(57)【要約】【課題】多発性硬化症についての処置を提供すること。【解決手段】炎症性障害を有しており、第１の薬剤に対して不適切な反応を示す被験体を処置する方法であって、ＶＬＡ−４結合タンパク質を、該障害を処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該第１の薬剤が被験体において治療的レベルでは存在しない場合に、該ＶＬＡ−４結合タンパク質が少なくとも１回投与される、方法。一つの実施形態において、前記不適切な反応は、予め決定されたレベルに満たない反応を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年１１月１９日に提出された米国仮特許出願番号６０／６２９，７００の権利を主張する。その内容全体は引用により本明細書中に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
多発性硬化症（ＭＳ）は、最も一般的な中枢神経系の疾患の１つである。今日では、２，５００，０００人を上回る人が、世界中でＭＳに罹患している。インターフェロンβとコパキソン（ｃｏｐａｘｏｎｅ）が、現在市販されているＭＳを処置するための有力な疾患改善治療である。インターフェロンβ治療によっては、ＭＳ患者において３２〜３３％、再発率を低下させることができる（非特許文献１；非特許文献２もまた参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊａｃｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．３９：２８５−９４，１９９６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：６４１−６４３，１９９３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ＶＬＡ−４遮断療法（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ））は安全であり、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）が以前に処置された患者の処置での使用に有効であるとの知見に少なくとも一部基づく。具体的には、ナタリズマブの投与によって、以前の処置（例えば、以前の生物学的治療（具体的には、以前のインターフェロンβ治療））に対して不適切な反応を以前に示したＭＳ患者の症状に劇的な改善が生じた。したがって、１つの態様においては、本開示は、炎症性障害を有しており、そして第１の治療（例えば、第１の薬剤（例えば、本明細書中に記載される薬剤（例えば、インターフェロンβ）））に対して不適切な反応を示す被験体（例えば、ヒト被験体）を処置する方法を特徴とする。炎症性障害は、例えば、ＭＳ、関節リウマチ、炎症性腸疾患、または全身性エリテマトーデスであり得る。この方法には、被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体の中に治療的レベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。（特に断りがない限りは、ＶＬＡ−４結合抗体（好ましくは、ナタリズマブ）が本明細書中に記載される全ての実施形態において好ましいＶＬＡ−４結合タンパク質である。同様に、特に断りがない限りは、好ましい障害は多発性硬化症である。）
１つの実施形態においては、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の投与は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）の投与がない状態で、少なくとも２ヶ月間（例えば、少なくとも４ヶ月間、８ヶ月間、１２ヶ月間、２４ヶ月間、または４８ヶ月間）継続される。
１つの実施形態においては、第１の治療（例えば、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ））は、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の最初の投与後は、被験体には投与されない。別の実施形態においては、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の投与で、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）の投与を置き換えることができる。
【０００５】
不適切な反応は、例えば、本明細書中に記載されるような、予め決定されたレベルの反応に満たない反応であり得る。不適切な反応にはまた、第１の治療（例えば、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ））に対する有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性反応でもあり得る。
【０００６】
１つの実施形態においては、被験体は、第１の治療（例えば、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ））が少なくとも３ヶ月間（例えば、少なくとも６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、または２４ヶ月間）にわたって以前に投与された被験体である。
【０００７】
１つの実施形態においては、被験体には、障害（例えば、ＭＳ）と診断されてから、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））がこれまでに投与されていない。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、被験体には、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の最初の投与の前の少なくとも１ヶ月間（例えば、少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１２ヶ月間、または２４ヶ月間は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）は投与されていない。
【０００９】
他の実施形態においては、被験体には、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の最初の投与の前の６週間（例えば、４週間、２週間、または１週間、あるいは、６日、５日、４日、３日、２日、または１日）以内に、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が投与されている。
【００１０】
１つの実施形態においては、被験体には、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））の最初の投与の３ヶ月間（例えば、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３０ヶ月間、または３６ヶ月間）以内には、ミトキサントロン、シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセートは投与されていない。
【００１１】
１つの実施形態においては、被験体は成人（例えば、１６歳、１８歳、１９歳、２０歳、２４歳、または３０歳以上の年齢の被験体）である。通常、被験体は、１９歳から５５歳の間である。被験体は女性であっても、また、男性であってもよい。
【００１２】
１つの実施形態においては、被験体は、再発寛解型多発性硬化症を有している。別の実施形態においては、被験体は、慢性進行性多発性硬化症（例えば、一次進行性（ＰＰ）多発性硬化症、二次性進行性多発性硬化症、または進行性再発性多発性硬化症）を有している。
【００１３】
１つの実施形態においては、被験体は、炎症性障害（例えば、第１の治療（例えば、第１の薬剤（例えば、インターフェロン））に対しては難治性であるＭＳ）を有している。
【００１４】
１つの実施形態においては、ＶＬＡ−４結合タンパク質は、ＶＬＡ−４結合抗体であり、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のような全長の抗体である。通常、抗体は、有効にヒトの、ヒトの、またはヒト化された、抗体である。ＶＬＡ−４結合抗体はＶＬＡ−４の同種リガンド（例えば、ＶＣＡＭ−１）とのＶＬＡ−４の相互作用を阻害することができる。ＶＬＡ−４結合抗体は、少なくともＶＬＡ−４のα鎖に（例えば、α４サブユニットの細胞外ドメインに）結合する。例えば、ＶＬＡ−４結合抗体は、ＶＬＡ−４のα鎖上のエピトープＢ（例えば、Ｂ１またはＢ２）を認識する。ＶＬＡ−４結合抗体は、ＶＬＡ−４への結合について、ナタリズマブ、ＨＰ１／２、または本明細書中に記載される別のＶＬＡ−４結合抗体と競合する可能性があるか、またはそれらと重複するエピトープを有し得る。好ましい実施形態においては、ＶＬＡ−４結合抗体はナタリズマブであるか、またはこれにはナタリズマブの重鎖および軽鎖の可変ドメインが含まれる。
【００１５】
第１の治療（例えば、第１の薬剤）は、生物製剤（例えば、インターフェロンのような定義された配列のタンパク質）であり得る。１つの実施形態においては、第１の薬剤として、インターフェロンβ（例えば、インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）またはＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ））またはＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（インターフェロンβ−１ｂ）が挙げられる。第１の薬剤はまた、定義されていない配列のタンパク質（例えば、選択されたアミノ酸のランダムな共重合体（例えば、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ
ａｃｅｔａｔｅ）））でもあり得る。
【００１６】
１つの実施形態においては、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、１ヶ月おき（例えば、４週間に１回）の、約５０から６００ｍｇの間（例えば、約２００から４００ｍｇの間、例えば、静脈内（ＩＶ）経路による約３００ｍｇ）の用量で達成される生体利用性の少なくとも８０％（好ましくは、９０％、９５％、１００％、１１０％、またはそれ以上）を達成するために十分な用量で投与される。例えば、ＶＬＡ−４結合抗体は、約５０から６００ｍｇの間（例えば、約２００から４００ｍｇの間、例えば、約３００ｍｇ）の、１ヶ月に１回のＩＶ注射として投与される。別の例では、ＶＬＡ−４結合抗体は、約２５から３００ｍｇの間（例えば、５０から１５０ｍｇの間、例えば、約７５ｍｇ）の皮下（ＳＣ）注射として、例えば、１週間に１回、１週間に２回、または２週間に１回投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、以下の１つ以上を生じるために有効な量で投与することができる：ａ）再発の重篤度を下げる、ｂ）ＥＤＳＳスコアの上昇を予防する、ｃ）ＥＤＳＳスコアを下げる（例えば、少なくとも６ヶ月間、１年間、またはそれ以上にわたって１点、１．５点、２点、２．５点、または３点より多く下げる）、ｄ）新しいＧｄ＋病変の数を減少させる、ｅ）新しいＧｄ＋病変の出現率を低下させる、およびｆ）Ｇｄ＋病変面積の拡大を小さくする。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）は、複数回投与で、そして少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、または９ヶ月間、あるいは、１年間、２年間、または３年間、再燃しないかまたは再発しない期間を維持するために有効な量で投与することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態においては、被験体は、被験体は、例えば、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を投与した後の反応性の兆候について評価される。当業者は、処置の有効性についての１つ以上の種々の臨床的な兆候または他の兆候（例えば、ＥＤＳＳスコア；ＭＲＩスキャン；再発回数、率、または重篤度；多発性硬化症の機能的要素（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ（ＭＳＦＣ））；多発性硬化症の生活の質についての質問表（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＭＳＱＬＩ））を使用することができる。被験体を、レジメンの間の様々な時点でモニターすることができる。１つの実施形態では、被験体はインターフェロンの生体利用性については試験されない（例えば、投与前または投与後）。
【００１９】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の処置方法を特徴とする。この方法には、多発性硬化症についての第１の薬剤での処置に対して不適切な反応を有している（例えば、ＭＳが第１の薬剤に対して難治性である）ことを基準として被験体を選択する工程；および被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））を障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００２０】
１つの実施形態においては、この方法には、被験体が第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）での処置について難治性である障害（例えば、多発性硬化症）を有しているかどうかを決定する工程もまた含まれる。１つの実施形態においては、障害が難治性であるかどうかを決定する工程には、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）での処置に対する反応のレベルを評価する工程（例えば、本明細書中に記載される反応を評価する工程）、および、被験体が処置に対して予め決定されたレベルの反応を満たさない場合には、被験体が第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）での処置について難治性である障害（例えば、ＭＳ）を有していることを決定する工程が含まれる。
