(57)【要約】      （修正有）【課題】忍容性及び急性毒性並びに保存安定性に関する特性が向上したインシチュ形成型デポー医薬製剤の提供。【解決手段】生分解性ポリマーと、分子量が４５０＜Ｍｗ＜６５０Ｄａであり、化学的に不活性な末端基を有し、８〜２０℃の温度に凝固点を有するポリ（エチレン）グリコールと、薬学的に活性な物質と、必要に応じて添加剤と、０．５％未満の生物学的に許容される有機溶媒とを含む注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射可能なインシチュ形成型デポー製剤であって、
ｉ）薬学的に活性な物質、
ｉｉ）分子量が４５０＜Ｍｗ＜６５０Ｄａであり、化学的に不活性な末端基を有し、８
〜２０℃の温度に凝固点を有するポリ（エチレン）グリコール、
ｉｉｉ）生分解性ポリマー、および必要に応じて
ｉｖ）添加剤
を含む、前記注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項２】
上記不活性な末端基がアルコキシ基である、請求項１に記載の注射可能なインシチュ形
成型デポー製剤。
【請求項３】
上記ポリ（エチレン）グリコールがＰＥＧ５００−ＤＭＥである、請求項１または２に
記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項４】
上記ポリマーが、ＰＬＡまたは直鎖状もしくは分岐状ＰＬＧＡである、請求項１〜３の
いずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項５】
上記生分解性ポリマーが、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリラクチ
ドまたはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、請求項１〜４のいずれか一項に記
載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項６】
有機溶媒を含まない、請求項１〜５のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成
型デポー製剤。
【請求項７】
上記薬学的に活性な物質が、小型分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化
物、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡから選択される、請求項１〜６のいずれか
一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項８】
上記薬学的に活性な物質が、ビスホスホネートまたはソマトスタチン類似体である、請
求項１〜７のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項９】
上記薬学的に活性な物質が、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）
Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモエートまた
はジアスパルテートである、請求項８に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
【請求項１０】
デポー製剤の製造方法であって、
ｉ）分子量が少なくとも４５０Ｄａ〜６５０Ｄａ未満であり、不活性な末端基を有し、
融点が＜１５℃であって、かつ、２５℃で液体であるＰＥＧに、生分解性ポリマーを溶解
し、
ｉｉ）薬学的に活性な物質と、必要に応じて添加剤とを添加して溶液または懸濁液とし
、
ｉｉｉ）懸濁液が得られた場合には、適当な粒子径の縮小方法により、所望の平均粒子
径まで製剤を摩砕する
工程を含む、前記方法。
【請求項１１】
デポー製剤の製造方法であって、
ｉ）分子量が少なくとも４５０Ｄａ〜６５０Ｄａ未満であり、不活性な末端基を有し、
融点が＜１５℃であって、かつ、２５℃で液体であるＰＥＧに、薬学的に活性な物質を溶
解し、
ｉｉ）生分解性ポリマーを添加して溶液または懸濁液とし、
ｉｉｉ）懸濁液が得られた場合には、適当な粒子径の縮小方法により、所望の平均粒子
径まで製剤を摩砕する
工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
有機共溶媒を使用しない、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記ポリマーが、ＰＬＡまたは直鎖状もしくは分岐状ＰＬＧＡである、請求項１０〜１
２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
上記生分解性ポリマーが、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度（クロロホルム中０
．１％濃度、２５℃）を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
上記薬学的に活性な物質が、小型分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化
物、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡから選択される、請求項１０〜１４のいず
れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
上記薬学的に活性な物質がソマトスタチン類似体である、請求項１０〜１５のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項１７】
上記薬学的に活性な物質が、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）
Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモエートまた
はジアスパルテートである、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
薬学的に活性な物質を含む医薬組成物であって、請求項１０〜１７のいずれか一項に記
載の方法によって得られる、前記組成物。
【請求項１９】
注射用である、請求項１〜９または１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記活性物質が１〜１２週間にわたって放出される、請求項１〜９または１８のいずれ
か一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜９または１８のいずれか一項に記載の組成物と、使用説明書とを含む、プレ
フィルドシリンジ。
【請求項２２】
非経口投与用医薬組成物における溶媒としてのＰＥＧ５００ＤＭＥの使用。
【請求項２３】
非経口投与が、静脈内、筋肉内または皮下注射である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
注射用医薬組成物であって、組成物の総重量の５０％〜９９．５％のＰＥＧ５００ＤＭ
Ｅを含む、前記注射用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、具体的には薬学的に活性な物質を含む注射可能なインシチュ形成
型デポー製剤（injectable in situ forming depot formulation）、並びに、当該デポー
製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インシチュ形成型デポー剤は、特定のクラスのポリマーデリバリーシステムのことであ
り、適用後に相分離によってポリマーが固化するため、繊細な分子の場合にも直接的な製
造が可能であり、適用が容易であるという利点を有する。頻繁に使われるポリ（Ｄ，Ｌラ
クチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のような生分解性ポリマーを用いた場合には、
デポー剤は時間をかけて分解する。現在、Atridox（登録商標）およびEligard（登録商標
）の二種類の注射可能なインシチュ形成型デポー剤が市販されている。両製品とも、Ｄｕ
ｎｎら（非特許文献１）によってAtrigel´s technologyで開発されたものであり、１−
メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に溶解したＰＬＧＡと、水混和性溶媒と、原薬粉末
（適用前に溶液に懸濁させる）とを含むものである。
【０００３】
注射可能なインシチュ形成型デポー剤は魅力的である一方、同時に挑戦的な適用システ
ムでもある。化学的相溶性、局所忍容性および急性毒性以外に、注射可能なインシチュ形
成型デポー剤にとって重要なファクターは、液体としての保存安定性である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】H. B. Ravivarapu, K. L. Moyer, R. L. Dunn, International Journal of Pharmaceutics, 194 (2000) 181-191
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、今回、忍容性（tolerability）および急性毒性並びに保存安定性に関する特
性が向上したインシチュ形成型デポー医薬製剤を提供する。当該医薬製剤は利用が簡便で
あり、そのまま使用できる注射可能なデポー製剤に特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一態様において、
（１）  疎水性または親水性の薬学的に活性な物質、
（２）  生分解性ポリマー、
（３）  ８〜２０℃の温度に凝固点を有する生体適合性の水混和性溶媒、好ましくは、分
子量が４５０＜Ｍｗ＜６５０Ｄａであり、化学的に不活性な末端基（好ましくはアルコキ
シ末端基、より好ましくはエトキシおよびメトキシ末端基）を有するポリ（エチレン）グ
リコール、および必要に応じて
（４）  添加剤
を含むインシチュ形成型デポー医薬製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＳＯＭ２３０を５％（原薬基準）ロードした懸濁液の４８日間にわたるインビトロ放出を示す。
【図２】図２は、ＳＯＭ２３０を３．５％（原薬基準）ロードした懸濁液の４８日間にわたるインビトロ放出プロファイルを示す。
【図３】図３は、１ｍｌシリンジと２３Ｇ針を用いて注入した４種類の製剤からのメチレンブルーの放出を示す。図中、ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解した２０％ＰＬＧＡ５０：５０の溶液は、４９日間の観察期間にわたってバーストが非常に小さく、かつ、一定の徐放を示している。
【図４】図４は、ＳＯＭ２３０を５％（原薬基準）ロードした懸濁液の４８日間にわたるウサギでのインビボ放出を示す。
【図５】図５は、ＳＯＭ２３０を３．５％（原薬基準）ロードした懸濁液の４８日間にわたるウサギでのインビボ放出プロファイルを示す。
【図６】実施例７参照。
【図７】実施例７参照。
【図８】実施例８参照。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
生体適合性の水混和性溶媒は、凝固点が８〜２０℃、好ましくは１０〜１６℃であるＰ
ＥＧの中から選択するのが好ましく、それにより低温でも安定な固体製剤が得られ、原薬
粒子の沈降が回避される。一実施態様では、凝固点が＜１５℃である。溶媒として使用す
るＰＥＧは不活性な末端基を有しており、同一分子量のエンドキャップされていないＰＥ
Ｇと比較して安定性が向上し、粘度も低くなっている。好ましい実施態様では、ポリエチ
レングリコールモノおよびジアルキルエーテル、例えば、ジメチルエーテルまたはジエチ
ルエーテルＰＥＧを使用する。別の好ましい実施態様では、エンドキャップされたＰＥＧ
の分子量が５００〜６００Ｄａであり、より好ましい実施態様ではＭｗが４５０、５００
、５５０または６５０Ｄａである。特に好ましい実施態様では、ポリエチレングリコール
５００ジメチルエーテル（ＰＥＧ５００ＤＭＥまたはＰＥＧ  ＤＭＥ  ５００またはＰＥ
Ｇ  ５００  ＤＭＥとしても公知であり、例えばClariant Glymesから市販されており、
融解温度が約１３℃である）からＰＥＧを選択する。用語「凝固点」および「融点」は本
明細書中では同義である。融解／凝固温度の決定は当業者の技術の範囲内であり、例えば
ＤＳＣを用いて行うことができる。本発明のＰＥＧは溶血や毒性の可能性が低いものであ
る。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、２〜８℃の保存温度（典型的な冷蔵庫温度）では固体状態であ
り、室温では液体であって沈降していないか、実質的に沈降していない状態である。本発
明の医薬組成物（原薬を除く）は、室温まで平衡化した際に容易に注射できる（例えば、
皮下または筋肉内に注射可能な）粘度を有する。ポリマー溶液（原薬を除く医薬組成物）
の動的粘度は、好ましくは３００〜８００ｍＰａｓである。本発明の医薬組成物は適用前
に再懸濁工程を必要としないため、そのまま使用できるデバイスに特に有用である。
【００１０】
薬学的に活性な物質は、上述したような修飾末端基を有する液体ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）（例えば、ポリエチレングリコールモノ（ＵＳＰ３１ＮＦ２６）およびジア
ルキルエーテル）に、例えば室温（例えば２５℃）にて、例えば本溶媒中の溶解度に応じ
て共溶媒を用いてまたは共溶媒を用いずに、溶解または分散させることができる。好まし
い実施態様では、有機溶媒等の共溶媒を使用しない。
【００１１】
薬学的に活性な物質（本明細書中、同義的に原薬ともいう）は、親水性または疎水性の
小型有機分子、ペプチドまたはタンパク質であってよい。薬学的に活性な物質は、遊離塩
基、遊離酸または塩の形態であってよい。
【００１２】
薬学的に活性な物質の例としては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、
オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ペプ
チドの例をいくつか挙げると、抗体、成長ホルモン、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）、プ
ロラクチン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone re
leasing hormone）（ＬＨ−ＲＨ）、グルカゴン、ガストリン、ペンタガストリン、ウロ
ガストロン、セクレチン、エンケファリン、エンドルフィン、アンジオテンシン、レニン
、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン
、インスリン、インターフェロン、エリスロポイエチン、カルシトニン、ヘパリン、ソマ
トスタチン類似体、例えばソマトスタチンパモエートもしくはジアスパルテート、細胞刺
激因子、副甲状腺ホルモンなどである。他の例としては、ビスホスホネート、例えばパミ
ドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、ＧｎＲＨア
ゴニストおよび類似体、例えばロイプロリドアセテート、トリプトレリンアセテートもし
くはパモエート、ブセレリン、ヒストレリンアセテート、または、ホルモン避妊薬、例え
ばエトノゲストレル、レボノルゲストレルが挙げられる。さらには、ミノサイクリン、リ
スペリドン、ナルトレキソン、カルムスチンが挙げられる。
