(57)【要約】【課題】所定の化合物を簡便で効率的、かつ選択的に合成する。【解決手段】2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセノン(1)のカルボニル基を反応させて2,4,4-トリメチル-2-シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物(2)を得る工程と、(2)を加水分解して(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセン)カルバルデヒド(3)を得る工程とを少なくとも含む(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセン)カルバルデヒドの製造方法、(3)を還元して(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセン)メタノール(4)を得る工程とを少なくとも含む(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセン)メタノールの製造方法、(4)をエステル化して(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセニル)メチル・エステル化合物(5)を得る工程とを少なくとも含む(2,4,4-トリメチル-1-シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物の製造方法を提供する。【化１】2015078180.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）に示す２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノンのカルボニル基を反応させて下記一般式（２）
【化１】
2015078180.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭素数１から８の炭化水素基を表す。）
に示す２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物を得る工程と、
得られた２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテルを加水分解して上記式（３）に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドの製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載された（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを得るための各工程と、
得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを還元して下記式（４）
【化２】
2015078180.tif 000011
に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールの製造方法。
【請求項３】
請求項２に記載された（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを得るための各工程と、
得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールをエステル化して下記一般式（５）
【化３】
2015078180.tif 000012
（式中、Ｒは水素又は炭素数１から１０の炭化水素基を表す。）
に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物を得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性物質として又はその合成中間体として重要なモノテルペンアルデヒド、アルコール及びその誘導体の製造方法に関するものである。より詳しくは、β−シクロラバンジュラール(β−ｃｙｃｌｏｌａｖａｎｄｕｌａｌ)の一般名で知られる（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド及びβ−シクロラバンジュロール(β−ｃｙｃｌｏｌａｖａｎｄｕｌｏｌ)の一般名で知られる（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール、更には、このアルコール化合物から誘導される（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（β−シクロラバンジュラール）は、民間薬として用いられるインド産キャラウェー（Ｃａｒａｗａｙ，Ｃａｒｕｍ  ｃａｒｖｉ  Ｌｉｎｎ．）や真菌から二次代謝産物として単離されている（非特許文献１）。
また、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（β−シクロラバンジュラール）は、放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓからテストステロン  ５α−リダクターゼの阻害剤として単離されたＷＳ−９６５９Ａ（Ｌａｖａｎｄｕｃｙａｎｉｎｅ：ラバンジュシアニン）及びＷＳ−９６５９Ｂの構成成分であることが知られている（非特許文献２）。
更に、Ｖｅｌｌｕｔｉｎｉらは、コルシカ産Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ  ｐａｎｉｃｕｌａｔｕｍ  Ｌｉｎｎ．の葉及び根の精油から、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル（一般名：β−シクロラバンジュリルエステル）と４，４，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル（一般名：β−イソシクロラバンジュリルエステル）を含む計８化合物を単離して構造決定した（非特許文献３）。
【０００３】
Ｏｄａらは、３，３−ジメチルシクロヘキサノンを出発原料とした（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（一般名：β−シクロラバンジュラール）及び（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（一般名：β−シクロラバンジュロール）の合成を報告している。３，３−ジメチルシクロヘキサノンをメトキシカルボニル化し得られたケトエステルをエノールホスフェート誘導体にした後、ジメチルリチウムキュープレートでメチル基を導入し、更に水素化リチウムアルミニウムで還元して、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを得た後、これをピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）で酸化して（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを得ている（非特許文献４）。
