(57)【要約】      （修正有）【課題】シワ形成の予防又は改善用に好適な、コラーゲン産生促進剤の提供。【解決手段】下記一般式に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤、該成分を含有する皮膚外用剤。2015174857.tif 000034式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基；Ｒ３は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルキルアミノ基を表す。【選択図】図１
2015174857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤。
【化１】
2015174857.tif 000024
（１）
[式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ３は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化２】
2015174857.tif 000025
（２）
[式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数
１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアシル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のエステル基を表す。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ６は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化３】
2015174857.tif 000026
（４）
[式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ１２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【請求項４】
前記一般式（４）に表される化合物が、２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）又は、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）であることを特徴とする、請求項３に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化４】
2015174857.tif 000027
２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）
【化５】
2015174857.tif 000028
３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項３に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化６】
2015174857.tif 000029
（５）
[式中、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、mは、０〜４の整数を表す。]
【請求項６】
前記一般式（５）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、請求項５に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化７】
2015174857.tif 000030
（６）
[式中、Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基を表す。Ｒ１９は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
【請求項７】
前記一般式（６）に表される化合物が、２−クロロ−N−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）であることを特徴とする、
請求項６に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化８】
2015174857.tif 000031
２−クロロ−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）
【請求項８】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化９】
2015174857.tif 000032
（３）
[式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。]
【請求項９】
前記一般式（３）に表される化合物が、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）であることを特徴とする、請求項８に記載のコラーゲン産生促進剤。
【化１０】
2015174857.tif 000033
２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）
【請求項１０】
表皮に作用し、表皮を介し真皮のコラーゲン産生を促進する作用機作を有することを特徴
とする、請求項１〜９の何れか１項に記載のコラーゲン産生促進剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項１２】
皮膚外用剤全量に対し、前記のコラーゲン産生促進剤を、０．０００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
抗老化用であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
シワ形成に対する予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
コラーゲン産生促進作用が、プロコラーゲン産生促進作用であることを特徴とする、請求項１１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１１〜１５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規コラーゲン産生促進剤、及び化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。尚、本発明の説明において、化粧料との用語は、医薬部外品を含むものとして定義する。
【背景技術】
【０００２】
シワ、シミ、くすみ、たるみ等の皮膚症状の悪化は、遺伝及び環境的要因により引き起こされる老化の兆候として見た目にも非常に分かり易い皮膚外観の質的な低下である。この様な皮膚症状の悪化は、生まれながらに規定されている遺伝的要因に、加齢、生活習慣、ストレス、活性酸素等の内的環境要因、さらには、紫外線暴露や乾燥等の外的環境要因による影響が大きく寄与することにより、皮膚症状の悪化が顕著となる。特に、シワ、たるみ等の皮膚立体形状の変化は、自分自身及び第三者の肉眼により識別可能な皮膚外観の質的な低下であり、この様な皮膚の質的低下より自身の肌を守ることに対する中高年齢者の関心は非常に高く、肌の美観を美しく保つために様々な手段の開発が求められている。
【０００３】
シワ、たるみ等の皮膚立体形状の変化による老化症状を改善するために、様々な方法が行われている（例えば、非特許文献１を参照）。従前の化粧品分野においては、紫外線暴露や乾燥等の外的環境因子により生じる皮膚立体形状の変化を、保湿剤等を配合した化粧料により防ぐことが主流であった（例えば、特許文献１を参照）。さらに、活性酸素の直接除去、活性酸素除去機能を有する酵素の誘導等の抗酸化作用を有する成分を化粧料に含有させることにより、皮膚老化現象を予防又は改善する試みがなされていた（例えば、非特許文献２、３を参照）。また、シワ、たるみ等に関する皮膚老化現象の基礎研究が盛んに行われたことにより、シワ又はたるみの形成メカニズムが徐々に解明され、それらの情報を基にした様々な老化防止剤、シワ改善剤等が開発されている。
【０００４】
コラーゲンは、分子量９５，０００の３本のポリペプチド鎖が絡み合った構造を有し、皮膚、血管、腱、歯などのほとんどの組織に存在する線維状の蛋白質であり、身体を構成する全蛋白質の約３０％を占める。皮膚におけるコラーゲンは、主に真皮線維芽細胞により産生された後、細胞外に分泌され、主要な細胞外マトリックス成分としてヒアルロン酸等と共に細胞間の構造を維持し皮膚の弾力性を支えるほか、細胞増殖又は機能維持等の生物活性に関与する。また、紫外線暴露や乾燥等の外的環境因子、更には、加齢等の遺伝的因子の影響により、皮膚のコラーゲン量の低下及び変性による機能低下が進行し、これらの要因により、皮膚の保湿機能や弾力性が低下し、皮膚の張りや艶が失われ、肌荒れ、シワ、たるみ等の皮膚老化症状が促進される。特に、紫外線暴露による光老化現象は、真皮におけるI型コラーゲンの減少によるものであり、コラーゲン線維の新生と分解のバラン
スが崩れることにより起こる。この様な皮膚老化現象を予防又は改善するために、コラーゲン産生促進作用を有するコラーゲン産生促進剤（例えば、特許文献２を参照）、コラーゲンの分解を抑制するコラゲナーゼ阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、真皮線維芽細胞賦活剤（例えば、特許文献４を参照）、線維芽細胞増殖促進剤（例えば、特許文献５を参照）等が知られている。しかしながら、従来の皮膚形状の変化を予防又は改善するとされる成分は、目的とする抗老化作用、特に、シワ形成の予防又は改善作用による効果が必ずしも十分に満足出来るものではなかった。さらに、抗老化成分及び該成分を含有する製剤の安定性、更には、刺激性などの安全性に課題が存するものもあった。このため、今尚、新規な抗老化剤、特に、シワ形成を予防又は改善する成分の開発が望まれている。
【０００５】
ピリジン誘導体は、有機合成における重要なビルディングブロックとして利用されるほか、様々な生物活性を有することが知られている。ピリジン誘導体が有する生物活性としては、抗マラリア活性（例えば、特許文献６を参照）、抗菌活性（例えば、非特許文献４
を参照）等が報告されている。また、後述する一般式（１）に表される化合物の内、２−クロロ−N−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンア
ミンに付いては、プロテア−ゼ活性化受容体２（PAR−２：Proteinase  activated  receptor−２）阻害作用による抗炎症作用、抗ガン作用（例えば、特許文献７を参照）が報告されている。さらに、前記PAR−２受容体を介する作用によりコラーゲン産生量が増減す
る報告がなされている。この様な報告としては、PAR−２受容体阻害作用を介しコラーゲ
ン分解抑制作用（例えば、非特許文献５を参照）が発現する報告がある一方、前記の報告とは逆の作用である、PARー２受容体活性化作用によりコラーゲン産生増加作用（例えば
、非特許文献６を参照）が発現する報告が存在する。また、前記報告の他にもPAR−２受
容体とコラーゲン産生量の増減との関係性を示す文献等は存在するが、その関係性の詳細は解明されるに至っていない。さらに、前記のPAR−２受容体とコラーゲン産生量の増減
に関する報告は、何れも皮膚以外の組織又は組織由来の細胞におけるPAR−２受容体とコ
ラーゲン産生量の増減に関する研究であり、本発明の化粧料等とは異なる技術分野の技術内容である。さらに、皮膚のPAR−２受容体の役割、取り分け、シワ形成との関連性に関
しては、発明者の知る限り報告されていない。また一般に、医薬品として開発を目指す強力な薬理作用を有する物質は、化粧料等に使用する場合、その強力な薬理作用が副作用として安全性面の大きな課題となることがしばしば生じるため、この様な物質を化粧料等の有効成分として選択することは、通常困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−２０１７７５号公報
【特許文献２】特開２００９−２４９３６６号公報
