(57)【要約】      （修正有）【課題】先端巨大症患者の長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管活性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）と関連する重度の下痢および紅潮の処置のための新規徐放性製剤の提供。【解決手段】活性成分としてオクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩および２種またはそれ以上の異なるポリラクチドコグリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてオクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩および２種またはそれ
以上の異なるポリラクチドコグリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性医薬組成物。
【請求項２】
ＰＬＧＡがポリマー混和物として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＬＧＡがデポーの混合物中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＬＧＡが１００：０から４０：６０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、請
求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＬＧＡが９０：１０から４０：６０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、請
求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＰＬＧＡが８５：１５から６５：３５のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、請
求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＰＬＧＡの固有粘度がクロロホルム中で０．９ｄｌ／ｇ以下である、請求項１ないし請
求項６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＰＬＧＡの固有粘度がクロロホルム中で０．８ｄｌ／ｇ以下である、請求項７に記載の
医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも２種のＰＬＧＡが直鎖状である、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載
の医薬組成物。
【請求項１０】
オクトレオチドのパモ酸塩を含む、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の医薬組
成物。
【請求項１１】
活性成分の放出が３か月またはそれ以上である、請求項１ないし請求項１０のいずれか
に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
活性成分の放出が３から６か月である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
微粒子、半固体またはインプラントの形態の請求項１ないし請求項１２のいずれかに記
載の医薬組成物。
【請求項１４】
微粒子の形態の請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
微粒子が１０μｍから９０μｍの直径を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
微粒子がさらに抗凝集剤と混合されているか、抗凝集剤で覆われているか、または、抗
凝集剤で被覆されている、請求項１４または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
微粒子が抗凝集剤で被覆されており、該抗凝集剤が微粒子の２重量％未満の量で存在す
る、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗凝集剤がマンニトールである、請求項１６または請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
γ放射により滅菌された、請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
先端巨大症患者の長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管活性腸管ペ
プチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）と関連する重度の下痢および紅潮の処置のための、請求項１
ないし請求項１９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
先端巨大症患者の長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管活性腸管ペ
プチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）と関連する重度の下痢および紅潮の処置のための、オクトレ
オチドまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法であって、オクトレオチドまたは
その薬学的に許容される塩を必要とする患者に請求項１ないし請求項１９のいずれかに記
載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の微粒子を製造するための方法であって、
（ｉ）
（ｉａ）１種または複数のポリマーを適当な有機溶媒または溶媒混合物に溶解し；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液中に該薬剤を溶解／懸濁／乳化し；内部有
機相を製造し；
（ｉｉ）安定剤を含む外部水性相を製造し；
（ｉｉｉ）内部有機相を外部水性相と混合し、エマルジョンを形成し；そして、
（ｉｖ）溶媒蒸発または溶媒抽出により微粒子を硬化し、微粒子を洗浄し、微粒子を乾燥
させ、そして微粒子を１４０μｍを篩過させること
を含む方法。
【請求項２３】
バイアル中の請求項１ないし請求項１９のいずれかに記載の医薬組成物をアンプル、バ
イアルもしくは充填済シリンジ中の水性ビヒクルと一緒に、または二重チャンバーシリン
ジ中で分けられた微粒子とビヒクルとして含む投与キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてオクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩および２種
またはそれ以上の異なるポリラクチドコグリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製
剤に関する。
【０００２】
本発明のこれらの医薬組成物は、とりわけ先端巨大症患者の長期維持療法、ならびに悪
性カルチノイド腫瘍および血管活性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）と関連する重度の
下痢および紅潮の処置のために適応される。
【背景技術】
【０００３】
ペプチド剤は通常、全身的、例えば、非経腸的に投与する。しかしながら、非経腸投与
はとりわけ毎日の反復投与のためには、痛く、そして不快感を与え得る。患者への注入の
量を最小限にするために、該薬剤をデポー製剤として投与すべきである。注入可能デポー
製剤が有する共通の欠点は、例えば、全放出期間中に、高いピーク濃度と０に近い血漿レ
ベルが一緒に存在する、血漿レベルの不安定性である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、活性成分（薬剤）としてオクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩を
含む徐放性製剤を記載している。オクトレオチド（ＵＳ４,３９５,４０３）は下記式：
【化１】
2015044823.tif 000002
を有するソマトスタチン類似体である。
【０００５】
活性成分はオクトレオチドの薬学的に許容される塩の形態、例えば、無機酸、ポリマー
酸または有機酸、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン
酸、酒石酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモ（エンボン）酸との、例え
ば、酸付加塩であり得る。酸付加塩は、例えば、１または２当量の酸を加えることに依存
して、一価または二価の塩として存在し得る。好ましくはオクトレオチドのパモ酸一価塩
である。
【０００６】
薬剤の粒子サイズ分布はデポー形態の薬剤の放出特性に影響を与える。デポー製剤を製
造するために使用される薬剤は結晶または非結晶粉末の形態である。好ましくは約０.１
ミクロンから約１５ミクロン（９９％＞０.１ミクロン、９９％＜１５ミクロン）、好ま
しくは１から約１０ミクロン（９０％＞１ミクロン、９０％＜１０ミクロン）のサイズの
粒子を有する非結晶粉末である。薬剤に、必要な粒子サイズ分布を示すために優先的に微
粉化処理を実施する。
【０００７】
本発明は、さらに、例えば、微粒子、インプラントまたは半固体製剤の形態における、
活性成分としてポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）の混和物(blends)または
混合物(mixtures)に組み込まれているオクトレオチドまたはその薬学的に許容される塩を
含む徐放性医薬組成物（デポー）を提供する。
【０００８】
ＰＬＧＡの混和物とは別に、本発明の他の局面において、医薬組成物は活性成分を含む
ＰＬＧＡポリマーの混合物を含み；すなわち活性成分は微粒子、インプラントまたは半固
体製剤の形態で１種またはそれ以上のＰＬＧＡに組み込まれていてよく、次に活性成分お
よび１種またはそれ以上のＰＬＧＡも含む他の微粒子またはインプラントまたは半固体製
剤と混合する。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、３か月以上、優先的に３から６か月の期間にわたって活性成分
の持続放出が可能である。活性成分の放出中、オクトレオチドの血漿レベルは治療範囲内
