(57)【要約】      （修正有）【課題】アポトーシス及び癌に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物。2015129120.tif 000065［Ｒ１〜Ｒ６は各々独立にＨ、アルキル基、アルケニル基等；Ｒ７はアルキル基、アルケニル基等；Ｒ１２はＨ又はヒドロキシル基；ＸはＣ又はＮ；Ａは、直鎖状／分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
2015129120.tif 000044
［式中、
◆  Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃｙ６又はハロゲン原子を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆  Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆  Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆  Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆  Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆  Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
◆  Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆  Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
◆  ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３より選択される基の少なくとも１個が水素原子を表さない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１に等しい整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、炭素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【化２８】
2015129120.tif 000045
が、下記：
【化２９】
2015129120.tif 000046
［式中、Ａ、Ｒ８及びＲ８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
下記：
【化３０】
2015129120.tif 000047
が、下記：
【化３１】
2015129120.tif 000048
［式中、Ｒ８及びＲ８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
【化３２】
2015129120.tif 000049
が、下記：
【化３３】
2015129120.tif 000050
［式中、Ｒ９は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８及びＲ８’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙ１が、ヘテロアリール基を表す、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙ２が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、−Ｃｙ１−Ｃｙ２（ここで、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す）を表す、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）  チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
−  ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
−  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアートである、
請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ−ａ）：
【化３４】
2015129120.tif 000051
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2015129120.tif 000052
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：
【化３６】
2015129120.tif 000053
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化３７】
2015129120.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：
【化３８】
2015129120.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする、方法。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ−ｂ）：
【化３９】
2015129120.tif 000056
で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：
【化４０】
2015129120.tif 000057
で示される化合物に変換し、
該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化４１】
2015129120.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：
【化４２】
2015129120.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、Ｉ２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：
【化４３】
2015129120.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：
【化４４】
2015129120.tif 000061
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ３及びＲＢ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（Ｘ）：
【化４５】
2015129120.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びＲ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：
【化４６】
2015129120.tif 000063
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩ）：
【化４７】
2015129120.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする、方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２３】
アポトーシス促進性剤としての使用のための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
アポトーシス促進性剤としての使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項３０】
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
【請求項３１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせ。
【請求項３２】
請求項３１記載の組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３３】
癌の処置における使用のための、請求項３１記載の組み合わせ。
【請求項３４】
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の組み合わせの使用。
【請求項３５】
放射線治療を必要とする癌の処置における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、そしてアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有用な薬理学的特性を有する。
【０００３】
アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要である生理学的プロセスである。
【０００４】
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化及びまた生化学的現象（例えば、細胞の主要な構造成分に損傷を与えるカスパーゼの活性化）のような形態学的変化を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そして幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
【０００５】
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。増加するアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
【０００６】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、癌の多数のタイプ、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、等に記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、Ｍｃｌ−１、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーは、様々なタイプの癌において過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性が存在する。
【０００７】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、例えば、癌、免疫及び自己免疫疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物を使用することを可能にするアポトーシス促進特性を有する。
【０００８】
本発明は、より特に、式（Ｉ）：
【化１】
2015129120.tif 000002
［式中、
◆  Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃｙ６又はハロゲン原子を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆  Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆  Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆  Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆  Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆  Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
◆  Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆  Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
◆  ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
【化２】
2015129120.tif 000003
［式中：
◆  Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表し、
◆  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆  Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆  Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆  Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆  Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、
◆  Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＯＲ８、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
◆  Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆  Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆  Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３及びＣｙ４は、互いに独立して、シクロアルキル基，ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
下記：
−  「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、又はインデニル基を意味すること、
−  「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる任意の単環式又は二環式基を意味すること、
−  「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
−  「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１０】
薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げ得る。
【００１１】
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等を挙げ得る。
【００１２】
有利には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３より選択される基の少なくとも１個は、水素原子を表さない。
【００１３】
より特に、優先が付与される式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等しい整数である化合物である。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
2015129120.tif 000004
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２及びＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
【００１５】
本発明の好ましい化合物において、Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ａは、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。
【００１６】
立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、アトロプ異性体は、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記：
【化４】
2015129120.tif 000005
で示されるとおりである。
【００１７】
Ｘが炭素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓａ）である。Ｘが窒素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｒａ）である。
【００１８】
好ましくは、Ｘは、炭素原子を表す。
【００１９】
有利には、Ｒ１２は、水素原子を表す。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記：
【化５】
2015129120.tif 000006
は、下記：
【化６】
2015129120.tif 000007
［式中、Ａ、Ｒ８及びＲ８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２１】
本発明の好ましい化合物において、下記：
【化７】
2015129120.tif 000008
は、下記：
【化８】
2015129120.tif 000009
［式中、Ｒ８及びＲ８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す。有利には、Ｒ４は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す。
【００２３】
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物において、下記：
【化９】
2015129120.tif 000010
は、下記：
【化１０】
2015129120.tif 000011
［式中、Ｒ９は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１１】
2015129120.tif 000012
［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１２及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
【００２６】
好ましくは、Ｒ６は、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す。好ましいＲ６基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；２−メトキシエチル；２，２，２−トリフルオロエチル；tert−ブチルカルボニルオキシメチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル；２−（２−メトキシエトキシ）エチル。よりさらに好ましくは、Ｒ６は、水素を表す。
【００２７】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。有利には、Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ７は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ７は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ７は、４−フルオロフェニル基を表す。
【００２８】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される。より好ましくは、Ｒ８及びＲ８’は、メチル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基もしくは４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、（Ｒ８、Ｒ８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ８及びＲ８’は、メチル基を表す。
【００２９】
有利には、Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す。より特に、Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ２、又は−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表す。
【００３０】
Ｃｙ１は、好ましくはヘテロアリール基、特にピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基又はピリジン−４−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基を表す。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、Ｃｙ１は、ヘテロアリール基（これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基で置換されている）を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される。
【００３２】
Ｃｙ２は、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、モルホリン−４−イル基、フラン−２−イル基又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ２は、フェニル基を表す。
【００３３】
優先が付与される本発明の他の化合物は、Ｒ９が−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表す化合物であり、ここで、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ９は、下記：
【化１２】
2015129120.tif 000013
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、又はハロゲン原子を表す］を表す。好ましいＲ１３及びＲ１４基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メトキシエトキシ；フルオロ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル。有利には、Ｒ１４は、水素を表し、そしてＲ１３は、フェニル基のオルト位に位置する。
【００３４】
本発明の好ましい化合物の中には、下記：
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）  チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
−  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
−  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
−  ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
−  （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
−  ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
が挙げられ得る。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ−ａ）：
【化１３】
2015129120.tif 000014
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2015129120.tif 000015
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：
【化１５】
2015129120.tif 000016
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
【化１６】
2015129120.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：
【化１７】
2015129120.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。
【００３６】
本発明の一つの他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、代替方法を使用して得てもよく、該方法は、
式（ＩＩ−ｂ）：
【化１８】
2015129120.tif 000019
で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１９】
2015129120.tif 000020
で示される化合物に変換し、
該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化２０】
2015129120.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2015129120.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミド（強塩基）の存在下、Ｉ２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2015129120.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：
【化２３】
2015129120.tif 000024
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ３及びＲＢ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（Ｘ）：
【化２４】
2015129120.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びＲ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2015129120.tif 000026
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩ）：
【化２６】
2015129120.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。
【００３７】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）の化合物及びアルコールＲ６ＯＨは、市販されているか、又は文献に記載されている慣用の化学反応を用いて当業者により得ることができるかのいずれかである。
【００３８】
本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがアポトーシス促進特性を有していることを示している。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌の処置、及び免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療上の関心事である。
【００３９】
より特には、本発明による化合物は、化学療法抵抗性癌又は放射線抵抗性癌の処置において有用であろう。
【００４０】
想定される癌処置のうち、いかなる限定も伴うことなく、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌を挙げられ得る。
【００４１】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００４２】
本発明の医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。
【００４３】
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
【００４４】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに関し、ならびにまた、癌の処置における使用のための医薬の製造における組み合わせのタイプ及びその使用を含む医薬組成物にも関する。
【００４５】
有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００４７】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００４８】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００４９】
有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００５１】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とタキサンとの組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与し得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与し得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用し得る。
【００５５】
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連することができる、もしくは関連することができない足場タンパク質に結合し得る。
【００５６】
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社等により供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いて、ペプチド合成により得ることができる。
【００５７】
モノクローナル抗体に関連することができるか、もしくは関連することができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、もしくは含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より特には、選択されるためには、かかる足場は、以下のような幾つかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲ）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No. 4, 1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素）又はニューロンの硝酸オキシドシンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。
【００５８】
以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。
【００５９】
一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。
【００６０】
フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance）
【００６１】
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて行った。
【００６２】
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。
【００６３】
分取ＨＰＬＣ精製は、特記の無い限り、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を備え、流速１１８mL／分で作動し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する、Gemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。
【００６４】
分析用ＬＣ−ＭＳ：  正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140四重極型ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は１００〜１３５０である。平行ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。試料は、ＡＣＮ中、又はループ注射剤５μＬを含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの１つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。
【００６５】
塩基性ＬＣＭＳ：  Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム ２３℃にて、流速１mL／分、５mM重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
【００６６】
酸性ＬＣＭＳ：  ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム ４０℃にて、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）、勾配は、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６について２．５０ppm及びＣＤＣｌ３について７．２６ppm）を用い、百万分率（ppm）で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている：s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、quint（クインテット）、m（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、dt（トリプレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）。
【００６８】
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングの１５mm×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極型：１５０℃、インターフェース：３００℃。
【００６９】
ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで測定した。質量分解能最少１００００。
【００７０】
元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。
【００７１】
略語のリスト
略語                            名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ                ２−メチル−テトラヒドロフラン
Ａｃ                            アセチル
Ａｄ                            アダマンチル
ＡＩＢＮ                        ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−
２−メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓ                  ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ＣｕＴＣ                        チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ                        三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ                          ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                          塩化メチレン
デス・マーチン・ペルヨージナン  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジ
ヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ
）−オン
ＤＩＰＡ                        ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ                      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ                        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ．                          当量
Ｅｔ                            エチル
ＨＭＤＳ                        ヘキサメチルジシラザン
ｉＰｒ                           イソプロピル
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＣＮ                        アセトニトリル
ＮＢＳ                          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕ                           ｎ−ブチル
ＮＣＳ                          Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｈ                            フェニル
ＰｙＢＯＰ                      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリピロリジ
ン−１−イル）ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ                            室温
セレクトフルオル                １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニ
アビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフル
オロボラート）
ＳＰｈｏｓ                      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメ
トキシビフェニル
ＴＢＡＦ                        フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＯＨ                      テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
ｔＢｕ                           tert−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ                ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，  
６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ                    塩化トリイソプロピルシリル
【００７２】
調製例１ａ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を撹拌した溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
【００７３】
工程Ｂ：  ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ２−管を備えた１Ｌ容量の丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を、混合物に５分間の間、少しずつ加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水及びジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。ベージュ色の結晶質固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
【００７４】
工程Ｃ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮＢＳ ２２．９ｇ（０．１２mol）を混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却しそしてさらに１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥させた。生成物をベージュ色の結晶質固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
【００７５】
調製例１ｂ：  ４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６１．３ｇ（３９６mmol）、過ヨウ素酸酸９２．４ｇ（４０５mmol）、酢酸１Ｌ、水２００mL及び硫酸６mL cc.の十分に撹拌したスラリーに、ヨウ素２０３ｇ（７９９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。懸濁液を室温に冷まし、ジエチルエーテル９４０mLを加え、１０℃で３０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエーテル ２：１の混合物（１００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２５０mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。
【００７６】
工程Ｂ：  ４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン２．５Ｌ中の５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１８０ｇ（４４５mmol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６４mLを加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン１．５Ｌを加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）及び水（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
【００７７】
調製例１ｃ：  ４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）５２．８ｇ（１２５mmol）を、無水ＴＨＦ ４００mLに溶解し、０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌ １００mL（２００mmol、ジエチルエーテル中２M）を１５分間かけて加えた。水５０mLを加え、次に溶液をデカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルと水との混合物（３：１）中で超音波処理し、次に濾過により回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
【００７８】
調製例１ｄ：  ４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル７０１ｇ（３．５２mol）とホルムアミド２２００mLとの混合物を、２００℃に加熱し、低い沸点で溶媒を留去した。２時間後、さらなるホルムアミド２５０mLを加え、混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水７．５Ｌに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン１．５Ｌ及び水３Ｌで洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。
【００７９】
工程Ｂ：  ６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３０１ｇ、ヨウ素８４７ｇ、硫酸銀１０４０ｇ及びエタノール１．７Ｌの混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール（３×４００mL）で洗浄した。生成物をフィルターケーキから以下の手順で溶出した：フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００mLと一緒に５０℃で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。この手順を６回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
【００８０】
工程Ｃ：  ４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌したオキシ塩化リン８８０mLとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１０２mLとの混合物を、９５℃に加熱し、６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２２０ｇ（０．７１９mol）を同じ温度で迅速に加え、次にさらに１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（１Ｌ）、砕いた氷（２kg）及びＤＣＭ（７００mL）の撹拌した混合物に注いだ。温度を２０℃未満に維持しながら、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層を水（１００mL）で洗浄でした。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
【００８１】
調製例１ｅ：  ６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：  ６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６０．１ｇ（０．３９５mol）、酢酸６０５mL及び臭素２４mL（０．４６８mol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。変換が９５％を超えるまで、さらなる臭素を３回（１２mL、５mL、１０mL）にわけて加えた。沈殿物を濾別し、酢酸（３×５０mL）、ジエチルエーテル（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。
【００８２】
工程Ｂ：  ６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
硫酸１Ｌ cc.を氷水浴で冷却し、ヨウ化カリウム７２．０ｇ（０．４３４mol）を１５分間の間、次に過ヨウ素酸ナトリウム３２．４ｇ（０．１５１mol）を１０分間の間、少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に内部温度を−２１℃〜−１９℃の間に維持しながら、６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン８０．０ｇ（０．３４６mol）を混合物に３０分間で少しずつ加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。氷（３kg）を懸濁液に加え、次に沈殿物を濾別し、水（３×５００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２００mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
【００８３】
工程Ｃ：  ６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン９１０mL中の６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１１６ｇ（０．３２４mol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４１mLを加えた。撹拌した反応混合物を１００℃に１．５時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン（１１００mL）を加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）、水（３×１００mL）及びジイソプロピルエーテル（２×２００mL）で洗浄し、最後に空気乾燥させて、調製例１ｅを、緑色を帯びた粉末として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H)
【００８４】
調製例２ａ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２．２４５ｇ（１０mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ ６００mL及び水２００mLを加え、次に７０℃でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ａをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
【００８５】
調製例２ｂ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２５４．４ｇ（１２００mmol）、炭酸セシウム１９５．５ｇ（６００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２３．３６ｇ（１５mmol）、ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ １２．７４ｇ（３０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １０００mL及び水４００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をＴＨＦ中で溶解し、次にCeliteを加え、揮発物を減圧下で蒸発させた。固体残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).
【００８６】
調製例２ｃ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９３．１４ｇ（４８０mmol）、炭酸セシウム２１５．０ｇ（６６０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２３．３６７ｇ（１５mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ １２．７４ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １０００mL及び水３００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で７時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ｃをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
【００８７】
調製例２ｄ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３３．２９ｇ（１０５．７mmol）及びＮＣＳ １６．９０ｇ（１２６．６mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ ４００mL及びＴＦＡ ２０mLを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例２ｄを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
【００８８】
調製例２ｅ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．０１ｇ（４０mmol）、２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１２．１０ｇ（４４mmol）、炭酸セシウム３２．５８ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１．４６３ｇ（２mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １５０mL及び水１５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にして、次にＤＣＭで抽出した。有機相からの揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン／ＤＣＭを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
【００８９】
調製例２ｆ：  ４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）４２．２４ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ３．５０９ｇ（５mmol）及びＣｕＩ １．９０４ｇ（１０mmol）をＤＩＰＡ ４００mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物中に泡立て入れ、これを室温で６時間撹拌した。完全な変換の後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
【００９０】
調製例２ｇ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２９１２mg（１．２５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
【００９１】
調製例２ｈ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２９１２mg（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｈを得た。
HRMS C12H4BrClF2N2Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).
【００９２】
調製例２ｉ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．９０４ｇ（４２．４mmol）、２−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１６．７８４ｇ（６３．５mmol）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ １．７９８ｇ（４．２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ４７３mg（２．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４１．３６５ｇ（１２７mmol）を、ＴＨＦ ２００mL及びＨ２Ｏ ２００mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７にして、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｉを得た。
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.
