(57)【要約】【課題】病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡易かつ迅速かつ感度良く血中の物質濃度を検知して、動物の状態を判断できる体内物質分析装置および体内物質分析方法を提供すること。【解決手段】分析装置が、涙を保持する疎水性のシリコン基板３と、シリコン基板３上に保持された涙からの光をラマン分光するための多波長顕微ラマン分光光度計からなる分光装置１と、分光装置１からの光の分光後の信号に基づいて特定の薬の投薬の有無を判断する電子計算機２とを備えるようにする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
涙を保持する涙保持部と、
上記涙保持部に保持された涙からの光を分光するための分光部と、
上記分光部からの上記光の分光後の信号に基づいて動物の状態を判断する動物状態判断部と
を備えることを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の体内物質分析装置において、
上記分光部は、ラマン分光法に基づいて上記光を分光し、
上記動物状態判断部は、ラマンシフトと強度との関係に基づいて動物の状態を判断することを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の体内物質分析装置において、
上記動物状態判断部は、上記分光後の信号において予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かに基づいて投薬の有無を判断する投薬判断部を有することを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一つに記載の体内物質分析装置において、
上記動物状態判断部は、上記分光後の信号の平均強度に基づいて脱水症状の有無を判断する脱水症状判断部を有することを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一つに記載の体内物質分析装置において、
上記涙保持部は、疎水性のシリコン基板と、紙デバイスとのうちの少なくとも一方を含んでいることを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項６】
請求項５に記載の体内物質分析装置において、
上記涙保持部は、紙デバイスであり、
上記紙デバイスは、
紙製のストリップからなる本体部と、
上記本体部の表側の面に配置された金ナノコロイドと
を有していることを特徴とする体内物質分析装置。
【請求項７】
検体の涙からの光を分光する分光ステップと、
分光された上記光の一以上の予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークが存在するか否かを判断するピーク判定ステップと
を備えることを特徴とする体内物質分析方法。
【請求項８】
請求項７に記載の体内物質分析方法において、
ピーク判定ステップに基づいて、上記予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークに存在している場合に、予め定められた薬の投薬を判断する一方、上記予め定められたスペクトルの少なくとも一つの周辺にピークが存在しなかった場合に、上記予め定められた薬の投薬がなかったことを判断する投薬判断ステップを備えることを特徴とする体内物質分析方法。
【請求項９】
検体の涙からの光を分光する分光ステップと、
分光された上記涙からの光のスペクトルの平均の強度と、予め定められたスペクトルの平均の強度とを比較する平均スペクトル比較ステップと
を備えることを特徴とする体内物質分析方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の体内物質分析方法において、
上記平均スペクトル比較ステップに基づいて、脱水症状が発症したか否かを判断する脱水症状判断ステップを備えることを特徴とする体内物質分析方法。
【請求項１１】
請求項７乃至１０のいずれか一つに記載の体内物質分析方法において、
上記分光ステップを、ラマン分光法に基づいて行うことを特徴とする体内物質分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内物質分析装置に関し、例えば、人体の状態を検査するのに好適に使用できる体内物質分析装置に関する。また、本発明は、特に、投薬の有無を検査したり、脱水症状の発症の有無を検査するのに好適に使用できる体内物質分析装置に関する。
【０００２】
また、本発明は、体内物質分析方法に関し、例えば、人体の状態を検査するのに好適に使用できる体内物質分析方法に関する。また、本発明は、特に、専門家でなくても、投薬の有無を簡易に検査したり、脱水症状の発症の有無を簡易に検査するのに好適に使用できる体内物質分析方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血中の薬物濃度の測定は、投薬治療には、非常に重要である。血中の薬物濃度が、治療の有効性や薬摂取の副作用を含む薬理学の効果に関し良い指針となるからである。この指針の使用は、治療の最適化を可能とするのみならず、医薬順守（医師等が指示した投薬が行われているか否か）の確認としても用いることができる。血中の薬物濃度が、直接的に薬摂取の状態を示すからである。
【０００４】
ここで、従来、血中の薬物濃度の測定は、下記の非特許文献１に記載されているように、人の身体から血液を抽出し、その抽出した血液を実験室で分析することにより行われている。
【０００５】
しかしながら、上記測定は、費用がかかり、患者を傷つけ、患者に苦痛を与えるという問題がある。また、上記測定方は、研究施設等、分析設備が整った専門機関で行うしかなく、また、分析に時間がかかるという問題もある。
【０００６】
一方、高齢化社会においては、看護師が、より多数の患者の投薬を管理することが必須となる。ここで、患者においては、高齢であることや痴呆の症状がある等の理由で、看護師の投薬の有無の質問に誤った受け答えをする場合が頻繁に起こる。このような場合、医薬順守が守られず、看護師の責任が問われることになる。したがって、高齢化社会が進むにつれ、看護師の労務環境がより過酷になることは避けがたい。したがって、看護師の労務を軽減すべく、簡単な操作によって迅速かつ感度良く、血中の薬物濃度を監視できる実用的な方法の開発が、急務である。
【０００７】
このような背景において、下記の特許文献２には、薬物であるバルプロ酸の涙中の濃度が、バルプロ酸の血中濃度の１／１０程度であることが記載されている。しかしながら、引用文献２より明確なように、涙中においては、薬物濃度が低すぎるため、医療関係者の間では、涙は薬物濃度の測定の媒体として使用できないものと考えられている。そして、血中の薬物濃度の測定を行うのに、現在も、血中の薬物濃度の測定を、費用がかかり、患者を傷つけ、患者に苦痛を与え、分析に時間を要し、研究施設のような特殊な環境でしか薬物濃度が測定できない血液を抽出する方法により行っているのが現実である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】J.Svein. I, B.David J, B.Meir, K.Gnter, T.Torbjrn, and P.Philip. N, Therapeutic Drug Monitoring of the Newer Antiepileptic Drugs, Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 25, Issue. 3, pp. 347-363, June 2003.
