(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の汎用性的で且つ生産性の高い製造方法を提供する。【解決手段】式（I）で表される金属錯体の存在下において、３−置換クロマン−４−オン化合物の還元反応を行うことを含む、光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法。2015044770.tif 000016（式（I）中、Ｍは、８族遷移金属などを示す。Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基などを示す。Ｒ3はＣ１〜６アルキル基などを示す。Ｒ4はＣ１〜６アルキル基などを示す。ＡｒはＭとπ結合を介して結合しているベンゼンなどを示す。Ｘはカルボニルオキシ基などを示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
2015044770.tif 000012
（式（I）中、
Ｍは、８族遷移金属または９族遷移金属を示す。
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
但し、Ｒ1及びＲ2双方が、水素原子であることはない。
Ｒ1またはＲ2が水素原子以外である場合、＊印を付した不斉炭素原子に結合する置換基の立体配置は（Ｒ，Ｒ）体または（Ｓ，Ｓ）体である。
Ｒ3は、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ｒ4は、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ａｒは、Ｍとπ結合を介して結合している、無置換のもしくは置換基を有するベンゼン、または無置換のもしくは置換基を有するシクロペンタジエンを示す。
Ｘは、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するカルボニルオキシ基、無置換のもしくは置換基を有するホスホノオキシ基、置換基を有するスルホニルオキシ基、パークロレート基、テトラフルオロボレート基、ヘキサフルオロホスフェート基、またはハロゲノ基を示す。）で表される金属錯体の存在下において、
３−置換クロマン−４−オン化合物の還元反応を行うことを含む、
光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法。
【請求項２】
３−置換クロマン−４−オン化合物が、
式（II）
2015044770.tif 000013
（式（II）中、
Ｒaは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、無置換のもしくは置換基を有する水酸基、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基、無置換のもしくは置換基を有する３〜６員ヘテロ環基、ハロゲノ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｒaの個数を示しかつ０〜４のいずれかの整数である。ｎが２以上の場合、Ｒaは互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｒb1及びＲb2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ｒcは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。）で表される化合物であり、
光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物が、
式（III-a）
2015044770.tif 000014
（式（III-a）中、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc、及びｎは、上記と同じ意味を示す。）で表される化合物、または
式（III-b）
2015044770.tif 000015
（式（III-b）中、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc、及びｎは、上記と同じ意味を示す。）で表される化合物である、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
還元反応が水素化反応である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
還元反応が水素移動反応である、請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法に関する。光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物は、医薬品、農業化学品、生理活性物質、工業化学品、およびそれらの製造中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
マメ科植物は、抗菌、抗酸化、酵素阻害活性などの特異な生理作用を有するイソフラボノイドを多く含有する。具体的には、ダイゼイン、フォルムオネチンなどのイソフラボン類や、その二次代謝物であるエクオール、ベスチトール、サチバンなどのイソフラバン類（３−フェニル置換クロマン化合物類）を挙げることができる。これらは、更年期障害、生理不順、骨粗しょう症、前立腺ガンなどの改善に効果があるといわれている。なお、イソフラボン類は、女性ホルモンに化学構造が似ているため植物性エストロゲンと呼ばれる。
【０００３】
