(57)【要約】      （修正有）【課題】フレアアップ等の激しい炎症症状を伴った皮膚真菌症の治療に好適な外用医薬品の提供。【解決手段】ケトコナゾール及び／又はその塩、ビホナゾール及び／又はその塩、テルビナフィン及び／又はその塩から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを含有する真菌治療用外用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、２）コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを含有する、真菌治療用外用医薬組成物。
【請求項２】
前記コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメゾン、フランカルボン酸モメタゾンである、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記抗真菌剤の外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．０００１〜１０質量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
前記ステロイドの外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．００１〜３質量％であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、請求項１〜４の記載の何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
前記フレアアップ症状は、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の外用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、外用医薬組成物に関し、詳しくは、抗真菌剤とステロイド系薬剤とを含有する真菌治療用外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  現在、皮膚真菌症の治療には、抗真菌抗生物質のほか、脂肪酸系、チオカルバメート系、ピリミジン系、モルホリン系、ベンジルアミン系、アリルアミン系、アゾール系抗真菌剤等の多様な抗真菌剤が使用されている。さらに、炎症症状を伴う皮膚真菌症の治療には、前記の抗真菌剤が有する抗真菌作用に加え、ステロイド系抗炎症剤の有する抗炎症作用による症状改善用の相乗効果を期待し、ステロイド系抗炎症剤と抗真菌剤を併用する治療方法も盛んに研究されている。それらによれば、ステロイド系抗炎症剤及び抗真菌剤の併用療法には、疾患部位に両薬剤を別々に塗布する投与方法のほか、投与前に両薬剤を混合し合剤として塗布する投与方法、両薬剤を含有する皮膚外用剤を塗布する方法（例えば、特許文献１を参照）等の治療方法が採用されている。この様な抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤の併用療法においては、ステロイドの優れた抗炎症作用により抗真菌剤の組織浸潤性が高まること（例えば、非特許文献１を参照）により治療効果が向上するとの見解がある一方、ステロイドの免疫抑制作用により真菌の組織浸潤が高まること（例えば、非特許文献２を参照）により皮膚症状の悪化、ステロイドの副作用の発現等が確認され、治療効果が低下するとの報告もあり、両薬剤の併用療法による治療効果は賛否両論が分かれるところである。このため、現状の抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤の併用療法の治療効果に関しては、患者の疾患治療に対する要求は満足されているとは言い難い。さらに、これらの両薬剤の併用治療において、特に注意を払わなければならないのは、副腎皮質ホルモン等の投薬により真菌の増殖が促進される現象が報告されていることである（例えば、非特許文献３を参照）。このことは、抗真菌剤とステロイド系抗炎症剤の併用治療において、抗真菌剤の有効性が低下することを意味する。即ち、真菌によりフレアアップした激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症状等（例えば、非特許文献４及び５を参照）に代表される炎症症状を伴う皮膚真菌症状の治療には、炎症及び皮膚真菌症の両症状を抑制するために抗真菌剤及びステロイド系抗炎症剤を併用することが困難であることを意味する。このため、抗真菌剤の有効性を低減させることなくステロイド系抗炎症剤を含有させることが出来る製剤の開発が望まれている。即ち、皮膚真菌症の治療において、フレアアップのような症状に適応するために、抗真菌剤の抗真菌効果を阻害しない抗真菌剤とステロイドの組合せを明らかにし、それらを組み合わせて製剤化することの、潜在的必要性が存したと言える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】  ＵＳ２０１２０４０９２７
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】  Ｈａｖｌｉｃｋｏｖａ  Ｂ．，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ  Ｍ．，Ｍｙｃｏｓｅｓ．，５１  Ｓｕｐｐｌ  ４：１６−２６（２００８）
