(57)【要約】【課題】抗菌薬および抗菌薬関連化合物の高透過性組成物（ＨＰＣ）またはプロドラッグ（ＨＰＰ）を提供する。【解決手段】ＨＰＣ／ＨＰＰは、生物学的障壁を通過した後に親薬物または薬物代謝産物へと転換することができるので、治療を与えることができる。さらに、ＨＰＣ／ＨＰＰは、その親薬物が接近することができないような領域に到達し、標的領域で十分な濃度を与えることができるので、新規治療を与える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）機能単位；
ｂ）リンカー；
ｃ）輸送単位；
を含む抗菌薬または抗菌薬関連化合物の高透過性組成物であって、
前記機能単位は、前記リンカーを通して前記輸送単位と共有結合しており；
前記機能単位は、前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の部分を含み；
前記輸送単位は、プロトン化可能なアミン基を含み；かつ
前記リンカーは、前記高透過性組成物が生物学的障壁を透過した後で切断することができる化学結合を含む、高透過性組成物。
【請求項２】
前記化学結合が、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、請求項１に記載の高透過性組成物。
【請求項３】
前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の前記部分が、前記切断可能な結合の切断で前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物に転換される、請求項１に記載の高透過性組成物。
【請求項４】
前記機能単位が、β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分の親油性誘導体を含む、請求項１に記載の高透過性組成物。
【請求項５】
前記親油性誘導体が、炭酸塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、請求項４に記載の高透過性組成物。
【請求項６】
前記β−ラクタム抗生物質または前記β−ラクタム抗生物質関連化合物が、β−ラクタム抗生物質、β−ラクタム抗生物質代謝産物、およびβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質代謝産物に代謝され得る薬剤、ならびにその類似体からなる群から選択される、請求項１に記載の高透過性組成物。
【請求項７】
前記プロトン化可能なアミン基が、置換および非置換第一級アミン基、置換および非置換第二級アミン基、ならびに置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される、請求項１に記載の高浸透性組成物。
【請求項８】
前記プロトン化可能なアミン基が、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ2は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、ＣＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、ＣＯＲ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ1は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化１】
2015163640.tif 000268
【化２】
2015163640.tif 000269
および
【化３】
2015163640.tif 000270
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、構造Ｗ−１８、および構造Ｗａからなる群から選択される、
請求項７に記載の高透過性組成物。
【請求項９】
その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、
以下の化学構造：
【化４】
2015163640.tif 000271
構造Ｌ−１
を有する高透過性組成物であって；
Ｆは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有するβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分を含み；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＯＣ3Ｆ7、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
【化５】
2015163640.tif 000272
は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：
【化６】
2015163640.tif 000273
構造ＮＳ−１    構造ＮＳ−２    構造ＮＳ−３      構造ＮＳ−４    構造ＮＳ−５
からなる群から選択され；
Ｘ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃｌ，Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ3、ＨＣ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＲ6、Ｓ（ＣＨ2）n−ＮＨＲ7、構造Ｘ1−１、構造Ｘ1−２、構造Ｘ1−３、構造Ｘ1−４、構造Ｘ1−５、構造Ｘ1−６、構造Ｘ1−７、構造Ｘ1−８、構造Ｘ1−９、構造Ｘ1−１０、構造Ｘ1−１１、構造Ｘ1−１２、構造Ｘ1−１３、構造Ｘ1−１４、構造Ｘ1−１５、構造Ｘ1−１６、構造Ｘ1−１７、構造Ｘ1−１８、構造Ｘ1−１９、構造Ｘ1−２０、構造Ｘ1−２１、構造Ｘ1−２２、構造Ｘ1−２３、構造Ｘ1−２４、構造Ｘ1−２５、構造Ｘ1−２６、構造Ｘ1−２７、構造Ｘ1−２８、構造Ｘ1−２９、構造Ｘ1−３０、構造Ｘ1−３１、構造Ｘ1−３２、構造Ｘ1−３３、構造Ｘ1−３４、構造Ｘ1−３５、構造Ｘ1−３６、構造Ｘ1−３７、構造Ｘ1−３８、構造Ｘ1−３９、構造Ｘ1−４０、構造Ｘ1−４１、構造Ｘ1−４２、構造Ｘ1−４３、構造Ｘ1−４４、構造Ｘ1−４５、構造Ｘ1−４６、構造Ｘ1−４７、構造Ｘ1−４８、構造Ｘ1−４９、構造Ｘ1−５０、構造Ｘ1−５１、構造Ｘ1−５２、構造Ｘ1−５３、構造Ｘ1−５４、構造Ｘ1−５５、構造Ｘ1−５６、構造Ｘ1−５７、構造Ｘ1−５８、構造Ｘ1−５９、構造Ｘ1−６０、構造Ｘ1−６１、構造Ｘ1−６２、構造Ｘ1−６３、構造Ｘ1−６４、構造Ｘ1−６５、構造Ｘ1−６６、構造Ｘ1−６７、構造Ｘ1−６８、構造Ｘ1−６９、構造Ｘ1−７０、構造Ｘ1−７１、構造Ｘ1−７２、構造Ｘ1−７３、構造Ｘ1−７４、構造Ｘ1−７５、構造Ｘ1−７６、構造Ｘ1−７７、構造Ｘ1−７８、構造Ｘ1−７９、構造Ｘ1−８０、構造Ｘ1−８１、および構造Ｘ1−８２からなる群から選択され；
Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ6ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ5）＝である、または単独で、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、ｎまたはｍ＝０、１、２、３、４、５、６、．．．）、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＲ6、Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ3は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ2は、何もない、Ｈ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、何もない、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ6、Ｘ36およびＸ46は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ7は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ1およびＬ31は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2およびＬ32は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4およびＬ34は、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化７】
2015163640.tif 000274
【化８】
2015163640.tif 000275
および
【化９】
2015163640.tif 000276
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ31、Ｌ2、Ｌ32、Ｌ4、およびＬ34の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい、
高透過性組成物。
【請求項１０】
その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を有し；
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ35、Ｒ6、Ｒ36、Ｒ46、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ38、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ35、Ｘ6、Ｘ36、Ｘ46、Ｘ7、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、Ｙ4、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、およびＲ11〜Ｒ16は、請求項８および請求項９中に上記されるのと同じように定義される、
請求項９に記載の高透過性組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の高透過性組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される担体が、極性である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
生物学的障壁に請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的障壁を透過する方法。
【請求項１５】
以下のステップ：
１）リンカーを通して抗菌薬または抗菌薬関連化合物を含む機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ；
２）生物学的被験体または生物学的障壁に前記試験組成物を投与するステップ；および
３）前記試験組成物が、所望の特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む、所望の特徴について抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰをスクリーニングする方法。
【請求項１６】
前記所望の特徴が、
１）前記試験組成物が前記生物学的障壁を透過する能力；
２）前記試験組成物が親薬物または活性剤に転換する能力；
３）前記試験組成物の透過率；
４）前記試験組成物の効率；および
５）前記試験組成物の効能
からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
以下のステップ：
１）生物学的被験体に請求項９に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
【請求項１８】
前記組成物が標識される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下のステップ：
１）生物学的被験体に請求項１１に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
【請求項２０】
前記組成物が標識される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
生物学的被験体に、請求項９に記載の高透過性組成物または請求項１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的被験体の状態を治療する方法。
【請求項２２】
前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２００９年６月１０日出願の米国特許出願第１２／４８２３７３号の部分継続出願であり、この米国特許出願に対する優先権を請求する。本出願はまた、参照により本明細書に組み込まれる２００９年６月１０日出願の中国特許出願第２００９１０１４１９４４．Ｘに対する優先権も請求する。
【０００２】
本発明は、１つまたは複数の生物学的障壁を透過することができる医薬組成物、ならびに抗菌薬および抗菌薬関連化合物により治療可能なヒトおよび動物の状態または疾患を予防、診断、および／または治療するために該医薬組成物を使用する方法の分野に関する。本発明はまた、新規薬物候補をスクリーニングするための前記医薬組成物の使用方法、および生物学的被験体の状態を診断するための前記組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊する物質である。抗菌薬の主なクラスには、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が含まれる。
【０００４】
β−ラクタム抗生物質は、その分子構造中に４員環β−ラクタム核を含む抗生物質のクラスである。１００，０００種を超えるβ−ラクタム抗生物質が、部分的または全体的化学合成により調製されてきた（Ｌ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ等、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｒｕｇｓ、Ｄ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏf  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９８９；Ｒ．Ｂ．ＭｏｒｉｎおよびＭ．Ｇｏｒｍａｎ編、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｅｔａ‐ｌａｃｔｕｍ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第１〜３巻、ニューヨーク、Ａｃａｔｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８２；ならびにＡ．Ｌ．ＤｅｍａｉｎおよびＮ．Ａ．Ｓｏｌｏｍｏｎ編、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｅｔａ‐ｌａｃｔａｍ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第１巻および第２巻、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６７巻、ニューヨーク、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、１９８３）。β−ラクタム抗生物質の例としては、ペニシリン誘導体、セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられる。
【０００５】
病原体は経時的に突然変異するので、抗菌薬の広範な使用に伴って、薬剤耐性が共通の深刻な問題となっている。そのため、新規の抗菌薬を開発することが緊急の努力を要する課題である。
【０００６】
多種多様な抗菌薬が、静脈点滴、筋肉内注射、皮下、頬側、経口、および直腸経路を通して投与される。経口投与は、消化管からの抗生物質の吸収が不十分であるという欠点を有する。静脈内、皮下、および筋肉内経路は、痛いだけでなく、訓練を受けた個人による投与を要し、針による傷害、感染、および他の外傷などの他の危険性をもたらし得る。
【０００７】
薬物投与の１つの代替方法は、局所送達である。局所薬物送達は、いくつかの利点を有する。この方法は、肝臓および消化管における初回通過代謝により引き起こされる薬物の不活性化を回避する。この方法はまた、全身曝露なしに適当な濃度の薬物を所期の作用部位に局所送達する。Ｆｉｓｈｍａｎ（Ｆｉｓｈｍａｎ；Ｒｏｂｅｒｔ、米国特許第７０５２７１５号）は、経口投薬に関連する追加の問題は、遠位領域の痛み、炎症、または感染を効果的に治療するために血流中で達成されなければならない濃度レベルが有意でなければならないことであることを示した。これらのレベルは、通常、薬物が痛みまたは傷害の特定部位に正確に送達される場合に必要であるレベルよりもはるかに高い。抗菌薬の大半については、局所投与は有効な治療レベルを送達することができない。
【０００８】
そのため、状態（例えば、疾患）の作用部位に効率的かつ効果的に送達されて、状態を予防、減少、または治療する、ならびに有害な副作用を最小限にすることができる、新規組成物の必要性が当技術分野には存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、リンカーを通して輸送単位に共有結合している機能単位を含む高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。「ＨＰＰ」および「ＨＰＣ」という用語は、本明細書において単独でまたは一緒に使用され、特に言及しない限り、互換的である。
【００１０】
ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、親薬物の部分を含み、ここでは、生物学的被験体への親薬物の効率的かつ効果的送達および／または１つもしくは複数の生物学的障壁を横切る親薬物の輸送が望まれる。
【００１１】
ある実施形態では、機能単位は、親水性、親油性、または両親媒性（すなわち、親水性および親油性の両方）であり得る。例えば、機能単位の親油性の性質は、固有のものであっても、または機能単位の親水性部分を親油性部分に転換することにより達成してもよい。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣをより親油性にするために、機能単位のカルボキシル基、アミノ基、グアニジン基、または他の親水基を、アルキル、アリール、またはヘテロアリールエステル、またはアミド基で保護する。
【００１２】
ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、抗菌薬または抗菌薬関連化合物の部分を含む。抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊する物質である。
【００１３】
抗菌薬関連化合物は、抗菌薬構造、抗菌薬代謝産物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが、１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物に代謝され得る薬剤を含む化合物である。抗菌薬関連化合物は、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体、あるいはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体に代謝され得る薬剤である化合物をさらに含む。
【００１４】
抗菌薬の例としては、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が挙げられる。
【００１５】
抗生物質の例としては、β−ラクタム抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられるがそれらに限定されない。β−ラクタム抗生物質の例としては、それだけに限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、それだけに限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびエピシリン）；カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、およびテモシリン）；ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、およびメズロシリン）；メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ（アモキシシリンとクラブラン酸）、ならびにピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、それだけに限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、およびセフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、ファロペネムが挙げられるが、それに限定されない。モノバクタムの例としては、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられるが、それらに限定されない。カルバペネムの例としては、それだけに限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害薬の例としては、それだけに限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル���フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、ナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１６】
スルホンアミドの例としては、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
キノロンの例としては、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、デラフロキサシン、およびナリジクス酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
抗ウイルス薬の例としては、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
抗真菌薬の例としては、ポリエン系抗真菌薬（例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ニスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン）、イミダゾール系抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール）、トリアゾール系抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびテルコナゾール）、チアゾール系抗真菌薬（例えば、アバファンジン）、アリルアミン系抗真菌薬（例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン）、エキノキャンディン系抗真菌薬（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギン）、ならびに安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジンなどの他の抗真菌薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
