(57)【要約】      （修正有）【課題】ペプチドケトエポキシド化合物の結晶、その調製方法及び薬学的組成物の提供。【解決手段】アリルケトン化合物を立体選択的に所望のケトエポキシド化合物に変換し、（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液の調製と（ii）前記溶液を過飽和にし、結晶の析出と、（iii）前記結晶を単離と、を含む、化合物の結晶の調製方法。前記有機溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン等、又は組み合わせから選ばれる溶媒であるアミノ酸ケトエポキシドの調整方法。2015163619.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化３８】
2015163619.tif 000039
の化合物の結晶を調製する方法であって、
（i）有機溶媒で式（II）の化合物の溶液を調製するステップ；
（ii）前記溶液を過飽和にし、結晶を析出させるステップ；及び
（iii）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2007年10月4日に出願された米国仮出願第60/997,613号及び2007年12月20日に出願された米国仮出願第61/008,987号の優先権を主張する。これらの出願の開示内容はすべて引用により、本出願に援用されている。
【０００２】
本発明の背景
真核生物において、タンパク質の分解は、分解対象のタンパク質が76アミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結される、ユビキチン経路を通して優先的に媒介される。ついで、一旦標的とされると、ユビキチン化されたタンパク質は、その三つのタンパク分解活性の作用を通して短いペプチドにタンパク質にする、多触媒性プロテアーゼである26Sプロテアソームの基質として役立つ。細胞内タンパク質ターンオーバーにおける一般的な機能を有すると同時に、プロテアソームにより媒介される分解は、例えば主要組織適合複合体（MHC）クラスI抗原提示、アポトーシス、細胞成長調節、NF-κB活性化、抗原プロセシング及び炎症促進性シグナルの伝達のような多くのプロセスにおいて重要な役割も果たしている。
【０００３】
前記の20Sプロテアソームは、四つの環を形成する28サブユニットを含む、700kDaのシリンダ型多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及びその他の真核生物において、７つの異なるαサブユニットが外殻の環を形成し、そして７つの異なるβサブユニットが内部の環を含む。前記のαサブユニットは、前記の二つのβサブユニット環により形成される内部のタンパク質分解のチャンバーのための物理的なバリヤーのみならず、19S（PA700）及び11S（PA28）の調節複合体のための結合部位として役立つ。それゆえ、in vivoにおいて、前記のプロテアソームは、26Sパーティクル（26Sプロテアソーム）として存在すると信じられている。in vivoの実験により、前記のプロテアソームの20Sという形態の阻害が、容易に26Sプロテアソームの阻害と相関関係であり得るということが示された。パーティクル形成過程においてβサブユニットのアミノ末端のプロ配列の解裂は、触媒的求核剤として役立つアミノ末端スレオニン残基に曝される。それゆえ、プロテアソームにおける触媒活性を担うサブユニットはアミノ末端求核残基を備え、そしてそれらのユニットは、N−末端求核（Ntn）加水分解酵素のファミリー（例えば、前記のN−末端求核残基は、Cys、Ser、Thr及びその他の求核残基である。）に属する。例えば、このファミリーには、ペニシリンGアシラーゼ（PGA）、ペニシリンVアシラーゼ（PVA）、グルタミンPRPPアミドトランスフェラーゼ（GAT）及び細菌グリコシルアスパラギナーゼが属する。前記の広範に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物は、また、三つのインターフェロン−γ誘発βサブユニット（LMP7、LMP2及びMECLl）を備え、それらの正常なカウンターパート、すなわちX、Y及びZのそれぞれを置換され、それゆえプロテアソームの触媒活性を変化させる。異なるペプチド基質の使用を通して、三つの主要なタンパク質分解活性が、真核生物の20Sプロテアソームについて定義された。当該三つの主要なタンパク質分解活性は、大きな疎水性残基の後を解裂するキモトリプシン様活性（CT-L）、塩基性残基の後を解裂するトリプシン様活性（T-L）及び酸性残基の後を解裂するぺプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（PGPH）である。さらに二つのより少なく特徴付けられた活性もまた前記のプロテアソームが備えているとされた。当該活性は、分岐した鎖のアミノ酸の後を解裂するBrAAP活性、及び小さな中性アミノ酸の後を解裂するSNAAP活性である。前記の主要なプロテアソーム活性は、異なる触媒サイトにより寄与されているようである。なぜならば、阻害剤、βサブユニットにおける点突然変異及びγインターフェロン誘発βサブユニットの交換は、様々な程度にこれらの活性を変化させる。
【０００４】
必要とされることは、改善された組成物及びプロテアソーム阻害剤を調製及び製剤化する方法である。
【０００５】
本発明の概要
【０００６】
本発明の大部分は、プロテアソーム阻害剤の調製及び、その有用な中間体の調製及び精製に関する。
【０００７】
本発明の一つの態様は、式（I）
式I：
【化１】
2015163619.tif 000002
〔式中、XがO、NH又は N-アルキルであり、好ましくはOであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくは N-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり
R1、R2、R3及びR4が水素であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の各々が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸若しくは薬学的に受容される塩、カルボキシルエステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換される、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
好ましくは、R5、R6、R7及びR8が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、かつ各R9が水素であり、より好ましくは、R6及びR8が独立してC1-6アルキルであり、R5及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
mが0から2の整数であり、並びに
nが0から2の整数であり、好ましくは0又は1である。〕の構造を有する化合物の結晶又はその薬学的に受容される塩に関するものである。
【０００８】
本発明のもう一つの態様は、式（III）
【化２】
2015163619.tif 000003
〔式中、Xはあらゆる適切なカウンターイオンである。〕の化合物の結晶に関する。
【０００９】
本発明のもう一つの態様は、スキーム（I）
【化３】
2015163619.tif 000004
〔式中、R1が、それ自体任意に置換されていてもよい、保護基又は更なるアミノ酸の鎖であり、より好ましくは電子吸引性保護基であり、
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルであり、並びに
前記の方法が、エポキシ化条件下、好ましくは、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリジン（NMP）、ジメチルアセトアミド（DMA）、テトラヒドロフラン（THF）及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下における次亜塩素酸ナトリウム水溶液（漂白剤）又は次亜塩素酸カルシウム水溶液における、立体選択的エポキシ化を含む。〕で示されるアミノ酸ケト−エポキシドの調製のための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物１結晶のDSC（示差走査熱量測定）サーモグラムを示す。
【図２】図２は、化合物１結晶のXRPD（X線粉体回折）パターンを示す。
【図３】図３は、化合物１結晶のTGサーモグラムを示す。
【図４】図４は、化合物１結晶のDSCサーモグラムと比較した化合物１非晶質のDSCサーモグラムを示す。
【図５】図５は、化合物１結晶のXRPDパターンと比較した化合物１非晶質のXRPDパターンを示す。
【図６】図６は、化合物１の結晶のTGサーモグラムと比較した化合物１非晶質のTGサーモグラムを示す。
【図７】図７は、化合物１の非晶質試料のDSCグラフを示す。
【図８】図８は、化合物１の非晶質試料のXRPDパターンを示す。
【図９】図９は、化合物Fの結晶のDSCグラフを示す。
【図１０】図１０は、化合物Fの結晶のXRPDパターンを示す。
【図１１】図１１は、化合物１のクエン酸塩結晶のDSCグラフを示す。
【図１２】図１２は、化合物１のクエン酸塩結晶のXRPDパターンを示す。
【００１１】
発明の詳細な説明
いくらかの態様では、本発明は、式（I）
【化４】
2015163619.tif 000005
〔式中、XがO、NH又は N-アルキルであり、好ましくはOであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくは N-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり
R1、R2、R3及びR4が水素であり、
R5、R6、R7、R8及びR9の各々が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸若しくは薬学的に受容される塩、カルボキシルエステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換される、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
好ましくは、R5、R6、R7及びR8が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、かつ各R9が水素であり、より好ましくは、R6及びR8が独立してC1-6アルキルであり、R5及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
mが0から2の整数であり、並びに
nが0から2の整数であり、好ましくは0又は1である。〕の構造を有する化合物又はその薬学的に受容される塩の結晶に関するものである。
【００１２】
いくらかの態様では、XがOであり、かつR1、R2、R3及びR4が、すべて同一であり、好ましくはR1、R2、R3及びR4が、すべて水素である。いくらかの前記の態様では、R5、R6、R7及びR8が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、好ましくはR6及びR8 が、独立してC1-6アルキルであり、かつR5及びR7が、独立してC1-6アラルキルである。
【００１３】
いくらかの好ましい態様では、R1、R2、R3及びR4が、すべて水素であり、R6及びR8の両者がイソブチルであり、R5がフェニルエチルであり、かつR7がフェニルメチルである。
【００１４】
いくらかの態様では、R5、R6、R7及びR8が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその薬学的に受容される塩、カルボキシルエステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基に任意に置換される、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから独立して選ばれる。いくらかの態様では、R5及びR7の少なくとも一方が、アルキル、より好ましくはパーハロアルキルで置換されたC1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R7がトリフルオロメチルで置換されたC1-6アラルキルである。
【００１５】
ある態様では、Yが、N-アルキル、O及びCH2から選ばれる。いくらかの前記の態様では、ZがCH2であり、かつm及びnの両者が0である。いくらかの代わりの前記の態様では、ZがCH2であり、mが0であり、かつnが2又は3である。さらなるもう一つの代わりの前記の態様では、ZがOであり、mが1であり、かつnが2である。
【００１６】
いくらかの態様では、本発明は、式（II）の化合物の結晶に関するものである。
【化５】
2015163619.tif 000006
【００１７】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）例えば米国特許第7,232,818号に従い、前記の化合物の無晶質を調製するステップ、
（ii）前記の化合物の無晶質を有機溶媒に溶解するステップ、
（iii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（iv）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（I）又は（II）の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。いくらかの態様では、調製法は、結晶化を誘起するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、例えば溶媒又は非溶媒性の液体により濾取された結晶を洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、好ましくは例えば真空のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００１８】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）例えば米国特許第7,232,818号に従い、有機溶媒中で調製されてもよい、前記の化合物の無晶質の溶液を調製するステップ、
（ii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（iii）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（I）又は（II）の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。いくらかの態様では、調製法は、結晶化を誘発するステップをさらに含んでもよい。
【００１９】
いくらかの態様では、調製法は、例えば溶媒又は非溶媒性液体により濾取された結晶を洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、好ましくは例えば真空のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００２０】
いくらかの態様では、前記の化合物の非晶質を、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及びアセトン又はそれらのあらゆる混合溶媒 から選ばれる有機溶媒に溶かしてもよい。いくらかの態様では、前記の化合物の非晶質を、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、及びアセトン又はそれらのあらゆる混合溶媒 から選ばれる有機溶媒に溶かしてもよい。いくらかの態様では、前記の化合物の非晶質を、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びメチルエチルケトン、又はそれらのあらゆる混合溶媒 から選ばれる有機溶媒に溶かしてもよい。いくらかの態様では、前記の有機溶媒又は混合溶媒を、水と混合してもよい。
【００２１】
いくらかの態様では、前記の溶液を過飽和にするステップが、水又はもう一つの有機溶媒に溶けない極性液体のような貧溶媒を添加するステップ、前記の溶液を冷却するステップ、前記の溶液の液量を減らすステップ、又はそれらの組み合わせを含む。いくらかの態様では、前記の溶液を過飽和にするステップが、貧溶媒を添加するステップ、前記の周囲温度以下に冷却するステップ、及び例えば前記の溶液から溶媒を蒸発させることによるような前記の溶液の液量を減らすステップを含む。いくらかの態様では、前記の溶液を冷却するステップが、受動的（例えば、前記の溶液を周囲温度に放置する。）又は能動的（例えば、前記の溶液をアイスバス又はフリーザー中で冷却する。）であってもよい。
【００２２】
いくらかの態様では、前記の方法は、沈殿又は結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、沈殿又は結晶化を誘発するステップが、核形成が種晶又は前記の環境との相互作用（結晶化容器の壁、撹拌子、超音波照射等）の存在下で発生する第二の核形成を含む。
【００２３】
いくらかの態様では、前記の結晶を洗浄するステップが、貧溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン又はそれらの組み合わせから選ばれる液体で洗浄するステップを含む。好ましくは、前記の結晶が、貧溶媒及び前記の有機溶媒の組み合わせで洗浄される。いくらかの態様では、前記の貧溶媒が水である。
【００２４】
いくらかの態様では、前記の結晶を洗浄するステップが、式（II）の化合物の結晶をメタノール及び水で洗浄するステップを含む。
【００２５】
いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶が、実質的に純粋である。いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶の融点が、約200から約220°Cであるか、約205から約215 °Cであるか、約211から約213°Cであるか、又はちょうど約212°Cである。
【００２６】
いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶のDSCは、例えば、図１に示されるように前記の結晶形の溶解又は分解から生ずる、約212°Cにシャープな吸熱極大を有する。
【００２７】
いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶のX−線粉末パターンが、図2に示すように（θ-2θ°）：6.10；8.10；9.32；10.10；11.00；12.14；122.50；13.64；13.94；17.14；17.52；18.44；20.38；21.00；22.26；23.30；24.66；25.98；26.02；27.84；28.00；28.16；29.98；30.46；32.98；33.22；34.52；39である。
【００２８】
いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶のTGサーモグラムが、図３に示されるように25℃から200℃の温度範囲において0.0から0.1％の重量減少を示す。
【００２９】
いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶は溶媒和されていない（例えば、前記の結晶格子は、溶媒分子を含んでいない。）。いくらかの代用の態様では、式（II）の化合物の結晶は溶媒和されている。
【００３０】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）式（II）の化合物の無晶質を有機溶媒に溶解するステップ、
（ii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（iii）例えば、前記の結晶を濾過することによるか、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（II）の化合物の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製法が、沈殿を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法が、前記の無晶質を洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製法は、好ましくは例えば真空のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００３１】
いくらかの態様では、本発明は、前記の塩のカウンターイオンが、ブロミド、クロリド、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、トシル酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれる、式（I）又は式（II）の化合物の塩の結晶に関するものである。いくらかの前記の態様では、前記の塩カウンターイオンは、クエン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはクエン酸である。
【００３２】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）例えば米国特許第7,232,818号に従い、式（II）の化合物の無晶質を調製するステップ、
（ii）前記の化合物を有機溶媒に溶解するステップ、
（iii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（iv）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（II）の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００３３】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）式（II）の化合物を有機溶媒に溶解するステップ、
（ii）適切な酸を加えるステップ
（iii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（iv）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（II）の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。いくらかの態様では、前記の塩が、前記の遊離塩基よりも溶媒に溶けない場合、前記の酸を溶液に加えるステップは、それ自体前記の溶液を過飽和にするのに十分であってもよい。
【００３４】
いくらかの態様では、前記の塩カウンターイオンは、ブロミド、クロリド、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、トシル酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれる。いくらかの前記の態様では、前記の塩カウンターイオンは、クエン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはクエン酸である。
【００３５】
いくらかの態様では、前記の有機溶媒は、THF、アセトニトリル、エーテル、及びMTBE、又はそれらのあらゆる組み合わせであり、好ましくはTHF、アセトニトリル又はそれらの組み合わせである。
【００３６】
いくらかの態様では、式（II）の化合物のクエン酸塩の結晶は実質的に純粋である。いくらかの態様では、式（II）の化合物のクエン酸塩の結晶の融点は、約180℃から約190℃の範囲であるか、又はちょうど約184℃から約188℃である。
【００３７】
式（II）の化合物のクエン酸塩の結晶のDSCは、例えば図１１に示されるように前記の結晶形の溶解及び分解から生ずる、約187℃においてシャープな最大吸熱を有する。
【００３８】
いくらかの態様では、式（II）の化合物のクエン酸塩の結晶のX−線粉末パターンは、図12に示すように(θ-2θ°)：4.40；7.22；9.12；12.36；13.35；14.34；15.54；16.14；16.54；17.00；18.24；18.58；19.70；19.90；20.30；20.42；21.84；22.02；23.34；23.84；24.04；24.08；24.48；24.76；25.48；26.18；28.14；28.20；28.64；29.64；31.04；31.84；33.00；33.20；34.06；34.30；34.50；35.18；37.48；37.90；39.48である。
【００３９】
いくらかの態様では、本発明は式（III）
【化６】
2015163619.tif 000007
〔式中、Xがあらゆる適切なカウンターイオンである。〕の化合物の結晶に関するものである。
【００４０】
いくらかの態様では、Xは、ブロミド、クロリド、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、トシル酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれるカウンターイオンである（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照されたい。）。いくらかの態様では、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００４１】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）例えばBioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88又は米国特許出願第2005-0256324に従い、式（IV）の化合物（式中、PGは、適切な保護基（例えば、Boc 又はCbz）である）を調製するステップ、
【化７】
2015163619.tif 000008
（ii）式（IV）の化合物を有機溶媒に溶解するステップ、（iii）適切な酸を加えるステップ、（iv）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び（v）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（III）の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００４２】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）例えばBioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88又は米国特許出願第2005-0256324に従い、式（IV）の化合物（式中、PGは、適切な保護基（例えば、Boc 又はCbz）である）を調製するステップ、
【化８】
2015163619.tif 000009
（ii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び（iii）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法による、前記の結晶を単離するステップの一つ以上を含む、
式（III）の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００４３】
いくらかの態様では、前記の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれる。好ましくは、前記の酸はトリフルオロ酢酸である。
【００４４】
いくらかの態様では、Xは、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、トシル酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれるカウンターイオンである（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照されたい。）。いくらかの態様では、Xは、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
いくらかの態様では、式（IV）の化合物を、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれる有機溶媒に溶解してもよい。いくらかの態様では、前記の有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル又はあらゆるそれらの組み合わせから選ばれ、好ましくはジクロロメタン及びMTBE か又は酢酸エチル及びMTBEのいずれかである。
【００４６】
いくらかの態様では、前記の溶液を過飽和にするステップは、例えばヘキサン、ヘプタン又は前記の有機溶媒と混合することができるもう一つの液体のような非溶媒を添加するステップ、前記の溶液を冷却するステップ、前記の溶液の体積を減らすステップ、又はそれらのあらゆる組み合わせを含む。いくらかの態様では、前記の溶液を過飽和にするステップは、非溶媒を添加するステップ、前記の溶液を周囲温度以下に冷却するステップ、及び例えば前記の溶液から溶媒を蒸発させることより前記の溶液の体積を減らすステップを含む。いくらかの態様では、前記の非溶媒は前記のヘキサン又はヘプタンであり、好ましくはヘプタンである。
【００４７】
いくらかの態様では、前記の結晶を洗浄するステップは、非溶媒、酢酸エチル、ジクロロメタン又はそれらの組み合わせから選ばれる組み合わせで洗浄するステップを含む。好ましくは前記の結晶は、非溶媒、好ましくはヘプタンにより洗浄される。
【００４８】
いくらかの態様では、式（III）の化合物の結晶のDSCは、例えば図9に示されるように前記の結晶形の溶解及び分解から生ずる、約137℃における最大吸熱を有する。
【００４９】
いくらかの態様では、式（III）の化合物の結晶のX−線粉末パターンは、図10に示すように(θ-2θ°)：8.84；15.18；15.32；16.20；16.82；17.66；18.26；19.10；21.20；22.58；23.06；23.52；25.32；26.58；28.60；30.08；30.48；30.84；32.20；36.14；37.12である。
【００５０】
いくらかの態様では、式（III）の化合物の結晶は溶媒和されていない（例えば、前記の結晶格子は溶媒分子を含んでいない。）。いくらかの代わりの態様では、式（III）の化合物の結晶は溶媒和されている。
【００５１】
いくらかの態様では、本発明は、
（i）式（IV）の化合物（PGは適切な保護基（例えばBoc又はCbzである。）を第一の有機溶媒に溶解するステップ、
【化９】
