(57)【要約】【課題】４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸（化合物Ａ）又はその製薬学的に許容される塩を含有し、保存中の類縁物質の生成を抑制した安定な固形医薬組成物を提供する。【解決手段】前記粒状医薬組成物は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングされてなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有し、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングされてなる、安定な固形医薬組成物。
【請求項２】
その製薬学的に許容される塩が、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
フィルムコーティング層が実質的にポリエチレングリコールを含有しない、請求項１又は２に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
フィルムコーティング層にトリアセチンを含有してなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
トリアセチンの配合割合が、固形医薬組成物の重量に対して約０．０１重量％〜約１０重量％である、請求項４に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
固形医薬組成物が錠剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する組成物を、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングすることを特徴とする、安定な固形医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
フィルムコーティング層をフィルムコーティングすることを特徴とする、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する固形医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有し、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングされてなる、安定な固形医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式：
【化１】
2015193611.tif 000002
で表される４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸（以下、化合物Ａと略すことがある）又はその製薬学的に許容される塩は、カルシウム感知受容体（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＣａＳＲ）調節作用を有し、副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、高カルシウム血症の治療剤の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
有効成分は、通常、種々の医薬品製剤として医療の現場に供されることになるが、例えば、錠剤等の医薬品製剤は、有効成分の安定化、矯味、矯臭等を考慮して、素錠にフィルムコーティング層がフィルムコーティングされることが多い。
【０００４】
他方、更に、患者の安全性の観点から、保存中の類縁物質の生成が抑制されることが望ましい。
例えば、２００３年６月２４日には厚生労働省より、製剤の規格設定、つまり、安定性試験において認められる製剤中の類縁物質（不純物）に関する考え方が公表されている（医薬審発第０６２４００１号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」）。当該改正ガイドラインによると、１日に投与される原薬の量が１０ｍｇ未満の医薬品の場合、安全性確認が必要とされる、製剤中の類縁物質の閾値は、原薬中に含まれる類縁物質の百分率が１．０％又は類縁物質の１日総摂取量が５０μｇのいずれか低い方と規定されている。
従って、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な医薬組成物の提供は有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／１２３７２５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な固形医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
化合物Ａ塩酸塩自体は、熱及び光に対して安定であり、例えば、医薬品の苛酷試験等の一定の保存条件下においても、類縁物質の顕著な増加は認められなかった。
該化合物塩酸塩の安定性に関する情報に基づき、化合物Ａ塩酸塩を含有する医薬組成物の提供にあたり、本発明者らは、化合物Ａ塩酸塩を含有する医薬組成物（素錠）に対し、フィルムコーティング基剤であるヒプロメロース及び可塑剤であるポリエチレングリコールを含むフィルムコーティング層をフィルムコーティングしたところ、保存後に類縁物質（例えば、化合物Ａのジアステレオマー）が増加すること（後述の比較例１及び比較例２）を知見した。
【０００８】
そこで本発明者らは、保存中の類縁物質の生成を抑制すべく鋭意検討した結果、フィルムコーティング層に、ポリエチレングリコールを配合しないことにより、保存中の化合物Ａのジアステレオマーの生成を抑制できること、またさらに化合物Ａのジアステレオマーのみならず、その他の類縁物質の生成も抑制できることを知見した。
さらに、フィルムコーティング層に、可塑剤としてトリアセチンを配合することによりフィルムコーティング層の変色を抑制した医薬組成物を提供できることを知見して、本発明を完成した。
【０００９】
なお、実質的にポリエチレングリコールを含有しないフィルムコーティング層を固形医薬組成物にフィルムコーティングして、安定性を向上させた技術としては、特開２０１１−２３６１８８号公報、特開２０１１−１６２５３１号公報が、フィルムコーティング層の変色を抑制する技術としては、特開２００４−５１５０６号公報が知られているが、いずれも特定の有効成分に関するものである。
【００１０】
本発明は、
［１］４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有し、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングされてなる、安定な固形医薬組成物、
