(57)【要約】【課題】ロピニロールの類縁物質の生成量が少なく、かつ、優れたロピニロールの皮膚透過性を示す貼付製剤を提供すること。【解決手段】  ロピニロールを含有する粘着剤層を支持体の少なくとも片面に備える貼付製剤であって、該粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含む、貼付製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロピニロールを含有する粘着剤層を支持体の少なくとも片面に備える貼付製剤であって、
該粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含む、貼付製剤。
【請求項２】
粘着剤層が２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０ｇ／ｇ未満である第一の液状添加剤を含み、下記式（Ｉ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が６８〜９９％である、請求項１に記載の貼付製剤。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ１×Ｃ１）／Ａ}×１００    （Ｉ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【請求項３】
粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量が、粘着剤層の総重量に対して、５〜４５重量％である、請求項２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
第一の液状添加剤が、スクワラン、スクワレン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、シリコーンオイル、α−オレフィンオリゴマー、オレイン酸オレイル及びミリスチン酸オクチルドデシルからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項２または３記載の貼付製剤。
【請求項５】
粘着剤層が、２３℃でのロピニロールの飽和溶解度が０．１０〜１．０ｇ／ｇである第二の液状添加剤を含み、下記式（ＩＩ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が７４〜９９重量％である、請求項１記載の貼付製剤。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ２×Ｃ２）／Ａ}×１００    （ＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【請求項６】
粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量が、粘着剤層の総重量に対して、２．５〜１２．５重量％である、請求項５記載の貼付製剤。
【請求項７】
第二の液状添加剤が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル及び液状ラノリンからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項５または６記載の貼付製剤。
【請求項８】
粘着剤層を構成するポリマーがゴム系ポリマーであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の貼付製剤。
【請求項９】
支持体／ロピニロールおよび該ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤を含有する粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された積層シートを、温度２５℃以下で保管して、該粘着剤層に結晶状態のロピニロールを生成させる第１工程と、該第１工程を経た積層シートを、貼付製剤の形状および大きさに切断する第２工程とを含む、貼付製剤の製造方法。
【請求項１０】
ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤が、２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０ｇ／ｇ未満である第一の液状添加剤である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ロピニロールおよび第一の液状添加剤を含有する粘着剤層が、下記式（Ｉ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が６８〜９９％となる粘着剤層である、請求項１０記載の方法。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ１×Ｃ１）／Ａ}×１００    （Ｉ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【請求項１２】
ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤が、２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０〜１．０ｇ／ｇである第二の液状添加剤である、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
ロピニロールおよび第二の液状添加剤を含有する粘着剤層が、下記式（ＩＩ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が７４〜９９重量％となる粘着剤層である、請求項１２記載の方法。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ２×Ｃ２）／Ａ}×１００    （ＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロピニロールを含む貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピニロールは非麦角系のドーパミンアゴニストで、パーキンソン病治療薬として用いられているが、胃腸での副作用回避や、患者のコンプライアンス向上を期待し、様々な貼付製剤の検討が行なわれている。
【０００３】
