(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍転移阻止の癌治療剤の提供。【解決手段】有効量のインターロイキン−２およびタウロリジン、タウルルタムまたはそれらの混合物のようなメチロール移行剤を含む組合せ治療剤の投与により腫瘍転移を阻止する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）、および、ＩＬ−２の毒性を軽減する量の、タウロリジンであるメチロール移行剤の、癌患者への、同時、別々または逐次投与用に製造された、癌もしくは腫瘍転移治療用の、癌患者へのＩＬ−２の投与中のＩＬ−２の毒性および副作用を軽減するための、メチロール移行剤を含有する組合せ剤の製造における使用であって、該組合せ剤が１投与当たり５ｇのタウロリジンを含み、かつこれが治療期間中１日当たり１〜６回投与される、該使用。
【請求項２】
癌が、リンパ腫、癌腫または肉腫である請求項１記載の使用。
【請求項３】
癌が、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫、癌性髄膜炎、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、白血病、黒色腫および腎細胞癌である請求項１記載の使用。
【請求項４】
腫瘍転移が、転移性悪性黒色腫または転移性腎細胞癌腫である請求項１記載の使用。
【請求項５】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）、および、ＩＬ−２の毒性を軽減する量の、タウロリジンであるメチロール移行剤の、癌患者への、同時、別々または逐次投与用に製造された、腎臓癌もしくは悪性黒色腫治療用の、癌患者へのＩＬ−２の投与中のＩＬ−２の毒性および副作用を軽減するための、メチロール移行剤を含有する組合せ剤の製造における使用であって、該組合せ剤が１投与当たり５ｇのタウロリジンを含み、かつこれが治療期間中１日当たり１〜６回投与される、該使用。
【請求項６】
癌患者へのＩＬ−２の投与中のＩＬ−２の毒性および副作用を軽減するに有効量の、同時、別々、または逐次投与用の、癌もしくは腫瘍転移治療用の、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、および、タウロリジンであるメチロール移行剤の組合せ剤であって、該組合せ剤が１投与当たり５ｇのタウロリジンを含み、かつこれが治療期間中１日当たり１〜６回投与される、該組み合わせ剤。
【請求項７】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）およびメチロール移行剤が、薬剤投与量単位としてそれぞれ存在する請求項６記載の組合せ剤。
【請求項８】
癌患者へのＩＬ−２の投与中のＩＬ−２の毒性および副作用の軽減用の、請求項７記載のそれぞれの薬剤投与量単位を含む薬剤組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参考文献
本出願は、２０００年、１０月２７日出願の米国特許仮出願第６０／２４３,４０９号に基づく権利を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、腫瘍転移および癌の治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術背景の説明
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、腫瘍細胞増殖阻止用に提案されている薬剤である。しかしながら、患者へのＩＬ−２の投与は、ＩＬ−２が患者に極度に強い全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）反応を誘出させるので、重篤な毒性問題を引き起こしている。また、ＩＬ−２の毒性は、患者の約７０％が治療に耐えることができないほど重篤である。  さらに、癌治療を受ける患者の共通問題は、腫瘍の再発および転移である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、癌治療の進歩にもかかわらず、新規および改善された癌治療方法に対する技術の著しい要請が残ったままである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明によれば、腫瘍転移を、有効量のインターロイキン−２（ＩＬ−２）およびメチロール移行剤（methylol transfer agent）を含む組合せ治療剤を癌患者に投与することにより、癌患者において阻止する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、驚くべきことに、タウロリジン（taurolidine）およびタウルルタム（taurultam）のようなメチロール移行剤が、患者への腫瘍転移阻止用および癌治療用の組合せ治療剤において、ＩＬ−２の重篤な毒性および副作用を軽減または実質的に無くすことを見出し、同時に本発明は、意外なことに、ＩＬ−２の効果が、本発明の組合せ治療剤において、メチロール移行剤により実際に増強されることを見出した。
【０００７】
本発明に従って使用するＩＬ−２は、天然または組換え体インターロイキン−２、またはそれらの生物学的活性誘導体またはそれらの実質的に同等物を包含する。
【０００８】
メチロール移行剤は、タウロリジンおよびタウルルタムのようなメチロール含有化合物を包含する。タウロリジンおよびタウルルタム化合物は、米国特許第５,２１０,０８３号に開示されている。他の適当なメチロール含有化合物は、ＰＣＴ公報第ＷＯ０１／３９７６３号に示すものの中から見つけることができる。本発明に従って利用するのに特に好ましいメチロール移行剤は、タウロリジン、タウルルタム、それらの生物学的活性誘導体およびそれらの混合物である。
【０００９】
特に好ましい実施態様は、悪性黒色腫および腎臓癌からなる群から選ばれる癌の治療、およびそれらの腫瘍転移の阻止を包含する。例えば、本発明の組合せ治療剤は、転移性悪性黒色腫および転移性腎細胞癌腫の阻止において特に有効であることを見出している。
【００１０】
本発明の組合せ治療剤が有効である他の癌は、他の癌腫、肉腫またはリンパ腫を挙げることができる。本発明が適用可能である癌は、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫、癌性髄膜炎、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、肝臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌およびそれらの転移を挙げることができる。
【００１１】
