(57)【要約】【課題】活性薬の制御放出による薬剤の送達を提供すること。【解決手段】例えば、癌の治療において用いることのできるポリマー‐薬剤抱合体、および粒子が本明細書に説明されている。また、粒子を含む混合物、組成物、および剤形、（例えば、障害を治療するために）粒子を用いる方法、ポリマー‐薬剤抱合体および粒子を含むキット、ポリマー‐薬剤抱合体および粒子を製造する方法、粒子を保存する方法、ならびに粒子を分析する方法も本明細書に説明される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,720号；2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,722号；2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,725号；2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,728号；2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,731号；2009年3月30日に出願された米国特許出願第61／164,734号；2009年11月20日に出願された米国特許出願第61／262,993号；および2009年11月20日に出願された米国特許出願第61／262,994号に対する優先権を要求する。先行出願の開示は、本出願の開示の一部である（および本開示において引用により組み込まれる）とみなされる。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
活性薬の制御放出による薬剤の送達は、最適な使用および有効性を提供するために望ましい。徐放性ポリマー系は、薬剤の有効性を増大させ得、かつ患者の服薬遵守に伴う問題を最小化し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（本発明の概要）
例えば、癌、心臓脈管系疾患、炎症性障害（例えば、感染性疾患によって生じる炎症性障害を含む炎症性障害）、または自己免疫疾患の治療において用いることのできるポリマー‐薬剤抱合体および粒子が本明細書に説明される。また、その粒子を含む組成物および剤形、（例えば、障害を治療するために）その粒子を用いる方法、そのポリマー‐薬剤抱合体および粒子を含むキット、そのポリマー‐薬剤抱合体および粒子を製造する方法、その粒子を保存する方法、ならびにその粒子を分析する方法も、本明細書に説明される。
【０００４】
従って、一態様において、本発明は、以下を含むポリマー‐薬剤抱合体を特徴とする：
ポリマー；および
ポリマーに結合した薬剤（例えば、治療薬または診断薬）。
【０００５】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)（PLGA）、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリジオキサノン（PDO）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、ポリマーはPGAである。
【０００６】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、ポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、ポリマーは、薬剤への抱合前に末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０００７】
いくつかの実施態様において、ポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。
【０００８】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーはブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、ポリマーは、2つの領域を含み、その2つの領域は合わせて、ポリマーの少なくとも約70重量％（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、ポリマー、例えば、二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとを含む。いくつかの実施態様において、ポリマー、例えば、三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えばPLA-PEG-PLA、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【０００９】
いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分は、生分解ポリマー（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分はPLAである。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分はPGAである。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分は、重量平均分子量約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）を有する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、ポリエチレングリコール（PEG）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、重量平均分子量約1kDa〜約21kDa（例えば、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）、または約1：1〜約1：4(例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1:4）である。一実施態様において、ポリマーの親水性部分は、重量平均分子量約2kDa〜3.5kDaを有し、ポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）である。一実施態様において、ポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、ポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、または1：3.5）である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、薬剤への抱合前に末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、の親水性部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有さない。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーに抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【００１２】
いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、共有結合を通じて疎水性部分に結合する。いくつかの実施態様において、親水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて、疎水性ポリマーに結合する。
【００１３】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤が、単一のポリマーに、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多い）薬剤が、単一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は診断薬である。
【００１４】
いくつかの実施態様において、薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【００１５】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、1位のヒドロキシル基、および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位および／または7位を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。
【００１６】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、および／または1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。
【００１７】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドセタキセル‐スクシナートである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合し、2'のヒドロキシル基においてアシル基またはヒドロキシ保護基を有するタキサンである（例えば、この中で、抗癌薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどのタキサンである）。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。
【００１９】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はドキソルビシンである。
【００２０】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【００２１】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書で説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【００２２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、例えば共有結合を通じてポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介してポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、薬剤は、側鎖の1つ以上を通じてポリマーに直接結合する。
【００２３】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤がポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、複数の薬剤（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多くの薬剤）が、ポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。
【００２４】
いくつかの実施態様において、薬剤はドキソルビシンであり、アミド結合を通じてポリマーに共有結合する。
【００２５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１】
2015117250.tif 000002
、式中、R置換基の約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００２６】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【００２７】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２】
2015117250.tif 000003
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００２８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【００２９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化３】
2015117250.tif 000004
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００３０】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、例えば、先に示したポリマー‐パクリタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【００３１】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（I）を有し：
【化４】
2015117250.tif 000005
式中、L1、L2、およびL3は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式（II）のポリマーであり：
【化５】
2015117250.tif 000006
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）になるような整数である）；
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは式（II）のポリマーである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【００３３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【００３４】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【００３５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６】
2015117250.tif 000007
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'が水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば、約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００３６】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【００３７】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化７】
2015117250.tif 000008
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００３８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【００３９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化８】
2015117250.tif 000009
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００４０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、炭酸結合を通じてポリマーに共有結合している。
【００４１】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば、先に示したポリマー‐ドセタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【００４２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを通じてポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、リンカーは、アルカノアートリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、PEGベースのリンカーである。いくつかの実施態様において、
リンカーは、ジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊的（self-immolative）リンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸またはペプチド（例えば、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、DL-グルタミン酸、またはβ-グルタミン酸、分岐鎖グルタミン酸、またはポリグルタミン酸などのグルタミン酸）である。いくつかの実施態様において、リンカーは、β-アラニングルコラートで
ある。
【００４３】
いくつかの実施態様において、リンカーは、多官能性リンカーである。いくつかの実施態様において、多官能性リンカーは、薬剤で官能化され得る2、3、4、5、6、またはそれより多くの反応性部分を有する。いくつかの実施態様において、すべての反応性部分は薬剤で官能化されている。いくつかの実施態様において、反応性部分のすべてが薬剤で官能化されるとは限らない（例えば、多官能性リンカーは、2つの反応性部分を有し、1つのみが試薬と反応し；または多官能性リンカーは、4つの反応性部分を有し、1つ、2つ、または3つのみが試薬と反応する。）。
【００４４】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化９】
2015117250.tif 000010
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００４５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１０】
2015117250.tif 000011
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００４６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（III）を有し：
【化１１】
2015117250.tif 000012
式中、L1、L2、L3、およびL4は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式（IV）のポリマーであり：
【化１２】
2015117250.tif 000013
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式（IV）のポリマーである。
【００４７】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、2つの薬剤は、多官能性リンカーを介してポリマーに結合している。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、グルタマートリンカーを介してポリマーに共有結合している。
【００４９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化１３】
2015117250.tif 000014
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００５０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルが、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルが、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルが、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルが、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、一方のドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、他方は7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【００５１】
いくつかの実施態様において、4つの薬剤が、多官能性リンカーを介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は、同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、トリ(グルタマート)リンカーを介してポリマーに共有結合する。
【００５２】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１４】
2015117250.tif 000015
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００５３】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し得、例えば、3つのドセタキセルは、2'
位のヒドロキシル基を介して結合し、残りの１つは7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含む組成物を特徴とし、この中で、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式を有し：
【化１５】
2015117250.tif 000016
、式中、Lは、結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【００５５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Lは結合である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Lはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、組成物は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含み、この中で、ポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーの間の連結の性質において異なる。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。
【００５９】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、10位を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。
【００６０】
別の態様において、本発明は粒子を特徴とする。その粒子は以下を含む：
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合した薬剤（例えば、治療薬または診断薬）、ならびに
任意で、粒子は、以下の特性の1つ以上を含む：
粒子はさらに、少なくとも酸性部分を含む化合物を含み、この中で、化合物はポリマーまたは小分子であり；
粒子はさらに、界面活性剤を含み；
第一のポリマーは、PLGAポリマーであり、この中で、乳酸のグリコール酸に対する比は、約25：75〜約75：25であり、任意に薬剤は、第一のポリマーに結合し；
第一のポリマーは、PLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1〜約20kDaであり、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり；あるいは
第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含むようになっている。
【００６１】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215nm、210nm、205nm、200nm、195nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm以下）。
【００６２】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、この中で、化合物はポリマーまたは小分子である。
【００６３】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含むポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーおよび、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、同じポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物はPLGAである。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。
【００６４】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。
【００６５】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。
【００６６】
いくつかの実施態様において、粒子は、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物を含む。例えば、いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物のうちの1つの化合物は、ヒドロキシ末端がアセチル基で官能化されているPLGAポリマーであり、複数における別の化合物は、ヒドロキシ末端が官能化されていないPLGAポリマーである。
【００６７】
いくつかの実施態様において、粒子内に少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量％は、最大約50％である（例えば、最大約45重量％、最大約40重量％、最大約35重量％、最大約30重量％、約0〜約30重量％、例えば、約4.5％、約9％、約12％、約15％、約18％、約20％、約22％、約24％、約26％、約28％、または約30％）。
【００６８】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含む小分子である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ポリ(ビニルピロリドン)（PVP）、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエステル、PEG-脂質（例えば、PEG-セラミド、d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例えば、約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性剤は粒子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【００７０】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤（lyoprotectant）、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【００７１】
いくつかの実施態様において、薬剤は、第一のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する。いくつかの実施態様において、薬剤は、第二のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する。
【００７２】
いくつかの実施態様において、第一または第二のポリマーに結合しない粒子における薬剤の量は、第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合した薬剤の量の約5％未満である（例えば、w／wまたは数／数で、例えば、約2％未満または約１％未満）。
【００７３】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第一のポリマーの重量パーセントは、約20％〜約90％（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPGAである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマー
のグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【００７５】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDaである（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。
【００７６】
いくつかの実施態様において、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、最大約50重量％である（例えば、約4％から約50重量％、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％のいずれかまで）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約3％〜30％、約5％〜25％、または約8％〜23％である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、コポリマー、例えば、ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、2つの領域を含み、2つの領域は合わせて、少なくともポリマーの約70重量％である（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えば、PLA-PEG-PLA、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【００７７】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPLAである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPGAである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）の重量平均分子量を有する。
【００７８】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分はPEGである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDa（例えば、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）の重量平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の疎水性ポリマー部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）、または約1：1〜約1：4（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1：4））である。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有しない。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーと抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【００８０】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端抱合体を含む。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にする薬剤または色素である。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、葉酸またはローダミンである。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にするペプチド（例えば、RGDペプチド）である。
【００８１】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、共有結合を通じて疎水性ポリマー部分に結合する。いくつかの実施態様において、親水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて疎水性ポリマーに結合する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する重量比は、約1：1〜約20：1、例えば約1：1〜約10：1、例えば約1：1〜9：1、または約1.2：〜8：1である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、約85：15〜約55：45重量パーセントまたは約84：16〜約60：40重量パーセントである。いくつかの実施態様において、第一ポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：3〜約1000：1、例えば、約1：1〜約10：1、または約1.5：1である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：10〜約250：1、例えば、約1：5〜約5：1、または約1：3.5〜約1：1である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、粒子は、標的にする薬剤（例えば、粒子の成分に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した、標的にする薬剤）、例えば、標的生物学的実体、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはそれらに類するものに結合することのできるまたは別様に会合することのできる標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば、癌細胞に粒子を局在化させる、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p‐糖タンパク質受容体、ペプチド、および細胞結合配列から選択される、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、ポリマーは、標的にする部分に抱合されない。一実施態様において、標的にする薬剤が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的にする薬剤、例えば、粒子を標的にする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外のいかなる部分も実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在化に対する任意の寄与は、「標的指向化（targeting）」であるとはみなされない。一実施態様において、粒子は、例えば、対象における標的に対して高くかつ特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位を選択的に粒子の標的にする目的のために追加された部分がない。
【００８４】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。いくつかの実施態様において、粒子は、ナノ粒子への水の浸透を減少させる両親媒性層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、（例えば、w／w、v／vとして決定して）5または10％未満の脂質、例えばリン脂質を含む。いくつかの実施態様において、粒子は、例えばナノ粒子への水の浸透を減少させる脂質層、例えばリン脂質層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、脂質が実質的になく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【００８５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、PLGAポリマーに共有結合している。
【００８６】
いくつかの実施態様において、粒子は、放射性医薬剤、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えばペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、水溶性PLGA（例えば、約1kDa未満の重量平均分子量を有するPLGA）が実質的にない。
【００８７】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、の少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％の、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーを含むようになっている。
【００８８】
いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、約−80mV〜約50mV、例えば、約−50mV〜約30mV、約−20mV〜約20mV、または約−10mV〜約10mVである。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、中性またはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、0未満、例えば、約0mV〜約−20mVである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）を含む（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。いくつかの実施態様において、粒子は、溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）が実質的にない。
【００９０】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品医薬品局「Q3c‐表およびリスト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIII溶媒が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジメチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppmのメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【００９１】
いくつかの実施態様において、複数の粒子を含む組成物は、溶媒が実質的にない。
【００９２】
いくつかの実施態様では、複数の粒子の組成物において、粒子の平均直径は、約50nm〜約500nm（例えば、約50〜約200nm）である。いくつかの実施態様では、複数の粒子の組成物において、粒子のDv50（中央値粒子サイズ）は、50nm〜約220nmである（例えば、75nm〜約200nm）。いくつかの実施態様では、複数の粒子の組成物において、粒子のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズ）は、約50nm〜約500nm（例えば、約75nm〜約220nm）である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤が、単一のポリマー（例えば、単一の第一のポリマーまたは単一の第二のポリマー）に、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多い）薬剤が、単一のポリマー（例えば、単一の第一のポリマーまたは単一の第二のポリマー）に結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は診断薬である。
【００９４】
いくつかの実施態様において、薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【００９５】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、1位のヒドロキシル基、および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位および／または7位を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、および／または1位ののヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。
【００９７】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドセタキセル‐スクシナートである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したタキサンであり、2'位のヒドロキシル基にアシル基またはヒドロキシ保護基を有する（例えば、そこでは、抗癌薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどのタキサンである。）。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はドキソルビシンである。
【０１００】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、例えば共有結合を通じてポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介してポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、薬剤は、側鎖の1つ以上を通じてポリマーに直接結合する。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤がポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、複数の薬剤（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多くの薬剤）がポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、薬剤はドキソルビシンであり、アミド結合を通じて第一のポリマーに共有結合している。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１６】
2015117250.tif 000017
、式中、R置換基の約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１７】
2015117250.tif 000018
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化１８】
2015117250.tif 000019
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、例えば、先に説明したポリマー‐パクリタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（I）を有し：
【化１９】
2015117250.tif 000020
、式中、L1、L2、およびL3は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式（II）のポリマーであり：
【化２０】
2015117250.tif 000021
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは、ポリマー（II）のポリマーである。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２１】
2015117250.tif 000022
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、粒子、例えば、ナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化２２】
2015117250.tif 000023
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２３】
2015117250.tif 000024
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば先に説明されたポリマー‐ドセタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを通じてポリマーに結合している。いくつかの実施態様において、リンカーはアルカノアートリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、PEGベースのリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーはジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊的リンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸またはペプチド（例えば、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、DL-グルタミン酸、またはβ-グルタミン酸、分岐鎖グルタミン酸、またはポリグルタミン酸などのグルタミン酸）である。いくつかの実施態様において、リンカーは、β-アラニングルコラートである。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、リンカーは、多官能性リンカーである。いくつかの実施態様において、多官能性リンカーは、薬剤で官能化され得る2、3、4、5、6、またはそれより多くの反応性部分を有する。いくつかの実施態様において、すべての反応性部分は薬剤で官能化されている。いくつかの実施態様において、反応性部分のすべてが薬剤で官能化されるとは限らない（例えば、多官能性リンカーは、2つの反応性部分を有し、1つのみが試薬と反応し；または多官能性リンカーは、4つの反応性部分を有し、1つ、2つ、または3つのみが試薬と反応する）。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２４】
2015117250.tif 000025
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２５】
2015117250.tif 000026
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（III）を有し：
【化２６】
2015117250.tif 000027
式中、L1、L2、L3、およびL4は各々独立して、結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保護基、または式（IV）のポリマーであり：
【化２７】
2015117250.tif 000028
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、ポリマー（IV）のポリマーである。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、2つの薬剤は、多官能性リンカーを介してポリマーに結合している。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、グルタマートリンカーを介してポリマーに共有結合している。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２８】
2015117250.tif 000029
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'ヒドロキシル基を介して、その位置で結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、一方のドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、他方は7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、4つの薬剤が、多官能性リンカーを介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、その4つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、その4つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、トリ(グルタマート)リンカーを介してポリマーに共有結合する。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化２９】
2015117250.tif 000030
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、1つのドセタキセルは、2'位
のヒドロキシル基を介して結合し、残りの１つはは7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式を有し：
【化３０】
2015117250.tif 000031
、式中、Lは、結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、Lは結合である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、Lはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーである。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、粒子は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーの間の連結の性質において異なる。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以上のポリマー鎖に結合したパクリタキセル分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロ
キシル基、および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するパクリタキセル分子を含む。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、10位を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2つ以上のポリマー鎖に結合したドセタキセル分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するドセタキセル分子を含む。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有するが、薬剤は異なるリンカーを介してポリマーに結合し得る。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に直接結合したポリマー薬剤、およびリンカーを介して薬剤に結合したポリマーを含む。一実施態様において、1つの薬剤は、第一の放出特性で、複数における1つのポリマー‐薬剤抱合体から放出され、第二の薬剤は、第二の放出特性で、複数における第二のポリマー‐薬剤抱合体から放出される。例えば、第一の薬剤と第一のポリマーの間の結合は、第二の薬剤と第二のポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。例えば、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤を第一のポリマーに連結する第一のリンカーを含むことができ、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤を第二のポリマーに連結する第二のリンカーを含むことができ、ここで、リンカーは、それぞれの薬剤‐ポリマー抱合体からの第一および第二の薬剤の放出についての異なる特性を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なるポリマーを含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なる薬剤を含む。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０１４３】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素を含む。
【０１４４】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素からなる。
【０１４５】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素から本質的になる。
【０１４６】
別の態様において、本発明は粒子を特徴とする。粒子は以下を含む：
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
薬剤（例えば、治療薬または診断薬）、ここで、薬剤は、第一のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し、および
任意に、粒子は、以下のうちの1つ以上を含む：
粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、
ここで、化合物はポリマーもしくは小分子であり；
粒子はさらに、界面活性剤を含み；
第一のポリマーはPLGAポリマーであり、ここでの乳酸のグリコール酸に対する比は、約25：75〜約75：25であり、薬剤は、第一のポリマーに結合しており；
第一のポリマーはPLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1〜約20kDa、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり；または
第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含む。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215nm、210nm、205nm、200nm、195nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm以下）。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、ここで、化合物はポリマーまたは小分子である。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含むポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーおよび、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、同じポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物はPLGAである。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有
する。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、粒子は、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物を含む。例えば、いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物のうちの1つの化合物は、ヒドロキシ末端がアセチル基で官能化されているPLGAポリマーであり、複数における別の化合物は、ヒドロキシ末端が官能化されていないPLGAポリマーである。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、粒子内に少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量％は、最大約50％である（例えば、最大約45重量％、最大約40重量％、最大約35重量％、最大約30重量％、約0〜約30重量％、例えば、約4.5％、約9％、約12％、約15％、約18％、約20％、約22％、約24％、約26％、約28％、または約30％）。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含む小分子である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、PVA、PVP、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエステル、PEG-脂質（例えば、PEG-セラミド、d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例えば、
約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性剤は粒子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤（lyoprotectant）、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーに結合しない粒子における薬剤の量は、第一のポリマーに結合した薬剤の量の約5％未満である（例えば、w／wまたは数／数の点で、例えば、約2％未満または約１％未満）。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第一のポリマーの重量パーセントは、約20％〜約90％（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPGAである。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDaである（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を
有する。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、最大約50重量％である（約4から約50重量％、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％のうちのいずれか）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約3％〜30％、約5％〜25％、または約8％〜23％である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、コポリマー、例えば、ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、2つの領域を含み、2つの領域は合わせて、ポリマーの少なくとも約70重量％である（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えば、PLA-PEG-PLA、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPLAである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPGAである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）の重量平均分子量を有する。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分はPEGである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDa（例えば、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）の重量平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の疎水性ポリマー部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）、または約1：1〜約1：4（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1：4））である。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーと抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端抱合体を含む。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にする薬剤または色素である。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、葉酸またはローダミンである。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にするペプチド（例えば、RGDペプチド）である
。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、共有結合を通じて疎水性ポリマー部分に結合する。いくつかの実施態様において、疎水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて疎水性ポリマーに結合する。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する重量比は、約1：1〜約20：1、例えば約1：1〜約10：1、例えば約1：1〜9：1、または約1.2：〜8：1である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーと第二のポリマーの比は、約85：15〜約55：45重量パーセントまたは約84：16〜約60：40重量パーセントである。いくつかの実施態様において、第一ポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：3〜約1000：1、例えば、約1：1〜約10：1、または約1.5：1である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：10〜約250：1、例えば、約1：5〜約5：1、または約1：3.5〜約1：1
である。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、粒子は、標的にする薬剤（例えば、粒子の成分に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した、標的にする薬剤）、例えば、標的生物学的実体、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはそれらに類するものに結合することのできるまたはそれに替わるものとして会合することのできる標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば、癌細胞に粒子を局在化させる、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p‐糖タンパク質受容体、ペプチド、お
よび細胞結合配列から選択される、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、ポリマーは、標的にする部分に抱合されない。一実施態様において、標的にする薬剤が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的にする薬剤、例えば、粒子を標的にする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外の任意の部分が実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在化に対する任意の寄与は、「標的指向化」であるとはされない。一実施態様において、粒子は、例えば、対象における標的に対して高く特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位を選択的に粒子の標的にする目的のために追加された部分がない。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。いくつかの実施態様において、粒子は、ナノ粒子への水の浸透を減少させる両親媒性層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、（例えば、w／w、v／vとして決定されるような）5または10％未満の脂質、例えばリン脂質を含む。いくつかの実施態
様において、粒子は、例えばナノ粒子への水の浸透を減少させる脂質層、例えばリン脂質層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、脂質が実質的になく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、PLGAポリマーに共有結合している。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、粒子は、放射性医薬剤、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えばペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、水溶性PLGA（例えば、約1kDa未満の重量平均分子量を有するPLGA）が実質的にない。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％の疎水性部分および親水性部分を有するポリマーを含むようになっている。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、約−80mV〜約50mV、例えば、約−50mV〜約30mV、約−20mV〜約20mV、または約−10mV〜約10mVである。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、中性またはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、0未満、例えば、約0mV〜約−20mVである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）を含む（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm
未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。いくつかの実施態様において、粒子は、溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）が実質的にない。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品医薬品局「Q3c‐表およびリス
ト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIII溶媒が実質的にない。いくつかの実施
態様において、粒子は、5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジ
メチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸
エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施
態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppmのメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は
、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、複数の粒子を含む組成物は、溶媒が実質的にない。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子の平均直径は、約50nm〜約500nm（例えば、約50〜約200nm）である。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子のDv50（中央値粒子サイズ）は、50nm〜約220nmである（例え
ば、75nm〜約200nm）。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒
子のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズ）は、約50nm〜約500nm（例えば、約75nm〜約220nm）である。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤が、単一の第一のポリマーに、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4、5、6
、またはそれより多い）薬剤が、単一の第一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は診断薬である。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、1位のヒドロキシル
基、および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルで
ある。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基および／または7
位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、1位のヒドロキシル
基、7位のヒドロキシル基、および／または10位ののヒドロキシル基を介してポリマーに
結合したドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドセタキセル‐スクシナートである。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結
合したタキサンであり、2'位のヒドロキシル基にアシル基またはヒドロキシ保護基を有する（例えば、ここで、抗癌薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどのタキサンである。）。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はドキソルビシンである。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、例えば共有結合を通じてポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介してポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、薬剤は、側鎖の1つ以上を通じてポリマーに直接結合する。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤がポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、複数の薬剤（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多くの薬剤）がポリマ
ーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、薬剤はドキソルビシンであり、アミド結合を通じて第一のポリマーに共有結合している。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化３１】
2015117250.tif 000032
、式中、R置換基の約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素
であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数
である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化３２】
2015117250.tif 000033
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化３３】
2015117250.tif 000034
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水
素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整
数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜
約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、例えば、先に説明されたポリマー‐パクリタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（I）を有し：
【化３４】
2015117250.tif 000035
、式中、L1、L2、およびL3は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式（II）のポリマーであり：
【化３５】
2015117250.tif 000036
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つが式（II）のポリマーである。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、薬剤はパクリタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０２００】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化３６】
2015117250.tif 000037
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、7位のヒドロキシル基を介
してポリマーに結合している。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化３７】
2015117250.tif 000038
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化３８】
2015117250.tif 000039
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、粒子は、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば、先に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを通じてポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、リンカーは、アルカノアートリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、PEGベースのリンカーである。いくつかの実施態様において、
リンカーは、ジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊的リンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸またはペプチド（例えば、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、DL-グルタミン酸、またはβ-グルタミン酸、分岐鎖グルタミン酸、またはポリグルタミン酸などのグルタミン酸）である。いくつかの実施態様において、リンカーは、β-アラニングルコラートである。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、リンカーは、多官能性リンカーである。いくつかの実施態様において、多官能性リンカーは、薬剤で官能化され得る2、3、4、5、6、またはそれ
より多くの反応性部分を有する。いくつかの実施態様において、すべての反応性部分は薬剤で官能化されている。いくつかの実施態様において、反応性部分のすべてが薬剤で官能化されるとは限らない（例えば、多官能性リンカーは、2つの反応性部分を有し、1つのみが試薬と反応し；または多官能性リンカーは、4つの反応性部分を有し、1つ、2つ、また
は3つのみが試薬と反応する）。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化３９】
2015117250.tif 000040
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化４０】
2015117250.tif 000041
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下の式（III）を有し：
【化４１】
2015117250.tif 000042
式中、L1、L2、L3、およびL4は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロキシ保
護基、または式（IV）のポリマーであり：
【化４２】
2015117250.tif 000043
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式（IV）のポリマーである。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、2つの薬剤が多官能性リンカーを介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、グルタマートリンカーを介してポリマーに共有結合している。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下である：
【化４３】
2015117250.tif 000044
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、他方は7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、4つの薬剤はが、多官能性リンカーを介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は、同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はドセタキセルであり、トリ(グルタマート)リンカーを介してポリマーに共有結合する。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化４４】
2015117250.tif 000045
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル
基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタ
キセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様にお
いて、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合
する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセ
ルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、ドセタキセル分子は、異なるヒドロキシル基を介して結合し得、例えば、3つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、残りの１つは7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下の式を有し：
【化４５】
2015117250.tif 000046
、式中、Lは結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルである（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され
（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば
、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、Lは結合である。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、Lはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカー
である。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、粒子は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーの間の連結の性質において異なる。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒ
ドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシ
ル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介
してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2つ以上の
ポリマー鎖に結合したパクリタキセル分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒド
ロキシル基、および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するパク
リタキセル分子を含む。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつか
の実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位の
ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、7位のヒドロキシル基を介
してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、10位を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリ
マーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以上のポリマー鎖に結合したドセタキセル
分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、
および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するドセタキセル分子
を含む。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有するが、薬剤は異なるリンカーを介してポリマーに結合し得る。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に直接結合したポリマー薬剤、およびリンカーを介して薬剤に結合したポリマーを含む。一実施態様において、1つの薬剤
は、第一の放出特性で、複数で1つのポリマー‐薬剤抱合体から放出され、第二の薬剤は
、第二の放出特性で、複数で第二のポリマー‐薬剤抱合体から放出される。例えば、第一の薬剤と第一のポリマーの間の結合は、第二の薬剤と第二のポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。例えば、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤を第一のポリマーに連結する第一のリンカーを含むことができ、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤を第二のポリマーに連結する第二のリンカーを含むことができ、ここで、リンカーは、個々の薬剤‐ポリマー抱合体からの第一および第二の薬剤の放出についての異なる特性を提供する。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なるポリマーを含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なる薬剤を含む。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０２２８】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素を含む。
【０２２９】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素からなる。
【０２３０】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素から本質的になる。
【０２３１】
別の態様において、本発明は粒子を特徴とする。粒子は以下を含む：
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、
第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する薬剤（例えば、治療薬または診断薬）、および
粒子に封入された第二の薬剤。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、粒子に封入される第二の薬剤は、粒子の約0.1〜約10重
量％を構成する（例えば、約0.5重量％、約1重量％、約2重量％、約3重量％、約4重量％
、約5重量％、約6重量％、約7重量％、約8重量％、約9重量％、約10重量％.）。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、粒子に封入される第二の薬剤は、粒子の表面から実質的に存在しない。いくつかの実施態様において、粒子に封入される第二の薬剤は、粒子を通じて実質的に均一に分配される。いくつかの実施態様において、粒子に封入される第二の薬剤は、粒子を通じて均一には分配されない。いくつかの実施態様において、粒子には疎水性ポケットがあり、封入された第二の薬剤は、粒子の疎水性ポケットの中に濃縮されている。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、粒子に封入される第二の薬剤は、粒子におけるポリマーと1つ以上の非共有結合性相互作用を形成する。いくつかの実施態様において、第二の薬
剤は、粒子における疎水性ポリマーとの1つ以上の疎水性相互作用を形成する。いくつか
の実施態様において、第二の薬剤は、粒子におけるポリマーと1つ以上の水素結合を形成
する。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215nm、210nm、205nm、200nm、195nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm以下）。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物
を含み、ここで、化合物はポリマーまたは小分子である。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含
むポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合
物は疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーおよび、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、同じポリマーである。いくつかの実施態様におい
て、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物はPLGAである。いくつかの実施態様において
、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量平均分子
量は、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa
、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様
において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約20℃〜約60℃のガラス転移温度
を有する。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有
する。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、粒子は、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物
を含む。例えば、いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物のうちの1つの化合物は、ヒドロキシ末端がアセチル基で官能化されているPLGAポ
リマーであり、複数における別の化合物は、ヒドロキシ末端が官能化されていないPLGAポリマーである。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、粒子内に少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量
％は、最大約50％である（例えば、最大約45重量％、最大約40重量％、最大約35重量％、最大約30重量％、約0〜約30重量％、例えば、約4.5％、約9％、約12％、約15％、約18％
、約20％、約22％、約24％、約26％、約28％、または約30％）。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含
む小分子である。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、PVA、PVP、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエ
チレンエステル、PEG-脂質（例えば、PEG-セラミド、d-アルファ-トコフェリルポリエチ
レングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例えば、
約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性剤は粒
子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤および第二の薬剤は同じ薬剤である（例えば、第一および第二の薬剤は両方ともドセタキセルである。）。いくつかの実施態様において、第一の薬剤および第二の薬剤は異なる薬剤である（例えば、1つの薬剤はドセタキセ
ルであり、その他はドキソルビシンである。）。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、第一のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する。いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、第二のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、第一または第二のポリマーに共有結合しない。
【０２４８】
一実施態様において、第一のポリマーに結合しない粒子における第一の薬剤の量は、第一のポリマーに結合した第一の薬剤の量の約5％未満である（例えば、w／wまたは数／数
で、例えば約2％未満または約1％未満）。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、生分解性ポリマー（例えば、PLA
、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第一のポリマーの重量パーセントは、約40％〜約90％、例えば、約30％〜約70％である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPLAである
。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPGAである。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端アシル基（例えば、アセチル基）を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa
（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa
、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、
約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様において、第一のポリ
マーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、
約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、最大約50重量％である（約4〜約50重量％の任意、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量
％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約3％〜30％、約5％〜25％、または約8％〜23％である。いくつかの実施態様において、第
二のポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、2つの領域を含み、2つの領域は合わせて、ポリマーの少なくとも約70重量％である（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む二ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えば、PLA-PEG-PLA
、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、PLAである。
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、PGAである。いくつかの
実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、乳酸とグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa
）の重量平均分子量を有する。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分はPEGである。い
くつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDa（例えば
、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）の重量平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の疎水性ポリマー部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1
：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6
、1：6.5）、または約1：1〜約1：4（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1：4））である。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有しない。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーと抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【０２５６】
第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端抱合体を含む。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にする薬剤または色素である。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、葉酸またはローダミンである。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にするペプチド（例えば、RGDペプチド）である。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、共有結合を通じて疎水性ポリマー部分に結合する。いくつかの実施態様において、疎水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて疎水性ポリマーに結合する。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する重量比は、約1：1〜約20：1、例えば約1：1〜約10：1、例えば約1：1〜9：1、または約1.2：〜8：1で
ある。いくつかの実施態様において、第一のポリマーと第二のポリマーの比は、約85：15〜約55：45重量パーセントまたは約84：16〜約60：40重量パーセントである。いくつかの実施態様において、第一ポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重
量比は、約1：3〜約1000：1、例えば、約1：1〜約10：1、または約1.5：1である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対
する重量比は、約1：10〜約250：1、例えば、約1：5〜約5：1、または約1：3.5〜約1：1
である。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、粒子は、標的にする薬剤（例えば、粒子の成分に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した、標的にする薬剤）、例えば、標的生物学的実体、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはそれらに類するものに結合することのできるまたはそれに替わるものとして会合することのできる標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば、癌細胞に粒子を局在化させる、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p‐糖タンパク質受容体、ペプチド、お
よび細胞結合配列から選択される、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、ポリマーは、標的にする部分に抱合されない。一実施態様において、標的にする薬剤が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的にする薬剤、例えば、粒子を標的にする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外の任意の部分が実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在化に対する任意の寄与は、「標的指向化」であるとはされない。一実施態様において、粒子は、例えば、対象における標的に対して高く特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位を選択的に粒子の標的にする目的のために追加された部分がない。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。いくつかの実施態様において、粒子は、ナノ粒子への水の浸透を減少させる両親媒性層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、（例えば、w／w、v／vで決定して）5または10％未満の脂質、例えばリン脂質を含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、例えばナノ粒子への水の浸透を減少させる脂質層、例えばリン脂質層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、脂質が実質的になく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、薬剤は、PLGAポリマーに共有結合している。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、粒子は、放射性医薬剤、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えばペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、水溶性PLGA（例えば、約1kDa未満の重量平均分子量を有するPLGA）が実質的にない。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含むようになっている。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、約−80mV〜約50mV、例えば、約−50mV〜約30mV、約−20mV〜約20mV、または約−10mV〜約10mVである。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、中性またはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、0未満、例えば、約0mV〜約−20mVである。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）を含む（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm
未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。いくつかの実施態様において、粒子は、溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）が実質的にない。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品医薬品局「Q3c‐表およびリス
ト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIII溶媒が実質的にない。いくつかの実施
態様において、粒子は、5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジ
メチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸
エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施
態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppmのメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は
、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、複数の粒子を含む組成物は、溶媒が実質的にない。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子の平均直径は、約50nm〜約500nm（例えば、約50〜約200nm）である。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子のDv50（中央値粒子サイズ）は、50nm〜約220nmである（例え
ば、75nm〜約200nm）。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒
子のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズ）は、約50nm〜約500nm（例えば、約75nm〜約220nm）である。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、単一の第一の薬剤が、単一の第一のポリマーに、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4
、5、6、またはそれより多い）第一の薬剤が、単一の第一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は診断薬である。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、1位のヒドロキシル
基、および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルで
ある。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位および／または7位を介してポリマ
ーに結合したパクリタキセルである。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル
基、10位のヒドロキシル基、および／または1位ののヒドロキシル基を介してポリマーに
結合したドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または10位のヒドロキシル基を介してポリマー
に結合したドセタキセルである。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドセタキセル‐スクシナートである。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結
合したタキサンであり、2'位のヒドロキシル基にアシル基またはヒドロキシ保護基を有する（例えば、ここで、抗癌薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどのタキサンである。）。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はドキソルビシンである。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、例えば共有結合を通じてポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介してポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、ポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、薬剤は、側鎖の1つ以上を通じてポリマーに直接結合する。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、単一の薬剤が第一のポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成する。いくつかの実施態様において、単一の第一の薬剤が、第一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、複数の薬剤（例えば、2、3、4、5、6、ま
たはそれより多くの薬剤）が第一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、薬剤はドキソルビシンであり、アミド結合を通じて第一のポリマーに共有結合している。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化４６】
2015117250.tif 000047
、式中、R置換基の約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水素
であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の
整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、治療薬は、パクリタキセルであり、エステル結合を通じて第一のポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化４７】
2015117250.tif 000048
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水
素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170
の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、7位のヒドロキシル基
を介してポリマーに結合する。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化４８−１】
2015117250.tif 000049
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水
素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170
の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセルの抱合体、例えば先に説明したポリマー‐パクリタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子内におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式（I）を有し：
【化４８−２】
2015117250.tif 000050
、式中、L1、L2、およびL3は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式（II）のポリマーであり：
【化４９】
2015117250.tif 000051
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、およびR3のうちの少なくとも1つは式（II）のポリマーである。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、治療薬は、パクリタキセルであり、炭酸結合を介して第一のポリマーに共有結合している。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、治療薬は、ドセタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５０】
2015117250.tif 000052
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、7位のヒドロキシル基を
介してポリマーに結合している。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５１】
2015117250.tif 000053
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５２】
2015117250.tif 000054
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、炭酸結合を通じて第一のポリマーに共有結合している。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば、先に説明したポリマー‐ドセタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを通じてポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、リンカーは、アルカノアートリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、PEGベースのリンカーである。いくつかの実施態様において、
リンカーは、ジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊的リンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸またはペプチド（例えば、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、DL-グルタミン酸、またはβ-グルタミン酸、分岐鎖グルタミン酸、またはポリグルタミン酸などのグルタミン酸）である。いくつかの実施態様において、リンカーは、β-アラニングルコラートである。
【０３００】
いくつかの実施態様において、リンカーは、多官能性リンカーである。いくつかの実施態様において、多官能性リンカーは、薬剤で官能化され得る2、3、4、5、6、またはそれ
より多くの反応性部分を有する。いくつかの実施態様において、すべての反応性部分は薬剤で官能化されている。いくつかの実施態様において、反応性部分のすべてが薬剤で官能化されるとは限らない（例えば、多官能性リンカーは、2つの反応性部分を有し、1つのみが試薬と反応し；または多官能性リンカーは、4つの反応性部分を有し、1つ、2つ、また
は3つのみが試薬と反応する。）。
【０３０１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５３】
2015117250.tif 000055
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５４】
2015117250.tif 000056
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０３０３】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下の式（III）を有し：
【化５５】
2015117250.tif 000057
式中、L1、L2、L3、およびL4は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロ
キシ保護基、または式（IV）のポリマーであり：
【化５６】
2015117250.tif 000058
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例え
ば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、式（IV）のポリマーである。
【０３０４】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０３０５】
いくつかの実施態様において、2つの薬剤は、多官能性リンカーを介してポリマーに結
合している。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実
施態様において、2つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は
ドセタキセルであり、グルタマートリンカーを介してポリマーに共有結合している。
【０３０６】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化５７】
2015117250.tif 000059
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例え
ば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０３０７】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル
基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタ
キセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様にお
いて、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合
する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位の
ヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセ
ルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、1つのドセタキセルは、2'位
のヒドロキシル基を介して結合し、他方は7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０３０８】
いくつかの実施態様において、4つの薬剤が、多官能性リンカーを介してポリマーに結
合する。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は、同じ薬剤である。いくつかの実施
態様において、4つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はド
セタキセルであり、トリ(グルタマート)リンカーを介してポリマーに共有結合する。
【０３０９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化５８】
2015117250.tif 000060
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例え
ば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０３１０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル
基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタ
キセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様にお
いて、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位の
ヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセ
ルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し得、例えば、３つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、残りの１つは7位のヒドロキシル基を介して結合す
る。
【０３１１】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下の式を有し：
【化５９】
2015117250.tif 000061
、式中、Lは、結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例え
ば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０３１２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０３１３】
いくつかの実施態様において、Lは結合である。
【０３１４】
いくつかの実施態様において、Lはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカー
である。
【０３１５】
いくつかの実施態様において、粒子は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーの間の連結の性質において異なる。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒド
ロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基
を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介して
パクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してパク
リタキセルに結合したPLGAを含む。
【０３１６】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAポリマー、7位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAポリマー、
および／または1位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAポリマーを
含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体には、2つ以上のポリマー鎖に結合したパクリタキセル
分子、例えば2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するパクリタキセル分子を含む。
【０３１７】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつか
の実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位の
ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、7位のヒドロキシル基を介
してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、10位を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリ
マーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以上のポリマー鎖に結合したドセタキセル
分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、
および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するドセタキセル分子
を含む。
【０３１８】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有するが、薬剤は異なるリンカーを介してポリマーに結合し得る。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に直接結合したポリマー薬剤、およびリンカーを介して薬剤に結合したポリマーを含む。一実施態様において、1つの薬剤
は、第一の放出特性で、複数における1つのポリマー‐薬剤抱合体から放出され、第二の
薬剤は、第二の放出特性で、複数における第二のポリマー‐薬剤抱合体から放出される。例えば、第一の薬剤と第一のポリマーの間の結合は、第二の薬剤と第二のポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。例えば、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤を第一のポリマーに連結する第一のリンカーを含むことができ、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤を第二のポリマーに連結する第二のリンカーを含むことができ、この中で、リンカーは、個々の薬剤‐ポリマー抱合体からの第一および第二の薬剤の放出についての異なる特性を提供する。
【０３１９】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なるポリマーを含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なる薬剤を含む。
【０３２０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０３２１】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は診断薬である。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は塩の形態である（例えば、不溶性塩）。いくつかの実施態様において、治療薬は、ドキソルビシンの塩（例えば、ドキソルビシンのトシラート塩）である。いくつかの実施態様において、治療薬は、プロドラッグの形態である（すなわち、プロドラッグは、インビボで治療薬を放出する。）。いくつかの実施態様において、治療薬のプロドラッグは、インビボで切断された疎水性部分に抱合する（例えば、ポリマーまたはオリゴマー）。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【０３２３】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はパクリタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はドセタキセル‐スクシナートである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドキソルビシン、ドキソルビシンヘキサノアート、およびドキソルビシンヒドラゾンヘキサノアートから選択される。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ゲムシタビン、5FU、およびシスプラチン、またはそれらのプロドラッグから選択され
る。
【０３２４】
いくつかの実施態様において、第二の治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０３２５】
いくつかの実施態様において、第二の治療薬は、例えば、本明細書で説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０３２６】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤はドセタキセルであり、第二の薬剤はドキソルビシンである。
【０３２７】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤の少なくとも約50％は、粒子に封入される（例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、および／または少なくとも1つの酸性部分を
含む化合物に封入される）。いくつかの実施態様において、第二の薬剤の実質的にすべては、粒子に封入される（例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、および／または少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に封入される）。
【０３２８】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素を含む。
【０３２９】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素からなる。
【０３３０】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素から本質的になる。
【０３３１】
別の態様において、本発明は粒子を特徴とする。粒子は以下を含む：
第一のポリマー、
親水性部分および疎水性部分を有する第二のポリマー、および
粒子に封入された薬剤（例えば、治療薬または診断薬）。
【０３３２】
いくつかの実施態様において、粒子に封入された薬剤は、粒子の約0.1〜約10重量％（
例えば、約0.5重量％、約1重量％、約2重量％、約3重量％、約4重量％、約5重量％、約6
重量％、約7重量％、約8重量％、約9重量％、約10重量％）を構成する。
【０３３３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、粒子の表面から実質的に存在しない。いくつかの実施態様において、薬剤は、粒子を通じて実質的に均一に分配される。いくつかの実施態様において、薬剤は、粒子を通じて均一には分配されない。いくつかの実施態様において、粒子には疎水性ポケットがあり、薬剤は、粒子の疎水性ポケットの中に濃縮されている。
【０３３４】
いくつかの実施態様において、薬剤は、粒子におけるポリマーと1つ以上の非共有結合
性相互作用を形成する。いくつかの実施態様において、薬剤は、粒子における疎水性ポリマーとの1つ以上の疎水性相互作用を形成する。いくつかの実施態様において、薬剤は、
粒子におけるポリマーと1つ以上の水素結合を形成する。
【０３３５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、第一または第二のポリマーと共有結合していない。
【０３３６】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215nm以下、210nm、205nm、200nm、195nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm
、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm
、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm）。
【０３３７】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、PVA、PVP、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエ
チレンエステル、PEG-脂質（例えば、PEG-セラミド、d-アルファ-トコフェリルポリエチ
レングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例えば、
約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性剤は粒
子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【０３３８】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第一のポリマーの重量パーセントは、約40％〜約90％である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、第
一のポリマーはPGAである。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーとグリコール酸モノマーとの比は、0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa
である（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜
約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を
有する。
【０３４２】
いくつかの実施態様において、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、最大約50重量％である（約4〜約50重量％の任意、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量
％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約3％〜30％、約5％〜25％、または約8％〜23％である。いくつかの実施態様において、第
二のポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、コポリマー、例えば、ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、2つの領域を含み、2つの領域は合わせて、ポリマーの少なくとも約70重量％である（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第二のポリマー、例えば三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えば、PLA-PEG-PLA、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA
、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPLAである。い
くつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分はPGAである。いくつかの実施
態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの疎水性部分は、約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa
）の重量平均分子量を有する。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分はPEGである。い
くつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDa（例えば
、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）の重量平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分の疎水性ポリマー部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1
：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6
、1：6.5）、または約1：1〜約1：4（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1：4））である。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分と疎水性部分との重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。一実施態様に
おいて、第二のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第二のポリマーの親水性部分の疎水性部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有さない。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーに抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【０３４６】
第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端抱合体を含む。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にする薬剤または色素である。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、葉酸またはローダミンである。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にするペプチド（例えば、RGDペプチド）である。
【０３４７】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの親水性ポリマー部分は、共有結合を通じて疎水性ポリマー部分に結合する。いくつかの実施態様において、疎水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて疎水性ポリマーに結合する。
【０３４８】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する重量比は、約1：1〜約20：1、例えば約1：1〜約10：1、例えば約1：1〜9：1、または約1.2：〜8：1である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーと第二のポリマーの比は、約85：15〜約55：45重量パーセントまたは約84：16〜約60：40重量パーセントである。
【０３４９】
いくつかの実施態様において、粒子は、標的にする薬剤（例えば、粒子の成分に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した、標的にする薬剤）、例えば、標的生物学的実体、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはそれらに類するものに結合することのできるまたはそれに替わるものとして会合することのできる標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば、癌細胞に粒子を局在化させる、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p‐糖タンパク質受容体、ペプチド、お
よび細胞結合配列から選択される、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、ポリマーは、標的にする部分に抱合されない。一実施態様において、標的にする薬剤が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的にする薬剤、例えば、粒子を標的にする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外の任意の部分が実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在化に対する任意の寄与は、「標的指向化」であるとはされない。一実施態様において、粒子は、例えば、対象における標的に対して高く特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位を選択的に粒子の標的にする目的のために追加された部分がない。
【０３５０】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。いくつかの実施態様において、粒子は、ナノ粒子への水の浸透を減少させる両親媒性層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、（例えば、w／w、v／vで決定して）5または10％未満の脂質、例えばリン脂質を含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、例えばナノ粒子への水の浸透を減少させる脂質層、例えばリン脂質層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、脂質が実質的になく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【０３５１】
いくつかの実施態様において、粒子は、放射性医薬剤、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えばペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、水溶性PLGA（例えば、約1kDa未満の重量平均分子量を有するPLGA）が実質的にない。
【０３５２】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含むようになっている。
【０３５３】
いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、約−80mV〜約50mV、例えば、約−50mV〜約30mV、約−20mV〜約20mV、または約−10mV〜約10mVである。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、中性またはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、0未満、例えば、約0mV〜約−20mVである。
【０３５４】
いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）を含む（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm
未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。いくつかの実施態様において、粒子は、溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）が実質的にない。
【０３５５】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品医薬品局「Q3c‐表およびリス
ト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIII溶媒が実質的にない。いくつかの実施
態様において、粒子は、5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジ
メチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸
エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施
態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppmのメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は
、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【０３５６】
いくつかの実施態様において、複数の粒子を含む組成物は、溶媒が実質的にない。
【０３５７】
いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子の平均直径は、約50nm〜約500nm（例えば、約50〜約200nm）である。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子のDv50（中央値粒子サイズ）は、50nm〜約220nmである（例え
ば、75nm〜約200nm）。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒
子のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズ）は、約50nm〜約500nm（例えば、約75nm〜約220nm）である。
【０３５８】
いくつかの実施態様において、薬剤は診断薬である。いくつかの実施態様において、薬剤は治療薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は塩の形態である（例えば、不溶性塩）。いくつかの実施態様において、治療薬は、ドキソルビシンの塩（例えば、ドキソルビシンのトシラート塩）である。いくつかの実施態様において、治療薬は、プロドラッグの形態である（すなわち、プロドラッグは、インビボで治療薬を放出する。）。
【０３５９】
いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ゲムシタビン、5FU、およびシ
スプラチン、またはそれらのプロドラッグから選択される。いくつかの実施態様において、抗癌薬はドセタキセル‐スクシナートである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドキソルビシンヘキサノアートおよびドキソルビシンヒドラゾンヘキサノアートから選択される。
【０３６０】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０３６１】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０３６２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０３６３】
いくつかの実施態様において、薬剤の少なくとも約50％が粒子中に封入される（例えば、第一のポリマーおよび／または第二のポリマーに封入される。）。いくつかの実施態様において、薬剤の実質的にすべてが粒子中に封入される（例えば、第一のポリマーおよび／または第二のポリマーに封入される。）。
【０３６４】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素を含む。
【０３６５】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素からなる。
【０３６６】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素から本質的になる。
【０３６７】
別の態様において、本発明は粒子を特徴とする。粒子は以下を含む：
第一のポリマーおよび第二のポリマー；
第一の薬剤および第二の薬剤、この中で、第一の薬剤は、第一のポリマーに結合して、第一のポリマー‐薬剤抱合体を形成し、第二の薬剤は、第二のポリマーに結合して、第二のポリマー‐薬剤抱合体を形成し；および
親水性部分と疎水性部分とを含む第三のポリマー。
【０３６８】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215nm以下、210nm、205nm、200nm、195nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm
、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm
、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm）。
【０３６９】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGAポリマーである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーはPLGAポリマーである。いくつかの実施態様において、第一および第二のポリマーの両方はPLGAポリマーである。
【０３７０】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤は治療薬である（例えば、抗癌薬）。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は治療薬である（例えば、抗癌薬）。いくつかの実施態様において、第一および第二の薬剤は、同じ化学構造を有する。いくつかの実施態様において、第一の薬剤および第二の薬剤は、同じ化学構造を有し、同じ結合点を介して個々のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、第一の薬剤および第二の薬剤は、同じ化学構造を有し、異なる結合点を通じて個々のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、第一および第二の薬剤は、異なる化学構造を有する。
【０３７１】
いくつかの実施態様において、粒子は、以下の特性の1つ以上を有する：
粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物を含み、この中で、化合物はポ
リマーまたは小分子であり；
粒子はさらに界面活性剤を含み；
第一または第二のポリマーは、PLGAポリマーであり、この中で、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約25：75〜約75：25であり；
第一または第二のポリマーは、PLGAポリマーであり、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20kDaであり；あるいは
組み合わされた第一および第二のポリマーと第三のポリマーの比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、10重量％、15重量％、20重
量％、25重量％を含む。
【０３７２】
一実施態様において、第一の薬剤は第一のポリマーに結合し、第二の薬剤は第二のポリマーに結合し、：
第一および第二の薬剤は同じであり、例えば、同じ抗癌薬であり；
第一および第二の薬剤は同じであり、例えば、同じ抗癌薬であり、第一および第二のポリマーは互いに異なる。例えば、第一および第二のポリマーは、分子量、サブユニット組成（例えば、第一および第二のポリマーは、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比の異なる比を有するPLGAポリマーである。）、またはサブユニットが何であるかにおいて、例えば、キトサンポリマーおよびPLGAポリマーのように異なっており；
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば、2つの異なる抗癌薬であり；
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば、2つの異なる抗癌薬であり、第一およ
び第二のポリマーは、同じ構造を有し、例えば、該ポリマーは同じPLGAポリマーであり；
第一および第二の薬剤は、異なる薬剤、例えば2つの異なる抗癌薬であり、第一および
第二のポリマーは互いに異なる。例えば、第一および第二のポリマーは、分子量、サブユニット組成（例えば、第一および第二のポリマーは、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比の異なる比を有するPLGAポリマーである。）、またはサブユニットが何であるかにおいて、例えば、キトサンポリマーおよびPLGAポリマーのように異なっている；
【０３７３】
一実施態様において、第一の薬剤は、第一の放出特性で、第一のポリマー‐薬剤抱合体から放出され、第二の薬剤は、第二の放出特性で、第二のポリマー‐薬剤抱合体から放出される。例えば、第一の薬剤と第一のポリマーの間の結合は、第二の薬剤と第二のポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。例えば、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤を第一のポリマーに連結する第一のリンカー（例えば、リンカーまたは結合）を含むことができ、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤を第二のポリマーに連結する第二のリンカー（例えば、リンカーまたは結合）を含むことができ、この中で、リンカーは、個々の薬剤‐ポリマー抱合体からの第一および第二の薬剤の放出についての異なる特性を提供する。先に説明したように、第一および第二の薬剤は、異なるかまたは同じであり得る。同様に、第一および第二のポリマーは異なるかまたは同じであり得る。従って、1つ以上の薬剤の放出特性は最適化することができる。
【０３７４】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物
を含み、この中で、化合物は、ポリマーまたは小分子である。
【０３７５】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含
むポリマーである。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合
物は、疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーおよび、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は同じポリマーである。いくつかの実施態様におい
て、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物はPLGAである。いくつかの実施態様において
、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、約60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。
【０３７６】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量平均分子
量は、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa
、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様
において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約20℃〜約60℃のガラス転移温度
を有する。
【０３７７】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有
する。
【０３７８】
いくつかの実施態様において、粒子は、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の化合物
を含む。例えば、いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む複数の
化合物のうちの1つの化合物は、ヒドロキシ末端がアセチル基で官能化されているPLGAポ
リマーであり、複数における別の化合物は、ヒドロキシ末端が官能化されていないPLGAポリマーである。
【０３７９】
いくつかの実施態様において、粒子内に少なくとも1つの酸性部分を含む化合物の重量
％は、最大約50％である（例えば、最大約45重量％、最大約40重量％、最大約35重量％、最大約30重量％、約0〜約30重量％、例えば、約4.5％、約9％、約12％、約15％、約18％
、約20％、約22％、約24％、約26％、約28％、または約30％）。
【０３８０】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物は、酸性基を含
む小分子である。
【０３８１】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、PVA、PVP、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエ
チレンエステル、PEG-脂質（例えば、PEG-セラミド、d-アルファ-トコフェリルポリエチ
レングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例えば、
約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性剤は粒
子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【０３８２】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【０３８３】
