(57)【要約】【課題】アルドステロンシンターゼおよび／または１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)により仲介される障害または疾患の処置に有用な化合物の提供。【解決手段】式Ｉの化合物［式中、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；各Ｒ１は独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ５は水素、Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−３アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ５Ｒ９−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０である。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015034187.tif 000148
〔式中、
ＸはＣＨ２であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＲ７であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−７アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−７アルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素またはＣ１−７アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンまたはモルホリンを形成でき；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５がＣ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７がＣ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が独立してＣ１−７アルキルまたはＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がクロロである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７が：
【化２】
2015034187.tif 000149
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が：
【化３】
2015034187.tif 000150
から成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼを阻害するための薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高血圧の処置剤。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
高血圧の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ミネラルコルチコイドホルモンアルドステロンは副腎により産生され、腎臓の遠位曲尿細管および集合尿細管で腎臓中のイオンおよび水の再吸収を増加させるように働く。アルドステロンはナトリウムの保存、カリウムの分泌、水保持増加および血圧上昇を起こす。
【０００２】
アルドステロンは心血管疾患、例えば高血圧および心不全の病因に関与している。臨床試験で、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)スピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡエプレレノンでの処置は、既にアンギオテンシン−変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用している心不全または心筋梗塞患者の罹病率および死亡率を顕著に低下させた。しかしながら、顕著な副作用、例えば女性化乳房およびインポテンスがスピロノラクトンを投与されている男性患者で観察され、高カリウム血症がいずれかの薬剤を使用している患者で見られた。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本発明は、ここに記載する化合物、それらの使用方法およびそれらの使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。
【０００４】
本発明は、それ故に式Ｉ：
【化１】
2015034187.tif 000002
〔式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるとき、Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／または１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、対象における該アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患が処置されるように、対象に治療有効量の式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法に関する。
【０００６】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰について対象を処置する方法であり、該対象に、対象が処置されるように治療有効量の式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、有効量の式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、ここで、該有効量はアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患の処置のための有効量である。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、１種以上の治療有効成分の組合せ剤を含む、組合せに関する。
【０００９】
他の態様において、本発は、少なくとも一部、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が阻害されるように、対象に治療有効量の式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、対象のアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１を阻害する方法に関する。
【００１０】
本発明により提供される、アルドステロンの有害効果を軽減するための別の方法は、アルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の抑制である。アルドステロンシンターゼは、デオキシコルチコステロンからのアルドステロンの生合成において、コルチコステロンから１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、続いて後者をアルドステロンに変換する最終段階に係わる酵素である。
【００１１】
従って、本発明は、少なくとも一部、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、例えば、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１のモジュレーターおよび／または阻害剤として使用し得る新規化合物にも関する。
【００１２】
本発明の化合物は、例えば、種々の疾患または障害、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰の処置に使用し得る。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の化合物
以下の式Ｉに関する引用は、式II−VIIIの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り式Ｉの化合物および式II−VIIIの化合物に等しく適用される。
【００１４】
本発明の種々の態様を記載する。各態様において特定される性質を他の特定される性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
【００１５】
一つの態様において本発明は、式Ｉ
【化２】
2015034187.tif 000003
〔式中：
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ
【化３】
2015034187.tif 000004
〔式中：
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１はＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２Ｃまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである。ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
ある式Ｉの化合物は、式II：
【化４】
2015034187.tif 000005
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１８】
ある式Ｉの化合物は、式III：
【化５】
2015034187.tif 000006
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１９】
ある式Ｉの化合物は、式IV：
【化６】
2015034187.tif 000007
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
ある式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化７】
2015034187.tif 000008
〔式中、Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＯＲ７またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルキル(akyl)、ベンジルオキシ、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ２−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は独立してＣ１−７アルキルまたは水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２１】
ある式Ｉの化合物は、式VI
【化８】
2015034187.tif 000009
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２２】
ある式Ｉの化合物は、式VII
【化９】
2015034187.tif 000010
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
ある式Ｉの化合物は、式VIII
【化１０】
2015034187.tif 000011
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式Ｉの定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２４】
一つの態様は、Ｒ１がＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル)である、ここに記載する式Ｉ、VI、VIIおよびVIIIのいずれかまたはその任意の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の特定の面において、Ｒ１がメチルである。さらに別の態様において、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)である。
【００２５】
さらなる態様は、Ｒ２が水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ、Ｃ１−７アルキル(例えば、メチルエチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)または−ＯＲ７である、ここに記載する式Ｉ、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIのいずれかまたはその任意の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の特定の面において、Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＯＲ７またはＣ１−４アルキルである。この態様の別の特定の面において、Ｒ２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルである。この態様のさらなる面において、Ｒ２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルであり、Ｒ１がメチルである。
他の態様において、Ｒ７がＣ１−４アルキルまたはアリールアルキルである。
【００２６】
さらに別の態様において、Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ(Ｏ)−イソプロピルであるかまたはＲ７が：
【化１１】
2015034187.tif 000012
のうちの１個である。
【００２７】
さらなる態様は、Ｒ２がハロ、ＯＲ７およびシクロアルキルから選択される、ここに記載する式Ｉ、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIのいずれかまたはその任意の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様のさらなる面において、Ｒ２がハロ(例えばクロロ)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ)またはヘテロアリール−ＣＨ２Ｏ−である。この態様のさらに別の面において、Ｒ５がハロまたはＨである。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３および／またはＲ４が水素である、ここに記載する式Ｉ、II、III、IV、VI、VIIおよびVIIIのいずれかまたはその任意の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立してハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)またはシアノである、ここに記載する式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIのいずれかまたはその任意の群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
さらなる態様は、Ｒ５がＣ１−７アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０である、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３０】
さらなる態様は、Ｒ５が水素、Ｃ１−７アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、Ｃ６−１０アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジン)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)イソプロピル、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−７アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ)、ベンジルオキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が各々エチルであるかまたはＲ８がＨであり、Ｒ９がエチルである、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様のさらなる面において、本発明は、Ｒ５がＣ１−７アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、Ｃ６−１０アリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール(例えばピリジン)、Ｃ３−８シクロアルキル(例えばシクロプロピル)、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−７アルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)イソプロピル、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−７アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ)、ベンジルオキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が各々エチルであるかまたはＲ８がＨであり、Ｒ９がエチルである、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ５がＣ１−７アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはペンチル)；ヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである(すなわちヒドロキシアルキル)；Ｃ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキル(すなわちアルコキシアルキル)；ハロゲンで置換されたＣ１−７アルキル(すなわちハロアルキル)またはシアノで置換されたＣ１−７アルキル(例えば−ＣＨ２ＣＮ)である、式ＩからVIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の代表例は、Ｒ５が：
【化１２】
2015034187.tif 000013
である、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３２】
さらに別の態様において、Ｒ５が−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０または−ＣＨ２−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９である。この態様の代表例は、Ｒ５が：
【化１３】
2015034187.tif 000014
である、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３３】
他の態様において、Ｒ５がＣ６−１０アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。この態様の代表例は、Ｒ５が：
【化１４】
2015034187.tif 000015
である、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
他の態様において、Ｒ５がＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)またはヒドロキシで置換されたＣ３−８シクロアルキル(alklyl)(ヒドロキシシクロアルキル)である。ヒドロキシシクロアルキルの代表例は：
【化１５】
2015034187.tif 000016
である。
【００３５】
他の態様において、Ｒ５が−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０または−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０である。この態様の代表例は、Ｒ５が：
【化１６】
2015034187.tif 000017
である、式Ｉの化合物(または本発明の他の式、任意の他の群および／または下位群のいずれか)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３６】
一つの態様において、本発明は、Ｒ６が水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、シアノ、Ｃ１−７アルキル(例えば、メチルエチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル)またはヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである(ヒドロキシアルキル)；で置換されたＣ１−７アルキルＣ１−７アルコキシ(アルコキシアルキル)；で置換されたＣ１−７アルキルハロゲン(ハロアルキル)または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｒ１０、例えば：
【化１７】
2015034187.tif 000018
である、式ＩからVIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、Ｒ６が水素またはＣ１−７アルキル(例えば、メチル)である、式ＩからVIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに別の態様において、Ｒ８およびＲ９の例は、例えば、−ＮＨ２、−Ｎ(エチル)２、−ＮＨ(エチル)を含む−ＮＲ８Ｒ９をもたらす、水素およびＣ１−７アルキル(例えば、エチル)を含む。
【００３８】
さらに別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。代表例において、Ｒ８およびＲ９はピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンまたはモルホリンを形成する。
さらに別の態様において、Ｒ１０の例は、ヘテロシクリル(例えば、モルホリノ)、Ｃ１−７アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)、ハロ−Ｃ１−７アルキル(例えば、ＣＦ３)および場合により置換されていてよいアミノ(例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｎ(メチル)２)を含む。
【００３９】
さらに別の態様において、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９の例は、−ＳＯ２−Ｎ(メチル)２、−ＳＯ２−ＮＨ(エチル)および−ＳＯ２−ＮＨ(ＣＨ２−４−フルオロ−フェニル)を含む。
さらに別の態様において、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９の例は、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(イソプロピル)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(メチル)２を含む。
【００４０】
さらに別の態様において、−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０の例は、−Ｎ(メチル)−ＳＯ２−エチルおよび−ＮＨ−ＳＯ２−メチルを含む。
他の態様において、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０の例は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−イソプロピルを含む。
【００４１】
他の態様において、Ｒ１〜Ｒ１０基は、以下の実施例部分の実施例１〜５２におけるＲ１−Ｒ１０のそれぞれにより規定される。
他の態様において、本発明の個々の化合物は、以下の実施例の章の実施例１〜５２に記載されているものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
定義：
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
【００４３】
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝または非分枝(もしくは直鎖または直鎖状)炭化水素基を意味する。好ましくはアルキル
は１〜７個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルキル”および“置換されたアル
キル”の両方を含む。
【００４４】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル
、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。
ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素であって、１個以上のハロ基で置換されているものを意味する。
【００４５】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。
好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。用語アルコキシは置換アルコキシを含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシである。用語“Ｃ１−７アルコキシ”は、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−(ここで、Ｃ１−７アルキルは上で定義した通りである)を意味する。さらに、用語アルコキシは、“置換されて
いないアルコキシ”および“置換されたアルコキシ”の両方を含む。
【００４６】
用語アルコキシアルキルは、アルキル基がアルコキシで置換されている、上に定義したアルキル基を意味する。本用語はまた置換されたアルコキシアルキル基を含む。
【００４７】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少
なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。さらに、用語アルケニルは、“置換されていないアルケニル”および“置換されたアルケニル”の両方を含む。
【００４８】
用語“アルケニル(alkeny)オキシ”は、アルケニル−Ｏ−(ここで、アルケニルは上の定義を有する)を意味する。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７−アルキニル”は、２〜７個の炭素原子を有し
、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。アルキニルの代表例は、エチニル、プロプ−１−イニル(プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。さらに、用語アルキニルは、“置換されていないアルキニル”および“置換されたアルキニル”の両方を含む。
【００４９】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−８個のまたは３−７個の炭素原子の、飽和されたまたは部分的に不飽和の、しかし非芳香族
である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“Ｃ３−８シクロアルキル(akyl)”は、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
【００５０】
用語“シクロアルキルアルキル”は、上で定義したシクロアルキル(akyl)で置換された、上で定義したアルキルを意味する。
