(57)【要約】      （修正有）【課題】α−１Ａ−アドレナリン受容体に対する選択的アドレナリン拮抗薬並びにその有用な中間体の調製方法を提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される医薬化合物シロドシン別名１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ｝プロピル）インドリン−７−カルボキサミド又はその塩の製造において、工業規模での生産に特に適合する新規な中間体の有利な製造方法。2015151395.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2015151395.tif 000022
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または、場合によって置換されていてもよいフェニル基であり；かつ
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ基または−ＣＯＯＲ２基であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはフェニル基である。）、の調製方法であって、
（Ｃｕ）系触媒、塩基ならびに溶媒の存在下における、
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2015151395.tif 000023
（式中、
Ｘは、脱離基であり；
ＲならびにＲ１は、上に定義されている。）と、
式（ＩＶ）のアセチルアセトン
【化３】
2015151395.tif 000024
との反応を含んでいることを特徴とする、調製方法。
【請求項２】
Ｃｕ系触媒は、
好ましくは、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣｌ２またはＣｕ２Ｏから選択される、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（II）の塩から、必要に応じて、リガンド、通常、有機の窒素化、酸素化、あるいは、ホスフィン系リガンドの存在下において、系内で生成される触媒、あるいは、調製済触媒である
ことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
塩基は、
２級または３級アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、通常、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩を含んでなる群から選択される、有機または無機の塩基であり、
好ましくは、塩基は炭酸カリウムである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
溶媒は、
非プロトン性双極子溶媒、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド；エーテル溶媒、通常、テトラヒドロフランまたはジオキサン、水、あるいは、
二または三の混合物、好ましくは、上述の溶媒の二または三の混合物、好ましくは、水が存在する場合には、ジメチルスルホキシド中の混合物を含んでなる群より選択される
ことを特徴とする、請求項１〜３に記載の調製方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のシロドシンは、下記の工程をさらに含むプロセスにより調製される：
【化４】
2015151395.tif 000025
ａ）
ｉ）ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ等の還元試薬の存在下；あるいは、
ii）均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒と分子状水素、あるいは、水素転移条件にある、適する水素供与体、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下の均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒の存在下、
（Ｒ）配置を有する、式（ＶＩ）の鏡像異性的に純粋なフェニルエチルアミンと、前記式（ＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応による、式中のＲはフェニルであり、Ｒ１はＣＮである、式（ＩＩ）の化合物の、下記式（Ｖ）の化合物への変換：
【化５】
2015151395.tif 000026
【化６】
2015151395.tif 000027
式中、各アステリスクは、キラル中心を示す；
ａ）
得られる式（Ｖ）の化合物の、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、好ましくは、イソプロパノールからの結晶化により単離された、下記式（ＶＩＩ）の塩酸塩への変換：
【化７】
2015151395.tif 000028
ｂ）
均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒と分子状水素、あるいは、水素転移条件にある、適する水素供与体、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下における、アミン窒素の脱ベンジル化による、式（ＶＩＩ）の化合物の、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換：
【化８】
2015151395.tif 000029
ｃ）
塩基の存在下、下記式（ＩＸ）の化合物を用いたアルキル化反応による、
【化９】
2015151395.tif 000030
式（ＶＩＩＩ）の化合物の、下記式（Ｘ）の化合物への変換：
【化１０】
2015151395.tif 000031
ならびに、
溶媒中の場合、および／または触媒の存在下における、式（Ｘ）の化合物の、式（Ｉ）のシロドシンへの変換：
ことを特徴とする、請求項１〜４に記載の調製方法。
【請求項６】
下記から選択される化合物：
【化１１】
2015151395.tif 000032
式中、ＲならびにＲ１は、請求項１に定義されている通りである。
【請求項７】
薬学的活性成分の調製における、請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）のシロドシンの調製における、請求項６に記載の化合物の使用。
【化１２】
2015151395.tif 000033
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α１Ａ−アドレナリン受容体に対する選択的なアドレナリン拮抗薬ならびにその調製において有用な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンとしても知られている、式（Ｉ）の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ｝プロピル）インドリン−７−カルボキサミドは、α１Ａ−アドレナリン受容体に対する選択的なアドレナリン拮抗薬であり、また、症候学的前立腺肥大症の治療に使用されている。
【０００３】
【化１】
2015151395.tif 000002
【０００４】
シロドシンは、米国特許第５，３８７，６０３号（特許文献１）に開示されており、下記の機構１に記載される、かなり長くて複雑なプロセスによる合成が記載されている。
【０００５】
【化２】
2015151395.tif 000003
【０００６】
一般に、合成は、原料のインドリンのインドリン骨格の１位、５位ならびに７位の一連の官能基化で構成されている。
【０００７】
【化３】
2015151395.tif 000004
【０００８】
出発原料（機構１）のインドリンは、商業的に入手可能であり、アセチル化、ならびに、塩化プロピオニルを使用した、フリーデル・クラフツ反応により、５位に官能基化がなされた、誘導体１を与える。次いで、式１のケトンは、そのα位に臭素化を行い、引き続き、古典的な脱酸素により、ケトングループの除去を行って、６０％の収率で、式２の中間体が提供される。
【０００９】
一連の、ニトロ化、ニトロ基のアミンへの還元、アミノ基のジアゾニウム塩への変換ならびにＣｕＣＮを用いたザンドマイヤー反応によって、ほんの４０％の収率で、５位と７位が共に官能基化された、式３の中間体が提供される。現段階では、アジドによる、臭素原子の置換、引き続く、１級アミンへの還元、ならびに、式４の化合物を用いるアルキル化により、４４％の収率で、式５のラセミの２級アミンに導かれる。
【００１０】
上述の機構１に従って、光学活性なアミン５−（Ｒ）の調製は、光学分割剤として、マンデル酸を使用する、式５のラセミのジアステレオマー塩の形成を介する、古典的な光学分割によって実施される。得られるマンデル酸塩の結晶化、ならびに、引き続く遊離は、僅かに１１％の収率で、光学活性な純粋な５（Ｒ）化合物へと導く。
【００１１】
