(57)【要約】【課題】低分子クリアランスを適度に低く保ちつつ、アルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有する血液処理用中空糸膜を提供すること。【解決手段】疎水性樹脂、親水性樹脂及び油脂を含む血液処理用中空糸膜であって、前記中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であり、膜面積換算で１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下の油脂を含み、１．５ｍ２換算した尿素クリアランスが１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、アルブミンふるい係数が０．００１以上０．００８以下である、血液処理用中空糸膜。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性樹脂、親水性樹脂及び油脂を含む血液処理用中空糸膜であって、
前記中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であり、
膜面積換算で１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下の油脂を含み、
１．５ｍ２換算した尿素クリアランスが１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、
アルブミンふるい係数が０．００１以上０．００８以下である、血液処理用中空糸膜。
【請求項２】
前記中空糸膜の内表面に存在する油脂の量（Ｉｉ）と前記中空糸膜の外表面に存在する油脂の量（Ｉｏ）の比（Ｉｉ／Ｉｏ）が１．０以上１．５以下である、請求項１に記載の血液処理用中空糸膜。
【請求項３】
前記疎水性樹脂がポリスルホン系樹脂である、請求項１または２に記載の血液処理用中空糸膜。
【請求項４】
前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液処理用中空糸膜。
【請求項５】
前記油脂が脂溶性抗酸化剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液処理用中空糸膜。
【請求項６】
前記中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇの炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液処理用中空糸膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液処理用中空糸膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、腎不全治療等における血液浄化治療では、血液中の尿毒素や老廃物を除去する目的で、セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル等の高分子を用いた中空糸膜を分離材として具備する血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器等の中空糸膜型血液浄化器が広く使用されている。
【０００３】
これら中空糸膜型血液浄化器は、透析治療黎明期の除去ターゲットである尿素に代表される低分子尿毒素に加え、透析治療の長期化に由来する透析アミロイドーシスの原因物質であるβ２ミクログロブリン（β２ＭＧ、分子量：１１，８００）を除去ターゲットとして、より透過性の向上を目指した改良が加えられてきた。この際、有用タンパク質であるアルブミン（分子量：６６，０００）の損失抑制を避けるためにβ２ＭＧとアルブミンの分画性を向上するのが従来の研究目標であった。
最近になって酸化ストレスによりアルブミンが酸化され、あるいはアルブミンが尿毒素を吸着することによりアルブミン自体が尿毒素となる可能性が指摘され出している（例えば、非特許文献１参照）。この説によれば、生体腎と同様に、ある程度の量のアルブミンは積極的に除去してアルブミンの新陳代謝を促進すべきであると考えられている。また、β２ＭＧ除去量の向上と合わせて、より一層の高透過性の中空糸膜が求められている。
【０００４】
また、以前より血液浄化治療に伴って急激に尿毒素濃度の低下した血液と、尿毒素濃度が維持されやすい体組織との浸透圧差により頭痛、吐き気、又は嘔吐などの症状を呈する不均衡症候群が知られている。これらはただちに生命の危険や重篤な後遺障害を誘発するものではないものの、患者の苦痛となり、また、症状緩和のためにとられる措置、例えば小膜面積の血液浄化器への変更は治療効果の低下をもたらし、あるいは症状発症時の対症療法は医療従事者への負担となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】東京医学社  腎と透析Vol.73別冊ハイパフォーマンスメンブレン‘１２  蛋白漏出治療の臨床的有用性と限界  土田健司ら
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記のようにアルブミンをも除去対象とした従来の高性能血液浄化器は、過度な低分子除去性能をも併せ持つこととなり、不均衡症候群がより顕在化されることが懸念される。このため、従来の高性能血液浄化器の設計思想と逆転した、低分子除去性能をマイルドに抑えつつ高分子除去性能を向上した新しい血液浄化器が求められている。
従来技術においては、アルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有し、さらに透析合併症である透析アミロイドーシスおよび透析不均衡症候群を同時に抑制しうる血液浄化器は存在しなかった。
【０００７】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、低分子クリアランスを適度に低く保ちつつ、アルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有する血液処理用中空糸膜を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、疎水性樹脂、親水性樹脂及び油脂を含み、中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であり、膜面積換算で１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下の油脂を含み、１．５ｍ２換算した尿素クリアランスが１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、アルブミンふるい係数が０．００１以上０．００８以下である中空糸膜とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）
疎水性樹脂、親水性樹脂及び油脂を含む血液処理用中空糸膜であって、
前記中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であり、
膜面積換算で１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下の油脂を含み、
１．５ｍ２換算した尿素クリアランスが１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、
アルブミンふるい係数が０．００１以上０．００８以下である、血液処理用中空糸膜。
（２）
前記中空糸膜の内表面に存在する油脂の量（Ｉｉ）と前記中空糸膜の外表面に存在する油脂の量（Ｉｏ）の比（Ｉｉ／Ｉｏ）が１．０以上１．５以下である、（１）に記載の血液処理用中空糸膜。
（３）
前記疎水性樹脂がポリスルホン系樹脂である、（１）または（２）に記載の血液処理用中空糸膜。
（４）
前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである、（１）〜（３）のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
