遮断するが、蛍光は透過するフィルタを介して行われる。なお、励起光の照射及び観察は、インジケータ容器基板２６Ｓの底面側、すなわち、遮光層と対向する面側から行われる。
【００７１】
図１３に模式的に示したように、インジケータ容器２６の平面視形状と同じように蛍光が発生しているインジケータ２７は乾燥／膨潤処理を経ても気泡等が残留していない良品と見なすことができる。これに対して、例えば左上のインジケータ容器には気泡が残留しているとみなされる。また右下のインジケータ容器は何らかの原因で蛍光強度が他と比較して小さい。
【００７２】
なお、大きな気泡が発生しているインジケータは励起光を照射しない状態でも、可視光により判断できる。しかし、より厳密な良品選別には蛍光発生状態を確認することが好ましい。
【００７３】
そして、例えば、不良品と判断されたインジケータ容器２６にはマークが付される。
【００７４】
なお、選別試験後に、インジケータ２７は、再び乾燥処理される。すなわち、使用開始までインジケータ２７は、乾燥状態で保管される。
【００７５】
＜ステップＳ２６＞個片化工程
図１１に示すように、インジケータ容器基板２６Ｓが切断され、インジケータ２７が充填されたインジケータ容器２６、すなわち、蛍光発生ユニット２Ｙに個片化される。樹脂からなる、インジケータ容器基板２６Ｓは、切断のときにチッピング等が発生しにくく、かつ、加熱の必要がないため、インジケータ２７等への損傷が発生するおそれがない。
【００７６】
以降の工程では、不良品マークが付されていない蛍光発生ユニット２Ｙだけが使用される。
【００７７】
＜ステップＳ２７＞接着工程
ステップＳ１４で作製された検出ユニット２ＸのＬＥＤ素子２４の上に、透明非晶性フッ素樹脂又はポリウレタン樹脂からなる透明接着剤を用いて、蛍光発生ユニット２Ｙが接着される。
【００７８】
＜ステップＳ２８＞遮光樹脂配設工程
センサ部２０の遮光層２８を除く領域が、遮光樹脂によりモールドされる。さらに、所定の形状への加工等が行われて蛍光センサ１０が完成する。
【００７９】
＜蛍光センサシステムの動作＞
次に、センサシステム１の動作について説明する。既に説明したように、センサ１０では、使用前には、インジケータ２７は乾燥状態でインジケータ容器２６に収容されている。インジケータ２７は、水を吸収すると膨潤、すなわち体積が増加し、インジケータ容器２６の内部に広がっていく。例えば、ポリマー成分が３０％程度の含水ハイドロゲルは、乾燥していると体積が含水時の３０％〜５０％である。
【００８０】
ハイドロゲルの膨潤収縮は、インジケータ容器２６との接合面に負荷を与え、インジケータ２７がインジケータ容器２６から剥離する可能性があり、これを防ぐためにグリセリン等の賦形剤をインジケータ２７に含ませることができる。これにより乾燥時のインジケータの収縮を抑えることができ、かつ、グリセリンの可塑化効果で、乾燥後のハンドロゲルに柔軟性を付与し、剥離しようとする力を弱める効果が期待できる。
【００８１】
このような賦形剤は、例えばグリセリンの場合、ハイドロゲルを乾燥させるときに、１％以上２０％以下のグリセリン水溶液に浸漬したのち乾燥させればよい。
【００８２】
すなわち、ハイドロゲルつまりインジケータ２７が乾燥状態のセンサ１０は、測定のために、検体内に挿入（穿刺）されると、体液等と接触し、インジケータ２７は体液を吸水し膨張する。
【００８３】
なお、体内に挿入前に、センサ１０を生理食塩水等に浸積して、予めインジケータ２７を膨潤しておいてもよい。しかし、アナライトを含む体液によりインジケータ２７を膨潤した方が、より早く安定した測定状態となるために、好ましい。
【００８４】
センサ１０は体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続してアナライト濃度を測定可能である。しかし、センサ１０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ１０と接触させてもよい。
【００８５】
蛍光センサ１０は、インジケータ２７が硬質のインジケータ容器２６に収容されているため、インジケータ２７が乾燥により収縮しても、センサ部２０が変形し破壊したりすることがない。
【００８６】
また、蛍光センサ１０の製造方法で製造された蛍光センサは、良品の蛍光発生ユニット２Ｙだけが、検出ユニット２Ｘと組み合わせて製造されるため、正確な測定ができる。すなわち、製造工程における検査で良品と判断された蛍光発生ユニット２Ｙは、使用時にもインジケータ容器内に泡が残留したりすることがない。
【００８７】
さらに、蛍光センサ１０の製造方法は、インジケータが収容されたインジケータ容器が連接された状態で作製されるため、生産性がよい。
＜変形例＞
【００８８】
次に、第１実施形態の変形例の蛍光センサ１０Ａおよび蛍光センサ１０Ａの製造方法について説明する。蛍光センサ１０Ａは蛍光センサ１０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
