(57)【要約】【課題】本発明は、結晶形のエルトロンボパグ、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン、モノエタノールアミン塩、及びそれらの調製方法を提供することを目的とする。【解決手段】エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の新規多形体が得られ、特徴付けられた。具体的には、４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる結晶性エルトロンボパグI型等が提供される。これらの多形体及びそれらを含む医薬組成物は、例えば血小板減少症を引き起こす症状を処置するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１に示したＰＸＲＤパターン；１６６．９、１５５．４、１３４．１、１２５．７及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３５に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグI型。
【請求項２】
８．８、１４．６、１７．６、２４．３及び２６．８°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２に示したＤＳＣサーモグラム；１４１．４、１３０．４、１１９．８及び１１７．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とする、請求項１に記載の結晶性エルトロンボパグ。
【請求項３】
前記結晶性エルトロンボパグが無水物である、請求項１に記載の結晶性エルトロンボパグ。
【請求項４】
４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性エルトロンボパグI型。
【請求項５】
９．２、１１．２、１２．２及び１４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図３に示したＰＸＲＤパターン；１７０．６、１２８．７、１２４．２及び１１３．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３６に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型。
【請求項６】
５．３、１６．１、２２．４及び２４．３°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図４に示したＤＳＣサーモグラム；１５５．０、１４１．０、１３６．６及び１３３．６±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とする、請求項５に記載の結晶性エルトロンボパグ。
【請求項７】
９．２、１１．２、１２．２及び１４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項５に記載の結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型。
【請求項８】
５．９、８．２、１０．５及び１２．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図７に示したＰＸＲＤパターン；１４２．０、１３１．６、１１４．９及び６７．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３７に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＶ型。
【請求項９】
５．３、９．２、１４．０、２３．５及び２５．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図８に示したＤＳＣサーモグラム；１７１．９、１５５．４、１３６．３及び１２１．３±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とする、請求項８に記載の結晶性エルトロンボパグ。
【請求項１０】
５．９、８．２、１０．５及び１２．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項８に記載の結晶性エルトロンボパグＶ型。
【請求項１１】
７．１、９．５、１３．９、２１．２及び２５．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２０に示したＰＸＲＤパターン；１６８．７、１５６．７、１２７．６及び１１２．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３８に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型。
【請求項１２】
５．９、１１．２、１５．４、１７．４及び２６．２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２１に示したＤＳＣサーモグラム；１４６．４、１４０．７、１３６．３及び１１７．３±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、請求項１１に記載の結晶性エルトロンボパグ。
【請求項１３】
７．１、９．５、１３．９、２１．２及び２５．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項１１に記載の結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型。
【請求項１４】
エルトロンボパグ・エタノールアミン塩を調製するのに使用する、請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１５】
エルトロンボパグ・エタノールアミン塩を調製するための、請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項１６】
以下のステップ：請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の結晶性エルトロンボパグのいずれか１つ又はそれらの組合せ物を調製し、そしてそれをエルトロンボパグ・エタノールアミン塩に変換する、を含むエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の調製方法。
【請求項１７】
少なくとも約９９％の総純度を有するエルトロンボパグ又はエルトロンボパグ・エタノールアミン塩を調製するのに使用する、請求項１又は８に記載の結晶形のエルトロンボパグ。
【請求項１８】
ＨＰＬＣによって計測した場合に、約０．０１％〜約０．１％の量で、混入物：（Ｚ）‐メチル３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキシラート及び（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキサミド、のうちのいずれか一方を含むエルトロンボパグ又はエルトロンボパグ・エタノールアミン塩を調製するのに使用する、請求項１又は８に記載の結晶形のエルトロンボパグ。
【請求項１９】
請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の結晶形のエルトロンボパグ、並びに少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【請求項２０】
医薬製剤として使用する、請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の結晶形のエルトロンボパグ。
【請求項２１】
薬剤の製造のための、請求項１、５、８又は１１のいずれか１項に記載の多形体の使用。
【請求項２２】
９．３、１１．８、１３．２及び１７．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２４に示したＰＸＲＤパターン；１７４．９、１４７．１、１３５．４及び５８．７±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３９に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型。
【請求項２３】
８．１、１５．２、２２．６及び２６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２５に示したＤＳＣサーモグラム；１５６．７、１３０．４、１２６．４及び１１３．９±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とする、請求項２２に記載の結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩。
【請求項２４】
請求項２２に記載の結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩、並びに少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【請求項２５】
医薬製剤として使用する、請求項２２に記載の結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩。
【請求項２６】
９．３、１１．８、１３．２及び１７．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項２２に記載の結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型。
【請求項２７】
薬剤の製造のための、請求項２２に記載の結晶形のビスエタノールアミン塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年４月１日に出願された米国特許仮出願番号第６１／１６５，６３８号；２００９年４月７日に出願された同第６１／１６７，２９７号；２００９年４月２３日に出願された同第６１／１７１，８９４号；２００９年５月１１日に出願された同第６１／１７７，０１９号；２００９年５月２６日に出願された同第６１／１８０，９６１号；２００９年７月７日に出願された同第６１／２２３，６８５号；及び２００９年１２月３日に出願された同第６１／２６６，３６４号の利益を請求するものであり、その全てを本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明は、エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の多形体、これらの多形体の調製、並びにそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
エルトロンボパグ、（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸は、下記の化学構造を持つ化合物である：
【０００４】
【化１】
2015044844.tif 000002
【０００５】
それは、巨核細胞の増殖及び分化を刺激する小分子、非ペプチド型トロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体作動薬である。エルトロンボパグは、血小板減少症を引き起こす健康状態の処置のために、下記の化学構造のビスエタノールアミン塩としてＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ及びＬｉｇａｎｄ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＰｒｏｍａｃｔａ（登録商標）という商標名で販売されている：
【０００６】
【化２】
2015044844.tif 000003
【０００７】
エルトロンボパグは、米国特許番号第７，３３２，４８１号及び同第７，１６０，８７０号；ＷＯ特許出願第０１／８９４５７号；並びにＥＰ特許番号第１２９４３７８号で開示されている。
【０００８】
エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、ＵＳ ２００６／０１７８５１８（ＷＯ ０３／０９８９９２に相当）で開示されている。
【０００９】
異なる結晶形の発生である多形性は、一部の分子及び分子複合体の特性である。単一分子は、異なる結晶構造及び融点、熱挙動（例えば熱重量分析‐「ＴＧＡ」又は示差走査熱量測定‐「ＤＳＣ」によって計測される）、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント、及び固相ＮＭＲスペクトルのような物理特性を有するさまざまな多形体をもたらす可能性がある。化合物の異なる多形形態を識別するために、これらの技術のうちの１つ又は複数を使用することができる。
【００１０】
医薬製品の新しい多形形態や溶媒和物を発見することで、例えば取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい加工特性を有する材料を提供できるか、又は他の多形形態への転換を促進する望ましい中間体結晶形として提供できる。医薬的に有用な化合物又はその塩の新しい多形形態及び溶媒和物はさらに、医薬製品の性能特性を改善する機会を提供することもできる。それは、例えば異なる特性、例えばより良好な加工若しくは取扱い特徴、改善された溶解特性、又は改善された保管期限を有する生成物を提供することによって、製剤研究者が製剤を最適化するために利用可能な材料のレパートリーを広げる。少なくともこれらの理由で、エルトロンボパグとエルトロンボパグ・エタノールアミン塩のさらなる多形体が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，３３２，４８１号
【特許文献２】米国特許第７，１６０，８７０号
【特許文献３】ＷＯ０１／８９４５７
【特許文献４】ＥＰ特許第１２９４３７８号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０１７８５１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、結晶形のエルトロンボパグ、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン、モノエタノールアミン塩、及びそれらの調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、本発明は、以下の：４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１に示したＰＸＲＤパターン；１６６．９、１５５．４、１３４．１、１２５．７及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３５に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、Ｉ型と命名された結晶性エルトロンボパグを包含する。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、以下の：９．２、１１．２、１２、２及び１４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図３に示したＰＸＲＤパターン；１７０．６、１２８．７、１２４．２及び１１３．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３６に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグを包含する。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：５．９、８．２、１０．５及び１２．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図７に示したＰＸＲＤパターン；１４２．０、１３１．６、１１４．９及び６７．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３７に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、Ｖ型と命名された結晶性エルトロンボパグを包含する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、以下の：７．１、９．５、１３．９、２１．２及び２５．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２０に示したＰＸＲＤパターン；１６８．７、１５６．７、１２７．６及び１１２．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３８に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、ＸＶＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグを包含する。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、エルトロンボパグ・エタノールアミン塩又はその製剤を調製するための、先に記載した結晶形のエルトロンボパグのうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物の使用を包含する。
【００１８】
