(57)【要約】【課題】本発明の目的は、代謝障害、特に２型糖尿病を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための薬物および／または方法を提供することである。【解決手段】本発明は、中でも、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害および高血糖から選択される、１つまたは複数の状態の治療または予防に適した抗糖尿病薬に関する。加えて本発明は、代謝障害および関連した状態を予防または治療するための方法に関する。薬物療法は、ＤＰＰ−４阻害剤（好ましくはリナグリプチン）を用いた単剤療法、またはＤＰＰ−４阻害剤と第２および／または第３の抗糖尿病薬を用いた併用療法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１、２または３に記載の医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミンおよびピオグリタゾンからなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
第２および／または第３の抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソエピド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチドおよびリキシセナチドまたは前記治療薬のうちの１つの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＤＰＰ−４阻害剤が、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは前記ＤＰＰ−４阻害剤のうちの１つの医薬的に許容される塩もしくはそのプロドラッグからなる群Ｇ２から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１つまたは複数の医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、成分の同時使用または逐次使用に適していることを特徴とする、請求項１から８の１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１０】
成分が１つの単一の剤形内に存在する、または各成分が別個の剤形内に存在することを特徴とする、請求項１から９の１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１１】
ＤＰＰ−４阻害剤および第２の抗糖尿病薬が単一の剤形内に存在し、第３の抗糖尿病薬が、別個の剤形内に存在することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組合せ。
【請求項１２】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための方法。
【請求項１３】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための方法。
【請求項１４】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから、２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、または寛解するための方法。
【請求項１５】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、糖尿病の合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための方法。
【請求項１６】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、体重および／もしくは体脂肪を減少するための、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進するための方法。
【請求項１７】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞の機能の低下を予防、緩除、遅延、または治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復もしくは保護するための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復するための方法。
【請求項１８】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態を予防、緩除、遅延、または治療するための方法。
【請求項１９】
請求項７に記載のＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための方法。
【請求項２０】
それを必要とする患者において、
−１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、または
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後の血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、または
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、又は、寛解するための、または
−糖尿病合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、学習障害および記憶障害、神経変性障害もしくは認知障害、心臓血管もしくは脳血管の疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは胃潰瘍、動脈硬化、高血圧、内皮障害、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態もしくは障害を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための、または
−体重および／もしくは体脂肪を減少するための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進させるための、または
−膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐、遅延、または治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復もしくは保護するための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復するための、または
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防、緩徐、遅延、または治療するための、または
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、または
−移植術後新発症型糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植術後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための、または
−微小血管性および大血管性疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を含めたＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ合併症を予防、遅延、または低下させるための、または
−高尿酸血症および高尿酸血症状態を治療するための、
薬物製造のための、請求項１から１１の１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
患者が、過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１つまたは複数の状態であると診断されている個体である、請求項１２から１９の１項に記載の方法または請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
患者が、
（ａ）１００または１１０ｍｇ／ｄＬを超える、特に１２５ｍｇ／ｄＬを超える、空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度、
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の摂食後血漿グルコース、
（ｃ）６．５％以上、特に７．０％以上のＨｂＡ１ｃ値
の状態のうちの１または２つ以上を示す個体である、請求項１２から１９の１項に記載の方法または請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
患者が、
（ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｃ）ＨＤＬ−コレステロール血中濃度＜４０ｍｇ／ｄＬ（女性患者）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（男性患者）、
（ｄ）収縮期血圧≧１３０ｍｍＨｇおよび弛緩期血圧≧８５ｍｍＨｇ、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度≧１００または１１０ｍｇ／ｄＬ
のうちの１つ、２つ、または３つ以上の状態が存在する個体である、請求項１２から１９の１項に記載の方法または請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、または第２もしくは第３の抗糖尿病薬を用いた単剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１２から１９の１項に記載の方法または請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、または第２および第３の抗糖尿病薬を用いた２剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１２から１９の１項に記載の方法または請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、またはＤＰＰ−４阻害剤または第２もしくは第３の抗糖尿病薬のいずれかを用いた単剤療法にもかかわらず、または第２および第３の抗糖尿病薬を用いた２剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１２から１９の１項に記載の２剤併用方法または請求項２０に記載の２剤併用使用。
【請求項２７】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、またはＤＰＰ−４阻害剤、第２もしくは第３の抗糖尿病薬のいずれかを用いた単剤療法にもかかわらず、またはＤＰＰ−４阻害剤、第２および第３の抗糖尿病薬の群から選択される２つの薬剤を用いた併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１２から１９の１項に記載の３剤併用方法または請求項２０に記載の３剤併用使用。
【請求項２８】
ＤＰＰ−４阻害剤がリナグリプチンである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の医薬組成物、組合せ、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害および高血糖から選択される１つまたは複数の状態の治療または予防に適したＤＰＰ−４阻害剤、さらに本明細書中に定義されているそのようなＤＰＰ−４阻害剤と、任意で１つまたは複数の他の活性物質とを含む医薬組成物または組合せ、代謝障害の治療における、特に抗糖尿病薬としてのその使用に関する。
【０００２】
さらに本発明は、本明細書中これより後に定義されるＤＰＰ−４阻害剤を、１つまたは複数の他の活性物質と組み合わせて投与してもよいことを特徴とする、それを必要とする患者における、
−代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、
−耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから、２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、または寛解するための、
−糖尿病合併症からなる群から選択される、状態もしくは障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、
−体重および／もしくは体脂肪を減少するための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進するための、
−膵β細胞の変性を予防もしくは治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善、および／もしくは回復もしくは保護するための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復するための、
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態を予防、緩徐、遅延、または治療するための、
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、
−移植術後新発症型糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植術後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための、
−微小血管性および大血管性の疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を含めた、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ合併症を予防、遅延、または減少させるための、
−高尿酸血症および高尿酸血症に伴う状態を治療するための
方法に関する。
【０００３】
加えて、本発明は、本明細書中のこれより前後に記載されている方法における使用のための薬物を製造するための、ＤＰＰ−４阻害剤の使用に関する。
本発明はまた、本明細書中のこれより前後に記載されている方法における使用のための薬物を製造するための、本発明による医薬組成物または組合せの使用に関する。
本発明はまた、本明細書中のこれより前後に記載されている方法における使用のための、本明細書中で定義されたＤＰＰ−４阻害剤に関し、前記方法が、１つまたは複数の他の活性物質（例えば、本明細書中に記述されているものから選択してもよい）と任意で組み合わせて、患者にＤＰＰ−４阻害剤を投与するステップを含む。
【背景技術】
【０００４】
２型糖尿病は、合併症の発生頻度が高いことから、平均余命を有意に低下させる、ますます広がっている疾患である。糖尿病に伴い微小血管性合併症が生じることから、先進国において、２型糖尿病は現在、成人発症の視力喪失、腎不全、および切断術の最も頻度の高い要因である。加えて、２型糖尿病の存在は、循環器系疾患リスクの２から５倍の上昇を伴う。
【０００５】
疾患が長期間にわたり持続した後、２型糖尿病のほとんどの患者は、経口療法で最終的に失敗し、インスリン依存性となり、毎日の注射および１日複数回のグルコース測定が必要となる。
【０００６】
ＵＫＰＤＳ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、メトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンを用いた集中治療は、結果として、限られた血糖コントロールの改善（ＨｂＡ１ｃの差は約０．９％）をもたらすだけであったことを実証した。加えて、集中治療の治療群内の患者でさえ、血糖コントロールは、時間の経過とともに有意に悪化し、これにより、β細胞機能の悪化を引き起こした。重要なことに、集中治療は、大血管性合併症、すなわち心血管イベントの有意な減少を伴わなかった。したがって２型糖尿病の多くの患者は、処置が不十分なままであり、これは、一部には、現在の血糖上昇抑制治療に長期的効果に限界があること、耐性が生じることおよび投薬が不便であるためである。
【０００７】
従来から治療に使用されてきた経口の抗糖尿病薬（例えば、１次治療もしくは２次治療、および／または単剤療法もしくは（初期療法または追加療法）併用療法）として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニドおよびα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
従来から治療に使用されてきた非経口の抗糖尿病薬として（例えば、１次治療もしくは２次治療、および／または単剤療法もしくは（初期療法または追加療法）併用療法）として、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類縁体、およびインスリンまたはインスリン類縁体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
治療が高い割合で失敗することは、２型糖尿病を患う患者に、高い割合で起こる、長期間の高血糖合併症または慢性的損傷（微小血管および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症もしくはニューロパシー、または循環器系の合併症を含む）の主な原因である。
したがって、安全性プロファイルの改善を同時に示しながら、血糖コントロールに関して、疾患修飾特性に関して、ならびに循環器系の病的状態および死亡率の低下に関して、優れた効果のある方法、薬物および医薬組成物またはこれらの組合せに対する、未だ満たされていない医学的必要性が存在する。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病を患う患者における、治療または血糖コントロールの改善のために開発されている、別の新規な種類の薬剤を表す。
【００１０】
例えば、ＤＰＰ−４阻害剤およびその使用は、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２７２０４、ＷＯ２００６／０２９７６９、ＷＯ２００７／０１４８８６、ＷＯ２００４／０５０６５８、ＷＯ２００４／１１１０５１、ＷＯ２００５／０５８９０１、ＷＯ２００５／０９７７９８、ＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８、ＷＯ２００８／０１７６７０、ＷＯ２００７／１２８７２４、ＷＯ２００７／１２８７２１またはＷＯ２００７／１２８７６１、またはＷＯ２００９／１２１９４５において開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、代謝障害、特に２型糖尿病を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための薬物および／または方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者、特に２型糖尿病を患う患者における、血糖コントロールを改善するための薬物および／または方法を提供することである。
本発明の別の目的は、例えばメトホルミンなどの抗糖尿病薬を用いた単剤療法にもかかわらず、または２もしくは３つの抗糖尿病薬を用いた併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者における、血糖コントロールを改善するための薬物および／または方法を提供することである。
本発明の別の目的は、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから、２型糖尿病への進行を予防、緩徐、または遅延させるための薬物および／または方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、糖尿病合併症からなる群からの状態または障害を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための薬物および／または方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、それを必要とする患者における、体重を減少させ、または体重の増加を予防するための薬物および／または方法を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝障害、特に糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、および／または高血糖の治療に高い効果がある薬物を提供することであり、この薬物は、薬理学的および／または薬物動態学的および／または物理化学的特性を、優れたものから非常に優れたものまで有する。
本発明のさらなる目的は、本明細書中のこれより前および以下の記載により、ならびに例から、当業者には明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の範囲内で、驚くべきことに、本明細書中に定義されたＤＰＰ−４阻害剤、ならびに本明細書中に定義されたＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せ、および任意で１つまたは複数の他の活性物質が、代謝障害を予防、進行を緩除、遅延（例えば開始を遅延させる）、または治療するため、特に患者の血糖コントロールを改善するために有利に使用することができることが現在判明している。これにより、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病および類似の疾患状態の合併症の治療および予防における新しい治療の可能性が開かれる。
【００１４】
したがって、第１の態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
別の下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
さらなる下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
さらなる下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と、
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
またさらなる下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミンおよびピオグリタゾンンからなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と、
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
またさらなる下位態様において、本発明は、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンからなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミンおよびピオグリタゾンからなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬と
を含む医薬組成物もしくは組合せ、または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
第２の抗糖尿病薬に加えて、第３の抗糖尿病薬が選択される場合、前記第３の抗糖尿病薬は、第２の抗糖尿病薬とは別の種類から選択されるのが好ましい。したがって、第２および第３の抗糖尿病薬は異なるものであり、好ましくは、これらは異なる種類のものである（例えば第２の抗糖尿病薬がビグアニド類から選択される場合、第３の抗糖尿病薬は、別の種類から選択されるのが好ましい）ことが理解されよう。抗糖尿病薬の種類は上述の、例えばビグアニド類、チアゾリジンジオン類、スルホニル尿素類、グリニド類、α−グルコシダーゼ阻害剤類、ＧＬＰ−１類縁体類などである。
【００２０】
本発明のある実施形態は、本明細書中に定義されているＤＰＰ−４阻害剤および／または唯一の有効成分としてＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物を用いた単剤療法を指す。
本発明による組合せおよび／または併用療法内で、ある特定の実施形態は、２剤併用および／または２剤併用療法を指し、別の実施形態は、３剤併用および／または３剤併用療法を指す。
【００２１】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、進行を緩徐、遅延、または治療するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化されたヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明による医薬組成物はまた、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームに関連する疾患または状態に関する価値ある疾患修飾特性を有し得る。
【００２３】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームからの、２型糖尿病への進行を予防、緩徐、遅延、または寛解させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）を、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００２４】
