(57)【要約】      （修正有）【課題】低コストで大量合成が可能であり、かつ有機ハロゲン化合物を用いず環境調和性が高く、多種多様なカップリング化合物を製造することが可能な新規方法の提供。【解決手段】鉄触媒、亜鉛化合物及び酸化剤の存在下、有機ホウ素化合物を反応させ、有機ハロゲン化合物を用いることなく所望のカップリング化合物を製造する方法。2015172005.tif 000039【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄触媒、亜鉛化合物、及び酸化剤の存在下において、以下の式（１）の化合物
【化１】
2015172005.tif 000034
（式中、Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表し、ただし、少なくとも１のＲ１は水素原子ではない；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表し；
ここで、ＹとＲ１は、それらが結合しているＸ原子及びＮ原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよく、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよく、
さらに、ＹとＲ２は、それらが結合しているＸ原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよい。）
と以下の式（２）のホウ素化合物塩
【化２】
2015172005.tif 000035
（式中、ＲＡは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル 、及び置換されていてもよいアリールから選択される置換基を表し；
Ｒ４は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し；
各Ｒ５は、それぞれ独立に同一又は異なる、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、ここで、当該２つのＲ５は、それらが結合している酸素原子と一緒になって環構造を形成してもよく；
Ｚ＋は、リチウム金属イオンである。）
とを溶媒中で反応させて、以下の式（３）のカップリング化合物
【化３】
2015172005.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３及びＲＡは、前記と同義である。）
を得ることを特徴とする、カップリング化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｘが炭素原子であり；前記Ｙが＝Ｏであり；それにより、Ｙ−Ｘ−Ｎよりなる部位がアミドを形成する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｙと前記Ｒ１が、それらが結合しているＸ原子及びＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいピリジル又は置換されていてもよいピラゾリルを形成する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｒ２と前記Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキザゾリル、イミダゾリル、インドリル、及び炭素数３〜１０のシクロアルケニルよりなる群から選択される環構造を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｒ２と前記Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいフェニルを形成しており；当該式（１）及び（３）の化合物が、それぞれ以下の式（４）及び（５）
【化４】
2015172005.tif 000037
【化５】
2015172005.tif 000038
（式中、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜４個の同一又は異なる置換基を表し；又は、２つのＲ’が存在する場合、当該２つのＲ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよい。）
を有する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（２）及び（３）の化合物において、前記ＲＡが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル、又は置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルケニルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
式（２）の化合物において、Ｒ４が、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記鉄触媒が、３価の鉄からなる鉄塩又は鉄錯体である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記鉄錯体が、ホスフィン化合物又は窒素二座配位子を配位子として含む鉄（ＩＩＩ）錯体である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記ホスフィン化合物が、シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレンである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記亜鉛化合物が、２価のハロゲン化亜鉛である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記２価のハロゲン化亜鉛が、ＺｎＢｒ２又はＺｎＣｌ２である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤が、ジハロゲン化アルカンである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記ジハロゲン化アルカンが、１，２−ジクロロイソブタンである、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
有機ホウ素化合物にアルキルリチウム化合物を添加し、式（２）で示されるボロン酸エステルアニオンを含む塩を形成させる工程を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法によって得られる、カップリング化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カップリング化合物の製造方法に関し、より詳細には、鉄触媒、亜鉛化合物及び酸化剤の存在下、配向基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物を反応させることを特徴とする、有機ハロゲン化合物を用いることなく所望のカップリング化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カップリング反応によって得られる化合物は、医薬や農薬の分野だけでなく、有機ＥＬや有機太陽電池等に用いられる有機半導体材料、又はそれらの中間体として有用である。そのようなカップリング化合物の合成方法の代表的な例としては、有機ハロゲン化物とホウ素化合物を反応させる鈴木カップリング反応が汎用性の高い方法として広く知られている。カップリング反応における触媒としては、パラジウム、ニッケル、白金等の貴金属が多くのプロセスで使用されているが、高価な上に環境調和性や資源的な問題があるため、近年、その代替触媒として、地殻中に豊富に存在し安価で低毒性の鉄触媒が注目されている。
