(57)【要約】      （修正有）【課題】ＥＥＧを含む複数のチャンネルのデータを必要とせずに睡眠の記録を可能とする分析方法の提供。【解決手段】被検体に関する脳波検査データを受信し、睡眠状態を獲得し、周波数分析することで睡眠状態が正常な睡眠または異常な睡眠を表しているかどうかを判定し、睡眠状態に基づいて病的状態を検知する単一のチャンネル分析法。【選択図】図５
2015177986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物において脳の段階を評価するための方法であって、該方法は、
動物に少なくとも単一の電極を取り付ける工程；
脳波活動を示すデータを得る工程；
脳活動を示す前記データを分析する工程；および
前記分析から、睡眠状態を示す少なくとも１つのパラメータを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2008年11月１４日出願の米国仮特許出願第61／1１４,986号の優先権の利益を主張するものであり、および2008年11月１４日出願の米国仮特許出願第61／1１４,997号の優先権の利益を主張するものであり、および2008年11月17日出願の米国仮特許出願第61／115,464号の優先権の利益を主張するものであり、これらはその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、睡眠のパターンを決定し、そのパターンからバイオマーカーと診断用途をさらに特定するために、ヒトを含む動物から収集したデータを抽出し、評価するための分析方法に向けられている。
【背景技術】
【０００３】
ヒトを含む動物は、適切に活動するために睡眠を必要とする。我々の一生の三分の一までが睡眠に費やされる。睡眠不足は、記憶や運動技能のみでなく生理機能にも有害な影響をもたらす。うつ病、アルツハイマー病および腎臓病のような各種疾患でさえ、睡眠障害と関連付けられ得る。睡眠障害の診断は、典型的には、患者を、頭と体に電極を付けられた状態で睡眠室に閉じ込めている間に、脳活動、筋肉活動および他の因子について集められた生データの分析から結果としてなされる。しばしば、その結果は、そのデータを分析する個人によって大きく異なる。
【０００４】
脳波（ＥＥＧ）は、脳によって生み出される電気活動を測定するために使用されるツールである。脳の機能的な活動は、頭皮に配された電極によって集められる。ＥＥＧは、患者の脳の機能に関して重要な情報を提供する。頭皮のＥＥＧは、神経伝達物質によって結合された樹状突起からのまたはその中へのイオンの流入出に由来する、細胞外間隙におけるシナプス後に現れる電流の総計を測定すると考えられる。ＥＥＧは、癲癇に対する診断ツールとして神経病学において主に使用されるが、その技術は、睡眠障害を含む他の病理の研究において使用することができる。睡眠の記録は、伝統的に、ＥＥＧを含む複数のチャンネルのデータを必要とする。
【０００５】
1937年に、ヒトの睡眠の体系的分類が考案された。この5段階の体系的分類は、1953年に発見された急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠を含まない。5年後、DementおよびKleitmanは、ＲＥＭ睡眠と４つのｎｏｎ−ＲＥＭ（ＮＲＥＭ）段階を含む睡眠の解釈を提供した。1968年に、RechtschaffenおよびKalesに率いられた委員会は、「A Manual of Standardized terminology、 Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subject」（R-K）を考案し、これは、DementとKleitmanによって確立された睡眠段階の以前の解釈との連続性を提供した。R-Kは、ヒトの睡眠を、２つの徐波睡眠（ＳＷＳ）段階（第III段階および第IV段階）、２つの中間の睡眠段階（第I段階および第II段階）、およびＲＥＭ睡眠に分類する。この分類において、ＳＷＳのＥＥＧは、中程度の量から大量の高振幅の徐波からなる；ＲＥＭは、間欠的なＲＥＭ（急速眼球運動）および低振幅の筋電図（ＥＭＧ）と共に、相対的に低電位の、入り混じった周波数のＥＥＧを示し；ＩＳは、相対的に低電位の、入り混じった周波数のＥＥＧを有し、第II段階はさらに、12−１４ Hzの紡錘波振動と短時間の高振幅のK複合波を示し；覚醒ＥＥＧは、アルファ波活動及び／又は低電位の入り混じった周波数活動を含む。睡眠と覚醒の段階のこの特徴は、睡眠研究を率いる際には非常に影響が大きかった。最近、R-Kによって提供されたルールは補正され、第III段階／第IV段階の区別が廃され、３つのＮＲＥＭ段階が残った。睡眠スコアラーは新しいシステムに順応していくと予期されるが、睡眠段階の正確な数は、いまだに、議論の大きな主題である。
【０００６】
ＲＥＭ睡眠は、しばしば、急速眼球運動の期間によって特徴付けられる。ＲＥＭは、持続性（tonic）および相動性（phasic）であるものとしても説明されており、ＲＥＭ睡眠の持続性部分の間、眼球運動は、ほとんどまたは全くない。ＲＥＭの相動性部分は、多くの眼球運動からなる。ＲＥＭ睡眠は、体と脳は眠っているが、生のＥＥＧは覚醒している人の脳と同様のパターンを示すので、「逆説」とも呼ばれてきた。
【０００７】
ヒトによるスコア付けの主観的な性質のみでなく、個人間にわたる睡眠構造と個人内における睡眠構造の両方の変動性を考えると、R-Kの「固定的な」解釈に基づいて、夜の睡眠を別々の段階に客観的に分けることは難しく、また、教師ありまたは教師なし分類器（classifier）のような技術は、単一チャンネルのヒトまたは動物のいずれかの脳活動を使用しての、複数のデータセットにわたる自動的な睡眠段階の分類に成功していなかった(Himanen, S. & Hasan, J. , Sleep Med. Rev. 4, １４9 (2000); Kelly, J., et al., Clin. Electroenceph. 16, 16 (1985); H. Danker-Hopfe, et al., J Sleep Res. 13, 63 (2004); Chediak, A., et al., J. Clin Sleep Med. 2, 427 (2006); Roberts, S. & Tarrassenko, L., IEE Proceedings-F 139, 420 (1992); Gervasoni, D., et al., J. Neurosci. 24, 11137 (2004); Anderer, P., et al., Neuropsychobiology 51, 115 (2005); Flexer, A., et al., Artif Intell Med. 33, 199 (2005))。
【０００８】
頭蓋から電位場が離れれば離れるほど、ＥＥＧが電気活動を検出することはより難しくなる。ヒトのＥＥＧの記録は、頭蓋によって低域フィルタにかけられるため、Up ＳＷＳ状態とDown ＳＷＳ状態の間の高周波と低周波のインターデジタル化（interdigitation）またはＲＥＭの間のガンマ波振動のような、頭蓋内の動物研究において検知されたより高周波の信号は、観察するのが難しいが、それらは磁気測定を用いて検出されてきた。ヒトのＥＥＧの頭皮記録は、空間分解能に乏しい。従って、動物研究によって示唆されるように、ヒトのＳＷＳとＲＥＭが、それぞれ、空間的に「同期している」のか「同期していない」のかは知られていない。（Destexhe, A., et al., Neurosci. 19, 4595 (1999); Gottesmann, C., Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 367 (1996); Llinas, R., U. Ribary, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 2078 (1993); Destexhe, A., & Sejnowski, T.J. "Thalamocortical Assemblies," Destexhe, A., & T. J. Sejnowski, Eds. (Oxford Univ. Press, Oxford, 2001) pp. 347-391)。
【０００９】
睡眠パターンの研究は、終始、重要な研究主題である。ヒトでの使用のために準備するために、げっ歯類は、学術的研究および動物研究において通常使用されることが周知である。研究は、薬物の安全性と有効性のみならず、病的状態、遺伝子テスト、化粧品の安全性、ワクチン、および外科手法を判定するためにも行われる。げっ歯類から鳥まで、ヒト以外の霊長類までの動物におけるＥＥＧの系統的研究は、手術の要件のために妨げられてきた。電極を埋め込むことは、動物にストレス、失血および疲労を引き起こし得る。さらに、電極を挿入することの困難性は、高度に訓練されたスタッフを必要とする。従って、ＥＥＧの単一のチャンネルからの侵襲的な技術の不在下で、脳の活動の僅かだが統計的に有意な変化を検出することのできる自動化された睡眠分析法が非常に必要とされている。ヒトにおいては、バイオマーカーおよび診断用途における新しい睡眠パターンの利用が、もう一つのニーズである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概して、本発明は、睡眠に関する単一のチャンネル分析法と非侵襲的記録の組み合わせに基づいて、動物の頭皮から集められた減衰したリズムの抽出および分析のための新規の分析法を記載する。
【００１１】
本発明の１つの態様は、従来の方法より少ないデータを用いて、ＲＥＭ（急速眼球運動）睡眠と深い睡眠のような睡眠のフェーズ（phase）を区別するための方法である。単一のチャンネルのＥＥＧは、睡眠段階と覚醒段階を分けるのに充分であったし、これらは明確に分離できる。
【００１２】
本発明は、さらに、C3-A1 ＥＥＧの導出を超えて、単一チャンネルのEOGさえも含む、別の導出へと一般化される。
【００１３】
本発明の別の態様は、頭皮または頭部上に配された１または２の電極のみを用いた、睡眠中に起こるこれまで未同定の周波数波形を検出するためのアルゴリズムを使用するための方法である。
【００１４】
本発明の別の態様は、明確な数のヒトの睡眠段階が存在することであり、ＲＥＭ睡眠は「起きているような」または「逆説」であると信じられていることの誤りを明らかにする。ＲＥＭは、シータ波を示すと知られているが、明確なＲＥＭ／Wの分離、および他の段階との間の分離は、目では、またはヒトの単一のチャンネルのＥＥＧからの以前の分析では、明白ではない。ＲＥＭ睡眠の双峰性の一時的なフラグメンテーションパターンもまた顕著である。
【００１５】
本発明の範囲内には、また、重篤な症状の発症前の異常のある睡眠に関連付けられてきた疾患を診断するために使用することができる方法もある。
【００１６】
本発明は、さらに、睡眠と覚醒のパターンに基づくシステムにおける薬物の検出のみでなく、睡眠および覚醒状態に対する薬物の影響を研究するための方法も含む。
【００１７】
睡眠パターンと覚醒したパターンの特徴を、睡眠状態と覚醒状態のバイオマーカーとなる程度に精密に識別し明らかにできることも、本発明の範囲内にある。
【００１８】