一実施態様において、第一または第二のポリマーに結合していない粒子における第一および第二の薬剤の量は、第一のポリマーまたは第二のポリマーに結合した第一または第二の薬剤の量の約5％未満である（例えば、w／wまたは数／数で、例えば、約2％未満または約1％未満）。
【０３８４】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第一のポリマーの重量パーセントは、約20％〜約90％（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）である。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーはPGAである。
【０３８５】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーとに対する比は、0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、約75：25〜約25：75、例えば、60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０３８６】
いくつかの実施態様において、第一のポリマーの重量平均分子量は、約1kDa〜約20kDa
である（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜
約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約20℃〜約60℃のガラス転移温度を有する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を
有する。
【０３８７】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは生分解性ポリマーである（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは疎水性ポリマーである。いくつかの実施態様において、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約20％〜約90％（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーはPLAである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーはPGAである。
【０３８８】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーである（例えば、PLGA）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、PLGA‐エステルである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、PLGA‐ラウリルエステルである。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、末端遊離酸を含む。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、末端アシル基を含む（例えば、アセチル基）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、末端ヒドロキシル基を含む。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーのグリコール酸モノマーとに対する比は、0.1：99.9〜約99.9：0.1である。いくつかの実施態様において、PLGAにおける乳酸モノマーとグリコール酸モノマーの比は、約75：25〜約25：75、例えば、60：40〜約40：60（例えば、約50：50）、約60：40、または約75：25である。
【０３８９】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーの重量平均分子量は、1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、
約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーのガラス転移温度は、約20℃〜約60℃である。いくつかの実施態様において、第二のポリマーのポリマー多分散指数は、約2.5以下である（例えば、約2.2以下、または約2.0以下
）。いくつかの実施態様において、第二のポリマーのポリマー多分散指数は、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6である。
【０３９０】
いくつかの実施態様において、粒子内の第三のポリマーの重量パーセントは、最大約50重量％である（約4〜約50重量％の任意、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％）。いくつかの実施態様において、第三のポリマーは、親水性部分および疎水性部分を有する。いくつかの実施態様において、第三のポリマーは、ブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第三のポリマーは、2つの領域を含み、2つの領域は合わせて、ポリマーの少なくとも約70重量％である（例えば、少なくとも約80％、少なくとも約90％、少なくとも約95％）。いくつかの実施態様において、第三のポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むブロックコポリマーである。いくつかの実施態様において、第三のポリマー、例えば二ブロックコポリマーは、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、第三のポリマー、例えば三ブロックコポリマーは、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、および疎水性ポリマー、例えば、PLA-PEG-PLA、PGA-PEG-PGA、PLGA-PEG-PLGA、PCL-PEG-PCL、PDO-PEG-PDO
、PEG-PLGA-PEG、PLA-PEG-PGA、PGA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLA、またはPGA-PEG-PLGAを含む。
【０３９１】
いくつかの実施態様において、第三のポリマーの疎水性ポリマー部分は、ポリマーの疎水性部分は、生分解ポリマー（例えば、PLA、PGA、PLGA、PCL、PDO、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、またはキトサン）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分はPLAである。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分はPGAである。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分は、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（例えば、PLGA）である。いくつかの実施態様において、ポリマーの疎水性部分は、重量平均分子量約1kDa〜約20kDa（約1kDa〜約18kDa、17kDa、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa
、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）を有する。
【０３９２】
いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性部分は、PEGである。いくつか
の実施態様において、第三のポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDa（例えば、約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa
〜約6kDa、例えば、約5kDa）の重量平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分の疎水性ポリマー部分に対する重量平均分子量の比は、約1：1〜約1：20（例えば、約1：4〜約1：10、約1：4〜約1：7、約1：3〜約1：7、約1：3〜約1：6、約1：4〜約1：6.5（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）、または約1：1〜約1：4（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3.2、1：3.5、または1：4））である。一実施態様において、第三のポリマーの親水性部分は、約2kDa〜3.5kDaの重量平均分子量を有し、第三のポリマーの親水性部分と疎水性部分との重量平均分子量の比は、約1：4〜約1：6.5である（例えば、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：6.5）。一実施態様において、第三のポリマーの親水性部分は、約4kDa〜6kDa（例えば、5kDa）の重量平均分子量を有し、第三のポリマーの親水性部分の疎水性部分との重量平均分子量に対する比は、約1：1〜約1：3.5（例えば、約1：1.4、1：1.8、1：2、1：2.4、1：2.8、1：3、1：3．2、または1：3.5）である。
【０３９３】
いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端ヒドロキシル部分を有する。いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有する。いくつかの実施態様において、ポリマーの親水性ポリマー部分は、メトキシPEG（例えば、末端メトキシPEG）である。いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端アルコキシ部分を有さない。いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分の末端は、疎水性ポリマーに抱合して、例えば、三ブロックコポリマーを生成する。
【０３９４】
第三のポリマーの親水性ポリマー部分は、末端抱合体を含む。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にする薬剤または色素である。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、葉酸またはローダミンである。いくつかの実施態様において、末端抱合体は、標的にするペプチド（例えば、RGDペプチド）である。
【０３９５】
いくつかの実施態様において、第三のポリマーの親水性ポリマー部分は、共有結合を通じて疎水性ポリマー部分に結合する。いくつかの実施態様において、疎水性ポリマーは、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合（例えば、エステルまたはアミド）を通じて疎水性ポリマーに結合する。
【０３９６】
いくつかの実施態様において、組み合わされた第一および第二のポリマーの第三のポリマーに対する重量比は、約1：1〜約20：1、例えば約1：1〜約10：1、例えば約1：1〜9：1、または約1.2：〜8：1である。いくつかの実施態様において、第一および第二のポリマーの比は、約85：15〜約55：45重量パーセントまたは約84：16〜約60：40重量パーセントである。いくつかの実施態様において、組み合わされた第一および第二のポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：3〜約1000：1、例えば、約1：1〜約10：1、または約1.5：1である。いくつかの実施態様において、第三のポリマーの、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物に対する重量比は、約1：10〜約250：1、例えば、約1：5〜約5：1、または約1：3.5〜約1：1である。
【０３９７】
いくつかの実施態様において、粒子は、標的にする薬剤（例えば、粒子の成分に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した、標的にする薬剤）、例えば、標的生物学的実体、例えば膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはそれらに類するものに結合することのできるまたはそれに替わるものとして会合することのできる標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば、癌細胞に粒子を局在化させる、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p‐糖タンパク質受容体、ペプチド、お
よび細胞結合配列から選択される、標的にする薬剤が実質的にない。いくつかの実施態様において、ポリマーは、標的にする部分に抱合されない。一実施態様において、標的にする薬剤が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的にする薬剤、例えば、粒子を標的にする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外の任意の部分が実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在化に対する任意の寄与は、「標的指向化」であるとはされない。一実施態様において、粒子は、例えば、対象における標的に対して高く特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位を選択的に粒子の標的にする目的のために追加された部分がない。
【０３９８】
いくつかの実施態様において、第三のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。いくつかの実施態様において、粒子は、ナノ粒子への水の浸透を減少させる両親媒性層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、（例えば、w／w、v／vとして決定して）5または10％未満の脂質、例えばリン脂質を含む。いくつかの実施態様におい
て、粒子は、例えばナノ粒子への水の浸透を減少させる脂質層、例えばリン脂質層が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、脂質が実質的になく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【０３９９】
いくつかの実施態様において、粒子は、放射性医薬剤、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えばペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、水溶性PLGA（例えば、約1kDa未満の重量平均分子量を有するPLGA）が実質的にない。
【０４００】
いくつかの実施態様において、組み合わされた第一および第二のポリマーの第三のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含むようになっている。
【０４０１】
いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、約−80mV〜約50mV、例えば、約−50mV〜約30mV、約−20mV〜約20mV、または約−10mV〜約10mVである。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、中性またはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定する場合、0未満、例えば、約0mV〜約−20mVである。
【０４０２】
いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）を含む（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm
未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。いくつかの実施態様において、粒子は、溶媒（例えば、アセトン、tert-ブチルメチルエーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピル）が実質的にない。
【０４０３】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品医薬品局「Q3c‐表およびリスト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIII溶媒が実質的にない。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジメチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppmのメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【０４０４】
いくつかの実施態様において、複数の粒子を含む組成物は、溶媒が実質的にない。
【０４０５】
いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子の平均直径は、約50nm〜約500nm（例えば、約50〜約200nm）である。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子のDv50（中央値粒子サイズ）は、50nm〜約220nmである（例えば、75nm〜約200nm）。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物において、粒子のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズ）は、約50nm〜約500nm（例えば、約75nm〜約220nm）である。
【０４０６】
いくつかの実施態様において、単一の第一の薬剤が、単一のポリマー、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多い）第一の薬剤が、単一の第一のポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、単一の第二の薬剤が、単一の第二のポリマー、例えば、ポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、複数の（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多い）第二の薬剤が単一の第二のポリマーに結合する。いく
つかの実施態様において、薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は異なる薬剤である。
【０４０７】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤または第二の薬剤は、診断薬である。いくつかの実施態様において、第一の薬剤または第二の薬剤は、治療薬である。
【０４０８】
いくつかの実施態様において、治療薬は抗炎症薬である。いくつかの実施態様において、治療薬は抗癌薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アルキル化薬、脈管破壊薬、微小管標的化薬、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である。いくつかの実施態様において、抗癌薬はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン）である。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン）である。
【０４０９】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基を、1位のヒドロキシル基、および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基および／または7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したパクリタキセルである。
【０４１０】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、および／または1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬は、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、および／または10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合したドセタキセルである。
【０４１１】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、ドセタキセル‐スクシナートである。
【０４１２】
いくつかの実施態様において、抗癌薬は、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結
合し、2'のヒドロキシル基においてアシル基またはヒドロキシ保護基を有するタキサンである（例えば、この中で、抗癌薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどのタキサンである。）。いくつかの実施態様において、抗癌薬はラロタキセルである。いくつかの実施態様において、抗癌薬はカバジタキセルである。
【０４１３】
いくつかの実施態様において、抗癌薬はドキソルビシンである。
【０４１４】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような心臓脈管系疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、心臓脈管系疾患の予防のための薬剤である。
【０４１５】
いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書で説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療または予防のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療のための薬剤である。いくつかの実施態様において、治療薬は、例えば、本明細書に説明されるような、炎症性疾患または自己免疫疾患の予防のための薬剤である。
【０４１６】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、例えば共有結合を通じて第一のポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介して第一のポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、第一のポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、第一の薬剤は、側鎖の1つ以上を通じて第一のポリマーに直接結合する。
【０４１７】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、例えば共有結合を通じて第二のポリマーに直接結合する。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、アミド、エステル、エーテル、アミノ、カルバマート、または炭酸結合を介して第二のポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、第二のポリマーの末端に結合する。いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、1つ以上の側鎖を含み、第二の薬剤は、側鎖の1つ以上を通じて第二のポリマーに直接結合する。
【０４１８】
いくつかの実施態様において、薬剤はドキソルビシンであり、アミド結合を通じて第一のポリマーに共有結合する。
【０４１９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化６０】
2015117250.tif 000062
、式中、R置換基の約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水素
であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の
整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４２０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【０４２１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６１】
2015117250.tif 000063
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水
素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４２２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、7位のヒドロキシル基
を介してポリマーに結合する。
【０４２３】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６２】
2015117250.tif 000064
、式中、R置換基の約30％〜約70％、約35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％は水
素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、35％〜約65％、40％〜約60％、45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例えば、約105〜約170
の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が、約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４２４】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、例えば、先に説明したポリマー‐パクリタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０４２５】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下の式（I）を有し：
【化６３】
2015117250.tif 000065
、式中、L1、L2、およびL3は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、およびR3は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、または式（II）のポリマーであり：
【化６４】
2015117250.tif 000066
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、およびR3の少なくとも1つは式（II）のポリマーである。
【０４２６】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０４２７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、パクリタキセルであり、炭酸結合を介してポリマーに共有結合している。
【０４２８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、エステル結合を通じてポリマーに共有結合している。
【０４２９】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、2'位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合している。
【０４３０】
いくつかの実施態様において、粒子、例えば、ナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６５】
2015117250.tif 000067
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４３１】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、7位のヒドロキシル基を
介してポリマーに結合する。
【０４３２】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６６】
2015117250.tif 000068
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４３３】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。
【０４３４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化６７】
2015117250.tif 000069
、式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４３５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ドセタキセルであり、炭酸結合を通じてポリマーに共有結合している。
【０４３６】
いくつかの実施態様において、粒子には、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば先に説明されたポリマー‐ドセタキセル抱合体の組み合わせを含む。
【０４３７】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを通じてポリマーに結合している。いくつかの実施態様において、リンカーはアルカノアートリンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、PEGベースのリンカーである。いくつかの実施態様において
、リンカーはジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、自壊的リンカーである。いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸またはペプチド（例えば、L-グルタミン酸、D-グルタミン酸、DL-グルタミン酸、またはβ-グルタミン酸、分岐鎖グルタミン酸、またはポリグルタミン酸などのグルタミン酸）である。いくつかの実施態様において、リンカーは、β-アラニングルコラートである。
【０４３８】
いくつかの実施態様において、リンカーは、多官能性リンカーである。いくつかの実施態様において、多官能性リンカーは、薬剤で官能化され得る2、3、4、5、6、またはそれ
より多くの反応性部分を有する。いくつかの実施態様において、すべての反応性部分は薬剤で官能化されている。いくつかの実施態様において、反応性部分のすべてが薬剤で官能化されるとは限らない（例えば、多官能性リンカーは、2つの反応性部分を有し、1つのみが試薬と反応し；または多官能性リンカーは、4つの反応性部分を有し、1つ、2つ、また
は3つのみが試薬と反応する。）。
【０４３９】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は以下である：
【化６８】
2015117250.tif 000070
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'が水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば、
約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４４０】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は以下である：
【化６９】
2015117250.tif 000071
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'が水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば、
約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４４１】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子におけるポリマー‐薬剤抱合体は以下の式（III）を有し：
【化７０】
2015117250.tif 000072
式中、L1、L2、L3、およびL4は各々独立して、結合またはリンカー、例えば本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、アシル、ヒドロ
キシ保護基、または式（IV）のポリマーであり：
【化７１】
2015117250.tif 000073
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60
％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば約105〜約170の整数であり（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例え
ば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）；
式中、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは式（IV）のポリマーである。
【０４４２】
いくつかの実施態様において、L2は結合であり、R2は水素である。
【０４４３】
いくつかの実施態様において、2つの薬剤が、多官能性リンカーを介してポリマーに結
合している。いくつかの実施態様において、2つの薬剤は同じ薬剤である。いくつかの実
施態様において、2つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤は
ドセタキセルであり、グルタマートリンカーを介してポリマーに共有結合している。
【０４４４】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は、以下であり：
【化７２】
2015117250.tif 000074
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'が水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば、
約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４４５】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル
基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタ
キセルは、7位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様にお
いて、少なくとも1つのドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合
する。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのドセタキセルは、1位のヒドロキシル基を介してポリマーに結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位の
ヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセ
ルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、1つのドセタキセルは、2'位
のヒドロキシル基を介して結合し、他方は7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０４４６】
いくつかの実施態様において、4つの薬剤が、多官能性リンカーを介してポリマーに結
合する。いくつかの実施態様において、4つの薬剤は、同じ薬剤である。いくつかの実施
態様において、4つの薬剤は異なる薬剤である。いくつかの実施態様において、薬剤はド
セタキセルであり、トリ(グルタマート)リンカーを介してポリマーに共有結合する。
【０４４７】
いくつかの実施態様において、粒子、例えばナノ粒子における第一または第二のポリマー‐薬剤抱合体は以下であり：
【化７３】
2015117250.tif 000075
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'が水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば約77〜約232、例えば、
約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４４８】
いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、同じヒドロキシル基、例えば、2'位のヒドロキシ基、7位のヒドロキシル基、または10位のヒドロキシル基を介して結合する
。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、7位のヒドロキシル基を介して
結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、10位のヒドロキシル基を介して結合する。いくつかの実施態様において、各ドセタキセルは、異なるヒドロキシル基を介して結合し、例えば、３つのドセタキセルは、2'位のヒドロキシル基を介して結合し、残りの１つは7位のヒドロキシル基を介して結合する。
【０４４９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式を有し：
【化７４】
2015117250.tif 000076
、式中、Lは、結合またはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカーであり；
式中、R置換基の約30％〜約70％、例えば、約35％〜約65％、40％〜約60％、約45％〜
約55％が水素であり（例えば、約50％）、約30％〜約70％、約35％〜約65％、約40％〜約60％、約45％〜約55％がメチルであり（例えば、約50％）；R'は、水素およびアシルから選択され（例えば、アセチル）；式中、nは、約15〜約308、例えば、約77〜約232、例え
ば約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの重量平均分子量が約1kDa〜約20kDa（例えば、約5〜約15kDa、約6〜約13kDa、または約7〜約11kDa）となるような整数である）。
【０４５０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルである。
【０４５１】
いくつかの実施態様において、Lは結合である。
【０４５２】
いくつかの実施態様において、Lはリンカー、例えば、本明細書に説明されるリンカー
である。
【０４５３】
いくつかの実施態様において、粒子は、複数のポリマー‐薬剤抱合体を含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーの間の連結の性質において異なる。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および7位のヒド
ロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したPLGA、7位のヒドロキシル基
を介してパクリタキセルに結合したPLGA、および／または1位のヒドロキシル基を介して
パクリタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はパクリタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以上のポリマー鎖に結合したパクリタキセル分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシ
ル基、および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するパクリタキ
セル分子を含む。
【０４５４】
いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつか
の実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、7位の
ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGA、および／または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、7位のヒドロキシル基を介
してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、10位を介してドセタキセルに結合したPLGAポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAポリ
マーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLGAであり、薬剤はドセタキセルであり、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以上のポリマー鎖に結合したドセタキセル
分子、例えば、2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、10位のヒドロキシル基、
および／または1位のヒドロキシル基に結合したPLGAポリマーを有するドセタキセル分子
を含む。
【０４５５】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有するが、薬剤は異なるリンカーを介してポリマーに結合し得る。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に直接結合したポリマー薬剤、およびリンカーを介して薬剤に結合したポリマーを含む。一実施態様において、1つの薬剤
は、第一の放出特性で、複数における1つのポリマー‐薬剤抱合体から放出され、第二の
薬剤は、第二の放出特性で、複数における第二のポリマー‐薬剤抱合体から放出される。例えば、第一の薬剤と第一のポリマーの間の結合は、第二の薬剤と第二のポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。例えば、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤を第一のポリマーに連結する第一のリンカー（例えば、リンカーまたは結合）を含むことができ、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤を第二のポリマーに連結する第二のリンカー（例えば、リンカーまたは結合）を含むことができ、ここで、リンカーは、個々の薬剤‐ポリマー抱合体からの第一および第二の薬剤の放出についての異なる特性を提供する。
【０４５６】
いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なるポリマーを含む。いくつかの実施態様において、複数のポリマー‐薬剤抱合体は異なる薬剤を含む。
【０４５７】
いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０４５８】
いくつかの実施態様において、第二の薬剤は、約1〜約30重量％（例えば、約3〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、または20重量％）の量で粒子中に存在する。
【０４５９】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素を含む。
【０４６０】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素からなる。
【０４６１】
一実施態様において、粒子は、列挙された要素から本質的になる。
【０４６２】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に説明される粒子を製造する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
約5kDa〜約15kDa（例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11lkDa）の重量平均分子
量範囲を有し、薬剤がそれに結合した疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性部分に結合した薬剤と親水性部分および疎水性部分を有するポリマーとを含む粒子を形成するのに十分な条件下に混合物を供すること。
【０４６３】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、薬剤を疎水性ポリマーに結合させることを含む。
【０４６４】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合物における少なくとも1つの酸性部
分を含む化合物を提供することを含む。
【０４６５】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合物における界面活性剤を提供することを含む。
【０４６６】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する
（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。いくつかの実施態様において、粒子は、混合物から沈殿する。いくつかの実施態様において、粒子は混合物から凍結乾燥する。
【０４６７】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される粒子を製造する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
約5kDa〜約15kDa（例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDa）の重量平均分子量範囲を有し、第一の薬剤の結合した疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供すること、
第二の薬剤を提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性ポリマー（ポリマーは、親水性部分および疎水性部分を含む。）に結合した第一の薬剤と、第二の薬剤とを含む粒子を形成するのに十分な条件下で混合物を供し、
【０４６８】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、第一の薬剤を疎水性ポリマーに結合させることを含む。
【０４６９】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合物において少なくとも1つの酸性部
分を含む化合物を提供することを含む。
【０４７０】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合物において界面活性剤を提供することを含む。
【０４７１】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する
（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。いくつかの実施態様において、粒子は、混合物から沈殿する。いくつかの実施態様において、粒子は混合物から凍結乾燥する。
【０４７２】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される粒子を製造する方法を特徴とし、
前記方法は以下を含む：
約5kDa〜約15kDa（例えば、約6〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDa）の重量平均分子量範囲を有する疎水性ポリマーを提供すること、
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを提供すること、
薬剤を提供して、混合物を形成すること、ならびに
疎水性ポリマー（ポリマーは、親水性部分および疎水性部分を含む）と薬剤とを含む粒子を形成するのに十分な条件下に混合物を供すること。
【０４７３】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、混合物における界面活性剤を提供することを含む。
【０４７４】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、約2.5以下のポリマー多分散指数を有する
（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）。いくつかの実施態様において、ポリマーは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマー多分散指数を有する。いくつかの実施態様において、粒子は、混合物から沈殿する。いくつかの実施態様において、粒子は混合物から凍結乾燥する。
【０４７５】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される粒子を製造する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
疎水性ポリマー‐薬剤抱合体および、親水性部分と疎水性部分とを含むポリマーを有機溶媒に溶解して、有機溶液を提供すること；
有機溶液を、界面活性剤を含む水溶液と組み合わせること；ならびに
結果として生じる組み合わせを混合して、本明細書に説明される粒子を含む混合物を提供すること。
【０４７６】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、有機溶液において少なくとも1つの酸性
部分を含む化合物を提供することを含む。
【０４７７】
いくつかの実施態様において、有機溶液は、混合前に濾過される（例えば、0.22ミクロンフィルターによる。）。いくつかの実施態様において、水溶液は混合前に濾過される（例えば、0.22ミクロンフィルターによる。）。
【０４７８】
いくつかの実施態様において、有機溶媒は水と混和性である。いくつかの実施態様において、溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはジメチルホルムアミドである。いくつかの実施態様において、有機溶媒は水に非混和性である。
【０４７９】
いくつかの実施態様において、有機溶媒における疎水性ポリマー‐薬剤抱合体と、親水性部分および疎水性部分を含むポリマーの比は、約90：10〜約55：45重量％（約85：15〜約60：40重量％）である。
【０４８０】
いくつかの実施態様において、水溶液における界面活性剤の濃度は、約0.1〜約3.0重量／容積である。一実施態様において、界面活性剤はポリマー（例えば、PVA）である。
【０４８１】
いくつかの実施態様において、混合物は精製される。いくつかの実施態様において、混合物は濃縮される。いくつかの実施態様において、混合物はタンジェント流濾過または透析に供される。
【０４８２】
いくつかの実施態様において、結果として生じる粒子は凍結乾燥する。一実施態様において、結果として生じる粒子は、凍結保護剤（例えば、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテル）の存在下で凍結乾燥する。
いくつかの実施態様において、方法は複数の粒子を提供する。一実施態様において、粒子は濾過される（例えば、0.22ミクロンフィルターによる。）。いくつかの実施態様において、複数の粒子の組成物を濾過した後、粒子のDv90は、約200nm未満である。
【０４８３】
別の態様において、本発明は、混合物を特徴とし、混合物は以下を含む：
疎水性ポリマー‐薬剤抱合体；
親水性部分および疎水性部分を含むポリマー；ならびに
液体、ここで、ポリマー‐薬剤抱合体ならびに親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは各々独立して、液体において懸濁または溶解される。
【０４８４】
いくつかの実施態様において、液体は水である。いくつかの実施態様において、液体は有機溶媒である。いくつかの実施態様において、有機溶媒は水と混和性である。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはジメチルホルムアミドである。いくつかの実施態様において、液体は水および有機溶媒の混合物である。
【０４８５】
いくつかの実施態様において、混合物はさらに、界面活性剤（例えば、PVA）を含む。
いくつかの実施態様において、混合物はさらに、少なくとも1つの酸性部分を含む化合物
を含む。
【０４８６】
いくつかの実施態様において、疎水性ポリマー‐薬剤抱合体ならびに親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、粒子（例えば、本明細書に説明される粒子）として混合物中にある。
【０４８７】
別の態様において、本発明は、混合物を特徴とし、混合物は以下を含む：
第一の疎水性ポリマー；
親水性部分および疎水性部分を含む第二のポリマー；
第一または第二のポリマーに結合した第一の薬剤；
第二の薬剤；ならびに
液体、ここで、第一のポリマー、第二のポリマー、第一の薬剤、および第二の薬剤は各々独立して、液体に懸濁または溶解される。
【０４８８】
いくつかの実施態様において、第一の親水性ポリマー、親水性部分および疎水性部分を含む第二のポリマー、第一または第二のポリマーに結合した第一の薬剤、ならびに第二の薬剤は、粒子（例えば、本明細書に説明される粒子）として混合物中にある。
【０４８９】
いくつかの実施態様において、液体は水である。いくつかの実施態様において、液体は有機溶媒である。いくつかの実施態様において、有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはジメチルホルムアミドである。いくつかの実施態様において、液体は、水および有機溶媒の混合物である。
【０４９０】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に説明される複数の粒子を含む組成物（例えば、医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施態様において、組成物はさらに追加的な成分を含む。いくつかの実施態様において、追加的な成分は、医薬として許容し得る担体である。いくつかの実施態様において、追加的な成分は、界面活性剤またはポリマー、例えば、粒子と会合していない界面活性剤またはポリマーである。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、PEG、PVA、PVP、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシ
エチレンエステル、PEG‐脂質（例えば、PEG‐セラミド、d‐アルファ‐トコフェリルポ
リエチレングリコール1000スクシナート）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、またはレシチンである。いくつかの実施態様において、界面活性剤はPVAであり、PVAは、約3kDa〜約50kDa（例えば、約5kDa〜約45kDa、約7kDa〜約42kDa、約9kDa〜約30kDa、または約11〜約28kDa）であり、最大約98％加水分解型である（例
えば、約75〜95％、約80〜90％加水分解型、または約85％加水分解型）。いくつかの実施態様において、界面活性剤はポリソルベート80である。いくつかの実施態様において、界面活性剤はSolutol（登録商標）HS  15である。いくつかの実施態様において、界面活性
剤は粒子の最大約35重量％の量で存在する（例えば、最大約20重量％、または最大約25重量％、約15重量％〜約35重量％、約20重量％〜約30重量％、または約23重量％〜約26重量％）。
【０４９１】
いくつかの実施態様において、粒子はさらに、安定化剤または凍結保護剤、例えば、本明細書に説明される安定化剤または凍結保護剤を含む。いくつかの実施態様において、安定化剤または凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【０４９２】
いくつかの実施態様において、組成物はさらに、溶媒または懸濁液（例えば、デキストロース）を含む。いくつかの実施態様において、組成物はさらに、以下のうちの1つ以上
を含む：抗酸化薬、抗菌薬、緩衝液、増量剤、キレート剤、不活性ガス、等張化剤、または粘性剤（viscosity  agent）。
【０４９３】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に説明される少なくとも2つの構造的に
異なる種類の粒子を含む組成物、例えば、医薬組成物を特徴とする。第一および第二の種類の粒子は、例えば、薬剤、第一のポリマー、第二のポリマー、または追加的な成分、例えば、界面活性剤が異なり得る。
【０４９４】
例えば、組成物は、第一のポリマー‐薬剤抱合体、および第二の構造的に異なるポリマー‐薬剤抱合体を含む第一の粒子を含むことができる。一実施態様において、第一のポリマー‐薬剤抱合体は、第一の薬剤、例えば、第一の抗癌薬を含み、第二のポリマー‐薬剤抱合体は、第二の薬剤、例えば第二の抗癌薬を含む。
【０４９５】
一実施態様において、第一の種類の粒子の第一または第二のポリマー、および第二の種類の粒子の相応するポリマーは異なり得る。例えば、前記ポリマーは、分子量、サブユニット組成（例えば、第一および第二のポリマーは、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーの比に対する異なる比を有するPLGAポリマーである。）、またはサブユニットが何であるかにおいて、例えば、キトサンポリマーおよびPLGAポリマーのように異なり得る。
【０４９６】
一実施態様において、第一の種類の粒子は、第二の種類の粒子と比較してその薬剤の放出について異なる特性を提供し、例えば、薬剤は、第一の放出特性で第一の種類の粒子から放出され、薬剤は、第二の（異なる）放出特性で第二の種類の粒子から放出される（薬剤は、同じかまたは異なり得、例えば、2つの異なる抗癌薬であり得る。）。例えば、第
一の種類の粒子における薬剤とポリマーの間の結合は、第二の種類の粒子における薬剤とポリマーの間の結合よりも迅速に切られる。従って、1つ以上の薬剤の放出特性は最適化することができる。
【０４９７】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐薬剤抱合体、本明細書に説明される粒子または組成物、およびポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の対象への送達のためのデバイスを含むキットを特徴とする。いくつかの実施態様において、送達のためのデバイスは、静脈内混合物バッグ、静脈内注入セット、またはピギーバック方式のセットを含むキットを特徴とする。
【０４９８】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物、および容器を含むキットを特徴とする。いくつかの実施態様において、容器はバイアルである。いくつかの実施態様において、バイアルは密封されたバイアル（例えば、不活性大気下）である。いくつかの実施態様において、バイアルは、可撓性シール、例えば、ゴムまたはシリコーン閉鎖（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン）で密封される。いくつかの実施態様において、バイアルは、遮光性バイアルである。いくつかの実施態様において、バイアルは、実質的に湿気がない。
【０４９９】
別の態様において、本発明は、ポリマー‐薬剤抱合体、本明細書に説明される粒子または組成物、およびポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を医薬として許容し得る組成物に再構成するための説明書を含むキットを特徴とする。実施態様において、キットは、例えば単一または複数の用量形態で再構成のための液体を含む。
【０５００】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物、および医薬として許容し得る担体を含むキットを特徴とする。
【０５０１】
いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の単位薬用量単位を含む。
【０５０２】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を保存する方法を特徴とし、前記方法は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、物品、または組成物を容器に提供すること、および容器を少なくとも約24時間保存することを含む。いくつかの実施態様において、容器は、大気条件において保存される。いくつかの実施態様において、容器は、約4℃以下の温度で保存される。いくつかの
実施態様において、容器は遮光性容器である。いくつかの実施態様において、容器は、実質的に湿気がない。いくつかの実施態様において、容器はバイアルである。いくつかの実施態様において、バイアルは密封されたバイアルである（例えば不活性大気下）。いくつかの実施態様において、バイアルはゴムまたはシリコーン閉鎖（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン）で密封される。いくつかの実施態様において、バイアルは遮光性バイアルである。いくつかの実施態様において、バイアルは実質的に湿気がない。
【０５０３】
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む剤形を特徴とする。いくつかの実施態様において、剤形は経口剤形である。いくつかの実施態様において、剤形は、非経口剤形である。
【０５０４】
いくつかの実施態様において、剤形はさらに、以下の1つ以上を含む：抗酸化薬、抗菌
薬、緩衝液、増量剤、キレート剤、不活性ガス、等張化剤、または粘性剤。
【０５０５】
いくつかの実施態様において、剤形は非経口剤形である（例えば、静脈内剤形）。いくつかの実施態様において、剤形は、経口剤形である。いくつかの実施態様において、剤形は吸入型剤形である。いくつかの実施態様において、吸入型剤形は、噴霧、噴霧剤、または乾燥粉末デバイスを介して送達される。いくつかの実施態様において、剤形は、局所剤形である。いくつかの実施態様において、剤形は、粘膜剤形（例えば、直腸用剤形、または膣用剤形）。いくつかの実施態様において、剤形は点眼用剤形である。
【０５０６】
いくつかの実施態様において、剤形は固体剤形である。いくつかの実施態様において、剤形は液体剤形である。
【０５０７】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む単一薬用量単位を特徴とする。いくつかの実施態様において、剤形単一薬用量単位は、静脈内薬用量単位である。
【０５０８】
別の態様において、本発明は、液体剤形を調製する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を提供すること；および
医薬として許容し得る担体に、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を溶解又は懸濁すること。
【０５０９】
一態様において、本発明は、液体剤形を調製するためにユーザーに指示する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を提供すること；および
医薬として許容し得る担体にポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を溶解または懸濁するようユーザーに指示すること。
【０５１０】
一態様において、本発明は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を評価する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を分析測定に供し、該測定に基づいて粒子または組成物を評価すること。
【０５１１】
いくつかの実施態様において、分析測定は、不純物又は残留溶媒の存在または量の評価である。いくつかの実施態様において、分析測定は、ポリマー多分散指数の測定である。いくつかの実施態様において、分析測定は、平均粒子サイズの測定である。いくつかの実施態様において、分析測定は、中央値粒子サイズ（Dv50）の測定である。いくつかの実施態様において、分析測定は、それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子サイズの測定である（Dv90）。いくつかの実施態様において、分析測定は、粒子多分散指数の測定である。
【０５１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される障害または疾患を治療する方法を特徴とし、方法は、対象に、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を投与することを含む。
【０５１３】
一実施態様において、方法はさらに、粒子、例えば本明細書に説明される粒子に配分されていないおよび／またはポリマーに抱合されていない薬剤（本明細書で「遊離」薬剤とと呼ばれる。）を投与することを含む。一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、両方とも抗癌薬、両方とも心臓脈管系疾患を治療もしくは予防するための薬剤、または両方とも抗炎症薬である。
【０５１４】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、同じ抗癌薬である。例えば、薬剤はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。一実施態様において、薬剤はアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）である。
【０５１５】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、異なる抗癌薬である。
【０５１６】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、心臓脈管系疾患を治療または予防するための同じ薬剤である。
【０５１７】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、心臓脈管系疾患を治療または予防するための異なる薬剤である。
【０５１８】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、異なる抗炎症薬である。
【０５１９】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける増殖性障害、例えば癌を治療する方法を特徴とし、前記方法は以下を含む：ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を、例えば本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む組成物を対象に、障害を治療するのに有効な量で投与して、それにより増殖性障害を治療すること。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介してポリマーに共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５２０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追
加的な化学療法薬、例えば、本明細書に説明される化学療法薬または化学療法薬の組み合わせと併用して投与される。
【０５２１】
一実施態様において、方法はさらに、抗癌薬を遊離薬として投与することを含む。
【０５２２】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、同じ抗癌薬である。例えば、薬剤はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）である。一実施態様において、薬剤は、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）である。
【０５２３】
一実施態様において、粒子に配分された薬剤および遊離薬剤は、異なる抗癌薬である。
【０５２４】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。例えば、癌は、膀胱癌（加速型、局所進行型、および転移性膀胱癌を含む。）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、HER‐2陰性、及びプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む。）、腎癌（例えば、移行上皮癌）、肝癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（肺腺癌、気管支肺胞癌、および扁平上皮癌を含む。）を含む。）、泌尿生殖器癌、例えば、卵巣癌（ファロピウス管癌および腹膜癌を含む）、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、および尿管癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵癌（外分泌膵癌を含む。）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、甲状腺癌、皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）、脳癌（多形神経膠芽腫を含む。）、頭頚部癌（例えば、潜在性原発性（occult  primary））、および軟部組織癌（例えば、カポジ
肉腫（例えば、エイズ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）であり得る。好ましい癌には、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌（肺腺癌、気管支肺胞癌、および扁平上皮癌を含む。）、例えば、切除不能な局所進行性または転移性非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、膵癌、胃癌（例えば、転移性胃腺癌）、直腸結腸癌、直腸癌、頭頚部の扁平上皮癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、腎細胞癌、尿路上皮癌、軟部組織肉腫（例えば、カポジ肉腫（例えば、エイズ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）、神経膠腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、メラノーマ（例えば、進行性または転移性メラノーマ）、胚細胞性腫瘍、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、例えば、進行性ファロピウス管癌または腹膜癌）および胃腸癌を含む。
【０５２５】
一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、静脈内投与、例えば、2時間、1.5時間、1時間、45分、または30分以下の期間に完了する静脈内投与によって投与される
。一実施態様において、組成物は、例えば15分、10分、5分、またはそれ未満にわたって
、急速注入または静脈内流入として投与される。
【０５２６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、ドセタキセルを含み、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したポリマー‐ドセタキセル抱合体、例えば、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、対象に60mg／m2以上（例えば、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2
、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2、125mg／m2、130mg／m2、135mg／m2、140mg／m2、145mg／m2、または150mg／m2）を含む量のドセタキセルで投与され、それにより障害を治療する。一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、静脈内投与によって、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分の期間にわたって投与
される。一実施態様において、対象は、少なくとも1つの追加的な用量の抱合体、粒子、
または組成物を投与され、例えば、対象は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の追加的な用量の抱合体、粒子、または組成物を投与される。一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、毎週、2週ごとに、3週ごとに、4週ごとに、5週ごとに、6週ごとに1回投与される。別の実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカー介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体、および例えば、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物が、対象に、30mg／m2以上（例えば、31mg／m2、33mg／m2、35mg／m2、37mg／m2、40mg／m2、43mg／m2、45mg／m2、47mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2）を含む量のドセタキセルで投与され、それにより障害を治療する。一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、静脈内投与によって、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分の期間にわたって投与される。一実施態様において、
対象は、少なくとも1つの追加的な用量の抱合体、粒子、または組成物を投与され、例え
ば、対象は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11の追加的な用量の抱合体、粒子、または組成物を投与される。一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、1週間に1回を3週、4週、5週、6週、7週間投与された後、1、2、または3週間、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物が投与されない。一実施態様において、投薬スケジュールは、用量間で変更しない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（doses））は、3週間後に投与される。一実施態様において、少なくとも1つの追加的な用量が投与される場合、追加的な用量(dose)
（または追加的な用量（doses））は、抱合体、粒子、または組成物が60mg／m2以上（65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2、125mg／m2、130mg／m2、135mg／m2、140mg／m2、145mg／m2、または150mg／m2）のドセタキセルを含む様な量で投与される。一実施態様において、少なくとも1つの追加的な用量が投与される場合、追加的な用量(dose)（
または追加的な用量（doses））は、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたる静脈内投与によって投与される。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５２７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物であり、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体、および抱合体、粒子、または組成物は、静脈内投与によって、約30分、45分、60分、90分、120分
、150分、または180分以下の期間にわたって、少なくとも1、2、3、4、5、または6用量について、60mg／m2以上（65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2、125mg／m2、130mg／m2、135mg／m2、140mg／m2、145mg／m2、または150mg／m2）のドセタキセルを含む
組成物の量で対象に投与され、この中で、対象は、抱合体、粒子、または組成物の用量を2、3、4、5、または6週ごとに1回投与される。
【０５２８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、抱合体、粒子、または組成物は、対象に、30mg／m2以上（例えば、31mg／m2、33mg／m2、35mg／m2、37mg／m2、40mg／m2、43mg／m2、45mg／m2、47mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2）のドセタキセルを含む組成物の量で投与され、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって、少なくとも2、3、4、5、または6用量について静脈内投与によって投与され、この中で、対象は、1用量の抱合体、粒子、または組成物を2、3、4、5、6用量について1週間に1回投与された後、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の投与なしで1、2、または3週間投与される。
【０５２９】
一実施態様において、組成物には、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体を含み、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11用量が対象に投与され、各用量は、60mg／m2以上（例えば、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2
、115mg／m2、120mg／m2、125mg／m2、130mg／m2、135mg／m2、140mg／m2、145mg／m2、
または150mg／m2）のドセタキセルを含む組成物の量であり、それにより障害を治療する
。一実施態様において、用量は1、2、3、4、5、6、7、または8週ごとに1回投与される。
一実施態様において1用量は3週ごとに1回投与される。一実施態様において、組成物には
、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体を含み、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11用量が対象に投与され、各用量は、30mg／m2以上（例えば、31mg／m2、33mg／m2、35mg／m2、37mg／m2、40mg／m2、43mg／m2、45mg／m2、47mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2）のドセタキセルを含む組成物の量であり、そおれにより障害を治療する。一実施態様において、用量は、1週間に1回で2、3、4、5、6、7週間投与された後、例えば、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の投与なしで1、2、3週間投与される。一実施態様において、各用量は、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分の期間にわたって静脈内投与によって投与される。一実施態様において、投薬スケジュールは、用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（doses））は3週間投与される。
【０５３０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、又は組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、又は組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体であり、抱合体、粒子、または組成物は、135mg／m2以上（140mg／m2、145mg／m2、150mg／m2、155mg
／m2、160mg／m2、165mg／m2、170mg／m2、175mg／m2、180mg／m2、185mg／m2、190mg／m2、195mg／m2、200mg／m2、210mg／m2、220mg／m2、225mg／m2、230mg／m2、240mg／m2、250mg／m2、260mg／m2、270mg／m2、280mg／m2、290mg／m2、300mg／m2）のパクリタキセルを含む量で投与され、それにより障害を治療する。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって静脈内投与によって投与される。一実施態様におい
て、対象は、少なくとも1つの追加的な用量の抱合体、粒子、または組成物を投与され、
例えば、対象は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、または10の追加的な用量の抱合体、粒子、または組成物を投与される。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、1、2、3、4、5、または6週ごとに1回投与される。一実施
態様において、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（doses））は3週間後に投与される。一実施態様において、少なくとも1つの追加的な用量が投与される場合、追加
的な用量（dose）（または追加的な用量（doses））は、135mg／m2以上（例えば、140mg
／m2、145mg／m2、150mg／m2、155mg／m2、160mg／m2、165mg／m2、170mg／m2、175mg／m2、180mg／m2、185mg／m2、190mg／m2、195mg／m2、200mg／m2、210mg／m2、220mg／m2、230mg／m2、240mg／m2、250mg／m2、260mg／m2、270mg／m2、280mg／m2、290mg／m2、300mg／m2）のパクリタキセルを含む量で投与される。一実施態様において、少なくとも1つ
の追加的な用量が投与される場合、追加的な用量（dose）（または追加的な用量（doses
））は、30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって静
脈内投与によって投与される。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５３１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物には、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体を含み、抱合体、粒子、または組成物は、対象に135mg／m2以上（140mg／m2、145mg／m2、150mg／m2、155mg／m2、160mg／m2、165mg／m2、170mg／m2、175mg／m2、180mg／m2、185mg／m2、190mg／m2、195mg／m2、200mg／m2、210mg／m2、220mg／m2、230mg／m2、240mg／m2、250mg／m2、260mg／m2、270mg／m2、280mg／m2、290mg／m2、300mg／m2）のパクリタキセルを含む量で投与され、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の
期間にわたって、少なくとも2、3、4、5、6、7、または8用量について静脈内投与によっ
て投与され、この中で、対象は、1用量の組成物を1、2、3、4、5、または6週ごとに1回投与される。
【０５３２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体であり、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、または10用量が対象に投与され、各用量は、135mg
／m2以上（例えば、140mg／m2、145mg／m2、150mg／m2、155mg／m2、160mg／m2、165mg／m2、170mg／m2、175mg／m2、180mg／m2、185mg／m2、190mg／m2、195mg／m2、200mg／m2
、210mg／m2、220mg／m2、230mg／m2、240mg／m2、250mg／m2、260mg／m2、270mg／m2、280mg／m2、290mg／m2、300mg／m2）のパクリタキセルを含む量であり、それにより障害を治療する。一実施態様において、用量は、1、2、3、4、5、6、7、または8週ごとに1回投
与される。一実施態様において、1用量は、3週ごとに1回投与される。一実施態様におい
て、各用量は、30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわた
って静脈内投与によって投与される。一実施態様において、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（doses））が3週間後に投与される。
【０５３３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体であり、例えば抱合体、粒子、または組成物は、60mg／m2以上（例えば、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2
、115mg／m2、120mg／m2）のドキソルビシンを含む量で投与され、それにより障害を治療する。別の実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬とともに投与され、抱合体、粒子、または組成物は、40mg／m2以上（例えば、45mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2）のドキソルビシンを含む量で投与され、それにより障害を治療する
。一実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって静脈内投与によって投与される。一実施
態様において、対象は、少なくとも1つの追加的な用量の組成物を投与され、例えば、対
象は、少なくとも2、3、4、5、6、7、または8の追加的な用量の組成物を投与される。一
実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は、1、2、3、4、5、または6週ごとに1
回投与される。一実施態様において、投薬スケジュールは、用量間で変更されない。例えば投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（doses））が3週間後に投与される。一実施態様において、少なくとも1つの追加的な用量が
投与される場合、追加的な用量（dose）（または追加的な用量（doses））は、60mg／m2
以上（例えば、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2）のドキソルビシンを、
または追加的な化学治療薬との併用で投与される場合、40mg／m2以上（例えば、45mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2）のドキソルビシンを含む抱合体、粒子、または組成物の量で投与される。一実施態様において、少なくとも1つの追加的な用量が投与される場合、追加的な用量（dose）（または追加的な
用量（doses））は、30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって静脈内投与によって投与される。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役されるドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５３４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを化しいて本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体であり、抱合体、粒子、または組成物は、60mg／m2以上（65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2）のドキソルビシンを含む量で対象に投与され、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって、少なくとも2、3、4、5、または6用量
について静脈内投与によって投与され、ここで、対象は、1、2、3、4、5、または6週ごとに1用量の組成物を投与される。別の実施態様において、抱合体、粒子、または組成物は
、追加的な化学治療薬との併用で投与され、抱合体、粒子、または組成物は、40mg／m2以上（45mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2）のドキソルビシンを含む量で対象に投与され、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって、少なくとも2、3、4、5、または6用量について静脈内投与によって投与され、ここで、対象は、1、2、3、4、5、または6週ごとに1回、1用量の組成物を投与される。
【０５３５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む組成物であり、少なくとも2、3、4、5、6
、7、または8用量が対象に投与され、各用量は、60mg／m2以上（例えば、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2、85mg／m2、90mg／m2、95mg／m2、100mg／m2、105mg／m2、110mg／m2、115mg／m2、120mg／m2）のドキソルビシンを含む組成物の量であり、それによ
り障害を治療する。一実施態様において、少なくとも2、3、4、5、6、7、または8用量の
ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物が対象に、追加的な化学治療薬との併用で投与され、各用量の抱合体、粒子、または組成物は、40mg／m2以上（例えば、45mg／m2、50mg／m2、55mg／m2、60mg／m2、65mg／m2、70mg／m2、75mg／m2、80mg／m2）のドキソルビシンを含む量であり、それにより障害を治療する。一実施態様において、用量は、1、2、3、4、5、6、7、または8週ごとに1回投与される。一実施態様において、用量
は、3週ごとに1回投与される。一実施態様において、各用量は、約30分、45分、60分、90分、120分、150分、または180分以下の期間にわたって静脈内投与によって投与される。
一実施態様において、投薬スケジュールは、用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとに1回である場合、追加的な用量（dose）（または用量（dose））は3週
間後に投与される。
【０５３６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含むポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、また3週ごとに1回投与される1つ以上の追加的な化学治療薬
との併用で3週ごとに1回投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の化学治療薬の1つ以上との併用で3週ごとに1回投与される：
ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン)；アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラ
ン、イホスファミド、テモゾロミド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例え
ば、IT‐101））；白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサ
リプラチン）；抗生物質（例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン）、代謝拮抗薬（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5FU））；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）；ならびにタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）。
【０５３７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む組成物は、経口投与される1つ以上の追加的な化学治療薬との併用で2週ごとに1回投与
される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の化学治療薬のうちの1つ以上との併用で2週ごとに1回投与される：カペシタビン、エスト
ラムスチン、エルロチニブ、ラパマイシン、SDZ‐RAD、CP‐547632；AZD2171、スニチニ
ブ、ソラフェニブ、およびエベロリムス。
【０５３８】
別の態様において、本発明は、切除不能な癌、化学治療薬に対して感受性のある癌、化学治療薬に対して不応性の癌、化学治療薬に対して抵抗性の癌、および／または再発癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象、例えばヒトへ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０５３９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５４０】
一実施態様において、癌は、以下のうちの1つ以上に対して不応性であり、抵抗性であ
り、および／または前記1つ以上による治療の間もしくは後に再発する：アントラサイク
リン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、代謝拮抗薬（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5FU））、ビンカアル
カロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））、ならびに白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）。一実施態様において、癌は、2つ以上の化学治療薬に抵抗性であり、例えば、癌は、多剤耐性癌である。一実
施態様において、癌は、白金ベースの薬剤、アルキル化薬、アントラサイクリン、およびビンカアルカロイドのうちの1つ以上に対して抵抗性である。
【０５４１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、第二の化学治療薬、例えば、本明細書に説明される化学治療薬との併用で投与される。例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）および／または白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与することができる。
【０５４２】
一実施態様において、癌は、本明細書に説明される癌である。例えば、癌は、膀胱癌（加速型、局所進行型、および転移性膀胱癌を含む。）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、HER‐2陰性、及びプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む。）、腎癌（例えば、移行上皮癌）、肝癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（肺腺癌、気管支肺胞癌、および扁平上皮癌を含む。）を含む。）、泌尿生殖器癌、例えば、卵巣癌（ファロピウス管癌および腹膜癌を含む）、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、および尿管癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵癌（外分泌膵癌を含む。）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、甲状腺癌、皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）、脳癌（多形神経膠芽腫を含む。）、頭頚部癌（例えば、潜在性原発性（occult  primary））、および軟部組織癌（例えば、カポ
ジ肉腫（例えば、エイズ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）であり得る。好ましい癌には、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌（肺腺癌、気管支肺胞癌、および扁平上皮癌を含む。）、例えば、切除不能な局所進行性または転移性非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、膵癌、胃癌（例えば、転移性胃腺癌）、直腸結腸癌、直腸癌、頭頚部の扁平上皮癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、腎細胞癌、尿路上皮癌、軟部組織肉腫（例えば、カポジ肉腫（例えば、エイズ関連カポジ肉腫）、平滑筋肉腫、血管肉腫、および組織球腫）、神経膠腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、メラノーマ（例えば、進行性または転移性メラノーマ）、胚細胞性腫瘍、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、例えば、進行性ファロピウス管癌または腹膜癌）および胃腸癌を含む。
【０５４３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５４４】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５４６】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５４７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されたリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５４８】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投薬される。
【０５４９】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける転移性または局所進行性乳癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５５０】
一実施態様において、乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌；エストロゲン受容体陰性乳癌；HER‐2陽性乳癌；HER‐2陰性乳癌；プロゲステロン受容体陽性乳癌；プロゲステロン受容体陰性乳癌；エストロゲン受容体陰性、HER‐2陰性、及びプロゲステロン受容体陰性乳癌（すなわち、三重陰性乳癌）；または炎症性乳癌である。
【０５５１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、HER‐2経路阻害薬、例えば、HER‐2阻害薬またはHER‐2受容体阻害薬との併用で投与される。例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トラスツズマブとともに投与される。
【０５５２】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、第二の化学治療薬との併用で投与される。例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、および
スニチニブ）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０５５３】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与されたポリマー‐タキサン抱合体、粒子、または組成物である。
【０５５４】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、5FU）との併用で投与される。
【０５５５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）および代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、5FU）との併用で投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合
体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）および代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、5FU）との併用で投与されるポリマー‐タキサン抱
合体、粒子、または組成物である。
【０５５６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。
【０５５７】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例は、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０５５８】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリADP‐リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬（BSI201、オラパリブ（Olaparib）（AZD‐2281）、ABT‐888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU‐0059436（AZD2281）、LT-673、3-ア
ミノベンズアミド）との併用で投与される。
【０５５９】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）との併用で投与される。
【０５６０】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、抗生物質（例えば、マイトマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン）との併用で投与される。
【０５６１】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。
【０５６２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５６３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５６５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５６７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５６８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける転移性または局所進行性乳癌、例えば、本明細書に説明される乳癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
転移性または局所進行性乳癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および／または化学治療薬に感受性のある癌を有している。）かまたは許容し得ない副作用を有した対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５６９】
一実施態様において、癌は、以下、すなわちタキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、および白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの1つ以上による治療に不応性であり、抵抗性であ
り、および／または前記治療で再発する。一実施態様において、癌は、以下、すなわちアントラサイクリンおよびアルキル化薬のうちの1つ以上による治療に不応性であり、抵抗
性であり、および／または前記治療で再発し、ポリマー‐タキサン抱合体、粒子、または組成物は、対象に投与される。
【０５７０】
一実施態様において、癌は、多剤耐性癌である。
【０５７１】
一実施態様において、組成物は、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビン）との併用で投与される。
【０５７２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５７３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５７５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５７７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５７８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、癌を治療するのに有効な量で対象に投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５７９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、プレドニソンとの併用で投与される。
【０５８０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、エストラムスチンとの併用で投与される。
【０５８１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）及びプレドニソンとの併用で投与される。
【０５８２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632；AZD2171、AV‐951、スニチニブ、およびソラフェニブ）との併用で投与される。
【０５８３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例は、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０５８４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アビラテロンとの併用で投与される。
【０５８５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。
【０５８６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５８７】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５８８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５８９】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５９１】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９２】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおけるホルモン不応性前立腺癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
ホルモン不応性前立腺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療され（例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり化学治療薬に抵抗性であり、および／または再発した癌を有する。）、または許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある癌を有している。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０５９３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０５９４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０５９５】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０５９７】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０５９８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０５９９】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６００】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける転移性または進行性の卵巣癌（腹膜癌およびファロピウス管癌）を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０６０１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６０２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。
【０６０３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。
【０６０４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびアルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。
【０６０５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下のうちの1つ以上と併用して投与される：代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメト
レキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル）；アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38）；白金ベースの薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オ
キサリプラチン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）。一実施態様において、組成物は、以下のうちの1つ以上と併
用して投与される：カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびペメトレキセド。
【０６０６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、VEGF阻害薬は、ベバシズマブである。別の実施態様において、VEGF受容体阻害薬は、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブから選
択される。
【０６０７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬、例えば、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、またはSDZ‐RADとの併用で
投与される。
【０６０８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６０９】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６１０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６１１】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６１２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６１３】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６１４】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける転移性または進行性卵巣癌（例えば、腹膜癌またはファロピウス管癌）を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
進行性卵巣癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および／または再発した癌を有している。）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有している。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０６１５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６１６】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかった白金ベースの薬剤で治療したことがある（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンで治療したことがある。）。一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチンまたはカルボプラチンで治療したことがある。
【０６１７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンまたはゲムシタビンとの併用で投与される。
【０６１８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、カペシタビンおよびゲムシタビンとの併用で投与される。
【０６１９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。一実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシン、例えば、リポソームドキシルビシンである。
【０６２０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼI阻害薬、例えば、イリノテカン、トポテカン、テニポシ、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101）との併用で投与される。一実施態様において、トポイ
ソメラーゼI阻害薬はトポテカンである。別の実施態様において、トポイソメラーゼI阻害薬は、イリノテカンまたはエトポシドである。
【０６２１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下のうちの1つ以上との併用で投与される：代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメト
レキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5FU）；アルキル化薬（例えば、シクロホス
ファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；白金ベースの薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下のうちの1つ以上との併用
で投与される：カペシタビン、シクロホスファミド、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、オキサリプラチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびペメトレキセド。
【０６２２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６２３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６２４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６２５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６２６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６２７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６２８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける非小細胞肺癌または小細胞肺癌（例えば、切除不能な、局所進行性または転移性の非小細胞肺癌または小細胞肺癌）を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。肺癌は、肺腺癌、気管支肺胞癌、または扁平上皮癌であり得る。一実施態様において、対象は、例えば基準標準と比較して上昇したKRASおよび／もしくはST発現レベルを有し、ならびに／またはKRASおよび／もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの1つ以上において突然変異を有する：KRAS遺伝子のコドン12（例えば
、GからTへのトランスバージョン）、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61）。
【０６２９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６３０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、VEGF阻害薬は、ベバシズマブである。別の実施態様において、VEGF受容体阻害薬は、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブから選
択される。
【０６３１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、上皮増殖因子（EGF）経路阻害薬、例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬との併用で投与される。
一実施態様において、EGF受容体阻害薬は、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィ
チニブである。
【０６３２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）およびヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）および代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）またはピリミジン類似体（例えば、5FU）との併用で投与される
。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）およびビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）との併用で投与される。
【０６３３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）との併用で投与される。
【０６３４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。
【０６３５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬、例えば、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、またはSDZ‐RADとの併用で
投与される。
【０６３６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、単独で、または本明細書に説明される任意の組み合わせとともにのいずれかで、放射線との併用で投与される。
【０６３７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６３８】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６３９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６４０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６４１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６４２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６４３】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける切除不能な進行性または転移性の非小細胞肺癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
切除不能な、進行性または転移性の非小細胞肺癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療されたことがあり（例えば、対象は、化学治療薬に不脳性であり、化学治療薬に抵抗性であり、および／または再発した癌を有する。）または許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有する。）、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０６４４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６４５】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかった血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬（例えば、VEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬）で治療されたことがある（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったベバシズマブ、CP‐547632、AZD2171、ソラ
フェニブ、およびスニチニブで治療されたことがある）。
【０６４６】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかった上皮増殖因子（EGF）経路
阻害薬（例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬）で治療されたことがある（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったセツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブで治療されたことがある。）。
【０６４７】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかった白金ベースの薬剤で治療されたことがある（例えば、対象は、癌を効果的に治療しなかったシスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンで治療されたことがある。）。
【０６４８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド、またはピリミジン類似体（例えば、5FU）と併用して投与される。
【０６４９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、EGF経路阻害
薬、例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬と併用して投与される。EGF受容体阻害薬
は例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブであり得る。
【０６５０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６５１】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６５２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６５３】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６５４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されたリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６５５】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投薬される。
【０６５６】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける多発性骨髄腫を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象、例えばヒトへ、骨髄腫を治療するのに有効な量で投与し、それにより骨髄腫を治療すること。
【０６５７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６５８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、多発性骨髄腫の初期治療として投与される。
【０６５９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、デキサメタゾンと併用して投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）との併用でさらに投与されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物である。
【０６６０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ）およびデキサメタゾンとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用してさらに投与されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物である。
【０６６１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）およびデキサメタゾンとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用して投与される。
【０６６２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）と併用してさらに投与される。
【０６６３】
一実施態様において、対象が初期治療、例えば、本明細書に説明される初期治療を受けた後、対象は、高用量の治療をさらに投与される。例えば、対象は、デキサメタゾン、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミドまたはメルファラン）および／または本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物の高用量治療を投与されることができる。
【０６６４】
一実施態様において、初期治療の後、例えば、初期治療及び高用量治療の後、幹細胞を対象に移植する。一実施態様において、幹細胞移植を受けた対象は、サリドマイドを投与される。一実施態様において、対象はさらに、コルチコステロイド（例えば、プレドニソン）を投与される。
【０６６５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。一実施態様において、VEGF受容体阻害薬は、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択さ
れる。
【０６６６】
いくつかの実施態様において、組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例には、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およ
びSDZ‐RADを含む。
【０６６７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６６８】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６６９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６７０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６７１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６７２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６７３】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける多発性骨髄腫を治療する方法を特徴とし、方法は以下を含む：
多発性骨髄腫を有し骨髄腫を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療されたことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性の骨髄腫、化学治療薬に抵抗性の骨髄腫、および／または再発した骨髄腫を有する。）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は化学治療薬に感受性のある骨髄腫を有している。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、骨髄腫を治療するのに有効な量で投与し、それにより骨髄腫を治療すること。
【０６７４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６７５】
一実施態様において、対象は、骨髄腫を効果的に治療しなかったプロテアソーム阻害薬、例えばボルテゾミブで治療したことがある（例えば、対象は、ボルテゾミブ不応性、ボルテゾミブ抵抗性、および／または再発した骨髄腫を有する。）。
【０６７６】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかったアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、またはイダルビシン）で治療したことがある（例えば、対象は、ドキソルビシン不応性、ドキソルビシン抵抗性、および／または再発した骨髄腫を有する。）。
【０６７７】
一実施態様において、対象は、骨髄腫を効果的に治療しなかったサリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）で治療したことがある（例えば、対象は、サリドマイドもしくはサリドマイド誘導体不応性、サリドマイドもしくはサリドマイド誘導体抵抗性、および／または再発した骨髄腫を有する。）。
【０６７８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）及びプロテアソーム阻害薬、例えばボルテゾミブとの併用で投与される。
【０６７９】
別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、プロテアソーム阻害薬、例えばボルテゾミブとの併用で投与される。
【０６８０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）およびデキサメタゾンとの併用で投与される。
【０６８１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、デキサメタゾン及びシクロホスファミドとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テニポシド、SN‐38、ラメラリンD）および／または白金
ベースの薬剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。
【０６８２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６８３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６８４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６８５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６８６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０６８７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６８８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおけるエイズ関連カポジ肉腫を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、肉腫を治療するのに有効な量で投与して、それにより肉腫を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されたリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０６８９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、および侵入（entry）もしくは
融合阻害薬、成熟阻害薬、または広域性阻害薬との併用で投与される。ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の例は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、およびアプリシタビンを含む。ヌクレオチド逆転写酵素には、例えばテノホビルおよびアデホビルを含む。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の例は、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、およびエトラビリンを含む。プロテアーゼ阻害薬は、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、およびアンプレナビルを含む。典型的なインテグラーゼ阻害薬は、ラルテグラビルである。侵入阻害薬および融合阻害薬の例は、マラビロクおよびエンフビルチドを含む。成熟阻害薬の例は、例えばベビリマット（bevirimat）およびビベコン（vivecon）を含む。
【０６９０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、凍結手術との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アリトレチノインとの併用で投与される。
【０６９１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）および抗生物質（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、およびマイトマイシン）とともに投与される。
【０６９２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）、またはドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）またはドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）とともに投与される。
【０６９３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）との併用で投与される。
【０６９４】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブ）
との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０６９５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例には、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、、およびSDZ‐RADを含む。
【０６９６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０６９７】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０６９８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０６９９】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７００】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７０１】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７０２】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えば、ヒトにおけるエイズ関連化ポジ肉腫を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
エイズ関連カポジ肉腫を有し肉腫を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性の、化学治療薬に抵抗性の、および／または再発した肉腫を有する。）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある肉腫を有する。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより、癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０７０３】
一実施態様において、肉腫は、以下のうちの1つ以上による治療に不応性であり、抵抗
性であり、および／または前記治療で再発する：タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）。
【０７０４】
一実施態様において、癌は、多剤耐性肉腫である。
【０７０５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７０６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７０７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７０８】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７０９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７１０】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７１１】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける胃がんを治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０７１２】
一実施態様において、胃癌は、胃食道接合腺癌である。
【０７１３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、癌を摘出するための手術の前、手術の後、または手術の前後に投与される。
【０７１４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマードキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、5FU））のうちの1つ以上と併用して投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類自体（例えば、5FU）との併用で投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、ま
たは組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）および代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、ピリミジン類似体（例えば、5FU
）との併用で投与される。
【０７１５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、5FU））と併用して投与される。一実施態様において、ポリ
マー-抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、タキサン（例えば、パクリタキセル
（例えば、本明細書に説明されるポリマー-パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物
）またはドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））とともに投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類自体（例えば、カペシタビン、5FU）、およびタキサン（例えば、パク
リタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）またはドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。
【０７１６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、放射線との併用で投与される。
【０７１７】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはBEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブ）
との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０７１８】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例には、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０７１９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７２０】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７２１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７２２】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７２３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７２４】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７２５】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける胃癌、例えば、胃食道接合腺癌など、本明細書に説明される胃癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
胃癌を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、切除不能な癌、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および／または再発した癌を有している。）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に対して感受性のある癌を有している。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、癌を治療する有効量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０７２６】
一実施態様において、癌は、以下、すなわちタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、5FU））、および白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン
、オキサリプラチン）のうちの1つ以上による治療に不応性であり、抵抗性であり、およ
び／または前記治療で再発する。
【０７２７】
一実施態様において、癌は、多剤耐性癌である。
【０７２８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）との併用で投与
される。
【０７２９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）との併用で投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、
粒子、または組成物はさらに、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テニポシド、SN‐38、ラメラリンD）との併用で投与される。
【０７３０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、テニポシド、SN‐38、ラメラリンD）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒
子、または組成物はさらに、ピリミジン類似体、例えば本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）との併用で投与される。
【０７３１】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、ピリミジン類似体、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）と
の併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物））およびピリミジン類似体、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）との併用で投与される。
【０７３２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７３３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７３４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７３５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７３６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７３７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７３８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける軟部組織（例えば、切除不能な、進行性の、転移性のまたは再発した軟部組織肉腫）を治療する方法を特徴とする。前記方法は以下を含む：ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を、例えば本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を対象に、肉腫を治療するのに有効な量で投与して、それにより肉腫を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーに共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介してポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０７３９】
一実施態様において、軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である。
【０７４０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。
【０７４１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、メスナとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。
【０７４２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5FU）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、また
は組成物はさらに、タキサンとの併用で投与される。
【０７４３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）およびドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）およびドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。
【０７４４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）との併用で投与される。
【０７４５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブ）
との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０７４６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例は、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０７４７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７４８】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７４９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７５０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７５１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されたリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７５２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投薬される。
【０７５３】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えばヒトにおける軟部組織肉腫を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
軟部組織肉腫を有しており、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性であり、化学治療薬に抵抗性があり、および／または再発した肉腫を有している。）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある肉腫を有する。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象に、肉腫を治療する有効量で投与し、それにより肉腫を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した、ドセタキセル、パクリタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０７５４】
一実施態様において、肉腫は、以下のうちの1つ以上による治療に不応性であり、抵抗
