(57)【要約】      （修正有）【課題】腎臓における尿酸の再吸収に関係するトランスポーターＵＲＡＴ−１の阻害剤及びその調整方法の提供。【解決手段】水と酢酸の混合物から、結晶化する工程を含む方法によって調製する、下記式で表される２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶性の多形形態。化合物を含有する医薬組成物を各種形様で投与し、高尿酸血症又は高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置又は予防する方法。2015172053.tif 000025【選択図】図１
2015172053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．３２、１８．８４および２０．７５°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体：
【化１】
2015172053.tif 000023
【請求項２】
６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８および２７．６０°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのさらなるピークをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項４】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態１。
【請求項５】
水と酢酸の混合物から、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を結晶化する工程を含む方法によって調製されることを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶性の多形形態。
【請求項６】
活性成分として有効な量の請求項１の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項４の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項５の結晶多形体、および
少なくとも１つの賦形剤または担体を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。
【請求項７】
高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、請求項１、請求項４、または請求項５の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１、請求項４、または請求項５の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする、痛風を処置または予防するための方法。
【請求項９】
１０．４６、１８．７６および１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体：
【化２】
2015172053.tif 000024
【請求項１０】
１８．２１または２３．０８°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのさらなるピークをさらに特徴とする、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１１】
図５に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示すことを特徴とする、請求項９に記載の結晶多形体。
【請求項１２】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態２。
【請求項１３】
水と酢酸エチルの混合物から、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を結晶化する工程を含む方法によって調製されることを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶性の多形形態。
【請求項１４】
活性成分として有効な量の請求項９の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項１２の結晶多形体、または
活性成分として有効な量の請求項１３の結晶多形体、および 少なくとも１つの賦形剤または担体を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。
【請求項１５】
高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、請求項９、請求項１２、または請求項１３の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項９、請求項１２、または請求項１３の有効な量の結晶多形体を投与する工程を含むことを特徴とする、痛風を処置または予防するための方法。
【請求項１７】
活性成分として請求項１の結晶多形体、
活性成分として請求項４の結晶多形体、
活性成分として請求項５の結晶多形体、
活性成分として請求項９の結晶多形体、
活性成分として請求項１２の結晶多形体、
活性成分として請求項１３の結晶多形体、
および少なくとも１つの賦形剤または担体からなる群から選択される、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の有効な量の少なくとも２つの形態を含むことを特徴とする、固形医薬組成物。
【請求項１８】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、
結果的に溶液となる水の中に、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を溶解する工程、
鉱酸（例えば、約１当量）を加える工程、
酢酸エチルを加える工程、
有機質層を分離する工程、
（例えば、有機質層を冷却する及び／又は有機質層の容量を減少させることによって）有機質層から結晶多形体を沈殿させる工程を含み、
ここで、前記結晶多形体は、１０．４６、１８．７６、および１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、プロセス。
【請求項１９】
前記プロセスは、以下；
前記鉱酸は、臭化水素酸を含み、
前記鉱酸は、約１．０５当量で加えられ、
前記有機質層の容量は、減少され、結晶多形体を沈殿し、
前記有機質層は、冷却され、結晶多形体を沈殿し、
前記結晶多形体は、濾過および洗浄され、及び／又は
前記結晶多形体は、１８．２１または２３．０８°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのさらなるピークをさらに特徴とする、
の１つ以上を特徴とする、請求項１８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１２月３０日に出願の、米国仮特許出願第６１／４２８，６６０号の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）が記載され、これは、尿酸値を減少させると知られている。
【背景技術】
【０００３】
痛風は、関節、腱、および周囲組織で結晶化し沈殿する高まった値の尿酸に関係する。痛風は、赤い、圧痛のある、及び／又は腫れた関節の再発性発作を特徴とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体が記載される：
【０００５】
【化１】
2015172053.tif 000003
【０００６】
１つの態様において、本明細書には、１０．３２、１８．８４および２０．７５°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体が記載される。さらなる実施形態において、このような結晶多形体は、６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８および２７．６０°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのさらなるピークを特徴とする。またさらなる実施形態において、結晶多形体は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。またさらなる実施形態において、結晶多形体は、図２に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。関連する態様において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体が記載され、示差走査熱量測定法によって測定されるように、約１５１℃での吸熱点の開始によって特徴付けられる。さらなる実施形態において、結晶多形体は、図３に示される示差走査熱量測定パターンと略同じ示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられる。別の関連する態様において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態１が記載される。また本明細書には、水と酢酸の混合物から、非晶質の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を結晶化する工程を含む方法によって作られた、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶性の多形形態が記載される。関連する態様において、本明細書には、活性成分として、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態１、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、固形医薬組成物が記載される。本明細書にはまた、高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態１を投与する工程を含む。本明細書にはまた、痛風を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態１を投与する工程を含む。
【０００７】