ＩＬ−２の有効な一日あたりの投与量は、身体表面積ｍ２あたりＩＬ−２を１,０００,０００〜１００,０００,０００ユニット（Ｕ）範囲内の薬剤投与量単位を含むことができる。ＩＬ−２の投与量は、また、体重キログラムあたり１００,０００〜１,０００,０００Ｕの範囲内で見つけることができる。ＩＬ−２の投与量は、更に、体重キログラムあたり０．１〜１００μｇの範囲内で見つけることができる。
【００１２】
本発明によるメチロール移行剤の有効投与量は、約０．１〜１,０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の薬剤投与量単位を含むことができる。好ましい投与量は、１投与あたり約１０〜２０グラム範囲内のタウロリジン、タウルルタムまたはそれらの混合物であることができる。
【００１３】
本発明の組合せ治療剤の薬剤投与量単位は、口腔投与、局所投与または腹膜投与、例えば皮下、腹膜内、筋肉内または静脈内へ、例えば注入または注射による投与を包含する適当な経路により投与することができる。
【００１４】
好ましい実施態様において、治療期間中１日あたり約１０,０００,０００〜４０,０００,０００ユニット／ｍ2のＩＬ−２を静脈内注射により投与すると共に、２５０ｍｌのタウロリジン２％溶液を、治療期間中１日あたり約１〜６回、より好適には１日あたり約２〜４回の静脈内注射により投与する。
【００１５】
本発明は、また、同時、別々または逐次投与用癌患者腫瘍転移阻止性有効量のインターロイキン−２およびメチロール移行剤の組合せ剤に関するものである。本発明は、また、癌患者における腫瘍転移阻止用有効量のインタロイキン−２およびメチロール移行剤を含む薬剤投与量単位を包含する薬剤組合せ剤、並びにそのような組合せ剤を含む薬剤組成物に関するものである。
本発明を、以下の非限定的参考例によりさらに説明する。
【実施例】
【００１６】
参考例１
転移性悪性黒色腫と診断された６３歳の患者に、以下の治療をした。
病状      右上鎖骨（腫瘍）塊。被験体原物は、右ひじから小結節性黒色腫を
切除し、手術後に高投与量のインターフェロンを受けた。８ヶ月後
に右腋窩の（腫瘍）塊に対する腋窩除去を必要とした。さらに、同
時に腐食止めを取り除いた。１年後に右上鎖骨区域における固定し
た手術不可能な（腫瘍）塊が存在していた。
治療剤    インターロイキン−２およびタウロリジン
養生法（治療上の規制）
インターロイキン−２（ＩＬ−２）
１日目：  ６時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
２日目：１２時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
３日目：２４時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
４〜７日目：７８時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
タウロリジン
ＩＬ−２投与中１日あたり、２５０ｍｌの２％タウロリジンを１２時間にわ
たって注入
上記の５つのコースを完了した。
１年後患者は、臨床画像法による病気の形跡がなく元気で良好であった。
【００１７】
参考例２
転移性腎細胞癌腫と診断された５０歳の患者に、以下の治療をした。
病状      Haemoptysis−２°の肺転移。肝臓転移、さらに左腎臓に大きな（
腫瘍）塊をもつことが示された。
治療剤    インターロイキン−２およびタウロリジン
養生法（治療上の規制）
インターロイキン−２（ＩＬ−２）
１日目：  ６時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
２日目：１２時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
３日目：２４時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
４〜７日目：７８時間にわたって、１８×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
タウロリジン
ＩＬ−２投与中１日あたり２回、２５０ｍｌの２％タウロリジンを１２時間
にわたって注入
上記の５つのコースを完了した。
継続治療  左方根治的腎摘出術
５年後患者は、臨床画像法による病気の形跡がなく元気で良好であった。
【００１８】
参考例３
インターフェロン治療後に再発性小結節性黒色腫をもつ男性患者に、以下のインターロ
イキン−２およびタウロリジンを用いて治療した。
病状      右肩の小結節性黒色腫外傷の再発
治療剤    インターロイキン−２およびタウロリジン
養生法（治療上の規制）
インターロイキン−２（ＩＬ−２）
１日目：  ６時間にわたって、３６×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
２日目：１２時間にわたって、３６×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
３日目：２４時間にわたって、３６×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
４〜７日目：７８時間にわたって、３６×１０6Ｕ／ｍ2のＩＬ−２を注入
タウロリジン
１〜６日間、ＩＬ−２投与に引き続き、２５０ｍｌの２％タウロリジンを
１２時間にわたって注入
５つのコースを試み、第２コース中の治療は７８時間で中断および停止し、
第５コース中の治療は４日間で中断した。
引き続き行ったＣＴスキャンは、外傷の大きさの縮小を示し、次いで病気の形跡がないことを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月26日(2015.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性黒色腫の治療のために悪性黒色腫患者にインターロイキン−２（ＩＬ−２）を投与する間のＩＬ−２の毒性及び副作用を軽減するための組合せ剤の製造における、悪性黒色腫患者の身体表面積ｍ２あたり１８×１０６Ｕの量のＩＬ−２及びタウロリジンの、使用。
【請求項２】
２％タウロリジン溶液の２５０ｍＬの量で前記タウロリジンを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
６時間、１２時間、２４時間及び／又は７８時間の間隔で投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
悪性黒色腫患者の身体表面積ｍ２あたり１８×１０６Ｕの量のＩＬ−２及びタウロリジンを含む薬剤組合せ剤。
【請求項５】
２％タウロリジン溶液の２５０ｍＬの量で前記タウロリジンが存在する、請求項４に記載の薬剤組合せ剤。