【００９３】
特記の無い限り、調製例３ａａ〜３ｂｒの化合物の大部分は、以下に記載の一般手順３Ａ、３Ｂ又は３Ｃを使用して得た。
【００９４】
一般手順３Ａ：
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１．０当量、適切なアルコール２．０当量及びトリフェニルホスフィン２．０当量を、乾燥トルエン（フェノールの場合、０．２M）中で溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２．０当量を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。適切な変換に到達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９５】
工程Ｂ：
得られた中間体をエタノール（工程Ａの生成物の場合、０．５M）に溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中１．０M）を加えた（２〜５mol％）。得られた混合物を室温で撹拌した。変換が完了していない場合、追加のナトリウムエトキシド溶液を加えた。混合物をその容量の半分まで濃縮し、次に水及びブラインを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次にそれを、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９６】
一般手順３Ｂ：  （Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
工程Ａ：
ＴＨＦ（カルバルデヒドの場合、１．０M）中の適切なカルバルデヒド１．０当量とクロロ酢酸エチル１．２５当量との撹拌した混合物に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル−アミド）溶液１．２５当量（ＴＨＦ中１．０M）を滴下した。添加の後、温度が室温に達するのにまかせた。反応が、オキシランへの適切な変換に達したとき、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【００９７】
工程Ｂ：
粗オキシランをＴＨＦ又はＥｔＯＡｃ（１．０M）に溶解し、水素化容器に移し、５mol％のＰｄ（ＯＨ）２を加え、混合物を水素圧３〜４．５barで水素化した。低変換の場合、氷酢酸及びＰｄ（ＯＨ）２を混合物に加え、水素化を続けた。適切な還元が起こった場合、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００９８】
一般手順３Ｃ：
工程Ａ：
水／tert−ブタノール（１：１、ケイ皮酸誘導体の場合、０．２M）の撹拌した混合物に、メタンスルホンアミド１．０当量、ＡＤ−ｍｉｘ−α １ｇ／mmol及びケイ皮酸誘導体１．０当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌し、次に混合物を０〜５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム２．５当量を少しずつ加え、次に撹拌を室温で３０分間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切なジヒドロキシ化合物を得た。
【００９９】
工程Ｂ：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸無水物（４：１）中のジヒドロキシ化合物の溶液（０．２５M）を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（約０．２５M）に溶解し、５mol％ Ｐｄ／Ｃ（１０m／m％）を加え、次にそれを大気の水素圧下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、溶離液としてヘキサン／クロロホルム（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１００】
調製例３ａａ−（rac）：  ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：  ［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ １０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次にＡＩＢＮ ３．２８４ｇ（２０mmol）を集中的に撹拌しながら３０分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌し、室温に冷ました。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらなる精製をせずに、工程Ｂで使用した。
【０１０１】
工程Ｂ：  ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ２ ６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を２Ｌ容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下で室温に冷ました後、削り屑状マグネシウム２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び乾燥予備冷却（０℃）したＴＨＦ １Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に３０分間撹拌した。［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート−工程Ａからの粗生成物−１００ｇ（約４３６mmol）を、乾燥ＴＨＦ １２０mLに溶解し、予備冷却した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加の後、温度を０〜５℃の間に維持しながら、得られた混合物を４５分間撹拌した。混合物に、２−オキソ酢酸エチル６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。
【０１０２】
混合物から、残りの無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ ５００mLを濾液に加えた。フェノール酸素からアルキル酸素への分子内のアセチル基移行が完了するまで、この混合物を撹拌した。混合物に、酢酸３０mLを加え、次に揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサン１００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成された白い結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、調製例３ａａ−（rac）を得た。 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
【０１０３】
調製例３ａａ−（Ｓ）：  （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ａａ−（Ｒ）：  （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（rac）の鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム：ＯＤ； 溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａａ−（Ｓ）として回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．９％eeを有する調製例３ａａ−（Ｒ）として回収した。
【０１０４】
調製例３ａｂ−（Ｒ）：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０５】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）を、エタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
【０１０６】
調製例３ａｂ−（Ｓ）：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：  （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０７】
工程Ｂ：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）をエタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
HRMS C16H22O5の計算値: 294.1467, 実測値: 317.1349及び317.1343 (M+Na).
【０１０８】
調製例３ａｃ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてピラジン−２−イルメタノールを使用して、調製例３ａｃを得た。生成物を、ＤＣＭ／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).
【０１０９】
調製例３ａｄ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｉ：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒとして２−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
【０１１０】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した； カラム：ＡＤ、溶離液：２−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｄとして回収し、先に溶出した鏡像異性体は、９７．８％eeを有する調製例３ｂｉとして回収した。
【０１１１】
調製例３ａｅ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（４−メトキシフェニル）メタノールを使用して、調製例３ａｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
【０１１２】
調製例３ａｆ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｊ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてテトラヒドロフラン−２−イルメタノールを使用して、乳酸エステルのジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＩＣ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 先に溶出したジアステレオ異性体は、９９．６％ deを有する調製例３ａｆとして回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
【０１１３】
後から溶出したジアステレオ異性体は、９９．５％ｄｅを有する調製例３ｂｊとして回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
【０１１４】
調製例３ａｇ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸１．６６ｇ（１０mmol）を、乾燥メタノール３０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで触媒量の濃硫酸の存在下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ ５０mLを加え、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、調製例３ａｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).
【０１１５】
調製例３ａｈ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］ フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例３ａｈを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
【０１１６】
調製例３ａｉ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｉを９９．４％eeで得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).
【０１１７】
調製例３ａｊ：  （２Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｊを、９９．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).
【０１１８】
調製例３ａｋ：  （２Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｋを９８．６％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
【０１１９】
調製例３ａｌ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｌを９７．３％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).
【０１２０】
調製例３ａｍ：  （２Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｍを９６．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H)．
【０１２１】
調製例３ａｎ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｎを９９．６％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
【０１２２】
調製例３ａｏ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｏ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｏを９９．３％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０１２３】
調製例３ａｐ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｍ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｐを９６．７％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
【０１２４】
調製例３ａｑ：  （２Ｒ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｑを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
【０１２５】
調製例３ａｒ：  （２Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導として（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｒを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
【０１２６】
調製例３ａｓ：  （２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｓを９９．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).
【０１２７】
調製例３ａｔ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｔを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
【０１２８】
調製例３ａｕ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｕを９９．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
【０１２９】
調製例３ａｖ：  （２Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｖを９９．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
【０１３０】
調製例３ａｗ：  （２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｗを９８．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
【０１３１】
調製例３ａｘ：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ａｙ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：  １−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
乾燥ＤＭＦ ３０mL中の２−メチルベンゼンチオール２．３５７mL（２０mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．２９２ｇ（４０mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３．１６８mL（２８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
【０１３２】
工程Ｂ：  １−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．１００ｇ（１５mmol）及びＮＢＳ ４．００５ｇ（２２．５０mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。ＣＣｌ４ １０mLを加え、次にＡＩＢＮ ４９．２mgを５分間かけて加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まし； 沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。母液を濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１３３】
工程Ｃ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ ６３２mg（１４．９０mmol）及び無水ＺｎＣｌ２ １．７８７ｇ（１３．１１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。室温に冷ました後、アルゴン雰囲気下、削り屑状マグネシウム７２５mg（２９．８１mmol）及び、乾燥させ、予め冷却した（０℃）ＴＨＦ ８０mLを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解した１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．４００ｇ（約１１．９２mmol、工程Ｂより）を、予め冷却した無機物に１０分間をかけて加えた。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌した。調製した亜鉛有機化合物に、２−オキソ酢酸エチル３．５４６mL（３．６５２mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、さらに１５分間撹拌した。混合物から、残った無機物を濾過により除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な乳酸エステルをラセミ形態で与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).
【０１３４】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ａｘとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．５％eeを有する調製例３ａｙとして回収した。
【０１３５】
調製例３ａｚ：  （２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂａ：  （２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H). 
【０１３６】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＢｕＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｚとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂａとして回収した。
【０１３７】
調製例３ｂｂ：  ３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｂを得た。還元時にフラン部分の飽和も観察され、よって所望の生成物が混合物中に最も高い濃度で存在した時点で、水素化分解を停止した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).
【０１３８】
調製例３ｂｃ：  ３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−４−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).
【０１３９】
調製例３ｂｄ：  （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル及び
調製例３ｂｅ：  （２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用し、そして工程Ｂにおいてより長い反応時間を適用して、部分飽和乳酸エステルをラセミ形態で主要な生成物として得て、これを、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
【０１４０】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＪ−Ｈ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｄとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９２．４％eeを有する調製例３ｂｅとして回収した。
【０１４１】
調製例３ｂｆ：  （２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
工程Ａ：  ４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
乾燥アセトン１０mL中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．２４２ｇ（８．８６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．４４４ｇ（１７．７mmol）及びクロロメチル−メチル−エーテル１．０１mL（１３．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを水及びブラインで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). 
【０１４２】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、所望の乳酸エステルをラセミ形態で得た。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 後から溶出した鏡像異性体を、９６．６％eeを有する調製例３ｂｆとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
【０１４３】
調製例３ｂｇ：  （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｈ：  （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを、一般方法Ｂに従って反応させるが、但し、工程Ａにおいてオキシランの形成後、水性処理を完全に削除すること、溶液をさらに工程Ｂまで直接運び、標記化合物をラセミ形態で得ることを除く。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
【０１４４】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／１−ＢｕＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂｇとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｈとして回収した。
【０１４５】
調製例３ｂｋ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｏ：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（rac））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
【０１４６】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＤ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｋとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｏとして回収した。
【０１４７】
調製例３ｂｌ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
乾燥エタノール２００mL中の（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１３．６３３ｇ（５４mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液３０mL（１．０M）を加え、室温で撹拌した。必要であれば、アセチル基の開裂が完了するまで、ナトリウムエトキシド溶液の添加を繰り返した。混合物を水６００mLで希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた物質をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１４８】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
乾燥ＤＭＦ １３０mL中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル９．１８ｇ（４３．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム６．０４０ｇ（４３．７mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル７．７mL（４８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。反応混合物をブライン／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
【０１４９】
調製例３ｂｍ：  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを使用して、調製例３ｂｍを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
【０１５０】
調製例３ｂｎ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−ピリジルメタノールを使用して、調製例３ｂｎを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
【０１５１】
調製例３ｂｐ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（Ｒ）１０．１ｇ（４０mmol）、調製例９ｄｕ １０．８ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ３ １５．７ｇ（６０mmol）を、乾燥トルエン１２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水の１：１ ５０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４．０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。この中間体からの６８８mgをＥｔＯＨ １０mLに溶解し、Ｈ２ＳＯ４０．３mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｐを得た。
MS: (M+H)+ = 373.2.
【０１５２】
調製例３ｂｑ：  （２Ｒ）−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル３．９８ｇ（１５．８mmol）、調製例９ｅｑ ４．８４ｇ（２３．７mmol）及びＰＰｈ３ ６．２２ｇ（２３．７mmol）を、無水トルエン１７mLに溶解し、４０％ＤＥＡＤ（トルエン中）１０．８mL（２３．７mmol）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS: (M+H)+ = 369.0.  次にそれをＥｔＯＨ ５０mLに溶解し、Ｈ２ＳＯ４４mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｑを得た。
MS: (M+H)+ = 397.0.
【０１５３】
調製例３ｂｒ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））３７．８４ｇ（１５０mmol）、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）４８．６５ｇ（２２５mmol）及びトリフェニルホスフィン５９．０１ｇ（２２５mmol）を、無水トルエン１６０mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボン酸１０２．４７mL（２２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にＥｔ２Ｏ ４００mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過（ＰＰｈ３を除去するため）した。Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ １３０mLに溶解し、次にＨ２Ｏ １３０mL中のＮａＯＨ ３０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ジクロロメタン３００mLを加え、沈殿物を濾過し、冷Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、調製例３ｂｒを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
【０１５４】
調製例３ｂｓ：  （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ｂｒ ５１．７ｇ（１３６mmol）を、ＥｔＯＨ ５２０mLに溶解し、次にＨ２ＳＯ４ ２０mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｓを得た。
HRMS C23H24N2O5の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H).
【０１５５】
調製例４ａ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８にし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
HRMS C28H26BrFN2O5Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H).
【０１５６】
調製例４ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）１．７１８ｇ（５．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｃ）１．５１２ｇ（５．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ５．７００ｇ（１７．５mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、 濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｂを得た。
MS: (M+H)+ = 609.0.
【０１５７】
調製例４ｃ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｂ）５０．０３ｇ（１５０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４４．１５ｇ（１５０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１４６．６ｇ（４５０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．５Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを蒸発させ、次にそれをＤＣＭ及び水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｃをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.63/8.62 (s, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H),  5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3H). 
HRMS C26H24BrFN2O6Sの計算値: 590.0522, 実測値: 591.0599 (M+H).
【０１５８】
調製例４ｄ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３６．８７ｇ（１１７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３７．８３ｇ（１２９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９８．００ｇ（３００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール４００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｄをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 609.0.
【０１５９】
調製例４ｅ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）０．６３１ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．１９５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
【０１６０】
調製例４ｆ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）６．０５ｇ（１７．３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｅ）６．２８ｇ（１９．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １９．７ｇ（６０．５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、８０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例４ｆを得た。
MS: (M+H)+ = 643.0.
【０１６１】
調製例４ｇ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）０．３１５ｇ（０．９０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｆ）０．２６７ｇ（０．９０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．９７７ｇ（３．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｇを得た。
MS: (M+H)+ = 607.0.
【０１６２】
調製例４ｈ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｅ）２４．００ｇ（６４．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））２２．６９ｇ（７７．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６２．８ｇ（６３．０mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｈをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 631.0.
【０１６３】
調製例４ｉ：  （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）５．００ｇ（１５．４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）３．４７ｇ（１９．３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６．２８ｇ（１９．３mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ １５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを４に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｉを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
【０１６４】
調製例４ｊ：  （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）３．２５ｇ（１０．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３．２４ｇ（１１．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９．７７ｇ（３０．０mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｊをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 583.0.
【０１６５】
調製例４ｋ：  （２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）０．６６９ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mL加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｋを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 523.0.
【０１６６】
調製例４ｌ：  （２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）８．９２ｇ（２６．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））８．８３ｇ（３０．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３２９．３ｇ（９０．０mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール３００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｌをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 593.0
【０１６７】
調製例４ｍ：  ２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸５００mg（２．７７mmol）を、乾燥ＤＭＦ３mLに溶解し、次に水素化ナトリウム１３３mg（３．３２mmol、鉱油中６０％）を加え、それを室温で１５分間撹拌した。それを、４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）６５０mg（２．００mmol）のＤＭＦ溶液（５mL）に滴下し、混合物を１時間撹拌した。次に１０％ＮａＯＨ溶液２．５mLを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。それを水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を酸性化し、黄色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、調製例４ｍを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). 
HRMS C17H15IN2O3Sの計算値: 453.9848, 実測値: 454.9918 (M+H).
【０１６８】
調製例４ｎ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）６８７mg（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）６７３mg（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 531.0.
【０１６９】
調製例４ｏ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｇ）６．０ｇ（１６．５９mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｏをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).
【０１７０】
調製例４ｐ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４．１２ｇ（１２．０mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｊ）３．８０ｇ（１２．９mmol）を、tert−ブタノール３０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３１３．０３ｇ（４０．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｐを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
【０１７１】
調製例４ｑ：  （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｑを得た。
MS: (M+H)+ = 513.0.
【０１７２】
調製例４ｒ：  （２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ｂｉ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｒを得た。
MS: (M+H)+ = 513.0.
【０１７３】
調製例４ｓ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）５．３９ｇ（１５．７mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）５．５０ｇ（１８．８mmol）を、tert−ブタノール６０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３１５．３２ｇ（４７．０mmol）加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｓを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
【０１７４】
調製例４ｔ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例２ｈ ６．００ｇ（１６．５９mmol）、調製例３ａｂ−（Ｒ）５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｔをジアステレオ異性体の混合物として得た。
HRMS C28H25BrF2N2O5Sの計算値: 618.0636; 実測値: 619.0695 (M+H).
【０１７５】
調製例４ｕ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例２ａ １．７１８ｇ（５mmol）及び調製例３ｂｑ ２．１８ｇ（６mmol）を、ジオキサン５０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３ ４．８８７ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｕを得た。
MS: (M+H)+ = 702.6, (M+2H)2+ = 351.0.
【０１７６】
調製例４ｖ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）２０．０ｇ（５８．２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｓ）２３．７７ｇ（５８．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３５６．８９ｇ（１７４．６mmol）を、フラスコ中に入れ、次に無水ＴＨＦ ２５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｖを得た。
MS: (M+H)+ = 715.0, 717.2.
【０１７７】
調製例４ｗ：  （２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｓ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｗをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 601.2.
【０１７８】
調製例５ａ：  ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を８５℃でアルゴン雰囲気下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して生成物を得て、さらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).
【０１７９】
工程Ｂ：  ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ溶液４８mL（２．５M、１２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の乾燥 ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下、滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサン（１５０〜１５０mLアリコート）で数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを得て、さらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
【０１８０】
工程Ｃ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物を８５℃でアルゴンバルーン下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
【０１８１】
工程Ｄ：  ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎＢｕＬｉ ３８mL（２．５M、９４．６mmol）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルパッドを通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例５ａを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
【０１８２】
調製例５ｂ：  １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３ １５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物をアルゴン下、５０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた明褐色の油状物をヘキサンから結晶化させて、調製例５ｂをオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
【０１８３】
調製例５ｃ：  ［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ １２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ １．６Ｌに溶解した。イミダゾール１６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水酸化トリイソプロピルシリル不純物を蒸留（０．０１mmHgで１２０℃）により除去した。残留物を濾過し、ヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
【０１８４】
工程Ｂ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ ７６．０mL（０．５４mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（ヘキサン中１０M、０．５１２mol）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下し、白色の懸濁液を８時間撹拌した。ＭｅＩ ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物をさらなる冷却をせずに一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
【０１８５】
工程Ｃ：  ［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４７２mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １．４Ｌに溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５２mL（ヘキサン中１０M、０．５２mol）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１６mL（０．５６９mol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン不純物を蒸留（８０℃、０．０１mmHg）により除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、調製例５ｃを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
【０１８６】
調製例５ｄ：  ２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．３７１ｇ（２０．０mmol）及びＰＰｈ３１５．７４ｇ（６０．０mmol）をＮ２下、乾燥ＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８２ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
【０１８７】
調製例５ｅ：  ［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン７．０７ｇ（１９．４mmol、調製例５ｃの工程Ａを参照のこと）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １１．７mL（２M ＴＨＦ中２３．３mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次にヨウ化エチル４．２３ｇ（３８．９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物と出発物質との混合物を得た。それらを、溶離液として純粋なＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).
