(57)【要約】      （修正有）【課題】最もよくある遺伝性心臓疾患である、肥大型心筋症（ＨＣＭ）に有効な、ヒト及び/又はネコ等の哺乳類のための治療方法の提供。【解決手段】ペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）の塩、好ましくはマレイン酸塩をＨＣＭの患者に投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療における使用のためのペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ペルヘキシリンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の使用のためのペルヘキシリン。
【請求項３】
前記ペルヘキシリンがマレイン酸塩の形態である、請求項２に記載の使用のためのペルヘキシリン。
【請求項４】
前記ＨＣＭを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、ＨＣＭの治療方法。
【請求項５】
前記動物が哺乳類である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳類がヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記哺乳類がネコである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ＨＣＭまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物とともにペルヘキシリンを同時に使用する、または同時に投与することを含む、ＨＣＭ治療用の治療プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物対象、特にヒトにおける肥大型心筋症（ＨＣＭ）治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
解明されていない心臓肥大で特徴付けられる、肥大型心筋症は、最もよくある遺伝性心臓疾患である（罹患率〜０．２％）。ＨＣＭの臨床症状は、症状が全くない場合から、呼吸困難、胸の痛み、動悸、および失神にまで至る；ＨＣＭが最初に表れるのが、突然の心臓死であることさえある。ＨＣＭ患者にみられるこれらの症状のいくばくかの原因となる左室流出路閉塞は、薬物治療および外科的中隔心筋切除術またはアルコール中隔アブレーションのような治療介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）に適している。しかしながら、呼吸困難が主に拡張機能障害によるものと思われる、閉塞がないＨＣＭ患者の相当数の治療においては、今のところあまり進展がない。これらの患者に広く用いられている負の時間変力物質（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｈｒｏｎｏ−ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ）（例えば、ベータ−ブロッカー、ベラパミル、ジソピラミド）の利益を支持する証拠は、新規の治療を確認する意図をもって、限定的にＨＣＭの根底にあるメカニズムをより理解することを要求する。
【０００３】
ＨＣＭは、心臓の収縮タンパク質（例えば、β−ミオシン重鎖、心臓ミオシン−結合タンパク質−Ｃ、α−トロポミオシン、心臓トロポニンＴおよびＩ）をコードする遺伝子中に見出された４００を超える変異を有する、摂動した（ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ）サルコメアの疾患である。ＨＣＭが原因の変異は、サルコメアＣａ２＋感受性、ＡＴＰａｓｅ活性、および筋細胞収縮のエネルギー「張力損失」を増加させる。これらの生物物理学的結果により、ＨＣＭの病態生理学が少なくとも一部は過剰なサルコメアのエネルギー消費に起因しているという案が導き出されてきた。この案を支持するように、動物およびヒト疾患の双方において、心筋のエネルギー異常がＨＣＭと関係している。実際、このエネルギー欠乏の機能的役割と一致して、ＬＶ弛緩（エネルギー要求的過程）がＨＣＭにおいて異常であることが観察されている。
【０００４】
ペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）は、遊離脂肪酸代謝からよりエネルギー効率がよいグルコースへ心臓での代謝をシフトすることができることによって原理的には作用する、抗狭心症薬として知られている。
【０００５】
国際公開第２００５／０８７２３３号は、慢性心不全（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  （ＣＨＦ））の治療用のペルヘキシリンの使用を開示しており、ここで、ＣＨＦは虚血の初期に誘発される影響の結果であり、またはＣＨＦは初期の非虚血性の誘発因子の結果である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
