(57)【要約】【課題】難治性創傷の治癒促進剤を提供する。【解決手段】アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物を含有することを特徴とする、難治性創傷の治癒促進剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物を含有することを特徴とする、難治性創傷の治癒促進剤。
【請求項２】
前記化合物が、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の治癒促進剤。
【請求項３】
さらに、製薬学的に許容可能な添加剤を含有する、請求項１または２に記載の治癒促進剤。
【請求項４】
剤形が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤および貼付剤からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
【請求項５】
前記難治性創傷が、糖尿病性（神経原性）潰瘍、動脈性（虚血性）潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍、バージャー病による潰瘍および膠原病に伴う潰瘍からなる群から選択される少なくとも１つの難治性創傷である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
【請求項６】
投与経路が、局所投与、経腸投与および非経口投与からなる群から選択される１つである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
【請求項７】
難治性創傷の治癒促進剤の製造のためのアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物の使用。
【請求項８】
難治性創傷の治癒促進剤の製造のための、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難治性創傷の治癒促進剤に関する。本発明は、また、難治性創傷の治癒促進剤の製造のためのＡＲＢ作用およびＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈疾患（PAD, Peripheral Artery Disease）は、下肢動脈の狭窄や閉塞により末梢の循環障害を来す疾患である。フォンテイン分類３度以上の末梢動脈疾患（重症虚血肢）に対しては血行再建術（血管内治療またはバイパス手術）が適応となるが、潰瘍・壊死が進行したフォンテイン分類４度の重症虚血肢（CLI, Critical Limb Ischemia）では、血行再建術だけでは治癒に至らず、救肢のためには、その後の創傷の治療も必要となってくる。
【０００３】
近年、末梢動脈疾患に対して、骨髄または末梢血の単核球成分またはＣＤ３４陽性もしくはＣＤ１３３陽性細胞を採取して血管内皮前駆細胞（EPC, Endothelial Progenitor Cells）として移植する血管再生治療や組織再生治療が試みられているが、患者はさまざまな基礎疾患を有している場合も多く、採取できるＥＰＣの数および質が十分でないため、良好な組織再生治療効果が得られているとはいえない。
【０００４】
創傷の治癒過程は、経時的に観察すると、血小板が凝集する「出血・凝固期」、炎症細胞が遊走する「炎症期」、血管新生、肉芽形成および再上皮化が行われる「増殖期」、ならびに肉芽が吸収され、治癒が終了する「再構築期」の４段階の過程から構成される。実際の創傷では、これらの過程がオーバーラップして治癒に向かう一連の生体反応が起こる。創傷の難治化は、細胞の異常（老化）、滲出液の異常（組成の変化、プロテアーゼの増加等）、細胞外マトリックスの異常（細胞遊走障害、凝固因子吸着等）など、複数の要因があると考えられている。
【０００５】
近年、創傷治癒過程に関するマクロファージの役割が注目されている。マクロファージは機能的にＭ１型（炎症性）とＭ２型（組織修復性）との２種類存在している事が現在知られており、前者のＭ１マクロファージは急性期において好中球とともに創の清浄化に関与し、後者のＭ２マクロファージは増殖期において組織修復に関与する。創傷治癒過程においては、Ｍ１およびＭ２マクロファージのバランスをＭ２主導に傾かせること、すなわち、Ｍ１マクロファージからＭ２マクロファージへの転換が、炎症期から増殖期への移行に重要な役割を担っていると考えられている。この転換には、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）が関与している。
【０００６】
非特許文献１には、スタチンがＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの活性化作用を有することが記載され、また、非特許文献２には、背部に全層性の皮膚創傷を負わせた糖尿病マウスを、局所用シンバスタチン含有ワセリンを塗布する群（シンバスタチン群）と、ワセリンのみ塗布する群（ワセリンのみ群）に分け、１日目、４日目、７日目、１０日目に塗布を繰り返して経過を比較したところ、２週間後には、シンバスタチン群は９０％以上治癒していたが、ワセリンのみ群では８０％未満の治癒率にとどまり、シンバスタチンを含有するワセリン軟膏を局所塗布すると、糖尿病マウスの創傷治癒スピードが向上することが記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙａｎｏ，Ｍ．、外１４名、「Statins activate Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ trough extracellular signal-regulated kinase 1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent cyclooxygenase-2 expression in macrophages」、Circulation Research、2007年、第100巻、第10号、ｐ．1442−1451
