(57)【要約】【課題】従来のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層と制酸剤を含む層とを有する積層錠は、保存後に、制酸剤を含む層が崩壊遅延を起こすことがある。また、打錠時に、制酸剤を含む層のバインディングやプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層のキャッピングが生じやすい。そこで、本発明は、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくく、また、バインディングやキャッピング等の打錠障害が抑えられた積層錠を目的とする。【解決手段】本発明の積層錠は、（Ａ）プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を含み、（Ｂ）制酸剤を実質的に含まない層（α）と、前記（Ａ）プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を実質的に含まず、前記（Ｂ）制酸剤、（Ｃ）糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上、並びに（Ｄ）崩壊剤を含む層（β）とを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を含み、（Ｂ）制酸剤を実質的に含まない層（α）と、前記（Ａ）成分を実質的に含まず、前記（Ｂ）成分、（Ｃ）糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上、並びに（Ｄ）崩壊剤を含む層（β）とを有する、積層錠。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｃ）成分と前記（Ｄ）成分の合計量の質量割合（（Ｃ＋Ｄ）／Ｂ）が、０．１５〜３．５である、請求項１に記載の積層錠。
【請求項３】
前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｃ）成分の質量割合（Ｃ／Ｂ）が０．０５〜３．０である、請求項１又は２に記載の積層錠。
【請求項４】
前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｄ）成分の質量割合（Ｄ／Ｂ）が、０．０１〜２．０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の積層錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、積層錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症剤（以下、「ＮＳＡＩＤｓ」ともいう。）の中でもイブプロフェンやロキソプロフェン等のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓは、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有することから鎮痛・解熱剤の成分として広く使用されている。プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓは、副作用が少ないものの、胃障害を起こすことがある。
【０００３】
プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓによる胃障害を軽減する方法としては、制酸剤を組み合わせて配合する方法が知られている。しかし、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓと制酸剤とは、製剤中で接触すると互いに干渉し合い、経時的にプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓの含有量が低下したり製剤が変色したりする等の問題を生じる。
【０００４】
一般に、製剤中で成分同士が接触しないようにする方法としては、各成分を別々の層に含ませた積層錠とする方法や成分毎に被覆粒子とする方法が挙げられる。これらのうち各成分を別々の層に含ませた積層錠とする方法は、成分毎に被覆粒子とする方法に比べ、製造にかかる時間やコストが抑えられる。
【０００５】
例えば、特許文献１には、イブプロフェンを主体とする層と制酸剤を主体とする層の間に両者を含まない層を少なくとも一層有するイブプロフェン含有積層製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２９４８２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、従来のプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層と制酸剤を含む層とを有する積層錠は、保存後に、制酸剤を含む層が崩壊遅延を起こすことがある。また、打錠時に、制酸剤を含む層のバインディングやプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層のキャッピングが生じやすい。
そこで、本発明は、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくく、また、バインディングやキャッピング等の打錠障害が抑えられた積層錠を目的とする。
なお、本明細書において「バインディング」とは、錠剤の側面に傷が生じる打錠障害を意味し、「キャッピング」とは、錠剤の凸部の少なくとも一方が、帽子状に剥離する打錠障害を意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、制酸剤を含む層に糖又は糖アルコールと、崩壊剤とを含ませることにより、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくく、また、バインディングやキャッピング等の打錠障害が抑えられた積層錠が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［４］の態様を有する。
