(57)【要約】【課題】結合性及び崩壊性に優れ、更に保存安定性に優れた速放性錠剤等を提供する。【解決手段】ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｄ−マンニトールとを少なくとも含んでなる複合造粒物であって、前記Ｄ−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以下である複合造粒物、この複合造粒物と、薬物とを少なくとも含む速放性錠剤、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、第１のＤ−マンニトールと、水とを配合して水分散液を得る工程と、得られた水分散液を、第２のＤ−マンニトールに添加して造粒を行う造粒工程とを少なくとも含んでなる複合造粒物の製造方法であって、第１及び第２Ｄの−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量の合計が０．９質量％以下である複合造粒物の製造方法等が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｄ−マンニトールとを少なくとも含んでなる複合造粒物であって、前記Ｄ−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以下である複合造粒物。
【請求項２】
ポリビニルアルコールを更に含む請求項１に記載の複合造粒物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の複合造粒物と、薬物とを少なくとも含む速放性錠剤。
【請求項４】
ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、第１のＤ−マンニトールと、水とを配合して水分散液を得る工程と、
得られた水分散液を、第２のＤ−マンニトールに添加して造粒を行う造粒工程と
を少なくとも含んでなる複合造粒物の製造方法であって、第１及び第２のＤ−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量の合計が０．９質量％以下である複合造粒物の製造方法。
【請求項５】
前記配合して水分散液を得る工程が、ポリビニルアルコールを更に配合することを含む請求項４に記載の複合造粒物の製造方法。
【請求項６】
請求項４又は請求項５に記載の複合造粒物を得る各工程と、
得られた複合造粒物と薬物を混合して混合物を得る工程と、
得られた混合物を打錠する工程と
を少なくとも含む速放性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品又は食品等に用いる、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む複合造粒物及び速放性錠剤並びにこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が水無しで簡単に服用できる口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。また、嚥下能力が低い患者に限らず、水無しで服用できるという利便性からも、口腔内速崩壊錠は有用な剤形である。
口腔内速崩壊錠は、口腔内での崩壊時間が短く、かつ製造時や運搬時に錠剤が破損しない程度の錠剤硬度を有する必要がある。また、口腔内速崩壊錠は、開封後加湿下に曝された際に、吸湿による硬度低下、崩壊時間の遅延が生じることがあるため、医療現場においては、開封後も製造直後の高い錠剤硬度と短い崩壊時間を保持する、保存安定性に優れた口腔内速崩壊錠が望まれている。
【０００３】
口腔内速崩壊錠の製造方法としては、凍結乾燥法、打錠加温法等が知られている。しかしながら、これらの方法では、通常の圧縮成型用の製剤設備を用いることができず、特別な機器を必要とする問題があるため、特殊な技術や機器を必要としない口腔内速崩壊錠の製造方法の開発が望まれている。近年、口腔内速崩壊錠の製造方法として、乾式直打法が注目されている。乾式直打法は、薬物と添加剤を単純に混合し、更に滑沢剤を添加混合後、圧縮成形して錠剤を製造する方法であり、特殊な技術や機器が不要で、更に造粒、乾燥工程が無く生産性の高い方法である。
特許文献１には、糖又は糖アルコールに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース水分散液を用いて造粒する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１０―１８９３８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の方法で得られた口腔内速崩壊錠は崩壊性に優れるものであったが、更なる成形性の向上が望まれていた。また、保存中に崩壊時間が延長してしまう場合があり、更なる保存安定性の向上が望まれていた。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、結合性及び崩壊性に優れ、更に保存安定性に優れた複合造粒物及び速放性錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトールを少なくとも含んでなる複合造粒物の検討を行ったところ、意外なことにＤ−ソルビトール含有量の低いＤ−マンニトールを用いた複合造粒物と薬物とを少なくとも含む口腔内崩壊錠は、崩壊性に優れ、かつ優れた保存安定性を示すことを見出し、本発明をなすに至った。
本発明によれば、一つの態様において、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｄ−マンニトールとを少なくとも含んでなる複合造粒物であって、前記Ｄ−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以下である複合造粒物が提供される。また、別の態様において、この複合造粒物と、薬物とを少なくとも含む速放性錠剤が提供される。更に別の態様において、ヒドロキシプロポキシ基置換度が５〜１６質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、第１のＤ−マンニトールと、水とを配合して水分散液を得る工程と、得られた水分散液を、第２のＤ−マンニトールに添加して造粒を行う造粒工程とを少なくとも含んでなる複合造粒物の製造方法であって、第１及び第２のＤ−マンニトール中に含まれるＤ−ソルビトール含有量の合計が０．９質量％以下である複合造粒物の製造方法が提供される。また、他の態様において、この複合造粒物を得る各工程と、得られた複合造粒物と薬物を混合して混合物を得る工程と、得られた混合物を打錠する工程とを少なくとも含む速放性錠剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の複合造粒物を用いることにより、特別な方法、特別な機器を使用せず、高い硬度を有し、かつ崩壊性に優れ、加湿下で硬度低下及び崩壊時間の延長が生じない、保存安定性に優れた速放性錠剤を得ることができる。よって、医薬品、食品分野等における種々の薬物の経口投与する場合、優れた服用性、取扱性を有する錠剤を製造できる。また、本発明の複合造粒物は非イオン性で、吸湿性が低いため、薬物との相互作用が少なく安定性に優れた速放性錠剤を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