別の態様において、本明細書には、１０．４６、１８．７６および１９．８３°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体が記載される。さらなる実施形態において、このような結晶多形体は、１８．２１または２３．０８°２θ±０．１°２θでの少なくとも１つのさらなるピークによってさらに特徴付けられる。またさらなる実施形態において、結晶多形体は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。またさらなる実施形態において、結晶多形体は、図６に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。関連する態様において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体が記載され、示差走査熱量測定法によって測定されるように、約１７５℃での吸熱点の開始によって特徴付けられる。さらなる実施形態において、結晶多形体は、図８に示される示差走査熱量測定パターンと略同じ示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられる。別の関連する態様において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態２が記載される。また本明細書には、水と酢酸エチルの混合物から、非晶質の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を結晶化する工程を含む方法によって作られた、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶性の多形形態が記載される。関連する態様において、本明細書には、活性成分として、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態２、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、固形医薬組成物が記載される。本明細書にはまた、高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態２を投与する工程を含む。本明細書にはまた、痛風を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、前述の回折パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、前述の示差走査熱量測定法パターンによって特徴付けられた有効な量の結晶多形体、または有効な量の結晶多形体の形態２を投与する工程を含む。
【０００８】
さらなる態様において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の有効な量の少なくとも２つの前述の結晶多形体の形態、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、固形医薬組成物がある。
【０００９】
さらなる態様において、高尿酸血症または高まった尿酸値によって引き起こされた疾患を処置または予防するための方法があり、該方法は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の有効な量の少なくとも２つの前述の結晶多形体の形態、および少なくとも１つの賦形剤または担体を投与する工程を含む。
【００１０】
またさらなる態様において、痛風を処置または予防するための方法があり、該方法は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の有効な量の少なくとも２つの前述の結晶多形体の形態、および少なくとも１つの賦形剤または担体を投与する工程を含む。
【００１１】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及されるすべての公報および特許出願は、それぞれの個々の公報または特許出願が、明確に且つ個々に引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明を引用することによって、および以下の添付図面によって得られるであろう。
【００１３】
【図１】図１は、多形体の形態１の例示的なＸ線粉末回折パターンを示す（生データ）。
【図２】図２は、多形体の形態１の例示的なＸ線粉末回折パターンを示す（除去されたバックグラウンド（Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ Ｓｕｂｔｒａｃｔｅｄ）およびストリッピングされたＫα２（Ｋα２ Ｓｔｒｉｐｐｅｄ））。
【図３】図３は、多形体の形態１の例示的な示差走査熱量測定法パターンを示す。
【図４】図４は、多形体の形態１の例示的な熱重量分析（ａ）のＲｅｐ１および（ｂ）Ｒｅｐ２を示す。
【図５】図５は、多形体の形態２の例示的なＸ線粉末回折パターンを示す（生データ）。
【図６】図６は、多形体の形態２の例示的なＸ線粉末回折パターンを示す（除去されたバックグラウンドおよびストリッピングされたＫα２）。
【図７】図７は、多形体の形態１（下）および形態２（上）のＸ線粉末回折パターンの例示的な重なりを示す。
【図８】図８は、多形体の形態２の例示的な示差走査熱量測定法パターンを示す。
【図９】図９は、多形体の形態２の例示的な１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルを示す。
【図１０】図１０は、多形体の形態２の例示的なＨＰＬＣトレースを示す。
【図１１】図１１は、多形体の形態２の例示的な熱重量分析トレースを示す。
【図１２】図１２は、多形体の形態１および形態２の例示的な重量蒸気収着の研究を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される実施形態に対する様々な代替案が、幾つかの状況において、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。
【００１５】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な目的のみのためであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。限定されることなく、特許、特許出願、記事、本、マニュアル、および論文を含む、適用において引用された、すべての文書、あるいは文書の部分は、任意の目的のために、それら全体が引用によって本明細書に明確に組み込まれる。
【００１６】
本発明は、尿酸値を減少させると知られている、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態に関する。
【００１７】
用語「多形体の形態１」は、図１、及び／又は図２に示されるものと略同じＸ線粉末回折パターン及び／又は図３に示されるものと略同じ示差走査熱量測定法の特性を示す、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶形態を指す。
【００１８】
用語「多形体の形態２」は、図５、及び／又は図６に示されるものと略同じＸ線粉末回折パターン及び／又は図８に示されるものと略同じ示差走査熱量測定法の特性を示す、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶形態を指す。
【００１９】
本発明はまた、結晶多形体の形態１、結晶多形体の形態２、またはそれらの組み合わせとしての、有効な量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を、活性成分として含む、固形医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、疾患を処置または予防するための方法に関し、該方法は、結晶多形体の形態１、結晶多形体の形態２、またはそれらの組み合わせとしての、有効な量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を投与する工程を含む。
【００２１】
また、結晶多形体の形態１および２の調製のためのプロセスが記載される。
【００２２】
＜２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸＞
本明細書には、尿酸値を減少させると知られている、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の形態が記載される。
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸および関連化合物は、米国特許出願公開番号２００８−０１７６８５０、２００９−０１９７８２５、２０１０−００５６４６４、２０１０−００５６４６５、２０１０−００６９６４５、および２０１０−００８１８２７に記載されている。
【００２３】
＜多形体の形態１＞
１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の形態１は、表１Ａまたは表１Ｂで要約される回折パターンによって特徴付けられるＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表１Ａまたは１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表１Ａまたは１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表１Ａまたは１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表１Ａまたは１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表１Ａまたは１Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２５のピーク、または表１Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体が提供される。
【００２４】
【表１】
2015172053.tif 000004
【００２５】
本明細書で提供される１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の形態１は、１０．３２、１８．８４および２０．７５°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。さらなる実施形態において、多形体の形態１は、６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８および２７．６０°２θ±０．１°２θで現われる少なくとも１つのピークによってさらに特徴付けられる。さらなる実施形態において、多形体の形態１は、６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８および２７．６０°２θ±０．１°２θで現われる少なくとも２つのピークによってさらに特徴付けられる。またさらなる実施形態において、多形体は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
＜多形体の形態２＞
１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の形態２は、表２Ａまたは表２Ｂで要約される回折パターンによって特徴付けられたＸ線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施形態において、本明細書には、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも３つのピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも４つのピーク、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも５つのピーク、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも６つのピーク、表２Ａまたは２Ｂの（±０．１°２θ）の少なくとも８つのピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも１５のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２０のピーク、表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも２５のピーク、または表２Ａの（±０．１°２θ）の少なくとも３０のピークを含む、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体が提供される。
【００２７】
【表２】
2015172053.tif 000005
【００２８】
