(57)【要約】【課題】人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）及び人工呼吸器関連気管（ＶＡＴ）気管支炎に関連する抗生物質組成物、人工呼吸器系システム、及び方法を提供する。【解決手段】ホスホマイシンとアミノグリコシド、好ましくはアミカシンの抗生物質組み合わせは、人工呼吸器の気道内のインラインネブライザーにより投与される。加湿された状態は、ＶＡＰ及びＶＡＴを治療する改善されたエアゾールミストを作り出す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ｍｇ／ｍｌより高い濃度及び４．５から６．０のｐＨを有する、アミカシンの単離された部分を含む第１成分、および
少なくとも４０ｍｇのホスホマイシン二ナトリウムの単離された部分を含む第２成分、を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記ホスホマイシンが散剤から再構成されて、８．０から９．５のｐＨ溶液中で１１０ｍｇ／ｍｌより高い濃度を有する溶液を生じることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記第１成分と前記第２成分とが合わされて、少なくとも３０当量／Ｌの塩化物アニオン及び６８０から７８０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度で６．９から７．４のｐＨを有する混合物を生じることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記第１成分と前記第２成分とが、別々の容器に密封されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記第１成分と前記第２成分とが合わされ、ホスホマイシンに対するアミカシンの比率が１より高いことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
８．０から９．５のｐＨ溶液中で前記第１成分の濃度が１１０ｍｇ／ｍｌより高いことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記比率が２．６より高いことを特徴とする、請求項５記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、引用により本明細書に組み込まれる２０１１年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／５７２，２２５号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）及び人工呼吸器関連気管（ＶＡＴ）気管支炎の治療のためのアミカシンとホスホマイシンの組み合わせの製剤並びに方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
数多くの医療文献及び臨床経験は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）が、恐れられ致死的になることの多い人工呼吸の合併症であることを立証している。米国では、毎年２５万人を超える患者がＶＡＰにかかり、人口１００万人あたりおよそ８００症例である。メルボルンでは、米国での発生率と同様に、２００６年に発生率が１，０００呼吸器日あたり６．２症例であると報告された（非特許文献１）。ＶＡＰの死亡率は、平均で２５％である。したがって、予後不良の患者では、ＶＡＰの診断は生命を脅かす合併症である。発症及びＶＡＰへの急速な進行は、通常、人工呼吸の３〜５日後に起こり、病原性細菌による気道の初期のコロニー化から始まる。それに続いて、化膿性気管気管支炎（人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）としても知られる）が起こり、急速に進行してＶＡＰとなる。ＶＡＴは、ＶＡＰの前兆と考えられている。ＶＡＴは、胸部Ｘ線像に新しい浸潤巣のない気管気管支炎である（非特許文献２）。ＶＡＴが全てＶＡＰに進行するのではなく、ＶＡＰの全てに前兆であるＶＡＴがあるわけでもない。
【０００４】
ＶＡＰはＩＣＵ滞在を長引かせ、静脈内抗生物質の使用を必要とする。しかし、静脈内投与で呼吸器内に達成できる抗生物質のレベルは、疾病の治療に必要な治療濃度より低いことが多い。さらに、特に医療現場において、薬剤耐性生物が常に出現するので、この手法はますます効果が低くなる。具体的には、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、及びグラム陰性病原体などの多剤耐性細菌の出現が、ＶＡＰの罹患率を高めている。
【０００５】
過去２０年にわたり、複数の医師主導治験が、ＶＡＰの治療又は予防のいずれかのためのエアゾール化抗生物質を試験しようと試みてきた（非特許文献３、４、及び５を参照されたい）。これらの治験のメタ分析は、人工呼吸器日の減少及び他のアウトカムの改善の利点を示す。最近、上述のＰａｌｍｅｒ及び同僚らは、無作為化盲検プラセボ対照治験を実施して、エアゾール化抗生物質がＶＡＴ及び／又はＶＡＰの患者のアウトカムに与える影響を決定した。４３人の患者が無作為にエアゾール化抗生物質又はプラセボを１４日間服用した。エアゾール化抗生物質の選択は、気管内吸引液のグラム染色に基づいた。グラム陽性又はグラム陰性微生物を持つ患者には、それぞれバンコマイシン又はゲンタマイシンを使用した。グラム陽性及びグラム陰性微生物が存在する場合には、両方の抗生物質を使用した。４３人の患者のほとんどは、全身性抗生物質によっても治療された。著者らは、エアゾール化抗生物質が、治療の終わりでの著しく低いＶＡＰの率、全身性抗生物質の使用低減、患者の早期の人工呼吸器離脱によるＩＣＵの滞在の短縮化に関連していることを見出した。
【０００６】
Ｐａｌｍｅｒらは、多くの患者がグラム陰性及びグラム陽性の両方の細菌に感染しているので、抗生物質のカクテル、具体的には、ＶＡＰ及びＶＡＴの治療においてグラム陰性及びグラム陽性のそれぞれの活性を有するゲンタマイシンとバンコマイシンのカクテルの利点も示した。興味深いことに、静脈内投与に通常みられる最適以下のレベルが細菌耐性の発生を促進することが知られているので、エアゾール化抗生物質で治療された患者においては抗菌剤耐性の率も低いことが分かった。
【０００７】
Ｐａｌｍｅｒ及び同僚らが利用した送達システムは、もはや製造されていない小さい粒径のジェットネブライザーであり、追加の６Ｌ／ｍの気流を気道に導入した。そのようなネブライザーは現代の多くの人工呼吸器には適合しないが、その理由は、現代の人工呼吸器が、気流及び圧力を注意深く監視及び制御する精巧な制御及びフィードバックシステムを有するからである。Ｌｕらによる最近の研究は、小規模第２相治験において、確立されたグラム陰性細菌及びＶＡＰにおいて、セフタジジン（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｎｅ）及びアミカシン、エアゾール（ｎ＝２３）対ＩＶ（ｎ＝１７）を比較した。８日間の抗生物質投与後、エアゾール及び静脈内群は、治療の成功（７０％対５５％）、治療の失敗（１５％対３０％）、及び他の微生物による重複感染（１５％対１５％）という点で類似していた。抗生物質耐性は、静脈内群にのみ見られた。著者らは、エアゾール抗生物質がＩＶに類似の効能を有し、おそらく、より低い細菌耐性の率につながると結論付けた。
【０００８】
ＶＡＰにおけるエアゾール補助療法又は一次抗生物質治療の効能は、驚くべきものではない。静脈内の抗生物質は痰への浸透性が乏しい。エアゾール抗生物質は、一般的に、通常全身曝露の１０分の１を有する極量ＩＶ送達の１００倍高い痰中濃度を有する。エアゾール抗生物質の呼吸器からの迅速なクリアランスは、非常に高い濃度か、皆無のいずれかという状況をもたらし、そのため、耐性の発生につながる長期間のＭＩＣ以下の抗生物質濃度を回避する。現在までに、規制当局により認可されたＶＡＰ又はＶＡＴ用のエアゾール化抗生物質は１つもない。
【０００９】
ＶＡＴ及びＶＡＰのためのグラム陰性及びグラム陽性抗生物質の期待の持てる組み合わせは、アミノグリコシドとホスホマイシンの組み合わせだろう（Ｂａｋｅｒ（特許文献１）及び（非特許文献６））。嚢胞性線維症（ＣＦ）及び緑膿菌（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（グラム陰性細菌）感染症を有する患者では、振動板（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）ネブライザー（ＰＡＲＩ社、ｅＦｌｏｗ）によりエアゾールとして１日２回送達される８０ｍｇのホスホマイシン／２０ｍｇのトブラマイシンの投与量は、２８日の治療期間にわたり緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の細菌量（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を減少させるのに有効であった（非特許文献７）。他のアミノグリコシドもホスホマイシンと相乗効果を持ち得る；（非特許文献８）は、インビトロ及び全身治療ラットのシュードモナス感染モデルの両方において、ホスホマイシンが、アミカシンの効能をトブラマイシンよりもさらに増強したと報告した。
