(57)【要約】【課題】西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法の提供。【解決手段】（ｉ）漢方薬中の生薬に含まれる有効成分（体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物）の一般名称を検索キーとして、インターネットを介した第一のサーバーにアクセスして対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を検索するステップ、並びに、（ｉｉ）インターネットを介した第二のサーバーにアクセスして、（イ）当該一般名称、ＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式、並びに（ロ）その薬理活性を検索キーとして西洋医学の学術論文を検索するステップを含んでなる、漢方薬の再評価方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターネットを利用した西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法であって、
（ｉ）漢方薬に用いられる１種以上の生薬に含まれる１種以上の有効成分であって、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（合わせて「化学成分」と略することあり。）の一般名称（ＩＵＰＡＣ名称以外の名称を指す；化学名、農学名または慣用名等と称されることあり。）を検索キーとして、インターネットを介した第一のサーバーにアクセスして、当該一般名称に対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を検索するステップ、
（ｉｉ）インターネットを介した第二のサーバーにアクセスして、（イ）当該一般名称、ＩＵＰＡＣ名称（以上をまとめて「化学成分名」と称する。）および／または化学構造式、並びに（ロ）その薬理活性、を検索キーとして当該化学成分およびその薬理活性を記載した西洋医学の学術論文を検索するステップ、
の（ｉ）および（ｉｉ）からなるステップを含んでなる、漢方薬の再評価方法。
【請求項２】
血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）が、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血液からの抽出物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学成分名もしくは化学構造式と薬理活性とに基づく文献検索が、当該化学成分の部分名称または部分構造式を用いて実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩ(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
化学構造式を検索する場合における前記第一のサーバーが、独立行政法人「化学技術振興機構」の「日本化学物質辞書Web」である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubChem Compound"または"PubChem Substance"であり、前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、請求項１〜４および６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
前記第二のサーバーがＮＣＢＩの"PubMed"である場合、化学成分の検索キーとして一般名称を用いる、請求項１〜４および６〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｉｉ）の検索において該当する学術論文がヒットしなかった場合において、当該薬理活性を検証するために当該化学成分の薬理活性試験を実施して薬理活性データを得るステップを含んでなる、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記化学成分の一般名もしくは請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法で得られたＩＵＰＡＣ名、それらに対応する化学構造式、およびそれらに対応する薬理活性が、当該化学成分を有効成分として含んでなる生薬を含んでなる漢方薬の医薬品添加文書および／またはインタビューフォーム（ＩＦ）のフォーマット中に取り込まれる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法であって、
（１）漢方薬に用いられる１種以上の生薬に含まれる１種以上の有効成分であって、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（合わせて「化学成分」と略することあり。）の一般名称（ＩＵＰＡＣ名称以外の名称；化学名、農学名または慣用名等と称されることあり。）が、第一の検索キーとして、インターネットに接続された入力装置から第一のサーバーに入力されるステップ、
（２）前記第一のサーバーが前記第一の検索キーに基づいて、化合物データ記憶装置に記憶された当該有効成分名に対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を検索し取得するステップ、
（３）前記第一のサーバーが、前記で取得したＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を、有効成分の一般名称と関連付けて、インターネットに接続された表示装置に表示させ、および／またはインターネットに接続された記録媒体に記録するステップ、
（４）インターネットに接続された入力装置から、前記有効成分の一般名およびＩＵＰＡＣ名称（これらを「化学成分名」と称する。）または化学構造式と所望の薬理活性とが、第二の検索キーとして第二のサーバーに入力されるステップ、
（５）前記第二のサーバーが前記第二の検索キーに基づいて、論文データ記憶装置に記憶された当該化学成分名または化学構造式、および薬理活性を含む論文データを検索して、所望の薬理活性データを取得するステップ、
（６）前記第二のサーバーが、前記で取得した当該薬理活性データをインターネットに接続された表示装置に表示し、および／またはインターネットに接続された記録装置に記録するステップ、
（７）前記で得られた当該薬理活性データを、生薬名と化学成分名と薬理活性データとを関連づけた生薬成分データの第一母集団として前記表示装置に表示させ、並びに前記記録装置に記録させるステップ、
