(57)【要約】      （修正有）【課題】検体溶液中の生体分子量を高速で同時並行的に測定することができる超並列的生体分子検出装置を提供する。【解決手段】超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数のセンサセルＣＥに検体溶液が導入されると、検知回路（電流パルス信号生成部）においてその検体溶液中の生体分子とプローブ分子との反応により発生した電位に応じてパルス幅を変化させる電流パルス信号ＣＰが生成され、その電流パルス信号ＣＰに基づいて生体分子の量が検出される。これにより、高速測定のために必要とされる短い信号幅の電流パルス信号ＣＰを用いても、センサセルＣＥの数および半導体集積回路基板１２を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られる。【選択図】図１
2015210233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数種類のプローブ分子のうちの１種をそれぞれ収容し、検体溶液が導入される複数のセンサセルを備え、該検体中の生体分子の量を同時並行的に測定する超並列的生体分子検出方法であって、
前記検体溶液中の生体分子と前記プローブ分子との反応により発生した電位変化に応じてパルス幅を変化させる電流パルス信号を生成し、該電流パルス信号に基づいて前記生体分子の量を検出することを特徴とする超並列的生体分子検出方法。
【請求項２】
複数種類のプローブ分子のうちの１種をそれぞれ収容し、検体溶液が導入される複数のセンサセルを備え、該検体溶液中の生体分子の量を同時並行的に測定する超並列的生体分子検出装置であって、
前記検体溶液中の生体分子と前記プローブ分子との反応により発生した電位変化に応じたパルス幅を変化させる電流パルス信号を生成する電流パルス信号生成部と、
予め定められた関係から前記電流パルス信号のパルス幅に基づいて前記生体分子の量を算出する生体分子量算出部と
を、含むことを特徴とする超並列的生体分子検出装置。
【請求項３】
前記複数のセンサセルは、半導体集積回路基板において、複数本のワード線と、該複数本のワード線と交差する複数本のビット線との交点に、マトリックス状に配置されることによりセンサマトリックスを構成している
ことを特徴とする請求項２記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項４】
前記複数のセンサセルには、前記半導体集積回路基板に固定されて該複数のセンサセル内にそれぞれ露出し、フェロセン誘導体により覆われた状態で前記検体溶液に接触する複数の検知電極と、前記プローブ分子が表面に固定された状態で該検体溶液に浮遊するプローブ担体粒子とが設けられている
ことを特徴とする請求項３記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項５】
前記複数のセンサセルには、前記半導体集積回路基板に固定されて該複数のセンサセル内に設けられる複数の検知電極と、検知電極の近傍に設けられ前記検体溶液に接触するイオン感応性膜と、前記プローブ分子が表面に固定された状態で該検体溶液に浮遊するプローブ担体粒子とが設けられている
ことを特徴とする請求項３記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項６】
前記電流パルス信号生成部は、前記複数の検知電極と前記複数本のワード線およびビット線との間にそれぞれ設けられて該複数の検知電極で検知された前記電位に応じたパルス幅の電流パルス信号を出力する複数の検知回路から構成されている
ことを特徴とする請求項４または５記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項７】
前記複数本のビット線から順次選択されたビット線で伝送された前記電流パルス信号を電圧パルス信号に変換する電流電圧パルス変換回路と、電圧パルス信号の時間幅を表すビット列から成るデジタル信号に変換する時間デジタル信号変換回路とを、含み、
前記生体分子量算出部は、予め記憶された関係から前記デジタル信号により表された実際の電位に基づいて前記セル内のプローブと反応した生体分子の量を算出するものである
ことを特徴とする請求項６記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項８】
前記複数本のワード線には、前記電流パルス信号出力回路から電流パルス信号を出力させるための短電圧パルスを出力する短パルス信号発生器がそれぞれ接続されている
ことを特徴とする請求項６または７記載の超並列的生体分子検出装置。
【請求項９】
前記電流パルス信号出力回路は、
前記検知電極に接続されたゲートを有する検出トランジスタと、
該検出トランジスタのドレインを前記ワード線の短パルス信号に応じて第１電源に接続する選択トランジスタと、
前記ビット線に接続されたドレインを有し、前記検出トランジスタのドレイン電圧によりスイッチするスイッチトランジスタと、
該スイッチトランジスタのソースと前記第１電源よりも低い第２電源との間に接続されたダイオードと
を、備えることを特徴とする請求項８記載の超並列的生体分子検出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病気の診断、体質および個の同定などを行なうために検体中の生体分子の量を超並列的に検出する超並列的生体分子検出方法および装置に関し、特に、大規模な数のセンサにおいて検体に含まれる多種類の生体分子の検出を同時並行的に行なうことを可能とする技術に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
病気の診断、偽装食品や食中毒の検査、感染症の水際阻止、スポーツや投薬の効果の追跡、体質にあった薬や化粧品の提供、ＤＮＡ鑑定などに、体内や摂取物にどのような生体分子がどの程度含まれているかを調べるために、採取された血液、汗、尿、唾液、食品などの検体に含まれる糖、ウイルス、ＤＮＡ、蛋白質などの多種類の生体分子をプローブと反応させることにより、検体中に含まれる特定の生体分子の量を検出することが行なわれている。
【０００３】
このため、特定の分子とのみ反応する分子、たとえば酵素、特定の配列を持ったＤＮＡ一本鎖、特定の蛋白質と反応するペプチド、抗体などのプローブが用いられる。特定の病気の診断、たとえば糖尿病における血糖値の測定のように検出対象物質すなわち生体分子が明らかである場合は、その生体分子のみと反応する特定のプローブを用いればよい。しかし、予防診断のように、検体にどのような生体分子が含まれているかが不明である場合には、可能性のあるすべてのプローブを用いる必要がある。このため、膨大な種類数のプローブを有する検出装置が必要となる。たとえば、ＤＮＡの塩基はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇの４種類からなり、１０塩基で１００万種類の配列となる。また、蛋白質の構成分子であるアミノ酸は２０種類あり、５アミノ酸で３２０万種類の配列となる。このため、このようなＤＮＡや蛋白質の検出では、種類が莫大となるため、同時並行して物質を検出する装置が望まれる。さらに、遺伝子情報の役割がより明確となれば、たとえばヒトでは３０億種類の塩基であるＤＮＡの塩基配列をすべて読むＤＮＡシーケンサがあれば予防医学の１つの有効なツールとなる。