【００１０】
耐容性良好になるべきエアゾールの重要性は、自発呼吸する患者にも周知である。軽度の咳は、人工呼吸器をつけている患者に許容され得るが、咳は気道圧力を上げ、患者を気圧性外傷の危険にさらす。薬液噴霧用の高浸透圧の溶液が咳を起こし得るのは周知である。実際に、オスモル濃度が２４１１Ｏｓｍ／ｋｇである７％の高張塩溶液は、自発呼吸する肺疾患の患者に、咳を起こして痰の検体を得るか、又は気道浄化を促進するために使用される。オスモル濃度が低い溶液でも咳を起こし、オスモル濃度がおよそ１３００ｏｓｍ／ｋｇであるホスホマイシン／トブラマイシンの製剤は、ＣＦ患者に試験された時、４１人の患者のうち１０人に顕著な咳を起こし得るが、通常の塩溶液（３１０Ｏｓｍ／ｋｇ）のプラセボは、４０人の患者のうち３人にしか咳を起こさなかった。気管支痙攣のよりいくつか（ｍｏｒｅ  ｓｅｖｅｒａｌ）の尺度である喘鳴は、プラセボ群で誰にも起こらないのに対して、４１人の患者のうち５人に起こった（非特許文献９）。
【００１１】
したがって、ホスホマイシン及びアミノグリコシドを含む抗生物質のいくつかの組み合わせが使用されてきたが、ＶＡＰ及びＶＡＴ用の組み合わせは認可されておらず、問題がいくつか解決されていないままである。第一に、人工呼吸器回路は、ほとんど必ず、ガスが患者の気道に入る前に高圧ガス供給源から来る乾燥ガスを、滅菌水の使用により加湿する加湿器を含む。空気の加湿により、エアゾール粒子の吸湿成長が起こる。多くの粒子が、気管内及び人工呼吸器配管内でレインアウト（ｒａｉｎ  ｏｕｔ）する大きさに成長するか、又は患者に送達されると、大気道に沈着する。（非特許文献１０）を参照されたい。気管内の管の内径は平均で７〜８ｍｍであり、典型的な気管の直径よりもはるかに小さい。小さい直径は、これらのエアゾール粒子が決して患者に到達しないように、５マイクロメートルを超える粒子の「レインアウト」を増す。ジェットネブライザーを使用して平均粒径およそ５マイクロメートル（加湿による成長の前のネブライザーにおいて）で加湿回路を離れる効率の不利益は、５０％のエアゾールの損失であると推定されている（非特許文献１１）。この問題を回避するために、明らかな解決は、上述の治療試験において実施された通り、エアゾール抗生物質療法の間、加湿器のスイッチを切ることである（Ｐｒｉｍｅｒ，Ｗｏｏｄ，Ｌｕ，Ｍｉｌｌｅｒ、上記）。これはうまくいく手法であるが、医療従事者が加湿器のスイッチを再び入れるのを忘れるという限定されたリスクを伴う。したがって、病院、救急医療施設、及び規制当局は、おそらく特殊な警告装置を要求するだろうが、その理由は、加湿されていないガスが分泌物の乾燥を起こし、肺炎からの回復がさらに困難になるからである。連続的な加湿を可能にする方法が最適であり、患者の安全性及び治療効能を増すだろう。
【００１２】
第二に、ＶＡＴ及びＶＡＰの患者には、向上した気道耐容性が必要である。Ｌｕらの最近の研究において、おそらくは治療用のエアゾールの刺激により、患者が人工呼吸器から順序が狂って呼吸することがよくおこった。Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈｅｒ（非特許文献１２）は、軽度の喘息患者が、２０ｍｅｑ／リットル超の濃度の塩化物などの浸透性アニオンを含まないエアゾールに曝されると、エアゾールが等張性であっても咳をするだろうと発表した。Ｌｕは、滅菌水を使用して粉末化抗生物質を再構成したが、浸透性アニオンを与えるだろう塩類を自分の製剤に全く使用しなかった。Ｌｕの手法は、鎮静剤を多く患者に与えることであったが、これは最適でない。
【００１３】
第三に、Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈｅｒ（上記）は、１２３２ｍＯｓｍ／リットルの高張塩溶液を試験し、軽度の喘息患者において、咳及び気管支痙攣がよくみられることを示した。気管支拡張剤による予備治療があれば気管支痙攣が防げるだろうが、咳を防ぐことはできないだろう。上述の通り、人工呼吸器をつけているときの咳は、気胸症につながる高い気道圧力を起こし、又は適切な換気の送達に干渉し得るので望ましくない。外来ＣＦ患者の臨床試験に現在利用されているホスホマイシン／トブラマイシン組み合わせのオスモル濃度は、およそ１２１５ｍＯｓｍ／リットルであり、およそ３１０ｍＯｓｍ／リットルの生理学的な気道オスモル濃度よりはるかに高い。高いオスモル濃度は、ホスホマイシン（ｆｏｓｆｏｍｃｙｉｎ）の低い分子量のためであり、それが二ナトリウム塩であることと相まっている。ホスホマイシンの二ナトリウム塩は、溶解度が５０ｍｇ／ｍＬ水であり、カルシウムを含む他の塩は利用できるが、溶解度が低いため、濃縮製剤は実際的でない。高いオスモル濃度の製剤は、各投与量が振動メッシュネブライザー中の２ｍＬの溶液で送達でき、ＣＦ外来患者の治療時間がおよそ５分であるように使用される。より薄い溶液ならばより長い投与時間を要するだろうが、これはコンプライアンスの低下及び潜在的な効能低下につながる。浸透濃度が高いと、吸湿成長が増大する。そのため、そのような製剤が人工呼吸器に使用される場合、大量の５マイクロメートル超粒子が配管中にレインアウトし、送達される残りの量はおそらく気道に刺激を与えるだろう。咳のよく見られる有害事象は第２相ＣＦ試験において報告された。実際、高い投与量（１６０ｍｇホスホマイシン／４０ｍｇトブラマイシン、４ｍＬ溶液中で同じオスモル濃度）は、患者全員が気管支痙攣を予防するために気管支拡張剤により予備治療されているにもかかわらず、ＣＦ試験において耐容性が非常に低かった。
【００１４】
第四に、耐性の疫学及び療法の目標は、外来ＣＦ患者に比べて、ＶＡＰ及びＶＡＴでは非常に困難である。しかし、医療現場において、いったん細菌耐性が起こると、患者間の耐性細菌の拡がりが盛んになり、流行がよく起こる。さらに、ＣＦ患者はトブラマイシンエアゾールにより何年も慢性的に治療されているので、長期間の累積的な投与量からのアミノグリコシド毒性の危険性は重篤である。対照的に、ＶＡＴ及びＶＡＰでは、患者は、単一の２週間のコースの抗生物質を服用しそうである。したがって、ＶＡＰ又はＶＡＴの治療に使用される場合、合剤中のアミノグリコシドの投与量を制限すること及び殺菌を増すのにホスホマイシンに頼ることは、患者がホスホマイシン耐性である細菌を有する場合、両薬物の効能損失を起こす恐れがある。例えば、Ｂａｋｅｒの（特許文献１）に開示されたトブラマイシンに対するホスホマイシンの高い比率と対照的に、ＶＡＰ及びＶＡＴにおける最適製剤は、独立に有効な抗生物質組み合わせであるに十分なアミノグリコシド投与量を有するだろう。しかし、この手法は、製剤の体積が一定に保たれる場合、製剤のオスモル濃度を上げるばかりであろう。ホスホマイシンの利点は、バイオフィルム（Ｃａｉ、上記）を含むグラム陰性殺菌を向上させることであり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）を含むグラム陽性細菌を処理することであろう。ホスホマイシンの他の利点は、アミノグリコシドのバイオアベイラビリティを限定する痰の拮抗作用（ｓｐｕｔｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）のいくらかを逆転させることである（ＭａｃＣｌｅｏｄ、上記）、（非特許文献１３）。そのため、細菌がホスホマイシン耐性であっても、アミノグリコシドの生物活性濃度を上げることにより、組み合わせにはいくらかの臨床的な利点があり得る。
【００１５】
１つの解決法は、製剤を希釈し、治療のためにネブライザーに配置される体積を増すことだろう。しかし、療法中の患者の観察が標準的なプロトコルになりそうである。ＩＣＵ専門看護師又は呼吸器治療専門家は治療の間患者を観察するように要求されるだろうが、これは長引く投与時間により療法に追加のコストを加える。人工呼吸器の呼息フィルターの詰まりにより患者が心肺停止を起こしたＬｕの試験のように、重篤な有害事象がエアゾール療法の間に起こり得る。最適な製剤は、希釈配合よりも短い送達時間を持つだろう。吸息の間の送達の作動は治療時間を長引かせるが、時間のロスは送達の効率向上により相殺され得る。このため、より低い投与量が評価され得る治療プロトコルが必要とされている。
【００１６】
したがって、公知の挑戦及び認識される危険性にもかかわらず、ＶＡＴ及びＶＡＰを緩和又は予防する抗生物質の組成物、装置、並び治療の方法及びシステムが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第７，９４３，１１８号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓｏｇａａｒｄ  ＯＳ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｂｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｉｎ  Ｄｅｎｍａｒｋ  ａｎｄ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ（２００６）；３８：２５６−２６４