性であり、および／または前記治療で再発している：タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、およびアルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）。
【０７５５】
一実施態様において、肉腫は、多剤耐性癌である。
【０７５６】
一実施態様において、軟部組織肉腫は、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、神経線維肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、および皮膚線維肉腫である。
【０７５７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。
【０７５８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、メスナとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン、または本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物、および／またはポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、もしくは組成物であり、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、もしくは組成物はさらに、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシンまたは本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、もしくは組成物）、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシンとの併用で投与される。
【０７５９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、5FU）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、タキサンとの併用で投与される。
【０７６０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）、およびドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物であり、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物）、およびドセタキセル（例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物））との併用で投与される。
【０７６１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）との併用で投与される。
【０７６２】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGF阻害薬（例えば、ベバシズマブ）またはVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブ）
との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０７６３】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例は、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０７６４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７６５】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７６６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７６７】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７６８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７６９】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７７０】
一態様において、本開示は、対象、例えばヒトにおける膵癌（例えば、局所進行性または転移性膵癌）を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。一実施態様において、対象は、例えば基準標準と比較して上昇したKRASおよび／もしくはST発現レベルを有し、ならびに／またはKRASおよび／もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの１つ以上における突然変異を有する：KRAS遺伝子のコドン12（例えば、GからTへのトランスバージョン）、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
【０７７１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、癌を摘出する手術の後または前後に投与される。
【０７７２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えば、フロクスウリジン、ピリミジン類似体、例えば、5FU
、カペシタビン、および／またはヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンのうちの1
つ以上との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、組成物は、ヌクレオシド類似体、例えば、ゲムシタビンとの併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物が存在し、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）およびピリミジン類似体（例えば、5FU
および／またはカペシタビン）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、上皮増殖因子（EGF）経路阻害薬、例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、EGF受容体阻害薬は、セツキシマブ、エルロチニブ、またはゲフィチニブである。
【０７７３】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば5FU、およびロイコボリンとの併用で投与される。一実施態様において、
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、放射線との併用で投与される。
【０７７４】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えば、VEGFG阻害薬（例えば、ベバシズマブ）また
はVEGF受容体阻害薬（例えば、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブ
）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０７７５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、mTOR阻害薬との併用で投与される。mTOR阻害薬に関する制限のない例は、ラパマイシン、エベロリムス、AP23573、CCI‐779、およびSDZ‐RADを含む。
【０７７６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリADP‐リ
ボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬（例えば、BSI201、オラパリブ（AZD‐2281）、ABT‐888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU‐0059436（AZD2281）、LT‐673、3-アミノベンズ
アミド）との併用で投与される。
【０７７７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７７８】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７７９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７８０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７８１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７８２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７８３】
一態様において、本開示は、対象、例えば、ヒトにおける膵癌、例えば、局所進行性または転移性膵癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：
膵癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、切除不能な癌、化学治療薬に不応性である、化学治療薬に抵抗性である、および／または再発した癌）かまたは許容し得ない副作用を有した（例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある癌を有する。）対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。一実施態様において、対象は、例えば、基準標準物質と比較して上昇したKRASおよび／もしくはST発現レベルを有し、ならびに／またはKRASおよび／もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの1つ以上における突然変異を有する
：KRAS遺伝子のコドン12（例えば、GからTへのトランスバージョン）、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
【０７８４】
一実施態様において、癌は、以下、すなわちタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、およびイダルビシン）、代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、5FU））、および白金ベースの薬剤（例えば、シ
スプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）のうちの1つ以上による治療に不応性
であり、抵抗性であり、および／または前記治療で再発する。
【０７８５】
一実施態様において、癌は、多剤耐性癌である。
【０７８６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、例えば、本明細書に説明されるピリミジン類似体（例えば、カペシタビンおよび5FU）との併用で投与
される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ピリミジン類似体、例えば5FU、およびロイコボリンとの併用で投与される。一実施態様におい
て、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。
【０７８７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリADP‐リ
ボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬（例えば、BSI201、オラパリブ（AZD‐2281）、ABT‐888、AG014699、CEP9722、MK4827、KU‐0059436（AZD2281）、LT‐673、3-アミノベンズ
アミド）との併用で投与される。
【０７８８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０７８９】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７９０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０７９１】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０７９２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されたリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０７９３】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投薬される。
【０７９４】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける進行または転移性腸直腸癌を治療する方法を特徴とする。方法は以下を含む：ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。
【０７９５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。一実施態様において、対象は、例えば基準標準と比較して上昇したKRASおよび／もしくはST発現レベルを有し、ならびに／またはKRASおよび／もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの1つ以上における突然変異を有する：KRAS遺伝子のコドン12（例えば、GからTへのトランスバージョン）、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
【０７９６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば5FU、およびロイコボリンとの併用で投与される。一実施態様において、ポ
リマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、代謝拮抗薬、例えば、5FU、ロイコボリン、および白金ベースの薬剤、例えばオキサリプラチンとの併用で投与
される。別の実施態様において、代謝拮抗薬は、ピリミジン類似体、例えばカペシタビンである。
【０７９７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）との併用で投与される。
【０７９８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えばVEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。一実施態様において、VEGF受容体阻害薬は、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択され
る。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、および代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、5FU）との併用で
投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体（例えば、5FU）、およびロイコボリンとともに投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗
癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬、例えば、ピリミジン類似体（例えば、5FU）、ロイコボリン、白金ベースの薬剤（例
えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および／またはトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））とともに投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の組み合わせとともに投与される：VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU
）、ロイコボリン、および白金ベースの薬剤（例えば、オキサリプラチン）；VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、ロイコボリン、白金ベース
の薬剤（例えば、オキサリプラチン）、およびトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン）；またはVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）
、ロイコボリン、およびトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン）とともに投与される。
【０７９９】
別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、および代謝拮抗薬との併用で投与され、この中で、代謝拮抗薬は、ピリミジン類似体、例えばカペシタビンである。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）またはトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシ
ン（例えば、IT‐101））との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリマ
ー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の組み合わせとともに投与される：VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、および白金ベースの薬剤（例えば、オキサリプラチン）；またはVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、およびトポイソメラーゼI阻害薬
（例えば、イリノテカン）とともに投与される。
【０８００】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、上皮増殖因子（EGF）経路阻害薬、例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬との併用で投与される。EGF受容体阻害薬は、例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであり得る。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、EGF経路阻害薬、例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ、およびVEGF経路阻害薬、例え
ば、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０８０１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼI阻害薬（
例えば、イリノテカン）およびVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０８０２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８０３】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８０４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８０５】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８０６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８０７】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８０８】
さらに別の態様において、本発明は、対象、例えば、ヒトにおける進行または転移結腸直腸癌を治療する方法を特徴とし、方法は以下を含む：方法は以下を含む：進行性または転移性結腸直腸癌を有し、癌を効果的に治療しなかった化学治療薬で治療したことがある（例えば、対象は、化学治療薬に不応性の癌、化学治療薬に抵抗性のある癌、および／または再発した癌を有する。）かまたは許容し得ない副作用（例えば、対象は、化学治療薬に感受性のある癌を有する。）を有した対象を提供すること、および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、癌を治療するのに有効な量で投与し、それにより癌を治療すること。一実施態様において、対象は、例えば基準標準と比較して上昇したKRASおよび／もしくはST発現レベルを有し、ならびに／またはKRASおよび／もしくはST遺伝子における突然変異を有する。一実施態様において、対象は、以下のうちの１つ以上における突然変異を有する：KRAS遺伝子のコドン12（例えば、GからTへのトランスバージョン）、KRAS遺伝子のコドン13、KRAS遺伝子のコドン61。
【０８０９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８１０】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかった代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体で治療したことがある（例えば、対象は、カペシタビンおよび／または5FUに
不応性の、カペシタビンおよび／または5FUに抵抗性の、および／または再発した癌を有
する。）。
【０８１１】
一実施態様において、対象は、癌を効果的に治療しなかったピリミジン類似体で治療したことがある（例えば、対象は、カペシタビンに不応性の、カペシタビンに抵抗性の、および／または再発した癌を有する。）。
【０８１２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、血管内皮増殖因子（VEGF）経路阻害薬、例えばVEGF阻害薬またはVEGF受容体阻害薬との併用で投与される。一実施態様において、VEGF阻害薬はベバシズマブである。一実施態様において、VEGF受容体阻害薬は、CP‐547632、AZD2171、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択され
る。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、および代謝拮抗薬、例えば葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、またはピリミジン類似体（例えば、5FU）との併用で
投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、およびロイコボリ
ンとともに投与される。別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、ロイ
コボリン、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、および／またはトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））とともに投与される。例えば、一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の組み合わせとともに投与される：VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、ロイコボリン、および白金ベースの薬剤（例えば、
オキサリプラチン）；VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、ロイコボリン、白金ベースの薬剤（例えば、オキサリプラチン）、およびトポイソ
メラーゼI阻害薬（例えば、イリノテカン）；またはVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズ
マブ、代謝拮抗薬（例えば、5FU）、ロイコボリン、およびトポイソメラーゼI阻害薬（例えば、イリノテカン）とともに投与される。
【０８１３】
別の実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、および代謝拮抗薬との併用で投与され、この中で、代謝拮抗薬は、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビンである。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物はさらに、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）またはトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））との併用で投与される。例えば、一実施態様において、ポリ
マー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、以下の組み合わせとともに投与される：VEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、および白金ベースの薬剤（例えば、オキサリプラチン）；またはVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブ、ピリミジン類似体、例えば、カペシタビン、およびトポイソメラーゼI阻害
薬（例えば、イリノテカン）。
【０８１４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、上皮増殖因子（EGF）経路阻害薬、例えば、EGF阻害薬またはEGF受容体阻害薬との併用で投与される。EGF受容体阻害薬は例えば、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブであり得る。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、EGF
経路阻害薬、例えば、セツキシマブまたはパニツムマブ、およびVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０８１５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ラメラリンD、SN‐38、カンプトテシン（例えば、IT‐101））との併用で投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、トポイソメラーゼI阻害薬（
例えば、イリノテカン）およびVEGF経路阻害薬、例えば、ベバシズマブとの併用で投与される。
【０８１６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８１７】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８１８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８１９】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８２０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８２１】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８２２】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を有する対象、例えばヒトを特定する方法を特徴とし、方法は、
抗癌薬（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシン）を投与されており、標準よりも少ない好中球計数を有する、増殖性障害を有する対象を特定すること；および
対象を、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、組成物による治療に好適であるとして特定すること
を含む。
【０８２３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８２４】
一実施態様において、方法はさらに、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、障害を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【０８２５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８２６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８２７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８２８】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８２９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８３０】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８３１】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０８３２】
一実施態様において、標準は、1500個／mm3以下の好中球計数である。いくつかの実施
態様において、標準は、抗癌薬を投与される前の好中球計数に基づいており、例えば、平均好中球計数は、抗癌薬による治療の前の平均好中球計数から、抗癌薬の投与後の少なくとも20％、30％、40％、または50％低下した。
【０８３３】
別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、方法は、
抗癌薬（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシン）を投与された、増殖性疾患を有し、標準より低い好中球計数を有する対象を選択すること；および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、増殖性障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより障害を治療すること
を含む。
【０８３４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８３５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８３６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８３７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８３８】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８３９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８４０】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８４１】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０８４２】
一実施態様において、標準は、1500個／mm3以下の好中球計数である。いくつかの実施
態様において、標準は、抗癌薬を投与される前の好中球計数に基づいており、例えば、平均好中球計数は、抗癌薬による治療の前の平均好中球計数から、抗癌薬の投与後に少なくとも20％、30％、40％、または50％低下した。
【０８４３】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択するための方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害を罹患している対象が、中程度から重症の好中球減少症を有するかどうかを決定すること；および
対象が中程度から重症の好中球減少症を有することに基づいて、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために対象を選択すること。
【０８４４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８４５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８４６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様におい
て、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとで
ある場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加的
な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば、
ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が60mg／m2のドセタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、60mg／m2以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０８４７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８４８】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が135mg／m2のパクリタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量
は、抱合体、粒子、または組成物が、135mg／m2以上のパクリタキセルを含むような量で
投与される。
【０８４９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８５０】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が40mg／m2のドキソルビシンを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、40mg／m2以上のドキソルビシンを含むような量で投与される。
【０８５１】
一実施態様において、方法はさらに、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ投与することを含む。
【０８５２】
一実施態様において、対象は、抗癌薬による治療に由来する中程度から重症の好中球減少症を経験した。一実施態様において、対象は、発熱性好中球減少症の1つ以上の症状を
有する。
【０８５３】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０８５４】
一実施態様において、中程度の好中球減少症についての標準は、1000〜500個／mm3の好中球計数である。一実施態様において、重症の好中球減少症についての標準は、500個／mm3未満の好中球計数である。
【０８５５】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えば、ヒトを治療するための方法を特徴とし、以下を含む：
中程度から重症の好中球減少症を有する、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること；および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
【０８５６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８５７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８５８】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様において、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとで
ある場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加的
な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば、
ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が60mg／m2のドセタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、60mg／m2以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０８５９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８６０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が135mg／m2のパクリタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量
は、抱合体、粒子、または組成物が、135mg／m2以上のパクリタキセルを含むような量で
投与される。
【０８６１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８６２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が40mg／m2のドキソルビシンを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、40mg／m2以上のドキソルビシンを含むような量で投与される。
【０８６３】
一実施態様において、方法はさらに、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ投与することを含む。
【０８６４】
一実施態様において、対象は、抗癌薬による治療に由来する中程度から重症の好中球減少症を経験した。一実施態様において、対象は、発熱性好中球減少症の1つ以上の症状を
有する。
【０８６５】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０８６６】
一実施態様において、中程度の好中球減少症についての標準は、1000〜500個／mm3の好中球計数である。一実施態様において、重度の好中球減少症についての標準は、500個／mm3未満の好中球計数である。
【０８６７】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを選択するための方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害、例えば癌を罹患している対象が、抗癌薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーを経験したことがあるかどうかを決定すること；および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、対象が、化学治療薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーを経験したことがあるということに基づいて対象を選択すること。
【０８６８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８６９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８７０】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様におい
て、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとで
ある場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加的
な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば、
ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が60mg／m2のドセタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、60mg／m2以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０８７１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８７２】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が135mg／m2のパクリタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量
は、抱合体、粒子、または組成物が、135mg／m2以上のパクリタキセルを含むような量で
投与される。
【０８７３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８７４】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が40mg／m2のドキソルビシンを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、40mg／m2以上のドキソルビシンを含むような量で投与される。
【０８７５】
一実施態様において、ニューロパチーは、末梢性ニューロパチーである。一実施態様において、ニューロパチーは、感覚性ニューロパチー、運動ニューロパチー、またはその両方である。
【０８７６】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、対象は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、本明細書に説明される化学治療薬、または
化学治療薬の組み合わせと併用した、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択される。
【０８７７】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを治療するための方法を特徴とし、以下を含む：
化学治療薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療に由来するニューロパチーの1つ以上の症状を経験した
ことがある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること；および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより、増殖性障害を治療すること。
【０８７８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８７９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８８０】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様におい
て、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごとで
ある場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加的
な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば、
ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が60mg／m2のドセタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、60mg／m2以上のドセタキセルを含むような量で投与される。
【０８８１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８８２】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が135mg／m2のパクリタキセルを含むような量で投与される場合、追加的な用量
は、抱合体、粒子、または組成物が、135mg／m2以上のパクリタキセルを含むような量で
投与される。
【０８８３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、組成物、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０８８４】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。一実施態様にお
いて、投薬スケジュールは用量間で変更されない。例えば、投薬スケジュールが3週ごと
である場合、追加的な用量は3週間後に投与される。一実施態様において、用量は、追加
的な用量（dose）（または用量（doses））について変化しないか又は増大する。例えば
、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物の用量が、抱合体、粒子、または組成物が40mg／m2のドキソルビシンを含むような量で投与される場合、追加的な用量は、抱合体、粒子、または組成物が、40mg／m2以上のドキソルビシンを含むような量で投与される。
【０８８５】
一実施態様において、対象は、化学治療薬による治療に由来する中程度から重症のニューロパチーを経験した。一実施態様において、ニューロパチーは、末梢性ニューロパチーである。一実施態様において、ニューロパチーは、感覚性ニューロパチー、運動ニューロパチー、またはその両方である。
【０８８６】
一実施態様において、対象は、抗癌薬による2、3、4、5周期の治療後にニューロパチーを経験したことがある。
【０８８７】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０８８８】
別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えばポリマー‐抗癌薬抱合体による治療のために、増殖性障害、例えば、癌を罹患している対象、例えば、ヒトを選択するための方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害、例えば癌を罹患している対象が、注入部位反応（例えば、抗癌薬（例えば、タキサン）の注入の12時間の間または12時間以内）を経験したか、または、抗癌薬（例えば、タキサン）による治療に対して過敏症を有するかもしくはその危険性にあるかを決定すること、
対象が、注入部位反応を低下させる（例えば、抗癌薬（例えば、タキサン）による治療と関連したまたは前記治療に起因する反応と比較して低下させる）必要があるか、または対象が、抗癌薬（例えば、タキサン）による治療に対する過敏症を有する、または有する危険にあるということに基づいて、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために対象を選択すること。
【０８８９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８９０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０８９１】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８９２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０８９３】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０８９４】
一実施態様において、対象は、抗癌薬（例えば、タキサン）による先行治療に対する注入部位反応に関する1つ以上の症状を呈したことがある。注入部位反応の症状には以下を
含む：静脈炎、蜂巣炎、硬結、皮膚剥脱、壊死、線維症、色素増加症、炎症、および血管外漏出。
【０８９５】
一実施態様において、対象は、抗癌薬（例えば、タキサン）による先行治療に対するまたはCremophorおよび／もしくはポリソルベートとともに製剤された治療に対する過敏症
の1つ以上の症状を呈したことがある。症状の過敏症には以下を含む：呼吸困難、低血圧
症、血管浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣、および紅斑症。
【０８９６】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせと併用して投与される。
【０８９７】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
抗癌薬（例えば、タキサン）による治療に対する注入部位反応を経験したことがあるかまたは、抗癌薬（例えば、タキサン）に対する過敏症を有しているかもしくは有する危険にある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること；および
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
【０８９８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０８９９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９００】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９０１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９０２】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９０３】
一実施態様において、対象は、抗癌薬（例えば、タキサン）による先行治療に対する注入部位反応の1つ以上の症状を呈したことがある。注入部位反応の症状には以下を含む：
静脈炎、蜂巣炎、硬結、皮膚剥脱、壊死、線維症、色素増加症、炎症、および血管外漏出。
【０９０４】
一実施態様において、対象は、抗癌薬（例えば、タキサン）による先行治療に対するまたはCremophorおよび／もしくはポリソルベートとともに製剤された治療に対する過敏症
の1つ以上の症状を呈したことがある。症状の過敏症には以下を含む：呼吸困難、低血圧
症、血管浮腫、蕁麻疹、気管支痙攣、および紅斑症。
【０９０５】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせと併用して投与される。
【０９０６】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド、H1アンタゴニスト、およびH2アンタゴニストのうちの1つ以上の投与なしで、投与し、それにより増殖性障害を治療する
こと。
【０９０７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０９０８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９０９】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９１０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９１１】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９１２】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、デキサメタゾンの投与なしで、投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ジフェンヒドラミンの投与なしで、投与される。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、シメチジンおよび／またはラニチジンの投与なしで、投与される。
【０９１３】
一実施態様において、癌は、本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば
、本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９１４】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）との併用で投与し、この中で、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）は、60mg未満、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mgの用量で投与され、それにより障害を治療すること。
【０９１５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９１６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９１７】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９１８】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象へ、障害を治療するのに有効な量で、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、H1アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン）、および／またはH2アンタゴニスト（例えば、シメチジンおよび／またはラニチジン）との併用で投与し、この中で、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）は、20mg未満、15mg、10mg、5mgの用量で投与され
；H1アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン）は、50mg未満、45mg、30mg、20mg、15mg、10mg、5mgの用量で投与され；および／またはH2アンタゴニスト（例えば、シメン
チジン）は、300mg未満、275mg、250mg、225mg、220mg、175mg、150mg、125mg、100mgの
用量で投与され、および／またはH2アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）は、50mg未満、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mgの用量で投与され、それにより増殖性障害を治療すること。
【０９１９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９２０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９２１】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９２２】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えば、ヒトを選択する方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害を有する対象においてアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパ
ラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、および／またはビリルビンレベルを決定す
ること；ならびに
正常上限（ULN）の2.5倍を超えるALTおよび／もしくはASTレベル、ならびに／またはULNの2倍を超えるビリルビンレベルを有する対象を、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択すること。
【０９２３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９２４】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９２５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０９２６】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９２７】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９２８】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば、癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
正常上限（ULN）の2.5倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および／
もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル、ならびに／またはULNの2倍を超えるビリルビンレベルを有する、増殖性障害を罹患している対象を選択するこ
と；ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
【０９２９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９３０】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９３１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含むポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドキソルビシンを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドキソルビシン抱合体である。
【０９３２】
一実施態様において、ポリマー‐ドキソルビシン抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９３３】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９３４】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを選択する方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害を有する対象におけるアルカリホスファターゼ（ALP）、血清グルタミン酸
オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）および／またはビリルビンレベルを決定すること；ならびに
正常上限（ULN）の2.5倍を超えるALPレベル、正常上限（ULN）の1.5倍を超えるSGOTお
よび／もしくはSGPTレベル、ならびに／またはULNを超えるビリルビンレベルを有する対
象を、抗癌薬（例えば、ドセタキセル）、例えば、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために選択すること。
【０９３５】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９３６】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９３７】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９３８】
さらに別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
正常上限（ULN）の2.5倍を超えるアルカリホスファターゼ（ALP）レベル、ULNの1.5倍
を超える血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）および／もしくは血清グルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）レベル、ならびに／またはULNを超
えるビリルビンレベルを有する、増殖性障害を罹患している対象を選択すること；ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより増殖性障害を治療すること。
【０９３９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９４０】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９４１】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９４２】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば本発明に説明されたポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを選択する方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害を有する対象が、チトクロムP450イソ酵素阻害薬、例えば、CYP3A4阻害薬（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、ネファゾドン、サキナビル、テリスロマイシン、リトナビル、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、またはボリコナゾール）および／またはCYP2C8阻害薬（例えば、ケルセチン）を現に投与されている（例えば、対象が、チトクロムP450イソ酵素阻害薬、例えばCYP3A4阻害薬またはCYP2C8阻害薬を、化学療法治療と同日にまたは化学療法治療の1、2、3、4、5、6、もしくは7日前以内に投与されたことがある。）か、また
は投与されるであろう（例えば、化学療法治療と同日に、または化学療法治療の1、2、3
、4、5、6、もしくは7日後以内に投与されるであろう。）かを決定すること；ならびに
チトクロムP450イソ酵素、例えばCYP3A4阻害薬および／またはCYP2C8阻害薬を現に投与されているかまたは投与されるであろう、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること。
【０９４３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセルなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０９４４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９４５】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９４６】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９４７】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９４８】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９４９】
別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
チトクロムP450イソ酵素、例えばCYP3A4阻害薬および／またはCYP2C8阻害薬を現に投与されているかまたは投与されるであろう、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること；
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、本明細書に説明される用量で投与し、それにより、障害を治療すること。
【０９５０】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えば、リンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセル、パクリタキセル、またはラロタキセル、カバジタキセルなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０９５１】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９５２】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９５３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含むポリマー‐パクリタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したパクリタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐パクリタキセル抱合体である。
【０９５４】
一実施態様において、ポリマー‐パクリタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９５５】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９５６】
さらに別の態様において、本発明は、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による治療のために、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象、例えばヒトを選択する方法を特徴とし、以下を含む：
増殖性障害を有する対象が、体液貯留および／または浸出液を有するかまたは有する危険にあるかを決定すること、ならびに
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物による本明細書に説明される用量での治療のために、体液貯留を有するかまたは有する危険にある増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること。
【０９５７】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して、本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０９５８】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９５９】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９６０】
一実施態様において、対象は、体液貯留の以下の症状の1つ以上を有する：浮腫（例え
ば、末梢性、局所性、全身性、リンパ浮腫、肺水腫、または不特定の浮腫）および浸出液（例えば、胸膜、心臓周囲、および腹水症）。
【０９６１】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９６２】
別の態様において、本発明は、増殖性障害、例えば癌を有する対象、例えば、ヒトを治療する方法を特徴とし、以下を含む：
体液貯留を有するかまたは体液貯留を有する危険にある、増殖性障害、例えば癌を罹患している対象を選択すること；
ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物を対象へ、本明細書に説明される用量で投与し、それにより障害を治療すること。
【０９６３】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルなどの抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した抗癌薬を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるポリマー‐抗癌薬抱合体である。
【０９６４】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物、例えば、リンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含むポリマー‐ドセタキセル抱合体である。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役したドセタキセルを含む。一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、図１に示されるポリマー‐ドセタキセル抱合体である。
【０９６５】
一実施態様において、ポリマー‐ドセタキセル抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される1用量および／または投薬スケジュールで投与される。
【０９６６】
一実施態様において、対象は、体液貯留の以下の症状の1つ以上を有する：浮腫（例え
ば、末梢性、局所性、全身性、リンパ浮腫、肺水腫、または不特定の浮腫）および浸出液（例えば、胸膜、心臓周囲、および腹水症）。
【０９６７】
一実施態様において、癌は本明細書に説明される癌である。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体、粒子、または組成物は、1つ以上の追加的な化学治療薬、例えば、
本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせとの併用で投与される。
【０９６８】
一態様において、本開示は、対象、例えばヒトにおける障害、例えば、心臓脈管系障害を治療する方法を特徴とし、方法は以下を含む：ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を対象へ、障害を治療するのに有効な量で投与し、それにより障害を治療すること。
【０９６９】
一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、例えばリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した薬剤を含む。一実施態様において、ポリマー‐抗癌薬抱合体は、図１または図２に示されるリンカーを介して本明細書に説明されるポリマーと共役した薬剤を含む。
【０９７０】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、経口、非経口、または静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、対象へ1日1回投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体粒子または組成物は、対象へ1週間に1回投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、対象へ21日ごとまたは28日ごとに投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、少なくとも約1ヶ月の経過にわたって投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、約6ヶ月〜約1年の経過にわたって投与される。
【０９７１】
いくつかの実施態様において、方法はさらに、1つ以上の毒性または副作用について対象を監視することを含む。いくつかの実施態様において、方法はさらに、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物との併用で、少なくとも1つの追加的な薬剤を投与することを含む。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下を含む粒子：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含む；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含む、
c）界面活性剤。
（項目２）
以下を含む、項目１に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％である；ならびに、
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目３）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目２に記載の粒子。
（項目４）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i）前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記親水性部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば約2kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、前記親水性部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：1〜1：4であり；
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）界面活性剤であり、この中で、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％であり；ならびに
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目５）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目４に記載の粒子。
（項目６）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上の
モノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記親水性‐疎水性ポリマーの前記親水性部分は、OMeにおいて終止する、ならびに、
c）界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％である；  
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み；
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目７）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目６に記載の粒子。
（項目８）
以下を含む、項目２に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数の疎水性‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上の
モノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分
を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
前記有機溶液を、溶媒を含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目９）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目８に記載の粒子。
（項目１０）
項目２に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
（項目１１）
項目２に記載の複数の粒子を含むキット。
（項目１２）
項目２に記載の複数の粒子を含む単一薬用量単位。
（項目１３）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、項目２に記載の有効量の粒子を投与することを含む、方法。
（項目１４）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％であり；  および
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目１５）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１４に記載の粒子。
（項目１６）
以下を含む、項目１４に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば、約2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、前記PEG部分の重量平均分子量が、約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：1〜1：4であり；
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；  および
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目１７）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１６に記載の粒子。
（項目１８）
以下を含む、項目１４に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記PEG‐疎水性ポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み；
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目１９）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１８に記載の粒子。
（項目２０）
以下を含む、項目１４に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、薬剤に結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目２１）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目２０に記載の粒子。
（項目２２）
項目１４に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
（項目２３）
項目１４に記載の複数の粒子を含む、キット。
（項目２４）
項目１４に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
（項目２５）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の項目１４に記載の粒子を投与することを含む、方法。
（項目２６）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐薬剤（例えば、治療薬または診断薬）抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体が、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、この中で、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；
ここで：
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目２７）
a）iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目２６に記載の粒子。
（項目２８）
以下を含む、項目２６に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐薬剤（例えば、治療薬または診断薬）抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体が、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸とグリコール酸との比は約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1：1〜1：4であり；
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；
ここで：
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目２９）
a）iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目２８に記載の粒子。
（項目３０）
以下を含む、項目２６に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体は、薬剤に結合したPLGAを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、この中で、
i）前記複数の前記PEG‐PLGAポリマーの各々は、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、および
ii）前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、、前記PLGA部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記PEG‐PLGAポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35
重量％である；
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有するPLGAを含み；
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目３１）
iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、
項目３０に記載の粒子。
（項目３２）
以下を含む、項目２６に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数のPLGA‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐薬剤抱合体は、薬剤に結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記薬剤は、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数のPLGA‐薬剤抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目３３）
a）iii）前記薬剤に結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目３２に記載の粒子。
（項目３４）
項目２６に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
（項目３５）
項目２６に記載の複数の粒子を含む、キット。
（項目３６）
項目２６に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
（項目３７）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の項目２６に記載の粒子を投与することを含む、方法。
（項目３８）
前記薬剤が診断薬である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目３９）
前記薬剤が治療薬である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４０）
前記治療薬が、抗炎症薬または心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４１）
前記治療薬が、抗癌薬である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４２）
前記治療薬が、アルキル化薬、脈管破壊薬、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、白金ベースの薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４３）
前記治療薬がタキサンである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいず
れか一項に記載の粒子。
（項目４４）
前記治療薬がパクリタキセルである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４５）
前記治療薬がラロタキセルである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４６）
前記治療薬がカバジタキセルである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４７）
前記治療薬がアントラサイクリンである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４８）
前記治療薬がドキソルビシンである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目４９）
前記治療薬が白金ベースの薬剤である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目５０）
前記治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンから選択される、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目５１）
前記治療薬が、ピリミジン類似体である、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目５２）
前記治療薬が、ゲムシタビンである、項目１〜１２、１４〜２４、または２６〜３６のいずれか一項に記載の粒子。
（項目５３）
前記追加の成分が、凍結保護剤である、項目１０、２２、または３４のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目５４）
前記追加の成分が、炭水化物である、項目１０、２２、または３４のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目５５）
前記追加の成分が、シクロデキストリンである、項目１０、２２、または３４のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目５６）
前記追加の成分が、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、項目１０、２２、または３４のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目５７）
前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、項目１１、２３、または３５のいずれか一項に記載のキット。
（項目５８）
希釈剤をさらに含む、項目１１、２３、または３５のいずれか一項に記載のキット。
（項目５９）
前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、項目１３、２５、または３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記障害が、炎症性障害である、項目１３、２５、または３７のいずれか一項に記載
の方法。
（項目６１）
前記障害が、心臓脈管系障害である、項目１３、２５、または３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記障害が、癌である、項目１３、２５、または３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記癌が、乳癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記乳癌が、転移性である、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記癌が、非小細胞肺癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記癌が前立腺癌である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記癌が転移性である、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記癌が、切除不能な癌である、項目６２に記載の方法。
（項目７２）
前記癌が、化学治療薬感受性癌である、項目６２に記載の方法。
（項目７３）
前記癌が、化学治療薬不応性癌である、項目６２に記載の方法。
（項目７４）
前記癌が、化学治療薬耐性癌である、項目６２に記載の方法。
（項目７５）
前記癌が再発した癌である、項目６２に記載の方法。
（項目７６）
前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、項目６２に記載の方法。
（項目７７）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した
疎水性ポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは2種類
以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i）前記複数の前記親水性‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）界面活性剤であり、
前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％である；  
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目７８）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目７７に記載の粒子。
（項目７９）
以下を含む、項目７７に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーが、ホモポリマーまたは2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記親水性部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、前記親水性部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記親水性部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：1〜1：4である；
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％である；ならびに
ここで：
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目８０）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目７９に記載の粒子。
（項目８１）
以下を含む、項目７７に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーが、ホモポリマーまたは2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、、
i）前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8
〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記親水性‐疎水性ポリマーの前記親水性部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに
c）界面活性剤であり、前記界面活性剤は、前記粒子の約15〜35重量％であり；
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み；
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目８２）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目８１に記載の粒子。
（項目８３）
以下を含む、項目７７に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数の親水性‐疎水性ポリマーであり、この中で、
i）前記複数の各前記親水性‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合した親水性部分を含み、
ii）前記親水性部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数の親水性‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
前記有機溶液を、界面活性剤を含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目８４）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目８３に記載の粒子。
（項目８５）
項目７７に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
（項目８６）
項目７７に記載の複数の粒子を含む、キット。
（項目８７）
項目７７に記載の複数の粒子を含む単一の薬用量単位。
（項目８８）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の項目７７に記載の粒子を投与することを含む、方法。
（項目８９）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐薬剤抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、ホモポリマーまたは、2種類以上のモノマーサブユニットからなるポリマーであり得、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％であり；  
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目９０）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目８９に記載の粒子。
（項目９１）
以下を含む、項目８９に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記疎水性部分の重量平均分子量比は、1：1〜1：4であり；および
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％であり；
ならびに、
c）PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；および
ここで：
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目９２）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目９１に記載の粒子。
（項目９３）
以下を含む、項目８９に記載の粒子であって：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％
である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐疎水性ポリマーの各々は、疎水性部分に結合したPEG部分を
含み、および
ii）前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、前記疎水性部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記PEG‐疎水性ポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35
重量％である；
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有する疎水性ポリマーを含み；
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目９４）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目９３に記載の粒子。
（項目９５）
以下を含む、項目８９に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合した疎水性ポリマーを含み、
ii）前記疎水性ポリマーは、第一および第二の種類のモノマーサブユニットからなり、前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーにおける、第一の種類のモノマーサブユニットの第二の種類のモノマーサブユニットに対する比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数の疎水性ポリマー‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐疎水性ポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐疎水性ポリマーは、疎水性部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数のPEG‐疎水性ポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目９６）
iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目９５に記載の粒子。
（項目９７）
項目８９に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む、医薬として許容し得る組成物。
（項目９８）
項目８９に記載の複数の粒子を含む、キット。
（項目９９）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ有効量の項目８９に記載の粒子を投与することを含む、方法。
（項目１００）
前記追加の成分が凍結保護剤である、項目８５または９７のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１０１）
前記追加の成分が炭水化物である、項目８５または９７のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１０２）
前記追加の成分がシクロデキストリンである、項目８５または９７のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１０３）
前記追加の成分が2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、項目８５または９７のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１０４）
前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、項目８６または９８のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０５）
希釈剤をさらに含む、項目８６または９８のいずれか一項に記載のキット。
（項目１０６）
前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、項目８５または９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記障害が、炎症性障害である、項目８５または９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記障害が、心臓脈管系障害である、項目８５または９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記障害が癌である、項目８５または９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記癌が乳癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記乳癌が、転移性である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１３）
前記癌が、非小細胞肺癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１４）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記癌が前立腺癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１６）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記癌が転移性である、項目１１５に記載の方法。
（項目１１８）
前記癌が、切除不能な癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１９）
前記癌が、化学治療薬感受性癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１２０）
前記癌が、化学治療薬不応性癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１２１）
前記癌が、化学治療薬耐性癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１２２）
前記癌が再発した癌である、項目１０９に記載の方法。
（項目１２３）
前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、項目１０９に記載の方法。
（項目１２４）
以下を含む、項目２に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、および
v）前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％であり；ならびに
ここで：
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目１２５）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１２４に記載の粒子。
（項目１２６）
以下を含む、項目１２４に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体が、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、
前記PEG部分の重量平均分子量が約1〜3kD、例えば2kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1：3〜1：7であり、前記PEG部分の重量平均分子量が約4〜6kD、例えば、約5kDである場合、前記PEG部分の重量平均分子量の、前記PLGA部分の重量平均分子量に対する比は、1：1〜1：4であり；
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；
c）PVAであり、
前記PVAは、約5〜45kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；ならびに
ここで：
前記粒子の直径は、約200nm未満である、粒子。
（項目１２７）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１２６に記載の粒子。
（項目１２８）
以下を含む、項目１２４に記載の粒子であって：
a）複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸に対する比は、、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約35〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の前記PEG‐PLGAポリマーの各々は、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、および
ii）前記PEG部分は、約2〜6kDの重量平均分子量を有し、、前記PLGA部分は、約8〜13kDの重量平均分子量を有し、
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約10〜25重量％であり；
iv）前記PEG‐PLGAポリマーの前記PEG部分は、OMeにおいて終止する、
ならびに、
c）PVAであり、前記PVAは、約23〜26kDの重量平均分子量を有し、前記粒子の約15〜35重量％である；
ここで：
前記粒子はさらに、末端アシル部分を有するPLGAを含み；
前記粒子の直径は約200nm未満である、粒子。
（項目１２９）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１２８に記載の粒子。
（項目１３０）
以下を含む、項目１２４に記載の粒子を製造する方法：
以下を含む有機溶液を提供すること：
a）複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体であり、
i）前記複数の各PLGA‐ドセタキセル抱合体は、ドセタキセルに結合したPLGAポリマーを含み、
ii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーにおける乳酸とグリコール酸との比は、約25：75〜約75：25であり、
iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜15kDの重量平均分子量を有し、
iv）前記ドセタキセルは、前記粒子の約1〜30重量％であり、
v）前記複数のPLGA‐ドセタキセル抱合体は、前記粒子の約25〜80重量％である；
b）複数のPEG‐PLGAポリマーであり、
i）前記複数の各前記PEG‐PLGAポリマーは、PLGA部分に結合したPEG部分を含み、
ii）前記PEG部分は、約1〜6kD（例えば、2〜6kD）の重量平均分子量を有し、および
iii）前記複数のPEG‐PLGAポリマーは、前記粒子の約5〜30重量％である；ならびに、
前記有機溶液を、PVAを含む水溶液と組み合わせて、前記粒子を提供すること。
（項目１３１）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記PLGAポリマーは、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目１３０に記載の粒子。
（項目１３２）
項目１２４に記載の複数の粒子と追加の成分とを含む医薬として許容し得る組成物。
（項目１３３）
前記追加の成分が、凍結保護剤である、項目１２４に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１３４）
前記追加の成分が、炭水化物である、項目１２４に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１３５）
前記追加の成分が、シクロデキストリンである、項目１２４に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１３６）
前記追加の成分が、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンである、項目１２４に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目１３７）
項目１２４に記載の複数の粒子を含む、キット。
（項目１３８）
前記複数の粒子が配置される液体耐性容器をさらに含む、項目１３７に記載のキット。
（項目１３９）
希釈剤をさらに含む、項目１３７に記載のキット。
（項目１４０）
項目１２４に記載の複数の粒子を含む、単一の薬用量単位。
（項目１４１）
障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象へ、有効量の項目１２４に記載
の粒子を投与することを含む、方法。
（項目１４２）
前記障害が、細胞の望ましくない増殖を特徴とする障害である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
前記障害が、炎症性障害である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４４）
前記障害が、心臓脈管系障害である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４５）
前記障害が癌である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４６）
前記癌が、乳癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記乳癌が、転移性である、項目１４６に記載の方法。
（項目１４９）
前記癌が、非小細胞肺癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５０）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
前記癌が前立腺癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５２）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
前記癌が転移性である、項目１５１に記載の方法。
（項目１５４）
前記癌が、切除不能な癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５５）
前記癌が、化学治療薬感受性癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５６）
前記癌が、化学治療薬不応性癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５７）
前記癌が、化学治療薬耐性癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５８）
前記癌が再発した癌である、項目１４５に記載の方法。
（項目１５９）
項目１２４に記載の前記複数の粒子が、別の治療法、例えば、放射線または手術の補助的療法として投与される、項目１４５に記載の方法。
（項目１６０）
前記粒子が、項目４に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、項目１３に記載の対象を治療する方法。
（項目１６１）
前記薬剤がドセタキセルである、項目１６０に記載の対象を治療する方法。
（項目１６２）
前記障害が乳癌である、項目１６１に記載の対象を治療する方法。
（項目１６３）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記乳癌が、転移性である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６５）
前記障害が、非小細胞肺癌である、項目１６１に記載の方法。
（項目１６６）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）
前記癌が前立腺癌である、項目１６１に記載の方法。
（項目１６８）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１６７に記載の方法。
（項目１６９）
前記癌が転移性である、項目１６７に記載の方法。
（項目１７０）
前記粒子が、項目１６に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、項目２５に記載の対象を治療する方法。
（項目１７１）
前記薬剤が、ドセタキセルである、項目１７０に記載の対象を治療する方法。
（項目１７２）
前記障害が乳癌である、項目１７１に記載の対象を治療する方法。
（項目１７３）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記乳癌が、転移性である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７５）
前記障害が、非小細胞肺癌である、項目１７１に記載の方法。
（項目１７６）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１７５に記載の方法。
（項目１７７）
前記癌が前立腺癌である、項目１７１に記載の方法。
（項目１７８）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
前記癌が転移性である、項目１７７に記載の方法。
（項目１８０）
前記粒子が、項目２８に記載の粒子であり、前記障害が癌であり、前記薬剤がタキサンである、項目３７に記載の対象を治療する方法。
（項目１８１）
前記薬剤が、ドセタキセルである、項目１８０に記載の対象を治療する方法。
（項目１８２）
前記障害が乳癌である、項目１８１に記載の対象を治療する方法。
（項目１８３）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１８２に記載の方法。
（項目１８４）
前記乳癌が、転移性である、項目１８２に記載の方法。
（項目１８５）
前記障害が、非小細胞肺癌である、項目１８１に記載の方法。
（項目１８６）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１８５に記載の方法。
（項目１８７）
前記癌が前立腺癌である、項目１８１に記載の方法。
（項目１８８）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１８７に記載の方法。
（項目１８９）
前記癌が転移性である、項目１８７に記載の方法。
（項目１９０）
前記粒子が、項目１３０に記載の粒子であり、前記障害が癌である、項目１４１に記載の対象を治療する方法。
（項目１９１）
前記障害が乳癌である、項目１９０に記載の対象を治療する方法。
（項目１９２）
前記乳癌が、局所進行性乳癌である、項目１９１に記載の方法。
（項目１９３）
前記乳癌が、転移性である、項目１９１に記載の方法。
（項目１９４）
前記障害が、非小細胞肺癌である、項目１９０に記載の方法。
（項目１９５）
前記癌が、白金ベースの薬剤に対して、不応性、再発性、または抵抗性であって、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
前記癌が前立腺癌である、項目１９０に記載の方法。
（項目１９７）
前記癌が、ホルモン不応性である、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記癌が転移性である、項目１９６に記載の方法。
（項目１９９）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目２に記載の粒子。
（項目２００）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目２に記載の粒子。
（項目２０１）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目４に記載の粒子。
（項目２０２）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目４に記載の粒子。
（項目２０３）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目６に記載の粒子。
（項目２０４）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目６に記載の粒子。
（項目２０５）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目８に記載の粒子。
（項目２０６）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目８に記載の粒子。
（項目２０７）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目１４に記載の粒子。
（項目２０８）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目１４に記載の粒子。
（項目２０９）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目１６に記載の粒子。
（項目２１０）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目１６に記載の粒子。
（項目２１１）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目１８に記載の粒子。
（項目２１２）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目１８に記載の粒子。
（項目２１３）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分子量を有
する、項目２０に記載の粒子。
（項目２１４）
a）iii）前記薬剤に結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有
する、項目２０に記載の粒子。
（項目２１５）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目７７に記載の粒子。
（項目２１６）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目７７に記載の粒子。
（項目２１７）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目７９に記載の粒子。
（項目２１８）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、項目７９に記載の粒子。
（項目２１９）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目８１に記載の粒子。
（項目２２０）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目８１に記載の粒子。
（項目２２１）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目８３に記載の粒子。
（項目２２２）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目８３に記載の粒子。
（項目２２３）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目８９に記載の粒子。
（項目２２４）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目８９に記載の粒子。
（項目２２５）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目９１に記載の粒子。
（項目２２６）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目９１に記載の粒子。
（項目２２７）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約9〜12kDの重量平均分
子量を有する、項目９３に記載の粒子。
（項目２２８）
a）iii）前記ドセタキセルに結合した前記疎水性ポリマーは、約8〜13kDの重量平均分
子量を有する、項目９３に記載の粒子。
（項目２２９）
前記追加の成分が多糖である、項目１０、２２、または３４のいずれか一項に記載の医薬として許容し得る組成物。
（項目２３０）
以下を含むポリマー‐薬剤抱合体：
末端保護基を含む疎水性ポリマー；および
前記ポリマーに結合した薬剤。
（項目２３１）
前記疎水性ポリマーが、PLGAである、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３２）
前記PLGAポリマーが、約4〜8kDの重量平均分子量を有する、項目２３１に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３３）
前記PLGAポリマーが、約8〜13kDの重量平均分子量を有する、項目２３１に記載のポ
リマー‐薬剤抱合体。
（項目２３４）
前記PLGAポリマーが、約9〜12kDの重量平均分子量を有する、項目２３１に記載のポ
リマー‐薬剤抱合体。
（項目２３５）
前記疎水性ポリマーがPLAである、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３６）
前記疎水性ポリマーがPGAである、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３７）
前記末端保護基が、アシル基である、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３８）
前記末端保護基が、アセチル基である、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２３９）
下記式を有する、項目２３０に記載のポリマー‐薬剤抱合体であって：
【化１１４】
2015117250.tif 000077
式中：
Lは、結合またはリンカーから選択され；
Rは、水素およびメチルから選択され、ここで、R置換基の約45％〜約55％が水素であり、約45％〜約55％がメチルであり；
R'は、アシルおよびヒドロキシ保護基から選択され；ならびに
nは、約15〜約308の整数である、ポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４０）
R'はアシルである、項目２３９に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４１）
R'はアセチルである、項目２３９に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４２）
R置換基の約50％が水素であり、約50％がメチルである、請求２３９に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４３）
nが約77〜約123である、項目１０に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４４）
nが約123〜約200である、項目２３９に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４５）
前記薬剤が治療薬である、項目２３０〜２４４のいずれか一項に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４６）
前記治療薬が、抗癌薬である、項目２４５に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４７）
前記抗癌薬が、アルキル化薬、脈管破壊薬、タキサン、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、白金ベースの薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、抗血管新生薬、または抗代謝産物薬である、項目２４６に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４８）
前記抗癌薬が、タキサンである、項目２４６に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２４９）
前記タキサンがドセタキセルである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２５０）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２５１）
前記タキサンがラロタキセルである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２５２）
前記タキサンがカバジタキセルである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２５３）
前記抗癌薬がアントラサイクリンである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
（項目２５４）
前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、項目２４８に記載のポリマー‐薬剤抱合体。
【図面の簡単な説明】
【０９７２】
添付の図は、原寸に比例して描かれるよう意図するものではない。図において、種々の図に説明された各同一のまたはほぼ同一の構成要素は、同じ番号によって表される。明確にする目的のために、すべての構成要素が、すべての図において必ずしも標識が付けられてるわけではない。図において：
【図１−１】図１は、ポリマー‐薬剤抱合体の表を示す。
【図１−２】図１は、ポリマー‐薬剤抱合体の表を示す。
【図２】図２は、ポリマー‐薬剤抱合体の表を示す。
【発明を実施するための形態】
【０９７３】
本発明は、以下の説明に示されるまたは図において説明される構成の詳細および構成要素の配置への本発明の応用において限定されない。本発明は、種々の方法で、他の実施態様であることができ、および実施されまたは遂行されることができる。また、本明細書で用いられる語法および用語は、説明目的のためであり、限定するものとしてみなすべきではない。本明細書における「を含むこと（including）」、「を含むこと（comprising）」、または「有すること」、「含有すること」、「包含すること」およびそれらの変形は、その後に列挙された項目およびそれらの等価物、ならびに追加的な項目を包含するよう意味される。
【０９７４】
ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物が、本明細書に説明される。また、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を含む剤形；（例えば、障害を治療するための）ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を用いる方法；ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を含むキット；ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を製造する方法；ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を保存する方法；ならびに粒子を分析する方法も開示される。
【０９７５】
（定義）
本明細書で使用する場合、用語「大気条件」は、少なくとも1大気圧、50％相対湿度、および約25℃の周囲条件を指す。
【０９７６】
第一部分の第二部分に対する関係、例えば、ポリマーに対する薬剤の結合に関して本明細書で使用される際、用語「結合する」は、第一部分と第二部分の間の共有結合の形成を指す。同じ文脈で、「結合」は、共有結合を指す。例えば、ポリマーに結合した治療薬は、ポリマー（例えば、本明細書に説明される疎水性ポリマー）に共有結合した治療薬である。結合は、例えば、第一部分の第二部分への直接的な結合を通じての直接的な結合であり得、またはリンカーを通じてであり得る（例えば、第一部分と第二部分の間に配備される1つ以上の原子の共有結合鎖を通じて）。例えば、リンカーを通じて結合する場合、第
一部分（例えば、薬剤）は、リンカーに共有結合し、リンカーは次に第二部分（例えば、本明細書に説明される疎水性ポリマー）に共有結合する。
【０９７７】
用語「生分解性」は、当技術分野で認識されており、使用中に分解するよう意図される、本明細書に説明されるものなどのポリマー、組成物、および製剤を含む。生分解性ポリマーは典型的には、非性分解性ポリマーとは、前者が使用中に分解し得る点で異なる。ある実施態様において、このような使用は、インビボ治療法などのインビボでの使用を包含し、他のある実施態様において、このような使用はインビトロでの使用を包含する。一般に、生分解性に起因する分解は、生分解性ポリマーのその構成要素サブユニットへの分解、またはポリマーのより小さな非ポリマーサブユニットへの例えば生化学的プロセスによる消化を包含する。ある実施態様において、2つの異なる種類の生分解が一般に特定され得る。例えば、1つの種類の生分解は、ポリマー骨格における結合（共有結合であろうと他の結合であろうと）の切断が関与得る。このような生分解において、モノマーおよびオリゴマーが典型的に結果として生じ、さらにより典型的には、このような生分解は、ポリマーのサブユニットの1つ以上を結合する結合の切断によって生じる。対照的に、別の種類の生分解は、側鎖に対して内部の、または側鎖をポリマー骨格に結合する結合（共有結合であろうと他の結合であろうと）の切断が関与得る。1つもしくはは他方のまたはその
両方の一般的な種類の生分解は、ポリマーの使用中に生じ得る。
【０９７８】
本明細書で使用する場合、用語「生分解」は、両方の一般的な種類の生分解を包含する。生分解ポリマーの分解速度はしばしば、任意の分解に寄与する連結の化学的性質が何であるか、分子量、結晶化度、生体安定性（biostability）、およびこのようなポリマーの架橋度、ポリマーの物理的特徴（例えば、形状および大きさ）、ポリマーもしくは粒子の集合、ならびに投与の様式および位置を含むポリマー種々の因子に一部依存する。例えば、より大きな分子量、より高い結晶化度、および／またはより大きな生体安定性は通常、より遅い生分解をもたらす。
【０９７９】
「有効量」または「有効な量」は、細胞を治療し、または障害の症状を治癒させ、緩和させ、軽減し、または改良する上での対象への単回または複数回の用量の投与の際に有効なポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物の量を指す。組成物の有効量は、個体の疾患状態、齢、性別、および体重などの因子、ならびに個体における所望の応答を誘発させる化合物の能力によって変動し得る。有効量はまた、組成物の任意の毒性のまたは有害な効果を、治療的に有益な効果が上回るものでもある。
【０９８０】
本明細書で使用する場合、用語「封入する」は、第一部分と第二部分の、例えば、薬剤とポリマーの（例えば、治療薬又は診断薬と疎水性ポリマーの）間の非共有結合性相互作用の形成を指す。封入された部分、例えば、ポリマーまたは粒子に封入された薬剤は、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、水素結合、双極子間相互作用、イオン相互作用、およびπ積層（pi  stacking）などの1つ以上の非共有結合性相互作用を通じてポリマーまたは粒子の他の成分と結合する。封入された部分は、前記部分の封入されたポリマーまたは粒子と共有結合を有しない。封入された部分は、前記部分の封入されたポリマーまたは粒子によって完全にまたは部分的に取り囲まれ得る。
【０９８１】
本明細書で使用する場合、「親水性」という用語は、水溶液において少なくとも約0.05mg／mL以上（例えば、少なくとも約1.0mg／mL以上）の溶解度を有する部分を指す。
【０９８２】
本明細書で使用する場合、「疎水性」という用語は、生理学的イオン強度で水溶液に約0.05mg／mL以下（好ましくは約0.001mg／mL以下）の程度までしか溶解することのできな
い部分を指す。
【０９８３】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ保護基」は、当技術分野で周知であり、そのすべての内容が全体として引用により本明細書に組み込まれるProtecting  Groups  in  Organic  Synthesis,  T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  3rd  edition,  John  Wiley  &  Sons,  1999において詳細に説明されたものを含む。好適なヒドロキシ保護基
には、例えば、アシル（例えば、アセチル）、トリエチルシリル（TES）、t-ブチルジメ
チルシリル（TBDMS）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル（Troc）、およびカルボベ
ンジルオキシ（Cbz）が挙げられる。
【０９８４】
本明細書で使用する場合、「不活性雰囲気」は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、または混合物と化学的に反応しない不活性ガスから主として構成される雰囲気を指す。不活性ガスの例は、窒素（N2）、ヘリウム、およびアルゴンである。
【０９８５】
本明細書で使用する場合、「リンカー」は、少なくとも2つの官能基を有する部分であ
る。1つの官能基は、本明細書に説明されるポリマーにおける官能基と反応することがで
き、第二の官能基は、本明細書に説明される薬剤における官能基と反応することができる。いくつかの実施態様において、リンカーは、ちょうど2つの官能基を有する。リンカー
は、3つ以上の官能基（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれより多くの官能基）を有し得、該官能基は、例えば複数の薬剤をポリマーに連結するよう用いられ得る。文脈に応じて、リンカーは、第一の部分もしくは第二の部分（例えば、薬剤もしくはポリマー）のいずれかへの結合の前のリンカー部分、1つの部分へ結合した後だが、第二の部分
への結合の前のリンカー部分、または第一および第二の部分の両方に結合した後に存在するリンカーの残基を指すことができる。
【０９８６】
本明細書で使用する場合、「凍結保護剤」という用語は、凍結乾燥した調製物中に存在する物質を指す。典型的には、凍結保護剤は、凍結乾燥加工前に存在し、結果として生じる凍結乾燥した調製物において持続する。凍結保護剤は、凍結乾燥中にナノ粒子、リポソーム、および／またはミセルを保護するために、例えば、凝集、粒子の崩壊、および／または他の種類の損傷を低減または防止するために用いることができる。一実施態様において、凍結保護剤は抗凍結剤である。
【０９８７】
一実施態様において、凍結保護剤は、炭水化物である。本明細書で使用する場合、「炭水化物」という用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、および多糖類を指しおよび包含する。
【０９８８】
一実施態様において、凍結保護剤は単糖である。本明細書で使用する場合、「
単糖」という用語は、より単純な炭水化物単位へと加水分解できない単一の炭水化物単位（例えば、単純な糖）を指す。例となる単糖凍結保護剤には、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、リボース、およびこれらに類似物が挙げられる。
【０９８９】
一実施態様において、凍結保護剤は、二糖である。本明細書で使用する場合、「二糖」という用語は、グリコシド連鎖を通じて、例えば、1〜4の連鎖または1〜6の連鎖を通じて結合した2個の単糖単位によって形成される化合物または化学部分を指す。二糖は、2つの単糖類へと加水分解され得る。例となる二糖凍結保護剤には、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、またはこれらに類するものが挙げられる。
【０９９０】
一実施態様において、凍結保護剤は、オリゴ糖である。本明細書で使用する場合、「オリゴ糖」という用語は、グリコシド連鎖を通じて、例えば1〜4の連鎖または1〜6の連鎖を通じて互いに結合して、直鎖の、分岐鎖の、または環状の構造を形成する3〜約15の、好
ましくは3〜約10の単糖単位によって形成される化合物または化学部分を指す。例となる
オリゴ糖凍結保護剤には、シクロデキストリン、ラフィノース、メレチトース、マルトトリオース、スタキオースアカルボース、およびこれらに類するものが挙げられる。オリゴ糖は、酸化または還元され得る。
【０９９１】
一実施態様において、凍結保護剤は、環状オリゴ糖である。本明細書で使用する場合、「環状オリゴ糖」という用語は、グリコシド連鎖を通じて、例えば、1〜4の連鎖、または1〜6の連鎖を通じて、互いに結合して環状構造を形成する3〜約15、好ましくは6、7、8、9、または10の単糖単位によって形成される化合物または化学部分を指す。例となる環状
オリゴ糖凍結保護剤には、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン、またはγシクロデキストリンなどの別々の化合物である環状オリゴ糖類が挙げられる。
【０９９２】
他の例となる環状オリゴ糖凍結保護剤には、環状オリゴ糖部分を含むポリマーなど、より大きな分子構造におけるシクロデキストリン部分を含む化合物を含む。環状オリゴ糖は、酸化または還元され得、例えば酸化してジカルボニルの形態となり得る。本明細書で使用する場合、用語「シクロデキストリン部分」は、ポリマーなど、より大きな分子構造、またはその一部へと組み込まれたシクロデキストリン（例えば、α、β、またはγシクロデキストリン）を指す。シクロデキストリン部分は、直接的にまたは任意のリンカーを通じて1つ以上の他の部分に結合することができる。シクロデキストリン部分は、酸化また
は還元され得、例えば、酸化してジカルボニルの形態となり得る。
【０９９３】
炭水化物凍結保護剤、例えば、環状オリゴ糖凍結保護剤は、誘導体化した炭水化物であり得る。例えば、一実施態様において、凍結保護剤は、誘導体化した環状オリゴ糖、例えば、誘導体化したシクロデキストリン、例えば、2ヒドロキシプロピル-ベータシクロデキストリン、例えば、その内容がこの引用により本明細書に組み込まれている米国特許第6,407,079号において開示される、部分的にエーテル化したシクロデキストリン（例えば、
部分的にエーテル化したβシクロデキストリン）である。
【０９９４】
例となる凍結保護剤は、多糖である。本明細書で使用する場合、用語「多糖」は、グリコシド連鎖を通じて、例えば、1〜4の連鎖、または1〜6の連鎖を通じて互いに結合して、直鎖の、分岐鎖の、または環状の構造を形成する少なくとも16の単糖単位によって形成される化合物または化学部分を指し、その骨格構造の一部として多糖類を含むポリマーを含む。骨格において、多糖は、直鎖または環状であり得る。例となる多糖保護剤には、グリコーゲン、アミラーゼ、セルロース、デキストラン、マルトデキストリン、およびこれらに類するものが挙げられる。
【０９９５】
「誘導体化した炭水化物」という用語は、対象となる誘導体化していない炭水化物とは少なくとも1つの原子によって異なる実体を指す。例えば、誘導体化していない炭水化物
に存在する-OHの替わりに、誘導体化した炭水化物は-OXを有し、この中で、XはH以外である。誘導体は、化学的機能化および／または置換を通じて、あるいは新規合成を通じて得られ得、「誘導体」という用語は、過程に基づく限定を意味することはない。
【０９９６】
「ナノ粒子」という用語は、任意の寸法の大きさ（例えば、x、y、およびzのデカルト
寸法）が約1マイクロメーター（ミクロン）未満、例えば、約500nm未満、または約200nm
未満、または約100nm未満、かつ約5nm超である材料の構造を指すために本明細書で用いられる。ナノ粒子は、種々の幾何学的形状、例えば、球状、楕円体などを有することができる。用語「ナノ粒子（nanoparticles）」は、「ナノ粒子（nanoparticle）」という用語
の複数形として用いられる。
【０９９７】
本明細書で使用する場合、「粒子多分散指数（PDI）」または「粒子多分散性」は、粒
子の大きさの分布の幅を指す。粒子のPDIは、PDI＝2a2／a12の等式から算出することができ、式中、a1は、強度により重みを加えられたZ平均サイズを算出するために用いられる
第一の累積率またはモーメントであり、a2は、多分散指数（PdI）として定義されるパラ
メータを算出するために用いられる第二のモーメントである。1の粒子PDIは、理論的最大値であり、完全に平らなサイズの分布プロットであろう。本明細書で説明される粒子の組成は、0.5未満、0.4未満、0.3未満、0.2未満、または0.1未満の粒子PDIを有し得る。粒子PDIはさらに、引用により本明細書に組み込まれる文書「多分散とは何か（Malvern）」において定義される（http://www.malvern.com/malvern/kbase.nsf/allbyno/KB000780/$file/FAQ%20-%20What%20does%20polydispersity%20mean.pdfで入手可能）。
【０９９８】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る担体またはアジュバント」は、本明細書で説明されたポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物とともに患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊せず、治療量の粒子を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である担体またはアジュバントを指す。医薬として許容し得る担体として機能することのできる材料に関するいくつかの例には、以下が挙げられる：（1）ラクトース
、グルコース、マンニトール、およびスクロースなどの糖類；（2）トウモロコシデンプ
ンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（3）カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（4）トラガカント末；（5）麦芽；（6）ゼラチン；（7）滑石；（8）ココアバターおよび
坐剤用ワックスなどの賦形剤；（9）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オ
リーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；（10）プロピレングリコールなどのグリコール；（11）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（12）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（13）寒天；（14）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（15）アルギン酸；（16）発熱物質非含有水；（17）等張性塩類溶液；（18）リンゲル溶液；（19）エチルアルコール；（20）リン酸緩衝溶液；ならびに（21）医薬組成物において採用される他の非毒性適合性物質。
【０９９９】
本明細書で使用する場合、「ポリマー」という用語は、当技術分野で使用される通常の意味、すなわち、共有結合によって接続される1つ以上の反復単位（モノマー）を特徴と
する分子構造という意味を与えられる。反復ユニットは、すべて同一であり得、またはいくつかの場合、ポリマー内に存在する2種類以上の反復単位であり得る。いくつかの場合
、ポリマーは、生物から得られ、すなわち、生体高分子である。生体高分子に関する制限のない例には、ペプチドもしくはタンパク質（すなわち、種々のアミノ酸のポリマー）またはDNAもしくはRNAなどの核酸が挙げられる。
【１０００】
本明細書で使用する場合、「ポリマー多分散指数（PDI）」または「ポリマー多分散性
」は、所与のポリマー試料における分子質量の分布を指す。算出されたポリマーPDIは、
重量平均分子量を数平均分子量で除したものである。ポリマーPDIは、ポリマーのバッチ
における個々の分子質量の分布を示す。ポリマーPDIは、典型的には１より大きい値を有するが、ポリマー鎖が一律の鎖の長さに近づくと、PDIは均一（1）に近づく。
【１００１】
本明細書で使用する場合、対象への薬剤の投与の文脈で使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、対象を投与計画、例えば、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の投与に供し、それにより、障害の少なくとも1つの症状の発症が、投与
計画の不在下でみられるであろうものと比較して遅延されることを指す。
【１００２】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、治療活性のある薬剤に変換される化合物を包含するよう意図される。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて、エステルまたはアミドなど、所望の分子を現す、選択された部分を含めることである。いくつかの実施態様において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例となるプロドラッグには、ヘキサノアート抱合体が挙げられる。
【１００３】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むよう意図される。例となるヒト対象には、障害、例えば、本明細書で説明される障害を有するヒト患者、または健常対象を含む。「非ヒト動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）、ならびに非ヒト霊長類、飼うための、および／または農業的に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳類を含む。
【１００４】
本明細書で使用する場合、障害を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、投与計画、例えば、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の投与へ対象を供し、それにより障害の少なくとも1つの症状が治癒し（cured）、治癒し（healed）、軽減し、緩和し、変化し、治癒し（remedied）、寛解し、または改善されることを指す。治療することには、障害または障害の症状を軽減し、緩和し、変化させ、治癒し、寛解し、改善し、または影響するのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害の症状の増悪または悪化を阻害し得る。
【１００５】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、それらのうちのいずれもさらに置換され得る（例えば、1つ以上の置換基による。）。
例となるアシル基には、アセチル（CH3C(O)-）、ベンゾイル（C6H5C(O)-）、およびアセ
チルアミノ酸（例えば、アセチルグリシン、CH3C(O)NHCH2C(O)-）を含む。
【１００６】
「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルの結合した、以下に定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシ、およびこれらに類するものを含む。
【１００７】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換したシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換したアルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格において30以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはC1-C30、分岐鎖についてはC3-C30）、より好ましくは20以下、最も好ましくは10以下の炭素原子を有する。「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル、例えば、-CH2-、-CH2CH2-
、および-CH2CH2CH2-を指す。
【１００８】
「置換基」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基、またはヘテロアリール基において、その基の任意の原子において「置換された」基を指す。任意の原子を置換することができる。好適な置換基には、制限するものではないが、アルキル（例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12の直鎖または分
岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、CF3などのペルフルオロアル
キル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、OCF3などのペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシラート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、SO3H、スルファート、ホスファート、メチレンジオキシ（-O-CH2-O-、この中で、酸素は近接する原子に
結合している。）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えば、C=S）、イミノ（ア
ルキル、アリール、アラルキル）、S(O)nアルキル（式中、nは0〜2である。）、S(O)nア
リール（式中、nは0〜2である。）、S(O)nヘテロアリール（式中、nは0〜2である。）、S(O)nヘテロシクリル（式中、nは0〜2である。）、アミン（モノ-、ジ-、アルキル、シク
ロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組み合わせ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ-、ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびこれらの組み合わせ）、スルホンアミド（モノ-、ジ-、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびこれらの組み合わせ）が挙げられる。一態様において、1つの基における置換基は独立して、上記の置換体の任意の単一のものまた
は任意のサブセットである。別の態様において、置換基はそれ自体、上記の置換基の任意の1つと置換され得る。
【１００９】
（ポリマー‐薬剤抱合体）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体には、ポリマー（例えば、疎水性ポリマーまたは、親水性部分および疎水性部分を含むポリマー）および薬剤（例えば、治療薬または診断薬）を含む。本明細書に説明される薬剤は、本明細書に説明されるポリマーに、例えば直接的にまたはリンカーを通じて結合し得る。薬剤は、疎水性ポリマー（例えば、PLGA）、または疎水性部分および親水性部分を有するポリマー（例えば、PEG-PLGA）に結合し得る。薬剤は、ポリマーの1つの末端、ポリマーの両方の末端、またはポリマー鎖に沿
った1つの点に結合し得る。いくつかの実施態様において、複数の薬剤が、ポリマー鎖に
沿った地点に結合し得、または複数の薬剤は、多官能性リンカーを介してポリマーの1つ
の末端に結合し得る。
【１０１０】
（ポリマー）
広範な種類のポリマー、およびポリマー‐薬剤抱合体およびそれに由来する粒子を形成するための方法が、薬物送達の分野において公知である。任意のポリマーが、本発明に従って用いられ得る。ポリマーは、天然または非天然（合成）ポリマーであり得る。ポリマーは、2つ以上のモノマーを含むホモポリマーまたはコポリマーであり得る。ポリマーは
直鎖または分岐であり得る。
【１０１１】
2つ以上の種類の反復単位がポリマー内に存在する場合、ポリマーはいわば「コポリマ
ー」である。ポリマーを採用する任意の実施態様において、採用されるポリマーはコポリマーであり得ることは理解されるべきである。コポリマーを形成する反復単位は、任意の様式で配置され得る。例えば、反復単位は、無作為な順序で、交互の順序で、または「ブロック」コポリマーとして、すなわち、第一の反復単位（例えば、第一のブロック）を各々含む1つ以上の領域と、第二の反復単位（例えば第二のブロック）を各々含む1つ以上の領域と、などを含んで配置され得る。ブロックコポリマーは、2個（二ブロックコポリマ
ー）、3個（三ブロックコポリマー）、またはそれより多数の異なるブロックを有し得る
。配列の点で、コポリマーは、無作為、ブロックであり得、または無作為ブロックの配列の組み合わせを含み得る。
【１０１２】
（疎水性ポリマー）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子には、疎水性ポリマーを含み得る。疎水性ポリマーは、薬剤に結合し得る。例となる疎水性ポリマーには以下が挙げられる：アアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸n-ブチル（BA）、アクリル酸イソブチル、アクリル酸2-エチル、およびアクリル酸t-ブチルを含むアクリラート；メタクリル酸エチル、メタクリル酸n-ブチルおよびメタクリル酸イソブチルを含むメタクリラート；アクリロニトリル；メタクリロニトリル；酢酸ビニル、ビニルベルサタート、ビニルプロピオナート、ビニルホルムアミド、ビニルアセトアミド、ビニルピリジン、およびビニルイミダゾールを含むビニル；アミノアルキルアクリラート、アミノアルキルメタクリラート、およびアミノアルキル(メタ)アクリルアミドを含むアミノアルキル；スチレン；セルロースアセタートフタラート；セルロースアセタートスクシナート；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ(D,L-ラクチド)；ポリ(D,L-
ラクチド-コ-グリコリド)；ポリ(グリコリド)；ポリ(ヒドロキシブチラート)；ポリ(アルキルカルボナート)；ポリ(オルトエステル)；ポリエステル；ポリ(ヒドロキシ吉草酸)；
ポリジオキサノン；ポリ(エチレンテレフタラート)；ポリ(リンゴ酸)；ポリ(タルトロン
酸)；ポリ酸無水物；ポリホスファゼン；ポリ(アミノ酸)およびそれらのコポリマー（一
般的には、Svenson,  S（編）,  Polymeric  Drug  Delivery:  第I巻:  Particulate  Drug  Carriers.  2006;  ACS  Symposium  Series；Amiji,  M.M（編）,  Nanotechnology  for  Cancer  Therapy.  2007;  Taylor  &  Francis  Group,  LLP；Nair  et  al.
