(57)【要約】      （修正有）【課題】経口摂取用の胃内滞留性薬剤送達デバイスの提供。【解決手段】経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための展開された形状へと展開可能なデバイスであって、該内層を挟んだ第１の外膜および第２の外膜を含み、前記第１および第２の外膜が胃媒質への曝露に応答して前記デバイスを前記折り畳まれた形状から前記展開された形状へと展開する十分な機械力を提供し、前記内層が前記デバイスが展開した際に前記展開された形状を維持して胃内滞留を提供することを可能にする十分な機械的強度を胃媒質中において提供し、前記内層は、第１の活性薬剤および少なくとも１つのポリマーを前記内層中に均一に分布させて含む、薬剤送達デバイス。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃および消化管内で活性薬剤を持続放出するための分解性多層状胃内滞留性製剤であって、
活性薬剤および胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマー組成物を含む内層であって、第１の面および対向する第２の面を含む内層と、
前記内層を被覆する少なくとも１つの膜であって、親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組合せを含み、前記内層より速い速度で水和可能である膜
とを含み、
前記膜は前記内層の両面へ直に固定されて両面を被覆し、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、前記膜および内層は前記胃内で溶解性であるカプセル内に配置されるために十分に密なアコーディオン折り配向で配置されており、
前記膜および内層は、胃媒質に曝露されてから３０分間以内に前記初期アコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さに展開するのに十分な機械力を発生し、
前記膜は、周囲環境から前記内層への胃媒質の通過、および前記内層から周囲環境への前記活性薬剤の膜を通した通過を許容する、胃内滞留性製剤。
【請求項２】
前記膜および内層は、胃液に曝露されてから１５分間以内に、少なくとも２０ｍｍの長さに展開する、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３】
前記内層は、模擬胃液中に入れてから１時間後に、約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲内のヤング率、および約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲の応力で表される機械的強度を有する、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４】
前記膜は、２つの別個の膜を含み、各膜は前記膜の外周辺に沿って一緒に直に結合されており、全内層は完全に前記膜間に位置しており、前記膜は前記内層の少なくとも１つの表面の一部分に沿って前記内層に固定される、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５】
前記膜は、超音波溶接を用いて一緒に結合される、請求項４に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項６】
前記膜は、前記内層の外周辺に隣接する領域に沿った超音波溶接によって、前記内層と一緒に結合される、請求項５に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項７】
前記内層の表面の中央部分は、本質的に超音波溶接部がない、請求項６に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項８】
前記内層および膜は、追加の接着部材を含まない、請求項４に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項９】
前記消化管内で活性薬剤を持続放出するための前記多層状胃内滞留性製剤は、
活性薬剤および胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマー組成物を含む内層であって、第１の面および対向する第２の面を含む内層と、
前記内層を被覆する第１の膜および第２の膜であって、親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組合せを含み、前記内層より速い速度で水和可能である、第１の膜および第２の膜とを含み、
前記第１の膜および第２の膜は、前記内層の幅および長さより長い、幅および長さを有し、
前記第１の膜および第２の膜は、前記第１および第２の膜の周辺で、超音波溶接またはその他の手段で直に互いに貼付もしくは付着され、前記第１の膜は前記内層の第１の面に付着され、前記第２の膜は前記内層の前記第２の面に付着され、
前記内層ならびに第１の膜および第２の膜は、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、前記膜および内層は胃内で溶解性であるカプセル内に配置されるために十分なアコーディオン折り配向で配置され、
前記超音波溶接は、胃媒質に曝露されたときに結合を保つのに十分な機械的強度を有する、
請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１０】
前記内層ならびに第１および第２の外層が、超音波溶接部を実質的に含まない中央領域を含む、請求項１１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１１】
前記膜と内層との間の前記超音波溶接は、完全に前記内層を通して貫通はしない、請求項１２に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１２】
前記膜と内層との間の前記超音波溶接部のパターンは、連続的ではない、請求項１１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１３】
前記膜の周辺上の前記超音波溶接部は、前記内層を取り囲むが捕捉はしないスカート領域を形成する、請求項１２に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１４】
前記内層ならびに第１および第２の外層は、超音波溶接部を実質的に含まない中央領域を含む、請求項１３に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１５】
前記超音波溶接された内層および膜は、模擬胃液中に入れてから１時間後に約０．０５〜０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲のヤング率で表される機械的強度を有する、請求項１１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１６】
前記膜および内層は、胃液に曝露されてから１５分間以内に、少なくとも２０ｍｍの長さに展開する、請求項１５に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１７】
平面配向にある前記膜の長さは、少なくとも３０ｍｍである、請求項１６に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項１８】
消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性多層状胃内滞留性製剤であって、
活性薬剤、分解性親水性ポリマー、５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である分解性腸溶性ポリマー、及び可塑剤を含む内層を含み、前記内層は少なくとも１つの膜によって被覆され、前記膜は、親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組合せ、および少なくとも１つの可塑剤を含み、かつ前記膜は胃媒質の存在下で膨潤し、
前記内層および膜の各々の材料のうちの少なくとも１つは、一緒に超音波溶接することができるものであり、
前記膜は内層の両面へ直に固定されて前記両面を被覆し、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、前記膜および内層は、胃内で溶解性であるカプセル内に配置されるために十分なアコーディオン折り配向で配置され、前記膜は、胃から前記内層への胃液の通過、および前記内層から前記胃への前記胃液と前記活性薬剤との前記膜を通した通過を許容し、
前記膜および内層は、胃液に曝露されてから３０分間以内に、アコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さに展開するための十分な機械力を発生する、
胃内滞留性製剤。
【請求項１９】
前記内層中の前記腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルおよびメチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２０】
前記外膜中の前記ポリマーの組合せは、ゼラチンを含む、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２１】
前記膜中の前記腸溶性ポリマーは、１種類以上のＵＳＰポリメタクリレートからなる群から選択される、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２２】
前記膜は、可塑剤としてのプロピレングリコールを含む、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２３】
前記膜中のゼラチンの量は、全外膜組成物の約２０％〜約４５％の量である、請求項２２に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２４】
前記内層は、模擬胃液中に入れてから１時間後に約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲のヤング率、および約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲の応力で表される機械的強度を有する、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２５】
前記外膜は、前記アコーディオン折り膜および内層が胃媒質中で展開することを引き起こすように前記内膜より速い速度で膨潤する、請求項１８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２６】
前記内膜より速い速度で膨潤することによって、前記アコーディオン折り膜および内層が胃媒質中で展開することを引き起こす前記外膜は、結果として展開を生じさせる力を発揮するように、前記内膜へ密接に貼付または付着される、請求項２５に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２７】
前記胃内滞留性製剤は、模擬腸液中で３時間以内に完全分解可能である、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２８】
前記胃内滞留性製剤は、ヒトにおいて低もしくは中カロリー食下で、活性薬剤の２４時間までの胃内滞留を提供する、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項２９】
前記活性薬剤は、局所感染、肥満症およびＧＩ病変を治療するための薬物などの、消化管の局所治療用の薬物である、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３０】