Ｄ−マンニトールは、通常、入手が容易なフルクトースを原料とし、これを水素化して製造されている。しかし、フルクトースの水素化は立体特異的ではないために、Ｄ−マンニトールとソルビトールの両者がほぼ等量ずつ生成するため、別の工程でＤ−マンニトールを分離・精製後、製品化されている。
Ｄ−マンニトールは、複数のメーカーにより製造されているが、メーカーの違いにより精製度が異なる。また，同一のメーカーで製造されたＤ−マンニトールであっても、グレードの違いにより精製度が異なることがある。
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究し、糖アルコールの一種であるＤ−マンニトール中に不純物として僅かに含まれる、Ｄ−ソルビトールの含有量に着目した。
複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量は、０．９質量％以下、好ましくは０．３質量％以下である。０．９質量％を超えると、この複合造粒物と薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤を保存中に、崩壊時間が延長する。
Ｄ−マンニトールに含まれるＤ−ソルビトールの含有量は、ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ７．５のＤ−マンニトールの項に記載の方法（液体クロマトグラフ法）に従って行うことができる。例えば、カラムとしてＲｅｚｅｘ  ＲＣＭ−ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃａ２＋（８％）３００×８ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）、検出器としてＲＩＤ（示唆屈折率検出器）、移動相として超純水を用いて、相液速度０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラムオーブン温度８５℃の条件で測定できる。
【００１０】
本発明の複合造粒物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール及び水を配合して調整した水分散液を、Ｄ−マンニトールに対して添加し、造粒を行うことにより製造できる。
なお、複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量は、水分散液中の第１のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量と、水分散液が添加される第２のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量との合計量である。
【００１１】
水に溶解して用いるＤ−マンニトール（第１のＤ−マンニトール）の平均粒子径は、溶解できれば特に限定されないが、好ましくは５〜５００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍである。５μｍ未満のＤ−マンニトールは工業的に入手が困難であり、５００μｍを超えると未溶解物が残り、崩壊性及び結合性が低下する場合がある。
水分散液の添加対象となるＤ−マンニトール（第２のＤ−マンニトール）の平均粒子径は、好ましくは５〜２００μｍ、より好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍである。５μｍ未満では流動性が低下する場合や、崩壊性が低下する場合があり、１００μｍを超えると結合性が低下する場合がある。なお、いずれのＤ−マンニトールの平均粒子径も、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
【００１２】
水分散液中のＤ−マンニトール（第１のＤ−マンニトール）と、水分散液が添加されるＤ−マンニトール（第２のＤ−マンニトール）との合計量は、得られる複合造粒物中に、好ましくは８０〜９９質量％、より好ましくは９０〜９８質量％である。８０質量％未満では口腔内での食感が低下する場合や、他の添加剤の増加により吸湿性が増大し、製剤の安定性が低下する場合がある。また、９９質量％を超えると目的の結合性、崩壊性を示さない場合がある。
水分散液中のＤ−マンニトール（第１のＤ−マンニトール）は、得られる複合造粒物中のＤ−マンニトールの全量中、好ましくは１〜５０質量％、より好ましくは５〜３０質量％である。１質量％未満では結合性、崩壊性が低下する場合があり、５０質量％を超えると未溶解物が多く残る場合や送液中に沈降したり閉塞したりする場合がある。
【００１３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水不溶性のポリマーで吸水して膨潤する特性を有する。基本骨格はセルロースであり、少量のヒドロキシプロポキシ基が導入されている。そのヒドロキシプロポキシ基置換度は５〜１６質量％であり、より好ましくは５〜９質量％である。ヒドロキシプロポキシ基置換度が５質量％未満だと吸水後の膨潤性が低く目的の崩壊性を示さず、結合性も低下する。１６質量％を超えると膨潤性は高くなり、結合性も向上するが、水溶性が強くなり、目的の崩壊性を示さず、成形された錠剤の崩壊時間が長くなる。ヒドロキシプロポキシ基の置換度測定方法は、第十六改正日本薬局方の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに記載されている。
【００１４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍ、更に好ましくは２０〜６０μｍ程度である。５μｍ未満では吸水膨潤性が低下して、崩壊性が低下する場合がある。また、１００μｍを超えると比表面積の低下により、結合性が低下する場合がある。なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
