(57)【要約】【課題】優れた表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を有する物質を見出し、それを有効成分とする表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤、ならびに当該物質を配合した皮膚化粧料を提供する。【解決手段】本発明の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤の有効成分として、トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を含有させる。また、本発明の皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料に、トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を配合する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする表皮角化細胞増殖促進剤。
【請求項２】
トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とするＡＴＰ産生促進剤。
【請求項３】
トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を配合したことを特徴とする皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表皮角化細胞増殖促進剤、ＡＴＰ産生促進剤および皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
表皮は、外部刺激を緩和し、水分等の体内成分の逸失を制御する働きをしており、最下層である基底層から始まって、有棘層、顆粒層、角質層へと連なる４層構造から構成されている。各層に存在する大部分の細胞は、基底層から分化した角化細胞である。基底層で分裂、増殖した角化細胞は、有棘層、顆粒層を通過しながら分化し角質細胞となって、強固な架橋結合をもったケラチン蛋白線維で構成された角質層を構成し、最終的には垢として角質層から脱落する。この角質層は、皮膚の最外殻に存在しており、外界からの刺激に対する物理的なバリアとしての役割を果たしている。皮膚ではこのバリア機能を持たせるため、角化細胞が基底層で産生されてから垢となって剥がれ落ちるまでのサイクル（角化）を通常４週間の周期で繰り返し、表皮の新陳代謝を行っている。
【０００３】
ところが、皮膚において紫外線、著しい空気の乾燥、過度の皮膚洗浄、喫煙等の外的因子の影響を受けたり、加齢が進んだりすると、表皮細胞の活動や増殖能が低下し、それに伴い表皮のターンオーバー速度が遅延するため、表皮の菲薄化や角質層肥厚などの分化不全が引き起こされる。その結果、皮膚の保湿機能や弾力性が低下し、角質の異常剥離が起こり、また皮膚が老化してシワ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等の変化が生じる。
【０００４】
そのため、角化細胞の増殖を促進することができれば、皮膚のターンオーバーが促進され、肌の新陳代謝機能が回復するため、こじわ、くすみ、色素沈着等の皮膚の老化を改善できるものと考えられる。従来、表皮角化細胞増殖促進作用を有するものとして、タイソウからの抽出物（特許文献１参照）、土貝母からの抽出物（特許文献２参照）等が知られている。
【０００５】
また、細胞の増殖を促進するためには、細胞分裂に必要なエネルギーを細胞に補給することが重要である。生体のエネルギー物質としては、ＡＴＰが挙げられ、このＡＴＰの産生量を上げることにより、細胞内のエネルギー代謝が促進され、細胞増殖につながると考えられる。しかし、上記のように、機能の低下した細胞や老化した細胞では、エネルギー物質であるＡＴＰ量が正常細胞より減少することが報告されている（特許文献３参照）。
【０００６】
そのため、細胞におけるＡＴＰの産生を促進することができれば、その細胞を活性化して細胞分裂を促し、その細胞の増殖能を回復することができると考えられる。特に、皮膚の細胞においてＡＴＰの産生を促進することは、皮膚のターンオーバーを促進し、肌の新陳代謝機能を回復させ、シワ、くすみ、きめの消失等の皮膚の老化を予防・改善する上で重要である。従来、ＡＴＰ産生促進作用を有するものとして、グリコーゲン（特許文献３参照）、モモ等の天然物からの抽出物（特許文献４参照）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−３１６０２８号公報
【特許文献２】特開２００６−０５６８５４号公報
【特許文献３】特開２００３−３２１３７３号公報
【特許文献４】特開２００９−２５６２７２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を有する物質を見出し、それを有効成分とする表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤、ならびに当該物質を配合した皮膚化粧料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤は、トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする。また、本発明の皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料は、トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を配合したことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、表皮角化細胞増殖促進に優れた表皮角化細胞増殖促進剤、およびＡＴＰ産生促進作用に優れたＡＴＰ産生促進剤を提供することができる。また、本発明によれば、皮膚ターンオーバー促進効果に優れた皮膚化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
〔表皮角化細胞増殖促進剤，ＡＴＰ産生促進剤〕
本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤は、トラネキサム酸またはその誘導体から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するものである。
【００１２】
本実施形態において使用されるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸）およびその誘導体（以下「トラネキサム酸類」と称することがある）は、抗プラスミン剤として一般に用いられており、化粧品等の皮膚外用剤用途では、安全性が特に高い成分として知られている。
【００１３】
本実施形態において使用し得るトラネキサム酸類としては、従来から化粧品等に使用されているものであれば特に限定されず、例えば、トラネキサム酸以外にもその誘導体として、トラネキサム酸塩（マグネシウム塩，カルシウム塩，ナトリウム塩，カリウム塩等の金属塩類、リン酸塩、塩酸塩，臭化水素塩、硫酸塩等）、トラネキサム酸のエステル類（ビタミンＡ酸エステル、ビタミンＡエステル、ビタミンＥエステル、ビタミンＣエステル、ビタミンＤエステル等のビタミンエステル類、セチルエステル等のアルキルエステル類、フェニルエステル類、ハイドロキノンエステル類、ゲンチシン酸エステル類またはその塩等）、トラネキサム酸のアミド類（メチルアミドまたはその塩等）、トラネキサム酸の二量体等を例示することができる。本実施形態においては、これらのうち少なくとも１種が使用されるが、２種以上を組み合わせて使用しても良い。
