(57)【要約】      （修正有）【課題】緑内障又は高眼圧に有効な治療方法の提供。【解決手段】式IIIで表されるホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）阻害剤、及び、前記阻害剤と眼圧低下剤を組み合わせて投与する。［Ｒ１及びＲ４は各々独立にＨ又はＣ１−４アルキル；Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキル；或いはＲ２はＨで、Ｒ３及びＲ４は一体となって、ジ−、トリ−又はテトラ−メチレン架橋を形成；Ｒ５はピラゾロ位置のＮと結合した置換ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールメチレン；Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール等；ｎは０又は１でｎ＝１のときＡは−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−］2015212262.tif 000059【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障または高眼圧を処置または予防する方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤、または、ＰＤＥ１阻害剤および眼圧低下剤の組み合わせを、処置を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(Ｉ)：
【化１】
2015212262.tif 000037
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ位置での１個の窒素に結合しており、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、式Ｑ：
【化２】
2015212262.tif 000038
{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノであり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式II：
【化３】
2015212262.tif 000039
[式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式III：
【化４】
2015212262.tif 000040
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式IV：
【化５】
2015212262.tif 000041
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項６】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ia：
【化６】
2015212262.tif 000042
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Iaのピラゾロ部分の１個の窒素に結合しており、式Ｂ：
【化７】
2015212262.tif 000043
{式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノである。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VI：
【化８】
2015212262.tif 000044
[式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり[好ましくは、Ｒ３を有する炭素が、Ｒ配置を有している。]；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、式(Ｖ)：
【化９】
2015212262.tif 000045
[式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一体となって、Ｃ２−Ｃ６アルキレンを表すか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を表し；
Ａｒは、(ａ)
【化１０】
2015212262.tif 000046
{式中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、ならびに、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、
あるいは、所望により、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１個がＧ−Ｈｅｔ基であり、その他のＲ４、Ｒ５およびＲ６が独立して上に挙げたＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から選択されるものであり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＳＯ２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、ヘテロ環基はフラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、所望により３個までの置換基によって置換されており、各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される。}
であるか；
あるいは、(ｂ) 次に示す二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、二環式Ａｒ基は、ベンゾ環部分を介して、隣接する−Ｃ(Ｒ２Ｒ３)−基に結合しており、
二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、該基は、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化１１】
2015212262.tif 000047
から選択される、請求項１に記載された方法。
【請求項１０】
化合物が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
【化１２】
2015212262.tif 000048
である、請求項１に記載された方法。
【請求項１１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIaまたはVIIb：
【化１３】
2015212262.tif 000049
[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ３部分で置換されており、Ｒ３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており、Ｒ４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１２部分で置換されており、Ｒ１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、ＲａおよびＲｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲａおよびＲｃを有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
v) Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１３部分で置換されており、Ｒ１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ix) Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲ１４部分で置換されており、Ｒ１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲｌ４部分で置換されている。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項１２】
ｑ＝０である、請求項１１に記載された方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１１または１２に記載された方法。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルである、請求項１１、１２または１３に記載された方法。
【請求項１５】
ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立してＨである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載された方法。
【請求項１６】
ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立してＨである、請求項１１〜１５の何れか１項に記載された方法。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｃが共にｃｉｓ配置を有する、請求項１１〜１６の何れか１項に記載された方法。
【請求項１８】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＨである、請求項１１〜１４の何れか１項に記載された方法。
【請求項１９】
Ｒ２がベンジルである、請求項１１〜１８の何れか１項に記載された方法。
【請求項２０】
Ｒ２がビフェニル−４−イルメチルである、請求項１１〜１８の何れか１項に記載された方法。
【請求項２１】
Ｙがベンジルである、請求項１１〜２０の何れか１項に記載された方法。
【請求項２２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１４】
2015212262.tif 000050
から選択される、請求項１に記載された方法。
【請求項２３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１５】
2015212262.tif 000051
である、請求項１に記載された方法。
【請求項２４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式VIIIaまたはVIIIb：
【化１６】
2015212262.tif 000052
[式中、
・  Ｒ１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・  Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは、−(ＣＨ２)ｍ−ＴＣＯＲ２０(ここで、ｍは、１〜６の整数であり、Ｔは、酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・  Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・  Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(ＲａおよびＲｂ)または(ＲｃおよびＲｄ)または(ＲｂおよびＲｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)が一体となって、および(ＲｂおよびＲｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は所望により硫黄または酸素原子を含んでもよく、各環の炭素原子は、所望により、１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接するアリール環と共有している隣り合った２個の炭素原子を有していてもよく；
・  ｎはゼロまたは１である。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項２５】
ＰＤＥ１阻害剤が、式IXaまたはIXb：
【化１７】
2015212262.tif 000053
[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｃは、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいは、ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル(ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−であり；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であり；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(vi) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、(Ｒ２９)ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ３０)ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
(vii) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であるか；
あるいは、
(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群から選択される１〜６個の置換基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立してアルキルおよびＲ２１からなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載された方法。
【請求項２６】
ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形の、式Ｘ：
【化１８】
2015212262.tif 000054
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となってメチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａは水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項２７】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、
【化１９】
2015212262.tif 000055
から選択される、請求項１に記載された方法。
【請求項２８】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、２−(所望によりヘテロ)アリールメチル−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオンである、請求項１に記載された方法。
【請求項２９】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(XII)： 
【化２０】
2015212262.tif 000056
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
(iii) Ｒ３は、ヘテロアリールメチルであるか、あるいは、式Ａ：
【化２１】
2015212262.tif 000057
{式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリールであり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
の化合物である、請求項２８に記載された方法。
【請求項３０】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式(XIII)：
【化２２】
2015212262.tif 000058
[式中、
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり；
Ｒ４はフェニルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、アミノカルボニルまたはトリアゾリルであり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言う。]
の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項３１】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形の、
(iv) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(v) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(vi) ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−３−((ビフェニル−４−イルメチル)(フェニル)アミノ)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(vii) ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(viii) ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(ix) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(x) ７−シクロペンチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xi) ３−(シクロペンチル(フェニル)アミノ)−５−メチル−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xii) ７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xiii) ７−シクロヘキシル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xiv) ５−メチル−７−ネオペンチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xv) (Ｓ)−５−メチル−７−(２−メチルブチル)−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xvi) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−７−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xvii) (Ｒ)−７−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xviii) ７−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xix) ２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xx) ２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxi) ４−((７−イソブチル−５−メチル−４,６−ジオキソ−３−(フェニルアミノ)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２−イル)メチル)ベンズアミド