（５）
前記油脂が脂溶性抗酸化剤である、（１）〜（４）のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
（６）
前記中空糸膜１ｇあたり２〜３０００μｇの炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールをさらに含む、（１）〜（５）のいずれかに記載の血液処理用中空糸膜。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、低分子クリアランスを適度に低く保ちつつ、アルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能を有する血液処理用中空糸膜を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】典型的な中空糸膜型血液浄化器を示す。
【図２】尿素のクリアランス測定時の試験回路を示す図である。
【図３】アルブミンのふるい係数測定時の試験回路を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施形態」という）について、詳細に説明する。本発明は以下の本実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施できる。
【００１３】
＜血液処理用中空糸膜＞
本実施形態の血液処理用中空糸膜（以下、単に、「中空糸膜」と記載する場合がある。）は、
疎水性樹脂、親水性樹脂及び油脂を含み、
中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂は３２％以下であり、
膜面積換算で１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下の油脂を含み、
１．５ｍ２換算した尿素クリアランスが１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、
アルブミンふるい係数が０．００１以上０．００８以下である。
本実施形態の血液処理用中空糸膜は、血液透析器、血液濾過透析器、血液濾過器、持続式血液濾過器、持続式血液濾過透析器、血漿分離器等に用いられる中空糸膜である。
本実施形態においては、中空糸膜の内径、膜圧、長さ等は、中空糸膜型血液浄化器の用途に応じて適宜設定すればよい。
【００１４】
患者が受ける酸化ストレスは、体外循環治療の繰り返しや長期化によっても累積されることを考慮すると、高頻度かつ長期間にわたって実施される血液透析又は血液濾過透析等において、本実施形態の血液処理用中空糸膜を具備する血液浄化器は、好適である。典型的な中空糸膜型血液浄化器を図１に示すが、その目的の範囲内でデザインは適宜変更してもよい。
【００１５】
＜疎水性樹脂＞
本実施形態において、疎水性樹脂とは、水に溶解しないか、あるいは、水に親和性を示さない合成高分子または天然高分子である。
疎水性樹脂としては、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルスルホン−ポリアリレートのポリマーアロイ等のポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートやその共重合体等のメタクリレート系樹脂、セルローストリアセテート、セルロースジアセテート等のセルロースアセテート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアリルエーテルケトン等が挙げられる。疎水性樹脂として、これらの単独、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
中でも、ポリマーとしての組成の均一性から合成高分子が好ましく、ポリスルホン（以下、「ＰＳｆ」と記載する場合がある。）は、血液浄化用途での好適な臨床実績が数多くあり、原料としての安定供給性に優れるためより好ましい。
本実施形態において、「ポリスルホン」には、芳香族ポリスルホンの芳香環の一部が化学修飾されたものの他に、ポリフェニルスルホンやポリアリルエーテルスルホン等も含まれる。
ポリスルホンとしては、例えば、繰り返し単位が下記化学式（１）〜（５）で示されるポリスルホン系高分子が挙げられる。ｎは重合度であり任意の値でよい。
【００１６】
【化１】
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【００１７】
化学式（１）のＰＳｆは、ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ（ソルベイ）社より、「ユーデル」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、重合度によって複数の種類が存在するが、特に限定するものではない。
化学式（２）のＰＳｆは、住友化学社より、「スミカエクセルＰＥＳ」の商品名で、また、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より「ウルトラゾーン」の商品名で市販されており、入手も容易であり好ましく、取扱性や、入手容易であるという観点から、１（Ｗ／Ｖ）％のジメチルホルムアミド溶液で測定した還元粘度が、好ましくは０．３０〜０．６０であり、より好ましくは０．３６〜０．５０である。
【００１８】
＜親水性樹脂＞
本実施形態において、親水性樹脂としては、例えば、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」と記載する場合がある。）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられるが、紡糸の安定性や、ＰＳｆとの親和性の観点から、ＰＶＰが好ましく用いられる。親水性樹脂として、これらの単独、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
ＰＶＰは、重合度によって複数の種類が存在し、例えば、ビー・エー・エス・エフ（ＢＡＳＦ）社より、「プラスドン」の商標名で、Ｋ−１５、３０、９０等の分子量違いのものが存在するが、いずれも用いることができる。
【００１９】
＜油脂＞
本実施形態において、油脂とは、一般に水に溶けにくく、アルコールや石油、動植物油、その他の有機溶剤に溶ける物質を言い、毒性が低い天然物や合成物を用いることができる。
油脂としては、例えば、コレステロール、ヒマシ油、レモン油、シアバター等の植物油、魚油等の動物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、及びユビキノン等の脂溶性ビタミン、ポリフェノール、イソプレノイド、炭素数の大きな炭化水素等が挙げられる。油脂として、これらの単独、または２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、油脂としては、抗酸化能力や膜基材との親和性を調整する目的で、例示した化合物を適宜化学修飾したものでもよい。
これらの中では、血液体外循環に伴う酸化ストレスを低減するために、脂溶性ビタミンやポリフェノールなどの脂溶性抗酸化剤が好ましく、過剰摂取をしても障害を誘発しないという観点から、ビタミンＥが好ましい。
ビタミンＥとしては、例えば、α−トコフェロール、α−酢酸トコフェロール、α−ニコチン酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等が挙げられる。
ポリフェノールとしては、例えば、カテキン、アントシアニン、タンニン、ルチン、イソフラボンなどのフラボノイド、クロロゲン酸などのフェノール酸、エラグ酸、リグナン、クルクミン、クマリン等が挙げられる。
中でも、α−トコフェロールは生体内抗酸化作用、生体膜安定化作用、血小板凝集抑制作用等の種々の生理作用に優れており、酸化ストレスを抑制する効果が高いため好ましい。
【００２０】
