(57)【要約】【課題】効率よく骨再生を可能とする骨折部治療用部材を提供する。【解決手段】骨折部を挟んで一方側の骨と他方側の骨とを連結する骨折部治療用部材（１０）であって、棒状の固定部材（１１）と、固定部材の外周の少なくとも一部を覆うように配置される組織再生構造体（１５）と、を備え、組織再生構造体は、生体吸収性材料から構成された支持体、及び、支持体により保持された骨を再生する細胞を有する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨折部を挟んで一方側の骨と他方側の骨とを連結する骨折部治療用部材であって、
棒状の固定部材と、
前記固定部材の外周の少なくとも一部を覆うように配置される組織再生構造体と、を備え、
前記組織再生構造体は、生体吸収性材料から構成された支持体、及び、該支持体により保持された骨を再生する細胞を有する、骨折部治療用部材。
【請求項２】
前記固定部材のうち、前記組織再生構造体に覆われていない部位に、ネジが形成されている請求項１に記載の骨折部治療用部材。
【請求項３】
前記支持体に保持された細胞は、軟骨細胞、又は軟骨細胞に分化する幹細胞である請求項１又は２に記載の骨折部治療用部材。
【請求項４】
前記支持体に保持された細胞は、軟骨細胞に分化する幹細胞であり、該幹細胞は間葉系幹細胞である請求項１又は２に記載の骨折部治療用部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨折や骨切り等により生じた骨折部において、一方側の骨と他方側の骨とを連結する治療をする際に用いる骨折部治療用部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば大腿骨頸部の骨折に対しては、長期の寝たきりを防止したり、偽関節や壊死を防止するため、その多くは手術による治療を行う。この手術による治療では、骨折部を挟んで一方側の骨から他方側の骨を連結して固定するプレートや創外固定器、あるいは髄内に貫通させて両者を連結させるスクリュー、クギ、髄内釘、又はこれらを複数組み合わせた固定器具を用いて接合させる（例えば特許文献１、２）。
また、その他、大腿骨以外の部位の骨折や、治療において骨切りを行う必要があった部位における接合に対しても同様にスクリュー、クギ、髄内釘、又は固定器具を用いることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平８−１２６６５０号公報
【特許文献２】特開平５−１８４５９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記した従来の手段による治療では、用いたプレート、クギ、スクリュー等の固定器具を取り外すことができないことも多く、その場合にはこれら手段を体内に固定したままである。これは骨折や骨切りをした部位である骨折部における骨再生ができなかったり、骨再生が遅かったりする等、骨の再生に問題があることが１つの要因である。
【０００５】
そこで本発明は、効率よく骨再生を可能とする骨折部治療用部材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下、本発明について説明する。ここではわかりやすさのため、図面に示した参照符号を括弧書きで付記するが、本発明はこれに限定されることはない。
【０００７】
請求項１に記載の発明は、骨折部（２０ａ）を挟んで一方側の骨（２１）と他方側の骨（２２）とを連結する骨折部治療用部材（１０）であって、棒状の固定部材（１１）と、固定部材の外周の少なくとも一部を覆うように配置される組織再生構造体（１５）と、を備え、組織再生構造体は、生体吸収性材料から構成された支持体、及び、該支持体により保持された骨を再生する細胞を有する、骨折部治療用部材である。
【０００８】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の骨折部治療用部材（１０）において、固定部材（１１）のうち、組織再生構造体（１５）に覆われていない部位（１３、１４）に、ネジが形成されている。
【０００９】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の骨折部治療用部材（１０）において、支持体に保持された細胞は、軟骨細胞、又は軟骨細胞に分化する幹細胞である。
【００１０】