である。オクトレオチドの正確な用量は処置される状態、処置される状態の重症度、対象
の体重および治療期間を含む多くの因子に依存すると理解できる。
【００１０】
驚くべきことに、本発明の医薬組成物で２種またはそれ以上の異なるＰＬＧＡの適当な
組合せを使用することにより、血漿レベルの不安定さを有意に減少させることができる。
【００１１】
該薬剤は２種またはそれ以上の異なるポリラクチドコグリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）
からなる生分解性ポリマーマトリクスに取りこまれる。ＰＬＧＡは１００：０から４０：
６０、好ましくは９０：１０から４０：６０、より好ましくは８５：１５から６５：３５
のラクチド：グリコリドモノマー比を有する。１００：０のラクチド：グリコリドモノマ
ー比を有する、すなわちグリコリドモノマーを含まないＰＬＧＡはポリラクチド（ＰＬＡ
）であり、これも本発明のＰＬＧＡの定義に含まれる。
【００１２】
本発明のＰＬＧＡは、１,０００から５００,０００Ｄａ、好ましくは５,０００から１
００,０００Ｄａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する。ポリマーの構造は上記構成要素の直
鎖、分岐鎖、超分岐鎖、くし状分岐鎖、デンドリマー状分岐鎖、Ｔ形または星形ポリマー
であり得る。本発明の好ましい態様において、医薬組成物中の少なくとも２種のＰＬＧＡ
は直線である。
【００１３】
星形ポリマーの例はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）鎖に変換される少なくとも３個
のヒドロキシ基を含むポリオールのエステルである。該ポリオールは好ましくは糖類、も
っとも好ましくはグルコースである。
【００１４】
本発明のＰＬＧＡの固有粘度（ＩＶ）は、クロロホルム中で０.９ｄｌ／ｇ以下、優先
的にクロロホルム中で０.８ｄｌ／ｇ以下である。固有粘度は、例えば、“Pharmacopoee 
Europeenne”、１９９７、１７−１８頁に記載されているとおりの流動時間測定の慣用の
方法（毛細管法）により測定できる。他に記載のない限り、これらの粘度は、クロロホル
ム中で０.５％の濃度で２５℃で、またはヘキサイソフルオロプロパノール中で０.５％の
濃度で３０℃で測定した。
【００１５】
本発明のＰＬＧＡの末端基は、限定はしないが、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル
などであり得る。
【００１６】
デポー製剤の薬剤含有量（負荷）は、１％から３０％、好ましくは１０％から２５％、
より好ましくは１５％から２０％の範囲である。負荷はＰＬＧＡ製剤の全量に基づく薬剤
の重量比として定義する。
【００１７】
適当なポリマーは一般に既知であり、限定はしないが、Boehringer Ingelheim Pharma 
GmbH & Co. KG, Ingelheim, GermanyによるＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）、Absorbable Po
lymers International (API) Pelham, AL, USA / DURECT Corp., Cupertino, CA, USAに
よるＬＡＣＴＥＬ（登録商標）、Alkermes, Inc., Cambridge, MA, USAによるＭＥＤＩＳ
ＯＲＢ（登録商標）、PURAC biochem BV, Gorinchem, The NetherlandsによるＰＵＲＡＳ
ＯＲＢ（登録商標）として市販されているものである。適当なポリマーの例は表１に記載
されている。
表１：適当なポリマーの例
【表１】
2015044823.tif 000003
【表２】
2015044823.tif 000004
【００１８】
【表３】
2015044823.tif 000005
１）ＩＶはクロロホルム中で０.１％の濃度で２５℃で測定した
２）ＩＶはクロロホルム中で０.５ｇ／ｄＬの濃度で３０℃で測定した
３）ＩＶはヘキサフルオロイソプロパノール中で０.５ｇ／ｄＬの濃度で３０℃で測定し
た
【００１９】
上記表の１種のポリマー１種のみを含む製剤ではなく、本発明の医薬組成物でしか、ほ
とんど変動しない血漿レベルが３か月またはそれ以上、優先的に３から６か月にわたって
達成できない。
【００２０】
加えて、本発明の医薬組成物は、無菌的または非無菌的に製造でき、そして最後にγ放
射により滅菌する。好ましくはγ放射により最後に滅菌し、可能な最高レベルの滅菌保証
された製品をもたらす。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、また、０.１％から５０％の量で放出挙動を調節する１種また
はそれ以上の医薬賦形剤を含み得る。このような薬剤の例は：ポリ（ビニルピロリドン）
、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、デキストリン、ポリ（エチ
レングリコール）、適当な界面活性剤、例えば、ポロキサマー（ポリ（オキシエチレン−
ブロック−オキシプロピレン）としても既知）、既知であり、商標名ＴＷＥＥＮ（登録商
標）（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｔｗｅｅｎ ８０
