(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに有用な経口投与形のオピオイドアゴニストの提供。【解決手段】（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む投与形を開示し、よって、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき、約４：１またはそれ以上であり、該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互分散し、互いに２つの異なる層に単離しない経口投与形オピオイドアゴニスト。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置
を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき
、約４：１またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互
分散し、互いに２つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。
【請求項２】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置
を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき
、約４：１またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストは、実質的にアンタゴニストの
放出を防ぐ隔離材料で個々にコーティングされた多粒子形である、前記経口投与形。
【請求項３】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置
を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき
、約４：１またはそれ以上であり、ここでの該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニス
トの放出を防ぐ隔離材料を含むマトリックスに分散している、前記経口投与形。
【請求項４】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、該無傷投与形に含まれるアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出された該
アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用し
て模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき、約４：
１またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互分散し、
互いに２つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。
【請求項５】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場
合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、
よって、１時間後に該無傷投与形から放出されたアンタゴニストの量は、０．２５ｍｇナ
ルトレキソンに生物学的同等な量より少なく、外圧後に該投与形から１時間後に放出され
た該アンタゴニストの量は、０．２５ｍｇナルトレキソンに生物学的同等な量またはそれ
以上であり、該放出は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模
擬胃液９００ｍｌ中への該投与形の１時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびアンタ
ゴニストは相互分散し、互いに２つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。
【請求項６】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場
合には実質的に放出されない隔離ナルトレキソンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む
経口投与形であって、よって、１時間後に該無傷投与形から放出されたナルトレキソンの
量は０．２５ｍｇ未満であり、外圧後に該投与形から１時間後に放出された該ナルトレキ
ソンの量は０．２５ｍｇまたはそれ以上であり、該放出は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰ
ＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形の１時間後の溶解に
基づき、該アゴニストおよびナルトレキソンは、相互分散し、互いに２つの異なる層に単
離しない、前記経口投与形。
【請求項７】
（ｉ）治療に有効なオピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）隔離オピオイドアンタゴニス
トを含む経口投与形であって、経口投与１時間後に、該投与形が、該アンタゴニストの２
５％以下を放出し、該投与形は鎮痛を与え、放出された該アンタゴニストは鎮痛効力に影
響を及ぼさず、該アゴニストおよびアンタゴニストは相互分散し、互いに２つの異なる層
に単離しない、前記経口投与形。
【請求項８】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）実質的に放出不可能な形の
オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、該アンタゴニストは、実質的にア
ンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティングされた多粒子形である、前記経口投
与形。
【請求項９】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）実質的に放出不可能な形の
オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、該アンタゴニストは、実質的にア
ンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで分散している、前記経口投与形。
【請求項１０】
前記の比は、１０：１またはそれ以上である、請求項１から４記載の経口投与形。
【請求項１１】
前記の比は、５０：１またはそれ以上である、請求項１から４記載の経口投与形。
【請求項１２】
前記の比は、１００：１またはそれ以上である、請求項１から４記載の経口投与形。
【請求項１３】
前記の無傷投与形は、１時間で少なくとも０．０２５ｍｇのナルトレキソンを放出する、
請求項６記載の経口投与形。
【請求項１４】
前記の無傷投与形は、１時間で、少なくとも０．０２５ｍｇのナルトレキソンに生物学的
に同等な量のアンタゴニストを提供する、請求項１から５および７から９記載の経口投与
形。
【請求項１５】
前記の外圧を負荷した投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの量は、０．５ｍ
ｇのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以上である、請求項５記載の経口投
与形。
【請求項１６】
前記の無傷投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの量は、０．１２５ｍｇのナ
ルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以下である、請求項５および１５記載の経
口投与形。
【請求項１７】
前記の外圧を負荷した投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの量は、０．５ｍ
ｇのナルトレキソンまたはそれ以上である、請求項６記載の経口投与形。
【請求項１８】
前記の無傷投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの量は、０．１２５ｍｇのナ
ルトレキソンまたはそれ以下である、請求項６および１７記載の経口投与形。
【請求項１９】
オピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コ
デイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィ
ン、フェンタニル、およびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフ
ィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、その医薬的に許容
される塩およびその混合物からなる群から選択する、請求項１から９記載の経口投与形。
【請求項２０】
オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドンおよび医薬的に許容されるその塩
からなる群から選択する、請求項１９記載の経口投与形。
【請求項２１】
オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシ
ン、レバロルファン、医薬的に許容されるその塩およびその混合物からなる群から選択す
る、請求項１から５および７から９記載の経口投与形。
【請求項２２】
オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、医薬的に許
容されるその塩およびその混合物からなる群から選択する、請求項２１記載の経口投与形
。
【請求項２３】
オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたは医薬的に許容されるその塩を含む、
請求項２２記載の経口投与形。
【請求項２４】
材料は、胃腸管で不溶性であり、コーティング内に含まれるオピオイドアンタゴニストに
非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む、請求項２および
８記載の経口投与形。
【請求項２５】
セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオ
ネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セル
ロースアセテートフタレート、およびその混合物からなる群から選択する、請求項２４記
載の経口投与形。
【請求項２６】
アクリル酸ポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート
コポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アク
リル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチ
ルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、
ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無
水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーからなる群から選択する、請求項２
４記載の経口投与形。
【請求項２７】
投与形は、オピオイドアゴニストの持続放出を与える、請求項１から９記載の経口投与形
。
【請求項２８】
投与形は、持続放出錠剤または持続放出カプセル剤である、請求項２７記載の経口投与形
。
【請求項２９】
前記の多粒子は、該アンタゴニストでコーティングし、該材料で上塗りした不活性ビーズ
形である、請求項２および８記載の経口投与形。
【請求項３０】
前記の多粒子は、該アンタゴニストおよび該材料を含む顆粒形である、請求項２および８
記載の経口投与形。
【請求項３１】
前記の多粒子は、該オピオイドアゴニストを含むマトリックスで分散している、請求項２
および８記載の経口投与形。
【請求項３２】
前記の多粒子は、該オピオイドアゴニストと共にカプセルに含まれている、請求項２およ
び８記載の経口投与形。
【請求項３３】
前記のマトリックスは、ペレット形である、請求項３および９記載の経口投与形。
【請求項３４】
前記のペレットは、該オピオイドアゴニストを含むマトリックスで分散している、請求項
３３記載の経口投与形。
【請求項３５】
前記のペレットは、該オピオイドアゴニストと共にカプセルに含まれている、請求項３３
記載の経口投与形。
【請求項３６】
前記の外圧は圧搾による、請求項１から９記載の経口投与形。
【請求項３７】
前記の外圧は、該アゴニストが即時に放出されるような様式である、請求項２７記載の経
口投与形。
【請求項３８】
前記の外圧は、アゴニストを、不適切な使用に利用可能とするためのものである、請求項
１から９記載の経口投与形。
【請求項３９】
前記のアンタゴニストは、アゴニストにより提供される鎮痛に有意に影響を及ぼさない、
請求項１から９記載の経口投与形。
【請求項４０】
該オピオイドアゴニストを請求項１から９記載の投与形に取込むことを含む、経口投与形
のオピオイドアゴニストの乱用を減少させる方法。
【請求項４１】
（ａ）オピオイドアゴニスト：および（ｂ）実質的に放出不可能な形のナルトレキソンを
含む投与形であって、該アゴニストおよびナルトレキソンは少なくとも部分的に相互分散
している、前記投与形。
【請求項４２】
オピオイドアゴニストは、オキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レ
ボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、その塩またはその混合物である、請
求項４１記載の投与形。
【請求項４３】
オピオイドアゴニストは塩酸オキシコドンである、請求項４２記載の投与形。
【請求項４４】
オピオイドアゴニストは酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項４２記載の投与形。
【請求項４５】
オピオイドアゴニストは塩酸ヒドロモルホンである、請求項４２記載の投与形。
【請求項４６】
ナルトレキソンの少なくとも一部はマトリックス中にある、請求項４１記載の投与形。
【請求項４７】
ナルトレキソンの少なくとも一部は、コーティングされたビーズ中にある、請求項４１記
載の投与形。
【請求項４８】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、３６時間後にインビボで１５重量％未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項４１記載の投与形。
【請求項４９】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、３６時間後にインビボで８重量％未満のナ
ルトレキソンを放出するように適合している、請求項４８記載の投与形。
【請求項５０】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、３６時間後にインビボで１重量％未満のナ
ルトレキソンを放出するように適合している、請求項４９記載の投与形。
【請求項５１】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、１時間後にインビボで３重量％未満のナル
トレキソンを放出するように適合している、請求項４１記載の投与形。
【請求項５２】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、１時間後にインビボで１．０重量％未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項４１記載の投与形。
【請求項５３】
実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、１時間後にインビボで０．５重量％未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項４１記載の投与形。
【請求項５４】
（ａ）オピオイドアゴニスト；および（ｂ）実質的に放出不可能な形の経口で生物学的に
利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む、投与形。
【請求項５５】
アゴニストおよびアンタゴニストは、少なくとも部分的に相互分散している、請求項５４
記載の投与形。
【請求項５６】
経口で生物学的に利用可能なアンタゴニストはナルトレキソンまたはその塩である、請求
項５４記載の投与形。
【請求項５７】
オピオイドアゴニストは、オキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レ
ボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、或いは、その塩またはその混合物で
ある、請求項５４記載の投与形。
【請求項５８】
アンタゴニストの少なくとも一部はマトリックス中にある、請求項５４記載の投与形。
【請求項５９】
アンタゴニストの少なくとも一部はコーティングされたビーズ中にある、請求項５４記載
の投与形。
【請求項６０】
オピオイドアンタゴニストを前処理して、それを実質的に放出不可能とし；前処理したア
ンタゴニストを、放出可能な形のオピオイドアゴニストと合わせることを含む、経口投与
形の調製法。
【請求項６１】
ヒト患者に、請求項１から９、４１または５４記載の投与形を投与することを含む、疼痛
の処置法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
オピオイドは、オピオイドアゴニストとしても知られるが、これは、アヘンまたはモル
ヒネ様の特性を示す薬物群である。オピオイドは、主に中程度から強度の鎮痛薬として使
用されるが、同様に、眠気、呼吸器抑制、気分の変化、および意識の消失を伴わない意識
混濁を含む多くの他の薬理作用を示す。オピオイドは、脳および他の組織中の立体特異的
かつ飽和可能な結合部位と相互作用し、アゴニストとして作用する。内因性オピオイド様
ペプチドは、疼痛の知覚；運動、気分および挙動、および、神経内分泌学的機能の調節に
関連すると推定される中枢神経系の領域に特に存在する。アヘンは、２０を超える別個の
アルカロイドを含む。モルヒネ、コデインおよびパパベリンがこの群に含まれる。
【０００２】
１９世紀の中期までに、粗アヘン調製物ではなく、モルヒネなどの純粋なアルカロイド
の使用が、医学分野全体に広がり始めた。モルヒネの非経口使用は、粗アヘン調製物より
も、多種多様なやみつきな薬物使用を引き起こす傾向がある。オピオイドに対する耽溺の
問題は、耽溺を生じる危険性のない強力な鎮痛薬の探索を促した。１９６７年までに、研
究者は、モルヒネ様薬物、アンタゴニスト、および「混合アゴニスト−アンタゴニスト」
と呼ばれるものの間の複雑な相互作用は、オピオイドおよび関連薬物の２つ以上の種類の
受容体の存在を仮定することにより説明できると結論づけた。モルヒネ様作用を有する新
規な全合成物体の出現により、「オピオイド」なる語は、一般に、オピオイド受容体の数
個の亜種のいずれかに立体特異的に結合し、アゴニスト作用を生じる、全ての外来的物質
の総称として保持されている。このより深い解明により、薬理科学は前進したが、乱用の
危険性のない鎮痛オピオイドは開発されなかった。
【０００３】
オピオイドの反復使用による耐性および身体依存の発達の危険性は、全てのオピオイド
薬物の特徴的な面であり、心理的依存（すなわち耽溺）が発生する危険性は、医原性耽溺
は稀ではあるが、オピオイドを用いた疼痛処置の使用における主な懸念の１つである。オ
ピオイドの使用に関連した別の主な懸念は、疼痛患者からこれらの薬物が、違法目的で、
別の人（患者以外）、例えば常用者に流れることである。
【０００４】
オピオイドの全体的な乱用の危険性は、いずれか１つの単一の因子によっては確立され
ない。その代わりに、薬物離脱が薬物探索行動を生じるに十分な苦悩を引き起こす一種の
身体依存を生じる薬物の能力；他の薬剤の離脱により引き起こされる離脱症状を抑制する
能力；モルヒネおよび他のオピオイドにより生じる陶酔に類似した陶酔を誘導する程度；
薬物を、その通常の治療範囲より多く投与した場合に生じる毒性パターン；および、水溶
解度などの薬物の身体的特徴を含む、複合因子がある。かかる身体特徴によって、薬物が
非経口経路により乱用される可能性があるかどうかを決定し得る。
【０００５】
米国では、やみつきな薬物使用者を制御する努力は、やみつきな薬物使用者の疼痛処置
におけるオピオイドの使用に対して制限を設けることにより、薬物の入手を制御する努力
を含む。実際に、医師は、該薬物に身体依存、すなわち耽溺を発達する素因があると見ら
れる人にさえ、強力なオピオイド鎮痛薬を投与する選択に直前することが多い。この問題
を鑑みると、これらの患者には、乱用の危険性のない別の薬物で足りる場合にはオピオイ
ドを投与すべきではなく；さらに、これらの患者には、非経口的に乱用し得る投与形で与
えるべきではなく、単にいずれか１回で数日間の供給を与えるべきであることを推奨する
。
【０００６】
オピオイド使用および依存の少なくとも３つの基本的なパターンを同定した。第一は、
薬物使用が、医学的処置に関連して始まり、例えば医師などの合法的起源からその初回供
給を得た個人を含む。別のパターンは、実験的または「娯楽」薬物使用から始まり、より
徹底的な使用に進行する。第三のパターンは、前のパターンの一方または他方で始まった
が、認可耽溺処置プログラムから得た、メサドンなどの経口オピオイドに後に切り替えた
使用者を含む。
【０００７】
耐性は、同じレベルの鎮痛または陶酔を得るための、ある期間におよびオピオイドの投
与量を増加する必要性、または、同じ投与量の反復投与により、鎮痛、陶酔、または他の
オピオイド作用の減少が観察されることを意味する。顕著な程度の耐性は、オピオイドの
呼吸器抑制、鎮痛、沈静、催吐および陶酔作用へと発達することが判明した。しかし、常
用者または疼痛処置の必要な患者において、この耐性が発達し得る速度は、使用パターン
に依存する。オピオイドを頻繁に使用する場合、投与量の増加が必要であり得る。耐性は
、全てのオピオイドの作用に対して同等または同じ速度で発達せず、呼吸器抑制作用に高
度に耐性である使用者さえ、縮瞳および便秘を示し続ける。オピオイドに対する耐性は、
主に、離脱症状が終了した時に消失する。
【０００８】
身体依存は、オピオイドの反復投与および延長使用時に発達し得る。身体依存は、オピ
オイド使用停止後に次第に現れるか、または、麻薬性アンタゴニストの投与後に急激に現
れる（「急激離脱症状シンドローム（precipitated abstinence syndrome）」と称する）
（例えば数分以内）。依存が確立される薬物、並びに使用および投与期間に応じて、離脱
の症状は、数および種類、期間および重度が変化する。離脱症候群の最も一般的な症状は
、摂食障害、体重減少、瞳孔散大、過度の発汗と交互に生じる悪寒、腹部痙攣、吐気、嘔
吐、筋肉痙縮、過敏症、流涙、鼻漏、鳥肌、心拍増加を含む。天然禁断症候群は、典型的
には、最後の投与の２４〜４８時間後に起こり始め、約３日目に最大強度に達し、第三週
まで減少し始めないだろう。オピオイドアンタゴニストの投与により生じる禁断症候群の
急激な出現は、投与量および具体的なアンタゴニストによって、強度および期間が変化す
るが、一般に、数分から数時間の範囲である。
【０００９】
オピオイドに対する心理的依存（すなわち耽溺）は、陶酔、および、例えば心理社会的
経済的プレッシャーからの逃避を達成することに向けた薬物探索行動を特徴とする。常用
者は、非医学的目的で、自己危害にも関わらずオピオイドを投与し続ける。
【００１０】
以前、当分野では、オピオイド鎮痛薬に関連した乱用の危険性を制御する試みがなされ
た。例えば、ペンタゾシンとナロキソンの組合せが、サノフィ−ウィントロップからタル
ウィン（登録商標）Ｎｘとして市販されている米国で入手可能な錠剤に使用されている。
タルウィン（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇの塩基に同等な塩酸ペンタゾシン、および、０
．５ｍｇ塩基に同等な塩酸ナロキソンを含む。タルウィン（登録商標）Ｎｘは、中程度か
ら重度の疼痛の緩解に適応されている。この組合せに存在するナロキソンの量は、経口投
与する場合に低い活性を示し、ペンタゾシンの薬理作用に最小限にしか干渉しない。しか
し、非経口投与したこの量のナロキソンは、麻薬性鎮痛薬に対して顕著なアンタゴニスト
作用を示す。従って、ナロキソンの包含は、投与形を可溶化し注射した場合に生じる、誤
用形の経口ペンタゾシンを抑制するものである。それ故、この投与量は、以前の経口ペン
タゾシン製剤よりも、非経口誤用の危険性が低い。しかし、依然として、経口経路による
、例えば、一度に複数の投与量を服用した患者による、患者の誤用および乱用がある。重
度の疼痛の管理用の、チリジン（５０ｍｇ）およびナロキソン（４ｍｇ）を含む一定の組
合せ療法が、１９７８年以来、ドイツで入手可能である（ヴァロロン（登録商標）Ｎ、ゴ
エデッケ）。これらの薬物の組合せの理論は、モルヒネ受容体でのナロキソン誘導アンタ
ゴニストによる、効果的な疼痛緩解およびチリジン耽溺の予防である。疼痛の処置用のブ
プレノルフィンとナロキソンの一定の組合せが、１９９１年、ニュージーランドに導入さ
れた（テムゲシック（登録商標）Ｎｘ、レキット＆コールマン）。
【００１１】
（発明の目的および要約）
本発明の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供することであり、これは、
それに含まれるオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに有用である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供するこ
とであり、これは、オピオイドアゴニストの鎮痛作用に影響を及ぼすことなく、または離
脱症状の急激な出現の危険性を受けることなく、オピオイドアゴニストの乱用の危険性を
減少するのに有用である。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供するこ
とであり、これは、誤用、乱用または流用に抵抗性であり、ここでの抵抗性は、同時投与
したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト混合物の作用における、個々の患者特異
的な差異に依存しない。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態の目的は、投与形を無傷で経口投与した場合にオピオイドア
ゴニストの鎮痛効力を変化させないが、オピオイドアゴニストの作用を干渉することによ
り投与形に外圧を負荷した場合に乱用を予防できる、投与量のオピオイドアンタゴニスト
と共に、有効投与量のオピオイドアゴニストを含む経口投与形を提供することである。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態の目的は、経口オピオイド投与形の乱用を防ぐ方法を提供す
ることであり、ここでの投与形はまた、隔離された、例えば、投与量が無傷で投与された
場合には生物学的に利用可能ではないが、投与形に外圧を負荷した（tampered）場合には