【００５１】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびシクロアルキル基は、場合により１個以上の置換基で置換されていてよい。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基およびシクロアルキル基の置換基の代表例は、オキソ、＝Ｓ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
【００５２】
用語“アリール”は、環部分に６−２０炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは(Ｃ６−１０アリール)。用語アリールはまた、
芳香環が１個以上のシクロアルキル環と縮合しており、結合点が芳香環上またはシクロアルキル環上である、基も意味する。アリールの代表例は、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。さらに、用語アリ
ールは、“置換されていないアリール”および“置換されたアリール”の両方を含む。
【００５３】
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。本用語はまた置換され
たアリールアルキル基も含む。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む５−１０環員を含む単環または二環ヘテロアリールを含み、各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択さ
れる。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。
【００５４】
典型的単環ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２、３−トリアゾール−４−イル、１,２、３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合している基も意味し、こ
こで、結合基または結合点は、ヘテロ芳香環上または縮合アリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環上にある。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
【００５５】
用語“ヘテロアリールアルキル(akyl)”は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基を意味する。本用語はまた、置換されたヘテロアリールアルキル基も含む。
【００５６】
“アリール”基または“ヘテロアリール”基の芳香環は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基のような、上に記載した置換基で環の１個所以上を置換されてよく、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
【００５７】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、４員、５員、６員または７員単環、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環または１０員、１
１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環環系であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香環(部分的不飽和)もしくは環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は、完全ではないかまたは部分的不飽和の環系として定義される。それ故に二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個が芳香族であるが、残りが非芳香族であるヘテロシクリル環系を含む。
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５−７環原子を含み、場合によりさらにＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
【００５８】
用語“ヘテロシクリル”は、１個、２個または３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)、ハロ、オキソ(例えば、＝Ｏ)、アミノ、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシル、ヘテロシクロオキシで置換されている上で定義したヘテロ環基を含み、ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、ホルミル(例えば、ＨＣ(Ｏ)−)、カルバモイル、アリール−アルキル−およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリールを介して結合したヘテロ環基を意味する。
【００５９】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルである。本用語は、置換されたヘテロシクリルアルキル基も含む。
【００６０】
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。それは置換されたアシル基を含む。用語“置換されたアシル”は、１個以上の水
素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアシル基を含む。
【００６１】
用語“アシルアミノ”は、アシル基がアミノ基に結合している基を含む。例えば、本用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およ
びウレイド基を含む。
【００６２】
用語“アロイル”は、カルボニル基に結合したアリール基またはヘテロ芳香族基を有する化合物および基を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ
を含む。本用語はまた置換されたアロイル基も含む。用語“置換されたアロイル”は、１個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル(akynyl)、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ヘテロシクリルまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されているアロイル基を含み、ここで、上記の炭化水素(hyrdorcarbon)基の各々は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシ基で置換されていてよい。
【００６３】
用語“アルコキシアルキル”は、アルキル基が上に定義したアルコキシで置換されている、上に記載したアルキル基を含む。本用語は、置換されたアルコキシアルキルを含む。
用語“ヒドロキシアルキル”は、アルキル基がヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。本用語は、置換されたヒドロキシアルキルを含む。
【００６４】
用語“ヒドロキシシクロアルキル”は、シクロアルキルがヒドロキシで置換されている、上に記載したシクロアルキルを意味する。本用語は、置換されたヒドロキシシクロアル
キル基を含む。
【００６５】
用語“ヒドロキシシクロアルキルアルキル”は、シクロアルキルアルキル(akyl)がヒドロキシで置換されている、上で定義したシクロアルキルアルキルを意味する。本用語は、
置換されたヒドロキシシクロアルキルアルキル基を含む。
用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール
−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
【００６６】
用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオ
キシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を含む。
【００６７】
用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテ
ロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−を含む。本用語は、置換されたカルバモイル基を含む。
【００６８】
用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(
アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−を含む。本用語は、置換されたスルファモイル基を含む。
【００６９】
用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリール(式中、アリールはここで定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたアリールオキシ基を含む。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリール基(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたヘテロアリールオキシ基を含
む。
【００７０】
用語ヘテロシクリルオキシは、−Ｏ−ヘテロシクリル(式中、ヘテロシクリルはここに定義した通りである)を含む。本用語は、置換されたヘテロシクリルオキシ基を含む。
【００７１】
用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。用語“アミン”または“アミノ”はまた−ＮＨ２を
含み、そしてまた置換された基を含む。本用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む“アルキルアミノ”を含む本用語は、窒素原子が少なくともさらに２個の独立して選択されたアルキル基に結合している“ジアルキル
アミノ”基を含む。本用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個の独立して選択されるアリールに結合している、“アリールアミノ”基および“ジアリールアミノ”基を含む。
【００７２】
用語“アミド(amide)”、“アミド(amido)”または“アミノカルボニル”は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む、化合物または基を含む。
本用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”基または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したア
ミノ基に結合したアリール基またはヘテロアリール基を含む、アリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカル
ボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含ま
れる。用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”もまた置換された基を含む。
【００７３】
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および基を含む。カルボニルはまた本発明の化合物がその意図する機能を発揮す
ることを可能にする任意の基でさらに置換されていてよい。例えば、カルボニル基は、アルキル類、アルケニル類、アルキニル類、アリール類、アルコキシ、アミノ類などで置換されていてよい。カルボニルを含む基の例は、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類、アミド類、エステル類、無水物などを含む。
【００７４】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および基を含む。本用語はまた置換された基を含む。
用語“エーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子を連結する酸素を含む化合物または基を含む。例えば、本用語は、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有
結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”を含む。本用語はまた置換された基を含む。
【００７５】
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素原子またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上に定義した通りである。本用語はまた置換された基を含む。
【００７６】
用語“チオエーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテル類の例は、アルコチオアルキル類、アルコチ
オアルケニル類およびアルコチオアルキニル類を含むが、これらに限定されない。用語“アルコチオアルキル類”は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルコチオアルケニル類”およびアルコチオアルキニル類”は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または基を意味する。本
用語はまた置換された基を含む。
【００７７】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【００７８】
用語“多環状”または“多環基”は、２個以上の炭素が２個の隣接する環と共通している、２個以上の環(例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル
類、アリール類および／またはヘテロシクリル類)を含み、例えば、該環は“縮合環”である。非隣接原子を介して結合している複数環は、“架橋環”と呼ぶ。多環の各々の環は
、上に記載したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ(aminoa)カルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルファート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基で置換されていてよい。
【００７９】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。
【００８０】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全鏡像体およびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する他の構造、ならびに他の構造および基は、またその全ての互変異性体を含む。
【００８１】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立
体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
“鏡像体”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定す
るために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレロー
グＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分解した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
【００８２】
本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体的に富化された、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰または少なくとも９９％鏡像体過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００８３】
従って、ここで使用する、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００８４】
異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００８５】
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、こ
のように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００８６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意
味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by St
ahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００８７】
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を示すことを意図する；
ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ
”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
【００８８】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式Ｉ〜VIIIのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記
載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
【００８９】
同位体富化された式Ｉ〜VIIIのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００９０】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Ｉの化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【００９１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤
、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
【００９２】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の
遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介するまたは(ii)アルドステロンシン
ターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性が関与するまたは(iii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を減少または阻害する；または(３)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、アルドステロン
シンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくともアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
【００９３】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。
対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００９４】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の低減または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少
を意味する。
【００９５】
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨
床症状の１個の遅延または阻止または発症の低減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの低減
または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)また
は両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは亢進もしくは進行の遅延を意
味する。
【００９６】
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
【００９７】
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
【００９８】
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
【００９９】
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換する、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する、化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
【０１００】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、以下の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
【０１０１】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１０３】
一般的合成法
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準
参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protect
ive Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
【０１０４】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１０５】
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
【０１０６】
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
【０１０７】
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１０８】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１０９】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、“付加的製造工程”の下に記載した方法に準じて、分割できる。
【０１１０】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチル(methy)シクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１１１】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【０１１２】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１１３】
本発明の化合物を、以下のスキーム、実施例を使用して、そして当分野で認識されている技術を使用して合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム１−６に記載の方法の少なくとも１個に従い合成し得る。
【０１１４】
スキーム１：
【化１８】
2015034187.tif 000019
【０１１５】
スキーム１は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉに定義した通りである式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物の合成を記載する。
工程１において、Ｘが臭素、ヨウ素または水素であるＡ型のイサチン類を、非求核性塩基、好ましくは炭酸カリウムで、アルキルハライド、例えば、ヨードメタンの存在下、高温で、好ましくは６０℃で処理するアルキル化に付して、Ｂ型の化合物を得る。Ｂ型の化合物を、ヒドラジン水和物で、高温で、好ましくは１３０℃で処理することにより、Ｃ型のオキシインドール類へ還元できる。Ｘが臭素またはヨウ素であるとき、工程３は省略できる。しかしながら、Ｘが水素であるとき、工程３は、Ｄ型の化合物を得るためのハロゲン化を可能にする。工程３は、水性臭素で、臭化カリウムの存在下、高温で、好ましくは７０℃で処理することにより達成できる。Ｄ型の化合物を、３位をボロン酸またはエステル(例えばＬはＯＨまたはＯ−アルキルである)で置換されているＥのようなピリジン類と鈴木タイプパラジウム触媒カップリングして、Ｆ型の化合物を得る。
【０１１６】
スキーム２：
【化１９】
2015034187.tif 000020
【０１１７】
スキーム２は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉにおいて先に定義した通りである、Ｆ型の化合物の別方法を説明する。工程１において、スキーム１に記載の通り製造したＤ型のブロマイド類を、宮浦型ホウ素化に付して、Ｇ型のボロネート類を得ることができる。Ｇ型の化合物を、３位が臭素またはヨウ素で置換されているＨのようなピリジン類と鈴木タイプパラジウム触媒カップリングして、Ｆ型の化合物を得る。
【０１１８】
スキーム３：
【化２０】
2015034187.tif 000021
【０１１９】
あるいは、可変基Ｒ１〜Ｒ４は上の式Ｉにおいて先に定義した通りであるＤ型のオキシインドール類を、Ｉ型のインドール類から製造できる。工程１において、インドール窒素を、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、続いてアルキルハライド、例えば、ヨードメタンと反応させるアルキル化に付すことができる。得られたＪ型のインドール類は、臭素化とそれに付随する加水分解、続く、好ましくは亜鉛末を酢酸中で用いる還元の連続２工程に付して、Ｄ型のオキシインドール類を得る。
【０１２０】
スキーム４：
【化２１】
2015034187.tif 000022
【０１２１】
スキーム４は、Ｒ２がＯＲ７であり、可変基Ｒ１〜Ｒ７が上の式Ｉにおいて先に定義した通りである、式Ｉの化合物、である、Ｍ型のエーテル類への方法を説明する。工程１において、スキーム３に記載の通り製造したＲ２がベンジルオキシであるＤ型のオキシインドール類を、３位がボロン酸またはエステル(例えばＬはＯＨまたはＯ−アルキルである)で置換されているＥのようなピリジン類との鈴木タイプパラジウム触媒カップリングに付して、Ｋ型の化合物を得ることができる。好ましくは触媒量のパラジウム炭素を水素雰囲気下で用いるＫの水素化分解により、Ｌ型のフェノール類を得ることができる。工程３において、Ｌを１級または２級アルコール類と光延(Mitsunobo)型カップリングして、Ｍ型のエーテル類を得ることができる。好ましくは、１.５〜２当量の１級または２級アルコールを、シアノメチレン−トリ−ｎ−ブチルホスホランの存在下、高温で用いる。
【０１２２】
スキーム５：
【化２２】
2015034187.tif 000023
【０１２３】
スキーム５は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物(Ｘ＝Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１)の合成を説明する。Ｏ型のベンズオキサゾロンまたはベンズオキサチアゾロンまたはベンゾイミダゾロンを、アミノフェニルＮ(Ｘ＝ＯＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ１；Ｙ＝ＢｒまたはＨ)とＣＤＩ(カルボジイミド)または(トリ)ホスゲンの反応により製造して化合物Ｏを得て、それを、ヨードアルキルで、塩基(例えばＫ２ＣＯ３)の存在下で処理して、Ｐを得ることができる。Ｐ(Ｙ＝Ｈ)のＮ−ブロモスクシンイミドまたは臭素による臭素化により中間体Ｑを得て、それをＲのような場合により置換されていてよいピリジルボリン酸またはエステルと鈴木タイプパラジウム触媒カップリングして、式Ｉの化合物(Ｘ＝Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１)を得ることができる。
【０１２４】
スキーム６：
【化２３】
2015034187.tif 000024
【０１２５】
スキーム６は、可変基Ｒ１〜Ｒ６が上の式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物(Ｘ＝Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１)の別の合成法を記載する。Ｓ型の化合物(ＸがＯであるときベンズオキサゾロン、ＸがＳであるときベンゾチアゾロン、ＸがＮであるときベンゾイミダゾロン)を、対応するボロン酸エステルに、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を使用して変換
できまたはボロン酸にリチウム−ハロゲン交換を使用して変換でき、続いてボロネーションして中間体Ｔを得る。中間体Ｔを、場合により置換されていてよい３−ブロモ−ピリジン(pyridyne)Ｕと鈴木カップリング反応して、本発明の化合物を得る。
【０１２６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下でインサイチュで形成させるかまたは反応要素をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。
【０１２７】
本発明の化合物および中間体はまた互いに一般的にそれ自体既知の方法により変換できる。
【０１２８】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物は、慣用の医薬操作をしてよく、例えば、滅菌してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
【０１２９】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１３０】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングしてよい。
【０１３１】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する製剤は医薬組成物の製造について当分野で既知の方法のいずれかに従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、口に合う製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるかまたは胃腸管でのその分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続した活性を提供するための既知の方法でコーティングされる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノラウレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されてる硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１３２】
ある注射可能組成物は水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造し、約０.１−７５％または約１−５０％の有効成分を含む。
【０１３３】
経皮適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を超える浸透を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１３４】
例えば皮膚および眼への局所適用に適する組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能製剤、例えば、エアロゾルにより送達するものなどを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどへの予防使用のための、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、化粧用を含む、当分野で周知の局所製剤に使用するために特に適する。それらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１３５】
ここで使用する局所適用は、また、吸入または経鼻適用にも関する。それらは、乾燥粉末(単独でまたは例えば、ラクトースとの乾燥混合物でまたは例えば、リン脂質類との成分粒子混合物で)の形で、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
【０１３６】
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれ得るように水からの暴露を予防することが既知の材料を使用して包装される。適当な包装材の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量コンテナ(例えば、バイアル類)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは、“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、以下の章に提供するインビトロおよびインビボ試験で示される、例えばアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
【０１３９】
本発明の化合物は、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、ＣＹＰ１１Ｂ１レベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰から選択される適応症の処置に有用であり得る。
【０１４０】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により軽減される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
【０１４１】
他の態様において、本発明は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により軽減される疾患の処置方法であって、治療的許容される量の式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物を投与することを含む、方法に関する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
【０１４２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象に対して約０.０１−５００mgの有効成分または約０.０１−２５０mgまたは約０.０１−１５０mgまたは約０.０１−１００mgまたは約０.０１−５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患または重度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１４３】
上記投与特性は、インビトロ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形態で適用できる。インビトロでの投与量範囲は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により、約０.０００１−５００mg／kgまたは約０.０００１−１００mg／kgまたは約０.０００３−１０mg／kgの範囲であり得る。
【０１４４】
本発明の化合物の活性を、以下に記載するインビトロ方法で評価できる。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性を以下のアッセイで決定できる。
【０１４５】
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得た。インスリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＢＳ)をInvitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスＰＶＴシンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ  ９６ウェルプレートを、各々GE Health Sciences(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得た。黒一色の９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ａｎｇ  II)をSigma(St. Louis, MO)から購入した。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から得た。Ｎｕ−血清は、BD Biosciences(Franklin Lakes, NJ）の製品であった。
【０１４６】
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、ＮＢＳ  ９６ウェルプレートで２５,０００細胞／ウェルの密度で、１００μlの、１０％ＦＣＳ、２.５％Ｎｕ−血清、１μg  ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む増殖培地に播種する。培地を、３日間、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下の培養後に変える。翌日、細胞を１００μlのリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、１μM  Ａｎｇ  IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μlの処置培地で、４ウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、５０μlの培地を各ウェルから取り、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用するＳＰＡによりアルドステロン産生を測定する。
【０１４７】
アルドステロン活性の測定はまた９６ウェルプレート形式でもできる。各試験サンプルを、０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μgの抗アルドステロン抗体と、０.１％Triton X-100、０.１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロールを含むＰＢＳ中、総量２００μlで室温で１時間インキュベートする。抗マウスＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(５０μl)を各ウェルに添加し、一夜、室温でインキュベートして、Microbetaプレートカウンターで計測する。各サンプル中のアルドステロンの量を、該ホルモンの既知量を使用して作成した標準曲線と比較することにより計算する。
【０１４８】
ＣＹＰ１１Ｂ１のインビトロ阻害活性を以下のアッセイで測定する。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは元々副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモン類の刺激可能な分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在により文献で特徴付けされている。それ故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣｙｐ１１  Ｂ１(ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ)を有する。細胞は、帯状未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それは、成体副腎皮質で表現型的に区別できる３つの帯で形成されるステロイドホルモン類を産生する能力を有する。
【０１４９】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)Ulroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、セレナイト(selenite)(Ｉ−Ｔ−Ｓ、Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を添加したダルベッコ修飾イーグル・ハムＦ−１２培地(ＤＭＥ／Ｆ１２)で、７５cm２細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気下に増殖させる。その後細胞を２４ウェルインキュベーション容器に、コロニー形成のために移す。Ultroser SFの代わりに０.１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地で、２４時間培養する。０.１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下または非存在下、７２時間培養することにより実験を開始する。試験物質を、０.２ナノモルから２０ミリモル濃度の範囲で添加する。
使用できる細胞刺激剤はアンギオテンシンII(１Ｄまたは１００ナノモル)、カリウムイオン類(１６ミリモル)、フォルスコリン(１０マイクロモル)または２刺激剤の組合せである。
【０１５０】
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培養培地への排出を、放射免疫アッセイにおける市販の、特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従い検出および定量できる。
ある種のステロイドの遊離の阻害を、添加した試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。酵素活性の化合物による濃度依存的阻害を、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算する。
【０１５１】
活性試験化合物のＩＣ５０値は、データ重み付けなしに阻害プロットを構築するための単純な直線回帰分析により確認する。阻害プロットは、最小二乗法を使用する生データ点に対する４パラメータロジスティック関数の当て嵌めにより計算する。４パラメータロジスティック関数の式は次の通り計算する：Ｙ＝(ｄ−ａ)／((１＋(ｘ／ｃ)ｂ))＋ａ、式中：ａ＝最小データ値、ｂ＝勾配、Ｉ  ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害剤濃度。
【０１５２】
アルドステロン産生の阻害活性を、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のアルドステロン排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのアルドステロンレベルである：
アルドステロン産生阻害％＝[(Ｙ−Ｘ)／Ｙ]×１００
式中、Ｘは細胞を式Ｉの化合物で処理したときのアルドステロンレベルであり；Ｙは細胞に式Ｉの化合物がないときのアルドステロンのレベルである。
【０１５３】
コルチゾール産生(ＣＹＰ１１Ｂ１活性)の阻害活性も、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のコルチゾール排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのコルチゾールレベルである：
コルチゾール産生阻害％＝[(Ｙ’−Ｘ’)／Ｙ’]×１００
式中、Ｘ’は細胞を式Ｉの化合物で処理したときの細胞のコルチゾールのレベルであり；Ｙ’細胞に式Ｉの化合物がないときのコルチゾールのレベルである。
【０１５４】
(上に記載する)試験アッセイを使用して、本発明の化合物は以下に記載する表１に示す阻害効果を示す。
【表１】
2015034187.tif 000025
【表２】
2015034187.tif 000026
【０１５５】
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【０１５６】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤を含む、生成物に関する。一つの態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式(Ｉ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
【０１５７】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
【０１５８】
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【０１５９】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１６０】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を、：(ｉ)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【０１６１】
従って、本発明は、式Ｉ−VIIIのいずれか一つの化合物の、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における使用であって、該医薬が他の治療剤との投与のために製造される、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該医薬が式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩との投与のために製造される、使用を提供する。
【０１６２】
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物を、他の治療剤と投与するために製造するものを提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するために製造する、方法を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するものである、化合物を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ−VIIIのいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するものである、治療剤を提供する。
【０１６３】
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該患者が予め(例えば２４時間以内に)で処置されている、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物の使用を提供する。
【０１６４】
一つの態様において、他の治療剤は：ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される。
【０１６５】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば、化合物(例えば、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物)を、第二剤と組合せて投与する、方法に関する
【０１６６】
第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ−VIIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物)と第二剤または処置
の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第２剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
【０１６７】
用語“第二剤”は、ここに記載する疾患または障害、例えばアルドステロンシンターゼ関連障害、例えば、低カリウム血症、高血圧、コン疾患、腎不全、特に、慢性腎不全、再
狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。さらに、第二剤は、本発明の化合物の投与と組み合わせたとき、患者にとって何らかの利益がある薬剤であり得る。
【０１６８】
第二剤の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１６９】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と解釈される。ＡＴ１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用い得る。
【０１７０】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
【化２４】
2015034187.tif 000027
を有する、Ｅ−１４７７なる名称の化合物、以下の式
【化２５】
2015034187.tif 000028
を有する、ＳＣ−５２４５８なる名称の化合物、以下の式
【化２６】
2015034187.tif 000029
を有する、ＺＤ−８７３１なる名称の化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を特記し得る。
【０１７１】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤”(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む
脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７３】
用語“ＡＣＥ阻害剤”(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧制御の
ために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７４】
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例は、アムロ
ジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰ剤である。
ＣＣＢは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。
【０１７５】
用語“デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(ＥＰ６２９６２７参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７６】
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７７】
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−アルファ−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式(Ａ)および(Ｂ)：
【化２７】
2015034187.tif 000030
のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７８】
用語“アリスキレン”は、特に定義しない限り、その遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として解釈されるべき
である。
【０１７９】
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロ(clo)チアジドおよびクロロサリトン)を含む。
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド類(例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ)を含む。
【０１８０】
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分割促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(
ＳＵ)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
【化２８】
2015034187.tif 000031
のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１参照))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸]ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１ページの実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１参照)；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(ＥＰ５０７５３４参照))；およびグリメピリド(ＥＰ３１０５８参照)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１８１】
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活化に係わる。より具体的に、ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に対する直接的な有利な効果を有する。
【０１８２】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性でも、好ましくは、非ペプチド性でもよい。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に一般的におよび具体的に、いずれの場合も特に化合物請求項および作業実施例の最終生成物に記載されており、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。好ましいのは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。
【０１８３】
ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
【０１８４】
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体および類似体を含み、それらは、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,
５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されているＧＬＰ−１(７−３７)およびＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４である。
【０１８５】
定義“抗糖尿病剤”に包含されるのはまたインスリン増感剤であり、それは、障害されたインスリン受容体機能を、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性
を高めることにより回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７))を含む。
【０１８６】
さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナル経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の阻害剤；脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排泄阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；ベータ−３ＡＲアゴニスト；非共役タンパク質(ＵＣＰ)のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリンアンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１８７】
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
【０１８８】
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、種々のコレステイルエステル類およびトリグリセリド類のＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲
介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許６,１４０,３４３)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許６,１４０,３４３および米国特許６,１９７,７８６に開示されている化合物(例えば、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許６,７２３,７５２に開示されている化合物(例えば、(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願１０／８０７,８３８に開示されている化合物；米国特許５,５１２,５４８に開示されているポリペプチド誘導体；それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195４ (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまたＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含む。
【０１８９】
発明の例示
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１９０】
本発明の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０１９１】
【表３】
2015034187.tif 000032
【実施例】
【０１９２】
実施例１
１−メチル−５−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２９】
2015034187.tif 000033
５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 20870-90-0、８０mg、０.３５mmol)に、５−メチル−３−ピリジニルボロン酸(CAS# 173999-18-3、５５mg、０.３９mmol)を、１,２−ジメトキシエタン(２.７mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４５mL、０.９mmol)中で添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.０９mmol／ｇローディング(１９５mg、０.０１８mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜６％)で精製して、１−メチル−５−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 239.1181(M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０１９３】
実施例２
５−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３０】
2015034187.tif 000034
５−フルオロピリジン−３−ボロン酸(CAS# 872041-86-6、８０mg、０.５７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(０.７mL)溶液に、水(０.３mL)およびエタノール(０.２mL)を添加した。溶液に炭酸ナトリウム(６０mg、０.５７mmol)、５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 20870-90-0、１３２mg、０.５７mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(CAS# 13965-03-2、２０.３mg、０.０２９mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を半分取逆相ＨＰＬＣ(２０〜９０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＴＦＡ)で部分的に精製した。最終精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン、０〜７％)により達成して、５−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 243 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 2 H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H)。
【０１９４】
実施例３
ａ)  １−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３１】
2015034187.tif 000035
５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 20870-90-0、４.０７ｇ、１８.００mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(５.０３ｇ、１９.８０mmol)および酢酸カリウム(５.３０ｇ、５４.０mmol)を添加した。
次に、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、０.４１７ｇ、０.５４０mmol)を添加した。反応混合物を３分間窒素で溶液をバブリングすることにより脱気した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜７０％)で精製して、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H), 3.23 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)。
【０１９５】
ｂ)  ５−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３２】
2015034187.tif 000036
１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１３７mg、０.５mmol)に、３−ブロモ−５−エトキシ−ピリジン(CAS# 17117-17-8、１１２mg、０.５５mmol)、リン酸三カリウム(２６６mg、１.２５mmol)およびＤＭＦ(２.５mL)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.０９mmol／ｇローディング(３００mg、０.０２７mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜５％)で精製して、５−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 269.1287 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)。
【０１９６】
実施例４
１−メチル−５−[５−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３３】
2015034187.tif 000037
実施例３ａに記載の通りに製造した１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１０９mg、０.４mmol)に、３−ブロモ−５−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)ピリジン(CAS# 59936-01-5、１０７mg、０.４４mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４５mL、０.９mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１８２mg、０.０２mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜６％)で精製して、１−メチル−５−[５−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 311.1395 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.82 - 3.88 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０１９７】
実施例５
５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ニコチンアミド
【化３４】
2015034187.tif 000038
実施例３ａに記載の通りに製造した１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(７５mg、０.２６mmol)の１,２−ジメトキシ(dimehtoxy)エタン(０.７mL)溶液に、水(０.３mL)およびエタノール(０.２mL)を添加した。溶液に炭酸ナトリウム(２７.６mg、０.２６mmol)および５−ブロモニコチンアミド(CAS# 28733-43-9、５３.５mg、０.２６mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(CAS# 13965-03-2、９.１mg、０.０１３mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン、０〜１０％)で精製して、５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ニコチンアミドを得た；MS: (ES+)m/z 268 (M+H)+；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.94 (dd, J = 18.9, 1.96 Hz, 2 H)。
【０１９８】
実施例６
ａ)  ３−ブロモ−４−ビニル−ピリジン
【化３５】
2015034187.tif 000039
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２.１４ｇ、６.００mmol)のＴＨＦ(２７mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、１.８mL、４.５mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ(６mL)を３−ブロモイソニコチンアルデヒド(CAS# 113118-81-3、５５８mg、３.００mmol)に添加した。得られた３−ブロモイソニコチンアルデヒド溶液をカニューレを介してホスホニウムイリド混合物に移し、２mL  ＴＨＦ洗浄した。反応物を６０分間かけて室温に温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をほぼ乾固するまで濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ  重硫酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。有機層をさらに２回１Ｍ  重硫酸ナトリウムで抽出した。水性層を合わせ、ジクロロメタンで中和し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび固体炭酸ナトリウムを注意深く添加して中和した。層を分離し、今や塩基性となった水性層をさらに３回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１６％)で精製して、３−ブロモ−４−ビニル−ピリジンを得た；MS: (ES+)m/z 183.9 (M+H)+
【０１９９】
ｂ)  １−メチル−５−(４−ビニル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３６】
2015034187.tif 000040
実施例３ａに記載の通り製造した１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１３５mg、０.４９mmol)に、３−ブロモ−４−ビニル−ピリジン(１００mg、０.５４mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.５６０mL、１.１mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(２２５mg、０.０２５mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１１５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜６％)で精製して、１−メチル−５−(４−ビニル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 251.3 (M+H)+。
【０２００】
ｃ)  ５−(４−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化３７】
2015034187.tif 000041
１−メチル−５−(４−ビニル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３０mg、０.１２mmol)のエタノール(１mL)溶液に、１０％パラジウム炭素(１８mg、０.０２mmol)を添加した。反応混合物上の雰囲気を排気し、反応物をバルーンを介する水素ガス雰囲気下に置いた。反応物を２５分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜６％)で精製して、５−(４−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン。表題化合物のＨＣｌ塩を、ジエチルエーテルに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理することにより製造した。得られた不均質溶液を濃縮して、５−(４−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンのＨＣｌ塩を得た。HRMS: (ESI)m/z 253.1335 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.66 (s, 2H) 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。
【０２０１】
実施例７
ａ)  ５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【化３８】
2015034187.tif 000042
５−ブロモ−３−ピリジンスルホニルクロライド(CAS# 65001-21-0、２５６mg、１.０mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(０.３５０mL、２.０mmol)、４−フルオロベンジルアミン(CAS# 140-75-0、０.１１mL、０.９５mmol)を添加した。反応物を室温に置き、１５分間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミドをさらに精製を必要とすることなく得た。MS: (ES+)m/z 344.8 (M+H)+
【０２０２】
ｂ)  ５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
【化３９】
2015034187.tif 000043
実施例３ａに記載の通りに製造した１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１２４mg、０.４５mmol)に、ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド(１４０mg、０.４１mmol)、リン酸三カリウム(２６０mg、１.２５mmol)およびＤＭＦ(２.５mL)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２３mg、０.０２mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル、２０〜１００％)で精製して、５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミドを得た；HRMS: (ESI)m/z 412.1136 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.20 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.44 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２０３】
実施例８
Ｎ−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミド
【化４０】
2015034187.tif 000044
実施例３に記載の通り製造した５−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３５mg、０.１４６mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(７５μL、０.４４mmol)を添加した。反応物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(２２μL、０.２８mmol)を添加した。
１５分間後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール(５mL)に溶解し、２Ｍ  水性水酸化ナトリウム(０.５mL、１mmol)で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈し、１Ｍ  水性ＨＣｌを注意深く添加して、溶液のｐＨを約７にした。層を分離し、水性層をさらに４回ジクロロメタンおよび１回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜７％)で精製して、Ｎ−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得た；HRMS: (ES+)m/z 318.0912 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２０４】
実施例９
Ｎ−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−イソブチル(butyr)アミド
【化４１】
2015034187.tif 000045
実施例３に記載の通り製造した５−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３０mg、０.１２５mmol)のジクロロメタン(６.０mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(５５μL、０.３１３mmol)を添加した。反応物を０℃に冷却し、イソブチリルクロライド(２０μL、０.１９mmol)を添加した。反応物を室温に置き、１０分間後、反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜７％)で精製して、Ｎ−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−イソブチル(butyr)アミドを得た。HRMS: (ES+)m/z 310.1563 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.33 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H)。
【０２０５】
実施例１０
ａ)(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン
【化４２】
2015034187.tif 000046
３−アミノ−５−ブロモピリジン(CAS# 13535-01-8、５２０mg、３.０mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、−７８℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)を添加した。反応物を２０分間、−７８℃で撹拌し、ヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、その時点で混合物にさらにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、６.９mL、３.４５mmol)およびヨードエタン(０.２５mL、３.１５mmol)を添加した。反応物を２時間かけて−２０℃まで温め、その時点でそれを水性水酸化アンモニウム(５mL)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌した。反応物を塩水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミンおよび(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミンを別々に得た。
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エチル−アミン：MS: (ES+)m/z 200.9 (M+H)+
(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−ジエチル−アミン：MS: (ES+)m/z 229.0 (M+H)+
【０２０６】
ｂ)  ５−(５−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４３】
2015034187.tif 000047
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 296.1769 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.15 (s, 3 H), 3.42 (q, J = 6.9 Hz, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２０７】
ｃ)  ５−(５−エチルアミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４４】
2015034187.tif 000048
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 268.1451 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.12 (q, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 5.85 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２０８】
実施例１１
ａ)  エタンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド
【化４５】
2015034187.tif 000049
５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(CAS# 113118-81-3、４５０mg、２.４mmol)のジクロロエタン(１５mL)溶液に、エタンスルホンアミド(CAS# 1520-70-3、１７５mg、１.６mmol)、酢酸(０.１８mL、３.２mmol)、トリエチルアミン(０.４５mL、３.２mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.０ｇ、４.８mmol)を添加した。
反応物を室温で３時間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、１０〜１００％)で精製して、エタンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミドを得た；MS: (ES+)m/z 278.9 (M+H)+。
【０２０９】
ｂ)  エタンスルホン酸[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化４６】
2015034187.tif 000050
上記化合物を実施例３に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ESI)m/z 346.1225 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3 δ ppm 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.74 (br. s., 1 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 8.55 (br. s., 1 H), 8.78 (br. s., 1 H)。
【０２１０】
実施例１２
ａ)  エタンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メチル−アミド
【化４７】
2015034187.tif 000051
実施例１１ａで製造したエタンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド(０.２１ｇ、０.７５２mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、−１０℃で、水素化ナトリウム(６０％油中分散、３９mg、０.９８mmol)を添加した。反応物を１５分間撹拌し、その時点でＤＭＦ(１mL)に溶解したヨードメタン(０.０５６ml、０.９０３mmol)を添加した。
反応物を−１０℃でさらに１５分間撹拌し、アンモニアヒドロキシド(２mL)でクエンチした。反応物を塩水で希釈し、３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、０〜８０％)で精製して、エタンスルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メチル−アミドを得た；MS: (ES+)m/z 293.1 (M+H)+。
【０２１１】
ｂ)  エタンスルホン酸メチル−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化４８】
2015034187.tif 000052
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ESI)m/z 360.1387 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2 δ ppm 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２１２】
実施例１３