、Ｔｗｅｅｎ ６５、Ｔｗｅｅｎ ８５、Ｔｗｅｅｎ ２１、Ｔｗｅｅｎ ６１、Ｔｗｅｅｎ
８１）の名の下に市販されているポリ（オキシエチレン）−ソルビタン−脂肪酸エステ
ル、例えば、既知の型であり、商標名ＳＰＡＮの名の下に市販されているソルビタン脂肪
酸エステル、レシチン、無機塩、例えば、炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、またはプロタミン、例えば、ヒトプロタミンもしくはサケプロタミン、または天然
もしくは合成アミン残基含有ポリマー、例えば、ポリリシンである。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、組成、分子量および／またはポリマー構造の点で異なるポリマ
ーのデポー混合物またはポリマー混和物であり得る。ポリマー混和物は１つのインプラン
トまたは微粒子中における２種またはそれ以上の異なるポリマーの固溶体または懸濁液と
して本明細書で定義する。対照的にデポーの混合物はそれぞれのデポーにおける異なる組
成の２種またはそれ以上のデポー様インプラントまたは微粒子または半固体製剤と、１種
またはそれ以上のＰＬＧＡの混合物として本明細書で定義する。好ましくはＰＬＧＡがポ
リマー混和物として存在する医薬組成物である。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、インプラント、半固体（ゲル）、注入されるとその場で固化す
る液体溶液もしくは懸濁液または微粒子の形態であり得る。好ましくは微粒子である。オ
クトレオチドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の製造は既知であり、例えば
、ＵＳ５,４４５,８３２またはＵＳ５,５３８,７３９に記載されている。
【００２４】
本発明の以下の部分はポリマー微粒子を中心にしているが、この記載はインプラント、
半固体および液体にも適用できる。
【００２５】
本発明の微粒子は、数サブミクロンから数ミリメートル、例えば、約０.０１ミクロン
から約２ｍｍ、例えば、約０.１ミクロンから約５００ミクロンの直径を有し得る。医薬
微粒子において、大きくても約２５０ミクロン、例えば、１０から２００ミクロン、好ま
しくは１０から１３０ミクロン、より好ましくは１０から９０ミクロンの直径である。
【００２６】
本発明の微粒子は、例えば、充填済シリンジまたはバイアル中で、抗凝集剤と混合され
ているか、もしくは抗凝集剤で被覆されているか、または、抗凝集剤の層により覆われて
いてよい。適当な抗凝集剤は、例えば、上記特性を有する、例えば、マンニトール、グル
コース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウムまたは水溶性ポリマー、例えば、
ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含む。
【００２７】
本発明の乾燥状態の微粒子において、好ましくは抗凝集剤は微粒子の約０.１から約１
０％、優先的に約３％から５％、例えば、約４重量％の量で存在する。この点において好
ましい抗凝集剤はマンニトールである。
【００２８】
あるいは、抗凝集剤を、微粒子の製造工程中にそれに適用できる。例えば、微粒子の濾
過／洗浄の工程で、それらをさらに抗凝集剤の水溶液で濯ぐことができる。したがって、
抗凝集剤の層は微粒子の表面に形成される。好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の１０％未
満、より好ましくは２％未満、最も好ましくは０.５重量％未満の量で、微粒子中に存在
する。この点において、好ましい抗凝集剤はマンニトールである。
【００２９】
本発明のデポー製剤の製造法を微粒子について、より詳細に記載する：
微粒子は当分野で既知のいくつかの方法、例えば、コアセルベーションまたは相分離、
スプレー乾燥、油中水型（Ｗ／Ｏ）または水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）または水中油中固
体型（Ｓ／Ｏ／Ｗ）エマルジョン／懸濁法、次に溶媒抽出または溶媒蒸発により製造でき
る。エマルジョン／懸濁法が好ましい方法であり、それは下記工程を含む：
（ｉ）
（ｉａ）１種または複数のポリマーを適当な有機溶媒または溶媒混合物に溶解し；
所望により適当な添加剤を溶解／分散させ；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液中に該薬剤または薬剤の水溶液を溶解／懸
濁／乳化することを含んで；
内部有機相を製造し；
（ｉｉ）安定剤および所望によるが、好ましくはバッファー塩を含む外部水性相を製造し
；
（ｉｉｉ）例えば、高剪断力を生み出すデバイスで、例えば、タービンまたは静的ミキサ
ーで、内部有機相と外部水性相を混合して、エマルジョンを形成し；そして
（ｉｖ）溶媒蒸発または溶媒抽出により微粒子を硬化し；微粒子を、例えば、水で洗浄し
；所望により微粒子を抗凝集剤、例えば、マンニトールの水溶液で濯ぎ；微粒子を回収し
、例えば、凍結乾燥または真空乾燥で乾燥させ、そして微粒子を１４０μｍを篩過させる
。
【００３０】
ポリマーのための適当な有機溶媒は、例えば、酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセト
ニトリルまたはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサ
フルオロイソプロパノールを含む。
【００３１】
工程（ｉｉｂ）についての安定剤の適当な例は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）
、０.１から５％の量のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および／またはヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、全量の０.０１から５％のポリ（ビニルピロリドン）
、ゼラチン、好ましくはブタのまたは魚のゼラチンを含む。
【００３２】
乾燥微粒子組成物は、最後に、所望によりバルクで、または最終容器に満たした後、γ
放射（過剰滅菌）により滅菌し、可能な最高レベルの滅菌保証をもたらし得る。あるいは
、バルクで滅菌された微粒子を適当なビヒクルに懸濁し、懸濁液として二重チャンバーシ
リンジのような適当なデバイスに満たし、その後凍結乾燥することができる。
【００３３】
微粒子を含む本発明の医薬組成物は、また再構成を容易にするためのビヒクルを含み得
る。
投与前に、微粒子を注入用の適当なビヒクルに懸濁する。好ましくは、該ビヒクルは、
等張性を確保するため、ならびに微粒子の湿潤性および沈降特性を改良するための、医薬
賦形剤、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロ
ースまたはフリセリン、非イオン界面活性剤（例えば、ポリキサマー、ポリ（オキシエチ
レン）−ソルビタン−脂肪酸エステル）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭ
Ｃ−Ｎａ）、ソルビトール、ポリ（ビニルピロリドン）またはモノステアリン酸アルミニ
ウムを含む水性である。湿潤剤および粘度増加剤は０.０１から２％の量で存在し得る；
等張性剤は等張の注入可能懸濁液を確保するために適当な量で加える。
【００３４】
懸濁液用液体ビヒクルの量は、一投与量あたり好ましくは約１から５ｍｌ、例えば、２
から２.５ｍｌである。所望により、乾燥形態の微粒子および再構成のための水性ビヒク
ルは二重チャンバーシリンジ中に別々に収納できる。
【００３５】
本発明は、さらに、とりわけ先端巨大症患者の長期維持療法、ならびに悪性カルチノイ
ド腫瘍および血管活性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）と関連する重度の下痢および紅
潮の処置のための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。
【００３６】
本発明の医薬組成物の有用性は、標準臨床または動物試験で示すことができる。
本発明はさらに、所望により輸送セットを備えた、バイアル中のデポー製剤をアンプル
、バイアルもしくは充填済シリンジ中の水性ビヒクルと一緒に、または二重チャンバーシ
リンジ中で分けられた微粒子とビヒクルとして含むキットを提供する。
【実施例】
【００３７】
実施例
下記実施例は実例であり、本明細書に記載の発明の範囲を限定するために使用しない。
実施例は本発明の実施方法を単に示唆することを意図する。
【００３８】
実施例１：微粒子製造
適当な量のＰＬＧＡポリマーを適当な量のジクロロメタンに溶解し、表２におけるカラ
ム“ＰＬＧＡ濃度”に記載されているとおりの適当なポリマー濃度を得る。適当な量の薬
剤をガラスビーカーに計り入れ、ポリマー溶液を該薬剤に注ぎ、得られた微粒子が、カラ
ム“薬物負荷”に記載されているとおりの薬物負荷を有するようにする。
【００３９】
例えば、薬物負荷２０％およびポリマー濃度２０％を有する微粒子のために、量は下記
のとおりである：３.５４７ｇのＰＬＧＡポリマーを１７.７ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、２０％（ｗ／ｖ）のポリマー溶液を得る。１.４５３ｇのパモ酸オクトレオチド（１.
００ｇ＝２０％のオクトレオチド遊離塩基に対応する）をガラスビーカーに計り入れ、ポ
リマー溶液を該薬剤に注ぐ。
【００４０】
懸濁液はＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘローターステーターミキサーで２０'０００ｒｐｍ
で１分、氷／水混合物の冷却下でホモジェナイズする。この懸濁液をＳ／Ｏ懸濁液と称す
る。
【００４１】
１０.００ｇのポリビニルアルコール ＰＶＡ １８−８８、３.６２ｇのＫＨ２ＰＯ４お
よび１５.１４ｇのＮａ２ＨＰＯ４を２.００Ｌの脱イオン水に溶解し、０.５％のｐＨ７.
４に緩衝化したＰＶＡ １８−８８溶液を形成する。
【００４２】
Ｓ／Ｏ懸濁液をフレキシブルチューブポンプ（Ｐｅｒｐｅｘ、Ｖｉｔｏｎチューブ）の
助けを借りて１０ｍｌ／分の速度でタービンへ注入することにより、および水溶液を歯車
ポンプ（注入ヘッドＰ１４０を有するＩｓｍａｔｅｃ ＭＶ−Ｚ／Ｂ）で２００ｍｌ／分
の速度で同じタービンに注入することにより、Ｓ／Ｏ懸濁液を０.５％のＰＶＡ１８−８
８溶液と混合する。２つの溶液をタービン中で４'５００ｒｐｍで混合する。ホモジェナ
イズしたＳ／Ｏ／Ｗエマルジョンを２００ｍｌの緩衝ＰＶＡ溶液をあらかじめ満たした２