請求項４に記載の発明は、請求項１又は２に記載の骨折部治療用部材（１０）において、支持体に保持された細胞は、軟骨細胞に分化する幹細胞であり、該幹細胞は間葉系幹細胞である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、固定部材により最初に骨折部を接合しつつ、組織再生構造体により骨再生が促され、骨組織を再生する治療をすることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１（ａ）は骨折部治療用部材１０の外観図、図１（ｂ）は組織再生構造体１５の部分を断面で表した骨折部治療用部材１０の図である。
【図２】図２（ａ）は組織再生構造体１５の部分を断面で表した骨折部治療用部材１０’の図、図２（ｂ）は組織再生構造体１５の部分を断面で表した骨折部治療用部材１０”の図である。
【図３】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図４】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図５】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図６】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図７】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図８】骨折部治療用部材１０を用いた治療の１つの例を説明する図である。
【図９】骨折部治療用部材１０を用いた治療の他の例を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の作用及び利得は、次に説明する発明を実施するための形態から明らかにされる。ただし本発明はこれら形態に限定されるものではない。
【００１４】
図１は１つの形態を説明する図であり、図１（ａ）は骨折部治療用部材１０の外観図、図１（ｂ）は骨折部治療用部材１０の長手方向に沿った方向の断面図であり、図１（ｂ）の断面図は、組織再生構造体１５のみを断面で表した図である。
図１（ａ）、図１（ｂ）からわかるように、骨折部治療用部材１０は、固定部材１１及び組織再生構造体１５を備えている。
【００１５】
固定部材１１は、骨折部を挟んだ一方側の骨と他方の骨とを機械的に連結して接合する棒状の部材であり、本体部１２、第一端部１３、及び第二端部１４を有して構成されている。
本体部１２は円柱状の細長い棒状の部材である。その長さは通常における骨折部治療用のスクリューと同様の観点で設定することができる。そして本形態では、本体部１２の長手方向一端側に第一端部１３、他端側に第二端部１４が配置されている。
【００１６】
第一端部１３は、図１（ｂ）からわかるように、本体部１２の一端側に、該本体部１２の円柱の中心軸と同軸に設けられており、本体部１２よりも直径が大きく形成された円柱状の部位である。第一端部１３の当該直径は、後述する組織再生構造体１５の外径と同程度に形成されていることが好ましい。これにより骨折部治療用部材１０を対象部位に適用したときに、組織再生構造体１５と対象部位とがより適切に密着し、さらに効率よく骨の再生が可能となる。
また、第一端部１３の円柱状である外周部にはネジが形成されていることが好ましい。これにより骨折部治療用部材１０の一方側端部と、骨折部を挟んだ一方側の骨との固定がより強固になる。さらに第一端部１３には、固定部材１１を軸中心に回転させるためのプラスねじ穴や六角穴等の工具を係合できる係合部位（不図示）が具備されていることが好ましい。これにより対象部位への固定部材１１の着脱を容易に行うことができる。
【００１７】
第二端部１４は、図１（ｂ）からわかるように、本体部１２のうち、第一端部１３とは反対側となる他端側に、当該本体部１２の円柱の中心軸と同軸に設けられた部位である。
第二端部１４は、本形態のように本体部１２と同程度の太さに形成されていてもよい。又は、図２（ａ）に組織再生構造体１５を断面で示した骨折部治療用部材１０’の図に表れる第二端部１４’のように、本体部１２より細く形成してもよい。さらに図２（ｂ）に組織再生構造体１５を断面で示した骨折部治療用部材１０”の図に表れる第二端部１４”のように、本体部１２側から先端に向けて細くなるように形成されてもよい。
第二端部１４の外周部にはネジが形成されていることが好ましい。これにより、骨折部治療用部材１０の他方側端部と、骨折部を挟んだ他方側の骨との固定がより強固になる。
【００１８】
固定部材１１は、所定の強度を有すると共に、生体適合性を有することが好ましい。かかる観点から固定部材１１はチタン又はチタン合金により形成されていることが好ましい。
【００１９】
組織再生構造体１５は、骨の再生に寄与する構造体であり、支持体に細胞が保持された部材である。
【００２０】
支持体は、必要な細胞を保持することができるように構成された部材であり、本形態では全体として円筒状である。後述するように円筒状の支持体の内部には上記固定部材１１の本体部１２が配置される。従って支持体の内径は本体部１２の直径と同じ程度が好ましい。