【０００４】
また、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａらは、ＷＳ−９６５９Ａ（ラバンジュシアニン）の合成中間体として（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを３，３−ジメチルグルタル酸無水物を出発原料として用い、ラクトンへの還元、メチルリチウムによるメチルヘミアセタールへの変換、ヨウ素によるケトヨージドへの変換、トリメチルホスホノアセテートのアルキル化と縮合、ジイソブチルアルミニウムによるアリルアルコールへの還元の５工程、総収率３３％での合成を報告している（非特許文献５）。
【０００５】
更に、Ｇａｎｄｈｉらは、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドの合成を報告している（非特許文献６）。アブストラクトによれば、彼らは３，３−ジメチルシクロヘキサノンを原料として蟻酸エチルとの縮合により３，３−ジメチル−６−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサノンを得て、これをイソブチルアルコールと酸性条件化に反応させて６１％収率で対応するイソブトキシメチレン誘導体を得るとともに、更にこの誘導体をヨウ化メチルマグネシウムで処理した後、希硫酸加水分解して６６％収率で目的物を得ている。
酪酸（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル）メチル［別名：（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル）メチル・ｎ−ブチレート、シクロラバンジュリルブチレート］は、コナカイガラムシ（Ｍｅａｌｙｂｕｇ）類の防除のために重要な寄生蜂（Ｗａｓｐ）の誘引物質として単離された。すなわち、Ｔａｂａｔａらは、ラバンジュロール(Ｌａｖａｎｄｕｌｏｌ)を酪酸クロリドで処理して、酪酸ラバンジュリルを合成した際の副生成物中からコナカイガラムシに寄生する蜂の一種であるＡｎａｇｙｒｕｓ ｓａｗａｄａｉを誘引する物質である酪酸（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル）メチルを発見し、この活性物質を単離し、構造を決定した（非特許文献７）。そして、ラバンジュロールを出発原料として酪酸クロリドで処理することにより１．２％の収率で酪酸（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル）メチルを得ている。また、この酪酸（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニル）メチルの二重結合の位置異性体である酪酸（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチルは、フジコナカイガラムシの性フェロモンとして知られる酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン−１−イル（Ｆｕｊｉｋｏｎｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ，非特許文献８）との極性基からの二重結合の位置が類似しており、寄生蜂に対する誘引活性に興味がもたれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４，２１２６−２１２８（２０１１）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４２，１２３０−１２３４（１９８９）
【非特許文献３】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６，１９５６−１９６２（２００５）
【非特許文献４】Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１１５，４３８−４４０（１９９６）
【非特許文献５】Ｓｙｎｌｅｔｔ，１８６−１８８（１９９５）
【非特許文献６】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，２４，２９２（１９５８）
【非特許文献７】Ａｐｐｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｚｏｏｌ．，４６，１１７−１２３（２０１１）
【非特許文献８】Ａｐｐｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｚｏｏｌ．，４３，３６９−３７５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、これらの合成例では工程が長く低収率であったり、また、中間体の精製に工業的には実施しにくいクロマトグラフィー等の手段を用いている等の理由で、必要量の原体の確保が非常に困難と考えられた。
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、生物学的、薬理学的や農学的活性試験や実際の利用等に必要な十分量の原体を供給するために、簡便で効率的、かつ選択的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、出発原料である２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノンから、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド及び（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールが、更に、このアルコールのエステル化反応による（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物が、それぞれ収率よく、かつ選択性よく工業的に製造可能であることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明の一つの態様では、下記式（１）に示す２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノンのカルボニル基を反応させて下記一般式（２）
【化１】
2015078180.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１から８の炭化水素基を表す。）
に示す２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物を得る工程と、
得られた２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテルを加水分解して上記式（３）に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドの製造方法が提供される。