本明細書で提供される１つの実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の形態２は、１０．４６、１８．７６および１９．８３°２θ±０．１°２θでのＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とする。さらなる実施形態において、多形体の形態２は、１８．２１、または２３．０８°２θ±０．１°２θに現われる少なくとも１つのピークによってさらに特徴付けられる。さらなる実施形態において、多形体の形態２は、１８．２１、または２３．０８°２θ±０．１°２θに現われる２つのピークによってさらに特徴付けられる。またさらなる実施形態において、多形体の形態２は、図５に示されるＸ線粉末回折パターンと略同じＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２９】
特定の例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態と比較して、増加した安定性を示すことが分かった。幾つかの例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の改善された安定性は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態によって調製された薬の剤形と比較されたときに、所与の剤形中に存在する投与量の変動性の減少、最終の薬剤製品中の不純物の減少、および製剤された剤形の貯蔵寿命の改善を示す、薬の剤形の調製を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される多形体（例えば、形態１または２）は、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも３か月間、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも４か月間、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも５か月間、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも６か月間、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも９か月間、促進条件（例えば、４０℃−７５％ＲＨ）下で少なくとも１２か月間、及び／又は（ｉｉ）長期条件（例えば２５℃−６０％のＲＨ）下で少なくとも１２か月間、長期条件（例えば２５℃−６０％のＲＨ）下で少なくとも１８か月間、長期条件（例えば２５℃−６０％のＲＨ）下で少なくとも２４か月間、分解を示さない（例えば、０．０１重量％未満、０．１重量％未満、０．５重量％未満）。
【００３０】
さらに、特定の例において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体は、重量蒸気収着（ＧＶＳ）研究によって測定されるような他の固体状態の形態と比較して、減少した吸湿性を示すと分かった。図１２は、形態１および形態２のＧＶＳ研究を示す。形態１は、高湿度で＜０．２％ｗ／ｗを吸着することが分かり、形態２は、高湿度で＜０．１％ｗ／ｗを吸着することが分かった。減少した吸湿性のこの特性は、固形の薬の剤形の調製を大幅に助ける。
【００３１】
＜非晶質固体状態の形態を有する混合物＞
特定の実施形態において、本明細書に記載される多形体（例えば、形態１）は、随意に、一定量の非晶質の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を含む（あるいはそれと混ぜ合わせられる、または組み合わせられる。幾つかの実施形態において、多形体（例えば、形態１）または多形体の組み合わせの非晶質の構成要素は、多形体または多形体の組み合わせの５０重量％未満、多形体または多形体の組み合わせの２５重量％未満、多形体または多形体の組み合わせの１５重量％未満、多形体または多形体の組み合わせの１０重量％未満、または多形体または多形体の組み合わせの５重量％未満を含む。
【００３２】
＜粒径＞
特定の実施形態において、本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体の粒子が提供される（例えば、結晶性、または結晶性の構成要素を含む）。幾つかの実施形態において、本明細書には、約５−５０ミクロンの粒径を有する、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形体（例えば、結晶性、または結晶性の構成要素を含む）が提供される。幾つかの実施形態において、平均粒度は、少なくとも１０ミクロン、１５−５０ミクロン、１５−３５ミクロン、３５−４５ミクロン、３５−４０ミクロン、約４０ミクロンなどである。幾つかの実施形態において、５または１０ミクロンを超える平均直径を有する、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（例えば、形態１の多形体などの、結晶性、または結晶性の構成要素を含む）の粒子は、小直径と比較して、安定性パラメータを改善した。
【００３３】
尿酸は、キサンチンの酸化の結果である。尿酸代謝の障害は、限定されないが、多血球血症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧症、循環器疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ‐ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬またはサルコイドーシスを含む。
【００３４】
＜定義＞
用語「被験体」は、疾患などに苦しむ個体に関して本明細書に使用されるように、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００３５】
本明細書に使用されるような、用語「有効な量」、「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」は、特定の疾患または疾病を処置または予防するのに十分である、投与されている少なくとも１つの薬剤または化合物の量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を、減少及び／又は軽減し、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【００３６】
本明細書に使用されるような用語「略同じ」は、本明細書に表されるものと同一ではないが、当業者によって考慮されるときに、実験誤差の制限内にある、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定法パターンを指す。
【００３７】
＜ＵＲＡＴ−１活性の調節＞
また本明細書には、ＵＲＡＴ−１を、本明細書に記載されるように、ＵＲＡＴ−１の活性を調節するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、ＵＲＡＴ−１活性を調節する方法が記載される。用語「調節する」は、ＵＲＡＴ−１活性を阻害する又は活性化することを指す。幾つかの実施形態において、ＵＲＡＴ−１を、本明細書に記載されるように、ＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、ＵＲＡＴ−１活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、溶液を、本明細書に記載されるように、前記溶液中でＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記溶液中のＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、細胞を、本明細書に記載されるように、前記細胞中でＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記細胞中のＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、組織を、本明細書に記載されるように、前記組織中でＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記組織中のＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、血液を、本明細書に記載されるように、前記血液中でＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記血液中のＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、血漿を、本明細書に記載されるように、前記血漿中でＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記血漿中のＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、動物を、本明細書に記載されるように、前記動物においてＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記動物においてＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、哺乳動物を、本明細書に記載されるように、前記哺乳動物においてＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記哺乳動物においてＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態において、ヒトを、本明細書に記載されるように、前記ヒトにおいてＵＲＡＴ−１の活性を阻害するのに十分な、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態の量と接触させることによって、前記ヒトにおいてＵＲＡＴ−１の活性を阻害する方法が提供される。
【００３８】
＜医薬組成物＞
本明細書には、本明細書に記載されるような、有効な量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態を含む医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態１、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態２、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物は、本明細書に記載されるように、有効な量の多形形態１と多形形態２の組み合わせ、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物における障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトにおける障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、尿酸代謝の障害の処置または予防のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、高尿酸血症の処置または予防のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、痛風の処置または予防のためのものである。
＜投与、製剤および剤形の様式＞