2015163619.tif 000010
（ii）適切な酸を加えるステップ、
（iii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、
（iv）前記の結晶を単離して、式（III）の化合物の結晶を提供するステップ、
（v）式（III）の化合物の結晶（Xはあらゆる適切なカウンターイオンである。）を式（V）の化合物と反応させて、式（II）の化合物を提供するステップ
【化１０】
2015163619.tif 000011
【化１１】
2015163619.tif 000012
（vi）式（II）の化合物を第二の有機溶媒に溶解するステップ、
（vii）前記の溶液を過飽和して、結晶を析出させるステップ、及び
（viii）例えば、前記の結晶を濾過することによる、前記の結晶から液体をデカントすることによるか又はあらゆる他の適切な分離法により単離して、式（II）の化合物結晶を提供するステップの一つ以上を含む、
式（II）の化合物の塩の結晶を調製する方法に関するものである。
いくらかの態様では、調製が、結晶化を誘発するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、例えば溶媒又は非溶媒液体により洗浄するステップをさらに含む。いくらかの態様では、調製が、好ましくは例えば真空下のような減圧下で乾燥するステップをさらに含む。
【００５２】
いくらかの態様では、前記の酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれる。好ましくは、前記の酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００５３】
いくらかの態様では、Xは、臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、コハク酸、トシル酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、メシル酸、及び2-ヒドロキシエタンスルホン酸等から選ばれるカウンターイオンである（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照されたい。）。
【００５４】
いくらかの態様では、Xは、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、クロリド及びブロミドから選ばれ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００５５】
いくらかの態様では、前記の第一の有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる。いくらかの態様では、前記の有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、MTBE又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれ、好ましくは、ジクロロメタン及びMTBEか又は酢酸エチル及びMTBEのいずれかである。
【００５６】
いくらかの態様では、前記の第二の有機溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びアセトン、又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる。いくらかの態様では、前記の化合物の無晶質を、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、又はそれらのあらゆる組み合わせから選ばれる有機溶媒に溶解してもよい。いくらかの態様では、前記の有機溶媒又は混合溶媒は水と組み合わせてもよい。
【００５７】
いくらかの態様では、調製は、さらに式（II）又は（III）の何れか一方又は両方の結晶を洗浄するステップを含んでいてもよい。いくらかの態様では、式（II）の化合物の結晶を洗浄するステップは、非溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン又はそれらの組み合わせから選ばれる液体により洗浄するステップを含む。好ましくは、式（II）の化合物の結晶を非溶媒及び前記の有機溶媒の組み合わせで洗浄する。いくらかの態様では、前記の結晶を洗浄するステップは、前記の式（II）の化合物の結晶をメタノール及び水により洗浄するステップを含む。いくらかの態様では、前記の式（III）の化合物の結晶を洗浄するステップは、非溶媒、酢酸エチル、ジクロロメタン又はそれらの組み合わせにより洗浄するステップを含む。好ましくは、前記の式（III）の化合物の結晶を非溶媒、好ましくはヘプタンにより洗浄する。
【００５８】
いくらかの態様では、調製は、好ましくは例えば真空下のような減圧下で式（II）又は（III）の何れか一方又は両方の結晶を乾燥するステップをさらに含む。
【００５９】
いくらかの態様では、本発明は、式（I）又は（II）の化合物の結晶及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物に関するものである。いくらかの態様では、前記の薬学的組成物は、錠剤、カプセル及び注射剤から選ばれる。
【００６０】
本発明は、例えば前記の式（III）及び（IV）のようなエポキシケトンを調製する方法に関するものである。それゆえ、もう一つのの態様では、本発明は、スキーム（I）
【化１２】
2015163619.tif 000013
〔式中、R1が、それ自体は任意に置換され、好ましくは保護基、最も好ましくは電子吸引性保護基であってもよい、保護基又はさらなるアミノ酸鎖から選ばれ、
R2が、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、及び
R3が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、及び
前記の方法が、エポキシ化条件、
好ましくは、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP、DMA、THF及びニトロメタンから選ばれる共溶媒の存在下における次亜塩素酸ナトリウム水溶液（漂白剤）又は次亜塩素酸カルシウム水溶液における、立体選択的エポキシ化ステップを含む。〕に従いアミノ酸ケトエポキシドを調製する方法を提供する。
【００６１】
いくらかの態様では、前記共溶媒は、NMP及びピリジンから選ばれ、好ましくはピリジンである。
【００６２】
いくらかの態様では、前記のエポキシ化は、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP、DMA、THF及びニトロメタンから選ばれる、好ましくはNMP又はピリジンである、より好ましくはピリジンである共溶媒の存在下で次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用して実施される。いくらかの態様では、前記のエポキシ化は、10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用して実施される。いくらかの態様では、前記のエポキシ化は、ピリジンの存在下で10％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を使用して実施される。いくらかの態様では、前記のエポキシ化は、NMPの存在下で次亜塩素酸カルシウム水溶液を使用して実施される。
【００６３】
いくらかの態様では、R1は、それ自体置換されていてもよい、保護基又は更なるアミノ酸鎖から選ばれる。いくらかの態様では、R1は、保護基、好ましくは電子吸引性保護基である。
【００６４】
いくらかの態様では、R1は、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（Bz）、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Fmoc）、トリクロロエトキシカルボニル（Troc）、及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）から選ばれる。いくらかの態様では、R1は、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（Bz）、トリクロロエトキシカルボニル（Troc）及びベンジルオキシカルボニル（Cbz）から選ばれ、好ましくはCbz又はBocである。いくらかの好ましい態様では、R1はBocである。
【００６５】
いくらかの態様では、R3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる。いくらかの好ましい態様では、R3はC1-6アルキルであり、好ましくはイソブチルである。いくらかの好ましい態様では、R3はC1-6アラルキルであり、好ましくはフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル又は２−フェニルエチルである。
【００６６】
いくらかの態様では、前記の立体選択的エポキシ化は、10％未満、5％未満、2％未満又はちょうど1％未満であるような、R3が結合する炭素の著しいエピメリ化を生じない条件下で実施される。いくらかの態様では、前記の立体選択的エポキシ化は、前記の生成物が約90％超、約95％超、約98％超又はちょうど99％超であるような、ジアステレオマー純度で実施される。
【００６７】
いくらかの態様では、前記のエポキシ化は、約-15℃から約-10℃までの範囲、約-10℃から約5℃までの範囲、又はちょうど約-5℃から約0℃までの範囲の温度で実施される。
【００６８】
いくらかの態様では、スキームIにおける前記の化合物は、以下の立体構造を有している。
【化１３】
2015163619.tif 000014
【００６９】
いくらかの態様では、前記の立体選択的エポキシ化は、前記の生成物が約90％超、約95％超、約98％超又はちょうど99％超であるような、ジアステレオマー純度で実施される。
【００７０】
例えばベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基のような様々なN-保護基、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDC）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（HATU）、カルボニルジイミダゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一塩酸塩（HOBT）のような様々なカップリング試薬の使用、及び例えばトリフルオロ酢酸（TFA）、HCl−ジオキサン、有機溶媒（例えばメタノール又は酢酸エチル）中におけるPd/C上での加水素分解、トリ（トリフルオロアセトキシ）ボラン及び臭化シアンのような様々な脱離条件、及び中間体の単離及び精製を伴う溶液における反応は、ペプチド合成において知られ、そして前記の化合物の調製に同じように適用される（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999）。
【００７１】
いくらかの態様では、前記のアミノ酸ケト−エポキシドは、さらに、もし適用可能ならば前記のアミンの脱保護及びアミノ酸鎖とカップリングにより変化させてもよい。前記のフラグメントをカップリングする方法は、本技術分野でよく知られている（Elofsson, M., et al. (1999) Chemistry & Biology, 6:811-822; Elofsson, M., et al (1999) Chemistry & Biology, 6:811-822）。好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖は、１個乃至３個のアミノ酸を含む。
【００７２】
いくらかの態様では、前記のアミノ酸鎖は、式（VI）
【化１４】
2015163619.tif 000015
〔式中、各Aが、独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであり、
Aが、任意にＺの存在に隣接する場合には共有結合であり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはLが存在しないか又はC=Oであり、
Mが存在しないか又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはQが存在しないか、O又はNHであり、最も好ましくはQが存在しないか、又はOであり、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないか、又はO、NH、N-C1-6アルキル、S、SO、SO2、CHOR17及びCHCO2R17から選ばれ、
各Zが、独立してO、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、任意にAの存在に隣接する場合には共有結合であり、
R5、R6及びR7の各々が、任意にアミド、アミン、カルボン酸（又はその塩）、エステル（C1-6アルキルエステル及びC1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む）、チオール又はチオエーテル置換基により置換された、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから独立して選択され、
R9がN(R10)LQR11であり、
R10、R12及びR13が、独立して水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはR10が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、R12及びR13が、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R15ZAZ-C1-8アルキル-、R18Z-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R15ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R17)2N-C1-12アルキル-、(R17)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-、及びR18SO2NHから選ばれ、好ましくは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R15ZA-C1-8アルキル-、R18Z-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R15ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R17)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-、及びR18SO2NHから選ばれ、ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外であり、又は
R10及びR11が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-Aを表し、それでもって環を形成し、好ましくは、C1-2アルキル-Y-C1-2アルキル、C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキル、A-C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキル、A-C1-3アルキル-A、又はC1-4アルキル-Aを表し、ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外であり、
R15及びR16が、独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR15及びR16が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R17が、独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、
R18が、独立して水素、OH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
但し、配列ZAZが存在する場合には、前記の配列の少なとも一つのメンバーが共有結合以外でなければならない。〕の構造又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００７３】
いくらかの態様では、R5、R6及びR7が、C1-6アルキル又はC1-6アラルキルから選ばれる。好ましい態様では、R6がC1-6アルキルであり、かつR5及びR7がC1-6アラルキルである。最も好ましい態様では、R6がイソブチルであり、R5が2-フェニルエチルであり、かつR7がフェニルメチルである。
【００７４】
いくらかの態様では、L及びQが存在しないであり、かつR11がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R10がC1-6アルキルであり、かつR11が、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選ばれる。
【００７５】
他の態様では、LがSO2であり、Qが存在しないであり、かつR11が、C1-6アルキル又はアリールから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R11が、メチル及びフェニルから選ばれる。
【００７６】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、かつR11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R15ZA-C1-8アルキル-, R18Z-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、 (R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R15ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R17)2N-C1-8アルキル-、(R17)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R18SO2C1-8アルキル-及びR18SO2NH-から選ばれ、
ここにおいて、Z及びAの各々が存在する場合には、独立して共有結合以外である。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がHである。
【００７７】
いくらかの態様では、R10がC1-6アルキルであり、R11がC1-6alkylであり、Qが存在しないであり、かつLがC=Oである。いくらかの前記の態様では、R11がエチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル又は2-(メチルスルホニル)エチルである。
【００７８】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がC1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R11が、2-フェニルエチル、フェニルメチル、(4-メトキシファニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル及び(4-フルオロフェニル)メチルから選ばれる。
【００７９】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、R10 がC1-6アルキルであり、かつR11がアリールである。いくらかの前記の態様では、R11が置換されたか又は置換されていないフェニルである。
【００８０】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないか又はOであり、n が0又は1であり、かつR11が-(CH2)nカルボシクリルである。いくらかの前記の態様では、R11がシクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【００８１】
いくらかの態様では、L及びAがC=Oであり、Qが存在せず、nが１から８の整数（好ましくは１）であり、かつR11が、R15ZA-C1-8アルキル-、R18Z-C1-8アルキル-、R15ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-及びヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-から選ばれる。ここにおいて、各Aが存在する場合に独立して共有結合である。いくらかの前記の態様では、R7がヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-であり、ヘテロシクリルが置換されたか又は置換されていないオキソジオキソレニル又はN(R12)(R13)であり、R12及びR13が一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキルであり、好ましくはC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルであり、それでもって環を形成する。
【００８２】
いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、nが１から８の整数であり、かつR11が(R15O)(R16O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R17)2NC1-8アルキル、(R17)3N+(CH2)n-及びヘテロシクリル-M-である。いくらかの前記の態様では、R11が-C1-8アルキルN(R17)2又は-C1-8アルキルN+(R17)3であり、ここにおいてR17がC1-6アルキルである。いくらかの他の前記の態様では、R11がヘテロシクリルM-であり、ここにおいてヘテロシクリルがモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選ばれる。
【００８３】
いくらかのの態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR11が、C1-6アルキル、シクロアルキル-M、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。他の態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6アルキルであり、ここにおいてC1-6アルキルが、メチル、エチル及びイソプロピルから選ばれる。更なる態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6アラルキルであり、ここにおいてC1-6アラルキルが、フェニルメチルである。他の態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6ヘテロアラルキルであり、ここにおいてC1-6ヘテロアラルキルが、(4-ピリジル)メチルである。
【００８４】
いくらかの態様では、Lが存在しないか又はC=Oであり、かつR10及びR11が、一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZA-C1-6アルキル又はC1-6アルキル-Aであり、ここにおいて各Z及びAが存在する場合、独立して共有結合以外であり、それでもって環を形成する。いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Q及びYが存在せず、かつR10及びR11が、一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びQ が存在せず、かつR10及びR11が、一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、YがNH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、かつR10及びR11が、一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Y が存在しないであり、かつR10及びR11が、一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が、一緒になってC1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が、一緒になってC2-3アルキル-Aである。
【００８５】
いくらかの態様では、前記のアミノ酸鎖は、式（VII）
【化１５】
2015163619.tif 000016
〔式中、各Aが、独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであるか、又は
Aが、任意にZの存在に隣接する場合共有結合であり、
各Bが、独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであり、
Dが存在しないか、又はC1-8アルキルであり、
Gが、O、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
Kが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはKが存在しないか、又はC=Oであり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはLが存在しないか、又はC=Oであり、
Mが存在しないか、又はC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはQが存在しないか、又はO、NHであり、最も好ましくはQが存在しないであり、
XがCOOHか又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
各Vが、独立して存在しないか又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはVが存在しないであり、
Wが存在しないか又は独立してO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであり、
Yが存在しないか又はO、NH、N-C1-6アルキル、S、SO、SO2、CHOR17及びCHCO2R17から選ばれ、
各Zが、独立してO、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、Aの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
R5、R6及びR7の各々が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、C1-6アラルキル及びR16DVKOC1-3アルキル-から選ばれ、ここにおいてR5及びR7の少なくとも一つがR16DVKOC1-3アルキル-であり、
R9がN(R10)LQR11であり、
R10が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素及びC1-6アルキルであり、
R11が、任意にハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、C1-5アルキルにより置換された、更なるアミノ酸鎖、水素、保護基、アリール又はヘテロアリールであるか、又は
R11が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロアラルキル、R12ZAZ-C1-8アルキル-、R15ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R12ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R14)2N-C1-8アルキル-、(R14)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R15SO2C1-8アルキル-及びR15SO2NHであるか、又は
R10及びR11が、一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-ZAZであり、
R12 及びR13が、独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、 C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン、及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR12及びR13が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R14が、独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、
各R15が、独立して、水素、OR14、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R16が、水素、(R17O)(R18O)P(=O)W-、R17GB-、ヘテロシクリル-、(R19)2N-、(R19)3N+-、R19SO2GBG-及びR17GBC1-8アルキル-から選ばれ、前記のC1-8アルキル部分が、任意にOH、 C1-8アルキルW(任意にハロゲン、好ましくはフッ素で置換される)、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アラルキルで置換され、好ましくは少なくとも一つのR16の存在が水素以外であり、
R17及びR18が、独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、 C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR17 及びR18が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、及び
各R19が、独立して、水素、OR14、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、及び
D、G、V、K及びWが、O-O結合、 N-O結合、S-N結合又はS-O結合を除くようにして選ばれる。〕の構造を有する。
【００８６】