抗原虫薬の例としては、エフロールニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、およびチニダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの輸送単位は、１つまたは複数の生物学的障壁を通るＨＰＰまたはＨＰＣの輸送または通過を、促進または増強することができるプロトン化可能なアミン基を含む。ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、ＨＰＰまたはＨＰＣが透過する生物学的障壁のｐＨで実質的にプロトン化される。ある実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化または脱プロトン化され得る。
【００２２】
ある実施形態では、リンカーは、機能単位とＨＰＰの輸送単位を共有結合させ、ＨＰＰが１つまたは複数の生物学的障壁を透過した後で切断することができる結合を含む。切断可能な結合には、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、またはオキシム結合が含まれる。
【００２３】
ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣは、生理的ｐＨで、プロトン化形態で存在する１個もしくは２個の第一級、第二級、または第三級アミン基を含む。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣは、生理的ｐＨで、プロトン化形態で存在する１個の第一級、第二級、または第三級アミン基を含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣを使用した生物学的障壁を透過させる方法に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣを使用することにより、生物学的被験体の状態の発症、進展、または寛解を診断する方法に関する。ある実施形態では、ＨＰＰ（もしくはＨＰＣ）またはその機能単位は、検出可能である。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＰの機能単位は、本質的に検出可能であるか、検出可能なマーカーで標識される、または検出可能なマーカーと結合する。
【００２７】
本発明の別の態様は、所望の特徴について機能単位、リンカー、または輸送単位をスクリーニングする方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、生物学的被験体に本発明による組成物を投与することにより、生物学的被験体の状態を予防、回復、または治療する方法に関する。ある実施形態では、本方法は、被験体に治療上有効量の抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与することにより、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物により治療可能な被験体の状態を治療することに関する。ある実施形態では、本方法により治療可能な状態には、痛み、傷害、および微生物に関連する状態が含まれるが、それらに限定されない。微生物に関連する状態は、細菌、真菌、原虫、およびウイルスなどの微生物により引き起こされる状態である。例えば、細菌により引き起こされる状態（細菌に関連する状態）、原虫により引き起こされる状態（原虫に関連する状態）、真菌により引き起こされる状態（真菌に関連する状態）、およびウイルスにより引き起こされる状態（ウイルスに関連する状態）である。細菌に関連する状態には、例えば、感染症（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門および肛門掻痒などの器官の感染状態）、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症（例えば、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎）、インプラント補綴の感染症、敗血症および肺炎による日和見感染症、ペスト（例えば、腺ペストおよび肺ペスト）、炭疽（例えば、皮膚炭疽、肺炭疽、および胃腸炭疽）、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢、細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎、敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、およびコレラが含まれる。原虫に関連する状態には、例えば、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症が含まれる。真菌に関連する状態には、例えば、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症が含まれる。ウイルスに関連する状態には、例えば、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳが含まれる。
【００２９】
ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの医薬組成物は、それだけに限定されないが、経口、経腸、頬側、経鼻、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下、および／または非経口経路で、生物学的被験体に投与される。ある好ましい実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの医薬組成物は、経口的に、経皮的に、局所的に、皮下的に、および／または非経口的に投与される。
【００３０】
本発明の利点によると、いかなる特定の機構にも限定されることを意図せずに、治療上有効量のＨＰＰまたはＨＰＣを、高濃度で状態の部位に局所的に投与することができ、その結果として全身投与よりも低い全体的投与量となる。本発明の利点には、例えば、全身投与の回避、有害作用（例えば、注射の痛み、消化管／腎臓の影響、および他の副作用）の減少、ならびにＨＰＰ、ＨＰＣ、または活性剤の高い局所濃度による新規治療の可能性も含まれる。利点には、例えば、より迅速でより効率的な生物学的利用能、通過するのが困難であった生物学的障壁（例えば、血液脳関門および血液乳関門）の透過、ならびに生物学的障壁の通過の結果としての新たな効能を達成するための生物学的被験体へのＨＰＰまたはＨＰＣの全身投与がさらに含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１ａ１】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、アリルメルカプトメチルペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジプロピルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸４−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、６−［３−（ｏ−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸３−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸１−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｆ）、ペニシリンＶ（Ｇ）、ペニシリンＯ（Ｈ）、メチシリン（Ｉ）、オキサシリン（Ｊ）、クロキサシリン（Ｋ）、およびジクロキサシリン（Ｌ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【図１ａ２】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、６−［Ｄ（−）−α−アミノフェニルアセトアミドペニシラン酸エチルエステル塩酸塩（Ａ）、Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（Ｂ）、６Ｒ−［２−［３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド］−２−フェニルアセトアミド］ペニシラン酸１−ピロリジンエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−（２−チエニルアセトアミド）セファロスポラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、アンピシリン（Ｆ）、アズロシリン（Ｇ）、メズロシリン（Ｈ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）（Ｉ）、およびセファロチン（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【図１ａ３】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、７−［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−［［２−フラニル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、７−［［［２−（アセチルアミノメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−［［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−［（アセチルアミノフェニルアセチル）アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、セファマンドール（Ｆ）、セフロキシム（Ｇ）、セフォキシチン（Ｈ）、セフォラニド（Ｉ）、およびセファクロル（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【図１ａ４】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、７−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］（４−アセトキシフェニル）アセチル］アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、７−［２−（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−［２−（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（Ｚ）−エトキシカルボニルメトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（ビニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、セフォタキシム（Ｆ）、セフチゾキシム（Ｇ）、セフォペラゾン（Ｈ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｉ）、およびセフィキシム（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【図１ｂ】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩（タゾバクタム、Ｆ）、［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド１−ピペリジンエチルエステル．ＨＣｌ塩（タゾバクタム−ＰＥＥ、Ａ）、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩（スルバクタム、Ｇ）、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル．ＨＣｌ塩（スルバクタム−ＤＥＥ、Ｂ）、（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（クラブラン酸、Ｈ）、（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４−ピペリジンエチルエステル．ＨＣｌ塩（クラブラン酸−ＰＥＥ、Ｃ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（Ｉ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（４−ニトロフェニル）（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）エステル．ＨＣｌ塩（Ｄ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩（Ｊ）、および［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（３−ピリジニル）（１−ピペリジニル）エステル．ＨＣｌ塩（Ｅ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【図１ｃ】フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、４−アミノベンゼンスルホンアミド（スルファニルアミド、Ｅ）、４−（４−ジメチルアミノブチリル）アミドベンゼンスルホンアミド．ＨＣｌ塩（ＤＭＡＢ−スルファニルアミド、Ａ）、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸（スルファサラジン、Ｆ）、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルエステル．ＨＣｌ塩（スルファサラジン−ＤＥＰＥ、Ｂ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン、Ｇ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル．ＨＣｌ塩（シプロフロキサシン−ＢＥ、Ｃ）、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ナリジクス酸、Ｈ）、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル．ＨＣｌ塩（ナリジクス酸−ＤＥＥ、Ｄ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
Ｉ．高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）の構造
本発明の一態様は、高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。本明細書で使用する「高透過性プロドラッグ」もしくは「ＨＰＰ」または「高透過性組成物」もしくは「ＨＰＣ」という用語は、リンカーを通して輸送単位と共有結合した機能単位を含む組成物を指す。
【００３３】
親薬物の部分を含むＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、１）親薬物もしくはＨＰＰ／ＨＰＣの生物学的被験体への送達、および／または生物学的障壁を横切る親薬物の輸送が望まれる、２）ＨＰＰ／ＨＰＣが生物学的障壁を透過または通過することができる、ならびに３）ＨＰＰ／ＨＰＣを切断して、親薬物の部分を親薬物もしくは親薬物の代謝産物へ変えることができるという特性を有する。
【００３４】
ある実施形態では、機能単位は、親水性、親油性、または両親媒性（親水性および親油性）であり得る。機能単位の親油性部分は、固有のものであっても、または機能単位の１つもしくは複数の親水性部分を親油性部分に転換することにより達成してもよい。例えば、機能単位の親油性部分は、有機合成を通して１つまたは複数の機能単位の親水基を親油基に転換することにより産生される。親水基の例としては、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基、リン酸基／ホスホン酸エステル基、グアニジン基、およびカルボニル基が挙げられるが、それらに限定されない。これらの親水基の修飾を通して産生される親油性部分には、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド、リン酸塩、およびオキシムが含まれるが、それらに限定されない。ある実施形態では、機能単位は、アセチル化またはアシル化（アルカノイル化）により親油化される。ある実施形態では、機能単位は、エステル化により親油化される。
【００３５】
ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの親薬物は、抗菌薬および抗菌薬関連化合物からなる群から選択される。抗菌薬または抗菌薬関連化合物の部分は、さらに上記のように親油性部分に転換され得る。
【００３６】
抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊するまたはその生育を阻害する物質である。抗菌薬の主なクラスには、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および寄生虫に関連する状態を治療する抗寄生虫薬が含まれる。
【００３７】
抗菌薬関連化合物は、抗菌薬構造、抗菌薬代謝産物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが、１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物に代謝され得る薬剤を含む化合物である。抗菌薬関連化合物は、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体、あるいはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体に代謝され得る薬剤である化合物をさらに含む。
【００３８】
抗菌薬の例としては、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が挙げられる。
【００３９】
抗生物質の例としては、β−ラクタム抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられるがそれらに限定されない。β−ラクタム抗生物質は、当技術分野で周知であり、種々の状態に関連して使用される。本明細書で使用する場合、β−ラクタム抗生物質は、β−ラクタム核を含む化合物を指す。
【００４０】
β−ラクタム抗生物質の例としては、それだけに限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、それだけに限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびエピシリン）、カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、およびテモシリン）、ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、およびメズロシリン）、メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ（アモキシシリンとクラブラン酸）、ならびにピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、それだけに限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、およびセフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、ファロペネムが挙げられるが、それに限定されない。モノバクタムの例としては、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられるが、それらに限定されない。カルバペネムの例としては、それだけに限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害薬の例としては、それだけに限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、およびナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４１】
スルホンアミドの例としては、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
キノロンの例としては、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、デラフロキサシン、およびナリジクス酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
抗ウイルス薬の例としては、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４４】
抗真菌薬の例としては、ポリエン系抗真菌薬（例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ニスタチン、アムホテリシンＢ、およびカンジシン）、イミダゾール系抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール）、トリアゾール系抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびテルコナゾール）、チアゾール系抗真菌薬（例えば、アバファンジン）、アリルアミン系抗真菌薬（例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン）、エキノキャンディン系抗真菌薬（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギン）、ならびに安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、およびハロプロジンなどの他の抗真菌薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
抗原虫薬の例としては、エフロールニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、およびチニダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
ある実施形態では、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｆ−１：
【化１】
2015163640.tif 000002
構造Ｆ−１
の構造を有する部分を含む。
【００４７】
明細書中に特に明示しない限り、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＯＣ3Ｆ7、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
【化２】