ところで、ダイゼインは腸内細菌により（Ｓ）体のエクオールへと変換される。この（Ｓ）−エクオールは、エストロゲン活性を示すが、その活性は低いためエストロゲン由来の負の効果を低減できると考えられている。そのため、（Ｓ）−エクオールは、サプリメントや機能性食品への応用が期待されている。（Ｓ）−エクオールの製造法として、例えば、特許文献１は、ダイゼインをリパーゼを用いて不斉エステル化反応させることによって光学活性なエクオール・エナンチオマーを得る方法を提案している。特許文献２は、ダイゼインをＣＢＳ還元（コーリー・バクシ・柴田還元）することによって（Ｓ）−エクオールを製造する方法を提案している。特許文献３は、ダイゼインを３，４−デヒドロエクオールに転化し、次いでホスフィン−オキサゾリン・イリジウム錯体を用いて不斉還元することによって（Ｓ）−エクオールを製造する方法を開示している。非特許文献１は、光学活性  η6−アレン／Ｎ−トシルエチレンジアミン−Ｒｕ（II）錯体を用いて４−クロマノンを不斉還元反応させることを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１１／０３４１２６  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ２０１０／０１８１９９  Ａ１
【特許文献３】ＵＳ  ２００７／００２７３２９  Ａ１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J.Am.Chem.Soc.2006,128,8724-8725
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の汎用性的で且つ生産性の高い製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の態様を包含する本発明を完成するに至った。
【０００８】
〔１〕  式（I）で表される金属錯体の存在下において、３−置換クロマン−４−オン化合物の還元反応を行うことを含む、光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法。
【０００９】
【化１】
2015044770.tif 000002
【００１０】
式（I）中、
Ｍは、８族遷移金属または９族遷移金属を示す。
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
但し、Ｒ1及びＲ2双方が、水素原子であることはない。
Ｒ1またはＲ2が水素原子以外である場合、＊印を付した不斉炭素原子に結合する置換基の立体配置は（Ｒ，Ｒ）体または（Ｓ，Ｓ）体である。
Ｒ3は、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ｒ4は、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ａｒは、Ｍとπ結合を介して結合している、無置換のもしくは置換基を有するベンゼン、または無置換のもしくは置換基を有するシクロペンタジエンを示す。
Ｘは、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するカルボニルオキシ基、無置換のもしくは置換基を有するホスホノオキシ基、置換基を有するスルホニルオキシ基、パークロレート基、テトラフルオロボレート基、ヘキサフルオロホスフェート基、またはハロゲノ基を示す。
【００１１】
〔２〕  ３−置換クロマン−４−オン化合物が、式（II）で表される化合物であり、
光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物が、式（III-a）で表される化合物、または式（III-b）で表される化合物である、〔１〕に記載の製造方法。
【００１２】
【化２】
2015044770.tif 000003
【００１３】
（式（II）中、
Ｒaは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、無置換のもしくは置換基を有する水酸基、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基、無置換のもしくは置換基を有する３〜６員ヘテロ環基、ハロゲノ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｒaの個数を示しかつ０〜４のいずれかの整数である。ｎが２以上の場合、Ｒaは互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｒb1及びＲb2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
Ｒcは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。）
【００１４】
【化３】
2015044770.tif 000004
（式（III-a）中、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc、及びｎは、上記と同じ意味を示す。）
【００１５】
【化４】
2015044770.tif 000005
（式（III-b）中、Ｒa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc、及びｎは、上記と同じ意味を示す。）
【００１６】
〔３〕  還元反応が水素化反応である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕  還元反応が水素移動反応である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の製造方法は、汎用性が高く、且つ光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物を高い生産性で得ることができる。光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物は（Ｓ）−エクオールの製造中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係る光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法は、金属錯体の存在下において、３−置換クロマン−４−オン化合物の還元反応を行うことを含む。
【００１９】
本発明に用いられる金属錯体は式（I）で表わされる化合物である。
【００２０】
【化５】
2015044770.tif 000006
【００２１】