［２］その製薬学的に許容される塩が、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩である、［１］の固形医薬組成物、
［３］フィルムコーティング層が実質的にポリエチレングリコールを含有しない、［１］又は［２］の固形医薬組成物、
［４］フィルムコーティング層にトリアセチンを含有してなる、［１］〜［３］のいずれかの固形医薬組成物、
［５］トリアセチンの配合割合が、固形医薬組成物の重量に対して約０．０１重量％〜約１０重量％である、［４］の固形医薬組成物、
［６］固形医薬組成物が錠剤である、［１］〜［５］のいずれかの固形医薬組成物、
［７］４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する組成物を、フィルムコーティング層によりフィルムコーティングすることを特徴とする、安定な固形医薬組成物の製造方法、
［８］フィルムコーティング層をフィルムコーティングすることを特徴とする、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸又はその製薬学的に許容される塩を含有する固形医薬組成物の安定化方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な固形医薬組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、フィルムコーティング層の変色を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な固形医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、固形医薬組成物を次の条件下に保存後、前記固形医薬組成物中に含まれる化合物Ａの類縁物質が特定の百分率以下の態様として規定される。例えば、医薬組成物を７０℃・９日間、ある態様として４０℃・相対湿度７５％（以下、％ＲＨと略記することもある）で６箇月、他の態様として４０℃・７５％ＲＨで３箇月、別の態様として４０℃・７５％ＲＨで１箇月、更に別の態様として２５℃・６０％ＲＨで１２箇月、更に別の態様として２５℃・６０％ＲＨで６箇月、更に別の態様として２５℃・６０％ＲＨで３箇月、更に別の態様として２５℃・６０％ＲＨで１箇月、保存後、高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定した、固形医薬組成物中の化合物Ａのジアステレオマーの百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であり、固形医薬組成物中の化合物Ａのその他最大の類縁物質の百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であることと規定する。
【００１３】
より具体的には、例えば、７０℃・９日間保存後、ＨＰＬＣ法により測定した、固形医薬組成物中の化合物Ａのジアステレオマーの百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であり、固形医薬組成物中の化合物Ａのその他最大の類縁物質の百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であることと規定する。
【００１４】
ある態様としては、４０℃・７５％ＲＨで１箇月間保存後、ＨＰＬＣ法により測定した、固形医薬組成物中の化合物Ａのジアステレオマーの百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であり、固形医薬組成物中の化合物Ａのその他最大の類縁物質の百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であることと規定する。
【００１５】
他の態様としては、２５℃・６０％ＲＨで１箇月間保存後、ＨＰＬＣ法により測定した、固形医薬組成物中の化合物Ａのジアステレオマーの百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であり、固形医薬組成物中の化合物Ａのその他最大の類縁物質の百分率が、例えば、１．０％以下、ある態様として０．８％以下、他の態様として０．６％以下、別の態様として０．４％以下であることと規定する。
【００１６】
本明細書において、「化合物Ａのジアステレオマー」とは、化合物Ａの立体異性体のうち、鏡像異性体ではないものを意味する。より具体的には、例えば、後述のＨＰＬＣ法により類縁物質を測定するとき、化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約０．９１であるものと規定する。
【００１７】
本明細書において、「その他最大の類縁物質」とは、化合物Ａの類縁物質の中で、例えば、後述のＨＰＬＣ法により類縁物質を測定する時、化合物Ａの類縁物質（化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約０．９１であるものを除く）の中で最もピーク面積の大きい物質を意味する。
【００１８】
本明細書において、「化合物Ａのジアステレオマーの百分率」又は「その他最大の類縁物質の百分率」は、具体的には、固形医薬組成物に含まれる類縁物質をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ及びその類縁物質の総ピーク面積に対するそれぞれのピーク面積の百分率として規定される。
【００１９】
本明細書において、「変色」とは、固形医薬組成物を光に曝露するとき、曝露前と比較してフィルムコーティング層の色が変化していることを意味する。具体的には、例えば、色差計（ＣＲ−５、コニカミノルタ株式会社）を用いて測定するとき、Ｄ６５ランプを５０日間照射後（総照度：１２０万ｌｕｘ・ｈｒ）の試料の色差（ΔＥ＊ａｂ）が保存前と比較して、例えば、７．０より大きいこと、ある態様として５．０より大きいこと、他の態様として３．０より大きいことと規定する。
【００２０】
本明細書において、「変色の抑制」とは、固形医薬組成物が光に曝露されたときに、曝露前と比較して、フィルムコーティング層の色が目視観察により変化していないことを意味する。また、「変色の抑制」は、色差計を用いた測定値として、ある数値以下として表すこともできる。具体的には、例えば、色差計（ＣＲ−５、コニカミノルタ株式会社）を用いて測定するとき、Ｄ６５ランプで５０日間照射後（総照度：１２０万ｌｕｘ・ｈｒ）の試料の色差（ΔＥ＊ａｂ）が保存前と比較して、例えば、７．０以下であること、ある態様として５．０以下であること、他の態様として３．０以下であることと規定する。
【００２１】
本発明の固形医薬組成物について、以下詳記する。
【００２２】