経皮吸収製剤では、一般的に薬物が塩の状態であると皮膚からの吸収が低くなるため、製剤中に水酸化ナトリウムなどの中和剤を加えて脱塩するか、あらかじめ脱塩させたフリー体を配合することで、薬物の吸収性を高める手法が知られている。しかしながら、ロピニロールのフリー体は塩酸塩に比べて薬物安定性が非常に悪く、粘着剤にロピニロールフリー体を混合しただけでは、類縁物質が多量に生成し、製剤の保存安定性を満たさないことが分かっている。
【０００４】
これまでに、製剤中の薬物を安定化させるために様々な手法が提案されている。例えば、特許文献１ではロピニロール塩酸塩を等倍モル以下の水酸化ナトリウムでフリー化することにより、類縁物質の生成を抑えることができる。また、特許文献２では加水分解し易いインドメタシンを、製剤中でα型結晶にすることで薬物を安定化させている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１ではロピニロールのフリー化を厳密に調整する必要があり、なんらかの外的要因でフリー化率が変化してしまうと、類縁物質の生成量が増加してしまう。また、特許文献１には初期の類縁物質生成量しか記載されていないため、経時変化に対して十分な類縁物質の抑制効果があるかどうかは定かではない。また、特許文献２では、インドメタシンの加水分解に対して結晶型製剤は有効であることが確認されたが、熱、酸化、光などに対して有効かどうかは不明である。また、インドメタシンを製剤中でα型結晶として存在させるためには、ｐＨ、水分量、使用する溶媒の種類及び配合量、並びに、薬物の配合量など、非常に厳密な条件を整える必要があり、容易に他の薬物には適用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０７４７８号
【特許文献２】国際公開第９９／１８９５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らが、解決しようとする課題は、ロピニロールの類縁物質の生成量が少なく、かつ、優れたロピニロールの皮膚透過性を示す貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、ロピニロールを製剤中で結晶化させることにより薬物の安定性を向上させる方法を見出した。一般的に、薬物が結晶化することで製剤中の薬物の安定性が高くなることは知られているが、製剤中の薬物の運動性が低下するために、薬物の放出性が低くなることが分かっている。また、結晶の形成量が少ない場合には、薬物の放出性は低下しないものの、溶解状態の薬物が多量にあるため、製剤中に類縁物質が多量に生成してしまう。しかしながら、本発明者らは、ロピニロールが溶解性を示す液状成分を、該液状成分に対するロピニロールの溶解度よりも少ない特定範囲の量で使用して、該液状成分をロピニロールとともに含有させた粘着剤層を含む貼付製剤前駆物シートを作製し、該貼付製剤前駆物シートを特定環境下に置いて、粘着剤層中に結晶状態のロピニロールを生成させ、その後、該貼付製剤前駆物シートから貼付製剤を製造することで、ロピニロールの類縁物質の生成量が少なく、かつ、優れたロピニロールの皮膚透過性を示す貼付製剤を得ることに成功した。
【０００９】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］  ロピニロールを含有する粘着剤層を支持体の少なくとも片面に備える貼付製剤であって、
該粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含む、貼付製剤。
［２］  粘着剤層が２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０ｇ／ｇ未満である第一の液状添加剤を含み、下記式（Ｉ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が６８〜９９％である、上記［１］に記載の貼付製剤。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ１×Ｃ１）／Ａ}×１００    （Ｉ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
［３］  粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量が、粘着剤層の総重量に対して、５〜４５重量％である、上記［２］に記載の貼付製剤。
［４］  第一の液状添加剤が、スクワラン、スクワレン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、シリコーンオイル、α−オレフィンオリゴマー、オレイン酸オレイル及びミリスチン酸オクチルドデシルからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記［２］または［３］記載の貼付製剤。
［５］  粘着剤層が、２３℃でのロピニロールの飽和溶解度が０．１０〜１．０ｇ／ｇである第二の液状添加剤を含み、下記式（ＩＩ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が７４〜９９重量％である、上記［１］記載の貼付製剤。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ２×Ｃ２）／Ａ}×１００    （ＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
［６］  粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量が、粘着剤層の総重量に対して、２．５〜１２．５重量％である、上記［５］記載の貼付製剤。
［７］  第二の液状添加剤が、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル及び液状ラノリンからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記［５］または［６］記載の貼付製剤。
［８］  粘着剤層を構成するポリマーがゴム系ポリマーであることを特徴とする、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の貼付製剤。
