(57)【要約】      （修正有）【課題】位置及び立体選択的な制御を行って得られたブロモヨードエナミドの提供。【解決手段】下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。2015140317.tif 000030（Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、前記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく；Ｂ及びＤはＢ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【化１】
2015140317.tif 000023
前記化学式（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、前記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【請求項２】
前記化学式（Ｉ）中、Ｂ及び／又はＤがカルバメート系保護基、アミド系保護基、イミド系保護基、スルホン系保護基、アルキル基、、又は、ベンジル基である請求項１に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記化学式（Ｉ）中、Ｂ及び／又はＤはトシル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請求項２に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記化学式（Ｉ）中、Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで下記化学式（ＩＩ）で示す環を形成している請求項１に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【化２】
2015140317.tif 000024
（式中、点線の円弧は、窒素原子と炭素原子を繋ぐ骨格部分の一部と共に環構造が形成されていることを示す。Ｒ１は、水素原子又は環構造の置換基となる基を表し、点線の円弧部分を形成する環構造に同一又は異なって複数個結合していてもよい。）
【請求項５】
前記化学式（Ｉ）中、Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで下記化学式（ＩＩＩ）で示す環を形成している請求項１に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【化３】
2015140317.tif 000025
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は環構造の置換基となる基を表し、環構造に同一又は異なって複数個結合していてもよい。）
【請求項６】
前記化学式（Ｉ）中、Ａが、フェニル基、シクロヘキシル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基又はピリジル基であり、さらに、置換基を有していても有していなくてもよく、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記化学式（Ｉ）中、Ａにおいて、前記置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換又は無置換フェニル基、置換又は無置換ナフチル基、置換又は無置換アントリル基、及び、置換又は無置換ピレニル基からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１〜６のいずれかに記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩。
【請求項８】
下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体と、臭化ヨウ素のエーテル溶液とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法。
【化４】
2015140317.tif 000026
【化５】
2015140317.tif 000027
前記化学式（ＩＶ）及び（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、前記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【請求項９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランの組み合わせ、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランの組み合わせにより系中発生させた臭化ヨウ素と、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法。
【化６】
2015140317.tif 000028
【化７】
2015140317.tif 000029
前記化学式（ＩＶ）及び（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、前記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、前記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【請求項１０】
前記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体に、ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランを加え、続けてＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドを加えることにより系中発生させた臭化ヨウ素と、前記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させる請求項９に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法。
【請求項１１】
Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランを混合する、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランを混合することにより臭化ヨウ素を系中発生させ、前記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体を加えて反応させる請求項９に記載の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩、及び、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エナミドは様々な官能基に変換することができるため、ビルディングブロックとして、有機化学では重要な中間体である。というのも、エナミドは生理活性や薬理活性を示す興味深い単位構造として知られているためである。さらに近年では、炭素−窒素、炭素−炭素結合形成反応を起こす新しいタイプの求核剤として、機能することが分かってきた。なかでも、ハロゲンがビシナル位に隣接したジハロエナミドは、様々なエナミドに変換できることから、合成化学的な視点において、極めて価値が高い分子である。というのも、エナミドのｓｐ２炭素とハロゲンの結合は高い反応性を有するので、エナミドの持つ可能性と重要性を高める価値を持つからである。
【０００３】
ジハロエナミドの中でも、ブロモヨードエナミドは有用性が著しく高い。なぜなら、金属−ハロゲン交換反応により様々な官能基を導入することができ、遷移金属触媒反応によるクロスカップリングを起こすことで炭素−炭素結合を容易に形成する可能性が高いからである。また、電子豊富なオレフィンとヨウ素、臭素の弱い結合は高い反応性を有しており、窒素を含んだ複雑な分子を合成する際に役立つため、潜在的な価値が高い。しかしながら、このジハロエナミドは価値が高いにもかかわらず、位置および立体選択的なヨードブロモ化が困難であるために効果的な合成法がいまだ確立されていない。
【０００４】
非特許文献１には、（Ｚ）−２−ハロ−１−ヨードアルケンをアルキンから合成する方法が記載されている。
また、非特許文献２には、アルキンにヨウ素と水素を付加させて（Ｅ）−α−ヨードエナミドを合成する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｚｈｅｎｇｗａｎｇ  Ｃｈｅｎ，  Ｈｕａｎｆｅｎｇ  Ｊｉａｎｇ，  Ｙｉｂｉａｏ  Ｌｉ，  ａｎｄ  Ｃｈａｏｒｏｎｇ  Ｑｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２０１０，  ４６，  ８０４９−８０５１．
【非特許文献２】Ａｋｉｈｉｒｏ  Ｈ．  Ｓａｔｏ，  Ｋａｚｕｈｉｒｏ  Ｏｈａｓｈｉ，  ａｎｄ  Ｔｓｔｓｕｏ  Ｉｗａｓａｗａ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１３，  ５４，  １３０９−１３１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に記載された方法は、２段階で臭素とヨウ素をそれぞれアルキンに付加させる方法である。ここで、１段階で臭素とヨウ素を付加させる方法として、アルキンへの臭化ヨウ素の化学量論的付加による隣接ジハロビニルの合成という方法が考えられる。
