(57)【要約】      （修正有）【課題】チオラン環を形成する反応であって、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオヌクレオシドの合成中間体を製造する製造方法及び化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法及び化合物。2015172033.tif 000117［Ｒ１はＨ、アルキル基又はアシル基；Ｒ２は−Ｏ−Ｒ２ａ又はＦ；Ｒ２’は−Ｏ−Ｒ２ａ、Ｆ又は＝Ｏ；Ｒ２ａはＨ、−ＣＨ２−Ｒ２ｂ又はアシル基；Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は各々独立に、アルキル基、ビニル基又はアリール基；Ｘは離脱基；Ｒ２’からチオラン環への結合手は、単結合又は二重結合］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2015172033.tif 000109
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ２’は−Ｏ−Ｒ２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ２ａは、水素原子、−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
【請求項２】
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物である請求項１に記載の製造方法。
【化２】
2015172033.tif 000110
一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）において、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は、前記一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）において、Ｒ１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は各々独立にアルキル基を表す。
【請求項３】
前記一般式（ＩＩ）におけるＲ２’が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基であって、該Ｒ２ｂが、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基であるか、または、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、前記一般式（ＩＩ−１）もしくは（ＩＩ−２）で表され、前記Ｒ２ｃがアリール基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ１１が、メチル基またはアセチル基であって、前記Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が、各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基である請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が、いずれも同じ置換基である請求項２または４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、該一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアルキル化またはアシル化する工程を経由して、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を合成する請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【化３】
2015172033.tif 000111
一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、前記一般式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３およびＲ５と同義である。
【請求項７】
前記一般式（ＩＩ）におけるＲ２’がヒドロキシ基である場合または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が前記一般式（ＩＩ−３）で表される場合、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ−ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物を製造する請求項１または２に記載の製造方法。
【化４】
2015172033.tif 000112
一般式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｂは、前記一般式（ＩＩ−１）におけるＲ２ｂと同義である。Ｒ２ｃは、前記一般式（ＩＩ−２）におけるＲ２ｃと同義である。
【請求項８】
前記一般式（ＩＩ）におけるＲ２’が＝Ｏである場合または前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が前記一般式（ＩＩ−５）で表される場合、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ−ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物を製造する請求項１または２に記載の製造方法。
【化５】
2015172033.tif 000113
一般式（ＩＩ−ｃ’）および（ＩＩ−ｄ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ１’はアルキル基またはアシル基を表す。
【請求項９】
前記Ｒ１が、水素原子、アセチル基またはメチル基である請求項１〜３または６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記Ｘが、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記硫黄化合物が、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ２Ｓである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
下記一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）、（ＩＩ−６’）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８’）、（ＩＩ−９）または（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物。
【化６】
2015172033.tif 000114
一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ−６’）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８’）、（ＩＩ−９）および（ＩＩ−１０）において、Ｒ１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は各々独立にアルキル基を表す。Ｒ１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ａがアシル基の場合、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。Ｒ１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。
【請求項１３】
前記Ｒ１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基であり、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０がフェニル基であり、Ｒ２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記から選択される請求項１２または１３に記載の化合物。
【化７】
2015172033.tif 000115
【請求項１５】
前記Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、前記Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ５１、Ｒ５１ａおよびＲ５１ｂが、各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａ、ならびにＲ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂが、各々独立して同じ置換基である請求項１２または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記から選択される請求項１２、１５または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2015172033.tif 000116
一般式（ＩＩ−Ｘ−１）〜（ＩＩ−Ｘ−５）において、Ｒｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。
【請求項１８】
前記化合物が、チオヌクレオシド合成中間体である請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸素原子が硫黄原子に置き換わったチオヌクレオシドが、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すことが知られている。
例えば、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンは、優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍治療剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
そのため、チオヌクレオシドを合成するルートおよび合成中間体の研究が盛んに行われている。
このうち、チオラン環を形成する反応も多く検討され、提案されている（例えば、特許文献２、非特許文献１〜３参照）。
一方、糖化合物ではないものの、ベンゾテトラヒドロチオフェン環の合成（特許文献３参照）や、イミノ糖の合成反応（特許文献４、非特許文献４参照）も知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９７／０３８００１号パンフレット
【特許文献２】特表２００７−５１４６４３号公報
【特許文献３】特開２００６−３３５７３７号公報
【特許文献４】中国特許出願公開第１０１０５８５８５５号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，ｐ．８２２−８２３
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，ｐ．５２０１−５２０４
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，ｐ．４８２１−４８２５
【非特許文献４】Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１０，Ｎｏ３，ｐ．４８８−４９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チオラン環を形成する反応でチオ糖を合成する従来の方法は、主にジチオケタール法やプメラー法である。ジチオケタール法は、ジベンジルメルカプタンのような比較的低級のメルカプタンを使用するため悪臭が強く、環境上も健康上も好ましくない。一方、プメラー法は、プメラー転位工程で、必然的に位置異性体が生成するため、収率や大量製造適性の点で好ましくない。
従って、本発明では、チオラン環を形成する反応において、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオヌクレオシドの合成中間体を製造する製造方法、少ない工程で、チオ糖骨格を有する化合物を合成できる製造方法を提供することを課題とする。
さらには、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すチオヌクレオシドの合成中間体として有用なチオラン骨格型糖化合物もしくはその合成中間体の化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、チオラン環を形成する反応を種々検討した結果、特定の化合物に、硫黄化合物を使用することで、上記課題が解決できることを見出した。
【０００７】
上記の課題は以下の手段により解決された。
＜１＞下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する下記一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
【０００８】
【化１】
2015172033.tif 000002
【０００９】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ２’は−Ｏ−Ｒ２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ２ａは、水素原子、−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
＜２＞一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物である＜１＞に記載の製造方法。
【００１０】
【化２】
2015172033.tif 000003
【００１１】
一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）において、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）において、Ｒ１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は各々独立にアルキル基を表す。
＜３＞一般式（ＩＩ）におけるＲ２’が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基であって、Ｒ２ｂが、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基であるか、または、一般式（ＩＩ）で表される化合物が、一般式（ＩＩ−１）もしくは（ＩＩ−２）で表され、Ｒ２ｃがアリール基である＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞Ｒ１１が、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が、各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基である＜２＞に記載の製造方法。
＜５＞Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が、いずれも同じ置換基である＜２＞または＜４＞に記載の製造方法。
＜６＞一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアルキル化またはアシル化する工程を経由して、一般式（ＩＩ）で表される化合物を合成する＜１＞〜＜５＞のいずれか一つに記載の製造方法。
【００１２】
【化３】
2015172033.tif 000004
【００１３】
一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、一般式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３およびＲ５と同義である。
＜７＞一般式（ＩＩ）におけるＲ２’がヒドロキシ基である場合または一般式（ＩＩ）で表される化合物が一般式（ＩＩ−３）で表される場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ−ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物を製造する＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
【００１４】
【化４】
2015172033.tif 000005
【００１５】
一般式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｂは、一般式（ＩＩ−１）におけるＲ２ｂと同義である。Ｒ２ｃは、一般式（ＩＩ−２）におけるＲ２ｃと同義である。
＜８＞一般式（ＩＩ）におけるＲ２’が＝Ｏである場合または一般式（ＩＩ）で表される化合物が一般式（ＩＩ−５）で表される場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られた、下記一般式（ＩＩ−ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物を製造する＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
【００１６】
【化５】
2015172033.tif 000006
【００１７】
一般式（ＩＩ−ｃ’）および（ＩＩ−ｄ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ１’はアルキル基またはアシル基を表す。
＜９＞Ｒ１が、水素原子、アセチル基またはメチル基である＜１＞〜＜３＞または＜６＞〜＜８＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１０＞Ｘが、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である＜１＞〜＜９＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１１＞硫黄化合物が、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ２Ｓである＜１＞〜＜１０＞のいずれか一つに記載の製造方法。
＜１２＞下記一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）、（ＩＩ−６’）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８’）、（ＩＩ−９）または（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物。
【００１８】
【化６】
2015172033.tif 000007
【００１９】
一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。一般式（ＩＩ−６’）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８’）、（ＩＩ−９）および（ＩＩ−１０）において、Ｒ１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は各々独立にアルキル基を表す。Ｒ１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ａがアシル基の場合、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。Ｒ１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。
＜１３＞Ｒ１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基であり、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０がフェニル基であり、Ｒ２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基である＜１２＞に記載の化合物。
＜１４＞化合物が、下記から選択される＜１２＞または＜１３＞に記載の化合物。
【００２０】
【化７】
2015172033.tif 000008
【００２１】
＜１５＞Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ５１、Ｒ５１ａおよびＲ５１ｂが、各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基である＜１２＞に記載の化合物。
＜１６＞Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａ、ならびにＲ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂが、各々独立して同じ置換基である＜１２＞または＜１５＞に記載の化合物。
＜１７＞化合物が、下記から選択される＜１２＞、＜１５＞または＜１６＞のいずれか一つに記載の化合物。
【００２２】
【化８】
2015172033.tif 000009
【００２３】
一般式（ＩＩ−Ｘ−１）〜（ＩＩ−Ｘ−５）において、Ｒｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。
＜１８＞化合物が、チオヌクレオシド合成中間体である＜１２＞〜＜１７＞のいずれか一つに記載の化合物。
【００２４】
本明細書において、各置換基は、特段の断りがない限り、さらに置換基で置換されていてもよい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明により、チオラン環を形成する反応において、穏和な条件で、簡便、かつ高収率で、チオヌクレオシドの合成中間体を製造する製造方法、少ない工程で、チオ糖骨格を有する化合物を合成できる製造方法を提供することができる。
さらには、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性を示すチオヌクレオシドの合成中間体として有用なチオラン骨格型糖化合物もしくはその合成中間体の化合物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
＜＜チオラン骨格型糖化合物の製造方法＞＞
本発明のチオラン骨格型糖化合物の製造方法は、下記一般式（ＩＩ）で表される立体制御された化合物の製造方法であり、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由する。
【００２７】
【化９】
2015172033.tif 000010
【００２８】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ２’は−Ｏ−Ｒ２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ２ａは、水素原子、−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。ここで、Ｒ２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
【００２９】
なお、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ２、Ｒ２’、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５が置換する炭素原子が不斉炭素原子の場合、Ｒ２、Ｒ２’、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５が置換する立体配置は、各々の不斉炭素原子上で実質的にＲまたはＳのいずれか一方であり、一般式（ＩＩ）において、Ｒ２’は、＝Ｏである場合以外は、実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、かつ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置する。
【００３０】
ここで、経由するとは、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程のみであっても、硫黄化合物と反応させる工程の後に、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で合成された化合物を、アルキル化やアシル化する工程等を含んでもよいことを意味する
本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程の後に、硫黄化合物との反応で得られたＯＨ体をアルキル化する工程またはアシル化する工程を行うことが好ましい。また、−ＯＨを＝Ｏに酸化する工程を行うことも好ましい。
【００３１】
すなわち、一般式（ＩＩ）におけるＲ１がアシル基の場合、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程で、下記一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアシル化する工程で、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することが好ましい。
【００３２】
【化１０】
2015172033.tif 000011
【００３３】
一般式（ＩＩＡ）において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、一般式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３およびＲ５と同義である。
【００３４】
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、基本骨格であるチオラン環を構成する炭素原子として、Ｒ２’が＝Ｏの場合は不斉炭素原子を３個、それ以外の場合は不斉炭素原子を４個有する。
本発明において、「立体制御された」とは、不斉炭素原子において存在する立体配置を特定の立体配置にして、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造するものである。
【００３５】
例えば、後述する一般式（ＩＩ−１）で表される化合物の場合、下記の通りである。
【００３６】
【化１１】
2015172033.tif 000012
【００３７】