少なくとも１つの追加の層が、前記胃内滞留性製剤の１つもしくは２つの面上において外膜に貼付されており、前記追加の層は、１つの薬物もしくは複数の薬物の組合せを、水溶性ポリマー、可塑剤、胃内で前記薬物が即時放出されるための可溶化剤、錠剤崩壊剤および潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の添加物と一緒に含む、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３１】
前記活性薬剤は、レボドパおよびカルビドパからなる群から選択される薬物を含む、請求項２９に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３２】
前記製剤は、２５０ｍｇのレボドパおよび５０ｍｇのカルビドパを含む、請求項３１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３３】
７０ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパは即時放出型成分として調製されるが、前記カルビドパおよびレボドパの残りは、８〜１０時間に渡る制御態様で放出される、請求項３２に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３４】
前記製剤は、３７５ｍｇのレボドパおよび５０ｍｇのカルビドパを含む、請求項３１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３５】
１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパは即時放出型成分として調製され、前記カルビドパおよびレボドパの残りは、８〜１０時間に渡る制御態様で放出される、請求項３４に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３６】
前記内区画は、前記製剤の機械的強度を増加させるためのバックボーンとして意図とされた１つの層を含み、この層は、１つもしくは２つの面上に、１つ以上の有効成分および不活性成分を含み前記薬物の制御放出が意図される１つ以上の追加の層が付着されて、これらの層は、請求項１〜３５に記載の外膜の２つの層によって被覆され、かつそれらの間に含まれている、請求項１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項３７】
消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性多層状胃内滞留性製剤であって、
活性薬剤、胃液中では即時に可溶性ではない分解性親水性ポリマー、５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である分解性腸溶性ポリマー、および可塑剤を含む内層であって、第１の面および対向する第２の面を含む内層と、
前記内層を被覆する第１の膜および第２の膜であって、水和膨潤性ポリマーと腸溶性ポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組合せ、および少なくとも１つの可塑剤を含み、胃液の存在下では膨潤する膜と、
を含み、
前記内層および膜の各々の材料のうちの少なくとも１つは、一緒に超音波溶接することができるものであり、
前記膜は前記内層の両面へ直に固定されて前記両面を被覆し、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、前記膜および内層は、胃内で溶解性であるカプセル内に配置されるために十分なアコーディオン折り配向で配置されており、
前記膜および内層は、胃液に曝露されてから３０分間以内に、アコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さに展開するための十分な機械力を発生し、
前記第１の膜および第２の膜は、前記内層の幅および長さより長い、幅および長さを有し、
前記第１の膜および第２の膜は、前記第１の膜および第２の膜の周囲で一緒に直に超音波溶接されており、前記第１の膜は前記内層の第１の面に超音波溶接され、前記第２の膜は前記内層の第２の面に超音波溶接され、前記膜は、胃液が胃から前記内層へ通過すること、及び胃液と前記活性薬剤が前記内層から前記膜を通って胃へ通過することを許容し、
前記内層ならびに第１の膜および第２の膜は、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、前記膜および内層は、胃内で溶解性であるカプセル内に配置されるのに十分なアコーディオン折り配向で配置され、
前記超音波溶接は、胃媒質に曝露されたときに結合を保つための十分な機械的強度を有する、生分解性多層状胃内滞留性製剤。
【請求項３８】
消化管内で活性薬剤を持続放出するための胃内滞留性製剤であって、
ｉ）活性薬剤と、少なくとも１つはポリマーである１つ以上の医薬賦形剤とを含む内層もしくは区画と、
ｉｉ）前記内膜の周囲で一緒に外被を形成する２つの膜であって、各膜は親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組合せおよび少なくとも１つの可塑剤を含む２つの膜と、
ｉｉｉ）任意で、各外膜を被覆する追加の層であって、カプセルの内側に折り畳まれた場合に前記外膜がそれ自体に付着するのを防止する粉末もしくはフィルムを含む追加の層と
を含む、胃内滞留性製剤。
【請求項３９】
前記活性薬剤と、前記活性薬剤の即時放出を提供する可溶性ポリマーとを含み、１つもしくは２つの外膜または前記外膜の一部の外面に付着している、１つまたは２つの層をさらに含む、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４０】
前記内層および膜は、アコーディオン折り配向から効果的に展開し、酸性ｐＨにおいて２４時間に至るまで安定であり、模擬腸液中で３時間後に完全生分解される、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４１】
前記内層中の前記ポリマーは、胃液中では即時に可溶性ではない分解性親水性ポリマー、および５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である分解性腸溶性ポリマーからなる群から選択される、請求項３９に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４２】
前記内層中の前記腸溶性ポリマーは、ポリメタクリレートコポリマーである、請求項４１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４３】
前記腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルまたは酢酸トリメリト酸セルロースのうちの少なくとも１つである、請求項４１に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４４】
前記活性薬剤および前記ポリマーは、前記内層中に一様に分布している、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４５】
前記外膜中の前記ポリマーの組合せは、ゼラチンおよび酢酸コハク酸セルロースを含む、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４６】
前記膜中の前記腸溶性ポリマーは、Ａ型ＵＳＰポリメタクリレートコポリマーである、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４７】
前記膜中の前記腸溶性ポリマーは、Ｃ型ＵＳＰポリメタクリレートコポリマーである、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４８】
前記外膜中の前記可塑剤は、プロピレングリコールである、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項４９】
前記内層または区画、前記膜、および前記任意の追加層または即時放出層は、超音波溶接を適用することによって結合される、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５０】
前記内層は、胃媒質で湿潤した際に、前記溶接された内層および膜の少なくとも５０％の機械的強度を提供する、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５１】
前記ＧＲＤＦは、模擬胃液中において２時間未満で最終的最大強度に到達する、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５２】
前記内層は、模擬胃液中において３０分間以内で原長の少なくとも５０％に展開する平面−アコーディオン形状を有する、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５３】
前記内層および膜は、模擬腸液中で３時間以内に完全分解可能である、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５４】
前記ＧＲＤＦは、低もしくは中カロリー食下で２４時間までの胃内滞留を提供する内層を含む、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５５】
経口投与用であり、容易に嚥下される標準サイズのカプセル内に圧縮、または折り畳まれる、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５６】
前記１つ以上の有効成分は、固体溶液、粉末、顆粒、球、粒子、微粒子、ナノ微粒子、多微粒子、またはマイクロカプセルのうちの１つ以上として前記内層中に組み込まれる、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５７】
前記活性薬剤は前記消化管内で狭い吸収窓を有し、前記活性薬剤は、治療用核酸配列、治療用タンパク質もしくはペプチド、ペプチド模倣薬、ヌクレオシドアナログ、アミノ酸アナログ、抗生物質、治療用イオン、ビタミン、気管支拡張剤、抗痛風薬、降圧薬、利尿薬、抗脂質異常症薬、ＡＣＥ阻害剤、ＣＮＳ活性薬剤、抗腫瘍薬、ヒスタミン（Ｈ２）遮断薬、ビスマス塩または合成プロスタグランジンのうちの１つ以上である、請求項３８に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５８】
前記活性薬剤は、レボドパである、請求項５７に記載の胃内滞留性製剤。
【請求項５９】
前記活性薬剤は、前記消化管の局所治療のため、または局所感染、消化器疾患および症状、代謝障害、限局性癌もしくは癌関連疾患を治療するための薬物である、請求項５７に記載の胃内滞留性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年４月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／０４６，２６１号明細書、および２００８年１２月４日に出願された米国特許仮出願第６１／１２０，０５１号明細書に対する優先権を主張するものであり、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、上部消化管内での狭い吸収窓を備え、消化管内において局所的に作用する、または胃内滞留性投与についての他の合理的理由を有する、医薬活性薬剤を制御放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤に関する。さらに本発明は、このような活性薬剤を即時放出および持続放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤について記載する。本発明の胃内滞留性製剤は、病理学的状態または欠乏症を、全身的治療または局所的治療するために、哺乳動物へ経口投与することができる。
【背景技術】
【０００３】
例えば、アミノ酸および核酸アナログ、ペプチド、ペプチド模倣薬、様々な抗生物質、様々な抗ウイルス薬、およびその他ものなどの、いくつかの薬物の哺乳動物への投与は、消化管への供給（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、ならびに、胃、十二指腸および小腸などの消化管の特定領域にのみ供給されたこれらの薬物の吸収、すなわちこれらの領域の近辺に供給された薬物のみが吸収されることをもたらす。この現象は、「狭い吸収窓（ＮＡＷ）」と呼ばれることが多い。様々な他の薬物の作用部位は、消化管の特定領域内に位置している。さらに、例えば水不溶性薬物などの様々な他の薬物は、胃内滞留性投与のための製薬学的な理論的根拠を有する。さらに、消化管の各領域を通過する経過時間は、高度の変数値である。
【０００４】
多数の薬物のための持続放出技術の進歩にもかかわらず、消化管内での相対的に狭い吸収窓を有する薬物の制御放出は、依然として課題である。薬物が長期間にわたって、その吸収（もしくは作用）部位の近傍内に放出されるように、または一様な方法で消化管の他の部位に到達するように、これらの薬物の胃内滞留時間を延長させる必要がある。薬物の滞留時間を増加させることのできる供給系の例は、例えばいわゆる流体力学的に平衡の取れた供給系、ガス発生物質を含む発泡系などの浮動性低密度剤形である。例えば高密度剤形、および生体接着性製剤または粘膜接着性製剤などの、腸粘膜に接着することによって上部消化管通過を遅延させる、他の供給系もまた試みられてきた（Ｈｗａｎｇ，ＳＪ．ら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１５（３）：２４３−８４（１９９８）；Ｄｅｓａｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｌｔｏｎ，Ｓ．，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｒｅｓ．１０（９）：１３２１−２５（１９９３）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｌ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，４（１）：Ｓ１８２（１９９６）；Ｉａｎｎｕｃｃｅｌｌｉ，Ｖ．ら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１７４：５５−６２（１９９８）；Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ，ＮＲ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄｕｓｔｒ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９：１４３（１９９３）；Ｍｏｅｓ，ＡＪ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．１０（２）：１４３−１９５（１９９３））。
【０００５】
制御放出型（ＣＲ）製剤は、長期の時間間隔にわたって目的の薬物を供給し、さらに副作用が付随する１日投与量の連続投与という不便さを排除するという利点を提示する。しかし、従来型ＣＲ薬物供給系は、吸収窓内もしくは吸収窓を超えるこれらの滞留時間が有益であると見なせる放出時間枠より短いために、消化管内での相当に狭い吸収窓を有する薬物に適合することはほとんどない。そこで当技術分野において、消化管内での相当に狭い吸収窓を有する薬物の持続放出を提供する制御放出型製剤が必要である。同様に、所定の場合には、当分野において「負荷量」として公知の対象である治療域の血中濃度を迅速に確立して、これらを長期間にわたって維持することは有益であると考えられ、かつ、当技術分野において、狭い吸収窓の物質を供給するため、適切な即時放出成分および持続放出成分を含む、組み合わせ製剤が必要である。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６８５，９６２（Ｂ２）号明細書は、消化管内で活性薬剤を制御放出するための製薬学的胃内滞留性薬物供給系を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、当技術分野で必要とされる、消化管内での狭い吸収窓を有する薬物の持続放出、もしくは即時放出および持続放出の組み合わせ、または胃内滞留性投与のための他の理論的根拠を提供する製剤を、完全に生分解性でもあり、かつ相当に高い負荷能力を有する、胃内滞留性製剤（ＧＲＤＦ）を提供することによって満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらの目的に加えて、本発明は、消化管内で活性薬剤を持続放出するための、生分解性の多層状胃内滞留性製剤を提供する。また別の態様では、本発明は、消化管内での活性薬剤の組み合わせた即時放出および持続放出のための、生分解性の多層状胃内滞留性製剤を提供する。
【０００８】
１つの実施形態では、患者の胃および消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤は、活性薬剤と胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマーとを含む内層を含む。内層は、第１の面および対向する第２の面を含む。少なくとも１つの膜が、内層を被覆している。この膜は、親水性ポリマーと胃媒質（ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｅｄｉａ）中では不溶性であるポリマーとの、少なくとも１つのポリマーの組み合わせを含み、上記膜は胃媒質中では水和性である。この膜は、内層の両面へ直に固定されて両面を被覆し、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、この膜および内層は患者の胃内および模擬胃媒質中で溶解性のカプセル内に配置するために十分に密なアコーディオン折り配向で配置される。この膜および内層は、胃媒質に曝露されてから３０分間以内に、アコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さへ展開させられる。この膜は、胃媒質が環境から内層へ通過するのを許容し、活性薬剤が内層から膜を通って環境へ通過するのを許容する。
【０００９】
また別の実施形態では、消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤は、活性薬剤と胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマーとを含む内層を含む。第１の膜および第２の膜が内層を被覆するが、この膜は、親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組み合わせを含み、上記膜は水和性である。第１の膜および第２の膜は、内層の幅および長さよりも長い、幅および長さを有する。第１の膜および第２の膜は、超音波溶接、または第１の膜および第２の膜の周辺の周囲へ、一緒に直に貼付もしくは付着させられる。第１の膜は内層の第１の面に超音波溶接され、第２の膜は内層の第２の面に超音波溶接される。超音波溶接された内層ならびに第１の膜および第２の膜は、平面配向において２０ｍｍより大きい所定の長さを有し、この膜および内層は胃もしくは模擬胃媒質中で溶解性のカプセル内に配置するために十分に密なアコーディオン折り配向で配置される。超音波溶接は、胃液に曝露されたときに原形を保つために、十分な機械的強度および安定性を有する。
【００１０】
さらにまた別の実施形態では、活性薬剤および胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマー、および５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である生分解性腸溶性ポリマー、ならびに場合により可塑剤を含む内層を含む、消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤が開示される。少なくとも１つの膜が内層を被覆するが、この膜は、親水性ポリマーと、胃媒質中では不溶性であるポリマーとの、少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む。この膜は、胃液の存在下では膨潤する。内層および膜の各々に含まれる物質のうちの少なくとも１つは、一緒に超音波溶接することができる。この膜は、内層の両面へ直に固定されて両面を被覆し、平面配向にある２０ｍｍより長い所定の長さを有する。この膜および内層は、胃内または模擬胃媒質中で溶解性のカプセル内に配置するために十分に密なアコーディオン折り配向で配置される。この膜は、胃媒質が環境から内層へ通過するのを許容し、活性薬剤が内層から膜を通って環境へ通過するのを許容する。この膜および内層は、胃液に曝露されてから３０分間以内にアコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さへ展開させられる。
【００１１】
さらにまた別の実施形態では、消化管内で活性薬剤を持続放出するための生分解性の多層状胃内滞留性製剤は、活性薬剤および胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマー、および５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である生分解性腸溶性ポリマー、ならびに可塑剤を含む内層を含む。第１の膜および第２の膜は内層を被覆するが、これらの膜は、親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む。これらの膜は、胃液の存在下では膨潤する。内層および膜の各々に含まれる物質のうちの少なくとも１つは、一緒に超音波溶接することができる。これらの膜は内層の両面へ直に固定されて両面を被覆し、平面配向において２０ｍｍより長い所定の長さを有し、これらの膜および内層は患者の胃内で溶解性のカプセル内に配置するために十分に密なアコーディオン折り配向で配置される。これらの膜および内層は、胃液に曝露されてから３０分間以内にアコーディオン折り配向から少なくとも２０ｍｍの長さへ展開させられる。第１の膜および第２の膜は、内層の幅および長さより長い幅および長さを有する。第１の膜および第２の膜は、超音波溶接、または第１の膜および第２の膜の周辺の周囲へ一緒に直に貼付もしくは付着される。第１の膜は、内層の第１の面に超音波溶接される。第２の膜は、内層の第２の面に超音波溶接される。この膜は、胃媒質が環境から内層へ通過するのを許容し、活性薬剤が内層から膜を通って環境へ通過するのを許容する。超音波溶接された内層ならびに第１の膜および第２の膜は、平面配向にある２０ｍｍより長い所定の長さを有する。これらの膜および内層は、胃内で溶解性のカプセル内に配置するために十分に密なアコーディオン折り配向で配置される。超音波溶接は、胃液に曝露されたときに原形を保つために十分な機械的強度および安定性を有する。
【００１２】
１つの実施形態では、消化管内で活性薬剤を持続放出するための胃内滞留性製剤であって、ｉ）上記活性薬剤およびそのうちの少なくとも１つはポリマーである１つ以上の医薬賦形剤を含む内層もしくは区画と、ｉｉ）内膜の周囲で一緒に外被を形成する２つの膜であって、各々が胃液中で可溶性ではないポリマーと親水性膨潤性ポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む２つの膜と、ｉｉｉ）場合により各外膜を被覆する追加の層であって、カプセルの内側に折り畳まれた場合に外膜がそれ自体に付着するのを防止する粉末もしくはフィルムを含む追加の層、とを含む。
【００１３】