Prog.  Polym.  Sci.  (2007)    32:  762-798参照）；ポリ(エチレン-酢酸ビニル)（「EVA」）コポリマー；シリコーンゴム；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリジエン
（ポリブタジエン、ポリイソプレン、およびこれらポリマーの水素付加した形態）；ビニルメチルエーテルおよび他のビニルエーテルのマレイン酸無水物コポリマー；ポリアミド（ナイロン6,6）；ポリウレタン；ポリ(エステルウレタン)；ポリ(エーテルウレタン)；
およびポリ(エステル-尿素)。
【１０１３】
また、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子を調製する上で有用な疎水性ポリマーは、生分解性ポリマーを含む。生分解性ポリマーの例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、カプロラクトンベースのポリマー、ポリ(カプロラクトン)、ポリジオキサノン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレ二ラート、ポリオルトカルボナート、ポリホスファゼン、スクシナート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、およびヒアルロン酸、並びにコポリマー、ターポリマー、ならびにこれらの混合物が挙げられる。また、生分解性ポリマーには、カプロラクトン系のポリマー、ポリカプロラクトン、およびポリブチレンテレ二ラートを含むコポリマーを含めたコポリマーが挙げられる。
【１０１４】
いくつかの実施態様において、ポリマーは、D,L-ラクチド、D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε-カプロラクトン、ε-ヒドロキシヘキサン酸、γ-ブチロラクトン、γ-ヒドロキシ酪酸、δ-バレロラクトン、δ-ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、およびリンゴ酸からなる群から選択されるモノマーから合成されたポリエステルである。
【１０１５】
また、コポリマーは、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子においても用いられ得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、乳酸およびグリコール酸の生分解性無作為コポリマーであるPLGAであり得る。PLGAポリマーは、例えば、約0.1：99.9〜約99.9：0.1（例えば、約75：25〜約25：75、約60：40〜40：60、または約55：45〜45：55）の範囲で変動する比の乳酸：グリコール酸を有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、PLGAにおいて、乳酸モノマーのグリコール酸モノマーに対する比は、50：50、60：40、または75：25である。
【１０１６】
特定の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体または粒子のPLGAポリマーにおける乳酸のグリコール酸モノマーに対する比を最適化することによって、水の取り込み、薬剤放出（例えば、「徐放」）、およびポリマー分解動態などのパラメータが最適化され得る。さらにまた、比を調整することは、コポリマーの疎水性に影響するであろうし、このことが順に薬物負荷に影響し得る。
【１０１７】
また、生分解性ポリマーに薬剤または他の物質が結合するある実施態様において、このようなポリマーの生分解速度は、このような物質の放出速度によって特徴づけられ得る。このような状況において、生分解速度は、ポリマーが化学的に何であるかおよび物理的特徴だけでなく、結合する物質が何であるかにも依存し得る。対象の組成物の分解は、例えば酸化および／または加水分解による分子内結合の切断だけでなく、外来封入宿主との競合的複合体形成による宿主／ゲスト複合体の解離など、分子内結合の破壊も含む。いくつかの実施態様において、放出は、粒子における追加的の成分、例えば、少なくとも1つの酸
性部分（例えば、遊離酸PLGA）を有する化合物によって影響され得る。
【１０１８】
ある実施態様において、本発明のポリマー製剤は、所望の適用において許容し得る期間内で生分解する。インビボ治療法などのある実施態様において、このような分解は、通常約5年未満、1年、6ヶ月、3ヶ月、1ヶ月、15日、5日、3日、または1日でさえの期間で、25℃〜37℃の温度を有するpH4〜8の生理学的溶液への曝露に関して生じる。他の実施態様において、ポリマーは、所望の適用に応じて、約1時間〜数週間の期間で分解する。
【１０１９】
ポリマーが、インビボで薬理学的活性のある薬剤の送達に用いられる場合、ポリマー自体が非毒性であり、これらが、体液によってポリマーが腐食される際に非毒性の分解産物へと分解することが重要である。しかしながら、多くの生分解性ポリマーは、インビボでの腐食の際に、周囲の組織と有害な相互作用をするオリゴマーおよびモノマーを生じる（D.  F.  Williams,  J.  Mater.  Sci.  1233  (1982)）。未変性のポリマー担体及びそ
の分解産物の毒性を最小化するために、ポリマーは、天然の代謝産物に基づいて設計されている。例となるポリマーには、乳酸および／またはグリコール酸に由来するポリエステル、ならびにアミノ酸に由来するポリアミドが挙げられる。
【１０２０】
多数の生分解性ポリマーが公知であり、医薬製剤の徐放に用いられる。このようなポリマーは、例えば、米国特許第4,291,013号；第4,347,234号；第4,525,495号；第4,570,629号；第4,572,832号；第4,587,268号；第4,638,045号；第4,675,381号；第4,745,160号；
および第5,219,980号、ならびにPCT公報WO2006／014626において説明されており、それらの各々は全体として引用により本明細書により組み込まれる。
【１０２１】
本明細書に説明される疎水性ポリマーは、種々の末端基を有し得る。いくつかの実施態様において、例えば、末端基がカルボン酸、ヒドロキシ基、またはアミノ基である場合、ポリマーの末端基はさらに修飾されない。いくつかの実施態様において、末端基はさらに修飾され得る。例えば、ヒドロキシル末端基を有するポリマーは、アシル基で誘導体化されて、アシルキャッピングされたポリマー（例えば、アセチルキャッピングされたポリマーまたはベンゾイルキャッピングされたポリマー）を、アルキル基で誘導化されて、アルコキシキャッピングされたポリマー（例えば、メトキシキャッピングされたポリマー）を、またはベンジル基で誘導体化されて、ベンジルキャッピングされたポリマーを生じ得る。
【１０２２】
疎水性ポリマーは、約1kDa〜約20kDa（例えば、約1kDa〜約15kDa、約2kDa〜約12kDa、
約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約15kDa、約6kDa〜約13kDa、約7kDa〜約11kDa、約5kDa〜約10kDa、約7kDa〜約10kDa、約5kDa〜約7kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）の範囲の重量平均分子量を有し得る。
【１０２３】
本明細書に説明される疎水性ポリマーは、約2.5以下（例えば、約2.2以下、または約2.0以下）のポリマー多分散指数（PDI）を有し得る。いくつかの実施態様において、本明細書に説明される疎水性ポリマーは、約1.0〜約2.5、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6のポリマーPDIを有し得る。
【１０２４】
本明細書に説明される粒子は、約20重量％〜約90重量％（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）の様々な量の疎水性ポリマーを含み得る。
【１０２５】
本明細書に説明される疎水性ポリマーは、例えば、BASF、Boehringer  Ingelheim、Durcet  Corporation、Purac  America、およびSurModics  Pharmaceuticalsなどの商業的供給元から市販されるもので得る。また、本明細書に説明されるポリマーも合成され得る。ポリマーを合成する方法は、当技術分野で公知である（例えば、Polymer  Synthesis:  Theory  and  Practice  Fundamentals,  Methods,  Experiments.  D.  Braun  et  al.,
4th  edition,  Springer,  Berlin,  2005参照）。このような方法には、例えば、重
縮合、ラジカル重合、イオン重合（例えば、陽イオンまたは陰イオン重合）、または開環メタセシス重合が挙げられる。
【１０２６】
市販のまたは合成されたポリマー試料はさらに、ポリマー‐薬剤抱合体の形成または本明細書に説明される粒子もしくは組成物への組み込みの前に精製され得る。いくつかの実施態様において、精製は、ポリマー試料の多分散を低下させ得る。ポリマーは、溶液からの沈殿、またはセライトなどの固形物上での沈殿によって精製され得る。また、ポリマーは、分子ふるいクロマトグラフィー（SEC）によってさらに精製され得る。
【１０２７】
（親水性部分および疎水性部分を含むポリマー）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子は、親水性部分および疎水性部分を含むポリマーを含み得る。親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、疎水性ブロックと共役した親水性ブロックのコポリマーであり得る。これらのコポリマーは、約5kDa〜約30kDaの重量平均分子量を有し得る（例えば、約5kDa〜約25kDa、約10kDa〜約22kDa、約10kDa〜約15kDa、約12kDa〜約22kDa、約7kDa〜約15kDa、約15kDa〜約19kDa、または
約11kDa〜約13kDa、例えば、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa約15kDa、約16kDa、約17kDa、約18kDaまたは約19kDa）。親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、薬剤へ結合し得る。
【１０２８】
ポリマーの好適な疎水性部分の例には、上記の物が挙げられる。コポリマーの疎水性部分は、約1kDa〜約20kDaの重量平均分子量を有し得る（例えば、約1kDa〜約18kDa、17kDa
、16kDa、15kDa、14kDa、または13kDa、約2kDa〜約12kDa、約6kDa〜約20kDa、約5kDa〜約18kDa、約7kDa〜約17kDa、約8kDa〜約13kDa、約9kDa〜約11kDa、約10kDa〜約14kDa、約6kDa〜約8kDa、約6kDa、約7kDa、約8kDa、約9kDa、約10kDa、約11kDa、約12kDa、約13kDa、約14kDa、約15kDa、約16kDa、または約17kDa）。
【１０２９】
ポリマーの好適な親水性部分の例には、以下が挙げられる：アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、及びマレイン酸を含むカルボン酸；ポリオキシエチレンまたは酸化ポリエチレン；ポリアクリルアミドならびにそのジメチルアミノエチルメタクリラート、ジアリルジメチルアンモニウムクロリド、ビニルベンジルトリメチル（thrimethyl）アンモニウムクロリド、アクリル酸、メタクリル酸、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン
酸およびスルホン酸スチレンとのコポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストランおよびデキストラン誘導体；ポリリシン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸などのポリペプチド；アルギン酸、ポリラクチド、ポリエチレンイミン、ポリイオネン、ポリアクリル酸、およびポリイミノカルボン酸などのポリペプチド、ゼラチン、ならびに不飽和エチレン性モノまたはジカルボン酸。好適な親水性ポリマーのリストは、Handbook  of  Water-Soluble  Gums  and  Resins,  R.  Davidson,  McGraw-Hill  (1980)に認めることができる。
【１０３０】
コポリマーの親水性部分は、約1kDa〜約21kDaの重量平均分子量を有し得る（例えば、
約1kDa〜約3kDa、例えば、約2kDa、または約2kDa〜約5kDa、例えば、約3.5kDa、または約4kDa〜約6kDa、例えば、約5kDa）。
【１０３１】
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、ブロックコポリマー、例えば、二ブロックまたは三ブロックコポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、親水性ブロックおよび疎水性ブロックを含む二ブロックコポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、疎水性ブロック、親水性ブロック、および別の疎水性ブロックを含む三ブロックコポリマーであり得る。2つの疎水性ブロックは、同じ疎水
性ポリマーまたは異なる疎水性ポリマーであり得る。本明細書で使用されるブロックコポリマーは、様々な親水性部分：疎水性部分の比を有し得、例えば、重量による1：1〜1：40の範囲に及ぶ（例えば、重量による約1：1〜約1：10、重量による約1：1〜約1：2、または重量による約1：3〜約1：6）。
【１０３２】
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、種々の末端基を有し得る。いくつかの実施態様において、末端基は、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーの末端基はさらに修飾されていない。いくつかの実施態様において、末端基はさらに修飾され得る。例えば、末端基は、アルキル基でキャッピングされ、アルコキシでキャッピングされたポリマー（例えば、メトキシでキャッピングされたポリマー）を生じ得、または標的とする薬剤（例えば、葉酸）もしくは色素（例えば、ローダミン）で誘導体化され得る。
【１０３３】
親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、コポリマーの2ブロック間にリンカー
を含み得る。このようなリンカーは、例えば、アミド連鎖、エステル連鎖、エーテル連鎖、アミノ連鎖、カルバミン酸連鎖、または炭酸連鎖であり得る。
【１０３４】
本明細書に説明される親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、約2.5以下のポ
リマー多分散指数（PDI）を有し得る（例えば、約2.2以下、または約2.0以下、または約1.5以下）。いくつかの実施態様において、ポリマーPDIは、約1.0〜約2.5、例えば、約1.0〜約2.0、約1.0〜約1.8、約1.0〜約1.7、または約1.0〜約1.6である。
【１０３５】
本明細書に説明される粒子は、様々な量の親水性部分および疎水性部分を含むポリマー、例えば最大約50重量％を含み得る（例えば、約4〜約50重量％、約5重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約25重量％、約30重量％、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量％は約3％〜30％、
約5％〜25％、または約8％〜23％である。
【１０３６】
本明細書に説明される親水性部分および疎水性部分を含むポリマーは、市販されているか、または合成され得る。ポリマーを合成する方法は、当技術分野で公知である（例えば、Polymer  Synthesis:  Theory  and  Practice  Fundamentals,  Methods,  Experiments.  D.  Braun  et  al.,  4th  edition,  Springer,  Berlin,  2005参照）このよう
な方法には例えば、重縮合、ラジカル重合、イオン重合（例えば、陽イオンまたは陰イオン重合）、または開環メタセシス重合が挙げられる。ブロックコポリマーは、2つのポリマー単位を別個に合成した後、2つの部分を確立された方法を用いて抱合することによっ
て調製され得る。例えば、ブロックは、EDC（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド）などのカップリング剤を用いて連結され得る。抱合の後、2つのブロックは、アミド鎖、エステル鎖、エーテル鎖、アミノ鎖、カルバミン酸鎖、ま
たは炭酸鎖を介して連結され得る。
【１０３７】
市販のまたは合成されたポリマー試料はさらに、ポリマー‐薬剤抱合体の形成または本明細書に説明される粒子もしくは組成物への組み込みの前に精製され得る。いくつかの実施態様において、精製は、濾過できないポリマー試料に至り得る、より低分子量のポリマーを除去し得る。ポリマーは、溶液からの沈殿またはセライトなどの固形物への沈殿によって精製され得る。また、ポリマーは、分子ふるいクロマトグラフィー（SEC）によって
さらに精製され得る。
【１０３８】
（薬剤）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を用いて送達されるべき薬剤は、治療薬、診断薬、予防薬、または標的薬であり得る。薬剤は、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、金属、同位体標識した化学的化合物、薬物、ワクチン、免疫学的薬剤などであり得る。
【１０３９】
いくつかの実施態様において、薬剤は、医薬活性を有する化合物である。別の実施態様において、薬剤は、臨床的に用いられるか、または研究される薬物である。別の実施態様において、薬剤は、ヒトまたは他の動物における使用のために米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの実施態様において、薬剤は、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、ステロイド薬、抗癌薬、抗炎症薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、抗新生物薬、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、降圧薬、鎮静薬、出生制御薬、プロゲステロン作用薬、抗コリン薬、鎮痛薬、抗うつ薬、統合失調症治療薬、p-アドレナリン性遮断薬、利尿薬、心臓脈管活性薬、血管作動薬、栄養剤、ビタミン（例えば、リボフラビン、ニコチン酸、ピリドキシン、パントテン酸、ビオチン、コリン、イノシトール、カルニチン、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK）、遺伝子治療薬（例えば、DNA‐タンパ
ク質抱合体、抗センス薬）；または標的薬である。
【１０４０】
いくつかの実施態様において、薬剤は、抗癌薬である。化学治療薬の例となるクラスには、例えば以下が挙げられる：
【１０４１】
アルキル化薬（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含むがこれらに限定されない）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（登録商標）、クロレタミナシル（登録商標）、デメチルドパン（登録商標）、デスメチルドパン（登録商標）、ヘマンタミン（登録商標）、ノルドパン（登録商標）、ウラシル窒素マスタード（登録商標）、ウラシロスト（登録商標）、ウラシルモスターザ（登録商標）、ウラムスチン（Uramustin）（登録商標）、ウラムスチン（Uramustine）（登録商標））、クロメチン（マスターゲン（Mustargen）（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標）、クラフェン（登録商標）、エンドキサン（登録商標）、プロサイトックス（登録商標）、レビミュン（Revimmune）（商標））、イホスファミド（ミトキサーナ（Mitoxana）（登録商標））、
メルファラン（アルケラン（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、ピポブロマン（アメデール（登録商標）、バーサイト（Vercyte）（登録商標））、ト
リエチレンメラミン（ヘメル（登録商標）、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサスタット（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、チオテパ（チオプレックス（登録商標））、ブスルファン（ブシルベックス（登録商標）、ミレラン（登録商標））、カルムスチン（BiCNU（登録商標））、ロムスチン（CeeNU（登録商標））、ストレプトゾシン（ザノサール（登録商標））、およびダカルバジン（DTIC-Dome（登録商標））。
【１０４２】
抗EGFR抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））、およびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）））。
【１０４３】
抗Her-2抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、およびGenentech製の他の抗体）。
【１０４４】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト（本明細書では葉酸代謝拮抗薬とも呼ばれる。）、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含むがこれらに限定されない。）：メトトレキサート（リウマトレックス（登録商標）、トレキソール（Trexall）（登録商標））、5-フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデック
ス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、フロクスウリジン（FUDF登録商標）、シタラビン（サイトサル-U（登録商標）、タラビンPFS）、6-メルカプトウリン（ピュ
ーリ-ネトール（登録商標））、6-チオグアニン（チオグアニンタブロイド（登録商標）
）、フルダラビンホスファート（フルダラ（登録商標））、ペントスタチン（ニペント（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ラルチトレキセド（トムデックス（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、クロファラビン（クロファレックス（登録商標）、クロラール（登録商標））、メルカプトプリン（ピューリ-ネトール（登録商標））、カペシタビン（ゲムザール（登録商標））。好ましい代謝拮
抗薬には、例えば、5-フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、フロクスウリジン（FUDF（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ラルチトレキセド（トムデックス（登録商標））、およびゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））を含む。
【１０４５】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ベルバン（登録商標）、ベルサール（登録商標））、ビンクリスチン（ビンカサール（登録商標）、オンコビン（登録商標））、ビンデシン（エルジシン（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））。
【１０４６】
白金ベースの薬剤：カルボプラチン（パラプラート（登録商標）、パラプラチン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））。
【１０４７】
アントラサイクリン：ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン（エレンス（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、バルルビシン（バルスタール（登録商標））。好ましいアントラサイクリンには、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））を含む。
【１０４８】
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（ハイカムチン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサール（登録商標））、エトポシド（トポサール（登録商標）、ベペシド（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））、ラメラリンD、SN-38、カンプトテシン（例えば、IT-101）。
【１０４９】
タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標）、ラロタキセル、カバジタキセル。
【１０５０】
抗生物質：アクチノマイシン（コスメゲン（登録商標））、ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ドロキシア（登録商標）、ハイドレア（登録商標））、マイトマイシン（ミトザイトレックス（登録商標）、ミュータマイシン（登録商標））。
【１０５１】
免疫調節薬：レナリドミド（レブリミド（登録商標））、サリドマイド（サロミド（登録商標））。
【１０５２】
免疫細胞抗生物質：アレムツザマブ（カムパス（登録商標））、ゲムツズマブ（ミエロタルグ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））。
【１０５３】
インターフェロン（例えば、IFN-アルファ（アルフェロン（登録商標）、ロフェロン-A（登録商標）、イントロン（登録商標）-A）またはIFN-ガンマ（アクチミュン（登録商標）））。
【１０５４】
インターロイキン：IL-1、IL-2（プロロイキン（登録商標））、IL-24、IL-6（シゴシ
ックス（登録商標））、IL-12。
【１０５５】
HSP90阻害薬（例えば、ゲルダナマイシンまたはその任意の誘導体）。ある実施態様に
おいて、HSP90阻害薬は、ゲルダナマイシン、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-AAG」）、または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキ
シゲルダナマイシン（「17-DMAG」）から選択される。
【１０５６】
ニルタミド（ニランドロン（登録商標））およびビカルタミド（カクソデックス（登録商標））を含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン。
【１０５７】
タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、トレミフェン（ファレストン（登録商標））、レトロゾール（フェマラ（登録商標））、テストラクトン（テスラック（登録商標））、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、フルタミド（ユーレキシン（登録商標））、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））、ラロキシフェン（エビスタ（登録商標）、ケオキシフェン（登録商標））、およびラロキシフェンヒドロクロリドを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン。
【１０５８】
硝酸ガリウム（III）水和物（ガナイト（登録商標））およびパミドロナート二ナトリ
ウム（アレヂア（登録商標））を含むがこれらに限定されない抗高カルシウム血症薬。
【１０５９】
エタノール、2-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]-(9Cl)、ガンボギン酸（gambogic  acid）、エンベリン、三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））を含むがこれらに限定されないアポトーシス誘導剤。
【１０６０】
ビヌクレイン2を含むがこれに限定されないオーロラキナーゼ阻害剤。
【１０６１】
シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、およびチルホスチン8を含むが
これらに限定されないカルシニューリン阻害剤。
【１０６２】
5-イソキノリンスルホン酸、4-[(2S)-2-[(5-イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]-3-オキソ-3-{4-フェニル-1-ピペラジニル}プロピル]フェニルエステルおよびベンゼンスルホンアミドを含むがこれらに限定されないCaMキナーゼII阻害剤。
【１０６３】
ホスホン酸を含むがこれに限定されないCD45チロシンホスファターゼ阻害剤。
【１０６４】
1,4-ナフタレンジオン、2,3-ビス[(2-ヒドロキシエチル)チオ]-(9Cl)を含むが、これに限定されないCDC25ホスファターゼ阻害剤。
【１０６５】
デブロモヒメニアルジシンを含むがこれに限定されないCHKキナーゼ阻害剤。
【１０６６】
1H-インドール-3-アセトアミド、1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-N-(2-フェニルエチル)-(9Cl)、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導
体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））エトリコキシブ（アルコキシア（登録商標））、ルミラコキシブ（プレキシゲ（登録商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（登録商標））、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸）を含むがこれらに限定されないシクロオキシゲナーゼ
阻害剤。
【１０６７】
3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンジリデン)-5-ヨード-1,3-ジヒドロインドール-2-オンおよびベンズアミド、3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4-メチルフェニル]-(9Cl)を含むが、これらに限定されないcRAFキナーゼ阻害剤。
【１０６８】
オロムチンおよびその誘導体、プルバラノールB、ロアスコビチン（セレシクリブ（登
録商標））、インヂルビン、ケンパウロン、プルバラノールA、ならびにインヂルビン-3'-モノオキシムを含むがこれらに限定されないサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。
【１０６９】
4-モルフォリンカルボキサミド、N-[(1S)-3-フルオロ-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)プロピル]アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-(9Cl)を含むがこれらに限定さ
れないシステインプロテアーゼ阻害剤。
【１０７０】
プリカマイシン（ミトラシン（登録商標））およびダプトマイシン（キュービシン（登録商標））を含むがこれらに限定されないDNA挿入剤。
【１０７１】
ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））を含むがこれらに限定されないDNA鎖破
壊剤。
【１０７２】
N-((3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミドを
含むがこれらに限定されないE3リガーゼ阻害剤。
【１０７３】
チルホスチン46、EKB-569、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（
イレッサ（登録商標））、ラパチニブ（チケルブ（登録商標））ならびにWO  97/02266、EP  0  564  409、WO  99/03854、EP  0  520  722、EP  0  566  226、EP  0  787  722、EP  0  837  063、US  5,747,498、WO  98/10767、WO  97/30034、WO  97/49688、WO  97/38983、およびWO  96/33980に一般的に具体的に開示された化合物を含むがこれらに限定されないEGF経路阻害剤。
【１０７４】
A-ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、2-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-
アミノ-3-メルカプトプロピル]アミノ]-3-メチルペンチル]オキシ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-4-(メチルスルホニル)-1-メチルエチルエステル(2S)-(9Cl)、およびマヌマイシンAを含むがこれらに限定されないファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【１０７５】
2-プロペンアミド、2-シアノ-3-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1-メチルエチル)フェニル]-N-(3-フェニルプロピル)-(2E)-(9Cl)を含むがこれらに限定されないFlk-1キナーゼ阻害剤
。
【１０７６】
インジルビン-3'-モノオキシムを含むがこれに限定されないグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK3）。
【１０７７】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、[4-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-
ベンジル]-カルバミン酸ピリジン-3-イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロ
クスアミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デピ
ュデシン、トラポキシン、およびWO02／22577に開示された化合物を含むが、これらに限
定されないヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤。
【１０７８】
2-プロペンニトリル、3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(2E)-(9Cl)を含むがこれ
らに限定されないI-カッパB-アルファキナーゼ阻害剤（IKK）。
【１０７９】
テモゾロミド（メタゾラストン（登録商標）、テモダール（登録商標）およびその誘導体（例えば、US  5,260,291に一般的および具体的に開示されたもの））およびミトゾロ
ミドを含むがこれらに限定されないイミダゾテトラジノン。
【１０８０】
ヒドロキシル-2-ナフタレニルメチルホスホン酸を含むがこれに限定されないインスリ
ンチロシンキナーゼ阻害剤。
【１０８１】
ピラゾレアントロンおよび没食子酸エピガロカテキンを含むがこれらに限定されないc-Jun-N末端キナーゼ（JNK）阻害剤。
【１０８２】
ベンゼンスルホンアミド、N-[2-[[[3-(4-クロロフェニル)-2-プロペニル]メチル]アミ
ノ]メチル]フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-(9Cl)を含むがこれらに限定
されないマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAP）阻害剤。
【１０８３】
trans-4-ヨード,  4'  -ボラニル-カルコンを含むがこれらに限定されないMDM2阻害剤
。
【１０８４】
ビス[アミノ[2-アミノフェニル)チオ  ]メチレン  ]-(9Cl)を含むがこれらに限定され
ないMEK阻害剤。  
【１０８５】
アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（マリマスタット（登録商標））、プリノマスタット、インサイクリニド（メタスタット（登録商標））、サメ軟骨抽出物AE-941（ネオバスタット（登録商標））、タノマスタット、TAA211、MMI270B、また
はAAJ996を含むがこれらに限定されないMMP阻害剤。
【１０８６】
ラパマイシン（ラパミューン（登録商標））並びにその類似体および誘導体、AP23573
（リダホロリムス、デホロリムス、またはMK-8669としても公知）、CCI-779（テムシロリムスとしても知られている）（トリセル（登録商標））、およびSDZ-RADを含むがこれら
に限定されないmTor阻害剤。
【１０８７】
チルホスチンAG879を含むがこれに限定されないNGFRチロシンキナーゼ阻害剤。
【１０８８】
フェノール、4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(9Cl)、およびベンズアミド、3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシルベンゾイル)アミノ]-4-メチルフェニル]-(9Cl)を含むがこれらに限定されないp38MAPキナーゼ。
【１０８９】
ダムナカンタールおよびチルホスチン46を含むがこれらに限定されないp56チロシンキ
ナーゼ阻害剤。
【１０９０】
チルホスチンAG1296、チルホスチン9、1,3-ブタジエン-1,1,3-トリカルボニトリル、2-アミノ-4-(1H-インドール-5-イル)-(9Cl)、イマチニブ（グリーベック（登録商標））お
よびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））ならびに欧州特許第0564409号およびPCT公報第WO99／03854号に一般的に、および具体的に開示された化合物を含むがこれらに限定さ
れないPDGF経路阻害剤。
【１０９１】
ウォートマンニン、およびケルセチン二水和物を含むがこれらに限定されないホスファチジルイノシトール3-キナーゼ阻害剤。  
【１０９２】
カンタリジン酸、カンタリジン、およびL-ロイシンアミドを含むがこれらに限定されないホスファターゼ阻害剤。
【１０９３】
カンタリジン酸、カンタリジン、L-P-ブロモテトラミソールオキサラート、2(5H)-フラノン、4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソヘキサデシル)-(5R)-(9Cl)、お
よびベンジルホスホン酸を含むがこれらに限定されないプロテインホスファターゼ阻害剤。
【１０９４】
1-H-ピロロ-2,5-ジオン、3-[1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル]-4-(1H-インドール-3-イル)-(9Cl)、ビスインドリルマレイミドIX、スフィノゴシン、ス
タウロスポリン、およびヒぺリシンを含むがこれらに限定されないPKC阻害剤。
【１０９５】
ロットレリンを含むがこれに限定されないPKCデルタキナーゼ阻害剤。
【１０９６】
DMFOを含むがこれに限定されないポリアミン合成阻害剤。
【１０９７】
L-ロイシンアミドを含むがこれに限定されないPTP1B阻害剤。
【１０９８】
チルホスチンAg216、チルホスチンAg1288、チルホスチンAg1295、ゲルダナマイシン、
ゲニステイン、ならびにPCT公報第WO03／013541号および米国公報第2008／0139587号に一般的に、および具体的に説明された7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体を含むがこれらに限定されないタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【１０９９】
PP1およびPP2を含むがこれらに限定されないSRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。
【１１００】
ピセアタンノールを含むがこれに限定されないSykチロシンキナーゼ阻害剤。
【１１０１】
チルホスチンAG490および2-ナフチルビニルケトンを含むがこれらに限定されないヤヌ
ス（JAK-2および／またはJAK-3）チロシンキナーゼ阻害剤。
【１１０２】
イソトレチノイン（アキュタン（登録商標）、アムネスチーム（登録商標）、シスタン（登録商標）、クララビス（登録商標）、ソトレート（登録商標））、およびトレチノイン（アベレル（登録商標）、アクノテン（登録商標）、アビタ（登録商標）、レノバ（登録商標）、レチン-A（登録商標）、レチン-A  MICRO（登録商標）、ベサノイド（登録商
標））を含むがこれらに限定されないレチノイド。
【１１０３】
5,6-ジクロロ-1-ベータ-D-リボフラノシルベンズイミダゾールを含むがこれに限定されないRNAポリメラーゼII伸長阻害剤。
【１１０４】
2-アミノプリンを含むがこれに限定されないセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤。
【１１０５】
スクアレンエポキシダーゼおよびCYP2D6を含むがこれに限定されないステロール生合成阻害剤。
【１１０６】
抗VEGF抗体、例えば、ベバシズマブ、および小分子、例えば、スニチニブ（ステント（登録商標））、ソラフィニブ（ネキサバル（登録商標））、ZD6474（バンデタニブとしても公知）（ザクチマ（商標））、SU6668、CP-547632、およびAZD2171（セジラニブとしても公知）（レセンチン（商標））を含むがこれに限定されないVEGF経路阻害剤。
【１１０７】
また、化学治療薬の例は、科学文献および特許文献においても説明されており、例えば、Bulinski  (1997)  J.  Cell  Sci.  110:3055-3064；Panda  (1997)  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  94:10560-10564；Muhlradt  (1997)  Cancer  Res.  57:3344-3346；Nicolaou  (1997)  Nature  387:268-272；Vasquez  (1997)  Mol.  Biol.  Cell.  8:973-985；Panda  (1996)  J.  Biol.  Chem.  271:29807-29812を参照されたい。
【１１０８】
いくつかの実施態様において、薬剤は抗癌薬である。抗癌薬は、アルキル化薬（例えば、窒素マスタード、ニトロソ尿素、白金、アルキルスルホナート、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤、およびその他）、細胞毒性剤、抗血管新生薬、脈管破壊薬、微小管標的薬、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、または代謝拮抗薬（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）であり得る。例となる抗癌薬は、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、エンダムスチン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（5FU）、フ
ォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリナート、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、タモキシフェン、テガフル-ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセ
ル、テストラクトン、テトラニトラート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、およびこれらの組み合わせ、または本明細書に説明される他の細胞分裂阻害薬もしくは細胞毒性薬を含む。
【１１０９】
いくつかの実施態様において、薬剤は、抗炎症／自己免疫薬である。抗炎症／自己免疫薬は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、PDE4阻害剤、抗ヒスタミン、ま
たはCOX-2阻害剤であり得る。例となる抗炎症／自己免疫薬は、[アルファ]-ビサボロール、1-ナフチルサリチラート、2-アミノ-4-ピコリン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、5-ブロモサリチル酸アセタート、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、6[アルファ]-メチ
ルプレドニソン、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス(アセチルサリチラート)、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロルテノキサジン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、アルテメテル、アルテミシニン、アルツナート（artsunate）、アスピリン、アトバクオン、ベクロメタゾン、ベンダザク、
ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベータメタゾン、ベータメタゾン-17-バレラート、ベジトラミド、ブロムフェナク、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコロム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、およびブトルファノールを含む。
【１１１０】
他の例となる抗炎症／自己免疫薬は、カイプロフェン、カルバマゼピン、カルビフェン、カルサラム、セレコキシブ、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロロキンホスファート、クロルテノキサジン、コリンサリチラート、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、ウロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、こでいん７、コデインメチルブロミド、コデインホスファート、コデインスルファート、コルチゾール、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、シクリジン、デフラザコルト、デヒドロテストステロン、デオキシコルチコステロン、デラコキシブ、デソモルフィン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン-21、イソ
ニコチナート、デキソキサドロール、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアモルホン、ジアンプロミド、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルフィン、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチラート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジフェンヒドラミン、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドキシサイクリンヒクラート、ドロトレコジンアルファ、ドロキシカム、e-アセトアミドカプロン酸、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、エトリコキシブ、およびユーゲノールを含む。
【１１１１】
他の例となる抗炎症／自己免疫薬は、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルドロコルチゾン、フルフェナミン酸、古メタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコイトロン、フルオコルチンブチル、フルオレゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ホスホサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチラート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾル、ハロファントリン、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコルタマート、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-リシナート、ヒドロコルチゾン
アセタート、ヒドロコルチゾンシプオナート、ヒドロコルチゾンヘミスクシナート、ヒドロコルチゾンスクシナート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、ヒドロキシジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチラート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセタート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、およびイソキシカムを含む。
【１１１２】
他の例となる抗炎症／自己免疫薬は、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフェタミン、レバロルファン、レボフェナシル-モルファン、レボルファノール、ロフェ
ンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、リシンアセチルサリチラート、マジプレドン、メクロフェナミン酸、メドリソン、メフェナミン酸、メフロキンヒドロクロリド、メロキシカム、メペリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセタート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシナート、メチルプレドニソロンスレプトナート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、モルヒネヒドロクロリド、モルヒネスルファート、モルフォリンサリチラート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィンナロルフィン、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、およびオキシフェンブタゾンを含む。
【１１１３】
他の例となる抗炎症／自己免疫薬は、p-ラクトフェネチド、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミドp-ブロモアセトアニリド、ペンタゾシン、ペリソキサル、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジンヒドロクロリド、フェノコール、フェノモルファン、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチラート、フェニルサリチラート、フェニルブタゾン、フェニルアミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プログアニルヒドロクロリド、プロフヘプタジン、プロメドール、プロメタジン、プロパセタモル、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピルフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルファート、ロフェコキシブ、ロフルミラスト、ロリプラム、S-アデノシルメチオニン、サルアセトアミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルべリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、バルデコキシブ、ビミノール、キセンブシン、キモプロフェン、サルトプロフェン、およびゾメピラクを含む。
【１１１４】
いくつかの実施態様において、薬剤は、心臓脈管系疾患の治療のための薬剤である。心臓脈管系疾患の治療のための薬剤は、[アルファ]-受容体遮断薬、[ベータ]-アドレナリン性受容体遮断薬、AMPAアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、動物唾液腺プラスミノゲン活性化因子、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗高脂血症薬、抗高血圧症薬、抗血小板薬、カルシウムアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、強心配糖体、心停止液、強心薬、カテコールアミン製剤、脳保護薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジギタリス製剤、利尿薬（例えば、K+保持性利尿薬、ループ利尿薬、非チアジド利尿薬、浸透圧性利尿薬、またはチアジド利尿薬）、エンドセリン受容体遮断薬、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、GABAアゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、増殖因子、ヘパリン、K＋チャネル開口薬、カイニン酸アンタゴニス
ト、ナトリウム利尿薬、硝酸薬、一酸化窒素ドナー、NMDAアンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイドアンタゴニスト、PDE  III阻害剤、ホスファチジルコリン前駆体、ホスホジエステラーゼ阻害剤、血小板凝集阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、プロスタサイクリン誘導体、硬化薬、鎮痛薬、セロトニンアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、交感神経阻害剤、血栓溶解薬、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、組織型プラスミノゲンアクチベーター、血管収縮薬、血管拡張薬、またはキサンチン製剤であり得る。
【１１１５】
心臓脈管系疾患の治療のための例となる薬剤は、アセブトロール、アデノシン、アラセプリル、アルプレノロール、アルテプラーゼ、アマンタジン、アミロリド、アミオダロン、アムロジピン、アモスラロール、アニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、アラニジピン、アルガトロバン、アロチノロール、アルチリド、亜sピリ
ン、アテノロール、アジミリド、バミジピン、バトロキソビン、ベフノロール、ベナゼプリル、ベンシクラン、ベンドロフルアジド、ベンドロフルメチアジド、ベニジピン、ベンズチアジド、ベプリジル、ベラプロストナトリウム、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ボセンタン、ブレチリウム、ブクモロール、ブフェラロール、ブメタニド、ブニトロロール、ブプランドロール、ブトフィロロール、ブチリジン、カンデサルタン、カプトプリル、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セロナプリル、セタモロール、クロロチアジド、クロルサリドン、シラザプリル、シルニジピン、シロスタゾール、シナリジン、シチコリン、クレンチアゼム、クロフィリウム、クロピドグレル、クロラノロール、シクランデラート、シクロニカート、ダルテパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、デラプリル、ジアゼパム、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、ジラゼプヒドロクロリド、ジレバロール、ジルチアゼム、ジピリダモール、ジソピラミド、ドフェチリド、およびドロンダロンを含む。
【１１１６】
心臓脈管系疾患の治療のための他の例となる薬剤は、エブマモニン、エダラボン、エフォニジピン、エルゴジピン、エミナーゼ、エナラプリル、エンカイニド、エノキサパリン、エプロサルタン、エルセンチリド、エスモロール、エタフェノン、エタクリン酸、エチルイコサペンタート、フェロジピン、フィウナリジン、フレカイニド、フルメチアジド、フルナリジン、フルラゼパム、フォシノプリル、フロセミド、ガロパミル、ガンマ-アミ
ノ酪酸、グリセリルトリニトラート、ヘパリンカルシウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンナトリウム、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、イブジラスト、イブチリド、イフェンプロジル、イフェトロバン、イロプロスト、イミダプリル、インデノロール、インドブフェン、インドメタシン、イルべサルタン、イソブチリド、イソソルビドニトラート、イスラジピン、ラベタロール、ラシジピン、レルカニジピン、リドカイン、リドフラジン、リグノカイン、リシノプリル、ロメリジン、ロサルタン、マグネシウムイオン、マニジピン、メチルクロルチアジド、メトプロロール、メキシレチン、ミベフラジル、モベルトプリル、モンテプラ―ゼ、モリシジン、ムソリミン、ナドロール、ナフロール、ナサルプラ―ゼ、ナテプラーゼ、ニカルジピン、塩化ニッケル、ニコランジル、ニフェジピン、ニカマート、ニルバジピン、ニモジピン、ニプラジロール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトログリセリン、ノフェドリン、およびノセルゴリンを含む。
【１１１７】
心臓脈管系疾患の治療のための他の薬剤は、パミテプラーゼ、パパベリン、パルナパリンナトリウム、ペンブトロール、ペンタエリスリトールテトラニトラート、ペンチフィリン、ペントプリル、ペントイシフィリン、ペルヘキシリン、ペリンドプリル、フェンジリン、フェノキセジル、フェニトイン、ピンドロール、ポリチアジド、プレニルアミン、プロカイナルチド、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、プロスタグランジン12、プロスタグランジンE1、プロウロキナーゼ、キナプリル、キニジン、ラミプリル、ランドラプリル、ラテプラーゼ、組換えtPA、レビパリンナトリウム、サルポグレラ
ートヒドロクロリド、セモチアジル、クエン酸ナトリウム、ソタロール、スピラプリル、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、テジサミル、テモカプリル、テロジリン、チアプリド、チクロピデン、チクリナフェン、チリゾロール、チモロール、チソキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子（tPA）、トカイニド、トランドラプリル、トラピジル、ト
レセチリド、トリアムトレン、トリクロロメチアジド、ウロキナーゼ、バルサルタン、ベラパミル、ビチジル、ビンカミン、ビンポセチン、ビタミンC、ビタミンE、ワルファリン、およびゾフェノプリルを含む。
【１１１８】
いくつかの実施態様において、薬剤は、アセチル化誘導体または医薬として許容し得る塩など、医薬活性を有する化合物の誘導体である。いくつかの実施態様において、薬剤は、ヘキサノアート抱合体などのプロドラッグである。
【１１１９】
薬剤は、組み合わされ、ポリマーに結合しおよび／または粒子へと負荷された薬剤の組み合わせを意味し得る。薬剤の任意の組み合わせを用いてよい。例えば、医薬剤は、診断薬と組み合わされ得、医薬剤は、予防薬と組み合わされ得、医薬剤は、他の医薬剤と組み合わされ得、診断薬は予防薬と組み合わされ得、診断薬は他の診断薬と組み合わされ得、予防薬は他の予防薬と組み合わされ得る。癌を治療するためのある実施態様において、少なくとも2つの従来の化学治療薬がポリマーに結合し、および／または粒子へと負荷され
得る。
【１１２０】
ある実施態様において、薬剤は、ポリマーに結合して、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。
【１１２１】
ある実施態様において、粒子における薬剤は粒子のポリマーに結合する。薬剤は、粒子における任意のポリマー、例えば、疎水性ポリマー、または親水性および疎水性部分を含むポリマーに結合し得る。
【１１２２】
ある実施態様において、、薬剤は粒子に埋め込まれる。薬剤は、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、水素結合、二極間相互作用、イオン相互作用、およびパイ重積などの1つ以上の非共有結合性相互作用を通じて、粒子のポリマーまたは他の成分と会合
し得る。
【１１２３】
薬剤は、様々な量の本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物に存在し得る。粒子に存在する場合、薬剤は、ある量、例えば、約1〜約30重量％（例え
ば、約2〜約30重量％、約4〜約25重量％、または約5〜約13重量％、14重量％、15重量％
、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、もしくは20重量％）の量で存在し得る。
【１１２４】
（結合の様式）
本明細書に説明される薬剤は、本明細書に説明されるポリマーに直接結合し得る。薬剤の反応性官能基は、ポリマーにおける官能基に直接結合し得る。薬剤は、種々の連鎖、例えばアミド連鎖、エステル連鎖、スクシンイミド連鎖、炭酸連鎖、またはカルバミン酸連鎖を介してポリマーに結合し得る。例えば、一実施態様において、薬剤のヒドロキシ基は、ポリマーのカルボン酸基と反応して、薬剤とポリマーとの間に直接的なエステル連鎖を形成し得る。別の実施態様において、薬剤のアミノ基は、ポリマーのカルボン酸基に連結して、アミド結合を形成し得る。
【１１２５】
いくつかの実施態様において、薬剤は、ポリマーの末端に直接結合し得る。例えば、末端にカルボン酸部分を有するポリマーは、薬剤のヒドロキシ部分またはアミノ部分に共有結合して、エステル結合またはアミド結合を形成し得る。
【１１２６】
ある実施態様において、特定の所望の抱合体の形成を容易するために、好適な保護基が、他のポリマー末端上、または薬剤における他の反応性置換基上に必要とされ得る。例えば、ヒドロキシ末端を有するポリマーは、例えば、アルキル基（例えば、メチル）またはアシル基（例えば、アセチル）を用いて保護され得る。タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、またはカバジタキセル）などの薬剤は、例えば、2'ヒドロキシル基におけるアセチル基を用いて保護され得、それによりドセタキセルは、7-ヒドロキシル基、10ヒドロキシル基、または、ヒドロキシル基を介してポリマーに結合し得る。
【１１２７】
いくつかの実施態様において、薬剤をポリマーに結合する過程は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有するが、薬剤とポリマーとの間の連結の性質において異なる、ポリマー‐薬剤抱合体の混合物を含む組成物を結果として生じ得る。例えば、薬剤が、ポリマーと反応し得る複数の反応性部分を有する場合、薬剤とポリマーとの反応の生成物には、薬剤が1
つの反応性部分を介してポリマーに結合するポリマー‐薬剤抱合体、および薬剤が別の反応性部分を介してポリマーに結合するポリマー‐薬剤抱合体が含まれ得る。例えば、タキサンは、複数のヒドロキシル部分を有し、そのすべてはポリマーと反応し得る。従って、薬剤がタキサンである場合、結果として生じる組成物は、タキサン上に存在する異なるヒドロキシル基を介して薬剤に結合したポリマーを含む複数のポリマー‐タキサン抱合体を含み得る。パクリタキセルの場合、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位においてヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したポリマー、7位でヒドロキシル基を介してパ
クリタキセルに結合したポリマー、および／または1位でヒドロキシル基を介してパクリ
タキセルに結合したポリマーを含み得る。また、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以
上のヒドロキシル基に連結したパクリタキセル分子を含み得る。例えば、複数は、2'位のヒドロキシル基および7位のヒドロキシル基；2'位のヒドロキシル基および10位のヒドロ
キシル基；または7位のヒドロキシル基および10位のヒドロキシル基を介して2つのポリマーに連結されたパクリタキセル分子を含み得る。ドセタキセルの場合、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、7位の
ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してドセ
タキセルに結合したポリマーを含み得る。また、複数のポリマー‐薬剤抱合体は、2つ以
上のヒドロキシル基に連結されたドセタキセル分子をも含み得る。例えば、複数は、2'位のヒドロキシル基および7位のヒドロキシル基、2'位のヒドロキシル基および10位のヒド
ロキシル基；または7位のヒドロキシル基および10位のヒドロキシル基を介して2つのポリマーに連結されたドセタキセル分子を含み得る。
【１１２８】
いくつかの実施態様において、薬剤をポリマーに結合させる過程は、保護基の使用を包含し得る。例えば、薬剤は、ポリマーと反応し得る複数の反応性部分を有する場合、薬剤は、ある反応性位置において保護され得、それによりポリマーは、特定された位置を介して結合する。一実施態様において、薬剤がタキサンである場合、薬剤は、例えば、2'-ヒ
ドロキシル基を介して、好適な保護基を用いて残りのヒドロキシル基を保護することによって、ポリマーに選択的に共役し得る。例えば、薬剤が、ドセタキセルである場合、2'ヒドロキシル基は、例えばCbz基を用いて保護され得る。2'位において選択的に保護された生成物の精製の後、7位および10位が次に、例えばシリル保護基を用いて直交性に保護さ
れ得る。次に、2'ヒドロキシル基は、例えば、水素付加によって脱保護され得、ポリマーは、2'ヒドロキシル基と共役し得る。次に、7および10のヒドロキシル基を例えばフッ化
物を用いて脱保護して、ポリマーが2'ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合するポリマー‐ドセタキセル抱合体を生じ得る。
【１１２９】
あるいは、ドセタキセルは、2等量の保護基と反応して、それにより生成物の混合物、
例えば2'位および7位におけるヒドロキシル基において保護されたドセタキセル、ならび
に2'位および10位におけるヒドロキシル基において保護されたドセタキセルが形成される。これらの生成物は分離および精製され得、ポリマーは、遊離ヒドロキシル基と共役し得る（それぞれ、10-OHまたは7-OH）。次に、生成物を脱保護して、生成物である、ポリマ
ーが7位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合するポリマー‐ドセタキセル抱合
体、または10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマーを生じ得る。
【１１３０】
いくつかの実施態様において、先に説明されたものなどの選択的に共役した生成物を組み合わせて、ポリマー‐薬剤抱合体の混合物を形成し得る。例えば、2'-ヒドロキシル基
を介してドセタキセルに結合したPLGA、および7-ヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したPLGAを組み合わせて、2つのポリマー‐薬剤抱合体の混合物を形成し得、混合物
を粒子の調製に用い得る。
【１１３１】
ポリマー‐薬剤抱合体は、ポリマーに結合した単一の薬剤を含み得る。薬剤は、ポリマーの末端に、またはポリマー鎖に沿った点に結合し得る。
【１１３２】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体は、ポリマーに結合した複数の薬剤を含み得る（例えば、2、3、4、5、6、またはそれより多くの薬剤は、ポリマーに結合
し得る）。薬剤は、同じかまたは異なり得る。いくつかの実施態様において、複数の薬剤は、多官能性リンカーに結合し得る（例えば、ポリグルタミン酸リンカー）。いくつかの実施態様において、複数の薬剤は、ポリマー鎖に沿った点に結合し得る。
【１１３３】
（リンカー）
薬剤は、本明細書に説明されるリンカーなど、リンカーを介してポリマーに結合し得る。ある実施態様において、複数のリンカー部分がポリマーに結合し、複数の薬剤のリンカーへの結合を可能とする。薬剤は、生物学的条件下でリンカーから放出され得る。別の実施態様において、単一のリンカーが、ポリマーに、例えばポリマーの末端において結合する。
【１１３４】
リンカーは、例えば、アルキレニル（二価アルキル）基であり得る。いくつかの実施態様において、アルキレニルリンカーの1つ以上の炭素原が、1つ以上のヘテロ原子と置き換えられ得る。いくつかの実施態様において、1つ以上の炭素原子が、置換基（例えば、ア
ルキル、アミノ、またはオキソ置換基）で置換され得る。
【１１３５】
いくつかの実施態様において、薬剤に結合する前のリンカー、およびポリマーは、以下の官能基の1つ以上を有し得る：アミン、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル
、ハロゲン、チオール、マレイミド、炭酸、またはカルバミン酸。
【１１３６】
いくつかの実施態様において、リンカーは、アミノ酸リンカーまたはペプチドリンカーを含み得る。頻繁に、このような実施態様において、ペプチドリンカーは、加水分解によって、還元条件下で、または特定の酵素によって切断される。
【１１３７】
リンカーが二価の有機分子の残基である場合、リンカーの切断は、リンカー自体内にあり得るかまたは、リンカーを抱合体の残りと、すなわち、薬剤またはポリマーのいずれかと共役させる結合の1つにあり得る。
【１１３８】
いくつかの実施態様において、リンカーは、以下のうちの1つから選択され得る：
【化７５】
2015117250.tif 000078
式中、mは1〜10であり、nは1〜10であり、pは1〜10であり、Rはアミノ酸側鎖である。
【１１３９】
リンカーは例えば、加水分解、還元反応、酸化反応、pHの変化、光分解、もしくはこれらの組み合わせによって；または酵素反応によって切断され得る。また、リンカーは、酸化または還元条件下で切断可能な結合も含み得る。
【１１４０】
いくつかの実施態様において、リンカーは、共有結合であり得る。
【１１４１】
（ポリマー‐薬剤抱合体を製造する方法）
ポリマー‐薬剤抱合体は、本明細書に説明されるものを含む、当技術分野で公知の種々の方法を用いて調製され得る。いくつかの実施態様において、薬剤をポリマーに共有結合させるために、ポリマーまたは薬剤は、当技術分野で公知の任意の技術を用いて化学的に活性化され得る。次に、ポリマーと薬剤との間に共有結合を形成させるのに好適な条件下で、活性化されたポリマーを薬剤と混合し、または活性化された薬剤をポリマーと混合する。いくつかの実施態様において、薬剤上のチオール、ヒドロキシル基、またはアミノ基などの求核試薬が、求電子試薬（例えば、活性化されたカルボニル基）を攻撃して、共有結合を形成する。薬剤は、種々の連鎖、例えば、アミド連鎖、エステル連鎖、スクシンイミド連鎖、炭酸連鎖、またはカルバミン酸連鎖を介してポリマーに結合し得る。
【１１４２】
いくつかの実施態様において、薬剤は、リンカーを介してポリマーに結合し得る。このような実施態様において、リンカーはまず、ポリマーに共有結合し得、次に、薬剤に共有結合し得る。他の実施態様において、リンカーはまず、薬剤に結合し得、次にポリマーに結合し得る。
【１１４３】
（例となるポリマー‐薬剤抱合体）
ポリマー‐薬剤抱合体は、本明細書に説明される成分の多くの異なる組み合わせを用いて製造することができる。例えば、ポリマーの種々の組み合わせ（例えば、PLGA、PLA、
またはPGA）、薬剤をポリマーに結合するリンカー、および薬剤が本明細書に説明される
。
【１１４４】
図１および図２は、種々のポリマー‐薬剤抱合体の例を示す表である。図１および図２におけるポリマー‐薬剤抱合体は、以下の式によって表される：
ポリマー‐ABX‐薬剤
【１１４５】
この式における「ポリマー」は、ポリマー‐薬剤抱合体のポリマー部分を表す。ポリマーはさらに、薬剤と抱合していない末端において修飾されることができる。例えば、ポリマーが−OHで終止する場合、−OHは例えば図１に示されるように、アシル基でキャッピングすることができる。ポリマーが−COOHで終止する場合、ポリマーは、例えばアルキル基でキャッピングされて、エステルを提供し得る。
【１１４６】
AおよびBは、ポリマーと薬剤との間の接続を表す。位置Aは、リンカーBとポリマーのカルボニルとの間の結合（図１および図２において「−」として表される。）であるか、薬剤とポリマーのカルボニルとの間の結合（図１および図２において「−」として表される。）であるか、またはポリマーのカルボニルに対する結合を介して結合したリンカーの一部を表すかのいずれかである。位置Bは、占有されていない（図２において「−」によっ
て表される）かまたは、薬剤への結合を介して結合したリンカーまたはリンカーの部分を表すかのいずれかであり；
Xは、リンカーまたはポリマーが薬剤と共役する薬剤上のヘテロ原子を表す。
【１１４７】
図１および図２に提供されるように、見出し「薬剤」を有する列は、どの薬剤がポリマー‐薬剤抱合体に含まれるかを示す。
【１１４８】
図１および図２における表の右にある3つの列はそれぞれ、あった場合、薬剤上のヒド
ロキシ基を保護するために用いられる保護基、ポリマー‐薬剤抱合体を製造するための過程、およびポリマー‐薬剤抱合体を製造するための過程の最終生成物を示す。
【１１４９】
図１において言及される過程は、右から第二の列においてみられるように、番号での提示、例えば過程1、過程2、過程3などが与えられる。これらの各々の過程のための工程を
下に提供する。
【１１５０】
過程1：ポリマーをドキソルビシンと直接共役させて、ポリマーと連結したドキソルビ
シンを生じる。
【１１５１】
過程2：位置Bの保護されたリンカーをドキソルビシンと共役させて、リンカーを脱保護し、ポリマーのカルボン酸基を介してポリマーと共役して、ポリマーに連結したドキソルビシンを生じる。
【１１５２】
過程3：位置Bの活性化されたリンカーをドキソルビシンと共役させ、Aのリンカーを介
して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させて、ポリマーに連結したドキソルビシン
を生じる。
【１１５３】
過程4：ポリマーをパクリタキセルに直接共役させて、ポリマーに2'-連結したパクリタキセルを生じる。
【１１５４】
過程5：パクリタキセルの2'OH基をアセチル化し、ポリマーをパクリタキセルの7-OH基
と直接共役させ、ポリマーに連結された2'アセチル-7-パクリタキセルを単離する。
【１１５５】
過程6：位置Bの保護されたリンカーをパクリタキセルと共役させ、リンカーを脱保護し、ポリマーのカルボン酸基を介してポリマーと共役させて、ポリマーに連結した2'-パク
リタキセルを生じる。
【１１５６】
過程7：位置Bの活性化されたリンカーをパクリタキセルの2'-ヒドロキシルと共役させ
、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させ、ポリマーに連結した2'-パクリタキセルを生じる。
【１１５７】
過程8：ポリマーをドセタキセルと直接共役させて、ポリマーに連結した2'ドセタキセ
ルを生じる。
【１１５８】
過程9：ドセタキセルの2'OH基をアセチル化し、ポリマーをドセタキセルの7-OH基と直
接共役させ、ポリマーに連結した2'アセチル-7-ドセタキセルを単離する。
【１１５９】
過程10：位置Bの保護されたリンカーをドセタキセルと共役させ、リンカーを脱保護し
、ポリマーのカルボン酸基を介してポリマーと共役させて、ポリマーに連結した2'-ドセ
タキセルを生じる。
【１１６０】
過程11：位置Bの活性化されたリンカーをドセタキセルの2'-ヒドロキシルと共役させ、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させて、ポリマーに連結した2'-ドセタキセルを生じる。
【１１６１】
図２において言及される過程（ポリマーを含む末端アルコール）は、右から第二の列においてみられるように、番号での提示、例えば、過程12、過程13、過程14、などを与えられる。これらの各々の過程のための工程をそれぞれ、下に提供する。
【１１６２】
過程12：パクリタキセルを、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと直接共役して、ポリマーに連結した2'-パクリタキセルを生じる。
【１１６３】
過程13：パクリタキセルの2'-アルコールを保護し、パクリタキセルをAのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと直接共役させて、ポリマーに連結した2'-保護された-7-パクリタキセルを生じる。保護基はインビボで除去される。
【１１６４】
過程14：パクリタキセルの2'-アルコールを保護し、パクリタキセルをAのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと直接共役させ、2'-ヒドロキシル基を脱保護して、ポリマーに連結した7-パクリタキセルを生じる。
【１１６５】
過程15：位置Bの保護されたリンカーをパクリタキセルの2'-ヒドロキシルと共役させ、脱保護し、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させて、ポリマーに連結した2'-パクリタキセルを生じる。
【１１６６】
過程16：パクリタキセルの2'-アルコールを保護し、保護されたパクリタキセルをパク
リタキセルの7'-ヒドロキシルへの位置Bの保護されたリンカーと共役させ、リンカー保護基を脱保護し、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させて、ポリマーに連結された2'-保護された-7-パクリタキセルを生じる。
【１１６７】
過程17：パクリタキセルの2'-アルコールを保護し、保護されたパクリタキセルを、パ
クリタキセルの7'-ヒドロキシルへの位置Bの保護されたリンカーと共役させ、アミノ基およびヒドロキシル基の両方を脱保護し、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させ、またはリンカー保護基を脱保護し、Aのリンカーを介して位置Aのリンカーを含むポリマーと共役させ、ヒドロキシル基を脱保護し、ポリマーに連結した7'-パク
リタキセルを生じる。
【１１６８】
例となるポリマー-薬剤抱合体には以下が挙げられる。
【１１６９】
（1）ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチル
1つの例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとドセタキセルの抱合体であるドセタキ
セル-5050-PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化７６】
2015117250.tif 000079
式中、Rは、HまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％がHであり、約40〜60
％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは約75〜約230
、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDaまたは約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である
）。ポリマーPDIの範囲は1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１１７０】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダム配列で、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAも用いることができる。
【１１７１】
ドセタキセルを末端カルボン酸（COOH）基に抱合する前にPLGAの末端ヒドロキシル（OH）基をアセチル化する。エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してドセタキセルをPLGAに結合させる。生成物は、2'位、7位、10位、および／または1位を介してポリマーに結合したドセタキセル、ならびに（例えば、2'位および7位の両方を介して）
複数のポリマー鎖に結合したドセタキセルを含み得る。
【１１７２】
PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、5〜16重量％である。
【１１７３】
（2）ドキソルビシン-5050  PLGA-アミド
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとドキソルビシンとの抱合体であるドキソルビシン-5050  PLGA-アミドである。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化７７】
2015117250.tif 000080
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60％
はCH3であり（例えば、約50％はHであり、50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa
〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）
。ポリマーPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１１７４】
乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によってPLGAを合成する。従って、ポリマーは、ランダム配列で、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１１７５】
ドキソルビシンは、アミド結合を介してPLGAに結合する。PLGAポリマーに及ぼすドキソルビシンの重量負荷の範囲は、8〜12重量％である。
【１１７６】
（3）パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチル）
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、PLGAとパクリタキセルとの抱合体であるパクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルである。この抱合体は下に示される構造を有する：
【化７８】
2015117250.tif 000081
式中、RはHまたはCH3であり；式中、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。
【１１７７】
PLGAを、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成した。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１１７８】
末端カルボン酸（COOH）基にパクリタキセルを抱合する前に、PLGAの末端ヒドロキシル（OH）基がアセチル化される。パクリタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してPLGAに結合する。生成物には、2'位、7位、および／または1位を介したポリマーに結合したパクリタキセル、ならびに、（例えば、2'位および7位の両方を
介して）複数のポリマー鎖に結合したパクリタキセルを含み得る。PLGAポリマーにおけるパクリタキセルの重量負荷の範囲は、7〜9重量％である。
【１１７９】
