(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍の治療に用いることができる化合物の提供。【解決手段】構造（Ｉ）を有する化合物。2015044816.tif 000078[結合αは存在するか存在せず；Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｏ−等；Ｒ３、Ｒ４は異なり、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９等；Ｒ５、Ｒ６は独立にＯＨ等；Ｒ９はアルキル等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１】
2015044816.tif 000050
ここで、
結合αは存在するか存在せず；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｏ−またはＯＲ９
Ｒ９はＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるまたはＲ１およびＲ２は＝Ｏとなり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０、または
【化２】
2015044816.tif 000051
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１、
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏの場合の置換基はクロロ以外のもの、
【化３】
2015044816.tif 000052
ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されず、またはＨであり、
Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは
【化４】
2015044816.tif 000053
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、またはＲ５および６は＝Ｏとなり；並びにＲ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１３であり、
ここでＲ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである
または前記化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオン。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造を有する請求項１の化合物。
【化５】
2015044816.tif 000054
【請求項３】
結合αが存在する請求項１または２の化合物。
【請求項４】
結合αが存在しない請求項１または２の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＲ９またはＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ１０
Ｒ９はアリールまたは置換エチルであり；
Ｒ１０は置換フェニルであり、ここで置換基はパラ位に存在し；
Ｒ４は以下であり
【化６】
2015044816.tif 000055
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであって置換基はクロロ以外のもの、
【化７】
2015044816.tif 000056
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２である；
またはＲ３はＯＨでありＲ４は以下である
【化８】
2015044816.tif 000057
請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ４が以下である
【化９】
2015044816.tif 000058
ここでＲ１１はアルキルまたはヒドロキシアルキルである
またはＲ４は以下である
【化１０】
2015044816.tif 000059
このときＲ３はＯＨである
請求項１ないし５のいずかの化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は＝Ｏとなり；
Ｒ３はＯＲ９またはＯＲ１０またはＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ９であって
Ｒ９はアリールまたは置換エチルである；
Ｒ１０は置換フェニルであって、ここで置換基はパラ位に存在する；
またはＲ３はＯＨでありＲ４は以下であり
【化１１】
2015044816.tif 000060
Ｒ４は以下であり
【化１２】
2015044816.tif 000061
ここでＲ１１はアルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ５およびＲ６は＝Ｏとなり；および
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨである
請求項１ないし６のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２は＝Ｏとなり；
Ｒ３はＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９、またはＲ１０であって
Ｒ９はフェニルである；
Ｒ１０はＣＨ２ＣＣｌ３、
【化１３】
2015044816.tif 000062
である
Ｒ４は以下であり
【化１４】
2015044816.tif 000063
ここでＲ１１はＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ５およびＲ６は＝Ｏとなり；および
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨである
請求項１ないし７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＯＲ１０であって、Ｒ１０は（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、または（ＣＨ２）１−６ＣＣｌ３である請求項１ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がＣＨ２（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈである請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０がＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈである請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がＣＨ２ＣＣｌ３である請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９であって、Ｒ９がフェニルである請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＯ（ＣＨ２）Ｒ９であって、Ｒ９がフェニルである請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が
【化１５】
2015044816.tif 000064
である請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が以下である請求項１ないし１４のいずれかの化合物。
【化１６】
2015044816.tif 000065
ここでＲ１１はヒドロキシアルキルである。
【請求項１７】
Ｒ１１が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が以下である請求項１ないし１４の化合物。
【化１７】
2015044816.tif 000066
ここでＲ１１はアルキルである。
【請求項１９】
Ｒ１１が−ＣＨ３である請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が以下である請求項１ないし１４のいずれかの化合物。
【化１８】
2015044816.tif 000067
【請求項２１】
以下の構造を有する請求項１の化合物。
【化１９】
2015044816.tif 000068
【請求項２２】
以下の構造を有する請求項１の化合物。
【化２０】
2015044816.tif 000069
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１項の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学組成物。
【請求項２４】
ａ）以下の構造の化合物
【化２１】
2015044816.tif 000070
を反応させて以下の構造
【化２２】
2015044816.tif 000071
の無水物を生じ、
ｂ）上記構造を有する無水物を少なくとも１種の求核試薬と反応させて以下の構造を有する化合物を生じる
【化２３】
2015044816.tif 000072
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０または
【化２４】
2015044816.tif 000073
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏとなるときは置換基はクロロ以外である、
【化２５】
2015044816.tif 000074
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、ここで各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはＨである；
Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールであるまたはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは以下であり
【化２６】
2015044816.tif 000075
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１３であって、ここでＲ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである
ことを含む請求項１ないし２２のいずれかの化合物の調製方法。
【請求項２５】
前記求核試薬が少なくとも１つのヒドロキシル基を有する請求項２４の方法。
【請求項２６】
前記求核試薬がＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０である請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記求核試薬が少なくとも１つの遊離アミン基を含む請求項２４の方法。
【請求項２８】
前記求核試薬が以下である請求項２７の方法。
【化２７】
2015044816.tif 000076
【請求項２９】
ｃ）前記工程ｂ）の生成物と水素とを触媒の存在下で反応させて以下の構造を有する化合物
【化２８】
2015044816.tif 000077
を生じることをさらに含む請求項２４の方法。
【請求項３０】
望まない植物を制御する方法であって、前記植物またはその周囲を除草的に有効な量の請求項１ないし２２のいずれか１項の前記化合物と接触させることを含む方法。
【請求項３１】
植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記植物またはその周囲を除草的に有効な量の請求項１ないし２２のいずれか１項の前記化合物と接触させることを含む方法。
【請求項３２】
対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１ないし２２のいずれか１項の前記化合物を投与して、前記真菌感染症を治療することを含む方法。
【請求項３３】
乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に治療的に有効な量の請求項１ないし２２のいずれか１項の化合物を投与し、前記対象を治療する方法。
【請求項３４】
神経変性疾患の対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１ないし２２の化合物のいずれかを投与し、前記対象を治療する方法。
【請求項３５】
細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法であって、前記細胞を有効量の請求項１ないし２２の化合物のいずれかと接触させることを含み前記細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法。
【請求項３６】
細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の請求項１ないし２２の前記化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法。
【請求項３７】
細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の請求項１ないし２２の前記化合物のいずれかと接触させることを含み、前記細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法。
【請求項３８】
細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の請求項１ないし２２の前記化合物のいずれかと接触させることを含み、前記細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は２００８年８月１日に提出した米国仮出願第６１／１３７，６９１号の利益を主張し、その内容全体を本明細書中に組み込む。
【０００２】
本出願を通じて、いくつかの出版物を参照する。これらの出版物のすべての引用を先立つ特許請求の範囲に直接に見出されることができよう。これらの出願のその全体の開示は本出願に組み込まれて本発明が関連している技術状況をより十分に記載する。
【０００３】
発明の背景
レチノイド、ビタミンＡの代謝産物は、神経膠腫を含む種々の腫瘍に対して治療的に試験されている（Yung et al.（1996））。核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）はレチノイドリセプターと密接に関係があり、リガンドがリセプターに結合する時に離される（Bastien et al. （2004））。プロテインホスファターゼ−１およびプロテインホスファターゼ−２Ａの作用を防ぐことにより、抗ホスファターゼはＮ−ＣｏＲのリン酸化形態を高め、およびその続く細胞質移動を促進する（Hermanson et al.（2002））。
【０００４】
ホスファターゼ阻害剤であるカンタリジンは、ヒト肝臓癌（ヘパトーム）および上部消化器癌に対して抗腫瘍活性を有するが、尿路に対して毒性がある（Wang, 1989）。
【０００５】
カンタリジンがプロテインホスファターゼとして作用するという報告文献はこのタイプの化学構造を有する化合物におけるより一般的興味を促した（Li and Casida, 1992）。
以前に、より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤、エンドタールとして市販されている）は肝毒性であることが見出された（Graziani and Casida, 1997）。結合研究はある種のカンタリジン同族体の作用はプロテインホスファターゼ−２Ａには直接的でおよびプロテインホスファターゼ−１には間接的であることを示した（Honkanen et al., 1993；Li et al., 1993）。
【０００６】
これらの成功にも関らず、ほとんどのこのタイプの化合物は抗腫瘍活性または細胞毒活性を有さない。近年、上記した既知物質と比較してより活性であり、より毒性が低く、および作用においてより具体的であるプロテインホスファターゼの阻害剤を開発することがかなり必要である。
【０００７】
発明の概要
本発明は以下の構造を有する化合物
【化１】
2015044816.tif 000002
【０００８】
ここで、結合αは存在するか存在せず；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｏ−またはＯＲ９であってＲ９はＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、またはＲ１およびＲ２は＝Ｏとなり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９若しくはＯＲ１０、または
【化２】
2015044816.tif 000003
【０００９】
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって、各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏとなる場合の置換基はクロロ以外である、
【化３】
2015044816.tif 000004
【００１０】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されない、またはＨであり；Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは以下である
【化４】
2015044816.tif 000005
【００１１】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、またはＲ５および６は＝Ｏとなり；およびＲ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１３であって、Ｒ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである
またはこの化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオンを提供する。
【００１２】
本発明は（ａ）以下の構造の化合物
【化５】
2015044816.tif 000006
【００１３】
を反応させて以下の構造
【化６】
2015044816.tif 000007
【００１４】
の無水物を生じ、
（ｂ）上記構造を有する無水物を少なくとも１種の求核試薬と反応させて以下の構造を有する化合物を生じることを含む上記化合物を調製する方法を提供する
【化７】
2015044816.tif 000008
【００１５】
ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０または
【化８】
2015044816.tif 000009
【００１６】
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって、各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏとなるときは置換基はクロロ以外である、
【化９】
2015044816.tif 000010
【００１７】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはＨである；Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは以下であり
【化１０】
2015044816.tif 000011
【００１８】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１３であって、Ｒ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである。
【００１９】
本発明は望まない植物を制御する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明は神経変性疾患の対象を治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物のいずれかを投与し、対象を治療する方法を提供する。
【００２３】
本発明は細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法であって、前記細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法を提供する。
【００２４】
本発明は細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法を提供する。
【００２５】
本発明は細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法を提供する。
【００２６】