異なる実施形態では、消化管内で活性薬剤を即時放出および持続放出するための胃内滞留性製剤であって、ｉ）上記活性薬剤およびポリマーを含む内層もしくは区画と、ｉｉ）内膜の周囲で一緒に外被を形成する２つの膜であって、各々が胃液中で可溶性ではないポリマーと親水性膨潤性ポリマーとの、少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む２つの膜と、ｉｉｉ）上記活性薬剤および上記活性薬剤の即時放出（ＩＲ）を提供し、１つの外膜または両方の外膜もしくは外膜の一部の外面に付着させられている可溶性ポリマーを含む１つもしくは２つの層とを含む。場合により、カプセルの内側に折り畳まれた場合に外膜もしくはＩＲ膜がそれ自体に付着するのを防止する粉末もしくはフィルムを含む追加の層が、各即時放出膜を被覆することができる。一部の実施形態では、即時放出膜は、カプセルの内側に折り畳まれた場合にそれ自体に付着するのを防止する表面特性を有する。
【００１４】
好ましい実施形態では、胃内滞留性製剤は効果的に展開させられ、酸性ｐＨでは２４時間までそれらの機械的完全性を維持するが、模擬腸液中では３時間後には完全に生分解する。
【００１５】
１つの態様では、内層中のポリマーは、胃液中で即時に可溶性ではない分解性ポリマーである。また別の態様では、ポリマーは、５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である分解性腸溶性ポリマーである。本発明は、上述したポリマーの混合物もまた意図している。
【００１６】
１つの実施形態では、内層中の腸溶性ポリマーは、ポリメタクリレートコポリマーである。異なる実施形態では、腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい実施形態では、活性薬剤およびポリマーは、内層中で実質的に一様に分布している。
【００１７】
また別の実施形態では、外膜のポリマーの組み合わせは、腸溶性ポリマーとしてのゼラチンおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。１つの実施形態では、外膜中の腸溶性ポリマーは、Ａ型ポリメタクリレートコポリマーである。異なる実施形態では、外膜中の腸溶性ポリマーは、Ｃ型ポリメタクリレートコポリマーである。また別の実施形態では、外膜中の可塑剤は、プロピレングリコールである。
【００１８】
好ましい実施形態では、内層もしくは区画、外膜および任意の追加層もしくは即時放出層は、超音波溶接を適用することによって密封される。
【００１９】
追加の実施形態では、内層は、胃液で湿潤するとＧＲＤＦ（胃内滞留性製剤）全体の少なくとも５０％の機械的強度を提供する。好ましい実施形態では、胃内滞留性製剤は、模擬腸液中で１時間以内にその最高強度に達する。さらにまた別の好ましい実施形態では、内層は、胃媒質中で３０分間以内にその原長の少なくとも５０％に展開する平面−アコーディオン形状を有する。
【００２０】
１つの態様では、胃内滞留性製剤は、模擬腸液中で３時間以内に完全に分解性である。追加の態様では、胃内滞留性製剤は、低もしくは中カロリー食下で２４時間までの胃内滞留を提供する。さらにまた別の態様では、胃内滞留性製剤は、胃内滞留中に胃内を移動する。
【００２１】
胃内滞留性製剤は、経口投与のために設計されており、容易に嚥下される標準サイズのカプセル内に圧縮される、または折り畳まれる。１つ以上の有効成分は、本製剤の組成中に溶解した物質、粉末、顆粒、球、粒子、微粒子、ナノ粒子、多微粒子、錠剤もしくはマイクロカプセルとして胃内滞留性製剤中に組み込まれる。
【００２２】
１つの態様では、活性薬剤は、消化管内での狭い吸収窓を有する。活性薬剤は、治療用核酸配列、治療用タンパク質もしくはペプチド、アミノ酸アナログ、ペプチド模倣薬、ヌクレオシドアナログ、抗生物質、治療用イオン、ビタミン、気管支拡張剤、抗痛風薬、降圧薬、利尿薬、抗脂質異常症薬、ＡＣＥ阻害剤、抗腫瘍薬、ヒスタミン（Ｈ２）遮断薬、ビスマス塩もしくは合成プロスタグランジンであってもよい。１つの態様では、活性薬剤は、レボドパおよびレボドパ／カルビドパ混合物である。好ましい抗生物質は、βラクタム系、およびフルオロキノロン系から選択される。
【００２３】
また別の態様では、活性薬剤は、例えば局所感染症を治療するための様々な薬物などの消化管内での局所治療のための薬物、様々な消化器疾患および症状を治療するための薬物、または例えば肥満症、糖尿病、高コレステロール症などの代謝性障害を治療するため、限局性癌を治療するため、もしくは癌関連疾患を治療するための薬物である。好ましい態様では、本薬物は、セロトニン作動性化合物および他の腸溶性神経修飾物質、難吸収性物質、難吸収性抗生物質および主要薬理学的部位として肝臓内で作用する化合物を含む。
【００２４】
以下の一般的説明および以下の図面の簡単な説明および詳細な説明は例示的および解説であり、本明細書で要求した本発明の詳細な説明を提供することが意図されている。その他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＧＲＤＦ全体および内層の平面寸法を示すＧＲＤＦ設計の１つの実施形態を示す。
【図２】断面図で外層の上方にある単一即時放出層の配置を示す（Ａ）。（Ｂ）に示したように、即時放出層はＧＲＤＦの全面を被覆している。
【図３】実施例１１に示したＧＲＤＦ製剤の物理的寸法を示す図である。
【図４】カプセルキャップを嵌める前のカプセルの内側に折り畳まれたＧＲＤＦを示す。折り畳み部およびそれらの折り畳み形状を見ることができる。
【図５】ＧＲＤＦおよびドッグボーン（犬用の骨）形に切断されたフィルムの機械的特性を示す結果を提供している。１、２および３と表示した写真は、ＳＧＦ（模擬胃液）中に浸漬した後のＧＲＤＦの機械的試験の段階を示す。右上隅の図は、負荷対位置ずれのグラフに表示した結果を示しており、試験の段階は、写真１、２および３各々に示した段階に対応する。
【図６】ＧＲＤＦの層を一緒に付着させるために使用される超音波溶接機のアンビル（Ａ）およびホーン（Ｂ）の設計を示す。
【図７】ＧＲＤＦ上の超音波溶接の図面を示す（Ａ）。内層の外周線は矢印で示されており、ＧＲＤＦの断面内の溶接の範囲が提供されている（Ｂ）。
【図８】溶接されたＧＲＤＦを示す。
【図９】組み合わせ即時放出および制御放出型カルビドパ／レボドパＧＲＤＦの溶解プロファイルを示す。
【図１０】酢酸バッファーおよびＳＧＦ中のプラセボＧＲＤＦデバイスの展開からの測定値を示す。
【図１１】酢酸バッファーおよびＳＧＦ中のプラセボＧＲＤＦデバイスの展開からの測定値を示す。
【図１２】実施例７に記載したように、単回投与ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ  ７５／３００ｍｇ胃内滞留性、ＩＲ＋ＣＲ；単回投与シネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）ＩＲ  １００／２５ｍｇ；および単回投与シネメット  ＣＲ（登録商標）２５／１００ｍｇについての平均用量調整カルビドパ濃度を示す図である。
【図１３】実施例１０に記載したように、ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ  ７５／３００ｍｇ；ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ  ５０／２００ｍｇ；およびシネメット（登録商標）ＩＲ  ＣＤ／ＬＤ  ５０／２００ｍｇを用いて治療された被験者における血液サンプル中のレボドパ最小二乗平均濃度対時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本明細書で使用する「胃内滞留性製剤」は、食物に比較して遅延性胃内容排出（または食物の滞留を超える胃内での滞留）を有する剤形を意味する。
【００２７】
本明細書で互換的に使用される「模擬胃液（ＳＧＦ）」および「胃媒質」、そして「模擬腸液（ＳＩＦ）」および「腸媒質」は、対応して胃内および腸内で発生する媒質、またはインビトロ（試験管内）でのそれらの化学的および／または酵素的環境を模擬するために使用される溶液を意味する。１つのこのような媒質は、実施例２に記載した。
【００２８】
本明細書で使用する用語「分解性」は、患者の身体内で、そして関連期間内に化学的および／または物理的に減少する、溶解する、または破壊され得ることが意図されている。
【００２９】
本明細書で使用する語句「胃液中で即時に可溶性ではないポリマー」は、ポリマーがその中での滞留中に消化管内で徐々に溶解することを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「不活性」は、有効成分とは反応しない、または標準状態下ではその特性に影響を及ぼさない、または被験者に投与した場合に任意の生物学的作用を誘発しない内層もしくは区画、外膜、任意の層および／または即時放出層中の成分を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する語句「長期間」は、数時間〜約２４時間、通常は５時間を超えて持続する、および約５〜１５時間であることが多い供給期間を意図している。
【００３２】
ポリマーに関する用語「膨潤可能」および「膨潤性」は、ポリマーが使用環境内に存在する液体と接触した場合に流体を吸収して膨張できることを意味している。
【００３３】
用語「活性薬剤」および「薬物」は、本明細書では互換的に使用され、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、治療作用もしくは予防作用を提供する化合物、合成物もしくは混合物を意味する。
【００３４】
本明細書で言及する「患者」は、本発明の胃内滞留性製剤を摂取する必要があるヒトもしくは非ヒト哺乳動物である。
【００３５】
「治療する工程」もしくは「治療」は、本明細書では、所望の薬理学的および生理学的作用を入手することを意味する。この作用は、疾患、症状もしくは病理学的状態を予防もしくは部分的に予防することに関して予防的であってもよい、および／または疾患、状態、症状、または病理学的状態の原因となる有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であってもよい。したがって、「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を含み、（ａ）病理学的状態を発生する素因を有する可能性があるがまだそれを有するとは診断されていない個人において病理学的状態が発生することを予防する工程であって、すなわち、上記状態を発生する素因を有する可能性があるが上記状態をまだ経験していない、もしくは症状を提示していない被験者において病理学的状態の臨床症状が発生しないように誘発する工程と、（ｂ）阻害する工程であって、すなわち上記病理学的状態もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは減少させる工程と、または（ｃ）上記病理学的状態と関連する症状を緩和する工程とを含む。
【００３６】
本実施形態では、胃内滞留性薬物供給系は、内層および外層を含む。外層は、内層よりわずかに大きな、そしてそれらの周囲で一緒に密封もしくは溶接されて内層を完全に被覆する２つのフィルムから形成される。外層を一緒に結合する溶接と一緒に、内層の外側部分もまた外層にさらに溶接される。
【００３７】
または、本実施形態では、胃内滞留性薬物供給系は内層および外層を含むが、外層は内層とサイズが同等であり、それらの周囲および上記内層の外側部分と一緒に密封もしくは溶接される２つの膜から形成される。場合により、胃内滞留性薬物供給系は、内膜／外膜組立体よりサイズが大きいか、もしくは同等のいずれかであり、かつ上記膜がそれ自体に付着するのを防止するために上記組立体を被覆する追加の層を含む。上記層は、１つ以上の膜を用いて形成、超音波溶接、または上記組立体上に付着もしくは貼付することができ、場合によりＡＰＩを含むことができる。超音波溶接または付着させられた内層および外層は、アコーディオン配置で折り畳まれてカプセル内に配置される。一部の実施形態では、カプセルは、ゼラチンまたはヒプロメロースから作製される。これらの層は、これらが充填されるカプセル内の間隙量を最大化するように、本質的に長円多角形で成形される。ゼラチンもしくはヒプロメロースカプセルが胃媒質中で溶解すると、内層および外層はアコーディオン折り配向からより平面配向へ膨張する。
