(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトの白血病を治療し、予防し、又は管理する方法。【解決手段】白血病の治療を必要とする患者に、下記式で示される３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の治療的有効量を投与する。2015044811.tif 000006特に、治療薬として該化合物を単独で使用する方法。慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病を含み、限定されない白血病も包含する治療方法。更に第２の活性薬剤の治療的有効量を投与する治療方法。【選択図】図１
2015044811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの白血病を治療する方法であって、その必要のあるヒトに対して3-(4-アミノ-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの治療的有効量を投
与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、
急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記白血病が、従来の療法に対して再発するか、不応性であるか、又は耐性である、請
求項1記載の方法。
【請求項４】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記白血病が、不応性の慢性リンパ球性白血病であるか、又は再発した慢性リンパ球性
白血病である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
白血病を治療する方法であって、その必要のある患者に対して3-(4-アミノ-オキソ-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの治療的有効量と第2の活性
薬剤の治療的有効量とを投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
前記第2の活性薬剤が、抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2
阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド又はその薬理学的に活性な変異体
若しくは誘導体である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記第2の活性薬剤が、リツキシマブである、請求項6記載の方法。
【請求項９】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、
急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約1〜約50mgである、請求項1〜10のいずれか1項記載の
方法。
【請求項１２】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約5、10又は25mgである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30
、35、40、45又は50mgである、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンが、エナンチオマー的に純粋である、請求項1〜10のいずれか1項記載の方
法。
【請求項１５】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンが、Sエナンチオマーである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオンが、Rエナンチオマーである、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ンが、カプセル又は錠剤の形態で投与される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ンが、28日のサイクルにおいて、1日あたり約25mgの量で21日間投与され、続いて7日休止
される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
【請求項１９】
375mg/m2の量のリツキシマブの投与を更に含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記第2の活性薬剤が、フルダラビンである、請求項6記載の方法。
【請求項２１】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ンが、経口的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ンが、カプセルの形態で投与される、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/380,842号及び2002年11月6
日に出願された第60/424,600号の利益を主張する2003年5月15日に出願された米国特許出
願第10/438,213号（これらの全体が引用により本明細書に組み込まれる）の一部継続出願
である。
【０００２】
（1.本発明の分野）
本発明は、レブリミド（Revlimid）（登録商標）又はレビミド（Revimid）（登録商標
）としても知られる3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペ
リジン-2,6-ジオンの化学名を有する免疫調節性化合物で白血病を治療し、予防し、又は
管理する方法に関する。特に、本発明は、治療薬として該化合物を単独で使用する、慢性
リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び
急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病を治療し、予防し、又は管理する方
法を包含する。
【０００３】
また、本発明は、レブリミド（Revlimid）（登録商標）と、その他の療法、例えば放射
又は抗癌剤、免疫抑制薬及びステロイドなどの抗炎症薬を含むが、限定されないその他の
化学療法との特定の組み合わせ又は「カクテル」の使用を包含する。また、本発明は、治
療薬としてのものである前記化合物単独での医薬組成物及び投薬計画に関する。
【背景技術】
【０００４】
（2. 本発明の背景）
（2.1 癌の病理生物学）
癌は、主に所与の正常組織に由来する異常な細胞の数、これらの異常な細胞による隣接
組織の浸潤又は所属リンパ節への、及び遠位部位（転移）への悪性細胞のリンパ性若しく
は血液由来の拡散の増大によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的研究は、
癌が軽微な新生物発生前の変化と共に開始する多段階過程であり、これが特定の条件下で
新形成に進行し得ることを示している。新生物病変は、クローンとして進化し、特に新生
細胞が宿主免疫監視を逃れる条件下において、浸潤、増殖、転移及び異種性のための能力
の増加を生じ得る。Roitt, I.、Brostoff, J.及びKale, D.の文献、Immunology、17.1-17
.12（第3版、Mosby, St. Louis, Mo., 1993）。
【０００５】
癌の莫大な多様性は、医学文献に詳述されている。例には、血液、肺、結腸、直腸、前
立腺、乳房、脳及び小腸の癌を含む。白血病などの癌の種々の形態が、2002年5月17日に
出願された米国仮特許出願第60/380,842号に記述されており、その全体が引用により本明
細書に組み込まれる（例えば第2.2節 癌のタイプを参照されたい）。
【０００６】
特に、白血病は、造血組織の悪性新生物をいう。ウイルスは、報告によれば動物の白血
病のいくつかの形態の原因となるが、ヒトの白血病の原因では、大部分が未知である。メ
ルクマニュアル（The Merck Manual,）、944-952（17版、1999年）。悪性腫瘍への形質転
換は、典型的には単細胞において、その後の増殖及びクローン増殖を伴う2工程以上を介
して生じる。一部の白血病では、一貫した白血病細胞形態及び特殊な臨床像を伴う特定の
染色体の転位置が同定されている（例えば、慢性骨髄性白血病における9及び22の転位置
、並びに急性前骨髄球性白血病における15及び17の転位置）。急性白血病は、主に未分化
細胞集団であり、慢性白血病は、より成熟した細胞形態である。
【０００７】
急性白血病は、リンパ芽球性（ALL）及び非リンパ芽球性（ANLL）型タイプに分けられ
る。メルクマニュアル（The Merck Manual,）、946-949（17版、1999年）。これらは、仏
-米-英（FAB）分類に従って、又はこれらのタイプ及び分化の程度に従って、これらの形
態学的及び細胞化学的な外見により、更に細分され得る。特定のB及びT細胞、並びに骨髄
球抗原モノクローナル抗体の使用は、分類のために最も助けになる。ALLは、主に検査所
見及び骨髄検査によって確立される小児期疾患である。ANLLは、急性骨髄性白血病又は急
性骨髄芽球白血病（AML）としても知られ、すべての年齢で生じ、かつ成人の中でより一
般的な急性白血病であり；通常は、原因因子として照射と関連した形態である。
【０００８】
慢性白血病は、リンパ球性（CLL）又は骨髄球性（CML）であると記述される。メルクマ
ニュアル（The Merck Manual,）、949-952（第17版、1999年）。CLLは、血液、骨髄及び
リンパ様器官における成熟したリンパ球の外見によって特徴づけられる。CLLの特徴は、
持続性で、絶対リンパ球増加（＞5,000/μL）及び骨髄におけるリンパ球の増大である。
また、大部分のCLL患者では、B細胞の特徴をもつリンパ球のクローン増殖がある。CLLは
、中年又は老年の疾患である。CMLでは、特徴的な特色は、血液、骨髄、肝臓、脾臓及び
その他の器官における分化のすべての段階における顆粒球細胞の優勢である。診断におい
て症候性の患者では、総WBC数が通常約200,000/μLであるが、1,000,000/μLに達し得る
。CMLでは、フィラデルフィア染色体が存在するため、診断が相対的に容易である。
【０００９】
癌の発病率は、一般的人口の加齢のため、新たな癌が発病するため、及び感受性集団（
例えば、AIDSに感染したか、又は日光に過剰に曝露された人々）が増えているため、上昇
し続けている。特に、慢性リンパ球性白血病は、不治の白血病であり、再発し、又は不応
性の疾患である患者に対する治療選択肢が限られる。従って、白血病を含む癌である患者
を治療するために使用することができる新たな方法及び組成物についての相当な需要が存
在する。
【００１０】
癌の多くのタイプでは、血管形成として公知である過程の新たな血管形成が付随してい
る。腫瘍により誘導される血管形成に関与するメカニズムのいくつかは、解明されている
。これらのメカニズムで最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管形成特性をもつサイト
カインの分泌である。これらのサイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因
子（a、b-FGF）、アンジオゲニン、血管内皮成長因子（VEGF）及びTNF-αを含む。或いは
、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及びその後のいくつかのサイトカインが貯蔵されてい
る（例えば、b-FGF）細胞外基質の破壊を介して、血管形成ペプチドを放出することがで
きる。また、血管形成は、炎症細胞（特にマクロファージ）の補充及びこれらのその後の
血管形成サイトカイン（例えば、TNF-α、bFGF）の放出を介して、間接的に誘導すること
もできる。
従って、血管形成を制御し、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの産生を阻害するこ
とができる化合物は、種々の癌の治療及び予防に有用であろう。
【００１１】
（2.2 癌を治療する方法）
現在の癌療法には、患者における新生細胞を根絶するための、外科手術、化学療法、ホ
ルモン療法及び／又は放射線療法を含み得る（例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicin
e、第3巻、Rubenstein and Federman編集、第12章、第IV節を参照されたい）。また、最
近では、癌療法には、生物学的療法又は免疫療法を含み得る。これらのアプローチの全て
は、患者に対して重大な欠点を提起する。外科手術は、例えば患者の健康に起因した禁忌
を示すであろうし、又は患者に容認されないであろう。加えて、外科手術では、新生物組
織が完全に除去されないであろう。放射線療法は、新生物組織が放射線に対して正常組織
よりも高い感受性を示すときに有効なだけである。また、放射線療法は、たいてい重大な
副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、まれに単剤として施される。ホルモン療法は、有
効であり得るが、その他の治療により大部分の癌細胞を除去した後に、癌の再発を予防し
、又は遅延させるために使用されることが多い。生物学的療法及び免疫療法は、数が限ら
れており、発疹若しくは膨張、熱、悪寒及び疲労を含む風邪のような症候、消化管問題又
はアレルギー反応などの副作用を生じ得る。
【００１２】
化学療法に関しては、癌の治療のために利用できる種々の化学療法薬がある。大多数の
癌化学療法薬は、DNA複製及び付随する細胞分裂を妨げるために、DNA合成を阻害すること
によって直接、又は間接的にデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害す
ることによって作用する。Gilmanらの文献『Goodman and Gilman's：治療の薬理学的基礎
、第10版（The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed.）』（McGraw Hill
、New York）。
【００１３】
種々の化学療法薬の利用能にもかかわらず、化学療法は、多くの欠点を有する。Stockd
aleの論文、医薬、第3巻、Rubenstein 及びFederman編、第12章、第10節、1998年（Medic
ine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998.）を参照された
い。ほとんどすべての化学療法薬は、有毒であり、化学療法は、重篤な悪心、骨髄抑制及
び免疫抑制を含む、重大かつ危険なことが多い副作用を生じさせる。加えて、更に化学療
法薬の併用投与でさえも、多くの腫瘍細胞が化学療法薬に対して耐性であるか、又は耐性
を生じる。実際に、処置プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して耐性のこれら
の細胞は、これらの薬剤が特異的療法に使用される薬物のものとは異なるメカニズムによ
って作用する場合であっても、他剤に対して耐性であると判明することが多い。この現象
は、多面発現薬物耐性又は多剤耐性と呼ばれる。薬物耐性のため、多くの癌では、標準的
化学療法治療プロトコルに対する不応性が判明する。
【００１４】
更に、特に外科手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的治療に対し
て不応性である疾患のための、癌を治療し、予防し、及び管理し、一方で従来の療法に付
随する毒性及び／又は副作用を減少させ、又は回避する、安全かつ有効な方法に対する有
意な需要がある。
【００１５】
（2.3 IMiDs（登録商標））
TNF-αの異常な産生と関連した疾患を治療するために安全かつ効率的に使用することが
できる化合物を提供する目的で、多数の研究が行われてきた。例えば、Marriott, J.B.ら
の論文、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4)：1-8 (2001)；G. W. Mullerらの論文、Journal
of Medicinal Chemistiy, 39(17)：3238-3240 (1996)；及びG.W. Mullerらの論文、Bioo
rganic & Medicinal Chemistry Letters, 8：2669-2674 (1998)を参照されたい。いくつ
かの研究は、LPS刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に阻害する能力に関して選択し
た一群の化合物に焦点をおいた。L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis., 58(suppl I)
：1107-1113(1999)。IMiDs（登録商標）(Celgene 社)又は免疫調整薬と呼ばれるこれらの
化合物は、TNF-αの強力な阻害だけでなく、LPSで誘導される単球のIL1β及びIL-12の産
生の顕著な阻害を示す。また、LPSで誘導されるIL-6は、免疫調節性化合物によって、部
分的ではあるが阻害される。これらの化合物は、LPSで誘導されるIL-10の強力な刺激因子
である。同上。IMiDs（登録商標）の特定の例には、G.W. Mullerらに対する米国特許第5,
635,517号、第6,281,230号及び第6,316,471号に記述されている置換された2-(2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル）フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドールを含むが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【００１６】
(3. 発明の要旨)
本発明は、原発性及び転移性の癌、並びに従来の化学療法に対して再発し、不応性であ
り、又は耐性である癌を含む特定のタイプの癌を処理し、予防し、又は管理する方法を包
含する。特に、本発明の方法は、再発し、不応性であり、又は耐性である白血病を含む、
慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血
病及び急性骨髄芽球性白血病などの白血病の種々の形態を治療し、予防し、又は管理する
方法を包含する。
【００１７】