【非特許文献２】Ａｓａｉ，Ｊ．、外１０名、「Topical simvastatin accelerates wound healing in diabetes by enhancing angiogenesis and lymphangiogenesis」、The American Journal of Pathology、2012年、第181巻、第6号、ｐ．2217−2224
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らが、非特許文献２のシンバスタチン含有ワセリン軟膏について、難治性創傷の治癒促進効果を評価したところ、治癒促進効果は認められなかった。
【０００９】
そこで、本発明は、難治性創傷の治癒促進剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗（ＡＲＢ）作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）活性化作用を有する化合物が、難治性創傷の治癒を促進することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の（１）〜（１４）を提供する。
（１）アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物を含有することを特徴とする、難治性創傷の治癒促進剤。
（２）前記化合物が、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つである、（１）に記載の治癒促進剤。
（３）さらに、製薬学的に許容可能な添加剤を含有する、（１）または（２）に記載の治癒促進剤。
（４）剤形が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、および貼付剤からなる群から選択される、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
（５）前記難治性創傷が、糖尿病性（神経原性）潰瘍、動脈性（虚血性）潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍、バージャー病による潰瘍および膠原病に伴う潰瘍からなる群から選択される少なくとも１つの難治性創傷である、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
（６）投与経路が、局所投与、経腸投与および非経口投与からなる群から選択される１つである、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の治癒促進剤。
【００１２】
（７）難治性創傷の治癒促進剤の製造のためのアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物の使用。
（８）難治性創傷の治癒促進剤の製造のための、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物の使用。
【００１３】
（９）難治性創傷の治癒促進剤としての使用のための、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物。
【００１４】
（１０）アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ活性化作用を有する化合物を患者に投与することにより難治性創傷の治癒を促進する方法。
（１１）前記化合物が、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つである、（１０）に記載の方法。
（１２）前記化合物が、局所投与、経腸投与および非経口投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、（１０）または（１１）に記載の方法。
（１３）前記患者が、糖尿病、末梢動脈障害、下肢静脈瘤、バージャー病および膠原病からなる群から選択される少なくとも１つの基礎疾患を有する、（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の方法。
（１４）前記創傷が、糖尿病性（神経原性）潰瘍、動脈性（虚血性）潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍、バージャー病による潰瘍および膠原病に伴う潰瘍からなる群から選択される少なくとも１つの難治性創傷である、（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、難治性創傷の治癒促進剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例１および比較例１〜４の、創傷受傷後日数と創傷面積との関係を表すグラフである。図１中、横軸は創傷作製後の日数を表し、縦軸は創傷面積（創傷作製日（Ｄａｙ  ０）の創傷面積に対する割合（％）を表す。なお、図１中、「Ex.」は実施例を、「Comp. ex.」は比較例を、それぞれ意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
［難治性創傷の治癒促進剤］
本発明の難治性創傷の治癒促進剤の有効成分となる化合物は、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗（ＡＲＢ）作用およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）活性化作用を有する化合物である。
【００１８】