［１］（Ａ）プロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤又はその塩を含み、（Ｂ）制酸剤を実質的に含まない層（α）と、前記（Ａ）成分を実質的に含まず、前記（Ｂ）成分、（Ｃ）糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上、並びに（Ｄ）崩壊剤を含む層（β）とを有する、積層錠。
［２］前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｃ）成分と前記（Ｄ）成分の合計量の質量割合（（Ｃ＋Ｄ）／Ｂ）が、０．１５〜３．５である、［１］に記載の積層錠。
［３］前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｃ）成分の質量割合（Ｃ／Ｂ）が０．０５〜３．０である、［１］又は［２］に記載の積層錠。
［４］前記（Ｂ）成分に対する、前記（Ｄ）成分の質量割合（Ｄ／Ｂ）が、０．０１〜２．０である、［１］〜［３］のいずれかに記載の積層錠。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の積層錠によれば、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくく、また、バインディングやキャッピング等の打錠障害が抑えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
≪積層錠≫
本発明の積層錠は、（Ａ）プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓ又はその塩（以下、「Ａ成分」という。）を含み、（Ｂ）制酸剤（以下、「Ｂ成分」という。）を実質的に含まない層（α）（以下、「α層」という。）と、前記Ａ成分を実質的に含まず、前記Ｂ成分、（Ｃ）糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上（以下、「Ｃ成分」という。）、並びに（Ｄ）崩壊剤（以下、「Ｄ成分」という。）を含む層（β）（以下、「β層」という。）とを有する。
α層とβ層とは、接触していてもよいし、α層とβ層との間に中間層が設けられていてもよい。ただし、生産性の観点から、α層とβ層とは、接触していることが好ましい。
なお、中間層としては、Ａ成分及びＢ成分を実質的に含まない層が挙げられる。
また、本明細書において「実質的に含まない」とは、対象の層における対象成分の含有量が１０質量％以下であることを意味する。
【００１１】
＜α層＞
α層は、Ａ成分を含み、Ｂ成分を実質的に含まない層である。
α層中のＢ成分の含有割合は、バインディングを抑える観点から、１０質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０１質量％がさらに好ましく、０質量％が最も好ましい。
【００１２】
（Ａ成分）
Ａ成分は、プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓ又はその塩である。
プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓとしては、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、プラノプロフェン、フルルビプロフェン等が挙げられる。中でも、本発明の効果がより得られやすいことから、イブプロフェン、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンが好ましく、イブプロフェン、ロキソプロフェンがより好ましい。
これらのプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓは、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００１３】
α層の総質量に対するＡ成分の質量割合（Ａ／α）は、特に制限されないが、０．１以上が好ましく、０．２以上がより好ましく、０．３以上が特に好ましい。Ａ／αが前記下限値以上であれば、錠剤の崩壊性、製造性及び服用性が向上する。なお、Ａ／αが１とは、α層中にＡ成分以外の成分が存在しないことを意味する。
【００１４】
（任意成分）
α層には、積層錠の物性、保存安定性等を損なわない範囲で、後述するＢ成分以外の他の生理活性成分、添加剤等の任意成分を含ませることができる。
他の生理活性成分としては、例えば、Ａ成分以外の解熱鎮痛成分（例えばピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン、エトドラク等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
【００１５】
添加剤としては、例えば、結合剤、賦形剤、香料、甘味剤、酸味料等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」と略す。）、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１６】
＜β層＞
β層は、Ａ成分を実質的に含まず、Ｂ成分、Ｃ成分及びＤ成分を含む層である。
β層中のＡ成分の含有割合は、バインディングを抑える観点から、１０質量％以下であり、１質量％以下が好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０１質量％がさらに好ましく、０質量％が最も好ましい。
【００１７】
（Ｂ成分）
Ｂ成分は、制酸剤である。
Ｂ成分としては、公知の制酸剤であれば特に制限されず、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム系制酸剤；ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等のマグネシウム系制酸剤等が挙げられる。中でも、アルミニウム系制酸剤は、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピング及び保存後の崩壊遅延が生じやすいため、本発明の効果をより享受しやすいことから好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネートがより好ましい。また、Ｂ成分は、造粒せず原末のまま用いると本発明の効果が得られやすく、好ましい。