（８）前記で得られた第一母集団を、更に漢方薬とも関連づけて、漢方薬名と生薬名と化学成分名と当該薬理活性とを関連づけた生薬成分データの第二母集団として前記表示装置に表示させ、並びに前記記録装置に記録させるステップ、
の（１）〜（８）からなるステップを含んでなる、漢方薬の再評価方法。
【請求項１２】
血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）が、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血液からの抽出物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ステップ（４）における化学成分名または化学構造式に基づく文献検索が、当該化学成分の部分名称または部分構造式と所望の薬理活性とを第二の検索キーとして実施される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一のサーバーがNCBI(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
化学構造式を検索する場合における前記第一のサーバーが、独立行政法人「化学技術振興機構」の「日本化学物質辞書Web」である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記第二のサーバーが「NCBI」の「PubMed」システムである、請求項１１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubChem Compound"または"PubChem Substance"であり、前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、請求項１１〜１４および１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記第二のサーバーがＮＣＢＩの"PubMed"である場合、化学成分の検索キーとして一般名称を用いる、請求項１１〜１４および１６〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップ（４）〜（５）の検索において、該当する学術論文がヒットしなかった場合に、随意に、ステップ（５−１）当該薬理活性を検証するために当該化学成分の薬理活性試験を実施して薬理活性データを得るステップを更に含んでなる、請求項１１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記化学成分の一般名もしくは請求項１１〜１９のいずれか１つに記載の方法で得られたＩＵＰＡＣ名、それらに対応する化学構造式、およびそれらに対応する薬理活性が、当該化学成分を有効成分として含んでなる生薬を含んでなる漢方薬の医薬品添加文書および／またはインタビューフォーム（ＩＦ）のフォーマット中に取り込まれる、請求項１１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法に関する。具体的には、１種以上の有効成分を含んでなる生薬を１種以上含んでなる漢方薬の薬理薬効のデータを、生薬の有効成分についての西洋医学的学術文献中で検索し、当該検索して得た薬理薬効データを漢方薬の薬理薬効の論拠として活用する、漢方薬を再評価する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
西洋医学の治療は原因療法あるいは対処療法とも云いうことができる。病気には必ず原因があり、それをとり除くのが原因療法であり、原因は不明だが目前の患者が痛みで苦しんでいるときはとりあえず鎮痛剤という西洋医薬を投与するのが対処療法である。
【０００３】
一方、漢方医学では、患者の状態全体から「証」を把握する。つまり、病は一つの臓器のものではなく、体全体に影響を及ぼすものとして、全人的に判断する点に特徴がある。漢方医学における「証」とは、ある病態に対して出現する複数の症状を統合した概念である。この点において、西洋医学の「症候群」という考えに類似している。しかし、西洋医学の「症候群」は、それが診断すなわち病名の決定に際して重要な役割を果たすが、ただちに治療法の指示にまで繋がるものではない。それに対して、漢方では個別の状態を勘案した「証」を決定し、それが直ちに治療法の指示となる。この様に、「証」診断は西洋医学における「病名診断」「治療指示」の２段階を１段階で行う操作であるといえるが、こうした方法は「方証相対」と呼ばれる（「現代医療における漢方薬」１１頁、監修：日本生薬学会、２００８年４月１５日発行、（株式会社南江堂））。
この漢方医学の基礎にある理論は中国で発展した「陰陽論」および「五行論」（合わせて「陰陽五行論」とも云う）である。例えば、病気を陰陽で考える場合、熱状があり症状の激しい状態を陽病とし、熱状が無く病人は静かに臥し手足も冷たいと云った状態が陰病である。急性熱病を例にとると、生体の病気に対する反応力が十分に備わっており、病気に対して激しく戦っている時期が陽病に相当し、抵抗力が衰え、体力も衰え、病気に対して反応ができなくなっている状態が陰病である。その他、「陰陽」は、「虚実」、「表裏」、「寒熱」等の二元論として論じられる。一方、「五行論」は自然界の森羅万象が全て木火土金水の五つの元素（五行）で構成されているという考えで、人体も五行で構成され、各臓器、期間、組織などすべて木火土金水のいずれかに属しているとしている（表１「五行色体表」）。木火土金水はそれぞれ一定の法則性をもっており、互いに作用し合っている。各五行はそれぞれその次の元素を補い助ける作用を持っており、これを相生作用という。これとは逆に、互いに抑制し合う作用を五行の相克作用という。これらを五行の相生相克作用という。例えば、ストレスが溜まりいらいらして食欲が無くなる例は、ストレスにより肝の気が亢進しすぎ、消化機能を司る脾胃を痛めた結果生じていると考える。即ち、「木克土」（肝が脾を克した）の相克現象が生じていると診断し、その治癒に相応しい漢方処方を選定するのである。（「現代医療における漢方薬」６〜１０頁、監修：日本生薬学会、２００８年４月１５日発行、（株式会社南江堂））
【０００４】
【表１】
2015185141.tif 000002
【０００５】
