(57)【要約】【課題】眼の角膜の形状を決定するシステムを提供する。【解決手段】システムは、照射された角膜の部分から蛍光を発生させることの可能な一定の波長の赤外光を用いて、眼の内面、後面、および内部領域のうちの１つ以上を照射する。発生した蛍光が次いで検出される。照射する工程は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させる工程を含む。検出された光から、角膜の内面の少なくとも一部、後面の少なくとも一部、および／または内部領域の一部についてマップを作成することが可能である。網膜の色素上皮細胞におけるタンパク質から自己蛍光を発生させることによって、明視を決定可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の角膜の形状を決定する方法であって、角膜は、前面、後面、および前面と後面との間の内部領域を有し、前記方法は、
ａ）照射された角膜の部分から蛍光を発生させることの可能な一定の波長の赤外光を用いて、前面、後面、および内部領域のうちの１つ以上を照射する照射工程と、
ｂ）発生した蛍光を検出する検出工程と、を備える方法。
【請求項２】
照射工程は前面を照射する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
照射工程は後面を照射する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
照射工程は内部領域を照射する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
内部領域の複数の位置において光学距離を決定する工程をさらに備える、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者の角膜の内部の位置の光学距離を決定する工程は、発生した青色光を検出する工程を含み、青色光の存在は角膜におけるコラーゲンラメラの存在を示す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
青色光は約３９０ナノメートルの波長を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
照射工程は、前面、後面および内部領域を照射する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
眼は光学軸を有し、照射工程は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記平面は角膜の前面と交差している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
角膜の前面の少なくとも一部についてマップを作成する工程をさらに備える、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記平面は角膜の後面と交差している、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
角膜の後面の少なくとも一部についてマップを作成する工程をさらに備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
照射工程は内部領域を照射する工程を含み、前記平面は内部領域と交差している、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
角膜の内部領域の少なくとも一部についてマップを作成する工程をさらに備える、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
赤外光は約７８０ｎｍの波長を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
患者用のＩＯＬを形成するための方法であって、
請求項１に記載の方法によって患者の角膜の形状を決定する工程と、
決定した角膜の形状から患者に必要なジオプトリー度補正を決定する工程と、を備える
方法。
【請求項１８】
ａ）ＩＯＬとして機能するように寸法決定されたレンズブランクを選択する工程と、
ｂ）決定したジオプトリー度補正を与えるように、レーザを用いて前記ブランクの位置の屈折率を変更する工程と、をさらに備える請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
決定した角膜の形状から患者に必要な非球面補正を決定する工程をさらに備える、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）ＩＯＬとして機能するように寸法決定されたレンズブランクを選択する工程と、
ｂ）決定したジオプトリー度補正および非球面補正を与えるように、レーザを用いて前記ブランクの位置の屈折率を変更する工程と、をさらに備える請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
決定した角膜の形状から患者に必要なトーリック補正を決定する工程をさらに備える、請求項１７または１９に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）ＩＯＬとして機能するように寸法決定されたレンズブランクを選択する工程と、
