(57)【要約】      （修正有）【課題】正常左室（ＬＶ）駆出率心不全（ＨＦｎＥＦ）の治療法。【解決手段】ＨｆｎＥＦの治療における使用のためのペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）、又はこの薬学的に許容される塩及びＨｆｎＥＦを治療するためにペルヘキシリン、又はこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、ＨＦｎＥＦの治療方法。さらに、ＨＦｎＥＦまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物とともにペルヘキシリンを同時に使用する、又は同時に投与することを含む、ＨＦｎＥＦ治療用の治療プログラム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨｆｎＥＦの治療における使用のためのペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ペルヘキシリンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の使用のためのペルヘキシリン。
【請求項３】
前記ペルヘキシリンがマレイン酸塩の形態である、請求項２に記載の使用のためのペルヘキシリン。
【請求項４】
ＨｆｎＥＦを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、ＨＦｎＥＦの治療方法。
【請求項５】
前記動物が哺乳類である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳類がヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＨＦｎＥＦまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物とともにペルヘキシリンを同時に使用する、または同時に投与することを含む、ＨＦｎＥＦ治療用の治療プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正常左室（ＬＶ）駆出率心不全（ＨＦｎＥＦ）の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
収縮機能不全の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ＨＦ）治療における飛躍的な進歩により、クオリティ・オブ・ライフが向上し、生存率も上昇してきている。しかしながら、ＨＦの臨床的証拠がある患者の５０％までが、比較的（またはほぼ）左室駆出率が正常である（正常左室（ＬＶ）駆出率を伴うＨＦ症候群：ＨＦ  ｗｉｔｈ  ｎｏｒｍａｌ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ（ＬＶ）  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＦｎＥＦ）、または、左室駆出率が保存されているＨＦ症候群：ＨＦ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＨＦｐＥＦ）とも称される）ことが見出されている。ＨｆｎＥＦの患者は入院患者の中で急速に増えており、心不全により死に至ることもある。
【０００３】
正常なＥＦであるにもかかわらず、ＨＦｎＥＦ患者は収縮機能障害はわずかであるが、大部分の主たる異常は、ＬＶの能動的な弛緩および／または受動的充満（ｐａｓｓｉｖｅ  ｆｉｌｌｉｎｇ）の障害である。しかしながら、能動的弛緩および充満の安静時の測定は、症状および運動能力にあまり関連せず、したがってＨＦｎＥＦには、「究極的な判断基準」の診断心エコー検査が存在しない。効果的な心室充満は、ＬＶの内因性の（受動的な）特性とともに負荷条件に依存する、高いエネルギー依存性の能動的弛緩過程および受動的充満に起因している。双方のこれらのパラメーターは、交感神経が活性化されることによって運動時には顕著に変化するので、これらの安静時のパラメーターが運動能力および症状をあまり予見できないことは驚くことではない。
【０００４】
ＨＦｎＥＦ患者の治療については、ｗｗｗ．ａｃｃ．ｏｒｇ．で入手可能な、Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“ＡＣＣ／ＡＨＡ  ２００５  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ”，２００５，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ４．３．２中で議論されている。
【０００５】
ペルヘキシリン（２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）ピペリジン）は、心臓での遊離脂肪酸代謝からよりエネルギー効率がよいグルコースへシフトすることができることによって原理的には作用する、抗狭心症薬として知られている。
【０００６】
国際公開第２００５／０８７２３３号は、慢性心不全（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  （ＣＨＦ））の治療用のペルヘキシリンの使用を開示しており、ここで、ＣＨＦは初期に誘発される虚血の影響であり、またはＣＨＦは初期の非虚血性の誘発因子の結果である。
【０００７】
発明の要約
本発明の第一形態によれば、ＨＦｎＥＦを治療するためにペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の有効量を必要とする動物に投与することを含む、ＨｆｎＥＦの治療方法が提供される。
【０００８】
本発明の他の実施形態によれば、ＨＦｎＥＦの治療における使用のためのペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
本発明のさらに他の実施形態によれば、ＨＦｎＥＦまたはこの兆候の治療に有効な一以上の他の化合物、例えば、利尿薬、アンジオテンシン受容体遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬とともにペルヘキシリンまたはこの薬学的に許容される塩を同時に使用する、または同時に投与することを含む、ＨＦｎＥＦ治療用の治療プログラムが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＨＦｎＥＦ患者およびコントロールの有酸素運動能力（ＶＯ２ｍａｘ）に相関する変数を示す。
【図２】図２は、３１Ｐ表面コイル状に横たわったＨＦｐＥＦ患者のＭＲ像（パネルＡ）および左室からの対応する局在化３１Ｐ  ＭＲスペクトル（パネルＢ）を示す。パネルＣは、ＨｆｐＥＦ患者およびコントロールにおける個々のＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比である。
【図３】図３は、ＨＣＭの心臓エネルギー状態におけるエネルギー欠乏に対する原因としての働きを確立し、ペルヘキシリンの影響を評価するために行った試験のフローチャートである。
【図４】図４Ａ〜４Ｄは、ＨＣＭ対コントロールの基本データを表わす。より詳細には、図４Ａはピーク酸素消費（ピークＶＯ２）結果を表わす。図４Ｂは、拡張期心室充満の結果（ｎＴＴＰＦ、心拍に対して平均化された最大拡張到達時間（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  Ｔｉｍｅ  Ｔｏ  Ｐｅａｋ  Ｆｉｌｌｉｎｇ））を示し、また、ＰＣｒ／ＡＴＰ比（心臓のエネルギー状態の尺度）がＨＣＭ患者ではコントロールに比べて低いことを示す。図４Ｃは、ＨＣＭ患者の３１Ｐ心臓スペクトルの例であり、この際、ポイントＣは、リンコイルの中心、ＶＯＩ；関心領域のボクセル（ｖｏｘｅｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を示し、２，３−ＤＰＧは２，３−ジホスホグリセレート；ＰＤＥはホスホジエステル；ＰＣｒはクレアチンリン酸を示し；α，β，γは３つのＡＴＰのリン酸核を示し、ｎＴＴＰＦ（ＬＶの能動的弛緩速度の尺度）はコントロールにおける運動時には実質的に変化しないが、ＨＣＭ患者では異常に遅延することを示す。そして、図４Ｄは、心筋のエネルギー結果（ＰＣｒ／γＡＴＰ比）を示し、また、運動能力（ピークＶＯ２）がコントロールに対してＨＣＭ患者において低くなっていることを示す。
