(57)【要約】【課題】マキサカルシトール（１α,２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３）およびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、一般的なプレフィルドシリンジ製剤に用いられるブチルゴム製のガスケットやキャップを有するガラスシリンジに充填した場合に生じる、吸着によるマキサカルシトールの含有量の低下を抑制する技術を提供する。【解決手段】マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、  ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種を有するシリンジに充填したことを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、
ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種を有するシリンジに充填したことを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項２】
シリンジのバレルが環状ポリオレフィン製である請求項１記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項３】
水溶液製剤が、更に、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルを含有するものである請求項１または２記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項４】
ｐＨ調節剤として、少なくともリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを用いるものである請求項１〜３の何れかに記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項５】
水溶液製剤が、更に、エデト酸ナトリウムを含有するものである請求項１〜４の何れかに記載のプレフィルドシリンジ製剤。
【請求項６】
マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、
ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種を有するシリンジに充填することを特徴とする前記水溶液製剤の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マキサカルシトールを含有する水溶液製剤がシリンジに充填されていても安定性の高いプレフィルドシリンジ製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ誘導体である、マキサカルシトール（１α,２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３）は、強力なインビトロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカルシウム上昇作用を有し、続発性上皮小体機能亢進症、乾癬等の治療薬の候補として臨床的にその効果が試験されている。
【０００３】
しかしながら、一般にビタミンＤ誘導体は化学的に不安定であり、マキサカルシトールも水溶液中で不安定という問題があった。
【０００４】
近年、マキサカルシトールと、リン酸水素二ナトリウム等のｐＨ調節剤を含み、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤は、水溶液中でも安定なことが報告されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３６６８２２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、近年では、利便性や安全性のために製剤を予めシリンジに入れたプレフィルドシリンジ製剤が医療従事者より求められているが、上記水溶液製剤を一般的なプレフィルドシリンジ製剤に用いられる、ガスケットやキャップがブチルゴム製である、シリンジに充填した場合には、保存時にマキサカルシトールがガスケットやキャップへ吸着してしまい、含有量が低下するという新たな課題が生じた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、上記水溶液製剤を充填するシリンジを構成する部材を変更することにより、保存時にマキサカルシトールの含有量が低下しないことを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、
ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種を有するシリンジに充填したことを特徴とするプレフィルドシリンジ製剤である。
【０００９】
また、本発明は、マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤を、
ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種を有するシリンジに充填することを特徴とする前記水溶液製剤の保存方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のプレフィルドシリンジ製剤は保存時におけるマキサカルシトールの含有量の低下を抑制できるものである。
【００１１】
また、本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、ポリテトラフルオロエチレンで表面処理された部材を有するシリンジ製剤特有の未知不純物の増加も抑制することができる。
【００１２】
そして、本発明のプレフィルドシリンジ製剤は、従来のガラスアンプルに封入したマキサカルシトールを含有する水溶液製剤と同等以上に安定性が高いものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のプレフィルドシリンジ製剤（以下、「本発明製剤」という）に用いられる、マキサカルシトールおよびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが７.５〜８.５である水溶液製剤（以下、単に「水溶液製剤」という）における、マキサカルシトールの含有量は特に限定されないが、例えば、０.１〜５０μｇ／ｍＬ、好ましくは１〜１５μｇ／ｍＬである。
【００１４】
上記水溶液製剤に用いられるｐＨ調節剤としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、リン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、酸性アミノ酸等の有機酸、水酸化ナトリウム等の無機アルカリ、塩基性アミノ酸等の有機アルカリ、その他、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は１種または２種以上を組み合わせて用いることができるが、好ましくは少なくともリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムを用いるものである。
【００１５】
また、上記水溶液製剤には、非イオン性界面活性剤を含有させてもよい。非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）等が挙げられる。これら非イオン性界面活性剤の中でもポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルが、ポリテトラフルオロエチレン由来の未知不純物やマキサカルシトール由来の既知不純物の発生を抑制することができるので好ましい。水溶液製剤における、非イオン性界面活性剤の含有量は特に限定されないが、例えば、０.０１〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０.０５〜５ｍｇ／ｍＬである。
【００１６】
更に、上記水溶液製剤には、エデト酸ナトリウムを含有させてもよい。これによりポリテトラフルオロエチレン由来の未知不純物やマキサカルシトール由来の既知不純物の発生を抑制することができるので好ましい。水溶液製剤における、エデト酸ナトリウムの含有量は特に限定されないが、例えば、０.０１〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０.０５〜５ｍｇ／ｍＬである。
【００１７】
上記水溶液製剤には、更に、等張化剤、溶解補助剤等のその他の成分を含有させてもよい。
【００１８】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム等の塩類、ブドウ糖等の糖類等が挙げられる。水溶液製剤において、等張化剤は体液や生理食塩水と同じ浸透圧となるような量で添加すればよい。
【００１９】
溶解補助剤としては、例えば、無水エタノール等のアルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。これら溶解補助剤は、１種または２種以上を組み合わせて用いることができるが、好ましくは無水エタノールである。また、水溶液製剤における、溶解補助剤の含有量は特に限定されないが、例えば、０.０１〜１００μＬ／ｍＬ、好ましくは０.０５〜５０μＬ／ｍＬである。
【００２０】
上記水溶液製剤の調製方法は特に限定されず、例えば、注射用水等の水に、マキサカルシトール、ｐＨ調節剤、必要により、非イオン性界面活性剤、エデト酸ナトリウム、その他の成分を適宜混合し、最終的なｐＨが７.５〜８.５、好ましくは８.０となるようにすればよい。
【００２１】
上記で得られた水溶液製剤は、更にフィルター等でろ過滅菌等の処理をしてもよい。
【００２２】
本発明製剤は、上記水溶液製剤を、シリンジに充填したものである。シリンジとしては、従来公知のガスケット、キャップ、バレル、プランジャー、フランジ、フィンガークリップ、ルアーチップ、ルアースリップ、ルアーロック等の部材を有するものであって、ガスケットおよびキャップから選ばれる部材の１種または２種、好ましくは両方がポリテトラフルオロエチレンで表面処理されたものであればよい。なお、ポリテトラフルオロエチレンで表面処理されるガスケットおよびキャップから選ばれる部材の材質は特に限定されないが、例えば、ブチルゴム、シリコンゴム等のゴム製が好ましい。
【００２３】