（例えばオピオイド鎮痛薬の投与量を誤用する試みで）生物学的に利用可能である、投与
量のオピオイドアンタゴニストを含む。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態のさらなる目的は、急性または慢性疼痛の管理に使用する目
的またはそれに適した経口投与形を提供することであり、オピオイドアゴニストの鎮痛作
用の変化は、耐性、身体依存、または、肝代謝または生理における個々のばらつきなどの
場合には回避しなければならない。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態のさらなる目的は、経口、非経口、鼻腔内および／または舌
下経路によるその誤用を減少させつつ、経口投与形のオピオイドアゴニストを用いて、ヒ
ト患者の疼痛を処置する方法を提供することである。
【００１８】
上記の目的およびその他のいくつかまたは全部は、本発明の実施形態により達成され、
これは、一部には、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む経口投
与形に向けられ、ここでのオピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形（すな
わち「隔離」）で存在する。好ましい実施形態において、投与形は、経口的に治療有効量
のオピオイドアゴニストを含み、該投与形は、所望の鎮痛作用を与える。オピオイドアン
タゴニストは、実質的に放出不可能な形で存在するので、投与形を無傷で経口投与した場
合にオピオイドアゴニストの鎮痛作用を実質的に遮断せず、オピオイド耐性または依存患
者における離脱症状の急激な出現の危険性を課さない。
【００１９】
好ましい実施形態において、本発明の経口投与形は、（ｉ）放出可能な形のオピオイド
アゴニストおよび（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オ
ピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後（after tampering）
の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出された該アン
タゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模
擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき、約４：１ま
たはそれ以上であり、該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互分散し、互いに２つの
異なる層に単離しない。
【００２０】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび
（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニス
トの量と、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒ
ｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のイン
ビトロでの１時間後の溶解に基づき、約４：１またはそれ以上であり、該アンタゴニスト
は、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ隔離材料で個々にコーティングされた多粒子形
である。
【００２１】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび
（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニス
トの量と、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒ
ｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のイン
ビトロでの１時間後の溶解に基づき、約４：１またはそれ以上であり、隔離オピオイドア
ンタゴニストを含み、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ隔離材
料を含むマトリックスで分散している。
【００２２】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび
（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、該無傷投与形に含まれるアンタゴニストの量と
、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、３７℃で７５ｒｐｍでＵ
ＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロで
の１時間後の溶解に基づき、約４：１またはそれ以上であり、該アゴニストおよびアンタ
ゴニストは、相互分散し、互いに２つの異なる層に単離しない。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；およ
び（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタ
ゴニストを含む経口投与形に関し、よって、１時間後に該無傷投与形から放出されたアン
タゴニストの量は、０．２５ｍｇナルトレキソンに生物学的同等な量より少なく、外圧後
に該投与形から１時間後に放出された該アンタゴニストの量は、０．２５ｍｇナルトレキ
ソンに生物学的同等な量またはそれ以上であり、該放出は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰ
ＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形のインビトロでの１
時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびアンタゴニストは相互分散し、互いに２つの
異なる層に単離しない。好ましくは、外圧を負荷した投与形から１時間後に放出されたア
ンタゴニストの量は、約０．５ｍｇのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以
上、および／または、無傷投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの量は、約０
．１２５ｍｇのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以下である。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；およ
び（ｉｉ）投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離ナルトレキソンま
たは医薬的に許容可能なその塩を含む経口投与形に関し、よって、１時間後に該無傷投与
形から放出されたナルトレキソンの量は０．２５ｍｇ未満であり、外圧後に該投与形から
１時間後に放出された該ナルトレキソンの量は０．２５ｍｇまたはそれ以上であり、該放
出は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ
中への該投与形の１時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびナルトレキソンは、相互
分散し、互いに２つの異なる層に単離しない。またはこの実施形態において、外圧投与形
から１時間後に放出されたアンタゴニストの経口量は、約０．５ｍｇのナルトレキソンま
たはそれ以上、および／または、無傷投与形から１時間後に放出されたアンタゴニストの
量は約０．１２５ｍｇのナルトレキソンまたはそれ以下である。
【００２５】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）治療に効果的なオピオイドアゴニスト；およ
び（ｉｉ）隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、よって、経口投与１
時間後に、該投与形が、約２５％以下の該アンタゴニストを放出し、該投与形は鎮痛を与
え、放出された該アンタゴニストは鎮痛効力に影響を及ぼさず、該アゴニストおよびアン
タゴニストは相互分散し、互いに２つの異なる層に単離しない。好ましくは、無傷投与形
は、１２．５％以下のアンタゴニストを放出する。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；およ
び（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し
、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティング
された多粒子形（multiparticulates）である。
【００２７】
他の実施形態において、本発明は、（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト；およ
び（ｉｉ）実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し
、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで
分散している。
【００２８】
本発明の特定の実施形態において、本発明の無傷投与形は、経口投与１時間後にそれに
含まれるいくつかのオピオイドアンタゴニストを放出する、例えば、該投与形は、１時間
後に少なくとも０．０２５ｍｇのナルトレキソンまたは生物学的に同等な投与量の別のア
ンタゴニストを放出する。これらの実施形態において、投与形は、患者に鎮痛を与え、放
出されたアンタゴニストは、鎮痛効力に影響を及ぼさない。これらの実施形態において、
投与形は、好ましくは、投与１時間後に０．２５ｍｇ以上のナルトレキソンを放出しない
。これらの実施形態の目的のために、無傷投与形からのナルトレキソンの放出を、３７℃
で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与
形のインビトロでの１時間後の溶解に基づき測定し得る。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、実質的に放出不可能な形のオピオイドアゴニストお
よびナルトレキソンまたはその塩を含む経口投与形に関し；該アゴニストおよびナルトレ
キソンは少なくとも部分的に相互分散している。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、オピオイドアゴニスト；および実質的に放出不可能
な形の経口で生物学的に利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、
該アゴニストおよびアンタゴニストは少なくとも部分的に相互分散している。
【００３１】
アンタゴニストが、隔離材料でコーティングされた多粒子形である本発明の実施形態に
おいて、多粒子は、アンタゴニストでコーティングし、材料で上塗りした不活性ビーズ形
、または別に、アンタゴニストおよび材料を含む顆粒形であり得る。多粒子は、オピオイ
ドアゴニストを含むマトリックスで分散できるか、または、オピオイドアゴニストと共に
カプセルに含めることができる。
【００３２】
アンタゴニストが、アンタゴニストの放出を実質的に防ぐ隔離材料を含むマトリックス
で分散されている本発明の実施形態において、マトリックスはペレット形であり得る。ペ
レットは、オピオイドアゴニストを含む別のマトリックスに分散できるか、または、オピ
オイドアゴニストと共にカプセルに含めることができる。
【００３３】
本発明の他の実施形態において、アンタゴニストの一部は、マトリックス中にあり、お
よび／またはアンタゴニストの一部はコーティングされたビーズ中にある。
【００３４】
３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中へ
の該投与形の１時間後の溶解に基づいた、外圧後に投与形から放出されたアンタゴニスト
の量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニストの量に関して、上記に開示した約４
：１またはそれ以上の比を示す、本発明の特定の実施形態において、無傷投与形は、１時
間後に２２．５％以下のアンタゴニストを放出し、外圧を負荷した投与形は、１時間後に
９０％以上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、１時間
後に該アンタゴニストの２０％以下を放出し、外圧を負荷した投与形は、１時間後に８０
％以上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、１時間後に
１０％以下の該アンタゴニストを放出し、外圧を負荷した投与形は、１時間後に４０％以
上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、１時間後に該ア
ンタゴニストの５％以下を放出し、外圧を負荷した投与形は、１時間後に２０％以上のア
ンタゴニストを放出する。
【００３５】
本発明の特定の実施形態において、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置
を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形の１時間後の溶解に基づいた、外圧後に投
与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニスト
の量の比は、１０：１またはそれ以上、５０：１またはそれ以上、或いは１００：１また
はそれ以上である。
【００３６】
本発明の特定の実施形態において、アンタゴニストはナルトレキソンまたは医薬的に許
容可能なその塩である。該実施形態において、無傷投与形は、好ましくは、上記の溶解条
件に従って、１時間で、０．２５ｍｇ未満、好ましくは０．１２５ｍｇ以下のナルトレキ
ソンを放出する。好ましくは、外圧を負荷した投与形は、同じ条件下で、１時間で０．２
５ｍｇ以上のナルトレキソンを放出する。
【００３７】
本発明の特定の実施形態において、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置
を使用して模擬胃液９００ｍｌ中への該投与形の１時間後の溶解に基づいた、外圧後に投
与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニスト
の量の比は、１０：１またはそれ以上、５０：１またはそれ以上、或いは１００：１また
はそれ以上である。
【００３８】
投与形の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、３６
時間後にインビボで１５重量％未満を放出するように適合している。投与形の特定の実施
形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、３６時間後にインビボで８
重量％未満を放出するように適合している。投与形の特定の実施形態において、実質的に
放出不可能な形のアンタゴニストは、３６時間後にインビボで３重量％未満を放出するよ
うに適合している。投与形の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタ
ゴニストは、３６時間後にインビボで１重量％未満を放出するように適合している。投与
形の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、３６時間後
にインビボで５重量％未満を放出するように適合している。
【００３９】
本発明はまた、本明細書に開示した投与形を使用して、オピオイドアゴニストの乱用を
防ぐ方法に関する。該方法は、経口投与形のオピオイドアゴニストを、オピオイドアンタ
ゴニストと共に提供することを含み、ここでのオピオイドアンタゴニストは、消化時に実
質的に放出不可能な形であり、投与形の完全性は消化が始まるまで維持されるが、外圧（
例えば、圧搾、投与形を破壊する剪断力等、溶媒または４５℃以上の温度）にかけられる
と生物学的に利用可能となる形で存在する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示したような経口投与形を調製することを含む
、経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用を減少する方法に関する。例えば、該方法は
、（ｉ）経口で治療有効量のオピオイドアゴニストおよび（ｉｉ）実質的に放出不可能な
形のオピオイドアンタゴニストを含む投与形を調製することを含む投与形を調製すること
を含み得、よって、該投与形を無傷で経口投与した場合、該投与形は、所望の鎮痛効果を
与え、該アンタゴニストは実質的にオピオイドアゴニストの鎮痛効果を遮断しない。別の
実施形態において、オピオイドアゴニストの効果は、該投与形に外圧を負荷する、例えば
咀嚼、圧搾または溶媒に溶解し、経口的、鼻腔内、非経口的または舌下投与した場合に少
なくとも部分的に遮断される。
【００４１】
本発明はまた、本明細書に開示した投与形で疼痛を処置する方法に関する。該方法は、
放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタ
ゴニストを含む経口投与形を提供し；そして、無傷経口投与形を経口投与することを含み
得る。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、開示した投与形で疼痛を処置する方法に関する。特定の実施
形態において、乱用の危険性の低い投与形で患者の疼痛を処置する方法は、放出可能な形
のオピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含
む経口投与形を提供し；そして、経口投与形を経口投与して、最小鎮痛濃度のオピオイド
アゴニストよりも高い血漿中アゴニストレベルを提供することを含む。
【００４３】
本発明は、本明細書に開示した投与形の調製法にも関する。特定の実施形態において、
本発明は、オピオイドアンタゴニストを前処理して、実質的に放出不可能とし；そして、
前処理したアンタゴニストを、放出可能な形のオピオイドアゴニストと、放出不可能な形
のアンタゴニストの完全性を維持する様式で合わせることを含む、経口投与形の調製法を
含む。
【００４４】
本発明の特定の実施形態は、アゴニストおよびアンタゴニストが、相互分散し、互いに
２つの異なる層に単離しない、製剤に関する。しかし、特定の実施形態において、アゴニ
ストおよびアンタゴニストは、部分的に相互分散している。
【００４５】
「鎮痛効力」なる語は、本発明の目的では、ヒト患者により決定した、耐容可能なレベ
ルの副作用を伴う、疼痛の満足のいく減少または消失として定義する。「実質的にオピオ
イドアゴニストの鎮痛効果を遮断しない」なる語は、オピオイドアンタゴニストが、投与
形を、鎮痛の付与において、治療効力を低くするに十分な程度で、オピオイドアゴニスト
の効果を遮断しないことを意味する。「離脱症状の急激な出現の危険性」は、製剤の適切
な作用が、アゴニストとアンタゴニストの具体的な比、または、いずれかの差次的代謝（
differential metabolism）に依存しないことを意味する。
【００４６】
「実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト」なる語は、オピオイドアゴニ
ストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含む無傷投与形（すなわち外圧を負荷して
いない）を経口投与した１時間後に放出されない、または、実質的に放出されない、オピ
オイドアンタゴニストを意味する。本発明の目的では、無傷投与形の経口投与後に放出さ
れた量は、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００
ｍｌ中への投与形の１時間後の溶解を通して、インビトロで測定し得る。該投与形は、「
隔離（sequestered）アンタゴニスト」を含むとも称する。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態は、オピオイドアンタゴニストの放出を完全に防ぐ形でオピ
オイドアンタゴニストを含むが、本発明はまた、実質的に放出不可能な形のアンタゴニス
トも含む。「実質的に放出されない」なる語は、放出量が影響を受けないか、または、投
与形を目的のようにヒトに経口投与した場合の鎮痛効果に有意に影響を及ぼさない限り、
少量で放出され得るアンタゴニストを意味する。
【００４８】
本発明の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、結腸
移行の管理に使用する下剤（例えば鉱油）および塩酸欠乏性状態に抵抗性である。
【００４９】
特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストは、外
圧を負荷することなく、意図するように経口投与した場合に胃腸管を通るその移行中にア
ンタゴニストが放出されないかまたは実質的に放出されないような、１つ以上の医薬的に
許容可能な疎水性材料を用いて製剤化したオピオイドアンタゴニストを含む。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トは、経口投与形の機械的、熱的および／または化学的外圧、例えば、圧搾、剪断、粉砕
、咀嚼および／または熱（約４５℃以上）と組合わせた溶媒中への溶解による外圧に脆弱
である。かくして外圧を負荷すると、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トの完全性は損なわれ、オピオイドアンタゴニストは放出可能となる。特定の実施形態に
おいて、投与形を、咀嚼、圧搾または溶媒中に溶解および加熱し、経口、鼻腔内、非経口
または舌下投与した場合、オピオイドの鎮痛または陶酔作用は、減少または消失する。特
定の実施形態において、オピオイドアゴニストの効果は、オピオイドアンタゴニストによ
り少なくとも部分的に遮断される。特定の他の実施形態において、オピオイドアゴニスト
の効果は、オピオイドアンタゴニストにより実質的に遮断される。
【００５１】
「外圧（tampering）」なる語は、投与形の物理特性を変化させる、例えば、持続放出
形である場合には即時放出でオピオイドアゴニストを遊離する、または、別の経路、例え
ば非経口で投与などの不適切な使用に利用可能なオピオイドアゴニストを作成する、機械
的、熱的および／または化学的手段による任意の操作を意味する。外圧は、圧搾、剪断、
粉砕、咀嚼、溶媒への溶解、加熱（例えば約４５℃以上）、またはその任意の組合せによ
り得る。
【００５２】
「少なくとも部分的にオピオイド効果を遮断する」なる語は、本発明の目的では、オピ
オイドアンタゴニストが、少なくとも有意に、オピオイドアゴニストの陶酔作用を遮断し
、これにより、投与形のオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少することを意味する
と定義する。
【００５３】
本発明の特定の好ましい実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアン
タゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐコーティング中に、オピオイドアン
タゴニスト粒子を含む。好ましい実施形態において、コーティングは、１つ以上の医薬的
に許容可能な疎水性材料を含む。コーティングは、好ましくは、それに含まれるオピオイ
ドアンタゴニストに非浸透性であり、胃腸系で不溶性であり、従って、投与形を目的のよ
うに経口投与した場合にはオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に防ぐ。
【００５４】
従って、経口投与形を、コーティングの完全性の破損に関して外圧をかけない場合、そ
れに含まれるオピオイドアンタゴニストは、実質的に、胃腸系を通る移行の最初の１時間
中には実質的に放出されず、従って、吸収に利用できないだろう。本発明の特定の好まし
い実施形態において、疎水性材料は、胃腸液では不溶性であり、オピオイドアンタゴニス
トに非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む。
【００５５】
本明細書に使用したようなオピオイドアンタゴニストの「粒子（particles）」なる語
は、オピオイドアンタゴニストを含む、顆粒、球状体（spheroids）、ビーズまたはペレ
ットを意味する。特定の好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニスト粒子は、
約０．２から２ｍｍの直径であり、より好ましくは約０．５から２ｍｍの直径である。
【００５６】
本発明の特定の実施形態において、経口投与形はさらに、放出可能な形のオピオイドア
ンタゴニストを含み、従って、経口投与した場合には経口投与形から放出でき、オピオイ
ドアゴニストと放出可能な形のオピオイドアンタゴニストの比は、投与形が、経口投与し
た場合に、鎮痛に効果的であるような比である。例えば、オピオイドアンタゴニストを、
実質的にその放出を防ぐコーティングでコーティングし、その後、オピオイドアゴニスト
と混合し、錠剤に圧縮した場合、特定の量のコーティングが、圧搾し得、よって、オピオ
イドアンタゴニストが経口投与時に放出される。
【００５７】
好ましくは、本発明に有用なオピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒ
ドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドンおよび
その混合物からなる群から選択し得る。本発明に有用なオピオイドアンタゴニストの好ま
しい例は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レボルファン、
医薬的に許容可能なその塩およびその混合物からなる群から選択し得る。
【００５８】
本発明の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形に存在する、オピオイドア
ゴニストとオピオイドアンタゴニストの比は、重量にして、約１：１から約５０：１、重
量にして好ましくは約１：１から約２０：１、または１５：１から約３０：１である。本
出願に使用したようなオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの重量比は、活
性成分の重量を意味する。従って、例えば、オピオイドアンタゴニストの重量は、オピオ
イドアンタゴニストを実質的に放出不可能とするコーティングまたはマトリックス、また
は、アンタゴニスト粒子に会合した他の可能な賦形剤の重量を除外する。特定の好ましい
実施形態において、比は、重量にして約１：１から約１０：１である。オピオイドアンタ
ゴニストは、実質的に放出不可能な形にあるので、投与形内の該アンタゴニストの量は、
オピオイドアゴニスト／アンタゴニスト組合せ投与形よりも広範に変化し得、ここでは、
製剤は、適切な機能に関して差次的代謝または肝クリアランス（hepatic clearance）に
依存しないので、両方とも、投与時の放出に利用可能である。安全性のために、実質的に
放出不可能な形で存在するオピオイドアンタゴニストの量は、投与形に外圧を負荷するこ