一般式（Ｉ−１）および（ＩＩ−１）において、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５およびＸは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５およびＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｍはアルカリ金属を表す。
【００３８】
ここで、ＭＳＨは、下記反応ルートを経由して、Ｘが置換する炭素原子を求核攻撃する。この求核置換反応がＳＮ２反応であるため、チオラン環の上記４位の炭素原子上の配置のみが反転（バルデン反転）し、４位以外の不斉炭素原子の配置は変更なく固定されている。なお、下記反応ルートにおいて、実線の丸部分で示した部分が固定されている配置である。
【００３９】
【化１２】
2015172033.tif 000013
【００４０】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ２’がヒドロキシ基である化合物は、例えば、下記工程により製造することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られる、下記一般式（ＩＩ−ａ）で表される化合物を脱アルキル化する工程または、下記一般式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物を脱アシル化する工程により、下記一般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物を製造することができる。
【００４１】
【化１３】
2015172033.tif 000014
【００４２】
一般式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｂは、一般式（ＩＩ−１）におけるＲ２ｂと同義である。Ｒ２ｃは、後述の一般式（ＩＩ−２）におけるＲ２ｃと同義である。
【００４３】
なお、後述の一般式（ＩＩ−３）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）で表される化合物から合成することが好ましい。
【００４４】
また、一般式（ＩＩ）において、Ｒ２’が＝Ｏである化合物は、例えば、下記工程により製造することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して得られる、下記一般式（ＩＩ−ｃ’）で表される化合物を酸化する工程を経由して、下記一般式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物を製造することができる。
【００４５】
【化１４】
2015172033.tif 000015
【００４６】
一般式（ＩＩ−ｃ’）および（ＩＩ−ｄ）において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ１’はアルキル基またはアシル基を表す。
【００４７】
一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程の反応に使用される溶媒は、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されるものではない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、尿素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒は、部分構造にアミド部分またはスルホニル基を有する溶媒、すなわち、アミド類、環状アミド類、尿素類、環状尿素類またはスルホキシド類である。
具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００４８】
溶媒の使用量は、特に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
【００４９】
この反応に使用される硫黄化合物は、硫化水素またはその塩が挙げられる。
硫化水素の塩は、例えば、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が挙げられる。
硫黄化合物は、Ｍがアルカリ金属であるＭＳＨまたはＭ２Ｓが好ましい。ここで、Ｍはアルカリ金属である。
硫黄化合物は、例えば、硫化水素、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化水素カルシウムおよび硫化マグネシウムが挙げられ、硫化水素ナトリウムが好ましい。
硫黄化合物は、水和物でもよく、水溶液に溶解させて使用することもできる。
【００５０】
硫黄化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して、０．２〜１０倍モルが好ましく、０．５〜２．０倍モルがより好ましく、０．７〜１．５倍モルがさらに好ましい。
【００５１】
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃がより好ましく、−５〜６０℃がさらに好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜６時間がさらに好ましい。
【００５２】
一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１がアルキル基である化合物は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を酸存在下、Ｒ１ＯＨで表されるアルコールと作用させることにより得ることができる。
なお、アルコールのアルキル部および一般式（ＩＩ）のＲ１におけるアルキル基は、後述のＲ１におけるアルキル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
【００５３】
使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸などのブレンステッド酸ならびに、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどのルイス酸を挙げることができる。
好ましい酸は、塩酸、硫酸、塩化アルミニウム、四塩化スズおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどを挙げることができる。なお、塩酸はガスボンベから供給してもよく、Ｒ１ＯＨと塩化アシル（好ましくは塩化アセチル）とを系中で反応させて発生させてもよい。
【００５４】
これらの酸の使用量は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対して、０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜１０倍モルがより好ましく、０．５〜５倍モルがさらに好ましい。
【００５５】
反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および尿素類などが好ましく、Ｒ１ＯＨで表されるアルコールがより好ましい。
【００５６】
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃がより好ましく、−５〜６０℃がさらに好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜６時間がさらに好ましい。
【００５７】
一般式（ＩＩＡ）で表される化合物をアシル化する工程におけるアシル化剤は、ハロゲン化アシルおよび酸無水物などが挙げられる。
なお、アシル化剤のアシル部および一般式（ＩＩ）のＲ１におけるアシル基は、後述のＲ１におけるアシル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
【００５８】
これらのアシル化剤は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対して、５０〜１０００モル％が好ましく、８０〜５００モル％がより好ましく、１００〜２００モル％がさらに好ましい。
【００５９】
反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類または尿素類が好ましく、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類または芳香族炭化水素類がより好ましい。
【００６０】
アシル化する工程では、塩基を使用することが好ましく、例えば、ピリジン類、環構造を有していてもよいトリアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン類、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアニリン類、トリアリールアミン類、グアニジン類、水酸化アルカリ金属類、水酸化アルカリ土類金属類、炭酸アルカリ金属類、炭酸アルカリ土類金属類および炭酸水素アルカリ金属類が挙げられ、ピリジン類またはトリアルキルアミン類が好ましい。
また、塩基の使用量は、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物に対し２０〜５００モル％が好ましい。
【００６１】
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃がより好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、１０分間〜２４時間がより好ましく、３０分間〜６時間がさらに好ましい。
【００６２】
また、アシル化する工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物から一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を合成した後、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を取り出すことなく、同じ容器で合成することが好ましい。
【００６３】
一般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−ａ）で表される化合物をルイス酸により脱アルキル化することで、合成することができる。
ルイス酸は、トリイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられ、なかでも、トリイソブチルアルミニウムがより好ましい。
これらのルイス酸は、一般式（ＩＩ−ａ）で表される化合物に対し、０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜５０倍モルがより好ましく、０．５〜１０倍モルがさらに好ましい。
【００６４】
反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および尿素類などが好ましく、より好ましくは、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類または芳香族炭化水素類である。
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃がより好ましく、−５〜６０℃がさらに好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜６時間がさらに好ましい。
【００６５】
また、一般式（ＩＩ−ｃ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物に求核剤を作用させて脱アシル化することでも、合成することができる。
好ましい求核剤は、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、水、アンモニア、１級アミン類（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンおよびブチルアミン）および２級アミン類（例えば、ジメチルアミンおよびジエチルアミン）などが挙げられる。アルコール類または水の場合は、それらのアルカリまたはアルカリ土類金属塩を用いることがより好ましい。
より好ましい求核剤は、メタノール、水もしくはこれらのアルカリ金属塩、アンモニアまたはメチルアミンである。
【００６６】
反応溶媒は、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、尿素類または水が好ましく、より好ましくは、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類または水であり、さらに好ましくは、アルコール類（特に好ましくはメタノール）または水である。
上記求核剤は、一般式（ＩＩ−ｂ）で表される化合物に対して、０．１〜１００倍モルが好ましく、０．８〜５０倍モルがより好ましく、１〜３０倍モルがさらに好ましい。
ただし、アルコール溶媒（好ましくはメタノール）中、求核剤としてアルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド）を用いる場合におけるアルカリ金属アルコキシドは、好ましくは０．００１〜０．５倍モル、より好ましくは０．０１〜０．３倍モル、さらに好ましくは０．０５〜０．２倍モル用いればよい。
【００６７】
反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜８０℃がより好ましく、−５〜６０℃がさらに好ましい。
反応時間は、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜６時間がさらに好ましい。
【００６８】
一般式（ＩＩ−ｃ’）で表される化合物を一般式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物に酸化する工程における酸化剤は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、ｏ−ヨードキシ安息香酸およびジメチルスルホキシド／無水酢酸などが挙げられ、これらのうち、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンまたはｏ−ヨードキシ安息香酸が好ましく、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンがより好ましい。
例えば、酸化剤として１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを用いる場合、酸化剤は、一般式（ＩＩ−ｃ’）で表される化合物に対して、５０〜５００モル％が好ましく、７５〜３００モル％がより好ましく、９０〜２００モル％がさらに好ましい。
【００６９】
反応溶媒は通常ジクロロメタンが用いられる。
反応温度は、０〜８０℃が好ましく、１０〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、１０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、６０分間〜６時間がさらに好ましい。
【００７０】
また、一般式（ＩＩ−ｄ）で表される化合物におけるＲ１は、一般式（ＩＩ−ｃ’）におけるＲ１’と同じである。なお、Ｒ１’におけるアルキル基またはアシル基を水素原子に導いてもよい。
【００７１】
＜＜チオラン骨格型糖化合物＞＞
本発明のチオラン骨格型糖化合物は、前述の一般式（ＩＩ）で表される化合物である。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２’は−Ｏ−Ｒ２ａ、フッ素原子または＝Ｏを表す。ここで、Ｒ２ａは、水素原子、−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアシル基を表す。Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表し、Ｘは離脱基を表す。
なお、一般式（ＩＩ）におけるＲ２’、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３およびＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５が置換する炭素原子が不斉炭素原子の場合、Ｒ２’は、＝Ｏである場合以外は、実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置し、かつ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ５は実質的にα側またはβ側のいずれか一方に位置する。
【００７２】
ここで、「実質的に」とは、例えば、（アノマー位以外の）各不斉炭素について、不斉純度［Ｓ体が過剰の場合は、（Ｓ体／（Ｓ体＋Ｒ体）×１００）］が９５％以上であり、好ましくは９７％以上、より好ましくは９９％以上である。
【００７３】
Ｒ１は、水素原子、アルキル基およびアシル基のうち、アルキル基が好ましい。
Ｒ１におけるアルキル基の炭素数は、１〜２０が好ましく、１〜１０がより好ましく、１〜４がさらに好ましく、１が特に好ましい。
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、オクチルおよびドデシルが挙げられ、メチルまたはエチルが好ましく、メチルがより好ましい。
また、Ｒ１におけるアルキル基は無置換のアルキル基が好ましい。
【００７４】
アシル基の炭素数は、１〜２０が好ましく、２〜２０がより好ましく、２〜１２がさらに好ましい。また、アシル基は、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基が好ましい。
アルキルカルボニル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルが挙げられる。なお、Ｒ１におけるアシル基はホルミルも含む。
アリールカルボニル基は、例えば、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−クロルベンゾイル、４−フェニルベンゾイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
Ｒ１におけるアシル基は、アルキルカルボニル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
Ｒ１は、なかでも水素原子、アセチル基またはメチル基が好ましく、アセチル基またはメチル基がより好ましい。
【００７５】
これらのアシル基は置換基で置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基等が挙げられる。
【００７６】
Ｒ２’におけるＲ２ｂならびに、Ｒ３およびＲ５は各々独立に、水素原子、アルキル基、ビニル基またはアリール基を表す。
アルキル基の炭素数は１〜１０が好ましく、１〜３がより好ましく、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルおよび２−エチルヘキシルが挙げられる。
アリール基の炭素数は、６〜２０が好ましく、６〜１６がより好ましく、６〜１２がさらに好ましく、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
アルキル基およびアリール基は置換基を有してもよく、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。
【００７７】
Ｒ２’におけるＲ２ａがアシル基の場合、アシル基はアルキルカルボニル基およびアリールカルボニル基が挙げられ、アリールカルボニル基が好ましい。また、具体的なアシル基はＲ１で挙げたアシル基が挙げられ、アリールカルボニル基が好ましい以外は、Ｒ１におけるアシル基の好ましい範囲と同じである。
【００７８】
Ｒ２’は、上記各基のうち、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ２ｂまたはアリールカルボニルオキシ基が好ましい。
Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５はアリール基が好ましい。
【００７９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物が好ましい。
【００８０】
【化１５】
2015172033.tif 000016
【００８１】
一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）において、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ５と同義である。Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。
【００８２】
一般式（ＩＩ−２）における−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｃは、一般式（ＩＩ）のＲ２’における−Ｏ−Ｒ２ａのＲ２ａがアシル基である場合、すなわちアルキルカルボニルオキシ基およびアリールカルボニルオキシ基にそれぞれ相当する。
そのため、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ｃの好ましい範囲は、Ｒ２’におけるアルキルカルボニルオキシ基およびアリールカルボニル基の好ましい範囲と同じであり、アリールオキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ２ｃのアリール基は置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。Ｒ２ｃはアリール基が好ましく、フェニル、４−ハロゲン置換フェニル、４−メチルフェニル、４−フェニルフェニル、４−アルコキシフェニルまたは２−ナフチルがより好ましい。
【００８３】
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、上記一般式（ＩＩ−１）もしくは（ＩＩ−２）で表され、Ｒ２ｃがアリール基である化合物がさらに好ましい。
【００８４】
一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）のいずれかで表される化合物は、下記一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）のいずれかで表される化合物が好ましい。
【００８５】
【化１６】
2015172033.tif 000017
【００８６】
一般式（ＩＩ−１’）〜（ＩＩ−５’）において、Ｒ１は水素原子、アルキル基またはアシル基を表し、Ｒ１ｂは無置換のアルキル基またはアリールカルボニル基を表し、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０は各々独立に、アリール基を表し、Ｒ２ｃはアルキル基またはアリール基を表す。
【００８７】
Ｒ１ｂにおけるアルキル基またはアリールカルボニル基は、一般式（ＩＩ）のＲ１におけるアルキル基またはアリールカルボニル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
また、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０におけるアリール基は、一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）のＲ２ｂ、Ｒ３およびＲ５におけるアリール基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
【００８８】
Ｒ１が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｒ１ｂがメチル基であり、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０およびＲ５０がフェニル基であり、Ｒ２ｃが、塩素原子、アルキル基またはアルコキシ基を有してもよいフェニル基であることが好ましい。
なお、２位にＯ−ＣＨ２−Ｒ２０ｂまたはＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ｃを有さず、特定の置換基を有する一般式（ＩＩ−３’）〜（ＩＩ−５’）で表される化合物にも、Ｒ１、Ｒ３０およびＲ５０の好ましい範囲が適用される。
【００８９】
【化１７】
2015172033.tif 000018
【００９０】
一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）において、Ｒ１１はアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は各々独立にアルキル基を表す。
【００９１】
Ｒ１１におけるアルキル基の炭素数は、１〜２０が好ましく、１〜１０がより好ましく、１〜４がさらに好ましく、１が特に好ましい。
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、オクチルおよびドデシルが挙げられ、メチルまたはエチルが好ましく、メチルがより好ましい。
また、Ｒ１１におけるアルキル基は無置換のアルキル基が好ましい。
【００９２】
アシル基の炭素数は、１〜２０が好ましく、２〜２０がより好ましく、２〜１２がさらに好ましい。また、アシル基は、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基が好ましい。
アルキルカルボニル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルが挙げられる。なお、Ｒ１におけるアシル基はホルミルも含む。
アリールカルボニル基は、例えば、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−クロルベンゾイル、４−フェニルベンゾイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
Ｒ１１におけるアシル基は、アルキルカルボニル基がより好ましく、アセチル基がさらに好ましい。
Ｒ１１は、なかでもメチル基またはアセチル基が好ましい。
【００９３】
Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１におけるアルキル基の炭素数は、１〜１０が好ましく、２〜１０がより好ましく、３〜７がさらに好ましい。
アルキル基は、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルおよび２−エチルヘキシルが挙げられる。