さらに他の態様において、本発明は、以下のステップ：本発明の方法によって先に記載した結晶形のエルトロンボパグのうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物を調製し、そしてそれらをエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩に変換する、を含むエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の調製方法を包含する。
【００１９】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：９．３、１１．８、１３．２及び１７．７°２θ±０、２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２４に示したＰＸＲＤパターン；１７４．９、１４７．１、１３５．４及び５８．７±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３９に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする、ＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を包含する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、血小板減少症を引き起こす健康状態の治療薬の製造の準備をするための以下に記載した結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の使用を包含する。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、以下の記載したエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩及びエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の多形体のうちの少なくとも１つ、並びに少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００２２】
さらに他の態様において、本発明は、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩、及び／又はそれを含んでなる製剤を調製するための、以下の記載した結晶形のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩のうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物の使用を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】I型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２】I型と命名された結晶性エルトロンボパグのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図４】ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５】ＩＶ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図６】ＩＶ型と命名された結晶性エルトロンボパグのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７】Ｖ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図８】Ｖ型と命名された結晶性エルトロンボパグのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】ＶＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１０】ＶＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１１】ＶＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１２】ＶＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３】結晶性エルトロンボパグＩＸ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１４】結晶性エルトロンボパグＸ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１５】結晶性エルトロンボパグＸＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１６】結晶性エルトロンボパグＸＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１７】結晶性エルトロンボパグＸＩＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１８】結晶性エルトロンボパグＸＩＶ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図１９】結晶性エルトロンボパグＸＶ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２０】結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２１】エルトロンボパグＸＶＩ型のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２２】非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２３】非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２４】ＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２５】ＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２６】ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２７】ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２８】I型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図２９】Ｈ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３０】Ｅ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３１】結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）I型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３２】結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）I型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３３】結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）ＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３４】結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）ＩＩ型の粉末ＸＲＤパターンを示す。
【図３５】I型と命名された結晶性エルトロンボパグの固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３６】ＩＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３７】Ｖ型と命名された結晶性エルトロンボパグの固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３８】ＸＶＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグの固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３９】ＩＩ型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４０】I型と命名された結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の固相13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、エルトロンボパグの多形体、エルトロンボパグ・エタノールアミン塩、これらの多形体の調製、及びそれらの医薬組成物に関する。特に、本願は、高い化学的純度を有する結晶形のエルトロンボパグを提供するが、それは高い化学的純度を有するエルトロンボパグ塩を調製するのに使用できる。
【００２５】
本願は、結晶形でエルトロンボパグを提供するが、それは、低い純度が一般に実証されている従来技術で開示された非晶性形態と比較して、医薬製剤を作るのにひときわ魅力的である。
【００２６】
本明細書中に使用される場合、且つ、別段の記述がない限り、ＸＲＰＤピークは、１．５４オングストロームにてＣｕ照射を使用して計測されたピークを好ましくは指す。
【００２７】
本明細書中に使用される「室温」という用語は、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。通常、室温は約２０℃〜約２５℃の幅がある。
【００２８】
本明細書中に使用される「一晩」という用語は、約１５〜約２０時間の期間を指し、通常、約１６〜約２０時間を指す。
【００２９】
結晶形は、本明細書中では、図面「に示した」図示的データを特徴とするものと形容されることもできる。そういったデータには、例えば粉末Ｘ線回折図や固相ＮＭＲスペクトルが含まれる。当業者は、こうしたデータの図示的表示が、機器の応答のばらつき及びサンプル濃度や純度のばらつきなどの要因により、例えばピークの相対強度やピーク位置のわずかなばらつきにさらされる可能性があることを理解し、そのことは当業者にとって周知である。それにもかかわらず、当業者は、本明細書中の図面中のグラフデータを未知の結晶形について生じたグラフデータと容易に比較でき、そして二組のグラフデータが同じ結晶形を特徴づけているのか、又は２つの異なる結晶形を特徴づけているのか確認するであろう。
【００３０】
結晶形（又は多形体）は、本明細書中では、他のいかなる結晶性（又は多形性）形態も実質的に含まないと見なされることもできる。これに関連して本明細書中に使用される場合、「他のいかなる形態も実質的に含まない」という表現は、その結晶形が、例えばＸＲＰＤによって計測した場合に、他のいずれか形態の対象化合物を２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下、又は１％以下しか含んでいないことを意味すると理解される。よって、他のいかなる多形形態も実質的に含まないと本明細書中に記述されているエルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の多形体は、エルトロンボパグの対象の多形形態を８０％（ｗ／ｗ）超、９０％（ｗ／ｗ）超、９５％（ｗ／ｗ）超、９８％（ｗ／ｗ）超、又は９９％（ｗ／ｗ）超含んでいることが理解される。従って、本発明のいくつかの実施形態において、記載したエルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の多形体は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、又は５％〜１０％（ｗ／ｗ）の１若しくは複数の他の結晶形のエルトロンボパグを含んでいてもよい。
【００３１】
本発明は、結晶性エルトロンボパグを提供する。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、以下の：４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１に示したＰＸＲＤパターン；１６６．９、１５５．４、１３４．１、１２５．７及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３５に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中ではＩ型と命名されている。
【００３３】
先のＩ型のエルトロンボパグは、以下の：８．８、１４．６、１７．６、２４．３及び２６．８°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２に示したＤＳＣサーモグラム；１４１．４、１３０．４、１１９．８及び１１７．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータによってさらに特徴づけることができる。
【００３４】
先の結晶性エルトロンボパグＩ型は無水形態である。
【００３５】
本明細書中に使用される場合、且つ、別段の記述のない限り、結晶性エルトロンボパグと関連した「無水」という用語は、ＴＧＡによって計測した場合に水又は有機溶媒のいずれかを１％（ｗ／ｗ）以下しか含まない結晶性エルトロンボパグに関する。
【００３６】
結晶性エルトロンボパグＩ型は、以下の：化学的純度、流動性、溶解性、形態学又は結晶性質、安定性、例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性など、低い吸湿性、残留溶媒の少ない含有量、のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性エルトロンボパグＩ型は、有利な化学的純度と、熱力学的安定性及び溶解性を有し、且つ、それは、室温にて少なくとも１０カ月間にわたって８０％の相対湿度（「ＲＨ」）において１００％非吸湿性である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、結晶性エルトロンボパグと関連する非吸湿性という用語は、ＴＧＡによって計測した場合に、先の特定条件下、結晶性エルトロンボパグへの大気中の水分の吸収が０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを指す。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、結晶性エルトロンボパグＩ型と関連する「熱力学的安定性」という用語は、ＸＲＰＤによって計測した場合に、１０℃／分の加熱速度にて２００℃の温度までの加熱を受けて、結晶性エルトロンボパグＩ型から他のいずれかの固相形態のエルトロンボパグへの転換が２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又は０．５％未満であることを指す。いくつかの実施形態において、前記転換は、１％〜２０％、１％〜１０％又は１％〜５％である。
【００３９】
好ましくは、本発明の結晶性エルトロンボパグＩ型は、他のいかなる多形体形態も実質的に含んでいない。
【００４０】
前記Ｉ型は、以下のステップ：氷酢酸からエルトロンボパグを結晶化するか、あるいは、以下の：９．２、１１．２、１２．２及び１４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図３に示したＰＸＲＤパターン；１７０．６、１２８．７、１２４．２及び１１３．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３６に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型、又は以下の：７．１、９．５、１３．９、２１．２及び２５．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２０に示したＰＸＲＤパターン；１６８．７、１５６．７、１２７．６及び１１２．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３８に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を氷酢酸中に懸濁する、を含む方法によって調製さできる。
【００４１】
典型的には、前記方法は、以下のステップ：氷酢酸中にエルトロンボパグの溶液又は懸濁液を準備し、そして沈殿させて、Ｉ型を含んだ懸濁液を得る、を含み；ここで、懸濁液を準備する場合、出発エルトロンボパグが、結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型又は結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型である。
【００４２】
典型的には、溶液を準備する場合、エルトロンボパグを溶解するのに十分な量で氷酢酸を使用する。エルトロンボパグと氷酢酸の溶液又は懸濁液は、エルトロンボパグ又は結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型と、氷酢酸を組合せ、そしてその組合せ物を加熱することによって準備できる。前記組合せ物は、約９６℃〜約１１８°の温度まで加熱される可能性があり、好ましくはそれは約１１４℃〜約１１８℃の温度まで加熱される。溶液又は懸濁液が形成された後、それを冷却して、その中にエルトロンボパグＩ型が沈殿している懸濁液を準備する。好適な冷却温度は、約４０℃〜約０℃、室温〜約０℃、又は約２３℃〜約０℃である。