【０００４】
従来、バイオセンサアレイでは、検体に蛍光体を修飾し、プローブとの結合の有無を光学的に検出する方法などが用いられてきたが、蛍光体を修飾するのに専門性が求められ、装置が大型化するという欠点があった。これに対して、非特許文献１に示されるように、半導体集積回路を用いたバイオセンサが提案されている。このバイオセンサによれば、検体に蛍光体を修飾する必要がなく、取り扱いの簡便さ、小型、安価、超並列検出、情報処理が可能となるという利点がある。非特許文献１では、１ｃｍ２の面積内に１０００万個のセンサを集積したＤＮＡシーケンサが製品化されている。
【０００５】
また、非特許文献２に示されるように、分子認識部と信号変換部とから成る電気化学計測型バイオセンサが提案されている。この分子認識部は、複数種類のプローブをそれぞれ検体と接触させたときに所定のプローブとの分子反応の特異性を利用する。信号変換部は、分子認識部の分子反応の特異性を表す結果を、電位、電流、インピーダンスなどの電気信号の変化に変換して信号処理する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４８８３８１２号公報
【特許文献２】特開２０１２−０４７５３６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Rothenberg et al, “An integrated semiconductor device enabling non-optical genome sequencing”Nature 475、pp.348-352、July 2011
【非特許文献２】K. Nakazato, “Potentiometric, Amperometric, and Impedimetric CMOS Biosensor Array ”, in State of the Art in Biosensors/Book 1, ISBN 980-953-307-695-5, ed. By T. Rinken, In Tech, pp.163-178、(2012)
【非特許文献３】Y. Liao, H. Yao, B. Parviz, and B. Otis, “A 3-uW Wireless Powered CMOS Glucose Sensor for Active Contact Lens”in Proc. IEEE International Solid-State Circuits Conference (14/18) (ISSCC 2011), Feb. 2011, pp. 38-39
【非特許文献４】Y. Liao, H. Yao, A. Lingley, B. Otis, “A 3-uW CMOS Glucose Sensor for Wireless Contact-Lens Tear Glucose Monitoring,” IEEE J. Solid-State Circuits 47(1) pp. 335-333, 2012
【非特許文献５】Y. Liu, A. Al-Ahdal, P. Georgiou, “Minimal readout scheme for ISFET sensing arrays based on pulse width modulation,”Electronic Letters, vol. 48, no. 10, pp. 548-549, 2012
【非特許文献６】K. Wang, Y. Liu, C. Toumazou, P. Georgiou, “A TDC Based ISFET Readout for Large-Scale Chemical Sensing Systems”, Biomedical Circuit and Systems Conference (BioCAS), 2012 IEEE, pp. 176-179
【非特許文献７】N. T. Trung and P. Hafliger, “Time domain ADC for blood glucose implant,” Electronics Letters, vol. 47, no. 26, pp. S18-S20, 2011
【非特許文献８】N. T. Trung and P. Hafliger, “Inverter Based Readout Circuit for Implanted Glucose Sensor”, Biomedical Circuit and Systems Conference (BioCAS), 2012 IEEE, pp. 252-255
【非特許文献９】B. Kim, and K. Nakazato, “Dual Data Pulse Width Modulator for Radio Frequency Identification Biosensor Signal Modulation”, Jpn. J. Appl. Phys. 2013, 52, 04CE12
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の電気化学計測型バイオセンサは、特許文献１および特許文献２に示すように、検出信号を電圧や電流の振幅として出力する方法が採用されていた。しかし、この方法では、電圧或いは電流のアナログ信号を扱うものであるため、ノイズ耐性が十分に得られず、小さな検出信号が埋没して検出精度が得られないという欠点があった。
【０００９】
これに対して、一般に、電圧、電流の振幅値をアナログ量として取り扱うよりも時間ドメインの信号を取り扱うことで、ノイズ耐性を高めることができる。また、ＣＭＯＳ集積回路技術の進歩によりスルーレート（応答速度）が向上している。非特許文献３乃至９では、それらの点から時間ドメインの信号を用いて生体分子量を検出することで、低消費電力であり且つ高精度化された多数のセンサセルを有する集積回路から成るバイオセンサが提案されている。
【００１０】
しかしながら、センサセルが大規模な数となるほど信号伝達線に付加される浮遊容量が大きくなって帯電量が多くなることから、電圧パルスを用いたのではパルス幅の下限（すなわち信号周波数の上限）に大きな制約が生じ、たとえば１００ｎｓ以上の電圧パルスに制限されるので、実情では、時間ドメインの電圧パルス信号を用いて生体分子量を高速で同時並行的に測定する、多数のセンサセルを有する集積回路から成るバイオセンサの実現が困難であった。
【００１１】