【非特許文献２】M. Nakajima, S. Yamato, K. Shimada, S. Sato, S. Kitagawa, A. Honda, J. Miyamoto, J. Shoda, M. Ohya, and H. Miyazaki, Assessment of Drug Concentration in Tears in Therapeutic Drug Monitoring: I. Determination of Valproic Acid in Tears by Gas Chromatography/Mass Spectrometry With EC/NCI Mode, Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 22, Issue. 6, pp. 716-722, December 2000.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明の課題は、病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡易かつ迅速かつ感度良く血中の物質濃度を検知して、動物の状態を判断できる体内物質分析装置および体内物質分析方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため、この発明の体内物質分析装置は、
涙を保持する涙保持部と、
上記涙保持部に保持された涙からの光を分光するための分光部と、
上記分光部からの上記光の分光後の信号に基づいて動物の状態を判断する動物状態判断部と
を備えることを特徴としている。
【００１１】
尚、動物に人間が含まれることは言うまでもない。また、動物に犬や猫のような動物病院が対象とする動物が含まれることも言うまでもない。
【００１２】
以下に詳細に示すように、本発明者は、従来の考え、すなわち、涙からの情報からでは、動物の状態を正確に判断できないという考えが誤りであり、涙からの情報であっても、動物の状態を正確に判断可能であることを見出した。
【００１３】
本発明によれば、検査対象が涙であり、涙からの光を分光した分光部からの信号に基づいて動物の状態を判断するから、検査対象が血液である場合、すなわち、採取に熟練を有し、かつ、採取するための機具も高額となる場合と比較して、検体を傷つけることがなくて、動物に苦痛を与えることもなく、かつ、専門性を有さない如何なる人でも非常に簡単安価に検査対象を採取できる。
【００１４】
また、本発明によれば、検査対象が涙で、涙からの光を分光するだけで、動物の状態の判断が行われるから、血液を分析する場合と比較して、複雑な装置を必要とすることがなく、かつ、分析に時間を要することもない。したがって、病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡単安価かつ格段に迅速に検査を行うことができる。
【００１５】
また、本発明によれば、検査対象が涙で、涙からの光を分光するだけで、状態の判断が行われるから、検査対象が血液である場合と比較して、検査中に感染症へ感染する心配も殆どない。したがって、伝染病に対する知識がない人であっても、安全に動物の状態を判断できる。
【００１６】
また、本発明によれば、分光部からの分光後の信号に基づいて動物の状態を判断する動物状態判断部を備えるから、動物状態判断部からの情報によって、専門的な知識がなくても、動物の状態を自動的に知ることができる。
【００１７】
また、一実施形態では、
上記分光部は、ラマン分光法に基づいて上記光を分光し、
上記動物状態判断部は、ラマンシフトと強度との関係に基づいて動物の状態を判断する。
【００１８】
本発明者は、ラマン分光法を用いて、ラマンシフトと強度との関係を算出すれば、動物の状態を判断可能なスペクトルの強度を、感度良く得られることを突き止めた。
【００１９】
上記実施形態によれば、分光部が、ラマン分光法に基づいて涙からの光を分光し、かつ、動物状態判断部が、ラマンシフトと強度との関係に基づいて動物の状態を判断するから、分光を感度良く行うことができて、動物の状態を正確に判断できる。
【００２０】
また、一実施形態では、
上記動物状態判断部は、上記分光後の信号において予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かに基づいて投薬の有無を判断する投薬判断部を有する。
【００２１】
尚、上記周辺が、予め定められたスペクトルの値そのものを含むことは言うまでもない。
【００２２】
本発明者は、薬毎に投薬の有無の判断を容易にするスペクトルがあり、かつ、特に、二以上の予め定められたスペクトルがピークを有することを確かめると、薬の投薬の有無を正確に判断できることを確かめた。
【００２３】
尚、分光の結果は、ノイズによる誤差を生じることがある。したがって、予め定められたスペクトルがピークの極大値にならないことがある。この実施形態では、対象製品において、ピークを示すスペクトルの山の中に、予め定められたスペクトルが含まれていれば、予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在するという条件が満たされるものとする。このようにして、侵害の有無を判断するものとする。尚、上記ピークの山は、所謂線スペクトルのように、横軸が、一点の場合でも、定義でき、その場合は、山は、一点の特定スペクトルで定義されることになる。