【００３８】
本発明の胃内滞留性製剤は、適切な活性薬剤の吸収およびバイオアベイラビリティを顕著に改善し、特に、胃の蠕動運動および機械的収縮性に抵抗する能力に起因して、消化管内での狭い吸収窓を有する薬物の吸収およびバイオアベイラビリティを改善し、結果として、その吸収部位へ制御された方法で、消化管の非吸収性領域内への早期の通過を伴わずに上記薬物を放出する。本発明者らは、胃内滞留性製剤は、適正に機能するためには高カロリー食および高脂肪食を必要とする当分野における他の製剤とは異なり、低もしくは中カロリー食下で２４時間までの狭い吸収窓を有する活性薬剤の胃内滞留を提供することを見いだした。さらに、哺乳動物へのこれらの製剤の投与は、狭い吸収窓を有する活性薬剤の薬物動態的および薬力学的特性を改善することができる。胃内滞留性製剤は、完全に分解性であるので、これらは薬物放出後に排出されることのない非分解性残留物を生成せずに、適正用量の薬物を投与するための手段を提供する。
【００３９】
胃内滞留性製剤は、安定性で完全に分解性であり、全成分が完全に生分解性である場合に平面−アコーディオン形状を有する内層の組み合わせによる、消化管内の様々な薬物の効率的な供給を提供する。膨潤性外膜層と平面−アコーディオン形状を有する実質的に非膨潤性の内層との組み合わせは、本製剤が胃に到達すると内層が展開プロセスを受けることを誘発するので、そこで胃内滞留時間を延長させ、実質的もしくは完全放出まで本剤形が排出されることを防止する。
【００４０】
持続放出型胃内滞留性製剤
本発明の第１実施形態によると、消化管内で活性薬剤を持続放出するための安定性で分解性の多層状胃内滞留性製剤が提供される。胃内滞留性製剤は、ｉ）活性薬剤、１つ以上のポリマーおよび例えば可塑剤および／または可溶化剤および／または充填剤などの１つ以上の修飾剤を含む内層もしくは区画と、ｉｉ）各々が親水性ポリマーと胃媒質中では不溶性であるポリマーとの少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む２つの外膜と、ｉｉｉ）場合により各外膜を被覆する追加の層であって、外膜がそれ自体に付着するのを防止する粉末もしくはフィルムを含む追加の層、とを含む。
【００４１】
本発明のまた別の実施形態によると、活性薬剤を持続放出するための分解性の多層状胃内滞留性製剤は、上記活性薬剤の組み合わせ即時放出および持続放出型の分解性、多層状胃内滞留性製剤を形成するために、外膜を被覆し、上記活性薬剤およびポリマー、並びに場合により上記活性薬剤の即時放出を提供する、当分野において公知の他の賦形剤を含む１つ以上の即時放出層と結合することができる。場合により、各外膜を被覆し、外膜がそれ自体に付着するのを防止する粉末もしくはフィルムを含む追加の層が含まれる。以下では、即時放出型製剤および制御放出型製剤に関する追加の開示を提供する。
【００４２】
内層
胃内滞留性製剤中の内層もしくは区画は、上記内層全体に実質的に一様に分布した活性薬剤およびポリマーを含む。ポリマーは、胃液中で即時に可溶性ではない分解性親水性ポリマー、５．５未満のｐＨでは実質的に不溶性である分解性の腸溶性ポリマー、疎水性ポリマーまたはこれらの混合物であってもよい。ポリマーは、例えば可塑剤、保湿剤、充填剤などの医薬上許容される添加物をさらに含むことができる。
【００４３】
本発明に適合する胃液中で即時に可溶性ではない分解性親水性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシドおよびメチルセルロースである。好ましくは、腸溶性ポリマーは、ポリメタクリレートコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒプロメロースまたはフタル酸ヒプロメロースである。これらのポリマーは、例えばレボドパおよび／またはカルビドパなどの活性薬剤と組み合わせられる。活性薬剤およびポリマーについての典型的範囲は、以下の表に提供した。
【００４４】
【表１】
2015154934.tif 000003
【００４５】
好ましくは、内層は、平面−アコーディオン形状を有する。この特徴は、内層もしくは区画中に上述したポリマーが存在することと一緒になって、内層に実質的機械的強度を与える。好ましくは、内層は、約０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２のヤング率を有する機械的強度を有する。好ましくは、この範囲は約３．０〜約１０．０Ｋｇｆ／ｍｍ２または約３．０〜約６．０Ｋｇｆ／ｍｍ２であってもよい。応力は、胃内滞留性製剤が模擬腸液中で１時間以内に最大強度に達するように、模擬腸液中で１時間後に約０．０３〜約０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲であってもよい。または、応力の範囲は、約０．０５〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２または約０．１〜約０．４Ｋｇｆ／ｍｍ２であってもよい。
【００４６】
内層の成分は、供給される有効成分の特性に基づいて変化させることができる。例えば、一部の成分は、他のポリマーより所定のポリマー中でより可溶性であってもよく、内層の組成変更を必要とすることがある。一部の場合には、有効成分は、外層と内層との間の効果的溶接を許容しない内層の調製を必要とすることがある。このような状況では、内層は２つ以上の部分から構成されてもよいが、このとき各部分は明確な機能を有する。１つの場合には、中央領域（溶接なし）は有効成分を保持するための別個のフィルムとして調製し、中心部分内およびこの中心部分を支持する追加の部分を含むインナーフィルムの上方に配置することができる。この追加の部分は、次に外層へ溶接することができる。また別の場合には、胃媒質中で必要な機械的強度を発生するようには内層を調製することはできないが、場合により薬物を含んでいない少なくとも１つの追加の層を、その上に調製された薬物リザーバフィルムを置いて溶接することができる、または上記バックボーンの一面もしくは両面上に付着もしくは貼付することができる足場として使用でき、上記組立体を本供給系の外膜および他の成分に溶接することができる。
【００４７】
外膜
胃内滞留性製剤中の各外膜は、親水性ポリマーと、胃媒質中では不溶性であるポリマーとの、少なくとも１つのポリマーの組み合わせ、および少なくとも１つの可塑剤を含む。
【００４８】
本発明に適切な成分の例には、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、デンプン、およびゼインが含まれる。好ましくは、親水性ポリマーは、ゼラチンである。各外膜中のゼラチンの量は、全外膜組成物の約２０〜約４５％、および好ましくは全外膜組成物の約２５〜約３５％である。
【００４９】
外膜中で使用できる腸溶性ポリマーの例には、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロースおよびポリメタクリレートコポリマーが含まれる。好ましくは、腸溶性ポリマーは、Ａ型ポリメタクリレートコポリマーまたはＣ型ポリメタクリレートコポリマーである。
【００５０】
本発明に適切な可塑剤には、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、トリエチルシトレートが含まれる。好ましくは、可塑剤は、プロピレングリコールである。
【００５１】
外膜は、胃液の存在下では膨潤し、模擬腸液中では２時間以内に完全に分解性である。膨潤性膜層と平面−アコーディオン形状を有する非膨潤性内層との組み合わせは、本製剤が胃に到達すると内層が展開プロセスを受けることを誘発するので、そこで胃内滞留時間を延長させ、薬物含有剤形が完全放出するまで排出されることを防止する。１つの実施形態では、内層は、膜の膨潤速度より遅い膨潤速度を有する。
【００５２】
外膜は、胃媒質が環境から内層へ通過するのを許容し、活性薬剤が内層から膜を通って環境へ通過するのを許容する。
【００５３】
一部の場合には、このような輸送の動態は、許容不能に低い場合がある。このため一部の実施形態では、外膜には、膜を通る物質移動プロセスを促進するために１つ以上の開口部を穿孔することができる。好ましい実施形態では、開口部は、調製された薬物層の近辺の領域全体に一様に分布している。
【００５４】
１つの好ましい実施形態では、外層は、任意の有効成分を含有していない。他の実施形態では、外層は、１つ以上の有効成分を含む。
【００５５】
任意の追加の層
本発明の胃内滞留性製剤は、各外膜を被覆し、粉末もしくはフィルムを含む任意の追加の層をさらに含むことができる。一部の場合には、外層がカプセル内で一緒にくっつき、カプセルが溶解しても適正には展開しないことを見いだすことができる。このような状況では、この任意の層は、外膜がそれ自体に接着することを防止し、ＧＲＤＦの適正な開放を許容する。好ましい実施形態では、任意の層は、少なくとも１つの粉末、および場合により少なくとも１つのポリマーを含む。他の実施形態では、好ましいポリマーは、可溶性セルロース誘導体、すなわちメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース；様々な等級のポビドン；ポリビニルアルコールおよびその誘導体、すなわちＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ；可溶性ゴム類その他から選択できるが、これらに限定されない高速可溶性フィルム形成剤である。これらのフィルムは、界面活性剤、可塑剤および保湿剤をさらに含むことができる。
【００５６】
即時放出相
本発明は、消化管内で活性薬剤を組み合わせ即時放出および制御放出するための胃内滞留性製剤をさらに意図している。これらの製剤は、上述した内層もしくは区画および少なくとも２つの外膜、ならびに追加して上記外膜を被覆し、上記活性薬剤および上記活性薬剤の即時放出を提供する可溶性ポリマーを含む１つ以上の即時放出層を含む。即時放出において使用できる可溶性ポリマーの例は、可溶性セルロース誘導体、すなわちメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース；様々な等級のポビドン；ポリビニルアルコールおよびその誘導体、すなわちＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ；可溶性ゴム類その他から選択できる。これらのフィルムは、例えばＰＥＧ、様々な等級のポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、可塑剤および保湿剤をさらに含むことができる。
【００５７】
これらのポリマーの相対量は、有効成分上の溶解度に基づいて調整できる。
【００５８】
内層および外層は一般には一緒に溶接されるが、即時放出層は、一般にはＧＲＤＦデバイスの残りとのそのような強度の結合を必要としないであろう。むしろ即時放出型製剤は、対象の薬物を供給するために迅速に溶解するであろう。即時放出層は、適合する溶媒、超音波溶接、またはその他の手段を使用してＧＲＤＦの外側に付着させることができる。
【００５９】
追加の即時放出層を加える能力は、ＧＲＤＦの開発において特に有用である。本発明の即時放出および制御放出の性質を組み合わせることによって、対象の薬物についての薬物放出プロファイルを変化させることができる。結果として、患者は、薬物の治療濃度を急速に確立する、および２４時間までの長時間にわたってこの濃度を維持する目的で薬物の即時ボーラスならびに活性薬剤の長期間供給を受けることができる。
【００６０】
