(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病又は多発性硬化症の治療、予防又は発症リスクの低減方法の提供。【解決手段】前記疾患の治療、予防又は発症リスクの低減が必要な対象に、下記式（Ｉ）で表される化合物の有効量を投与する方法。2015044785.tif 000011［Ｒ及びＲ１は同一でＣ１〜４のアルキル等又はＲ及びＲ１が結合してそれらが連結するＣと共にＣ３〜６個のシクロアルカン等；Ｒ２はＨ、Ｆ等のハロゲン等を；Ａｒはハロゲン等から選択される１個以上の置換基で有するフェニル基を；Ｇはカルボキシル基等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の治療、予防、および／または発症するリスクの低減の方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはそれらのエステルの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法
【化１】
2015044785.tif 000007
［式中、
ＲおよびＲ1は同じであり、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され；そうでない場合には、ＲおよびＲ1は、それらが連結する炭素原子と共に３〜６個の炭素原子の環を形成し、
ＧはＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアスコルビルである）；ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’基（ここで、Ｒ’’’は直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）；テトラゾリル残基であり、
Ｒ2はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群から選択されるハロゲンであり、好ましくはフッ素であり、
Ａｒは、式
【化２】
2015044785.tif 000008
の基であり、式中、Ｒ3は、
上記で定義したハロゲン；
−ＣＦ3；
１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキルおよび／またはオキソ基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＣＨ＝ＣＨ2；
−ＣＮ；
−ＣＨ2ＯＨ；
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ；
−ＮＯ2；
１個以上の以下の基で任意に置換されたフェニル：
ハロゲン；
−ＣＦ3；
−ＯＣＦ3；
−ＯＨ；
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル；
少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；
１個以上の以下の基、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意にさらに置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＯＲ4または−ＮＨＣＯＲ4（ここで、Ｒ4はＣＦ3、直鎖もしくは分枝のＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル；ベンジル；１個以上の以下の基：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルで任意に置換されたフェニル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；１個以上の以下の基：直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意にさらに置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである）；
ＳＲ5、ＳＯ2Ｒ5またはＣＯＲ5（ここで、Ｒ5は直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6アルキルである）
から独立して選択される１個以上の基を示し、
そうでない場合には、Ａｒは、上記で定義した１個以上の基Ｒ3で任意に置換された、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン、1,5-ナフチリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ベンゾジオキソールの群から選択される任意に置換された複素環である］。
【請求項２】
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’,4’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’-クロロ-2,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸；
2-(2’’-フルオロ-4-ヒドロキシ-[1,1’；4’,1’]テルフェニル-4’’-イル)プロピオン酸；
1-(2,2’,4’’-トリフルオロ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2’,2’’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,2’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’；4’’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
から成る群から選択される化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸または薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、アルツハイマー病を発症するリスクがあると特定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、ＴＲＥＭ２の変異体を発現していると特定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、ＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現していると特定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、ＣＤ３３の変異体を発現していると特定されている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
多発性硬化症の治療、予防、および／または発症するリスクの低減の方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはそれらのエステルの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法
【化３】
2015044785.tif 000009
［式中、
ＲおよびＲ1は同じであり、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され；そうでない場合には、ＲおよびＲ1は、それらが連結する炭素原子と共に３〜６個の炭素原子の環を形成し、
ＧはＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアスコルビルである）；ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’基（ここで、Ｒ’’’は直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）；テトラゾリル残基であり、
Ｒ2はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群から選択されるハロゲンであり、好ましくはフッ素であり、
Ａｒは、式
【化４】
2015044785.tif 000010
の基であり、式中、Ｒ3は、
上記で定義したハロゲン；
−ＣＦ3；
１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキルおよび／またはオキソ基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＣＨ＝ＣＨ2；
−ＣＮ；
−ＣＨ2ＯＨ；
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ；
−ＮＯ2；
１個以上の以下の基で任意に置換されたフェニル：
ハロゲン；
−ＣＦ3；
−ＯＣＦ3；
−ＯＨ；
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル；
少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和複素環；
１個以上の以下の基、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意にさらに置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＯＲ4または−ＮＨＣＯＲ4（ここで、Ｒ4はＣＦ3、直鎖もしくは分枝のＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル；ベンジル；１個以上の以下の基：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルで任意に置換されたフェニル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和複素環；１個以上の以下の基：直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意にさらに置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである）；
ＳＲ5、ＳＯ2Ｒ5またはＣＯＲ5（ここで、Ｒ5は直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6アルキルである）
から独立して選択される１個以上の基を示し、
そうでない場合には、Ａｒは、上記で定義した１個以上の基Ｒ3で任意に置換された、
チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン、1,5-ナフチリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ベンゾジオキソールの群から選択される飽和複素環である］。
【請求項１０】
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’,4’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’-クロロ-2,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸；
2-(2’’-フルオロ-4-ヒドロキシ-[1,1’；4’,1’]テルフェニル-4’’-イル)プロピオン酸；