本発明による医薬組成物または組合せの使用により、それを必要とする患者における、血糖コントロールの改善を得ることができ、血糖値レベルの増加に関連した、またはこれに起因する状態および／または疾患も治療することができる。
【００２５】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、糖尿病の合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、学習障害および記憶障害、神経変性障害または認知障害、心臓血管または脳血管の疾患、組織虚血、糖尿病性足病変または胃潰瘍、動脈硬化症、高血圧、内皮障害、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防、進行を緩除、遅延、または治療するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。糖尿病性腎症の特定の１つまたは複数の態様では、例えば過灌流、タンパク尿およびアルブミン尿（例えば微量アルブミン尿または顕性アルブミン尿）などを、治療し、これらの進行を遅延させ、またはこれらの開始を遅延させ、もしくは予防することができる。「組織虚血」という用語は、糖尿病性大血管症、糖尿病性微小血管症、障害された傷の治癒および糖尿病の潰瘍を特に含む。「微小血管性および大血管性の疾患」および「微小血管性および大血管性の合併症」という用語は、本出願では交換可能なように使用される。
【００２６】
本発明の実施形態では、本発明による医薬組成物または組合せの投与により、体重の増加がなくなるか、または体重の減少さえ結果として起こる。
【００２７】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、体重および／もしくは体脂肪を減少するための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００２８】
本発明の実施形態では、本発明による医薬組成物または組合せの投与により、β細胞変性およびβ細胞機能の低下、例えば膵β細胞のアポトーシスまたはネクローシスなどを遅延させ、または予防することができる。さらに、膵臓細胞の機能を改善し、または回復させることができ、膵β細胞の数および大きさを増加させることができる。高血糖により妨害された膵のβ細胞の分化の状態および増生を、本発明による医薬組成物を用いた治療で正常化できることを示すことができる。
【００２９】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞機能の低下を予防、緩除、遅延、もしくは治療するための、および／または、膵β細胞機能を改善および／または回復させるための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３０】
本発明の実施形態では、本発明による医薬組成物または組合せの投与により、異所性脂肪、特に肝脂肪の異常な蓄積を低下させ、または阻害することができる。
【００３１】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態を予防、緩除、遅延、または治療するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態は、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養誘発性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、アルコール誘発性脂肪肝または中毒性脂肪肝、特に肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から特に選択される。
【００３２】
本発明のさらなる態様に従い、それを必要とする患者における、肝臓の脂肪変性、（肝臓の）炎症および／または肝脂肪の異常な蓄積を予防、進行を緩除、遅延、軽減、治療し、または寛解するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様は、それを必要とする患者における、インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３４】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、移植術後新発症型糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植術後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防し、進行を緩除、遅延、または治療するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明のさらなる態様に従い、それを必要とする患者における、微小血管性および大血管性疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、および死亡を含めたＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ合併症を予防、遅延、または低下させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、高尿酸血症および高尿酸血症関連状態、例えば痛風、高血圧および腎不全などを治療するための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、
−１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、または
−耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／もしくはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、もしくは寛解させるための、または
−糖尿病合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中および末梢性動脈閉塞性疾患などからなる群から選択される状態または障害を予防、その進行を緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−体重および／もしくは体脂肪を減少させるための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進させるための、または
−膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞の機能の低下を予防、緩除、遅延、もしくは治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復させるための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復させるための、または
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防、緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、または
−移植術後新発症型糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植術後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、その進行を緩除し、遅延、もしくは治療するための、または
−微小血管性および大血管性疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、および死亡を含めたＮＯＤＡＴおよび／もしくはＰＴＭＳ合併症を予防、緩除、または低下させるための、または
−高尿酸血症および高尿酸血症状態を治療するための、
薬物を製造するための、ＤＰＰ−４阻害剤の使用であって、
ＤＰＰ−４阻害剤を、例えば単独で、または任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは本明細書中のこれより前後に定義されている）と組み合わせて投与することを特徴とする使用が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様に従い、それを必要とする患者における、
−１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、または
−耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／もしくはメタボリックシンドロームからの２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、もしくは寛解させるための、または
−糖尿病合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性の疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中および末梢性動脈閉塞性疾患などからなる群から選択される状態もしくは障害を予防、その進行を緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−体重および／もしくは体脂肪を減少させるための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／または体脂肪の減少を促進させるための、または
−膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞機能の低下を予防、緩除、遅延、もしくは治療し、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復させるための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復させるための、または
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防、緩除、遅延、もしくは治療するための、または
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、
薬物を製造するための、本明細書中のこれより前後に定義されている第２の抗糖尿病薬の使用であって、
この第２抗糖尿病薬を、例えば、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは、本明細書中のこれより前後に定義されている）と組み合わせて投与されることを特徴とする使用が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様に従い、本明細書中のこれより前後に記載されている治療法および予防法のための薬物を製造するための、本発明による医薬組成物の使用が提供される。
【００３９】
定義
本発明による医薬組成物の「有効成分」という用語は、本発明による、ＤＰＰ−４阻害剤、および／または第２の抗糖尿病薬、および／または第３の抗糖尿病薬を意味する。
【００４０】
ヒト患者の「体型指数」または「ＢＭＩ」という用語は、体重（キログラム）を、身長（メートル）の二乗で割ったもの、よってＢＭＩは、ｋｇ／ｍ2という単位を有するものと定義される。
「過体重」は、個体のＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2を超え、３０ｋｇ／ｍ2未満である状態と定義される。「過体重」および「肥満気味」という用語は、交換可能なように使用される。
【００４１】
「肥満」という用語は、個体のＢＭＩが、３０ｋｇ／ｍ2以上である状態と定義される。ＷＨＯ定義によると、肥満という用語は、以下の通り分類することができる：「肥満クラスＩ」という用語は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上、３５ｋｇ／ｍ2未満の状態である。「肥満クラスＩＩ」という用語は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上、４０ｋｇ／ｍ2未満の状態である。「肥満クラスＩＩＩ」という用語は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上の状態である。
「内臓肥満」という用語は、ウエストとヒップの比率が、男性で１．０以上、女性で０．８以上と測定される状態と定義される。内臓肥満は、インスリン抵抗性および糖尿病前症の発症に対するリスクを定義している。
「腹部肥満」という用語は、ウエスト周りが、男性で＞４０インチまたは＞１０２ｃｍ、女性で＞３５インチまたは＞９４ｃｍである状態と通常定義される。日本民族または日本人患者に関しては、腹部肥満は、ウエスト周りが男性で≧８５ｃｍ、女性で≧９０ｃｍと定義することができる（例えば、日本のメタボリックシンドローム診断基準検討委員会を参照）。
【００４２】
「正常血糖」という用語は、対象の空腹時血中グルコース濃度が、正常域内、すなわち７０ｍｇ／ｄＬを超え（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）、１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満または１００ｍｇｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。「空腹時」という単語は、医学用語として通常の意味を有する。
「高血糖」という用語は、対象の空腹時血中グルコース濃度が、正常域よりも上回る、すなわち、１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）または１００ｍｇｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える状態と定義される。「空腹時」という単語は、医学用語として通常の意味を有する。
【００４３】
「低血糖」という用語は、対象の血糖値濃度が、正常域である６０〜１１５ｍｇ／ｄＬ（３．３〜６．３ｍｍｏｌ／Ｌ）を下回る、特に７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。
【００４４】
「食後の高血糖」という用語は、摂食から２時間後の、対象の血糖値または血清グルコース濃度が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える状態と定義される。
「空腹時血糖障害」または「ＩＦＧ」という用語は、対象の空腹時血糖値濃度または空腹時血清グルコース濃度が、１００〜１２５ｍｇ／ｄｌ（すなわち５．６〜６．９ｍｍｏｌ／ｌ）の範囲、特に１１０ｍｇ／ｄＬを超え、１２６ｍｇ／ｄｌ（７．００ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。「正常な空腹時グルコース」を有する対象の空腹時グルコース濃度は、１００ｍｇ／ｄｌより小さい、すなわち５．６ｍｍｏｌ／ｌよりも小さい。
【００４５】
「耐糖能障害」または「ＩＧＴ」という用語は、対象の摂食から２時間後の血糖値または血清グルコース濃度が、１４０ｍｇ／ｄＬ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）を超え、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。異常な耐糖能、すなわち摂食から２時間後の血糖値または血清グルコース濃度は、絶食後７５ｇのグルコースを摂取してから２時間後、血漿１ｄＬ中のグルコースｍｇとして、血糖レベルを測定することができる。「正常な耐糖能」を有する対象の、摂食から２時間後の血糖値または血清グルコース濃度は、１４０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）よりも小さい。
【００４６】
「高インスリン血症」という用語は、正常血糖の有無に関わらず、インスリン抵抗性を有する対象の空腹時または摂食後の血清または血漿インスリン濃度が、ウエストとヒップの比率が＜１．０（男性）または＜０．８（女性）である、インスリン抵抗性を持たない、正常な痩せた個体のものよりも上昇している状態と定義される。
「インスリン感作」、「インスリン抵抗性を改善する」または「インスリン抵抗性を低下させる」という用語は、同義であり、交換可能なように使用される。
「インスリン抵抗性」という用語は、正常な血糖状態を維持するために、グルコース負荷に対する正常な反応よりも過剰な循環インスリンレベルが必要とされる状態と定義される（Ford ES, et.al. JAMA. (2002) 287:356-9）。インスリン抵抗性をもとめる方法が、オイグリセミック高インスリン血症クランプ試験である。インスリン−グルコース併用点滴技術の範囲内で、グルコースに対するインスリンの割合をもとめる。グルコース吸収が、調査した基礎集団の２５パーセンタイル未満であれば、インスリン抵抗性であると判明する（ＷＨＯ定義）。クランプ試験より簡単な試験が、最小モデルと呼ばれるもので、静脈内のグルコース負荷試験の間、インスリンおよびグルコースの血中濃度を、固定された時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する。この方法では、肝臓のインスリン抵抗性と、末梢性インスリン抵抗性とを区別することができない。
【００４７】
さらに、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性を有する患者の治療への反応、インスリン感受性および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」のスコアを評価することによって数量化することができる（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5）。さらなる参照として、インスリン感受性に対するＨＯＭＡ指数の決定法（Matthews et al., Diabetologia 1985、28: 412-19）、インタクトなプロインスリンのインスリンに対する割合（Forst et al., Diabetes 2003、52（Suppl.1）：Ａ４５９）およびオイグリセミッククランプ試験がある。加えて、血漿アディポネクチンレベルは、インスリン感受性の潜在的代理値としてモニターすることができる。ホメオスタシス評価モデル（ＨＯＭＡ）ＩＲのスコアによるインスリン抵抗性の見積りは、以下の式で計算される（Galvin P, et al. Diabet Med 1992, 9:921-8）：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５］
【００４８】
一般に、他のパラメータを日常の臨床診療において使用することによって、インスリン抵抗性を評価することができる。例えば、トリグリセリドレベルの増加は、インスリン抵抗性の存在と有意に相関しているので、患者のトリグリセリド濃度を使用すことが好ましい。
【００４９】
ＩＧＴもしくはＩＦＧの発症、または２型糖尿病の素因がある患者は、高インスリン血症と共に正常血糖を有し、定義により、インスリン抵抗性を有する。インスリン抵抗性のある典型的な患者は、通常過体重または肥満である。インスリン抵抗性が検出できた場合、これは、糖尿病前症の存在を示す特に強い暗示である。したがって、グルコースホメオスタシスを維持するために、健常な人間の２〜３倍の多量のインスリンを必要とすることがあり、これなしでは、任意の臨床症状が生じる可能性がある。
【００５０】
膵臓β細胞の機能を調査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関する上記方法と同様である：β細胞機能の改善は、β細胞機能に対するＨＯＭＡ指数（Matthews et al., Diabetologia 1985、28: 412-19）、インタクトなプロインスリンのインスリンに対する割合（Forst et al., Diabetes 2003、52(Suppl.1): A459）、経口のグルコース負荷試験または食事負荷試験後のインスリン／Ｃペプチド分泌をもとめることにより、または高血糖性クランプ試験および／または頻繁にサンプリングした試料の静脈内グルコース負荷試験後の最小モデリングを使用することによって（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001、31: 380-81）測定できる。
【００５１】
「糖尿病前症」という用語は、個体が２型糖尿病を発症しやすい状態である。糖尿病前症は、耐糖能障害の定義を拡大適用して、空腹時血中グルコースが、高い正常域≧１００ｍｇ／ｄＬ内にある個体（J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484）および空腹時高インスリン血症（上昇した血漿インスリン濃度）を有する個体を含む。深刻な健康上の脅威としての糖尿病前症を識別するための科学的および医学的基礎は、米国糖尿病学会および米国国立糖尿病消化器腎臓病研究所によって共同で発表された「２型糖尿病の予防と遅延（The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes）」と題する見解表明の中で説明されている（Diabetes Care 2002、25:742-749）。
【００５２】
インスリン抵抗性を有する可能性のある個体は、以下の属性のうちの２つ以上を有する者である：１）過体重または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）１人または複数の一親等がＩＧＴまたはＩＦＧまたは２型糖尿病と診断されている。インスリン抵抗性は、これらの個体において、ＨＯＭＡ−ＩＲスコアを計算することによって確認できる。本発明の目的のため、インスリン抵抗性は、個体が＞４．０のＨＯＭＡ−ＩＲスコア、またはグルコースおよびインスリンのアッセイを実施する実験室に対して規定された正常値の上限を超えるＨＯＭＡ−ＩＲスコアを有する臨床状態と定義される。
【００５３】
「２型糖尿病」という用語は、対象の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度が１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える状態であると定義される。血糖値の測定は、所定の医学的分析における標準的方法である。グルコース負荷試験を実施する場合、糖尿病患者の血糖レベルは、空腹の胃に７５ｇのグルコースを摂取してから２時間後、血漿１ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）あたりのグルコースが２００ｍｇを超えることになる。グルコース負荷試験において、７５ｇのグルコースを１０〜１２時間の絶食後に被験患者に経口的に投与し、グルコース摂取の直前、ならびに摂取から１および２時間後に血糖レベルを記録する。健常対象において、血糖レベルは、グルコースを摂取する前で、血漿１ｄＬあたり６０〜１１０ｍｇの間、グルコースを摂取してから１時間後で１ｄＬあたり２００ｍｇ未満、２時間後で１ｄＬあたり１４０ｍｇ未満である。２時間後の値が１４０〜２００ｍｇの間である場合、異常な耐糖能とみなされる。
「後期２型糖尿病」という用語は、第二次性（抗糖尿病性）薬物障害、インスリン治療の適用および微小血管性および大血管性合併症、例えば糖尿病性腎症、または冠動脈心疾患（ＣＨＤ）などへの進行を伴う患者（２型糖尿病）を含む。
【００５４】
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化産生物を指す。この測定は、当業者に周知である。糖尿病の治療をモニターする上で、ＨｂＡ１ｃ値は、非常に重要である。その産生は、基本的に血糖レベルおよび赤血球の寿命に依存するので、「血糖記憶」という意味でＨｂＡ１ｃは、それ以前の４〜６週間の平均血糖レベルを反映している。そのＨｂＡ１ｃ値が強化糖尿病治療により一貫して十分に調整されている糖尿病患者（すなわち、検体中の総ヘモグロビンが６．５％未満）は、糖尿病性微小血管症からかなり強固に保護されている。例えば、メトホルミンは、独力で、糖尿病患者において１．０〜１．５％程度のＨｂＡ１ｃ値の平均的改善を達成する。このＨｂＡ１Ｃ値の低下は、すべての糖尿病患者において、所望する標的範囲である６．５％未満、好ましくは６％未満のＨｂＡ１ｃを達成するのに十分ではない。
【００５５】
本発明の範囲の「不十分な血糖コントロール」または「不適切な血糖コントロール」という用語は、患者が６．５％を超える、特に７．０％を超える、さらにより好ましくは７．５％を超える、特に８％を超えるＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。
【００５６】
「メタボリックシンドローム」、または「シンドロームＸ」（代謝障害という文脈で使用される場合）とも呼ばれ、「代謝異常症候群」とも呼ばれるのは、インスリン抵抗性であるという主要な特徴を有する複合性症候群である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ＡＴＰＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（成人における高血中コレステロールの発見、評価および治療に関する米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）専門家委員会の第３次報告のエグゼクティブサマリー（成人治療委員会ＩＩＩ）（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497））
によると、以下のリスクファクターのうちの３つ以上が存在する場合、メタボリックシンドロームという診断が下される：
１．腹部肥満：男性で＞４０インチもしくは＞１０２ｃｍのウエスト周り、女性で＞３５インチもしくは＞９４ｃｍのウエスト周りと定義されるか、または日本民族もしくは日本人患者に関しては、男性で≧８５ｃｍおよび女性で≧９０ｃｍのウエスト周りと定義される。