【図５】図５Ａおよび５Ｂはそれぞれピーク酸素消費（ピークＶO２）、ｐ＝０．００３および心筋エネルギーの（ＰＣｒ／γＡＴＰ比）、ｐ＝０．００３におけるプラセボおよびペルヘキシリンの影響を表し、この際ｐ値はペルヘキシリンおよびプラセボ反応間の有意な差を表す。ピークＶＯ２（運動能力）は、ペルヘキシリンで増加する（図５Ａ）。ペルヘキシリンは、ＰＣｒ／ＡＴＰ比（心臓のエネルギー状態）を向上させるが、プラセボ群ではこれは変化なかった（図５Ｂ）。図５Ｃおよび５Ｄは、それぞれプラセボ群（３Ｃ）およびペルヘキシリン群（３Ｄ）におけるｎＴＴＰＦ変化、ｐ＝０．０３を表し、この際、ｐ値はペルヘキシリンおよびプラセボ反応間での有意な差を表す。プラセボ群において、ｎＴＴＰＦ（ＬＶの能動的弛緩速度の尺度）は、基準でおよび処置の間、異常に延びていた。健常なコントロールにおける反応を点線で示す。ペルヘキシリンによって健常なコントロール（点線によって示される）において見られるのと同程度の反応に正常化する（図５Ｄ）。図５Ｅおよび５Ｆは、（息切れの）ＮＹＨＡスコアが、ペルヘキシリン投与で低下（向上）し（５Ｅ）、心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）はペルヘキシリン投与で低下した（＝クオリティオブライフが向上した）（５Ｆ）ことを示す。
【図６】図６は、ＨＣＭの病態生理学におけるエネルギー欠乏の原因に対する働きを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本明細書の実施例１で報告した試験の知見は、ａ）ＨｆｐＥＦ患者は、安静時のＰＣｒ／ＡＴＰ比の顕著な減少を示し、これは、心筋エネルギー「保存」が損なわれていることを示し、ｂ）運動時には、エネルギー要求的心臓拡張期の能動的弛緩段階が患者において延長し（これに対し、コントロールにおいては短縮）、患者においては収縮機能の増加もしなかった。これらの異常が相伴って、運動時の１回拍出量の低下を招いた。ＨｆｐＥＦ患者は運動時に変時の不全を示すことも見出された。
【００１２】
これらの知見は、実施例２で報告する肥大型心筋症（ＨＣＭ）である患者の研究において見出された知見と密接に関連する。実施例２の試験により、ＨＣＭ患者の治療において、ペルヘキシリン剤が有効であることも示された。ＨＦｎＥＦおよびＨＣＭの関連する病態生理のために、本発明者らはＨＣＭ治療におけるペルヘキシリンの効果に基づいて、この同じ薬剤がＨｆｎＥＦの治療においても有効であろうということを予測できる。
【００１３】
本発明の実施形態において、ペルヘキシリンは塩の形態、好ましくはマレイン酸塩の形態で存在する。ペルヘキシリンは、治療的な、しかし非毒性の血漿ペルヘキシリンレベルを達成するために合わせた投与量で用いることができる（Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＪＡ，Ｋｉｏｓｏｇｌｏｕｓ  ＡＪ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＧＡ，Ｐｅｌｌｅ  ＭＡ，Ｈｏｒｏｗｉｔｚ  ＪＤ．“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｘｆｅｎｉｃｉｎｅ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｗ−ｆｌｏｗ  ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ”，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；３６（６）：７９４−８０１）。通常の患者に対する典型的な投与量は、１日当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇであるが、ペルヘキシリン代謝が遅い患者には、より少ない投与量が適当であろう。
【００１４】
ペルヘキシリン化合物の塩のような薬学的に許容される製剤もまた、本発明において用いることができる。また、薬剤は投与に都合の良いいかなる方法でも製剤化することができ、よって、一以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに混合物の形態で従来の方法における薬剤の使用もまた本発明の範囲内に含まれる。好適には、製剤中の他の成分と混合可能であるという意味で担体は「許容される」べきであり、その受容者に有害であってはいけない。薬剤は経口、口腔、非経口、静脈内または直腸投与用に製剤化することができる。追加的に、または代替的に、薬剤は錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤のような従来の形態または他の公知の経口投与形態で製剤化してもよい。
【００１５】
本発明を下記非限定的実施例によって説明する。
【実施例】
【００１６】
実施例１
運動に関する変化の役割は、左室（ＬＶ）弛緩において、正常（または保全された）ＬＶ駆出率である心不全（ＨＦｎＥＦ）患者において運動が限定される機構としての心室血管整合（ｖａｓｃｕｌｏ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、および心臓のエネルギー障害がこれらの異常に基づいているかどうかで評価される。
【００１７】
ＨＦｐＥＦの患者３７人および適合したコントロール２０人で試験は行われた。心室血管整合（Ｖａｓｃｕｌｏ−  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ（ＶＶＣ））および最大ＬＶ拡張到達時間（ＬＶ能動的弛緩の尺度）（ｎＴＴＰＦ）は、ＭＵＧＡスキャン（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｇａｔｅｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｃａｎｎｉｎｇ）によって安静時および運動時に評価した。心臓のエネルギー状態（ＰＣｒ／ＡＴＰ比）は、３１Ｐ磁気スペクトロスコピーによって測定した。安静時には、ｎＴＴＰＦおよびＶＶＣは患者およびコントロールにおいて同じであった。心臓のＰＣｒ／ＡＴＰ比は、コントロールに対して患者では減少していた（１．５７±０．５２対２．１４±０．６２；Ｐ＝０．００３）。ＶＯ２ｍａｘは、コントロールに対して患者でより低くなっていた（１９±４対３６±８ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ；Ｐ＜０．００１）。最大運動時には、コントロールに対して患者では心拍数があまり増加せず（５２±１６対８１＋１４ｂｐｍ；ｐ＜０．００１）、最大下運動時での１回拍出量および心拍出量における相対的変化がコントロールに対して患者では低くなった（０．９９±０．３４対１．２５±０．４７、Ｐ＝０．０４；１．３６±０．４５対２．１３±０．７２、Ｐ＜０．００１）。コントロールにおいて運動時ｎＴＴＰＦは低下したが、患者においては増加した（−０．０３±１２秒対＋０．０７±０．１１；Ｐ＝０．００５）。コントロールでは運動時のＶＶＣは減少したが、患者では変化がなかった（−０．０１±０．１５対−０．２５＋０．１９；ｐ＜０．００１）。心拍数、ＶＶＣおよびｎＴＴＰＦはＶＯ２ｍａｘの非依存的予測因子であった。
【００１８】
方法
患者