本明細書には、本明細書に記載されるような、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の多形形態を含む医薬組成物が記載される。本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物は、標準の薬務に従って、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。投与は、化合物の作用の部位への送達を可能にする任意の方法によって達成される。これらの方法は、限定されないが、腸内の経路（経口、胃、十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口の経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、口腔粘膜、舌下、頬側および局所（上皮、経皮、浣腸、点眼剤、点耳剤、鼻腔内、膣を含む）投与を介する送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病および疾患に依存する。当業者は、本明細書に記載される化合物、化合物の形態、組成物および方法とともに利用することができる投与技術に精通しているであろう。ほんの一例として、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物は、幾つかの実施形態において、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、またはインプラントによって、処置を必要としている領域に局所的に投与され、前記インプラントは、例えば、シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）などの膜、または繊維を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状の物質から作られる。投与は、幾つかの実施形態において、罹患した組織または臓器の部位での直接注入によるものである。
【００３９】
本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、無菌液、懸濁液またはエマルションとしての非経口注入、軟膏またはクリーム剤としての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態である。医薬組成物は、幾つかの実施形態において、正確な調剤の単回投与に適したユニット剤形である。医薬組成物は、活性成分として本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態、および従来の医薬担体または賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、これらの組成物は、他の又はさらなる薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含む。
【００４０】
医薬組成物は、ユニット剤形で好都合に提示される。幾つかの実施形態において、それらは、薬学の技術分野における当業者に周知または明らかな方法のいずれかによって特定量の活性化合物で調製される。
【００４１】
＜投与量＞
投与される医薬組成物の量は、最初に、処置されている哺乳動物による。医薬組成物がヒト被験体に投与される例において、毎日の投与量は、処方医師によって通常決定され、その量は、通常、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、健康状態および反応、患者の症状の重症度、処置されている正確な徴候または疾病、処置されている徴候または疾病の重症度、投与の時間、投与の経路、組成物の性質、分泌の速度、複合製剤、および処方医師の判断によって変わる。また、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変わる。医薬組成物は、幾つかの実施形態において、ユニット剤形である。このような形態において、調製物は、活性化合物の適正量、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含むユニッット用量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当該技術分野内にある。便宜上、幾つかの実施形態において、所望されるならば、合計の毎日の投与量は、一日の間、部分的に分けられ投与される。投与の量および頻度は、上に記載されるような因子を考慮して、担当の臨床医師の判断に従って調整される。したがって、投与される医薬組成物の量は、状況によって可変的である。投与は、１日当たりの体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量（単一用量または分割用量で投与される）、または１日当たりの体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇの量で行われ得る。特定の治療上の投与量は、幾つかの実施形態において、化合物の約０．０１ｍｇから約７０００ｍｇまで、または約０．０５ｍｇから約２５００ｍｇまでを含む。調製のユニット用量での活性化合物の量は、幾つかの実施形態において、特定用途によって、約０．１ｍｇから１０００ｍｇまで、約１ｍｇから３００ｍｇまで、または１０ｍｇから２００ｍｇまでで変えられる又は調節される。幾つかの例において、特定の治療上の投与量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇまたは約８００ｍｇである。幾つかの例において、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分以上であるが、他の場合において、さらにより多い投与量が、例えば、このようなさらに多い投与量を、一日に渡って投与のための幾つかの少ない投与量へと分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく利用される。化合物が単独療法ではない組み合わせの用途において、より少ない量の化合物を投与してなお、治療的または予防的な効果を有することが可能である。
【００４２】
＜併用療法＞
本明細書に記載される化合物および化合物の形態は、単独療法として、または別の療法または治療と組み合わせて投与される。
【００４３】
ほんの一例として、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態を受けることによる患者が被る副作用の１つが高血圧症である場合、化合物と組み合わせて抗高血圧薬を投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態の治療効果は、アジュバントの投与によって高められ得る（すなわち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性を有し得るだけであるが、別の治療剤と組み合わせることで、患者に対する全体的な治療的有用性が高められる）。あるいは、ほんの一例として、患者が受ける有用性は、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態を、同様に治療的有用性を有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）とともに投与することで増大され得る。処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的有用性は、２つの治療薬を単に加えたものであり得るか、または患者は、相乗的な有用性を受け得る。
【００４４】
本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態が他の治療薬とともに投与される例において、それらは、他の治療薬と同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的な特性のために、異なる経路によって投与され得る。例えば、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態は、そのよい血中濃度をもたらし維持するために経口で投与され得るが、他の治療薬は、静脈内に投与され得る。可能であれば、同じ医薬組成物において、投与の方法及び投与の妥当性の決定は、熟練した臨床医の知識の範囲内に十分ある。初回投与は、当該技術分野で既知の実証されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法および投与の時間は、熟練した臨床医によって変更することができる。
【００４５】
本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物（および適切な他の化学療法剤）は、疾患の性質、患者の疾病、および投与される他の化学療法剤の実際の選択によって、同時発生的に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ処置プロトコル内で）、連続して、または別々に投与され得る。組み合わせの用途および使用のために、化合物、化合物形態および組成物、ならびに化学療法剤は、同時にまたは本質的に同時投与される必要はない。したがって、本明細書に記載されるような、化合物、化合物の形態および組成物がまず投与され、その後、化学療法剤が投与され得、あるいは、化学療法剤がまず投与され、その後、本明細書に記載されるような、化合物、化合物の形態および組成物が投与され得る。この交互の投与は、単一の処置プロトコル中に繰り返され得る。処置プロトコルを行う間に、各治療薬を投与する順序、および投与を繰り返す回数の決定は、治療されている疾患および患者の疾病を評価した後の、熟練した医師の知識の範囲内に十分ある。例えば、特に細胞毒性薬剤であるとき、化学療法剤がまず投与され得、その後、本明細書に記載されるような、化合物、化合物の形態および組成物の投与による処置が続き、利点があると決定される場合、その後、処置プロトコルが完了するまで化学療法剤などが投与される。したがって、経験および知識に従って、開業医は、処置が進むにつれ、個々の患者のニーズに従う処置のための各々の投与プロトコルを変更することができる。担当の臨床医は、処置が投与される投与量で有効であるかどうかを判断する際に、患者の一般的な健康に加え、疾患関連の症状の軽減などの、より明確な徴候を考慮する。疼痛などの疾患関連の症状の軽減、および全体的な疾病の改善も、処置の有効性を判断するのに役立てるために使用することができる。
【００４６】
起こり得る併用療法の具体的で限定しない例は、本明細書に記載されるような、化合物、化合物の形態および組成物の、フェブキソスタット、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ロサルタン、フェノフィブラート、ベンズブロマロンまたはＰＮＰ−阻害剤（限定されないが、Ｆｏｒｏｄｅｓｉｎｅ、ＢＣＸ−１７７７またはＢＣＸ−４２０８など）との使用を含む。このリストは、非公開にされる（ｃｌｏｓｅｄ）と解釈されるべきでないが、その代わりに、現在は、関連する治療上の領域に共通する例示的な例として働くべきである。その上、併用レジメンは、限定されないが、経口、静脈内、眼内、皮下、経皮、および局所を含む、投与の様々な経路を含み得る。
【００４７】
＜疾患＞
本明細書には、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の本明細書に記載されるような有効な量の多形体の形態を、個体に投与する工程を含む、疾患または障害に苦しむ個体の前記個体の疾患または障害を処置する方法が記載される。
【００４８】