2015163640.tif 000003
は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：
【化３】
2015163640.tif 000004
構造ＮＳ−１    構造ＮＳ−２    構造ＮＳ−３    構造ＮＳ−４    構造ＮＳ−５
からなる群から選択され；
Ｘ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ3、ＨＣ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＲ6、Ｓ（ＣＨ2）n−ＮＨＲ7、構造Ｘ1−１、構造Ｘ1−２、構造Ｘ1−３、構造Ｘ1−４、構造Ｘ1−５、構造Ｘ1−６、構造Ｘ1−７、構造Ｘ1−８、構造Ｘ1−９、構造Ｘ1−１０、構造Ｘ1−１１、構造Ｘ1−１２、構造Ｘ1−１３、構造Ｘ1−１４、構造Ｘ1−１５、構造Ｘ1−１６、構造Ｘ1−１７、構造Ｘ1−１８、構造Ｘ1−１９、構造Ｘ1−２０、構造Ｘ1−２１、構造Ｘ1−２２、構造Ｘ1−２３、構造Ｘ1−２４、構造Ｘ1−２５、構造Ｘ1−２６、構造Ｘ1−２７、構造Ｘ1−２８、構造Ｘ1−２９、構造Ｘ1−３０、構造Ｘ1−３１、構造Ｘ1−３２、構造Ｘ1−３３、構造Ｘ1−３４、構造Ｘ1−３５、構造Ｘ1−３６、構造Ｘ1−３７、構造Ｘ1−３８、構造Ｘ1−３９、構造Ｘ1−４０、構造Ｘ1−４１、構造Ｘ1−４２、構造Ｘ1−４３、構造Ｘ1−４４、構造Ｘ1−４５、構造Ｘ1−４６、構造Ｘ1−４７、構造Ｘ1−４８、構造Ｘ1−４９、構造Ｘ1−５０、構造Ｘ1−５１、構造Ｘ1−５２、構造Ｘ1−５３、構造Ｘ1−５４、構造Ｘ1−５５、構造Ｘ1−５６、構造Ｘ1−５７、構造Ｘ1−５８、構造Ｘ1−５９、構造Ｘ1−６０、構造Ｘ1−６１、構造Ｘ1−６２、構造Ｘ1−６３、構造Ｘ1−６４、構造Ｘ1−６５、構造Ｘ1−６６、構造Ｘ1−６７、構造Ｘ1−６８、構造Ｘ1−６９、構造Ｘ1−７０、構造Ｘ1−７１、構造Ｘ1−７２、構造Ｘ1−７３、構造Ｘ1−７４、構造Ｘ1−７５、構造Ｘ1−７６、構造Ｘ1−７７、構造Ｘ1−７８、構造Ｘ1−７９、構造Ｘ1−８０、構造Ｘ1−８１、および構造Ｘ1−８２からなる群から選択され；
【化４】
2015163640.tif 000005
構造Ｘ1−１                  構造Ｘ1−２                  構造Ｘ1−３
【化５】
2015163640.tif 000006
構造Ｘ1−４                              構造Ｘ1−５
【化６】
2015163640.tif 000007
構造Ｘ1−６              構造Ｘ1−７                  構造Ｘ1−８
【化７】
2015163640.tif 000008
構造Ｘ1−９                          構造Ｘ1−１０
【化８】
2015163640.tif 000009
構造Ｘ1−１１                        構造Ｘ1−１２
【化９】
2015163640.tif 000010
構造Ｘ1−１３                                構造Ｘ1−１４
【化１０】
2015163640.tif 000011
構造Ｘ1−１５                                構造Ｘ1−１６
【化１１】
2015163640.tif 000012
構造Ｘ1−１７                                構造Ｘ1−１８
【化１２】
2015163640.tif 000013
構造Ｘ1−１９                              構造Ｘ1−２０
【化１３】
2015163640.tif 000014
構造Ｘ1−２１                        構造Ｘ1−２２
【化１４】
2015163640.tif 000015
構造Ｘ1−２３                          構造Ｘ1−２４
【化１５】
2015163640.tif 000016
構造Ｘ1−２５                          構造Ｘ1−２６
【化１６】
2015163640.tif 000017
構造Ｘ1−２７                                  構造Ｘ1−２８
【化１７】
2015163640.tif 000018
構造Ｘ1−２９                  構造Ｘ1−３０
【化１８】
2015163640.tif 000019
構造Ｘ1−３１                    構造Ｘ1−３２
【化１９】
2015163640.tif 000020
構造Ｘ1−３３                                構造Ｘ1−３４
【化２０】
2015163640.tif 000021
構造Ｘ1−３５                            構造Ｘ1−３６
【化２１】
2015163640.tif 000022
構造Ｘ1−３７                                  構造Ｘ1−３８
【化２２】
2015163640.tif 000023
構造Ｘ1−３９                                構造Ｘ1−４０
【化２３】
2015163640.tif 000024
構造Ｘ1−４１          構造Ｘ1−４２          構造Ｘ1−４３
【化２４】
2015163640.tif 000025
構造Ｘ1−４４                                構造Ｘ1−４５
【化２５】
2015163640.tif 000026
構造Ｘ1−４６                                構造Ｘ1−４７
【化２６】
2015163640.tif 000027
構造Ｘ1−４８                              構造Ｘ1−４９
【化２７】
2015163640.tif 000028
構造Ｘ1−５０                                構造Ｘ1−５１
【化２８】
2015163640.tif 000029
構造Ｘ1−５２            構造Ｘ1−５３                  構造Ｘ1−５４
【化２９】
2015163640.tif 000030
構造Ｘ1−５５              構造Ｘ1−５６                構造Ｘ1−５７
【化３０】
2015163640.tif 000031
構造Ｘ1−５８                                  構造Ｘ1−５９
【化３１】
2015163640.tif 000032
構造Ｘ1−６０                                  構造Ｘ1−６１
【化３２】
2015163640.tif 000033
構造Ｘ1−６２        構造Ｘ1−６３          構造Ｘ1−６４
【化３３】
2015163640.tif 000034
構造Ｘ1−６５                                構造Ｘ1−６６
【化３４】
2015163640.tif 000035
構造Ｘ1−６７                        構造Ｘ1−６８
【化３５】
2015163640.tif 000036
構造Ｘ1−６９                                      構造Ｘ1−７０
【化３６】
2015163640.tif 000037
構造Ｘ1−７１                                構造Ｘ1−７２
【化３７】
2015163640.tif 000038
構造Ｘ1−７３                              構造Ｘ1−７４
【化３８】
2015163640.tif 000039
構造Ｘ1−７５                                  構造Ｘ1−７６
【化３９】
2015163640.tif 000040
構造Ｘ1−７７                          構造Ｘ1−７８
【化４０】
2015163640.tif 000041
構造Ｘ1−７９                                        構造Ｘ1−８０
【化４１】
2015163640.tif 000042
構造Ｘ1−８１                                構造Ｘ1−８２、
Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ6ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ5）＝である、または単独で、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
【化４２】
2015163640.tif 000043
構造Ｒｓ−１                                  構造Ｒｓ−２
【化４３】
2015163640.tif 000044
構造Ｒｓ−３                                  構造Ｒｓ−４
【化４４】
2015163640.tif 000045
構造Ｒｓ−５                            構造Ｒｓ−６
【化４５】
2015163640.tif 000046
構造Ｒｓ−７                                構造Ｒｓ−８
【化４６】
2015163640.tif 000047
構造Ｒｓ−９                          構造Ｒｓ−１０
【化４７】
2015163640.tif 000048
構造Ｒｓ−１１                        構造Ｒｓ−１２
【化４８】
2015163640.tif 000049
構造Ｒｓ−１３                          構造Ｒｓ−１４
【化４９】
2015163640.tif 000050
構造Ｒｓ−１５                          構造Ｒｓ−１６
【化５０】
2015163640.tif 000051
構造Ｒｓ−１７                          構造Ｒｓ−１８
【化５１】
2015163640.tif 000052
構造Ｒｓ−１９                          構造Ｒｓ−２０
【化５２】
2015163640.tif 000053
構造Ｒｓ−２１                        構造Ｒｓ−２２
【化５３】
2015163640.tif 000054
構造Ｒｓ−２３                        構造Ｒｓ−２４
【化５４】
2015163640.tif 000055
構造Ｒｓ−２５                        構造Ｒｓ−２６
【化５５】
2015163640.tif 000056
構造Ｒｓ−２７                              構造Ｒｓ−２８
【化５６】
2015163640.tif 000057
構造Ｒｓ−２９                          構造Ｒｓ−３０
【化５７】
2015163640.tif 000058
構造Ｒｓ−３１                            構造Ｒｓ−３２
【化５８】
2015163640.tif 000059
構造Ｒｓ−３３                              構造Ｒｓ−３４
【化５９】
2015163640.tif 000060
構造Ｒｓ−３５                                構造Ｒｓ−３６
【化６０】
2015163640.tif 000061
構造Ｒｓ−３７                                構造Ｒｓ−３８
【化６１】
2015163640.tif 000062
構造Ｒｓ−３９                                構造Ｒｓ−４０
【化６２】
2015163640.tif 000063
構造Ｒｓ−４１                                    構造Ｒｓ−４２
【化６３】
2015163640.tif 000064
構造Ｒｓ−４３                                    構造Ｒｓ−４４
【化６４】
2015163640.tif 000065
構造Ｒｓ−４５                                    構造Ｒｓ−４６；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
【化６５】
2015163640.tif 000066
構造Ｗａ          構造Ｗ−１          構造Ｗ−２            構造Ｗ−３
【化６６】
2015163640.tif 000067
構造Ｗ−４                構造Ｗ−５                構造Ｗ−６
【化６７】
2015163640.tif 000068
構造Ｗ−７                      構造Ｗ−８                構造Ｗ−９
【化６８】
2015163640.tif 000069
構造Ｗ−１０                  構造Ｗ−１１                構造Ｗ−１２
【化６９】
2015163640.tif 000070
構造Ｗ−１３                  構造Ｗ−１４                構造Ｗ−１５
【化７０】
2015163640.tif 000071
構造Ｗ−１６                  構造Ｗ−１７                構造Ｗ−１８；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＲ6、Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、および薬学的に許容される酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ3は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ1は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化７１】
2015163640.tif 000072
【化７２】
2015163640.tif 000073
および
【化７３】
2015163640.tif 000074
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい。
【００４８】
ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有する部分を含み；
【化７４】
2015163640.tif 000075
構造ＦＰ−１                              構造ＦＰ−２
【化７５】
2015163640.tif 000076
構造ＦＰ−３                            構造ＦＰ−４
【化７６】
2015163640.tif 000077
構造ＦＰ−５                            構造ＦＰ−６
【化７７】
2015163640.tif 000078
構造ＦＰ−７                                  構造ＦＰ−８
【化７８】
2015163640.tif 000079
構造ＦＰ−９                                  構造ＦＰ−１０
【化７９】
2015163640.tif 000080
【化８０】
2015163640.tif 000081
構造ＦＰ−１３                                構造ＦＰ−１４
【化８１】
2015163640.tif 000082
構造ＦＰ−１５                              構造ＦＰ−１６
【化８２】
2015163640.tif 000083
構造ＦＰ−１７                          構造ＦＰ−１８
【化８３】
2015163640.tif 000084
構造ＦＰ−１９                              構造ＦＰ−２０
【化８４】
2015163640.tif 000085
構造ＦＰ−２１                              構造ＦＰ−２２
【化８５】
2015163640.tif 000086
構造ＦＰ−２３                              構造ＦＰ−２４
【化８６】
2015163640.tif 000087
構造ＦＰ−２５                              構造ＦＰ−２６
【化８７】
2015163640.tif 000088
構造ＦＰ−２７                              構造ＦＰ−２８
【化８８】
2015163640.tif 000089
構造ＦＰ−２９                              構造ＦＰ−３０
【化８９】
2015163640.tif 000090
構造ＦＰ−３１                              構造ＦＰ−３２
【化９０】
2015163640.tif 000091
構造ＦＰ−３３                              構造ＦＰ−３４
【化９１】
2015163640.tif 000092
構造ＦＰ−３５                                  構造ＦＰ−３６
【化９２】
2015163640.tif 000093
構造ＦＰ−３７                                構造ＦＰ−３８
【化９３】
2015163640.tif 000094
構造ＦＰ−３９                              構造ＦＰ−４０
【化９４】
2015163640.tif 000095
構造ＦＰ−４１                              構造ＦＰ−４２
【化９５】
2015163640.tif 000096
構造ＦＰ−４３                              構造ＦＰ−４４
【化９６】
2015163640.tif 000097
構造ＦＰ−４５                              構造ＦＰ−４６
【化９７】
2015163640.tif 000098
構造ＦＰ−４７                              構造ＦＰ−４８
【化９８】
2015163640.tif 000099
構造ＦＰ−４９                              構造ＦＰ−５０
【化９９】
2015163640.tif 000100
構造ＦＰ−５１                              構造ＦＰ−５２
【化１００】
2015163640.tif 000101
構造ＦＰ−５３                              構造ＦＰ−５４
【化１０１】
2015163640.tif 000102
構造ＦＰ−５５                              構造ＦＰ−５６
【化１０２】
2015163640.tif 000103
構造ＦＰ−５７                              構造ＦＰ−５８
【化１０３】
2015163640.tif 000104
構造ＦＰ−５９                              構造ＦＰ−６０
【化１０４】
2015163640.tif 000105
構造ＦＰ−６１                              構造ＦＰ−６２
【化１０５】
2015163640.tif 000106
構造ＦＰ−６３                              構造ＦＰ−６４
【化１０６】
2015163640.tif 000107
構造ＦＰ−６５                              構造ＦＰ−６６
【化１０７】
2015163640.tif 000108
構造ＦＰ−６７                              構造ＦＰ−６８
【化１０８】
2015163640.tif 000109
構造ＦＰ−６９                              構造ＦＰ−７０
【化１０９】
2015163640.tif 000110
構造ＦＰ−７１                              構造ＦＰ−７２
【化１１０】
2015163640.tif 000111
構造ＦＰ−７３                              構造ＦＰ−７４
【化１１１】
2015163640.tif 000112
構造ＦＰ−７５                              構造ＦＰ−７６
【化１１２】
2015163640.tif 000113
構造ＦＰ−７７                              構造ＦＰ−７８
【化１１３】
2015163640.tif 000114
構造ＦＰ−７９                                構造ＦＰ−８０
【化１１４】
2015163640.tif 000115
構造ＦＰ−８１                                構造ＦＰ−８２
【化１１５】
2015163640.tif 000116
構造ＦＰ−８３                                構造ＦＰ−８４
【化１１６】
2015163640.tif 000117
構造ＦＰ−８５                                構造ＦＰ−８６
【化１１７】
2015163640.tif 000118
構造ＦＩ−１              構造ＦＩ−２                構造ＦＩ−３
【化１１８】
2015163640.tif 000119
構造ＦＩ−４                            構造ＦＩ−５
【化１１９】
2015163640.tif 000120
構造ＦＩ−６                            構造ＦＩ−７
【化１２０】
2015163640.tif 000121
構造ＦＩ−８                              構造ＦＩ−９
【化１２１】
2015163640.tif 000122
構造ＦＩ−１０                            構造ＦＩ−１１
【化１２２】
2015163640.tif 000123
構造ＦＩ−１２                            構造ＦＩ−１３
【化１２３】
2015163640.tif 000124
構造ＦＩ−１４                            構造ＦＩ−１５
【化１２４】
2015163640.tif 000125
構造ＦＩ−１６                            構造ＦＩ−１７
【化１２５】
2015163640.tif 000126
構造ＦＩ−１８                            構造ＦＩ−１９
【化１２６】
2015163640.tif 000127
構造ＦＩ−２０                            構造ＦＩ−２１
【化１２７】
2015163640.tif 000128
構造ＦＩ−２２                            構造ＦＩ−２３
【化１２８】
2015163640.tif 000129