ｂ）決定したジオプトリー度補正およびトーリック補正を与えるように、レーザを用いて前記ブランクの位置の屈折率を変更する工程と、をさらに備える請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）ＩＯＬとして機能するように寸法決定されたレンズブランクを選択する工程と、
ｂ）決定したジオプトリー度補正、非球面補正、およびトーリック補正を与えるように、レーザを用いて前記ブランクの位置の屈折率を変更する工程と、をさらに備える請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
眼の角膜の形状を決定するための装置において、角膜は、前面、後面、および前面と後面との間の内部領域を有し、前記装置は、
ａ）角膜の選択された部分を照射するためのレーザであって、選択された部分は、前面、後面および内部領域を含み、照射には、照射された角膜の部分から蛍光を発生させることの可能な一定の波長の赤外光が用いられる、レーザと、
ｂ）角膜の選択された部分に光を集束させるための集束手段と、
ｃ）発生した蛍光用の光検出器と、を備える装置。
【請求項２５】
前記選択された部分は内部領域を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項２６】
眼は光学軸を有し、集束手段は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させる、請求項１に記載の装置。
【請求項２７】
眼は光学軸を有し、集束手段は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させる、請求項１に記載の装置。
【請求項２８】
患者の明視を決定する方法において、
ａ）網膜の色素上皮細胞におけるタンパク質から蛍光を発生させる波長の走査光を用いて患者の眼を照射する工程であって、前記走査光は複数のビームを含む、照射工程と、
ｂ）タンパク質の蛍光から発生した像の明瞭さを検出する検出工程と、
ｃ）蛍光によって発生した像の明瞭さを増すように、走査光のうちの少なくとも一部のビーム経路長を調節する調節工程と、を備える方法。
【請求項２９】
走査光は約７５０〜約８００ｎｍの波長を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
走査光は約７８０ｎｍの波長を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者はＩＯＬを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
照射工程は、網膜の光検出器を照射して、該光検出器から蛍光を発生させる工程を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
調節工程は、位相板補償器を用いて経路長を調節する工程を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
調節工程は、作動ミラー補償を用いて経路長を調節する工程を含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角膜の特性を測定して眼用レンズを得るためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜の特性を測定し、該測定結果からの情報を用いて眼用レンズをモデル化するための様々なシステムが知られている。例えば、特許文献１〜４を参照されたい。
角膜の特性を測定するための既知のシステムに関する困難は、ヒトの角膜の特性が測定時に存在する水の量によって影響を受けることである。したがって、例えば、ある患者がドライアイ症状を有するときに患者の角膜の特性を測定した場合、その患者のために設計した眼用レンズは、患者の眼が適切に潤されているときには、その患者に適切でない場合がある。
【０００３】
従来のシステムに関する別の問題は、通常、角膜の内部構造が考慮されないことである。角膜の集束効果は、角膜の前面、角膜の後面および角膜の内部の構造によって得られ、各々の寄与は、約８０％，１０％，１０％であると考えられている。角膜の内部構造が考慮されないことによって、また一部の例では角膜の後面の形状が考慮されないことによって、十分な視覚を提供しないレンズが得られることがある。
【０００４】
したがって、ヒトの眼に配置するための眼用レンズを得る目的において、角膜の特徴を測定するための改良されたシステムの必要が存在する。また、網膜上に光を集束させる際、配置されているレンズの有効性の解析がそのシステムによって可能であることも所望される。
【０００５】
また、本発明には、患者の明視（ｃｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  ｖｉｓｉｏｎ）を判定して患者に提供される植込レンズその他の眼の修正の有効性を確認するためのシステムも含まれる。本方法では、網膜において蛍光を発生させる波長の走査光を用いて患者の眼が照射され、蛍光によって発生した像の明瞭さが光検出器などを用いて検出される。蛍光は、網膜の色素上皮細胞や網膜の光受容体におけるタンパク質によって発生する。次いで、蛍光によって発生した像の明瞭さを増すように、走査光の経路長が調節される。通常、走査光は７５０〜約８００ｎｍ、好適には約７８０ｎｍの波長を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，４１３，２７６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５１１，１８０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６２６，５３５号明細書