【００２４】
上記実施形態によれば、投薬判断部が、分光後の信号において予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かに基づいて投薬の有無を判断するから、投薬の有無を正確に判断できる。
【００２５】
また、一実施形態では、
上記動物状態判断部は、上記分光後の信号の平均強度に基づいて脱水症状の有無を判断する脱水症状判断部を有する。
【００２６】
本発明者は、脱水症状を発症した患者の各スペクトルの強度が、脱水症状を発症していない患者の各スペクトルの強度よりも弱くなることを突き止めた。また、患者の脱水症状の発症の有無が、分光後の信号の平均強度に顕著に現れることも見出した。
【００２７】
本発明によれば、脱水症状判断部が、分光後の信号の平均強度に基づいて脱水症状の有無を判断するから、脱水症状の発症の有無を簡易かつ瞬時に判断できる。
【００２８】
また、一実施形態では、
上記涙保持部は、疎水性のシリコン基板と、紙デバイスとのうちの少なくとも一方を含んでいる。
【００２９】
尚、上記紙デバイスには、シルマー涙液試験ストリップや、セルロース紙ストリップが含まれる。
【００３０】
上記実施形態において、涙保持部が、疎水性のシリコン基板を有している場合、涙を基板上に効率的に付着させることができて、正確に状態の判断を行うことができる。また、涙保持部が、紙デバイスを有している場合、その紙デバイスを目の縁等にソフトに接触させるだけで、涙を瞬時に捕集することができる。紙をベースとした紙デバイスの場合、ペーパークロマトグラフィー技術や、ペーパマイクロ流路技術により、涙液の輸送、対象分子の分画が、毛細管現象により駆動力なしで実装できると考えられるのである。また、紙デバイスを装置の所定の収容スペースに収容するだけで、簡単に動物の状態の判断をすることができる。
【００３１】
また、一実施形態では、
上記涙保持部は、紙デバイスであり、
上記紙デバイスは、
紙製のストリップからなる本体部と、
上記本体部の表側の面に配置された金ナノコロイドと
を有している。
【００３２】
上記実施形態によれば、紙製のストリップからなる本体部の表側の面に配置された金ナノコロイドによって表面増強ラマン効果を実現できる。したがって、本実施形態では、紙デバイスの利点に加えて、表面増強ラマン効果を実現できるから、一つの紙デバイスで、涙液の採取、薬物の抽出、表面増強ラマン分光を実現できるのである。
【００３３】
また、本発明の体内物質分析方法は、
検体の涙からの光を分光する分光ステップと、
分光された上記光の一以上の予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークが存在するか否かを判断するピーク判定ステップと、
を備えることを特徴としている。
【００３４】
上述のように、本発明者は、薬毎に投薬の有無の判断を容易にするスペクトルがあり、かつ、特に、二以上のスペクトルの夫々の周辺にピークがあるか否かで、薬の投薬の有無を正確に判断できることを見出した。
【００３５】
また、特定の症状で、特定の物質のスペクトルの強度が大きくなることも知られている。例えば、挫滅症候群（ざめつしょうこうぐん）は、身体の一部が長時間挟まれるなどして圧迫され、その解放後に起こる様々な症候をいい、クラッシュ症候群（またはクラッシュ・シンドローム）とも呼ばれる。ここで、クラッシュ症候群は、重傷であることが見落とされ安く、見落とされた場合の致死率は高い。しかし、この症候群は、カリウム、ミオグロビン、乳酸などが血液中に大量に漏出することが知られており、血液中のこれらの物質を瞬時に検知できれば、迅速な対処が可能となる。
【００３６】
本発明によれば、ピーク判定ステップで、分光された光の一以上の予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークが存在するか否かを判断するから、投薬の有無や、広範囲の病気に関して、病気の発症の有無を瞬時に判断でき、特に、緊急性を有する病気の判断が、現場で簡易かつ迅速に判断可能となる。
【００３７】
今までのように、血液分析で薬物の服用の有無を判断していたのでは、現場で薬物の服用の有無が判断できず、高齢化社会が進むにつれ、看護師の労務環境がより過酷になることが避けがたいのである。
【００３８】
また、仮に、今現在使用されている血液分析の方法で、クラッシュ症候群等の緊急性を有する症状の発症の有無を判断したとしたならば、現場で重傷であることを瞬時に見抜けず、措置の遅れ等が生じて、致命的な事態になりかねないのである。
【００３９】
また、一実施形態では、
ピーク判定ステップに基づいて、上記予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークに存在している場合に、予め定められた薬の投薬を判断する一方、上記予め定められたスペクトルの少なくとも一つの周辺にピークが存在しなかった場合に、上記予め定められた薬の投薬がなかったことを判断する投薬判断ステップを備える。
【００４０】
尚、この実施形態では、ピークを示すスペクトルの山の中に、予め定められたスペクトルが含まれていれば、予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在しているという条件が満たされているものとする。このようにして、侵害の有無を判断するものとする。尚、上記ピークの山は、所謂線スペクトルのように、横軸が、一点の場合でも、定義でき、その場合は、山が一点で定義できることは言うまでもない。
