(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、農薬、合成樹脂の添加剤等の多くの分野で合成中間体等として有用な含窒素複素環化合物を、容易にかつ収率良く製造できる化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（１）で表わされるオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を、還元剤の存在下に二酸化炭素と反応させ、式（２）で表わされる化合物を得る製造方法。2015172008.tif 0000252015172008.tif 000026〔ＲはＨ及び／又は置換基；Ａは分子内環化可能基；Ｂは２価のＣ，Ｎ，Ｏの結合基〕【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2015172008.tif 000020
〔但し、一般式（１）において、Ｒはベンゼン核の３〜６位のいずれかの位置に結合した１〜４個の水素及び／又は水素以外の置換基であって、互いに同じでも異なっていてもよく、また、Ａは反応系内で生成したイソシアネートとの間で分子内環化反応が可能なオルト置換基である。〕
で表されるオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を、反応溶媒中還元剤の存在下に二酸化炭素と反応させ、下記一般式（２）
【化２】
2015172008.tif 000021
〔但し、一般式（２）において、Ｒは前記一般式（１）の場合と同じであり、また、Ｂは下記式（Ｂ）から選ばれたいずれかの結合基であって、Ｃは下記式（Ｃ）から選ばれたいずれかの結合基である。
【化３】
2015172008.tif 000022
【化４】
2015172008.tif 000023
（但し、前記結合基Ｂの式（Ｂ）及び結合基Ｃの式（Ｃ）において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は水素、−ＯＨ、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アルコキシ基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。）〕
で表される含窒素複素環化合物を合成することを特徴とする含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項２】
前記オルト置換基Ａが、下記式（Ａ）
【化５】
2015172008.tif 000024
〔但し、前記オルト置換基Ａの式（Ａ）において、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、アルコキシ基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。〕
から選ばれた置換基であることを特徴とする請求項１に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項３】
前記結合基Ｂが−CO−、−CH＝、及び−C(OH)＝から選ばれた結合基であり、また、前記結合基Ｃが−O−、＝CH−、＝C(COOC2H5)−、−N(Bn)−、及び−N(Ac)−から選ばれた結合基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項４】
前記還元剤が、ホスフィン(PR3)又はホスファイト〔P(OR)3〕であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項５】
前記反応系が、有機溶媒中に還元剤及び塩基が存在する反応系であって、反応温度が４０〜１００℃であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項６】
前記反応系が、水系溶媒中に還元剤及び陽イオン界面活性剤が存在する反応系であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【請求項７】
前記界面活性剤がテトラアルキルアンモニウム塩である請求項６に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とを反応させて含窒素複素環化合物を合成する新規な含窒素複素環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
窒素元素を含んで２種以上の元素で構成される含窒素複素環化合物については様々な構造を有するものが知られており、また、多種多様な分野で様々な用途に用いられている。例えば、炭素、窒素及び酸素からなる環構造を有する無水イサト酸は、急性肺炎の治療薬であるシベレスタット（ヒト好中球エラスターゼ阻害薬）の製造原料として知られており（特許文献１）、また、除草剤や紫外線吸収剤の製造原料としても利用されており、医薬、農薬、合成樹脂用添加剤等の製造原料として重要な化合物である。
【０００３】
そして、このような含窒素複素環化合物の製造方法についても様々な方法が提案されており、例えば、無水イサト酸の製造方法についてみると、対応するアンスラニル酸類又はその塩とホスゲンとを水と有機溶剤との混合溶媒中で反応させる方法（特許文献２）や、アンスラニル酸類とトリホスゲン〔(Cl3CO)2C=O〕とをテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中で反応させるか、あるいは、アンスラニル酸類を触媒量のトリエチルアミン存在下にクロルギ酸エチル中で還流させる方法（特許文献３）等が知られている。
【０００４】