【非特許文献２】Ｎｓｅｉｒ，Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ  ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９，２２：１４８−１５３
【非特許文献３】Ｐａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８；３６（７）：２００８−２０１３
【非特許文献４】Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００２；２２（８）：９７２−９８２
【非特許文献５】Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ    ＡＪＲＣＣＭ（Ｖｏｌｕｍｅ  １８４：１０６−１１５，２０１１
【非特許文献６】ＭａｃＣｌｅｏｄ  Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００９；６４：８２９−８３６
【非特許文献７】Ｔｒａｐｎｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ  １８５：１７１−１７８，２０１２
【非特許文献８】Ｃａｉ，Ｊ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ６４（２００９）  ５６３−５６６
【非特許文献９】ＡＭＪ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒ  Ｍｅｄ  １８５：１７１−１７８，２０１２
【非特許文献１０】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６８：１２０５−０９（２００３）
【非特許文献１１】Ｐａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９８：２６：３１−３８
【非特許文献１２】Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８４；１２９：２１１−２１５
【非特許文献１３】Ｍｅｎｄｅｌｍａｎ  Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｉｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８５；１３２：７６１−５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）及び人工呼吸器関連気管（ＶＡＴ）気管支炎の治療、緩和、及び予防のためのアミノグリコシドとホスホマイシンを組み合わせた改善された製剤、システム、及び方法である。本発明の抗生物質組成物は、特定の比率及び具体的には塩化物イオンを含む特定の濃度の浸透性イオン、ｐＨ範囲、エアゾールミスト中の粒径、及び本発明の治療目標を促進するように設計されたオスモル濃度のレベルを有する高張溶液中で合わされたアミカシンとホスホマイシンの組み合わせを含む。これらの物理的及び化学的パラメーターは、人工呼吸器系及びネブライザー系の投与様式において組み合わせの殺菌性能を向上させるように独特に選択される。具体的には、ホスホマイシンに対するアミカシンの比率は、１：１を超え、好ましくは２．５〜２．６：１．０を超える。ｐＨ範囲は一般に約４．４から７．５であり、好ましくは６．９から７．４である。浸透性イオンの濃度は、リットルあたり３０当量を超え、いくつかの製剤において、リットルあたり４０ミリ当量を超える。オスモル濃度は３００〜３１０ミリオスモルｍ／Ｌを超え約８００ミリオスモル／Ｌ未満、一般的には１，０００ミリオスモル／Ｌ未満である。第１及び第２の抗生物質成分の濃度は、両方とも、個別に、組み合わせて相乗的に、殺菌性であり、好ましくは、標的生物に対するＭＩＣ９０を超える量を有する。エアゾールは、効能のために高濃度を要する任意の低分子量薬物を含む溶液からも、エアゾール投与時の耐容性のために望ましいよりも高いオスモル濃度を有するそのような薬物のカチオン又はアニオンを含む溶液からも形成できる。以下に記載される特定の実施形態において、抗生物質成分は、液体でも固体でもよく、又はエアゾール若しくはドライパウダーとして製剤されていてもよく、本明細書に記載される組成物の生理学的に適合性のある塩でもよい。
【００２０】
抗生物質の組み合わせ及び組成物の第１の成分は、グラム陰性生物に対して活性を有する広く使用されている周知のアミノグリコシドであるアミカシンである。アミカシンはエアゾール使用に認可されていないが、それは、標準的なＩＶ薬物又はセフタジジンエアゾールのいずれかを含むレジメン要素として複数のＶＡＰ試験に使用されてきた（Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．ＮＫＴＲ−０６１（Ｉｎｈａｌｅｄ  Ａｍｉｋａｃｉｎ）  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｎｔｉｂｉｏｉｔｃ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｔｕｂａｔｅｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｒａｍ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．ｆｒｏｍ  ２７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ．２７−３０  Ｍａｒｃｈ  ２００７  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ２００７，１１（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｐ９７，５  Ｌｕ  Ｑ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ  ａｎｄ  ａｍｉｋａｃｉｎ  ｉｎ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｎ  ＡＪＲＣＣＭ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎ  Ａｐｒｉｌ  ７，２０１１  ａｓ  ｄｏｉ：１０．１１６４／ｒｃｃｍ．２０１０１１−１８９４ＯＣ）。全身曝露は、エアゾール化アミカシンでは低く、そのため、腎毒性に関して静脈内投与より安全である。１５，０００を超える病院病原体のデータベースが最近発表され、アミカシン使用の世代の後の最近の耐性データを表している（Ｚｈａｎｅｌ  ＧＧ，  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  １５，６４４  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＡＮＷＡＲＤ  ２００７−２００９  ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ６９（２０１１）２９１−３０６）。ＭＩＣ９０（単離株の９０％の最小発育阻止濃度）は、シュードモナスに対しては３２μｇ／ｍＬであった。ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）以外の他のグラム陰性細菌全てでは、ＭＩＣ９０はより低かった。Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）のＭＩＣ９０は６４μｇ／ｍＬ超であった。アミカシンの限界は、ＭＲＳＡに対するその活性が限られており、バイオフィルム中のグラム陰性細菌に対する活性が低いことである。
【００２１】