いくらかの態様では、R5、R6及びR7の各々が、独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、C1-6アラルキル及びR16DVKOC1-3アルキル-から選ばれ、ここにおいて、R5、R6及びR7の少なくとも一つはR16DVKOC1-3アルキル-である。好ましい態様では、R5及びR7の一方がC1-6アルキルであり、前記の他方がR16DVKOC1-3アルキル-であり、かつR6が独立してC1-6アルキルである。最も好ましい態様では、R5及びR7の一方が2-フェニルエチル又はフェニルメチルであり、前記の他方がR16DVKOCH2-であり、かつR6がイソブチルである。
【００８７】
いくらかの態様では、各R15が、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。
【００８８】
いくらかの態様では、各R19が、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。
【００８９】
いくらかの態様では、L及びQが存在しないであり、かつR11が、更なるアミノ酸鎖、C1-6アシル、保護基、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルである。いくらかの前記の態様では、R10がC1-6アルキルであり、かつR11が、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選ばれる。
【００９０】
他の態様では、LがSO2であり、Qが存在しないであり、R11がC1-6アルキル及びアリールから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R11がメチル及びフェニルから選ばれる。
【００９１】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、かつR11がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、アリール、 C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、 R12ZA-C1-8アルキル-、R15Z-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R12ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R14)2N-C1-8アルキル-、(R14)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R15SO2C1-8アルキル-及びR15SO2NH-から選ばれる。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がHである。
【００９２】
いくらかの態様では、R10がC1-6アルキルであり、R11がC1-6アルキルであり、Qが存在しないであり、かつLがC=Oである。いくらかの前記の態様では、R11がエチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル又は2-(メチルスルホニル)エチルである。
【００９３】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11がC1-6アルキルである。いくらかの前記の態様では、R11が2-フェニルエチル、フェニルメチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル及び(4-フルオロフェニル)メチルから選ばれる。
【００９４】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、R10がC1-6アルキル、かつR11がアリールである。いくらかの前記の態様では、R11が置換されたか又は置換されていないフェニルである。
【００９５】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11が-(CH2)nカルボシクリルである。いくらかの態様では、R11がシクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【００９６】
いくらかの態様では、L及びAがC=Oであり、Qが存在しないであり、ZがOであり、かつR11がR12ZA-C1-8アルキル-、R15Z-C1-8アルキル-、R12ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-及びヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-である。いくらかの前記の態様では、R11がヘテロシクリルMZAZ-C1-8alkyl-である。ここにおいてヘテロシクリルが、置換されたか又は置換されていないオキソジオキソレニル、又はR20及びR21が一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルであり、それでもって環を形成するN(R20)(R21)である。
【００９７】
いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR11が、(R12O)(R13O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R14)2NC1-8アルキル、(R14)3N+(CH2)n-及びヘテロシクリル-M-から選ばれる。いくらかの前記の態様では、R11が-C1-8アルキルN(R14)2 又は-C1-8アルキルN+(R14)3である。ここにおいて、R14がC1-6アルキルである。いくらかの前記の態様では、R11がヘテロシクリルM-である。ここにおいて、ヘテロシクリルがモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選ばれる。
【００９８】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR11が、C1-6アルキル、シクロアルキル-M, C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6アルキルである。ここにおいて、C1-6アルキルが、メチル、エチル及びイソプロピルから選ばれる。さらなる態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6アラルキルである。ここにおいて、アラルキルがフェニルメチルである。他の態様では、LがC=Oであり、R10がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR11がC1-6ヘテロアラルキルである。ここにおいて、ヘテロアラルキルが(4-ピリジル)メチルである。
【００９９】
いくらかの態様では、Lが存在しないであるか又はC=Oであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZA-C1-6アルキル又はC1-6アルキル-Aであり、それでもって環を形成する。いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Q及びYが存在しないであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。いくらかの好ましい態様では、L及びQが存在しないであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、YがNH及びN-C1-6アルキルであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Yが存在しないであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。
【０１００】
もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が一緒になってC1-2アルキル-Y-C1-2アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR10及びR11が一緒になってC2-3アルキル-Aである。
【０１０１】
いくらかの態様では、R16が(R17O)(R18O)P(=O)W-である。いくらかの前記の態様では、D、V、K及びWが存在しないである。他の前記の態様では、V及びKが存在しないであり、DがC1-8アルキルであり、かつWがOである。更なる他の前記の態様では、DがC1-8アルキルであり、KがC=Oであり、かつV及びWがOである。
【０１０２】
いくらかの態様では、R16がR17GB-である。好ましい態様ではBがC=Oであり、GがOであり、DがC1-8アルキルであり、VがOであり、かつKがC=Oである。
【０１０３】
いくらかの態様では、R16がヘテロシクリル-である。好ましい前記の態様では、DがC1-8アルキルである。いくらかの前記の態様では、VがOであり、KがC=Oであり、かつヘテロシクリルがオキソジオキソレニルである。他の前記の態様では、Vが存在しないであり、Kが存在しないであるか又はC=Oであり、かつヘテロシクリルがである。ここにおいてR20及びR21が一緒になってJ-T-J, J-WB-J又はB-J-T-Jであり、Tが存在しないか、又はO、NR17、S、SO、SO2、CHOR19、CHCO2R17、C=O、CF2及びCHFから選ばれ、かつJが存在しないか、又はC1-3アルキルである。
【０１０４】
いくらかの態様では、R16が(R19)2N-又は(R19)3N+-であり、かつ好ましくはVが存在しないである。好ましい前記の態様では、DがC1-8アルキルであり、かつKが存在しないか又はC=Oである。いくらかの態様では、Vが存在しないであり、R16が(R19)2N-であり、Dが存在しないであり、かつKが存在しないであるか又はC=Oであり、好ましくはKがC=Oである。いくらかの態様では、R16がR19SO2GBG-である。好ましい前記の態様では、BがC=Oであり、D、V及びKが存在しないかであり、かつGがNH又はNC1-6アルキルである。
【０１０５】
いくらかの態様では、R16がR17GBC1-8アルキル-である。好ましい態様では、BがC=Oであり、GがOであり、かつ前記のC1-8アルキル部分が、OH、C1-8アルキル（ハロゲン、好ましくはフッ素で任意に置換された）、C1-8アルキルW、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びC1-6アラルキルで任意に置換されている。いくらかの前記の態様では、前記のC1-8アルキル部分が置換されていないか、モノ置換か、又は二置換のC1アルキルである。
【０１０６】
いくらかの態様では、前記のアミノ酸鎖は、式(VIII)又は(IX) 
【化１６】
2015163619.tif 000017
〔式中、各Arが、独立して任意に1から4個の置換基された、芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2又はC=Oであり、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClである。
Yが存在しないか、又はC=O及びSO2から選ばれる。
Zが存在しないか、又はC1-6アルキルであり、
R5 及びR6の各々が独立してC1-6アルキル、 C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルであり、ここにおいて、各基が、一つ以上のアミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル (C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む。)、チオール又はチオールエーテル置換基により任意に置換され、
R9がN(R10)L-Z-R11であり、
R10が水素、OH、C1-6アラルキル-Y-及びC1-6アルキル-Y-から選ばれ、好ましくは水素であり、
R11が水素、OR12、C1-6アルケニル、Ar-Y-、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選ばれ、及び
R12が水素、C1-6アルキル及び C1-6アラルキルから選ばれる。〕の構造又はその薬学的に受容される塩を有する。
【０１０７】
いくらかの態様では、LがC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2又はC=Oである。
【０１０８】
いくらかの態様では、R10が水素、OH、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１０９】
いくらかの態様では、R11が水素、C1-6アルケニル、Ar-Y-、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選ばれる。
【０１１０】
いくらかの態様では、R5及びR6の各々が独立して、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる。好ましい前記の態様では、R5がC1-6アルキルであり、かつR6がC1-6アラルキルである。好ましい前記の態様では、R5がイソブチルであり、かつR6がフェニルメチルである。
【０１１１】
いくらかの態様では、R10が水素であり、LがC=O又はSO2であり、R11がAr-Y-であり、かつ各Arが、独立してフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。いくらかの前記の態様では、ArがAr-Q-により置換されていてもよい。ここにおいて、Qが、直接結合、-O-及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、ZがC1-6アルキルである場合、Zが好ましくはAr、好ましくはフェニルで置換されていてもよい。
【０１１２】
いくらかの態様では、R10が水素であり、Zが存在しないであり、LがC=O又はSO2であり、かつR11がAr-Y 及びヘテロシクリルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、ヘテロシクリルがクロモニル、クロマニル、モルホニル及びピペリジニルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、Arが、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。
【０１１３】
いくらかの態様では、R10が水素であり、LがC=O又はSO2であり、Zが存在しないであり、かつR11がC1-6アルケニルである。ここにおいて、C1-6アルケニルが置換されたビニル基であり、前記の置換基が、好ましくはアリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは１個乃至４個の置換基により任意に置換されたフェニル基である。
【０１１４】
いくらかの態様では、R12が水素及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、R12が水素及びメチルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、R12が水素である。
【０１１５】
いくらかの好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖は、式（X）
【化１７】
2015163619.tif 000018
〔式中、XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
R5、R6及びR7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルであり、ここにおいて、各基が、アミド、アミン、カルボン酸又はその薬学的に受容される塩、、カルボン酸エステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により任意に置換され、好ましくは、R6がC1-6アルキルであり、かつR5及びR7がC1-6アラルキルであり、最も好ましくは、R6がイソブチルであり、R5が2-フェニルエチルであり、かつR7がフェニルメチルであり、
R9が、さらにアミノ酸鎖、水素、C1-6アシル、保護基、アリール又はヘテロアリールであり、ここにおいて置換基がハロゲン、カルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール及びC1-5アルキル含み、好ましくはR9がC1-6アシルであり、最も好ましくはR9がアセチルである。〕の構造を有する。
【０１１６】
いくらかの好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖が、式（XI）の構造又はその薬学的に受容される塩を有する。
【化１８】
2015163619.tif 000019
〔式中、Lが存在しないであるか又は−CO2 or −C(=S)Oから選ばれ、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
YがNH、N-アルキル、O又はC(R9)2であり、好ましくはN-アルキル、O又はC(R9)2であり、
ZがO又はC(R9)2であり、好ましくはC(R9)2であり、
R1、R2及びR3が独立して、水素及び式（XII）の基から選ばれ、好ましくはR1、R2及びR3のすべてが同一であり、より好ましくはR1、R2及びR3のすべてが水素であり、
【化１９】
2015163619.tif 000020
各R5、R6、R7及びR9が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルであり、ここにおいて、各基が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸又はその薬学的に受容される塩、カルボン酸エステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により、任意に置換されており、
好ましくはR5、R6、R7及びR9が独立して、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルであり、かつ各R9が水素であり、
より好ましくはR5がC1-6アルキルであり、R6及びR7が独立してC1-6アラルキルであり、かつR9が水素であり、
R10及びR11が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR10及びR11が一緒になって３員乃至６員の炭素環又は複素環を形成し、
R12及びR13が独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれるか、又はR12及びR13が一緒になってC1-6アルキルを表し、それでもって環を形成し、
mが０乃至２の整数であり、及び
nが０乃至２の整数であり、好ましくは０又は１である。〕
【０１１７】
いくらかの態様では、XがOであり、かつR1、R2及びR3のすべてが同一であり、好ましくはR1、R2及びR3のすべてが水素である。いくらかの前記の態様では、R5、R6及びR7が独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、より好ましくはR6がC1-6アルキルであり、かつR5及びR7が独立してC1-6アラルキルである。
【０１１８】
いくらかの好ましい態様では、R1、R2及びR3のすべてが水素であり、R6及びR8の両者がイソブチルであり、R5がフェニルエチルであり、かつR7がフェニルメチルである。
【０１１９】
いくらかの態様では、R5、R6及びR7が独立してC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれる。ここにおいて、各基が、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸又はその薬学的に受容される塩、カルボン酸エステル、チオール及びチオエーテルから選ばれる基により、任意に置換される。いくらかの態様では、R5及びR7の少なくとも一つが、アルキル、より好ましくはパーハロアルキルにより置換されたC1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R7が、トリフルオロメチルで置換されたC1-6アラルキルである。いくらかの態様では、Yが、N-アルキル、O及びCH2から選ばれる。いくらかの前記の態様では、ZがCH2であり、かつm及びnの両者が0である。いくらかの代わりの前記の態様では、ZがCH2であり、mが0であり、かつnが2又は3である。さらなるもう一つの代わりの前記の態様では、ZがOであり、mが1であり、かつnが2である。
【０１２０】
いくらかの好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖は式（XIII）
【化２０】
2015163619.tif 000021
〔式中、各Arが独立して、任意に1個乃至4個の置換された、芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、
各Aが独立してC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであり、又は
AがZの存在に隣接する場合には、任意に共有結合であり、
Bが存在しないであるか又はN(R9)R10であり、好ましくは存在しないであり、
Lが存在しないであるか又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2及びC=Oであり、
Mが存在しないであるか又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないであるか又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
XがCOOHであるか又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又は CON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないであるか又はC=O及びSO2から選ばれ、
各Zが独立して、O、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが Aの存在に隣接する場合には、任意に共有結合であり、
R1がH、-C1-6アルキル-B、 C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれ、
R2がC1-6アラルキル、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R4がN(R5)L-Q-R6であり、
R5が水素、OH、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは 水素であり、
R6が水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、アリール-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、 (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、 (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、 (R13)2N-C1-12アルキル-、 (R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NHであり、好ましくはN-キャッピング基であり、より好ましくはt-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであるか、又は
R5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ又は C1-6アルキル-Aであり、それでもって環を形成し、
R7が水素、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R9が水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
R10がN-末端保護基であり、
R11及びR12が独立して水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれるか、又はR11及びR12が一緒になって、C1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R13が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
各R13が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
但し、配列ZAZのあらゆる存在に関して、前記の配列が共有結合以外でなければならない。〕の構造を有する。
【０１２１】
いくらかの態様では、R1が、−C1-6アルキル-B及びC1-6アラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R1が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸 (又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキル及びアリールエステルを含む。)、チオール、又はチオエーテルから選ばれる一つ以上の置換基で置換される。いくらかの好ましい前記の態様では、R1が、カルボン酸及びエステルから選ばれる一つ以上の置換基で置換される。いくらかの態様では、R1が、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル及びベンジルから選ばれる。いくらかの態様では、R1が、-C1-6アルキル-B及びC1-6アラルキルである。いくらかの好ましい前記の態様では、Bが存在しないである。
【０１２２】
いくらかの態様では、R2がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R2がC1-6アルキル-フェニル、C1-6アルキルインドリル、C1-6アルキル-チエニル、C1-6アルキル-チアゾリル及びC1-6アルキル-イソチアゾリルから選ばれる。ここにおいて、前記のアルキル部分が６個、５個、４個、３個、２個又は１個の炭素原子を含んでもよく、好ましくは１個又は２個である。いくらかの前記の態様では、R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸 （又はその塩）、エステル（C1-6アルキルエステル、C1-5アルキル及びアリールエステルを含む。）、チオール又はチオエーテルから選ばれる一つ以上の置換基で置換される。いくらかの前記の態様では、R2が、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノから選ばれる置換基で置換される。いくらかの前記の態様では、R2が、C1-6アルキル-フェニル及びC1-6アルキル-インドリルから選ばれる。
いくらかの好ましい前記の態様では、R2が、
【化２１】
2015163619.tif 000022
〔式中、Dが、H、OMe、OBut、OH、CN、CF3及びCH3から選ばれる。〕から選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、Dが、H、OMe、OH、CN、CF3及びCH3から選ばれる。
【０１２３】
いくらかの好ましい前記の態様では、Dが６員環に結合している場合、Dが、結合位置から４位の位置に結合するが、好ましくはピリジン環の窒素原子が前記の環の４位に存在する場合は除く。
【０１２４】
いくらかの態様では、R5が水素であり、LがC=O 又は SO2であり、R6がAr-Y-であり、かつ各Arが独立して、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。いくらかの前記の態様では、Arが、Ar-E-で置換されていてもよい。ここにおいて、Eが、直接結合、-O-及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、QがC1-6アルキルである場合、Qが、好ましくはAr、例えばフェニルにより置換されていてもよい。
【０１２５】
いくらかの態様では、R5が水素であり、Qが存在しないかであり、LがC=O又はSO2であり、かつR6が、Ar-Y及びヘテロシクリルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、ヘテロシクリルが、クロモニル、クロマニル、モルホリノ及びピペリジニルから選ばれる。いくらかの他の好ましい前記の態様では、Arが、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。
【０１２６】
いくらかの態様では、R5が水素であり、LがC=O又はSO2であり、Qが存在しないかであり、かつR6がC1-6アルケニルである。ここにおいて、C1-6アルケニルが置換されたビニル基であり、前記の置換基が、好ましくはアリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは１個乃至４個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
【０１２７】
いくらかの態様では、L及びQが存在しないであり、かつR6が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R5がC1-6アルキルであり、かつR6が、ブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選ばれる。
【０１２８】
他の態様では、LがSO2であり、Qが存在しないであり、かつR6が、C1-6アルキル及びアリールから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が、メチル及びフェニルから選ばれる。
【０１２９】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、かつR6が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、 C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14 Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、 R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NH-から選ばれる。ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外である。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6がHである。
