(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に用いられているダサチニブの合成方法およびその製造に有用な中間体の提供。【解決手段】式（Ｘ）で示される５−メトキシカルボニル−２−アミノ−１，３−チアゾールと2-メチル-4,6-ジクロロピリミジンとの反応を非プロトン性極性溶媒中、塩基の存在下に行うこと等により式(Ｉ)で表されるダサチニブを合成する方法。2015172046.tif 0000392015172046.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダサチニブの合成方法であって、
ａ）  式Ｘの化合物
【化１】
2015172046.tif 000027
と式ＩＸの化合物
【化２】
2015172046.tif 000028
との反応を非プロトン性極性溶媒中、塩基の存在下に行うことにより、式ＶＩＩＩの化合物
【化３】
2015172046.tif 000029
を得る工程と；
ｂ）  前記式ＶＩＩＩの化合物を保護反応させて、式ＶＩＩの化合物
【化４】
2015172046.tif 000030
式中、ＰＧはアミン保護基である、
を得る工程と；
ｃ）  前記式ＶＩＩの化合物を加水分解反応させて、式ＶＩの化合物
【化５】
2015172046.tif 000031
式中、前記ＰＧはアミン保護基である、
を得る工程と；
ｄ）  前記式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて
【化６】
2015172046.tif 000032
式ＩＶの化合物
【化７】
2015172046.tif 000033
式中、前記ＰＧはアミン保護基である、
を得る工程と；
ｅ）  前記式ＩＶの化合物を
【化８】
2015172046.tif 000034
式中、前記ＰＧはアミン保護基である、
式ＩＩＩの化合物と
【化９】
2015172046.tif 000035
適当な溶媒中、塩基の存在下にカップリング反応させて、式ＩＩの化合物
【化１０】
2015172046.tif 000036
式中、前記ＰＧはアミン保護基である、
を得、同時に前記式ＩＩの化合物の脱保護を行うことにより、式Ｉのダサチニブまたはその塩を得る工程と、
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ａ）において、前記非プロトン性極性溶媒がＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選ばれ、前記塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムから選ばれる、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｂ）において、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選ばれる極性溶媒中、またはトルエン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エンから選ばれる塩基が用いられる、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ｃ）がテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれる非プロトン性極性溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムから選ばれる無機塩基の存在下に行われる、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ｄ）が式ＶＩａの中間体
【化１１】
2015172046.tif 000037
式中、ＰＧはアミン保護基である、
を介して行われ、前記中間体は、前記式ＶＩの化合物をトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる第三有機アミンと反応させ、次に、ジクロロメタン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中、塩化オキサリルと塩化チオニルから選ばれる塩素化剤と反応させることにより得られ、次に前記式ＶＩａの化合物と前記式Ｖの化合物とをジクロロメタン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中で反応させる、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記工程ｅ）において、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれる非プロトン性極性溶媒中、前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムから選ばれる、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩＩ、ＶＩ、ＩＶ、ＩＩおよびＶＩａの化合物
【化１２】
2015172046.tif 000038
式中、ＰＧはアミン保護基である。
【請求項９】
前記ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物のダサチニブ合成への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダサチニブの合成方法およびその製造に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダサチニブは、腫瘍増殖の阻害薬である、新しい標的抗腫瘍剤群に属す。特にダサチニブは、ＢＣＲ−ＡＢＬ、さらに４種の発癌キナーゼのチロシン−キナーゼ活性の阻害薬であり、主として慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に用いられている。