【００１３】
好適な活性物質はソマトスタチン類似体であってよい。ソマトスタチンは以下の構造を
有するテトラデカペプチドである。
【００１４】
【化１】
2015129145.tif 000002
【００１５】
特に興味深いソマトスタチン類似体としては、オクトレオチド（例えばＵＳ４，３９５
，４０３に記載のもの）、ランレオチドまたはパシレオチドが挙げられる。特に興味深い
ソマトスタチン類似体は、例えばＷＯ９７／０１５７９やＷＯ０２／０１０１９２にも記
載されている。当該ソマトスタチン類似体は、式Ｉのアミノ酸配列を含むものである。
【００１６】
【化２】
2015129145.tif 000003
【００１７】
式中、Ｘ１は式（ａ）または（ｂ）の基であり、
【００１８】
【化３】
2015129145.tif 000004
【００１９】
式中、Ｒ１は置換されていても良いフェニルであって、当該置換基はハロゲン、メチル
、エチル、メトキシまたはエトキシであってよく、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【００２０】
【化４】
2015129145.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｚ１はＯまたはＳである）であり、
Ｘ２はＣα側鎖上に芳香族残基を有するα−アミノ酸であるか、または、Ｄａｂ、Ｄｐ
ｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、（Ｂｚｌ）ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌ
ａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、当該配列の残基Ｌｙｓ
が天然のソマトスタチン−１４の残基Ｌｙｓ９に相当する。
【００２２】
本明細書中でいうソマトスタチン類似体とは、天然由来のソマトスタチン−１４に由来
する直鎖状または環状ペプチドであって、式Ｉの配列を含み、さらに一つ以上のアミノ酸
単位が削除および／または一つ以上の他のアミノ酸基で置換されているか、および／また
は、一つ以上の官能基が一つ以上の他の官能基で置換されているか、および／または、一
つ以上の基が一つまたは複数の他のイソステリックな基（isosteric groups）で置換され
ているものを意味する。一般に当該用語には、上記式Ｉの配列を含む、天然のソマトスタ
チン−１４の全ての修飾誘導体が含まれ、当該誘導体は少なくとも一つのソマトスタチン
受容体サブタイプに対してｎＭ範囲の結合親和性を有する（後述）。
【００２３】
好ましくは、ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−１４の８〜１１位の残基が上
記で定義したような式Ｉの配列で表される化合物である。
【００２４】
特に好ましいのは、式ＩＩＩ
【００２５】
【化５】
2015129145.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｃ−２の配置が（Ｒ）もしくは（Ｓ）であるか、または、これらの混合体であり
、ＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであ
り、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］の化合物であ
り、遊離体、塩または保護体のいずれの形態であってよい。
【００２７】
好ましくは、ＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンである。式ＩＩの好適な化合物
は、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、即ち、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−
ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈ
ｅ］（本明細書中、化合物Ａという）およびシクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−
ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］
であり、遊離体、塩または保護体のいずれの形態であってよい。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ（
Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する。
【００２８】
本発明の化合物は、例えば、遊離または塩の形態であってよい。塩としては、無機酸、
高分子酸または有機酸などとの酸付加塩、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、
安息香酸、コハク酸またはパモン酸との酸付加塩が挙げられる。酸付加塩は、例えば１ま
たは２酸当量のいずれを添加するかに応じて、一価または二価の塩となる。好適な塩はラ
クテート、アスパルテート、ベンゾエート、スクシネートおよびパモエートであり、一塩
および二塩、より好ましくはアスパルテート二塩およびパモエート一塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の組成物のポリマーは、合成または天然のポリマーであってよい。当該ポリマー
は生分解性であってよく、また、生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーの組み合わせで
あってもよく、好ましくは生分解性ポリマーを使用することができる。「ポリマー」とは
、ホモポリマーまたはコポリマーを意味する。
【００３０】
本明細書中、「生分解性」とは、体内プロセスによって容易に処分可能な（disposable
）産物へと分解され、かつ、体内に蓄積しない材料を意味する。
【００３１】
適切なポリマーとしては以下のものが挙げられる：
（ａ）  ポリオール部分（例えばグルコース）から放射状に伸びる直鎖である、直鎖状も
しくは分岐状ポリエステル、
（ｂ）  ポリエステル、例えば、Ｄ−、Ｌ−またはラセミポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クレブズ回路
（例えばクエン酸回路）の酸のポリアルキレングリコールエステル等や、これらの組み合
わせ、
（ｃ）  有機エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのポリマー、
（ｄ）  有機エステル、エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのコポリマーで
あって、これらの間のコポリマー、または、これらと他のモノマーとのコポリマー。
【００３２】
当該ポリマーは架橋されていても、架橋されていなくてもよい。通常５％以下、典型的
には１％未満が架橋されている。
【００３３】
本発明の好適なポリマーは、直鎖状ポリエステルおよび分岐鎖ポリエステルである。直
鎖状ポリエステルは、α−ヒドロキシカルボン酸（例えば、乳酸やグリコール酸）から調
製可能であるか、ラクトンダイマーの縮合によって調製可能である（例えばＵＳ３，７７
３，９１９を参照、その内容は引用により本明細書に含まれるものとする）。直鎖状もし
くは分岐状（星形）ポリマーにおける好適なポリエステル鎖は、α−カルボン酸部分（即
ち、乳酸やグリコール酸）のコポリマー、または、ラクトンダイマーのコポリマーである
。本発明に好ましく使用されるポリラクチド−ｃｏ−グリコリドのラクチド：グリコリド
のモル比は、好ましくは約９５：５〜５：９５、例えば７５：２５〜２５：７５、例えば
６０：４０〜４０：６０であり、５５：４５〜４５：５５、例えば５２：４８〜４８：５
２、例えば５０：５０である。