本発明は以上の事情を背景として為されたものであり、その目的とするところは、検体溶液中の生体分子量を高速で同時並行的に測定することができる超並列的生体分子検出方法および装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、以上の事情を背景として種々検討を重ねるうち、大規模な数のセンサセルを有するバイオセンサにおいて、電流パルスの時間幅で生体分子量を表す信号を取り扱うようにすると、高速測定のために必要とされる短い信号幅のパルス信号を用いても、センサ数および集積回路を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られるということを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて為されたものである。
【００１３】
すなわち、前記目的を達成するための第１発明の要旨とするところは、複数種類のプローブ分子のうちの１種をそれぞれ収容し、検体溶液が導入される複数のセンサセルとを備え、該検体中の生体分子の量を同時並行的に測定する超並列的生体分子検出方法であって、前記検体溶液中の生体分子と前記プローブ分子との反応により発生した電位変化に応じてパルス幅を変化させる電流パルス信号を生成し、該電流パルス信号に基づいて前記生体分子の量を検出することにある。
【００１４】
また、第１発明の方法を好適に実施することができる装置である第２発明の要旨とするところは、複数種類のプローブ分子のうちの１種をそれぞれ収容し、検体溶液が導入される複数のセンサセルとを備え、該検体溶液中の生体分子の量を同時並行的に測定する超並列的生体分子検出装置であって、前記検体溶液中の生体分子と前記プローブ分子との反応により発生した電位変化に応じたパルス幅を変化させる電流パルス信号を生成する電流パルス信号生成部と、予め定められた関係から前記電流パルス信号のパルス幅に基づいて前記生体分子の量を算出する生体分子量算出部とを、含むことにある。
【発明の効果】
【００１５】
第１発明および第２発明によれば、複数のセンサセルに検体溶液が導入されると、その検体溶液中の生体分子と前記プローブ分子との反応により発生した電位変化に応じてパルス幅を変化させる電流パルス信号が生成され、その電流パルス信号に基づいて前記生体分子の量が検出される。これにより、高速測定のために必要とされる短い信号幅のパルス信号を用いても、センサ数および集積回路を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られる。
【００１６】
ここで、好適には、前記複数のセンサセルは、半導体集積回路基板において、複数本のワード線と、該複数本のワード線と交差する複数本のビット線との交点に、マトリックス状に配置されることにセンサマトリックス（センサアレイ回路）を構成している。このようにすれば、半導体集積回路基板において微小なセンサセルを多数配置できるので、検体溶液中の多種類の生体分子の量を同時並行的に能率よく検出できる。
【００１７】
また、好適には、前記複数のセンサセルには、前記半導体集積回路基板に固定されて該複数のセンサセル内にそれぞれ露出し、フェロセン誘導体により覆われた状態で前記検体溶液に接触する複数の検知電極と、前記プローブ分子が表面に固定された状態で該検体溶液に浮遊するプローブ担体粒子とが設けられている。このようにすれば、センサセル内に導入された検体溶液中の生体分子の検出が電気的に行なわれ、生体分子の検出が容易となる。
【００１８】
また、好適には、前記複数のセンサセルには、前記半導体集積回路基板に固定されて該複数のセンサセル内に設けられる複数の検知電極と、検知電極の近傍に設けられ前記検体溶液に接触するイオン感応性膜と、前記プローブ分子が表面に固定された状態で該検体溶液に浮遊するプローブ担体粒子とが設けられている。このようにすれば、センサセル内に導入された検体溶液中の生体分子の検出が電気的に行なわれ、生体分子の検出が容易となる。
【００１９】
また、好適には、前記電流パルス信号生成部は、前記複数の検知電極と前記複数本のワード線およびビット線との間にそれぞれ設けられて該複数の検知電極で検知された前記電位変化に応じたパルス幅の電流パルス信号を出力する複数の検知回路から構成されている。このようにすれば、複数のセンサセル内にそれぞれ配置された複数の検知電極で検知された電位変化に応じたパルス幅の電流パルス信号が出力されるので、高速測定のために必要とされる短い信号幅のパルス信号を用いても、センサ数および集積回路を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られる。
【００２０】
また、好適には、前記複数本のビット線から順次選択されたビット線で伝送された前記電流パルス信号を電圧パルス信号に変換する電流電圧パルス変換回路と、電圧パルス信号の時間幅を表すビット列から成るデジタル信号に変換する時間デジタル信号変換回路とを、含み、前記生体分子量算出部は、予め記憶された関係から前記デジタル信号により表された実際の電位変化に基づいて前記セル内のプローブ分子と反応した生体分子の量を算出するものであるので、多種類の生体分子量が同時並行的に検出される利点がある。
【００２１】
また、好適には、前記複数本のワード線には、前記電流パルス信号出力回路から電流パルス信号を出力させるための短電圧パルスを出力する短パルス信号発生器がそれぞれ接続されている。この短パルス信号発生器から出力される短電圧パルスに応答して電流パルス信号出力回路から電流パルス信号が出力されるので、多種類の生体分子量が同時並行的に検出される利点がある。
【００２２】
また、好適には、前記電流パルス信号出力回路は、前記検知電極に接続されたゲートを有する検出トランジスタと、該検出トランジスタのドレインを前記ワード線の短パルス信号に応じて第１電源に接続する選択トランジスタと、前記ビット線に接続されたドレインを有し、前記検出トランジスタのドレイン電圧によりスイッチするスイッチトランジスタと、該スイッチトランジスタのソースと前記第１電源よりも低い第２電源との間に接続されたダイオードとを、備える。このようにすれば、複数のセンサセル内にそれぞれ配置された複数の検知電極で検知された電位変化に応じたパルス幅の電流パルス信号が出力される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一例が適用される超並列的生体分子検出装置の構成を説明する要部回路図であって、マトリックス状に複数のセンサセルが配置されたセンサアレイが集積回路基板に設けられた状態を示している。
【図２】図１のセンサマトリックスの電気的構成を説明する部分回路図である。
【図３】図１のセンサセルの要部構成を説明するためにその断面を拡大して示す模式図である
【図４】センサセルにおいて、電位Ｖｇと還元物の濃度[Ｒｅｄ]および酸化物の濃度[Oｘ]の濃度比[Ｒｅｄ]／[Oｘ]との関係を示す図である。
【図５】３種類の酵素、ＨＫ（ヘクソキナーゼ）、Ｇ６ＰＤＨ（glucose-6-phosphade dehydrogenase）、Diaphoraseをプローブ分子として表面に固定したビーズを収容したセンサセルＣＥを用いて、グルコース、それに類似の分子構造を持つマルトース、ガラクトースを含む検体溶液Ｋ中から、３種類の酵素反応によりグルコースをそれぞれ検出する試験結果を説明する図である。