【特許文献４】米国特許第７，２４１，３１１号明細書
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】擬似フェイキックな眼と共に用いられる本発明の方法の模式図。
【図２】ヒトの眼、およびレーシック後の眼における水晶体の球面収差の存在を示すグラフ。
【図３】網膜像の明瞭さを決定する計算の経路を示す概略図。
【図４】明視を決定するための計算方法において使用可能な畳み込みの数学手続のグラフ。
【図５】有限要素法（ＦＥＭ）の結果として角膜に与えられる応力歪み分布を示す断面図。
【図６】第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）および二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）の物理的なプロセスを示す概略図。
【図７】本発明において使用可能な二光子顕微鏡／検眼鏡の主要部品を示す概略図。
【図８】コラーゲン組織構造のＳＨＧイメージングの概略図。
【図９】角膜のマイクロモルフォメトリーのスケッチ。
【図１０】カスタマイズされた眼内レンズ（Ｃ−ＩＰＳＭ）の寸法に類似の視野を通じた複合角膜マップを生成するための概略構成を示す図。
【図１１】埋め込まれた眼内レンズによって得られる明視を検出するためのシステムの概略図。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、該必要を満たすシステムを提供する。本システムは、眼の角膜の形状を決定するための方法および装置を含み、角膜は、前面、後面、および前面と後面との間の内部領域を有する。本方法は、入射光線の反射率が角膜形状の決定のために用いられる従来技術と異なり、角膜による蛍光の発生に依存する。本方法では、照射された角膜の部分から蛍光を発生させることの可能な一定の波長の赤外光を用いて、眼の前面、後面、および内部領域のうちの１つ以上が照射される。発生した蛍光が検出される。検出された蛍光は、角膜の前面、後面、および／または内部領域のマップを生成するために用いられることが可能である。「前面」とは、眼において外側に面する表面を意味する。「後面」は、後方を向いており網膜に向かっている。
【０００９】
例えば、角膜の前部の領域の場合、内部領域の複数の位置において光学距離（経路長）が決定される。内部領域からの青色光の発生は、角膜におけるコラーゲンラメラの存在を示す。
【００１０】
好適には、照射する工程は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させる工程を含む。平面は、角膜の前面、角膜後面、および／または角膜の内部領域と交差することが可能である。
【００１１】
また、本発明は、本方法を実行するための装置を含む。好適な装置は、照射された角膜の部分から蛍光を発生させることの可能な波長の赤外光を用いて角膜の選択された部分を照射するためのレーザと、角膜の選択された部分に光を集束させるための、集束レンズなどの集束手段と、発生した蛍光を検出するための、光ダイオード検出器などの検出器と、を備える。
【００１２】
また、本発明には、患者の明視を判定して患者に提供される植込レンズその他の眼の修正の有効性を確認するためのシステムも含まれる。本方法では、網膜において蛍光を発生させる波長の走査光を用いて患者の眼が照射され、蛍光によって発生した像の明瞭さが光検出器などを用いて検出される。蛍光は、網膜の色素上皮細胞や光受容体におけるタンパク質によって発生する。次いで、蛍光によって発生した像の明瞭さを増すように、走査光の経路長が調節される。通常、走査光は７５０〜約８００ｎｍ、好適には約７８０ｎｍの波長を有する。用語「明視」は、対象が輝度の異なる２つの像を区別する能力を表す（白は輝度１００％、黒は輝度０％である）。２つの像のコントラスト（相対的な輝度）の差が小さいほど（その差を対象が知覚可能である場合）、その対象の明視はより大きい。
【００１３】
概要
角膜の前後面および内部領域のトポグラフィーを含む角膜のトポグラフィーを決定するためのシステムは、角膜内部の屈折率分布の値を提供する測定およびシミュレーション手続を含む。角膜内部の応力／歪み関係の統計分布や有限要素モデル化の結果が用いられる。
【００１４】
使用される装置は、高い空間分解能で複数の測定値を得る二光子顕微鏡であることが可能である。装置において用いられる個々のビームは、一意な光学距離を有することが可能である。第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）および二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）のプロセスが用いられる。これらの測定から生じる複数のピクセル化データを用いることによって、検出された収差を精密に補償可能な眼内レンズを製造することを目的に、角膜の屈折特性の詳細な空間分布を評価することが可能である。
【００１５】
また、システムは、眼におけるレンズの有効性を決定するための技術（すなわち、品質管理技術）も含む。
角膜の特性の測定