【０００３】
鉄触媒を用いる鈴木カップリング反応としては、特殊な鉄のジホスフィン錯体を触媒として用いることにより、アリールボロン酸エステルとハロゲン化アルキルとのクロスカップリング反応が進行することが報告されている（非特許文献１）。しかしながら、ハロゲン化アルキルをはじめとする有機ハロゲン化物は環境調和性に課題があるばかりでなく、製造工程での腐食の問題や製造コストが高くなる等の問題点が残されている。それゆえ、近年、炭素−水素結合を活性して直接官能基を導入するカップリング反応（いわゆる、Ｃ−Ｈ活性化反応）の研究が盛んに行われている。一方、有機ハロゲン化合物を用いないカップリング化合物の製造方法としてパラジウム触媒を用いた例はあるが（非特許文献２）、これまで鉄触媒を用いた例については、高温でのラジカル反応等のわずかな報告しかない（非特許文献３及び４等）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈａｔａｋｅｙａｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１０、１３２、１０６７４−１０６７６
【非特許文献２】Ｓｕｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１０、４６、６７７−６８５
【非特許文献３】Ｗｅｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１０ｌ、１２、２６９４
【非特許文献４】Ｕｃｈｉｙａｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１１、４７、１１６７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、従来のカップリング方法に比べて、低コストで大量合成が可能であり、かつ環境調和性が高く、多種多様なカップリング化合物を製造することが可能な新規方法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、安価で低毒性の鉄触媒を用いて、かつ有機ハロゲン化物を用いることなく、配向基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物と間で効率的にカップリング反応（Ｃ−Ｈ活性化反応）を行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、一態様において、
（１）  鉄触媒、亜鉛化合物、及び酸化剤の存在下において、以下の式（１）の化合物
【化１】
2015172005.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり；
Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択され；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表し、ただし、少なくとも１のＲ１は水素原子ではない；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表し；
ここで、ＹとＲ１は、それらが結合しているＸ原子及びＮ原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよく、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよく、
さらに、ＹとＲ２は、それらが結合しているＸ原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよい。）
と以下の式（２）のホウ素化合物塩
【化２】
2015172005.tif 000003
【０００９】
（式中、ＲＡは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、及び置換されていてもよいアリールから選択される置換基を表し；
Ｒ４は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し；
各Ｒ５は、それぞれ独立に同一又は異なる、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、ここで、当該２つのＲ５は、それらが結合している酸素原子と一緒になって環構造を形成してもよく；
Ｚ＋は、リチウム金属イオンである。）
とを溶媒中で反応させて、以下の式（３）のカップリング化合物
【化３】
2015172005.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３及びＲＡは、前記と同義である。）
を得ることを特徴とする、カップリング化合物の製造方法
を提供するものである。
【００１１】
好ましい態様では、本発明は、
（２）  式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｘが炭素原子であり；前記Ｙが＝Ｏであり；それにより、Ｙ−Ｘ−Ｎよりなる部位がアミドを形成する、上記（１）に記載の製造方法；
（３）  式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｙと前記Ｒ１が、それらが結合しているＸ原子及びＮ原子と一緒になって、置換されていてもよいピリジル又は置換されていてもよいピラゾリルを形成する、上記（１）に記載の製造方法；
（４）  式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｒ２と前記Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキザゾリル、イミダゾリル、インドリル、及び炭素数３〜１０のシクロアルケニルよりなる群から選択される環構造を形成する、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法；
（５）  式（１）及び（３）の化合物において、前記Ｒ２と前記Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいフェニルを形成しており；当該式（１）及び（３）の化合物が、それぞれ以下の式（４）及び（５）
【化４】
2015172005.tif 000005
【化５】
2015172005.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜４個の同一又は異なる置換基を表し；又は、２つのＲ’が存在する場合、当該２つのＲ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成してもよい。）