【図６】図１の半導体集積回路基板においてセンサセル毎に設けられた検知回路の構成例を説明する回路図である。
【図７】図６の検知回路の作動を説明するタイムチャートである。
【図８】図１の電流電圧パルス変換回路の回路構成例を説明する図である。
【図９】図８の電流電圧パルス変換回路内の差動増幅器の作動を説明するタイムチャートである。
【図１０】図８の電流電圧パルス変換回路内の差動増幅器の回路構成例を示す図である。
【図１１】最小線幅０．６μｍのプロセスを用いて、１２８×１２８センサマトリックス、短パルス発生器、デコーダ、電流・電圧パルス変換回路、ＴＤＣを含む半導体集積回路をＳｉ基板に作成したチップの顕微鏡写真である。
【図１２】図１１の短パルス発生器、デコーダおよびセンサマトリックスの一部を含む(a)の部分を拡大した顕微鏡写真である。
【図１３】図１１のＴＤＣ、センサマトリックスおよび電流・電圧パルス発生回路の一部を含む(b)の部分を拡大した顕微鏡写真である。
【図１４】図１１の回路において、図９に示された動作波形をオシロスコープで実際に測定した図である。
【図１５】図１１の１２８×１２８センサマトリックスＳＭでの検知電極による検知電位Ｖｇとパルス幅ＣＰＷとの関係を示す図である。
【図１６】図１１に示す半導体集積回路において、ビット線Ｂの静電容量ＣＢと電流パルス信号ＣＰのパルス幅ＣＰＷとの関係を示す図である。
【図１７】図１に示す半導体集積回路基板において、電圧パルス信号を用いた場合と電流パルス信号ＣＰを用いた場合とにおけるパルス幅下限値および１パルス当たりの消費エネルギーを対比して示す図表である。
【図１８】図１５の強反転領域における動作でのセンサセルＣＥの面積を、電圧パルス信号を用いた場合と電流パスル信号を用いた場合とで比較する図表である。
【図１９】図１１に示す半導体集積回路上に、図３の検知電極、基台樹脂、隔壁を設けたセンサマトリックス部の顕微鏡写真である。
【図２０】図１９に示す半導体集積回路上に、溶液の供給・排出部を装着し、演算回路と接続した写真である。
【図２１】本発明の他の実施例の検知回路の要部を説明する回路図であって、図６に相当する図である。
【図２２】本発明の他の実施例の検知回路の要部を説明する回路図であって、図６に相当する図である。
【図２３】本発明の他の実施例の検知回路の要部を説明する回路図であって、図６に相当する図である。
【図２４】本発明の他の実施例の検知回路の要部を説明する回路図であって、図６に相当する図である。
【図２５】本発明の他の実施例の検知回路の要部を説明する回路図であって、図６に相当する図である。
【図２６】本発明の他のセンサセルの断面を示す模式図であって、図３に相当する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下に、本発明の一実施例を図面に基づいて詳細に説明する。
【実施例１】
【００２５】
図１は、本発明が適用される超並列的生体分子検出装置１０の一例の構成を説明する要部回路図であり、図２はセンサマトリックスＳＭの電気的構成を説明する図である。図１および図２において、たとえばＣＭＯＳ集積回路基板などの半導体集積回路基板１２には、複数本のワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍと、それら複数本のワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍと立体交差する複数本のビット線Ｂ１、Ｂ２、・・・Ｂｎとの交点付近にそれぞれ位置する複数個のセンサセルＣＥ１１、ＣＥ１２、・・・ＣＥｍｎが、マトリックス状に配置されている。すなわち、ワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍと、ビット線Ｂ１、Ｂ２、・・・Ｂｎと、センサセルＣＥ１１、ＣＥ１２、・・・ＣＥｍｎとが、センサマトリックスＳＭを構成している。
【００２６】
クロック回路１４から出力される一定周波数のクロック信号ＣＬは、短パルス信号発生器１６およびデコーダ１８へ供給される。短パルス信号発生器１６は、クロック信号ＣＬの周波数またはそれの逓減周波数に同期して予め設定されたパルス幅の短パルス信号ＴＰをデコーダ１８へ出力する。デコーダ１８には、複数本のワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍが接続されており、デコーダ１８は、上記短パルス信号ＴＰを出力する先を複数本のワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍから１つを選択し、上記クロッック信号ＣＬを受ける毎に、その短パルス信号ＴＰの出力先のワード線Ｗｍを順に切り換える。
【００２７】
電流電圧パルス変換回路２０は、上記複数本のワード線Ｗ１、Ｗ２、・・・Ｗｍの択一的な切り換えに応答してビット線Ｂ１、Ｂ２、・・・Ｂｎを通して、選択されたセンサセルＣＥから出力された電流パルス信号ＣＰを電圧パルス信号ＶＰに変換して順次時間デジタル変換回路２２へ出力する。時間デジタル変換回路２２は、電流電圧パルス変換回路２０から受けた電圧パルス信号ＶＰを、その時間幅を表すビット信号から成るデジタル信号ＤＣＳに変換して演算回路２４へ順次出力する。なお、図１では上下に電流・電圧パルス変換回路を設けているが、上側もしくは下側のいずれかに集約してもよい。
【００２８】
演算回路２４は、たとえばマイクロコンピュータから構成されたものであり、時間デジタル変換回路２２からセンサセルＣＥ毎に入力されたデジタル信号ＤＣＳが表す電流パルス信号ＣＰのパルス幅ＣＰＷに基づいて、そのデジタル信号ＤＣＳが対応するセンサセルＣＥ内のプローブ分子５０が反応する検体溶液Ｋ中の生体分子Ｍの量を算出する。
【００２９】
図３は、半導体集積回路基板１２上のセンサマトリックスＳＭのうちの１つのセンサセルＣＥについて構成を説明するための断面を示す模式図である。図３において、半導体集積回路基板１２上には一定間隔のスペースを有する格子状の隔壁３０がたとえばポリイミド樹脂などの基台樹脂３２を介して立設されており、その隔壁３０の上部に配設された平坦な覆蓋板３４によって隔壁３０の開口が覆われている。これにより、半導体集積回路基板１２の表面には、基板１２、隔壁３０、および覆蓋板３４によって囲まれたセンサセルＣＥの空間が形成されている。隔壁３０の先端縁と覆蓋板３４の裏面との間には、検体溶液Ｋを各センサセルＣＥの空間内に導入するための検体溶液通路ＰＫが設けられている。上記隔壁３０は、たとえば感光性エポキシ樹脂などの感光性樹脂からホトリソグラフィー技術を用いて形成される。また、上記覆蓋板３４は、たとえばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などが加硫されて成るシリコーンゴムから構成される。
【００３０】