【００３４】
本発明に好ましく使用される直鎖状ポリエステル、例えば、直鎖状ポリラクチド−ｃｏ
−グリコリド（ＰＬＧ）は、重量平均分子量（Ｍｗ）が約１，０００〜約５０，０００Ｄ
ａ、例えば約１０，０００Ｄａであり、多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）が例えば１．２〜２であ
る。Ｍｗが１０００〜５０，０００である直鎖状ポリマーの固有粘度は、クロロホルム（
２５℃）中０．１％濃度で０．０５〜０．６ｄｌ／ｇである。適当な例としては、例えば
、一般に知られているものや、Ｒｅｓｏｍｅｒｓ（登録商標）としてべーリンガー・イン
ゲルハイムから市販されているもの、特にＲｅｓｏｍｅｒｓ（登録商標）ＲＧ、例えばＲ
ｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、５０２Ｈ、５０３、５０３Ｈが挙げられる。
【００３５】
本発明に好ましく使用される分岐状ポリエステル、例えば、分岐状ポリラクチド−ｃｏ
−グリコリドは、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール（例えば、グルコースまたは
マンニトール）を開始物質として調製可能である。ポリオールのこれらエステルは公知で
あり、例えばＧＢ２，１４５，４２２Ｂ（その内容は引用により本明細書に含まれるもの
とする）に記載されている。ポリオールには少なくとも３つのヒドロキシ基が含まれ、分
子量は２０，０００Ｄａまでであり、ポリオールの少なくとも１つ、好ましくは少なくと
も２つ、例えば平均で３つのヒドロキシ基がエステル基の形態であり、ポリ−ラクチド鎖
またはｃｏ−ポリ−ラクチド鎖が含まれる。典型的には、０．２％グルコースを用いて重
合を開始する。分岐状ポリエステル（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）は、中央のグルコース部分に放射
状に伸びる直鎖状ポリラクチド鎖を有しており、例えば、星形構造をしている。
【００３６】
中央のグルコース部分に放射状に伸びる直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド鎖を有
する分岐状ポリエステル（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）は、開環重合を可能にする触媒の存在下にて
高温でポリオールとラクチドおよび好ましくはグリコリドとを反応させることにより調製
可能である。
【００３７】
中央のグルコース部分に放射状に伸びる直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド鎖を有
する分岐状ポリエステル（Ｇｌｕ−ＰＬＧ）は、好ましくは重量平均分子量Ｍｗが約１，
０００〜５５，０００Ｄａの範囲、好ましくは２０，０００Ｄａ、例えば１０，０００Ｄ
ａであり、多分散度が例えば１．１〜３．０、例えば２．０〜２．５である。Ｍｗが１０
，０００〜５０，０００である星形ポリマーの固有粘度は、クロロホルム中で０．０５〜
０．６ｄｌ／ｇである。Ｍｗが５０，０００である星形ポリマーの粘度は、クロロホルム
中で０．５ｄｌ／ｇである。
【００３８】
ポリマーの望ましい分解速度と本発明の化合物にとって望ましい放出プロファイルは、
モノマーの種類や、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれを用いるか、あるいは、ポリ
マー混合物を用いるか、に応じて変わる。
【００３９】
ポリマー混合物には、少なくとも２種類の異なるポリマー、例えば上述の（ａ）〜（ｅ
）に挙げたポリマー、または、同じポリマークラスであるが異なる特性を有する２種類の
ポリマーが含まれていてよい。例えば、ポリマー混合物には、中程度の重量平均分子量、
例えば約３０，０００〜約５０，０００Ｄａ、例えば約２０，０００Ｄａを有するポリマ
ーや、低い重量平均分子量、例えば約２，０００〜約２０，０００Ｄａ、例えば約１０，
０００Ｄａを有するポリマーが含まれていてよい。
【００４０】
好ましくは、ポリマーマトリックスは直鎖状および／または分岐状ポリラクチド−ｃｏ
−グリコリドを含む。より好ましくは、ポリマーマトリックスはＲｅｓｏｍｅｒ（登録商
標）ＲＧ、および／または、重量平均分子量が約１０，０００Ｄａである星形ポリラクチ
ド−ｃｏ−グリコリドポリマー、および／または、重量平均分子量が約５０，０００Ｄａ
である星形ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマーを含む。直鎖状：分岐状ポリラクチ
ド−ｃｏ−グリコリドの比率は、好ましくは０：１００〜１００：０、例えば５０：５０
〜２５：７５〜７５：２５である。
【００４１】
特に好ましい実施態様では、生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡ１００またはＰＬＧＡ
５０：５０）の固有粘度は０．１５〜０．４５ｄＬ／ｇ（ＣＨＣｌ３中０．１％濃度、２
５℃）である。
【００４２】
別の態様では、本発明は、以下の工程を含む注射可能なインシチュ形成型デポー製剤の
製造方法を提供する：
（ｉ）生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡまたはＰＬＧＡ）を溶媒（例えば、凝固点が
８〜２０℃であるエンドキャップされたＰＥＧ）に溶解し、
（ｉｉ）薬学的に活性な物質と、必要に応じて添加剤とを添加して溶液または懸濁液と
し、
懸濁液が得られた場合には、下記の工程ｉｉｉ）を続ける：
ｉｉｉ）適当な方法、例えば、ジェットミル、超音波、高圧ホモジナイズ処理、ロータ
ー−ステーターミキサー（ultraturrax）により、ＤＳ粒子径を小さくする。
【００４３】
あるいは、原薬が可溶性の場合には、工程（ｉ）と（ｉｉ）を入れ替えることが可能で
ある。
【００４４】
原薬は、溶媒が液体である温度（簡便には、例えば室温）にてポリマー溶液に溶解また
は分散させる。分散させた原薬は、例えば、最初にultraturraxにて、次いで超音波によ
って冷却下でホモジナイズし、所望の粒子径とすることができる。滅菌物は、無菌製造ま
たは最終滅菌によって得ることができる。
【００４５】
この注射可能なインシチュデポー剤は、既存の製品よりも製造および適用が容易な代替
制御放出製剤となる。既存の注射可能なインシチュ形成型デポー剤とポリマー基準で比較
すると、本発明のデポー製剤は注射前に再懸濁工程を必要としないため、「そのまま使用
できるデバイス」として特に有用である。本発明のデポー製剤は、室温まで平衡化させれ
ば直ぐに注射できる初の製剤である。粘度に応じて針のサイズを合わせることができ、薬
物を１０％まで、７〜５％まで、または、５％まで懸濁液としてロードすることができる
。
【００４６】
本発明のデポー製剤には有利な特性がある：溶血および毒性の可能性が低く、ウサギで
は注射部位において良好な局所忍容性を示す。本発明の徐放システムは服薬遵守や生活水
準を改善する。さらにまた、その製造方法は簡単かつ低コストで、有機溶媒を必要としな
い。
【００４７】
本発明の好適な一実施態様では、本発明の製剤の製造方法時に有機溶媒を使用せず、従
って製剤中に有機溶媒が存在しない。
【００４８】
本発明のデポー製剤は、例えばプレフィルドシリンジまたは他の適切な容器、自動注射
デバイス、バイアルおよびシリンジ内で、溶媒（例えば、エンドキャップされたＰＥＧ）
の融点以下の温度でも沈降せずに長期にわたって保存可能である。
【００４９】
体内へ注射後に形成されるインプラントからは、活性物質が長期にわたって放出可能で
ある。望ましい放出プロファイルは、モノマーの種類や、ホモポリマーまたはコポリマー
のいずれを用いるか、あるいは、ポリマー混合物を用いるか、に依存している。放出期間
の範囲は、１〜１２週間、例えば１〜８週間、例えば４週間であってよい。
【００５０】