1-(2,2’,4’’-トリフルオロ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2’,2’’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,2’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’；4’’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
または前記化合物の薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸または薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象はＴＲＥＭ２の変異体を発現していると特定されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象はＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現していると特定されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象はＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象はＣＤ３３の変異体を発現していると特定されている、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法に関する。本発明はまた、多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法に関する。
【背景の考察】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な種類の認知症である。ＡＤの脳における基本的な病理学的異常は、アミロイド斑、神経原線維変化および神経細胞の脱落である。アミロイド斑はβ−アミロイドペプチド（Ａβ）で構成されており、Ａβはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からタンパク質分解的に形成される。ＡＰＰがβ−セクレターゼにより最初に切断されて９９残基のカルボキシ末端断片（ＣＴＦβまたはＣ９９）が生じ、この断片がその後、γ−セクレターゼにより切断されてAβが生じる。γ−セクレターゼによるタンパク質分解は不均一であり、長さが異なるいくつかのＡβ種が生じる。最も多い種は４０残基ペプチド（Ａβ４０）である。４２残基変異体（Ａβ４２）も形成されるがＡβ４０に比べてはるかに少なく、線維形成し易く、ＡＤの脳中に最初に、および主に沈着したＡβ種である。ガンマ−セクレターゼは４個の異なる膜タンパク質、即ちプレセニリン（ＰＳ）、ニカストリン、前部咽頭欠損（Ａｐｈ−１：anterior pharynx-defective）およびプレセニリンエンハンサー２（Ｐｅｎ−２）の複合体である。プレセニリンは病態生理学的に極めて重要である。なぜならば、このタンパク質中に１５０個を超える常染色体優性の点変異が知られており、これら全てが、侵攻性および早発性のアルツハイマー病をもたらすからである。ＡＰＰおよびＰＳの多くの点変異は結果的にＡβ４２形成の増加をもたらし、いわゆる「アミロイド仮説」によれば、Ａβ４２のオリゴマー型はＡＤにおける神経細胞死の主な原因である（Ｌｅｓｎｅ  Ｓ他，Ｎａｔｕｒｅ、４４０：３５２〜３５７（２００６）およびＳｈａｎｋａｒ  ＧＭ他、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１４：８３７〜８４２（２００８）参照。これら両方について、その全体を参照により本明細書に組み込む）。従って、γ−セクレターゼの阻害または調節は、ＡＤの患者におけるＡβ４２の沈着を減少させるための論理的戦略であると思われる。
【０００３】
γ−セクレターゼのための多くの非常に強力な阻害剤が同定されている（Ｏｌｓｏｎ  ＲＥ他、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８：１７〜３３（２００８）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）が、それらの毒性に関する深刻な懸念が提起されており、なぜならばγ−セクレターゼはＡＰＰ以外のいくつかの別の膜タンパク質を切断する可能性があるからであり（Ｌｌｅｏ  Ａ，．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８：９〜１６（２００８）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）、薬理学的に最も関連性が高いのはＮｏｔｃｈ受容体である。実際には、γ−セクレターゼ阻害剤は、部位３での切断を阻害することによりＮｏｔｃｈのタンパク質分解を阻害する（Ｌｅｗｉｓ  ＨＤ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２：７５８０〜７５８６（２００３）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。Ｎｏｔｃｈの生理学的な切断は、核に移行するタンパク質断片であるＮｏｔｃｈ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）の放出につながり、核では細胞成長および成人の自己再生細胞の分化に関わる標的遺伝子の転写が調節される。胚および胎児の成長におけるＮｏｔｃｈ活性化に関するγ−セクレターゼ阻害剤の阻害効果をＡＤの患者の治療に対して懸念しなくてもよい。しかしながら、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、免疫システムの進行中の分化工程（Ｍａｉｌｌａｒｄ  他，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９：７８１〜７９１（２００３）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）、消化管（Ｓｔａｎｇｅｒ  ＢＺ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０２：１２４４３〜１２４４８（２００５）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）および表皮分化工程（Ｐａｎｅｌｏｓ  Ｊ他，ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８：１９８６〜１９９３（２００９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）において重要な役割を果たすことが知られている。実際には、γ−セクレターゼ阻害剤によるマウスの処理は重度の胃腸毒性をもたらす可能性があり、ならびにＢ−およびＴ−リンパ球の正常な成熟に支障を来す可能性がある（Ｓｅａｒｆｏｓｓ  ＧＨ他Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８：４６１０７〜４６１１６（２００３）およびＷｏｎｇ  ＧＴ他Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９：１２８７６〜１２８８２（２００４）参照。これら両方について、その全体を参照により本明細書に組み込む）。
【０００４】
最近では、２，６００人を超えるＡＤの患者に実施された２つの大規模な２１ヶ月フェーズ３治験において、強力なγ−セクレターゼ阻害剤であるセマガセスタット（semagacestat）により、偽薬に比べて皮膚癌の割合が増加したことが観察されている（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２０１０）、Ｌｉｌｌｙ  ｈａｌｔｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ。プレスリリース２０１０年８月１７日参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。更に、これら２つのフェーズ３治験の中間解析は、セマガセスタットで治療された患者の認識力および日常生活動作を遂行する能力が、偽薬で治療された患者に比べて統計的に有意に高い割合で時間と共に悪化したことを示した（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （２０１０）、Ｌｉｌｌｙ  ｈａｌｔｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ。プレスリリース２０１０年８月１７日参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。ＡＤの患者におけるセマガセスタットの有害な認識および機能的な効果の原因は不明である。γ−セクレターゼの阻害（Ｇｉｔｔｅｒ  ＢＤ他，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，Ａｇｉｎｇ、２５（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ５７１（２００４）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）、ならびに神経毒性Ａβ４２ペプチドの脳中（Ｌａｎｚ  ＴＡ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３１９：９２４〜９３３（２００６）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）およびＣＳＦ中（Ｂａｔｅｍａｎ  ＲＪ他。Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、６６：４８〜５４（２００９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）の濃度を高める薬剤の傾向に起因するＡＰＰの神経毒性Ｃ末端断片（ＣＴＦβまたはＣ９９）の脳における薬剤誘発性の沈着が役割を果たす可能性があった（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、１０：７２１〜７３０（２００９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。実際に、セマガセスタットはマウスの樹状突起棘密度の低下を示している（Ｂｉｔｔｎｅｒ  Ｔ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００９；２９：１０４０５〜１０４０９（２００９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。従って、安全で効果的な抗ＡＤ薬剤を得るために、Ａ∃４２を、ＣＴＦβの異常な沈着を誘発することなく、およびＮｏｔｃｈのタンパク質分解に作用することなく選択的に低下させる必要があってもよい。このことを、γ−セクレターゼの阻害よりはむしろ調節により実現することができる。
【０００５】