【００２１】
細胞を保持するための支持体の材料は生体に対して安全であり生体吸収性の材料であれば特に限定されることはないが、例えば次のような構造とすることができる。
支持体は、生体吸収性高分子材料で形成することができ、孔径５μｍ以上３５００μｍ以下、平均孔径５０μｍ以上２０００μｍ以下の連通した小孔構造を有し、気孔率が６０％以上９５％以下とすることができる。ここで、平均孔径とは数平均孔径を指し、その算出の際には１０μｍを下回るような微小気孔は考慮に入れない。また、「気孔率」は、使用された生体吸収性高分子材料の原料塊の重量に対する同体積の支持体の重量から算出された値である。気孔率が６０％よりも小さいと軟骨細胞、又は軟骨細胞分化幹細胞の培養効率が低くなり、９５％を超えると支持体自体の強度が低下する虞がある。従って、気孔率は８０％以上９０％以下であることがさらに好ましい。
【００２２】
前記孔径は１８０μｍ以上３５００μｍ以下であることが好ましい。孔径が１８０μｍより小さいと細胞を支持体内に導入することが困難となり、支持体の内部まで十分に細胞を保持（播種）することができない虞がある。一方、孔径が３５００μｍよりも大きいと支持体自体の強度が低下する傾向にある。
また、平均孔径は５４０μｍ以上１２００μｍ以下であることが好ましい。
【００２３】
また、支持体の圧縮強度は０．０５ＭＰａ以上１ＭＰａ以下となるように構成されていることが好ましい。圧縮強度が０．０５ＭＰａよりも小さいと支持体が、細胞の伸展応力で収縮してしまう虞がある。一方、１ＭＰａを超える支持体を作製することは技術的に困難がある。なお、「圧縮強度」とは直径１０ｍｍ×高さ２ｍｍの円柱状の試験体をクロスヘッドスピード１ｍｍ／分で圧縮させた際の圧縮破壊強度を意味する。
【００２４】
支持体を構成する材料は、上記のように生体吸収性高分子材料であり、一定期間体内でその形態を維持できるものであれば特に限定することなく用いることができる。例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、ポリアミノ酸、ポリオルソエステル及びそれらの共重合体中から選択される少なくとも一種を例示できる。その中でもポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体が、米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に無害な高分子として承認されていること及びその実績の面から最も好ましい。生体吸収性高分子材料の重量平均分子量は５０００以上２００００００以下であることが好ましく、より好ましくは１００００以上５０００００以下である。
【００２５】
このような支持体を用いることにより、より確実に細胞を含む培養液を支持体の内部にまで適切に浸透させることができ、安定して無駄なく保持すべき細胞を支持体中に導入して保持し、組織再生構造体１５を作製することが可能となる。
【００２６】
支持体の作製方法は特に限定されないが、例えば次のように作製できる。
生体吸収性高分子材料が溶解された有機溶媒にその有機溶媒には溶解せず且つ生体吸収性高分子材料を溶解しない液で溶解する粒径が１００μｍ乃至２０００μｍの粒子状物質を略均一に混合し凍結する。その後に乾燥して有機溶媒を取り除くことによって粒子状物質を含有した孔径が５μｍ乃至５０μｍの小孔構造を有する多孔質の生体吸収性高分子を作製する。そして、この多孔質の生体吸収性高分子をミル等で粉砕してから粒子状物質を生体吸収性高分子を溶解しない液で溶解して取り除いた後、篩にかけて平均粒径が１００μｍ以上３０００μｍ以下の顆粒状の生体吸収性多孔質物質とし、これらの顆粒状の生体吸収性多孔質物質を所定形状の容器内に入れて加圧し加熱する。
【００２７】
支持体に保持される細胞は、骨を再生可能とする細胞であり、支持体には当該細胞を含む培養液が保持される。
【００２８】
本発明において用いられる細胞は、最終的に骨細胞となる、もしくは骨組織を構成する事を促す軟骨細胞、又は軟骨細胞に分化する幹細胞である（以下、「軟骨細胞分化幹細胞」と記載することがある。）ことが好ましい。軟骨細胞分化幹細胞としては、骨髄由来間葉系幹細胞、脂肪由来間葉系幹細胞、間葉系細胞及び滑膜細胞等の軟骨細胞に分化し得る又はそれらの修復を促進し得る能力を有する細胞が例示される。これには例えば、骨盤（腸骨）や手足の長管骨（大腿骨、脛骨）の骨髄及び／又は骨膜、滑膜、脂肪、歯槽骨等の骨髄、口蓋又は歯槽骨等の骨膜等から採取される細胞を挙げることができる。