この方法は一見可能であるように思えるが、吸湿性を持ち危険な臭化ヨウ素を直接反応に用いることは大変不便であることに加え、位置及び立体選択的な制御が難しい。
そのため、他の方法により１段階で臭素とヨウ素を付加させ、かつ、位置及び立体選択的な制御を行ってブロモヨードエナミドを提供する方法が望まれていた。
【０００７】
そこで、本発明は、位置及び立体選択的な制御を行って得られたブロモヨードエナミドを提供すること、及び、１段階で臭素とヨウ素を付加させ、かつ、位置及び立体選択的な制御を行ってブロモヨードエナミドを提供する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩は、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩である。
【化１】
2015140317.tif 000002
上記化学式（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、上記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【０００９】
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法の第１の態様は、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体と、臭化ヨウ素のエーテル溶液とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
【化２】
2015140317.tif 000003
【化３】
2015140317.tif 000004
上記化学式（ＩＶ）及び（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、上記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００１０】
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法の第２の態様は、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランの組み合わせ、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランの組み合わせにより系中発生させた臭化ヨウ素と、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
【化４】
2015140317.tif 000005
【化５】
2015140317.tif 000006
上記化学式（ＩＶ）及び（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、上記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、位置及び立体選択的な制御を行って得られた（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩が提供され、かつ、位置及び立体選択的な制御を行ってブロモヨードエナミドを提供する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、化学式（１）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図２】図２は、化学式（１）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図３】図３は、化学式（２）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図４】図４は、化学式（２）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図５】図５は、化学式（３）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図６】図６は、化学式（３）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図７】図７は、化学式（４）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図８】図８は、化学式（４）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図９】図９は、化学式（５）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１０】図１０は、化学式（５）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１１】図１１は、化学式（６）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１２】図１２は、化学式（６）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１３】図１３は、化学式（７）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１４】図４は、化学式（７）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１５】図１５は、化学式（８）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１６】図１６は、化学式（８）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【図１７】図１７は、化学式（９）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャートである。
【図１８】図１８は、化学式（９）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１３Ｃ  ＮＭＲチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について例を挙げて説明する。ただし、本発明は、以下の説明に限定されない。
【００１４】
［（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩］
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩は、前述のとおり、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩である。
【化６】
2015140317.tif 000007
上記化学式（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、上記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
上記化学式（Ｉ）のＡは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基である。
芳香族炭化水素基、環状脂肪族炭化水素基の環状の基の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５〜３２、５〜２４、６〜１８、６〜１２、または６〜１０であってもよい。
【００１６】
Ａが芳香族炭化水素基である場合は、フェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基またはピリジル基であることが好ましく、これらの基は、さらに、置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。上記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アルカノイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、鎖状炭化水素基、脂環式炭化水素基、アルキルシリル基、ジアルキルシリル基、トリアルキルシリル基、重水素原子、ホルミル基、置換または無置換フェニル基、置換または無置換ナフチル基、置換または無置換アントリル基、および、置換または無置換ピレニル基からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。
また、本発明において、芳香族炭化水素基という場合は、特に断らない限り、ヘテロアリール基も含む。
【００１７】
Ａが環状脂肪族炭化水素基である場合は、非芳香族性の環式炭化水素基をいう。上記環状脂肪族炭化水素基では、例えば、その環を構成する炭素原子の少なくとも一つが、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）等のヘテロ原子で置き換わっていてもよいし、置き換わっていなくてもよい。
環状脂肪族炭化水素基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
本発明において、環状脂肪族炭化水素基がさらに置換基を有する場合、その置換基は、特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アルカノイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基（フェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基またはピリジル基等）、鎖状炭化水素基、脂環式炭化水素基、アルキルシリル基、ジアルキルシリル基、トリアルキルシリル基、重水素原子、ホルミル基、置換または無置換フェニル基、置換または無置換ナフチル基、置換または無置換アントリル基、置換または無置換ピレニル基等が挙げられる。上記置換基は、特に限定しない限り、１個でも複数でも、または存在しなくてもよく、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００１９】