この種の第１の化合物は特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、このＮＳＡＩＤはγ−セクレターゼの切断特性を改変してＡβ４２の形成を低下させ、より短い３８残基種（Ａβ３８）の形成を増加させることができる（Ｗｅｇｇｅｎ  Ｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、４１４：２１２〜２１６（２００１）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。この化合物として、イブプロフェン、スリンダク硫化物、インドメタシン、フルルビプロフェン等が挙げられる。このＮＡＳＩＤのＡβ形成を調節する能力は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）に対するその阻害活性と関連していない。このＮＳＡＩＤのＡＰＰへの結合はＮｏｔｃｈへの場合に比べて効率的であり、従ってＮｏｔｃｈ処理に対するＮＳＡＩＤの効果は小さい（Ｋｕｋａｒ  Ｔ他、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８：４７〜５３（２００８）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。このＮＳＡＩＤはＡγ形成の低下に対してあまり強力ではなく、この分子の構造的改良が提案されている（Ｐｅｒｅｔｔｏ  Ｉ他、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８：３８〜４６（２００８）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。
【０００６】
特定の新たなγ−セクレターゼ調節剤は選択的Ａβ４２低下特性を有していたが、ＣＯＸ阻害活性を欠いており、従ってＡＤの患者での長期の使用に適していることが報告されている（Ｐｅｒｅｔｔｏ  Ｉ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：５７０５〜５７２０（２００５）参照。これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）。この新たな化学系列の中でも、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＨＦ５０７４）が大変興味深いことが分かった。Ｓｗｅｄｉｓｈ変異ＡＰＰ（Ｈ４ｓｗｅ）を過剰に発現しているヒトの神経膠腫細胞において、ＣＨＦ５０７４は、３．６μＭのＩＣ50でＡβ４２の分泌を選択的に低下させる（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２３：８２２〜８３０（２００７）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。ＣＨＦ５０７４は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素がそれぞれ１００μＭおよび３００μＭ以下の濃度で使用される場合には、それらに対する阻害活性を示さない（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、５５：３１８〜３２８（２００７）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。５μＭでは、ヒト胎児腎臓２９３ｓｗｅ細胞におけるＮｏｔｃｈ細胞内切断に対して効果が見られなかった（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３２３：８２２〜８３０（２００７）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。１００μＭでは、ＣＨＦ５０７４は、いくつかのＮＩＣＤ−応答遺伝子の発現プロフィールを改変しない（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、５５：３１８〜３２８（２００７）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。マウスおよびラットにおいて、ＣＨＦ５０７４は経口で良好に吸収され（それぞれ７４％および５０％）、血漿から緩やかに消失する（それぞれｔ1/2＝１２および２０時間）と思われる（Ｐｅｒｅｔｔｏ  Ｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８：５７０５〜５７２０（２００５）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。ＣＨＦ５０７４の脳中濃度は、対応する血漿濃度の３〜１４％を示す。モルモットにおいて、ＣＨＦ５０７４は経口投与後に緩慢な血漿中消失半減期（ｔ1/2≒３０時間）を示し、および３〜９％の脳浸透性を示す。イヌにおいて、薬剤は経口経路で定量的に吸収され（８０〜１００％）、血漿から緩やかに消失する（ｔ1/2≒２４時間）。血漿に対する脳の薬剤濃度は５〜７％の範囲である。ＣＨＦ５０７４の主な代謝産物はグルクロニド共役誘導体であると思われる。
【０００７】
ＡＤの遺伝子導入マウスモデルの薬理学的研究は、ＣＦＨ５０７４は６０ｍｇ／ｋｇ／日の経口量で神経病理学的な、および行動学的な観点から活性があることを明らかにしている（Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３２３：８２２〜８３０（２００７）；Ｉｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５９：９８２〜９９３（２００８）およびＩｍｂｉｍｂｏ  ＢＰ他、Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．、２０：１５９〜１７３（２０１０）参照。これらの全てについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。この投与量では、４〜９ヶ月にわたる長期の処置後でも、マウスは薬剤によく耐えると思われる。
【０００８】
最近では、ＴＲＥＭ２の変異体が遅発性アルツハイマー病に対する易罹患性をもたらすことが報告されている。具体的には、ＴＲＥＭ２タンパク質のＲ４７Ｈである残基４７でのヒスチジン（hisitidine）によるアルギニンの置換がアルツハイマー病の易罹患性を高めることが報告されている。Ｔ．Ｊｏｎｓｓｏｎ他、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年１１月１４日およびＨ．Ｎｅｕｍａｎ他、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年１１月１４日参照。これら両方について、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００９】
ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３およびＣＤ２ＡＰに共通の変異体がアルツハイマー病と関連することも報告されている。Ｐ．Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ他、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．、第４３巻（５）４２９〜４３５ページ（２０１１）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１０】
散在性硬化症または散在性脳脊髄炎としても知られている多発性硬化症は、脳および脊髄中の神経細胞の絶縁カバーが損傷を受ける炎症性疾患である。この損傷は神経系の伝達部分の能力を破壊し、結果的に身体的な、精神的な、および時には精神医学的な問題を含む広範囲の他覚症状および自覚症状をもたらす。ＭＳには、独立した発作で生じる（再発型）、または時間とともに進行する（進行型）のいずれかの新しい自覚症状を有するいくつかの種類がある。発作間で自覚症状が完全に消えていてもよいが、恒久的な神経学的問題が生じることが多く、特に疾患の進行にしたがって生じることが多い。
【００１１】
原因は明らかではないが、発症機序は免疫システムによる破壊または髄鞘形成細胞の不全のいずれかであると考えられている。このことに関して提案された原因として、遺伝および環境要因、例えば感染が挙げられる。ＭＳは、呈する他覚症状および自覚症状ならびに裏付ける医学的検査の結果に基づいて診断されることが多い。
【００１２】
多発性硬化症の治療法は知られていない。治療は発作後に機能を改善し、新たな発作を予防することを試みる。効き目が弱いがＭＳを治療するのに使用される薬物は有害作用を有する可能性があり、十分に認容されない可能性がある。証拠に欠けるにもかかわらず、多くの人々が代替治療を追い求める。女性に非常に多く見られる良好な転帰、若年期に疾患を発症する人、再発の経過をたどる人、および初期に発作をほとんど経験しない人に関して、長期転帰を予測することは難しい。平均余命は、非罹患者集団に比べて５〜１０年低い。
【００１３】
多発性硬化症の動物モデルにおいて、ＴＲＥＭ２形質導入した骨髄前駆細胞が神経組織の破壊片除去を仲介して回復を促進することも報告されている。Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ他、ＰＬｏＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第４巻，０６７５〜０６８９ページ（２００７）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１４】
従って、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法の必要性が依然として存在している。多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法の必要性も依然として存在している。
【発明の概要】
【００１５】
従って、本発明の一つ目的は、アルツハイマー病の治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新しい方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、ＴＲＥＭ２の変異体を発現する対象においてアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、ＴＲＥＭ２の［Ｒ４７Ｈ］変異体を発現する対象においてアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現する対象においてアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、ＣＤ３３の変異体を発現する対象においてアルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、ＴＲＥＭ２の変異体を発現する対象において多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、ＴＲＥＭ２の［Ｒ４７Ｈ］変異体を発現する対象において多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現する対象において多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＣＤ３３の変異体を発現する対象において多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する新たな方法を提供することである。
【００２５】