薬物製剤の第２の抗生物質成分は、グラム陽性及びグラム陰性活性の両方を持つ幅広いスペクトルのホスホン酸抗生物質であるホスホマイシンである。ホスホマイシン経口単独療法は、合併症のない尿路感染症の治療に通常使用される。最近、ホスホマイシンは、シュードモナス感染症のＣＦ患者を治療するために、トブラマイシンと組み合わせたエアゾールとして安全で有効であることが証明された（Ｔｒａｐｎｅｌｌ  ＢＣ，ｅｔ  ａｌ  Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ／Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ（ＦＴＩ）：Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ２  ｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．Ｐｏｓｔｅｒ  ２３３  ２４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２１−２３，２０１０，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ，Ｔｒａｐｎｅｌｌ  ＢＣ，ｅｔ  ａｌ  Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ／Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ（ＦＴＩ）：Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  ２  ｌａｃｅｂｏ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．Ｐｏｓｔｅｒ  ２３４  ２４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２１−２３，２０１０，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ）。さらに、それは、治療される患者のおよそ１／３において同時感染として見られたＭＲＳＡを治療するのに有効であった。アミカシンを含む抗生物質の効能は、トブラマイシンで見られるものより優れている。Ｃａｉらは、ホスホマイシンがインビトロで、アミカシンのインビトロ活性を６４倍増加させ、ラットのバイオフィルムシュードモナス感染モデルにおいて、ホスホマイシンとアミカシンの組み合わせが、いずれかの成分の単独療法に比べて効能を高めたことを報告した（Ｃａｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｂｉｏｆｉｌｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ．Ｊ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ６４（２００９）５６３−５６６）。ホスホマイシンは、北米ではＩＶ抗生物質として使用されておらず、ＭＲＳＡからのホスホマイシンＭＩＣに関する最近のデータはない。しかし、１９８０年代のデータは、３２μｇ／ｍＬのＭＩＣ９０を報告している（Ａｌｖａｒｅｚ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ，Ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２８（１９８５）６８��−６９０）。一般的にほとんど使用されていないので、現在でも類似の値を期待できるだろう。
【００２２】
一実施形態において、複合製剤は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬのアミカシン、及び少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬのホスホマイシンと少なくとも３０当量／Ｌの塩化物アニオンを含む中性ｐＨの高張溶液だろう。この製剤のオスモル濃度はおよそ７００ミリオスモル／Ｌであり、人工呼吸器回路からの加湿により希釈されると、最終的なオスモル濃度はおよそ４２５ミリオスモル／Ｌである。通常の気道オスモル濃度は、３１０ミリオスモル／Ｌであり、軽度に高張の溶液は、患者による耐容性が良好である。浸透性アニオンの使用は、軽度喘息患者の咳を防ぐためであり、吸入用トブラマイシン溶液及び吸入用アズトレオナムなどの認可されたエアゾール抗生物質製剤に使用される（Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈｅｒ  ＷＬ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  Ｃａｕｓｅ  Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｕｇｈ，ｂｕｔ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  Ｐｅｒｍｅａｎｔ  Ａｎｉｏｎ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｃｏｕｇｈ  Ａｌｏｎｅ．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ（１９８４）；１２９：２１１−２１５）。
【００２３】
痰中に得られるピーク濃度は、下部気道に送達される薬物のｍｇで表す質量を見積もり、３０倍してμｇ／ｍＬの濃度の見積もりを得て予測できる。例えばＴＯＢＩでは、３６ｍｇが肺に送達され、痰中濃度はおよそ１，０００μｇ／ｍＬである。Ｃａｙｓｔｏｎでは、３０ｍｇが送達され、濃度はおよそ７５０μｇ／ｍＬである。
【００２４】
送達効率１５％が見積もられて１０ｍＬ投与量がネブライザーに使用される場合、約７５ｍｇのアミカシン及び約３０ｍｇのホスホマイシンが肺に送達される。アミカシンの予測される濃度は約２２５０μｇ／ｍＬだろうが、これは、ほとんどのグラム陰性生物のＭＩＣ９０の２５倍超である。ホスホマイシンの予測されるピーク濃度は約９００μｇ／ｍＬだろうが、やはり黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ）のＭＩＣ９０の２５倍超である。この予測は、トブラマイシン及びアズトレオナムエアゾールに見られる、沈着した薬物（ｍｇ）とμｇ／ｍＬで表す痰中濃度の３０という類似の比率に基づいている。肺胞空間中の薬物と界面活性剤との結合により肺の中で長い半減期を持つペンタミジンは例外だが、他の２種のＦＤＡ認可吸入抗生物質；トブラマイシン及びアズトレオナムは、約２時間の気道での半減期を有する。そのため、５半減期すなわち１０時間後には残っている治療薬はほとんどないので、エアゾール化抗生物質の投薬は、一般的に１日２回又は１日３回である。沈着した薬物の全身吸収は約１０％であり、そのため痰中濃度が平均で静脈内薬物により達成可能であるものの１００倍であるとしても、エアゾール抗生物質の全身曝露は治療的静脈内投与量の１０％内である。
【００２５】
ピーク濃度は効能を完全に予測するものではない。アミカシンの場合、痰はアミカシンのバイオアベイラビリティに拮抗することが知られており、ＭＩＣ９０の少なくとも１０倍を達成する投与量が効能には必要である（Ｍｅｎｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｐｕｔｕｍ．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ（１９８４）；１３２：７６１−７６５）。効能は、アミノグリコシドのピーク濃度とも相関があることが知られており、高濃度のエアゾール送達をほとんど理想的にしている。ホスホマイシンの場合、ＭＩＣを超える時間が、ピーク濃度より重要である。吸入されたエアゾールの半減期は平均でおよそ２時間であり、そのため、９００μｇ／ｍＬの初期投与量が、６半減期すなわち約１２時間後にＭＲＳＡのＭＩＣ９０にあるだろう。
【００２６】
ホスホマイシンの迅速なクリアランス及びアミノグリコシド治療の以前の試験データのため、１日２回の投薬が好ましい。ＩＶ抗生物質に対する補助療法としての１日１回対１日２回のエアゾール化アミカシンを比較する第２相ＶＡＰ試験において、１日２回は、追加のサルベージ抗生物質（ｓａｌｖａｇｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）の必要性を低減するのに優れていた（Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．ＮＫＴＲ−０６１（Ｉｎｈａｌｅｄ  Ａｍｉｋａｃｉｎ）Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｎｔｉｂｉｏｉｔｃ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｔｕｂａｔｅｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｒａｍ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．ｆｒｏｍ  ２７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ．２７−３０  Ｍａｒｃｈ  ２００７    Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  ２００７，１１（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｐ９７）。本発明の組成物による治療を受ける無類に困難な細菌感染は、ＭＲＳＡなどの薬剤耐性である生物及び、細菌耐性を与える遺伝子を有する生物である。特に、カルバペネマーゼ酵素をコードする遺伝子。これらのβラクタマーゼ酵素は、カルバペネムの加水分解によりβラクトン抗生物質に対する耐性を与える。ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）は、世界中に拡がり、急速な拡がり及び酵素により与えられた抗生物質に対する耐性のため、いわゆるスーパーバグにしばしば関連づけられるクラスＢメタロ−β−ラクタマーゼである。ＮＤＭ−１又は他のカルバペナマーゼをコードする遺伝子は、接合、プラスミド交換、バクテリオファージ形質導入などを含む種々の方法により生物間で交換可能である。遺伝子は、染色体の中に組み込まれるか、又はプラスミドにより運ばれ得る。本発明の方法及び組成物による治療は、細菌分離株中の又は細菌耐性を確立する標準的な方法論によるカルバペネマーゼの特定に従い得る。したがって、本発明の方法は、耐性生物の特定に反応して、本明細書に記載される組成物を投与すること及び方法を利用することを含む。