最近、３４％の収率で、純粋な形態の光学活性なアミン５（Ｒ）を得るために、ジアステレオマー塩の形成を向上させるため、超音波を利用する、光学分離方法が記載されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１３，６９，２８３４−２８４３）。それでもなお、この合成方法は、依然として、効率化がなされていない生産方法であり、工業的なスケールでの応用はできない。次いで、光学活性なアミン５（Ｒ）は、Ｂｏｃとして保護し、インドリン窒素は、アセチル基を脱保護し、官能基のニトリル基を、対応するアミドへと変換することで、５７％の収率で、式６の化合物が提供される。引き続いて、インドリン窒素を、ヒドロキシプロピル鎖によるアルキル化し、その後、保護基を除くことで、式（Ｉ）のシロドシンが与えられる。
【００１２】
この合成方法に関する課題は幾つかある：多くの合成工程、シアン化物のような、極めて毒性な、あるいは、発がん性の反応種の使用、鍵となる、ラセミのアミン５の光学分割の工程をはじめとする、収率の低下につながるいくつかの合成工程を含んでいる。
【００１３】
基本となる製法特許に記載される合成経路よりも、より効率的に、式（Ｉ）のシロドシンを調製する合成経路が、更なる特許文献に記載されている。それでも、これらの更なる経路は、先に指摘した課題のほんの幾つかを解決しているのみである。
【００１４】
特に、特開２００１−１９９９５６号公報（特許文献２）では、まず、インドリンの１位のアルキル化を行い、次いで、ビルスマイヤー・ホルミル化によって、５位のホルミル化を行うことで、式７の化合物が与えられる（下記の機構２）。
【００１５】
【化４】
2015151395.tif 000005
【００１６】
次いで、式７の化合物に、ニトロエタンとのヘンリー反応を行わせることで、不飽和な中間体を提供し、その後、還元することで、式８のニトロ化誘導体に導く。ニトロ化誘導体８は、ついで、ＣＮ基の導入による、７位の官能基化を行うことで、式９の中間体が与えられる。前記官能基化は、ニトロ化−還元−ジアゾニウム塩−ＣｕＣＮを用いたザンドマイヤー反応を含む、先に説明した、米国特許第５，３８７，６０３号中で起こっている一連の過程、あるいは、特開２００１−１９９９５６号公報に開示される、ビルスマイヤー反応による、７位のホルミル化、ホルミル基のオキシムへの変換、ならびに、その後のＣＮ基への変換を含む、合成経路のいずれかにより、得られる。
【００１７】
７位の官能基化がなされた、式９のニトロ化合物は、次いで、ネフの反応によって、対応する式１１のケトンに酸化され、そして、引き続き、還元的アミノ化反応と、アルキル化を施され、（米国特許第５，３８７，６０３号より公知であり、機構１中に示される、式５の中間体に類似する）式１０の中間体が与えられる。そして、式５の中間体に対して、既に記述した反応と類似する反応によって、後者も、式（Ｉ）のシロドシンに変換されている。
【００１８】
式９のニトロ化合物は、また、１級アミンに還元され（国際公開第２０１１／１２４７０４号（特許文献３）を参照）、そして、式１１のケトンを経由することなく、アルキル化がなされる。
【００１９】
基の製法よりは短い、この合成方法においても、依然、ニトロメタンのような毒性試薬の利用がなされており、また、ＣＮ基による、インドリン骨格の７位の官能基化の課題は、まだ解消されていない。前記官能基化は、依然、合成のずっと遅い段階で、悪い収率ならびにプロセス効率で行われており;そして、ザンドマイヤー反応により実施する際には、依然として、高い毒性のシアン化物を利用している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，３８７，６０３号
【特許文献２】特開２００１−１９９９５６号公報
【特許文献３】国際公開第２０１１／１２４７０４号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１３，６９，２８３４−２８４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、式（Ｉ）のシロドシンを調製するための、より単純で、より有利な、別途の製造法の要望が依然としてある。特には、かかる方法は、より少ない合成工程、工業的スケールで、容易に合成でき、かつ、精製できる中間体の使用を含む必要がある。かかる方法は、経済的であり、作業者ならびに環境に対して、より安全である必要があり、高い収率と効率で、式（Ｉ）のシロドシンを得るため、適度な反応条件で構成される必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
以下に、それ自体が、式（Ｉ）のシロドシン等の、幾つかの活性な医薬化合物、またはその塩の製造において有用である、下記式（ＩＩ）の新規な中間体の工業規模での生産に特に適合する、有利な製造方法を記載する。
【００２４】
【化５】
2015151395.tif 000006
【００２５】
式中、ＲならびにＲ１は、下で定義される通りである。また、前記式（ＩＩ）の中間体は、それらも自体も、式（Ｉ）のシロドシンまたはその塩の調製に有利に使用できる、下で定義される、式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）ならびに（Ｘ）の新規な中間体の調製にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００２７】
【化６−１】
2015151395.tif 000007
【００２８】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または、場合によって置換されていてもよいフェニル基であり；かつ
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ基または−ＣＯＯＲ２基であり、その際、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または、フェニル基である。）の調製方法であって、
（Ｃｕ）系触媒、塩基、ならびに、溶媒の存在下における、
式（ＩＩＩ）の化合物と、
【００２９】
【化６−２】
2015151395.tif 000008
【００３０】
（式中、
Ｘは、脱離基であり；
ＲならびにＲ１は、上に定義されている。）、
式（ＩＶ）のアセチルアセトンの反応を含んでいる
【００３１】
【化６−３】
2015151395.tif 000009
【００３２】
ことを特徴とする、調製方法に関する。
【００３３】
分岐あるいは直鎖状であることができる、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、通常は、メチル基、エチル基、イソプロピル基あるいはtert−ブチル基である。前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基を、ハロゲン原子、通常、フッ素または塩素のような、一つまたはそれ以上の、好ましくは一つから三つまでの置換基で置換することができる。
【００３４】
場合によっては、フェニル基は、上述のＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、通常は臭素または塩素、ＮＯ２基、またはＣＮ基から独立に選択される、一つから三つまでの置換基で置換することができる。
【００３５】
本発明の好ましい形態においては、式（ＩＩ）の化合物中、Ｒは、メチル基またはフェニル基である；また、Ｒ１はＣＮ基である。
【００３６】
脱離基Ｘは、例えば、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子；
ＯＳＯ２Ｙ基、式中、Ｙは、例えば、上述の、場合によっては、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ナノフルオロブチル基；場合によっては、上述のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、フェニル基、通常は、トリル基；ベンジル基、場合によっては、ハロゲン原子で置換されている、通常は、ｐ−ブロモベンジル基；ニトロ基で置換されている、通常は、ｐ−ニトロベンジル基；あるいは、Ｎ−イミダゾール基である。Ｘが、ＯＳＯ２Ｙ基である際、好ましくは、Ｙはメチル基である。
【００３７】
好ましい形態においては、脱離基Ｘは臭素またはヨウ素である。
【００３８】
銅（Ｃｕ）系触媒は、好ましくは、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣｌ２またはＣｕ２Ｏから選択される、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）の塩から、必要に応じて、リガンド、通常、例えば、下に示す式（Ａ）−（Ｉ）を有する、有機の窒素化、酸素化、あるいは、ホスフィン系リガンドの存在下において、系内で生成される、あるいは、事前に形成することができる。有機の窒素含有リガンドは、通常、例えば、式（Ａ）の１，１０−フェナントロリン、式（Ｂ）のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のジアミン；式（Ｄ）のピコリン酸、式（Ｃ）のプロリンのようなアミノ酸である。酸素含有リガンドは、通常、式（Ｅ）の２−フェニルフェノールまたは式（Ｆ）の２−tert−ブチルフェノールのようなフェノール化合物である。有機のホスフィン系リガンドは、例えば、通常、式（Ｇ）のトリブチルホスフィン、式（Ｈ）のトリシクロヘキシルホスフィンあるいは式（Ｉ）のトリフェニルホスフィン等の、単独のホスフィンまたはジホスフィンであることができる。以下は、式（Ａ）〜（Ｉ）を有する前記化合物である。