上記化学式（Ｉ）のＢ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成していてもよい。
Ｂ及びＤが隣接する窒素原子を含んで環を形成する場合、環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５〜３２、５〜２４、５〜１８、５〜１２、または５〜１０であってもよい。また、その環を構成する原子として、窒素原子、炭素原子の他に酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）等のヘテロ原子が含まれていてもよい。
特に、環構造として下記化学式（ＩＩ）で示す環を形成していることが好ましい。
【化７】
2015140317.tif 000008
（式中、点線の円弧は、窒素原子と炭素原子を繋ぐ骨格部分の一部と共に環構造が形成されていることを示す。Ｒ１は、水素原子又は環構造の置換基となる基を表し、点線の円弧部分を形成する環構造に同一又は異なって複数個結合していてもよい。）
【００２０】
特に、環構造として下記化学式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）に示すいずれかの構造の環を形成していることが好ましい。
【化８】
2015140317.tif 000009
【００２１】
また、上記化学式（Ｉ）中のＢ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで下記化学式（ＩＩＩ）で示す環を形成していてもよい。
【化９】
2015140317.tif 000010
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は環構造の置換基となる基を表し、環構造に同一又は異なって複数個結合していてもよい。）
【００２２】
上記化学式（Ｉ）中のＢ及びＤがＢ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している場合、環構造の置換基としてのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アルカノイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリール基、鎖状炭化水素基、脂環式炭化水素基、アルキルシリル基、ジアルキルシリル基、トリアルキルシリル基、重水素原子、ホルミル基、置換または無置換フェニル基、置換または無置換ナフチル基、置換または無置換アントリル基、置換または無置換ピレニル基等が挙げられる。上記置換基は、特に限定しない限り、１個でも複数でも、または存在しなくてもよく、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
また、上記化学式（Ｉ）中のＢ及びＤは、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であってもよい。また、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
電子求引性基としてのＢとしては、ニトロ基、シアノ基、トシル基（Ｔｓ）、メシル基（Ｍｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基、Ｎｓ）、トリフルオロメチルスルホニル基、ハロゲン、フェニル基、アシル基、アルカノイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等が挙げられる。
また、Ｂが電子求引性基である場合のＤとしては、水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、上記化学式（Ｉ）中のＡとして例示されたものと同様のものが挙げられる。
脂肪族炭化水素基としては、鎖状脂肪族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であることが好ましい。鎖状脂肪族炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が挙げられる。環状脂肪族炭化水素基としては、上記化学式（Ｉ）中のＡとして例示されたものと同様のものが挙げられる。
【００２５】
上記化学式（Ｉ）中、Ｂ及び／又はＤとしては、保護基として用いられる置換基を使用することができ、特に、アミノ基の保護基として用いられる置換基を使用することが好ましい。
保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ、Ｚ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）等のカルバメート系保護基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、フタロイル基等のイミド系保護基、トシル基（Ｔｓ）、ノシル基（Ｎｓ）等のスルホン系保護基、及び、ベンジル基（Ｂｚ）等が挙げられる。
なお、Ｂ及び／又はＤがアミド系保護基又はイミド系保護基であるとは、Ｂ及び／又はＤそれ自体がアミド基又はイミド基であるわけではなく、Ｂ及び／又はＤに隣接する窒素原子を含んでアミド基又はイミド基を構成する基であることを意味する。
これらの中でも、トシル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基がより好ましい。
【００２６】
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体としては、例えば、下記化学式（１）〜（９）のいずれかで表される、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【化１０】
2015140317.tif 000011
【００２７】
なお、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体に互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、いずれの異性体も、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体に含まれる。
なお、上記幾何異性体とは、臭素及びヨウ素が付加している２重結合以外の２重結合の存在によって生じる幾何異性体を意味する。
また、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体が塩を形成可能である場合は、その塩も、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体に含まれる。上記塩は、酸付加塩でも塩基付加塩でもよい。さらに、上記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でもよく、上記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。上記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸等が挙げられる。上記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ヒドロキシカルボン酸、プロピオン酸、マロン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸等が挙げられる。上記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。上記有機塩基も特に限定されないが、例えば、アルコールアミン、トリアルキルアミン、テトラアルキルアンモニウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が挙げられる。上記アルコールアミンとしては、例えば、エタノールアミン等が挙げられる。上記トリアルキルアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン等が挙げられる。上記テトラアルキルアンモニウムとしては、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウム等が挙げられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、上記（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体に、上記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。
【００２８】
［（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の製造方法］
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の製造方法は、臭化ヨウ素と、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法であり、第１の態様と第２の態様がある。