式（I）中のＭは、８族遷移金属または９族遷移金属を示す。８族遷移金属としては、鉄、ルテニウム、オスミウムを挙げることができる。９族遷移金属としては、コバルト、ロジウム、イリジウムを挙げることができる。
【００２２】
式（I）中のＲ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。但し、Ｒ1及びＲ2双方が、水素原子であることはない。
【００２３】
「Ｃ１〜６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｉ−ヘキシル基などを挙げることができる。
【００２４】
「置換基を有するＣ１〜６アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロオクチルエチル基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル基；  フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トルフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、パーフロロヘキシル基、パークロロヘキシル基、２，４，６−トリクロロヘキシル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；  メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシ−ｎ−プロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｓ−ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；  ベンジル基、フェネチル基などのＣ７〜１１アラルキル基；  などを挙げることができる。
【００２５】
「Ｃ３〜８シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
【００２６】
「Ｃ６〜１０アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基などを挙げることができる。
【００２７】
「Ｃ６〜１０アリール基」上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；  メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；  クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロ−ｎ−プロピル基、１−フルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；  水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピル基などのＣ１〜６アルコキシ基；  シアノ基；  などを挙げることができる。
【００２８】
Ｒ1またはＲ2が水素原子以外である場合、＊印を付した不斉炭素原子に結合する置換基の立体配置は（Ｒ，Ｒ）体または（Ｓ，Ｓ）体である。
【００２９】
式（I）中のＲ3は、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「置換基を有するそれらの基」としては、上記のＲ1において例示した基と同様の基を挙げることができる。
Ｒ3は、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基であることが好ましく、フェニル基、トリル基であることがより好ましい。
【００３０】
式（I）中のＲ4は、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「置換基を有するそれらの基」としては、上記のＲ1において例示した基と同様の基を挙げることができる。Ｒ4は、水素原子であることが最も好ましい。
【００３１】
式（I）で表される金属錯体中の２座配位子であるＲ3ＳＯ2−ＮＨＣＨＲ1ＣＨＲ2ＮＨ−Ｒ4）としては、Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Ｔｓｄｐｅｎ）、Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Ｍｓｄｐｅｎ）、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（p−メトキシフェニルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（p−クロロフェニルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（４−ｔｅｒt−ブチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−（３，５−ジメチルベンゼンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンなどが挙げられる。
【００３２】
式（I）中のＡｒは、Ｍとπ結合を介して結合している、無置換のもしくは置換基を有するベンゼン、または無置換のもしくは置換基を有するシクロペンタジエンを示す。
「置換基を有するベンゼン」としては、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、１，２，３−トリメチルベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン、１，２，３，４−テトラメチルベンゼン、ペンタメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼンなどのＣ１〜６アルキル置換ベンゼンなどを挙げることができる。
「置換基を有するシクロペンタジエン」としては、シクロペンタジエン、メチルシクロペンタジエン、１，２−ジメチルシクロペンタジエン、１，３−ジメチルシクロペンタジエン、１，２，３−トリメチルシクロペンタジエン、１，２，４−トリメチルシクロペンタジエン、１，２，３，４−テトラメチルシクロペンタジエン、１，２，３，４，５−ペンタメチルシクロペンタジエンなどを挙げることができる。