しかしながら、アンスラニル酸類と反応させる反応剤(reactant)として、ホスゲンを用いる方法は、ホスゲンが刺激性、窒息性があって吸入により
1394521428601_0
を引き起こす猛毒の気体であり、また、トリホスゲンを用いる方法は、トリホスゲンが、ホスゲンに比べてその取扱いが容易ではあるものの、反応系では３当量のホスゲンに分解して反応に関与するものであり、更に、クロルギ酸エチルを用いる方法は、クロルギ酸エチルがホスゲンとエタノールから作られる腐食性や目、粘膜、皮膚等に対する刺激性の強い液体であり、これらいずれの方法で用いられる反応剤も反応装置に対する腐食の問題やその取扱上の問題のある物質であり、製造コストを押し上げる要因にもなっている。
【０００５】
ところで、近年、地球温暖化等の問題から環境への意識が高まり、持続可能な社会にとっては再生可能な資源の利用が不可欠であるとし、これまでにも二酸化炭素を炭素源として利用する幾つかの試みが提案されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２等）。しかしながら、二酸化炭素を炭素源として利用することについては、魅力的ではあるものの、二酸化炭素が炭素の最も酸化された安定な状態にあることから、この二酸化炭素を別の物質に変換させるためには大きなエネルギーが必要になり、簡単ではないことも指摘されている（非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2011-051,974号公報
【特許文献２】特開平10-204,067号公報
【特許文献３】特開平08-119,952号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Koji Nemoto, Satoru Onozawa, Naoki Egusa, Naoya Morohashi, Tetsutaro Hattori, Tetrahedron Letters, Vol.50 (2009) pp.4512-4514
【非特許文献２】Chem. Rev. 2007, 107, 2365-2387
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明者らは、含窒素複素環化合物の製造において、反応剤として二酸化炭素を有効に活用し、医薬、農薬、合成樹脂の添加剤等の多くの分野で様々な用途に使用される含窒素複素環化合物を工業的に有利に製造することができる方法について鋭意検討を行った結果、π結合を持つ置換基をオルト位に有するアジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とを反応溶媒中で還元剤の存在下に反応させることにより、無水イサト酸を始めとする含窒素複素環化合物を容易にかつ収率良く合成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明の目的は、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とから、無水イサト酸を始めとする医薬、農薬、合成樹脂の添加剤等の多くの分野で合成中間体等として有用な含窒素複素環化合物を、容易にかつ収率良く製造することができる新たな含窒素複素環化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)  下記一般式（１）
【化１】
2015172008.tif 000002
〔但し、一般式（１）において、Ｒはベンゼン核の３〜６位のいずれかの位置に結合した１〜４個の水素及び／又は水素以外の置換基であって、互いに同じでも異なっていてもよく、また、Ａは反応系内で生成したイソシアネートとの間で分子内環化反応が可能なオルト置換基である。〕
で表されるオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を、反応溶媒中で還元剤の存在下に二酸化炭素と反応させ、下記一般式（２）
【化２】
2015172008.tif 000003
〔但し、一般式（２）において、Ｒは前記一般式（１）の場合と同じであり、また、Ｂは下記式（Ｂ）から選ばれたいずれかの結合基であって、Ｃは下記式（Ｃ）から選ばれたいずれかの結合基である。
【化３】
2015172008.tif 000004
【化４】
2015172008.tif 000005
（但し、前記結合基Ｂの式（Ｂ）及び結合基Ｃの式（Ｃ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は水素、−ＯＨ、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アルコキシ基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。）〕
で表される含窒素複素環化合物を合成することを特徴とする含窒素複素環化合物の製造方法。
【００１１】
(2)  前記オルト置換基Ａが、下記式（Ａ）
【化５】
2015172008.tif 000006
〔但し、前記オルト置換基Ａの式（Ａ）において、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、アルコキシ基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。〕
から選ばれた置換基であることを特徴とする前記(1)に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【００１２】