漢方薬は平成１８年（２００６年）施行の第十五日本薬局方に収載されて以降、局方の改正・追補毎に追加収載されてきた。また、１９６７年より漢方薬は薬価に収録され、保険適用の対象となった。しかしながら、新薬で行われる通常の臨床評価試験を経ず、文献上の資料のみを元にして収録されたため、今後の効用再評価が求められている。また、保険適応で漢方を処方できるのは、診察と漢方薬の効能効果などがある程度、一致しないと保険が適用されないことがあり、国はあらかじめ漢方薬に適応症状や効能効果を設定しておいて、病院はそれに基づいて診断し処方する。そのため、保険適用下で漢方を処方するためには、西洋医学的診断（病気原因の特定と処方の特定）が求められる。例えば、漢方処方の添付文書の一例に「（ｉ）効能又は効果：疲れやすくて、四肢が冷えやすく、尿量減少または多尿で、ときに口渇がある次の諸症状：（ｉｉ）腎炎、糖尿病、陰萎、腰痛、前立腺肥大、高血圧」とある場合、西洋医学的表記である（ｉｉ）の病名が付いた場合に所定の漢方薬について保険適用が許容される。
【０００６】
この様に、漢方薬には西洋医薬に見られない特徴があり、その普及が求められている。
また、漢方薬に対する保険適用の拡大・普及のためにも、西洋医学的観点からの漢方薬の再評価に対するニーズは大きいものがある。
しかしながら、漢方薬は複数の生薬を含有し、その生薬も複数の化合物を有効成分として含有しているため、西洋医学的観点から漢方薬に含まれる多数の化合物を特定してその薬理薬効をそれぞれ測定し特定する作業は困難を極める。その為か、この様なニーズがあるにも関わらず、西洋医学的観点から漢方薬を再評価する方法は未だ提案されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「現代医療における漢方薬」１１頁、監修：日本生薬学会、２００８年４月１５日発行、（株式会社南江堂）
【非特許文献２】「現代医療における漢方薬」６〜１０頁頁、監修：日本生薬学会、２００８年４月１５日発行、（株式会社南江堂）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法を提供するものである。具体的には、１種以上の有効成分を含んでなる生薬を１種以上含んでなる漢方薬の薬理薬効のデータを、生薬の有効成分についての西洋医学的学術文献中で検索し、当該検索して得た薬理薬効データを漢方薬の薬理薬効の論拠として活用する、漢方薬を再評価する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一の態様は：
［１］インターネットを利用した西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法であって、
（ｉ）漢方薬に用いられる１種以上の生薬に含まれる１種以上の有効成分であって、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（合わせて「化学成分」と略することあり。）の一般名称（ＩＵＰＡＣ名称以外の名称を指す；化学名、農学名または慣用名等と称されることあり。）を検索キーとして、インターネットを介した第一のサーバーにアクセスして、当該一般名称に対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を検索するステップ、
（ｉｉ）インターネットを介した第二のサーバーにアクセスして、（イ）当該一般名称、ＩＵＰＡＣ名称（以上をまとめて「化学成分名」と称する。）および／または化学構造式、並びに（ロ）その薬理活性、を検索キーとして当該化学成分およびその薬理活性を記載した西洋医学の学術論文を検索するステップ、
の（ｉ）および（ｉｉ）からなるステップを含んでなる、漢方薬の再評価方法である。
【００１０】
本発明の第２の態様は、
［２］体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）が、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血液からの抽出成分である、［１］に記載の方法である。
【００１１】
本発明の第３の態様は、
［３］前記化学成分名もしくは化学構造式と薬理活性とに基づく文献検索が、当該化学成分の部分名称または部分構造式を用いて実施される、［１］または［２］に記載の方法である。
【００１２】
本発明の第４の態様は、
［４］前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩ(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の方法である。
【００１３】
本発明の第５の態様は、
［５］化学構造式を検索する場合における前記第一のサーバーが、独立行政法人「化学技術振興機構」の「日本化学物質辞書Web」である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の方法である。
【００１４】
本発明の第６の態様は、
［６］前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の方法である。
【００１５】
本発明の第７の態様は、
［７］前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubChem Compound"または"PubChem Substance"であり、前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、［１］〜［４］および［６］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第８の態様は、
［８］前記第二のサーバーがＮＣＢＩの"PubMed"である場合、化学成分の検索キーとして一般名称を用いる、［１］〜［４］および［６］〜［７］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第９の態様は、
［９］前記ステップ（ｉｉ）の検索において該当する学術論文がヒットしなかった場合において、当該薬理活性を検証するために当該化学成分の薬理活性試験を実施して薬理活性データを得るステップを含んでなる、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１０の態様は、
［１０］前記化学成分の一般名もしくは［１］〜［９］のいずれか１つに記載の方法で得られたＩＵＰＡＣ名、それらに対応する化学構造式、およびそれらに対応する薬理活性が、当該化学成分を有効成分として含んでなる生薬を含んでなる漢方薬の医薬品添加文書および／またはインタビューフォーム（ＩＦ）のフォーマット中に取り込まれる、［１］〜［９］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１１の態様は、