本明細書にはまた、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の本明細書に記載されるような有効な量の多形体の形態を、個体に投与する工程を含む、前記個体において疾患または障害を予防する方法が記載される。
【００４９】
本発明は、疾患または障害を処置または予防するための薬剤の製造において、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および組成物の使用まで及ぶ。
【００５０】
幾つかの実施形態において、疾患または障害は、高尿酸血症である。特定の例において、高尿酸血症は、長い期間にわたって持続する、尿酸の通常より高い血中濃度によって特徴付けられる。特定の例において、増加した血中尿酸値は、高まった尿酸産生（〜１０−２０％）及び／又は尿酸の減少した腎排泄（〜８０−９０％）が原因であり得る。特定の例において、高尿酸血症の原因は、肥満症／体重増加、過剰アルコール使用、過度の食事のプリン摂取（甲殻類、魚の卵、帆立貝、エンドウ豆、ヒラマメ、豆および赤身の肉、特にくず肉 − 脳、腎臓、胃袋、肝臓などの、食品）、低薬量アスピリン、利尿剤、ナイアシン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、幾つかの高血圧の薬剤および幾つかの癌の化学療法剤、免疫抑制剤および細胞毒性薬剤を含む、特定の薬剤、特異疾患の状態、特に高い細胞交替率に関係する状態（悪性腫瘍、白血病、リンパ腫または乾癬など）、およびまた高血圧、ヘモグロビン病、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、様々な腎症、脊髄増殖性、リンパ増殖性疾患、副甲状腺機能亢進症、腎疾患、インスリン抵抗性および真性糖尿病に関係し、移植レシピエントにおける疾病、および潜在的心臓疾患、遺伝性酵素欠損、異常な腎臓機能（例えば、増加したＡＴＰターンオーバー、減少した糸球体の尿酸ろ過）および鉛への曝露（鉛中毒または「鉛痛風」）含む状態を含む。
【００５１】
特定の例において、高尿酸血症は、無症候性であり得るが、以下の疾病：痛風、痛風性関節炎、尿管中の尿酸結石（尿路結石症）、軟組織（痛風結節）中の尿酸の沈殿、腎臓中の尿酸の沈殿（尿酸腎症）、および障害のある腎臓機能に関係し、慢性および急性の腎不全につながる可能性がある。
【００５２】
さらなる又は追加の実施形態において、疾患または障害は、痛風であり、これは、身体の組織で沈殿する尿酸結晶に起因する疾病である。痛風は、しばしば、尿酸を処理する身体の能力の遺伝性の異常と関係があるが、プリンが豊富な食事によって悪化もしかねない。不完全な尿酸処理は、関節の炎症の再発性発作を引き起こす血液中の高まった値の尿酸、関節における及びそのまわりの尿酸沈殿、結節性痛風、痛風結節の形成、減少した腎臓機能、および腎結石につながり得る。米国ではおよそ３００万人から５００万人が、痛風の発作を患い、発作は、女性より男性においてより流行している。特定の例において、痛風は、関節炎の最も一般的な形態の１つであり、すべての関節炎の事例のおよそ５％を占める。特定の例において、腎不全および尿路結石症は、痛風を有する個体の１０−１８％に生じ、疾患からの罹病および死亡の一般的な原因である。
【００５３】
痛風は、高尿酸血症に関係する。特定の例において、痛風を患う個体は、任意の所与の血漿尿酸塩濃度に関して、痛風を患っていない個体よりもおよそ４０％少ない尿酸を分泌する。特定の例において、飽和点が達成されるまで、尿酸塩濃度は増加する。特定の例において、飽和点が達成されると、尿酸塩結晶の沈澱が生じる。特定の例において、これらの硬化した、結晶化した沈着（痛風結節）は、関節および皮膚において形成され、関節の炎症（関節炎）を引き起こす。特定の例において、関節液（滑液）及び／又は関節膜（滑膜）において沈着がなされる。これらの沈着に関する一般的な部位は、足の親指、足、くるぶしおよび手である（それほど一般的でない部位は耳と目を含む）。特定の例において、影響を受けた関節のまわりの皮膚は、赤くなって輝くようになり、影響を受けた部位は敏感になり触れると痛みを伴う。特定の例において、痛風発作は、頻度が増加する。特定の例において、未処置の急性の痛風発作は、永続的な関節の損傷および障害につながる。特定の例において、尿酸塩の組織沈着は以下につながる：急性炎症性関節炎、慢性関節炎、腎実質における尿酸塩結晶の沈着および尿路結石症。特定の例において、痛風性関節炎の発病率は、７〜８．９ｍｇ／ｄＬの血清尿酸塩値を有する個体において５倍、および＞９ｍｇ／ｄＬ（５３０μｍｏｌ／Ｌ）の値を有する個体において５０倍まで増加する。特定の例において、痛風を有する個体は、腎不全および末期腎疾患（すなわち、「痛風腎」）を進行させる。特定の例において、痛風腎は、慢性間質性腎症によって特徴付けられ、これは、モノナトリウム尿酸塩の骨髄沈着によって促進される。
【００５４】
特定の例において、痛風は、急性、単関節、炎症性の関節炎の痛みを伴う発作、関節における尿酸塩結晶の沈着、腎実質における尿酸塩結晶の沈着、尿路結石症（尿路中の結石の形成）、および腎結石症（腎結石の形成）を含む。特定の例において、続発性痛風が、癌、特に白血病を有する個体および他の血液疾患（例えば多血球血症、骨髄様化生など）を有する個体に生じる。
【００５５】
特定の例において、痛風の発作は、急速に進行し、しばしば最初の発作が夜に生じる
特定の例において、症状は、突然の、重度の関節痛、および関節部位における極度の圧痛、関節腫脹および関節のまわりの輝く赤いまたは紫の皮膚を含む。特定の例において、発作は、低頻度で５−１０日間続き、発症間の徴候はない。特定の例において、特に疾患が抑制されていないと、発作は、より頻繁になり、より長く続く。特定の例において、発症は、影響を受けた関節に害を与え、結果的に、硬直、腫脹、制限された運動及び／又は持続的な軽度から中程度の痛みにつながる。
【００５６】
鉛中毒または「鉛痛風」は、尿酸の減少した腎排泄を引き起こす管状の尿酸輸送の鉛阻害に起因する、鉛誘発性の高尿酸血症である。特定の例において、鉛腎症を患う個体の５０％以上は、痛風を患う。特定の例において、鉛痛風の急性発作は、足の親指よりも膝において頻繁に生じる。特定の例において、腎疾患は、原発性痛風よりも鉛痛風においてより頻繁に見られ、より深刻である。特定の例において、処置は、個体を鉛へのさらなる曝露から排除すること、鉛を取り除くためのキレート剤の使用、および急性痛風性関節炎および高尿酸血症の抑制から成る。特定の例において、鉛痛風は、原発性痛風よりも頻繁でない発作によって特徴付けられる。特定の例において、鉛に関連する痛風は、閉経期前の女性に生じ、鉛に関連しない痛風においては一般的に生じない。
【００５７】
特定の例において、レッシュ‐ナイハン症候群（ＬＮＳまたはナイハン症候群）は、１００，０００人の出産で約１人が患う。特定の例において、ＬＮＳは、酵素ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）の遺伝的欠損によって引き起こされる。特定の例において、ＬＮＳは、Ｘ連鎖劣性疾患である。特定の例において、ＬＮＳは、男の赤ん坊の出産で現れる。特定の例において、その疾患は、重度の痛風、不十分な筋肉制御、および中度精神遅滞につながり、これらは、生後１年で現われる。特定の例において、その疾患はまた、結果的に、生後２年で始まる、自傷行為（例えば、唇および指を噛むこと、頭部強打）につながる。特定の例において、その疾患はまた、結果的に、関節における痛風のような腫脹および重度の腎障害をもたらす。特定の例において、その疾患は、神経症状につながり、これは、ハンチントン病に見られる症状に類似した、顔のゆがみ（ｆａｃｉａｌ  ｇｒｉｍａｃｉｎｇ）、不髄意の苦悶（ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｗｒｉｔｈｉｎｇ）、および腕および脚の反復運動を含む。ＬＮＳを有する個体の予後は不良である。特定の例において、ＬＮＳを有する未処置の個体の平均余命は約５年未満である。特定の例において、ＬＮＳを有する処置された個体の平均余命は約４０歳より大きい。
【００５８】
特定の例において、高尿酸血症は、循環器疾患（ＣＶＤ）及び／又は腎疾患を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性（ｃｏｎｇｅｎａｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高まったレニンレベル、高まったエンドセリンレベル、及び／又は高まったＣ反応性タンパク質レベルを有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、肥満症（例えば、中心性肥満）、高血圧、高脂血症、及び／又は空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、メタボリック症候群を有する個体に見られる。特定の例において、痛風性関節炎は、急性心筋梗塞の増加した危険性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、限定されないが、高血圧前症、高血圧症、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高まったレニンレベル、高まったエンドセリンレベル、及び／又は高まったＣ反応性タンパク質レベルを含む、高尿酸血症に関連する疾患または疾病に関係する臨床徴候の可能性を減少させるのに有用である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物または化合物の形態は、利尿剤での処置を必要とする疾患または疾病に苦しむ個体に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物または化合物の形態は、利尿剤での処置を必要とする疾患または疾病に苦しむ個体に投与され、ここで、該利尿剤は、尿酸の腎貯留を引き起こす。幾つかの実施形態において、疾患または疾病は、うっ血性心不全または本態性高血圧症である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態の個体への投与は、運動性を改善する又は生活の質を改善するのに有用である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態の個体への投与は、癌治療の副作用を処置する又は減少させるのに有用である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような化合物または化合物の形態の個体への投与は、シスプラチンの腎毒性を減少させるのに有用である。
【００６３】
特定の例において、痛風は、尿酸の産生を減じることによって処置される。特定の例において、痛風は、尿酸の分泌を増加させることによって処置される。特定の例において、痛風は、ＵＲＡＴ１阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤、尿酸トランスポーター（ＵＲＡＴ）阻害剤、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）阻害剤、ＧＬＵＴ−９阻害剤、溶質輸送体ファミリー２（促進性のグルコーストランスポーター）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）阻害剤、有機陰イオントランスポーター（ＯＡＴ）阻害剤、ＯＡＴ−４阻害剤、またはそれらの組み合わせによって処置される。一般に、痛風処置の目標は、ｉ）急性発作の痛み、腫脹および持続を低減し、ｉｉ）今後の発作および関節損傷を予防することである。特定の例において、痛風発作は、処置の組み合わせをうまく使用して処置される。特定の例において、痛風は、関節炎の最も処置可能な形態の１つである。