最終的に、これらの方法は、臨床と比較の両方における研究において、手動でスコア付けされる睡眠の段階付けに対して、迅速、経済的、かつ定量的に正確な代替方法を提供し、多くの新しい適用が見出されるはずである。
【００１９】
実施形態は、睡眠状態を自動的に判定するためにこの情報を使用することを説明する。睡眠の質、病的状態、および薬物の効果を自動的に評価する他の適用が記載される。開示に従ったこれらの適用は、記載内容および図面から、並びに特許請求の範囲から明らかにされる。
[本発明1001]
動物において脳の段階を評価するための方法であって、該方法は、
動物に少なくとも単一の電極を取り付ける工程；
脳波活動を示すデータを得る工程；
脳活動を示す前記データを分析する工程；および
前記分析から、睡眠状態を示す少なくとも１つのパラメータを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
[本発明1002]
得られるデータは、少なくとも単一の電極を、動物の頭蓋若しくは脳へ、または頭蓋と脳の間に挿入することによって、侵襲的に受信されることを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1003]
得られるデータは、少なくとも単一の電極を適用することによって非侵襲的に受信されることを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1004]
得られるデータは、少なくとも単一の乾式電極を取り付けることによって非侵襲的に受信されることを特徴とする本発明１００３の方法。
[本発明1005]
得られたデータは、少なくとも単一の湿式電極を取り付けることによって非侵襲的に受信されることを特徴とする本発明１００３の方法。
[本発明1006]
得られるデータは、ＥＥＧの少なくとも単一のチャンネルから受信されることを特徴とする本発明１００２の方法。
[本発明1007]
得られるデータは、ＥＥＧの少なくとも単一のチャンネルから受信されることを特徴とする本発明１００３の方法。
[本発明1008]
得られるデータは、無線で受信されることを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1009]
脳活動を示す分析されるデータは、自動によるデータであることを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1010]
脳活動を示す分析されるデータは、手動によるデータであることを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1011]
動物において脳の段階を評価するための方法であって、該方法は、
少なくとも一度、周波数にわたって時間でスペクトログラムを正規化する工程；
少なくとも一度、時間にわたって周波数でスペクトログラムを正規化する工程；および
前記分析から睡眠状態を示す少なくとも１つのパラメータを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
[本発明1012]
脳活動を示すデータを分析する前記工程が、
前記スペクトログラムを計算する工程；
前記スペクトログラムを正規化する工程；
独立成分分析または主成分分析を行う工程；および
クラスターを識別する工程、
を含むことを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1013]
脳活動を示すデータを分析する前記工程は、一時的なフラグメンテーションの分析を行う工程を含むことを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1014]
脳活動を示すデータを分析する前記工程は、好ましい周波数の分析を行う工程を含むことを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1015]
脳活動を示すデータを分析する前記工程は、スペクトルのフラグメンテーションの分析を行う工程を含むことを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1016]
睡眠パラメータを定義するために、
好ましい周波数の空間；または
フラグメンテーションの空間；または
クラスターの空間、の統計的な分析というさらなる工程を含むことを特徴とする本発明１０１１の方法。
[本発明1017]
睡眠パラメータを定義するために、
好ましい周波数の空間；または
フラグメンテーションの空間；または
クラスターの空間、の統計的な分析というさらなる工程をさらに含むことを特徴とする本発明１０１２の方法。
[本発明1018]
睡眠パラメータを定義するために、
好ましい周波数の空間；または
フラグメンテーションの空間；または
クラスターの空間、の統計的な分析というさらなる工程をさらに含むことを特徴とする本発明１０１３の方法。
[本発明1019]
睡眠パラメータを定義するために、
好ましい周波数の空間；または
フラグメンテーションの空間；または
クラスターの空間、の統計的な分析というさらなる工程をさらに含むことを特徴とする本発明１０１４の方法。
[本発明1020]
睡眠パラメータを定義するために、
好ましい周波数の空間；または
フラグメンテーションの空間；または
クラスターの空間、の統計的な分析というさらなる工程をさらに含むことを特徴とする本発明１０１５の方法。
[本発明1021]
前記動物が、睡眠状態であるかまたは覚醒状態であるかを判定する工程をさらに含むことを特徴とする本発明１００１の方法。
[本発明1022]
動物において脳波を得て、分類するための非侵襲性のシステムであって、該システムは、
脳波活動を示すデータを得るための受信手段；
脳波活動を示す前記データを分析するための計算手段；および
前記分析から、睡眠状態または覚醒状態を示す少なくとも一つのパラメータを決定するためのプロセッサ、
を含むことを特徴とするシステム。
[本発明1023]
受信手段は、前記動物に取り付けられる非侵襲性の電極であることを特徴とする本発明１０１８の方法。
[本発明1024]
睡眠状態または覚醒状態を示す前記パラメータは、想定される薬物摂取、反応、または投与量を示す情報を含むことを特徴とする本発明１０２２の方法。
[本発明1025]
一定の期間にわたって被験体において睡眠状態を判定するための方法であって、該方法は、
一定の期間にわたって動物に関する脳活動を示すデータを受信する工程；
脳活動を示す前記データを分析する工程；および
睡眠状態に基づいて前記データを分類する工程、
を含むことを特徴とする方法。
[本発明1026]
動物の薬物摂取の効果を測定するための自動化されたシステムおよび方法であって、該自動化されたシステム及び方法は、
処置されていない動物に関する睡眠パラメータを得る工程；
処置されていない動物に関する前記睡眠パラメータをマッピングする工程；
処置された動物に関する睡眠パラメータを得る工程；
処置された動物に関する前記睡眠パラメータをマッピングする工程；および
処置されていない動物に関する前記パラメータを、処置された動物に関する前記パラメータと比較する工程、
を含むことを特徴とする自動化されたシステム及び方法。
[本発明1027]
動物の病的状態を判定するための自動化されたシステム及び方法であって、該自動化されたシステム及び方法は、
健康な動物に関する睡眠パラメータを得る工程；
健康な動物に関する前記睡眠パラメータをマッピングする工程；
異常のある動物に関する睡眠パラメータを得る工程；
異常のある動物に関する前記睡眠パラメータをマッピングする工程；および
健康な動物に関する前記パラメータを、異常のある動物に関する前記パラメータと比較する工程、
を含むことを特徴とする自動化されたシステム及び方法。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本発明が明確に理解され、速やかに実施されるために、本発明は、以下の図と共に記載され、その中で、同様に付けられた記号は同じまたは類似の要素を示し、図は、明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成する。
【図１】図１は、被験体に関する睡眠の状態の情報を決定するための代表的なシステムのフローチャートである。
【図２】図２は、被験体に関する睡眠の状態を判定するための代表的なシステムのブロック図である。
【図３】図３は、被験体に関する睡眠の状態を判定するための別の代表的なシステムのブロック図である。
【図４】図４は、自動によるデータまたは手動によるデータのいずれかを利用する、被験体に関する睡眠の状態を判定するための代表的なシステムのブロック図である。
【図５】図５は、睡眠の状態から、被験体の病的状態を判定するための代表的なシステムのブロック図である。
【図６】図６は、３秒のスペクトルウィンドウと、１秒のスライドウィンドウを用いてマルチテーパー（multitaper）分析でスペクトログラムに変換された、１つのチャンネルのラットＥＥＧの結果である。光の階調度は、各周波数でのスペクトルの出力を示し、明るい部分は高出力（power）を示し、黒は低出力を示す。ドットは、１秒に相当する。
【図７】図７は、好ましい周波数の分析（Preferred Frequency Analysis）の結果である。各ドットは、独立して、基準に対して最も高いシフトを有する周波数に相当する。
【図８】図８は、ＥＥＧと無関係に、ブラインド方法でスコア付けされた挙動の段階を反映するように、図１ｂの好ましい周波数分析プロットを色分けした結果である。ドットは、１秒に相当する。
【図９】図９は、正規化された出力でのピーク変動に対する好ましい周波数プロットの感度を示す、ある時間におけるスペクトルシフトのばらつきに相当する、一時的なフラグメンテーション（Temporal Fragmentation）の結果である。
【図１０】図１０は、正規化された出力でのピーク変動に対する好ましい周波数プロットの感度を示す、所与の時間におけるスペクトル内のスペクトルシフトのばらつきに相当する、スペクトルフラグメンテーション（Spectral Fragmentation）の結果である。
【図１１】図１１は、3つのクラスター：深い感覚消失（青）、覚醒（黄色および赤）、およびれん縮（マゼンダ）、の出現を示すために、SPEARSの一部として、単一のチャンネルに対して独立成分分析（Independent Component Analysis）を使用した結果である。
【図１２】図１２は、深い感覚消失に関する３０秒間の生のＥＥＧデータを示した結果である。
【図１３】図１３は、れん縮を伴うより軽い感覚消失に関する３０秒間の生のＥＥＧデータを示した結果である。
【図１４】図１４は、運動（locomotion）に関する３０秒間の生のＥＥＧデータを示した結果である。
【図１５】図１５は、動きアーチファクト（movement artifact）と穏やかな覚醒状態を伴う３０秒間の生のＥＥＧデータを示した結果である。
【図１６】図１６は、ＲＥＭ睡眠の双峰性の一時的なフラグメンテーションである。一時的なフラグメンテーションは、２人の異なる被験体の２つの異なる睡眠の記録（a-b、c-d）に対して、３０秒の分解能で計算された。ラベルは、手動による（a、c）かまたは自動による（b、d）かのいずれかのスコア付けから引き出される。ＲＥＭ睡眠は、赤で示され、高いかまたは低いかのいずれかの一時的なフラグメンテーションを伴う２つの異なる群に分かれた。これは、手動によるかまたは自動によるかのいずれのアルゴリズムでスコア化がなされたかとは無関係に、どちらの記録においても明らかであった。