とにより完全に放出した場合にさえ、ヒトに有害ではないように選択する。
【００５９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、
オキシコドンまたは医薬的に許容可能なその塩を含み、実質的に放出不可能な形で存在す
るオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソンおよび医薬的に許容される
その塩を含む。
【００６０】
オピオイドアゴニストを実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストと組合せ
て含む経口投与形は、錠剤またはカプセル剤を含むがこれに限定されない。本発明の投与
形は、当業者に公知の任意の所望の医薬的賦形剤を含み得る。経口投与形は、さらに、オ
ピオイドアゴニストの即時放出を提供し得る。特定の実施形態において、本発明の特定の
投与形は、それに含まれるオピオイドアゴニストの持続放出を提供する。オピオイドアゴ
ニストの持続放出を提供する経口投与形は、医薬製剤の分野の専門家には公知の調合／製
造法に従って、例えば、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含むマト
リックスへの持続放出キャリアの取込みを介して；または、オピオイドアゴニストおよび
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含むマトリックスの持続放出コー
ティングを介して、調製し得る。
【００６１】
乱用に抵抗性の投与形の利点は、価値ある鎮痛を提供するが、乱用しがちな、強力なオ
ピオイドアゴニスト（例えばオキシコドンまたはヒドロコドン）の経口投与形について、
特に多大である。これは特に、各投与単位中に、特定の期間におよび放出する目的の大量
の所望のオピオイドアゴニストを有する、持続放出オピオイドアゴニスト製品に当てはま
る。薬物乱用者は、該持続放出製品をとり、製品を圧搾、粉砕、抽出または別の方法で傷
害し、投与形の全含量を、即時吸収に利用できるようにする。本発明の投与形の該外圧に
より、オピオイドアンタゴニストを吸収利用できるようになるので、本発明は、かかる乱
用を妨げる手段を提供する。さらに、本発明は、製品を偶発的に咀嚼または圧搾した場合
に、正常患者の過剰投与による、オピオイドアゴニストの全用量の「ダンピンク（dumpin
g）」作用の危険性に取り組む。
【００６２】
「持続放出」なる語は、本発明の目的では、血中（例えば血漿中）濃度（レベル）を、
８から２４時間の期間におよび、好ましくは１日２回または１日１回の処方の適応の期間
におよび、治療範囲（最小有効鎮痛濃度すなわち「ＭＥＡＣ」）内であるが、毒性レベル
より低く維持するような速度での、経口投与形からのオピオイドアゴニストの放出として
定義する。
【００６３】
本発明は、製品を誤用した場合の、より安全な製品（例えばより呼吸器抑制が少ない）
、並びに、乱用の危険性のより少ない製品を提供し得る。
【００６４】
特定の実施形態において、２つのオピオイドアゴニストの組合せが製剤に含まれる。さ
らなる実施形態において、１つ以上のオピオイドアゴニストを含め、さらに非オピオイド
薬物も含める。かかる非オピオイド薬物は好ましくは、さらなる鎮痛を与え、これは例え
ばアスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ＮＭＤ
Ａアンタゴニスト、およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害剤（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」
）を含む。
【００６５】
またさらなる実施形態において、鎮痛以外の所望の作用を与える非オピオイド薬物、例
えば鎮咳薬、去痰薬、鬱血除去薬または抗ヒスタミン薬等を含めることができる。
【００６６】
本発明の目的では、「オピオイドアゴニスト」なる語は、「オピオイド」または「オピ
オイド鎮痛薬」なる語と同義語であり、２つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み
、またオピオイド塩基、混合アゴニスト−アンタゴニスト、部分アゴニスト、医薬的に許
容可能なその塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物も含
む。
【００６７】
本発明の目的では、「オピオイドアンタゴニスト」なる語は、２つ以上のオピオイドア
ンタゴニストの組合せを含み、塩基、医薬的に許容可能なその塩、その立体異性体、その
エーテルおよびエステル、並びにその混合物も含む。
【００６８】
本明細書に開示の本発明は、開示したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの全
ての医薬的に許容可能なその塩を包含することを意味する。医薬的に許容可能な塩は、ナ
トリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩を含むがこれに限定されない。
【００６９】
本明細書に開示したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストのいくつかは、１つ以
上の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異
性体形を与え得る。本発明はまた、全てのかかる可能な形、並びに、そのラセミおよび分
割形およびその混合物を包含すると意味する。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二
重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両
方を含むものとする。全ての互変異性体が、同様に本発明に包含されるものとする。
【００７０】
本明細書に使用したような「立体異性体」なる語は、空間中のその原子の配向のみが異
なる、個々の分子の全ての異性体の総称である。それは、互いに鏡像ではない（ジアステ
レオマー）２つ以上のキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
【００７１】
「キラル中心」なる語は、４つの異なる基が付着している炭素原子を意味する。
【００７２】
「エナンチオマー」または「エナンチオ的」なる語は、その鏡像に重ね合わせることが
できず、従って、光学的に活性である分子を意味し、ここで、エナンチオマーは、一方向
に偏光面を回転させ、その鏡像は、逆の方向に偏光面を回転させる。
【００７３】
「ラセミ」なる語は、等しい割合のエナンチオマーの混合物を意味し、これは光学的に
不活性である。
【００７４】
「分割」なる語は、分子の２つのエナンチオマー形の一方の分離または濃縮または枯渇
を意味する。
【００７５】
本発明はさらに、経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少する方法に
関する。該方法は、本明細書に記載したような経口投与形のオピオイドアゴニストを提供
することを含む。
【００７６】
（発明の詳細な説明）
ミュー、カッパ、およびデルタと称される、少なくとも３つの亜種のオピオイド受容体
が存在すると仮定されている。このフレームワーク内で、ミュー受容体は、超脊髄麻酔、
呼吸器抑制、陶酔および身体依存の発生に関与すると考えられている。カッパ受容体は、
脊髄麻酔、縮瞳、および鎮静の誘導に関与すると考えられている。ガンマ受容体の活性化
は、神経不安および幻覚、並びに、呼吸器および血管運動刺激作用を引き起こす。マウス
輸精管における、ミュー受容体とは別個で、ガンマと称される受容体が、Ｌｏｒｄら、Ｎ
ａｔｕｒｅ、１９７７、２６７、４９５〜９９に記載されている。オピオイドアゴニスト
は、主にミュー受容体で、より低い程度でカッパ受容体で、そのアゴニスト作用を奏功す
ると考えられている。１つまたは別の受容体型で部分アゴニストとして作用するようであ
る薬物が数個存在する。該薬物は、天井効果を示す。該薬物は、ナロルフィン、プロピラ
ム、およびブプレノルフィンを含む。さらに他の薬物は、ミュー受容体で競合的アンタゴ
ニストとして作用し、カッパおよびオメガ受容体でその作用を奏功することにより、モル
ヒネ様薬物の作用を遮断する。アゴニスト−アンタゴニストなる語は、かかる作用機序を
記載するために展開する。
【００７７】
本発明は、既存の放出制御オピオイド鎮痛薬に対して、鎮痛スペクトルの類似した、誤
用、乱用および流用を減少および最小限にするために製剤化された、放出制御オピオイド
鎮痛薬に関する。特定の実施形態において、これらの特徴は、独特な放出制御マトリック
スにそれ自体が製剤化された、ナルトレキソンＨＣｌなどのオピオイドアンタゴニストの
包含により付与される。この製剤の特性は、誤用または外圧の条件下でアンタゴニストを
遊離するように開発されているが、依然として無視できる量のアンタゴニスト（患者の受
ける鎮痛に影響を及ぼさない量）が、処方の使用条件下で放出される。
【００７８】
本発明の特定の実施形態において、製剤のアンタゴニスト成分の放出は、無傷製剤から
放出した量と比較した、外圧、例えば圧搾または咀嚼後に得られる放出の比に関して表現
する。それ故、比は、［圧搾］／［全体］として表現し、この比は、少なくとも４：１ま
たはそれ以上の数の範囲を有することが望ましい（１時間の圧搾放出／１時間の無傷放出
）。アンタゴニストがナルトレキソンである場合、無傷投与形は、１時間以内に０．２５
ｍｇ未満、好ましくは０．１２５ｍｇ以下を放出することが好ましく、投与形が圧搾また
は咀嚼された場合に、０．２５ｍｇまたはそれ以上のナルトレキソンが、１時間後に放出
される。これらの値の導出を実施例１７、１８および１９に記載する。
【００７９】
本発明は、経口投与形に含まれるオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに
有用な経口投与形のオピオイドアゴニストを提供する。本発明は、経口で治療有効な量の
オピオイドアゴニストを、オピオイドアンタゴニストと組合せて含む、経口投与形を含む
。オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形で存在する。
【００８０】
特定の好ましい実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トは、実質的にその放出を防ぐコーティングでコーティングされたオピオイドアンタゴニ
スト粒子を含む。好ましい実施形態において、該コーティングは、アンタゴニスト粒子を
囲み、薬物に非浸透性であり、胃腸系に不溶性である。本発明の投与形をヒトに経口投与
する場合、オピオイドアンタゴニストは、実質的にコーティングから放出されず、それ故
、生体への吸収に利用できない。従って、オピオイドアンタゴニストは、投与形で存在す
るが、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を実質的に遮断しない。しかし、本発明の経口投
与形に外圧を負荷して、コーティングの完全性を損なう場合、それに含まれるオピオイド
アンタゴニストは利用可能となり、少なくとも部分的にはオピオイドアゴストの効力を遮
断するだろう。この特徴により、経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用または流用の
危険性は減少する。例えば、咀嚼、圧搾、粉砕または熱（例えば約４５℃以上から約５０
℃）を加え溶媒中に溶解することにより、本発明の経口投与形に含まれる薬物を乱用しよ
うと試みた場合、コーティングは傷害し、オピオイドアンタゴニストの遊離をもはや防が
ないだろう。投与時に、オピオイドアンタゴニストは放出され、オピオイドアゴニストの
陶酔作用を有意に遮断する。
【００８１】
本発明の特定の実施形態において、オピオイドアゴニストと、コーティングされたオピ
オイドアンタゴニストの比は、経口投与形が外圧を受けて、オピオイドアンタゴニストを
実質的に放出不可能としているコーティングの完全性を損なう場合、アゴニストの陶酔作
用は、ヒト被検者により、経口、非経口、鼻腔内、または舌下で誤用される場合、オピオ
イドアンタゴニストにより打ち消されるだろう。本発明の特定の好ましい実施形態におい
て、オピオイドアゴニストの陶酔作用は、非経口または舌下で誤用した場合に、オピオイ
ドアンタゴニストにより打ち消されるだろう。
【００８２】
本発明はまた、放出可能な形のオピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニストお
よびコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子と共に含む、経口投与形を含み、
アゴニストとコーティングされていないオピオイドアンタゴニストの比は、意図したよう
な経口投与する場合、経口投与形は鎮痛効果があるような比である。
【００８３】
本発明の特定の他の実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴ
ニストは、アンタゴニストを実質的に放出不可能としているマトリックス中に分散された
オピオイドアンタゴニストを含み、ここでのマトリックスは、１つ以上の医薬的に許容可
能な疎水性材料を含む。アンタゴニストは、実質的にマトリックスから放出されず、従っ
て、胃腸系を通る移行中の吸収に利用できない。
【００８４】
本発明の特定の他の実施形態において、アンタゴニストを実質的に放出不可能とするマ
トリックス中のオピオイドアンタゴニストは、融解押出（melt-extruded）マトリックス
に分散したオピオイドアンタゴニストを含み、該マトリックスは、１つ以上の医薬的に許
容可能な疎水性材料を含む。
【００８５】
好ましい実施形態において、本発明に有用なオピオイドアゴニストは、アルフェンタニ
ル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミ
ド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デスモルヒネ、デ
キストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒ
ドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキ
サフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチア
ムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェ
ンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン
、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェ
ンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、
ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロル
フィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモ
ルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾ
シン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、
プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前記のい
ずれかの混合物、前記のいずれかの塩等を含むがこれに限定されない。特定の実施形態に
おいて、記載のオピオイド組成物中のオピオイドアゴニストの量は、約７５ｎｇから７５
０ｍｇであり得る。
【００８６】
特定の好ましい実施形態において、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ
、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン
、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルおよびその誘導体、ジピパノン、ヘ
ロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボ
ルファノール、またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定の好ましい
実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンである。
１５ｍｇの投与量のヒドロコドンに比べて、等価な鎮痛投与量のこれらのオピオイドを、
以下の表１に示す。
（表１）
表１：等価な鎮痛投与量のオピオイド
オピオイド          計算投与量
オキシコドン        13.5
コデイン            90.0
ヒドロコドン        15.0
ヒドロモルフォン     3.375Ｆ
レボルファノール     1.8
メペリジン         135.0
メサドン             9.0
モルヒネ            27.0
ヒドロコドンおよびオキシコドンは、疼痛の管理に効果的であるが、オピオイドに心理
的に依存しているか、または、非治療理由でオピオイドを誤用している個体による、その
乱用は増加している。他のオピオイドでの以前の実験により、オピオイドを、特に悪化し
た常用者である患者において麻薬性アンタゴニストと組合せて投与した場合に、乱用の危
険性の減少することが実証された。ワインホルドら、非依存ヒトにおける、単独で、また
は、ナルトレキソンと組合せたブプレノルフィン、Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  
Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  １９９２；３０：２６３〜２７４；メンデルソン・ジェイら、ア
ヘン依存試験志願者におけるブプレノルフィンとナロキソンの相互作用、Ｃｌｉｎ  Ｐｈ
ａｒｍ  Ｔｈｅｒ．１９９６；６０：１０５〜１１４；両方共、参照してここに組み込ま
れる。しかし、これらの組合せは、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト
を含まない。むしろ、オピオイドアンタゴニストは、経口投与した場合に胃腸系で放出さ
れ、ホストが差次的にアゴニストおよびアンタゴニストを代謝する生理機能に依拠して吸
収に利用可能となり、アゴニスト作用を打ち消す。
【００８７】
ヒドロコドンは、複数の中枢神経系および胃腸の作用をもつ、半合成麻薬性鎮痛薬およ
び鎮咳薬である。化学的には、ヒドロコドンは、４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７
−メチルモルフィナン−６−オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られる。他のオ
ピオイドと同様に、ヒドロコドンは習慣性であり得、モルヒネ型の薬物依存を発生し得る
。過剰投与量のヒドロコドンでは、他のアヘン誘導体と同様に、呼吸を抑制する。
【００８８】
経口ヒドロコドンも、欧州（ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリア、ルクセンブルグ
、ノルウェーおよびスイス）で鎮咳剤として入手できる。非経口製剤も、ドイツで、鎮咳
剤として入手できる。鎮痛薬として使用するために、酒石酸水素ヒドロコドンは、米国で
、中程度または中程度に重度の疼痛の寛解用に、非アヘン薬物と一定の組合せ（すなわち
、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン等）としてのみ市販されている。
【００８９】
一般的な投与形のヒドロコドンは、アセトアミノフェンと組合せられ、２．５／５００
ｍｇ、５／５００ｍｇ、７．５／５００ｍｇおよび１０／５００ｍｇのヒドロコドン／ア
セトアミノフェン錠剤として、ＵＣＢファーマ社から米国でロルタブ（登録商標）として
市販されている。錠剤はまた、７．５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび６５０ｍｇの
アセトアミノフェン；および７．５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび７５０ｍｇのア
セトアミノフェンの比で入手できる。アスピリンと組合わせたヒドロコドンは、経口投与
形で、成人に、疼痛の緩解に必要である、一般に４〜６時間毎に１〜２個の錠剤を投与す
る。錠剤形は、３２ｍｇのカフェインを含む、５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび２
２４ｍｇのアスピリン；または、５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび５００ｍｇのア
スピリンである。比較的新規な製剤は、酒石酸水素ヒドロコドンおよびイブプロフェンを
含む。米国でクロール・ラボラトリーズから市販されているビコプロフェン（登録商標）
は、７．５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンおよび２００ｍｇのイブプロフェンを含む錠剤
である。本発明は、アンタゴニストを実質的に放出不可能な形とするコーティングでコー
ティングしたオピオイドアンタゴニスト粒子を含む、かかる全ての製剤を包含するものと
する。
【００９０】
オキシコドンは、化学的には４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１
７−メチルモルフィナン−６−オンとしても知られるが、これは基本的な治療作用が鎮痛
であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療効果は、抗不安、陶酔およ
びリラックス感を含む。その鎮痛作用の正確な機序は不明であるが、オピオイド様活性を
有する内因性化合物の特異的ＣＮＳオピオイド受容体が、脳および脊髄全体において同定
され、この薬物の鎮痛効果に役割を果たす。
【００９１】
オキシコドンは、米国で、例えばオキシコンチン（登録商標）として、パーデュー・フ
ァーマＬ．Ｐ．から、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇの塩酸オキシコドン
を含む経口投与用の放出制御錠剤として、オキシＩＲ（登録商標）としてパーデュー・フ
ァーマＬ．Ｐ．から、５ｍｇの塩酸オキシコドンを含む即時放出カプセル剤として市販さ
れている。本発明は、オピオイドアンタゴニストを実質的に放出不可能な形で含む、かか
る全ての製剤を包含するものとする。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明のオピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、
ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファンおよびその混合物を含む。特定の好ましい
実施形態において、オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである
。特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形で存在するオピオイドアンタゴニス
トの量は、約１０ｎｇから２７５ｍｇであり得る。
【００９３】
ナロキソンは、アゴニスト作用のほとんどない、オピオイドアンタゴニストである。１
２ｍｇのナロキソンの皮下投与量により、識別可能な主観的な作用は全く生じず、２４ｍ
ｇのナロキソンはほんの僅かな眠気を引き起こす。ヒトに筋肉内または静脈内投与した少
量（０．４〜０．８ｍｇ）のナロキソンは、モルヒネ様オピオイドアゴニストの作用を予
防または迅速に逆転し得る。１ｍｇの静注のナロキソンが、２５ｍｇのヘロインの作用を
完全に遮断すると報告されている。ナロキソンの作用は、静脈内投与後ほぼ即座に見られ
る。薬物は経口投与後に吸収されるが、肝臓を通る初回通過で急速に不活性形へと代謝さ
れると報告され、よって、非経口投与した場合よりも有意に低い強度を有すると報告され
ている。１ｇより多い経口投与量が、２４時間未満でほぼ完全に代謝されると報告されて
いる。舌下投与したナロキソンの２５％が吸収されると報告されている。ワインバーグら
、選択したオピオイド鎮痛薬の舌下吸収、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．（
１９８８）４４：３３５〜３４０。
【００９４】
他のオピオイドアンタゴニスト、例えばシクラゾシンおよびナルトレキソン（両方共、
窒素上にシクロプロピルメチル置換基を有する）は、経口経路により、その多くの効力を
保持し、その作用時間は、はるかに長く、経口投与後２４時間に近い。
【００９５】
以前にオピオイドに耽溺した患者の処置において、ナルトレキソンを、オピオイドアゴ
ニストの陶酔作用を予防するために、大量の経口投与量（１００ｍｇ以上）で使用した。
ナルトレキソンは、デルタ部位よりも、ミュー部位で、強力で選択的な遮断作用を奏功す
ると報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性の全くないオキシモ
ルフォンの合成同属体として知られ、オキシモルフォンの窒素原子上に位置するメチル基
をシクロプロピルメチル基で置換することにより、オキシモルフォンとは構造が異なる。
ナルトレキソンの塩酸塩は、約１００ｍｇ／ｃｃまで水に溶ける。ナルトレキソンの薬理
および薬物動態特性を、複数の動物および臨床試験で評価した。例えば、ゴンザレスＪＰ
ら、ナルトレキソン：その薬物動態および薬物速度特性、並びに、オピオイド依存管理に
おける治療効力の総説、Ｄｒｕｇｓ  １９８８；３５：１９２〜２１３（参照してここに
組み込まれる）参照。経口投与後、ナルトレキソンは、急速に吸収され（１時間以内に）
、５〜４０％の範囲の経口バイオアベイラビリティーを有する。ナルトレキソンのタンパ
ク質結合は、約２１％であり、単回投与後の分布容量は、１６．１Ｌ／ｋｇである。
【００９６】
ナルトレキソンは、錠剤形（レビア（登録商標）、デュポン）で、アルコール依存の処
置および外的に投与したオピオイドの遮断用に市販されている。例えばレビア（塩酸ナル
トレキソン錠剤）参照。米国医薬品便覧第５１版、モントバレ、ＮＪ「医学経済学」１９
９７；５１：９５７〜９５９。５０ｍｇのレビア（登録商標）の投与量は、２４時間まで
に２５ｍｇ静注投与したヘロインの薬理作用を遮断する。
【００９７】
モルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドを慢性的に同時投与した場合、ナルトレキソ
ンは、オピオイドへの身体依存の発生を遮断することが知られている。ナルトレキソンが
ヘロインの作用を遮断する方法は、オピオイド受容体で競合的に結合することによると考
えられている。ナルトレキソンは、オピオイドの作用の完全な遮断により、麻薬性耽溺を
処置するのに使用されている。麻薬性耽溺におけるナルトレキソンの最も成功裏な使用は
、挙動制御または他の服薬遵守増強法を含む包括的職業的またはリハビリプログラムの一
部として、良好な予後を有する麻薬性常用者に対してであることが判明した。ナルトレキ
ソンによる麻薬依存の処置では、患者は、少なくとも７〜１０日間オピオイドがないこと
が望ましい。該目的での、初回投与量のナルトレキソンは、典型的には約２５ｍｇであり