これらの制酸剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００１８】
β層の総質量に対するＢ成分の質量割合（Ｂ／β）は、０．２〜０．９が好ましく、０．３〜０．８がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、０．２〜０．７が好ましく、０．３〜０．５がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンの場合は、Ｂ／βは０．４〜０．９が好ましく、０．６〜０．８がより好ましい。
Ｂ／βが前記下限値以上であれば、Ｂ成分の制酸剤としての胃粘膜保護効果を維持しやすくなる。一方、前記上限値以下であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。
【００１９】
（Ｃ成分）
Ｃ成分は、糖又は糖アルコールである。
糖としては、グルコース、フルクトース等の単糖、乳糖、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース等の二糖、三糖以上の多糖等が挙げられる。
糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、キシリトール、マルチトール等が挙げられる。
中でも、本発明の効果がより得られやすいことから、乳糖、マンニトール、ソルビトールが好ましく、乳糖がより好ましい。
これらの糖又は糖アルコールは、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００２０】
Ｂ成分に対するＣ成分の質量割合（Ｃ／Ｂ）は、０．０５〜３．０が好ましく、０．１５〜１．５がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、Ｃ／Ｂは０．２〜３．０が好ましく、０．５〜１．５がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムの場合は、Ｃ／Ｂは０．０５〜１．０が好ましく、０．１５〜０．５がより好ましい。
Ｃ／Ｂが前記下限値以上であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。一方、前記下限値以上であれば、Ｂ成分の制酸剤としての胃粘膜保護効果を維持しやすくなる。
【００２１】
（Ｄ成分）
Ｄ成分は、崩壊剤である。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ＨＰＣ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ（以下、「ＣＭＳ」と略す。）ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。中でも、本発明の効果がより得られやすいことから、低置換度ＨＰＣ、ＣＭＳナトリウム、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、低置換度ＨＰＣがより好ましい。
これらの崩壊剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
【００２２】
Ｂ成分に対するＤ成分の質量割合（Ｄ／Ｂ）は、０．０１〜２．０が好ましく、０．１〜１．０がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、Ｄ／Ｂは０．１〜２．０が好ましく、０．２〜１．０がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムの場合は、Ｄ／Ｂは０．０１〜１．０が好ましく、０．１〜０．３がより好ましい。
Ｄ／Ｂが前記下限値以上であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。一方、前記上限値以下であれば、Ｂ成分の制酸剤としての胃粘膜保護効果を維持しやすくなる。
【００２３】
Ｂ成分に対するＣ成分及びＤ成分の合計量の質量割合（（Ｃ＋Ｄ）／Ｂ）は、０．１５〜３．５が好ましく、０．２５〜２．０がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、（Ｃ＋Ｄ）／Ｂは０．６〜３．５が好ましく、１．０〜２．０がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムの場合は、（Ｃ＋Ｄ）／Ｂは０．１５〜１．１が好ましく、０．２５〜０．５がより好ましい。
（Ｃ＋Ｄ）／Ｂが前記下限値以上であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。一方、（Ｃ＋Ｄ）／Ｂが前記上限値以下であれば、保存後のβ層の崩壊性が良好になり、また、Ｂ成分の制酸剤としての胃粘膜保護効果を維持しやすくなる。
【００２４】
Ｄ成分に対するＣ成分の質量割合（Ｃ／Ｄ）は、０．３〜７．０が好ましく、１．０〜３．５がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、Ｃ／Ｄは０．５〜７．０が好ましく、１．０〜３．５がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムの場合は、Ｃ／Ｄは０．３〜７．０が好ましく、１．０〜２．５がより好ましい。
Ｃ／Ｄが前記範囲内であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。
【００２５】
β層の総質量に対するＣ成分及びＤ成分の合計量の質量割合（（Ｃ＋Ｄ）／β）は、０．４以上が好ましく、０．５５以上がより好ましい。
（Ｃ＋Ｄ）／βが前記下限値以上であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。一方、前記上限値以下であれば、Ｂ成分の制酸剤としての胃粘膜保護効果を維持しやすくなる。
【００２６】
（任意成分）
β層には、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分以外に、積層錠の物性、保存安定性等を損なわない範囲で、他の生理活性成分、添加剤等の任意成分を含ませることができる。