(xxii) ７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxiii) ７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxiv) ２−(４−(５−フルオロピリミジン−２−イル)ベンジル)−７−イソブチル−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxv) ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−７−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxvi) ５−メチル−７−ネオペンチル−３−(フェニルアミノ)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
(xxvii) ３−(４−フルオロベンジルアミノ)−７−イソブチル−５−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
から選択される、請求項１に記載された方法。
【請求項３２】
化合物が、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰのホスホジエステラーゼ介在加水分解を阻害するものである、請求項１〜３１の何れか１項に記載された方法。
【請求項３３】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜３２の何れか１項に記載された方法。
【請求項３４】
ＰＤＥ１阻害剤の投与を含み、その有効量が、閾値下の量のＰＤＥ１阻害剤である、請求項１に記載された方法。
【請求項３５】
眼圧低下剤の投与を含む、請求項１に記載された方法。
【請求項３６】
眼圧低下剤の投与が、閾値下の量の眼圧低下剤の投与を含む、請求項３５に記載された方法。
【請求項３７】
眼圧低下剤が、アドレナリン作用薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物、プロスタノイド、ビマトプロスト溶液、ブリモニジン酒石酸塩溶液、ブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩溶液、およびこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項３５に記載された方法。
【請求項３８】
緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項２〜３１の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
緑内障または寛解され得る緑内障様状態を処置または予防するための、請求項２〜３１の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む眼用組成物。
【請求項４０】
ＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物。
【請求項４１】
眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、ＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏。
【請求項４２】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項３８〜４１の何れか１項に記載された組成物。
【請求項４３】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項４２に記載された組成物。
【請求項４４】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項４２または４３に記載された眼用組成物。
【請求項４５】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項４４に記載された眼用組成物。
【請求項４６】
緑内障または高眼圧を処置または予防する医薬の製造における、請求項２〜３１の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤の使用。
【請求項４７】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのアドレナリン受容体サブタイプに対して他のアドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４４に記載された組成物。
【請求項４８】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項４４に記載された組成物。
【請求項４９】
ＰＤＥ１阻害剤を含む、全身使用のための医薬組成物。
【請求項５０】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項４９に記載された組成物。
【請求項５１】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項５０に記載された組成物。
【請求項５２】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項５０または５１に記載された組成物。
【請求項５３】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項５２に記載された組成物。
【請求項５４】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのアドレナリン受容体サブタイプに対して他のアドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項５２に記載された組成物。
【請求項５５】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項５２に記載された組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本出願は、米国出願第61/155,384号(2009年2月25日出願)の利益を主張する。この内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本分野は、眼障害の処置、例えば緑内障または高眼圧の局所的または全身的処置のためのホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤、およびＰＤＥ１阻害剤の眼用製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリンによって活性化されるＣａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を媒介することが示されている。３種の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは、脳全体で発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳で高発現レベルであり、線条体で低発現レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓で発現される。ＰＤＥ１Ｂは、大部分は線条体、歯状回、嗅索および小脳で発現され、そしてその発現は、高レベルのドーパミン系神経支配を有する脳の領域と相関している。ＰＤＥ１Ｂは、主に中枢神経系で発現されるが、心臓で検出されることもある。ＰＤＥ１Ｃは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋で発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性型５'−モノホスフェート(５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ)に加水分解することによって下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、脳細胞において、特に基底核または線条体の領域内で、シグナル伝達に重大な役割を果たしている。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させ、それにより、カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)およびカルシニューリンのようなエフェクターを活性化し、さらにＣａＭ−ＰＤＥ類を活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを減少させる。他方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼを活性化し、結果としてｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを増加させる。これらの環状ヌクレオチド類は、次にタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これがシグナル伝達経路の下流の成分、例えばＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ制御リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答成分結合タンパク質(ＣＲＥＢ)をリン酸化する。リン酸化されたＤＡＲＰＰ−３２阻害剤は、タンパク質ホスファターゼ−１(ＰＰ−１)の活性を阻害し、そのことが、多くのＰＰ−１基質タンパク質、例えばα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸(ＡＭＰＡ)受容体サブユニットがリン酸化状態を維持するのを助け、生理学的応答の誘発をもたらす。従って、ＰＤＥ１阻害剤は、異常なドーパミンまたはカルシウム−カルモジュリンシグナル伝達活性によって特徴付けられる疾患に、潜在的に有用である。
【０００５】
欧州特許第0201188号および第0911333号(これらの内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、或る１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物を開示している。PCT/US2006/33179(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害に関する疾患の処置における、１,３,５位置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物の使用を開示しているが、緑内障の処置または管理における該化合物の使用は、具体的に開示されていない。
【０００６】
PCT/US2006/022066(この内容は言及することによって本明細書に組み込まれる)は、７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類であるＰＤＥ１阻害剤を開示しているが、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強におけるその使用は具体的に開示されていない。WO 03/042216、米国特許第5,939,419号、欧州特許第0 538 332号、米国特許第5,393,755号、米国特許第6,969,719 B2号、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (これらの内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる)は、置換ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンまたはイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンアナログである、高血圧、心血管障害、性機能不全および他のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ関連障害の処置に有用なＰＤＥ１／ＰＤＥ５ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示しているが、緑内障の処置または管理におけるその使用を具体的に開示していない。
【０００７】
緑内障は、高眼圧、視神経乳頭陥没および視野の欠損を特徴とする眼障害である。開放隅角緑内障の病態生理学的メカニズムは未だ不明であるが、高眼圧が眼に害をもたらし、そして緑内障における高眼圧が、網膜において変性を引き起こす最も重要な要因であることを示唆する実質的な証拠が存在する。緑内障の１つの具体的な形態である低眼圧緑内障において、実際の状況は、単に、眼が圧力に対して異常に感受性である状況であり、従って、損傷は、他の場合では生理学的に正常であるとみなされる眼圧レベルで起こる。
【０００８】
他方、実質的に視野または視神経乳頭における異常が顕在化せずに、異常に高い眼圧を示す個体もある。このような個体は、高眼圧症と呼ばれる。処置しなければ、緑内障は、ほぼ必ず失明を起こす。疾患の経過は典型的に遅く、視力の進行性の喪失を伴う。緑内障の処置の基本原則は、薬物、レーザー処置または手術の何れかによって、眼圧を低下させることである。薬物による処置療法は、典型的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの局所的点眼、またはβ−遮断薬、例えばチモロールによる局所的処置、ならびに、炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの全身投与を含む。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いられてもよく、ピロカルピンの作用と類似した作用を有する。緑内障を処置するために現在用いられている薬物は、例えば次のものを含む：
１.  房水のぶどう膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた経線維柱帯房水流出を増加させる；
２.  毛様体による房水の産生を減少させる局所β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール；
３.  二つのメカニズムによって、すなわち、房水の産生を減少させ、そしてぶどう膜強膜流出を増加させることによって作用するα２−アドレナリン作用薬、例えばブリモニジン(Alphagan)；
４.  低選択性交感神経模倣薬、例えばエピネフリンおよびジピベフリン(Propine)は、おそらくβ２−アゴニスト作用によって、線維柱帯網からの、および恐らくぶどう膜強膜路からの房水流出を増加させる；
５.  縮瞳薬(副交感神経刺激薬)、例えばピロカルピンは、毛様体筋を収縮させ、線維柱帯網を締め、そして房水の流出を増加させることによって作用する；
６.  炭酸脱水酵素阻害剤、例えばドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)は、毛様体において炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の分泌を減少させる；
７.  フィゾスチグミンはまた、緑内障および胃排出遅延を処置するために用いられる。
【０００９】
これらの薬物の多くで得られる良い効果は少なくとも評価できるものではあるが、しばしば、その薬物の有用性を減らし、そして患者のコンプライアンスに負に作用し得る有害な副作用を伴う。例えばプロスタノイド類の使用は、ブドウ膜炎および嚢胞様黄斑浮腫の増悪に関連することが報告されている。これらの薬物が、虹彩の色の永久的な変化を引き起こし得るという問題もある。青／緑の虹彩が茶色がかった色になり得る。薬物の有効性の改善と共に、これらの面の改善が望ましい。さらに、α−アドレナリン作用薬の使用は結膜濾胞形成を伴う結膜充血(眼が赤くなる)を含む副作用に関連している。重度の低血圧症および他の心血管性副作用が、α−作用薬を投与した乳幼児において報告されている。
【００１０】
ＩＯＰ低下剤と組み合わせた非選択的ＰＤＥ阻害剤の使用は、数年前に例えば欧州特許第0583821号および米国特許第5,079,253号で提案された。しかし、非選択的ＰＤＥ阻害剤は副作用のリスクが存在し、光受容細胞の機能を変化させて、正常な眼の機能を妨げることさえある。どのような理由であれ、非選択的ＰＤＥ阻害剤は、この目的のためにさらに開発されたことはない。正常な眼の機能を妨げることなく、または許容されない副作用を与えることなく、緑内障を有効に処置し得る処置方法に対する要請がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の概要
本発明は、新規の緑内障またはＩ型ホスホジエステラーゼに特異的な阻害剤(ＰＤＥ１阻害剤)の投与によって寛解され得る高眼圧の処置または予防方法を提供する。
【００１２】
一つの態様において、本発明は、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