【００１５】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、得られる複合造粒物中、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％である。１質量％未満では目的の崩壊性を有する錠剤を得ることができない場合がある。また、２０質量％を超えると水不溶性物質の増大により口腔内での食感が低下する場合があり、また、吸湿性が増大し、製剤の安定性が低下する場合がある。
【００１６】
水分散液中には、結合性の点から更にポリビニルアルコールを配合することが望ましい。ポリビニルアルコールは、得られる複合造粒物中、好ましくは０．０５〜０．４質量％、より好ましくは０．１〜０．３質量％である。０．０５質量％未満では目的の結合性を得ることができない場合がある。また、０．４質量％を超えると結合性は優れるが、崩壊性が低下する場合がある。
【００１７】
ポリビニルアルコールは、水溶性のポリマーで、結合剤として使用されるものである。酢酸ビニルモノマーを重合し、その後、アルカリによるケン化を行うことにより、ポリビニルアルコールが製造される。このケン化度に応じて、８０〜９０モル％のものを部分ケン化型、９０モル％を超え９８モル％未満のものを中間ケン化型、９８モル％以上のものが完全ケン化型に分類される。部分ケン化型は常温水で溶解するが、完全ケン化型は常温水には溶解せず、９０℃以上の熱水に溶解する性質を示し、中間ケン化型は両者の中間的性質を示す。
水分散液に配合するポリビニルアルコールは、好ましくは完全ケン化型である。完全ケン化型のポリビニルアルコールは水酸基が多いため、多くの水素結合を形成し、結合性がより向上する。
【００１８】
また、ポリビニルアルコールの重合度は、市販されている約５００〜２０００程度が好ましい。重合度及びケン化度の測定法は、ＪＩＳ  Ｋ６７２６に従って行うことができる。
【００１９】
次に、複合造粒物の製造方法について説明する。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトール、更に好ましくはポリビニルアルコールを含む水分散液の調製方法は、所定量の水にＤ−マンニトール、ポリビニルアルコールを溶解させ、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを入れるか、その逆に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにこの溶液を投入しても良い。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは水不溶性であり、分散は速やかに完了し、数分間、通常の撹拌機で混合するだけで良い。造粒操作時には沈降防止のため上記分散液を撹拌することが好ましい。
上記水分散液中の固形分濃度は、好ましくは１〜３０質量％、より好ましくは５〜２５質量％、さらに好ましくは１０〜２５質量％である。１質量％未満では所定の添加量を添加するまでに長時間を要し、生産性が低下する場合がある。また、３０質量％を超えると分散液の粘度が高くなりすぎ、送液できなくなる場合がある。水分散液中の固形分濃度は、水分散液を乾燥したときに生じる、複合造粒物を構成することになる固形分の濃度である。
【００２０】
本発明における造粒操作における装置としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動流動層造粒、噴霧乾燥造粒等が使用可能であるが、噴霧と乾燥を同時に行うことができ、粉体表面に均一な被覆層を形成し易い流動層造粒装置が好ましい。
流動層造粒を例に造粒操作について説明すると、流動層に第２のＤ−マンニトールを仕込み、結合液として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、第１のＤ−マンニトール等を含む水分散液を噴霧しながら、造粒を行うことにより複合造粒物を得ることができる。
【００２１】
複合造粒物の平均粒子径は、造粒条件により異なるが、好ましくは５０〜３００μｍ、より好ましくは５０〜２５０μｍ、さらに好ましくは５０〜２００μｍである。５０μｍ未満では流動性が低く、打錠機への付着が起きる場合があり、３００μｍを超えると臼への充填性が低下し、錠剤重量バラツキが大きくなる場合がある。複合造粒物の平均粒子径は、第十六改正日本薬局方の一般試験法に記載の篩い分け法により測定できる。
【００２２】
得られた複合造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる流動層造粒装置を用いて乾燥を行った場合には更に乾燥する必要はないが、乾燥を行なわかった場合や乾燥を行うことができない造粒装置を使用した場合は、公知の方法、例えば、流動層乾燥機、棚段乾燥機等を用いて、例えば４０〜８０℃で乾燥することができる。得られた複合造粒物の水分は、好ましくは５質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下が好ましい。５質量％を超えると製剤の安定性に悪影響を与える可能性がある。
【００２３】
本発明によれば、得られた複合造粒物と薬物とを少なくとも含んでなる速放性錠剤を提
供できる。なお、速放性錠剤は、口腔内のみならず胃内においても崩壊時間が短い錠剤をいう。
得られた複合造粒物を用いて、例えば乾式直打法により錠剤を製造する場合について説明する。得られた複合造粒物と薬物を混合後、通常のロータリー式連続打錠機により所定の圧力で圧縮することにより、打錠できる。錠剤の大きさは自由に選択できるが、錠剤径としては６〜１２ｍｍ程度、錠剤重量としては一錠あたり７０〜７００ｍｇが好ましい。錠剤径が６ｍｍより小さい場合、取り扱いづら場合がある一方、１２ｍｍを超えると服用し難い場合がある。
打錠時の打錠圧は１０〜３００ＭＰａが好ましい。１０ＭＰａ未満では目的の錠剤硬度が得られない場合があり、３００ＭＰａを超えるとキャッピング等の打錠障害が発生する場合がある。
【００２４】
本発明の複合造粒物を用いた錠剤に使用可能な薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【００２５】
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【００２６】
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００２７】
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
【００２８】
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン及びネオスチグミン等が挙げられる。
【００２９】