【００２１】
この方法にはまた、本明細書中に記載される他の実施形態の任意のものが含まれ得る。
【００２２】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の処置方法を特徴とする。この方法には、被験体が第１の薬剤（例えば、本明細書中に記載される薬剤（ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）ではない））での処置に対して予め決定されたレベルの反応（例えば、本明細書中に記載される反応）を満たさないかどうか、あるいは、被験体が有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示すかどうかを決定する工程が含まれる。この方法には、被験体が処置に対して予め決定されたレベルの反応を満たさないか、または被験体が有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す場合には、被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００２３】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００２４】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の処置方法を特徴とする。この方法には、第１の薬剤（例えば、本明細書中に記載される薬剤（ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）ではない））での処置に予め決定されたレベルの反応（例えば、本明細書中に記載される反応）を満たさないか、あるいは、有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す被験体を選択する工程が含まれる。この方法には、被験体が処置に対して予め決定されたレベルの反応を満たさないか、または被験体が有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す場合には、被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００２５】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００２６】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の処置方法を特徴とする。この方法には、被験体に、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。被験体は、第１の薬剤（例えば、本明細書中に記載される薬剤（ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）ではない））での処置に対して予め決定されたレベルの反応（例えば、本明細書中に記載される反応）を満たさない被験体、あるいは、有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す被験体であり得る。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００２７】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００２８】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の処置方法を特徴とする。この方法には、被験体に、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）を投与する工程、および第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）での処置に対する反応（例えば、本明細書中に記載される反応）について被験体を評価する工程が含まれる。この方法にはまた、被験体が、上記処置に対して予め決定されたレベルの反応を満たさないか、あるいは、有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す場合には、被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００２９】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００３０】
別の態様においては、本開示は、炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体（例えば、ヒト被験体）の、上記障害（例えば、多発性硬化症）の処置の有効性についての評価方法を特徴とする。この方法には、第１の薬剤（例えば、本明細書中に記載される薬剤（ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）ではない））での処置に対して予め決定されたレベルの反応（例えば、本明細書中に記載される反応）をこれまでは満たさなかった被験体、または、有害な反応、または容認できないもしくは耐え難い毒性をこれまでは示していた被験体を選択する工程が含まれる。被験体は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、続いてＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）を少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与される被験体である。この方法にはまた、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）での処置に対する反応（例えば、本明細書中に記載される反応（例えば、障害に伴うパラメーター））のレベルまたは副作用を決定する工程も含まれる。
【００３１】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００３２】
別の態様においては、本開示は、特定の期間（例えば、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、または少なくとも１年間）インターフェロンβで処置されたにもかかわらず、（ａ）少なくとも１回の再発、（ｂ）新しいＭＲＩ増強病変の出現、および（ｃ）障害（ＥＤＳＳ）の進行の１つ以上を有している多発性硬化症の被験体を処置する方法を特徴とする。この方法には、被験体にＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ４−結合抗体（例えば、ナタリズマブ））を、障害を処置するために十分な量で十分な時間の間投与する工程が含まれる。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）が被験体において治療的なレベルでは存在しない場合には、少なくとも１回、例えば、少なくとも２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与することができる。
【００３３】
この方法には、本明細書中に記載される他の実施態様もまた含まれ得る。
【００３４】
別の態様においては、本発明は、意思（例えば、医学的または経済的意思）決定の方法を特徴とする。この方法には、以下の工程が含まれる：
炎症性障害（例えば、多発性硬化症）を有している被験体の第１の薬剤（例えば、インターフェロンβ）での処置に対する反応（例えば、本明細書中に記載される反応）についてのデータを作製または入手する（例えば、本明細書中に記載される方法によって作製された反応データを入手する）工程；ならびに
意思決定のためにデータを使用する（例えば、初回の手順と第２の手順の間での選択を行う）工程。
【００３５】
好ましい実施形態においては、決定には、標準物に対してデータを比較する工程と、標準物に対するデータの関係性に基づいて決定を行う工程が含まれる。例えば、データは、反応の可能性についての値または他の項目であり得、この値または他の項目が標準物に対して予め決定された関係性を有している、例えば、データにおけるこの値または期間が参照標準物よりも大きい場合には、初回の手順が選択され、そしてデータが参照標準物よりも小さい場合には第２の手順が選択される。手順は、例えば、サービスまたは処置（例えば、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ））を提供することまたは提供しないこと、あるいは、サービスまたは処置（例えば、ナタリズマブ）の全てまたは一部について支払うことまたは支払わないことであり得る。
【００３６】
好ましい実施形態においては、最初の手順は、医学的な処置の最初の手順（例えば、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）での処置）を示唆または提供することであり、そして第２の手順は、処置が行われないかまたは処置が提供されないことを示唆または決定することである。
【００３７】
好ましい実施形態においては、最初の作用手順には、被験体に対して提供されたサービスまたは処置（例えば、ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ナタリズマブ）での処置）についての支払いをするための、財源（ｆｕｎｄ）の許可または振替が含まれるか、またはそれが生じる。そして第２の手順には、被験体に提供されたサービスまたは処置についての支払いの拒絶が含まれるか、またはそれが生じる。例えば、医療費を支払うまたは補償する存在（ｅｎｔｉｔｙ）（例えば、病院、介護提供者、政府機関、または保険会社、あるいは他の存在）は、本明細書中に記載される方法の結果を、相手（例えば、被験体である患者以外の相手）が患者に対して提供されたサービスまたは処置について支払うかどうかを決定するために使用することができる。例えば、第１の機関（例えば、保険会社）は、本明細書中に記載される方法の結果を、患者に金銭を支払うかどうか、または患者の代わりに支払うかどうか、（例えば、患者に提供されたサービスまたは処置についての第三者（例えば、物品またはサービスの供給元、病院、医師、または他の介護提供者に対して補償するかどうか）が支払うかどうか）を決定するために使用することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
炎症性障害を有しており、第１の薬剤に対して不適切な反応を示す被験体を処置する方法であって、ＶＬＡ−４結合タンパク質を、該障害を処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該第１の薬剤が被験体において治療的レベルでは存在しない場合に、該ＶＬＡ−４結合タンパク質が少なくとも１回投与される、方法。
（項目２）
前記不適切な反応が、予め決定されたレベルに満たない反応を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記不適切な反応が、前記第１の薬剤に対する有害な反応または容認できない毒性反応を含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記炎症性障害が、前記被験体における前記第１の薬剤での処置に対して難治性である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記第１の薬剤が、インターフェロン、酢酸グラチラマー、フマレート、ミトキサントロン、化学療法剤、コルチコステロイド、免疫グロブリン、スタチン、アザチオプリン、およびＴＮＦアンタゴニストからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記被験体に前記第１の薬剤が少なくとも６ヶ月間にわたって投与されている、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＶＬＡ−４結合タンパク質の投与が、前記第１の薬剤の投与が存在せずに、少なくとも２ヶ月間続けられる、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記被験体には、前記ＶＬＡ−４結合タンパク質の初回の投与前の少なくとも３ヶ月の間、前記第１の薬剤は投与されていない、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記被験体に、前記ＶＬＡ−４結合タンパク質の初回の投与前の２週間以内に前記第１の薬剤が投与されている、項目１に記載の方法。
（項目１０）
ＥＤＳＳスコアの改善について前記被験体をモニターする工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体には、多発性硬化症と診断されて以来、ＶＬＡ−４結合タンパク質が投与されていない、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＶＬＡ−４結合タンパク質がＶＬＡ−４結合抗体である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＶＬＡ−４結合抗体がＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４との相互作用を阻害する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ＶＬＡ−４結合抗体がＶＬＡ−４の少なくともα鎖に結合する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＶＬＡ−４結合抗体がナタリズマブである、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記ＶＬＡ−４結合抗体がＶＬＡ−４に対する結合についてＨＰ１／２またはナタリズマブと競合する、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記ＶＬＡ−４結合抗体がヒト抗体であるかまたはヒト化抗体である、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記被験体が、慢性進行性多発性硬化症、一次進行性（ＰＰ）多発性硬化症、二次性進行性多発性硬化症、または進行性再発性多発性硬化症を有している、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記被験体に複数用量のＶＬＡ−４結合タンパク質が静脈内投与され、個々の用量が２００〜４００ｍｇである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