（4）ドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチル
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、ヘキサノアートリンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体であるドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルである
。この抱合体は下に示される式を有する：
【化７９】
2015117250.tif 000082
式中、Rは、HまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60
％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が
、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数
である）。ポリマーPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１１８０】
PLGAを、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成した。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されるPLGAを同様に用いることができる。
【１１８１】
PLGAポリマーと薬剤ドセタキセルとの間にはヘキサノアートリンカーがある。ドセタキセル-ヘキサノアートは、ドセタキセルの2'ヒドロキシル基を主として介してポリマーに
結合する。生成物には、2'位、7位、10位、および／または1位を介してポリマーに結合したドセタキセル-ヘキサノアート、ならびに（例えば、2'位および7位の両方を介して）複数のポリマー鎖に結合したドセタキセルを含み得る。PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、10〜11重量％である。
【１１８２】
（5）ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチル
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、二官能性グルタマートリンカーを用いたドセタキセルとPLGAとの抱合体であるビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化８０】
2015117250.tif 000083
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である
）。ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１１８３】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることできる。
【１１８４】
各ドセタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してグルタマートリンカーに結合する。生成物は、1つのドセタキセルが2'位のヒドロキシル基を介
して結合し、他方が7位のヒドロキシル基を介して結合し；1つのドセタキセルが2'位のヒドロキシル基を介して結合し、他方が10位のヒドロキシル基を介して結合し；1つのドセ
タキセルが7位のヒドロキシル基を介して結合し、他方が10位のヒドロキシル基を介して
結合するポリマー；および／または2'位のヒドロキシル基、7位のヒドロキシル基、もし
くは10位のヒドロキシル基を介して1つだけのドセタキセルがポリマーに連結するポリマ
ー；および／または（例えば、2'位および7位の両ヒドロキシル基を介して）複数のポリ
マー鎖に結合したドセタキセル分子を含み得る。PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、10〜16重量％である。
【１１８５】
（6）テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル）
別の例となるポリマー‐薬剤抱合体は、四官能性トリ(グルタマート)リンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体であるテトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルである。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化８１】
2015117250.tif 000084
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％がHであり、約40〜60％
がCH3であり（例えば、約50％がHであり、50％がCH3である。）；およびnが、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が
、約5kDa〜約15kDa、または6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは、1.0〜1.7）。
【１１８６】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１１８７】
各ドセタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してトリ(
グルタマート)リンカーに結合する。生成物には、ドセタキセルが任意の組み合わせで2'
位、7位、10位、および／または1位を介して結合するポリマー；あるいは0、1、2、また
は3のドセタキセル分子が2'位、7位、10位、および／または1位を介して結合するポリマ
ー；ならびに／あるいは（例えば、2'位および7位の両方を介して）複数のポリマー鎖に
結合したドセタキセル分子を含み得る。PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、19〜21重量％である。
【１１８８】
（ポリマー‐薬剤抱合体の組成物）
先に説明されたポリマー‐薬剤抱合体の組成物には、生成物の混合物を含み得る。例えば、薬剤とポリマーとの抱合は、100％未満の収率で進行し得、従ってまた、ポリマー‐
薬剤抱合体を含む組成物は、抱合されていないポリマーも含み得る。
【１１８９】
また、ポリマー‐薬剤抱合体の組成物は、同じポリマーおよび同じ薬剤を有し、薬剤とポリマーとの間の連鎖の性質において異なるポリマー‐薬剤抱合体も含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、薬剤がタキサンである場合、組成物は、薬剤に存在する異なるヒドロキシル基を介して薬剤に結合するポリマーを含み得る。パクリタキセルの場合、組成物には、2'位のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したポリマー、7位
のヒドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したポリマー、および／または1位のヒ
ドロキシル基を介してパクリタキセルに結合したポリマーを含み得る。ドセタキセルの場合、組成物には、2'位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、7位
のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、10位のヒドロキシル基を介してドセタキセルに結合したポリマー、および／または1位のヒドロキシル基を介してド
セタキセルに結合したポリマーを含み得る。ポリマー‐薬剤抱合体は、様々な量で組成物中に存在し得る。例えば、複数の利用可能な結合点を有する薬剤（例えば、タキサン）がポリマーと反応する場合、結果として生じる組成物は、より反応性のあるヒドロキシル基を介して抱合したより多くの生成物、およびより反応性のないヒドロキシル基を介して結合したより少ない生成物を含み得る。
【１１９０】
加えて、ポリマー‐薬剤抱合体の組成物は、2つ以上のポリマー鎖に結合した薬剤を含
み得る。例えば、パクリタキセルの場合、組成物には以下を含み得る：2'位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、7位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したパクリタキセル；2'位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、10位のヒドロ
キシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したパクリタキセル；7位のヒドロキシル基を
介して1つのポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合した
パクリタキセル；および／または2'のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に結合し
たパクリタキセル；7位のヒドロキシル基を介した第二のポリマー鎖および10位のヒドロ
キシル基を介した第三のポリマー鎖。ドセタキセルの場合、組成物には以下を含み得る：2'位のヒドロキシル基を介してつのポリマー鎖に、7位のヒドロキシル基を介して第二の
ポリマー鎖に結合したドセタキセル；2'のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に結
合したドセタキセルおよび10位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したドセタキセル；2'位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、1位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したドセタキセル；7位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したドセタキセル；7位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、1位のヒドロキシル基を介して第二の
ポリマー鎖に結合したドセタキセル；10位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に
、1位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に結合したドセタキセル；2'位のヒド
ロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、7位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第三のポリマー鎖に結合したドセタキセル；2'位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第二のポリマ
ー鎖に、1位のヒドロキシル基を介して第三のポリマー鎖に結合したドセタキセル；2'位
のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、7位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に、1位のヒドロキシル基を介して第三のポリマーに結合したドセタキセル；7位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第二のポリ
マー鎖に、1位のヒドロキシル基を介して第三のポリマー鎖に結合したドセタキセル；お
よび／または2'位のヒドロキシル基を介して1つのポリマー鎖に、7位のヒドロキシル基を介して第二のポリマー鎖に、10位のヒドロキシル基を介して第三のポリマー鎖に、1位の
ヒドロキシル基を介して第四のポリマー鎖に結合したドセタキセル。
【１１９１】
（粒子）
一般に、本明細書に説明される粒子は、疎水性ポリマー、親水性部分と疎水性部分とを含むポリマー、および1つ以上の薬剤（例えば、治療薬または診断薬）を含む。いくつか
の実施態様において、薬剤は、ポリマー（例えば、疎水性ポリマーまたは親水性および疎水性部分を含むポリマー）に結合し得、いくつかの実施態様において、追加の薬剤が粒子に埋め込まれ得る。いくつかの実施態様において、薬剤はポリマーに結合していなくてよく、粒子に埋め込まれ得る。追加の薬剤は、ポリマーに結合した薬剤と同じであり得、または異なる薬剤であり得る。また、本明細書に説明される粒子には、カルボン酸基など、少なくとも1つの酸性部分を有する化合物を含み得る。化合物は小分子または、少なくと
も1つの酸性部分を有するポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、化合物はPLGAなどのポリマーである。また、本明細書に説明される粒子には、界面活性剤、安定剤
、または凍結保護剤など1つ以上の賦形剤も含み得る。例となる安定剤または凍結保護剤
は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、クラウンエーテル、またはポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、またはラクトース）を含む。
【１１９２】
いくつかの実施態様において、粒子はナノ粒子である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子の直径は約220nm以下である（例えば、約215  nm以下、、210nm、205nm、200nm
、195nm、190nm、185nm、180nm、175nm、170nm、165nm、160nm、155nm、150nm、145nm、140nm、135nm、130nm、125nm、120nm、115nm、110nm、105nm、100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、55nm、または50nm）。
【１１９３】
本明細書に説明される複数の粒子の組成物の平均直径は、約50nm〜約500nmであり得る
（例えば、約50nm〜約200nm）。複数の粒子の組成の粒子の大きさの中央値（Dv50）は、
約50nm〜約220nmである（例えば、約75nm〜約200nm）。複数の粒子の組成のDv90（それより小さな粒子サイズが粒子の体積の90％を占める粒子の大きさ）は、約50nm〜約500nmで
ある（例えば、約75nm〜約220nm）。
【１１９４】
本明細書に説明される粒子の表面ゼータ電位の範囲は、水中で測定される場合、約-80mV〜約50mVである。ゼータ電位は、粒子の表面電位の測定値である。いくつかの実施態様
において、粒子の表面ゼータ電位は、水中で測定される場合、約-50mV〜約30mV、約-20mV〜約20mV、または約-10mV〜約10mVの範囲である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定される場合、中性かまたはわずかに負である。いくつかの実施態様において、粒子表面のゼータ電位は、水中で測定される場合、0未満、例えば、0〜-20mVである。
【１１９５】
本明細書に説明される粒子は、少量の残留溶媒、例えば、アセトン、tert-ブチルメチ
ル、エーテル、ヘプタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸ブチル、または酢酸プロピルなど、粒子を調製する上で用いられる溶媒を含み得る。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の溶媒を含み得
る（例えば、4500ppm未満、4000ppm未満、3500ppm未満、3000ppm未満、2500ppm未満、2000ppm未満、1500ppm未満、1000ppm未満、500ppm未満、250ppm未満、100ppm未満、50ppm未
満、25ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、または1ppm未満）。
【１１９６】
いくつかの実施態様において、粒子は、米国厚生省食品薬品局「Q3c-表およびリスト」によって規定されるクラスIIまたはクラスIIIの溶媒を実質的に含まない。いくつかの実
施態様において、粒子は5000ppm未満のアセトンを含む。いくつかの実施態様において、
粒子は、5000ppm未満のtert-ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のヘプタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、600ppm未満のジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、880ppm未満のジ
メチルホルムアミドを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸
エチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、410ppm未満のアセトニトリルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、720ppm未満のテトラヒドロフランを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満のエタノールを含む。いくつかの実施
態様において、粒子は、3000ppm未満のメタノールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppm未満のイソプロピルアルコールを含む。いくつかの実施態様において
、粒子は、5000ppm未満のメチルエチルケトンを含む。いくつかの実施態様において、粒
子は、5000ppm未満の酢酸ブチルを含む。いくつかの実施態様において、粒子は、5000ppm未満の酢酸プロピルを含む。
【１１９７】
本明細書に説明される粒子は、例えば約20％から約90％までの、様々な量の疎水性ポリマーを含み得る（例えば、約20％〜約80％、約25％〜約75％、または約30％〜約70％）。本明細書に説明される粒子には、例えば最大約50重量％の親水性部分および疎水性部分を含む、様々な量のポリマーを含み得る（例えば、約4〜任意の約50重量％、約5重量％、約8重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％、約23重量％、約25重量％、約30重量％
、約35重量％、約40重量％、約45重量％、または約50重量％）。例えば、粒子内の第二のポリマーの重量パーセントは、約3％〜約30％、約5％〜25％、または約8％〜23％である
。
【１１９８】
本明細書に説明される粒子は、標的薬（例えば、粒子に、例えば第一または第二のポリマーまたは薬剤に共有結合した標的薬）、標的生物実体、例えば、膜成分、細胞表面受容体、前立腺特異的膜抗原、またはこれらに類するものに結合することのできる、または代替として会合することのできる標的薬が実質的になくてよい。本明細書に説明される粒子は、治療有効量の粒子が投与される対象の身体内の腫瘍、疾患部位、組織、臓器、ある種の細胞、例えば癌細胞に粒子を局在させる標的薬が実質的になくてよい。本明細書に説明される粒子は、核酸アプタマー、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、抗体、インテグリン、フィブロネクチン受容体、p-糖タンパク質受容体、ペプチド、および細胞結合配列から選択される標的薬が実質的になくてよい。いくつかの実施態様において、粒子内のポリマーは標的部分と抱合していない。一実施態様におおいて、標的薬が実質的にないとは、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および粒子を標的とする薬剤、例えば抗癌薬または他の治療薬もしくは診断薬以外のいかなる部分も実質的にないことを意味する。従って、このような実施態様において、第一のポリマー、第二のポリマー、第三のポリマー（存在する場合）、界面活性剤（存在する場合）、および薬剤による局在への任意の寄与は「標的としている」とはみなされない。本明細書に説明される粒子は、例えば、対象における標的に対して高くかつ特異的な親和性を有する粒子における部分の使用によって、対象における部位に対して粒子を選択的に標的にする目的のために添加された部分がなくてよい。
【１１９９】
いくつかの実施態様において、第二のポリマーは、脂質以外、例えばリン脂質以外である。本明細書に説明される粒子は、ナノ粒子への水の浸透を低下させる両親媒性層が実質的になくてよい。本明細書に説明される粒子は、5または10％（例えば、w／w、v／vとし
て決定される。）未満の脂質、例えばリン脂質を含み得る。本明細書に説明される粒子は、例えば、ナノ粒子への水の浸透を低下させる脂質層、例えばリン脂質層を実質的に含まなくてよい。本明細書に説明される粒子は、脂質を実質的に含まなくてよく、例えば、リン脂質が実質的にない。
【１２００】
本明細書に説明される粒子は、放射性医薬、例えば、放射性治療薬、放射性診断薬、予防薬、または他の放射性同位体を実質的に含まなくてよい。本明細書に説明される粒子は、免疫調節薬、例えば、免疫刺激薬または免疫抑制薬が実質的になくてよい。本明細書に説明される粒子は、ワクチンまたは免疫原、例えば、ペプチド、糖、脂質ベースの免疫原、B細胞抗原、またはT細胞抗原を実質的に含まなくてよい。
【１２０１】
本明細書に説明される粒子は、PLGA、例えば、約1kDa未満の分子量を有するPLGAなどの水溶性疎水性ポリマーが実質的になくてよい。
【１２０２】
本明細書に説明される粒子において、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比は、粒子が、疎水性部分および親水性部分を有するポリマーの少なくとも5重量％、8重量％、10重量％、12重量％、15重量％、18重量％、20重量％、23重量％、25重量％、または30重量％を含むようになっている。
【１２０３】
（粒子および組成物を製造する方法）
本明細書に説明される粒子は、粒子、例えばナノ粒子を調製するための当技術分野で公知の任意の方法を用いて調製され得る。例となる方法には、スプレー乾燥、エマルション（例えば、エマルション-溶媒蒸発または二重エマルション）、沈殿（例えば、ナノ沈殿
）、および位相反転を含む。
【１２０４】
一実施態様において、本明細書に説明される粒子は、沈殿（例えば、ナノ沈殿）によって調製することができる。本方法は、粒子の成分（すなわち、1つ以上のポリマー、任意
の追加の成分（１つまたは複数）、および薬剤）を、1つ以上の溶媒において個々にまた
は組み合わせて溶解して、1つ以上の溶液を形成することを包含する。例えば、成分の1つ以上を含む第一の溶液は、成分の1つ以上を含む第二の溶液へと（好適な速度（rate）ま
たは速度（speed）で）注がれ得る。溶液は、例えば、シリンジポンプ、マイクロミキサ
ー、または激しい制御された混合を可能にする任意の装置を用いて組み合わせられ得る。いくつかの場合、ナノ粒子は、第一の溶液が第二の溶液と接触する際に形成することができ、例えば、接触の際のポリマーの沈殿によってポリマーはナノ粒子を形成する。このような粒子形成の制御は容易に最適化することができる。
【１２０５】
1組の実施態様において、粒子は、1つ以上のポリマーおよび追加の成分を含む1つ以上
の溶液を提供すること、ならびに溶液をある溶媒と接触させて粒子を生じることによって形成される。制限のない例において、疎水性ポリマー（例えば、PLGA）は、薬剤と抱合して抱合体を形成する。このポリマー‐薬剤抱合体、親水性部分および疎水性部分を含むポリマー（例えば、PEG-PLGA）、および任意で第三のポリマー（例えば、生分解性ポリマー、例えばPLGA）は、部分的に水混和性の有機溶媒（例えば、アセトン）に溶解される。この溶液を、界面活性剤を含む水溶液に添加して、所望の粒子を形成する。これら2つの溶
液を個々に濾過滅菌した後、混合／沈殿してよい。
【１２０６】
形成されたナノ粒子は、さらなる加工技術へ曝露して、溶媒を除去しまたはナノ粒子を精製することができる（例えば、透析）。上記の過程の目的のために、水混和性溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールを含み；部分的に水混和性の有機溶媒には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソピロピル、またはジメチルホルムアミドを含む。
【１２０７】
本明細書に説明される粒子を生じるために用いることのできる別の方法は、各々が全体として引用により本明細書に組み込まれるJohnson,  B.  K.,  et  al,  AlChE  Journal
(2003)  49:2264-2282およびU.S.  2004/0091546によって説明されるような「フラッシュナノ沈殿」と呼ばれる過程である。この過程は、高い負荷量および収量で疎水性有機物の制御された大きさの、ポリマーにより安定化したおよび保護されたナノ粒子を製造することができる。フラッシュナノ沈殿技術は、疎水性有機物の両親媒性二ブロックコポリマーに捕捉された核形成および成長に基づいている。好適な溶媒に溶解された両親媒性二ブロックコポリマーは、1つのブロックについての溶媒の質が低下する場合にミセルを形成
することができる。このような溶媒の質の変化を達成するために、接線流混合セル（ボルテックスミキサー）を用いる。ボルテックスミキサーは、二ブロックコポリマーを含む1
つのジェット流と、水混和性溶媒に溶解された活性薬とを高速で、水、活性薬のための抗溶媒、コポリマーの疎水性ブロックを含む別のジェット流と混合する制限された容積のチャンバーからなる。この過程に含まれる高速混合および高エネルギー散逸は、粒子の核形成および成長のための時間スケールよりも短い時間スケールを提供し、他の技術によって提供されることのない活性薬負荷量およびサイズ分布を有するナノ粒子の形成をもたらす。フラッシュナノ沈殿を介してナノ粒子を形成する場合、混合は、凝集の開始前にすべての成分の高い過飽和レベルに到達することができるのに十分迅速に生じる。それゆえ、活性薬（１つまたは複数）およびポリマーは同時に沈殿し、緩徐な溶媒交換（例えば、透析）に基づいた広範に用いられる技術で認められる活性薬の低い組み込みおよび凝集の制限を克服する。フラッシュナノ沈殿過程は、成分の化学的特異性に対して非感受性であり、普遍的なナノ粒子形成技術となっている。
【１２０８】
また、本明細書に説明される粒子は、静的ミキサーまたはミクロミキサー（例えば、分岐-再組換えミクロ-ミキサー、スリット-趾間ミクロミキサー、スターラミネーター趾間
ミクロ-ミキサー、超焦点趾間ミクロ-ミキサー、液体-液体ミクロミキサー、または衝突
ジェットミクロ-ミキサー）などのミキサー技術を用いても調製され得る。
【１２０９】
分岐組換えミクロミキサーは、流れを分割し、互いにわたって折りたたみ／誘導し、これらを各混合工程について組換えることを包含する混合原理を用い、8〜12のこのような
工程からなる。混合は最終的には、多重工程フロー通過のための滞留時間を除いて、ミリ秒以内で拡散を介して生じる。加えて、より高い流速で、乱流がこの混合効果に加わり、全体的な混合の質をさらに改良する。
【１２１０】
スリット趾間ミクロミキサーは、液体の混合の速度を増す幾何学的焦点合わせによる多重層化によって作られる規則正しい流れのパターンを組み合わせる。この二重工程混合により、スリットミキサーは、広範な種々の過程に受け入れられている。
【１２１１】
また、本明細書に説明される粒子は、マイクロフルイディクス反応技術（MRT）を用い
て調製され得る。MRTの中心には、持続的な衝突するジェットミクロ反応器があり、少なくとも50L／分に拡大できる。反応器において、高速液体反応物は、マイクロリットル規
模の容積内部で強制的に相互作用する。反応物は、高剪断応力および乱流に曝露されるとナノメーターレベルで混合する。MRTは、反応物の供給速度および混合位置の精確な制御
を提供する。このことは、核形成および発達過程の制御を確実にし、結果的に、均一な結晶の発達および安定化の速度を生じる。
【１２１２】
また、本明細書に説明される粒子は、エマルションによっても調製され得る。例となる乳化法は、米国特許第5,407,609号に開示されており、これは、引用により本明細書に組
み込まれる。本方法は、溶解された壁形成材料を含む溶媒において薬剤、液体、または固形物を溶解しまたはそうでなければ分散させること、薬剤／ポリマー-溶媒混合物を加工
媒体へと分散させ、エマルションを形成すること、エマルションをすべて大容量の加工媒体または他の好適な抽出媒体へと即時転移させて、エマルションにおける微小滴から溶媒を即時抽出して、マイクロカプセルまたはミクロスフェアなどの微量封入された生成物を形成することを包含する。ポリマー送達ビヒクル製剤を調製するのに用いられる最も一般的な方法は、溶媒乳化-蒸発法である。本方法は、ポリマーおよび薬剤を、水とまったく
混和しない有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）においてを溶解することを包含する。有機混合物を安定剤、たいていはポリ(ビニルアルコール)（PVA）を含む水に添加した後、
典型的には超音波処理する。
【１２１３】
粒子を調製した後、濾過、ふるいかけ、押し出し成形、または超遠心によって分画して、具体的な大きさの範囲内で粒子を回収し得る。1つの大きさ分類方法は、選択された均
一な孔の大きさを有する一連のポリカーボネート膜を通じて粒子の水性懸濁液を押し出すことを包含し；膜の孔の大きさは、該膜を通じての押し出しによって生じる粒子の最大の大きさと大まかに相応する。例えば、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第4,737,323号を参照されたい。別の方法は、規定された大きさの画分を単離するための、
規定された速度（例えば、8,000、10,000、12,000、15,000、20,000、22,000、および25,000  rpm）での連続超遠心である。別の方法は、接線流濾過であり、ここで、粒子を含む溶液は、膜の表面に沿って接線方向に汲み出される。適用される圧力は、膜を通じて流体の一部を濾液側に押しやるよう機能する。大きすぎて膜の孔を通過できない粒子は、上流側に保有される。保有された成分は、正常な流れの濾過において膜の表面に堆積しないが、替わりに、接線流によって掃引される。接線流濾過は従って、水溶液中に存在する過剰の界面活性剤を除去するために、または透析濾過を介して溶液を濃縮するために用いられ得る。
【１２１４】
粒子の精製後、該粒子は、溶液中において、濾過滅菌され得る（例えば、0.22ミクロンフィルターを用いる。）。
【１２１５】
ある実施態様において、粒子は、選択された大きさの範囲内で実質的に均一な大きさであるよう調製される。粒子の範囲は好ましくは、その最大の直径（例えば、約30nm〜約250nm）で30nm〜300nmである。粒子は、動的光散乱および／または電子顕微鏡（例えば、透過型電子顕微鏡または走査型電子顕微鏡）など、当技術分野で公知の技術によって分析され、粒子の大きさを決定し得る。また、粒子は、薬剤負荷および／または不純物の有無についても試験され得る。
【１２１６】
（凍結乾燥）
本明細書に説明される粒子は、凍結乾燥（freeze-drying）として一般的に公知の凍結
乾燥（lyophilization）を介して、乾燥保存のために調製され得る。凍結乾燥は、溶液から水を抽出して顆粒状の固形物または粉末を形成する過程である。本過程は、溶液を凍結することおよびその後、真空下での昇華によってすべての水または湿気を抽出することによって実施される。凍結乾燥の利点には、物質の品質の維持、および治療用化合物の分解の最小化が挙げられる。凍結乾燥は、再構成され注射によって患者に投与された医薬製剤、例えば非経口薬剤生成物を開発するの特に有用であり得る。あるいは、凍結乾燥は、経口薬剤製剤、特に迅速に融解するまたは急速に溶解する製剤を開発するのに有用である。
【１２１７】
凍結乾燥は、凍結保護剤、例えば、本明細書に説明される凍結保護剤の存在下で行うことができる。いくつかの実施態様において、凍結保護剤は、炭水化物（例えば、スクロース、シクロデキストリン、またはシクロデキストリンの誘導体（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）など、本明細書に説明される炭水化物）、塩、PEG、PVP、またはクラウンエーテルである。
【１２１８】
（保存方法）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、少なくとも約1
時間容器に保存され得る（例えば、少なくとも約2時間、4時間、8時間、12時間、24時間
、2日、1週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、または3年）。
従って、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む容器が本明細書で説明される。
【１２１９】
ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、大気条件（例えば、室温、大気湿度、および大気圧）を含めた種々の条件下で保存され得る。また、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、低温、例えば、約5℃以下の温度（例えば、約4℃以下または約0℃
以下）で保存され得る。また、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、約0℃未
満の温度（例えば、−80℃〜−20℃）で凍結および保存され得る。また、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、不活性雰囲気、例えば、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを含む雰囲気の下で保存され得る。このような雰囲気は、大気酸素および／または他の反応性ガスを実質的に含まなくてよく、ならびに／あるいは湿気を実質的に含まなくてよい。
【１２２０】
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、琥珀色のバイアルなどの遮光性容器を含む種々の容器に保存され得る。容器は、バイアル、例えばゴムまたはシリコーン封鎖（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレンでできた封鎖）を有する密封されたバイアルであり得る。容器は、大気酸素および／または他の反応性ガスを実質的に含まなくてよく、ならびに／あるいは湿気を実質的に含まなくてよい。
【１２２１】
（粒子を評価する方法）
本明細書に説明される粒子は、いくつかの分析方法に供され得る。例えば、本命鎖所に説明される粒子は、不純物又は残留溶媒が存在するかどうかを決定する測定（例えば、ガスクロマトグラフィー（GC））に供され、相対的な量の1つ以上の成分を決定し（例えば
、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）を介する。）、粒子の大きさを測定し（例えば、動的光散乱および／または走査型電子顕微鏡を介する。）、または表面成分の有無を決定し得る。
【１２２２】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明される粒子は、動的光散乱を用いて評価され得る。粒子は、レーザーを用いて照明され得、散乱した光の強度は、より小さな粒子が溶媒分子によってさらに「蹴られ」より迅速に動くので、粒子の大きさに応じた速度で変動する。これらの強度の揺らぎの分析は、ブラウン運動の速度を生じ、それゆえ、ストークス‐アインシュタイン関係を用いて粒子の大きさを生じる。動的光散乱において測定された直径は、水力学的直径と呼ばれ、粒子が流体内でどのように拡散するかを指す。この技術によって得られた直径は、測定されている粒子と同じ移動拡散係数を有する球の直径である。
【１２２３】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明される粒子は、クリオ走査電子顕微鏡（クリオ-SEM）を用いて評価され得る。SEMは、試料表面を、ラスター走査パターンにおけ
る電子の高エネルギービームを用いて走査することによって試料表面が撮像される1種の
電子顕微鏡である。電子は、試料を構成する原子と相互作用して、試料表面の形状、組成、導電性などの他の特性についての情報を含む信号を生じる。クリオ-SEMについて、SEM
はクリオ顕微鏡についての冷却ステージが装備されている。凍結固定が用いられ得、低温走査電子顕微鏡を低温貯蔵固定された検体に関して実施した。凍結固定された検体は、特殊な装置において真空下で凍結破砕されて、内部構造を明らかにし得、スパッターコーティングされ得、なおも凍結されながら、SEM凍結ステージへと移動され得る。
【１２２４】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明される粒子は、透過型電子顕微鏡（TEM
）を用いて評価され得る。この技術において、電子ビームは、超薄検体を通じて透過され、ビームが通過する際に検体と相互作用する。画像は、検体を通じて透過された電子の相互作用から形成され；画像は、写真フィルムの層において、蛍光スクリーンなど、撮像装置へと拡大および焦点合わせされ、または電荷結合素子（CCD）カメラなどのセンサーに
よって検出される。
【１２２５】
（例となる粒子）
（1）ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子）
1つの例となるナノ粒子は、PLGAおよびドセタキセルの抱合体であるポリマー‐薬剤抱
合体ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルを含む。この抱合体は、下に示される式を有す
る：
【化８２】
2015117250.tif 000085
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；nは、約75〜約230、約80〜約200、ま
たは約105〜約170である（例えば、nは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。ポリマーのPDIの
範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは、1.0〜1.7）。
【１２２６】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量対からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されるPLGAを同様に用いることができる。
【１２２７】
PLGAの末端ヒドロキシル（OH）基は、ドセタキセルの末端カルボン酸（COOH）基への抱合の前にアセチル化される。ドセタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してPLGAに結合する。生成物は、2'位、7位、10位、および／または1位を介してポリマーに結合したドセタキセル；ならびに／あるいは（例えば、2'位および7位の
両方を介して）複数のポリマー鎖に結合したドセタキセル分子を含み得る。
【１２２８】
PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、5〜16重量％である。このことは結果的に、99：1〜60：40重量％の範囲の比で、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチ
ルおよび5050  PLGA-O-アセチルで構成される混合物を生じる。粒子の第二の成分は従っ
て、その末端に遊離-COOH部分を有する5050  PLGA-O-アセチルである。その構造は、以下の式によって表される：
【化８３】
2015117250.tif 000086
式中、RはHまたはCH3であり；この中でR置換基の約40〜60％がHであり、40〜60％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。
ポリマーPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２２９】
ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルナノ粒子の第三の成分は、二ブロックコポリマー
メトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mPEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して連結され、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は以下の式によって表される：
【化８４】
2015117250.tif 000087
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％がHであり、約40〜60％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例え
ば、nは、PLGAブロックの分子量が7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；およびxは
、約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaとなるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000と抱合した場合に約8kDa〜約13kDaであり（好ましくは約9kDa〜約11kDa）、mPEG-PLGAについての総分子量の範囲は、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11〜約13kDa）であり、ポリマーPDIは、約1.0〜約2.0（好ましくは約1.0〜約1.7）である。PLGAブロックの分子量は、PEG5000と抱合した場
合に、約12kDa〜約22kDaであり、mPEG-PLGAについての総分子量は約17kDa〜約27kDaであ
り（好ましくは約15kDa〜約19kDa）、ポリマーPDIは、約1.0〜約2.0である（好ましくは
約1.0〜約1.7）。ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルに関してmPEG-PLGAを混合物に15
〜45重量％の範囲で添加して（好ましくは約16〜40重量％）、85：15〜55：45の重量％の比を与える（好ましくは84：16〜60：40重量％）。
【１２３０】
ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチルナノ粒子の第四の成分は界面活性剤であり、典型
的にはポリ(ビニルアルコール)（PVA）である。PVAの構造は、下記に示されており；酢酸ポリビニルの加水分解によって生じる。本明細書に説明される粒子において用いられるPVAは、約80〜90％加水分解されており；従って、下記の構造において、R置換基の約80〜90％がHであり10〜20％が（CH3C＝O）である。mは、約90〜約1000の整数である（例えば、
ｍは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約45kDaであるような整数であり、好ましくは約9kDa〜約30kDaである）。ポリ(ビニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒
である。
【化８５】
2015117250.tif 000088
ドセタキセル-5050-PLGA-O-アセチル、5050  PLGA-O-アセチル、およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機溶媒、典型的にはアセトンに
、所望の混合比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5〜2.0パーセント）重量／容積の範囲の総ポリマー濃度から構成される溶液を生じる。次に、この組み合わされたポリマー溶液を激しい撹拌下で、約0.25〜約2.0パーセント重量／容積（好ましくは
約0.5パーセント重量／容積）の濃度でポリ(ビニルアルコール)を含む水溶液に添加する
。有機溶媒と水との混合比は、約1：1〜約1：10容積／容積であり、好ましくは約1：10パーセント容積／容積である。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  
PLGA-O-アセチル、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成されるペグ化したナノ粒子
を含む。この混合過程は一般に、溶媒対抗溶媒沈殿（solvent-to-anti-solvent  precipitation）またはナノ沈殿といわれる。
【１２３１】
この結果として生じる混合物を接線流濾過または透析に供し、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4
、5、または6mg／mL）の等価の薬剤濃度に濃縮する。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、およびPVA（約15〜約35重量％）から構成されたペ
グ化したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nm未満であり、粒子PDIは0.05〜0.15である。
【１２３２】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）を、溶液全体と濃縮した混合物との1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／重量の範囲の比で添加することができ、凍結乾燥過程による水時の除去を可能にして、保存目的のために乾燥粉末を生じ得る。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-
アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロースから構成されるペグ化したナノ粒子を含む。粉末は、医学的適用のために水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、またはD5Wにおいて、最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終等価薬
剤濃度へと再構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは、200nm未満であり、粒子PDIは0.15〜0.2
である。
【１２３３】
ペグ化したナノ粒子は、溶液中で、、凍結乾燥する前に濾過滅菌され得（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用いる）、またはそれに代替として、混合工程の前に有機溶液および水溶液を濾過滅菌することができ、ナノ粒子過程を無菌的に実施することができる。別の様式は、凍結乾燥されたケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することであろう。次に、凍結乾燥されたまたは溶液のペグ化されたナノ粒子生成物は、適切な条件、例えば、冷蔵した（2〜8℃）、冷凍した（0℃未満）、または制御された室温の下で保
存されることになる。
【１２３４】
（2）ドキソルビシン-5050  PLGA-アミドでペグ化したナノ粒子）
別の例となるナノ粒子には、PLGAとドキソルビシンとの抱合体であるポリマー‐薬剤抱合体ドキソルビシン‐5050  PLGA-アミドを含む。この抱合体は、下に示される式を有す
る：
【化８６】
2015117250.tif 000089
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60％
はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230
、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数であ
る）。
【１２３５】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列における交互になった二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同じように用いることができる。
【１２３６】
ドキソルビシンは、アミド結合を介してPLGAに結合する。PLGAポリマーにおけるドキソルビシンの重量負荷の範囲は、8〜12重量％である。ドキソルビシンの抱合の結果として
、100：0〜70：30重量％の範囲の比で、ドキソルビシン-5050  PLGA-アミドおよび5050  PLGAから構成された混合物を生じる。粒子の第二の成分は従って、その末端に遊離-COOH
部分を有する5050  PLGAである。その構造は、以下の式によって表される：
【化８７】
2015117250.tif 000090
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり、50％はCH3である。）；およびnは約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）
。ポリマーPDIの範囲は1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２３７】
ドキソルビシン-5050  PLGA-アミドナノ粒子の第三の成分は、二ブロックコポリマーメトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mPEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して連結され、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は、以下の式によって表される：
【化８８】
2015117250.tif 000091
式中、Rは、HまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％がHであり、約40〜60％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例
えば、nは、PLGAブロックの分子量が約7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；xは、
約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaとなるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000に抱合した場合、約8kDa
〜約13kDa（好ましくは、約9kDa〜約11kDa）であり、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11〜約13kDa）の範囲のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーPDIは約1.0〜約2.0
（好ましくは約1.0〜約1.7）である。PLGAブロックの分子量は、PEG5000に抱合した場合
、約12kDa〜約22kDaであり、mPEG-PLGAについて約17kDa〜約27kDaの総分子量を与え（好
ましくは約15kDa〜約19kDa）、ポリマーPDIは、約1.0〜約2.0である（好ましくは約1.0〜約1.7）。mPEG-PLGAは、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルに関して15〜45重量％の範囲で（好ましくは約16〜40重量％）で混合物に添加され、85：15〜55：45の重量％（好ましくは84：16〜60：40重量％）の比を与える。
【１２３８】
ドキソルビシン-5050  PLGA-アミドナノ粒子の第四の成分は、界面活性剤ポリ(ビニル
アルコール)（PVA）である。PVAの構造は下に示されており；酢酸ポリビニルの加水分解
によって生じる。本明細書で説明される粒子において用いられるPVAは、約80〜90％加水
分解されており；従って、下記の構造において、R置換基の約80〜90％はHであり約10〜20％は(CH3C＝O)である。mは、約90〜約1000の整数である（例えば、mは、ポリマーの分子
量が約5kDa〜約45kDa、好ましくは約9kDa〜約30kDaとなるような整数である）。ポリ(ビ
ニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒である。
【化８９】
2015117250.tif 000092
【１２３９】
ドキソルビシン-5050  PLGA-アミド、5050  PLGA、およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機溶媒、典型的にはアセトンに、所望の混合
比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5〜2.0パーセント）の範囲の総ポリマー濃度から構成される溶液を生じる。次に、この組み合わせたポリマー溶液を激しい撹拌の下で、ポリ(ビニルアルコール)を含む水溶液に、約0.25〜約2.0パーセント重量／
容積（好ましくは約0.5パーセント重量／容積）の濃度で添加する。有機溶媒と水との混
合比は、約1：1〜約1：10の容積／容積であり、好ましくは約1：10パーセント容積／容積である。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチ
ル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成されたペグ化したナノ粒子を含む。この混合過程は一般的に、溶媒対抗溶媒沈殿またはナノ沈殿といわれる。
【１２４０】
この結果として生じる混合物を、接線流濾過または透析に供して、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約6.0mg／mLの等価の薬剤濃度に
濃縮する（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、およびPVA（約15〜約35重量％）から構成され
たペグ化したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nm未満であり、粒子PDIは0.05〜0.15である。
【１２４１】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）を、凍結乾燥過程による水の除去を可能にして保存目的のための乾燥粉末を生じるために、溶液全体と濃縮された混合物との1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／重量の範囲の比で添加することができる。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロースから構成されたペグ化したナノ粒子
を含む。粉末は、医学的適用のために、水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、ま
たはD5Wにおいて最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終等価薬剤濃度まで再構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは、200nm未満であり、粒子PDIは0.15〜0.2である。
【１２４２】
ペグ化したナノ粒子は、凍結乾燥前に、溶液中で濾過滅菌でき（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用いる。）、または代替として有機溶液および水溶液は、混合工程の前に濾過滅菌でき、ナノ粒子過程は無菌的に実施できる。別の様式は、凍結乾燥されたケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することであろう。凍結乾燥されたまたは溶液によりペグ化されたナノ粒子生成物は、適切な条件、例えば、冷蔵（2〜8℃）、凍結（0
℃未満）、または制御された室温の下で保存されることになる。
【１２４３】
（3）パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子）
1つの例となるナノ粒子には、PLGAおよびパクリタキセルの抱合体であるポリマー‐薬
剤抱合体パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルを含む。この抱合体は、下に示される構
造を有する：
【化９０】
2015117250.tif 000093
式中、Rは、HまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり、約40〜60
％はCH3であり（例えば、約50％がHであり、50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量
が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数
である）。
【１２４４】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダム配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１２４５】
PLGAの末端ヒドロキシル（OH）基は、パクリタキセルの末端カルボン酸（COOJ）基への抱合前にアセチル化される。パクリタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してPLGAに結合する。生成物には、2'位、7位、および／または1位を介してポリマーに結合したパクリタキセル；ならびに／あるいは、複数のポリマー鎖に結合したパクリタキセル分子を含み得る。PLGAポリマーにおけるパクリタキセルの重量負荷の範囲は約5〜16重量％である。
【１２４６】
PLGAに対するパクリタキセルの抱合の結果として、100：0〜70：30重量％の範囲の比のパクリタキセル-5050  PLGA-O-アセチルおよび遊離5050  PLGA-O-アセチル〜構成された
混合物を生じる。従って、粒子の第二の成分は、その末端に遊離-COOH部分を有する5050
PLGA-O-アセチルである。その構造は、以下の式によって表される：
【化９１】
2015117250.tif 000094
式中、RはHまたはCH3であり；この中でR置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaであるような整数である）。ポ
リマーPDIの範囲は1.0〜2.0（好ましくは1.0〜1.7）である。
【１２４７】
パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルナノ粒子の第三の成分は、二ブロックコポリマ
ーメトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mPEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して連結され、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は以下の式によって表される：
【化９２】
2015117250.tif 000095
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例えば
、nは、PLGAブロックの分子量が約7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；およびxは
、約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaとなるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000と抱合した場合、約8kDa〜約13kDaであり（好ましくは、約9kDa〜約11kDa）、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11〜約13kDa）の範囲のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーPDIは約1.0〜約2.0（好ましくは約1.0〜約1.7）である。PLGAブロックの分子量は、PEG5000と抱合した場合
、約12kDa〜約22kDaであり、mPEG-PLGAについて約17kDa〜約27kDa（好ましくは約15kDa〜約19kDa）の分子量を与え、ポリマーPDIは、約1.0〜約2.0である（好ましくは約1.0〜約1.7）。mPEG-PLGAは、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルに関して15〜45重量％（好ま
しくは約16〜40重量％）の範囲で混合物に添加され、85：15〜55：45重量％（好ましくは84：16〜60：40重量％）の比を与える。
【１２４８】
パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチルナノ粒子の第四の成分は、界面活性剤、典型的
にはポリ(ビニルアルコール)（PVA）である。PVAの構造は下記に示され；酢酸ポリビニルの加水分解によって生じる。本明細書に説明される粒子において用いられるPVAは、約80
〜90％加水分解され；従って、下記の構造において、R置換基の約80〜90％がHであり、約10〜20％が(CH3C＝O)である。mは、約90〜約1000の整数である（例えば、mは、ポリマー
の分子量が、約5kDa〜約45kDaであるような整数であり、好ましくは約9kDa〜約30kDaである。）ポリ(ビニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒である。
【化９３】
2015117250.tif 000096
【１２４９】
パクリタキセル-5050-PLGA-O-アセチル、5050  PLGA-O-アセチル、およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機溶媒、典型的にはアセトン
において、所望の混合比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5〜2.0パーセント）の範囲の総ポリマー濃度から構成された溶液を生じる。この組み合わされたポリマー溶液を次に、激しい混合の下でポリ(ビニルアルコール)を含む水溶液に、約0.25〜約2.0パーセント重量／容積（好ましくは約0.5パーセント重量／容積）の濃度で添加する。有機溶媒と水との混合比は、約1：1〜約1：10容積／容積、好ましくは約1：10パーセント容積／容積である。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成されたペグ化したナノ粒子を
含む。この混合過程は一般に、溶媒対抗溶媒沈殿またはナノ沈殿といわれる。
【１２５０】
この結果として生じる混合物を接線流濾過または透析に供し、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4
、5、または6mg／mL）の等価の薬剤濃度に濃縮する。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、およびPVA（約15〜約35重量％）から構成されたペ
グ化したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nm未満であり、粒子のPDIは0.05〜0.15である。
【１２５１】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）を、1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／溶液全体の重量の範囲の比で、濃縮さ得た混合物に添加して、凍結乾燥過程による水の除去を可能にして、保存目的のために乾燥粉末を生じ得る。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸
、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロースから構成されたペグ化したナノ粒子を含む。粉末は、医学的適用のために水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、またはD5Wにおいて、最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終の等価の薬剤濃度
に再構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは、200nm未満であり、粒子のPDIは0.15〜0.2である
。
【１２５２】
ペグ化したナノ粒子を、凍結乾燥する前に、溶液において濾過滅菌することができ（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用いる。）、または、代替として、有機溶液および水溶液を混合工程の前に濾過滅菌することができ、ナノ粒子過程を無菌的に実施することができる。別の様式は、凍結乾燥したケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することであろう。凍結乾燥した、または溶液でペグ化したナノ粒子生成物を次に、適切な条件下で、例えば、冷蔵（2〜8℃）、凍結（0℃未満）、または制御された室温で保存され
ることになる。
【１２５３】
（4）ドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子）
別の例となるナノ粒子には、PLGAおよびドセタキセルの、ヘキサノアートリンカーを用いた抱合体である、ポリマー‐薬剤抱合体ドセタキセル-へキサノアート-5050  PLGA-O-
アセチルを含む。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化９４】
2015117250.tif 000097
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％がHであり約40〜60％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。ポリ
マーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２５４】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同じように用いることができる。
【１２５５】
PLGAポリマーと薬剤ドセタキセルとの間にヘキサノアートリンカーがある。ドセタキセル-ヘキサノアートは、主としてドセタキセルの2'ヒドロキシル基を介してポリマーに結
合する。生成物には、2'位、7位、10位、および／または1位を介してポリマーに結合したドセタキセル-ヘキサノアート；ならびに／あるいは（例えば、2'位および7位の両方を介して）複数のポリマー鎖に結合したドセタキセル-ヘキサノアート分子を含み得る。PLGA
ポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、10〜11重量％である。ドセタキセルとPLGAへの抱合は結果的に、100：0〜70：30重量％の範囲の比でドセタキセル-ヘキサノ
アート-5050  PLGA-O-アセチルおよび遊離5050  PLGA-O-アセチルから構成された混合物
を生じる。粒子の第二成分は従って、その末端に遊離-COOH部分を有する5050  PLGA-O-アセチルである。その構造は以下の式によって表される：
【化９５】
2015117250.tif 000098
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）
。ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1．7）。
【１２５６】
ドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第三の成分は、二ブ
ロックコポリマーメトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mｐEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して連結され、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は以下の式によって表される：
【化９６】
2015117250.tif 000099
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例えば
、nは、PLGAブロックの分子量が、約7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；および、xは約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaと
なるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000に抱合した場合、約8kDa〜約13kDa（好ましくは約9kDa〜約11kDa）であり、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11〜約13kDa）の範囲のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは、約1.0〜
約2.0である（好ましくは約1.0〜約1.7）。PLGAブロックの分子量は、PEG5000に抱合した場合、約12kDa〜約22kDaであり、約17kDa〜約27kDa（好ましくは約15kDa〜約19kDa）のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは約1.0〜約2.0である（好ましくは約1.0〜約1.7）。mPEG-PLGAは、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルに関して15〜45重量
％（好ましくは約16〜40重量％）の範囲で混合物に添加され、85：15〜55：45重量％の比を与える（好ましくは84：16〜60：40重量％）。
【１２５７】
ドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第四の成分は、界面
活性剤、典型的にはポリ(ビニルアルコール)（PVA）である。PVAの構造は下記に示され；酢酸ポリビニルの加水分解によって生じる。本明細書に説明される粒子において用いられるPVAは、約80〜90％加水分解され；従って、下記の構造において、R置換基の約80〜90％がHであり、約10〜20％が(CH3C＝O)である。mは、約90〜約1000の整数である（例えば、mは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約45kDaであるような整数であり、好ましくは約9kDa
〜約30kDaである。）。ポリ(ビニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒である。
【化９７】
2015117250.tif 000100
【１２５８】
ドセタキセル-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチル、5050  PLGA-O-アセチル、およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機溶媒、典型
的にはアセトンに、所望の混合比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5
〜2.0パーセント）の範囲の総ポリマー濃度から構成された溶液を生じる。この組み合わ
されたポリマー溶液を次に、激しい混合の下で、ポリ(ビニルアルコール)を含む水お湯液に、約0.25〜約2.0パーセント重量／容積（好ましくは約0.5パーセント重量／容積）の濃度で添加する。有機溶媒と水との混合比は、1：10パーセント容積／容積である。結果と
して生じる混合物は、ペグ化型を約1：1〜約1：10容積／容積で、好ましくはポリマー‐
薬剤抱合体、遊離5050PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成さ
れたナノ粒子について含む。この混合過程は一般的に、溶媒対抗溶媒沈殿またはナノ沈殿といわれる。
【１２５９】
この結果として生じる混合物を接線流濾過または透析に供して、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の等価の薬剤濃度に濃縮する。結果として生じる混合物hあ、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、およびPVA（約15〜約35重量％）から構成された
ペグ化したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nm未満であり、粒子のPDIは0.05〜0.15である。
【１２６０】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）は、1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／溶液全体の重量の範囲の比で濃縮された混合物に添加され、凍結乾燥過程による水の除去を可能にして、保存目的のために乾燥粉末を生じ得る。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロースから構成されたペグ化したナノ粒子を含む。粉末は、
医学的適用のために、水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、またはD5Wにおいて、最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終等価薬剤濃度に再
構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは、200nm未満であり、粒子のPDIは0.15〜0.2である。
【１２６１】
ペグ化したナノ粒子は、濾過滅菌することができる（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用い。）が、凍結乾燥の前に、溶液において、または代替として、有機溶液および水溶液を混合工程前に濾過滅菌することができ、ナノ粒子過程は無菌的に実施することができる。別の様式は、凍結乾燥したケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することであろう。凍結乾燥されたまたは溶液でペグ化されたナノ粒子生成物は次に、適切な条件、例えば冷蔵（2〜8℃）、冷凍（0℃未満）、または制御された室温の下で保存される
こととなる。
【１２６２】
（5）ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子
）
別の例となるナノ粒子には、ポリマー‐薬剤抱合体ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルを含み、これは、二官能性グルタマートリンカーを有するドセタキセルおよびPLGAの抱合体である。この抱合体は、下記に示された式を有する：
【化９８】
2015117250.tif 000101
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が、約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である
）。ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２６３】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグリコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムなな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlac-モノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１２６４】
各ドセタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してグルタマートリンカーに結合する。生成物には、1つのドセタキセルが2'位のヒドロキシル基を
介して結合し、他方が7位のヒドロキシルを介して結合し；1つのドセタキセルが2'位のヒドロキシル基を介して結合し、他方が10位のヒドロキシル基を介して結合し；1つのドセ
タキセルが7位のヒドロキシル基を介して結合し、他方が10位のヒドロキシル基を介して
結合するポリマー；および／またはたった1つのドセタキセルが、2'位のヒドロキシル基
、7位のヒドロキシル基、もしくは10位のヒドロキシル基を介して連結するポリマー；お
よび／または（例えば、2'位および7位のヒドロキシル基の両方を介して）複数のポリマ
ー鎖に結合したドセタキセル分子を含み得る。PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は10〜16重量％である。ドセタキセルのPLGAへの抱合の結果として、100：0〜70：30重量％の範囲の比のビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルおよび5050  PLGA-O-アセチルから構成された混合物を生じる。従って、粒子の第二の成分は
、その末端に遊離-COOH部分を有する5050  PLGA-O-アセチルである。その構造は、以下の式によって表される：
【化９９】
2015117250.tif 000102
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％がHであり、約40〜60％がCH3であり（例えば、約50％がHであり50％がCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170の整数である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）
ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは、1.0〜1.7）。
【１２６５】
ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第三の成分は、二ブロックコポリマーメトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mPEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して連結され
、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は、以下の式によって表される
：
【化１００】
2015117250.tif 000103
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、50％はHであり50％はCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例えば、nは、PLGAブロックの分子量が約7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；およびxは、約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaとなるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000に抱合した場合、約8kDa〜
約13kDa（好ましくは約9kDa〜約11kDa）であり、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11〜約13kDa）の範囲のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは約1.0〜約2.0で
ある（好ましくは約1.0〜約1.7）。PLGAブロックの分子量は、PEG5000に抱合した場合、
約12kDa〜約22kDaであり、約17kDa〜約27kDa（好ましくは約15kDa〜約19kDa）のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは約1.0〜約2.0である（好ましくは約1.0〜
約1.7）。mPEG-PLGAは、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルに関して15〜45重量％（好ましくは約16〜40重量％）の範囲で混合物に添加され、85：15〜55：45重量％の比を与える（好ましくは84：16〜60：40重量％）。
【１２６６】
ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第四の成分は、界面活性剤、典型的にはポリ(ビニルアルコール)（PVA）である。PVAの構造は下記に示されており；酢酸ポリビニルの加水分解によって生じる。本明細書に説明される粒子において用いられるPVAは、約80〜90％加水分解されており；従って、下記の構造において、R置換基の約80〜90％はHであり約10〜20％は(CH3C＝O)である。Mは、約90〜約1000の整数であ
る（例えば、mは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約45kDaであるような整数であり、好ましくは約9kDa〜約30kDaである。）。ポリ(ビニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒である。
【化１０１】
2015117250.tif 000104
ビス(ドセタキセル)グルタマート-5050  PLGA-O-アセチル、5050  PLGA-O-アセチル、
およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機溶媒、
典型的にはアセトンに、所望の混合比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5〜2.0パーセント）の範囲の総ポリマー濃度から構成された溶液を生じる。この組み合わされたポリマー溶液を次に、激しい混合の下で、ポリ(ビニルアルコール)を含む水溶液に、約0.25〜約2.0パーセント重量／容積（好ましくは約0.5パーセント重量／容積）の濃度で添加する。有機溶媒と水との混合比は、約1：1〜約1：10容積／容積であり、好まし
くは約1：10パーセント容積／容積である。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤
抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから構成され
たペグ化したナノ粒子を含む。この混合過程は一般的に、溶媒対抗溶媒沈殿またはナノ沈殿といわれる。
【１２６７】
この結果として生じる混合物を接線流濾過または透析に供して、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約6.0mg／mLの等価の薬剤濃度に濃
縮する（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）。結果として生じる混合物は、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、PVA（約15〜約35重量％）から構成されたペグ化
したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nm未満であり、粒子のPDIは0.05〜0.15である。
【１２６８】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）は、1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／溶液全体の重量の範囲の比で、濃縮された混合物に添加して、凍結乾燥過程による水の除去を可能にして、保存目的のために乾燥粉末を生じ得る。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸
、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロースから構成されるペグ化したナノ粒子を含む。粉末は、医学的適用のために、水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、またはD5Wにおいて、最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終等価薬剤濃度に
再構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは200nm未満であり、粒子のPDIは0.15〜0.2である。
【１２６９】