必要に応じて、ポリマー／溶媒溶液へ、および／または、ポリエチレングリコール／原
薬溶液へ、添加剤を添加してもよい。添加剤は、ポリマーや活性成分の原薬の溶解度を向
上させることができる。共溶媒であれば、薬物放出をインビトロまたはインビボでさらに
モジュレートすることが可能である。添加剤は約０．１％〜約２０％ｗ／ｖ、好ましくは
約１％〜約５％の量で存在させることが可能である。このような添加剤の例としては、メ
タノール、エタノール、プロピレングリコール、液体界面活性剤、例えばポリ（オキシエ
チレン）ソルビタンエステル（Tweens）またはヒマシ油のグリセリンポリオキシエチレン
エステル（Cremophor EL）、乳酸、酢酸、グリセロール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、
ベンジルベンゾエート、ポリオキシエチル化脂肪酸、レシチン、大豆油、seaflower油、
植物油、綿実油、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）またはポリ（ラクチ
ド−ｃｏ−グリコリド）のオリゴマー、あるいは、これらのオリゴマーの混合物が挙げら
れる。
【００５１】
本発明の組成物または方法に使用するのに適した賦形剤の詳細は、例えば「Handbook o
f Pharmaceutical Excipients」、Rowe、SheskeyおよびWeller、第４版、２００３に記載
されている。
【００５２】
本発明のさらなる態様では、本発明の方法により得られる組成物は、室温では液体の形
態であり、例えば溶液であってよい。０．２２μｍフィルターで滅菌濾過した後、液体組
成物（例えば溶液）をシリンジ内へ導入してもよい。滅菌は、冷却条件下（例えば、２〜
８℃または−７０℃）で２０〜３０ｋＧｙ、好ましくは２５ｋＧｙのガンマ線照射を用い
た別の最終滅菌により行うことも可能である。滅菌溶液は、針（例えば、２０Ｇまでの針
）を介して皮下または筋肉内投与で体内へ注射することができる。溶媒（例えば、ポリエ
チレングリコール）が消失すると、ポリマーが薬学的に活性な物質と共に固化してインプ
ラントを形成する。本発明によれば、好ましくはプレフィルドシリンジを使用説明書と一
緒に提供する。
【００５３】
本発明の組成物は、ポリマー中に配合された特定の活性物質の既知の適応症（ＷＯ０２
／０１０１９２の１１頁に記載されているような適応症）を治療するのに有用である。好
ましくは、本発明の組成物は末端肥大症や癌（例えば、カルチノイド腫瘍）、クッシング
病の治療に有用である。
【００５４】
本発明の液体組成物の活性や特性は、標準的な臨床または動物試験で判る。本発明の組
成物の適切な投与量は、当然のことながら、治療すべき病態（例えば、疾患の抵抗性のタ
イプ）、使用する薬物、所望の効果や投与形態などに応じて変わる。
【００５５】
ソマトスタチン類似体を含む本発明の組成物に対して満足のいく結果が得られるのは、
１ヶ月に注射１回当たり約０．２〜約６０ｍｇ、好ましくは約５〜約４０ｍｇ、または、
１ヶ月に動物の体重１ｋｇ当たり約０．０３〜約１．２ｍｇのオーダーの投与量で１回ま
たは複数回に分けて投与（例えば、非経口投与）した場合である。従って、患者に適した
１ヶ月当たりの投与量は、約０．３ｍｇ〜約４０ｍｇのオーダーのソマトスタチン類似体
（例えば、化合物Ａのパモエート）となる。組成物は２〜３ヶ月毎に投与してもよい。３
ヶ月毎の投与に適した投与量は約１ｍｇ〜約１８０ｍｇである。
【００５６】
本発明によれば、ＰＥＧ５００ＤＭＥは非経口製剤用の溶媒として特に有利な特性、例
えば、溶血の可能性が低い、粘度が注射に適している、ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解したＰ
ＬＧＡの溶液が安定である、相分離とインビトロ放出との間に有利な相関がある、初期バ
ーストが小さい、といった特性を有することが判明した。従って、本発明の別の態様では
、ＰＥＧ５００ＤＭＥを非経口用の医薬組成物における溶媒として、例えば、上述のまた
は実施例で後述する活性物質用の溶媒として提供する。
【００５７】
一実施態様では、本発明は、活性物質と、共溶媒としてＰＥＧ５００ＤＭＥとを含む注
射用医薬組成物を提供する。このような組成物は、１０％〜９９．５％、２０％〜９０％
、３０％〜８０％または５０％〜９９．５％（組成物の総重量）、あるいは、５０％〜１
００％または６０％〜９９％のＰＥＧ５００ＤＭＥを、例えば水溶液中に含有するもので
あってよい。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例を挙げて本発明の方法および組成物について説明するが、実施例はあくま
で例示に過ぎない。
【００５９】
ＰＥＧ５００ＤＭＥの非経口用溶媒としての適性を概説するため、溶血試験を行った。
【００６０】
表１に、女性ドナーおよび男性ドナーで試験した溶媒（ＰＥＧ５００ＤＭＥ、ＰＥＧ  
６００およびＮＭＰ）の溶血率［％］を示す。表１では、３種類の溶媒の溶血活性に関す
る値をまとめた。ＰＥＧ５００では、ＰＥＧ６００およびＮＭＰに比べて純粋な溶媒の溶
血値が低く、ＮＭＰは１：２の濃度においても、ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００
と比較して、溶血活性を依然として示している。
【００６１】
【表１】
2015129145.tif 000007
【００６２】
表２に、女性および男性血液ドナー（ｎ＝４）の赤血球で試験した３種類の試験溶媒の溶
血率［％］を示す。未希釈のＮＭＰを用いた場合、４８．８％の赤血球が溶解を示した。
等張ＮａＣｌ溶液で１：２に希釈しても、ＮＭＰは依然として７．８％の溶血を示してい
る。未希釈のＰＥＧ６００に対しては１３．３％の溶血が観察された。ＰＥＧ６００を等
張ＮａＣｌ溶液で希釈（１：２）した場合、２．０％の溶血が測定された。全ての未希釈
の溶媒のうちで最も溶血活性が低かったのはＰＥＧ５００ＤＭＥの５．５％であった。３
種類の溶媒をさらに希釈したところ、顕著な溶血作用は見られなかった。
【００６３】
【表２】
2015129145.tif 000008
【００６４】
［実施例１］
０．９６０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（２０％ｗ／
ｗ）を３．５０６２ｇのポリ（エチレングリコール）５００ジメチルエーテルに溶解する
。０．３４０４ｇのガンマ線照射した薬学的に活性な物質ＳＯＭ２３０パモエート（＝遊
離体基準で０．２５０ｇ＝５％ｗ／ｗ）を、１バールのＮ２圧を用いて滅菌濾過（Millex
GV、０．２２μｍ、ミリポア、ツーク、スイス）した後のポリマー溶液へ添加し、磁気
撹拌により溶液中に分散させる。分散液を２＊５分間超音波プローブ（hielscher UP400S
、Ultrasound technology、シュトゥットガルト、ドイツ）を用いて超音波処理し、約５
１μｍの平均粒子径（Lasentecプローブで測定、メトラー・トレド、グライフェンゼー、
スイス）まで処理する。０．２４０ｇの製剤（＋過剰充填分＝０．３３３ｇ）を、２２Ｇ
針（Sterican、０．７０×０．３０  ＢＬ／ＬＢ、Ｂ．ブラウン、メルスンゲン、ドイツ
）を備えた１ｍｌシリンジ（ＢＤ、ルアーロック端付き１ｍｌシリンジ、フランクリンレ
イクス、ＮＪ、米国）へ充填する。注入される製剤の量を原薬基準で約０．０１２ｇに調
整する。インシチュデポー製剤を、２ｍｌのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で満たした１２
ｍｍのセル（直径）へ直接注入し、インビトロ放出用のＵＳＰ４装置（Sotax、アルシュ
ヴィル、スイス）へセットする。Ismatec IPポンプ（Ismatec、グラットブルグ、スイス
）を用いて装置へ緩衝液（ｐＨ７．４）を０．５ｍｌ／ｈの流速で送り込む。１、３、６
、１３、２０、２７、３４、４１、４８日後にサンプルを回収し、ＨＰＬＣで分析する。
