(57)【要約】【課題】糖アルコールの溶融及び冷却処理によって製造される医薬用組成物の製造の際に、溶融温度を緩和にし、配合成分の適用範囲を広げた経口ユニットを提供することにある。さらには、溶融物の凝固速度を速めて製造時間を短縮し、製造効率を向上させた製造方法を提供することである。【解決手段】（１）以下の（ａ）〜（ｃ）を含む溶融混合物を、冷却凝固する工程を含む製造方法によって得られる固形組成物。（ａ）還元パラチノース（ｂ）糖アルコール（還元パラチノースは含まない）（ｃ）水またはアルコールに不溶性の平均粒径が０．１〜２５μｍの添加剤【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｃ）を含む溶融混合物を、冷却凝固する工程を含む製造方法によって得られる固形組成物。
（ａ）還元パラチノース
（ｂ）糖アルコール（還元パラチノースは含まない）
（ｃ）水またはアルコールに不溶性の平均粒径が０．１〜２５μｍの添加剤
【請求項２】
（ｂ）がエリスリトール又はマンニトールである請求項１に記載の固形組成物。
【請求項３】
（ｃ）がタルク、酸化チタン又は硬化ヒマシ油である請求項１に記載の固形組成物。
【請求項４】
さらに、薬効成分を含有する、請求項１〜３の何れかに記載の固形組成物。
【請求項５】
（ａ）還元パラチノース、（ｂ）糖アルコール（還元パラチノースは含まない）、及び（ｃ）水またはアルコールに不溶性の平均粒径が０．１〜２５μｍの添加剤、を含む固形組成物の製造方法であって、前記（ａ）〜（ｃ）を含む溶融混合物を、冷却凝固する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、還元パラチノースと糖アルコールを含み、これら混合物を溶融したのち、冷却により凝固させる共融混合物に関し、医薬品、医薬部外品又は食品の分野において利用されるものである。
【背景技術】
【０００２】
錠剤は、計数しやすく、吸収性や安定性が確保しやすく、安定した製造が可能などの多くのメリットを有する経口ユニットである。その一方で、錠剤の製造工程は、含量の均一性や錠剤強度を得るため、一般的には湿式造粒が選択され、この場合、篩過、混合、造粒、分級、粗砕、混合、篩過、打錠といった多くの工程を経る必要があり、煩雑かつ製造工程が長くなるという欠点がある。
また、錠剤は主に臼杵を用いた圧縮成形によって製造されるため、その形状が制限され、エッジ部のバリなどによる服用性の悪化が課題の１つである。特に、１錠重量が大きい場合や、服用者が小児や高齢者であるケースはその影響が顕著となる。
この湿式造粒を経ずに、簡便な操作で薬物の崩壊性及び溶解性を有する組成物を得る方法が特許文献１に示されている。ここでは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）と糖アルコールを溶融させた顆粒組成物が示されているが、実際には糖アルコールを単独で用いており、完全に溶解させるためには糖アルコール固有の融点よりかなり高温条件で操作する必要がある。
また、特許文献２には２種以上の糖アルコールを含有し、加熱処理によって製造される医薬用組成物が示されている。２種以上の糖アルコールを配合していることで、加熱温度が単独で用いる場合より緩和になっている。しかし、圧縮成形後に加熱処理することによって高い錠剤硬度を得る製造方法であることから、錠剤を得るためには打錠工程が必須となっている。さらに、２種以上の糖アルコールを配合し融点降下させ、加熱温度を緩和にする場合、凝固点以下に冷却しても、凝固速度が著しく遅くなり、製造性が大きく低下するケースが存在するといった欠点がある。
しかしながら、今までに、糖アルコールを含有する溶融物の凝固速度を改善する技術について、具体的な開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００８−５０９２０６号公報
【特許文献２】特開２００６−２６５２４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の問題に鑑み、本発明の目的は、服用しやすい固形組成物を提供することであり、かつ、糖アルコールの溶融及び冷却処理によって製造される医薬用組成物の製造の際に、溶融温度を緩和にし、配合成分の適用範囲を広げた経口ユニットを提供することにある。さらには、溶融物の凝固速度を速めて製造時間を短縮し、製造効率を向上させた製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討した結果、糖アルコールを使用して溶融及び冷却処理により製造される医薬用組成物について、（１）糖アルコールを少なくとも２種使用し、そのうちの１種は必ず還元パラチノースを用い、（２）該糖アルコールと特定の添加剤との溶融混合物を冷却凝固すると、得られた組成物は性状が安定であり、かつ製造効率を向上できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）以下の（ａ）〜（ｃ）を含む溶融混合物を、冷却凝固する工程を含む製造方法によって得られる固形組成物。
（ａ）還元パラチノース
（ｂ）糖アルコール（還元パラチノースは含まない）
（ｃ）平均粒径が０．１〜２５μｍの水またはアルコールに不溶性の添加剤、
（２）（ｂ）の糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである（１）に記載の固形組成物、