本発明の第一形態によれば、ＨＣＭを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療方法が提供される。動物は好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
【０００７】
治療されるＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭまたは非閉塞性ＨＣＭでありうる。
【０００８】
本発明の他の実施形態によれば、ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩が、ＨＣＭの治療における使用のために提供される。
【０００９】
本発明のさらに他の実施形態によれば、ＨＣＭまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物、例えば、ベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬またはベータブロッカーとともにペルヘキシリンまたはこの薬学的に許容される塩を同時に使用する、または同時に投与することを含む、ＨＣＭ治療用の治療プログラムが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＨＣＭの心臓エネルギー状態におけるエネルギー欠乏に対する原因としての働きを確立し、ペルヘキシリンの影響を評価するために行った試験のフローチャートである。
【図２】図２Ａ〜２Ｄは、ＨＣＭ対コントロールの基本データを表わす。より詳細には、図２Ａはピーク酸素消費（ピークＶＯ２）結果を表わす。図２Ｂは、拡張期心室充満の結果（ｎＴＴＰＦ，心拍に対して平均化された最大拡張到達時間（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  Ｔｉｍｅ  Ｔｏ  Ｐｅａｋ  Ｆｉｌｌｉｎｇ））を示し、また、ＰＣｒ／ＡＴＰ比（心臓のエネルギー状態の尺度）がＨＣＭ患者ではコントロールに比べて低いことを示す。図２Ｃは、ＨＣＭ患者の３１Ｐ心臓スペクトルの例であり、この際、ポイントＣは、リンコイルの中心、ＶＯＩ；関心領域のボクセル（ｖｏｘｅｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を示し、２，３−ＤＰＧは２，３−ジホスホグリセレート；ＰＤＥはホスホジエステル；ＰＣｒはクレアチンリン酸を示し；α，β，γは３つのＡＴＰのリン酸核を示し、ｎＴＴＰＦ（ＬＶの能動的弛緩速度の尺度）はコントロールにおける運動時には実質的に変化しないが、ＨＣＭ患者では異常に遅延することを示す。そして、図２Ｄは、心筋のエネルギー結果（ＰＣｒ／γＡＴＰ比）を示し、また、運動能力（ピークＶＯ２）がコントロールに対してＨＣＭ患者において低くなっていることを示す。
【図３】図３Ａおよび３Ｂはそれぞれピーク酸素消費（ピークＶＯ２）、ｐ＝０．００３および心筋エネルギーの（ＰＣｒ／γＡＴＰ比）、ｐ＝０．００３におけるプラセボおよびペルヘキシリンの影響を表し、この際ｐ値はペルヘキシリンおよびプラセボ反応間の有意な差を表す。ピークＶＯ２（運動能力）は、ペルヘキシリン（図３Ａ）で増加する。ペルヘキシリンは、ＰＣｒ／ＡＴＰ比（心臓のエネルギー状態）を向上させるが、プラセボ群ではこれは変化なかった（図３Ｂ）。図３Ｃおよび３Ｄは、それぞれプラセボ群（３Ｃ）およびペルヘキシリン群（３Ｄ）におけるｎＴＴＰＦ変化、ｐ＝０．０３を表し、この際、ｐ値はペルヘキシリンおよびプラセボ反応間での有意な差を表す。プラセボ群において、ｎＴＴＰＦ（ＬＶの能動的弛緩速度の尺度）は、基準でおよび処置の間、異常に延びていた。健常なコントロールにおける反応を点線で示す。ペルヘキシリンによって（図３Ｄ）健常なコントロール（点線によって示される）において見られるのと同程度の反応に正常化する。図３Ｅおよび３Ｆは、（息切れの）ＮＹＨＡスコアが、ペルヘキシリン投与で低下（向上）し（３Ｅ）、心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）はペルヘキシリン投与で低下した（＝クオリティオブライフが向上した）（３Ｆ）ことを示す。
【図４】図４は、ＨＣＭの病態生理学におけるエネルギー欠乏の原因に対する働きを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態において、ペルヘキシリンは塩の形態、好ましくはマレイン酸塩の形態で存在する。ペルヘキシリンは、治療的な、しかし非毒性の血漿ペルヘキシリンレベルを達成するために合わせた投与量で用いることができる（Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＡ，Ｋｉｏｓｏｇｌｏｕｓ  ＡＪ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＧＡ，ＰｅＩＩｅ  ＭＡ，Ｈｏｒｏｗｉｔｚ  ＪＤ．“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｘｆｅｎｉｃｉｎｅ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｗ−ｆｌｏｗ  ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ”，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；３６（６）：７９４−８０１）。通常の患者に対する典型的な投与量は、１日当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇであるが、ペルヘキシリン代謝が遅い患者には、より少ない投与量が適当であろう。