本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法の第１の態様は、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体と、臭化ヨウ素のエーテル溶液とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
また、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法の第２の態様は、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランの組み合わせ、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランの組み合わせにより系中発生させた臭化ヨウ素と、下記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させて、下記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
【化１１】
2015140317.tif 000012
【化１２】
2015140317.tif 000013
上記化学式（ＩＶ）及び（Ｉ）中、
Ａは、芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基であり、上記芳香族炭化水素基又は環状脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよく、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよく、
Ｂ及びＤは、Ｂ及びＤに隣接する窒素原子を含んで環を形成している、又は、
Ｂが電子求引性基であって、かつ、Ｄが水素原子、若しくは、置換基を有していても有していなくてもよい芳香族炭化水素基又は脂肪族炭化水素基であり、上記置換基は、複数の場合は同一でも異なっていてもよい。
【００２９】
化学式（Ｉ）及び（ＩＶ）中のＡ、Ｂ、Ｄとしては、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体において説明したものと同様の構造が挙げられるのでその詳細な説明は省略する。
【００３０】
まず、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の製造方法の第１の態様について説明する。
第１の態様のスキームは、下記スキーム１に例示される反応である。
【化１３】
2015140317.tif 000014
化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体と、臭化水素のエーテル溶液とを反応させて、化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
以下、本明細書において、上記方法を「方法Ａ」とも呼ぶ。
【００３１】
まず、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体を準備する。イナミド誘導体（ＩＶ）は、市販品を用いてもよいし、適宜合成してもよい。
イナミド誘導体（ＩＶ）を合成する方法としては、特に限定されないが、下記スキーム２中の化合物（Ｘ）および（ＸＩ）を、銅触媒下で反応させて合成してもよい。
上記イナミド誘導体（ＩＶ）の合成は、例えば、Ｚｈａｎｇ，  Ｙ．；  Ｈｓｕｎｇ，  Ｒ．  Ｐ．；  Ｔｒａｃｅｙ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｋｕｒｔｚ，  Ｋ．  Ｃ．  Ｍ．；  Ｖｅｒａ，  Ｅ．  Ｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  ６，  １１５１−１１５４の手法に基づいて、アルキンとアミンを反応させることによって行うことができる。
【化１４】
2015140317.tif 000015
【００３２】
つぎに、上記スキーム１のとおり、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体と、臭化水素のエーテル溶液とを反応させて、化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する。
【００３３】
上記スキーム１の反応は、例えば、以下のようにして行うことができる。すなわち、まず、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体を、溶媒に溶解する。上記溶解は、予め脱気および不活性ガス置換を行った反応系（反応容器）内で行うことが好ましい。上記不活性ガスは、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。上記溶媒は、例えば、非極性溶媒でもよいし、極性溶媒でもよいし、上記非極性溶媒と上記極性溶媒との混合溶媒でもよい。溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサン等のアルカン、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用してもよい。
これらの中でも、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、及び、水からなる群から選択された少なくとも１種を用いることが好ましい。
スキーム１ではトルエンを溶媒として示している。
【００３４】
一方、臭化ヨウ素のエーテル溶液を調製する。第１の態様においては、バルクの臭化ヨウ素を直接反応に用いるのではなく、臭化水素をエーテル中に溶解させてエーテル溶液として反応に用いる。エーテルとしては、特に限定されるものではなく、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等が使用可能である。
【００３５】
つぎに、上記イナミド誘導体の溶液に、上記臭化ヨウ素のエーテル溶液を滴下等の方法により混合し、その後、所定温度（エイジング温度）において保持する。上記保持温度(エイジング温度）は、特に限定されず、例えば、−２０℃以下であり、好ましくは−４５℃以下であり、より好ましくは−７８℃以下である。上記温度の下限は、特に限定されないが、例えば、−１００℃以上である。上記保持時間は、特に限定されず、例えば、１〜３０分の範囲、好ましくは１〜１０分の範囲である。
その後、室温程度まで温度を上昇させて保持しながら所定時間撹拌することが望ましい。
昇温時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜６０分の範囲である。
また、室温程度まで温度上昇させた後の保持時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜９０分の範囲である。
【００３６】
上記イナミド誘導体と上記臭化ヨウ素のエーテル溶液との混合割合は、特に限定されないが、上記混合割合は、上記イナミド誘導体に対する上記臭化ヨウ素が、１当量以上であることが好ましく、１．５当量以上であることがより好ましく、２．０当量以上であることがさらに好ましい。臭化ヨウ素が１．５当量以上であると、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体への反応が完結しやすく収率を高くすることができる。また、上記イナミド誘導体に対する上記臭化ヨウ素の割合が７当量以下であることが好ましく、５当量以下であることがより好ましく、３当量以下であることがさらに好ましい。
【００３７】
次に、本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の製造方法の第２の態様について説明する。
第２の態様は、系中発生させた臭化ヨウ素と上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させて、上記化学式（Ｉ）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法である。
臭化ヨウ素は、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランの組み合わせ、又は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランの組み合わせにより系中発生させる。
上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体をどの段階で添加するかによって、具体的なスキームが２通り考えられる。
【００３８】
スキーム３は、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体に、ブロモトリメチルシランを加え、続けてＮ−ヨードスクシンイミドを加えることにより系中発生させた臭化ヨウ素と、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体とを反応させる反応である。
【化１５】
2015140317.tif 000016
（スキーム３中、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドを示す）
なお、スキーム３においてブロモトリメチルシランに代えてヨードトリメチルシランを用い、かつ、Ｎ−ヨードスクシンイミドに代えてＮ−ブロモスクシンイミドを用いても同様の反応を行うことができる。
以下、本明細書において、イナミド誘導体にブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランを加え、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを加えることにより系中発生させた臭化ヨウ素とイナミド誘導体を反応させる方法を「方法Ｂ」とも呼ぶ。