【００６４】
ｉ）痛風発作を処置する。特定の例において、痛風の急性発作に関係する痛みおよび腫脹は、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）またはコルヒチンなどの薬剤によって対処され得る。特定の例において、適切な薬剤は、１２〜２４時間以内に痛風を制御し、処置は数日後に停止される。特定の例において、薬は、休息、増加した水分摂取、氷パック、影響を受けた領域の挙上及び／又は保護と併用して使用される。特定の例において、前述の処置は、再発性の発作を予防せず、異常な尿酸代謝の原疾患に影響を与えない。
【００６５】
ｉｉ）今後の発作を予防する。特定の例において、飽和水準より下に血清尿酸値を下げることは、さらなる痛風発作を予防するための目標である。幾つかの場合において、これは、尿酸産生（例えばアロプリノール）を減少させる、または尿酸排泄薬（例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）によって尿酸分泌を増加させることによって達成される。
【００６６】
特定の例において、アロプリノールは、尿酸形成を阻害し、結果的に、血清および尿の尿酸値の両方の減少をもたらし、２〜３か月後に十分に効果が出る。
【００６７】
【化２】
2015172053.tif 000006
【００６８】
特定の例において、アロプリノールは、ヒポキサンチンの構造アナログであって（位置７および８での炭素および窒素の原子の転位においてのみ異なり）、これは、ヒポキサンチンのキサンチンへの転換、およびキサンチンの尿酸への転換の原因となる酵素である、キサンチンオキシダーゼの作用を阻害する。特定の例において、これは、キサンチンオキシダーゼの阻害剤でもある、対応するキサンチンアナログ、アロキサンチン（オキシプリノール）に代謝される。特定の例において、アロキサンチンは、キサンチンオキシダーゼの阻害においてより強力であるが、低い経口バイオアベイラビリティが原因で、それほど薬学的に許容可能ではない。特定の例において、過敏症、骨髄抑制、肝炎、および血管炎による致命的な作用は、アロプリノールとともに報告された。特定の例において、副作用の発生率は、合計で、薬物によって処置されたすべての個体の２０％になり得る。尿酸代謝の疾患の処置は、アロプリノールの導入からの２０年間で著しくは発展していない。
【００６９】
特定の例において、尿酸排泄薬（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン）は、尿酸分泌を増加させる。特定の例において、プロベネシドは、尿細管によって尿酸分泌を増加させ、慢性的に使用されるときに、尿酸塩の生体内蓄積を動員する。特定の例において、プロベネシドによって処置された個体の２５−５０％は、＜６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸値の減少を達成しない。特定の例において、プロベネシドに対する不感受性は、薬物不耐性、付随するサリチル酸塩摂取、および腎機能障害に起因する。特定の例において、個体の３分の１は、プロベネシドに対する不耐性を進行させる。特定の例において、尿酸排泄薬の投与はまた、結果的に、尿石、胃腸管閉塞、黄疸および貧血症をもたらす。
【００７０】
処置の成功は、急性の痛風再燃に関係する痛みと影響を受けた関節への長期的損傷の両方を減少させることを目標とする。治療の目的は、急速で安全な鎮痛を提供すること、さらなる発作を予防すること、痛風結節および続く関節炎の形成を予防すること、および他の病状の悪化を回避することを含む。処置の開始は、腎機能、食事、および薬剤などの、高尿酸血症の根本的な原因に依存する。痛風は、治療可能な疾病であるが、急性および慢性の痛風の管理のために利用可能な処置は限定され、多くの副作用が、現在の治療に関係している。痛風の薬物療法は、疼痛管理、急性痛風発作の間の関節の炎症の予防または減少、および減少した血清尿酸値を維持するための慢性の長期療法を含む。
【００７１】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、急性痛風のための有効な抗炎症薬剤であるが、胃腸（ＧＩ）系の刺激、胃および腸の潰瘍化、および時々の腸出血にしばしば関係している。急性痛風ためのコルヒチンは、最も一般に錠剤（疼痛における有意な改善があるか、または患者が、重度の下痢、吐き気および嘔吐などのＧＩ副作用を進行させるまで、１−２時間ごと）として経口で、または静脈内に投与される。短い経過で与えられたコルチコステロイドは、経口で投与するか、または炎症を起こした関節に直接注入することができる。
【００７２】
薬剤は、再吸収を阻害することによって尿酸の腎排泄を増加させる、またはキサンチンオキシダーゼの遮断によって尿酸の産生を減少させる、血液尿酸値を下げるのに利用可能である。これらの薬での処置は、急性痛風性関節炎からの炎症がおさまるまで、通常、開始されず、なぜなら、それらは発作を強めかねないからである。発作前に既に開始されているならば、それらは継続され、発作が解消された後に調節されるだけである。高まった血液尿酸値を有する多くの被験体は、痛風発作または腎結石を進行し得ないため、尿酸を低下する薬剤での長期にわたる処置のための決定は、個々に下される。
【００７３】
＜キット＞
本明細書に記載される、化合物、化合物の形態、組成物および方法は、本明細書に記載される疾患および障害などの処置のためのキットを提供する。これらのキットは、容器中の、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態または組成物、および随意に本明細書に記載される、様々な方法および手法によるキットの使用を教示する説明書を含む。このようなキットはまた、幾つかの実施形態において、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれらの概要などの、情報を含み、これらは、組成物の活性及び／又は利点を示す又は設定し、及び／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療提供者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）のモデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護婦、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む、医療提供者に提供、売買及び／又は促進される。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接売られる。
【００７４】
特定の実施形態において、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（例えば、形態１などの、その多形体）を含む組成物またはキット（２倍の低密度ポリエチレンのビニール袋、およびＨＤＰＥ容器）が提供される。さらなる実施形態において、組成物またはキットは、フォイルバッグ（ｆｏｉｌ ｂａｇ）（例えば、熱を閉じ込めた無水のフォイルバッグなどの、無水のフォイルバッグをさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物またはキットは、乾燥剤をさらに含み、さらに他の実施形態において、乾燥剤は、必要ではない及び／又は存在しない。幾つかの実施形態において、このような包装は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（例えば、形態１）の安定性を向上させる。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および医薬組成物は、診断のために及び研究試薬として利用される。例えば、幾つかの実施形態において、化合物、化合物の形態および医薬組成物は、単独で又は他の化合物と組み合わせて、細胞および組織内で発現した遺伝子の発現パターンを解明するための微分の（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）及び／又は組み合わせの解析においてツールとして使用される。１つの限定しない例として、１つ又はそれ以上の化合物によって処置される細胞または組織内の発現パターンは、化合物によって処置されない対照の細胞または組織と比較され、生じたパターンは、例えば、疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞の局在化、発現レベル、大きさ、検査される遺伝子の構造または機能に関係するため、遺伝子発現の微分レベルに関して解析される。これらの解析は、刺激細胞または非刺激細胞上で、および発現パターンに影響を与える他の化合物がある状態又はない状態で実行される。
【００７６】
ヒト処置に有用であることに加えて、本明細書に記載される、化合物、化合物の形態および医薬組成物はまた、動物の獣医学的処置に有用である。
【００７７】
以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに示し例証する。本発明の範囲が、以下の実施例および調製物の範囲によっていかなる方法においても限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００７８】
＜２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の調製＞
実施例１Ａ：メチル２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸中間物を介する、２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の調製
２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を、以下の模式図で概説されるように、以前に記載された手順（米国特許出願公開番号２００９／０１９７８２５を参照）に従って調製した。
【００７９】
【化３】
2015172053.tif 000007
【００８０】
実施例ＩＢ：２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸中間物を介する、２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の調製
【００８１】
【化４】
2015172053.tif 000008
【００８２】
１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレンの調製は、以前に記載された（米国特許出願公開番号２００９／０１９７８２５を参照）。簡潔に言うと、１−ブロモナフタレンは、臭化シクロプロピルマグネシウムと結合され、１−シクロプロピルナフタレンを形成する。亜硝酸ナトリウムとの反応によって、Ｐｄ／Ｃ上の水素での処置によって減少されるニトロ誘導体を形成し、１−アミノ−４−シクロプロピルナフタレンを形成する。最終的に、チオホスゲンとの反応によって、１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレンを提供する。
【００８３】
１−シクロプロピル−４−イソチオシアナトナフタレンを、ヒドラジンと反応させ、その後、炭酸ジメチルの存在下で環化、４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オルを形成する。
【００８４】
４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オルの、２−クロロ酢酸との結合は、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を提供する。