【００４３】
先のエルトロンボパグＩ型の調製方法は、得られたエルトロンボパグＩ型を回収するステップをさらに含むことができる。その回収方法は、例えば当該結晶形を濾過し、洗浄し、そして乾燥させるステップを含むこともできる。洗浄は、メタノールと水の混合物で行われ得る。乾燥は、減圧下、例えば約３５℃〜約６０℃などの温度にて、約２時間〜約１２時間にわたって行われ得る。
【００４４】
先に記載の方法は、好ましくは、ＨＰＬＣによって計測した場合に、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、又は少なくとも約９９．８％の領域パーセントの化学的純度にてエルトロンボパグＩ型を提供する。
【００４５】
特定の実施形態において、先に記載したエルトロンボパグＩ型の調製方法は、エルトロンボパグを精製し、それにより化学的に純粋なエルトロンボパグ塩を製造するのに使用される。好ましい実施形態において、本発明は、エルトロンボパグを結晶化するステップ、あるいは、氷酢酸中に結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型又は結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を懸濁するステップを含むエルトロンボパグの精製方法を提供する。特に、先の化学的に純粋なエルトロンボパグＩ型は、以下の式：
【００４６】
【化３】
2015044844.tif 000004
【００４７】
によって表される（Ｚ）‐メチル３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキシラート（「ＥＰＴ混入物１」）とも呼ばれる、及び以下の式：
【００４８】
【化４】
2015044844.tif 000005
【００４９】
によって表される（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）‐ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキサミド（「ＥＰＴ混入物２」）とも呼ばれるから精製できる。
【００５０】
好ましい実施形態において、精製エルトロンボパグ中に先のそれぞれ混入物が、ＨＰＬＣによって計測した場合、約０％〜約０．１％、約０．０１％〜約０．１％、約０．０１％〜約０．０７％、又は約０．０１％〜約０．０５％の量で存在してもよい。
【００５１】
エルトロンボパグＩ型はさらに、アセトンと水の混合物中に結晶性エルトロンボパグＩ型と結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型の混合物を懸濁するステップを含む方法によっても調製できる。
【００５２】
前記方法は、（水の添加前に加熱される）結晶性エルトロンボパグＩ型とＩＩＩ型の混合物をアセトンと合わせて、第１懸濁液を得るステップを含む。前記第１懸濁液は、およそ還流温度、好ましくは約５７℃の温度まで加熱され、それが第２懸濁液をもたらす。次いで、その第２懸濁液は、水と合わせられて、懸濁液を形成する。その懸濁液を冷却した後に、結晶性Ｉ型を回収することができる。好適な冷却温度は、室温くらいである。
【００５３】
前記エルトロンボパグＩ型の調製方法には、得られたエルトロンボパグＩ型の回収がさらに含まれる。前記回収方法は、例えば結晶化形態を濾過し、そして乾燥させるステップを含むこともできる。乾燥は、減圧下、例えば約５ｍＢａｒの圧力にて行われ得る。乾燥は、例えば約５０℃の温度にて、約１時間にわたって行われ得る。
【００５４】
結晶性エルトロンボパグＩ型は、他の形態のエルトロンボパグやエルトロンボパグ・エタノールアミン塩、特に、以下の：５．９、８．２、１０．５及び１２．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図７に示したＰＸＲＤパターン、から成る群から選択されるデータを特徴とする、Ｖ型と命名された結晶性エルトロンボパグを調製するのに使用できる。特定の実施形態において、本発明は、氷酢酸中でエルトロンボパグＩ型を結晶化させるか又は懸濁するステップを含む方法によって結晶性エルトロンボパグＩ型を調製し、そしてそれを、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）と水の混合物からエルトロンボパグＶ型を結晶化するステップを含む方法によって結晶性エルトロンボパグＶ型に変換するステップを含む、結晶性エルトロンボパグＶ型の調製方法を提供する。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は、以下の：９．２、１１．２、１２．２及び１４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図３に示したＰＸＲＤパターン；１７０．６、１２８．７、１２４．２及び１１３．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３６に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＩＩＩ型と命名されている。
【００５６】
先のエルトロンボパグのＩＩＩ型は、以下の：５．３、１６．１、２２．４及び２４．３°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図４に示したＤＳＣサーモグラム；１５５．０、１４１．０、１３６．６及び１３３．６±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【００５７】
前記結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型は、水和物である。
【００５８】
結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型は、以下の：化学的純度、流動性、溶解性、形態学又は結晶性質、安定性、例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性など、低い吸湿性、残留溶媒の少ない含有量、のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型は、有利な化学的純度と医薬製剤に有益なものである素晴らしい流動特性を備えたバルク生成物をもたらす不規則粒子形状の形態学を有し、且つ、それは、室温にて少なくとも１０カ月間にわたって８０％の相対湿度（「ＲＨ」）において１００％非吸湿性である。
【００５９】
好ましくは、本発明の結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型には、他のいかなる多形体形態も実質的に含まれていない。
【００６０】
先のＩＩＩ型は、メタノール中で結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）I型と、結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オールI型（「ピラゾール」）を反応させて、エルトロンボパグＩＩＩ型を得るステップを含む方法によって調製できる。
【００６１】
先に記載した方法は、好ましくは、ＨＰＬＣによって計測した場合、少なくとも約９８％、好ましくは少なくとも約９８．５の領域パーセントの化学的純度でエルトロンボパグＩＩＩ型を提供する。
【００６２】
結晶性ピラゾールI型は、以下の：１０．７２、１２．９３、１７．９５、２０．９６及び２６．０１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折；図３１に記載のＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする。このピラゾール結晶形は、９．７、１４．３６、１７．０９、２３．１４及び２７．８４°２θ±０．２°２θにピークを有するＰＸＲＤをさらなる特徴とすることができる。
【００６３】
結晶性ＢＰＣＡ  I型は、以下の：８．５１、１４．８７、１９．６６、２６．１９及び３２．６６°２θ±０、２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折；図３２に記載のＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする。このＢＰＣＡ結晶形は、１２．３５、１６．８０、１７．５３、２１．９７及び２５．１８°２θ±０．２°２θにピークを有するＰＸＲＤをさらなる特徴とすることができる。
【００６４】
先のＩＩＩ型はさらに、酢酸エチル中にエルトロンボパグを溶解し、そして冷却して、結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型を沈殿させるステップを含む方法によっても調製できる。典型的には、前記方法は、酢酸エチル中、エルトロンボパグの溶液を調製し、そして沈殿させて、ＩＩＩ型を含んでなる懸濁液を得るステップを含む。前記のエルトロンボパグと酢酸エチルの溶液は、エルトロンボパグと酢酸エチルを組合せ、そしてその組合せ物を加熱することによって提供できる。前記組合せ物は、約５７℃〜約７７℃、約７３℃〜約７７℃、又は約７７℃の温度まで加熱されることがある。溶液が形成された後、それは冷却されて、その中にエルトロンボパグＩＩＩ型が沈殿している懸濁液を生じる。冷却は、約０℃〜約５℃、又は約０℃といった温度までである。
【００６５】
先のエルトロンボパグＩＩＩ型の調製方法は、得られたエルトロンボパグＩＩＩ型の回収をさらに含む。前記回収方法は、例えば結晶形を濾過し、そして乾燥させるステップを含むこともできる。乾燥は、例えば室温など、例えば約２２℃の温度にて、およそ一晩にわたって行われ得る。
【００６６】
結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型は、他の形態のエルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩、特に、結晶性エルトロンボパグI型を調製するのに使用できる。特定の実施形態において、本発明は、結晶性ＢＰＣＡ  I型と結晶性ピラゾールI型を反応させて結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型を得るステップによって結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型を調製し、そして氷酢酸中でエルトロンボパグＩＩＩ型を結晶化するか又は懸濁するステップを含む方法によって、得られた結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型を結晶性エルトロンボパグI型に変換するステップを含む結晶性エルトロンボパグI型の調製方法を提供する。前記方法は、エルトロンボパグＩＩＩ型を結晶性エルトロンボパグI型に変換する前に、前記反応から得られたエルトロンボパグＩＩＩ型を酢酸エチル中で再結晶化するステップをさらに含む。
【００６７】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：５．５、９．６、１４．５、１６．５及び１９．３°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図５に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＩＶ型と命名されている。
【００６８】
前記のエルトロンボパグのＩＶ型は、以下の：８．４、１１．０、１３．１、２１．１及び２２．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図６に示したＤＳＣサーモグラム；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【００６９】
先のＩＶ型は、メタノールと水の混合物中に結晶性エルトロンボパグI型を懸濁するステップを含む方法によって調製できる。前記方法は、結晶性エルトロンボパグI型と、メタノールと水の混合物を組合せて、第１懸濁液を得るステップを含むことがある。前記混合物におけるメタノールと水の好適な比は、例えば１：３ Ｖ／Ｖであり得る。次いで、前記第１懸濁液は、ＩＶ型の回収ステップに先立ち、加熱されることで懸濁液を提供する。加熱温度の例は、約８０℃であり得る。
【００７０】
先のエルトロンボパグＩＶ型の調製方法は、得られたエルトロンボパグＩＶ型の回収をさらに含むことができる。前記回収方法は、例えば加熱した懸濁液を、例えばおよそ室温、例えば約２２℃まで冷却し、結晶化形態を濾過し、例えばメタノールで洗浄し、そして乾燥させるステップを含むこともできる。乾燥は、約一晩といった期間の風乾であり得る。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、以下の：５．９、８．２、１０．５及び１２．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図７に示したＰＸＲＤパターン；１４２．０、１３１．６、１１４、９及び６７．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３７に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、Ｖ型と命名されている。
【００７２】
先のＶ型のエルトロンボパグは、以下の：５．３、９．２、１４．０、２３．５及び２５．０°２θ±０、２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図８に示したＤＳＣサーモグラム；１７１．９、１５５．４、１３６．３及び１２１．３±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【００７３】
先の結晶性エルトロンボパグＶ型は、テトラヒドロフラン／水の溶媒和物である。
【００７４】
結晶性エルトロンボパグＶ型には、化学的純度、流動性、溶解性、形態又は結晶性質、安定性‐例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形性転換に対する安定性など、及び低い吸湿性のうちの少なくとも１から選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性エルトロンボパグＶ型は、有利な化学的純度を有し、且つ、それは、室温にて少なくとも１０カ月間にわたって、８０％の相対湿度（「ＲＨ」）の中で１００％非吸湿性である。
【００７５】
好ましくは、本発明の結晶性エルトロンボパグＶ型には、他のいかなる多形体形態も実質的に含まれていない。
【００７６】
先のＶ型は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）と水の混合物からエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。典型的には、前記結晶化は、ＴＨＦ中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして水を加えて、Ｖ型を含んでなる懸濁液を得るステップを含む。エルトロンボパグとＴＨＦの溶液は、エルトロンボパグとＴＨＦを組合せることによって準備できる。溶解を助けるために、前記組合せ物を、例えば約６０℃〜還流温度の温度に加熱してもよい。溶液が形成された後、水又は、例えば約１：１Ｖ／Ｖの比の、水とメタノールの混合物をその溶液に、例えば滴下様式で、加えることで、結晶性エルトロンボパグＶ型を含んでなる懸濁液を準備する。その後、沈殿したエルトロンボパグＶ型を回収することができる。その回収方法は、例えば結晶形を濾過し、洗浄し、そして乾燥させるステップを含むこともできる。洗浄は、水又水とＴＨＦの混合物のいずれかで行われ得る。乾燥を、減圧下、例えば約５ｍＢａｒの圧力にて、約５０℃の温度にて、約１時間などの期間にわたって行われ得る。
【００７７】
先のエルトロンボパグの方法は、結晶化前にエルトロンボパグの精製をさらに含むことができる。前記精製は、エルトロンボパグを懸濁し、そして氷酢酸から結晶化するステップを含む。典型的には、前記精製ステップが、結晶性エルトロンボパグI型をもたらす。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、以下の：５．９、８．８、１０．３及び１１．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図９に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグはＶＩ型と命名され得る。
【００７９】
先のエルトロンボパグのＶＩ型は、８．４、１４．７、１６．２、２３．５及び２４．８°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００８０】
先のＶＩ型は、結晶性エルトロンボパグＶ型を約１１５℃〜約１２５℃、約１１８°〜約１２２℃、又は約１２０℃の温度まで加熱するステップを含む方法によって調製できる。加熱は、１分あたり１０℃の速度にて行われ得る。先の方法は、窒素下で行われ得る。加熱後に、サンプルは、例えば約１０℃／分の冷却速度にて、例えば約２０°の温度まで冷却される。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、以下の：７．６、９．４、１５．０及び１６．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１０に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＶＩＩ型と命名されている。