これらおよび下記の詳細な説明中で明らかになるであろう別の目的は、特定の１−フェニルアルカンカルボン酸化合物が、認識機能障害の予防および／または治療に、軽度認識機能障害の予防および／または治療に、ならびに通常の認識力の対象におけるアルツハイマー病の予防および／または発症のリスクの低減に用いることができるという発明者らの発見により達成されている。
【００２６】
従って、本発明は以下を提供する。
【００２７】
（１）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法
【化１】
2015044785.tif 000002
【００２８】
［式中、
ＲおよびＲ1は同じであり、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され；そうでない場合には、ＲおよびＲ1は、それらが連結する炭素原子と共に３〜６個の炭素原子の環を形成し、
ＧはＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアスコルビルである）；ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’基（ここで、Ｒ’’’は直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）；テトラゾリル残基であり、
Ｒ2はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群から選択されるハロゲンであり、好ましくはフッ素であり、Ａｒは、式
【化２】
2015044785.tif 000003
【００２９】
の基でありの基であり（式中、Ｒ3は、
既に定義したハロゲン；
−ＣＦ3；
１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキルおよび／またはオキソ基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＣＨ＝ＣＨ2；
−ＣＮ；
−ＣＨ2ＯＨ；
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ；
−ＮＯ2；
１個以上の下記基（即ち、ハロゲン；−ＣＦ3；−ＯＣＦ3；−ＯＨ；直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；次いで１個以上の下記基、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル）で任意に置換されたフェニル；
−ＯＲ4または−ＮＨＣＯＲ4（ここで、Ｒ4はＣＦ3、直鎖もしくは分枝のＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル；ベンジル；１個以上の下記基、即ちハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルで任意に置換されたフェニル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；次いで１個以上の下記基、即ち、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである）；
ＳＲ5、ＳＯ2Ｒ5またはＣＯＲ5（ここで、Ｒ5は直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6アルキルである）から独立して選択される１個以上の基を示す）、
そうでない場合には、Ａｒは、上記で定義した１個以上の基Ｒ3で任意に置換された、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン（benzofuran）、ジベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン（benzofurane）、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン（phtalazine）、１，５−ナフチリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ベンゾジオキソールの群から選択される任意に置換された複素環であってもよい］。
【００３０】
（２）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’,4’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’-クロロ-2,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸；
2-(2’’-フルオロ-4-ヒドロキシ-[1,1’；4’,1’]テルフェニル-4’’-イル)プロピオン酸；
1-(2,2’,4’’-トリフルオロ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2’,2’’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,2’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’；4’’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；および薬学的に許容されるそれらの塩
から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【００３１】
（３）アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【００３２】
（４）前記対象が、アルツハイマー病を発症するリスクがあると特定されている、（１）〜（３）のいずれかに係る法。
【００３３】
（５）前記対象が、ＴＲＥＭ２の変異体を発現していると特定されている、（１）〜（３）のいずれかに係る方法。
【００３４】
（６）前記対象が、ＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現していると特定されている、（１）〜（３）のいずれかに係る方法。
【００３５】
（７）前記対象が、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている、（１）〜（３）のいずれかに係る方法。
【００３６】
（８）前記対象が、ＣＤ３３の変異体を発現していると特定されている、（１）〜（３）のいずれかに係る方法。
【００３７】
（９）多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらのエステルの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法
【化３】
2015044785.tif 000004
【００３８】
［式中、
ＲおよびＲ1は同じであり、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルの群から選択され；そうでない場合には、ＲおよびＲ1は、それらが連結する炭素原子と共に３〜６個の炭素原子の環を形成し、
ＧはＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアスコルビルである）；ＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’基（ここで、Ｒ’’’は直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）；テトラゾリル残基であり、
Ｒ2はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの群から選択されるハロゲンであり、好ましくはフッ素であり、Ａｒは、式
【化４】
2015044785.tif 000005
【００３９】
の基であり（式中、Ｒ3は、
既に定義したハロゲン；
−ＣＦ3；
１個以上のＣ1〜Ｃ4アルキルおよび／またはオキソ基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル；
−ＣＨ＝ＣＨ2；
−ＣＮ；
−ＣＨ2ＯＨ；
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ；
−ＮＯ2；
１個以上の下記基（即ち、ハロゲン；−ＣＦ3；−ＯＣＦ3；−ＯＨ；直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和複素環；次いで１個以上の下記基、即ち、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル）で任意に置換されたフェニル；
−ＯＲ4または−ＮＨＣＯＲ4（ここで、Ｒ4はＣＦ3、直鎖もしくは分枝のＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはアルキニル；ベンジル；１個以上の下記基、即ちハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルで任意に置換されたフェニル；少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和複素環；次いで１個以上の下記基、即ち、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＨで任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである）；
ＳＲ5、ＳＯ2Ｒ5またはＣＯＲ5（ここで、Ｒ5は直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ6アルキルである）から独立して選択される１個以上の基を示す）、
そうでない場合には、Ａｒは、上記で定義した１個以上の基Ｒ3で任意に置換された、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、チアントレン、ピロール、ピラゾール、フラン、ベンゾフラン（benzofuran）、ジベンゾフラン（、インドール、イソインドール、ベンゾフラン（benzofurane）、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピラゾール、ピラン、ベンゾピラン、ピロリジン、フタラジン（phtalazine）、１，５−ナフチリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ベンゾジオキソールの群から選択される任意に置換された複素環である］。
【００４０】
（１０）多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’,4’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(3’-クロロ-2,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-[2-フルオロ-4’-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸；
2-(2’’-フルオロ-4-ヒドロキシ-[1,1’；4’,1’]テルフェニル-4’’-イル)プロピオン酸；
1-(2,2’,4’’-トリフルオロ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2’,2’’-ジフルオロ-4-ヒドロキシ[1,1’；4’,1’’]テルフェニル-4’’-イル)シクロプロパンカルボン酸；