ａ)  Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
【化４９】
2015034187.tif 000053
５−ブロモ−３−ピリジンメタンアミン(CAS# 135124-70-8、１７０mg、０.６５mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(０.５５mL、３.２５mmol)およびトリフルオロメタンスルホニルクロライド(０.０８３mL、０.７８mmol)を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で希釈し、さらにジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを、さらに精製を必要とすることなく得た。MS: (ES+)m/z 318.9 (M+H)+。
【０２１３】
ｂ)  Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化５０】
2015034187.tif 000054
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 386.0791 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.08 (br. s., 1 H)。
【０２１４】
実施例１４
ａ)  プロパン−２−スルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド
【化５１】
2015034187.tif 000055
５−ブロモ−３−ピリジンメタンアミン(CAS# 135124-70-8、２００mg、０.７７mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(６０％油中分散、１５０mg、３.８mmol)、イソプロピルスルホニルクロライド(０.１３mL、１.１６mmol)を添加した。反応物を３０分間撹拌し、塩水およびジクロロメタンで希釈した。酢酸の添加により水性層のｐＨを約７に調節し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、プロパン−２−スルホン酸(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−アミドをさらに精製を必要とすることなく得た；MS: (ES+)m/z 292.9 (M+H)+。
【０２１５】
ｂ)  プロパン−２−スルホン酸[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化５２】
2015034187.tif 000056
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 359.1303 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.01 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２１６】
実施例１５
ａ)  １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−３−イソプロピル−ウレア
【化５３】
2015034187.tif 000057
５−ブロモ−３−ピリジンメタンアミンの塩酸塩(CAS# 135124-70-8、１７６mg、０.６５mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(０.５５０mL、３.２７mmol)、イソプロピルイソシアネート(CAS# 1795-48-8、０.１３mL、１.３mmol)を添加した。反応物を８０℃に加熱し、１５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、メタノールでクエンチし、さらに１５分間撹拌した。得られた溶液を真空でほぼ乾固するまで濃縮し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−３−イソプロピル−ウレアをさらに精製を必要とすることなく得た；MS: (ES+)m/z 271.9 (M+H)+。
【０２１７】
ｂ)  １−イソプロピル−３−[５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ウレア
【化５４】
2015034187.tif 000058
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 339.1825 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.16 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.19 - 4.33 (m, 2 H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.70 (m, 2 H), 7.87 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)
【０２１８】
実施例１６
ａ)  ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール
【化５５】
2015034187.tif 000059
５−ブロモ−ニコチノイルクロライド(９００mg、４.１mmol)のＴＨＦ(１８mL)溶液に、−７８℃で、ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロマイドの３.０Ｍ溶液(５.４４mL、１６.３mmol)を添加した。反応物を２０分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を室温にし、塩水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜１００％)で精製して、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オールを得た；MS: (ES+)m/z 216.0 (M+H)+。
【０２１９】
ｂ)  ５−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５６】
2015034187.tif 000060
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ESI)m/z 283.1445 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 6 H), 3.16 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 8.04 (t, J = 2.15 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.15 Hz, 1 H)。
【０２２０】
実施例１７
ａ)  ３−ブロモ−５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン
【化５７】
2015034187.tif 000061
実施例１６ａに記載の通り製造した２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール(１２０mg、０.５５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、−２０℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中０.５Ｍ、１.４５mL、０.７２mmol)、ヨードメタン(０.０４２mL、０.６７mmol)を添加した。反応物を室温に温め、３０分間撹拌した。
反応物を水酸化アンモニウムでクエンチし、塩水およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜１００％)で精製して、３−ブロモ−５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジンを得た; MS: (ES+)m/z 230.2 (M+H)+。
【０２２１】
ｂ)  ５−[５−(１−メトキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５８】
2015034187.tif 000062
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 297.1601 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (s, 6 H), 3.06 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 2 H), 7.94 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.37 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２２２】
実施例１８
ａ)  ３−ブロモ−５−イソプロペニル−ピリジン
【化５９】
2015034187.tif 000063
実施例１６ａに記載の通り製造した２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロパン−２−オール(２００mg、０.９３mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(０.６３mL、３.７mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.１４mL、１.８５mmol)を添加した。５分間後、反応物を室温に置き、さらに半時間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜５０％)で精製して、３−ブロモ−５−イソプロペニル−ピリジンを得た；MS: (ES+)m/z198.0 (M+H)+。
【０２２３】
ｂ)  ５−(５−イソプロペニル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６０】
2015034187.tif 000064
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 265.1339 (M+H)+。
【０２２４】
ｃ)  ５−(５−イソプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６１】
2015034187.tif 000065
５−(５−イソプロペニル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２６.５mg、０.１０mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、１０％パラジウム炭素(５５mg、０.１mmol)を添加した。反応混合物上の雰囲気を排気し、反応物をバルーンを介する水素ガス雰囲気下に置いた。反応物を１５分間撹拌し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、１０〜１００％)で精製して、５−(５−イソプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ES+)m/z 267.1500 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H), 7.88 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０２２５】
実施例１９
ａ)  ５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド
【化６２】
2015034187.tif 000066
５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド(CAS # 896160-99-9、１００mg、０.３７７mmol)のＴＨＦ(３.８mL)溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、０.８５mL、０.４２mmol)を添加した。反応物を１５分間撹拌し、その時点でヨードメタン(０.０３０mL、０.４８mmol)を添加した。反応物をさらに１５分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。次に、反応物を水、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を半分取逆相ＨＰＬＣ(２０〜９０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミドを得た；MS: (ES+)m/z 279.0 (M+H)+。
【０２２６】
ｂ)  ４−メチル−５−(１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−スルホン酸ジメチルアミド
【化６３】
2015034187.tif 000067
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 346.1224 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H)。
【０２２７】
実施例２０
ａ)(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロプロピル−メタノール
【化６４】
2015034187.tif 000068
３−ブロモ−５−ピリジンカルボキシアルデヒド(６５１mg、３.５０mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、−７８℃で、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、７.４９ml、３.７４mmol)を添加した。１０分間後、さらにシクロプロピルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中０.５Ｍ、３.０mL、１.５mmol)を添加した。さらに５分間撹拌後、反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜７％)で精製して、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−シクロプロピル−メタノールを得た；MS: (ES+)m/z 228.2 (M+H)+。
【０２２８】
ｂ)  (Ｒ)−および(Ｓ)−５−[５−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６５】
2015034187.tif 000069
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 296.1452 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.43 - 0.61 (m, 2 H), 0.62 - 0.82 (m, 2 H), 1.19 - 1.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak AS-Hカラムと１：１  エタノール−ヘプタン移動相を使用するキラルＨＰＬＣで達成して、(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝１１.５分)および(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝１３.８分)を得た。
【０２２９】
実施例２０ｃ
(Ｒ)−および(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６６】
2015034187.tif 000070
上記化合物を実施例２０に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 283.1446 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 2.05 (br. s., 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.78 (t, J = 6.57 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.93 (t, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)。
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak AS-Hカラムと１：１  エタノール−ヘプタン移動相を使用するキラルＨＰＬＣで達成して、(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝２５.８分)および(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−プロピル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝３１.２分)を得た。
【０２３０】
実施例２０ｄ
(Ｒ)−および(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６７】
2015034187.tif 000071
上記化合物を実施例２０に記載の方法に準じて製造した；HRMS: (ES+)m/z 269.1288 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 (d, J = 6.57 Hz, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 3.29 (br. s., 3 H), 3.63 (s, 2 H), 5.09 (q, 1 H), 6.95 (d, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.60 (br. s., 1 H), 8.74 (br. s., 1 H)。
表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak IAカラムと１：３  メタノール−超臨界ＣＯ２移動相を１５０バール圧で使用するキラル超臨界液体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)で達成して、(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝６.７分)および(Ｒ)−または(Ｓ)−５−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝１０.６分)を得た。
【０２３１】
実施例２１
５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６８】
2015034187.tif 000072
実施例３ａに記載の通り製造した１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１.０ｇ、３.６６mmol)に、３,５−ジブロモピリジン(２.６ｇ、１１mmol)、１,２−ジメトキシエタン(１０.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(４.００mL、８.０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(２.０ｇ、０.２２０mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで中和し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜３.５５％)で精製して、５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 303.0133 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。
【０２３２】
実施例２２
５−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６９】
2015034187.tif 000073
実施例２１に記載の通り製造した５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１００mg、０.３３０mmol)に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(５０mg、０.３５mmol)、ＴＨＦ(２mL)、水、(０.６６mL)およびリン酸三カリウム(２４５mg、１.１５５mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、１３.５mg、０.
０１６mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２５℃で８５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１００％)で精製して、５−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 265.1345 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.03 - 1.19 (m, 2 H), 1.85 - 2.11 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.61 (m, 3 H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２３３】
実施例２３
５−[３,３’]ビピリジニル−５−イル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７０】
2015034187.tif 000074
実施例２１に記載の通り製造した５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１００mg、０.３３０mmol)に、３−ピリジンボロン酸(５２.７mg、０.４２９mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４２９mL、０.８５８mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１５０mg、０.０１６mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、１〜８％)で精製して、５−[３,３’]ビピリジニル−５−イル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 302.1301 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.29 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.02 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２３４】
実施例２４
１−エチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７１】
2015034187.tif 000075
５−ブロモ−１−エチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 41192-37-4、１００mg、０.４２mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、５０.２mg、０.４１mmol)、１,２−ジメトキシエタン(２.５mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４１０mL、０.８２mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２mg、０.０２６mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水および層を分離した。水性層を２回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、１０〜１００％)で精製して、１−エチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 239.1190 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.83 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.78 - 7.95 (m, 1 H), 8.58 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２３５】
実施例２５
１−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７２】
2015034187.tif 000076
５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 220904-98-3、６３mg、０.３mmol)に、新たに調製したトリシクロプロピル−ビスムチン[(J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 44-45)、CAS# 925430-09-7、２５０mg、０.７５mmol]、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(８２mg、０.４５mmol)およびジクロロメタン(３ml)を添加した。反応混合物をアルゴンを５分間噴射することにより脱気した。ピリジン(０.０７３ml、０.９mmol)を添加し、反応物を７５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに載せた。１−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを酢酸エチル−ヘプタン(０〜１００％)の勾配で溶出した；HRMS: (ESI)m/z 251.1173 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 1.01 (m, 2 H), 1.07 - 1.19 (m, 2 H), 2.60 - 2.76 (m, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.92 (br. s., 1 H)。
【０２３６】
実施例２６
ａ)  ４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７３】
2015034187.tif 000077
４−クロロイサチン(CAS# 6344-05-4、３.６４ｇ、２０.０mmol)のアセトニトリル(１５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１１.１ｇ、８０mmol)、ヨードメタン(２.７５mL、４４.０mmol)を添加した。反応物を６０℃に置き、４０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、元の容積の１０％まで濃縮した。反応物をジクロロメタン、水および塩水で希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮して、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを、オレンジ色固体として、さらに精製を必要とすることなく得た。４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(１.５５ｇ、７.９２mmol)をヒドラジン水和物(１４.８mL、４７５mmol)で処理した。反応物を７０℃に置き、２０分間かけて１３０℃に加熱した。反応物を１３０℃で４５分間撹拌し、その時点で反応物を室温に置き、氷の添加により冷却した。反応物が室温に冷えたら、それをジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン０〜２％)で精製して、４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 182.0 (M+H)+。