［１１］西洋医学的観点からの漢方薬の再評価方法であって、
（１）漢方薬に用いられる１種以上の生薬に含まれる１種以上の有効成分であって、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（合わせて「化学成分」と略することあり。）の一般名称（ＩＵＰＡＣ名称以外の名称；化学名、農学名または慣用名等と称されることあり。）が、第一の検索キーとして、インターネットに接続された入力装置から第一のサーバーに入力されるステップ、
（２）前記第一のサーバーが前記第一の検索キーに基づいて、化合物データ記憶装置に記憶された当該有効成分名に対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を検索し取得するステップ、
（３）前記第一のサーバーが、前記で取得したＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を、有効成分の一般名称と関連付けて、インターネットに接続された表示装置に表示させ、および／またはインターネットに接続された記録媒体に記録するステップ、
（４）インターネットに接続された入力装置から、前記有効成分の一般名およびＩＵＰＡＣ名称（これらを「化学成分名」と称する。）または化学構造式と所望の薬理活性とが、第二の検索キーとして第二のサーバーに入力されるステップ、
（５）前記第二のサーバーが前記第二の検索キーに基づいて、論文データ記憶装置に記憶された当該化学成分名または化学構造式、および薬理活性を含む論文データを検索して、所望の薬理活性データを取得するステップ、
（６）前記第二のサーバーが、前記で取得した当該薬理活性データをインターネットに接続された表示装置に表示し、および／またはインターネットに接続された記録装置に記録するステップ、
（７）前記で得られた当該薬理活性データを、生薬名と化学成分名と薬理活性データとを関連づけた生薬成分データの第一母集団として前記表示装置に表示させ、並びに前記記録装置に記録させるステップ、
（８）前記で得られた第一母集団を、更に漢方薬とも関連づけて、漢方薬名と生薬名と化学成分名と当該薬理活性とを関連づけた生薬成分データの第二母集団として前記表示装置に表示させ、並びに前記記録装置に記録させるステップ、
の（１）〜（８）からなるステップを含んでなる、漢方薬の再評価方法である。
本発明の第１２の態様は、
［１２］血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）が、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血液からの抽出物である、［１１］に記載の方法である。
本発明の第１３の態様は、
［１３］前記ステップ（４）における化学成分名または化学構造式に基づく文献検索が、当該化学成分の部分名称または部分構造式と所望の薬理活性とを第二の検索キーとして実施される、［１１］または［１２］に記載の方法である。
本発明の第１４の態様は、
［１４］前記第一のサーバーがNCBI(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"である、［１１］〜［１３］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１５の態様は、
［１５］化学構造式を検索する場合における前記第一のサーバーが、独立行政法人「化学技術振興機構」の「日本化学物質辞書Web」である、［１１］〜［１３］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１６の態様は、
［１６］前記第二のサーバーが「NCBI」の「PubMed」システムである、［１１］〜［１５］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１７の態様は、
［１７］前記第一のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubChem Compound"または"PubChem Substance"であり、前記第二のサーバーが、ＮＣＢＩの"PubMed"である、［１１］〜［１４］および［１６］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１８の態様は、
［１８］前記第二のサーバーがＮＣＢＩの"PubMed"である場合、化学成分の検索キーとして一般名称を用いる、［１１］〜［１４］および［１６］〜［１７］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第１９の態様は、
［１９］前記ステップ（４）〜（５）の検索において、該当する学術論文がヒットしなかった場合に、随意に、ステップ（５−１）当該薬理活性を検証するために当該化学成分の薬理活性試験を実施して薬理活性データを得るステップを更に含んでなる、［１１］〜［１８］のいずれか１つに記載の方法である。
本発明の第２０の態様は、
［２０］前記化学成分の一般名もしくは請求項１１〜１９のいずれか１つに記載の方法で得られたＩＵＰＡＣ名、それらに対応する化学構造式、およびそれらに対応する薬理活性が、当該化学成分を有効成分として含んでなる生薬を含んでなる漢方薬の医薬品添加文書および／またはインタビューフォーム（ＩＦ）のフォーマット中に取り込まれる、［１１］〜［１９］のいずれか１つに記載の方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法により、漢方薬処方中に含まれる複数の生薬中の有効成分のそれぞれの薬理活性が、インターネットを経由した化合物データベースおよび薬理活性データベースにアクセすることにより入手可能となり、入手したデータを西洋医学的論拠として用いることにより、西洋医学的観点からの漢方薬の再評価とすることができる。そして、対応する薬理活性データがヒットしなかった有効成分についてのみ、薬理活性試験を補充実施することにより、当該漢方薬処方全体の薬理活性を効率的に解明することができて、それらの結果を漢方薬処方の西洋医学的論拠とすることが可能になる。更に、得られた結果を漢方薬の医薬品添加文書および／またはインタビューフォーム（ＩＦ）のフォーマットに収録することにより、漢方薬の普及に繋がるという効果が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明で云うところの漢方薬処方（漢方薬方剤）は通常複数の生薬を含み、生薬の組合せの違いにより異なる薬効が発現され、ある病態に対して出現する複数の症状を統合した概念「証」に従って使い分けられる。