本発明において、ＡＲＢ作用とは、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）と拮抗し、ＡＩＩがＡＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１受容体）に結合することをブロックする作用をいう。また、ＰＰＡＲγ活性化作用とは、核内受容体であるＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲのγサブタイプ）のリガンド結合ポケットに結合し、ＰＰＡＲγのリガンド依存的な活性化を生じさせる作用をいう。
【００１９】
難治性創傷の治癒促進は、創傷部位において、Ｍ１およびＭ２マクロファージのバランスがＭ２主導に傾くことで、炎症期から増殖期への移行が適切になされたことによるものと推定されるが、ＡＲＢ作用およびＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物の作用機序については未だ解明されていない部分が多い。
【００２０】
ＡＲＢ作用およびＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物は、これらの作用を有する化合物であれば特に限定されない。また、これらの化合物は１種類を単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。なお、これらの化合物は、生理学的に許容可能な塩、エステルその他誘導体の形態を含む。
【００２１】
ＡＲＢ作用およびＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物としては、具体的には、例えば、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、これらの製薬学的に許容可能な塩およびエステルが挙げられ、これらからなる群から選択される少なくとも１つの化合物が好ましく、テルミサルタン、その製薬学的に許容可能な塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物がより好ましい。
【００２２】
〈製薬学的に許容可能な塩、エステル〉
製薬学的に許容可能な塩としては、塩基性化合物の場合は、例えば、有機酸、無機酸等との塩が、酸性化合物の場合は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等との塩が挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、アジピン酸、安息香酸、クエン酸、フマール酸、アスパラギン酸、乳酸、リンゴ酸、パルミチン酸、サリチル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸が、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
製薬学的に許容可能なエステルとしては、例えば、エチルエステル、酢酸エステル等が挙げられる。
【００２３】
本発明の治癒促進剤の剤形は、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等を含む錠剤；硬カプセル剤、軟カプセル剤等を含むカプセル剤；発泡顆粒剤等を含む顆粒剤；散剤；エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等を含む経口液剤；シロップ用剤等を含むシロップ剤；経口ゼリー剤；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等を含む口腔用錠剤；口腔用スプレー剤；口腔用半固形剤；含嗽剤；輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤等を含む注射剤；吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等を含む吸入剤；点眼剤；眼軟膏剤；点耳剤；点鼻粉末剤、点鼻液剤；坐剤；直腸用半固形剤；注腸剤；膣錠；膣用坐剤；外用散剤等を含む外用固形剤；リニメント剤、ローション剤等を含む外用液剤；概要エアゾール剤、ポンプスプレー剤等を含むスプレー剤；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；および、テープ剤、パップ剤等の貼付剤などの剤形が挙げられる。これらの中では、創傷部位に直接的な作用を及ぼすことができるとともに、血圧降下等の副作用を抑えることができることから、局所投与可能な剤形が好ましい。
【００２４】
本発明の治癒促進剤は、その製造の際に、製薬学的に許容可能な添加剤を用いてもよく、そのような添加剤としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、水、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、スクロース等が挙げられる。
【００２５】
本発明の治癒促進剤中における、ＡＲＢ作用およびＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物の含有量は、その剤形等に応じて適宜変えることができるが、一般に固体および半固体形態の場合には、０．１〜１００質量％の範囲内の濃度で、液体形態の場合には、０．０５〜１０質量％の範囲内の濃度で含有していることが好ましい。この範囲内であると、創傷治癒を促進する効果がより出やすくなる。
【００２６】
〈投与経路〉
本発明の治癒促進剤の投与経路は、特に限定されず、剤形に応じた投与経路を選択すればよいが、例えば、皮膚上投与、吸入投与、注腸投与、結膜上への投与、点耳、経鼻投与、膣内投与等を含む局所投与；経口投与、経管栄養、注腸投与等を含む経腸投与；および、経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、心臓内投与、皮下投与、骨内投与、皮内投与、くも膜下投与、腹腔内投与、膀胱内投与、経皮投与、経粘膜投与、吸入投与等を含む非経口投与が挙げられる。これらの投与経路の中では、創傷部位に直接的な作用を及ぼすことができるとともに、血圧降下等の副作用を抑えることができることから、局所投与が好ましい。