ＭＳを有しており、少なくとも３ヶ月の間インターフェロンβで処置されたが、（ａ）少なくとも１回の再発、（ｂ）新しいＭＲＩ増強病変の出現、および（ｃ）障害（ＥＤＳＳ）の進行のうちの１つ以上を有している被験体を処置する方法であって、ＶＬＡ−４ブロッキング抗体またはそのＶＬＡ−４結合断片を、ＭＳを処置するために十分な量で十分な時間にわたって該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該インターフェロンβが該被験体において治療的なレベルでは存在しない場合に、該ＶＬＡ−４ブロッキング抗体が少なくとも１回投与される、方法。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（定義）
本明細書中で使用される場合は、「不適切な反応」は、患者または当業者である医師によって評価される、不十分な効果、または容認できないもしくは耐え難い毒性を示す反応を意味する。不十分な効果は、第１の薬剤での処置に対する予め決定されたレベルの反応を満たすことができないことによって定義することができる。ＭＳの場合には、例えば、不十分な効果は、以下の１つ以上において少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、またはそれ以上の低下を示すことができないこととして定義することができる：経時的な再発率（例えば、標準（例えば、処置前の経時的な再発率）と比較）；再発の重篤度；ＥＤＤＳスコア、およびＭＲＩ増強病変の量、容積、または新規の病変；あるいは、本明細書中に開示される他のパラメーター。容認できない毒性は、第１の薬剤に対する有害な反応であり得、これによっては、第１の薬剤の使用を中止することの医学的必要性、またはその推奨が生じる。容認できないもしくは耐え難い毒性の例としては、肝損傷または肝機能不全、重度のアレルギー反応、重度の憂鬱症もしくは自殺念慮、アナフィラキシー、または注射部位の壊死を挙げることができる。本明細書中に記載される方法によって、このような毒性作用の発生および／または重篤度を低下させることができる。
【００３９】
１つの実施形態においては、被験体は、第１の治療に対して難治性であるＭＳを有している。例えば、被験体は、特定の障害についての標準的な臨床的測定によって評価した場合に、第１の治療に反応して臨床的に許容されるまたは有意な改善を示さないか、あるいは、第１の治療に反応して最初は改善を示したが、それ以上の改善を示さない。
【００４０】
例えば、ＭＳに関して、第１の薬剤での処置に対する予め決定された反応レベルは、以下の１つ以上であり得る：ａ）例えば、参照値と比較した経時的な（例えば、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上）再発率の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％の低下；ｂ）再発の重篤度の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％の低下；ｃ）ＥＤＳＳスコアの上昇の予防；ｄ）ＥＤＳＳスコアの低下（例えば、例えば少なくとも６ヶ月間、１年間、またはそれ以上にわたって０．５点、１点、１．５点、２点、２．５点、または３点超の低下）、ｅ）新しい病変（例えば、Ｇｄ＋病変）の数の減少、例えば、新しい病変の参照数と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％の減少。新しい病変の参照数は、例えば、以前の治療下で被験体において同程度の期間で現れる新しい病変の数、または処置しない条件もしくは以前の処置下での、同程度の段階または重篤度の障害を有している被験体について予想される平均数であり得る；ｆ）新しい病変（例えば、Ｇｄ＋病変）の出現率の低下、例えば、新しい病変の参照出現率と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％低下した出現率。新しい病変の参照出現率は、例えば、以前の治療下での被験体における出現率、または処置しない条件もしくは以前の処置下での、同程度の段階または重篤度の障害を有している被験体について予想される平均出現率であり得る；ならびに、ｇ）例えば、病変面積の拡大についての参照値と比較した、病変面積（例えば、Ｇｄ＋病変面積）の拡大の減少。病変面積の拡大についての参照値は、例えば、以前の治療下での被験体におけるＧｄ＋病変面積の拡大、または処置しない条件もしくは以前の処置下での、同程度の段階または重篤度の障害を有している被験体について予想される平均の拡大であり得る。
【００４１】
１つの実施形態においては、被験体は、ブレイクスルー患者であり、すなわち、特定の期間（例えば、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、または少なくとも１年間）第１の治療で処置されたが、（ａ）少なくとも１回の再発；（ｂ）新しいＭＲＩ増強病変の出現；および（ｃ）障害（ＥＤＳＳ）の進行の１つ以上を有していた患者である。
【００４２】
１つの実施形態においては、被験体は、第１の治療の間に、経時的な（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上）再発率において、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％未満の低下を有していた。いくつかの実施形態においては、被験体は、ＶＬＡ−４結合剤での治療（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ）の投与）の開始後に、経時的に（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上）、少なくとも４０％、４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、またはそれ以上の再発率の低下を得ることができる。
【００４３】
１つの実施形態においては、被験体は、第１の治療の間に、経時的に（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上）新規の病変（例えば、Ｇｄ＋またはＴ２高密度（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｅ）病変）または病変の容積において、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％未満の減少を有していた。いくつかの実施形態においては、被験体は、ＶＬＡ−４結合剤での治療（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ）の投与）の開始後に、経時的に（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上）新しい病変（例えば、Ｇｄ＋またはＴ２高密度病変）または病変の容積の少なくとも５０％、６０％、６５％、７０％、８０％、またはそれ以上の減少を得ることができる。
【００４４】
用語「処置する」は、本明細書中で使用される場合は、障害もしくはその症状を改善する、あるいは障害もしくはその症状の進行を妨げるまたは遅らせるために有効な量、様式（例えば、投与スケジュール）、および／または態様（例えば、投与経路）で治療を投与することを意味する。これは、例えば、統計学的に有意な程度、または当業者が検出できる程度の、例えば、障害またはその症状に関係しているパラメーターの改善によって証明することができる。有効量、様式、または態様は被験体に応じて様々であり得、被験体にあわせることができる。障害またはその症状の進行を妨げるかまたは遅らせることにより、処置は、罹患したかまたは診断された被験体における障害またはその症状によって生じる悪化を防ぐまたは遅らせることができる。
【００４５】
用語「生物製剤」は、タンパク質をベースとする治療薬を意味する。好ましい実施形態においては、生物製剤は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、または１００アミノ酸残基の長さである。
【００４６】
「ＶＬＡ−４結合剤」は、１０−６Ｍ未満のＫｄでＶＬＡ−４インテグリンに結合する任意の化合物を意味する。ＶＬＡ−４結合剤の例はＶＬＡ−４結合タンパク質であり、例えば、ナタリズマブのようなＶＬＡ−４結合抗体である。
【００４７】
「ＶＬＡ−４アンタゴニスト」は、ＶＬＡ−４インテグリンの活性（具体的には、ＶＬＡ−４インテグリンの結合活性またはシグナル伝達活性（例えば、ＶＬＡ−４によって媒介されるシグナルを伝達する能力））を少なくとも部分的に阻害する任意の化合物を意味する。例えば、ＶＬＡ−４アンタゴニストは、ＶＬＡ−４の同種リガンド（例えば、ＶＣＡＭ−１のような細胞表面タンパク質）または細胞外マトリックス成分（例えば、フィブロネクチンまたはオステオポンチン））に対するＶＬＡ−４の結合を阻害することができる。典型的なＶＬＡ−４アンタゴニストは、ＶＬＡ−４に、またはＶＬＡ−４リガンド（例えば、ＶＣＡＭ−１または細胞外マトリックス成分（例えば、フィブロネクチンまたはオステオポンチン））に結合することができる。ＶＬＡ−４に結合するＶＬＡ−４アンタゴニストは、α４サブユニットまたはβ１サブユニットのいずれかに、あるいはそれらの両方に結合することができる。ＶＬＡ−４アンタゴニストはまた、他のα４サブユニットを含むインテグリン（例えば、α４β７）と、または他のβ１を含むインテグリンと相互作用することもできる。ＶＬＡ−４アンタゴニストは、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、または１０−１０Ｍ未満のＫｄで、ＶＬＡ−４またはＶＬＡ−４リガンドに結合することができる。
【００４８】
本明細書中で使用される場合は、用語「抗体」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域（例えば、免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列を提供するアミノ酸配列）を含むタンパク質を意味する。例えば、抗体には重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書中ではＶＨと略される）と軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書中ではＶＬと略される）が含まれ得る。別の例では、抗体には、２つの重（Ｈ）鎖可変領域と２つの軽（Ｌ）鎖可変領域が含まれる。用語「抗体」には、抗体の抗原結合断片（例えば、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、およびｄＡｂ断片）、さらには、完全な抗体（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＭ型（さらには、それらのサブタイプ）の完全な免疫グロブリン）が含まれる。免疫グロブリンの軽鎖は、κ型またはλ型であり得る。１つの実施形態においては、抗体はグリコシル化される。抗体は、抗体依存性細胞傷害性および／または補体媒介性細胞傷害性について機能的であり得る場合も、また、これらの活性の一方または両方について機能的でない場合もある。
【００４９】
ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と呼ばれる超可変性の領域、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている、ちりばめられている領域に分けることができる。ＦＲとＣＤＲの程度は正確に定義されている（Ｋａｂａｔ、Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版，ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２；およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ
ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７を参照のこと）。Ｋａｂａｔの定義が本明細書中で使用される。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ、通常は、以下の順序でアミノ末端−カルボキシル末端に向かって並べられた３個のＣＤＲと４個のＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００５０】
「免疫グロブリンドメイン」は、免疫グロブリン分子の可変ドメインまたは定常ドメインに由来するドメインを意味する。免疫グロブリンドメインには、通常、約７個のβ鎖から形成された２つのβ−シートと、保存されているジスルフィド結合が含まれる（例えば、Ａ．Ｆ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ａ．Ｎ．Ｂａｒｃｌａｙ  １９８８  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：３８１−４０５を参照のこと）。
【００５１】
本明細書中で使用される場合は、「免疫グロブリン可変ドメインの配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を意味する。例えば、この配列には、自然界に存在している可変ドメインのアミノ酸配列全体またはその一部が含まれ得る。例えば、この配列には、１つ、２つ、またはそれ以上のＮ−またはＣ末端アミノ酸、内部アミノ酸が省かれている場合も、１つ以上の挿入またはさらなる末端アミノ酸が含まれている場合も、また、他の変更が含まれている場合もある。１つの実施形態においては、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、目的の結合構造（または「抗原結合部位」）（例えば、ＶＬＡ−４と相互作用する構造）を形成するように別の免疫グロブリン可変ドメインの配列と会合させることができる。
【００５２】