【０１８８】
工程Ｂ：  ［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．０８ｇ（２．７６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．９mL（１．６M ヘキサン中３．０３mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（４．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｅを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
【０１８９】
調製例５ｆ：  １−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  １−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０．０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及び固定化したＰＰｈ３ ５．００ｇ（１５．０mmol）をＮ２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．９９ｇ（１３．０mmol）を加え、混合物を５０℃で６時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 317.2.
【０１９０】
工程Ｂ：  １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．３５ｇ（７．４１mmol）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ ４０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ７．２mL（２M ＴＨＦ中１４．４mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン２．１０ｇ（８．８９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 351.0.
【０１９１】
工程Ｃ：  １−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９４ｇ（５．５０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０４mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｆを得た。
MS (M+H): 399.2.
【０１９２】
調製例５ｇ：  ２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール３．８２ｇ（２０．０mmol）をＤＣＭ ５０mLに溶解し、次にＴＩＰＳＣｌ ５．１４mL（２４．０mmol）及びイミダゾール２．７２ｇ（４０．０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
【０１９３】
工程Ｂ：  （４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．５０ｇ（１８．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １１．２mL（２M ＴＨＦ中２２．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ ２．３mL（３７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
【０１９４】
工程Ｃ：  ［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．６１ｇ（１８．３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １３．８mL（１．６M ヘキサン中２２．０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．６mL（２７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
【０１９５】
工程Ｄ：  ２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン６．００ｇ（１４．７mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ １６．２mL（１M ＴＨＦ中１６．２mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
【０１９６】
調製例５ｈ：  １−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
工程Ａ：  １−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−４−メチル−フェノール０．５０ｇ（２．６７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．４６ｇ（３．２１mmol）及びＰＰｈ３ ０．８４ｇ（３．２１mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル１．４７mL（３．２１mmol、トルエン中４０％）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 313.1.
【０１９７】
工程Ｂ：  １−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．７０ｇ（５．４３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．５２ｇ（５．９７mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ３９５mg（０．５４mmol）及びＫＯＡｃ １．６０ｇ（１６．３mmol）をＮ２下、乾燥ＤＭＦ ２０mLに溶解した。混合物を８５℃で５時間撹拌し、次にそれを、Celiteを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次にヘプタンを加え、固体の不純物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに、調製例５ｈとして使用した。
MS (M+H): 361.2.
【０１９８】
調製例５ｉ：  ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ：  １−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
３−クロロ−１−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン１３．０１ｇ（７４．５mmol）を、ＡｃＯＨ ２００mLに溶解し、次に臭素４．１mL（８０．０mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。完全な変換に到達するためにさらなる臭素６mLが必要であった。次に混合物を氷水に注ぎ、固体ＫＯＨ及びＫ２ＣＯ３でｐＨを注意深く８にして、次に臭素の褐色の色が消えるまで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。次にそれをＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で、次にブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
【０１９９】
工程Ｂ：  ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン７６１mg（３．０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６９mL（３．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｉを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M+]).
【０２００】
調製例５ｊ：  １−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  １−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン１．２７ｇ（５．００mmol，調製例５ｉの工程Ａを参照のこと）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。別途に、１−メチルピペラジン０．５８mL（５．２５mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、氷水を用いて０℃に冷却した。次にｎＢｕＬｉ ３．３mL（１．６M ヘキサン中５．２５mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にそれをドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。この後者の混合物を、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンのＴＨＦ溶液に移し、混合物が室温に温まるにまかせた。水及びブライン加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H): 333.0.
【０２０１】
工程Ｂ：  １−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．００mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ０．６６mL（１．６M ヘキサン中１．０５mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．２５mL（１．２０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｊとして使用した。
MS (M+H): 381.2.
【０２０２】
調製例５ｋ：  ２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  ４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール
２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．３８ｇ（１０．０mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＮＢＳ １．８７ｇ（１０．５mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
【０２０３】
工程Ｂ：  ４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール
４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．０９ｇ（５．００mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＮＣＳ ７０１mg（５．２５mmol）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [M+]), 254 (24, [M+]).
【０２０４】
工程Ｃ：  （４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール７７２mg（３．０７mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ７８８μL（３．６８mmol）を、ＤＣＭ １０mLに溶解した。イミダゾール４１８mg（６．１４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
【０２０５】
工程Ｄ：  ［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolをＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８２０μL（４．００mmol、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解している）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
【０２０６】
工程Ｅ：  ２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolを、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ ３．５mL（１M ＴＨＦ中の３．５０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｋを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
【０２０７】
調製例５ｌ：  ２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノール５．００ｇ（２２．６mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ５．８０mL（２７．１mmol）を、ＤＣＭ ５０mLに溶解した。イミダゾール３．０７ｇ（４５．１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
【０２０８】
工程Ｂ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．７０ｇ（１７．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １０．６mL（２M ＴＨＦ中２１．２mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に ＭｅＩ ２．２mL（３５．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。未反応出発物質を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離して、（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
【０２０９】
工程Ｃ：  ［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．１８ｇ（３．００mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．２５mL（１．６M ヘキサン中３．６０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（５．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
【０２１０】
工程Ｄ：  ２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン９６８mg（２．２０mmol）をＴＨＦ １０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ ２．４mL（１M ＴＨＦ中２．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｌを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
【０２１１】
調製例５ｍ：  ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：  ４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール３．２１ｇ（２０．０mmol）をＴＨＦ ６０mLに溶解し、次にＮＢＳ ３．７４ｇ（２１．０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
【０２１２】
工程Ｂ：  （４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール４．０６ｇ（１９．９mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ４．３５mL（２０．３mmol）をＤＣＭ ５０mLに溶解した。イミダゾール２．３１ｇ（３３．９mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
【０２１３】
工程Ｃ：  ［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．２２ｇ（１５．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １１．８mL（１．６M ヘキサン中１８．９mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．３４mL（２６．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
【０２１４】
工程Ｄ：  ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．１８ｇ（１１．７mmol）をＴＨＦ １５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ １２．９mL（１M ＴＨＦ中１２．９mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ５のＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｍを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
【０２１５】
調製例５ｎ：  ３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
工程Ａ：  １−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨード−ベンゼン７．９３ｇ（２５．０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １３．８mL（２M ＴＨＦ中２７．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を７５分間撹拌し、次にＭｅＩ ３．１mL（５０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、揮発物の大部分を減圧下で蒸発させた。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
【０２１６】
工程Ｂ：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１．６６ｇ（５．００mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン６２６μL（７．００mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１７６mg（０．２５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）９５mg（０．５０mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ ２６mLに溶解し、混合物をＮ２下、４０℃で３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次にそれを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
【０２１７】
工程Ｃ：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン６４１mg（２．１３mmol）をＡｃＯＨ ３mLに溶解し、次に赤リン３００mg及びＨＩ ５mL（６７％水溶液）を加えた。混合物を１８０℃に２０分間マイクロ波照射により加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.
【０２１８】
工程Ｄ：  ３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン３７８mg（１．３０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ０．９４mL（１．６M ヘキサン中１．５０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３７０μL（１．８０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｎとして使用した。
MS (M+H): 338.2.
【０２１９】
調製例５ｏ：  ［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  （２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２，４−ジブロモフェノール７．５６ｇ（３０．０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ７．７mL（３６．０mmol）を、ＤＣＭ １００mLに溶解した。イミダゾール ４．０８ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
【０２２０】
工程Ｂ：  （２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１１．１５ｇ（２７．３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １６．４mL（２M ＴＨＦ中３２．８mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ ３．４mL（５４．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
【０２２１】
工程Ｃ：  ［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８．７０ｇ（２０．６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １４．２mL（１．６M ヘキサン中２２．７mmol）を加え、混合物を１分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン６．１mL（３０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｏを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
【０２２２】
調製例５ｐ：  １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  ４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノール
２，３−ジクロロフェノール１．６３ｇ（１０．０mmol）をＤＣＭ ３０mLに溶解し、０℃に冷却した。次に臭素５１２μL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせ、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物を得た。
MS (M-H): 239.0.
【０２２３】
工程Ｂ：  １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物１．９０ｇ（７．８５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２７ｇ（１５．７mmol）及び４．１２ｇＰＰｈ３（１５．７mmol）をＮ２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．６２ｇ（１５．７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、位置異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。所望の異性体を、溶離液として水及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
【０２２４】
工程Ｃ：  １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（５．７０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ３．９mL（１．６M ヘキサン中６．２８mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｐを得た。
MS (M+H): 415.2.
【０２２５】
調製例５ｑ：  １−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  ５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−オール４．８６ｇ（２５．８mmol）をＴＨＦ ２５０mLに溶解し、次にＮＣＳ ４．４９ｇ（３３．６mmol）を加え、混合物を６０℃で暗所にて４５分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ及びヘプタンから結晶化させ、過重量の生成物を得て、これをＭｅＣＮ １００mLから結晶化させて、５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.
【０２２６】
工程Ｂ：  １−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール２．３２６ｇ（１０．４５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６３ｇ（１５．００mmol）及びＰＰｈ３ ３．９３５ｇ（１５．００mmol）をＮ２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５４ｇ（１５．００mmol）を加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、構造異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した異性体を１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0.
【０２２７】
工程Ｃ：  １−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９１７ｇ（５．５０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．１mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４６mL（７．１５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｑを得た。
MS (M+H): 396.2.
【０２２８】
調製例５ｒ：  １−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１７．４３ｇ（５２．６０mmol、調製例５ｎの工程Ａを参照のこと）、プロパ−２−イン−１−オール３．３７mL（５７．８６mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ３６９mg（０．５３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５０１mg（２．６３mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ １００mLに溶解し、混合物をＮ２下、４０℃で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).
【０２２９】
工程Ｂ：  メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール５．４２７ｇ（２０．９mmol）及びＤＩＰＥＡ ４．３７mL（２５．１mmol）をＮ２下、乾燥ＤＣＭ ５０mLに溶解し、次にメタンスルホニルクロリド１．７８mL（２３．０mmol）を注意深く加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
【０２３０】
工程Ｃ：  １−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル４．３１ｇ（１２．８mmol）をＭｅＣＮ １２０mLに溶解し、混合物を、Ｋ２ＣＯ３２．６５ｇ（１９．２mmol）、１−メチルピペラジン１４．２mL（１２７．７mmol）及びＭｅＣＮ １２０mLの撹拌した混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 341.0.
【０２３１】
工程Ｄ：  １−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン１．５１ｇ（４．４２mmol）を、ＡｃＯＨ １５mLに溶解し、次に赤リン５００mg及びＨＩ １０mL（６７％水溶液）を加えた。混合物をマイクロ波照射により１８０℃に５分間加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MS (M+H): 345.0.
【０２３２】
工程Ｅ：  １−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン７０８mg（２．０４mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．７mL（１．６M ヘキサン中２．７０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６１mL（３．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｒを得た。
MS (M+H): 393.4.
【０２３３】
調製例５ｓ：  １−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  ４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール
２，３−ジメチルフェノール１．２２ｇ（１０．０mmol）をＭｅＣＮ ５０mLに溶解し、次にＮＢＳ １．７８ｇ（１０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
【０２３４】
工程Ｂ：  １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール１．５４ｇ（７．６６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２１ｇ（１５．３mmol）及びＰＰｈ３ ６．０３ｇ（２３．０mmol）をＮ２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５．２９ｇ（２３．０mmol）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０２３５】
工程Ｃ：  １−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（６．４２mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．７４mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４４mL（７．０６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｓを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.
【０２３６】
調製例５ｔ：  ２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ベンゼン２．９２ｇ（８．８１mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ ４．８mL（２M ＴＨＦ中９．６９mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．４mL（２６．４mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｔを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
【０２３７】
調製例５ｕ：  １−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２−クロロフェノール１０．３７３ｇ（５０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１４．４４２ｇ（１００mmol）及びＰＰｈ３ ２６．２２９ｇ（１００mmol）をトルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２３．０２７ｇ（１００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H)+ = 333.0.
【０２３８】
工程Ｂ：  １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．０ｇ（６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヨードエタン９８２mg（６．３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
MS (M+H)+ = 360.8, 362.8.
【０２３９】
工程Ｃ：  １−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２０９９mg（５．８mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ ４．６４５mL（２．５M ＴＨＦ中１１．６１mmol）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．６mL（１２．７７mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｕを得た。
MS: (M+H)+ = 409.2
【０２４０】
調製例５ｖ：  １−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  （２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−４−ヨードフェノール１０．１７８ｇ（４０．０mmol）、Ｋ２ＣＯ３ １１．０６ｇ（８０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ １０．１７mL（４８．０mmol）を、ＡＣＮ １００mLに溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).
【０２４１】
工程Ｂ：  （３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８２０mg（２mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １．１５mL（２M ＴＨＦ中２．３mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，２−ジブロモテトラクロロエタン８１４mg（２．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).
【０２４２】
工程Ｃ：  ［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン９００mg（１．８４mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ １．０１mL（２M ＴＨＦ中２．０２mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．４７mL（２．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
【０２４３】
工程Ｄ：  ３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
得られた中間体をＴＨＦ １０mLに溶解し、１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液０．５mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
【０２４４】
工程Ｅ：  １−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１３３mg（０．４mmol）をトルエン５mLに溶解し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８２mg（０．５７mmol）及びＰＰｈ３ １４９mg（０．５７mmol）を加え、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３１mg（０．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｖ）を得た。
MS: (M+H)+ = 459.2.
【０２４５】
調製例５ｗ：  １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ：  １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５、工程Ａ）２．０ｇ（６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヘキサクロロエタン３１２５mg（１３．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
【０２４６】
工程Ｂ：  １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１６３０mg（４．４３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ ３．９mL（２．５M ＴＨＦ）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．１mL（１０．２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｗを得た。
MS: (M+H)+ = 415.0, 417.0.
【０２４７】
調製例５ｘ：  （３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
工程Ａ：  （４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ、工程Ａ）１０．９１ｇ（３０mmol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、次に−７８℃に冷却した。この温度でＬＤＡ ２０mL（ＴＨＦ中１．８M、１．２当量）を５分間かけて加えた。得られた混合物を９０分間さらに撹拌した。次にＩ２９．８９ｇ（３９mmol、１．３当量）を−７８℃で一度に加えた。２０分間の撹拌の後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
【０２４８】
工程Ｂ：  ６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル
（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．６２ｇ（７．４０mmol）を乾燥ＤＭＦ ２０mLに溶解し、ＣｕＣＮ ０．７９５ｇ（８．８８mmol、１．２当量）を加え、次に１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).
【０２４９】
工程Ｃ：  （３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル１．５０ｇ（３．８５mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．８５mL（４．６３mmol、ヘキサン中２．５M を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にホウ酸トリエチル０．８５３mL（５．０１mmol、１．３当量）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).
【０２５０】
調製例５ｙ：  ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ：  ２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール
乾燥ＭｅＣＮ １００mL中の２−クロロベンゼン−１，３−ジオール１０．０ｇ（６９．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム１９．１２ｇ（１３８．３５mmol、２当量）及びＴＩＰＳＣｌ １６．１５mL（７６．０９mmol、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、次に濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノールを無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
【０２５１】
工程Ｂ：  ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール４．７０ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。次にＮａＨ ０．６８７ｇ（１７．１８mmol、１．１当量、鉱油中６０％）をゆっくりと加え、この温度で１５分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ １．４１mL（１８．７４mmol、１．２当量）の添加の後、得られた混合物が室温に温まるにまかせ、さらなる変換が観察されなくなるまで、撹拌した。反応混合物から、無機物を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを明−黄色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
【０２５２】
工程Ｃ：  ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．３９ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。次にブチルリチウム７．５０mL（１８．７４mmol、１．２当量、ヘキサン中２．５M）を加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した。オルト−リチオ化中間体に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．７８mL（２３．４３mmol、１．５当量）を加えた。−７８℃で３０分間の撹拌の後、本発明者らは、完全な変換を観察した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
【０２５３】
調製例６ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ａとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717.
【０２５４】
調製例６ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｂ）２．５２ｇ（４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）２．２ｇ（８．２mmol）を１，４−ジオキサン３０mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３２．６７ｇ（８．２mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ２８４mg（０．４１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｂとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 671.1533.
【０２５５】
調製例６ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例６ｑ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｃ）１７４．０ｇ（２９４．２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９４．８１ｇ（３５３．０mmol）を、ＴＨＦ １．１８Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ １９１．７ｇ（５８８．４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １０．４１ｇ（１４．７１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
【０２５６】
先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｑとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1518
【０２５７】
後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｃとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 653.1485及び653.1492.