【特許文献３】特開２００６−２４１１４８号公報
【特許文献４】特開２００５−０４１８１２号公報
【特許文献５】特開２００６−２４１０３４号公報
【特許文献６】特表２００９−５０７８２４号公報
【特許文献７】国際公開２００７０７６０５５パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】老化防止、美白、保湿化粧品の開発技術、シ−エムシ−出版、鈴木正人  監修
【非特許文献２】Kitani K. et al., Mech Aging. Dev., １１１, ２１１−２２１（１９９９）
【非特許文献３】Mitani H. et al., Eur. J. Pharmacol., ４１１, １６９−１７４（２００１）
【非特許文献４】Narender P. et al., Bioorg. Med. Chem., １４（１３）, ４６００−４６０９（２００６）
【非特許文献５】Milner JM. et al., Arthritis Rheum., ６２（７）, １９５５−１９６６（２０１０）
【非特許文献６】Georgy  SR. et al., Clin. Exp. Pharmcol. Physiol., ３７（３）, ３２８−３３６（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、この様な状況を鑑みてなされたものであり、化粧料等の皮膚外用剤の成分として好適な、新規母核を有するコラーゲン産生促進剤、該コラーゲン産生促進剤を含有する皮膚外用剤、その製造方法、並びに、コラーゲン産生促進剤のスクリーニング方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この様な状況下に鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な、新規な母核構造を有するコラーゲン産生促進剤を求めて鋭意努力を重ねた結果、後述する一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩がコラーゲン産生促進作用に優れることを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤。
【００１０】
【化１】
2015174857.tif 000003
（１）
[式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ３は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【００１１】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００１２】
【化２】
2015174857.tif 000004
（２）
[式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数
１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアシル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のエステル基を表す。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ６は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【００１３】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であ
ることを特徴とする、＜１＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００１４】
【化３】
2015174857.tif 000005
（４）
[式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ１２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【００１５】
＜４＞  前記一般式（４）に表される化合物が、２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）又は、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）であることを特徴とする、＜３＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００１６】
【化４】
2015174857.tif 000006
２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）
【００１７】
【化５】
2015174857.tif 000007
３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）
【００１８】
＜５＞  前記一般式（４）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、＜３＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００１９】
【化６】
2015174857.tif 000008
（５）
[式中、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖
若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、mは、０〜４の整数を表す。]
【００２０】
＜６＞  前記一般式（５）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、＜５＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００２１】
【化７】
2015174857.tif 000009
（６）
[式中、Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されて
いてもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基を表す。Ｒ１９は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
【００２２】
＜７＞  前記一般式（６）に表される化合物が、２−クロロ−N−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）であることを特徴
とする、＜６＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００２３】
【化８】
2015174857.tif 000010
２−クロロ−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）
【００２４】
＜８＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載のコラーゲン産生促進剤。
【００２５】
【化９】
2015174857.tif 000011
（３）
[式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。]
【００２６】
＜９＞  前記一般式（３）に表される化合物が、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）であることを特徴とする、＜８＞に記載のコラーゲ
ン産生促進剤。
【００２７】
【化１０】
2015174857.tif 000012
２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）
【００２８】
＜１０＞  表皮に作用し、表皮を介し真皮のコラーゲン産生を促進する作用機作を有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載のコラーゲン産生促進剤。
＜１１＞  ＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載のコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜１２＞  皮膚外用剤全量に対し、前記のコラーゲン産生促進剤を、０．０００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１１＞に記載の皮膚外用剤。
＜１３＞  抗老化用であることを特徴とする、＜１１＞又は＜１２＞に記載の皮膚外用剤。
＜１４＞  シワ形成に対する予防又は改善用であることを特徴とする、＜１１＞〜＜１３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１５＞  コラーゲン産生促進作用が、プロコラーゲン産生促進作用であることを特徴とする、＜１１＞〜＜１４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１６＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１１＞〜＜１５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、新規母核を有するコラーゲン産生促進剤、該成分を含有する皮膚外用剤、及び、該成分を含有する皮膚外用剤の製造方法を提供することが出来る。さらに、コラーゲン産生促進剤のスクリーニング方法を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物１）のプロコラーゲン産生促進作用を示す図である。
【図２】本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物２）のプロコラーゲン産生促進作用を示す図である。
【図３】本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物３）のプロコラーゲン産生促進作用を示す図である。
【図４】本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物４）のプロコラーゲン産生促進作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明のコラーゲン産生促進剤は、下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなることを特徴とする。以下に、本発明のコラーゲン産生促進剤である一般式（１）に表される化合物に付いて説明する。
【００３２】
【化１１】
2015174857.tif 000013
（１）
[式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、芳香族基、又は芳香族基により置換されてい
てもよい炭素数１〜３の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基を表す。Ｒ３は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアシル基、炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するエステル基、芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基を表す。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。]
【００３３】
＜本発明の一般式（１）に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤＞
本発明のコラーゲン産生促進剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなることを特徴とする。皮膚中のコラーゲンは、主に真皮線維芽細胞においてプロコラーゲンとして産生された後、細胞外に分泌され、酵素による両端の切断によりコラーゲン分子となり、これらが結束することによりコラーゲン線維束が構築される。このため、シワ形成に対する予防又は改善には、コラーゲン産生量を増加させるのと同様にその前駆体のプロコラーゲン量を増加させることが重要である。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤は、外的環境要因及び遺伝的な要因等により減少した皮膚中のコラーゲン量を増加させる作用を有する。また、真皮中のコラーゲン量を増加させる作用を有することが好ましい。一般式（１）に表される化合物は、真皮に直接作用しコラーゲン量を増加させるほか、表皮に作用し、表皮を介し真皮に働きかけることにより真皮中のコラーゲン産生量を増加させる。また、一般式（１）に表される化合物は、最終生成物のコラーゲン産生量を増加させるのみならず、その前駆体であるプロコラーゲンを増加させる。真皮線維芽細胞にて合成されるプロコラーゲンは、生体内のコラーゲン生成過程における重要中間体であり、コラーゲン産生量の増減は、プロコラーゲン産生量の増減に大きく影響を受けるため、プロコラーゲン産生量を増加することは、コラーゲン産生量を増加することに繋がる。
コラーゲン産生促進作用評価する評価系としては、標識抗体等を使用し産生されたコラーゲン量を直接測定する方法のほか、コラーゲン合成又は分解酵素活性を測定する方法、コラーゲン産生遺伝子発現量を測定する方法等が挙げられ、かかる評価系の内、特に、プロコラーゲン産生量を評価する方法が好ましい。かかるプロコラーゲン産生量を評価する方法の内、好ましい評価方法を具体的に挙げれば、例えば、後記の実施例にて説明する「プロコラーゲン産生促進作用評価」が好適に例示出来、かかる「プロコラーゲン産生促進作用評価」においてプロコラーゲン産生促進作用を有するか否かにより判断することが好ましい。後記の実施例の「プロコラーゲン産生促進作用評価」において、コラーゲン産生促進作用を有するとは、被験物質のプロコラーゲン産生量が、コントロール群に比較し増加している成分、より好ましくは、コントロール群（溶媒添加群）に比較し、１．５倍以上のプロコラーゲン産生促進作用を示す成分が好適に例示出来る。
【００３４】
さらに、本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤について、その作用をまとめると、表皮にコラーゲン産生促進剤を投与した場合、表皮に作用し、表皮を構成する細胞より刺激因子を放出させ、この因子を以って、真皮におけるプロコラーゲン産生を促進し、その結果、真皮におけるコラーゲン産生量を増大させる作用と言える。ここで注目すべきは、刺激因子の放出そのものは、前記一般式（１）に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤によるものであるが、その後の刺激因子によるプロコラーゲン産生促進、コラーゲン産生量の増大は、本来生体が備えたコラーゲン産生系によるものである。このため、本発明のコラ
ーゲン産生促進剤により発揮されるコラーゲン産生促進作用は、コラーゲン過剰産生時に働く生体内のフィードバック機構の影響を反映することが出来る間接的なコラーゲン産生促進作用であるため、真皮に直接働き掛ける従来のコラーゲン産生促進剤によるコラーゲン過剰産生をより正確に抑制出来、瘢痕などのコラーゲンの過剰産生による副作用を軽減出来るものである。
【００３５】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、後述する一般式（２）〜（４）に表される化合物である。さらに、後述する一般式（４）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、後述する一般式（５）に表される化合物であり、さらに好ましいものとしては、後述する一般式（６）に表される化合物である。また、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、２−クロロ−N−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジ
ンメタンアミン（化合物１）、２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）である。前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、コラーゲン産生促進作用、取り分け、表皮ケラチノサイトに作用し真皮線維芽細胞におけるコラーゲン産生促進作用に優れる。また、高いプロコラーゲン産生促進作用を有し、皮膚外用剤に含有することにより、優れた抗老化作用、取り分け、シワ形成に対する予防又は改善作用を発揮する。前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有する作用は、生体のフィードバック機構にかかりやすい、間接的なコラーゲン産生促進作用であるため、過剰なコラーゲン産生は起こり難い。言い換えれば、前記一般式（１）に表される化合物よりなるコラーゲン産生促進剤は、コラーゲン産生が低い状態においてその効果を発揮し、コラーゲン産生が高い状態、即ち、コラーゲン産生量を高める必要のない状況においてはコラーゲン産生促進効果をあまり示さないため、瘢痕等のコラーゲン産生が過剰に促進された皮膚症状（副作用）を呈することが少ない。前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚刺激性、感作性試験等における高い安全性を示す。また、親水性又は親油性媒体に対する溶解性に優れ、各媒体中、並びに、製剤中における安定性に優れるため、皮膚外用剤等への製剤化が容易である。さらに、標的部位へ集積性が高く、皮膚貯留性に優れ、シワ形成に対する予防又は改善に優れた効果を発揮する。
【００３６】
ここで前記一般式（１）に表される化合物について述べれば、式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ３は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアシル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜８のアルキル基、及び炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基からなる群より選択される。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに無置換又は置換基を有する芳香族基を置換基として有していてもよい。前記Ｒ１の具体例を挙げれば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル
基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、Ｎ−メチルアミノフェニル基、Ｎ−エチルアミノフェニル基、Ｎ−プロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、Ｎ−エチルアミノナフチル基、Ｎ−プロピルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノナフチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノナフチル基、クロロナフチル基、フルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、フルオロビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、ブチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、プロピルオキシベンジル基、ブチルオキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ−エチルアミノベンジル基、Ｎ−プロピルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、フルオロベンジル基、ジフルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ビフェニルメチル基、ビフェニルエチル基、ビフェニルプロピル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、フルオロフェニル基等が好適に例示出来る。前記Ｒ２の具体例を挙げれば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ３の具体例を挙げれば、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル基、ピリジルペンチル基、ピリジルヘキシル基、ピリジルオクチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基、ナフチルヘキシル基、ナフチルへプチル基、ナフチルオクチル基、ビフェニルメチル基、ビフェニルエチル基、ビフェニルプロピル基、ビフェニルブチル基、ビフェニルペンチル基、ビフェニルヘキシル基、ビフェニルへプチル基、ビフェニルオクチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、フェニルヘプチル基、フェニルオクチル基、メチルフェニルプロピル基、エチルフェニルプロピル基、プロピルフェニルプロピル基、メトキシフェニルプロピル基、エトキシフェニルプロピル基、プロピルオキシフェニルプロピル基、ヒドロキシフェニルプロピル基、アミノフェニルプロピル基、Ｎ−メチルアミノフェニルプロピル基、Ｎ−エチルアミノフェニルプロピル基、Ｎ−プロピルアミノフェニルプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニルプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノフェニルプロピル基、フルオロフェニルプロピル基、クロロフェニルプロピル基、ブロモフェニルプロピル基、トリフルオロメチルフェニルプロピル基、ピリジルメチルアミノメチル基、ピリジルエチルアミノメチル基、ピリジルプロピルアミノメチル基、ピリジルブチルアミノメチル基、ピリジルメチルアミノエチル基、ピリジルエチルアミノエチル基、ピリジルプロピルアミノエチル基、ピリジルブチルアミノエチル基、ピリジルメチルアミノプロピル基、ピリジルエチルアミノプロピル基、ピリジルプロピルアミノプロピル基、ピリジルブチルアミノプロピル基、ピリジルメチルアミノブチル基、ピリジルエチルアミノブチル基、ピリジルプロピルアミノブチル基、ピリジルブチルアミノブチル基、Ｎ−ベンジルアミノメチル基、Ｎ−（メチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（エチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（プロピルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（メトキシベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（エトキシベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（プロピルオキシベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（ヒドロキシベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（アミノベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（Ｎ’−メチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（Ｎ’−エチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（クロロベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（フルオロベンジル）アミノメチル基、Ｎ−（トリフルオロメチルベンジル）アミノメチル基、Ｎ−フェニルエチルアミノメチル基、Ｎ−フェニルプロピルアミノメチル基、Ｎ−フェニルブチルアミノメチル基、Ｎ−ベンジルアミノエチル基、Ｎ−フェニルエチルアミノエチル基、Ｎ−フェニルプロピルアミノエチル基、Ｎ−フェニルブチルアミノエチル基、Ｎ−ベンジルアミノプロピル基、Ｎ−フェニルエチルアミノプロピル基、Ｎ−フェニルプロピルアミノプロピル基、Ｎ−フェニルブチルアミノプロピル基、Ｎ−ベンジルアミノブチル基、Ｎ−フェニルエチルアミノブチル基、Ｎ−フェニルプロピルアミノブチル基、Ｎ−フェニルブチルアミノブチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルエチル）アミノメチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルプロピル）アミノメチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルブチル）アミノメチル基、Ｎ，Ｎ−（ジベンジル）アミノエチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルエチル）アミノエチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルプロピル）アミノエチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルブチル）アミノエチル基、Ｎ，Ｎ−（ジベンジル）アミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルエチル）アミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルプロピル）アミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルブチル）アミノプロピル基、Ｎ，Ｎ−（ジベンジル）アミノブチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルエチル）アミノブチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルプロピル）アミノブチル基、Ｎ，Ｎ−（ジフェニルブチル）アミノブチル基、ナフチルメチルアミノメチル基、ナフチルエチルアミノメチル基、ナフチルプロピルアミノメチル基、ナフチルブチルアミノメチル基、ナフチルメチルアミノエチル基、ナフチルエチルアミノエチル基、ナフチルプロピルアミノエチル基、ナフチルブチルアミノエチル基、ナフチルメチルアミノプロピル基、ナフチルエチルアミノプロピル基、ナフチルプロピルアミノプロピル基、ナフチルブチルアミノプロピル基、ナフチルメチルアミノブチル基、ナフチルエチルアミノブチル基、ナフチルプロピルアミノブチル基、ナフチルブチルアミノブチル基、ビフェニルメチルアミノメチル基、ビフェニルエチルアミノメチル基、ビフェニルプロピルアミノメチル基、ビフェニルブチルアミノメチル基、ビフェニルメチルアミノエチル基、ビフェニルエチルアミノエチル基、ビフェニルプロピルアミノエチル基、ビフェニルブチルアミノエチル基、ビフェニルメチルアミノプロピル基、ビフェニルエチルアミノプロピル基、ビフェニルプロピルアミノプロピル基、ビフェニルブチルアミノプロピル基、ビフェニルメチルアミノブチル基、ビフェニルエチルアミノブチル基、ビフェニルプロピルアミノブチル基、ビフェニルブチルアミノブチル基等が好適に例示出来る。より好ましくは、水素原子、ホルミル基、メチル基、エチル基、ベンジルアミノメチル基、フルオロベンジルアミノメチル基である。
【００３７】
前記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（２）で表される化合物であることが好ましい。
【００３８】
【化１２】
2015174857.tif 000014
（２）
【００３９】
式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアシル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基からなる群より選択される。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ６は、水素原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアシル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基からなる群より選択される。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。前記一般式（２）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、２−クロロ−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）メ
チル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]
−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルア
ミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、
２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）
メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−ク
ロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ピリジル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ナフチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ビフェニル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−
クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−５−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルア
ミノフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−
２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）
メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−ク
ロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ピリジルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ナフチルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ビフェニルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エ
チルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−
メチル−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェ
ニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチ
ル−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）
メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、
２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−２−メトキシ−
５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（プロ
ピルオキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メト
キシ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフ
ェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミ
ン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、
２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）、２−クロロ−５−（メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）ピリジン、５−（アミノフェニル）−２−クロロピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（クロロフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）、２−クロロ−５−（メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（プロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、５−（アミノフェニル）−２−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ−プロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）、３−メチル−５−（メチルフェニル）ピリジン、５−（エチルフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（プロピルフェニル）ピリジン、５−（メトキシフェニル）−３−メチルピリジン、５−（エトキシフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン、５−（ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン、５−（アミノフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ピリジン、５−（Ｎ−エチルアミノフェニ
ル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（Ｎ−プロピルアミノフェニル）ピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（クロロフェニル）−３−メチルピリジン、５−（フルオロフェニル）−３−メチルピリジン、５−（ブロモフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−フェニルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エチルフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）−３−メチルピリジン、２-クロロ
−３−メチル−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（アミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（Ｎ−プロピルアミノフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（クロロフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（ブロモフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジンである。より好ましくは、２−クロロ−Ｎ-[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）、２−ク
ロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）である。
【００４０】
前記一般式（１）で表される化合物は下記一般式（３）で表される化合物であることが好ましい。
【００４１】
【化１３】
2015174857.tif 000015
（３）
【００４２】
式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ９は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。前記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて具体例を挙げれば、３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−メチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−エチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−プロピルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−メトキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−エトキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−プロピルオキシ−３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド、５−ヒドロキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−アミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、Ｎ−メチルアミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、Ｎ−エチルアミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−クロロフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−フルオロフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−ブロモフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−トリフルオロメチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物３）、２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−メチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−エチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−プロピルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−メトキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−エトキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−プロピルオキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−アミノフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−（Ｎ−メチルアミノフェニル）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−（Ｎ−エチルアミノフェニル）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−クロロフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−フルオロフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、５−ブロモフェニル−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド、ニコチン酸、２−クロロニコチン酸、５−フェニルニコチン酸、５−（メチルフェニル）ニコチン酸、５−（エチルフェニル）ニコチン酸、５−（プロピルフェニル）ニコチン酸、５−（メトキシフェニル）ニコチン酸、５−（エトキシフェニル）ニコチン酸、５−（プロピルオキシフェニル）ニコチン酸、５−（ヒドロキシフェニル）ニコチン酸、５−（アミノフェニル）ニコチン酸、５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ニコチン酸、５−（Ｎ−エチルアミノフェニル）ニコチン酸、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ニコチン酸、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）ニコチン酸、５−（クロロフェニル）ニコチン酸、５−（ブロモフェニル）ニコチン酸、５−（フルオロフェニル）ニコチン酸、５−（ジフルオロフェニル）ニコチン酸、５−（トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−フェニルニコチン酸、５−（メチルフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（エチルフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（プロピルフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（プロピルオキシフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（アミノフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルアミノフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（クロロフェニル）ニコチン酸、５−（ブロモフェニル）−２−クロロニコチン酸、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（ジフルオロフェニル）ニコチン酸、２−クロロ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ニコチン酸である。より好ましくは、２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物３）である。
【００４３】
前記一般式（１）で表される化合物は下記一般式（４）で表される化合物であることが好ましい。
【００４４】
【化１４】
2015174857.tif 000016
（４）
【００４５】
式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ１２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキルアミノ基からなる群より選択される。前記アルキルアミノ基は、置換基として、それぞれ独立に炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有していてもよく、該アルキル基はさらに芳香族基を置換基として有していてもよい。前記一般式（４）に表される化合物の内、後述する一般式（５）及び一般式（６）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）、２−クロロ−５−（メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）ピリジン、５−（アミノフェニル）−２−クロロピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−エチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（クロロフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）、３−メチル−５−（メチルフェニル）ピリジン、５−（エチルフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（プロピルフェニル）ピリジン、５−（メトキシフェニル）−３−メチルピリジン、５−（エトキシフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（プロピルオキシフェニル）ピリジン、５−（ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン、５−（アミノフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ピリジン、５−（Ｎ−エチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（Ｎ−プロピルアミノフェニル）ピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、５−（クロロフェニル）−３−メチルピリジン、５−（フルオロフェニル）−３−メチルピリジン、５−（ブロモフェニル）−３−メチルピリジン、３−メチル−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−フェニルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（メチルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（エチルフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（プロピルフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（メトキシフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（エトキシフェニル）−３−メチルピリジン、２-クロロ−３−メチル−５−
（プロピルオキシフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（アミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ−
エチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（Ｎ−プロピルアミノフェニル）ピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（クロロフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（フルオロフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−５−（ブロモフェニル）−３−メチルピリジン、２−クロロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチルフェニル）ピリジンである。前記一般式（４）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、２−クロロ−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）、２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）である。
【００４６】
前記一般式（１）で表される化合物は下記一般式（５）で表される化合物であることが好ましい。
【００４７】
【化１５】