、離脱症状の兆候が出現しない場合には、投与量は、１日あたり５０ｍｇまで増加し得る
。５０ｍｇの１日投与量が、非経口投与オピオイド作用の適切な臨床遮断を行なうと考え
られる。ナルトレキソンはまた、社会的および心理療法を用いる補助剤として、アルコー
ル依存症の処置に使用されている。
【００９８】
本発明の特定の実施形態において、経口投与形のオピオイドアゴニストと実質的に放出
不可能な形のオピオイドアンタゴニストの比は、オピオイドアゴニストの作用が、投与形
が咀嚼、圧搾または溶媒に溶解および加熱され、経口、鼻腔内、非経口または舌下投与し
た場合に、少なくとも部分的に遮断されるような比である。本発明の経口投与形は、意図
したように適切に投与した場合、オピオイドアンタゴニストを実質的に放出しないので、
該アンタゴニストの量は、経口投与時に胃腸系に放出されて利用可能である場合よりも、
広範に変化し得る。安全性の理由から、実質的に放出不可能な形で存在するアンタゴニス
トの量は、完全に放出された場合でさえヒトに有害でないべきである。当業者は過度の実
験を行なうことなく、具体的なオピオイドアゴニストとアンタゴニストの比を決定できる
。
【００９９】
本発明の特定の実施形態において、オピオイドアゴニストと、実質的に放出不可能な形
で存在するオピオイドアンタゴニストの比は、重量にして約１：１から約５０：１、好ま
しくは重量にして約１：１から約２０：１である。特定の好ましい実施形態において、比
は重量にして約１：１から約１０：１である。本発明の好ましい実施形態において、オピ
オイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンを含み、約１５〜４５ｍｇの量で
存在し、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンを含み、約０．５〜５ｍｇで存在す
る。
【０１００】
本発明の経口投与形は、さらに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストに加えて
、１つ以上の薬物を含み得、これは相乗的に作用してもしなくてもよい。従って、特定の
実施形態において、オピオイドアンタゴニストに加えて、２つのオピオイドアゴニストの
組合せを投与形に含め得る。例えば、投与形は、半減期、溶解度、強度などの異なる特性
を有する２つのオピオイドアゴニスト、および前記のいずれかの組合せを含み得る。また
さらなる実施形態において、１つ以上のオピオイドアゴニストが含まれ、オピオイドアン
タゴニストに加えて、さらなる非オピオイド薬物も含まれる。かかる非オピオイド薬物は
、好ましくは、追加の鎮痛を与え、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン；非ステロ
イド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン等；Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばモルフィナン、例え
ばデキストロメトルファンまたはデキストルファン、またはケタミン；シクロオキシゲナ
ーゼ−ＩＩ阻害剤（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」）；および／またはグリシン受容体アンタゴ
ニストを含む。
【０１０１】
本発明の特定の好ましい実施形態において、本発明により、ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−
２阻害剤などの追加の非オピオイドアゴニストの包含により、より少ない投与量のオピオ
イド鎮痛薬を使用できる。より少量の一方または両方の薬物の使用により、ヒトにおける
効果的な疼痛管理に伴う副作用は減少する。
【０１０２】
適切な非ステロイド抗炎症剤は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベ
ノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフ
ェン、インドプロフェン、ピロプフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフ
ェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チア
プロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチ
ン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナ
ク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、ト
ルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソ
キシカム等を含む。これらの薬物の有用な投与量は、当業者に公知である。
【０１０３】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストは、当分野で公知
であり、例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンなどのモルフィナン
、ケタミン、ｄ−メサドンまたは医薬的に許容可能なその塩を包含する。本発明の目的で
は、「ＮＭＤＡアンタゴニスト」なる語はまた、ＧＭ1またはＧＴ1bなどのガングリオシ
ド、トリフルオペラジンなどのフェノチアジン、またはＮ−（６−アミノセキシル）−５
−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドなどの、ＮＭ
ＤＡ−受容体活性化の主要な細胞内結果を遮断する、薬物を包含すると判断される。これ
らの薬物は、米国特許第５，３２１，０１２号および第５，５５６，８３８号（両方共マ
イヤーら）に、モルヒネ、コデイン等の麻薬性鎮痛薬などの耽溺性薬物への耐性および／
または依存の発達を阻害し、米国特許第５，５０２，０５８号（マイヤーら）に慢性疼痛
を処置すると記載され、これらの文献は全部、参照してここに組み込まれる。ＮＭＤＡア
ンタゴニストは、これらのマイヤーらの特許に記載のように、単独で、または、リドカイ
ンなどの局所麻酔薬と組合せて含め得る。
【０１０４】
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性疼痛の処置および該薬物の同定は、本
明細書に参考として取込んだ、米国特許第５，５１４，６８０号（ウェーバーら）に記載
されている。
【０１０５】
ＣＯＸ−２阻害剤が当分野で報告され、多くの化学構造が、シクロオキシゲナーゼ−２
の阻害を引き起こすことが知られている。ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、米国特許第５，
６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５０，
１４２号；第，５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７５，９９５
号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第５
，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５，
１３０，３１１号（これは全部、参照してここに組み込まれる）に記載されている。特定
の好ましいＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ（ＳＣ−５８６５３）、ＤＵＰ−６９７、
フロスリド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２ナフチル酢酸（６
−ＭＮＡ）、ＭＫ−９６６（Ｖｉｏｘｘとしても知られる）、ナブメトン（６−ＭＮＡの
プロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−
６１４；またはその組合せを含む。体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００５ｍｇから約
１４０ｍｇの次元のＣＯＸ−２阻害剤の投与量レベルを、オピオイド鎮痛薬と組合せると
治療に有効である。別法として、患者１人あたり１日あたり約０．２５ｍｇから約７ｇの
ＣＯＸ−２阻害剤を、オピオイド鎮痛薬と組合せて投与する。
【０１０６】
またさらなる実施形態において、鎮痛以外の所望の作用を与える非オピオイド薬物、例
えば鎮咳薬、去痰薬、抗鬱血薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬等を含めることができる。
【０１０７】
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストの調製
本発明の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トは、該アンタゴニストを、１つ以上の医薬的に許容可能な疎水性材料と合わせることに
より調製し得る。例えば、オピオイドアンタゴニスト粒子は、実質的にアンタゴニストの
放出を防ぐコーティングでコーティングし得、該コーティングは、疎水性材料（群）を含
んでいる。別の例は、アンタゴニストを、実質的に放出不可能とするマトリックスで分散
されたオピオイドアンタゴニストであり、該マトリックスは、疎水性材料（群）を含んで
いる。特定の実施形態において、医薬的に許容可能な疎水性材料は、エチルセルロース、
セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高の分子量）、セルロ
ースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテー
トフタレートおよびセルローストリアセテートからなる群から選択したセルロースポリマ
ーを含む。エチルセルロースの例は、４４から５５％のエトキシ含量を有するものである
。エチルセルロースは、アルコール溶液形で使用し得る。特定の他の実施形態において、
疎水性材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリ
マーを含む。
【０１０８】
特定の実施形態において、疎水性材料は、セルロースエーテル、セルロースエステル、
セルロースエステルエーテル、およびセルロースからなる群から選択したセルロースポリ
マーを含み得る。セルロースポリマーは、０より大きく、３以下の、無水グルコース単位
での、置換度（Ｄ．Ｓ．）を有する。置換度により、置換基により置換されたセルロース
ポリマーを含む無水グルコース単位上に存在する、ヒドロキシル基の平均数を意味する。
代表的な材料は、セルロースアクリレート、セルロースジアシレート、セルローストリア
シレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート
、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジ、およびトリセルロースア
ロイレート、並びに、モノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる群から選
択したポリマーを含む。例示的なポリマーは、Ｄ．Ｓ．および２１％までのアセチル含量
を有するセルロースアセテート；３２から３９．８％までのアセチル含量を有するセルロ
ースアセテート；１から２のＤ．Ｓ．および２１から３５％までのアセチル含量を有する
セルロースアセテート；２から３のＤ．Ｓ．および３５から４４．８％のアセチル含量を
有するセルロースアセテートを含む。
【０１０９】
より具体的なセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．および３９．２から４５までの
プロピル含量および２．８から５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオ
ネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３から１５％のアセチル含量および３４から３９％のブチ
リル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２から２９％のアセチル含量、１７
から５３％のブチリル含量、および０．５から４．７％のヒドロキシル含量を有するセル
ロースアセテートブチレート；２．９から３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレー
ト、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウ
レート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルロース
トリオクタノエート；２．２から２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、例
えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジペンタノエート、およびセルロースのコエステル、例えばセルロースア
セテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、およびセルロー
スアセテートプロピオネートを含む。
【０１１０】
実質的に放出不可能な形の、オピオイドアンタゴニストの調製に有用な、追加のセルロ
ースポリマーは、アセトアルデヒドルジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテ
ートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、およびセルロース
アセテートジメチルアミノセルロースアセテートを含む。
【０１１１】
実質的に放出不可能な形の、オピオイドアンタゴニストの調製に有用な、アクリル酸ポ
リマーは、使用したアクリル酸およびメタクリル酸モノマーの１モルあたり、０．０２か
ら０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含む、アクリル酸およびメタク
リル酸エステルから合成されたコポリマー（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルお
よびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）を含むアクリルレジンを含むがこ
れに限定されない。適切なアクリルレジンの例は、ローム・ファーマＧｍｂＨが製造し、
オイドラギット（登録商標）ＲＳ商標名で販売のポリマーである。オイドラギットＲＳ３
０Ｄが好ましい。オイドラギット（登録商標）ＲＳは、アクリル酸エチル（ＥＡ）、メタ
クリル酸メチル（ＭＭ）およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（
ＴＡＭ）の水不溶性ポリマーであり、ＴＡＭと残りの成分（ＥＡおよびＭＭ）のモル比は
、１：４０である。オイドラギット（登録商標）ＲＳなどのアクリルレジンは、水性懸濁
液の形で使用し得る。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、アクリル酸ポリマーは、アクリル酸およびメタクリ
ル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シ
アノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸
アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ
（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリ
マーからなる群から選択し得る。
【０１１３】
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストは、アンタゴニストを実質的に放
出不可能な形にするコーティングでコーティングしたオピオイドアンタゴニスト粒子を含
み、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーをコーティング組成物の調製に使用す
る場合、適切な可塑剤、例えばアセチルトリエチルシトレートおよび／またはアセチルト
リブチルシトレートも、ポリマーと混合し得る。コーティングはまた、コーティング分野
で公知である、着色剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの添加剤を
含み得る。
【０１１４】
コーティング組成物は、それを、当分野で公知の適切な噴霧装置を使用して、粒子上に
噴霧することにより、オピオイドアンタゴニストに適用し得る。例えば、下方から注入し
た、空気ジェットがコーティング材料を流動化し、不溶性ポリマーコーティングを噴霧し
ている間に乾燥を行なう、ウスター流動床系を使用し得る。コーティングの厚さは、使用
する具体的なコーティング組成物の特徴に依存する。しかし、本発明の具体的な投与形に
必要な具体的なコーティングの最適な厚さを慣用的な実験により決定することは当業者の
十分能力内である。
【０１１５】
実質的に放出不可能な形の、オピオイドアンタゴニストの調製に有用な医薬的に許容可
能な疎水性材料は、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリラクチド、ポリ
グリコライド、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホス
ファゼン、ポリサッカリド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、
ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチ
レート）、ポリホスホエステル、或いは、これらのいずれかの混合物またはブレンドを含
む、生分解性ポリマーを含む。
【０１１６】
特定の実施形態において、生分解性ポリマーは、約２，０００から約５００，０００ダ
ルトンの分子量を有する、ポリ（乳酸／グリコール酸）、すなわち乳酸とグリコール酸の
コポリマーを含む。乳酸とグリコール酸の比は、約１００：０から約２５：７５であり、
乳酸とグリコール酸の比は６５：３５が好ましい。
【０１１７】
ポリ（乳酸／グリコール酸）は、米国特許第４，２９３，５３９号（ルドウィッグら）
に示した手順により調製し得、この開示は全体を参照してここに組み込まれる。簡潔には
、ルドウィッグは、容易に除去可能な重合触媒（例えば、ダウエックスＨＣＲ−Ｗ２−Ｈ
などの強酸イオン交換レジン）の存在下で、乳酸とグリコール酸の縮合により、コポリマ
ーを調製する。触媒の量は、重合に重要ではないが、典型的には、合わせた乳酸およびグ
リコール酸の総重量に対して、重量にして約０．０１から約２０部である。重合反応は、
溶媒を用いずに、約１００℃から約２５０℃の温度で、約４８から約９６時間、好ましく
は水および副生成物の除去を容易にするために減圧下で実施し得る。その後、ポリ（乳酸
／グリコール酸）は、ジクロロメタンまたはアセトンなどの有機溶媒中の融解反応混合物
をろ過し、その後、触媒をろ過して除去することにより回収する。
【０１１８】
一旦、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストが調製されると、当分野で
公知の慣用的な賦形剤と共に、オピオイドアゴニストと合わせて、本発明の経口投与形を
調製し得る。
【０１１９】
本発明の特定の好ましい実施形態において、経口投与形は、カプセル剤または錠剤であ
る。錠剤として製剤化した場合、オピオイドアンタゴニストおよびアゴニストを、錠剤の
製造に適した、１つ以上の不活性で無毒性の賦形剤と合わせ得る。該賦形剤は、例えば、
ラクトースなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ；結合剤、例
えばスターチ；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２０】
本発明の経口投与形は、それに含まれるオピオイドアゴニストの即時放出を提供するよ
うに製剤化し得る。しかし、本発明の他の実施形態において、経口投与形は、オピオイド
アゴニストの持続放出を与える。
【０１２１】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストの持続放出を与える経口投与形は、実
質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを、アゴニストおよび所望の医薬賦形
剤と混合し、錠剤を与え、その後、錠剤を持続放出錠剤コーティングでコーティングする
ことにより調製し得る。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、持続放出オピオイドアゴニスト錠剤は、実質的に放
出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを、持続放出特性を有する錠剤を提供するマト
リックス中のオピオイドアンタゴニストと混合することにより調製し得る。
【０１２３】
本発明に従って持続放出経口投与形を調製する詳細な説明を以下に示す。
【０１２４】
オピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含
む、放出制御投与形の調製
オピオイドアゴニストと実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストの組合せ
は、当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティング錠剤または多粒子製剤で、放出制御
または持続経口製剤として製剤化し得る。持続放出投与形は、任意選択で、オピオイドア
ゴニストおよび利用不可能な形のオピオイドアンタゴニストと共に、マトリックスに取込
まれた持続放出キャリアを含み得えるか、または、持続放出コーティングとして適用し得
る。
【０１２５】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態において、持続放出経口投与形は
、１投与量あたり、約８ｍｇから約５０ｍｇのヒドロコドンという鎮痛投与量を含み得る
。ヒドロモルホンが治療に有効なオピオイドである持続放出経口投与形では、それは、約
２ｍｇから約６４ｍｇの塩酸ヒドロモルホンの量で含まれる。別の実施形態において、オ
ピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本発明の持続放出経口投与形は、重量にして、約
２．５ｍｇから約８００ｍｇのモルヒネを含む。さらに別の実施形態において、オピオイ
ドアゴニストはオキシコドンを含み、持続放出経口投与形は、約２．５ｍｇから約８００
ｍｇのオキシコドンを含む。特定の好ましい実施形態において、持続放出経口投与形は、
約２０ｍｇから約３０ｍｇのオキシコドンを含む。放出制御オキシコドン製剤は、当分野
で公知である。以下の文書は、本明細書に記載の本発明に使用するに適した、種々の放出
制御オキシコドン製剤、および、その製造プロセスを記載する：米国特許第５，２６６，
３１１号；第５，５４９，９１２号；第５，５０８，０４２号；および第５，６５６，２
９５号。オピオイドアゴニストは、トラマドールを含み得、持続放出経口投与形は、１投
与単位あたり、約２５ｍｇから約８００ｍｇのトラマドールを含み得る。投与形は、２つ
以上のオピオイドアゴニストを含み得、実質的に等価な治療効果を提供する。別法として
、投与形は、本発明に有用なモル等量のオピオイドアゴニストの他の塩を含み得る。
【０１２６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、持続放出投与形は、オピオイドアゴニスト
を含む該粒子を含み、該粒子は、０．１ｍｍから約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ
から約２ｍｍの直径を有する。
【０１２７】
オピオイドアゴニスト粒子は、好ましくは、水性媒体中で持続した速度で、オピオイド
アゴニストの放出の可能な材料でコーティングしたフィルムである。フィルムコートは、
他の記載の特性と組合せて、所望のインビトロ放出速度を達成するように選択する。本発
明の持続放出コーティング製剤は、なだらかで秀麗な強力な連続フィルムを生成でき、色
素および他のコーティング添加剤を支持でき、無毒性、不活性で、結び目がないものとす
べきである。
【０１２８】
オピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能なオピオイドアンタゴニストを含む投
与形は、任意選択で、オピオイドアゴニストの調節または製剤の保護に適した１つ以上の
材料でコーティングし得る。１つの実施形態において、コーティングは、例えば、胃液に
暴露された場合に、ｐＨ依存性またはｐＨ独立的放出が可能となるように施す。ｐＨ依存
的コーティングは、胃または小腸などの胃腸（ＧＩ）管の所望の領域でオピオイドの放出
を行ない、患者に、少なくとも約８時間、好ましくは約１２時間から約２４時間の間、鎮
痛を提供できる、吸収プロファイルが提供される。ｐＨ独立的コーティングが望ましい場
合、コーティングは、例えば胃腸管で環境液体中のｐＨ変化に関係なく、オピオイドの最
適な放出を達成するように設計されている。それは、例えば胃などの胃腸管の１つの所望
の領域で、投与量の一部を放出し、例えば小腸などの胃腸管の別の領域で投与量の残りを
放出する組成物を製剤化することが可能である。
【０１２９】
製剤を得るために、ｐＨ依存的コーティングを利用した、本発明に記載の製剤はまた、
反復作用の効果を付与し得、これにより非保護の薬物は腸溶性コーティングされ、胃で放
出され、一方、腸溶性コーティングにより保護された残りは、胃腸管のさらに下部で放出
される。ｐＨ依存的であるコーティングは、本発明に従って使用し得、これはシェラック
、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶ
ＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステル
コポリマー、ゼイン等を含む。
【０１３０】
特定の好ましい実施形態において、オピオイド鎮痛薬（ＣＯＸ−２阻害剤を含むまたは
含まない）を含む基質（例えば錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）を、（ｉ）アルキル
セルロース；（ｉｉ）アクリル酸ポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択した疎
水性材料でコーティングする。コーティングは、有機または水性溶液または分散液の形で
適用し得る。コーティングは、所望の持続放出プロファイルを得るために、約２から約２
５％の基質の重量増となるように適用し得る。分散水から得たコーティングは、本発明の
譲受人に譲渡され、本明細書に参考として取込んだ、詳細に米国特許第５，２７３，７６
０号および第５，２８６，４９３号に記載されている。
【０１３１】
本発明に従って使用し得る、持続放出製剤およびコーティングの他の例は、その全体を
参照してここに組み込まれ、譲受人の米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，
４６７号、および第５，４７２，７１２号を含む。
【０１３２】