【０１３０】
いくらかの態様では、R5がC1-6アルキルであり、R6がC1-6アルキルであり、かつLがC=Oである。いくらかの前記の態様では、R6がエチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2-(メチルスルホニル)エチルである。
【０１３１】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6がアラルキルである。いくらかの前記の態様では、R6が、2-フェニルエチル、フェニルメチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル及び(4-フルオロフェニル)メチルから選ばれる。
【０１３２】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、R5がC1-6アルキルであり、かつR6がアリールである。いくらかの前記の態様では、R6が置換されたか又は置換されていないフェニルである。
【０１３３】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6が、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンから選ばれるヘテロアリールである。いくらかの代わりの前記の態様では、R6が、ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル及びピリミジニルメチルから選ばれるC1-6ヘテロアラルキルである。
【０１３４】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないか又はOであり、R6がカルボシクリルM-であり、かつMがC0-1アルキルである。いくらかの前記の態様では、R6がシクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【０１３５】
いくらかの態様では、L及びAがC=Oであり、Qが存在しないであり、ZがOであり、MがC1-8アルキル、好ましくはメチレンであり、かつR6が、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、及びヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-から選ばれる。ここにおいて、Aの各存在が独立して共有結合以外である。いくらかの前記の態様では、R6が、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-であり、ヘテロシクリルが置換されたか又は置換されていないオキソジオキソレニル又はN(R16)(R17)である。ここにおいて、R16及びR17が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルであり、それでもって環を形成する。
【０１３６】
いくらかの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、Qが存在しないであり、MがC1-8アルキルであり、かつR6が、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2NC1-8アルキル、(R13)3N+C1-8アルキル-及びヘテロシクリル-M-から選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が(R13)2NC1-8アルキル又は(R13)3N+C1-8アルキル-である。ここにおいて、R13がC1-6アルキルである。いくらかの他の前記の態様では、R6がヘテロシクリルM-である。ここにおいて、ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選ばれる。
【０１３７】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR6が、C1-6アルキル、シクロアルキル-M、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。他の態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR6が、C1-6アルキルである。ここにおいて、C1-6アルキルが、メチル、エチル及びイソプロピルから選ばれる。更なる態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR6が、C1-6アラルキルである。ここにおいて、アラルキルがフェニルメチルである。他の態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、Qが、O及びNHから選ばれ、かつR6が、C1-6ヘテロアラルキルである。ここにおいて、ヘテロアラルキルが(4-ピリジル)メチルである。
【０１３８】
いくらかの態様では、Lが存在しないであるか又はC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZA-C1-6アルキル又はC1-6アルキル-Aである。ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して、共有結合以外であり、それでもって環を形成する。いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Q及びYが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びQが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、Yが、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Yが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-2アルキル-Y-C1-2アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C2-3アルキル-Aである。
【０１３９】
いくらかの態様では、R7が、水素及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、R7が、水素及びメチルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、R7が水素である。
【０１４０】
いくらかの態様では、R2及びR3のそれぞれが独立して、C1-6アラルキルであり、R1が、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれる。ここにおいて、各基が、一つ以上のアミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む。)、チオール又はチオールエーテル置換基により任意に置換される。
【０１４１】
いくらかの好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖は、式(XIV) 
【化２２】
2015163619.tif 000023
〔式中、各Arが独立して、１個乃至４個の置換基により任意に置換された、芳香族基又はへテロ芳香族基であり、
各Aが独立して、C=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはC=Oであるか、又は
Aが、Zの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはSO2又はC=Oであり、
Mが存在しないか、又はC1-12アルキルであり、好ましくはC1-8アルキルであり、
Qが存在しないか、又はO、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
Yが存在しないか、又はC=O及びSO2から選ばれ、
各Zが独立して、O、S、NH及びN-C1-6アルキルから選ばれ、好ましくはOであるか、又は
Zが、Aの存在に隣接する場合任意に共有結合であり、
R2が、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R4がN(R5)L-Q-R6であり、
R5が、水素、OH、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくは水素であり、
R6が水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、 C1-6アルキニル、アリール-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NHから選ばれ、好ましくはN-キャッピング基であり、より好ましくはt-ブトキシカルボニル又はバンジルオキシカルボニルであるか、又は
R5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ又はC1-6アルキル-Aであって、それでもって環を形成し、
R9が、水素、OH及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくC1-6アルキルであり、及び
R10がN-末端保護基であり、
R15及びR16が独立して、水素、金属カチオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、好ましくは水素、金属カチオン及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR15及びR16が、一緒になってC1-6アルキルであり、それでもって環を形成し、
各R13が独立して、水素及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキルであり、及び
R14が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれ、
R15が、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、 C1-6アルコキシ、 -C(O)OC1-6アルキル、 -C(O)NHC1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれ、好ましくはC1-6アルキル及びC1-6ヒドロキシアルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシメチル及び2-ヒドロキシエチルである。
ただし、配列ZAZのあらゆる存在において、前記の配列の少なくとも一つのメンバーが共有結合以外でなければならない。〕の構造を有する。
【０１４２】
いくらかの態様では、R2が、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの態様では、R2が、C1-6アルキル-フェニル、C1-6アルキル-インドリル、 C1-6アルキル-チエニル、C1-6アルキル-チアゾリル及びC1-6アルキル-イソチアゾリルから選ばれる。ここにおいて、前記のアルキル部分が６個、５個、４個、３個、２個又は１個の炭素原子を含んでいてもよく、好ましくは１個又は２個である。いくらかの前記の態様では、R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸（又はその塩）、エステル（C1-6アルキル及びC1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む）、チオール又はチオエーテルから選ばれる一つ以上の置換基により置換される。いくらかの前記の態様では、R2が、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノから選ばれる置換基により置換されている。いくらかの前記の態様では、R2が、C1-6アルキル-フェニル及びC1-6アルキル-インドリルから選ばれる。
いくらかの好ましい前記の態様では、R2が、
【化２３】
2015163619.tif 000024
〔式中、Dが、H、OMe、OBut、OH、CN、CF3及びCH3から選ばれる。〕から選ばれる。いくらかの態様では、Dが、H、OMe、OH、CN、CF3及びCH3から選ばれる。
【０１４３】
いくらかの好ましい前記の態様では、Dが６員環に結合している場合、Dが、結合位置から４位の位置に結合するが、好ましくはピリジン環の窒素原子が前記の環の４位に存在する場合は除く。
【０１４４】
いくらかの態様では、R5が水素であり、LがC=O又はSO2であり、R6がAr-Y-であり、かつ各Arが独立して、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。いくらかの前記の態様では、Arが、Ar-E-で置換されていてもよい。ここにおいて、Eが、直接結合、-O-及びC1-6アルキルから選ばれる。いくらかの他の前記の態様では、QがC1-6アルキルである場合、Qが、好ましくはAr、例えばフェニルにより置換されていてもよい。
【０１４５】
いくらかの態様では、R5が水素であり、Qが存在しないであり、LがC=O又はSO2であり、かつR6がAr-Y及びヘテロシクリルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、ヘテロシクリルが、クロモニル、クロマニル、モルホリノ及びピペリジニルから選ばれる。いくらかの好ましい前記の態様では、Arが、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル及びピラジル等から選ばれる。
【０１４６】
いくらかの態様では、R5が水素であり、LがC=O又はSO2であり、Qが存在しないであり、かつR6がC1-6アルケニルである。ここにおいて、C1-6アルケニルが置換されたビニル基であり、前記の置換基が、好ましくはアリール基又はヘテロアリール基であり、より好ましくは１個乃至４個の置換基により任意に置換されたフェニル基である。
【０１４７】
いくらかの態様では、L及びQが存在しないであり、かつR6が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R5がC1-6アルキルであり、かつR6がブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選ばれる。
【０１４８】
他の態様では、LがSO2であり、Qが存在しないであり、かつR6がC1-6アルキル及びアリールから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が、メチル及びフェニルから選ばれる。
【０１４９】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、かつR6が、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、 (R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-及びR14SO2NH-から選ばれる。ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して共有結合以外である。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6がHである。
【０１５０】
いくらかの態様では、R5がC1-6アルキルであり、R6がC1-6アルキルであり、Qが存在しないであり、かつLがC=Oである。いくらかの前記の態様では、R6がエチル、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル又は2-(メチルスルホニル)エチルである。
【０１５１】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6がC1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R6が2-フェニルエチルl、フェニルメチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル及び(4-フルオロフェニル)メチルから選ばれる。
【０１５２】
他の態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、R5がC1-6アルキルであり、かつR6がアリールである。いくらかの前記の態様では、R6が置換されたか又は置換されていないフェニルである。
【０１５３】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、かつR6が、ヘテロアリール及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンから選ばれるヘテロアリールである。いくらかの代わりの前記の態様では、R6が、ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル及びピリミジニルメチルから選ばれるC1-6ヘテロアラルキルである。
【０１５４】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないか又はOであり、かつR6がカルボシクリルM-である。ここにおいて、MがC0-1アルキルである。いくらかの前記の態様では、R11がシクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【０１５５】
いくらかの態様では、L及びAがC=Oであり、Qが存在しないであり、ZがOであり、MがC1-8アルキル、好ましくはメチレンであり、かつR6が、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-及びヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-から選ばれる。ここにおいて、Aの各存在が独立して共有結合以外である。いくらかの前記の態様では、R6が、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-である。ここにおいて、ヘテロシクリルが置換されたか又は置換されていないオキソジオキソレニル又はN(R16)(R17)である。ここにおいて、R16及びR17が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル-Y-C1-3アルキルであり、それでもって環を形成する。
【０１５６】
いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、MがC1-8アルキルであり、かつR6が、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2NC1-8アルキル、(R13)3N+C1-8アルキル-及びヘテロシクリル-M-から選ばれる。いくらかの前記の態様では、R6が(R13)2NC1-8アルキル又は(R13)3N+C1-8アルキル-である。ここにおいて、R13がC1-6アルキルである。いくらかの他の前記の態様では、R6がヘテロシクリルM-である。ここにおいて、ヘテロシクリルがモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選ばれる。
【０１５７】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR6がC1-6アルキル、シクロアルキル-M、C1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選ばれる。他の態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR6がC1-6アルキルである。ここにおいて、C1-6アルキルが、メチル、エチル及びイソプロピルから選ばれる。更なる態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR6がC1-6アラルキルである。ここにおいて、アラルキルがフェニルメチルである。他の態様では、LがC=Oであり、R5がC1-6アルキルであり、QがO及びNHから選ばれ、かつR6がC1-6ヘテロアラルキルである。ここにおいて、ヘテロアラルキルが(4-ピリジル)メチルである。
【０１５８】
いくらかの態様では、Lが存在しないであるか又はC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZA-C1-6アルキル又はC1-6アルキル-Aである。ここにおいて、Z及びAの各存在が独立して、共有結合以外であり、それでもって、環を形成する。いくらかの好ましい態様では、LがC=Oであり、Q及びYが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びQが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Qが存在しないであり、Yが、O及びNHから選ばれ、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、LがC=Oであり、Yが存在しないであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C1-2アルキル-Y-C1-2アルキルである。もう一つの好ましい態様では、L及びAがC=Oであり、かつR5及びR6が一緒になって、C2-3アルキル-Y-C2-3アルキルである。
【０１５９】
いくらかの態様では、R2がC1-6アラルキルであり、かつR1がC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル, C1-6アルコキシアルキル、アリール及びC1-6アラルキルから選ばれる。ここにおいて、各基が、一つ以上のアミド、アミン、カルボン酸（又はその塩）、エステル（C1-6アルキルエステル及びC1-5アルキルエステル及びアリールエステルを含む）、チオール又はチオエーテル置換基により任意に置換される。
【０１６０】
いくらかの好ましい態様では、前記のアミノ酸鎖が、式（XV）
【化２４】
2015163619.tif 000025
〔式中、Lが存在しないか、又はC=O、C=S及びSO2から選ばれ、好ましくはLがC=Oであり、
XがCOOH又はその活性化された形態であり、好ましくはXがCOOH、COCl又はCON(Me)(OMe)であり、最も好ましくはXがCOOH又はCOClであり、
各Zが存在しないであるか又は、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシ又はNRであり、例えば、存在しないであるか又は、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシであり、好ましくは存在しないであり、
Rが、H及びC1-6アルキルから選ばれ、好ましくはH又はCH3であり、
R1及びR2の各々が独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1-6ヘテロシクロアルキルl、 C1-6ヘテロアラルキル、カルボシクリル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる。
R4が、水素、C1-6アラルキル及びC1-6アルキルから選ばれ、
R5がヘテロアリールであり、及び
R6が水素、C1-6アルキル及びC1-6アラルキルから選ばれる〕の構造を有する。
【０１６１】
いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロシクロアルキル、C1-6ヘテロアラルキル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びイソブチルから選ばれるC1-6アルキルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6ヒドロキシアルキルである。いくらかの好ましい前記の態様では、R1及びR2が独立して、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルから選ばれ、好ましくはヒドロキシメチルである
いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6アルコキシアルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、メトキシメチル及びメトキシエチルから選ばれ、好ましくはメトキシメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6ヘテロアラルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル及びチアゾリルメチル及びピリジルメチルから選ばれ、好ましくはイミダゾール-4-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル又は4-ピリジルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6アラルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2が独立して、フェニルメチル（ベンジル）及びフェニルエチルから選ばれ、好ましくはフェニルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が独立して、C1-6カルボシクロアルキルである。いくらかの前記の態様では、R1がシクロヘキシルメチルである。いくらかの態様では、R1及びR2が異なっている。いくらかの態様では、R1及びR2が同一である。
【０１６２】
いくらかの態様では、R1及びR2の少なくとも一つが、C1-6ヒドロキシアルキル及びC1-6アルコキシアルキルから選ばれる。いくらかの前記の態様では、R1及びR2の少なくとも一つがアルコキシアルキルである。いくらかの前記の態様では、R1及びR2の少なくとも一つが、メトキシメチル及びメトキシエチルから選ばれる。
【０１６３】
いくらかの態様では、R4及びR5が独立して、水素及びメチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１６４】
いくらかの態様では、R5が5員環又は6員環のヘテロアリールである。いくらかの前記の態様では、R5が、イソキサゾール、イソチアゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール又はイミダールから選ばれ、好ましくはイソキサゾール、フラン又はチアゾールである。
【０１６５】
いくらかの態様では、R5が二環性ヘテロアリールである。いくらかの前記の態様では、二環性ヘテロアリールが、ベンズイソキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾールから選ばれる。いくらかの前記の態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が1,3-チアゾール-5-イル又は1,3-チアゾール-4-ylである。いくらかの前記の態様では、前記のチアゾールが置換されている場合、前記のチアゾールが少なくとも2位の位置で置換されている。いくらかの前記の態様では、R5が置換されていない、1,3-チアゾール-5-イル又は1,3-チアゾール-4-ylである。
【０１６６】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換された1,3-チアゾール-5-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート、C1-6アルキルカルボキシレート、C1-6ヘテロアラルキル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロシクロアルキル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる置換基により置換された1,3-チアゾール-5-イルである。いくらかの好ましい前記の態様では、R5が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれる置換基により置換された1,3-チアゾール-5-イルである。
【０１６７】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換された1,3-チアゾール-4-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート、C1-6アルキルカルボキシレート、C1-6ヘテロアラルキル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロシクロアルキル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる置換基により置換された1,3-チアゾール-4-イルであるいくらかの好ましい前記の態様では、R5が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれる置換基により置換された1,3-チアゾール-4-イルである。
【０１６８】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5がイソキサゾール-3-イル又はイソキサゾール-5-イルである。いくらかの好ましい前記の態様では、前記のイソキサゾール-3-イルが置換されている場合、前記のイソキサゾール-3-イルが少なくとも5位の位置で置換されている。いくらかの好ましい態様では、前記のイソキサゾール-5-イルが置換されている場合、前記のイソキサゾール-5-イルが少なくとも3位の位置で置換されている。
【０１６９】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換されていないイソキサゾール-3-イルである。
【０１７０】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート、C1-6アルキルカルボキシレート、C1-6ヘテロアラルキル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロシクロアルキル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる置換基により置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの好ましい前記の態様では、R5が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれる置換基により置換されたイソキサゾール-3-イルである。