【図１７】図１７は、生のスペクトログラムおよび正規化されたスペクトログラムを詳しく述べる。生のスペクトログラムデータは、１秒きざみで、30秒のスペクトル分解能で（a）、または3秒のスペクトル分解能で（b）、計算された。各スペクトログラムは、その後、複数回、時間と周波数にわたって正規化され、１秒きざみで、３０秒の分解能で正規化されたスペクトログラム（c）、および３秒のスペクトル分解能で正規化された別のスペクトログラム（d）を与えた。動きアーチファクトのみが生データにおいて高い周波数（>20Hz）の内容を有する（a−b）一方、正規化されたスペクトログラムはさらにより高い周波数活動（activity）を有する（c−d）。
【図１８】図１８は、複数回の正規化によるスペクトログラムにわたる好ましい周波数分析を示す。好ましい周波数空間（space）は、図１７の正規化されたスペクトログラムにわたって計算され、手動による（a）のと自動による（b）の両方のスコア付けを使用してラベル付けされた。ＳＷＳは、低周波（<10Hz）の活動によって示された。ＲＥＭは、ベータ波および低いガンマ波（20-40Hz）の活動を有した。ＩＳは、ガンマ波（30-50Hz）および高いガンマ波（>50Hz）の活動のみでなく、紡錘波（12-15Hz）を示した。Wは、ベータ波、低いガンマ波および高いガンマ波（>80Hz）の活動を示した。c−dは、それぞれ、異なる被験体に対するa−bと同じであった。
【図１９】図１９は、高い一時的な分解能での複数回の正規化によるスペクトログラムにわたる好ましい周波数分析の詳細である。図19a−bは、それぞれ、図17b−dと同じである。図18aおよびbの分析は、それぞれ、aとbに適用され、cとdが得られた。図１８において観察された傾向は、この一時的な分解能で補強される。高周波数の情報はＳＷＳについても見られる。
【図２０】図２０は、アルゴリズムフローチャートを示す。アルゴリズムは、材料と方法において記載される変数を使用して、ＳＷＳ、ＩＳ、ＲＥＭおよびＷを連続的に識別する。データは、その後、時間に関して平滑化された（smoothed）。ＲＥＭ／Ｗの分離は、ＲＥＭ分布に対するP値を計算することによって再び測定された。後者が一定値を超えると、ＲＥＭは退けられ、Ｗに置き換えられた。ＲＥＭが承認されると、それは、Ｗ、ＲＥＭおよびＷに分けられる。用心のため、夜まず最初に起こるＲＥＭ様事象は、Ｗとしてラベル付けされ得る。ＲＥＭとＷが異なるクラスターを形成する傾向にあると、性能の増加は、最低限であった。これは、使用され得る１つのアルゴリズムである。図２０において使用されるフィルタは以下のとおりである。sws_フィルタ＝平均（2NS（≦3Hz））；w_フィルタ＝平均（2NS（9-12Hz））；nrem_フィルタ＝平均（2NS（60-100Hz））＋平均（2NS（3-4Hz））−[平均（2NS（12-14Hz））＋平均（2NS（25-60Hz））＋平均（2NS（15-25Hz））]；AA＝平均（2NS（12-14Hz））；BB＝平均（2NS（15-25Hz））；CC＝平均（WS（≦3Hz））；DD＝平均（2NS（9-12HZ）；WSおよび2NSは、それぞれ、生のスペクトログラムと二重に正規化されたスペクトログラムに相当する。一時的なフラグメンテーションは、時間と周波数にわたって正規化されたスペクトルの一時的な勾配の絶対値の平均のｚスコアに相当し、他に記されなければ、1-100Hzの範囲で計算された。
【図２１】図２１は、自動によるスコア付けと手動によるスコア付けの間のいくつかの不一致を示す。全体の一致率は、76.97%であるが、ヒトによってＩＳとしてスコア付けされたエポック（a、c、シアン）の半分は、アルゴリズムによってＲＥＭであることが分かった（b、d、赤）。、PFS（a−b）と一時的なフラグメンテーションの空間（c−d）の両方において、これらのエポック、特に、睡眠の約2.5時間後に起こる第二のセットのエポックは、ＩＳよりもＲＥＭのエポックにより近い特質を有していた。前述のヒトのスコアラーおよび第二のスコアラーによるこれらのエポックの再試験により、ＲＥＭの痕跡が見出だされた。手動によるスコアは変更されなかった。
【図２２】図２２は、好ましい周波数の空間と一時的なフラグメンテーションを示す。これは、図２１で示されたのと同様の配列を有する。図１８についての自動によるスコア付けと手動によるスコア付けとの間の全体の一致率は、83.8%である。
【図２３】図２３は、繰り返された正規化によって正規化された空間内のスペクトルを示し、そのスペクトログラムは、時間と周波数において複数回正規化された。ＲＥＭ睡眠は、手動によってスコア付けされた。安定した成分と不安定な成分は、K平均クラスタリングアルゴリズムで分けられた。安定した成分（赤）と不安定な成分（緑）に関するスペクトルの平均は、複数の記録にわたって時間と周波数に関して複数回正規化することによって空間に示される（a−b VA、c−d、MPI）。ＲＥＭ睡眠の安定な部分と対照的に、ＲＥＭ睡眠の不安定な部分に関する低周波数で、相対出力が上昇することに注意されたい。60Hzでの下降は、VAデータが60Hzノッチフィルタを使用した結果であることを最もよく示す。
【図２４】図２４は、被験者別に集められたデータを示す。各列は、異なる被験体に相当する。一時的なフラグメンテーションは、時間に対してプロットされる。色は、睡眠状態と覚醒状態に相当する（赤＝ＲＥＭ、白＝ＳＷＳ、シアン＝中間、黄色＝覚醒（awake））。行は、以下のことを示す：第１行は、生データからのアーチファクトの除去とＲＥＭのランドマークを示す；第２行は、全体のファイルに関する分析に相当する；第３行は、ＲＥＭについての眼球運動アーチファクトのみに関する分析に相当する；および第４行は、ＲＥＭについてのランドマークと（眼球を除く）アーチファクトのみに関する分析に相当する。
【図２５】図２５は、図２４からのデータに関するプロットを示すが、ＲＥＭデータのみが図示される。双峰性の一時的なフラグメンテーションは、アーチファクトが除かれているにもかかわらず、1列目で、見ることができる。
【図２６】図２６は、データの点のみが表示された、図２５からのＲＥＭデータを示す。
【図２７】図２７は、図２５からの初めの２行を示す。
【図２８】図２８は、表S5である。この表は、ＲＥＭ睡眠の一時的なフラグメント部分に関する統計値を示す。ＲＥＭの割合、エピソードの数、それらの平均の持続時間および分離が、両方のデータセットからの各記録において示される。
【図２９】図２９は、表S6である。この表は、ＲＥＭ睡眠のフラグメント部分と非フラグメント部分が、相動性または持続性のＲＥＭに相当しないことを示す。VAデータのみにおいて、ＲＥＭは、眼球運動を伴わないエポック（相動性ＲＥＭ）と、０−２５％、２５−５０％、５０−７５％、７５−１００％の眼球運動を伴うエポック（持続性ＲＥＭ）とに細区分された。各被験体に関して、上記に挙げられた下位状態の１つがＲＥＭの不安定な部分で起こった時間の百分率が、報告される。相動性ＲＥＭと持続性ＲＥＭの両方は、ＲＥＭの不安定な部分で起こる。
【図３０】図３０は、表S7である。この表は、ＲＥＭを第1段階とＷから区別する独自の一時的なフラグメンテーションパターンをＲＥＭが有していることを示す。表S2およびS3におけるように30秒分解能でのKS分析が行われる。手動によるスコア付けによって定義されているように、ゼロ仮説は、第I段階に対するＲＥＭ（左列）に関して２６の記録のうち２３において棄却され、Ｗに対するＲＥＭ（右列）に関して２６の記録のうち２４において棄却された。
【図３１】図３１は、表S9であり、ＲＥＭ成分に対する合致マトリックスである。各被験体について、２つのマトリックスが存在する。左側と右側のマトリックスは、それぞれ、列方向と行方向に読まれるべきである。左のマトリックスにおける各ボックスは、自動によるアルゴリズムによって定義されるＲＥＭのフラグメント成分（ＲＥＭ UP）またはＲＥＭの安定した成分（ＲＥＭ DOWN）のいずれかとして上に列挙された段階のエポックが、ヒトのスコアラーによって定義される左側の段階としてラベル付けされた時間の百分率に相当する。Mは、動きとしてラベル付けされるエポックに相当する。右のマトリックスにおける各ボックスは、手動によって識別されたＲＥＭを自動によって分離することによって定義される左側のエポックが、アルゴリズムによって定義される上のエポックとして記載されている時間の百分率に相当する。ヒトのスコアラーによって識別されようと、またはアルゴリズムによって識別されようと、ＲＥＭ UP／DOWNの区別は、常にＲＥＭデータに関してK平均アルゴリズムによって行われる。平均の百分率の合致は、それぞれ、VAの被験体、MPIの被験体およびその両方のデータセットについても計算された。これらのマトリックスは、好ましい周波数マップの精査が、アルゴリズムか（MPI 7bおよび11a）またはヒトのスコアラー（MPI 8a）のいずれかの一部で疑わしいパフォーマンスを示した3つのケースを除外した。手動によってラベル付けされたＲＥＭ成分のほとんどは、同じ自動的にラベル付けされたＲＥＭ成分に分類された（右のマトリックス）。アルゴリズムによって決定されたＲＥＭの不安定な部分は、ＲＥＭとしてスコア付けされない場合、ヒトによって、第II段階と最も混同されやすかった（左のマトリックス）。
【図３２】図３２は、表S10である。この表はＲＥＭ外れ値を示す。４人のVA被験体において、１秒の手動によってスコア付けされた第II段階は、アルゴリズムによってＲＥＭとしてスコア付けされた紡錘波またはK複合波のほとんどが不安定な部分で起こったことを示した。同じことは、紡錘波またはK複合波を伴わない基準の第II段階について、被験体１０を除いた、4人の被験体のうち3人についてあてはまる（左列）。
【図３３】図３３は、表S12、最近傍の分析である。アーチファクトがないエポックは、アーチファクトへの近接がＲＥＭのフラグメント部分の原因となり得るかを確立するために同定された。%XYは、X（0＝いずれの近傍においてもアーチファクトはなし、1＝1つの近傍は、アーチファクトであり、2＝両方の近傍はアーチファクトである）からなるYの近傍（TOPまたはDOWN）の百分率を意味する。以前の表におけるように、各列は、異なるスコアラーに相当する。被験体９、１８、および２０に関する結果で観察された類似と相違は、以前の説明文において説明されている。被験体９および１９は、それぞれ、近傍アーチファクトを全く有さない自動によって同定されたＲＥＭのフラグメント部分において18／34および45／85エポックを有しており、どちらの場合においても同じ百分率となった。
【図３４】図３４は、4組の双子に関して行われた研究の結果を示す。１−４の各行は、4組の双子に相当する（1組は二卵生であり、２−４組は一卵性である）。ＲＥＭのみが示される（時間にわたる一時的なフラグメンテーション）。双子は、類似した一時的フラグメンテーションパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の図および記載は、本発明の明確な理解のために関連性のある要素を説明するために単純化されており、一方、明瞭さの目的のために周知の他の要素は省いていることを理解されたい。詳細な記載は、本明細書において、添付の図面に関連して以下に提供される。