【非特許文献２】  Ｓｈｉｍａｍｕｒａ  Ｔ，Ｋｕｂｏｔａ  Ｎ，Ｎａｇａｓａｋａ  Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ，Ｍｕｋａｉ  Ｈ，Ｓｈｉｂｕｙａ  Ｋ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５５（７），３１５０−３１５５（２０１１）
【非特許文献３】  Ａｋｉｂａ  Ｈ，Ｍｏｔｏｋｉ  Ｙ，Ｓａｔｏｈ  Ｍ，Ｉｗａｔｓｕｋｉ  Ｋ，Ｋａｎｅｋｏ  Ｆ．”Ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ  ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＫ−ｃｅｌｌ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ａ  ＳＬＥ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１１（１）：５８−６２．
【非特許文献４】
2015205877.tif 000002
【非特許文献５】
2015205877.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明は、この様な状況下に為されたものであり、フレアアップ等の激しい炎症症状を伴った皮膚真菌症状を治療すべく、互いの生物活性に干渉し合わない抗真菌剤とステロイド系薬剤を組み合わせて含有する外用医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者等は、この様な状況に鑑みて、抗真菌剤及びステロイド系薬剤の相互作用を検討した結果、抗真菌剤のケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン）−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、特定のステロイド系薬剤であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを組み合わせることにより、皮膚真菌症、取り分け、激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症の治療に使用する薬剤濃度付近において各抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることのないステロイド系抗炎症剤を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）ケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上の抗真菌剤と、２）コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドとを含有する、抗真菌治療用外用医薬組成物。
＜２＞  前記コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメゾン、フランカルボン酸モメタゾンである、＜１＞に記載の外用医薬組成物。
＜３＞  前記抗真菌剤の外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．０００１〜１０質量％であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の外用医薬組成物。
＜４＞  前記ステロイドの外用医薬組成物全量に対する含有量が、０．００１〜３質量％であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜５＞  フレアアップ症状を伴う皮膚真菌症治療用であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の記載の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜６＞  前記フレアアップ症状は、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症によるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
【発明の効果】
【０００７】  本発明によれば、フレアアップ等の激しい炎症を伴った皮膚真菌症の処置に有用な、互いの生物活性に干渉し合わない抗真菌剤とステロイド系薬剤を組み合わせて含有する外用医薬組成物を提供することが出来る。
【発明を実施するための態様】
【０００８】＜本発明の外用医薬組成物の必須成分である抗真菌剤＞
本発明の外用医薬組成物は、ケトコナゾール（１−アセチル−４−（４−｛［（２ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン）及び／又はその塩、ビホナゾール（１−［（ＲＳ）−（ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール）及び／又はその塩、テルビナフィン（（２Ｅ）−Ｎ，６，６−トリメチル−Ｎ−（ナフタレン）−１−イルメチル）ヘプタ−２−エン−４−イン−１−アミン）及び／又はその塩、から選択される１種又は２種以上と、２）前記コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類から選択される１種又は２種以上のステロイド系薬剤とを含有することを特徴とする抗真菌用医薬組成物である。