【００２７】
〈投与量〉
本発明の治癒促進剤の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、外用剤として用いる場合は、有効成分として、通常１日当たり５μｇ〜５０００ｍｇ程度、好ましくは１０μｇ〜１０００ｍｇ程度、より好ましくは１０μｇ〜１００ｍｇ程度を１〜数回に分けて投与することができる。経口剤では、有効成分として、通常１日当たり５μｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができ、点眼剤では、１日当たりの用量を、有効成分として、通常０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）の溶液として、１日１〜数回点眼すればよい。
【００２８】
〈適応〉
本発明の治癒促進剤は、人間（ヒト）を含む哺乳動物の難治性創傷（「難治性潰瘍」ともいう。）の治癒を促進する薬剤として、好ましくは、上述した剤形および投与経路で投与される。
ここで、難治性創傷は、慢性化した治りにくい創傷をいい、例えば、糖尿病性（神経原性）潰瘍、動脈性（虚血性）潰瘍、静脈うっ滞性潰瘍、バージャー病による潰瘍、膠原病に伴う潰瘍等を含み、これらの中から選択される少なくとも１つの難治性創傷が好ましい。
また、本発明の治癒促進剤の投与対象となる患者としては、これらの難治性創傷のうち少なくとも１つを有する患者が挙げられる。
患者としては、例えば、糖尿病、末梢動脈障害、下肢静脈瘤、深部静脈血栓症、バージャー病、膠原病等の基礎疾患を有する患者が挙げられ、これらからなる群から選択される少なくとも１つの基礎疾患を有する患者が好ましい。
【実施例】
【００２９】
以下に、本発明の実施例を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
ｄｂ／ｄｂマウスは２型糖尿病を発症する糖尿病マウスであり、ｄｂ／＋マウスは非糖尿病マウスである。非糖尿病マウス（ｄｂ／＋）に創傷を与えた場合には、それらは迅速に治癒する。糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）に創傷を与えた場合には、非糖尿病マウスに比べて治癒が遅くなる。この治癒の遅れの要因の一つには、単球もしくはＭ１マクロファージからＭ２マクロファージへの転換に障害があるため、創傷治癒過程におけるＭ１／Ｍ２マクロファージのバランスが崩れ、炎症期から増殖期への移行を障害しているためではないかと考えられる。
【００３１】
［実施例１］
（１）動物
ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールス・リバー），♂，１２週齢，６匹
（２）実験方法
動物は、イソフルラン（濃度：３％，キャリアガス：酸素３０％，笑気ガス７０％）にて吸入麻酔した。背部を剃毛し、イソジンおよび消毒用エタノールを用いて清拭した後、皮膚生検パンチ（Ｄｅｒｍａｌ  ｂｉｏｐｓｙ  ｐｕｎｃｈ）を用いて、直径約５ｍｍの円形に皮膚を摘出し、創傷（皮膚全層欠損）を作製した。
創傷箇所に、テルミサルタン（東京化成工業社）５０μｇを混和した白色ワセリン１０ｍｇを塗布し、薬物処置をした。薬物の塗布は処置後３日目、５日目、１０日目、および１５日目に同様に実施した。
薬物処置後、創傷保護および湿潤環境維持のため同部位を粘着性創傷被覆・保護材（テガダーム，スリーエムヘルスケア社）にて被覆した。
創傷作製当日（Ｄａｙ０）、処置後３日目（Ｄａｙ３）、５日目（Ｄａｙ５）、１０日目（Ｄａｙ１０）、および２０日目（Ｄａｙ２０）に、前述の麻酔条件にて麻酔し、創傷部位をデジタルカメラにて撮影した。撮影したデータについて、画像処理解析システム（ＷｉｎＲｏｏｆ，三谷商事）を用いて、創傷面積を計測した。計測したデータは、Ｄａｙ０を１００％とした場合の割合として算出した。
Ｄａｙ３、Ｄａｙ１０、およびＤａｙ２０の各時点においては、撮影後、各群２匹ずつ、安楽死処置を実施した後、創傷部位を採取した。
摘出した皮膚組織について、ヘマトキシリン・エオジン染色およびマッソントリクローム染色を施した病理標本を作成し、病理組織学的検索を実施した。
（３）結果
表１および図１に、Ｄａｙ２０までの創傷面積割合（％）を示す。
また、表２に、病理組織学的検索結果を示す。
【００３２】
［比較例１］
（１）動物
ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールス・リバー），♂，１２週齢，６匹
（２）実験方法
創傷（皮膚全層欠損）を作製した後、薬物処置をしなかった点を除き、実施例１と同様にして創傷面積割合測定および病理組織学的検索を行った。
（３）結果
表１および図１に、Ｄａｙ２０までの創傷面積割合（％）を示す。
また、表２に、病理組織学的検索結果を示す。
【００３３】
［比較例２］
（１）動物
ｄｂ／＋マウス（日本チャールス・リバー），♂，１２週齢，６匹
（２）実験方法
創傷（皮膚全層欠損）を作製した後、薬物処置をしなかった点を除き、実施例１と同様にして創傷面積割合測定および病理組織学的検索を行った。
（３）結果
表１および図１に、Ｄａｙ２０までの創傷面積割合（％）を示す。
また、表２に、病理組織学的検索結果を示す。
【００３４】
［比較例３］
（１）動物
ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールス・リバー），♂，１２週齢，６匹
（２）実験方法
テルミサルタン５０μｇに代えてピオグリタゾン（東京化成工業社）５０μｇを使用した点を除き、実施例１と同様にして創傷面積割合の測定を行った。なお、病理組織学的検索は行わなかった。
（３）結果
表１および図１に、Ｄａｙ２０までの創傷面積割合（％）を示す。