(3)  前記結合基Ｂが、−ＣＯ−、−ＣＨ＝、及び−Ｃ(OH)＝から選ばれた結合基であり、また、前記結合基Ｃが、−Ｏ−、＝ＣＨ−、＝Ｃ(COOC2H5)−、−Ｎ(Bn)−、及び−Ｎ(Ac)−から選ばれた結合基であることを特徴とする前記(1)又は(2)に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【００１３】
(4)  前記還元剤が、ホスフィン(PR3)又はホスファイト〔P(OR)3〕であることを特徴とする前記(1)〜(3)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
(5)  前記反応系が有機溶媒中に還元剤及び塩基が存在する反応系であって、反応温度が４０〜１００℃であることを特徴とする前記(1)〜(4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【００１４】
(6)  前記反応系が水系溶媒中に還元剤及び界面活性剤が存在する反応系であることを特徴とする前記(1)〜(4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
(7)  前記界面活性剤が陽イオン界面活性剤である前記(6)に記載の含窒素複素環化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の含窒素複素環化合物の製造方法によれば、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とから、無水イサト酸を始めとする医薬、農薬、合成樹脂の添加剤等の多くの分野で合成中間体等として有用な含窒素複素環化合物を、容易にかつ収率良く製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の含窒素複素環化合物の製造方法について詳細に説明する。
本発明において、製造原料として使用するオルト置換アジ化ベンゼン誘導体は、下記一般式（１）
【化６】
2015172008.tif 000007
〔但し、一般式（１）において、Ｒはベンゼン核の３〜６位のいずれかの位置に結合した１〜４個の水素及び／又は水素以外の置換基であって、互いに同じでも異なっていてもよく、また、Ａは反応系内で生成したイソシアネートとの間で分子内環化反応が可能なオルト置換基である。〕で表される化学構造を有するものである。
【００１７】
ここで、製造原料のオルト置換アジ化ベンゼン誘導体において、ベンゼン核の３〜６位に置換する水素以外の置換基Ｒとしては、例えば水酸基、メチル基(-CH3)等のアルキル基、メトキシ基(-OCH3)等のアルコキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基(-OCOR)、アリール基、アミノ基、アルキル置換アミノ基、アルキルカルボニル置換アミノ基(-NHCOR)等の電子供与性の置換基や、例えばカルボキシル基(-COOH)、ニトロ基(-NO2)、シアノ基、アルデヒド基、アルキルカルボニル基(-COR)、アルコキシカルボニル基(-COOR)、スルホン酸基(-SO3H)、スルホン基(-SO2R)、塩素等のハロゲン、モノクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフロロメチル基等の電子求引性の置換基等を挙げることができる。また、これらの置換基において、他の置換基が更に置換した置換基、カルボン酸とその誘導体、スルホン酸とその誘導体、リン酸とその誘導体等の置換基等の各種の置換基の中から選ばれた置換基が１〜５個の範囲内で存在していてもよく、また、４〜７位の各置換位置間においてヘテロ原子を介在して、あるいは、介在することなく縮合環を形成する多環式化合物であってもよい。本発明においては、ベンゼン核の３〜６位に置換する置換基Ｒとして、広範囲の置換基が置換されたオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を製造原料として用いることができる。
【００１８】
また、製造原料のオルト置換アジ化ベンゼン誘導体において、オルト置換基Ａについては、基本構造であるアジ化ベンゼンのオルト位に置換した置換基であって、アジ化ベンゼンのベンゼン核に隣接するα位とβ位との間にπ結合を有し、このオルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とを反応溶媒中還元剤の存在下に反応させた際に、その反応系内で生成したイソシアネートとの間で分子内環化反応が可能な置換基であればよいが、好ましくは下記式（Ａ）
【化７】
2015172008.tif 000008
〔但し、前記オルト置換基Ａの式（Ａ）において、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、アルコキシ基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。〕
で表される置換基であるのがよい。
【００１９】
このオルト置換基Ａについて、オルト置換基Ａ1の好ましい具体例としては、例えば−CH=CH2、−C(CH3)＝CH2、-C(OCH3)=CH2、-C(OSi(CH3)3)=CH2等を例示することができ、更に、オルト置換基Ａ2の好ましい具体例としては、例えば−CONHBn（Bn:ベンジル基）、−CONHAc（Ac:アセチル基）等を例示することができ、更にまた、オルト置換基Ａ3の好ましい具体例としては、例えば−C(=O)-CH2-CO2Et、-C(=O)-CH2-C(=O)-CH3等を例示することができる。
【００２０】