２．トリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ
３．ＨＤＬ−コレステロール：＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）
４．血圧：≧１３０／８５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ≧１３０またはＤＢＰ≧８５）
５．空腹時血中グルコース：≧１１０ｍｇ／ｄＬまたは≧１００ｍｇ／ｄＬ。
【００５７】
ＮＣＥＰの定義は、検証されている（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血中トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールは、医学的分析における標準的方法でも求めることができ、例えばThomas L（編集者）：「実験および診断（Ｌａｂｏｒ  ｕｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｅ）」、TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
【００５８】
一般的に使用される定義によると、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍＨｇの値を超え、弛緩期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇの値を超えた場合、高血圧と診断される。患者が顕性糖尿病を患っている場合、収縮期血圧を１３０ｍｍＨｇ未満のレベルまで低下させ、弛緩期血圧を８０ｍｍＨｇ未満のレベルまで低下させることが現在推奨されている。
【００５９】
ＮＯＤＡＴ（移植術後の新しい糖尿病の開始）およびＰＴＭＳ（移植術後メタボリックシンドローム）の定義は、２型糖尿病に対しては米国糖尿病学会および国際糖尿病連合（ＩＤＦ）の診断基準に、メタボリックシンドローム対してはアメリカ心臓協会／国立心臓・肺・血液研究所の診断基準に厳密に従う。ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳは、微小血管性および大血管性疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡のリスクの増大を伴う。一部の予測材料が、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳに関連した潜在的リスクファクターとして同定されているが、これらには、より高齢での移植、男性の性別、移植術前の体型指数、移植術前の糖尿病、および免疫抑制が含まれる。
【００６０】
「高尿酸血症」という用語は、全血清尿酸レベルが高い状態を意味する。ヒト血液において、３．６ｍｇ／ｄＬ（約２１４μモル／Ｌ）〜８．３ｍｇ／ｄＬ（約４９４μモル／Ｌ）の間の尿酸濃度は、米国医師会で正常とみなされている。高い全血清尿酸レベル、または高尿酸血症は、いくつかの病気を伴うことが多い。例えば、高い全血清尿酸レベルは痛風として知られる関節の一種の関節炎を起こす可能性がある。痛風は、血流中の全尿酸レベルの濃度上昇が原因で、関節の関節軟骨、腱および周囲の組織上に蓄積されたモノナトリウム尿酸または尿酸結晶により生じる状態である。これらの組織上に蓄積された尿酸塩または尿酸は、これら組織の炎症性の反応を挑発する。尿中の尿酸が飽和レベルになると、尿酸塩または尿酸が腎臓内で結晶化した場合、腎石が形成されることになり得る。さらに、高い全血清尿酸レベルは、循環器系疾患および高血圧を含めた、いわゆるメタボリックシンドロームを伴うことが多い。
【００６１】
本発明の範囲で「ＤＰＰ−４阻害剤」という用語は、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）について抑制活性を示す化合物に関する。このような抑制活性は、ＩＣ５０値により特徴づけることができる。ＤＰＰ−４阻害剤は、好ましくは１００００ｎＭ未満、好ましくは１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。あるＤＰＰ−４阻害剤は、１００ｎＭ未満、さらには≦５０ｎＭのＩＣ５０値を示す。ＤＰＰ−４阻害剤のＩＣ５０値は、通常０．０１ｎＭを超え、さらには０．１ｎＭを超える。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、生物および非生物、特に非ペプチド性化合物を含み得る。ＤＰＰ−４に対する抑制効果は、文献において既知の方法、特に、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、出願ＷＯ０２／０６８４２０またはＷＯ２００４／０１８４６８（３４頁）に記載されている通りもとめることができる。「ＤＰＰ−４阻害剤」という用語はまた、それぞれの結晶形態を含めた、任意の医薬的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む。
【００６２】
「治療」および「治療する」という用語は、特に顕性の形態で、前記状態をすでに発症している患者の治療上の処置を含む。治療上の処置は、特定の適応症の症状を和らげるための対症療法、または適応症の状態を寛解もしくは部分的に寛解させるため、または疾患の進行を停止もしくは遅延させるための原因療法であってよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えばある期間にわたり治療上の処置として、ならびに慢性的治療として使用してもよい。
【００６３】
「予防的に治療する」、「予防として治療する」および「予防する」という用語は、交換可能なように使用され、本明細書中のこれより前に記載の状態を引き起こすリスクのある患者の治療、したがって前記リスクを低下させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明による態様、特に医薬組成物、方法および使用は、本明細書中のこれより前後に定義されているＤＰＰ−４阻害剤、第２および／または第３の抗糖尿病薬を指す。本発明による方法および使用において、第２の抗糖尿病薬、第３の抗糖尿病薬を投与してもよい、すなわちＤＰＰ−４阻害剤を、第２の抗糖尿病薬と、第３の抗糖尿病薬と組み合わせて、または第２の抗糖尿病薬なしで、任意で第３の抗糖尿病薬なしで投与してもよい。本発明による方法および使用において、第３の抗糖尿病薬を投与してもよい、すなわち、ＤＰＰ−４阻害剤と第２抗糖尿病薬とを、第３の抗糖尿病薬と組み合わせて、または第３の抗糖尿病薬なしで投与する。
第１の実施形態（実施形態Ａ）では、本発明の文脈においてＤＰＰ−４阻害剤は、式（Ｉ）の
【００６５】
【化１】
2015044875.tif 000002
または式（ＩＩ）
【００６６】
【化２】
2015044875.tif 000003
または式（ＩＩＩ）
【００６７】
【化３】
2015044875.tif 000004
または式（ＩＶ）
【００６８】
【化４】
2015044875.tif 000005
（式中、Ｒ１は、（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル、（キナゾリン−２−イル）メチル、（キノキサリン−６−イル）メチル、（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル、２−シアノ−ベンジル、（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル、（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル、（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル、または（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチルを示し、Ｒ２は、３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル、（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノまたは（２−（Ｓ）−アミノ−プロピル）−メチルアミノ、またはその医薬的に許容される塩を示す）
の任意のＤＰＰ−４阻害剤または医薬的に許容されるその塩である。
【００６９】
第２の実施形態（実施形態Ｂ）では、本発明の文脈においてＤＰＰ−４阻害剤は、
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、
（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン、
（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オン、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド、
３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン、
［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル、および
６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、
からなる群から選択されるＤＰＰ−４阻害剤または医薬的に許容されるその塩である。
【００７０】
第１の実施形態（実施形態Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、以下の化合物および医薬的に許容されるその塩のいずれかまたはすべてである：
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００４／０１８４６８の実施例２（１４２）と比較のこと）：
【００７１】
【化５】
2015044875.tif 000006
・  １−［（［１，５］ナフチリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００４／０１８４６８の実施例２（２５２）と比較のこと）：
【００７２】
【化６】
2015044875.tif 000007
・  １−［（キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００４／０１８４６８の実施例２（８０）と比較のこと）：
【００７３】
【化７】
2015044875.tif 000008
・  ２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（ブタ−２−イニル）−５−（４−メチル−キナゾリン−２−イルメチル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン（ＷＯ  ２００４／０５０６５８の実施例１３６と比較のこと）：
【００７４】
【化８】
2015044875.tif 000009
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチイン−１−イル）−８−［（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ  ２００６／０２９７６９の実施例２（１）と比較のこと）：
【００７５】
【化９】
2015044875.tif 000010
・  １−［（３−シアノ−キノリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（３０）と比較のこと）：
【００７６】
【化１０】
2015044875.tif 000011
・  １−（２−シアノ−ベンジル）−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（３９）と比較のこと）：
【００７７】
【化１１】
2015044875.tif 000012
・  １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［（Ｓ）−（２−アミノ−プロピル）−メチルアミノ］−キサンチン（ＷＯ  ２００６／０２９７６９の実施例２（４）と比較のこと）：
【００７８】
【化１２】
2015044875.tif 000013
・  １−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（５２）と比較のこと）：
【００７９】
【化１３】
2015044875.tif 000014
・  １−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（８１）と比較のこと）：
【００８０】
【化１４】
2015044875.tif 000015
・  １−［（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（８２）と比較のこと）：
【００８１】
【化１５】
2015044875.tif 000016
・  １−［（キノキサリン−６−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（ＷＯ  ２００５／０８５２４６の実施例１（８３）と比較のこと）：
【００８２】
【化１６】
2015044875.tif 000017
【００８３】
本発明の実施形態Ａの上述のＤＰＰ−４阻害剤の中で、より好ましいＤＰＰ−４阻害剤は、１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン、特にその遊離塩基（リナグリプチンまたはＢＩ１３５６としても知られている）である。
さらなるＤＰＰ−４阻害剤として、以下の化合物を挙げることができる：
−以下の構造式Ａを有するシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）は、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン、または、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンと称する。
【００８４】
【化１７】
2015044875.tif 000018
【００８５】
一実施形態では、シタグリプチンは、二水素リン酸塩、すなわちシタグリプチンリン酸塩の形態である。さらなる実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は、結晶性無水物または一水和物の形態である。この実施形態の一種類は、シタグリプチンリン酸塩一水和物を指す。シタグリプチン遊離塩基および医薬的に許容されるその塩は、米国特許第６，６９９，８７１号およびＷＯ０３／００４４９８の実施例７で開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、ＷＯ２００５／００３１３５およびＷＯ２００７／０５０４８５で開示されている。
【００８６】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
シタグリプチンの錠剤製剤は、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）という商品名で市販されている。シタグリプチン／メトホルミンの組合せの錠剤製剤は、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）という商品名で市販されている。
−以下の構造式Ｂを有するビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）は、（２Ｓ）−｛［（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルであり、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンとも称する。
【００８７】
【化１８】
2015044875.tif 000019
【００８８】
ビルダグリプチンは、米国特許第６，１６６，０６３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１で具体的に開示されている。ビルダグリプチンの特定の塩は、ＷＯ２００７／０１９２５５で開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態ならびにビルダグリプチンの錠剤製剤はＷＯ２００６／０７８５９３で開示されている。ビルダグリプチンは、ＷＯ００／３４２４１またはＷＯ２００５／０６７９７６に記載の通り製剤化することができる。改質された放出用ビルダグリプチン製剤は、ＷＯ２００６／１３５７２３に記載されている。
【００８９】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【００９０】
ビルダグリプチンの錠剤製剤は、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）という商品名で市販されることが見込まれている。ビルダグリプチン／メトホルミンの組合せの錠剤製剤は、Ｅｕｃｒｅａｓ（登録商標）という商品名で市販される。
−以下の構造式Ｃを有するサクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルであり、（Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンチルグリシン−Ｌ−ｃｉｓ−４，５−メタノプロリンニトリルとも称する。
【００９１】
【化１９】
2015044875.tif 000020
【００９２】
サクサグリプチンは、米国特許第６，３９５，７６７号およびＷＯ０１／６８６０３の実施例６０で具体的に開示されている。
一実施形態では、サクサグリプチンは、ＷＯ２００４／０５２８５０に開示されているそのＨＣｌ塩またはその一安息香酸塩の形態である。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは、遊離塩基の形態である。またさらなる実施形態では、サクサグリプチンは、ＷＯ２００４／０５２８５０に開示されている遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのＨＣｌ塩およびその遊離塩基の結晶形態は、ＷＯ２００８／１３１１４９に開示されている。サクサグリプチンを調製するための方法は、ＷＯ２００５／１０６０１１およびＷＯ２００５／１１５９８２でも開示されている。サクサグリプチンは、ＷＯ２００５／１１７８４１に記載の通り錠剤へと製剤化することができる。
【００９３】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
−以下の構造式Ｅを有するアログリプチン（ＳＹＲ−３２２）は、２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリルである。
【００９４】
【化２０】
2015044875.tif 000021
【００９５】
アログリプチンは、ＵＳ２００５／２６１２７１、ＥＰ１５８６５７１およびＷＯ２００５／０９５３８１で具体的に開示されている。一実施形態では、アログリプチンは、それぞれＷＯ２００７／０３５６２９に記載されている、その安息香酸塩、その塩酸塩またはそのトシル酸塩の形態である。実施形態の一種類では、アログリプチンベンゾエートについて言及している。アログリプチンベンゾエートの多形体は、ＷＯ２００７／０３５３７２で開示されている。アログリプチンを調製するための方法は、ＷＯ２００７／１１２３６８、特にＷＯ２００７／０３５６２９で開示されている。アログリプチン（すなわちその安息香酸塩）は、錠剤へと製剤化することができ、ＷＯ２００７／０３３２６６に記載の通り投与することができる。アログリプチン／ピオグリタゾンの固体製剤ならびにその調製および使用は、ＷＯ２００８／０９３８８２に記載されている。アログリプチン／メトホルミンの固体製剤ならびにその調製および使用は、ＷＯ２００９／０１１４５１に記載されている。
【００９６】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【００９７】
−（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルまたは医薬的に許容されるその塩、好ましくはそのメシル酸塩、または（２Ｓ）−１−｛［１，１，−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルまたは医薬的に許容されるその塩：
これらの化合物およびこれらの調製のための方法は、ＷＯ０３／０３７３２７で開示されている。
【００９８】
前者化合物のメシル酸塩ならびにその結晶性多形体は、ＷＯ２００６／１００１８１で開示されている。後者の化合物のフマル酸塩ならびにその結晶性多形体は、ＷＯ２００７／０７１５７６で開示されている。これらの化合物は、ＷＯ２００７／０１７４２３に記載の医薬組成物へと製剤化することができる。
これらの化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【００９９】
−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン（またカルメグリプチンとも称す）または医薬的に許容されるその塩：
【０１００】
【化２１】
2015044875.tif 000022
この化合物およびその調製のための方法は、ＷＯ２００５／０００８４８に開示されている。この化合物（具体的にその二塩酸塩）を調製するための方法は、ＷＯ２００８／０３１７４９、ＷＯ２００８／０３１７５０およびＷＯ２００８／０５５８１４でも開示されている。この化合物は、ＷＯ２００７／０１７４２３に記載の医薬組成物へと製剤化することができる。
【０１０１】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン（ゴソグリプチンとも称する）または医薬的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製のための方法は、ＷＯ２００５／１１６０１４およびＵＳ７２９１６１８で開示されている。
【０１０２】
この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
−（１（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−オンまたは医薬的に許容されるその塩：
【０１０３】
【化２２】
2015044875.tif 000023
この化合物およびその調製の方法は、ＷＯ２００７／１４８１８５およびＵＳ２００７０２９９０７６に開示されている。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１０４】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２−［（３Ｓ，１Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］−アセチル｝−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（メログリプチンとも称する）またはその医薬的に許容される塩：  
【０１０５】
【化２３】
2015044875.tif 000024
この化合物およびその調製の方法は、ＷＯ２００６／０４０６２５およびＷＯ２００８／００１１９５に開示されている。具体的に主張された塩にはメタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
−（Ｒ）−２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルまたは医薬的に許容されるその塩：
【０１０６】
【化２４】
2015044875.tif 000025
この化合物およびその調製の方法およびその使用は、ＷＯ２００５／０９５３８１、ＵＳ２００７０６０５３０、ＷＯ２００７／０３３３５０、ＷＯ２００７／０３５６２９、ＷＯ２００７／０７４８８４、ＷＯ２００７／１１２３６８、ＷＯ２００８／０３３８５１、ＷＯ２００８／１１４８００およびＷＯ２００８／１１４８０７に開示されている。具体的に主張された塩には、コハク酸塩（ＷＯ２００８／０６７４６５）、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｒ）−マンデル酸塩および塩酸塩が含まれる。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１０７】
−５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミドまたは医薬的に許容されるその塩：
【０１０８】
【化２５】
2015044875.tif 000026
この化合物およびその調製の方法は、ＷＯ２００６／１１６１５７およびＵＳ２００６／２７０７０１で開示されている。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１０９】
−３−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イルカルボニル｝チアゾリジン（テネリグリプチンとも称する）または医薬的に許容されるその塩：
【０１１０】
この化合物およびその調製の方法は、ＷＯ０２／１４２７１で開示されている。特定の塩は、ＷＯ２００６／０８８１２９およびＷＯ２００６／１１８１２７で開示されている（中でも塩酸塩、臭化水素酸塩が含まれる）。この化合物を用いた併用療法がＷＯ２００６／１２９７８５に記載されている。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１１１】