【００３３】
式（I）中のＸは、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するカルボニルオキシ基、無置換のもしくは置換基を有するホスホノオキシ基、置換基を有するスルホニルオキシ基、パークロレート基、テトラフルオロボレート基、ヘキサフルオロホスフェート基、またはハロゲノ基を示す。
「置換基を有するカルボニルオキシ基」としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのＣ１〜７アシルオキシ基；  クロロアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、トリクロロアセチルオキシ基、４−クロロベンゾイルオキシ基などのＣ１〜７ハロアシルオキシ基；  メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、ｉ−プロポキシカルボニルオキシ基などのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基；   シクロプロピルメトキシカルボニルオキシ基、シクロブチルメトキシカルボニルオキシ基、シクロペンチルメトキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシ基などのＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基；  フルオロメトキシカルボニルオキシ基、クロロメトキシカルボニルオキシ基、ブロモメトキシカルボニルオキシ基、ジフルオロメトキシカルボニルオキシ基、ジクロロメトキシカルボニルオキシ基、ジブロモメトキシカルボニルオキシ基、トリフルオロメトキシカルボニルオキシ基、トリクロロメトキシカルボニルオキシ基、トリブロモメトキシカルボニルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルオキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシカルボニルオキシ基；などを挙げることができる。
【００３４】
「置換基を有するホスホノオキシ基」としては、ジメトキシホスホリルオキシ基、ジエトキシホスホリルオキシ基などを挙げることができる。
【００３５】
「置換基を有するスルホニルオキシ基」としては、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルスルホニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基；  メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、ｔ−ブトキシスルホニル基などのＣ１〜６アルコキシスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのＣ１〜６ハロアルキルスルホニルオキシ基；などを挙げることができる。
【００３６】
式（I）で表される金属錯体の調製方法は、Angew. Chem., Int. Ed. Engl. Vol.36, p285（1997）や、J. Org. Chem. Vol.64, p2186（1999）などの記載を参照することができる。具体的には、ルテニウムアレ−ン錯体、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム錯体、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム錯体などの金属錯体とＲ3ＳＯ2−ＮＨＣＨＲ1ＣＨＲ2ＮＨ−Ｒ4）で表わされるエチレンジアミン化合物との反応により合成することができる。
【００３７】
〔３−置換クロマン−４−オン化合物〕
本発明に係る光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物の製造方法に用いられる３−置換クロマン−４−オン化合物は、式（II）で表される化合物が好ましい。
【００３８】
式（II）中のＲaは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、無置換のもしくは置換基を有する水酸基、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基、無置換のもしくは置換基を有する３〜６員ヘテロ環基、ハロゲノ基、またはシアノ基を示す。
ｎは、Ｒaの個数を示しかつ０〜４のいずれかの整数である。ｎが２以上の場合、Ｒaは互いに同一でも異なっていてもよい。
【００３９】
「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「置換基を有するそれらの基」としては、上記のＲ1において例示した基と同様の基を挙げることができる。
【００４０】
「置換基を有する水酸基」としては、以下に挙げる置換基を例示することができる。
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基；
クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基；
メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基；
ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基；
エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基；
フェノキシ基、１−ナフトキシ基などのＣ６〜１０アリールオキシ基；
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ７〜１１アラルキルオキシ基；
ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基などのＣ１〜７アシルオキシ基；
メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ基；
メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルスルホニルオキシ基などのＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基；
フェニルスルホニルオキシ基などのＣ６〜１０アリールスルホニルオキシ基；
トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基などのトリＣ１〜６アルキル置換シリルオキシ基；
トリフェニルシリルオキシ基；
【００４１】
「３〜６員ヘテロ環基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環の構成原子として含むものである。ヘテロ環基は、単環および多環のいずれであってもよい。多環ヘテロ環基は、少なくとも一つの環がヘテロ環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。「３〜６員ヘテロ環基」としては、３員〜６員飽和へテロ環基、５員〜６員ヘテロアリール基、５〜６員部分不要和へテロ環基などを挙げることができる。
【００４２】
３〜６員飽和ヘテロ環基としては、アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキソラン環、ジオキサン環などが挙げられる。
【００４３】
５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダニジル基、トリアジニル基などが挙げられる。
【００４４】
部分不飽和の５員ヘテロ環基としては、ピロリニル基、イミダゾリニル基（ジヒドロイミダゾリニル基）、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基などが挙げられる。
部分不飽和の６員ヘテロ環基としては、チオピラニル基、２Ｈ−ピリジン−１−イル基、４Ｈ−ピリジン−１−イル基などが挙げられる。
【００４５】
「３〜６員ヘテロ環基」上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；  メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；  クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロ−ｎ−プロピル基、１−フルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；  水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピル基などのＣ１〜６アルコキシ基；  シアノ基；  などを挙げることができる。
【００４６】
「ハロゲノ基」としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などを挙げることができる。
【００４７】
式（II）中のＲb1及びＲb2は、それぞれ独立に、水素原子、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「置換基を有するそれらの基」としては、上記のＲ1において例示した基と同様の基を挙げることができる。
【００４８】
式（II）中のＲcは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、または無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基を示す。
「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「置換基を有するそれらの基」としては、上記のＲ1において例示した基と同様の基を挙げることができる。
【００４９】
３−置換クロマン−４−オン化合物の還元反応は、その手法によって、特に制限されない。例えば、水素分子（具体的には水素ガス）を直接に反応系に供給して還元反応を行ってもよい（水素化反応）し、水素供与体を反応系に導入し水素供与体から水素原子を移動させて還元反応を行ってもよい（水素移動反応）。
【００５０】
〔水素化反応〕
本発明において、水素化反応は、例えば、式（I）で表される金属錯体と３−置換クロマン−４−オン化合物を溶媒に入れ、水素雰囲気中で所定条件にて混合することによって行うことができる。
本発明に係る水素化反応における金属錯体に対する３−置換クロマン−４−オン化合物のモル比（Ｓ／Ｃ）は、特に制限はないが、実用性を考慮すると、好ましくは１０〜１０００００、より好ましくは５０〜１００００である。
【００５１】
水素化反応に用いることができる溶媒として、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド、アセトニトリルなどのヘテロ原子含有溶媒；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒；塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒；水などを挙げることができる。これら溶媒は単独でまたは混合して用いることができる。また、上記で例示した溶媒とそれ以外の溶媒を混合して用いることもできる。これらの溶媒のうち、反応を効率的に進めるためには、アルコール系溶媒が好ましく、具体的にはメタノール及びエタノールが好ましい。
溶媒の量は、３−置換クロマン−４−オン化合物の溶解度及び経済性により設定される。例えば、メタノールの場合、３−置換クロマン−４−オン化合物の濃度は、１重量％以下の低濃度〜９９重量％以上の殆ど無溶媒に近い高濃度、好ましくは５〜８０重量％である。
【００５２】