【０２５８】
調製例６ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｄ）３６．３ｇ（６３．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１８．７ｇ（６９．６mmol）をＴＨＦ ４００mLに溶解し、次に水１００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３３２．６ｇ（１００．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．８ｇ（２．５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｄとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H). 
MS: (M+H)+ = 635.0.
【０２５９】
調製例６ｅ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）２．０１３ｇ（４．０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．３９６ｇ（５．２mmol）を１，４−ジオキサン１６mLに溶解し、次に水４mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３２．６０７ｇ（８．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５７mg（０．０８mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｅとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 565.1187.
【０２６０】
調製例６ｆ：  （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｆ）１１．１１ｇ（１７．２８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）７．０ｇ（２６．０mmol）を１，４−ジオキサン１００mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１１．４ｇ（３５．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．２２ｇ（１．７３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｆとし回収した。
MS: (M+H) = 705.0.
【０２６１】
調製例６ｇ：  （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｇ）５４７mg（０．７５２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を、ＴＨＦ ５mLと１，４−ジオキサン５mLとの混合物に溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５３ｇ（０．０７５mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｇとして回収した。
MS: (M+H) = 669.0.
【０２６２】
調製例６ｈ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｈ）２２．０ｇ（３４．８４mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１１．２３ｇ（４１．８０mmol）を、ＴＨＦ ２００mLに溶解し、次に水２００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３３４．０５ｇ（１０４．５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ２．４６ｇ（３．４８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｈとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H). 
MS: (M+H) = 693.0.
【０２６３】
調製例６ｉ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｎ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）１３．１７ｇ（２８．１２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．５７ｇ（３９．３７mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ １００mLに溶解し、次にＴＢＡＯＨ ４０mL（１M 水溶液）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ８９３mg（１．４０６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。それをＥｔＯＡｃ及び１mL ＨＣｌ（２M 水溶液）で希釈し、次にそれを水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｎとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 483.1137.
【０２６４】
後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｉとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 483.1126.
【０２６５】
調製例６ｊ：  （２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｏ：  （２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）２．２５ｇ（２．６７mmol）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１．７６ｇ（８．０mmol）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ １５mLに溶解し、次にＡｇ２ＣＯ３２．７５ｇ（１０．０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４ ３０９mg（０．２６７mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。それを酢酸エチル及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｊとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 449.1509.
【０２６６】
後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｏとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H). 
HRMS: (M+H) = 449.1540.
【０２６７】
調製例６ｋ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｊ）５．０ｇ（９．３３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）３．２２ｇ（１２．０mmol）をＴＨＦ ６０mLに溶解し、次に水２０mL溶解にしたＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ３３０mg（０．４６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｋとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H). 
MS: (M+H) = 597.2.
【０２６８】
調製例６ｌ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４７２mg（０．９０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を１，４−ジオキサン１０mLに溶解し、次に水２mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６５２mg（２．０mmolを加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ６４mg（０．０９mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｌとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H). 
HRMS: (M+H) = 537.1247.
【０２６９】
調製例６ｍ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｌ）１０．５９ｇ（１７．８７mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．７６ｇ（２１．４５mmol）をＴＨＦ １００mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１１．６４ｇ（３５．７４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．２６ｇ（１．７９mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｍとして回収した。
MS: (M+H) = 607.0.
【０２７０】
調製例６ｐ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｏ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｐとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H). 
MS: (M+H) = 681.0
【０２７１】
調製例６ｒ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｐ）７．２２ｇ（１２．００mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．８３ｇ（１８．００mmol）をジオキサン６０mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３７．８２ｇ（２４．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ７０８mg（１．００mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｒとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
【０２７２】
調製例６ｓ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｓ）９．１７ｇ（１５．３５mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９５ｇ（１８．４２mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１５．００ｇ（４６．０５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．０９ｇ（１．５４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次に揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、それをブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｓをジアステレオ異性体の混合物とした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).
【０２７３】
調製例６ｔ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｔ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｔとして回収した。
HRMS C35H31ClF2N2O6Sの計算値: 680.1559; 実測値:２つの異性体;681.1618及び681.1624.
【０２７４】
調製例６ｕ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例４ｕ １．４０７ｇ（２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）６９９mg（２．６mmol）をＴＨＦ ２５mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３９１２mg（２．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、９０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｕとして回収した。
MS: (M+H)+ = 764.6.
【０２７５】
調製例６ｖ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、適切なボロン酸誘導体として調製例５ａを使用して、調製例６ｖをジアステレオマーの混合物として得た。
MS (ESI+): 777.2
【０２７６】
調製例６ｗ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｗとして回収した。
HRMS: (M+H) = 663.1717及び663.1746
【０２７７】
調製例６ｘ：  （２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｗ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）を、ＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｘをジアステレオ異性体の混合物として与えた。
MS: (M+H) = 663.2.
【０２７８】
調製例７ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を、乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ａを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
【０２７９】
調製例７ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）４．９４ｇ（７．５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３４ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ３３．９４ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｂを得た。
MS: (M+H)+ = 734.2.
【０２８０】
調製例７ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）１１．５５ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．７７ｇ（４０mmol）、及びＰＰｈ３ １０．４９ｇ（４０mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル９．２１ｇ（４０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｃを得た。
MS: (M+H)+ = 695.2.
【０２８１】
調製例７ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）２．８７ｇ（５．０５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３５ｇ（１５．１５mmol）及びＰＰｈ３ ３．９８ｇ（１５．１５mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４９ｇ（１５．１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｄを得た。
MS: (M+H)+ = 724.2.
【０２８２】
調製例７ｅ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｄ）１９．０５ｇ（３０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．６５ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ３ １５．７４ｇ（６０mmol）を乾燥トルエン２００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８１ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｅを得た。
MS: (M+H)+ = 761.2．
【０２８３】
調製例７ｆ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｈ）１３．５ｇ（１３．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．６２ｇ（３９mmol）及びＰＰｈ３ １０．２２ｇ（３９mmol）を乾燥トルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１０．２２ｇ（３９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｆを得た。
MS: (M+H)+ = 819.0.
【０２８４】
調製例７ｇ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｋ）９．８６ｇ（６．４６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及びＰＰｈ３ ３．１５ｇ（１２．０mmol）を乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．７６ｇ（１２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｇを得た。
MS: (M+H)+ = 723.2.
【０２８５】
調製例７ｈ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｍ）６．６０ｇ（１０．８７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．８８ｇ（２０mmol）及びＰＰｈ３ ５．２５ｇ（２０mmol）を乾燥トルエン４５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６１ｇ（２０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｈを得た。
MS: (M+H)+ = 733.2.
【０２８６】
調製例７ｉ：  （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｆ）５．３０ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ３ ３．９３ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｉを得た。
MS: (M+H)+ = 831.0.
【０２８７】
調製例７ｊ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｐ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．９０ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ３ ５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｊを得た。
MS: (M+H)+ = 681.0.
【０２８８】
調製例７ｋ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：  ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １６．２９ｇ（５０mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ０．９１２ｇ（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H). 
HRMS C12H4BrClF2N2Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).
【０２８９】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８．３ｇ（２３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））７．４８ｇ（２５．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２６．２３ｇ（８０．５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７の間とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、工程Ｂの生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H). 
HRMS C28H25BrF2N2O5Sの計算値: 618.0636, 実測値: 619.0695 (M+H).
【０２９０】
工程Ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル８．７５ｇ（１４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９２ｇ（１８．３mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．１１ｇ（１８．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ０．５ｇ（０．７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、還流温度で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を工程Ｃの生成物として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H). 
HRMS C35H31ClF2N2O6Sの計算値: 680.1559, 実測値: 681.1618/681.1624 (M+H).
【０２９１】
工程Ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル６．４９ｇ（９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．７５ｇ（１９mmol）及びＰＰｈ３ ４．９８ｇ（１９mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．３８ｇ（１９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｋを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H). 
HRMS C42H45ClF2N2O6Sの計算値: 806.2716, 実測値: 807.2763/807.2793 (M+H).
【０２９２】
調製例７ｌ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｔ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．７９３ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ３ ５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｌを得た。
MS: (M+H)+ = 752.6.
【０２９３】
調製例７ｍ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３３８mg（２．６mmol）及びＰＰｈ３ ６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｍを得た。
MS: (M+H)+ = 775.2.
【０２９４】
調製例７ｎ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノール４１１mg（２．６mmol）及びＰＰｈ３ ６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（ＰＰｈ３Ｏ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 802.4, 803.4.
【０２９５】
調製例７ｏ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｗ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｏを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
【０２９６】
調製例７ｐ：  （２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｘ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｐを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
【０２９７】
調製例８ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ａ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C37H38ClFN4O5Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H).
【０２９８】
調製例８ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｂ）（５．６０mmol）をＥｔＯＨ ４０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｂを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C34H33ClFN3O5Sの計算値: 649.1813, 実測値: 650.1887 (M+H).
【０２９９】
調製例８ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｃ）（１８４mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｃを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C35H36ClFN4O6Sの計算値: 694.2028, 実測値: 695.2106 (M+H).
【０３００】
調製例８ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ３０mLを、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｄ）（１．５mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く希釈し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｄを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C32H31ClFN3O6Sの計算値: 639.1606, 実測値: 640.1679 (M+H).
【０３０１】
調製例８ｅ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｅ）（３０mmol）を、ＥｔＯＨ ２００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｅを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122, 実測値: 677.2194 (M+H).
【０３０２】
調製例８ｆ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−６−（５−クロロ−２−フリル）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２００mLを、（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例７ｉ）（７mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｆを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C35H36Cl2N4O6Sの計算値: 710.1733, 実測値: 711.1797 (M+H).
【０３０３】
調製例８ｇ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｆ）（１９mmol）をＥｔＯＨ ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H). 
HRMS C38H40ClFN4O6Sの計算値: 734.2341, 実測値: 735.2406 (M+H).
【０３０４】
調製例８ｈ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｇ）（６mmol）をＥｔＯＨ １００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｈを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS C33H39ClFN4O5Sの計算値: 638.2330, 実測値: 639.2377 (M+H).
【０３０５】
調製例８ｉ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｈ）（１０mmol）をＥｔＯＨ １００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｉを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H). 
HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173, 実測値: 649.2275 (M+H).
【０３０６】
調製例８ｊ：  （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１．５０４ｇ（２．５０mmol）及び１−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｑ）１．０５２ｇ（２．６６mmol）をＴＨＦ １５mLに溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１．６３ｇ（５．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １７７mg（０．２５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０７】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
得られた（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをＥｔＯＨ ５０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｊをジアステレオ異性体の混合物物として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H). 
MS (M+H): 706.2.
【０３０８】
調製例８ｋ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｊ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｋを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C37H37ClF2N4O5Sの計算値: 722.2141, 実測値: 723.2211 (M+H).
【０３０９】
調製例８ｌ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１２．４７ｇ（２０．７mmol）及び２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｄ）８．２０ｇ（２９．０mmol）をＴＨＦ １４５mLに溶解し、次に水４８mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１３．５０ｇ（４１．５０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．１７ｇ（１．６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に揮発物の大部分を蒸発させ、残留物をブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルとして回収した。
【０３１０】
工程Ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａの生成物をＥｔＯＨ ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｌを与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C31H26ClFN2O5Sの計算値: 592.1235; ; 実測値 593.1307 (M+H).
【０３１１】
調製例８ｍ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｋ）（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。氷及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｍを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H). 
HRMS C37H37ClF2N4O5Sの計算値: 722.2141; 実測値723.2177 (M+H).
【０３１２】
調製例８ｎ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−ジメチルアミノエトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｌ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 667.8.
【０３１３】
調製例８ｏ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｍ）９００mgを、ＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｏを与えた。
MS: (M+H)+ = 691.0.
【０３１４】
調製例８ｐ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｎ）９５２mgをＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｐを与えた。
MS: (M+H)+ = 719.2.
【０３１５】
調製例８ｑ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｏ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｑを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.
【０３１６】
調製例８ｒ：  （２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｐ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｒを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.
【０３１７】
特記の無い限り、調製例９ａａ〜９ｅｒの化合物の大部分は、以下に記載されている一般手順９Ａ〜９Ｈを使用して得た。
【０３１８】
一般手順９Ａ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタール（１．０当量）を２N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（５．７当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１９】
一般手順９Ｂ：
適切なアセタール（１．０当量）を、１N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（２．８５当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２０】
一般手順９Ｃ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なアミジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２１】
一般手順９Ｄ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なヒドラジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２２】
一般手順９Ｅ：
乾燥アセトニトリル（３mL／mmol）中の適切なメチルスルホニル誘導体（調製例９ａ３、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）及び適切なアミン（１．５当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２３】
一般手順９Ｆ：
ＤＭＦ（０．５mL／mmol）中の１Ｈ−ピラゾール（１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（１．０当量）を加え、次にそれを０℃に冷却し、適切なハロゲン化物（１．０当量）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２４】
一般手順９Ｇ：
テトラヒドロフラン（０．２０mL／mmol）中の水素化ナトリウム（１．１０当量）の懸濁液に、温度を２０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（０．１２mL／mmol）中のピラゾール（１．０当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、適切なハロゲン化物（１．２０当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５時間還流した。完了した後、得られた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、次に残留物を水と酢酸エチルとの混合物に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製した。
【０３２５】
一般手順９Ｈ：
乾燥テトラヒドロフラン（１．５mL／mmol）中の適切なアルキルピラゾール（１．０当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１０当量）を−７０℃で滴下した。混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した；その後、およそ３０分間で０℃に温まるにまかせ、ドライアイス浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１０当量）を−７０℃で滴下し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に１５℃で滴下し、次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
【０３２６】
エタノール（０．５mL／mmol）中の適切な粗アルデヒド（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０当量）を−１５℃で少しずつ加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油状相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。
【０３２７】
調製例９ａ１：  （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌ容量のフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が止まったとき（ヘッド温度６５℃にて）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarまでゆっくりと圧力を下げていく）して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃ヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
【０３２８】
調製例９ａ２：  ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド１９８ｇ（３．６７mmol）をＭｅＯＨ ３Ｌに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド３２２ｇ（４．２３mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）４８８ｇ（２．８２mol）を０℃で滴下し、次にそれを７０℃に４時間加熱した。それを室温に冷まし、温度２８℃未満に維持しながらヨウ化メチル２３７mL（３．８１mol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ ５００mLに溶解し、溶離液としてＥｔ２Ｏを用いるシリカパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
【０３２９】
調製例９ａ３：  ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
メタノール１．５Ｌ及びＨ２Ｏ １．５Ｌ中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン１８０ｇ（調製例９ａ２、９４０mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（ペルオキシ一硫酸カリウム、７５２ｇ、１２２０mmol）を−５℃で少しずつ加え、次に０℃で一晩撹拌した。反応混合物を３０℃の浴を使用して減圧下で半分の容量まで濃縮し、次に混合物を濾過し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
【０３３０】
調製例９ａ４：  ２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン
工程Ａ：
ＤＣＭ １５０mL中の（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール７．２４ｇ（調製例９ａａ、４７．５mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３０．０ｇ（３５７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４５２mg（２．３０mmol）を加え、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にそれを水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 241.2.
【０３３１】
工程Ｂ：
ＤＣＭ ５００mL中の２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン１１．４ｇ（４７．５mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）２４．６ｇ（１４３mmol）を０℃で少しずつ加え、この温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
【０３３２】
調製例９ａ５：  ５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥メタノール中のヒドラジン塩酸塩４．１１ｇ（６０．０mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン８．６６ｇ（調製例９ａ１、５０．０mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド３．２４１ｇ（６０．０mmol）を少しずつ加え、混合物を５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
【０３３３】
調製例９ａａ：  （２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（調製例９ａ２）から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
【０３３４】
調製例９ａｂ：  ［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ １５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃に加熱し、そこで２時間撹拌した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン４．１７ｇ（３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
【０３３５】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
【０３３６】
調製例９ａｃ：  ［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ １５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃で２時間加熱した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン４．５９ｇ（３０mmol）を加え、５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
【０３３７】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
【０３３８】
調製例９ａｄ：  （２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
エタノール６０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド５２７mg（７．７５mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 199.2.
【０３３９】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 155.2
【０３４０】
調製例９ａｅ：  （２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−２−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−２−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 213.2.
【０３４１】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 169.2
【０３４２】
調製例９ａｆ：  （２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−１−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−１−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 213.2.
【０３４３】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 169.2
【０３４４】
調製例９ａｇ：  ［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシエタノール（１０mL）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４１３mg（６０％、１０．３３mmol）を少しずつ加え、次に４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）２．００ｇ（８．６１mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 229.2.
【０３４５】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 185.2
【０３４６】
調製例９ａｈ：  ［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシエタノール２０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム２４０mg（６．００mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。２−エトキシエタノール３mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１．１６ｇ（調製例９ａ３、５．００mmol）の溶液を加え、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブラインを加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
【０３４７】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
【０３４８】
調製例９ａｉ：  ［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥アセトニトリル５４mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン５．００ｇ（調製例９ａ３、２１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３５．９５ｇ（４３．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール３．２４ｇ（３２．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
【０３４９】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).