【０００３】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は骨髄増殖性疾患であり、多能性造血幹細胞、すなわち、依然として増殖分化能力がある細胞、の異常な成長により引き起こされる。これらの細胞は、“骨髄性”という形容詞により示されるように、始めは白血球の１種である顆粒球の生成をもたらす系列に属すが、他の細胞系にも関連すると思われる。未治療の当該疾患の相は３種である。すなわち、一般的に緩徐な経過を辿り、診断から３〜５年間持続する、初期または慢性相；２〜１５ヵ月の持続期間で患者の約２／３に認められる亢進相；３〜６ヵ月の平均生存期間を伴い、死が避けられない急性相である。患者のほとんどにおいて、ＣＭＬは９番染色体と２２番染色体との間でのＤＮＡ部分の相互転座により惹起されるようであり、いわゆるフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）が出現する。これは、融合ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子が生成されて、芽細胞を“不死”にするタンパク質をコードする２２番染色体に相当する。
【０００４】
ダサチニブは、触媒活性が阻害されている標的タンパク質のチロシンキナーゼ部分上の結合部位に対しＡＴＰと競合することによりＢＣＲ−ＡＢＬの活性を阻害し、その結果、シグナル翻訳を遮断するので、白血病細胞の増殖を制御する。ダサチニブは主として、イマチニブでの治療にもはや反応しない患者の治療に使用される。
【０００５】
ダサチニブは以下の式Ｉの化合物であり、
【０００６】
【化１】
2015172046.tif 000002
【０００７】
化学的にはＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ］チアゾール−５−カルボキサミドとして知られ、ＷＯ００／６２７７８に記載され、スプリセル（登録商標）の名称で販売されている。
【０００８】
ダサチニブの製造方法は従来技術において幾つか知られている。ＷＯ００／６２７７８は、以下のスキーム１に報告したようなダサチニブの合成方法を開示している：
【０００９】
【化２】
2015172046.tif 000003
【００１０】
ＥＰ１７１１４８１は、以下のスキーム２に報告したようなダサチニブの合成方法を開示している：
【００１１】
【化３】
2015172046.tif 000004
【００１２】
ＵＳ２００７／２１９３７０は、以下のスキーム３に報告したようなダサチニブの合成方法を開示している：
【００１３】
【化４】
2015172046.tif 000005
【００１４】
ＵＳ７，６５２，１４６は、以下のスキーム４に報告したようなダサチニブの合成方法を開示している：
【００１５】
【化５】
2015172046.tif 000006
【００１６】
当業界で既知の諸方法は、取り扱いが難しく且つ環境への影響が大きい試薬を伴う。さらに、従来技術に記載された諸方法のほとんどは、収率の低下をもたらすことが多い収束反応または環化反応を含んでいる。
【００１７】
このような状況下、環境への影響の少ない単純な反応を用い、かつ市場で見つけやすい安価な試薬を使用できる、新しいダサチニブ製造方法を発見する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第００／６２７７８号
【特許文献２】欧州特許第１７１１４８１号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２００７／２１９３７０号明細書
【特許文献４】米国特許第７，６５２，１４６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の目的は、市場で入手しやすく、安価で環境への影響が少ない試薬を用いるダサチニブの製造方法である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の目的である、ダサチニブの合成方法は、以下の工程を含んでなる：
ａ）  式Ｘの化合物
【００２１】
【化６】
2015172046.tif 000007
【００２２】
と式ＩＸの化合物
【００２３】
【化７】
2015172046.tif 000008
【００２４】
との反応を非プロトン性極性溶媒中で塩基の存在下に行うことにより、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程
【００２５】
【化８】
2015172046.tif 000009
【００２６】
ｂ）  式ＶＩＩＩの化合物を保護反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
【００２７】
【化９】
2015172046.tif 000010
【００２８】
式中、ＰＧはアミン保護基である、
ｃ）  式ＶＩＩの化合物を加水分解反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程
【００２９】
【化１０】
2015172046.tif 000011
【００３０】
ｄ）  式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて
【００３１】
【化１１】
2015172046.tif 000012
【００３２】
式ＩＶの化合物を得る工程
【００３３】
【化１２】
2015172046.tif 000013
【００３４】
ｅ）  式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と
【００３５】
【化１３】
2015172046.tif 000014
【００３６】
適当な溶媒中、塩基の存在下にカップリング反応させて、式ＩＩの化合物を得
【００３７】
【化１４】
2015172046.tif 000015
【００３８】
同時に式ＩＩの化合物の脱保護を行うことにより、式Ｉのダサチニブまたはその塩を得る工程。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明の目的である本方法の工程ａ）において、非プロトン性極性溶媒はＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましい。好ましくは、ジメチルアセトアミドを用いる。
【００４０】
本発明の目的である本方法の工程ａ）において、塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムから選ばれるのが好ましく、水素化ナトリウムを用いるのが好ましい。
【００４１】
本発明の目的である本方法の工程ｂ）において、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリフルオロアセチル、アセチル、トリフェニルメチル（トリチル）から選ばれるのが好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを用いるのがより好ましい。