例えば、本発明は、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、眼に適合性の担体中の治療有効量のＩ型ホスホジエステラーゼ阻害剤(ＰＤＥ１阻害剤)を、処置を必要とする患者の目に局所投与することを含む方法を提供する。しかし、他の方法として、処置は、全身的治療を含み得る。全身的治療は、例えば、血流に直接到達し得る処置、または、経口投与方法を含む。
【００１４】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物；例えば、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、下記の遊離形または眼科的に許容される塩形のＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏を提供する。
【００１５】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第２薬物と連続して、またはそれと同時に投与されてもよい。２種の活性な薬物が投与される場合、各薬物の治療有効量は、単剤治療としての活性に必要とされる量より少なくてもよい。従って、閾値下の量(すなわち、単剤として効くために必要な量より少ない量)が、治療的に有効であるとみなされ得て、また、代替的に有効量として言及され得る。実際、異なる作用メカニズムおよび異なる副作用プロファイルを有する異なる複数の薬物を投与する利点は、薬物の一方または両方の投与量および副作用を軽減し、ならびに単剤としてのそれらの活性を増強するまたは強化することであり得る。
【００１６】
従って、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、有効量の、例えば閾値下の量の、眼圧を低下させることが知られている薬物を、有効量の、例えば閾値下の量のＰＤＥ１阻害剤と、眼圧を低下させることが知られている薬物の量とＰＤＥ１阻害剤の量を組み合わせて状態を処置するのに有効なものとするように、同時に(concomitantly)、一緒に(simultaneously)、または連続して投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、薬物の一方または両方が眼に局所投与される。従って、本発明は、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒に、または連続して、減らした用量の眼圧を低下させることが知られている薬物を投与することによって、緑内障または高眼圧の処置の副作用を減らす方法を提供する。しかし、局所投与以外の方法、例えば全身的治療的投与もまた利用してよい。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えばビマトプロストを、有効量のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは連続して、必要とする患者の眼に投与することによって、睫毛を延長させるまたは成長を増進する方法を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤、および、眼圧を低下させることが知られている薬物を含む、局所眼用医薬組成物を提供する。
【００１９】
ＰＤＥ１阻害剤は、所望により下記のＰＤＥ１阻害剤から選択される。例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、次に示すものから選択され得る：
遊離形、塩形またはプロドラッグ形のＣ２−９アルキルまたはＣ３−９シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルにより１位または２位で置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−α]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類あるいは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類(以後、ＰＤＥ１阻害剤と記載。例えば下記のＰＤＥ１阻害剤)、あるいは、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｉ／]ピリミジン−７−オン類；あるいは
置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オン、例えば(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、あるいは、５'−メチル−２'−(ビフェニル−４−イルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン；
あるいは、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、そして緑内障または高眼圧の処置に有用である他の化合物。
【００２０】
ＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用するための所望の追加的薬物(複数の場合を含む)は、例えば、上記の段落０００８に記載された既存の薬物から選択され得る。例えば、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤、および、(i)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)α−アドレナリン作用薬、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリン；および(iii)ムスカリン作用薬、例えばピロカルピンから選択される１種の薬物を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、遊離形または眼科的に許容される塩形のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共にＰＤＥ−１阻害剤を含む眼用製剤を提供する。しかし、組み合わせを選択するのに加えて、当業者は、適切な受容体サブタイプ選択的作用薬または拮抗薬を選択し得る。例えば、α−アドレナリン作用薬においては、α１−アドレナリン受容体について選択的な作用薬、あるいは、α２−アドレナリン受容体について選択的な作用薬、例えばブリモニジンなどを選択し得る。β−アドレナリン受容体拮抗薬においては、適切な治療適用に応じて、β1またはβ2またはβ3の何れかについて選択的な拮抗薬を選択し得る。また、特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１−Ｍ５について選択的なムスカリン作用薬を選択し得る。
【００２１】
ＰＤＥ１阻害剤は、眼用溶液、クリーム剤または軟膏を含む眼用組成物の形態で投与され得る。眼用組成物は、さらに眼圧低下剤を含んでもよい。
【００２２】
また、他の例において、開示されたＰＤＥ−１阻害剤は、閾値下の量の、ビマトプロスト眼用溶液、ブリモニジン酒石酸塩眼用溶液またはブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩眼用溶液であり得る眼圧低下剤と組み合わせてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明の方法に使用するための化合物
記載された例および示された図は、例示的なものであり、請求項の範囲または請求項の構成を限定するものと読むべきではない。
【００２４】
一例において、本明細書に記載される処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ｉ：
【化１】
2015212262.tif 000002
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えばＲ２およびＲ３が共にメチルであるか、あるいは、Ｒ２がＨであり、Ｒ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
あるいは
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４が一体となってジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成する(好ましくはＲ３およびＲ４が共にｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する);
【００２５】
(iii) Ｒ５は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
あるいは
Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分の一個の窒素に結合しており、式Ｑ：
【化２】
2015212262.tif 000003
{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり、
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ、存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、アリールアミノ(例えばフェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ(例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類または７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]-ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類である。
【００２６】
本発明は、さらに、下記の式ＩのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
１.１  Ｒ１がメチルであり、ｎ＝０である式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.２  Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方が低級アルキルであり、その結果、Ｒ３を有する炭素がキラルであるとき、それはＲ配置を有し、例えばＲ２およびＲ３の双方がメチルであるか、または一方が水素であり他方がイソプロピルである式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.３  Ｒ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方がアリールアルコキシである式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.４  Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ１３およびＲ１４が独立してＨまたはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはイソプロピル)である、式ＩのＰＤＥ１阻害剤；
１.５  Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、ｃｉｓ配置を有し、好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する式Ｉまたは１.１のＰＤＥ１阻害剤；
１.６  Ｒ５が、例えばハロアルキルでパラ置換されている置換ヘテロアリールメチルである式Ｉ、１.１または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.７  Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.８  Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.９  Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲンであり、Ｒ１０がハロアルキルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
【００２７】
１.１０  Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨであり、Ｒ１０がアルキルスルホニルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５のＰＤＥ１阻害剤；
１.１１  Ｒ５がピラゾロ環の２位の窒素で結合している、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１２  Ｒ６がベンジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１３  Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１４  Ｒ６がフェニルアミノである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１５  Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
１.１６  Ｘ、ＹおよびＺが全てＣであり、Ｒ１０がフェニルまたは２−ピリジルである、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；および／または
１.１７  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤。
【００２８】
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ia:
【化３】
2015212262.tif 000004
[式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル[例えばメチル]であり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル[例えばＲ２およびＲ３は共にメチルであるか、あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はイソプロピルである。]、アリール、またはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し[好ましくは、Ｒ３およびＲ４はｃｉｓ配置を有し、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する。]；
(iii) Ｒ５は、式Iaのピラゾロ部分における１個の窒素に結合しており、式Ｂ：
【化４】
2015212262.tif 000005
{式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル))、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。}
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えばベンジル]、アリールアミノ[例えばフェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ[例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ]である。]
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン類を含む。
【００２９】
本発明は、さらに、下記の式IaのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
遊離形または塩形の、
２.１：  Ｒ１がメチルである式IaのＰＤＥ１阻害剤；
２.２：  Ｒ３を有する炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するように、Ｒ４がＨであり、少なくとも１個のＲ２およびＲ３が低級アルキルである、例えばＲ２およびＲ３が共にメチルであるか、あるいは、一方が水素であり、他方がイソプロピルである、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
２.３：  Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となってｃｉｓ配置を有するトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し、好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する、式Iaまたは２.１のＰＤＥ１阻害剤；
２.４：  Ｒ５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニルである式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.５：  Ｒ５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ia、２.１、２.２または２.３のＰＤＥ１阻害剤；
２.６：  Ｒ５がピラゾロ環の２位の窒素に結合している、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４または２.５のＰＤＥ１阻害剤；
２.７：  Ｒ６がベンジルである式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤;
２.８：  Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えばベンジルアミノ)である式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５または２.６のＰＤＥ１阻害剤；および／または
２.９：  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、式Ia、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７または２.８のＰＤＥ１阻害剤。