【０００９】  イミダゾール系抗真菌剤に分類されるケトコナゾールは、真菌の細胞膜の構成成分であるエルゴステロールの生合成阻害作用により、皮膚糸状菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ属）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ属）、癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  Ｆｕｒｆｕｒ）等の真菌に対し優れた抗真菌作用を示す。また、ケトコナゾールは、白癬症、皮膚カンジダ症、癜風、脂漏性皮膚炎の疾患治療に有用であることが知られている。ケトコナゾール及びその塩は、例えば、Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，２８１８−２８２５（１９９２）、Ｃａｍｐｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，１２８３−１２９４（１９９５）等に記載の方法に従い製造することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。尚、本発明において使用される「ケトコナゾール及び／又はその塩」とは、遊離塩基型のケトコナゾール、薬理学的に許容される付加塩、その立体化学的異性体及びその互換異性体を含み、好ましいケトコナゾール化合物としては、遊離塩基型の（±）−（シス）型のケトコナゾールが好適に例示出来る。また、薬理学的に許容される付加塩の内、酸付加塩の形態は塩基形を適当な酸と反応させることにより得られる。前記の適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、（Ｚ）−マレイン酸、（Ｅ）−フマル酸、２−オキサロ酢酸、２，３−ジオキサロ酢酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等が好適に例示出来る。また、前記の酸付加塩という用語は、化合物ケトコナゾール又はケトコナゾールの薬理学的に許容される付加塩により形成される溶媒和物を包含する。即ち、前記の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれることを意味する。この様な溶媒和物の例としては、例えば水和物、アルコラート等が好適に例示出来る。
【００１０】  イミダゾール系抗真菌剤に分類されるビホナゾールは、真菌細胞に対し二元的な作用機序を有し、低濃度域では、細胞膜の必須成分であるエルゴステロールの合成を阻害し、高濃度域では前記作用に加え細胞膜のリン脂質と特異的に結合し細胞膜の物性を変化させることにより抗真菌活性を示す。また、ビホナゾールは、足部白癬（汗疱状白癬）、手部白癬（汗疱状白癬）、体部白癬（斑状小水疱性白癬，頑癬）、股部白癬（頑癬）、指間びらん症（カンジダ）、カンジダ性間擦疹（かんさつしん）、乳児寄生菌性紅斑、カンジダ性爪囲炎、癜風等の治療に有用である。ビホナゾールは、例えば、Ｅｒｉｃｋ  Ｃｕｅｖａｓ−Ｙａｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，９３９１−９３９６（２００４）等に記載の方法に従い合成することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。ビホナゾール及びその塩は、遊離塩基体及び／又は薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来、特に、遊離塩基体が好ましい。
【００１１】  アリルアミン系抗真菌剤に分類されるテルビナフィンは、真菌細胞膜の必須成分であるエルゴステロールの生合成経路におけるスクアレンエポキシダーゼを選択的に阻害しエルゴステロール含量を低下させることにより細胞膜障害を引き起こし、抗真菌作用を発揮する。テルビナフィン及びその塩は、特に、白癬菌に対し強い抗菌作用を示し、白癬（足白癬、体部白癬、股部白癬）、皮膚カンジダ症（指間びらん症、間擦疹）、癜風等の治療に使用されている。テルビナフィン及びその塩は、例えば、米国特許第４，７５５，５３８号、米国特許第５，８１７，８７５号、特開２００２−３０８８３５号等に記載の方法に従い合成することも出来るし、市販の化合物として試薬メーカーより購入することも出来る。また、テルビナフィンは、遊離塩基体及び／又は薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来、特に、塩酸塩が好ましい。
【００１２】  また、本発明の外用医薬組成物の必須成分であるケトコナゾール及び／又はその塩、ビホナゾール及び／又はその塩、テルビナフィン及び／又はその塩は、後述するヒドロコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上のステロイド系薬剤と共に外用医薬組成物に含有することにより、ステロイド系薬剤に影響をほとんど受けることなく抗真菌剤が有する抗真菌効果を発揮することが出来る。かかる効果を発揮するためには、抗真菌剤の生物活性に影響を及ぼさないステロイド系薬剤を選択することが重要である。さらに、本発明の外用医薬組成物に含有する抗真菌剤の含有量は、外用医薬組成物全量に対し、０．０００１〜１０質量％、より好ましくは、０．００１〜５質量％、さらに好ましくは、０．０１〜３質量％であることが好ましい。これは、前記抗真菌剤の含有量が、少なすぎると、真菌症に対する治療効果が発揮され難く、多すぎると、真菌症に対する治療効果が頭打ちになる傾向が認められるためである。尚、本発明の実施例において使用されたケトコナゾール、ビホナゾール及びテルビナフィンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等により市販の試薬として販売されている化合物を購入し使用した。