【００８２】
先のエルトロンボパグのＶＩＩ型は、約７．３、１２．５、１８．８、２２．５及び２６．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００８３】
先のＶＩＩ型は、結晶性エルトロンボパグＶ型を約２００℃〜約２２０℃、約２１１℃〜約２１５℃、又は２１３℃の温度まで加熱するステップを含む方法によって調製できる。加熱は、１分あたり１０℃の速度にて行われ得る。先の方法は、窒素下で行われ得る。加熱後に、サンプルは、約１０℃／分の冷却速度にて、例えば約２０℃の温度まで冷却される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、以下の：９．０、１３．２、１６．０及び２４．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１１に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＶＩＩＩ型と命名されている。
【００８５】
先のエルトロンボパグのＶＩＩＩ型は、以下の：５．３、１１．０、１７．０、１９．１及び２８．２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１２に示したＤＳＣサーモグラム；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【００８６】
先のＶＩＩＩ型は、ジクロロメタンと水の混合物中に結晶性エルトロンボパグＩＶ型を懸濁するステップを含む方法によって調製できる。前記方法は、結晶性エルトロンボパグＩＶ型と、ジクロロメタンと水の混合物を組合せ、そして水を加えて、エルトロンボパグI型を得るステップを含む。前記方法は、結晶形を回収する前に、懸濁液を塩基性化し、次いで、酸性化するステップを含むこともできる。塩基性化は、懸濁液に塩基を加えることによって行われ得る。塩基の例は、アルカリ金属塩基などの無機塩基、例えば水酸化ナトリウムなどであり得る。酸性化は、塩基性化した懸濁液に酸を加えることによって行われ得る。好適な酸は、無機酸、例えば塩酸であり得る。
【００８７】
その後、エルトロンボパグＶＩＩＩ型を回収することができる。その回収方法は、相を分離し、有機相からエルトロンボパグＶＩＩＩ型を濾過し、そして例えば減圧下で、乾燥させるステップを含むこともできる。乾燥は、約５ｍＢａｒの圧力にて、例えば約５０℃の温度にて、約１／２時間にわたって行われ得る。
【００８８】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：４．５、１４．２、１７．４及び１８．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１３に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＩＸ型と命名されている。
【００８９】
先のエルトロンボパグのＩＸ型は、８．８、１０．９、１３．４及び２６．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００９０】
先のＩＸ型は、ＴＨＦからエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、ＴＨＦ中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグとＴＨＦを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱することによって準備できる。沈殿は、溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。冷却温度は、室温、すなわち約２２℃であり得る。その後、得られた結晶形が、懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を、例えばおよそ室温の温度にて維持するステップを含むことができる。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、以下の：６．９、１３、８、２０．４及び２４．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１４に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、Ｘ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸ型は、８．２、１３．２、１６．３及び２５．３°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００９２】
先のＸ型は、ＤＭＳＯからエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、ＤＭＳＯ中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグとＤＭＳＯを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱するによって準備できる。沈殿は、例えば溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。好適な冷却温度は、例えばおよそ室温の温度、すなわち約２２℃である。その後、得られた結晶形が、前記懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を、例えばおよそ室温の温度に維持するステップを含むことができる。
【００９３】
他の実施形態において、本発明は、以下の：３．５、１０．５、１４．０及び２８．４°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１５に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＩ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸＩ型は、４．１、８．１、１２．１及び１６．２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００９４】
先のＸＩ型は、アセトンからエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、アセトン中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグとアセトンを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱することによって準備できる。沈殿は、例えば溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。好適な冷却温度は、例えばおよそ室温の温度、すなわち約２２℃であり得る。その後、得られた結晶形、懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を維持するステップを含む。前記維持は、およそ室温にて行われ得る。
【００９５】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：４．６、７．６、８．９及び１６．２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１６に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＩＩ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸＩＩ型は、１０．４、１３．３、１４．１、１５．１及び２３．９°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００９６】
先のＸＩＩ型は、メトキシベンゼンからエルトロンボパグを結晶化するステップ含む方法によって調製できる。前記結晶化は、メトキシベンゼン中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグとメトキシベンゼンを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱することによって準備できる。沈殿は、例えば溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。好適な冷却温度は、例えばおよそ室温の温度、約２２℃である。その後、得られた結晶形が、懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を、例えば室温の温度にて維持するステップを含む。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、以下の：３．９、７．８、１１．７及び１２．４°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１７に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＩＩＩ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸＩＩＩ型は、１５．５、２０．５、２３．０及び２５．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【００９８】
先のＸＩＩＩ型は、ジエチルエーテルからエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、ジエチルエーテル中のエルトロンボパグの溶液を調製し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグとジエチルエーテルを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱することによって調製できる。沈殿は、例えば溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。好適な冷却温度は、例えばおよそ室温、約２２℃である。その後、得られた結晶形が、懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を維持するステップを含むことができる。維持は、およそ室温にて行うことができる。
【００９９】
他の実施形態において、本発明は、以下の：５．０、１０．７、１９．０及び２１．４°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１８に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＩＶ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸＩＶ型は、４．０、７．９、９．１及び１５．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【０１００】
先のＸＩＶ型は、酢酸エチルからエルトロンボパグを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、酢酸エチル中のエルトロンボパグの溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。前記溶液は、エルトロンボパグと酢酸エチルを組合せ；そしてその組合せ物を、例えば溶液が形成される温度まで加熱することによって準備できる。沈殿は、例えば溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。冷却温度は、およそ室温といった温度、例えば約２２℃であり得る。その後、得られた結晶形が、懸濁液から回収され得る。前記回収は、結晶形を濾過し、そして回収した固形物を維持するステップを含む。前記維持は、およそ室温にて行われ得る。
【０１０１】
さらに他の態様において、本発明は、以下の：１１．５、１２．０、１２．５及び２０．９°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１９に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＶ型と命名されている。先のエルトロンボパグのＸＶ型は、４．０、８．１、９．４、１６．２及び２７．８°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【０１０２】
先のＸＶ型は、結晶性エルトロンボパグＸ型を約１５５℃〜約１６３°、又は約１６０°の温度まで加熱するステップを含む方法によって調製できる。好適な加熱速度は、１分あたり約１０℃の速度であり得る。加熱は、例えば窒素下で行われ得る。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、以下の：７．１、９．５、１３．９、２１．２及び２５．５°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２０に示したＰＸＲＤパターン；１６８．７、１５６．７、１２７．６及び１１２．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３８に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグを包含する。この結晶形のエルトロンボパグは、本明細書中では、ＸＶＩ型と命名されている。
【０１０４】
先のエルトロンボパグのＸＶＩ型は、以下の：５．９、１１．２、１５．４、１７．４及び２６．２°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２１に示したＤＳＣサーモグラム；１４６．４、１４０．７、１３６．３及び１１７．３±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【０１０５】
先の結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型は、一水和物形態である。
【０１０６】
結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型には、以下の：化学的純度、流動性、溶解性、形態又は結晶性質、安定性、例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形性転換に対する安定性など、低い吸湿性、低い残留溶媒含量のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型は、有利な化学的純度を有し、且つ、それは、室温にて少なくとも５カ月間にわたって８０％の相対湿度（「ＲＨ」）の中で１００％非吸湿性であり、且つ、それは、高度に結晶性であり、高い粉末流動性を有する。
【０１０７】
好ましくは、本発明の結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型には、他のいかなる多形体形態も実質的に含まれていない。
【０１０８】
先のＸＶＩ型は、メタノール中で結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）ＩＩ型と、結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）ＩＩ型とを反応させて、エルトロンボパグＸＶＩ型を得るステップを含む方法によって調製できる。ＢＣＰＡＩＩ型は、例えばTopharman Shangai Co., Ltd、バッチ番号：090921BPCAから入手することができる。ピラゾールＩＩ型は、例えばTopharman Shangai Co., Ltd、バッチ番号：090805PYRAZOLから入手することができる。
【０１０９】
本発明の結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型は、他の形態のエルトロンボパグ及びエルトロンボパグ・エタノールアミン塩、特に、結晶性エルトロンボパグI型を調製するのに使用できる。特定の実施形態において、本発明は、結晶性ＢＰＣＡ  ＩＩ型と結晶性ピラゾールＩＩ型を反応させて結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を得るステップによって結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を調製し、そして得られた結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を、氷酢酸中でエルトロンボパグＸＶＩ型を結晶化又は懸濁するステップを含む方法によって、結晶性エルトロンボパグI型に変換するステップを含む結晶性エルトロンボパグI型の調製方法を提供する。
【０１１０】
本発明には、エルトロンボパグ中間体１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）及び３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）の結晶形を記載する。
【０１１１】
結晶性ピラゾールＩＩ型は、図３３に示したＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【０１１２】