図１には、約３０％の理論薬物含量における４８日間にわたるインビトロ徐放プロファイ
ルを示し、初期放出（バースト）が非常に小さいことを示す。
【００６５】
［実施例２］
１．００１３９ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（２０％
ｗ／ｗ）を３．７５５２１ｇのポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテルに溶解する
。０．２５２３ｇのガンマ線照射した薬学的に活性な物質ＳＯＭ２３０パモエート（＝遊
離体基準で０．１８０ｇ＝３．５％ｗ／ｗ）を、１バールのＮ２圧を用いて滅菌濾過（Mi
llex GV、０．２２μｍ、ミリポア、ツーク、スイス）した後のポリマー溶液へ添加し、
磁気撹拌により溶液中に分散させる。分散液を２＊５分間超音波プローブ（hielscher UP
400S、Ultrasound technology、シュトゥットガルト、ドイツ）を用いて超音波処理し、
約５４μｍの平均粒子径（Lasentecプローブで測定、メトラー・トレド、グライフェンゼ
ー、スイス）まで処理する。０．３３０１ｇの製剤（＋過剰充填分＝０．４２０ｇ）を、
２２Ｇ針（Sterican、０．７０×０．３０  ＢＬ／ＬＢ、Ｂ．ブラウン、メルスンゲン、
ドイツ）を備えた１ｍｌシリンジ（ＢＤ、ルアーロック端付き１ｍｌシリンジ、フランク
リンレイクス、ＮＪ、米国）へ充填する。注入される製剤の量を原薬基準で約０．０１２
ｇに調整する。インシチュデポー製剤を、２ｍｌのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で満たし
た１２ｍｍのセル（直径）へ直接注入し、インビトロ放出用のＵＳＰ４装置（Sotax、ア
ルシュヴィル、スイス）へセットする。Ismatec IPポンプを用いて装置へ緩衝液（ｐＨ７
．４）を０．５ｍｌ／ｈの流速で送り込む。１、３、６、１３、２０、２７、３４、４１
、４８日後にサンプルを回収し、ＨＰＬＣで分析する。図２には、約３０％の理論薬物含
量における４８日間にわたるインビトロ徐放プロファイルを示し、初期放出（バースト）
が非常に小さいことを示す。
【００６６】
［実施例３］
０．０４８ｇの薬学的に活性な物質（０．６％メチレンブルー）を、異なる溶媒を用い
た４種類のポリマー溶液へ添加する。一つ目の溶液には１．６００２ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−
ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（２０％ｗ／ｗ）と６．４３４５ｇのポリ（エ
チレングリコール）５００ジメチルエーテルとが含まれ、二つ目の溶液には６．４０９２
ｇのＮ−メチルピロリジンに溶解した１．６００４ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−
グリコリド）５０：５０（２０％ｗ／ｗ）が含まれ、三つ目の溶液には４．８１８ｇのＮ
−メチルピロリジンに溶解した３．２００６ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコ
リド）５０：５０（４０％ｗ／ｗ）が含まれ、最後の溶液にはポリ（エチレングリコール
）６００に溶解した１．６０１２ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０
：５０（２０％ｗ／ｗ）が含まれる。
【００６７】
０．４００〜０．５００ｇのメチレンブルーをロードしたポリマー溶液を、１ｍｌシリ
ンジ（ＢＤ  ルアーロック端付き１ｍｌシリンジ、ＢＤ、フランクリンレイクス、ＮＪ、
米国）と２３Ｇ針（BD Microlance３、０．６×２５ｍｍ、ＢＤ、Ｓ．Ａ．フラガ、スペ
イン）を用いて、２５ｍｌのＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を入れた５０ｍｌポリプロピレ
ンＦａｌｃｏｎチューブ（ＢＤ、フランクリンレイクス、米国）へ注入する。チューブを
振盪水浴（AD Krauth、ハンブルク、ドイツ）中３７℃にて非常に低い振動数でインキュ
ベートする。緩衝液の交換をサンプリング時点毎に行う。サンプルをｔ＝０、１、３、７
、１４、２１、２８、３５、４２および４９日に採取し、Varian Cary分光光度計（ダル
ムシュタット、ドイツ）を用いて波長６６５ｎｍで分析する。
【００６８】
［実施例４］
０．９６０ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（２０％ｗ／
ｗ）を３．５０６２ｇのポリ（エチレングリコール）５００ジメチルエーテルに溶解する
。０．３４０４ｇのガンマ線照射した薬学的に活性な物質ＳＯＭ２３０パモエート（＝遊
離体基準で０．２５０ｇ＝５％ｗ／ｗ）を、１バールのＮ２圧を用いて滅菌濾過（Millex
GV、０．２２μｍ、ミリポア、ツーク、スイス）した後のポリマー溶液へ添加し、磁気
撹拌により溶液中に分散させる。分散液を２＊５分間超音波プローブ（hielscher UP400S
、Ultrasound technology、シュトゥットガルト、ドイツ）を用いて超音波処理し、約５
１μｍの平均粒子径（Lasentecプローブで測定、メトラー・トレド、グライフェンゼー、
スイス）まで処理する。０．２４０ｇの製剤（＋過剰充填分＝０．３３３ｇ）を、２２Ｇ
針（Sterican、０．７０×０．３０  ＢＬ／ＬＢ、Ｂ．ブラウン、メルスンゲン、ドイツ
）を備えた１ｍｌシリンジ（ＢＤ、ルアーロック端付き１ｍｌシリンジ、フランクリンレ
イクス、ＮＪ、米国）へ充填する。注射される製剤の量を原薬基準で動物当たり約０．０
１２ｇに調整する。４匹のウサギをＳＯＭ２３０パモエートのインビボでの薬物放出につ
いて試験する。インシチュデポー製剤を各ウサギの頸部皮下へ注射する。血液サンプル（
１〜１．５ｍＬ）を耳介静脈から１．６ｍｇのカリウム−ＥＤＴＡを含有するポリプロピ
レンシリンジ（S-Monovette、ザルシュテットＡＧ、ゼーヴェレン、スイス）へ回収した
。サンプルの採取は、０分（＝投与前）、３０分後、１、２、４、６時間後、１、２、３
、６、９、１３、１６、２０、２３、２７、３５、４２および４８日後に行った。競合Ｅ
ＬＩＳＡ試験を用いて、血漿サンプルをＳＯＭ２３０について分析した。
【００６９】
［実施例５］
１．００１３９ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０（２０％
ｗ／ｗ）を３．７５５２１ｇのポリ（エチレングリコール）５００ジメチルエーテルに溶
解する。０．２５２３ｇのガンマ線照射した薬学的に活性な物質ＳＯＭ２３０パモエート
（＝遊離体基準で０．２５０ｇ＝２．５％ｗ／ｗ）を、１バールのＮ２圧を用いて滅菌濾
過（Millex GV、０．２２μｍ、ミリポア、ツーク、スイス）した後のポリマー溶液へ添
加し、磁気撹拌により溶液中に分散させる。分散液を２＊５分間超音波プローブ（hielsc
her UP400S、Ultrasound technology、シュトゥットガルト、ドイツ）を用いて超音波処
理し、約５４μｍの平均粒子径（Lasentecプローブで測定、メトラー・トレド、グライフ
ェンゼー、スイス）まで処理する。０．３３０１ｇの製剤（＋過剰充填分＝０．４２０ｇ
）を、２２Ｇ針（Sterican、０．７０×０．３０  ＢＬ／ＬＢ、Ｂ．ブラウン、メルスン
ゲン、ドイツ）を備えた１ｍｌシリンジ（ＢＤ、ルアーロック端付き１ｍｌシリンジ、フ
ランクリンレイクス、ＮＪ、米国）へ充填する。注射される製剤の量を原薬基準で動物当
たり約０．０１２ｇに調整する。４匹のウサギをＳＯＭ２３０パモエートのインビボでの
薬物放出について試験する。インシチュデポー製剤を各ウサギの頸部皮下へ注射する。血
液サンプル（１〜１．５ｍＬ）を耳介静脈から１．６ｍｇのカリウム−ＥＤＴＡを含有す