さらに注目に値するのは、本ＧＲＤＦで複数の薬物を供給する能力である。本実施形態は、単一医薬活性薬剤の供給には限定されない。むしろ、複数の薬物を調製して同時に供給することができる。即時および制御放出層を組み合わせることによって、複数の薬物は特異的プロファイルで同時に供給することができる。例えば、以下の実施例ではレボドパ／カルビドパのための組み合わせ放出製剤を提供する。
【００６１】
内層もしくは区画、外膜、任意の層および／または即時放出層の全成分は、医薬上許容可能で、かつ不活性である。
【００６２】
コーティング
薬物の即時放出を供給する追加の方法として、上記薬物を含むカプセルにコーティングを適用することができる。胃内に進入すると、コーティングは上記薬物の放出を即時に可能にし、上記薬物の放出プロファイルを強化するであろう。コーティングをカプセルに適用するための方法は、当業者には周知である。
【００６３】
超音波溶接
内層もしくは区画、外膜、任意の層および／または即時放出層は、多くの手段によって相互へ付着させることができる。好ましくは、これらは超音波溶接を適用することによって密封される。これらの目的に適合するデバイスの１つの例は、Ｒｉｎｃｏ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ社製のＤｙｎａｍｉｃ  ７４５超音波溶接機であるが、他のデバイスもまた使用できる。この溶接は、外層を一緒に溶接し、さらに内層の周辺を外層へ溶接することによって、内層を外層内へ効果的に密封する。溶接は、全外被を密封せずに層を相互に効率的に付着させることもできるが、これは製剤が適合性であれば、同一物質溶接の必要はないことを意味する。
【００６４】
溶接のためには、当業者の必要に基づいて様々なパターンおよび時間を使用できる。層の周辺は一緒に溶接することができるが、本実施形態は、制御放出のために医薬活性薬剤を保持する内層の大部分への加熱もしくは作用を最小限に抑えるために、ＧＲＤＦデバイスの中心部分を溶接しない。一部の状況では、ＧＲＤＦの組成に基づいてより多くの内層を溶接することが必要になることがある。
【００６５】
ＧＲＤＦの能力
胃内滞留性製剤は、経口投与のために設計されており、容易に嚥下される標準サイズのカプセル内に圧縮、または折り畳まれる。１つ以上の有効成分は、粉末、顆粒、球、粒子、微粒子、ナノ粒子、多微粒子、固体溶液、錠剤もしくはマイクロカプセルとしてアコーディオンピル（ａｃｃｏｒｄｉｏｎ  ｐｉｌｌ）内に組み込まれる。胃内滞留性製剤とともに供給できる活性薬剤には、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シノプシス部位、神経効果器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、消化系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する活性薬剤が含まれる。特に好ましいのは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃食道逆流性疾患、びらん性食道炎、胃炎、胃癌および痙性を含むがこれらに限定されない消化器疾患の治療に使用される活性薬剤である。例えば癌、感染症、および代謝性障害などの、胃内滞留性デバイス供給を通して対応できる他の適応もまた当業者に周知の他の状態に加えて想定されている。
【００６６】
適切な活性薬剤には、例えば、タンパク質、酵素、酵素阻害剤、ホルモン剤、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ステロイド剤、睡眠薬および鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、鎮痙剤、抗うつ薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン（ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ）剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、筋収縮剤、抗菌剤、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、抗生物質、気管支拡張剤、抗痛風薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、高コレステロール症治療薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作用薬、降圧薬、利尿薬、脂質調節薬、ＡＣＥ阻害剤、ビスマス塩、合成プロスタグランジン、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗腫瘍薬、抗新生物薬、血糖降下薬、低血糖薬、栄養剤および栄養補給剤、成長補給剤、脂肪、眼科薬、抗腸炎薬、電解液、ならびに診断薬が含まれる。
【００６７】
好ましくは、活性薬剤は、消化管内での狭い吸収窓を有する。抗ウイルス薬、抗真菌薬、ならびにスルホンアミド系、キノロン系、ペニシリン系、セファロスポリン系、アミノグリコシド系、およびテトラサイクリン系を含む抗生物質は、消化管内での狭い吸収窓を有する活性薬剤の代表的なクラスである。薬物の特定の例には、シメチジン、ラニチジン（ｒａｎｔｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ニザチジン、ゾレンチン、メトロニダゾール、チミダゾール、アモキシリン、クラリスロマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、ならびにレボドパおよびカルビドパを含むソマトスタチンアナログが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
さらに、局所的に作用する活性薬剤は、例えば局所感染症を治療するための薬物、または様々な消化器疾患および症状を治療するための薬物、または例えば代謝性障害を治療するため、限局性癌を治療するため、もしくは癌関連疾患を治療するための薬物である。より詳細には、この態様において重要な薬剤は、例えば炎症性腸疾患中に発生する炎症性の腸において投与しなければならない、例えばメトロニダゾール、バンコマイシン、ブデソニドなどの、これらの有効性が炎症した組織からの異常に高速の内容物排出によって損傷される薬剤である。これらの物質は、例えばバンコマイシンなどの全身性で難吸収性であってもよい、または例えばブデソニドのためなどの標的供給系内に組み入れることができる。
【００６９】
本発明によって調製できる他の薬物には、パーキンソン病を治療するための薬物が含まれる。高齢者の最も一般的な神経変性性疾患の１つであるパーキンソン病（ＰＤ）は、静止時振戦、運動の遅さ、筋固縮、および歩行不安定性を特徴とする緩徐進行性臨床的症候群である。ＰＤには、さらにまた嚥下困難、嗅覚消失、発話困難、抑うつおよび認知症が付随することがある。ＰＤの病因は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの変性および結果としての大脳基底核内の神経伝達物質であるドーパミンの枯渇を含む。ドーパミンは血液脳関門を横断することができないので、レボドパ（ＬＤ）（ＣＮＳ中では酵素Ｌ−アミノドーパデカルボキシラーゼによってドーパミンへ酵素的に脱カルボキシル化される）は、脳の減少したドーパミン貯蔵を補充するために治療的に使用される。ＬＤは、パーキンソン病を治療するための最も効果的な治療薬であると考えられている。脱カルボキシル化反応は、さらにまたレボドパが脳に到達する前でさえ、末梢である速度で発生することもできる。このためレボドパは、一般には、例えばカルビドパなどの効果的Ｌ−アミノドーパカルボキシラーゼ阻害剤と共投与される。末梢におけるレボドパの脱カルボキシル化の阻害は、末梢ドーパミン形成を低下させ、ドーパミンに帰せられる副作用（すなわち、起立性低血圧、悪心および嘔吐）を減少させるが、同時にＣＮＳへのレボドパのバイオアベイラビリティを増加させる。カルビドパ／レボドパは、即時放出型（例えば、シネメット（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．社）または制御放出型（例えば、シネメット−ＣＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．社）錠剤両方としての複合製剤として市販で入手できる。
【００７０】
ＬＤの血漿半減期は、カルビドパ（ＣＤ）を投与しない場合は、約５０分間である。ＣＤおよびＬＤが一緒に投与された場合は、ＬＤの半減期は、約１．５時間に増大する。定常状態では、シネメット（登録商標）錠からのＬＤのバイオアベイラビリティは、カルビドパおよびＬＤの併用投与に比較するとおよそ９９％である。
【００７１】
ＬＤはパーキンソン病（ＰＤ）のために最も有効な治療薬であるが、長期使用に関しては問題がある。早期ＰＤ患者は、ＬＤを用いると各ＬＤ投与への持続性反応を伴って良好に緩解する。しかし時が経つにつれて、各投与後の応答期間は減少し、次の投与が治療濃度に到達するまで投薬が機能しない「ウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）」が生じる。疾患が進行するにつれて、患者は、ＬＤが機能しない長期のオフ（ＯＦＦ）期間に苦しむ。さらに、日常生活に支障を来たすＬＤ治療の副作用は、通常はピーク用量作用としての運動障害の発生である。ウェアリング・オフおよび運動障害というこれらの現象はどちらも、線条体ドーパミン受容体の拍動性刺激およびドーパミンのピーク濃度とトラフ濃度との大きな差によって誘発されると考えられている。このため、投与頻度を増加させる、または制御放出型製剤を用いた治療のいずれかによって、拍動性ではなくむしろ持続性の、ドーパミン作動性刺激を提供することが有益である。現在利用可能な制御放出型ＬＤ治療薬であるシネメット  ＣＲ（登録商標）は、減少したバイオアベイラビリティおよび有効性を示してきたが、これはＬＤが主として上方の腸内で吸収され、吸収領域を通過した緩徐放出型製剤が有効ではないであろうからである。
【００７２】
本発明のＧＲＤＦ製剤は、吸収領域もしくはその上方、腸の上方で、最小のピーク／トラフ変動を伴って維持されるＬＤの制御放出を維持し、そこで有効性および安全性プロファイルに関して最も有益な治療を提供する。
【００７３】
本発明の胃内滞留性剤形は、長期間にわたって高い薬物バイオアベイラビリティを維持しながら、便宜的にも長期間にわたって持続放出プロファイルまたは組み合わせの即時放出および持続放出プロファイルで活性薬剤を放出することができる。
【００７４】
以下では、本発明を例示することだけを目的として本発明の範囲を限定すると見なすべきではない実施例によって本発明の詳細な説明を述べる。これらの実施例の変形および同等物は、当業者には、本発明の開示、図面および添付の特許請求の範囲を参照すれば明白であろう。
【００７５】
低および中カロリー食下での胃内滞留
胃内滞留性製剤は、活性薬剤が低もしくは中カロリー食下で２４時間まで胃内に維持されるように、長期間にわたってそれらの物理的完全性を維持する。低および中カロリー食の使用は、それが患者の通常の食習慣に従っており、ＧＲＤＦを投与する各場合に過度の食事を必要としないので、有益である。ＧＲＤＦは長期間にわたって胃内に維持することができるが、ＧＲＤＦ成分の全部は分解性であり、それらが腸に達すると完全に分解される。
【００７６】
以下では実施例によって、本発明を詳細に提示する。これらの実施例は、典型に過ぎず、本発明を本明細書に記載した特定の実施形態に限定することは意図されていない。
【実施例１】
【００７７】
ＧＲＤＦの超音波溶接
ＧＲＤＦの層を溶接するために、Ｒｉｎｃｏ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ社製のＤｙｎａｍｉｃ  ７４５超音波溶接機を以下のパラメータとともに使用した：
【００７８】
【表２】
2015154934.tif 000004