本発明の別の態様では、この２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを得るための各工程と、
得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒドを還元して下記式（４）
【化２】
2015078180.tif 000003
に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールの製造方法が提供される。
本発明の他の態様では、この（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールを得るための各工程と、
得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノールをエステル化して下記一般式（５）
【化３】
2015078180.tif 000004
（式中、Ｒは水素又は炭素数１から１０の炭化水素基を表す。）
に示す（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物を得る工程と
を少なくとも含む（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、生物活性物質として又はその合成中間体として重要なモノテルペンアルコール及びその誘導体、すなわち、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）、（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物（５）を簡便で効率的、かつ選択的に合成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明の出発原料である２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）は、例えば、エナミン法（Ｇ．Ｓｔｏｒｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８５，２０７−２２１及びＹ．Ｃｈａｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，４９６−４９８）でアルデヒド誘導体エナミンとエチルビニルケトンから容易に合成できる。そして、上記出発原料の一炭素（Ｃ１）増炭と官能基変換によってそれぞれの目的物へと導くことが可能である。
【００１１】
第一工程は、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）のカルボニル基をアルコキシメチレン基に変換し、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物（２）に導く工程である。
【００１２】
【化４】
2015078180.tif 000005
【００１３】
Ｒ１は、炭素数１から８の炭化水素基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基等の炭素数１から８の一級アルキル基又はベンジル基を例示でき、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００１４】
この工程には既知の種々の方法が用いることができるが、Ｗｉｔｔｉｇ反応が好ましい。具体的には、好ましくは、ハロゲン化トリフェニルアルコキシメチルホスニウムを溶媒中、塩基で処理して調製したリンイリド試薬、すなわち、トリフェニルホスホニウムアルコキシメチリド［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨＯＲ１］（式中、Ｒ１は上記と同様である。）と２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）を反応させる。
リンイリド試薬の調製における原料のハロゲン化トリフェニルアルコキシメチルホスホニウムとしては、例えば、塩化トリフェニルアルコキシメチルホスホニウム、臭化トリフェニルアルコキシメチルホスホニウム、ヨウ化トリフェニルアルコキシメチルホスホニウム等が挙げられる。
リンイリド試薬の調製における溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を挙げることができ、これらを単独又は混合して用いることができる。
リンイリド試薬の調製における塩基としては、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、塩化メチルマグネシウム等の有機金属試薬やナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属類、ジムシルナトリウム等を挙げることができる。塩基の使用量は、ハロゲン化トリフェニルメチルホスホニウム１モルにつき、好ましくは０．５から２モル、より好ましくは１．０から１．５モルである。
リンイリド試薬の調製における反応温度は、好ましくは−７８から５０℃、より好ましくは−７８℃から室温（５から３５℃、以下同様。）、更に好ましくは−１０℃から室温である。
リンイリド試薬の調製における反応時間は、５分間から１８時間が好ましいが、試薬の安定性から５分間から１時間がより好ましい。
【００１５】
このようにして調製したリンイリド試薬であるトリフェニルホスホニウムアルコキシメチリドと、ケトンである２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）を反応させる。通常、リンイリド試薬の溶液にケトンを無溶媒で又は溶媒で希釈して滴下する。
希釈に使用する溶媒は、リンイリド試薬の調製に用いるものと同様のものが例示できる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応における反応温度は、好ましくは−７８から５０℃、より好ましくは−７８℃から室温、更に好ましくは−１０℃から室温である。
Ｗｉｔｔｉｇ反応におけるリンイリド試薬の使用量は、基質のケトン１モルにつき、好ましくは０．５から５０モル、より好ましくは１．０から１０モル、収率や経済性の観点から更に好ましくは１．０から２．５モルである。
Ｗｉｔｔｉｇ反応における反応時間は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して反応を完結させるのがよいが、通常３０分間から９６時間である。
Ｗｉｔｔｉｇ反応の後処理、すなわち目的物の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から便宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。この際、予め反応で生じるトリフェニルホスフィンオキシドを貧溶媒で析出させてろ別する等して除去しておいてもよいし、除去せずそのまま減圧蒸留してもよい。以上のようにして、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物（２）を得る。また、目的物が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【００１６】