本発明は細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＤＡＯＹ異種移植片の化合物１１０抑制剤：髄芽腫ＤＡＯＹ細胞をＳＣＩＤマウスの脇腹において皮下移植した。移植した腫瘍細胞が６ｍｍの平均直径の塊に達する７日後に、６匹の動物に０．１２ｍｇの化合物１１０を与え、および６匹の動物に添加剤（ＰＢＳ）のみを与えた。すべての動物の２週間の治療を辞めた、皮下腫瘍塊を切除し、その体積を計算した。薬剤の両投与は腫瘍成長の優位な抑制をもたらした。
【図２】化合物１０９のインビトロ活性：７日間化合物１０９の上昇濃度に晒すことによる、１０μＭ化合物１００と比較した多形性膠芽腫の株Ｕ３７３の成長抑制。
【図３】化合物１１０のインビトロ活性：７日間化合物１１０の上昇濃度に晒すことによる、１０μＭ化合物１００と比較した多形性膠芽腫の株Ｕ３７３の成長抑制。
【図４】化合物１１２のインビトロ活性：７日間化合物１１２の上昇濃度に晒すことによる、この細胞株を抑制することが知られている化合物２０５と比較した多形性膠芽腫の株Ｕ３７３の成長抑制。
【図５】化合物１１３のインビトロ活性：７日間化合物１１３の上昇濃度に晒すことによる、１０μＭ化合物１００と比較した多形性膠芽腫の株Ｕ３７３の成長抑制。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明は以下の構造を有する化合物
【化１１】
2015044816.tif 000012
【００２９】
ここで、結合αは存在するか存在せず；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｏ−またはＯＲ９であって、Ｒ９はＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである、
またはＲ１およびＲ２は＝Ｏとなる；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０、または
【化１２】
2015044816.tif 000013
【００３０】
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって、各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏとなる場合の置換基はクロロ以外である、
【化１３】
2015044816.tif 000014
【００３１】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されない、またはＨである；
Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは以下である
【化１４】
2015044816.tif 000015
【００３２】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、またはＲ５および６は＝Ｏとなり；およびＲ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１３であって、Ｒ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルである
またはこの化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオンを提供する。
【００３３】
１つの実施形態において、上記化合物は以下の構造を有する
【化１５】
2015044816.tif 000016
【００３４】
１つの実施形態において結合αは存在する。他の実施形態において結合αは存在しない。
【００３５】
上記化合物の１つの実施形態において
Ｒ３はＲ９またはＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ１０であり
Ｒ９はアリールまたは置換エチルであり；
Ｒ１０は置換フェニルであり、ここで置換基はパラ位に存在し；
Ｒ４は以下であり
【化１６】
2015044816.tif 000017
【００３６】
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであって置換基はクロロ以外である、
【化１７】
2015044816.tif 000018
【００３７】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であり、
Ｒ１２はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されず、またはＨである；
またはＲ３はＯＨでありＲ４は以下である
【化１８】
2015044816.tif 000019
【００３８】
上記発明の他の実施形態において、Ｒ４は以下である
【化１９】
2015044816.tif 000020
【００３９】
ここでＲ１１はアルキルまたはヒドロキシアルキルである；またはＲ４は以下である
【化２０】
2015044816.tif 000021
【００４０】
このときＲ３はＯＨである。
【００４１】
上記化合物の他の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は＝Ｏとなり；
Ｒ３はＯＲ９またはＯＲ１０またはＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ９であって、
Ｒ９はアリールまたは置換エチルである；
Ｒ１０は置換フェニルであって、ここで置換基はパラ位に存在する；
またはＲ３はＯＨでありＲ４は以下であり
【化２１】
2015044816.tif 000022
【００４２】
Ｒ４は以下であり
【化２２】
2015044816.tif 000023
【００４３】
ここでＲ１１はアルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ５およびＲ６は＝Ｏとなり；および
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨである。
【００４４】
上記化合物の他の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は＝Ｏとなり；
Ｒ３はＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９、またはＲ１０であって
Ｒ９はフェニルである；
Ｒ１０はＣＨ２ＣＣｌ３、
【化２３】
2015044816.tif 000024
【００４５】
である
Ｒ４は以下であり
【化２４】
2015044816.tif 000025
【００４６】
ここでＲ１１はＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ５およびＲ６は＝Ｏとなり；および
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨである。
【００４７】
１つの実施形態において、Ｒ３はＯＲ１０であって、Ｒ１０は（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、または（ＣＨ２）１−６ＣＣｌ３である。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ１０はＣＨ２（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈである。さらなる実施形態において、Ｒ１０はＣＨ２ＣＣｌ３である。
【００４９】
上記化合物の１つの実施形態において、Ｒ３はＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９であってＲ９はフェニルである。
【００５０】
上記化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＯ（ＣＨ２）Ｒ９であってＲ９はフェニルである。
【００５１】
上記化合物の実施形態においてＲ３はＯＨでありＲ４は
【化２５】
2015044816.tif 000026
【００５２】
である。
【００５３】
上記化合物の他の実施形態において、Ｒ４は以下である
【化２６】
2015044816.tif 000027
【００５４】
ここでＲ１１はヒドロキシアルキルである。
【００５５】
上記化合物の他の実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５６】
上記化合物の実施形態において、Ｒ４は以下である。
【化２７】
2015044816.tif 000028
【００５７】
ここでＲ１１はアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ３である。
【００５８】
上記化合物の他の実施形態において、Ｒ４は
【化２８】
2015044816.tif 000029
【００５９】
である。
【００６０】
実施形態において、化合物は以下の構造
【化２９】
2015044816.tif 000030
【００６１】
を有する。
【００６２】
他の実施形態において、化合物は以下の構造
【化３０】
2015044816.tif 000031
【００６３】
を有する。
【００６４】
本発明は上記化合物のいずれかおよび薬学的に許容できるキャリアを含む薬学組成物を提供する。
【００６５】
本発明は上記化合物のいずれかの調製方法であって以下を含む
ａ）以下の構造の化合物
【化３１】
2015044816.tif 000032
【００６６】
を反応させて以下の構造
【化３２】
2015044816.tif 000033
【００６７】
の無水物を生じ、
ｂ）上記構造を有する無水物を少なくとも１種の求核試薬と反応させて以下の構造を有する化合物を生じる
【化３３】
2015044816.tif 000034
【００６８】
ここで
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０または
【化３４】
2015044816.tif 000035
【００６９】
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であって
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏとなるときは置換基はクロロ以外である、
【化３５】
2015044816.tif 000036
【００７０】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、それぞれは置換されるか置換されておらず、またはＨである；
Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは以下であり