【００７９】
図６および７は、ＧＲＤＦ層を一緒に付着させるために使用される超音波溶接機のアンビルおよびホーンの設計を示している。さらに、溶接された領域の範囲の断面図が提供されている。図８は、内層の周囲で外被を形成するために外層が相互に超音波溶接されているＧＲＤＦの一部分の拡大写真を示している。内層の外周部分と外層との間の溶接もまた見ることができる。
【実施例２】
【００８０】
ＧＲＤＦの展開
以下のデータは、本発明のＧＲＤＦが短期間内で展開すること、そして有効成分の展開および放出前に胃を通って迅速に通過することはないであろうことを示している。以下の実験は、カプセル内に最初に装填し、次にＵＳＰ（米国薬局方）装置２（５０ｒｐｍ）内でＳＧＦ（ｐＨ１．２）または酢酸バッファー（ＵＳＰ）（ｐＨ４．１）のいずれかの中に配置したプラセボＧＲＤＦを用いて実施した。ＧＲＤＦは、１５分後に目視により検査した。さらに、その最長寸法に沿ったアコーディオン積層板の長さは、３０、６０および１２０分間後に媒質中で測定した。完全に平板なデバイスは、４５ｍｍの長さを有する。
結果については、図１０および１１を参照されたい。これらのデバイスは３０分間で展開する。１５分後の目視検査は、ピルが溶解し、デバイスが３０分後に見られるサイズとほぼ同一サイズに開放されていたことを示した。
【実施例３】
【００８１】
ＧＲＤＦの機械的特性
ＧＲＤＦおよびそれらのフィルムの機械的特性を試験した。結果については、図５を参照されたい。無傷ＧＲＤＦ、ならびにドッグボーン形に切断された標本を、それらの機械的特性を決定するために試験した。歪み、負荷、応力、およびヤング率についての数値を提供した。
【実施例４】
【００８２】
ＧＲＤＦの分解性
以下の結果は、ＧＲＤＦが消化管に類似する環境内に通過した場合の、本発明のＧＲＤＦの完全生分解性を証明している。４つのＧＲＤＦデバイスを模擬腸液（ＵＳＰ  ＳＩＦ）内に配置し、３時間にわたり１時間毎に監視した。これらのデバイスは、最初はピル内に装填せずに、ＳＩＦ内へ直に配置した。３時間後、デバイスは溶解した。
【実施例５】
【００８３】
カルビドパ−レボドパＧＲＤＦ製剤
ＧＲＤＦは、内層、外層、および即時放出層のための以下の成分を使用して製造した。
【００８４】
【表３】
2015154934.tif 000005
【実施例６】
【００８５】
カルビドパ−レボドパＧＲＤＦの放出プロファイル
ＧＲＤＦが有効成分の即時放出および制御放出の両方を提供する能力を例示するために、上記（実施例５）カルビドパ／レボドパのための放出プロファイルを決定した。カルビドパおよびレボドパは、各々７５および３００ｍｇの総量で存在する。詳細には、即時放出層中にはカルビドパが３０ｍｇおよび制御放出型として患者に提供される内層中には４５ｍｇが存在する。レボドパについては、１００ｍｇが即時放出層中に、２００ｍｇが内層中に存在する。
【００８６】
実験は、ＵＳＰ装置２（５０ｒｐｍ）内の酢酸バッファー（ＵＳＰ）（ｐＨ４．１）中で実施した。図９に示したように、両方の薬物についての即時放出は１時間以内に発生し、持続放出は８時間にわたって見られた。
【００８７】
これらの実験は、本ＧＲＤＦを使用して単一または複数の薬物を同時に、効果的に供給する能力を例示している。同時に供給される場合は、これらの薬物は、１つの系で所望のプロファイルおよび放出特性を提供するために即時放出および制御放出層中に濃縮させることができる。
【実施例７】
【００８８】
健常被験者における即時放出型シネメット（登録商標）および制御放出型シネメット  ＣＲ（登録商標）薬物動態プロファイルと比較したカルビドパ／レボドパＧＲＤＦの薬物動態プロファイル
試験
２つの単一ＧＲＤＦレボドパ／カルビドパ（ＬＤ／ＣＤ）投与製剤の薬物動態を評価するために健常被験者において三元交差試験を実施した。軽食を摂取した後の健常男性被験者に投与したレボドパ３００ｍｇおよびカルビドパ７５ｍｇを含有するＧＲＤＦ  ＬＤ／ＣＤ（実施例５に記載の製剤）の単回投与を、レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇを含有するシネメット（登録商標）ならびにレボドパ２００ｍｇおよびカルビドパ５０ｍｇを含有するシネメット  ＣＲ（登録商標）と比較した。
【００８９】
レボドパの薬物動態
レボドパの血漿半減期は、カルビドパを投与しない場合は、約５０分間である。カルビドパおよびレボドパが一緒に投与された場合は、レボドパの半減期は、約１．５時間に増大する。定常状態では、シネメット（登録商標）錠からのカルビドパのバイオアベイラビリティは、カルビドパおよびレボドパの併用投与に比較するとおよそ９９％である。
【００９０】
カルビドパは、末梢レボドパの脱カルボキシル化を阻害する。カルビドパは、脳血液関門を横断せず、中枢神経系内でのレボドパの代謝に影響を及ぼさない。
【００９１】
カルビドパは所与の反応を生成するために必要とされるレボドパの量を約７５％減少させ、レボドパと一緒に投与されると、レボドパの血漿濃度および血漿半減期の両方を増加させ、血漿中および尿中ドーパミンおよびホモバニリン酸を減少させる。
【００９２】
臨床薬理学的試験では、カルビドパおよびレボドパの同時投与は２つの薬物を別個の時点に投与した場合よりもドーパミンの排泄に比例してレボドパのより大きな尿排泄を生成した。
【００９３】
パーキンソン病のためにレボドパ療法により治療された患者は、エンド・オブ・ドーズ（（ｅｎｄ−ｏｆ−ｄｏｓｅ  ｆａｉｌｕｒｅ：薬が切れてくるときの症状の悪化）、ピーク・ドーズ・ジスキネジア（ｐｅａｋ  ｄｏｓｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：血中濃度のピーク時に起こる運動障害）、およびアキネシア（ａｋｉｎｅｓｉａ：運動不能症）を特徴とする運動変動を発生する可能性がある。運動変動の進行形（オン・オフ現象）は、可動性から不動性への予測不能な変動を特徴とする。運動変動の原因は完全には理解されていないが、一部の患者においては、それらはレボドパの定常血漿濃度を生成する治療レジメンによって弱めることができる。
【００９４】
レボドパ／カルビドパ（シネメット  ＣＲ（登録商標））の本製剤は、４〜６時間の期間にわたる成分の制御放出を提供する。しかし、この組み合わせの持続放出型製剤は生体内利用率が即時放出型製剤（９９％）より低く（７０〜７５％）、同一濃度の症状緩和を達成するために増加した１日量を必要とする可能性がある。ＬＤ／ＣＤの典型的な開始用量は、レボドパの１日３００〜４００ｍｇの総量に対して１日３もしくは４回レボドパ１００ｍｇおよびカルビドパ２５ｍｇである。
【００９５】
本試験のためには、レボドパ総１日量６００ｍｇに対して、ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ  ７５／３００ｍｇが計画された。
【００９６】
胃内滞留は高脂肪高カロリー食（食物滞留）を摂取することによって達成できるので、真の胃内滞留を低カロリー朝食が投与された健常被験者において評価した。
製剤
Ａ．参照製剤
製剤    シネメット（登録商標）
投与された用量    ２５／１００（１錠）
有効成分    カルビドパ／レボドパ、即時放出型
剤形    錠剤
強度    １００ｍｇ／２５ｍｇ
製造業者    ＭＥＲＣＫ＆ＣＯ．社
Ｂ．参照製剤
製剤    シネメット  ＣＲ（登録商標）
投与された用量    ５０／２００（１錠）
有効成分    カルビドパ／レボドパ、制御放出型
剤形    錠剤
強度    ２５／１００ｍｇ
製造業者    ＭＥＲＣＫ＆ＣＯ．社
Ｃ．参照製剤
製剤    ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ
投与された用量    ７５／３００ｍｇ
有効成分    カルビドパ／レボドパ、制御放出型
剤形    カプセル剤
強度    ７５／３００ｍｇ
【００９７】
治療
単一施設オープンラベル単回投与三元交差薬物動態試験を、年齢が１８〜５５歳の健常男性被験者２４例において実施した。成人健常被験者は、試験日の間に少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を伴う、３日間の試験日に参加した。
【００９８】
全経口製剤は、軽い朝食後に２４０ｍＬの水とともにそのまま嚥下された。全試験日を通して全被験者に標準食を与えた。
【００９９】
静脈血サンプルは、投与前に、およびその後に薬物の薬物動態挙動に適合する頻回な間隔で採血した。レボドパ血漿濃度を分析した。
【０１００】
本試験の結果は、以下の表および図１２に示した。
【０１０１】
【表４】
2015154934.tif 000006
【０１０２】
これらの結果は、ＧＲＤＦ  ＬＤ／Ｃが、参照製剤と比較して胃内での滞留時間を延長させ、有効成分を５時間にわたって制御放出したことを示している。ＧＲＤＦ  ＬＤ／ＣＤは、これらの吸収窓の上方の部位で有効成分の持続放出を提供し、血漿濃度におけるわずかな変動を伴ってバイオベイラビリティを改善し、そこでレボドパおよびカルビドパの定常血漿濃度を提供した。
【０１０３】
パーキンソン病のためにレボドパ療法により治療された患者は、エンド・オブ・ドーズ、ピーク・ドーズ・ジスキネジア、およびアキネシアを特徴とする運動変動を発生する可能性があることは公知である。これらの症状は、レボドパの定常血漿濃度を生成する治療レジメンによって軽減することができる。短時間で上昇するが、それでも定常濃度のレボドパおよびカルボドパを提供することによって、ＧＲＤＦ  ＬＤ／ＣＤは、レボドパおよびカルボドパの定常血漿濃度を提供するＬＤ／ＣＤの即時放出および制御放出メカニズムの組み合わせに対する必要を満たすので、結果として１日当たりのより少ない投与回数ならびにより良好な患者の応答およびコンプライアンスを生じさせる。
【実施例８】
【０１０４】
健常被験者およびパーキンソン患者における胃内滞留にＧＲＤＦ製剤が及ぼす作用
ＧＲＤＦ製剤が胃内滞留に及ぼす作用を決定するために、ＭＲＩを使用して様々なプラセボＧＲＤＦを用いて臨床試験を実施した。これらの試験のためのＧＲＤＦの薬物リザーバ層は有効成分を含有していない。その代りに、薬物リザーバは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）で可視化できる酸化鉄食用着色剤（ｓｉｃｏｖｉｔ  ｂｌａｃｋ  ｅ１７２）を含有する。
【０１０５】
これらのＭＲＩ試験の結果は、ＧＲＤＦ製剤が健常ボランティアにおいては胃内に７〜１３時間滞留するがパーキンソン患者では７〜２４時間にわたり滞留することを証明した。
【実施例９】
【０１０６】
カルビドパ−レボドパＧＲＤＦ製剤
３種の追加のＧＲＤＦ製剤を製造した。
【０１０７】
【表５】
2015154934.tif 000007
【０１０８】
【表６】
2015154934.tif 000008
【０１０９】
【表７】
2015154934.tif 000009
【実施例１０】
【０１１０】
健常被験者における即時放出型シネメット（登録商標）および制御放出型シネメット  ＣＲ（登録商標）の薬物動態プロファイルと比較したカルビドパ／レボドパＧＲＤＦの即時放出および制御放出プロファイル
試験の目的
本試験の目的は、様々な範囲の放出プロファイルを備える３種の制御放出型ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ製剤（実施例９）の単回用量の経口投与後のレボドパおよびカルビドパの薬物動態プロファイルを２錠の２５／１００ｍｇ  ＩＲ錠として投与された参照製剤シネメット（登録商標）５０／２００ｍｇの単回投与の薬物動態プロファイルと比較することによって、ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ最高プロファイルを評価することであった。また別の目的は、試験期間中の有害事象について被験者を監視すること、そして試験製剤の安全性を参照製剤と比較することであった。
【０１１１】
試験デザイン