アルキル基は置換基を有してもよく、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアリールチオ基が挙げられる。アリール基は、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９４】
Ｒ１１が、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基がさらに好ましい。
なお、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が、いずれも同じ置換基であることが特に好ましい。
【００９５】
一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物は、下記一般式（ＩＩ−６’）もしくは（ＩＩ−８’）または上述の一般式（ＩＩ−７）、（ＩＩ−９）もしくは（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物が好ましい。
【００９６】
【化１８】
2015172033.tif 000019
【００９７】
一般式（ＩＩ−６’）において、Ｒ１１ａはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ａがアシル基の場合、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａの少なくとも１つは無置換のアルキル基である。
一般式（ＩＩ−８’）において、Ｒ１１ｂはアルキル基またはアシル基を表し、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂは各々独立にアルキル基を表す。ただし、Ｒ１１ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂがいずれもアルキル基の場合、これらの炭素数の総和は５以上である。
【００９８】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂにおけるアルキル基またはアシル基は、Ｒ１１におけるアルキル基またはアシル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
また、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａ、Ｒ５１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂにおけるアルキル基は、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１におけるアルキル基と同義であり、好ましい範囲も同じである。
【００９９】
Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、メチル基またはアセチル基であって、Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ３１、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ５１、Ｒ５１ａおよびＲ５１ｂが、各々独立に炭素数１〜１０のアルキル基であることが好ましい。
なかでも、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１が同じ置換基であること、Ｒ２１ａ、Ｒ３１ａおよびＲ５１ａが同じ置換基であること、ならびにＲ２１ｂ、Ｒ３１ｂおよびＲ５１ｂが同じ置換基であることがより好ましい。
【０１００】
以下に、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を示す。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
一般式（ＩＩ−１）で表される化合物
【０１０２】
【化１９】
2015172033.tif 000020
【０１０３】
一般式（ＩＩ−２）で表される化合物
【０１０４】
【化２０】
2015172033.tif 000021
【０１０５】
【化２１】
2015172033.tif 000022
【０１０６】
一般式（ＩＩ−３）で表される化合物
【０１０７】
【化２２】
2015172033.tif 000023
【０１０８】
一般式（ＩＩ−４）で表される化合物
【０１０９】
【化２３】
2015172033.tif 000024
【０１１０】
一般式（ＩＩ−５）で表される化合物
【０１１１】
【化２４】
2015172033.tif 000025
【０１１２】
一般式（ＩＩ−６）で表される化合物
【０１１３】
【化２５】
2015172033.tif 000026
【０１１４】
一般式（ＩＩ−７）で表される化合物
【０１１５】
【化２６】
2015172033.tif 000027
【０１１６】
一般式（ＩＩ−８）で表される化合物
【０１１７】
【化２７】
2015172033.tif 000028
【０１１８】
一般式（ＩＩ−９）で表される化合物
【０１１９】
【化２８】
2015172033.tif 000029
【０１２０】
一般式（ＩＩ−１０）で表される化合物
【０１２１】
【化２９】
2015172033.tif 000030
【０１２２】
一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）のいずれかで表される化合物として例示した化合物のうち、下記化合物がなかでも好ましい。
【０１２３】
【化３０】
2015172033.tif 000031
【０１２４】
一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）のいずれかで表される化合物として例示した化合物のうち、下記化合物がなかでも好ましい。
【０１２５】
【化３１】
2015172033.tif 000032
【０１２６】
一般式（ＩＩ−Ｘ−１）〜（ＩＩ−Ｘ−５）において、Ｒｘ１はアセチル基またはメチル基を表し、Ｒｘ２はメチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を表す。
【０１２７】
Ｒｘ２は、プロピル基、ブチル基またはペンチル基が好ましく、ブチル基またはペンチル基がより好ましく、ブチル基がさらに好ましい。
【０１２８】
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物を硫黄化合物と反応させる工程を経由して合成される。
【０１２９】
＜＜一般式（Ｉ）で表される化合物＞＞
一般式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａまたはフッ素原子を表し、Ｒ２ａは、一般式（ＩＩ）におけるＲ２ａと同義であり、好ましい範囲も同じである。
Ｘは離脱基を表す。
【０１３０】
Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が好ましい。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
アルキルスルホニルオキシ基における炭素数は、１〜１０が好ましく、１〜６がより好ましく、１〜３がさらに好ましく、１が特に好ましい。
アルキルスルホニルオキシ基は、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔ−ブチルスルホニルオキシ、オクチルスルホニルオキシおよびドデシルスルホニルオキシが挙げられる。
アリールスルホニルオキシ基における炭素数は、６〜１６が好ましく、６〜１２がより好ましく、６〜１０がさらに好ましい。
アリールスルホニルオキシ基は、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシおよび２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルオキシが挙げられる。
【０１３１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される化合物を合成するための化合物は、下記一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）で表される。
【０１３２】
【化３２】
2015172033.tif 000033
【０１３３】
一般式（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）において、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）におけるＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲ５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｘは一般式（Ｉ）におけるＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。
【０１３４】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）で表される化合物を合成するための化合物は、下記一般式（Ｉ−６）〜（Ｉ−１０）で表される。
【０１３５】
【化３３】
2015172033.tif 000034
【０１３６】
一般式（Ｉ−６）〜（Ｉ−１０）において、Ｒ２１、Ｒ３１およびＲ５１は一般式（ＩＩ−６）〜（ＩＩ−１０）におけるＲ２１、Ｒ３１およびＲ５１と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｘは一般式（Ｉ）におけるＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。
【０１３７】
ここで、一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−６）における化合物を代表して、具体例を以下に示す。ただし、これによって本発明が限定されるものではない。
なお、一般式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）および（Ｉ−７）〜（Ｉ−１０）においても同様に、下記に示す離脱基を適用した化合物が挙げられる。
【０１３８】
【化３４】
2015172033.tif 000035
【０１３９】
【化３５】
2015172033.tif 000036
【０１４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、中国特許出願公開第１０１０５８５８５５号明細書、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１０，Ｎｏ３，ｐ．４８８−４９２、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐ．５８９９−５９０７、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，１１，ｐ．２４１５−２４２１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，ｐ．５３６１−５３６８等に記載の方法に準じて合成することができる。
【０１４１】
ここで、下記一般式（ｈ）または（ｈ’）で表される化合物は、一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で表される化合物に含まれ、例えば、下記合成スキームで合成することができる。
【０１４２】
【化３６】
2015172033.tif 000037
【０１４３】
一般式（ｈ）および（ｈ’）において、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ５およびＸは、一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）におけるＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ５およびＸと同義であり、好ましい範囲も同じである。
【０１４４】
【化３７】
2015172033.tif 000038
【０１４５】
化合物（ａ）〔Ｌ−キシロース〕をアルキル化して化合物（ｂ）を合成し、これを、例えば、アルキル化して、一般式（ｄ）で表される化合物を得た後、加水分解して一般式（ｅ）で表される化合物を合成し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンと反応させて、一般式（ｆ）で表される化合物とした後、離脱基Ｘを導入し、保護していたカルボニルの保護基であるメトキシイミノ基を脱保護して、一般式（ｈ）で表される化合物を合成できる。
【０１４６】
【化３８】
2015172033.tif 000039
【０１４７】
一般式（ｈ’）で表される化合物も、一般式（ｄ’）で表される化合物から、一般式（ｈ）で表される化合物と同様に合成できる。
【０１４８】
＜＜一般式（ＩＩ）で表される化合物の用途＞＞
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、抗腫瘍剤として有用な１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、１−（２−デオキシ−２−メチレン−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、１−（２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンおよび／またはこれらの周辺化合物の製造などに有用な化合物である。
【０１４９】
一般式（ＩＩ）で表される化合物の用途としては、例えば、一般式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。
一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、一般式（ＩＩ）で表される化合物をシリル化された核酸塩基と反応させ、さらに、脱保護することで合成できる。
【０１５０】
【化３９】
2015172033.tif 000040
【０１５１】
一般式（ＩＶ）において、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ２’、Ｒ３およびＲ５と同義であり、好ましい範囲も同じである。Ｂ’は核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル基で保護した基を表す。Ｒ２’からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
一般式（Ｖ）において、Ｒ２２は、一般式（ＩＩ）においてＲ２’が−Ｏ−Ｒ２ａを表す場合はヒドロキシ基を表し、それ以外の場合は、一般式（ＩＩ）におけるＲ２’と同義である。Ｂは核酸塩基を表す。Ｒ２２からチオラン環への結合手は、単結合または二重結合を表す。
なお、Ｂ’−ＳｉＲ３は、シリル化された核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル化して保護した基を表し、Ｒはアルキル基（好ましくはメチル）を表す。
ここで、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）における核酸塩基とは、後述の一般式（ＩＶ−４）および（Ｖ−４）における核酸塩基と同義である。
【０１５２】
以下において、一般式（ＩＩ）で表される化合物からの、一般式（ＩＶ）で表される化合物および一般式（Ｖ）で表される化合物の製造方法を、より詳細に説明する。
【０１５３】
＜＜一般式（ＩＩ−４）で表される化合物からのチオヌクレオシド合成ルート＞＞
一般式（Ｖ−４）で表されるチオヌクレオシドは、一般式（ＩＩ−４）で表される化合物から直接もしくは一般式（ＩＩＩ−４）で表される化合物を経由して、一般式（ＩＶ−４）で表される化合物を合成し、脱保護することにより合成できる。
【０１５４】
【化４０】
2015172033.tif 000041
【０１５５】
一般式（ＩＩＩ−４）および（ＩＶ−４）において、Ｒ３およびＲ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ３およびＲ５と同義であり、好ましい範囲も同じである。
一般式（ＩＩＩ−４）において、Ｘ１はハロゲン原子（好ましくは臭素原子）を表す。
一般式（ＩＶ−４）において、Ｂ’は核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル基で保護した基を表す。
一般式（Ｖ−４）において、Ｂは核酸塩基を表す。
なお、Ｂ’−ＳｉＲ３は、シリル化された核酸塩基または核酸塩基中のアミノ基をアシル化して保護した基を表し、Ｒはアルキル基（好ましくはメチル）を表す。
また、Ｂ（Ｘ２）３は三ハロゲン化ホウ素であって、Ｘ２はハロゲン原子を表し、塩素原子または臭素原子が好ましい。
【０１５６】
ここで、一般式（ＩＶ−４）および（Ｖ−４）における核酸塩基とは、置換されてもよいアデニン、置換されてもよいグアニン、置換されてもよいシトシン、置換されてもよいチミンまたは置換されてもよいウラシルを意味し、例えば以下のような基を表す。
なお、＊はチオラン環の１位に結合する部分を示す。
【０１５７】
【化４１】
2015172033.tif 000042
【０１５８】
一般式（ＩＩＩ−４）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−４）で表される化合物をハロゲン化剤でハロゲン化することで合成できる。一般式（ＩＶ−４）で表される化合物は、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体であるシリル化化合物を、一般式（ＩＩ−４）または（ＩＩＩ−４）で表される化合物と反応させ、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体を導入することで合成できる。
ここで、一般式（ＩＶ−４）で表される化合物を合成した後、アミノ基をアシル化することにより結晶性を向上させて精製してもよい。
【０１５９】
＜＜一般式（ＩＩ−３）で表される化合物からのチオヌクレオシド合成ルート＞＞
一般式（Ｖ−１１）〜（Ｖ−１４）で表されるチオヌクレオシドは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，６１，ｐ．８２２−８２３に記載の方法と同様または類似の方法により、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物から一般式（ＩＩ−５）で表される化合物を経由して、一般式（ＩＩ−１１）〜（ＩＩ−１４）で表される化合物を合成する。続いて、上述の一般式（ＩＩ−４）で表される化合物と同様の方法により、核酸塩基もしくはこのアミノ基保護体を導入した一般式（ＩＶ−４）に対応する化合物を合成し、さらに脱保護することにより合成できる。
【０１６０】
【化４２】
2015172033.tif 000043
【０１６１】
一般式（ＩＩ−１１）〜（ＩＩ−１４）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５は、一般式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ３およびＲ５と同義であり、好ましい範囲も同じである。
ここで、一般式（Ｖ−１１）〜（Ｖ−１４）で表されるチオヌクレオシドのＢは核酸塩基の基であり、一般式（Ｖ−４）におけるＢと同義であり、好ましい範囲も同じである。
【０１６２】
一般式（ＩＩ−５）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物を酸化することで合成できる。
一般式（ＩＩ−１１）で表される化合物は、ウィッティヒ反応により一般式（ＩＩ−５）で表される化合物から合成でき、一般式（ＩＩ−１２）で表される化合物は、脱酸素的フッ素化反応により一般式（ＩＩ−５）で表される化合物から合成できる。
また、一般式（ＩＩ−１３）および（ＩＩ−１４）で表される化合物は、一般式（ＩＩ−５）で表される化合物をグリニャール試薬と反応させることにより合成できる。
【実施例】
【０１６３】
以下に実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定して解釈されるものではない。
【０１６４】
特に断りのない限り、以下の測定機器を使用して測定した。
【０１６５】
（使用測定機器）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
測定機器：Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＶＡＮＣＥ  ３００
全δ値をｐｐｍで示した。
【０１６６】
実施例１
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０１６７】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０１６８】
【化４３】
2015172033.tif 000044
【０１６９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート０．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．４ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３から始め、最終比率１／２）で精製することにより、無色油状物の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン−２−オール０．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．２８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．０Ｈｚ）、３．４５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ）、３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．９３−３．９８（０．５Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１６（０．５Ｈ，ｍ）、４．２１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．２Ｈｚ）、４．２１（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、４．２９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．４１−４．７３（６Ｈ，ｍ）、５．１８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Ｈｚ）、５．３９（０．５Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．１，６．５Ｈｚ）、７．２０−７．３７（１５Ｈ，ｍ）
【０１７１】
【化４４】
2015172033.tif 000045
【０１７２】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）チオラン−２−オール１．４２ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０〜１０℃でアセチルクロリド０．９２ｍＬを加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシチオラン０．８７ｇを得た。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．２Ｈｚ）、４．６１−４．６９（４Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．４０−７．２２（１５Ｈ，ｍ）
【０１７４】
〔Ｂ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オールの合成
【０１７５】
以下のようにして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オールを合成した。
【０１７６】
【化４５】
2015172033.tif 000046
【０１７７】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシチオラン０．８５ｇに、窒素雰囲気下、室温で１．０ｍｏｌ／Ｌトリイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１９ｍＬを加え、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に０〜１０℃で氷、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロッシェル塩）および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オール０．６５ｇを得た。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２，９．６Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．２２−７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【０１７９】
〔Ｃ〕（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オンの合成
【０１８０】
以下のようにして、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オールをデス・マーチン酸化することにより合成した。
【０１８１】
【化４６】
2015172033.tif 000047
【０１８２】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オール１０８ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、室温で１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン）１９０ｍｇを添加し、室温で８０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１００分間撹拌した。有機層を分取し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オン９４ｍｇを得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５３−３．６７（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