【００１２】
ペルヘキシリン化合物の塩のような薬学的に許容される製剤もまた、本発明において用いることができる。また、薬剤は投与に都合の良いいかなる方法でも製剤化することができ、よって、一以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに混合物の形態で従来の方法における薬剤の使用もまた本発明の範囲内に含まれる。好適には、製剤中の他の成分と混合可能であるという意味で担体は「許容される」べきであり、その受容者に有害であってはいけない。薬剤は経口、口腔、非経口、静脈内または直腸投与用に製剤化することができる。追加的に、または代替的に、薬剤は錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤のような従来の形態または他の公知の経口投与形態で製剤化してもよい。
【００１３】
ペルヘキシリンは、患者の遺伝子型に基づいて異なって代謝されることが知られている、（＋）−ペルヘキシリンおよび（−）−ペルヘキシリンの２つのエナンチオマーの形態として存在する。心臓および肝由来のＣＰＴ−１の双方の阻害において観察される非定型動力学は、ＣＰＴ−１の筋および肝アイソフォーム双方に対するペルヘキシリンの各エナンチオマーの異なる阻害親和性によるものであり、（＋）−および（−）−ペルヘキシリンが心臓および肝組織における標的酵素に対して異なる選択性を示すことがさらに提案されてきた。
【００１４】
本発明によれば、ペルヘキシリンはラセミ混合物（通常エナンチオマーの５０：５０混合物）または、（＋）−ペルヘキシリンおよび（−）−ペルヘキシリンエナンチオマーのうちどちらか、あるいは２つのエナンチオマーのどんな比での混合物として用いることができる。
【００１５】
各エナンチオマーの相対的薬力学的活性に基づいて、ペルヘキシリンのラセミ調製物に対する血漿中の特定のエナンチオマー標的濃度範囲に基づいて、またはキラル調製物に対する標的濃度を見出すことによって治療的薬物モニタリングを用いることができる。
【００１６】
記載したように、治療の好適な対象はヒトである。しかしながら、治療は獣医学的なものであってもよい。例えば、ネコＨＣＭに罹患しているネコの治療が考えられる。
【００１７】
本発明を以下の非限定的例によって説明する。
【実施例】
【００１８】
実施例
試験は、ＨＣＭの心臓エネルギー状態におけるエネルギー欠乏に対する原因としての働きを確立し、ペルヘキシリンの影響を評価するために行った。
【００１９】
試験は、サウスバーミンガム研究倫理委員会（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって支援され、研究はヘルシンキ宣言（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）において要約された原則を順守している。すべての実験の参加者に書面のインフォームドコンセントを提供した。試験は最低３か月持続して（ｍｉｎｉｍｕｍ  ３  ｍｏｎｔｈｓ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）、無作為、二重盲検、プラセボでコントロールされた並行群形式で行った。図１は、試験のフローチャートを示す。予め設定された一次エンドポイント（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ）は、ピーク酸素消費（ピークＶＯ２）であった。予め設定された二次エンドポイントは、症状（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｓｔａｔｕｓ）、安静時心筋エネルギー（ＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比）および安静時および運動時の拡張機能（ｎＴＴＰＦ）であった。同じ年齢および性別の３３人のコントロールをＨＣＭ患者の基本データとの比較のために集めた。すべてのコントロールは通常のＥＣＧおよび心エコー図（ＬＶＥＦ≧５５％）を有し、心血管疾患の既往歴および症状がなかった。
【００２０】