試験は、心不全クリニックから予め集められた３７人のＨＦｐＥＦ患者を被験者とした。また、心臓既往歴または糖尿病のない、年齢−性別が適合した健常なコントロールについても試験した。試験参加者には、臨床検査、１２誘導心電図、肺機能検査、心エコー図、代謝負荷試験、核医学的心室造影を行い、サブグループには、心臓のエネルギー状態を評価するために、心臓の３１Ｐ  ＭＲＳ試験を行った。コントロールのすべてが心血管系検査、１２誘導心電図および心エコー図が正常であった。（１）：ｉ）心不全の症状および兆候、ｉｉ）駆出率５０％以上、ｉｉｉ）弁異常がないというＡＣＣ／ＡＨＡ勧告にしたがってＨＦｐＥＦ患者を決定した。また、患者は、ｉｖ）制限が心臓が原因であることを示す代謝運動試験（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）におけるガス交換のパターンを用いて年齢および性別から予想されるＶＯ２ｍａｘ＜８０％、ｖ）形式的（ｆｏｒｍａｌ）な肺機能試験において肺疾患の客観的証拠がなく、および／または運動時に、およびピーク運動（ｐｅａｋ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ）１５Ｌ以上での換気予備能（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ  ｒｅｓｅｒｖｅ）を伴う動脈血不飽和化がないことが要求される。緩やかな拡張異常は健常の若い被験者においてもしばしばみられ、中程度から重度の安静時拡張異常は、ＨｆｐＥＦの明らかな証拠を持つ患者においてもしばしば存在しないので、患者が心臓以外ではなく心臓を起因とする運動制限があるという確固たる証拠を持つために、また安静時の拡張異常の存在を求めることによって根底にある病態生理学に早まった判断をしないように、この規定が選択された。静脈洞以外の律（ｒｈｙｔｈｍ）を有する患者は除外した。
【００１９】
心エコー
心エコーは、２．５−ＭＨｚトランスデューサーを用いてＶｉｖｉｄ７心エコー装置によって左側位で参加者に対して行われた。心臓の定量化は、欧州心エコー学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）にしたがって決定した。（２）ＬＶ収縮期末弾性（ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｅｌａｓｔａｎｃｅ）（Ｅｅｓ）、ＬＶ収縮性の測定は、非侵襲性心拍技術（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｓｉｎｇｌｅ−ｂｅａｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて決定した。（３）全動脈樹の剛性の尺度である大動脈弾性率（Ｅａ）は、ＬＶ収縮終期圧／１回拍出量の比として算出した。試験は、電子的に保存され、オフラインで分析した。
【００２０】
３１Ｐ心臓磁気スペクトロスコピー（ＭＲＳ）  ビボにおける心筋エネルギー学は３−ＴｅｓｌａでＭＲＳによって測定した（４）。３１Ｐ心臓磁気スペクトロスコピーは、フィリップス社Ａｃｈｉｅｖａ  ３Ｔスキャナーおよび直線偏光トランスミッターならびに直径１４ｃｍのレシーバー３１Ｐコイルを用いて行った。繰り返し時間は、１３６平均、５１２サンプルで１００００ｍｓであった。分析は心電図（ＥＣＧ）同期で行い、トリガー遅延を心臓拡張期で獲得するようにセットした。全スキャン時間は２３分であった（５）。Ｊａｖａ核磁気共鳴ユーザーインターフェイスｖ３．０（ｊＭＲＵＩ）を分析に用いた。心臓のエネルギー論状態の尺度であるＰＣｒ／ＡＴＰ比を決定するためにＰＣｒおよびγ−ＡＴＰを用いた（６）。虚血性心疾患および糖尿病の患者（Ｎ＝７）は、これらの疾患が心臓エネルギーを損なうことが知られているので、ＭＲＳ試験から除外した（７，８）。禁忌の患者もＭＲＳ試験から除外した（Ｎ＝５）。一人の患者のスペクトルは、品質がよくなかったため、分析から除外した。３人のコントロールがＭＲＳ試験に対して禁忌であった。患者の臨床状態を知らない分析者によってデータは個別に分析された。
【００２１】
核医学的心室造影
ＬＶ駆出率および拡張期充満は、既に論じられているように（９，１０）、安静時および自転車エルゴメーター上での段階的な半直立運動の間に核医学的心室造影によって測定した。各段階での開始時に心拍数安定化のために３０秒置いた後、安静時および運動時で３分間データを取った。運動は、予備心拍数の５０％負荷で行った。データは、サン・マイクロシステムズ社（ハンプシャー，ＵＫ）ＬｉｎｋＭｅｄｉｃａｌ  ＭＡＰＳソフトウェアを用いて分析した。秒当たりの拡張終期カウント（ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ  （ＥＤＣ／ｓ））を単位としたピーク左室充満速度および収縮末期後のミリ秒でのＲ−Ｒ間隔で正規化された（ｎｏｒｍａｌｉｓｅｄ  ｆｏｒ  Ｒ−Ｒ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）最大拡張到達時間（ｎＴＴＰＦ）は、心臓拡張活動−時間カーブの最初の微分係数（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）から算出した。相対体積変化の決定と同様に物理的、生理的劣化を補正するために各スキャンの間重量測定および血液ガンマ活性のカウントのために静脈血サンプルを得た。（１１）高い心拍数でのこれらの拡張期充満の放射性核種の測定の妥当性は、既に確立されている。（１２）
すべての同期された血液プールスキャン由来体積（ｇａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｏｏｌ  ｓｃａｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｖｏｌｕｍｅｓ）は、体表面積で正規化し、拡張終期容積指数（ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎｄｅｘ（ＥＤＶＩ））、収縮終期容積指数（ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎｄｅｘ（ＥＳＶＩ））、心拍出量指数（ｓｔｒｏｋｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎｄｅｘ（ＳＶＩ））、および心係数の各指標を算出した。次の指標：ａ）大動脈弾性率指標（ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｌａｓｔａｎｃｅ  ｉｎｄｅｘ（ＥａＩ））＝ＥＳＰ／ＳＶｉ；ｂ）ＬＶ収縮終期弾性率指標（ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｅｌａｓｔａｎｃｅ  ｉｎｄｅｘ（ＥＬＶＩ））＝ＥＳＰ／ＥＳＶＩおよびｃ）心室血管整合比（ｖａｓｃｕｌｏ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒａｔｉｏ（ＶＶＣ））＝Ｅａｌ／ＥＬＶＩ＝（１／ＥＦ）−１を計算した。（１３）
代謝運動試験
すべての参加者が、同時呼気分析を用いた標準的傾斜プロトコールを使って症候限界性直立トレッドミル運動を行った。（１４）
統計
連続型変数は、平均±ＳＤで表わされる。独立（ｕｎｐａｉｒｅｄ）スチューデントのｔ検定（両側）を平均値間での差を評価するために用いた。カテゴリー変数はピアソンのカイ２乗検定を用いて比較した。報告したすべてのＰ値は、両側検定に基づいて計算し、Ｐ値が０．０５未満を統計的有意性を示すとみなした。データセットの分散（Ｖａｒｉａｎｃｅｓ）は、Ｆ検定を用いて決定した。変数間の関係を記述するために、ピアソンの相関係数（ｒ）を用いた。すべての被験者をモデル中に組み込んだ。単変量解析上の従属変数に関連することが見出された対象（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）の変数は、独立変数を同定するためにステップワイズ線形回帰分析（ｓｔｅｐｗｉｓｅ  ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）中に含めた。統計操作を実行するためにＳＰＳＳ（ｖ１５．０）を用いた。
【００２２】
結果
得られた結果を下記表１〜３および図１および２に示す。
【００２３】
図１において、有酸素運動能力（ＶＯ２ｍａｘ）と関連する変数を示す。パネルＡ：ＶＯ２ｍａｘはｎＴＴＰＦにおける運動誘発性変化とは相関しなかった。パネルＢ：ＶＯ２ｍａｘは心室血管整合比における運動誘発性変化とは相関しなかった。パネルＣ：ＶＯ２ｍａｘは心拍数における運動誘発性変化に直接的に相関した。黒丸はＨＦｐＥＦ患者を、白丸は健常なコントロールを示す。ベータブロッカーの患者を分析から除外すると、有意性のレベルは同様であった。