半導体集積回路基板１２は、良く知られた標準的ＣＭＯＳ集積回路プロセスを経て後述の図６の回路を含む図８に示す回路がＳｉ基板４０の上に構成された後、ＣｒおよびＡｕが順に蒸着され、ホトリソグラフィーおよびエッチングによるパターニングにより形成された複数の検知電極（金電極）４２を、各センサセルＣＥ内の空間にそれぞれ１つずつ露出する状態で備えている。配線層４４で用いているＡｌは溶液と反応しやすく、溶液との接触を防止しなければならない。Ａｌ配線層の開口部の段差は１．５μｍで、検知電極４２の厚さ０．１５μｍで完全に覆うことができない。基台樹脂３２は、検知電極４２の周縁部を覆うことで、Ａｌ配線層４４が溶液と接触するのを防止するとともに、隔壁３０を構成する感光性樹脂と検知電極４２との間の密着性を向上させるための中間層としても機能している。
【００３１】
検知電極４２は、たとえば１１−Ferrocenyl−１−Undercanethiol（１１−ＦＵＴ）などのフェロセン誘導体を含むエタノール中に一定時間浸漬され、その表面にフェロセン誘導体の自己組織化単層膜４６で被覆（修飾）されている。フェロセン誘導体は電子の安定なメディエ−タであるとともに、検知電極４２の金の保護と検出範囲の向上に寄与している。
【００３２】
好適には磁気ビーズから成るビーズ４８の表面には、プロ−ブ（探査）として機能するプローブ分子５０が固定されている。検体溶液Ｋ中に糖、ウイルス、ＤＮＡ、蛋白質などの被検出生体分子Ｍが含まれており、上記プローブ分子５０は、検体溶液Ｋ中の生体分子のうちの特定の生体分子とのみ反応する生体分子、たとえば、酵素、特定の配列を有するＤＮＡ一本鎖、特定の蛋白質と反応するペプチド、抗体などである。各センサセルＣＥ内のビーズ４８の表面には、相互に異なるプローブ分子５０がそれぞれ固定されている。好適には、センサセルＣＥの個数は、そのプローブ分子５０の種類数に対応する数とされる。あるいは、同じ種類のプローブ分子を固定したビーズを複数のセンサセルに設けて、冗長性を持たせ統計処理による精度向上を図っても良い。各センサセルＣＥ内のビーズ４８は、生体分子認識部として機能している。
【００３３】
センサセルＣＥ内では、検体溶液Ｋ中の被検出生体分子Ｍとプローブ分子５０との酵素反応により酸化物と還元物の濃度比を表す電位Ｖｇが生成されるので、その電位Ｖｇがフェロセン誘導体の自己組織化単層膜４６で被覆（修飾）された検知電極４２により検知されるようになっている。電位Ｖｇと、還元物の濃度[Ｒｅｄ]および酸化物の濃度[Oｘ]の濃度比[Ｒｅｄ]／[Oｘ]との関係は、次式（１）に示すネルンストの式で与えられるとともに、図４は実験的に求められた関係を示している。
【００３４】
図４は、５０ｎｍのＣｒと１００ｎｍのＡｕが順次蒸着され１１−ＦＵＴが修飾された検知電極４２が用いられ、還元物として[Ｆｅ（ＣＮ）６]−４、酸化物として[Ｆｅ（ＣＮ）６]−３を用いて求められた関係を○印にて示している。また、△印は、上記検知電極４２が１１−ＦＵＴにて修飾されない場合を関係を示している。○印で示す関係および△印で示す関係は、１０−２〜１０１までの濃度比[Ｒｅｄ]／[Oｘ]の範囲において、勾配が５８ｍＶ／decadeの良好な直線性を示す。
【００３５】
Ｖｇ＝ＶｇＯ−(ｋＢＴ／ｑ)ｌｎ（[Ｒｅｄ]／[Oｘ]）・・・（１）
但し、ｋＢはボルツマン定数、Ｔは絶対温度、ｑは素電荷量である。
【００３６】
ここで、本発明者等が、３種類の酵素、ＨＫ（ヘクソキナーゼ）、Ｇ６ＰＤＨ（glucose-6-phosphade dehydrogenase）、Diaphoraseをプローブ分子５０として表面に固定したビーズ４８を収容したセンサセルＣＥを用いて、グルコース、それに類似の分子構造を持つマルトース、ガラクトースを含む検体溶液Ｋ中から、式（２）、式（３）、式（４）に示す、３種類の酵素反応によりグルコースをそれぞれ検出する試験例を、以下に説明する。
【００３７】
Glucose＋ATP → (HK) → glucose-6-phosphade＋ADP・・・（２）
Glucose-6-phosphade＋NAD → (G6PDH) → glucose-6-phosphade＋NADH・・・（３）
2[Fe(CN)6]-3＋NADH→(Diaphorase) 2[Fe(CN)6]-4・・・（４）
【００３８】
図５に示すように、グルコースのみの信号がそれぞれ検知され、グルコースに類似の分子構造を持つマルトース、ガラクトースにはそれぞれ反応しないという特異性が示された。これにより、検体溶液Ｋ中のグルコースのみが測定されることが明らかとなった。この例では、グルコースの検出を例に述べたが、ビーズ４８に固定するプローブ分子５０の種類を変えることにより、他の生体分子を検出することができる。このようなセンサセルＣＥを１つのチップ（半導体集積回路基板１２）の上にマトリックス状に配列したセンサマトリックスＳＭにおいて、それぞれのセンサセルＣＥに異なるプローブ分子５０を固定したビーズ４８をそれぞれ設けることで、同時並列的な検出が可能となる。
【００３９】
図６は、各センサセルＣＥ毎に設けられた、電流パルス信号生成部として機能する検知回路ＤＣの基本構成を説明する図である。図６において、正電源電圧ＶＤＤ、負電源電圧ＶＳＳ、およびビット線Ｂの電圧ＶＢは一定値に維持される。生体分子の検知信号は電流源Ｉから出力される電流Ｉにより表される。ノード点ｎは、静電容量Ｃを持っている。定電流源ＣＳからは一定の電流ＩＳが出力される。図７は、検知回路ＤＣの作動を説明するタイムチャートである。図７に示すように、後述の短パルス発生器ＴＧから短パルス信号ＴＰがワード線Ｗに加えられないワード線Ｗの非選択区間では、ワード線Ｗの電圧ＶＷは正電源電圧ＶＤＤに維持され、ＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ１はオフ状態に、ノード点ｎは負電源電圧ＶＳＳとされ、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１はオフ状態になり、ビット線Ｂに電流は流れない。しかし、短パルスがワード線Ｗに加えられた選択時には、ワード線電圧ＶＷが短時間負電源電圧ＶＳＳまで引き下げられた後、正電源電圧ＶＤＤに戻される。この間で、ワード線電圧ＶＷが負電源電圧ＶＳＳまで引き下げられるとＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ１はオン状態となり、ノード点電圧Ｖｎが電源電圧ＶＤＤまで上昇する。ワード線Ｗの電圧ＶＷが正電源電圧ＶＤＤに戻るとＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ１はオフ状態となり、ノード点電圧Ｖｎが静電容量Ｃにより保持されるが、電流Ｉにより徐々に低下する。ノード点電圧Ｖｎが正電源電圧ＶＤＤと閾値電圧Ｖｔｈとの間にあるとき、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１はオン状態になりビット線Ｂに電流−ＩＳが流れる。閾値電圧Ｖｔｈは、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１をオン状態へスイッチングするための電圧である。このＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１がオン状態とされている間に定電流源ＣＳから出力される電流パルスの幅ＣＰＷは、次式（５）により与えられる。