【００２２】
本出願において、用語「被験体」は、動物とヒトの両方をさす。
【００２３】
「安定したＲＥＭ」という用語は、ＲＥＭの双峰性の分布におけるパターンの底部分を目に見えるように示す。「不安定なＲＥＭ」という用語は、ＲＥＭの双峰性分布におけるパターンの上部部分を目に見えるように示している。
【００２４】
本明細書に記載の方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１８１２０号で詳細に開示され、開示内容は、参照することによって本明細書に完全に組み込まれる。
【００２５】
本発明は、動物と人間の双方のＥＥＧデータを獲得および分類するためのシステムと方法を提供する。獲得されたＥＥＧ信号は、低出力の周波数信号であり、１／ｆ分布に従い、これによって、信号内の出力は周波数に逆相関、例えば、反比例する。
【００２６】
ＥＧＧ信号は、エポックと呼ばれる連続的な増分時間で調べられるのが一般的である。例えば、ＥＥＧ信号が睡眠を分析するために用いられる際、睡眠は分析用に使用するための１以上のエポックに分けられる。エポックは、スキャンウィンドウを用いて、様々な部分に分けられ、このとき、スキャンウィンドウは、時系列増分の様々な部分を定義する。スキャンウィンドウは、スライドウィンドウを介して移動することができ、スライドウィンドウの一部は、オーバーラップする時系列順序を有する。あるいは、エポックは、例えば全時系列に及んでもよい。
【００２７】
本出願によれば、被験体の睡眠状態の様々な形態がモニタされる。睡眠状態は、挙動特性、物理的特性、信号特性を代表する、任意の識別できる睡眠または覚醒状態として記載される。この出願において言及される睡眠状態とは、徐波睡眠すなわちＳＷＳ、急速眼球運動睡眠すなわちＲＥＭ、中間状態またはＩＳ状態とも呼ばれる中間睡眠状態、および、覚醒状態を含む。覚醒状態は、事実上、睡眠状態の一部であり、覚醒状態は、記銘力（attentiveness）レベルまたは意識清明（alertness）レベルまでの覚醒度によって特徴づけられることができる。中間睡眠は、中間−１睡眠と中間−２睡眠としても特徴付けられることができる。アーチファクトもＥＥＧの獲得中に得られることがある。アーチファクトはＥＥＧを誤って伝えるデータである。例えば、ＥＥＧを記録されるユーザ内の動きがアーチファクトであることもある。例としてのアーチファクトには、筋収縮などが挙げられる。
【００２８】
ここで図１を参照すると、図１は、被験体の睡眠状態の情報を決定するための代表的なシステム（１００）のフローチャートである。ＥＥＧデータ（１０２）を被験体から受信する。
【００２９】
代表的なソースデータ
【００３０】
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、様々なソースデータを分析することができ、該データは、脳波記録（ＥＥＧ）データ、心電図記録法データ（ＥＫＧ）、電気眼球図記録法データ（ＥＯＧ）、皮質脳波記録（ＥＣｏＧ）データ、頭蓋内データ、心電図検査データ（ＥＭＧ）、局所電場電位（ＬＦＰ）データ、脳磁図データ（ＭＥＧ）、スパイク列データ、音波と圧力波を含む波データ、および、データの周波数スペクトルにわたって、様々な周波数（例えば、１／ｆ分布）に関する出力のダイナミックレンジに違いが出ることを示す任意のデータを含む。ソースデータは、ソースデータに低出力周波数で保存されたエンコードデータを含み得る。
【００３１】
本発明の１つの実施形態では、被験体からいったん受信したデータ（１０２）は、分析のためにソフトウェアプログラム（１０４）に送信される。
【００３２】
少なくとも１つの低出力周波数帯域を有するソースデータからの低出力周波数の情報を決定するための代表的なシステム
【００３３】
少なくとも１つの低出力周波数帯域を有するソースデータ（１０２）が獲得され、ソフトウェア（１０４）に入力されることで、低出力周波数の情報を決定する。
【００３４】
ソースデータを調整するための代表的な方法
【００３５】
少なくとも１つの低出力周波数帯域を有するソースデータ（１０２）を受信する。例えば、被験体についての脳波記録法のソースデータを受信することができる。ソースデータを、単一チャンネルまたは複数のチャンネルを介して受信することができる。
【００３６】
本発明の好適な実施形態において、ＥＥＧの単一チャンネルは、睡眠状態と覚醒状態とを分離するのに十分であった。
【００３７】
ソースデータは、第２の高出力周波数帯域と比較して、ソースデータの周波数スペクトルの少なくとも１つの低出力周波数帯域内で、出力に関するダイナミックレンジを広げるために調整される。正規化および周波数重み付けを含む、本明細書に記載の多くの調整技術を用いることができる。
【００３８】
実施形態において、脳波記録法のソースデータは、高出力の低周波数帯域データと比較して低出力高周波数域のデータを増やすために、さらに一般的には、様々な信号部分の出力を正規化するために、正規化される。
【００３９】
ソースデータを調整した後、様々な他の処理を行うことができる。例えば、調整されたソースデータの視覚化を提示することができる。さらに、低出力周波数の情報を、調整されたソースデータから抽出することができる。例えば、低出力周波数の情報を、調整された脳波記録法のソースデータから抽出することができる。高出力周波数の情報もまた、調整されたソースデータから抽出することができる。
【００４０】
この例、および、他の例のいずれかに記載の方法は、１以上のコンピュータが読み取ることができる媒体でコンピュータが実行可能な命令を介して行われる、コンピュータで実施可能な方法であり得る。示された動作のいずれも、信号処理システム、または、任意の他の信号データ分析システム内に組み込まれたソフトウェアによって実行することができる。
【００４１】
図１を参照すると、被験体に関する脳波記録法データ（１０２）が獲得され、ソフトウェア（１０４）に入力されることで、被験体（１０６）に関する睡眠状態の情報を決定する。ソフトウェアは、本明細書に記載の技術といった任意の技術の組み合わせを用いて、被験体に関する睡眠状態の情報を決定することができる。
【００４２】
ここで図２を参照すると、図２は、被験体に関する睡眠状態の情報を決定するための代表的なシステム（２００）のブロック図であり、このとき、スペクトログラム（２０２）を計算するためにデータを正規化することができる。別の実施形態は、さらなるダイナミックレンジの増大のために複数の正規化を使用する。正規化は、時間にわたって周波数を、または、周波数にわたって時間を、正規化することによって達成可能である。
【００４３】
経時的な周波数のスペクトルにわたって出力の違いを考慮するためにソースデータを調整するための代表的な方法
【００４４】
例えば、少なくとも１つの低出力周波数帯域を有する脳波記録法のデータを受信することができる。データ中のアーチファクトをソースデータから除去することができる。例えば、アーチファクトデータを、ソースデータから手動によって除去することができ、または、フィルタリング（例えば、ＤＣフィルタリング）あるいはデータ平滑化技術を介して、アーチファクトデータをソースデータから自動的にフィルタにかけることができる。ソースデータを成分分析 （２０４）で前処理することもできる。ソースデータを１以上のエポックに分け、ここで各エポックはひと続きのデータからのデータの一部である。例えば、ソースデータを、様々な分離技術を介して複数の時間セグメントに分けることができる。スキャンウィンドウとスライドウィンドウを用いて、ソースデータを時系列に増分したもの（ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）に分離することができる。時間にわたる１以上のエポックの出力の違いについて、１以上のエポックを正規化する。例えば、１種類以上の周波数における各エポックの出力を時間にわたって正規化することで、情報を抽出するための適切な周波数ウィンドウを決定する。そのような正規化は、１種類以上の周波数（例えば、デルタ波、ガンマ波など）における出力の、低出力で統計的に有意なシフトを明らかにすることができる。任意の周波数帯域を、分析するために明らかにして利用することができる。適切な周波数ウィンドウを確立した後に、１以上のエポックの夫々について情報を計算することができる。そのような情報は、低周波数出力（例えば、デルタ波の出力）、高周波数出力（例えば、ガンマ波の出力）、標準偏差、最大振幅（例えば、ピークの絶対値の最大値）などを含み得る。ガンマ波の出力／デルタ波の出力、デルタ波の時間導関数、ガンマ波の出力／デルタ波の出力の時間導関数などの情報を作成する１以上のエポックの夫々について計算された情報について、さらなる計算を行うことができる。前述の連続的なエポックにわたって時間導関数を計算することができる。情報を計算後、その後、１以上のエポックにわたってその情報を正規化することができる。ｚスコアと他の類似する技術を含む様々なデータ正規化（２０２）技術を実施することができる。
【００４５】
経時的な周波数のスペクトルにわたって出力の違いを考慮するためのソースデータの調整の結果は、データの１以上のエポックとして提示されることができる。例えば、周波数重み付けされたエポックは、調整されたソースデータとして提示されることができる。
【００４６】
被験体の睡眠状態の情報を決定するための代表的なシステム
【００４７】
被験体に関する脳波記録法のデータが獲得され、分割装置（ｓｅｇｍｅｎｔｅｒ）に入力されることで、データを１以上のエポックに分ける。実際には、エポック同士は、類似の（例えば、同じ）長さである。エポックの長さを、設定可能なパラメータを介して調整することができる。１以上のエポックを次々に正規化装置（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｒ）（２０２）に入力することで、１以上のエポック内の周波数データを時間にわたって正規化し、それによって、脳波記録法のデータの１以上のエポックを周波数重み付けする。１以上の周波数重み付けされたエポックを、その後、分類器（ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）に入力することで、データを睡眠状態に分類し、それによって、被験体（２０８）に関する睡眠状態の情報を生成する。被験体に関する睡眠状態の情報を決定するための方法を、以下に詳細に示す。
【００４８】
被験体の睡眠状態の情報を決定するための別の代表的な方法
【００４９】
被験体に関する脳波記録法（ＥＥＧ）のデータを受信する。例えば、周波数スペクトル内の少なくとも１つの低出力の第１の周波数帯域中で出力に関してその周波数スペクトル内の第２の周波数帯域よりも低ダイナミックレンジを示す脳波記録法データを受信することができる。
【００５０】