【０３５０】
調製例９ａｊ：  ［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル中の調製例９ａ３ ２．００ｇ（８．６１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．３８ｇ（１７．２mmol）を、次に３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを加え、そのようにして得た混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
【０３５１】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
【０３５２】
調製例９ａｋ：  （２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ ５０mL中の調製例９ａ３ １．５０ｇ（６．４６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．１４ｇ（１５．５mmol）を、次にフェノール７２９mg（７．７５mmol）を加え、そのようにして得た混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−フェノキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 247.2.
【０３５３】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 203.2
【０３５４】
調製例９ａｌ：  （２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
グアニジン塩酸塩２．２９ｇ（２４．０mmol）とメタノール８mLとの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド１．３０ｇ（２４．０mmol）及び調製例９ａ１ ３．４６ｇ（２０．０mmol）を加え、次に７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次に水３０mLを加えた。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
【０３５５】
工程Ｂ：
２N ＨＣｌ水溶液１００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン５．０１ｇ（２９．５mmol）の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ７．６０ｇ（１９０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム２．２４ｇ（５９．０mmol）を少しずつ加え、温度を５℃未満に維持しながら０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ − １％ＮＨ３含有− 及びＤＣＭ）により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
【０３５６】
調製例９ａｍ：  ［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ（３mL）中のメチルアミンの２M溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+2H)+ = 141.4.
【０３５７】
調製例９ａｎ：  ［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ジメチルアミン溶液３mL（ＴＨＦ中２M、６mmol）に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 154.4.
【０３５８】
調製例９ａｏ：  ［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び２−メトキシエタンアミンから出発し、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
【０３５９】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
【０３６０】
調製例９ａｐ：  ［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及びアミン試薬として２−メトキシ−Ｎ−メチル−エタンアミンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−２−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
【０３６１】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
【０３６２】
調製例９ａｑ：  ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び１−メチルピペラジンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
【０３６３】
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
【０３６４】
調製例９ａｒ：（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ３ ３．５０ｇ（１５．１mmol）をモルホリン２３mL中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
【０３６５】
工程Ｂ：
４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
【０３６６】
調製例９ａｓ：  ［２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトン中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール８２９mg（１２．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．０７ｇ（１５．０mmol）を、次に調製例９ａ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジンを白色の結晶として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
【０３６７】
注記：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピリミジンも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
【０３６８】
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン１．４０ｇから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
【０３６９】
調製例９ａｔ：  ［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＣＭ ４mL中のベンジルアミン０．３２mLの溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン４６０mg（調製例９ａ３、２．００mmol）を加え、それを４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ６mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム１５２mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 216.2.
【０３７０】
調製例９ａｕ：  ［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロプロピルメタノール１０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム１．１０ｇ（２７．５mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン９５３mg（調製例９ａ４、３．５０mmol）に加え、それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 265.2.
【０３７１】
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５０mL中の２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン７３２mg（２．７７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
【０３７２】
調製例９ａｗ：  ［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＭＦ ３mL中の４−ピリジルメタノール１６４mg（１．５０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム８０mg（６０％、２．０mmol）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ １mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン２７２mg（調製例９ａ４、１．００mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ １５mLに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 218.2.
【０３７３】
調製例９ａｘ：  （２−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
０℃に冷却したフェニルメタノール４．２５mLに、水素化ナトリウム５４５mg（１３．６mmol）を少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４６０mg（調製例９ａ４、１．６９mmol）に加え、それを室温で１時間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 301.2.
【０３７４】
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５０mL中の２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４０８mg（１．３６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム７９mg（０．３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
【０３７５】
調製例９ａｙ：  ｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール
ＤＭＦ ５mL中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール２２４mg（２．００mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１５８mg（６０％、３．９５mmol）を０℃で加え、それを室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ １mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン５００mg（調製例９ａ４、１．８４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中のＨＣｌ ５mL（１．２５M）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 221.2.
【０３７６】
調製例９ｂａ：  （２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパンアミジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−エチル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 183.2.
【０３７７】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
【０３７８】
調製例９ｂｂ：  （２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロピル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 197.2.
【０３７９】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０３８０】
調製例９ｂｃ：  （２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ｎ−ペンタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０３８１】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０３８２】
調製例９ｂｄ：  （２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−メチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロピル−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
【０３８３】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０３８４】
調製例９ｂｅ：  （２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロプロピル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
【０３８５】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
【０３８６】
調製例９ｂｆ：  （２−イソブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
３−メチルブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソブチル−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).
【０３８７】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
【０３８８】
調製例９ｂｇ：  ［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−シクロプロピルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（シクロプロピルメチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
【０３８９】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
【０３９０】
調製例９ｂｈ：  （２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２，２−ジメチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−tert−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
【０３９１】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
【０３９２】
調製例９ｂｉ：  （２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロペンチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 223.2.
【０３９３】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).
【０３９４】
調製例９ｂｊ：  ［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ１ ５００mg（２．８９mmol）と２，２，２−トリフルオロアセトアミジン３５６mg（３．１８mmol）との混合物を、１１０℃で４０分間マイクロ波反応器中で加熱した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
【０３９５】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).
【０３９６】
調製例９ｂｋ：  ［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（メトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).
【０３９７】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
【０３９８】
調製例９ｂｌ：  ［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
３−メトキシプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).
【０３９９】
注記：  ２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンも得た。
MS: (M+H)+ = 226.2.（調製例９ｂｍの工程Ａも参照のこと）
【０４００】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H). 
【０４０１】
調製例９ｂｍ：  ［２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール４mL中の３−（ジメチルアミノ）プロパンアミジン二塩酸塩１．６３ｇ（８．６７mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン１．２５ｇ（調製例９ａ１、７．２３mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１７．３mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)+ = 226.2.
【０４０２】
工程Ｂ：
工程Ａで得た粗２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン１．４７４ｇを、２N ＨＣｌ溶液２０mLと一緒に６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ １．５２（３．８mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム４９２mg（１３．０mmol）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に塩（ＮａＣｌ ４ｇ）を加え、次に２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
【０４０３】
調製例９ｂｎ：  ［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（エトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
【０４０４】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
【０４０５】
調製例９ｂｏ：  ［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−クロロベンズアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
【０４０６】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
【０４０７】
調製例９ｂｐ：  ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシベンズアミジン酢酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).
【０４０８】
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．００mmol）をジオキサン中のＨＣｌ（４M溶液）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
【０４０９】
調製例９ｂｑ：  ［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
【０４１０】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
【０４１１】
調製例９ｂｒ：  ［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
【０４１２】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
【０４１３】
調製例９ｂｓ：  ［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−４−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
【０４１４】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
【０４１５】
調製例９ｂｔ：  ［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
フラン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−フリル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
【０４１６】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
【０４１７】
調製例９ｂｕ：  ［２−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−チエニル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
【０４１８】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).
【０４１９】
調製例９ｂｖ：  ［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−チエニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 237.2.
【０４２０】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
【０４２１】
調製例９ｂｗ：  （２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩４．１８ｇ（２８．５mmol）とエタノール１２０mLとの撹拌した混合物に、Ｎａ２ＨＰＯ４４．０５ｇ（２８．５mmol）及び調製例９ａ１ ４．１２ｇ（２３．７８mmol）を加え、次にそれを８５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H). 
【０４２２】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
【０４２３】
調製例９ｂｘ：  （２−チアゾール−２−イルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩１．００ｇ（６．１１mmol）とメタノール３mLの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド３３０mg（６．１１mmol）及び調製例９ａ１ １．０５ｇ（６．１１mmol）を加え、次にそれを７５℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインを加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］チアゾールを与えた。
MS: (M+H)+ = 238.2.
【０４２４】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).
【０４２５】
調製例９ｂｙ：  （２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−フェニルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ベンジル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 245.2. 
【０４２６】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H).
【０４２７】
調製例９ｂｚ：  ［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−フェノキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 261.2. 
【０４２８】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
【０４２９】
調製例９ｃａ：  （５−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＡｃＯＨ １００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン３．９０ｇ（２５．３mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．１５ｇ（５０．６mmol）及び臭素８．０８ｇ（５０．６mmol）を加え、混合物を４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを残留物に加え、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
【０４３０】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
【０４３１】
調製例９ｃｂ：  （５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
カルバムイミド酸メチル塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
【０４３２】
工程Ｂ：
ＡｃＯＨ １００mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン５．４９ｇ（３０．０mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．９２ｇ（６０．０mmol）及び臭素９．５９ｇ（６０．０mmol）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭを加え、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
【０４３３】
工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
【０４３４】
調製例９ｃｃ：  ［２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ−水（１：１）１５mL中の５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン７６６mg（調製例９ｃｂ、工程Ｂの生成物、２．９１mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン９３４mg（４．４５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １．９６ｇ（６．００mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５２２mg（０．４５０mmol）を加え、混合物をＮ２下、マイクロ波反応器中で１１０℃にて３０時間加熱した。反応混合物を濾過した；濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 267.2.
【０４３５】
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
【０４３６】
調製例９ｃｄ：  （２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール中のＯ−メチルイソウレア塩酸塩１２．１６ｇ（１１０mmol）と４，４−ジメトキシ−３−オキソ−ブタン酸エチル２０．０ｇ（９１．６mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド５．９４ｇ（１１０mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).
【０４３７】
工程Ｂ：
ＤＭＦ ８mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン２．００ｇ（８．７６mmol）の溶液に、塩化ホスホリル１６１２mg（１０．５mmol）を０℃で滴下し、それをこの温度で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ ４０mLで希釈し、それを氷に注いだ。有機層を水で洗浄し、次にそれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール３０mLに溶解し、ナトリウムメトキシド９４６mg（１７．５２mmol）を０℃で加え、それをこの温度で１時間撹拌した。Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 243.2.
【０４３８】
工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
【０４３９】
調製例９ｃｅ：  （６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＭｅＣＮ ２１mL中の安息香酸クロロメチル３．００ｇ（１７．５９mmol）の溶液に、ＮａＩ ５．７９９ｇ（３８．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、有機相を濃縮して、安息香酸ヨードメチルを黄色の油状物として与えた。
【０４４０】
工程Ｂ：
活性化亜鉛の調製例：  亜鉛を、１０％ＨＣｌ、続いて水、次にエタノール、次にジエチルエーテルで迅速に洗浄した。活性化亜鉛をアルゴン下で保存した。過剰量の活性化亜鉛をＴＨＦ ３mLに懸濁し、１，２−ジブロモエタン３４９mg（１６０μL、１．８５７mmol）で処理し、得られた混合物を６０℃でアルゴン下、３０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、トリメチルクロロシラン１５４mg（１８０μL、１．４１８mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＬｉＣｌ ６４．５mg（１．５２１mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０４４１】
ＴＨＦ ３mL中の安息香酸ヨードメチル（１．６０ｇ、６．１１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＴＨＦ ６mL中の４，６−ジクロロピリミジン５３７mg（３．６０５mmol）及びトリス［トリス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）ホスフィン］パラジウム（０）｛超安定化Ｐｄ（０）触媒｝５０２mg（０．１８０mmol）の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４４２】
工程Ｃ：
ＭｅＯＨ ３２mL中の安息香酸（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル８００mg（３．２１７mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ １７mg（０．３１５mmol）を加えた。それを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
【０４４３】
調製例９ｃｆ：  （２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）メタノール
無水ＴＨＦ １５mL中の２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル１．００ｇ（５．４９mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ １２mL（ＴＨＦ中１M）を加え、それを室温で３０分間撹拌し、次にさらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ １２mLを加えた。１時間後、過剰量のＤＩＢＡＬ−Ｈをプロパン−２−オールで、次に水でクエンチした。飽和ＮａＦ水溶液を反応混合物に加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 
【０４４４】
調製例９ｃｇ：  （６−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール
ＭｅＯＨ １５mL中の６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸エチル１．００ｇ（４．３８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４ １７５mg（４．６３mmol）を室温で加え、それを７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).
【０４４５】
調製例９ｃｈ：  （２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ １１mL中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル１８６０mg（１０．７８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ ２１．６mL（ＴＨＦ中１M、２１．６mmol）を−７０℃で滴下し、それをこの温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ ５mLをそれに−５０℃で加え、次に水５mLをそれに０℃で加えた。それを、Celiteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にそれを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).
【０４４６】
調製例９ｄａ：  （１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモエタンを用いて、１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４４７】
工程Ｂ：
１−エチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).
【０４４８】
調製例９ｄｂ：  （１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−ブロモプロパンを用いて、１−プロピルピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 111.2.
【０４４９】
工程Ｂ：
１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). 
MS: (M+H)+ = 141.2.
【０４５０】
調製例９ｄｃ：  ［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで２−ブロモプロパンを用い、１−イソプロピルピラゾールを得た。
【０４５１】
工程Ｂ：
１−イソプロピルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H). 
MS: (M+H)+ = 141.2.
【０４５２】
調製例９ｄｄ：  （１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
１−ブチルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). 
MS: (M+H)+ = 155.2.
【０４５３】
調製例９ｄｅ：  ［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモ−３−メチル−ブタンを用い、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
【０４５４】
工程Ｂ：
１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).
【０４５５】
調製例９ｄｆ：  ［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H). 
MS: (M+H)+ = 153.2.
【０４５６】
調製例９ｄｇ：  （１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロペンタンを用い、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４５７】
工程Ｂ：
１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). 
MS: (M+H)+ = 167.2.
【０４５８】
調製例９ｄｈ：  （１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロヘキサンを用い、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 151.2.
【０４５９】
工程Ｂ：
１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H). 
MS: (M+H)+ = 181.2.
【０４６０】
調製例９ｄｉ：  （１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール５９６mg（８．７５mmol）、４−ブロモ−テトラヒドロピラン２．８９ｇ（１７．５mmol）及び炭酸水素ナトリウム１．４７ｇ（１７．５mmol）の混合物を、１２０℃で１０日間撹拌した。完了の後、それをジエチルエーテル（３０mL）で希釈し、沈殿物を濾別し、揮発物を減圧下、室温で除去した。粗油状物をジエチルエーテル（２０mL）で希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：エタノール＝１００：１）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールを与えた。
MS: (M+H)+ = 153.2.
【０４６１】
工程Ｂ：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H). 
MS: (M+H)+ = 183.1.
【０４６２】
調製例９ｄｊ：  ｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ １００mL中の１Ｈ−ピラゾール５ｇ（７９．４４mmol）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩１１．６４ｇ（８０．７９mmol）及び炭酸カリウム３０．０ｇ（２２０．３２mmol）の混合物を、６０℃で１４時間撹拌した。完了の後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（１００mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２０mL）で希釈し、ＨＣｌ ３４mL（ＥｔＯＨ中５N）を加えた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)+ = 140.2.
【０４６３】
工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). 
MS: (M+H)+ = 170.1.
【０４６４】
調製例９ｄｋ：  ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼンを用い、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
【０４６５】
工程Ｂ：
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 
MS: (M+H)+ = 219.1.
【０４６６】
調製例９ｄｌ：  ［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンを用い、１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
【０４６７】
工程Ｂ：
１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
【０４６８】
調製例９ｄｍ：  （１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモペンタンを用い、１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
【０４６９】
工程Ｂ：
１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
【０４７０】
調製例９ｄｎ及び調製例９ｄｏ：  （１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール及び（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
乾燥ＴＨＦ ３０mL中の１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール２．００ｇ（調製例９ｄｍ、工程Ａ、１４．４７mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ １０mL（１．６M、１６mmol）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にアセトアルデヒド８４８mg（２０．０mmol）を滴下し、−７８℃で９０分間撹拌した。混合物を、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。相を分離した；水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ペンチルピラゾール−３−イル）エタノールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H). 
【０４７１】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムにより分離した：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した生成物を調製例９ｄｎとして回収し、後から溶出した生成物を調製例９ｄｏとして回収した。
【０４７２】
調製例９ｄｐ：  ［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).
【０４７３】
注記：  ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
【０４７４】
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
【０４７５】
調製例９ｄｑ：  ［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
【０４７６】
注記：  ３−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
【０４７７】
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
【０４７８】
調製例９ｄｒ：  ［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−エトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H). 
【０４７９】
注記：  ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
【０４８０】
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０４８１】
調製例９ｄｓ：  ｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
【０４８２】
注記：  ３−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
【０４８３】
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
【０４８４】
調製例９ｄｔ：  （１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
【０４８５】
注記：  １−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
【０４８６】
工程Ｂ：
１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).
【０４８７】
調製例９ｄｕ：  ［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０w/w％）から出発し、一般手順９Ｄを使用して、ナトリウムメトキシドの非存在下、５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
【０４８８】
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
【０４８９】
調製例９ｄｖ：  ［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｄｗ：  ［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロヘキシルメチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。この生成物が最初に溶出した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H). 
【０４９０】
注記：  ２番目に溶出した生成物は、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールであった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
【０４９１】
工程Ｂ１：
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
【０４９２】
工程Ｂ２：
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
【０４９３】
調製例９ｅａ：  ［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン２０mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール９４０mg（５．００mmol）の溶液に、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．９４ｇ（１０．０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ４．８９ｇ（１５．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７７mg（０．５０mmol）を加え、それをＮ２下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 176.2.
【０４９４】
調製例９ｅｂ：  ［６−（２−チエニル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン１５mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール６２４mg（３．３０mmol）の溶液に、２−チエニルボロン酸８５０mg（６．６０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ３．２５ｇ（１０．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８５mg（０．３３mmol）を加え、それをＮ２下、０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 192.2.