【００４０】
ＣＰＷ＝Ｃ（ＶＤＤ−Ｖｔｈ）／Ｉ  ・・・（５）
但し、Ｉは生体分子に関する情報を有する信号であるので、パルス幅として生体分子の情報を伝えることができる。
【００４１】
図８は、センサセルＣＥ毎に設けられた検知回路ＤＣと、ビット線Ｂ毎に設けられた電流電圧パルス変換回路２０を説明する回路図である。図８の検知回路ＤＣでは、図６の検知回路ＤＣの電流源ＩはＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２により構成され、定電流源ＩｓはＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ３により構成されている。電流が流されたときに同じドレイン電圧とするためにＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ３およびＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ４は同一サイズ（同一特性）のＮＭＯＳＦＥＴから構成され、共通のゲート電流に対して同じドレイン電流を流すためにＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ２およびＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ３は同一サイズ（同一特性）のＰＭＯＳＦＥＴから構成され、定電流源ＩＳＳで定まる同じドレイン電流を流す定電流源として機能させるためにＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ６乃至ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ９は同一サイズ（同一特性）のＮＭＯＳＦＥＴから構成されている。
【００４２】
図８において、短パルス発生器ＴＧは入力されたクロック信号Φの立ち上がりに応答して短パルス信号ＴＰを出力する。短パルス信号ＴＰがワード線Ｗに加えられないワード線Ｗの非選択区間では、ワード線Ｗの電圧ＶＷは正電源電圧ＶＤＤに維持され、ＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ１はオフ状態に、ノード点ｎは負電源電圧ＶＳＳとされ、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１はオフ状態になり、ビット線Ｂに電流は流れないが、短パルスがワード線Ｗに加えられた選択時には、前述のように、ノード点電圧Ｖｎが正電源電圧ＶＤＤと閾値電圧Ｖｔｈとの間にあるとき、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１はオン状態になり、ビット線Ｂに電流−ＩＳが流れ、検知電極４２により検出された電位Ｖｇに対応する長さのパルス幅ＣＰＷを有する電流パルスＣＰが出力される。図８の差動増幅器ｄａは、ソースフォロワとして働くＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ５のゲインブーストとして働き、ビット線Ｂの電位を一定に保つ役割をする。電流パルス信号ＣＰのパルス幅の期間、すなわちＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１がオン状態である区間において、（５）式で示されるパルス幅ＣＰＷを有する電流パルス信号ＣＰがビット線Ｂに発生させられると、電流パルス信号ＣＰと同じパルス幅を有する電圧パルス信号ＶＰが出力端子Ｏｕｔから出力される。図９のタイムチャートはこのような作動を示している。また、図１０は、上記差動増幅器ｄａの回路構成例を示している。
【００４３】
図１１は、最小線幅０．６μｍのプロセスを用いて、Ｓｉ基板４０に、１２８×１２８センサマトリックスＳＭ、短パルス発生器１６、デコーダ１８、電流・電圧パルス変換回路２０、時間デジタル変換器ＴＤＣ(time to digital converter)２２を含む半導体集積回路を作成したチップの顕微鏡写真である。図１２および図１３は図１１の(a)、(b)の部分を拡大した顕微鏡写真である。図１４はこのチップを用いて、図９の動作に対応する波形をオシロスコープで測定した図である。図１５は検知電極４２による検知電位（ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２のゲート電圧）であるＶｇとパルス幅ＣＰＷとの関係を示している。ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２のゲート電圧Ｖｇが相対的に低いサブスレッショルド領域では、パルス幅ＣＰＷはゲート電圧Ｖｇに対して非線型（対数軸で線型）に変化する。このサブスレッショルド領域では、パルス幅が６桁近く変化するので、検知信号（検知電位）の識別には有効であるが、パルス幅ＣＰＷをデジタルのビット列信号ＤＣＳに変換する時間デジタル変換器ＴＤＣの実現が困難である。これに対して、ゲート電圧Ｖｇが相対的に高い強反転領域では、パルス幅が4nsと短くなるが時間デジタル変換器ＴＤＣの実現が容易となる。このため、本実施例において、検知情報（ゲート電圧Ｖｇ）を電流パルス信号ＣＰのパルス幅ＣＰＷに信号変換する場合は、上記の強反転領域を用いている。
【００４４】
本実施例の電流パルス信号ＣＰを用いて検知情報（ゲート電圧Ｖｇ）を伝達する技術的意義を、以下に説明する。一般に、センサセルＣＥが多数個となってセンサマトリックスＳＭが大規模な数となるほど、ビット線の配線容量およびビット線に繋がるトランジスタの数が増大するため、ビット線の静電容量が大きくなって帯電量が多くなる。このため、上記検知情報を伝達するために電圧パルスを用いたのでは、パルス幅の下限（すなわち信号周波数の上限）に大きな制約が生じて、そのパルス幅はたとえば１００ｎｓ以上に制限されるので、図１０の強反転領域での検出を行なうことができない。また、その強反転領域を用いようとすると１０ｐＦ以上の静電容量Ｃをセンサセル内に設ける必要があるが、この場合には、センサセルＣＥはキャパシタのみで１００μｍ×１００μｍ以上（０．６μｍのプロセスを用いた多結晶シリコン２層キャパシタの場合）の面積を占有し、センサセルＣＥの面積は２桁大きくなる。これに対して、本実施例の電流パルス信号ＣＰを用いる場合は、静電容量Ｃはトランジスタの寄生容量程度で実現できるため、積極的にキャパシタを設ける必要がなく、同じチップサイズの半導体集積回路基板１２で、１００倍の数のセンサセルを設けることができるとともに、多種類の生体分子量を高速で同時並行的に測定することができる。大規模なセンサマトリックスＳＭが搭載された半導体集積回路基板１２は、超並列的生体分子検出装置１０として機能できる。
【００４５】