【０２３７】
ｂ)  ５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７４】
2015034187.tif 000078
水(２５mL)を、４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１.２５ｇ、６.９mmol)に添加し、得られた混合物を６８℃に置いた。別のフラスコで、臭化カリウム(１.６４ｇ、１３.８mmol)の水(２５mL)溶液を臭素(０.３５mL、６.９mmol)で処理し、得られたオレンジ色溶液を４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン混合物に約２０分間かけて滴下した。得られた不均質混合物を６８℃でさらに５分間撹拌し、室温に冷却した。反応物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでさらに希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン１５〜５０％)で精製して、５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 259.9 (M+H)+。
【０２３８】
ｃ)  ４−クロロ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７５】
2015034187.tif 000079
５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(７８mg、０.３mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、５０.２mg、０.４１mmol)、１,２−ジメトキシエタン(２.５mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４１０mL、０.８２mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.０９mmol／ｇローディング(１６７mg、０.０１５mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムおよび層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、４０〜１００％)で精製して、４−クロロ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 259.0636 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２３９】
実施例２７
ａ)  ４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７６】
2015034187.tif 000080
実施例２６ｂに記載した通りに製造した５−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５２１mg、２.００mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(５５９mg、２.２mmol)および酢酸カリウム(５８９mg、６.０mmol)を添加した。次にジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、６５mg、０.０８mmol)を添加した。反応混合物を３分間溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより脱気した。反応物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜２％)で精製して、４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 308.2 (M+H)+。
【０２４０】
ｂ)  ４−クロロ−５−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７７】
2015034187.tif 000081
４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(９５mg、０.３１mmol)に、３−ブロモ−５−エトキシ−ピリジン(CAS# 17117-17-8、６９mg、０.３４mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３９０mL、０.７７mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１４０mg、０.０１５mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜３％)で精製して、４−クロロ−５−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 303.0901 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。
【０２４１】
実施例２８
５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７８】
2015034187.tif 000082
実施例２７ａに記載の通り製造した４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５２５mg、１.７１mmol)に、３,５−ジブロモピリジン(CAS# 625-92-3、１.２ｇ、５.１mmol)、１,２−ジメトキシエタン(５.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(２.０５mL、４.１mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(０.９３ｇ、０.１０mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で３.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜３.５５％)で精製して、５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 336.9753 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 1 H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２４２】
実施例２９
５−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７９】
2015034187.tif 000083
実施例２７ａに記載の通りに製造した４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８５mg、０.２７６mmol)に、３−アミノ−５−ブロモピリジン(CAS# 13535-01-8、５３mg、０.３０４mmol)、リン酸三カリウム(１４７mg、０.６９１mmol)およびＤＭＦ(２.５mL)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１２６mg、０.０１４mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１１５℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜５％)で精製して、５−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 274.0742 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.26 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 3.88 (br. s., 2 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (br. s., 1 H)。
【０２４３】
実施例３０
ａ)  ３−ブロモ−５−ビニル−ピリジン
【化８０】
2015034187.tif 000084
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(２.９７ｇ、８.３３mmol)のＴＨＦ(４５mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２.７mL、６.７５mmol)を添加した。得られた黄色反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ(９mL)を５−ブロモニコチンアルデヒド(CAS# 113118-81-3、８３７mg、４.５mmol)に添加した。得られた５−ブロモニコチンアルデヒド溶液をカニューレを介して、ホスホニウムイリド混合物に移し、２mL  ＴＨＦで洗浄した。反応物を室温に１２０分間かけて温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。
有機層をほぼ乾固するまで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  重硫酸ナトリウムおよび層を分離した。有機層をさらに２回１Ｍ  重硫酸ナトリウムで抽出した。水性層を合わせ、ジクロロメタンで中和し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび固体炭酸ナトリウムを注意深く添加して中和した。層を分離し、今や塩基性となった水性層をさらに３回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１６％)で精製して、３−ブロモ−４−ビニル−ピリジンを得た；MS: (ES+)m/z 183.9 (M+H)+
【０２４４】
ｂ)  ４−クロロ−１−メチル−５−(５−ビニル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８１】
2015034187.tif 000085
上記化合物を実施例２７に記載する方法に準じて製造した；MS: (ES+)m/z 285.0 (M+H)+
【０２４５】
ｃ)  ４−クロロ−５−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８２】
2015034187.tif 000086
４−クロロ−１−メチル−５−(５−ビニル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(７０mg、０.２４６mmol)のエタノール(５mL)溶液に、１０％パラジウム炭素(３９mg、０.０３７mmol)を添加した。反応混合物上の雰囲気を排気し、反応物をバルーンを介する水素ガス雰囲気下に置いた。反応物を２５分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜５％)で精製して、４−クロロ−５−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。HRMS: (ESI)m/z 287.0946 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.45 - 8.57 (m, 2 H)。
【０２４６】
実施例３１
４−クロロ−５−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８３】
2015034187.tif 000087
実施例２８に記載の通りに製造した５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８５mg、０.２５mmol)に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(４１mg、０.３８mmol)、ＴＨＦ(２mL)、水(０.６６mL)およびリン酸三カリウム(１８７mg、０.８８mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、１０.３m
g、０.０１３mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１００％)で精製して、４−クロロ−５−(５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 299.0955 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.78-0.82 (m, 2 H), 1.01 - 1.18 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.44 (br. s., 1 H), 8.36 - 8.54 (m, 2 H)。
【０２４７】
実施例３２
５−[３,３’]ビピリジニル−５−イル−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８４】
2015034187.tif 000088
実施例２８に記載の通りに製造した５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−クロロ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１００mg、０.３０mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、４７.３mg、０.３８５mmol),１,２−ジメトキシエタン(３mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３８５mL、０.７７０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１３５mg、０.０１５mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、１〜８％)で精製して、５−[３,３’]ビピリジニル−５−イル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 336.0905 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 8.20 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
【０２４８】
実施例３３
ａ)  １,４−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化８５】
2015034187.tif 000089
４−メチル−１Ｈ−インドール(CAS# 16096-32-5、２.８２mL、２２.９mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(油中６０％分散、１.３７ｇ、３４.３mmol)を添加した。反応物を１５分間、０℃で撹拌し、６０分間かけて室温に温めた。反応混合物を０℃に再冷却し、ヨードメタン(１.８６mL、２９.７mmol)を添加した。反応物を室温に置き、４５分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、その元々の容積の約半分まで濃縮した。この混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン０〜３０％)で精製して、１,４−ジメチル−１Ｈ−インドールを得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H)。
【０２４９】
ｂ)  ５−ブロモ−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８６】
2015034187.tif 000090
１,４−ジメチル−１Ｈ−インドール(２００mg、１.３８mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(８mL)溶液に、水(４mL)を添加し、混合物を５０℃にした。別のフラスコで、臭化カリウム(１.６ｇ、１３.８mmol)、水(１１mL)および臭素(０.３６mL、６.９mmol)を添加した。
次に臭素溶液(８mL)を、１,４−ジメチル−１Ｈ−インドール混合物に滴下した。添加完了後、反応物の温度を７０℃に３０分間上げた。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでさらに希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、重量で半分の固体を、酢酸(２.５mL)に溶解した。亜鉛末(６２mg、０.９４mmol)を添加した。１０分間後、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を０℃に冷却し、２Ｎ  水性水酸化ナトリウムおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの注意深い添加により中和した。得られた層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン１５〜８０％)で精製して、５−ブロモ−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)。
【０２５０】
ｃ)  １,４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８７】
2015034187.tif 000091
１,４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８５mg、０.３５mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、５２mg、０.４３mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.４４mL、０.８９mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１６１mg、０.０１８mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１５〜１００％)で精製して、１,４−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 239.1183 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 1 H), 7.71-7.73 (m, 1 H), 8.54 - 8.69 (m, 2 H)。
【０２５１】
実施例３４
ａ)  １,４−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８８】
2015034187.tif 000092
実施例３３ｂに記載した通りに製造した５−ブロモ−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５５０mg、２.３mmol)のＤＭＳＯ(９.５mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(６４０mg、２.５mmol)および酢酸カリウム(６７４mg、６.９mmol)を添加した。次にジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、９４mg、０.１１５mmol)を添加した。反応混合物を３分間溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより脱気した。反応物を８５℃で１４.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜５％)で精製して、１,４−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 288.3 (M+H)+。
【０２５２】
ｂ)  ５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８９】
2015034187.tif 000093
１,４−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８５mg、０.３０mmol)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(CAS# 37669-64-0、６１mg、０.３３mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３７０mL、０.７４mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１３５mg、０.０１５mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜７.５％)で部分的に精製した。さらなる精製を逆相ＨＰＬＣ(１０〜４０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で達成して、５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 269.1288 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.35 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２５３】
実施例３５
５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９０】
2015034187.tif 000094
実施例３４ａに記載の通りに製造した１,４−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(９０mg、０.３１mmol)に、３,５−ジブロモピリジン(pyiridine)(CAS# 625-92-3、２２３mg、０.９４０mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３７６mL、０.７５mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１７１mg、０.０１９mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜６５％)で精製して、５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１,４−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 317.0289 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)。
【０２５４】
実施例３６
ａ)  ４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化９１】
2015034187.tif 000095
４−メトキシ−１Ｈ−インドール(CAS# 4837-90-5、４.０ｇ、２７.２mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(油中６０％分散、１.６３ｇ、４０.０８mmol)を添加した。反応物を１５分間０℃で撹拌し、室温で１時間置いた。反応物を０℃に再冷却し、ヨードメタン(２.２０９ml、３５.３mmol)を添加した。反応物を室温に置き、４５分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、その元々の容積の約半分まで濃縮した。次に、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン０〜３０％)で精製して、４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た；MS: (ES+)m/z 162.0 (M+H)+。
【０２５５】
ｂ)  ４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９２】
2015034187.tif 000096
臭化カリウム(３９８６mg、３３.５mmol)の水(２６.５ml)溶液に、臭素(０.８６３ml、１６.７５mmol)を添加した。４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール(９００mg、５.５８mmol)を含む別のフラスコに、ｔ−ブタノール(２０.００ml)および水(２０.０ml)を添加した。このフラスコに、２２.５mLの臭素溶液を滴下した。この混合物を約３０分間撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。反応物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を５０mL  ＥｔＯＨおよび５mLのＡｃＯＨに溶解した。溶液に１０％パラジウム炭素(１.２ｇ、１.１３mmol)を入れた。反応混合物上の雰囲気を排気し、反応物をバルーンを介する水素ガス雰囲気下に置いた。反応物を１８時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液をその元の容積の約２５％まで濃縮した。反応物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 178.0 (M+H)+。
【０２５６】
ｃ)  ５−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９３】
2015034187.tif 000097
４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４４０mg、２.４８３mmol)のクロロホルム(２５ml)溶液に、メタノール(２５.００ml)を添加した。反応物を−１０℃に置き、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４４２mg、２.４８３mmol)を３回に分け３０分間間隔で添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよび層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタン(mehtane)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、５−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 255.8 (M+H)+。
【０２５７】
ｄ)  ４−メトキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９４】
2015034187.tif 000098