抗体のＶＨまたはＶＬ鎖にはさらに、重鎖または軽鎖の定常領域全体またはその一部を含めることができ、それによって、重鎖または軽鎖免疫グロブリン鎖をそれぞれ形成させることができる。１つの実施形態においては、抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖の四量体である。免疫グロブリン重鎖および免疫グロブリン軽鎖は、ジスルフィド結合によって結合させることができる。重鎖定常領域には、通常、３つの定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３が含まれる。軽鎖定常領域には、通常、ＣＬドメインが含まれる。重鎖および軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれる。抗体の定常領域は、通常、宿主組織または因子（免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）、および古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む）に対する抗体の結合を媒介する。
【００５３】
抗体の１つ以上の領域は、ヒトのものであり得、有効にヒト領域であり得るか、またはヒト化することができる。例えば、１つ以上の可変領域は、ヒトのものであり得るか、有効にヒトの可変領域であり得る。例えば、１つ以上のＣＤＲ（例えば、ＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、およびＬＣ  ＣＤＲ３）はヒトのものであり得る。軽鎖ＣＤＲのそれぞれはヒトのものであり得る。ＨＣ  ＣＤＲ３はヒトのものであり得る。ＨＣまたはＬＣの１つ以上のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）はヒトのものであり得る。１つの実施形態においては、全てのフレームワーク領域がヒトのものであり、例えば、ヒトの体細胞（例えば、免疫グロブリンを生産する造血細胞または非造血細胞）に由来する。１つの実施形態においては、ヒト配列は、生殖系の配列であり、例えば、生殖系の核酸によってコードされる配列である。１つ以上の定常領域はヒトのものであり得るか、有効にヒト定常領域であり得るか、またはヒト化させることができる。別の実施形態においては、複数のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３をまとめて、またはＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４をまとめて）または抗体の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、または９８％、または抗体全体がヒトのものであり得るか、有効にヒトのものであり得るか、またはヒト化させることができる。例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３は全体で、ヒトの生殖系のセグメントによってコードされるヒト配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、または９９％同一であり得る。
【００５４】
「有効にヒトの」免疫グロブリン可変領域は、その免疫グロブリン可変領域によっては正常なヒトにおいては免疫応答を誘発しないに十分な数の、ヒトのフレームワークアミノ酸の位置が含まれている免疫グロブリン可変領域である。「有効にヒトの」抗体は、その抗体が正常なヒトにおいては免疫応答を誘発しないに充分な数の、ヒトのアミノ酸位置が含まれている抗体である。
【００５５】
「ヒト化」免疫グロブリン可変領域は、改変された形態が改変されていない形態よりもヒトにおいて免疫応答を少なく誘発するように改変された免疫グロブリン可変領域であり、例えば、免疫グロブリン可変領域によっては正常なヒトにおいては免疫応答を誘発しないに充分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置が含まれるように改変された免疫グロブリン改変領域である。「ヒト化」免疫グロブリンの記載には、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、および米国特許第５，６９３，７６２号が含まれる。いくつかの場合には、ヒト化免疫グロブリンには、１つ以上のフレームワークアミノ酸位置でヒトではないアミノ酸が含まれる場合がある。
【００５６】
抗体全体または抗体の一部は、免疫グロブリン遺伝子またはそのセグメントによってコードされ得る。例示的なヒト免疫グロブリン遺伝子としては、κ、λ、α（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、γ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、δ、ε、およびμ定常領域遺伝子、さらには、無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。全長の免疫グロブリン「軽鎖」（約２５Ｋｄ、または２１４個のアミノ酸）は、ＮＨ２末端の可変領域遺伝子（約１１０個のアミノ酸）と、ＣＯＯＨ末端のκまたはλ定常領域遺伝子によってコードされる。全長の免疫グロブリン「重鎖」（約５０Ｋｄ、または４４６アミノ酸）は、同様に、可変領域遺伝子（約１１６アミノ酸）と、他の上記の定常領域遺伝子（例えば、γ（約３３０アミノ酸をコードする））の１つによってコードされる。
【００５７】
用語全長の抗体の「抗原結合断片」は、目的の標的（例えば、ＶＬＡ−４）に特異的に結合する能力を保持している全長の抗体の１つ以上の断片を意味する。用語全長の抗体の「抗原結合断片」に含まれる結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる１価の断片）；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された２つのＦａｂ断片を含む２価の断片）；（ｉｉｉ）ＶＨドメインとＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の１つのアームのＶＬドメインとＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）、これはＶＨドメインからなる；ならびに、（ｖｉ）機能性を保持している単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬとＶＨは別の遺伝子によってコードされるが、これらは合成のリンカーによって組み換え方法を使用して連結させることができ、リンカーによってこれらを、ＶＬ領域とＶＨ領域が対合して単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている１価の分子を形成する１つのタンパク質鎖とすることができる（例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９−５８８３を参照のこと）。
【００５８】
（詳細な説明）
多発性硬化症（ＭＳ）は髄鞘の炎症および欠失を特徴とする中枢神経系の疾患である。これまでの研究によって、末梢血リンパ球上でのＶＬＡ−４の発現がインターフェロンβでの多発性硬化症の処置の後にダウンレギュレートされることが示されており、このことは、抗ＶＬＡ−４抗体とインターフェロンβが同じ経路で作用することを示唆している（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４９：１１１１−１１１６，１９９７）。ＶＬＡ−４結合タンパク質（例えば、ブロッキング抗体）は、ＭＳについてこれまでに治療（好ましくは、インターフェロン治療）を受けた患者、および治療に対して不適切な反応を示した患者、あるいは、治療に対して最初は適切な反応を示したが、後に不適切となった患者の症状を改善することについて、劇的に有効であることがわかっている。
【００５９】
（前処置）
本明細書中に記載される方法には、炎症性障害（例えば、ＭＳ）についての治療または処置（例えば、薬剤）を以前に投与された被験体が含まれる。好ましい前処置薬は、生物製剤であり、例えば、組み換え体インターフェロンβである。このような前処置の限定ではない例としては、以下の例が挙げられる：
・インターフェロン、例えば、ヒトインターフェロンβ−１ａ（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）またはＲｅｂｉｆ（登録商標））およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（商標）；１７位が置換されたヒトインターフェロンβ；Ｂｅｒｌｅｘ／Ｃｈｉｒｏｎ）；
・酢酸グラチラマー（Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ１、Ｃｏｐ−１とも呼ばれる；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；
・フマレート、例えば、フマル酸ジメチル（例えば、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））；
・Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）または別の抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブと競合するか、またはリツキシマブと重複するエピトープに結合するもの；
・ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）、Ｌｅｄｅｒｌｅ）；
・化学療法薬、例えば、クラブリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標））、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、シクロスポリン−Ａ、メトトレキセート、４−アミノピリジン、およびチザニジン；
・コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニソロン（ＭＥＤＲＯＮＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、プレドニソン；
・免疫グロブリン、例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）；ＣＴＬＡ４  Ｉｇ；アレンツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＭａｂＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））またはダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＤ２５に結合する抗体）；
・スタチン；
・免疫グロブリンＧ  ｉ．ｖ．（ＩｇＧＩＶ）；
・アザチオプリン；
・ＴＮＦアンタゴニスト。
【００６０】
酢酸グラチラマーは、ランダムな鎖のアミノ酸−グルタミン酸、リジン、アラニン、およびチロシン（したがって、ＧＬＡＴｉｒａｍｅｒ）から形成されるタンパク質である。これは、３部のリジン、１．５部のグルタミン酸、および１部のチロシンに対しておよそ５部のアラニンの割合のこれらのアミノ酸から、Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物を使用して溶液中で合成することができる。
【００６１】
さらに別の前処置用の薬剤としては、他のヒトサイトカインもしくは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８，ＥＭＡＰ−１１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストが挙げられる。なお他の例示的な第２の薬剤としては、細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０、またはそれらのリガンド）に対する抗体が挙げられる。例えば、ダクリズブマブ（ｄａｃｌｉｚｕｂｍａｂ）は抗ＣＤ２５抗体であり、これは多発性硬化症を緩和することができる。
【００６２】
なお他の例示的な抗体には、本明細書中に記載される薬剤の活性を提供する抗体、例えば、インターフェロン受容体（例えば、インターフェロンβ受容体）に関係している抗体が含まれる。
【００６３】
なお他のさらなる例示的な前処置用の薬剤としては：ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、本明細書中に記載されるようなプロ炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤、ＩＬ−Ｉβ転換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗−Ｐ７、ＰＳＧＬ、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤、金属ロプロテイナーゼ（ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｌｏｐｒｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、本明細書中に記載される可溶性サイトカインレセプターとその誘導体、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）が挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、前処置用の薬剤は、ＭＳの１つ以上の症状または副作用を処置するために使用されていてもよい。このような薬剤としては、例えば、アマンタジン、バクロフェン、パパベリン、メクリジン、ヒドロキシジン、スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン、ドキュセート、ペモリン、ダントロレン、デスモプレッシン、デキサメタゾン、トルテロジン、フェニトイン、オキシブチニン、ビサコジル、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メテナミン、クロナゼパム、イソナイアジド、バルデナフィル、ニトロフラントイン、車前子親水性粘漿薬（ｐｓｙｌｌｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍｕｃｉｌｌｏｉｄ）、アルプロスタジル、ガバペンチン、ノルトリプチリン、パロキセチン、臭化プロパンテリン、モダフィニル、フルオキセチン、フェナゾピリジン、メチルプレドニソロン、カルバマゼピン、イミプラミン、ジアゼパム、シルデナフィル、ブプロピオン、およびセルトラリンが挙げられる。低分子である多くの前処置用の薬剤は、１５０から５０００ダルトンの間の分子量を有している。