【００８９】
蛍光センサ１０では、図５等に示したように、壁面が主面に対して垂直な凹部、言い換えれば、凹部が直方体の金型を用いて、インジケータ容器基板２６Ｓが作製された。
【００９０】
これに対して、図１４及び図１５に示すように蛍光センサ１０Ａでは、壁面が主面に対して傾斜斜しており、底面が開口面よりも大きい金型２６ＳＡを用いてインジケータ容器基板２６Ｓが作製される。すなわち、インジケータ容器２６Ａの凹部の断面形状は台形である。
【００９１】
金型２６ＳＡは、例えば、単結晶シリコン基板３１に、１μｍの酸化膜３２を介してシリコン層３３が形成された、いわゆるＳＯＩ基板(Silicon on Insulator)３０を用いて作製される。
【００９２】
ＳＯＩ基板３０の裏面にエッチング防止のために、０．１μｍのシリコン窒化膜３４が形成される。単結晶シリコン基板３１に所定形状の開口のあるエッチングマスクを配設してから、ウエットエッチングが行われる。単結晶シリコンの水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いたウエットエッチングは異方性であるため、凹部の壁面は主面に対して傾斜したテーパー面となる。そして、酸化膜３２はエッチングされないため、平面の底面が形成される。
【００９３】
単結晶シリコン基板３１としてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、凹部の壁面は、（１１１）面となり、角度θは、５４．７度となる。
【００９４】
金型２６ＳＡの凹部は、例えば、開口幅１１５μｍ、開口長さ３５０μｍ、深さ７０μｍである。すなわち、厚さ７０μｍの単結晶シリコン基板３１を有するＳＯＩ基板３０が用いられた。
【００９５】
なお、金型２６ＳＡの表面には、さらにＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）を用いて、厚さ１μｍの酸化シリコン層（ＴＥＯＳ膜）３５が、配設されている。
【００９６】
金型２６ＳＡは、いわゆるシリコンＭＥＭＳ技術を用いて作製されるため、複数の凹部を精度良く簡単に形成できるため、生産性が高い。
【００９７】
蛍光センサ１０Ａ及び蛍光センサ１０Ａの製造方法は、蛍光センサ１０の効果を有し、更にインジケータ容器基板２６Ｓの金型からの分離が容易で、より生産性に優れている。
【００９８】
なお、上記説明では、インジケータ容器２６の凹部の断面形状として、長方形及び台形を例示したが、例えば、半円等の曲面で構成されている形状でもてもよい。
【００９９】
＜第２実施形態＞
次に、第２実施形態の蛍光センサ１０Ｂおよび蛍光センサ１０Ｂの製造方法について説明する。蛍光センサ１０Ｂは蛍光センサ１０等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
【０１００】
図１６に示すように、蛍光センサ１０Ｂの蛍光発生ユニット２０ＹＢのインジケータ容器２６Bは、シリコン基板４１とＴＥＯＳ酸化膜４２とＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）膜とからなる。
【０１０１】
厚さ３μｍ程度のＴＥＯＳ酸化膜４２付きの単結晶シリコンウエハのシリコンが２００μｍ厚になるようにバックグラインドされる。ＴＥＯＳ酸化膜４２にＰＤＭＳ膜４３を貼り付け、加工面に複数の所定の開口のあるマスクを配設後、ドライエッチングすることにより、インジケータ収容部となる凹部が形成される。ＴＥＯＳ膜酸化膜４２はほとんどエッチングされないため、凹部の底面は平坦面である。
【０１０２】
それぞれの凹部にインジケータ２７を充填に、遮光層２８により開口が封止される。
【０１０３】
１枚の容器基板を切断することにより、図１６に示す蛍光発生ユニット２０ＹＢ（インジケータが充填されたインジケータ容器２６B）が作製される。
【０１０４】
蛍光センサ１０Ｂは、蛍光センサ１０の効果を有し、更にインジケータ容器２６Ｂが、樹脂材料よりも、硬質で、透湿度が低いシリコン及び酸化シリコンからなるため、より信頼性が高い。さらに、ＭＥＭＳプロセスで作製されるインジケータ容器２６Bは、成形法により作製される樹脂容器よりも寸法精度を高くすることが容易である。
【０１０５】
＜第２実施形態の変形例＞
図１７に示すように、第２実施形態の変形例の蛍光センサ１０Ｃは、蛍光発生ユニット２０ＹＣのインジケータ容器２６Ｃが、インジケータ容器２６Ｂと同様にシリコン基板５１とＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）膜５３とからなる。
【０１０６】
そして、インジケータ容器２６Ｃでは、シリコン基板５１にはウエットエッチングにより壁面が傾斜している凹部が形成されており、凹部の壁面にＰＤ素子５２が形成されている。図示しないが、ＰＤ素子５２は、励起光を遮断し蛍光を透過するフィルタに覆われている。
【０１０７】