本発明に用いられる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩としては、例えば、特許文献１に記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
化合物Ａは、酸付加塩または塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩、アンモニウム塩等を挙げることができ、ある態様としては塩酸塩を挙げることができる。
【００２３】
さらに、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩としては、上記説明の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の各種の水和物、溶媒和物、又は結晶多形を包含する。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００２４】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、ＣａＳＲ調節作用を有し、副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、高カルシウム血症の治療剤として使用することができる。
【００２５】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の用量（投与量）は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定することができる。
経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。また、静脈投与の場合、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回〜複数回投与することができる。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回〜複数回投与することができる。また、吸入の場合、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回〜複数回投与することができる。
【００２６】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合量は、本発明の固形医薬組成物あたり、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある態様として約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、他の態様として約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、本発明の固形医薬組成物の重量に対して、例えば、約０．００１重量％〜約９０重量％、ある態様として約０．０１重量％〜約５０重量％、他の態様として約０．０１重量％〜約２０重量％、別の態様として約０．０１重量％〜約１０重量％、更に別の態様として約０．０１重量％〜約５重量％である。
【００２７】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にフィルムコーティングされるフィルムコーティング層としては、本発明の固形医薬組成物がフィルムコーティングされ、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定化に影響を及ぼさないものであれば特に制限されない。
【００２８】
ここで、フィルムコーティング層を形成する基剤（フィルムコーティング基剤）としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定化に影響を及ぼさないものを包含する。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質（例えば、化合物Ａのジアステレオマー、及び／又はその他最大の類縁物質）の生成を抑制するものを包含する。
フィルムコーティング基剤としては、具体的には、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができ、ある態様としてはヒプロメロースを挙げることができる。
【００２９】
フィルムコーティング基剤の配合割合は、本発明の固形医薬組成物に対して、フィルムコーティング層が形成される量を包含する。
フィルムコーティング基剤の配合割合は、具体的には、本発明の固形医薬組成物の重量に対して、例えば、約０．１重量％〜約１０重量％、ある態様として約０．５重量％〜約５重量％、他の態様として約１重量％〜約３重量％である。フィルムコーティング基剤の配合割合は、フィルムコーティング層の重量に対して、例えば、約３０重量％〜約８０重量％、ある態様として約５０重量％〜約７０重量％である。
【００３０】
フィルムコーティング層には、さらに、可塑剤（但し、ポリエチレングリコールを除く）を配合することができる。前記可塑剤として、ある態様としてトリアセチンを配合することができる。トリアセチンは別名、トリアセチルグリセロール、１，２，３−プロパントリオールトリアセテート、グリセリルトリアセテート、トリアセチルグリセリン等としても知られている。
トリアセチンは、日本医薬品添加物規格、米国薬局方、欧州薬局方等に適合するものを包含する。具体的には、例えば、トリアセチン（有機合成薬品工業）等を挙げることができる。
【００３１】
トリアセチンの配合量は、フィルムコーティング層において、フィルムコーティング層の変色を抑制しうる量を包含する。例えば、本発明の固形医薬組成物あたり、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、ある態様として約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、別の態様として約０．１ｍｇ〜約１ｍｇである。
トリアセチンの配合割合は、フィルムコーティング層において、フィルムコーティング層の変色を抑制しうる割合を包含する。具体的には、例えば、本発明の固形医薬組成物の重量に対して、例えば、約０．０１重量％〜約１０重量％、ある態様として約０．０１重量％〜約５重量％、他の態様として約０．０１重量％〜約１重量％、別の態様として約０．１重量％〜約１重量％である。また、フィルムコーティング層の重量に対して、具体的には、例えば、約１重量％〜約５０重量％、ある態様として約１重量％〜約３０重量％、他の態様として約１重量％〜約２０重量％、別の態様として約５重量％〜約１５重量％である。
【００３２】
フィルムコーティング層には、さらに、着色剤等を配合することができる。