【００３０】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり；
(iii) ｎ＝１であり、ＲａおよびＲｂが独立してＨまたはメチルであり；
(iv) Ｒ５が式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０がフェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。
【００３１】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) ｎ＝０であり；
(iii) Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が、一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４がＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がＣ１−４アルキルであり；
(iv) Ｒ５が、例えばハロアルキルでパラ位で置換されている置換ヘテロアリールメチルであるか；あるいは、Ｒ５は式Ｑの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(v) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。
【００３２】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルであり、Ｒ４がＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり[好ましくはＲ３を有する炭素がＲ配置を有する。]；
(iii) Ｒ５が式Ｂの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(iv) Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Iaの化合物である。
【００３３】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、次の段落に記載された種々の式から選択され得る。
【００３４】
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、式II、IIIおよびIVの化合物、すなわち、
遊離形または塩形の、式II：
【化５】
2015212262.tif 000006
[式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物；
【００３５】
遊離形または塩形の、式III：
【化６】
2015212262.tif 000007
[式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物；
【００３６】
遊離形または塩形の、式IV：
【化７】
2015212262.tif 000008
[式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか[好ましくはＲ３およびＲ４を有する炭素がそれぞれＲおよびＳ配置を有する。]；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、または、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物を含む。
【００３７】
好ましい態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式Ｖ：
【化８】
2015212262.tif 000009
[式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が一体となってＣ２−Ｃ６アルキレンを表すか、あるいは、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル基を表す；
【００３８】
Ａｒは、(ａ)
【化９】
2015212262.tif 000010
{式中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって置換されているフェノキシ、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−、
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
−Ｚ−ＣＯＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド、
ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
所望によりハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択される、３個までの置換基によって環が置換されているベンゼンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、ならびに、
(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−
から独立して選択されるか、
【００３９】
あるいは、所望により、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１個がＧ−Ｈｅｔ基であり、その他のＲ４、Ｒ５およびＲ６が独立して上に挙げたＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から選択されるものであり、
ＺはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＳＯ２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３もしくは４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子または１個の酸素ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環基であるか；あるいは、ヘテロ環基はフラニルまたはチオフェニルであり；ここで、Ｈｅｔ基は、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和であり、所望により３個までの置換基によって置換されており、各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される。}
であるか；
【００４０】
あるいは、(ｂ) 次に示す二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタラジニル
の何れか１つであり、
ここで、二環式Ａｒ基は、ベンゾ環位を介して、隣接する−Ｃ(Ｒ２Ｒ３)−基に結合しており、
二環式Ａｒ基のヘテロ環部分は、所望により部分的または完全に飽和であり、該基は、所望により、１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されている。]
の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンまたは該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくはその塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
【００４１】
例えば、本発明に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン、特に式Ｖの化合物または下記に示す式の化合物を含む：
３.２  ＲａがＣ２−５アルキル基である式Ｖの化合物；
３.３  ＲａがＣ２−４アルキル基である式Ｖの化合物；
３.４  ＲａがＣ３アルキル基である式Ｖの化合物；
３.５  Ｒａがメチルである式Ｖの化合物；
３.６  Ｒ１がＣ１−６アルキル基である式Ｖ、３.２、３.３、３.４または３.５の化合物；
３.７  Ｒ１がＣ１−３アルキル基である上記の何れかの式の化合物；
３.８  Ｒ１がメチル基である上記の何れかの式の化合物；
３.９  Ｒ２がＨである上記の何れかの式の化合物；
【００４２】
３.１０  Ｒ３がＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１１  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立してＨ、(Ｃ１−４アルキル)２Ｎ−、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物；
３.１２  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立してＨ、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから選択される上記の何れかの式の化合物；
３.１３  Ａｒが４−ジエチルアミノフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１４  Ａｒが２−メタンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１５  Ａｒが４−ベンゼンスルホンアミドフェニルである上記の何れかの式の化合物；
３.１６  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つが(Ｃ１−４アルキル)２Ｎ−であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の他の２つがＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１７  Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つがジエチルアミノであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の他の２つがＨである上記の何れかの式の化合物；
３.１８  Ｒａがメチルである上記の何れかの式の化合物；
３.１９  ＲａがＣ２−Ｃ６アルキルである上記の何れかの式の化合物；
【００４３】
３.２０  下記：
【化１０】
2015212262.tif 000011
から選択される化合物である、上記の何れかの式の化合物；
３.２１  
【化１１】
2015212262.tif 000012
の化合物である、上記の何れかの式の化合物；
３.２２  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の１,３,５−置換６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オンである化合物、例えば式Ｖまたは３.２〜３.２１の何れかの化合物。
【００４４】
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式VIIaまたはVIIb：
【化１２】
2015212262.tif 000013
[式中、
i) ｑ＝０、１または２であり；
ii) Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ３部分で置換されており、Ｒ３部分はそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており、Ｒ４部分はそれぞれ、ハロ、所望により置換されたアリール(例えばフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル、ピロリル)、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル)、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８,−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合した２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択され、
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１２部分で置換されており、Ｒ１２部分はそれぞれ、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合はカルボニル、および、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子に結合している２個の水素が置換されている場合は＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、
iii) ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；
あるいは、
iv) ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくは、ＲａおよびＲｃは共にｃｉｓ配置を有し、例えば、ＲａおよびＲｃを有する炭素が、それぞれＲ配置およびＳ配置を有し；
【００４５】
v) Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ１３部分で置換されており、Ｒ１３部分はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール(例えばフェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(例えばピロリジン−１−イル)、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、１〜５個の独立して選択される同一であっても異なっていてもよいＲ４部分で置換されており；
vi) Ｙは、Ｈであるか、あるいは、(i) アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、または、(ii) ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の部分で置換されているアリール基、で置換されているアルキル基であり；
vii) Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
viii) Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ix) Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲ１４部分で置換されており、Ｒ１４部分はそれぞれ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択され；
x) Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
ここで、Ｒ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、独立して、１〜５個の同一であっても異なっていてもよいＲｌ４部分で置換されている。]
の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンである。
【００４６】
本発明は、さらに、下記に示す遊離形または塩形の式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
４.１：  ｑ＝０、１または２である、式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤；
４.２：  ｑ＝０である、式VIIaまたはVIIbのＰＤＥ１阻害剤；
４.３：  Ｒ１がアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１または４.２のＰＤＥ１阻害剤；
４.４：  Ｒ１がメチルである式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.２のＰＤＥ１阻害剤；
４.５：  ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.６：  ＲａおよびＲｃが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｂおよびＲｄがそれぞれ独立してＨである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.７：  ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立してＨである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.４のＰＤＥ１阻害剤；
４.８：  Ｒ２がアルキルまたはハロアルキルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.９：  Ｒ２がビフェニル−４−イルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
【００４７】
４.１０：  Ｒ２がベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１１：  Ｒ２がシクロペンチルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１２：  Ｒ２がシクロプロピルメチルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.７のＰＤＥ１阻害剤；
４.１３：  Ｙがベンジルである、式VIIaまたはVIIbまたは４.１〜４.１２のＰＤＥ１阻害剤；および／または
４.１４：  下記：
【化１３】
2015212262.tif 000014
から選択される化合物である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
４.１５：  
【化１４】
2015212262.tif 000015
である、上記の何れかの式のＰＤＥ１阻害剤；