また、本発明においては、上記のオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を反応溶媒中で還元剤の存在下に二酸化炭素と反応させるが、ここで用いられる還元剤としては、例えば、ホスフィン（PR3）、ホスファイト〔P(OR)3〕、カルベン等が挙げられ、取扱い上の観点等から、好ましくはトリフェニルホスフィン(PPh3)、トリス(2-トリル)ホスフィン、トリス(2-MeO-フェニル)ホスフィン、トリス(2,4-ジ-タート-ブチルフェニル)ホスフィン等のホスフィンリガンド（PR3）や、トリス(2-トリル)ホスファイト、トリス(2-MeO-フェニル)ホスファイト、トリス(2,4-ジ-タート-ブチルフェニル)ホスファイト等のホスファイトリガンド〔P(OR)3〕である。
【００２１】
この還元剤の使用量については、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体の１モルに対して、通常１モル以上２モル以下、好ましくは１モル以上１．１モル以下であり、この使用量が１モル未満であると未反応原料の残留という問題あり、また、２モルを超えると未反応還元剤の残留という問題ある。
【００２２】
本発明において、上記還元剤の存在下に反応溶媒中でオルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とを反応させる反応系については、反応溶媒として有機溶媒を用い、この有機溶媒中に還元剤及び塩基を存在させて反応温度４０〜１００℃で反応させる反応系と、反応溶媒として水系溶媒を用い、この水系溶媒中に還元剤及び界面活性剤を存在させて反応させる反応系とがある。
【００２３】
ここで、上記の有機溶媒の反応系で使用する有機溶剤としては、製造原料のオルト置換アジ化ベンゼン誘導体と反応することなくこのオルト置換アジ化ベンゼン誘導体を溶解することができ、また、使用する還元剤及び塩基と反応することのないものであって、４０〜１００℃の反応温度を達成できればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤や、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン(DCE)等のハロゲン化アルキル溶剤や、アセトニトリル、シアン化エチル等のシアン化アルキル系溶剤や、1,4-ジオキサン等の環状エーテル系溶剤や、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の非プロトン性極性溶剤や、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶剤や、メタノール、エタノール、イソブロパノール等のアルコール系溶剤や、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶剤や、ジイソプロピルエーテル、エチルフェニルエーテル等のエーテル系溶剤等を例示することができる。
【００２４】
また、この有機溶媒の反応系で使用する塩基は、反応系において液相内での二酸化炭素活量を増加させる反応助剤として働くと同時に反応原料の脱プロトン化を行うことで反応性を増大させる塩基として作用するものであり、この塩基としては、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸カリウム(K2CO3)等の無機アルカリ類や、カリウムt-ブトキシド(KOtBu)、ナトリウムエトキシド(NaOC2H5)等のアルコキシド類や、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン(DBU)、トリエチルアミン(TEA)、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノネン(DBN)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン等の有機アルカリ類や、カリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)等のアミド類等を例示することができる。
【００２５】
上記の有機溶媒の反応系で行う際の反応条件については、反応温度が通常４０℃以上１００℃以下、好ましくは５０℃以上９０℃以下であり、また、反応時間が通常６時間以上７２時間以下、好ましくは１２時間以上３０時間以下であるのがよい。また、反応系内への二酸化炭素の供給については、反応系内を二酸化炭素の雰囲気にしたり、あるいは、不活性ガス等の他の気体との混合ガスの雰囲気にすることにより行うことができ、この際の反応時の二酸化炭素の圧力（不活性ガス等の他の気体との混合ガスとして用いた場合には混合ガスの圧力）についても、特に制限されるものではないが、工業的な反応設備や製造プロセス等を考慮すると、好ましくは下限が０．０５MPa以上で上限が１MPa程度以下であるのがよく、より好ましくは実質的に大気圧（1atm; 0.1MPa）程度であるのがよい。本発明の製造方法は、反応時の二酸化炭素の圧力を大幅に低減できることにも利点がある。
【００２６】