本方法は、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に対して、本発明の免疫調
節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレ
ート若しくはそのプロドラッグの治療的又は予防的有効量を投与することを含む。好まし
い実施態様において、免疫調節性化合物は、単独で使用され、それはその他の化学療法薬
を伴わない。
本発明の別の方法において、本発明の免疫調節性化合物は、癌を治療し、予防し、又は
管理するために従来法で使用される療法と組み合わせて投与される。このような従来の療
法の例には、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法
及びこれらの組み合わせを含むが、限定されない。
【００１８】
また、本発明は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物
、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと第2の免疫調節性化合物又はさらな
る活性薬剤とを含む医薬組成物、単回単位剤形及び投薬計画を包含する。第2の活性薬剤
には、薬物若しくは療法又は両方の特定の組み合わせ又は「カクテル」を含む。
本方法及び組成物に使用される好ましい化合物は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商
標））である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（5. 本発明の詳細な説明）
本発明の第一の実施態様は、癌を治療し、管理し、又は予防する方法であって、このよ
うな治療、管理又は予防を必要とする患者に対して、本発明の免疫調節性化合物又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロド
ラッグの治療的又は予防的有効量を投与することを含む、前記方法を包含する。特に、本
発明の方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急
性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病の種々の形態を
治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。一つの実施態様において、白血病は、治
療耐性白血病、再発した白血病又は本発明の免疫調節性化合物以外の化学療法に耐性であ
る白血病である。
【００２０】
本発明の別の異なった実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、癌を治療し、
管理し、又は予防するために別の薬物(「第2の活性薬剤」)又は別の療法と組み合わせて
投与される。第2の活性薬剤には、その例を本明細書に提供した小分子及び大分子（例え
ば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞又は臍帯血を含む。本発明の免疫調節性化合物
の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法には、外科手術、輸血、免疫療
法、生物学的療法、放射線療法及び現在癌を治療し、予防し、又は管理するために使用さ
れているその他の非薬物に基づいた療法を含むが、限定されない。
また、本発明は、本明細書に開示した方法に使用することができる医薬組成物（例えば
、単回単位剤形）を包含する。特定の医薬組成物には、本発明の免疫調節性化合物又はそ
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロ
ドラッグと第2の活性薬剤とを含む。
【００２１】
（5.1 免疫調節性化合物）
本発明に使用される化合物は、ラセミ体であるか、立体的に（stereomerically）濃縮
されたか、又は立体的に純粋である化合物を含む。一部の実施態様において、その医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、クラスレート及びプロドラッグが含まれる。本発
明に使用される好ましい化合物は、約1,000g/mol未満の分子量を有する小有機分子であり
、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又はその他の巨大分子ではない
。
【００２２】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「免疫調節性化合物」及び「IMiDs（
登録商標）（Celgene 社）」という用語は、TNF-α、LPSで誘導される単球IL-1β及びIL-
12を阻害し、及び部分的にIL-6産生を阻害する小有機分子を包含する。本発明の具体的免
疫調節性化合物は、後述する。
【００２３】
最も好ましい実施態様において、「本発明の免疫調節性化合物」は、3-(4-アミノ-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レナリドマイド（
別名レブリミド（Revlimid）（登録商標）又はレビミド（Revimid）（登録商標）として
も知られる）をいう。化合物3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、以下の化学構造を有する：
【化１】
2015044811.tif 000003
【００２４】
免疫調節性化合物の具体例には、以下を含むが、限定されない：米国特許第5,929,117
号に開示されたものなどの置換されたスチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許
第5,874,448号に記述されたものなどの1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン
-3イル）イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イ
ル）イソインドリン；米国特許第5,798,368号に記述された四置換された2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン；米国特許第5,635,517号に開示したものを
含むが、限定されない1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）
イソインドリン；米国特許第6,281,230号及び第6,316,471号に記述されたものなどの置換
された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール；米国特許第5,698,579号及び第5,877,20
0号に開示された非ポリペプチド環状アミド種；D'Aｍatoに対する米国特許第5,593,990号
、第5,629,327号及び第6,071,948号に記述されたものなどのサリドマイドの加水分解産物
、代謝産物及び前駆体を含むサリドマイド類似体；並びに米国特許出願公開第2003/00968
41号及び国際出願番号PCT/US01/50401（国際公開番号WO02/059106）に記述されたものな
どのイソインドール-イミド化合物である。本明細書において確認した各々の特許及び特
許出願の全体は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明の免疫調節性化合物には、
サリドマイドを含まない。
【００２５】
本発明の免疫調節性化合物は、商業的に購入し、又は本明細書に開示した特許若しくは
特許公報（例えば、米国特許第5,635,517号を参照され、引用により本明細書に組み込ま
れる。）に記述された方法に従って調製することができる。更に、光学的に純粋な化合物
は、非対称的に合成するか、又は公知の分割薬若しくはキラルカラム、並びにその他の標
準的有機合成化学技術を使用して分割することができる。
【００２６】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「医薬として許容し得る塩」という用
語は、本用語が指す化合物の無毒の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る無毒の酸付
加塩は、当該技術分野において公知の有機及び無機の酸又は塩基に由来するものを含み、
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハ
ク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタ
ル酸、エンボル酸（embolic acid）、エナント酸などを含む。
【００２７】
天然において酸性である化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基と塩を形成するこ
とができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために
使用することができる塩基は、非毒性塩基付加塩を形成するもの、すなわちアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩及び特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩又はカ
リウム塩などの薬理学的に許容し得る陽イオンを含む塩である。適切な有機塩基には、N,
N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、リジン及びプロカインを含むが、限
定されない。
【００２８】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、加水
分解し、酸化し、又はさもなければ生物学的条件下で（インビトロ又はインビボで）反応
して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、
生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加
水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性ホスフェート類似体
などの生物加水分解性部分を含む本発明の免疫調節性化合物の誘導体を含むが、限定され
ない。プロドラッグのその他の例には、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2部分を含む本発明の免
疫調節性化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、典型的には、1 Burgerの医薬品化学及
び創薬（1 Burger's Medicinal chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982）（M
anfred B. Wolff ., 第5版 1995年）及びプロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs
）(H. Bundgaard 編, Elselvier, New York 1985）に記述されたものなどの周知の方法を
使用して調製することができる。
【００２９】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「生物加水分解性アミド」、「生物加
水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カルボナート
」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」という用語は：1）
化合物の生物活性を妨げないが、摂取、作用期間又は作用開始などのインビボにおいて有
利な特性をその化合物に与えることができるか；又は2）生物学的に不活性であるが、イ
ンビボにて生物学的に活性な化合物に変換される、化合物のアミド、エステル、カルバメ
ート、カルボナート、ウレイド又はホスフェートをそれぞれ意味する。生物加水分解性エ
ステルの例は、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシ
ルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオ
フタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカ
ルボニル-オキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシ
ルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）を含むが、限定されない
。生物加水分解性のアミドの例には、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコ
キシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、限定されない
。生物加水分解性カルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジア
ミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素環芳香族化合物アミ
ン、並びにポリエーテルアミンを含むが、限定されない。
【００３０】
本発明の免疫調節性化合物は、キラル中心を含み、従って、R及びSエナンチオマーのラ
セミ混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体的に純粋な
形態の使用、並びにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、同量又は異なる量
のエナンチオマーを含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用してもよい。これらの異
性体は、非対称的に合成しても、又はキラルカラム又はキラル分離薬などの標準的技術を
使用して分割してもよい。例えば、Jachues、J.らの論文、エナンチオマー、ラセミ体及
び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions） （Wiley-Interscience、ニューヨ
ーク、1981）；Wilen、S. H.らの論文、四面体（Tetrahedron）33：2725（1977）；Eliel
、E. L., 炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（マグローヒ
ル、NY、1962）；及びWilen、S. H., 分割薬及び光学分割の表（Tables of Resolving Ag
ents and Optical Resolutions）、268ページ、（E. L. Eliel 編、ノートルダム大学出
版、ノートルダム、IN、1972）を参照されたい。
【００３１】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「立体的に純粋な」という用語は、化
合物の1つの立体異性体を含み、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない組
成物を意味する。例えば、キラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物
の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。2つのキラル中心を有する化合物
の立体的に純粋な組成物は、化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まないであ
ろう。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量％を超える化合物の一方の立体異性体
及び約20重量％未満の化合物の他方の立体異性体、より好ましくは約90重量％を超える化
合物の一方の立体異性体及び約10重量％未満の化合物の他方の立体異性体、更により好ま
しくは約95重量％を越える化合物の一方の立体異性体及び約5重量％未満の化合物の他方
の立体異性体、より好ましくは約97重量％を超える化合物の一方の立体異性体及び約3重
量％未満の化合物の他方の立体異性体、最も好ましくは約99重量％の化合物の一方の立体
異性体及び約1重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。本明細書に使用され、及
び特に明記しない限り、「立体的に濃縮された」という用語は、組成物が化合物の1つの
立体異性体の約60重量％を超え、好ましくは化合物の1つの立体異性体の約70重量％を超
え、化合物のより好ましくは約80重量％を超えて含む立体異性体を意味する。本明細書に
使用され、及び特に明記しない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、1つ
のキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「立体的に濃
縮された」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に濃縮された組成物
を意味する。言い換えると、本発明は、本方法における免疫調節性化合物のR又はSエナン
チオマーの使用を包含する。
【００３２】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、示された構造によ
り多くの重みが与えられることに留意するべきである。加えて、構造又は構造の一部の立
体化学が例えば太字体又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部は、その全ての立
体異性体を包含するものと解釈される。
【００３３】
（5.2 第2の活性薬剤）
本発明の免疫調節性化合物は、本発明の方法及び組成物において、その他の薬理学的に
活性な化合物（「第2の活性薬剤」）と共に使用すること、又は共に組み合わせることが
できる。特定の組み合わせは、癌の特定のタイプ、並びに望まれない血管形成に付随し、
又は特徴づけられる特定の疾患及び状態の治療において相乗的に働くと考えられる。本発
明の免疫調節性化合物は、特定の第2の活性薬剤に付随する有害作用を軽減するように働
くことができ、いくつかの第2の活性薬剤は、本発明の免疫調節性化合物に付随する有害