【００１３】  従来、抗真菌剤とステロイド系薬剤を併用した場合には、ステロイドの免疫抑制作用により真菌生育が促進され、抗真菌剤が有する抗真菌効果が減弱する現象がしばしば観察される。この様な現象は、真菌症、特に、炎症症状を伴う皮膚真菌症を対象とした治療に対し、抗真菌剤及びステロイド系薬剤の併用による治療を行う場合、抗真菌剤による抗真菌作用を減弱させ期待する真菌症に対する治療効果が発揮され難く、ステロイド系薬剤による副作用の出現も抑制することが出来ない。一方、ステロイド系薬剤を減量又は除いた場合には、ステロイド系薬剤統による充分な炎症症状の抑制が期待出来ず、満足のいく治療効果が得られ難い。この様な状況に対し、本発明の抗真菌剤とステロイド系薬剤を含有する外用医薬組成物は、抗真菌剤の抗真菌作用、組織への配向に影響を与えることなくステロイド系薬剤を配合させることが出来るため、炎症症状を充分に抑制しながら真菌症の治療を効果的に行うことが出来る。このため、本発明の外用医薬組成物は、炎症を伴う真菌症、更には、フレアアップ症状の様な激しい炎症を伴う真菌症の治療に有用である。
【００１４】＜本発明の外用医薬組成物の必須成分であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロペタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類＞
本発明の外用医薬組成物は、ステロイド骨格（シクロペンタヒドロフェナントレン骨格）を有するステロイド系薬剤の内、前記抗真菌剤の効果を損なわず、ステロイド自身の効果を損なわないものであり、かかるステロイド系薬剤としては、例えば、コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類などが好適に例示でき、かかる成分から選択される１種又は２種以上のステロイドを必須成分として含有することを特徴とする。本発明の外用医薬組成物に含有されるステロイドとしては、コルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ペタメゾン類及びモメタゾン類に分類される化合物であれば特段の限定なく適用することが出来、具体例を挙げれば、コルチゾン類としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン類としては、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）、メチルプレドニゾロン（（６α，１１β）−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオン）、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル（１１β，１７α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−２１−オール２１（４−ヒドロキシ−４−オキソブチラート）、メチルプレドニゾロン酢酸エステル（１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート）、及び／又はその塩等が、デキサメタゾン類としては、デキサメタゾン（９−フルオロ−１１β、１７、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、デキサメタゾン酢酸エステル（２１−アセトキシ−９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、デキサメタゾンプロピオン酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン  １７，２１−ジプロピオネ−ト）、デキサメタゾン吉草酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  １７−バレレート）、デキサメタゾンパルミチン酸エステル（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオン  ２１−パルミテート）及び／又はその塩等が、クロベタゾン類としては、酪酸クロベタゾン（２１−クロロ−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６β−メチル−１，４−プレグナジエン−３，１１，２０−トリオン  １７−ブチレート）及び／又はその塩等が、クロベタゾール類としては、クロベタゾールプロピロン酸エステル（２１−クロロ−９−フルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  １７プロピオネート）及び／又はその塩等が、ベタメタゾン類としては、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１��４−ジエン−３，２０−ジオン  １７−ブチレート  ２１−プロピネート）及び／又はその塩等が、ベタメタゾン類としては、吉草酸ベタメゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−ペンタノエート）、リン酸ベタメタゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  ２１−ホスホリックアシッド）及び／又はその塩等が、モメタゾン類としては、フランカルボン酸モメタゾン（９，２１−ジクロロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン  １７−（２−フロエート）及び／又はその塩等が好適に例示出来る。