【００４１】
また、予め定められたスペクトルが含まれるピークの山がなかった場合に、予め定められたスペクトルの少なくとも一つの周辺にピークが存在しないという条件が満たされるものとする。
【００４２】
上述のように、血液中で強度が強くなる予め定められたスペクトルは、薬毎に決まっている。
【００４３】
上記実施形態によれば、予め定められたスペクトルを、投薬を判断したい薬で強く表れる特有のスペクトルに合わせておくだけで、医者等の専門家でなくても、自動的かつ機械的に各投薬の有無の判断できる。
【００４４】
尚、この実施形態の方法によれば、医者等の専門家でなくても、自動的かつ機械的に各投薬の有無の判断できるが、本実施形態の方法を、医者等の専門家の判断を補助するのに使用できることは言うまでもない。
【００４５】
また、本発明の体内物質分析方法は、
検体の涙からの光を分光する分光ステップと、
分光された上記涙からの光のスペクトルの平均の強度と、予め定められたスペクトルの平均の強度とを比較する平均スペクトル比較ステップと
を備えることを特徴としている。
【００４６】
上述のように、本発明者は、脱水症状が、分光された涙からの光のスペクトルの平均の強度に顕著に表れることを見出した。
【００４７】
本発明によれば、分光された涙からの光のスペクトルの平均の強度と、予め定められたスペクトルの平均の強度とを比較するから、分光された涙からの光のスペクトルの平均の強度に症状が顕著に表れる脱水症状等の病気を簡単安価かつ瞬時に判断できる。
【００４８】
また、一実施形態では、
上記平均スペクトル比較ステップに基づいて、脱水症状が発症したか否かを判断する脱水症状判断ステップを備える。
【００４９】
上記実施形態によれば、脱水症状を簡単安価かつ瞬時に判断できる。
【００５０】
また、一実施形態では、
上記分光ステップを、ラマン分光法に基づいて行う。
【００５１】
上記実施形態によれば、分光を感度良く行うことができる。
【発明の効果】
【００５２】
本発明によれば、病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡易かつ迅速かつ感度良く血中の物質濃度を検知して、動物の状態を判断できる体内物質分析装置および体内物質分析方法を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明の一実施形態の体内物質分析装置の模式図である。
【図２】バルプロ酸ナトリウムの分子式を示す図である。
【図３】バルプロ酸ナトリウムの３５００〜５００［ｃｍ−１］の範囲のラマンスペクトルを示す図である。
【図４】３５００〜５００［ｃｍ−１］の範囲における、人工涙内で１００［μｇ／ｍＬ］の濃度を有するバルプロ酸ナトリウムの乾燥サンプルのラマンスペクトルである。
【図５】三つの濃度の水溶液において、２９０４ｃｍ−１と、１４５２ｃｍ−１とのラマンシフトでのピーク高さを示す図である。
【図６】涙保持部がシルマー涙液試験ストリップである場合の涙の分析の概要を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下、本発明を図示の形態により詳細に説明する。
【００５５】
図１は、本発明の一実施形態の体内物質分析装置の模式図である。
【００５６】
この体内物質分析装置（以下、単に、分析装置という）は、分光部としての分光装置１と、動物状態判断部としての電子計算機２と、涙保持部の一例としての疎水性のシリコン基板（hydrophobic silicon substrate；松浪硝子工業株式会社）３とを備える。上記分光装置１は、多波長顕微ラマン分光光度計（multiwavelength microscopic raman spectrometer；ＮＲＳ−３３００、日本分光株式会社）で構成されている。この分光装置１は、ケーシング１０と、励起光源１１と、回折光学素子１２と、光検出器１３とを有する。
【００５７】
上記励起光源１１は、励起波長が５３２．０６［ｎｍ］の固体グリーンレーザー（solid-state green laser）を有する。上記回折光学素子１２は、６００［ｇｒ／ｍｍ］となっている。上記光検出器１３は、電荷結合素子 (ＣＣＤ：Charge Coupled Device）で構成されている。図示はしないが、上記分光装置１は、測定部に対物レンズを有し、その対物レンズの倍率は、２０倍または１００倍を選択できるようになっている。図１に矢印Ａで示すように、上記シリコン基板３は、分光装置１に着脱可能となっており、分光が行われるときに、分光装置１の所定のスペースに配置されるようになっている。上記分光装置１は、ＤＣＤＲ（drop coating deposition Raman）法によってラマン分光を行うようになっている。上記分光装置１は、分光ステップを行うようになっている。
【００５８】