アルキルセルロースポリマー
セルロース系の材料およびポリマー（アルキルセルロースを含む）は、本発明によるビ
ーズをコーティングするために十分に適する疎水性材料をもたらす。単に例として、１つ
の好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は、本発
明による疎水性ビーズの全体または一部として、他のセルロースポリマーおよび／または
アルキルセルロースポリマーを単独で、または任意の組合せで容易に用いることができる
ことを理解する。
【０１３３】
エチルセルロースの市販されている水性分散物の１つがアクアコート（登録商標）（Ｆ
ＭＣ  Ｃｏｒｐ．、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、米国）である。アクアコート
（登録商標）は、水と混和しない有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、これを水に界面
活性剤および乳化剤の存在下で乳化することによって調製される。サブミクロンの液滴を
得るためにホモジネーションした後、有機溶媒を減圧下で除き、擬似ラテックス（ｐｓｅ
ｕｄｏｌａｔｅｘ）を形成させる。可塑剤は製造段階の擬似ラテックスには配合されない
。したがって、これをコーティング物として使用する前には、アクアコート（登録商標）
を適切な可塑剤と使用前に十分に混合することが必要である。
【０１３４】
エチルセルロースの別の水性分散物がシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標
）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．、ウエストポイント、ペンシルバニア州、米国）として
市販されている。この製品は、製造プロセス途中の分散物に可塑剤を配合することによっ
て調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン酸）
の融解物が均質な混合物として調製され、その後、基体に直接塗布することができる水性
分散物を得るためにアルカリ性溶液で希釈される。
【０１３５】
アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形において、徐放性コーティング物を含む疎水性材料は医薬
的に許容可能なアクリルポリマーであり、これには、アクリル酸およびメタクリル酸のコ
ポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸
シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミ
ドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸
メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポ
リ（無水メタクリル酸）およびメタクリル酸グリシジルコポリマーが含まれるが、これら
に限定されない。
【０１３６】
いくつかの好ましい実施形において、アクリルポリマーは、１つ以上のアンモニオメタ
クリレートコポリマーから構成される。様々なアンモニオメタクリレートコポリマーがこ
の分野では十分に知られており、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステル
およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーとして、ＮＦ  ＸＶＩＩに記載さ
れている。
【０１３７】
望ましい溶解プロフィルを得るためには、四級アンモニウム基対中性（メタ）アクリル
エステルのモル比が異なるなどの異なる物理的性質を有する２つ以上のアンモニオメタク
リレートコポリマーを配合することが必要になる場合がある。
【０１３８】
ある種のメタクリル酸エステル型ポリマーが、本発明に従って使用され得るｐＨ依存性
コーティング物を調製するために有用である。例えば、一群のコポリマーがメタクリル酸
ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリルエステルから合成されており、これらは
、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー状メタクリレートとしても知られており、Ｒｏ
ｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から得られるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標
）として市販されている。７つの異なるタイプのオイドラギット（登録商標）が存在する
。例えば、オイドラギット（登録商標）Ｅは、酸性媒体に膨潤して溶解するメタクリル酸
コポリマーの一例である。オイドラギット（登録商標）Ｌは、約ｐＨ＜５．７では膨潤せ
ず、約ｐＨ＞６で可溶性であるメタクリル酸コポリマーである。オイドラギット（登録商
標）Ｓは、約ｐＨ＜６．５では膨潤せず、約ｐＨ＞７で可溶性である。オイドラギット（
登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳは水膨潤性であり、これらのポリ
マーにより吸収される水の量はｐＨ依存的である。しかし、オイドラギット（登録商標）
ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳがコーティングされた投与形はｐＨ非依存的
である。
【０１３９】
いくつかの好ましい実施形において、アクリルコーティング物は、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒ
ｍａからオイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳ
３０Ｄの商品名でそれぞれ市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。
オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄは
、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリルエステルおよびメタクリルエステルのコポ
リマーであり、アンモニウム基対残留中性（メタ）アクリルエステルのモル比が、オイド
ラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、オイドラギット（登録商標）ＲＳ
３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。ＲＬ（高透過性）お
よびＲＳ（低透過性）のコード標示はこれらの薬剤の透過性性質を示している。オイドラ
ギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳの混合物は水および消化液に不溶である。しかし、この混
合物から形成されたコーティング物は水溶液および消化液において膨潤可能であり、透過
可能である。
【０１４０】
本発明のオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散物は、望ましい溶解プロフィルを
有する持続放出性配合物を最終的に得るために、任意の所望する比率で一緒に混合され得
る。望ましい持続放出性配合物は、例えば、１００％オイドラギット（登録商標）ＲＬ、
５０％オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび５０％オイドラギット（登録商標）ＲＳ、
ならびに１０％オイドラギット（登録商標）ＲＬ：９０％オイドラギット（登録商標）Ｒ
Ｓに由来する緩速性コーティング物から得ることができる。当然のことではあるが、当業
者は、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌなどの他のアクリルポリマーもまた使用で
きることを認識する。
【０１４１】
可塑剤
コーティング組成物が疎水性材料の水性分散物を含む本発明の様々な実施形では、効果
的な量の可塑剤を疎水性材料の水性分散物に含ませることにより、持続放出性コーティン
グ物の物理的性質がさらに改善される。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転
移温度を有し、かつ通常のコーティング条件のもとでは柔軟性の薄膜を形成しないので、
エチルセルロースのコーティング物を含有する持続放出性コーティング物に可塑剤を配合
し、その後、これをコーティング材料として使用することが好ましい。一般に、コーティ
ング溶液に含まれる可塑剤の量は、薄膜形成剤の濃度に基づいて、例えば、最も多くの場
合には薄膜形成剤の約１重量パーセントから約５０重量パーセントである。しかしながら
、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および塗布方法を用いて慎重に試験した後に
適正に決定され得るだけである。
【０１４２】
エチルセルロースに対する適切な可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエ
チル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑
剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、
ひまし油など）が使用できることが考えられる。クエン酸トリエチルが、本発明のエチル
セルロースの水性分散物に対する特に好ましい可塑剤である。
【０１４３】
本発明のアクリルポリマーに対する適切な可塑剤の例には、クエン酸トリエチルＮＦ  
ＸＶＩ、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、およびおそら
くは１，２−プロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。オイドラギッ
ト（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリル薄膜から形成された薄膜の弾性を
増強させるために好適であることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およびトリアセチンが含まれ
る。クエン酸トリエチルが、本発明のエチルセルロースの水性分散物に対する特に好まし
い可塑剤である。
【０１４４】
少量のタルクを添加することは、水性分散物の加工中の粘着傾向を低下させ、そして研
磨材として作用することがさらに見出されている。
【０１４５】
コーティングビーズの調製方法
疎水性の徐放性コーティング材料を使用して、オピオイドアゴニストが既にコーティン
グされているヌ・パリエル（ｎｕ  ｐａｒｉｅｌ）１８／２０ビーズなどの不活性な薬学
的ビーズをコーティングした場合、多数の得られた固体の徐放性ビーズは、その後、実質
的な放出不可能形のオピオイドアンタゴニストとともにゼラチンカプセルに入れることが
できる。この投与形は、摂取され、そして周りの液体（例えば、胃液または溶解媒体）が
接触したときに、オピオイドアゴニストの効果的な制御された放出用量をもたらす。
【０１４６】
本発明の徐放性ビーズ配合物は、例えば、摂取されて、胃液にさらされ、その後、腸液
にさらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明の配合物の徐放
性プロフィルは、例えば、疎水性材料による上塗り量を変化させることによって、可塑剤
が疎水性材料に添加される方法を変えることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を
変化させることによって、さらなる成分または賦形剤を含ませることによって、製造方法
を変えることなどによって変化させることができる。最終的な製造物の溶解プロフィルは
また、例えば、緩速性（retardant）コーティング物の厚さを増減させることによって変
えることができる。
【０１４７】
オピオイドアゴニストがコーティングされた球状体またはビーズは、例えば、薬物を水
に溶解し、その後、Ｗｕｓｔｅｒ不活性を使用して、溶液を基体（例えば、ヌ・パリエル
１８／２０ビーズ）にスプレーすることによって調製することができる。必要な場合には
、ビーズに対するオピオイドの結合を助けるために、かつ／または溶液を着色するなどの
ために、ビーズをコーティングする前に、さらなる成分もまた加えることができる。例え
ば、着色剤（例えば、オパドライ（登録商標）、これはＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から
市販されている）とともに、または着色剤を伴うことなく、ヒドロキシプロピルメチルロ
ースなどを含む製造物を溶液に加え、そして溶液を（例えば、約１時間）混合して、その
後、この溶液をビーズに塗布することができる。得られたコーティング済みの基体（この
例では、ビーズ）は、その後、必要な場合には、治療的に活性な薬剤を疎水性の徐放性コ
ーティング物から隔てるためにバリア剤を上塗りすることができる。適切なバリア剤の一
例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むバリア剤である。しかし、この分野で
知られている薄膜形成剤はどれも使用することができる。バリア剤は最終製品の溶解速度
を変化させないことが好ましい。
【０１４８】
ビーズは、その後、疎水性材料の水性分散物を上塗りすることができる。疎水性材料の
水性分散物は、好ましくは、効果的な量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルをさらに
含む。エチルセルロースの事前配合された水性分散物、例えば、アクアコート（登録商標
）またはシュアリース（登録商標）などを使用することができる。シュアリース（登録商
標）が使用される場合、可塑剤を別個に加える必要はない。あるいは、アクリルポリマー
の事前配合された水性分散物、例えば、オイドラギット（登録商標）などを使用すること
ができる。
【０１４９】
本発明のコーティング溶液は、好ましくは、薄膜形成剤、可塑剤および溶媒系（すなわ
ち、水）に加えて、気品さおよび製品の区別をもたらす着色剤を含有する。着色剤は、疎
水性材料の水性懸濁物の代わりに、またはそれに加えて、治療的に活性な薬剤の溶液に加
えることができる。例えば、着色は、剪断とともに水溶性ポリマー溶液に着色を施し、そ
の後、可塑化アクアコート（登録商標）に対して低剪断を使用することによって、アルコ
ールまたはプロピレングリコールに基づく有色分散物、粉砕されたアルミニウムレーキ、
および二酸化チタンなどの乳白剤の使用を介してアクアコート（登録商標）に施すことが
できる。あるいは、本発明の配合物を着色する適切な方法はどれも使用することができる
。配合物を着色するために適切な成分として、アクリルポリマーの水性分散物が使用され
る場合には、二酸化チタンおよび有色顔料（酸化鉄顔料など）が挙げられる。しかしなが
ら、顔料の配合はコーティング物の緩速作用を増大させることがある。
【０１５０】
可塑化された疎水性材料は、この分野で知られている任意の適切なスプレー装置を使用
してスプレーすることによって治療的に活性な薬剤を含む基体に塗布することができる。
好ましい方法では、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床システムが使用される。この場合、アクリルポ
リマーのコーティング物がスプレーされながら、下部から注入されるエアージェットによ
り、コア材料が流動化され、そして乾燥が行われる。好ましくは、コーティングされた材
料が水性溶液（例えば、胃液）にさらされたときに前記治療的に活性な薬剤の所定の制御
された放出を得るために十分な量の疎水性材料が、治療的に活性な薬剤の物理的特性、可
塑剤の配合様式などを考慮に入れて塗布される。疎水性材料がコーティングされた後、オ
パドライ（登録商標）などの薄膜形成剤のさらなる上塗りが、必要な場合にはビーズに塗
布される。この上塗りは、施される場合には、ビーズの凝集を実質的に低下させるために
施される。
【０１５１】
本発明の徐放性配合物からの治療的に活性な薬剤の放出は、１つ以上の放出調節剤を添
加することによって、あるいはコーティング物により１つ以上の通路を提供することによ
ってさらに影響を受けることがあり、すなわち、所望する速度に調節することができる。
水溶性材料に対する疎水性材料の比率は、他の因子の中でも、必要とされる放出速度、お
よび選択された材料の溶解性特性によって決定される。
【０１５２】
細孔形成剤として機能する放出調節剤は有機系または無機系であってもよく、これには
、使用環境において溶解し、抽出され、またはコーティング物から溶出可能な材料が含ま
れる。このような細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の
疎水性材料を含むことができる。
【０１５３】
本発明の持続放出性コーティング物はまた、デンプンおよびガムなどの侵食促進剤を含
むことができる。
【０１５４】
本発明の持続放出性コーティング物はまた、使用環境においてマイクロ細孔の薄層を作
製するために有用な材料、例えば、カルボナート基がポリマー鎖に存在する炭酸の線状ポ
リエステルから構成されるポリカーボナートなどを含むことができる。
【０１５５】
放出調節剤はまた半透過性のポリマーを含むことができる。
【０１５６】
いくつかの好ましい実施形において、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ラクトース、ステアリン酸金属塩、および前記のいずれかの混合物から選択される
。
【０１５７】
本発明の持続放出性コーティング物はまた、少なくとも１つの経路またはオリフィスな
どを含む出口手段を含むことができる。このような経路は、米国特許第３，８４５，７７
０号、第３，９１６，８８９号、第４，０６３，０６４号および第４，０８８，８６４号
（これらすべては参照してここに組み込まれる）に開示される方法のような方法によって
形成させることができる。このような経路は、円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形
、その他などの任意の形状を有することができる。
【０１５８】
マトリックス配合物
本発明の他の実施形において、徐放性配合物は、上記に示されるような徐放性コーティ
ング物を有するマトリックスによって達成される。本発明はまた、オピオイドアンタゴニ
ストを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされた、オピオイドアゴ
ニストの粒子およびオピオイドアンタゴニストの粒子を含む持続放出錠剤を含む。この場
合、アゴニストおよびアンタゴニストは、オピオイドアゴニストのインビトロ溶解速度を
好ましい範囲内でもたらし、かつオピオイドアゴニストをｐＨ依存的またはｐＨ非依存的
な様式で放出する徐放性マトリックスに分散されている。徐放性マトリックスに含ませる
ために適切な材料は、マトリックスを形成させるために使用される方法に依存する。
【０１５９】
例えば、マトリックスは、オピオイドアゴニストおよび実質的な放出不可能形のコーテ
ィングされたオピオイドアンタゴニストに加えて、下記を含むことができる：
親水性材料および／または疎水性材料、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル
樹脂、タンパク質由来材料（この列挙は排他的であることを意味しない）、そしてオピオ
イドの制御された放出をもたらし得る任意の医薬的に許容可能な疎水性材料または親水性
材料を本発明に従って使用することができる。
【０１６０】
消化性の長鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特にＣ12〜Ｃ40）の置換炭化水素または非置換炭化水素、
例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラルオイルおよ
び植物油およびワックスならびにステアリルアルコールなど；そしてポリアルキレングリ
コール。
【０１６１】
これらのポリマーの中で、アクリルポリマー、特にオイドラギット（登録商標）ＲＳＰ
Ｏ（セルロースエーテル）、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキ
ルセルロースが好ましい。経口投与形は、少なくとも１つの親水性材料または疎水性材料
を１％〜８０％（重量比）含有することができる。
【０１６２】
疎水性材料が炭化水素である場合、炭化水素は、好ましくは、２５℃から９０℃の間の
融点を有する。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪族アルコールが好ましい。経口投与形は、
少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を６０％（重量比）まで含有することができる。
【０１６３】
好ましくは、経口投与形は、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを６０％（重
量比）まで含有することができる。
【０１６４】
疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のポ
リマーおよびコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ひまし油、水素化植物油、またはこ
れらの混合物からなる群から選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形において、
疎水性材料は、医薬的に許容可能なアクリルポリマーであり、これには、アクリル酸およ
びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メ
タクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコ
ポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミノコ
ポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）、およびメタクリル酸グリシ
ジルコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形において、疎水性材料
は、ヒドロキシアルキルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）などの
材料、および前記の混合物から選択される。
【０１６５】
好ましい疎水性材料は水に不溶性であるが、多少なりとも顕著な親水性傾向および／ま
たは疎水性傾向を有する。好ましくは、本発明において有用な疎水性材料は、融点が約３
０℃から約２００℃であり、好ましくは約４５℃から約９０℃である。具体的には、疎水
性材料は、天然または合成されたワックス、脂肪族アルコール（ラウリルアルコール、ミ
リスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたは好ましくはセトス
テアリルアルコールなど）、脂肪酸（これには、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モ
ノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）が含まれるが、これらに限定されな
い）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール
、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性材料および親水性材料を含むことができる。適切
なワックスには、例えば、蜂ロウ、グリコワックス、カスターワックスおよびカルナウバ
ワックスが含まれる。本発明の目的のためには、ワックス様材料が、通常は室温で固体で
あり、かつ約３０℃〜約１００℃の融点を有する任意の材料として定義される。
【０１６６】
本発明に従って使用され得る適切な疎水性材料には、消化性の長鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特に
Ｃ12〜Ｃ40）の置換炭化水素または非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール
、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラルオイルおよび植物油、ならびに天然ワックスお
よび合成ワックスなどが含まれる。２５℃から９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい
。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪族アルコールがいくつかの実施形では好ましい。経口投
与形は、少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を６０％（重量比）まで含有することが
できる。
【０１６７】
好ましくは、２つ以上の疎水性材料の組合せがマトリックス配合物に含まれる。さらな
る疎水性材料が含まれる場合、さらなる疎水性材料は、好ましくは、天然および合成され
たワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、ならびにこれらの混合物から選択される。例と
して、蜜ロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げら
れる。この列挙は排他的であることを意味しない。
【０１６８】
１つの特に適切なマトリックスは、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロ
ース、少なくとも１つのＣ12〜Ｃ36（好ましくはＣ14〜Ｃ22）脂肪族アルコール、および
必要な場合には少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも１つのヒ
ドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルセルロースである。本発明の経口投与形における少なくとも１つの
ヒドロキシアルキルセルロースの量は、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によっ
て特に決定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール
、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであり得る。しかし、本発明の経口
投与形の特に好ましい実施形では、少なくとも１つの脂肪族アルコールはセチルアルコー
ルまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口投与形における少なくとも１つ
の脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度に
よって決定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールの量はまた、少なくとも１つのポ
リアルキレングリコールが経口投与形に存在するか、または存在しないかにも依存する。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口投与形は、好ましく