ペグ化したナノ粒子は濾過滅菌することができる（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用いる）が、凍結乾燥する前に、溶液において、または代替として、有機溶液および水溶液を混合工程前に濾過滅菌することができ、ナノ粒子過程を無菌的に実施することができる。別の様式は、凍結乾燥したケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することになろう。凍結乾燥したまたは溶液でペグ化したナノ粒子生成物は次に、適切な条件、例えば、冷蔵（2〜8℃）、凍結（0℃未満）、または制御された室温の下で保存されるこ
ととなる。
【１２７０】
（6）テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルでペグ化したナノ粒子）
別の例となるナノ粒子には、ポリマー‐薬剤抱合体テトラ(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルを含み、これは、四官能性トリ(グルタマート)リンカーを用いたPLGAおよびドセタキセルの抱合体である。この抱合体は、下に示される式を有する：
【化１０２】
2015117250.tif 000105
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。ポリ
マーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２７１】
PLGAは、乳酸（lac）ラクトンおよびグルコール酸（glc）ラクトンの開環重合によって合成され得る。従って、ポリマーは、ランダムな配列において、交互になっている二量体からなり、例えば、HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOHなどである。あるいは、（二量体ではなく）glc-モノマーおよびlacモノマーから合成されたPLGAを同様に用いることができる。
【１２７２】
各ドセタキセルは、エステル結合を介して、主として2'ヒドロキシル基を介してトリ(
グルタマート)リンカーに結合する。生成物には、ドセタキセルが任意の組み合わせにお
ける2'位、7位、10位、および／または1位を介して結合するポリマー；あるいは0、1、2
、または3のドセタキセル分子が2'位、7位、10位、および／または1位を介して結合する
ポリマー；ならびに／あるいは（例えば、2'位および7位の両方を介して）複数のポリマ
ー鎖に結合したドセタキセル分子を含み得る。PLGAポリマーにおけるドセタキセルの重量負荷の範囲は、19〜21重量％である。PLGAに対するドセタキセルの抱合は結果的に、テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルおよび5050  PLGA-O-アセチルから、100：0〜70：30重量％の範囲の比で構成される混合物を生じる。従って、粒子の第二の成分は、その末端に遊離-COOH部分を有する5050  PLGA-O-アセチルである。その構造は、以下の式によって表される：
【化１０３】
2015117250.tif 000106
式中、RはHまたはCH3であり；この中で、R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、50％はHであり50％はCH3である。）；およびnは、約75〜約230、約80〜約200、または約105〜約170である（例えば、nは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約15kDa
、または約6kDa〜約13kDa、または約7kDa〜約11kDaとなるような整数である）。ポリマーのPDIの範囲は、1.0〜2.0である（好ましくは1.0〜1.7）。
【１２７３】
テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第三の成
分は、二ブロックコポリマーメトキシ-ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（「mPEG-PLGA」）である。2つのブロックは、エステル結合を介して
連結され、PEGブロックは、メチル基でキャッピングされる。構造は、以下の式によって
表される：
【化１０４】
2015117250.tif 000107
式中、RはHまたはCH3であり；R置換基の約40〜60％はHであり約40〜60％はCH3であり（例えば、約50％はHであり50％はCH3である。）；nは、約100〜約270の整数であり（例えば
、nは、PLGAブロックの分子量が約7kDa〜約17kDaとなるような整数である）；およびxは
、約25〜約500の整数である（例えば、xは、PEGブロックの分子量が約1kDa〜約21kDaとなるような整数である）。PLGAブロックの分子量の範囲は、PEG2000に抱合した場合、約8kDa〜約13kDaであり（好ましくは約9kDa〜約11kDa）、約10kDa〜約15kDa（好ましくは約11
〜約13kDa）の範囲のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは約1.0〜約2.0である（好ましくは約1.0〜約1.7）。PLGAブロックの分子量は、PEG5000に抱合した場合、約12kDa〜約22kDaであり、約17kDa〜約27kDa（好ましくは約15kDa〜約19kDa）のmPEG-PLGAについての総分子量を与え、ポリマーのPDIは約1.0〜約2.0（好ましくは約1.0〜約1.7）である。mPEG-PLGAは、テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルに関して15〜45重量％（好ましくは約16〜40重量％）の範囲で混合物に添加され、85：15〜55：45重量％（好ましくは約84：16〜60：40重量％）の比を与える。
【１２７４】
テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の第四の成
分は、界面活性剤であり、典型的にはポリ(ビニルアルコール)（PVA）である。PVAの構造は下記に示されており；酢酸ポリビニルの加水分解によって生じる。本明細書に説明される粒子において用いられるPVAは、約80〜90％加水分解され；従って、下記の構造におい
て、R置換基の約80〜90％がHであり、約10〜20％は(CH3C＝O)である。mは、約90〜約1000の整数である（例えば、mは、ポリマーの分子量が約5kDa〜約45kDaであるような整数であり、好ましくは約9kDa〜約30kDaである。）。ポリ(ビニルアルコール)の粘度の範囲は、20℃で2.5〜6.5mPa・秒である。
【化１０５】
2015117250.tif 000108
【１２７５】
テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル、5050  PLGA-O-アセチル、およびペグ化したブロックコポリマーmPEG-PLGAのポリマー混合物を水混和性有機
溶媒、典型的にはアセトンに、所望の混合比で溶解して、約0.5〜約5.0パーセント（好ましくは0.5〜2.0パーセント）の範囲の総ポリマー濃度から構成された溶液を生じる。この組み合わされたポリマー溶液を次に、激しい混合の下で、ポリ(ビニルアルコール)を含む水溶液に、約0.25〜約2.0パーセント重量／容積（好ましくは約0.5パーセント重量／容積）の濃度で添加する。有機溶液と水との混合比は、約1：1〜約1：10容積／容積であり、
好ましくは、約1：10パーセント容積／容積である。結果として生じる混合物は、ポリマ
ー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸、mPEG-PLGA、PVA、およびアセトンから
構成されたペグ化したナノ粒子を含む。この混合過程は一般的に、溶媒対抗溶媒沈殿またはナノ沈殿といわれる。
【１２７６】
この結果として生じる混合物を、接線流濾過または透析に供し、有機溶媒、結合していないmPEG-PLGA、およびPVAを除去し、ナノ粒子を最大約9.0mg／mLの等価薬剤濃度に濃縮
する（例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、または9mg／mL）。結果として生じる混合物
は、ポリマー‐薬剤抱合体（約20〜約80重量％）、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸（約0〜約40重量％）、mPEG-PLGA（約5〜約30重量％）、およびPVA（約15〜約35重量％）から構
成されたペグ化したナノ粒子を含む。複数のペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90は、200nmであり、粒子のPDIは0.05〜0.15である。
【１２７７】
凍結保護剤（典型的には、スクロースまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）を、1：1〜15：1（好ましくは10：1）重量／溶液全体の重量の範囲の比で濃縮された混合物に添加して、凍結乾燥過程によって水の除去を可能にして、保存目的のために乾燥粉末を生じ得る。この粉末は、ポリマー‐薬剤抱合体、遊離5050  PLGA-O-アセチル酸
、mPEG-PLGA、PVA、およびスクロース〜構成されたペグ化したナノ粒子を含む。粉末は、医学的適用のために水、塩類溶液、リン酸緩衝塩類（PBS）溶液、またはD5Wにおいて、最大約6.0mg／mL（例えば、約1、2、3、4、5、または6mg／mL）の最終等価薬剤濃度へと再
構成することができる。再構成されたペグ化したナノ粒子の組成物において、ペグ化したナノ粒子のDv90の粒子の大きさは、200nm未満であり、粒子PDIは0.15〜0.2である。
【１２７８】
ペグ化したナノ粒子は、濾過滅菌され得る（すなわち、0.22ミクロンフィルターを用いる。）が、凍結乾燥する前に溶液において、または代替として、混合工程の前に有機溶液および水溶液を濾過滅菌することができ、ナノ粒子過程を無菌的に実施することができる。別の様式は、凍結乾燥されたケーキよりもむしろ溶液においてナノ粒子を保存することになろう。次に、凍結乾燥されたまたは溶液でペグ化されたナノ粒子生成物は、適切な条件、例えば、冷蔵（2〜8℃）、冷凍（0℃未満）、または制御された室温の下で保存され
ることになる。
【１２７９】
（医薬組成物）
別の態様において、本発明は、本明細書に説明される複数の粒子と医薬として許容し得る担体またはアジュバントとを含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。
【１２８０】
いくつかの実施態様において、医薬組成物には、本明細書に説明される化合物の医薬として許容し得る塩、例えば、ポリマー‐薬剤抱合体を含み得る。本明細書に説明される化合物の医薬として許容し得る塩には、医薬として許容し得る無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。好適な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（palmoate）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびN-(アルキル)4+塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書に説明される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【１２８１】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、ならびに着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料及び香料、保存料、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【１２８２】
医薬として許容し得る抗酸化剤の例には以下が挙げられる：（1）アスコルビン酸、塩
酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびこれらに類するもの；（2）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロール、およびこれらに類するもの；ならびに（3）クエン酸、エチレンジアミン四酢
酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、およびこれらに類するもの。
【１２８３】
組成物には、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を懸濁するのに用いられる液体を含み得、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物に適応する任意の液体溶液であり得、また、医薬として許容し得る非毒性液体など、医薬組成物において用いられるのに好適である。好適な懸濁液体には、水、水性スクロースシロップ、トウモロコシシロップ、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D5W,およびこれらの混合物からなる群から選択される懸濁液を含むが、これらに限定されない。
【１２８４】
また、本明細書に説明される組成物には、抗酸化剤、抗菌剤、緩衝液、増量剤、キレート剤、不活性ガス、等張剤、および／または粘性剤など、別の成分を含み得る。
【１２８５】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、凍結乾燥された形態で提供され、対象への投与の前に再構成される。凍結乾燥されたポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、塩または塩類溶液など、例えば、pH6〜9を有する塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射溶液、またはPLASMA-LYTE  A  Injection  pH7.4（登録商標）（Baxter,  Deerfield,  IL）などの市販の希釈剤などの希釈溶液によって再構成する
ことができる。
【１２８６】
一実施態様において、凍結乾燥した製剤には、凍結保護剤または安定剤を含み、凍結乾燥の間の結晶形成および融合過程からの損傷から、粒子および活性を保護することによって物理的および化学的安定性を維持する。凍結保護剤または安定剤は、ポリエチレングリコール（PEG）、PEG液体抱合体（例えば、PEG-セラミドまたはD-アルファ-トコフェリル
ポリエチレングリコール1000スクシナート）、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ポリ(ビニルピロリドン)（PVP）、ポリオキシエチレンエステル、ポリオキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエステル、レシチン、糖類、オリゴ糖類、多糖類、炭水化物、シクロデキストリン（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）およびポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコース、およびデキストラン）、塩、ならびにクラウンエーテルのうちの1つ以上
であり得る。
【１２８７】
いくつかの実施態様において、凍結乾燥したポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、水、5％デキストロース注射液、乳酸リンゲルおよびデキストロース注射液、また
は脱水アルコール（米国薬局方）および、Cremophor  ELの商標の下でGAF  Corporation,
Mount  Olive,  N.J.から入手可能なポリオキシエチレン化したヒマシ油界面活性剤な
どの非イオン界面活性剤の容積による等量部分の混合物で再構成される。凍結乾燥した生成物および再構成用のビヒクルは、適切に遮光されたバイアルにおいて別個に包装することができる。再構成された溶液における界面活性剤の量を最小化するために、十分量のみのビヒクルが提供され、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の溶液を形成し得る。一旦薬剤の溶解を達成すると、結果として生じる溶液はさらに、好適な非経口希釈剤によって注射の前に希釈される。このような希釈剤は、当業者に周知である。これらの希釈剤は一般的に、臨床施設において入手可能である。しかしながら、対象のポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を、十分な非経口希釈剤を含む第三のバイアルとともに包装して、投与のための終濃度を調製することは本発明の範囲内である。例となる希釈剤は、乳酸リンゲル注射液である。
【１２８８】
再構成されたポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の最終的な希釈は、類似の有用性を有する他の調製物、例えば、5％デキストロース注射液、乳酸リンゲルおよびデキ
ストロース注射液、注射用滅菌水、ならびにこれらに類するものを用いて実施され得る。しかしながら、その狭いpH範囲、すなわちpH6.0〜7.5のため、乳酸リンゲル注射液が最も典型的である。100mLあたり、乳酸リンゲル注射液は、塩化ナトリウム（米国薬局方）0.6g、乳酸ナトリウム0.31g、塩化カリウム（米国薬局方）0.03g、および塩化カルシウム2H2O（米国薬局方）0.02gを含む。モル浸透圧濃度は、275mOsmol／Lであり、等張に非常に近い。
【１２８９】
組成物は、単位薬用量形態で簡便に呈され得、医薬の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。医薬として許容し得る担体と組み合わせて単一の薬用量形態を生じる活性薬の量は、治療されている宿主、特定の投与様式に応じて変動する。医薬として許容し得る担体と組み合わせて単一薬用量形態を生じることのできる活性薬の量は一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。
【１２９０】
（投与の経路）
本明細書に説明される医薬組成物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、または頭蓋内注射）、局所的に、粘膜に（例えば、直腸にまたは膣に）、鼻内に、頬側に、眼に、吸入スプレーを介して（例えば、噴霧、噴霧剤、または乾燥粉末装置を介して送達される）、または植え込まれた貯蔵器を介して投与され得る。
【１２９１】
非経口投与に好適な医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容し得る滅菌等張性水性ま
たは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成され得る滅菌粉末との併用で1つ以上のポリマー‐薬剤抱合体（
１つまたは複数）、粒子（１つまたは複数）、または組成物（１つまたは複数）を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、意図される受け手の血液で製剤が等張となる溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。
【１２９２】
医薬組成物において採用され得る好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらに類するものなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合、必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【１２９３】
また、これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、およびこれらに類するものの封入によって確実とされ得る。また、糖類、塩化ナトリウム、およびこれらに類するものを組成物に含むことも望ましくあり得る。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の封入によってもたらされ得る。
【１２９４】
いくつかの場合、薬剤の効果を長期化するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の吸収速度は、その解離速度に依存し、解離速度は次に、血漿の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬剤形態の遅延した吸収は、油ビヒクルにおけるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を溶解または懸濁することによって達成される。
【１２９５】
経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル、サシェ、丸剤、錠剤、ガム、ロゼンジ錠（調味基剤を用い、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）、散剤、顆粒剤、または水性または非水性液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠として（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど、不活性基剤を用いる。）、および／または口腔洗浄薬、ならびにこれらに類するものの形態にあり得、各々、あらかじめ決めておいた量の薬剤を活性成分として含む。また、化合物は、巨丸剤、舐剤、ペーストとしても投与され得る。
【１２９６】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の付属成分とともに製造され得る。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を用いて調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末状ペプチドまたはペプチド模倣薬の混合物を好適な機械において成形することによって製造され得る。
【１２９７】
錠剤、及び糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固形薬用量形態は任意に、切れ目を入れられ、または腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。また、錠剤および他の固形薬用量形態は、例えば、所望の放出特性を提供するために、様々な比のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、その内部にある活性成分の緩徐な放出または徐放を提供するよう製剤され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通じた滅菌によって、または滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体において使用直前に溶解することのできる滅菌固形組成物の形態で滅菌薬を組み込むことによって滅菌され得る。また、これらの組成物は任意に不透明化薬を含み得、活性成分（１つまたは複数）のみを、または優先的に、胃腸管のある部分において、任意に遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用することのできる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また、活性成分は、適宜、上記の賦形剤の1つ以上とともにミクロ封入された形態であることが
できる。
【１２９８】
経口投与のための液体薬用量形態には、医薬として許容し得るエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物に加えて、液体薬用量形態は、例えばなど、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油類（特に、
綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など、他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など、当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含み得る。
【１２９９】
また、不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、着色料、香料、及び保存料などのアジュバントも含むことができる。
【１３００】
懸濁液は、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物に加えて、例えば、エトキシ化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー‐アガー、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含み得る。
【１３０１】
局所投与に好適な医薬組成物は、所望の治療が局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を包含する場合に有用である。皮膚へ局所的に適用するために、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏を用いて製剤されるべきである。本明細書に説明される粒子の局所投与のための担体には、鉱油、液状石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体において懸濁または溶解される活性粒子を含む好適なローションまたはクリームを用いて製剤することができる。好適な担体には、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含むが、これらに限定されない。また、本明細書に説明される医薬組成物は、直腸坐剤製剤によってまたは好適な浣腸製剤において下位腸管に局所的に適用され得る。局所性経皮パッチも本明細書に含まれる。
【１３０２】
本明細書に説明される医薬組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、生物学的利用率を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、塩類溶液における溶液として調製され得る。
【１３０３】
また、本明細書に説明される医薬組成物は、直腸または膣内投与のための坐剤の形態で投与され得る。坐剤は、本明細書に説明される1つ以上のポリマー‐薬剤抱合体、粒子、
または組成物を、室温で固形物だが体温で液体である1つ以上の好適な非刺激性賦形剤と
混合することによって調製され得る。それゆえ、組成物は、直腸腔または膣腔において融解し、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を放出する。このような材料には、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス、またはサリチラートを含む。また、膣内投与に好適な本発明の組成物には、当技術分野で適切であることが公知の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、気泡、またはスプレー製剤を含む。
【１３０４】
また、点眼用製剤、眼の軟膏、散剤、液剤、およびこれらに類するものは、本発明の範囲内であると意図される。眼の組織（例えば、眼の深部皮質領域、核上性（supranuclear）領域、または水性体液領域）は、点眼用製剤と接触し得、点眼用製剤はレンズへと分布させられる。本発明の点眼用製剤の投与又は適用に関する任意の好適な方法（１つまたは複数）（例えば、局所、注射、非経口、風媒性など）が採用され得る。例えば、接触することは、局所投与を介してまたは注射を介して生じ得る。
【１３０５】
（薬用量および薬用量投与計画）
ポリマー‐薬剤抱合体（１つまたは複数）、粒子（１つまたは複数）、または組成物（１つまたは複数）は、当業者に公知の従来法によって医薬として許容し得る薬用量形態へと製剤することができる。
【１３０６】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の薬用量レベルは、特定の対象、組成物、および投与様式について、対象に対して毒性であることなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変動し得る。
【１３０７】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、例えば0.1〜300mg／m2、約5〜275mg／m2、約10〜250mg／m2、例えば、15、20、25、30、35、40、45、50
、55、60、65、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200
、210、220、230、240、250、260、270、280、290mg／m2,の薬用量で対象に投与される。投与は、1、2、3、4、もしくは5日ごと、または毎週、または2、3、4、5、6、もしくは7
、もしくは8週ごとなど、規則正しい間隔であり得る。投与は、約10分〜約6時間、例えば、約30分〜約2時間、約45分〜90分、例えば、約30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時
間、5時間、またはそれより長い期間にわたってであり得る。一実施態様において、ポリ
マー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、例えば15分、10分、5分、またはそれより短
い期間にわたって急速注入または静脈内注入として投与される。一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、このような所望の用量の薬剤が投与されるような量で投与される。好ましくは、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の用量は、本明細書に説明される用量である。
【１３０８】
一実施態様において、対象は、1、2、3、最大10、最大12、最大15回、もしくはそれよ
り多くの治療を、または障害もしくは障害の症状が治癒（cured）、治癒（healed）、軽
減、緩和（relieved）、変化、治療、寛解、緩和（palliated）、改良、または影響され
るまで受ける。例えば、対象は、障害もしくは障害の症状が治癒（cured）、治癒（healed）、軽減、緩和（relieved）、変化、治療、寛解、緩和（palliated）、改良、または影響されるまで、1、2、3、または4週ごとに1回注入を受ける。好ましくは、投薬スケジュ
ールは、本明細書に説明される投薬スケジュールである。
【１３０９】
ポリマー、粒子、または組成物は、一次療法として、例えば単独でまたは追加の薬剤もしくは薬剤類との併用で投与することができる。他の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、対象が、一次療法に対して耐性を発現し、該治療法に応答することができない、または該治療法の後に再発した後に投与される。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、第二の薬剤との併用で投与され得る。好ましくは、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、本明細書に説明される第二の薬剤との併用で投与される。第二の薬剤は、粒子における薬剤と同じかまたは異なり得る。
【１３１０】
（キット）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、キットにおいて提供され得る。キットには、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物、ならびに任意で、容器、医薬として許容し得る担体、および／または資料を含む。資料は、説明資料、指示資料、販売資料、または本明細書に説明される方法および／もしくは本明細書に説明される方法についての粒子の使用と関連した他の資料であり得る。
【１３１１】
キットの資料は、その形態において制限されない。一実施態様において、資料は、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の製造、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の物理的特性、濃度、使用期限、バッチまたは製造場所情報などについての情報を含むことができる。一実施態様において、資料は、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を投与する方法に関する。
【１３１２】
一実施態様において、資料は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物を、本明細書に説明される方法を実施するのに好適な様式で、例えば、好適な用量、薬用量形態、または投与様式（例えば、本明細書に説明される用量、薬用量形態、または投与様式）で投与するための説明書を含むことができる。別の実施態様において、資料は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を、好適な対象、例えば、ヒト、例えば、本明細書に説明される障害を罹患しているまたはその危険にあるヒトに投与するための説明書を含むことができる。別の実施態様において、資料は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体または粒子を医薬として許容し得る組成物へ再構成するための説明書を含むことができる。
【１３１３】
一実施態様において、キットは、対象の治療などのためのポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を使用するための説明書を含む。説明書は、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を、特定の対象を用いてまたは特定の化学治療薬との併用で使用するために再構成または希釈する方法を含むことができる。また、説明書は、ポリマー抱合体組成物を、静脈内注入などによる特定の投与手段を用いて使用するために再構成又は希釈する方法も含むことができる。
【１３１４】
別の実施態様において、キットは、特定の癌または特定の段階にある癌など、特定の適応症を有する対象を治療するための説明書を含む。例えば、説明書は、癌または本明細書に説明される段階にある癌のためであることができる。また、説明書は、特定の癌または本明細書に説明される段階にある癌を罹患している対象の第一のライン治療に対処し得る。また、説明書は、タキサン、アントラサイクリン、アルキル化薬、白金ベースの薬剤、ビンカアルカロイドなど、一次療法に対して非応答性であったかまたは第一のライン治療に対して感受性となった（例えば、1つ以上の許容し得ない副作用を有する）対象の治療
にも対処することができる。別の実施態様において、説明書は、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を用いた、選択された対象の治療を説明する。例えば、説明は、以下の1つ以上に関する治療を説明することができる：抗癌薬（例えば、ドセタキセル、パク
リタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン）を受容し、標準よりも低い好中球計数を有する対象；中程度〜重度の好中球減少症を罹患している対象；抗癌薬、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化薬、アントラサイクリン、白金ベースの薬剤、またはエポチロンによる治療からニューロパチーの1つ以上の症状を経験した
対象；注入部位反応を経験しまたは、抗癌薬（例えば、タキサン）による治療に対して過敏症を有するもしくは有する危険にある対象；正常値上限（ULM）よりも高いトランスア
ミナーゼ（ALTおよび／もしくはASTレベル）ならびに／またはULNよりも高いビリルビン
レベルを有する対象；正常値上限（ULN）よりも高いALPレベル、正常値の上限（ULN）よ
りも高いSGOTおよび／もしくはSGPTレベル、および／もしくはULNよりも高いビリルビン
レベルを有する対象；チトクロムP450イソ酵素阻害薬を現に投与されているかまたは投与されるであろう対象；ならびに体液貯留および／または浸出を罹患しているまたは罹患する危険にある対象。
【１３１５】
キットの資料は、その形態において制限されない。多くの場合、資料、例えば説明書は、印刷された物体、例えば、印刷された文書、図、および／または写真、例えば、ラベルまたは印刷されたシートにおいて提供される。しかしながら、資料はまた、点字、コンピュータ可読材料、ビデオ録画、またはオーディオ録音など、他の形式でも提供することができる。別の実施態様において、キットの資料は、連絡先、例えば、物理的な所在地、電子メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号であり、そこでキットのユーザーは、本明細書に説明される粒子および／または本明細書に説明される方法におけるその使用についての実質的な情報を得ることができる。
【１３１６】
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物に加えて、キットの組成物は、界面活性剤、凍結保護剤もしくは安定剤、抗酸化剤、抗菌薬、増量剤、キレート剤、不活性ガス、等張剤および／もしくは粘性剤、溶媒もしくは緩衝液、安定剤、保存料、調味料（例えば、苦味アンタゴニストもしくは甘味料）、香料、例えば、キットにおける1つ以上の成分を染色または着色するための色素もしくは着色料、または他の化粧成
分、医薬として許容し得る担体、ならびに／あるいは、本明細書に説明される容態又は障害を治療するための第二の薬剤などの他の成分を含むことができる。あるいは、他の成分は、キットに含まれることができるが、本明細書に説明される粒子とは異なる組成物または容器においてである。このような実施態様において、キットは、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物および他の成分を混合するための、または本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物を他の成分とともに用いるための説明書を含むことができる。
【１３１７】
別の実施態様において、キットには、第二の化学治療薬、例えば、本明細書に説明される化学治療薬または化学治療薬の組み合わせなどの、第二の治療薬を含む。一実施態様において、第二の薬剤は、凍結乾燥した形態または液状である。一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物および第二の治療薬は別個の容器にあり、別の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物および第二の治療薬は、同じ容器に包装される。
【１３１８】
いくつかの実施態様において、キットの成分は、例えばゴムまたはシリコーン封鎖（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン封鎖）による密封されたバイアルにおいて保存される。いくつかの実施態様において、キットの成分は、不活性条件下で保存される（例えば、窒素またはアルゴンなど別の不活性ガスの下）。いくつかの実施態様において、キットの成分は、無水条件下（例えば、乾燥材を用いる。）で保存される。いくつかの実施態様において、キットの成分は、コハク色のバイアルなどの遮光容器に保存される。
【１３１９】
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、任意の形態、たとえbあ、液体、凍結、乾燥、または凍結乾燥した形態において提供することができる。
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物が、実質的に純粋でありおよび／または無菌であるべきであることが好ましい。一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は無菌である。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物が液体溶液で提供される場合、液体溶液は好ましくは水溶液であり、無菌の水溶液が好ましい。一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、凍結乾燥した形態で提供され、任意に希釈溶液は、凍結乾燥した薬剤を再構成するために提供される。希釈剤には例えば、塩、または塩類溶液、例えば、pH6〜9を有する塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射溶液、D5W、またはPLASMA-LYTE  A  Injection  pH7.4（登録商標）(Baxter,  Deerfield,  IL)を含むことができる。
【１３２０】
キットには、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を含む組成物のための1つ以上の容器を含むことができる。いくつかの実施態様において、キッ
トは、組成物および資料のための別個の容器、分割器、または区画を含む。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、静脈用混合バッグ、静脈用注入セット、ピギーバックセット、またはシリンジに含むことができ、資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含むことができる。他の実施態様において、キット別個の要素が、単一の分割されていない容器内に含まれる。例えば、組成物は、ラベルの形態で資料が添付されたボトル、バイアル、またはシリンジに含められる。いくつかの実施態様において、キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を含み、各々、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の1つ以上の単位薬用量形態（例えば、本明細書に説明される薬用量形
態）を含む。例えば、キットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含み、各々、本明細書に説明される粒子の単一の単位用量を含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿気または蒸発における変化に不透過性である。）、および／または遮光性であり得る。
【１３２１】
キットには任意に、組成物の投与に好適な装置、例えば、シリンジ、吸入装置、ピペット、ピンセット、計量スプーン、滴下装置（例えば、点眼装置）、スワブ（例えば、綿スワブまたは木製スワブ）、または任意のこのような送達装置を含む。一実施態様において、装置は、例えば、外科的挿入のための包装された医用インプラント装置である。
【１３２２】
（粒子および組成物を使用する方法）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、培養物中の細胞へ、例えばインビトロもしくはエクスビボで、または対象へ、例えばインビボで投与して、本明細書に説明される下記のものを含む種々の障害を治療または予防することができる。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、一次、虹、または補助療法の一部として用いることができ、また、単独でまたは1つ以上の追加の治療投与計画と併用して用い
ることができる。
【１３２３】
（癌）
開示されたポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、増殖性障害を治療する上で、例えば、腫瘍およびその転移を治療する上で有用であり、この中で、腫瘍またはその転移は、本明細書に説明される癌である。いくつかの実施態様において、この中で薬剤は、本明細書に説明される診断薬、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を用いて、癌を評価または診断することができる。
【１３２４】
本明細書に説明される方法を用いて、固形腫瘍、軟部腫瘍、または液体腫瘍を治療することができる。例となる固形腫瘍には、脳、肺、乳房、リンパ様、胃腸管（例えば、結腸）、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮性、または精巣の腫瘍）管、咽頭、前立腺、および卵巣のものなど、種々の臓器系の悪性腫瘍（例えば、肉腫および細胞腫（例えば、腺癌または有棘細胞癌））を含む。例となる腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌を含む。また、開示された方法は、腱、筋肉または脂肪、および液体腫瘍のものなど、軟部腫瘍を評価または治療する上でも有用である。
【１３２５】
本明細書に開示された方法は、任意の癌、例えば、米国国立癌研究所によって説明されるものに用いることができる。癌は、細胞腫、肉腫、ミエローマ、白血病、リンパ腫、または混合型であり得る。米国国立癌研究所によって説明される例となる癌は以下を含む：
【１３２６】
肛門癌；胆管癌；肝外胆管癌；虫垂癌；カルチノイド腫瘍；胃腸癌；結腸癌；小児期結腸直腸癌を含む結腸直腸癌；小児期胃食道癌を含む胃食道癌；胆嚢癌；小児期胃癌を含む胃癌；成人性（原発性）肝細胞（肝）癌および小児期（原発性）肝細胞（肝）癌を含む肝細胞（肝）癌；小児期膵癌を含む膵癌；肉腫、横紋筋肉腫；島細胞膵癌；直腸癌；および小腸癌などの消化性／胃腸管系癌;
【１３２７】
島細胞癌（内分泌膵臓）；小児期副腎皮質癌を含む副腎皮質癌；胃腸細胞腫瘍；副甲状腺癌；クロム親和性細胞腫；下垂体腫瘍；小児期甲状腺癌を含む甲状腺癌；小児期多発性内分泌腫瘍症候群；および小児期細胞腫瘍などの内分泌癌；
【１３２８】
眼内メラノーマ；および網膜芽細胞腫などの眼癌；
【１３２９】
ユーイングファミリーの腫瘍；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；小児期横紋筋肉腫；成人期および小児期軟部組織肉腫を含む軟部組織肉腫；腱鞘の透明細胞肉腫；および子宮肉腫などの筋骨格癌；
【１３３０】
小児期および男性乳癌を含む乳癌ならびに妊娠などの乳癌；
【１３３１】
小児期脳幹神経膠腫；脳腫瘍；小児期脳星状細胞腫；小児期脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；小児期上衣腫；小児期髄芽腫；小児期松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；小児期視覚路および視床下部神経膠腫；他の小児期脳癌；副腎皮質細胞腫；原発性中枢神経系リンパ腫；小児期脳星状細胞腫；神経芽腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；ならびに小児期テント上原始神経外胚葉性腫瘍および下垂体腫瘍などの神経癌；
【１３３２】
小児期膀胱癌を含む膀胱癌；腎細胞（腎）癌；小児期卵巣癌を含む卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣低悪性潜在的腫瘍；前立腺癌；小児期腎細胞癌を含む腎細胞癌；腎盂および尿管の移行細胞癌；精巣癌；尿道癌；膣癌；外陰癌；子宮頚癌；ウイルムス腫瘍および他の小児期腎腫瘍；子宮内膜癌；ならびに妊娠性絨毛性腫瘍などの尿生殖器癌；
【１３３３】
小児期頭蓋外胚細胞性腫瘍；性腺外胚細胞性腫瘍；卵巣胚細胞性腫瘍；および精巣癌などの胚細胞性癌；
【１３３４】
口唇および口腔の癌；小児期口腔癌を含む口腔癌（oral  cancer）；下咽頭癌；小児期喉頭癌を含む喉頭癌；潜在性原発性の転移性扁平上皮頚部癌；口腔癌（mouth  cancer）
；鼻腔および副鼻腔癌；中咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭癌（pharyngeal  cancer）；小児期唾液腺癌を含む唾液腺癌；咽頭癌（throat  cancer）；ならびに甲状腺癌などの頭頚部癌；
【１３３５】
白血病（例えば、成人期および小児期急性リンパ性白血病を含む急性リンパ性白血病
；成人期および小児期急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；ヘアリーセル白血病）；リンパ腫（例えば、エイズ関連リンパ腫；皮膚T細胞リンパ腫；成人期および小児期ホジキンリンパ腫ならびに妊娠中のホジキンリン
パ腫を含むホジキンリンパ腫；成人期および小児期非ホジキンリンパ腫ならびに妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ならびに原発性中枢神経系リンパ腫）；および他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；ならびに骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）などの血液／血液細胞癌；
【１３３６】
非小細胞肺癌；および小細胞肺癌などの肺癌；
【１３３７】
成人期悪性中皮腫；小児期悪性中皮腫；悪性胸腺腫；小児期胸腺腫；胸腺癌；小児期気管支腺腫／カルチノイドを含む気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽細胞腫；非小細胞肺癌；および小細胞肺癌などの呼吸器癌；
【１３３８】
カポジ肉腫；メルケル細胞癌；メラノーマ；および小児期皮膚癌などの皮膚癌；
【１３３９】
エイズ関連悪性腫瘍；
【１３４０】
他の小児期癌、小児期の通常ではない癌、および未知の原発性部位の癌；
【１３４１】
ならびにまた、上記の癌の転移は、本明細書に説明される方法に従って治療または予防することができる。
【１３４２】
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、膀胱癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、メラノーマ、結腸直腸癌、および乳癌の加速性または転移性の癌を治療するのに特に好適である。
【１３４３】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物および第二の治療薬を用いた治療などによる癌の併用治療のための方法が提供される。種々の組み合わせは、本明細書に説明される。組み合わせは、腫瘍の発達を低下させることができ、腫瘍の負担を低下させることができ、または哺乳類宿主における腫瘍の退縮を生じることができる。
【１３４４】
（癌の併用療法）
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、他の公知の治療法との併用で用いてよい。本明細書で使用する場合、「併用で」投与されるとは、2つ（以上）の異なる治療
が障害を有する対象が苦しんでいる経過の間に対象に送達されることを意味し、例えば、2つ以上の治療は、対象が障害を有すると診断された後で障害が治癒または排除されもし
くは治療が他の理由のために終止する前に送達される。いくつかの実施態様において、1
つの治療の送達は、第二の送達が始まる場合になおも生じており、それにより投与の点で重複がある。このことは時に、「同時の」または「同時送達」と本明細書で言われる。他の実施態様において、1つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終止する。いず
れかの場合に関するいくつかの実施態様において、治療は、併用された投与のためにより有効である。例えば、第二の治療は、より有効であり、例えば、等価の効果は、第二の治療がより少なくなるとともに見られ、または第二の治療は、第二の治療が、第一の治療の不在下で投与され、もしくは類似の状況が第一の治療とともに見られた場合に見られるであろうよりも大きな程度まで症状を低下させる。いくつかの実施態様において、送達は、症状または障害と関連した他のパラメータの低下が、その他の不在下で送達された1つの
治療で観察されるであろうものよりも大きいようになっている。2つの治療の効果は、部
分的に相加的であり、全体的に相加的であり、または相加的よりも大きくあり得る。送達は、送達される第一の治療の効果が、第二が送達される場合になおも検出可能であるようであり得る。
【１３４５】
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物、および少なくとも1つの追加の治療薬
は同時に、同じかもしくは別個の組成物において、または連続的に投与することができる。連続的な投与について、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、第一に投与することができ、追加の薬剤は、第二に投与することができ、または投与の順序は逆転させることができる。
【１３４６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、手術、放射線、凍結手術、および／または温熱療法を含む他の治療的処置様式との併用で投与される。このような併用療法は、より少量の薬用量の投与される薬剤および／または他の化学治療薬を有利に利用し得、従って、種々の単一療法と関連した起こり得る毒性または合併症を回避し得る。句「放射線」には、治療される組織の体積に対して放射線の場が一致するよう設計された3次元、共焦点放射線療法を包含する外部線療法；放射活性化合物の種子が超音波誘導を用いて埋め込まれる間質‐放射線療法；ならびに外部ビーム療法と間質‐放射線療法の併用を含むがこれらに限定されない。
【１３４７】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、化学治療薬など、少なくとも1つの追加の治療薬とともに投与される。ある実施態様において
、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、1つ以上の追加の化学治療薬ととも
に、例えば、本明細書に説明される1つ以上の化学治療薬と併用して投与される。
【１３４８】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、化学治療薬との併用で投与される。例となる化学治療薬のクラスには、例えば以下を含む：
【１３４９】
アルキル化薬（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含むがこれらに限定されない。）：ウラシルマスタード（アミノウラシルマスタード（登録商標）、クロレタミナシル（登録商標）、デモチルドパン（登録商標）、デスメチルドパン（登録商標）、ヘマンタミン（登録商標）、ノルドパン（登録商標）、ウラシル窒素マスタード（登録商標）、ウラシルロスト（登録商標）、ウラシルモスターザ（登録商標）、ウラムスチン（Uramustin）（登録商標）、ウラムスチ
ン（Uramustine）（登録商標））、クロルメチン（ムスターゲン（登録商標））、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標）、クラフェン（登録商標）、エンドキサン（登録商標）、プロサイトックス（登録商標）、レビミュン（商標））、イホスファミド（ミトキサナ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））、クロラムブチル（ロイケラン（登録商標））、ピポブロマン（アメデル（登録商標）、ベルサイト（登録商標））、トリエチレンメラミン（ヘメル（登録商標）、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサスタット（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、チオテパ（チオプレックス（登録商標））、ブスルファン（ビシルベックス（登録商標）、ミレラン（登録商標））、カルムスチン（BiCNU（登録商標））、ロムスチン（CeeNU（登録商標））、ストレプトゾシン（ザノサール（登録商標））、およびダカルバジン（DTIC‐ドーム（登録商標））。
【１３５０】
抗EGFR抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、パニツムマブ（べクチビクス（登録商標））、およびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）））。
【１３５１】
抗Her-2抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））およびGenentech製の他の抗体）
【１３５２】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト（本明細書では葉酸代謝拮抗薬とも呼ばれる。）、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含むがこれらに限定されない。）：メトトレキサート（リウマトレックス（登録商標）、トレキソール（Trexall）（登録商標））、5-フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデック
ス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、フロクスウリジン（FUDF登録商標）、シタラビン（サイトサル-U（登録商標）、タラビンPFS）、6-メルカプトウリン（ピュ
ーリ-ネトール（登録商標））、6-チオグアニン（チオグアニンタブロイド（登録商標）
）、フルダラビンホスファート（フルダラ（登録商標））、ペントスタチン（ニペント（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ラルチトレキセド（トムデックス（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、クロファラビン（クロファレックス（登録商標）、クロラール（登録商標））、メルカプトプリン（ピューリ-ネトール（登録商標））、カペシタビン（ゲムザール（登録商標））。好ましい代謝拮
抗薬には、例えば、5-フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、フロクスウリジン（FUDF（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ラルチトレキセド（トムデックス（登録商標））、およびゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））を含む。
【１３５３】
ビンカアルカロイド：ビンブラスチン（ベルバン（登録商標）、ベルサール（登録商標））、ビンクリスチン（ビンカサール（登録商標）、オンコビン（登録商標））、ビンデシン（エルジシン（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））。
【１３５４】
白金ベースの薬剤：カルボプラチン（パラプラート（登録商標）、パラプラチン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））。
【１３５５】
アントラサイクリン：ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン（エレンス（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、バルルビシン（バルスタール（登録商標））。好ましいアントラサイクリンには、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））を含む。
【１３５６】
トポイソメラーゼ阻害剤：トポテカン（ハイカムチン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサール（登録商標））、エトポシド（トポサール（登録商標）、ベペシド（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））、ラメラリンD、SN-38、カンプトテシン（例えば、IT-101）。
【１３５７】
タキサン：パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標）、ラロタキセル、カバジタキセル。
【１３５８】
エポチロン：イクサべピロン、エポチロンB、エポチロンD、BMS310705、デヒデロン、ZK-エポチロン（ZK-EPO）。
【１３５９】
抗生物質：アクチノマイシン（コスメゲン（登録商標））、ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ドロキシア（登録商標）、ハイドレア（登録商標））、マイトマイシン（ミトザイトレックス（登録商標）、ミュータマイシン（登録商標））。
【１３６０】
免疫調節薬：レナリドミド（レブリミド（登録商標））、サリドマイド（サロミド（登録商標））。
【１３６１】
免疫細胞抗生物質：アレムツザマブ（カムパス（登録商標））、ゲムツズマブ（ミエロタルグ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））。
【１３６２】
インターフェロン（例えば、IFN-アルファ（アルフェロン（登録商標）、ロフェロン-A（登録商標）、イントロン（登録商標）-A）またはIFN-ガンマ（アクチミュン（登録商標）））。
【１３６３】
インターロイキン：IL-1、IL-2（プロロイキン（登録商標））、IL-24、IL-6（シゴシ
ックス（登録商標））、IL-12。
【１３６４】
HSP90阻害薬（例えば、ゲルダナマイシンまたはその任意の誘導体）。ある実施態様に
おいて、HSP90阻害薬は、ゲルダナマイシン、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-AAG」）、または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキ
シゲルダナマイシン（「17-DMAG」）から選択される。
【１３６５】
ニルタミド（ニランドロン（登録商標））およびビカルタミド（カクソデックス（登録商標））を含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン。
【１３６６】
タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、トレミフェン（ファレストン（登録商標））、レトロゾール（フェマラ（登録商標））、テストラクトン（テスラック（登録商標））、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、フルタミド（ユーレキシン（登録商標））、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））、ラロキシフェン（エビスタ（登録商標）、ケオキシフェン（登録商標））、およびラロキシフェンヒドロクロリドを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン。
【１３６７】
硝酸ガリウム（III）水和物（ガナイト（登録商標））およびパミドロナート二ナトリ
ウム（アレヂア（登録商標））を含むがこれらに限定されない抗高カルシウム血症薬。
【１３６８】
エタノール、2-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]-(9Cl)、ガンボギン酸（gambogic  acid）、エンベリン、三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））を含むがこれらに限定されないアポトーシス誘導剤。
【１３６９】
ビヌクレイン2を含むがこれに限定されないオーロラキナーゼ阻害剤。
【１３７０】
テル酸（terreic  acid）をふくむがこれにブルトンのチロシンキナーゼ阻害剤。
【１３７１】
シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、およびチルホスチン8を含むが
これらに限定されないカルシニューリン阻害剤。
【１３７２】
5-イソキノリンスルホン酸、4-[(2S)-2-[(5-イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]-3-オキソ-3-{4-フェニル-1-ピペラジニル}プロピル]フェニルエステルおよびベンゼンスルホンアミドを含むがこれらに限定されないCaMキナーゼII阻害剤。
【１３７３】
ホスホン酸を含むがこれに限定されないCD45チロシンホスファターゼ阻害剤。
【１３７４】
1,4-ナフタレンジオン、2,3-ビス[(2-ヒドロキシエチル)チオ]-(9Cl)を含むが、これに限定されないCDC25ホスファターゼ阻害剤。
【１３７５】
デブロモヒメニアルジシンを含むがこれに限定されないCHKキナーゼ阻害剤。
【１３７６】
1H-インドール-3-アセトアミド、1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-N-(2-フェニルエチル)-(9Cl)、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸およびその誘導
体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））エトリコキシブ（アルコキシア（登録商標））、ルミラコキシブ（プレキシゲ（登録商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（登録商標））、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸）を含むがこれらに限定されないシクロオキシゲナーゼ
阻害剤。
【１３７７】
3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンジリデン)-5-ヨード-1,3-ジヒドロインドール-2-オンおよびベンズアミド、3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4-メチルフェニル]-(9Cl)を含むが、これらに限定されないcRAFキナーゼ阻害剤。
【１３７８】
オロムチンおよびその誘導体、プルバラノールB、ロアスコビチン（セレシクリブ（登
録商標））、インヂルビン、ケンパウロン、プルバラノールA、ならびにインヂルビン-3'-モノオキシムを含むがこれらに限定されないサイクリン依存性キナーゼ阻害剤。
【１３７９】
4-モルフォリンカルボキサミド、N-[(1S)-3-フルオロ-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)プロピル]アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-(9Cl)を含むがこれらに限定さ
れないシステインプロテアーゼ阻害剤。
【１３８０】
プリカマイシン（ミトラシン（登録商標））およびダプトマイシン（キュービシン（登録商標））を含むがこれらに限定されないDNA挿入剤。
【１３８１】
ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））を含むがこれらに限定されないDNA鎖破
壊剤。
【１３８２】
N-((3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミドを
含むがこれらに限定されないE3リガーゼ阻害剤。
【１３８３】
チルホスチン46、EKB-569、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（
イレッサ（登録商標））、ラパチニブ（チケルブ（登録商標））ならびにWO  97/02266、EP  0  564  409、WO  99/03854、EP  0  520  722、EP  0  566  226、EP  0  787  722、EP  0  837  063、US  5,747,498、WO  98/10767、WO  97/30034、WO  97/49688、WO  97/38983、およびWO  96/33980に一般的に具体的に開示された化合物を含むがこれらに限定されないEGF経路阻害剤。
【１３８４】
A-ヒドロキシファルネシルホスホン酸、ブタン酸、2-[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-
アミノ-3-メルカプトプロピル]アミノ]-3-メチルペンチル]オキシ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-4-(メチルスルホニル)-1-メチルエチルエステル(2S)-(9Cl)、およびマヌマイシンAを含むがこれらに限定されないファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【１３８５】
2-プロペンアミド、2-シアノ-3-[4-ヒドロキシ-3,5-ビス(1-メチルエチル)フェニル]-N-(3-フェニルプロピル)-(2E)-(9Cl)を含むがこれらに限定されないFlk-1キナーゼ阻害剤
。
【１３８６】
インジルビン-3'-モノオキシムを含むがこれに限定されないグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK3）。
【１３８７】
スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、[4-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-
ベンジル]-カルバミン酸ピリジン-3-イルメチルエステルおよびその誘導体、酪酸、ピロ
クスアミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド、デピ
ュデシン、トラポキシン、およびWO02／22577に開示された化合物を含むが、これらに限
定されないヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤。
【１３８８】
2-プロペンニトリル、3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-(2E)-(9Cl)を含むがこれ
らに限定されないI-カッパB-アルファキナーゼ阻害剤（IKK）。
【１３８９】
テモゾロミド（メタゾラストン（登録商標）、テモダール（登録商標）およびその誘導体（例えば、US  5,260,291に一般的かつ具体的に開示されたもの））およびミトゾロミ
ドを含むがこれらに限定されないイミダゾテトラジノン。
【１３９０】
ヒドロキシル-2-ナフタレニルメチルホスホン酸を含むがこれに限定されないインスリ
ンチロシンキナーゼ阻害剤。
【１３９１】
ピラゾレアントロンおよび没食子酸エピガロカテキンを含むがこれらに限定されないc-Jun-N末端キナーゼ（JNK）阻害剤。
【１３９２】
ベンゼンスルホンアミド、N-[2-[[[3-(4-クロロフェニル)-2-プロペニル]メチル]アミ
ノ]メチル]フェニル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシ-(9Cl)を含むがこれらに限定
されないマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAP）阻害剤。
【１３９３】
トランス-4-ヨード、4'-ボラニル-カルコンを含むがこれに限定されないMDM2阻害剤。
【１３９４】
ブタンジニトリル、ビス[アミノ[2-アミノフェニル)チオ]メチレン]-(9Cl)を含むがこ
れらに限定されないMEK阻害剤。
【１３９５】
アクチノニン、没食子酸エピガロカテキン、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体マリマスタット（マリマスタット（登録商標））、プリノマスタット、インサイクリニド（メタスタット（登録商標））、サメ軟骨抽出物AE-941（ネオバスタット（登録商標））、タノマスタット、TAA211、MMI270B、また
はAAJ996を含むがこれらに限定されないMMP阻害剤。
【１３９６】
ラパマイシン（ラパミューン（登録商標））並びにその類似体および誘導体、AP23573
（リダホロリムス、デホロリムス、またはMK-8669としても公知）、CCI-779（テムシロリムスとしても公知）（トリセル（登録商標））、およびSDZ-RADを含むがこれらに限定さ
れないmTor阻害剤。
【１３９７】
チルホスチンAG879を含むがこれに限定されないNGFRチロシンキナーゼ阻害剤。
【１３９８】
フェノール、4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-(9Cl)、およびベンズアミド、3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシルベンゾイル)
アミノ]-4-メチルフェニル]-(9Cl)を含むがこれらに限定されないp38MAPキナーゼ。
【１３９９】
ダムナカンタールおよびチルホスチン46を含むがこれらに限定されないp56チロシンキ
ナーゼ阻害剤。
【１４００】
チルホスチンAG1296、チルホスチン9、1,3-ブタジエン-1,1,3-トリカルボニトリル、2-アミノ-4-(1H-インドール-5-イル)-(9Cl)、イマチニブ（グリーベック（登録商標））お
よびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））ならびに欧州特許第0564409号およびPCT公報第WO99／03854号に一般的かつ具体的に開示された化合物を含むがこれらに限定されないPDGF経路阻害剤。
【１４０１】
ウォートマンニン、およびケルセチン二水和物を含むがこれらに限定されないホスファチジルイノシトール3-キナーゼ阻害剤。  
【１４０２】
カンタリジン酸、カンタリジン、およびL-ロイシンアミドを含むがこれらに限定されないホスファターゼ阻害剤。
【１４０３】
カンタリジン酸、カンタリジン、L-P-ブロモテトラミソールオキサラート、2(5H)-フラノン、4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソヘキサデシル)-(5R)-(9Cl)、お
よびベンジルホスホン酸を含むがこれらに限定されないプロテインホスファターゼ阻害剤。
【１４０４】
1-H-ピロロ-2,5-ジオン、3-[1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル]-4-(1H-インドール-3-イル)-(9Cl)、ビスインドリルマレイミドIX、スフィノゴシン、ス
タウロスポリン、およびヒぺリシンを含むがこれらに限定されないPKC阻害剤。
【１４０５】
ロットレリンを含むがこれに限定されないPKCデルタキナーゼ阻害剤。
【１４０６】
DMFOを含むがこれに限定されないポリアミン合成阻害剤。
【１４０７】
L-ロイシンアミドを含むがこれに限定されないPTP1B阻害剤。
【１４０８】
チルホスチンAg216、チルホスチンAg1288、チルホスチンAg1295、ゲルダナマイシン、
ゲニステイン、ならびにPCT公報第WO03／013541号および米国公報第2008／0139587号に一般的および具体的に説明された7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体を含むがこれらに限定されないタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
【１４０９】
PP1およびPP2を含むがこれらに限定されないSRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤。
【１４１０】
ピセアタンノールを含むがこれに限定されないSykチロシンキナーゼ阻害剤。
【１４１１】
チルホスチンAG490および2-ナフチルビニルケトンを含むがこれらに限定されないヤヌ
ス（JAK-2および／またはJAK-3）チロシンキナーゼ阻害剤。
【１４１２】
イソトレチノイン（アキュタン（登録商標）、アムネスチーム（登録商標）、シスタン（登録商標）、クララビス（登録商標）、ソトレート（登録商標））、およびトレチノイン（アベレル（登録商標）、アクノテン（登録商標）、アビタ（登録商標）、レノバ（登録商標）、レチン-A（登録商標）、レチン-A  MICRO（登録商標）、ベサノイド（登録商
標））を含むがこれらに限定されないレチノイド。
【１４１３】
5,6-ジクロロ-1-ベータ-D-リボフラノシルベンズイミダゾールを含むがこれに限定されないRNAポリメラーゼII伸長阻害剤。
【１４１４】
2-アミノプリンを含むがこれに限定されないセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤。
【１４１５】
スクアレンエポキシダーゼおよびCYP2D6を含むがこれに限定されないステロール生合成阻害剤。
【１４１６】
抗VEGF抗体、例えば、ベバシズマブ、および小分子、例えば、スニチニブ（ステント（登録商標））、ソラフィニブ（ネキサバル（登録商標））、ZD6474（バンデタニブとしても公知）（ザクチマ（商標））、SU6668、CP-547632、およびAZD2171（セジラニブとしても公知）（レセンチン（商標））を含むがこれに限定されないVEGF経路阻害剤。
【１４１７】
また、化学治療薬の例は、科学文献および特許文献に説明されており、例えば、Bulinski  (1997)  J.  Cell  Sci.  110:3055-3064；Panda  (1997)  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  94:10560-10564；Muhlradt  (1997)  Cancer  Res.  57:3344-3346；Nicolaou
(1997)  Nature  387:268-272；Vasquez  (1997)  Mol.  Biol.  Cell.  8:973-985；Panda  (1996)  J.  Biol.  Chem  271:29807-29812を参照されたい。
【１４１８】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、別の微小管影響薬の替わりに、例えば、一次療法または二次療法としての微小管影響薬の替わりに投与される。例えば、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、以下の任意の微小管影響薬の替わりに用いることができる：アロコルヒチン（NSC406042）、ハリコ
ンドリンB（NSC609395）、コルヒチン（NSC757）、コルヒチン誘導体（例えば、NSC33410）、ドラスタチン10（NSC376128）、マイタンシン（NSC153858）、リゾキシン（NSC332598）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、NSC125973）、タキソール誘導体（例えば、誘導体（例えば、NSC608832）、チオコルヒチン（NSC361792）、トリチルシステイン（NSC83265）、ビンブラスチンサルファート（NSC49842）、ビンクリスチンスルファート（NSC67574））。
【１４１９】
いくつかの場合、ホルモンおよび／またはステロイドは、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物との併用で投与することができる。ホルモンおよびステロイドの例には以下が挙げられる：17a-エチニルエストラジオール（エスチニル（登録商標）、エチノラル（登録商標）、フェミノン（登録商標）、オレストラリン（登録商標））、ジエチルスチルベストロール（アクネストロール（登録商標）、サイレンA（登録商標）、デラヅモ
ン（登録商標。ジアスチル（登録商標）、ドメストロール（登録商標）、エストロベン（登録商標）、エストロベン（登録商標）、エストロシン（登録商標）、）フォナトール（登録商標）、マカロール（登録商標）、ミレストロール（登録商標）、ミレストロール（登録商標）、ネオ-エストロノールI（登録商標）、エストロゲニン（登録商標）エストロメニン（登録商標）、エストロモン（登録商標）、パレストロール（登録商標）、スチルベストロール（登録商標）、スチルべチン（登録商標）、スチルボエストロフォーム（登録商標）、スチルボエストロール（登録商標）、サイネストリン（登録商標）、シントエストリン（登録商標）、バゲストロール（登録商標））、テストステロン（デラテストリル（登録商標）、テストダーム（登録商標）、テストリン（登録商標）、テストストロバル（登録商標）、テストストロバル-PA（登録商標）、テストロAQ（登録商標））、プレ
ドニソン（デルタ-ドーム（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、リキッドプレッド（
登録商標）、リサコート（登録商標）、メチコルテン（登録商標）、オラゾン（登録商標）、プレドニセン-M（登録商標）、Sk-プレドニソン（登録商標）、ステラプレッド（登
録商標））、フルオキシメステロン（アンドロイド-F（登録商標）、ハロドリン（登録商標）、ハロテスチン（登録商標）、オラ-テストリル（登録商標）、ウルタンドレン（登
録商標））、ドロモスタノロンプロピオナート（ドロルバン（登録商標）、エムジステロン（登録商標）、マステリド（登録商標）、マステリル（登録商標）、マステロン（Masteron）（登録商標）、マステロン（Masterone）（登録商標）、メトロン（登録商標）、
ペルマストリル（登録商標））、テストラクトン（テスラック（登録商標））、メゲストロールアセタート（マジェスチン（登録商標）、メイゲース（登録商標）、メガース（登録商標）、メゲロン（登録商標）、メゲスタット（登録商標）、メゲスチル（登録商標）、メゲスチン（登録商標）、ニア（登録商標）、ニアゲスチン（登録商標）、オババン（登録商標）、オバリド（登録商標）、ボリダン（登録商標））、メチルプレドニソロン（デポ-メドロール（登録商標）、メドロン21（登録商標）、メドロール（登録商標）、メ
プロロン（登録商標）、メトロコート（登録商標）、メチプレド（登録商標、ソル-メド
ロール（登録商標）、サンミコート（Summicort）（登録商標））メチルテストステロン
（アンドロイド（登録商標）、テストレド（登録商標）、ビリロン（登録商標））、プレドニソロン（コルタロン（登録商標）、デルタ-コルテフ（登録商標）、ヒデルトラ（登
録商標）、ヒデルトラゾール（登録商標）、メチ-ダーム（登録商標）、プレロン（登録
商標））、トリアムシノロン（アリストコート（登録商標））、クロロトリアニセン（アニセン（登録商標）、クロロトリシン（登録商標）、クロレストロロ（登録商標）、クロロトリシン（登録商標）、ホルモニセン（登録商標）、クロルトリアニゼン（登録商標）、メルベンツル（登録商標）、メタース（登録商標）、リアニル（登録商標）、タース（登録商標）、タース-Fn（登録商標）、トリアニセストロール（登録商標））、ヒドロキ
シプロゲステロン（デラルチン（登録商標）、ゲスチバ（商標））、アミノグルテチミド（サイタドレン（登録商標）、エリプテン（登録商標）、オリメテン（登録商標））、エストラムスチン（エムサイト（登録商標））、メドロキシプロゲステロンアセタート（プロベラ（登録商標）、デポ-プロベラ（登録商標））、ロイプロリド（ルプロン（登録商
標）、ビアヅル（登録商標））、フルタミド（ユーレキシン（登録商標））、トレミフェン（ファレストン（登録商標））、およびゴセレリン（ゾラデクス（登録商標））。
【１４２０】
ある実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、抗菌薬との併用で投与される（例えば、レプトマイシンB）。
【１４２１】
別の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、下痢症、悪心、および嘔吐などの医薬組成物から可能性のある副作用を緩和するための薬剤または手順との併用で投与される。
【１４２２】
下痢症は、オピオイド（例えば、コデイン（コヂセプト（登録商標）、コヅセプト（登録商標））、オキシコデイン、ペルコセト、パレゴリク、アヘンのチンキ、ジフェノキシラート（ロモチル（登録商標））、ジフレノキシン）、およびロペラミド（イモジウムA
〜D（登録商標））、ビスマスサブサリチラート、ランレオチド、バプレオチド（サンバ
ル（登録商標）、サンバルIR（登録商標））、モチルンアンタゴニスト、COX2阻害剤（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、グルタミン（ヌトレストア（登録商標））、サリドマイド（シノビル（登録商標）、タロミド（登録商標））、伝統的な抗下痢症療法（例えば、カオリン、ペクチン、ベルベリン、およびムスカリン性薬）、オクトレオチド、およびDPP-IV阻害剤を含むがこれらに限定されない抗下痢症薬で治療され得る。
【１４２３】
本発明において採用されるDPP-IV阻害剤は一般的におよび具体的に、PCT公報WO  98/19998、DE  196  16  486  A1、WO  00/34241、およびWO  95/15309に開示されている。
【１４２４】
悪心および嘔吐は、デキサメタゾン（エアロセブ-デックス（登録商標）、アルバ-デックス（登録商標）、デカダーム（登録商標）、デカドロール（登録商標）、デカドロン（登録商標）、デカゾン（登録商標）、デカスプレイ（登録商標）、ディーナル（登録商標）、デロニル（登録商標）、Dex-4（登録商標）、デキサス（登録商標）、デキサメス（