【０４９５】
調製例９ｅｃ：（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ ５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．５０ｇ（１１．０mmol）及びブロモブタン１．５０ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０mLに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−ブチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).
【０４９６】
工程Ｂ：
ＴＨＦ １５mL中の１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール４２８mg（３．４０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ ２．３５mL（１．６M、３．７４mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．３００mL（３．７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを氷水５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ２０mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２５０mg（６．５０mmol）を０℃で加え、この温度で１時間、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).
【０４９７】
調製例９ｅｄ：  ［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．５０ｇ（１１．０mmol）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン１．６８ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
【０４９８】
工程Ｂ：
ＴＨＦ １２mL中の１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３７８mg（２．７０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ １．９０mL（１．６M、３．０４mmol）を−７８℃で加え、それを３０分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．２２０mL（３．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを氷水４０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ １６mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２００mg（５．２９mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
【０４９９】
調製例９ｅｅ：  （１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：  （Tang, Bo-Xiao et al Synthesis 2008, 1707）
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２０７mg（３．００mmol）、ヨードベンゼン７３５mg（３．６０mmol）、酸化銅（Ｉ）５７mg（０．６０mmol）、１，１０−フェナントロリン２１６mg（１．２０mmol）、及びＴＢＡＦ水和物２．３５ｇ（９．００mmol）の混合物をアルゴン下、１１５℃で２２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
【０５００】
工程Ｂ：
ＴＨＦ ７mL中の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール ２１６mg（１．５０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ １．００mL（１．６M、１．６０mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．１３０mL（１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。それを氷水３０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ９mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１１１mg（２．９４mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 176.2.
【０５０１】
調製例９ｅｆ：  ［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル２０mL及びＤＭＦ ３mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸エチル２．５０ｇ（１７．７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ３．１９ｇ（２３．１mmol）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン３．２０ｇ（２３．１mmol）を加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。次にそれを濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルが最初に溶離して、続いて１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルが溶出した。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
【０５０２】
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５mL中の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル２２３mg（１．１２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１０５mg（２．７８mmol）を０℃で加え、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで分解し、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).
【０５０３】
調製例９ｅｇ：  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン
ＴＨＦ ５mL中の１−メチルピペラジン−２−オン４５０mg（３．００mmol）とＫ２ＣＯ３１．００ｇ（７．２４mmol）との混合物に、２−ブロモエタノール１mL（１４．１mmol）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンを与えた。
MS: (M+H)+ = 159.4.
【０５０４】
調製例９ｅｈ：  ２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール２５０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール５．２０８ｇ（４０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン８．０６３ｇ（６６mmol）及び（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセタート１２．１mL（８７mmol）を少しずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
【０５０５】
工程Ｂ：
ＴＨＦ ５０mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン３．３００ｇ（１４．６mmol）とイミダゾール１．９８８ｇ（２９．２mmol）との混合物に、クロロ（トリイソプロピル）シラン４．７mL（２１．９mmol）を滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
【０５０６】
工程Ｃ：
ＴＨＦ １５mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．５５ｇ（４．０mmol）の溶液に、ＢＨ３×ＴＨＦ １２mL（ＴＨＦ中１．０M、１２mmol）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを４５℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、過剰量のＢＨ３をＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着させた。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).
【０５０７】
工程Ｄ：
ＴＨＦ １０mL中のトリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シラン０．５３６ｇ（１．４５mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ １．５２mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
【０５０８】
調製例９ｅｉ：  ２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール６０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール３．２５４ｇ（２５mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、室温で撹拌した。２つ目の部分の４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
【０５０９】
工程Ｂ：
２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．８００ｇ（８．６５mmol）及びイミダゾール１．１７８ｇ（１７．３mmol）をＴＨＦ ２５mLに溶解し、クロロ（トリイソプロピル）シラン２．８mL（１３．０mmol）を溶液に滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、これを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]).
【０５１０】
工程Ｃ：
ＴＨＦ １５mL中の２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．４０ｇ（３．８４mmol）の溶液に、ＢＨ３×ＴＨＦ ７．７mL（ＴＨＦ中１．０M）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で加熱した。室温に冷ました後、過剰量のＢＨ３を、ＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着した。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+]).
【０５１１】
工程Ｄ：
ＴＨＦ １０mL中の２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シラン０．５４７ｇ（１．５６mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ １．６４mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
【０５１２】
調製例９ｅｊ：  ［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１当量をＭｅＯＨ（１mL／mmol）に溶解し、ＮａＨＣＯ３ １当量を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
【０５１３】
工程Ｂ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン
一般手順９Ｃと、この中間体を使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンを得た。
HRMS C15H15N2O3F3の計算値: 328.1035, 実測値: 329.1099 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H). 
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.
【０５１４】
工程Ｃ：  ［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、調製例９ｅｊを得た。
MS: (M+H)+ = 285.2.
【０５１５】
調製例９ｅｋ：  ［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：  ４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジン
（ヒドラジノメチル）ピリジン二塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジンを得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H). 
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.
【０５１６】
工程Ｂ：  ［２−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−３−イル］メタノール
４−［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジンから出発し、一般手順９Ｂを使用して、調製例９ｅｋを得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H). 
13C NMR: (125 MHz, DMSO-d6) = 51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
【０５１７】
調製例９ｅｌ：  ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｍ：  ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：  ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール及び５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールを最初に溶離する生成物として得た。
MS: (M+H)+ = 249.2. 
【０５１８】
２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピラゾールであった。
MS: (M+H)+ = 249.2.
【０５１９】
工程Ｂ１：  ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｌとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０５２０】
工程Ｂ２：  ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｍとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
【０５２１】
調製例９ｅｎ：  ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｏ：  ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ：  ５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール及び３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール
（２−メトキシフェニル）メチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールをを最初に溶離する生成物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.
【０５２２】
２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールであった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
【０５２３】
工程Ｂ１：  ［２−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｎとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０５２４】
工程Ｂ２：  ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｏとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０５２５】
調製例９ｅｐ：  ［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：  ５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾール
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び２−ブロモエチルエチルエーテルから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 215.2.
【０５２６】
工程Ｂ：  ［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［２−（２−エトキシエチル）ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｐ）を得た。
HRMS C8H14N2O2の計算値: 170.1055, 実測値: 171.1135 (M+H).
【０５２７】
調製例９ｅｑ：  ［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  ２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４８ｇ（１６５mmol）及びＮａＨＣＯ３ １３．８７ｇ（１６５mmol）を、ＭｅＯＨ １２０mLに溶解し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０５２８】
工程Ｂ：  ２−フルオロベンズアミジン
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン１２．６７ｇ（８１．５５mmol）をＡｃＯＨに０℃で溶解し、Ａｃ２Ｏ ９．２４mL（９７．８６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ ６３０mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ２ ４bar下、撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、揮発物を減圧下で除去して、２−フルオロベンズアミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 139.4.
【０５２９】
工程Ｃ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
２−フルオロベンズアミジンから出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 249.2.
【０５３０】
工程Ｄ：  ［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンから出発し、一般手順９Ａを使用して、［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｅｑ）を得た。
MS: (M+H)+ = 205.2.
【０５３１】
調製例９ｅｒ：  ［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：  Ｎ’，２−ジヒドロキシベンズアミジン
Ｈ２Ｎ−ＯＨ×ＨＣｌ １７．５ｇ（２５２mmol）をメタノール２５０mLに溶解し、次にＮａＨＣＯ３ ２１．１ｇ（２５２mmol）を加え、それを室温で３０分間撹拌した。次に２−ヒドロキシベンゾニトリル１５．０ｇ（１２６mmol）を加え、５時間還流した。混合物を０℃に冷却し、 それを濾過し、濾液を濃縮乾固した。水７５mLを加え、それを酢酸エチル３×７５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、明黄−褐色の結晶を与えた。
MS (ESI+): 153.2
【０５３２】
工程Ｂ：  ２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン１８．０ｇ（１１８mmol）を酢酸３５０mLに溶解し、無水酢酸１３．４mL（１４．４９ｇ、１４１．９mmol）を４０℃で滴下した。次にそれを５０℃で４５分間撹拌して、ＨＰＬＣによる１００％変換に達成した。Ｐｄ／Ｃ（７m/m％、Ｐｄ担持Ｃ、Strem Catalog No: 46-1900）１．２６ｇを加え、混合物をＨ２雰囲気４bar下、４時間撹拌して、１００％変換に達した。次にそれを、Celiteを通して濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、次に粗生成物にジエチルエーテル２０mLを加え、そのようにして得た混合物を１０分間超音波処理した。それを濾過し、沈殿物をジエチルエーテル３０mLで洗浄し、次に沈殿物を乾燥させて、明黄色の結晶を与えた。得られたアミジン酢酸塩をさらなる精製をせずに使用した。
【０５３３】
粗アミジンをメタノール３５０mLに溶解し、次にナトリウムメトキシド１６．０ｇ（２９５mmol）を室温で少しずつ加え、次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）２８．７ｇ（１６６mmol）を加え、反応混合物を３時間還流した。揮発物を蒸発させ、次にブライン１５０mLを加え、２N ＨＣｌを用いてｐＨを６にした。混合物を酢酸エチル３×１５０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS (ESI+): 247.2
【０５３４】
工程Ｃ：  ４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン
ＤＭＦ ６０mL中の２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール５．０６ｇ（２０．５mmol）の溶液に、炭酸セシウム７．７０ｇ（２３．６mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間、次に３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下（５５℃、１０mbar）で濃縮し、次にブライン６０mLを加え、それを酢酸エチル３×６０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ESI+): 264.2
【０５３５】
工程Ｄ：  ［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
５N ＨＣｌ（２２mL、１．２mL／mmol）をジオキサン２２mL（１．２mL／mmol）で希釈し、次に４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン４．８１ｇ（１８．２７mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下、５０℃で１６時間撹拌して、ＨＰＬＣにより９８％の変換に達した。反応混合物を０℃に冷却した。ナトリウムヒドロキシド５．６ｇ（１４０mmol）及びＫ２ＣＯ３溶液（１０％水溶液）を少しずつ添加することにより、ｐＨを９に調整した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム７９５mg（１．１５当量、２１mmol）を反応混合物に少しずつ加え、それを３０分間撹拌した。次にブライン２０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで抽出した。水相に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するISCO 80g Silica Goldカラムで精製して、調製例９ｅｒを白色の結晶として与えた。
MS (ESI+): 220.2
【０５３６】
調製例１０ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C43H44ClFN6O5S2の計算値: 842.2487, 実測値: 843.2660 (M+H).
【０５３７】
調製例１０ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ）０．９７５ｇ（１．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．７０２ｇ（４．５mmol）及びＰＰｈ３１．１８０ｇ（４．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．０３６ｇ（４．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C40H39ClFN5O5S2の計算値: 787.2065, 実測値: 788.2148 (M+H).
【０５３８】
調製例１０ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ）１．３９ｇ（２．００mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．９４ｇ（６．００mmol）及びＰＰｈ３１．５７ｇ（６．００mmol）を、乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．３８ｇ（６．００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). 
HRMS C41H42ClFN6O6S2の計算値: 832.2280, 実測値: 833.2332 (M+H).
【０５３９】
調製例１０ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｐ）１．８０ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
HRMS C44H46ClFN6O5S2の計算値: 856.2644, 実測値: 857.2743 (M+H). 
【０５４０】
調製例１０ｅ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｑ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2
【０５４１】
調製例１０ｆ：  （２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｒ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2
【０５４２】
調製例１１ａ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）４０３mg（０．８０mmol）、［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｅ）３７１mg（０．８５mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ５７mg（０．０８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（MS (M+H): 735.2）を得た。次にそれを溶解し、トルエン２mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M中０．４５mmol）０．４５mLを加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 579.2(両方のジアステレオマーについて)
【０５４３】
調製例１１ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）５０３mg（１．００mmol）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｇ）３７８mg（１．５０mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ２１mg（０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射によりに加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 549.0, (M-H): 547.0(両方のジアステレオマーについて)
【０５４４】
調製例１２：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）２５．００ｇ（８４．３１mmol）、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）３９．９４ｇ（１０１．２mmol）及びＫ３ＰＯ４５３．６９ｇ（２５２．９mmol）を、ＤＭＥ ３００mL及び水２００mLに溶解した。酢酸パラジウム９４６mg（４．２２１mmol）及びｎＢｕＰＡｄ２ ３．０２１ｇ（８．４３３mmol）を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で撹拌した。次にＤＭＥを蒸発させ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。濾過した固体にＭｅＣＮ １００mLを加え、それを超音波処理し、次にそれを濾過して、淡黄色の固体を調製例１２として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０５４５】
調製例１３：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２）２１．９５ｇ（５０．２０mmol）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ ５００mLに溶解し、次にそれを−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド５０．２０mL（１００．４mmol、ＴＨＦ中２M、ＥｔＰｈ、ヘキサン）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２５．４８ｇ（１００．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を蒸発させた；残留物をＤＣＭで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＣＮ ５０mLを加え、それを１０分間超音波処理し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、淡黄色の固体を調製例１３として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【０５４６】
調製例１４：  ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）３．００ｇ（５．３２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０６ｇ（９．０５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ３７７mg（０．５３mmol）及び炭酸セシウム５．２０５ｇ（１５．９７mmol）を、２５０mL容量のフラスコに入れた。ジオキサン８０mL及び水２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次に溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１４を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０５４７】
調製例１５ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．００mmol）を、ＭｅＣＮ １０mLに溶解し、次にＭｅＣＮ １０mLに懸濁したテトラフルオロホウ酸ニトロニウム１３９mg（１．０５mmol）を加え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). 
HRMS C25H22ClN3O6Sの計算値: 527.0918, 実測値: 528.0986 (M+H).
【０５４８】
調製例１５ｂ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）１．３３９ｇ（２．５３６mmol）を、ＭｅＯＨ ４０mLに溶解した。Selcat Q6 ２７０mgを加え、混合物をＨ２圧４atm下、４０℃で９０分間撹拌した。次にそれをCeliteを通して濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). 
HRMS C25H24ClN3O4Sの計算値: 497.1176, 実測値: 498.1259 (M+H).
【０５４９】
調製例１５ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）１００mg（０．２０mmol）を、乾燥トルエン０．５mLにＮ２下、溶解した。オルトクロロ酢酸トリエチル５７μL（０．３０mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｃを得た。
MS (M+H): 556.0.
【０５５０】
調製例１５ｄ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にヨウ素３０５mg（１．２mmol）及びＡｇ２ＳＯ４４０５mg（１．３mmol）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). 
HRMS C25H22ClIN2O4Sの計算値: 608.0034, 実測値: 609.0130 (M+H).
【０５５１】
調製例１５ｅ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＮＣＳ １４７mg（１．１mmol）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). 
HRMS C25H22Cl2N2O4Sの計算値: 516.0677, 実測値: 517.0772 (M+H).
【０５５２】
調製例１５ｆ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）１６９mg（０．３５mmol）をＴＨＦ２mLに溶解し、次にＮＢＳ ６４mg（０．３６mmol）を加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H). 
MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.
【０５５３】
特記の無い限り、調製例１６ａ〜１６ｇの化合物は、以下に記載の一般手順１６Ａを使用して得た。
【０５５４】
一般手順１６Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．５当量、適切なアルコール１．０当量及び炭酸セシウム１．５当量を、乾燥ＤＭＳＯ（調製例１ｄについて０．２５M）に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５５】
調製例１６ａ：  （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｇ）を使用して、本発明者らは調製例１６ａを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H). 
【０５５６】
調製例１６ｂ：  （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｄ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０５５７】
調製例１６ｃ：  （２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｅ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０５５８】
調製例１６ｄ：  ３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｂ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
【０５５９】
調製例１６ｅ：  （２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｚ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０５６０】
調製例１６ｆ：  （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂａ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０５６１】
調製例１６ｇ：  （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキプロパン酸エチル（調製例３ｂｈ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
【０５６２】
調製例１７ａ：  （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｂ：  （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ａ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーは調製例１７ａとして回収し、後から溶出したジアステレオマーは調製例１７ｂとして回収した。
調製例１７ａ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｂ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
【０５６３】
調製例１７ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｂ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４．５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｃとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０５６４】
調製例１７ｄ：  （２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｃ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４．５mLを、撹拌しながら窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｄとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０５６５】
調製例１７ｅ：  （２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｆ：  （２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｄ）０．６４７ｇ（１．２４mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール０．７６６ｇ（調製例５ａ）（２．８５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０８７ｇ（０．１２mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を含有する４つの立体異性体を最初に、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次に混合物のさらなる分離をキラルクロマトグラフィーにより達成した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した鏡像異性体をee＞９９．８％を有する調製例１７ｅとして回収し、後から溶出した鏡像異性体をee：９９．６％を有する調製例１７ｆとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
【０５６６】
調製例１７ｇ：  （２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｅ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｇとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
【０５６７】
調製例１７ｈ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｆ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｈとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
【０５６８】
調製例１７ｉ：  （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｊ：  （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｇ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーを調製例１７ｉとして、及び後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｊとして回収した。
調製例１７ｉ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｊ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
【０５６９】
調製例１８ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４４４mg（０．８５mmol）、２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｋ）２９７mg（１．００mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ６２mg（０．０８５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ３２６mg（１．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体を調製例１８ａとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H). 