配線板５４に実装されたＬＥＤ素子２４の上側に透明接着層２５によりインジケータ容器２６Ｃが接着されている。そしてセンサ部は遮光樹脂２９で封止され、遮光樹脂２９の表面は更にコーティング樹脂２９Ａに覆われている。
【０１０８】
遮光樹脂２９は、例えば、所定の形状の金型の中に、遮光樹脂２９からなるシートで挟み込んだセンサ部２０を配置し加圧したり、センサ部２０を配置した金型に遮光樹脂２９を流し込んだりして形成される。また、遮光樹脂２９は、いわゆるディップコーティング法により形成してもよい。一方、コーティング樹脂２９Ａとしては、生体適合性、フレキシブル性、および電気絶縁性などの要件を満たす材料、例えば、ポリパラキシリレン等を用いることができる。
【０１０９】
蛍光センサ１０Ｃでは、インジケータ２７が発生した蛍光は、壁面のＰＤ素子５２で検出される。
【０１１０】
蛍光センサ１０Ｃは、蛍光センサ１０Ｂの効果を有し、更にインジケータ２７が有用されたインジケータ容器２６Ｃが蛍光検出機能を有するため、高感度である。
【０１１１】
＜第３実施形態＞
次に、第２３実施形態の蛍光センサ１０Ｄおよび蛍光センサ１０Ｄの製造方法について説明する。蛍光センサ１０Ｄは蛍光センサ１０と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
【０１１２】
蛍光センサ１０Ｄは、インジケータ容器２６Ｄが石英からなる。
【０１１３】
例えば、インジケータ容器２６Ｄは、厚さ０．５ｍｍの石英板に、複数の凹部（０．１５ｍｍ幅×０．３ｍｍ長×０．１５ｍｍ深）をエッチングにより形成することで作製される。
【０１１４】
それぞれの凹部に、インジケータ溶液が充填される。インジケータ溶液は、４％  ９、１０−ビス［Ｎ−［２−（５，５−ジメチルボリナン−２−イル）ベンジル］−Ｎ−［６‘−［（アクリロイルポリエチレングリコール−３４００）カルボニルアミノ］−ｎ−ヘキシルアミノ］メチル］−２−アセチルアントラセン（Ｆ−ＰＥＧ−ＡＡｍ）、１５％アクリルアミド  ０．３％ＮＮメチレンビスアクリルアミドを含む中性水溶液に過硫酸（Sodium persulfate）ＴＥＭＥＤ（Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’テトラメチルエチレンジアミン）を加えたものである。
【０１１５】
遮光層２８で開口を封止されたインジケータ溶液は重合するとゲルインジケータになる。
【０１１６】
良品選別試験後に個片化された蛍光発生ユニットが検出ユニットと接着される。
【０１１７】
蛍光センサ１０Ｄは、蛍光センサ１０等の効果を有し、更に非常に透明度が高く、及び弾性率の高い石英からなるインジケータ容器２６Ｄを具備するため、信頼性が高い。
【０１１８】
なお、以上の実施形態の説明では、グルコース等の糖類を検出するセンサを例に説明したが、蛍光センサは、蛍光色素の選択によって、酵素センサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサ等の多様な用途に対応できる。
【０１１９】
すなわち、本発明は、上述した実施形態等に限定されるものではなく、発明の趣旨を逸脱しない範囲内において種々の変更、組み合わせ、及び応用が可能である。
【符号の説明】
【０１２０】
１…センサシステム
２…本体部
３…レシーバー
９…アナライト
１０、１０Ａ〜１０Ｄ…蛍光センサ
１１…コネクタ部
１２…針部
２０…センサ部
２１…基板
２２…ＰＤ素子
２３…フィルタ
２４…ＬＥＤ素子
２５…透明接着層
２６、２６Ａ〜２６Ｄ…インジケータ容器
２６…インジケータ容器基板
２６Ｈ…凹部
２６Ｍ…金型
２６Ｓ…インジケータ容器基板
２７…インジケータ
２８…遮光層
２９…遮光樹脂
３０…ウエハ
３０…基板
３１…単結晶シリコン基板
３３…シリコン層
５１…シリコン基板
５２…ＰＤ素子
５４…配線板
【図１】
2015059868.tif 000003
【図２】
2015059868.tif 000004
【図３】
2015059868.tif 000005
【図４】
2015059868.tif 000006
【図５】
2015059868.tif 000007
【図６】
2015059868.tif 000008
【図７】
2015059868.tif 000009
【図８】
2015059868.tif 000010
【図９】
2015059868.tif 000011
【図１０】
2015059868.tif 000012
【図１１】
2015059868.tif 000013
【図１２】
2015059868.tif 000014
【図１３】
2015059868.tif 000015
【図１４】
2015059868.tif 000016
【図１５】
2015059868.tif 000017
【図１６】
2015059868.tif 000018
【図１７】
2015059868.tif 000019
【図１８】
2015059868.tif 000020