［９］  支持体／ロピニロールおよび該ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤を含有する粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された積層シートを、温度２５℃以下で保管して、該粘着剤層に結晶状態のロピニロールを生成させる第１工程と、該第１工程を経た積層シートを、貼付製剤の形状および大きさに切断する第２工程とを含む、貼付製剤の製造方法。
［１０］  ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤が、２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０ｇ／ｇ未満である第一の液状添加剤である、上記［９］記載の方法。
［１１］  ロピニロールおよび第一の液状添加剤を含有する粘着剤層が、下記式（Ｉ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が６８〜９９％となる粘着剤層である、上記［１０］記載の方法。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ１×Ｃ１）／Ａ}×１００    （Ｉ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
［１２］  ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤が、２３℃でのロピニロールの溶解度が０．１０〜１．０ｇ／ｇである第二の液状添加剤である、上記［９］記載の方法。
［１３］  ロピニロールおよび第二の液状添加剤を含有する粘着剤層が、下記式（ＩＩ）に基づいて算出される、ロピニロールの結晶率が７４〜９９重量％となる粘着剤層である、上記［１２］記載の方法。
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ２×Ｃ２）／Ａ}×１００    （ＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、粘着剤層中でのロピニロールの安定性が高く、かつ、優れたロピニロールの皮膚透過性を示す貼付製剤を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の貼付製剤（以下、単に「製剤」とも略称することがある。）は、ロピニロールを含有する粘着剤層を支持体の少なくとも片面に備える貼付製剤であり、該粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含むことが主たる特徴である。
【００１２】
本発明において、「ロピニロール（以下、「ＲＰＲ」と略記する場合がある）」とは、4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-oneのことである。
【００１３】
本発明において、粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含むか否かの判定は、粘着剤層の表面および内部を目視および光学顕微鏡（倍率５００倍）で観察して、ロピニロールの結晶が認められるか否かで判定する。ロピニロールの結晶が認められる場合、粘着剤層は結晶状態のロピニロールを含んでおり、ロピニロールの結晶が認められない場合、ロピニロールは溶解状態ということができる。
【００１４】
本発明において、「ロピニロール」としては、ロピニロールのフリー体だけでなくロピニロールの塩も使用できる。ロピニロールの塩とは、ロピニロールと無機酸または有機酸との反応により生じた化合物を意味する。無機酸の具体例としては、例えば、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸などが挙げられ、有機酸の具体例としては、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸などが挙げられる。なお、粘着剤層中にロピニロールがフリー体の状態で存在することが皮膚透過性の観点から好ましく、あらかじめ脱塩されたフリー体を使用しても、または、ロピニロールを含有する粘着剤層を形成するための原料として、ロピニロールの塩とともに脱塩剤（中和剤）を加えて、貼付製剤の製造工程中で粘着剤層中にロピニロールのフリー体を生成させても良い。なお、脱塩剤を使用する場合、脱塩剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、有機アミン誘導体（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン等）等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。また、脱塩剤はロピニロールの塩の全てを脱塩するめの必要量が使用され、例えば、脱塩剤が１価の塩基（アルカリ）である場合、通常、脱塩剤はロピニロール塩に対し０．８倍モル〜１．２倍モルの範囲で使用する。
【００１５】
粘着剤層中のロピニロールの含有量は、その薬理効果が得られ、かつ粘着剤層の接着特性等を損なわない範囲であれば特に限定されないが、治療効果の観点から、粘着剤層全体に対して０．１重量％以上が好ましく、より好ましくは５．５重量％以上、さらに好ましくは７．５重量％以上、とりわけ好ましくは１０重量％以上である。また、副作用の可能性の観点から、粘着剤層全体に対して５０重量％以下が好ましく、より好ましくは４０重量％以下である。
【００１６】
本発明に用いる支持体としては、粘着剤層に含有されるポリマーや液状成分、ＲＰＲが支持体中を通ってその背面から失われて含有量の低下を起こさないもの（すなわち、ＲＰＲに対して不透過性を有するもの）が好ましい。
【００１７】
具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）、ナイロン、サラン（商品名）、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム；金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。また、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために、上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムを支持体とし、該支持体の多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。なお、無孔性フィルムの厚みは２〜１００μｍが好ましく、２〜５０μｍがより好ましい。