は、少なくとも１つの脂肪族アルコールを２０％および５０％の間（重量比）含有する。
少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与形に存在する場合、少なくとも１
つの脂肪族アルコールおよび少なくとも１つのポリアルキレングリコールを組み合わせた
量は、好ましくは、投与量全体の２０％および５０％の間（重量比）を構成する。
【０１６９】
１つの実施形において、例えば、少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレン
グリコールに対する少なくとも１つのヒドロキシセルロースまたはアクリル樹脂の比率に
より、配合物からのオピオイドの放出速度が相当の程度で決定される。少なくとも１つの
ヒドロキシアルキルセルロース対少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレング
リコールの比率は１：２および１：４の間が好ましく、１：３および１：４の間の比率が
特に好ましい。
【０１７０】
少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールで
あり得るが、好ましいものはポリエチレングリコールであり得る。少なくとも１つのポリ
アルキレングリコールの数平均分子量は、１，０００および１５，０００の間が好ましく
、特に１，５００および１２，０００の間が好ましい。
【０１７１】
別の適切な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、
Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコール、および必要な場合にはポリアルキレングリコールを含む。
【０１７２】
別の好ましい実施形において、マトリックスは、少なくとも２つの疎水性材料の医薬的
に許容可能な組合せを含む。
【０１７３】
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスはまた、他の材料、例えば、製薬分野では通
常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、芳香剤および滑剤を適切な量
で含むことができる。
【０１７４】
マトリックス型ビーズの調製方法
本発明による固体の徐放性経口投与形の調製を容易にするために、当業者に知られてい
るマトリックス配合物の調製方法はどれは使用することができる。例えば、マトリックス
への配合は、例えば、（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよ
びオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を形成し、（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロ
ース含有顆粒を少なくとも１つのＣ12〜Ｃ36脂肪族アルコールと混合し、（ｃ）必要な場
合には、顆粒を圧縮成形および成形することによって行うことができる。好ましくは、顆
粒は、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを湿式造粒することによっ
て形成される。このプロセスの特に好ましい実施形において、湿式造粒工程のときに添加
される水の量は、好ましくは、オピオイドの乾燥重量の１．５倍および５倍の間であり、
特に１．７５倍および３．５倍の間である。
【０１７５】
さらに別の代わりの実施形では、活性な成分と一緒に、球状化剤を、球状体を形成させ
るために球状化することができる。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロー
スは、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１（商標、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ）として販売されている材料である。そのような実施形において、活性な成分およ
び球状化剤に加えて、球状体は結合剤をも含有することができる。適切な結合剤、例えば
、低粘度の水溶性ポリマーなどが、製薬分野の当業者には十分に知られている。しかし、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ま
しい。さらに（または、代替として）、球状体は、水に不溶性のポリマー、特に、アクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーなど）ま
たはエチルセルロースを含有することができる。そのような実施形では、持続放出コーテ
ィング物は、（ａ）ワックス（単独もしくは脂肪族アルコールとの混合）、または（ｂ）
セラックもしくはゼインなどの疎水性材料を一般に含む。
【０１７６】
融解押出マトリックス
持続放出性マトリックスはまた、経口投与されたときに胃腸系に放出されるために、十
分な量のオピオイドアンタゴニストが利用できるような程度でマトリックスの調製時に添
加されたオピオイドアンタゴニストの実質的な放出不可能な形の一体性が、使用される技
術により損なわれない限り、様々な融解造粒技術または融解押出技術によって調製するこ
とができる。あるいは、融解押出工程をオピオイドアゴニストとともに行い、アゴニスト
の持続放出性粒子を製造することができ、その後、この粒子を、オピオイドアンタゴニス
トの実質的な放出不可能な形と組み合わせることができる。一般に、融解造粒技術は、通
常は固体である疎水性材料（例えば、ワックス）を融解し、これに粉末化薬物を配合する
ことを伴う。持続放出性投与形を得るために、さらなる疎水性材料（例えば、エチルセル
ロースまたは水不溶性アクリル樹脂）を融解ワックスの疎水性材料に配合しなければなら
ないことがある。融解造粒技術により調製された持続放出性配合物の様々な例が米国特許
第４，８６１，５９８号（本発明の出願人により出願され、その全体が参照してここに組
み込まれる）に見出される。
【０１７７】
さらなる疎水性材料は、１つ以上の水不溶性のワックス様熱可塑性材料よりも疎水性が
小さい１つ以上のワックス様熱可塑性材料と混合されるかもしれない１つ以上の水不溶性
のワックス様熱可塑性材料を含むことができる。一定した放出を達成するために、配合物
中の個々のワックス様材料は、初期放出段階のときに胃腸液において実質的に非分解性で
、不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様材料は、約１：５，０００（ｗ
／ｗ）未満の水溶性を有するワックス様材料であり得る。
【０１７８】
上記の成分に加えて、持続放出性マトリックスはまた、他の材料、例えば、製薬分野で
は通常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、芳香剤および滑剤を適切
な量で含むことができる。これらのさらなる材料の量は、所望する配合物に所望する効果
をもたらすのに十分なほどである。
【０１７９】
上記の成分に加えて、融解押出された多粒子を含む持続放出性マトリックスはまた、他
の材料、例えば、製薬分野では通常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色
剤、芳香剤および滑剤を適切な量で、所望する場合には粒状物の約５０重量％までの量で
含むことができる。
【０１８０】
経口投与形を配合するために使用され得る医薬的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の
具体的な例が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉ
ｅｎｔｓ（アメリカ薬剤師会（１９８６）、これは参照してここに組み込まれる）に記載
されている。
【０１８１】
融解押出多粒子
本発明による適切な融解押出マトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛剤を少な
くとも１つの疎水性材料および好ましくはさらなる疎水性材料と一緒に混合して、均質な
混合物を得る工程を含みむことができる。その後、この均質な混合物は、これを押出成形
するために十分に混合物を少なくとも柔らかくするのに十分な温度に加熱される。得られ
た均質な混合物は、その後、ストランドを得るために押し出される。押出物は、好ましく
は、この分野で知られているいずれかの手段によって冷却され、多粒子に切断される。ス
トランドは冷却され、多粒子に切断される。その後、多粒子は、アンタゴニストを実質的
に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子
と混合され、そしてユニット量に分割される。押出物は、好ましくは、直径が約０．１ｍ
ｍから約５ｍｍであり、そして約８時間から約２４時間の期間にわたってオピオイドアゴ
ニストの持続した放出をもたらす。
【０１８２】
本発明の融解押出物を調製するために必要に応じて使用されるプロセスは、疎水性材料
、治療的に活性な薬剤、および必要に応じて使用される結合剤を直接計量して押出機に入
れること；均質な混合物加熱すること；均質な混合物を押出、それによりストランドを形
成させること；均質な混合物を含有するストランドを冷却すること；約０．１ｍｍから約
１２ｍｍのサイズを有する粒子にストランドを切断すること；および粒子と、コーティン
グされたオピオイドアンタゴニスト粒子とを一緒にし、それらをユニット量に分割するこ
とを含む。本発明のこの局面では、相対的に連続した製造法が実現される。
【０１８３】
押出機の開口部または出口ポートの直径はまた、押し出されたストランドの厚さを変化
させるために調節することができる。さらに、押出機の出口ポートは円形である必要はな
く、細長い形状、矩形などにすることができる。押し出されるストランドは、ホットワイ
ヤカッター、ギロチンなどを使用して粒子にまで小さくすることができる。
【０１８４】
融解押出された多粒子システムは、押出機の出口オリフィスに依存して、例えば、顆粒
、球状体またはペレットの形にすることができる。本発明の目的のために、用語「融解押
出された多粒子」および用語「融解押出された多粒子システム」および用語「融解押出さ
れた粒子」は、好ましくは、一定範囲内の類似したサイズおよび／または形状を有し、か
つ１つ以上の活性な薬剤と、好ましくは本明細書中に記載されるような疎水性材料を含む
１つ以上の賦形剤とを含有する多数のユニット物を示すものとする。これに関して、融解
押出された多粒子は、長さが約０．１ｍｍから約１２ｍｍの範囲であり、直径が約０．１
ｍｍから約５ｍｍである。また、融解押出された多粒子はこのサイズ範囲内の任意の幾何
学的形状であり得ることを理解しなければならない。あるいは、押出物は単に、球状化工
程を必要とすることなく、所望する長さに切断し、そして治療的に活性な薬剤のユニット
量に分割することができる。
【０１８５】
１つの好ましい実施形において、経口投与形は、融解押出された多粒子の効果的な量が
カプセルに含まれるように調製される。例えば、多数の融解押出された多粒子を、摂取さ
れ、そして胃液が接触したときに効果的な持続した放出量をもたらすのに十分な量でゼラ
チンカプセルに入れることができる。
【０１８６】
別の好ましい実施形において、適切な量の多粒子の押出物は、コーティングされたオピ
オイドアンタゴニスト粒子と一緒にされ、そして標準的な技術を使用する従来的な錠剤化
装置を使用して経口用錠剤に圧縮成形される。錠剤（圧縮成形物および鋳型成形物）、カ
プセル（ハードゼラチンおよびソフトゼラチン）およびピルを作製するための技術および
組成物はまたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ（編者：アーサー・オソル、１５５３〜１５９３（１９８０）、これは参照してここに
組み込まれる）に記載されている。
【０１８７】
さらに別の好ましい実施形では、上記にさらに詳しく記載された米国特許第４，９５７
，６８１号（クリメッシュら）（これはこれにより参照してここに組み込まれる）に示さ
れるように、コーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子が押出処理中に加えられ
、そして押出物を錠剤に成形することができる。
【０１８８】
必要な場合には、持続放出性の融解押出された多粒子システムまたは錠剤は、上記に記
載される持続放出性コーティング物などの持続放出性コーティング物をコーティングする
ことができ、あるいはゼラチンカプセルは、上記に記載される持続放出性コーティング物
などの持続放出性コーティング物をさらにコーティングすることができる。そのようなコ
ーティング物は、好ましくは、約２パーセントから約３０パーセントの重量増大レベルを
得るために十分な量の疎水性材料を含むが、上塗りは、中でも、利用された特定のオピオ
イド鎮痛剤化合物の物理的性質、および所望する放出速度に依存してそれよりも大きくす
ることができる。
【０１８９】
本発明の融解押出されたユニット投与形は、上記に開示された治療的に活性な薬剤の１
つまたは複数を含有する融解押出された多粒子の組合せをカプセル化前にさらに含むこと
ができる。さらに、ユニット投与形はまた、治療効果を促進させるために、一定量の即時
放出されるオピオイドアゴニストを含むこともできる。即時放出されるオピオイドアゴニ
ストは、例えば、別個のペレットとしてゼラチンカプセルに配合することができ、または
投与形（例えば、徐放性コーティングまたはマトリックス型）を調製した後に多粒子の表
面にコーティングすることができる。本発明のユニット投与形はまた、所望する効果を達
成するために、徐放性ビーズおよびマトリックス多粒子の組合せを含有することができる
。
【０１９０】
本発明の持続放出性配合物は、好ましくは、例えば、摂取され、そして胃液にさらされ
、その後、腸液にさらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明
の融解押出された配合物の持続放出プロフィルは、例えば、緩速剤（すなわち、疎水性材
料）の量を変化させることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることに
よって、さらなる成分または賦形剤を含ませることによって、製造方法を変えることなど
によって変化させることができる。
【０１９１】
本発明の他の実施形において、融解押出物が、オピオイドアゴニスト粒子および／また
はコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子を含むことなく調製され、そしてこ
れらはその後で押出物に加えられる。そのような配合物は、オピオイドアゴニストの遅い
放出をもたらすために、典型的には、薬物が、押出されたマトリックス材料と混合され、
その後、混合物が錠剤化される。そのような配合物は、例えば、配合物に含まれる治療的
に活性な薬剤が、疎水性材料および／または緩速剤材料を柔らかくするために必要とされ
る温度に対して敏感であり得る場合には好都合であり得る。
【０１９２】
好適な実施態様の詳細な説明
下記の実施例は本発明の様々な局面を例示する。下記の実施例は、いずれにおいても請
求項を決して限定するように解釈されるものではない。
【０１９３】
実施例１
実施例１では、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンＨＣｌ）の実質的な放出不
可能な形が、このアンタゴニストを実質的に放出不可能にするコーティング物をナルトレ
キソン粒子にコーティングすることによって調製される。
【０１９４】
配合：
【０１９５】
成分                            量／ユニット（ｍｇ）  
負荷
ナルトレキソンＨＣｌ                  5.0
球状糖（３０／３５メッシュ）         50.0
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８  2.5
精製水                               42.5*
上塗り
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８  3.02*
精製水                               17.11*
放出不可能コーティング物
（オピオイドアンタゴニストを
実質的に放出不可能にするために）
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量） 12.10
クエン酸トリエチル                    2.42
タルク                                4.84
精製水                               49.21*
上塗り
オパドライ・ホワイトＹ−５−７０６８  4.12
精製水                               23.35*             
合計                                 84.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０１９６】
方法：
１．溶液調製  ナルトレキソンＨＣｌを精製水に溶解する。溶解したら、オパドライ・ホ
ワイトを加えて、均一な分散物が得られるまで混合を続ける。
２．負荷  流動床コーティング装置を使用して上記分散物を球状糖に塗布する。３．上塗
り  オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって上塗り溶液を調製する。流
動床コーティング装置を使用して、この分散物を、ナルトレキソンＨＣｌが負荷された球
状糖に塗布する。
４．緩速剤コーティング  オイドラギットＲＳ３０Ｄ、クエン酸トリエチル、タルクおよ
び精製水を混合することによって放出不可能コーティング物の溶液を調製する。流動床コ
ーティング装置を使用して、この分散物を、負荷および上塗りされた球状糖に塗布する。
５．上塗り  オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって別の上塗り溶液を
調製する。流動床コーティング装置を使用して、この分散物を、放出不可能のコーティン
グされたナルトレキソン球状物に塗布する。
６．キュア処理  球状物を４５℃で約４８時間キュア処理する。
【０１９７】
実施例２
実施例２では、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンＨＣｌ）の実質的な放出不
可能な形がナルトレキソンＨＣｌ含有顆粒として調製される。この顆粒は、このアンタゴ
ニストを実質的に放出不可能にするマトリックスに分散されたナルトレキソンＨＣｌから
構成される。
【０１９８】
配合：
【０１９９】
成分                                      量／ユニット（ｍｇ）
ナルトレキソンＨＣｌ                         5.0 
リン酸二カルシウム                          53.0
ポリ（ＤＩ−ラクチド−Ｃｏ−グリコリド）    12.0
ポリマー（ＰＬＧＡ）
ＭＷ〜１００，０００
酢酸エチル                                                    
合計                                        70.0
*ＰＬＧＡポリマーを塗布するためのビヒクルとして使用される。
【０２００】
方法：
１．溶液調製  混合によってＰＬＧＡを酢酸エチルに溶解する。
２．造粒  ナルトレキソンＨＣｌおよびリン酸二カルシウムを流動床コーティング装置に
入れ、上記溶液をスプレーすることによって造粒する。
【０２０１】
実施例３
実施例３では、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンＨＣｌ）の実質的な放出不
可能な形がナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレットとして調製される。
【０２０２】
配合：
【０２０３】
成分                    量／ユニット（ｍｇ）
ナルトレキソンＨＣｌ      5.0
オイドラギットＲＳＰＯ  180.0
ステアリルアルコール     55.0               
合計                    240.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
２．混合  ナルトレキソンＨＣｌ、オイドラギットおよび粉砕されたステアリルアルコー
ルをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
【０２０４】
実施例４
ナルトレキソンＨＣｌビーズを含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
【０２０５】
成分                            量／ユニット（ｍｇ）
重酒石酸ヒドロコドン                   30.0
ステアリルアルコール                   44.0
無水リン酸二カルシウム（粉末化）       62.0
微結晶セルロース                       62.0
ベヘン酸グリセリル                     20.0
ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１） 84.0
ステアリン酸マグネシウム                2.0
オドライ・レッド                       10.0
精製水                                 56.7         
合計                                  314.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２０６】
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
２．混合  重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
４．冷却  押出物をコンベア上で冷却する。
５．粉砕  冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
６．混合  粉砕された押出物、ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１から得られるもの
）およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
７．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
８．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２０７】
実施例５
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物を含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
【０２０８】
成分                             量／ユニット（ｍｇ）
重酒石酸ヒドロコドン                  30.0
ステアリルアルコール                  44.0
無水リン酸二カルシウム（粉末化）      62.0
微結晶セルロース                      62.0
ベヘン酸グリセリル                    20.0
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物（実施例２）70.0
ステアリン酸マグネシウム               2.0
オパドライ・レッド                    10.0
精製水                                56.7*           
合計                                 300.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２０９】
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
２．混合  重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
４．冷却  押出物をコンベア上で冷却する。
５．粉砕  冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
６．混合  粉砕された押出物、ナルトレキソンＨＣｌ造粒物（実施例２から得られるもの
）およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
７．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
８．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２１０】
実施例６
ナルトレキソンＨＣｌビーズを含むオキシコドンＨＣｌ徐放性錠剤
【０２１１】
成分                                  量／ユニット（ｍｇ）
オキシコドンＨＣｌ                        20.00
スプレー乾燥ラクトース                    59.25
ポビドン                                   5.00
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）      10.00
トリアセチン                               2.00
ステアリルアルコール                      25.00
タルク                                     2.50
ステアリン酸マグネシウム                   1.25
ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１）    84.00
オパドライ・ピンク                         6.00
精製水                                    34.00*          
合計                                     215.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２１２】
方法：
１．溶液調製  混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
２．造粒  オキシコドンＨＣｌ、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
３．粉砕  造粒物を回転式インペラーミルに通す。
４．乾燥  水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
５．ろう引き  ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