【００２４】
図２において、パネルＡは、３１Ｐ表面コイルに横たわったＨＦｐＥＦ患者のＭＲ像を示し、対応する左室の局在化３１Ｐ  ＭＲスペクトルをパネルＢに示す。共鳴はＰＣｒおよびＡＴＰのγ−、α−、そしてβ−リン酸エステル共鳴由来である。パネルＣは、ＨｆｐＥＦ患者およびコントロールでの個々のＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比である。ＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比は健常なコントロールと比較して、ＨｆｐＥＦ患者では有意に（Ｐ＝０．００３）減少していた。
【００２５】
【表１−１】
2015147787.tif 000002
【００２６】
【表１−２】
2015147787.tif 000003
【００２７】
プラス−マイナス値は、平均値±ＳＤである。ベータブロッカーの患者を分析から除外すると、安静時のＨＲは別として有意性のレベルは同じであった（Ｐ＝０．１４）。ＮＹＨＡはニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を、ＡＣＥはアンジオテンシン変換酵素を、ＡＲＢはアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーを、ＢＭＩはボディ・マス・インデックスを、ＳＢＰは収縮期血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を、ＤＢＰは、拡張期血圧（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を、ＭＡＢＰは平均動脈圧（ｍｅａｎ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を、ＬＡは左心房を、Ｅ／Ｅｒは基準中隔比（ｂａｓａｌ  ｉｎｆｅｒｏｓｅｐｔｕｍ  ｒａｔｉｏ）での僧帽弁のＥ−波速度−Ｅ’組織速度（ＰＷ−ＴＤＩ）を示し、Ｅｅｓは左室収縮期末弾性率を示し、Ｅａは大動脈弾性率である。ボディ・マス・インデックスは、身長（メートル）の２乗で体重（キログラム）を割った値である。
【００２８】
【表２】
2015147787.tif 000004
【００２９】
プラス−マイナス値は、平均値±ＳＤである。ベータブロッカーの患者を分析から除外すると、運動時のピーク充満速度は別として有意性のレベルは同じであった（Ｐ＝０．０８）。ＥＤＣは拡張末期カウント（ｅｎｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｃｏｕｎｔ）である。ＳＢＰは収縮期血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）であり、ＤＢＰは、拡張期血圧（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）であり、ＭＡＢＰは、平均大動脈血圧（ｍｅａｎ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）である。相対的なΔ一回拍出係数は、ＳＶｉ運動時／ＳＶｉ安静時であり、相対的なΔ心拍出量係数（Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ  Ｉｎｄｅｘ）は、ＣＯｉ運動時／ＣＯｉ安静時である。相対的なΔＥＬＶｌは、ＥＬＶｌ運動時／ＥＬＶｌ安静時である。相対的なΔＥａｌはＥａｌ運動時／Ｅａｌ安静時である。Δ心室血管整合比は、（Ｅａｌ／ＥＬＶｌ）運動時−（Ｅａｌ／ＥＬＶｌ）安静時である。ΔＶＶＣ−０．０１±０．１５−０．２５±０．１９＜０．００１
【００３０】
【表３】
2015147787.tif 000005
【００３１】
数人の患者がベータブロッカーを服用したので変数に対して多変量解析で調節した。
【００３２】
患者の特性
ＨＦｐＥＦ患者は、一般的に、女性、肥満、高血圧の既往歴がある年齢６７±９歳であったが、高血圧は十分に手当てを受けていた（収縮期ＢＰ１３８±１９ｍｍＨｇ対１３１±２３ｍｍＨｇ；ｐ＝０．２３、患者対コントロール）（下記表１参照）。基準前外側左室壁での組織ドップラーＥ／Ｅ’（左室拡張終期圧の尺度）（１５）は、コントロールよりも患者のほうが有意に高かった。コントロールよりも患者でＥｅｓがより高い傾向もあった（有意ではない）。ＨＦｐＥＦ患者は、代謝運動試験において、ＶＯ２ｍａｘおよびピークＨＲが有意に減少もしていた。ＶＯ２ｍａｘおよびΔＨＲ（ＨＲ運動時−ＨＲ安静時）間で正の相関があった（ｒ＝０．７、Ｐ＜０．００１）（図１参照）。半直立自転車運動間で相対的な１回拍出量（ＳＶｉ運動時／ＳＶｉ安静時）は、コントロール群と比較して患者でより低く（０．９９±０．３４対１．２５±０．４７；Ｐ＝０．０４）、相対的な心拍出量係数（ＣＯｉ運動時／ＣＯｉ安静時）もより低かった（１．３６±０．４５対２．１３±０．７２；ｐ＜０．００１）。（表２参照）
左室能動的弛緩
ｎＴＴＰＦは能動的弛緩の速度（１６）および僧帽弁開放の時間での経壁圧傾斜によって決定される。ｎＴＴＰＦは、ＨｆｐＥＦ患者およびコントロールで安静時は同様であった。運動の間、コントロールでは短縮したが、患者では延長した（表２）。ＶＯ２ｍａｘおよびΔｎＴＴＰＦ（ｎＴＴＰＦ運動時−ｎＴＴＰＦ安静時）間で負の相関があった（ｒ＝−０．４、Ｐ＝０．００５）（図１参照）。さらに、運動の間、収縮機能パラメーター、例えばＥＦおよびピーク排出速度と同様に、ピーク充満速度のような他の核医学的心室造影拡張期充満変数は、コントロールに比べて患者で有意に減少した（表２参照）。
【００３３】
左室収縮機能および心室血管整合（Ｖａｓｃｕｌｏ−Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）
ＶＶＣは、ＨｆｐＥＦ患者およびコントロールで安静時は同様であった。運動時、全動脈樹の剛性の尺度であるＬＶ大動脈弾性率は、患者およびコントロールの双方で増加したが、患者でより増加する傾向があった。ＬＶ収縮機能の尺度であるＬＶ収縮期末弾性率は、コントロールで運動時に顕著に増加したが、患者では実質的にあまり増加しなかった。したがって、心室血管整合比は、運動時に患者では実質的に変化しなかったが、健常なコントロールでは運動時に実質的に低下し、さらに安静時ＬＶＥＦおよびピーク排出速度は患者およびコントロールで同様であったが、運動時は両者とも患者群で低かった。運動時のＶＯ２ｍａｘおよびΔＶＶＣ間で負の相関があった（ｒ＝−０．６、Ｐ＜０．００１）（図１）。
【００３４】
インビボでの心筋のエネルギー状態
安静時、心臓のＰＣｒ／ＡＴＰ比は健康なコントロール（Ｎ＝１７）と比較してＨＦｐＥＦ患者（Ｎ＝２４）では有意に減少していた、それぞれ１．５７＋０．５２および２．１４±０．６３、Ｐ＝０．００３（図２参照）。
【００３５】
有酸素運動能力の独立的予測因子
多変量解析において、線形回帰モデルを従属変数としてＶＯ２ｍａｘを調べるために用い、ＨＲ、ＶＶＣおよびｎＴＴＰＦにおける運動誘発性変化がＶＯ２ｍａｘの独立的予測因子であることが見出された（表３参照）。
【００３６】
考察
主な知見は、：ａ）ＨＦｐＥＦ患者は安静時のＰＣｒ／ＡＴＰ比において顕著な低下を示し、これは、運動時に悪化しやすい心筋エネルギー「保存」が損なわれていることを示す、ｂ）当然の結果として、運動の間、拡張期のエネルギー要求的能動弛緩段階は患者において延びていて（これに対し、コントロールでは短縮していた）、これに伴ってＬＶ収縮機能を増加させることができなくなっていた。これらの心臓拡張および収縮機能双方の併合した動的異常により、運動時に１回拍出量が低くなっていた。ｃ）従来の研究と一致しているが、ＨＦｐＥＦ患者は運動時に変時不全を示した。（１７）ｄ）この試験は、ＨｆｐＥＦ患者を包括的に特徴付けるための心機能の（安静時よりも）動的時の評価が重要であることを明確に示す。
【００３７】