【化３６】
2015044816.tif 000037
【００７１】
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＲ１３であって、ここでＲ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである。
【００７２】
上記プロセスの１つの実施形態において、求核試薬は少なくとも１つのヒドロキシル基を含む。他の実施形態において、求核試薬はＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０であり、ここでＲ９およびＲ１０は上記した通りである。
【００７３】
他の実施形態において、求核試薬は少なくとも１つの遊離アミン基を含む。さらなる実施形態において求核試薬は以下である
【化３７】
2015044816.tif 000038
【００７４】
ここでＸは上記した通りである。
【００７５】
他の実施形態において、上記プロセスは工程（ｂ）の生成物と水素とを触媒の存在下で反応させて以下の構造を有する化合物
【化３８】
2015044816.tif 000039
【００７６】
を生じることをさらに含む。
【００７７】
上文に開示した化合物を望まない植物を制御する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法にて用いることができる。
【００７８】
上文に開示した化合物を植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、植物またはその周囲を除草的に有効な量の本発明のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法にて用いることができる。
【００７９】
上文に開示した化合物を対象における真菌感染症を予防するまたは治療する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与して、前記真菌感染症を治療することを含む方法にて用いることができる。
【００８０】
上文に開示した化合物を乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、または急性リンパ性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物を投与し、前記対象を治療する方法にて用いることができる。
【００８１】
上文に開示した化合物を神経変性疾患の対象を治療する方法であって、対象に有効量の本発明化合物のいずれかを投与し、前記対象を治療する方法にて用いることができる。
【００８２】
上文に開示した化合物を細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み細胞内のＧＳＫ-３βの量を低減させる方法にて用いることができる。
【００８３】
上文に開示した化合物を細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法であって、神経系細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかを接触させることを含み、細胞内のリン酸化Ａｋｔの量を増加させる方法にて用いることができる。
【００８４】
上文に開示した化合物を細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法にて用いることができる。
【００８５】
上文に開示した化合物を細胞内のＴａｕの凝集を低下させる方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物のいずれかと接触させることを含み、細胞内のＴａｕのリン酸化を低下させる方法にて用いることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、本発明の化合物のいずれかを癌細胞の増殖を抑制する量で対象に投与することを含むＮ−ＣｏＲを過剰発現しない癌細胞の増殖を抑制する方法においても用いることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の化合物のいずれかを対象に癌細胞の増殖を抑制する量で投与することを含むＴＣＴＰを過剰発現しない癌細胞の増殖を抑制する方法においても用いることができる。
【００８８】
上記の方法において、癌は副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頚癌、食道癌、胆嚢癌、頭部癌および頚部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、メラノーマ、膵癌、直腸癌、甲状腺癌および咽喉癌でありうる。
【００８９】
本発明の方法において、ヒストン脱アセチル化酵素リガンドは阻害剤、例えばＨＤＡＣ−３（ヒストン脱セチル化酵素−３）のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であろう。ヒストン脱アセチル化酵素リガンドを、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、ＡＰＨＡ化合物８、アピシジン、酪酸アルギニン、酪酸、デプシペプチド、デプデシン、ＨＤＡＣ−３、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、ＭＳ２７５、オキサムフィアチン（oxamfiatin）、フェニルブチラート、ピロキサミド、スクリプタイド、サーチノール、酪酸ナトリウム、スベリンビスヒドロキサム酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢおよびバルプロ酸からなる群から選択してもよい。
【００９０】
本発明の化合物をヒストン脱セチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物と組み合わせて用いてもよい。これらＨＤＡＣ酵素は翻訳後にヒストンを修飾する（U.S. Patent Publication No. 2004/0197888, Armour et al.）。ヒストンは真核細胞におけるＤＮＡと結合するタンパク質のグループでありクロマチンと呼ばれるコンパクトな構造を形成する。
このコンパクトさは膨大な量のＤＮＡを真核細胞の核内に配置させるが、クロマチンのコンパクトな構造はＤＮＡへの転写因子の接近を制限する。ヒストンのアセチル化はクロマチンのコンパクトさを低下させてＤＮＡに転写因子が結合することを可能にする。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により触媒される脱アセチル化はクロマチンのコンパクトさを高め、これによりＤＮＡへの転写因子接近性を低下させる。従って、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害はクロマチンのコンパクトさを防止し、ＤＮＡへの転写因子の結合を可能にして遺伝子の発現を高める。
【００９１】
本発明は本発明の化合物に生体内で変換されるプロドラッグの使用をさらに意図する（例えば、R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8,その全内容を本明細書中に組み込む、を参照されたい）。このようなプロドラッグは化合物の体内分布（例えば典型的に反応部位には参加しないであろう化合物を与えるため）または薬物動態学を変えるために用いることができる。
【００９２】
本発明において記載される化合物はラセミ体または個々のエナンチオマーである。エナンチオマーを、例えば、Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC に記載されるもののような既知の技術を用いて分割することができる。
【００９３】
本明細書中で用いられる「双性イオン」とは、電気的に中性であるが、異なる原子上に形式の正電荷および負電荷を保有する。双性イオンは極性であり、水中で高い溶解度を有しおよびほとんどの有機溶媒中では低い溶解度を有する。
【００９４】
本明細書中に開示する化合物は双性イオンを形成していてもよい。例えば、構造
【化３９】
2015044816.tif 000040
【００９５】
を有する化合物は以下の双性イオン構造を形成してもよい
【化４０】
2015044816.tif 000041
【００９６】
ここで、Ｘは本明細書の開示を通じて定義したものである。
【００９７】
本明細書中で用いられる「溶媒」はヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、水、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ギ酸、四塩化炭素、ベンゼンチオール、クロロベンゼン、シクロヘキサンチオール、１−ジエチルアミノエタノール、二塩化エチレン、エチレングリコール、キシレン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、フェノール、酢酸、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ジグリム、ジメチルエーテル、ジオキサン、石油エーテル、（ＮＭＰ）Ｎ−メチル−２−ピロロリジノン、ヘプタン、グリセリン、ＨＭＰＡ（ヘキサホスホラストリアミド）、ニトロメタン、ピリジン、１−プロパノール、２−プロパノール、およびトリエチルアミンのような化合物を含むものと意図される。
【００９８】