【０１７１】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、4員環乃至6員環の窒素を含むC1-6ヘテロシクロアルキルにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、アゼチジニルメチル、好ましくはアゼチジン-1-イルメチルにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかのもう一つの前記の態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、
【化２５】
2015163619.tif 000026
〔式中、WがO、NR又はCH2であり、かつRがH又はC1-6アルキルである。〕により置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの前記の態様では、WがOである。
【０１７２】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、例えば、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾール-5-イルメチル、好ましくは1,2,4-トリアゾール-5-イルメチルのような5員環の窒素を含むC1-6ヘテロシクロアルキルにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。
【０１７３】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシアルキル、好ましくはメトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。
【０１７４】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、C1-6ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート又はC1-6アルキルカルボキシレートにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、メチルカルボキシレート又はエチルカルボキシレート、好ましくはメチルカルボキシレートにより置換されたイソキサゾール-3-イルである。
【０１７５】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換されていないイソキサゾール-5-イルである。
【０１７６】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が置換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート、C1-6アルキルカルボキシレート、C1-6ヘテロアラルキル、C1-6アラルキル、C1-6ヘテロシクロアルキル及びC1-6カルボシクロアルキルから選ばれる置換基により置換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかの好ましい前記の態様では、R5が、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれる置換基により置換されたイソキサゾール-5-イルである。
【０１７７】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、4員環乃至6員環の窒素を含むC1-6ヘテロシクロアルキルにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、アゼチジニルメチル、好ましくはアゼチジン-1-イルメチルにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかのもう一つの前記の態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、
【化２６】
2015163619.tif 000027
〔式中、WがO、NR又はCH2であり、かつRがH又はC1-6アルキルである。〕により換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかの前記の態様では、WがOである。
【０１７８】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、例えば、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾール-5-イルメチル、好ましくは1,2,4-トリアゾール-5-イルメチルのような5員環の窒素を含むC1-6ヘテロシクロアルキルにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。
【０１７９】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、C1-6アルコキシ又はC1-6アルコキシアルキル、好ましくはメトキシ、エトキシ、メトキシメチル又はメトキシエチルにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。
【０１８０】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、C1-6ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。
【０１８１】
いくらかの態様では、LがC=Oであり、Zが存在しないであり、かつR5が、カルボン酸、アミノカルボキシレート、C1-6アルキルアミノカルボキシレート、(C1-6アルキル)2アミノカルボキシレート又はC1-6アルキルカルボキシレートにより置換されたイソキサゾール-5-イルである。いくらかの前記の態様では、R5が、メチルカルボキシレート又はエチルカルボキシレート、好ましくはメチルカルボキシレートにより置換されている。いくらかの態様では、ZがNR、好ましくはNHである。
【０１８２】
酵素阻害剤の用途
整然としたタンパク質の分解が、正常な細胞機能の維持に極めて重大であり、そしてプロテアソームが前記のタンパク質の分解プロセスに不可欠である。前記のプロテアソームが、例えばサイクリン、カスパーゼ、BCL2及びnF-kBのような正常な細胞及び悪性細胞における細胞サイクルの進行及びアポトーシスに重要であるタンパク質レベルを調節する（Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443）。それゆえ、プロテアソームを阻害することが、関与する細胞に依存する、例えば悪性細胞疾患、非悪性細胞疾患及び自己免疫疾患のような様々な疾患状態を治療することにつながる。
【０１８３】
in vitro及びin vivoモデルの両方において、一般に悪性細胞がプロテアソーム阻害に感受性であることが示された。実際、プロテアソーム阻害は、多発性骨髄腫の治療のための治療ストラテジーとしてすでに確立されている。これは、非常に増殖性が高い悪性細胞の、速やかにタンパク質を除去するプロテアソーム・システムへの依存性に部分的に起因し得る（Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360）。それゆえ、本発明のいくらかの態様は、本明細書で開示されたプロテアソームを阻害する化合物の有効量を、治療が必要である被験体に投与するステップを含む、癌を治療するための方法に関するものである。本明細書で使用されているように、「癌」という用語は、血液由来の癌及び固形癌を包含するが、これらに限定されるものではない。癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頚部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、皮膚、胃、精巣、咽頭及び子宮の癌、及びこれらに限定されるものではない、を含む、血液、骨、器官、皮膚組織及び血管システムの疾患を意味する。具体的な癌としては、白血病（急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性リンパ性白血病（CML）、ヘアリーセル白血病）、B細胞性腫瘍（小リンパ球性リンパ腫、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、ワルデンシュトレーム(型)マクログロブリン血症（Waldenstrom’smacroglobulinemia））、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、節外性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫（MALTリンパ腫）、節性辺縁帯B細胞リンパ腫（NMZL）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)B細胞性大細胞型リンパ腫（mediastinal (thymic) large B cell lymohoma）、血管内B細胞性大細胞型リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫（バーキット白血病））、成熟T細胞腫瘍及びナチュラル・キラー細胞腫瘍（T細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞白血病／リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾T細胞性リンパ腫、芽球型NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫（セザリー症候群）、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、不特定の末梢Ｔ細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫）ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型又はリンパ球減少しない型、結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant））、骨髄腫（多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫）慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成疾患、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、免疫不全随伴骨髄増殖性疾患（immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders）、組織球性細胞腫瘍（histiocytic cell neoplasms）、（樹状細胞腫瘍（dendritic cell neoplasms））、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、妊娠性絨毛疾患悪性巨細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌（ホルモン依存性、ホルモン非依存性）、婦人科の癌（子宮頸部、子宮内膜、卵管、妊娠性絨毛疾患、卵巣、腹膜、子宮、腟及び外陰部）、基底細胞癌（BCC）、扁平上皮癌（SCC）、��性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、稀突起神経膠腫、脳室上衣腫、多形神経膠芽腫、混合膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫（腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫）、胃−腸−膵臓神経内分泌腫瘍又は胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（GEP-NET）、カルチノイド、膵内分泌腫瘍（PET）、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫粘液性腺癌（leiomyosarcoma mucinous adenocarcinoma）、印環細胞腺癌、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成（結節性再生性過形成、過誤腫）、非小細胞肺癌（NSCLC）（肺扁平上皮癌、腺癌、肺大細胞癌）、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌（ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性）、及び軟部組織肉腫（線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫）横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫／神経線維肉腫、骨外性骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８４】
前記の造血性組織及びリンパ系組織の多くの腫瘍は、細胞の増殖における増加、又は特定のタイプの細胞により特徴付けられる。慢性の骨髄増殖性疾患（CMPD）は、末梢血における顆粒球、赤血球及び／又は血小板の数の増加を呈する、一つ以上の前記の骨髄性分化系列の骨髄における増殖により特徴付けられるクローン造血幹細胞障害である。そのようなものとして、前記の疾患の治療のためのプロテアソーム阻害剤の使用は魅力的であり、かつ試験されている（Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229）。CMPDには、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板血症及び分類されない慢性骨髄増殖性疾患を含まれ得る。本発明の一つの態様は、本明細書に開示されたプロテアソームを阻害する化合物の有効量を、前記の治療が必要な被験体に投与するステップを含む、CMPDを治療する方法である。
【０１８５】
例えば慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病及び分類されない骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患のような骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患は、一つ以上の骨髄性分化系列における増殖に起因する骨髄の細胞過形成により特徴付けられる。本明細書に開示された前記の組成物による前記のプロテアソームを阻害することは、前記の治療が必要な被験体に前記の組成物の有効量を提供することにより、これらの骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患を治療するために役立てることができる。
【０１８６】
骨髄異形成症候群（MDS）は、一つ以上の主な骨髄細胞における形成異常及び無効な造血により特徴付けられる一群の造血幹細胞疾患を意味する。これらの造血器腫瘍におけるプロテアソーム阻害剤によるNF-kBを標的とすることはアポトーシスを誘発し、それでもって前記の悪性細胞を殺す（Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758）。更なる本発明の態様は、前記の治療が必要な被験体に、本明細書に開示された前記の化合物の有効量を投与するステップを含むMDSを治療する方法である。MDSには、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、複数系統の異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、染色体異常del（5q）を伴う分類不能型髄異形成症候群及び分類不能型骨髄増殖性症候群が含まれる。肥満細胞腫症は、肥満細胞の増殖、そしてそれに続く一つ以上の器官システムにおける、前記の肥満細胞の蓄積である。肥満細胞腫症には、皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ISM）、造血系非肥満細胞疾患関連全身性肥満細胞症（SM-AHNMD（systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast-cell-lineage disease））、侵襲性全身性肥満細胞症（ASM）、肥満細胞白血病（MCL）、肥満細胞肉腫（MCS）及び皮膚以外の肥満細胞腫が含まれるがこれらに限定されるものではない。もう一つの本発明の態様は、前記の治療が必要な被験体に、本明細書に開示された化合物の有効量を投与するステップを含む肥満細胞腫症を治療する方法である。
【０１８７】
前記のプロテアソームは、代わる代わる前記の免疫に関与する遺伝子及び炎症応答を調節するNF-κBを調節する。例えば、NF-κBは、イミノグロブリン軽鎖κ遺伝子、IL-2受容体α-鎖遺伝子、クラスI主要組織適合複合体遺伝子、及び例えばIL-2、IL-6、顆粒球コロニー刺激因子及びIFN-bをコードする多くのサイトカイン遺伝子の発現に必要とされる（Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785）。それゆえ、いくらかの態様では、本発明は、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害剤組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む、IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-b又はあらゆる前記のタンパク質の発現レベルに影響する方法に関するものである。いくらかの態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、哺乳動物における自己免疫疾患を治療する方法を包含する。本明細書における「自己免疫疾患」は、各個人自身の組織から発生する、及び各個人自身の組織を指向する疾患又は障害を意味する。自己免疫疾患又は自己免疫障害の例としては、例えば、乾癬及び皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）を包含する炎症性皮膚疾患のような炎症反応、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）と関連する反応、呼吸促迫症候群（成人呼吸促迫症候群（ARDS）を含む）、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、大腸炎、糸球体腎炎、例えば湿疹、喘息、及びT細胞の浸潤及び慢性炎症反応を含む他の症状のようなアレルギー症状、アテローム性動脈硬化症、白血球粘着不全症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、糖尿病（例えば、I型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病）、レイノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年型糖尿病、及び典型的には結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎に見られるサイトカイン及びT−リンパ球により媒介される急性及び遅延過敏症に関連する免疫反応、悪性貧血（アディソン病）、白血球漏出を含む疾患、中枢神経系（CNS）炎症障害、多臓器障害症候群、溶血性貧血（クリオグロブリン血症又はクームス試験陽性溶血性貧血を含むが、これらに限定されるものではない。）重症筋無力症、抗原抗体複合体により媒介される疾患、抗糸球体基底膜抗体病、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、グレーブス病、ランバート・イートン筋無力症症候群、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、自己免疫性多発性内分泌腺症、ライター症候群、スチィッフマン症候群、ベーチェット病、巨細胞動脈炎、免疫複合体性腎炎、IgA腎症、IgM多発性神経炎免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）又は自己免疫性血小板減少症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
前記の免疫システムは、ウイルスが感染した自己細胞、癌化されている自己細胞又は細胞表面に異常なペプチドが存在する自己細胞を選り分ける。細胞内部のタンパク質分解により、Tリンパ球への提示のために小さいペプチドが生じ、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）−Iにより媒介される免疫反応を誘発する。それゆえ、いくらかの態様では、本発明は、本明細書に開示された前記の化合物に前記の細胞に接触させるステップ（被験体に投与するステップ）を含む、細胞における抗原提示を阻害するか又は変化させるために免疫調節剤として前記の化合物を使用する方法に関するものである。具体的な態様には、本明細書に開示された化合物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、例えば哺乳動物における移植片対宿主病（graft-versus-host disease）又は宿主対移植片病（host versus-graft disease）のような移植片又は移植関連疾患を治療する方法が含まれる。本明細書において使用されているように、「移植片」という用語は、レシピエントへの移骨髄、植ためのドナーに由来する生物学的材料を意味する。移植片には、例えば、分離された膵島細胞のような分離された細胞、新生児の羊膜のような組織、造血前駆体細胞、例えば角膜組織のような眼球組織、及び例えば皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺葉、肺、腎臓、管状器官（例えば、腸管、血管又は食道）のような器官のような前記の多種多様な材料が含まれる。前記の管状の器官は、食道、血管又は胆管の損傷を受けた部分を置き換えるために使用されることができる。前記の皮膚の移植片は、火傷だけでなく、損傷を受けた腸管に対しての包帯材又は例えば横隔膜ヘルニアのようないくらかの欠陥をふさぐためにも使用されることができる。前記の移植片は、屍体又は生体臓器提供者であろうと、ヒトを含むあらゆる哺乳動物から得られる。いくらかの態様では、前記のドナー及びレシピエントが同一の哺乳動物である。好ましくは、前記の移植片が骨髄又は例えば心臓のような器官であり、そして前記の移植片のドナー及び前記の宿主のHLAクラスII抗原が一致している。
【０１８９】
組織球性細胞又は樹状細胞の腫瘍は、リンパ球へのプロセシング及び抗原の提示における主要な役割を果たしている貪食細胞及びアクセサリー細胞から得られる。樹状細胞のプロテアソームの含量を枯渇させると抗原により誘発される応答が変化することが示された（Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468）。それゆえ、本発明のもう一つの態様は、組織球性細胞又は樹状細胞の腫瘍に冒された被験体に、本明細書で開示された前記の組成物の有効量を投与するステップを含む。組織球性細胞又は樹状細胞の腫瘍としては、組織球性肉腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ランゲルハンス細胞肉腫、指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍、濾胞樹状細胞肉腫／腫瘍及び非特異的樹状細胞が挙げられる。
【０１９０】
プロテアソームを阻害すると、細胞のタイプが増殖性障害及び免疫障害である疾患を治療するのに有効であるので、本発明の態様は、原発性の免疫疾患（PID）に関連したリンパ球増殖性疾患（LPD）の治療を含み、その疾患の治療が必要な被験体に本明細書に開示した化合物の有効量を投与するステップを含む。B-細胞及びT-細胞の腫瘍、並びにリンパ腫を含む、リンパ球増殖性疾患の発生率上昇と関連する免疫不全の最も共通の臨床的な環境は、原発性免疫不全症候群及びその他の原発性免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染症、実質臓器又は同種骨髄の移植を受けた患者における骨髄医原性免疫抑制及びメソトレキセート治療に関連する医原病免疫抑制である。LPDと関連する他のPIDは、一般的に毛細血管拡張性運動失調症（AT）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS)）、分類不能型免疫不全症（CVID）、重症複合免疫不全症（SCID）、X連鎖リンパ増殖性疾患（XLP）、ナイミーヘン症候群（NBS）、高IgM症候群、及び自己免疫リンパ球増殖性症候群（ALPS）であるが、これに限定されるものではない。
【０１９１】
本発明の更なる態様は、腫瘍性タンパク質のプロテアソーム依存性調節に作用するための方法、及び癌成長を阻害するための方法に関するものであり、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害組成物に、細胞（例えば被験体におけるようなin vivo又はin vitro）を接触接触させるステップを含む各方法に関するものである。HPV-16及びHPV-18-誘導E6タンパク質は、粗網状赤血球の可溶化液においてp53のATP-及びユビキチン-依存性結合及び分解を刺激する。劣性癌遺伝子p53は、非許容温度で熱不安定性の変異を受けたE1により細胞株中に蓄積することが示された。p53のレベルが上昇すると、アポトーシスが発生するかもしれない。ユビキチンシステムにより分解される原腫瘍性タンパク質の例としては、c-Mos、c-Fos、及びc-Junが挙げられる。いくらかの態様では、本発明は、p53が関与するアポトーシスを治療する方法に関するものであって、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害剤組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む。
【０１９２】
本発明のもう一つの態様は、神経変性疾患及び障害を治療するための、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害剤組成物の使用に関するものである。前記の神経変性疾患及び障害としては、脳卒中、中枢神経系への虚血による障害、神経性の外傷（例えば、衝撃による脳障害、脊髄損傷及び中枢神経システムへの外傷による障害）、多発性硬化症及び他の免疫により媒介される神経障害（例えば、ギラン・バレー症候群及びその異型、急性運動性軸索型ニューロパチー、急性炎症性脱髄性ポリニューロパチー、並びにフィッシャー症候群）、HIV/AIDS痴呆合併症、アクソノミー（axonomy）、糖尿病性ニューロパシー、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、細菌性、寄生虫性、真菌性及びウイルス性髄膜炎、脳炎、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、レーヴィ小体痴呆、ピック症などの前頭葉痴呆、皮質下痴呆（例えばハンチントン病又は進行性核上性麻痺）、限局的皮質萎縮症候群（例えば初期失語症）、代謝性中毒性痴呆（例えば慢性甲状腺機能不全症又はＢ１２欠乏症）、並びに感染によって引き起こされる痴呆（例えば、梅毒又は慢性髄膜炎）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルツハイマー病は、老人斑及び脳血管におけるb-アミロイドタンパク質（b-AP）の細胞外への蓄積により特徴付けられる。b-APは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）から誘導される39から42のアミノ酸のペプチドフラグメントである。少なくともAPPの三つのアイソフォームが知られている（695、751及び770アミノ酸）。mRNAの代わりのスプライシングにより前記のアイソフォームが発生し、正常なプロセッシングにより前記のb-AP配列の一部に影響するのでb-APの発生を妨げる。前記のプロテアソームによる異常なタンパク質のプロセッシングが、前記のアルツハイマー脳におけるb-APの豊富化に寄与していることが信じられている。ラットに置ける前記のAPP-プロセッシング酵素は、約１０種の異なるサブユニット（22 kDa-32 kDa）を含んでいる。前記の25 kDaサブユニットのＮ末端の配列はX-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Serであり、ヒトのマクロペイン（macropain）と同じである（Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60）。前記のAPP-プロセッシング酵素は、前記のGln15--Lys16の間の結合を切断し、前記の酵素はカルシウムイオンの存在下で前記のMet-1--Asp1の結合及び前記のAsp1--Ala2の結合も切断し、b-APの細胞外ドメインを放出する。
【０１９３】
それゆえ、本発明の一つの態様は、アルツハイマー病を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害剤組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む。前記の治療は、b-AP-プロセッシング速度を減少させるステップb-AP-プラーク形成速度を減少させるステップ、及びアルツハイマー病の臨床的な症状を減少させるステップを含む。
【０１９４】
線維症は、線維芽細胞の過剰増殖から生じた繊維状の連結組織の過剰かつ持続的な形成であり、そしてTGF-βシグナリング経路の活性化と関連している。線維症は、細胞外マトリックスの大量な蓄積を含み、そしてほぼあらゆる組織内、又はいくらかの異なる組織に亘り発症しうる。一般に、TGF-βの刺激における標的遺伝子の転写を活性化する、細胞間のシグナリングタンパク質（Smad）のレベルは、プロテアソーム活性により調節される（Xu et al., 2000）。しかしながら、前記のTGF-βのシグナリング成分の加速された分解は、線維症の状態において観察された。例えば、前記の線維症の状態としては、嚢胞性線維症、注射線維症（injection fibrosis）、心内膜心筋線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症が挙げられる。しばしば線維症と関連する他の状態としては、肝硬変、びまん性の実質の肺疾患（diffuse parenchymal lung disease）、精管切除術後の疼痛症候群、結核（tuberculsis）、鎌状赤血球貧血及び関節リウマチが挙げられる。本発明の態様は、線維症又は線維症と関連する状態を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示された組成物の有効量を、前記の治療が必要である被験体に投与するステップを含む。