上記電子計算機２は、周知のパーソナルコンピュータ等で構成されている。上記電子計算機２は、投薬判断部としての制御部２０と、表示部２１とを有する。上記制御部２０は、ＣＰＵ（中央演算処理装置：Central Processing Unit）と、プログラムおよびデータを格納するメモリとを有する。上記制御部２０は、ラマンシフト導出部３１と、ピーク検出部３２と、特定スペクトルピーク判断部３３とを有している。上記ラマンシフト導出部３１は、予め入力されたラマンシフトの範囲において、背景雑音を除去することによって、上記ラマンシフトの範囲でスペクトルに対する強度を算出するようになっている。
【００５９】
上記ピーク検出部３２は、ピーク判定ステップを行うようになっている。詳しくは、上記ピーク検出部３２は、ラマンシフト導出部３１からの信号を受けて、上記ラマンシフトの範囲における互いに均等の幅を有する多数の点を参照し、各点において一つ前の点に対する増減を求めるようになっている。そして、増加に転じた点と、強度が最大の点と、減少が止まった点とからピークを構成する山を特定し、その後、上記強度が最大の点の強度から上記増加に転じた点の強度を引いた強度の値と、上記強度が最大の点の強度から上記減少が止まった点の強度を引いた強度の値とのうちで大きい方の値を、ピークの高さとして認定するようになっている。その後、その高さが、ノイズに基づいて予め定められた閾値よりも大きい場合に、ピークとして認定するようになっている。尚、ピーク検出部が、複数のピークを検出することは、言うまでもない。
【００６０】
上記特定スペクトルピーク判断部３３は、投薬判断ステップを行うようになっている。詳しくは、上記特定スペクトルピーク判断部３３は、ピーク検出部３２からの信号を受けるようになっている。上記特定スペクトルピーク判断部３３は、予め定められた一以上の特定スペクトルの夫々が、全てピークの山の中の範囲に存在するか否かを判断するようになっている。すなわち、各予め定められた一以上の特定スペクトルの夫々が、いずれかのピークの山において、ピークの増加に転じた点と、減少が止まった点との間に存在しているか否かを判断するようになっている。そして、予め定められた一以上の特定スペクトルの全てが、ピークの山の中の範囲に存在する場合、特定の薬の服用を判断する一方、少なくとも一つの特定のスペクトルが、ピークの山の中に存在しない場合、特定の薬の服用がなかった旨、判断するようになっている。また、上記表示部２１は、モニターと、プリンターとのうちの少なくとも一つを有し、特定の薬の服用があったか否かの判断結果を出力するようになっている。このことから、人が特定の薬の服用があったか否かを知ることができるようになっている。
【００６１】
上記構成の分析装置において、本発明者は、以下の実験を行った。
【００６２】
具体的には、薬のサンプルとして、図２に分子式を示すバルプロ酸ナトリウム（和光化学株式会社）を使用した。バルプロ酸ナトリウムは、てんかんの治療に広く用いられている。また、人工涙として、商業的に利用されているソフトサンティア（参天製薬）を使用した。この人工涙は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸およびｐＨ制御化学物質（塩酸および水酸化ナトリウム）を含む。
【００６３】
バルプロ酸を、上記人工涙に混入し、その後、バルプロ酸を、純水または上記人工涙によって、実験毎に様々な濃度に希釈した。その後、溶液の２μＬを、シリコン基板３に滴下し、約一時間、室温で乾かした。その後、乾かした基板３を、分光装置１の所定のスペースに配置し、分析を行った。
【００６４】
図３は、バルプロ酸ナトリウムの３５００〜５００［ｃｍ−１］の範囲のラマンスペクトルを示す図である。このスペクトルは、１００倍の対物レンズを使用し、露出時間を、２０秒とし、かつ、レーザパワーを１.５［ｍＷ］としたとき得られるものである。
【００６５】
図３に示すように、ラマンシフトにおいて、ストロングピークが、２９０４［ｃｍ−１］と、１４５２［ｃｍ−１］の周辺に観測される。これらのピークは、Ｃ−Ｈの伸縮振動と、ＣＨ２およびＣＨ３の曲げモードからきている。これらのピークは、骨格Ｃ−Ｃ振動（１３３０−１３００［ｃｍ−１］）から導かれ、また、Ｃ−Ｏの伸縮振動（〜１１１０［ｃｍ−１］）も観測される。
【００６６】
図４は、３５００〜５００［ｃｍ−１］の範囲における、上記人工涙内で１００［μｇ／ｍＬ］の濃度を有するバルプロ酸ナトリウムの乾燥サンプルのラマンスペクトルである。
【００６７】
図４に示すように、この乾燥サンプルでも、ラマンピークが、図３に示す結果と、同じ振動数領域に観測されている。この結果は、てんかんの治療薬であるバルプロ酸ナトリウムが、上記方法で、実際の人間の涙中でも測定されることを示している。
【００６８】
本発明者は、更なる試験を行った。すなわち、上記説明した分析装置を用い、上記人工涙を使用して、バルプロ酸の濃度を、１０００,１００,１０および１［ｕｇ／ｍＬ］の夫々とし、ＤＣＤＲ法を使って、各水溶液中のバルプロ酸のラマンスペクトルを調査した。尚、この実験では、上記分析装置において、対物レンズは、１００倍のものを使用した。また、露出時間は、３００秒（５分）とした。分析装置の駆動の結果、これらの全ての水溶液で、２９０４ｃｍ−１と、１４５２ｃｍ−１とで、ラマンシフトのピークが見られた。また、これらの全ての水溶液かつ試験条件で、上記実施形態の分析装置を運転したとき、全ての水溶液で表示部２１からバルプロ酸を服用している旨の出力が迅速かつ自動的に得られた。
【００６９】