るポリプロピレンシリンジ（S-Monovette、ザルシュテットＡＧ、ゼーヴェレン、スイス
）へ回収した。サンプルの採取は、０分（＝投与前）、３０分後、１、２、４、６時間後
、１、２、３、６、９、１３、１６、２０、２３、２７、３５、４２および４８日後に行
った。競合ＥＬＩＳＡ試験を用いて、血漿サンプルをＳＯＭ２３０について分析した。
【００７０】
［実施例６］
０．５ｇのシクロスポリンＡを９．５ｇのポリ（エチレングリコール）５００ジメチル
エーテルへ磁気撹拌により溶解した。３時間以内に透明な溶液を得た。
【００７１】
［実施例７］
ＰＥＧ５００ＤＭＥ、ＰＥＧ６００、並びに、これら２種類のＰＥＧに溶解した２０％
（ｗ／ｗ）ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液を、１回目のＤＳＣ加熱・冷却サイクル後に−
４０℃で０．５時間、４時間および８時間テンパリングした。２回目の加熱サイクルの際
、溶媒およびポリマー溶液の融解挙動に違いは見られなかった（データは示さず）。純粋
なＰＥＧの結晶性構造は、テンパリング間隔に依存しないと思われた。ポリマー溶液の融
解挙動についてはテンパリング期間に起因する変化は見られなかった。このことは、ＰＬ
Ａ５０ＧＡ５０１２溶液が冷却操作中も特性を維持できると考えられるため、その長期安
定性に関して重要な知見であった。
【００７２】
ＤＳＣで求めた融点は、ＰＥＧ５００ＤＭＥの場合が１４．７±０．４℃、ＰＥＧ６０
０の場合が２１．８±０．７℃であった（図６ａおよびｂ）。両サーモグラムでは、１回
目の加熱サイクルでは融解ピークにブロードなシグナルが現れ、冷却サイクル時には発熱
結晶化にブロードなシグナルが現れた。同一の温度範囲におけるＮＭＰの熱的観察では、
一次相転移（first order transition）は見られなかった（図６ｃ）。純粋なＰＬＡ５０
ＧＡ５０１２のサーモグラムを図６ｄに示す。１回目の加熱サイクルにおいて、小さな吸
熱ピーク（おそらく水のものと思われる）が０．３１℃で観察された。ポリマー粉末の吸
熱緩和が認められ、４７．９℃に吸熱ピークが見られた。後続の冷却サイクル時にエイジ
ングは観察されなかった。２回目の加熱サイクルでは、ガラス転移温度（Ｔｇ）が３９．
５±２．６℃にて確認された。
【００７３】
ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解した２０％（ｗ／ｗ）ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液では、
純粋な溶媒と比較して、１０．９±０．４℃への融点の低下が観察された（図７ａ）。１
回目の加熱サイクルでは徐々に融解が認められ、この結果、複数の肩を持つブロードなピ
ークが得られた。冷却サイクル時には、ピークのテーリングから判るように、結晶化の開
始は５．８±０．５℃であった。−４０℃で０．５時間テンパリングした後の２回目の加
熱サイクル時には、ブロードな融解ピークが再び観察された。２回目の加熱サイクルでは
、ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２のＴｇに関するシグナルは検出されなかった。ＰＥＧ６００に
溶解した２０％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液については、同様に、融解温度の１８．４
±０．６℃への有意な低下が観察された（図７ｂ）。１回目の加熱サイクルでは２段階の
ブロードな融解ピークがサーモグラム中に認められた。冷却および２回目の加熱サイクル
時の結晶化ピーク（３．７±０．８℃）は、ブロードなシグナルを示した。ＮＭＰに溶解
した２０％および４０％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液については、観察した温度範囲で
は、融解、結晶化またはＴｇのシグナルは観察されなかった（図７ｃおよびｄ）。
【００７４】
［実施例８］
ＮＭＰ、ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００に異なる濃度で溶解したＰＬＡ５０Ｇ
Ａ５０１２の溶液を、水の存在下３７℃でのポリマー沈澱の開始について調べた（図８）
。図中の直線は１００％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２から引き、上方の均一三成分系と、直線
より下の二成分系（相分離）とに領域を分割した。溶媒／水混合物をポリマーの有機溶媒
溶液へ添加することにより、ＰＥＧ５００ＤＭＥ中の異なるＰＬＡ５０ＧＡ５０１２濃度
についてポリマー沈澱の開始を判定した。ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解した３２．６％ＰＬ
Ａ５０ＧＡ５０１２の溶液では、１．０％の水の存在下でポリマー沈澱が既に生じており
（図８ａ）、溶液中の疎水性ポリマーを沈澱させるのに、ごく少量の水で十分であること
が示された。ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解した３．０％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２からポリマ
ーを沈澱させるには、１３．４％の水が必要であった。予期した通り、ポリマー含量が低
いほど水の量を増やして添加することが可能であった（７）。
【００７５】
溶媒としてＰＥＧ６００を用いた三元系状態図（図８ｂ）から、含量２４．８％のポリ
マーが沈澱するのに僅か０．３％の水が吸収されるだけで十分であることが判る。ＰＬＡ
５０ＧＡ５０１２含量が低い（３．５％）場合、ポリマー溶液中で混濁が始まるまでに９
．２％の水を添加しなければならなかった。ＰＥＧ６００に溶解したＰＬＡ５０ＧＡ５０
１２の溶液は、ＰＥＧ５００ＤＭＥに溶解した際の溶液と同様の挙動を示し、ポリマー含
量が高くて水分量が低い場合に沈澱を示した。従って、低いポリマー濃度では、沈澱する
までに許される水の量が増えることが観察された。
【００７６】
ＮＭＰに溶解したＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の三元系状態図（図８ｃ）からは、５０％ポ
リマー：５０％溶媒（ｗ／ｗ）まで混和性の均一系であることが判る。水分量４．７％で
は、４９．６％ＮＭＰに溶解した４５．６％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液で混濁が生じ
た。ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶解能は、ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００に比べ
てＮＭＰでは有意に増加した。ＮＭＰに溶解した２．９％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２へは、
沈澱が生じるまで１４．１％の水を添加しなければならなかった。ＰＥＧ５００ＤＭＥま
たはＰＥＧ６００と比較して、ＮＭＰを溶媒として用いた三元系状態図では、直線より上
方の混和性の均一混合物の領域が増大した。ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００への
ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶解能は、ＮＭＰへの溶解能よりも低かった。総じて、ＰＥＧ
５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００では、ＮＭＰよりも低濃度でＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の
沈澱が始まっていた。
【図１】
2015129145.tif 000009
【図２】
2015129145.tif 000010
【図３】