次の工程は、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物（２）を（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）に変換する工程である。
【００１７】
【化５】
2015078180.tif 000006
【００１８】
発明者らは、このエノールエーテル化合物である２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセニリデンメチル・エーテル化合物（２）を酸性条件下に加水分解すると、加水分解の直接の生成物と考えられる（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）カルバルデヒド（カルボニル基のβ位に二重結合を有するβ，γ−不飽和アルデヒド）ではなく、その異性体（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（カルボニル基のα位に二重結合を有するα，β−不飽和アルデヒド）がほとんど単一生成物（α，β−体：β，γ−体比＞９９：１）として得られることを見出し、本法が（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）の製法として適することを知見した。
【００１９】
加水分解反応は、水の存在下、通常酸性条件で実施する。水の他に補助的に溶媒を用いてもよい。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類を例示でき、これらは単独又は混合して用いられる。特に、塩酸は工業的に安価に大量に入手可能で好ましい。
酸の使用量は、Ｒ１の種類に依存するが、エーテル化合物１モルにつき、好ましくは０．００１から５００モル、より好ましくは０．０１から１００モルの範囲である。
【００２０】
補助的な溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコルモノメチルエーテル等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類から選択して、単独あるいは２種類以上を混合して用いることができる。
【００２１】
加水分解反応における反応温度は、用いる酸や溶媒の種類の他、反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には−２０℃から溶媒の沸点が好ましく、−２０℃から室温（５から３５℃、以下同様。）が更に好ましい。
【００２２】
目的の（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）の単離や精製方法としては、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から便宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。
以上のようにして、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）から収率よく、かつ選択性よく（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）が得られる。
【００２３】
次の工程は、上述の方法で得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）のカルボニル基を水酸基に還元反応することにより（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）を得る工程である。
【００２４】
【化６】
2015078180.tif 000007
【００２５】
還元反応としては、公知のアルデヒドからアルコールへの変換反応を適用できる。還元反応では、通常溶媒中、必要に応じて冷却や加熱しながら反応基質の（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）と還元剤を反応させる。
還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、水素、ボラン、アルキルボラン、ジアルキルボラン、ビス（３−メチル−２−ブチル）ボラン等のホウ素化合物、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン、アルキルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物類、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の錯水素化塩類（Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｈｙｄｒｉｄｅ）やそれらのアルコキシあるいはアルキル誘導体を挙げることができるが、反応条件や後処理及び生成物の単離の容易さ等の点で錯水素化塩類を使用することが好ましい。
【００２６】
還元剤の使用量は、使用する還元剤、反応条件等によって異なるが、一般的には（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）１モルにつき、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．９から８．０モルである。
【００２７】
還元反応における溶媒としては、水、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコルモノメチルエーテル等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類を挙げることができ、これらの溶媒は単独もしくは混合して使用することができる。
【００２８】
還元反応における溶媒は、用いられる還元剤の種類によって適切なものを選択して用いる。例えば、還元剤と溶媒の好ましい組み合わせとしては、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、水、水とエーテル類との混合溶媒、水と炭化水素類との混合溶媒、又は水とアルコール類との混合溶媒等が挙げられ、還元剤として水素化ホウ素リチウムを用いる場合には、エーテル類、エーテル類とアルコール類との混合溶媒、又はエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる場合には、エーテル類、又はエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等が挙げられる。
【００２９】