【００３９】
【化６−４】
2015151395.tif 000010
【００４０】
本発明の特に好ましい形態においては、銅系触媒は、ＣｕＩから、系内で創製される。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物に対する、銅触媒のモル量は、通常、約５％から４０％の間、好ましくは約１０％から約３０％の間で含まれる。
【００４２】
本発明においては、塩基は有機あるいは無機のものとすることができる。
【００４３】
特に、有機の塩基は、２級または３級アミンで構成される群から選択でき、例えば、ジイソプロピルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とすることができる。無機塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、通常、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩である。
【００４４】
塩基は、好ましくは炭酸カリウムである。
【００４５】
前記反応は、例えば、極性非水溶媒、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド；エーテル溶媒、通常、テトラヒドロフランまたはジオキサン、水、あるいは、二またはそれ以上の混合物、好ましくは、上述の溶媒の二または三の混合物、好ましくは、水が存在する場合には、ジメチルスルホキシド中の混合物等の、溶媒の存在下で実施することができる。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の反応は、約２０℃と溶媒の還流温度の間、好ましくは、約６０℃から１３０℃の間に含まれる温度において、実施することができる。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施態様においては、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の反応は、ＣｕＩから系内で創製される触媒、ならびに、塩基として、炭酸カリウムを使用し、なんらかの結合試薬を使用することなく、約９０℃から約１１０℃の間に含まれる温度で、湿ジメチルスルホキシドの中で実施される。
【００４８】
本発明にかかる、式（ＩＩ）の化合物は、新規であり、そして、それは本発明の更なる目的物である。
【００４９】
前記式(ＩＩ)の化合物は、式（Ｉ）のシロドシンまたはその塩の合成において有用であることの他に、その他の活性な医薬成分の合成においても、有利に使用することができる。
【００５０】
従って、活性な医薬成分、特に、シロドシンまたはその塩の調製における、中間体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用が、本発明の対象である。
【００５１】
さらには、上に開示された製造方法に従って調製された、式（ＩＩ）の化合物の使用を含む、シロドシンまたはその塩を調製する方法も、本発明の対象である。式（ＩＩ）の化合物は、以下に報告する工程に従って、式（Ｉ）のシロドシンまたはその塩に変換することができる。
【００５２】
より具体的には、事前に得られる、式中、Ｒがフェニル基であり、Ｒ１がＣＮ基である、式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ等の還元試薬の存在下；あるいは、
ii）均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒と分子状水素、あるいは、水素転移条件にある、適する水素供与体、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下の均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒の存在下、
（Ｒ）配置を有する、式（ＶＩ）
【００５３】
【化６−５】
2015151395.tif 000011
【００５４】
の鏡像異性的に純粋な１−フェニルエチルアミンと、前記式（ＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応によって、下記式（Ｖ）
【００５５】
【化６−６】
2015151395.tif 000012
【００５６】
（式中、各アステリスクは、キラル中心を示す）
の化合物へと変換することができる。
【００５７】
これらの条件においては、該反応は、ＮＭＲ解析により評価される、比率が４：１である、ジアステレオマー混合物として、式（Ｖ）の化合物の生成をもたらす。式（Ｖ）の化合物を、溶媒中において、塩水素酸により処理することで、当業者に周知のように、式（Ｖ）の化合物を、その塩酸塩に変換することができる。
【００５８】
驚いたことに、比率が４：１である、ジアステレオマー混合物として、式（Ｖ）の化合物の塩酸塩の、Ｃ１−Ｃ５アルカノール、好ましくは、イソプロパノール中における結晶化により、２０：１を超えるジアステレオマー比率を具える、光学的に濃縮された、下記式（ＶＩＩ）の塩酸塩の単離が可能であることが見出された。
【００５９】
【化６−７】
2015151395.tif 000013
【００６０】
式（ＶＩＩ）の化合物に、均質または不均質な、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）金属系触媒と分子状水素、あるいは、水素転移条件にある、適する水素供与体、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下における、アミン窒素の脱ベンジル化を施し、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００６１】
【化６−８】
2015151395.tif 000014
【００６２】
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ほぼ等量的な収率で、（Ｒ）絶対配置を有する、（キラル固定相上のＨＰＬＣにより測定される、エナンチオマー比率  ９７：３）光学的に純粋な化合物として、得られる。
【００６３】
また、三つの合成工程全体では、６０％に相当する収率で、式（ＩＩ）の化合物から前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が調製されている。
【００６４】
前記の収率は、ジアステレオマー塩を介する、従来の分離によって達成できる収率より、遥かに高い。
【００６５】
そして、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物に、塩基、ならびに、場合によって、溶媒の存在下、下記式（ＩＸ）の化合物との反応によるアルキル化を施し、
【００６６】
【化６−９】
2015151395.tif 000015
【００６７】
下記式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
【化６−１０】
2015151395.tif 000016
【００６９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と比較して、モル過剰量、式（ＩＸ）の化合物の１モル当たり、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、好ましくは、約１．０１から２モルの間、より好ましくは約１．１から１．５モルの間に含まれる範囲内で、使用することができる。
【００７０】
式（Ｘ）の化合物の調製に使用可能な塩基は、有機または無機のものとすることができる。
【００７１】
式（Ｘ）の化合物の調製に使用可能な有機の塩基は、通常、３級アミン、例えば、トリエチルアミンとすることができる。無機の塩基は、通常、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物、炭酸塩またはリン酸塩とすることができ、好ましくは、塩基は、無機の塩基であり、また、それは炭酸カリウムである。
【００７２】
前記アルキル化反応は、例えば、非プロトン性双極子溶媒、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド；エーテル溶媒、通常、テトラヒドロフランまたはジオキサン、水、あるいは、二またはそれ以上の混合物、好ましくは、上述の溶媒の二または三の溶媒等の、溶媒の存在下で実施することができ；溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。
【００７３】