2015129145.tif 000011
【図４】
2015129145.tif 000012
【図５】
2015129145.tif 000013
【図６】
2015129145.tif 000014
【図７】
2015129145.tif 000015
【図８】
2015129145.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月5日(2015.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ＮＭＰに溶解したＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の三元系状態図（図８ｃ）からは、５０％ポリマー：５０％溶媒（ｗ／ｗ）まで混和性の均一系であることが判る。水分量４．７％では、４９．６％ＮＭＰに溶解した４５．６％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶液で混濁が生じた。ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶解能は、ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００に比べてＮＭＰでは有意に増加した。ＮＭＰに溶解した２．９％ＰＬＡ５０ＧＡ５０１２へは、沈澱が生じるまで１４．１％の水を添加しなければならなかった。ＰＥＧ５００ＤＭＥまたはＰＥＧ６００と比較して、ＮＭＰを溶媒として用いた三元系状態図では、直線より上方の混和性の均一混合物の領域が増大した。ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００へのＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の溶解能は、ＮＭＰへの溶解能よりも低かった。総じて、ＰＥＧ５００ＤＭＥおよびＰＥＧ６００では、ＮＭＰよりも低濃度でＰＬＡ５０ＧＡ５０１２の沈澱が始まっていた。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
注射可能なインシチュ形成型デポー製剤であって、
ｉ）薬学的に活性な物質、
ｉｉ）分子量が４５０＜Ｍｗ＜６５０Ｄａであり、化学的に不活性な末端基を有し、８〜２０℃の温度に凝固点を有するポリ（エチレン）グリコール、
ｉｉｉ）生分解性ポリマー、および必要に応じて
ｉｖ）添加剤
を含む、前記注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［２］
上記不活性な末端基がアルコキシ基である、上記［１］に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［３］
上記ポリ（エチレン）グリコールがＰＥＧ５００−ＤＭＥである、上記［１］または［２］に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［４］
上記ポリマーが、ＰＬＡまたは直鎖状もしくは分岐状ＰＬＧＡである、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［５］
上記生分解性ポリマーが、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリラクチドまたはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［６］
有機溶媒を含まない、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［７］
上記薬学的に活性な物質が、小型分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡから選択される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［８］
上記薬学的に活性な物質が、ビスホスホネートまたはソマトスタチン類似体である、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［９］
上記薬学的に活性な物質が、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモエートまたはジアスパルテートである、上記［８］に記載の注射可能なインシチュ形成型デポー製剤。
［１０］
デポー製剤の製造方法であって、
ｉ）分子量が少なくとも４５０Ｄａ〜６５０Ｄａ未満であり、不活性な末端基を有し、融点が＜１５℃であって、かつ、２５℃で液体であるＰＥＧに、生分解性ポリマーを溶解し、
ｉｉ）薬学的に活性な物質と、必要に応じて添加剤とを添加して溶液または懸濁液とし、
ｉｉｉ）懸濁液が得られた場合には、適当な粒子径の縮小方法により、所望の平均粒子径まで製剤を摩砕する
工程を含む、前記方法。
［１１］
デポー製剤の製造方法であって、
ｉ）分子量が少なくとも４５０Ｄａ〜６５０Ｄａ未満であり、不活性な末端基を有し、融点が＜１５℃であって、かつ、２５℃で液体であるＰＥＧに、薬学的に活性な物質を溶解し、
ｉｉ）生分解性ポリマーを添加して溶液または懸濁液とし、
ｉｉｉ）懸濁液が得られた場合には、適当な粒子径の縮小方法により、所望の平均粒子径まで製剤を摩砕する
工程を含む、前記方法。
［１２］
有機共溶媒を使用しない、上記［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］
上記ポリマーが、ＰＬＡまたは直鎖状もしくは分岐状ＰＬＧＡである、上記［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
上記生分解性ポリマーが、０．１５〜０．６０ｄＬ／ｇの固有粘度（クロロホルム中０．１％濃度、２５℃）を有する、上記［１０］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
上記薬学的に活性な物質が、小型分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡおよびＤＮＡから選択される、上記［１０］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
上記薬学的に活性な物質がソマトスタチン類似体である、上記［１０］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
上記薬学的に活性な物質が、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］パモエートまたはジアスパルテートである、上記［１０］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
薬学的に活性な物質を含む医薬組成物であって、上記［１０］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法によって得られる、前記組成物。
［１９］
注射用である、上記［１］〜［９］または［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］
上記活性物質が１〜１２週間にわたって放出される、上記［１］〜［９］または［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２１］
上記［１］〜［９］または［１８］のいずれか一項に記載の組成物と、使用説明書とを含む、プレフィルドシリンジ。
［２２］
非経口投与用医薬組成物における溶媒としてのＰＥＧ５００ＤＭＥの使用。
［２３］
非経口投与が、静脈内、筋肉内または皮下注射である、上記［２２］に記載の使用。
［２４］
注射用医薬組成物であって、組成物の総重量の５０％〜９９．５％のＰＥＧ５００ＤＭＥを含む、前記注射用医薬組成物。
【外国語明細書】
2015129145000001.pdf