還元反応における反応温度又は反応時間は、用いる試薬や溶媒により種々異なるが、例えば、還元剤としてテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムを用いる場合は、反応温度を好ましくは−７８から５０℃、より好ましくは−７０から２０℃で行う。
還元反応における反応時間は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましいが、通常０．５から９６時間である。
【００３０】
目的の（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。以上のようにして、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）から収率よく、かつ選択性よく（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）が得られる。
【００３１】
得られた（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）は、エステル化されて（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物（５）に変換することができる。
【００３２】
【化７】
2015078180.tif 000008
【００３３】
Ｒは、水素又は炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の炭化水素基を表す。Ｒの種類によって種々のエステル化合物になり得る。例えば、Ｒが水素の場合のエステル化合物としてはギ酸エステルとなる。
Ｒの炭化水素基の具体例としては、メチル基（エステル化合物としては酢酸エステルとなる）、エチル基（エステル化合物としてはプロピオン酸エステルとなる）、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロプロピル基、ジメチルシクロプロピル基（すべてのメチル基の置換位置を含む、以下同じ。）、メチルシクロブチル基、ジメチルシクロブチル基、トリメチルシクロブチル基、テトラメチルシクロブチル基、メチルシクロペンチル基、ジメチルシクロペンチル基、トリメチルシクロペンチル基、テトラメチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基、トリメチルシクロヘキシル基等の直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和炭化水素基、又は、ビニル基（エステル化合物としてはアクリル酸エステルとなる。）、１−プロペニル基（エステル化合物としてはクロトン酸エステルとなる。）、２−プロペニル基（エステル化合物としてはメタクリル酸エステルとなる。）、２−メチル−１−プロペニル基（エステル化合物としてはセネシオ酸エステルとなる。）、エチニル基（エステル化合物としてはプロピオール酸エステルとなる。）、プロピニル基、１−ブチニル基、シクロペンテニル基（すべての二重結合の位置を含む、以下同じ。）、シクロヘキセニル基、ジクロヘキサジエニル基、メチルシクロヘキセニル基等の直鎖状、分岐状もしくは環状の不飽和炭化水素基又はこれらと異性体の関係にある炭化水素基が挙げられる。
【００３４】
エステル化反応としては、公知のエステルの製造方法、例えば、アシル化剤との反応、カルボン酸との反応、エステル交換反応を適用できる。
【００３５】
エステル化反応としてアシル化剤との反応を用いる場合、溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類から選択でき、単独あるいは２種類以上を混合して使用できる。
アシル化剤は、好ましくは、酸ハロゲン化物、又は混合酸無水物を含む酸無水物である。酸ハロゲン化物としては、好ましくは、酸クロリド（式（５）中のＲの炭化水素基に対応したＲＣＯＣｌ）、酸ブロミド（式（５）中のＲに対応したＲＣＯＢｒ）等が挙げられる。混合酸無水物を含む酸無水物として、好ましくは、式（５）中のＲに対応したＲＣＯＯＸが挙げられ、ここで、Ｘは、Ｒ２Ｃ＝Ｏ（Ｒ２は、水素又は炭素数１から１０の炭化水素基、好ましくは炭素数１から５の炭化水素基であり、Ｒと同じであっても異なってもよいが、好ましくはＲと同じであり、上述したＲと同じ具体例が挙げられる。）、トリフルアセチル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、又はｐ−ニトロフェニル基等の脱離基を表す。
アシル化剤との反応では、上記溶媒中、反応基質の（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）メタノール（４）と、アシル化剤と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類を順次又は同時に加えて反応させる。酸無水物等のアシル化剤を用いる反応では、塩基の代わりに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類から選ばれる酸触媒下に反応を行うこともできる。
アシル化剤の使用量は、反応基質の構造に依存するが、原料のアルコール化合物１モルにつき、好ましくは１から４０モル、より好ましくは１から５モルの範囲である。
【００３６】
アシル化反応温度は、用いるアシル化剤の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には−５０℃から溶媒の沸点が好ましく、−２０℃から室温が更に好ましい。
【００３７】
エステル化反応としてカルボン酸との反応を用いる場合、対応するカルボン酸と原料のアルコール化合物（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）メタノール（４）との脱水反応となり、酸触媒下に行うのが一般的である。
【００３８】
カルボン酸の使用量は、反応基質の構造に依存するが、原料のアルコール化合物１モルにつき、好ましくは１から４０モル、より好ましくは１から５モルの範囲である。
カルボン酸との反応に用いる酸触媒の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類を挙げることができ、これらは単独又は混合して用いられる。酸触媒の使用量は、原料のアルコール化合物１モルにつき、好ましくは０．００１から１モル、より好ましくは０．０１から０．０５モルの触媒量である。
カルボン酸との反応に用いる溶媒としては、上記アシル化剤との反応に挙げたものと同様のものを例示できるが、一般的には−５０℃から溶媒の沸点が好ましい。へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類を含む溶媒を用いて、生じる水を共沸により系外に除去しながら反応を進行させてもよい。この場合、常圧で溶媒の沸点で還流しながら水を留去してもよいが、減圧下に沸点より低い温度で水の留去を行ってもよい。
【００３９】
エステル化反応としてエステル交換反応を用いる場合、対応するカルボン酸と低級アルコールとのカルボン酸エステル化合物と、原料のアルコール化合物とを触媒存在下に反応させ、生じる低級アルコールを除去することにより実施する。