最初に図１を参照すると、カスタマイズされた眼内レンズなど植え込まれるレンズの屈折特性を決定するためのシステムが概略図により示されており、一般に１０で表される。複数の光線４０が、カスタマイズされた眼内レンズ２０が植え込まれた擬似フェイキックな眼を透過しており、高い空間分解能で個々の光線の光学距離に局所的な補正を与えている。これらの光線は、擬似フェイキックな眼を通じて網膜３０上に像を形成するように向けられている。複数の個々のビーム４０は、各ビームが一意な光学距離を有することによって、区別される。詳細には、各光学距離は、眼を通じる個々のビームの透過中に、そのそれぞれの個々のビームの受ける屈折を表す。次に、個々のビームの光学距離は、コンピュータによって集合的に用いられ、眼の網膜上にデジタル化された像を生成する。複数の光線４０は、角膜１４の前面１２、角膜１４の内部領域１３、角膜１４の後面１６、およびカスタマイズされた眼内レンズ（前面層２２を有する）を通じ、順に透過させられて、網膜３０上に集束される像に至る。レンズ２０を形成する方法は、「レンズの形成および変更のためのシステムおよびそれによって形成されたレンズ（Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｌｅｎｓｅｓ  ａｎｄ  Ｌｅｎｓｅｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｔｈｅｒｅｂｙ）」と題する、本願とイベント日に出願した我々の同時継続の米国特許出願第１２／７１７，８８６号（出願人番号１９７８０−１）に記載されている。これを引用によって本明細書に援用する。
【００１６】
複数の光線４０の上側部分には、３つの近傍の線４２，４４，４６が示されており、帯状に局所部分の領域を表している。通常、最高の空間分解能の放射トレース計算では、何千万もの放射が、ヒトの眼におけるその光学距離に関して評価される。計算目的では、基準面１８（擬似フェイキックな眼の自然な瞳孔に近い）が選択され、それに向けて個々のビームの光学距離が正規化される。詳細には、瞳孔面１８からカスタマイズされた眼内レンズ２０の前面２２までの個々の光線の伝播は、ｅｘｐ（ｉ×（２π／λ）×ｎ（ｘ，ｙ）×ｚ（ｘ，ｙ））として評価されることが可能である。ここで、ｅｘｐは指数関数様であり、ｉは虚数単位を表し、πは約３．１４の量であり、λは光線の波長を表し、ｎ（ｘ，ｙ）は局所的な屈折率を表し、ｚ（ｘ，ｙ）は、瞳孔面１８からの座標ｘ，ｙを用いた横断位置における物理的な距離である。軸方向側方における位置、または傾斜に関するレンズ植え込み中のカスタマイズされた眼内レンズ（Ｃ−ＩＰＳＭ）２０の配置の不正確さは、物理的な長さｚ（ｘ，ｙ）のプロファイルによって表現されることが可能であり、光学的技術（「レンズの形成および変更のためのシステムおよびそれによって形成されたレンズ」と題する、本願と同日に出願した我々の上述の同時継続出願、第１２／７１７，８８６号（出願人番号１９７８０−１）に記載のものなど。これを引用によって本明細書に援用する。）を用いて表面層２２の生体内（ｉｎ−ｖｉｖｏ）精密調整を行うことによって補償可能である。
【００１７】
図２は、普通の眼（例えば、水晶体）とレーシック後の眼（例えば、形状変更した角膜）とにおける、ヒトの眼の１つの特定の光学的収差（例えば、球面収差）の存在のグラフ表現であり、レーシック後の眼６０における球面収差の導入を可視化している。図２の上
側の部分では、普通の眼５０における状況が例示されている。眼球５２は、角膜５６、レンズ５４、および網膜５８を含む。通常、瞳孔直径６ｍｍでは、ほぼ１波長λ（０．５μｍに相当する）の量の球面収差５９が、主として水晶体の周辺形状に関連した導入される。図２の下側の部分では、レーシック後の眼６０（近視矯正施術を受けた）の場合における、相当な量の球面収差の導入が示されている。眼球６２は、角膜６６、レンズ６４、および網膜６８を見せている。通常、中心の平坦化された角膜の端部に主として関連して、ほぼ１０波長（１０λ）（５μｍに相当）する量の球面収差が存在する。
【００１８】
図３は、植え込まれたレンズの必要な屈折効果を決定するための計算経路７０の概略表現である。複数の光線７２は瞳孔関数７４に変換され、これによって、経路長７６の空間分布として可視化可能となり、算術関数７８として表現可能である：Ｐ（ｘ，ｙ）＝Ｐ（ｘ，ｙ）ｅｘｐ（ｉｋＷ（ｘ，ｙ））、ここで、Ｐ（ｘ，ｙ）は振幅であり、ｅｘｐ（ｉｋＷ（ｘ，ｙ））は複素瞳孔関数の位相である。位相は波動ベクトルｋ＝２π／λに依存し、λは個々の光線の波長であり、Ｗ（ｘ，ｙ）はその経路長であり、ｉは虚数単位を表す。瞳孔関数７４から、点拡がり関数（ＰＳＦ）８０を導出可能であり、これは、数学的にはフーリエ変換８２として表現可能である：ＰＳＦ（ｘ，ｙ）＝｜ＦＴ（Ｐ（ｘ，ｙ））｜２。これはグラフでは擬似三次元関数８４として表現され、ほぼ回折限界の場合を示し、微小な光学収差のみを有する擬似フェイキックな眼を表している。計算７０から、ストレール比ｉ８６を導出可能であり、これは８８として定義される：ｉ（ｍａｘ（ＰＳＦ（ｘ，ｙ））／ｍａｘ（ＰＳＦｄｉｆｆ（ｘ，ｙ）））。ここで、ＰＳＦ（ｘ，ｙ）は収差のある光学系の点拡がり関数を表し、ＰＳＦｄｉｆｆ（ｘ，ｙ）は理想的な回折限界の光学系を示す。点拡がり関数（ＰＳＦ）８０およびストレール比ｉ８６は、眼の光学的質および網膜像の明瞭さを可視化するために有用である。
【００１９】