【００１８】
多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば、紙、織布、不織布（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）不織布など）、上記のフィルム（ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）、ナイロン、サラン（商品名）、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂等の単独フィルム；金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルムとして例えば、紙、織布、不織布などを用いる場合、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ２とすることが投錨力の向上の点で好ましい。支持体の厚みは、特に限定されないが、好ましくは２〜２００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。
【００１９】
粘着剤層に使用するポリマー（すなわち、粘着剤層のマトリックスポリマー）としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系ポリマーを含むアクリル系ポリマー；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系ポリマー；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン系ポリマーなどが挙げられる。
【００２０】
アクリル系ポリマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたものが好ましい。すなわち、（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなる単量体成分を５０〜９９重量％（好ましくは６０〜９５重量％）含有し、残りの単量体成分が官能性単量体からなる共重合体が好ましい。ここにいう主成分とは、共重合体を構成する単量体成分の総重量に基づき、５０重量％以上含まれる単量体成分を意味する。
【００２１】
（メタ）アクリル酸アルキルエステル（以下、主成分単量体ともいう）は、通常、アルキル基が炭素数４〜１３の直鎖または分岐アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）からなるものであり、これらは１種または２種以上が使用される。
【００２２】
官能性単量体とは、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有するものであり、例えば、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸tert−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどのアルコキシル基含有単量体などが挙げられる。
【００２３】
アクリル系ポリマーとしては、上記の（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）と官能性単量体との共重合体に、さらに他の単量体を共重合したものを使用することもできる。
【００２４】
当該他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピロリドン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を使用できる。
【００２５】
上記アクリル系ポリマーの中で、ヒドロキシル基やカルボキシル基などの極性の高い官能基があると、ＲＰＲの粘着剤層への溶解度が高くなるため、結晶形成に時間を要する。従って、エステル基以外の官能基を持たない無官能型アクリル系ポリマーが特に好ましい。
【００２６】
ゴム系ポリマーとしては、例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ））、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）などから選ばれる少なくとも一種を主成分とするゴム系ポリマーが好ましい。なかでも、ゴム系ポリマーとしては、ＲＰＲの安定性が高く、必要な接着力および凝集力が両立できる点から、ポリイソブチレンが特に好ましく、また、ポリイソブチレンとしては、粘度平均分子量３，０００，０００〜５，０００，０００の高分子量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量４０，０００〜８５，０００の低分子量ポリイソブチレンとを、９５：５〜５：９５の重量比で併用するのが好ましい。
【００２７】
粘着剤層中のポリマーの含有量は特に限定はされないが、粘着剤層の総重量に対して一般的には２０重量％〜９０重量％、好ましくは４０重量％〜７０重量％である。
【００２８】
なお、ゴム系ポリマーを用いる場合、常温での粘着性を粘着剤層に付与するため、粘着剤層にタッキファイヤーをさらに配合することが好ましい。タッキファイヤーは、当技術分野で公知のものを適宜選択して用いればよい。タッキファイヤーとしては、例えば、石油系樹脂（例えば、芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂など）、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、クマロンインデン樹脂、スチレン系樹脂（例えば、スチレン樹脂、ポリ（α−メチルスチレン）など）、水添石油樹脂（例えば、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂など）などが挙げられる。中でも、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂がＲＰＲの保存安定性が良好になるため好適である。タッキファイヤーは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、タッキファイヤーの含有量は、ゴム系ポリマーの総重量に対して、通常３３〜３００重量％、好ましくは５０〜２００重量％である。