構造ＦＩ−２４                            構造ＦＩ−２５
【化１２９】
2015163640.tif 000130
構造ＦＩ−２６                            構造ＦＩ−２７
【化１３０】
2015163640.tif 000131
構造ＦＩ−２８                            構造ＦＩ−２９
【化１３１】
2015163640.tif 000132
構造ＦＩ−３０                            構造ＦＩ−３１
【化１３２】
2015163640.tif 000133
構造ＦＩ−３２                            構造ＦＩ−３３
【化１３３】
2015163640.tif 000134
構造ＦＳ−１                              構造ＦＳ−２
【化１３４】
2015163640.tif 000135
構造ＦＳ−３                              構造ＦＳ−４
【化１３５】
2015163640.tif 000136
構造ＦＳ−５                                構造ＦＳ−６
【化１３６】
2015163640.tif 000137
構造ＦＳ−７                                構造ＦＳ−８
【化１３７】
2015163640.tif 000138
構造ＦＳ−９                                構造ＦＳ−１０
【化１３８】
2015163640.tif 000139
構造ＦＳ−１１            構造ＦＳ−１２              構造ＦＳ−１３
【化１３９】
2015163640.tif 000140
構造ＦＳ−１４                構造ＦＳ−１５              構造ＦＳ−１６
【化１４０】
2015163640.tif 000141
構造ＦＳ−１７                              構造ＦＳ−１８
【化１４１】
2015163640.tif 000142
構造ＦＳ−１９                              構造ＦＳ−２０
【化１４２】
2015163640.tif 000143
構造ＦＴ−１                  構造ＦＴ−２                  構造ＦＴ−３
【化１４３】
2015163640.tif 000144
構造ＦＴ−４                構造ＦＴ−５                構造ＦＴ−６
【化１４４】
2015163640.tif 000145
構造ＦＴ−７                                構造ＦＴ−８
【化１４５】
2015163640.tif 000146
構造ＦＴ−９                                構造ＦＴ−１０
【化１４６】
2015163640.tif 000147
構造ＦＴ−１１          構造ＦＴ−１２              構造ＦＴ−１３
【化１４７】
2015163640.tif 000148
構造ＦＴ−１４                構造ＦＴ−１５              構造ＦＴ−１６
ここで、
ｎ、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ5、Ｘ35、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、上と同様に定義され；
Ｌ31は、上のＬ1と同様に定義され、Ｌ32は、上のＬ2と同様に定義され、Ｌ34は、上のＬ4と同様に定義され、ある実施形態では、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−および−Ｌ31−Ｌ34−Ｌ32−は、独立に、−Ｏ−、−Ｘ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｎ−Ｘ−、−Ｓ−Ｘ−、−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ5−、−Ｎ−Ｘ5−、−Ｓ−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ7−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、およびＣ（＝Ｏ）−Ｘ−からなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ6、Ｘ36、およびＸ46は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ7は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択される。
【００４９】
ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、上で定義される構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有する部分を含み：
ここで、
ｍ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．；
ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｘ2は、何もない、Ｈ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、Ｃ1~8アルキル、Ｃ1~8アルキルチオ、Ｃ1~8アルキルアミノ、およびＣ1~8アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、何もない、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4の各々は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ3ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、Ｙ、Ｒ11〜Ｒ16、Ｘ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、Ｌ31、Ｌ32、Ｌ34、およびＷは、上と同様に定義され；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、被験体への施用が安全である本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、それだけに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。本発明の特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な塩基性塩には、それだけに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が含まれる。薬学的に許容される塩の概説については、参照により本明細書に組み込まれるＢＥＲＧＥ等、６６  Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１〜１９（１  ９７７）を参照されたい。
【００５１】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキル」という用語は、飽和アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む、分枝または非分枝、飽和または不飽和、一価または多価の炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、それだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、およびドデシレンが挙げられる。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜３０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。
【００５２】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環を含み、芳香環を含まないアルキルを意味する。シクロアルキルの例としては、それだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。ある実施形態では、炭化水素鎖は、１〜３０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環原子が非炭素原子であるシクロアルキルを意味する。非炭素環原子には、それだけに限定されないが、Ｓ、Ｏ、およびＮが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルコキシル」という用語は、１個または複数個の酸素原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルコキシルの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−Ｒe、−Ｒe−ＯＨ、−Ｒe1−Ｏ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る）が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ハロゲン化アルキル」という用語は、１個または複数個のハロゲン原子を含み、ここでハロゲン原子は同じであっても異なってもよい、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ハロゲン化アルキルの例としては、それだけに限定されないが、−Ｒe−Ｆ、−Ｒe−Ｃｌ、−Ｒe−Ｂｒ、−Ｒe−Ｉ、−Ｒe（Ｆ）−、−Ｒe（Ｃｌ）−、−Ｒe（Ｂr）−、および−Ｒe（Ｉ）−（式中、Ｒeは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルチオ」という用語は、１個または複数個の硫黄原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルチオの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｓ−Ｒe、−Ｒe−ＳＨ、−Ｒe1−Ｓ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルアミノ」という用語は、１個または複数個の窒素原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルアミノの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＮＨ、−ＮＣＨ3、−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2、−Ｎ−Ｒe、−Ｒe−ＮＨ2、−Ｒe1−Ｎ−Ｒe2、および−Ｒe−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルカルボニル」という用語は、１個または複数個のカルボニル基を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルカルボニル基の例としては、それだけに限定されないが、アルデヒド基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｈ）、ケトン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）、カルボン酸基（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル基（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒe1）、カルボキサミド（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒe1）Ｒe2）、エノン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒe1）＝Ｃ（Ｒe2）Ｒe3）、ハロゲン化アシル基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｘh）、および酸無水物基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）（式中、Ｒe、Ｒe1、Ｒe2およびＲe3は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｘhは、ハロゲンである）が挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ペルフルオロアルキル」という用語は、１個または複数個のフルオロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味し、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピルを含むが、それらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アリール」という用語は、１個または複数個の芳香環を含む化学構造を意味する。ある実施形態では、環原子は全て炭素である。ある実施形態では、１個または複数個の環原子は、非炭素、例えば、酸素、窒素、または硫黄である（「ヘテロアリール」）。アリールの例としては、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノイル、イソキノイル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアキソリル、クアニジノ、およびベンゾチアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
ある実施形態では、ＨＰＰの輸送単位は、１つまたは複数の生物学的障壁を通るＨＰＰまたはＨＰＣの輸送または通過を促進（例えば、親薬物よりも約２０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約３００倍超、約５００倍超、約１０００倍超速く）することができるプロトン化可能なアミン基を含む。ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、生理的ｐＨで実質的にプロトン化される。ある実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化され得る。ある実施形態では、輸送単位は、ＨＰＰの１つまたは複数の生物学的障壁の透過後に機能単位から切断されてもされなくてもよい。ある実施形態では、機能単位はまた、特に、少なくとも１個の遊離アミノ基を有する抗菌薬および抗菌薬関連化合物について、１つまたは複数の輸送単位を含んでもよい。
【００６２】
ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換第二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される。
【００６３】
ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、上で定義される構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択される。
【００６４】
ある実施形態では、ＨＰＰの機能単位および輸送単位を共有結合させているリンカーは、ＨＰＰが１つまたは複数のＢＢを透過した後で切断することができる結合を含む。切断可能な結合には、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、またはオキシム結合が含まれる。
【００６５】
ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、以下の構造Ｌ−１：
【化１４８】
2015163640.tif 000149
構造Ｌ−１
を有し、ここで、
Ｆは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位である。Ｆの例としては、上で定義される構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、構造ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、構造ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、構造ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、構造ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、構造ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、構造ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６が挙げられ；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換第二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換第三級アミン基、上で定義される構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ31、Ｌ2、Ｌ32、Ｌ4、およびＬ34は、上と同様に定義され、ある実施形態では、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−および−Ｌ31−Ｌ34−Ｌ32−は、独立に、−Ｏ−、−Ｘ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｎ−Ｘ−、−Ｓ−Ｘ−、−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ5−、−Ｎ−Ｘ5−、−Ｓ−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ7−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、およびＣ（＝Ｏ）−Ｘ−（式中、Ｘ、Ｘ5、およびＸ7は、上と同様に定義される）からなる群から選択される。
【００６６】
ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を含み；
【化１４９】
2015163640.tif 000150
構造Ｐ−１                                    構造Ｐ−２
【化１５０】
2015163640.tif 000151
構造Ｐ−３                                    構造Ｐ−４
【化１５１】
2015163640.tif 000152
構造Ｐ−５                                    構造Ｐ−６
【化１５２】
2015163640.tif 000153
構造Ｐ−７                                      構造Ｐ−８
【化１５３】
2015163640.tif 000154
構造Ｐ−９                                      構造Ｐ−１０
【化１５４】
2015163640.tif 000155
構造Ｐ−１１                                    構造Ｐ−１２
【化１５５】
2015163640.tif 000156
構造Ｐ−１３                                    構造Ｐ−１４
【化１５６】
2015163640.tif 000157
構造Ｐ−１５                                    構造Ｐ−１６
【化１５７】
2015163640.tif 000158
構造Ｐ−１７                                      構造Ｐ−１８
【化１５８】
2015163640.tif 000159
構造Ｐ−１９                                      構造Ｐ−２０
【化１５９】
2015163640.tif 000160
構造Ｐ−２１                                      構造Ｐ−２２
【化１６０】
2015163640.tif 000161
構造Ｐ−２３                                      構造Ｐ−２４
【化１６１】
2015163640.tif 000162
構造Ｐ−２５                                      構造Ｐ−２６
【化１６２】
2015163640.tif 000163
構造Ｐ−２７                                      構造Ｐ−２８
【化１６３】
2015163640.tif 000164
構造Ｐ−２９                                      構造Ｐ−３０
【化１６４】
2015163640.tif 000165
構造Ｐ−３１                                      構造Ｐ−３２
【化１６５】
2015163640.tif 000166
構造Ｐ−３３                                      構造Ｐ−３４
【化１６６】
2015163640.tif 000167
構造Ｐ−３５                                      構造Ｐ−３６
【化１６７】
2015163640.tif 000168
構造Ｐ−３７                                      構造Ｐ−３８
【化１６８】
2015163640.tif 000169
構造Ｐ−３９                                    構造Ｐ−４０
【化１６９】
2015163640.tif 000170
構造Ｐ−４１                                  構造Ｐ−４２
【化１７０】
2015163640.tif 000171
構造Ｐ−４３                                    構造Ｐ−４４
【化１７１】
2015163640.tif 000172
構造Ｐ−４５                                    構造Ｐ−４６
【化１７２】
2015163640.tif 000173
構造Ｐ−４７                                    構造Ｐ−４８
【化１７３】
2015163640.tif 000174
構造Ｐ−４９                                    構造Ｐ−５０
【化１７４】
2015163640.tif 000175
構造Ｐ−５１                                    構造Ｐ−５２
【化１７５】
2015163640.tif 000176
構造Ｐ−５３                                    構造Ｐ−５４
【化１７６】
2015163640.tif 000177