【００３９】
スキーム３では、イナミド誘導体を溶媒に溶解させ、ブロモトリメチルシランを溶媒に溶解させた溶液を滴下等の方法により混合し、その後、所定温度（エイジング温度）において保持する。上記保持温度(エイジング温度）は、特に限定されず、例えば、−２０℃以下であり、好ましくは−４５℃以下であり、より好ましくは−７８℃以下である。上記温度の下限は、特に限定されないが、例えば、−１００℃以上である。上記保持時間は、特に限定されず、例えば、１〜３０分の範囲、好ましくは１〜１０分の範囲である。
【００４０】
次に、Ｎ−ヨードスクシンイミドを溶媒に溶解させた溶液を加える。その後、室温程度まで温度を上昇させて保持しながら所定時間撹拌することが望ましい。
昇温時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜６０分の範囲である。
また、室温程度まで温度上昇させた後の保持時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜９０分の範囲である。
【００４１】
スキーム４は、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランを混合することにより臭化ヨウ素を系中発生させ、上記化学式（ＩＶ）で表されるイナミド誘導体を加えて反応させる反応である。以下、本明細書においてスキーム４に例示される方法を「方法Ｃ」とも呼ぶ。
【化１６】
2015140317.tif 000017
なお、スキーム４においてブロモトリメチルシランに代えてヨードトリメチルシランを用い、かつ、Ｎ−ヨードスクシンイミドに代えてＮ−ブロモスクシンイミドを用いても同様の反応を行うことができる。
以下、本明細書において、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びブロモトリメチルシランの混合又はＮ−ブロモスクシンイミド及びヨードトリメチルシランの混合により系中発生させた臭化ヨウ素とイナミド誘導体を反応させる方法を「方法Ｃ」とも呼ぶ。
【００４２】
スキーム４では、Ｎ−ヨードスクシンイミドを溶媒に溶解させた溶液を準備し、ブロモトリメチルシランを溶媒に溶解させた溶液を滴下等の方法により混合し、その後、所定温度（エイジング温度）において保持する。上記保持温度(エイジング温度）は、特に限定されず、例えば、−２０℃以下であり、好ましくは−４５℃以下であり、より好ましくは−７８℃以下である。上記温度の下限は、特に限定されないが、例えば、−１００℃以上である。上記保持時間は、特に限定されず、例えば、１〜３０分の範囲、好ましくは１〜１０分の範囲である。
【００４３】
次に、イナミド誘導体を溶媒に溶解させた溶液を加える。その後、室温程度まで温度を上昇させて保持しながら所定時間撹拌することが望ましい。
昇温時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜６０分の範囲である。
また、室温程度まで温度上昇させた後の保持時間は、特に限定されず、例えば、１０〜１８０分の範囲、好ましくは２０〜１２０分の範囲、より好ましくは、３０〜９０分の範囲である。
【００４４】
スキーム３、４において、イナミド誘導体（ＩＶ）は、第１の態様と同様に準備することができる。
また、イナミド誘導体を溶解する溶媒の種類も第１の態様と同様にすることができる。
スキーム３、４ではトルエンを溶媒として示している。
ブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランは、溶媒に溶解させた状態で準備する。溶媒としては、イナミド誘導体を溶解する溶媒として例示した溶媒を使用することができる。イナミド誘導体を溶解する溶媒とブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランを溶解する溶媒とは、同一でも、異なってもよいが、同一であることが好ましい。
【００４５】
第１の態様又は第２の態様で合成した（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の精製または単離方法も、特に限定されず、定法にしたがって行うことができる。具体的には、例えば、後述の実施例のような方法でもよいし、それに限定されず、他の任意の方法でもよい。
また、反応の進行状況は、例えば、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）等により追跡してもよい。
【００４６】
ここで、イナミドの３重結合に臭化水素が付加する場合、下記（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｚ−１）、（Ｚ−２）の４種類の異性体が生じる可能性が考えられる。
【化１７】
2015140317.tif 000018
しかし、本発明の製造方法によると異性体が生じることがなく、（Ｅ−１）で示される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体のみを選択的に得ることができる。
また、この反応においては、粗生成物の段階においても異性体は一切観測されず、単一異性体のみが生成する。
さらに、本発明の製造方法によると、グラムスケールで（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体のみを選択的に得ることができる。
【００４７】
本発明によれば、例えば、下記（１）〜（３）のような効果を得ることも可能である。ただし、これらの効果は、例示であって、本発明を何ら限定しない。
（１）本発明の製造方法によれば、イナミド及びその誘導体に対して、１段階で臭素とヨウ素をイナミドに付加させて、かつ、位置及び立体選択的な制御を行って（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体のみを与えることができる。
（２）本発明の製造方法によれば、ごく一般的な反応条件のもと、短い反応時間で単一異性体をほとんど定量的に得られる。また、グラムスケールで（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体を得ることができる。
（３）本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体を用いると、炭素原子とヨウ素、炭素原子と臭素の結合エネルギーが弱く、置換反応が生じやすい。また、エナミン結合は電子豊富なため求核攻撃により付加反応が生じやすい。そのため、様々な構造の化合物の基質として利用可能である。特に、窒素原子を導入することができるので、医薬品、ファインケミカルズ分野で用いられる基質として有用である。また、エナミドの窒素原子に保護基として適用可能な置換基を結合させておくと、保護基を後で取り外すことが容易であるため便利である。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例に限定されない。
【００４９】
＜機器＞
１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ−ＳＰＥＣＴＲＯＳＰＩＮ−４００（商品名）および５ｍｍＱＮＰプローブを用い、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値は、微量のモノプロトン溶媒の共鳴を内部標準とし、外部のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を間接的に参照して百万分率（ｐｐｍ）で記録した。略号ｓは、一重線（シングレット）を表し、ｄは、二重線（ダブレット）を表し、ｔは、三重線（トリプレット）を表し、ｑは、四重線（カルテット）を表し、ｍは、多重線（マルチプレット）を表す。元素分析はア・ラビット・サイエンス社（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒａｂｉｔ−ｓｃ．ｊｐ／）にて実施した。
なお、特に断らない限り、「Ａｎａｌ．」は元素分析値を表し、元素分析値について、「Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ」は計算値を表し、「Ｆｏｕｎｄ」は実測値を表す。
マススペクトルは、ＪＥＯＬ  ＧＣ−ｍａｔｅ  ＩＩ（商品名）を用いてＥＩモードで、及び、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡ（商品名）を用いてＥＳＩモードで測定した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（関東化学株式会社、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー分析は、Ｍｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（商品名）を用いて行った。反応は、特に断らない限り、アルゴン雰囲気下で行った。
【００５０】
＜試薬＞
試薬は、関東化学株式会社、和光純薬工業株式会社、東京化成工業株式会社から購入した。全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。
イナミド化合物は、下記文献（１ａ）（１ｂ）に記載された方法に従い、アルキンとアミンとのクロスカップリングにより調製した。クロスカップリング反応の開始材料であるアミン、硫酸銅５水和物、１，１０−フェナントロリン及びリン酸カリウムは、和光純薬工業株式会社及びナカライテスク社から購入し、さらなる精製をせずに使用した。