＜血液処理用中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合＞
本実施形態において、中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であり、好ましくは２５〜３０％である。
本実施形態において、「中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合」とは、中空糸膜の内側の最表層部（すなわち、血液が中空糸膜と接触する表面）での、疎水性樹脂と親水性樹脂の全質量に対する親水性樹脂の質量の割合である。
中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合は、例えば、Ｘ線光量子スペクトル（Ｘ−ｒａｙｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ：ＸＰＳ）により測定することができる。
中空糸膜の内表面をＸＰＳにより測定し、疎水性樹脂と親水性樹脂にそれぞれ特有な原子のピーク強度から当該表面における各原子の数の比を求め、それに基づいて得られる疎水性樹脂と親水性樹脂の質量比率から親水性樹脂の存在率を算出することにより測定することできる。
具体的には、実施例に記載する方法により測定することができる。
疎水性樹脂としてＰＳｆを、親水性樹脂としてＰＶＰを用いた場合を例示して説明すると、中空糸膜の内表面での窒素原子数（ＰＶＰ由来）と硫黄原子数（ＰＳｆ由来）とから求められる。
例えば、ＰＳｆが上記一般式（１）で表わされる繰り返し単位からなるときには、下記式（１）により、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの割合を求めることができる。
ここで、下記式（１）中、１１１はＰＶＰの繰り返し単位の式量であり、２３２はＰＳｆの繰り返し単位の式量である。Ｓは、Ｓ２ｐの元素濃度であり、Ｎは、Ｎ１ｓの元素濃度を意味する。
【数１】
2015198708.tif 000003
【００２１】
本実施形態における低分子除去（尿素クリアランス）を適度に抑えつつ、高度な高分子除去（アルブミンふるい係数）を発現するメカニズムは未だ研究の途にある。本発明者らの実験によれば、中空糸膜に固定した油脂を界面活性剤で除去するとアルブミンふるい係数はそのままに尿素クリアランスの著しい増大を認めた。この事実から中空糸膜に固定された油脂が本実施形態における特異な性質を発現させている事は明らかである。中空糸膜における親水性樹脂の量が多い場合、または中空糸膜の透過性能が低い場合、このような油脂の有無による性能の大きな変化は従来技術により油脂を固定した中空糸膜では認められない。
一方で、本発明者らは本実施形態の中空糸膜における油脂の分布に着目し、膜全体の表面の油脂の量を等しくした場合でも、従来技術の中空糸膜に比べて中空糸膜の内表面に油脂の量が多いことを見出した。
本実施形態において、膜全体の表面とは、中空糸膜の内表面に加えて、外表面及び多孔質層の全ての孔表面の総和を指す。つまり、本実施形態の中空糸膜では、油脂は中空糸膜の外表面よりも内表面に多く存在しており、その割合も従来技術の膜に比べて高い。
よりミクロな視点から考察する。膜表面に油脂が多く存在すると親水性樹脂との疎水−親水反発により親水性樹脂は膜内表面の反対へ伸長、即ち膨潤する。このことが孔内部の表面で生じると実質的な孔径が縮小し、溶質の拡散効率の低下、即ち低分子クリアランスの低下を引き起こす。
本実施形態の中空糸膜では内表面に油脂が多く存在しているが、このことは内表面に接している分離層の緻密な孔表面に油脂が多く存在している事を示唆する。一方、膨潤した親水性樹脂層は柔軟であり、たんぱく質等が圧力差を駆動力として透過する事に対しての抵抗力は無視し得る。このためにアルブミン等の高分子のふるい係数は高く維持される。このように考えると本実施形態の特異な性質を、また、それに油脂が必須であることが説明できる。
本発明者らの実験によれば中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％以下であると本実施形態の効果が奏される。上記仮説に当てはめる考察すると、中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合が３２％を上回るとＰＶＰの密度が過度に増加して油脂との反発の影響が無視される、と考えることが出来る。
【００２２】
＜膜面積換算の油脂の量＞
本実施形態において、中空糸膜は、膜面積換算で油脂を１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２以下含み、好ましくは２０ｍｇ／ｍ２以上２５０ｍｇ／ｍ２以下、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２以上２００ｍｇ／ｍ２以下含む。
本実施形態において、膜面積とは、中空糸膜の血液接触面の面積であり、中空糸膜の内表面積であって、中空糸膜の平均内径（直径）、円周率、本数、及び有効長の積から算出される。平均内径は中空糸断面を光学顕微鏡や走査型電子顕微鏡（SEM）で観察することによって実測する。
膜面積換算の油脂の量が１０ｍｇ／ｍ２以上であることにより、油脂の被覆ムラを防止でき、アルブミン透過性の制御が再現性良く得られる。また、優れた抗酸化能力をも発揮できる。膜面積換算の油脂の量が３００ｍｇ／ｍ２以下であることにより、中空糸膜内の活性分離層に油脂が適度に被覆され、アルブミン等の高透過性に優れる。
膜面積換算の油脂の量は、例えば、以下のようにして測定することができる。
必要に応じて、中空糸膜型血液浄化器を分解し、中空糸膜を採取し、水洗した後、乾燥処理を施す。例えば膜面積０．２ｍ２に相当するように精秤した乾燥後の中空糸膜に油脂を溶解する界面活性剤である例えばポリエチレングリコール−ｔ−オクチルフェニルエーテル水溶液を加え撹拌して、油脂の抽出を行う。
定量操作は、例えば液体クロマトグラフ法により行い、油脂標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液中の油脂の濃度を算出し。得られた濃度と抽出した中空糸膜の膜面積から抽出効率を１００％として、膜面積換算の油脂の量（ｍｇ／ｍ２）を求めることができる。
具体的には、実施例に記載する方法により測定することができる。
【００２３】
＜尿素クリアランス＞
本実施形態の血液処理用中空糸膜は、血液浄化器とした場合の尿素クリアランスが、１００ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、好ましくは１１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、より好ましくは１１０ｍＬ／ｍｉｎ以上１８０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。
尿素クリアランスは、１００ｍＬ／ｍｉｎ以上であることにより血液浄化性能に優れ、１８５ｍＬ／ｍｉｎ以下であることにより血液浄化器の性能が高いことを示し、患者にとって必要な栄養素が過剰に流出することを防止することができる。
【００２４】
尿素クリアランスは、ＪＩＳ  Ｔ  ３２５０の規定する測定方法に準じて測定することができる。
具体的には、実施例に記載の方法により測定することができるが、膜面積が１．５ｍ２である場合には、以下のようにして測定する。
血液側に使用する試験液は１ｇ／Ｌ（１７ｍｍｏｌ／Ｌ）に調整した尿素水溶液を使用する。透析液側に使用する試験液は純水を使用する。血液浄化器を図２に示す試験回路にセットし、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液入口流量（ＱＤｉ）を５００ｍＬ／ｍｉｎ、及び透析液出口流量（ＱＤｏ）を５００ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ調整して測定する。血液側出口溶質濃度ＣＢｏが安定するまで定常待ちを行ってから血液側試験液、血液側試験液の出口及び透析液側試験液の出口から液をサンプリングし、それぞれの尿素濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ及びＣＤｏを測定する。尿素濃度は市販の装置を使って測定してもよく、臨床検査会社に測定を依頼することも可能である。