ハートホスピタル（Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ユニバーシティカレッジロンドン病院、ロンドンおよびクイーンエリザベスホスピタル（Ｑｕｅｅｎ  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バーミンガム、ＵＫにおいて、２００６〜２００８年の間に、専用心筋症クリニックから患者を集めた。試験対象患者基準は、ピークＶＯ２の減少があり（年齢および性別から予測される７５％未満）、安静時に顕著なＬＶＯＴ閉塞がない（勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）＜３０ｍｍＨｇ）、洞律動における（ｉｎ  ｓｉｎｕｓ  ｒｈｙｔｈｍ）１８〜８０歳の症候性ＨＣＭ患者（主な兆候は息切れ）であった。除外基準は、心外膜冠動脈疾患の存在、異常な肝機能試験、アミオダロンまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬との併用（ペルヘキシリンとの相互作用の可能性のため）、末梢神経障害および妊娠の可能性がある女性であった。ペルヘキシリンは抗−糖尿病治療においてそのような患者において減少させる必要がある血漿グルコースの低下をもたらすので、糖尿病患者もまた試験の盲検性を維持するために除外した。これらの参加基準を満たした４６人の同意した患者が試験で集められた。
【００２１】
患者は以下の複数の試験および評価を受けた。
【００２２】
心肺運動試験
各試験の前に較正したＳｃｈｉｌｌｅｒ  ＣＳ−２００  Ｅｒｇｏ−Ｓｐｉｒｏエクササイズマシンを用いて行われた。被験者は肺活量測定を行い、これは、同時呼気分析とともに標準的傾斜プロトコールを用いた症候限界性直立トレッドミル試験に続けて行われた（Ｂｒｕｃｅ  ＲＡ，ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ  ＪＲ．Ｓｔｒｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｌｌ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ  １９６９；４５（１２）：１２８８−１３０５．；Ｄａｖｉｅｓ  ＮＪ，Ｄｅｎｉｓｏｎ  ＤＭ．Ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｇａｓ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｎｄ  ｍｉｎｕｔｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｂｙ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｌｏｎｅ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９７９；３６（２）：２６１−２６７）。ピーク酸素消費（ピークＶＯ２）を運動の間に達成された最も高いＶＯ２として規定し、ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇで表わした。
【００２３】
症状（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｓｔａｔｕｓ）の評価
全てのＨＣＭ患者は、心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）を記入し、またＮＹＨＡクラスでも評価した。
【００２４】
経胸壁心エコー
Ｖｉｖｉｄ７心エコー装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および２．５−ＭＨｚトランスデューサーを用いて左側臥位で参加者に対して心エコーを行った。安静時のスキャンは標準的な４室短軸径（ａｐｉｃａｌ  ４−ｃｈａｍｂｅｒ）および２室短軸径（ａｐｉｃａｌ  ２−ｃｈａｍｂｅｒ）で得た。ＬＶ体積は２方向（ｂｉｐｌａｎｅ）心エコーによって求め、ＬＶＥＦは修正された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）シンプソンの公式から求めた（Ｌａｎｇ  ＲＭ，  Ｂｉｅｒｉｇ  Ｍ，Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ’ｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｗｒｉｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，ａ  ｂｒａｎｃｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２００５；１８（１２）：１４４０−１４６３．）。脈波ドップラーサンプル体積（Ｐｕｌｓｅ  ｗａｖｅ  ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓａｍｐｌｅ  ｖｏｌｕｍｅ）を安静時のＬＶＯＴＯ勾配を評価するために用いた。
【００２５】
核医学的心室造影