これらの細胞を採取する方法は通常医科で行われている方法が特に限定されずに使用できる。この点について、細胞の採取源を、腸骨等の骨髄、口蓋又は歯槽骨等の骨膜等とすると、細胞採取の際に簡易な手術ですみ、皮膚、筋肉の剥離切開等の侵襲を抑えることができることから好ましい。
【００２９】
軟骨細胞及び軟骨細胞分化幹細胞は適用対象である本人からの他、生死を問わない他人、又はウシ、ブタ、ウマ、トリ等の動物から採取することもできる。ただし他人や動物から採取する際には免疫拒絶反応が起こることを考慮して、液体窒素による急凍結処理による脱細胞化等の脱抗原免疫化処理を行っておくことが必要である。このようなものによれば適用対象である本人への負担を減ずることができる。
【００３０】
採取した軟骨細胞又は軟骨細胞分化幹細胞は、公知の方法で組織培養用の培養容器を用いて１週間乃至２週間培養することにより増幅される。培養に用いられる培地は、公知の培地を使用できるが、特に自己血清、ウシ胎児血清を含有した細胞培養用のαＭＥＭ培地を好適に使用できる。このとき、間葉系幹細胞の場合には、特定の成長因子（例えばｂＦＧＦ）を作用させると、高い多分化能力を保ったまま増殖され、軟骨の分化を促進させることができる。
【００３１】
このような組織再生構造体１５は、例えば次のように作製することができる。すなわち、支持体の連通小孔構造内全体に誘導水溶液を満たした後、支持体の一部に、上記作製した細胞を懸濁した培養液を供給すると共に、支持体の他の一部から誘導水溶液を吸引する。これによれば、支持体の他の一部から吸引される誘導水溶液と支持体の一部に供給された細胞を懸濁した培養液との間に負圧が生じ、供給された当該培養液は、吸引される誘導水溶液の流れに追従し誘導水溶液と入れ替わるようにして支持体の小孔構造内全体に行き亘る。これにより組織再生構造体１５を作製できる。より詳しくは次の通りである。
【００３２】
はじめに、準備した支持体に対して、その連通小孔構造内全体に誘導水溶液を満たす。この誘導水溶液は、細胞を懸濁した培養液と入れ替えるために使用される水溶液であり、水、生理食塩水、緩衝液、体液又は培養液等を用いることができる。誘導水溶液は、細胞を含んでいないので、力を加える等して強制的に支持体内に導入してもよく、例えば、支持体を誘導水溶液中に浸漬して減圧状態とし、誘導水溶液を内部まで浸潤させればよい。
【００３３】
このようにして連通小孔構造内全体に誘導水溶液を満たした後、支持体のある部位に、上記説明した細胞を懸濁した培養液を供給すると共に、支持体の他の部位から誘導水溶液を吸引する。この支持体のある部位への細胞を懸濁した培養液の供給と他の部位からの誘導水溶液の吸引とは略同時に行えばよい。又は、先に支持体の他の部位から吸引を始めて、多くの誘導水溶液が吸収される前に速やかに、細胞を懸濁した培養液を支持体のある部位に供給してもよい。また支持体のうち上記供給する部位及び吸引する部位以外を枠に嵌めておけば、細胞を懸濁した培養液が支持体から流れ出ることを防ぐことができる。
【００３４】
支持体から誘導水溶液を吸引する手段は特に限定されないが、例えばこの吸引する手段が、支持体に接触させた水分吸収体であれば、複雑な吸引装置を使用することなく簡便に誘導水溶液を吸引ができ、また過度な吸引とならないので細胞に大きな負担をかけることがなくて好ましい。その際使用される水分吸収体は、支持体から適宜誘導水溶液を吸収可能な素材であれば特に限定されずに使用でき、例えば、セルロース系、紙系の濾紙、水分吸収性高分子材、無機質あるいは有機質材料から成る多孔質ブロック材等が利用できる。その中でも、濾紙、紙タオル、吸取紙、加工紙等の各種の紙類、綿、石英ウール、絹、ウール、ガラスウール、レーヨン、麻、酢酸セルロース、ニトロセルロース等の各種繊維類、シリカゲル、珪藻土、セルロースパウダー等の各種多孔質性吸着材、水分吸収性高分子材料から選択される１種又は２種以上の組み合わせであれば、入手が容易で簡便に使用できて好ましい。
【００３５】
支持体に保持される細胞の濃度を調整するために、吸引された細胞を懸濁した水溶液に対してさらに上記と同様の供給及び吸引を所定期間を経てから複数回繰り返すこともできる。
【００３６】
上記のように作製した細胞が保持された支持体を組織再生構造体１５とすることができる。また、さらには、当該細胞が保持された支持体のうち、対象部位の骨に接する面の少なくとも一部について、支持体が存在しない、細胞濃度が高い層である生着層を重ねるように形成してもよい。生着層は支持体がなく細胞濃度が高いので、骨との生着をさらに促進することができる。生着層は例えば、上記のように作製した細胞が保持された支持体の一部に、細胞の濃度が高くされたゲル状の基材を重ねることにより作製することができる。基材の材料としては、フィブリン（再凝固反応により高分子化した血漿フィブリン（ＰＲＰ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ）、ＰＰＰ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｐｏｏｒ  Ｐｌａｓｍａ）、及び、フィブリン糊を含む。））、ゼラチン、コラーゲン、その他の細胞外マトリクスたんぱく質（マトリゲル等）、人工タンパク質、及びペプチドを水溶液として（通常は培養液に加えて）用いることができる。いずれもゲル状化可能なものである。ゲル状化されることにより、流動性を有さない状態とすることができ、支持体が存在しなくても組織再生構造体に生着層が安定して保持される。