構造Ｐ−５５                                      構造Ｐ−５６
【化１７７】
2015163640.tif 000178
構造Ｐ−５７                                      構造Ｐ−５８
【化１７８】
2015163640.tif 000179
構造Ｐ−５９                                      構造Ｐ−６０
【化１７９】
2015163640.tif 000180
構造Ｐ−６１                                      構造Ｐ−６２
【化１８０】
2015163640.tif 000181
構造Ｐ−６３                                        構造Ｐ−６４
【化１８１】
2015163640.tif 000182
構造Ｐ−６５                                        構造Ｐ−６６
【化１８２】
2015163640.tif 000183
構造Ｐ−６７                                        構造Ｐ−６８
【化１８３】
2015163640.tif 000184
構造Ｐ−６９                                        構造Ｐ−７０
【化１８４】
2015163640.tif 000185
構造Ｐ−７１                                        構造Ｐ−７２
【化１８５】
2015163640.tif 000186
構造Ｐ−７３                                        構造Ｐ−７４
【化１８６】
2015163640.tif 000187
構造Ｐ−７５                                        構造Ｐ−７６
【化１８７】
2015163640.tif 000188
構造Ｐ−７７                                        構造Ｐ−７８
【化１８８】
2015163640.tif 000189
構造Ｐ−７９                                        構造Ｐ−８０
【化１８９】
2015163640.tif 000190
構造Ｐ−８１                                        構造Ｐ−８２
【化１９０】
2015163640.tif 000191
構造Ｐ−８３                                        構造Ｐ−８４
【化１９１】
2015163640.tif 000192
構造Ｐ−８５                                        構造Ｐ−８６
【化１９２】
2015163640.tif 000193
構造Ｉ−１                    構造Ｉ−２                  構造Ｉ−３
【化１９３】
2015163640.tif 000194
構造Ｉ−４                                    構造Ｉ−５
【化１９４】
2015163640.tif 000195
構造Ｉ−６                                  構造Ｉ−７
【化１９５】
2015163640.tif 000196
構造Ｉ−８                                    構造Ｉ−９
【化１９６】
2015163640.tif 000197
構造Ｉ−１０                                  構造Ｉ−１１
【化１９７】
2015163640.tif 000198
構造Ｉ−１２                                    構造Ｉ−１３
【化１９８】
2015163640.tif 000199
構造Ｉ−１４                                    構造Ｉ−１５
【化１９９】
2015163640.tif 000200
構造Ｉ−１６                                    構造Ｉ−１７
【化２００】
2015163640.tif 000201
構造Ｉ−１８                                    構造Ｉ−１９
【化２０１】
2015163640.tif 000202
構造Ｉ−２０                                    構造Ｉ−２１
【化２０２】
2015163640.tif 000203
構造Ｉ−２２                                    構造Ｉ−２３
【化２０３】
2015163640.tif 000204
構造Ｉ−２４                                    構造Ｉ−２５
【化２０４】
2015163640.tif 000205
構造Ｉ−２６                                  構造Ｉ−２７
【化２０５】
2015163640.tif 000206
構造Ｉ−２８                                    構造Ｉ−２９
【化２０６】
2015163640.tif 000207
構造Ｉ−３０                                    構造Ｉ−３１
【化２０７】
2015163640.tif 000208
構造Ｉ−３２                                    構造Ｉ−３３
【化２０８】
2015163640.tif 000209
構造Ｓ−１                                      構造Ｓ−２
【化２０９】
2015163640.tif 000210
構造Ｓ−３                                      構造Ｓ−４
【化２１０】
2015163640.tif 000211
構造Ｓ−５                                      構造Ｓ−６
【化２１１】
2015163640.tif 000212
構造Ｓ−７                                    構造Ｓ−８
【化２１２】
2015163640.tif 000213
構造Ｓ−９                                      構造Ｓ−１０
【化２１３】
2015163640.tif 000214
構造Ｓ−１１            構造Ｓ−１２              構造Ｓ−１３
【化２１４】
2015163640.tif 000215
構造Ｓ−１４                  構造Ｓ−１５                構造Ｓ−１６
【化２１５】
2015163640.tif 000216
構造Ｓ−１７                                  構造Ｓ−１８
【化２１６】
2015163640.tif 000217
構造Ｓ−１９                                  構造Ｓ−２０
【化２１７】
2015163640.tif 000218
構造Ｔ−１                      構造Ｔ−２                  構造Ｔ−３
【化２１８】
2015163640.tif 000219
構造Ｔ−４                      構造Ｔ−５                  構造Ｔ−６
【化２１９】
2015163640.tif 000220
構造Ｔ−７                                    構造Ｔ−８
【化２２０】
2015163640.tif 000221
構造Ｔ−９                                      構造Ｔ−１０
【化２２１】
2015163640.tif 000222
構造Ｔ−１１        構造Ｔ−１２                      構造Ｔ−１３
【化２２２】
2015163640.tif 000223
構造Ｔ−１４              構造Ｔ−１５                  構造Ｔ−１６
ここで、
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ35、Ｒ6、Ｒ36、Ｒ46、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ38、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ35、Ｘ6、Ｘ36、Ｘ46、Ｘ7、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、Ｙ4、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、およびＲ11〜Ｒ16は、上と同様に定義される。
【００６７】
ＩＩ．ＨＰＰを含む医薬組成物
本発明の別の態様は、少なくとも１つの抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００６８】
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、ある位置、体液、組織、器官（内部および外部）、または体の部分から、別の位置、体液、組織、器官、または体の部分へ、ＨＰＰを運搬または輸送するのに関係する、液体もしくは固体のフィラー、賦形剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される物質、組成物、または媒体を意味する。
【００６９】
各々の担体は、合理的な利益／リスク比に釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、製剤の他の成分、例えば、ＨＰＰと適合性であり、生物系の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。
【００７０】
薬学的に許容される担体として働くことができる物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐薬ワックスなどの添加剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコールおよびプロパンアルコールなどのアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）アセトンなどの、医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【００７１】
医薬組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどのおおよその生理条件に必要とされる薬学的に許容される補助剤を含んでもよい。
【００７２】
一実施形態では、薬学的に許容される担体は、水性担体、例えば、緩衝食塩水などである。ある実施形態では、薬学的に許容される担体は、極性溶媒、例えば、アセトンおよびアルコールである。
【００７３】
これらの製剤中のＨＰＰの濃度は、広く変化することができ、選択する特定の投与様式および生物系の必要性に従って、液量、粘度、体重などに基づいて最初に選択される。例えば、濃度は、０．０００１％〜１００％、０．００１％〜５０％、０．０１％〜３０％、０．１％〜２０％、１％〜１０％ｗｔであり得る。
【００７４】
本発明の組成物は、予防的、治療的、および／または衛生的用途で投与され得る。このような投与は、局所、粘膜、例えば、経口、経鼻、膣、直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、吸入経由、眼、および他の好都合な経路であり得る。医薬組成物は、投与の方法に応じて、種々の単位剤形で投与され得る。例えば、経口投与に適した単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、およびロゼンジ剤、経皮投与に適した単位剤形には溶液、懸濁液、およびゲルが含まれる。
【００７５】
したがって、経皮、経口、および静脈内投与用の典型的な医薬組成物は、１日当たり１被験体当たり、約１０-10ｇ〜約１００ｇ、約１０-10ｇ〜約１０-3ｇ、約１０-9ｇ〜約１０-6ｇ、約１０-6ｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、または約０．１ｇ〜約１ｇであるだろう。１日当たり１被験体当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｇまでの投与量が使用され得る。非経口的に投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者に既知または明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの出版物：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（２００５）などにより詳細に記載されている。
【００７６】
ＩＩＩ．ＨＰＰの施用
ｉ）生物学的障壁を透過する方法
本発明の別の態様は、生物学的被験体の１つまたは複数の生物学的障壁の透過において、本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物学的被験体に抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与するステップを含む。ある実施形態では、ＨＰＰは、その親薬物よりも、約２０倍以上、５０倍以上、約１００倍以上、約２００倍以上、約３００倍以上、約５００倍以上、約１０００倍以上高い１つまたは複数の生物学的障壁を通る透過率を示す。
【００７７】
本明細書で使用する「生物学的障壁」という用語は、環境を、異なる空間的領域または区画に分割し、その分割によって、ある区画／領域から別の区画／領域への物質もしくは材料の通過、透過、または移行を調節（例えば、制限、限定、増強、または何もしない）することができる生物学的層を指す。本明細書で言及する異なる空間的領域または区画は、同じもしくは異なる化学的または生物学的環境を有し得る。本明細書で言及する生物学的層には、それだけに限定されないが、生体膜、細胞層、生物構造、被験体、生物、器官もしくは体腔の内部表面、被験体、生物、器官もしくは体腔の外部表面、またはこれらの任意の組み合わせもしくは複数が含まれる。
【００７８】
生体膜の例としては、脂質二重膜構造、真核細胞膜、原核細胞膜、および細胞内膜（例えば、ゴルジ体、粗面および滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、核、葉緑体、色素体、ペルオキシソーム、もしくは微小体の膜またはエンベロープなどの、核膜またはオルガネラ膜）が挙げられる。
【００７９】
本明細書で言及する脂質二重層は、それだけに限定されないが、リン脂質およびコレステロールを含む脂質クラス分子の二重層である。特定の実施形態では、二重層のための脂質は、極性頭部基および非極性脂肪酸尾部からなる両親媒性分子である。二重層は、その炭化水素尾部が互いに向かい合って疏水効果により結合した油性核を形成する一方で、その帯電した頭部が膜のいずれかの側で水溶液に面するよう配置された脂質の二層から構成される。別の特定の実施形態では、脂質二重層は、１つもしくは複数の組み込まれたタンパク質および／または糖分子を含み得る。
【００８０】
細胞層の例としては、真核細胞の裏層（例えば、上皮、固有層、および平滑筋または粘膜筋板（消化管内））、原核細胞の裏層（例えば、同一タンパク質または糖タンパク質から構成される二次元構造単分子層を指す表層またはＳ−層、Ｓ−層は、細菌および古細菌に一般的に見られる細胞エンベロープの一部を指す）、バイオフィルム（自ら発達させた高分子基質内に被包され、生体表面または不活性表面に粘着性の微生物の構造化群落）、ならびに植物細胞層（例えば、表皮）が挙げられる。細胞は、正常細胞または病的細胞（例えば、病気の細胞、がん細胞）であり得る。
【００８１】
生物構造の例としては、毒素、細菌、およびウイルスの侵入に対する障壁を提供する密着結合または閉鎖結合により密封された構造、例えば、血液乳関門および血液脳関門（ＢＢＢ）が挙げられる。特に、ＢＢＢは、不浸透性クラスの内皮から構成され、隣接する内皮細胞を接合する密着結合を通した物理的障壁と、排出トランスポーターで構成される輸送障壁の両方を提供する。生物構造はまた、細胞、タンパク質、および糖の混合物を含んでもよい（例えば、血餅）。
【００８２】
被験体、生物、器官、または体腔の内部表面の例としては、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜、および子宮内膜（子宮の粘膜、花粉粒の壁の内層、もしくは胞子の内壁層）、またはこれらの組み合わせもしくは複数が挙げられる。
【００８３】
被験体、生物、器官、または体腔の外部表面の例としては、毛細血管（例えば、心臓組織内の毛細血管）、皮膚と連続した粘膜（例えば、外鼻孔、唇、耳、陰部、および肛門など）、器官の外表面（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒）、皮膚、角皮（例えば、動物の毛幹を覆う重複細胞の表皮細胞もしくは角化細胞もしくは浅葉層の死んだ層、多くの無脊椎動物の表皮の外側の多層構造、植物クチクラまたはポリマークチン、および／またはキュータン）、花粉粒の壁の外層または胞子の外壁層、ならびにこれらの組み合わせまたは複数が挙げられる。
【００８４】
さらに、生物学的障壁は、糖層、タンパク質層、もしくは任意の他の生物学的層、またはこれらの組み合わせもしくは複数をさらに含む。例えば、皮膚は、複数の生物学的層を有する生物学的障壁である。皮膚は、表皮層（外表面）、真皮層、および皮下組織を含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層、および角質層を含むいくつかの層を含む。表皮中の細胞は、ケラチノサイトと呼ばれる。角質層（「角質層」）は、中の細胞の形が平坦で鱗様（「鱗片状」）である、表皮の最外側層である。これらの細胞は、多くのケラチンを含み、皮膚表面に丈夫で耐油性、耐水性の特徴を与える重複層に配置される。
【００８５】
ｉｉ）生物系の状態を診断する方法
本発明の別の態様は、生物系の状態の診断において本発明の組成物を使用する方法に関する。この方法は、以下のステップを含む：
１）生物学的被験体に抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰを含む組成物を投与するステップ；
２）生物学的被験体中のＨＰＰ、ＨＰＰの機能単位、もしくはその代謝産物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）生物系の状態を決定するステップ。
【００８６】
ある実施形態では、ＨＰＰ（またはＨＰＰから切断された薬剤）は、状態が発生している作用部位に凝集する。ある実施形態では、ＨＰＰの機能単位の存在、位置、または量も検出される。ある実施形態では、関連する状態（例えば、感染症）の発症、発達、進行、または寛解も決定される。
【００８７】
ある実施形態では、ＨＰＰは、検出可能な薬剤により標識される、またはこれと結合する。あるいは、ＨＰＰは、検出用の放射性同位元素を含むよう調製される。一般的に以下のカテゴリーに分類することができる多数の検出可能な薬剤が利用可能である：
（ａ）35Ｓ、14Ｃ、13Ｃ、15Ｎ、125Ｉ、3Ｈ、および131Ｉなどの放射性同位元素。当技術分野で既知の技術を使用して診断用薬を放射性同位元素で標識することができ、シンチレーション測定を使用して放射能を測定することができる；さらに、炭素および窒素標識用の電子常磁性共鳴用に、診断用薬をスピン標識することができる。
（ｂ）ＢＯＤＩＰＹ、ＢＯＤＩＰＹ類似体、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、フルオレセインおよびその誘導体、ＦＩＴＣ、５，６−カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、ならびにテキサスレッドなどの蛍光剤。蛍光は、蛍光光度計を使用して定量化できる。
（ｃ）ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環オキシダーゼ（ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどの種々の酵素−基質薬剤。酵素−基質の組み合わせの例としては、例えば、（ｉ）基質としての水素ペルオキシダーゼと西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）で、ここでは水素ペルオキシダーゼが色素前駆体を酸化する（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）または３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ））；（ｉｉ）発色基質としてのｐ−ニトロフェニルリン酸とアルカリホスファターゼ（ＡＰ）；および（ｉｉｉ）発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生基質４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼとβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が挙げられる。
【００８８】
ある実施形態では、検出可能な薬剤は、必ずしも診断用薬と結合しないが、診断用薬の存在を認識することができ、診断用薬を検出することができる。
【００８９】
ある実施形態では、本発明のＨＰＰは、キット、すなわち、診断検査を行うための説明書と所定量の試薬のパッケージ化された組み合わせで提供され得る。ＨＰＰが酵素で標識される場合、キットは、酵素に必要とされる基質および補助因子（例えば、検出可能な発色団および発蛍光団を提供する基質前駆体）を含む。さらに、安定剤、緩衝剤（例えば、ブロック緩衝剤または溶解緩衝剤）などの他の添加物が含まれ得る。種々の試薬の相対量は、検査の感度を実質的に最適化する試薬の溶液中の濃度を提供するよう広く変化し得る。特に、試薬は、溶解して適当な濃度の試薬溶液を提供する添加剤を含む、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として提供され得る。
【００９０】
ｉｉｉ）所望の特徴について物質をスクリーニングする方法
本発明の別の態様は、所望の特徴についてＨＰＰをスクリーニングする方法に関する。
【００９１】
ある実施形態では、本方法は、
１）リンカーを通して試験機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ（または、リンカーを通して機能単位と試験輸送単位を共有結合させるステップ、または試験リンカーを通して機能単位と輸送単位を共有結合させるステップ）；
２）生物系に試験組成物を投与するステップ；および
３）試験組成物が所望の性質または特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む。
【００９２】
一実施形態では、所望の特徴には、例えば、１）試験機能単位が高透過性組成物を形成する、または親薬物に転換する能力、２）試験組成物の透過能力および／または透過率、３）試験組成物の効率および／または効能、４）試験輸送単位の輸送能力、ならびに５）試験リンカーの切断性が含まれ得る。
【００９３】
ｉｖ）生物学的被験体の状態を治療する方法