尚、２９０４ｃｍ−１と、１４５２ｃｍ−１とでの二カ所のラマンシフトのピークを確認できれば、確実にバルプロ酸の特定を行うことができる。患者において、服用したか否かを判断する薬は、わかっているからである。このことは、バルプロ酸に限らず、如何なる薬においても成立する。各薬において、服用の有無は、二以上のスペクトルのピークの有無を確認することで確実に行うことができるのである。
【００７０】
図５は、各濃度の水溶液において、２９０４ｃｍ−１と、１４５２ｃｍ−１とのラマンシフトでのピーク高さを示す図である。尚、各ピークの高さは、背景雑音値を除去したものを示している。
【００７１】
図５に示すように、１［ｕｇ／ｍＬ］の濃度においてさえ、二つのピークの両方が観測されている。したがって、非常に重要な結果、すなわち、非常に希薄な濃度である１［ｕｇ／ｍＬ］の濃度のバルプロ酸ナトリウムの人工涙水溶液中のバルプロ酸が検出され得ることが示された。
【００７２】
生理学の研究から、バルプロ酸の血中濃度は、５０〜１００［ｕｇ／ｍＬ］であることが、知られている。また、上記特許文献２には、薬物であるバルプロ酸の涙中の濃度が、バルプロ酸の血中濃度の１／１０程度であることが記載されている。したがって、非常に重要でかつ意義がある結果が結論できる。すなわち、本実施形態の分析装置および方法を用いれば、血液分析を行うことなく、涙を用いることによって、簡易かつ迅速にバルプロ酸の服用の有無を判断できるのである。
【００７３】
本願の出願時において、分光法を用いることによって、医療順守を確認する分析装置は、存在していない。本願の開示によって、従来不可能であった、涙をつかった投薬の有無等の判断が、分光を用いることによって可能であることが、初めて示されたのである。
【００７４】
上記実施形態によれば、従来と比較して、時間短縮を実現でき、検査対処の物質の少量化を実現でき、前処理を省略でき、状態によらない測定の可能性も実現できる。また、上記実施形態の分析装置および方法によれば、血液を用いた分析と異なり、病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡易かつ迅速かつ感度良く血中の物質濃度を検知できる。
【００７５】
詳しくは、上記実施形態射によれば、検査対象が涙であり、涙からの光を分光した分光部からの信号に基づいて動物の状態を判断するから、検査対象が血液である場合、すなわち、採取に熟練を有し、かつ、採取するための機具も高額となる場合と比較して、検体を傷つけることがなくて、動物に苦痛を与えることもなく、かつ、如何なる人でも非常に簡単安価に検査対象を採取できる。
【００７６】
また、上記実施形態によれば、検査対象が涙で、涙からの光を分光するだけで、状態の判断が行われるから、血液を分析する場合と比較して、複雑な装置を必要とすることがなく、かつ、分析に時間を要することもない。したがって、病室や介護施設のような、設備が整っていない環境であっても、簡単安価、かつ、格段に迅速に検査を行うことができる。
【００７７】
また、上記実施形態によれば、検査対象が涙で、涙からの光を分光するだけで、状態の判断が行われるから、検査対象が血液である場合と比較して、検査中に感染症へ感染する心配も殆どない。したがって、伝染病に対する知識がない人であっても、安全に動物の状態を判断できる。
【００７８】
また、上記実施形態によれば、分光部からの分光後の信号を受けるとともに、バルプロ酸の服用の有無を判断して表示するためのプログラムがインストールされた電子計算機２を備えるから、バルプロ酸の投薬の有無を自動的に知ることができる。したがって、専門的な知識がなくても、動物の状態を容易に知ることができる。
【００７９】
また、上記実施形態によれば、分光部が、ラマン分光法に基づいて光を分光し、電子計算機２が、ラマンシフトと強度との関係に基づいて人間の状態を判断するから、分光を感度良く行うことができて、人の状態を正確に判断できる。
【００８０】
また、上記実施形態によれば、制御部２０が、分光後の信号において予め定められたスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かに基づいて投薬の有無を判断するから、投薬の有無を正確に判断できる。
【００８１】
また、上記実施形態によれば、涙保持部が、疎水性のシリコン基板３を有しているから、涙を効率的に基板３上に付着させることができ、正確に人間の状態の判断を行うことができる。
【００８２】
また、上記実施形態によれば、ピーク判定ステップで、分光された光の一以上の予め定められたスペクトルの全ての周辺にピークが存在するか否かを判断するから、投薬の有無や、広範囲の病気に関して、病気の発症の有無を瞬時に判断でき、特に、緊急性を有する病気の判断が、現場で簡易かつ迅速に判断可能となる。
【００８３】
今までのように、血液分析で薬物の服用の有無を判断していたのでは、現場で薬物の服用の有無が判断できず、高齢化社会が進むにつれ、看護師の労務環境がより過酷になることが避けがたいのである。
【００８４】
また、仮に、今現在使用されている血液分析の方法で、クラッシュ症候群等の緊急性を有する症状の発症の有無を判断したとしたならば、現場で重傷であることを瞬時に見抜けず、措置の遅れ等が生じて、致命的な事態になりかねないのである。
【００８５】
尚、上記実施形態では、涙を用いたラマン分光によって、人の状態を判断したが、この分析装置は、涙を用いたラマン分光によって、人以外の動物の状態を判断しても良い。
【００８６】