かかるステロイドの内、前記抗真菌剤と組み合わせるのに好適なステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、及び／又はその塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール、及び／又はその塩が好適に例示出来る。これは、本発明のステロイド系薬剤が、前述の抗真菌剤と共に外用医薬組成物に含有しても、抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることなく炎症症状等を改善し、皮膚真菌症、取り分け、激しい炎症症状を伴う皮膚真菌症の症状を改善することが出来る。これらのステロイド系薬剤は、市販のものを用いることができる。
【００１５】  本発明の外用医薬組成物の必須成分であるコルチゾン類、プレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上は、前述の抗真菌剤と共に外用医薬組成物に含有しても、本願発明の抗真菌剤が有する抗菌作用に影響を与えることなく炎症症状を抑制することが出来る。このため、炎症症状を伴う真菌症、取り分け、フレアアップにより生じる炎症症状を充分に抑制しながら真菌症の治療を効果的に行うことが出来る。かかる効果は、本願発明のステロイド系薬剤が抗真菌剤の有する抗真菌作用に影響することなく、更に、本願発明の抗真菌剤の組織への配向を向上させるためである。この様な効果を奏するためには、前記ステロイド系薬剤から選択される１種又は２種以上を、外用医薬組成物全量に対し総量で０．０００１〜５質量％、より好ましくは、０．００１〜３質量％、更に好ましくは、０．００５〜１質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎる場合には、炎症を抑制する作用を発現しない場合が存在し、多すぎる場合には、ステロイド系薬剤による副作用が発現する頻度が高くなる、抗真菌剤の効果が現弱する傾向が認められる場合が存在するためである。尚、本願発明の試験に使用したステロイド系薬剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の試薬メーカーより購入した試薬を用いた。
本発明の外用医薬組成物における、抗真菌剤と、ステロイド系薬剤との配合比率は、通常、１０：１〜１：８０００（質量比）、好ましくは５：１〜１：５０００（質量比）、より好ましくは１：１〜１：２０００（質量比）程度である。
【００１６】＜本発明の外用医薬組成物＞
本発明の外用医薬組成物は、必須成分として前述の抗真菌剤及びステロイド系薬剤を含有し、外用にて用いる医薬組成物であることを特徴とする。また、本発明の医薬組成物は、真菌症、特に、フレアアップ等の炎症を伴う皮膚真菌症を処置するのに好適であり、真菌症のうち、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症に好ましく使用できる。ここでフレアアップとは、明確に非炎症部位と区別出来る紅斑或いは、紅変症状を伴う炎症であり、該炎症部分においては、他の部位に比して熱を持つ場合等の激しい炎症症状と定義することが出来る。この様な激しい炎症部位では、抗真菌剤を塗布しても、患部中へ配向せず、配向したとしても、抗真菌効果を奏し難いといわれている。また、組織の面でも、皮膚であれば、糜爛を伴う場合も少なくない。本発明の外用医薬組成物では、この様な激しい炎症を抑え、抗真菌剤を組織中に配向せしめ、抗真菌効果を発揮せしめる作用を有する。これにより、炎症を鎮め、真菌を駆逐し、皮膚の組織の修復を同時に行うことが出来る。ここで、本発明に言う、外用医薬組成物とは、外用、即ち、皮膚などの外胚葉系組織のみに投与する形態であって、当該外胚葉系組織としては、皮膚、爪、毛髪、直腸も含めた肛門周囲組織が好適に例示出来る。また、本発明の外用医薬組成物は、トリコフィトン・メンタグロファイテス属真菌による感染症に好ましく使用できる。
【００１７】  本発明の外用医薬組成物においては、前記必須成分以外に、製剤化などの為の任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、ベンジルアルコール、炭酸プロピレンなどの炭酸ジエステル；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類；トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールエチルエーテル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の二塩基酸エステル；アセトン、メチルエチルケトンなどのアセトン類等の溶剤類；ワセリン、流動パラフィン、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等の鉱物油類；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；ラウロマクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤類；ＢＨＡ、ＢＨＴ、δ−トコフェロール等の抗酸化剤、ＥＤＴＡやフィチン酸等のキレート剤等が好ましく例示できる。本発明の外用医薬組成物は、これらの成分を常法に従って処理することに製造することが出来る。