【００６５】
ＴＮＦアンタゴニストの例としては、ＴＮＦ（例えば、ヒトＴＮＦα）に対するキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはインビトロで作製された抗体（もしくはその抗原結合断片）、例えば、Ｄ２Ｅ７（ヒトＴＮＦα抗体、米国特許第６，２５８，５６２号；ＢＡＳＦ）、ＣＤＰ−５７１／ＣＤＰ−８７０／ＢＡＹ−１０−３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ｃＡ２（キメラ抗ＴＮＦα抗体；ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；抗ＴＮＦ抗体断片（例えば、ＣＰＤ８７０）；ＴＮＦ受容体の可溶性断片（例えば、ｐ５５またはｐ７５  ヒトＴＮＦ受容体またはその誘導体（例えば、７５ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤのＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ（商標））；Ｉｍｍｕｎｅｘ；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９４）第３７巻、Ｓ２９５；Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）第４４巻，２３５Ａを参照のこと）、ｐ５５  ｋｄＴＮＦＲ−ＩｇＧ（５５ｋＤのＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））；酵素アンタゴニスト、例えば、ＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤（例えば、α−スルホニルヒドロキサム酸誘導体、ＷＯ０１／５５１１２、およびＮ−ヒドロキシホルムアミドＴＡＣＥ阻害剤ＧＷ３３３３，−００５，または−０２２）；ならびに、ＴＮＦ−ｂｐ／ｓ−ＴＮＦＲ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質；例えば、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９６）第３９巻、Ｎｏ．９（補遣）、Ｓ２８４；Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．−Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９５）第２６８巻，ｐｐ．３７−４２を参照のこと）が挙げられる。
【００６６】
インターフェロンβ治療に対する不適切な反応を有している患者におけるＶＬＡ−４ブロッキング治療（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ）の投与）の安全性および効力プロフィールは、ＶＬＡ−４ブロッキング治療が他の治療（例えば、他の生物学的治療）に対して不適切な反応を有している患者の処置にも同様に有用であろうことを示している。
【００６７】
（ナタリズマブおよび他のＶＬＡ−４結合抗体）
ナタリズマブ（α４インテグリン結合抗体）は、血液から中枢神経系への白血球の移動を阻害する。ナタリズマブは、活性化させられたＴ細胞および他の単核白血球の表面上のＶＬＡ−４に結合する。これによって、Ｔ細胞と内皮細胞との間の接着を破壊することができ、したがって、内皮細胞を超えて実質への単核白血球の移動を妨げることができる。結果として、プロ炎症性サイトカインのレベルもまた低下させることができる。
【００６８】
ナタリズマブは、再発寛解型多発性硬化症の患者および再発二次性進行性多発性硬化症の患者において、脳の病変と臨床的再発の数を減少させることができる。本明細書中に記載される結果は、ナタリズマブが、これまでにインターフェロン（例えば、インターフェロンβ（例えば、ＩＦＮ−β−１ａ）治療を受けた多発性硬化症の患者に対して安全に投与できることを示している。ナタリズマブは、インターフェロンβ治療に対して不適切な反応を有している患者において予想以上の効力を示す。
【００６９】
ナタリズマブおよび関連するＶＬＡ−４結合抗体は、例えば、米国特許第５，８４０，２９９号に記載されている。モノクローナル抗体２１．６およびＨＰ１／２は例示的なマウスモノクローナル抗体であり、これはＶＬＡ−４に結合する。ナタリズマブは、マウスモノクローナル抗体２１．６のヒト化バージョンである（例えば、米国特許第５，８４０，２９９号を参照のこと）。ＨＰ１／２のヒト化バージョンもまた記載されている（例えば、米国特許第６，６０２，５０３号を参照のこと）。いくつかの別のＶＬＡ−４結合モノクローナル抗体（例えば、ＨＰ２／１、ＨＰ２／４、Ｌ２５およびＰ４Ｃ２）は、例えば、米国特許第６，６０２，５０３号；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６：１３４３−１３４９；Ｈｅｍｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：１１４７８−１１４８５；Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  ａｎｄ  Ｗｙｋｒｅｔｏｗｉｃｚ，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：１０９（ＴＡ−２  ｍａｂ）；Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（１６）：１０２４１−１０２４５；および米国特許第５，８８８，５０７号に記載されている。
【００７０】
いくつかのＶＬＡ−４結合抗体は、同種リガンド（例えば、ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチン）への結合に関与しているα４サブユニットのエピトープを認識する。多くのこのような抗体は、同種リガンド（例えば、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン）へのＶＬＡ−４の結合を阻害する。
【００７１】
いくつかの有用なＶＬＡ−４結合抗体は、細胞（例えば、リンパ球）上のＶＬＡ−４と相互作用することができるが、細胞の凝集を引き起こさない。しかし、他のＶＬＡ−４結合抗体は、このような凝集を引き起こすことが観察されている。ＨＰ１／２は細胞の凝集は引き起こさない。ＨＰ１／２モノクローナル抗体（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）は極めて高力価であり、ＶＣＡＭ１とフィブロネクチンの両方とのＶＬＡ−４の相互作用をブロックし、そしてＶＬＡ−４上のエピトープＢに対して特異性を有している。この抗体と他のＢエピトープ特異的抗体（例えば、Ｂ１またはＢ２エピトープ結合抗体；Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，前出）は、ＶＬＡ−４結合抗体の１つのクラスを示し、これは、本明細書中に記載される方法で使用することができる。ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ）との結合について競合する抗体もまた、本明細書中に記載される方法で使用することができる。
【００７２】
例示的なＶＬＡ−４結合抗体は１つ以上のＣＤＲ（例えば、本明細書中に開示される特定の抗体の３つのＨＣ  ＣＤＲの全ておよび／または３つのＬＣ  ＣＤＲの全て、あるいは、そのような抗体（例えば、ナタリズマブ）に対して合計で少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一であるＣＤＲ）を有している。１つの実施形態においては、Ｈ１およびＨ２超可変ループは本明細書中に記載される抗体と同じ標準的な構造を有している。１つの実施形態においては、Ｌ１およびＬ２超可変ループは、本明細書中に記載される抗体と同じ標準的な構造を有している。
【００７３】
１つの実施形態においては、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書中に記載される抗体（例えば、ナタリズマブ）のＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書中に記載される抗体（例えば、ナタリズマブ）の対応する配列とは、少なくとも１つのアミノ酸が異なり得るが、わずかに１０個、８個、６個、５個、４個、３個、または２個のアミノ酸しか異ならない。例えば、この相違は主にフレームワーク領域の中である場合も、また、全てがフレームワーク領域の中である場合もある。
【００７４】
ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書中に記載される核酸配列に対して高いストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズする核酸配列、または本明細書中に記載される可変ドメインもしくはアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされ得る。１つの実施形態においては、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインの１つ以上のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および／またはＦＲ４）のアミノ酸配列は、本明細書中に開示される抗体のＨＣおよびＬＣ可変ドメインの対応するフレームワーク領域と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である。１つの実施形態においては、１つ以上の重鎖または軽鎖フレームワーク領域（例えば、ＨＣ  ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３）は、ヒトの生殖系の抗体に由来する対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または１００％同一である。
【００７５】
２つの配列の間での「相同性」または「配列同一性」（これらの用語は本明細書中ではほぼ同じ意味で使用される）の計算は以下のように行われる。配列は、最適比較の目的のためにアラインメントされる（例えば、最適なアラインメントのために第１および第２のアミノ酸または核酸の配列の一方または両方にギャップを導入することができ、そして相同ではない配列は比較の目的のためには無視することができる）。最適なアラインメントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して、１２のギャップペナルティー、４のギャップ伸張ペナルティーと、５のフレームシフトギャップペナルティーを含むＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスを用いて最良のスコアとして決定される。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列の中の１つの位置が第２の配列の中の対応する位置で同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合には、分子はその位置で同一である（本明細書中で使用される場合は、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等価である）。２つの配列の間での同一性のパーセントは、配列が共有している同一である位置の数の関数である。
【００７６】
本明細書中で使用される場合は、用語「高いストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーションと洗浄についての条件を記載している。ハイブリダイゼーション反応を行うための指針は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１−６．３．６に見ることができる。これは引用により本明細書中に組み入れられる。水による方法および水によらない方法が参考文献に記載されており、いずれを使用することもできる。高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件には、約４５℃で６×ＳＳＣ中でのハイブリダイゼーション、その後の、６５℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中での１回以上の洗浄、あるいは実質的に同様の条件が含まれる。
【００７７】
（抗体の作製）
ＶＬＡ−４に結合する抗体は、例えば、動物を使用する免疫によって、またはファージディスプレイのようなインビトロでの方法によって、作製することができる。ＶＬＡ−４全体またはその一部を免疫原として使用することができる。例えば、α４サブユニットの細胞外領域を免疫原として使用することができる。１つの実施形態においては、免疫された動物には、自然界に存在しているか、ヒトのものであるか、または一部がヒトである免疫グロブリン遺伝子座を有している免疫グロブリン生産細胞が含まれる。１つの実施形態においては、ヒト以外の動物には、ヒト免疫グロブリン遺伝子の少なくとも一部が含まれる。例えば、ヒトＩｇ遺伝子座の大きな断片を用いて、マウスの抗体生産が欠損するようにマウス系統を操作することができる。ハイブリドーマ技術を使用して、所望される特異性を有している遺伝子から誘導された抗原特異的モノクローナル抗体を生産させ、選択することができる。例えば、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）、ＵＳ  ２００３−００７０１８５、米国特許第５，７８９，６５０号、およびＷＯ９６／３４０９６を参照のこと。
【００７８】
ＶＬＡ−４に対するヒト以外の抗体もまた、例えば、齧歯類の中で生産させることができる。ヒト以外の抗体は、例えば、米国特許第６，６０２，５０３号、ＥＰ  ２３９  ４００、米国特許第５，６９３，７６１号、および米国特許第６，４０７，２１３号に記載されているように、ヒト化することができる。
【００７９】