図４は、網膜像の明瞭さを評価する目的で使用可能な畳み込みの数学手続のグラフによる可視化である。像形成プロセス９０は数学的演算（畳み込み９４と呼ばれる）として考えることができる。ここで、物体９２の理想的な像は、光学系の点拡がり関数ＰＳＦ９６を用いて像の各点を畳み込むことによって不鮮明になり、像１００を生じる。直径６ｍｍの瞳孔のヒトの眼の場合には、ＰＳＦ９６は擬似三次元グラフ９８として示される。このように、網膜像１００の明瞭さは点拡がり関数ＰＳＦ９６によって確認可能である。
【００２０】
図５は、有限要素法（ＦＥＭ）の結果として角膜に与えられる応力および歪みの分布を示す断面図である。負荷の与えられた角膜全体を通じて応力１０４および歪み１０６の分布のシミュレートを行うために有限要素法（ＦＥＭ）アルゴリズム１０２を用いることによって、角膜内部のストロマ組織の局所的な密度を決定することが可能である。これによって屈折率ｎ（ｘ，ｙ）の空間分布が導出されて、角膜内部の複数の光線の光学距離の変動性の尺度が得られる。最初に、有限要素法（ＦＥＭ）によって、局所的な組織密度に比例する、体積要素における強度パラメータの分布が与えられる。角膜バイオメカニクスに対するＦＥＭモデリングの応用については、例えば、Ａ．Ｐａｎｄｏｌｆｉらによって記載されている（Ｂｉｏｍｅｃｈａｎ．  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈａｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｐ．５２３７−２４６（２００６年））。２キロパスカル（ｋＰａ）（１５ｍｍＨｇ）の眼内圧が後面に均一に加えられている。ボーマン層１０８のみが縁に完全に固定されている。図５の左の部分では、径方向に沿ったコーシー応力分布を示す。絶対値は−２．５ｋＰａ〜＋２．５ｋＰａの範囲である。図５の右の部分では、最大主歪み分布を可視化している。ストロマ組織の相対的な圧縮各拡大は−０．０７〜＋０．０７の範囲である。
【００２１】
角膜の特性を測定するための蛍光発光の使用
図６は、第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）および二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）の物理的なプロセスを示す概略図である。図６の左上には、第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）１４０の原理を示す。周波数ωｐの２つの光子１４６，１４
８をコヒーレントに加え、周波数２ωｐの光子１５０を発生させる（レベル１４４から１４２に瞬間的に再放射される）。図６の右上には、二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）プロセスを示す。周波数ωｐの２つの光子１５６，１５８が、分子を基底レベル１５２から励起レベル１５４に励起させる。約１ピコセカンドでレベル１６０まで熱的に緩和した後、蛍光光子ωＦが再放射され、分子は約１ナノセカンドでレベル１６２に脱励起する。図６の下部には、ＳＨＧｉ（第二高調波発生）−ＴＰＥＦｉ（二光子励起蛍光）イメージングプロセスの波長依存性を示す。一般に、周波数ωｐの照射フェムト秒レーザビームの波長が１６６から１６８を介して１７０まで減少するにつれ、周波数２ωｐのＳＨＧｉ信号１７４，１７６，１７８の強度や周波数ωＦのＴＰＥＦｉ信号１８２，１８４，１８６の強度は増大する。二光子角膜顕微鏡／検眼鏡では、図７の記載のように、角膜内部のコラーゲン細繊維および細胞プロセスのイメージングにおけるコントラストを最適化するために、波長７８０ｎｍの照射フェムト秒レーザが用いられる。
【００２２】
図７には、カスタマイズされた眼内レンズの設計のために角膜の特性を測定するのに好適な装置７０２を概略的に示す。装置７０２は、レーザ７０４（好適には二光子レーザ）と、制御ユニット７０６と、走査ユニット７０８とを備える。二光子励起顕微鏡法は、１ミリメートルまでの生きている組織のイメージングを可能とする蛍光イメージング技術である。二光子励起顕微鏡は、多光子の蛍光顕微鏡の１つの特別な変形形態である。二光子励起は、そのより深い組織侵入性、効率的な光検出、および低減された光毒性のため、共焦点顕微鏡法に対して優れた代替となり得る。二光子励起の概念は、低エネルギの２つの光子が量子的なイベントにおいて蛍光団を励起し、通常、２つの励起光子のいずれよりも高いエネルギで蛍光光子を放出する、という考えに基づく。２つの光子がほぼ同時の吸収される確率は非常に低い。したがって、通常、励起光子の大きな流束が必要とされる（普通はフェムト秒レーザ）。
【００２３】
適切なレーザは、カルマーレーザー社（Ｃａｌｍａｒ  Ｌａｓｅｒ，Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州サニーベール）から入手可能である。レーザによって放出される各パルスの持続時間は約５０〜約１００フェムト秒であり、エネルギレベルは０．２ｎＪ以上である。好適には、レーザ７０４は、波長７８０ｎｍで約５０００万パルス／秒を発生させる。パルス長は約５０ｆｓ、各パルスのパルスエネルギーは約１０ｎＪ、レーザは５００ｍＷレーザである。放出されたレーザビーム７２０は、反射鏡７２２によってニュートラルデンシティフィルター７２４を通じてパルスエネルギーを選択するように方向が決定される。レーザビーム７２０の直径は、レーザによる放出時には、通常約２ｍｍである。レーザビーム７２０は、次いで、ダイクロイックミラー７２８を通じ、次いでパルスを複数のビームへと空間的に分配する走査ユニット７０８に向かう。走査ユニット７０８は、眼の角膜７３２を走査するように、コンピュータ制御システム７３０によって制御される。