ＨＦｐＥＦの病態生理学は、少なからず論議の主題となってきた。これらの患者は、典型的には高血圧であり、正常に機能しないＬＶ能動的弛緩を示し、および／または安静時の受動的左室心臓拡張剛性（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の増加を示す（１８）。これにより、運動制限が主としてＬＶ拡張期充満の結果であると結論付けられ、「心拡張心不全」という用語を用いる者もいる（１９）。しかしながら、心拡張不全は健康な老人においても安静時に共通して見られる（２０）。さらに、収縮機能、特に長軸（ｌｏｎｇ  ａｘｉｓ）収縮機能の「些細な」異常もＬＶ駆出率が正常であるにもかかわらずＨＦｐＥＦ患者において普遍的に見られる（２１）。これによりＨＦｐＥＦが主に収縮機能の障害であることを提案しているものもある（２２）。これらの双方の可能性を比較するために、我々は、ＨｆｐＥＦ患者群の選択に対して我々の機構的研究の偏りを避けるために、（安静時の心拡張のパラメーターを用いるよりも）ＶＯ２ｍａｘによって評価されるような明白な心臓原因を用いて、運動制限としてＨｆｐＥＦを決定した。
【００３８】
大部分の患者が最も深刻な症状を経験する動的運動間での収縮および心拡張機能の変化にはほとんど注意が向けられてこなかった。ある研究では、ＨＦｐＥＦ患者１０人を非侵襲的な圧−容積ループ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｌｏｏｐｓ）で評価し、年齢が適合しているコントロールと比較した（２３）。前者は大動脈弾性率（全動脈樹剛性の尺度）が増加し、ＬＶ収縮期末弾性（心収縮間の心室の剛性の尺度、および左室の収縮状態の相対的負荷独立尺度）が増加した（２４）。心臓拡張の異常は、一般に安静時には患者においてみられなかった一方、ハンドグリップ運動の間に顕著な差が現れた。ＬＶ能動的弛緩速度は健康な対象において増加したが、患者では減少した（２５）。同じ群からの他の研究、アフロカリビアン高血圧患者における運動関連症状は、運動時の変事不全および不十分な血管拡張保存と強く関連しているように思われる（２６）。
【００３９】
本試験は、運動がより生理学的に相関している形態（動的足運動）の間の患者のより大きな系統での運動制限の病態生理学機構および予測因子を調査した。患者では、左室の収縮および拡張機能での双方で顕著な動的異常およびより低いピーク運動ＨＲが存在した。運動能力不全の独立的予測因子は、運動時の異常な心室血管整合、運動時のＨＲ反応の減少および運動時のＬＶ能動的弛緩速度の「矛盾した」減速（ｎＴＴＰＦの延長として顕著である）であった。これらの観察の相対的なロバスト性にもかかわらず、これらの変化が適応性である、または不適応性であるかどうかを決定することは、困難なままである。この困難の例としては、ＨｆｐＥＦにおける予測性運動能力における変時反応不全の独立値がある。例えば、ＶＯ２ｍａｘは、運動時の心拍出量によって大部分は決定され、後者は単に、ＨＲおよびＳＶの産物である。これに基づけば、ＨＲ不全の有害な結果はもっともらしく思われる。しかしながら、能動的弛緩の著しい減速およびＬＶ受動的心拡張剛性の増加の状況において、ＳＶが増加する、および心臓エネルギー負荷が減少することによって、拡張期充満期がより長くなることは有益であることが期待される。これは一部分、ＨＦｐＥＦの古典的原因である肥大型心筋症におけるβブロッカー治療の効果によって説明される（２７）。心房ペーシングによって増加する心拍数によってＨＦｐＥＦ患者において仰向けの安静時の１回拍出量および心拍出量が減少することが示されてきたので、後者もまたもっともらしく思われる（２８）。にもかかわらず、拡張期充満期が延びるにもかかわらず、最大下運動時の間、ＳＶにおける相対的変化は我々の患者においてはより低かった。しかしながら、限定的ＨＲの間心臓の作業負荷を増加させることがなかったのは、限定されたエネルギー保存を伴う心臓がエネルギー的に極度の節約を行うという戦略を意味しているのであろう。最終的に、代わりの説明は、不十分な変事反応は単に心不全の結果、および／または引き金であるということである。（２９）かような不全は、典型的には周期心不全を起こし、一部には迷走神経の損傷がみられる。（３０）もしそうであれば、心拍応答型ペーシングの影響を受けやすいので、心拍数がＨＦｐＥＦにおける運動制限の因果的役割を果たすかどうかを確認するためには、明らかにさらなる研究を行うことが重要であろう。
【００４０】
ＨｆｐＥＦにおける心室血管整合不全の役割を解釈する際にも、同様の試みが必要となる。本試験における患者は高血圧の既往歴があるが、（多くの場合血管拡張剤などの）抗高血圧剤で十分な手当を受けていて、よって、安静時の血圧および大動脈弾性率はコントロール群よりも顕著に高くはなかった。従来の研究と一致して（３１）、安静時には、ＬＶ収縮期末弾性（収縮性または収縮剛性の尺度）は患者群においてより高くなる傾向があったが、これはあまり重要ではない。運動時の大動脈弾性率の増加は、コントロール群に対して患者群でより増大する傾向があった（おそらく収縮剛性がより増加していることを反映している）。しかしながら、コントロールにおいて運動時の左室ＬＶ収縮期末弾性がほぼ倍であったのに対して、患者ではわずか３５％の増加であり、したがって、コントロールでは運動時のＶＶＣは３３％減少したが、患者では変化がなかった。これらの知見は、運動時の左室収縮状態の生理的な増加の鈍化を示す。心拍数に伴う変化と同様に、これらの変化は、不適応性か、適応性であると解釈される。疾患の高い「相対負荷」に対して十分に収縮機能を増加させることができず、それ故、心臓のエネルギー効率を最適化できないことがＨｆｐＥＦの一因となっていると考えられる。一方、ＬＶ収縮期末弾性の増加がより小さいことにより、心拍出量における損なわれた動的増加を犠牲にして、すでにエネルギー制約のある心臓においてエネルギー要求の絶対的増加が減少するであろう。
【００４１】
これらの観察を総合すると、ＬＶ収縮機能を増加させることができないことと同様に、動的エネルギー損失が運動時のＬＶ能動的弛緩の遅延の主な原因であると我々は考える。仮説を一般化するために、心臓エネルギー欠乏の確立された原因（虚血性心疾患および糖尿病）を有する患者を除外することによって我々の試験に可能性のあるバイアスを避けた（３２，３３）。にもかかわらず、ＰＣｒ／ＡＴＰ比は、依然として安静時のコントロールに対してＨｆｐＥＦ患者では実質的に減少した。患者においてＰＣｒ／ＡＴＰ比がより低いことは、安静時に高ネルギーリン酸保存（ｈｉｇｈ  ｅｎｅｒｇｙ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ  ｒｅｓｅｒｖｅｒａｔｉｏ）が減少していることを示す（３４，３５）。心臓ＭＲＳシグナルを得るのに必要な時間は、運動時の高エネルギーリン酸状態の測定の妨げとなるが、どんな基準エネルギー損失も動的に悪化する可能性がある。動的エネルギー損失の悪化は、ｎＴＴＰＦによって顕在化する、エネルギー要求的能動弛緩の延長を説明するであろう。さらに、より低い心拍数およびＬＶ収縮期末弾性のより少ない増加は、動的心臓エネルギー要求を制限するための戦略を表わすのであろう。この安静時のエネルギー欠損の原因は、インスリン耐性（３６）、加齢によるミトコンドリア機能の損失（３７）、ならびに神経内分泌活性および異常基質代謝（３８）に関連しうる。かような知見は、心臓の基質の利用を変えることによって心臓エネルギー状態を増加させる「代謝剤」の治療的価値を評価するための論理的根拠をもたらす（３９）。これらの薬剤は、収期不全の患者に希望となるであろう（４０）。
【００４２】
試験の制限