開示する化合物のいくつかの実施形態はアミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含むことができ、従って薬学的に許容できる酸と薬学的に許容できる塩を形成することができ、または酸性官能基を含むことができ、従って薬学的に許容できる塩基と薬学的に許容できる塩を形成することができる。従って本化合物は塩形態にある。本明細書中で用いられる、「塩」は化合物の酸性塩または塩基性塩を作ることにより変化させた本化合物の塩である。塩は薬学的に許容できるであろう。薬学的に許容できる塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機塩、フェノールのような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含む。塩を有機酸または無機酸を用いることによりつくることができる。このような酸性塩はクロリド、ブロミド、スルファート、ニトラート、ホスファート、スルホナート、ホルマート、タルトラート、マレアート、マラート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバート等である。フェノラート塩はアルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。「薬学的に許容できる塩」という語においては、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機および有機酸若しくは塩基付加塩を指す。これらの塩を最終単離および本発明の化合物の精製中にその場で調製することができ、または遊離塩基または遊離酸形態にある本発明の精製した化合物を適切な有機若しくは無機酸または塩基と別個に反応させて、このように生じた塩を単離することにより調製することができる。典型的な塩はヒドロブロミド、ヒドロクロリド、スルファート、ビスルファート、ホスファート、ニトラート、アセタート、バレラート、オレアート、パルミタート、ステアラート、ラウラート、ベンゾアート、ラクタート、ホスファート、トシラート、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、タルトラート、ナフチラート、メシラート、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、およびラウリルスルホナート塩等を含む。考えられる塩の記述については、例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 を参照されたい。
【００９９】
本明細書中に用いられる、「治療的に有効な量」とは、病気（例えば癌または神経変性疾患）に苦しむ対象を治療するのにまたは病気に関連する症状若しくは合併症を軽減するのに十分な量を意味する。
【０１００】
本明細書中で用いられる、「除草的に有効な」とは、植物成長に、特に植物ホスファターゼ２Ａ活性の阻害を通じて悪影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
【０１０１】
本明細書中で用いられる、「治療」とは、病気、特に癌または神経変性疾患の進行を遅らせる、止めるまたは逆行させることを意味する。
【０１０２】
本明細書中で用いられる、「神経変性疾患」とは、神経系の灰白質若しくは白質のいずれか、または両方のものの変性を起こす病気を指す。つまり、このような病気は糖尿病性神経障害、老年痴呆、アルツハイマー病、軽度認識障害（ＭＣＩ）、痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉側頭葉痴呆、パーキンソン病、顔面神経（ベル）麻痺、緑内障、ハンチトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん重積状態、非動脈炎性虚血性視神経症、椎間板ヘルニア、ビタミン欠乏症、クロイツフェルト-ヤコブ病のようなプリオン病、手根管症候群、種々の病気に関連する末梢性ニューロパチー、限定されないが、尿毒症、ポルフィリン症、低血糖症、シェーグレン−ラルソン症候群、急性感覚性ニューロパチー、慢性失調性ニューロパチー、胆汁性肝硬変、原発性アミロイドーシス、閉塞性肺疾患、末端肥大症、真性赤血球増加症、ＩｇＡおよびＩｇＧ型免疫グロブリン血症、種々の薬（例えばメトロニダゾール）および毒（例えばアルコールまたは有機リン酸エステル）の合併症、シャルコー−マリー−トゥース病、毛細血管拡張性運動失調症、フリートライヒ失調症、アミロイド多発ニューロパチー、副腎脊髄ニューロパチー、巨大軸索ニューロパチー、レフサム病、ファブリ病およびリポ蛋白血症を含むものでありうる。
【０１０３】
本明細書中で用いられる、「タウオパチー」とは、神経原線維タングルにおけるタウタンパク質の凝集に起因する神経変性疾患の種類を指す。タウオパチーの例は、限定されないが、アルツハイマー病、前頭−側頭型痴呆（ピック病）、進行性核上性麻痺、および大脳皮質基底核変性症を含む。
【０１０４】
本明細書中で用いられる、「アルキル」は、指定数の炭素原子を含有する分岐したおよび直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むと意図される。つまり、「Ｃ１−Ｃｎアルキル」でのＣ１−Ｃｎは、直鎖または分岐した配置における１、２、・・・、ｎ−１またはｎ個の炭素を含有する基を含むと定義され、および具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。実施形態はＣ１−Ｃ１２アルキルであってよい。「アルコキシ」は酸素橋により結合している上記したアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシル基を有する上記したアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基は、例えば、（ＣＨ２）１−１０ＯＨを含み、およびＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含む。
【０１０５】
「アルケニル」という語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の、非芳香族炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素二重結合の最大可能数までが存在しうる。つまり、Ｃ２−Ｃｎアルケニルは、１、２、．．．ｎ−１またはｎ個の炭素を含有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、およびそれぞれ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、例えばＣ６アルケニルの場合には、３つの炭素−炭素二重結合までを含有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環式部位は二重結合を含むであろうし、および飽和アルケニル基を示す場合には飽和しているであろう。実施形態はＣ２−Ｃ１２アルケニルであってよい。
【０１０６】
「アルキニル」という語は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐した炭化水素基を指し、非芳香族炭素−炭素三重結合の最大可能数まで存在しうる。
つまり、Ｃ２−Ｃｎアルキニルは、１、２、・・・、ｎ−１またはｎ個の炭素原子を含有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２若しくは３個の炭素原子と１つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキニル基、または４若しくは５個の炭素原子と２つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基、または６個の炭素原子と３つの炭素−炭素三重結合までを含有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルキニルの直鎖または分岐部位は三重結合を含んでいてよく、および飽和アルキニル基を示す場合には飽和していてよい。実施形態はＣ２−Ｃｎアルキニルであることができる。
【０１０７】
本明細書中で用いられる、「アリール」はそれぞれの環において１０個までの原子のあらゆる安定な単環式のまたは二環式の炭素環であって、少なくとも１つの環は芳香族であることを意味することを意図される。このようなアリール要素の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナンスリル、アンスリルまたはアセナフチルを含む。アリール置換基が二環式であり１つの環が非芳香族である場合においては、結合は芳香環を介することが理解される。本発明に含まれる置換されたアリールはいずれもの適切な位置においてアミン、置換アミン、アルキルアミン、ヒドロキシおよびアルキルヒドロキシによる置換を含み、ここでアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は前に定義したＣ２−Ｃｎアルキルである。置換アミンは前に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール基により置換されていてもよい。
【０１０８】
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、他に具体的に定義されない限り、置換されても置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニル等の複素環式から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１０９】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は本明細書中に記載した非水素基により１個以上の水素原子を置き換えることによりさらに置換されてもよい。これらは、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルを含む。
【０１１０】
本明細書中で用いられる「置換」という語はある構造が上に定義したアルキル、アルケニルまたはアリール基であろう置換基を有するということを意味する。この語は選ばれた置換基による置換の多様な度合いを含むと考えるべきである。多様な置換基部位が開示されまたは特許請求の範囲に記載されるところ、置換された化合物を、単独でまたは複数で、開示されまたは特許請求の範囲に記載される置換基部位の１つ以上により独立して置換することができる。独立して置換されることにより、（２つ以上の）置換基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１１１】
本明細書中に用いられる、薬剤を「投与」は当業者によく知られるいずれもの種々の方法またはデリバリーシステムを用いて行なわれるであろう。投与を、例えば、経口で、非経口で、腹腔内に、経静脈的に、経動脈的に、経皮的に、舌下で、筋肉注射で、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームに、吸入を介して、経膣的に、眼内に、局所デリバリーにより、皮下に、脂肪内に、関節内に、髄腔内に、脳室中に、脳室内に、腫瘍内に、脳実質中に、または実質内に（intraparenchchymally）行なうことができる。
【０１１２】
複数の薬学キャリアを通常用いる以下のデリバリーシステムを用いるが本発明に従う組成物の投与のために想定される多くの考えられうるシステムのうちの典型であるにすぎない。