【００２４】
レーザから放出されたビーム７２０は、約２〜約２．５ｍｍの直径を有する。ビーム７２０は、スキャナ７０８を出た後、角膜７３２を走査するのに適切な寸法に集束手段によって集束される。通常、ビームは約１〜約２μｍの直径を有する。集束手段は、プリズムなど、レーザビームを所望の寸法まで減少させるために使用可能である任意の一連のレンズおよび光学デバイスであってよい。集束手段は、望遠レンズ対７４２，７４４および顕微鏡対象レンズ７４６であってよく、第２の反射鏡７４８がレンズ対から顕微鏡の対象にビームを向ける。集束する顕微鏡対象レンズは、３．３ｍｍの使用距離で４０のｘ／０．８の対象レンズであってよい。走査および制御ユニットは、好適には、ハイデルベルグスペクトラリス（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ）ＨＲＡ走査ユニットが好適である（ドイツ国ハイデルベルグ所在のハイデルベルグエンジニアリング（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）から入手可能）。
【００２５】
走査ユニットにおける光学機器によって、角膜７３２または光学機器のいずれかを動か
す必要なく、約１５０〜約４５０μｍの直径を有する領域を走査することが可能となる。角膜の他の領域を走査するには、角膜をｘｙ平面において動かす必要がある。また、深度を変えて角膜を走査するには、ｚ−方向にレーザスキャナの焦点面を動かす必要がある。
【００２６】
制御ユニット７０６は、記憶メモリ、プロセッサ、ディスプレイ、ならびにマウスおよび／またはキーボードなどの入力手段を備える、任意のコンピュータであってよい。制御ユニットは、走査ユニット７０８から所望のパターンのレーザビームを提供するようにプログラムされる。
【００２７】
角膜７３２の前面上の細胞は、波長７８０ｎｍのレーザビームに励起されると蛍光を発し、波長約５３０ｎｍの緑色光を生成する。放出された光は入射したレーザ光の経路を辿る。すなわち、放出された光は顕微鏡の対象レンズ７４６を通過して、反射鏡７４８によって反射され、レンズ７４４，７４２を通じ、走査ユニット７０８を通じて、ダイクロイックミラー７２８に至る。ダイクロイックミラー７２８は、ダイクロイックミラー７２８を通過した入射レーザ光の経路に対してほぼ直角に、経路７８０に蛍光を反射する。経路７８０では、放出された光は望ましくない周波数の光を除去するためのフィルタ７８２を通過し、次いで集束レンズ７８４を通じて光検出器７８６へ至る。光検出器は、アバランシェフォトダイオードであってよい。光検出器からのデータは、コンピュータ制御ユニット７３０のメモリ（または他のメモリ）に記憶されることが可能である。
【００２８】
このように、角膜の前面が蛍光を発生させる波長の赤外光で照射され、発生した蛍光が検出される。前面において、入射赤外光は、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において集束される。それらの平面は角膜の前面と交差している。
【００２９】
同じ手順を用いて、眼の光学軸にほぼ垂直な複数の異なる平面において赤外光を集束させることによって、後面の特性を測定することが可能である。それらの平面は角膜の後面と交差している。走査は別個の６４の平面において行うことが可能であり、走査は約３マイクロメートル離れたビームを用いて行われる。
【００３０】
角膜の内部を走査するための違いは、内部領域におけるコラーゲンラメラが緑色光ではなく青色光を発生させることである。この青色光は約３９０ｎｍの波長を有する。角膜の内部を走査するとき、青色光がフィルタを通じて光検出器７８６に至ることを確実にするために、異なるフィルタ７３２を用いる必要がある。
【００３１】
図８は、コラーゲン組織構造のＳＨＧイメージングの概略図である。図８の左上に示すコラーゲン三重螺旋１８８は、コラーゲン細繊維の代表的な構造を表す。コラーゲン細繊維は、角膜ストロマの内部の複雑な三次元層構造により構成されている。図８の左下には、第二高調波発生（ＳＨＧ）レーザ／コラーゲン細繊維相互作用プロセスを示す。周波数ωの光子１９４は中間レベル１９６までコラーゲン細繊維を分極させるのに対し、同じ周波数ωの第２の光子１９８はさらに瞬間的な電子レベル１９２を生成する。この電子励起は、周波数２ωを表す２倍のエネルギの光子２００として直ちに再放射される。このプロセスでは、コラーゲン細繊維の単方向性の形状のため、高い収率が得られる。角膜組織の第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）は最近報告されている（Ｍ．Ｈａｎ、Ｇ．Ｇｉｅｓｅ、およびＪ．Ｆ．Ｂｉｌｌｅ、「角膜と鞏膜におけるコラーゲン細繊維の第二高調波発生イメージング（Ｓｅｃｏｎｄ  ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｆｉｂｒｉｌｓ  ｉｎ  ｃｏｒｎｅａ  ａｎｄ  ｓｃｌｅｒａ）」、ＯｐｔＥｘｐｒｅｓｓ  １３，５７９１−５７９５（２００５年））。この測定は図７の装置を用いて実行された。ＳＨＧｉ信号は、コラーゲン細繊維の非線形光学分極２２６から式２２４に従って決定される。信号強度２２８は、２次分極期間［χ（２）］２に正比例し、フェムト秒レーザパルスのパルス長τに反比例する。このように