【００２９】
本発明において、粘着剤層は、２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．１０ｇ／ｇ未満である第一の液状添加剤を含むことができる（第一の好ましい実施態様）。なお、本発明において、「液状添加剤」とは、３２℃で流動性を有する有機化合物を意味し、「流動性を有する」とは、円錐円盤型回転粘度計で測定した０．５ＲＰＭ、３２℃での粘度が１×１０６ｍＰａ・ｓ以下を示すことを意味する。なお、３２℃はヒトの体表温度に相当し、３２℃で流動性を有するものは、ヒトの皮膚に貼付したときに流動性を有する。
【００３０】
第一の液状添加剤の具体例としては、例えば、スクワラン、スクワレン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、シリコーンオイル、α−オレフィンオリゴマー、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどが挙げられ、好ましくはスクワラン、流動パラフィンである。スクワランによれば、薬物放出性が特に高い貼付製剤を得ることができ、製剤（粘着剤層）の平面面積が比較的小さくても充分な投与量を確保し得る製剤を実現できる。第一の液状添加剤は１種または２種以上を使用できる。
【００３１】
なお、第一の液状添加剤は２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．００１ｇ／ｇ以上、０．１０ｇ／ｇ未満のものが好ましく、より好ましくは、２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．００１〜０．０６ｇ／ｇのものであり、特に好ましくは２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．００５〜０．０２ｇ／ｇのものである。
【００３２】
粘着剤層が第一の液状添加剤を含有する場合、第一の液状添加剤の含有量は、粘着剤層の総重量に対して、５〜４５重量％が好ましく、より好ましくは１５〜４５重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。５重量％未満であると、ＲＰＲの十分な放出性が得られず、必要透過量に満たない可能性があり、逆に４５重量％を超えると、粘着剤層中のＲＰＲの結晶量が低下して、類縁物質が多量に生成する傾向となる。
【００３３】
粘着剤層が第一の液状添加剤を含有する場合、下記式（Ｉ）に基づいて算出されるＲＰＲの結晶率（すなわち、第一の液状添加剤の存在下でのＲＰＲの結晶化指標）が６８〜９９重量％であるのが好ましく、７５〜９９重量％であるのがより好ましく、７９〜９９重量％であるのがさらに好ましく、９３〜９９重量％であるのが特に好ましい。
【００３４】
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ１×Ｃ１）／Ａ}×１００    （Ｉ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【００３５】
かかる第一の好ましい実施態様では、比較的多量の第一の液状添加剤を粘着剤層へ含有させても、ＲＰＲの結晶が容易に粘着剤層に生成するため、薬物安定性の低いＲＰＲを貼付製剤中で安定化しつつ、かつ高い薬物透過性を示す貼付製剤を実現できる。
【００３６】
本発明において、粘着剤層は、２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．１０〜１．０ｇ／ｇである第二の液状添加剤を含むことができる（第二の好ましい実施態様）。
【００３７】
第二の液状添加剤としては、例えば、脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、グリコール類、油脂類、液状界面活性剤、可塑剤、炭化水素類などが挙げられる。具体的な例としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、液状ラノリンなどが挙げられる。第二の液状添加剤は１種または２種以上を使用できる。
【００３８】
なお、第二の液状添加剤は２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．１０〜０．５０ｇ／ｇのものが好ましく、より好ましくは、２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．１０〜０．４０ｇ／ｇのものであり、特に好ましくは２３℃でのＲＰＲの溶解度が０．１０〜０．２５ｇ／ｇのものである。
【００３９】
粘着剤層が第二の液状添加剤を含有する場合、第二の液状添加剤の含有量は、粘着剤層の総重量に対して、好ましくは２．５〜１２．５重量％であり、より好ましくは３．０〜１２．０重量％である。２．５重量％未満であると、ＲＰＲの十分な放出性が得られず、必要透過量に満たない可能性があり、逆に１２．５重量％を超えると、貼付製剤中のＲＰＲの結晶量が少ないために、類縁物質が多量に生成する傾向となる。
【００４０】
粘着剤層が第二の液状添加剤を含有する場合、下記式（ＩＩ）に基づいて算出されるＲＰＲの結晶率（すなわち、第二の液状添加剤の存在下でのＲＰＲの結晶化指標）が７４〜９９重量％であるのが好ましく、７４〜９５重量％であるのがより好ましく、７６〜９０重量％であるのが特に好ましい。
【００４１】
ロピニロールの結晶率＝{（Ａ−Ｂ２×Ｃ２）／Ａ}×１００    （ＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のロピニロールの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるロピニロールの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【００４２】
かかる第二の好ましい実施態様では、少量の第二の液状添加剤を配合することで、ＲＰＲの結晶が容易に粘着剤層に生成するため、効率的に本願発明の効果（すなわち、薬物安定性が高く、かつ高い薬物透過性を示す貼付製剤）を達成することができる。
【００４３】