【００４２】
保護基の導入は、適当な極性または非極性溶媒またはそれらの混合物中、塩基の存在下に、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、塩化トリフェニルメチル、塩化アセチル、無水酢酸等のような適当な試薬との反応を介してなされる。用いる塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）から選ばれるのが好ましい。塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であるのがよりいっそう好ましい。極性溶媒はテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましく、非極性溶媒はトルエン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましい。テトラヒドロフランが好ましく用いられる溶媒である。
【００４３】
本発明の目的である本方法の工程ｃ）において、加水分解は塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムから選ばれる無機塩基、よりいっそう好ましくは水酸化リチウム、の存在下、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれた極性非プロトン性溶媒、よりいっそう好ましくはテトラヒドロフラン、中で実施される。
【００４４】
本発明の目的である本方法の工程ｄ）は、式ＶＩａの中間体
【００４５】
【化１５】
2015172046.tif 000016
【００４６】
式中、ＰＧはアミン保護基であり、上述の意味を持つ、
を介して行われ、この中間体は次のようにして得られる：式ＶＩの化合物を、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）から選ばれる有機第三アミン、よりいっそう好ましくはトリエチルアミン、と反応させ、次に、好ましくは塩化メチレン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中、好ましくは塩化オキサリルと塩化チオニルから選ばれる塩素化剤と反応させる。この際、塩化メチレン中で塩化チオニルを用いるのがよりいっそう好ましい。化合物ＶＩａは単離させず、次の工程ｅ）で直接用いる。
【００４７】
式ＶＩａの化合物と式Ｖの化合物との反応は、好ましくは塩化メチレン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中で行われるが、塩化メチレンを用いるのがよりいっそう好ましい。
【００４８】
本発明の目的である本方法の工程ｅ）は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムから選ばれる塩基、よりいっそう好ましくは炭酸ナトリウム、の存在下に行われる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれる非プロトン性極性溶媒、よりいっそう好ましくはジメチルスルホキシド、である。
【００４９】
これらの条件下、式ＩＩの化合物の脱保護も同時に達成されるが、本発明の目的である本方法においては、その後に単離されない。
式ＶＩＩ、ＶＩ、ＶＩａ、ＩＶおよびＩＩの化合物は、ダサチニブの合成に有用な新しい中間体であるので、本発明のいっそうの目的である。
【００５０】
好ましい実用的態様では、本発明の目的であるダサチニブの合成方法は、以下の工程を含んでなる：
ａ）  式Ｘの化合物
【００５１】
【化１６】
2015172046.tif 000017
【００５２】
と式ＩＸの化合物
【００５３】
【化１７】
2015172046.tif 000018
【００５４】
との反応を非プロトン性極性溶媒中、塩基の存在下に行うことにより、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程
【００５５】
【化１８】
2015172046.tif 000019
【００５６】
ｂ）  式ＶＩＩＩの化合物を保護反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
【００５７】
【化１９】
2015172046.tif 000020
【００５８】
式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｃ）  式ＶＩＩの化合物を加水分解反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程
【００５９】
【化２０】
2015172046.tif 000021
【００６０】
式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｄ）  式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて
【００６１】
【化２１】
2015172046.tif 000022
【００６２】
式ＩＶの化合物を得る工程
【００６３】
【化２２】
2015172046.tif 000023
【００６４】
式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ｅ）  式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物と
【００６５】
【化２３】
2015172046.tif 000024
【００６６】
適当な溶媒中、塩基の存在下にカップリング反応させて、式ＩＩの化合物を得
【００６７】
【化２４】
2015172046.tif 000025
【００６８】
式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
同時に式ＩＩの化合物の脱保護を行うことにより、式Ｉのダサチニブまたはその塩を得る工程。
【００６９】
本発明の目的である本方法の工程ａ）において、非プロトン性極性溶媒はＮ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましい。好ましくは、ジメチルアセトアミドを用いる。
【００７０】
本発明の目的である本方法の工程ａ）において、塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムから選ばれるのが好ましく、水素化ナトリウムを用いるのが好ましい。