図１６は、ビット線Ｂの静電容量ＣＢと電流パルス信号ＣＰのパルス幅ＣＰＷとの関係を示している。この関係によれば、ビット線Ｂの静電容量ＣＢが１５ｐＦまで大きくなっても、４ｎｓ程度のパルス幅ＣＰＷ電流パルス信号ＣＰを用いて検知情報を伝導することが十分に可能であることが示されている。
【００４６】
次に、電圧パルス信号を用いた場合と電流パルス信号ＣＰを用いた場合とにおけるパルス幅下限値および１パルス当たりの消費エネルギーを説明する。実際の半導体集積回路基板１２では、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１のドレイン容量および配線容量を考慮すると、各ビット線Ｂの静電容量はたとえば１０ｐＦ程度となる。ドレイン電流１００μＡで駆動した場合、振幅１Ｖの電圧パルスで検知情報を伝達しようとすると、その伝達パルスの幅の下限値は充放電時間１０ｐＦ×１Ｖ／１００μＡ＝１００ｎｓとなり、１パルス当たりのエネルギーは１０ｐＦ×１Ｖ×１Ｖ＝１０ｐＪとなる。これに対して、電流パルス信号ＣＰを用いた場合には、パルス幅ＣＰＷの下限値は４ｎｓ、１パルス当たりのエネルギーは、４ｎｓ×１００μＡ×１Ｖ＝０．４ｐＪとなる。図１７は、これらの値を対比して示す図表である。
【００４７】
次いで、図１５の強反転領域で動作させたときのセンサセルＣＥの面積について比較する。ゲート電圧Ｖｇとパルス幅ＣＰＷとの間の線型性を重視した場合は、検出トランジスタ（ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２）を上記強反転領域で動作させる必要がある。最小トランジスタを用いた場合、強反転領域で動作させるためのドレイン電流はおおよそ０．５〜１００μＡである。この領域をパルス幅下限値以上のパルス幅に変換するには、センサセルＣＥの検知回路ＤＣでのノード点ｎの静電容量は、電圧パルス信号で１００μＡ×１００ｎｓ／１Ｖ＝１０ｐＦ、電流パルス信号で１００μＡ×４ｎｓ／１Ｖ＝０．４ｐＦが必要になる。０．６μｍのアナログデジタル混載プロセスで単位面積あたり最も大きな静電容量が得られるのは、多結晶シリコンキャパシタで、０．０００９ｐＦ／μｍ２である。従って、電圧パルス信号を用いる場合のキャパシタ領域は、１００μｍ×１００μｍの領域が必要であるのに対して、電流パルス信号を用いる場合のキャパシタ領域は、２０μｍ×２０μｍの領域が必要である。また、ノード点ｎに付帯する寄生容量はおよそ０．０２ｐＦであるため、電流パルスを用いる場合には、意図的にキャパシタを形成しなくても、０．５〜５μＡの強反転領域をカバーすることができる。図１８は、この強反転領域動作でのセンサセルＣＥの面積を比較する図表である。
【００４８】
図１９は半導体集積回路上に、図３の検知電極４２、基台樹脂３２、隔壁３０を設けたセンサマトリックス部の顕微鏡写真である。ビーズ４８により検知電極が覆われないように、検知電極は隔壁開口部の中心からずらして開口している。図２０は半導体集積回路上に、溶液の供給・排出部を装着し、演算回路２４と接続した写真である。演算回路はマイクロコントローラユニット、メモリ、デジタル入出力回路、液晶ディスプレイなどで構成されている。上述のように、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数のセンサセルＣＥに検体溶液Ｋが導入されると、検知回路（電流パルス信号生成部）ＤＣにおいてその検体溶液Ｋ中の生体分子Ｍとプローブ分子５０との反応により発生した電位Ｖｇに応じてパルス幅ＣＰＷを変化させる電流パルス信号ＣＰが生成され、その電流パルス信号ＣＰに基づいて生体分子Ｍの量が検出される。これにより、高速測定のために必要とされる短い信号幅の電流パルス信号ＣＰを用いても、センサセルＣＥの数および半導体集積回路基板１２を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られる。
【００４９】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数のセンサセルＣＥは、半導体集積回路基板１２において、複数本のワード線Ｗと、複数本のワード線Ｗと交差する複数本のビット線Ｂとの交点近傍にマトリックス状に配置されることによりセンサマトリックスＳＭ（センサアレイ回路）を構成している。これにより、半導体集積回路基板１２において微小なセンサセルＣＥを多数配置できるので、検体溶液Ｋ中の多種類の生体分子Ｍの量を同時並行的に能率よく検出できる。
【００５０】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数のセンサセルＣＥには、半導体集積回路基板１２に固定されてその複数のセンサセルＣＥ内にそれぞれ露出し、自己組織化単層膜（フェロセン誘導体）４６により覆われた状態で検体溶液Ｋに接触する複数の検知電極４２と、プローブ分子５０が表面に固定された状態で検体溶液Ｋに浮遊するビーズ（プローブ担体粒子）４８とが設けられている。このため、センサセルＣＥ内に導入された検体溶液Ｋ中の生体分子Ｍの検出が電気的に行なわれ、生体分子Ｍの検出が容易となる。
【００５１】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、検知回路（電流パルス信号生成部）ＤＣは、センサセルＣＥ毎に設けられ、複数の検知電極４２と複数本のワード線Ｗおよびビット線Ｂとの間にそれぞれ設けられて複数の検知電極４２で検知された電位Ｖｇに応じたパルス幅ＣＰＷの電流パルス信号ＣＰを出力するように構成されている。このため、複数のセンサセルＣＥ内にそれぞれ配置された複数の検知電極４２で検知された電位に応じたパルス幅ＣＰＷの電流パルス信号ＣＰが出力されるので、高速測定のために必要とされる短い信号幅の電流パルス信号ＣＰを用いても、センサ数および集積回路を大規模化することで増加する浮遊容量の影響を受けず、高精度の検出精度が得られる。
【００５２】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数本のビット線Ｂから順次選択されたビット線Ｂで伝送された電流パルス信号ＣＰを電圧パルス信号ＶＰに変換する電流電圧パルス変換回路２０と、電圧パルス信号ＶＰの時間幅を表すビット列から成るデジタル信号ＤＣＳに変換する時間デジタル信号変換回路ＴＤＣとを、含み、演算回路（生体分子量算出部）２４は、予め記憶された関係からデジタル信号ＤＣＳにより表された実際の電位Ｖｇに基づいてセンサセルＣＥ内のプローブ分子５０と反応した生体分子Ｍの量を算出するものである。このため、多種類の生体分子Ｍの量が同時並行的に検出される利点がある。
【００５３】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、複数本のワード線Ｗには、検知回路（電流パルス信号生成部）ＤＣから電流パルス信号ＣＰを出力させるための短パルス信号ＴＰを出力する短パルス信号発生器１６がそれぞれ接続されている。この短パルス信号発生器１６から出力される短パルス信号ＴＰに応答して検知回路（電流パルス信号生成部）ＤＣから電流パルス信号ＣＰが出力されるので、多種類の生体分子Ｍの量が同時並行的に検出される利点がある。