被験体に関する脳波記録法のデータを、１以上のエポックに分ける。例えば、様々な分離技術を介して、ＥＥＧデータを１以上のエポックに分けることができる。スキャンウィンドウとスライドウィンドウを用いることで、ＥＥＧデータを１以上のエポックに分離することができる。データを分ける前後、またはその間に、直流フィルタリング（ｔｉｉｔｅｒｍｇ）によってソースデータをフィルタ処理することもできる。成分分析（２０４）（例えば、主成分分析または独立成分分析）を用いてソースデータを事前に処理することもできる。一晩のＥＥＧデータにおいて、高い周波数（例えば、ガンマ波）は、一晩のＥＥＧデータ中の低い周波数（例えば、デルタ波、シータ波など）よりも低い出力を示す。１以上のエポックの周波数出力は、時間にわたって重み付けされる。例えば、１種類以上の周波数における各エポックの出力を、時間にわたって正規化する（２０２）ことで、情報を抽出するための適切な周波数ウィンドウを決定する。このような正規化は、１種類以上の周波数（例えば、デルタ波、ガンマ波など）における出力の、低出力の統計上有意なシフトを明らかにすることができる。さらに、各エポックを、経時的な最も高い相対出力を備えた周波数によって表すことで、情報を抽出するための適切な周波数ウィンドウを決定することができる。さらに、成分分析（例えば、主成分分析（ＰＣＡ）または独立成分分析（ＩＣＡ））（２０４）を正規化（２０２）の後に用いることで、情報を抽出するための適切な周波数ウィンドウをさらに決定することができる。分析のために任意の周波数帯域を明らかにして利用することができる。
【００５１】
適切な周波数ウィンドウを確立した後に（周波数を重み付けした後に）、１以上のエポックの各々について情報を計算することができる。そのような情報は、低周波数出力（例えば、デルタ波出力）、高周波数出力（例えば、ガンマ波出力）、標準偏差、最大振幅（例えば、ピークの絶対値の最大値）などを含み得る。ガンマ波出力／デルタ波出力、デルタ波の時間導関数、ガンマ波出力／デルタ波出力の時間導関数などの情報を作成する１以上のエポックの夫々について、計算された情報に基づいて、さらなる計算を行うことができる。前述の連続的なエポックにわたって時間導関数を計算することができる。情報を計算後、１以上のエポックにわたってその情報を正規化することができる。ｚスコアなどを含む様々なデータ正規化技術を実施することができる。高周波数データはここでより明確に見えるようになる。
【００５２】
被験体における睡眠状態（２０８）を、１以上の周波数重み付けしたエポックに基づいて分類する。例えば、１以上の周波数重み付けしたエポックを、ｋ−平均クラスタリングを含む任意の様々なクラスタリング技術によって、クラスター化することができる（２０６）。クラスタリングは、エポックから計算された情報（例えば、デルタ波出力、ガンマ波出力、標準偏差、最大振幅（ガンマ波／デルタ波）、デルタ波の時間導関数、（ガンマ波出力／デルタ波出力など）の時間導関数）について行うことができる。成分分析（例えば、ＰＣＡまたはＩＣＡ）を用いて、クラスタリングにおけるパラメータ空間（例えば、用いられる情報のタイプ）を決定することができる。 
【００５３】
クラスタリング（２０６）の後に、睡眠状態指定をエポックに割り当てることができる。睡眠状態指定を割り当てられたエポックを、その後、エポックによって表される期間にわたる被験体の睡眠状態を表すものとして提示することができる。分類は、手動によって判定された睡眠状態（例えば、手動によって判定された「覚醒」対「眠っている」睡眠状態）を組み込むこともできる。さらに、アーチファクト情報（例えば、動きデータ、質の悪い信号データなど）を分類に利用することができる。
【００５４】
代表的な睡眠状態の分類技術
【００５５】
エポックを、それらが表す睡眠状態によって分類することができる。高周波数情報、低周波数情報、または、高周波数および低周波数情報の両方に基づいて、正規化された変数（例えば、エポックに関して計算された情報）によって、エポックを分類することができる。例えば、ＲＥＭ睡眠状態のエポックは、高周波数でＳＷＳよりも高い相対的な出力を有し、低周波数でＳＷＳよりも低い相対的な出力を有することができる。同様に、ＳＷＳ睡眠状態のエポックは、高周波数でＲＥＭよりも低い相対的な出力を有し、低周波数でＲＥＭよりも高い相対的な出力を有することができる。さらに、当初ＮＲＥＭおよびＮＳＷＳの両方の睡眠と分類されたエポック（例えば、高周波数と低周波数の両方で相対的に低い出力を有するエポック）を、中間睡眠として分類することができ、当初ＲＥＭおよびＳＷＳの両方の睡眠と分類されたエポック（例えば、高周波数と低周波数の両方で相対的に高い出力を有するエポック）を、異常値として分類することができる。さらに、当初ＮＲＥＭおよびＮＳＷＳの両方の睡眠と分類されたエポックを、中間段階Ｉ睡眠として分類することができ、当初ＲＥＭおよびＳＷＳの両方の睡眠と分類されたエポックを、中間段階ＩＩ睡眠として分類することができる。加えて、紡錘波、ｋ複合波、および、他の部分を探すために、睡眠状態を分類において分割することができる。分類の詳細のレベルの増加に従って、当初１つの睡眠状態と分類されたエポックの任意の群を、複数の下位分類睡眠状態に分割することができる。例えば、ＳＷＳと分類されたエポックの群を、ＳＷＳの２つの別のタイプとして再分類することができる。
【００５６】
アーチファクトデータ（例えば、動きデータ、質の悪い信号データなど）を睡眠状態の分類に使用することもできる。例えば、アーチファクトを用いて、当初ある睡眠状態指定を割り当てられたエポックが、隣接したアーチファクトデータに従って新しい睡眠状態指定を再度割り当てられるべきか否かを分析することができる。例えば、前述の動きアーチファクトを有するＲＥＭという睡眠状態指定を割り当てられたエポック、または、覚醒のエポックに、覚醒という睡眠状態の指定を再度割り当てることができる。さらに、例えば、ＳＷＳエポックがその後に続くアーチファクトのエポックに、ＳＷＳという睡眠状態指定を再度割り当てることができる。なぜなら、そのエポックは、覚醒状態の間でより一般的な大きな動きアーチファクトよりもむしろ大きなＳＷＳ睡眠エポックを表す可能性が高いためである。そのような方法では、例えば、アーチファクトデータをデータ平滑化技術で利用することができる。
【００５７】
代表的な平滑化技術
【００５８】
睡眠状態を割り当てる間に、任意の様々なデータ平滑化技術を利用することができる。例えば、数字（例えば、０と１）を用いて、割り当てられた睡眠状態を表すことができる。隣接したエポックの睡眠状態指定の数字を、その後、ならすことで、エポックの１つに、睡眠状態指定が不正確に割り当てられていないかどうかを判定することができる。例えば、ＳＷＳ−ＮＳＷＳ−ＳＷＳ（および、ＲＥＭ−ＮＲＥＭ−ＲＥＭ）からの突然の飛躍は、睡眠データではまれである。したがって、エポックの群が睡眠状態中の突然の飛躍を表す睡眠状態指定に割り当てられる場合、割り当ての正確さを改善するために平滑化技術を適用することができる。
【００５９】
ここで図３を参照すると、図３は、被験体の睡眠状態を判定するための代表的なシステム（３００）のブロック図である。被験体（３０２）からデータを自動でまたは手動でのいずれかで受信する。好ましい周波数分析、一時的なフラグメンテーションまたはスペクトルフラグメンテーション（３０４）を該データに基づいて行うことで、少なくとも１つの睡眠パラメータを決定することができる。この情報をさらに分類することで、睡眠状態（３０６）を判定することができる。
【００６０】
先の実施形態は、例えば、Ｚスコアを用いる正規化が、脳波信号からのより多くの情報をどのようにして分析することができるのかを示してきた。先に行われた分析は、周波数にわたって出力情報を正規化した。その正規化は、好ましくは、Ｚスコアを用いたが、任意の他の種類のデータの正規化を用いることができる。用いられる正規化は、Ｚスコアのように、好ましくはユニットレスである。当該技術分野で周知のように、Ｚスコアを用いて、分布の包絡線の形状を変えることなく分布を正規化することができる。Ｚスコアは標準偏差のユニットに基本的には変えられる。各々のＺスコアの正規化されたユニットは、信号の平均に対して、信号内の出力量を反映する。各スコアから平均を引くことによって、該スコアを平均偏差形態に変換する。該スコアをその後、標準偏差に対して正規化する。Ｚスコアの正規化されたユニットはすべて、１に等しい標準偏差を有する。
【００６１】
Ｚスコアを用いる正規化が先に記載されているが、当然のことながら、Ｔスコアやそれ以外のものを含む他の正規化を行うこともできる。複数の正規化を採用してもよい。時間にわたって周波数を、周波数にわたって時間を、正規化することによって、正規化を行うことができる。
【００６２】
上記の実施形態は、特定の帯域の周波数ごとに出力を正規化することについて記載している。その帯域は、０から１００ｈｚまで、または、１２８ｈｚまで、または、５００ｈｚまでであってよい。その周波数帯域は、サンプリングレートのみによって制限される。３０ＫＨｚの代表的なサンプリングレートで、最大で１５ＫＨｚまでの分析を行うことができる。
【００６３】
本実施形態によると、各周波数について時間にわたって出力を正規化するさらなる正規化を行う。これによって、正規化されたスペクトログラムを生成するために使用される周波数と時間にわたって正規化された情報がもたらされる。この実施形態は、脳波データからさらなる情報を得ることができ、該実施形態には、分析されたデータから、様々な睡眠時間を自動的に検知することが記載されている。検知可能な睡眠時間には、限定されないが、短波睡眠（ＳＷＳ）、急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ）、中間睡眠（ＩＩＳ）、および、覚醒状態が挙げられる。重要な特徴によれば、（人間の頭蓋骨の単一位置から獲得される）単一チャンネルの脳波活動を分析のために用いる。上記のように、得られたデータは、ヒトまたは他の被験体からの１つのチャンネルのＥＥＧ情報であり得る。得られたＥＥＧデータを、例えば、２５６Ｈｚのサンプリングレートを用いて集めることができ、または、より早いレートでサンプリングすることができる。データは、エポック、例えば、３０秒のエポックに分けられ、周波数によって特徴づけられる。
【００６４】
第１の周波数の正規化が行われる。各周波数ビンについてのＺスコア技術を用いて、出力情報を正規化する。実施形態において、ビンは、１から１００Ｈｚに及び、ヘルツごとに３０ビンである。正規化は時間にわたって行われる。これが正規化されたスペクトログラムすなわちＮＳを形成し、該スペクトログラムすなわちＮＳにおいて、信号からの各周波数帯域はほとんど同じウェイトを有する。実施形態において、各３０秒のエポックが「好ましい周波数」によって表され、この「好ましい周波数」は、そのエポック内でもっとも大きなＺスコアを有する周波数である。
【００６５】
これは「好ましい周波数空間」と呼ばれる特別な空間を形成する。このようなパターンがどのように形成されるかの分析と、該パターンの特徴の分析とを行うことができる。異なる睡眠状態は、故に、判別関数によって定義可能であり、ここで、判別関数は、特定の領域の特定の活動と、他の領域内の非活動とを探す。該関数は、該領域における周波数のどちらが活動していて、どちらが活動していないかということによって、睡眠状態を評価する。
【００６６】
しかしながら、さらに一般的には、補償データについて、ダイナミックスペクトルスコアリングの任意の形態を実行することができる。判別関数は特定値を必要とするか、または、単に、複数の周波数帯域のそれぞれに、特定の量の活動が存在することまたは存在しないことが必要である。判別関数は、周波数応答の包絡線に単に適合することもある。判別関数は、スペクトルフラグメンテーションおよび一時的なフラグメンテーションを調べることもある。
【００６７】