本発明において、粘着剤層は、第一の液状添加剤（流動パラフィン等）と、第二の液状添加剤（ミリスチン酸イソプロピル等）とを含むことができる（第三の好ましい実施態様）。当該実施態様では、ＲＰＲの類縁物質の生成を抑制しつつ、ＲＰＲの経皮吸収を促進することができ、特に、ＲＰＲの経皮吸収が相乗的に促進される。
【００４４】
かかる観点から、粘着剤層が第一の液状添加剤（流動パラフィン等）および第二の液状添加剤（ミリスチン酸イソプロピル等）を含有する場合、第一の液状添加剤（流動パラフィン等）と第二の液状添加剤（ミリスチン酸イソプロピル等）の粘着剤層中の総量は、粘着剤層の総重量に対して、１０〜５０重量％が好ましく、２０〜４０重量％がより好ましい。また、第一の液状添加剤（流動パラフィン等）と第二の液状添加剤（ミリスチン酸イソプロピル等）の重量比率は、１：０．０５〜０．３５が好ましく、１：０．０５〜０．３０であることがより好ましい。
【００４５】
粘着剤層が第一の液状添加剤（流動パラフィン等）および第二の液状添加剤（ミリスチン酸イソプロピル等）を含有する場合、下記式（ＩＩＩ）に基づいて算出されるＲＰＲの結晶率（すなわち、第一および第二の液状添加剤の存在下でのＲＰＲの結晶化指標）が７９〜１００重量％であるのが好ましく、８２〜９９重量％であるのがより好ましく、８５〜９９重量％であるのが特に好ましい。
【００４６】
ＲＰＲの結晶率＝{Ａ−（Ｂ１・Ｃ１＋Ｂ２・Ｃ２）}／Ａ×１００    （ＩＩＩ）
Ａ：単位面積当たりの粘着剤層中のＲＰＲの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｂ１：単位面積当たりの粘着剤層中の第一の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ１：２３℃での第一の液状添加剤におけるＲＰＲの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
Ｂ２：単位面積当たりの粘着剤層中の第二の液状添加剤の含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）
Ｃ２：２３℃での第二の液状添加剤におけるＲＰＲの溶解度（単位：ｇ／ｇ）
【００４７】
なお、当該第三の好ましい実施態様では、第一の液状添加剤は、流動パラフィンが好ましい。当該第三の好ましい実施態様では、第一の液状添加剤または第二の液状添加剤の単独使用の場合に比べ、各液状添加剤の含有量を低減させた状態で、ＲＰＲを貼付製剤中で安定化させることができる。また、第一の液状添加剤と第二の液状添加剤が混在することで、ＲＰＲの放出性を向上させ易くなり、小面積で十分な投与量を確保することが可能となる。
【００４８】
本明細書において、粘着剤層中のＲＰＲ（フリー体）の含有量は、次の方法で測定されるものである：
貼付製剤から５ｃｍ２に打ち抜いた被検体に対してテトラヒドロフラン５ｍＬを加えて粘着剤層を溶解する。これにメタノールを加えて５０ｍＬにメスアップ（定容）したのち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてＲＰＲの含有量を測定し、５で除して単位面積当たりの粘着剤層中のＲＰＲの含有量（単位：ｇ／ｃｍ２）を得る。ここで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件は次の通りである：
（ＨＰＬＣ条件）
・ＨＰＬＣ−カラム：Symmetry C8 (粒径5μm, 4.6mmID×250mm)
・カラム温度：45℃
・移動相：Ａ  pH6.0 0.035M リン酸緩衝溶液/トリエチルアミン/アセニトリル
(＝90/0.5/10)  95%、
Ｂ  pH6.0 アセトニトリル/水/トリエチルアミン(＝80/20/0.2)  5%
Time(min)/(%B)=0/5, 20/5, 37/60, 47/60, 50/5, 60/5
グラジエント
・分析時間： 60 min
・流速： 1.0 mL/min
・検出：250 nm
・リテンションタイム： 14〜15 min
【００４９】
本発明において、粘着剤層にはＲＰＲを安定化させるために、抗酸化剤を含有させても良い。抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２−メルカプトベンズイミダゾール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられるが、粘着剤層への相溶性や、類縁物質の抑制効果からＢＨＴが特に好ましく用いられる。
【００５０】
抗酸化剤は粘着剤層の接着特性等を損なわない範囲であれば特に限定されないが、粘着剤層の全重量に対して０．０１重量％〜１０重量％が好ましく、０．１重量％〜５重量％がより好ましい。
【００５１】
本発明の貼付製剤において、粘着剤層の厚さは、例えば、２０〜３００μｍとすることができる。また、粘着剤層は、乾燥後の単位面積当たりの粘着剤層の重量が２〜３０ｍｇ／ｃｍ２となるように形成されるのが好ましく、当該重量が４〜２５ｍｇ／ｃｍ２となるように形成されるのがより好ましい。
【００５２】
本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するため、該粘着面に剥離ライナーを積層するのが好ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば、特に限定されるものでは無く、例えば、粘着剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート等）、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙又はグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）からなるものが好ましい。該剥離ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００５３】
本発明の貼付製剤の平面サイズは特に限定はされないが、好ましい面積は１ｃｍ２〜１００ｃｍ２であり、より好ましい面積は２ｃｍ２〜８０ｃｍ２である。１ｃｍ２より小さいと、取扱い性が困難となる傾向にあり、１００ｃｍ２より大きいと掻痒感・皮膚刺激性が増大する傾向となる。
【００５４】
本発明の貼付製剤は、所望により、自体公知の包装容器で包装することができる。包装容器は、樹脂フィルム、金属箔およびそれらの積層フィルムによる包装容器が通常用いられる。
【００５５】
本発明の貼付製剤の製造方法は特に限定はされないが、例えば、以下の方法で製造することができる。