拡張期充満は、安静時および自転車エルゴメーター上での段階的な半直立運動の間に標準的な技術を用いて平衡Ｒ−波ゲート血液プールシンチグラフィによって評価した（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ＪＪ，Ｍｏｏｒｅ  ＴＤ，ＬｅＩｅ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９７；３４９（９０６７）：１７２０−１７２４；ＬｅＩｅ  ＳＳ，Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ  Ｄ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｓ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈ，Ｋｈａｆａｇｉ  Ｆ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ  Ｍ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｔｏ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９９６；１７（２）：２０４−２１２）。秒あたりの拡張終期カウント（ＥＤＣ／ｓ）を単位としてピーク左室充満速度およびミリ秒でのＲ−Ｒ間隔で正規化された（ｎｏｒｍａｌｉｓｅｄ  ｆｏｒ  Ｒ−Ｒ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）最大拡張到達時間（ｎＴＴＰＦ）を安静時および運動時（予備心拍数の５０％）に測定した。心拍数が高いときの拡張期充満のこれらの放射性核種測定の妥当性は、これまでに確立されてきた（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  ＬｅＩｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。
【００２６】
３１Ｐ心臓磁気スペクトロスコピー（ＭＲＳ）
ビボにおける心筋エネルギー学は３−Ｔｅｓｌａフィリップス社Ａｃｈｉｅｖａ  ３ＴスキャナーでＭＲＳを用いて測定した（Ｓｈｉｖｕ  ＧＮ，Ａｂｏｚｇｕｉａ  Ｋ，Ｐｈａｎ  ＴＴ，Ａｈｍｅｄ  Ｉ，Ｈｅｎｎｉｎｇ  Ａ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ  Ｍ．（３１）Ｐ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ａｔ  ３Ｔ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  ２００８）。Ｊａｖａ核磁気共鳴ユーザーインターフェイスｖ３．０（ｊＭＲＵＩ）を分析に用いた（Ｎａｒｅｓｓｉ  Ａ，Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  Ｃ，Ｃａｓｔａｎｇ  Ｉ，ｄｅ  Ｂｅｅｒ  Ｒ，Ｇｒａｖｅｒｏｎ−Ｄｅｍｉｌｌｙ  Ｄ．Ｊａｖａ−ｂａｓｅｄ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｕｓｅｒ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｆｏｒ  ＭＲＵＩ，ａ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ／ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｃｏｍｐｕｔ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ２００１；３１（４）：２６９−２８６）参照）。心臓のエネルギー論状態の尺度であるＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比を決定するためにＰＣｒおよびγ−ＡＴＰピークを用いた（Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｓ，  Ｋｒａｈｅ  Ｔ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．３１  Ｐ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｉｇｈ−ｅｎｅｒｇｙ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９２；８６（６）：１８１０−１８１８）。参加者の臨床状態を知らない分析者によってデータは分析された。クラメルラオ比（Ｃａｒｍｅｏ−Ｒａｏ  ｒａｔｉｏ）をノイズ比に対するシグナルを評価するために用いた。ＨＣＭ患者の心臓３１Ｐ  ＭＲＳスペクトルの典型的な例を図２Ｃに示す。
【００２７】
治療介入（Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）
基礎試験に続いて、ペルヘキシリン（ｎ＝２５）またはプラセボ（ｎ＝２１）１００ｍｇＯＤのどちらかを投与するために患者を二重盲検法で無作為化した。血清ペルヘキシリンレベルを薬物開始後１および４週間後に得た。投与量の調整は、治療レベルを達成し、薬物毒性を避けるために、血清レベルにしたがって内容を知らされていない医師による助言を受けた。観察者の盲検性が維持されていることを確かにするために、内容を知らされていない観察者によって、同様の投与量の調整が、無作為に割り当てられたプラセボ投与患者に対してもなされた。試験の最後に、前述したように患者を再度評価した。