５−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１０５mg、０.４１０mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、６０.５mg、０.４９２mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.５１３ml、１.０２５mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１８６mg、０.０２１mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２.２５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、２０〜１００％)で精製して、４−メトキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 255.1136 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.20 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 1 H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H)。
【０２５８】
実施例３７
ａ)  ４−メトキシ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９５】
2015034187.tif 000099
実施例３６ｃに記載の通り製造した５−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８０mg、１.８７mmol)のＤＭＳＯ(８.５mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(５２４mg、２.０６mmol)および酢酸カリウム(５５２mg、６.６２mmol)を添加した。次にジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、７７mg、０.０
９４mmol)を添加した。反応混合物を３分間溶液にアルゴンを通してバブリングすることにより脱気した。反応物を８５℃で１４.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１５％)で精製して、４−メトキシ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 304.0 (M+H)+。
【０２５９】
ｂ)  ５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９６】
2015034187.tif 000100
４−メトキシ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８０mg、０.２６４mmol)に、３,５−ジブロモピリジン(pyiridine)(CAS# 625-92-3、１８８mg、０.７９２mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３２０mL、０.６３mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１４４mg、０.０１６mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１０〜７５％)で精製して、５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 333.0246 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.24 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
【０２６０】
実施例３８
５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９７】
2015034187.tif 000101
実施例３７ａに記載の通りに製造した４−メトキシ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８０mg、０.２６４mmol)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(CAS# 37669-64-0、５５mg、０.２９mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３３０mL、０.６６mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１２０mg、０.０１３mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜１０％)で部分的に精製した。さらなる精製を７〜４０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で達成して、５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 285.1240 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
【０２６１】
実施例３９
ａ)  ６−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９８】
2015034187.tif 000102
６−ブロモイサチン(CAS# 6326-79-0、４.５２ｇ、２０.０mmol)のアセトニトリル(１５０mL)溶液に、炭酸カリウム(１１.１ｇ、８０mmol)、ヨードメタン(２.７５mL、４４.０mmol)を添加した。反応物を６０℃に置き、４０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、元の容積の１０％まで濃縮した。反応物をジクロロメタン、水および塩水で希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濃縮して、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを、オレンジ色固体として、さらに精製を必要とすることなく得た。６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(１.０ｇ、４.２mmol)をヒドラジン水和物(７.０mL、２２５mmol)で処理した。反応物を１３０℃に加熱し、８０分間撹拌し、その時点で反応物を室温に置き、氷の添加により冷却した。反応物が室温に冷えたら、それをジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン０〜２％)で精製して、６−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 225.9 (M+H)+。
【０２６２】
ｂ)  １−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化９９】
2015034187.tif 000103
６−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２２６mg、１.０mmol)のＤＭＦ(６.０mL)溶液に、シアン化亜鉛(１１７mg、１.０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１５mg、０.１mmol)を添加した。反応物を９５℃に１００分間置き、その時点でそれを室温に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン０〜４％)で精製して、１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルを得た；MS: (ES+)m/z 173.0 (M+H)+。
【０２６３】
ｃ)  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１００】
2015034187.tif 000104
水(９mL)を、１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル(１１０mg、０.６４mmol)に置き、得られた混合物を７０℃に置いた。別のフラスコで、臭化カリウム(４６２ｇ、０.２６mmol)の水(１２mL)溶液を臭素(０.１００mL、１.９４mmol)で処理した。６.０mLのオレンジ色臭素溶液を水および１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの混合物に約２０分間かけて滴下した。得られた不均質混合物を７０℃でさらに５分間撹拌し、室温に冷却した。反応物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでさらに希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン０〜３.５％)で精製して、５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルを得た；MS: (ES+)m/z 250.9 (M+H)+。
【０２６４】
ｄ)  １−メチル−２−オキソ−５−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化１０１】
2015034187.tif 000105
５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル(５８mg、０.２３mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、２８mg、０.２３mmol)、１,２−ジメトキシエタン(２.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.２３０mL、０.４６mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.０９mmol／ｇローディング(１０５mg、０.００９mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１００℃で１.７５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜６％)で精製して、１−メチル−２−オキソ−５−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルを得た；HRMS: (ESI)m/z 248.0838 (M-H)-; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.30 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２６５】
実施例４０
ａ)  ４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
【化１０２】
2015034187.tif 000106
実施例３９ａに記載の方法に準じて製造した４−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(CAS# 884855-67-8、１.８０ｇ、７.５mmol)のＴＨＦ(２４mL)溶液に、水(８mL)、リン酸三カリウム(５.５７ｇ、２６.３mmol)およびカリウムシクロプロピルトリフルオロ(fluro)ボレート(１.５０１ｇ、１０.５０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、１８４
mg、０.２２５mmol)を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１３０℃で４時間で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水およびセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液の層を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜１００％)で精製して、４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオンを得た；MS: (ES+)m/z 202.4 (M+H)+。
【０２６６】
ｂ)  ４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０３】
2015034187.tif 000107
４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン(１.０ｇ、４.２mmol)をヒドラジン水和物(７.０mL、２２５mmol)で処理した。反応物を１３０℃に加熱し、４時間撹拌し、その時点で反応温度を１５０℃に上げ、さらに１.５時間撹拌した。反応物を室温に置き、氷の添加により冷却した。反応物が室温に冷えたら、それをジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 188.4 (M+H)+。
【０２６７】
ｃ)  ５−ブロモ−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０４】
2015034187.tif 000108
水(１４mL)を、４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(０.７４ｇ、３.９４mmol)に添加し、得られた混合物を７０℃に置いた。別のフラスコで、臭化カリウム(１.０３ｇ、８.７mmol)の水(１４mL)溶液を臭素(０.２２５mL、４.３mmol)で処理し、得られたオレンジ色溶液を４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン混合物に約１０分間かけて滴下した。得られた不均質混合物を７０℃でさらに１時間撹拌し、室温に冷却した。反応物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでさらに希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン０〜５０％)で精製して、５−ブロモ−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 266.2 (M+H)+。
【０２６８】
ｄ)  ４−シクロプロピル−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０５】
2015034187.tif 000109
５−ブロモ−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３４０mg、１.２８mmol)のＤＭＳＯ(８.mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(３５７mg、１.４１mmol)および酢酸カリウム(３１３mg、３.２mmol)を添加した。次に、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(CAS# 72287-26-4、５２mg、０.０６４mmol)を添加した。反応混
合物を３分間窒素で溶液をバブリングすることにより脱気した。反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を水で希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜７０％)で精製して、４−シクロプロピル−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 314.0 (M+H)+。
【０２６９】
ｅ)  ４−シクロプロピル−５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０６】
2015034187.tif 000110
４−シクロプロピル−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５０mg、０.１６０mmol)に、(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(CAS# 37669-64-0、３６mg、０.１９２mmol)、１,２−ジメトキシエタン(１.０mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.２００mL、０.４０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(７３mg、０.００８mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１３０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜１０％)で部分的に精製した。さらなる精製を逆相ＨＰＬＣ(１０〜４０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で達成して、４−シクロプロピル−５−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 295.14485 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.17 - 0.25 (m, 2 H), 0.72 - 0.80 (m, 2 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２７０】
実施例４１
５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０７】
2015034187.tif 000111
実施例４０ｄに記載の通りに製造した４−シクロプロピル−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(５０mg、０.１６mmol)に、３,５−ジブロモピリジン(pyiridine)(CAS# 625-92-3、１１３mg、０.４７９mmol)、１,２−ジメトキシエタン(１.５mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.２mL、０.４mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(４３.５mg、４.７９μmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、１０〜７５％)で精製して、５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 343.0451 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.18 - 0.26 (m, 2 H), 0.78 - 0.88 (m, 2 H), 1.87 - 1.99 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２７１】
実施例４２
４−シクロプロピル−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０８】
2015034187.tif 000112
実施例４０ｃに記載の通りに製造した５−ブロモ−４−シクロプロピル−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３２０mg、１.２０２mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、１７７mg、１.４４３mmol)、１,２−ジメトキシエタン(７.５mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(１.５０３ml、３.０１mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(３２８mg、０.０３６mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１３０℃で４時間で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。
濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、１０〜１００％)で精製して、４−シクロプロピル−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 265.1342 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 0.12 - 0.24 (m, 2 H), 0.68 - 0.78 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H)。
【０２７２】
実施例４３
ａ)(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−メタノール
【化１０９】
2015034187.tif 000113
ジイソプロピルアミン(０.９６３ml、６.７６mmol)のＴＨＦ(４５ml)溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２.５mL、６.２４mmol)を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、その時点で３−ブロモ−５−クロロピリジン(CAS# 73583-39-8, 1.0g, 5.20mmol)のＴＨＦ(１０.０mL)溶液を添加し、１.５mL  ＴＨＦ洗浄した。１０分間後、クロロギ酸メチル(０.４４３ml、５.７２mmol)を添加した。反応物を２０分間撹拌し、−７８℃で、５％ＡｃＯＨのＭｅＯＨ溶液でクエンチした。反応物を飽和水性塩化アンモニウムで希釈し、室温に置いた。反応物をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたエステルをさらに精製せずに使用した。リチウムアルミニウムハイドライド(１０９mg、２.８７mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液に、−７８℃で、上で製造したエステル(４５０mg、１.７９７mmol)のＴＨＦ(７.０mL)溶液を添加した。反応物を−３０℃に温め、４５分間撹拌した。反応物を０.９mLの９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液、２Ｎ  ＮａＯＨ(０.３mL)でクエンチした。反応物をｒｔに置き、水(１.０mL)、ＴＨＦ(９mL)を添加した。反応物を５分間撹拌し、硫酸マグネシウム(約１.０ｇ)を添加した。得られた混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、０〜７％)で精製して、(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−メタノールを得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.94 (s, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H)。
【０２７３】
ｂ)  ４−クロロ−５−(５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１０】
2015034187.tif 000114
実施例２７ａに記載の通りに製造した４−クロロ−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(８０mg、０.２６０mmol)に、(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−メタノール(６９.４mg、０.３１２mmol)、１,２−ジメトキシエタン(３mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３２５ml、０.６５０mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(１１８mg、０.０１３mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(エタノール−ジクロロメタン、１０〜１００％)で半精製した。得られた残留物を半分取逆相ＨＰＬＣ(１０〜４５％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、４−クロロ−５−(５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 323.0358 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H)。
【０２７４】
実施例４４
ａ)  ４−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１１１】
2015034187.tif 000115
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール(CAS# 20289-26-3、１０.８５ｇ、４８.６mmol)のＮ.Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(油中６０％分散、２.２４ｇ、５５.９mmol)を添加した。反応物を１５分間、０℃で撹拌した。
ヨードメタン(３.１９mL、５１.０mmol)を反応混合物に添加した。反応物を室温に置き、３０分間撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。層を分離し、水性層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た；MS: (ES+)m/z 238.4 (M+H)+。
【０２７５】
ｂ)  ４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１２】
2015034187.tif 000116
臭化カリウム(３.０８ｇ、２５.８mmol)の水(５０mL)溶液に、臭素(０.６６７、１２.９２mmol)を添加した。４−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール(１.４６ｇ、６.１５mmol)を含む別のフラスコにｔｅｒｔ−ブタノール(５０ml)を添加した。この混合物を均質になるまで５０℃で加熱した。水(５０mL)を溶液に添加した。この混合物を−１０℃に冷却し、５０mLの上で製造した臭素溶液を、１時間かけて滴下した。添加中、温度を−１０℃に維持した。添加完了後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸(２０mL)に溶解し、亜鉛末(１.５８ｇ、２４.３３mmol)を添加した。反応物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(１００mL)で希釈し、濾過した。濾液に、氷水を添加し、固体炭酸ナトリウムを反応混合物のｐＨが約８になるまで添加した。得られた層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。MS: (ES+)m/z 332.0 (M+H)+。
【０２７６】
ｃ)  ４−ベンジルオキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１３】
2015034187.tif 000117