を有する、上記（４）に記載の製造方法；
（６）  式（２）及び（３）の化合物において、前記ＲＡが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル、又は置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルケニルである、上記（１）に記載の製造方法；
（７）  式（２）の化合物において、Ｒ４が、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルである、上記（１）に記載の製造方法；
（８）  前記鉄触媒が、３価の鉄からなる鉄塩又は鉄錯体である、上記（１）に記載の製造方法；
（９）  前記鉄錯体が、ホスフィン化合物又は窒素二座配位子を配位子として含む鉄（ＩＩＩ）錯体である、上記（８）に記載の製造方法；
（１０）  前記ホスフィン化合物が、シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレンである、上記（９）に記載の製造方法；
（１１）  前記亜鉛化合物が、２価のハロゲン化亜鉛である、上記（１）に記載の製造方法；
（１２）  前記２価のハロゲン化亜鉛が、ＺｎＢｒ２又はＺｎＣｌ２である、上記（１１）に記載の方法；
（１３）  前記酸化剤が、ジハロゲン化アルカンである、上記（１）に記載の製造方法；
（１４）  前記ジハロゲン化アルカンが、１，２−ジクロロイソブタンである、上記（１３）に記載の製造方法；及び
（１５）有機ホウ素化合物にアルキルリチウム化合物を添加し、式（２）で示されるボロン酸エステルアニオンを含む塩を形成させる工程を含む、上記（１）〜（１４）のいずれか１に記載の製造方法
を提供するものである。
【００１３】
別の側面において、本発明は、上記（１）〜（１５）のいずれか１に記載の製造方法によって得られる、カップリング化合物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、地殻中に豊富に存在し安価で低毒性の鉄触媒を用いて、かつ有機ハロゲン化物を用いることなく、効率的にカップリング反応（Ｃ−Ｈ活性化反応）を行うことができるため、従来のカップリング反応に比べて、低コストで大量合成が可能であり、かつ環境調和性が高く、多種多様なカップリング化合物を製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
【００１６】
１．定義
本明細書中において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００１７】
本明細書中において、「アルキル」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる脂肪族炭化水素基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１〜２０個（Ｃ１〜２０）、炭素数３〜１５個（Ｃ３〜１５）、炭素数５〜１０個（Ｃ５〜１０）である。炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。例えば、Ｃ１〜８アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。本明細書において、アルキル基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコシ基、アリールアルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
【００１８】
本明細書中において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。例えば、その非限定的な例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタンジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタンジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル及び１，４−ヘキサンジエニル）を含む。二重結合についてシス配座またはトランス配座のいずれであってもよい。
【００１９】
本明細書中において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。例えば、その非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルなどがあるを含む。
【００２０】
本明細書中において、「シクロアルキル」は、上記のアルキルよりなる単環または多環式の非芳香環系をいう。当該シクロアルキルは、置換されていないか同一もしくは異なっても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがあり、多環式のシクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、２−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。また、当該シクロアルキルは、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含むヘテロシクロアルキルであってもよい。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基および−Ｎ（Ｔｏｓ）基としてのように保護されていてもよく、環中の窒素原子または硫黄原子が対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化されたものであってもよい。例えば、単環式ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ジアザパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタムおよびラクトン等が挙げられる。
【００２１】
本明細書中において、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、単環または多環式の非芳香環系をいう。当該シクロアルケニルは、置換されていないか同一もしくは異なっても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、単環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどがあり、多環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニル等が挙げられる。また、当該シクロアルキルは、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含むヘテロシクロアルケニルであってもよいヘテロシクロアルケニル環中の窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化してもよい。
【００２２】