結晶性ＢＰＣＡ  ＩＩ型は、図３４に記載のＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【０１１３】
本発明は、ａ）結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型又は結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を準備し；ｂ）ステップ（ａ）で得た結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型又は結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型を結晶性エルトロンボパグI型に変換し；ｃ）ステップ（ｂ）で得た結晶性エルトロンボパグI型を結晶性エルトロンボパグＶ型に変換し；そしてｄ）任意に、ステップ（ｃ）で得た結晶性エルトロンボパグＶ型をエルトロンボパグ・エタノールアミン塩に変換するステップを含むエルトロンボパグとエルトロンボパグ・エタノールアミン塩の調製方法を提供する。この前述の方法に記載したステップのそれぞれは、記載した多形体のそれぞれについて先に記載の方法に従って行われ得る。
【０１１４】
先の方法は、ＨＰＬＣによって計測した場合に、少なくとも９９％、９９．５％、９９．９又は９９．９５％の高い化学的純度でエルトロンボパグ・エタノールアミン塩を提供する。
【０１１５】
先に記載のエルトロンボパグの多形体のそれぞれが、医薬製剤を調製するために使用できる。
【０１１６】
本発明では、先に記載したエルトロンボパグの多形体のうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物、及び少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０１１７】
先に記載した結晶形のそれぞれはまた、エルトロンボパグの形態は、先のエルトロンボパグの多形体のうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物とエタノールアミンを反応させることによって、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン又はモノエタノールアミン塩を調製するのに使用されることもできる。
【０１１８】
エルトロンボパグ・エタノールアミン塩の調製方法は、先のエルトロンボパグの多形体のうちのいずれか１つ又はそれらの組合せ物を調製し、そしてそれらをエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン又はモノエタノールアミン塩に変換するステップを含むことができる。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を包含する。その非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、図２２に示したＰＸＲＤパターンを特徴とすることができる。その非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、図２３に示したＤＳＣサーモグラムをさらなる特徴とすることができる。
【０１２０】
先の非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、溶媒の不存在下でエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を粉砕するステップ、すなわち、乾式粉砕ステップ、を含む方法によって調製できる。
【０１２１】
他の実施形態において、本発明は、以下の：９．３、１１．８、１３．２及び１７．７°２θ±０．２°２θのピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２４に示したＰＸＲＤパターン；１７４．９、１４７．１、１３５．４及び５８．７±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；図３９に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を包含する。この結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、本明細書中では、ＩＩ型と命名されている。
【０１２２】
先のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＩＩ型は、以下の：８．１、１５．２、２２．６及び２６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２５に示したＤＳＣサーモグラム；１５６．７、１３０．４、１２６．４及び１１３．９±０．２ｐｐｍにピークを有する固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【０１２３】
結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型には、以下の：化学的純度、流動性、溶解性、形態又は結晶性質、安定性‐例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形性転換に対する安定性など、低い吸湿性、低い残留溶媒含量のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。特に、本発明の結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型には、有利な化学的純度を有し、且つ、それは、水中に高可溶性である。
【０１２４】
好ましい実施形態において、先のＩＩ型は多形的に純粋である。本明細書中で使用される場合、多形的に純粋なＩＩ型という用語は、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩ＩＩ型を含有し、且つ、ビスエタノールアミンのI型と命名されている７．５、８．３、１４．０及び２３．０°２θ±０．２°２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするビスエタノールアミン塩のI型を約１０重量％以下、５重量％以下、特に１重量％以下、好ましくは１重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％、特に１重量％以下しか含有していない組成物に相当する。
【０１２５】
組成物中のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のI型とＩＩ型の量は、ＰＸＲＤによって計測できる。例えば、I型の量は、７．５、８．３及び１４．０°２θ±０．２°２θのピークのうちのいずれか１つによって計測でき；そしてＩＩ型の量は、９．３、１１．８及び１３．２°２θ±０．２°２θのピークのうちのいずれか１つによって計測できる。
【０１２６】
先のエルトロンボパグのビスエタノールアミン塩のＩＩ型は、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下で非晶性エルトロンボパグがビスエタノールアミン塩を粉砕するステップを含む方法によって調製できる。ＩＩ型を得るためには、十分な量のＭＴＢＥが加えられなくてはならない。好ましくは、収率を最大にするためには、固形物をペーストに変えることなく、できるだけ多量のＭＴＢＥが加えなくてはならない。例えば、実施例２５を参照のこと。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、以下の：４．１、６．５、１５．２及び１８．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２６に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を包含する。この結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、本明細書中では、ＩＩＩ型と命名されている。
【０１２８】
先のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＩＩＩ型は、以下の：１１．９、１３．５、１４．６及び１７．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２７に示したＤＳＣサーモグラム；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータをさらなる特徴とすることができる。
【０１２９】
先のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のＩＩＩ型は、クメン、すなわち、イソプロピルベンゼン中に非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩をスラリー化するステップを含む方法によって調製できる。スラリー化は、およそ１日間にわたって行われ得る。その後、ＩＩＩ型は、例えば乾燥させることによって、例えば風乾によってスラリーから回収できる。
【０１３０】
本発明では、以下の：７．５、８．３、１４．０及び２３．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２８に示したＰＸＲＤパターン；図４０に示した固相13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩を記載している。この結晶形のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、本明細書中では、I型と命名されている。先のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のI型は、５．７、１１．４、１７．２及び２６．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【０１３１】
より好ましい実施形態において、先のI型は、多形的に純粋である。本明細書中で使用される場合、多形的に純粋なI型という用語は、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型を含有し、且つ、ＩＩ型のビスエタノールアミン塩と命名されている９．３、１１．８、１３．２及び１７．７°２θ±０．２°２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするＩＩ型のビスエタノールアミン塩を約１０重量％以下、５重量％以下、特に、１重量％以下しか含有していない組成物に相当する。
【０１３２】
組成物中のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型及びＩＩ型の量は、ＰＸＲＤによって計測できる。例えば、I型の量は、７．５、８．３及び１４．０°２θ±０．２°２θのピークのうちのいずれか１つによって計測でき；そしてＩＩ型の量は、９．３、１１．８及び１３．２°２θ±０．２°２θのピークのうちのいずれか１つによって計測できる。
【０１３３】
先のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩のI型は、以下の：エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＴＨＦと水の混合物から成る群から選択される溶媒中で、エルトロンボパグとエタノールアミンを反応させるステップを含む方法によって調製できる。その方法は、溶媒中でエルトロンボパグとエタノールアミンの反応混合物を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。
【０１３４】
前記反応混合物は、エルトロンボパグ又は溶媒中のエルトロンボパグの懸濁液と、エタノールアミン又は溶媒中のエタノールアミンの溶液を組合せることによって準備できるが、ここで、前記のエルトロンボパグ及びエタノールアミンの溶媒は、同じであっても異なっていてもよい。エルトロンボパグの懸濁液とエタノールアミンの溶液は、組合せステップ前に、例えば還流温度などの温度まで加熱されることもある。例えばエルトロンボパグ及びエタノールアミンの溶媒としてエタノールやメタノールを使用する場合、エルトロンボパグの懸濁液及びエタノールアミンの溶液は加熱され、そしてＴＨＦ又はＴＨＦと水の混合物を使用する場合、組合せステップは、およそ室温の温度にて、すなわち、エルトロンボパグの懸濁液及びエタノールアミンの溶液は加熱されることなく行われる。
【０１３５】
反応混合物を準備した後、それは、例えば組合せステップと同じ温度にて、約３０分間〜約４５分間にわたりさらに維持され得る。沈殿は、例えば反応混合物を冷却して結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成される。温度には冷却は、およそ室温〜約０℃の範囲まで、約０．５時間〜約１９時間にわたり行われ得る。例えば、エタノールを使用している場合、冷却は約１．５時間〜約２時間にわたり行われ、そしてメタノールを使用している場合、冷却は約０．５時間〜約１９時間にわたり行われる。その後、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型が、回収され得る。
【０１３６】
前記回収は、例えば得られた固形物を懸濁液から濾過し、洗浄し、そして乾燥させるステップを含むことができる。洗浄は、エルトロンボパグの懸濁液又はエタノールアミンの溶液で使用した溶媒を用いて行われ得る。乾燥は、減圧下、例えば約５ｍＢａｒなどの圧力にて行われ得る。乾燥は、約２０℃〜約５０℃の温度にて、例えば約１．５時間〜約１８時間にわたり行われ得る。任意には、前記乾燥は、２ステップ、例えば約２０℃の温度にて乾燥させ、次いで、約５０℃の温度にてさらに乾燥させるステップを含むことができる。メタノールからエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型を結晶化する方法は、それが形成された反応混合物からエルトロンボパグを回収することなく、エルトロンボパグの合成に続けて行われ得る。
【０１３７】
前記合成は、例えば、塩酸、メタノール、２’，３’‐ジヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（ＢＰＣＡ）及び亜硝酸ナトリウムを組合せて第１の溶液を得、スルファミン酸を加えて反応混合物を得、そしてさらにピラゾールを加えて溶液を得るステップを含む方法によって行われ得る。スルファミン酸の添加前、前記第１の溶液は、例えば約５℃〜約０℃の温度にて維持され得る。前記スルファミン酸は、それが前記第１の溶液に添加される前に、水中に溶解され得る。スルファミン酸添加後、得られた反応混合物は、例えば撹拌しながら、約５℃〜約２５℃の温度にて、約４５分間にわたり維持され得る。次いで、１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）が反応混合物に追加され、そして溶液が形成される。その溶液は、例えば撹拌しながら、およそ室温の温度にて約１０分間〜約１５分間にわたり維持され得る。
【０１３８】
次いで、エルトロンボパグを含む溶液は、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型を調製するために使用できる。その方法は、前記溶液とエタノールアミンを組合せて、結晶形がそこから沈殿する懸濁液を得るステップを含む。その懸濁液は、例えば撹拌してから、約４５分間にわたり維持され得る。その後、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型は、例えば得られた固形を前記懸濁液から濾過することによって回収され得る。
【０１３９】
本発明はさらに、約０．５重量％（５０００ｐｐｍ）未満、０．２５重量％（２５００ｐｐｍ）未満、又は約０．２４重量％（２４００ｐｐｍ）未満の低いエタノール含量しかない結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型を包含する。
【０１４０】
低いエタノール含量を有する結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型は、以下の：ａ）エタノール中のエタノールアミンの混合物に準備し；ｂ）その混合物を約６５℃〜還流温度の温度まで加熱し；ｃ）固形のエルトロンボパグをその混合物に加え；ｄ）還流温度まで加熱し；そして任意に、ｅ）結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型を回収するステップを含む方法によって調製できる。
【０１４１】
本発明はさらに、結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩も提供する。エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩は、以下の化学構造：
【化５】
2015044844.tif 000006
によって示されることができる。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、以下の：４．９、６．９、１５．１及び２３．０°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図２９に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩を包含する。この結晶形のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩は、本明細書中では、Ｈ型と命名されている。先のＨ型のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩は、９．９、１２．７、２４．０及び２７．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【０１４３】