HRMS C29H27ClN2O6Sの計算値: 566.1278, 実測値: 567.1360 (M+H).
【０５７０】
調製例１８ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｌ）３５１mg（１．２４mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１２分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１８ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). 
HRMS C29H27ClN2O5Sの計算値: 550.1329, 実測値: 551.1412 (M+H).
【０５７１】
調製例１８ｃ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｍ）４０３mg（１．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１００℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例１８ｃとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H). 
HRMS C28H24ClFN2O5Sの計算値: 554.1078, 実測値: 555.1166 (M+H).
【０５７２】
調製例１９ａ：  ３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）２．６７６ｇ（８mmol）、３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｃ）０．９３７ｇ（４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．９５５ｇ（６mmol）を、フラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１９ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
【０５７３】
調製例２０ａ：  （２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例２０ｂ：  （２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１９ａ）０．８５０ｇ（１．６mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．８５９ｇ（３．２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．１１０ｇ（０．１６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．０４３ｇ（３．２mmol）を、マイクロ波反応器管中に入れた。ジオキサン１６mL及びＨ２Ｏ ４．８mLを加え、混合物を窒素下、８０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。２M ＨＣｌで濾液のｐＨを７に調整し、次にそれを振盪した。水相をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４つの立体異性体を含有する混合物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより最初に分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次にこの混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／エタノール。先に溶出した生成物をee：９６．８％を有する調製例２０ａとして回収し、後から溶出した生成物をｅｅ＞９９．８％を有する調製例２０ｂとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.31 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
【０５７４】
調製例２１：  （２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｅ）１５．３９ｇ（４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１１．０８ｇ（６１．５mmol）及び炭酸セシウム２６．７１ｇ（８２mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を水２００mLに注ぎ、次にｐＨを約５とした。沈殿した生成物を濾過により回収した。
MS (M+H) = 519.0.
【０５７５】
調製例２２：（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２１）１．５５７ｇ（３．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．２８９ｇ（４．８mmol）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２２１９mg（０．３mmol）及び炭酸セシウム２．９３１ｇ（９．０mmol）を、３０mL容量のマイクロ波管中に入れた。ジオキサン１２mL及び水６mLの添加の後、反応物を、撹拌しながら、窒素下、１２０℃で２５分間マイクロ波反応器中で加熱した。水を反応混合物に加え、２M ＨＣｌでｐＨを５とした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２２として回収した。
MS (M+H) = 532.0.
【０５７６】
調製例２３ａ：  ［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３４．５０ｇ（１１６．３mmol）、［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ）５９．３２ｇ（１３９．６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２６５３mg（２．９０８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ２．０８５ｇ（５．８１７mmol）及びＫ３ＰＯ４ ７４．０９ｇ（３４９．０mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＥ４５０mL及び水１５０mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収して、調製例２３ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
【０５７７】
調製例２３ｂ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸４．２６ｇ（２５．０mmol）と２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール２．９５４ｇ（２５．０mmol）との混合物を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ １２５mLに溶解し、乾燥 Amberlyst 15 Ｈ＋イオン交換樹脂０．２ｇ（予めトルエンと共に蒸発した）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶液を、Celiteパッドを通して濾過し、それを２−ＭｅＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。得られた物質をさらなる精製をせずに使用した。
【０５７８】
工程Ｂ：
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３．５５８ｇ（１２．０mmol）、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３．６３６ｇ（工程Ａ、１４．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ６７．４mg（０．３mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２０．２１５ｇ（０．６mmol）及びＫ３ＰＯ４ ７．６４５ｇ（３６．０mmol）を、フラスコ中に入れた。ＤＭＥ ４５mL及び水１５mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２３ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).
【０５７９】
調製例２４ａ：  ［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ）３８．００ｇ（８１．２７mmol）を、乾燥ＴＨＦ １Ｌに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、 −７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド４８．７６mL（９７．５３mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２４．７５ｇ（９７．５３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
【０５８０】
調製例２４ｂ：  ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２３ｂ）１．４８ｇ（５．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド２．７５mL（５．５mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素１．６７５ｇ（６．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２４ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).
【０５８１】
調製例２５：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２４ａ）３７．８５ｇ（６３．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（調製例３ａｄ）１５．７１ｇ（７０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６２．３ｇ（１９１mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６５℃で撹拌した。それを氷水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ １００mLに溶解し、ＴＢＡＦ ７６．４mL（ＴＨＦ中１M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２５として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625.0055.
【０５８２】
調製例２６ａ：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）７．１ｇ（１２．６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４．４５ｇ（１５．１２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １２．３２ｇ（３２．８１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mL及びＤＭＳＯ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を９０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ａをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 821.0.
【０５８３】
調製例２６ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ａ）６．７ｇ（８．１５mmol）をエタノール７５mLに溶解し、次にＨＣｌ ７５mL（エタノール中１．２５M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｂをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 737.0.
【０５８４】
調製例２６ｃ：  （２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ｂ）５．５ｇ（７．４６mmol）、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）２．３ｇ（１４．９２mmol）及びトリフェニルホスフィン３．９１ｇ（１４．９２mmol）を、無水トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．６ｇ（１４．９２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｃをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 873.0.
【０５８５】
調製例２７：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ）４４１mg（０．６mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール２５２mg（１．８mmol）及びトリフェニルホスフィン４７２mg（１．８mmol）を、無水トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４１４mg（１．８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２７を得た。
MS: (M+H) = 856.6.
【０５８６】
調製例２８ａ：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２７）８５７mg（１．０mmol）をＤＣＭ ２０mLに溶解し、ＢＢｒ３ ５．３mL（ＤＣＭ中１M、５．３mmol）を０℃で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。それを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨを６とし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H). 
MS: (M+H) = 843.2.
【０５８７】
調製例２８ｂ：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
ジメトキシエタン５０mL及び水１５mL中の４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３．２１２ｇ（調製例１ｃ、１０．８３mmol）、Ｋ３ＰＯ４６．８９７ｇ（３２．４９mmol）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン３８８mg（１．０８３mmol）の溶液に、２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．６０９ｇ（調製例５ｄ、１６．３１mmol）及び酢酸パラジウム（II）７２９mg（１．０８３mmol）を加え、それを窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２N ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
【０５８８】
工程Ｂ：
工程Ａの生成物２．７０６ｇ（８．３５mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド５mL（ＴＨＦ中２M、１０mmol）を滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。さらなるリチウムジイソプロピルアミド４．５mL（ＴＨＦ中２M、９mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続け、次にヨウ素４．２２３ｇ（１６．６４mmol）を反応混合物に加えた。３０分後、それを室温に温めたままにした。次に水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に加え、次にそれをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 452.0.
【０５８９】
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物２．０５５ｇ（４．５７mmol）、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５４０ｇ（調製例ＢＡ５、５．４５９mmol）及び炭酸セシウム２．９６５ｇ（９．１０mmol）を、ジオキサン３０mL及び水１０mLに溶解し、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）３２２mg（ＡｔａＰｈｏｓ、０．４５４８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整し、それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 479.0.
【０５９０】
工程Ｄ：
tert−ブタノール４０mL中の工程Ｃの生成物１．８２４ｇ（３．８０５mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル２．５２９ｇ（調製例３ａｈ、７．６１０mmol）に、炭酸セシウム５．００５ｇ（１５．３６mmol）を加え、さらなる変換が得られなくなるまで、それを６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを与えた。
MS: (M+H)+ = 775.0.
【０５９１】
工程Ｅ：
工程Ｄの生成物１．３７３ｇ（１．７７１mmol）をＨＣｌ ５０mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。それを室温に冷まし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ｂを与えた。
HRMS C37H32ClFN4O7Sの計算値: 730.1664; ; 実測値 731.1746 (M+H).
【０５９２】
調製例２９：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（Ｉａ）の工程Ａと、適切なアルコール誘導体として（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例２９を得た。
HRMS C42H41Cl2FN6O5Sの計算値: 830.2220; 実測値831.2275 (M+H).
【０５９３】
調製例３０：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）４３．００ｇ（７６．３３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート（調製例３ｂｒ）３４．３ｇ（８３．９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３７４．６２ｇ（２２９mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール２００mL及びＤＭＳＯ ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、８０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ２５０mL及びＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２５０に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＨＣｌ塩を飽和１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３０を得た。
HRMS C43H44ClIN6O6Sの計算値: 934.1776, 実測値: 468.0966及び 468.0966 (2つのジアステレオマーについて)(M+2H)
【０５９４】
調製例３１：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、適切なボロン酸誘導体として４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、調製例３１をジアステレオマーの混合物として得た。
HRMS C49H49ClN6O7Sの計算値: 900.3072; 実測値451.1630 (M+2H).
【０５９５】
調製例３２：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、及び２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｐ）４０３mg（１．０５mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３ ９７７mg（３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ ０．４７３ｇ（１．１６mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ １mg（０．１mmol）及びＨ２Ｏ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、調製例３２を得た。
MS: (M+H)+ = 865.2; (M-H)- = 863.0.
【０５９６】
調製例３３：  （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）３５１mg（１．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９７７mg（３mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ ４７３mg（１．２mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）、及びＨ２Ｏ ５mLを混合物に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収した。
MS: (M+H)+ = 829.2.
【０５９７】
工程Ｂ：
この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ ３mL及びＥｔＯＨ ４mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３３を得た。
MS: (M+H)+ = 785.2. (M-H)- = 783.0.
【０５９８】
調製例３４：  ２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
工程Ａ：  ２−（２−tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルヘミオキシラート１．４４１ｇ（５mmol）をＡＣＮ １０mLに溶解し、次に２−ブロモエタノール１．２５ｇ（１０mmol）及びＫ２ＣＯ３ ２．０７３ｇ（１５mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
【０５９９】
工程Ｂ：  ２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
上記工程Ａから得られた中間体０．４６４ｇ（１．９mmol）を乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、０ｏＣに冷却した。１M（ＴＨＦ中）ＬｉＡｌＨ４溶液５．７mLをＮ２下で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。次に水２１５μL、１５％ＮａＯＨ溶液２１５μLを加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製例３４を得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
13C-NMR: (500 MHz, dmso-d6) δppm 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.
【０６００】
調製例３５ａ：  酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体としてアセチルクロリドを使用して、調製例３５ａを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)
【０６０１】
調製例３５ｂ：  ２，２−ジメチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２，２−ジメチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H)
【０６０２】
調製例３５ｃ：  プロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化プロパノイルを使用して、調製例３５ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)
【０６０３】
調製例３５ｄ：  ２−メチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２−メチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)
【０６０４】
調製例３５ｅ：  ２−メトキシ酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体をして塩化メトキシアセチルを使用して、調製例３５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)
【０６０５】
調製例３６：  （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸として（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸（調製例５ｘ）を使用して、本発明者らは、鈴木カップリングの間に完全な脱シリル化を観察した。粗生成物の、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 788.0
【０６０６】
調製例３７：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸エステルとして［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｙ）を使用した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル中間体を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 979.2.
【０６０７】
得られた中間体を乾燥ＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M）１．２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M-H): 821.0.
【０６０８】
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、適切なフェノール誘導体としてこの中間体を使用し、そして適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、調製例３７をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 948.8.
【０６０９】
調製例３８：  （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３７）２．００ｇ（２．１０mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。ＮＨ４ＣＯ３でｐＨを約６に調整し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、調製例３８をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 904.8.
【０６１０】
調製例ＢＡ１：  ４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
３−ブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．７８２ｇ（３．６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン３．６２６ｇ（１４mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ０．７８３ｇ（１．０７mmol）及びＫＯＡｃ ２．１０２ｇ（２１．４mmol）を、Ｎ２下、ジオキサン４mLに溶解した。それを６０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ１を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C12H15BO2S2の計算値: 266.0607, 実測値: 267.0682 (M+H).
【０６１１】
調製例ＢＡ２：  ４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．９８２ｇ（７．０mmol）をＮ２下、ＴＨＦ ４０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ７mL（ヘキサン中１．６M、７．０mmol）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．６mL（７．７mmol）を加え、１０分間の撹拌の後、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＴＨＦで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ２を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
【０６１２】
調製例ＢＡ３：  ２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＬｉＣｌ ０．８０１ｇ（１９mmol）をＮ２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ ０．９１１ｇ（３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ ３０mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ２ＡｌＨ ０．１５mL（ＴＨＦ中１M、０．１５mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゼン３．３１３ｇ（１５mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４mL（２０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ３を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
【０６１３】
調製例ＢＡ４：  ２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２Ｌ容量のフラスコ中、５−ブロモ−２−フロ酸５７．７ｇ（３００mmol）及びSelectfluor（セレクトフルオル）１０８．１ｇ（３００mmol）を、ペンタン９００mLに加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液２７０mL（３００mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をペンタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過して乾燥させた３口の４Ｌ容量のフラスコに入れた。得られた溶液をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ４５０mLで希釈し、次に−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １８mL（ヘキサン中１０M、１８０mmol）を滴下（温度＜−６５℃）し、次に反応混合物を５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３６mL（１８０mmol）をゆっくりと加え（温度＜−７０℃）、反応混合物を１０分間撹拌した。冷却装置を取り外し、反応混合物を−１５℃に温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液６００mLでクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例ＢＡ４を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M+]).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).
【０６１４】
調製例ＢＡ５：  ２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ：
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０mmol）をアセトン（５mL）に溶解した。クロロ（メトキシ）メタン１．２０ｇ（１５mmol）及びＫ２ＣＯ３ ２．７６ｇ（２０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
【０６１５】
工程Ｂ：
ＬｉＣｌ ０．３１９ｇ（７．５mmol）をＮ２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ ０．３６６ｇ（１５mmol）及び乾燥ＴＨＦ １５mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ２ＡｌＨ ０．０６mL（ＴＨＦ中１M、０．０６mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン１．４１６ｇ（６mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５mL（７．５mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). 
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]). 
【０６１６】
本発明の化合物は、軸不斉を示した。それらは、アトロプ異性体の混合物として、又は個々のアトロプ異性体として単離することができる（Ｓａ又はＲａ）。
【０６１７】
一般手順（Ｉａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を無水トルエン（フェノールの場合、０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０６１８】
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０６１９】
一般手順（Ｉｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ａ）１当量、適切なボロン酸誘導体３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦ（調製例１０ａの場合、０．１M）に溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０６２０】
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０６２１】
実施例１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１を得た。HRMS C36H36ClFN4O5Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2147 (M+H).
【０６２２】
実施例２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２を得た。HRMS C40H42ClFN4O6Sの計算値: 760.2498; 実測値 761.2550 (M+H).
【０６２３】
実施例３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ） ２１１mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）をＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０６２４】
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３を得た。HRMS C37H35ClF4N4O5Sの計算値: 758.1953; 実測値 759.1999 (M+H).
【０６２５】
実施例４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２，２−ジフルオロエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４を得た。HRMS C37H36ClF3N4O5Sの計算値: 740.2047; 実測値 741.2119 (M+H).
【０６２６】
実施例５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５を得た。HRMS C45H50ClFN6O5Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1674 (M+2H).
【０６２７】
実施例６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６を得た。HRMS C45H50ClFN6O5Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1679 (M+2H).
【０６２８】
実施例７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）メタノール（Tabei K. et al., J. Heterocyclic Chem. 1985 22, 569-574に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例７を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1444 (M+2H).
【０６２９】
実施例８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８を得た。HRMS C42H42ClFN6O7Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1340 (M+2H).
【０６３０】
実施例９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−メチル−１，２−イソオキサゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９を得た。HRMS C40H39ClFN5O6Sの計算値: 771.2294; 実測値 386.6226 (M+2H).
【０６３１】
実施例１０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０を得た。HRMS C41H38ClF2N5O5Sの計算値: 785.2250; 実測値 393.6212 (M+2H).
【０６３２】
実施例１１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール（調製例９ｅａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１１を得た。HRMS C45H41ClFN5O6Sの計算値: 833.2450; 実測値 417.6304 (M+2H).
【０６３３】
実施例１２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）メタノール（WO 02/42305A1に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２を得た。HRMS C45H46ClFN6O6Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1494 (M+2H).
【０６３４】
実施例１３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−エトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３を得た。HRMS C43H43ClFN5O6Sの計算値: 811.2607; 実測値 406.6361 (M+2H).
【０６３５】
実施例１４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４を得た。HRMS C41H39ClFN5O5Sの計算値: 767.2344; 実測値 384.6257 (M+2H).
【０６３６】
実施例１５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｄｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１５を得た。HRMS C46H50ClFN6O5Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1688 (M+2H).
【０６３７】
実施例１６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチル−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６を得た。HRMS C42H41ClFN5O5Sの計算値: 781.2501; 実測値 391.6327 (M+2H).
【０６３８】
実施例１７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７を得た。HRMS C42H38ClF4N5O5Sの計算値: 835.2218; 実測値 836.2334 (M+H).
【０６３９】
実施例１８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）−４−ピリジル］メタノール（調製例９ｅｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８を得た。HRMS C45H41ClFN5O5S2の計算値: 849.2222; 実測値 425.6192 (M+2H).
【０６４０】
実施例１９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−クロロ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９を得た。HRMS C41H38Cl2FN5O5Sの計算値: 801.1955; 実測値 802.2017 (M+H).
【０６４１】
実施例２０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０を得た。HRMS C45H46ClFN6O6Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1490 (M+2H).