本明細書中において、「アリール」は単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基のいずれであってもよく、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含む芳香族複素環であってもよい。この場合、これを「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶ場合もある。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。単環式のアリールの非限定的な例としては、フェニル基（Ｐｈ）、チエニル基（２−又は３−チエニル基）、ピリジル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、２−ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピリダジニル基、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基等が挙げられる。縮合多環式のアリールの非限定的な例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−インデニル基、２−インデニル基、２，３−ジヒドロインデン−１−イル基、２，３−ジヒドロインデン−２−イル基、２−アンスリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロイソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−１−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フルオレニル基又はチオキサンテニル基等が挙げられる。本明細書において、アリール基はその環上に任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリール部分を含む他の置換基（例えばアリールオキシ基やアリールアルキル基など）のアリール部分についても同様である。
【００２３】
本明細書中において、「アリールアルキル」は、上記アリールで置換されたアルキルを表す。アリールアルキルは、任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アシル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリールアルキルの非限定的な例としては、ベンジル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チアゾリルメチル基、４−チアゾリルメチル基、５−チアゾリルメチル基、２−オキサゾリルメチル基、４−オキサゾリルメチル基、５−オキサゾリルメチル基、１−ピラゾリルメチル基、３−ピラゾリルメチル基、４−ピラゾリルメチル基、２−ピラジニルメチル基、２−ピリミジニルメチル基、４−ピリミジニルメチル基、５−ピリミジニルメチル基、１−ピロリルメチル基、２−ピロリルメチル基、３−ピロリルメチル基、１−イミダゾリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基、３−ピリダジニルメチル基、４−ピリダジニルメチル基、３−イソチアゾリルメチル基、３−イソオキサゾリルメチル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル基又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル基等が挙げられる。
【００２４】
同様に、本明細書中において、「アリールアルケニル」は、上記アリールで置換されたアルケニルを表す。
【００２５】
本明細書中において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基が酸素原子に結合した構造であり、例えば直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和アルコキシ基が挙げられる。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
【００２６】
本明細書中において、「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子を介して結合する基である。アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−フリルオキシ基、３−フリルオキシ基、２−チアゾリルオキシ基、４−チアゾリルオキシ基、５−チアゾリルオキシ基、２−オキサゾリルオキシ基、４−オキサゾリルオキシ基、５−オキサゾリルオキシ基、１−ピラゾリルオキシ基、３−ピラゾリルオキシ基、４−ピラゾリルオキシ基、２−ピラジニルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、４−ピリミジニルオキシ基、５−ピリミジニルオキシ基、１−ピロリルオキシ基、２−ピロリルオキシ基、３−ピロリルオキシ基、１−イミダゾリルオキシ基、２−イミダゾリルオキシ基、４−イミダゾリルオキシ基、３−ピリダジニルオキシ基、４−ピリダジニルオキシ基、３−イソチアゾリルオキシ基、３−イソオキサゾリルオキシ基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルオキシ基、又は１，２，４−オキサジアゾール−３−イルオキシ基等が例示される。
【００２７】
本明細書中において、「アルキレン」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。
【００２８】
本明細書中において、「アルケニレン」とは、直鎖状または分枝状の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している不飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン等が挙げられる。
【００２９】
本明細書中において、「アリーレン」及び「アリールアルキレン」は、それぞれ上記「アリール」及び「アリールアルキル」に基づく二価の基を意味する。同様に、「オキシアルキレン」及び「アリーレンオキシ」は、それぞれ上記「アルコキシ」及び「アリールオキシ」に基づく二価の基を意味する。
【００３０】