尿素クリアランス（ＣＬ）は下記式（２）より計算により求めることができる。
ＣＬ＝（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ×ＱＢｉ       ・・・（２）
なお、１．５ｍ２以外の膜面積の血液浄化器については、峰島三千男、「血液浄化器−性能評価の基礎、日本メディカルセンター発行、２００２年、第１版」に記載の方法を参考にして測定値を１．５ｍ２のクリアランス値に換算する。
膜面積が１．５ｍ２以外である場合には、以下のとおり測定する。
まず、ＱＢｉを下記式（３）により再設定する以外は上記方法により尿素クリアランスを測定する。
ＱＢｉ＝２００−１０×Ａ    （Ａ：膜面積、ｍ２）      ・・・（３）
次に下記式（４）により総括物質移動係数（Ｋ０）を算出する。
【数２】
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さらに下記式（５）により膜面積を１．５ｍ２換算の尿素クリアランスを算出する。
【数３】
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【００２５】
＜アルブミンふるい係数＞
本実施形態の血液処理用中空糸膜は、血液浄化器とした場合のアルブミンふるい係数が、０．００１以上０．００８以下であり、好ましくは０．００１〜０．００７であり、より好ましくは０．００２〜０．００７である。
アルブミンふるい係数は０．００１以上であることにより血液浄化性能に優れ、０．０８以下であることにより患者にとって必要な栄養素が過剰に流出することを防止することができる。
【００２６】
アルブミンふるい係数は、ＪＩＳ  Ｔ  ３２５０の規定する測定方法に準じて測定することができる。
具体的には、実施例に記載の方法により測定することができる。
血液側に使用する試験液は抗凝固化牛全血を血漿分離した牛血漿を使用する。抗凝固剤はクエン酸系を用いてもよく、ヘパリンを用いてもよい。血漿総蛋白濃度を６．０±０．５ｇ／ｄＬに調整する。血液浄化器を図３に示す試験回路にセットし、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、血液出口側流量（ＱＢｏ）を１８５ｍＬ／ｍｉｎ、濾液流量（ＱＦ）を１５ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ調整して測定する。血液及び濾液の流れを安定させた後、血液供給液、血液側試験液の出口及び濾過側出口から液をサンプリングし、それぞれのアルブミン濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ、ＣＦを測定する。アルブミン濃度は市販の装置を使って測定してもよく、臨床検査会社に測定を依頼することも可能である。
アルブミンふるい係数（ＳＣ）は下記式（６）より計算により求めることができる。
ＳＣ＝２×ＣＦ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）      ・・・（６）
【００２７】
＜中空糸膜の内外表面に存在する油脂の量の比（Ｉｉ／Ｉｏ）＞
本実施形態において、中空糸膜の内外表面に存在する油脂の量（Ｉｉ／Ｉｏ）は１．０以上１．５以下であることが好ましい。
Ｉｉ／Ｉｏが１．０以上であると低分子クリアランスの抑制を効果的に行うことができる。Ｉｉ／Ｉｏが１．５以下であると成分Ｃの疎水性に起因する血液適合性の低下のリスクを避けることができる。
本実施形態において、中空糸膜の表面に存在する油脂の量は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳ（飛行時間型２次イオン質量分析法）測定で得られる親マスピークの規格化ピーク強度を指標とすることができる。中空糸膜の内表面に存在する油脂の量（Ｉｉ）は、中空糸膜の内表面の規格化ピーク強度として求めることができ、中空糸膜の外表面に存在する油脂の量は、中空糸膜の外表面の規格化ピーク強度として求めることができる。
具体的には、実施例に記載の方法により測定することができる。
本方法により測定される油脂の量は、測定深さが数〜数十オングストロームと極めて浅いため、表面に露出している油脂のみを検出していると考えることができる。一方で、本方法では膜内表面、膜外表面それぞれに露出している油脂の量として独立して測定する。
【００２８】
＜炭素数４以下のケトン及び／又はアルコール＞
本実施形態の中空糸膜は、さらに、炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールを含むことが好ましい。
炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールを含むことにより、中空糸膜の性能低下の抑制、つまり尿素クリアランスのバラツキ抑制において、より確実な効果が得られる。
炭素数が４以下のケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられ、炭素数が４以下のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン、ブチルアルコール等が挙げられる。中でも、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく用いられる。
上記以外のたとえばエーテル系やテトラヒドロフラン等を使用すると、疎水性樹脂が膨潤ないし溶解し構造が変化することで、性能が著しく低下する場合がある。
【００２９】
従来においては、油脂を添加する工程において、中空糸膜の性能低下が生じる場合があったが、当該性能低下は、油脂と、中空糸膜の膜基材である疎水性樹脂とが、低いながらも相溶性を有し、疎水性樹脂の構造保持力が低下するためである。
仮に中空糸膜の疎水性樹脂と、油脂とに相溶性が全く無ければ、油脂は、疎水性樹脂の表面に油層として付着するのみで疎水性樹脂に入り込むことは無い。
本発明者らは炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールを添加することにより、油脂と疎水性樹脂との相溶性をさらに低下させることに成功し、膜基材である疎水性樹脂への入り込み、結果として構造保持力の低下を抑制した。
【００３０】
＜炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールの存在量＞
炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールの存在量は、特に限定されるものではないが、中空糸膜１ｇあたり、好ましくは２〜３０００μｇであり、より好ましくは１０〜２０００μｇであり、さらに好ましくは２５〜１５００μｇである。
炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールの存在量が２μｇ以上であることにより、油脂と疎水性樹脂との相溶性を十分に低下させることができ、中空糸膜の構造保持力を確保でき、膜性能の低下を防止できる。本実施形態の目的の一つは低分子の過度な除去の抑制であるので、性能バラツキが小さい方が好ましい。
炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールの存在量が３０００μｇ以下であることにより、臨床施行時等において、油脂の剥がれを防止でき、血液への溶出や、油脂が脂溶性抗酸化剤であった場合は抗酸化性能の低下や性能変化を防止できる。
炭素数が４以下のケトン及び／又はアルコールの存在量は、水で充填された血液浄化器（ウェット血液浄化器）の場合、ドライ血液浄化器の場合で、以下の実施例に記載の方法により測定することができる。