生薬に基づいた漢方薬方剤の代表的な例を表１−１〜１−９に示す。
【００１８】
【表１−１】
2015185141.tif 000003
【００１９】
【表１−２】
2015185141.tif 000004
【００２０】
【表１−３】
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【００２１】
【表１−４】
2015185141.tif 000006
【００２２】
【表１−５】
2015185141.tif 000007
【００２３】
【表１−６】
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【００２４】
【表１−７】
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【００２５】
【表１−８】
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【００２６】
【表１−９】
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【００２７】
そして、各生薬は複数の有効成分を含有し、漢方薬方剤の薬理活性は、これら各有効成分の薬理活性の総和として発揮される。勿論、この総和には各成分間の複雑な相互作用等も含まれ、単純な加重平均ではない。しかしながら本発明では、漢方薬方剤の薬理活性の把握の第一歩として、各有効成分の薬理活性を西洋医学的観点から特定することからスタートして、漢方薬方剤の西洋医学的観点からの再評価を目指す。
【００２８】
その為に本発明は、西洋医学・薬学に関する学術文献中に記載されている薬理活性データにその論拠を求める。各有効成分の薬理活性を個別に特定することができれば、それら個別成分の混合組成物としての漢方薬の薬理活性の総合的評価が西洋医学的観点から可能となる。勿論、漢方薬方剤はそれら多数の化学成分の混合組成物であるから、各化学成分の薬理活性の単なる総和ではなく、それら薬理活性の複雑な相互作用等、勘案すべき事項は多々あり、相互作用の評価データの検索も必要になり得るが、まずは各有効成分の薬理活性を個別に特定することからスタートする。
【００２９】
即ち、生薬中に含有される有効成分の薬理活性を記載した西洋医学・薬学文献の検索には、国際的に認知されたＩＵＰＡＣ名称（ＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）の定める化合物命名法に従った化合物名称）および／または一般名称および化学構造式を用いるのが最も妥当な方法であると考えられる。
ここで、有効成分の薬理活性としては、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血中の有効成分および／またはその代謝物の薬理活性が西洋医学的観点からの対象となる。
【００３０】
そこで、本発明方法の第一段階は、生薬中に含まれる有効成分（化合物）であって、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（合わせて「化学成分」と略することあり。）の一般名称（ここでは、ＩＵＰＡＣ名称以外の化合物名称を指す。それらは、使用される分野により、化学名、農学名または慣用名等と称されることもある。）対応するＩＵＰＡＣ名称および／または化学構造式を、インターネットを介した第一のサーバーにアクセスして一般名称を検索キーとして検索して特定することである。
本発明方法の第二段階は、化学成分の一般名称および／または第一段階で得られたＩＵＰＡＣ名称および化学構造式、或いは、それらの部分名称または部分構造式を一方のキーワードとし、所望の薬理活性をもう一方のキーワードとしてインターネットを介した第二のサーバーにアクセスして、当該化合物の所望の薬理活性を記述した西洋医学・薬学の学術文献を検索して、当該化合物の薬理活性データを特定することである。
【００３１】
この段階でキーワードとして用いる化合物名としては、ＩＵＰＡＣ名称以外に、通常用いられる一般名称（化学名、農学名または慣用名称）を併用して検索することが好ましい。こうすることで、それらＩＵＰＡＣ名称以外で記載されている化合物に関する西洋医学・薬学に関する学術文献も漏れなく検索することが可能になる。
特に、例えば、薬理活性データを記載した学術文献の検索に用いる第二のサーバーとして、ＮＣＢＩの"PubMed"を用いる場合には、一般名称を化合物特定キーワードとして用いることが好ましい。"PubMed"の学術文献データベースには、一般名称が収録されている場合が多いからである。
【００３２】
ここで、例示として、従来から知られている生薬名およびその中に含有される有効成分名を表２−１〜２−８に挙げる。その内、化学構造式の判明しているものについては、一部、参考までに表示してある。
【００３３】
【表２−１】
2015185141.tif 000012
【００３４】
【表２−２】
2015185141.tif 000013
【００３５】
【表２−３】
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【００３６】
【表２−４】
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【００３７】
【表２−５】
2015185141.tif 000016
【００３８】
【表２−６】
2015185141.tif 000017
【００３９】
【表２−７】
2015185141.tif 000018
【００４０】
【表２−８】
2015185141.tif 000019
【００４１】
ここで、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）は、当分野の常法に従い、種々の方法で特定することができる。一例を挙げれば、血液に凝固防止剤を添加後に、直接、液体クロマトグラフィーやカラムクロマトグラフィーにより成分ピーク毎に分離し、クロマトグラフィーに連結された質量分析計、分光光度計、および／または１Ｈもしくは１３Ｃ等の核磁気共鳴分析機で、各検出成分を特定することができる。また、血液を直接的に分析するのではなく、漢方薬を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の血液から、ジエチルエーテル、ジメチルスルホアミド、クロロホルム等の極性溶媒やヘキサン、トルエン等の非極性溶媒、またはそれらの混合物を用いて抽出された抽出物を分析することが好ましい。この様に、体内吸収の後、血中に検出される成分および／またはその代謝物（化学成分）の薬理活性が記載された学術文献を検索することが、西洋医学的観点からの学術文献検索のポイントとなる。血中に吸収されて初めて薬理活性が発揮されるからである。この様にして特定され同定された化学成分名（一般名称；化学名、農学名等）が、以後のステップにおける検索キーとなる。