【０１１３】
注入可能なドラッグデリバリーシステムは溶液、懸濁液、ゲル、微粒子およびポリマー注入物質を含み、溶解性変更剤（例えばエタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）およびポリマー（例えばポリカプリルアセトンおよびＰＬＧＡ）のような添加剤を含むことができる。
【０１１４】
移植可能なシステムはロッドおよび円板を含み、およびＰＬＧＡおよびポリカプリルアセトンのような添加剤を含むことができる。
【０１１５】
経口デリバリーシステムはタブレットおよびカプセルを含む。これらはバインダ（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル、ピリロドン、他のセルロース材料およびデンプン）、希釈剤（例えばラクトースおよび他の糖、デンプン、第二リン酸カルシウムおよびセルロース材料）、崩壊剤（例えばデンプンポリマーおよびセルロース材料）および平滑剤（例えばステアラートおよびタルク）のような添加剤を含む。
【０１１６】
経粘膜的なデリバリーシステムはパッチ、タブレット、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリームを含み、および可溶化剤および賦活薬（例えばプロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）のような添加剤、並びに他の添加剤（例えばポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸のような親水性ポリマー）を含むことができる。
【０１１７】
経皮デリバリーシステムは、例えば、水性および非水系ゲル、クリーム、複エマルション、マイクロエマルション、リポソーム、軟膏、水性および非水系溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素塩基および粉末を含み、並びに可溶化剤、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）、および親水性ポリマー（例えばポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン）のような添加剤を含むことができる。１つの実施形態において、薬学的に許容できるキャリアはリポソームまたは経皮性促進剤である。
【０１１８】
再構成可能なデリバリーシステムのための溶液、懸濁液および粉末は、懸濁剤（例えばゴム、zanthan、セルロースおよび糖）、湿潤剤（例えばソルビトール）、可溶化剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、Span、Tween、およびセチルピリジン）、防腐剤および酸化防止剤（例えばパラベン、ビタミンＥおよびＣ、およびアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤、およびキレート剤（例えばＥＤＴＡ）のような添加剤を含む。
【０１１９】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンを当業者により、化学的に安定であり当該技術において既知の技術により容易に合成できる化合物を提供するように、および容易に入手できる出発材料から以下に示すこれらの方法を提供するように選択することができることが理解される。置換基が１を超える基によりそれ自体が置換される場合には、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限りは、同じ炭素または異なる炭素上にあってよいことが理解される。
【０１２０】
ディスカッション
カンタリジンはヒトの肝臓癌（ヘパトーム）および上部消化管癌に対しての抗腫瘍活性を有するが、尿路に対して毒性がある（Wang, 1989）。ノルカンタリジン、脱メチル化カンタリジンである、はヘパトーム並びに胃癌および食道癌に対してカンタリジンの抗腫瘍活性を保つが、低い尿路毒性を有するか尿路毒性を有しない。また、ノルカンタリジンは患者およびマウスにおける白血球製造を促進するが，この現象は機構的に理解されていないが，抗癌剤としての薬理効果の潜在的利益を促進する（Wang et al., 1986; Wang, 1989）。
【０１２１】
文献は、カンタリジンが総合的にこのタイプの化学構造を有する化合物において促進されるプロテインホスファターゼ阻害剤として作用することを報告するものである（Li and Casida, 1992）。以前は、より単純な同族体およびその加水分解性生物（除草剤、エンドタールとして市販されている）は肝毒性であることが見出されていた（Graziano and Casida, 1997）。肝臓における主なターゲットはプロテインホスファターゼＰＰ２ＡおよびＰＰ１であると考えられ、化合物のすべてはマイクロモルレベルにおいてＥＤ５０値を示す。結合研究は、ある種のカンタリジン同族体の作用はＰＰ２Ａには直接的でありＰＰ１には直接的でないことを示している（Honkanen et al., 1993; Li et al., 1993）。ホスファターゼＰＰ１Ｂはこれらの化合物のミリモルレベルにおいてのみ影響を受け、一方で酵素ＰＰ２Ｃは全く影響を受けない。
【０１２２】
以前は、いくつかのカンタリジン類似体が合成され、並びに抗ホスファターゼ活性についておよび培養においてのがん細胞の成長抑制に対するその能力について評価されていた（Sakoff and McClusky, 2004; Hart et al., 2004）。いくつかの以前に評価した修飾したノルカンタリジン分子はいくつかのヒトの腫瘍細胞株の成長を抑制した。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍細胞に対するノルカンタリジンの活性または他の潜在的抗癌剤と組み合わせたノルカンタリジンの活性は分析されなかった。さらなる研究は、卵巣、腎臓、結腸直腸および肺を含む４つのヒト腫瘍細胞およびマウス白血病株に対する活性について評価した１６の「修飾したノルカンタリジン」を含んだ。カンタリジンまたはノルカンタリジンは単一製剤としての活性はなく、および他の抗癌剤との組み合わせにおける活性については評価されなかった（McCluskey et al., US Patent Application Publication No. 2006/0030616, 2006）。
【０１２３】
異なる一連のカンタリジン類似体が以前に合成され、除草剤としておよび癌細胞株に対する抗腫瘍活性について評価された。エンドタールおよびカンタリジンの４３個の類似体が開発され、および除草剤としてのその活性およびマウスに対しての致死性が評価された（Matsuzawa et al., 1987）。エンドタールチオ無水物はエンドタールよりもより効能のある除草剤であることが示されたが、マウスの肝臓に対して毒性があった（Matsuzawa et al., 1987; Kawamura et al., 1990）。
【０１２４】
より最近では、エンドタールチオ無水物は生体内でのＰＰ２ＡおよびＰＰ１に対する活性剤であることが見出された（Erdodi et al., 1995）。エンドタールおよびエンドタールチオ無水物は、カンタリジンのように、ＰＰ２Ａの活性および、ある程度、ＰＰ１の活性を阻害する（Erdodi et al., 1995）。肝臓において、主なターゲットはＰＰ１であると考えられる。線維芽細胞において、エンドタールチオ無水物のみが、際立った形態変化を引き起こした一方で、カンタリジンおよびエンドタールは引き起こさなかった（Erdodi et al., 1995）。生体内でのエンドタールチオ無水物の高められた活性は、細胞膜を横切って高められた拡散をもたらすその高められた親油性に関連していると考えられる（Essers et al., 2001）。より最近の文献は、エンドタールのモノ−、およびジ−フルオロ類似体の合成が記載されているが、この合成作業に添付される薬理効果は記載されていなかった（Essers et al., 2001）。
【０１２５】
この分野における新規製剤物質の開発の促進において、本発明者等は、がん細胞の複製プロセスに対して高活性を示すそれら酵素に特に関して、より素晴らしい選択性を有する阻害剤を開発することが必要であることを見出した。また、高い選択性は、正常な細胞機能に重要なターゲットを避ける可能性を提供する。いずれもの新しく開発した製剤物質の物理的性質の観点から、透過性は良好な膜透過性（すなわち、２〜４単位のｌｏｇＰ値を有する）を有する必要がある。
【０１２６】
本明細書中に記載される化合物はホスファターゼ−２Ａおよびホスファターゼ１への拮抗作用を有する。加えて、化合物１１０、１１２、１１３および１１４はそれぞれ、脳中へのその進入を高める性質を有する。
【０１２７】
エンドタールは、多くの農地において用いられる活性枯葉剤としておよび強力な接触型除草剤として知られてもいる。収穫後の乾燥剤としておよび選択的な発芽前に使用する除草剤として有効であると考えられる（Crafts, 1953）。
【０１２８】
エンドタール、ノルカンタリジンおよびカンタリジンは、すべて、哺乳類のプロテインホスファターゼおよび強力な除草剤としてよく知られている（Matsuzawa et al., 1987）。エンドタールおよび他の同族体が強力な除草効果を発揮するメカニズムは、農業における国際的なエンドタールの広く行き渡った使用にも関らず広く研究されていなかった。エンドタールは水溶性であり、カンタリジンおよびノルカンタリジンは水溶性でないことに注意すべきであろう。
【０１２９】
接触型除草剤および枯葉剤としてのエンドタールの効果はその親化合物の既知の刺激性の毒性に関連していると仮定された。しかしながら、より最近の研究は、エンドタールの除草効果は、主として、その抗植物プロテインホスファターゼ（ＰＰ２Ａ）活性の作用であろうことが示唆されている。Li 等（１９９３）は、カンタリジンおよびエンドタールはホウレン草の葉ＰＰ２ＡおよびＰＰ１を阻害し、およびＰＰ２Ａにより介在されるプロセスである、無傷のホウレン草の葉において光による硝酸還元酵素の活性化を阻害することが示された。Smith 等（１９９４）は、構造的には無関係のプロテインホスファターゼ阻害剤オカダ酸およびカクリン−Ａは、ある種の植物の成長のナノモル濃度における強力な阻害剤であることを示す。オカダ酸およびカクリン−Ａの活性は、除草剤としてのエンドタールの活性はその抗ホスファターゼ活性のためであることを強く示唆する。
【０１３０】