【０１９５】
火傷を負った被災者の治療はしばしば線維症により抑制されるので、いくらかの態様では、本発明は、火傷を治療するための前記の阻害剤の局所又は全身性投与に関するものである。手術後の創傷閉鎖は、しばしば醜い傷痕と関連しており、その醜い傷痕は線維症の阻害により防止されうる。それゆえ、いくらかの態様では、本発明は、傷痕の防止又は減少のための方法に関するものである。
【０１９６】
例えばTNFαのような、リポポリサッカライド（LPS）により誘発されるサイトカインの過剰産生は、敗血症性ショックと関連するプロセスの核心をなすと考えられている。さらに、LPSによる細胞の活性化における第一段階は、特定の膜受容体へのLPSの結合である。前記の20Sプロテアソームのα-又はβ-サブユニットが、LPS-結合タンパク質であると同定され、そしてLPSにより誘発されたシグナル伝達が、敗血症の治療又は防止における重要な治療ターゲットでありうることが示唆された（Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525）。それゆえ、いくらの態様では、前記のプロテアソーム阻害剤組成物は、敗血症性ショックの防止又は治療のためにTNFαの阻害に使用されてもよい。
【０１９７】
虚血及び再灌流傷害は、低酸素症、すなわち体内の組織に到達する酸素が不足する状態をもたらす。この状態は、Iκ-Bαの分解を増加せしめることから，NF-κBの活性化をもたらす（Koong et al., 1994）。低酸素症を生ずる創傷の重症度は、プロテアソーム阻害剤の投与により下げることができる（Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003）。それゆえ、本発明のいくらかの態様は、虚血状態又は再灌流傷害を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害化合物の有効量を、前記の治療が必要である被験体に投与するステップを含む。前記の状態及び創傷の例としては、急性冠動脈症候群（脆弱性プラーク）、動脈閉塞症（心臓、脳、末梢動脈及び血管の閉塞症）、アテローム性動脈硬化症（冠動脈硬化症、冠動脈疾患）、梗塞、心不全、膵炎、心筋肥大、狭窄症及び再狭窄が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９８】
NF-κBも特異的に前記のHIV-エンハンサー／プロモーターに結合する。mac239のNefと比較すると、pbj14のHIV調節タンパク質Nefは、プロテインキナーゼの結合を調節する領域において二つのアミノ酸が異なる。前記のプロテインキナーゼは、ユビキチン−プロテアソーム経路を通してIκBの分解を引き起こす、IκBのリン酸化のシグナルを伝達するということが信じられている。分解後、NF-κBが前記の核に放出されるので、HIVの転写を促進する（Cohen, J., Science, (1995) 267:960）。いくらかの態様では、本発明は、被験体におけるHIVの感染を阻害又は減少する方法又はウイルス遺伝子の発現を減らす方法に関するものであって、両方法は、本明細書に開示されたプロテアソーム阻害剤組成物の有効量を、前記の被験体に投与するステップを含む。
【０１９９】
ウイルス感染症は、多くの疾患の病理学に寄与する。進行中の心筋炎及び拡張型心筋症のような心臓の症状は、コクサッキーウイルスB3とリンクしている。感染されたマウスの心臓の全遺伝子比較マイクロアレイ解析において、特定のプロテアソームサブユニットは、慢性の心筋症を発症するマウスの心臓において一様にアップレギュレートされた（Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006）。いくらかのウイルスは、ウイルスが前記のエンドソームから前記の細胞質ゾルに放出される、ウイルスの侵入ステップにおいて、前記のユビキチン−プロテアソーム・システムを利用する。前記のマウス肝炎ウイルス（MHV）は、重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルスを含む、コロナウイルス科ファミリーに属する。
【０２００】
Yu及びLai（J Virol 79:644-648, 2005）は、MHVにより感染された細胞の、プロテアソーム阻害剤による治療では、ウイルスの複製が減少し、治療されていない細胞のウイルスタイターに比較して減少したウイルスタイターと相関することを示した。ヘパドナウイルス科ファミリーに属す前記のヒトB型肝炎ウイルス（HBV）も同様に増殖するためにはウイルスにコードされた表皮蛋白質を必要とする。前記のプロテオソーム分解経路を阻害すると、分泌された表皮蛋白質の量が著しく減少する（Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005）。HBVだけでなく、他の肝炎ウイルス（A、C、D及びE）も、分泌、形態形成及び病変形成のために前記のユビキチン−プロテオソーム分解経路を利用する。したがって、いくらかの態様では、本発明は、例えば肝炎ウイルスA、B、C、D及びEのようなウイルス感染症を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示された前記の化合物の有効量を、細胞に接触させるステップを含む。
【０２０１】
いくらかの態様では、本明細書に開示された組成物は、例えば寄生原虫により引き起こされる感染症のような寄生虫感染症の治療に有用であり得る。これらの原虫のプロテアソームは、細胞の分化及び複製活性に主に関与していると考えられている（Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59）。さらに、エントアメーバ属は、プロテアソーム阻害剤に曝されると被嚢を形成する能力を喪失することが示された（Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140）。いくらかの前記の態様では、前記のプロテアソーム阻害剤組成物のための投与プロトコールは、寄生原虫により引き起こされるヒトの原虫感染症の治療に有効である。前記の寄生原虫は、プラスモジウム属原虫（マラリアを引き起こす、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫を含む。）、トリパノソーマ属原虫（シャーガス病を引き起こすクルーズトリパノソーマ、及びアフリカ睡眠病を引き起こすブルセイトリパノソーマを含む。）、リーシュマニア属原虫（アマゾンリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニアインファンタム、メキシコリーシュマニア等を含む。）、ニューモシスチス−カリニ（エイズ患者及びその他の免疫が抑制された患者で肺炎を引き起こす原虫）、トキソプラズマ・ゴンディ、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、赤痢アメーバ（Entamoeba invadens）及びランブル鞭毛虫から選ばれる。いくらかの態様では、前記の開示されたプロテアソーム阻害剤組成物は、プラスモディウムヘルマニ、クリプトスポリジウム族原虫、単包条虫、ニワトリ盲腸コクシジウム、肉胞子虫（Sarcocystis neurona）及びアカパンカビ（Neurospora crassa）から選ばれる原虫寄生生物に起因する、動物及び家畜における寄生虫感染の処置に対して有用である。寄生虫疾患の処置におけるプロテアソームインヒビターとして有用な他の化合物は、国際公開第９８／１０７７９号パンフレットにおいて記載されており、この特許文献のすべての内容は、本明細書において援用される。
【０２０２】
いくらかの態様では、前記のプロテアソーム阻害剤組成物は、寄生生物においてプロテアソーム活性を赤血球及び白血球において、酵素活性の回復することなく阻害する。いくらかの前記の態様では、血球の長い半減期により、再発する寄生生物への曝露に対する治療法に関し、長期的な防護を提供され得る。いくらかの態様では、前記のプロテアソーム阻害剤組成物は、将来の感染に対する化学的予防に関し、長期的な防護を提供し得る。
【０２０３】
原核生物は、真核生物の20Sプロテアソームパーティクルと同等であるものを備えている。前記の原核生物20Sパーティクルの前記のサブユニット構成は、真核生物のそれよりも単純であろうとも、それは、同じ様式でペプチド結合を加水分解する能力を備えている。例えば、前記のペプチド結合における親核攻撃は、β-サブユニットのN-末端における前記のスレオニン残基を通して起こる。それゆえ、本発明の態様は、原核生物の感染症を治療する方法に関するものであって、本明細書に開示された前記のプロテアソーム阻害剤組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む。原核生物の感染症としては、マイコバクテリア（例えば、結核、ハンセン病又はブルーリ潰瘍）又は古細菌のいずれか一方で引き起こされる疾患が挙げられる。
【０２０４】
前記の20Sプロテアソームに結合する阻害剤は、骨器官培養物における骨形成を刺激することもまた示された。さらに、このようなインヒビターがマウスに対して全身的に投与されたとき、いくらかののプロテアソームインヒビターは、骨体積及び骨形成速度を７０％以上増大させた（Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782）。これはつまり、ユビキチン−プロテアソーム機構が、骨芽細胞分化及び骨形成を、調節することを示唆している。したがって、開示される化合物は、骨粗鬆症など、骨喪失と関連付けられる疾患の処置及び／又は予防において有用であり得る。したがって、前記の開示された化合物は、骨粗鬆症など、骨喪失と関連付けられる疾患の処置及び／又は予防において有用であり得る。
【０２０５】
それゆえ、いくらかの態様では、本発明は、癌、自己免疫疾患、グラフト又は移植片関連の症状、神経変性疾患、線維症関連の症状、虚血関連の症状、感染症（ウイルス、キ寄生虫又は原核生物）及び骨喪失と関連する疾患を治療する方法に関するものであって、式（II）の化合物の結晶を投与するステップを含む。
【０２０６】
本明細書中に記載の通りに調製される化合物は、当該分野で周知の通り、処置されるべき障害、ならびに患者の年齢、症状及び体重に依存して、種々の形態で投与され得る。例えば、化合物が経口投与されるべき場合、これらは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤として処方され得る；又は非経口投与については、これらは、（静脈内、筋肉内もしくは皮下）注射剤、点滴注入調製物、又は坐剤として製剤され得る。眼粘膜経路による適用については、これらは、点眼剤又は眼軟膏剤として製剤され得る。これらの製剤は、従来の手段によって調製され得、そして所望の場合、前記の活性成分は、あらゆる従来の添加剤又は賦形剤（例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン、及び／又は緩衝剤）と混合され得る。投薬量は、患者の症状、年齢及び体重、処置又は予防されるべき障害の性質及び重篤度、投与経路ならびに薬物の形態に依存して変化するが、一般に、この化合物の０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの１日投薬量が成人患者に推奨され、これは、１回の用量で又は分割用量で投与され得る。１回の投与形態を調製するためにキャリヤー材料と合わされ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。
【０２０７】
所定の患者において処置効力の期間において最も有効な結果を生じるであろう、正確な投与時期及び／又は組成物量は、特定の化合物の活性、薬物動力学、及びバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の型及び疾患のステージ、全般的身体状態、所定の投薬量に対する応答性、及び薬物適用のタイプを含む）、投与経路などに依存するであろう。しかしながら、上記のガイドラインは、被験体をモニタリングすることならびに投薬量及び／又はタイミングを調整することからなる、慣用実験にすぎないものを必要とするであろう、処置を微調整するための（例えば、最適な投与時期及び／又は投与量を決定するための）基礎として用いられ得る。
【０２０８】
「薬学的に受容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なメリット／リスク比と釣り合って、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も合併症も伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適切である、これらのリガンド、物質、組成物、及び／又は投与形態を言及するために本明細書中で用いられる。
【０２０９】
「薬学的に受容可能なキャリヤー」という用語は、本明細書中で使用されているように、薬学的に受容可能な物質、組成物、又はビークル（例えば、液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料）を意味する。各キャリヤーは、製剤の他のリガンド成分と適合し、そして患者に対して有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリヤーとして役立ち得る材料のいくつかの例としては、（１）糖（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース）； （２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、置換シクロデキストリン及び非置換βシクロデキストリン）；（３）セルロース、及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）； （４）トラガント末； （５）麦芽； （６）ゼラチン； （７）滑石； （８）賦形剤（例えば、カカオ脂及び坐剤ロウ）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリル酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液； （１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；及び（２１）薬学的製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。いくらかの態様では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性である、すなわち、患者に投与した場合に有意な温度上昇を誘導しない。
【０２１０】
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、前記の阻害剤の、比較的無毒性の、無機酸付加塩及び有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、インヒビターの最終の単離及び精製の間にin situで調製されてもよく、又は遊離塩基形態で精製された阻害剤と適切な有機酸又は無機酸とを別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することにより調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.を参照のこと）。
【０２１１】
他の態様では、本発明の方法において有用な阻害剤は、１以上の酸性官能基を含むことができ、従って、薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、これらの例において、阻害剤の、比較的無毒性の、無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、これらの例において、阻害剤の、比較的無毒性の、無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩をいう。同様に、これらの塩は、阻害剤の最終単離と精製との間にin situで調製されてもよく、又は遊離酸形態の精製された阻害剤と、適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩）、アンモニア、又は薬学的に受容可能な有機一級アミン、有機二級アミンもしくは有機三級アミンとを別々に反応させることにより調製されることができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Berge et al，前出を参照のこと）。
【０２１２】
湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、及び香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、この組成物中に存在し得る。
【０２１３】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
【０２１４】
経口投与に適切な製剤は、活性成分として所定量の阻害剤を各々含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味のある基剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガント）を用いる）、散剤、顆粒剤の剤形であってもよく、又は水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液の剤形であってもよく、又は水中油型もしくは油中水型の液体乳濁物の剤形であってもよく、又はエリキシル剤もしくはシロップ剤の剤形であってもよく、又はトローチ剤（不活性マトリクス（例えば、ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアカシア）を用いる）、及び／又はうがい薬の剤形であってもよい、などである。組成物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与され得る。
【０２１５】
経口投与のための固体投薬剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤及び顆粒剤など）では、前記の活性成分は、１以上の薬学的に受容可能なキャリヤー（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）及び／又は以下のうちのいずれかと混合される：（１）フィラーもしくは増量剤（例えば、デンプン、シクロデキストリン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなど）；（３）湿潤剤（humectant）（例えば、グリセロール）； （４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくらかのシリケート、及び炭酸ナトリウム）；（５）水剤遅延剤（solution retarding agent）（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（wetting agent）（例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセンなど）；（８）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物）；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、前記の薬学的組成物は緩衝剤も含んでいてもよい。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤において、フィラーとしても用いられてもよい。
【０２１６】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって調製されることができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製されることができる。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の阻害剤を成形することにより調製されることができる。
【０２１７】
錠剤、及び他の固体投与剤形（例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤）は、必要に応じて、刻み目が付けられてもよく、又はコーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び製薬処方分野で周知の他のコーティング）を用いて調製されてもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを提供する種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、及び／又はマイクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放又は制御された放出を提供するように製剤されることができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを用いる濾過によって、又は滅菌水もしくは他の何らかの注射可能な滅菌媒体中に用時に溶解され得る無菌固体組成物の形態で滅菌剤を含めることによって、滅菌されることができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を必要に応じて含むことができ、そして（必要に応じて遅延した様式で）胃腸管の特定の部分に活性成分のみを、又は活性成分を優先的に放出する組成物であることができる。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びロウが挙げられる。前記の活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１以上を用いた、マイクロカプセル化剤形にすることができる。
【０２１８】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。前記の活性成分に加えて、前記の液体投与剤形は、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油（germ oil）、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などを含み得る。
【０２１９】
不活性希釈剤以外に、前記の経口組成物はまた、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤）、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料、及び保存剤を含み得る。
【０２２０】
懸濁液は、前記の活性な阻害剤に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物）を含み得る。
【０２２１】
直腸投与又は膣投与のための処方物は、坐剤として提供されてもよく、その坐剤は、１以上の阻害剤を１以上の適切な非刺激性の賦形剤又はキャリやーと混合することによって調製されてもよく、その賦形剤又はキャリヤーは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチル酸塩を含む。この坐剤は室温で固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸又は膣腔内で融解し、活性成分を放出するであろう。
【０２２２】
膣投与に適切な処方物としてはまた、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリヤーを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、又はスプレー製剤が挙げられる。
【０２２３】
阻害剤の局所投与又は経皮投与のための投薬形態としては、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。前記の活性成分は、薬学的に受容可能なキャリヤー、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合されてもよい。
【０２２４】
阻害剤に加えて、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、賦形剤（例えば、動物性脂肪及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物）を含み得る。
【０２２５】
阻害剤に加えて、散剤及びスプレー剤は、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物）が挙げられる。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン））をさらに含み得る。スプレー剤は、慣用的な噴霧剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン））をさらに含み得る。
【０２２６】
前記の阻害剤は、代替的に、エアロゾルによって投与され得る。これは、前記の組成物を含む、水性エアロゾル、リポソーム調製物、又は固形粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用され得る。超音波噴霧器が、前記の化合物の分解を生じ得る剪断に曝されるのを最小限にするので、超音波噴霧器が好ましい。
【０２２７】
通常は、水性エアロゾルは、前記の薬剤の水溶液又は水性懸濁液を従来の薬学的に受容可能なキャリヤー及び安定剤と一緒に配合することによって調製される。前記のキャリヤー及び安定剤は、特定の組成物の要件によって変わるが、代表的には、非イオン性界面活性剤（トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ソルビタンエステル、レシチン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、薬学的に受容可能な共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、オレイン酸、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝剤、塩、糖、又は糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０２２８】
経皮パッチは、身体に対してインヒビターの制御送達を提供するという付加的な利点を有する。前記の投薬形態は、前記の薬剤を適切な媒体中に溶解又は分散させることによって調製され得る。吸収エンハンサーもまた、皮膚にわたる阻害剤の流れを増加させるために使用され得る。前記の流れの速度は、速度制御膜を提供するか、又は阻害剤をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０２２９】
非経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能な滅菌した水性又は非水系の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、あるいは用時に滅菌した注射可能溶液もしくは分散液中に再構成されてもよい滅菌した粉末と組み合わせた、一つ以上の阻害剤を含む。これらの薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、前記の製剤を想定されたレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含んでいてもよい。
【０２３０】
本発明の薬学的組成物において使用され得る適切な水性キャリヤーおよび非水系キャリヤーの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エステル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング剤（例えば、レシチン）の使用、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２３１】
これらの組成物は、また、佐剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含んでいてもよい。種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含ませることにより微生物の活動の防止を確実にされてもよい。張度調整剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むこともまた、望ましい。さらに、注射可能な薬学的形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によってもたらされてもよい。
【０２３２】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。例えば、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、その薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２３３】
注入可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の阻害剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって調製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、また、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中にトラップすることによって調製される。
【０２３４】
薬剤の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に投与されてもよい。これらの調製物は、当然のことながら、各々の投与経路に適切な形態で投与される。例えば、これらの調製物は、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤、浸剤によって、錠剤の形態またはカプセル剤の形態で投与され；ローション剤または軟膏によって局所投与され；そして坐剤によって直腸投与される。経口投与が好ましい。