【００３５】
［比較例４］
（１）動物
ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールス・リバー），♂，１２週齢，６匹
（２）実験方法
テルミサルタン５０μｇに代えてシンバスタチン（東京化成工業社）５０μｇを使用した点を除き、実施例１と同様にして創傷面積割合の測定を行った。なお、病理組織学的検索は行わなかった。
（３）結果
表１および図１に、実施例１および比較例１〜４について、Ｄａｙ０、Ｄａｙ３、Ｄａｙ５およびＤａｙ２０のＤａｙ０に対する創傷面積（％）を示す。
【００３６】
【表１】
2015034150.tif 000002
【００３７】
表１中、処置の欄のテルミサルタン、ピオグリタゾンおよびシンバスタチンは、それぞれ、記載された薬物５０μｇを混和した白色ワセリン１０ｍｇを創傷箇所に塗布したことを意味する。また、無処置は、創傷箇所に薬剤を塗布しなかったことを意味する。
【００３８】
【表２】
2015034150.tif 000003
【００３９】
表２中、＋＋＋、＋＋、＋、±、および−は、それぞれ、以下の意味を表す。
表皮およびコラーゲン層
・＋＋＋  創傷部全体
・＋＋  創傷部の両端から1/2以下
・＋  創傷部両端から1/4以下
・±  創傷部両端から1/8以下
・−  形成なし
線維芽細胞およびマクロファージ
・＋＋＋  重度
・＋＋  中等度
・＋  軽度
・±  極軽度
・−  なし
【００４０】
［結果の説明］
（１）創傷面積（表１および図１）
比較例１は、難治性創傷モデル動物である糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）に対し、創傷に対する処置を行わなかった例である。Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ１０における創傷面積がＤａｙ０に対し、各々、約７９％、約７３％、約５０％であったが、Ｄａｙ２０には約１０％以下にまで減少した。
比較例２は、遺伝的背景対照である非糖尿病マウス（ｄｂ／＋）に対し、創傷に対する処置を行わなかった例である。Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ１０における創傷面積がＤａｙ０に対し、各々、約４９％、約３５％、約９％にまで減少し、順調な創傷治癒過程を示した。
実施例１は、難治性創傷モデル動物である糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）に対し、創傷に対する処置として、テルミサルタン５０μｇをワセリン１０ｍｇに混和した軟膏を創傷箇所に塗布した例である。Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ１０における創傷面積がＤａｙ０に対し、各々、約６４％、約５３％、約３９％にまで減少し、Ｄａｙ２０には約１０％以下にまで減少した。
比較例３は、難治性創傷モデル動物であるｄｂ／ｄｂマウスに対し、創傷に対する処置として、ピオグリタゾン５０μｇをワセリン１０ｍｇに混和した軟膏を創傷箇所に塗布した例である。Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ１０における創傷面積がＤａｙ０に対し、約８７％、約６３％、約５５％であったが、Ｄａｙ２０には約１５％にまで減少した。
比較例４は、難治性創傷モデル動物であるｄｂ／ｄｂマウスに対し、創傷に対する処置として、シンバスタチン５０μｇをワセリン１０ｍｇに混和した軟膏を創傷箇所に塗布した例である。Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ１０における創傷面積がＤａｙ０に対し、約６１％、約５５％、約６７％であり、Ｄａｙ２０においても創傷面積がＤａｙ０に対して約５３％であった。
【００４１】
比較例１と比較例２とを対比すると、創傷面積割合は、Ｄａｙ１０までは、比較例１の糖尿病マウスの方が比較例２の非糖尿病マウスよりも大きく、創傷治癒に遅延が認められた。これは、糖尿病マウスには非糖尿病マウスに比べて治癒が遅くなるという従来の知見と一致する。
実施例１と比較例１とを対比すると、Ｄａｙ１０までは、創傷面積割合が、実施例１のマウスの方が比較例１のマウスよりも小さく、創傷面積縮小が促進されていた。このことから、テルミサルタンは、難治性創傷に対して早期における治癒促進効果を有すると考えられる。
比較例３と比較例１とを対比すると、Ｄａｙ３からＤａｙ２０まで、創傷面積割合はほぼ同様に変化し、創傷面積縮小の遅延および促進のいずれも認められなかった。このことから、ピオグリタゾンは、難治性創傷に対する治癒促進効果を有していないものと考えられる。
比較例４と比較例１とを対比すると、Ｄａｙ１０およびＤａｙ２０において創傷面積割合が、比較例４のマウスの方が比較例１のマウスよりも大きく、創傷面積縮小に遅延が認められた。このことから、シンバスタチンは、難治性創傷に対する治癒促進効果を有していないものと考えられる。
【００４２】
（２）病理組織学的検索結果（表２）
比較例１の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）では、Ｄａｙ１０において、比較例２の非糖尿病マウス（ｄｂ／＋）よりも表皮の形成ならびにコラーゲン層の形成の遅延が認められた。
一方、実施例１のテルミサルタンを処置した糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）では、比較例１の無処置の糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）に比して、Ｄａｙ１０におけるコラーゲン層形成の促進が認められ、線維芽細胞ならびにマクロファージの増加も認められた。
【図１】
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