登録商標）、デゾン（登録商標）、ガンマコルテン（登録商標）、ヘキサドロール（登録商標）、マキシデックス（登録商標）、Sk-デキサメタゾン（登録商標））、メトクロプ
ラミド（レグラン（登録商標））、ジフェニルヒドラミン（ベナドリル（登録商標）、SK-ジフェンヒドラミン（登録商標））、ロラゼパム（アチバン（登録商標））、オンダン
セトロン（ゾフラン（登録商標））、プロクロルペラジン（ベイヤーA173（登録商標）、ブカステム（登録商標）、カパジン（登録商標）、コムビド（登録商標）、コンパジン（登録商標）、コンプロ（登録商標）、エメレント（登録商標）、エメチラル（登録商標）、エスカトロール（登録商標）、クロノシン（登録商標）、メテラジン（登録商標）、メテラジンマレアート（登録商標）、メテラジン（登録商標）、ニポダル（登録商標）、ノヴァミン（登録商標）、パソトミン（登録商標）、フェノチル（登録商標）、ステメチル（登録商標）、ステムジン（登録商標）、テメンチル（登録商標）、テメチド（登録商標）、ベルチゴン（登録商標））、チエチルペラジン（ノルジン（登録商標）、トレカン（登録商標））、およびドロナビノール（マリノール（登録商標））などの制吐薬で治療され得る。
【１４２５】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、免疫抑制薬との併用で投与される。併用に好適な免疫抑制薬には、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、ミコフェノラートモフェチル（セルセプト（登録商標））、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンA（ネオラル（登録商標））、カルシニューリン阻
害剤（例えば、タクロリムス（プログラフ（登録商標）、プロトピック（登録商標））、シロリムス（ラパミュン（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、シクロホスファミド（クラフェン（登録商標）、サイトキサン（登録商標）、ネオサル（登録商標））、またはメトトレキサート（アビトレキサート（登録商標）、フォレックス（登録商標）、メトトレキサート（登録商標）、メキサート（登録商標）））、フィンゴリモド、マイコフェノラートモフェチル（セルセプト（登録商標））、マイコフェノール酸（マイフォルティック（登録商標））、抗CD3抗体、抗CD25抗体（例えば、バシリキ
シマブ（シミュレクト（登録商標））またはダクリズマブ（ゼナパックス（登録商標）））、および抗TNFα抗体（例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、また
はアダリムマブ（ヒューミラ（登録商標）））が挙げられるが、これらに限定されない。
【１４２６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、CYP3A4阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ニゾラル（登録商標）、キソレゲル（登録商標））、イトラコナゾール（スポラノックス（登録商標））、クラリスロマイシン（ビアキシン（登録商標））、アタザナビル（レヤタズ（登録商標））、ネファゾドン（セルゾン（登録商標）、ネファダル（登録商標））、サキナビル（インビラーゼ（登録商標））、テリスロマイシン（ケテック（登録商標））、リトナビル（ノルビル（登録商標））、アンプレナビル（プロドラッグバージョンがホスアンプレナビル（レキシバ（登録商標）、テルジル（登録商標）、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、デラビルジン（レスクリプトル（登録商標））、またはボリコナゾール（ブイフェンド（登録商標）））であるアゲネラーゼとしても公知）との併用で投与される。
【１４２７】
方法または組成物を採用する場合、制吐薬など、臨床設定において腫瘍の増殖または転移の調節において用いられる他の薬剤も所望の通り投与することができる。
【１４２８】
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物との併用で投与され得る例となる化学治療薬は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、カルボプラチン（パラプラート（登録商標）、パラプラチン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、フロクスウリジン（FUDF（登録商標））、5-フルオロウラシル（5FU）（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フ
ルオロプレックス（登録商標））、ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、ゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、プレドニソン（デルタドーム（登録商標）、デルタゾン（登録商標）、リキッドプレッド（登録商標）、リサコルト（登録商標）、メチコルテン（登録商標）、オラゾン（登録商標）、プレドニセン-M（登録商標）、Sk-プレドニソン（登録商標）、ステラプレ
ッド（登録商標））、エストラムスチン（エムサイト（登録商標））、スニチニブ（ステント（登録商標））、テムシロリムス（トリセル（登録商標））、ソラフェニブ（ネキサバル（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、ペレメトレキセド（アリムタ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、またはタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））を含む。ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物とともに投与することのできる薬剤の例となる組み合わせには、例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））およびインターフェロン；5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオ
ロプレクス（登録商標））およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））；UFT（
ウフトラル（登録商標））およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））およびペメトレキセド（アリムタ（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））およびゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））およびビンブラスチン（ベルバン（登録商標）、ベルサール（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））、テモゾロミド（メタゾラストン（登録商標）、テモダール（登録商標））およびビンブラスチン（ベルバン（登録商標、ベルサール（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））および5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、
フルオロプレクス（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））およびイリノテカン（カンプトサル（登録商標））；5FU（アドルシル（登録商標）、エフデ
ックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））；5FU（アドルシル
（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））；5FU（アドルシル（登録商標）、
エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））および放射線；5FU（アド
ルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標）、放射線、およびシスプラチン（プラチノール（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオ
ロプレクス（登録商標））、およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））；カペシタビン（キセロダ（登録商標）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；カペシタビン（キセロダ（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；カペシタビン（キセロダ（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；イリノテカン（カンプトサル（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；セツキシマブ（エルブタックス（Erbutux）（登録商標））およびベ
バシズマブ（アバスチン（登録商標））；セツキシマブ（エルブタックス（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビクス（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプ
レクス（登録商標））、ロイコボリン（ウェルコボリン）およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオ
ロプレクス（登録商標））、ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商
標））、ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；5FU（アドルシル（登録
商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプレクス（登録商標））、オキサリプラチン（エロタキシン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；およびUFT（ウフトラル（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））
およびロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標））を含む。
【１４２９】
本発明において特徴づけられる医薬組成物を製剤する場合、臨床医は、治療されている対象の容態によって是認されているような好ましい薬用量を利用し得る。例えば、一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、本明細書に説明される投薬スケジュールで、例えば、1、2、3、4、5、または6週間に1回投与され得る。
【１４３０】
また、一般的に、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物、および追加の化学治療薬（１つまたは複数）は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、異なる物理的および化学的特徴のため、異なる経路によって投与されなければならないかもしれない。例えば、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、化学治療薬（１つまたは複数）が経口投与され得る一方で、静脈内投与され得る。可能な場合、同じ医薬組成物における投与の様式および投与の得策に関する決定は、熟達した臨床医の知識内に十分ある。初期投与は、当技術分野で公知の確立されたプロトコールに従ってなされ得、次に、観察された効果に基づいて、薬用量、投与の様式、および投与の回数は、熟達した臨床医によって改変することができる。
【１４３１】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、3週ごとに1回投与され、追加の治療薬（または追加の治療薬類）も、治療が必要とされる限り3週ごと
に投与され得る。3週ごとに1回投与される他の化学治療薬の例には以下が挙げられる：代謝拮抗薬（例えば、フロクスウリジン（FUDF（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標）、5FU（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標）、フルオロプ
レクス（登録商標）））；アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（セルビジン（登録商標）、ルビドマイシン（登録商標））、エピルビシン（エレンス（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、バルルビシン（バルスター（登録商標）））；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ベルバン（登録商標）、ベルサール（登録商標））、ビンクリスチン（ビンカサル（登録商標）、オンコビン（登録商標））、ビンデシン（エルジシン（登録商標））およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン（ハイカムチン（登録商標））、イリノテカン（カンプトサル（登録商標））、エトポシド（トポサル（登録商標）、ベペシド（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））、ラメラリンD、SN-38、カンプトテシン（例えば、IT-101））；および白金ペースの薬剤（例えば、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、カルボプラチン（パラプラート（登録商標）、パラプラチン（登録商標））、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）））。
【１４３２】
別の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、経口投与される1つ以上の追加の化学治療薬との併用で2週ごとに1回投与される。例えば、ポリマー
‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、以下の化学治療薬の1つ以上との併用で2週ごとに1回投与することができる：カペシタビン（キセロダ（登録商標））、エストラムスチ
ン（エムサイト（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ラパマイシン（ラパミューン（登録商標））、SDZ-RAD、CP-547632；AZD2171、スニチニブ（ステント
（登録商標））、ソラフェニブ（ネキサバル（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））。
【１４３３】
別の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、経口投与される1つ以上の追加の化学治療薬との併用で、2週ごとに1回投与される。例えば、ポリマ
ー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、以下の化学治療薬の1つ以上との併用で2週ごとに1回投与することができる：カペシタビン（キセロダ（登録商標））、エストラムス
チン（エムサイト（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ラパマイシン（ラパミューン（登録商標））、SDZ-RAD、CP-547632；AZD2171、スニチニブ（ステン
ト（登録商標））、ソラフェニブ（ネキサバル（登録商標））、およびエベロリムス（アフィニトール（登録商標））。
【１４３４】
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、もしくは組成物、および／または採用される追加の任意の化学治療薬の実際の薬用量は、対象の必要条件、および治療されている容態の重症度に応じて変化させることが得る。特定の状況についての適切な薬用量の決定は、当技術分野の技術内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量よりも少ないより少量の薬用量で開始される。その後、薬用量は、状況下での最適効果に到達するまで、少量ずつ増加する。
【１４３５】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、薬剤の0.5〜300mg／m2、例えば2.5mg／m2〜30mg／m2、9〜280mg／m2、0.5〜100mg／m2、0.5〜35mg／m2、25〜90mg／m2を含む用量で投与することができる。好ましくは、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物は、本明細書に説明される薬用量で投与される。
【１４３６】
いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物が、1つ
以上の追加の化学治療薬と併用して投与される場合、追加の化学治療薬（または薬類）は、標準的な用量で投与される。例えば、シスプラチンについての標準的な薬用量は、3週
ごとに75〜120mg／m2投与され；カルボプラチンについての標準的な薬用量は、200〜600mg／m2または0.5〜8mg／mL×分のAUCの範囲内であり；例えば、4〜6mg／mL×分のAUCであ
り；イリノテカンについての標準的な薬用量は、100〜125mg／m2内で、1週間に1回であり；ゲムシタビンの標準的な薬用量は、毎週投与される80〜1500mg／m2の範囲内であり；UFTについての標準的な用量は、ロイコボリン投与と併用される場合、1日あたり300〜400mg／m2の範囲内であり；ロイコボリンについての標準的な薬用量は、毎週投与される10〜600mg／m2である。
【１４３７】
また、本開示は、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物が、追加の化学治療薬または薬類との併用で投与される癌の相乗的な治療のための方法も包含する。
【１４３８】
ポリマー抱合体および抗増殖細胞毒性薬（１つまたは複数）または放射線に関する特定の選択は、かかりつけの医師の診断、ならびに対象の容態及び適切な治療プロトコールに関する医師の判断に依存する。
【１４３９】
ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、もしくは組成物、および化学治療薬（１つまたは複数）ならびに／または放射線が、同時にまたは本質的に同時に投与されない場合、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物、ならびに化学治療薬（１つまたは複数）および／または放射線の投与の初期の順序は変化され得る。従って、例えば、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物がまず投与された後に、化学治療薬（１つまたは複数）および／または放射線が投与され得；あるいは化学治療薬（１つまたは複数）および／または放射線がまず投与された後に、ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物が投与され得る。この交互の投与は、単一の治療プロトコールの間に反復され得る。投与の順序、および治療プロトコールの間の各治療薬の投与の反復数に関する決定は、対象の治療されている疾患の、及び容態の評価後の当業者の知識内に十分ある。
【１４４０】
従って、経験および知識に従って、実施している医師は、治療が進行するにつれ、個々の対象の需要に従って治療の成分（ポリマー‐薬剤抱合体、化合物、または組成物、抗新生物薬（１つまたは複数）、または放射線）の投与についての各プロトコールを改変することができる。
【１４４１】
治療が投与される薬用量において有効であるかどうかを判断する上で、担当医師は、対象の一般的な健康状態、および疾患関連障害の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮み、または転移の阻害を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線試験、例えばCATまたはMRI走査など、標準的な方法を用いて測定することができ、成功する測定結果を用いて、腫瘍の増殖が遅延したかまたは逆転しさえしたかどうかを判断することができる。疼痛など、疾患関連症状の緩和、および全体的な容態の改良もまた、治療の有効性を判断するのを助けるために用いることができる。
【１４４２】
（心臓脈管系疾患）
開示された方法は、心臓脈管系疾患の予防および治療に有用であり得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物を用いて治療または予防することのできる心臓脈管系疾患は、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症を含む。また、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法を用いて治療可能なまたは予防可能な障害は、大動脈、冠動脈、頚動脈、脳血管性動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈などの腫瘍血管のアテローム性障害（大血管性疾患）である。治療または予防することのできる他の脈管系疾患は、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈と、ならびに眼、腎臓、心臓、ならびに中枢および末梢神経系の関連する毛細血管ベッドと関連したものを含む。また、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法は、個体の血漿におけるHDLレベルの上昇に用いられ得る。
【１４４３】
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法を用いて治療され得るさらに他の障害は、例えば、冠動脈介入後の再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常なレベルと関連した障害を含む。
【１４４４】
ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、血管形成術を受けているまたは受けたことのある対象に投与することができる。一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステント設置を用いる血管形成術を受けているまたは受けた異なる対象に投与される。いくつかの実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントの支柱またはステントのためのコーティングとして用いることができる。
【１４４５】
ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントの植え込みの間に、例えば別個の静脈内投与として、ステントのためのコーティングとして、またはステントの支柱として用いることができる。
【１４４６】
（ステント）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントとして用いることができ、またはステントの一部であり得る。本明細書で使用する場合、「ステント」という用語は、局在化した流れの狭窄を予防または対抗するために、身体における天然の通路または導管に挿入された人工の「菅」を指す。ステントの種類には、例えば、冠動脈ステント、尿路ステント、尿道／前立腺ステント、脈管ステント（例えば、末梢血管ステント、またはステント移植片）、食道ステント、十二指腸ステント、結腸ステント、胆道ステント、および膵ステントを含む。冠動脈において用いることのできるステントの種類は、例えば、ベアメタルステント（BMS）および薬剤溶出ステント（DES）を含む。冠動脈ステントは、血管形成手順の間に冠動脈内に配置することができる。
【１４４７】
（ベアメタルステント（BMS））
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、BMSと併用して
用いることができる。本明細書で使用する場合、BMSは、金属または金属の組み合わせで
できたコーティングを有しないステントを指す。BMSは、例えば、ステンレス鋼（例えば
、BxVelocity（商標）ステント、Express2（商標）ステント、Rステント（商標）、およ
びMatrix（登録商標）冠動脈ステント）、コバルト−クロム合金（例えば、Driver（登録商標）冠動脈ステント、ML  Vision（登録商標）ステント、およびCoronnium（登録商標
）ステント）、またはニッケルチタン（ニチノール（登録商標）ステント）から製造することができる。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、BMSのコーティングとして、例えば、BMSの管腔側のおよび／または反管腔側の表面をコーティングするために用いることができる。
【１４４８】
薬剤溶出ステント（DES）
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、DESまたはDESの一部であり得る。本明細書で使用する場合、DESは、1つ以上の薬剤を放出して（例えば、緩徐に放出して）、通路もしくは導管への流れを狭窄したことと関連する1つ以上の症状
を、および／またはステントによって生じたもしくはステントと関連した1つ以上の効果
を治療する身体の天然の通路または導管（例えば、狭まった冠動脈）へと配置されたステントを指す。例えば、DESは、血管平滑筋細胞（SMC）の遊走および／または増殖を低下または阻害する、上皮化を促進または増大させる、過敏症反応を低下または阻害する、炎症を低下または阻害する、血栓症を低下または阻害する、再狭窄の危険を低下させる、ならびに／あるいはステントによる望ましくない他の効果を低下または阻害する1つ（以上の
）薬剤を放出することができる。
【１４４９】
1種類のDESは、ステント支柱およびポリマーを含み、その上に薬剤が負荷される。従って、別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、他のポリマー支柱（例えば、他の生体適合性または生体吸収性ポリマー）との組み合わせで用いることができる。例えば、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、例えば、ポリマー支柱の管腔側および／または反管腔側の表面上でポリマー支柱にコーティングすることができる。
【１４５０】
別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物は、追加のポリマーおよび／または薬剤なしで、ポリマー支柱といて用いることができる。
【１４５１】
一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でできたステントを、または本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でコーティングされた支柱を有する対象の主要有害心事象（MACE）の割合は、異なる材料（例えば、金属またはポリマー）でできたステント、あるいはポリマーおよび／またはポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物以外の薬剤でコーティングされていないもしくはコーティングされたステントを有する対象のMACEの割合と比較して、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％、またはそれより多く低下する。別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でできたステントを、または本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でコーティングされた支柱を有する対象の標的血管血行再建（TVR）について
の必要性は、異なる材料（例えば、金属またはポリマー）でできたステントを、あるいはポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物以外のポリマーおよび／または薬剤でコーティングされていないまたはコーティングされたステントを有する対象のTVRと比較して
、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％、またはそれより多く低下する。なおも別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でできたステントを、または本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、もしくは組成物でコーティングされた支柱を有する対象の標的病変血行再建（TLR
）についての割合は、異なる材料（例えば、金属またはポリマー）でできたステントを、あるいはポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物以外のポリマーおよび／または薬剤でコーティングされていないまたはコーティングされたステントを有する対象のTLRと比
較して、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、95％、またはそれより多く低下する。
【１４５２】
（薬剤）
DESに負荷することのできる薬剤は、例えば、抗増殖薬、例えば、抗癌薬（例えば、タ
キサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、およびカバジタキセル）、およびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン））；内皮促進（pro-endothelial）細胞剤、抗再狭窄薬；抗炎症薬；スタチン（例えば、シモバスタチン）；免疫抑制
薬（例えば、ミコフェノール酸）；ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、アンギオペプチン）；ならびにジメチルスルホキシドを含む。
【１４５３】
例となる抗増殖薬は、例えば抗癌薬、例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、およびカバジタキセル）、およびアントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）；ならびに免疫抑制薬、例えば、ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス）、ピメクロリムス、またはタクロリムスを含む。
【１４５４】
内皮促進薬の1つ以上は、ステントに装填して、内皮の治癒を促進、加速、または増大
させることができる。例となる内皮促進薬は、例えば、血小板接着および／またはフィブリノーゲン結合（例えば、チタン-窒化物-酸化物またはチタン-窒化物）を低下させる薬
剤、内皮前駆細胞（EPC）もしくはペプチド（例えば、インテグリン結合環状Arg-Gly-Aspペプチド））を捕捉する薬剤（例えば、抗体（例えば、抗CD34抗体））、またはエストラジオールを含む。
【１４５５】
また、抗再狭窄薬の1つ以上は、ステントの上または中に負荷することができ、例えば
、抗炎症薬（例えば、デキサメタゾン）、免疫抑制薬（例えば、ミコフェノール酸）、アンチセンス剤（例えば、後生的な6環モルフォリノ骨格c-mycアンチセンス（AVI-4126））、血管平滑筋細胞増殖および／または組織因子発現の阻害剤（例えば、3-ヒドロキシ-3-
メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）-リダクターゼ-阻害剤（スタチン）、シムバスタチン、アンギオペプチン、またはジメチルスルホキシド（DMSO））、または抗高脂血症薬（例えば、プロブコール）である。
【１４５６】
一実施態様において、薬剤（または薬剤類）は、ステントの管腔側に負荷される。別の実施態様において、薬剤（または薬剤類）は、ステントの反管腔側に負荷される。さらに別の実施態様において、薬剤（または薬剤類）は、ステントの管腔側および反管腔側の両方に負荷される。別の実施態様において、1つの薬剤（薬剤類）は、ステントの管腔側に
負荷され、異なる薬剤（または薬剤の組み合わせ）は、ステントの反管腔側に負荷される。従って、異なる薬剤（例えば、抗増殖薬および内皮促進薬）は、ステントの異なる側（管腔側または反管腔側）に装填して、例えば、差次的な薬剤の溶出を可能にすることができ、または異なる薬剤は、ステントの同じ側（管腔側または反管腔側）に装填して、例えば、二重局所薬剤溶出を可能にすることができる。
【１４５７】
一実施態様において、薬剤は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50
、または100μg／mmの濃度で存在する。一実施態様において、薬剤の約50、60、70、80、90、95、99％超は、1ヶ月の期間にわたって放出される。一実施態様において、薬剤（例
えば、内皮促進薬）の放出は、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日間
遅延する。一実施態様において、薬剤の放出は、少なくとも7、14、21、28、35、または42日間持続する。
【１４５８】
（ポリマーステント）
本明細書に説明されるステントは、生体適合性および／または生体吸収性ポリマーででき得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステント、ステントの支柱であり得、またはポリ‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ポリマー材料でできた支柱をコーティングすることができる。
【１４５９】
生体適合性ステントの例は、Endeavor  Rsolute（登録商標）ステントである。このシ
ステムは、3つの要素から構成される：薬剤を保有し、薬剤放出を制御するための1つの疎水性ポリマー（「C10」）、改良された生体適合性を提供するための別のポリマー（「C19」）、最後に（ステントの最外側において）、初期薬剤バーストを増大させ、生体適合性をさらに高めるポリビニルピロリドン（PVP）親水性ポリマー。従って、一実施態様にお
いて、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、Endeavor  Rsolute（登録商標）
ステント上をコーティングすることができる。他の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、Endeavor  Rsolute（登録商標）ス
テントの要素の1つ以上を交換することができる。
【１４６０】
また、生体吸収性ポリマー（例えば、不活性生体吸収性ポリマー）を、薬剤溶出ステントにおいて用いて、例えば、血栓形成促進能力を低下させおよび／または非侵襲性撮像を可能にすることができる。いくつかの実施態様において、生体吸収性ポリマーは、少なくとも約14、21、28、35、42、49、56、63、70日間の分解時間を有する。
【１４６１】
例となる生体吸収性ステントには、例えば、ポリマーステント（例えば、ポリ-L-ラク
チドステント、チロシンポリ(デスアミノチロシル-チロシンエチルエステル)カーボネー
トステント、およびポリ(無水物エステル)サリチル酸ステント）が挙げられる。例えば、井垣-玉井ステントは、ポリ-L-乳酸ポリマーから構築され、チロシンキナーゼアンタゴニストST638またはパクリタキセルのいずれかを含む。REVA（登録商標）ステントは、チロ
シンポリ(デスアミノチロシル-チロシンエチルエステル)カーボネートステントである。REVA（登録商標）ステントは、放射線非透過性であり、ステント-支柱の厚さを実質的に低下させるよう設計されたスライドおよびロック機構を有する。IDEAL（商標）ステントは
、ポリ(無水物エステル)サリチル酸ステントである。Infinnium（登録商標）ステントは
、異なるパクリタキセル放出動態を有する2つの生分解性ポリマーから構成される。他の
例となる生体吸収性ステントは、例えば、BVS（登録商標）、Sahajanand（登録商標）、Infinnium（登録商標）、BioMATRIX（登録商標）、Champion（登録商標）、およびInfinnium（登録商標）を含む。一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、これらの任意の生体吸収性ステントへコーティングすることができる。他の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、これらの生分解性ステントのうちの1つの1つ以上の要素を交換することができる。
【１４６２】
（生体吸収性（biosorbable）金属ステント）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、および組成物を用いて、生体吸収性金属ステントをコーティングすることができる。例となる生体吸収性ステントは、吸収性金属ステント（AMS（登録商標））であり、93％マグネシウムおよび7％希土類金属でできた合金ステントである。
【１４６３】
（貯蔵ステント）
本明細書に説明されるように、貯蔵ステントを用いて、例えば、ステントの「厚さ」を減少させ、またはポリマーおよび／もしくは薬剤の微小断片化による望ましくない効果を低下させることができる。例えば、薬剤は、ステントにおける1つ以上の貯蔵器またはウ
ェルに負荷され、例えば、多かれ少なかれ、ステント上に均一に延展するよう比較することができる。
【１４６４】
一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステント上に配置された貯蔵器またはウェルに負荷され、例えば、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントの管腔側または反管腔側に配置された貯蔵器またはウェルに負荷される。さらに別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、ステントの管腔側および反管腔側の両方に配置された貯蔵器またはウェルに負荷される。
【１４６５】
一実施態様において、異なる薬剤（例えば、抗増殖薬および内皮促進薬）は、ステントの異なる側の貯蔵器またはウェルへと負荷され、例えば、差次的薬剤溶出を可能にすることができる。別の実施態様において、異なる薬剤は、ステントの同じ側（管腔側または反腔側）の隣接した貯蔵器またはウェルへと負荷され、例えば、二重教書薬剤溶出を可能にすることができる。
【１４６６】
（支柱）
一実施態様において、支柱の厚さは、少なくとも約25、50、100、150、200、250μｍである。別の実施態様において、支柱の幅は少なくとも約0.002、0.004、0.006、0.008、または0.01インチである。さらに別の実施態様において、支柱の数は、その横断面において少なくとも約4、8、12、16、または18である。
【１４６７】
ジグザグコイル、ラチェットログ設計、環状ループなどの支柱の種々の形状は、当技術分野で公知であり、本明細書に説明されるステントにおいて採用することができる。
【１４６８】
一実施態様において、支柱は、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物で製造することができる。
【１４６９】
（併用療法）
一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、例えば、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、カルシウムチャネル遮断薬、心停止液、強心薬、血栓溶解薬、硬化溶液、血管収縮薬、血管拡張薬、一酸化窒素ドナー、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、またはナトリウム利尿薬を含む別の心臓脈管系薬剤との併用治療薬の一部として投与され得る。
【１４７０】
一実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、抗不整脈薬との併用治療薬の一部として投与され得る。抗不整脈薬はしばしば、その作用機序に従って4
つの主要な群に組織化される：I型、ナトリウムチャネル遮断；II型、ベータ-アドレナリン性遮断；III型、再分極の長期化；およびIV型、カルシウムチャネル遮断。I型抗不整脈薬は、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド（disopyramide）、およびフレカイニドを含む。II型抗不整脈薬は、プロパノロールおよびエスモロールを含む。III型は、アミオダロン、アルチリド、ブレチリウム、クロ
フィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロンダロン、アーセンチリド、イブチリド、テジサミル、およびトレセチリドなど活動電位の期間を長期化することによって作用する薬剤を含む。IV型の抗不整脈薬は、ベラパミル、ジルチアゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、およびマグネシウムイオンを含む。
【１４７１】
別の実施態様において、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、別の心臓脈管薬との併用治療薬の一部として投与され得る。心臓脈管薬の例には、血管拡張薬、例えばヒドララジン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル；抗狭心症薬、例えば、硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリル、および四硝酸ペンタエリスリトール；抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカイナルチド、およびリグノカイン；心グリコシド（cardioglycoside）、例えば、ジゴキシンおよびジギトキシン；カルシウムアンタゴニスト
、例えば、ベラパミルおよびニフェジピン；チアジドおよび関連化合物などの利尿薬、例えば、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド、および他の利尿薬、例えば、フルセミドおよびトリアムテレン、ならびに鎮静薬、例えば、ニトラゼパム、フルラゼパム、およびジアゼパムが挙げられる。
【１４７２】
他の例となる心臓脈管系薬には、例えば、アスピリンまたはインドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、クロピドグレル、チクロピデンまたはアスピリン、フィブリノーゲンアンタゴニストなどの血小板凝集阻害剤、またはクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、またはベンズチアジド、ならびにエタクリン酸トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトン、並びにこのような化合物の塩などの利尿薬、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、およびこのような化合物の塩などのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン、イルべサルタン、またはバルサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト、組織プラスミノゲンアクチベーター（tPA）、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体などの血栓溶解薬、あるいはベラパミル、ニフェジピン、またはジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬、イフェトロバン、プロスタサイクリン模倣薬、またはホスホジエステラーゼ阻害剤などのトロンボキサン受容体アンタゴニストが挙げられる。このような併用生成物は、固定された用量として製剤される場合、先に説明された用量範囲内で本発明の化合物を、その認可された用量範囲内でその他の医薬活性のある薬剤を採用する。
【１４７３】
さらに他の例となる心臓脈管薬には、例えば、血管拡張薬、例えば、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、エブマモニン、フェノキセジル、フィウナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロール、ニカマート、ノセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、ノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビチジル、ペントキシフィリン、プロスタサイクリン誘導体（プロスタグランジンE1およびプロスタグランジン12など）、エンドセリン受容体遮断薬（ボセンタンなど）、ジルチアゼム、ニコランジル、およびニトログリセリンが挙げられる。脳保護薬の例には、ラジカルスカベンジャー（エダラボン、ビタミンE、およびビタ
ミンCなど）、グルタミン酸アンタゴニスト、AMPAアンタゴニスト、カイナートアンタゴ
ニスト、NMDAアンタゴニスト、GABAアゴニスト、増殖因子、アヘンアンタゴニスト、ホスファチジルコリン前駆体、セロトニンアゴニスト、Na+／Ca2+チャネル阻害薬、およびK+
チャネル開口薬が挙げられる。脳代謝刺激薬の例には、アマンタジン、チアプリド、およびガンマ-アミノ酪酸が挙げられる。抗凝固薬の例には、ヘパリン（ヘパリンナトリウム
、ヘパリンカリウム、ダルテパリンナトリウム、ダルテパリンカルシウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、およびダナパロイドナトリウムなど）、ワルファリン、エノキサパリン、アルガトロバン、バトロキソビン、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。抗血小板薬の例には、チクロピジン、ヒドロクロリド、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリンなど）、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、およびインドブフェンが挙げられる。
【１４７４】
血栓溶解薬の例には、ウロキナーゼ、組織型プラスミノゲンアクチベーター（アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナテプラーゼ、パミテプラーゼ、モンテプラ―ゼ、およびラテプラーゼ）、およびナサルプラ―ゼが挙げられる。抗高血圧症薬の例には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、トランドラプリル、エナラプリル、セロナプリル、フォシノプリル、イマダプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリル、およびランドラプリルなど）、アンギオテンシンIIアンタゴニスト（ロザルタン、カンデサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、およびイルべサルタンなど）、カルシウムチャネル遮断薬（アラニジピン、エフォニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、およびペルヘキシリンなど）、β-アドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデ
ノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オクスプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール、テルタロール、トリプロロール、キシベノロール、およびエスモロール）、α-受容体遮断薬（アモスラロール、プラゾシン、
テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、フェントラミン、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、およびヨヒンビンなど）、交感神経阻害剤（クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパ、およびレセルピンなど）、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、およびカドララジンが挙げられる。
【１４７５】
抗狭心症薬の例には、硝酸薬（亜硝酸アミル、ニトログリセリン、およびイソソルビドなど）、β-アドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロ
ール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ネビボロール、オクスプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドロール、テルタロール、トリプロロール、アンドキスベノロール（andxybenolol）など）、カルシウムチャネル遮断薬（アラニジピン、エフォニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、およびペルヘキシリンなど）、トリメタジン、、ジピリダモール、エタフェノン、ジラゼップ、トラピジル、ニコランジル、エノキサパリン、およびアスピリンが挙げられる。
【１４７６】
利尿薬の例には、チアジド利尿薬（ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、およびペンフルチジドなど）、ループ利尿薬（フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミド、およびトラセミドなど）、K+保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、およびカンレノ酸カリウム）、浸透圧性利尿薬（イソソルビド、D-マンニトール、およびグリセリンなど）、非チアジド利尿薬（メチクラン、トリパミド、クロルサリドン、およびメフルシドなど）、およびアセタゾラミドが挙げられる。強心薬の例には、ジギタリス製剤（ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ベスナリノン、ラナトシドC、およ
びプロスシラリジンなど）、キサンチン製剤（アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、およびプロキシフィリンなど）、カテコールアミン製剤（ドーパミン、ドブタミン、およびドカルパミンなど）、PDE  III阻害剤（アムリノン、オルプリノン、およびミルリノンなど）、デノパミン、ユビデカレノン、ピモベンダン、レボシメンダン、アミノエチルスルホン酸、ベスナリノン、カルペリチド、およびコルホルシンダロパートが挙げられる。抗不整脈薬の例には、アジマリン、ピルメノール、プロカイナミド、シベンゾリン、ジソピラミド、キニジン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、フェニロイン、ピルシカイニド、プロパフェノン、フレカイニド、アテノロール、アセブトロール、ソタロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アミオダロン、ニフェカラント、ジルジアゼム、ベプリジル、およびベラパミルが挙げられる。抗高脂血症薬の例には、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、クリノフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、コレスチミド、およびコレスチラミンが挙げられる。
【１４７７】
さらに他の例となる心臓脈管系薬には、例えば抗血管新生薬および血管破壊薬が挙げられる。
【１４７８】
（炎症および自己免疫疾患）
本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、および方法を用いて、炎症と関連した疾患または障害を治療または予防し得る。本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、炎症の開始の前に、開始時に、開始後に投与され得る。予防的に用いられる場合、ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、好ましくは、炎症性の応答または症状に先立って提供される。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物の投与は、炎症性の応答または症状を予防または減弱させ得る。例となる炎症性容態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症（spondouloarthropathy）、痛風性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、月経性痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性および慢性）、多発性臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に対して二次）、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、脳卒中、再灌漑流損傷（例えば、心臓肺バイパスまたは腎臓透析によるによる）、急性糸球体腎炎、血管炎、温熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸液関連症候群、および／またはシェーグレン症候群が挙げられる。
【１４７９】
別の実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、または方法を用いて、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（COPD）を含むアレルギーおよび呼吸器容態を治療または予防し得る。ポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物を用いて、B型肝炎およびC型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療し得る。
【１４８０】
加えて、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、組成物、または方法を用いて、臓器-組織自己免疫疾患（レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶
、エンドトキシンショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても公知）、およびグレーブス病など、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患と関連した炎症を治療し得る。
【１４８１】
（併用療法）
ある実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、単独で、または炎症を治療もしくは予防するのに有用な他の化合物との併用で投与され得る。例となる抗炎症薬には、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニソン、6[アルファ]-メチルプレドニソン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、またはデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID
（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナミン酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、またはニメスリド））が挙げられる。別の実施態様において、その他の治療薬は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトリニダゾール、ドキシサイクリン、またはストレプトマイシン）である。別の実施態様において、その他の治療薬は、PDE4阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施態様において、その他の治療薬は抗ヒスタミン（例えば、サイクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、またはジフェンヒドラミン）である。別の実施態様において、その他の治療薬は抗マラリア薬である（例えば、アルテミシニン、アーテメータ、アーテスネート、リン酸クロロキン、メフロキンヒドロクロリド、ドキシサイクリン塩酸塩、プログアニルヒドロクロリド、アトバクオン、またはハロファントリン）。一実施態様において、その他の治療薬は、ドロトレコギンアルファである。
【１４８２】
抗炎症薬のさらなる例には、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、e-アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、S-アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス(アセチルサリチラート)、アムシノニド、アムフェナク、アミノクロロテノキサジン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、2-アミノ-4-ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザク、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベータメタゾン、ベータメタゾン-17-バレラート、ベジトラミド、[アルファ]-ビサボロール、ブロムフェナク、p-
ブロモアセトアニリド、5-ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキス酸、ブコロム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カイプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、コデインホスファート、コデインサルファート、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、およびシクラゾシンが挙げられる。
【１４８３】
抗炎症薬のさらなる例には、デフラザコルト、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン-210イソニコチナート、デキソキサドロール、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチラート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、ユーゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコイトロン、フルオレゾン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタル、およびホスホサルが挙げられる。
【１４８４】
抗炎症薬のさらなる例には、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチラート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドノン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンスクシナート、ヒドロコルチゾンヘミスクシナート、ヒドロコルチゾン21-リシナート、ヒドロコルチゾンサイピオナート、ヒドロモル
ホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチラート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセタート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、p-ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル-モルファ
ン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチラート、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メぺリジン、メプレドニソン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセタート、メチルプレドニソロンナトリウムスクシナート、メチルプレドニソロンスレプトナート、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、モルヒネヒドロクロリド、モルヒネサルファート、モルホリンサリチラート、およびミロフィンが挙げられる。
【１４８５】
抗炎症薬のさらなる例には、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、1-ナフチルサリチラート、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファ
ノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサル、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジンヒドロクロリド、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチラート、フェニルブタゾン、フェニルサリチラート、フェニルアミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルバート、プレドニソロン、プレドニソン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモル、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピルフェナゾン、プロクアゾン、プロジジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルファート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルべリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキソドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、およびゾメピラクが挙げられる。
【１４８６】
一実施態様において、本明細書に説明されるポリマー‐薬剤抱合体、粒子、または組成物は、炎症を治療または予防するために選択的COX-2阻害剤とともに投与され得る。例と
なる選択的COX-2阻害剤には、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バ
ルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。
【１４８７】
本発明の少なくとも1つの実施態様に関するいくつかの態様を説明したが、当業者には
、種々の変更、改変、および改良が容易に行われることが、認められるべきである。このような変更、改変、および改良は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲内であるよう意図される。従って、上記の説明および図は、例のみのためである。
【１４８８】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、そのすべての内容が全体として引用により組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含めた本明細書が支配する。加えて、材料、方法、および例は、説明のためにのみあり、制限しているよう意図されるものではない。
【実施例】
【１４８９】
（実施例1．5050  PLGAの精製および特徴づけ）
工程A：機械的撹拌機を装備した3Lの丸底フラスコに、5050PLGA（300g、Mw：7.8KDa；Mn：2.7KDa）およびアセトン（900mL）を装填した。混合物を大気温で1時間撹拌して、透明な黄色の溶液を形成した。
【１４９０】
工程B：機械的撹拌機を装備した底部出口弁を有する22Lのジャケット反応器に、MTBE（9.0L、5050  PLGAの質量まで30容積）を装填した。セライト（登録商標）（795g）を約200rpmでオーバーヘッド撹拌しながら溶液に添加して、懸濁液を生じた。この懸濁液に、工程A由来の溶液をゆっくりと1時間にわたって添加した。ポリマー溶液の添加後、混合物をさらに1時間撹拌し、ポリプロピレンフィルターで濾過した。フィルターケーキをMTBE（3×300mL）で洗浄し、0.5時間調整し、（1H  NMR分析によって決定して）残留MTBEが5重量％以下になるまで、大気温で空気乾燥させた（典型的には12時間）。
【１４９１】
工程C：機械的撹拌機を装備した底部出口弁を備えた12Lのジャケット反応器に、アセトン（2.1L、5050  PLGAの質量まで7容積）を装填した。工程B由来のポリマー／セライト（登録商標）複合体を反応器へ、約200rpmでオーバーヘッド撹拌しながら装填し、懸濁液を生じた。懸濁液を大気温でさらに1時間撹拌し、ポリプロピレンフィルターで濾過した。フィルターケーキをアセトン（3×300mL）で洗浄し、組み合わせた濾液を、0.45mMインラインフィルターで清澄化して、透明な溶液を生じた。この溶液約1000mLに濃縮した。
【１４９２】
工程D：機械的撹拌機を装備した底部出口弁を備えた22Lのジャケット反応器に、水（9.0L、30容積）を装填し、冷却機を用いて0〜5℃に冷却した。工程C由来の溶液を2時間かけて、約200rpmでオーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を溶液の添加後さらに1時間撹拌し、ポリプロピレンフィルターで濾過した。フィルターケーキを1時間調整し、1日間大気温で空気乾燥させた後、3日間真空乾燥して、精製された5050  PLGAを白色の粉末［258g、86％］として生じた。1H  NMR分析は、所望の産物のそれと一致し、カールフィッシャー分析は、0.52重量％の水を示した。産物をHPLC（AUC、230nm）およびGPC（AUC、230nm）によって分析した。本過程は、より狭いポリマー多分散を生じ、すなわち、Mw：8.8kDaおよびMn：5.8kDaであった。
【１４９３】
（実施例2．5050  PLGAラウリルエステルの精製および特徴づけ）
機械的撹拌機を装備した12Lの丸底フラスコにMTBE（4L）およびヘプタン（0.8L）を装填した。混合物を約300rpmで撹拌し、これに、5050  PLGAラウリルエステル（65g）含有アセトン（300mL）の溶液を滴下して添加した。ゴム状の固形物が時間と共にに形成し、最終的には、フラスコの底部に凝集した。上清をデカンテーションで廃棄し、固形物を真空下で25℃で24時間乾燥させて、40gの精製された5050  PLGAラウリルエステルを白色の粉末として生じた［収率：61.5％］。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ5.25‐5.16  (m,  53H),  4.86‐4.68  (m,  93H),  4.18  (m,  7H),  1.69‐1.50  (m,  179H),  1.26  (bs,  37H),  0.88  (t,  J  =  6.9  Hz,  6H)。1H  NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。GPC（AUC、230nm）：6.02‐9.9分、tR＝7.91分。
【１４９４】
（実施例3．7525  PLGAの精製および特徴づけ）
機械的撹拌機を装備した22Lの丸底フラスコに、12LのMTBEを装填し、これに、7525  PLGA（150g、およそ6.6kD）含有ジクロロメタン（DCM、750mL）の溶液を1時間かけて約300rpmの撹拌をしながら滴下して添加し、結果としてゴム状の固形物を生じた。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物をDCM（3L）に溶解した。溶液を丸底フラスコに移し、残渣に濃縮し、これを真空下で25℃で40時間乾燥させて、94gの精製した7525  PLGAを白色の泡として生じた［収率62.7％］。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ5.24‐5.15  (m,  68H),  4.91‐  4.68  (m,  56H),  3.22  (s,  2.3H,  MTBE),  1.60‐1.55  (m,  206H),  1.19  (s,  6.6H,  MTBE)。1H  NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。GPC  (AUC,  230  nm):  6.02‐9.9分、tR  =  7.37分。
【１４９５】
（実施例4．O-アセチル-5050-PLGAの合成、精製、および特徴づけ）
オーバーヘッド撹拌機を装備した2000mLの丸底フラスコに、精製した5050  PLGA［220g、5700のMn］およびDCM（660mL）を装填した。混合物を10分間撹拌して、透明な溶液を形成した。Ac2O（11.0mL、116mmol）およびピリジン（9.4mL、116mmol）を溶液に添加し、結果的に約0.5℃のわずかな発熱を生じた。反応物を大気温で3時間撹拌し、約600mLに濃縮した。溶液をセライト（登録商標）（660g）含有MTBE（6.6L、30容積）の懸濁液に1時間かけて、約200rpmでオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をポリプロピレンフィルターで濾過し、フィルターケーキを大気温で1日間空気乾燥させた。これをアセトン（1.6L、約8容積）に、1時間オーバーヘッド撹拌しながら懸濁した。スラリーをフリット処理した漏斗（粗め）で濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×300mL）で洗浄した。合わせた濾液をセライトパッドで清澄化し、透明な溶液を生じた。これを約700mLに濃縮し、冷水（7.0L、0〜5℃）に、200rpmで2時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をポリプロピレンフィルターで濾過した。フィルターケーキを水（3×500mL）で洗浄し、1時間調整して、543gの湿性ケーキを生じた。これを2つのガラストレイに移し、大気温で一晩空気乾燥させて、338gの湿性生成物を生じ、これを次に25℃で2日間定常重量まで真空乾燥させて、201gの生成物を白色の粉末として生じた［収率：91％］。1H  NMR分析は、所望の産物のそれと一致した。生成物をHPLC（AUC、230nm）およびGPC（Mw：9.0kDaおよびMn：6.3kDa）によって分析した。
【１４９６】
（実施例5．ドキソルビシン5050  PLGAアミドの合成、精製、および特徴づけ）
磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコに、精製された5050  PLGA［55.0g、10.4mmol、1.0当量］、ドキソルビシン・HCl（6.7g、11.4mmol、1.1当量）、2-クロロ-N-メチルピリジニウムヨーダイド（3.45g、13.5mmol、1.3当量）、およびDMF（250mL、無水物）をN2下で装填した。懸濁液を15分間撹拌し、トリエチルアミン（4.6mL、32.2mmol、3.15当量）を10分間かけて滴下して添加した。反応混合物は、TEAの添加後に暗赤色の溶液となり、23.2℃〜26.2℃の発熱反応を観察した。反応は、HPLC分析によって示されるように、1.5時間後に完了した。混合物を0.5μM  PTFE膜で濾過し、濾液を11mLのAcOHを含む水（5.50L）へと20分かけて添加漏斗を介して滴下して添加した。懸濁液を1時間撹拌し（pH約3−4）、30分かけて濾過し、フィルターケーキを水（3×300mL）で洗浄した。固形物を0.1容積％のAcOHおよび5容積％のアセトンを含む水（3.0L）に懸濁し、1時間撹拌し、濾過して（pH約4〜5）、201.9gの湿性ドキソルビシン5050  PLGAアミドを生じた。湿性ドキソルビシン5050  PLGAアミド試料をガラストレイに移し、真空下で窒素供給して25℃で16時間乾燥させ、162.9gの半乾燥固形物を生じた。1H  NMR分析は、約1.0重量％の残余DMFを示した。この試料を3mLのAcOHおよび15mLのアセトンを含むH2O（3L）に懸濁し、6時間撹拌
し、濾過し、H2O（0.5L）で洗浄し、0.5時間保持し、163.3gの湿性ドキソルビシン5050  PLGAアミドを生じた。湿性ドキソルビシン5050  PLGAアミド（155.8g）を真空下でN2供給とともに25℃で16時間乾燥させて、120.3gの半乾燥生成物を生じ、これを大気温でN2パージして16時間乾燥させて、54.4gのドキソルビシン5050  PLGAアミドを生じた［収率：93％］。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  14.00  (s,  1H),  13.27  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.80  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =    8.4  Hz,  1H),  6.44  (bs,  0.8H),  5.51  (bs,  1.2H),  5.22  -  5.17  (m,  40H),  4.91  -  4.72  (m,  81H),  4.31  -  4.08  (m,  7H),  3.64  (bs,  0.9H),  3.30  (d,  J  =  20.4,  1H),  3.04  (d,  J  =  18.9  Hz,  1H),  2.94  (s,  0.1H,  DMF),  2.89  (s,  0.1H,  DMF),  2.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),    2.17(d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.84  (bs,  5H),  1.60  -  1.55  (m,  120H),  1.28  (d,  J  =  6.6  Hz)。1H  NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC  (AUC,  480  nm):
13.00  -  17.80  min,  tR  16.8  min.    GPC  (AUC,  480  nm):  5.2  -  8.6分,  tR  6.51分。また、生成物は遊離5050  PLGAおよび／または微量のドキソルビシンも含み得る。
【１４９７】
（実施例6．ドキソルビシン7525  PLGAアミドの合成、精製、および特徴づけ）
2-クロロ-N-メチルピリジニウムヨーダイド（1.95g、7.63mmol）およびTEA（3.15mL、22.6mmol）を、精製された7525  PLGA［25.0g、3.80mmol］およびドキソルビシン・HCl（3.08g、5.32mmol）含有DMF（125mL、無水物）の混合物に添加し、大気温で撹拌した。1時間後、反応をHPLC（0.4％ドキソルビシン残留）によって完了させたが、HPLC分析によって12.0分で5.2％の不純物があった。混合物を2.50Lの水（25mLのアセトン洗浄）へと添加し、5.0mLの酢酸を添加した（pH＝4〜5）。結果として生じたスラリーを30分間撹拌し、濾過した（250mL水洗浄）。単離された湿性ケーキは、HPLC分析によって1.7％の12分の不純物歯科有さないことが認められた。湿性ケーキは、水（1.25L）においてスラリー化し、1.3mL酢酸を添加した。混合物を45分間撹拌し、濾過し（250mLの水で洗浄）、真空下で44時間乾燥させて、25.2gのドキソルビシン7525  PLGAアミドを赤色の固形物として生じた［収率：93％］。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  13.99  (s,  1H),  13.26  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  7.8  Hz,  1.2H),  7.79  (t,  J  =  7.8  Hz,  1.1H),  7.40  (d,  J  =    8.4  Hz,  1.1H),  6.44  (bs,  0.8H),  5.50  (bs,  1.3H),  5.22
-  5.17  (m,  60H),  4.91  -  4.72  (m,  53H),  4.31  -  4.08  (m,  8H),  3.64  (bs,  1.1H),  3.30  (d,  J  =  20.4,  1.0H),  3.04  (d,  J  =  18.9  Hz,  1.2H),  2.94  (s,  ~1.0H,  DMF),  2.89  (s,  1.1H,  DMF),  2.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1.8H),    2.17(m,  3.4H),  1.84  (bs,  3H),  1.60  -  1.55  (m,  184H),  1.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  6.6H)。1H  NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC  (AUC,  480  nm):  13.15  -  18.50分,  tR  17.6分。GPC  (AUC,  480  nm):  5.2  -  8.5分,  tR  6.29分。また、生成物は7525  PLGAおよび／または微量のドキソルビシンも含み得る。
【１４９８】
（実施例7．パクリタキセル-5050  PLGA-O-アセチルの合成、精製、および特徴づけ）
オーバーヘッド撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコに5050  PLGA-O-アセチル［20g、2.6mmol］、パクリタキセル（1.85g、2.1mmol、0.8当量）、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド（DCC、0.66g、3.2mmol、1.3当量）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.39g、3.2mmol、1.3当量）、およびDCM（100mL。5容積）を装填した。混合物を20℃で16時間撹拌し、濾過して、ジシクロヘキシル尿素（DCU）を除去した。濾液を残渣に濃縮し、
残っ差をアセトン（100mL）に溶解し、結果的に、濁った懸濁液を生じた。これを濾過して、残留DCU副産物を除去した。濾液を5：1のMTBE／ヘプタン（1.2L）に激しく撹拌しながら滴下して添加した。白色沈殿物は、沈殿直後にゴムを形成した。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物を単離した。沈殿を2回くりかえし、ゴム状の固形物を真空下で25℃で16時間乾燥させて、15.7gのパクリタキセル-5050  PLGA-O-アセチルを生じた［収率：72％］。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  8.15  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.54  -  7.38  (m,  6H),  6.29  -  6.24  (一重線は三重線と重複している,  1H),  6.06  (bs,  0.5H),    5.69  (d,  J  =  6.9  Hz,  0.4H),  5.58  (bs,  0.5H),  5.26  -  5.17  (m,  40H),  4.93  (d,  J  =  7.8  Hz,  0.5H),  4.90  -  4.72  (m,  85H),  4.43  (t,  J  =  3.9  Hz,  1  H),  4.31  (d,  J  =  8.1  Hz,  0.5H),  4.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  0.5H),  3.81  (d,  J  =  6.6  Hz,  0.5H),    2.44  (bs,  2.5H),  2.23  (s,  1.5H),  2.17  (s,  19H,  アセトン),  1.8  -  1.7  (bs,  15H),  1.68  (s,  1.5H),  1.60  -  1.55  (m,  124H),  1.22  (bs,  2.5H),  1.14  (s,  1.5H).    The  1H  NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC  (AUC,  230  nm):  13.00  -  16.50分,  tR  15.60分。GPC  (AUC,  230  nm):  6.0  -  9.7分,  tR  =  7.35分。主要生成物は、パクリタキセル-2’-5050  PLGA-O-アセチルであり（この中で、パクリタキセルは、2'ヒドロキシ基を介して5050  PLGA-O-アセチルに結合している。）；また、生成物には遊離5050  PLGA-O-アセチル、7パクリタキセル‐抱合体、1パクリタキセル‐抱合体、2つ以上のポリマー鎖が（例えば、2'位および7位を介して）パクリタキセルに結合した生成物、および／または微量のパクリタキセルも含まれ得る。
【１４９９】
（実施例8．ドセタキセル‐5050  PLGA-O-アセチルの合成、精製、および特徴づけ）
オーバーヘッド撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコに、O-アセチル5050  PLGA（16g、2.6mmol）、ドセタキセル（1.8g、2.1mmol、0.8当量）、DCC（0.66g、3.2mmol、1.3当量）、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.35g、3.2mmol、1.3当量）、およびEtOAc（80mL、5容積）を装填した。混合物を20℃で2.5時間撹拌し、追加の0.5当量のDCC（0.27g）およびDMAP（0.16g）を添加した。反応物を大気温で16時間撹拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素（DCU）を除去した。濾液をEtOAcで希釈して250mLにした。これを1％HCl（2×60mL）およびブライン（60mL）で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を残渣に濃縮し、残渣をアセトン（100mL）に溶解し、結果として濁った懸濁液を生じた。これを濾過して、残留DCU副産物を除去した。濾液を5：1のMTBE／ヘプタン（600mL）に激しく撹拌しながら滴下して添加した。白色沈殿物は、沈殿直後にゴムを形成した。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物を単離した。沈殿を3回以上くりかえし、ゴム状の固形物をアセトン（300mL）において溶解した。溶液を残渣に濃縮し、これを真空下で25℃で64時間乾燥させ、14gのドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル［収率：78％］を生じた。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz):  δ  8.11  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.61  (m,  0.6H),  7.50  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  7.39  (m,  1.3H),  6.22  (bs,  0.5H),  6.68  (d,  J  =  7.5  Hz,  5.69  -  5.67  (m,  2.2H),  5.49  -  5.17  (m,  49H),  4.90  -  4.72  (m,  102H),  4.43  (m,  1.2  H),  3.92  (d,  J  =  5.7  Hz,  0.5H),  2.42  (bs,  2.1H),  2.17  (s,  29.3H,  アセトン),  1.90  (s,  3H),  1.80  (bs,  3H),  1.72  (s,  2H),  1.64  -  1.55  (m,  164H),  1.34  (s,  7H),  1.22  (m,  4H),  1.12  (s,  2.4H)。1H  NMR分析は、所望の生成物のそれと一致した。HPLC  (AUC,  230  nm):  15.50  -  18.00分,  tR  17.34分。GPC  (AUC,  230  nm):    6.0  -  9.7分,  tR  =  7.35分。主要生成物は、ドセタキセル-2’-5050  PLGA-O-アセチルであり（この中で、ドセタキセルは、2'ヒドロキシ基を介して5050  PLGA-O-アセチルに結合している。）；また、生成物には、遊離5050  PLGA-O-アセチル、7ドセタキセル-抱合体、10ドセタキセル-抱合体、1ドセタキセル-抱合体、2つ以上のポリマー鎖が（例えば、2’位および7位を介して）ドセタキセルに結合している生成物、および／または微量のドセタキセルも含まれ得る。