【００８５】
（ｉ−プロピルエステルのような酸を保護するなどの）必要に応じて保護基を利用した、２−（４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の臭素化は、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−ｌ−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を提供する。
【００８６】
実施例１Ｃ：メチル２（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸からの、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の調製
【００８７】
【化５】
2015172053.tif 000009
【００８８】
水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮ、３．０ポンド、３．０ｍｏｌ、１．２５当量）を、内部温度＜２５℃を維持するための割合で、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の冷却した（１５−１８°Ｃ）混合物、すなわち、形態２（１．０ｋｇ、２．３９ｍｏｌ、１当量）およびエタノール（９Ｌ）に加えた。その後、混合物を、ＨＰＬＣによってモニターしながら、（ｐＨ＞１２を維持する）２０−２５℃で撹拌し、メチルとエチルエステルの合計が＜０．５％となると、完了したと考えた（〜３時間）。混合物を、培地フリット漏斗（ｍｅｄｉｕｍ ｆｒｉｔ ｆｕｎｎｅｌ）（１０−１６ミクロン）を介して濾過し、濾液を、５．２Ｌの最終容量まで真空内（４０℃）で濃縮した。水（０．６Ｌ）を加え、溶液を撹拌しながら０−５℃まで冷却した。結果として生じたスラリーを、１時間にわたって暖め（１７−１８℃）、その後、２−３時間にわたって冷却し（０−５℃）、さらに６−９時間、０−５℃で保持した。その後、スラリーを、濾紙（３ミクロン）または濾布と並べた、被覆された濾過漏斗（０−５℃）を介して濾過した。結果として生じたケーキを、前もって冷却した（３−５℃）水（３×１．２５Ｌ）によって洗浄し、漏斗上で脱液させ（少なくとも３時間）、含水量が＜１３％ｗ／ｗになるまで真空オーブン（１８−２５℃、窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｗｅｅｐ）中でさらに乾燥した（〜８日）。ナトリウム２（５−アミノ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を、淡黄色固形物（６９６．４ｇ；ＫＦ＝１３％）として分離した。
【００８９】
ＩＩ．２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態２の調製
実施例２：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態１の調製
【００９０】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態１を、以下に記載されるような、天然のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸から調製する：
【００９１】
【化６】
2015172053.tif 000010
【００９２】
工程１：ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（６０ｇ）および水（３００ｍＬ）を、撹拌し、固形物がすべて溶解するまで簡潔に加熱した（４０−５０℃）。溶液を、冷却し、１〜２時間氷浴中で撹拌し、その後、結晶が形成され始めた（あるいは、結晶化が始まっていなかったとき、溶液を、少量のナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶で播種した）。結晶化が完了するまで、氷浴中での撹拌を継続し、その後、固形物を、真空下で焼結の濾過漏斗（培地の多孔性）を介して濾過によって分離した。濾過ケーキを、（濾過ケーキを包含するのに十分な）氷水で洗浄し、液体を、真空下で完全に排水し、湿った濾過ケーキ（１２６．５ｇ）を提供した。
工程２：濾過ケーキを、６０−７０℃で、水（濾過ケーキに加え１３０ｍＬ中に存在する〜７０ｇ；  濃度２００−２５０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、酢酸（２００ｍＬ）にゆっくり加えた。酢酸／水（１：１ｖ／ｖ）溶液を、連続的な撹拌下で室温まで冷却し、その後、０℃までさらに冷却し、結果的に、培地の多孔性焼結の濾過漏斗上の真空濾過によって分離した結晶が形成された。固形物を、氷冷の酸／水（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（３９．５ｇ、７８％）を提供した。
【００９３】
実施例３：２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態２の調製
【００９４】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態２を、以下に記載されるような、ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸から調製する：
【００９５】
【化７】
2015172053.tif 000011
【００９６】
ナトリウム２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸（５０．０ｇの天然のサンプル９７．６％ ａ／ａ；ＫＦ＝１２．６％；４３．３ｇの計算した実績（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ａｃｔｕａｌ））の懸濁液および脱イオン水（２１７ｍＬ）を、１０−１５分間、活発な撹拌によって加熱し（３０−３５℃）、その間に、スラリーを溶解し、微量の固形物だけが残った。混合物を培地−フリットの濾過漏斗を介して濾過し、透明な濾液を１０℃まで冷却した。水溶性の臭化水素溶液（４８ｗｔ％、１８ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）と脱イオン水（〜１３ｍＬ）の混合物のおよそ２分の１を、１０−１５℃で、１０分以上濾液に加え、その間に、いくつかの固形物が形成された。酢酸エチル（３４７ｍＬ）を、活発に撹拌しながら加え、結果的にすべての固形物を溶解した。残りの臭化水素溶液を、１０℃で、１０分以上加え、撹拌を５−１０分間継続し、その間に、濁った懸濁液が形成された。撹拌を停止し、相を分離させ、水層を取り除いた。有機質層を、５−１０分間の活発に撹拌しながら脱イオン水（１１０ｍＬ）で洗浄し、相分離後、水層を取り除いた。有機質層を、４５−５０℃まで加熱し、溶媒を、軽い真空を使用して取り除き、結果的にスラリー（最終容量〜２００ｍＬ）が形成され、これを、１時間、中程度で撹拌しながら暖め（４５−５０℃）、２０−２５℃まで徐々に（３−４時間）冷却し、さらに１２時間、２０−２５℃で保持し、および最終的に、５−１０℃まで冷却し、２０−３０分間保持した。その後、スラリーを、Ｗｈａｔｍａｎ Ｎｏ． ３の濾紙と並べたブフナー漏斗を介して真空下で濾過した。速く濾過する固形物があり、母液を、容器を介して循環させ、最初のバッチで集められた残留固形物を回収した。固形物を、冷たい（５℃）酢酸エチル（２６ｍＬ）で洗浄し、少なくとも１０分間、漏斗上で乾燥させ、その後、少なくとも１０分間、ｎ−ヘプタン（３０ｍｌ）中に浸し、真空を、〜６時間再適用した。固形物を、乾燥皿に移動し、窒素スイープによって、３５−４０℃で少なくとも１６時間、真空オーブン（２５ｍｍＨｇ）中で乾燥した。２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態２を、遊離した流動するオフホワイト固形物（２８．３９ｇ、６９％）として得て、これは、微量の水（０．１６重量％）および酢酸エチル（７００ｐｐｍ）を含んでいた。
【００９７】
【表３】
2015172053.tif 000012
【００９８】
実施例４：
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 多形体の形態１の、多形体の形態２への転換
【００９９】
【化８】
2015172053.tif 000013
【０１００】
＜方法１＞
酢酸エチル（２００ｍＬ）を、６０℃でアセトン（２００ｍＬ）中の、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 多形体の形態１（３０ｇ）の溶液に加えた。一部の溶媒（〜２００ｍＬ）を、低い真空下で取り除き、新鮮な酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その後、別の蒸留サイクルが続き、その間に、結晶化が始まった。水浴の温度は、７０℃までゆっくり増加し、その間に、４つのさらなる酢酸エチルの付加／蒸留サイクルを、〜２００ｍＬの最終容量になるまで行った。混合物を、室温までゆっくり冷却し、その後、一晩冷蔵庫に入れた。固形物を、濾過によって分離し、氷冷の酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態２を提供した。
【０１０１】
＜方法２＞
以下にリストされる溶媒の１つにおける、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸 − 形態１の溶液を、結晶化するまで室温でゆっくり蒸発させ、冷却し、固晶を、分離し、溶媒で洗浄し、固形多形体の形態２をもたらし、これは、示されるように、微量の溶媒および水を含んでいた。
【０１０２】
【表４】
2015172053.tif 000014
【０１０３】
＜方法３＞
固形多形体の形態１を、６日間６０℃でその飽和したアセトニトリル、酢酸エチルまたはトルエン溶液と平衡状態で保持し、固形多形体の形態２をもたらした。
【０１０４】
固形多形体の形態１を、６日間６０℃でその飽和したアセトン溶液と平衡状態で保持し、結果的に分解をもたらした。
【０１０５】
＜方法４＞
固形多形体の形態１および溶媒（２０μＬ）を、１３日間６０℃で加熱し、固形多形体の形態２をもたらした。
【０１０６】
【表５】
2015172053.tif 000015
【０１０７】
ＩＩＩ．２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の形態の分析
実施例５Ａ：結晶多形体の形態１の分析
【０１０８】
＜Ｘ線粉末回折＞
多形体の形態１のＸ線粉末回折パターンを、図１（生データ）および２（除去されたバックグラウンドおよびストリッピングされたＫα２）に示し；ＸＲＰＤパターンで観察された且つ典型的なピークを、以下の表（修正されたバックグラウンド上で生じ、Ｋα２がストリッピングされたファイル）に示す。
【０１０９】
【表６】
2015172053.tif 000016
【０１１０】
＜示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）＞
形態１に関する示差走査熱量測定法のトレースを、図３に示し、１５０．７℃の遷移温度を記録した。
【０１１１】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ分析は、形態１の初晶がプレート様の結晶（大きさ〜５μｍ）のアグロメレート（典型的な大きさ〜２５μｍ）から成ることを示した。
【０１１２】
＜熱重量分析（ＴＧＡ）＞