場合によっては、かかるアルキル化反応を、ヨウ化アルカリ金属、例えば、ヨウ化カリウム等の触媒の存在下で実施することもできる。更にまた、反応は、約２０℃と溶媒の還流温度の間、好ましくは約５０℃から約１００℃の間、より好ましくは約７０℃から約９０℃の間に含まれる温度において、実施することができる。
【００７４】
次いで、式（Ｘ）の化合物は、Ｂｏｃのような、アミノ基への保護を施すことができ、そして、インドリンの窒素は、ベンゾイル基を脱保護して、下記式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。
【００７５】
【化６−１１】
2015151395.tif 000017
【００７６】
式（ＸＩ）の化合物を得るための、アミノ基の保護、ならびに、脱保護反応は、公知の手法に従って、実施することができる。
【００７７】
そして、前記式（ＸＩ）の化合物に、塩基、ならびに、場合によっては溶媒の存在下、下記式（ＸＩＩ）
【００７８】
【化６−１２】
2015151395.tif 000018
【００７９】
の化合物との反応による、１位のアミン基に対するアルキル化反応を施して、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることもできる。
【００８０】
【化６−１３】
2015151395.tif 000019
【００８１】
前記アルキル化反応では、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と比較して、モル過剰量、式（ＸＩ）の化合物の１モル当たり、式（ＸＩＩ）の化合物が、好ましくは約１．０１から２モルの間、より好ましくは約１．１から１．５モルの間に含まれる範囲内で、使用することができる。
【００８２】
式（ＸＩＩ）の化合物のアルキル化反応において使用される塩基は、強力な、有機または無機の塩基とすることができる。
【００８３】
有機の塩基は、通常、アルカリ金属のアルコキシド、例えば、ナトリウム  tert-ブトキシドまたはカリウム  tert-ブトキシドを含む群から選択される。無機の塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、あるいは水素化物とすることができる。
【００８４】
好ましくは、使用する塩基は水素化ナトリウムである。
【００８５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための、前記反応は、場合によっては、例えば、非プロトン性双極子溶媒、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド；エーテル溶媒、通常、テトラヒドロフランまたはジオキサン、水、あるいは、二またはそれ以上の混合物、好ましくは、上述の溶媒の二または三の混合物等の、溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミドの存在下で実施することができる。
【００８６】
更にまた、反応は、約０℃と溶媒の還流温度の間、好ましくは約１０℃から約５０℃の間、より好ましくは約１０℃から約３０℃の間に含まれる温度において、実施することができる。
【００８７】
引き続いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物に、ニトリル基の水素化反応を施して、下記式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００８８】
【化６−１４】
2015151395.tif 000020
【００８９】
前記ニトリル基の水素化反応は、水性の塩基性環境中、例えば、水酸化ナトリウム、ならびに、Ｈ２Ｏ２の水性溶液、あるいは、系内でＨ２Ｏ２を放出することが可能な試薬、例えば、尿素−過酸化水素  付加物または過炭酸ナトリウムの存在下において、実施することができる。
【００９０】
式（Ｉ）のシロドシン、またはその塩は、式（ＸＩＶ）の化合物中の二つの保護基、Ｂｏｃおよびベンジル（Ｂｎ）基を、当業者に周知の手法で脱保護することにより得ることができる。
【００９１】
前記脱保護反応は、好ましくは、一つの反応環境中において、周知のワンポット法を使用して、二つの工程で、同時に実施することができる。
【００９２】
得られる式（Ｉ）のシロドシンは、公知の方法に従って、薬学的に許容される塩等の、その塩に変換することができる。
【００９３】
従って、上に定義される、式（Ｖ）、(ＶＩＩ)、（ＶＩＩＩ）ならびに（Ｘ）の化合物の使用をも含む、式（Ｉ）のシロドシンまたはその塩の調製は、本発明の更なる目標である。
【００９４】
上に開示される合成工程を含む、式（Ｉ）のシロドシン、またはその塩の調製方法は、本発明の更なる対象である。
【００９５】
式（Ｖ）、(ＶＩＩ)、（ＶＩＩＩ）ならびに（Ｘ）の化合物は、新規であり、そして、本発明の更なる目的物である。
【００９６】
式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であり、また、高価でない、グアイアコールから米国特許第５，３８７，６０３号中の報告に従って調製することもできる；式（ＸＩＩ）の化合物は、１，３−プロパンジオールから、ベンジル化試薬として、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルを利用して、ベンジルエーテルとして、ヒドロキシル基を保護し、その後、塩基、ならびに、場合によって、溶媒の存在下において、塩化トシルを使用して得られた、トシルエステルとして、ヒドロキシル基の活性化によって、調製することができる。式中、Ｒは、上で定義する通りであり、Ｒ１は、ＣＮ基、Ｘは、臭素である、式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能なインドリンから、三つの工程のみで、従来法で調製される（機構３）。
【００９７】
【化６−１５】
2015151395.tif 000021
【００９８】
前記方法は、危険なシアン化物の使用を回避して、試薬として、トリクロロアセトニトリルならびにＢＣｌ３を利用する、例えば、欧州特許第０２５７５８３号に開示される方法による、最初の７位の官能基化、および、ＮＢＳを用いる臭素化による、引き続く、５位の官能基化、そして、最終的な、アミドとして、インドリン窒素の保護を、見越している。
【００９９】
かかる保護は、場合によっては、溶媒の存在下、例えば、一般的な塩化アシルまたは酸無水物を利用する、アミンのアミド基への変換のための、当業者に良く知られている条件で実施することができ、三つの合成工程全体で、５０％程度の収率で、式（ＩＩＩ）の化合物が形成される。
【０１００】
従って、本発明の対象である、効率的かつ選択的な製法を用いて得られた、５位と７位の官能化が既になされている、式（ＩＩ）の化合物のような鍵となる中間体を利用することで、インドリンから、１２の合成工程のみで、式（Ｉ）のシロドシン、またはその塩を得ることを可能としているので、本発明にかかる製造方法は、特に有利である。
【０１０１】
本発明にかかる製造方法は、また、とりわけ、危険なシアン化物を使用することなく、上に報告する機構に従って、５０％程度の収率で、インドリンから、三つの合成工程で調製することができる、式（ＩＩＩ）の中間体の、出発原料としての使用も見越している。
【実施例】
【０１０２】
下記の事例は、本発明を説明する
例１：１−ベンゾイル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（ＩＩＩ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝ＣＮ）の合成
機械的攪拌系、温度計ならびに滴下漏斗を装備した、無水の丸底フラスコ中において、１ＭのＢＣｌ３のトルエン溶液（３００ｍＬ、１．２０７モル）を、０℃まで冷却し、インドリン（１２０．８ｇ；１．０１５モル）のトルエン溶液（１８０ｍＬ）を滴下により添加した。得られる混合物を、１時間還流させ、その後、７５℃まで冷やし、混合物をその温度に維持しつつ、トルクロロアセトニトリル（２９０．３ｇ；２．０３０モル）を、２０分間で、滴下により添加した。反応混合物を、８５℃で攪拌し、そして、８時間後、５℃まで冷却し、温度を３０℃以下に保ちつつ、1時間で滴下により添加した、メタノール（７９０ｍＬ）により希釈する。添加の終了から２時間経過後、混合物を５℃まで冷却し、そして、ナトリウムメトキシド（２７４．１ｇ；５．０７５モル）を加え、混合物を４８時間、２０℃で攪拌し、その後、１０℃まで冷却し、そして、温度を１５℃以下に維持するため、少量ずつ添加された、ＮＢＳ（１７３ｇ；０．９７１モル）によって処理する。１時間３０分後、混合液に、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液（１２０ｍＬ）を加えて、反応を停止し、そして、１時間攪拌し、その後、減圧下濃縮して、メタノールを留去し、トルエンで希釈し、ＮａＯＨ  １０％溶液（１０００ｍＬ）で処理する。分相し、そして、水相を、トルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして、集められた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、褐色の油状物（１８４ｇ）が得られ、それを、トルエン（９２０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（９４ｇ）と塩化ベンゾイル（１０９ｇ）で処理する。混合物を、２０℃で攪拌し、４８時間後、ＮａＯＨ  １０％水溶液を加えて、反応を停止させる。混合物を、減圧下で濃縮し、トルエンを留去し、そして、得られる分散液を、終夜攪拌し続ける。固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして、真空中、５０℃で乾燥する。５１％の収率で、白色の固形物として、１−ベンゾイル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（１７２ｇ）が得られ、更なる精製を行うことなく、次のステップにおいて使用するに十分な純度である。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, s), 7.57 - 7.43 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 8.1 Hz)。