2015174857.tif 000017
（５）
【００４８】
式中、Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。Ｒ１４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。mは、０〜４の整数を表す。Ｒ１５及び
Ｒ１６は、それぞれ独立に存在するが、一方が水素原子であることが好ましい。前記mは
、０〜４の整数を表し、より好ましくは、m＝１が好適に例示出来る。前記一般式（５）
に表される化合物の内、前記一般式（６）に表される化合物に含まれない化合物に関し、具体例を挙げれば、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（メチルフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（エチルフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（プロピルフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（メトキシフェニル
）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（エトキシフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ
，Ｎ−ビス[（プロピルオキシフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（ヒドロキシフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（アミノフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（Ｎ’−メチルアミノ
フェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−
ビス[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ，Ｎ−ビス[（Ｎ’−プロピルフェニル
）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル
）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタ
ンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（フルオロフェニ
ル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ビス[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン
、Ｎ，Ｎ−ビス[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−２−クロロー５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−ピリジル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−クロロ−５−ナフチル−３−ピリジンメタンアミン、５−ビフェニル−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）エチル]−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフ
ェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−ク
ロロ−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロ
ピルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−
Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメエタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメエタンアミン、２−クロロ−５−ピリジル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−ナフチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、５−ビフェニル−２−クロロ−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（
メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル
−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）エチル]−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）
メチル]−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル−５
−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フ
ェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メ
チル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメエタンアミン、Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンエタンアミン、２−
メチル−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメエタンアミン、２−メチル−５−ピリジル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、２−メチル−５−ナフチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、５−ビフェニル−２−メチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−ベンジル−５−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）エチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−５−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニ
ル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ
−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル
フェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンメエタンアミン、５−ベンジル−２−クロ
ロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンエタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメエタンアミン、２−クロロ−５−ピリジルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−ナフチルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン、２−クロロ−５−ビフェニルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンエタンアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、２−クロロ−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メ
チル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）である。
【００４９】
前記一般式（１）で表される化合物は下記一般式（６）で表される化合物であることが好ましい。
【００５０】
【化１６】
2015174857.tif 000018
（６）
【００５１】
式中、Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖又は
分岐のアルキル基からなる群より選択される。Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルコキシ基からなる群より選択される。Ｒ１９は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、及び無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基からなる群より選択される。前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて具体例を挙げれば、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピル
オキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、
２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メ
チル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ
−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェ
ニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ピリジル−Ｎ−（ベンジ
ル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ナフチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ビフェニル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（プロピルオキシフェニ
ル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−
５−ベンジル−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）
メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−
Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−クロロ−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−３−ピリジンメ
タンアミン、５−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ピリジルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ナフチルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、２−クロロ−５−ビフェニルメチル−Ｎ−（ベンジル）−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エトキシフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフ
ェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−
２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチ
ル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタ
ンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メ
チル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、
Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−メチル−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メチル−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）
メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−フェニル−３
−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−Ｎ−[（メチルフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（プロピル
フェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（メトキシフェニル）メチル]−
２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（エトキシフェニル）
メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５
−フェニル−Ｎ−[（プロピルオキシフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ヒドロキシフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（アミノフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−Ｎ−[（Ｎ’−メチルアミノフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’−エチルアミノフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メトキシ−５−フェニル−Ｎ−[（Ｎ’−プロピルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ
’−ジメチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンア
ミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ブロモフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（フルオロフェニル）
メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、Ｎ−[（ジフルオロフェニル）メチル]−２−メトキシ−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン、２−メ
トキシ−５−フェニル−Ｎ−[（トリフルオロメチルフェニル）メチル]−３−ピリジンメタンアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−クロロ−Ｎ−[（フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましくは、２−クロロ
−Ｎ−[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタンアミン（化合物１）である。
【００５２】
前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているピリジン誘導体等を出発原料とし、後記の実施例に記載の方法に従い合成することも出来る。また、市販されているものを使用してもよく、和光純薬株式会社などの試薬メーカーより購入することも出来る。また、かかる化合物は、そのままコラーゲン産生促進剤として使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
【００５３】
斯くして得られた本発明のコラーゲン産生促進剤は、皮膚外用剤の有効成分として用いることが出来る。また、優れた抗老化作用、特に、シワ形成に対する予防又は改善効果を有する。さらに、本発明のコラーゲン産生促進剤を皮膚外用剤の有効成分として用いる場合には、コラーゲン産生促進剤を皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．００５〜３質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと、シワ形成の予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また１０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになる傾向にあるため、処方の自由度が低下する恐れがある。また、本発明のコラーゲン産生促進剤を皮膚外用剤に含有させる場合には、本発明のコラーゲン産生促進剤を唯１種含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させてもよい。
【００５４】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤には、紫外線暴露などの外的環境要因、遺伝的要因等をはじめとする様々な要因により生じる皮膚老化現象の予防又は改善作用、取り分け、皮膚の形状変化に対する予防又は改善作用、具体的には、シワ形成に対する予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する皮膚外用剤であっても、抗老化作用、取り分け、シワ形成に対する予防又は改善効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。シワ形成に対する予防又は改善作用以外の作用としては、保湿作用、光線性角化症又は非光線性角化症改善作用、皮膚の剥離抑制作用、表皮更新の刺激作用、色素沈着予防又は改善作用などが挙げられる。
【００５５】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤を唯１種含有してもよく、２種以上を組み合わせて含有してもよい。本発明の皮膚外用剤は、本発明のコラーゲン産生促進剤を含有させることにより、優れたシワ形成に対する予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、シワ形成に対する予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する皮膚外用剤であっても、シワ改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。シワ改善以外の作用としては、保湿作用、光線性角化症又は
非光線性角化症改善作用、皮膚の剥離、表皮更新の刺激及び老化改善作用などが挙げられる。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤は、必須成分であるコラーゲン産生促進剤以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は常法に従いこれらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００５７】
本発明のコラーゲン産生促進剤及び任意成分を常法に従って処理し、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗浄料などを調製することが出来る。本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適応させることの出来る剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、ローション、乳液、クリーム、エッセンスなどの剤型が好ましい。
【００５８】
＜本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法＞
本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法は、コラーゲン産生促進作用を有する成分を精度よく、効率的にスクリーニングすることが出来る方法である。コラーゲン産生促進作用を有する成分としては、皮膚におけるコラーゲン産生促進作用を有する成分、真皮コラーゲン産生量を増加させる成分が挙げられる。また、真皮コラーゲン産生量を増加させる成分には、真皮に直接的に働き掛けコラーゲン産生量を減少させる成分のほか、表皮に働き掛けることにより間接的に真皮コラーゲン産生量を増加させる成分が存在する。前記の表皮に働き掛けることにより間接的に真皮コラーゲン産量を増加させる成分のスクリーニング方法としては、被験物質の存在下、表皮細胞を培養し、その培養上清を用いて真皮細胞を培養し、培地中のプロコラーゲン産生量を計測し、被験物質非添加の培地で培養した真皮細胞のコラーゲン産生量と比較して、コラーゲン産生量の増大量の多少により、間接的コラーゲン産生促進作用の大小を推定する方法が好適に例示出来る。また、コラーゲン産生促進作用を評価する方法としては、例えば、標識抗体等を用いコラ−ゲン量を直接的に測定する方法（例えば、特開２００４−１０８９１４号公報を参照）のほか、コラーゲン産生酵素活性及び／又はコラーゲン分解酵素活性測定によりコラーゲン産生量を評価する方法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR：Reverse  Transcription  Polymerase  Chain  Reaction）法、リアルタイム  PCR（Real  time  PCR
）法、更には、リアルタイムPCR（Real  time  PCR）とRT−PCRを組み合わせた測定方法
等によりコラーゲン産生遺伝子発現量を測定しコラーゲン産生量を評価する方法、さらには、前記手法を用いコラーゲン前駆体のプロコラーゲン産生量を測定しコラーゲン量を評価する方法等が存在する。本発明においては、実験操作の簡便性、測定精度等の面より、標識体等を利用しプロコラーゲン産生量を直接的に測定する方法が好ましい。また、この様なプロコラーゲン産生促進作用を簡便に測定するには、プロコラーゲン量をPIP EIA KIT（タカラバイオ株式会社）を用いることが出来る。また、本発明のコラーゲン産生促進
作用を有する成分のスクリーニング方法としては、表皮を介し真皮中のコラーゲン産生量を増加させる成分のスクリーニング方法が好ましく、特に、真皮中のコラーゲン産生量変
化をプロコラーゲン産生量を指標としてスクリーニングする方法であることが好ましい。このことは、真皮線維芽細胞にて合成されるプロコラーゲンは、生体内のコラーゲン生成過程における重要中間体であり、コラーゲン産生量は、プロコラーゲン量の増減に大きく影響を受けるためである。本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分をスクリーニングする方法の内、特に好ましいスクリーニング方法を具体的に挙げれば、後記の実施例に記載の「プロコラーゲン産生促進作用評価」が好適に例示出来る。尚、本発明における「プロコラーゲン産生促進作用評価」においてプロコラーゲン産生促進作用を有する成分としては、被験物質のプロコラーゲン産生量が、コントロール群に比較し増加している成分、より好ましくは、コントロール群に比較し、１．５倍以上のプロコラーゲン産生促進作用を示す成分が好適に例示出来る。
【００５９】