【００１４】
本実施形態において使用されるトラネキサム酸類は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用およびＡＴＰ産生促進作用を有しているため、表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤の有効成分として用いることができる。本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤およびＡＴＰ産生促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品等の幅広い用途に使用することができる。
【００１５】
また、トラネキサム酸類は、これらが有する表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用により、皮膚のターンオーバーを促進できることから、皮膚ターンオーバー促進剤の有効成分として使用してもよい。さらに、トラネキサム酸類は、皮膚ターンオーバーの遅延に起因する皮膚の弾力性低下やくすみ等の予防・改善剤の有効成分として使用してもよい。
【００１６】
本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤は、トラネキサム酸類のみからなるものでもよいし、トラネキサム酸類を製剤化したものでもよい。製剤化する場合は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形とすることができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤は、他の組成物（例えば、皮膚外用剤、美容用飲食品等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。
【００１７】
本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤を製剤化した場合、トラネキサム酸類の含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。
【００１８】
なお、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤は、必要に応じて、表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を有する他の物質（例えば、天然抽出物等）を、トラネキサム酸類とともに配合して有効成分として用いることができる。
【００１９】
本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤の患者に対する投与方法としては、経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。
【００２０】
また、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
【００２１】
本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤は、トラネキサム酸類が有する表皮角化細胞増殖促進作用を通じて、皮膚におけるターンオーバーを促進し、これによりシワ、きめの消失、弾力性の低下等の皮膚の老化症状を予防・改善することができる。また、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤は、トラネキサム酸類が有する表皮角化細胞増殖促進作用を通じて、メラニンが異常蓄積した角質細胞の角質層からの脱落等、肌の新陳代謝機能を回復することにより、皮膚におけるくすみ、色素沈着等の症状を予防・改善することができる。さらには、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤は、その優れた表皮角化細胞増殖促進作用を通じて、表皮角化細胞の増殖促進が必要な再生医療等の用途にも使用し得る。ただし、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤は、これらの用途以外にも表皮角化細胞増殖促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
【００２２】
本実施形態のＡＴＰ産生促進剤は、トラネキサム酸類が有するＡＴＰ産生促進作用を通じて、ターンオーバーを促進し、皮膚においてはシワ、きめの消失、弾力性の低下等の皮膚の老化症状を予防・改善することができる。また、本実施形態のＡＴＰ産生促進剤は、トラネキサム酸類が有するＡＴＰ産生促進作用を通じて、メラニンが異常蓄積した角質細胞の角質層からの脱落等、肌の新陳代謝機能を回復することにより、皮膚におけるくすみ、色素沈着等の症状を予防・改善することができる。ただし、本実施形態のＡＴＰ産生促進剤は、これらの用途以外にもＡＴＰ産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。
【００２３】
また、トラネキサム酸類は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用およびＡＴＰ産生促進作用を有するため、例えば、皮膚外用剤または飲食品に配合するのに好適である。この場合に、トラネキサム酸類をそのまま配合してもよいし、トラネキサム酸類から製剤化した表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤を配合してもよい。
【００２４】
ここで、皮膚外用剤としては、その区分に制限はなく、後述する皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料のほか、経皮的に使用される医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。また、飲食品としては、その区分に制限はなく、経口的に摂取される一般食品、健康食品、保健機能食品等を幅広く含むものである。
【００２５】
また、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤およびＡＴＰ産生促進剤は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用およびＡＴＰ産生促進剤を有するので、表皮角化細胞の増殖機構やＡＴＰの産生機構に関連する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
【００２６】
〔皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料〕
トラネキサム酸類は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用およびＡＴＰ産生促進作用を有しているため、皮膚ターンオーバー促進作用に優れており、皮膚ターンオーバー促進の用途に用いられる皮膚化粧料に配合するのに好適である。この場合、トラネキサム酸類をそのまま配合してもよいし、トラネキサム酸類から製剤化した表皮角化細胞増殖促進剤またはＡＴＰ産生促進剤を配合してもよい。トラネキサム酸類、上記表皮角化細胞増殖促進剤または上記ＡＴＰ産生促進剤を皮膚化粧料に配合することによって、皮膚化粧料に表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を付与することができる。