【００１８】  本発明の外用医薬組成物の取り得る剤形としては、特に限定されないが、ローション剤形、乳液或いはクリームなどのエマルション剤形、単一相に非混合滴を分散させた、マイクロエマルション化した又は可溶化した軟膏剤形、エアゾル剤形などが好適に例示出来る。これは、本発明のローション剤形、エマルション剤形の外用医薬組成物が、特に、抗真菌剤の効果の減弱が認められ難いためである。さらに、本発明の外用医薬組成物の使用態様は、０．０１〜１ｇ程度を一日１回又は２回患部に塗布する方法が好適に例示出来る。
【００１９】  本願発明の外用医薬組成物は、必須成分の抗真菌剤（ケトコナゾール、ビホナゾール、ブテナフィン、及び／又はその塩より選択される１種又は２種以上）と、ステロイド系薬剤（コルチゾン類、ブレドニゾロン類、デキサメタゾン類、クロベタゾン類、クロベタゾール類、ベタメゾン類及びモメタゾン類より選択される１種又は２種以上）を組み合わせることにより、ステロイド系薬剤を含有し炎症症状を抑制しながら、抗真菌剤の有する抗真菌作用にほとんど影響を与えることなく抗真菌作用が発揮されるため、抗真菌剤とステロイド系薬剤を併用することによる治療上の利点を享受することが出来る。本発明において、ステロイド系薬剤を含有しながら抗真菌剤が有する抗真菌作用にほとんど影響がないとは、ステロイド系薬剤を併用しない場合の抗真菌剤の有効性にほとんど影響しないことを意味し、具体的には、抗真菌剤の有する抗真菌作用を評価可能な評価系において、抗真菌剤単独での抗真菌活性を１００％とした場合、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が７０％以上、より好ましくは、８０％以上である場合が好適に例示できる。なお、ステロイド系薬剤との併用時の抗真菌剤の抗真菌活性が、抗真菌剤単独での抗真菌活性を超えてもよい。かかる評価系の内、特に好ましいものとしては、本明細書の実施例１に記載する様に、抗真菌剤及びステロイド系薬剤を共に添加した場合と、抗真菌剤のみを添加した場合のパルプディスク法による阻止塩の大きさを計測し、阻止円の大きさを比較する試験があげられる。また、この場合、抗真菌剤のみを添加した阻止円の大きさに対し、両薬剤を添加した場合の阻止円の大きさが、７０％以上、より好ましくは、８０％以上である場合、抗真菌剤の生物活性にほとんど影響を与えることなく外用医薬組成物に含有することができるステロイド系薬剤であることがわかる。
【００２０】  以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。本発明は、実施例に記載の内容に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】  本発明のステロイド系薬剤（プレドニゾロン、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール）及び本発明の抗真菌剤（ケトコナゾール）を用い、ステロイド系薬剤の抗真菌剤が有する抗真菌作用に対する影響をパルプディクス法により検討した。即ち、トリコフィトン・ルブルムの分生子２×１０５（個／ｄｉｓｈ）を播種した、平板観点培地に、２００（μｇ／ｍＬ）のケトコナゾールのエタノール溶液、若しくは、表１に記載のステロイド系薬剤（質量％）を含有した、２００（μｇ／ｍＬ）のケトコナゾールのエタノール溶液を含浸させた８ｍｍΦの濾紙を置き、７２時間２８℃で培養し、阻止円の大きさを計測した、結果を表１に示す。表１に記載のケトコナゾール及びステロイド剤の組合せは、何れもケトコナゾールの抗真菌作用に対するステロイド系薬剤の影響はほとんどなかった。特に、ケトコナゾールの抗真菌活性に実質的に影響を与えないステロイド系薬剤としては、プレドニゾロン（プロドニゾロン類）、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン（デキサメタゾン類）、酪酸クロベタゾン（クロベタゾン類）、プロピオン酸クロベタゾール（クロベタゾール類）、吉草酸ベタメゾン（ベタメゾン類）、フランカルボン酸モメタゾン（モメタゾン類）好ましい。【００２２】
【表１】
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【実施例２】
【００２３】  実施例１と同様に、抗真菌剤（テルビナフィン（２．５μｇ／ｍＬ）及びビホナゾール（１００μｇ／ｍＬ））を用い、表２及び３に記載のステロイド系薬剤との組合せによる抗真菌効果の検討を行った。結果を表２及び表３に示す。表２及び表３に記載の抗真菌剤（テルビナフィン、ビホナゾール）及びステロイド剤（プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酪酸クロベタゾン、吉草酸ベタメゾン、プロピオン酸クロベタゾール）の組合せは、何れもケトコナゾールの抗真菌作用に対するステロイド系薬剤の影響はほとんどなかった。テルビナフィン又はビホナゾールの抗真菌活性に実質的に影響を与えないステロイド系薬剤としては、特に、プレドニゾロン（プロドニゾロン類）、デキサメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン（モメタゾン類）、吉草酸デキサメタゾン（デキサメタゾン類）、酪酸クロベタゾン（クロベタゾン類）、プロピオン酸クロベタゾール（クロベタゾール類）、吉草酸ベタメゾン（ベタメゾン類）が好ましい。【００２４】
【表２】
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【００２５】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００２６】  本発明は、医薬品に応用することが出来る。