【００７１】
保護基ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの導入は、適当な極性または非極性溶媒またはそれらの混合物中、塩基の存在下に、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適当な試薬との反応を介してなされる。用いる塩基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ）から選ばれるのが好ましい。塩基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であるのがよりいっそう好ましい。極性溶媒はテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましく、非極性溶媒はトルエン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれるのが好ましい。テトラヒドロフランが好ましく用いられる溶媒である。
【００７２】
本発明の目的である本方法の工程ｃ）において、加水分解は塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムから選ばれる無機塩基、よりいっそう好ましくは水酸化リチウム、の存在下、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれる極性非プロトン性溶媒、よりいっそう好ましくはテトラヒドロフラン、中で実施される。
【００７３】
本発明の目的である本方法の工程ｄ）は、式ＶＩａの中間体
【００７４】
【化２５】
2015172046.tif 000026
【００７５】
式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、
を介して行われ、この中間体は次のようにして得られる：式ＶＩの化合物を、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）から選ばれる有機第三アミン、よりいっそう好ましくはトリエチルアミン、と反応させ、次に、好ましくは塩化メチレン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中、好ましくは塩化オキサリルと塩化チオニルから選ばれる塩素化剤と反応させる。この際、塩化メチレン中で塩化チオニルを用いるのがよりいっそう好ましい。化合物ＶＩａは単離させず、次の工程ｅ）で直接用いる。
【００７６】
式ＶＩａの化合物と式Ｖの化合物との反応は、好ましくは塩化メチレン、キシレン、またはそれらの混合物から選ばれる非極性溶媒中で行われるが、塩化メチレンを用いるのがよりいっそう好ましい。
【００７７】
本発明の目的である本方法の工程ｅ）は、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムから選ばれる塩基、よりいっそう好ましくは炭酸ナトリウム、の存在下に行われる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドから選ばれる非プロトン性極性溶媒、よりいっそう好ましくはジメチルスルホキシド、である。
【００７８】
これらの条件下、式ＩＩの化合物の脱保護も同時に達成されるが、本発明の目的である本方法においては、その後に単離されない。
本明細書において用いられる用語はすべて、特記しない限り当業界で知られているような普通の意味を表すものと理解すべきである。本明細書中で用いられているある種の用語に関する他のより特定かつ厳密な定義は以下に強調し、明細書全体と請求項で絶えず適用する。但し、異なった定義が特により広い意味合いを持つ場合には、この限りでない。
【００７９】
用語“極性溶媒”とは、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、のようなプロトン供与体である溶媒、または例えばエステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル等、ニトリル、例えばアセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ケトン、例えばアセトン、メチルブチルケトン等のような分極した溶媒を指す。
【００８０】
非極性または極性溶媒、プロトン性または非プロトン性溶媒についてのさらなる情報は、例えば、以下の有機化学書または専門論文に見い出すことができる：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ａ．  Ｒｉｄｄｉｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  ｉｎ  “Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８６。このような溶媒は当業者に知られており、さらに、特定の化合物や諸反応条件により、様々な溶媒またはそれらの混合物を選択、選好できること、それらの選択は例えば溶解度や試薬の反応性、好ましい温度範囲から影響を受けること、が当業者に明らかである。
【００８１】
本発明をその特徴的構成で説明したが、当業者に自明である同等物や変形例は本発明中に含まれる。
本発明を幾つかの実施例を介して以下に例示するが、本発明の範囲がそれにより限定されることはない。
【実施例】
【００８２】
実施例１．  ２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−アミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成
反応フラスコに４９．４９ｇの４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（０．３０３モル）、４０．００ｇの２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチル（０．２５３モル）、および２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを充填し、温度を−５℃にし、９０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた１８．２０ｇの水素化ナトリウム（０．４５５モル）を滴加し、反応混合物をこれらの条件下に約３時間保った。反応の終了時、２５０ｍｌの２Ｎ塩酸溶液を添加し、温度を室温にし、生成された固体をろ過し、水で洗浄し（４ｘ２００ｍｌ）、５５℃の温度で約８時間炉内で真空乾燥することにより、６２．８９ｇの２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−アミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。