、図７に関して記載されるように、コラーゲン細繊維の強い単方向性と、生体内二光子角膜顕微鏡／検眼鏡において用いられるフェムト秒レーザの極めて短いパルス長とのため、高コントラストのＳＨＧｉ像によって角膜ストロマの三次元層構造が可視化される。
【００３２】
解剖学的には、眼の角膜１４は、図９に示すように、その前面１２からその後面１６の順で、皮膜組織２３０、ボーマン膜２４４、ストロマ２４６、デスメ膜２４８、および内皮２５０を備える。皮膜組織２３０は、幾つかの細胞層（例えば、２３２，２３４，２３６，２３８，２４０）で構成されており、基底細胞層２４２に融合する。基底細胞層２４２は、前面１２と同様、二光子角膜顕微鏡の二光子励起自己蛍光モード（ＴＰＥＦ）によって明確なイメージングが可能であり、皮膜組織２３０の厚さの空間分解測定が行われる。また内皮も、二光子角膜顕微鏡の二光子励起自己蛍光モードによるイメージングが可能であり、角膜１４の空間分解厚さ測定値が得られる。ストロマ２４６は、約２００のコラーゲンラメラ（例えば、２５２，２５４，２５６，２５８，２６０，２６４）から構成されており、複雑な三次元構造を示す。これは、二光子角膜顕微鏡の第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）モードを利用して評価可能である。これらの測定値（図５に示すように、コラーゲン構造の強度の有限要素法（ＦＥＭ）によって指示される）に基づき、角膜内部の屈折率の三次元分布の再構成が可能である。このように、放射トレース計算における複数の光線の光学距離（角膜内部の）が、高空間分解能で決定されることが可能である。したがって、角膜の前面、後面、および／または内部構造がマッピングされることが可能である。
【００３３】
図１０では、個々のイメージング域からの複合角膜マップ２７０の形成を示す。通常、中央のイメージング域２８０は約２ｍｍの直径を通じて広がっており、これは約２０００×２０００のイメージングピクセル（計４００万個のイメージング点またはピクセルになる）を含み、約１μｍの解像度を提供する（例えば、ニコン（Ｎｉｋｏｎ）の５０ｘ／０．４５顕微鏡対象レンズを利用して）。複合角膜マップ２７０は、二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）または第二高調波発生イメージング（ＳＨＧｉ）のいずれかのイメージングモードからなる二光子顕微鏡像の三次元的な重ね合わせを含む。カスタマイズされた眼内レンズの寸法である約６ｍｍの直径にマッチするように、６つの周辺イメージングる域２９０，２９２，２９４，２９６，２９８，３００が用いられる。個々の域の整合は、重なる区域３１０，３１２，３１４，３１６，３１８，３２０におけるランタイムのグレー値相互相関アルゴリズムを利用することによって行われる。このように、複合角膜マップは約２８００万のデータを示し、角膜を通じて１つの横断スライスの空間的に分解された複合像を提供する。通常、擬似フェイキックな眼の角膜を通じて複数の光線が透過されるとき、その複数の光線の光学距離を再構成するために、角膜を通じて１００の横断スライスが用いられる。
【００３４】
レンズの設計および形成
図７の装置によって生成されるデータからレンズを設計するための技術は、本技術分野において知られており、ロフマン（Ｒｏｆｆｍａｎ）による米国特許第５，０５０，９８１号明細書に記載の方法が含まれる。これをそうした方法に関して引用によって本明細書に援用する。レンズを製造または変更するための技術は、我々の上述の同時継続出願米国特許出願第１２／７１７，８８６号（出願人番号１９７８０−１）に記載されている。
【００３５】
明視の決定
図１１に関連して、患者によって経験される明視を決定するためのシステムを概略的に示す。図１１の例は、植え込まれた眼内レンズ１１０２の場合である。このために用いられるシステムは図７に示す装置と実質的に同じであり、同じレーザ７０４およびスキャナ７０８を用いる。随意では、適応光学モジュール（ＡＯモジュール）１１０４は、像の明瞭さおよび焦点深度に関して、屈折の補正の影響のシミュレートを行う目的で用いられる
。ＡＯモジュール７０８は、レーザ７０４によって発生される個々のビームを予め補償する目的で、位相板補償器と作動ミラーとを備える。本発明に有用な光のビームにおける非対称収差を補償するための適応光学デバイスについては、我々の米国特許第７，６１１，２４４号明細書に記載されている。適応性光フィードバック制御によりヒトの屈折特性を予め補償するための方法および装置については、我々の米国特許第６，１５５，６８４号明細書に記載されている。作動ミラーの使用については、我々の米国特許第６，２２０，７０７号明細書に記載されている。個々のビーム１１１２は角膜１１１４を、次いで眼内レンズ１１０２を通過し、網膜上に集束されて１１２０にて網膜像を形成する。入ってくる光の波長は約７５０〜約８００ｎｍ、好適には約７８０ｎｍであり、色素上皮細胞や光受容体における蛍光性のタンパク質は、約５３０ｎｍ〜約５５０ｎｍの周波数を有する蛍光を発する。放出される光は、図１１の線１１２２によって表される。放出される蛍光の強度は、到来するビームを角膜１１１４および眼内レンズ１１０２がいかに良好に集束させるかを示しまた相関させており、より高い強度はより良好な集束を示す。集束が改良されることが可能であるか否かを判定するため、蛍光によって生じる像の明瞭さを増大させるため、適応光学モジュール１１０４において位相板または作動ミラーを調節することなどによって、到来する走査光の経路長は変更可能である。