【０１８４】
〔Ｄ〕４−アミノ−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンおよび４−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの合成
【０１８５】
以下のようにして、４−アミノ−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンおよび４−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンを合成した。
【０１８６】
【化４７】
2015172033.tif 000048
【０１８７】
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オン１．２９ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃で３．０ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液３．０ｍＬを添加し、−４０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オール０．２９ｇ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オール０．０７ｇ、および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体と（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）体の０．６５：０．３５混合物０．４７ｇを得た。
【０１８８】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｂｒ）、３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．４Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．４Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．３８−７．２５（１０Ｈ，ｍ）
【０１８９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
１．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．４４−３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，６．５Ｈｚ）、４．４５−４．５５（２Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、４．６０−４．７１（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ）
【０１９０】
【化４８】
2015172033.tif 000049
【０１９１】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オールと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシ−３−メチルチオラン−３−オールの混合物（０．６５：０．３５）１１２ｍｇのアセトニトリル１．５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、室温でシトシン６７ｍｇおよびトリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）エタンカルボキシイミデート０．３０ｍＬを添加し、８０℃で１時間攪拌した。室温でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート０．２２ｍＬを加え、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物の４−アミノ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）チオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンを得た。
【０１９２】
得られた無色油状物のテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液０．３ｍＬを添加し、室温で８０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水、塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の４−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンと４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの０．４１：０．５９混合物７ｍｇ、および白色固体の４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン５ｍｇを得た。
【０１９３】
４−アミノ−１−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンと４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの０．４１：０．５９混合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ値：
１．１９（１．２３Ｈ，ｓ）、１．４０（１．７７Ｈ，ｓ）、３．４０−４．０２（４Ｈ，ｍ）、４．４２−４．７１（４Ｈ，ｍ）、５．６１（０．５９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．７０（０．４１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．１５（０．５９Ｈ，ｓ）、６．２７（０．４１Ｈ，ｓ）、７．２４−７．４１（１０Ｈ，ｍ）、８．１５（０．４１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３１（０．５９Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０１９４】
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ値：
１．１９（３Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｓ）、３．６４−３．８４（３Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、７．２３−７．４５（１０Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０１９５】
〔Ｅ〕４−アミノ−１−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンおよび４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの合成
【０１９６】
以下のようにして、４−アミノ−１−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンおよび４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンを合成した。
【０１９７】
【化４９】
2015172033.tif 000050
【０１９８】
４−アミノ−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体＝４１：５９）７．０ｍｇのジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０６０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。室温で３．５時間撹拌後、さらに四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０３０ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、４−アミノ−１−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）体＝２８：７２）０．８ｍｇを得た。
【０１９９】
４−アミノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ値：
１．１７（３Ｈ，ｓ）、３．６１−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【０２００】
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ値：
１．３４（３Ｈ，ｓ）、３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８８−３．９１（３Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，Ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２０１】
【化５０】
2015172033.tif 000051
【０２０２】
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン７．０ｍｇのジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０６０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０℃で１．５時間撹拌した。室温で３．５時間撹拌後、さらに四塩化チタン（１Ｍジクロロメタン溶液）０．０３０ｍＬを加え室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン０．９ｍｇを得た。
【０２０３】
４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルチオラン−２−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ値：
１．１２（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，Ｄｔ，Ｊ＝４．０，０．７Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０２０４】
〔Ｆ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートは、以下のように、複数の工程で合成した。
【０２０５】
【化５１】
2015172033.tif 000052
【０２０６】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２，３，４−トリオール２０ｇおよびメタノール２８５ｍＬの混合液に濃硫酸０．８１ｍＬを滴下し、２５℃で６時間攪拌した（途中、反応液は均一な溶液となった）後、一晩静置した。反応液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液５．５ｍＬを滴下して中和した後、反応液にトルエン１００ｍＬを加え、溶媒を減圧留去することにより（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシオキソラン−３，４−ジオールの粗体２５．１ｇを得た。
【０２０７】
得られた粗体２．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に窒素気流下、１０℃以下で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）３．２ｇを３０分かけてゆっくりと添加し、２５℃で４５分間攪拌した後、ベンジルブロミド９．３ｍＬを滴下し、さらにその温度で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび１Ｎ塩酸水２００ｍＬを加えた後、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５から始め、最終比率１／４）で精製することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン２．５ｇおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン１．７ｇを得た。
【０２０８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．２Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ）、３．９６−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ）、４．４０−４．６３（７Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２４−７．３７（１５Ｈ，ｍ）
【０２０９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．６Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．６Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．９Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．１Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８９，６．９Ｈｚ）、４．４８−４．６６（６Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．２２−７．３６（１５Ｈ，ｍ）
【０２１０】
【化５２】
2015172033.tif 000053
【０２１１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン１．９ｇおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシオキソラン１．１ｇのトリフルオロ酢酸溶液を１０℃以下に冷却し、水２．１ｍＬを滴下した後、２５℃で４時間攪拌した。反応液を、酢酸エチル１００ｍＬ／水１００ｍＬ／炭酸水素ナトリウム３０ｇの混合液に、攪拌しながらゆっくりと添加し、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３から始め、最終比率１／２）で精製することにより、無色油状物の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）オキソラン−２−オール２．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約６５：３５のアノマー混合物であった。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．６３−４．１３（５Ｈ，ｍ）、４．３６−４．６４（７Ｈ，ｍ）、５．２４（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．４７（０．３５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．７Ｈｚ）、７．２３−７．３９（１５Ｈ，ｍ）
【０２１３】
【化５３】
2015172033.tif 000054
【０２１４】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）オキソラン−２−オール２．７５ｇのメタノール２７．５ｍＬ溶液にピリジン３．４ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１．７ｇおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０ｇを２５℃で加え、同温度で３時間攪拌し、一晩静置した。メタノール約１５ｍＬを減圧にて留去した後、反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油状物のメトキシ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，５−トリス（ベンジルオキシ）−４−ペンチリデン）アミン２．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８２：１８のオキシム異性体混合物であった。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４３（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６５（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３７−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ）、３．７９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．２Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．２５（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ）、４．３７−４．６７（５Ｈ，ｍ）、４．７６（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．７８（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．８９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）、６．８６（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２４−７．３６（１５Ｈ，ｍ）、７．４２（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０２１６】
【化５４】
2015172033.tif 000055
【０２１７】
メトキシ（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，５−トリス（ベンジルオキシ）−４−ペンチリデン）アミン２．９ｇの酢酸エチル３０ｍＬ溶液に１０℃以下でトリエチルアミン１．５ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド０．７５ｍＬを加え、２５℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００
ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  メタンスルホナート３．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８２：１８のオキシム異性体混合物であった。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．８８（０．５４Ｈ，ｓ）、２．９３（２．４６Ｈ，ｓ）、３．３９（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．６Ｈｚ）、３．５０（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．２Ｈｚ）、３．６２−３．７２（１．１８Ｈ，ｍ）、３．８７（０．５４Ｈ，ｓ）、３．８８（２．４６Ｈ，ｓ）、３．９０（０．８２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．０Ｈｚ）、４．０８−４．１６（１．６４Ｈ，ｍ）、４．１９−４．４８（３Ｈ，ｍ）、４．５５−４．６６（２．１８Ｈ，ｍ）、４．７３（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ）、４．８５−４．９２（１Ｈ，ｍ）、５．７９（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２６−７．３４，（１５Ｈ，ｍ）、６．０５（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【０２１９】
【化５５】
2015172033.tif 000056
【０２２０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  メタンスルホナート３．４ｇのアセトン６０ｍＬ溶液に３０％ホルマリン水溶液４０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．５５ｍＬを加え、２５℃で２０時間攪拌した。アセトン約５０ｍＬを減圧留去後、酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２から始め、最終比率１／１）で精製することにより、無色油状物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート２．９ｇを得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５０，５．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．３Ｈｚ）、４．３６−４．７３（６Ｈ，ｍ）、４．８８−４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３７（１５Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）
【０２２２】
実施例２
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアートとそのアルコキシ体の合成
【０２２３】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０２２４】
【化５６】
2015172033.tif 000057
【０２２５】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート０．８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．９ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル８０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液８０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８０：２０のアノマー混合物であった。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｍ）、３．３７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４０（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．４９−３．６１（２Ｈ，ｍ）、４．０５（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ）、４．３５−４．７２（５．８Ｈ，ｍ）、５．３５−５．４６（１．８Ｈ，ｍ）、５．６８（０．２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１９−７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．７９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９４（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０２２７】
【化５７】
2015172033.tif 000058
【０２２８】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．４６ｇのメタノール１０ｍＬ溶液に１０℃以下で塩化アセチル０．１４ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌後、室温で３日間静置した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加し、水層を除去した。有機層を飽和塩化ナトリム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．０４ｇおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．０５ｇを得た。
【０２２９】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ）、７．２３−７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０２３０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．７Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．７Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ）、４．１４−４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３０．３Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．７２−５．７４（１Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３０（１２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【０２３１】
〔Ｂ１〕（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オールの合成