そして、上記の水系溶媒の反応系で使用する水系溶剤としては、水、水と有機溶剤との混合溶剤、更には緩衝液と有機溶剤との混合溶剤等を用いることができる。ここで、緩衝液としては、そのｐＨ値が通常５．０〜１０．０、好ましくは６．０〜８．０のものが用いられ、具体的には例えば、リン酸塩、炭酸水素塩等の酸や金属アルコシド、炭酸塩等の塩基を用いた緩衝液を例示することができる。前記混合溶剤を構成する有機溶剤については、基質、還元剤の溶解度を目的として添加され、水混合系においてミセルを形成し反応場を提供するものであることから、比較的疎水的であるのがよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素系溶剤や、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤や、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、t-ブチルメチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル(DIPE)等のエーテル系溶剤や、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)等の環状エーテル系溶剤や、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の非プロトン性極性溶剤や、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類や、酢酸エチル(EtOAc)等のエステル系溶剤や、エチレングリコール(Ethyleneglycol)のグリコール系溶剤等を例示することができる。
【００２７】
また、この水系溶媒の反応系で使用する陽イオン界面活性剤は、反応系においてミセルを形成し疎水的反応場を提供するものとして作用するものであり、例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(Cetyltrimethylammonoum bromide: CTMABr)等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、ジデシルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等のテトラアルキルアンモニウム塩を挙げることができる。
【００２８】
また、この水系溶媒の反応系で行う際の反応条件については、室温(20℃)で十分に反応が進むので反応温度には特に制限がなく、特に冷却したり、あるいは、加熱したりする必要もないが、使用するオルト置換アジ化ベンゼン誘導体の種類等に応じて、必要により１００℃までの温度に加温してもよく、また、反応時間については通常６時間以上７２時間以下、好ましくは１２時間以上３０時間以下であるのがよい。また、反応系内への二酸化炭素の供給については、上記の反応を有機溶媒の反応系で行う場合と同様に実施することができる。
【００２９】
本発明の方法において、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とを反応させて得られる含窒素複素環化合物としては、分子内環化反応で形成される環構造がオルト置換基Ａの種類により異なり、下記一般式（２）
【化８】
2015172008.tif 000009
〔但し、一般式（２）において、Ｒは前記一般式（１）の場合と同じであり、また、Ｂは下記式（Ｂ）から選ばれたいずれかの結合基であって、Ｃは下記式（Ｃ）から選ばれたいずれかの結合基である。
【化９】
2015172008.tif 000010
【化１０】
2015172008.tif 000011
（但し、前記結合基Ｂの式（Ｂ）及び結合基Ｃの式（Ｃ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は水素、−ＯＨ、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１０のアリールアルキル基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、アルコキシル基、及びシリル基から選ばれたいずれかの置換基である。）〕
で表される各種の含窒素複素環化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明の方法により得られる含窒素複素環化合物について、具体例としては、例えば、下記の基本構造（ａ）を有する無水イサト酸及びその誘導体、下記の基本構造（ｂ）を有する2(1H)-キノリノン及びその誘導体、下記の基本構造（ｃ）を有する2,4-キナゾリンジオン及びその誘導体等を例示することができる。
【化１１】
2015172008.tif 000012
【００３１】
そして、本発明において、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体と二酸化炭素とが反応して含窒素複素環化合物が生成する反応機構については、本発明者らは以下の通りであると考察している。
例えば、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体として置換基Ｒが水素(-H)でオルト置換基Ａがカルボキシル基(-COOH)であるオルトアジド安息香酸を用い、また、還元剤としてトリフェニルホスフィン(PPh3)を用い、そして、生成する含窒素複素環化合物として結合基Ｂが-C(=O)-で結合基Ｃが-O-である無水イサト酸の場合を例にすると、その反応機構は下記の反応式（１）の通りに示すことができる。
【００３２】
【化１２】
2015172008.tif 000013
【００３３】
すなわち、先ず、反応開始段階ではオルトアジド安息香酸のアジド基がトリフェニルホスフィンと反応してアザホスファトランを形成し、次いでこのアザホスファトランが二酸化炭素(CO2)と反応し、４員環遷移状態を経てイソシアネートに変換され、生成したイソシアネートがオルト位のカルボキシル基(-COOH)と分子内環化反応を起こし、目的の無水イサト酸が生成する。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例に基づいて、本発明の含窒素複素環化合物の製造方法をより具体的に説明する。
【００３５】
〔実施例１：有機溶媒の反応系による検討〕