【０６４２】
実施例２１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１を得た。HRMS C42H41ClFN5O6Sの計算値: 797.2450; 実測値 399.6302 (M+2H).
【０６４３】
実施例２２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２を得た。HRMS C44H45ClFN5O7Sの計算値: 841.2712; 実測値 421.6410 (M+2H).
【０６４４】
実施例２３  （２Ｒ）−３−｛２−［（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２３を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1528 (M+2H).
【０６４５】
実施例２４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1465 (M+2H).
【０６４６】
実施例２５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５を得た。HRMS C41H37ClF4N6O5Sの計算値: 836.2171; 実測値 837.2295 (M+H).
【０６４７】
実施例２６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６を得た。HRMS C43H42ClFN6O5Sの計算値: 808.2610; 実測値 405.1363 (M+2H).
【０６４８】
実施例２７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２７を得た。HRMS C46H41Cl2FN6O5Sの計算値: 878.2220; 実測値 879.2355 (M+H).
【０６４９】
実施例２８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２８を得た。HRMS C45H46ClFN6O5Sの計算値: 836.2923; 実測値 419.1537 (M+2H).
【０６５０】
実施例２９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェニルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９を得た。HRMS C46H42ClFN6O5Sの計算値: 844.2610; 実測値 423.1363 (M+2H).
【０６５１】
実施例３０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３０を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H).
【０６５２】
実施例３１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３１を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6373 (M+2H).
【０６５３】
実施例３２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6337 (M+2H).
【０６５４】
実施例３３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３３を得た。HRMS C44H40ClFN6O5S2の計算値: 850.2174; 実測値 851.2245 (M+H).
【０６５５】
実施例３４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３４を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6358 (M+2H).
【０６５６】
実施例３５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３５を得た。HRMS C44H40ClFN6O6Sの計算値: 834.2403; 実測値 835.2443 (M+H).
【０６５７】
実施例３６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チアゾリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｘ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６を得た。HRMS C43H39ClFN7O5S2の計算値: 851.2127; 実測値 426.6120 (M+2H).
【０６５８】
実施例３７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７を得た。HRMS C42H42ClFN6O5Sの計算値: 796.2610; 実測値 399.1381 (M+2H).
【０６５９】
実施例３８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 825.2998 (M+H).
【０６６０】
実施例３９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３９を得た。HRMS C44H44ClFN6O5Sの計算値: 822.2766; 実測値 412.1458 (M+2H).
【０６６１】
実施例４０  （２Ｒ）−３−｛２−［（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４０を得た。HRMS C47H44ClFN6O5Sの計算値: 858.2766; 実測値 430.1471 (M+2H).
【０６６２】
実施例４１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４１を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1459 (M+2H).
【０６６３】
実施例４２  （２Ｒ）−３−｛２−［（２−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４２を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1500 (M+2H).
【０６６４】
実施例４３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４３を得た。HRMS C44H47ClFN7O5Sの計算値: 839.3032; 実測値 420.6614 (M+2H).
【０６６５】
実施例４４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４４を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1439 (M+2H).
【０６６６】
実施例４５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４５を得た。HRMS C42H42ClFN6O6Sの計算値: 812.2559; 実測値 813.2622 (M+H).
【０６６７】
実施例４６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｚ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４６を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2790 (M+H).
【０６６８】
実施例４７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４７を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 827.2783 (M+H).
【０６６９】
実施例４８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８を得た。HRMS C44H47ClFN7O6Sの計算値: 855.2981; 実測値 428.6583 (M+2H).
【０６７０】
実施例４９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４９を得た。HRMS C43H40ClFN8O5Sの計算値: 834.2515; 実測値 418.1327 (M+2H).
【０６７１】
実施例５０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５０を得た。HRMS C45H48ClFN8O5Sの計算値: 866.3141; 実測値 434.1640 (M+2H).
【０６７２】
実施例５１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５１を得た。HRMS C42H39ClFN9O5Sの計算値: 835.2467; 実測値 418.6292 (M+2H).
【０６７３】
実施例５２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５２を得た。HRMS C44H45ClFN7O6S: 853.2825; 実測値 427.6484 (M+2H).
【０６７４】
実施例５３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５３を得た。HRMS C43H45ClFN7O6Sの計算値: 841.2825; 実測値 421.6505 (M+2H).
【０６７５】
実施例５４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５４を得た。HRMS C41H40ClFN6O6Sの計算値: 798.2403; 実測値 400.1284 (M+2H).
【０６７６】
実施例５５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５５を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1442 (M+2H).
【０６７７】
実施例５６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５６を得た。HRMS C46H42ClFN6O6Sの計算値: 860.2559; 実測値 431.1333 (M+2H).
【０６７８】
実施例５７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５７を得た。HRMS C42H42ClFN6O6Sの計算値: 812.2559; 実測値 407.1342 (M+2H).
【０６７９】
実施例５８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５８を得た。HRMS C42H39ClF4N6O6Sの計算値: 866.2276; 実測値 434.1195 (M+2H).
【０６８０】
実施例５９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５９を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6442 (M+2H).
【０６８１】
実施例６０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール（調製例９ａｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６０を得た。HRMS C45H44ClFN8O6Sの計算値: 878.2777; 実測値 440.1451 (M+2H).
【０６８２】
実施例６１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６１を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1423 (M+2H).
【０６８３】
実施例６２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６２を得た。HRMS C43H41ClF4N6O6Sの計算値: 880.2433; 実測値 441.1294 (M+2H).
【０６８４】
実施例６３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６３を得た。HRMS C43H44ClFN6O7Sの計算値: 842.2665; 実測値 422.1385 (M+2H).
【０６８５】
実施例６４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６４を得た。HRMS C44H46ClFN6O7Sの計算値: 856.2821; 実測値 429.1497 (M+2H).
【０６８６】
実施例６５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６５を得た。HRMS C41H40ClFN6O5S2の計算値: 814.2174; 実測値 815.2260 (M+H).
【０６８７】
実施例６６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６６を得た。HRMS C44H46ClFN6O6S2の計算値: 872.2593; 実測値 437.1384 (M+2H).
【０６８８】
実施例６７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６７を得た。HRMS C43H44ClFN6O6S2の計算値: 858.2436; 実測値 430.1286 (M+2H).
【０６８９】
実施例６８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８を得た。HRMS C40H38ClFN6O5Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2358 (M+H).
【０６９０】
実施例６９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６９を得た。HRMS C40H40ClFN6O5Sの計算値: 770.2453; 実測値 771.2527 (M+H).
【０６９１】
実施例７０  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０を得た。HRMS C43H46ClFN6O5Sの計算値: 812.2923; 実測値 813.3030 (M+H).
【０６９２】
実施例７１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７１を得た。HRMS C42H44ClFN6O5Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1469 (M+2H).
【０６９３】
実施例７２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７２を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1559 (M+2H).
【０６９４】
実施例７３  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３を得た。HRMS C45H48ClFN6O5Sの計算値: 838.3079; 実測値 839.3165 (M+H).
【０６９５】
実施例７４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４を得た。HRMS C45H42ClFN6O5Sの計算値: 832.2610; 実測値 833.2656 (M+H).
【０６９６】
実施例７５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５を得た。HRMS C44H46ClFN6O6Sの計算値: 840.2872; 実測値 841.2913 (M+H).
【０６９７】
実施例７６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７６を得た。HRMS C41H42ClFN6O5Sの計算値: 784.2610; 実測値 785.2679 (M+H).
【０６９８】
実施例７７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７７を得た。HRMS C41H39ClF4N6O5Sの計算値: 838.2327; 実測値 839.2389 (M+H).
【０６９９】
実施例７８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７８を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1464 (M+2H).
【０７００】
実施例７９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７９を得た。HRMS C47H46ClFN6O6Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1531 (M+2H).
【０７０１】
実施例８０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８０を得た。HRMS C46H50ClFN6O5Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1679 (M+2H).
【０７０２】
実施例８１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８１を得た。HRMS C42H44ClFN6O5Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1433 (M+2H).
【０７０３】
実施例８２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８２を得た。HRMS C44H48ClFN6O5Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3123 (M+H).
【０７０４】
実施例８３  （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８３を得た。HRMS C43H46ClFN6O5Sの計算値: 812.2923; 実測値 407.1551 (M+2H).
【０７０５】
実施例８４  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８４を得た。HRMS C43H43ClF4N6O5Sの計算値: 866.2640; 実測値 434.1385 (M+2H).
【０７０６】
実施例８５  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８５を得た。HRMS C44H48ClFN6O5Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3206 (M+H).
【０７０７】
実施例８６  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８６を得た。HRMS C43H46ClFN6O6Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1505 (M+2H).
【０７０８】
実施例８７  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８７を得た。HRMS C43H47ClFN7O5Sの計算値: 827.3032; 実測値 414.6592 (M+2H).
【０７０９】
実施例８８  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８８を得た。HRMS C42H44ClFN6O6Sの計算値: 814.2716; 実測値 408.1423 (M+2H).
【０７１０】
実施例８９  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８９を得た。HRMS C43H46ClFN6O6Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1510 (M+2H).
【０７１１】
実施例９０  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９０を得た。HRMS C44H48ClFN6O7Sの計算値: 858.2978; 実測値 430.1571 (M+2H).
【０７１２】
実施例９１  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９１を得た。HRMS C40H38ClFN6O5Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2422 (M+H).
【０７１３】
実施例９２  （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９２を得た。HRMS C40H40ClFN6O5Sの計껧ꒀ›㜷⸰㐲㌵※껥겸胥₤㜷⸱㔲㌲⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯ₓ袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢뮼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯鎼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯扵䌾䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㜠㠶㈮㤲㬷龮룦ꒀ㜠㤶㈮㜳‹䴨䠫⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈뷯銼裢뮼볯醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼ꫨ붣뻤馼뷯薽볯銂臩螈臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤馼볯銂뻥龁胣䢂䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹢汃乆猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵匾臣袨껧ꒀ›㌸⸳㔲㈶※껥겸胥₤㌸⸴㘲〲⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯ₕ袼볯늼볯銈볯銈뷯銼裢뮼볯醼裢隃菣ꮃ裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢醼볯��銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뾪ꏨ设볯薽뷯覼苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯閼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯扵䌾䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㠠㌱㈮㜸㬵龮룦ꒀ㠠㐱㈮㘹‴䴨䠫⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯銼裢鮽볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣钃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼ꫨ붣뻤馼뷯蒽볯銂臩螈臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤馼볯銂뻥龁胣䢂䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹢汃乆猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾臣袨껧ꒀ›㈸⸹㠲㔲※껥겸胥₤㌸⸰㠲㘷⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯ₗ袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뾪ꏨ设볯薽뷯覼苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯鞼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰳猯扵䌾䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㠠㔱㈮㘶㬸龮룦ꒀ㐠㠰㘮㈴‷䴨㈫⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯ₘ袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣��膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼菣궃菣뎃藩㲸牢ਾ†룤겈触蚠볯ꦼ뷯覼臣膀苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯颼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯扵䌾䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㜠㜵㈮㌱㬷龮룦ꒀ㜠㠵㈮㐲‵䴨䠫⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼†볯銼볯覼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈뷯뮼볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽菣궃菣뎃藩㲸牢ਾ†룤겈触蚠볯ꦼ뷯覼臣膀볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뾪ꏨ设볯莽뷯覼苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯馼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯扵䈾䍲䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㠠㘷ㄮ〵㬸龮룦ꒀ㐠㤳〮㘸‴䴨㈫⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯銼裢鮽볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣뮼볯銈菣袃苣랂裢閼裢袼볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼ꫨ붣뻤馼뷯莽볯銂臩螈臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤醼볯邼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯扵䌾䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪��潧樮≰㘾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺁꣨鞮胥㪤㠠〸㈮㠲㬰龮룦ꒀ㐠ㄴㄮ㈲‹䴨㈫⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼†볯銼볯覼裢鎼裢鮽볯銈볯袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯鞃菣醃菣뢅戼㹲 肸裨讉ꃩ袼볯膽볯ꢁ胣袼볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣袼ꫨ붣뻤馼뷯膽볯銂臩螈臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤醼볯醼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯扵䈾䍲䙬㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㠠㘴ㄮ〴㬲龮룦ꒀ㐠㐲〮㜷‵䴨㈫⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯銼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈뷯銼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽菣궃菣뎃藩㲸牢ਾ†룤겈触蚠볯ꦼ뷯覼臣膀볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣銂臩螈臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣鞁臣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤醼볯銼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴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›㈷⸰〲ㄲ※껥겸胥₤㈷⸱ㄲ㐰⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯钼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯閼裢ꢂ菣讃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩㲸牢ਾ†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯隼裢袼볯銈菣궃菣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅볯龮雦设볯鞼볯覼銼볯涗袼볯躼볯鎼볯涖潭覼胣钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯銈菣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃銼볯涘袼볯躼볯颼浭汯볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢銼볯涓袼볯躼볯鞼볯涒潭覼迥뎁볯钽뷯낼뷯辽뷯ₓ볯涓袼볯躼볯邼볯涔潭覼苣膀苣ꪂ苣떂菣₳볯躼볯邼䱭臣뒰邼볯醼볯涐꺁럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣龁胣閁苣ꪁ苣覤迦貁ꛨ龯臣貂臣辁臣讂臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ냦銂铧蒁臣꾂苣뎃菣鞁胣銼⁍볯ꎼ뷯뚺뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ䡰苣閼臣鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣뚺鯩늶臣鞁臣銼볯涕⁍볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬��灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶迥뎁볯薽볯꺼苣뾽铧馁苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀껥붖뻤閼볯钼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾臣袨껧ꒀ›㠶⸸ㄲ㈲※껥겸胥₤㠶⸹ㄲ㠷⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯閼†볯銼볯覼裢銼裢鮽볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼껥붖뻤閼볯鞼볯₉볯颼볯涓袼볯躼볯颼浭汯볯膀볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣₳볯躼볯邼䱭볯鎼볯颼浭汯볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯躼볯銼뷯袼볯躼볯涙潭覼迥뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢韃뷯邽뷯蚽銼볯涙袼볯躼볯钼浭汯볯銂胣뢂苣궂苣뎃钼䱭臣뒰醼䱭臣랷郥ꦉ臣뚺꟨鞁臣芀臣覂臣讂ꓥ鮏臣뎦꿥閁苣ꪁ臣ꪁ苣뺁臣膀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ룤ꞁꫧꂴ룤膀볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣뒰苣ꢔ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣膀볯䶒ꢼ볯貽뫦늶苣뾽铧鞁臣炦銂볯ꮁ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ볯閼䵭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誏臣궼뷯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣龮雦设볯颼볯銂뻥龁胣䢂䵒⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹢汃㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾猼扵砠��獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢꺁꣨鞮胥㪤㜠㈰㈮㜲㬹龮룦ꒀ㜠㌰㈮㌳‷䴨䠫⸩㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯ₖ袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽裢隼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣鶽裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈뷯뮼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯閼볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵覼裢閼裢鮽볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣鶽菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩袼껥붖뻤閼볯鞼볯₉볯邼볯涐袼볯躼볯鞼浭汯볯膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃銼볯閼杭볯醼볯鎼볯涕潭覼胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵钼볯邼杭볯醼볯鎼볯涕潭覼迥뎁볯钽뷯낼뷯辽뷯ₓ볯馼杭볯邼볯邼볯鞼浭汯볯銂胣뢂苣궂苣뎃鎼䱭臣뒰邼볯鞼볯涕꺁럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧许胣鞼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ냦銂铧蒁臣꾂苣뎃菣鞁胣銼⁍볯ꎼ뷯뚺뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ䡰苣閼臣鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣뚺鯩늶臣鞁臣銼볯涕⁍볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶迥뎁볯薽볯꺼苣뾽铧馁苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀껥붖뻤閼볯隼苣鞾臣芀剈卍䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾臣袨껧ꒀ›㌷⸸㈲㤷※껥겸胥₤㌷⸹㌲㠵⠠⭍⥈ਮ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鞼†볯銼볯覼裢銼裢뮼볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈뷯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯��苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣붼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼⼼㹵戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢隼裢ꢃ菣覃裢膃苣躃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯뾪ꏨ设볯閼볯₉볯邼볯涐袼볯躼볯邼浭汯볯膀볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾볯鎼볯涐袼볯躼볯邼浭汯볯膀苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣銈整瑲裢隃菣ꮃ鎼볯銼杭볯銼볯钼볯涐潭覼迥뎁볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ鎼볯隼杭볯銼볯钼볯涐潭覼苣뺹蟧袃菣ꢂ菣₳볯邼䱭臣뚺꟨鞁胣閁苣ꪁ苣覤迦貁ꛨ龯臣貂臣辁臣讂臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣뚺鯩늶臣鞁臣꒼볯궼迥뎁볯薽볯ꢼ苣뾽铧馁苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣벃菣銈菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅苣膃菣銂룤袁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯骼⼼㹵戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯뎼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹢볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣벃菣銈菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣뢅苣膃菣₫볯钼볯涕袼볯躼볯馼浭汯볯膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣₫볯隼볯涔袼볯躼볯邼浭汯볯膀볯钽뷯낼뷯辽뷯ₓ볯邼볯涖袼볯躼볯閼浭汯볯誏臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鎼볯醼杭볯醼볯銼볯涐潭覼苣膀볯ꢼ볯₦볯躼볯涕ꢁ냦₴볯躼볯涕꺁럦袐觧ꮁ뫦ꎧ臣龁胣閁苣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