【００３７】
以上に説明した固定部材１１、及び組織再生構造体１５を具備することにより骨折部治療用部材１０が構成される。すなわち固定部材１１のうち、図１（ｂ）からわかるように、本体部１２を円筒状である組織再生構造体１５の内側を通すことにより、本体部１２の外周部の少なくとも一部を組織再生構造体１５が覆うように配置される。そして図１（ａ）からわかるように組織再生構造体１５の両端から、該組織再生構造体１５が配置されていない第一端部１３及び第二端部１４がそれぞれ突出する。
【００３８】
この骨折部治療用部材１０を例えば次のように対象部位に適用する。図３乃至図８に説明のための図を示した。
ここでは、図３に示したように、大腿骨頸部において、骨頭２１と大転子２２との間に骨折部２０ａが生じた場合を例に考える。
その際には初めに大転子２２側から骨折部２０ａを貫き骨頭２１の中程に達する穴２５を開ける。この穴２５の直径は骨折部治療用部材１０の外径のうち、組織再生構造体１５の外径と同じ又は若干大きく形成することが好ましい。これにより組織再生構造体１５と穴２５の内面とが密着し、骨の再生が効率よく行われる。また、第一端部１３にネジが設けられている場合には、穴２５の開口部付近で該穴２５にこのネジが螺合する大きさであることが好ましい。穴２５の深さは、骨折部治療用部材１０の全部が挿入できる深さであることが好ましい。
【００３９】
次に図４に示したように穴２５の最深部から同軸にこれを延長するように径が小さい穴２６を開ける。この穴２６は骨折部治療用部材１０のうち第二端部１４が螺合する穴である。従って穴２６の径は第二端部１４が螺合できる程度に該第二端部１４より若干小さく形成されている。
【００４０】
次に図５に示したように穴２５に骨折部治療用部材１０を挿入する。この際には第二端部１４が穴２５の底側、第一端部１３が穴２５の開口側に向くように挿入する。そして図６に示したように、骨折部治療用部材１０をさらに差し込み、第二端部１４を穴２６に螺合させる。一方、第一端部１３は穴２５の開口部付近で該穴２５に螺合する。このような螺合は、例えば第一端部１３に設けられた不図示の係合部位と、これに係合する工具により行うことができる。
図６に示した姿勢により、第一端部１３は大転子２２に固定され、第二端部１４が骨頭２１に固定され、両者が本体部１３により連結される。
【００４１】
そしてこのように設置された骨折部治療用部材１０の組織再生構造体１５に含まれる細胞の内軟骨性骨化によって骨の再生がなされる。ここで、骨折部治療用部材１０を図６のように配置して所定の期間の経過後に、図７に示したように固定部材１１のみを体内から離脱する。そしてさらに期間が経過することにより、図８に示したように固定部材１１が離脱された後の穴も骨の再生により埋まり、骨折部を骨により接続することができる。なお、支持体は生体吸収性高分子材料により形成されているので、時間の経過と共に消滅する。
【００４２】
ここでは１つの骨折部治療用部材１０を用いた例を示したが、必ずしも１つである必要はなく、２つ以上の骨折部治療用部材１０を用いてもよい。
【００４３】
また、図９に示したように骨折部治療用部材１０に加えて、クギ２７を補強として併用してもよい。図９は図６に相当する図である。
【００４４】
以上のように本発明にかかる骨折部治療用部材１０によれば、骨折、骨切り等の骨折部を連結すると共に、骨再生を促進し、骨の再生による骨折部の治療をすることができる。従って、従来であれば骨再生が期待できなかった場合でも骨の再生が可能となり、人工的に埋設した器具を取り外すことも可能となる。また、従来から骨再生の期待ができる場合に適用しても骨の再生の促進、及びより確実な骨再生が可能となる。
【符号の説明】
【００４５】
１０  骨折部治療用部材
１１  固定部材
１２  本体部
１３  第一端部
１４  第二端部
１５  組織再生構造体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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