カルボン酸エステル化合物としては、第一級アルキルエステルが好ましく、特にメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステルが価格、反応の進行のし易さ等の点から好ましい。このカルボン酸エステル化合物の使用量は、反応基質の構造に依存するが、原料のアルコール化合物１モルにつき、好ましくは１から４０モル、より好ましくは１から５モルの範囲である。
【００４０】
エステル交換反応に用いる触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類、青酸ナトリウム、青酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸錫、酢酸アルミニウム、アセト酢酸アルミニウム、アルミナ等の塩類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸類を挙げることができ、これらは単独又は混合して用いられる。
【００４１】
エステル交換反応に用いる触媒の使用量は、原料のアルコール化合物１モルにつき、好ましくは０．００１から２０モル、より好ましくは０．０１から０．０５モルの触媒量である。反応は無溶媒（反応試薬であるカルボン酸エステル自身を溶媒として用いてもよい。）で行うことができ、余計な濃縮や溶媒回収等の操作を必要としないので好ましいが、目的物や反応試薬の重合を防ぐ等の目的で溶媒を補助的に用いることも可能である。
【００４２】
エステル交換反応に用いる溶媒として、例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類の単独又は混合使用が好ましい。
【００４３】
エステル交換反応の反応温度は、用いるカルボン酸エステル化合物の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、通常、加熱下に行われ、エステル交換反応で生じる低沸点の低級アルコール、即ち、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の沸点付近で反応を行い、生じる低級アルコールを留去しながら行うのがよい結果を与える。減圧下に沸点より低い温度でアルコールの留去を行ってもよい。
【００４４】
目的の（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物（５）の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。
以上のようにして、２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）から収率よく、かつ選択性よく（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル・エステル化合物（５）が得られる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
合成例１
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）の合成
出発原料２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）は、以下の反応経路により、具体的には下記の方法によって合成された。
【００４６】
【化８】
2015078180.tif 000009
【００４７】
窒素雰囲気下、氷冷したイソブチルアルデヒドピロリジンエナミン６８．５ｇにエチルビニルケトン４０．４ｇを１０分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を徐々に室温まで上げ、更に室温で１７時間かき混ぜた。反応混合物を再び氷冷した後、２０％塩酸４００ｍｌを滴下した。滴下後、反応混合物を徐々に室温まで上げ、更に室温で３０時間かき混ぜた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を分離し、水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、更にジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物を減圧蒸留して目的物５３．９ｇ（収率８２％）を得た。
【００４８】
２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）
無色の液体
沸点  ７６℃/１．９ｋＰａ
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９５８，２９２５，２８６７，１６７６，１４４８，１３６２ｃｍ-1。
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ/ｚ＝２７，４１，５５，６７，８１，９５，１１０，１２３，１３８（Ｍ＋）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（６Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｄｔ様，Ｊ＝０．８，６．９Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ様，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３７−６．３９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
1３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５．９１，２７．９３（２Ｃ），３２．８９，３４．４４，３６．３３，１３２．４７，１５５．０７，１９９．７３ｐｐｍ。
【００４９】
実施例１
（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）の合成
窒素雰囲気下、氷冷した塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム５１．４ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６．８ｇからテトラヒドロフラン２４５ｍｌとトルエン１０５ｍｌの混合溶媒中で調製したリンイリド溶液に、合成例１の方法で合成した２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノン（１）１３．８ｇを３０分間かけて滴下した。混合物を氷冷のまま１時間、室温で終夜かき混ぜた後、氷水にあけ有機層を分取した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え生じたトリフェニルホスフィンオキシドを濾別した。濾液を減圧濃縮して得た粗生成物を減圧蒸留して、（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）カルバルデヒドメチルエノールエーテルの粗生成物２０．４３ｇを得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、幾何異性体１７：８３の混合物であった。