【０２３２】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアートをナトリウムメトキシドと反応させることにより合成した。
【０２３３】
【化５８】
2015172033.tif 000059
【０２３４】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．０３ｇのメタノール１０ｍＬ溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸１滴を加え、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オール０．０３ｇを得た。
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．２Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２，９．６Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７．２２−７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【０２３６】
〔Ｂ２〕（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オールの合成
【０２３７】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアートをナトリウムメトキシドと反応させることにより合成した。
【０２３８】
【化５９】
2015172033.tif 000060
【０２３９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート０．０３ｇのメタノール１０ｍＬ溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を一滴加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸１滴を加え、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）で精製することにより、淡黄色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン−３−オール０．０４ｇを得た。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．３６−３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２７−７．３５（１０Ｈ，ｍ）
【０２４１】
〔Ｃ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアートは、以下のように、複数の工程で合成した。
【０２４２】
【化６０】
2015172033.tif 000061
【０２４３】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２，３，４−トリオール４９．６ｇとアセトン１５００ｍＬの混合液に硫酸３３ｍＬを３０℃以下で滴下し、２５℃で２．５時間攪拌し、１５℃以下に冷却した。反応液に２８％アンモニア水溶液８３ｍＬをゆっくり加えてｐＨ＝７〜８とし、不溶物を濾別した後、濾液を１８０ｇになるまで減圧濃縮し、濃塩酸２．６ｍＬ／水１６０ｍＬを加え、さらにアセトン４０ｍＬを加えて、６０℃で２０分攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム１８ｇを加えた後、アセトンを減圧留去し、塩化ナトリウム６０ｇおよび酢酸エチル３５０ｍＬを加えて分液した。水層を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、無色油状の（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール５８ｇを得た。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、２．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０２−４．１９（４Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）
【０２４５】
【化６１】
2015172033.tif 000062
【０２４６】
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール５３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下１０℃以下で６０％水素化ナトリウム３３．５ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１．０ｇをゆっくりと加え、その温度で４５分間攪拌した。この溶液に臭化ベンジル８９ｍＬを３０分かけて滴下し、２５℃で３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍＬおよび水５００ｍＬを加え、有機層を０．５Ｎの塩酸水５００ｍＬで２回、炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで一回、飽和塩化ナトリウム水溶液で一回ずつ順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０→１／４）で精製することにより、淡黄色油状の（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキ）ジメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール１０２ｇを得た。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．１Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，６．１Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ）、４．５９−４．６８（３Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２５−７．３５（１０Ｈ，ｍ）
【０２４８】
【化６２】
2015172033.tif 000063
【０２４９】
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキ）ジメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール１０２ｇのメタノール５００ｍＬ溶液に１０℃以下で塩化アセチル３９ｍＬを滴下し、２５℃にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に炭酸水素ナトリウム１００ｇをゆっくりと加え、不溶物を濾別し、濾液を１５０ｇになるまで濃縮し、酢酸エチル３００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−オール９２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。少量カラム精製して得られた各スポットのＮＭＲの結果を以下に示す。
【０２５０】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．３８の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１０．５Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．５Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．９Ｈｚ）、４．２３−４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．０Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３１．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．２７−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
【０２５１】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．１７の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．３Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．１Ｈｚ）、４．２０−４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．４６−４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．５２−４．６６（４Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２７−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
【０２５２】
【化６３】
2015172033.tif 000064
【０２５３】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−オール１４．６ｇのアセトニトリル７３ｍＬ溶液に、１０℃以下でピリジン６．８ｍＬおよび塩化トルオイル６．６ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル２５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え、分液した。有機層を０．５Ｎ塩酸水２００ｍＬで２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４１（１．５Ｈ，ｓ）、２．４２（１．５Ｈ，ｓ）、３．３６（１．５Ｈ，ｓ）、３．４５（１．５Ｈ，ｓ）、３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４５−４．６９（５Ｈ，ｍ）、４．８５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．０８（０．５Ｈ，ｓ）、５．２０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．２８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．３９（０．５Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３８（１２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０２５５】
【化６４】
2015172033.tif 000065
【０２５６】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート１９．２ｇのトリフルオロ酢酸７５ｍＬ溶液に１０℃で水１１．５ｍＬを加え、２５℃で３時間攪拌した。約６５ｍＬのトリフルオロ酢酸を減圧にて留去し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬおよび１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬの混合液に攪拌しながらゆっくりと注ぎ入れた。水層を除去した後、有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬ、水３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシオキソラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート１０．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約６０：４０のアノマー混合物であった。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４２（１．８Ｈ，ｓ）、２．４２（１．２Ｈ，ｓ）、２．９７（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７２−３．８２（２．６Ｈ，ｍ）、４．１９（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ）、４．３４（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．４Ｈｚ）、４．４５（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．３Ｈｚ）、４．５３−４．６５（３．２Ｈ，ｍ）、４．７４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．８３（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．３２−５．３８（１Ｈ，ｍ）、５．４１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．７７（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．４Ｈｚ）、７．２２−７．３４（１２Ｈ，ｍ）、７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）
【０２５８】
【化６５】
2015172033.tif 000066
【０２５９】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシオキソラン−３−イル  ４−メチルベンゾアート１０．８ｇのメタノール６０ｍＬ溶液にピリジン１２．４ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６．２ｇおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．６ｇを２５℃で加え、２５℃で２時間攪拌し、一晩静置した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび１Ｎ塩酸水３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート１１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．３９−２．４１（３．７７Ｈ，ｍ）、２．５５（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２．３１Ｈ，ｓ）、３．９３（０．６９Ｈ，ｓ）、３．９８−４．１６（２Ｈ，ｍ）、４．４０−４．６４（３Ｈ，ｍ）、４．８０（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．８１（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．９１（０．７７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．２９（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，５．９Ｈｚ）、６．８８（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２２−７．３２（１２Ｈ，ｍ）、７．５８（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０２６１】
【化６６】
2015172033.tif 000067
【０２６２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−１−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート１１．２ｇの酢酸エチル１００ｍＬ溶液に、１０℃以下でトリエチルアミン５．４ｍＬおよびメタンスルホニルクロリド２．７ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート１３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４１（２．３１Ｈ，ｓ）、２．４３（０．２３Ｈ，ｓ）、２．９４（０．３９Ｈ，ｓ）、３．０１（２．３１Ｈ，ｓ）、３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２．３１Ｈ，ｓ）、３．９０（０．６９Ｈ，ｓ）、４．４１（０．７７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４２（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．１Ｈｚ）、４．４８−４．４９（２Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２３．２Ｈｚ）、４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ）、５．８３（０．７７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．２Ｈｚ）、６．１５（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．０Ｈｚ）、６．７８（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２３−７．３４（１２Ｈ，ｍ）、７．４９（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０２６４】
【化６７】
2015172033.tif 000068
【０２６５】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート１３．５ｇのアセトン２４０ｍＬ溶液にホルマリン１６０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水６．０ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置し、さらに４０℃で５時間攪拌した。アセトン約２００ｍＬを減圧留去し、酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより無色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−（メタンスルホニルオキシ）−１−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゾアート１０．０ｇを得た。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．０Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．６Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１８．４Ｈｚ）、５．０３−５．０５（１Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．２４−７．３７（１２Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）
【０２６７】
実施例３
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロチオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０２６８】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナールを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０２６９】
【化６８】
2015172033.tif 000069
【０２７０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナール０．１３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５３ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液０．１５ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル２０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロチオラン−２−オール８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７４：２６のアノマー混合物であった。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．０５（０．７４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３２（０．２６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．０Ｈｚ）、３．４５（０．２６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．１Ｈｚ）、３．５８−３．８２（２．７４Ｈ，ｍ）、４．２０（０．７４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，７．５，２６．７Ｈｚ）、４．２９（０．２６Ｈ，ｂｒｓ）、４．４５−４．６９（４Ｈ，ｍ）、４．９４（０．２６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，４８．０Ｈｚ）、４．９７（０．７４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，５１．０Ｈｚ）、５．２２（０．７４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３４（０．２６Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．２，１４．４Ｈｚ）、７．２４−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【０２７２】
【化６９】
2015172033.tif 000070
【０２７３】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロチオラン−２−オール０．３３ｇの酢酸エチル１０ｍＬ溶液に１０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．０２６ｇ、ピリジン０．４ｍＬおよび無水酢酸０．４８ｍＬを加え、２５℃で３０分攪拌したのち、２日間静置した。反応液に酢酸エチル１０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水２０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロチオラン−２−イル−  アセテート０．２８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８３：１７のアノマー混合物であった。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．０４（２．４９Ｈ，ｓ）、２．１４（０．５１Ｈ，ｓ）、３．５２（０．３４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６１（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．１Ｈｚ）、３．７３−３．８０（１．６６Ｈ，ｍ）、３．８４−３．９２（０．１７Ｈ，ｍ）、４．０１−４．１６（１Ｈ，ｍ）４．４７−４．７５（４Ｈ，ｍ）、５．０４（０．８３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，４８．０Ｈｚ）、５．１０（０．１７Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１，５１．０Ｈｚ）、５．９８（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．３Ｈｚ）、６．１９（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ）、７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【０２７５】
〔Ｂ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−（（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ）ペンタナールは、以下のように、複数の工程で合成した。
【０２７６】
【化７０】
2015172033.tif 000071
【０２７７】
実施例２で合成した（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−オール５０．１ｇのジクロロメタン５００ｍＬ溶液に、１０℃以下でピリジン１１７ｍＬおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸３６．６ｍＬを順次滴下し、２５℃で１時間攪拌した。ジクロロメタン約３００ｍＬを減圧留去し、酢酸エチル７００ｍＬおよび５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液７００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧留去することにより、無色油状の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート７２．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．４１（１．５Ｈ，ｓ）、３．４５（１．５Ｈ，ｓ）、３．５７−３．７７（２Ｈ，ｍ）、４．２１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．９Ｈｚ）、４．３１−４．３７（０．５Ｈ，ｍ）、４．４３−４．７２（５Ｈ，ｍ）、５．０５−５．０７（１Ｈ，ｍ）、５．１６−５．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２７（１０Ｈ，ｍ）