【０１０３】
例２：１−アセチル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（III、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１＝ＣＮ）の合成
機械的攪拌系、温度計ならびに滴下漏斗を装備した、無水の丸底フラスコ中において、１ＭのＢＣｌ３のトルエン溶液（５９０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、インドリン（５０．０ｇ；０．４２モル）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を滴下により添加した。得られる混合物を、１時間還流させ、その後、７５℃まで冷やし、混合物をその温度に維持しつつ、トルクロロアセトニトリル（１２０．０ｇ；０．８４０モル）を、２０分間で、滴下により添加した。反応混合物を、８５℃で攪拌し、そして、８時間後、５℃まで冷却し、温度を３０℃以下に保ちつつ、１時間で滴下により添加した、メタノール（３３０ｍＬ）により希釈する。添加の終了から２時間経過後、混合物を５℃まで冷却し、そして、ナトリウムメトキシド（１１３．４ｇ；２．１００モル）を加え、混合物を４８時間、２０℃で攪拌し、その後、１０℃まで冷却し、そして、温度を１５℃以下に維持するため、少量ずつ添加された、ＮＢＳ（７５．０ｇ；０．４２１モル）によって処理する。１時間３０分後、混合液に、ＮａＨＳＯ３の飽和溶液（６０ｍＬ）を加えて、反応を停止し、そして、１時間攪拌し、その後、減圧下濃縮して、メタノールを留去し、トルエン（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ  １０％溶液（５００ｍＬ）で処理する。分相し、そして、水相を、トルエン（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして、集められた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、褐色の油状物（７６ｇ）が得られ、それを、トルエン（４００ｍＬ）で希釈し、無水酢酸（６４ｇ；０．６３０モル）で処理する。混合物を、１００℃で攪拌し、６時間後２０℃に冷却し、減圧下で濃縮し、トルエンならびに未反応の無水酢酸を留去し、そして、得られる固形物を、トルエン（１２０ｍＬ）中に分散させ、そして、加熱し、１時間還流させ、冷却し、濾過し、トルエンで洗浄し、そして、真空中、５０℃で乾燥する。４８％の収率で、白色の固形物として、１−アセチル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（５４．２ｇ）が得られ、更なる精製を行うことなく、次のステップにおいて使用するに十分な純度である。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.54 (1H, s), 7.48 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.29 (3H, s)。
【０１０４】
例３：１−アセチル−５−（２−オキソプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（II、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１＝ＣＮ）の合成
機械的攪拌機を装備した、丸底フラスコ中に、１−アセチル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（III、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１＝ＣＮ）（５ｇ；１８．８６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７．８１ｇ；５６．６０ミリモル）、アセチルアセトン（５．６６ｇ；５６．６０ミリモル）、プロリン（０．４３ｇ；３．７７ミリモル）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を導入する。この系を脱気し、そして、ＣｕＩ（０．３６ｇ；１．８ミリモル）を添加し、そして、得られる混合物を、１００℃で１８時間反応させ、その後、約２０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液を加えて、酸性化する。混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、そして、集められた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、残渣が得られ、それを、フラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）により精製する。生成物を含む画分を、減圧下で乾燥させることで、４８％の収率で、白色の固形物として、１−アセチル−５−（２−オキソプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（II、Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ１＝ＣＮ）（２．２２ｇ）が得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.27 (1H, s), 7.24 (1H, s), 4.14 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.68 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.31 (3H, s), 2.20 (3H, s)。
【０１０５】
例４：１−ベンゾイル−５−（２−オキソプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（II、Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝ＣＮ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、３Ｌ反応器中に、窒素気流下、１−ベンゾイル−５−ブロモインドリン−７−カルボニトリル（III、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝ＣＮ）（２５０ｇ；０，７６４モル）、Ｋ２ＣＯ３（３１７．３ｇ；２．２９モル）、ＤＭＳＯ（７１５ｍＬ）、アセチルアセトン（２２９．２ｇ；２．２９モル）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）を導入し、そして、この系を脱気する。ＣｕＩ（１４．５２ｇ；０．０７６モル）を添加し、そして、反応混合物を、９５℃まで加熱し、そして、２１時間攪拌する。最終の反応混合物を、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ）およびＮＨ３  ３０％水溶液（３００ｍＬ）により処理する。分相し、そして、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、まとめた有機相を、水性の、１０％  ＮＨ３、１０％  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌならびに食塩水で、それぞれ洗浄する。有機相を、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。粗製固形物（２６２ｇ）が得られ、熱アセトン中に縣濁させることで精製する。その後、固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空中、４０℃で乾燥する。４５％の収率で、淡黄色の固形物として、純粋な１−ベンゾイル−５−（２−オキソプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（II、Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ１＝ＣＮ）（１０５ｇ）が得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.48 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.28 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.21 (3H, s)。