第２の正規化は周波数にわたって実行される。第２の正規化は、二重に正規化されたスペクトログラムを生成する。このことは新しい周波数空間をもたらし、該周波数空間において、帯域はさらにより明白なものとなる。二重に正規化したスペクトログラムの値を用いて、該空間内の値を最大限区別するフィルタを形成する。
【００６８】
クラスタリング技術は、二重に正規化された周波数について行われる。例えば、クラスタリング技術は、先の実施形態に記載のＫ平均技術であってもよい。各々のクラスターが睡眠状態を表すことができる。
【００６９】
クラスターは、実際には多次元クラスターであり、該クラスターは、それ自体が、追加情報を見つけるためにグラフに描かれる。次元の数はクラスター変数の数に依存する。このことは、二重に正規化したスペクトログラムによって、どのようにしてより多くの測定特徴が可能となるのかを示している。
【００７０】
スペクトルフラグメンテーションを示す、周波数にわたって正規化した出力内に広がった平均を測定することも可能である。異なる状態も判別関数の一部として使用されることもあるので、代替的に、フラグメンテーション値が一時的なフラグメンテーションに基づくこともある。
【００７１】
ＮＲＥＭ睡眠とＷで発生した動きアーチファクトは一回正規化したスペクトルでのフラグメンテーション値の異常な上昇につながるため、このような２つの関数は、全ての周波数における利得の均一の増加に依存して、二重に正規化したスペクトログラムで評価される。
【００７２】
このようなフラグメンテーション値を判別関数の一部として使用することもある。重要なことは、上記のように、この判別関数が、手動による技術を含むいかなる先の分析技術からも一般的には明らかではないということである。
【００７３】
この計算は、区分けを特徴とするか、または、オーバーラッピングウインドウあるいはスライドウィンドウを用いることで、一時的な登録者数を増やす。このことにより、以前は不可能だった多くの技術が可能となる。オンザフライを特徴とすることによって、これは、脳波の特徴（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）のみを使用して、睡眠状態と覚醒状態との間の、ダイナミックスペクトルスコアリングを用いた識別を可能にする。
【００７４】
上記のデータ分析のための代表的な方法を、ヒトに関する標準的な非侵襲的ＥＥＧ方法と組み合わせた。その結果、動物において減衰したリズムを非侵襲的に抽出し、単一チャンネルのＥＥＧから脳活動を自動的に分析し、および、動物に関する睡眠パラメータを十分に分類することが可能となる。
【００７５】
（実施例）
実施例１
ラットをイソフルランで麻酔した。頭皮を優しく剃った。導電性の電気ゲルを塗布し、標準的な６ｍｍの金めっきした電極をコロジオンで固定した。その結果として生じるデータを、ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２２２２０１号に記載のソフトウェアと技術を用いることによって、上記の高度な計算手法を用いて分析した。
【００７６】
ラットの脳からの電位信号を電極で採取し、分析のためにコンピュータに送る。信号を、信号のおよそ３秒のエポックに分解する。各エポックの周波数スペクトルを計算することで、全記録スペクトルを生成する。その結果として生じるスペクトルが、その後、周波数にわたって正規化され、これによって、以前は同定できなかった周波数の検知が可能となる。
【００７７】
各エポック時間に基準値に対してもっとも高いシフトを有する周波数のみをマップする。その結果として生じるマップは、基準値と比較して、この空間内の異なる特徴を示すものである。図２について再度参照すると、このような特徴を用いることで、段階を分けるためのパラメータ空間を生成するために、複数回正規化された（時間と周波数とにわたる正規化）スペクトログラム（２０２）で用いられる変数を作る。クラスター（２０６）を作るために、複数回正規化されたスペクトログラムで、成分分析（２０４）を用いることもできる。
【００７８】
データ群を識別するための代表的な計算手法
【００７９】
データを特徴的なクラスに分化するための計算信号処理に用いられる広範なクラスタリング方法と分類方法がある。本明細書に記載のように、使用されるクラスタリング方法はｋ−平均クラスタリングであるが、データ群を識別するための任意の計算信号処理方法を使用することができる。同様に、成分分析などの分類方法（例えば、主成分分析と独立成分分析）を上記のように用いる。
【００８０】
計算方法の要旨を以下に提供する。
【００８１】
クラスタリング（または、クラスター分析）は、教師なし学習（ｕｎｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）であり、クラスは事前に分かっておらず、その目標はデータからこれらのクラスを発見することである。例えば、遺伝子発現プロファイルを使用する新しい腫瘍クラスの同定が教師なし学習である。
【００８２】
分類（または、クラス予測）は教師あり学習（ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）方法であり、このとき、クラスはあらかじめ決められており、その目標は、一連のラベル付けされた対象からの分類の原理を理解することと、未来のラベル付けされていない観測値のための予測因子を構築することである。例えば、悪性腫瘍の既知のクラスへの分類は、教師あり学習の形態である。
【００８３】
クラスタリングはいくつかの特徴的な工程を含む：
対象間の適切な距離を除去する工程
クラスタリングアルゴリズム適用を選択する工程
【００８４】
クラスタリング手法は、一般的に、２つの分類：階層化方法と分割方法に分類される。階層化方法は、分枝的（ｄｉｖｉｓｉｖｅ）（トップダウン）または凝集的（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｖｅ）（ボトムアップ）のいずれかであってよい。階層クラスタリング方法は、系図または樹状図を作る。階層クラスタリング方法は、全ての対象が１つのクラスター内にある最小のものから、各観測値がそれに固有のクラスター内にある最大のものまでの、クラスターの階層を提供する。
【００８５】
分割方法は、通常はクラスターの数の特定化を必要とする。その後、対象をクラスターに分けるための機序を決定しなければならない。このような方法は、あらかじめ指定された数ｋの互いに排反してかつ網羅する群にデータを分割する。この方法は、ある基準が満たされるまで（例えば、クラスター内二乗和の最小化）、観測値を繰り返しクラスターに再度割り当てる。分割方法の例は、ｋ平均クラスタリング、Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｒｏｕｎｄ ｍｅｄｏｉｄｓ（ＰＡＭ）、自己組織化マップ（ＳＯＭ）、および、モデルベースクラスタリングを含む。
【００８６】
実際に使用されるほとんどの方法は、主として効率的で正確なアルゴリズムが利用可能であることから、凝集階層方法である。しかしながら、両方のクラスタリング方法には、有利な点と不利な点がある。階層方法の利点は、少なくとも凝集クラスタリングのための高速計算を含み、不利な点は、該方法が柔軟性を欠いており、該方法で先になされた誤った決定を後で訂正できないことである。分割方法の利点は、該方法が、最適性基準を（ほぼ）満たすクラスターを提供できることであり、不利な点は、最初のｋが必要となり、該方法では計算時間が長くかかってしまうことがあり得るということである。
【００８７】
要約すると、クラスタリングは、以下を含む様々な理由のため、分類よりも難しい課題である：群の数が通常は暗に未知のものであるようなラベル付けされた観測値の学習セットはなく、クラスタリング方法で使用される関連性のある特徴と距離測度の両方をすでに選択していなくてはならない。
【００８８】
分類 
【００８９】
統計学、機械学習、および、心理測定などを含む技術を用いることができる。分類器の例としては、ロジスティク回帰、 判別分析（線形および二次）、主成分分析（ＰＣＡ）、最近傍分類器（ｋ−最近傍）、分類木と回帰木（ＣＡＲＴ）、マイクロアレイのための予測分析、ニューラルネットワークならびに多項式対数線形モデル、サポートベクターマシン、集約した分類器（バギング、ブースティング、フォレスト（ｆｏｒｅｓｔ））、および、進化アルゴリズムを含む。ロジスティク回帰は、従属（応答）変数が二値変数であり（すなわち、２種類の値しか取らず、該値は一般的には、ある結果事象の発生または非発生を表し、通常は０または１として符号化される）、独立（入力）変数は連続的、分類別、またはその両方である際に使用される線形回帰の一種である。例えば、医学的研究において、患者は生き残るかまたは死を迎え、あるいは、臨床サンプルは特定のウィルス抗体に陽性または陰性である。
【００９０】
通常の回帰とは異なり、ロジスティク回帰は、従属変数の線形結合として従属変数を直接モデル化するわけではなく、従属変数が一般的に分布していると仮定するものでもない。ロジスティク回帰は、その代わりに、説明変数の線形結合として、事象発生の確率関数をモデル化する。ロジスティク回帰に関して、この方法で説明関数に確率を関連付ける関数が、ロジスティック関数であり、該関数は、説明変数の線形結合の値に対して描かれる際に、Ｓ字状またはＳ形状を有する。
【００９１】
ロジスティク回帰は、その後、ロジスティク回帰モデルをデータに合わせること、および、その合わせた確率に基づいて様々な説明変数パターンを分類することによって、分類で用いられる。後続データの分類は、その共変量パターンと推定確率とに基づく。
【００９２】
判別分析：
要約すると、判別分析は、空間中の点としてサンプルを表し、その後、該点を分類する。線形判別分析（ＬＤＡ）は、属する点を２つのクラスにもっともよく分離する最適な平面を見つけ出す。二次判別分析（ＱＤＡ）は、その代わりに、最適な曲（二次）面を見つけ出す。両方の方法は、分類誤差のいくつかの形態を最小化しようとする。
【００９３】
フィッシャーの線形判別分析（ＦＬＤＡまたはＬＤＡ）：
【００９４】
ＬＤＡは、群間の二乗和対群内の二乗和の大きな比率を有するデータの線形結合（判別変数）を見つけ出し、その平均ベクトルが判別変数に関してｘにもっとも近いクラスによって、観測値ｘのクラスを予測する。ＬＤＡの利点は、テストケースの予測されるクラスがもっとも近い平均を有するクラスである場合に、ＬＤＡが単純かつ直観的であり、実際に優れたパフォーマンスで実行することが容易であるということである。
【００９５】
最近傍分類器：
【００９６】
最近傍方法は、ユークリッド距離または２つのデータセット間の相関関係を引いたユークリッド距離などの観測値間距離の測度に基づく。Ｋ−近傍分類器は、以下のように観測値ｘを分類することによって機能する。
【００９７】
−学習セットにおいて、ｘにもっとも近いｋ個の観測値を見つけ出す
【００９８】
−多数決によってｘのクラスを予測する、すなわち、これらのｋ近傍のうちもっとも普遍的なクラスを選択する。ｋ＝１の単純な分類器は、一般的にかなりの成功をおさめることができる。ほとんどまたはまったく関係のない非常に多くの無関係な変数またはノイズ変数は、最近傍分類器の能力を著しく低下させかねない。
【００９９】