ＥＰ  ２３９  ４００（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）には、１つの種のそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）の別の種に由来する相補性決定領域での置換（所定の可変領域の中で）による抗体の変更が記載されている。ＣＤＲが置換された抗体は、真のキメラ抗体と比較すると、おそらくヒトにおいて免疫応答の誘発を少なくできる。なぜなら、ＣＤＲが置換された抗体に含まれているヒト以外の成分は相当に少ないからである（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２，３２３−３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９，１５３４−１５３６）。通常、マウス抗体のＣＤＲは、組み換え核酸技術を使用することによってヒト抗体の中の対応する領域へと置換されて、所望される置換抗体をコードする配列が生じる。所望されるアイソタイプのヒト定常領域遺伝子のセグメント（通常は、ＣＨについてはγＩ、そしてＣＬについてはκ）を付加することができ、そしてヒト化された重鎖および軽鎖遺伝子は哺乳動物細胞の中で同時に発現させることができ、可溶性のヒト化抗体が生産され得る。
【００８０】
Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８６：１００２９−３３，１９８９）およびＷＯ９０／０７８６１には、もともとのマウス抗体のＶ領域フレームワークに対する最適なタンパク質配列相同性についてのコンピューター分析によりヒトＶフレームワーク領域を選択する工程と、マウスＣＤＲとおそらくは相互作用するフレームワークアミノ酸残基を視覚化するためにマウスＶ領域の三次構造をモデル化する工程を含むプロセスが記載されている。次いで、これらのマウスのアミノ酸残基が、相同なヒトフレームワークに対して重ね合わされる。米国特許第５，６９３，７６２号；同第５，６９３，７６１号；同第５，５８５，０８９号；および同第５，５３０，１０１号もまた参照のこと。Ｔｅｍｐｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：２６６−２７１では、マウスの残基のラジカル導入を伴わないＣＤＲ移植のために、標準物として、それぞれ、ＮＥＷＭおよびＲＥＩ重鎖および軽鎖に由来するＶ領域フレームワークが利用される。ＮＥＷＭおよびＲＥＩをベースとするヒト化抗体を構築するためにＴｅｍｐｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．のアプローチを使用することの利点は、ＮＥＷＭおよびＲＥＩの可変領域の三次元構造が、Ｘ線結晶解析によって明らかになっており、したがって、ＣＤＲとＶ領域フレームワーク残基との間での特異的相互作用をモデル化できることである。
【００８１】
ヒト以外の抗体は、特定の位置（例えば、以下の位置の１つ以上（好ましくは、少なくとも５個、１０個、１２個、または全て））にヒト免疫グロブリン配列（例えば、コンセンサスヒトアミノ酸残基）を挿入する置換を含むように改変することができる：（軽鎖の可変ドメインのＦＲの中の）４Ｌ、３５Ｌ、３６Ｌ、３８Ｌ、４３Ｌ、４４Ｌ、５８Ｌ、４６Ｌ、６２Ｌ、６３Ｌ、６４Ｌ、６５Ｌ、６６Ｌ、６７Ｌ、６８Ｌ、６９Ｌ、７０Ｌ、７１Ｌ、７３Ｌ、８５Ｌ、８７Ｌ、９８Ｌ、および／または（重鎖の可変ドメインのＦＲの中の）２Ｈ、４Ｈ、２４Ｈ、３６Ｈ、３７Ｈ、３９Ｈ、４３Ｈ、４５Ｈ、４９Ｈ、５８Ｈ、６０Ｈ、６７Ｈ、６８Ｈ、６９Ｈ、７０Ｈ、７３Ｈ、７４Ｈ、７５Ｈ、７８Ｈ、９１Ｈ、９２Ｈ、９３Ｈ、および／または１０３Ｈ（Ｋａｂａｔナンバリングにしたがう）。例えば、米国特許第６，４０７，２１３号を参照のこと。
【００８２】
ＶＬＡ−４に結合する完全にヒトのモノクローナル抗体は、例えば、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７，８６−９５に記載されているように、インビトロで感作させられたヒト脾臓細胞を使用して生産させることができる。これらは、Ｐｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：２４３２−２４３６またはＨｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔｏｌｌａｒ，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４１，２２７−２３６；また、米国特許第５，７９８，２３０号に記載されているように、レパートリークローニングによって調製することができる。大きな免疫されていないヒトファージディスプレイライブラリーもまた、標準的なファージ技術を使用してヒト治療薬として開発することができる高親和性抗体を単離するために使用することができる（例えば、Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ４：１−２０；およびＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ２：３７１−８；ＵＳ  ２００３−０２３２３３３を参照のこと）。
【００８３】
（抗体の生産）
抗体は、原核生物細胞および真核生物細胞の中で生産させることができる。１つの実施形態においては、抗体（例えば、ｓｃＦｖ）は、酵母細胞（例えば、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）（例えば、Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５１：１２３−３５を参照のこと）、ハンゼヌラ属（Ｈａｎｓｅｕｌａ）、またはサッカロマイセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ））の中で発現させられる。
【００８４】
１つの実施形態においては、抗体（特に、全長の抗体（例えば、ＩｇＧ））は、哺乳動物細胞の中で生産させられる。組み換え発現のための例示的な哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＤＨＦＲ選択マーカー（例えば、Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているもの）と共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６−４２２０に記載されているｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む）、リンパ球細胞株（例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞）、ＣＯＳ細胞、Ｋ５６２、ならびにトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニック哺乳動物）に由来する細胞が挙げられる。例えば、細胞は、哺乳動物の上皮細胞である。
【００８５】
免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組み換え発現ベクターは、さらに別の核酸配列（例えば、宿主細胞中でのベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）および選択マーカー遺伝子）を有することができる。選択マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、および同第５，１７９，０１７号を参照のこと）。例示的な選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキセート選択／増幅とともにｄｈｆｒ−細胞中で使用される）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）が挙げられる。
【００８６】
抗体（例えば、全長の抗体またはその抗原結合部分）の組み換え発現のための例示的なシステムにおいては、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組み換え発現ベクターがｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞に、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによって導入される。組み換え発現ベクターの中では、抗体重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子はそれぞれ、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するもの、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント、またはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）に動作可能であるように連結されており、遺伝子の高レベルの転写を駆動する。組み換え発現ベクターはＤＨＦＲ遺伝子も有しており、これにより、メトトレキセート選択／増幅を使用してベクターでトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を選択することができる。選択された形質転換された宿主細胞は培養されて抗体重鎖および軽鎖が発現させられ、完全な抗体が培養培地から回収される。標準的な分子生物学的技術が、組み換え発現ベクターを調製するため、宿主細胞をトランスフェクトするため、形質転換体を選択するため、宿主細胞を培養するため、そして培養培地から抗体を回収するために使用される。例えば、いくつかの抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧを用いてアフィニティークロマトグラフィーによって単離することができる。
【００８７】
抗体には改変（例えば、Ｆｃ機能を変化させる（例えば、Ｆｃ受容体もしはＣ１ｑと、または両方との相互作用を減少させるか排除する）改変）も含まれる場合がある。例えば、ヒトＩｇＧ１定常領域は１つ以上の残基（例えば、２３４位および２３７位の残基（米国特許第５，６４８，２６０号のナンバリングにしたがう）の１つ以上）で変異させることができる。他の例示的な改変としては、米国特許第５，６４８，２６０号に記載されているものが挙げられる。
【００８８】
Ｆｃドメインを含むいくつかの抗体については、抗体生産システムは、Ｆｃ領域がグリコシル化される抗体を合成するように設計することができる。例えば、ＩｇＧ分子のＦｃドメインは、ＣＨ２ドメインの２９７位のアスパラギンでグリコシル化される。このアスパラギンは２分岐型のオリゴ糖で修飾される部位である。このグリコシル化は、Ｆｃγ受容体と補体Ｃ１ｑによって媒介されるエフェクター機能に関与している（Ｂｕｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｏｆ（１９９２）Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１：１−８４；Ｊｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１６３：５９−７６）。Ｆｃドメインは、２９７位のアスパラギンに対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳動物発現システムにおいて生産させることができる。Ｆｃドメインにはまた、他の真核生物による翻訳後修飾も含まれ得る。
【００８９】
抗体はトランスジェニック動物によって生産させることもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号には、トランスジェニック動物の乳腺で抗体を発現させるための方法が記載されている。乳汁特異的プロモーターと目的の抗体（例えば、本明細書中に記載される抗体）と、分泌のためのシグナル配列をコードする核酸配列を含むトランス遺伝子が構築される。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌によって生産された乳汁には、その中に分泌された目的の抗体（例えば、本明細書中に記載される抗体）が含まれる。抗体は乳汁から精製することができ、また、一部の用途については直接使用することもできる。
【００９０】
抗体は、例えば、循環の中（例えば、血液、血清、リンパ、気管支肺胞洗浄、または他の組織の中）でのその安定性および／または保持率を、例えば、少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、または５０倍改善する部分を用いて改変することができる。
【００９１】
例えば、ＶＬＡ−４結合抗体は、ポリマー（例えば、実質的に非抗原性であるポリマー（例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシド））と結合させることができる。適切なポリマーは重量が相当に様々である。約２００から約３５，０００ダルトン（または、約１，０００から約１５，０００、および２，０００から約１２，５００）の範囲の数平均分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ａｖｅｒａｇｅ  ｗｅｉｇｈｔ）を有しているポリマーを使用することができる。
【００９２】
例えば、ＶＬＡ−４結合抗体は、水溶性ポリマー（例えば、親水性ポリビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドン））に結合させることができる。このようなポリマーの限定ではないリストとしては、ポリアルキレンオキシドホモポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール）、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマー（ブロックコポリマーの水溶性が維持されるという条件で）が挙げられる。別の有用なポリマーとしては、ポリオキシアルキレン（例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、およびポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）；ポリメタクリレート；カルボマー；糖単量体であるＤ−マンノース、Ｄ−およびＬ−ガラクトース、フコース、フルクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−グルクロン酸、シアル酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−マンヌロン酸（例えば、ポリマンヌロン酸またはアルギン酸）、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルコース、およびノイラミン酸の分岐したまたは未分岐の多糖類（ホモ多糖およびヘテロ多糖（例えば、ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、デキストラン硫酸、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸性ムコ多糖（例えば、ヒアルロン酸）の多糖サブユニット）を含む）；糖アルコールのポリマー（例えば、ポリソルビトールおよびポリマンニトール）；ヘパリンまたはヘパロンが挙げられる。