また、本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法により選択されたコラーゲン産生促進剤としては、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるコラーゲン産生促進剤が好適に例示出来る。本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法により選択されたコラーゲン産生促進剤は、表皮に投与した場合、表皮に作用し、表皮を構成する細胞より刺激因子を放出させ、この因子を以って、真皮におけるプロコラーゲン産生を促進し、その結果、真皮におけるコラーゲン産生量を増大させる作用を有するコラーゲン産生促進剤であると言える。また、前述のスクリーニング方法により選択されたコラーゲン産生促進剤は、表皮へ働き掛けることにより刺激因子を放出し、その刺激因子を介し真皮におけるコラーゲン産生量（プロコラーゲン産生量）を増加させる。また、表皮への作用は、本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニング方法により選択されるコラーゲン産生促進剤によるものであるが、その後の刺激因子によるプロコラーゲン産生促進、コラーゲン産生量の増大は、本来生物の備えたコラーゲン産生系によるものである。このため、本発明のコラーゲン産生促進作用を有する成分のスクリーニグ方法により選択されるコラーゲン産生促進剤は、コラーゲン過剰産生時に働く生体内のフィードバック機構の影響を反映することが出来る間接的なコラーゲン産生促進作用を有するため、真皮に直接働き掛ける従来のコラーゲン産生促進剤によるコラーゲン過剰産生をより正確に抑制出来き、瘢痕などのコラーゲンの過剰産生による副作用の発現が少ないコラーゲン産生促進剤であるといえる。
【００６０】
また、前記のスクリーニング方法により選択されたコラーゲン産生促進作用を有する成分は、複数の濃度を設定し、そのコラーゲン産生促進作用を評価することにより、皮膚外用剤に含有させる場合、抗老化作用、取り分け、シワ形成に対する予防又は改善作用を確実に発揮することが出来る皮膚外用剤の製造を可能とする。
【００６１】
以下に、本発明に付いて、実施例を挙げて更に詳しく説明を加えるが、本発明がかかる実施例のみに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００６２】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物＞
前記一般式（１）に表される化合物の内、化合物１〜４は、市販化合物として東京化成工業株式会社等より購入することも出来るし、後記の合成方法に従い、市販の原料を利用し反応条件を適宜変更することで合成することが出来る。化合物１及び化合物２に付いては、後記の方法に従い合成した。一方、２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（化合物３）はシグマアルドリッチ株式会社より、３−メチル−５−フェニルピリジン（化合物４）は東京化成工業株式会社よりそれぞれ購入し、使用した。本試験に使用した化合物の内、下記の製造例は、前記一般式（１）に表される化合物の製造方法の一例であり、本実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００６３】
【化１７】
2015174857.tif 000019
２−クロロ−Ｎ-[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−ピリジンメタ
ンアミン（化合物１）
【００６４】
＜製造例１：２−クロロ−Ｎ-[（４−フルオロフェニル）メチル]−５−フェニル−３−
ピリジンメタンアミン（化合物１）の製造方法＞
２−クロロ−５−フェニル−３−ピリジンアルデヒド  ２０ｇ（９１．９mmol）と１，２−ジクロロエタンを５００ｍＬナス型フラスコに入れ、窒素雰囲気下室温にて攪拌した。攪拌しながら４−フルオロベンジルアミン１１ｍＬ（９６．５mmol）を滴下した。室温にて２時間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３５．０６ｇ（１６５．４mmol）を添加した。一晩反応させた後、１０％炭酸カリウム水溶液を滴下した。３時間攪拌後、分液操作を行い、１，２−ジクロロエタン層を回収した。また、水層をクロロホルムにて再抽出し、前述の１，２-ジクロロエタン層と合わせた。合わせた有機層に４
Ｎ塩酸酢酸エチル溶液４６ｍＬ（９２mmol）を滴下した。析出した結晶を濾別し、酢酸エチル２００ｍＬにて懸洗した。結晶を濾取した後、再度酢酸エチル２００ｍＬに分散させ、１０％炭酸カリウム水溶液を滴下した。結晶の溶解を確認した後、分液を行い、有機層を回収した。有機層を濃縮した後、残渣にメタノール２００ｍＬを加え、結晶化させた。一旦メタノールを濃縮した後、再度メタノール４０ｍＬと水２０ｍＬを加え、氷浴にて冷却した。十分に熟成した後、結晶を濾取した。６０℃にて乾燥を行い、白色結晶の目的物２２．２４ｇ（６８．１mmol）を得た。
【００６５】
＜化合物１の物理恒数＞
１H−NMR（CDCｌ３）：３．８４（２Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ
，ｔ）、７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．４４（３Ｈ，ｍ）、
７．５４（２Ｈ，ｄｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）、８．５１（１Ｈ，ｄ）
ＦＡＢ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６６】
【化１８】
2015174857.tif 000020
２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）
【００６７】
＜製造例２：２−クロロ−５−フェニルピリジン（化合物２）の製造方法＞
フェニルボロン酸６．６５ｇ（５４．５６mmol）、５−ブロモ−２−クロロピリジン１０ｇ（５１．９６mmol）、炭酸カリウム１７．９５ｇ（１２９．９mmol）、トルエン１００ｍＬを３００ｍＬナス型フラスコに順次入れて窒素雰囲気下、室温にて攪拌した。１５分攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．８ｇ（１．５６mmol）を加えた。オイルバスにて９０℃に昇温し、４時間攪拌した。TLCにて反応の進行を確認
し、室温まで冷却した。反応液に水１００ｍＬを添加して分液操作を行い、トルエン層を回収した。回収したトルエン層を濃縮後、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶液を展開溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。目的物の溶出部を濃縮した後、ヘキサンを加えた。ろ過により不溶物を除去した後、ヘキサンを留去した。結晶化した目的物を回収した後、乾燥して微黄白色結晶の目的物５．７５ｇ（３０．３２mmol）を得た。
【００６８】
1H−NMR（CDCl３）：７．４９（５Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，
ｄ）
ＦＡＢ−ＭＳ：１９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６９】
＜試験例１：プロコラーゲン産生促進作用の評価＞
化合物１〜４に関し、プロコラーゲン産生促進作用を評価した。  
１）ケラチノサイト増殖用培地（Humedia−KG２、倉敷紡績株式会社製）を用い、１．０
×１０5細胞のヒト由来正常ケラチノサイト培養細胞を２４ウェルプレ−トに播種し、３
７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２時間培養した。その後、最終濃度２５〜１００μＭになるように化合物１〜４をそれぞれ添加し、比較対照には、化合物１〜４に換わり最終濃度０．０１×１０−３（ｖ/ｖ％）になるようジメチルスルホキシドを添加し、２４時間
培養した。
２）次に、ケラチノサイト基礎培地（Humedia−KB２、倉敷紡績株式会社製）、DMEM培地
（SIGMA製）、FBSをそれぞれ４９/４９/２の割合で混和した培地に、前記と同様の最終濃度にて化合物１〜４を含む培地、並びに、ジメチルスルホキシドを含む培地を作製した。３）培養したケラチノサイトをPBS（和光純薬工業株式会社製）にて洗浄した後、前記の
それぞれの化合物を含む培地、並びに、ジメチルスルホキシドを含む培地に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にてさらに２４時間培養した。
４）同時に、１０％FBSを添加したDMEM培地を用い、１．２×１０５細胞のヒト由来正常
皮膚ファイブロブラスト培養細胞を２４ウェルプレートに播種し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて培養した。
５）２４時間後、ケラチノサイトの培養上清を回収した。また、播種２４時間後のファイブロブラストをPBSにて洗浄した後、回収したケラチノサイト培養上清に置換し、３７℃
・二酸化炭素濃度５％中にて４８時間培養した。４８時間後、ファイブロブラストをPBS
で洗浄した後、DMEM培地に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２時間培養後、培養上清を回収した。この培養上清中のプロコラ−ゲン量をPIP EIA KIT（タカラバイオ株
式会社）を用いて測定した。ジメチルスルホキシド添加培地で培養したファイブロブラストをコントロールとし、コントロールに対する化合物１〜４それぞれのプロコラーゲン産生量の比率を図１〜４に表した。
【００７０】
図１〜４の結果により、化合物１〜４は、優れたプロコラーゲン産生促進効果を有することが判る。
【００７１】
＜製造例３：本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、エッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション化粧料（化粧料１）を得た。また、本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物１）を水に置換した比較例１を作製した。
【００７２】
【表１】
2015174857.tif 000021
【００７３】
＜製造例４：本発明の皮膚外用剤の製造例２＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるエッセンス化粧料を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分をそれぞれ７５℃に加熱し、イにロを徐々に加え乳化し、更に、ハを加え中和、増粘させ、攪拌冷却してエッセンスエマルション化粧料（化粧料２）を得た。また、本発明のコラーゲン産生促進剤（化合物２）を水に置換した比較例２を作製した。
【００７４】
【表２】
2015174857.tif 000022
【００７５】
＜試験例２：シワ改善試験＞
上記化粧料１及び２、比較例１及び２を用いて、小じわの気になる人を対象に１群５名、計２０名をパネラーとして、シワの改善に対する作用を調べた。即ち、試験前に、対象とする部位のレプリカをとり、対象部位にサンプルを１日２回、６０日連続して投与してもらい、最後の投与の２４時間後に再び部位のレプリカをとってもらい、レプリカのキメの方向性の程度より、スコア０：方向性が認められない、スコア１：僅かに方向性を認める、スコア２：方向性を認める、スコア３：明らかに方向性を認める、の４段階のスコアを付して判定を行った。結果を表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である、化粧料１及び２は優れたシワ改善作用を有し、これが化合物１のコラーゲン産生促進作用によるものであることも判る。
【００７６】
【表３】
2015174857.tif 000023
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明は、シワ形成の予防又は改善用、抗老化用の化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。
【図１】
2015174857.tif 000035
【図２】
2015174857.tif 000036
【図３】
2015174857.tif 000037
【図４】
2015174857.tif 000038