他の生理活性成分、添加剤等の任意成分は、上記「α層」における任意成分（Ｃ成分及びＤ成分を除く。）と同様である。
【００２７】
（α／β）
β層の総質量に対するα層の総質量の質量割合（α／β）は、０．２〜１．５が好ましく、０．３５〜１．１がより好ましい。また、Ａ成分がイブプロフェンの場合は、α／βは０．５〜１．５が好ましく、０．７５〜１．１がより好ましい。また、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムの場合は、α／βは０．２〜０．５が好ましく、０．３５〜０．４５がより好ましい。
α／βが前記範囲内であれば、保存後のβ層の崩壊遅延、打錠時のβ層のバインディング、α層のキャッピングの発生をより良好に防ぐことができる。
【００２８】
＜製造方法＞
本発明の積層錠は、α層用の粉体と、β層用の粉体とを別々に得、これらのうち一方の粉体を打錠機に充填し、次いで、他方の粉体を打錠機に充填し打錠して作製される。
α層用の粉体又はβ層用の粉体は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば、乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。Ａ成分がイブプロフェンである場合には乾式造粒法、Ａ成分がロキソプロフェンナトリウムである場合には乾式造粒法又は流動層造粒法を用いると、本発明の効果が発揮されやすい。これらの粉体の体積平均粒子径は、１０〜２０００μｍが好ましく、１００〜１５００μｍがより好ましい。
【００２９】
打錠の際に用いる打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）等が挙げられる。
打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。例えば、打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように適宜設定される。
【００３０】
＜作用効果＞
本発明の構成を有する積層錠とすれば、制酸剤を含む層のバインディングやプロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層のキャッピング等の打錠障害が抑えられ、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくくなる。
プロピオン酸系ＮＳＡＩＤｓを含む層と制酸剤を含む層とを有する積層錠において打錠障害が生じたり、保存後に制酸剤を含む層に崩壊遅延が生じたりする原因は、打錠圧の伝播のバランスが不良になっていることによるものと推定される。つまり、本発明においては、β層にＣ成分及びＤ成分を含ませることにより、打錠圧が各層にバランス良く伝わりやすくなり、打錠障害が抑えられ、保存後に制酸剤を含む層の崩壊遅延が生じにくくなったことが考えられる。また、α層中のＡ成分の種類毎に、β層におけるＣ成分及びＤ成分の含有量を特定の範囲とすることにより、本発明の作用効果をより高められる。
【実施例】
【００３１】
＜評価方法＞
【００３２】
（保存後のβ層の崩壊性）
得られた積層錠を５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存し、保存後の積層錠の崩壊性を第１６日本薬局方記載の崩壊試験方法にしたがって評価した。△以上を合格とした。
◎：保存後の崩壊時間／初期の崩壊時間  ＝  ２未満
○：保存後の崩壊時間／初期の崩壊時間  ＝  ２以上３未満
△：保存後の崩壊時間／初期の崩壊時間  ＝  ３以上４未満
×：保存後の崩壊時間／初期の崩壊時間  ＝  ４以上
【００３３】
（β層のバインディング）
打錠した積層錠にけるβ層のバインディングの有無を目視にて確認した。β層のバインディングの評価は、以下の基準で行った。
◎：β層のバインディングが全くない。
○：β層のバインディングがほとんど観察されない。
△：β層のバインディングが一部観察される。
×：β層のバインディングが顕著に観察される。
【００３４】
（α層のキャッピング）
打錠した積層錠にけるα層のキャッピングの有無を目視にて確認した。α層のキャッピングの評価は、以下の基準で行った。
◎：α層のキャッピングが全く発生しない。
○：α層のキャッピングは発生しないが、後工程や輸送時に１００錠中数錠に欠けが生じる。
△：一部の積層錠にα層のキャッピングが発生する。
×：全ての積層錠にα層のキャッピングが発生する。
【００３５】
＜使用原料＞
（Ａ成分）
イブプロフェン：ＢＡＳＦ社製
ロキソプロフェン：大和薬品（株）製
ケトプロフェン：浜理薬品工業（株）製
ナプロキセン：テバファーマスーティカル（株）製
（Ｂ成分）
乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学（株）製
グリシナール（ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート）：協和化学（株）製
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製
合成ヒドロタルサイト：協和化学（株）製
酸化マグネシウム：富田製薬（株）製
炭酸マグネシウム：富田製薬（株）製
（Ｃ成分）
乳糖造粒物：フロイント産業（株）製
マンニトール造粒物：ロケット社製
ソルビトール：三栄源・エフ・エフ・アイ（株）製
（Ｄ成分）
低置換度ＨＰＣ：信越化学工業（株）製
ＣＭＳナトリウム：ロケット社製
クロスカルメロースナトリウム：旭化成ケミカルズ（株）製
【００３６】
＜実施例１＞
実施例１では、以下のように積層錠を作製した。
Ａ成分としてイブプロフェン、Ｂ成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｃ成分として乳糖、Ｄ成分として低置換度ＨＰＣを用いた。
まず、流動層造粒機（フロイント産業（株）製：ＦＬＯ−５型）を用いて、Ａ成分を、体積平均粒子径が２００μｍとなるように造粒し、粉体を得た。
また、Ａ成分とは別に、乾式造粒機（ターボ工業（株）製：ローラーコンパクター）に、Ｂ成分、Ｃ成分及びＤ成分を投入し、体積平均粒子径が８００μｍとなるように造粒して、粉体を得た。