1-(2,2’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’；4’’,1’’]テルフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸；および薬学的に許容されるそれらの塩
から成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【００４１】
（１１）多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法であって、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【００４２】
（１２）前記対象が、ＴＲＥＭ２の変異体を発現していると特定されている、（９）〜（１１）のいずれかに係る方法。
【００４３】
（１３）前記対象が、ＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現していると特定されている、（９）〜（１１）のいずれかに係る方法。
【００４４】
（１４）前記対象が、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている、（９）〜（１１）のいずれかに係る方法。
【００４５】
（１５）前記対象が、ＣＤ３３の変異体を発現していると特定されている、（９）〜（１１）のいずれかに係る方法。
【００４６】
以下の詳細な説明を添付図面に関連して考慮する場合、それを参照することによって、本発明および本発明に付随する利点の多くを更に理解できるようになるので、それらのより完全な理解が容易に得られるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】混合グリア細胞培養物におけるＭ１（ＴＮＦα、ＩＬ−１β）およびＭ２（ＭＲＣ１）マーカーに対する１０μＭのＡβ1-42の効果を示すグラフ。ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した、１、２、３または８日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＴＮＦα（Ａ）の発現レベルの定量化。Ａβ1-42に暴露することにより、炎症誘発性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１β（Ｍ１ミクログリア活性化のマーカー）の発現が誘発され、ＭＲＣ１（Ｍ２ミクログリア活性化のマーカー）の発現が抑制される。発現レベルの変化はＡβ1-42暴露の２日後に最大であり、８日目に低下する。
【図１Ｂ】混合グリア細胞培養物におけるＭ１（ＴＮＦα、ＩＬ−１β）およびＭ２（ＭＲＣ１）マーカーに対する１０μＭのＡβ1-42の効果を示すグラフ。ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した、１、２、３または８日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＩＬ−１β（Ｂ）の発現レベルの定量化。Ａβ1-42に暴露することにより、炎症誘発性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１β（Ｍ１ミクログリア活性化のマーカー）の発現が誘発され、ＭＲＣ１（Ｍ２ミクログリア活性化のマーカー）の発現が抑制される。発現レベルの変化はＡβ1-42暴露の２日後に最大であり、８日目に低下する。
【図１Ｃ】混合グリア細胞培養物におけるＭ１（ＴＮＦα、ＩＬ−１β）およびＭ２（ＭＲＣ１）マーカーに対する１０μＭのＡβ1-42の効果を示すグラフ。ＲＴ−ｑＰＣＲにより測定した、１、２、３または８日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＭＲＣ１（Ｃ）の発現レベルの定量化。Ａβ1-42に暴露することにより、炎症誘発性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１β（Ｍ１ミクログリア活性化のマーカー）の発現が誘発され、ＭＲＣ１（Ｍ２ミクログリア活性化のマーカー）の発現が抑制される。発現レベルの変化はＡβ1-42暴露の２日後に最大であり、８日目に低下する。
【図２Ａ】２または８日にわたってＡβ1-42１０μＭに暴露した混合グリア細胞培養物におけるＭ１マーカーに対する３μＭのＣＨＦ５０７４の効果を示すグラフ。（Ａ）ＲＴ−ｑＰＣＲにより分析した、２日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＴＮＦα、ＩＬ１βおよびｉＮＯＳの発現レベルの定量化。アストロサイト−ミクログリア共培養物の、１０μＭのＡβ1-42の存在下における３μＭのＣＨＦ５０７４への２日間の暴露により、炎症誘発性サイトカインＴＮＦα、ＩＬ１βおよびｉＮＯＳの発現が低減する（対応するビヒクルに対して＊＊ｐ＜０．０１＊＊＊ｐ＜０．００１；対応するＡβに対して＃ｐ＜０．０５、＃＃＃ｐ＜０．００１）。
【図２Ｂ】２または８日にわたってＡβ1-42１０μＭに暴露した混合グリア細胞培養物におけるＭ１マーカーに対する３μＭのＣＨＦ５０７４の効果を示すグラフ。（Ｂ）ＲＴ−ｑＰＣＲにより分析した、８日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＴＮＦα、ＩＬ１βおよびｉＮＯＳの発現レベルの定量化。ＣＨＦ５０７４は、８日目においてミクログリアの不活性化状態を変更しない。
【図３Ａ】２または８日にわたってＡβ1-42１０μＭに暴露した混合グリア細胞培養物におけるＭ２マーカーに対する３μＭのＣＨＦ５０７４の効果を示すグラフ。（Ａ）ｑＰＣＲにより分析した、２日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＭＲＣ１、ＴＥＲＭ２およびＡＲＧ１の発現レベルの定量化。アストロサイト−ミクログリア共培養物の、１０μＭのＡβ1-42の存在下における３μＭのＣＨＦ５０７４への２日間の暴露により、抗炎症性サイトカインＭＲＣ１、ＴＲＥＭ２およびＡＲＧ１の発現が増加する（対応するビヒクルに対して＊＊ｐ＜０．０１＊＊＊ｐ＜０．００１；対応するＡβに対して＃ｐ＜０．０５、＃＃＃ｐ＜０．００１）。
【図３Ｂ】２または８日にわたってＡβ1-42１０μＭに暴露した混合グリア細胞培養物におけるＭ２マーカーに対する３μＭのＣＨＦ５０７４の効果を示すグラフ。（Ｂ）ＲＴ−ｑＰＣＲにより分析した、８日にわたってＡβ1-42に暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＭＲＣ１、ＴＥＲＭ２およびＡＲＧ１の発現レベルの定量化。８日にわたってＡβ1-42のみに暴露した培養物、およびＣＨＦ５０７４の存在下における培養物において遺伝子発現に変化は見られない。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
他で定義されない限り、本明細書で用いられる全ての専門および科学用語は、本主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４９】
全ての用語「活性薬剤」、「活性成分」、「活性」、「活性物質」、「活性化合物」および「治療薬」は同義的に用いられる。
【００５０】
本明細書で用いるとき、「特定の疾患を治療するための化合物の有効量」とは、疾患に関連する自覚症状を改善し、または何らかの方法で緩和するのに十分な量のことである。
【００５１】
本明細書で用いるとき、用語「治療」は、臨床結果を含む有益または望ましい結果を得るための手法を意味する。有益または望ましい臨床結果として、検出可能か検出不能な、１つ以上の自覚症状または状態の緩和または改善、疾患が及ぶ範囲の縮減、疾患の状態の安定化（即ち悪化ではない）、疾患の蔓延の予防、疾患の進行の遅延または緩慢化、病状の改善または緩和、および（部分的か完全な）緩解を挙げることができるがこれらに限定されない。
【００５２】
本明細書で用いるとき、用語「予防」および「予防する」は、疾患の発症の低減、疾患を罹患する可能性の低減、または疾患の発症の遅延を意味する。
【００５３】
用語「ＡＰＯＥ」とは、高トリグリセリドリポタンパク質成分の正常な異化に必須のアポリポタンパク質の一群を意味する。ＡｐｏＥは、３個の主要なイソ型ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３、ＡｐｏＥ４を有する多型である。型Ｅ４は、正常に機能しない認識機能に関与している。
【００５４】
非健忘のＭＣＩ患者の場合、オリジナルのＰｅｔｅｒｓｅｎ他の基準の基準２（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＲＣ他、Ａｒｃｈ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、５６：３０３〜３０８（１９９９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）はまた、Ｐｅｔｅｒｓｅｎにより示唆された診断の決定プロセスに統合されている（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＲＣ他、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２５６：１８３〜１９４（２００４）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。
【００５５】
従って、第１の態様において、本発明は、特定の１−フェニルアルカンカルボン酸化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、アルツハイマー病を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法を提供する。
【００５６】
第２の態様において、本発明は、特定の１−フェニルアルカンカルボン酸化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することにより、多発性硬化症を治療し、予防し、および／または発症するリスクを低減する方法を提供する。
【００５７】
式（Ｉ）に関して、好ましい化合物の第１群では、ＲおよびＲ1が、それらが連結する炭素原子と共に３個の炭素原子の環を形成し；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”はＨ、直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアスコルビルである）であり；
Ａｒが上記で定義したフェニルである。
【００５８】
好ましい化合物の第２群では、
ＲおよびＲ1が、それらが連結する炭素原子と共に３個の炭素原子の環を形成し；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は直鎖もしくは分枝のＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）であり；
Ａｒが上記で定義したフェニルである。
【００５９】
好ましい化合物の第３群では、
ＲとＲ1の両方がメチルであり；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”は上記で定義したものである）であり；