【００３６】
随意では、明視に関して患者から主観的なフィードバックを受け取るために、スネレン視力表など視覚刺激１１２４が提供されることが可能である。
この方法を用いて、ＩＯＬ、角膜レンズ、またはコンタクトレンズなど植え込まれるレンズ用の処方や、イン・シトゥーレンズ（角膜、ＩＯＬ、天然の水晶体）に対する修正を決定することが可能である。
【００３７】
本発明について、その好適な形態を参照して極めて詳細に説明したが、他の形態も可能である。例えば、本発明は眼内レンズの使用に関して記載されているが、角膜の特性を測定して生成したデータをコンタクトレンズおよび他の眼に埋め込まれるレンズを形成するために使用可能であることが理解される。したがって、添付の特許請求の範囲は本明細書に含まれる好適な形態の記載に限定されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年8月26日(2015.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の明視を決定し、矯正レンズの処方を導出する方法において、
ａ）非線形光学プロセスによって網膜の色素上皮細胞におけるタンパク質から蛍光を発生させる波長の赤外走査光を用いて患者の眼を照射することによって、該患者の眼の網膜像を形成する工程であって、前記赤外走査光は放出された前記蛍光から網膜像を形成するように前記網膜上に集束される複数のビームを含む、形成工程と、
ｂ）前記網膜像の明瞭さを検出する検出工程と、
ｃ）前記網膜像の明瞭さを調節するように、前記走査光のビームのうちの少なくとも一部のビームの経路長を調節する工程であって、前記網膜上に光を集束させる際の前記矯正レンズの有効性の解析のために、前記経路長の調節によって光学的な補正の効果のシミュレートを行う調節工程と、
ｄ）前記経路長の調節に基づき、前記矯正レンズの処方を導出する導出工程と、を備える方法。
【請求項２】
前記走査光の波長は約７５０〜約８００ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記走査光は約７８０ｎｍの波長を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記眼はＩＯＬを有し、前記方法によって、前記網膜上に光を集束させる際の前記ＩＯＬの有効性が解析される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記形成工程は、前記網膜の光受容体を照射して、該光受容体から蛍光を発生させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記調節工程は、位相板補償器を用いて前記経路長を調節する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記調節工程は、作動ミラーを用いて前記経路長を調節する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記検出工程は、前記網膜像を形成する放出された前記蛍光の強度を検出する工程を含
み、前記調節工程は、前記網膜像を形成する放出された前記蛍光の強度が増大するように前記走査光のビームのうちの少なくとも一部の前記経路長を調節する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記走査光は、約５０〜１００フェムト秒の持続時間と０．２ｎＪ以上のエネルギレベルとを有するパルスにより照射する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記走査光は５０ＭＨｚで発生されるパルスにより放出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記走査光は、フェムト秒レーザパルスのシーケンスを放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
放出される前記蛍光は約５３０ｎｍ〜約５５０ｎｍの波長を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非線形光学プロセスは、二光子励起蛍光イメージング（ＴＰＥＦｉ）プロセスである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記矯正レンズは、ＩＯＬ、角膜レンズ、またはコンタクトレンズである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記矯正レンズは、イン・シトゥーレンズである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記イン・シトゥーレンズは、角膜、ＩＯＬ、または天然の水晶体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記調節工程は、前記走査光のビームのうちの少なくとも一部を予め補償するによって、適応光学モジュールを用いて屈折の補正の影響のシミュレートを行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記調節工程は、前記適応光学モジュールにおける作動ミラーにより前記走査光の前記経路長を調節することを含む、請求項１７に記載の方法。