また、上記実施形態では、涙を用いたラマン分光によって、特定のスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かによって、薬の服用を判断したが、この発明では、涙を用いたラマン分光によって、特定のスペクトルの周辺にピークが存在しているか否かによって、病気や症状が、発症しているか否かを判断しても良い。上述のクラッシュ症候群の例で説明したが、特定の病気や症状が、発症している場合、特定のスペクトルの強度が強くなって、特定のスペクトルの周辺にピークが存在することが知られているから、本発明を用いれば、その病気や症状を、迅速かつ簡易に発見できるのである。
【００８７】
また、上記実施形態では、涙を用いたラマン分光によって、涙から簡易かつ迅速かつ実用的にてんかんの治療薬であるバルプロ酸を検出できることを示したが、この発明では、涙を用いたラマン分光によって、涙から簡易かつ迅速かつ実用的にバルプロ酸以外の如何なる薬も検出することができるのは明確である。
【００８８】
というのは、大多数の薬は、その薬に特定のスペクトルにピークを有し、そのピークの強度は、バルプロ酸におけるピークの強度と大差ないからである。また、ラマン分光のＤＣＤＲ法も、３５００〜５００［ｃｍ−１］の範囲の以外の広範囲のラマンシフトの範囲で実行できるからである。また、仮に、ある薬のスペクトルの強度が、バルプロ酸の特定のスペクトルの強度よりも小さくても、採取する涙の量を少し多くするだけで、簡易かつ迅速かつ実用的に検出できるからである。したがって、涙を用いたラマン分光によって、涙から簡易かつ迅速かつ実用的にバルプロ酸以外の如何なる薬も検出することができるのである。
【００８９】
また、このことからも明らかであるが、本発明の分析装置は、上記実施形態で説明した固体グリーンレーザー以外の如何なるレーザを出射できても良いし、露出時間も上記実施形態に限らない。また、対物レンズの倍率も適宜変動でき、回折光学素子も、６００［ｇｒ／ｍｍ］のものに限らない。また、レーザパワーも、１.５［ｍＷ］以外の如何なるパワーでも使用できる。また、光検出器も、電荷結合素子 (ＣＣＤ）に限らず公知の如何なる光検出器を使用しても良い。というのは、検出を意図した、薬や、病気によって、ピークを有するスペクトルも異なり、かつ、その特定のスペクトルのピークの高さも異なるから、上記幾つかのパラメータは、検出を意図した対象に合わせて、臨機応変かつ適宜に変動する必要があるからである。更に詳しく述べると、実験条件が、上記実施例に限らず、適宜変えられることができるのは、勿論である。また、上記実験から、実験状態を適宜変えても、実現されることができるのが明白である。というのも、１［μｇ／ｍＬ］という非常に薄い濃度ですら、精密な判断ができるのであるから、実験条件を広範な範囲で変えたとしても、投薬の有無を判断できるのが明確であるからである。
【００９０】
そして、本発明では、分析装置が、ボタンやキーボート等の入力手段を有し、人が入力した特定の薬に基づいて分析装置の設定を変えるようにして、複数の薬において、投薬の有無を判断可能にしても良い。また、これとは独立またはこれに加えて、人が入力した特定の病気に基づいて、一以上の病気の症状が発症しているか否かも判断可能にしても良い。この分析装置は、複数の励起光源を有するようにして、入力手段からの入力情報に基づいて適宜、適切な励起光源が選択されるようにするなどすることにより、容易に実現できる。
【００９１】
また、上記実施形態では、予め定められたスペクトルのピークを検出するのに、ピーク検出部３２が、ラマンシフト導出部３１からの信号を受けて、増加に転じたラマンシフトの点と、強度が最大のラマンシフトの点と、減少が止まったラマンシフトの点とからピークを構成する山を特定した。しかしながら、この発明では、ピーク検出部が、ラマンシフト導出部からの信号を受けて、数値解析において、微分に対応する差分を先ず行ってから、増加に転じた点と、強度が最大の点と、減少が止まった点とを決定しても良い。微分に対応する差分を行うと、変動が起こったスペクトル領域での変動を格段に大きくできて、ピークをより明確に判断できるからである。尚、ピーク検出部が、ピークを判定する如何なる公知のアルゴリズムを用いて、スペクトルのピークを判定しても良いことは、言うまでもない。
【００９２】
また、上記実施形態では、涙保持部が、疎水性のシリコン基板であったが、この発明では、涙保持部は、紙デバイスであるシルマー涙液試験ストリップであっても良い。上述のように、上記実施形態では、バルプロ酸のスペクトルを得るのに、２［μＬ］の溶液が必要であった。ここで、一般的には、シルマー涙液試験ストリップは、５×５［ｍｍ］のストリップであれば、４［μＬ］の溶液を吸収できる。それで、シルマー涙液試験ストリップを使用すれば、薬を検出するための涙の十分な量を採集できるのである。涙保持部を、シルマー涙液試験ストリップ等の紙デバイスで構成すれば、当該ストリップを目の縁等にソフトに接触させるだけで、涙を瞬時に捕集することができる。紙をベースとした紙デバイスの場合、ペーパークロマトグラフィー技術や、ペーパマイクロ流路技術により、涙液の輸送、対象分子の分画が、毛細管現象により駆動力なしで実装できると考えられるのである。また、涙保持部が、シルマー涙液試験ストリップ等の紙デバイスである場合、分析装置に、シルマー涙液試験ストリップを着脱可能な配置スペースを設けるだけで良いのは、勿論である。尚、シルマー涙液試験ストリップ以外の紙デバイスには、セルロース紙を用いたデバイスがあるが、紙デバイスを構成するのに如何なる紙が用いられても良い。