【００３１】
＜中空糸膜の製造方法＞
本実施形態において、中空糸膜は、公知の乾湿式製膜技術を利用することにより製造できる。
疎水性樹脂と親水性樹脂とを、共通溶媒に溶解し、紡糸原液を調製する。共通溶媒は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等が挙げられる。これら共通溶媒を２種類以上混合した混合溶媒を用いてもよい。
紡糸原液を連続的に中空糸状に押し出すと同時に凝固剤に接触させて凝固した連続中空糸膜を得る。凝固剤は、疎水性樹脂の溶媒及び非溶媒の混合液からなり、溶媒の濃度が０％以上６０％以下であることが好ましい。目的とする中空糸膜の孔径制御のため、紡糸原液には水等の添加物を加えてもよい。
紡糸原液中の疎水性樹脂濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に限定されないが、好ましくは５質量％以上３５質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上３０質量％以下である。高い透水性能を達成するためには、さらに好ましくは１０質量％以上２５質量％以下である。
【００３２】
紡糸原液中の親水性樹脂の疎水性樹脂に対する濃度は、疎水性樹脂１００質量％に対する親水性樹脂の混和比率が、好ましくは２７質量％以下であり、より好ましくは１０質量％以上２５質量％以下であり、さらに好ましくは１５質量％以上２５質量％以下である。
疎水性樹脂に対する親水性樹脂の混和比率が２７質量％以下であることにより、親水性樹脂の溶出量を減少させる傾向にあるため好ましい。また、１０質量％以上であることにより、中空糸膜の表面に親水性樹脂を隙間なく分布させ、患者の血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状の発生を減少させることができより好ましい。
【００３３】
中空糸膜を製造する工程においては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、凝固剤としての中空内液と同時に、チューブから空中に吐出させることが好適である。
中空内液としては、水、または水を主体とした溶液が使用できる。一般的には、紡糸原液に使用した共通溶媒と水との混合溶液が好適に使用される。膜の溶質透過性能を制御する目的を満たす為に共通溶媒の濃度を調整することが好ましく、一般に、０質量％以上７０質量％以下の水溶液が用いられる。中空内液に親水性樹脂を０質量％以上２質量％以下となるように添加して中空糸膜内表面の親水性樹脂の存在量を調整することもできる。
紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜束を得、その後乾燥処理を行う。あるいは、上記洗浄工程を経た後、乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸膜束を得てもよい。
【００３４】
＜中空糸膜型血液浄化器の製造方法＞
本実施形態の中空糸膜型血液浄化器の好ましい製造方法としては、例えば、上述したように中空糸膜束を製造し、中空糸膜束を膜の外側と接する処理液の出入口を有する筒状の容器に挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入してポッティング層を形成して両端をシールし、その後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去して端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより中空糸膜型血液浄化器を製造した後に、油脂を固定化する方法が挙げられる。また、ヘッダーの取り付けは油脂を固定化した後で実施してもよい。
続いて、さらに滅菌処理を施してもよい。また、油脂の固定化は、中空糸膜型血液浄化器とする前の中空糸膜束の状態で行ってもよい。
【００３５】
＜中空糸膜への油脂の固定化工程＞
中空糸膜へ油脂を固定化する工程は、基本的に公知の方法を用いることができる。中でもコート法は、既存の設備や製品ラインナップを利用して様々な透過性能を有する油脂固定化膜生産を実現できるという点で優れている。
中空糸膜への油脂の固定化方法としては、具体的には、中空糸膜の製膜時に紡糸原液に油脂を添加して、中空糸膜全体に油脂を含有させる方法、中空内液に油脂及び界面活性剤を添加して、中空糸膜の内表面に油脂を含有させる方法（例えば、特許第４０３８５８３号及び国際公開第９８／５２６８３号）、中空糸膜型血液浄化器の組み立て後に、油脂、油脂の溶媒からなる油脂溶液を、中空糸膜の内腔部に流入することにより、油脂を中空糸膜の内表面に付着させる方法（例えば特開２００６−２９６９３１号公報）等、様々な方法により実施できるが、その他の方法も含め、いずれの方法を用いてもよい。
【００３６】
＜中空糸膜の湿潤化工程＞
油脂を固定化し、組み立てられた中空糸膜型血液浄化器は、滅菌前に水系溶液で中空糸膜を湿潤化してもよい。水系溶液で中空糸膜を湿潤することにより中空糸膜が安定し、透水性能、透析性能、濾過性能等の性能の変化を起こすことが少なくなる。水系溶液で中空糸膜を湿潤化する方法は、中空糸膜束を充填した容器に水系溶液を充填する方法、容器に水系溶液を充填した後排液する方法等がある。この中空糸膜の湿潤化工程は、滅菌保護剤の添加工程を兼ねることもできる。
【００３７】
＜中空糸膜への炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールの固定化工程＞
中空糸膜へ炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールを固定化する工程は、例えば、中空糸膜型血液浄化器を組み立て、油脂を通液させた後、炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールの蒸気雰囲気下において乾燥させる方法が挙げられる。コート溶媒として炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールを用い、乾燥条件を工夫することにより炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールの蒸気雰囲気を保つことも出来る。導入する乾燥用気体に炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールを含有させると、炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールの蒸気雰囲気を安定して実現し、炭素数４以下のケトン及び／又はアルコールの固定化をバラツキ無く行うことができるためより好ましい。
【００３８】
＜滅菌保護剤の添加工程＞
油脂を固定化した血液浄化器、ないし更に湿潤化工程を経た装置に対して、更に滅菌保護剤を添加しても良い。
滅菌保護剤とは、滅菌工程において照射される放射線エネルギーによって、中空糸膜の親水性樹脂が著しく変性を受けないように保護するためのものであって、一分子中に複数の水酸基や芳香環を有するラジカル捕捉剤である。
滅菌保護剤としては、例えば、グリセリンやプロピレングリコール等の（多価）アルコール類、オリゴ糖や多糖等の水溶性糖類、亜硫酸塩等の抗酸化作用を有する無機塩類等が挙げられる。
滅菌保護剤を中空糸膜に含浸させる方法は、滅菌保護剤を適当な溶媒に溶解して中空糸膜型血液浄化器に導入する方法、例えば、水または生理的塩溶液に滅菌保護剤を溶解させて中空糸膜型血液浄化器内部の空間に充填させる、または中空糸膜だけに含浸させる方法等が用いられる。湿潤化工程において、水系溶液として滅菌保護剤を含む水系溶液で湿潤化してもよい。さらに紡糸工程で付与しても良く、油脂のコーティング液に含有させることにより油脂の固定化工程で同時に付与しても良い。
中空糸膜型血液浄化器内に滅菌保護剤が存在すると、以下に述べる放射線滅菌により中空糸膜型血液浄化器、特に中空糸膜が変化を受けるのを抑制することができる。