この粗生成物１８．４ｇとジエチルエーテル１００ｍｌの混合物に２０％塩酸２０ｍｌを加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物をｎ−ヘキサンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留して目的物１２．６ｇ（収率９５％）を得た。
この目的物は９２．２−９７．８％のガスクロマトグラフィー純度を有しており、各種クロマトグラフィー及びスペクトル分析において異性体（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）カルバルデヒドは痕跡量（ｔｒａｃｅ  ａｍｏｕｎｔ）で、二重結合が２位から１位（アルデヒドのカルボニル基と共役する位置）に異性化が進行していた。
【００５０】
（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）
無色の液体
沸点  ８８−９１℃/１．０６ｋＰａ
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ/ｚ＝２９，４１，５６，６７，８１，９５，１０９，１２３，１３７，１５２（Ｍ＋）。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９５１，２９２２，２８６５，１６６８，１６３６，１３７９，１３６５，１２４７，７５４ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｓ），１．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．１０（３Ｈ，ｑｕｉｎｔ−様，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．１７−２．２３（２Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
1３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１８．４８，１９．９８，２８．０３（２Ｃ），２８．７９，３４．３８，４８．１３，１３２．３１，１５５．１３，１９０．８４ｐｐｍ。
【００５１】
実施例２
（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）の合成
の合成
実施例１の方法で合成した（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）カルバルデヒド（３）１２．６７ｇと９５％エタノール５０ｍｌの混合物を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２．５０ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌと水２５ｍｌとテトラヒドロフラン２５ｍｌの混合物に１０分間かけて滴下した。室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物１２．７９ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９５．１％、純度換算収率９８％）を得た。
この粗生成物の各種クロマトグラフィー及びスペクトル分析において、異性体（２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン）メタノールは痕跡量であり、シクロヘキセン環内二重結合の移動は起こらず、選択的に合成できたことが示された。この粗製生物は中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
【００５２】
（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）
無色の液体
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ/ｚ＝２９，４１，５５，６９，７９，９３，１０７，１２１，１３９，１５４（Ｍ＋）。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝３３２４，２９４９，２９１１，２８６５，１４５０，１３６３，９９７ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｓ），１．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．１０−２．２６（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【００５３】
実施例３
式（５）においてＲがｎ−プロピル基である酪酸（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチルの合成
窒素雰囲気下、氷冷しながら実施例５の方法で合成した（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセン）メタノール（４）１２．５４ｇ、ピリジン９．２０ｇ、アセトニトリル１５０ｍｌの混合物に、酪酸クロリド９．９０ｇを１０分間で滴下した。氷浴をとり室温で４．５時間かき混ぜた後、反応混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して目的物１４．８６ｇ（収率８６％）を得た。
【００５４】
酪酸（２，４，４−トリメチル−１−シクロヘキセニル）メチル
無色の液体
沸点  ７２−７４℃/５３０Ｐａ
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ/ｚ＝２７，４３，５５，７９，９３，１０７，１２１，１３６、２２４（Ｍ＋）。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９５１，２９１２，２８７５，１７３４，１４５５，１３６４，１１７４ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６１−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ−様，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
1３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．６５，１８．５２，１９．２４，２５．５４，２８．１２（２Ｃ），２８．９７，３５．４３，３６．２６，４５．９７，６４．３３，１２３．７０，１３２．１５，１７３．９４ｐｐｍ。