本明細書中において、「アルキルアミノ」及び「アリールアミノ」は、−ＮＨ２基の水素原子が上記アルキル又はアリールの１又は２で置換されたアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。同様に、「アルキルチオ」及び「アリールチオ」は、−ＳＨ基の水素原子が上記アルキル又はアリールで置換された基を意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ、ベンジルチオ等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中において、「アシル」は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基のいずれであってもよく、芳香族基を置換基として有する脂肪族アシル基であってもよい。アシル基は１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、アシル基としてアルキルカルボニル基（アセチル基など）、アルキルオキシカルボニル基（アセトキシカルボニル基など）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、アラルキルカルボニル基（ベンジルカルボニル基など）、アルキルチオカルボニル基（メチルチオカルボニル基など）、アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基など）、アリールチオカルボニル基（フェニルチオカルボニル基など）、又はアリールアミノカルボニル基（フェニルアミノカルボニル基など）などのアシル基を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのアシル基は任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アシル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
本明細書中において用いられる「アミド」とは、ＲＮＲ’ＣＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルカミノカルボニル−）およびＲＣＯＮＲ’−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルアミノ−）の両方を含む。
【００３３】
本明細書中において用いられる「エステル」とは、ＲＯＣＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル−）およびＲＣＯＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ−）の両方を含む。
【００３４】
本明細書中において、「環構造」という用語は、二つの置換基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環基を意味し、そのような基は飽和、不飽和、または芳香族であることができる。従って、上記において定義した、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールを含むものである。例えば、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピペルジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、およびピリジルなどが挙げられる。本明細書中において、置換基は、別の置換基と環構造を形成することができ、そのような置換基同士が結合する場合、当業者であれば、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解できる。従って、特定の置換基が共に環構造を形成すると記載されている場合、当業者であれば、当該環構造は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解できる。かかる環構造およびそれらの形成過程はいずれも、当業者の認識範囲内である。
【００３５】
２．カップリング反応（カップリング化合物の製造方法）
本発明の製造方法は、鉄触媒の存在下で、配向基として窒素原子を有するカルボキサミド等の化合物と有機ホウ素化合物とのカップリング反応を行うことにより、ｓｐ２のＣＨ結合を活性化して、選択的にアルキルやアリール等の官能基を直接導入するものである。具体的には、
鉄触媒、亜鉛化合物、及び酸化剤の存在下において、以下の式（１）の化合物
【化６】
2015172005.tif 000007
【００３６】
と以下の式（２）のホウ素化合物塩
【化７】
2015172005.tif 000008
【００３７】
とを溶媒中で反応させて、Ｒ３が結合した炭素原子にＲＡを導入した以下の式（３）のカップリング化合物
【化８】
2015172005.tif 000009
【００３８】
を製造するものである。当該製造方法は、豊富に存在し安価で低毒性の鉄触媒を用いて、かつ有機ハロゲン化物を用いることなく、非常に簡便かつ高い収率での上記式（３）のカップリング化合物を得ることができる点で非常に優れており、さらに、種々の官能基を有する幅広い反応基質に対しても用いることができるという利点を有する。
【００３９】
上記式（１）の化合物は、本発明の製造方法によってＲＡ基が導入される化合物であって、式（１）において、Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり；Ｙは、＝Ｏ、＝Ｓ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択される。Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表し、ただし、少なくとも１のＲ１は水素原子ではない。
【００４０】
好ましくは、Ｘ及びＹは、炭素原子と＝Ｏの組合せ、又は窒素原子と炭素原子を含む基の組合せである。例えば、前記Ｘが炭素原子であり、前記Ｙが＝Ｏである場合、Ｙ−Ｘ−Ｎよりなる部位がアミド基を形成し、Ｒ１は上記のとおりである。また、ＹとＲ１は、それらが結合しているＸ原子及び窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成することもでき、例えば、かかる環構造は、好ましくは、窒素原子を含むヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、置換されていてもよいピリジル又は置換されていてもよいピラゾリルが特に好ましい。
【００４１】
上記式（１）において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜２個の同一又は異なる置換基を表す。ここで、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成することもできる。好ましくは、そのような環構造には、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキザゾリル、イミダゾリル、インドリル、及び炭素数３〜１０のシクロアルケニルが含まれる。
【００４２】
また、場合によって、ＹとＲ２は、それらが結合しているＸ原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成することもできる。例えば、上記のように、ＹとＲ１がピリジルを形成し、Ｒ２とＲ３がフェニルを形成するとともに、さらにＹとＲ２が環構造を形成することによって、例えば、後述の実施例に示すようにベンゾキノリン環を形成することもできる。
【００４３】
好ましい態様として、Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニルを形成する場合、式（１）の化合物は、以下の式（４）の構造を有する。
【化９】
2015172005.tif 000010
【００４４】