本発明の別の態様は、生物系の状態の治療において本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物系に医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９４】
本発明で使用する「治療すること」という用語は、治癒させること、緩和すること、阻害すること、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療する」という用語は、治癒させる、緩和する、阻害する、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、治癒、緩和、阻害、または予防を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する「生物系」、「生物学的被験体」、または「被験体」という用語は、器官、ある仕事を行うために一緒に働く器官の群、生物、または生物の群を意味する。本明細書で使用する「生物」という用語は、大体全体として安定して機能し、動物、植物、真菌、または微生物などの生命の特性を有する分子の集合体を意味する。
【００９６】
本明細書で使用する「動物」という用語は、自発的運動を特徴とする真核生物を意味する。動物の例としては、脊椎動物（例えば、ヒト、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、嚢鰓類、および薄心類）、被嚢類（例えば、サルパ綱、アペンディクラリア、ソルベラ綱、およびホヤ綱）、有関節綱（例えば、昆虫類、多足類、ｍａｌａｃａｐｏｄａ、クモ類、ウミグモ類、節口類、甲殻類、および環形動物）、ヤモリ（ａｎａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、ならびに蠕虫（例えば、輪虫類）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用する「植物」という用語は、植物界に属する生物を意味する。植物の例としては、種子植物類、蘚苔類、シダ類、およびシダ近縁植物類が挙げられるが、それらに限定されない。種子植物類の例としては、ソテツ類、イチョウ、針葉樹、マオウ植物、被子植物が挙げられるが、それらに限定されない。蘚苔類の例としては、苔類、ツノゴケ類、および蘚類が挙げられるがそれらに限定されない。シダ類の例としては、ハナヤスリ目（例えば、ハナヤスリ、ハナワラビ、およびブドウシダ）、リュウビンタイ科、ならびに小嚢シダが挙げられるがそれらに限定されない。シダ近縁植物類の例としては、リコプシダ（例えば、クラブモス、スパイクモス、およびミズニラ）、マツバラン科（例えば、ヒゲノカズラ植物門およびマツバラン）、ならびにトクサ科（例えば、トクサ）が挙げられるがそれらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用する「真菌」という用語は、菌界の一員である真核生物を意味する。真菌の例としては、壺黴、コウマクキン門、ネオカリマスティクス門、接合菌門、グロムス門、子嚢菌門、および担子菌門が挙げられるがそれらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用する「微生物」という用語は、微小な（例えば、マイクロメーターの長さ尺度を有する）生物を意味する。微生物の例としては、細菌、真菌、古細菌、原生生物、ならびに微小植物（例えば、緑藻類）、ならびに微小動物（プランクトン、プラナリア、およびアメーバ）が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１００】
本方法の状態のいくつかの例としては、ＨＰＰの親薬物により治療することができる状態が挙げられる。
【０１０１】
ｖ）治療において、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、ならびにその医薬組成物を使用する方法
本発明の別の態様は、生物系または被験体に、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与することにより、生物系または被験体の状態の治療において、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を使用する方法に関する。
【０１０２】
抗菌薬および抗菌薬関連化合物を使用して、生物系の広範囲の生物学的過程を調節することができる。このような生物学的過程に関連する状態は、対応する抗菌薬または抗菌薬関連化合物により治療可能であり、それゆえ、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣ、およびその医薬組成物により治療可能である。
【０１０３】
このような状態には、それだけに限定されないが、痛み、傷害、および微生物に関連する状態が含まれる。微生物に関連する状態は、細菌、真菌、原虫、およびウイルスなどの微生物により引き起こされる状態である。例えば、細菌により引き起こされる状態（細菌に関連する状態）、原虫により引き起こされる状態（原虫に関連する状態）、真菌により引き起こされる状態（真菌に関連する状態）、およびウイルスにより引き起こされる状態（ウイルスに関連する状態）である。
【０１０４】
細菌に関連する状態には、例えば、感染症（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒などの器官の感染状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症（例えば、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎）、インプラント補綴の感染症、敗血症および肺炎による日和見感染症）、ペスト（例えば、腺ペストおよび肺ペスト）、炭疽（例えば、皮膚炭疽、肺炭疽、および胃腸炭疽）、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、下痢、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、およびコレラが含まれる。
【０１０５】
原虫に関連する状態には、例えば、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症が含まれる。
【０１０６】
真菌に関連する状態には、例えば、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症が含まれる。
【０１０７】
ウイルスに関連する状態には、例えば、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳが含まれる。
【０１０８】
ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物で寛解可能または治療可能な被験体の状態を治療する方法は、被験体に、治療上有効量の抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１０９】
ＨＰＰまたはその医薬組成物は、経口、経腸、頬側、経鼻、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下、および／または非経口投与を含むがそれらに限定されない、当技術分野で既知の任意の投与経路により生物系に投与することができる。医薬組成物は、投与の方法に応じて、種々の単位剤形で投与することができる。
【０１１０】
非経口投与は、典型的には、それだけに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および／または胸骨内注射ならびに／あるいは点滴を含む注射に関する投与経路を指す。
【０１１１】
ＨＰＰまたはその医薬組成物は、各々の投与経路に適した製剤または調合剤の形で被験体に与えることができる。本発明の方法で有用な製剤は、１つまたは複数のＨＰＰ、そのための１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分を含む。製剤は、単位剤形で好都合に与えられ、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができることができる有効成分の量は、治療される被験体および特定の投与様式に応じて変化する。薬学的に有効な用量を製造するために担体材料と組み合わせることができるＨＰＰの量は、一般的に、治療効果をもたらすＨＰＰの量である。一般に、１００％の中で、この量は、約１％〜約９９％のＨＰＰ、好ましくは約１％〜約２０％にわたる。
【０１１２】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、ＨＰＰを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で１つまたは複数の副成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、ＨＰＰを、液体担体または微粒子固体担体または両方と均一かつ本質的に結合させ、次いで、必要に応じて、製品を形づくることにより調製される。
【０１１３】
経口投与に適した製剤は、それぞれ、有効成分として所定量のＨＰＰを含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味主成分、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤の形で、または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／または洗口液などとして存在し得る。化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０１１４】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、ＨＰＰは、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかなどの１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などのフィラーまたは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ラクトースまたは乳糖のような添加剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用したソフト充填またはハード充填ゼラチンカプセル剤中のフィラーとして同様の型の固体組成物を使用してもよい。
【０１１５】
錠剤は、任意で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体賦形剤とともに湿らせた粉末状抗菌薬またはペプチド模倣体の混合物を成形することにより製造することができる。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより任意で割線を入れるまたは調製することができる。これらはまた、例えば、所望の放出特性をもたらすよう変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、リポソーム、および／または微粒子を使用して、中のＨＰＰを遅放出または徐放出するよう製剤化することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意で鎮静剤を含んでもよく、ＨＰＰのみを、または優先的に消化管のある部分で、任意で遅延した方法で、放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。ＨＰＰはまた、必要であれば、上記添加剤の１つまたは複数とともに、マイクロカプセル化した形とすることもできる。
【０１１６】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、微細乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。ＨＰＰに加えて、液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルとこれらの混合物などの他の溶媒、溶解補助剤、ならびに乳化剤などの、当技術分野で一般的に使用される不活性賦形剤を含んでもよい。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。
【０１１７】
懸濁液は、ＨＰＰに加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
【０１１８】
直腸または膣投与用の製剤は、坐薬として提供することができ、坐薬は、１つまたは複数のＨＰＰを、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、もしくはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の適当な非刺激性添加剤または担体と混合することにより調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であるので、直腸または膣腔中で溶解し、活性剤を放出する。膣投与に適した製剤にはまた、当技術分野で適当であると知られている担体を含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤が含まれる。
【０１１９】
ＨＰＰ組成物の局所または経皮または表皮または真皮投与用製剤には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、ＨＰＰ組成物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含んでもよい。散剤およびスプレーは、ＨＰＰ組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含んでもよい。スプレーは、フロンなどの慣用的噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含むことができる。局所または経皮投与用の最良の製剤は、純水、溶液、水溶液、エタノールおよび水の溶液、ならびにイソプロパノールおよび水の溶液である。
【０１２０】
あるいは、ＨＰＰまたはその医薬組成物は、エアロゾルにより投与することができる。これは、ＨＰＰを含む水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することにより達成することができる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用してもよい。音波噴霧器を使用することもできる。水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と共に、薬剤の水溶液または懸濁液を製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、もしくはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に、等張液から調製される。
【０１２１】
ＨＰＰ組成物を標的部位に送達するために経皮パッチを使用することもできる。このような製剤は、薬剤を適当な媒体中に溶解または分散させることにより製造することができる。皮膚を横切るペプチド模倣体の流れを増加させるために吸収促進剤を使用することもできる。このような流れの速度は、速度調節膜を提供することにより、またはペプチド模倣体を高分子マトリックスもしくはゲルに分散させることにより調節することができる。
【０１２２】
眼製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１２３】
非経口投与に適した製剤は、１つもしくは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌注射可能溶液または懸濁液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせたＨＰＰを含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｓ）、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含んでもよい。
【０１２４】
非経口投与に適した製剤に使用することができる適当な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。
【０１２５】
非経口投与に適した製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含んでもよい。種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを包含させることにより微生物の活動の予防を確保してもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることも望ましいだろう。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を包含させることにより、注射可能な剤型の遅延性吸収をもたらしてもよい。
【０１２６】
ＨＰＰのマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に注射可能なデポー型が製造される。ＨＰＰとポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織に適合性のリポソームまたは微細乳濁液中にＨＰＰを捕捉することにより調製される。
【０１２７】
ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物は、治療上有効用量で疾患または腫瘍作用部位に送達される。薬理学の技術分野で既知のように、所与の患者への治療の有効性に関して最も有効な結果をもたらすＨＰＰの薬学的有効用量の正確な量は、例えば、特定のＨＰＰの活性、特定の性質、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能、被験体の生理条件（人種、年齢、性別、体重、食事、疾患の種類および段階、全身の健康状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬物治療の種類を含む）、製剤中の薬学的に許容される担体の性質、使用する投与の経路および頻度、ならびに病原性標的微生物により引き起こされる疾患の重症度または性向等に基づく。しかしながら、治療を微調整する、例えば、投与の最適用量を決定するための基礎として上記指針を使用することができ、それは、被験体の監視および投与量の調節からなる日常的実験しか必要としない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ、ＵＳＡ）（２０００）。
【０１２８】
ＩＶ．利点
抗菌薬（例えば、抗生物質）および抗菌薬関連化合物は、通常、親水性であり、皮膚膜障壁を透過するのが困難である。抗菌薬または抗菌薬関連化合物を経口摂取する場合、これらは初回通過代謝により不活性化され得る。注射の場合、抗菌薬および抗菌薬関連化合物の投与は有痛性であり、頻繁で高価な来院を必要とするだろう。
【０１２９】
ある実施形態では、本発明のＨＰＰまたはＨＰＣは、１つまたは複数の生体生物学的障壁を通過することができるので、ＨＰＰまたはＨＰＣを、全身投与（例えば、経口または非経口投与）の必要なしに状態が発生している場所に到達するよう局所的に（例えば、局所的または経皮的に）投与することができる。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与および透過は、親薬剤または薬物の全身投与と比較して、はるかに少ないＨＰＰもしくはＨＰＣの量または投与量で、ＨＰＰまたはＨＰＣが、薬剤または薬物の局所濃度と同じレベルに到達するのを可能にし；あるいは、全身投与では与えることができないような、または可能であっても全身投与では薬剤の著しく高い投与量を要するより高レベルの局所濃度に到達するのを可能にする。ＨＰＰ／ＨＰＣまたは切断される場合にはその親薬剤の高い局所濃度は、全身送達される親薬剤よりも効率的またははるかに速い状態の治療、および以前は可能ではないまたは観察されないような新規の状態の治療を可能にする。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与は、生物学的被験体が、全身投与からの潜在的苦痛、例えば、薬剤への全身曝露に関連する有害反応、消化管／腎臓の影響を減少させることを可能にする。さらに、局所投与は、ＨＰＰまたはＨＰＣが複数の生物学的障壁を通過し、例えば、体循環を通して全身に到達し、それにより全身投与（例えば、注射）の必要性を回避し、非経口注射に関連する痛みを除去することを可能にする。
【０１３０】
ある実施形態では、本発明によるＨＰＰ／ＨＰＣまたは医薬組成物を全身投与することができる（例えば、経口的または非経口的）。ＨＰＰ／ＨＰＣまたはＨＰＰ／ＨＰＣの活性剤（例えば、薬物または代謝産物）は、親薬物よりも速い速度で体循環に入ることができ、状態の作用部位へより速く接近することができる。さらに、ＨＰＰ／ＨＰＣは、親薬剤を単独で投与した場合には透過しなかった生物学的障壁（例えば、血液脳関門および血液乳関門）を通過し、以前は可能ではないまたは観察されないような新規の状態の治療を提供することができる。
【０１３１】
例えば、本発明の抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣは、生物学的障壁を通る高い透過率を示した（例えば、抗菌薬または抗菌薬関連化合物を単独で投与した場合よりも約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約３００倍超、約１０００倍超高い）。抗菌薬ＨＰＰ／ＨＰＣを摂取した被験体からは全くまたはほとんど有害な副作用が観察されなかったが、同様の投与量で親抗菌薬を摂取した被験体からは副作用（悪心など）が観察された。
【０１３２】
抗菌薬の広範な使用と共に、病原体が経時的に突然変異するので薬剤耐性が一般的かつ深刻な問題となってきている。本発明によるＨＰＰ／ＨＰＣまたは医薬組成物は、バイオフィルム、細菌、真菌、および他の微生物の細胞壁などの１つまたは複数の生物学的障壁をはるかに高い割合で透過することができ、薬剤耐性を克服することができる。
【０１３３】
Ｖ.実施例
請求の発明をよりよく説明するために以下の実施例が提供されるが、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。以下に記載の特定の組成物、材料、および方法は、全体でまたは部分的に、本発明の範囲に入る。これらの特定の組成物、材料、および方法は、本発明を限定することを意図せず、単に本発明の範囲に入る特定の実施形態を説明することを意図している。当業者は、発明能力を行使することなく、かつ本発明の範囲を逸脱することなく、同等の組成物、材料、および方法を開発することができる。本発明の範囲内にまだ残っていながらも、本明細書に記載の手順に多くの変形を加えることができることが理解されよう。このような変形が本発明の範囲に含まれることを本発明者等は意図している。
【０１３４】
実施例１．親薬物からのＨＰＰの調製
ある実施形態では、以下の構造Ｆ-Ｃ：
【化２２３】
2015163640.tif 000224
構造Ｆ-Ｃ
を有する親化合物は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む構造Ｌ−１：