本試験は、単一施設無作為化単回投与オープンラベル四元４治療比較交差試験として設計した。本試験は、各期間がカルビドパ前処置日およびその間に試験製剤もしくは参照薬物のいずれか１つの単回用量が軽−中カロリー朝食後に投与される試験薬投与日を含む、４つの同一投与期間を含んでいた。投与の後には、薬物動態血液サンプリングおよび次の２４時間にわたり有害事象監視を実施した。レボドパ２００もしくは３００ｍｇのいずれかおよびカルビドパ５０もしくは７５ｍｇのいずれかを備えるＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤの単回用量は軽食の摂取後に年齢１８〜５５歳（包含的）の健常男性被験者に投与した。ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤは、レボドパ１日当たり４００〜６００ｍｇの総１日量のための１日２回投与スケジュールのために計画した。ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤは、レボドパの迅速だが定常濃度を提供するために即時放出および制御放出機序の組み合わせとして２つの有効成分を放出するように調製した。本試験では、タンパク質がレボドパ吸収と競合するので、低タンパク質含量を備える低−中カロリー朝食後に胃内滞留性制御放出型ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤの薬物動態について試験した。
製剤
試験製剤    ＧＲＤＦ  ＣＤ／ＬＤ
投与された用量    ７５／３００ｍｇ、または５０／２００ｍｇ
有効成分    カルビドパ／レボドパ、ＩＲ＋ＣＲ
剤形    カプセル剤
７５／３００ｍｇの用量を２種の製剤（ａおよびｂ）において試験し、５０／２００ｍｇの用量を１種の製剤において試験した。
参照製剤    シネメット（登録商標）錠（カルビドパ／レボドパ２５／１００ｍｇ）
投与された用量    ５０ｍｇのカルビドパおよび２００ｍｇのレボドパ（２錠の２５／１００ｍｇ）
有効成分    カルビドパ／レボドパ、即時放出型
剤形    錠剤
製造業者    ＭＥＲＣＫ＆ＣＯ．社
カルビドパ前処置    Ｌｏｄｏｓｙｎ（登録商標）
投与された用量    １日前に５０ｍｇ（２錠）を３回
有効成分    カルビドパ
剤形    錠剤
製造業者    ＭＥＲＣＫ＆ＣＯ．社
被験者は、固有の治療順序へ無作為に割り当てた。
【０１１２】
試験方法
本試験薬は、室温で２４０ｍＬの水とともにそのまま嚥下された。各被験者は、治療間には少なくとも７日間のウォッシュアウト期間に曝露された。
【０１１３】
カルビドパおよびレボドパ血漿濃度を各試験期間について測定するために、患者１例に付き１７例の連続血液サンプルを採血した。レボドパの薬物動態データを評価した。
【０１１４】
レボドパの結果
ボランティア２１例についてのレボドパ試験の結果は、図１３および以下の表に示した。
【０１１５】
【表８】
2015154934.tif 000010
【０１１６】
【表９】
2015154934.tif 000011
【０１１７】
【表１０】
2015154934.tif 000012
【０１１８】
これらの結果は、レボドパの胃内滞留性制御放出型供給が真の制御放出挙動を産生することを示している。両方の胃内滞留性製剤は、予測通りに、低用量ＧＲＤＦ、および即時放出型製剤に対してわずかに劣っている、匹敵するバイオベイラビリティを証明した。
平均滞留時間は、即時放出型製剤と比較して、胃内滞留性制御放出型製剤中では２倍以上増加する。用量に相関するＣｍａｘの比例の欠如は明白であり、真の制御放出挙動と一致している。
【実施例１１】
【０１１９】
カルビドパ−レボドパＧＲＤＦ製剤
２つの追加のＧＲＤＦ製剤は、内層、外層、および即時放出層のための以下の成分を使用して製造した。
【０１２０】
【表１１】
2015154934.tif 000013
【０１２１】
【表１２】
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【実施例１２】
【０１２２】
カルビドパ−レボドパＧＲＤＦの放出プロファイル
ＧＲＤＦが有効成分の即時放出および制御放出の両方を提供する能力を例示するために、上記のカルビドパ／レボドパＧＲＤＦのための放出プロファイルを決定した。カルビドパおよびレボドパは、各々５０および２５０または５０および３７５ｍｇの総量で存在する（実施例１１）。詳細には、即時放出層中にはカルビドパが２５ｍｇおよび制御放出型として患者に提供される内層中には２５ｍｇが存在する。レボドパについては、７０もしくは１００ｍｇが即時放出層中に、内層中には１８０もしくは２７５ｍｇが存在する。
【０１２３】
実験は、ＵＳＰ装置２（５０ｒｐｍ）内の酢酸バッファー（ＵＳＰ）（ｐＨ４．１）中で実施した。両方の薬物についての即時放出は１時間以内に発生し、持続放出は、２５０ｍｇのレボドパ製剤については１２時間にわたり、３７５ｍｇのレボドパ製剤については１６時間にわたり見いだされた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年3月24日(2015.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口摂取用の胃内滞留性薬剤送達デバイスであって、前記デバイスは、経口摂取のための折り畳まれた形状から胃内滞留のための展開された形状へと展開し、前記デバイスは、
間に内層を挟んだ第１の外膜および第２の外膜を含み、
前記第１および第２の外膜は、胃媒質への曝露に応答して前記デバイスを前記折り畳まれた形状から前記展開された形状へと展開する十分な機械力を提供し、
前記内層は、前記デバイスが展開した際に前記展開された形状を維持して胃内滞留を提供することを可能にする十分な機械的強度を胃媒質中において提供し、
前記内層は、第１の活性薬剤および少なくとも１つのポリマーを前記内層中に均一に分布させて含む、
デバイス。
【請求項２】
前記折り畳まれた形状において、前記内層ならびに前記第１および第２の外膜は、アコーディオン折り形状に配置される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記折り畳まれた形状において、前記デバイスは、カプセル内に配置されるために十分に密である、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記第１の活性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、またはレボドパ／カルビドパ混合物のうちのいずれかである、請求項１〜３のいずれかに記載のデバイス。
【請求項５】
前記第１および第２の外膜ならびに前記内層は腸内で分解可能である、請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つのポリマーは、胃液中で即時に可溶性でない少なくとも１つのポリマーを含む、請求項１〜５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項７】
前記内層は、胃液中で可溶性のポリマーをさらに含む、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記胃液中で即時に可溶性でないポリマーは腸溶性ポリマーである、請求項６に記載のデバイス。
【請求項９】
前記内層は、可塑剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１０】
前記２つの外膜は、前記胃媒質の存在下で膨潤して前記デバイスを前記折り畳まれた形状から前記展開された形状へと展開する、請求項１〜９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１１】
前記２つの外膜の各々がポリマーを含み、可塑剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１２】
２つの外膜の各々に含まれる前記ポリマーが、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、またはこれらのうちのいずれか２つ以上の組合せである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記第１および第２の外膜に含まれる前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記胃液中で即時に可溶性でないポリマーは、腸溶性ポリマーであり、前記腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリメタクリレートコポリマー、またはこれらのいずれか２つ以上の組合せである、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記胃液中で即時に可溶性でないポリマーは、ＵＳＰポリメタクリレートである腸溶性ポリマーである、請求項６に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記胃液中で可溶性のポリマーはポロキサマーである、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記デバイスは前記カプセルをさらに含み、前記折り畳まれた形状において前記デバイスは前記カプセル内に収容され、前記カプセルは胃内で溶解性である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記デバイスは少なくとも１つの第１即時放出層をさらに含み、
前記第１即時放出層は、前記第１の外膜を被覆し、対応する第２の活性薬剤を含み、前記対応する第２の活性薬剤の胃内における即時放出を提供する、
請求項１〜１８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２０】
前記デバイスは少なくとも１つの第２即時放出層をさらに含み、
前記第２即時放出層は、前記第２の外膜を被覆し、対応する第３の活性薬剤を含み、前記対応する第３の活性薬剤の胃内における即時放出を提供し、
前記第３の活性薬剤、前記第２の活性薬剤、および前記第１の活性薬剤は同一であるかまたは異なる、
請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記第２の活性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、またはレボドパ／カルビドパ混合物のうちのいずれかである、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記第３の活性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、またはレボドパ／カルビドパ混合物のうちのいずれかである、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記第２の活性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、またはレボドパ／カルビドパ混合物のうちのいずれかである、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記第１の活性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、またはレボドパ／カルビドパ混合物のうちのいずれかである、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記十分な強度は、模擬胃液中に入れてから１時間後における０．５〜１５Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲のヤング率および０．０３〜０．６Ｋｇｆ／ｍｍ２の範囲の応力で表される、請求項１〜２４のいずれかに記載のデバイス。
【外国語明細書】
2015154934000001.pdf