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
【００３０】
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【００３１】
錠剤を製造するにあたり、本発明の複合造粒物以外に、薬物とともに固形製剤に一般的に使用される添加剤を通常の添加量用いても良い。このような添加剤としては、崩壊剤、結合剤、増量剤、滑沢剤、矯味成分、香料等が挙げられる。
【００３２】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が例示される。
結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示される。
【００３３】
増量剤としては、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が例示される。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料剤としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３４】
錠剤の硬度は、作製直後及び加湿下で保存後共に、好ましくは４０Ｎ以上、さらに好ましくは５０Ｎ以上である。錠剤硬度が４０Ｎ未満では、輸送時や自動分包機の使用時等において割れ、欠け等が生じる場合がある。
錠剤硬度は、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。例えば、錠剤硬度計（ＴＢＨ−３０、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて測定できる。
【００３５】
錠剤の口腔内崩壊時間は、作製直後及び加湿下で保存後共に、好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは２０秒以内である。口腔内崩壊時間が３０秒を超えると、服用性が悪化する場合がある。
口腔内崩壊時間は、人の口腔内で実際に錠剤を崩壊させて測定することができるが、被験者によるバラツキが大きくなる場合があるため、口腔内崩壊時間を客観的に測定できる口腔内崩壊錠用の崩壊試験機を用いて測定した。例えば、口腔内速崩壊錠崩壊試験機（トリコープテスタ、岡田精工社製）を用いて測定できる。
【００３６】
Ｄ−マンニトールは、水に溶解しやすい特徴を持つが、圧縮成形性に劣り、キャッピング等の打錠障害を起こしやすい。本発明によって得られる複合造粒物は、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが単に物理混合されたものではなく、Ｄ−マンニトール表面に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが存在する粒子である。
すなわち、本発明によれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、第１のＤ−マンニトール、好ましくはポリビニルアルコールを少なくとも含む水分散液を、第２のＤ−マンニトールに添加（好ましくは噴霧）被覆し、表面改質を行うことにより、高い結合性と速崩壊性の両立が可能となる。高い結合性と速崩壊性の両立が可能となる理由としては、複合造粒物表面が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び好ましくはポリビニルアルコールにより被覆され、圧縮成形時には水酸基を多く有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールにより、強固な水素結合を形成し結合性が向上するものと考えられる。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは速やかに吸水膨潤する特性を有するため、圧縮成形物は速やかに崩壊するものと考えられる。
【００３７】
更に、本発明の複合造粒物と薬物とを少なくとも含む速放性錠剤は、加湿下での保存安定性に優れる。即ち、錠剤硬度低下及び崩壊時間の延長が生じにくい。錠剤硬度低下が生じにくい理由は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、他の崩壊剤と比較して吸湿性が低く、加湿下においても吸湿による膨潤が生じにくいためと考えられる。また、崩壊時間の延長が生じにくい理由は、複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が低いためであると考えられる。Ｄ−マンニトールが吸湿性の低い糖アルコールであるのに対し、Ｄ−ソルビトールは吸湿性の高い糖アルコールである。Ｄ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が多いと、加湿下でＤ−ソルビトールが吸湿することにより、近傍のＤ−マンニトールが一部溶解して固結が生じ、錠剤中の空隙が低下するため、導水性が阻害され、崩壊時間が延長すると考えられる。よって、Ｄ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が低いほど、崩壊時間の延長を抑制できると考えられる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
実施例１
精製水３２２．０ｇにＤ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール２２２．０ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度８０℃、排気温度３４〜３７℃、流動エアー量０．５〜０．７ｍ３／分、スプレー速度１５ｇ／分、スプレーエアー圧１２５ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、ロータリー打錠機にて直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を打錠圧７．５ｋＮで打錠を行い、口腔内速崩壊錠を作製した。
作製直後の錠剤の錠剤硬度及び口腔内崩壊時間をそれぞれ錠剤硬度計（ＴＢＨ−３０、ＥＲＷＥＫＡ社製）及び口腔内速崩壊錠崩壊試験機（トリコープテスタ、岡田精工社製）を用いて測定した。さらに、錠剤を４０℃、７５％ＲＨ条件下、１週間保存後、再び錠剤硬度及び口腔内崩壊時間を測定した。それらの結果を表２に示す。
【００３９】
実施例２
精製水３２２．０ｇにＤ−ソルビトール含有量が０．８質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．８質量％のＤ−マンニトール２２２．０ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