上記シリンジにおいて、バレルの材質は特に限定されないが、例えば、環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）、環状オレフィン・コポリマー（ＣＯＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルテルペン（ＴＰＸ）等の樹脂製、ガラス製等が挙げられる。これらの材質の中でも樹脂製のものが好ましく、特に環状ポリオレフィン製のものが好ましい。更に、ガスケットおよびキャップと同様にバレルはポリテトラフルオロエチレンで表面処理されていてもよい。
【００２４】
なお、上記シリンジにおいて、プランジャー、フランジ、フィンガークリップ、ルアーチップ、ルアースリップ、ルアーロック等の部材は、直接上記水溶液製剤に接触することがないため、材質は特に限定されない。
【００２５】
以上説明したポリテトラフルオロエチレンで表面処理されたガスケット等やこれを有するシリンジは幅広く市販されており、それらを特に制限なく利用することができる。具体的にこれらのシリンジは、大協精工株式会社等から購入することができる。
【００２６】
本発明製剤は、従来公知のプレフィルドシリンジ製剤と同様に製造することができる。具体的には、予め調製した水溶液製剤を、キャップをしたシリンジに充填し、ガスケットで封をすることにより製造できる。
【００２７】
斯くして得られる本発明製剤は、これに充填されている水溶液製剤中のマキサカルシトールの含有量の低下等が抑制されるので、少なくとも１０℃で３年間は安定に保存することができる。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００２９】
なお、以下の実施例等において、各成分の濃度測定は、ＵＰＬＣ（登録商標：ｗａｔｅｒｓ製）を用い以下の条件で行った。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６４ｎｍ）
カラム：内径２.１ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管にオクタデシルシリル化シリ
カゲル（粒径１.８μｍ）を充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ３.０の１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ギ酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル
混液（３：２）
流量：０.３ｍＬ／ｍｉｎ
測定範囲：４０分
【００３０】
参  考  例  １
水溶液製剤の調製：
以下の表１に記載の処方の水溶液製剤を以下の調製方法に従って調製した（ｐＨ８.０）。
【００３１】
【表１】
2015034142.tif 000002
【００３２】
＜調製方法＞
Ａ：成分（７）に成分（４）〜（６）を加えて撹拌する。
Ｂ：成分（３）に（１）を加えて撹拌する。
Ｃ：Ｂに成分（２）を加えて撹拌する。
Ｄ：ＣにＡを加えて撹拌する。
【００３３】
参  考  例  ２
アンプル製剤の製造：
参考例１で調製した水溶液製剤の１ｍＬを、ポリフッ化ビニリデン製のフィルターでろ過滅菌した後、予め殺菌しておいたガラス製アンプルに封入してアンプル製剤を得た。
【００３４】
参  考  例  ３
プレフィルドシリンジ製剤の製造：
参考例１で調製した水溶液製剤の１ｍＬを、ポリフッ化ビニリデン製のフィルターでろ過滅菌した後、ガラス製のバレル、ブチルゴム製（表面処理なし）のガスケットおよびキャップ等からなる２.５ｍＬ容量のシリンジ（株式会社トップ製）に充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た。
【００３５】
実  施  例  １
プレフィルドシリンジ製剤の製造：
参考例１で調製した水溶液製剤の１ｍＬを、ポリフッ化ビニリデン製のフィルターでろ過滅菌した後、環状ポリオレフィン製のバレル（Ｂａｒｒｅｌ  ２.５ＬＬ：大協精工株式会社）、ポリテトラフルオロエチレン（登録商標：テフロン）で表面処理されたブチルゴム（Ｄ２１−６−１）製のガスケット（３ｍＬ  Ｐｉｓｔｏｎ  ＦＲ２−２Ｓ１：大協精工株式会社）、ポリテトラフルオロエチレンで表面処理されたブチルゴム製のキャップ（１ｍＬ  ＬＬ  Ｎｏｚｚｌｅ  Ｃａｐ  Ｆ２：大協精工株式会社）、ポリプロピレン製のプランジャー（Ｐｌｕｎｇｅｒ  ２.５−２：大協精工株式会社）からなる２.５ｍＬ容量のシリンジに充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た。
【００３６】
試  験  例  １
苛酷安定性試験：
実施例１および参考例２〜３の製剤について、苛酷安定性試験を行った。苛酷安定性試験は、各製剤のマキサカルシトールの含有量を測定した後、これらを６０℃、成行き湿度の恒温槽に置き、７日経過後に再び各製剤のマキサカルシトールの含有量を測定した。また、マキサカルシトールについては開始前の含有量を１００（％）とした場合の７日後の相対含有量を算出した。それらの結果を表２に示した。
【００３７】
【表２】
2015034142.tif 000003
【００３８】