文献（１ａ）  Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９；  
（１ｂ）  Ｚ．  Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，  Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｅｎａｍｉｎｅｓ．  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：  １９９４，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．
【００５１】
［実施例１］
スキーム１、３、４に示す方法Ａ、Ｂ、Ｃのそれぞれによって、イナミド（ＩＶ−ａ）から（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を合成した。
【化１８】
2015140317.tif 000019
【００５２】
＜イナミド（ＩＶ−ａ）の調製＞
（１）＜アルキンからのアルキニルブロマイド（（ブロモエチニル）ベンゼン）の調製＞
フェニルアセチレン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（５．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌し、ＴＬＣ分析で観察した。ＴＬＣにおいて開始材料のアルキンが無くなったら、混合物をセライトパッド及びフロリジルでろ過し、次いで揮発性物質を全て留去した。ヘキサンを溶離液としたショートプラグカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、目的の（ブロモエチニル）ベンゼンを４．９ｇ（収率９１％）の薄黄色油状物質として得た。臭化物はすぐに分解する傾向にあるため、得られた（ブロモエチニル）ベンゼンをそれ以上精製することなく、すぐに次のクロスカップリング工程に進んだ。
（２）＜クロスカップリングによるイナミド（ＩＶ−ａ）の調製＞
バイアルに入った（ブロモエチニル）ベンゼン（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２４ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルカルバミン酸メチル（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、硫酸銅５水和物（４００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び１，１０−フェナントロリン（５７７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物に蓋をして、オイルバスにて８０℃で１５時間加熱した。反応の進行状況はＴＬＣ分析で観察した。完了後、反応混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル１５ｍＬで希釈した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。未精製の残留物を、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１の溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、１．６ｇ（収率８０％）の黄色油状物質としてイナミド（ＩＶ−ａ）を得た。
【００５３】
イナミド（ＩＶ−ａ）の機器分析値：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．９，１３９．７，１３１．５，１２９．１，１２８．４，１２８．０，１２７．２，１２４．８，１２３．０，８３．０，７０．３，５４．５
【００５４】
＜ＴＭＳＢｒ（ブロモトリメチルシラン）の１Ｍ塩化メチレン溶液の調製＞
チューブに封入されたＴＭＳＢｒ（２５ｍＬ）を東京化成工業株式会社から購入した。ＴＭＳＢｒ３ｍＬを乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）へ加えて、実験に用いる無色のＴＭＳＢｒの１Ｍ  塩化メチレン溶液を得た。保存溶液については、わずかに黄変していたものの、少なくとも３週間は安定していた。
【００５５】
＜方法Ａによる（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成＞
アルゴン雰囲気下、イナミド（ＩＶ−ａ）（２８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）溶液（−７８℃）に、臭化ヨウ素（３４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３．４ｍＬ）溶液を５分間滴下混合し、室温まで加温した。
１時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて０℃で反応を停止させ、更に１０分撹拌して、室温まで加温した。トルエン（１０ｍＬ×３）を加えて水層を抽出し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物（５２４ｍｇ）を得た。
これをショートプラグカラムクロマトグラフィー（溶離液は塩化メチレンのみ）で精製し、塩化メチレン／ヘキサンを溶媒とした再沈殿を行い、３６１ｍｇ（収率７１％）の白色固体として（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を得た。
【００５６】
＜方法Ｂによる（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成＞
アルゴン雰囲気下、イナミド（ＩＶ−ａ）（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＴＭＳＢｒの１Ｍ塩化メチレン溶液（０．７５ｍＬ）を５分間滴下混合し、混合物を３分間撹拌した。
次に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ：１６９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍＬ）を５分間かけて加え、冷却バスを外して室温まで加温した。
さらに１時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて０℃で反応を停止させ、更に１０分撹拌して、室温まで加温した。
トルエン（１０ｍＬ×３）を加えて水層を抽出し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物（２４０ｍｇ）を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はヘキサン：塩化メチレン＝４：１）で精製し、１９２ｍｇ（収率８３％）の黄白色固体として（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を得た。
【００５７】
＜方法Ｃによる（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成＞
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ：１．３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１６ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＴＭＳＢｒの１Ｍ塩化メチレン溶液（６．０ｍＬ）を７分間滴下混合し、混合物を５分間撹拌した。
次に、イナミド（ＩＶ−ａ）（１．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、冷却バスを外して室温まで加温した。
さらに１時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて０℃で反応を停止させ、更に１０分撹拌して、室温まで加温した。
トルエン（１５ｍＬ×３）を加えて水層を抽出し、有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物（１．８６ｇ）を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はヘキサン：塩化メチレン＝２：１）で精製し、１．７４ｇ（収率９５％）の黄白色固体として（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を得た。
【００５８】
（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の機器分析値：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １５３．２，  １４２．５，  １３８．８，  １２９．３，  １２９．２，  １２８．８，  １２８．７，  １２７．４，  １２５．５，  １１９．５，  ９９．３，  ５４．４  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４５８  （［ＭＨ］＋），  ３３０（［Ｍ−Ｉ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９６２，  １７２４，  １６２７，  １４９２，  １４３５，  １３１１，  １２６５，  １２１８  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＩＮＯ２：  Ｃ，  ４１．９５；  Ｈ，  ２．８６；  Ｎ，  ３．０６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４１．８３；  Ｈ，  ２．８７；  Ｎ，  ２．７１．