水素圧力は、特に制限はないが、好ましくは１〜２００気圧、より好ましは５〜１５０気圧である。反応温度は、特に制限はないが、経済性を考慮すると、好ましくは−５０〜１００℃、より好ましくは−３０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は、基質の種類、濃度、Ｓ／Ｃ、温度及び圧力などの反応条件や、金属錯体の種類によって異なるが、作業上または経済上の観点から、好ましくは数分間〜数日間、より好ましくは５〜２４時間で反応が終了するように設定する。
【００５３】
〔水素移動反応〕
本発明において、水素移動反応は、例えば、式（I）で表される金属錯体、３−置換クロマン−４−オン化合物、および水素供与体を所定条件にて混合することによって行うことができる。
水素供与体としては、カルボニル基に水素を供与するものであれば特に制限されない。例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ベンジルアルコールなどのα位に水素原子を有するアルコール化合物；蟻酸、蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウムなどの蟻酸塩などが挙げられる。これら水素供与体のうち、反応効率性の観点から、２−プロパノールまたは蟻酸が好ましい。
【００５４】
水素供与体の量は、３−置換クロマン−４−オン化合物１モル部に対して、通常１モル部以上、好ましくは１モル部〜１０００モル部である。水素供与体としてアルコール化合物を用いる場合、水素供与体の量は逆反応による異性化を防ぐために大過剰で用いることが好ましい。水素供与体として蟻酸を用いる場合、水素供与体の量は３−置換クロマン−４−オン化合物１モル部に対して、好ましくは１〜２０モル部、より好ましくは２〜１０モル部である。
【００５５】
本発明に係る水素移動反応における金属錯体に対する３−置換クロマン−４−オン化合物のモル比（Ｓ／Ｃ）は、特に制限はないが、実用性を考慮すると、好ましくは１０〜１０００００、より好ましくは５０〜１００００である。
【００５６】
水素移動反応においては、基質を均一に溶解させる目的で、溶媒を用いることができる。係る溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどのヘテロ原子含有溶媒；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒；塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒、水などが挙げられる。これら溶媒は単独でまたは混合して用いることができる。また、例示した上記溶媒とそれ以外の溶媒を混合して用いることもできる。
【００５７】
水素移動反応における３−置換クロマン−４−オン化合物溶液の濃度は、特に限定されない。例えばメタノールを水素供与体として用いる場合、１重量％以下の低濃度〜９９重量％以上の殆ど無溶媒に近い高濃度、好ましくは５〜８０重量％である。
【００５８】
反応温度は、特に制限はないが、経済性を考慮すると、好ましくは−５０〜１００℃、より好ましくは−３０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は、基質の種類、濃度、Ｓ／Ｃ、温度及び圧力などの反応条件や、金属錯体の種類によって異なるが、作業上または経済上の観点から、好ましくは数分間〜数日間、より好ましくは５〜２４時間で反応が終了するように設定する。
【００５９】
本発明の製造方法では、金属錯体の機能を発現させる目的と、動的速度論分割により高い光学純度で目的物を得る目的で、還元反応において塩基を用いるのが好ましい。特に、式（I）中のＸがハロゲノ基である金属錯体を用いる場合、金属錯体の機能を発現させるために、塩基を用いることが推奨される。塩基は、前述の溶媒または水素供与体に混ぜ合わせるか、または還元反応系に添加する。
【００６０】
係る塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの有機アミン類を挙げることができる。これらの塩基は１種を単独で若しくは２種以上を組み合わせて用いることができる。これら塩基のうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはトリエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
【００６１】
塩基の使用量は、金属錯体１モル部に対して、通常１モル部以上、好ましくは１〜１０００モル部、より好ましくは１〜１００モル倍である。
【００６２】
本発明の還元反応が、水素移動反応である場合、用いる塩基は水素供与体との好適な組み合わせを選択することが好ましく、具体的には、２−プロパノール／水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウム、ギ酸／トリエチルアミンなどを挙げることができる。
【００６３】
本発明の製造方法によって、光学活性３−置換クロマン−４−オール化合物が得られる。式（II）で表わされる化合物を反応原料とした場合は、式（III-a）または式（III-b）で表される化合物が得られる。なお、式（III-a）および式（III-b）中のＲa、Ｒb1、Ｒb2、Ｒc、及びｎは、式（II）中のそれらと同じ意味を示す。
本発明の製造方法による反応生成物は、公知の方法で精製することができる。精製方法としては、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶などが挙げられる。
【実施例】
【００６４】
以下に実施例を示して本発明をより詳しく説明する。但し、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【００６５】
本実施例において、物性測定は以下の方法にて行った。
ＮＭＲスペクトル：ＪＮＭ−ＥＣＳ４００（４００ＭＨｚ）、日本電子社製にて測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)：ＬＣ−１０ＡＤｖｐ、ＳＰＤ−１０Ａｖｐ、島津製作所（株）製にて測定した。
【００６６】
（実施例１）ジヒドロダイゼインの不斉水素化反応
【００６７】
【化６】
2015044770.tif 000007
【００６８】