次いで、臼と杵とを有するロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて、上記Ａ成分の粉体が第１層、Ｂ成分、Ｃ成分及びＤ成分の粉体が第２層となるように、以下の手順で積層錠を得た。Ａ成分の粉体を臼に入れ、次いでＢ成分、Ｃ成分及びＤ成分の粉体を臼に入れた。その後、打錠圧２ｋＮで臼内に杵を押し込み、杵を臼内から抜き出し、次いで打錠圧８ｋＮで臼内に杵を押し込んで、打錠して、直径８ｍｍ、厚さ５ｍｍの積層錠を得た。本例において、ロータリー打錠機の回転盤の回転速度は、３０ｒｐｍであった。また、１錠当たりの各成分の含有量は、下記表１の通りである。
【００３７】
＜比較例１〜３＞
比較例１では、Ｄ成分を含ませない以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
比較例２では、Ｃ成分を含ませない以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
比較例３では、Ｃ成分及びＤ成分を含ませない以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
実施例１及び比較例１〜３で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例１及び比較例１〜３の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表１に示す。
【００３８】
【表１】
2015193601.tif 000002
【００３９】
表１に示すとおり、β層に低置換度ＨＰＣを含まない比較例１の積層錠は、保存後のβ層の崩壊性に劣っており、打錠時のβ層のバインディングが顕著に観察された。β層に乳糖造粒物を含まない比較例２，３の積層錠は、打錠後、錠剤に欠けが生じたため、β層のバインディングと崩壊性を評価できなかった。
これらに対し、β層にＣ成分としての乳糖造粒物とＤ成分としての低置換度ＨＰＣを含ませた実施例１の積層錠は、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。
【００４０】
＜実施例２〜４＞
実施例２〜４では、Ａ成分としてイブプロフェンの代わりに、ロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセンのいずれかを用いる以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
実施例２〜４で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例２〜４の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表２に示す。
【００４１】
【表２】
2015193601.tif 000003
【００４２】
表２に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。特に、Ａ成分としてロキソプロフェンナトリウムを用いた場合、イブプロフェンを用いた実施例１と同様に、β層のバインディングやα層のキャッピングは全く生じなかった。
【００４３】
＜実施例５〜１６＞
実施例５〜１０では、Ｂ成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート（グリシナール）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムのいずれかを下記表３に示す含有量で含ませる以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
実施例１１〜１６では、Ｂ成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート（グリシナール）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムのいずれかを下記表３に示す含有量で含ませる以外は、実施例２と同様に積層錠を作製した。
実施例５〜１６で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例５〜１６の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表３に示す。
【００４４】
【表３】
2015193601.tif 000004
【００４５】
表３に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。特に、Ｂ成分としてアルミニウム系制酸剤を用いた実施例５〜８，１１〜１４の積層錠は、保存後のβ層の崩壊遅延が良好であった。また、アルミニウム系制酸剤の中でも、乾燥水酸化アルミニウムゲル又はグリシナール（ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート）を用いた実施例５，６，１１，１２の積層錠は、β層のバインディングやα層のキャッピングは全く生じなかった。
【００４６】
＜実施例１７〜２０＞
実施例１７，１８では、Ｃ成分としてマンニトール造粒物又はソルビトールを用いる以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
実施例１９，２０では、Ｃ成分としてマンニトール造粒物又はソルビトールを用いる以外は、実施例２と同様に積層錠を作製した。
実施例１７〜２０で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例１７〜２０の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表４に示す。
【００４７】
【表４】
2015193601.tif 000005
【００４８】
表４に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。特に、Ｃ成分としてマンニトール造粒物を用いた実施例１７，１９の積層錠は、保存後のβ層の崩壊遅延が良好であった。
【００４９】
＜実施例２１〜２６＞