【０１０６】
例５：１−ベンゾイル−５−（２−（（１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）の合成
機械的攪拌機ならびに滴下漏斗を装備した、２Ｌ丸底フラスコ中において、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に、ＮａＢＨ４（９．８６ｇ；０．２５９モル）を縣濁させ、そして、得られる縣濁液を、０℃まで冷却し、温度を０〜５℃の間に保つため、滴下添加する、酢酸（４７．９ｇ；０．７９８モル）で処理する。反応混合物を、０℃で８０分間反応させ、次いで、（Ｒ）−フェニルエチルアミン（ＶＩ）（２６．５６ｇ；０．２１９モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液、酢酸（１３．２ｇ；０．２１９モル）、ならびに、１−ベンゾイル−５−（２−オキソプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＩＩ）（６０．７５ｇ；０．１９９モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加える。混合物を、０℃で２１時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で留去し、そして、得られる縣濁液を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで処理し、水性の、ＮａＯＨ  １０％溶液で塩基性（ｐＨ  ９−１０）とする。分相し、水相を、ＥｔＯＡｃで数回抽出し、そして、まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。１Ｈ−ＮＭＲ解析により決定される、ジアステレオマー比率が４：１である、１−ベンゾイル−５−（２−（（１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｖ）を含有する、油状の粗製物が得られ、更なる精製を施すことなく、次のステップにおいて使用する。粗製物の試料を、フッラシュ・クロマトグラフィーによって、精製することで、主要なジアステレオマーの試料が得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.70-7.44 (3H, m), 7.34-7.24 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.14 (1H, s), 4.15 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.94 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 2.74 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J = 12.9, 7.2 Hz), 1.60 (1H, bs), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１０７】
例６：１−ベンゾイル−５−（２Ｒ−（（１Ｒ−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル  塩酸塩（ＶＩＩ）の合成
機械的攪拌機を装備した、１Ｌ丸底フラスコ中において、イソプロパノール（５００ｍＬ）中に、１−ベンゾイル−５−（２−（（１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（１７８ｇ；０．３９８モル  化合物（ＩＩ）の構造から算出）を縣濁させ、そして、混合物を、完全に溶解するまで、５０℃に加熱する。そして、得られる溶液を、水性の、ＨＣｌ  ３７％溶液で処理する。ｐＨ  ３となるまで、滴下添加し、そして、得られる縣濁液を、１時間攪拌し、２０℃まで冷却する。そして、形成される固形物を、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、次いで、メタノール（６２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に縣濁させる。縣濁液を、３０分間還流し、その後、２０℃まで冷却する。固形物を、濾過し、メタノールで洗浄し、真空中、４０℃で乾燥する。６０％の収率で、白色の固形物として、１−ベンゾイル−５−（２Ｒ−（（１Ｒ−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル  塩酸塩（ＶＩＩ）（１０６ｇ；０．２３８モル）が得られ、ＨＰＬＣ純度は、９７％より高い。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 9.93 (1H, bs), 9.22 (1H, bs) 7.74-7.30 (12H, m), 4.57 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.38 (1H, bd), 3.08 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 12.6, 11.1 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz ), 1.12 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
【０１０８】
例７：（Ｒ）−１−ベンゾイル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩＩ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、１Ｌ丸底フラスコ中において、１−ベンゾイル−５−（２Ｒ−（（１Ｒ−フェニルエチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル  塩酸塩（２４ｇ；０．０５４モル）のメタノール（４８０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ  ２０％（０．２２ｇ；０．４１５ミリモル）およびギ酸アンモニウム（１６．９８ｇ；０．２６９モル）により処理する。混合物を、２０時間還流し、その後、２０℃まで冷却し、そして、パーライト上で濾過する。溶液を、減圧下で濃縮し、水性の、ＮａＯＨ  １０％溶液（６００ｍＬ）で塩基性とし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、ほぼ等量的収率で、更なる精製を行うことなく、次の合成ステップにおいて使用するに十分な純度である、（Ｒ）−１−ベンゾイル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル（ＶＩＩＩ）（１８ｇ）が、褐色の油状物として、得られる。得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、ＥｔＯＡｓ溶液から結晶化することができ、９７％より高いＨＰＬＣ純度、ならびに、キラル固定相上のＨＰＬＣにより算出される、エナンチオマー比率  ９７：３を具える化合物（ＶＩＩＩ）が、白色の固形物として、得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.74 (2H, d, J = 6 Hz), 7.48 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.28 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.15 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.5, 5.7 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 7.5 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6,3 Hz)。
【０１０９】