Ａｒが上記で定義したフェニルである。
【００６０】
好ましい化合物の第４グルールでは、
ＲとＲ1の両方がメチルであり；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＮＨ2またはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ’’’（ここで、Ｒ’’’は上記で定義したものである）であり；
Ａｒが上記で定義したフェニルである。
【００６１】
好ましい化合物の第５群では、
ＲおよびＲ1が、それらが連結する炭素原子と共に３個の炭素原子の環を形成し；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”は上記で定義したものである）であり；
Ａｒが上記で定義した複素環である。
【００６２】
好ましい化合物の第６群では、
ＲとＲ1の両方がメチルであり；
Ｒ2がフッ素であり；
ＧがＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”は上記で定義したものである）であり；
Ａｒが上記で定義した複素環である。
【００６３】
特に好ましいのは以下の化合物である：
2-メチル-2(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェン-4-イル)プロピオン酸(CHF4810)；
2-メチル-2(2-フルオロ-4’シクロヘキシルビフェン-4-イル)プロピオン酸(CHF4961)；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5022)；
1-(4’-シクロヘキシル-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5023)；
1-(4’-ベンジルオキシ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5042)；
1-(2-フルオロ-4’-イソプロピルオキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5044)；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5045)；
1-(2-フルオロ-4’-トリフルオロメトキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5046)；
1-(2-フルオロ-3’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5058)；
1-(4’-シクロペンチル-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5059)；
1-(4’-シクロヘプチル-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5060)；
1-(2’-シクロヘキシル-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5061)；
1-(2-フルオロ-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5070)；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5071)；
1-(2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5073)；
1-(3’,4’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5074)；
1-(3’,5’-ジクロロ-2-フルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5075)；
1-(3’-クロロ-2,4’-ジフルオロビフェニル-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5076)；
1-(4-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-3-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(CHF5077)；
1-(2-フルオロ-4’-プロパ-2-イニルオキシ-ビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5078)；
1-(4’-シクロヘキシルオキシ-2-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5079)；
1-[2-フルオロ-4’-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5080)；
1-[2-フルオロ-4’-(4-オキソ-シクロヘキシル)-ビフェニル-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5081)；
2-(2’’-フルオロ-4-ヒドロキシ-[1,1’:4’,1’’]tert-フェニル-4’’-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5083)；
1-[4’-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル]-シクロプロパン-カルボン酸(CHF5084)；
1-[2-フルオロ-4’-[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ][1,1’-ビフェニル]-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5094)；
1-[2-フルオロ-4’-[[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]オキシ][1,1’-ビフェニル]-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5096)；
1-[2-フルオロ-4’-[(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)オキシ][1,1’-ビフェニル]-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5102)；
1-[4’-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]-2-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル]-シクロプロパンカルボン酸(CHF5103)；
1-(2,3’,4’’-トリフルオロ[1,1’:4’,1’’-tert-フェニル]-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5104)；
1-(2,2’,4’’-トリフルオロ[1,1’:4’,1’’-tert-フェニル]-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5105)；
1-(2,3’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’:4’,1’’-tert-フェニル]-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5106)；
1-(2,2’-ジフルオロ-4’’-ヒドロキシ[1,1’:4’,1’’-tert-フェニル]-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(CHF5107)；
2-(2-フルオロ-3’,5’-ビス(クロロ)ビフェン-4-イル)プロピオン酸アミド(CHF5125)。
【００６４】
より好ましい群の化合物は、ソフトフェアＱｉｋＰｒｏｐ．ＲＴＭ．リリースバージョン２．１（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ）を用いることによりコンピュータ内で計算した場合に全分子のｌｏｇＰ（ｎ−オクタノールと水の間の分配係数）が４．５以上となるように、ＲおよびＲ1が、それらが連結する炭素原子と共に３個の炭素原子の環を形成し；Ｒ2がフッ素であり；ＧがＣＯＯＨであり；Ａｒが１個以上の基で置換されたフェニルである、化合物である。
【００６５】
分子のｌｏｇＰが高くなるほどＡβ42ペプチドの放出の阻害効果がより大きくなること、および特に強力な化合物は、そのｌｏｇＰが４．５以上であり、好ましくは５．０を超えるものであることが実際に分かっている。
【００６６】
本発明で投与される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩は米国特許第７，６６２，９９５号に記載されており、および米国特許第７，６６２，９９５号に記載されているように調製することができ、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００６７】
好ましい一態様において、本方法は、内部コードＣＨＦ５０７４でも知られている式（Ｉａ）の化合物である１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、または薬学的に許容されるその塩の投与を含む。
【化５】
2015044785.tif 000006
【００６８】
遊離酸の形およびその塩の形で本方法において投与される、式（Ｉａ）の化合物を含む化合物間の密接な関係を考慮して、本発明は、それらの薬学的に許容される塩の使用も対象とする。本発明での使用に適した薬学的に許容される塩は、従って、一般的な有機および無機塩基の両方で形成されたものを含む。例えば、ＷＯ２０１１／１２０７７８（これは参照により本明細書に組み込まれる）に開示され塩を有利に利用していてもよい。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を含む、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩は、適切な医薬組成物を提供するために１種以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わされていてもよい。薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、希釈剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、被覆剤、フィラー、滑剤、潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、ＰＨ緩衝物質、香味料等から成る群から有利に選択されていてもよい。医薬品賦形剤に関する包括的ガイダンスがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、ＸＶＩＩ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａに記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物（ＣＨＦ５０７４）および薬学的に許容されるそれらの塩を含む、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩は、いくつかの好都合な経路、例えば経口、非経口、局所的、吸入、口腔、経鼻、直腸および経皮投与による投与のために処方されていてもよい。適切な剤形として、タブレット、カプセル、トローチ剤、座薬、溶液、乳状液、懸濁液、シロップ剤、軟膏、クリーム、油および粉末を挙げることができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、適切な剤形、例えばカプセル、タブレット、カプレット等、より好ましくはタブレットを使用して経口投与されるだろう。