【０２３５】
「非経口投与」および「非経口投与される」という用語は、本明細書中で使用される場合、経腸投与および局所投与以外の投与様式、通常は、注射による投与を意味し、静脈内注射、筋肉内注射、動脈内注射、髄腔内注射、嚢内注射、眼窩内注射、心臓内注射、皮内注射、腹腔内注射、経気管注射、皮下注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、クモ膜下注射、脊髄内注射および胸骨内注射、ならびに注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
本明細書中で使用される場合、「全身投与」、「全身的に投与した」、「末梢投与」および「末梢に投与した」という用語は、リガンド、薬物または他の物質の中枢神経システムへの直接的な投与以外の投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、リガンド、薬物または他の物質は患者のシステムに入り、次いで代謝および他の同様のプロセスに供される。
【０２３７】
これらの阻害剤は、治療のためにヒトおよび他の動物に、あらゆる適切な投与経路によって投与されてもよく、このような投与経路としては、経口投与、経鼻投与（例えば、噴霧による）、直腸投与、膣内投与、非経口投与、槽内投与および粉末、軟膏、またはドロップによる局所投与（口腔内投与および舌下投与を含む）が挙げられる。
【０２３８】
選択される投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用されてもよい本発明の前記の阻害剤および／または薬学的組成物は、当業者に公知の慣習的な方法によって薬学的に受容可能な投薬形態に製剤される。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与の形式について、この患者に対し毒性を呈することなく、所望の治療応答を達成するのに効果的な活性成分の量を得るために変動し得る。
【０２４０】
薬学的に受容可能な混合物中の開示される化合物の濃度は、いくつかの要因に依存して変動し、このような要因としては、投与されるべき化合物の用量、利用される化合物の薬物動力学的な特徴、および投与経路が挙げられる。概して、本発明の組成物は、非経口投与のための、他の物質の中に、本明細書中に開示される化合物を約０．１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖを含有する水溶液として提供されてもよい。代表的な用量の範囲は、１〜４回に分割して与えられ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。各分割された用量は、同じか、または異なる本発明の化合物を含有ししてもよい。前記の用量は、患者の全体的な健康、ならびに選択された化合物の処方および投与経路がが挙げられる、いくつかの要因に依存する有効量となるであろう。
【０２４１】
「Cx-yアルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチル等のハロアルキルを含む、x個からy個の炭素を含む直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む、置換されたか又は置換されていない飽和炭化水素基を意味する。
【０２４２】
C0アルキルは、前記の基が末端にある場合には水素を意味し、内部に存在する場合には結合を意味する。
【０２４３】
「C2-yアルケニル」及び「C2-yアルキニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合又は三重結合をそれぞれ含み、前記のアルキルについての長さ及び可能な置換において、置換されたか又は置換されていない不飽和脂肪族基アナログである。
【０２４４】
「C2-yアルコキシ」という用語は、アルキルに結合した酸素原子を有するアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びtert-ブトキシ等である。「エーテル」は、一つの酸素原子により共有結合により結合された二つの炭化水素である。したがって、前記のアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシであるか又はアルコキシに類似している。
【０２４５】
「C1-6アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシにより置換され、それでもってエーテルを形成するC1-6アルキル基を意味する。
【０２４６】
「C1-6アラルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、アリール基により置換されたC1-6アルキル基を意味する。
【０２４７】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、本技術分野で認識され、そして、例えば
一般式：
【化２７】
2015163619.tif 000028
〔式中、R9、R10及びR10’の各々が独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8であるか又は、R9及びR10が、それらが置換しているN原子と一緒になって４員環乃至８員環のヘテロシクリル形成し、R8がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はポリシクリルであり、及びmがゼロか又は１乃至８の整数でる。〕により表すことができる部分のように、両者とも置換されていない及び置換されたアミン及びその塩を意味する。好ましい態様では、R9及びR10の一方のみが、例えばR9、R10のようなカルボニルであることができ、かつ例えばR9、R10及び前記の窒素が一緒になって、イミドを形成しない。まさにより好ましい態様では、R9及びR10（及び任意にR10’）の各々が独立して、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R8を表す。いくらかの態様では、前記のアミノ基は塩基性であるので、そのプロトン化された形態はpKa > 7.00を示す。
【０２４８】
「アミド（amide）」及び「アミド（amido）」は、アミノにより置換されたカルボニルとして本技術分野では認識され、そして
一般式：
【化２８】
2015163619.tif 000029
〔式中、R9及びR10が前記の定義である。〕により表されることができる部分を含む。前記のアミドの好ましい態様には、不安定であるかもしれないイミドは含まれない。
【０２４９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用されているように、置換されたか又は置換されていない５員、６員及び７員の単環の芳香族基であって、前記の環の各原子が炭素である芳香族基を含む。「アリール」という用語は、また、二つ以上の炭素が二つの隣接する環において共有されている、二つ以上の環構造を有する多環式基であって、前記の環の少なくとも一つが芳香族環であり、例えば他の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでありうる多環式基を包含する。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール及びアニリン等が挙げられる。
【０２５０】
「炭素環（carbocycle）」及び「カルボシクリル（carbocyclyl）」という用語は、本明細書で使用されているように、置換されたか又は置換されていない非芳香族性の環であって、前記の環の各原子が炭素である環を意味する。「炭素環（carbocycle）」及び「カルボシクリル（carbocyclyl）」という用語は、また、二つ以上の炭素が二つの隣接する環において共有されている、二つ以上の環構造を有する多環式基であって、前記の環の少なくとも一つが炭素環であり、例えば他の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでありうる多環式基を包含する。
【０２５１】
「カルボニル」という用語は本技術分野で認識されており、そして前記の部分は、
一般式：
【化２９】
2015163619.tif 000030
〔式中、Xが結合、酸素又はイオウであり、及びR11が水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R8又は薬学的に受容される塩を表し、R11’が水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R8を表し、m及びR8が前記の定義と同様である。〕により表されることができる。Xが酸素であり、かつR11又はR11’が水素ではない場合、前記の式は「エステル」を表す。Xが酸素であり、かつR11が水素である場合、前記の式は「カルボン酸」を表す。
【０２５２】
「ヘテロアリール」という用語は、置換されたか又は置換されていない芳香族性の５員乃至７員の環構造、より好ましくは５員乃至６員の環構造であって、環構造が１個乃至４個のヘテロ原子を含む環構造を包含する。「ヘテロアリール」という用語は、また、二つ以上の炭素が二つの隣接する環において共有されている、二つ以上の環構造を有する多環式基であって、前記の環の少なくとも一つがヘテロ芳香族環であり、例えば他の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでありうる多環式基を包含する。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾールオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が挙げられる。
【０２５３】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用されているように、炭素又は水素以外の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、リン及びイオウである。
【０２５４】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環基」は、置換されたか又は置換されていない非芳香族性の３員乃至１０員の環構造、より好ましくは３員乃至７員の環構造であって、環構造が１個乃至４個のヘテロ原子を含む環構造を意味する。「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環基」は、また、二つ以上の炭素が二つの隣接する環において共有されている、二つ以上の環構造を有する多環式基であって、前記の環の少なくとも一つがヘテロ環基であり、例えば他の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルでありうる多環式基を包含する。ヘテロ環基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン及びラクタム等が挙げられる。
【０２５５】
「C1-6ヒドロキシアルキル」という用語は、水酸基により置換されたC1-6アルキルを意味する。
【０２５６】
「ポリシクリル」又は「多環式基」は、二つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリル）であって、二つ以上の炭素が二つの隣接する環に対して共有されている環であり、例えば前記の環が「縮合環」であることを意味する。前記の炭素環基の各環は置換されるか又は置換されない。
【０２５７】
「プロテアソーム」という用語は、本明細書で使用されているように、免疫及び構成プロテアソーム（immuno- and constitutive proteasome）を含むことを意味する。
【０２５８】
「実質的に純粋」という用語は、本明細書で使用されているように、無晶質の相当する化合物を含む、あらゆる他の化合物を10%未満含むことを意味する、純度90%より高い結晶多形を意味する。好ましくは、前記の結晶多形は純度95%より高い、又はそれどころか純度98%り高い。
【０２５９】
「置換された」という用語は、骨格の一つ以上の炭素上の水素が置き換わった置換基を有する部分を意味する。「置換」又は「により置換された」は、前記の置換が、前記の置換された原子及び前記の置換基の許された原子価に従っていること、及び前記の置換が、例えば転位、環化、除去によるような変換を自然発生的に起こさない、安定な化合物を生ずるという内在する条件を含んでいることが理解されるであろう。本明細書で使用されているように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを意図されている。広い局面において、前記の許容される置換基は、有機化合物の、脂肪族環状置換基、環状置換基、分岐鎖状置換基、直鎖状置換基、炭素環置換基、ヘテロ環状置換基、芳香族置換基及び非芳香族置換基を含む。前記の許容される置換基は、適切な有機化合物について一つ以上であることができ、及び同一又は異なることができる。本発明の目的のためには、例えば窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は前記のヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載された有機化合物のあらゆる許容される置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシルのような）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートのような）、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、芳香族基又はヘテロ芳香族基が挙げられる。前記の炭化水素鎖上に置換された前記の部分は、適切ならばそれ自体が置換されることができることを当業者ならば理解するであろう。
【０２６０】
前記の治療方法に関する化合物の治療学的に有効な量は、例えば、あらゆる医学的治療法に適用される合理的な利益／リスク比率で、治療される障害若しくは状態、又は化粧のための臨床的に受容される基準に従い、望ましい投与計画の一環として（哺乳動物、好ましくはヒトに）投与された場合、症状を軽減するか、容態を改善するか、又は疾患症状の始まりを遅くする、調合された前記の化合物の量を意味する。
【０２６１】
「チオエーテル」という用語は、それに結合したイオウ部分を有する、前記の定義されたアルキル基を意味する。好ましい態様では、前記の「チオエーテル」は-S-alkylで表される。代表的なチオエーテル基としては、メチルチオ及びエチルチオ等が挙げられる。
【０２６２】
本明細書で使用されているように、「治療する」又は「治療」という用語は、症状、臨床的な徴候を逆転させるか、軽減させるか、又は阻むこと、及び被験体の症状を改善又は安定化するようにする症状の病理学を基礎とすることを含む。
【実施例】
【０２６３】
実施例１
化合物１の合成
【化３０】
2015163619.tif 000031
【０２６４】
（B）の合成
ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（10.81 g, 80.0 mmol）及びDIEA（200.0 mmol, 25.85 g, 35 mL）を、NBocロイシン（50.0 mmol, 11.56 g）及びフェニルアラニンメチルエステル（50.0 mmol, 10.78 g）のDMF 500 mL溶液に添加した。得られた混合物を氷−水バス中で0 °Cに冷却後、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス （ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）（80.0 mmol, 35.38 g）を５分間に亘りいくつかの部分に分けて添加した。得られた反応液をアルゴン雰囲気下に置き、一夜攪拌した。得られた反応液をブライン（1000 mL）で希釈後、EtOAc（200 mL×5回）で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（100 mL×10回）及びブライン（150 mL×2回）で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すると、（A）（18.17 g）が得られた。0℃に冷却した80% TFA/DCM溶液50 mLに、BocNHLeuPheOMe（45.86 mmol, 18.0 g）を添加した。得られた溶液を攪拌下室温にまで2時間に亘り温めた。得られた揮発成分を減圧下で除去すると、オイルが得られた。ついで、BocNHhPhe（45.86 mmol, 12.81 g）、DMF（500 mL）、HOBT（73.37 mmol, 9.91 g）及びDIEA（183.44 mmol, 23.70 g, 32.0 mL）を前記のオイルに添加した。得られた混合物を氷−水バス中で0 °Cに冷却後、BOP（73.37 mmol, 32.45 g）を５分間に亘りいくつかの部分に分けて添加した。得られた反応液をアルゴン雰囲気下に置き、一夜攪拌した。得られた反応液をH2O（1500 mL）で希釈後、DCM（300 mL×5回）で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（300 mL×6回）及びブライン（300 mL×2回）で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すると、黄色固体が得られた。ついで、EtOH（200 mL, 95%）を前記の黄色固体に加え、得られた混合物を65 °Cに加熱し、前記の固体をすべて溶かした。得られた溶液に冷却した水1000 mLを添加し、生じた沈殿を集めると、（B）（21.59 g）が得られた。
【０２６５】
（C）の合成
（B）（1.80 mmol, 1.0 g）をTFA/DCM（80%）に混合し、そして室温で１時間攪拌した。この時、前記の混合物が濃縮され、そして2時間高真空下に置くと、前記のトリペプチドアミンのTFA塩が得られた。0℃に冷却した前記のTFA塩（1.80 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、DIEA（3.6 mmol, 0.7 mL）を加え、ついで塩化クロロアセチル（2.7 mmol, 0.215 mL）を添加した。得られた反応液をRTにまで温め、窒素雰囲気下一夜攪拌した。ついで、得られた混合物をブライン（15 mL）で希釈し、そしてEtOAc（15mL×3回）で抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（15 mL×2回）及びブライン（15mL×2回）で洗浄し、ついでNa2SO4上で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去後、前記の揮発成分を減圧下で除去すした。得られた粗生成物をEtOAcに懸濁後、濾取すると（C）（0.640 g）が得られた。
【０２６６】
（D）の合成
KI（0.019 mmol, 0.0032 g）及びモルホリン（0.110 mmol, 0.0096 g）を、（C）（0.094 mmol, 0.050 g）のTHF（10 mL）溶液に添加し、ついで得られた混合物を窒素雰囲気下で一夜攪拌した。前記の揮発成分を減圧下で除去し、そして得られた前記の粗生成物をEtOAc（15 mL）に溶解し、ついでH2O（10 mL×2回）及びブライン（10 mL×2回）で洗浄後、MgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、（D）が得られた。
【０２６７】
（E）の合成
LiOH（0.94 mmol, 0.023 g）を、0℃に冷却した（D）（0.094 mmol）の3:1 MeOH/H2O 4 mLのスラリーに添加した。5℃で12時間保持した後、得られた反応溶液を、飽和NH4Cl 20 mLでクエンチし、ついでさらにH2O 10 mLで希釈した。得られた反応混合物のpHを1 N HClでpH 3に調整し、DCM（15mL×3回）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、（E）が得られた。
【０２６８】
化合物1の合成
（E）（0.082 mmol, 0.046 g）、DIEA（0.328 mmol, 0.057 mL）及びHOBT（0.133 mmol, 0.018 g）を、（F）（0.082 mmol）のDMF（2 mL）溶液に攪拌下で添加した。得られた混合物を0℃にアイスバスで冷却し、ついでBOP（0.131 mmol, 0.058 g）を幾つかの部分に分けて添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下5℃で一夜攪拌した。ついで、得られた反応液をH2O（15 mL）で希釈後、EtOAcで抽出した。得られた有機層が、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄後、無水MgSO4上で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、そして前記の揮発成分を減圧下で除去すると、化合物1（0.034 g）（IC50 20S CT-L<100nM; IC50 Cell-Based CT-L<100nM）が得られた。
【０２６９】
実施例２
化合物1を（1.0 g）を、80℃に加熱したメタノール（16 mL）に溶解した。ついで、水（4 mL）を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−メタノール（1:1）8 mLで洗浄し、ついで真空下で１２時間乾燥すると化合物1（0.9g；融点212℃）が得られた。TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920により加熱速度10℃/分で測定された、前記の試料の特徴的なDSCカーブを図1に示す。
【０２７０】
実施例３
化合物1を（1.0 g）を、80℃に加熱したアセトニトリル（17 mL）に溶解した。ついで、水（8 mL）を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−アセトニトリル（1:1）8 mLで洗浄し、ついで真空下で１２時間乾燥すると化合物1（0.85g；融点212℃）が得られた。
【０２７１】
実施例４
化合物1を（1.0 g）を、80℃に加熱したエタノール（17 mL）に溶解した。ついで、水（5 mL）を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒15 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−エタノール（1:1）8 mLで洗浄し、ついで真空下で12時間乾燥すると化合物1（0.82g；融点212℃）が得られた。
【０２７２】
実施例５
化合物1を（1.0 g）を、80℃に加熱した酢酸エチル（30 mL）に溶解した。ついで、水（5 mL）を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒20 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル5 mLで洗浄し、ついで真空下で１２時間乾燥すると化合物1（0.60g；融点212℃）が得られた。
【０２７３】
実施例６
化合物1を（1.0 g）を、80℃に加熱したエタノール（15 mL）に溶解した。ついで、水（5 mL）を徐々に加え、得られた澄明な溶液を周囲の温度にまで冷却し、そして、得られた溶液を、加圧空気により溶媒10 mLを蒸発させて、過飽和状態とした。得られた結晶を濾取し、脱イオン水−エタノール（1:1）10 mLで洗浄し、ついで真空下で１２時間乾燥すると化合物1（0.54g；融点212℃）が得られた。
【０２７４】
実施例７
【化３１】
2015163619.tif 000032
（F）の合成
米国特許出願第2005-0256324号に従い調製した化合物（G）（0.43 g）を、Pd/C（10% wt, 0.10 g）を入れたフラスコに加え、ついでTFA（35 mL）を徐々に加えた。前記のフラスコから排気し、水素ガスを注入する操作を３回繰り返し、ついで得られた反応混合物を、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。ついで、得られた反応混合物を、Celiteを通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（25 mL）を加え、そして前記の揮発成分を減圧下で除去した。得られた濃い黄色のシロップを、重量が変化しなくなるまで高真空下で乾燥した。ついで、前記のシロップを50 mL容フラスコに移し、そしてジエチルエーテル8.5 mLで洗浄すると、化合物（F）の結晶（0.33g）が得られた。
【０２７５】
化合物1の合成
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT, 0.54 g）及びN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（HBTU, 1.54 g）を10 mL容フラスコに入れ、ついでDMFにより50 mLまで希釈した。この縮合試薬の貯蔵溶液は、HOBT及びHBTUの両者について0.40 Mである。（E）（0.61 g）、（F）（0.33g）及び前記の縮合試薬の貯蔵溶液（2.7 mL）を10 mL容フラスコに加え、得られた混合物を０℃に冷却した。ついで、DIEA（0.56 mL）を前記の冷却した溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で60分間撹拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウム（15 mL）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（35 mL）で希釈し、ついで分液した。得られた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（15 mL×3回）、ブライン（15 mL×2回）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。前記の硫酸ナトリウムを濾去し、ついで前記の揮発成分を減圧下で除去し、さらに濃いシロップを高真空下で乾燥すると、粗化合物1（0.59 g）が泡状物として得られた。
【０２７６】
実施例８
粗化合物1（0.590 g）を撹拌下メタノール（11 mL）に完全に溶かし、ついでオイルバス（80℃）中で加熱し、そして脱イオン水（17 mL）を滴下した。得られた混合物に化合物1の結晶を種晶として添加し、ついで撹拌し、そして12時間に亘り徐々におよそ20 mLまで濃縮すると、化合物1の沈殿が析出した。得られた懸濁液を濾過し、脱イオン水−メタノール（1:1）（4 mL）で洗浄し、ついで室温で12時間乾燥すると、化合物1（0.25 g）が白色の固体として得られた。前記の結晶化操作をさらに２回繰り返すと化合物1の結晶（0.13 g）が得られた。化合物1の結晶（0.3 g）を撹拌下イソプロパノール（15 mL）に溶解し、ついでオイルバス（80℃）で加熱した。得られた溶液を減圧下で5 mLまで濃縮した。脱イオン水（20 mL）を速やかに加え、ついで得られた懸濁液を激しく１時間に亘り撹拌した。得られたガラス状の沈殿を濾取し、ついで脱イオン水（25 mL）で洗浄し、ついで乾燥すると、無晶質の化合物1（0.3 g）が得られた。
無晶質の化合物1についてTA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920により加熱速度10℃/分で測定された、前記の無晶質の試料の特徴的なDSCカーブを図7に示す。前記の無晶質の試料の特徴的なX線回折パターンを図8に示す。前記のX線回折パターンは、Cu Kα照射によるShimadzu XRD-6000〔電圧は40 kVであり、電流は40 mAであり、発散及び散乱スリットは1°であり、受光スリットは0.15 mmであり、回折された放射線検出にはNaIシンチレーション検出器が使用され、2.5から40°までは3°/min（0.4 sec/0.02°）でのθ-2θ連続スキャンであり、2θが使用され、試料はシリコンインサートを使用したアルミニウムホルダーに入れ、データを測定し、XRD-6100/7000 v.5.0により解析した。〕により測定された。
【０２７７】
実施例９
（F）の合成
（G）及び酢酸エチル（400 mL）をフラスコに入れ、得られた溶液をアイスバスにて撹拌下１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（200 mL）を滴下し、内温を10℃よりも低く保持した。Pd/C（3.6 g）を一度に加え、ついで前記のフラスコを高真空にし、ついで水素を満たす操作を３回繰り返した。2時間後、得られた反応液を、Celiteを通して濾過し、得られらた濾液を減圧下で濃縮すると濃いオレンジ色のオイルが得られ、そのオイルをジエチルエーテル170 mL中でゆっくりと撹拌した。前記のフラスコを撹拌するにつれて、細かい結晶が析出した。前記のフラスコを室温に放置すると、急速に結晶が析出した。周囲の温度で１時間放置後、前記のフラスコを密閉し、冷蔵庫（< -5℃）に入れた。得られた結晶を濾取し、氷冷したエチルエーテル（50 mL）で洗浄後、高真空下で乾燥した。細かい結晶の（F）（14.1 g；融点137℃）が得られた。
【０２７８】
化合物1の合成
フラスコに（F）（10 g）、（E）（15.3 g）、HBTU（15.3 g）、HOBt（5.5 g）及びDMF（300mL）を入れた。得られた混合物を激しく撹拌して溶解し、NaCl/アイスバスにて冷却した（-5℃）。15分後、DIEA（7.1 mL）を１０分間未満で滴下し、内温を-3℃よりも低く保った。前記の滴下が完了後、得られた反応混合物を前記のバス中で１時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液（200 mL）を加えてクエンチした。得られたスラリーを酢酸エチル（1.5 L）で抽出後、得られた有機層を飽和NaHCO3水溶液（300 mL×2回）、ついで飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、ついでMgSO4上で洗浄した。