式（４）において、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、及びエステルよりなる群から独立に選択される１〜４個の同一又は異なる置換基を表す。ここで、２つのＲ’が存在する場合には、当該２つのＲ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成することもできる。また、上記のＲ２と同様に、ＹとＲ’が、それらが結合しているＸ原子及び炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環構造を形成することもできる。
【００４５】
式（２）の化合物は、上記式（１）の化合物とカップリングするホウ素化合物塩であって、ボロン酸エステルアニオンとリチウムカチオンより構成される。
【００４６】
本発明の製造方法によって、式（２）の化合物におけるＲＡ基が式（１）の化合物におけるＣＨ結合に導入されて、式（３）のカップリング化合物が得られることになる。式（２）の化合物の添加量は、式（１）の化合物に対して２モル当量以上であることが好ましい。より好ましくは、３モル当量以上であり、さらに好ましくは４モル当量以上である。
【００４７】
式（２）において、ＲＡは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル 、及び置換されていてもよいアリールから選択される置換基を表す。好ましくは、ＲＡは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル、又は置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルケニルである。
【００４８】
式（２）において、Ｒ４は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、好ましくは、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルである。各Ｒ５は、それぞれ独立に同一又は異なる、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、ここで、当該２つのＲ５は、それらが結合している酸素原子と一緒になって環構造を形成してもよい。好ましくは、−Ｂ（ＯＲ５）２部位は、以下の構造を有する。
【化１０】
2015172005.tif 000011
【００４９】
式（２）において、Ｚ＋は、リチウム金属イオンである。
【００５０】
式（２）で示されるボロン酸エステルアニオンを含む塩は、有機ホウ素化合物にアルキルリチウム化合物を添加することによって得られる。従って、本発明の製造方法は、かかる式（２）の化合物を形成させる工程をさらに含むこともできる。  本発明の製造方法では、ＲＡ基が式（１）の化合物におけるＣＨ結合に導入されて式（３）の化合物が得られる際、式（２）のホウ素化合物塩からＲＡ基が脱離したＲ４−Ｂ（ＯＲ５）２が生成するが、当該ホウ素化合物を上記のように再度アルキルリチウム化合物と反応させることによって、式（２）の化合物を得ることができる。このように、カップリング反応後のＲ４−Ｂ（ＯＲ５）２を再利用可能である点も本発明の製造方法の特徴である。
【００５１】
式（３）の化合物は、本発明の製造方法の生成物であり、上述のとおり、カップリング反応によって式（１）の化合物のＣＨ結合にＲＡ基が導入された化合物である。Ｒ２とＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニルを形成して、式（１）の化合物が式（４）の構造を有する場合、式（３）の化合物は、以下の式（５）で示される構造を有する。
【化１１】
2015172005.tif 000012
【００５２】
ここで、Ｒ’は上記で定義のとおりである。なお、式（３）及び（５）では、導入されるＲＡ基として１つのみ（一置換体）が図示されているが、Ｘ原子に対して対称に位置する炭素原子が存在する場合には、さらになるＲＡ基が当該位置に導入され得ること（二置換体）も可能であることは、当業者には容易に理解可能であろう。生成する式（３）のカップリング化合物の具体例については後述する。
【００５３】
本発明の製造方法において用いられる前記鉄触媒は、好ましくは３価の鉄からなる鉄塩又は鉄錯体である。３価の鉄塩としては、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）、シュウ化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、硫化鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）等が挙げられる。鉄錯体としては、ホスフィン化合物又は窒素二座配位子を配位子として含む鉄（ＩＩＩ）錯体が好ましい。当該ホスフィン化合物としては、好ましくは、シス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン（ｄｐｐｅｎ）が挙げられ、窒素二座配位子としては、フェナントロリン誘導体又はジピリジル誘導体が挙げられる。
【００５４】
本発明の製造方法では、亜鉛化合物によって、上記式（２）のホウ素化合物塩が活性化される。かかる亜鉛化合物は、好ましくは２価のハロゲン化亜鉛であり、より好ましくはＺｎＢｒ２又はＺｎＣｌ２である。また、当該亜鉛化合物は、２価のハロゲン化亜鉛を含むジアミン錯体であることもできる。ただし、当該ジアミン錯体を用いることは、本発明の製造方法におけるカップリング反応を進行させるうえで必須ではない。
【００５５】
本発明の製造方法において用いられる前記酸化剤は、比較的穏やかな酸化をもたらす酸化剤であることができ、例えば、好ましくは、ジハロゲン化アルカンであり、より好ましくは１，２−ジクロロイソブタンである。また、当該酸化剤として、ジクロロエタンを用いることもできる。
【００５６】
本発明の製造方法において用いられる溶媒は、非プロトン性極性溶媒が好ましい。非プロトン性極性溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００５７】
本発明の製造方法における反応温度は、当該技術分野における当業者であれば適宜設定可能であるが、５０℃以上であることが好ましく、より好ましくは７０℃である。
【００５８】
その他、当該製造方法における反応時間等の反応条件は、後述の実施例において代表的な例として詳細に記載するが、必ずしもそれらに限定されるわけではなく、当該技術分野における当業者であれば、有機合成における一般的な知識に基づいてそれぞれ適宜選択可能である。
【００５９】
また、本発明の製造方法において用いられる上記原料物質である式（１）及び（２）の化合物の合成方法に関しては、当該技術分野における当業者であれば有機合成における一般的な知識に基づいて十分に理解できるものである。
【００６０】
３．カップリング化合物（生成物）
本発明は、上記製造方法の生成物として得られる式（３）で表されるカップリング化合物にも関する。かかるカップリング化合物の具体例としては、これらに限定されるものではないが、以下の構造を有する化合物が挙げられる(以下において、「Ｑ」は、キノリン−８−イルを表し、「ｐ−Ａｎｉｓｏｌｅ」は、（４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４）を表す。)。