【００５４】
また、本実施例の超並列的生体分子検出装置１０によれば、検知回路（電流パルス信号生成部）ＤＣは、検知電極４２に接続されたゲートを有するＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２（検出トランジスタ）と、その検出トランジスタのドレインをワード線Ｗの短パルス信号ＴＰに応じて第１電源ＶＤＤに接続するＰＭＯＳＦＥＴ  Ｐ１（選択トランジスタ）と、ビット線Ｂに接続されたドレインを有し、検出トランジスタのドレイン電圧によりスイッチするＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１（スイッチトランジスタ）と、そのスイッチトランジスタのソースと第１電源ＶＤＤよりも低い第２電源ＶＳＳとの間に接続されたＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ３（ダイオード）とを、備える。このようにすれば、複数のセンサセルＣＥ内にそれぞれ配置された複数の検知電極４２で検知された電位Ｖｇに応じたパルス幅ＣＰＷの電流パルス信号ＣＰが出力される。
【実施例２】
【００５５】
図２１は、検知回路ＤＣの他の構成例を示している。図２１に示す検知回路ＤＣでは、図８の検知回路ＤＣに対して、ノード点ｎと第２電源ＶＳＳとの間に、キャパシタＣ１が設けられている点で相違し、他の構成は同様である。この図２１の検知回路ＤＣでは、ノード点ｎの寄生容量に加えてキャパシタＣ１の静電容量が加えられているので、動作が安定化する利点がある。電流パルスを出力している状態ではノード点ｎはＮＭＯＳＦＥＴの閾値よりも大きな電圧であるため、Ｃ１にはＮＭＯＳＦＥＴを用いたキャパシタを用いることができる。
【実施例３】
【００５６】
図２２も、検知回路ＤＣの他の構成例を示している。図２２に示す検知回路ＤＣでは、図６、図８の検知回路ＤＣに対して、ノード点ｎとワード線Ｗとの間に、キャパシタＣ２が設けられている点で相違し、他の構成は同様である。この図２２の検知回路ＤＣでは、ノード点ｎの寄生容量に加えてキャパシタＣ２の静電容量が加えられているので、動作が安定化する利点がある。ワード線Ｗの電圧がＶＳＳからＶＤＤ戻るときにノード点ｎの電圧が昇圧されるので電流パルスの時間を長くして精度向上をはかることができる。
【実施例４】
【００５７】
図２３も、検知回路ＤＣの他の構成例を示している。図２３に示す検知回路ＤＣでは、図６、図８の検知回路ＤＣに対して、検出トランジスタとして機能するＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ２のソースと第２電源ＶＳＳとの間にとの間に、抵抗ＲＳが介挿されている点で相違し、他の構成は同様である。この図２３の検知回路ＤＣでは、電位Ｖｇと電流パルス信号ＣＰのパルス幅ＣＰＷとの間の線型性が向上させられる利点がある。なお、抵抗ＲＳの代わりにダイオード接続（ゲートとドレインを短絡させた）ＭＯＳＦＥＴを用いてもよい。
【実施例５】
【００５８】
図２４も、検知回路ＤＣの他の構成例を示している。図２４に示す検知回路ＤＣでは、図６、図８の検知回路ＤＣに対して、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ３に替えて、バイポーラｐｎダイオードが設けられている点で相違し、他の構成は同様である。この図２４の検知回路ＤＣでは、バイポーラｐｎダイオード両端の電圧が０．６Ｖ程度に低く設定され、電源電圧を小さくできる利点がある。
【実施例６】
【００５９】
図２５も、検知回路ＤＣの他の構成例を示している。図２５に示す検知回路ＤＣでは、図６、図８の検知回路ＤＣに対して、ＮＭＯＳＦＥＴ  Ｎ１０とＰＯＳＦＥＴ  Ｐ１０が設けられている点で相違し、他の構成は同様である。ノード点ｎの充電時間を長くすることができるため、選択トランジスタであるＰＯＳＦＥＴ  Ｐ１を最小トランジスタで構成でき、センサセルの面積を小さくすることができる。
【実施例７】
【００６０】
上記実施例ではフェロセン誘導体で被覆された金電極により電位を検出しているが、検知電極近傍の電荷を検出する方法を用いてもよい。図２６に示すセンサセルの断面を示す模式図では、図３の模式図に対して、検知電極上にイオン感応性膜６０を設け、界面電荷量の変化を電位変化として検出している点で相違し、他の構成は同様である。例えば、分子反応に伴うｐHの変化をプロトン感応性膜である窒化シリコン膜やタンタルオキサイドにおける界面電荷量の変化として検出する。この場合には検知電極は溶液から絶縁され、検知電極と溶液との間に電子のやりとりが行われない。
【００６１】
以上、本発明の一実施例を図面に基づいて説明したが、本発明はその他の態様においても適用される。
【００６２】
たとえば、前述の実施例では、縦横に整列したセンサセルＣＥから成るセンサマトリックスＳＭを搭載した半導体集積回路基板１２を含む超並列的生体分子検出装置１０が用いられていたが、必ずしも縦横に整列したセンサセルＣＥから成るセンサマトリックスＳＭが用いられていなくてもよく、また、センサマトリックスＳＭは一平面内に設けられていなくてもよい。
【００６３】
また、前述の実施例の半導体集積回路基板１２においては、１２８×１２８個の検知回路ＤＣ、１２８本ずつのワード線Ｗおよびビット線Ｂ、および、１２８×１２８個のセンサセルＣＥが形成されていたが、それに加えて、デコーダ１８、１２８個の電流電圧パルス変換回路２０、時間デジタル変換回路２２の一部又は全部が設けられても差し支えない。
【００６４】
その他、一々例示はしないが、本発明はその趣旨を逸脱しない範囲で種々変更を加え得るものである。
【符号の説明】
【００６５】
１０：超並列的生体分子検出装置
１２：半導体集積回路基板
１４：クロック回路
１６：短パルス信号発生器
１８：デコーダ
２０：電流電圧パルス変換回路
ＤＣ：検知回路（電流パルス信号生成部）
ＣＥ：センサセル
２２：時間デジタル変換回路
２４：演算回路
４２：検知電極（電流パルス信号出力回路）
４６：自己組織化単層膜
４８：ビーズ（プローブ担体粒子）
５０：プローブ分子
６０：イオン感応性膜
Ｗ：ワード線
Ｂ：ビット線
ＴＰ：短パルス信号
ＤＣＳ：デジタル信号
ＣＰ：電流パルス信号
ＣＰＷ：パルス幅
ＣＬ：クロック信号
ＳＭ：センサマトリックス
Ｖｇ：検出電位（ゲート電圧）
Ｍ：生体分子
Ｋ：検体溶液
Ｐ１：ＰＭＯＳＦＥＴ（選択トランジスタ）
Ｎ１：ＮＭＯＳＦＥＴ（スイッチトランジスタ）
Ｎ２：ＮＭＯＳＦＥＴ（検出トランジスタ）
Ｎ３：ＮＭＯＳＦＥＴ（ダイオード）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１９】
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【図２０】
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