【００９３】
図６は、涙保持部がシルマー涙液試験ストリップである場合の涙の分析の概要を示す模式図である。
【００９４】
図６において、（ａ）工程は、シルマー涙液試験ストリップを、人間の目の縁等にソフトに接触させて、涙を採取する工程を示している。また、（ｂ）工程は、分析装置からレーザを発振する様子を示し、（ｃ）は、シルマー涙液試験ストリップ上の涙によって散乱したレーザ光を、回折光学素子を介して光検出器で検出する様子を示している。また、（ｄ）は、得られたスペクトルを示している。尚、この発明では、涙保持部として、疎水性のシリコン基板や、シルマー涙液試験ストリップを好適に利用できるが、涙保持部が、涙を保持可能な如何なる部材で構成されても良いことは勿論である。
【００９５】
涙の流体は、リゾチーム、ラクトフェリン、涙特有のプレアルブミンのような４９１の異なるプロテインを含む様々物質からなっていて、薬の検出は、これらの物から抽出されなければならない。ここで、この発明では、乾燥工程や、薬の結晶化工程を行えば、薬の検出をより効率的に行うことができて、好ましい。
【００９６】
また、本発明では、表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ：surface-enhanced Raman scattering）や、共鳴ラマン散乱（resonance Raman scattering）を用いることができ、これらの手法を用いれば、ラマン分光を更に感度良く行うことができる。尚、表面増強ラマン効果を実現するためには、例えば、涙保持部を、次の紙デバイス、すなわち、紙製のストリップからなる本体部と、その本体部の表側の面に印刷された金ナノコロイドとを有する紙デバイスで構成すれば良い。ここで、涙保持部を、このような紙デバイスで構成すれば、紙デバイスの利点に加えて、表面増強ラマン効果を実現できるから、一つの紙デバイスで、涙液の採取、薬物の抽出、表面増強ラマン分光を実現できる。また、本発明では、サンプルの結晶化を行うこともでき、この手法を用いても、ラマン分光を感度良く行うことができる。そして、これらの手法を行えば、測定時間を短縮させることができ、如何なる薬であっても、そのモニタリングを容易にさせることができる。
【００９７】
また、上記実施形態では、制御部２０が、ラマンシフト導出部３１を有し、ラマンシフト導出部３１は、予め入力されたラマンシフトの範囲において、背景雑音を除去した後、強度を求めるようになっていた。しかしながら、この発明では、ラマンシフトでない尺度のスペクトルを導出しても良く、例えは、スペクトルは、周波数に対する強度として求められても良く、波長に対する強度として求められても良く、振動数に対する強度として求められても良い。
【００９８】
また、上記実施形態では、特定のスペクトルがピークを有するか否かに基づいて、特定の薬の投薬の有無等、動物の状態を判断した。しかしながら、この発明では、分析装置の電子計算器の制御部が、分光後のスペクトル信号の平均強度に基づいて脱水症状の有無を判断する脱水症状判断部を有しても良い。本発明者は、脱水症状を発症した患者の各スペクトルの強度が、脱水症状を発症していない患者の各スペクトルの強度よりも弱くなることを突き止めた。また、患者の脱水症状の発症の有無が、分光後の信号の平均強度に明確に現れることも見出した。したがって、例えば、単純に、分光（分光ステップに対応）後のスペクトル信号の平均強度が、閾値のスペクトル信号の平均強度よりも小さいことを判断（平均スペクトル比較ステップに対応）するだけで、簡易かつ瞬時に脱水症状を判断（脱水症状判断ステップに対応）できるからである。尚、スペクトル信号の平均強度に四則演算を行った値に基づいて、脱水症状の発症の有無を判断しても良いことは言うまでもない。
【００９９】
尚、ラマン分光法であれば、精密良く動物の状態を判断できるが、分光法は、ラマン分光法に限らず、他の分光法であっても良い。例えば、この発明では、赤外吸収分光法すなわちフーリエ変換赤外分光法（Fourier Transform InfraRed spectroscopy, FT-IR）、近赤外分光法等、ラマン分光法以外の公知の分光法を用いて、動物の状態の有無を判断しても良い。また、本発明の方法を用いて人間等の動物の状態の判断をしても良いことは、勿論であるが、本発明の方法を、医師等の専門家の判断の補助に用いても良いことは、言うまでもない。また、上記実施形態および変形例で説明した構成のうちの二以上の構成を組み合わせて新たな実施形態を形成できることは、勿論である。
【符号の説明】
【０１００】
１  分光装置
２  電子計算機
３  疎水性のシリコン基板
１０  ケーシング
１１  励起光源
１２  回折光学素子
１３  光検出器
２０  制御部
２１  表示部
３１  ラマンシフト導出部
３２  ピーク検出部
３３  特定スペクトルピーク判断部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2015200542.tif 000007
【図６】
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