４.１６：  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンであるＰＤＥ１阻害剤、例えば式VIIaまたは４.１〜４.１５の何れかのＰＤＥ１阻害剤。
【００４８】
好ましくは、式VIIaまたはVIIbの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２,３−ビス(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン、５'−メチル−２',３'−ビス(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'(５'Ｈ)−オン、および、５'−メチル−２'−(ビフェニル−４−イルメチル)−３'−(フェニルメチル)スピロ−[シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−[３Ｈ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４(５'Ｈ)−オンからなる群から選択される。
【００４９】
特に好ましい態様において、式VIIaの化合物は、遊離形または塩形の(６ａＲ,９ａＳ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オンである。
【００５０】
本明細書に記載された式VIIaまたはVIIbの置換イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−オンの番号付けを、下記に例として示す。
ｑ＝０において：
【化１５】
2015212262.tif 000016
ｑ＝１において：
【化１６】
2015212262.tif 000017
【００５１】
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIb：
【化１７】
2015212262.tif 000018
[式中、
・  Ｊは、酸素または硫黄であり；
・  Ｒ１は、水素、アルキルであるか、あるいは、アリールまたはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
・  Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルであるか、あるいは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであるか、あるいは、−(ＣＨ２)ｍ−ＴＣＯＲ２０ (ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｔは酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ２０は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルであるか、あるいはアリールまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。)であり；
・  Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであるか、あるいは、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
・  Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表すか；あるいは、(ＲａおよびＲｂ)または(ＲｃおよびＲｄ)または(ＲｂおよびＲｃ)は、５〜７個の炭素原子の飽和環を成すか、あるいは、(ＲａおよびＲｂ)が一体となって、および(ＲｂおよびＲｃ)が一体となって、それぞれ５〜７個の炭素原子の飽和環を成し、各環は所望により硫黄または酸素原子を含んでもよく、各環の炭素原子は、所望により１個以上のアルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、または、ヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されているアルキルで置換されていてもよく；あるいは、当該飽和環は、隣接アリール環と共有している隣り合った２個の炭素原子を有していてもよく；
・  ｎはゼロまたは１である。]
の化合物である。
【００５２】
本発明は、さらに、下記に示す遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
５.１：  Ｊ＝Ｏである式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤；
５.２：  Ｒ１がアルキルである式VIIIaまたはVIIIbまたは５.１のＰＤＥ１阻害剤；
５.３：  Ｒ２が水素、ベンジル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである式VIIIaまたはVIIIb、５.１または５.２のＰＤＥ１阻害剤；
５.４：  Ｒ３が水素またはアルキル、例えばメチルまたはエチルである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２または５.３のＰＤＥ１阻害剤；
５.５：  ｎがゼロである、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３または５.４のＰＤＥ１阻害剤；および
５.６：  ＲａおよびＲｂが飽和５員環を形成するか、あるいは(ＲｂおよびＲｃ)が飽和の５員環、６員環または７員環を形成するか、あるいは(ＲａおよびＲｂ)および(ＲｂおよびＲｃ)がそれぞれ飽和環を成し、各環が５個または６個の炭素原子を含む、式VIIIaまたはVIIIb、５.１、５.２、５.３、５.４または５.５のＰＤＥ１阻害剤。
【００５３】
本発明は、さらに、次に示すものから選択される、遊離形または塩形の式VIIIaまたはVIIIbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４−オン；
７,８−ジヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８'−(８Ｈ)イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン]−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,１１,１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[１',２'：４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロヘキサン−１,７'(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'−(３'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)インデノ[２',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００５４】
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−７(Ｒ)−フェニル−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３,７(Ｒ)−ビス(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(±)−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｓ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ)−７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−イソプロピル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７(Ｒ)−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
【００５５】
ｃｉｓ−７,７ａ,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−シクロペンタ−[５,６]ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(２−メチルプロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(メトキシカルボニル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ,Ｓ)−(１−プロピル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７,８(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,７,８,９−テトラヒドロ−２,５,７,９(Ｒ,Ｓ)−ペンタメチル−３−(フェニルメチル)−ピリミド[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００５６】
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロヘキサン−１,８−(８Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロヘプタ−[６,７]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００５７】
ｃｉｓ−５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−スピロ{シクロペンタン−１,７'−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(５'Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｒ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５,７,７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−７(Ｓ)−(１−メチルエチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ(Ｒ),７,８,９,１０,１０ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５',７'−ジヒドロ−２',５'−ジメチルスピロ{シクロヘキサン−１,７−(８'Ｈ)−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４'(３'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−チオン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(４−クロロフェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００５８】
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(シクロヘキシルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(２−ナフチルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ブロモフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ)−７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−メトキシフェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,３,５−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸；
ｃｉｓ−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−２−カルボン酸メチルエステル；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００５９】
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−(メチルアミノスルホニル)−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−１−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(１Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)シクロペンタ(４,５)イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−３,５−ビス−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−３'−(フェニルメチル)スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５Ｈ)−オン；
２',５'−ジメチル−３'−(フェニルメチル)−スピロ[シクロペンタン−１,７−(８'Ｈ)−(３Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４−(５'Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,(Ｒ)７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ[４,５]−イミダゾ(２,１−ｂ)プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−３−シクロペンチル−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ−[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５'−メチル−２'−トリフルオロメチル−３'−(フェニルメチル)スピロ{シクロペンタン−１,７'(８'Ｈ)−(３'Ｈ)イミダゾ[２,１−ｂ]プリン}−４−(５'Ｈ)−オン；
【００６０】
７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋／−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(＋)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
(−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ[６ａ',１'：４,５]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
６ａ,７,８,９,１０,１０ａ,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−２,５−ジメチル−(３−フェニルメチル)−ナフタ[１,８ａ−ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
【００６１】
７(Ｒ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
７(Ｓ)−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−２,５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−[３−(トリメチルアセトキシ)メチル]−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−(４−ピリジルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[２−(４−モルホリニル)−エチル]シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５−ジメチル−３−[アセトキシメチル]シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２.１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)シクロペンタ−[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｒ),７,８,９,９ａ(Ｓ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
５,６ａ(Ｓ),７,８,９,９ａ(Ｒ)−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチル−３−(フェニルメチル)−シクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３−(フェニルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン；
ｃｉｓ−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２,５,６ａ−トリメチルシクロペンタ[４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(３Ｈ)−オン；または
ｃｉｓ−[６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−２,５,７−トリメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン]。
【００６２】
他の態様において、本明細書に記載された処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、式IXaまたはIXb：
【化１８】
2015212262.tif 000019
[式中、
ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、その両方が結合している炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｃは、Ｈまたはアルキルであるか；
あるいは、ＲａおよびＲｃは、それらが結合しているそれぞれの炭素と一体となって、４〜７員環を形成し、Ｒｂは、Ｈまたはアルキルであり；
【００６３】
(i) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキル(ただし、それはトリフルオロメチルではない。)、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−であり；
(ii) Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
(iii) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であり；
(iv) Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(v) Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
(vi) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、(Ｒ２９)ｐ−アルキル−、シクロアルキル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、(Ｒ３０)ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは(Ｒ３０)ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
(vii) Ｘは−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であるか；
あるいは、
【００６４】
(viii) Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立してアルキルおよびＲ２１からなる群から選択される、１〜６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜４である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
６.１  本発明は、さらに、下記に示すものから選択される、遊離形または塩形の式IXaまたはIXbのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
【化１９】
2015212262.tif 000020
【００６６】
【化２０】
2015212262.tif 000021
【化２１】
2015212262.tif 000022
【００６７】
【化２２】
2015212262.tif 000023
【００６８】
【化２３】
2015212262.tif 000024
【００６９】
【化２４】
2015212262.tif 000025
【００７０】
【化２５】
2015212262.tif 000026
【化２６】
2015212262.tif 000027
【００７１】
他の態様において、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式Ｘ：
【化２７】
2015212262.tif 000028
[式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となってメチレンジオキシであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；
Ｒａは、水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃは水素であるか；あるいは、Ｒａは水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子が、テトラヒドロフラン環を形成するか；あるいはＲａおよびＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する。]
のＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明は下記に示す式ＸのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
７.１  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、(ジ−低級アルキル)アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２が一体となってメチレンジオキシであるか；あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となってベンゼン環を形成する、式ＸのＰＤＥ１阻害剤；
７.２  Ｒ１が、Ｈ、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Ｘまたは７.１のＰＤＥ１阻害剤；
７.３  Ｒ１がＨである、式Ｘまたは７.１または７.２のＰＤＥ１阻害剤；
７.４  Ｒ２が、Ｈ、ハロ(例えばＦ、Ｃｌ)、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−ＯＣＦ３、３,４−ＯＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル、ピロール−１−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.３の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.５  Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.４の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.６  Ｒ３がＨまたはメトキシである、式Ｘまたは７.１〜７.５の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.７  Ｒ３がＨである、式Ｘまたは７.１〜７.６の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
７.８  Ｒａが水素であり、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；あるいは、Ｒａが低級アルキルであり、Ｒｂが水素または低級アルキルであり、Ｒｃが水素であるか；あるいは、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが結合している炭素原子が、５〜７個の炭素の飽和環を形成し、Ｒｃが水素であるか；あるいは、Ｒａが水素であり、Ｒｂ、Ｒｃおよびそれらが結合している炭素原子がテトラヒドロフラン環を形成するか；あるいは、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、そしてＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって、それぞれ、５〜７個の炭素の飽和環を形成する、式Ｘまたは７.１〜７.７の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
【００７３】
７.９  Ｒａが水素であり、ＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となって５個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３が下記の表に定義された通りである、式Ｘまたは７.１〜７.８の何れかのＰＤＥ１阻害剤：
【表１】
2015212262.tif 000029
【００７４】
７.１０  下記：
【化２８】
2015212262.tif 000030
【化２９】
2015212262.tif 000031
からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
【００７５】
７.１１  遊離形または塩形の、
２'−ベンジル−５'−メチル−スピロ[シクロペンタン−１',７'(８'Ｈ)−[３'Ｈ]−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン]−４'−(５'Ｈ)−オン、
２'−ベンジル−５,７,７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４−(５Ｈ)−オン、
(＋)−２−ベンジル−７,８−ジヒドロ−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−１Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−プリン−４(５Ｈ)−オン、
(＋,−)−６ａ,７,８,９,９ａ,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−５−メチル−２−(３,４−メチレン−ジオキシフェニルメチル)−３Ｈ−ペンタレン[６ａ,１：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン、および、
(＋)−ｃｉｓ−６ａ,７,９,９ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル]−３Ｈ−フロ[３',４'：４,５]イミダゾ[２,１−ｂ]プリン−４(５Ｈ)−オン
からなる群から選択される、式Ｘまたは７.１〜７.９のＰＤＥ１阻害剤；
７.１２  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物である、式Ｘまたは７.１〜７.１１のＰＤＥ１阻害剤。
【００７６】
他の態様において、本発明は、遊離形または塩形の
【化３０】
2015212262.tif 000032
から選択されるＰＤＥ１阻害剤(式XI)の使用を提供する。
【００７７】
本発明はまた、新規の遊離形、塩形またはプロドラッグ形の２−(所望によりヘテロ)アリールメチル−３−(所望によりヘテロ)アリールアミノ−[２Ｈ]−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類(以降、“本発明の化合物”と記載)を提供する。該２位の(所望によりヘテロ)アリール部分は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールとの結合点に対してパラ位で置換された、例えばフェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルで置換されたベンジルまたはピリジルメチルである。これらの化合物は、驚くべきことに、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性、例えばＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃ活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害することが見出された。
【００７８】
好ましくは、本発明の化合物は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XII：
【化３１】
2015212262.tif 000033
[式中、
(i) Ｒ１は、Ｈまたはアルキル(例えばメチル)であり；
(ii) Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、または、アルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
【００７９】
(iii) Ｒ３は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、
Ｒ３は、式XIIのピラゾロ部分での窒素の一つに結合しており、式Ｃ：
【化３２】
2015212262.tif 000034
{式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジル(例えばピリド−２−イル)または例えばチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えばテトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル))、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えばベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。
ただし、Ｘ、Ｙ、またはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ存在しない。}
の部分であり；
(iv) Ｒ４は、アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールであり；
(v) Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロペンチル)、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール(例えばビフェニル−４−イルメチル)である。
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言い、“シクロアルキル”はＣ３−６シクロアルキルを言う。]
のピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン類である。
【００８０】
本発明は下記に示す式XIIの化合物の使用を提供する：
８.１  Ｒ１がメチルである式XIIの化合物；
８.２  Ｒ２がＣ１−６アルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.３  Ｒ２がイソブチル、２,２−ジメチルプロピルまたは２−メチルブチルである８.２の化合物；
８.４  Ｒ２がヒドロキシＣ１−６アルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.５  Ｒ２が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.６  Ｒ２がＣ１−６アルコキシ−ベンジルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.７  Ｒ２がｐ−メトキシベンジルである８.６の化合物；
８.８  Ｒ２がＣ３−６シクロアルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
８.９  Ｒ２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである８.８の化合物；
８.１０  Ｒ２がＣ１−６ハロアルキルである式XIIまたは８.１の化合物；
【００８１】
８.１１  Ｒ２が２,２,２−トリフルオロエチルである８.１０の化合物；
８.１２  Ｒ３が、式Ａの部分であって、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１３  Ｒ３が式Ａの部分であって、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、上記の式XII〜８.１１の何れかの化合物；
８.１４  Ｒ３が式Ａの部分であって、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０が２−ピリジルである、８.１３の化合物；
８.１５  Ｒ４がフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１６  Ｒ５がＨである、上記の何れかの式の化合物；
８.１７  Ｘ、ＹおよびＺが全てＣである、上記の何れかの式の化合物；
８.１８  Ｒ２がテトラヒドロフラン−２−イルメチルである、上記の何れかの式の化合物；
８.１９  Ｒ１０がピリミジニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２０  該ピリミジニルが５−フルオロピリミジニルである、８.１９の化合物；
【００８２】
８.２１  Ｒ１０がピラゾール−１−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２２  Ｒ１０が１,２,４−トリアゾール−１−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２３  Ｒ１０がアミノカルボニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２４  Ｒ１０がメチルスルホニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２５  Ｒ１０が５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２６  Ｒ１０が５−フルオロピリミジン−２−イルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２６  Ｒ４が４−フルオロフェニルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２７  Ｒ１０がトリフルオロメチルである、上記の何れかの式の化合物；
８.２８  Ｒ３が式Ｃの部分であって、ＸおよびＺがＣであり、ＹがＮである、上記の何れかの式の化合物；
８.２９  下記の実施例１〜２４の化合物から選択される化合物；および／または
８.３０  ホスホジエステラーゼ(例えばＰＤＥ１、特にＰＤＥ１Ｂ)が介在するｃＧＭＰ加水分解を、固定化金属アフィニティー粒子試薬ＰＤＥアッセイ、例えば下記の実施例１に記載されたアッセイにおいて、例えば１μＭ未満の、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する化合物であって、該化合物が遊離形、塩形またはプロドラッグ形の化合物である、上記の何れかの式の化合物。
【００８３】
特に好ましい態様において、本発明の化合物は、
(i) Ｒ１がメチルであり；