例８：（Ｒ）−１−ベンゾイル−５−（２−（（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｘ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、５００ｍＬ丸底フラスコ中に、例７において得られる、純粋な結晶性の化合物（ＶＩＩＩ）（２２．０ｇ；０．０７２モル）、アセトニトリル（２２０ｍＬ）、メタンスルホン酸  ２−（（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  エステル（ＩＸ）（２０．５ｇ；０．０６５モル）、Ｋ２ＣＯ３（２６．９ｇ；０．１９５モル）およびＫＩ（３．２ｇ；０．０１９モル）を、窒素気流下で導入する。反応混合物を、還流温度で、１４時間攪拌し、その後、２０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏで処理する。得られる混合物を、減圧下で濃縮し、アセトニトリルを留去し、そして、水相をＡｃＯＥｔで数回抽出する。まとめた有機相を、水性の１Ｍ  ＨＣｌ溶液、水性のＮａＯＨ  １０％溶液、ならびに食塩水で、洗浄する。
有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、（Ｒ）−１−ベンゾイル−５−（２−（（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）アミノ）プロピル）インドリン−７−カルボニトリル（Ｘ）（３３．０ｇ）が、油状物として得られ、更なる精製を行うことなく、合成の次のステップにおいて使用する。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.71 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7.54-7.38 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.06-6.85 (4H, m),  4.34 (2H, q, J=8.1 Hz), 4.16-4.05 (4H, m), 3.11-2.92 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.5, 6.3 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 1.66 (1H, bs), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
【０１１０】
例９：（（２Ｒ）−１−（７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−イル）−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（ＸＩ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、５００ｍＬ丸底フラスコ中に、例８により調製された、化合物（Ｘ）（３３．０ｇ；０．０６３モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）、トリエチルアミン（１０．１ｇ；０．１００モル）ならびに二炭酸ジ−tert−ブチル（２７．４ｇ；０．１２５モル）を、窒素気流下で導入する。混合物を、２０℃で、終夜攪拌し、次いで、減圧下で濃縮することで、油状の残渣として、（（２Ｒ）−１−（１−ベンゾイル−７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−イル）−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（４０．０ｇ）が得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.71 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7.54-7.38 (3H, m), 7.30 (1H,s), 7.25 (1H, s), 7.05-6.88 (4H, m),  4.37 (2H, q, J=8.4 Hz), 4.20-3.91 (5H, m), 3.55-3.45 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13,8; 6,6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
【０１１１】
窒素気流下において、機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、５００ｍＬ丸底フラスコ中に、得られた粗製の（（２Ｒ）−１−（１−ベンゾイル−７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−イル）−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（３９．０ｇ）を、移し、そして、メタノール（１６０ｍＬ）中に溶解させる。溶液を、ナトリウムメトキシド（３．５ｇ；０．０６５モル）により処理し、そして、溶液を、４０℃で６時間攪拌する。そして、最終の反応混合物は、水（２０ｍＬ）で処理し、４０℃で３時間攪拌し、次いで、２０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈する。混合物を、減圧下で濃縮し、メタノールを留去し、そして、得られる水相を、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。油状物として、（（２Ｒ）−１−（７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−イル）−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（３７．９８ｇ）が得られ、更なる精製を行うことなく、合成の次のステップにおいて使用する。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.11 (s, 2H), 7.08-6.97 (m, 4H), 4.37 (q, J=8.4 Hz, 2H), 4.19-3.98 (m, 3H), 3.66 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 2H), 3.01 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.57 (dd, J=13.8, 6.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
【０１１２】
例１０：（（２Ｒ）−１−（１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２-イル）（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（ＸＩＩＩ）の合成
例９によって調製される（（２Ｒ）−１−（７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２−イル）−（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（３７．９８ｇ）を、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中に溶解し、そして、得られた溶液を、カニューレを介して、攪拌した、ＮａＨ（２．４ｇ；０．０９７モル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中縣濁液に、０℃で加える。反応混合物を、０℃で６０分間攪拌し、そして、少しずつ添加される、３−ベンジルオキシ−プロピル  トシラート（ＸＩＩ）（２２．９ｇ；０．０７１モル）により処理する。反応混合物は、２０℃で、３時間攪拌しつづけ、その後、０℃まで冷却し、温度を１０℃以下に保つため、ゆっくりと加えられる、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって、反応が停止される。得られる混合物は、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した上で、ＭＴＢＥで抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。油状物として、（（２Ｒ）−１−（１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−シアノインドリン−５−イル）プロパン−２-イル）（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（ＸＩＩＩ）（４８ｇ）が得られ、精製を行うことなく、次の合成ステップにおいて使用する。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.39-7.25 (5H, m), 7.10-6.87 (6H, m), 4.54 (2H, s), 4.38 (2H, q, J=8.3 Hz), 4.25-3.84 (3H, m), 3.76-3.59 (4H, m), 3.58-3.35 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=8.6 Hz), 2.86-2.66 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.8, 6.6 Hz), 1.99 (2H, p, J=6.5 Hz), 1.45 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6.9 Hz)。