作用を軽減するために使用することができる。
1つ以上の第2の活性成分又は薬剤を、本発明の免疫調節性化合物と共に、本発明の方法
及び組成物に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）
又は小分子（例えば、無機合成分子、有機金属分子又は有機分子）であることができる。
【００３４】
大分子活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及び
ポリクローナル抗体を含むが、限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在す
るか、又は人工的に作製されたタンパク質などの生体分子である。本発明に特に有用であ
るタンパク質は、インビトロ又はインビボでの造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造血（
poietic）細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。その他では、インビ
トロ又はインビボで細胞におけるコミットされた赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激す
る。特定のタンパク質には：IL-2（組換えIL-II（「rIL2」）及びカナリアポックスIL-2
を含む）、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、
インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフ
ェロンβ-Ia及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；GM-CF及びGM-CSF；並
びにEPOを含むが、限定されない。
【００３５】
本発明の方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質には：商品名ノイポ
ジェン（Neupogen）（登録商標）の下で米国において販売されるフィルグラスチム（Amge
n社、Thousand Oaks、CA）；商品名ロイカイン（Leukine）（登録商標）の下で米国にお
いて販売されるサルグラモスチム（Immunex社、Seattle、WA）；及び商品名エポジェン（
Epogen）（登録商標）下で米国において販売される組換えEPO（Amgen社、Thousand Oaks
、CA）を含むが、限定されない。
【００３６】
GM-CSFの組換え形態及び変異形態は、米国特許第5,391,485号；第5,393,870号及び第5,
229,496号（これらの全てが引用として本明細書に組み込まれる）に記載されているとお
りに製造することができる。G-CSFの組換え形態及び変異形態は、米国特許第4,810,643号
；第4, 999,291号；第5,528,823号及び第5,580,755号（これらの全てが引用として本明細
書に組み込まれる）に記載されているように製造することができる。
【００３７】
本発明は、天然のタンパク質、天然に存在するタンパク質及び組換え型のタンパク質の
使用を包含する。本発明は、天然に存在するタンパク質の、これらが基礎としているタン
パク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボにて示す変異体及び誘導体（例えば、修飾
形態）を更に包含する。変異体の例には、タンパク質の天然に存在する形態の対応する残
基と異なる1つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を含むが、これに限定されない。
通常これらの天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）に存在する炭化水素部
分を欠如するタンパク質も「変異体」という用語によって包含される。誘導体の例には、
ペグ化された誘導体及びタンパク質又は関心対象のタンパク質の活性な部分に対してIgG 
1又はIgG3を融合することによって形成されるタンパク質などの、融合タンパク質を含む
が、限定されない。例えば、Penichet, M.L. 及びMorrisonの論文、S.L., J. Immunol. M
ethods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【００３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル抗体及
びポリクローナル抗体を含む。抗体の例には、トラスツズマブ（ハーセプチン（Hercepti
n）（登録商標））、リツキシマブ（リタキサン（Rituxan）（登録商標））、ベバシズマ
ブ（アバスチン（Avastin）（商標））、ペルツズマブ（オミニターグ（Omnitarg）（商
標））、トシツモマブ（ベキサール（Bexxar）（登録商標））、エドレコロマブ（パノレ
ックス（Panorex）（登録商標））及びG250を含むが、限定されない。また、本発明の化
合物は、抗-TNF-α抗体と結合させることができ、又は組み合わせて使用することができ
る。
【００３９】
大分子活性薬剤は、抗癌ワクチンの形態で投与してもよい。例えば、IL-2、G-CSF及びG
M-CSFなどのサイトカインを分泌するか、又は分泌を生じさせるワクチンは、本発明の方
法、医薬組成物及びキットに使用することができる。例えば、Emens, L. A.らの論文、Cu
rr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001)を参照されたい。
【００４０】
本発明の一つの実施態様において、大分子活性薬剤は、本発明の免疫調節性化合物の投
与に付随する有害作用を減少させ、除去し、又は防止する。本発明の特定の免疫調節性化
合物及び治療される疾患又は障害に応じて、有害効果には、眠気及び傾眠、眩暈及び起立
性低血圧、好中球減少、好中球減少により生じる感染、HIVウイルス負荷の増加、徐脈、
スティーブンス-ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症及びてんかん発作（例えば、大
発作痙攣）を含み得るが、限定されない。特異的な有害作用は、好中球減少である。
【００４１】
また、小分子である第2の活性薬剤を使用して本発明の免疫調節性化合物の投与に付随
する有害作用を軽減することができる。しかし、いくつかの大分子のように、多くは、本
発明の免疫調節性化合物と共に（例えば、前に、後に、又は同時に）投与されたときに相
乗効果をもたらすことができると考えられる。小分子第2の活性薬剤の例には、抗癌剤、
抗生物質、免疫抑制薬及びステロイドを含むが、限定されない。
【００４２】
抗癌剤の例には、以下を含むが、限定されない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸ア
コダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマ
イシン（ambomycin）；アメタントロン・アセテート；アムサクリン；アナストロゾール
；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ（azet
epa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；
塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレ
キナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；
カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubici
n）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（COX-2阻害剤）；クロラムブシル
；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシ
ラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウ
ノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート
；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン
；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン （dua
zomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin
）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾ
ール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エス
トラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン
（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン
；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシ
ンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；
イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢
酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソー
ルナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩
酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノ
ガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリ
ン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン （mitocro
min）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mit
osper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラ
マイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリ
オマイシン（peliomycin）；ペメトレキセド；ペンタムスチン （pentamustine）；硫酸
ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサント
ロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；
プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピ
ラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラ
ゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピ
ロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；
タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサント
ロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（th
iamiprine）；チオグアニジン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン
；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリ
メトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール
；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチ
ン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリ
シナート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン
；硫酸ビンロシジン(vinrosidine)；硫酸ビンゾリジン(vinzolidine)；ボロゾール；ゼニ
プラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンである。
【００４３】
その他の抗癌剤には、以下を含むが、限定されない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミ
ンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペ
ノール(adecypenol)；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルト
レタミン；アンバムスチン；アミドックス(amidox)；アミホスチン；アミノレブリン酸；
アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド
；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態
形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセ
ンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ
ー；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；
アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン(axinastat
in) 1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン 3；アザセトロン；アザトキシン(azatoxi
n)；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール (balanol)；バチマスタット；BCR
/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン(benzochlorin)；ベンゾイルスタウロスポリン；β
ラクタム誘導体；β-アレチン(alethine)；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤
；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラ
テン(bistratene)A；ビゼレシン；ブレフレート(breflate)；ブロピリミン；ブドチタン
；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘
導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾ
ール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(
ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサ
リンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン
類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン (collismycin)A；コリスマイシン B；コン
ブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン(crambesci
din)816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA
；シクロペンタンセラキノン (cyclopentanthraquinone)；シクロプラタム(cycloplatam)
；シペマイシン(cypemycin)；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタ
チン；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン；デヒドロダイデムニン (dehydrodidem
nin)B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デクスラ
ゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンB；ダイドックス(didox)；ジエ
チルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマ
イシン (dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラ
セトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノー ル；
デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エ
フロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチ
ン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リ
ン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フ
ィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン
；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)；ホルフェニメクス
；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸
ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチ
オン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミ
ド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イ
ルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えば、グリベック(登録商標))；イミキモド
；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニス
ト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イ
ポメアノール、4-；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン；イソベンガゾール(isobe
ngazole)；イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B；イタセトロン；ジャスプラ
キノリド；カハラリド(kahalalide)F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レ
イナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン(leptolstatin)；
レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲ
ン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン
類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド(lissoclinamide )7
；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキゾール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロ
キソリビン；ルトテカン (lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン(lyso
fylline)；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロ
コール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド
；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミ
トラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因
子-サポニン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス、ヒ
ト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモー
ル；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド(mycaperoxide)B；放線菌細胞壁抽出物；ミ
リアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン；N-置換されたベンズアミド；ナファレ
リン；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナ
フテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロ
ン酸；ニルタミド；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物
抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標
))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチ
ド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サ
イトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイ
シン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；
パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオー
ル；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；多
硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール (pentrozole)；ペルフル
ブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；
ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシ
ム；プラセチン(placetin)A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯
体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン
；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻
害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キ
ナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオ
シドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化
されたヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド
；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ra
s-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リ
ボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド；ロキニメクス；ル
ビジノン (rubiginone)B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン(saintopin)；Sa
rCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1
；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナト
リウムボロカプテート(borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマト
メジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン
；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド(stipiamide)；
ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；超活性血管作用性小腸ペプチ
ドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフ
ェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テ
ルラピリリウム (tellurapyrylium)；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド
；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン (tetrazomine)；タリブラスチン(thalibl
astine)；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；
サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチ
オプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン (topsentin)；トレミフ
ェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキ
セート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チ
ロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ
受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン(veramine
)；ベルディンス(verdins)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタク
シン；ボロゾール；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノス
タチンスチマラマーである。
【００４４】
特異的な第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：リツキシマブ、オブリメ
ルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシ
ブ、メルファラン、デキサメタゾン(デカドロン(Decadron)(登録商標))、ステロイド、ゲ
ムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダ
ール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メ
トトレキセート、アリサ(Arisa)(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラ
シル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ(xeloda)、CPT-11、インターフェロンα、
ペグ化されたインターフェロンα(例えば、PEGINTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン
、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、
ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダ
カルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート(palmitronate)、ビアキシ
ン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ド
キソルビシン(ドキシル(Doxil)(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリ
アマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(エムサイト(Emcyt)(登録商標))スリン
ダク及びエトポシドである。
【００４５】
（5.3 治療及び予防の方法）
本発明の方法は、様々のタイプの癌を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
好ましい実施態様において、本発明の方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病
、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々のタ
イプの白血病を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
【００４６】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「治療すること」という用語は、特定
の疾患又は障害の症状の発病後に、本発明の化合物又はその他のさらなる活性薬剤を投与
することをいう。特に明記しない限り、本明細書に使用される、「予防すること」という
用語は、症候の発病の前に、特に癌、特に白血病のリスクのある患者に対して投与するこ
とをいう。「予防」という用語には、特定の疾患又は障害の症候の阻害を含む。癌又は特
に白血病の家族歴がある患者は、予防計画のための好ましい候補である。本明細書に使用
され、及び特に明記しない限り、「管理する」という用語には、特定の疾患又は障害の、
それに罹患した患者における再発を予防すること、疾患又は障害に罹患した患者が寛解期
のままである時間を長くすること、及び／又は患者の死亡率を減少させることを包含する
。
【００４７】
本明細書に使用される「癌」という用語には、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、限
定されない。「癌」という用語は、膀胱、骨又は血液、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子
宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、
直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮の癌を含むが、限定されない皮膚組織、器官、血液及び血
管の疾患をいう。
【００４８】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物をいう。白血病には、慢性リンパ球性
白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽
球性白血病を含むが、限定されない。白血病は、従来の療法に対して、再発し、不応性で
あり、又は耐性であり得る。「再発した」という用語は、療法後に白血病の緩解があった
患者において、骨髄に白血病細胞の復帰及び正常血液細胞の減少がある状況をいう。「不
応性又は耐性」という用語は、患者が、集中的な治療の後でさえ、彼らの骨髄に残留する
白血病細胞がある環境をいう。
【００４９】
癌の種々のタイプが、2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/3 80,842号にで
記述されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる（例えば、第2.2節癌の
タイプを参照されたい）。特異的癌には、以下を含むが、限定されない：慢性リンパ球性
白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽
球性白血病などの白血病；進行型悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管
外皮細胞腫、多発性脳転移、グリア芽細胞腫多形、グリア芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後
不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起細
胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC & D結直腸癌、切除不能の結腸直腸癌腫
、転移性肝臓癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキ
ンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散在性大B細胞リンパ腫、軽度濾
胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌腫、乳頭漿液癌
腫、婦人肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、
平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除されたリスクの
大きい軟部組織肉腫、切除不能肝臓癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、く
すぶり型骨髄腫、低悪性型骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存的前立腺癌、非転移性ア
ンドロゲン依存的IV期前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌
、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫。一つの実施態様において
、癌は、原発性又は転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射に対
して、再発性、不応性又は耐性であり；特にサリドマイドに対して不応性である。本明細
書に使用される、「癌」という用語には、骨髄異形成症候群又はMDSを含まない。
【００５０】
本発明は、以前に癌が治療されたが、標準的療法に対して非反応性である患者、並びに
以前に治療されていない者を治療することを包含する。また、本発明は、患者の年齢に関
係なく患者を治療する方法が包含するが、いくつかの疾患又は障害は、特定の年齢層にお
いて、より一般的である。本発明は、問題の疾患又は状態を治療することを試みて外科手
術を受けた患者、並びに受けていない者を治療する方法を更に包含する。癌である患者は
、不均一な臨床症状及び様々な臨床結果を有するので、患者に施される治療は、彼／彼女
の予後に応じて変更してもよい。熟練した臨床家であれば、過度の実験を伴うことなく、
具体的二次薬剤、外科手術のタイプ及び癌である個々の患者を治療するために効率的に使
用することができる薬物に基づかない標準的治療のタイプを容易に決定することができる
であろう。
本発明に包含される方法は、癌、特に白血病に罹患しているか、又は罹患する可能性が
高い患者（例えば、ヒト）に対して1つ以上の本発明の免疫調節性化合物又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグ
を投与することを含む。
【００５１】
本発明の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、経口的に、及び約0.