６．冷却  ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
７．粉砕  冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
８．混合  粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンＨＣｌビーズ（実施例１から得られたもの）を混合する。
９．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
１０．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２１３】
実施例７
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物を含むオキシコドンＨＣｌ徐放性錠剤
【０２１４】
成分                                 量／ユニット（ｍｇ）
オキシコドンＨＣｌ                      20.00
スプレー乾燥ラクトース                  59.25
ポビドン                                 5.00
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）    10.00
トリアセチン                             2.00
ステアリルアルコール                    25.00
タルク                                   2.50
ステアリン酸マグネシウム                 1.25
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物（実施例２）  70.00
オパドライ・ピンク                       6.00
精製水                                  34.00*          
合計                                   201.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２１５】
方法：
１．溶液調製  混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
２．造粒  オキシコドンＨＣｌ、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
３．粉砕  造粒物を回転式インペラーミルに通す。
４．乾燥  水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
５．ろう引き  ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
６．冷却  ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
７．粉砕  冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
８．混合  粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンＨＣｌ造粒物（実施例２から得られたもの）を混合する。
９．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
１０．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２１６】
実施例８
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレットを含むヒドロモルホンＨＣｌ徐放性錠剤
配合：
【０２１７】
成分                           量／ユニット（ｍｇ）
ヒドロモルホンＨＣｌ            12.0
オイドラギットＲＳＰＯ          76.5
エチルセルロース                 4.5
ステアリルアルコール            27.0
ナルトレキソンＨＣｌペレット   240.0
（実施例３） 
ハードゼラチンカプセル           -      
合計                           360.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
２．混合  ヒドロモルホンＨＣｌ、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
７．カプセル化  １２０ｍｇの押出成形されたヒドロモルホンＨＣｌペレットおよび２４
０ｍｇのナルトレキソンＨＣｌペレット（実施例３から得られたもの）をハードゼラチン
カプセルに詰める。
【０２１８】
実施例９
ナルトレキソンＨＣｌビーズを含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
【０２１９】
成分                           量／ユニット（ｍｇ）
重酒石酸ヒドロコドン             30.0
ステアリルアルコール             44.0
無水リン酸二カルシウム（粉末化） 62.0
微結晶セルロース                 62.0
ベヘン酸グリセリル               20.0
ナルトレキソンＨＣｌビーズ       84.0
（実施例１）
ステアリン酸マグネシウム          2.0
オパドライ・レッド               10.0
精製水                           56.7*              
合計                            314
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２２０】
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
２．混合  重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
４．冷却  押出物をコンベア上で冷却する。
５．粉砕  冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
６．混合  粉砕された押出物、ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１から得られるもの
）およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
７．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
８．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２２１】
実施例１０
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物を含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
【０２２２】
成分                             量／ユニット（ｍｇ）
重酒石酸ヒドロコドン               30.0
ステアリルアルコール               44.0
無水リン酸二カルシウム（粉末化）   62.0
微結晶セルロース                   62.0
ベヘン酸グリセリル                 20.0
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物         70.0
（実施例２）
ステアリン酸マグネシウム            2.0
オパドライ・レッド                 10.0
精製水                             56.7*              
合計                              300.5
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２２３】
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
２．混合  重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
４．冷却  押出物をコンベア上で冷却する。
５．粉砕  冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
６．混合  粉砕された押出物、ナルトレキソンＨＣｌ造粒物（実施例２から得られるもの
）およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
７．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
８．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２２４】
実施例１１
ナルトレキソンＨＣｌビーズを含むオキシコドンＨＣｌ徐放性錠剤
【０２２５】
成分                                  量／ユニット（ｍｇ）
オキシコドンＨＣｌ                      20.00
スプレー乾燥ラクトース                  58.75
ポビドン                                 5.00
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）    10.00
トリアセチン                             2.00
ステアリルアルコール                    25.00
タルク                                   2.50
ステアリン酸マグネシウム                 1.25
ナルトレキソンＨＣｌビーズ（実施例１）  84.00
オパドライ・ピンク                       6.00
精製水                                  34.00*            
合計                                   215.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２２６】
方法：
１．溶液調製  混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
２．造粒  オキシコドンＨＣｌ、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
３．粉砕  造粒物を回転式インペラーミルに通す。
４．乾燥  水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
５．ろう引き  ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
６．冷却  ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
７．粉砕  冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
８．混合  粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンＨＣｌビーズ（実施例１から得られたもの）を混合する。
９．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
１０．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２２７】
実施例１２
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物を含むオキシコドンＨＣｌ徐放性錠剤
【０２２８】
成分                                   量／ユニット（ｍｇ）
オキシコドンＨＣｌ                       20.00
スプレー乾燥ラクトース                   58.75
ポビドン                                  5.00
オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥重量）     10.00
トリアセチン                              2.00
ステアリルアルコール                     25.00
タルク                                    2.50
ステアリン酸マグネシウム                  1.25
ナルトレキソンＨＣｌ造粒物（実施例２）   70.00
オパドライ・ピンク                        6.00
精製水                                   34.00*             
合計                                    201.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
【０２２９】
方法：
１．溶液調製  混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
２．造粒  オキシコドンＨＣｌ、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
３．粉砕  造粒物を回転式インペラーミルに通す。
４．乾燥  水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
５．ろう引き  ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
６．冷却  ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
７．粉砕  冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
８．混合  粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンＨＣｌ造粒物（実施例２から得られたもの）を混合する。
９．圧縮成形  得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
１０．コーティング  オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
【０２３０】
実施例１３
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレットを含むヒドロモルホンＨＣｌ徐放性錠剤
配合：
【０２３１】
成分                          量／ユニット（ｍｇ）
ヒドロモルホンＨＣｌ              12.0
オイドラギットＲＳＰＯ           76.0
エチルセルロース                  4.5
ステアリルアルコール             27.0
ナルトレキソンＨＣｌペレット    240.0
（実施例３）
ハードゼラチンカプセル            -               
合計                            360.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
２．混合  ヒドロモルホンＨＣｌ、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
７．カプセル化  １２０．０ｍｇの押出成形されたヒドロモルホンＨＣｌペレットおよび
２４０ｍｇのナルトレキソンＨＣｌペレット（実施例３から得られたもの）をハードゼラ
チンカプセルに詰める。
【０２３２】
実施例１４
徐放性オキシコドン塩酸塩１０ｍｇ錠−有機合成されたオキシコドン塩酸塩（１０ｍｇ
／錠剤）およびスプレー乾燥ラクトース（７１．２５ｍｇ／錠剤）を適切なサイズの混合
機に移し、約６分間混合する。オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＭ粉末（６ｍｇ／錠剤
）をエタノールに分散させる。粉末を混合しながら、粉末を分散物とともに造粒し、湿っ
た粒状物が形成されるまで混合を続ける。造粒終了点に達するために必要ならば、エタノ
ールをさらに加える。造粒物を流動床乾燥機に移し、３０℃で乾燥し、その後、１２メッ
シュの篩いに通す。残りのオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＭ粉末（９ｍｇ／錠剤）を
、９０部のエタノールおよび１０部の精製水からなる溶媒に分散させて、流動床造粒機／
乾燥機において３０℃で顆粒にスプレーする。次に、顆粒を１２メッシュに篩いに通す。
ステアリルアルコール（２５ｍｇ／錠剤）を約６０℃〜７０℃で融解する。温かい顆粒を
混合機に戻す。混合しながら、融解したステアリルアルコールを加える。コーティングさ
れた顆粒を混合機から取り出し、冷却する。その後、１２メッシュの篩いに通す。次に、
顆粒を、ナロキソンを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたナ
ロキソン粒子（錠剤あたり約１ｍｇ〜５ｍｇ）、および薬学的に望ましい錠剤化賦形剤（
例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）とを適切な混合機で混合して、錠剤に
圧縮成形する。
【０２３３】
ナロキソン粒子は、直径が約０．５ｍｍから２ｍｍである。ナロキソンを実質的に放出
不可能にするコーティング物がコーティングされたナロキソン粒子は、水に不溶性で、か
つナロキソンに対して不透過性であるセルロースポリマーまたはアクリルポリマーを含む
コーティング組成物をナロキソン粒子にスプレーすることによって調製することができる
。適切な粒子として、ナロキソンを含む顆粒、ペレット、球状体またはビーズが挙げられ
る。粒子がビーズまたはペレットである場合、それらは、ナロキソンを溶液に溶解し、そ
れを不活性なペレットまたはビーズにスプレーすることによって調製することができる。
【０２３４】
好ましくは、コーティング組成物はオイドラギット（登録商標）ＲＳを含み、オイドラ
ギット（登録商標）ＲＳは、水性懸濁物の形で、そして可塑剤（例えば、アセチルトリエ
チルシトラートおよび／またはアセチルトリブチルシトラートなど）と組み合わせて使用
することができる
好ましくは、コーティング組成物はオイドラギット（登録商標）ＲＳを含み、オイドラ
ギット（登録商標）ＲＳは、水性懸濁物の形で、そして可塑剤（例えば、アセチルトリエ
チルシトラートおよび／またはアセチルトリブチルシトラートなど）と組み合わせて使用
することができる
実施例１５
疼痛を処置する方法
本発明による経口投与形は、疼痛を緩和させるために患者に投与することができる。本
発明による経口投与形は、経口的に効果的な量のオピオイドアゴニストと、実質的に放出
不可能にされているオピオイドアンタゴニストとを含むことができる。
【０２３５】
経口投与形が経口投与され、疼痛治療が必要な患者の胃腸管に送達されたとき、オピオ
イドアゴニストが通常の消化中の経口投与形から放出され、これにより痛覚消失が患者に
もたらされる。しかし、オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能にされている
ので、オピオイドアンタゴニストが胃腸系を移動しているときには実質的に放出されない
。好ましくは、アンタゴニストの実質的な放出不可能な形は、遅れた結腸移動または無塩
酸症状態を管理するために使用される緩下薬（ミネラルオイル）に対して耐性である。（
例えば、機械的な攪拌、加熱または溶媒への溶解によって）アンタゴニストに変化を及ぼ
すことなく、指示されたように経口投与形を服用する患者は、オピオイドアゴニストの鎮
痛有効性がアンタゴニストによって低下または消失するように、オピオイドアンタゴニス
トが配合物の投与中の任意の時間に十分な量で吸収される。すなわち、（そのまま経口投
与されたときに）投与形から放出され、そして胃腸管から吸収され、患者の体内に蓄積す
るオピオイドアンタゴニストの量は、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの用量の鎮
痛効力に対する著しい影響または変化を生じさせるレベルにまで上昇しない。
【０２３６】
実施例１６
オピオイドアゴニストの乱用を防止する方法
本発明による経口投与形は、それに含有されるオピオイドアゴニストの潜在的な乱用を
防止するために使用することができる。本発明による経口投与形は、オピオイドアンタゴ
ニストとともにオピオイドアゴニストを含む。オピオイドアンタゴニストは、消化中は実
質的に放出不可能である形で存在する。したがって、経口投与形が、変化を受けることな
く、意図されたように経口的に胃腸管に送達された場合、アンタゴニストは、胃腸系に放
出されることが実質的に妨げられる。しかし、経口投与形が、例えば、機械的な攪拌（例
えば、破砕、剪断、摩砕）、熱（例えば、４５℃を越える温度、好ましくは４５℃および
５０℃の間の温度）、または（加熱しながら、または加熱することなく）溶媒への投与形
の溶解によって変化を受けた場合、投与形はオピオイドアンタゴニストによって汚染され
、このオピオイドアンタゴニストが、オピオイドの効果を弱めるように利用される。した
がって、投与形がかみ砕かれ、破砕され、加熱され、または溶媒に溶解され、その後、経
口的、鼻腔内、非経口的または舌下に投与された場合、オピオイドアゴニストの効果は、
少なくとも一部がオピオイドアンタゴニストによって阻止される。
【０２３７】
実施例１７
このヒトでの研究では、１２名のモルヒネ依存者を、０．２５ｍｇから８ｍｇの範囲に
ある用量のナルトレキソンと同時にヒドロコドン即時放出錠剤を投与した後に生じる薬物
使用中止について評価した。実験法は、ナルトレキソンの用量を上昇させながらの単純盲
検一用量のプラセボ対照試験であった。研究薬剤を投与した後、乱用傾向および薬物使用
中止の主観的および生理学的な測定を、ナルトレキソン用量の３２倍の範囲にわたって行
った。データは、１ｍｇのナルトレキソン用量において、オピオイド依存者は、プラセボ
との組合せに対してアゴニストとのつながりをほとんど示さず、そして５０％の最大禁断
症状スコアをもたらす血漿中濃度を達成したことを示唆している。
【０２３８】
実施例１８
本実施例は、１２名のメタドン依存者において即時放出ナルトレキソンにより誘導され
る薬物使用中止の閾値を調べる、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験であった。
この研究は現在進行中であるが、中間分析では、０．５ｍｇのナルトレキソンがこの集団
における薬物使用中止の徴候および症状を誘発できたことを示している。これの研究によ
り、オピオイド依存者において禁断症状を誘発させるために必要とされるナルトレキソン
の用量は０．２５ｍｇおよび１ｍｇの間にあることが示唆される。
【０２３９】
実施例１９
本実施例は、１６名の正常患者における１５ｍｇのヒドロコドンの主観的および生理学
的な効果についてナルトレキソンの影響を調べる、ランダム化された単純盲検一用量プラ
セボ対照の１０ウエイ試験である。ナルトレキソンの用量は０．４ｍｇから１２．８ｍｇ
の範囲であった。この研究において、０．４ｍｇのナルトレキソンは、瞳孔縮小を含む、
ヒドロコドンの中枢神経的に媒介されるオピオイドの作用のいくつかを中和することがで
きた。このデータに基づいて、０．２５ｍｇ未満のナルトレキソンの実質的にさらに少な
い用量は、同時に投与されたアゴニストの拮抗作用を少しだけ示す。このことは、０．２
５ｍｇが投与されている実施例１７における被験者では薬物使用中止の徴候が認められな
いことよって裏付けられる。
【０２４０】
実施例１７、１８および１９に関する臨床データにより、０．１２５ｍｇのナルトレキ
ソンの生物利用可能な即時放出量（または徐放性投与形からの等価な即時放出）は痛覚消
失に何ら著しい程度にまで影響を及ぼさず、一方、生物利用性薬物のより大きな即時放出
（０．２５ｍｇ以上）は何らかの大きな影響を及ぼすことが示唆される。これらの臨床デ
ータは、オピオイドマトリックスへのナルトレキソンの負荷が、本実施例の場合には１：
１５から１：３０のナルトレキソン（ｍｇ）／ヒドロコドン（ｍｇ）の比率であること、
そして変化型（ｔａｍｐｅｒｅｄ）／無傷型の放出比が少なくとも４：１であり、好まし
くはそれよりも大きいことを示している。あるいは、０．２５ｍｇ未満のナルトレキソン
が無傷な投与形から放出され、そして０．２５ｍｇ以上のナルトレキソンが破砕した投与
形から放出されていることが明らかにされ得る。
【０２４１】
実施例２０
ナルトレキソンＨＣｌビーズ
配合：
【０２４２】
成分                     量／ユニット（ｍｇ）
工程１．
薬物成層            ナルトレキソンＨＣｌ                 0.6
ノンパレイユビーズ                  61.4
（３０／３５メッシュ）
オパドライ・クリア                   0.6
（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）
水                                            
工程２．
アニオン性         オイドラギットＬ３０Ｄ（乾燥）        6.3
ポリマー層
クエン酸トリブチル                     1.6
タルク                                 3.1
水（処理後に蒸発する）                        
工程３．
持続放出層        オイドラギットＲＳ３０Ｄ（乾燥）      17.9
クエン酸トリブチル                     4.5
タルク                                 8.8
水（処理後に蒸発する）                        
工程４．
シール層          オパドライ・クリア                     3.2
（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）
水（処理後に蒸発する）                      
合計（乾燥基準）                                        108
ビーズ製造手順
１．ナルトレキソンＨＣｌおよびオパドライ・クリアを水に溶解する。Ｗｕｒｓｔｅｒ不
活性を用いて流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする
。
２．オイドラギットＬ３０Ｄ、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床
コーターにおいてこの分散物を薬物負荷ビーズにスプレーする。