−［（２Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−イル］ボロン酸（ドゥトグリプチンとも称す）または医薬的に許容されるその塩：
この化合物およびその調製方法は、ＷＯ２００５／０４７２９７、ＷＯ２００８／１０９６８１およびＷＯ２００９／００９７５１で開示されている。特定の塩が、ＷＯ２００８／０２７２７３で開示されている（クエン酸塩、酒石酸塩が含まれる）。この化合物の製剤化がＷＯ２００８／１４４７３０に記載されている。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１１２】
−（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルまたはその医薬的に許容される塩：
この化合物およびその調製の方法は、ＷＯ２００５／０７５４２１、ＵＳ２００８／１４６８１８およびＷＯ２００８／１１４８５７に開示されている。この化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１１３】
−２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリルまたは医薬的に許容されるその塩、または６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンもしくは医薬的に許容されるその塩：
これらの化合物およびこれらの調製の方法は、それぞれＷＯ２００９／０８４４９７およびＷＯ２００６／０６８１６３に開示されている。これらの化合物またはその塩を、例えば製造、製剤化または使用するための方法の詳細については、これら文献が上で参照されている。
【０１１４】
好ましくはそのＤＰＰ−４阻害剤は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチン、または本明細書中に記載のＤＰＰ−４阻害剤のうちの１つの医薬的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグからなる群Ｇ２から選択される。
【０１１５】
本発明内で強調されるべき特に好ましいＤＰＰ−４阻害剤はリナグリプチンである。本明細書中で使用されている「リナグリプチン」という用語は、リナグリプチン、ならびにその水和物および溶媒和物を含めた医薬的に許容されるその塩、およびその結晶形態を指す。結晶形態は、ＷＯ２００７／１２８７２１に記載されている。リナグリプチンを製造する方法は、例えば特許出願ＷＯ２００４／０１８４６８およびＷＯ２００６／０４８４２７に記載されている。リナグリプチンは、構造的に類似のＤＰＰ−４阻害剤から区別される、ひときわ優れた作用強度および持続性効果、有利な薬理学的特性、受容体選択性、有利な副作用プロファイルとを合わせ持ち、または単剤療法において、および／または本発明による、第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬と組み合わせて使用した場合、予想外の治療上の利点または改善をもたらす。
【０１１６】
いかなる疑いも回避するため、特定されたＤＰＰ−４阻害剤に関連して上で引用された前述の文献のそれぞれの開示は、その全体が本明細書に参照により具体的に組み込まれている。
本発明の一態様において、本発明による医薬組成物、方法および使用は、唯一の有効成分として（すなわち、第２および第３の抗糖尿病薬は両方とも存在しない）ＤＰＰ−４阻害剤を含む組成物、および／または、ＤＰＰ−４阻害剤をそれぞれ単独で用いた単剤療法に関する。
本発明の別の態様では、本発明による医薬組成物、組合せ、方法および使用は、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬を唯一の有効成分として（すなわち、第３の抗糖尿病薬は存在しない）含むそのような組成物または組合せ、および／または、ＤＰＰ−４阻害剤および第２の抗糖尿病薬をそれぞれ用いた２剤併用療法に関する。
本発明の別の態様では、本発明による医薬組成物、組合せ、方法および使用は、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２および第３の抗糖尿病薬とを含むそのような組成物または組合せ、および／またはＤＰＰ−４阻害剤、第２および第３の抗糖尿病薬をそれぞれ用いた３剤併用療法に関する。
【０１１７】
さらに、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、前記ＤＰＰ−４阻害剤が、慢性腎不全（例えば軽度、中等度または重度の腎臓機能障害または末期腎疾患）を患っている２型糖尿病患者の腎糸球体機能および／または尿細管機能を有意に損なわず、および／または前記ＤＰＰ−４阻害剤は、障害された腎機能（例えば軽度、中等度または重度の腎臓機能障害または末期腎疾患）を患っている２型糖尿病患者において投与調整を必要としないことをさらに特徴とする。
【０１１８】
第２の抗糖尿病薬および、存在する場合、第３の抗糖尿病薬は、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群Ｇ３から選択される。以下の好ましい実施形態では、第２および／または第３の抗糖尿病薬に関して記載されている。
【０１１９】
群Ｇ３はビグアニドを含む。ビグアニドの例は、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンである。好ましいビグアニドはメトホルミンである。ＤＰＰ−４阻害剤は、ビグアニド、特にメトホルミンと組み合わせて、より効果的な血糖コントロールを提供することができ、および／またはビグアニドと共に作用することによって、一般的に２型糖尿病を伴うメタボリックシンドロームに対して、例えば全体的に有利な効果のある、例えば減量ができる。
「メトホルミン」という用語は、本明細書中で使用する場合、メトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩、例えば塩酸塩、メトホルミン（２：１）フマル酸塩、およびメトホルミン（２：１）コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエンボン酸塩、および他の公知の、一塩基性および二塩基性カルボン酸のメトホルミン塩を指す。本明細書中で使用されるメトホルミンは、メトホルミン塩酸塩が好ましい。
【０１２０】
群Ｇ３は、チアゾリジンジオンを含む。チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）の例はピオグリタゾンおよびロシグリタゾンである。ＴＺＤ治療は、体重増加および脂肪再分布を伴う。加えて、ＴＺＤは、液体保持を引き起こし、うっ血性心不全を患う患者には適応されない。ＴＺＤを用いた長期治療は、骨破断のリスクの上昇をさらに伴う。ＤＰＰ−４阻害剤は、チアゾリジンジオン、特にピオグリタゾンと組み合わせて、より効果的な血糖コントロールを提供でき、および／またはＴＺＤを用いた治療の副作用を最小限に抑えることができる。
【０１２１】
「ピオグリタゾン」という用語は、本明細書中で使用する場合、ピオグリタゾンを指し、これには、その鏡像異性体、その混合物およびそのラセミ体、または医薬的に許容されるその塩例えばその塩酸塩などが含まれる。
「ロシグリタゾン」という用語は、本明細書中で使用する場合、ロシグリタゾンを指し、これには、その鏡像異性体、その混合物およびそのラセミ体、または医薬的に許容されるその塩、例えばそのマレイン酸塩などが含まれる。
【０１２２】
群Ｇ３は、スルホニル尿素を含む。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソキセピドおよびグリクラジドである。好ましいスルホニル尿素は、トルブタミド、グリキドン、グリベンクラミドおよびグリメピリド、特にグリベンクラミドおよびグリメピリドである。スルホニル尿素の効果は、治療の経過と共に徐々に消えるので、ＤＰＰ−４阻害剤とスルホニル尿素との組合せは、より良い血糖コントロールの点から患者に追加の利益をもたらすことができる。また、スルホニル尿素を用いた治療は、通常、治療の経過と共に、ゆっくりとした体重増加を伴うので、ＤＰＰ−４阻害剤は、スルホニル尿素を用いた治療のこの副作用を最小限に抑え、および／またはメタボリックシンドロームを改善することができる。また、スルホニル尿素と組み合わせたＤＰＰ−４阻害剤は、スルホニル尿素の別の望ましくない副作用である低血糖を最小限に抑えることができる。この組合せはまたスルホニル尿素の投与量の削減を可能とすることができ、これは低血糖の低下へとつながり得る。
【０１２３】
群「グリベンクラミド」、「グリメピリド」、「グリキドン」、「グリボルヌリド」、「グリクラジド」、「グリソキセピド」、「トルブタミド」および「グリピジド」の各用語は、本明細書中で使用する場合、それぞれ活性のある薬剤または医薬的に許容されるその塩を指す。
【０１２４】
群Ｇ３は、グリニドを含む。グリニドの例は、ナテグリニド、レパグリニドおよびミチグリニドである。これらの効果は、治療の経過と共に徐々に消えるので、ＤＰＰ−４阻害剤とメグリチニドとの組合せは、より良い血糖コントロールの点から患者に追加の利益をもたらすことができる。また、メグリチニドを用いた治療は、通常、治療の経過と共に、ゆっくりとした体重増加を伴うので、ＤＰＰ−４阻害剤は、メグリチニドを用いた治療のこの副作用を最小限に抑え、および／またはメタボリックシンドロームを改善することができる。また、メグリチニドと組み合わせたＤＰＰ−４阻害剤は、メグリチニドの別の望ましくない副作用である低血糖を最小限に抑えることができる。この組合せはまたメグリチニドの投与の削減を可能とすることができ、これは低血糖の低下へとつながり得る。
【０１２５】
「ナテグリニド」という用語は、本明細書中で使用する場合、ナテグリニドを指し、これには、その鏡像異性体、その混合物およびそのラセミ体、または医薬的に許容されるその塩およびそのエステルが含まれる。
「レパグリニド」という用語は、本明細書中で使用する場合、レパグリニドを指し、これには、その鏡像異性体、その混合物およびそのラセミ体、または医薬的に許容されるその塩およびそのエステルが含まれる。
【０１２６】
群Ｇ３は、α−グルコシダーゼ阻害剤を含む。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールである。ＤＰＰ−４阻害剤とα−グルコシダーゼ阻害剤との組合せの追加の利益は、より効果的な血糖コントロール、例えば、個々の薬剤の投与量の削減、および／またはα−グルコシダーゼ阻害剤の望ましくない消化器系副作用の軽減などに関連する。
群「アカルボース」、「ボグリボース」および「ミグリトール」の各用語は、本明細書中で使用する場合、それぞれの活性のある薬剤または医薬的に許容されるその塩を指す。
【０１２７】
群Ｇ３は、ＧＬＰ−１類縁体阻害剤を含む。ＧＬＰ−１類縁体の例は、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチドである。ＤＰＰ−４阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体の組合せは、優れた血糖コントロール、例えば個々の薬剤の投与量の削減などを達成し得る。加えて、例えばＧＬＰ−１類縁体の減量能力は、ＤＰＰ−４阻害剤の特性と共に正に作用し得る。他方では、例えばより低い投与量のＧＬＰ−１類縁体がＤＰＰ−４阻害剤と組み合わせて適用される場合、副作用の削減（例えば吐き気、消化器系副作用、例えば嘔吐など）を達成できる。
【０１２８】
群「エクセナチド」、「リラグルチド」、「タスポグルチド」、「セマグルチド」、「アルビグルチド」および「リキシセナチド」の各用語は、本明細書中で使用する場合、それぞれの活性のある薬剤または医薬的に許容されるその塩を指す。
【０１２９】
一実施形態（実施形態Ｅ１）では、本発明による医薬組成物、組合せ、方法および使用は、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬とが、好ましくは表１の記入項目に従い選択される組合せに関する。
【０１３０】
表１
【表１】
2015044875.tif 000027
2015044875.tif 000028
2015044875.tif 000029
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【０１３１】
ある特定の実施形態では（実施形態Ｅ２）、本発明による医薬組成物、組合せ、方法および使用は、ＤＰＰ−４阻害剤がリナグリプチンである組合せに関する。実施形態Ｅ２によると、第２の抗糖尿病薬は、好ましくは表２の記入項目に従い選択される。
【０１３２】
表２
【表２】
2015044875.tif 000033
【０１３３】
ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬と、任意で、第３の抗糖尿病薬との、本発明による組合せは、特に本明細書中で以下に記載されている患者において、ＤＰＰ−４阻害剤または第２の抗糖尿病薬または第３の抗糖尿病薬のいずれかを単独で用いた単剤療法、例えばメトホルミンの単剤療法、または第２の抗糖尿病薬および第３の抗糖尿病薬を用いた２剤療法と比較して、血糖コントロールを改善することを認めることができる。さらに、本発明による、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬と、第３の抗糖尿病薬との、３剤併用は、特に本明細書中で以下に記載されている患者において、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬もしくは第３の抗糖尿病薬のいずれかとを用いた、または第２の抗糖尿病薬と第３の抗糖尿病薬とを用いた併用療法と比較して、血糖コントロールを改善することを認めることができる。血糖コントロールの改善は、血糖値の低下が増加したこと、およびＨｂＡ１ｃの低下が増加したことにより判定される。患者、特に本明細書中で以下に記載されている患者において単剤療法を用いて、ある最高の投与量を超えた薬剤投与により、血糖コントロールをさらに有意に改善することはできない。加えて、最高の投与量を用いた長期治療は、潜在的な副作用を考慮すると好ましくないこともある。したがって、血糖コントロールを満足させることは、ＤＰＰ−４阻害剤または第２の抗糖尿病薬または第３の抗糖尿病薬のいずれかを単独で用いる単剤療法を介して全患者が達成可能でないこともある。単剤療法により完全な血糖コントロールが得られない場合、２剤療法が必要となり得る。ＤＰＰ−４阻害剤および第２の抗糖尿病薬および第３の抗糖尿病薬から選択される２つの薬剤を用いた併用療法でさえも、全患者に対する、および／または長期間にわたる、完全な血糖コントロールを得ることができないこともある。２剤療法から完全な血糖コントロールを得ることができない場合、３剤療法が必要となり得る。血糖コントロールが不十分なこのような患者は、糖尿病の進行が継続することがあり、糖尿病に伴う合併症、例えば大血管性合併症が起こり得る。本発明による医薬組成物または組合せならびに方法により、より多数の患者およびより長い期間にわたる治療上の処置に対して、例えば、組合せパートナーのうちの１つを用いて、または、組合せパートナーのうちの２つをそれぞれ用いた２剤療法を用いて、単剤療法と比較した２剤または３剤併用療法の場合、ＨｂＡ１ｃ値を所望の標的範囲、例えば＜７％、好ましくは＜６．５％へと低下させることが可能となる。
【０１３４】
加えて、本発明による、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の治療薬、任意で第３の治療薬との組合せは、ＤＰＰ−４阻害剤または第２もしくは第３の抗糖尿病薬のいずれかの投与量の低下、または２もしくは３つの有効成分の投与量の低下さえも認めることができる。投与量の低下は、１つまたは複数の有効成分のより高い投与量を用いた治療における副作用、特に第２および／または第３の抗糖尿病薬により引き起こされる副作用に関して、別の方法ではこの副作用に潜在的に悩まされていたであろう患者に有利である。したがって、本発明による医薬組合せならびに方法は、より少ない副作用を示し、これによって治療がより耐えられるものとなり、患者の治療へのコンプライアンスが改善される。
【０１３５】
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤は、活性のあるＧＬＰ−１レベルの増加を介して、患者のグルカゴン分泌を低下させることができる。したがって、これにより肝臓のグルコース産生を制限することになる。さらに、ＤＰＰ−４阻害剤により生じた、活性のあるＧＬＰ−１の上昇レベルは、β細胞再生および新生に対して有利な効果を生じることになる。ＤＰＰ−４阻害剤のすべてのこれらの特徴により、本発明の医薬組成物または組合せまたは方法は、かなり有用で、治療上関連性のあるものとなることができる。
本発明が、治療または予防を必要とする患者に言及している場合、これは、主にヒトにおける治療および予防に関するが、医薬組成物は、哺乳動物における獣医薬にも適宜使用することができる。本発明の範囲では、成人患者は、１８才以上の年齢のヒトであることが好ましい。同様に本発明の範囲内では、患者は青年のヒト、すなわち年齢１０から１８才未満のヒト、好ましくは年齢１３から１８才未満である。
【０１３６】
本発明の一実施形態では、本発明による治療または予防は、過体重および肥満、特にクラスＩの肥満、クラスＩＩの肥満、クラスＩＩＩの肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１つまたは複数の状態であると診断された、そのような治療または予防を必要とする患者に適している。加えて、本発明による治療または予防は、体重増加が禁忌である患者に有利に適している。例えば第２および／または第３の抗糖尿病薬の投与が原因の、治療での任意の体重増加作用を、減弱することができるか、またはさらに回避することができる。
【０１３７】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の医薬組成物または組合せは、血糖コントロールに関して、特に空腹時血漿グルコース、摂食後の血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低下の点では、非常に優れた効果を示す。本発明による医薬組成物または組合せを投与することによって、好ましくは１．０％以上、より好ましくは２．０％以上、さらにより好ましくは３．０％以上のＨｂＡ１ｃの低下を達成でき、この低下は特に１．０％から３．０％の範囲である。
【０１３８】
さらに、本発明による方法および／または使用は、以下の状態のうちの１つ、または２つ以上を示す患者に応用できる：
（ａ）１１０ｍｇ／ｄＬを超える、１００ｍｇ／ｄＬを超える、特に１２５ｍｇ／ｄＬを超える、空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度、
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の摂食後血漿グルコース、
（ｃ）６．５％以上、特に７．０％以上、特に７．５％以上、さらにより特定して８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
【０１３９】
本発明はまた、２型糖尿病を有するか、または糖尿病前症の最初の徴候を示す患者の血糖コントロールを改善するための医薬組成物または組合せの使用を開示する。したがって、本発明はまた、糖尿病の予防も含む。したがって、糖尿病前症の上述の徴候のうちの１つが現れたらすぐに、本発明の医薬組成物または組合せを使用して、血糖コントロールを改善すれば、顕性２型糖尿病の開始を遅延または予防することができる。
さらに、本発明の医薬組成物または組合せは、インスリン依存性のある患者、
すなわち治療を受けている患者、
またはさもなければ、インスリンもしくはインスリン誘導体、またはインスリン代替物、またはインスリンもしくはその誘導体もしくは代替物を含む製剤を用いて治療を受けることになる、または必要となる患者の治療に特に適している。これらの患者は、糖尿病２型を患う患者および糖尿病１型を患う患者を含む。
【０１４０】
したがって、本発明の実施形態によると、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームおよび／または２型もしくは１型糖尿病と診断された、それを必要とする患者において、血糖コントロールを改善するため、および／または空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースならびに／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための方法であって、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬（これらは、本明細書中のこれより前後に定義されている）とを、例えば組み合わせて、この患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１４１】
本発明の別の実施形態により、ダイエットおよび運動の付加物として、患者、特に２型糖尿病を患う成人患者における、血糖コントロールを改善するための方法が提供される。
他に明記されていない限り、本発明の意味の範囲の患者は、薬物治療経験のない患者および／または薬剤で事前に治療した患者、例えば１つもしくは複数の従来の経口および／もしくは非経口の抗糖尿病薬で治療した患者を含み得る。したがって、他に明記されていない限り、本発明の意味の範囲内の併用療法には、最初の併用療法、代替式および／または追加式併用療法が含まれてもよい。
【０１４２】
本発明に従い医薬組成物または組合せを使用することによって、特に第２もしくは第３の抗糖尿病薬、または第２の抗糖尿病薬と第３の抗糖尿病薬との組合せを用いた治療にもかかわらず、例えばメトホルミンまたはメトホルミンと第３の抗糖尿病薬との組合せを用いた最大耐容性を示す投与量の経口単剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者でさえ、血糖コントロールの改善を達成できることを認めることができる。
【０１４３】
したがって、本発明による医薬組成物または組合せを使用することによって、メトホルミン、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）もしくはスルホニル尿素を用いた最大耐容性を示す投与量の経口単剤療法、またはメトホルミンとスルホニル尿素、メトホルミンとチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）、もしくはチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）とスルホニル尿素を用いた経口併用療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者でさえも血糖コントロールの改善が達成できることが認められる。
本発明による組合せを使用することによって、特に、ＤＰＰ−４阻害剤またはＤＰＰ−４阻害剤と、第２もしくは第３の抗糖尿病薬との組合せを用いた治療、例えばＤＰＰ−４阻害剤を用いた最大の耐容性を示す投与量の経口単剤療法、またはＤＰＰ−４阻害剤と第２もしくは第３の抗糖尿病薬の２剤併用を用いた治療にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な患者でさえ、血糖コントロールの改善が達成できることをさらに認めることができる。
【０１４４】
メトホルミンに関する最大耐容性を示す投与量は、例えば１日あたり２０００ｍｇ、１日あたり１５００ｍｇ（例えばアジア諸国において）または８５０ｍｇを１日３回またはその任意の当量である。シタグリプチンに関する最大耐容性を示す投与量は、例えば１００ｍｇを１日１回またはその任意の当量である。
【０１４５】
したがって、本発明による方法および／または使用は、以下の状態のうちの１つ、または２つ以上を示す患者に応用できる：
（ａ）ダイエットおよび運動のみでは、不十分な血糖コントロール
（ｂ）メトホルミンを用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に最大の耐容性を示す投与量でのメトホルミンの経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｃ）第２または第３の抗糖尿病薬を用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に最大の耐容性を示す投与量での第２または第３の抗糖尿病薬の経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｄ）第２および第３の抗糖尿病薬の群から選択される２つの薬剤を用いた併用療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｅ）チアゾリジンジオンを用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に、最大の耐容性を示す投与量でのチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）での経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｆ）スルホニル尿素を用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に、最大の耐容性を示す投与量のスルホニル尿素での経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｇ）メトホルミン、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）およびスルホニル尿素からなる群から選択される２つの薬剤を用いた併用療法にもかかわらず、例えばメトホルミン／ピオグリタゾン、メトホルミン／スルホニル尿素、およびスルホニル尿素／ピオグリタゾンから選択される２剤併用を用いた併用療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール。