放射性核種運動プロトコールには、安静時ＨＲよりＨＲを５０％保存しているＨＲを維持するために患者に質問を行うことが含められていた。このＨＲ保存はピークＨＲ速度に較正されるため、患者における絶対的作業負荷はより低かった。これは患者におけるより高い相対負荷を表わすので、比較される患者を同時に負荷をかけることは適切ではない。さらに、ＳＶにおける多くの変化は、原始的にはＨＲの増加による心拍出量の続いての増加を伴って、運動の最初の段階で起こる（４１）。患者のごく一部は運動時の心血管反応に影響を与えるβ−ブロッカーを服用していたが、これらの患者を分析から除外した場合、知見および有意性のレベルは変化しなかった。また、カルシウムブロッカーを服用している患者もいたが、これらはすべて末梢で作用し（高血圧に対するジヒドロピリジン類）、したがって、心筋に影響を与えるとは考えられない。理想的には我々は運動時の心臓エネルギー論を測定したかったが、ＭＲスキャナーの閉鎖状態で同じ動的足運動を再現しようとしたら、運動時の心臓ＭＲＳ試験は今のところ非常に挑戦的である。ＭＲＳおよび放射性核種試験はまた正常リズム（ｒｅｇｕｌａｒ  ｒｈｙｔｈｍ）を必要とするので、心房細動のある患者は試験から除外した。対照的に、放射性核種試験の強化は、より高い心拍数での一時的な分解能を増加させた。これは、運動心エコーとともにしばしば経験されるように交絡（ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ）Ｅ：Ａ融合（ｆｕｓｉｏｎ）を未然に防ぐ。放射性核種試験は、したがって、Ｅ：Ａ融合（ｆｕｓｉｏｎ）がない患者のサブグループに向けての体系的にバイアス機械的な（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｂｉａｓｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）ＨｆｐＥＦの影響を受けない。
【００４３】
結論
ＨＦｐＥＦ患者は、動的に悪化している場合に運動時の異常な能動的弛緩およびＬＶ収縮期末弾性増加不全の原因となっている異常な安静時心臓エネルギー状態を有している。また、変時性反応は患者において運動時に明らかに損なわれていた。ＨＦｐＥＦを有する患者の運動能力の非依存的予知因子は、能動的弛緩、心拍数および心血管整合における運動誘発性変化である。
【００４４】
実施例２
試験は、ＨＣＭの心臓エネルギー状態におけるエネルギー欠乏に対する原因としての働きを確立し、ペルヘキシリンの影響を評価するために行った。
【００４５】
試験は、サウスバーミンガム研究倫理委員会（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって支援され、研究はヘルシンキ宣言（ｔｈｅ  Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）において要約された原則を順守している。すべての試験の参加者に書面のインフォームドコンセントを提供した。試験は最低３か月持続して（ｍｉｎｉｍｕｍ  ３  ｍｏｎｔｈｓ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）、無作為、二重盲検、プラセボでコントロールされた並行群形式で行った。図３は、試験のフローチャートを示す。予め設定された一次エンドポイント（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ）は、ピーク酸素消費（ピークＶＯ２）であった。予め設定された二次エンドポイントは、症状（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｓｔａｔｕｓ）、安静時心筋エネルギー（ＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比）および安静時および運動時の拡張機能（ｎＴＴＰＦ）であった。同じ年齢および性別の３３人のコントロールをＨＣＭ患者の基本データとの比較のために集めた。すべてのコントロールは通常のＥＣＧおよび心エコー図（ＬＶＥＦ≧５５％）を有し、心血管疾患の既往歴および症状がなかった。
【００４６】
ハートホスピタル（Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ユニバーシティカッレジロンドン病院、ロンドンおよびクイーンエリザベスホスピタル（Ｑｕｅｅｎ  Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バーミンガム、ＵＫにおいて、２００６〜２００８年の間に、専用心筋症クリニックから患者を集めた。試験対象患者基準は、ピークＶＯ２の減少があり（年齢および性別から予測される７５％未満）、安静時に顕著なＬＶＯＴ閉塞がない（勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）＜３０ｍｍＨｇ）、洞律動における（ｉｎ  ｓｉｎｕｓ  ｒｈｙｔｈｍ）１８〜８０歳の症候性ＨＣＭ患者（主な兆候は息切れ）であった。除外基準は、心外膜冠動脈疾患の存在、異常な肝機能試験、アミオダロンまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬との併用（ペルヘキシリンとの相互作用の可能性のため）、末梢神経障害および妊娠の可能性がある女性であった。ペルヘキシリンは抗−糖尿病治療においてそのような患者において減少させる必要がある血漿グルコースの低下をもたらすので、糖尿病患者もまた試験の盲検性を維持するために除外した。これらの参加基準を満たした４６人の同意した患者が試験で集められた。
【００４７】
患者は以下の複数の試験および評価を受けた。
【００４８】
心肺運動試験
各試験の前に較正したＳｃｈｉｌｌｅｒ  ＣＳ−２００  Ｅｒｇｏ−Ｓｐｉｒｏエクササイズマシンを用いて行われた。被験者は肺活量測定を行い、これは、同時呼気分析とともに標準的傾斜プロトコールを用いた症候限界性直立トレッドミル試験に続けて行われた（Ｂｒｕｃｅ  ＲＡ，ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ  ＪＲ．Ｓｔｒｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｌｌ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ  １９６９；４５（１２）：１２８８−１３０５．；Ｄａｖｉｅｓ  ＮＪ，Ｄｅｎｉｓｏｎ  ＤＭ．Ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｇａｓ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｎｄ  ｍｉｎｕｔｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｂｙ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ａｌｏｎｅ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９７９；３６（２）：２６１−２６７）。ピーク酸素消費（ピークＶＯ２）を運動の間に達成された最も高いＶＯ２として規定し、ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇで表わした。
【００４９】
症状（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｓｔａｔｕｓ）の評価  全てのＨＣＭ患者は、心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）を記入し、またＮＹＨＡクラスでも評価した。
【００５０】
経胸壁心エコー
Ｖｉｖｉｄ７心エコー装置（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および２．５−ＭＨｚトランスデューサーを用いて左側臥位で参加者に対して心エコーを行った。安静時のスキャンは標準的な４室短軸径（ａｐｉｃａｌ  ４−ｃｈａｍｂｅｒ）および２室短軸径（ａｐｉｃａｌ  ２−ｃｈａｍｂｅｒ）で得た。ＬＶ体積は２方向（ｂｉｐｌａｎｅ）心エコーによって求め、ＬＶＥＦは修正された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）シンプソンの公式から求めた（Ｌａｎｇ  ＲＭ，Ｂｉｅｒｉｇ  Ｍ，Ｄｅｖｅｒｅｕｘ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ’ｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｗｒｉｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ，ａ  ｂｒａｎｃｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２００５；１８（１２）：１４４０−１４６３．）。脈波ドップラーサンプル体積（Ｐｕｌｓｅ  ｗａｖｅ  ｄｏｐｐｌｅｒ  ｓａｍｐｌｅ  ｖｏｌｕｍｅ）を安静時のＬＶＯＴＯ勾配を評価するために用いた。