10〜約150mg／日の量の単回又は分割の日用量で投与することができる。好ましい実施態
様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-
2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約0.10〜150mg、1日
あたり約1〜約50mg又は1日あたり約5〜約25mgの量で投与してもよい。1日あたりの具体的
用量は、1日あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、
39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50mgを含む。
【００５２】
好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約
1〜50/mg又は1日あたり約5〜約25mgの量で、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、
急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々なタイ
プの白血病である患者に投与してもよい。
【００５３】
特に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約1〜50mg又は1日あたり
約5〜約25mgの量で、慢性リンパ球性白血病である患者に投与してもよい。具体的実施態
様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-
2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、2
7、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、4
7、48、49又は50mgの量で、慢性リンパ球性白血病である患者に投与してもよい。具体的
実施態様において、レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、約25mg／日の量で慢性リ
ンパ球性白血病患者に投与することができる。
【００５４】
一つの実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の推奨される開始
用量は、1日あたり10mgである。用量は、15、20、25、30、35、40、45及び50 mg/日まで
毎週増大させることができる。まず最初に10mgで投薬されて、かつレブリミド（Revlimid
）（登録商標）療法を開始する最初の4週以内又は後に発病する血小板減少症又は好中球
減少を経験する患者は、血小板数又は絶対好中球数（ANC）に従って彼らの投薬量を調整
すればよい。
【００５５】
（5.3.1 第2の活性薬剤との併用療法）
本発明の具体的方法には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを1つ以上の第2の
活性薬剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法、輸血又は外科手術と組み合わせて投与
することを含む。本発明の免疫調節性化合物の例は、本明細書に開示してある（例えば、
第5.1節を参照されたい）。また、第2の活性薬剤の例も、本明細書に開示してある（例え
ば、第5.2節を参照されたい）。
【００５６】
患者に対する本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性薬剤の投与は、同じか、又は異
なる投与経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために
使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分
解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。本
発明の免疫調節性化合物のための投与の好ましい経路は、経口である。第2の活性薬剤又
は本発明の成分のための投与の好ましい経路は、当業者に公知である。例えば、医師向け
卓上参考書、1755-1760（第56版、2002年）を参照されたい。
【００５７】
本発明の一つの実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内又は皮下に、及び1日に1
回又は2回、約1〜約1,000mg、約5〜約500mg、約10〜約375mg又は約50〜約200mgの量で投
与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的薬剤、治療され、又は管理
される疾患、疾患の重症度及び段階、並びに本発明の免疫調節性化合物及び同時に患者に
投与される任意の随意のさらなる活性薬剤の量に依存する。特定の実施態様において、第
2の活性薬剤は、リツキシマブ、オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、
GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン
酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメサゾン、ビンクリ
スチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン又
はその組み合わせである。
【００５８】
具体的実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、リツキシマブと組み合わせて
白血病である患者に投与される。具体的実施態様において、レブリミド（Revlimid）（登
録商標）は、1日あたり約5〜約25mgの量で、375mg/m2の量のリツキシマブと組み合わせて
、慢性リンパ球性白血病である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、フルダラビン、カルボプラチン
及び／又はトポテカンと組み合わせて、急性骨髄性白血病に不応性か、又は再発したか、
又はリスクの大きい患者に投与される。
【００５９】
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、リポソームのダウノルビシン、
トポテカン及び／又はシタラビンと組み合わせて、好適でない核型急性骨髄芽球性白血病
である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、単独で、又はビンブラスチン若
しくはフルダラビンなどの第2の活性成分と組み合わせて、再発し、若しくは不応性のホ
ジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散
在性大B細胞リンパ腫又は軽度濾胞性リンパ腫を含むが、限定されない様々のタイプのリ
ンパ腫である患者に投与される。
【００６０】
別の実施態様において、GM-CSF、G-CSF又はEPOは、4又は6週サイクルにおける約5日の
間に、約1〜約750mg/m2/日の量で、好ましくは約25〜約500mg/m2/日の量において、より
好ましくは約50〜約250mg/m2/日の量で、及び最も好ましくは約50〜約200mg/m2/日の量で
皮下に投与される。特定の実施態様において、GM-CSFは、約60〜約500mg/m2/日で2時間に
わたって静脈内に又は約5〜約12mcg/m2/日の量で皮下に投与してもよい。具体的実施態様
において、G-CSFは、最初に約1mcg/kg/日の量で皮下に投与してもよく、総顆粒球数の上
昇に応じて調整することができる。G-CSFの維持量は、約300（より小さな患者で）又は48
0mcgの量で皮下に投与してもよい。特定の実施態様において、EPOは、1週あたり10,000単
位の量で3回皮下投与してもよい。
【００６１】
また、本発明は、患者に対して安全かつ効率的に投与することができる抗癌剤又は薬剤
の投薬量を増加させる方法であって、患者（例えば、ヒト）に対して、本発明の免疫調節
性化合物又はその医薬として許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物又
はプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。この方法による利益を得る
ことができる患者は、血液、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、小腸、結腸
、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸又はその組み合わせの特異的癌を治
療するための抗癌剤に付随した有害作用に罹患する可能性が高い患者である。本発明の免
疫調節性化合物の投与は、さもなければ抗癌剤の量を制限するであろうような重症度であ
る有害作用を軽減し、又は減少させる。
【００６２】
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、患者に対する抗癌剤の投与に
付随した有害作用の発生の前に、間に、又は後に、約0.10〜約150mg、好ましくは約1〜約
50mg、より好ましくは約5〜約25mgの量で経口的に毎日投与することができる。特定の実
施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、好中球減少又は血小板減少症（しかし、
限定されない）などの抗癌剤に付随する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリ
ン、クマジン又はG-CSFなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、癌を治療し、予防し、及び／又は管理する方法であ
って、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、
立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、外科手術、免疫療法、生物学的療法
、放射線療法又は癌を治療し、予防し、若しくは管理するために使用されるその他の非薬
物に基づいた療法を含むが、限定されない従来の療法と組み合わせて（例えば、前に、間
に、又は後に）投与することを含む、前記方法を包含する。本発明の免疫調節性化合物と
従来の療法の併用使用は、特定の患者において予想外に有効である独特の治療計画を提供
し得る。理論によって限定されないが、本発明の免疫調節性化合物は、従来の療法と同時
に与えられたときに、相加効果又は相乗効果を提供し得ると考えられる。
【００６４】
本明細書において他で論議したように、本発明は、外科手術、化学療法、放射線療法、
ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含むが、限定されない従来の療法に付随する
有害な、又は望まれない効果を減少させ、治療し、及び／又は予防する方法を包含する。
本発明の免疫調節性化合物及びその他の活性成分は、従来の療法に付随した有害作用の発
生前に、間に、又は後に患者に投与することができる。
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、約0.10〜約150mg、好ましく
は約1〜約50mg、好ましくは約5〜約25mgの量で、経口的に毎日、単独で又は本明細書に開
示した第2の活性薬剤と組み合わせて（例えば、第5.2節を参照されたい）、従来の療法の
使用の前に、間に、又は後に投与することができる。
【００６５】
（5.3.2 移植療法での使用）
本発明の化合物は、移植片対宿主病（GVHD）のリスクを減少させるために使用すること
ができる。従って、本発明は、癌を治療し、予防し、及び／又は管理する方法であって、
移植療法と組み合わせて本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを投与することを含む
、前記方法を包含する。
【００６６】
当業者であれば認識するとおり、癌の治療は、疾患の段階及びメカニズムに基づくこと
が多い。例えば、回避不能な白血病性形質転換は、癌の特定の段階で発病するので、末梢
血幹細胞の移植、造血幹細胞標品又は骨髄が必要であろう。本発明の免疫調節性化合物と
移植療法との併用使用は、独特の、及び予想外の相乗作用を提供する。特に、本発明の免
疫調節性化合物は、癌患者における移植療法と同時に与えられたときに、相加効果又は相
乗効果を提供し得る免疫調節活性を示す。
【００６７】
本発明の免疫調節性化合物は、移植療法と組み合わせて機能して、移植の侵襲的技法に
付随する合併症及びGVHDのリスクを減少させることができる。本発明は、癌を治療し、予
防し、及び／又は管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞標
品又は骨髄の移植の前に、間に、又は後に、患者（例えば、ヒト）に対して本発明の免疫
調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラス
レート又はプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。本発明の方法に使
用するために適した幹細胞の例は、R. Haririらによる米国特許出願公開第2002/0123141
号、第2003/0235909号及び第2003/0032179号に開示されており、これらの全体は、引用に
より本明細書に組み込まれる。
本方法の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、自己末梢血前駆細胞
の移植の前に、間に、又は後に、白血病である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、幹細胞移植の後に再発した白血
病患者に投与される。
【００６８】
（5.3.3 サイクリング療法）
ある実施態様において、本発明の予防薬又は治療薬は、患者に周期的に投与される。サ
イクリング療法には、しばらくの間の活性薬剤の投与、続いてしばらくの間の休止を含み
、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法により、1つ以上の療法に対する耐性の
発症を減少させること、療法の1つの副作用を回避し、若しくは減少させること、及び／
又は治療の有効性を改善することができる。
【００６９】
結果的に、本発明の一つの具体的の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、
4〜6週サイクルの単回又は分割用量で毎日、約1週又は2週の休止期で投与される。本発明
は、更に投薬サイクルの頻度、数及び長さを増加することができる。従って、本発明の別
の特定の実施態様には、それが単独で投与されるときに典型的であるよりも多くのサイク