先のＨ型は、１‐ブタノール又は１‐ペンタノールから成る群から選択される溶媒からエルトロンボパグ・モノエタノールアミンを結晶化するステップを含む方法によって調製できる。前記結晶化は、１‐ブタノール又は１‐ペンタノールのいずれかの中でエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の溶液を準備し、そして結晶形を沈殿させるステップを含む。その溶液は、エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩と１‐ブタノール又は１‐ペンタノールを組合せ；そしてその組合せ物を約４０℃〜還流温度など、若しくは７０℃の温度まで加熱することによって準備できる。沈殿は、例えば前記溶液を冷却して、結晶形を含んでなる懸濁液を得ることによって達成できる。好適な冷却温度は、例えばおよそ室温の温度、すなわち約２２℃である。その後、得られた結晶形が、懸濁液から回収され得る。前記回収は、例えば結晶形を濾過し、そして分離した固形物を、例えば室温の温度にて維持するステップを含む。
【０１４４】
他の実施形態において、本発明は、以下の：１０．５、１３．４、１９．５及び２１．７°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図３０に示したＰＸＲＤパターン；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩を包含する。この結晶形のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩は、本明細書中では、Ｅ型と命名されている。先のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩のＥ型は、８．３、１４．１、１８．３、２５．５及び２６．４°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらなる特徴とすることができる。
【０１４５】
先の結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミンＥ型は、非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを乾燥させるステップを含む方法によって調製できる。前記乾燥方法は、非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを２，２，２‐トリフルオロエタノールに晒し、さらに空気に晒すステップを含む。非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン、を２，２，２‐トリフルオロエタノールに晒すステップは、約７日間にわたり行われ得る。空気に非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを晒すステップは、例えば約２４時間にわたり、約２５℃の温度にて行われる。
【０１４６】
先に記載した結晶形のエルトロンボパグ・モノエタノールアミン及びエルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩は、当該技術分野で知られているいずれかの方法によって、医薬製剤を調製するのに使用できる。
【０１４７】
本発明は、先に記載したエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの多形体及びエルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩のうちのいずれか１つ、又はそれらの組合せ物、並びに少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる医薬製剤を提供する。
Ａ．ＰＸＲＤ法
【０１４８】
サンプルを、乳鉢と乳棒で粉末化した後、シリコン・プレート・ホルダー上に直接付ける。粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ照射源＝１．５４１８４Å（オングストローム）、X’Celerator（２．０２２°２θ）検出装置を備えたPhilips X’Pert PRO X-ray powder diffractometerを用いて計測した。スキャン条件：角度範囲：３〜４０度、ステップサイズ０．０１６７、１ステップあたりの時間５０秒又は１００秒、連続走査。ピーク位置の精度は、機器及びサンプル調製のような実験的差異のため±０．２度と規定した。スキャン条件は、以下のとおりであった：
【０１４９】
【表１】
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【０１５０】
Ｂ．ＤＳＣ法
ＤＳＣ分析を、５０ｍｌ／分の窒素流下、１０℃／分の加熱速度を用いてQ 1000 MDSC（TA instruments）により実施した。標準的なアルミニウム製の（くぼみのある）密封型パンを使用し、サンプル質量は約１〜５ｍｇであった。
Ｃ．ＧＣ法
（ｉ）機材
【０１５１】
装置：オートサンプラー、スプリット／スプリットレス・インジェクター及び炎イオン化検出器を備えたキャピラリーガスクロマトグラフィー機器
キャピラリーカラム：DB-WAX（USP G14）、３０ｍ×０．５３ｍｍ、１μｍ又は実証済みの同等物
好適なデータ収集システム
分析用はかり０．０１ｍｇ
（ｉｉ）試薬と標準物質
【０１５２】
全ての試薬と標準物質は、クロマトグラフィー・グレードである。クロマトグラフィー・グレードが入手できない場合には、Ａ．Ｃ．Ｓ．グレード又は入手可能ないずれかの好適なグレードを使用することもできる。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｐ．ａ．
テトラヒドロフラン、ｐ．ａ．
メタノール、ｐ．ａ．
エタノール、ｐ．ａ．
酢酸、ｐ．ａ．
ＧＣ条件
カラム温度：
５０℃の等温、５分間
２０℃／分にて５０℃→２３０℃
２３０℃の等温、４０分間
インジェクター温度：２５０℃
検出装置温度：２８０℃
検出装置：ＦＩＤ
キャリア：４ｍＬ／分のＨｅ（又はＮ2）（約１０ｐｓｉの定圧）
分割比：２：１
（ｉｉｉ）溶液の調製：
【０１５３】
ブランク溶液（Ｂ）：バイアル内にＤＭＳＯを入れる。
作業用標準溶液（ＷＳ）：１０ｍＬのメスフラスコ内にＤＭＳＯの一部を入れる。０．０１ｍｇの精度を有するはかりにより、メスフラスコ内の約１５０ｍｇ（１９０μＬ）のメタノール、約３６ｍｇ（４１μＬ）のテトラフラン標準、約２５０ｍｇ（３１６μＬ）のエタノール標準、及び約２５０ｍｇ（３１６μＬ）の酢酸標準を秤量した。ＤＭＳＯを用いて体積に対して希釈し、そして十分に混合する。
標準溶液（ＳＴＤ）：１００ｍＬのメスフラスコ内にＤＭＳＯの一部を入れる。先に調製した作業用標準溶液（ＷＳ）１．０ｍＬをピペットで計り取り、体積に対して希釈し、そして十分に混合する。標準溶液（ＳＴＤ）をバイアル内にピペットで計り取る。
試験溶液（Ｔ）：０．０１ｍｇの精度を有するはかりにより、５ｍＬのメスフラスコ内に約２５０ｍｇのサンプルを計り取り、そして体積に対して希釈する。溶液をバイアル内にピペットで計り取る。
Ｄ．固相13Ｃ ＮＭＲ法
【０１５４】
Bruker Avance II+ 500を使用した１２５ＭＨｚの13Ｃ ＮＭＲ。
４ｍｍローターを使用したＳＢプローブ。
ＫＢｒを使用してマジック角を設定した。
磁場の均一性をアダマンタンを使用して確認した。
交差分極に関するパラメーターをグリシンを使用することで最適化した。
波長別基準を外部標準のグリシンに従って設定した（低磁場カルボキシル・シグナルに関して１７６．０３ｐｐｍ）。
【実施例】
【０１５５】
実施例１：未精製エルトロンボパグの調製
３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）I型（９０ｇ、３９２．６ｍｍｏｌ）を、室温にて撹拌しながら、３Ｌの反応器内のｔｅｃｈ．メタノール（１．８Ｌ）と４Ｍの塩酸（０．２４５Ｌ、９８１．５ｍｍｏｌ）の溶媒混合物にゆっくり加えた。得られた赤色の溶液を３０分間撹拌した。次いで、その溶液を０〜５℃に冷却し、そして９０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２７ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ）の冷たい溶液を、反応混合物温度が１０℃より高く上昇しないように、２０分間にわたって加えた。反応混合物を、５〜１０℃にて１時間撹拌した。９０ｍＬの水中のスルファミン酸（４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を５℃にて加え、そして得られた混合物を同じ温度にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に暖め、トリエチルアミン（約１０４ｍＬ）を加えて、ｐＨ７〜８に調整した。１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）I型（７２ｇ、３５７．８ｍｍｏｌ）を、前記反応混合物に一度に加え、そして得られた混合物を室温にてさらに２時間撹拌した。塩酸（４Ｍ、約１４０ｍＬ）を、撹拌しながら２０分間にわたってゆっくり加えて、ｐＨを１．８に調整した。固形物を沈殿させ、そして濾過によって回収し、ＭｅＯＨ：水（１：１、１００ｍＬ）混合物で洗浄し、減圧下、４０℃／０ｂａｒにて約１８時間乾燥させ、１５１ｇのI型の未精製（ＸＲＰＤ：わずかなパーセンテージ（１０％未満）のＩＩＩ型）のオレンジ〜褐色の結晶のエルトロンボパグ未精製物を得た（ＨＰＬＣ：９８．５％、収率＝９５．４％）。
【０１５６】
実施例２：結晶性エルトロンボパグI型の調製
エルトロンボパグI型とＩＩＩ型の混合物（５００ｍｇ）を、アセトン（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして５７℃に暖めた。水（１０ｍＬ）を加え、そして得られた懸濁液を２２℃の温度に達するまで冷却したままにした。沈殿物を、濾過し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて１時間乾燥させて、３１４ｍｇを得た。
【０１５７】
実施例３：結晶性エルトロンボパグI型の調製
エルトロンボパグI型とＩＩＩ型の混合物（２３０ｍｇ）を、加熱しながら、２５ｍＬの氷酢酸（９９．５％）中に溶解した。次いで、熱い溶液を、濾過し、氷浴中で冷却しながら結晶化させておいた。得られた生成物を濾過によって回収し、そして減圧下で３５℃にて乾燥させた。１３９ｍｇの明るいオレンジ色の生成物を得た。
【０１５８】
実施例４：結晶性エルトロンボパグI型の調製
エルトロンボパグＩＩＩ型（９６ｍｇ）を、氷酢酸の沸点（１１８℃）まで加熱しながら、１０ｍＬの氷酢酸（９９．５％）中に溶解した。次いで、その熱い溶液を、濾過し、室温（２３℃）に冷ましながら結晶化させておく。得られた生成物を、濾過によって回収し、そして減圧下で３５℃で乾燥させた。４０ｍｇの明るいオレンジ色の生成物を得た。
【０１５９】
実施例５：化学的に純粋な結晶性エルトロンボパグI型の調製
エルトロンボパグＩＩＩ型（２４．４２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８％）を、１Ｌの反応器内で４７０ｍｌの氷酢酸（＞９９．５％）中に懸濁した。その懸濁液を、還流温度下で５時間撹拌し、次いで、４０℃に冷却し、そして同じ温度にて１時間撹拌した。結晶が形成されるので、それを、濾別し、１００ｍＬのメタノール：水（１：１）で洗浄し、そして６０℃／０ｍｂａｒにて１２時間乾燥させ、２０．４９ｇのオレンジ色の固形物のエルトロンボパグI型（収率＝８８％；ＨＰＬＣ純度：９９．９４％）を得た。
【０１６０】
実施例６：化学的に純粋な結晶性エルトロンボパグI型の調製‐大規模
未精製のエルトロンボパグ（１５１ｇ、ＨＰＬＣ純度：９８．５％）を、３Ｌの反応器内で２．９Ｌの氷酢酸中に懸濁した。その懸濁液を、還流温度下で５時間撹拌し、そして４０℃に冷却した。結晶が形成されるので、それを、濾別し、そして２００ｍＬのメタノール：水（１：１）で洗浄し、そして６０℃／０ｍｂａｒにて一晩乾燥させ、１３３ｇのオレンジ色の固形物の純粋な３’‐｛Ｎ’‐［１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１，５‐ジヒドロ‐ピラゾール‐４‐イリデン］ヒドラジノ｝‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（ＨＰＬＣ：９９．８％；ＸＲＰＤ：I型）（収率＝８８％）。ＰＸＲＤ分析は、図１に示した回折図を提供した。ＤＳＣ分析は、図２に示した示差熱図を提供した。
【０１６１】
実施例７：結晶性エルトロンボパグＩＩＩ型の調製
エルトロンボパグ（２１０ｍｇ）を、還流温度（７７℃）にて加熱しながら、１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。次いで、その熱い溶液を濾過し、氷浴（０〜５℃）中で冷却しながら、結晶化させておいた。得られた生成物を、濾過によって回収し、そして２２℃にて一晩乾燥させた。８２ｍｇの明るいオレンジ色の生成物を得た。ＰＸＲＤ分析は、図３に示した回折図を提供した。ＤＳＣ分析は、図４に示した示差熱図を提供した。
【０１６２】
実施例８：結晶性エルトロンボパグＩＶ型の調製
エルトロンボパグ（５００ｍｇ）I型を、ＭｅＯＨ／水混合物１：３（４０ｍＬ）中に懸濁し、そして８０℃まで加熱した。その懸濁液を、２２℃に冷却しておいた。沈殿物を、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして大気中で一晩風乾して、３２１ｍｇを得た。ＰＸＲＤ分析は、図５に示した回折図を提供した。
【０１６３】
実施例９：結晶性エルトロンボパグＶ型の調製
エルトロンボパグI型とＩＩＩ型（５００ｍｇ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。その沈殿物を、濾過し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて２時間乾燥させて、３４０ｍｇを得た。
【０１６４】
実施例１０：結晶性エルトロンボパグＶ型の調製
エルトロンボパグI型とＩＩＩ型（５００ｍｇ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水（１０ｍＬ）を滴下して加えた。その溶液を、１時間撹拌し、その間に沈殿を形成させた。沈殿物を、濾過し、ＴＨＦ／水（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて２時間乾燥させて、４２３ｍｇを得た。
【０１６５】
実施例１１：結晶性エルトロンボパグＶ型の調製
エルトロンボパグ（８．６５ｇ）を、還流温度に加熱しながらＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。水（５０ｍＬ）を滴下して加え、そして溶液を、２２℃にて１時間撹拌し、その間に沈殿を形成させた。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて２時間乾燥させて、７．７０ｇを得た。ＰＸＲＤ分析は、図７に示した回折図を提供した。ＤＳＣ分析は、図８に示した示差熱図を提供した。
【０１６６】
実施例１２：結晶性エルトロンボパグＶ型の調製
エルトロンボパグＶＩＩＩ型（１．０９２ｇ）を、６０℃に加熱しながら、６．４ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。透明な溶液を得たら、６．４ｍｌのＨ2Ｏを加え、そして反応混合物を２２℃にて１時間撹拌した。固形物を、沈殿させ、そしてそれを濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして減圧下で５０℃にて１時間乾燥させた。１．０２３ｇの明るいオレンジ色の生成物を得た。
【０１６７】
実施例１３：結晶性エルトロンボパグＶＩ型の調製
エルトロンボパグＶ型（２ｍｇ）を、３５ｍｌ／分の流量の窒素流入下、リッド上に小さなくぼみのあるアルミニウム製サンプルパンの中に入れた。サンプルを、２０℃にて平衡化し、１分あたり１０℃の加熱速度で１２０℃に至るまで加熱した。そのサンプルを、１０℃／分の速度で２０℃に至るまで冷却した。調製したサンプルを、ＸＲＰＤによって計測し、そして特徴的なパターンを得た。ＰＸＲＤ分析は、図９に示した回折図を提供した。
【０１６８】
実施例１４：結晶性エルトロンボパグＶＩＩ型の調製
エルトロンボパグＶ型（２ｍｇ）を、３５ｍｌ／分の流量の窒素流入下、リッド上に小さなくぼみのあるアルミニウム製サンプルパンの中に入れた。サンプルを、２０℃にて平衡化し、そして１分あたり１０℃の加熱速度で２１３℃に至るまで加熱した。ＤＳＣをインジウムによって較正した。サンプルを、１０℃／分の速度で２０℃に至るまで冷却した。調製したサンプルをＸＲＰＤによって計測し、そして特徴的なパターンを得た。ＰＸＲＤ分析は、図１０に示した回折図を提供した。
【０１６９】
実施例１５：結晶性エルトロンボパグＶＩＩＩ型の調製