【００９３】
（薬学的組成物）
ＶＬＡ−４結合剤（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、薬学的組成物として処方することができる。通常、薬学的組成物には薬学的に許容される担体が含まれる。本明細書中で使用される場合は、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性である、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などの任意のもの、および全てが含まれる。
【００９４】
「薬学的に許容される塩」は、もとの化合物の所望される生物学的活性を保持しており、そしていずれの望ましくない毒性効果をも与えることのない塩を意味する（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。このような塩の例としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、非毒性の無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）に由来するもの、ならびに、非毒性の有機酸（例えば、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など）に由来するものが挙げられる。塩基付加塩としては、アルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）に由来するもの、ならびに、非毒性の有機アミン（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなど）に由来するものが挙げられる。
【００９５】
ナタリズマブおよび本明細書中に記載される他の薬剤は、標準的な方法にしたがって処方することができる。薬学的処方は十分に確立されている分野であり、Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，第３版，（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。
【００９６】
１つの実施形態においては、ナタリズマブまたは別の薬剤（例えば、別の抗体）は、賦形剤（例えば、塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウム７水和物、第一リン酸ナトリウム、およびポリソルベート８０）と共に処方することができる。例えば、これは、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で緩衝化された溶液の中に提供することができ、２〜８℃で保存することができる。ナタリズマブは、製造業者のラベルに記載されているように処方することができる。
【００９７】
薬学的組成物はまた、種々の他の形態であってもよい。これらには、例えば、液体、半固体、および固体の投与形態が含まれ、例えば、液体溶液（例えば、注射可能な、および注入可能な溶液）、分散液、または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、ならびに坐剤が含まれる。好ましい形態は、意図される投与形式および治療用途に応じて様々であり得る。通常、本明細書中に記載される薬剤の典型的な組成物は、注射可能なまたは注入可能な溶液の形態である。
【００９８】
このような組成物は、非経口形式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）によって投与することができる。表現「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書中で使用される場合は、腸および局所投与以外の、通常は、注射による投与形式を意味し、そしてこれには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、硬膜外、および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定はされない。
【００９９】
薬学的組成物は、通常は滅菌でなければならず、そして製造および保存条件下で安定なければならない。薬学的組成物はまた、それが投与のための規制基準と業界基準を満たすことを確実にするために試験することができる。
【０１００】
組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い薬物濃度に適している他の秩序のある構造として処方することができる。滅菌の注射可能な溶液は、必要量の本明細書中に記載される薬剤を、適切な溶媒の中に、必要に応じて上記の成分の１つまたは上記の成分の組み合わせと共に取り込ませ、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。通常、分散液は、本明細書中に記載される薬剤を、基本分散媒体と上記のものから必要な他の成分を含む滅菌の媒体に取り込ませることによって調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌の粉末の場合には、好ましい調製方法は減圧乾燥および凍結乾燥であり、これによって、本明細書中に記載される薬剤と、任意の別の所望される成分の粉末が、先の滅菌濾過されたその溶液から得られる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子の大きさの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる物質（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を組成物に含めることによっても得ることができる。
【０１０１】
（投与）
ＶＬＡ−４結合抗体は、種々の方法によって被験体（例えば、ヒト被験体）に投与することができる。多くの適用については、投与経路は以下の１つである：静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射。ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ）は、固定用量として、またはｍｇ／ｋｇの用量で投与することができるが、固定用量として投与されることが好ましい。抗体は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）に投与することができる。
【０１０２】
抗体（例えば、ナタリズマブ）は、通常、５０〜１０００ｍｇのＩＶ（例えば、１００〜６００ｍｇのＩＶ、例えば、約３００ｍｇのＩＶ）の固定された単位用量で投与される。単位用量は、４週間おきに、またはそれよりも少ない頻度で、またはそれよりも多い頻度で（例えば、２週間おきに、または毎週）投与することができる。皮下に投与される場合は、抗体は通常、５０〜１００ｍｇのＳＣ（例えば、７５ｍｇ）の用量で、例えば、少なくとも１週間に１回（例えば、１週間に２回）投与される。これはまた、１から１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ）の用量でボーラスとして投与することもできる。いくつかの場合には、（例えば、皮下ポンプからの）連続投与が、必要であり得る。
【０１０３】
用量はまた、ＶＬＡ−４結合抗体に対する抗体の生産を減少させるまたは回避するように、α４サブユニットの４０％、５０％、７０％、７５％、または８０％超の飽和を達成するように、α４サブユニットの８０％、７０％、６０％、５０％、または４０％未満の飽和を達成するように、あるいは、白血球の循環レベルの増加を予防するように選択することもできる。
【０１０４】
特定の実施形態においては、有効薬剤は、迅速な放出から化合物を防御する担体とともに調製されてもよく、例えば、徐放処方物（インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む）である。生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができ、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸である。このような処方物の調製のための多くの方法は特許がとられているか、または一般的に知られている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
【０１０５】
薬学的組成物は、医療用器具を用いて投与することができる。例えば、薬学的組成物は、針のない皮下注射用器具（例えば、米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号、または同第４，５９６，５５６号に開示されている器具）を用いて投与することができる。周知のインプラントおよびモジュールの例としては、以下が挙げられる：米国特許第４，４８７，６０３号、これには、制御された速度で薬剤を分散させるための埋め込み型のマイクロ注入ポンプが開示されている；米国特許第４，４８６，１９４号、これには、皮膚を介して薬剤を投与するための治療用器具が開示されている；米国特許第４，４４７，２３３号、これには、正確な注入速度で薬剤を投与する医療用注入ポンプが開示されている；米国特許第４，４４７，２２４号、これには、持続的な薬剤の送達のために流量を変えることができる埋め込み型注入装置が開示されている；米国特許第４，４３９，１９６号、これには、多チャンバー区画を有している浸透圧型薬剤投与システムが開示されている；ならびに、米国特許第４，４７５，１９６号、これには、浸透圧型薬剤送達システムが開示されている。もちろん、多くの他のこのようなインプラント、投与システム、およびモジュールもまた公知である。
【０１０６】
単位投与量形態または「固定用量」は、本明細書中で使用される場合は、処置される被験体について１単位の投与量として適している物理的に分離されている単位を意味する；個々の単位には、必要な薬学的担体と組み合わせて、そして状況によっては他の薬剤と組み合わせて、所望される治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性のある化合物が含まれる。
【０１０７】
薬学的組成物には、「治療有効量」の本明細書中に記載される薬剤が含まれ得る。薬剤の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要素、および個体において所望される反応（少なくとも１つの障害についてのパラメーター（例えば、多発性硬化症のパラメーター）の緩和、または、障害（例えば、多発性硬化症）の少なくとも１つの症状の緩和）を誘発する化合物の能力に応じても様々であり得る。治療有効量はまた、治療上有効な効果が組成物の任意の毒性または有害な影響を上回る量でもあり得る。
【０１０８】
（多発性硬化症）
多発性硬化症（ＭＳ）は、髄鞘の炎症および欠失を特徴とする中枢神経系の疾患である。
【０１０９】
ＭＳを有している患者は、ＭＳの診断についての研究会によって定義された（Ｐｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１３：２２７，１９８３）とおりの臨床上明確なＭＳの診断を確立する基準によって認定することができる。簡単に説明すると、臨床上明確なＭＳを有している個体は２回の発作と、いずれの２つの病変の臨床的な証拠、または１つの病変の臨床的証拠、ならびに、別の離れた病変の前臨床的証拠を有している。明確なＭＳはまた、２回の発作の証拠と脳脊髄液中のＩｇＧのオリゴクローナルなバンドによって、または、発作、２つの病変の臨床的証拠と、脳脊髄液中のＩｇＧのオリゴクローナルナバンドの組み合わせによっても診断することができる。ＭｃＤｏｎａｌｄ基準もまた、ＭＳを診断するために使用することができる。（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ    ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５０：１２１−１２７）。ＭｃＤｏｎａｌｄ基準には、多発性硬化症の発作が起こっていない場合の、ＭＳの診断に使用される経時的なＣＮＳ機能障害のＭＲＩによる証拠の使用が含まれる。多発性硬化症の有効な処置は、いくつかの様々な方法で評価することができる。以下のパラメーターを処置の有効性を評価するために使用することができる。２つの例示的な基準としては、ＥＤＳＳ（拡大障害尺度）、およびＭＲＩ（核磁気共鳴画像診断法）上での症状再燃の出現が挙げられる。ＥＤＳＳは、ＭＳが原因である臨床的機能障害を分類する手段である（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３３：１４４４，１９８３）。８種類の機能システムが、神経学的機能障害のタイプと重篤度について評価される。簡単に説明すると、処置の前に、患者は以下の系の機能障害について評価される：運動野、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚、脳など。追跡調査は定義された間隔で行われる。目盛は０（正常）から１０（ＭＳにより死亡）までの範囲である。１段階の完全な低下は有効な処置を示す（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：５７３−７９，１９９４）。
【０１１０】