ここで、図４を参照すると、図４は、自動によるデータまたは手動によるデータ（４００）のいずれかを利用する、被験体の睡眠状態を判定するための代表的なシステムである。自動によるデータ（４０２）は、手動で記録されたデータ（４０４）と同様に、スペクトログラム（４０６）を計算するために使用可能である。上記の方法を適用することで、データ（４０８）を分析し、その後、被験体に関する睡眠状態の情報を決定することができる。
【０１００】
実施例２は、自動によるデータまたは手動によるデータのいずれかを用いて、単一チャンネルのＥＥＧから睡眠パターンを判定するために、代表的な方法がどのようにして適用されるのかを示す。
【０１０１】
実施例２
２６夜（各８時間）の睡眠からの１つのチャンネルのＥＥＧ（Ｃ３−Ａ２導出（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ））は、２６人の健康なヒト被験体で行われた２６の異なる睡眠ポリグラフ計の記録から得られた。実験手順によって提供されるＥＥＧデータと手動によるスコア付けは、各機関の施設内倫理委員会によって承認された。
【０１０２】
ＥＥＧデータを２５６Ｈｚで集めて、６０Ｈｚのノッチフィルタ（ＵＣＳＤ）で０．３−１００Ｈｚで帯域を通過させるか、または、２５０Ｈｚで集めて、０．５３−７０Ｈｚ（ＭＰＩ）で帯域通過させた。これらの記録を１０Ｋで増幅させ、Ｒ−Ｋに応じて、３０秒エポックで手動によってスコア付けした。各々の記録について、標準的なマルチテーパー技術を用いて、３０秒エポックで２つの直交テーパー（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｔａｐｅｒ）にわたって一晩中のスペクトログラムを計算した。出力情報は、その後、時間にわたって各々の周波数ビン（１乃至１００Ｈｚ、Ｈｚごとに３０ビン）に関してｚスコアによって正規化された。この正規化されたスペクトログラム（ＮＳ）は、各々の周波数帯域を均一に重み付けした。各３０秒セグメントは、最大のｚスコアを有する周波数で表された。この好ましい周波数空間（ＰＦＳ）において、睡眠状態と覚醒状態とが、異なるパターンに広く分けられる（図２１と２２）。Ｗは常にアルファ波（７−１２Ｈｚ）における帯域によって特徴づけられ、しばしばベータ波（１５−２５Ｈｚ）の帯域によって特徴付けられた。ＩＳは、紡錘波の周波数（１２−１５Ｈｚ）で顕著な活動を示した。驚くべきことに、ＲＥＭはシータ波（４−８Ｈｚ）、および、しばしば、ベータ波（１５−２５Ｈｚ）周波数における小型帯域が特徴的である一方で、ＳＷＳはデルタ波活動が多数を占めていた。３秒のオーバーラップウィンドウと１秒のスライドウィンドウにわたって計算する際、ベータ波活動がＲＥＭで現れたことを除けば、類似の傾向がＰＦＳで見られた。その分解能で、ＲＥＭは３０秒の分解能よりももっと「覚醒状態のように」に見えた。しかしながら、その分解能で、全ての睡眠状態は、それらが手動によって同定されても自動によって同定されても、「好ましい周波数空間」内に明らかな特性を有していた。
【０１０３】
各々の時点で、周波数にわたって正規化したスペクトログラムのｚスコアにより、二重に正規化したスペクトログラムが生成される。この空間で、ＰＦＳで見える帯域が、依然として正の値を有していた一方で、黒い領域は負の値を有する傾向にあった。ＰＦＳで帯域として現れる周波数の二重に正規化されたスペクトログラムを加えること、および、ＰＦＳで現れない周波数の二重に正規化されたスペクトログラムを引くことによって、状態を最大限分離するフィルタが構築可能である。１つのフィルタはＷを最大化し（'Ｗフィルタ'）、別のフィルタはＷとＲＥＭからＮＲＥＭを分離し（'ＮＲＥＭフィルタ'）、第３のフィルタはＩＳをＳＷＳと区別する（'ＳＷＳフィルタ'）。これらの３つのフィルタの出力は、３つの広範な睡眠状態とＷが分離する傾向にある空間におよぶ。
【０１０４】
興味深いことに、段階Ｉは、いずれの空間でもクラスター化せず、ＳＷＳは（段階ＩＩＩで１つ、段階ＩＶで１つの、２つではなく）１つのクラスターのみを形成した。後者は、段階ＩＩＩ／ＩＶの特徴を放棄したＲ−Ｋの先般の改正に一致している。段階Ｉと段階ＩＩＩの手動によるスコア付けが、３０秒きざみで行われた。その分解能では、記録の大部分で、段階ＩＩまたは段階ＩＶとして手動によってラベル付けされたエポックから、段階ＩＩＩとして手動によってラベル付けされたエポックを明確にすることはできず、ＰＦＳ内のほとんどの記録において、段階Ｉとして手動によってラベル付けされたエポックを、段階ＩＩ、ＲＥＭ、または、Ｗとして手動によってラベル付けされたエポックと区別することはできない。したがって、段階Ｉと段階ＩＩＩはそれ自体が安定した睡眠状態ではなく、むしろ、移行性である。しかしながら、ＲＥＭを覚醒状態と容易に区別することができた。したがって、ヒトのＲＥＭ睡眠を、もはや「覚醒したような」または「逆説的」などと考えるべきではない。
【０１０５】
Ｋ−平均のクラスタリングアルゴリズム（図２０）を上記空間中の正規化されたデータに適用することで、睡眠状態を分類する。ＶＡとＭＰＩデータをたとえ異なるようにフィルタしても、睡眠または覚醒のクラスターの一般的な位置は、セットにわたって類似している。さらに、アルゴリズムは、ＭＰＩデータセットで最適化されたけれども、ＶＡデータの８０．６％で機能し、それは単一チャンネルのデータを用いては前例のないことで、より多くのチャンネルを用いる他のアルゴリズムの能力に類似している。（Ｆｌｅｘｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｉｆ Ｉｎｔｅｌｌ Ｍｅｄ．３３、１９９（２００５））。平均値の標準誤差はまた、ＶＡが６人の被験体、ＭＰＩが２０人の被験体を有していても、ＭＰＩセットよりもＶＡセットの方が低かった（夫々、１．７３％対１．７８％）。完全なデータセットにおけるヒトによるスコア付けとの平均一致率は、４つの段階で７７．５８％であった。この顕著な一致は、所定の夜にわたって所定の被験体に関する睡眠段階を描いた、自動および手動に由来する睡眠経過図（ｈｙｐｎｏｇｒａｍｓ）を重ねることによって、視覚化可能である。２６の記録のなかから２つで、アルゴリズムはこれらのケースにおいてデータに誤ったラベル付けを与えていたと思われる。そのデータが、残りのデータセットと比較すると異なるように見えた一方で、しかしながら、好ましい周波数マップ上の手動によるスコア付けの視覚化は、睡眠状態と覚醒状態とについて別々の特性を示した。ＶＡデータ上で、アルゴリズム性能が、同じ人によって再スコア付けされたデータ、または、より熟練のスコアラーによってスコア付けされたデータと比較された際に、アルゴリズムとの平均一致率は増加し、８２．４−８３．３％の範囲であった。
【０１０６】
さらに、時間と周波数とにおける正規化を、３０秒（図７ａ、ｃ、図Ｓ８）と１秒（図７ｂ、ｄ、図９）の両方の分解能で、一晩のスペクトログラムに適用することができる。ここで、睡眠状態と覚醒状態とは、ＲＥＭ、Ｗ、および、ＩＳが示しているブロードバンドパターン（図８、図９ｃ−ｄ）を有する１−１００Ｈｚのスペクトル全体をタイル表示させる（ｔｉｌｅ）。
【０１０７】
この空間において、時間にわたって正規化された出力中のフラグメンテーションを測定することができる（一時的なフラグメンテーション）（図１６、２１−２２）。この分析は、ＲＥＭ睡眠についての双峰分布を明らかにする。このパターンは、周波数帯域が４−４０Ｈｚ（データは図示されず）に狭められても存続した。ＲＥＭのより多くのフラグメント部分は、平均で３６．１８±１．２７秒持続する一晩あたり３７．４２±２．７０エポックの割合であるＲＥＭの（平均±ｓ．ｅ．ｍ）２６．１８±１．７％を占め、平均１２９．０８±１１．０４秒の安定したＲＥＭで区切られた（図２８）。ＲＥＭのこのような成分は、持続性および相動性のＲＥＭ（図２９）には対応せず、異なるスペクトル特性を示す（図２３）。ＲＥＭ睡眠のこの不安定な部分は、安定した部分よりも段階ＩＩと混同される可能性が高い（図３１−３２）。この場合、ＲＥＭ存在下でのいくらかの紡錘波およびＫ−複合波によって、これらのエポックは段階ＩＩとしてスコア付けされるが、より精密な一時的な分解能ではＲＥＭとしてスコア付けされたであろう（図２１）。Ｒ−Ｋ規則によると、紡錘波およびＫ−複合波は、ＲＥＭにおいて３分未満に分離できない。Ｋ−複合波と紡錘波がＲＥＭで見られる一方で、ここで提示された分析によると、これらの信号は、ＲＥＭで観察される双峰性の一時的なフラグメンテーションパターンには関与していない。なぜなら、紡錘波およびＫ−複合波を欠いていると推測される手動によってスコア付けされたＲＥＭが、依然としてこのパターンを示しているためである（図１６ａ−ｂ、２１−２２、３１右欄）。さらに、ＲＥＭは、紡錘波周波数出力を伴わないスペクトル上で双峰性分布を示した。一時的なフラグメンテーションは正規化した出力の突然の変化に敏感である。そのような変化もアーチファクトによって引き起こされることがあり、アーチファクトがもたらす変化は、低出力ＥＥＧという背景で高められる。したがって、ある種のアーチファクトは、ＲＥＭの双峰性の一時的なフラグメンテーションのすべてではなくとも、その大部分に関与している。動きアーチファクトを含むことが知られているエポックに隣接するエポックが、２５Ｈｚ以上の好ましい周波数を有する任意のエポックと同様に分析から除外されると、双峰性パターンが依然として見られたとしても、不安定なＲＥＭエポックの割合は減少した。より多くのアーチファクトが隔離されると、双峰性パターンはより一層見えなくなった。しかしながら、これらのアーチファクトがフラグメンテーション分析に含まれる際、６つの場合のうち４つで（ＲＥＭが第２のスコアラーによって視覚的に識別される場合は６つの場合のうち５つで）、アーチファクトはＲＥＭの非フラグメント部分の高い割合を占め（自動によるスコアリングに関して６つの場合のうち６つ）、手動によるスコアリングについては２つの場合（ＲＥＭの非フラグメント部分＿被験体（９）において７１．９１％、被験体（２０）において、スコアラーに依存して、５０．７３％および５２．２４％）を除くすべての場合で、および、自動によるスコアリングについては１つの場合（ＲＥＭの非フラグメント部分＿被験体（９）において７５．９％）を除く��べての場合で、アーチファクトはＲＥＭのいずれの部分でも５０％未満を占めた。最近傍分析は、それ自体がアーチファクトを含んでいないエポックで行われた（図３３）。ＲＥＭのフラグメント部分は、ほとんどすべての場合で、手動によるスコアリング（一人のスコアラーについて５／６被験体、他のスコアラーについて６／６被験体）によって、非フラグメント部分よりも、アーチファクトを含む近傍を多く有していた。ＲＥＭが自動で検知された場合、ほとんどの被験体において、フラグメントエポックと非フラグメントエポックとの双方の大部分が、近接のアーチファクトを欠いていた。観察されたパターンと、場合によっては、睡眠の新しい状態とに関与するＥＥＧの特徴を同定するために、これらのデータのさらなる分析が必要となる。それにもかかわらず、一時的なフラグメンテーションは、Ｗと段階Ｉの両方とＲＥＭを容易に区別するさらに別の変数を提供する（図３０）。
【０１０８】
代表的な睡眠統計値
【０１０９】
本明細書に記載の技術のいずれかにおいて、任意の様々な統計値が調整されたソースデータから生じ得る。例えば、睡眠統計値は、睡眠状態に分類された、調整されたソースＥＥＧデータから生じ得る。代表的な睡眠統計値は、睡眠段階密度、睡眠段階エピソードの数、睡眠段階の平均時間、サイクル時間、睡眠段階間の時間間隔、睡眠段階を区別する統計値、入眠、急速眼球運動の睡眠潜時、傾向の回帰係数、傾向の統計的有意性の測度などの情報を含み得る。