【０２７９】
【化７１】
2015172033.tif 000072
【０２８０】
１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液１Ｌに（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシオキソラン−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート７２．８ｇを溶解させ、５０℃で１８．５時間攪拌し、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物に酢酸エチル１Ｌおよび水５００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フルオロ−５−メトキシオキソラン１３．１ｇを得た。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９，１０．４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，７．１，２０．８Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，７．５Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．０Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．１Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０，５４．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．２４−７．３６（１０Ｈ，ｍ）
【０２８２】
【化７２】
2015172033.tif 000073
【０２８３】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−フルオロ−５−メトキシオキソラン７．５１ｇのトリフルオロ酢酸４０ｍＬ溶液に１０℃以下で水６．１ｍＬを滴下し、２５℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル４００ｍＬ／水４００ｍＬ／炭酸水素ナトリウム４４ｇの混合液にゆっくりと添加し、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロオキソラン−２−オール２．６ｇの白色結晶を得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６３−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．５）、４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，７．０，２０．２Ｈｚ）、４．４９−４．５８（３Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，９，２３．１Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８９，４．１，５２．６Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６，９．９Ｈｚ）、７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ）
【０２８５】
【化７３】
2015172033.tif 000074
【０２８６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロオキソラン−２−オール  ３．５ｇのメタノール３５ｍＬ／テトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液にピリジン５．４ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２．７ｇおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．６ｇを２５℃で加え、２５℃で２時間攪拌した。大半の溶媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−４−（（メトキシイミノ）メチル）ブタン−２−オール３．７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８７：１３のオキシム異性体混合物であった。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４５（０．８７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５７（０．１３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４５−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．８２−３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．８５（０．３９Ｈ，ｓ）、３．８８（２．６１Ｈ，ｓ）、３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．４６−４．６０（３Ｈ，ｍ）、４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．１３（０．８７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３，４５．９Ｈｚ）、５．７５（０．１３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０，４７．２Ｈｚ）、６．９３（０．１３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ）、７．２３−７．５２（１０Ｈ，ｍ）、７．５０（０．８７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．２Ｈｚ）
【０２８８】
【化７４】
2015172033.tif 000075
【０２８９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−４−（（メトキシイミノ）メチル）ブタン−２−オール２．０ｇのアセトニトリル４．０ｍＬ／テトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液に、１０℃以下で４−トルエンスルホニルクロリド１．６ｇおよびＮ−メチルイミダゾール１．１４ｍＬを加え、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート２．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８７：１３のオキシム異性体混合物であった。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．３３（０．１３Ｈ，ｓ）、２．３５（０．８７Ｈ，ｓ）、３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（０．１３Ｈ，ｓ）、３．８５（０．８７Ｈ，ｓ）、４．０７−４．２３（２Ｈ，ｍ）、４．３２−４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．５２−４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ）、４，９８（０．８７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４５．７，７．４，４．９Ｈｚ）、５．６１（０．１３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，５．８，４７．０Ｈｚ）、６．８１（０．１３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９，６Ｈｚ）、７．１２−７．３６（１２Ｈ，ｍ）、７．３７（０．８７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．３Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０２９１】
【化７５】
2015172033.tif 000076
【０２９２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ビス（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート２．５ｇのアセトン５０ｍＬ溶液にホルマリン３０ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．１ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、一晩静置した。酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより無色油状の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−４−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンタナール１．３ｇを得た。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９５，４．７，１１．１Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．１Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．８，２０．７Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２８．１Ｈｚ）、４．８３−５．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３５（１２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０２９４】
実施例４
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０２９５】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリメトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０２９６】
【化７６】
2015172033.tif 000077
【０２９７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリメトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート１．８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５３．４ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液２．４ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体０．８７ｇを得た。
この粗体０．５４ｇのジクロロメタン５４ｍＬ溶液に２５℃でピリジン１．０ｍＬ、無水酢酸１．２ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン６７ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  ０．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５０：５０のアノマー混合物であった。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．１０（１．５Ｈ，ｓ）、２．１３（１．５Ｈ，ｓ）、３．２７−３．３３（０．５Ｈ，ｍ）、３．３６（１．５Ｈ，ｓ）、３．３７−３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１．５Ｈ，ｓ）、３．４２（１．５Ｈ，ｓ）、３．４６（１．５Ｈ，ｓ）、３．４７（１．５Ｈ，ｓ）、３．５３（１．５Ｈ，ｓ）、３．６２−３．７８（２．５Ｈ，ｍ）、３．８８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ）、４．００（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ）、５．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０２９９】
〔Ｂ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリメトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナートは、以下のようにして複数の工程で合成した。
【０３００】
まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）オキソラン−２−オールは、下記ルートにて、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。
【０３０１】
【化７７】
2015172033.tif 000078
【０３０２】
ここで、上記第一反応は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，５７，ｐ．５８９９−５９０７に、第二反応は、例えば、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１０，１１，ｐ．２４１５−２４２１に、第三反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，ｐ．５３６１−５３６８に記載されている。
【０３０３】
【化７８】
2015172033.tif 000079
【０３０４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）オキソラン−２−オール１．４２ｇのメタノール２４ｍＬ溶液にピリジン３．８ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１．９ｇおよびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン１．５５ｇを２５℃で加え、２５℃で１時間攪拌した。メタノール約１５ｍＬを減圧留去した後、反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色油状の（ベンジルオキシ）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，５−トリメトキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体１．７９ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８３：１７のオキシム異性体混合物であった。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．５２（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．７４（０．１７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．３１（２．４９Ｈ，ｓ）、３．３４−３．４９（４．５３Ｈ，ｍ）、３．３７（２．４９Ｈ）、３．５０（２．４９Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（０．８３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ）、４．６６（０．１７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．３Ｈｚ）、５．１３−５．１５（２Ｈ，ｍ）、６．８７（０．１７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．４７（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０３０６】
【化７９】
2015172033.tif 000080
【０３０７】
（ベンジルオキシ）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，５−トリメトキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体１．８ｇのアセトニル１１ｍＬ溶液に、５℃で４−メチルベンゼンスルホニルクロリド２．３ｇおよびＮ−メチルイミダゾール２．３ｍＬを滴下し、２５℃で３０分攪拌した後、一晩静置した。反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）で精製することにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリメトキシ−５−（（ベンジルオキシ）イミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナートの２種類の異性体を、それぞれ２．３ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５４の成分）および０．４７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４４の成分）得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。
【０３０８】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．５４の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．７Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．２，７．０Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、７．２６−７．３６（７Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０３０９】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）＝０．４４の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１１．８Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．８Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，４．２，７．４Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．２６−７．３６（７Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０３１０】
【化８０】
2015172033.tif 000081
【０３１１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリメトキシ−５−（（ベンジルオキシ）イミノ）ペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナートの２種類の異性体混合物２．４９ｇのアセトン４４ｍＬ溶液に３７％ホルマリン水溶液２７．６ｍＬおよび２Ｎ塩酸水１．３８ｍＬを加え、２５℃で１時間攪拌後、１晩静置した。アセトン約２５ｍＬを減圧留去した後、ジクロロメタン２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製することにより、淡橙色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリメトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート  １．８５ｇを得た。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ）、３．６９−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．９Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．２，７．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）
【０３１３】
実施例５
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３１４】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３１５】
【化８１】
2015172033.tif 000082
【０３１６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート５．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５９ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液７．２ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／４）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−オールの２種類の異性体を、それぞれ１．８ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４８の成分）および２．１ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３４の成分）得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。
【０３１７】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．４８の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５２−１．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６２（７Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．７Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．１，１２．２Ｈｚ）
【０３１８】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．３４の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．５３−１．７１（６Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．４Ｈｚ）、３．４３−３．６６（９Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．０Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ）
【０３１９】
【化８２】
2015172033.tif 000083
【０３２０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−オール（Ｒｆ＝０．４８の成分）１．８ｇの酢酸エチル３５ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン２．４ｍＬ、無水酢酸２．９ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．１６ｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  １．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．５１−１．６５（６Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．３６−３．８１（１０Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【０３２２】
【化８３】
2015172033.tif 000084
【０３２３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−オール（Ｒｆ＝０．３４の成分）２．１ｇの酢酸エチル４２ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン２．９ｍＬ、無水酢酸３．４ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．１９ｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  １．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８９−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．５１−１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ）、３．３９−３．７５（８Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０３２５】
【化８４】
2015172033.tif 000085