滅菌保護剤を溶液状態にして用いる場合、滅菌保護剤の濃度は、中空糸膜型血液浄化器の材質、親水性樹脂の種類及び滅菌の条件によって最適な濃度を決定すればよいが、好ましくは０．００１％以上１％以下であり、より好ましくは０．００５％以上０．５％以下である。
【００３９】
＜中空糸膜型血液浄化器の滅菌工程＞
中空糸膜型血液浄化器に対して、滅菌処理を施すことが好ましい。滅菌処理方法としては、放射線滅菌法、蒸気滅菌法等が挙げられる。
油脂を多量に含む中空糸膜は、極度な加熱により中空糸破損を起こすリスクが生じるため、放射線滅菌法がより好ましい。放射線滅菌法には、電子線、ガンマ線、エックス線等を用いることができる。放射線の照射線量は、γ線や電子線の場合は、好ましくは５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、より好ましくは２０ｋＧｙ以上４０ｋＧｙ以下である。
血液浄化器がドライタイプの場合、滅菌前にモジュール内を窒素などの不活性ガスで置換すると親水性樹脂や油脂の酸化を防止できるので好ましい。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。本実施例に用いた各種測定方法は以下のとおりである。
【００４１】
＜血液処理用中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合＞
中空糸膜型血液浄化器を解体して中空糸膜を取り出した。中空糸膜を紐で縛って５０本×２０ｃｍ程度の束とし、蒸留水を張ったバットに一晩浸漬した。バットの蒸留水は常時新鮮な蒸留水を補給し、オーバーフローさせた。
中空糸膜の束を取り出し、５ｃｍに切断し、−４０℃のフリーザーに入れて凍結させた。このとき、０．３〜０．４ｔｏｒｒ程度の真空度にて一晩の間、凍結乾燥を行った。
乾燥した中空糸膜を縦方向に切り開いて内面を露出させ、両面テープ上に数本並べたものを試料とした。
中空糸膜の内表面に存在する親水性樹脂の割合を、Ｘ線光電子分光装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製、ＥＳＣＡＬＡＢ２５０）を用い、以下の条件にて測定した。
測定条件
励起源：ｍｏｎｏ．ＡｌＫα  １５ｋＶ×１０ｍＡ
取込領域
Ｓｕｒｖｅｙ  ｓｃａｎ：０〜１，１００ｅＶ
Ｎａｒｒｏｗ  ｓｃａｎ：Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐ
ＰａｓｓＥｎｅｒｇｙ  ：１００ｅＶ
得られたＮａｒｒｏｗ  ｓｃａｎスペクトルの面積強度から装置のライブラリ相対感度係数を用いて元素濃度を求め定量計算した。用いた相対感度係数は、Ｃ１ｓ：０．２９６、Ｏ１ｓ：０．７１１、Ｓ２ｐ：０．６６６、Ｎ１ｓ：０．４７７である。
疎水性樹脂として上記化学式（１）に示すＰＳｆを、親水性樹脂としてＰＶＰを用いた中空糸膜の、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの割合の算出方法について以下に説明する。
測定により得られたＳ２ｐはＰＳｆに由来し、Ｎ１ｓはＰＶＰに由来する。
ＰＳｆの繰り返し単位の式量は２３２であり、ＰＶＰの繰り返し単位の式量は１１１である。
Ｓ２ｐの元素濃度をＳ、Ｎ１ｓの元素濃度をＮとしたときに、中空糸膜の内表面に存在するＰＶＰの割合を、下記式（１）により求めた。
【数４】
2015198708.tif 000006
【００４２】
＜膜面積換算の油脂の量＞
中空糸膜型血液浄化器を分解して中空糸膜を採取し、水洗して１ｃｍ長に切断後、恒量となるまで４０℃で真空乾燥した。乾燥後の中空糸膜０．２ｍ２をガラス瓶に秤取し、１質量％のトリトンＸ−１００（キシダ化学、化学用）水溶液を８０ｍＬ加え、室温で６０分間、超音波振動を加えながら、油脂の抽出を行った。
定量は、液体クロマトグラフ法により行い、油脂標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、抽出液の油脂量を求めた。
高速液体クロマトグラフ装置（ポンプ：日本分光ＰＵ−１５８０、検出器：島津ＲＩＤ−６Ａ、オートインジェクター：島津ＳＩＬ−６Ｂ、データ処理：東ソーＧＰＣ−８０２０、カラムオーブン：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ５５６）に、カラム（Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ社製  ＯＤＰ−５０６Ｅ  ｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ  ｆｏｒ  ＨＰＬＣ）を取り付け、カラム温度４０℃において、移動相である高速液体クロマトグラフィー用メタノールを流量１ｍＬ／ｍｉｎで通液し、ＵＶ検出器で波長２９５ｎｍの吸収ピークの面積から油脂濃度を求めた。抽出効率を１００％として、膜面積換算の油脂の量（ｍｇ／ｍ２）を求めた。
膜面積換算の油脂の量に、滅菌処理により部分酸化した油脂も油脂の量に含めるため、部分酸化した油脂量を定めるべく、予め検量線作成に用いる油脂を空気中で５０ｋＧｙの放射線に当て、部分酸化した油脂の吸収ピークを予め定めておき、面積計算に用いるピーク群に含め、加算した。
【００４３】
＜尿素クリアランス＞
純水１Ｌあたり１ｇの尿素を溶解させ血液側試験液を作成した。透析液側試験液は純水を使用し、血液側試験液及び透析液側試験液をいずれも３７±１℃に保温して試験に供した。膜面積１．５ｍ２の血液浄化器を図２に示す試験回路にセットし、血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液入口流量（ＱＤｉ）を５００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液出口流量（ＱＤｏ）を５００ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ調整した。血液浄化器内のエアが抜けたことを確認し、メスシリンダーを用いてＱＢｏ、ＱＤｏを１分間測定し設定の流量であることを確認した。４分間以上流して流量を安定させた後、血液側試験液、血液側試験液の出口及び透析液側試験液の出口から液をサンプリングし、それぞれの尿素濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ及びＣＤｏを測定した。それぞれの尿素濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ、ＣＤｏはイアトロＵＮ試薬（三菱化学メディエンス（株）製）を用いて、自動分析装置Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ（東京貿易メディカルシステム株式会社）にて定量した。尿素クリアランス（ＣＬ）は下記式（２）により計算した。
ＣＬ＝（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ×ＱＢｉ  ・・・（２）
測定は血液浄化器１０本にて行い、測定値（平均値）及び標準偏差を算出した。
【００４４】
＜アルブミンふるい係数測定＞
注射用水１Ｌにクエン酸三ナトリウム二水和物３０ｇ、ブドウ糖２３．２ｇ、クエン酸一水和物３．５８ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物２．５１ｇを溶解して抗凝固剤（ＣＰＤ）を作成した。牛新鮮血５ＬにＣＰＤを６１４ｍＬ添加して抗凝固化牛血液を得た。得られた血液を３５００ｒｐｍ、２０分間遠心して血漿を分離した。血漿総蛋白濃度が６．０±０．５ｇ／ｄＬになるよう血漿又は生理食塩水で調整し、血液側試験液を作成した。血液側試験液は３７±１℃に保温して試験に供した。膜面積１．５ｍ２の血液浄化器を図３に示す試験回路にセットし、血液浄化器の血液側入口流量（ＱＢｉ）を２００ｍＬ／ｍｉｎ、血液出口側流量（ＱＢｏ）を１８５ｍＬ／ｍｉｎ、濾液流量（ＱＦ）を１５ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ調整した。血液浄化器内のエアが抜けたことを確認し、メスシリンダーを用いてＱＢｏ、ＱＦを１分間測定し設定の流量であることを確認した。一時間流して流量を安定させた後、血液供給液、血液側試験液の出口及び濾過側出口から液をサンプリングし、それぞれのアルブミン濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ、ＣＦを測定した。それぞれのアルブミン濃度ＣＢｉ、ＣＢｏ、ＣＦはイアトロＵ−ＡＬＢ（ＴＩＡ）試薬（三菱化学メディエンス（株）製）を用いて、自動分析装置Ｂｉｏｌｉｓ２４ｉ（東京貿易メディカルシステム株式会社）にて定量した。アルブミンふるい係数（ＳＣ）は下記式（６）により計算した。