【００２７】
トラネキサム酸類、上記表皮角化細胞増殖促進剤または上記ＡＴＰ産生促進剤を配合し得る皮膚化粧料としては、特に限定されるものではなく、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ファンデーション、リップクリーム、入浴剤、ヘアートニック、ヘアーローション、石鹸、ボディシャンプー等が挙げられる。
【００２８】
トラネキサム酸類を皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料に配合する場合、その配合量は、皮膚化粧料の種類に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は約０．０００１〜１０質量％であり、特に好適な配合率は約０．００１〜３質量％である。
【００２９】
本実施形態の皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料は、トラネキサム酸類が有する表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を妨げない限り、通常の皮膚化粧料の製造に用いられる主剤、助剤又はその他の成分、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素除去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を併用することができる。このように併用することで、より一般性のある製品となり、また、併用された他の有効成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。
【００３０】
本実施形態の皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料は、表皮角化細胞増殖促進作用またはＡＴＰ産生促進作用を通じて、皮膚におけるターンオーバーを促進し、シワ、きめの消失、弾力性の低下等の皮膚の老化症状；くすみ、色素沈着等の症状；を予防・改善することができる。
【００３１】
なお、本実施形態の表皮角化細胞増殖促進剤、ＡＴＰ産生促進剤および皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば，マウス，ラット，ハムスター，イヌ，ネコ，ウシ，ブタ，サル等）に対して適用することもできる。
【実施例】
【００３２】
以下、試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。なお、本試験例においては、トラネキサム酸類としてトラネキサム酸（丸善製薬社製，試料１）を使用した。
【００３３】
〔試験例１〕表皮角化細胞増殖促進作用試験
トラネキサム酸（試料１）について、以下のようにして表皮角化細胞増殖促進作用を試験した。
【００３４】
正常ヒト新生児表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、正常ヒト表皮角化細胞増殖培地（ＫＧＭ）を用いて培養した後、トリプシン処理にて細胞を回収した。回収した細胞を３．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるようにＫＧＭ培地で希釈した後、コラーゲンコートした９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、培地を除去し、被験試料（試料１，試料濃度は下記表１を参照）を添加したＫＧＭ培地または試料無添加のＫＭＧ培地を各ウェルに１００μＬ添加し、３日間培養した。
【００３５】
表皮角化細胞増殖促進作用は、ＭＴＴアッセイ法を用いて測定した。３日間培養後、培地を除去し、終濃度０．４ｍｇ／ｍＬでＰＢＳ緩衝液に溶解したＭＴＴを各ウェル１００μＬずつ添加した。２時間培養した後に、細胞内に生成したブルーホルマザンを２−プロパノール１００μＬで抽出した。抽出後、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に濁度として波長６５０ｎｍにおける吸光度を測定し、両者の差をもってブルーホルマザン生成量とした。得られた結果から、下記式により表皮角化細胞増殖促進率（％）を算出した。
【００３６】
表皮角化細胞増殖促進率(％)＝Ｓｔ／Ｃｔ×１００
式中、Ｓｔは「被験試料を添加した細胞でのブルーホルマザン生成量」を表し、Ｃｔは「試料無添加の細胞でのブルーホルマザン生成量」を表す。
結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2015034155.tif 000002
【００３８】
表１に示すように、トラネキサム酸（試料１）は、優れた表皮角化細胞増殖促進作用を有していると認められた。
【００３９】
〔試験例２〕ＡＴＰ産生促進作用試験
トラネキサム酸（試料１）について、以下のようにしてＡＴＰ産生促進作用を試験した。
【００４０】
正常ヒト新生児表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、正常ヒト表皮角化細胞長期培養用増殖培地（EpiLife-KG2）を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を２．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるようEpiLife-KG2培地で希釈した後、コラーゲンコートした９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μＬずつ播種し、一晩培養した。培養終了後、培地を除去し、被験試料（試料１，試料濃度は下記表１を参照）を添加したEpiLife-KG2培地または試料無添加のEpiLife-KG2培地を各ウェルに１００μＬ添加し、２時間培養した。
【００４１】
ＡＴＰ産生促進作用は、ホタルルシフェラーゼ発光法を用いて細胞内のＡＴＰ量を測定した。すなわち、２時間培養後、ＡＴＰ測定試薬（東洋ビーネット社製，商品名「『細胞の』ＡＴＰ測定試薬」）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、ルシフェラーゼによる化学発光反応を行った。反応後、細胞内ＡＴＰ量に比例した化学発光量を、化学発光測定装置（Bio-Tex Instruments, Inc.社製，製品名：KL-800）を用いて測定した。得られた結果から、下記式によりＡＴＰ産生促進率（％）を算出した。
【００４２】
ＡＴＰ産生促進率（％）＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「被験試料を添加した細胞での化学発光量」を表し、Ｂは「試料無添加の細胞での化学発光量」を表す。
結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
2015034155.tif 000003
【００４４】
表２に示すように、トラネキサム酸（試料１）は、優れたＡＴＰ産生促進作用を有していると認められた。
【００４５】