着色剤としては、本発明の固形医薬組成物に識別性を付与することができるものを包含する。具体的には、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒色酸化鉄、酸化チタン、タルク、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号等を挙げることができる。ある態様としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、タルクである。着色剤は、１種または２種以上適宜組み合わせて使用することができる。
着色剤の配合割合は、本発明の固形医薬組成物に識別性を付与することができる割合を包含する。具体的には、フィルムコーティング層の重量に対して、例えば、約１重量％〜約５０重量％、ある態様として約５重量％〜約５０重量％、他の態様として約１０重量％〜約５０重量％、別の態様として約２０重量％〜約５０重量％である。
【００３３】
本発明の固形医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等を包含し、ある態様として錠剤を包含する。本発明の固形医薬組成物には、所望により、各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化することができる。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤、流動化剤、結合剤等を挙げることができる。
【００３４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。
【００３５】
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
【００３６】
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等を挙げることができる。
【００３７】
発泡剤としては、例えば、重曹等を挙げることができる。
【００３８】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等を挙げることができる。
【００３９】
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。
【００４０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。
【００４１】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等を挙げることができる。
【００４２】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等を挙げることができる。
【００４３】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
【００４４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。
【００４５】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができる。
【００４６】
これらの医薬品添加物は、所望により、１種又は２種以上組み合せて適宜適量添加することができる。
【００４７】
本発明の固形医薬組成物については、包装材の使用により、医薬組成物から光を遮断する態様も採用することができる。具体的には、例えば、トリアセチンを配合していないフィルムコーティング層をフィルムコーティングした医薬組成物については、該包装の態様を採用することにより、類縁物質の生成を抑制した医薬組成物として提供することができる。
【００４８】
次に、本発明の固形医薬組成物の製造方法について、以下説明する。
本発明の固形医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング等の工程を含む公知の方法により製造可能である。
【００４９】
粉砕工程
粉砕する方法としては、通常製薬学的に各成分を粉砕できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミル等を用いることができる。
【００５０】
混合工程
混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機等を用いることができる。
【００５１】
造粒工程
造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダー等を用いることができ、ある態様としては流動層造粒機、高速攪拌造粒機を用いることができ、別の態様としては流動層造粒機を用いることができる。
【００５２】
結合剤液は、所望の結合剤を、精製水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して調製することができる。結合剤を粉末状態のまま造粒機に投入し、精製水、エタノール、メタノール等を加えながら造粒してもよい。
【００５３】
乾燥工程
乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機等を用いることができる。
乾燥後に篩、コーミル等で篩過、整粒してもよい。
【００５４】
成形工程
成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレス等を用いることができる。成形工程では、造粒品、又は造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品を圧縮成形して、錠剤とする方法を用いることができる。又は、薬物と適当な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法を用いることもできる。
【００５５】
フィルムコーティング工程
フィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法を用いることができる。装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機等を用いることができる。
【００５６】
フィルムコーティング工程において、上記成形工程を経て得られる錠剤、あるいは造粒工程を経て得られる造粒物（粉末）に対して、フィルムコーティングすることができる。フィルムコーティングされた錠剤は、医薬品製剤のフィルムコーティング錠として、また、フィルムコーティングされた造粒物（粉末）は、フィルムコーティング顆粒剤、フィルムコーティング散剤、又はフィルムコーティング細粒剤として提供することができる。あるいは、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング顆粒剤、フィルムコーティング散剤、又はフィルムコーティング細粒剤は、カプセルに充填されてカプセル剤として、医薬品製剤として提供することができる。カプセルの材質としては、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース等が挙げられる。