図１及び図２には、化学式（１）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の１Ｈ  ＮＭＲチャート及び１３Ｃ  ＮＭＲチャートをそれぞれ示した。
【００５９】
方法Ａ、Ｂ、Ｃのいずれの方法によっても、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）が得られ、粗生成物の段階で、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲの結果からほとんど単一異性体であることが確認できた。
また、方法Ｂ及びＣにおいては、グラムスケールでの（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成に成功した。
収率に関しては、方法Ａよりも系中発生型臭化ヨウ素を用いた方法Ｂ、Ｃの方が優れていた。
【００６０】
［実施例２］
下記Ｅｎｔｒｙ１−８では、スキーム３に示す方法Ｂにおける（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成条件について、下記表１に示すように、溶媒の種類、エイジング温度を変更して（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を合成した。
また、Ｅｎｔｒｙ９ではスキーム４に示す方法Ｃにおける（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成を、Ｅｎｔｒｙ１と同じ溶媒の種類、エイジング温度、各原料の仕込み量により行った。
方法Ｂ及びＣによる（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成は、実施例１に記載した方法に準拠し、イナミド（ＩＶ−ａ）の仕込み量は１２６ｍｇ（０．５０ｍｏｌ）とし、溶媒の量は２ｍＬ、ＴＭＳＢｒの１Ｍ塩化メチレン溶液及びＮ−ヨードスクシンイミドの０．５Ｍアセトニトリル溶液を用いた。
下記表１に、各合成条件での（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の収率（％）及び純度（％）を示す。
副生成物としてはイナミドに臭化水素が付加した（Ｅ）−メチル−１−ブロモ−２−フェニルビニル−（フェニル）カルバメートが見られた。
【００６１】
【表１】
2015140317.tif 000020
【００６２】
表１に示すように、Ｅｎｔｒｙ１〜９のいずれの合成条件によっても、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）を合成できた。
温度条件に関し、低温条件の方が良い収率で（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）が得られることが分かった（Ｅｎｔｒｙ１−４）。
溶媒として塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を用いたところ、収率は溶媒にトルエンを用いた場合より小さくなっていた。
方法Ｃを用いると、副生成物が生じることなく９０％という極めて高い収率で円滑にヨードブロモ化が進行した。
【００６３】
［実施例３］
スキーム４（方法Ｃ）に示す反応式とはハロゲン源を逆にして、下記スキーム５に示すように、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）とヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）を用いて（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）の合成を行った。その結果、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ−ａ）が６３％の収率でほとんど単一異性体として得られた。
【化１９】
2015140317.tif 000021
【００６４】
［実施例４］
本実施例では、出発原料として、下記表２に示すイナミド誘導体（ＩＶ）を使用した他は実施例１と同様にして、方法Ａ、Ｂ、Ｃのそれぞれの手法により、下記表２に示す（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ）を合成した。
各方法による収率を表２にまとめて示す。
【００６５】
【表２】
2015140317.tif 000022
【００６６】
表２に示したイナミド誘導体（ＩＶ）は公知の化合物であり、先行文献に記載された機器分析値とよく一致したことを確認した後使用した。
【００６７】
Ｅｎｔｒｙ１０−１７において、（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ）が得られた。但し、方法によっては多くの異性体が生じていて単離が困難であった例（Ｅｎｔｒｙ１３、１４の方法Ａ、ＣやＥｎｔｒｙ１６の方法Ａ）があった。これらの例の収率は測定できないため表中に「−」で示している。
【００６８】
Ｅｎｔｒｙ１０〜１７で合成した（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ）の機器分析値を下記に示す。
図３〜１８には、Ｅｎｔｒｙ１０〜１７で合成した、化学式（２）〜（９）で表される（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体の１Ｈ  ＮＭＲチャート及び１３Ｃ  ＮＭＲチャートを示した。
【００６９】
１０：メチル（Ｅ）−１−ブロモ−２−シクロヘキシル−２−ヨードビニル（フェニル）カルバメート（黄色粘稠物）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １５３．３，  １３８．８，  １２９．１，  １２６．９，  １２４．９，  １１７．５，  ５４．２，  ４７．４，  ３３．０，  ３２．８，  ２５．８，  ２５．７  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６４  （［ＭＨ］＋），  ３３６  （［Ｍ−Ｉ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９２３，  ２８４９，  １７３５，  １５９３，  １４８９，  １４４２，  １２９８，  １２３１  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＩＮＯ２：  Ｃ，  ４１．４０；  Ｈ，  ４．１３；  Ｎ，  ３．０２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４１．４２；  Ｈ，  ４．０１；  Ｎ，  ２．８２．
【００７０】
１１：（Ｅ）−（Ｓ）−３−（１−ブロモ−２−ヨード−２−フェニルビニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（黄白色固体：反応溶媒としてトルエンに代えて塩化メチレンを用い、塩化メチレン／メタノールの混合溶媒を用いて再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．６３−７．２１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １５３．０，  １４２．３，  １３４．２，  １３０．０，  １２９．２，  １２９．１，  １２９．０，  １２８．８，  １２８．５，  １１４．９，  ９９．２，  ７０．１，  ６２．３  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ４６９  （［ＭＨ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９２２，  １４５５，  １４４０，  １３３８，  １２０７，  １１６５，  １１００，  １０６１，  １０１８  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＩＮＯ２：  Ｃ，  ４３．４３；  Ｈ，  ２．７９；  Ｎ，  ２．９８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４３．３１；  Ｈ，  ２．７８；  Ｎ，  ２．７５．
【００７１】
１２：（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ブロモ−２−ヨード−２−フェニルビニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（白色固体：ベンゼンを用いて再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １４５．１，  １４３．４，  １３５．０，  １３２．９，  １３１．２，  １２３．０，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．９，  １２８．６，  １２８．５，  １２８．１，  １１８．９，  １０４．５，  ５３．３，  ２２．０  ｐｐｍ