一般的なシリンジに採用されているブチルゴム製のガスケットおよびキャップを用いた参考例３の製剤は、マキサカルシトールの大幅な含有量低下が観察された。原因は、ガスケットおよびキャップにマキサカルシトールが吸着したことによるものと考えられた。そこで、吸着防止のためにポリテトラフルオロエチレンを被覆したガスケットおよびキャップを使用した実施例１の製剤は、マキサカルシトールの含有量低下の抑制が確認できた。しかし、実施例１の製剤においては、ポリテトラフルオロエチレン由来の未知不純物（相対保持時間約０.８３）（以下、単に「未知不純物」という）が確認された。
【００３９】
実  施  例  ２〜５
プレフィルドシリンジ製剤の製造：
以下の表３に記載の各処方の水溶液製剤を以下の調製方法に従って調製した（ｐＨ８.０）。次いでこれらの水溶液製剤の１ｍＬを、ポリフッ化ビニリデン製のフィルターでろ過滅菌した後、実施例１で用いたのと同様のシリンジに充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た（実施例２〜５）。
【００４０】
【表３】
2015034142.tif 000004
【００４１】
＜調製方法＞
Ａ：成分（10）に成分（５）〜（９）を加えて撹拌する。
Ｂ：成分（４）に（１）を加えて撹拌する。
Ｃ：Ｂに成分（２）〜（３）を加えて撹拌する。
Ｄ：ＣにＡを加えて撹拌する。
【００４２】
試  験  例  ２
苛酷安定性試験：
上記実施例１〜５の製剤について、試験例１と同条件で苛酷安定性試験を行い、苛酷安定性試験の前後の未知不純物の含有量を測定した。それらの結果を表４に示した。
【００４３】
【表４】
2015034142.tif 000005
【００４４】
界面活性剤であるモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ.Ｏ.）を増量した実施例２の製剤においても、未知不純物の含有量を低減することはできたが、界面活性剤をポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルに変更した実施例３の製剤では、未知不純物の含有量をより一層低減することができた。また、水溶液製剤にエデト酸ナトリウムを添加した実施例４および５の製剤では、未知不純物の更なる低減が確認された。
【００４５】
試  験  例  ３
苛酷安定性試験：
本発明者らは、マキサカルシトールを含有する製剤は、ガラスアンプルに封入した場合であっても、保存時にマキサカルシトールの９−ヒドロキシ−イソ体（以下、これを「既知不純物」という）が増加することを確認していた。そこで参考例２〜３および実施例１、３、５の製剤について、試験例１と同条件で苛酷安定性試験を行い、苛酷安定性試験の前後の既知不純物の含有量を測定した。それらの結果を表５に示した。
【００４６】
【表５】
2015034142.tif 000006
【００４７】
参考例２〜３の製剤と実施例１の製剤では既知不純物の含有量は同程度であった。しかし、実施例１の製剤で用いた界面活性剤をポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステルに変更した実施例３の製剤は、既知不純物の含有量を低減することができた。更に、水溶液製剤にエデト酸ナトリウムを添加した実施例５の製剤は、既知不純物の含有量をより低減することができた。
【００４８】
試  験  例  ４
加速安定性試験：
実施例５および参考例２の製剤について、６ヶ月までの加速安定性試験を行った。加速安定性試験は、各製剤のマキサカルシトールの含有量を測定した後、これらを２５℃、湿度６５％の恒温槽に置き、開始前、１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後の各製剤のマキサカルシトールの含有量を測定し、マキサカルシトールの開始前の含有量を１００（％）とした場合の相対含有量を算出した。それらの結果を表６に示した。
【００４９】
【表６】
2015034142.tif 000007
【００５０】
実施例５の製剤は、マキサカルシトールの含有量の低下が少なく、アンプル製剤よりも安定性に優れていることがわかった。
【００５１】
実  施  例  ６
プレフィルドシリンジ製剤の製造：
以下の表７に記載の処方の水溶液製剤を以下の調製方法に従って調製した（ｐＨ８.０）。次いでこの水溶液製剤の１ｍＬを、ポリフッ化ビニリデン製のフィルターでろ過滅菌した後、実施例１で用いたのと同様のシリンジに充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た（実施例６）。
【００５２】
【表７】
2015034142.tif 000008
【００５３】
＜調製方法＞
Ａ：成分（８）に成分（４）〜（７）を加えて撹拌する。
Ｂ：成分（３）に（１）を加えて撹拌する。
Ｃ：Ｂに成分（２）を加えて撹拌する。
Ｄ：ＣにＡを加えて撹拌する。
【００５４】
この製剤は、マキサカルシトールの含有量低下の抑制ができた上、未知不純物の含有量を低減することができた。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明によれば、従来のガラスアンプルに封入したマキサカルシトールを含有する水溶液製剤よりも安定性が高いプレフィルドシリンジ製剤を提供できる。
以    上