【化１２】
2015172005.tif 000013
2015172005.tif 000014
【００６１】
これら本発明の化合物は、塩として存在する場合がある。塩としては、例えば、塩基付加塩、酸付加塩、アミノ酸塩などを挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩などの有機アミン塩を挙げることができ、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。アミノ酸塩としてはグリシン塩などを例示することができる。
【００６２】
また、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、イソプロパノールなどの溶媒を例示することができる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、１以上の不斉炭素を有し、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合もあり得るが、その場合、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００６５】
用いた原料化合物は、特に別記しない限り、市販のもの（東京化成工業、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．等）を購入し、そのまま用いた。無水ＴＨＦは、
和光純薬工業から購入したものを、活性アルミナを備え、使用前に銅触媒（Ｑ−５）を担持させた溶媒精製装置（ＧｌａｓｓＣｏｎｔｏｕｒ）にて精製した。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナト錯体（Ｆｅ（ａｃａｃ）３、金属を基準に純度９９．９％）及びシス−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エチレン（ｄｐｐｅｎ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．から購入したものをそのまま用いた。アリルフェニルエーテルは、東京化成工業から購入したものをそのまま用いた。ＺｎＢｒ２・ＴＭＥＤＡは、Ｉｓｏｂｅら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９７、６７９−６８２に従って調製した。
【００６６】
［実施例１］
４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドの合成：
Ａ．カルボキサミド化合物の合成
【化１３】
2015172005.tif 000015
【００６７】
Ｔｒａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１２、１３４、１８２３７−１８２４０の記載に従い、上記に示すように、アロイルクロライド化合物と８−アミノキノリンから化合物１のカルボキサミド化合物（３−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド）を合成した。
【００６８】
Ｂ．有機ホウ素化合物の合成
【化１４】
2015172005.tif 000016
【００６９】
アルゴン雰囲気下、−７８℃において、無水４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル１，３，２−ジオキサボロランのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ、２．０ｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ）に、気密シリンジを用いてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２．５ｍｌ、１．６ｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、室温に加熱し２０分間攪拌して、ボロン酸リチウム塩（化合物２）を得た。
【００７０】
Ｃ．カルボキサミド化合物のアリール化（４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドの合成）
【化１５】
2015172005.tif 000017
【００７１】
アルゴン雰囲気下、室温で、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｅｎ（０．５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２・ＴＭＥＤＡ（１．０ｍｍｏｌ）及び化合物１（５．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、化合物２のホウ素化合物のＴＨＦ溶液をカニューレ又は気密シリンジを用いて添加した。得られた橙色の混合物を室温で１０分間攪拌した後、１，２−ジクロロイソブタン（ＤＣＩＢ：１．１５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２４時間攪拌した（加熱後３０〜４０分後に、混合物の色が赤色から黒色に変化した）。室温に冷却した後、ロッシェル塩水溶液（１０ｍｌ）を添加し、有機相をジエチルエーテル（３０ｍｌｘ３回）で抽出した。得られた有機相を食塩水で洗浄し、フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）パッドに通し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、白色固体の４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドを得た（１．６２ｇ、収率９６％）。
【００７２】
融点：１５３−１５４℃（酢酸エチル／ヘキサン）
1H NMR (500 MHz, ) δ 9.75 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 − 8.45 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.7, 4.4, 3.4 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 4.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, ) δ 167.95, 147.62, 139.87, 138.29, 137.43, 137.30, 135.84, 134.48, 131.19, 130.53, 129.66, 128.90, 128.24, 127.58, 127.29, 127.14, 121.36, 121.27, 116.12, 20.96.
GC MS (EI) m/z (relative intensity): 338 (M+, 9), 195 (100), 165 (44), 152 (57), 144 (14), 116 (17), 89(14).