【０１４６】
本発明による方法および／または使用は、以下の状態のうちの１つまたは複数を示す患者にさらに適用できる：
（ｈ）インスリン（例えばさらに従来の経口抗糖尿病薬有り無しで）での治療にもかかわらず、不十分な血糖コントロール
（ｉ）インスリンと、第２および／または第３の抗糖尿病薬との併用療法にもかかわらず、特にインスリンと、最大の耐容性を示す投与量のメトホルミン、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）またはスルホニル尿素とを用いた併用療法にもかかわらず、例えば、メトホルミン／インスリン、スルホニル尿素／インスリン、およびピオグリタゾン／インスリンから選択される２剤併用を用いた併用療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール。
【０１４７】
本発明による２剤または３剤の併用方法および／または使用は、以下の状態、それぞれ（ｊ）または（ｋ）を示す患者にさらに応用できる：
（ｊ）ＤＰＰ−４阻害剤を用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に最大の耐容性を示す投与量でのＤＰＰ−４阻害剤の経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール（ｋ）ＤＰＰ−４阻害剤と、第２または第３の抗糖尿病薬とを用いた経口併用療法にもかかわらず、特に組合せパートナーのうちの少なくとも１つの最大の耐容性を示す投与量での経口の２剤療法にもかかわらず、不十分な血糖コントロール。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、医薬組成物または組合せは、以下の状態のうちの１つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に適している
−インスリン抵抗性、
−高インスリン血症、
−糖尿病前症、
−２型糖尿病、特に後期２型糖尿病を有する
−１型糖尿病。
【０１４９】
さらに、本発明による医薬組成物または組合せは、特に以下の状態のうちの１つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に適している
（ａ）肥満（クラスＩ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ肥満を含む）、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中レベル≧１５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｃ）ＨＤＬ−コレステロール血中レベルが、女性患者で＜４０ｍｇ／ｄＬ、男性患者で＜５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｄ）収縮期血圧≧１３０ｍｍＨｇおよび弛緩期血圧≧８５ｍｍＨｇ、
（ｅ）空腹時血中グルコースレベル≧１１０ｍｇ／ｄＬまたは≧１００ｍｇ／ｄＬ。
【０１５０】
耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームと診断されている患者は、循環器系疾患、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、心不全、血栓塞栓症などを発症するリスクがより高いことに悩まされていることが想定される。本発明による血糖コントロールは、結果として循環器系のリスクを軽減することができる。
【０１５１】
さらに、本発明による医薬組成物および方法は、臓器移植術後の患者、特に以下の状態のうちの１つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に、特に適している
（ａ）高齢、特に５０才を超える、
（ｂ）男性の性別、
（ｃ）過体重、肥満（クラスＩ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ肥満を含む）、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｄ）移植術前糖尿病、
（ｅ）免疫抑制治療。
【０１５２】
本発明による医薬組成物または組合せは、特に本明細書中のＤＰＰ−４阻害剤が原因で、優れた安全性プロファイルを示す。したがって、本発明による治療もしくは予防は、例えばメトホルミンなどの別の抗糖尿病薬を用いた単剤療法が禁忌である患者、および／または治療量でのそのような薬剤に対し不耐性である患者において可能である。特に、本発明による治療または予防は、以下の障害のうちの１つまたは複数に対し、より高いリスクを示すまたは有する患者において好都合にも可能であってよい：腎不全または疾患、心疾患、心不全、肝臓疾患、肺性心疾患、異化状態および／または乳酸アシドーシスの危険、または女性患者が妊娠中もしくは授乳中である。
【０１５３】
さらに、本発明による医薬組成物または組合せの投与は、結果として低血糖のリスクを生じない、またはリスクが低いことが認められる。したがって、本発明による治療または予防はまた、低血糖に対してより高いリスクを示すか、または有する患者において好都合にも可能である。
【０１５４】
本発明による医薬組成物または組合せは、本明細書中のこれより前後に記載されている疾患および／または状態の長期の治療または予防、特に２型糖尿病を患う患者の長期血糖コントロールに、特に適している。
「長期」という用語は、本明細書中のこれより前後で使用する場合、１２週間よりも長い期間、好ましくは２５週間よりも長い期間、さらにより好ましくは１年よりも長い期間内での患者の治療または患者における投与を示す。
したがって、本発明のある特定の実施形態は、２型糖尿病を患う患者、特に後期２型糖尿病の患者、特に過体重、肥満（クラスＩ、クラスＩＩおよび／またはクラスＩＩＩ肥満を含む）、内臓肥満および／または腹部肥満とさらに診断されている患者における、血糖コントロールの改善、特に長期改善のための治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
【０１５５】
ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬と、任意で第３の抗糖尿病薬とが一緒に、例えば１つの単一製剤または２つもしくは３つの個別の製剤で同時に投与された場合、および／またはこれらが２つもしくは３つの個別の製剤で、交互に、例えば連続して投与された場合の両方で、上述の効果が観察される。
【０１５６】
本発明内では、組合せまたは組み合わせた使用は、成分の個別投与、逐次的投与、同時投与、併用投与、経時的に時差をつけた投与、または交互の投与を予想していることを理解されたい。ＤＰＰ−４阻害剤および他の活性物質（複数可）は、単一剤形またはそれぞれ個別の剤形で投与できることを理解されたい。
【０１５７】
この文脈での、本発明の意味の範囲内での「組合せ」または「組み合わせた」には、固定および非固定の形態および使用も含まれるが、これらに限定されない。
本発明による治療または予防における使用に必要な、患者に投与される、本発明による医薬組成物の量は、その投与経路、治療または予防が必要な状態の性質および重症度、患者の年齢、体重および状態、併用薬により異なることになり、最終的には担当医の判断によることになることを理解されたい。しかし、一般的に、本発明による、ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で第２の抗糖尿病薬および／または第３の抗糖尿病薬とは、これらの投与が治療している患者の血糖コントロールを改善させるだけの十分な量で、医薬組成物、組合せまたは剤形中に含まれる。
【０１５８】
ＤＰＰ−４阻害剤の量の以下の好ましい範囲において、本発明による医薬組成物および方法および使用に用いる第２および／または第３の抗糖尿病薬が記載される。これらの範囲は、成人患者、特にヒト、例えば体重約７０ｋｇのヒトに関して１日あたり投与される量を指し、１日２、３、４回以上の投与に対して、および他の投与経路に対して、および患者の年齢に対して適宜適応することができる。投与量および量の範囲は、個々の活性部分に対して計算される。有利には、本発明の併用療法では、単剤療法に使用される、または従来の治療剤に使用される、個々のＤＰＰ−４阻害剤および／または個々の第２抗糖尿病薬および／または第３の抗糖尿病薬をより低い投与量で利用するので、これら薬剤が単剤療法として使用される場合に発生する、予測される毒性および有害な副作用を回避する。
【０１５９】
本発明の範囲内で、医薬組成物または組合せは、経口的に投与されるのが好ましい。他の投与形態が可能であり、本明細書中でこれより後に記載する。好ましくは、ＤＰＰ−４阻害剤および／または第２の抗糖尿病薬および／または第３の抗糖尿病薬を含む１つまたは複数の剤形は、経口であるか、または通常周知である。
一般的に、本発明の組合せ、組合せ方法または組み合わせた使用によるＤＰＰ−４阻害剤の量は、前記ＤＰＰ−４阻害剤を用いた単剤療法に対して通常推奨される量の１／５から１／１の範囲が好ましい。
【０１６０】
経口投与される場合のリナグリプチンの好ましい投与量の範囲は、１日あたり０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜１０ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１ｍｇ〜５ｍｇである。医薬組成物の好ましい量の範囲は、０．５〜１０ｍｇ、特に１〜５ｍｇである。特定の有効成分含有量の例は、１、２．５、５または１０ｍｇである。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１または２回行ってもよい。リナグリプチンに適した製剤は、その開示が、その全体において、本明細書中に組み込まれている出願ＷＯ２００７／１２８７２４で開示された製剤であってよい。
【０１６１】
リナグリプチン／メトホルミンの２剤併用の典型的な有効成分含量は、２．５／５００ｍｇ、２．５／８５０ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇであり、これを１日１〜３回、特に１日２回投与することができる。
【０１６２】
経口投与される場合のシタグリプチンの好ましい投与量範囲は、１日あたり１０〜２００ｍｇ、特に２５〜１５０ｍｇである。推奨されているシタグリプチンの投与量は、活性部分（遊離塩基水和物）に対して計算したものが、１日１回１００ｍｇまたは１日２回５０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、１０〜１５０ｍｇ、特に２５〜１００ｍｇである。例として、２５、５０、７５または１００ｍｇがある。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１または２回行ってもよい。シタグリプチンの塩、特にリン酸塩一水和物の当量は、適宜計算することができる。シタグリプチンの調整した投与量は、例えば２５および５０ｍｇであり、好ましくは、腎不全を患う患者に使用する。シタグリプチン／メトホルミンの２剤併用の典型的な有効成分含量は、５０／５００ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１６３】
経口投与される場合のビルダグリプチンの好ましい投与量範囲は、１日１０〜１５０ｍｇ、特に１日２５〜１５０ｍｇ、２５と１００ｍｇ、または２５と５０ｍｇ、または５０と１００ｍｇである。例えばビルダグリプチンの１日の投与量は５０または１００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、１０〜１５０ｍｇ、特に２５〜１００ｍｇである。例として、２５、５０、７５または１００ｍｇがある。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１または２回行ってもよい。ビルダグリプチン／メトホルミンの２剤併用の典型的な有効成分含量は、５０／８５０ｍｇおよび５０／１０００ｍｇである。
【０１６４】
経口投与される場合のアログリプチンの好ましい投与量の範囲は、１日５〜２５０ｍｇ、特に１日１０から１５０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５〜１５０ｍｇ、特に１０〜１００ｍｇである。例として、１０、１２．５、２０、２５、５０、７５および１００ｍｇがある。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行ってもよい。
【０１６５】
経口投与される場合のサクサグリプチンの好ましい投与量範囲は、１日２．５〜１００ｍｇ、特に１日２．５から５０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、２．５〜１００ｍｇ、特に２．５〜５０ｍｇである。例として、２．５、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０および１００ｍｇがある。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行ってもよい。サクサグリプチン／メトホルミンの２剤併用の典型的な有効成分含量は、２．５／５００ｍｇおよび２．５／１０００ｍｇである。
経口投与される場合のドゥトグリプチンの好ましい投与量の範囲は、１日５０〜４００ｍｇ、特に１日１００〜４００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５０〜４００ｍｇである。例として、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇがある。有効成分の適用は、１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行ってもよい。
【０１６６】
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の特別な実施形態は、低用量レベルで、例えば患者一人につき１日あたり、＜１００ｍｇまたは＜７０ｍｇ、好ましくは＜５０ｍｇ、より好ましくは患者一人につき１日あたり＜３０ｍｇまたは＜２０ｍｇ、さらにより好ましくは、１ｍｇ〜１０ｍｇ（必要であれば、１から４回の単回用量へ、特に１または２回の単回用量へと分割し、これらの単回用量は、同じ量であってよい）、特に１ｍｇ〜５ｍｇ（より詳細には５ｍｇ）の投与量レベルで、優先的には、１日一回経口投与され、より優先的には、１日の任意の時間に、食事有り無しで投与される、経口的に投与された、治療上効果的なＤＰＰ−４阻害剤を指す。したがって、例えば、１日の経口量、５ｍｇのＢＩ１３５６を、１日１回の投与計画（すなわち５ｍｇのＢＩ１３５６を１日一回）で、または１日２回の投与計画（すなわち２．５ｍｇのＢＩ１３５６を１日２回）で、１日の任意の時間に、食事有り無しで投与することができる。
【０１６７】
一般的に、本発明の組合せ、組合せ方法および／または組み合わせた使用における第２および／または第３の抗糖尿病薬の量は、前記抗糖尿病薬を用いた単剤療法に対して通常推奨される量の１／５〜１／１の範囲が好ましい。単剤療法と比較して、より低い投与量の個別の第２および／または第３の抗糖尿病薬を用いることは、これら薬剤が単剤療法として使用される場合に発生する、予測される毒性および有害な副作用を回避または最小限に抑えることができる。
【０１６８】
経口投与される場合のメトホルミンの好ましい投与量範囲は、１日あたり２５０〜３０００ｍｇ、特に５００〜２０００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、２５０〜１０００、特にそれぞれ５００〜１０００ｍｇまたは２５０〜８５０ｍｇである。例として、５００、７５０、８５０または１０００ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回である。例えば５００、７５０および８５０ｍｇの量は、好ましくは、１日１回、１日２回または１日３回の毎日投薬が必要となり、１０００ｍｇの量は、好ましくは、１日１回のまたは１日２回の毎日投薬が必要となる。ある制御放出または持続放出製剤は、１日一回の投薬が可能である。メトホルミンは、例えば、グルコファージ（商標）、グルコファージ−Ｄ（商標）またはグルコファージ−ＸＲ（商標）の商標で市販されている形態で投与することができる。
【０１６９】
経口投与される場合のピオグリタゾンの好ましい投与量範囲は、１日あたり５〜５０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、それぞれ５〜５０ｍｇ、１０〜４５ｍｇおよび１５〜４５ｍｇである。例として、１５、３０または４５ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回または２回、特に１日１回である。ピオグリタゾンは、例えば、ＡＣＴＯＳ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のロシグリタゾンの好ましい投与量範囲は、１日あたり１ｍｇ〜１０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、１〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇ、４〜８ｍｇおよび１〜４ｍｇである。例として、１、２、４または８ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回または２回である。好ましくは、投与量は、１日８ｍｇを超えてはならない。ロシグリタゾンは、例えばＡＶＡＮＤＩＡ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
【０１７０】
経口投与される場合のチアゾリジンジオン（上述のピオグリタゾンまたはロシグリタゾン以外）の好ましい投与量範囲は、１日あたり２〜１００ｍｇである。１日１回、２回または３回の投与に対するこの医薬組成物の好ましい量の範囲は、それぞれ２〜１００、１〜５０および１〜３３ｍｇである。
【０１７１】
経口投与される場合のグリベンクラミドの好ましい投与量範囲は、１日あたり０．５〜１５ｍｇ、特に１〜１０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、０．５〜５ｍｇ、特に１〜４ｍｇである。例として、１．０、１．７５および３．５ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回である。グリベンクラミドは、例えば、ＥＵＧＬＵＣＯＮ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
【０１７２】
経口投与される場合のグリメピリドの好ましい投与量範囲は、１日あたり０．５〜１０ｍｇ、特に１〜６ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、０．５〜１０ｍｇ、特に１〜６ｍｇである。例として、１、２、３、４、および６ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回、好ましくは１日１回である。グリメピリドは、例えばＡＭＡＲＹＬ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のグリキドンの好ましい投与量範囲は、１日あたり５〜１５０ｍｇ、特に１５〜１２０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５〜１２０ｍｇ、特に５〜３０ｍｇである。例として、１０、２０、３０ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。グリキドンは、例えばＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のグリボルヌリドの好ましい投与量範囲は、１日あたり５〜７５ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５〜７５ｍｇ、特に１０〜５０ｍｇである。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回である。
【０１７３】
経口投与される場合のグリクラジドの好ましい投与量範囲は、１日あたり２０〜３００ｍｇ、特に４０〜２４０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、２０〜２４０ｍｇ、特に２０〜８０ｍｇである。例として、２０、３０、４０および５０ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回である。
経口投与される場合のグリソキセピドの好ましい投与量範囲は、１日あたり１〜２０ｍｇ、特に１〜１６ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、１〜８ｍｇ、特に１〜４ｍｇである。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。
経口投与される場合のトルブタミドの好ましい投与量範囲は、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、好ましくは５００〜２０００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、１００〜１０００ｍｇである。好ましくは前記量の投与は、１日１回または２回である。
【０１７４】
経口投与される場合のグリピジドの好ましい投与量範囲は、１日あたり１から５０ｍｇ、特に２．５〜４０ｍｇである。１日１回、２回または３回の投与に対するこの医薬組成物の好ましい量の範囲は、それぞれ１〜５０、０．５〜２５および０．３〜１７ｍｇである。
経口投与される場合のナテグリニドの好ましい投与量範囲は、１日あたり３０〜５００ｍｇ、特に６０〜３６０ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、３０〜１２０ｍｇである。例として、３０、６０および１２０ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回または３回である。ナテグリニドは、例えばＳＴＡＲＬＩＸ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のレパグリニドの好ましい投与量範囲は、１日あたり０．１から１６ｍｇ、特に０．５〜６ｍｇである。
【０１７５】
この医薬組成物の好ましい量の範囲は、０．５〜４ｍｇである。例として、０．５、１、２または４ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。レパグリニドは、例えばＮＯＶＯＮＯＲＭ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
【０１７６】
経口投与される場合のアカルボースの好ましい投与量範囲は、１日あたり５０〜１０００ｍｇ、特に５０〜６００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５０〜１５０ｍｇである。例として、５０および１００ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。アカルボースは、例えばＧｌｕｃｏｂａｙ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
経口投与される場合のボグリボースの好ましい投与量範囲は、１日あたり１００から１０００ｍｇ、特に２００〜６００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５０〜３００ｍｇである。例として、５０、１００、１５０、２００および３００ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。ボグリボースは、例えば、Ｂａｓｅｎ（商標）またはＶｏｇｌｉｓａｎ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
【０１７７】
経口投与される場合のミグリトールの好ましい投与量範囲は、１日あたり２５〜５００ｍｇ、特に２５〜３００ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、２５〜１００ｍｇである。例として、２５、５０および１００ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、１日１回、２回、３回または４回である。ミグリトールは、例えばＧｌｙｓｅｔ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。
【０１７８】
経口投与される場合のＧＬＰ−１類縁体、特にエクセナチドの好ましい投与量範囲は、１日あたり５〜３０μｇ、特に５〜２０μｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、５〜１０μｇである。例として５および１０μｇがある。好ましくは前記量の投与は、皮下注射で、１日１回、２回、３回または４回である。エクセナチドは、例えばＢｙｅｔｔａ（商標）の商標でそれが市販されている形態で投与することができる。長く作用する製剤、好ましくは週に１回の皮下注射のための製剤は、０．１〜３．０ｍｇ、好ましくは０．５〜２．０ｍｇの量のエクセナチドを含む。例として０．８ｍｇおよび２．０ｍｇがある。長く作用するエクセナチドの製剤の例は、Ｂｙｅｔｔａ  ＬＡＲ（商標）である。