【００４２】
次に、インターネットを利用したＩＵＰＡＣ名称の検索方法について説明する。
本願発明で云うインターネットを介した第一のサーバーとは、化合物の一般名称（化学名、農学名または慣用名等）を検索キーとしてＩＵＰＡＣ名称を検索できる化合物データ記憶装置を備えたサーバーであれば、特に限定されるものではない。この様なサーバーとしては、広く世界各国からの化合物情報を豊富に蓄積したサーバーであって、且つ、フリーにアクセスできるサーバーが好ましい。例えば、ＮＣＢＩ(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"が挙げられる。また、化学構造式を検索する場合には、前記第一のサーバーは、独立行政法人「化学技術振興機構」の「日本化学物質辞書Web」も挙げることができる。
本発明で云うインターネットを介した第二のサーバーとは、化合物の一般名称もしくはＩＵＰＡＣ名称（併せて、化合物名称）または化学構造式と、化合物の薬理活性とを検索キーとして、当該化合物データ＆当該薬理活性データを検索できる西洋医学学術文献記憶装置を備えたサーバーであれば、特に限定されるものではない。この様なサーバーとしては、広く世界各国からの西洋医学学術文献を豊富に蓄積したサーバーであって、且つ、フリーにアクセスできるサーバーが好ましい。例えば、ＮＣＢＩ(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubMed"が挙げられる。
【００４３】
本発明で第二のサーバー、例えば、Pubmedでの西洋医学学術文献検索に用いる薬理活性を表す検索キーとしては、疾病名、薬剤名、薬理作用名、作用機構名、作用物質名、生理活性物質名等々から、所望の薬理活性をヒットさせるのに適切と思える検索キーを選択する。一例を挙げれば、抗癌剤（Anticancer Medicine）で云えば、その作用機構や作用物質を表すキーワードとして、NF-kB、レトロウイルス(retrovirus)、乳癌(breast cancer)、結腸癌(colon cancer)等を選択して用いてよい。また、抗炎症剤（Anti-inflammation agent）で云えば、COX1、COX2、アラキドン酸カスケード（arachidonic cascade）、アラキドネート（arachidonate）、プロスタノイド（prostanoid）、エイコサノイド（eicosanoid）、IL-1、TNF-α等を選択して用いてよい。心不全薬（Cardiac insufficiency）で云えば、強心配糖体（Cardiotonic glycosides）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（phosphodiesteraze inhibitor）、β受容体作用薬（βreceptor agonist）、血管拡張薬（vasodilator）等を選択して用いてよい。これらの検索キーは通常の薬理学教科書から適宜、選択することができる。
【００４４】
本発明で云うインターネットに接続された入力装置、表示装置および記録装置としては、通常のコンピュータまたはパーソナルコンピュータの様な電子端末装置が挙げられる。これらの電子端末装置から検索式をインターネットを介した第一サーバーに入力して所望の検索を行い、得られた結果をこれらの電子端末装置に表示させ又は記録させることができる。
【００４５】
以下、本発明方法を具体的実施例に沿って説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４６】
［実施例１］（有効成分の一般名称からＩＵＰＡＣ名称の検索例）
漢方薬方剤「八味地黄丸エキス（Hachimijiogan Extract）」は、地黄（ジオウ）6.0g、山茱萸（サンシュユ）3.0g、山薬（サンヤク）3.0g、沢瀉（タクシャ）3.0g、茯苓（ブクリョウ）3.0g、牡丹皮（ボタンピ）2.5g、桂皮（ケイヒ）1.0g、附子末（ブシ末）0.5gの８種類の生薬を含有する漢方方剤である。各生薬は複数の有効成分を含み、漢方薬方剤としては多数の有効成分を含む一種の合剤である。この８種の生薬の１つとして地黄について、その有効成分の１つを例にとり、その一般名からＩＵＰＡＣ名称の検索を実施し、本発明の一端を例証する。
【００４７】
地黄には、その主要成分として判明しているものだけでも以下に示すように多くの有効成分を含有している。
〈地黄の有効成分〉
脂質 Lipids: Cerebroside, Jio-cerebroside
糖質 Sugar: Manninotriose, Verbascose
単糖類 Monosaccharides: D-Mannitol, D-Glucose, D-Fructose, D-Galactose
少糖類 Oligosaccharides: Raffinose, Stachyose, Sucrose
モノテルペノイド Monoterpenoids: Iridoids: Catalpol, Aucubin, Rehmannioside A, Rehmannioside B, Rehmannioside C, Rehmannioside D, Rehmaionoside A, Rehmaionoside B, Rehmaionoside C, Rehmaionoside D, Melittoside, Leonuride
カロテノイド及びビタミンA Carotenoids & Vitamin A: Vitamin A
ステロール Sterols: Sitosterol
フェノール系化合物 Phenol derivatives: Acteoside
アミノ酸 Amino acids: Arginine
その他 Other: 鉄
【００４８】
この中でも、イリドイド配糖体は抗酸化作用が高く、投与後の血中に存在して、活性酸素による細胞の酸化すなわち老化を防ぐ働きがあることが知られている。イリドイド配糖体は、活性酸素を打ち消して、細胞の酸化を防ぐスカベンジャー作用（抗酸化作用）により、血管の老化を抑えるとともに、血液の流れを良くし、細胞の代謝も良くなると云われている。そこで、モノテルペノイドのイリドイド（Iridoids）を選び、対応するＩＵＰＡＣ名称の検索を実施した。検索には、インターネットを介したＮＣＢＩ(National Center for Biotechnology Information in U.S. National Library of Medicine)の"PubChem Compound"または"PubChem Substance"を第一のサーバーとして用いて、入力用電子端末としてのパーソナルコンピュータ（ＰＣ）から一般名称"Iridoids"を検索キーとして入力して検索を行った。サーバーのURLはhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedである。