ＳＣ＝２×ＣＦ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）  ・・・（６）
【００４５】
＜中空糸膜の内外表面に存在する油脂の量の比（Ｉｉ／Ｉｏ）＞
中空糸型血液浄化器を解体して中空糸膜を取り出した。中空糸膜を紐で縛って５０本×２０ｃｍ程度の束とし、蒸留水を張ったバットに一晩浸漬した。なお、バットの蒸留水は常時新鮮な蒸留水を補給し、オーバーフローさせた。
中空糸膜の束を取り出し、５ｃｍに切断し、−４０℃のフリーザーに入れて凍結させた。このとき、０．３〜０．４ｔｏｒｒ程度の真空度にて一晩の間、凍結乾燥を行った。
乾燥した中空糸膜を縦方向に切り開いて膜内表面、又は膜外表面を露出させ、Ｓｉウェハー上に固定したものを試料とした。
露出させた膜内表面及び膜外表面をｎａｎｏ−ＴＯＦ装置（アルバック・ファイ社製）を用いて測定した。測定条件は、一次イオンＢｉ３＋＋、加速電圧３０ｋＶ、電流０．２ｎＡ（ＤＣとして）、分析面積２００μｍ×２００μｍ、積算時間３ｍｉｎで行ない、検出器により、負イオン（Ｍａｓｓとして、ビタミンＥは１６３）を検出イオンとして検出した。本測定装置の特性上、測定深さは表面から５ｎｍまでの深さに相当する。得られた油脂由来ピークのイオン強度（ＩＶ）を、プロトンのイオン強度（ＩＨ）、総イオン強度（ＩＴ）を用い、下記式（７）によりビタミンＥの規格化ピーク強度を計算した。
規格化ピーク強度＝ＩＶ／（ＩＴ−ＩＨ） ・・・（７）
上記式（７）により計算して得られた規格化ピーク強度のうち、中空糸膜の内表面の規格化ピーク強度を内表面に存在する油脂の量（Ｉｉ）とし、また中空糸膜の外表面の規格化ピーク強度を外表面に存在する油脂の量（Ｉｏ）として、中空糸膜内外表面に存在する油脂の量の比（Ｉｉ／Ｉｏ）を求めた。
【００４６】
＜炭素数４以下のケトン及び／又はアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの存在量＞
中空糸膜型血液浄化器内の、炭素数４以下のケトン及び／又はアルコール（以下、本段落において「ケトン等」という。）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの、中空糸膜１ｇあたりの存在量を、以下の方法により測定した。
[水で充填された血液浄化器の場合]
血液浄化器を解体し、中空糸膜を取り出し、市販の遠心分離機を用いて３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して水分を除去した。水分を除去した中空糸膜のうち０．２５ｇを秤取した（この質量を（ｗ１ｇ）とした）。２５ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン（ｗ２ｇ）を加えて溶解した後、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）によりケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの定量を行った。
ケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのピーク面積から得た検量線を用いて、回収液中のケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの濃度ｘ（％）をそれぞれ求めた。
ガスクロマトグラフ（島津製作所製  ＧＣ−２０１４／ＧＣ１４Ｂ）にオートインジェクター（ＡＯＣ−２０ｉ／ＡＯＣ−１７）を接続し、ＦＩＤ検出器（水素炎イオン化型検出器）により得られた吸収ピークから算出した。
中空糸膜１ｇあたりのケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの量（Ｄｇ）を、下記式（８）に数値ｗ１、ｗ２、ｘを代入してそれぞれ算出した。
Ｄ＝（ｘ×（ｗ１＋ｗ２））÷ｗ１  ・・・（８）
[ドライ血液浄化器の場合]
中空糸膜型血液浄化器の解体を行って、中空糸膜を取り出した。塩化カルシウム乾燥剤としたデシケーター中で恒量となるまで乾燥を行い、この質量を精秤した（ｗ３ｇ）後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ｗ４ｇとする）を加え、攪拌し、溶解した後、上記方法でケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの濃度ｙ（ｗ／ｗ％）をそれぞれ求めた。中空糸膜１ｇあたりのケトン等、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランの量（Ｄｇ）を、下記式（９）にｗ３、ｗ４、ｙを代入してそれぞれ算出した。
Ｄ＝（ｙ×（ｗ３＋ｗ４））÷ｗ３  ・・・（９）
なお、表１中においてはそれぞれの成分の「含有量」を表記した。
【００４７】
〔実施例１〕
ポリスルホン（ソルベイ社製Ｐ−１７００）１６．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＢＡＳＦ社製Ｋ９０）３．３質量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（三井化学社製）８０．２質量％に溶解して均一な溶液とした。紡糸原液中のポリスルホンに対するＰＶＰの混和比率は２０質量％であった。紡糸原液を４５℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５２．５質量％と水４７．５質量％との混合溶液からなる中空内液とともに、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させ、フードで覆った落下部を経て水よりなる５４℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。エアギャップ長を４００ｍｍ，紡糸速度３２ｍ／分とした。水洗、乾燥を行って中空糸膜を得た。乾燥温度は１６０℃、乾燥時間は１００秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液、中空内液の吐出量を調整した。
乾燥した中空糸膜を、液体の導入及び導出用の２本のノズルを有する筒状容器に充填して両端部をウレタン樹脂で包埋後、硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工した。この両端部に血液導入（導出）用のノズルを有するヘッダーキャップを装填し、膜面積が１．５ｍ２の血液浄化器の形状に組み上げた。
次に、イソプロパノール５７質量％水溶液に油脂としてα−トコフェロール（和光純薬工業社製  特級）を０．４５質量％溶解した被覆溶液を、血液浄化器の血液導入ノズルから中空糸膜の内腔部に５２秒通液して油脂を接触させた。さらにエアフラッシュして内腔部の残液を除去した後、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を３０分間通気して溶媒を乾燥除去して、油脂を被覆により固定化した。
湿潤化工程として、滅菌保護剤であるピロ亜硫酸ナトリウムを０．０６％含み、さらにｐＨ調整のための炭酸ナトリウムを０．０３％含む水溶液を血液浄化器の血液側流路及び濾液側流路に充填し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌することにより、血液浄化器を得た。