(ii) Ｒ２がＣ１−６アルキルであり；
(iii) Ｒ３が、式Ｃの部分であって、Ｘ、ＹおよびＺが全てＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１０がフェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾール−４−イル)であり；
(iv) Ｒ４がフェニルであり；
(v) Ｒ５がＨである、
遊離形または塩形の式XIIの化合物である。
【００８４】
例えば、処置方法は、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式XIII：
【化３３】
2015212262.tif 000035
[式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”はＣ１−６アルキルを言い；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)である。]
の化合物による処置を含む。
【００８５】
或る態様において、本発明の化合物は、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル(例えばイソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル)、ヘテロアリール(例えばピリジル)、アリール(例えばフェニル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル)、アルキルアミノアルキル(例えば２−(ジメチルアミノ)エチル)、ヒドロキシアルキル(例えば３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)、アリールアルキル(例えばベンジル)またはアルコキシアリールアルキル(例えば４−メトキシベンジル)であり；
Ｒ１０が、フェニル、ピリジル(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば５−フルオロピリミジン−２−イル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−１−イル)、チアジアゾリル(例えば、ｌ,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル)、オキサジアゾリル(例えば５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)、アミノカルボニル(例えば４−ベンズアミド構造を形成するように)、トリアゾリル(例えば１,２,４−トリアゾール−１−イル)であり；
ここで、“アルカ”または“アルキル”が、Ｃ１−６アルキルを言う、
遊離形、塩形またはプロドラッグ形の式XIIIの化合物である。
【００８６】
他の方法で特記しない限り、または内容から明らかでない限り、本明細書で用いられる下記の用語は、下記の意味を有する：
ａ.  “アルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは１〜７個の炭素原子鎖長であり、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されている；
ｂ.  “シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている；
ｃ.  “ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくとも１個の原子がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択されるものであり、その中の少なくとも幾つかは、非芳香族性単環式または二環式または架橋環状構造を形成し、それらは所望により置換されていてもよく、例えばハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル(例えばピロリジン−１−イル)、モルホリニル(例えばモルホリン−４−イル)を含む；
ｄ.  “アリール”は、本明細書で用いられるとき、単環式または二環式の芳香族性炭化水素(例えばフェニル、ナフチル)であり、好ましくはフェニルであり、所望により置換されていてもよく、例えばアルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えばビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されている；
ｅ.  “ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、芳香族性部分であって、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えば ピリジル、チアジアゾリル、ピロリル(例えばピロール−２−イル)またはイミダゾリル(例えば１Ｈ−イミダゾール−２−イル)であり、それらは所望により置換されていてもよく、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
【００８７】
ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形で、例えば酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特にことわらない限り、ＰＤＥ１阻害剤のような語は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩の形態、または化合物が酸性の置換基を含むときは塩基付加塩の形態の化合物を包含すると解すべきである。ＰＤＥ１阻害剤は医薬としての使用が意図されており、従って薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的な使用に不適当な塩は、例えば、遊離のＰＤＥ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩を単離または精製するのに有用であり得る。
【００８８】
ＰＤＥ１阻害剤は、幾つかの場合において、プロドラッグ形で存在してもよく、例えば本化合物が生理学的に加水分解され得る許容されるエステルを含む場合である。本明細書で用いられるとき、“生理学的に加水分解され得る許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて酸(ヒドロキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有するＰＤＥ１阻害剤の場合)が得られるＰＤＥ１阻害剤のエステルであって、それ自身投与される投与量で生理学的に耐容性であるエステルを意味する。従って、該用語は、慣用の薬学的プロドラッグ形を包含すると認められる。
【００８９】
ＰＤＥ１阻害剤、および所望により眼圧低下剤を含む医薬組成物は、薬学的に有用な組成物を製造する既知の方法に従って製剤化され得る。薬学的に許容される担体は、希釈剤、アジュバント、ビークルおよびインプラントキャリアー、および、組成物に用いられる有効成分と反応しない不活性で非毒性の固体または液体の充填剤、希釈剤または被包物質を含み得る。その例は、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水、水、およびエマルジョン、例えば油／水型エマルジョンを含み、これらに限定されない。
【００９０】
薬学的な担体は、溶媒であっても分散媒体であってもよく、例えば、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)とその適当な混合物、および植物油を含む。薬学的に許容される担体を含む製剤は、当業者に周知であって容易に利用可能な多数の情報源に記載されている。例えば、Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st editionは、組成物に関連して用いられ得る製剤を記載している。
【００９１】
ＰＤＥ１阻害剤を合成し製剤化する方法、ＰＤＥ１阻害剤を合成するのに有用な新規中間体、および、疾患の処置にＰＤＥ１阻害剤を使用する方法は、一般的に、欧州特許第0201188号(または米国特許第4,666,908号)および欧州特許第0911333号(または米国特許第6,235,742号)；PCT/US2006/022066；PCT/US2006/033179；WO 03/042216 (米国特許第6,943,171号)；米国特許第6,969,719号；米国特許第5,939,419号；欧州特許第0 538 332号(米国特許第5,393,755号)；Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372-4377 および Ahn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196-2210 (それぞれの内容は言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されている。
【００９２】
他の例において、眼用溶液を含む眼用組成物は、少なくとも１種のＰＤＥ−１阻害剤またはその組み合わせを用いて製造され得る。眼用組成物を製造する手順は、Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 例えば856-863頁に記載されている。
【００９３】
一つの例において、眼用溶液中のＰＤＥ１阻害剤の有効量は、閾値下の量である。
【００９４】
眼用組成物は、さらに、眼圧を低下させることが知られている薬物、好ましくは閾値下の有効量の追加的薬物を含み得る。
【００９５】
薬物は、アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはムスカリンアナログ、または、環状ヌクレオチドを増加させる薬物、プロスタノイド、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩またはブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩またはそれらの組み合わせであってもよい。さらに、特定の受容体サブタイプに選択的な作用薬、例えばα−２アドレナリン受容体作用薬、例えば緑内障を処置することが知られている他の薬物が用いられ得る。
【００９６】
眼用組成物は、ゲル形成溶液、半固体水性ゲルまたは他の眼用ゲル、眼用懸濁液、眼用軟膏または眼用エマルジョン、または眼用溶液の形態で製造され得る。
【００９７】
眼用送達の他の形態は、粘弾性溶液、例えばヒアルロン酸ナトリウムの高精製フラクション、硫酸コンドロイチン、または精製ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む溶液を含む。
【００９８】
当業者に既知の眼用組成物を製造する他の例が、利用され得る。
【００９９】
しかしながら、薬物投与の他の手段は、本組成物の範囲内である。全身性治療方法もまた利用され得る。
【０１００】
本明細書に開示されたＰＤＥ−１阻害剤は、閾値下の有効量のAllerganによる緑内障用薬と組み合わされ得る。
【０１０１】
一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のLUMIGAN(登録商標)として市販されているビマトプロスト眼用溶液は、緑内障の処置または管理のために、処置を必要とする患者に投与される。
【０１０２】
一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のALPHAGAN(登録商標)として市販されているブリモニジン酒石酸塩眼用溶液は、緑内障の処置または管理のために、処置を必要とする患者に投与される。
【０１０３】
一つの例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のCOMBIGAN(登録商標)として市販されているブリモニジン酒石酸塩／チモロール眼用溶液は、処置を必要とする患者に、緑内障の処置または管理のために投与される。
【０１０４】
他の例において、閾値下の有効量のＰＤＥ−１阻害剤および閾値下の量のLUMIGAN(登録商標)、ALPHAGAN(登録商標)およびCOMBIGAN(登録商標)の組み合わせが、一緒に投与され得る。
【０１０５】
他の例において、有効量の眼用プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはプロスタグランジンとプロスタグランジンアナログとの組み合わせ剤は、緑内障、高眼圧、または緑内障の症状を処置するために、有効量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。有効量は、閾値下の量を含むと解される。一つの例において、閾値下の量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログまたはその組み合わせ剤は、緑内障または高眼圧を処置するために、閾値下の量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。プロスタグランジンおよびプロスタグランジンアナログの例は、トラボプロスト、ラタノプロスト、LUMIGAN(登録商標)の有効成分であるビマトプロスト、ウノプロストン、および、RESCULA(登録商標)の有効成分であるウノプロストン イソプロピルを含む。多くのプロスタグランジンおよびそのアナログ、例えばビマトプロストおよびラタノプロストが、睫毛成長増進および虹彩の褐変を含む副作用に関連していることが文献において報告されている。他の副作用はまた、眼の赤み(eye redness)および眼の痒みを含む。従って、閾値下の量のプロスタグランジンまたはそのアナログまたはそれらの組み合わせは、副作用を伴わずに緑内障または高眼圧を軽減または処置するために、有効量のＰＤＥ−１阻害剤と組み合わされ得る。
【０１０６】
他の態様において、開示されたＰＤＥ１阻害剤は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、真性糖尿病の合併症によって引き起こされる疾患である糖尿病性網膜症の処置に用いられ得る。従来の処置は、レーザー手術、トリアムシノロンの注入および硝子体切除術を含む。しかし、これらの処置は、糖尿病性網膜症を完治させるものではなく、しばしば合併症を有する。例えば、レーザー手術は、網膜組織の欠損を引き起こし得る。トリアムシノロンは、視野を著しく拡大させ得る。硝子体切除術は、濁った硝子体溶液を置換し、それを生理食塩水に置き換えるが、外科的処置が全ての患者に有益とはならない。従って、開示されたＰＤＥ１阻害剤は、単独または他の治療剤と組み合わせて、例えば本明細書に開示されたものと組み合わせて、糖尿病性網膜症の代替処置になり得る。
【０１０７】
他の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、
【化３４】
2015212262.tif 000036
から選択される式Iaの化合物である。
【０１０８】
あるいは、有効量のＰＤＥ−１阻害剤は、睫毛の成長を有効に増進するために、有効量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログと相乗的に組み合わされ得る。
【０１０９】
処置方法
本発明は、当該増強によって寛解され得る緑内障または高眼圧または高眼圧症に罹患しているヒトまたは動物の対象の処置方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤、例えば前記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、または１.２〜１.１７、２.１〜２.９、３.２〜３.２２、４.１〜４.１６、５.１〜５.６の何れかの化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物の対象に、好ましくはヒトに投与することを含む方法を提供する。当該方法のＰＤＥ１阻害剤はまた、式ＸまたはXIまたは６.１または７.１〜７.１２の何れかの化合物を含む。
【０１１０】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療薬として前述の処置または予防方法に用いられ得るが、さらに、他の活性な薬物、例えば他の眼圧低下剤と組み合わせてまたは併せて共投与するためにも用いられ得る。従って、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達を増加させることによって寛解され得る障害を処置する方法であって、一緒に、連続してまたは同時に(contemporaneously)、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ia、II、III、IV、Ｖ、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb、または１.２〜１.１７、２.１〜２.９、または３.２〜３.２２、４.１〜４.１６、５.１〜５.６の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１１１】
本発明はまた、緑内障または緑内障様状態を処置する方法であって、一緒に、連続してまたは同時に、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式ＸまたはXIまたは６.１または７.１〜７.１２の何れかのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１１２】
本発明はまた、緑内障または高眼圧を処置する方法であって、一緒に、連続して、または同時に、治療有効量の
(i) ＰＤＥ１阻害剤、例えば式XII〜XIIIまたは８.１〜８.３０の何れかのＰＤＥ１阻害剤
(ii) 眼圧低下剤
を、処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【０１１３】
本発明はまた、
(i) 前記の緑内障または緑内障様状態の処置または前記の処置方法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤；
(ii) 緑内障または緑内障様状態を処置する医薬の製造における、または前記の処置方法に使用する医薬の製造における、ＰＤＥ１阻害剤の使用；および