"PubChem Compound"での検索結果表示画面のコピーを以下に示す：
【００４９】
〈"PubChem Compound"による検索結果の表示画面〉
【表３−１】
2015185141.tif 000020
この様に、サーバー"PubChem Compound"を使用して、有効成分の一般名を検索キーとして検索することにより、対応するＩＵＰＡＣ名称および化学構造式を見出すことができた。
更に、結果表示画面中の"PubMed ID"をクリックすることにより、PubMedデータベースにアクセスすることができて、以下の表に示すとおり、当該化合物を記載している西洋学術文献を見出すことができた。
【００５０】
【表３−２】
2015185141.tif 000021
【００５１】
【表３−３】
2015185141.tif 000022
【００５２】
この様に、サーバー"PubChem Compound"を使用して、有効成分の一般名を検索キーとして検索することにより、対応するＩＵＰＡＣ名称および化学構造式を見出すことができた。更に、結果表示画面の"PubMed ID"をクリックすることにより、PubMedデータベースにアクセスすることができて、当該化合物を記載している西洋学術文献も見出すことができた。以上の結果を下表に示す。
【００５３】
【表３−４】
2015185141.tif 000023
【００５４】
［実施例２］
同様に、他の生薬の有効成分の血中検出成分につき、一般名とＩＵＰＡＣ名との対応を検索した結果を下表に示す。
【００５５】
【表４−１】
2015185141.tif 000024
【００５６】
【表４−２】
2015185141.tif 000025
【００５７】
【表４−３】
2015185141.tif 000026
【００５８】
［実施例３］
［化合物名と薬理活性とを検索キーとして、該当する西洋学術文献を検索した例］
上記で得たＩＵＰＡＣ名もしくは一般名と所望の薬理活性とを検索キーとして、第二のサーバーとして"PubMed"にアクセスして、当該有効成分の当該薬理活性を記載した西洋学術文献を検索した結果を以下に示す。
【００５９】
［実施例３−１］生薬、黄連の一成分として知られる一般名ベルベリン（berberine）は、そのＩＵＰＡＣ名が、5,6-Dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]-1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinolidinium
であることが実施例２から判る。この化合物に付き、抗癌作用を研究した文献名の検索を行った。検索式および検索結果は以下の通りである：
【００６０】
（１）（一般名と薬理活性をキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (berberine) and (anticancer and p53)
Results: 10
検索結果は、以下に示すとおり、１０件の学術論文がヒットした。
【００６１】
【表５−１】
2015185141.tif 000027
【００６２】
【表５−２】
2015185141.tif 000028
【００６３】
【表５−３】
2015185141.tif 000029
【００６４】
この内、No. 2の文献をクリックすると、その要約等が以下のとおり表示され、所望の論文であることが確認できた。
【００６５】
【表５−４】
2015185141.tif 000030
【００６６】
（２）（ＩＵＰＡＣ名称の部分名称と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
一般名berberineのＩＵＰＡＣ名称、5,6-Dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]-1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinolidinium
の部分名称であるbenzodioxoloまたはquinolidiniumと薬理活性とをキーワードとして検索した。
Query 1-1: (benzodioxolo or quinolidinium) and (anticancer or P53)
Results: 0
この例では、ＩＵＰＡＣ名称の部分名称がヒットせず、結果的に学術論文がヒットしなかった。従ってこの例では、（１）で示したように、一般名berberineと薬理活性とをキーワードとして検索することが好ましい。
【００６７】
［実施例３−２］生薬、オウゴンの一成分として知られる一般名バイカレイン（baicalein）は、そのＩＵＰＡＣ名が、5,6,7-trihydroxy-2-phenylchromen-4-one
であることが実施例２の結果より判る。この化合物につき、抗癌作用を研究した文献名の検索を行った。検索式および検索結果は以下の通りである：
【００６８】
（１）（一般名と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (baicalein) and (anticancer and p53)
Results: 0
検索結果は、学術論文のヒット件数はゼロであった。
【００６９】
（２）（ＩＵＰＡＣ名称の部分名称と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (phenylchromen) and (anticancer and p53)
検索結果は下記の通り、学術論文のヒット件数は２件であった。
【表５−６】
2015185141.tif 000031
【００７０】
上記ヒット文献名をクリックすると、文献要約等が得られる。
【表５−７】
2015185141.tif 000032
【００７１】