【００２７】
既存の人工呼吸器の理想的なエアゾール送達システムは、以下のパラメーターを有するだろう：システムは、使い捨て部品でできたすべての人工呼吸器モデルに適合し、小粒子エアゾールサイズを作って気管内チューブのレインアウトを予防でき、人工呼吸器の警報又は制御システムを作動させる追加の気流を作ることなく治療量の抗生物質の迅速な送達が可能だろう。これらのパラメーターを有するネブライザー、治験用ＰＡＲＩ社ｅ−Ｆｌｏｗインラインネブライザーは、本明細書に開示されるデータを生じる。レーザー穿孔された薄いステンレススチール膜を振動させることにより、小さいほぼ均一な小粒子エアゾールが薬物送達のために作り出される。この技術は、慢性気管支内シュードモナス感染症を有する嚢胞性線維症患者への吸入用のアズトレオナムを送達するために最近認可された携帯式Ａｌｔｅｒａ（登録商標）装置で証明された。より小さい穴の径により修飾され、人工呼吸器吸気配管に直列で配置されているユニット内に配置された類似の膜が好ましい。デザインは独特で、配管の中央に膜があり、吸気の流れが膜の周囲を自由に動き、エアゾールが作られるとそれを同伴する（図１参照）。ネブライザーは連続的に運転し、推定される肺沈着は１５％である。バイアス流は、人工呼吸器の特徴とすると、呼息の間の薬物の過剰な流れを防ぐように、５リットル／分未満に調整される必要があるだろう。
【００２８】
図１は、人工呼吸器１、吸息肢２及び呼息肢３、加湿器４、インラインネブライザー５、並びにシステムを患者に動作可能に接続する取り付け具６を含む完全な気道から構成される本発明のシステムの概略図である。加湿器４の位置は、好ましくはインラインネブライザー５に最も近く、ネブライザー５は患者に最も近い。加湿器４とネブライザー５は両方とも、人工呼吸器の気道に、患者による吸息の間に吸息肢２に追加の空気が導入されないように吸息肢２への接続の各位置で密封されている取り付け具により接続されている。高張溶液をもたらす抗菌組成物は、患者への投与のためにネブライザー５に導入される。医学文献に与えられている薬物投与プロトコルとは異なり、加湿器４は、ネブライザー５の運転の間積極的に作動されて、上述のとおり高張溶液のオスモル濃度を低下させる方法を実施する。上述の通り、加湿器４及び／又はネブライザーは、プログラムによって、患者の吸息によって作動され得るが、薬物の投与の間連続的でもよい。
【００２９】
送達の間加湿をやめる必要がないので、小さい粒子は、加湿の後、約３．２マイクロメートルの平均サイズに成長し、優れた末梢沈着につながる。ネブライザーは、治療期間の全体で直列であるように設計されている。携帯電話の大きさの電子制御ユニットが、ネブライザーに接続するコードとともに壁のコンセントに差し込まれている。ネブライザーは、吸息配管の遠位端近くに挿入され、陽圧人工呼吸器とともに作動するだろう。ジェットエアゾール装置とは異なり、患者の過膨張又は気圧性外傷を避けるために、追加の空気を全く導入しないだろう。使い捨ての薬物／装置部品は洗浄のコストをなくし、院内感染の公知の源であるネブライザーの細菌汚染の危険性を低減する。さらに、単一の患者の使用は、耐性細菌の患者から患者への伝達の危険性を防ぐ。薬物送達時間は、おそらくおよそ２０分で、１日２回であろう。
【００３０】
本発明の方法において、アミカシンとホスホマイシンの組み合わせは、１：１を超える、好ましくは２．６：１以上のホスホマイシンに対するアミカシンの比で投与される。抗生物質の組み合わせは、上述の高張溶液に溶解され、平均粒径５マイクロメートル未満及びオスモル濃度１０００ミリオスモル／Ｌ未満のエアゾールミストを作り出すために使用される。組み合わせは、好ましくは、人工呼吸器の気道内に配置されたインラインネブライザー中のリザーバーにそれぞれ配置することにより送達される。或いは、それぞれの成分は、ドライパウダー容器などの薬物リザーバーを、患者の吸息又は人工呼吸器気道中の空気の動きが薬物組成物を患者に進める位置で取り付けることにより送達することができる。好ましくは、ネブライザーは気道中で密封され、追加の気流が導入されるのを防ぎ、抗生物質製剤のエアゾールミストと人工呼吸器システムにより生成される加湿された空気の組み合わせが可能となる。本明細書に記載されるシステムにおいて、人工呼吸器の経路を通る空気の動きは、加湿された空気及び抗生物質製剤を含むエアゾールミストと合わさり、患者の吸息により、又は抗生物質組み合わせの投与の間ネブライザーが間欠的若しくは連続的に運転するように連続若しくはプログラムされた送達プロトコルの一部として作動され得る。それぞれの場合で、エアゾールの形成は、患者の肺へ抗生物質組み合わせの殺菌量を送達するのに十分な期間維持された。
【００３１】
総抗生物質送達の計算は、特定された生物に対するＭＩＣ９０などの抗生物質の殺菌性の投与量の量により達成しても、生物の臨床観察によっても決定してもよい。以下の図１及び２に関連して記載されるとおり、人工呼吸器システムは、典型的には、人工呼吸器の圧力発生部品から、気道を通って、患者で終わるＹ字状の取り付け具に伸びている気道を有する。インラインネブライザーは、陽圧発生機構と患者の間の気道の任意の場所に配置できるが、人工呼吸器Ｙ字状部品の近くの患者に最も近いネブライザーの配置が好ましい。ネブライザー及び人工呼吸器の加湿装置は、加湿された空気が、エアゾールミスト中の個別の粒子の吸湿性成長を起こすように、配置されなければならない。本明細書の他所に記載の通り、初期の大きさから拡大された大きさへのエアゾールミスト粒子の有利な膨張は、各粒子の半径に対する加湿の作用により起こるが、ネブライザー及び加湿装置の位置を決めるだろう。加湿された空気と抗生物質溶液ミストの組み合わせは、本明細書に記載の通りオスモル濃度の低減も達成しなければならない。
【００３２】
実際に、患者は呼吸の補助のために人工呼吸器に接続されており、人工呼吸器システムは、公知の生理的パラメーターに基づき連続的で制御された気流を与えるように調整されている。本発明の抗生物質組成物は、ネブライザーのリザーバーに導入され、送達までそこに貯蔵される。本発明の抗生物質組成物を投与するには、インラインネブライザーは人工呼吸器の気道に接続され、作動されてエアゾールミストを作り出す。送達と同時に、ネブライザーは、その中に配置された振動装置から、典型的には、溶液から定義された大きさの粒子を製造するように多くの穴が形成された振動するメッシュ又は膜から、エアゾールミストを発生させる。加湿発生器は、浸透圧負荷が低減されるように、高張溶液から形成されるエアゾールミストの各送達の間、連携して作動され維持される。そのため、本明細書に記載されるインラインネブライザーの利点は、人工呼吸器気道中の加湿された空気をネブライザーに通し、高張抗生物質組み合わせ溶液のエアゾール化された部分と合わせることである。
【００３３】
ＶＡＰ及びＶＡＴの治療の実施形態が、患者が人工呼吸器システムに接続されている間に起こる治療の文脈で本明細書に記載されるが、本発明の組成物は、人工呼吸器を外したが、典型的には診断されたＶＡＰ又はＶＡＴ病態の影響の結果として細菌感染が続いている患者への投与に好適である。そのような場合、本発明の抗生物質組成物は、嚢胞性線維症を患っている患者へ送達される抗生物質の場合と同様に通常のネブライザーにより送達可能である。そのような場合、投与される抗生物質の全体の組成、製剤パラメーター、及び殺菌性治療レジメンの他の特徴の全ては保たれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明の組成物を送達し本発明の方法を実施するように構成された人工呼吸器及びインラインネブライザーの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
アミノグリコシド及びホスホマイシンの推定治療量は、文献調査により決定できる。トブラマイシンでは、薬物ＴＯＢＩは、シュードモナスに感染している自発呼吸するＣＦ患者で、推定される肺への送達１２％すなわち約３６ｍｇの送達された投与量で３００ｍｇのネブライザー投与量を有する。類似の送達が、ジェットネブライザーを備える人工呼吸器をつけている患者において、Ｃｌａｒｋらにより示された（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｏｒ  Ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｒ．Ｃｌａｒｋ，ＭＤ，Ｌ．Ｈｅｓｌｅｔ，ＭＤ，ＰｈＤ，Ｋ．Ａｎｔｏｎｓｅｎ，ＭＤ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，Ｐｈａｒｍ  Ｄ．ＡＴＳ  ２００３  Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａ  ９９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）。痰中濃度は、７５０μｇ／ｇｍ痰に近く、ほとんどのシュードモナス分離株のＭＩＣ９０（患者からの単離株の調査において分離株の下部９０％に対する試験された抗生物質の最小発育阻止濃度）である６４のＭＩＣ９０の１０倍である。