【０１１０】
代表的な睡眠データ提示装置（ｐｒｅｓｅｎｔｅｒ）
【０１１１】
本明細書の例のいずれかにおいて、睡眠状態データに基づいた電子ベースまたは紙ベースの報告が提示可能である。そのような報告は、被験体の、カスタマイズした睡眠状態の情報、睡眠状態の統計値、病的状態、睡眠に対する薬物および／または化学物質の効果などを含み得る。スクリーニング試験、行動の変化などのための勧告も提示可能である。特定の睡眠データと低周波数情報の結果がいくつかの実施例で示されているが、他の睡眠データ提示装置やデータの視覚化を用いることができる。
【０１１２】
代表的なコンピュータによる実装方法
【０１１３】
本明細書に記載のコンピュータによる実装方法のいずれかを、自動システム（例えば、計算システム）でソフトウェアによって実行されるソフトウェアで行うことができる。完全に自動の（例えば、ヒトの介在を挟まない）または半自動の操作（例えば、ヒトの介在によって支援されるコンピュータ処理）が支持可能である。ユーザの介在は、パラメータを調整したり、または、結果を考慮したりするなどの場合において、望ましいこともある。
【０１１４】
そのようなソフトウェアは、記載された動作を実行するためのコンピュータが実行可能な命令を含む、１以上のコンピュータが読み取り可能な媒体に保存可能である。そのような媒体は、有形的表現（例えば、物理的な）媒体であり得る。
【０１１５】
睡眠状態を判定するために、どのようにして情報が使用され得るのかについて先に記載されてきた。このような技術は、睡眠状態を特徴付けることや他の技術を含む他の用途のためにも使用されることもある。用途は、患者の睡眠状態に基づいて、および、そのような睡眠状態に基づいた脳の機能の変化として先に決定された変数に基づいて、患者が特定の種の薬物を摂取したかどうかを判定することを含む。
【０１１６】
ここで図５を参照すると、図５は、睡眠状態（５００）から被験体の病的状態を判定するための代表的なシステムを示すブロック図である。動物の脳波記録法のデータが得られ、睡眠状態分析装置に入力されることで、被験体の病的状態を判定する。
【０１１７】
病的状態は、睡眠状態（５０６）に基づいて動物において検知可能である。例えば、動物について睡眠状態を獲得し（５０２）、分析することで（５０４）、睡眠状態が正常な睡眠または異常な睡眠を表しているかどうかを判定することができる。異常な睡眠は、病的状態を示すことができる（５０８）。例えば、病的状態を有する動物から睡眠状態を得、一般的な属性に関して分析することで、代表的な独特の「病的状態」の睡眠状態プロファイルと、および／または、病的状態を有していることの代表例である睡眠状態統計値とを作ることができる。被験体が病的状態を有しているか、または、病的状態の任意の初期の兆候を有しているかどうかを検知するために、そのようなプロファイルまたは統計値を、ある動物に関して判定された睡眠状態と比較することができる。任意の様々な病的状態を検知および／または分析することができる。例えば、睡眠に関連する病的状態は、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、脳損傷、不眠症、下肢静止不能症候群、および、睡眠時無呼吸を含み得る。例えば、睡眠ポリグラフで、アルツハイマー病の被験体は、認知症の程度に比例して、急速眼球運動睡眠の低下を示すことがある。
【０１１８】
ナルコレプシーは、ＲＥＭへの突然の移行に関連している。ナルコレプシーを有する動物のＥＥＧには不安定なパターンが存在すると最近では報告されている。これらがＲＥＭとヒトに同様に適用されると、ナルコレプシーは同様に、ＲＥＭのフラグメンテーションパターンに顕著な違いを有することもある。
【０１１９】
多くの他の疾患が睡眠障害に関連付けられている。例えば、うつ病は短いＲＥＭ潜時およびＲＥＭ睡眠の増加に関連付けられている。パーキンソン病もＲＥＭの挙動障害に関連付けられている。アルツハイマー病の患者はすでに不安定な睡眠パターンを有している。これらの症状とその処置（うつ病に対して用いられるＭＡＯＩはＲＥＭを阻害し、アルツハイマー病に対して用いられるコリンエステラーゼ阻害剤も同様にＲＥＭに影響する）は、安定したＲＥＭと不安定なＲＥＭの新しい発現に関連付けられることもあり、該発現は、病理と処置の両方を査定するために使用可能である。
【０１２０】
好ましい周波数と、繰り返される好ましい周波数のプロットは、病理と処置のバイオマーカーを抽出するのに役に立つこともある。
【０１２１】
睡眠に影響を及ぼす代表的な薬物と化学物質
【０１２２】
本明細書に記載の技術のいずれかにおいて、薬物と化学物質の動物の睡眠に与える影響は、動物について得られたソースデータを分析することを介して判定可能である。例えば、睡眠状態は、アルコール、ニコチン、および、コカインの使用によって変更し得る。睡眠に影響を与える代表的な薬物は、ステロイド、テオフィリン、うっ血除去薬、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、フェネルジンとモクロベミド）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、（プロザック（登録商標）の名前で流通している）フルオキセチンと（ゾロフト（登録商標）の名前で流通している）Ｓｅｒｔｒａｌｉｅ）、サイロキシン、経口避妊薬、抗高血圧剤、 抗ヒスタミン剤、神経抑制薬、アンフェタミン、バルビツール酸、麻酔薬などを含む。
【０１２３】
睡眠パターンは、病的状態と薬物の効果について先に記載されたような診断として使用されることもある。以下の実施例は、睡眠パターンがどのように個人を特定するバイオマーカーとして使用され得るのかを示す。
【０１２４】
実施例３
４組の双子の睡眠データを、上記の代表的な睡眠段階分け技術を用いて分析した。
【０１２５】
１−４の各々の列は４組の双子に対応する（第１組は二卵性、第２−４組は一卵性）。ＲＥＭのみが示される（時間にわたる一時的なフラグメンテーション）。双子は類似した一時的なフラグメンテーションパターンを示す（図３４）。
【０１２６】
一般的な構造と技術と、および、より一般的な目標を実行する様々な方法に影響を与えるために使用することが可能なより詳細な実施形態とが、本明細書に記載される。
【０１２７】
本発明が関する当該技術の最先端をより完全に記載するために、この出願にわたって、様々な刊行物、特許、および／または、特許出願を参照する。これらの刊行物、特許、および／または、特許出願の開示は、全体として、および、同じ文章または以前の文章でそれらを具体的に参照する主題について、各々の刊行物、特許、および／または、特許出願が参照によって組み込まれるよう詳細かつ個々に示されるのと同じ程度に、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
先に２、３の実施形態だけが詳細に開示されてきたが、他の実施形態も可能であり、発明者たちは、これらが本明細書の範囲内に包含されることを意図している。本明細書は、他の手法で達成されるより普遍的な目標を達成するために特定の実施例について記載している。この開示は代表的なものであるよう意図されており、特許請求の範囲は当業者に予測可能な任意の修正形態または代替形態を網羅するように意図されている。例えば、他の用途も可能であり、他の形態の判別関数や特性も可能である。「好ましい周波数」に関して周波数を特徴付けることについて、先に広範囲にわたって記載してきたが、当然のことながら、情報のより厳密な特徴付けも可能である。同様に、先にＥＥＧデータから睡眠状態を判定することについてのみ言及し、さらに、睡眠状態の２、３の異なる種類についてのみ言及しているが、当然のことながら、他の適用も考慮される。
【０１２９】
代表的な実施形態において、本発明の原則を示し、記載してきたが、記載した実施例が例示的な実施形態であり、そのような原理を逸脱することなく、配置や詳細を修正することが可能であるということは当業者には明らかなはずである。実施例のいずれかによる技術は１以上の他の任意の実施例に組み込まれることが可能である。
【０１３０】
同様に、発明者たちは、「〜の平均（"ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ"）という単語を使用する特許請求の範囲のみが米国特許法第１１２条第６段落の下で解釈されるよう意図されるものであることを意図している。さらに、その限定が特許請求の範囲に明確に含まれない限り、明細書からのいかなる限定も任意の特許請求の範囲に読み込まれることを意図するものでは決してない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図２０】
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【図３４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
2015177986.tif 000034
【図３１−１】
2015177986.tif 000035
【図３１−２】
2015177986.tif 000036
【図３１−３】
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【図３１−４】
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【図３１−５】
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【図３１−６】
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【図３１−７】
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【図３１−８】
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【図３１−９】
2015177986.tif 000043
【図３１−１０】
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【図３１−１１】
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【図３１−１２】
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【図３２】
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【図３３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年6月8日(2015.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載されたとおりの発明。
【外国語明細書】
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2015177986000003.pdf
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