３．オイドラギットＲＳ３０Ｄ、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動
床コーターにおいてこの分散物をビーズにスプレーする。
４．オパドライ・クリアを水に溶解する。流動床コーターにおいてこの溶液をビーズにス
プレーする。
５．ビーズを６０℃で２４時間キュア処理する。
【０２４３】
製造方法
１．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
２．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
３．媒体：１時間のＳＧＦ／その後ＳＩＦ
分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果および考察：
ビーズ（１０８ｍｇ）は下記の溶解結果を有することが見出された：
【０２４４】
時間（時間）        1    2    4    12   24    36      
溶解した平均％      nd   nd   nd   nd   6.0   10.0    
ｎｄ＝検出されず
これらの溶解結果は、ナルトレキソンＨＣｌのわずかに約１０％のナルトレキソンＨＣ
ｌ（０．０６ｍｇ）のみが溶解浴において３６時間後に放出されたことを示している。こ
れらのビーズは、壊れずに経口摂取された場合には生物利用性ではない。
【０２４５】
ナルトレキソンＨＣｌは非常に水溶性である。ナルトレキソンＨＣｌは、水性薄膜コー
ティング処理（工程３）のときに持続放出性薄膜を通って移動しやすい。移動がこのコー
ティング工程のときに生じる場合、薄膜は溶解時に多孔性になり、薬物放出速度が比較的
速くなる。アニオン性コーティング物（工程２）は、プロトン化したナルトレキソンＨＣ
ｌ塩との水不溶性複合体層を形成し、薬物が次の持続放出性コーティング物を通って移動
することを防止する。
【０２４６】
壊れたビーズの溶解
シミュレートされた変化過程
約１０８ｍｇのナルトレキソンビーズを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末
にした。
【０２４７】
製造方法−上記と同じ
結果および考察：
壊れたビーズ（１０８ｍｇ）は下記の溶解結果を有することが見出された：
【０２４８】
時間（時間）      0.25     0.5     1    
溶解した平均％    91       100     104
したがって、１時間において、無傷のビーズからは検出可能なＮＴＸが放出されていな
いが、破砕されたときには、ＮＴＸのすべて、すなわち、０．６ｍｇが放出されているこ
とを認めることができる。これは、図１にグラフで示されている。したがって、１時間に
おける破砕型／無傷型の比率は１００：０であり、これは、実施例１７、１８および１９
から結論されているように、＞４：１の基準よりも大きい。
【０２４９】
実施例２１
ナルトレキソンビーズを含むオキシコドンＩＲカプセル
配合：
【０２５０】
成分                       量／ユニット*（ｍｇ）
工程１．
薬物成層        オキシコドンＨＣｌ                    5.0
ノンパレイユビーズ                    1.25
（３０／３５メッシュ）
ヒドロキシプロピルメチル              54.35
セルロース
（ＨＰＭＣ）
水（処理後に蒸発する）                        
工程２．
薄膜層         オパドライ・バタースコッチ             1.9
水（処理後に蒸発する）
工程３．
カプセル化     オキシＩＲビーズ（工程２）            62.5
ナルトレキソンビーズ（実施例２０）*  108         
*オキシＩＲビーズを隠すために、ナルトレキソンビーズは、実施例２０の工程４におけ
るシール層としてオパドライ・バタースコッチを使用する必要がある。
【０２５１】
製造手順
１．オキシコドンＨＣｌおよびＨＰＭＣを水に溶解する。Ｗｕｒｓｔｅｒ不活性を用いて
流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする。
２．着色されたオパドライを水に溶解する。流動床コーターにおいて薬物負荷ビーズを薄
膜コーティングする。
３．等量のオキシＩＲビーズおよびナルトレキソンビーズを混合する。ハードゼラチンカ
プセルで包む。
【０２５２】
実施例２２
ナルトレキソンビーズを含む硫酸モルヒネ徐放性カプセル
配合：
【０２５３】
成分                     量／ユニット*（ｍｇ）
工程１．
薬物成層        硫酸モルヒネ               60.0
ラクトース粉               12.0
オイドラギットＲＳ３０Ｄ    2.0
ポビドン                    3.5
ヌパレイルＰＧ３０／３５   16.8
オパドライ・ブルー          4.9
水                                          
工程２．
徐放性層        ＭＳＩＲビーズ（工程１）   99.2
オイドラギットＲＳ３０Ｄ    4.712
オイドラギットＲＬ３０Ｄ    0.248
クエン酸トリエチル          0.992
タルク                      1.884
オパドライ・ブルー          5.639
水                                        
工程３．
カプセル化      ＭＳＣＲビーズ（上記）    212
ナルトレキソンビーズ      108
（実施例２０）*                       
*ＭＳＣＲビーズを隠すために、ナルトレキソンビーズは、実施例２２の工程４における
シール層としてオパドライ・ブルーを使用する必要がある。
【０２５４】
製造手順
１．ポビドンおよびオイドラギットＲＳ３０Ｄを水に溶解する。硫酸モルヒネおよびラク
トースを混合する。
２．ビーズをローター処理機に入れる。薬物粉末混合物および結合剤溶液をビーズにスプ
レーする。
３．ローター処理機において上記ビーズを薄膜コーティングする。
４．オイドラギットＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、クエン酸トリエチル、タルクおよびクエン
酸トリエチルを水に分散する。Ｗｕｒｓｔｅｒ不活性を用いて流動床コーターにおいて上
記ビーズをコーティングする。
５．ビーズ（ＭＳＣＲビーズ）をキュア処理する。
６．等量のＭＳＣＲビーズおよびナルトレキソンビーズを混合する。ハードゼラチンカプ
セルで包む。
【０２５５】
実施例２３
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレット
配合：
【０２５６】
成分                         量／ユニット（ｍｇ）
ナルトレキソンＨＣｌ           2.0
オイドラギットＲＳＰＯ        88.0
ステアリルアルコール          15.0
ステアリン酸                  15.0
ブチル化ヒドロキシトルエン     1.0
（ＢＨＴ）                                      
合計                         121.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを粉砕機に通す。
２．混合  ナルトレキソンＨＣｌ、オイドラギット、粉砕されたステアリルアルコール、
ステアリン酸およびＢＨＴをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用して１ｍｍのペレットに
切断する。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
【０２５７】
製造方法
１．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
２．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
３．媒体：１時間のＳＧＦ／その後ＳＩＦ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果：
【０２５８】
時間（時間）      1    2    4    8    12   24   36    
溶解した平均％    1.3  2.6  2.9  3.6  4.0  5.2  6.2
シミュレートされた変化過程
ナルトレキソンペレットを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末にした。
【０２５９】
製造方法：上記と同じ
結果：
【０２６０】
時間（時間）     1    
溶解した平均％   33.5 
したがって、無傷のペレットの放出は、１時間で０．０２６ｍｇであり、破砕されたと
きには１時間で０．６７ｍｇである。破砕型対無傷型のこの比率もまた４：１よりも大き
い。これは、図２にグラフで示されている。
【０２６１】
実施例２４
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレット
配合：
【０２６２】
成分                       量／ユニット（ｍｇ）
ナルトレキソンＨＣｌ         2.0
オイドラギットＲＳＰＯ      96.0
ステアリルアルコール        22.0
二塩基性リン酸カルシウム     6.0
ブチル化ヒドロキシトルエン   1.0
（ＢＨＴ）                                      
合計                       127.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを粉砕機に通す。
２．混合  ナルトレキソンＨＣｌ、オイドラギット、粉砕されたステアリルアルコール、
二塩基性リン酸カルシウムおよびＢＨＴをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
【０２６３】
製造方法
４．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
５．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
６．媒体：１時間のＳＧＦ／その後ＳＩＦ
７．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果：
【０２６４】
時間（時間）     1    2    4    8     12    24    36    
溶解した平均％   3.1  5.9  8.9  12.2  14.7  19.9  24.6
シミュレートされた変化過程
ナルトレキソンペレットを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末にした。
【０２６５】
製造方法：上記と同じ
結果：
【０２６６】
時間（時間）      1     
溶解した平均％    36.4
したがって、無傷のペレットの放出は、１時間で０．０６２ｍｇであり、破砕されたと
きには１時間で０．７２８ｍｇである。破砕型対無傷型のこの比率もまた４：１よりも大
きい。これは、図２４にグラフで示されている。
【０２６７】
実施例２５
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレットを含む考えられるヒドロモルホンＨＣｌ  Ｃ
Ｒカプセル
配合：
【０２６８】
成分                            量／ユニット（ｍｇ）
ヒドロモルホンＨＣｌ              12.0
オイドラギットＲＳＰＯ            76.5
エチルセルロース                   4.5
ステアリルアルコール              27.0
ナルトレキソンＨＣｌペレット     121.0
（実施例２３）
ハードゼラチンカプセル             -                
合計                             241.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
２．混合  ヒドロモルホンＨＣｌ、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
７．カプセル化  １２０ｍｇの押出成形されたヒドロモルホンＨＣｌペレットおよび１２
１ｍｇのナルトレキソンペレット（実施例２３から得られたもの）をハードゼラチンカプ
セルに詰める。
【０２６９】
実施例２６
ナルトレキソンＨＣｌの押出成形ペレットを有する考えられるヒドロモルホンＨＣｌ  
ＣＲカプセル
配合：
【０２７０】
成分                             量／ユニット（ｍｇ）
ヒドロモルホンＨＣｌ               12.0
オイドラギットＲＳＰＯ             76.5
エチルセルロース                    4.5
ステアリルアルコール               27.0
ナルトレキソンＨＣｌペレット      127.0
（実施例２４）
ハードゼラチンカプセル              -                 
合計                              247.0
方法：
１．粉砕  ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
２．混合  ヒドロモルホンＨＣｌ、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
３．押出  混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
４．冷却  ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化  冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
６．選別  ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
７．カプセル化  １２０ｍｇの押出成形されたヒドロモルホンＨＣｌペレットおよび１２
７ｍｇのナルトレキソンペレット（実施例２４から得られたもの）をハードゼラチンカプ
セルに詰める。
【０２７１】
実施例２７Ａ
ナルトレキソンＣＲビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズが開発されており、これはオピオイド徐放性造粒物に配合
することができ、その後、混合物は錠剤に圧縮成形される。オキシコドンＨＣｌの徐放性
造粒物が、一例としてナルトレキソンビーズとともに使用される。
【０２７２】
配合２７Ａ
【０２７３】
成分                     量／ユニット*（ｍｇ）
工程１．
薬物成層          ナルトレキソンＨＣｌ        3.3
ノンパレイユビーズ         95.0
（１４／１８メッシュ）
プラスドンＣ３０            1.5
タルク                      0.2
水                                            
工程２．
シール層          オパドライ・クリア          5.0
（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）
水                                          
工程３．
持続放出層        オイドラギットＲＳ３０Ｄ   17.63
（乾燥）
クエン酸トリブチル          3.53
ツイーン８０                0.04
タルク                      8.81
水                                        
工程４．
シール層          オパドライ・クリア          5.0
（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）
水                                        
合計                                         140
ビーズ製造手順
１．ナルトレキソンＨＣｌおよびＨＰＭＣを水に溶解する。Ｗｕｒｓｔｅｒ不活性を用い
て流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする。
２．オイドラギットＬ、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床コータ
ーにおいてこの分散物を薬物負荷ビーズにスプレーする。
３．オイドラギットＲＳ、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床コー
ターにおいてこの分散物をビーズにスプレーする。
４．ＨＰＭＣを水に溶解する。流動床コーターにおいてこの溶液をビーズにスプレーする
。
５．ビーズを６０℃で２４時間キュア処理する。
【０２７４】
製造方法
１．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
２．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
３．媒体：１時間のＳＧＦ／その後ＳＩＦ
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
結果および考察：
無傷のビーズからのナルトレキソンの溶解
【０２７５】
時間（時間）      1   4   8   12   24   36  
溶解した平均％    2   2   4   5    6    33
破砕ビーズからのナルトレキソンの溶解
【０２７６】
時間（時間）      1       
溶解した平均％    100 
配合２７Ｂ  オキシ／ＮＸ  ＣＲ錠剤
【０２７７】
成分                      量／ユニット*（ｍｇ）
工程１．
造粒          オキシコドンＨＣｌ           10.0
スプレー乾燥ラクトース       69.25
ポビドン                      5.0
オイドラギットＲＳ３０Ｄ     10.0
（乾燥）
トリアセチン                  2.0
ステアリルアルコール         25.0
タルク                        2.5
マグネシウム                  1.25            
工程２．
混合錠剤      オキシコンチン造粒物        125
（上記）
ナルトレキソンＣＲビーズ    140
（配合２７Ａ）                              
製造手順（オキシ／ＮＸ  ＣＲ錠剤）
１．流動床造粒機を使用して、オイドラギット／トリアセチン分散物をオキシコドンＨＣ
ｌ、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンにスプレーする。
２．造粒物を取り出して、粉砕機に通す。
３．ステアリルアルコールを融解し、粉砕された造粒物に、粉砕機を使用して加える。冷
却する。
４．冷却された造粒物を粉砕機に通す。
５．混合機を使用して、造粒物をタルクおよびステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
６．ナルトレキソンビーズを上記造粒物と混合し、錠剤に圧縮成形する。
【０２７８】
製造方法
１．装置−米国薬局方タイプＩＩ（パドル）、３７℃で７５ｒｐｍ
２．サンプリング時間：１、２、４、８、１２、２４、３６
３．媒体：９００ｍｌのｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液
４．分析方法：高速液体クロマトグラフィー
オキシ／ＮＸ  ＣＲ錠剤は下記の溶解結果を有することが見出された：
無傷の錠剤からのナルトレキソンの溶解
【０２７９】
時間（時間）     1    4    8    12    24    36      
溶解した平均％   1    3    9    15    25    36
破砕錠剤からのナルトレキソンの溶解
【０２８０】
時間（時間）     1      
溶解した平均％   95
【図面の簡単な説明】
【０２８１】
【図１】図１は、実施例２０の結果のグラフ表示である。
【図２】図２は、実施例２３の結果のグラフ表示である。
【図３】図３は、実施例２４の結果のグラフ表示である。
【図１】
2015044838.tif 000002
【図２】
2015044838.tif 000003
【図３】
2015044838.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月28日(2014.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドアンタゴニストを含有する多粒子であって、
前記多粒子が、前記オピオイドアンタゴニストでコーティングし、隔離材料で上塗りした不活性ビーズの形態であり、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、レバロルファン、医薬的に許容可能なその塩、及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記隔離材料が、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含有し、
前記隔離材料が、圧搾または粉砕されていない前記多粒子から前記オピオイドアンタゴニストの放出を実質的に防ぐのに十分な量で含まれ、圧搾または粉砕されていない前記多粒子が、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液中へのインビトロでの１時間の溶解及びその後の模擬腸液での溶解に基づき、３６時間で１５重量％未満のオピオイドアンタゴニストを放出する、前記多粒子。
【請求項２】
オピオイドアンタゴニストを含有する多粒子であって、
前記多粒子が、前記オピオイドアンタゴニストおよび隔離材料を含む顆粒の形態であり、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、レバロルファン、医薬的に許容可能なその塩、及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記隔離材料が、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含有し、
前記隔離材料が、圧搾または粉砕されていない前記多粒子から前記オピオイドアンタゴニストの放出を実質的に防ぐのに十分な量で含まれ、圧搾または粉砕されていない前記多粒子が、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液中へのインビトロでの１時間の溶解及びその後の模擬腸液での溶解に基づき、３６時間で１５重量％未満のオピオイドアンタゴニストを放出する、前記多粒子。
【請求項３】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト、および（ｉｉ）材料で個々にコーティングされた粒子の形態でのオピオイドアンタゴニストを含む経口投与剤形であって、
前記材料が、圧搾または粉砕されていない前記コーティングされた粒子から実質的にオピオイドアンタゴニストの放出を防ぐ材料であり、かつ、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含有し、
前記オピオイドアゴニストが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、医薬的に許容可能なその塩、及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンまたは医薬的に許容可能なその塩であり、前記材料によって前記オピオイドアゴニストから分離され、
３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中へのインビトロでの１時間後の溶解に基づき、圧搾または粉砕されていない前記コーティングされた粒子から１時間後に放出されたナルトレキソンの量が０．０２５ｍｇ以上０．２５ｍｇ未満であり、圧搾または粉砕された前記コーティングされた粒子から１時間後に放出されたナルトレキソンの量が０．２５ｍｇ以上であり、
剤形が錠剤またはカプセルである、前記経口投与剤形。
【請求項４】
（ｉ）放出可能な形のオピオイドアゴニスト、および（ｉｉ）圧搾または粉砕されていない粒子から実質的にオピオイドアンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで分散されたオピイドアンタゴニストを含有する粒子を含む経口投与剤形であって、
前記材料が、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含有し、
前記オピオイドアゴニストが、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、医薬的に許容可能なその塩、及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソンまたは医薬的に許容可能なその塩であり、前記材料によって前記オピオイドアゴニストから分離され、
３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中へのインビトロでの１時間後の溶解に基づき、圧搾または粉砕されていない前記粒子から１時間後に放出されたナルトレキソンの量が０．０２５ｍｇ以上０．２５ｍｇ未満であり、圧搾または粉砕された前記粒子から１時間後に放出されたナルトレキソンの量が０．２５ｍｇ以上であり、
剤形が錠剤またはカプセルである、前記経口投与剤形。
【請求項５】
オピオイドアゴニスト及び多粒子の形態のオピオイドアンタゴニストを含有する経口投与剤形であって、
前記多粒子が、前記オピオイドアンタゴニストでコーティングし、隔離材料で上塗りした不活性ビーズの形態であるか、又は前記オピオイドアンタゴニストおよび前記隔離材料を含む顆粒の形態であり、
前記隔離材料が、前記オピオイドアンタゴニストを隔離するのに十分な量で含まれ、圧搾または粉砕後の該多粒子から放出されたオピオイドアンタゴニストの量と、圧搾または粉砕されていない該多粒子から放出されたオピオイドアンタゴニストの量との比が、３７℃で７５ｒｐｍでＵＳＰＩＩ型（パドル）装置を使用して模擬胃液９００ｍｌ中へのインビトロでの１時間後の溶解に基づき、４：１またはそれ以上であり、
前記隔離材料が、疎水性ポリマーを含有し、
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェン、レバロルファン、医薬的に許容可能なその塩、及びそれらの混合物からなる群より選択され、
前記多粒子に含まれるオピオイドアンタゴニストの量が、前記オピオイドアゴニストの鎮痛または陶酔作用を減少しまたは消失するのに十分な量であり、
前記オピオイドアゴニストが、圧搾または粉砕されていない前記多粒子の中で、前記隔離材料によって前記オピオイドアンタゴニストから分離される、前記経口投与剤形。