Baskin および Wilson（１９９７）は、カンタリジンを含むセリン−トレオニンプロテインホスファターゼの阻害剤は、植物微小管の組織化を阻害することを示した。Ayaydin等（２０００）は、培養したアルファルファ細胞における細胞分裂の変化を引き起こすＰＰ２Ａ活性を阻害したことを示す。彼らはエンドタールは細胞透過性であったことに言及した。
【０１３１】
従って、本明細書中の化合物は、ヒト曝露および環境の両方に関して有用で、商業的に実現可能な、およびより安全な除草剤である。
【０１３２】
本明細書に開示される化合物は、また、腫瘍の治療に有用である。１つの実施形態において、Ｎ−ＣｏＲ、ＴＣＴＰまたは両方を過剰発現する腫瘍の治療に有用である。
【０１３３】
本明細書中に開示される化合物は、また、真菌感染症の治療に有用である。１つの実施形態において、化合物は T. rubrum の真菌感染症の治療に有用である。
【０１３４】
本明細書中に開示される化合物を本明細書に記載される方法により得ることができ、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０１５４９に記載されている。
【０１３５】
ヒト髄芽腫細胞株ＤＡＯＹはアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、私書箱１５４９、マナッサス、バージニア、２０１０８から、ＡＴＣＣＮｏ．ＨＴＢ−１８６として入手できる。
【０１３６】
実験詳細
方法および材料
４．３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１２，化合物−１０９）：
工程１：７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（１０）：
【化４１】
2015044816.tif 000042
【０１３７】
ジオキサン中の４，１０−ジオキサ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカン−３，５−ジオン（８，３．７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（９）（４．５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やして溶媒を除去するために蒸発させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）によりこねて白色固体１０を与えて、これをろ過し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。収量：３．６ｇ（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  １．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，２Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１３８】
工程２：３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１２，化合物１０９）：
【化４２】
2015044816.tif 000043
【０１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２中０℃における化合物１０（３．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液（６０ｍＬ）にピペラジン−１−エタノール（１１）（１．８２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間にわたってＲＴまで温かくさせた。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発材料を示さなかった。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）により希釈して、水（２×４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させた。
有機層の蒸発により残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加えてこすると３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１２）を白色固体として得た。収量：３．２４ｇ（７２％）。Ｍｐ７２−７５Ｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｓ，２Ｈ）；２．２９−２．５１（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｂｓ，１Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｂｓ，１Ｈ）；４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１４０】
１．３−（４−メチルピペラジンク−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸４−（２−／<<rf-ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル）−フェニルエステル（４，化合物１１２）：
工程１：３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド（１）：
【化４３】
2015044816.tif 000044
【０１４１】
メチレンクロリド（３０ｍＬ）中の３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−２−カルボン酸（９３８ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の氷冷の溶液に、チオニルクロリド（１ｍＬ）、続いて数滴のＤＭＦを加えた。氷冷温度において３０分間撹拌した後、氷浴を除いて室温において終夜撹拌を続けた。
過剰のチオニルクロリドをオイルフリーの真空ポンプを用いて−５０℃にて除去して、残渣にメチレンクロリド（１０ｍＬ）を加えた。１の生じた薄いスラリー自体を次の反応に用いた。
【０１４２】
工程２：３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸４−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル）−フェニルエステル（３）：
【化４４】
2015044816.tif 000045
【０１４３】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−チロシンベンジルエステル（２，７８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）の氷冷溶液に、メチレンクロリド（１０ｍＬ）中の酸クロリド（１，１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の上記懸濁液を加えた。氷浴温度において１０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温で１時間撹拌した。このポイントにおいて、ＴＬＣ（９５：５：：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）は出発材料２の消失を示した。反応混合物をメチレンクロリド（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、ろ過して濃縮した。未精製残渣をメチレンクロリド中５％のメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な必要化合物３を得た（１．０４０ｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＥＩＭＳ：６２１（Ｍ＋）。
【０１４４】
工程３：３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル−フェニルエステル（４，化合物１１２）：
【化４５】
2015044816.tif 000046
【０１４５】
メタノール（４０ｍｌ）中の上記結合した生成物３（６００ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素バルーンおよび触媒としてＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ，Ｃに基づき２０％のＰｄ）を用いて終夜水素化した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し乾燥させて、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）でこねた。分けた固体をろ過すると純粋な表題化合物４を白色固体として得た（４６０ｍｇ，８９％）。Ｍｐ１６５℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＴ：５３０（Ｍ＋−Ｈ）。
【０１４６】
２．３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸４−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）−フェニルエステルヒドロクロリド塩（５，化合物１１０）：
【化４６】
2015044816.tif 000047
【０１４７】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中のＢＯＣ誘導体（４，１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、エーテル（１ｍＬ）中２ＭのＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物への添加を始めると、固体が析出し始めた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ヘキサンと共蒸発させた。これをヘキサンを加えてこすって固体を与え、これはろ過で純粋な表題化合物５をオフホワイト固体として与えた（５，１３０ｍｇ，９９％）。Ｍｐ１１０℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＮａＯＤ／Ｄ２Ｏ）  δ  １．３７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ）。ＥＳＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