ルの間の本発明の免疫調節性化合物の投与を包含する。本発明の更に別の特定の実施態様
において、本発明の免疫調節性化合物は、また、第2の活性成分が投与されていない患者
における用量限定毒性を典型的には生じさせるであろうよりも多くのサイクル数の間投与
される。
【００７０】
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、3又は4週の間、約0.10〜約15
0mg/日の用量で毎日及び連続的に投与され、続いて1、2週中断する。特定の実施態様にお
いて、本発明の免疫調節性化合物は、4又は6週サイクルにおいて、約1〜約50mg／日の量
で、好ましくは約25mg／日の量で、3〜4週の間投与され、続いて1週又は2週休止する。
好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、白血病であ
る患者に対して、28日のサイクルにおいて、1日あたり約0.10〜約150mgの量で21日間投与
され、続いて7日休止する。最も好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（
登録商標））は、不応性又は再発した慢性リンパ球性白血病である患者に対して、28日の
サイクルにおいて、1日あたり約25mgの量で21日間投与され、続いて7日休止する。
【００７１】
本発明の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性成分は、4
〜6週のサイクルの間に、第2の活性成分の30〜60分前に行う本発明の免疫調節性化合物の
投与と共に、経口投与される。本発明の別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合
物は、経口的に投与され、第2の活性成分は、静脈内注入によって投与される。
【００７２】
具体的実施態様において、1サイクルには、3〜4週の間に毎日約10〜約25mg/日のレブリ
ミド（Revlimid）（登録商標）及び約50〜約750mg/m2/日の第2の活性成分の投与と、次い
で1又は2週の休止とを含む。好ましい実施態様において、リツキシマブは、不応性又は再
発した慢性リンパ球性白血病である患者に対するさらなる活性薬剤として、375mg/m2の量
で投与することができる。典型的には、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約
1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、更により典型的には約4〜約3サイ
クルであろう。
【００７３】
（5.4 医薬組成物及び剤形）
医薬組成物を、個々の単回単位剤形の製剤に使用することができる。本発明の医薬組成
物及び剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物
及び剤形には、1つ以上の賦形剤を更に含むことができる。
【００７４】
また、本発明の医薬組成物及び剤形には、1つ以上のさらなる活性成分を含むことがで
きる。結果的に、本発明の医薬組成物及び剤形には、本明細書に開示された活性成分（例
えば、本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性薬剤）を含む。随意の第2の（又はさらな
る）活性成分の例は、本明細書に開示してある（例えば、第5.2節を参照されたい）。
【００７５】
本発明の単回単位剤形は、患者に対する経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側
又は直腸）、非経口的（例えば、皮下、静脈内又は動脈内、大量瞬時投与、筋肉内）、局
所的（例えば、点眼又はその他の眼科用薬剤）、経皮又は経皮的な投与のために適してい
る。剤形の例には、以下を含むが、限定されない：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカ
プセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散；坐薬；粉末；エアロゾル
（例えば、鼻内噴霧又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水溶性又は非水溶液体の懸濁
液、水中油型乳剤又は油中水型液状乳剤）、溶液及びエリキシルを含む患者に対する経口
又は径粘膜投与のために適した液体剤形；患者に対する非経口投与のために適した液体剤
形；点眼又は局所的投与のために適したその他の眼科用薬剤；並びに再構成して患者に対
する非経口投与のために適した液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば、結晶
性個体又は非晶質固体)。
【００７６】
本発明の剤形の組成、形状及び型は、典型的にはこれらの用途に応じて変化する。例え
ば、疾患の急性治療に使用される剤形には、それが含む活性成分の1つ以上を、同病の慢
性の治療に使用される剤形よりも大量に含んでいてもよい。同様に、非経口的剤形は、そ
れが含む活性成分の1つ以上を、経口剤形が同病を治療するために使用されるよりも小量
で含んでいてもよい。本明細書に包含される具体的剤型が互いに変更されるであろうこれ
らの方法及びその他の方法は、当業者に直ちに明らかであろう。例えば、レミントンの医
薬品科学、第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing,
Easton PA (1990)を参照されたい。
【００７７】
典型的な医薬組成物及び剤形には、1つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の
当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供してある。特定の賦
形剤が、医薬組成物又は投薬量に組み込むために適しているかどうかは、剤形が患者に投
与されるであろう方法を含む（しかし、限定されない）当該技術分野において周知の種々
の要因に依存する。例えば錠剤などの経口剤形には、非経口的剤形に使用するためには適
していない賦形剤を含んでいてもよい。また、特定の賦形剤の適合性は、剤形中の具体的
活性成分に依存してもよい。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖などのいくつか
の賦形剤によって、又は水に曝露されるときに促進され得る。一級又は二級アミンを含む
活性成分は、特にこのような分解の促進に感受性である。結果的に、本発明は、もしあっ
ても、乳糖、その他の一糖又は二糖をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。
本明細書に使用される「乳糖を含まない」という用語は、存在する乳糖の量が、もしあっ
ても活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【００７８】
本発明の乳糖を含まない組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば米国薬局
方（USP）25-NF2O（2002）に収載された賦形剤を含むことができる。一般に、乳糖を含ま
ない組成物は、薬学的に適合性の、及び医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充
填剤及び潤滑剤を含む。好ましい乳糖を含まない剤形には、活性成分、微結晶性セルロー
ス、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００７９】
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、活性成分を含む無水の医
薬組成物及び剤形を更に包含する。例えば、水の添加（例えば、5%）は、時間とともに製
剤の保存寿命又は安定性などの特徴を決定するための長期貯蔵をシミュレートする手段と
して、薬学的技術分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの
論文、薬物安定性：原理及び実務（Drug Stability：Principles & Practice）、第2版、
Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379-80を参照されたい。水及び熱は、実質的に、い
くつかの化合物の分解を促進する。従って、一般に製剤の製造、取扱い、パッケージング
、貯蔵、出荷及び使用の間には湿気及び／又は湿度が生じるので、製剤に対する水の効果
はたいへん重大であり得る。
【００８０】
本発明の無水物の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分を含む成分を使用して、かつ
低水分又は低湿度条件で製造することができる。乳糖と一級又は二級アミンを含む少なく
とも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、パッケージング及び／又は貯蔵
の間に湿気及び／又は湿度と実質的接触が予想される場合、好ましくは無水物である。
無水物の医薬組成物は、その無水物の性質が維持されるように製造され、及び貯蔵され
るべきである。従って、無水物の組成物は、これらが適切な製剤キットに含めることがで
きるように、好ましくは水に対する暴露を防止するための公知の材料を使用してパックさ
れる。適切なパッケージングの例には、密封して封着された箔、プラスチック、単位投与
容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装及びストリップパック（strip pack）を含む
が、限定されない。
【００８１】
本発明は、活性成分が分解する速度を減少させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及
び剤形を更に包含する。本明細書において「安定剤」と称されるこのような化合物には、
アスコルビン酸、pH緩衝液又は塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、限定されない。
賦形剤の量及びタイプのように、剤形における活性成分の量及び特定のタイプは、それ
が患者に投与される経路（しかし、限定されない）などの要因に応じて異なってもよい。
しかし、典型的な本発明の剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを約0.10
〜約150mgの量で含む。典型的な剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを
約0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mgの量で含
む。具体的実施態様において、好ましい剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））
を約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量で含む。典型的な剤形には、第2の活性成分
を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg又は約50〜約200mgの量で含む。もちろん
、抗癌剤の具体的な量は、使用される具体的薬剤、治療され、又は管理される癌のタイプ
、並びに本発明の免疫調節性化合物及び同時に患者に投与される任意の随意のさらなる活
性薬剤の量に依存する。
【００８２】
（5.4.1 経口剤形）
経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット
、カプセル及び液体（例えば、風味をつけたシロップ）などの（しかし、限定されない）
別々の剤形として提示することができる。このような剤形は、活性成分の予め定められた
量を含み、当業者に周知の調剤方法によって製造してもよい。一般に、レミントンの医薬
品科学、第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing, E
aston PA (1990)を参照されたい。
【００８３】
一つの実施態様において、好ましい剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を
約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量で含むカプセル又は錠剤である。具体的実施
態様において、好ましいカプセル又は錠剤剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標）
）を約5又は10mgの量で含む。
【００８４】
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬学的配合技術に従って、本質的な混合物中
の活性成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって製造される。賦形剤は
、投与のために望まれる製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例え
ば、経口の液体又はエアロゾル剤形に使用するために適した賦形剤は、水、グリコール、
油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤を含むが、限定されない。固体経口剤形（例え
ば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に使用するために適した賦形剤の例には、デ
ンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を含むが
、限定されない。
【００８５】
それらの投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形を表
し、その場合は、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水溶性又は
非水溶性技術によって被覆することができる。このような剤型は、任意の調剤方法によっ
て製造することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、液体担体、微粉固体担体又は
両方と一様かつ均一に活性成分を混合し、次いで必要に応じて精製物を所望の状態に成形
することによって製造される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、任意に賦
形剤と混合した粉末又は顆粒などの流動性の形態の活性成分を適切な機械で圧縮すること
によって製造することができる。すりこみ錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状