得られた有機層を減圧下で約50 mLまで濃縮し、ついでメチルエチルケトン（200 mL）を加え、得られた溶液を再び50 mLまで濃縮した。メチルエチルケトン（125 mL）を再び加え、ついで得られた溶液を澄明になるまでオイルバス（80℃）中で撹拌した。ついで、得られた溶液を冷却し、そして化合物1の純粋な結晶を種晶として添加した。得られた混合物を25℃で２時間撹拌し、ついで一夜0℃で撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾取し、氷冷したメチルエチルケトン（300 mL）で洗浄すると、白色の固体が得られた。前記の固体を重量が変化しなくなるまで、高真空下周囲の温度で乾燥すると、純粋な化合物1（13.5 g）が得られた。
【０２７９】
実施例１０
【化３２】
2015163619.tif 000033
（F）の合成
窒素雰囲気下（H）［Bioorg. Med. Chem. Letter 1999, 9, 2283-88を参照。］及びジクロロメタン（300mL）をフラスコに入れ、そして得られた溶液をアイスバス中で0-5℃まで冷却した。0-10℃で攪拌下トリフルオロ酢酸（136.9 mL）を滴下し、得られた反応混合物を前記のアイスバスから取り出し、そして2時間室温で攪拌した。ついでメチルtert-ブチルエーテル（300 mL）を添加し、そして減圧下で溶媒（400 mL）を溜去した。ついでMTBE（200 mL）を漏斗により添加し、ついで得られた溶液を20分間20℃で攪拌し、ついでヘプタン（1000 mL）を10分間に亘り加え、ついで得られた反応混合物を0-5℃に冷却した。得られた反応混合物を30分間攪拌し、ついで析出した固形物を濾取し、0-5℃に冷却したヘプタン（100 mL×3回）で洗浄し、ついで重量が変化しなくなるまで高真空下で乾燥すると白色の固体の（F）（90.69 g）が得られた。
【０２８０】
化合物１の合成
（F）（137.53 g）のDMF（900 mL）溶液をNaCl/アイスバスにより-2℃まで冷却した。ついでHBTU（138.06 g）、HOBT（55.90 g）、（F）（90.00 g）及び氷冷したDMF（180 mL）を前記の溶液に添加し、ついで純粋なDIEA（67.19 g, 509.66 mmol）を滴下漏斗にて内温を〜0℃に維持できる速度で添加した。2時間後、純粋なイソプロピルエチルアミン（24.0 g）を滴下漏斗にて添加した。得られた混合物を変換率>99%が達するまで0℃で攪拌した。ついで、得られた反応混合物を分割して滴下漏斗に移し、そして氷冷した50％飽和NaHCO3水溶液（3.6 L）を徐々に添加した（20℃に内温を維持した。）。得られたスラリーを攪拌機で30分間攪拌し、ついで析出した固体を濾取し、ついで濾取したケーキを氷冷した水（1350 mL×2回）で洗浄した。ついで、得られた固体をジクロロメタン（2.7 L）に溶解し、そして得られた有機層を水（2700 mLの一部）で、HOBt/HBTUの相対含量％が<15%（HPLCによる分析（HPLC分析用試料：200 μL溶液））になるまで抽出した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムの敷き詰めた層を通して濾過し、ついで活性炭の敷き詰めた層を通してインラインで濾過した。
得られた有機層を減圧下で濃縮し、ついでメチルエチルケトン（1350 mL）を加え、ついで得られた溶液を再び減圧下で濃縮した。ついで、得られた溶液にメチルエチルケトン（1350 mL）を添加し、ついで得られた溶液を再び減圧下で濃縮した。得られた濃縮溶液を、固形物が析出するまで0℃に冷却し、ついでより多いメチルエチルケトン（約750 mL）を加え、完全に溶解するまで、得られた混合物を75℃までに加熱した。得られた溶液を65℃にまで冷却し、ついで得られた溶液を0.5℃／分（攪拌速度：60-70 rpm）で20℃まで冷却した。得られたスラリーを20℃で最短5時間攪拌し、結晶化を完了させた。析出した固形物を濾取し、ついで冷メチルエチルケトン（720 mL）で洗浄し、ついで前記の濾取されたケーキを窒素気流下で1時間乾燥した。得られた固形物を丸底フラスコに移し、ついで減圧下で重量が一定になるまで乾燥すると、化合物1の結晶が116g得られた。
【０２８１】
実施例１１
メタノール（200 mL）を粗化合物1に加え、ついで得られた混合物を100 mLまで濃縮した。さらにメタノール（275 mL）を加え、ついで脱イオン水（75 mL）を加え、ついで得られた混合物を400 mLまで濃縮した。ついで得られた澄明な溶液に化合物1の純品結晶を種晶として播種し、ついで加圧空気流雰囲気下で200 mLまで徐々に蒸発させた。得られた黄色の固形物を、脱イオン水（400 mL）及び脱イオン水−メタノール（1:1）（300 mL）により、その固形物が白色になり、かつ濾液が澄明になるまで洗浄した。ついで化合物1を真空下で12時間乾燥させた。得られた化合物1（17.3 g）をオイルバス（オイルバス温度：85℃、混合物温度：65℃未満）で加熱しながら攪拌下メタノール（275 mL）に完全に溶解した。脱イオン水（75 mL）を15分間に亘り滴下し、そして得られた澄明な混合物を室温まで冷却した。化合物1の種晶を、得られた溶液に攪拌下で播種し、ついで得られた混合物を加圧空気流雰囲気下徐々に9時間に亘り250 mLまで濃縮した。ついで、析出した結晶を濾取し、ついで脱イオン水−メタノール（1:1）（300 mL）で洗浄した。得られた固形物を22℃で12時間に亘り真空下で乾燥すると、化合物1の結晶（14.0 g）が得られた。
【０２８２】
実施例１２
粗化合物1（12.1 g）を攪拌下オイルバス（オイルバス温度：85℃、混合物温度：65℃未満）で加熱しながらメタノール（50 mL）に完全に溶解した。得られた澄明な溶液を室温に冷却し、そして化合物1の種晶を得られた溶液に播種した。得られた混合物を3時間に亘り室温で結晶化させた。得られた固形物を脱イオン水−メタノール（1:1）（500 mL）で洗浄し、濾過し、ついで12時間に亘り真空下で乾燥すると化合物1の結晶（9.4 g）が得られた。
【０２８３】
実施例１３
（F）の合成
（H）（1 g）及び酢酸エチル（20 mL）をフラスコに入れ、ついで得られた溶液をアイスバス中で攪拌下15分間に亘り冷却した。ついで、内温を3℃未満に保ちながらトリフルオロ酢酸（10 mL）を滴下した。0℃で2時間攪拌後、得られた反応液を周囲温度まで温め、そしてさらに2時間攪拌した。ついで得られた溶液を減圧下で濃縮すると、濃厚な無色のオイルが得られた。得られた粗混合物をジエチルエーテル（10 mL）とともに穏やかに攪拌すると、得られた溶液が渦を巻くにつれて細かい結晶が析出する。周囲温度で30分間後、前記のフラスコを密栓して一夜冷蔵庫に入れた。得られた結晶固体を濾取し、ついで氷冷したジエチルエーテルで洗浄し、ついで高真空下で重量が変化しなくなるまで乾燥すると、（F）の細かい結晶（670 mg）が得られた。
【０２８４】
化合物1の合成
化合物（E）（14.2 g）、HBTU（14.3 g）、HOBT（5.1 g）及びDMF（300 mL）を（F）に加え、ついで得られた混合物を室温で完全に溶解するまで攪拌した。得られた反応液を15分間に亘りアイスバス中で冷却し、ついでDIEA（32 mL）を、内部温度を10℃未満に維持しながら15分間に亘り添加した。ついで得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（200 mL）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（1.5 L）で抽出し、ついで得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（300 mL×2回）及び脱イオン水（200 mL×1回）で洗浄した。得られた水層を合わせ、酢酸エチル（200mL）で抽出し、得られた有機層を合わせた（1.7 L）。前記の合わせた有機層を減圧下で100mLまで濃縮し、ついでメタノール（200 mL）を加え、ついで得られた混合物を100mLまで再び濃縮した。さらにメタノール（200 mL）を加え、ついで脱イオン水（75 mL）を徐々に攪拌下で添加し、ついで得られた混合物を300 mLまで濃縮した。得られた澄明な溶液に化合物1の結晶を播種し、攪拌し、ついで加圧空気流雰囲気下徐々に約200 mLまで濃縮した。少し灰色がかった固形物を固形物の色が白色に変わり、そして濾液が澄明になるまで脱イオン水−メタノール（4:1）（2 L）及び脱イオン水−メタノール（1:1）（500 mL）により洗浄した。得られた固形物を真空下22℃で乾燥すると化合物1（16.8 g）が得られた。化合物1を攪拌下オイルバス（オイルバス温度：85℃、混合物温度：65℃未満）で加熱しながらメタノール（200mL）に完全に溶解した。得られた澄明な溶液を室温にまで冷却し、ついで化合物1の種晶を、前記の溶液に攪拌下で播種し、ついで得られた混合物を空気に除去し、ついで結晶させる。ついで、得られた混合物を濾取し、脱イオン水−メタノール（1:1）（200mL）により洗浄し、ついで室温で12時間真空下乾燥すると、化合物1の結晶（10.2）が得られた。
【０２８５】
実施例１５
（F）の合成
500 mLフラスコに攪拌機、熱電対、冷却用バスをセットした。（G）（12.5 g）を酢酸エチル（125 mL）に溶解し、ついで得られた澄明な溶液を0-5℃に冷却し、ついで前記の内温を10℃以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸（375 mL）を徐々に加えた。室温に温めた後、5% Pd/C（1.25 g）を加え、ついで得られた反応混合物を水素雰囲気下に2時間置いた。得られた反応混合物をグラスファイバーを通して濾過し、ついで酢酸エチル（50 mL）により洗浄した。ついで、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。MTBE（50 mL）を得られたオイルに加え、そして25℃で共蒸発すると黄色のオイルが得られる。MTBE（60 mL）を再度加え、ついで得られた混合物を-10℃に冷却し、ついで60分間攪拌した。ついで前記の混合物にヘプタン（120 mL）を徐々に攪拌下で添加し、さらに-10℃で15分間攪拌した。得られた固形物を濾取し、ついで得られた結晶をヘプタン（40 mL×2回）で洗浄し、重量が変化しなくなる（10.1 g）まで室温で高真空下乾燥した。
【０２８６】
化合物1の合成
攪拌機、熱電対、冷却バス、窒素吸入口及び乾燥チューブをセットしたフラスコにDMF、（F）（133.9 g）、（E）（241.8 g）、HBTU（242.8 g）及びHOBT（86.5 g）を投入し、ついで得られた混合物を攪拌し、そして0-5℃に冷却した。ついで温度を0-5℃に維持しながら、DIEA（156 mL）を、少なくとも30分間に亘り徐々に添加した。得られた反応混合物を0-5℃で1時間攪拌し、ついで激しく攪拌された飽和炭酸水素ナトリウム（3630 mL）溶液及び酢酸エチル（900 mL）に注入した。生成物を抽出するために、さらに酢酸エチル（2000 mL）を加え、ついで有機層を分取した。ついで水層を酢酸エチル（1930 mL）により抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（2420 mL）及びブライン（2420 mL）により洗浄し、ついで硫酸マグネシウム（360 g）により乾燥し、ついでグラスファイバーを通して濾過し、ついで酢酸エチル（360 mL×2回）で洗浄した。
得られた溶液を半固体になるまで減圧下で共蒸発させると半固体の化合物1が得られた。得られた粗生成物をメタノール（5320 mL）に溶解し、ついで得られた溶液を攪拌し、水（2130 mL）を20分間に亘り添加した。水の添加が完了したときに、およそ0.3 gの純品結晶を種晶として播種し、ついで得られた水／メタノール溶液を3時間攪拌した。得られた白色の結晶を濾取し、ついで得られた細かい白色結晶生成物を水／メタノール溶液（1:1）（1200 mL）により洗浄した。得られた固形物を水／メタノール溶液（1:1）（1200 mL）により洗浄し、ついで得られた結晶生成物を乾燥トレーに入れ、ついで窒素気流下重量が一定になるまで高真空下27℃で乾燥すると、化合物1の結晶（230 g）が得られた。
【０２８７】
実施例１６
（F）の合成
100 mL容の三径型丸底フラスコに（G）（5 g）及びジクロロメタン（15 mL）を入れた。得られた混合物を前記の固形物が溶けるまで攪拌し、ついでアイスバスに入れた。20分間後、その内温が0.6℃に達し、ついでトリフルオロ酢酸を5分間に亘り滴下した。トリフルオロ酢酸の添加の完了後、前記のフラスコを室温まで温めた。2時間後、MTBEを前記のフラスコ（35 mL）に加え、ついで得られた混合物をアイスバスで冷却すると（F）が冷却中に析出し始めた。ついで、ヘプタン（65 mL）を前記のフラスコに15分間に亘り滴下し、ついで前記のフラスコを冷蔵庫（(-5℃）に入れた。1時間後、前記の固形の白色生成物を濾取し、ヘプタン（10 mL）で洗浄すると（F）（4.57 g）が得られた。
【０２８８】
実施例１７
化合物1クエン酸塩の合成
化合物1（10 g）及びクエン酸（2.7 g）をTHF（75 mL）及びアセトニトリル（50 mL）に溶解した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。攪拌している間に白色沈殿が析出した。前記のフラスコを-10℃に冷却し、ついで一夜攪拌した。得られた固形物を濾取し、アセトニトリル（100 mL）で洗浄すると化合物1クエン酸塩（11.52 g）が得られた。
【０２８９】
実施例１８
（H）及び（Q）の合成
【化３３】
2015163619.tif 000034
（I）の合成
ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（10.53 g、108 mmol）のDCM（270 mL）懸濁液をアルゴン雰囲気下激しく0.5時間攪拌し、ついで、TEA（10.92 g、14.75 mL、108 mmol）を添加漏斗により添加した。Boc-ロイシン-OH（25.0 g、108 mmol）のDCM（270 mL）溶液を0℃に冷却し、クロロぎ酸イソブチル（14.73 g、13.98 mL、108 mmol）を添加漏斗により滴下した。得られた混合物を-20℃に冷却し、ついで内温を-10℃に保つことができる速度でNMM（10.92 g、11.87 mL、108 mmol）を添加漏斗により添加した。-20℃で5分間攪拌後、予め調製したジメチルヒドロキシルアミン溶液を太いテフロン（登録商標）製カニューレにより添加した。得られた反応混合物を冷却バスから取り出し、ついで室温で一夜温めた。ついで、得られた混合物を水（100 mL）で希釈し、ついで15分間攪拌した。各相に分離し、ついで水層をDCM（50 mL×2回）により抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで1 N HCl（150 mL×4回）、水（150 mL×1回）、飽和NaHCO3（100 mL×2回）、ブライン（250 mL×1回）で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついで減圧下で前記の揮発成分を除去すると（I）（28.05 g、102 mmol）が得られた。
【０２９０】
（J）の合成
アルゴン雰囲気下（I）（10.0 g、36.4 mmol）を含む乾燥THF（100 mL）に、イソプロペニルマグネシウムブロミド（364 mL、182 mmol、5.0 eq、0.5 M THF溶液）を添加漏斗により滴下した。添加速度は、内部の反応温度が5℃以下に維持されるように調整された。6時間後、得られた反応混合物を飽和NH4Cl（250 mL）及び湿氷（500 mL）に注入した。30分間攪拌すると、得られた混合物は澄明になり、ついで前記の揮発成分を除去し、ついで得られた粗生成物をEtOAc（200 mL）により希釈した。有機層及び水層を分離し、その水層をEtOAc（150 mL×2回）で抽出し、ついで得られた有機層を合わせ、ついで水（150 mL×2回）、ブライン（150 mL×2回）で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc（15:1））により精製すると、（J）が固体（7.5 g、29.37 mmol）として得られた。
【０２９１】
（K）及び（L）の合成
0℃に冷却した（J）（5.0 g、19.58 mmol）を含むMeOH（200 mL）溶液にCeCl3-7H2O（8.75 g、23.50 mmol）を添加した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下前記のCeCl3-7H2Oが完全に溶解するまで攪拌した。得られた溶液にNaBH4（0.88 g、23.50 mmol）を10回に分けて2分間に亘り添加した。ついで、得られた反応液をアルゴン雰囲気下0℃で6時間攪拌した。得られた反応液を、0℃で氷酢酸約2.5 mLでクエンチし、ついで0℃でさらに30分間攪拌すると、前記の混合物は澄明になった。前記の揮発成分を減圧下で除去し、ついで残存したオイルをEtOAc（200 mL）に入れた。ついで、得られた有機層を水（100 mL×2回）、ブライン（100 mL×2回）で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、（K）及び（L）（4.75 g、18.5 mmol）が、ロウ状の白色固体として得られた。HPLCで測定されたジアステレオマーの比は、4.5:1である。
【０２９２】
（M）、（N）、（O）及び（P）の合成
（K）及び（L）（0.025 g、0.097 mmol）のDCM（1 mL）の溶液にmCPBA（0.018 g、0.107 mmol）を添加した。得られた混合物を飽和NaHCO3（5 mL）で希釈し、室温で1時間攪拌した。ついで、有機層及び水層に分離し、ついで得られた水層をDCM（2 mL×2回）で抽出した。得られた有機層を合わせ、ついで水（5 mL×2回）、ブライン（5 mL×2回）で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、オイルが得られた。
【０２９３】
（H）及び（Q）の合成
デス-マーチンペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（0.023 g、0.055 mmol）のMeCN（1 mL）溶液に、（M）、（N）、（O）及び（P）の混合物（0.010 g、0.037 mmol）のMeCN（1 mL）溶液を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に置き、ついで室温に温め、一夜攪拌した。攪拌が完了すると、白色沈殿が析出し、ついで得られた反応液をアイスバスで冷却し、ついで飽和NaHCO3（2 mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（10 mL）で希釈し、ついで前記の固体を、敷き詰めたCelite層を通して濾去した。得られた混合物を分液漏斗に移し、ついで有機層と水層を分離した。得られた水層をEtOAc（5 mL×2回）で抽出し、ついで得られた有機層を合わせ、水（5 mL×3回）及びブライン（10 mL×1回）で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、（H）及び（Q）が明るい黄色のオイルとして得られた。
【０２９４】
実施例１９
（H）及び（Q）の合成の別法
【化３４】
2015163619.tif 000035
（H）及び（Q）の合成の別法
-5℃に冷却した（R）（0.200 g、0.78 mmol）のピリジン（3 mL）溶液に、10% NaOCl（1.5 mL）を、前記の反応液の内温を-4℃以下に維持できるような速度で滴下した。NaOClの添加の完了後、前記の反応フラスコを0℃バスに入れ、2時間攪拌した。ついで、得られた混合物をEtOAc（10 mL）で希釈し、水（10 mL×2回）、ブライン（10 mL×2回）で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のMgSO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると、粗（H）及び（Q）の混合物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/ EtOAc（20:1））で精製すると、（H）（0.059 g、0.216 mmol）がオイルとして、（Q）（0.023 g、0.085 mmol）が固体としてそれぞれ得られた。
【０２９５】
実施例２０
化合物1の合成
【化３５】
2015163619.tif 000036
（F）の合成
10 mL容丸底フラスコに、（H）（0.050 g、0.18 mmol）及びDCM（0.80 mL）を投入した。得られた混合物を0℃に冷却し、ついで純粋のTFA（0.20 mL）を滴下した。TFAの添加の完了後、前記のフラスコを室温にまで加温し、1時間攪拌した。ついで、その揮発成分を減圧下で除去し、ついで得られたオイルをDCM（2 mL×2回）により追跡し（chase）、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。
【０２９６】
化合物1の合成
（F）を入れた10 mL容丸底フラスコに、（E）（0.085 g、0.15 mmol）、MeCN（2.0 mL）、HOBT（0.031 g、0.23 mmol）及びHBTU（0.087 g、0.23 mmol）を加え、ついで得られた混合物を0℃に冷却した。得られた混合物に、DIEA（0.077 g、0.104 mL、0.6 mmol）を徐々に添加し、ついで得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和NaHCO3（5 mL）でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（15 mL）で希釈し、ついで有機層と水層を分離した。得られた有機層を飽和NaHCO3（5 mL×3回）、ブライン（5 mL×2回）で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると濃いオイルが得られた。得られたオイルを投入したフラスコに、DCM（1 mL）を添加し、ついで高真空下に置き、回転させると化合物1（0.100 g、0.14 mmol）が泡状物として得られた。
【０２９７】
化合物1の合成
【化３６】
2015163619.tif 000037
【０２９８】
（S）の合成の別法
10 mL容丸底フラスコに、（G）（0.055g、0.18 mmol）、ギ酸（2 mL）及びPd/C（5% wt、0.05 g）を投入した。前記の脱保護反応が完了したことをTLC及びLCMSで確認し、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。得られたオイルをDCM（2 mL×2回）で追跡し（chase）、ついでその揮発成分を減圧下で除去した。
化合物1の合成
（S）を入れた10 mL容丸底フラスコに、（E）（0.085 g、0.15 mmol）、MeCN（2.0 mL）、HOBT（0.031 g、0.23 mmol）及びHBTU（0.087 g、0.23 mmol）を加え、ついで得られた混合物を0℃に冷却した。得られた混合物に、DIEA（0.077 g、0.104 mL、0.6 mmol）を徐々に添加した。ついで得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで飽和NaHCO3（5 mL）でクエンチした。得られた混合物をEtOAc（15 mL）で希釈し、ついで有機層と水層を分離した。得られた有機層を飽和NaHCO3（5 mL×3回）、ブライン（5 mL×2回）で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥した。前記のNa2SO4を濾去し、ついでその揮発成分を減圧下で除去すると濃いオイルが得られた。得られたオイルを投入したフラスコに、DCM（1 mL）を添加し、ついで得られた混合物を高真空下に置き、回転させると化合物1が泡状物として得られた。
【０２９９】
実施例２２
（H）の合成
【化３７】
2015163619.tif 000038
水（214 mL）を、攪拌機、添加漏斗及びディスプレイ付の熱電対を設置した三径フラスコに投入し、ついで内温を-5℃〜0℃まで冷却した。ついで、前記の混合物をおよそ-5℃〜0℃までに維持しながら、固形の次亜塩素酸カルシウム（107 g、748 mmol）をおよそ5分間に亘り添加した。ついで、得られた混合物をさらに-10℃〜-5℃まで冷却し、ついで10分間攪拌し、ついで内温を-10℃〜-5℃までに維持できる速度で添加漏斗によりNMP（1000 mL）を添加した。ついで、得られた反応液のスラリーを-10℃で15分間攪拌した。（R）（47.8 g、187 mmol）をNMP（40 0mL）に溶解し、ついで前記の反応液に内温を-15℃〜-10℃に維持しながら滴下した。ついで、得られた混合物を、前記の反応の完了がTLCで確認されるまで-5℃〜-0℃で攪拌した。反応の完了後、-10℃〜-5℃に維持しながら、得られた混合物を1.0 Mチオ硫酸ナトリウム溶液で徐々にクエンチした。ついで酢酸エチル（1000 mL）を加え、有機層と水層に分離し、ついで得られた水層をさらに2回抽出した。有機層を合わせ、水（500 mL）及びブライン（500 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで減圧下で濃縮すると、黄色オイルが得られた。その黄色オイルをヘキサン（600 mL）に溶解し、シリカを詰めた層を通して濾過すると、（H）（20.8 g）が端黄色オイルとして得られる。
【０３００】
均等物
当業者ならば、本明細書に開示された前記の化合物及びその使用法に関する数多くの均等物を、決まりきった実験にすぎない実験を使用して確認することを認識し又は確認することができるであろう。前記の均等物は、この発明の範囲内に含まれ、かつ次の特許請求の範囲によりカバーされている。
【０３０１】
前記の引用された文献及び刊行物のすべては本明細書に引用により援用されている。
【図１】
2015163619.tif 000041
【図２】
2015163619.tif 000042
【図３】
2015163619.tif 000043
【図４】
2015163619.tif 000044
【図５】
2015163619.tif 000045
【図６】
2015163619.tif 000046
【図７】
2015163619.tif 000047
【図８】
2015163619.tif 000048
【図９】
2015163619.tif 000049
【図１０】
2015163619.tif 000050
【図１１】
2015163619.tif 000051
【図１２】
2015163619.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月15日(2015.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式III：
2015163619.tif 000053
(III)
（式中、Xはトリフルオロアセテートを示す）
で表される化合物の結晶形態の調製法であって、
（i）式IV：
2015163619.tif 000054
(IV)
（式中、PGは適切な保護基を示す）
で表される化合物の有機溶媒溶液を調製するステップ；
（ii）トリフルオロ酢酸を添加するステップ；
（iii）得られた溶液を過飽和にして、式IIIで表される化合物の結晶形態を析出させるステップ；及び
（iv）析出した結晶形態（前記結晶形態は、8.84、15.18、15.32、16.20、16.82、17.66、18.26、19.10、21.20、22.58、23.06、23.52、25.32、26.58、28.60、30.08、30.48、30.84、32.20、36.14、及び 37.12の2θ値を有する）を分離するステップ
を含む、調製法。
【請求項２】
前記PGが、Boc及びCbzから選ばれ、かつXがトリフルオロアセテートである、請求項１に記載の調製法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はそれらの混合溶媒から選ばれる、請求項１に記載の調製法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はそれらの混合溶媒から選ばれる、請求項３に記載の調製法。
【請求項５】
前記得られた溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を冷保するステップ、前記溶液を濃縮するステップ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の調製法。
【請求項６】
前記得られた溶液を過飽和にするステップが、非溶媒を添加するステップ、前記溶液を室温以下の温度に冷却するステップ、及び前記溶液を濃縮するステップを含む、請求項５に記載の調製法。
【請求項７】
前記非溶媒が、ヘキサン（hexanes）又はヘプタン（heptanes）である、請求項５に記載の調製法。
【請求項８】
前記結晶形態を洗浄するステップをさらに含む、請求項１に記載の調製法。
【請求項９】
前記結晶形態を洗浄するステップが、非溶媒、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はそれらの混合溶媒から選ばれる液体で洗浄するステップに含む、請求項８に記載の調製法。
【請求項１０】
前記結晶形態を洗浄するステップが、非溶媒で洗浄するステップに含む、請求項９に記載の調製法。
【請求項１１】
前記非溶媒が、ヘキサン（hexanes）又はヘプタン（heptanes）である、請求項１０に記載の調製法。
【請求項１２】
前記結晶形態を分離するステップが、前記結晶形態を濾過するステップを含む、請求項１に記載の調製法。
【請求項１３】
前記結晶形態を減圧下で乾燥するステップをさらに含む、請求項１に記載の調製法。
【請求項１４】
式III：
2015163619.tif 000055
(III)
（式中、Xはトリフルオロアセテートを示し、かつ式IIIで表される化合物の結晶形態は、8.84、15.18、15.32、16.20、16.82、17.66、18.26、19.10、21.20、22.58、23.06、23.52、25.32、26.58、28.60、30.08、30.48、30.84、32.20、36.14、及び 37.12の2θ値を有する）で表される化合物の結晶形態。
【請求項１５】
前記結晶形態が、実質的に図９に示されるDSC（示差走査熱量測定）サーモグラムを有する、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
前記結晶形態が、実質的に図１０に示されるXRPD（X線粉体回折）パターンを有する、請求項１４に記載の結晶形態。