【００５７】
フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法を用いることができる。装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機等を用いることができる。乾燥条件としては、例えば、製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
【実施例】
【００５８】
＜参考例＞
【００５９】
４−（｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸１．０５ｇを４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１０ｍＬに溶解させ室温にて１時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。過剰な塩化水素を除去するため、残渣をクロロホルムに溶解させ再度減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに溶解させ、更にトルエン１００ｍＬを加え希釈した後、減圧下濃縮した。析出した固体にトルエンを加え懸濁液とした後、固体を濾取した。得られた固体に、このＴＨＦ−トルエン溶液より固体を得る操作を更に２回繰り返し粗生成物として４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸  塩酸塩７８４ｍｇを得た。容器等に付着した目的物をＴＨＦ及びクロロホルムを用い洗浄回収し、粗生成物として４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩９０ｍｇを得た。
【００６０】
先ず、４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩の粗生成物を各々５ｍｇ用いて結晶化条件を検討した。
＜条件Ａ＞アセトニトリル（１．０ｍＬ）を添加した。
＜条件Ｂ＞１％含水−アセトニトリル（１．０ｍＬ）を添加した。
＜条件Ｃ＞ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を添加後、油浴温度１２０℃にて加熱し、乾固させた。
【００６１】
＜条件Ｃ＞の残渣にＴＨＦ５ｍＬを加え懸濁化した後、本懸濁液を、＜条件Ａ＞および＜条件Ｂ＞から回収した４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩の粗生成物及び先の工程にて得られた４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩の粗生成物の混合物５９５ｍｇに加えた。混合物を１０分間加熱還流下撹拌した後、トルエン４５ｍＬを徐々に加えた。混合物を２０分間加熱還流下撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を氷冷下３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、冷却したＴＨＦ−トルエン混合溶媒（１：９）にて洗浄した。減圧下６０℃にて乾燥し、白色結晶として４−（｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）−４−フェニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ塩酸塩）４８４ｍｇを得た。
【００６２】
表１に化合物Ａ塩酸塩の物理化学的データ（ＭＳ：質量分析法、ＦＡＢ＋：質量分析におけるｍ／ｚ値（イオン化法ＦＡＢ、（Ｍ＋Ｈ）＋）及びＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））を示す。
【００６３】
【表１】
2015193611.tif 000003
【００６４】
次に、化合物Ａ塩酸塩の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定粉末Ｘ線回折の測定は、ＭＡＣ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（現Ｂｒｕｋｅｒ）製ＭＸＰ１８ＴＡＨＦ２２を用いて行った。線源：Ｃｕ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲（２θ）：３〜４０°、サンプリング間隔：０．０２°、走査速度：３°／分、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２００ｍＡ、発散スリット：１．００ｄｅｇ、散乱スリット：１．００ｄｅｇ、受光スリット：０．１５ｍｍの条件で測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、装置で指示された方法及び手順に従った。なお、回折角は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある場合がある。従って、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
その結果、２θ（°）として、８．５、１０．２、１２．７、１５．１、１６．７、１８．０、１９．３、１９．７、２１．２、及び２７．７に特徴的なピークを有していた。
【００６５】
以下、実施例、比較例、及び試験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。なお、化合物Ａ塩酸塩は上述の方法に準じて製造されたものを用いた。
【００６６】
【表２】
2015193611.tif 000004
【００６７】
＜実施例１＞
表２に記載の処方に従い、化合物Ａ塩酸塩５．７７３ｇ及びＤ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）４．９８６ｋｇを流動層造粒機（ＧＰＣＧ−５／１５、Ｇｌａｔｔ製）を用いて混合した。混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液（固形分：７重量％）を結合液として噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。