リラグルチドの好ましい投与量範囲は、１日あたり０．５〜３ｍｇ、特に０．５〜２ｍｇである。この医薬組成物の好ましい量の範囲は、０．５〜２ｍｇである。例として、０．６、１．２および１．８ｍｇがある。好ましくは前記量の投与は、皮下注射で１日１回または２回である。
【０１７９】
本発明の医薬組成物および方法および使用におけるＤＰＰ−４阻害剤ならびに第２および／または第３の治療薬の量は、本明細書中でこれより前に提供されているそれぞれの投与量の範囲に一致する。例えば、本発明による医薬組成物、組合せ、方法および使用における好ましい投与量の範囲は、０．５〜１０ｍｇ（特に１〜５ｍｇ、特に２．５ｍｇまたは５ｍｇ）の量のリナグリプチンおよび／または２５０〜１０００ｍｇ（特に５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇ）の量のメトホルミンである。１日１回または２回の経口投与が好ましい。
【０１８０】
本発明による組合せ方法および組み合わせた使用では、ＤＰＰ−４阻害剤およびその第２および／または第３の治療薬は、組み合わせて投与され、これには、有効成分が同じ時間、すなわち同時に、または基本的に同じ時間に投与されるか、または有効成分が交互に、すなわち最初に１つまたは２つの有効成分が投与され、ある時間をおいて、他方の２つまたは１つの有効成分が投与される、すなわち３つの有効成分のうちの少なくとも２つが順次投与されることが含まれるが、これらに限定されない。この時間は、３０分〜１２時間の範囲であってよい。併用投与または交互投与は、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは１日１回または２回であってよい。
【０１８１】
ＤＰＰ−４阻害剤と、第２および／または第３の抗糖尿病薬とを組み合わせた投与に関しては、１つの単一剤形、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤中に、３つすべての有効成分が存在してもよく、または有効成分のうちの１つもしくは２つが、個別の剤形、例えば２つの異なるもしくは等しい剤形中に存在してもよい。
【０１８２】
交互の投与に関しては、有効成分のうちの１つまたは２つが、個別の剤形、例えば２つの異なるまたは等しい剤形中に存在する。
したがって、本発明の医薬組合せは、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の抗糖尿病薬と、任意で第３の抗糖尿病薬とを含む単一剤形として存在し得る。あるいは本発明の医薬組合せは、一方の剤形がＤＰＰ−４阻害剤を含み、他方の剤形が、第２の抗糖尿病薬に加えて、任意で第３の抗糖尿病薬を含み、または、３剤併用の場合、一方の剤形が、ＤＰＰ−４阻害剤に加えて、第２または第３の抗糖尿病薬のうちのいずれかを含み、他方の剤形が、それぞれ、第３または第２の抗糖尿病薬を含む、２つの個別の剤形として存在し得る。あるいは、３剤併用の場合、本発明の医薬組合せは、一方の剤形がＤＰＰ−４阻害剤を含み、第２の剤形が、第２の抗糖尿病薬を含み、第３の剤形が、第３の抗糖尿病薬を含む、３つの個別の剤形として存在し得る。あるいは、２剤併用の場合、本発明の医薬組合せは、１つの剤形がＤＰＰ−４阻害剤を含み、第２の剤形が、第２の抗糖尿病薬を含む、２つの個別の剤形として存在し得る。
【０１８３】
例えば、一方の有効成分を、１日１回の投与が必要な他方の有効成分（複数可）よりも頻繁に、例えば１日あたり２回投与しなければならないというケースが生じ得る。したがって「併用投与」には、最初にすべての有効成分を組み合わせて投与し、ある時間をおいて、ある有効成分を投与する（さらに逆もまた同じである）投与スキームも含まれる。
したがって、本発明はまた、個別の剤形中に存在する医薬組合せを含み、この場合、一方の剤形が、ＤＰＰ−４阻害剤と、第２の治療薬と、任意で第３の治療薬とを含み、他方の剤形が第２および／または第３の治療薬のみを含む。
したがって、本発明はまた、有効成分の個別使用、逐次的使用、同時使用、併用した使用、交互の使用または経時的に時差をつけた使用のための医薬組成物または組合せも含む。
個別または複合剤形、好ましくはパーツのキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療必要性に柔軟に適合する併用療法に有用である。
【０１８４】
第１の実施形態によると、パーツのキットは、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第１の容器と、
（ｂ）第２の抗糖尿病薬および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第２の容器と、任意で、
（ｃ）第３の抗糖尿病薬および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第３の容器と
を含む。
【０１８５】
第２の実施形態によると、パーツのキットは、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤、および第２または第３の抗糖尿病薬、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第１の容器と、
（ｂ）それぞれ第３または第２の抗糖尿病薬、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第２の容器と
を含む。
【０１８６】
第３の実施形態によると、パーツのキットは、
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第１の容器と、
（ｂ）第２および第３の抗糖尿病薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第２の容器と
を含む。
【０１８７】
本発明のさらなる態様は、本発明による個別の剤形として存在する医薬組合せと、個別の剤形が組合せて投与されるという指示書を含むラベルまたは添付文書とを含む製造物である。
第１の実施形態によると、製造物は、（ａ）本発明によるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物と、（ｂ）薬物が、例えば、本発明による第２の抗糖尿病薬を含む薬物と共に、または本発明による第２の抗糖尿病薬および第３の抗糖尿病薬を含む固定されたもしくは自由な組合せ（例えば薬物）と共に、組み合わせて投与し得る、または投与されることになるという指示書を含むラベルまたは添付文書とを含む。
第２の実施形態によると、製造物は、（ａ）本発明による第２の抗糖尿病薬と、（ｂ）薬物が、例えば、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤を含む薬物と共に、またはＤＰＰ−４阻害剤と、本発明による第３の抗糖尿病薬とを含む、固定されたもしくは自由な組合せ（例えば薬物）と共に、組み合わせて投与し得る、または投与されることになるという指示書を含むラベルまたは添付文書とを含む。
第３の実施形態によると、製造物は、（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤および本発明による第２の抗糖尿病薬を含む医薬組成物と、（ｂ）薬物が、例えば、本発明による第３の抗糖尿病薬を含む薬物と共に、組み合わせて投与し得る、または投与されることになるという指示書を含むラベルまたは添付文書とを含む。
【０１８８】
本発明による医薬組成物の所望の投与量は、１日１回として好都合に提供されてもよいし、例えば１日あたり２回または３回以上の投与として適切な間隔で投与される、分割された投与量として提供されてもよい。
【０１８９】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔および舌下を含む）、経皮、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与用に液体または固体の形態で、または吸入または吹送法による投与に適した形態で投与するため製剤化することができる。経口投与が好ましい。製剤は、適切ならば、別々の投与単位で好都合に提供してもよいし、薬剤の分野では周知の、任意の方法で調製してもよい。すべての方法は、有効成分を、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、例えば液体担体と、または細かく粉砕した固体担体、またはこれらの両方と混合するステップと、次いで、必要に応じて、この生成物を所望の製剤へと成形するステップとを含む。
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟質カプセル剤、丸剤、経口溶液剤、シロップ剤、乾性シロップ剤、咀嚼錠剤、トローチ剤、発泡性錠剤、ドロップ剤、懸濁剤、急速溶解錠剤、経口の急速分散錠剤などの形態で製剤化することができる。
医薬組成物およびその剤形は、好ましくは１つまたは複数の医薬的に許容できる担体を含む。好ましい担体は、製剤のもう一方の成分と相容性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容できる」ものである。医薬的に許容される担体の例は、当業者であれば既知である。
【０１９０】
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、それぞれ所定の量の有効成分を含有する、軟質ゼラチンカプセル剤を含めたカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、散剤または顆粒剤として、溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤または自己乳化デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）として好都合に提供してもよい。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、従来の添加剤、例えば結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤を含有してもよい。錠剤は、当分野で周知の方法で、コーティングされてもよい。経口の液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、従来の添加物、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、または保存剤などを含有してもよい。
【０１９１】
本発明による医薬組成物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス投与または持続注入）用に製剤化してもよいし、アンプル、充填済シリンジ、少量注入に入った単位用量形態または保存剤を加えた多数回用量容器で提供してもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態を取ってもよく、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などのフォーミュラリー収載剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌された、発熱物質を含まない水を用いて、使用前に構成される、滅菌固体の無菌単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られる散剤などの形態であってもよい。
【０１９２】
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、単位剤形の坐剤として提供するのが最も好ましい。適切な担体として、ココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の物質が挙げられ、坐剤は、活性化合物（複数可）と、軟化または溶融した担体（複数可）とを混和し、続いてこれを冷却し、型で成形することによって、好都合に形成することができる。
【０１９３】
温血脊椎動物、特にヒトにおける医薬的応用のため、本発明の化合物は、通常、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、それぞれの場合、１日１〜４回使用する。この目的のために、化合物を他の活性物質と組み合わせてもよいが、化合物は、１つまたは複数の不活性な従来の担体および／または賦形剤と一緒に、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪性物質、例えば固い脂肪またはこれらの適切な混合物と共に、従来のガレヌス製剤、例えば素錠またはコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤などへと組み込むことができる。
【０１９４】
こうして、本明細書中に定義されているＤＰＰ−４阻害剤を含む、本発明による医薬組成物は、当技術分野で記載された医薬的に許容される製剤添加剤を用いて当業者により調製される。そのような添加剤の例として、これらに限定されないが、賦形剤、結合剤、担体、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤および乳化剤が挙げられる。
【０１９５】
実施形態Ａによる化合物に適した賦形剤の例として、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールが挙げられる。これら賦形剤の中でも、マンニトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびアルファ化デンプンが特に重要である。
実施形態Ａによる化合物に適した潤滑剤の例として、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化したヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。これら潤滑剤の中で、ステアリン酸マグネシウムが特に重要である。
実施形態Ａによる化合物に適した結合剤の例として、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、または低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。これらの結合剤の中で、コポビドンおよびアルファ化デンプンが特に重要である。
実施形態Ａによる化合物に適した崩壊剤の例として、コーンスターチまたはクロスポビドンが挙げられる。これらの崩壊剤の中でも、コーンスターチが特に重要である
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の医薬製剤を調製する適切な方法は、
・活性物質を、適切な錠剤化添加剤と共に、粉末混合物へと直接錠剤化する、
・適切な添加剤と共に造粒化し、その後適切な添加剤と混合し、その後錠剤化ならびに薄膜コーティングを行う、または
・粉末混合物または顆粒剤をカプセル剤中に充填する
ことである。
【０１９６】
適切な造粒方法は、
・強力撹拌機内での湿式造粒、続いて流動層乾燥する、
・ワンポット造粒する、
・流動層造粒する、または
・適切な添加剤と共に乾式造粒（例えばローラー圧縮）し、その後錠剤化またはカプセル剤へ充填する
ことである。
【０１９７】
本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤の代表的組成物は、第１賦形剤のマンニトール、第２賦形剤として追加の結合剤特性を有するアルファ化デンプン、結合剤コポビドン、崩壊剤コーンスターチ、および潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含み、このうちコポビドンおよび／またはコーンスターチは、任意であってよい。
本発明のＤＰＰ−４阻害剤の剤形、製剤および投与に関する詳細については、科学文献および／または公開特許文献、特に本明細書中に引用されたものを参照されたい。
【０１９８】
医薬組成物（または製剤）は、様々な方式で包装することができる。一般的に、流通用の物品は、適切な形態で医薬組成物を含有する容器を含む。錠剤は通常、容易な取り扱い、流通および保管のため、および保管中に環境との接触が長引いた場合、組成物の適切な安定度を保証するため、適切な一次包装内に詰められている。錠剤用の一次容器は、ビンまたはブリスター包装であってよい。
【０１９９】
例えば、本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せ用の適切なビンは、ガラスまたはポリマー（好ましくはポリプロピレン（ＰＰ）または高密度ポリエチレン（ＨＤ−ＰＥ））から作製し、ねじ口で密閉することができる。ねじ口は、小児が中身を入手することを予防または妨害する小児に安全な安全密封（例えば押して回す密封法）で提供することもできる。必要であれば（例えば、高湿度の地域では）、乾燥剤の追加使用（例えば、ベントナイト粘土、モレキュラーシーブ、または、好ましくは、シリカゲル）により、包装された組成物の有効期間を延長することができる。
【０２００】
例えば本発明の実施形態ＡによるＤＰＰ−４阻害剤を含む医薬組成物または組合せ用の適切なブリスター包装は上部の箔（錠剤で破ることができる）および底面部分（錠剤用ポケットを含有する）を含む、またはこれらから形成される。先端の箔は、金属箔、特に、その内側の側面（封着側面）が熱融着ポリマー層でコーティングされた、アルミニウムまたはアルミニウム合金箔（例えば厚さ２０μｍ〜４５μｍ、好ましくは２０μｍ〜２５μｍのもの）を含有してもよい。底面部分は、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）でコーティングした多層ポリマー箔（例えばポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、またはポリ（クロロトリフルオロエチレン）（ＰＣＴＦＥ））で積層したＰＶＣ箔または多層ポリマー−金属−ポリマー箔（例えば、冷間成形可能な積層したＰＶＣ／アルミニウム／ポリアミド組成物）を含有し得る。
【０２０１】
この物品は、ラベルまたは添付文書をさらに含んでもよく、これらラベルまたは添付文書とは、治療用製品の市販のパッケージに慣習として入っている指示書を指し、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有し得る。一実施形態では、このラベルまたは添付文書は、組成物が、本明細書中に記載されている目的のいずれかのために使用することができることを示している。
【０２０２】
本発明による医薬組成物および方法は、本明細書中でこれより前に記載されている疾患および状態の治療および予防において有利な効果を示す。２剤併用は、有効成分を用いた単剤療法と比較して有利な効果を示す。３剤併用は、３つの有効成分のうちの１または２つを用いた２剤療法と比較して、有利な効果を示す。例えば、効果、有効成分含量、投与回数、薬力学的特性、薬物動態学的特性、よりわずかな有害作用、便利さ、コンプライアンスなどに関して、有利な効果を見ることができる。
【０２０３】
リナグリプチンに関して、その合成方法は当業者には既知であり、文献で記載されているように、特にその開示が本明細書中に組み込まれている、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６８、またはＷＯ２００６／０４８４２７に記述されている通りである。特定のＤＰＰ−４阻害剤の多形性結晶の変形および製剤は、その開示がその全体において、本明細書中に組み込まれている、それぞれＷＯ２００７／１２８７２１およびＷＯ２００７／１２８７２４に開示されている。メトホルミンまたは他の組合せパートナーを用いた特定のＤＰＰ−４阻害剤の製剤は、その開示が、その全体において本明細書中に組み込まれているＷＯ２００９／１２１９４５に記載されている。
【０２０４】
さらなるＤＰＰ−４阻害剤のための合成方法は、科学文献および／または公開特許文献、特に本明細書中のこれより前に引用されたものに記載されている。
有効成分、特にそのＤＰＰ−４阻害剤および／またはその第２の抗糖尿病薬および／またはその第３の抗糖尿病薬は、医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬的に許容される塩として、これらに限定されることなく、例えば無機酸の塩、例えば塩酸、硫酸およびリン酸など、有機カルボン酸の塩、例えばシュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸、ならびに有機スルホン酸の塩、例えばメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩は、化合物と酸を、適切な量および割合で、溶媒および分解剤中で合わせることによって形成することができる。これらは、他の塩の形態からの陽イオン交換または陰イオン交換により得ることもできる。
【０２０５】
有効成分または医薬的に許容されるその塩は、溶媒和物の形態、例えば水和物またはアルコール付加反応物などで存在し得る。
【０２０６】
本発明の範囲内の上述の活性物質、組合せおよび方法のうちのいずれかを、当技術分野で公知の動物モデルにより試験することができる。本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物、組合せおよび方法の、薬理学的に関連する特性を評価するのに適したインビボ実験を以下に記載する：
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物、組合せおよび方法は、遺伝的に高インスリン性または糖尿病の動物、例えば、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ（ｆａ／ｆａ）ラットまたはＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットなどで試験することができる。加えて、これらは、実験的に誘発させた糖尿病を患う動物、例えば、ストレプトゾトシンで前処理したＨａｎＷｉｓｔａｒまたはＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットなどで試験することができる。
【０２０７】
本発明による組合せの血糖コントロールへの効果は、ＤＰＰ−４阻害剤、第２の抗糖尿病薬、任意で第３の抗糖尿病薬の単独での単剤投与後、および併用投与後、本明細書中のこれより前に記載されている動物モデルの経口グルコース負荷試験において、試験することができる。一晩絶食した動物における経口グルコース検証後、血糖値の時間経過が続く。本発明による組合せは、ピークグルコース濃度の低下またはグルコースＡＵＣの低下により測定した場合、各単剤療法、または３つの有効成分のうちの２つの組合せをそれぞれ用いた２剤併用療法と比較して、グルコース可動域を有意に改善することができる。加えて、本明細書中のこれより前に記載の動物モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤、第２の治療薬、および任意で第３の治療薬を単独で複数回投与後、および併用投与後、血中ＨｂＡ１ｃ値を測定することによって、血糖コントロールへの効果を判定することができる。本発明による組合せは、各単剤療法または、３つの有効成分のうちの２つの組合せをそれぞれ用いた２剤併用療法と比較して、ＨｂＡ１ｃを有意に低下させることができる。
【０２０８】
１つまたは複数のＤＰＰ−４阻害剤、第２および第３の抗糖尿病薬の予測され得る投与量の削減は、本明細書中のこれより前に記載の動物モデルにおいて、より低い投与量での併用療法および単剤療法または２剤併用療法の、血糖コントロールに対する効果を試験することができる。より低い投与量での本発明による併用は、プラセボ治療と比較して、血糖コントロールを有意に改善することができ、その一方で、より低い投与量での単剤療法、または、それぞれより低い投与量での２剤併用療法は、それぞれ改善しない。
【０２０９】
単回投与または複数回投与後の本発明による治療による活性のあるＧＬＰ−１レベルの増加は、空腹時または摂食後の条件のいずれかにおいて、本明細書中のこれより前に記載の動物モデルの血漿中のこれらのレベルを測定することによって判定することができる。同様に、血漿中のグルカゴンレベルの低下は、同じ条件下で測定することができる。
β細胞再生および新生についての、ＤＰＰ−４阻害剤の、単独または本発明による第２の抗糖尿病薬、および任意で第３の抗糖尿病薬と組み合わせた場合の優れた効果は、本明細書中のこれより前に記載の動物モデルにおいて、複数回投与後、膵臓インスリン含有量の増加を測定することにより、または膵臓部分の免疫組織化学的染色後の形態計測分析によるβ細胞質量の増加を測定することにより、または単離した膵島でのグルコース−刺激によるインスリン分泌の増加を測定することにより判定することができる。
【０２１０】
異なる代謝性機能障害が同時に起こることが多いので、いくつかの異なる活性成分を互いに組み合わせるように指示することがかなり多い。したがって、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ−４阻害剤を、それぞれの障害に対して通例の活性物質、例えば他の抗糖尿病の物質、特に、血液中の血糖レベルまたは脂質濃度を低下させ、血液中のＨＤＬレベルを上昇させ、血圧を低下させる活性物質、またはアテローム性動脈硬化症もしくは肥満の治療で指示された活性物質の中から選択される、１つまたは複数の活性物質と組み合わせた場合、改善された治療成果が得られる。
【０２１１】
単剤療法でのこれらの使用に加えて、上述のＤＰＰ−４阻害剤はまた、それを用いて改善された治療結果を得ることができる他の活性物質と関連して使用される。このような併用療法は、物質の自由な組合せまたは固定された組合せの形態、例えば錠剤またはカプセル剤などにより提供されてもよい。これに必要とされる組合せパートナーの医薬製剤は、医薬組成物として商業的に入手するか、または従来の方法を用いて当業者により製剤化するかのいずれでもよい。商業的に医薬組成物として得られる活性物質は、例えばドイツ製薬工業連合（ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）発行の年刊医薬品リスト「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」、処方箋薬に関する製造業者情報を掲載した年刊書籍の最新編集版「Physicians' Desk Reference」など、従来技術の多くの箇所に記載されている。