【００３６】
アミカシンは、トブラマイシンよりもアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）細菌に対するより良い活性のため、ＩＣＵ及び人工呼吸器患者において好ましいアミノグリコシドである。エアゾール試験において、肺への２５０ｍｇまでの総投与量のために７０％までの送達効率で、４００ｍｇのアミカシンのネブライザー投与量が使用されてきた。痰中濃度は６，０００μｇ／ｍＬ範囲である（Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，ＢＡＹ  ４１−６５５１（Ｉｎｈａｌｅｄ  Ａｍｉｋａｃｉｎ）  ａｃｈｉｅｖｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌｔｒａｃｈｅａｌ  ａｓｐｉｒａｔｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３８：２６３−２７１，２０１２．Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  ＡＴＳ  ２０１０  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ）。この試験に使用された振動板ネブライザーは吸息時にのみで作動され、約７０％の送達効率を与えた。連続運転する場合、振動板ネブライザーは約１５％の送達効率を有する（Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅＦｌｏｗ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＩＳＡＭ  ２００９，Ｍｏｎｔｅｒｅｙ  ＣＡ）。第２相ＣＦホスホマイシン／トブラマイシン試験において、トブラマイシンのネブライザー投与量はわずか２０ｍｇであり、５ｍｇが肺に送達されたと推定された。これは組み合わせの相乗効果を表すが、上述の通り、相乗効果に頼るのは、ホスホマイシンに耐性がある細菌を有する患者のＶＡＰ（命を脅かす疾患）において適切ではないだろう。
【００３７】
初診時のアミノグリコシドの投与量は過剰に見えるが、痰の高分子はアミノグリコシドと結合するため９０％までのアミノグリコシドは結合して、したがって不活性であることが周知である。したがって、エアゾールアミノグリコシド単独療法では、ＭＩＣ９０より少なくとも１０倍高い痰中濃度が必要と思われるが、より高い倍率の濃度、２５倍までが増大した殺菌を与え得る（Ｍｅｎｄｅｌｍａｎ  Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｉｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８５；１３２：７６１−５）。ホスホマイシンは、痰の拮抗作用に干渉し（ＭａｃＣｌｅｏｄ、上記）、そのため細菌がホスホマイシン耐性であっても、アミノグリコシドの生物活性濃度を増すことにより、組み合わせには臨床的な利点がいくらかあり得る。
【００３８】
ホスホマイシンの最適に有効な投与量は、おそらく、ネブライザー効率に依存して３０〜１００ｍｇのネブライザー投与量で肺に送達される少なくとも２０ｍｇである。これは、成功した第２相ＣＦ治験（Ｔｒａｐｎｅｌｌら、上記）に基づいており、肺に送達されるおよそ２０ｍｇにより、同時感染している患者のサブセットにおいて、シュードモナス及び黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の両方の細菌密度の低減を示した。この治験において、ホスホマイシンの推定される４０ｍｇの送達される投与量は、推定される２０ｍｇの投与量よりもブドウ球菌を殺すのにより効能があり、より高い投与量がより良くなり得ることを示している。最も可溶性が高いホスホマイシン塩は二ナトリウム塩であり、好ましい。他の可溶性塩はホスホマイシントロメタミンであり、カルシウムなどの他の塩は可能である。
【００３９】
振動板ネブライザー、特にＰＡＲＩ社によるものの最近の開発により、５マイクロメートル未満の粒径が可能になる。国際公開第２００５／０４８９８２Ａ２号パンフレットを参照されたい。小さい開口部を複数有する膜は、５マイクロメートル未満で３．５マイクロメートルの範囲の平均粒径をもたらすことができる。これは、レーザー穿孔プロセスにおいて多孔性の穴をより小さくすることにより達成される。ＰＡＲＩ社による他の振動板膜は、Ａｅｒｏｇｅｎ／Ｎｅｋｔａｒにより導入される振動板ネブライザーと同様に４．５マイクロメートルの平均サイズの粒子を有する。同様に、２〜３マイクロメートルの大きさの粒子を製造できる、小粒子ジェットネブライザーがある。現在の超音波ネブライザーは、２．７ＭＨｔｚの駆動周波数を利用して、平均粒径５マイクロメートルを製造する。超音波ネブライザーは、超音波発生器の周波数を上げることにより、より小さい粒子を作り出すことができる。高周波数（２．３Ｍｈｔｚ）は、現在米国又は欧州でこの時点で市販されていないが、それらは２〜３マイクロメートルの粒径を有するだろう。さらに、超音波ネブライザーはネブライザー溶液を加熱し、これは、療法中の薬物分解につながり得るので、そのためこれらの使用は人気を失った。
【００４０】
本発明は、エアゾールとして送達される高張溶液の耐容性を高める技術としての加湿の使用を含む。高張溶液からの小さい粒径のエアゾールの作成は、望ましい治療量を有するが、通常のオスモル濃度の約３倍以上（例えば、≧９３０ｍＯｓｍ／ｋｇ）の高オスモル濃度により耐容性が低い小粒子の組成物を製造できる。エアゾールに加湿を加えると、オスモル濃度が低減され、等張性に近いか、又は通常のオスモル濃度の２倍未満（例えば、＜６２０ｍＯｓｍ／ｋｇ）であるエアゾール組成物を生じる。加湿はインライン加湿器により作られて、好ましくはオスモル濃度を、通常のオスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｔｉｙ）の３倍超から２倍未満の範囲に低減し、元の高張溶液の性質により変わり得るが、４マイクロメートル粒子の吸湿成長としての加湿されていないエアゾールの粒径は、３マイクロメートル以下の粒子の成長よりはるかに高い希釈をもたらし得る。高張溶液のそのような状態で、溶解している浸透性イオンは、好ましくは、４０ミリ当量／Ｌより多い。そのような方法では、加湿は、組になった耐容性（ｐａｉｒｅｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）が望ましい種々の高張溶液から形成されたエアゾールに適用できる。例には、効能のために高濃度が要求される低分子量薬物又は溶液中に高い浸透圧負荷を生じる複数のアニオン又はカチオンを持つ塩である化合物がある。
【００４１】
以下の本発明の態様において、アミノグリコシド／ホスホマイシン組み合わせは、投与時には高張であるが、周囲空気に比べて増大した加湿の利益により送達時には等張に近い。例えば、粒径が平均で３．５から４．５マイクロメートルに成長すると、内容物の希釈は、半径の三乗すなわち４．９１／１１．３の関数である。したがって、小粒子エアゾールを、加湿によるその後の吸湿成長とともに使用すると、肺への浸透圧負荷が実質的に低減するだろう。初期の粒径がより大きいと、効果は類似のものだろう。例えば、５から６マイクロメートル粒子への成長は、１５．６／２７の希釈をもたらすだろう。粒子が５マイクロメートルよりはるかに大きく成長するようにされると、人工呼吸器及び気管内配管中のレインアウトにより気道中に沈着するものはほとんどないだろうから、耐容性は主たる問題ではない。これは、総薬物送達に対する加湿の悪影響に関するＰａｌｍｅｒ（上記）による独創的な試験において示された。これらの試験は、ほとんど、加湿による成長の前に平均で４〜５マイクロメートルの粒子を有するジェットネブライザーを利用しており、吸湿成長がレインアウトの原因であり、気道に送達される薬物は少なかった。例えば、４．９１／１１．３の比率は、高張溶液が、平均３．５マイクロメートルの粒子を有するネブライザーとともに使用される場合、７１０までのオスモル濃度が平均で等張になるだろう。わずかに高張の製剤は肺により許容され得るが、８００までのオスモル濃度を有する製剤は、加湿技術により耐容性が良好であろう。
【００４２】
人工呼吸器使用のために設計されたＰＡＲＩ社インラインネブライザーは、小孔膜を備えることができ、現在の容積容量が１０ｍＬであり送達速度が０．５〜０．６ｍｌ／分である。それは、現在は吸息時に作動されるように構成されていないが、ネブライザーは、人工呼吸器の制御システムに動作可能に接続される時には、そのように構成できる。粒径は３．２マイクロメートルであると推定されるだろう。１５％の効率で１００〜３００ｍｇのホスホマイシン及び３００〜６００ｍｇのアミカシンを有する１０ｍＬの製剤は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ）及びシュードモナスの十分な殺菌を与えるだろう。理想的な製剤は、希釈後に少なくとも２０ｍｅｑ／ｌの塩化物アニオンを含むだろう。５０ｍｇ／ｍＬアミカシン及び２０ｍｇ／ｍＬのホスホマイシンを含み、塩化物アニオンを含み、４．５〜７．５のｐＨに調整された溶液の推定されるオスモル濃度はおよそ７５０〜８５０ｏｓｍ／Ｌである。加湿により希釈されると、これは、気道に沈着するときに、おそらく等張性範囲に近くなるだろう。送達される投与量を変えるには、より小さい体積又は大きい体積を利用することができ、或いは、又は組み合わせて、呼吸の吸息相時に送達を作動させて、沈着量を増やすことができる。