【００８３】
実施例２．  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成
反応フラスコに５０４ｍｌのテトラヒドロフラン、６２．８９ｇの２−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−アミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．２２１モル）、２．５６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２１モル）を充填し、温度を約２５℃にし、８６．８２ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）２Ｏ（０．３９８モル）をテトラヒドロフラン１２６ｍｌに溶解させた溶液を滴加し、反応混合物をこれらの条件下に約１６時間保った。反応の終了時、混合物を真空蒸留により残渣になるまで濃縮し、３１５ｍｌのメチルエチルケトンと１００ｍｌの２Ｎ塩酸溶液を添加し、混合物をセライト上でろ過し、有機相を２Ｎ塩酸溶液で洗浄し（２ｘ１００ｍｌ）、水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した（１ｘ１５０ｍｌ）。集めた有機相を真空蒸留により残渣になるまで濃縮し、得られた固体を約５０℃の温度で８時間炉内で真空乾燥することにより、７６．５４ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【００８４】
実施例３．  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸の合成
反応フラスコに５３５ｍｌのテトラヒドロフラン、７６．５４ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．１９９モル）を充填し、温度を約３０℃にし、７．１５ｇの水酸化リチウム（０．２９９モル）を２３０ｍｌの水に溶解させた溶液を滴加した、反応混合物をこれらの条件下に約３時間保った。反応の終了時、３２０ｍｌのトルエンを添加し、水性相をトルエンで洗浄し（２ｘ３２１ｍｌ）、温度を約２０℃未満にし、１６０ｍｌの２Ｎ塩酸溶液を添加した。混合物をろ過し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し（３ｘ８７ｍｌ）、次に有機相を水で洗浄した（４ｘ３００ｍｌ）。溶媒を真空蒸留により除去し、残渣をトルエンで洗浄した（３ｘ２２０ｍｌ）。混合物を真空蒸留により残渣になるまで濃縮することにより、７５．２０ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ７．９５（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【００８５】
実施例４．  ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル−カルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
反応フラスコに５４．８８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（０．１４８モル）、８０．８５ｇのトリエチルアミン（０．７４０モル）、３７６ｍｌのジクロロメタンを充填し、温度を約０℃にし、２２．８９ｇの塩化チオニル（０．１９２モル）を滴加し、温度を約２５℃にし、反応混合物をこれらの条件下に約２時間保った。温度を約１５℃にし、２５．２０ｇの２−クロロ−６−メチルアニリン（０．１７８モル）を添加し、温度を約２５℃にし、反応混合物をこれらの条件下に約１６時間保った。反応の終了時、２００ｍｌの脱イオン水を添加し、有機相を以下で洗浄した：脱イオン水（２ｘ２００ｍｌ）、２Ｎ塩酸溶液（２ｘ２００ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）、脱イオン水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）。集めた有機相を残渣になるまで濃縮することにより、５６．７０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル−カルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１０．０２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）。
【００８６】
実施例５．  ダサチニブの合成
反応フラスコに２８３．５ｍｌのジメチルスルホキシド、２９．８３ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．２２９モル）、１２．０８ｇの炭酸ナトリウム（０．１４４モル）、５６．７０ｇのｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル−（５−（２−クロロ−６−メチルフェニル−カルバモイル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．１１４モル）を約２５℃の温度で充填し、反応混合物をこれらの条件下に約５時間保った。反応の終了時、７６０ｍｌの水を添加し、混合物を約３０分間撹拌しておいた。生成された固体をろ過し、水で洗浄し（４ｘ２６０ｍｌ）、４４０ｍｌのメタノールに懸濁させた。４２．８８ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＤＢＴＡ、０．１２０モル）を添加し、温度を溶媒還流温度にし、１５．１９ｇのトロメタモール（ＴＲＩＺＭＡ）（０．１２５モル）を添加した。温度を約２５℃にし、生成された固体をろ過し、メタノールで洗浄し（２ｘ４５ｍｌ）、約５０℃の温度で８時間炉内で真空乾燥することにより、４４．５１ｇのダサチニブを得た。
【外国語明細書】
2015172046000001.pdf