【００７１】
好ましい一態様において、式（Ｉａ）の化合物（ＣＨＦ５０７４）および薬学的に許容されるそれらの塩を含めた、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩は、２００ｍｇの活性成分および下記の賦形剤、即ちラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（croscaramellose sodium）、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含むタブレットの形で投与されるだろう。
【００７２】
しかしながら、剤形は、化合物または薬学的に許容されるその塩の、最低１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇおよび最高５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇ、ならびにこれらの上限および下限の量で囲まれた任意の量または量の範囲を含有する別の量を含有していてもよいことを認識すべきである。
【００７３】
一態様において、式（Ｉａ）の化合物（ＣＨＦ５０７４）および薬学的に許容されるその塩を含めた、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるその塩の投与量ならびに治療の継続期間は、患者のタイプ（体重、性別、対象の年齢）、投与様式、および病状の進行の重症度、または具体的な記憶もしくは認識障害の治療に応じて、一定限度の範囲内で変更することができる。当業者は各患者に最適な治療有効量および投与計画を決定するこができ、それによって、適切な投与量および治療の継続期間を規定することができる。例えば、式（Ｉａ）の化合物（ＣＨＦ５０７４）および薬学的に許容されるそれらの塩を含めた、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が経口経路でヒトに投与される場合、典型的な１日の投与量は１００ｍｇ〜８００ｍｇ（単独または複数の１日の投与量単位で投与される）、好ましくは２００〜６００ｍｇの範囲内であり得る。
【００７４】
特定の態様において、１日の投与量は２００ｍｇであってもよく、別の態様において４００ｍｇであってもよく、更なる態様において６００ｍｇであってもよい。
【００７５】
当然のことながら、１日の投与量は、最低１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇから最高５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇ、ならびにこれらの上限および下限の量で囲まれた任意の量または量の範囲に及び得る。
【００７６】
治療の継続期間は少なくとも１年であってもよいが、より少なくまたはより長い継続期間であってもよい。
【００７７】
方法がアルツハイマー病の発症を予防または遅延するためである場合、治療は任意の時点で開始され、および無期限に継続されていてもよい。いくつかの態様において、治療は、アルツハイマー病の最初の他覚症状が検出される場合に開始されていてもよい。別の態様において、治療は、対象がアルツハイマー病の発症のリスクがあると特定されている場合に、例えばＴＲＥＭ２の変異体、例えばＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現していると特定されている場合に開始されていてもよい。
【００７８】
特定の態様において、式（Ｉａ）の化合物（ＣＨＦ５０７４）および薬学的に許容されるその塩を含めた、本方法で投与される化合物および薬学的に許容されるその塩は、別の治療薬、例えば抗コリン薬と共に、またはコリンエステラーゼ阻害剤および／もしくはアセチルコリン調節剤と共に使用されていてもよい。
【００７９】
本発明は、アルツハイマー病を治療するための、既存の治療よりも優れている安全で非常に効果的な治療法を提供する。
【００８０】
本発明の一態様において、治療される対象は遅発性アルツハイマー病を患っており、または遅発性アルツハイマー病を発症するリスクがある。
【００８１】
別の態様において、治療される対象はＴＲＥＭ２の変異体を発現する。
【００８２】
別の態様において、治療される対象はＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現する。
【００８３】
別の態様において、治療される対象は、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている。これに関連して、変異体はアルツハイマー病に関係している任意の変異体であってもよい。このような変異体の例はＰ．Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ他、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．、第４３巻（５）、４２９〜４３５頁（２０１１）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００８４】
アルツハイマー病を発症するリスクがある対象はまた、２つの公知の独立したＡＤ発症のリスク因子であるＡＰＯＥ４遺伝子を保有し、およびＡＤに関する親の病歴を有していてもよく、より好ましくは、対象は４５〜６５歳の年齢を有している（Ｄｅｂｅｔｔｅ  Ｓ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７３：２０７１〜２０７８（２００９）参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。ＡＤ発症に関するＮＳＡＩＤの保護効果はＡＰＯＥ４キャリアに限定されていてもよい（Ｓｚｅｋｅｌｙ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７０：１７〜２４（２００８）；Ｙｉｐ他、ＮＢＭＣ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ、５：２（２００５）；およびＣｏｒｎｅｌｉｕｓ他、Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、２３：１３５〜４３（２００４）参照。これらの全てについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。ＮＳＡＩＤの使用は、中年期においてＡＤ発症のリスクを低減することができるが、同時に、ＮＳＡＩＤの使用は、７５歳の中央年齢を有する認識的に正常な対象においてＡＤの発症を促進する可能性があることが明らかになっている（Ｂｒｅｉｔｎｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７２：１８９９〜１９０５（２００９）参照。これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００８５】
本発明は、多発性硬化症を治療するための、既存の治療よりも優れている安全で非常に効果的な治療法も提供する。
【００８６】
本発明の一態様において、治療される対象は、多発性硬化症の回復または組織修復段階にある。
【００８７】
別の態様において、治療される対象はＴＲＥＭ２の変異体を発現する。
【００８８】
別の態様において、治療される対象はＴＲＥＭ２のＲ４７Ｈ変異体を発現する。
【００８９】
別の態様において、治療される対象は、ＡＢＣＡ７、ＭＳ４Ａ６Ａ／ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＥＰＨＡ１、ＣＤ３３またはＣＤ２ＡＰの変異体を発現していると特定されている。これに関連して、変異体はアルツハイマー病に関係している任意の変異体であってもよい。このような変異体の例はＰ．Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ他、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．、第４３巻（５）、４２９〜４３５頁（２０１１）に開示されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００９０】
本発明を説明するためであって本発明を限定することを意図しない例示的な態様についての以下の説明の過程で、本発明の別の特徴が明らかになるであろう。
【００９１】
［実施例］
方法
初代細胞培養物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入する。１〜３日の新生マウスの脳から混合グリア細胞培養物を調製した。簡単に記載すると、髄膜および大きな血管を注意深く除去した後に脳を貯蔵し、次いで、炎で研磨したパスツールピペットによる手動分散によって分離した。２週間にわたって、５％ＣＯ2を含有する水飽和大気中において、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｅｕｒｏｃｌｏｎｅ）、４ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンを追加したＤＭＥＭ中で細胞を付着させて３７℃で培養した。
【００９２】
ベータ−アミロイドの毒性
可溶性Ａβ１−４２を滅菌水に溶解して２．５ｍＭの最終濃度にし、アリコートに分けて冷凍した。例のために、（０．２％ＤＭＳＯに溶解した）ＣＨＦ５０７４またはビヒクルの存在下において、１０μＭの濃度で添加した可溶性（凝集していない）Ａβ１−４２と共に混合グリア細胞を培養した。ニューロベーサル（Neurobasal）／Ｂ２７培地中において様々な期間（１〜８日）にわたって培養を行なった。これらの期間後に、ＣｙｔｏＴｏｘ９６−非放射性細胞毒性分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、培地に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量を測定することにより、壊死による神経細胞死を評価した。
【００９３】
リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）
全ＲＮＡ抽出用のＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、培養細胞から全ＲＮＡを精製した。プライマーとしての、オリゴ−ｄＴおよびランダムプライマーを最適化した混合物と、混合初代培養物または共培養物からの１μｇの全ＲＮＡとを備えたＱｕａｎｔｉｔｅｃｔ（登録商標）逆転写キット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＲＮＡを逆転写した。２５℃で１０分間、３７℃で２時間、および８５℃で１０分間にわたって、ＲＮＡｓｅ−ＤＮａｓｅフリーの水中に５ＸＲＴ−緩衝液（ｄＮＴＰおよびＭｇ2+を含む）、５０ＵのＲＴ（逆転写酵素）、２０ＵのＲＮａｓｅ阻害剤を含有する全量２０μＬ中で逆転写反応を行なった。７．５μＬのＲＮａｓｅ−フリーの水中における２μＬのｃＤＮＡ、１２．５μＬの２ＸｉＱ（商標）ＳＹＢＲグリーンスーパーミック（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ならびに１．５μＬの各１０μＭの最適化したフォワードおよびリバースプライマーにより、個々の２５μＬのＳＹＢＲグリーンリアルタイムＰＣＲ反応を構成した。