の化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作製することができる。
【００８６】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤及
び潤滑剤を含むが、限定されない。医薬組成物及び剤形に使用するために適した結合剤は
、以下を含むが、限定されない：コーンスターチ、ジャガイモデンプン又はその他のデン
プン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、ガーゴム、セルロース及びその誘導体（例え
ば、エチルセルロース、酢酸繊維素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼ
ラチン化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号2208、2906
、2910）、微結晶性セルロース及びこれらの混合物。
【００８７】
微結晶性セルロースの適切な形態には、アビセル-PH-l0l、アビセル-PH-103、アビセル
RC-581、アビセル-PH-105として販売される材料（FMC社, American Viscose Division, A
vicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）、並びにその混合物を含むが、限定されな
い。特定の結合剤は、アビセルRC-581として販売される微結晶性セルロースとカルボキシ
ルメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水物又は低水分の賦形剤又は
添加物は、AVICEL-PH-103（商標）及びスターチ1500LMを含む。
【００８８】
本明細書に開示した医薬組成物に使用するために適した充填剤及び剤形の例には、タル
ク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、
デキストラート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デン
プン、アルファ化デンプン及びその混合物を含むが、限定されない。本発明の医薬組成物
の結合剤又は充填剤は、典型的には医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量部で存在する。
【００８９】
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成
物に使用される。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は、保管時に崩壊してしまうかもしれ
ないが、一方で、ほとんど何も含まないものは、所望の割合にて、又は所望の条件下で崩
壊しないかもしれない。従って、活性成分の放出を有害に変化させるほど多すぎず、また
少なすぎない小さくもない崩壊剤の十分な量を本発明の固体経口剤形を形成するために使
用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変化し、当業者に容
易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量部の崩壊剤、好ましくは
約1〜約5重量部の崩壊剤を含む。
【００９０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、
炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、ナトリウムデンプングリコラート、
ジャガイモ又はタピオカ澱粉、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプ
ン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム及びこれらの混合物を含むが、
限定されない。
【００９１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、光鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナト
リウム、タルク、水素付加された植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ
油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル
、ラウリル酸エチル、寒天及びその混合物を含むが、限定されない。さらなる潤滑剤には
、例えばシロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、ボルティモア、MDのW.R. Grace社
によって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（プラノ、TXのDegussa社によって市販）
、CAB-O-SIL（発熱性二酸化ケイ素製品、ボストン、MAのCabot社によって販売）及びその
混合物を含む。全てにて使用される場合、潤滑剤は、典型的にはこれらが組み込まれる医
薬組成物又は剤型の約1重量部未満の量で使用される。
本発明の好ましい固体経口剤形には、本発明の免疫調節性化合物、乳糖無水物、微結晶
性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性シリカ無水物及びゼラ
チンを含む。
【００９２】
（5.4.2 遅延性放出剤形）
本発明の活性成分は、徐放手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投
与することができる。例には、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号
；第3,598,123号；並びに第4,008,719号、第5,674、533号、第5,059,595号、第5,591,767
号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号
に記述したものを含むが、限定されず、これらのそれぞれが引用により本明細書に組み込
まれる。このような剤形は、例えばハイドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマ
ーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、
微粒子又は比率を変化させて所望の放出プロフィールを提供するためのその組み合わせ使
用して1つ以上の活性成分の緩徐放出又は徐放を提供するために使用することができる。
本明細書に記述したものを含む当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本発明の活性成分の
用途にあわせて容易に選択することができる。従って、本発明は、錠剤、カプセル、ジェ
ルキャップ及び徐放性のもののために適応されるカプレットなどの、しかし限定されない
経口投与のために適した単回単位剤形を包含する。
【００９３】
すべての徐放性医薬品は、これらの非徐放性対応物によって達成されるものを上回る薬
物療法の改善という共通の目標を有する。理想的には、医療処置における至適にデザイン
された徐放性製剤の使用は、最小時間量で状態を治癒又は制御するために使用される最小
限の薬剤物質によって特徴づけられる。徐放性製剤の利点は、薬物の活性の延長、投薬頻
度の減少及び患者のコンプライアンスの増大を含む。加えて、徐放性製剤を使用して、作
用開始の時間又は薬物の血液レベルなどのその他の特徴に影響を及ぼすことができ、従っ
て、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【００９４】
大部分の徐放性製剤は、まず最初に所望の治療効果を迅速に生じる薬物（活性成分）の
量を放出して、長期間にわたってこのレベルの治療的又は予防的効果を維持する薬物のそ
の他の量を段階的に、及び絶えず放出する。この体内の薬物の一定レベルを維持するため
には、薬物が代謝され、及び体から排出される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出
されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水又はその他の生理学的条
件を含むが、限定されない種々の条件又は化合物によって刺激することができる。
【００９５】
（5.4.3 非経口的剤形）
非経口的剤形は、患者に対して皮下、経静脈(大量瞬時投与を含む)、筋肉内及び動脈内
を含むが、限定されない種々の経路によって投与することができる。これらの投与は、典
型的には混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口的剤形は、好ましくは
無菌であるか、又は患者に対して投与の前に滅菌することができる。非経口的剤形の例に
は、注射準備済の溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に溶解若しくは懸濁する
準備済の乾燥製品、注射準備済の懸濁液及び乳剤を含むが、限定されない。
【００９６】
非経口的剤形を提供するために使用することができる適切な媒体は、当業者に周知であ
る。例には、以下を含むが、限定されない：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射、リ
ンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、並びに乳酸
リンゲル注射などの、しかし限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレング
リコール及びポリプロピレングリコールなどの、しかし限定されない水混和性媒体；並び
にトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリス
テート及び安息香酸ベンジルなどの非水溶媒体である。
また、本明細書に開示される活性成分の1つ以上の溶解度を増加させる化合物を非経口
的剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を活性成分
の溶解度を増加させるために使用することができる。例えば、米国特許第5,134,127号を
を参照され、これは、引用として本明細書に組み込まれる。
【００９７】
（5.4.4 局所剤形及び粘膜剤形）
本明細書の局所剤形及び粘膜剤形は、スプレー、エアロゾル、溶液、乳剤、懸濁液、点
眼若しくはその他の眼科用薬剤、又は当業者に公知のその他の形態を含むが、限定されな
い。例えば、レミントンの医薬品科学、第16版及び第18版(Remington's Pharmaceutical 
Sciences, 16th and 18th eds.) Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990）及び医薬
品剤形についての緒言、第4版(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed.
)、 Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療する
ために適した剤形は、含嗽薬として、又は経口ゲルとして製剤化することができる。
【００９８】
本発明に包含される局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用することができる適切
な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及びその他の材料は、薬学技術分野の当業者に周知
であり、所与の医薬組成物又は剤形を適用するであろう特定の組織に依存する。その事実
を念頭において、典型的な賦形剤は、非中毒性かつ医薬として許容し得る溶液、乳剤又は
ゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテー
ト、鉱油及びその混合物を含むが、限定されない。また、モイスチャライザー又は湿潤剤
を、必要に応じて医薬組成物及び剤形に添加することができる。このようなさらなる成分
の例は、当該技術分野において周知である。レミントンの医薬品科学、第16版及び第18版
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing, Easton PA（1980
& 1990）を参照されたい。
【００９９】
また、医薬組成物又は剤形のpHは、1つ以上の活性成分の送達を改善するように調整し
てもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性も送達を改善するように調
整することができる。また、送達を改善するために、1つ以上の活性成分の親水性又は親
油性を都合よく変化させるように、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に添
加することができる。この点に関しては、ステアラートは、製剤のための脂質媒体として
、乳化剤又は界面活性物質として、及び送達増強剤又は透過促進剤として役立てることが
できる。活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性を更
に調整することができる。
【実施例】
【０１００】
（6. 実施例）
本発明の特定の実施態様は、以下の非限定的な実施例によって例証されている。
（6.1 中毒学研究）
心臓血管疾患及び呼吸機能に対する3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の効果を麻
酔下のイヌにおいて調査する。2群のビーグル犬（2/性別/群）を使用する。一方の群には
、媒体のみの3用量を与えられ、他方には、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの3用量が昇順に与えられる（2、10及び20mg/k
g）。全例において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペ
リジン-2,6-ジオン又は媒体の用量は、少なくとも30分間隔で離して頸静脈を介した注入
を経て連続投与する。
【０１０１】
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
によって誘導される心臓血管疾患及び呼吸変化は、媒体対照群と比較したきに、すべての
用量にて最小限である。媒体群と処理群との間の唯一の統計学的に有意な相違は、3-(4-
アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの低用
量の投与後のわずかな動脈圧上昇（94mmHgから10mmHgへ）である。この効果は、およそ15