【０３２６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート０．３３ｇのメタノール３．３ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．１４ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）−２−メトキシチオランの２種類の異性体を、それぞれ０．１１ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．６８の成分）および０．１６ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５９の成分）得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。
【０３２７】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．６８の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５２−１．６７（６Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．３６−３．７６（１０Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０３２８】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）＝０．５９の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．５２−１．７１（６Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．３４−３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５４−３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．５Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
【０３２９】
〔Ｂ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートは、以下のようにして複数の工程で合成した。
【０３３０】
まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）オキソラン−２−オールは、実施例４に記載のルートと同様、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。
【０３３１】
【化８５】
2015172033.tif 000086
【０３３２】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジプロポキシ−５−（プロポキシメチル）オキソラン−２−オール５．２ｇのメタノール６３ｍＬ溶液に、ピリジン９．９ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４．９ｇおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．８ｇを２５℃で加え、２５℃で１時間攪拌した。メタノール約４０ｍＬを減圧留去した後、反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状のメトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，５−トリプロポキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体５．６ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７７：２３のオキシム異性体混合物であった。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１−１．６８（６Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｂｓ）、３．２８−３．７３（９Ｈ，ｍ）、３．８７（２．３１Ｈ，ｓ）、３．８９（０．６９Ｈ，ｓ）、３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０６（０．７７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ）、４．７２（０．２３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．５Ｈｚ）、６．８０（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３８（０．７７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０３３４】
【化８６】
2015172033.tif 000087
【０３３５】
メトキシ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，５−トリプロポキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体５．６ｇの酢酸エチル９２ｍＬ溶液に、５℃でメタンスルホニルクロリド２．２ｍＬおよびトリエチルアミン４．２ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル１００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  メタンスルホナートの粗体７．０ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８５：１５のオキシム異性体混合物であった。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ）、３．０９（０．４５Ｈ，ｓ）、３．１１（２．５５Ｈ，ｓ）、３．２１−３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８８（２．５５Ｈ，ｓ）、３．９０（０．４５Ｈ，ｓ）、４．０２（０．８５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ）、４．６５（０．１５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．７Ｈｚ）、４．８３−４．９１（１Ｈ，ｍ）、６．８３（０．１５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（０．８５Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０３３７】
【化８７】
2015172033.tif 000088
【０３３８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  メタンスルホナートの粗体７．０ｇのアセトン１３８ｍＬ溶液に、３７％ホルマリン水溶液９２ｍＬおよび２Ｎ塩酸水４．６ｍＬを加え、２５℃で５時間攪拌後、１晩静置した。アセトン約８０ｍＬを減圧留去した後、酢酸エチル２００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／２）で精製することにより、淡橙色油状の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリプロポキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート  ６．０ｇを得た。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５０−１．７４（６Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．３２−３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，６．０Ｈｚ）、９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【０３４０】
実施例６
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３４１】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３４２】
【化８８】
2015172033.tif 000089
【０３４３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート４．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液５．５ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体溶液を得た。
この粗体溶液に２５℃でピリジン５．７ｍＬ、無水酢酸６．０ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．３２ｇを加え、室温にて３０分攪拌した後、一晩静置した。反応液に０．５Ｎ塩酸水３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  ３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５２：４８のアノマー混合物であった。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０８（１．５６Ｈ，ｓ）、２．１１（１．４４Ｈ，ｓ）、３．２５−３．３１（０．４８Ｈ，ｍ）、３．３９−３．８５（９．５２Ｈ，ｍ）、３．９２（０．４８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．５２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ）、５．８８（０．４８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．５２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【０３４５】
【化８９】
2015172033.tif 000090
【０３４６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体１．８ｇのメタノール１７ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．７ｍＬを滴下し、２５℃で３０分間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより約３．７ｇの残留物を得た。この残留物１．５ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）−２−メトキシチオランの２種類の異性体を、それぞれ０．２０ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５９の成分）および０．４２ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４８の成分）得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。
【０３４７】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）＝０．５９の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０−１．４１（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５９（６Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．７４（１０Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，６．０Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０３４８】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）＝０．４８の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３１−１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３８−３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．５７−３．７５（４Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．６Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
【０３４９】
実施例７
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ペンチルオキシ）−５−（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３５０】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリス（ペンチルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３５１】
【化９０】
2015172033.tif 000091
【０３５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリス（ペンチルオキシ）−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート６．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液６．７ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ペンチルオキシ）−５−（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン−２−オールの粗体５．５ｇを得た。
この粗体２．８ｇの酢酸エチル３７ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン３．０ｍＬ、無水酢酸３．５ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１９２ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、室温にて一晩静置した。反応液に酢酸エチル１５０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水２００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ペンチルオキシ）−５−（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン−２−イル  アセテート  ２．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５３：４７のアノマー混合物であった。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９３（９Ｈ，ｍ）、１．２８−１．３８（１２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６１（６Ｈ，ｍ）、２．０８（１．５９Ｈ，ｓ）、２．１１（１．４１Ｈ，ｓ）、３．２５−３．３２（０．５３Ｈ，ｍ）、３．３９−３．８５（９．４７Ｈ，ｍ）、３．９２（０．４７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．５３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．３Ｈｚ）、５．９０（０．５３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．４７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０３５４】
【化９１】
2015172033.tif 000092
【０３５５】
上記で得た（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ペンチルオキシ）−５−（（ペンチルオキシ）メチル）チオラン−２−オールの粗体２．７ｇのメタノール２４ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド１．０ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル７０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、淡黄色の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ペンチルオキシ）−５−（（ペンチルオキシ）メチル）−２−メトキシチオラン２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約５５：４５のアノマー混合物であった。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３６（１２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．２５（０．５５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．５Ｈｚ），３．３２（１．３５Ｈ，ｓ）、３．３６（１．６５Ｈ，ｓ）、３．４１−３．７４（９Ｈ，ｍ）、３．８５−４．００（１．４５Ｈ，ｍ），４．７７（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．８４（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
【０３５７】
実施例８
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３５８】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３５９】
【化９２】
2015172033.tif 000093
【０３６０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート９．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４５ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液１１．０ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３５０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体８．４ｇを得た。この粗体２．８ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製することにより、ほぼ単一の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールのアノマー異性体１．１ｇを得た。
この単一のアノマー異性体１．１ｇの酢酸エチル１７ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン１．４ｍＬ、無水酢酸１．６ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン８７ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬおよび０．５Ｎ塩酸水７０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４回）および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、淡黄色油状の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  １．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、一部アノマー位の異性化が進行した模様で、約７９：２１のアノマー混合物であった。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２．３７Ｈ，ｓ）、２．１１（０．６３Ｈ，ｓ）、３．２５−３．３１（０．２１Ｈ，ｍ）、３．３９−３．８５（９．７９Ｈ，ｍ）、３．９２（０．２１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．０４（０．７９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ）、５．８８（０．７９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．０８（０．２１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０３６２】
【化９３】
2015172033.tif 000094
【０３６３】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体５．８ｇのメタノール５６ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド２．４ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１６０ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）−２−メトキシチオランの２種類の異性体混合物（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４５の成分とＲｆ＝０．３６の成分）４．８ｇを得た。この混合物を更にカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、Ｒｆ＝０．３６の成分を単一アノマーとして得た。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３１−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６６（６Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２，６．７Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、３．３８−３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．５７−３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．５Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
【０３６５】
実施例９
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３６６】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３６７】
【化９４】
2015172033.tif 000095
【０３６８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液５．９ｍＬを滴下し、２５℃で１．０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体３．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７８：２２のアノマー混合物であった。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状のアノマー比  約８２：１８の混合物１．８３ｇ、無色油状のアノマー比  約９１：９の混合物０．３５ｇを得た。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．１０（０．１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３７−３．７７（８．８２Ｈ，ｍ）、３．８２−３．８８（０．３６Ｈ，ｍ）、３．９１（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．９６−４．０４（１．８２Ｈ，ｍ）、５．２０（０．８２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、５．５５（０．１８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．４Ｈｚ）．
【０３７０】
【化９５】
2015172033.tif 000096
【０３７１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オール（アノマー混合比  ９１：９）３５０ｍｇの酢酸エチル５ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン０．３２ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１２ｍｇを加え、０℃で無水酢酸０．１９ｍＬを添加した。２５℃で７５分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテートを合計で３３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約９７：３（１７１ｍｇ）、約８１：１９（１６０ｍｇ）のアノマー混合物であった。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．２９−１．６４（１２Ｈ，ｍ）、２．０７（２．４３Ｈ，ｓ）、２．１０（０．５７Ｈ，ｓ）、３．３６−３．６６（８Ｈ，ｍ）、３．７３（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．５Ｈｚ）、３．８１（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ）、３．９４（０．８１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．９６（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．３Ｈｚ）、４．０８（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ）、４．１３（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１Ｈｚ）、５．８８（０．８９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．０７（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