【００４８】
〔実施例２〕
被覆溶液として、イソプロパノール５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．４０質量％溶解した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００４９】
〔実施例３〕
紡糸原液として、ＰＶＰを３．５質量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを８１．９質量％とし（ポリスルホンに対するＰＶＰの混和比率は１９質量％）、被覆溶液として、エタノール５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．４５質量％溶解し、エタノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を１５分間通気した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５０】
〔実施例４〕
被覆溶液として、アセトン５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．０３質量％溶解し、アセトン雰囲気の２４℃の乾燥空気を１５分間通気した以外は、実施例３と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５１】
〔実施例５〕
イソプロパノール雰囲気の４０℃の乾燥空気を８０分間通気した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５２】
〔実施例６〕
紡糸原液として、ＰＶＰを１．５質量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを８６．０質量％とし（ポリスルホンに対するＰＶＰの混和比率は１１質量％）、被覆溶液として、イソプロパノール５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．３０質量％溶解し、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を４５分間通気した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５３】
〔実施例７〕
紡糸原液として、ＰＶＰを１．８質量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを８６．２質量％とし（ポリスルホンに対するＰＶＰの混和比率は８質量％）、被覆溶液を、血液浄化器の血液導入ノズルから中空糸膜の内腔部に６０秒通液し、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を４０分間通気して溶媒を乾燥除去した。その他の条件は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５４】
〔実施例８〕
イソプロパノール雰囲気の６０℃の乾燥空気を１００分間通気した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５５】
〔実施例９〕
被覆溶液として、イソプロパノール５７質量％水溶液に、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社製、平均分子量２００００）を０．１質量％、α−トコフェロールを０．４５質量％溶解し、湿潤化工程を行わず、モジュール内を窒素で置換し、各ノズルを密栓した状態でγ線を２５ｋＧｙ照射滅菌した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）は疎水性樹脂および/または親水性樹脂を滅菌劣化から保護する目的で導入された被覆用ポリマーである。
【００５６】
〔比較例１〕
紡糸原液として、ＰＶＰを３．９質量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを８１．１質量％とし（ポリスルホンに対するＰＶＰの混和比率は２１質量％）、被覆溶液として、イソプロパノール５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．０３質量％溶解し、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を１５分間通気した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５７】
〔比較例２〕
被覆溶液として、イソプロパノール５７質量％水溶液にα−トコフェロールを０．０２質量％溶解し、イソプロパノール雰囲気の２４℃の乾燥空気を１５分間通気した以外は、実施例３と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５８】
〔比較例３〕
被覆溶液を、血液浄化器の血液導入ノズルから中空糸膜の内腔部に４５秒通液した以外は、実施例７と同様の方法により血液浄化器を得た。
【００５９】
〔比較例４〕
被覆溶液として、ジエチルエーテル５７質量％及びイソプロパノール４３質量％の溶液に、α−トコフェロールを０．４５質量％溶解した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
尿素クリアランス及びアルブミンふるい係数は膜の液透過量が過少であり、測定できなかった。
【００６０】
〔比較例５〕
被覆溶液として、テトラヒドロフラン５７質量％水溶液に、α−トコフェロールを０．４５質量％溶解した以外は、実施例１と同様の方法により血液浄化器を得た。
尿素クリアランス及びアルブミンふるい係数は膜の液透過量が過少であり、測定できなかった。
【００６１】
実施例及び比較例で得られた血液浄化器について、評価方法に基づいて得られた結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
2015198708.tif 000007
【００６３】
実施例３と比較例２の結果から、膜面積換算で油脂の量が１０ｍｇ／ｍ２以上３００ｍｇ／ｍ２であることにより、尿素クリアランスを適度に低く保つことがわかった。
実施例４と比較例１の結果から、内表面に存在する親水性樹脂が３２％以下であることにより、良好な尿素クリアランスとアルブミン漏出を持つ中空糸膜となることがわかった。
実施例１と、比較例４及び比較例５の結果から、炭素数４以下のアルコールやケトンを選択することで、良好な尿素クリアランスを発揮することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明によれば、アルブミン漏出を実現できる高い溶質透過性能と抗酸化性能を併せ持ち、かつ合併症を抑え生体適合性に優れる血液処理用中空糸膜を提供することができる。
本発明の血液処理用中空糸膜は、血液浄化治療において産業上の利用可能性を有する。
【符号の説明】
【００６５】
１          血液処理用中空糸膜
１ａ        第一の流路
２          筒状容器
２ａ，２ｂ  ポート
３ａ，３ｂ  封止樹脂
６ａ，６ｂ  ノズル
７ａ        ヘッダーキャップ
８          ヘッダー内空間
１０        中空糸膜型血液浄化器
１１        第２の流路
Ｆａ        処理液１（例として透析液）の流れ方向
Ｆｂ        処理液２（例として血液）の流れ方向
【図１】
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【図２】
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【図３】
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