有機溶媒の反応系の検討においては、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体としてオルトアジド安息香酸を用い、また、還元剤としてトリフェニルホスフィン(PPh3)を用い、そして、表１に示す有機溶剤と表１に示す割合の塩基(base)とを用いた。
先ず、反応容器内に表１に示す有機溶剤２．５mLと、反応に使用するオルトアジド安息香酸(81.6mg:0.0005mol)と、このオルトアジド安息香酸と等量(0.0005mol)の表１に示す塩基とを仕込み、次いで反応容器内を脱気し、二酸化炭素で膨らませた風船を用いて反応容器内の雰囲気を二酸化炭素雰囲気にすると共に、撹拌下に二酸化炭素を３０分間バブリングして溶液を二酸化炭素で飽和させた。
【００３６】
次に、反応容器内にオルトアジド安息香酸(81.6mg:0.0005mol)とトリフェニルホスフィン(131.2mg:0.0005mol)とを添加し、表１に示す反応温度及び反応時間の条件で撹拌下に反応させ、反応終了時には反応溶液中に５mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させた。反応終了後、５mLの塩化メチレンを用いて目的物の抽出を３回行い、得られた合計の抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧下に留去して粗生成物を得た。
この粗生成物を中性シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製し、表１に示す収率で目的の無水イサト酸を得た。
【００３７】
この実施例１における反応式（２）を下記に示すと共に、この実施例１で行った試験No.(Ex.No.)１〜１７の結果を表１に示す。
【化１３】
2015172008.tif 000014
【００３８】
【表１】
2015172008.tif 000015
【００３９】
〔実施例２：水系溶媒の反応系による検討〕
水系溶媒の反応系の検討においても、オルト置換アジ化ベンゼン誘導体としてオルトアジド安息香酸を用い、また、還元剤としてトリフェニルホスフィン(PPh3)を用い、更に、陽イオン界面活性剤として臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTMABr)を用い、そして、水系溶剤として表２に示す水又は水と有機溶剤との９：１混合溶剤を用いた。なお、表２に示す「pH7.6Buffer」は、ｐＨ７．６のリン酸二水素カリウム(KH2P04)／水酸化ナトリウム(NaOH)緩衝液である。
【００４０】
先ず、反応容器内に０．５mLの水（Ex. No. 1の場合）又は有機溶剤（Ex. Nos. 2〜17の場合）を仕込み、この溶剤中に反応に使用するオルトアジド安息香酸(81.6mg:0.0005mol)、このオルトアジド安息香酸と等量(0.0005mol)のトリフェニルホスフィン(131.2mg:0.0005mol)、及びオルトアジド安息香酸の１．５倍当量(0.00075mol)のＣＴＭＡＢrを添加し、２０℃で５分間撹拌した。その後、水又はｐＨ７．６のリン酸二水素カリウム(KH2P04)／水酸化ナトリウム(NaOH)緩衝液４．５mLを加えて反応系内を水系溶媒にし、反応容器内を脱気し、二酸化炭素で膨らませた風船を用いて反応容器内を二酸化炭素雰囲気にした後、２０℃、１８時間の条件で撹拌下に反応させた。
【００４１】
反応終了時には、反応溶液中に５mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させ、その後、５mLの塩化メチレンを用いて目的物の抽出を３回行い、得られた合計の抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧下に留去して粗生成物を得た。
この粗生成物を中性シリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製し、表１に示す収率で目的の無水イサト酸を得た。
【００４２】
この実施例２における反応式（３）を下記に示すと共に、この実施例２で行った試験No.(Ex.No.)１〜１７の結果を表２に示す。
【化１４】
2015172008.tif 000016
【００４３】
【表２】
2015172008.tif 000017
【００４４】
〔実施例３〜１３〕
一般式（１）のオルト置換アジ化ベンゼン誘導体として表３に示す置換基Ｒ及びオルト置換基Ａのものを用いた以外は、実施例２のEx. No.17に従って対応する一般式（２）の含窒素複素環化合物を合成した。
得られた一般式（２）の含窒素複素環化合物の収率を、上記実施例２のEx. No.17の結果と共に表３に示す。
【００４５】
【表３】
2015172008.tif 000018
【００４６】
なお、一般式（２）で表される実施例３〜１３の含窒素複素環化合物は以下の通りである。
実施例３：8-メチルイサト酸無水物、実施例４：7-メチルイサト酸無水物、実施例５：6-メトキシイサト酸無水物、実施例６：6-ヒドロキシイサト酸無水物、実施例７：7-ニトロイサト酸無水物、実施例８：7-クロロイサト酸無水物、実施例９：2(1H)-キノリノン、実施例１０：6-カルボキシルイサト酸無水物、実施例１１：下記の化合物（１）で示される3-ベンジル-2,4-キナゾリンジオン、実施例１２：下記の化合物（２）で示される3-アセチル-2,4-キナゾリンジオン、及び実施例１３：下記の化合物（３）で示される3-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン。
【００４７】
【化１５】
2015172008.tif 000019