100 mLガラスオートクレーブに、ジヒドロダイゼイン 256.3 mg(1.00 mmol）、およびRuCl(p-cymene)[(S)-Tsdpen] 6.4 mg(10 μmol, S/C = 100）を入れ、次いでアルゴン置換した。これに、脱気したトリエチルアミン 0.14 mL(1.0 mmol）とメタノール 2.5 mL(2.5 L/mol）の混合液を加えた。ガラスオートクレーブ内の水素圧を1.0 MPaに加圧および0.2 MPaに減圧する操作を10回繰り返して水素置換した。その後、水素圧を1.0 MPaに維持しながら水浴にて60℃に加熱して19時間攪拌した。
ガラスオートクレーブを開放し水素を抜いた。得られた溶液を濃縮し橙色の粗生成物を267.8 mg得た(93 wt%、収率96%)。HPLCにて分析したところ、選択性が＞99% de、96.9% eeであった。
粗生成物にアセトン4 mｌを加え、3分間攪拌した。その後、結晶をろ過で取り出した。取り出された結晶をアセトン2 mLを用いて2回洗浄した。白色の結晶が212.7 mg得られた(99 wt%、収率82％）。HPLCにて分析したところ、得られたヒドロキシエクオールは選択性が＞99% de, 99.6% eeであった。
【００６９】
（実施例２）ジヒドロダイゼインの不斉水素移動反応
【００７０】
【化７】
2015044770.tif 000008
【００７１】
20 mLシュレンクフラスコに、ジヒドロダイゼイン 103.3 mg(0.40 mmol）、RuCl(p-cymene)[(S)-Tsdpen] 2.5 mg(4 μmol, S/C = 100）、およびギ酸ナトリウム（33.2 mg, 0.49 mmol）を入れ、次いでアルゴン置換した。これに、脱気したトリエチルアミン55 μL(0.40 mmol）とメタノール1 mL(2.5 L/mol）の混合液を加えた。油浴にて50℃に加熱し、17時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し黄色の粗生成物を139.1 mg(純度20ｗｔ％、収率27％)得た。HPLCにて分析したところ、得られたヒドロキシエクオールは選択性が＞99% de、99.3% eeであった。
【００７２】
HPLC測定条件
カラム：CHIRALPAK AD-H （内径4.6 mm、全長250 mm ）、20 ℃
移動相：Hexane/2-Propanol = 85/15、1 ml/min
検出器：UV 210 nm
保持時間：ｃｉｓ−ヒドロキシエクオール：32.7 min 41.7 min
ｔｒａｎｓ−ヒドロキシエクオール：34.3 min 39.1 min
【００７３】
（実施例３）ジヒドロダイゼインの不斉水素化反応
【００７４】
【化８】
2015044770.tif 000009
【００７５】
100 mLガラスオートクレーブに、ジヒドロダイゼイン150.8 mg（0.59 mmol）、およびRuOTf(p-cymene)[(S)-Tsdpen] 4.5 mg（6 μmol, S/C = 100）を入れ、次いでアルゴン置換した。これに、減圧下超音波脱気したトリエチルアミン0. 08mL（0.59 mmol）とメタノール1.9 mL（3.2 L/mol）の混合液をアルゴンフロー下で加えた。ガラスオートクレーブ内の水素圧を1.0 MPaに加圧および0.2 MPaに減圧する操作を10回繰り返して水素置換した。その後、水素圧を1.0 MPaに維持しながら恒温室で25℃に保ったまま20.5時間攪拌した。
ガラスオートクレーブを開放し水素を抜いた。得られた溶液を濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をHPLCにて分析したところ、ジヒドロダイゼインとヒドロキシエクオールの面積比が48.1/51.2、選択性が＞99% de、95.8% eeであった。
【００７６】
（参考例１）ジヒドロダイゼインの合成
【００７７】
【化９】
2015044770.tif 000010
【００７８】
200 mL四つ口丸底フラスコにダイゼイン1.27 g (5.0 mmol）を入れ、次いでアルゴン置換した。これにメタノール75 mL(15 L/mol）を加え攪拌しているところに、ギ酸アンモニウム1.58g(25.0 mmol）、および10 wt％ パラジウム炭素 113.5 mg(0.11 mmol）を加えた。油浴にて50℃に加熱し、4時間攪拌した。その後、溶液を45℃以上に保ったまま濾過し、触媒を除去した。得られた溶液を濃縮して粗生成物を1.39 g(77 wt%, 収率84%）得た。これをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン/アセトン = 4/1 〜 2/1）にて精製した。次いでメタノールで再結晶させて612 mg のジヒドロダイゼインを得た（収率48％）。
【００７９】
（参考例２）Ｓ−エクオールの合成
【００８０】
【化１０】
2015044770.tif 000011
【００８１】
50 mL オートクレーブにヒドロキシエクオール83.5 mg(0.36 mmol, 99.6% ee）、メタノール1 mL、および酢酸0.3 mLを入れた。これに、10 %パラジウム炭素34.4 mg(0.032 mmol、9 mol%）を加えた。オートクレーブ内の水素圧を0.7 MPaに加圧および0.2 MPaに減圧する操作を10回繰り返して水素置換した。その後、水素圧を0.7 MPaに維持しながら油浴にて60℃まで加熱し4時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物を101.9 mg得た(純度68ｗｔ％、収率89％)。HPLCで分析したところ、得られた（Ｓ）−エクオールは選択性が89.4% eeであった。
【００８２】
HPLC測定条件
カラム：CHIRALPAK AD-H （内径4.6 mm、全長250 mm）、40 ℃
移動相：Hexane/2-Propanol = 90/10、1 mL/min
検出器：UV 210 nm
保持時間：(Ｒ)−エクオール：42.1 min
(Ｓ)−エクオール：52.1 min