エルトロンボパグＩＶ型（５００ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に懸濁した。その懸濁液を、ＮａＯＨ、１Ｍ（２．５ｍＬ）で塩基性化し、次いで、ＨＣｌ、１Ｍ（２．５ｍＬ）で酸性化した。固形物を濾過し、そして真空オーブン内で５０℃／５ｍｂａｒにて１／２時間乾燥させた。ＰＸＲＤ分析は、図１１に示した回折図を提供した。ＤＳＣ分析は、図１２に示した示差熱図を提供した。
【０１７０】
実施例１６：ＵＳ ２００６／０１７８５１８Ａ１、実施例１によるエルトロンボパグ・エタノールアミンの調製
エルトロンボパグの未精製のオレンジ色の固形物（１ｇ）を、約３０℃にて１６．７５ｍｌのＴＨＦ中で撹拌した。水（２．０ｍｌ）を、２８℃より高い温度を維持するようにゆっくり加えた。添加が完了したら、温度を３０℃に戻し、そしてその溶液を、グラスファイバーパッド（２×Whatman GFCフィルター）を通して濾過して、粒状物質を取り除いた。フィルターをＴＨＦ（２、０ｍｌ）で洗い流し、それも濾液に加えた。濾液を、室温まで冷ました。エタノールアミン（０．３２４ｇ２．３５ｍｏｌ当量）を、２２℃にてＩＭＳ（２６ｍｌ）中に溶解し、そして窒素雰囲気下で２２℃にて撹拌した。遊離酸を含む濾液を、２０〜３０分間かけてエタノールアミン溶液に加えた。得られた暗赤色の懸濁液を、３時間撹拌し、そして固形物を、濾過によって分離し、そして真空オーブン内で５０℃にて一晩乾燥させて、１．２２ｇ（９６％）の表題化合物を得た。
【０１７１】
実施例１７：結晶性エルトロンボパグＩＸ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながらＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして２２℃にて静置した。得られた結晶を、ＸＲＤ散剤分析によって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１３に示した回折図を提供した。
【０１７２】
実施例１８：結晶性エルトロンボパグＸ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながらＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、そして２２℃にて静置した。得られた結晶を、粉末ＸＲＤ分析によって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１４に示した回折図を提供した。
【０１７３】
実施例１９：結晶性エルトロンボパグＸＩ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながらアセトン（６ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして２２℃にて静置した。得られた結晶を、粉末ＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１５に示した回折図を提供した。
【０１７４】
実施例２０：結晶性エルトロンボパグＸＩＩ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながらメトキシベンゼン（アニソール）（６ｍＬ）中に溶解した。溶液を２２℃にて静置した。得られた結晶を、粉末ＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１６に示した回折図を提供した。
【０１７５】
実施例２１：結晶性エルトロンボパグＸＩＩＩ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながらジエチルエーテル（６ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして２２℃にて静置した。得られた結晶を、粉末ＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１７に示した回折図を提供した。
【０１７６】
実施例２２：結晶性エルトロンボパグＸＩＶ型の調製
エルトロンボパグI型（１５〜２０ｍｇ）を、加熱しながら酢酸エチル（６ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして２２℃にて静置した。得られた結晶を、粉末ＸＲＤによって分析した。ＰＸＲＤ分析は、図１８に示した回折図を提供した。
【０１７７】
実施例２３：結晶性エルトロンボパグＸＶ型の調製
エルトロンボパグＸ型（２ｍｇ）を、ＤＳＣ内に置き、そしてＮ2下で１６０℃の温度まで加熱した。調製したサンプルを、ＸＲＰＤによって計測した。ＰＸＲＤ分析は、図１９に示した回折図を提供した。
【０１７８】
実施例２４：非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩の調製
約０．１ｇのエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを、Fritsch Pulverisette7、ボール・ミルにより粉砕した。サンプルを、６５０ｒｐｍの速度率で、７個のメノウボール（直径１０ｍｍ）の入った１２ｍＬのメノウコンテナ内で粉砕した。１時間、２時間及び３時間の乾性粉砕後に非晶性サンプルを得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣを、図２２及び図２３に示す。
【０１７９】
実施例２５：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩ＩＩ型の調製
約０．１ｇの非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを、Fritsch Pulverisette7、ボール・ミルにより追加の０．５ｍｌのメチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテルと共に粉砕した。サンプルを、７００ｒｐｍの速度率で６個のメノウボール（直径１０ｍｍ）の入った１２ｍＬのメノウコンテナ内で粉砕した。結晶サンプルを、１時間の粉砕後に得た。実験を続ける中で、材料の結晶性を上げるために１時間の粉砕後、そしてさらに２時間の粉砕後に、追加の０．５ｍｌのメチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテルを、同じコンテナ内に加えた。３時間の粉砕後に得たサンプルのＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定の未加工データを、それぞれ図２４及び図２５に示す。
【０１８０】
実施例２６：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩ＩＩＩ型の調製
約０．２ｇの非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを、約１日間、約３ｍｌのクメン溶媒と共にスラリー化した。得られた赤色の懸濁液を、空気中で約２５℃の周囲温度にて乾燥させた。得られたサンプルのＸＲＰＤ及びＤＳＣ測定の未加工データを、それぞれ図２４及び図２５に示す。
【０１８１】
実施例２７：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグ（２．４８ｇ）を、５０ｍｌのエタノール中に懸濁した。反応混合物を還流し、そして３．４ｍｌのエタノールアミンを、滴下してその懸濁液に加えた。混合物を４５分間還流し、そして１．５時間かけて０℃まで冷却した。得られた結晶を濾別した。２．９ｇの紫色の結晶を得た。収率９１．０％。
【０１８２】
実施例２８：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エタノールアミン（３．１ｍｌ）を、５５ｍｌの無水エタノールに加え、そして還流した。２．２７ｇのエルトロンボパグを分割して１０分間かけて加えた。得られた混合物を、３０分間還流し、そしてその後、１．５時間かけて０℃まで冷却した。得られた懸濁液を、２０℃にて一晩撹拌した。結晶を、形成させ、そして濾別した。２．７５ｇの紫色の結晶を得た。収率９４．８％。
【０１８３】
実施例２９：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
メタノールＨＣｌ酸（２２ｍｌ、１．２５Ｍ）、５０ｍｌのメタノール及び２．５ｇのＢＰＣＡ（２’，３’‐ジヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸）を、撹拌し、そして０〜５℃まで冷却し、その時点で（３ｍｌの水中に溶解した）０．７７０ｇのＮａＮＯ2を滴下して加えた。得られた溶液を、０〜５℃にて３０分間撹拌し、そしてその後、２ｍｌの濃ＨＣｌ酸を滴下して加えた。（３ｍｌの水中に溶解した）４０ｍｇのスルファミン酸の添加に続いて、得られた溶液を０〜５℃にて３０分間撹拌した。２．２ｇの１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１，２‐ジヒドロピラゾール‐５‐オンの添加に続いて、得られた反応混合物を５〜２５℃にて４５分間撹拌した。得られた溶液を、室温にて１０〜１５分間撹拌し、そして４ｍｌのエタノールアミンを加えた。濾過に続いて、得られた懸濁液を４５分間撹拌した。４．５６ｇの紫色の粉末を得た。収率７４．１５％。
【０１８４】
実施例３０：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグ（１．０ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＨＦ（１７ｍＬ）中に溶解した。水（２ｍＬ）と追加のＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、そしてその溶液を濾過した。エタノールアミン（０．３２ｍＬ；５、３１ｍｍｏｌ）をエタノール、ｐ．ａ．（２６ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ2雰囲気下で撹拌した。エルトロンボパグ溶液を、滴下して２５〜３０分間かけてエタノールアミン／エタノール混合物に加えた。得られた反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で３時間撹拌した。沈殿物を、濾過し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて３時間乾燥させて、１．０１ｇ（７９％）のこげ茶色の固形物を得た。
【０１８５】
実施例３１：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグ（１．０ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で室温にて撹拌しながらＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。エタノールアミン（１．４ｍＬ；２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加え、そして得られた反応混合物をＮ2雰囲気下で１．５ｈ時間撹拌した。沈殿物を形成させ、そして濾過し、ＴＨＦ（２×２ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて３時間乾燥させて、１．２０ｇ（９４％）の紫色がかった茶色の固形物を得た。
【０１８６】
実施例３２：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグ（９ｇ；２０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにてＮ2雰囲気下で撹拌しながらＴＨＦ（２７０ｍＬ）中に溶解した。エタノールアミン（３．０ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加え、そして得られた反応混合物をＮ2雰囲気下で１．５時間撹拌した。沈殿物を形成させ、そして濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして２０℃／５ｍｂａｒにて３時間及び５０℃／５ｍｂａｒにて１８時間乾燥させて、１０．０ｇ（８９％）の紫色がかった茶色の固形物を得た。
【０１８７】
実施例３３：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグ（１．６７ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてその溶液を濾過した。エタノールアミン（２．２８ｍＬ；３７．８ｍｍｏｌ）をエタノール、ｐ．ａ．（５０ｍＬ）中に溶解し、そして還流温度に加熱した。エタノールが蒸留し始めると、ＴＨＦ溶液を、エタノールアミン溶液に添加漏斗によって２０分間かけて滴下して加えた。添加物をＴＨＦ（２×１．７ｍＬ）でさらに洗浄した。得られた反応混合物をＮ2雰囲気下で０．５時間還流した。加熱を中止し、そして撹拌を５時間続けた。沈殿物を形成させ、そして濾過し、ＥｔＯＨ（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして２２℃／５ｍｂａｒにて１８時間及び５０℃／５ｍｂａｒにて２時間乾燥させて、１．４ｇ（６６％）のコハク色の固形物を得た。
【０１８８】
実施例３４：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグＩＩＩ型（１．０ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして還流温度に加熱した。エタノールアミン（１．３６ｍＬ；２２．６ｍｍｏｌ）を得られた懸濁液に加え、そして得られた反応混合物を還流温度にて０．５時間撹拌した。加熱を中止し、そして反応混合物を２５℃にて２時間撹拌した。その懸濁液を、０℃に冷却し、そして０．５時間撹拌した。沈殿物を、濾過し、冷ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて１５時間乾燥させて、１．０６ｇ（８３％）の紫色の結晶を得た。
【０１８９】
実施例３５：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグI型（５．７ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）中に懸濁し、そして還流温度に加熱した。エタノールアミン（７．８ｍＬ；１２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８．５ｍＬ）中に溶解し、そしてエルトロンボパグ懸濁液に５分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を、還流温度にて０．５時間、そして室温にて１９時間撹拌した。沈殿物を、濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて２時間乾燥させて、５．３９ｇ（７４％）の紫色の結晶を得た。
【０１９０】
実施例３６：結晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン塩I型の調製
エルトロンボパグI型Ｖ型の混合物（３．５ｇ；７．９２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、そして還流温度に加熱した。エタノールアミン（４．８ｍＬ；７９、６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１７．５ｍＬ）中に溶解し、そして前記エルトロンボパグ懸濁液に１５分間かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を、還流温度にて０．５時間撹拌し、１．５時間のうちに０℃に冷却し、そしてさらに０．５時間撹拌した。沈殿物を、濾過し、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて１．５時間乾燥させて、３．７１ｇ（８３％）の紫色の結晶を得た。
【０１９１】
実施例３７：結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩Ｈ型の調製
エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン（１５〜２０ｍｇ）を、７０℃に加熱しながら５ｍＬの１‐ブタノール中に溶解し、そして２２℃にて結晶化させておく。沈殿を分析した。
【０１９２】
実施例３８：結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩Ｈ型の調製
エルトロンボパグ（１５〜２０ｍｇ）ビスエタノールアミンを、７０℃に加熱しながら５ｍＬの１‐ペンタノール中に溶解し、次いで、２２℃にて結晶化させておく。沈殿物を、形成させ、そして濾過によって分離し、そして分析した。ＰＸＲＤ分析は、図２９に示した回折図を提供した。
【０１９３】
実施例３９：結晶性エルトロンボパグ・モノエタノールアミン塩Ｅ型の調製
非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミン（０．５ｇ）を、２，２，２‐トリフルオロエタノール雰囲気の入ったデシケータ内に入れた。７日後に、黄色〜オレンジ色のサンプルを、前記デシケータから取り出し、そして約２５℃の温度にて約２４時間風乾した。ＰＸＲＤ分析は、図３０に示した回折図を提供した。
【０１９４】
実施例４０：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