この要約によれば、ヒット論文の対象は生薬オウゴン中の成分Oroxylin Aであって、baicaleinではなかった。Oroxylin AのIUPAC名は5,7-dihydroxy-6-methoxy-2-phenylchromen-4-oneであり、phenylchromenは両成分に共通していることからこの様な結果になったと思われる。しかしながら、baicaleinの類似化合物であるOroxyline Aに抗癌活性のあることが判り、新規母核開発への手がかりが得られた。
【００７２】
［実施例３−３］生薬、甘草の一成分として知られる一般名グリシルリチン（glycyrrhizin）は、そのＩＵＰＡＣ名が、(2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-2-[[(2S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-carboxy-4,4,6a,6b,8,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1H-picen-3-yl]oxy]-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acidであることが先の結果より判る。
一方、HMGB1は、樹状細胞から放出されるおよそ215残基のタンパク質で、最近、様々な疾患との関連が注目されおり、p53やNF-κBなどの転写因子の機能発現に重要な核内DNA 結合タンパク質であると同時に、活性化された樹状細胞、マクロファージ、あるいは壊死細胞から細胞外に放出されて、これらの細胞のRac、Cdc42、及びNF-κBを活性化し、侵襲局所では自然免疫の誘導、幹細胞のリクルートを介した修復、組織因子の発現誘導による止血などに働くことが知られている。その反面、局所でもHMGB1が慢性的に作用すると、動脈硬化、関節リウマチ、腎炎など、局所性炎症性疾患の原因となることも示唆されている。
そこで、グリシルリチンとHMGB1を研究した学術論文の検索を行った。検索式および検索結果は以下の通りである：
【００７３】
（１）（一般名と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (glycyrrhizin) and (HMGB1)
Results: 51
ヒット件数は51件と、多くの論文が存在することが判った。その内の５件を以下に示す。
【００７４】
【表５−８】
2015185141.tif 000033
【００７５】
上記文献の内、No. 5をクリックするとHMGB1に関する総説論文の概要が以下の様に得られた。
【００７６】
【表５−９】
2015185141.tif 000034
【００７７】
（２）（ＩＵＰＡＣ名称の部分名称と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (picen or oxane) and (HMGB1)
Results: 0
本例では、ＩＵＰＡＣ名称の部分名称では検索結果がゼロであった。この場合は、一般名称と薬理活性での検索が好ましいと考えられる。
【００７８】
［実施例３−４］生薬、桃仁の一成分として知られる一般名アミグダリン（amygdalin）は、そのＩＵＰＡＣ名が(2R)-2-phenyl-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hyrdoxymethyl)oxane-2-yl]oxymethyl]oxane-2-yl]oxyacetonitrileであることが、実施例２より判る。
この成分につき、抗癌活性の研究が為された論文の有無を検索した結果を以下に示す。
【００７９】
（１）（一般名と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
Query 1-1: (amigdalin) and (anticancer)
Results: 7
ヒット文献は７件であった。そのリストを以下に示す。
【００８０】
【表５−１０】
2015185141.tif 000035
【００８１】
【表５−１１】
2015185141.tif 000036
【００８２】
これらの内、No. 7のタイトルをクリックすると、当該論文の概要が知られる。以下の通り、所望の抗癌活性について記載された西洋医学論文であることが確認された。
【００８３】
【表５−１２】
2015185141.tif 000037
【００８４】
（２）（ＩＵＰＡＣ名称の部分名称と薬理活性とをキーワードとした文献検索）
アミグダリンのＩＵＰＡＣ名：(2R)-2-phenyl-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hyrdoxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyacetonitrile
の部分名称を用いて、同様の検索を行った。
Query 1-1: ((6- (hydroxymethyl) oxan) and oxyacetonitrile) and (anticancer)
Results: 0
検索結果は、0件であった。本化合物の場合、一般名称と薬理活性とをキーワードとして検索するのが好ましいことが判った。
【００８５】
以上の実施例を通して、PubMedにて生薬成分の薬理活性を検索する場合には、化合物名としてはＩＵＰＡＣ名称を使用するよりは一般名称を用いた方がヒットする場合が多いことが判った。従って、ＩＵＰＡＣ名称は、添付文書およびインタビューフォームを作成する場合の化合物の特定に用いることが好ましいと言える。その具体的例を実施例４に示す。
【００８６】
［実施例４］
本発明方法により得られた生薬成分の添付文書の例を挙げる。ここでは、漢方薬十味敗毒湯エキス顆粒医（医療用）に含有される生薬・甘草の有効成分であるグリチルリチン（一般名）、それに対応するＩＵＰＡＣ名称、および薬理活性の一例であるCOX1による抗炎症作用（１〜３は文献番号を指す）およびp.acnesに対する抗菌作用（４〜５は文献番号を指す）等の表示例である。この表により、グリチルリチンの薬理活性についての西洋医学的根拠が明確となり、本発明の趣旨がここに具体的に理解される。
【００８７】
【表６】
2015185141.tif 000038
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明方法により、漢方薬に対する西洋医学的論拠が既知の西洋医学学術文献中に容易に求め得る様になり、漢方薬の一層の普及および信頼性確立に対する強力なツールとなる。また、本発明方法で十分に得ることができなかった化学成分とその薬理活性についてのみ、実験的検証を行えば足りることになり、漢方薬の薬理学的データ採取における効率化に繋がる。