３．３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（７，化合物１１３）：
【化４７】
2015044816.tif 000048
【０１４９】
メチレンクロリド（１５ｍＬ）中の酸（６，５３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣＯＣｌ２（１ｍＬ）、続いて２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。これは懸濁液のままだった。この懸濁液にトリクロロエタノール（６ｍＬ）を加えた。トリクロロエタノールを加えた後、反応混合物は均質になった。１．５時間撹拌を続けた後、溶媒を蒸発させた。残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、水（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３によりｐＨ５〜６まで中和して、蒸発し乾燥させた。加熱しながらアセトニトリル（３０ｍＬ）に残渣を溶解させ、析出したＮａＣｌをろ過により除去した。ろ液を炭により処理し、蒸発させて乾燥し、熱酢酸エチルを加えてこすって固体をろ過すると純粋な表題エステル７を無色結晶として得た（４１６ｍｇ，５２％）。ＭＰ  ２２９−２３２℃。ｌＨ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）  ５  １．６８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，５Ｈ）。ＥＩＭＳ：３９９（Ｍ＋）。
【０１５０】
３−［２−（２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イル）−エチニルカルバモイル］−７−オキサ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−カルボン酸（３，化合物１１４）の調製
【化４８】
2015044816.tif 000049
【０１５１】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（５０４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＮ３−（２−アミノエチル）−５，５−ジフェニルヒダントイン（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）（Shaffer et. al. J. Med. Cham. 1967, W, 739 により報告された手法に従って調製）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に加え、混合物を１００℃にて５時間加熱した。溶媒を回転エバポレータにて蒸発させて、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をｐＨ２までクエン酸水溶液（１０％）により酸性にして、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により再び抽出した。集めた有機層を水（１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶すると無色の結晶性の所望生成物を得た。収量：７００ｍｇ（５０％）。Ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃；１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）：  δ  １．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．７１（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，  Ｉ  ＯＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）４４５（Ｍ＋−１８）。
【０１５２】
例１：髄芽腫ＤＡＯＹ細胞における化合物１１０および関連する類似体の効果
生体内実験
ヒト髄芽腫ＤＡＯＹ細胞をＳＣＩＤマウスの脇腹に皮下移植した。移植腫瘍細胞が６ｍｍの平均直径を有する塊に達した７日後に、６匹の動物に０．１２ｍｇの化合物１１０を与え、６匹の動物に０．１８ｇの化合物１１０を与え、および６匹の動物に添加剤（ＰＢＳ）のみを与えた。２週間の治療後、すべての動物の治療をやめ、皮下腫瘍塊を切除し、その堆積を算出した。表１に示すように、化合物１１０の両投与は腫瘍成長の有意な抑制をもたらした。
【０１５３】
例２：より濃度を高めていく化合物１０９、１１０、１１２、および１１３の７日間曝露することによる多形性膠芽腫細胞の株Ｕ３７３の成長抑制
化合物１０９の最も高い濃度では、３日後には細胞成長のわずかな抑制がある。より低い濃度では、７日に伸ばすと、化合物１０９はわずかな促進活性を有する（図１）。非常に低濃度での化合物１００シリーズの他の化合物は、培養における細胞について中間から適度な促進活性を有し、これはより高い濃度では失われ、このとき薬剤は投与量に依存して抑制する（図２〜４を参照のこと）。化合物１１０、１１２、および１１３は投与量に依存して細胞成長を抑制した。
【０１５４】
ディスカッション
本明細書中に記載される化合物はＡｋｔを含むいくつかの調製タンパク質のリン酸化を高める。マウスに毒性のない低い投与量においては、これらの化合物は細胞増殖をわずかに促進し、ＳＨ−ＳＹ５Ｙを含む、試験したヒト癌細胞株におけるＡｋｔのリン酸化を高める。通常マウスに腹腔内に与えた場合には、化合物１１０、１１３および１１４は、本明細書の例において説明したように、試験した細胞株におけるＡｋｔリン酸化をも高めた。
【０１５５】
化合物は低い毒性のない投与量において細胞のＡｋｔを高め、また本動物のニューロンにおけるヒストンのアセチル化を高めるため、これら化合物は神経変性疾患、特にアルツハイマー病および他のタウオパチーの治療に有用である。それぞれの化合物は多発性腫瘍細胞株のＡｋｔリン酸化を高め、また神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹのＡｋｔリン酸化を高める。
【０１５６】
化合物１１０、１１３および１１４の結果は、これらのそれぞれが脳中へのその進入を高める可能性を有することを示す。
【０１５７】
本明細書中に記載される化合物がその神経保護効果を発揮するメカニズムはＡｋｔ−１の神経細胞内細胞活性を高めることとニューロンのヒストンのアセチル化を高めることによるものであろう。それぞれのこれら化合物は、腹腔内注入により与えられる場合には、マウスニューロンにおけるリン酸化を高める。ＧＳＫ−３βの高められたリン酸化はその活性を低下させることが知られているため、本明細書に記載される化合物によるＧＳＫ  ３βの長期抑制はタウのリン酸化を低下させるであろう。タウのリン酸化の低下は対らせん状フィラメントの形成を、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症を含むタウオパチーの進行を失うべき介入、およびタウ分子の異常な沈着により特徴付けられる他のより稀な神経変性疾患を減少させる。
【０１５８】
参考文献
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【図１】
2015044816.tif 000079
【図２】
2015044816.tif 000080
【図３】
2015044816.tif 000081
【図４】
2015044816.tif 000082
【図５】
2015044816.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月29日(2014.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物
【化１】
2015044816.tif 000084
ここで、
結合αは存在するか存在せず；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｏ−またはＯＲ９
Ｒ９はＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであるまたはＲ１およびＲ２は＝Ｏとなり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ９またはＯＲ１０、または
【化２】
2015044816.tif 000085
ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１１またはＮ＋Ｒ１１Ｒ１１、
各Ｒ１１は独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールであってＲ１およびＲ２が＝Ｏの場合の置換基はクロロ以外のもの、
【化３】
2015044816.tif 000086
ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２または−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であって、各Ｒ１２は独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニルであって、それぞれは置換されるか置換されず、またはＨであり、
Ｒ１０は置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、または置換アリールである、
またはＲ３およびＲ４はそれぞれ異なり、それぞれＯＨまたは
【化４】
2015044816.tif 000087
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、またはＲ５および６は＝Ｏとなり；並びにＲ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１３であり、
ここでＲ１３はＨ、アリールまたは置換若しくは未置換のアルキル、アルケニルまたは
アルキニルである
または前記化合物の塩、エナンチオマー若しくは双性イオン。
【外国語明細書】
2015044816000001.pdf