【１５００】
（実施例9．ビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチルの合成、精製、および特徴づけ）
500mLの丸底フラスコに5050  PLGA-O-アセチル［40g、5.88mmol］、グルタミン酸ジベンジル（3.74g、7.35mmol）、およびDMF（120mL、3容積）を装填し、10分間混合させておいて、透明な溶液を生じた。CMPI（2.1g、8.23mmol）およびTEA（2.52mL）を添加し、溶液を大気温で3時間撹拌した。黄色の溶液をセライト（120g）含有MTBE（2.0L）の懸濁液に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。固形物を濾過し、MTBE（300mL）で洗浄し、25℃で16時間真空乾燥させた。次に、固形物をアセトン（400mL、10容積）に懸濁し、0.5時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×100mL）で洗浄した。合わせた濾液を150mLに濃縮し、冷水（3.0L、0〜5℃）に0.5時間かけて、オーバーヘッド撹拌しながら添加した。結果として生じた懸濁液を2時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを3時間空気乾燥させた後、28℃で16時間真空乾燥させて、生成物時ベンジルグルタマート5050  PLGA-O-アセチル［40g、収率：95％］を生じた。1H  NMR分析は、ベンジル芳香族プロトンとラクチドのメチンプロトンとの比が10：46であることを示した。HPLC分析は、96％純度（AUC、227nm）を示し、GPC分析は、Mw：8.9kDaおよびMn：6.5kDaを示した。
【１５０１】
ジベンジルグルタマート5050  PLGA-O-アセチル（40g）を酢酸エチル（400mL）に溶解し、黄色の溶液を生じた。木炭（10g）を混合物に添加し、大気温で1時間撹拌した。溶液をセライトのパッド（60mL）で濾過して、無色の濾液を生じた。フィルターケーキを酢酸エチル（3×50mL）で洗浄し、組み合わせた濾液を400mLに濃縮した。パラジウム活性炭（Pd／C、5重量％、4.0g）を添加し、混合物を1分間脱気し、バルーンを用いてH2で充填し、反応物を大気温で3時間撹拌した。溶液をセライトパッド（100mL）で濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×50mL）で洗浄した。組み合わせた濾液は、灰色であり、200mLに濃縮した。溶液をセライト（120g）含有MTBE（2.0L）の懸濁液に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液を大気温で1時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを大気温で16時間乾燥させ、アセトン（400mL）に懸濁し、0.5時間撹拌した。溶液をPPフィルターで濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×50mL）で洗浄した。すべての残留Pdを除去するために、マクロ孔のあるポリスチレン-2,4,6-トリメルカプトトリアジン樹脂（MP‐TMT、2.0g、Biotage、容量：0.68mmol／g）を大気温で16時間、オーバーヘッド撹拌しながら添加した。溶液をセライトパッドで濾過して、明灰色の溶液を生じた。溶液を200mLに濃縮し、冷水（3.0L、0〜5℃）に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。結果として生じた懸濁液を、5℃未満で1時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを12時間空気乾燥させ、2日間真空乾燥させて、半ガラス状固形物を生じた［グルタミン酸‐PLGA5050‐O-アセチル、38g、収率：95％］。HPLC分析は、99.6％の純度（AUC、227nm）を示し、GPC分析は、Mw：8.8kDa、およびMn：6.6kDaを示した。
【１５０２】
すべての残留水を除去するために、グルタミン酸-PLGA5050-O-アセチル［38g］をアセトニトリル（150mL）に溶解し、乾燥するまで濃縮した。残渣を大気温で16時間真空乾燥させて、所望の生成物を明灰色の粉末［36g］として生じた。磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコにグルタミン酸-PLGA5050-O-アセチル［30g、4.5mmol、Mn：6.6kDa］、ドセタキセル（4.3g、2.9mmol、1.2当量）、DMF（60mL）、およびDCM（60mL）を装填した。混合物を10分間撹拌して、明褐色の溶液を生じた。第一の部分のEDC・HCl（1.6g、8.3mmol）およびDMAP（1.0g、8.3mmol）を添加し、大気温で撹拌し、暗褐色の溶液を生じた。2時間後、第二の部分のEDC・HCl（0.8g、4.2mmol）およびDMAP（0.50g、4.2mmol）を添加し、さらに2撹拌して、より濃い溶液を生じた。第三の部分のEDC・HCl（0.3g、1.6mmol）およびDMAP（0.2g、1.6mmol）を添加した。追加の部分のEDC・HCl（0.3g、1.6mmol）およびDMAP（0.2g、1.6mmol）を添加し、大気温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト（100g）含有MTBE（3.0L）の懸濁液に、0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をPPフィルターで濾過し、フィルターケーキを25℃で12時間真空乾燥させた。固形物をアセトン（250mL）に0.5時間、オーバーヘッド撹拌しながら懸濁した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×60mL）で洗浄した。組み合わせた濾液を200mLに濃縮し、冷水（3L、0℃）に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をPPフィルターで濾過し；フィルターケーキを水（3×100mL）で洗浄し、固形物を真空で25℃で16時間乾燥させて、粗生成物［33g］を生じた。すべての起こり得る残留ドセタキセルを減少させるために、第二のMTBE精製を実施した。粗生成物をアセトン（150mL）に溶解し、セライト（100g）含有MTBE（3L）の懸濁液に添加した。懸濁液を濾過し；固形物を3時間真空乾燥させ、アセトン（500mL）にオーバーヘッド撹拌しながら懸濁した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×100mL）で洗浄した。組み合わせた濾液を200mLに濃縮し、アセトニトリル（100mL）と共蒸発させて乾燥させた。残渣をアセトン（200mL）に溶解し、溶液をセライト（登録商標）（100g）／MTBE（3L）の懸濁液に3回目の沈殿をさせた。混合物を大気温で1時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをMTBE（2×200mL）で洗浄し、大気温で一晩真空乾燥させた。ビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル／セライト複合体をアセトン（300mL）にオーバーヘッド撹拌しながら懸濁した。懸濁液を濾過し、冷水（3L）に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液を5℃未満で1時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを水（3×200mL）で洗浄し；フィルターケーキを0.5時間調整し、2日間真空乾燥させて、望ましい生成物をオフホワイト色の粉末［30g、収率：88％］として生じた。この生成物をセライトを用いないで、別のMTBE沈殿によって精製した。生成物をアセトンに溶解し、溶液（200mL）を生じ、冷MTBE（2L、0℃）に1時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。。結果として生じた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを25℃で16時間真空乾燥させて、黄褐色の生成物［34g］を生じた。さらに、この試料をさらに24時間乾燥させて、残留MTBEは減少しなかった。残留MTBEを除去するために、生成物を水に沈殿させた。単離された固形���を2日間真空乾燥させて一定重量にし、望ましい生成物をオフホワイト色の粉末として生じた［ビス(ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、28.5g、収率：84％］。1H  NMR分析は、ドセタキセル負荷が10％であることを示し、HPLC分析は、99.5％超の純度を示した（AUC、227nm）。GPC分析は、Mw：9.9kDaおよびMn：6.1kDaを示した。主要生成物は、ビス(2'-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチルであり（この中で、各ドセタキセルは、2’ヒドロキシル基を介してグルタミン酸リンカーに結合する。）；また、生成物には、遊離5050  PLGA-O-アセチル、モノ(10-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、モノ(1-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、(2’-ドセタキセル)(7-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、(2'-ドセタキセル)(10-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、(2'-ドセタキセル)(1-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、(7-ドセタキセル)(10-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-0-アセチル、(7-ドセタキセル)(1-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、(10-ドセタキセル)(1-ドセタキセル)グルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチル、および／または微量のドセタキセルも含まれ得る。
【１５０３】
（実施例10．テトラ-(ドセタキセル)トリグルタミン酸-5050  PLGA-O-アセチルの合成、精製、および特徴づけ）
磁気撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコにN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタミン酸（20g、40mmol）、  (S)-ジベンジル2-アミノペンタンジオアート（4.85g、19.5mmol）、およびDMF（100mL）を装填した。混合物を5分間撹拌し、透明な溶液を生じた。EDC・HCl（8.5g、44.3mmol）およびDMAP（9.8g、80mmol）を添加した。反応物を大気温で3時間撹拌し、この時、HPLC分析は反応の完了を示した。反応物をシロップ（約75g）に濃縮し、EtOAc（250mL）をオーバーヘッド撹拌しながら添加した。結果として生じた懸濁液を濾過して、N,N-ジメチルピリジニウムp-トルエンスルホナートを除去した。濾液を濃縮して黄色の油にし、激しく撹拌しながら水（200mL）を添加した。白色の固形物を徐々に形成し、懸濁液を濾過した。固形物を水（2×50mL）で洗浄し、真空下で24時間乾燥させて、N-Boc-テトラベンジル-トリグルタマート生成物を白色の粉末［16.5g、収率：95％］として生じた。1H  NMR分析は、所望の生成物を示し、HPLC分析は、92％の純度を示した（AUC、254nm）。この粗生成物をさらに以下の通り再結晶により精製した。N-Boc-テトラベ
ンジル-トリグルタマート（15g）を熱IPAc（15mL、1容積）に溶解し、溶液を大気温に冷却しておいた。ヒドロゲル様の固形物を形成し、それをMTBE（200mL）において1時間スラリー化し、濾過した。濾液をゆっくりとヒドロゲル様粒子にしていた。ヒドロゲル固形物を大気温で真空乾燥させて、生成物を白色の固形物として生じた［12.5g、回収収率：83％］。1H  NMR分析は、所望の生成物を示し、HPLC分析は、約100％の純度を示した（AUC、254nm）。
【１５０４】
250mLの丸底フラスコにN-tert-ブチルオキシカルボニル-テトラベンジル-トリグルタマート［N-t-Boc-テトラベンジル-トリグルタマート、11g、12.7mmol］およびDCM（25mL）を装填して、透明な溶液を生じた。トリフルオロ酢酸（TFA、25mL）を溶液に添加し、反応物を大気温で撹拌した。溶液を残渣に濃縮し、DCM（200mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO3、2×25mL）およびブライン（30mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた（Na2SO4、15g）。溶液を濾過し、濾液を残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させて、所望の生成物（NH2-テトラベンジル-トリグルタマート）をワックス様の半固形生成物［9.3g、収率：96％］として生じた。HPLC分析は、97％純度を示した（AUC、254nm）。
【１５０５】
磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコにNH2-テトラベンジル-トリグルタマート［4.0g、5.3mmol］、o-アセチルPLGA  5050［30g、4.4mmol、Mn：6.8kDa］、およびDMF（100mL）を装填した。混合物を数分間撹拌して、透明な溶液を生じた。1-クロロ-4-メチルピリジニウムヨーダイド（CMPI、1.7g、6.6mmol）およびトリフルオロ酢酸（TEA、1.3mL、8.8mmol）を添加し、反応物を大気温で3時間撹拌した。反応混合物を冷水（2L）に1時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。生じた懸濁液をPPフィルターで濾過した。フィルターケーキを水（3×300mL）で洗浄し、大気温で16時間空気乾燥させて、粗生成物を生じた。これをアセトニトリル（200mL）に溶解し、溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトン（100mL）に溶解し、溶液を冷MTBE（0℃、2L）に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加して、懸濁液を生じた。これをPPフィルターで濾過し、フィルターケーキを16時間真空乾燥させて、生成物（テトラベンジル-トリグルタマート-PLGA  5050-O-アセチル）［30g、収率：88％］を生じた。1H  NMR分析は、ベンジル芳香族プロトンのラクチドのメチンプロトンに対する比が20：45であることを示した。HPLC分析は、95％超の純度（AUC、227nm）を示し、GPC分析は、Mw：8.9kDa、およびMn：6.7kDaを示した。
【１５０６】
テトラベンジル-トリグルタマート-PLGA  5050-O-アセチル［30g、1.5mmol］を酢酸エチル（300mL）に溶解し、淡黄色の溶液を生じた。木炭（10g）を添加し、混合物を大気温で1時間撹拌し、セライトパッド（100mL）で濾過した。濾液は無色となり、磁気撹拌機を装備した1000mLの丸底フラスコに移した。パラジウム活性炭（Pd／C、5重量％、4.0g）を添加し、混合物を1分間蒸発させ、バルーンを用いてH2で装填し、大気温で3時間撹拌した。これをセライトパッド（100mL）で濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×50mL）で洗浄した。組み合わせた濾液は、灰色であり、複数の0.45μMポリテトラフルオロエチレン（PTFE）フィルターで濾過した。濾液を150mLに濃縮し、冷水（1.5L、0〜5℃）に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（3×100mL）で洗浄し、0.5時間調整し、24時間真空乾燥させて、白色粉末［トリグルタマート-PLGA5050-O-アセチル、21g、収率：72％］を生じた。HPLC分析は、100％純度（AUC、227nm）を示し、GPC分析は、Mw：9.2kDaおよびMn：6.9kDaを示した。
【１５０７】
磁気撹拌機の装備された1000mLの丸底フラスコにトリグルタマート-PLGA5050-O-アセチル［20g、2.9mmol、Mn6.9kDa］、ドセタキセル（5.7g、7.0mmol、2.4当量）、およびDMF（75mL）を装填した。混合物を5分間撹拌して、透明な溶液を生じた。EDC・HCl（1.08g、5.6mmol）およびDMAP（0.72g、5.6mmol）を添加し、反応物を大気温で3時間撹拌した。第二の部分のEDC・HCl（0.54g、2.8mmol）およびDMAP（0.54g、2.8mmol）を添加し、反応物をさらに3時間撹拌した。第三の部分のEDC・HCl（0.36g、1.9mmol）およびDMAP（0.24g、1.9mmol）を添加し、反応物を14時間撹拌した。追加の部分のEDC・HCl（0.36g、1.9mmol）およびDMAP（0.24g、1.9mmol）を添加し、反応物をさらに4時間撹拌した。反応混合物をセライト（60g）含有MTBE（2.0L）の懸濁液に0.5時間かけてオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をPPフィルターで濾過し、粗生成物／セライト複合体を真空下で25℃で12時間乾燥させた。生成物／複合体をアセトン（200mL）において0.5時間、オーバーヘッド撹拌しながら懸濁し、濾過した。フィルターケーキをアセトン（3×60mL）で洗浄した。組み合わせた濾液を100mLに濃縮した。第二のセライト／MTBE沈殿を実施し；アセトン抽出からの濾液を100mLに濃縮し、冷水（1.0L、0〜5℃）にオーバーヘッド撹拌しながら添加し、濾過した。固形物を2日間真空乾燥させ、粗生成物を白色の粉末［24g］として生じた。粗生成物をアセトン（120mL）に溶解し、セライト（70g、Aldrich、標準的なスーパーセル、酸で洗浄）含有MTBE（2.0L）に大気温でオーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液を2時間撹拌し、フリット漏斗で濾過した。フィルターケーキをMTBE（2×200mL）で洗浄し、大気温で一晩真空乾燥させた。固形物をアセトン（200mL）にオーバーヘッド撹拌しながら1時間懸濁した。懸濁液をフリット漏斗で濾過し、フィルターケーキをアセトン（3×100mL）ですすいだ。合わせた濾液を〜150mLに濃縮し、セライト／MTBEへの4回目の沈殿を実施した。精製を容易にするために、濾液を約120mLに濃縮し、MTBE（2.0L）に大気温で激しく撹拌しながら添加した。懸濁液をフリット漏斗で濾過し、フィルターケーキを16時間真空乾燥させ、粗生成物を、約30重量％の残留MTBEを含む白色の粉末［30g、100％超の収率］として生じた。粗生成物をアセトン（120mL）に溶解し、溶液をMTBE（2.0L）に沈殿させた。結果として生じた懸濁液を大気温で3時間撹拌し、フリット漏斗で濾過した。フィルターケーキを12時間真空乾燥させ、白色の固形物［30g］を生じた。この時点で、第三の水沈殿を実施し、生成物を単離し、残留MTBEを減少させた。上記の粗生成物をアセトン（100mL）に溶解し、溶液を冷水（1.5L、0〜5℃）に0.5時間かけて、オーバーヘッド撹拌しながら添加した。懸濁液をフリット漏斗で濾過した。フィルターケーキを水（3×200mL）で洗浄し、2時間調整し、2日間真空乾燥させて、所望の生成物（テトラ-(ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル）を白色の粉末［20g、収率：78％］として生じた。HPLC分析は、0.5％の残留ドセタキセルをともなう99.5％純度を示した。GPC分析は、Mw：10.8kDaおよびMn：6.6kDaを示した。
【１５０８】
主要生成物は、テトラ(2'-ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチルであり（この中で、各ドセタキセルは、2'ヒドロキシル基を介してトリグルタマートリンカーに結合する。）；また、生成物には遊離5050  PLGA-O-アセチル、一官能性ポリマー（例えば、モノ(2'-ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル、または7、10、または1ヒドロキシル基を介して結合した一置換した生成物）、二官能性ポリマー（例えば、ビス(2'-ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル、または他のヒドロキシル基を介して結合したドセタキセル分子を有する二置換ポリマーあるいはこれらの混合物）、三官能性ポリマー（例えば、トリス(2'-ドセタキセル)トリグルタマート-5050  PLGA-O-アセチル、または他のヒドロキシル基を介して結合したドセタキセル分子を有する三置換生成物、あるいはこれらの混合物）、および／または微量のドセタキセルを含み得る。
【１５０９】
（実施例．葉酸-PEG-PLGA-ラウリルエステルの合成、精製、および特徴づけ）
葉酸-PEG-PLGA-ラウリルエステルの合成は、葉酸のPEGビスアミン（Sigma-Aldrich、n＝75、MW  3350Da）への直接的な共役を包含する。低分子量アミンが生成物に存在する可能性があったので、PEGビスアミンを精製した。4.9gのPEGビスアミンをDCM（25mL、5容積）に溶解した後、MTBE（250mL、50容積）に激しく撹拌しながら移した。ポリマーは白色の粉末として沈殿した。次に混合物を濾過し、固形物を真空下で乾燥させて、4.5gの生成物［92％］を生じた。固形物の1H  NMR分析で鮮明なスペクトルが与えられた；しかしながら、必ずしもすべてのアルコール基が、α-メチレンのアミン基への組み込みに基づい
てアミンに変換されたわけではなかった（63％ビスアミン、37５モノアミン）。
葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2を、精製したPEGビスアミンを用いて合成した。葉酸（100mg、1.0当量）を熱DMSO（4.5mL、PEGビスアミンに対する3容積）へと溶解した。溶液を大気温に冷却し、(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)（HATU、104mg、1.2当量）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、80μL、2.0当量）を添加した。結果として生じた黄色の溶液を30分間撹拌し、PEGビスアミン（1.5g、2当量）含有DMSO（3mL、2容積）を添加した。過剰量のPEGビスアミンを用いて、PEGビスアミンの二付加物の起こり得る形成を回避し、葉酸の転換を改良した。反応物を20℃で16時間撹拌し、C18カラム（RediSep,  43g,  C18）を用いてCombiFlashによって直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、CH3CNを真空下で除去した。残りの水溶液（約200mL）をクロロホルム（200mL×2）で抽出した。合わせたクロロホルム相をおよそ10mLに濃縮し、MTBEへと移して、生成物を黄色の粉末として沈殿させた。材料における未反応のPEGビスアミンをすべて完全に除去するために、黄色の粉末をアセトン（200mL）で3回洗浄した。残りの固形物を真空下で乾燥させて、黄色の半固形生成物（120mg）を生じた。HPLC分析は、97％の純度を示し、1H  NMR分析は、生成物が精製されていることを示した。
【１５１０】
葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2を、p-ニトロフェニル-COO-PLGA-CO2-ラウリルと反応させ、葉酸-PEG-PLGA-ラウリルエステルを提供した。P-ニトロフェニル-COO-PLGA-CO2-ラウリルを調製するために、PLGA  5050（ラウリルエステル）［10.0g、1.0当量］およびp-ニトロフェニルクロロホルマート（0.79g、2.0当量）をDCMに溶解した。溶解したポリマー溶液に、TEAの一部分（3.0当量）を添加した。結果として生じた溶液を20℃で2時間撹拌し、1H  NMR分析は、完了した転換を示した。次に、反応溶液を4：1のMTBE／ヘプタンの溶媒混合物（50容積）へと移した。生成物は沈殿し、ゴム状の固形物を生じた。上清をデカンテーションで廃棄し、固形物をアセトン（20容積）に溶解した。結果として生じたアセトン懸濁液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮して、生成物を白色の気泡［7.75g、78％、Mn＝GPCに基づいた4648］として生じた。1H  NMR分析は、p-ニトロフェノールを検出できない精製された生成物を示した。
【１５１１】
葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2（120mg、1.0当量）をDMSO（5mL）に溶解し、TEA（3.0当量）を添加した。反応混合物のpHは、8〜9であった。P-ニトロフェニル-COO-PLGA-CO2-ラウリル（158mg、1.0当量）含有DMSO（1mL）を添加し、反応をHPLCによってモニターした。16.1分における新たなピーク（約40％、AUC、280nm）をHPLCクロマトグラムから1時間で観察した。反応混合物の少量の試料を過剰量の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）で処理し、色はただちに暗黄色に変化した。この試料のHPLC分析は、p-ニトロフェニル-COO-PLGA-CO2-ラウリルの完全な消失および16.1分のピークを示した。替わりに、葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2の右側にピークが現れた。p-ニトロフェニル-COO-PLGA-CO2-ラウリルおよび起こり得る精製物は、強塩基条件下で安定ではなかったと結論付けられ得る。新たなピークを16.1分で同定するために、約1／3の反応混合物をCombiFlashによって精製した。材料を1：4のDMSO／CH3CNの溶媒混合物で最終的に溶出した。この材料は、葉酸含有量を示し得る黄色であることが観察された。多量のDMSOが存在することにより、この材料は、溶液から単離されなかった。未反応の葉酸-(γ)CO-NH-PEG-NH2を含む画分を組み合わせ、残渣に濃縮した。この残渣のニンヒドリン試験は、陰性の結果が得られ、これはPEGの末端にアミン基が欠失していることを意味し得る。この観察はまた、反応の不完全な転換も説明することができる。
【１５１２】
反応溶液の残りは、CombiFlashによって精製した。先の精製と同様に、懸濁した黄色の生成物をカラムによって保持した。0.5％TFAを含むMeOHを用いて、材料を溶出した。起こり得る生成物を含む画分を組み合わせ、乾燥するまで濃縮した。この試料の1H  NMR分析は、葉酸、PEG、およびラウリル-PLGAの存在を示し、これらのセグメントの統合は、3つの成分すべての1：1：1の比の望ましい値に近かった。高い純度が、HPLCおよびGPCの量分析から観察された。GPCに基づいたMnは8.7kDaであった。DMSOにおける試料は、MTBEへの沈殿によって回収された。
【１５１３】
（実施例12．ドセタキセル-2'-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルの合成および精製
磁気撹拌機を装備した500mLの丸底フラスコに6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸（4.13g、15.5mmol）、ドセタキセル（12.0g、14.8mmol）、およびジクロロメタン（240mL）を装填した。混合物を5分間撹拌して、透明な溶液を生じ、これに、1-エチル-3-(3-ジメチルラミノプロピル（dimethyllaminopropyl）)カルボジイミドヒドロクロリド（EDC・HCl）（3.40g、17.6mmol）および4ジメチルアミノピリジン（DMAP）（2.15g、17.6mmol）を添加した。混合物を大気温で3時間撹拌し、この時、IPC分析は、34％残留ドセタキセルとともに57％の転換を示した。追加の0.2当量のEDC・HClおよびDMAPを添加し、反応物を3時間撹拌し、この時点でIPC分析は、63％の転換を示した。追加の0.1当量の6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸を0.2当量のEDC・HClおよびDMAPとともに添加した。反応物を12時間撹拌し、IPC分析は、74％の転換および12％の残留ドセタキセルを示した。転換をさらに増大させるために、追加の0.1当量の6-(カルボベンジルオキシアミノ)カプロン酸ならびに0.2当量のEDC・HClおよびDMAPを添加した。反応をさらに3時間続行し、このとき、IPC分析は、82％の転換および3％に低下した残留ドセタキセルを明らかにした。反応物をDCM（200mL）で希釈し、0.01％HCl（2×150mL）およびブライン（150mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を残渣に濃縮し、酢酸エチル（25mL）に溶解した。溶液を2つの部分に分け、その各々を120gのシリカカラム（Biotage  F40）に通した。流速を20mL／分に調整し、55：45の酢酸エチル／ヘプタンの2000mLを各カラム精製に消費した。少量の不純物を含む画分を合わせ、濃縮し、3回目のカラム通過を実施した。3つのカラム精製物すべてからの（TLC分析によって単一のスポットとして示される）生成物を含む画分を組み合わせ、残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させて、生成物H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを白色の粉末［10g、収率：64％］として生じた。1H  NMR分析は、所望の生成物の指定された構造と一致したが、HPLC分析（AUC、227nm）は、3％のビス付加物を有する97％の純度しか示されなかった。H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル生成物を精製するために、酢酸エチル（20mL）を添加して、バッチを溶解し、きれいな溶液を生じた。溶液を2つの部分に分割し、その各々を120-gのシリカカラムに通した。生成物を含む画分を合わせ、残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させ、所望の生成物（CBZ-NH-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル）を白色の粉末［8.6g、回収収率：86％］として生じた。HPLC分析(AUC,  227nm)は、99％超の純度を示した。
【１５１４】
磁気撹拌機を装備された1000mLの丸底フラスコに、CBZ-NH-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル生成物［5.3g、5.02mmol］およびTHF（250mL）を装填した。結果として生じた清澄な溶液に、MeOH（2.5mL）および5％Pd／C（1.8g、10モル％のPd）を添加した。混合物を0℃に冷却し、メタンスルホン酸（316μL、4.79mmol）を添加した。フラスコを10秒間脱気し、バルーンを用いて水素で満たした。3時間後、IPC分析は、62％の転換を示した。氷浴を除去し、反応物を大気温に加温させておいた。さらに3時間後、IPC分析は、反応が完了したことを示した。溶液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液は見た目が黒かった。起こり得る残留Pdを除去するために、木炭（5g、Aldrich,  Darco（登録商標））を添加し、混合物を冷蔵庫に一晩配置し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、清澄な無色の溶液を生じた。これを減圧下で20℃未満で約100mLの容積に濃縮し、これに、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）（100mL）を添加した。結果として生じた溶液を冷MTBE（1500mL）の溶液に激しく撹拌しながら0.5時間かけて添加した。上清を大気温で16時間放置し、
上部の清澄な上清をデカンテーションで廃棄し、下部層を0.45μmのフィルター膜で濾過した。フィルターケーキを大気温で16時間真空乾燥させ、所望の生成物（H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル）を白色の固形物［4.2g、収率：82％］として生じた。HPLC分析は、99％超の純度を示し、1H  NMR分析は、所望の生成物を示した。
【１５１５】
磁気撹拌機を装備した100mLの丸底フラスコに5050  PLGA-O-アセチル（5.0g、0.7mmol）、H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセル［0.85g、0.84mmol、GAO-G-28(3)］、DCM（5mL）、およびDMF（20mL）を装填した。混合物を5分間撹拌して清澄な溶液を生じた。EDC・HCl（0.2g、1.05mmol）およびDMAP（0.21g、1.75mmol）を添加し、反応物を3時間撹拌し、この時点でIPC分析は、79％の転換とともに18％のH2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを示した。2つの少量の不純物を11.6分および11.7分で観察した（2.8％、AUC、227nm）。追加の部分のEDC・HCl（0.1g、0.5mmol）およびDMAP（0.15g、1.2mmol）を添加し、反応物を一晩
撹拌した。IPC分析は、92％の転換とともに、6％のH2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを示し；2つの不純物のレベルは変化しなかった。転換を増大させるために、追加の量の5050  PLGA-O-アセチル（0.5g）をEDC・HCl（0.1g）およびDMAP（0.15g）とともに添加し、反応物を大気温で3時間撹拌した。IPC分析は、95.6％の転換とともに3.0％のH2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを示し；2つの不純物は約1.3％であった。反応物をすでに調製された生成物と合わせ、セライト（登録商標）（20g）含有MTBE（600mL）の懸濁液に機械的な撹拌をしながら30分間かけて添加した。懸濁液を大気温で0.5時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを30分間空気乾燥させた後、真空乾燥させ、それにより残渣のMTBEは、5重量％以下を含んでいた。ポリマー／セライト（登録商標）複合体を次に、アセトン（50mL）に懸濁し、スラリーを30分間撹拌し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをアセトン（3×30mL）で洗浄した。組み合わせた濾液を約25mLに濃縮し、この溶液をHPLCによって分析して、H2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルまたは不純物のレベルが、MTBE沈殿前のこれらと同一であることを示した。溶液を、0.05％の酢酸を含む冷水（500mL）に30分間かけて添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、PPフィルターで濾過した。フィルターケーキを水（3×50mL）で洗浄し、30分間調整し、大気温で48時間真空乾燥させて、ドセタキセル-2'-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルを白色の粉末［6.3g、85％］として生じた。1H  NMR分析は、10.5重量％の負荷を示した。DMAPもDMFも観察されなかった。GPC分析は、8.2kDaのMwおよび5.7kDaのMnを示した。HPLC分析は、98.6％の純度（AUC、230nm）および0.75％のH2N-(CH2)5CO-O-2'-ドセタキセルを示した。2つの不純物の合計は、0.5％以下であった（AUC、230nm）。
【１５１６】
（実施例13．O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングルコラート)-ドセタキセルの合成、精製、および特徴づけ）
磁気撹拌機を備えた1000mLの丸底フラスコに、カルボベンジルオキシ-β-アラニン（Cbz-β-アラニン、15.0g、67.3mmol）、tert-ブチルブロモアセタート（13.1g、67.3mmol）、アセトン（300mL）、および炭酸カリウム（14g、100mmol）を装填した。混合物を60℃で16時間還流加熱し、大気温に冷却した後、固形物を濾過により除去した。濾液を残渣に濃縮し、酢酸エチル（EtOAc、300mL）に溶解し、100mLの水（3回）および100mLのブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を清澄な油［22.2g、収率：99％］に濃縮した。HPLC分析は、97.4％の不純物を示し（AUC、227nm）、1H  NMR分析は、所望の中間生成物t-ブチル(カルボベンジルオキシ-β-アラニン)グルコラートを確認した。
【１５１７】
中間体生成物カルボベンジルオキシ-β-アラニングリコール酸（Cbz-β-アラニングリコール酸）を調製するために、磁気撹拌機を装備した100mLの丸底フラスコにt-ブチル(Cbz-β-アラニン)グリコラート［7.5g、22.2mmol］およびギ酸（15mL、2容積）を装填した。混合物を大気温で3時間撹拌して、赤ワイン色を与え、HPLC分析は63％の転換を示した。反応物をさらに2時間撹拌し続け、この時点でHPLC分析は、80％の転換を示した。追加の部分のギ酸（20mL、合計5容積）を添加し、反応物を一晩撹拌し、この時点でHPLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物を真空下で残渣に濃縮し、酢酸エチル（7.5mL、1容積）で再度溶解した。溶液を溶媒ヘプタン（150mL、20容積）に添加し、これにより、白色懸濁液の形態の生成物のゆっくりとした形成を生じた。混合物を濾過し、フィルターケーキを大気温で24時間真空乾燥させ、所望の生成物Cbz-β-アラニングリコール酸を白色の粉末［5.0g、収率：80％］を生じた。HPLC分析は、98％の純度を示した。DMSO-d6における1H  NMR分析は、Cbz-β-アラニングリコール酸の指定された構造と一致した［δ
10.16  (s,  1H),  7.32  (bs,  5H),  5.57  (bs,  1H),  5.14  (s,  2H),  4.65  (s,  2H),  3.45  (m,  2H),  2.64  (m,  2H)］。
【１５１８】
中間体ドセタキセル-2'-カルボベンジルオキシ-β-アラニングリコラート（ドセタキセル-2'-Cbz-β-アラニングリコラート）を調製するために、磁気撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコにドセタキセル（5.03g、6.25mmol）、Cbz-β-アラニングリコール酸［1.35g、4.80mmol］およびジクロロメタン（DCM、100mL）を装填した。混合物を5分間撹拌して、清澄な溶液を生じ、これに、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC・HCl、1.00g、5.23mmol）および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP、0.63g、5.23mmol）を添加した。混合物を大気温で3時間撹拌し、この時点でHPLC分析
は、48％の転換とともに46％の残留ドセタキセルを示した。第二の部分のCbz-β-アラニングリコール酸（0.68g、2.39mmol）、EDC・HCl（0.50g、1.04mmol）およびDMAP（0.13g、1.06mmol）を添加し、反応物を一晩撹拌しておいた。この時点で、HPLC分析は、69％の転換とともに12％の残留ドセタキセルを示した。溶液をDCMで200mLに希釈した後、80mLの水（2回）および80mLのブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過した。濾液を残渣に濃縮し、10mLのクロロホルムで再度溶解し、シリカゲルカラムを用いて精製した。（TLC分析によって単一のスポットとして示される）生成物を含む画分を組み合わせ、残渣に濃縮し、大気温で16時間真空乾燥させて、ドセタキセル-2'-Cbz-β-アラニングリコラートを白色の粉末［3.5g、収率：52％］として生じた。HPLC分析（AUC、227nm）は、99.5％超の純度を示した。1H  NMR分析は、相応のピークを確認した。
【１５１９】
中間体ドセタキセル-2'-β-アラニングリコラートを調製するために、磁気撹拌機を装備した250mLの丸底フラスコにドセタキセル-2'-Cbz-β-アラニングリコラート［3.1g、2.9mmol］およびテトラヒドロフラン（THF、100mL）を装填した。清澄な溶液に、メタノール（MeOH、4mL）、メタンスルホン酸（172μL、2.6mmol）、および5％パラジウム活性炭（Pd／C、1.06g、10モル％のPd）を添加した。混合物を15秒間脱気し、バルーンw用いて水素を満たした。3時間後、HPLC分析は、反応が完了したことを示した。次に、木炭（3g、Aldrich,  Darco（登録商標）＃175）を添加し、混合物を15分間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、清澄な無色の溶液を生じた。これを減圧下で20℃未満で約5mLに濃縮し、これに100mLのヘプタンをゆっくりと添加して、結果的に白色のゴム上固形物を形成した。上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物を0.5時間真空乾燥させて、白色の固形物を生じた。100mLの容積のヘプタンを添加し、混合物を10分間倍散して濾過した。フィルターケーキを大気温で16時間真空乾燥させて、ドセタキセル-2'-β-アラニングリコラートを白色の粉末として生じた［2.5g、収率：83％］。HPLC分析は、99％超の純度を示した（AUC、230nm）。MS分析は、正確な分子質量を明らかにした（m／z：936.5）。
【１５２０】
磁気撹拌機を装備した100mLの丸底にO-アセチル-5050-PLGA［5.0g、0.7mmol］、ドセタキセル-2'-β-アラニングリコラート［0.80g、0.78mmol］、ジクロロメタン（DCM、5mL）。およびジメチルホルムアミド（DMF、20mL）を装填した。混合物を5分間撹拌して、清澄な溶液を生じた。EDC・HCl（0.22g、1.15mmol）およびDMAP（0.22g、1.80mmol）を混合物に添加し、反応物を3時間撹拌し、この時点でHPLC分析は、反応の完了を示した。反応物を真空下で濃縮して、DCMを除去した後、DCMを10mLのアセトンと2回交換した。残渣をアセトンで30mLに希釈し、600mLの0.1％酢酸を含む冷水に沈殿させた。結果として生じた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを24時間真空乾燥させ、粗生成物を白色の粉末として生じた［収量＝5.0g］。1H  NMR分析は、微量のDMFおよびDMAPの存在を示した。ドセタキセル負荷は、およそ10重量％であると概算され、HPLC分析は、99％超の純度を示した（AUC、230nm）。粗生成物を精製するために、該粗生成物を20mLのアセトンに溶解し、500mLの冷水において沈殿させた。懸濁液をポリプロピレン（PP）フィルターで濾過し、フィルターケーキを48時間真空乾燥させ、O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングリコラート)-ドセタキセルを白色の粉末［4.8g、収率：84％］として生じた。GPC分析は、Mw＝7.4kDa、Mn＝5.0kDa、およびPDI＝1.48であることを示した。1H  NMR分析は、10.7重量％のドセタキセル負荷を示し、HPLC分析は、99％超の純度を示した（AUC、230nm）。
【１５２１】
（O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングリコラート)-ドセタキセルの合成スキーム）
【化１０６】
2015117250.tif 000109
(実施例14．ラウリル-ポリラクチド(PLA)-O-CO-O-ドセタキセルの合成
ラウリル-PLA-O-CO-O-ドセタキセルを調製するために、PLA-ラウリルエステル（固有粘度：1〜2dL／g）を最初に精製した。25gのPLAラウリルエステルの塊を1：1のMTBE／ヘプタン混合物（100容積）に機械的な撹拌をしながら大気温で溶解した。溶液全体を乾燥するまで濃縮し、さらに、大気温で真空下で乾燥させて、白色の粉末（18g）を生じた。1H  NMR分析は、1.44当量のラウリルセグメントを示した。GPC分析は、8.5kDaおよび10.7kDaのMnおよびMwをそれぞれ示した。
【１５２２】
250mLの丸底フラスコに、精製されたPLA-ラウリルエステル（10.0g、1.18mmol）および無水DCM（50mL）を窒素下で装填した。混合物を10分間撹拌して、清澄な溶液を生じた。P-ニトロフェニルクロロホルマート（0.5g、2.4mmol）を溶液に添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。TEA（0.5mL）の溶液を次に、滴下して添加し、反応物を大気温で6時間撹拌した。追加の1当量のp-ニトロフェニルクロロホルマート（0.25g、1.2mmol）およびTEA（0.25mL）を添加し、反応物を12時間撹拌した。IPC分析（1H  NMR）は、反応の完了を示した。溶液を残渣に濃縮し、アセトン（20mL）に溶解し、結果的に濁った混合物を生じた。この混合物を濾過してTEA・HClを除去し、濾液を2：1のMTBE／ヘプタン（1000mL）の溶液に沈殿させた。結果として生じたゴム状の固形物をアセトン（20mL）に溶解し、残渣を濃縮し、これを真空下で大気温で24時間乾燥させて、5.6gのp-NO2-フェニル-COO-PLA-CO2-ラウリル［収率：約50％］を生じた。1H  NMR分析は、所望の生成物を確認し、GPC分析は、9.3および11.1kDaのMnおよびMwをそれぞれ示した。
【１５２３】
100mLの丸底フラスコに、p-NO2-フェニル-COO-PLA-CO2-ラウリル［2.5g、0.28mmol］、ドセタキセル（0.20g、0.25mmol）、および1：1のDCM／EtOAc（15mL）を装填した。混合物全体を10分間撹拌した。触媒ジアルキルアミノピリジン（DMAP、61mg、0.5mmol）を混合物に添加し、大気温でN2下で6時間撹拌しておいた。反応物をさらに10時間撹拌して、IPC分析（1H  NMR）によって確認されるようには完了に到達した。反応物を0.45μM  PTFE膜で濾過し、濾液を2：1のMTBE／ヘプタン（600mL）へと激しく撹拌しながら滴下して添加し、結果的に懸濁液を生じた。乳白色の上清をデカンテーションで廃棄し、ゴム状の固形物をアセトン（15mL）に溶解した。次に、溶液を0.1％重炭酸ナトリウム（300mL）の氷冷の溶液へと撹拌しながら滴下して添加した、結果として生じた懸濁液を濾過し、固形物を真空下で大気温で24時間乾燥させて、1.34gのラウリル-PLA-O-CO-O-ドセタキセル［収率：51％］を生じた。1H  NMR分析は、9.3重量％のドセタキセル負荷を示した。GPC分析は、12.4および14.3kDaのMnおよびMwをそれぞれ示した。
【１５２４】
（実施例15．PLGA-PEG-PLGAの合成）
三ブロックコポリマーPLGA-PEG-PLGAを、Zentner  et  al.,  Journal  of  Controlled  Release,  72,  2001,  203-215によって開発された方法を用いて合成する。この方法を用いて得られるPLGAの分子量は、約3kDaであろう。Chen  et  al.,  International  Journal  of  Pharmaceutics,  288,  2005,  207-218によって報告された類似の方法を用いて、1〜7kDaの範囲のPLGA分子量を合成する。LA／GA比は典型的には、1：1の比であろうが、これに限定されない。最小のPEG分子量は2kDaであろうし、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は3〜12kDaであろう。PLGA分子量は、最小値4kDaおよび最大値30kDaであろう。PLGAの好ましい範囲は、7〜20kDaであろう。任意の薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など）は、（すなわち、先の実施例において列挙されるような）適切なリンカーを通じてPLGAに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPLGAに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PLGA-PEG-PLGA単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単一の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体から形成され得る。
【１５２５】
（実施例16．ポリカプロラクトン-ポリ(エチレングリコール)-ポリカプロラクトン（PCL-PEG-PCL）の合成）
三ブロックPCL-PEG-PCLは、Hu  et  al.,  Journal  of  Controlled  Release,  118,  2007,  7-17において報告されるように、触媒（すなわち、第一スズオクトアート）の存在下で開環重合法を用いて合成される。この合成から得られたPCLの分子量は、2〜22kDaの範囲である。また、Ge  et  al.  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences,  91,  2002,  1463-1473によって文献に示された非触媒法を用いて、PCL-PEG-PCLを合成する。この特定の合成から得られ得るPCLの分子量は、9〜48kDaの範囲である。同様に、Cerrai  et  al.,  Polymer,  30,  1989,  338-343によって開発された別の無触媒法を用いて、1〜9kDaの範囲のPCLの分子量を有する三ブロックコポリマーを合成する。最小のPEG分子量は、2kDaで、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PCL分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大値であろう。PCLの好ましい範囲は、7〜20kDaであろう。任意の薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、等）は、（すなわち、先の実施例において列挙されるような）適切なリンカーを通じてPCLに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPCLに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤を有する二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PCL-PEG-PCL単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単独の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体から形成され得る。
【１５２６】
（実施例17．ポリラクチド-ポリ(エチレングリコール)-ポリラクチド（PLA-PEG-PLA）の合成）
三ブロックPLA-PEG-PLAコポリマーは、Chen  et  al.,  Polymers  for  Advanced  Technologies,  14,  2003,  245-253において報告された触媒（すなわち、第一スズオクトアート）を用いる開環十号を用いて合成される。形成することのできるPLAの分子量は、6〜46kDaの範囲である。より低分子量の範囲（すなわち、1〜8kDa）は、Zhu  et  al.,  Journal  of  Applied  Polymer  Science,  39,  1990,  1-9によって示される方法を用いることによって達成され得る。最小のPEG分子量は2kDaでし、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PCL分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大
値であろう。PCLの好ましい範囲は7〜20kDaであろう。任意の薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など）は、（すなわち、先の実施例において列挙されるような）適切なリンカーを通じてPLAに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は他のPLAに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PLA-PEG-PLA単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成される単一の薬剤または二重ポリマー抱合体からのいずれかから形成され得る。
【１５２７】
（実施例18．p-ジオキサノン-コ-ラクチド-ポリ(エチレングリコール)-p-ジオキサノン-コ-ラクチド（PDO-PEG-PDO）の合成）
三ブロックPDO-PEG-PDOは、Bhattari  et  al.,  Polymer  International,  52,  2003,  6-14によって開発された方法を用いて触媒（2-エチルヘキサン酸第一スズ）の存在下で合成される。この方法から得られたPDOの分子量は、2〜19kDaの範囲である。最小のPEG分子量は、2kDaで、上限は30kDaであろう。PEGの好ましい範囲は、3〜12kDaであろう。PDOの分子量は、4kDaの最小値および30kDaの最大値であろう。PDOの好ましい範囲は7〜20kDaであろう。任意の薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、など）は、（すなわち、先の実施例において列挙されるような）適切なリンカーを通じてPDOに抱合されて、ポリマー‐薬剤抱合体を形成し得る。加えて、同じ薬剤または異なる薬剤は、他のPDOに結合して、2つの同じ薬剤または2つの異なる薬剤との二重薬剤ポリマー抱合体を形成し得る。ナノ粒子は、PDO-PEG-PDO単独からまたはこの三ブロックコポリマーから構成された単一の薬剤もしくは二重ポリマー抱合体からのいずれかから形成され得る。
【１５２８】
（実施例19．PVAを界面活性剤として用いるナノ沈殿を介したドセタキセル‐PLGA粒子の形成）
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（700mg、70重量％、または600mg、60重量％）およびmPEG-PLGA（300mg、30重量％、または400mg、40重量％、Mw  12.9  kDa）を溶解して、1.0％ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／vのPVA（80％加水分解型、Mw  9〜10kDa）含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液を、脂臨時ポンプを用いて、1mL／分の速度で水溶液（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）へと、500rpmの撹拌で添加した。溶液を2〜3時間撹拌することによってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmフィルターに通し、10％スクロースの修濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥させることができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および15〜30％のPVAを含んでいる。
【表１】
2015117250.tif 000110
【１５２９】
（実施例20．ポリソルベート80を界面活性剤として用いるナノ沈殿を介したペグ化したドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の形成
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（672mg、84重量％）およびmPEG-PLGA（128mg、16重量％、Mw  12.9kDa）を溶解して、アセトンにおいて2.0％ポリマーの総濃度を形成した。別個の溶液において、0.5％w／vポリソルベート80含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL／分の流速で500rpmで撹拌しながら水溶液に添加した（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）。水溶液を2〜3時間撹拌することによってアセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の0.5％w／vポリソルベート80で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmのナイロンフィルターに通し、10％スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および5〜15％の界面活性剤を含んでいる。
【１５３０】
先の方法において製造された結果として生じた複数の粒子を用いることによって評価された粒子特性：
Zavg＝107nm
粒子PDI＝0.112
Dv50＝89nm
Dv90＝150nm
【１５３１】
（実施例21．ソルトール（登録商標）HS  15を界面活性剤として用いるナノ沈殿を介したペグ化したドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の形成）
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（672mg、84重量％）およびmPEG-PLGA（128mg、16重量％、Mw  12.9kDa）を溶解して、2.0％ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／vソルトール（登録商標）HS  15含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL／分の速度で水溶液に500rpmで撹拌しながら添加した（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）。溶液を2〜3時間撹拌することによって、アセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の0.5％w／vソルトール（登録商標）HS  15で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。次に、溶液を0.22μmナイロンフィルターに通し、10％スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の約半分、および5〜15％界面活性剤を含んでいる。
【１５３２】
先の方法において製造された結果として生じた複数の粒子を用いることによって評価された粒子特性：
Zavg＝106nm
粒子PDI＝0.093
Dv50＝91nm
Dv90＝147nm
【１５３３】
（実施例22．PVAを界面活性剤として用いるナノ沈殿を介した、ペグ化したドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル／ドキソルビシン5050PLGAアミドナノ粒子の形成）
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（400mg、59重量％）、ドキソルビシン5050  PLGAアミド（200mg、8.9重量％）、およびmPEG-PLGA（40mg、6.25重量％、Mwt8232Da）を溶解して、1.0％ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／vPVA（粘度2.5〜3.5cp）含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液をシリンジポンプを用いて1mL／分の速度で500rpmで撹拌しながら、水溶液に添加した（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）。水溶液を2〜3時間撹拌することによって、アセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システムを用いて濃縮した（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）。ナノ粒子溶液を、10％スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。
【１５３４】
先の方法において製造された結果として生じた複数の粒子を用いることによって評価された粒子特性：
Zavg＝146.6nm
粒子PDI＝0.146
Dv50＝137nm
Dv90＝211nm
【１５３５】
（実施例23．PVAを界面活性剤として用いるナノ沈殿を介したローダミン標識したペグ化したドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルの合成および製剤）
パラ-ニトロフェニル保護されたPEG-PLGA  5050-ラウリルエステル（150mg、1.36×10-5モル）をローダミンBエチレンジアミン（8mg、1.36×10-5モル）含有N,Nジメチルホルムアミド（DMF）に、トリエチルアミン（4μL、2.72×10-5モル）の存在下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを反応混合物から真空下で除去した。生成物の精製を、ジクロロメタン含有メチルtert-ブチルエーテルに溶解した粗生成物の3回の沈殿を通じて得た。次に、生成物を真空下で一晩乾燥させた。
【化１０７】
2015117250.tif 000111
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（120mg、59重量％）、mPEG-PLGA（18mg、8.9重量％、Mw  12.9kDa）、ローダミンB標識したPEG-PLGA-ラウリルエステル（4mg、1.9重量％）および精製したPLGA（60mg、30重量％）を溶解して、1.0％ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／vのPVA（粘度2.5〜3.5cp）含有水を調製した。ポリマーアセトン溶液を、シリンジポンプを用いて1mL／分の速度で水溶液に500rpmで撹拌しながら添加した（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）。水溶液を2〜3時間撹拌することによって、アセトンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。ナノ粒子溶液は、10％スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ得る。
【１５３６】
（実施例24．PVAを界面活性剤として用いるミクロミキサーを介したドセタキセル-5050
PLGA-O-アセチルナノ粒子の製剤）
5050精製したPLGA（211mg、32μmol）、ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（633mg、71μmol）およびmPEG-PLGA（Mw  8.3kDa、5重量％総ポリマー）を1.0％ポリマーの総濃度でアセトンにおいて組み合わせた。
【１５３７】
0.5％ポリビニルアルコール（80％加水分解型、Mw  9〜19kDa）含有水の別個の溶液を調製した。次に、Caterpillar  MicroMixer（CPMM-v1.2-R300）を用いて、有機溶液および水溶液を、5mL／分および15mL／分の流速を用いてそれぞれ配合した。
【１５３８】
回転式蒸発によって結果的に生じるナノ粒子の分散液からアセトンを除去した。水性ナノ粒子分散液を、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて10容積の水で洗浄した。次に、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて分散液を濃縮した。次に、溶液を0.22μmフィルターに通し、10％スクロースの終濃度に調整した。次に、溶液を凍結乾燥して、粒子を提供した。ナノ粒子は、mPEG-PLGAの初期量の半分、および15〜30％PVAを含んでいる。
【１５３９】
粒子特性：
Zavg＝133.9nm
粒子PDI＝0.199
Dv50＝110nm
Dv90＝237nm
【１５４０】
（実施例25．PVAを界面活性剤として用いるエマルションを介したドキソルビシン5050  PLGAアミドナノ粒子の形成）
ドキソルビシン5050  PLGAアミド（100mg、100重量％）を溶解して、1.0％ポリマーの総濃度をジクロロメタンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／vのPVA（粘度2.5〜3.5cp）含有水を調製した。溶解したポリマー溶液含有ジクロロメタンをPVA水溶液と混合し、マイクロフルイダイザープロセッサを通じて8500psiの圧力で3周期で乳化した。溶液を12時間撹拌することによってジクロロメタンを除去した。次に、ナノ粒子を10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。ナノ粒子溶液を10％スクロースの終濃度に調整した。ナノ粒子は、粉末形態へと凍結乾燥することができ、比較の目的のために調製した。
【１５４１】
粒子特性：
Zavg＝91.19nm
粒子PDI＝0.135
Dv50＝70.5nm
Dv90＝120nm
【１５４２】
（実施例26．PVAを界面活性剤として用いたエマルションを介したドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子において移入されたドセタキセル／パクリタキセルの製剤）
ドセタキセル-5050  PLGA-O-アセチル（90重量％）、mPEG-PLGA（10重量％）、およびドセタキセルまたはパクリタキセル（30mg）のいずれかをジクロロメタン（DCM、14mL）に溶解した。0.5％ポリビニルアルコール（PVA、80％加水分解型、Mw  9〜10kDa）含有水の別個の溶液を調製した。溶解したポリマー‐薬剤溶液をシリンジで、0.5％PVA（96mL、有機相と水性相とのv／v比＝〜1：7）を含むビーカーに移し、マイクロチップホーン（チップ直径＝1／2インチ）を用いて5分間超音波処理して、エマルションを形成した。次に、エマルションをマイクロフルイダイザープロセッサに移し、13,000〜16,100psiの範囲の処理圧力で7回通した。
【１５４３】
結果として生じたナノ粒子分散液から回転式蒸発によってDCMを除去した。水性ナノ粒子分散液を10〜20倍の容積の水で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮した。溶液を0.22μmフィルターに通し、凍結保護のために10％スクロースを添加した。ナノ粒子を凍結乾燥させて、白色の粉末を形成した。
【表２】
2015117250.tif 000112
【１５４４】
（実施例27．ドセタキセル-2'-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルナノ粒子の製剤）
アセトンにおける1％ポリマーの総濃度で、84〜60／16〜40重量％の範囲の重量比でドセタキセル-2'-ヘキサノアート-5050  PLGA-O-アセチルおよびmPEG-PLGAを組み合わせることによってナノ粒子を調製することができ得る。別個の溶液において、0.5％w／v  PVA（粘度2.5〜3.5cp）含有水を調製することができ得る。1mL／分の速度でシリンジポンプを用いて水溶液（有機相と水性相とのv／v比＝1：10）に500rpmで撹拌しながら、ポリマーアセトン溶液を添加することができ得る。アセトンは、溶液を2〜3時間撹拌することによって除去することができ得る。ナノ粒子は次に、10容積の水で洗浄し、接線流濾過システム（300kDa  MWカットオフ、膜面積＝50cm2）を用いて濃縮することができ得る。凍結保護のために、標準的な凍結保護剤を用いることができ（例えば、スクロース）、ナノ粒子は、粉末形態に凍結乾燥することができ得る。
【１５４５】
（実施例28．ペグ化したO-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングリコラート)-ドセタキセルナノ粒子の製剤）
O-アセチル-5050-PLGA-(2'-β-アラニングリコラート)-ドセタキセル（600mg、60重量％）およびmPEG-PLGA（400mg、40重量％）を溶解して、1.0％ポリマーの総濃度をアセトンにおいて形成した。別個の溶液において、0.5％w／v  PVA（粘度2.5〜3.5cp）含有水を調製した。次に、有機溶液および水溶液を、ナノ沈殿法を有機溶뛦ꢁ냦뚺뛦꺁骼〱臣钯臣肸럧ꮁ럦袐臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣誃菣銲귥蚈闦늶臣覂迥開髧뢒駧ꮁ苣ꎁ臣ꊂ苣袃菣銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣膀菣躃닧邭苣㆒릮ꧧ꺁냦ꞁ듦蒵臣膀軦骷뗦뺿臩랂苣蚃菣袼〳欰慄†坍苣莃菣ꪂ菣膀蛨ꊝꧧ鶼〵浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銂铧蒁臣莿룧鞁臣芀菣躃닧邭뫦늶苣㆒薼苣꾂菣벃苣꺁뗧莿뫥ꮁꫨ뒕臣龁胣誃菣銲귥꾁胣覲鳦ꊽ藦ꮁ蟥邵매ꖇ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀菣躃닧邭臣膀偭䝅倭䝌꺁裥龜蟩꺁跥蚈胣誁苣뎁㔱胣㎜薼噐銂郥鎂臣蒁苣芀戼㹲 銲귥릉胦骼戼㹲 †娠癡鶼㐷㌮浮戼㹲 †銲귥傐䥄볯ゝ〮㜹戼㹲 †䐠㕶鶼㜵㔮浮戼㹲 †䐠㥶鶼㐹㐮浮㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤㊋躼菣낂賥鞁臣鎃苣⢹菣뮂苣궂苣ꮃ낂菣뾂菣뎃藩ⶸ〵〵†䱐䅇伭ꊂ苣膃菣誃菣銲귥꺁ꏨꒉ볯㲉牢ਾ†菣릂覃苣뾂苣뮂菣⦫苣ꮃ苣龃菣뢅㔭㔰‰倠䝌ⵁⵏ苣뮂菣ꮃ볯㚈〰杭胣㚁趇蟩薼볯誁苣뎁偭䝅倭䝌袼〴洰膀〴蟩辇볯覼苣뚺꟨鞁臣膀⸱薼菣ꪃ菣벃臣辷뿦ꚺ苣ꊂ苣袃菣ꮁ臣蒁臣ꊽ裦鞁臣芀裥讀臣뚺뛦ꮁ臣蒁臣膀⸰薼込偶䅖볯颲뫥㊦㔮胣㎜㔮灣볯ꮐ鳦뒰苣뾪ꏨ鞁臣芀곦ꮁ胣覜ꧦ뚺뛦誁苣뎁냦뚺뛦銂胣誃菣袲껦閳苣ꢔ臣ꚁ鳦龩뫦늶臣뒰뫦늶臣꺁骼〱臣钯臣肸럧ꮁ럦袐臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣誃菣銲귥蚈闦늶臣覂迥開髧뢒駧ꮁ苣ꎁ臣ꊂ苣袃菣銂駩뮎臣龁胣ꆬ臣膀菣躃닧邭苣㆒릮ꧧ꺁냦ꞁ듦蒵臣膀軦骷뗦뺿臩랂苣蚃菣袼〳欰慄†坍苣莃菣ꪂ菣膀蛨ꊝꧧ鶼〵浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銂铧蒁臣莿룧鞁臣芀菣躃닧邭뫦늶苣㆒薼苣꾂菣벃苣꺁뗧莿뫥ꮁꫨ뒕臣龁胣誃菣銲귥꾁胣覲鳦ꊽ藦뢁臣趇뗧뺹蟧馁苣鎁臣貁臣趁뻥讂胣誃菣銲귥꾁胣鶈鳦辇臣認裥꺁偭䝅倭䝌膀臣袂臣ㆳ鲀〳볯傅䅖苣ꮐ苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ†닧邭觧Ꞁ볯㲚牢ਾ††慚杶볯㚝⸸渶㱭牢ਾ††닧邭䑐鶼⸰㠰㰲牢ਾ††癄〵볯㖝⸵渹㱭牢ਾ††癄〹볯㢝⸷渲੭䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设〳볯骃苣隌臣龁ⵏ苣뮂菣ꮃ㔭㔰ⴰ䱐䅇⠭✲츭ⶲ苣ꦃ菣뎃苣ꮃ苣ꦃ菣袃⴩菣뮂苣궂苣ꮃ볯覃苣뾂苣뮂菣ⶫ✲〵〵†䱐䅇漭ꊂ苣膃菣誃菣銲귥覼戼㹲 传ꊂ苣膃菣ⶫ〵〵倭䝌ⵁ㈨ⴧ닎ꊂ菣讃菣낂菣뎂菣벃菣⦈覃苣뾂苣뮂菣膀菣뮂苣궂苣ꮃ㔭㔰‰倠䝌ⵁⵯ苣뮂菣ꮃ臣袂臣涳䕐ⵇ䱐䅇臣膀㐸胣㚜込㘱胣㒜趇蟩薼볯鶃菣麃菣겖觥놊郥鎽볯涏䕐ⵇ䱐䅇볯꺁蟩辇꿦ꞁ胣ꊂ苣袃菣ꮁ臣醁苣ㆋ볯鶃菣麃菣꺁럧莿뫥ꞁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀裥讀臣뚺뛦ꮁ臣蒁臣膀⸰薼込⁶倠䅖볯颲뫥㊦㔮胣㎜㔮灣볯ꮐ鳦뒰苣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁뻥讂胣鶃菣麃菣겖觥놊郥鎽臣膀〱볯㆚胣㆜볯㆚꺁꿦ꞁꓥ隌臣鮁苣鎁臣貁臣趁뻥讂胣ꆬ臣膀鳦龩뫦늶臣袂臣뒰뫦늶苣膀菣躃닦뾮돦銂铧蒁臣覜ꧦ뚺뛦ꢁ냦뚺뛦꺁骼〱臣钯臣銺臣ꮁ럦袐臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀苣뮂菣뎃臣膀뗧鲞臣鞁臣龔臣龁菣躃닧邭裥ꎕ뛦讁苣鞏该蒚鋨몙臣袂臣ꚁ駩뮎臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀菣躃닧邭臣膀㔱껥趩臣뒰臣鞴뗦馁苣鎁臣貁臣趁胣ꖎ럧膵뿦躁苣릂菣ꂃ볯㎈〰䑫⁡䴠ꮂ菣袃苣閃胣鲆鷩趩볯㖝挰㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵覼苣ꢔ臣ꚁ뿦꺸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀菣躃닧邭뫦늶臣膀〱볯릂苣궃菣릂臣芵뿦ꚺ臣뾪闦馁苣鎁臣貁臣趁뻥讂胣誃菣銲귥꾁胣覲鳦ꊽ藦뢁臣趇뗧뺹蟧馁苣鎁臣貁臣趁뻥讂胣鎁臣릉껥꺁菣躃닧邭뷥뚊臣膀闧ꪁ苣뺔蟥龀뫥꺁菣뮂苣궂苣ꮃ苣꾏菨ꮁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤㎋躼苣ꪃ苣낵鿦뮛귥閡뻥ꆏ볯꾂菣ꪂ匭䵅볯銂铧蒁臣꺒菥꺁臣膂臣覃苣뾂苣뮂菣ⶫ䱐䅇菣躃닧邭ꧨ首臣뾪ꏨ覼戼㹲 倠䅖苣ꮐ苣覃苣뾂苣뮂菣ⶫ䱐䅇菣躃닧邭臣趇뗧뺹蟧鞁臣ꚩ雦銂蛥讧裦鞁胣め㔮볯鮛藩隌苣릂菣Ꚃ菣袼獏㑏볯ꮐ鳦뒰臣誁臣ꚁ듧ㆄ蚈雩몛껥鞁臣貾胣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣ꚩ雦뒻苣ꪃ菣莃菣鮃菣肃菣ꮁ藩꺽臣膀臣貂苣늶뷤銪듧릂菣莃苣ꖃ臣誁臣ꚁ跥芙蟥邵臣龁볯蒴裢㊒〱蓢覼胣龜ꧧ銂臣醁胣ꚩ雦銂慇慴⁮䄠瑬⁯㈠〵ⴰ菣것菣ꎃ菣邃菣袼듧銈㘱莄臣랆跥覼臣뮧臣龁胣ꚩ雦銂닧閠臣膀裢㦒莄臣㞧胣㆜蚈雩螘迨閁臣膀苣醃菣뾂菣뎂菣蚃苣뎃苣銂㈱銧雩ꢔ臣ꚁ駧醇臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣芀鳦芵髧ꮁ胣ꚩ雦銂胣銈㌱莄臣궶賦閁苣龁ꇩ꺾迩꾂菣ꒂ苣릂菣벃苣ꮁ꟧鞁臣芀ꧨ首苣膀欵꺁諥龀뫥ꞁ뷤開臣讂䕆⁉丠噏誃菣厎䵅鯩貕铦몇뗨뮟戼㹲뮛귥閡뻥ꆏ臣꺒菥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꾂菣ꪂ匭䵅铧较臣膀噐銂郥肂菣뮂苣궂苣ꮃ倭䝌誃菣銲귥貁郧뚊臣芁苣膀ꛨ讁臣꺁ꇨꊝ꟦ꂀ臣趸飦ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣銲귥꺁ꓥ趁臣꾁〵胣㞜渵꺁꿧늛臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设㈳볯辀臩讞鯩邭ꇩ꺾迩袼䕔覼苣ꢔ臣龁鋦较臣龁苣꺁菣뮂苣궂苣ꮃ倭䝌誃菣銲귥ꚩ雦꺁ꫨ붣볯㲉牢ਾ†苧ꂴ苣벃菣ꎂ菣낂臣龁菣ꮃ菣邃菣ꮃꃦ邭볯㒈〰菣莃苣ꖃ볯銂뷤ꢔ觥ꮁ苣궃菣뺔鯩閁臣龁胣傂䅖苣ꮐ苣覃苣뾂苣뮂菣ⶫ䱐䅇菣躃닧邭臣뒻ꧨ首苣궂듧베귥ꮁ럦ꂊ臣膀듧㊄裥鎖鷩꺽臣ꚁ臣蒁臣芀곦ꮁ胣㊁볯ꊅ藩Ꚃ菣讃菣ꮁ臣蒁臣베귥銂믦ꮁ뿨龀臣ꚧ苣閁臣龁胣躁觥꺁鿦늉苣뺿듧ꞁ駩뮎臣膀매ꖇ臣鮁臣誁臣龁胣ꚩ雦銂胣㢁欰꺁諥龀뫥ꞁ뷤開臣讂桐汩楬獰†䵃ㄭ〰胩躁黥뮛귥閡뻥ꆏ臣꺒菥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 吠䵅铧较臣膀噐銂郥覜臣讂菣뮂苣궂苣ꮃ倭䝌誃菣銲귥貁郧ꊽ臣芁苣膀ꓥ趁臣貁꿦莼髧螝룤ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣龁胣咂䵅ꇩ꺾迩馆鳧讁苣꺁닧邭臣Ꞥ臣閁臣뢅黥蒚臣꾁胣ㆁ〵浮鳦肺臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设㌳볯覃苣붂菣鎃苣뎃菣랂菣벃菣꺁郥邈胣뺲ꏨ膀臣袂臣릉뻥ꖁ臣覼戼㹲 膣냦銣臣袂臣놆鯩뺯苣薣若鞁臣㊟〵䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣覃苣붂菣鎃苣뎃菣䢻汃볯予瑥救膀⸱㌴膀⸲㘴浭汯볯銂蓧뒰䡔袼㐱洳膀〱릮ꧧ覼臣뢇뿦鞁臣芀럦袐觧銂㔱裥鎖鋨몙臣鮁胣鶁臣鎖胣릒详鞁胣銪듧袼鞰鳥覼臣肺臣鞁臣芀䴱†苣ꪃ苣ꂃ整瑲隃菣궂苣覃볯䮈瑏畂볯込䡔뚺뛦袼⸲洷膀⸲〷浭汯볯銂胣ㆁ蚈믤薆臣릒详鞁臣貁苣뒻룤鞁臣뮷諥鞁臣芀뫦늶臣ꮴ觨ꮁ臣誂胣辂臣讁臣몙蛧趏뿥貁ꛨ龯臣貂臣芀迥鲿룦ꚺ臣膀㔱裥ꖻ蛥ꞁ㤱蓢讁苣㊉⸱莄臣誸飦鞁臣貾胣肜ꯩ㊘⸲莄臣ꞁ〳裥ꞁ苣骁臣ꮁ룤螘臣龁胣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ芙雩㊓⸲莄臣릒详鞁臣貾胣炁袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯炈吭䅓胣め㜮朰胣㎁㤮洶潭覼苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦꾁跥芙뗨늉臣ꪁ苣ꢁ臣节臣膀뻥銲귥貁닦뾮臣龁胣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ〳裥鎖ꓥ鞰룦ꞁ鋦貋臣龁뻥膀莄臣랆跥鞁臣ㆦ駦鎖鋦貋臣龁胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣꒵觨꺁蟦膿뛦銂ꫧꂴ룤ꞁ뿦躁臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂䡔袼쌳㆗洰覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣㊧莄臣ㆧ芙雩뺹蟧閁臣ꚁ胣覃苣붂菣鎃苣뎃菣랂菣벃菣뮼⸱㌷膀㜹볯躏軧붼苣龔臣龁胣䢂䱐蚈黦꾁胣㦁薼듧ꚺ苣몤臣龁볯䆈䍕胣㒁〸浮볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 躁觥꺁⵰協銂駩뮎臣讂臣膂臣膀铧邈觧銂骼꺁呍䕂볯䶏佥袼〶䱭볯ꮁ臣蒁臣Ꞥ냦ꦸ臣㎧駦鎖苣ꦃ菣벃賥鞁臣芀뿦躁臣龁鯥ꊽ觧銂鳧목룤ꞁ㔲蓢ꞁ㘱駦鎖매ꖇ臣鮁臣膀⸱㈳꺁铧邈觧銂铧颁臣芀偈䍌裥邞臣膀㤹볯钴뫥銂ꓧ鞁臣袼啁膀㠴渰覼볯鞁臣鞁臣貁苣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前裥邞臣膀⵰協꺁뷥辇臣ꪁ臣节胣㆜㈮臣芁苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀菣궂苣ꮃ菣랂菣袃苣ꦃ菣袃臣䒮䍓裥邞臣膀诩蒁菣벃苣銂ꓧ鞁胣趞苧꺁꿧늛臣ㆯ㠸㔮胣㆜㘹㔮蓢ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤㎋躼菣궂苣ꮃ菣랂菣ꪂ苣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁郥邈臣袂臣릉뻥ꖁ臣覼戼㹲 膣냦릒详龩苣薣若鞁臣㊟〵䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ臣蒁臣膀ⴱ苣꾂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃꇥ肸냦貒觧袼⸰㐴膀⸱㘸浭汯볯銂냦袼〵䱭볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁臣薸뻦ꪁ뫦늶苣龔臣膀臣貂臣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣뮃䍈袼⸱㠰膀⸱㘸浭汯볯銂룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀뫦늶臣膀闦蚈雩릒详鞁臣貾胣鞚ꓨ늉臣ꪁ臣龁胣蒴〳裥貾胣ꪂ菣뎃苣늉臣覲鳦貁뷥邈臣貂臣芀럦袐觧銂ꓥ鞰룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀蟦膿뛦銂蛥떔뫥ꮁ臣蒁臣ㆦ芙雩鶿귥鞁胣厁慨歲歳湩볯뮙賩蚕꣦覼뿦馴臣뺿臩鞁臣芀뿦늶臣辂臣讁臣꒵觨ꞁ臣誂胣䢁䱐蚈黦ꮁ苣ꎁ臣躘苣讁臣袂臣ꮁ胣꺾蟩꺁菣궂苣ꮃ菣랂菣銂郥鎂臣蒁臣芀뿦늶臣誁臣讂ꇥ隌觧ꒂ苣뎃臣颭鳥꾁胣鶡藩肊ꧨ鎨臣袂臣ꚁꋧ趪臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂鳧목룤ꞁ㠲蓢ꞁ㘱駦鎖매ꖇ臣鮁臣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣ꪂ苣뾂菣릂菣鮃菣벃菣뮼⸱㘱膀迥螎볯㢚薼볯銂苣것菣뢂觨꺁닧ꮜ臣鞁臣龔臣龁胣ㆂ⁈丠前裥邞臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣몤臣膀偈䍌裥邞臣㦯⸹薼뛨꺁듧ꚺ苣몤臣龁胣覃苣붂菣鎃苣뎃苣꾂苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃臣䒮䍓裥邞臣膀诩蒁菣벃苣銂ꓧ鞁胣趞苧꺁꿧늛臣ㆯ㠹㜮胣㊜㈰〮蓢ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤㎋躼菣궂苣ꮃ菣랂菣誃菣뾂菣뎃㈭릂菣鮃菣벃菣꺁郥邈胣뺲ꏨ膀臣袂臣릉뻥ꖁ臣覼戼㹲 膣냦銣臣袂臣놆鯩뺯苣薣若鞁臣㊟〵䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ菣궂苣ꮃ菣랂菣뮃䍈袼敎兴浥胣ㆁ㐮朷胣㊁㔮洳潭覼臣袂臣ꆄ냦咴䙈볯ㆈ〵䱭胣ㆁ〰껥趩볯銂ꏨꮡ臣龁胣뢇뿦늶苣㆒銧雩릒详鞁臣貁苣놄냦鞁臣膀ꫧꂴ볯ㆈ냦Ꞝ볯ꞁ뫦龁臣龁胣ㆂ꺁䬨瑏畂込䡔뚺뛦袼⸲洷膀⸲〷浭汯볯銂鋦貋臣ꪁ臣覂〱裥鎖臣醁臣뒻룤鞁臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧꾁듧늉臣ꪁ苣膀苣骁臣ꪁ駧놆迥鲿臣뎦꿥閁苣膀迥鲿룦ꚺ臣ㆯ蚈믤薆臣㊧⸰莄臣覂ㄲ㐮蓢ꮁ룤螘臣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