〔配合例１〕
下記組成に従い、乳液を常法により製造した。
トラネキサム酸                                          １．００ｇ
ホホバオイル                                            ４．００ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ３．００ｇ
アルブチン                                              ３．００ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル（20E.O.）              ２．５０ｇ
オリーブオイル                                          ２．００ｇ
スクワラン                                              ２．００ｇ
セタノール                                              ２．００ｇ
モノステアリン酸グリセリル                              ２．００ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）        ２．００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                                ０．１５ｇ
グリチルリチン酸ステアリル                              ０．１０ｇ
黄杞エキス                                              ０．１０ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム                              ０．１０ｇ
イチョウ葉エキス                                        ０．１０ｇ
コンキオリン                                            ０．１０ｇ
オウバクエキス                                          ０．１０ｇ
カミツレエキス                                          ０．１０ｇ
香料                                                    ０．０５ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【００４６】
〔配合例２〕
下記組成のクリームを常法により製造した。
トラネキサム酸                                          ２．０ｇ
クジンエキス                                            ０．１ｇ
オウゴンエキス                                          ０．１ｇ
流動パラフィン                                          ５．０ｇ
サラシミツロウ                                          ４．０ｇ
スクワラン                                            １０．０ｇ
セタノール                                              ３．０ｇ
ラノリン                                                ２．０ｇ
ステアリン酸                                            １．０ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）        １．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル                              ３．０ｇ
油溶性甘草エキス                                        ０．１ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ６．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                                １．５ｇ
香料                                                    ０．１ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【００４７】
〔配合例３〕
下記組成の美容液を常法により製造した。
トラネキサム酸                                          ２．０ｇ
カミツレエキス                                          ０．１ｇ
ニンジンエキス                                          ０．１ｇ
キサンタンガム                                          ０．３ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                              ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー                                ０．１ｇ
１，３−ブチレングリコール                              ４．０ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム                              ０．１ｇ
グリセリン                                              ２．０ｇ
水酸化カリウム                                          ０．２５ｇ
香料                                                    ０．０１ｇ
防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル）                      ０．１５ｇ
エタノール                                              ２．０ｇ
精製水                                  残部（全量を１００ｇとする）
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の表皮角化細胞増殖促進剤、ＡＴＰ産生促進剤および皮膚ターンオーバー促進用皮膚化粧料は、シワ、きめの消失、弾力性の低下等の皮膚の老化症状；くすみ、色素沈着等の症状；の予防・改善に大きく貢献できる。