(iii) 前記の緑内障または高眼圧の処置に使用するための、または前記の処置方法に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物
を提供する。
【０１１４】
用語“処置”および“処置する”は、予防および処置または疾患の何らかの症状の寛解、ならびに、疾患の原因の処置を包含すると理解されるべきである。
【０１１５】
本発明の実施で用いられる投与量は、処置されるべき特定の疾患または状態、用いられる特定のＰＤＥ１阻害剤、投与方法および望ましい治療に依存して当然に変化する。ＰＤＥ１阻害剤は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む何らかの適当な経路によって、好ましくは局所投与で、眼に投与され得る。一般的に、例えば上記の疾患の処置において、満足のいく結果は、約０.０１〜２.０mg/kgのオーダーの投与量の経口投与で得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与における適応される１日投与量は、よって、約０.７５〜１５０mgの範囲で、便宜的には１日１回投与されるか、または１日２〜４回の分割投与で、または持続性放出形で投与される。従って、経口投与のための単位投与形は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgのＰＤＥ１阻害剤を含み得る。
【０１１６】
ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物は、製薬分野で既知の慣用の希釈剤または賦形剤および方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、溶液、懸濁液などを含み得る。さらに、緑内障以外の眼障害が、開示された組成物によって処置され得る。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
１. ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたin vitroでのＰＤＥ１Ｂ阻害測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は、環状グアノシンモノホスフェート(ｃＧＭＰ)を５'−グアノシンモノホスフェート(５'−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの形成は、例えばＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)、すなわち固定化金属アフィニティー粒子試薬を用いて定量され得る。
【０１１８】
簡単に言えば、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインで見出されるがｃＧＭＰ−フルオレセインにはない遊離の５'−ホスフェートに、高い親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比べて大きい。大きくゆっくりと転がる複合体と硬く結合した小さいフルオロフォアは、それらが蛍光を発するときに放出されるフォトンが蛍光を励起するために用いられるフォトンと同じ極性を保持するために、結合していないフルオロフォアと区別され得る。
【０１１９】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できないのでほとんど蛍光偏光を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインが、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、それがＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光(Δmp)の大幅な増加が生じる。ホスホジエステラーゼの阻害は、従って、Δmpの減少として検出される。
【０１２０】
２. 酵素アッセイ
材料：ＩＭＡＰ試薬以外の全ての化学品は、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)から入手可能であり、ＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液, 結合緩衝液, ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)は、Molecular Devices (Sunnyvale, CA)から入手可能である。
【０１２１】
アッセイ：３',５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)は、５０％ グリセロールで再構成して２.５U/mlとする。１単位の酵素は、ｐＨ ７.５、３０℃で、１分当たり１.０μmolの３',５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を、１９９９部の反応緩衝液(３０μＭ  ＣａＣｌ２、１０U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(pH 7.2)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％  ＢＳＡ、０.０５％  ＮａＮ３)に加えて、最終濃度  １.２５mU/mlとする。９９μｌの希釈酵素溶液を、１００％ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１μｌを加えた平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに加える。化合物を酵素と混合して室温で１０分間プレインキュベートする。
【０１２２】
４部の酵素および阻害剤ミックスを、１部の基質溶液(０.２２５μＭ)と、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることによって、ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を開始させる。反応物を室温で１５分間インキュベートする。６０μｌの結合試薬(消泡剤の１：１８００希釈液を添加した結合緩衝液中のＩＭＡＰビーズの１：４００希釈液)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することによって、反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートしてＩＭＡＰ結合の完了を促進し、次いで、Envision マルチモード・マイクロプレート・リーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に設置して、蛍光偏光(Δmp)を測定する。
【０１２３】
Δmpの減少として測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示している。０.００３７ｎＭから８０,０００ｎＭの範囲の８〜１６種の濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度をΔmPに対してプロットし、非線形回帰ソフトウェア(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)を用いてＩＣ５０値を概算することによって、ＩＣ５０値を決定する。
【０１２４】
提供された例の別の組み合わせおよび変法は、本明細書に基づいて明らかである。記載された態様の多くの可能な組み合わせおよび変法の全てについて具体的な例を提供することはできないが、このような組み合わせおよび変法は、最終的に発行される請求の範囲であり得る。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月19日(2015.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障または高眼圧を処置または予防するための医薬であって、ＰＤＥ１阻害剤を含み、有効量のＰＤＥ１阻害剤、またはＰＤＥ１阻害剤および眼圧低下剤の組み合わせを、処置を必要とする患者に投与するためのものであり、
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式（Ｉ）：
【化１】
2015212262.tif 000060
［式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ位置での１個の窒素に結合しており、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、式Ｑ：
【化２】
2015212262.tif 000061
｛式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。｝
の部分であり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノであり；
(v) ｎ＝０または１であり；
(vi) ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであり；
ここで、アリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ヘテロアリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
の化合物である、医薬。
【請求項２】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式III：
【化４】
2015212262.tif 000062
［式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となってトリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えばピリド−２−イル）またはチアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾール−４−イル）であり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
の化合物である、請求項１に記載された医薬。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式IV：
【化５】
2015212262.tif 000063
［式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、少なくとも１個のＲ２およびＲ３は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
の化合物である、請求項１に記載された医薬。
【請求項４】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形、塩形またはプロドラッグ形の、式Ia：
【化６】
2015212262.tif 000064
［式中、
(i) Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii) Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii) Ｒ５は、式Ｉａのピラゾロ部分の１個の窒素に結合しており、式Ｂ：
【化７】
2015212262.tif 000065
｛式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルである。｝
の置換ベンジルであり；
(iv) Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノまたはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノであり；
ここで、アリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ヘテロアリールは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
の化合物である、請求項１に記載された医薬。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または塩形の、式ＶＩ：
【化８】
2015212262.tif 000066
［式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；あるいは、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ３を有する炭素が、Ｒ配置を有している。］；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり；
ここで、フェニルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されており；
ピリジルおよびチアジアゾリルは、所望によりアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。］
の化合物である、請求項１に記載された医薬。
【請求項６】
化合物が、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰのホスホジエステラーゼ介在加水分解を阻害するものである、請求項１〜５の何れか１項に記載された医薬。
【請求項７】
ＰＤＥ１阻害剤がＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１〜６の何れか１項に記載された医薬。
【請求項８】
ＰＤＥ１阻害剤の有効量が、閾値下の量である、請求項１〜７の何れか１項に記載された医薬。
【請求項９】
ＰＤＥ１阻害剤と眼圧低下剤との組合せを投与するためのものである、請求項１〜７の何れか１項に記載された医薬。
【請求項１０】
閾値下の量の眼圧低下剤を投与するためのものである、請求項９に記載された医薬。
【請求項１１】
眼圧低下剤が、アドレナリン作用薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物、プロスタノイド、ビマトプロスト溶液、ブリモニジン酒石酸塩溶液、ブリモニジン酒石酸塩／チモロールマレイン酸塩溶液、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項９に記載された医薬。
【請求項１２】
緑内障または高眼圧を処置または予防するための、請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
緑内障または寛解され得る緑内障様状態を処置または予防するための、請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む眼用組成物。
【請求項１４】
請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、局所的に眼に使用するための医薬組成物。
【請求項１５】
眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、眼用溶液、懸濁液、クリーム剤または軟膏。
【請求項１６】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項１２〜１５の何れか１項に記載された組成物。
【請求項１７】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項１６に記載された組成物。
【請求項１８】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項１６または１７に記載された眼用組成物。
【請求項１９】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン  イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項１８に記載された眼用組成物。
【請求項２０】
緑内障または高眼圧を処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤の使用。
【請求項２１】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項１８に記載された組成物。
【請求項２２】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項１８に記載された組成物。
【請求項２３】
請求項１〜７の何れか１項に記載されたＰＤＥ１阻害剤を含む、全身使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
さらに眼圧低下剤を含む、請求項２３に記載された組成物。
【請求項２５】
閾値下の量の眼圧低下剤が含まれている、請求項２４に記載された組成物。
【請求項２６】
眼圧低下剤が、α−アドレナリン作用薬、β−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアナログ、ムスカリン作用薬、または、環状ヌクレオチドを直接的または間接的に増加させる薬物から選択される、請求項２４または２５に記載された組成物。
【請求項２７】
眼圧低下剤が、ビマトプロスト、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、トラボプロスト、ラタノプロスト、ウノプロストンおよびウノプロストン  イソプロピル、ならびにこれらの何れかの組み合わせから選択される、請求項２６に記載された組成物。
【請求項２８】
α−アドレナリン作用薬が選択され、かつ、それが１つのα−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のα−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項２６に記載された組成物。
【請求項２９】
β−アドレナリン拮抗薬が選択され、かつ、それが１つのβ−アドレナリン受容体サブタイプに対して他のβ−アドレナリン受容体サブタイプより選択的なものである、請求項２６に記載された組成物。
【外国語明細書】
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