悪化は、ＭＳが原因であり、適切な新しい神経学的異常を伴う新しい症状の出現として定義される（ＩＦＮＢ  ＭＳ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，前出）。加えて、悪化は、少なくとも２４時間持続しなければならず、そして少なくとも３０日間の安定または改善がそれに先行していなければならない。簡単に説明すると、患者には、医師によって標準的な神経学的試験が行われる。悪化は、神経学的評価尺度（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）における変化にしたがって、軽度、中度、または重度のいずれかである（Ｓｉｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３４：１３６８，１９８４）。１年間での悪化率、および悪化しないまま維持している患者の割合が決定される。
【０１１１】
治療は、これらの測定値のいずれかについて、処置されたグループとプラセボのグループの間に、悪化しないまま維持している患者または再発なしを維持している患者の比率または割合における統計学的に有意な差が存在する場合には、有効と考えることができる。加えて、最初の悪化までの時間、ならびに悪化期間と重篤度もまた測定され得る。これに関する治療の有効性の尺度は、対照グループと比較した処置されたグループにおける最初の悪化までの時間、または期間および重篤度の統計学的に有意な差である。１年間、１８ヶ月間、または２０ヶ月間よりも長い、悪化しないまま維持している期間、または再発なしを維持している期間は特に注目に値する。
【０１１２】
臨床的な尺度には、１年および２年の間隔での再発率、ＥＤＳＳにおける変化（６ヶ月間持続するＥＤＳＳについてベースラインから１．０単位上回るまでに進行するまでの時間を含む）が含まれる。カプラン・マイヤー曲線については、障害の持続的な進行の遅延が効力を示す。他の基準としては、ＭＲＩ上のＴ２画像の面積および容積、ならびに、ガドリニウム増強画像によって決定される病変の数および容積の変化が挙げられる。
【０１１３】
ＭＲＩは、ガドリニウム−ＤＴＰＡ増強画像を使用して活動性病変を（ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：１４，１９９４）、またはＴ２重み付け技術を使用して病変の位置および程度を測定するために使用することができる。簡単に説明すると、ベースラインＭＲＩが得られる。同じ画像平面と患者の位置が、それぞれのその後の実験のために使用される。位置決定および画像化の順序は、病変の検出が最大限となり、そして病変の追跡が容易になるように選択することができる。同じ位置と画像化順序を、その後の実験で使用することができる。ＭＳ病変の存在、位置、および程度は、放射線科の医師によって決定され得る。病変の領域の輪郭を描くことができ、そして病変面積全体をスライス毎に積算することができる。３種類の分析が行われ得る：新しい病変の証拠、活動性病変の出現率、病変面積の変化率（％）（Ｐａｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３：６６５，１９９３）。治療が原因である改善は、ベースラインと比較した、またはプラセボのグループに対して処置されたグループにおける、個々の患者における統計学的に有意な改善によって確立することができる。
【０１１４】
本明細書中に記載される方法で処置することができる多発性硬化症に伴う例示的な症状としては、以下が挙げられる：視神経炎、複視、眼振、眼のディスメトリア、核間性眼筋麻痺、運動および音の眼内閃光、求心性の瞳孔反応消失、不全麻痺、単不全麻痺、不全対麻痺、片側不全麻痺、四肢不全麻痺（ｑｕａｄｒａｐａｒｅｓｉｓ）、麻痺状態、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺（ｔｅｔｒａｐｌｅｇｉａ）、四肢麻痺（ｑｕａｄｒａｐｌｅｇｉａ）、痙性、構音障害、筋萎縮、攣縮、痙攣（ｃｒａｍｐｓ）、低血圧、間代性痙攣、間代性筋痙攣、ミオキミア、下肢静止不能症候群、下垂足、反射神経機能不全、感覚異常、麻酔、神経痛、神経因性疼痛および神経原性疼痛、レールミット徴候、固有受容機能不全（ｐｒｏｐｒｉｏｃｅｐｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、三叉神経痛、運動失調、企図振せん、ディスメトリア、前庭性運動失調、眩暈、発語運動失調（ｓｐｅｅｃｈ  ａｔａｘｉａ）、ジストニー、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、排尿筋・括約筋筋失調、勃起障害、性感異常症、不感症、便秘、排泄の切迫（ｆｅｃａｌ  ｕｒｇｅｎｃｙ）、便失禁、鬱病、認知機能障害、認知症、感情起伏、情緒不安定、陶酔感、双極性障害、不安神経症、失語症、不全失語症、疲労、ウートホフ症候群、胃食道逆流、ならびに、睡眠障害。
【０１１５】
ＭＳの個々の症例は、症状およびその後の経過についてのいくつかのパターンのうちの１つを示す。最も一般的には、ＭＳは最初、一連の発作としてそれ自体が発症し、その後、原因不明の症状の緩和としての完全寛解または部分寛解が続き、結局は安定期の後にもとに戻る。これは再発寛解型（ＲＲ）ＭＳと呼ばれる。一次進行性（ＰＰ）ＭＳは、明確な寛解のない段階的な臨床的低下を特徴とするが、症状の一時的な停滞または症状の少しの軽減が存在し得る。二次性進行性（ＳＰ）ＭＳは、再発寛解型の経過で始まり、後に一次進行性の経過が続く。まれに、患者は、疾患が急な発作によって中断させられた進行性の経過をたどる、進行性再発性（ＰＲ）の経過を有し得る。ＰＰ、ＳＰ、およびＰＲは、しばしば一緒にされ、そして慢性進行性ＭＳと呼ばれる。
【０１１６】
少数の患者は、有意な障害、またはさらには、疾患の発症後間もなくの死亡を生じる、素早く、そして容赦のない悪化（ｄｅｃｌｉｎｅ）として定義される悪性のＭＳを経験する。この悪化（ｄｅｃｌｉｎｅ）は、本明細書中に記載される併用療法の投与によって停止させる、または減速させることができる。
【０１１７】
ヒトでの実験に加えて、またはヒトでの実験の前に、動物モデルを使用して処置の効力を評価することができる。多発性硬化症の例示的な動物モデルは、例えば、Ｔｕｏｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１：１１２６−１１３０）、Ｓｏｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８４）１３２：２３９３−２４０１）、およびＴｒａｕｇｏｔｔ（Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８９）１１９：１１４−１２９）に記載されているような、実験用の自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）マウスモデルである。マウスには、ＥＡＥの誘導の前に本明細書中に記載される薬剤を投与することができる。その後、マウスは、モデルにおける薬剤の使用の効力を決定するための特徴的な基準について評価される。
【０１１８】
（他の障害）
本明細書中に記載される方法はまた、インターフェロン治療に対して不適切な反応を示した患者の他の炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害を処置するために使用することができる。このような障害としては、中枢神経系の炎症（例えば、多発性硬化症に加えて、髄膜炎、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＣＮＳ脈管炎、脳炎、および横断性脊髄炎）；組織もしくは臓器移植片拒絶、または移植片対宿主病；急性ＣＮＳ損傷（たとえば、脳卒中または脊髄損傷）；慢性腎疾患；アレルギー（例えば、アレルギー性喘息）；１型糖尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）；重症筋無力症；線維筋痛；関節障害（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎）；炎症性／免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、白斑、皮膚炎、扁平苔癬）；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；血液ガン（例えば、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫）；固形ガン（例えば、（例えば、肺、乳房、前立腺、脳の）肉腫またはガン腫）；ならびに、繊維性障害（例えば、肺線維症、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、および腎間質線維症）が挙げられる。
【０１１９】
例えば、ＶＬＡ−４結合剤（例えば、ＶＬＡ−４結合抗体（例えば、ナタリズマブ））は、これらの、および他の炎症性障害、免疫障害、または自己免疫性障害（例えば、別の薬剤（単数または複数）（例えば、本明細書中に記載される薬剤（単数または複数））での処置に対して不適切な反応を示す障害）を処置するために投与することができる。
【０１２０】
（キット）
ＶＬＡ−４結合剤（例えば、ナタリズマブ）は、キットにおいて提供することができる。１つの実施形態においては、キットには、（ａ）両方のＶＬＡ−４結合剤（例えば、ナタリズマブ）を含む組成物を含む容器と、状況に応じて（ｂ）情報が記載された資料が含まれる。情報が記載された資料は、本明細書中に記載される方法、および／または治療的有用性についての薬剤の使用に関する説明、教示、販売、または他の資料であり得る。
【０１２１】
キットの情報が記載された資料はその形態に限定されない。１つの実施形態では、情報が記載された資料には、化合物の生産、化合物の分子量、濃度、耐用期限、バッチ、または製造地についての情報などについての情報が含まれ得る。１つの実施形態においては、情報が記載された資料は、ＶＬＡ−４結合剤の投与方法（例えば、適切な投与の量、方法、または形式（例えば、本明細書中に記載される投与の用量、投与形態、または形式））に関する。この方法はまた、例えば、これまでにインターフェロンβ治療を受けた患者において、多発性硬化症を処置する方法であり得る。
【０１２２】
キットの情報が記載された資料はその形態に限定されない。多くの場合、情報が記載された資料（例えば、説明書）が、印刷されたもの（例えば、印刷されたテキスト、図面、および／または写真（例えば、ラベル、または印刷されたシート））として提供される。しかし、情報が記載された資料は、他の形態（例えば、点字、コンピューターで読み取ることができる資料、ビデオ記録、または録音記録）として提供される場合もある。別の実施形態においては、キットの情報が記載された資料は連絡先、例えば、実際の住所、メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号であり、この場合、キットの使用者はそこで薬剤および／または本明細書中に記載される方法でのその使用についての実質的な情報を得ることができる。もちろん、情報が記載された資料はまた、任意の形態の組み合わせとして提供される場合もある。
【０１２３】
ＶＬＡ−４結合剤に加えて、キットの組成物には、溶媒もしくは緩衝液、安定剤、または保存剤のような他の成分も含まれ得る。キットにはまた、他の薬剤（例えば、第２または第３の薬剤（例えば、他の治療薬））も含まれる場合がある。
【０１２４】
薬剤は任意の形態（例えば、液体、乾燥させられた形態、または凍結乾燥させられた形態）で提供され得る。薬剤は実質的に純粋であり（しかし、これらには一緒に混合することができ、また互いに別々に投与することもできる）、そして／あるいは、滅菌であることが好ましい。薬剤が液体の溶液として提供される場合には、液体の溶液は好ましくは水溶液であり、滅菌の水溶液が好ましい。薬剤が乾燥させられた形態として提供される場合には、通常、適切な溶媒の添加によって再構成が行われる。溶媒（例えば、滅菌水または緩衝液）は、状況に応じてキットの中に提供され得る。
【０１２５】
キットには、複数の薬剤を含む組成物（単数または複数）のための１つ以上の容器が含まれ得る。いくつかの実施形態においては、キットには、組成物と情報が記載されている資料のための別々の複数の容器、仕切り、または区画が含まれる。例えば、組成物は、ビン、バイアル、または注射器に含めることができ、そして情報が記載された資料は、プラスチック製のスリーブまたはパケットに含めることができる。他の実施形態においては、キットの別のエレメントが、１つの分けられていない容器に含まれる。例えば、組成物は、ラベルの形態で情報が記載された資料が貼り付けられている、ビン、バイアル、または注射器に含まれる。いくつかの実施形態においては、キットには、複数の個別の容器（例えば、パック）が含まれ、それぞれに、薬剤の１つ以上の単位投与量形態（例えば、本明細書中に記載される投与量形態）が含まれる。容器には、単位投与量が含まれ得、例えば、１単位には、ＶＬＡ−４結合剤が含まれる。例えば、キットには、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医療用器具（例えば、それぞれに１単位の用量が含まれる）が含まれる。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分または蒸気の変化に対して不浸透性）、および／または光不透過性（ｌｉｇｈｔ−ｔｉｇｈｔ）であり得る。
【０１２６】
キットには、状況に応じて、組成物の投与に適している器具（例えば、注射器または他の適切な投与のための器具）が含まれる。器具は、ＶＬＡ−４結合剤（例えば、単位用量の）が予め充填された状態で提供されている場合も、また、空で、しかし、充填に適している状態で提供される場合もある。
【０１２７】
本明細書中に含まれる全ての参考文献および刊行物は、引用により本明細書中に組み入れられる。以下の実施例は限定とは意図されない。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１：ＡＦＦＩＲＭ実験およびＳＥＮＴＩＮＥＬ実験）
ＡＦＦＩＲＭ実験とＳＥＮＴＩＮＥＬ実験（Ｒｕｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６０  補遣．１：Ａ４７９）の１３ヶ月の臨床的終点をそれぞれ、表１と２に示す。
【０１２９】
【表１】
2015044873.tif 000002
【０１３０】
【表２】
2015044873.tif 000003
他の実施形態は特許請求の範囲の範囲に含まれる。
【外国語明細書】
2015044873000001.pdf