【化２２４】
2015163640.tif 000225
構造Ｌ-１
を有するＨＰＰに転換され、
ここで、
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4は、上で定義され；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、上で定義されるＷおよびＲ6からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明のある実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、構造Ｄ：
【化２２５】
2015163640.tif 000226
構造Ｄ
を有する親化合物または親化合物の誘導体（例えば、親化合物の酸ハロゲン化物、混合無水物等）と、
構造Ｅの化合物：
Ｔ−Ｌ2−Ｈ
構造Ｅ
を反応させることによる有機合成により調製され（スキーム１）、
ここで、ＷCは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され；
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、およびＴは、上で定義される。
【化２２６】
2015163640.tif 000227
スキーム１．親化合物（Ｉ）からのＨＰＰの調製
【０１３６】
ある実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、上記のスキーム１に従って調製され、ここでＬ4はＣ＝Ｏである。
【０１３７】
ある実施形態では、以下の構造Ｆ：
【化２２７】
2015163640.tif 000228
構造Ｆ−Ｎ
を有する親化合物が、以下の構造Ｇ：
【化２２８】
2015163640.tif 000229
構造Ｇ
を有する化合物と反応して、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｌ：
2015163640.tif 000230
構造Ｌ−１
のＨＰＰが得られ、
ここで、
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、およびＴは、上で定義され；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、上で定義されるＷおよびＲ6からなる群から選択され；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、または他の金属からなる群から選択される。ＷNは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される（スキーム２）。
【化２２９】
2015163640.tif 000231
スキーム２．親化合物（ＩＩ）からのＨＰＰの調製
【０１３８】
ある実施形態では、構造Ｌ−１の構造を有するＨＰＰは、上記の合成経路の１つに従って、輸送単位と機能単位を結合させる前に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、または−ＳＨなどの不要な反応部位を保護する有機合成により調製される。ある実施形態では、得られた保護ＨＰＰは、さらに、部分的または完全に脱保護されて、それぞれ、部分的保護ＨＰＰまたは非保護ＨＰＰを与えることができる。
【０１３９】
６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
ペニシリンＶカリウム３９ｇを、アセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３９ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３９ｇ（０．１５モル）および炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３８ｇが得られた（７８．２％）。元素分析：Ｃ22Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ；ＭＷ：４８６．０。計算％Ｃ：５４．３７；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．６５；Ｃｌ：７．２９；Ｏ：１６．４６；Ｓ：６．６０；実測％Ｃ：５４．３２；Ｈ：６．６８；Ｎ：８．６１；Ｃｌ：７．３２；Ｏ：１６．５１；Ｓ：６．５６。
【０１４０】
６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸３８ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解した。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｇを反応混合物に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール１１．７ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１０時間攪拌した。濾過により固体を除去した。クロロホルム溶液を、５％ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物４０ｇが得られた（７７．５％）。元素分析：Ｃ23Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ；ＭＷ：５１６．０５。計算％Ｃ：５３．５３；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．１４；Ｃｌ：６．８７；Ｏ：１８．６０；Ｓ：６．２１；実測％Ｃ：５３．４９；Ｈ：６．６８；Ｎ：８．１１；Ｃｌ：６．９０；Ｏ：１８．６４；Ｓ：６．１８。
【０１４１】
アセトアミドフェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノプロピルエステル塩酸塩の調製
アセトアミドフェニルアセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩４３ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン．ＨＢｒ４０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン．ＨＢｒ４０ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３５ｇが得られた。元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ；ＭＷ：５４１．１１。計算％Ｃ：５５．４９；Ｈ：６．８９；Ｎ：１０．３５；Ｃｌ：６．５５；Ｏ：１４．７８；Ｓ：５．９２；実測％Ｃ：５５．４４；Ｈ：６．９２；Ｎ：１０．３２；Ｃｌ：６．５８；Ｏ：１４．８２；Ｓ：５．９２。
【０１４２】
６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸４−ピペリジンエチルエステル塩酸塩の調製
６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸ナトリウム塩５０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の臭化４−ピペリジンエチル．ＨＢｒ３８ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。臭化４−ピペリジンエチル．ＨＢｒ３８ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３０ｇが得られた。元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ；ＭＷ：５４９．０８。計算％Ｃ：５６．８８；Ｈ：６．０６；Ｎ：１０．２０；Ｃｌ：６．４６；Ｏ：１４．５７；Ｓ：５．８３；実測％Ｃ：５６．８５；Ｈ：６．０８；Ｎ：１０．１９；Ｃｌ：６．４７；Ｏ：１４．５９；Ｓ：５．８２。
【０１４３】
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩４１ｇを、アセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３５ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３０ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３０ｇが得られた。元素分析：Ｃ22Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ7Ｓ2；ＭＷ：５６３．０８。計算％Ｃ：４６．９３；Ｈ：５．５５；Ｎ：９．９５；Ｃｌ：６．３０；Ｏ：１９．８９；Ｓ：１１．３９；実測％Ｃ：４６．９１；Ｈ：５．５７；Ｎ：９．９３；Ｃｌ：６．３２；Ｏ：１９．９１；Ｓ：１１．３６。
【０１４４】
同様の手順により、他の抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰを合成することができる。
【０１４５】
実施例２．抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親薬物と比較して、ヒト皮膚を横切るより高いインビトロ透過率を有する。
ヒト皮膚を通るＨＰＰおよびその親薬物の透過率は、修正フランツセルによりインビトロで測定した。フランツセルは、２つのチャンバー、上部試料チャンバーおよび下部受容チャンバーを備えていた。上部チャンバーおよび受容チャンバーを分離するヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）は、前部および後部大腿領域から単離した。
【０１４６】
試験化合物（２ｍＬ、０．２Ｍリン酸緩衝液中１０％、ｐＨ７．４）をフランツセルの試料チャンバーに添加した。受容チャンバーは、６００ｒｐｍで攪拌した０．２Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌを含んでいた。皮膚を透過する試験化合物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により決定した。結果を図１ａ１、１ａ２、１ａ３、１ａ４、１ｂ、および１ｃに示した。図１ａ１、１ａ２、１ａ３、および１ａ４の勾配から計算した試験化合物の見かけのフラックス値を表１ａに要約した。図１ｂおよび１ｃの勾配から計算した試験化合物の見かけのフラックス値は、表１ｂおよび表１ｃにそれぞれ要約している。
【０１４７】
本方法中の最低の検出可能な見かけのフラックス値は、１μｇ／ｃｍ2／ｈであったので、１μｇ／ｃｍ2／ｈ以下の見かけのフラックス値を示す親薬物は、皮膚組織の透過について、検出可能であるとみなさなかった。１μｇ／ｃｍ2／ｈより低い見かけのフラックス値を有した親化合物（例えば、ペニシリンＶ、ペニシリンＯ）については、これらのＨＰＰは、検出可能な見かけのフラックス値を有していた。１μｇ／ｃｍ2／ｈより高い見かけのフラックス値を有した親化合物については、これらのＨＰＰは、より高い検出可能な見かけのフラックス値を有していた。そのため、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親化合物と比較して、皮膚組織を横切るより高い透過率（３４０〜６００倍高い）を示した。
【表１】
2015163640.tif 000232
2015163640.tif 000233
2015163640.tif 000234
2015163640.tif 000235
【表２】
2015163640.tif 000236
2015163640.tif 000237
【表３】
2015163640.tif 000238
【０１４８】
実施例３．皮膚および／または血液−脳関門を通るＨＰＰのインビボ透過率
無傷の無毛マウスの皮膚および血液−脳関門を通るβ−ラクタム抗生物質のＨＰＰのインビボ透過率を調査した。イソプロパノール１ｍＬ中の６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、６−［３−（ｏ−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリンの２０％溶液からなるドナーを、無毛マウスの背中の１０ｃｍ2にそれぞれ施用した。２時間後、マウスを屠殺した。メタノール５ｍｌを、均質化した血液、肝臓、腎臓、筋肉、または脳１ｇに添加した。試料を５分間遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した（表２）。親薬物（メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリン）のみで処理したマウスについては、薬物は検出されなかった。結果は、それぞれの親薬物は皮膚を透過することができないが、これらのプロドラッグは血液−脳関門の高い透過率を有することを示した。
【表４】
2015163640.tif 000239
【０１４９】
９０頭の泌乳期乳牛を採用した。ｐＨ７．４リン酸緩衝液（０．２Ｍ）１０ｍＬ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、または７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）５００ｍｇを、１日当たり２回乳房の皮膚に噴霧した。局所施用の１時間後、乳試料を採取し、分析した（表３）。親薬物の量を検出した。結果は、これらのプロドラッグが、血液−乳関門の非常に高い透過率を有することを示した。これらの血液−乳関門または血液−脳関門の非常に高い透過率は、これらを脳、乳房、前立腺、およびその他の感染症の治療にとって非常に有用にする。
【表５】
2015163640.tif 000240
【０１５０】
実施例４．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親薬物よりも速く細菌の細胞壁を透過する。
試験化合物（６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸１−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＰＥＥ）、ペニシリンＶ、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＰＭＥ）、メチシリン、７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）、またはセフチゾキシム）０．５ｍｍｏｌを大腸菌懸濁液１００ｍｌに添加し、３分間攪拌した。混合物を３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、沈渣をｐＨ７．４リン酸緩衝液で３回洗浄した。アセトニトリル（１００ｍｌ）を沈渣に添加し、混合物を２分間６０℃に加熱した。アセトニトリル溶液を回収し、蒸発乾固した。ＨＰＬＣを使用して、試験化合物の量を決定した。結果を表４に示した。
【表６】
2015163640.tif 000241
【０１５１】
実施例５．ＨＰＰからその親薬物への転換
抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、ヒト血漿中、良好な収率で急速に親抗菌薬または抗菌薬関連化合物に転換した。
【０１５２】
抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ（１０ｍｇ）を、０．２ＭのｐＨ７．４リン酸緩衝液０．１ｍｌに溶解した。３７℃に予熱したヒト血漿１ｍｌを混合物に添加した。混合物を水浴中で３７℃に維持し、２分毎の間隔で試料０．２ｍｌを回収し、メタノール０．４ｍｌを添加して血漿タンパク質を沈殿させた。試料を５分間遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した。結果は、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの大半が親抗菌薬または抗菌薬関連化合物に転換されていることを示した（表５）。
【表７】
2015163640.tif 000242
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2015163640.tif 000244
【０１５３】
実施例６．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
抗菌薬およびそのプロドラッグの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｍ．Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８、ｓｕｐｐｌ．Ｓ１、５〜１６（２００１）に従って評価した。結果（表６ａ〜６ｃ）は、抗菌薬のＨＰＰが、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）に従ってメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のβ−ラクタム耐性を克服することができることを示した。
【表８】
2015163640.tif 000245
【表９】
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【表１０】
2015163640.tif 000247
【０１５４】
実施例７．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの抗真菌活性
６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、および７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）の抗真菌活性を、Ｒｏｅｔｈｅｒ  Ｗ．等、Ｍｙｋｏｓｅｎ  ２７（１）、１４〜２８（１９８４）に従って評価した。結果を以下の表７に列挙した。
【表１１】
2015163640.tif 000248
実施例８．β−ラクタム抗生物質または関連化合物のＨＰＰを使用した臨床的乳腺炎の治療
【０１５５】
９０頭の泌乳期乳牛を採用した。１７日および２２日に、感染させた４分の１から採取した試料が、前処理試料中の単離した細菌種を含まなかった場合には、細菌学的治癒が達成されたと考えた。臨床的治癒は、治療前の１日に観察された疾患の臨床徴候の消滅として、すなわち、正常な飼料摂取、３９℃未満の直腸温度、良好な全身状態、乳房浮腫の非存在、正常な乳の外観、および正常な乳量へ戻ることにより定義された。
【０１５６】
ｐＨ７．４リン酸緩衝液（０．２Ｍ）１０ｍｌ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、または７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）５００ｍｇを、１日に２回乳房の皮膚に噴霧した。結果を表８ａおよび８ｂに示す。プロドラッグは、非常に高い臨床的治癒および細菌学的治癒率を示した。
【表１２】
2015163640.tif 000249
【表１３】
2015163640.tif 000250
【０１５７】
実施例９．抗菌薬物のプロドラッグの抗結核菌活性
６週齢雌マウス（ＢＡＬＣ／ｃマウス）を、空気感染経路により２．２１±０．１５×１０3ＣＦＵの結核菌Ｈ３７Ｒｖに感染させた。２０日後、肺中の平均ＣＦＵは、８．２３±０．２７×１０7ＣＦＵであり、次いで治療を開始した。Ａ群は未治療群（ｎ＝２０）、Ｂ群は、イソニアジド／モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）／ピラジナミド（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口で与えた）で４５日間治療した群、Ｃ群は、イソニアジド／モキシフロキサシン／ピラジナミド（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口で与えた）で９０日間治療した群、Ｄ群は、Ｎ−（Ｎ−メチル−フェニルアラニル）イソニアジド（Ｎ−メチルフェニルアラニンおよびイソニアジドから製造したプロイソニアジド、経皮的に与えた）／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）／ピラジン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル（プロ−ピラジン酸、０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で４５日間治療した群、Ｅ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で９０日間治療した群、Ｆ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．０６／０．０７／０．４ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で４５日間治療した群、およびＧ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．０６／０．０７／０．４ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で９０日間治療した群であった。治療を止めた後、マウスを治療なしでさらに９０日間保ち、次いで、屠殺して治癒を示す陰性の肺培養組織の比率を決定した。結果は、プロドラッグがその親薬物よりも優れており、経皮的に使用することができることを示した（表９ａおよび９ｂ）。
【表１４】
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【表１５】
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【０１５８】
実施例１０．成人の結核の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中のＮ−（Ｎ−メチル−フェニルアラニル）イソニアジド（プロ−イソニアジド）４０ｍｇ／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）５０ｍｇ／ピラジン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル（プロ−ピラジン酸）４０ｍｇを、９０日間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、胸の皮膚または患者の体の任意の他の皮膚（感染器官の近く）に施用する。
【０１５９】
実施例１１．成人のらい病またはハンセン病（ＨＤ）の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の４−ジメチルアミノブチリルアミドフェニル−４’−アミノフェニルスルホン（プロ−ダプソン）３０ｍｇ／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）５０ｍｇ／２（４−ジメチルアミノブチリルチオベンズイミダゾール）１５ｍｇを、６ヶ月間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の体の感染器官の近くの皮膚に施用する。
【０１６０】
実施例１２．耳感染症の治療