【実施例】
【００４３】
実施例番号１−エアゾール投与のためのホスホマイシン／アミカシン溶液の調製
２．６：１の比率を有するホスホマイシン／アミカシン溶液を、以下の通り調製できる。ホスホマイシン二ナトリウム（１２．９０ｇ、１０．００ｇ遊離酸）を２５０ｍＬの水に溶解させ、４．５Ｎ  ＨＣｌ（推定１ｍＬ）の滴加によりｐＨ７．４１に調整した。生じた溶液に、２５ｇｍのアミカシン塩基を加えた。４．５Ｎ  ＨＣｌ（４．５Ｎ  ＨＣｌの総量は１．７ｍＬである）を加えて、溶液のｐＨを７．６０に調整した。溶液を水で５００ｍＬに希釈し、滅菌のため０．２．ｍｕ．ｍ  Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  １６７−００２０メンブランフィルターに通して濾過した。塩化物含量は、１．７ｍＬの４．５Ｎ  ＨＣを、５０Ｌの全体に使用することにより、総量３０６ｍｇの塩化物と計算できる。１Ｌ中で１ｍＥｑ  Ｃｌ＝３５．５ｍｇであるので、５０ｍＬ中では１ｍＥｑ  Ｃｌ＝１．７７５ｍｇである。したがって、３０６ｍｇ／１．７７５ｍｇ＝１７２．４ｍＥｑ／Ｌである。この製剤のオスモル濃度は、通常の生理学的値３１０ｍＯｓｍよりも上である５９２ｍＯｓｍ／ｋｇで測定した。
【００４４】
実施例番号２−加湿による溶液のオスモル濃度の低下
２：５ホスホマイシン／アミカシン溶液を上記の通り調製した。インライン電子振動後板ネブライザー（ＰＡＲＩ、Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ  ＧＲ）を利用して、製剤を、乾燥（４％）及び湿潤（１００％）湿度中で霧状にした。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｘレーザー粒度分析計により測定すると平均粒径は、乾燥条件下で２．９μｍであり、湿度１００％で３．２μｍに増加した。
【００４５】
球の体積は半径の三乗の関数であるので、以下の式は希釈率を与える。
１．４５×１．４５×１．４５＝０．７５
１．６×１．６×１．６
そのため、製剤は、平均的には０．７５倍希釈されており、送達される製剤が５９２×０．７５＝４４４ｍＯｓｍ／Ｋｇのオスモル濃度を有することが示される。
【００４６】
実施例番号３−人工呼吸器をつけている患者の、ＰＡＲＩ社治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍにより送達されるエアゾール化アミカシン及びホスホマイシンの無作為化二重盲検プラセボ対照投与量増加第１ｂ相試験
乾燥散剤ホスホマイシン、液体アミカシン溶液を、ガラスバイアル又はツー・パーツ乾燥液体シリンジに充填した２００ｍｇのニートの乾燥散剤二ナトリウムホスホマイシンを使用して調製できる。セパレート・シリンジ、ブローフィルシール容器、又はツー・パーツ・シリンジのいずれかに、１０ｍＬの滅菌水に溶解させた５００ｍｇのアミカシン塩基、ｐＨをＨＣｌにより４．５から７．５に調整する。次いで、２成分を混合すると、２０ｍｇ／ｍＬのホスホマイシン、５０ｍｇ／ＭＬのアミカシンの溶液を与える。溶液のオスモル濃度はおよそ６００ｍＯｓｍ／Ｋｇだろうが、アミカシン溶液のｐＨ調整に使用するＨＣｌの量によって１０％まで変えることができるだろう。
【００４７】
治療は、安全性、効率、耐容性を含むように設計し、さらに、人工呼吸器をつけている患者のＰＡＲＩ治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍによる２ｍＬ、４ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１０ｍＬ、及び１２ｍＬの投与量の送達の後、ＶＡＰ又はＶＡＴの臨床診断をされた患者において、噴霧されたアミカシン／ホスホマイシンの全身性及び気管の吸引液の薬物動態を解明するように設計した。
【００４８】
組み合わせ抗生物質アミカシン／ホスホマイシン（５０ｍｇ／ｍＬアミカシン及び２０ｍｇ／ｍＬホスホマイシン）を、人工呼吸器をつけている患者に、ＰＡＲＩ治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍにより送達した。プラセボ：抗生物質投薬スケジュールに合った体積を有する０．９％通常の食塩水を、人工呼吸器をつけている患者に、ＰＡＲＩ治験用ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍにより送達した。
【００４９】
ｅＦｌｏｗ（登録商標）Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを、Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ８４０人工呼吸器と患者の間で吸息配管に配置した。いったん所定の位置になると、ネブライザーは、試験の薬物投与量が全て送達されるまで直列のままであった。加湿は、製剤の噴霧療法及び投与量全体の送達の間継続した。
【００５０】
患者は、気管吸引液のグラム染色でグラム陽性又はグラム陰性細菌のＶＡＰ又はＶＡＴの臨床診断を受けた１８歳から８０歳の男性又は女性であり、少なくとも３日間、人工呼吸器をつけることが求められていた。
【００５１】
試験期間：１日の最大スクリーニング期間、３日間の治療期間、及び治験用医薬品の投薬後の２４時間の継続管理により、最大試験期間は５日である。
【００５２】
薬物動態パラメーター：投与前、投薬後１０分、１、２、４、６、及び２４（±２）時間でのアミカシン及びホスホマイシンの全身濃度の分析。
【００５３】
１人の患者が治験を終えた。呼吸器の有害事象は、試験薬投与の間又はその後に全く見られなかった。ピーク及びプラトーの気道圧力は、臨床的に重要な量で増加しなかった。酸素脱飽和は全く見られなかった。高張製剤の使用による人工呼吸器回路の加湿は、患者への安全な投与をもたらした。
【００５４】
実施例番号４−ＶＡＴ／ＶＡＰの臨床試験
ＧＬＰ（優良試験所基準）試験を、４つの投与量群（群あたり３匹の雄及び３匹の雌）に割り付け、マウスチューブに取り付けた密閉式マスクを使用してＰＡＲＩ治験用ｅＦｌｏｗ  Ｉｎｌｉｎｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍにより発生するエアゾールに曝露させた２４匹のビーグル犬を使用して実施した。エアゾールは、第１群では対照（注射用水）を、第２群から第４群では５０ｍｇ／ｍＬのアミカシン及び２０ｍｇ／ｍＬのホスホマイシンを含みＨＣｌによりｐＨが調整された複合製剤を含んでいた。エアゾール濃度は、第１日及び第７日に決定した。治療期間は７日であり、第８日にイヌを屠殺（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）した。各群の１日に達成した平均のアミカシン：ホスホマイシンの投与量は、３２．１：１２．４ｍｇ／ｋｇ／日（２．５９：１の比率）（第２群）；６３．０：２４．７ｍｇ／ｋｇ／日（２．５５：１の比率）（第３群）；及び１１６．８：４７．５ｍｇ／ｋｇ／日（２．４６：１の比率）（第４群）であった。推定される最高の肺への投与量は、２９．２ｍｇ／ｋｇ／日のアミカシン及び１１．９ｍｇ／ｋｇ／日のホスホマイシンであった。分析方法に基づく粒径分布（ＭＭＡＤ［質量中央径］）は、平均でアミカシンで２．８０μｍ（ＧＳＤ＝１．７７８）及びホスホマイシンで２．７５μｍ（ＧＳＤ＝１．６７０）であり呼吸に適すると決定した。
【００５５】
エアゾールは、全てのイヌにとって耐容性が良好であった。臨床的観察、体重、餌の消費、検眼鏡検査、又は心電図検査に基づいて、治療関連の有害作用は全くなかった。観察された臨床病理値の変化は、通常の動物の変動に帰せられた。治療関連の異常は、剖検で全く観察されなかった。治療関連の有害な所見は、組織の組織学的評価全てで全く観察されなかった。
【００５６】
毒物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ薬物動態ソフトウェアバージョン５．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．）を利用して評価した。血管外投与経路と一致する非コンパートメントアプローチを、パラメーターの評価に使用した。全てのパラメーターを、第１日及び第７日の血漿中の個々のアミカシン及びホスホマイシン濃度から生成した。血漿アミカシン及びホスホマイシン濃度対時間のプロファイルは、投与後の吸収相に続いて血漿濃度に二相の低下がある吸入投与経路と一致した。アミカシンとホスホマイシンの両方への全身曝露は、一般的に雄と雌の間で同等であり、反復投薬の後の蓄積を示す明らかな兆候は全くなかった。第７日の高投与量レベルのピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、アミカシンでは１３．２〜３９．３μｇ／ｍＬであり、ホスホマイシンでは８．７〜２８．７μｇ／ｍＬの範囲であった。