【０３７３】
上記と同様の方法により合成した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテートの、カラムクロマトグラフィーでの精製を繰り返すことにより、アノマー比  約２２：７８の混合物１８９ｍｇを得た。
【０３７４】
【化９６】
2015172033.tif 000097
【０３７５】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オール（アノマー混合比８２：１８）１．０ｇのメタノール１５ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．８５ｍＬを滴下し、２５℃で一晩静置した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２成分の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジブトキシ−２−（ブトキシメチル）−５−メトキシチオランを、それぞれ０．５８ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３７の成分）および０．３４ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２３の成分）得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、それぞれの成分は単一の異性体であった。
【０３７６】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）＝０．３７の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６２（６Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４０−３．６５（８Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
【０３７７】
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）＝０．２３の成分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６６（６Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４０−３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．４Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０３７８】
実施例１０
〔Ａ〕（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３７９】
以下のようにして、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナートを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３８０】
【化９７】
2015172033.tif 000098
【０３８１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−オキソペンタン−２−イル  メタンスルホナート６．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ｍＬ溶液に、１０℃以下で、１５％硫化水素ナトリウム水溶液６．３ｍＬを滴下し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約６５：３５のアノマー混合物であった。
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８９−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３３−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１６（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４１−３．９１（１０Ｈ，ｍ）、４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．３０−５．３３（０．３５Ｈ，ｍ）、５．３３（０．６５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．９Ｈｚ）
【０３８３】
【化９８】
2015172033.tif 000099
【０３８４】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体０．８５ｇの酢酸エチル１３ｍＬ溶液に、２５℃でピリジン３．０ｍＬ、無水酢酸１．０ｍＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン６６ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、室温にて２．５日間静置した。反応液に酢酸エチル３０ｍＬおよび１Ｎ塩酸水を加え、水層を除去した。有機層を１Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート  ０．４８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約７９：２１のアノマー混合物であった。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８９−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３２−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０７（０．６３Ｈ，ｓ）、２．０９（２．３７Ｈ，ｓ）、３．４１−３．６０（８Ｈ，ｍ）、３．７８−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．９０（０．２１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．２３（０．７９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【０３８６】
【化９９】
2015172033.tif 000100
【０３８７】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体３．７ｇのメタノール３８ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド１．５７ｍＬを滴下し、２５℃で３０分間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬおよび炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより約３．７ｇの残留物を得た。この残留物１．５ｇをカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製することにより、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）−２−メトキシチオラン０．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８９−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３４−１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５９（６Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５０−３．７１（６Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．２Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，５．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
【０３８９】
なお、実施例６〜１０における原料は、実施例４に記載のルートと同様、文献既知の条件またはそれと類似の条件により対応する３，４−ジアルコキシ−５−アルコキシメチルオキソラン−２−オ−ルを合成し、実施例５と同様の方法により対応する１，３，４−トリアルコキシ−５−オキソアルカン−２−イル  メタンスルホナートを合成することで得た。
【０３９０】
実施例１１
〔Ａ〕（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとそのアルコキシ体の合成
【０３９１】
以下のようにして、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンタナールを１５％硫化水素ナトリウム水溶液と反応させることにより合成した。
【０３９２】
【化１００】
2015172033.tif 000101
【０３９３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンタナール０．９９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６ｍＬ溶液に、１０℃以下で、２．０Ｍ塩酸０．２６ｍＬおよび１５％硫化水素ナトリウム水溶液１．１７ｍＬを滴下し、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体０．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、β体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールとα体：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの比が約６５：３５のアノマー混合物であった。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．９１−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．５２（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２７−３．７２（９Ｈ，ｍ）、３．８４（０．３５Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．９５−４．１１（２Ｈ，ｍ）、５．１６（０．６５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．３Ｈｚ）、５．３２（０．３５Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．５，１１．７Ｈｚ）
【０３９５】
【化１０１】
2015172033.tif 000102
【０３９６】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体０．８４ｇおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．０３ｇの酢酸エチル１０ｍＬ溶液に、無水酢酸２．４ｍＬを加え、２５℃で３０分間攪拌した。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約４２：５８のアノマー混合物であった。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７→２４／７６）で精製することにより、α−アノマー：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート０．３０ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２の成分）と、β−アノマー：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−イル  アセテート０．４７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．３の成分）を得た。
【０３９７】
α−アノマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３２−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６４（６Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．６０（７Ｈ，ｍ）、３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｍ）
【０３９８】
β−アノマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．３２−１．４６（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．７２（８Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
【０３９９】
【化１０２】
2015172033.tif 000103
【０４００】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）チオラン−２−オールの粗体０．７９ｇのメタノール８ｍＬ溶液に、５℃でアセチルクロリド０．３４ｍＬを滴下し、２５℃で５時間攪拌した後、トルエン２０ｍＬを加えて一晩静置した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約３：９７のアノマー混合物であった。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１３／８７）で精製することにより、α−アノマー：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）−２−メトキシチオラン０．０２７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．２の成分）、および、β―アノマー：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）−２−メトキシチオラン０．７７ｇ（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９におけるＴＬＣのＲｆ＝０．４５の成分）を得た。
【０４０１】
α−アノマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７０（６Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．７０（９Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【０４０２】
β―アノマー
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４９−１．６４（６Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４０−３．７１（８Ｈ，ｍ）、３．７５−４．００（２Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
【０４０３】
〔Ｂ〕原料の合成
なお、原料である（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンタナールは、以下のようにして複数の工程で合成した。
【０４０４】
まず、出発原料である（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）オキソラン−２−オールは、下記ルートにて、文献既知の条件またはそれと類似の条件により合成した。
【０４０５】
【化１０３】
2015172033.tif 000104
【０４０６】
【化１０４】
2015172033.tif 000105
【０４０７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジブトキシ−５−（ブトキシメチル）オキソラン−２−オール３．１ｇのメタノール３８ｍＬ溶液に、ピリジン６．２ｍＬ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３．１ｇおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．８ｇを２５℃で加え、２５℃で５分間攪拌した。メタノール約３０ｍＬを減圧留去した後、反応混合物にトルエン１０ｍＬと酢酸エチル４０ｍＬおよび水４０ｍＬを加え、水層を除去した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、無色油状のメトキシ（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，５−トリブトキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体４．５ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８１：１９のオキシム異性体ＡおよびＢの混合物であった。
【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９４（９Ｈ，ｍ）、１．３０−１．４３（６Ｈ，ｍ）、１．４６−１．６２（６Ｈ，ｍ）、２．６５（０．８１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．７１（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．３３−３．６０（８Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２．４３Ｈ，ｓ）、３．８９（０．５７Ｈ，ｓ）、４．１０（０．８１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．１Ｈｚ）、４．８０（０．１９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ）、６．７９（０．１９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３５（０．８１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０４０９】
【化１０５】
2015172033.tif 000106
【０４１０】
メトキシ（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，５−トリブトキシ−４−ヒドロキシペンチリデン）アミンの粗体４．５ｇおよび２，４，５―トリクロロベンゼンスルホニルクロリド３．６４ｇのアセトニトリル１８ｍＬ溶液に、３℃でＮ−メチルイミダゾール１．９１ｍＬを滴下し、２５℃で２時間攪拌した後、２，４，５―トリクロロベンゼンスルホニルクロリド０．６７ｇを加えて、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物にトルエン１８ｍＬ、酢酸エチル１８ｍＬおよび水１８ｍＬを加え、析出した不溶物を濾別しした。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ２，４，５―トリクロロベンゼン−１−スルホナートの粗体７．９ｇを得た。この粗体はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約８４：１６のオキシム異性体混合物であった。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８４−０．９４（９Ｈ，ｍ）、１．１６−１．５６（１２Ｈ，ｍ）、３．２１−３．８３（１０Ｈ，ｍ）、３．８６（２．５２Ｈ，ｓ）、３．８７（０．４８Ｈ，ｓ）、４．６８（０．１６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ）、４．８４−４．９２（０，８４Ｈ，ｍ）、６．６４（０．１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１９（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６３（０．１６Ｈ，ｓ），７．６４（０．８３Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４１２】
【化１０６】
2015172033.tif 000107
【０４１３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１，３，４−トリブトキシ−５−（メトキシイミノ）ペンタン−２−イル  ２，４，５トリクロロベンゼン−１−スルホナートの粗体７．９ｇのジメチルイミダゾリジノン１４ｍＬ溶液に、臭化リチウム２．０９ｇのジメチルイミダゾリジノン７ｍＬ溶液を加え、５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物にトルエン６０ｍＬおよび水４０ｍＬを加え、水層を除去し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２３／７７）で精製することにより、無色油状の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンチリデン）（メトキシ）アミン１．４４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、約９２：８のオキシム異性体混合物であった。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８７−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２８−１．６１（１２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．６１（８Ｈ，ｍ）、３．６４−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９９（０．９８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ）、４．３６−４．４５（０，０８Ｈ，ｍ）、４．４８（０．９８Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．７，９．０Ｈｚ）、４．７５（０．９８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、６．６８（０．０８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（０．９２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０４１５】
【化１０７】
2015172033.tif 000108
【０４１６】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンチリデン）（メトキシ）アミンの１．４４ｇのアセトン２８ｍＬ溶液に、３７％ホルマリン水溶液２．７８ｍＬおよび１Ｎ塩酸水１．８ｍＬを加え、２５℃で１３．５時間撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル２５ｍＬで希釈した後、溶媒を減圧留去し、さらに酢酸エチルおよび１．０Ｍ塩酸を加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→２６／７４）で精製することにより、無色油状の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−２，３，５−トリブトキシペンタナール  ０．９９ｇを得た。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：
０．８８−０．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２８−１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４８−１．６５（６Ｈ，ｍ）、３．３８−３．８２（９Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０，１１．４Ｈｚ）、９．８０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【０４１８】
実施例１〜１１で明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）で表される鎖状の化合物と硫黄化合物との反応で、硫黄化合物が反応すると直ちにチオラン環が形成される。しかもこの反応は、チオヌクレオシドの合成中間体として有用な一般式（ＩＩ）で表される化合物を、穏和な条件で、収率も高く製造できる。
また、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物および誘導されるチオヌクレオシド以外の化合物は、有用な医薬品である可能性もあり、医薬品の前駆体としても有用である。
なお、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物を出発原料とし、公知技術またはそれに準じた方法により、有用な生理活性物質として期待されるチオヌクレオシドを合成することができる。このように、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法ならびに本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、有用である。