Ｌのガラスビーカーに回収する。
【００４３】
次にＳ／Ｏ／Ｗエマルジョンを５２℃まで３,５時間−５時間加熱する。５２℃の温度
をさらに３０分−１２０分維持し、再びバッチを室温に冷却する。この処理中で、漏れた
ジクロロメタンを真空により除去する。該バッチは４ブレード・プロペラ・スターラーに
より２５０ｒｐｍで撹拌する。
【００４４】
結果として、微粒子はＳ／Ｏ／Ｗエマルジョンを形成する。微粒子を濾過（５μｍ）に
より回収する。それらを２００ｍｌの水で５回洗浄し、３６時間２０℃で０.０３０ｍｂ
ａｒで乾燥させる。乾燥微粒子を１４０μｍを篩過させ、窒素下でガラスバイアルに入れ
る。この方法で製造して、微粒子を３０ｋＧｙ線量でγ照射により滅菌する。
【００４５】
微粒子の粒子サイズをレーザー光回折により測定する。微粒子を超音波を使用して揮発
油に再懸濁する。表２は超音波処理の１２０秒後の直径ｘ９０（全ての粒子の９０％がこ
の値より小さい）である。
【００４６】
微粒子のアッセイ（活性成分の量）を、微粒子を超音波で３：２のアセトニトリルとメ
タノールの混合物と酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ４）の１：１希釈物に溶解後、ＨＰ
ＬＣにより測定する。溶液を、遠心により残粒粒子物質を除去することにより浄化する。
【００４７】
表２：実施例１−１から１−８２：１種のＰＬＧＡ（実施例参照）により製造されたパモ
酸オクトレオチド微粒子、２種のＰＬＧＡの混和物および微粒子バッチと１種のみのＰＬ
ＧＡにより製造された微粒子混合物
【表４】
2015044823.tif 000006
【００４８】
【表５】
2015044823.tif 000007
【表６】
2015044823.tif 000008
【００４９】
【表７】
2015044823.tif 000009
【００５０】
Ａ：    星形−ＰＬＧ−Ｄ−グルコース ５０：５０ エステル ０.３ｄＬ／ｇ（％）
Ｂ：    ＰＬＧＡ ６５：３５ エステル ０.６ｄＬ／ｇ（％）
Ｃ：    ＰＬＧＡ ７５：２５ エステル ０.４ｄＬ／ｇ（％）
Ｄ：    ＰＬＧＡ ７５：２５ エステル ０.６ｄＬ／ｇ（％）
Ｅ：    ＰＬＧＡ ８５：１５ エステル ０.４ｄＬ／ｇ（％）
Ｆ：    ＰＬＧＡ ８５：１５ エステル ０.６ｄＬ／ｇ（％）
Ｇ：    ＰＬＡ １００：０ 酸 ０.２ｄＬ／ｇ（％）
処理情報＝さらなる処理情報：
７：            ６６ｍＭ ＰＢＳ ｐＨ７.４
５：            ６９ｍＭ クエン酸リン酸塩バッファー ｐＨ５.０
４：            ６９ｍＭ クエン酸リン酸塩バッファー ｐＨ４.０
３８：          ４５００ｒｐｍの代わりに３８００ｒｐｍのタービンスピード
１：２５：      流速 ＳＯ／Ｗ＝１：２０の代わりに１：２５
ＧＰ：          蠕動ポンプの代わりに歯車ポンプ
【００５１】
実施例２：ビヒクル組成物ＡからＧ
表３の量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を約１５ｍｌ
の約９０℃の温度の温脱イオン水に、マグネティックスターラーでの激しい撹拌下で溶解
する。得られた透明な溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０.０ｍｌまで満たす。
表３：微粒子のための適当なビヒクル（量はｇである）
【表８】
2015044823.tif 000010
【００５２】
実施例３：微粒子懸濁液
１７０ｍｇの実施例１−３３の微粒子を、６Ｒバイアルにおいて、１.０ｍｌの組成物
Ｄ（表３）のビヒクルに懸濁する。懸濁液を約３０秒、手動で撹拌することによりホモジ
ェナイズする。再構成した懸濁液は２０ゲージ針を使用して何ら問題なく注入できる。
【００５３】
実施例４：微粒子の凍結乾燥
１７０ｍｇの実施例１−３３の微粒子を１ｍｌのビヒクル組成物Ｆ（表３）中で再構成
し、１から１２時間、撹拌によりホモジェナイズし、次に凍結乾燥機中で凍結乾燥する。
凍結乾燥した微粒子を１ｍｌの純水（注射用水）で再構築し、２０ゲージ針を使用して何
ら問題なく注入できる、速くて良好な湿性の微粒子を得る。
【００５４】
実施例５：インビボでの放出特性（ウサギ）
オクトレオチドを含む微粒子を１ｍｌの適当な水性ビヒクル、好ましくはビヒクルＤに
懸濁し、得られた懸濁液をニュージーランド・ホワイト雑種ウサギの筋肉内に（ｉ.ｍ.）
４ｍｇ／ｋｇの用量で注入する。それぞれの投与形態（試験群）に対して、４匹の動物を
使用する。定義した時間（表４に示している）後、血漿サンプルを取り、オクトレオチド
濃度について分析する。
表４：血漿レベル（線量補正値）；ｎｇ／ｍｌでの濃度
【表９】
2015044823.tif 000011
【００５５】
【表１０】
2015044823.tif 000012
＊用量＝１２ｍｇ／ｋｇ
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月30日(2014.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記述された発明。
【外国語明細書】
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