（３）（ｃ）の添加剤が、タルク、酸化チタン又は硬化ヒマシ油である（１）に記載の固形組成物、
（４）さらに、薬効成分を含有する、（１）〜（３）の何れかに記載の固形組成物、
（５）（ａ）還元パラチノース、（ｂ）糖アルコール（還元パラチノースは含まない）、及び（ｃ）水またはアルコールに不溶性の平均粒径が０．１〜２５μｍの添加剤を含む固形組成物の製造方法であって、前記（ａ）〜（ｃ）の溶融混合物を冷却凝固する工程を含むことを特徴とする、製造方法、
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、服用性及び性状安定性の良い固形組成物を得ることが可能となった。また、凝固時間が短縮され、製造効率を向上させた製造方法を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例７の固形組成物を製造するために使用した装置の概略図である。
【符号の説明】
【０００９】
ａ  直径４ｃｍ、長さ１ｍの円筒状の容器
ｂ  ピペット
ｃ  溶媒
ｄ  本発明の固形組成物
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で用いられる（ａ）還元パラチノースは、一般名称イソマルツロースであり、パラチニットとも呼ばれ、α−グルコピラノシル−１，６−ソルビトールとα−グルコピラノシル−１，６−マンニトールとを含有する糖アルコールである。砂糖に近い甘味質を有し、加温により変色を生じにくく、低吸湿性がありべとつきを生じにくい。還元パラチノースの溶融開始温度は約１００℃であるものの、完全に溶融させるには約１５０℃まで加温する必要があり、また凝固速度が遅く、溶融時の粘度が高いといった性質を有する。
本発明の還元パラチノースの含有量は、本発明の固形組成物中、１〜６０質量％が好ましい。
【００１１】
本発明で用いられる（ｂ）成分の糖アルコールとしては、好ましくはグリセロール、エリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトール、ガラクチトール、ソルビトール、イジトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、イソマルトトリイトール、マルトテトライトール、イソマルトテトラトール、粉末還元麦芽糖水飴からなる群から選択される少なくとも１種である。好適には溶融時の粘度が低い、低吸湿性のエリスリトール、マンニトールが用いられる。
本発明の（ｂ）成分の糖アルコールの含有量は、本発明の固形組成物中、５〜８５質量％が好ましい。
【００１２】
（ａ）還元パラチノースと（ｂ）糖アルコールとの含有比は、（ａ）還元パラチノース１質量部に対して（ｂ）は１〜５０質量部が好ましい。
【００１３】
本発明で用いられる（ｃ）成分は、本発明において糖アルコールの凝固速度を早くするという効果の点から、平均粒径が０．１〜２５μｍの添加剤を使用する必要がある。このような添加剤としては、好ましくはタルク、酸化チタン、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、結晶セルロース、酸化鉄、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である。このうち、特に好ましいのはタルク、酸化チタン又は硬化ヒマシ油である。
【００１４】
本発明において、（ｃ）成分は、（ａ）還元パラチノースと（ｂ）糖アルコールの溶融物を冷却する際の凝固時間を短縮し、凝固速度を速めるものである。したがって、本発明の固形組成物を製造する際は、（ａ）成分と（ｂ）成分が溶融状態となっているときに（ｃ）成分を添加する必要があり、（ｃ）成分の添加のタイミングとしては、溶融開始前、溶融開始後、又は完全に溶融してからのいずれのタイミングでもよい。そして、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む溶融混合物としてから冷却する必要がある。（ｃ）成分の配合により、得られる固形組成物のべとつきや変色も抑えるといった別のメリットも得られる。
本発明の（ｃ）成分の配合量は、本発明の効果の点から、上記（ａ）成分及び（ｂ）成分の合計量１質量部に対し、０．０５質量部以上が好ましく、更に好ましくは０．１質量部以上である。
【００１５】
本発明の固形組成物の剤形は、上記製法により得られる剤形であれば特に制限ないが、好ましくは丸剤、錠剤、又は顆粒剤である。また、本発明の固形組成物を製造する際に、必ずしも打錠工程は必要でない。
【００１６】
本発明の固形組成物には、特に限定されないが、ビタミン剤、アミノ酸、タウリン、オリゴ糖、抗コレステロール薬、糖尿病薬、グルコサミン、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、去痰剤、カフェイン、抗アレルギー剤、消化酵素薬、カルシウム剤、鎮うん剤、下剤、胃粘膜修復剤、鎮痛鎮痙剤、向精神薬、制吐剤、抗うつ剤、骨粗鬆症改善薬、胃腸薬、制酸剤、抗菌剤、降圧剤、漢方薬、生薬等の有効成分を配合することができ、好ましくは、ピコスルファートナトリウム、ボグリボース、無水カフェイン、ピロリン酸第二鉄が挙げられる。また、有効成分を含まない場合には、核顆粒としても利用することができる。必要に応じて上記成分の他に安定化剤、界面活性剤、甘味剤、結合剤、香料、コーティング剤、糖衣剤、発泡剤、賦形剤、溶解剤、崩壊剤、着色剤、流動化剤、滑沢剤等を配合してもよい。