【０２１２】
抗糖尿病の組合せパートナーの例は、メトホルミン、スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリクイドン、グリボルヌリドおよびグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど；ＰＰＡＲγモジュレーター、例えばメタグリダーゼなど；ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばＧＩ２６２５７０；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザル（ｉｎｄｅｇｌｉｔａｚａｒ）およびＫＲＰ２９７など；ＰＰＡＲ−γ／α／δモジュレーター；ＡＭＰＫ−活性化剤、例えばＡＩＣＡＲなど；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロール−アセチルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；膵β細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えばＳＭＴ３−受容体−アゴニストおよびＧＰＲ１１９；１１β−ＨＳＤ−阻害剤；ＦＧＦ１９アゴニストまたは類縁体；α−グルコシダーゼ遮断剤、例えばアカルボース、ボグリボースおよびミグリトールなど；α２−アンタゴニスト；インスリンおよびインスリン類縁体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、ｒ−ＤＮＡ−インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリン亜鉛懸濁液およびインスリングラルギン；消化管抑制ペプチド（ＧＩＰ）；アミリンおよびアミリン類縁体（例えばプラムリンチドまたはダバリンチド）；ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類縁体、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４、例えばエクセナチド、エクセナチドＬＡＲ、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド（ＡＶＥ−００１０）、ＬＹ−２４２８７５７（ＧＬＰ−１のペグ化バージョン）、ＬＹ−２１８９２６５（ＩｇＧ４−Ｆｃ重鎖に結合したＧＬＰ−１類縁体）、セマグルチドまたはアルビグルチド；ＳＧＬＴ２−阻害剤、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン（ＫＧＴ−１２５１）、アチグリフロジン（ａｔｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、カナグリフロジンまたは（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトール；タンパク質チロシン−フォスファターゼ阻害剤（例えばトロズスクエミン）；グルコース−６−フォスファターゼ阻害剤；フルクトース−１，６−ビスフォスファターゼモジュレーター；グリコーゲンホスホリルアーゼモジュレーター；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤；チロシン−キナーゼ阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えばＰＤＧＦ−受容体−キナーゼ（ＥＰ−Ａ−５６４４０９、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６を参照）；グルコキナーゼ活性化剤を含む、グルコキナーゼ／制御タンパク質モジュレーター；グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤；ＳＨ２−ドメイン含有イノシトール５−フォスファターゼ２型（ＳＨＩＰ２）阻害剤；ＩＫＫ阻害剤、例えば高用量のサリチレート、ＪＮＫ１阻害剤；プロテインキナーゼＣ−θ阻害剤；β３アゴニスト、例えばリトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ−５９８４、ＧＲＣ−１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５；アルドースレダクターゼ阻害剤、例えばＡＳ３２０１、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ−３１４、ＣＰ−７４４８０９、およびＣＴ−１１２；ＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２阻害剤；ＫＶ１．３チャネル阻害剤；ＧＰＲ４０モジュレーター；ＳＣＤ−１阻害剤；ＣＣＲ−２アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト（ブロモクリプチンメシレート［シクロセット］）、サーチュイン刺激薬；および他のＤＰＰＩＶ阻害剤である。
【０２１３】
メトホルミンは、通常、１日あたり約５００ｍｇから２０００ｍｇ〜２５００ｍｇまでの異なる投与量で、約１００ｍｇ〜５００ｍｇまたは２００ｍｇ〜８５０ｍｇ（１日１〜３回）、または約３００ｍｇ〜１０００ｍｇを１日１回もしくは２回の様々な投与計画を用いて、または遅延放出性メトホルミンを、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇの投与量で、１日１回もしくは２回、または約５００ｍｇ〜２０００ｍｇの投与量で１日１回投与する。特定の有効成分含量は、メトホルミン塩酸塩が２５０、５００、６２５、７５０、８５０および１０００ｍｇであってよい。
【０２１４】
１０から１６才の年齢の小児に対して推奨されるメトホルミンの開始投与量は、１日１回５００ｍｇである。この投与量で十分な結果が得られない場合、投与量を１日２回５００ｍｇに増やしてもよい。さらなる増加は、一週間に５００ｍｇの増加で、最大１日量２０００ｍｇまで、分割した投与量を投与して（例えば２または３回に分割した投与量）遂行することができる。メトホルミンは、吐き気を少なくするために食事と共に投与することができる。
【０２１５】
ピオグリタゾンの投与量は通常、１日１回約１〜１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇである。
【０２１６】
ロシグリタゾンは通常、１日１回（または２回に分けて）４〜８ｍｇ（典型的な有効成分含量は、２、４および８ｍｇ）の投与量で投与する。
【０２１７】
グリベンクラミド（グリブリド）は通常、１日１回（または２回に分けて）２．５〜５から２０ｍｇ（典型的な有効成分含量は１．２５、２．５および５ｍｇ）の投与量で投与するか、または微細化したグリベンクラミドは、１日１回（または２回に分けて）０．７５〜３から１２ｍｇ（典型的な有効成分含量は１．５、３、４．５および６ｍｇ）の投与量で投与する。
グリピジドは通常、１日１回（または４０ｍｇまでの２回に分けて）２．５から１０〜２０ｍｇ（典型的な有効成分含量は５および１０ｍｇ）の投与量で投与し、または持続放出性グリベンクラミドは、１日１回５〜１０ｍｇ（２０ｍｇまで）（典型的な有効成分含量は、２．５、５および１０ｍｇ）の投与量で投与する。
グリメピリドは通常、１日１回１〜２から４ｍｇ（８ｍｇまで）（典型的な有効成分含量は１、２および４ｍｇ）の投与量で投与する。
グリベンクラミド／メトホルミンの２剤併用は通常、１日１回１．２５／２５０〜１日２回１０／１０００ｍｇ（典型的な有効成分含量は、１．２５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇ）の投与量で投与する。
グリピジド／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回２．５／２５０〜１０／１０００ｍｇ（典型的な有効成分含量は、２．５／２５０、２．５／５００および５／５００ｍｇ）の投与量で投与する。
グリメピリド／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回１／２５０〜４／１０００ｍｇの投与量で投与する。
【０２１８】
ロシグリタゾン／グリメピリドの２剤併用は通常、１日１回または２回で４／１ｍｇから、１日２回で４／２ｍｇ（典型的な有効成分含量は、４／１、４／２、４／４、８／２および８／４ｍｇ）の投与量で投与する。
ピオグリタゾン／グリメピリドの２剤併用は通常、１日１回３０／２から３０／４ｍｇ（典型的な有効成分含量は、３０／４および４５／４ｍｇ）の投与量で投与する。
ロシグリタゾン／メトホルミンの２剤併用は通常、１日２回１／５００〜４／１０００ｍｇ（典型的な有効成分含量は、１／５００、２／５００、４／５００、２／１０００および４／１０００ｍｇ）の投与量で投与する。
【０２１９】
ピオグリタゾン／メトホルミンの２剤併用は通常、１日１回または１日２回１５／５００〜１日３回１５／８５０ｍｇ（典型的な有効成分含量は、１５／５００および１５／８５０ｍｇ）の投与量で投与する。
【０２２０】
非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質ナテグリニドは通常、食事と共に６０〜１２０ｍｇ（３６０ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は、６０および１２０ｍｇ）の投与量で投与し、レパグリニドは通常、食事と共に０．５〜４ｍｇ（１６ｍｇ／日まで、典型的な有効成分含量は、０．５、１および２ｍｇ）の投与量で投与する。レパグリニド／メトホルミンの２剤併用は、１／５００および２／８５０ｍｇ有効成分含量で利用できる。
【０２２１】
アカルボースは通常、食事と共に２５〜１００ｍｇの投与量で投与される。ミグリトールは通常、食事と共に２５〜１００ｍｇの投与量で投与される。
血液中の脂質レベルを低下させる組合せパートナーの例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチンなど；フィブラート、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィリンクロフィブレートなど；ニコチン酸およびその誘導体、例えばアシピモックスなど；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；アシル−コエンザイムＡ阻害剤：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ、ＥＣ２．３．１．２６）、例えばアバシミベなど；コレステロール再吸収阻害剤、例えばエゼチミブなど；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなど；胆汁酸輸送阻害剤；ＨＤＬ調節活性物質、例えばＤ４Ｆ、リバースＤ４Ｆ、ＬＸＲ調節活性物質およびＦＸＲ調節活性物質など；ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）またはＷＯ２００７／００５５７２（アナセトラピブ）の化合物１２；ＬＤＬ受容体モジュレーター；ＭＴＰ阻害剤（例えばロミタピド）；およびＡｐｏＢ１００アンチセンスＲＮＡなどである。
【０２２２】
アトルバスタチンの投与量は通常、１日１回１ｍｇ〜４０ｍｇまたは１０ｍｇ〜８０ｍｇである。
【０２２３】
血圧を低下させる組合せパートナーの例は、β受容体遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロールなど、利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライドおよびトリアムテレンなど；カルシウムチャネル遮断剤、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼムなど；ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリルおよびトランドラプリルなど、ならびにアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンおよびエプロサルタンなどである。
【０２２４】
テルミサルタンの投与量は通常、１日あたり２０ｍｇ〜３２０ｍｇまたは４０ｍｇ〜１６０ｍｇである。
【０２２５】
血液中のＨＤＬレベルを上昇させる組合せパートナーの例は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；ＡＢＣ１のレギュレーター；ＬＸＲαアンタゴニスト；ＬＸＲβアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；ＬＸＲα／βレギュレーター；およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現および／または血漿中濃度を増加させる物質である。
【０２２６】
肥満の治療のための組合せパートナーの例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）；アリザイム（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アキソキン；カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えばＣＢ１アンタゴニストリモノバント；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５ならびにＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリット）；β３−ＡＲアゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、例えばＡＰＤ３５６（ロルカセリン）；ミオスタチン阻害剤；Ａｃｒｐ３０およびアディポネクチン；ステロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤；ＣＣＫ受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Ｐｙｙ３−３６；オレキシン受容体アンタゴニスト；およびテソフェンシン；ならびに２剤併用ブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミンおよびプラムリンチド／メトレレプチンである。
【０２２７】
アテローム性動脈硬化症の治療のための組合せパートナーの例は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤；チロシン−キナーゼ阻害剤（５０ｍｇ〜６００ｍｇ）、例えばＰＤＧＦ−受容体−キナーゼ（ＥＰ−Ａ−５６４４０９、ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、およびＷＯ２００６／０４１９７６を参照）；ｏｘＬＤＬ抗体およびｏｘＬＤＬワクチン；ａｐｏＡ−１  Ｍｉｌａｎｏ；ＡＳＡ；およびＶＣＡＭ−１阻害剤である。
【０２２８】
本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態に範囲が限定されない。本明細書中に記載されているものに加えた本発明の様々な変更が、本発明の開示から当業者に明らかとなり得る。このような変更は、付随する特許請求の範囲の範囲内に入ることを意図している。
本明細書中で引用されたすべての特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の実施例から明らかとなり得る。以下の実施例は、本発明の原理を、これを限定することなく、例を用いて図示する役割を果たしている。
薬理学的実施例
【０２２９】
以下の実施例は、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤または組合せの血糖コントロールに対する有利な効果を示している。
【０２３０】
（例１）
第１の実施例に従い、経口グルコース負荷試験を、一晩絶食したオスのＺｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒfa）で実施する。投与前の血液試料を尾部の出血から得る。血糖値を血糖値計で測定し、動物を無作為抽出して血糖値（ｎ＝５／群）を測定する。続いて、この群に、ビヒクルを単独で（３ｍＭ  ＨＣｌおよび０．０１５％のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０を含有する０．５％水性ヒドロキシエチルセルロース）、もしくはＤＰＰ−４阻害剤または第２もしくは第３の抗糖尿病薬を含有するビヒクル、またはＤＰＰ−４阻害剤に加えて、第２の抗糖尿病薬、これに任意で第３の抗糖尿病薬を加えた組合せの単回経口投与を行う。あるいは、この試験は、チアゾリジンジオンの場合のように、明らかになるまでより長い時間が必要とされる抗糖尿病効果をもたらすそれぞれの薬剤の複数回投与後に実施することができる。化合物投与から３０分後、動物に経口でグルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）を与える。グルコース検証から、３０分、６０分、９０分、１２０分、および１８０分後尾部の血液中の血糖値を測定する。グルコース可動域を、反応性グルコースＡＵＣを計算することによって定量化する。データを平均±ＳＥＭとして提示する。両側性、不対スチューデントｔ−試験を、対照群および活性群との統計的比較用に使用する。
【０２３１】
（例２）
第２の実施例に従い、経口グルコース負荷試験を、一晩絶食した、体重約２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））で実施する。投与前の血液試料を尾部の出血から得る。血糖値を血糖値計で測定し、動物を無作為抽出して血糖値（ｎ＝５／群）を測定する。続いて、この群に、ビヒクルを単独で（０．０１５％のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０を含有する０．５％水性ヒドロキシエチルセルロース）、または、ＤＰＰ−４阻害剤もしくは第２もしくは第３の抗糖尿病薬を含有するビヒクル、またはＤＰＰ−４阻害剤に加えて、第２の抗糖尿病薬、これに任意で第３の抗糖尿病薬を加えた組合せの単回経口投与を行う。あるいはこの群に、ビヒクルを単独で、またはＤＰＰ−４阻害剤、または第２の抗糖尿病薬に加えて第３の抗糖尿病薬のいずれかを含有するビヒクル、またはＤＰＰ−４阻害剤に加えて、第２抗糖尿病薬と第３の抗糖尿病薬の組合せの単回経口投与を行う。あるいは、この試験は、チアゾリジンジオンの場合のように、明らかにされるまでより長い時間が必要とされる抗糖尿病効果をもたらすそれぞれの薬剤の複数回投与後に実施することができる。化合物投与から３０分後、動物に経口でグルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）を与える。グルコース検証から３０分、６０分、９０分、および１２０分後、尾部の血液中の血糖値を測定する。グルコース可動域を、反応性グルコースＡＵＣを計算することによって定量化する。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして提示する。統計的比較は、スチューデントｔ検定により行う。
【０２３２】
（例３）
糖尿病前症の治療
病的な空腹時グルコースおよび／または耐糖能障害を特徴とする糖尿病前症の治療における、本発明による医薬組成物または組合せの効果は、臨床試験を用いて試験できる。短期間（例えば２〜４週間）の試験において、治療の成功は、空腹時グルコース値および／または試験のための治療期間終了時の食後のグルコース値または負荷試験（既定の食事の後の経口グルコース負荷試験または食事負荷試験）後のグルコース値を求め、これらの値と、試験開始前の値および／またはプラセボ群の値とを比較することにより試験される。加えて、フルクトサミン値を治療前後でもとめ、初期値および／またはそのプラセボ値と比較することができる。空腹時または非空腹時のグルコースレベルの有意な低下は、治療の効果を実証する。長期間（１２週間以上）の試験において、治療の成功は、ＨｂＡ１ｃ値の決定、初期値および／またはプラセボ群の値との比較により試験される。初期値および／またはプラセボ値と比較したＨｂＡ１ｃ値の有意な変化は、糖尿病前症の治療に対するＤＰＰ−４阻害剤または本発明による組合せの効果を実証する。
【０２３３】
（例４）
顕性２型糖尿病の予防
病的な空腹時グルコースおよび／または耐糖能障害（糖尿病前症）を患う患者の治療はまた、顕性２型糖尿病への移行を予防するという目的を探究していくことである。治療の効果は、本発明による医薬組成物もしくは組合せのいずれかを用いて、またはプラセボを用いて、または非薬物治療もしくは他の薬物での治療を用いて、糖尿病前症患者を長期間（例えば１〜５年）にわたり治療する、比較臨床試験で調査できる。治療の間および治療終了時に、空腹時グルコースをもとめ、および／または負荷試験（例えばｏＧＴＴ）を行うことにより、どの程度の数の患者が顕性２型糖尿病を示すか、すなわち空腹時グルコースレベル＞１２５ｍｇ／ｄｌおよび／またはｏＧＴＴによる２時間値＞１９９ｍｇ／ｄｌを示すか判定するための確認が行われる。治療の他の形態の１つと比較して、本発明によるＤＰＰ−４阻害剤または組合せで治療した場合、顕性２型糖尿病を示す患者の数の有意な減少は、糖尿病前症の顕性糖尿病への移行を予防することにおいて、効果を実証する。
【０２３４】
（例５）
２型糖尿病の治療
グルコース代謝状況に急速な改善を起こすことに加えて、本発明による医薬組成物または組合せを用いた２型糖尿病を患う患者の治療は、長期の代謝状況の悪化を予防する。これは、長期間、例えば３カ月〜１年またはさらに１〜６年の間、本発明による医薬組成物または組合せで患者を治療し、他の抗糖尿病薬で治療した患者と比較することで観察できる。空腹時グルコースおよび／またはＨｂＡ１ｃ値における増加がないかまたはほんのわずかの増加が観察される場合、他の抗糖尿病薬で治療した患者と比較して、治療が成功したという証拠が存在する。他の薬物で治療した患者と比較して、本発明による医薬組成物または組合せで治療した患者の中で、グルコース代謝位置において、付加的な経口の抗糖尿病薬を用いた、またはインスリンを用いた、またはインスリン類縁体を用いた治療が指示される位置への悪化（例えば、ＨｂＡ１ｃ値の＞６．５％または＞７％への増加）を経験するパーセンテージが有意により小さい場合、治療の成功のさらなる証拠が得られる。
【０２３５】
（例６）
インスリン抵抗性の治療
異なる長さの期間（例えば２週間〜１２カ月）の間実行する臨床試験において、治療の成功は、オイグリセミック高インスリン血症クランプ試験を用いて確認する。初期値と比較した場合、またはプラセボ群もしくは異なる治療を受けた群と比較した場合、試験終了時のグルコース注入速度の有意な上昇は、インスリン抵抗性の治療における本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物または組合せの効果を証明している。
【０２３６】
（例７）
高血糖の治療
異なる長さの期間（例えば１日〜２４カ月）の間実行する臨床試験において、高血糖を患う患者における治療の成功は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース（例えば、食後またはｏＧＴＴもしくは定義された食事を用いた負荷試験の後）をもとめることにより確認する。初期値と比較した場合、またはプラセボ群もしくは異なる治療を受けた群と比較した場合、試験中または試験終了時のこれらグルコース値の有意な低下は、高血糖治療における本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物または組合せの効果を証明している。
【０２３７】
（例８）
微小血管性または大血管性合併症の予防
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物または組合せを用いた２型糖尿病または糖尿病前症患者の治療は、微小血管性合併症（例えば、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍）または大血管性合併症（例えば、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄）を予防し、または低下させ、または発症リスクを低下させる。２型糖尿病または糖尿病前症を患う患者は、長期間、例えば１〜６年間、本発明による医薬組成物または組合せを用いて治療し、他の抗糖尿病薬またはプラセボを用いて治療した患者と比較する。他の抗糖尿病薬またはプラセボを用いて治療した患者と比較した場合、治療の成功の証拠は、単一または多数の合併症の数がより少ないことに見出すことができる。大血管性イベント、糖尿病性足病変および／または糖尿病性潰瘍の場合、数は既往歴および様々な試験方法によりカウントされる。糖尿病性網膜症の場合、治療の成功は、コンピュータ−制御された照明および眼の背景の評価または他の眼科の方法により判定される。糖尿病性ニューロパシーの場合、既往歴および臨床試験に加えて、神経伝導速度を、例えば、較正されたチューニングフォークを用いて測定することができる。糖尿病性腎症に関しては、以下のパラメータを、試験開始前、試験中および試験終了時に調査することができる：アルブミンの分泌、クレアチニン排除、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値が２倍になるまで要する時間、透析が必要とされるまでに要する時間。