【００５１】
核医学的心室造影
拡張期充満は、安静時および自転車エルゴメーター上での段階的な半直立運動の間に標準的な技術を用いて平衡Ｒ−波ゲート血液プールシンチグラフィによって評価した（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ＪＪ，Ｍｏｏｒｅ  ＴＤ，ＬｅＩｅ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９７；３４９（９０６７）：１７２０−１７２４；ＬｅＩｅ  ＳＳ，Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ  Ｄ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｓ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈ，Ｋｈａｆａｇｉ  Ｆ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ  Ｍ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｔｏ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９９６；１７（２）：２０４−２１２）。秒あたりの拡張終期カウント（ＥＤＣ／ｓ）を単位としてピーク左室充満速度およびミリ秒でのＲ−Ｒ間隔で正規化された（ｎｏｒｍａｌｉｓｅｄ  ｆｏｒ  Ｒ−Ｒ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）最大拡張到達時間（ｎＴＴＰＦ）を安静時および運動時（予備心拍数の５０％）に測定した。心拍数が高いときの拡張期充満のこれらの放射性核種測定の妥当性は、これまでに確立されてきた（Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  ＬｅＩｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照）。
【００５２】
３１Ｐ心臓磁気スペクトロスコピー（ＭＲＳ）
ビボにおける心筋エネルギー学は３−Ｔｅｓｌａフィリップス社Ａｃｈｉｅｖａ  ３ＴスキャナーでＭＲＳを用いて測定した（Ｓｈｉｖｕ  ＧＮ，Ａｂｏｚｇｕｉａ  Ｋ，Ｐｈａｎ  ＴＴ，Ａｈｍｅｄ  Ｉ，Ｈｅｎｎｉｎｇ  Ａ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ  Ｍ．（３１）Ｐ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ａｔ  ３Ｔ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｒａｄｉｏｌ  ２００８）。Ｊａｖａ核磁気共鳴ユーザーインターフェイスｖ３．０（ｊＭＲＵＩ）を分析に用いた（Ｎａｒｅｓｓｉ  Ａ，Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ  Ｃ，Ｃａｓｔａｎｇ  Ｉ，ｄｅ  Ｂｅｅｒ  Ｒ，Ｇｒａｖｅｒｏｎ−Ｄｅｍｉｌｌｙ  Ｄ．Ｊａｖａ−ｂａｓｅｄ  ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｕｓｅｒ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｆｏｒ  ＭＲＵＩ，ａ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ／ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｃｏｍｐｕｔ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ２００１；３１（４）：２６９−２８６）参照）。心臓のエネルギー論状態の尺度であるＰＣｒ／γ−ＡＴＰ比を決定するためにＰＣｒおよびγ−ＡＴＰピークを用いた（Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｓ，  Ｋｒａｈｅ  Ｔ，Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．３１Ｐ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｉｇｈ−ｅｎｅｒｇｙ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９２；８６（６）：１８１０−１８１８）。参加者の臨床状態を知らない分析者によってデータは分析された。クラメルラオ比（Ｃａｒｍｅｏ−Ｒａｏ  ｒａｔｉｏ）をノイズ比に対するシグナルを評価するために用いた。ＨＣＭ患者の心臓３１Ｐ  ＭＲＳスペクトルの典型的な例を図４Ｃに示す。
【００５３】
治療介入（Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）
基本試験に続いて、ペルヘキシリン（ｎ＝２５）またはプラセボ（ｎ＝２１）１００ｍｇＯＤのどちらかを投与するために患者を二重盲検法で無作為化した。血清ペルヘキシリンレベルを薬物開始後１および４週間後に得た。投与量の調整は、治療レベルを達成し、薬物毒性を避けるために、血清レベルにしたがって内容を知らされていない医師による助言を受けた。観察者の盲検性が維持されていることを確かにするために、内容を知らされていない観察者によって、同様の投与量の調整が、無作為に割り当てられたプラセボ投与患者に対してもなされた。試験の最後に、前述したように患者を再度評価した。
【００５４】
統計分析
Ｗｉｎｄｏｗｓ版ＳＰＳＳ  ｖｅｒ．１５．０およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７を用いてデータを解析し、平均±標準偏差（ＳＤ）として表した。変数が通常に分布している場合には独立（ｕｎｐａｉｒｅｄ）スチューデントのｔ検定（両側）によって、データが一般的に分布していない場合には、マン・ホイットニーのＵ検定によって、ペルヘキシリンおよびプラセボ基本データ間の連続型変数の比較を決定した。処置後のペルヘキシリン対プラセボ群における相違の有意性を評価するために、共変量として基本値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｖａｌｕｅ）を用いたＡＮＣＯＶＡを行った。一次エンドポイントに対して、９０％の検出力（ｐｏｗｅｒ）および５％確率（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）で、プラセボ群に対して、３ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎのピークＶｏ２における変化を検出するために、必要とされるサンプルサイズは４４である。検出力９０％およびｐ値＜０．０５である心臓ＰＣｒ／ＡＴＰ比における５％変化を同定するためには３０人の患者が必要となるであろう。０．９９の検出力、５％確率である、ｎＴＴＰＦにおける２５％以上の変化を検出するためには、４０人の患者が必要となるであろう。したがって、脱落を含めて５０人を研究し、これらのうち３２人がＭＲＳ試験に参加するであろう。
【００５５】
参加者の特性および処置を下記表１に示す。ＶＯ２はピーク酸素消費を示し、ＡＣＥはアンジオテンシン変換酵素を示し、ＡＲＢはアンジオテンシンＩＩ受容体阻害薬を示す。
【００５６】
【表４】
2015147787.tif 000006
【００５７】
基本データ（ＨＣＭ対コントロール）
全てのＨＣＭ患者およびコントロールの臨床特性および心肺運動試験結果を表１に示す。グループは、年齢および性別に対して非常に一致していた。投薬使用（ベータブロッカーおよび／またはカルシウムチャネルブロッカー）によってコントロールと比較してＨＣＭ群では心拍数が低かった。
【００５８】