【００１７】
上記組成物の製造方法は、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む溶融混合物冷却凝固する工程を含むこと以外特に限定されない。溶融条件は、配合した糖アルコールが溶融できる温度以上であれば良く、通常は各組成における溶融開始温度より約５〜１０℃以上高い温度で操作すればよい。配合成分が安定であれば、これ以上の高い温度で操作することも可能だが、後工程に冷却工程を含むため、過剰な加熱は製造性や製造コストを低下させる要因となる。
具体的には、エッジが生じない鋳型成形法、射出成型法、液中滴下法などが好ましい。鋳型成形とは、金属や樹脂、粉体で作られた型に溶融させた材料を流し込み、室温に放置するなどして冷却凝固させることによって、成形物を得る方法を指す。射出成型とは、溶融させた材料を金属や樹脂で作られた型内に射出注入し、室温に放置するなどして冷却凝固させる事によって、成形物を得る方法を指す。液中滴下とは、溶融させた材料を、冷却した貧溶媒中に滴下し、表面張力によって球形や楕円形に凝固させることによって、成形物を得る方法を指す。
【実施例】
【００１８】
実施例１〜６、比較例１〜２
下記表１の組み合わせについて、各項目を評価した。
下記組成で各重量を秤量し、糖アルコールのみ混合し、１２０℃で完全に溶融させた後、ガラスビンに入れ、その後、不溶性添加剤を加え、約１分間撹拌した。室温（２５℃）で静置により冷却し、固形組成物を得た。固形組成物の表面が完全に固くなった時間を凝固時間として記録した。またその際の表面状態のべとつきの有無、加温による変色の有無についても評価した（２名による判定）。
【００１９】
試験例：溶融温度の測定
実施例１〜６、比較例１〜２及び参考例１〜３の各組成物を調製し、乳鉢にて混合粉砕後、ＤＳＣ（示差走査熱量計）により溶融開始温度を測定し、溶融温度とした。なお、測定機器及び測定条件は次の通りである。  
ＤＳＣ機器：Ｒｉｇａｋｕ  ＤＳＣ8230スマートローダ
測定条件  ：採取量約５ｍｇ、２５〜１８０℃にて昇温速度２０℃／分、窒素気流下、アルミ密閉パン使用
また、実施例１〜６、比較例１〜２、及び参考例１〜３で使用した原料は以下の通りである。
還元パラチノース（三井製糖（株））、エリスリトール（（株）カーギルジャパン）、マンニトール（三菱商事フードテック（株））、タルク（ＳＷ−特、平均粒径２０μｍ、浅田製粉（株））、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、フロイント産業（株））
【００２０】
【表１】
2015078172.tif 000002
【００２１】
実施例１〜６の還元パラチノースと、エリスリトール又はマンニトールを組み合わせた組成物は、参考例１〜３の糖アルコール単独での溶融開始温度（９６〜１６９℃）と比較して溶融開始温度を緩和することができた。
また、比較例１〜２において、不溶性の添加剤を加えない場合、凝固速度が著しく遅い、もしくはべとつきがみられるなどの不具合が見られたが、不溶性の添加剤であるタルク（平均粒径２０μｍ）や酸化チタン（平均粒径０．６μｍ）を添加することで、凝固速度が高度に改善され、べとつきの改善も確認された。
【００２２】
実施例７〜１１（液中滴下法による成形）
下記表２の組み合わせについて、各項目を評価した。
また、実施例７〜１１で使用した原料は以下の通りである。
還元パラチノース（三井製糖（株））、エリスリトール（（株）カーギルジャパン）、タルク（ＪＡ−１３Ｒ、平均粒径８μｍ、浅田製粉（株））、酸化チタン（平均粒径０．６μｍ、フロイント産業（株））、ピコスルファートナトリウム水和物（Ｃ．Ｐ．ＭＩＬＡＮＯ（株））、ボグリボース（東理（株））、無水カフェイン（岩城製薬（株））、ピロリン酸第二鉄（和光純薬（株））
表２に記載の薬物及び各添加物を秤取し、混合して加熱ヒーターにて完全に熔融させた。その後、マントルヒーターで保温しながら、約１５℃に冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王）を入れた円筒状の容器（直径４ｃｍ、長さ１ｍ）の装置にピペットにて滴下した。実施例７〜１１の固形組成物はいずれも互いに凝集することなく落下中に凝固したが、特に実施例７〜８の固形組成物は、実施例９〜１１と比較して凝固時間が速かった。自然落下にて底面にたまった直径３〜４ｍｍの球形の固形組成物（丸剤）を回収した。
【００２３】
【表２】
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実施例７〜１１の球形の固形組成物（丸剤）は、いずれも直径３〜４ｍｍと小さく、バリもない球形であり、わずかな甘みを感じる製剤となったことから、良好な服用性が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明により、性状安定性の良い固形組成物を得ることが可能となった。また、凝固時間が短縮され、製造効率を向上させた製造方法を提供することが可能となった。溶融温度が緩和となったので、配合成分の適用範囲を広げることができた。本発明の固形組成物は、医薬品、医薬部外品、及び食品の分野に有益である。
【図１】
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