ＭＳ  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）  ｍ／ｚ：  ５６７  （［ＭＨ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２９２１，  １５９４，  １４５６，  １３４７，  １１６５  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＩＮＯ２Ｓ：  Ｃ，  ４６．５０；  Ｈ，  ３．３７；  Ｎ，  ２．４６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４６．４９；  Ｈ，  ３．２９；  Ｎ，  ２．３７．
【００７２】
１３：（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ブロモ−２−（４−シアノフェニル）−２−ヨードビニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（黄白色固体：アセトニトリルを用いて再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １４７．８，  １４５．４，  １３４．７，  １３２．７，  １３２．６，  １３１．２，  １３０．１，  １２９．３，  １２９．２，  １２９．１，  １２８．６，  １２０．５，  １１８．６，  １１２．６，  １０１．４，  ５３．４，  ２２．１  ｐｐｍ
ＭＳ  （ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）  ｍ／ｚ：  ５９２  （Ｍ＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２２２２，  １５９４，  １４９５，  １４５６，  １３４６，  １１６４  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＩＮ２Ｏ２Ｓ：  Ｃ，  ４６．５６；  Ｈ，  ３．０６；  Ｎ，  ４．７２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４６．５６；  Ｈ，  ３．０７；  Ｎ，  ４．５７．
【００７３】
１４：（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−２−ヨード−２−フェニルビニル）−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（白色固体：メタノールを用いて再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ  ２Ｈ），  ７．３９−７．２９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １４４．９，  １４２．４，  １３４．５，  １２９．８，  １２９．３，  １２９．２，  １２８．７，  １２８．６，  １２０．１，  １０１．５，  ３６．２，  ２２．０  ｐｐｍ
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４９２  （［ＭＨ］＋）；  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９２２，  １５９５，  １４４０，  １３５４，  １２６０，  １１６３，  １０８６，  ９８２  ｃｍ−１；  Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＩＮＯ２Ｓ：  Ｃ，  ３９．０５；  Ｈ，  ３．０７；  Ｎ，  ２．８５．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ３９．０６；  Ｈ，  ３．０９；  Ｎ，  ２．８２．
【００７４】
１５：（Ｅ）−１−（２−ブロモ−１−ヨード−２−フェニルビニル）−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（白色固体：方法Ａ及びＢでは、塩化メチレン／ヘキサンの混合溶媒により再沈殿を行った。方法Ｃではエタノールを溶媒とした再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １６０．６，  １４２．３，  １３７．４，  １２９．４，  １２９．０，  １２８．９，  １２７．９，  １２７．２，  １２６．９，  １２３．３，  １２３．０，  １１４．３，  １１４．１，  １１２．０，  ９９．５，  ６１．４，  １４．８  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４９６  （［ＭＨ］＋），  ３６８，  （［Ｍ−Ｉ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １７０８，  １５３４，  １４７４，  １４４２，  １３９６，  １３８０，  １３２５，  １２６１，  １２００，  １１４４  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＩＮＯ２：  Ｃ，  ４６．００；  Ｈ，  ３．０５；  Ｎ，  ２．８２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４５．７５；  Ｈ，  ３．０２；  Ｎ，  ２．５９．
【００７５】
１６：（Ｅ）−１−（１−（２−ブロモ−１−ヨード−２−フェニルビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（白色固体：アセトニトリルを用いて再結晶を行った）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ８．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  １９３．６，  １４１．８，  １３５．６，  １３３．９，  １２９．８，  １２９．０，  １２８．９，  １２６．４，  １２５．０，  １２４．２，  １２３．４，  １２０．８，  １１２．６，  １１１．６，  ９９．８，  ２８．１  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４６６  （［ＭＨ］＋），  ３８６，  （［Ｍ−Ｂｒ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  １６６０，  １５２７，  １４７５，  １４４８，  １３４６，  １３０２，  １２２１  ｃｍ−１
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＩＮＯ３：  Ｃ，  ４６．３８；  Ｈ，  ２．８１；  Ｎ，  ３．０１．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４６．２６；  Ｈ，  ２．７８；  Ｎ，  ２．７２．
【００７６】
１７：（Ｅ）−メチル−ブロモ−２−ヨード−２−（４−メトキシフェニル）−ビニル（フェニル）カルバメート（白色固体）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．５７，  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）  １６０．８，  １５３．３，  １３９．５，  １３５．４，  １３０．９  （２つのピークが重なっている），  １２９．７，  １２７．５，  １２５．５，  １１４．６，  １００．８，  ５５．７，  ５４．３  ｐｐｍ
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ：  ４８７（［Ｍ］＋）
ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ２５９３，  ２８３７，  １７２７，  １６０１，  １４３６，  １２９１，  １２４５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１7Ｈ１5ＢｒＩＮＯ3（Ｍ＋）：４８６．９２０８，Ｆｏｕｎｄ  ４８６．９２５５．
【００７７】
上記実施例１〜４から、本発明の製造方法により、化学式（１）〜（９）に具体的に示す本発明の（Ｅ）−１−ブロモ−２−ヨードエナミド誘導体（Ｉ）が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
以上のとおり、本発明によればイナミド及びその誘導体に対して、系中発生型ハロゲン化水素を完璧な位置および立体制御を伴ってイナミドに付加させて、（Ｅ）−１−ハロ−エナミド誘導体のみを、簡便に、高純度で得ることができる。また、グラムスケールで（Ｅ）−１−ハロ−エナミド誘導体を得ることができる。
また、本発明の製造方法は、基質適用範囲が広く、かつ、溶媒やプロトン供与体として、一般的に用いられている様々な種類の溶媒、プロトン供与体を用いて反応を行うことができる。
また、本発明の（Ｅ）−１−ハロ−エナミド誘導体は、様々な構造の化合物の基質として利用可能である。特に、窒素原子を導入することができるので、医薬品、ファインケミカルズ分野で用いられる基質として有用である。また、エナミドの窒素原子に保護基として適用可能な置換基を結合させておくと、保護基を後で取り外すことが容易であるため便利である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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