【００２８】
統計分析
Ｗｉｎｄｏｗｓ版ＳＰＳＳ  ｖｅｒ．１５．０およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７を用いてデータを解析し、平均±標準偏差（ＳＤ）として表した。変数が通常に分布している場合には独立（ｕｎｐａｉｒｅｄ）スチューデントのｔ検定（両側）によって、データが一般的に分布していない場合には、マン・ホイットニーのＵ検定によって、ペルヘキシリンおよびプラセボ基本データ間の連続型変数の比較を決定した。処置後にペルヘキシリン対プラセボ群における相違の有意性を評価するために、共変量として基本値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｖａｌｕｅ）を用いたＡＮＣＯＶＡを行った。一次エンドポイントに対して、９０％の検出力（ｐｏｗｅｒ）および５％確率（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）で、プラセボ群に対して、３ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎのピークＶＯ２における変化を検出するために、必要とされるサンプルサイズは４４である。検出力９０％およびｐ値＜０．０５である心臓ＰＣｒ／ＡＴＰ比における５％変化を同定するためには３０人の患者が必要となるであろう。０．９９の検出力、５％確率である、ｎＴＴＰＦにおける２５％以上の変化を検出するためには、４０人の患者が必要となるであろう。したがって、脱落を含めて５０人を研究し、これらのうち３２人がＭＲＳ試験に参加するであろう。
【００２９】
参加者の特性および処置を下記表１に示す。ＶＯ２はピーク酸素消費を示し、ＡＣＥはアンジオテンシン変換酵素を示し、ＡＲＢはアンジオテンシンＩＩ受容体阻害薬を示す。
【００３０】
【表１】
2015232019.tif 000002
【００３１】
基本データ（ＨＣＭ対コントロール）
全てのＨＣＭ患者およびコントロールの臨床特性および心肺運動試験結果を表１に示す。グループは、年齢および性別に対して非常に一致していた。投薬使用（ベータブロッカーおよび／またはカルシウムチャネルブロッカー）によってコントロールと比較してＨＣＭ群では心拍数が低かった。
【００３２】
安静時の心臓ＰＣｒ／γＡＴＰ比は、コントロールよりＨＣＭ患者で低く（１．２８±０．０１対２．２６±０．０２，ｐ＜０．０００１）（図２ＡおよびＢ参照）、ベータブロッカー治療を受けている患者を除いた後でもそのままであった（ｐ＜０．０００１）。安静時、ＬＶ弛緩の感受性マーカーであるｎＴＴＰＦは、ＨＣＭ患者およびコントロールで同じであった（０．１７±０．００２対０．１８±０．００３秒，ｐ＝０．４４）。最大下運動（予備心拍数の５０％が達成される作業負荷で）の間、コントロールでは比較的一定であった（０．１８±０．００３秒から０．１６±０．００２秒、［δｎＴＴＰＦ＝−０．０２±０．００３秒］）が、患者群では増大した（０．１７±０．００２から０．３４±０．００２秒、［δｎＴＴＰＦ＝＋０．１７±０．００２ｓｅｃ］）ｐ＜０．０００１）（図２Ｃ）。このパターンはベータブロッカーを服用している患者を除外した後でも維持され、コントロールから有意に相違したままであった（ｐ＜０．０００１）。患者はコントロールと比較して明らかな運動制限を示した（２３±０．１２対３８±０．２４ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ，ｐ＜０．０００１）（図２Ｄ）。
【００３３】
無作為化、二重盲検、プラセボでコントロールされた並行群  ペルヘキシリンおよびプラセボ群は非常に一致した（表１参照）。プラセボ投与の一人の患者だけが低コンプライアンスにより試験を完了しなかった。副作用は、処置の最初の１週間の間の、ペルヘキシリン群における一過性の吐き気（ｎ＝３）および目まい（ｎ＝２）、ならびにプラセボ群における一過性の吐き気（ｎ＝２）および頭痛（ｎ＝１）に限定された。試験の間に死亡した人はいなかった。
【００３４】
心筋エネルギー論
ＰＣｒ／γＡＴＰ比は、プラセボ（１．２９±０．０１から１．２３±０．０１）と比較して、ペルヘキシリン投与で増加した（１．２７±０．０２から１．７３±０．０２）、ｐ＝０．００３（図３Ａ参照）。ＰＣｒおよびγＡＴＰに対する平均クラメル−ラオ比は、それぞれ７．５％および１０．８％であった。分析からクラメル−ラオ比＞２０である３人の患者を含めた後でも、ＰＣｒ／γＡＴＰ比におけるペルヘキシリンの効果は有意なままであった（ｐ＝０．０２）。
【００３５】
拡張期心室充満
プラセボ群では治療前後で運動の間ｎＴＴＰＦが同じように延びた（それぞれ０．１７±０．００４から０．３５±０．００５［δｎＴＴＰＦ  ０．１８±０．００６秒］および０．２３±０．００６から０．３５±０．００５秒［δｎＴＴＰＦ  ０．１２±０．００６秒］）のに対し、ペルヘキシリン群では、安静時および運動時で同様にｎＴＴＰＦにおいて治療で実質的に向上し（０．１９±０．００３から０．１９±０．００４秒［δｎＴＴＰＦ  ０．００±０．００３秒］）、ペルヘキシリンおよびプラセボ反応間でｐ＝０．０３であった（図３Ｂおよび３Ｃ参照）。