水１ｍｌ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩２０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の感染した耳の近くの皮膚に施用する。
【０１６１】
実施例１３．成人の下気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中のＤ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部および／または胸の近くの皮膚に施用する。
【０１６２】
実施例１４．成人の上気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水２ｍｌ中の６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部の近くの皮膚に施用する。
【０１６３】
実施例１５．成人の上気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水２ｍｌ中の３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩３０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の口または鼻の中へ噴霧する。
【０１６４】
実施例１６．成人の髄膜炎の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部および頭部の近くの皮膚に施用する。
【０１６５】
実施例１７．下痢症状の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の７−（２−チエニルアセトアミド）セファロスポラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の臍の近くの皮膚に施用する。
【０１６６】
実施例１８．乳房感染症の治療
水２ｍｌ中の７−［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩５０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の乳房の近くの皮膚に施用する。
【０１６７】
実施例１９．男性または女性生殖系感染症の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−［［２−フラニル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の陰部の近くの皮膚に施用する。
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．ａ）機能単位；
ｂ）リンカー；
ｃ）輸送単位；
を含む抗菌薬または抗菌薬関連化合物の高透過性組成物であって、
前記機能単位は、前記リンカーを通して前記輸送単位と共有結合しており；
前記機能単位は、前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の部分を含み；
前記輸送単位は、プロトン化可能なアミン基を含み；かつ
前記リンカーは、前記高透過性組成物が生物学的障壁を透過した後で切断することができる化学結合を含む、高透過性組成物。
２．前記化学結合が、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、上記１に記載の高透過性組成物。
３．前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の前記部分が、前記切断可能な結合の切断で前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物に転換される、上記１に記載の高透過性組成物。
４．前記機能単位が、β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分の親油性誘導体を含む、上記１に記載の高透過性組成物。
５．前記親油性誘導体が、炭酸塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、上記４に記載の高透過性組成物。
６．前記β−ラクタム抗生物質または前記β−ラクタム抗生物質関連化合物が、β−ラクタム抗生物質、β−ラクタム抗生物質代謝産物、およびβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質代謝産物に代謝され得る薬剤、ならびにその類似体からなる群から選択される、上記１に記載の高透過性組成物。
７．前記プロトン化可能なアミン基が、置換および非置換第一級アミン基、置換および非置換第二級アミン基、ならびに置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される、上記１に記載の高浸透性組成物。
８．前記プロトン化可能なアミン基が、ぞの立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ2は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、ＣＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、ＣＯＲ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ1は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
2015163640.tif 000253
2015163640.tif 000254
および
2015163640.tif 000255
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、構造Ｗ−１８、および構造Ｗａからなる群から選択される、
上記７に記載の高透過性組成物。
９．その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、
以下の化学構造：
2015163640.tif 000256
構造Ｌ−１
を有する高透過性組成物であって；
Ｆは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有するβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分を含み；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＯＣ3Ｆ7、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
2015163640.tif 000257
は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：
2015163640.tif 000258
構造ＮＳ−１    構造ＮＳ−２    構造ＮＳ−３      構造ＮＳ−４    構造ＮＳ−５
からなる群から選択され；
Ｘ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃｌ，Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ3、ＨＣ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＲ6、Ｓ（ＣＨ2）n−ＮＨＲ7、構造Ｘ1−１、構造Ｘ1−２、構造Ｘ1−３、構造Ｘ1−４、構造Ｘ1−５、構造Ｘ1−６、構造Ｘ1−７、構造Ｘ1−８、構造Ｘ1−９、構造Ｘ1−１０、構造Ｘ1−１１、構造Ｘ1−１２、構造Ｘ1−１３、構造Ｘ1−１４、構造Ｘ1−１５、構造Ｘ1−１６、構造Ｘ1−１７、構造Ｘ1−１８、構造Ｘ1−１９、構造Ｘ1−２０、構造Ｘ1−２１、構造Ｘ1−２２、構造Ｘ1−２３、構造Ｘ1−２４、構造Ｘ1−２５、構造Ｘ1−２６、構造Ｘ1−２７、構造Ｘ1−２８、構造Ｘ1−２９、構造Ｘ1−３０、構造Ｘ1−３１、構造Ｘ1−３２、構造Ｘ1−３３、構造Ｘ1−３４、構造Ｘ1−３５、構造Ｘ1−３６、構造Ｘ1−３７、構造Ｘ1−３８、構造Ｘ1−３９、構造Ｘ1−４０、構造Ｘ1−４１、構造Ｘ1−４２、構造Ｘ1−４３、構造Ｘ1−４４、構造Ｘ1−４５、構造Ｘ1−４６、構造Ｘ1−４７、構造Ｘ1−４８、構造Ｘ1−４９、構造Ｘ1−５０、構造Ｘ1−５１、構造Ｘ1−５２、構造Ｘ1−５３、構造Ｘ1−５４、構造Ｘ1−５５、構造Ｘ1−５６、構造Ｘ1−５７、構造Ｘ1−５８、構造Ｘ1−５９、構造Ｘ1−６０、構造Ｘ1−６１、構造Ｘ1−６２、構造Ｘ1−６３、構造Ｘ1−６４、構造Ｘ1−６５、構造Ｘ1−６６、構造Ｘ1−６７、構造Ｘ1−６８、構造Ｘ1−６９、構造Ｘ1−７０、構造Ｘ1−７１、構造Ｘ1−７２、構造Ｘ1−７３、構造Ｘ1−７４、構造Ｘ1−７５、構造Ｘ1−７６、構造Ｘ1−７７、構造Ｘ1−７８、構造Ｘ1−７９、構造Ｘ1−８０、構造Ｘ1−８１、および構造Ｘ1−８２からなる群から選択され；
Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ6ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ5）＝である、または単独で、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、ｎまたはｍ＝０、１、２、３、４、５、６、．．．）、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＲ6、Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ3は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ2は、何もない、Ｈ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、何もない、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ6、Ｘ36およびＸ46は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ7は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ1およびＬ31は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2およびＬ32は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4およびＬ34は、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
2015163640.tif 000259
2015163640.tif 000260
および
2015163640.tif 000261
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ31、Ｌ2、Ｌ32、Ｌ4、およびＬ34の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい、
高透過性組成物。
１０．その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を有し；
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ35、Ｒ6、Ｒ36、Ｒ46、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ38、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ35、Ｘ6、Ｘ36、Ｘ46、Ｘ7、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、Ｙ4、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、およびＲ11〜Ｒ16は、上記８および上記９中に上記されるのと同じように定義される、
上記９に記載の高透過性組成物。
１１．上記９に記載の高透過性組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
１２．前記薬学的に許容される担体が、極性である、上記１１に記載の医薬組成物。
１３．前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、上記１１に記載の医薬組成物。
１４．生物学的障壁に上記１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的障壁を透過する方法。
１５．以下のステップ：
１）リンカーを通して抗菌薬または抗菌薬関連化合物を含む機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ；
２）生物学的被験体または生物学的障壁に前記試験組成物を投与するステップ；および
３）前記試験組成物が、所望の特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む、所望の特徴について抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰをスクリーニングする方法。
１６．前記所望の特徴が、
１）前記試験組成物が前記生物学的障壁を透過する能力；
２）前記試験組成物が親薬物または活性剤に転換する能力；
３）前記試験組成物の透過率；
４）前記試験組成物の効率；および
５）前記試験組成物の効能
からなる群から選択される、上記１５に記載の方法。
１７．以下のステップ：
１）生物学的被験体に上記９に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
１８．前記組成物が標識される、上記１７に記載の方法。
１９．以下のステップ：
１）生物学的被験体に上記１１に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
２０．前記組成物が標識される、上記１９に記載の方法。
２１．生物学的被験体に、上記９に記載の高透過性組成物または上記１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的被験体の状態を治療する方法。
２２．前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、上記２１に記載の方法。
２３．前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、上記２２に記載の方法。
２４．前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２５．前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、上記２４に記載の方法。
２６．前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２７．前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２８．前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
【０１６８】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の化学構造：
2015163640.tif 000262
を有する高透過性化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩であって；
Ｆは、以下の、構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩からなる群から選択される構造を有するβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分からなり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＯＣ3Ｆ7、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
2015163640.tif 000263
は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：
2015163640.tif 000264
からなる群から選択され；
Ｘ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃｌ，Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ3、ＨＣ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＲ6、Ｓ（ＣＨ2）n−ＮＨＲ7、以下の、構造Ｘ1−１、構造Ｘ1−２、構造Ｘ1−３、構造Ｘ1−４、構造Ｘ1−５、構造Ｘ1−６、構造Ｘ1−７、構造Ｘ1−８、構造Ｘ1−９、構造Ｘ1−１０、構造Ｘ1−１１、構造Ｘ1−１２、構造Ｘ1−１３、構造Ｘ1−１４、構造Ｘ1−１５、構造Ｘ1−１６、構造Ｘ1−１７、構造Ｘ1−１８、構造Ｘ1−１９、構造Ｘ1−２０、構造Ｘ1−２１、構造Ｘ1−２２、構造Ｘ1−２３、構造Ｘ1−２４、構造Ｘ1−２５、構造Ｘ1−２６、構造Ｘ1−２７、構造Ｘ1−２８、構造Ｘ1−２９、構造Ｘ1−３０、構造Ｘ1−３１、構造Ｘ1−３２、構造Ｘ1−３３、構造Ｘ1−３４、構造Ｘ1−３５、構造Ｘ1−３６、構造Ｘ1−３７、構造Ｘ1−３８、構造Ｘ1−３９、構造Ｘ1−４０、構造Ｘ1−４１、構造Ｘ1−４２、構造Ｘ1−４３、構造Ｘ1−４４、構造Ｘ1−４５、構造Ｘ1−４６、構造Ｘ1−４７、構造Ｘ1−４８、構造Ｘ1−４９、構造Ｘ1−５０、構造Ｘ1−５１、構造Ｘ1−５２、構造Ｘ1−５３、構造Ｘ1−５４、構造Ｘ1−５５、構造Ｘ1−５６、構造Ｘ1−５７、構造Ｘ1−５８、構造Ｘ1−５９、構造Ｘ1−６０、構造Ｘ1−６１、構造Ｘ1−６２、構造Ｘ1−６３、構造Ｘ1−６４、構造Ｘ1−６５、構造Ｘ1−６６、構造Ｘ1−６７、構造Ｘ1−６８、構造Ｘ1−６９、構造Ｘ1−７０、構造Ｘ1−７１、構造Ｘ1−７２、構造Ｘ1−７３、構造Ｘ1−７４、構造Ｘ1−７５、構造Ｘ1−７６、構造Ｘ1−７７、構造Ｘ1−７８、構造Ｘ1−７９、構造Ｘ1−８０、構造Ｘ1−８１、および構造Ｘ1−８２からなる群から選択され；
Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ6ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ5）＝である、または単独で、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、ｎまたはｍ＝０、１、２、３、４、５、６、．．．）、以下の、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、以下の、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＲ6、Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ3は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ2は、何もない、Ｈ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、何もない、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ6、Ｘ36およびＸ46は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ7は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ1およびＬ31は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2およびＬ32は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4およびＬ34は、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
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および
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からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ31、Ｌ2、Ｌ32、Ｌ4、およびＬ34の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい、
高透過性化合物。
〔２〕構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を有し；
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ35、Ｒ6、Ｒ36、Ｒ46、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ38、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ35、Ｘ6、Ｘ36、Ｘ46、Ｘ7、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、Ｙ4、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、およびＲ11〜Ｒ16は、前記〔１〕中に上記されるのと同じように定義される、
前記〔１〕に記載の高透過性化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩。
〔３〕前記〔１〕に記載の高透過性化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
〔４〕前記薬学的に許容される担体が、極性である、前記〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、前記〔３〕に記載の医薬組成物。
〔６〕前記〔１〕に記載の高透過性化合物を含む医薬組成物であって、該医薬組成物が生物学的障壁に投与される場合、前記〔１〕に記載の高透過性化合物が生物学的障壁を透過する、前記医薬組成物。
〔７〕生物学的被験体の状態を治療するための、前記〔６〕に記載の医薬組成物。
〔８〕前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、前記〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、前記〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳからなる群から選択される、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
【図１ａ１】
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【図１ａ２】
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【図１ａ４】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ａ３】
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