分持続し、高用量では見られない。大腿血流、呼吸器パラメーター及びQtc間隔の偏差は
、対照群及び処置群に共通であり、治療に関連したものとはみなされない。
【０１０２】
（6.2 患者における臨床研究）
（6.2.1 慢性リンパ球性白血病の治療）
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を、不応性又は再発した慢性リンパ球性白血病
（CLL）である患者に対して、28日のサイクルにおいて、1日あたり25mgの量を21日間、続
く7日の休止で、経口投与した。64歳の年齢の中央値の27人の患者（範囲：47を75）を登
録した。17人の患者は、段階III又はIV疾患を有した。絶対リンパ球数は、0日、7日及び3
0日に測定した。反応を30日にて評価して、その後に毎月、NCI-WG 1996基準を使用した。
安定な疾患又はより良好な反応である患者には、反応が最高12月の療法を続け、一方で、
進行性疾患である患者には、レブリミド（Revlimid）に加えてリツキシマブ（375mg/m2）
を与えた。患者は、彼らが少なくとも2月の治療を完了する場合に、反応について評価可
能とみなした。
【０１０３】
すべての患者が毒性のために利用でき、18人の患者のうちの13人が反応評価のために利
用できた。治療時の9人の患者は、反応評価のためには早かった。5人の患者は、完全寛解
を達成し、4人の患者は、部分的応答を達成した。3人の患者は、安定な疾患を達成した（
治療を続けた）。13人の評価可能な患者の全体の反応率は、69%であり、一方で、（完全
寛解、部分的応答及び安定な疾患）として定義した目的反応率は、92.3%であった。1人の
患者だけが3月の治療の後に進行性疾患を有した。
【０１０４】
毒性プロフィールは、予測可能かつ対処可能であった。再燃反応（例えば、リンパ節の
敏感な膨張、洞欝血及び／又は発疹）は、注目される共通の副作用であった。その他の副
作用は、腫瘍溶解症候群、段階3/4血液学的毒性及び発熱期好中球減少であった。
研究結果は、レブリミド（Revlimid）が白血病、特に慢性リンパ球性白血病を治療する
のに有効であることを示す。
【０１０５】
（6.2.2 再発した多発性骨髄腫の治療）
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオン（アクチ
ミド（商標））を再発された／不応性の多発性骨髄腫である患者に投与した。研究は、優
良臨床試験基準に従って行った。患者は、少なくとも18歳であり、多発性骨髄腫（血清及
び／又は尿におけるパラプロテインで）であると診断されており、少なくとも2サイクル
の治療後に治療に対して不応性とみなされたか、又は2サイクルの治療後に再発した。
【０１０６】
サウスウエスト腫瘍学グループ（Southwest Oncology Group：SWOG）基準に従って、彼
らの以前の処方計画に対して進行性疾患を有する患者は、治療不応性であるとみなした。
緩解後の再発は、ベースラインレベルからのM成分の＞25%の増大；以前に消えていたMパ
ラプロテインの再現；又はX線像で認識される溶解性骨病変のサイズ及び数の確かな増大
として定義される。患者は、以前にサリドマイドでの療法を有してもよいが、彼らが治療
を許容することができることを条件とする。0〜2のズブロッド実行状態（Zubrod perform
ance status）がすべての患者に必要であった。
【０１０７】
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンを4週まで
の間1、2、5又は10mg/日の用量で患者に投与し；それぞれの服用レベルにて、3人の患者
を最初に登録する。投薬は、毎朝おおよそ同じ時間に行い；すべての用量は、絶食状態（
投薬の少なくとも2時間前と投薬の2時間後との間は摂食なし）で投与される。4-(アミノ)
-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオン用量は、第1のコホート
の患者には最低用量の4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1
,3-ジオン（1mg/日）が与えられ、次の高用量レベルへの段階的拡大は、現在の用量にて
安全性及び耐容性の確立後にのみ行うように、昇順の様式で投与される。任意の服用レベ
ルにて3人の患者のうちの1人が用量限定毒性（DLT）を経験する場合、3人のさらなる患者
は、その用量で登録する。3人のさらなる患者の誰もDLTを経験しない場合、次の服用レベ
ルへの段階的拡大を行い；MTDが確立されるか、又は最大１日量（10mg／日）が達成され
るまで、用量の段階的拡大を同じように続ける。しかし、登録した3人のさらなる患者の1
人がDLTを経験する場合、MTDに到達した。登録した3人のさらなる患者の2人以上がDLTを
経験する場合、MTDは、上回ったと判断して、3人のさらなる患者を前述の服用レベルにて
登録してMTDを確認する。一旦MTDを同定したら、4人のさらなる患者を、10人の患者の合
計がMTDにて治療されるような服用レベルに登録する。
【０１０８】
薬物動態学的パラメーターの解析のための採血は、以下のサンプリングスケジュールに
従って1日目及び28日目に行う：投与前、投与の0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4
、6、8、10、12、18、及び24時間後。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イ
ソインドリン-1,3-ジオンのレベルの決定のために、さらなる血液試料をそれぞれの毎週
の来診時に収集する。また、全体の尿採取も、以下の投薬後の時間間隔に従って尿をプー
ルして行う：0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間。安全評価は、有害事象、生命徴候、ECG
、臨床実験室評価（血液化学、血液学、リンパ球表現型のタイピング及び検尿））及び研
究の間の特定時間での理学的検査をモニターすることによってなされる。
【０１０９】
多発性骨髄腫患者に対する4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインド
リン-1,3-ジオンの単回用量及び複数回用量の投与後に得られる暫定薬物動態学的解析の
結果を表1及び2に示してある。これらのデータは、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペ
リジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンが再発した多発性骨髄腫患者におけるすべての服
用レベルにて着実に吸収されたことを示す。最大血漿濃度は、1日目の投与後2.5〜2.8時
間及び4週目の投与後3〜4時間の間の中央Tmaxを生じた。すべての用量にて、血漿濃度はC
maxに到達後に単相性様式で減衰した。排出相の始まりは、それぞれ、1日目及び4週目に
て投薬後の3〜10時間の間に生じた。
【０１１０】
また、これらのデータは、4週の投薬後に、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジ
ル）)-イソインドリン-1,3-ジオンがわずかな程度に蓄積されることを示した（平均蓄積
比率は、Cmax及びAUC（0-τ）についてそれぞれ〜1.02〜1.52及び〜0.94〜1.62）。ほと
んどで、用量増大につれてAUC及びCmaxの用量比準の増大があった。5倍の高用量の4-(ア
ミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンでは、1日目及び4
週目にて、それぞれCmaxの3.2倍及び2.2倍の増大を生じた。同様に、用量の5倍の増大で
は、1日目及び4週目にてそれぞれAUC（0-τ）の3.6倍及び2.3倍の増大を生じた。
【０１１１】
【表１】
2015044811.tif 000004
【０１１２】
【表２】
2015044811.tif 000005
【０１１３】
（6.2.3 再発した多発性骨髄腫の治療）
不応性又は再発した多発性骨髄腫である患者における最大耐量（MTD）を同定するため
に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の2人の第１相臨床研究を行った。また、こ
れらの研究では、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリ
ジン-2,6-ジオンの用量を増やして4週までの間に経口的に与えたときの3-(4-アミノ-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの安全プロフィール
を特徴づけた。患者は、5mg/日にて3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療を始め、その後10、25及び50mg/日に段階的に拡大
した。患者は、彼らの割り当てられた用量にて28日の間登録し、疾患進行を示さなかった
か、又は用量限定毒性（DLT）を経験しなかった患者については、治療延長の選択肢があ
る。患者は、それぞれの来診時に有害事象について評価して、これらのイベントの重症度
を国立癌研究所（NCI）共通毒性基準に従って類別した。患者は、彼らがDLT（グレード3
以上非血液学的又はグレード4血液学的毒性）を経験する場合に中断にした。
この研究において、27人の患者を登録した。すべての患者は、再発した多発性骨髄腫を
有し、18人（72%）は、救済療法に対して不応性であった。これらの患者の中で、15人は
、以前に自己幹細胞移植を受けており、16人の患者は、以前にサリドマイド治療を受けて
いた。以前の処方計画の平均数は、3（範囲2〜6）であった。
【０１１４】
薬物動態学的パラメーターの解析のために、血液及び尿試料を1日及び28日に収集した
。血液試料は、以下のサンプリングスケジュールに従って収集した：投与前、投与の0.25
、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18及び24時間後。3-(4-アミノ-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのレベルの決定の
ために、さらなる血液試料をそれぞれの毎週の来診時に収集する。また、全体の尿採取も
、以下の投薬後の時間間隔に従って尿をプールして行う：0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24
時間。治療に対する反応は、スクリーニング時、ベースライン、2週目及び4週目に、並び
にその後に毎月（又はより速い終結時に）行ったクレアチニンクリアランスおよび24時間
タンパク質算出と共に、血清及び24時間の採尿からのMタンパク質定量（免疫電気泳動法
による）によって評価する。最高の反応基準に基づいて、患者のパラプロテイン血清中濃
度又は24時間の尿タンパク質排出が次に低いレベルに落ちた場合、骨髄穿刺及び／又は組
織生検を3、6及び12月にも行う。28日の治療期間の間の予備結果を下記に要約してある。
【０１１５】
これらの2つの研究に基づく予備的薬物動態学的解析では、AUC及びCmaxの値は、多発性
骨髄腫患者における単回及び複数回用量後の用量に比例して増大することを示した（その
ことは、健常ボランティアで見られた）。更に、単回用量AUC（0-τ）は、同用量の3-(4-
アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン後の多
回投与AUC0-τと同等であったので、多回投与での蓄積の証拠はなかった。健常ボランテ
ィア研究と同様に、二重のピークが観察された。多発性骨髄腫における曝露は、健常男性
ボランティアと比較してCmax及びAUC値に基づいて、わずかにより高くなるように見えた
が、多発性骨髄腫患者におけるクリアランスは、彼らのより乏しい腎機能と一致して（彼
らの年齢及び彼らの疾患の両方の結果として）健常ボランティアにおけるものよりも低か
った。最後に、患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオンの半減期は、健常ボランティアにおけるよりも短かった（平
均8時間、17時間までの範囲）。
この研究では、3人の患者の第1コホートを、任意の用量限定毒性（DLT）を伴わずに、5
mg/日にて28日の間治療した。3人の患者の第2のコホートは、その後に10mg/日にて療法を
始めた。第2の10mg/日の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-
ピペリジン-2,6-ジオンの患者コホートは、十分に治療を許容した。
【０１１６】
（6.2.4 再発し、又は不応性の多発性骨髄腫の治療）
少なくとも3回の以前の処方計画に失敗したか、又は乏しい実行状態、好中球減少又は
血小板減少症を示す、再発し、不応性のDune-Salmon段階III多発性骨髄腫である患者を、
4〜6週毎にメルファラン（静脈内に50mg）、本発明の免疫調節性化合物（毎日経口的に約
1〜150mg）及びデキサメサゾン（経口的に1〜4日に40mg/日）の組み合わせで4サイクルま
で治療する。毎日の本発明の免疫調節性化合物及び毎月のデキサメサゾンからなる維持療
法を疾患進行まで続ける。メルファラン及びデキサメサゾンと組み合わせて本発明の免疫
調節性化合物を使用する療法は、高度に活性であり、さもなければ予後が乏しい何度も以
前に治療した多発性骨髄腫患者において一般に許容し得る。
上記の本発明の実施態様は、単に例証することのみが意図され、当業者であればルーチ
ン試験のみを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の多数の均等物を、認識するであ
ろうし、又は確認することができるであろう。すべてのこのような均等物は、本発明の範
囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】インビトロ実験における多発性骨髄腫（MM）株化細胞の増殖を阻害する際の、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））及びサリドマイドの効果の比較を示す。種々のMM株化細胞（MM.1S、Hs Sultan、U266及びRPMI-8226）による［3H］-チミジンの摂取を細胞増殖の指標として測定した。
【図１】
2015044811.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月15日(2014.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの白血病を治療する方法であって、その必要のあるヒトに対して3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【外国語明細書】
2015044811000001.pdf