エタノールアミン（１．０ｍＬ；１６．６ｍｍｏｌ）を、室温にて酢酸ｎ‐プロピル中に溶解した。エルトロンボパグ（１．５ｇ；３．３９ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液は、添加漏斗の中に濾過され、そしてその結果、エタノールアミン溶液に加えられた。前記添加漏斗を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）でさらに洗浄した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。固形物を、形成させ、そして濾過し、及び反応器をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃／５ｍｂａｒにて２．５時間乾燥させて、１．７８ｇ（９３％）の紫色の固形のＥＢＰオールアミンを得た。
【０１９５】
実施例４１：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
エルトロンボパグ、Ｖ型（５０ｍｇ）を、加熱しながら１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。エタノールアミン（０．０５ｍＬ）を加え、そしてフラスコを閉じ、静置した。沈殿物を、形成させ、そしてＸＲＰＤによって分析した。
【０１９６】
実施例４２：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
非晶性エルトロンボパグ・エタノールアミンを、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（ＴＭＢＥ）と共に１時間にわたってスラリー化した。エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型と非晶質を検出した。その混合物をさらにスラリー化し、そしてエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型がさらに検出された。スラリー化の３日後に、より多量のI型及びＩＩ型を含むエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型とＩＩの安定した懸濁液を得た。
【０１９７】
実施例４３：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンのＩＩ型とI型の混合物を、約１２日間にわたる、１‐オクタノール雰囲気中での非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの緩やかな結晶化によって調製した。
【０１９８】
実施例４４：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンのＩＩ型とI型の混合物を、１‐オクタノールとの非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの溶媒ドロップ粉砕によって調製した。約０．１ｇの非晶性エルトロンボパグ・オールアミンを、Fritsch Pulverisette7、ボール・ミルにより追加の数滴の１‐オクタノールと共に粉砕した。サンプルを、６個のメノウボール（直径１０ｍｍ）の入った１２ｍＬのメノウコンテナ内で粉砕した。２時間の粉砕（７００ｒｐｍ）後に、ＩＩ型を検出した。
【０１９９】
実施例４５：エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型との混合物の状態の結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
非晶質エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンとの混合物の状態のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンＩＩ型を、数滴の水との非晶性ＥＢＰの非常に強い粉砕によって、３時間の粉砕後に得た。約０．１ｇの非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを、Fritsch Pulverisette7、ボール・ミルにより、追加の０．５ｍｌの水と共に粉砕した。サンプルを、６個のメノウボール（直径１０ｍｍ）の入った１２ｍＬのメノウコンテナ内で粉砕した。粉砕時間：１時間（６５０ｒｐｍ）＋１時間（８００ｒｐｍ）＋１時間（８００ｒｐｍ）→ＸＲＰＤ。
【０２００】
実施例４６：純粋な結晶性ＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの調製
純粋なＩＩ型のエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンを、室温にて１カ月以上にわたるＴＭＢＥ雰囲気中での非晶性エルトロンボパグ・ビスエタノールアミンの緩やかな結晶化によって調製した。
【０２０１】
実施例４７：結晶性エルトロンボパグＸＶＩ型の調製
結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキシル酸ＩＩ型（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ、図３４のＰＸＲＤパターン）（供給業者：Topharman Shangai Co., Ltd；バッチ番号：BPCA：090921BPCA）を、室温（約２２℃）にて撹拌しながら１Ｌの反応器内で、メタノール（１Ｌ）と塩酸、４Ｍ（１３７ｍＬ）の溶媒混合物中に加えた。得られた溶液を、１／２時間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。水（５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の保冷した溶液を、（反応温度を１０℃未満に維持しながら）２０分間かけて前記反応混合物に加え、そして撹拌を１時間続けた。水（５０ｍＬ）中のスルファミン酸（２．２２ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、前記反応混合物に加え、そして５℃にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を、室温まで加熱し、そしてトリエチルアミン（約８０ｍＬ）を加えて、ｐＨ７〜８に調整した。結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）ＩＩ型（４４ｇ、２１８ｍｍｏｌ、図３３のＰＸＲＤパターン）（供給業者：Topharman Shangai Co., Ltd；バッチ番号：090805PYRAZOL）を、前記反応混合物に一度に加え、そしてｐＨ７〜８を維持しながら室温にて２時間撹拌した。塩酸（４Ｍ、約４０ｍＬ）を撹拌しながら２０分間かけて加えて、ｐＨを１．８に調整した。沈殿した固形物を、濾過し、ＭｅＯＨ：水（１：１、６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、そして４０℃／５ｂａｒにて約１８時間乾燥させて、明るいオレンジ色の粉末として１００ｇ（９０％）のＥＢＰを得た。ＰＸＲＤ分析は、図２０に示した回折図を提供した。ＤＳＣ分析は、図２１に示した示差熱図を提供した。
【０２０２】
実施例４８：ＩＰＣＯＭ０００１８０９９２Ｄによる結晶性３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（「ＢＰＣＡ」）I型の調製
メタノール（５Ｌ）中の２’‐ヒドロキシ‐３’‐ニトロビフェニル‐３‐カルボン酸（８００ｇ、３．２ｍｏｌ）の溶液を、室温にて８時間、５％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｇ）上で水素化した。反応混合物を、濾過し、濃縮し、そしてＴＨＦ（２．５Ｌ）中でスラリー化して、茶色の固形物として３’‐アミノ‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（６９０ｇ、５０．５％）を得た。ＰＸＲＤ分析は、図３２に示した回折図を提供した。
【０２０３】
実施例４９：ＩＰＣＯＭ０００１８０９９２Ｄによる結晶性１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐オール（「ピラゾール」）I型の調製
２‐（３，４‐ジメチルフェニル）塩化ヒドラジニウム（９００ｇ、５．２１ｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（６７８ｇ、５．２１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２８ｇ、５．２１ｍｏｌ）及び氷酢酸（１０Ｌ）を、１１８℃にて約２４時間撹拌した。得られた混合物を、冷却し、濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン（１０Ｌ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３×３Ｌ）で慎重に洗浄した。有機層を濃縮して、固形物を得た。その固形物を、還流下でエタノール（４５０ｍＬ）中に溶解した。石油エーテル（７．２Ｌ）をゆっくり加え、そして得られた混合物を冷却し、濾過して、表題化合物（７４８ｇ、７１％）を得た。ＰＸＲＤ分析は、図３１に示した回折図を提供した。
【０２０４】
実施例５０：エタノール含量の低いエルトロンボパグ・ビスエタノールアミンI型の調製
エタノールアミン（２４ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を、１Ｌの反応器内でエタノール（６００ｍＬ）と混合した。混合物を６５℃に加熱し、そして結晶性エルトロンボパグ（４０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、還流温度に加熱し、そして３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を２５℃に冷却した。沈殿物を、形成させ、濾別し、そしてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固形物を、重量損失＜０．５％まで５０℃／５ｍｂａｒにて乾燥させることで、４２ｇのＥＢＰオールアミン（ＸＲＰＤ：I型）（収率＝９２％；ＧＣ残留ＥｔＯＨ＝０．２４％）の黒紫色の結晶を得た。
【０２０５】
実施例５１：（Ｚ）‐メチル３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキシラート（ＥＴＰ混入物１）の調製
純粋は３’‐｛Ｎ’‐［１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１、５‐ジヒドロピラゾール‐４‐イリデン］ヒドラジノ｝‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（エルトロンボパグ）（２０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１／１（４００ｍＬ）の混合物中に懸濁した。懸濁液を、還流温度に加熱し、そして硫酸（５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を、一晩還流し、室温に冷却し、そして留去して、油状残渣を得た。水（２００ｍｌ）をそれに加え、そして粘度の高い懸濁液を形成した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加えて、２相系を形成させ、そして層を分離した。有機層を室温にて３０分間静置することで、オレンジ色の結晶の形成を結果的に得た。その結晶を、濾過し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空オーブン内で３５℃／０ｂａｒにて２時間乾燥させて、１７．１７ｇの（Ｚ）‐メチル‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキシラート（収率：８３．３％）；（ＨＰＬＣ：＞９５％）
【０２０６】
実施例５２：（（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキサミド（ＥＴＰ混入物２）の調製
ステップａ：（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボニルクロリドの調製
【０２０７】
三つ口フラスコ内で室温にて、塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の純粋な３’‐｛Ｎ’‐［１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１，５‐ジヒドロ‐ピラゾール‐４‐イリデン］ヒドラジノ｝‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボン酸（エルトロンボパグI型）（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、そして追加の塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。塩化アシルの沈殿を３０分以内に開始させ、そしてヘプタン（９０ｍＬ）を加えた。粘度の高い反応懸濁液を、さらに３０分間撹拌し、濾過し、２×５０ｍＬのヘプタンで洗浄して、５ｇの（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボニルクロリド（収率：９６％）；（ＨＰＬＣ：９５％）を得、それをすぐに次のステップに使用した。
【０２０８】
ステップｂ：Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキサミド（ＥＴＰ混入物２）の調製
【０２０９】
（Ｚ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボニルクロリド（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、ＮＨ3／ＮＭＰ溶液（１２０ｍＬ）に（１時間かけて）分割して加え、そして得られた反応混合物を０℃に冷却した。冷却した反応混合物を、１時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そしてＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、続いて４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を、３０分間撹拌し、濾過し、２×５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した。濾過したオレンジ色の結晶を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、４時間還流し、次いで、室温に冷却し、そして２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１／１）を加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を、濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝１／１（３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン（０ｂａｒ／５０℃）内で４時間乾燥させて、２．５４ｇのＺ）‐３’‐（２‐（１‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐３‐メチル‐５‐オキソ‐１Ｈ‐ピラゾール‐４（５Ｈ）‐イリデン）ヒドラジニル）‐２’‐ヒドロキシビフェニル‐３‐カルボキサミドの蛍光オレンジ色の結晶を得た（収率：５０．９％；ＨＰＬＣ純度：９８％）。
【０２１０】
実施例５３：エルトロンボパグＸＶＩ型からのエルトロンボパグI型の調製
エルトロンボパグ酸、ＸＶＩ型（２７．３ｇ）を、５２５ｍＬの氷酢酸中に懸濁した。その懸濁液を、還流温度まで加熱し、そして還流温度にて２．５時間撹拌した。次いで、その懸濁液を４０℃に冷却した。この方法の中で形成された結晶を、濾別し、メタノール：水（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃にて一晩真空乾燥させた。この方法で、２２．０８ｇのエルトロンボパグ酸I型（収率＝８０．９％）のオレンジ色の固形物を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年12月4日(2014.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．０、７．３、７．７、１２．１及び１６．１°２θ±０．２°２θにピークを有する粉末ＸＲＤパターン；図１に示したＰＸＲＤパターン；１６６．９、１５５．４、１３４．１、１２５．７及び１１１．８±０．２ｐｐｍにピークを有する固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；図３５に示した固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；並びにそれらのあらゆる組合せ、から成る群から選択されるデータを特徴とする結晶性エルトロンボパグＩ型。
【外国語明細書】
2015044844000001.pdf