【００５７】
試験結果に基づくと、ビーグル犬へのエアゾール暴露後に著しい曝露が起こったが、７日の治療期間にわたり有害作用は全く観察されなかった。ＮＯＡＥＬは、組み合わせ抗生物質エアゾールとして送達されて、１１６．８アミカシン及び４７．５ホスホマイシンｍｇ／ｋｇ／日であった。これは、推定されるヒトへの曝露のおよそ３０倍である。
【００５８】
試験結果に基づくと、ビーグル犬へのエアゾール暴露後に著しい曝露が起こったが、７日の治療期間にわたり有害作用は全く観察されなかった。ＮＯＡＥＬは、組み合わせ抗生物質エアゾールとして送達されて、１１６．８アミカシン及び４７．５ホスホマイシンｍｇ／ｋｇ／日であった。これは、推定されるヒトへの曝露のおよそ３０倍である。
【００５９】
上記実施例３の毒性試験の完了後に、反復投与プラセボ対照増加フォーマットにおける臨床試験は、ＶＡＴ又はＶＡＰの患者において５０ｍｇアミカシン、２０ｍｇ／ｍＬホスホマイシン製剤の６の投与量レベルを与えた。開始投与量は２ｍＬであり、最終投与量は１２ｍＬであった。各対象が安全に投与量増加を完了したので、次の対象はより高い初期投与量で開始した。１つの投与量レベルを毎日与え、完了するのに３日要した。投与量の上昇は、患者が、著しい気管支痙攣（ピーク気道圧力により測定）若しくは酸素脱飽和などの有害作用又は他の中程度から重症の有害事象を有さなかった場合にのみ実施した。連続的な気管吸引液及び血清レベルを、ｐＫのために集めた。ＩＶ抗生物質の同時投与を、アミカシンを例外として認めたが、アミカシンの場合は他のＩＶアミノグリコシドを使用した。
【００６０】
本明細書に引用した文献は全て、引用により具体的に組み込まれる。
【００６１】
他の実施態様
１．１：１より高いアミカシン：ホスホマイシンの比率で、少なくとも約３０当量／Ｌの浸透性アニオンを有する高張溶液中で合わせられた殺菌濃度のアミカシン及びホスホマイシンを含む医薬組成物。
２．前記溶液のオスモル濃度が約１，０００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満である、実施態様１記載の組成物。
３．アミカシンの濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである、実施態様２記載の組成物。
４．ホスホマイシンの濃度が少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌである、実施態様２記載の組成物。
５．約４．４から約７．５のｐＨを有する、実施態様１記載の組成物。
６．浸透性アニオンの濃度が少なくとも約４０ｍＥｑ／Ｌであり、オスモル濃度が約３１０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌから約８００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満である、実施態様１記載の組成物。
７．前記溶液が１００から３００ｍｇのホスホマイシンを含む、実施態様２記載の組成物。
８．前記溶液が１５０から６００ｍｇのアミカシンを含む、実施態様２記載の組成物。
９．前記ホスホマイシンがその水溶性塩である、実施態様１記載の組成物。
１０．前記浸透性アニオンが塩化物である、実施態様１記載の組成物。
１１．１００ｍｇ／ｍｌより高い濃度及び約４．５から約６．０のｐＨを有する、アミカシンの単離された部分を含む第１成分、および
少なくとも４０ｍｇのホスホマイシン二ナトリウムの単離された部分を含む第２成分、を含む組成物。
１２．前記ホスホマイシンが散剤から再構成されて、約８．０から９．５のｐＨ溶液中で１１０ｍｇ／ｍｌより高い濃度を有する溶液を生じる、実施態様１１記載の組成物。
１３．前記第１成分と前記第２成分とが合わされて、少なくとも３０当量／Ｌの塩化物アニオン及び約６８０から７８０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度で６．９から７．４のｐＨを有する混合物を生じる、実施態様１１記載の組成物。
１４．前記第１成分と前記第２成分とが、別々の容器に密封される、実施態様１１記載の組成物。
１５．前記第１成分と前記第２成分とが合わされ、アミカシン：ホスホマイシンの比率が１：１より高い、実施態様１１記載の組成物。
１６．約８．０から９．５のｐＨ溶液中で前記第１成分の濃度が１１０ｍｇ／ｍｌより高い、実施態様１１記載の組成物。
１７．前記比率が２．６：１．０より高い、実施態様１５記載の組成物。
１８．３０当量／Ｌより高い浸透性イオン濃度、１０００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満のオスモル濃度、５マイクロメートル未満の平均粒径を有し、加湿された空気と混合されたホスホマイシン及びアミカシンの高張溶液から形成された粒子の分布を含む、加湿されたエアゾールミスト。
１９．前記高張溶液中のアミカシンの濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである、実施態様１８記載のミスト。
２０．前記高張溶液中のホスホマイシンの濃度が少なくとも約２０／ｍｇ／ｍｌである、実施態様１９記載のミスト。
２１．前記ｐＨが４．５から７．５である、実施態様１８記載のミスト。
２２．前記浸透性イオン濃度が４０ｍＥｑ／Ｌより高く、該エアゾールミストのオスモル濃度が８００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満である、実施態様２１記載のミスト。
２３．前記平均粒径が３．５マイクロメートル未満である、実施態様２２記載のミスト。
２４．前記平均粒径が２．８マイクロメートルより大きい、実施態様２２記載のミスト。
２５．前記ミストが、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、及びその組み合わせに対して殺菌性である、実施態様２４記載のミスト。
２６．前記グラム陽性細菌がＭＲＳＡである、実施態様２５記載のミスト。
２７．前記細菌が、カルバペナマーゼを発現する遺伝子を有する、実施態様２６記載のミスト。
２８．前記カルバペネマーゼがＮＤＭ−１である、実施態様２７記載のミスト。
２９．アミカシン：ホスホマイシンの前記比率が１：１より高い、実施態様１８記載のミスト。
３０．前記比率が２．６：１．０以上である、実施態様２９記載のミスト。
３１．人工呼吸器により生成する正の気圧を患者に送る気道を含む人工呼吸器；
前記気道及び気道入口取り付け具に動作可能に接続している加湿された空気の源；及び
前記気道入口取り付け具で前記気道に動作可能に接続しているインラインネブライザーであって、少なくとも約３０当量／Ｌの浸透性イオン濃度を有する高張塩溶液中にアミカシンとホスホマイシンの組み合わせを収容するリザーバー及び２．５マイクロメートル未満の直径を持つ複数の穴を有する振動板膜を含むインラインネブライザー；を含むシステム。
３２．前記ネブライザーが追加の空気を前記気道に導入しないように、前記気道入口取り付け具でそれぞれ動作可能に接続し密閉されている入口及び出口を有する、実施態様３１記載のシステム。
３３．前記気道入口取り付け具が、人工呼吸器Ｙ字状部品の最も近くに配置される、実施態様３２記載のシステム。
３４．前記インラインネブライザーが、前記振動膜の周囲の環状通気空間を有する、実施態様３３記載のシステム。
３５．前記インラインネブライザーが連続モードで運転してエアゾールミストを発生させる、実施態様３３記載のシステム。
３６．５マイクロメートル未満の平均粒径及び８００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満のオスモル濃度を有する高張溶液のエアゾールミストをさらに含む、実施態様３１記載のシステム。
３７．前記リザーバーが約１００から約３００ｍｇのホスホマイシン及び約１５０から６５０ｍｇのアミカシンを含む、実施態様３１記載のシステム。
３８．加湿された空気と前記エアゾールミストとの混合物を、前記気道内及び前記インラインネブライザーから遠位にさらに含む、実施態様３２記載のシステム。
３９．アミカシン：ホスホマイシンの比率が１：１より高い、実施態様３１記載のシステム。
４０．前記比率が２．６：１．０以上である、実施態様３９記載のシステム。
４１．高張溶液であって、そのエアゾールミスト中に高いオスモル濃度を有するある濃度の薬物から構成され、前記ミストが加湿された空気と混合されてそのオスモル濃度を低減する高張溶液。
４２．高張溶液からミストを作り出すネブライザー及び加湿された空気を発生させる装置を含む人工呼吸器システムであって、前記人工呼吸器が前記ミストと前記加湿された空気を、前記人工呼吸器の気道中で混合するように構成されている、人工呼吸器システム。
【図１】
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