【００３６】
症状
ペルヘキシリン群でプラセボ群より多くの患者がＮＹＨＡ分類において改善し（６７パーセント対３０パーセント）、悪化したのはより少なかった（８パーセント対２０パーセント）（ｐ＜０．００１）。心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）は、ペルヘキシリン群において改善を示し（スコアが低下し）（３６．１３±０．９４から２８±０．７５まで）、プラセボ群において変化しなかった（ｐ＜０．００１）（図３Ｄおよび３Ｅ参照）。
【００３７】
運動能力（ピーク酸素消費）
基準値でのピークＶＯ２はペルヘキシリンおよびプラセボ群において同じであった（表１）。処置後、ピークＶＯ２は、プラセボ群において−１．２３ｍｌ／ｋｇ／分低下し（２３．５６±０．２７から２２．３２±０．２７ｍｌ／ｋｇ／分まで）、ペルヘキシリン群では２．０９ｍｌ／ｋｇ／分増加した（２２．２±０．２から２４．２９±０．２ｍｌ／ｋｇ／分まで），ｐ＝０．００３（図３Ｆ参照）。
【００３８】
結果の議論
試験により症候性ＨＣＭの患者が安静時の心臓エネルギー欠乏（ＰＣｒ／γＡＴＰ比の減少）を表わすことが示される。この欠陥は、運動時のエネルギー要求的初期拡張ＬＶ能動的弛緩の遅延（ｎＴＴＰＦの延長）を伴った。代謝調節剤のペルヘキシリンは、顕著な心筋エネルギー増強をもたらした。ＨＣＭの病態生理学においてエネルギー欠乏の原因となる役割を支持するものとして、運動時のＨＣＭの特徴的「矛盾した」ｎＴＴＰＦ−延長の正常化を引き起こすことによってこのエネルギー増強がもたらされた。これらの生化学的、生理学的向上は、既に至適薬物治療を受けている症候性ＨＣＭ患者における顕著な主観的（ＮＹＨＡ分類およびＱｏＬスコア）および客観的（ＶＯ２）臨床的利点として現れた（図４参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年9月11日(2015.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩を含む、動物における拡張機能障害からなる肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療剤。
【請求項２】
前記拡張機能障害からなるＨＣＭが息切れの主な兆候を有する症候性ＨＣＭである、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記動物が呼吸困難（息切れ）、胸の痛み、動悸、および失神から選択される一以上の兆候または状態を有する、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記拡張機能障害からなるＨＣＭが拡張機能障害からなる閉塞性ＨＣＭである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記拡張機能障害からなるＨＣＭが拡張機能障害からなる非閉塞性ＨＣＭである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
ペルヘキシリンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
前記ペルヘキシリンがマレイン酸塩の形態である、請求項６に記載の治療剤。
【請求項８】
前記動物が哺乳類である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項９】
前記哺乳類がヒトである、請求項８に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩が１日当たり１００〜３００ｍｇの投与量で用いられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩が１日当たり３００ｍｇ以下の投与量で用いられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩が１日当たり１００ｍｇ以上の投与量で用いられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１３】
ＨＣＭまたはこの症候性症状の治療に有効な一以上の追加の化合物とともに同時に投与するために製剤化される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記一以上の追加の化合物が、カルシウムチャネルブロッカー、およびベータブロッカーからなる群から選択される、請求項１３に記載の治療剤。
【請求項１５】
べラパミルとともに同時投与されるために製剤化される、請求項１４に記載の治療剤。
【外国語明細書】
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2015232019000002.pdf
2015232019000003.pdf
2015232019000004.pdf