得られた造粒品４．５００ｋｇを篩過した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１、信越化学工業製）５０５．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ製）５０．５６ｇを加え、混合機（ＬМ−２０、寿工業製）を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。
得られた混合品をロータリー式打錠機（ＥＸ−１０、畑鐵工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
【００６８】
得られた素錠５４０錠をフィルムコーティング機（フローコーターミニ、フロイント産業製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及び黄色三二酸化鉄の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００６９】
＜実施例２＞
表２に記載の処方に従い、実施例１で得られた素錠５４０錠をフィルムコーティング機（フローコーターミニ、フロイント産業製）を用いて、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及びトリアセチンの濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００７０】
＜実施例３＞
表２に記載の処方に従い、実施例１で得られた素錠５４０錠をフィルムコーティング機（フローコーターミニ、フロイント産業製）を用いて、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００７１】
＜実施例４＞
表２に記載の処方に従い、実施例１と同様の製造方法で得られた素錠４３０００錠をフィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）を用いて、実施例２と同一の処方のフィルムコーティング液でフィルムコーティングし、本発明の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００７２】
＜比較例１＞
表２に記載の処方に従い、実施例１で得られた素錠５４０錠をフィルムコーティング機（フローコーターミニ、フロイント産業製）を用いて、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール６０００、タルク、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、比較用の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００７３】
＜比較例２＞
表２に記載の処方に従い、実施例１と同様の製造方法で得られた素錠４３０００錠をフィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、パウレック製）を用いて、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール６０００、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、比較用の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。
【００７４】
＜試験例１＞
実施例１〜３及び比較例１〜２の錠剤（フィルムコーティング錠）をポリプロピレンボトル（ＤＵＭＡボトル）に包装し７０℃９日間保存した。保存後の類縁物質をＨＰＬＣ法により測定した。
なお、類縁物質測定は、以下の条件で行った：
・ＨＰＬＣカラムとして、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，粒子径５μｍ，４．６ｍｍ（内径）×２５ｃｍ（ＹＭＣ製）又はその同等品を使用し、４５℃に維持した。
・移動相Ａとして、１０ｍｍｏｌ／Ｌ過塩素酸塩緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル混液（１６：９）を、移動相Ｂとして、１０ｍｍｏｌ／Ｌ過塩素酸塩緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル混液（３：７）を用いた。
・試料溶液は、化合物Ａの濃度が６２．５μｇ／ｍＬとなるように、移動相Ａで希釈したものを用いた。
・以下の表３に示すグラジエントプログラムで、且つ、化合物Ａの保持時間が約１８分になるように流速を調整し、紫外吸光光度計（波長：２２５ｎｍ）で類縁物質測定を行い、化合物Ａ及びその類縁物質の総ピーク面積に対する百分率として、それぞれの類縁物質のピーク面積の百分率を計算した。
【００７５】
【表３】
2015193611.tif 000005
【００７６】
測定結果を表４に示す。
測定の結果、比較例１及び２の錠剤は、保存後の化合物Ａのジアステレオマー、その他最大の類縁物質の百分率がともに１％以上であった。一方、実施例１〜３の錠剤は、保存後の化合物Ａのジアステレオマー及びその他最大の類縁物質の百分率がともに１％以下であり、熱に対して安定であった。
【００７７】
【表４】
2015193611.tif 000006
【００７８】
＜試験例２＞
実施例４の錠剤（フィルムコーティング錠）をアルミニウム／アルミニウムブリスターに包装し、２５℃６０％ＲＨ、４０℃７５％ＲＨで１箇月間保存した。保存後の類縁物質を試験例１と同様に、ＨＰＬＣ法により測定した。測定結果を表５に示す。実施例４の錠剤は保存後の化合物Ａのジアステレオマー、その他最大の類縁物質の百分率ともに１％以下であり、熱に対して安定であった。
【００７９】
【表５】
2015193611.tif 000007
【００８０】
＜試験例３＞
実施例１〜３の錠剤（フィルムコーティング錠）をプラスチックシャーレに入れラップで蓋をした後、Ｄ６５ランプ照度１０００ルックス（ｌｕｘ）で５０日間照射した。照射後の試料の試験開始時との外観変化を目視で観察した。さらに、色差（ΔＥ＊ａｂ）を色差計（ＣＲ−５、コニカミノルタ株式会社）を用いて測定した。その測定結果を表６に示す。
表６に示すように、トリアセチンをフィルムコーティング層に含有する実施例２のフィルムコーティング錠では、試験開始時と保存後との色差は３．０以下であり、変色を抑制することができた。
【００８１】
【表６】
2015193611.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な固形医薬組成物を提供することができる。
また、本発明によれば、フィルムコーティング層の変色を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な固形医薬組成物を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。