安静時の心臓ＰＣｒ／γＡＴＰ比は、コントロールよりＨＣＭ患者で低く（１．２８±０．０１対２．２６±０．０２，ｐ＜０．０００１）（図４ＡおよびＢ参照）、ベータブロッカー治療を受けている患者を除いた後でもそのままであった（ｐ＜０．０００１）。安静時、ＬＶ弛緩の感受性マーカーであるｎＴＴＰＦは、ＨＣＭ患者およびコントロールで同じであった（０．１７±０．００２対０．１８±０．００３秒，ｐ＝０．４４）。最大下運動（予備心拍数の５０％が達成される作業負荷で）の間、コントロールでは比較的一定であった（０．１８±０．００３秒から０．１６±０．００２秒、［δｎＴＴＰＦ＝−０．０２±０．００３秒］）が、患者群では増大した（０．１７±０．００２から０．３４±０．００２秒、［δｎＴＴＰＦ＝＋０．１７±０．００２秒］）ｐ＜０．０００１）（図４Ｃ）。このパターンはベータブロッカーを服用している患者を除外した後でも維持され、コントロールから有意に相違したままであった（ｐ＜０．０００１）。患者はコントロールと比較して明らかな運動制限を示した（２３±０．１２対３８±０．２４ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ，ｐ＜０．０００１）（図４Ｄ）。
【００５９】
無作為化、二重盲検、プラセボでコントロールされた並行群  ペルヘキシリンおよびプラセボ群は非常に一致した（表１参照）。プラセボ投与の一人の患者だけが低コンプライアンスにより試験を完了しなかった。副作用は、処置の最初の１週間の間の、ペルヘキシリン群における一過性の吐き気（ｎ＝３）および目まい（ｎ＝２）、ならびにプラセボ群における一過性の吐き気（ｎ＝２）および頭痛（ｎ＝１）に限定された。試験の間に死亡した人はいなかった。
【００６０】
心筋エネルギー論
ＰＣｒ／γＡＴＰ比は、プラセボ（１．２９±０．０１から１．２３±０．０１）と比較して、ペルヘキシリン投与で増加した（１．２７±０．０２から１．７３±０．０２）、ｐ＝０．００３（図５Ａ参照）。ＰＣｒおよびγＡＴＰに対する平均クラメル−ラオ比は、それぞれ７．５％および１０．８％であった。分析からクラメル−ラオ比＞２０である３人の患者を含めた後でも、ＰＣｒ／γＡＴＰ比におけるペルヘキシリンの効果は有意なままであった（ｐ＝０．０２）。
【００６１】
拡張期心室充満
プラセボ群では治療前後で運動の間ｎＴＴＰＦが同じように延びた（それぞれ０．１７±０．００４から０．３５±０．００５［δｎＴＴＰＦ  ０．１８±０．００６秒］および０．２３±０．００６から０．３５±０．００５秒［δｎＴＴＰＦ  ０．１２±０．００６秒］）のに対し、ペルヘキシリン群では、安静時および運動時で同様にｎＴＴＰＦにおいて治療で実質的に向上し（０．１９±０．００３から０．１９±０．００４秒［δｎＴＴＰＦ  ０．００±０．００３秒］）、ペルヘキシリンおよびプラセボ反応間でｐ＝０．０３であった（図５Ｂおよび５Ｃ参照）。
【００６２】
症状
ペルヘキシリン群でプラセボ群より多くの患者がＮＹＨＡ分類において改善し（６７パーセント対３０パーセント）、悪化したのはより少なかった（８パーセント対２０パーセント）（ｐ＜０．００１）。心不全で生存しているミネソタアンケートスコア（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  ｌｉｖｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｓｃｏｒｅ）は、ペルヘキシリン群において改善を示し（スコアが低下し）（３６．１３±０．９４から２８±０．７５まで）、プラセボ群において変化しなかった（ｐ＜０．００１）（図５Ｄおよび５Ｅ参照）。
【００６３】
運動能力（ピーク酸素消費）
基準値でのピークＶｏ２はペルヘキシリンおよびプラセボ群において同じであった（表１）。処置後、ピークＶＯ２は、プラセボ群において−１．２３ｍｌ／ｋｇ／分低下し（２３．５６±０．２７から２２．３２±０．２７ｍｌ／ｋｇ／分まで）、ペルヘキシリン群では２．０９ｍｌ／ｋｇ／分増加した（２２．２±０．２から２４．２９±０．２ｍｌ／ｋｇ／分まで），ｐ＝０．００３（図５Ｆ参照）。
【００６４】
結果の議論
試験により症候性ＨＣＭの患者が安静時の心臓エネルギー欠乏（ＰＣｒ／γＡＴＰ比の減少）を表わすことが示される。この欠陥は、運動時のエネルギー要求的初期拡張ＬＶ能動的弛緩の遅延（ｎＴＴＰＦの延長）を伴った。代謝調節剤のペルヘキシリンは、顕著な心筋エネルギー増強をもたらした。ＨＣＭの病態生理学においてエネルギー欠乏の原因となる役割を支持するものとして、運動時のＨＣＭの特徴的「矛盾した」ｎＴＴＰＦ−延長の正常化を引き起こすことによってこのエネルギー増強がもたらされた。これらの生化学的、生理学的向上は、既に至適薬物治療を受けている症候性ＨＣＭ患者における顕著な主観的（ＮＹＨＡ分類およびＱｏＬスコア）および客観的（ＶＯ２）臨床的利点として現れた（図６参照）。
【００６５】
全ての引用された文献の内容は、全ての目的に対して、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００６６】
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【図１】
2015147787.tif 000007
【図２】
2015147787.tif 000008
【図３】
2015147787.tif 000009
【図４】
2015147787.tif 000010
【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年4月30日(2015.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩を含む、心不全治療薬であって、患者が左室の能動的弛緩障害および受動的充満障害の少なくとも１を有する、治療薬。
【請求項２】
前記ペルヘキシリンが薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記ペルヘキシリンがマレイン酸塩の形態である、請求項２に記載の治療薬。
【請求項４】
前記患者が左室の受動的充満障害である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項５】
前記患者が息切れの主な兆候を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項６】
前記患者が運動時のピークＶＯ２の減少を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項７】
前記患者が運動時の最大左室拡張到達時間（ｎＴＴＰＦ）の延長を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項８】
前記患者が安静時の心臓エネルギー欠乏（クレアチンリン酸／ＡＴＰ比の減少）を表わす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項９】
前記患者が異常な心臓エネルギー状態を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１０】
前記ペルヘキシリン、またはこの薬学的に許容される塩の投与量が１日当たり１００ｍｇ〜３００ｍｇである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１１】
少なくとも一の治療化合物がさらに投与され、前記治療化合物がカルシウムチャネルブロッカー、ベータブロッカー、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体阻害薬、ワルファリン、またはスタチンから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記カルシウムチャネルブロッカーがべラパミルである、請求項１１に記載の治療薬。
【外国語明細書】
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2015147787000002.pdf
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