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１００mg、０.３０１mmol)に、３−ピリジンボロン酸(CAS# 1692-25-7、４４.４mg、０.３６１mmol)、１,２−ジメトキシエタン(２mL)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.３７６ml、０.７５３mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、その時点で、樹脂結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、特にポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウム(０)[ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ(０)(Biotage)、０.１１mmol／ｇローディング(８２mg、０.００９３mmol)]を添加した。反応容器を密閉し、マイクロ波照射により１３０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス綿を通して濾過した。濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムでさらに希釈し、層を分離した。水性層を２回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、０〜１００％)で精製して、４−ベンジルオキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 331.1447 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 6.88 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.41 (qd, 1 H), 7.86 (dt, J = 7.83, 2.02 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 2.27, 0.76 Hz, 1 H)。
【０２７７】
実施例４５
ａ)  ４−ヒドロキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１４】
2015034187.tif 000118
４−ベンジルオキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(０.３ｇ、０.９０８mmol)のエタノール(２０mL)溶液に、１０％パラジウム炭素(０.２ｇ、０.２８mmol)を添加した。反応混合物上の雰囲気を排気し、反応物をバルーンを介する水素ガス雰囲気下に置いた。反応物を１時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過した。セライトパッドを熱エタノール(２００ml)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、４−ヒドロキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；MS: (ES+)m/z 241.1 (M+H)+。
【０２７８】
ｂ)  ４−エトキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１５】
2015034187.tif 000119
マイクロ波バイアルに、４−ヒドロキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８.１mg、０.２mmol)、トルエン(２ml)およびエタノール(２３.３μL、０.４mmol)を入れた。シアノメチレン−トリ−ｎ−ブチルホスホラン(CAS# 157141-27-0、１６９mg、０.７００mmol)をバイアルに添加した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび塩水で希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜１００％)で精製した。さらなる精製を逆相ＨＰＬＣ(１０〜４０％アセトニトリル／水ｗ／０.１％ＮＨ４ＯＨ)で達成して、４−エトキシ−１−メチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た；HRMS: (ESI)m/z 269.1289 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.16 (t, J = 6.95 Hz, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 3.85 (q, J = 6.91 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J = 7.89, 1.99 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = 4.80, 1.77 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 2.78 Hz, 1 H)。
【０２７９】
実施例４６
ａ)  ３−ブロモ−５−オキシラニル−ピリジン
【化１１６】
2015034187.tif 000120
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(CAS# 1774-47-6、１１.８３ｇ、５３.８mmol)のメチルスルホキシド(８０mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％分散、１.９８９ｇ、４９.７mmol)をゆっくり添加した。反応物を１５分間、室温で撹拌した。５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(CAS# 135124-70-8、５.０ｇ、２６.９mmol)のジメチルスルホキシド(２０mL)溶液を、反応混合物にゆっくり添加した。反応物を、添加完了後、１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水性層をさらに２回ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、３−ブロモ−５−オキシラニル−ピリジンを得た；MS: (ES+)m/z 200.0 (M+H)+。
【０２８０】
ｂ)  ３−ブロモ−５−オキセタン−２−イル−ピリジン
【化１１７】
2015034187.tif 000121
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(CAS# 1774-47-6、６.３８ｇ、２９.０mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(２０mL)懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.２５ｇ、２９.０mmol)を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１５分間撹拌した。３−ブロモ−５−オキシラニル−ピリジン(２.９ｇ、１４.５０mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(２０mL)溶液を、反応物にゆっくり添加した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水性層をジエチルエーテルでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０〜６０％)で精製して、３−ブロモ−５−オキセタン−２−イル−ピリジンを得た；MS: (ES+)m/z 214.3 (M+H)+。
【０２８１】
ｃ)  (Ｒ)−および(Ｓ)−１−メチル−５−(５−オキセタン−２−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１８】
2015034187.tif 000122
上記化合物を実施例４に記載の方法に準じて製造した；ＨＲＭＳ：(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８１.１２９５  (Ｍ＋Ｈ)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 4.88 - 5.05 (m, 1 H), 6.00 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.44 - 7.68 (m, 2 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.64 (d, J = 1.64 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.02 Hz, 1 H)。表題化合物の鏡像体の分割を、ChiralPak IAカラムで７０／３０  イソプロパノール／ヘプタンを移動相として使用するキラルクロマトグラフィーにより行い、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−メチル−５−(５−オキセタン−２−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝２３.５分)および(Ｒ)−または(Ｓ)−１−メチル−５−(５−オキセタン−２−イル−ピリジン−３−イル)−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(ｔｒ＝３５.４分)を得た。
【０２８２】
上の実施例に記載した方法を、適当な出発物質を使用して繰り返すことにより、表２に示す、以下の式Ｉの化合物を得た。
【０２８３】
実施例４７
１,３−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
【化１１９】
2015034187.tif 000123
ａ)  ５−ブロモ−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【化１２０】
2015034187.tif 000124
水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２５６mg、６.４mmol)を、５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(４２７mg、２mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、室温で添加した。１０分間後、ヨードメタン(７１０mg、５mmol)を滴下し、得られた混合物を、室温で一夜(１５時間)撹拌した。反応物を水(１００mL)でクエンチし、酢酸エチル(１２５mL×３)で抽出した。合わせた抽出物を水(１００mL×２)、飽和水性ＮａＣｌ溶液(１００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、薄黄色固体(５３９mg)をさらに精製せずに得た。
【０２８４】
ｂ)  １,３−ジメチル−５−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：
【化１２１】
2015034187.tif 000125
５−ブロモ−１,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン(１２１mg、０.５mmol)、３−ピリジルボロン酸(６８mg、０.５５mmol)、ポリマー支持Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０９mmol／ｇ、２７８mg、０.０２５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.５５mL、１.１mmol)のＤＭＥ(３.３mL)中の混合物を、１時間加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−７.５％)で精製して、表題化合物を得た(３８mg)。MS (ESI)m/z 240.0 (M+H), 保持時間1.00分間. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.47 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.90 (s, 1H)。
【０２８５】
実施例４８：
３−メチル−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
【化１２２】
2015034187.tif 000126
ａ)  ３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
【化１２３】
2015034187.tif 000127
ｏ−アミノフェノール(１.５ｇ、１３.７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.７９ｇ、２７.４mmol)の炭酸ジメチル(９６.３ｇ、９０mL、１０６９mmol)懸濁液を、９０℃で１週間加熱した。濾過および濃縮後、帯褐色固体(２ｇ)をさらに精製せずに得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.42 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H)。
【０２８６】
ｂ)  ６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
【化１２４】
2015034187.tif 000128
３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(４４９mg、３mmol)、ＮＢＳ(５６１mg、３.１５mmol)、ＡＩＢＮ(１０mg、触媒量、０.０６１mmol)のＣＣｌ４(２０mL)中の混合物を、４８時間還流した。濾過後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤みがかった褐色固体(６６７mg)をさらに精製せずに得た。
【０２８７】
ｃ)  ３−メチル−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン：
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン(１１５mg、０.５mmol)、３−ピリジルボロン酸(６８mg、０.５５mmol)、ポリマー支持Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０９mmol／ｇ、２７８mg、０.０２５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.５５mL、１.１mmol)のＤＭＥ(３.３mL)懸濁液を、１.５時間加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−７％)で精製して、表題化合物を得た(６０mg)。MS (ESI)m/z 227.0 (M+H), 保持時間1.04分間. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.47 (s, 3H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz,1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)。
【０２８８】
実施例４９：
３−メチル−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１２５】
2015034187.tif 000129
ａ)  ６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン：
【化１２６】
2015034187.tif 000130
ヨードメタン(５４３μL、１.２３４ｇ、８.７mmol)を、６−ブロモ−３−ヒドロ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１ｇ、４.３５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.５ｇ、１０.９mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)懸濁液に室温で添加した。得られた混合物を一夜撹拌した。水(２０mL)および酢酸エチル(２５mL×３)を添加し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、無色固体を得た(１.４ｇ)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２８９】
ｂ)  ３−メチル−６−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン：
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(２００mg、０.８２mmol)、３−ピリジルボロン酸(７８mg、０.６３mmol)、ポリマー支持Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１１mmol／ｇ、１１５mg、０.０１２６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.６５mL、１.３mmol)のＤＭＥ(７mL)懸濁液を一夜加熱還流した。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−４％)で精製して、表題化合物を得た(２００mg)。MS (ESI)m/z 243.0 (M+H. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 3.52 (s, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.88 (s, 1H)。
【０２９０】
実施例５０：
６−(５−アミノピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン：
【化１２７】
2015034187.tif 000131
ａ)  ３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン：
【化１２８】
2015034187.tif 000132
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(１２２０.５mg、５mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１３９６.７mg、５.５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(１８３mg
、０.２５mmol)、酢酸カリウム(９８０mg、１０mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)中の混合物を、８０℃で５時間加熱した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０−３０％)で精製して、表題化合物を得た(１.３ｇ)。MS (ESI)m/z 292.0 (M+H)+。
【０２９１】
ｂ)  ６−(５−アミノピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンの合成
３−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(８７３.５mg、３mmol)、５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン(５１９mg、３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２４.７mg、０.０６mmol)、Ｓ−ＰＨＯＳ(６２mg、０.１５mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１.２７ｇ、６mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物を、９５℃で一夜加熱した。濾過後、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１.５−３％)で精製して、黄色固体を得た(３８０mg)。
MS (ESI)m/z 258.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２９２】
実施例５１：
Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド：
【化１２９】
2015034187.tif 000133
一般的スルホニル化法：ＥｔＳＯ２Ｃｌ(５１.４mg、０.４mmol)を、６−(５−アミノピリジン−３−イル)−３−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例５０：２８mg、０.１mmol)のピリジン(２mL)溶液に、０℃で滴下した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、さらに３時間この温度で撹拌した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１−３％)で精製して、黄色固体を得た(２０mg)。MS (ESI)m/z 350.4 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。
【０２９３】
実施例５２：
Ｎ−(５−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンスルホンアミド：
【化１３０】
2015034187.tif 000134
表題化合物を、一般的スルホニル化を使用して、実施例５１の通りに製造した。MS (ESI)m/z 360.0 (M+H)+ 保持時間1.00分. 1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm. 0.97-1.17 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.52 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
【０２９４】
【表４】
2015034187.tif 000135
【表５】
2015034187.tif 000136
【０２９５】
【表６】
2015034187.tif 000137
【表７】
2015034187.tif 000138
【０２９６】
【表８】
2015034187.tif 000139
【表９】
2015034187.tif 000140
【０２９７】
【表１０】
2015034187.tif 000141
【表１１】
2015034187.tif 000142
【０２９８】
【表１２】
2015034187.tif 000143
【表１３】
2015034187.tif 000144
【０２９９】
【表１４】
2015034187.tif 000145
【表１５】
2015034187.tif 000146
【０３００】
【表１６】
2015034187.tif 000147
【０３０１】
本発明の化合物はアルドステロンシンターゼの阻害剤として有用であり、アルドステロンシンターゼが仲介する疾患および状態、例えば、ここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
【０３０２】
本発明は例示の方法でのみ記載されており、本発明の範囲内および精神内のまま修飾をなし得ると解釈されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月18日(2014.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015034187.tif 000151
〔式中、
ＸはＯ、Ｓまたは−ＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立してＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、−ＯＲ７、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたは−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０であり；
Ｒ７はＣ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルおよびＣ３−８シクロアルキルは、場合によりＣ１−７アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ３−８アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ＯＨまたはハロ−Ｃ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９の各々は独立して水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロシクリルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員環ヘテロシクリルを形成でき、ここで、該ヘテロシクリルは、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、場合によりＣ１−７アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９またはヘテロシクリルであり；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環原子を含む単環または二環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される４〜１０環原子を含む単環または２環の飽和または一部飽和であるが、非芳香族である基であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳである；ただし、Ｒ５がハロゲンまたは水素であるならば、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５がＣ１−７アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−８シクロアルキルアルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ３−８アルキル、−ＯＲ７、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２−ＮＲ８−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｒ１０である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＯＲ７またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０または−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ６が水素またはＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７がＣ１−７アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が独立してＣ１−７アルキルまたはＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素、クロロ、メチル、メトキシまたは−Ｏ−ベンジルである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がクロロである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が−ＯＲ７であり、ここで、Ｒ７が：
【化２】
2015034187.tif 000152
から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が：
【化３】
2015034187.tif 000153
から成る群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼを阻害するための薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高血圧の処置剤。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
高血圧の処置用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。