［実施例２］
実施例１の化合物１に替えて以下の化合物３を用いて、実施例１と同様に化合物２のホウ素化合物とのカップリング反応を行いＣＨ結合にフェニルを基を導入した。収率は、８７％であった。
【化１６】
2015172005.tif 000018
【００７３】
種々の化合物を用いて、化合物２のホウ素化合物とのカップリング反応を行い、実施例１と同様にこれら化合物にＣＨ結合にフェニルを基を導入した。
【００７４】
［実施例３〜１３］
実施例１の化合物１に替えて種々のカルボキサミド化合物を用いて、実施例１と同様に化合物２のホウ素化合物とのカップリング反応を行い、ＣＨ結合にフェニル基を導入した。結果を表１に示す（表中、「8-Ｑ」は、キノリン−８−イルを表す）。
【表１】
2015172005.tif 000019
【００７５】
2015172005.tif 000020
【００７６】
［実施例１４〜１７］
実施例１の化合物１に替えてカルボキサミド以外の種々の化合物を用いて、実施例１と同様に化合物２のホウ素化合物とのカップリング反応を行い、ＣＨ結合にフェニル基を導入した。結果を表２に示す。
【表２】
2015172005.tif 000021
【００７７】
［実施例１８〜３８］
実施例１と同様に、化合物２のホウ素化合物の導入基（ＲＡ基）に種々の置換基を用いてカップリング反応を行い、ＣＨ結合にＲＡ基を導入した。結果を表３に示す（表中、「8-Ｑ」は、キノリン−８−イルを表す）。
【表３】
2015172005.tif 000022
2015172005.tif 000023
2015172005.tif 000024
【００７８】
［実施例３９〜４２］
実施例２の化合物３に、化合物２のホウ素化合物の導入基（ＲＡ基）に種々の置換基を用いてカップリング反応を行い、ＣＨ結合にＲＡ基を導入した。結果を表３に示す（表中、「8-Ｑ」は、キノリン−８−イルを表す）。
【表４】
2015172005.tif 000025
【００７９】
合成条件の検証
実施例１に示した合成スキームについて、種々の合成条件の比較を行った（比較実験１〜８）。
【００８０】
（１）亜鉛化合物の比較
以下に示すように、用いる亜鉛化合物を種々変化させてカップリング反応を行った結果、ハロゲン化亜鉛を用いることが好適であることが分かった。一方、従来の鉄触媒を用いる反応系においてホウ素化合物の活性化のために用いられていたマグネシウム（ＩＩ）塩の場合には、本件のカップリング反応が進行しないことが分かった。
【化１７】
2015172005.tif 000026
【００８１】
（２）鉄触媒の比較
次に、以下に示すように、用いる鉄触媒の依存性を検討した結果、３価の鉄触媒を用いることが好適であることが分かった。一方、２価の鉄触媒の場合には、本件のカップリング反応が進行しないことが分かった。
【化１８】
2015172005.tif 000027
【００８２】
（３）配位子の比較
以下に示すように、鉄触媒の配位子の依存性を検討した結果、配位子としてｄｐｐｅｎが最も好適であることが分かった。また、フェナントロリン等の窒素二座配位子であるジピリジル化合物でも好ましい反応が進行することが判明した。
【化１９】
2015172005.tif 000028
【００８３】
（４）酸化剤の比較
以下に示すように、用いる酸化剤を種々変化させてカップリング反応を行った結果、ＤＣＩＢが最も好適であることが分かった。また、若干収率を減少するものの、一般に反応溶媒として用いられるジクロロエタン（ＤＣＥ）が、本件の酸化剤として用いられることが分かった。
【化２０】
2015172005.tif 000029
【００８４】
（５）反応温度の比較
以下に示すように、反応温度を変えてカップリング反応を行った結果、７０℃で好適であることが分かった。
【化２１】
2015172005.tif 000030
【００８５】
（６）ホウ素化合物の添加量の比較
以下に示すように、カルボキサミド化合物に対するホウ素化合物の添加量を比較した結果、４当量が好適であることが分かった。
【化２２】
2015172005.tif 000031
【００８６】
（７）有機金属化合物の比較
以下に示すように、ボロン酸エステルアニオンを生成させるための有機金属化合物の比較を行った結果、アルキルリチウム化合物が好適であることが分かった。一方、ＭｇＢｒ化合物では反応が進行しないことが分かった。
【化２３】
2015172005.tif 000032
【００８７】
（８）ボロン酸エステルの比較
以下に示すように、ボロン酸エステルの構造を比較したところ、本件発明における式（２）のように−Ｂ（ＯＲ５）２部位を有するボロン酸エステルが好適であることが分かった。
【化２４】
2015172005.tif 000033