すなわち、支持体／ロピニロールおよびロピニロールが溶解性を示す液状添加剤を含有する粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された積層シート（貼付製剤前駆物シート）、或いは、この積層シート（貼付製剤前駆物シート）に切断加工を加えたものを、温度が２５℃以下（好ましくは１０℃以下、より好ましくは５〜１０℃）の環境下に保管して、前記粘着剤層に結晶状態のロピニロールを生成させる第１工程、および、この第１工程を経た積層シート、或いは、積層シートに切断加工を加えたものを、貼付製剤の形状および大きさに切断する第２工程を含む方法が挙げられる。
なお、上記の積層シート或いは積層シートに切断加工を加えたものの保管は、温度が２５℃以下（好ましくは１０℃以下、より好ましくは５〜１０℃）、かつ、相対湿度が５０％ＲＨ以上（好ましくは６０〜１００％ＲＨ、より好ましくは７０〜１００％ＲＨ）の環境下で行うのが好ましい。
【００５６】
第１工程の積層シートにおける粘着剤層の積層の手法としては、特に限定されず、塗布、接着、融着、溶着などが挙げられるが、ロピニロール、ロピニロールが溶解性を示す液状添加剤、粘着ポリマーおよび有機溶媒を少なくとも含む粘着剤層形成用組成物を調製し、これを剥離ライナーまたは支持体上に塗布した後、有機溶媒を乾燥、除去して、粘着剤層を形成する方法が好ましい。粘着剤層形成用組成物の調製に使用する有機溶媒としては、特に限定されないが、粘着剤層を形成させる際に十分に乾燥除去されるように、常圧における沸点が１５０℃未満のものが好ましい。よって、メタノール、エタノール、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、トルエン、キシレン、ヘプタン、イソプロピルアルコール等が好適である。また、積層シート（或いは、積層シートに切断加工を加えたもの）の保管温度は、結晶が形成し易い５±２℃が特に好ましい。
【００５７】
上記の保管期間は、６カ月未満であり、６カ月未満の期間内に、粘着剤層にロピニロールの結晶が形成されているものが、本発明の「粘着剤層が結晶状態のロピニロールを含む貼付製剤」である。保管期間が６カ月未満では、粘着剤層にロピニロールの結晶が形成されないが、保管期間が６カ月に達した後に、粘着剤層にロピニロールの結晶が形成されるものは、ロピニロールの結晶形成が不十分なため、ロピニロールの類縁物質の生成量が十分に少なく、かつ、優れたロピニロールの皮膚透過性を示す貼付製剤にはならない。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、上述した本発明の趣旨に適合し得る範囲で適宜に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。なお、以下の文中で「部」および「％」とあるのは、特記しない限り、それぞれ「重量部」および「重量％」を意味する。
【００５９】
（１）ゴム系粘着剤溶液の調製
トルエン４５６部の存在下、粘度平均分子量４，０００，０００の高分子量ポリイソブチレン２４部、粘度平均分子量５５，０００の低分子量ポリイソブチレン３６部、およびタッキファイヤーとしての脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、アルコンＰ１００）４０部を混合してゴム系粘着剤のトルエン溶液（１８％溶液）を得た。
【００６０】
（２）実施例１〜１０のロピニロール含有貼付製剤前駆物シートの作製
表１、３、５に記載の配合割合（トルエンを乾燥除去後の粘着剤層の総重量に基づく重量％）にしたがって粘着剤層形成用組成物のトルエン溶液を調製し（ゴム系粘着剤の重量は固形分で算出した。）、得られた溶液を、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）上に、乾燥後の厚さが５０μｍとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機で乾燥し、粘着剤層を作製した。この粘着剤層をＰＥＴ製支持体に貼り合わせ、貼付製剤前駆物シート（積層シート）を得た。最後に、カッターナイフを用いて、得られた貼付製剤前駆物シートの端部を切断し、包装容器に包装して、５±２℃に保たれた恒温器内に保管した。
なお、本実施例においてＲＰＲは、あらかじめロピニロール塩酸塩が脱塩されたフリー体を用いた。
【００６１】
実施例１〜１０の貼付製剤前駆物シートを以下のようにして評価した。
【００６２】
（１）結晶形成の観察
貼付製剤前駆物シートをポリエチレンテレフタレートフィルム／アルミニウム箔／ポリアクリロニトリルフィルムの三層ラミネートフィルムからなる包装容器にて包装して、５±２℃の恒温器内（恒温器内の相対湿度は９５％ＲＨ）に６カ月間保管し、保管期間中に定期的に貼付製剤前駆物シートを取り出し、目視および光学顕微鏡（倍率５００倍）で粘着剤層を観察した。ロピニロールの結晶が認められたものを結晶の形成「あり」、目視および光学顕微鏡観察（倍率５００倍）で明らかに結晶の形成が認められなかったものを結晶の形成「なし」と評価した。
【００６３】
（２）皮膚透過性試験の評価方法
５±２℃の恒温器内（恒温器内の相対湿度は９５％ＲＨ）に６カ月間保管し、結晶が形成された貼付製剤前駆物シートを直径６ｍｍφの円形状に切断して、貼付製剤を作製した。得られた貼付製剤をヘアレスマウス摘出皮膚の角質層側に貼り付け、皮膚透過実験用セル（有効面積９ｍｍφ）に真皮層側がレセプター相になるように装着し、３２±１℃の条件で、２４時間皮膚透過実験を行った。レセプター液として脱気したＰＢＳ（−）溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を用いた。経時的にレセプター液のサンプリングを行い、透過したロピニロールの濃度を高速液体クロマトグラフィー（ODSカラム、UV検出器）にて定量した。２４時間後の累積透過量の値が２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒを上回った場合、薬物透過量が十分に高いと判定した。
【００６４】
（３）不純物生成率の評価方法