【００４０】
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例１と同様の方法にて打錠し、同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４１】
実施例３
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、ロータリー打錠機にて直径８ｍｍ、曲面半径１２ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇの錠剤を打錠圧５．０ｋＮで打錠を行い、口腔内速崩壊錠を作製し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した。結果を表２に示す。
【００４２】
実施例４
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が１．０質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４３】
実施例５
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が０．３質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．３質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４４】
実施例６
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が０．１質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が１．０質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４５】
実施例７
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が０．８質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が０．８質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４６】
比較例１
精製水３２２．０ｇにＤ−ソルビトール含有量が２．０質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が２．０質量％のＤ−マンニトール２２２．０ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度８０℃、排気温度３４〜３７℃、流動エアー量０．５〜０．７ｍ３／分、スプレー速度１５ｇ／分、スプレーエアー圧１２５ｋＰａで上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例１と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４７】
比較例２
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が１．０質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が１．０質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４８】
比較例３
精製水３１６．０ｇにケン化度９８．５モル％、重合度１７００のポリビニルアルコール１０質量％水溶液６．０ｇ及びＤ−ソルビトール含有量が２．０質量％のＤ−マンニトール６０．０ｇを添加し、撹拌羽根にて混合溶解した。次に、ヒドロキシプロポキシ基置換度８質量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇを上記水溶液に添加混合し、水分散液を調製した。次に、Ｄ−ソルビトール含有量が２．０質量％のＤ−マンニトール２２１．４ｇを流動層造粒装置に仕込み、実施例１と同様の方法にて上記の水分散液を噴霧し、造粒を実施した。水分散液の組成及び複合造粒物の組成を表１に示す。
得られた複合造粒物９０質量部に、薬物としてエテンザミド１０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加混合後、実施例３と同様の方法にて打錠し、実施例１と同様の方法にて評価を実施した結果を表２に示す。
【００４９】
【表１】
2015117240.tif 000002
【００５０】
【表２】
2015117240.tif 000003
【００５１】
複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％超である比較例１では、作製直後の錠剤の崩壊性は優れていたが、加湿下に保存後の錠剤の崩壊時間が延長した。一方、複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以下である実施例１及び２では、作製直後の錠剤、加湿下に保存後の錠剤共に、優れた結合性、崩壊性を示し、保存安定性に優れていた。
実施例１に更にポリビニルアルコールを添加した実施例３では、結合性が増加し、低い打錠圧でも十分な硬度を有する錠剤が得られた。また、作製直後の錠剤、加湿下に保存後の錠剤共に、優れた崩壊性を示し、保存安定性に優れていた。一方、比較例２及び３では、作製直後の錠剤の崩壊性は優れていたが、加湿下に保存後の錠剤の崩壊時間が延長した。
また、水分散液中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以上である実施例４及び、水分散液を添加されるＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以上である実施例６においても、複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量がそれぞれ同等である実施例５及び７と同様に、作製直後の錠剤、加湿下に保存後の錠剤共に、優れた結合性、崩壊性を示し、保存安定性に優れていた。
【００５２】
よって、水分散液中のＤ−マンニトール又は、水分散液が添加されるＤ−マンニトールの何れか一方のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％を超えたとしても、複合造粒物中のＤ−マンニトール中のＤ−ソルビトール含有量が０．９質量％以下であればよい。
本発明の複合造粒物及び薬物を混合して、打錠することにより、結合性、崩壊性に優れ、更に加湿下での保存安定性に優れる口腔内崩壊錠を得ることができた。