【０２３８】
（例９）
メタボリックシンドロームの治療
本発明によるＤＰＰ−４阻害剤、医薬組成物または組合せの効果は、空腹時グルコースまたは非空腹時グルコース（例えば食後、またはｏＧＴＴもしくは定義された食事を用いた負荷試験）またはＨｂＡ１ｃ値をもとめることにより、異なる実行時間（例えば１２週間〜６年）での臨床試験で試験することができる。初期値と比較した場合またはプラセボ群または異なる治療を受けた群と比較した場合、試験中または試験終了時のこれらのグルコース値またはＨｂＡ１ｃ値の有意な低下は、メタボリックシンドロームの治療における活性物質または活性物質の組合せの効果を証明している。この例は、試験開始時の初期値と比較した場合、またはプラセボもしくは異なる治療で治療した患者の群と比較した場合の、収縮期血圧および／もしくは弛緩期血圧の低下、血漿トリグリセリドの低下、全コレステロールもしくはＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの増加、または体重の減少である。
【０２３９】
（例１０ａ）
ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ、ならびにＮＯＤＡＴ／ＰＴＭＳ合併症の予防
本発明による医薬組成物を用いた、臓器移植術後の患者の治療は、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳの発症、ならびに合併症を予防する。治療の効果は、移植術前または直後の患者が、長期間（例えば１〜５年）にわたり、本発明の医薬組成物を用いて、またはプラセボを用いて、または非薬物治療もしくは他の薬物による治療を用いて治療される、比較臨床試験において調査することができる。治療中および治療終了時における、ＮＯＤＡＴ、ＰＴＭＳ、微小血管性および大血管性合併症、移植片拒絶、感染症および死亡の発生率を評価することになる。これらの合併症が現れる患者の数の有意な減少が、ＮＯＤＡＴ、ＰＴＭＳ、および合併症の発症を予防する効果を実証する。
【０２４０】
（例１０ｂ）
合併症の予防、遅延または低下を伴う、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳの治療
本発明による医薬組成物を用いた、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳを患う患者の治療は、ＮＯＤＡＴ／ＰＴＭＳ合併症の発症を予防し、遅延させ、または低下させる。治療の効果は、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳを患う患者が、長期間（例えば１〜５年）にわたり、本発明による医薬組成物を用いて、またはプラセボを用いて、または非薬物治療もしくは他の薬物による治療を用いて治療される、比較臨床試験において調査することができる。治療中および治療終了時における、微小血管性および大血管性合併症、移植片拒絶、感染症および死亡の発生率を評価することになる。これらの合併症が現れる患者の数の有意な減少が、ＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ合併症の発症を予防し、遅延させまたは低下させる効果を実証する。
【０２４１】
（例１２）
高尿酸血症の治療
尿酸レベルが正常域（８．３ｍｇ／ｄＬまたは４９４μモル／Ｌより上）より上に上昇した患者、または尿酸レベルが６．０ｍｇ／ｄＬもしくは３５７μモル／Ｌを超える痛風もしくは痛風性関節炎の病歴のある患者は、痛風または痛風性関節炎を将来発症する有意なリスクがあると共に、循環器系疾患のリスクが増加する。痛風または痛風性関節炎の将来の発症または再発を予防する手段として、尿酸の血清レベルの低下を目的とする治療を提供することができる。さらに、血清尿酸レベルの低下は、循環器系疾患のリスクを低下させることができる。この目的のために、尿酸レベルが上昇している、または痛風もしくは痛風性関節炎の病歴のある患者を、本発明による医薬組成物を用いて、またはプラセボを用いて、または非薬物治療もしくは他の薬物による治療を用いて、長期間（例えば６カ月〜４年）にわたり治療する。治療中および治療終了時に、血清尿酸レベルおよび痛風または痛風性関節炎発現の発症数をもとめることにより確認を行う。本発明による医薬組成物で治療した場合、異なる種類の治療と比較して、尿酸の６．０ｍｇ／ｄＬ未満への低下および／もしくは痛風または痛風性関節炎の発現の発症がより少ないことは、偶発性の痛風または痛風性関節炎の予防または高尿酸血症の治療における医薬組成物の効果の証拠である。
【０２４２】
（例１３）
リナグリプチンが齧歯類モデルの脂肪肝を改善
脂肪肝は、２型糖尿病を患う患者の特徴であり、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の原因の基礎となる。リナグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）の選択的および非腎臓排出性阻害剤である。食餌誘発性肥満モデル（ＤＩＯ、２カ月または３カ月餌を与えた）において、リナグリプチン（３および３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、ｎ＝１０）を用いた４週間の治療の効果を調査する。肝臓脂質含有量を、インビボのおよびエキソビボで、肝臓トリグリセリドの分析により、磁気共鳴法（ＭＲＳ）で検出する。ＤＰＰ−４活性は、対照と比較して、６７％〜８０％および７９％〜８９％（それぞれ３および３０ｍｇ／ｋｇ）の分だけ、有意に（ｐ＜０．００１）阻害する。ＯＧＴＴ（ＡＵＣ）に続く血糖値レベルは、１６％〜２０％（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）および２０％〜２６％（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の範囲で有意に抑制される（ｐ＜０．０１）。２カ月餌を与えたＤＩＯマウスにおける３ｍｇ／ｋｇ投与以外は、肝臓脂肪含有量（ＭＲＳ検出）は、有意に低下している。肝臓脂肪含有量（ＭＲＳ）の有意な低下は、早くも治療２週間目には目に見える。ＭＲＳで測定した肝臓脂質含有量と、エキソビボで測定した肝臓トリグリセリドレベルとの間の相関関係は、ｒ２＝０．５６５（ｐ＜０．０００１）である。
【０２４３】
３番目の試験で、１４日間のリナグリプチン治療（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）後にｏｂ／ｏｂマウスを分析し、盲検法の組織学的採点法を実施する（重症度および脂肪含有量の程度、炎症のマーカー）。ＤＰＰ−４活性は、８０％阻害され、血糖値ＡＵＣの低下は、２５％である。組織学的採点法により、リナグリプチン群（２．２±０．１３、ｎ＝９、ｐ＜０．０１）と、対照群（３±０．１８、ｎ＝１０）では、肝臓の脂肪変性および炎症が少ないことが明らかである。結論として、リナグリプチンは、２つの異なる齧歯類モデルにおいて、恐らく肝臓に特異的なインスリン感作効果が原因で、肝臓の脂肪含有量および組織学的ＮＡＦＬＤを有意に低下させている。肝臓の脂肪変性の寛解は、２型糖尿病ならびにＮＡＦＬＤを患う患者におけるリナグリプチンの使用を支持している。
【０２４４】
製剤の例
以下の製剤の例は、当技術分野で既知の方法と同様に得られるものであるが、これらの例の内容に限定されることなく、より完全に本発明を例示する働きをする。「活性物質」という用語は、本発明による１つまたは複数の化合物を意味する、すなわち本発明による、ＤＰＰ−４阻害剤または第２もしくは第３の抗糖尿病性化合物、または前記有効成分のうちの２または３つの組合せ、例えば表１または２に列挙された組合せから選択されるものなどを意味する。ＤＰＰ−４阻害剤リナグリプチンに対する追加の適切な製剤は、その開示が、その全体において本明細書中に組み込まれている、出願ＷＯ２００７／１２８７２４で開示された製剤であってよい。他のＤＰＰ−４阻害剤に対する追加の適切な製剤は、市販されている製剤、または「発明の背景」の段落内で、上で引用された特許出願に記載された製剤、または文献に記載のもの、例えば「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ（登録商標）」（ドイツ）「Physician's Desk Reference」の最新号に開示されているものであってよい。
【０２４５】
例１：１０ｍｌあたり７５ｍｇの活性物質を含有するドライアンプル
組成物：
活性物質        ７５．０ｍｇ
マンニトール    ５０．０ｍｇ
注射用水        １０．０ｍｌまで
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。使用する溶液を生成するため、生成物を注射用水に溶解する。
【０２４６】
例２：２ｍｌにつき３５ｍｇの活性物質を含有するドライアンプル
組成物：
活性物質        ３５．０ｍｇ
マンニトール  １００．０ｍｇ
注射用水          ２．０ｍｌまで
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶解する。包装後、溶液を凍結乾燥する。
【０２４７】
使用する溶液を生成するため、生成物を注射用水に溶解する。
【０２４８】
例３：５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成物：
（１）活性物質                  ５０．０ｍｇ
（２）マンニトール              ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン      ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン      １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒状にする。（５）を乾燥させた顆粒状物質に加える。この混合物から、錠剤を固め、２平面とし、両面に刻印し、１面に分割用切れ込みを入れる。
錠剤の直径：９ｍｍ．
【０２４９】
例４：３５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
調製：
（１）活性物質                  ３５０．０ｍｇ
（２）マンニトール              １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン        ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン        ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて顆粒状にする。（５）を乾燥させた顆粒状物質に加える。この混合物から、錠剤を固め、２平面とし、両面に刻印し、１面に分割用切れ込みを入れる。
錠剤の直径：１２ｍｍ．
【０２５０】
例５：５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
組成物：
（１）活性物質                    ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン    ５８．０ｍｇ
（３）マンニトール                ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）で粉末化する。激しく混合しながら、この粉砕物を（２）および（４）の混合物に加える。この粉末混合物をカプセル充填機内でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５１】
例６：３５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
組成物：
（１）活性物質                    ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン      ４６．０ｍｇ
（３）マンニトール                  ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）で粉末化する。激しく混合しながら、この粉砕物を（２）および（４）の混合物に加える。この粉末混合物をカプセル充填機内でサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月7日(2015.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む医薬組成物または医薬的に許容されるその塩。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月20日(2015.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において、
−１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、または
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後の血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、または
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、又は、寛解するための、または
−糖尿病合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、学習障害および記憶障害、神経変性障害もしくは認知障害、心臓血管もしくは脳血管の疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは胃潰瘍、動脈硬化、高血圧、内皮障害、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態もしくは障害を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための、または
−体重および／もしくは体脂肪を減少するための、または、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進させるための、または
−膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐、遅延、または治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復もしくは保護するための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復するための、または
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患もしくは状態を予防、緩徐、遅延、または治療するための、または
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、または
−移植術後新発症型糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植術後メタボリックシンドローム（ＰＴＭＳ）を予防、その進行を緩徐、遅延、または治療するための、または
−微小血管性および大血管性疾患およびイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を含めたＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ合併症を予防、遅延、または低下させるための、または
−高尿酸血症および高尿酸血症状態を治療するための、
（ａ）リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは医薬的に許容されるその塩から選択されるＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む組み合わせ医薬。
【請求項２】
（ａ）リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは医薬的に許容されるその塩から選択されるＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群Ｇ３から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項３】
（ａ）リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは医薬的に許容されるその塩から選択されるＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群Ｇ３から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４】
（ａ）リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは医薬的に許容されるその塩から選択されるＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンまたは医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールおよびＧＬＰ−１類縁体または医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１、２または３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５】
（ａ）リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチンおよびドゥトグリプチンまたは医薬的に許容されるその塩から選択されるＤＰＰ−４阻害剤と、任意で、
（ｂ）メトホルミンおよびピオグリタゾンまたは医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される第２の抗糖尿病薬と、任意で、
（ｃ）メトホルミン、スルホニル尿素およびピオグリタゾンまたは医薬的に許容されるその塩からなる群から選択される、（ｂ）と異なる第３の抗糖尿病薬、
を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項６】
第２および／または第３の抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソエピド、グリクラジド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチドおよびリキシセナチドまたは前記治療薬のうちの１つの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項７】
１つまたは複数の医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項８】
成分の同時使用または逐次使用に適していることを特徴とする、請求項１から６の１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項９】
成分が１つの単一の剤形内に存在する、または各成分が別個の剤形内に存在することを特徴とする、請求項１から６の１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１０】
ＤＰＰ−４阻害剤および第２の抗糖尿病薬が単一の剤形内に存在し、第３の抗糖尿病薬が、別個の剤形内に存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１１】
ＤＰＰ−４阻害剤と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第２の抗糖尿病薬と、任意で請求項１から６のいずれか１項に記載の第３の抗糖尿病薬とが、交互投与を含む併用投与により患者に投与されることを特徴とする、必要とする患者における、
−１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害、高血糖、摂食後の高血糖、過体重、肥満およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される代謝障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、または
−血糖コントロールを改善するための、および／または、空腹時血漿グルコース、摂食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下させるための、または
−耐糖能障害、空腹時血糖障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリックシンドロームから、２型糖尿病への進行を予防、緩除、遅延、または寛解するための、または
−糖尿病の合併症、例えば白内障、ならびに微小血管性および大血管性疾患、例えば腎症、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠不全症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢性動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防、その進行を緩除、遅延、または治療するための、または
−体重および／もしくは体脂肪を減少するための、体重および／もしくは体脂肪の増加を予防するための、または、体重および／もしくは体脂肪の減少を促進するための、または
−膵β細胞の変性および／もしくは膵β細胞の機能の低下を予防、緩除、遅延、または治療するための、および／または、膵β細胞の機能を改善および／もしくは回復もしくは保護するための、および／または、膵臓のインスリン分泌機能を回復するための、または
−肝脂肪または異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患または状態を予防、緩除、遅延、または治療するための、または
−インスリン感受性を維持および／もしくは改善するための、および／または、高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための、
請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
アルブミン尿を予防、その進行を緩除、その発症を遅延、または治療するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１３】
患者が、過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１つまたは複数の状態であると診断されている個体である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１４】
患者が、
（ａ）１００または１１０ｍｇ／ｄＬを超える、特に１２５ｍｇ／ｄＬを超える、空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度、
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の摂食後血漿グルコース、
（ｃ）６．５％以上、特に７．０％以上のＨｂＡ１ｃ値
の状態のうちの１または２つ以上を示す個体である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１５】
患者が、
（ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度≧１５０ｍｇ／ｄＬ、
（ｃ）ＨＤＬ−コレステロール血中濃度＜４０ｍｇ／ｄＬ（女性患者）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（男性患者）、
（ｄ）収縮期血圧≧１３０ｍｍＨｇおよび弛緩期血圧≧８５ｍｍＨｇ、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度≧１００または１１０ｍｇ／ｄＬ
のうちの１つ、２つ、または３つ以上の状態が存在する個体である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１６】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、または第２もしくは第３の抗糖尿病薬を用いた単剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１７】
患者が、ダイエットおよび運動にもかかわらず、または第２および第３の抗糖尿病薬を用いた２剤療法にもかかわらず、血糖コントロールが不十分である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１８】
第２の抗糖尿病薬または第３の抗糖尿病薬のいずれかがスルホニル尿素であり、スルホニル尿素が、例えば高血糖の発症を低下させるためＤＰＰ−４阻害剤と組み合わせた際に削減された量で用いられる、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１９】
ＤＰＰ−４阻害剤がリナグリプチンである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２０】
患者が２型糖尿病である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項２１】
ＤＰＰ−４阻害剤の１日投与量が５ｍｇである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。