実施例２１〜２３では、Ｄ成分としてＣＭＳナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ＨＰＣ及びＣＭＳナトリウムの混合物を用いる以外は、実施例１と同様に積層錠を作製した。
実施例２４〜２６では、Ｄ成分としてＣＭＳナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ＨＰＣ及びＣＭＳナトリウムの混合物を用いる以外は、実施例２と同様に積層錠を作製した。
実施例２１〜２６で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例２１〜２６の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表５に示す。
【００５０】
【表５】
2015193601.tif 000006
【００５１】
表５に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。特に、Ａ成分としてロキソプロフェンナトリウムを用い、Ｄ成分としてＣＭＳナトリウムを用いた実施例２４の積層錠は、保存後のβ層の崩壊遅延に優れており、Ｄ成分としてＣＭＳナトリウム及び低置換度ＨＰＣの混合物を用いた実施例２６の積層錠は、保存後のβ層の崩壊遅延に優れている他、打錠時のβ層のバインディングが全く生じなかった。
【００５２】
＜実施例２７，２８＞
実施例２７，２８では、以下のように、α層にＡ成分以外の任意成分を含ませた積層錠を作製した。
実施例２７の積層錠の作製は、まず、Ａ成分としてイブプロフェンを１３００ｇ、α層中の任意成分としてアセトアミノフェンを１３００ｇ、低置換度ＨＰＣを９００ｇ計量し、乾式造粒機（ターボ工業（株）製：ローラーコンパクター）に投入し造粒して、α層用の混合粉体を得た。
また、乾燥水酸化アルミニウムゲルを７００ｇ、乳糖造粒物を６００ｇ、低置換度ＨＰＣを３００ｇ計量し、乾式造粒機（ターボ工業（株）製：ローラーコンパクター）に投入し造粒して、β層用の混合粉体を得た。
次いで、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて、上記α層用の混合粉体が第１層、上記β層用の混合粉体が第２層となるように、以下の手順で積層錠を得た。α層の混合粉体を臼に入れ、次いでβ層用の混合粉体を臼に入れた。その後、打錠圧２ｋＮで臼内に杵を押し込み、杵を臼内から抜き出し、次いで打錠圧８ｋＮで臼内に杵を押し込んで、打錠して、実施例２７の積層錠（直径８ｍｍ、厚さ５ｍｍ）を得た。本例において、ロータリー打錠機の回転盤の回転速度は、３０ｒｐｍであった。また、１錠当たりの各成分の含有量は、下記表６の通りである。
【００５３】
実施例２８の積層錠の作製は、まず、ロキソプロフェンナトリウム１３６２ｇ、低置換度ＨＰＣを６００ｇ計量し、ＨＰＣ水溶液をバインダーとして、流動層造粒機（フロイント産業（株）製：ＦＬＯ−５型）に投入し造粒して、α層用の混合粉体を得た。
また、乾燥水酸化アルミニウムゲルを１２５０ｇ、乳糖造粒物を２５０ｇ、ＣＭＳナトリウムを５０ｇ、低置換度ＨＰＣを２００ｇ計量し、乾式造粒機（ターボ工業（株）製：ローラーコンパクター）に投入し造粒して、β層用の混合粉体を得た。
次いで、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて、上記α層用の混合粉体が第１層、上記β層用の混合粉体が第２層となるように、以下の手順で積層錠を得た。α層の混合粉体を臼に入れ、次いでβ層用の混合粉体を臼に入れた。その後、打錠圧２ｋＮで臼内に杵を押し込み、杵を臼内から抜き出し、次いで打錠圧８ｋＮで臼内に杵を押し込んで、打錠して、実施例２８の積層錠（直径８ｍｍ、厚さ５ｍｍ）を得た。本例において、ロータリー打錠機の回転盤の回転速度は、３０ｒｐｍであった。また、１錠当たりの各成分の含有量は、下記表６の通りである。
【００５４】
実施例２７，２８で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例２７，２８の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表６に示す。
【００５５】
【表６】
2015193601.tif 000007
【００５６】
表６に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。
【００５７】
＜実施例２９〜４４＞
実施例２９〜４４では、Ｃ成分又はＤ成分の含有量を変更する以外は、実施例１又は実施例２と同様に積層錠を作製した。
実施例２９〜４４で得られた積層錠について、５０℃７５％ＲＨ条件下に６週間保存した後の積層錠の崩壊性、並びに打錠時のβ層のバインディング及びα層のキャッピングを評価した。実施例２９〜４４の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量及び評価結果を、以下の表７に示す。
【００５８】
【表７】
2015193601.tif 000008
【００５９】
表７に示すとおり、いずれの積層錠も、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。
【００６０】
＜実施例４５〜４８＞
実施例４５，４６では、α層中のＡ成分及びＢ成分の含有量とβ層中のＢ成分の含有量を表８に示すとおりに変更した以外は、それぞれ実施例１，２と同様に積層錠を作製した。
実施例４７，４８では、α層中のＡ成分の含有量とβ層中のＡ成分及びＢ成分の含有量を表８に示すとおりに変更した以外は、それぞれ実施例１，２と同様に積層錠を作製した。
実施例４５〜４８の積層錠の１錠当たりの各成分の含有量、α層中のＢ成分の含有割合、β層中のＡ成分の含有割合、及び評価結果を、以下の表８に示す。
【００６１】
【表８】
2015193601.tif 000009
【００６２】
表８の実施例４５，４６に示すとおり、α層中のＢ成分の含有量が１０質量％以下の場合、積層錠は、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。
また、実施例４７，４８に示すとおり、β層中のＡ成分の含有量が１０質量％以下の場合、積層錠は、保存後のβ層の崩壊性も優れており、また、β層のバインディングやα層のキャッピング等の打錠障害も抑えられた。