５±２℃の恒温器内（恒温器内の相対湿度は９５％ＲＨ）に６カ月間保管し、結晶が形成された貼付製剤前駆物シートを５ｃｍ２に打ち抜いて、貼付製剤を作製し、得られた貼付製剤を包装容器に包装して４０±２℃の恒温器内（恒温器内の相対湿度は９５％ＲＨ）に一カ月間保管した。貼付製剤を取り出し、テトラヒドロフラン５ｍＬを用いて粘着剤層を溶解する。これにメタノールを加えて５０ｍＬにメスアップ（定容）した後、製剤中の成分を抽出した。この溶液を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析し、ＲＰＲの不純物生成率を評価した。不純物生成率は、ＨＰＬＣチャートにおいて、ロピニロールに相当するピーク面積に対する、ロピニロールの不純物に相当するピーク面積の総和の比率とした。不純物生成率が２．０％以下の場合、不純物の生成量は十分に低く、２．０％より多い場合、不純物の生成量が十分に低くないと判定した。
【００６５】
・ＨＰＬＣ−カラム：Symmetry C8 (粒径5μm, 4.6mmID×250mm)
・カラム温度：45℃
・移動相：Ａ  pH6.0 0.035M リン酸緩衝溶液/トリエチルアミン/アセトニトリル
(＝90/0.5/10)  95%  
Ｂ  pH6.0 アセトニトリル/水/トリエチルアミン(＝80/20/0.2)  5%
Time(min)/(%B)=0/5, 20/5, 37/60, 47/60, 50/5, 60/5
グラジエント
・分析時間： 60 min
・流速： 1.0 mL/min
・検出：250 nm
・リテンションタイム： 14〜15 min
【００６６】
（４）ＲＰＲの結晶率
第一の液状添加剤を含むが、第二の液状添加剤を含まない貼付製剤については、前述の式（Ｉ）に基づいて、ＲＰＲの結晶率を算出した。また、第二の液状添加剤を含むが、第一の液状添加剤を含まない貼付製剤については、前述の式（ＩＩ）に基づいて、ＲＰＲの結晶率を算出した。また、第一の液状添加剤と第二の液状添加剤を含む貼付製剤については、前述の式（ＩＩＩ）に基づいて、ＲＰＲの結晶率を算出した。
【００６７】
（５）溶解度試験
ガラス瓶に所定量の下記いずれかの液状添加剤を量り取り、ＲＰＲ（フリー体）が溶解しなくなるまで適宜加えて遮光し、２３℃±２℃の環境下で１２時間以上撹拌した。撹拌後、２３℃±２℃の環境下で５日間以上放置し、得られた懸濁液をポアサイズ０．４５μｍのフィルターを用いてろ過した。得られたろ液をテトラヒドロフラン／メタノール混合溶液を用いて、所定量に希釈し、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて液状添加剤中に溶解しているＲＰＲを定量した。
（液状添加剤）
ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、液状ラノリン、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、流動パラフィン、スクアラン
（ＨＰＬＣ条件）
・ＨＰＬＣ−カラム：Symmetry C8 (粒径5μm, 4.6mmID×250mm)
・カラム温度：45℃
・移動相：Ａ  pH6.0 0.035M リン酸緩衝溶液/トリエチルアミン/アセニトリル
(＝90/0.5/10)  95%、
Ｂ  pH6.0 アセトニトリル/水/トリエチルアミン (＝80/20/0.2)  5%
Time(min)/(%B)=0/5, 20/5, 37/60, 47/60, 50/5, 60/5
グラジエント
・分析時間： 60 min
・流速： 1.0 mL/min
・検出：250 nm
・リテンションタイム： 14〜15 min
【００６８】
［試験結果］
表１、３、５に各貼付製剤の試験結果を示し、表２、４に上記液状添加剤の溶解度を示す。
【００６９】
【表１】
2015151370.tif 000002
【００７０】
【表２】
2015151370.tif 000003
【００７１】
（１）実施例１〜３の試験結果
液状添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いた実施例１の場合、ＲＰＲの透過量は目標値（２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒ）に到達するが、不純物の生成率が２．０％を上回った。一方で、液状添加剤として、流動パラフィンやスクワランを用いた実施例２、３の場合、ＲＰＲの透過量が目標値（２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒ）に到達し、不純物の生成率も２．０％未満となった。上記の結果と、表２の溶解度のデータから、ＲＰＲの溶解度が低い流動パラフィンやスクワランを用いた貼付製剤では、ＲＰＲの透過性が高く、さらにＲＰＲの保存安定性に優れる製剤が作製可能であることが分かった。
【００７２】
【表３】
2015151370.tif 000004
【００７３】
（２）実施例１、４〜７の試験結果
液状添加剤として第二の液状添加剤を含有し、第一の液状添加剤を含有しない実施例１、４の場合、ＲＰＲの透過量は目標値（２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒ）を超えたが、不純物の生成率が２．０％を上回った。これは、ＲＰＲの結晶率が低かったためと考えられる。また、第一の液状添加剤と第二の液状添加剤が全く含まれていない実施例７では、不純物の生成率は２．０％未満となったが、ＲＰＲの透過量が目標値（２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒ）に到達しなかった。一方で、ＲＰＲの結晶率が７９．０％以上で、かつ第二の液状添加剤が５重量％以上含まれている実施例５、６では、不純物生成率が２．０％未満で、かつＲＰＲの透過量が目標値（２００μｇ/ｃｍ２/２４ｈｒ）に到達し、ＲＰＲの透過性が十分に高くなることが確認された。
【００７４】
【表４】
2015151370.tif 000005
（３）実施例１、２、８〜１０の試験結果
流動パラフィンを使用した場合、ロピニロールの薬物透過性は相乗的に増強された。すなわち、実施例８、実施例９、実施例１０のＲＰＲの透過量は、実施例１と実施例２のＲＰＲの透過量の相加平均値を上回った。
【００７５】
【表５】
2015151370.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明の貼付製剤によれば、ロピニロールのフリー体を含む貼付製剤で、類縁物質の生成量が少なく、また、薬物透過量が必要量に達する貼付製剤が提供されるので、ロピニロールを含有する貼付製剤として広く利用可能である。