形態１に関する反復したＴＧＡスキャンを、図４（ａ）および（ｂ）に示し、ここで、物質が、高水準の揮発物を含んでいないことが示される。
【０１１３】
＜溶解度＞
塩化ナトリウム（＝０．１Ｍに調節されたイオン強度）とともに及びそれがなしで調製された、形態１（〜２５ｍｇ）および緩衝酢酸溶液（２５ｍＭ、ｐＨ５、４ｍＬ）を、密閉されたガラスバイアルに置き、２５℃のインキュベーターにおいて実験用の回転子上に置いた。１、５、および７日後に、サンプルを、濾過し、ＨＰＬＣによってアッセイした。様々な時間点での、塩化ナトリウムとの及びそれのない形態１の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を、下記の表に示す：
【０１１４】
【表７】
2015172053.tif 000017
【０１１５】
実施例５Ｂ：結晶多形体の形態２の分析
【０１１６】
＜Ｘ線粉末回折＞
多形体の形態２のＸ線粉末回折パターンを、図５（生データ）および６（除去されたバックグラウンドおよびストリッピングされたＫα２）に示し、ＸＲＰＤパターンで観察された且つ典型的なピークを、以下の表（修正されたバックグラウンド上で生じ、Ｋα２がストリッピングされたファイル）に示す。
【０１１７】
【表８】
2015172053.tif 000018
【０１１８】
図７は、形態１（下）および２（上）のＸＲＰＤパターン（Ｙ軸オフセット）の重なりを示す。
【０１１９】
＜示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）＞
形態２に関する示差走査熱量測定法のトレースを、図８に示し、１７４．７℃での融点を記録した。
【０１２０】
＜１Ｈ ＮＭＲスペクトロスコピー＞
多形体の形態２の、ＤＭＳＯ−ｄ６中で得た１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図９に示し、主なピークが下記の表にリストされる：
【０１２１】
【表９】
2015172053.tif 000019
【０１２２】
＜ＨＰＬＣ＞
多形体の形態２のＨＰＬＣのトレースを、図１０に示す。トレースに関するピークのリストが、下記の表で与えられる：
【０１２３】
【表１０】
2015172053.tif 000020
【０１２４】
＜走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ分析は、２つの初晶が、カラム様の結晶（大きさ〜１０μｍ）のアグロメレート（典型的な大きさ〜２５μｍ）から成ることを示した。
【０１２５】
＜熱重量分析（ＴＧＡ）＞
形態２に関するＴＧＡスキャンの重なりを、図１１に示し、これは、物質が、高水準の揮発物を含んでいないことが示される。
【０１２６】
＜溶解度＞
塩化ナトリウム（＝０．１Ｍに調節されたイオン強度）とともに及びそれがなしで調製された、形態２（〜２５ｍｇ）および緩衝酢酸溶液（２５ｍＭ、ｐＨ５、４ｍＬ）を、密閉されたガラスバイアルに置き、２５℃のインキュベーターにおいて実験用の回転子上に置いた。１、５、および７日後に、サンプルを、濾過し、ＨＰＬＣによってアッセイした。様々な時間点での、塩化ナトリウムとの及びそれのない形態２の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を、下記の表に示す：
【０１２７】
【表１１】
2015172053.tif 000021
【０１２８】
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の形態２を様々な条件下で試験し、製剤原料の安定性を測定した。パッケージ化した形態２の分解は、促進条件（４０℃−７５％のＲＨ、または２５℃−６０％のＲＨ）下で１か月間観察されなかった。パッケージングは、ＨＤＰＥ容器内の２倍の低密度ポリエチレンのビニール袋中でパッケージ化した。
【０１２９】
＜結晶多形体２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の安定性＞
２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態と比較して増加した安定性を示すことが分かった。２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体の改善された安定性は、カルボン酸の非晶質固体状態の形態によって調製された薬の剤形と比較されたときに、所与の剤形中に存在する投与量の変動性の減少、最終の薬剤製品中の不純物の減少、および製剤された剤形の貯蔵寿命の改善を示す、薬の剤形の調製を提供する。
【０１３０】
ＩＶ．分析技術
実施例６Ａ：線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏのシータ／シータ構成におけるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ 回折計上に収集した。入射Ｘ線ビームを、ソース側面上の１．０ｍｍの第１ソーラースリットおよび検出器側面上の１．０ｍｍの第２ソーラースリットと平行にされた、ＣｕＫα（λ＝１．５４１８Α）陽極（管電圧＝４０ｋＶ、電流＝４０ｍＡ）を使用して生成した。ＣｕＫβ放射を、検出器側面上の１．０ｍｍのグラファイトモノクロメータースリットによって取り除いた。シンチレーション検出器（Ｎａｌ）を、０．１ｍｍのスリットとともに使用した。０．０２°２θのステップサイズおよび２−５０°２θから１ステップ当たり５秒の連続的なスキャンを使用した。およそ２５ｍｇの物質を、Ｓｉゼロバックグラウンドのウエハー上に慎重に押しつけ、平らな調製物（ｆｌａｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を確かなものとした。データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．３ソフトウェアを使用して集めた。ピークリストを、バックグラウンド除去およびＫα２ストリッピングを有するＢｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ９．０ソフトウェアを使用して作成した。器機のアライメント検査を、ＮＩＳＴアルミナ標準ＳＲＭ１９７６によって行った。ＸＲＰＤ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）器機の条件を、下記の表に要約する：
【０１３１】
【表１２】
2015172053.tif 000022
【０１３２】
実施例６Ｂ：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定法を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して実行した。温度較正を、ＮＩＳＴ由来のインジウム金属を使用して行った。およそ２−５ｍｇ（正確に記録された）の物質をＴＡ Ｔｚｅｒｏの非気密性パンへと密閉することによって、複製サンプルを調製した。Ｔｚｅｒｏの非気密性パン／蓋を、計量し、細胞の基準側面上で使用した。サンプルを、５０ｍＬ／分の窒素パージガスの流量を使用して、２５℃から２００℃まで１０℃／分の割合で加熱した。融解温度（Ｔｍ）および融解熱（ＡＨｍ）を、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアｖ４．４を使用して測定した。
【０１３３】
実施例６Ｃ：走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
ＳＥＭ画像を、ＪＥＯＬ ＳＥＭモデルＪＳＭ−６１００上に集めた。サンプルを、両面カーボンテープを含むＳＥＭのスタブ上へとまき散らし、Ｄｅｎｔｏｎ Ｄｅｓｋ ＩＩユニットを使用して、６０秒間金でスパッタコーティングした。ＳＥＭを、１５ｋＶの加速電圧で操作した。画像を、ソフトウェアＤＩＰＳ ｖ２．５ （Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して集め、低速スキャンを、８００×６４０ピクセルに、およびインテグレータ（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）を加算平均のない５０に設定した。画像を、５ＯＸから５０００Ｘまでの範囲の倍率で集めた。
【０１３４】
実施例６Ｄ：熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔ Ｑ５０００を使用して行った。重量較正を、公認の５０ｍｇの重量を使用してチェックした。複製サンプルを、ＴＡ Ｐｔパンへの５−１０ｍｇの物質を計量することによって調製した。サンプルを、２５ｍＬ／分の窒素パージガスの流量を使用して、２００℃まで１０℃／分の割合で加熱した。減量を、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアｖ４．４を使用して測定した。
【図１】
2015172053.tif 000026
【図２】
2015172053.tif 000027
【図３】
2015172053.tif 000028
【図４】
2015172053.tif 000029
【図５】
2015172053.tif 000030
【図６】
2015172053.tif 000031
【図７】
2015172053.tif 000032
【図８】
2015172053.tif 000033
【図９】
2015172053.tif 000034
【図１０】
2015172053.tif 000035
【図１１】
2015172053.tif 000036
【図１２】
2015172053.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月15日(2015.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．３２、１８．８４および２０．７５°２θ±０．１°２θでのピークを特徴とする、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の結晶多形体：
【化１】
2015172053.tif 000038
【請求項２】
６．８０、２１．５４、２４．９７、２５．５３、２７．２８および２７．６０°２θ±０．１°２θでの少なくとも２つのさらなるピークをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
水と酢酸の混合物から、２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸を結晶化する工程を含む方法によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項４】
活性成分として、請求項１記載の結晶多形体を含む、有効な量の２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸と、
少なくとも１つの賦形剤又は担体を含む、固形医薬組成物。
【請求項５】
高尿酸血症又は上昇した尿酸値によって引き起こされる疾患を処置又は予防するための製剤の製造における、請求項１記載の結晶多形体を含む２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の使用。
【請求項６】
痛風を処置又は予防するための製剤の製造における、請求項１記載の結晶多形体を含む２−（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルチオ）酢酸の使用。
【外国語明細書】
2015172053000001.pdf
2015172053000002.pdf
2015172053000003.pdf
2015172053000004.pdf