【０１１３】
例１１：（（２Ｒ）−１−（１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−カルバモイル−インドリン−５−イル）プロパン−２-イル）（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）  カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（ＸＩＶ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、５００ｍＬ丸底フラスコ中において、粗製の化合物（ＸＩＩＩ）（５５．０ｇ；化合物（ＩＸ）０．０８２５モルを出発原料として、例１０によって、調製）を、ＤＭＳＯ（３６０ｍＬ）中に溶解し、そして、ＮａＯＨ（８．２ｇ；０．２０６モル）と、３５％  Ｈ２Ｏ２水溶液（４０ｇ；０．４１２モル）により、処理する。反応混合物を、２０℃で終夜攪拌し、その後、追加の３５％  Ｈ２Ｏ２水溶液（２０ｇ；０．２０６モル）を混合物に添加し、さらに８時間攪拌する。その後、混合物を、水（７００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。油状物として、（（２Ｒ）−１−（１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−カルバモイル−インドリン−５−イル）プロパン−２-イル）（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（５８．２ｇ）が得られ、次の合成ステップにおいて、直接使用する。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.36-7.27 (5H, m), 7.15-6.82 (6H, m), 5.42 (1H, bs), 4.70 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 8.4 Hz,), 4.14-3.86 (3H, m), 3.50-3.42 (6H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.90-2.75 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 1.86 (2H, qt, J = 6.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.0 Hz);。
【０１１４】
例１２：シロドシンの合成
２Ｌ反応器中に、例１１によって、調製された、（（２Ｒ）−１−（１−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−カルバモイル−インドリン−５−イル）プロパン−２-イル）（２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチル）カルバミン酸  tert−ブチル  エステル（２０ｇ）のメタノール溶液を導入する。溶液を、３７％  ＨＣｌ（１１．３ｇ；０．１１６モル）の添加により、酸性化し、そして、Ｐｄ／Ｃ  ２０％（１．０ｇ；０．００２モル）で処理する。混合物を、脱気し、その後、水素雰囲気（１ｂａｒ）下、２０℃で攪拌する。２０時間後、混合物を、パーライト上で濾過し、そして、溶液を減圧下で濃縮する。得られる粗製物を、水（３００ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、そして、水性の１０％  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を添加することで、塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。シロドシンは、油状物（１４．５ｇ）として得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１からの結晶化により、精製する。結晶化混合物は、終夜攪拌し、その後、固形物を、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で洗浄し、真空中、２０℃で乾燥する。化合物（ＩＸ）を出発原料として算出された、５つの合成ステップ全体において、７４％の収率で、白色の固形物（１１．１ｇ；０．０２１モル）として、シロドシンが得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.15 (1H, s), 7.06-6.85 (5H, m), 6.63 (1H, bs), 5.83 (1H, bs), 4,29 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.40 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.10-2.87 (6H, m), 2.66 (1H, dd, J = 13.5, 6.6 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 13.5, 6.9 Hz), 1.79 (2H, qt, J = 6.0 Hz), 1.63 (1H, bs), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
【０１１５】
例１３：３−ベンジルオキシ−プロピル  トシラート（ＸＩＩ）の合成
機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、１Ｌの反応器中において、水素化ナトリウム  ６０％（１７．５ｇ；０．４３８モル）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中に縣濁させ、そして、縣濁液を１５℃まで冷却する。１，３−プロパンジオール（１２０ｇ；１．５７モル）を、縣濁液中に、４０分間で、滴下により添加する。混合物は、３０℃で、１時間攪拌し、次いで、３０分間で、滴下により添加された、臭化ベンジル（７５ｇ；０．４３８モル）で処理される。混合物は、２０℃で、終夜反応状態のままにし、そして、水（１５０ｍＬ）の添加によって、反応を停止させる。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、ＴＨＦを留去し、そして、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮することで、黄色を帯びた油状物（１２０ｇ）が得られ、減圧下、分別蒸留（１７０℃；１８ｍｍＨｇ）により、精製された。１−ベンジルオキシ−３−プロパノール（６０ｇ、９３％  ＧＣ−ＭＳ純度）は、透明な油状物として得られ、トルエン（４２０ｍＬ）中に溶解し、そして、得られた溶液は、機械的攪拌機、冷却機ならびに温度計を装備した、１Ｌの反応器に移す。次いで、溶液を、トリエチルアミン（４７．４ｇ；０．４６９モル）、ジメチルアミノピリジン（４．４ｇ；０．０３６モル）で処理し、５℃まで冷却する。塩化  パラ−トルエンスルホニル（７３．９ｇ；０．３８７モル）を、４０分間かけて、少量ずつ添加し、そして、攪拌を、２０℃で、終夜継続する。混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈した。分相し、そして、水相を、トルエン（２×１００ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過ならびに減圧下で濃縮する。化合物（ＸＩＩ）は、黄色を帯びた油状物（１２０ｇ）として、得られ、イソプロパノール（１２０ｍＬ）からの結晶化によって、精製される。２ステップ全体において、４７％の収率で、３−ベンジルオキシ−プロピル−１−トシラート（ＸＩＩ）（６６．７ｇ；０．２０８モル）が、白色の固形物として得られる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ(ppm): 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.22 (7H, m), 4.40 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.42 (3H, s), 1.94 (2H, qt, J = 6.3 Hz)。
【外国語明細書】
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