【００９４】
３ステージプログラム（５０℃で３分、９５℃で１０分ならびに９４℃で３０秒および６０℃で４５秒の４０サイクル）を用いるＢｉｏ−Ｒａｄ  ｉＣｙｃｌｅｒ検出システム上でＰＣＲを行なった。定量化を標準化するために、β−アクチンを同時に増幅した。古典的活性化（Ｍ１）ミクログリアによって発現する遺伝子：
ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、
ＩＬ−１β（インターロイキン１β）、
ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素）および代替活性化（Ｍ２）ミクログリアによって発現する遺伝子：
ＡＲＧ１（アルギナーゼ１）、
ＭＲＣ１（Ｃ型マンノース受容体１）、
ＴＲＥＭ２（骨髄性細胞−２上で発現するトリガー受容体）がリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ）およびＲＴ−ＰＣＲにより増幅するようにプライマーのセットを設計した。
【００９５】
プライマー３プラス（Primer3plus）をプライマー設計ツールとして用い、次いで、オリゴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎで合成された）を検査して、配列の融解温度および品質を確認した。
【００９６】
統計分析
独立したデータ用のスチューデントｔ検定によりデータを分析した。Ｐ＜０．０５を有意差と見なした。
【００９７】
結果
アストロサイト−ミクログリア共培養物のＡβへの暴露は、時間依存的様式で炎症誘発性サイトカインの発現を誘発する。
【００９８】
ベータ−アミロイド４２（Ａβ）に暴露したアストロサイト／ミクログリアの混合培養物中におけるミクログリア活性化を調節するＣＨＦ５０７４の能力を調べた。
【００９９】
１４°ＤＩＶでのアストロサイト−ミクログリア共培養物を１０μＭの可溶性Ａβの単回投与で処理し、ＲＮＡを様々な時点で、即ち１日、２日、３日および８日後に単離した。ＲＮＡのｃＤＮＡへのレトロ転写後、Ｍ１ミクログリア活性化のマーカーとしての炎症誘発性サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ならびに食作用性のＭ２ミクログリア活性化のマーカーとしてのマンノース受容体タイプＣ−１（ＭＲＣ１）の発現を調査するために、定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析を用いた（Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＦＯ他、 “Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，”Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９；２７：４５１〜４８３；Ｔｏｗｎ  Ｔ他、 “Ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  “ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ：ｆｒｏｍ  ｉｎｎａｔｅ  ｔｏ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２００５；２：２４およびＭｏｓｓｅｒ  ＤＭ他、 “Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｕｌｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年１２月；８（１２）：９５８〜６９参照。これらの全てについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。１日目では発現の変化を検出しなかったが、Ａβ添加から２日目でミクログリアの大幅な炎症性活性化を検出した。ＴＮＦαおよびＩＬ−１βｍＲＮＡの発現が著しく増加した一方で、ＭＲＣ１ｍＲＮＡの発現が減少した。これらの変化は、Ａβ添加後の３日目ではあまり明白ではなく、処理の８日目で完全に消失した（図１参照）。
【０１００】
ＣＨＦ５０７４は、Ａβに暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＭ１ミクログリアの活性化を低減させる。
【０１０１】
Ａβにより誘発される炎症反応に関するＣＨＦ５０７４の効果を調べた。混合アストロサイト−ミクログリア共培養物を、３μＭの濃度でＣＨＦ５０７４を有するか、または有さないＡβに暴露し、２または８日後にサイトカインの発現に関して調べた。ミクログリアの古典的活性化に関して、ＴＮＦαとＩＬ−１βに加えてｉＮＯＳの発現を分析した（図２参照）。ＴＮＦαとＩＬ−１βに加えてｉＮＯＳの発現が増加したので、混合グリア培養物において炎症反応を誘発するＡβの能力を確証した。更に、Ａβと同時に添加した化合物がＩＬ−１βまたはＴＮＦαおよびｉＮＯＳのｍＲＮＡ発現のいずれかを著しく低減させた（図２Ａ参照）ので、ＣＨＦ５０７４の抗炎症効果を検出することが可能であった。Ａβ処理の８日後、Ｍ１遺伝子の発現は基底値に下がり、ＣＨＦ５０７４の添加は、この効果を回復することができなかった（図２Ｂ参照）
ＣＨＦ５０７４は、Ａβに暴露したアストロサイト−ミクログリア共培養物におけるＭ２ミクログリアの活性化を増加させる。
【０１０２】
２日または８日にわたって、ＣＨＦ５０７４の存在下および非存在下でＡβに暴露した混合グリア培養物における代替ミクログリア活性化マーカー（Ｍ２）も調べた（図３参照）。抗原の認識および提示ならびにマクロファージにおける食作用に関係する、ＭＲＣ１のｍＲＮＡ発現体である細胞表面受容体（Ｃｏｌｔｏｎ  ＣＡ他、 “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ＡＤ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＡＤ，”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２００６；３：２７参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）、ならびに骨髄性細胞−２上で発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ２）、自然免疫受容体ＴＲＥＭファミリーの一つであって、細胞骨格の再構成を誘発し、食作用を増加させるトリガー受容体（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ他“ＴＲＥＭ２−ｔｒａｎｓ−ｄｕｃｅｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｂｒｉｓ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ２００７；４（４）：ｅ１２４参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）を検査した。細胞外基質の保護および修復の仕組みに関係する、更なるＭ２マーカーであるアルギナーゼ１（ＡＲＧ１）、（Ｃｏｌｔｏｎ  ＣＡ他“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ＡＤ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ＡＤ、”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２００６；３：２７参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）も調査した。Ａβへの暴露により、ＭＲＣ１発現が基底値の約５０％に著しく低減した。この効果はＣＨＦ５０７４により逆転し、ＣＨＦ５０７４はＭＲＣ１ｍＲＮＡ量の３倍近くの増加を示した。更に、Ａβ処理はＴＲＥＭ２発現に作用しなかったが、ＣＨＦ５０７４はＴＲＥＭ２ｍＲＮＡを基底値の６０％超近くまで著しく増加させた。最後に、ＣＨＦ５０７４添加ありでも、無しでも、ＡＲＧ１発現はＡβ暴露後に変化を示さなかった（図３Ａ参照）。試験したＭ２ｍＲＮＡ（ＭＲＣ１、ＴＲＥＭ２およびＡＲＧ１）のいずれも、８日にわたってＡβのみに曝露したか、またはＣＨＦ５０７４の存在下で暴露した培養物における変更を示さなかった（図３Ｂ参照）。
【０１０３】
結論
ＡβおよびＣＨＦ５０７４への暴露中における炎症誘発性および抗炎症性ミクログリアに関する発現プロフィールの経時変化を分析した。ＣＨＦ５０７４は、Ａβ誘発性神経炎症の細胞に基づくモデルにおいてミクログリア活性化状態を調節することができると結論づけられる。マウス混合グリア培養物において、Ａβ暴露はＴＮＦα、ＩＬ−１βおよびｉＮＯＳｍＲＮＡの早期の炎症誘発性発現をもたらし、そのピークは２日目であった。この効果は時間と共に低減し、８日目で基底レベルに下がった。ＣＨＦ５０７４はインビトロで、２日目では炎症誘発性遺伝子の発現を低減させるが、８日目ではその活性化を変更しなかった。逆に言えば、ＣＨＦ５０７４は、ＭＲＣ１およびＴＲＥＭ２（これらはミクログリア代替活性化のマーカーである）のｍＲＮＡ量を増加させ、Ａβ処理自体により阻害されたこと、またはＡβ処理自体による影響を受けなかったことを示した。これらのインビトロでの結果は、循環細胞との相互作用から独立して、およびＡβ産生の調節から離れて、ＣＨＦ５０７４が活性ミクログリアの表現型を直接調節することができることを示す。
【０１０４】
この調査は継続していたが、ＴＲＥＭ２遺伝子におけるヘテロ接合型の機能喪失変異がアルツハイマー病のリスクの著しい増加と関係があることが発表されている（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ他、 “ＴＲＥＭ２  Ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年１１月１４日参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。この証拠は、アルツハイマー病の発症機序におけるミクログリア代替活性化、特にＴＲＥＭ２遺伝子の役割を非常に強調している。ＴＲＥＭ２は、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳においてミクログリアを斑および神経細胞の周囲に局在化することが分かっている（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ他、 “ＴＲＥＭ２  Ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２年１１月１４日参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。ミクログリアにおいて、ＴＲＥＭ２は、ミクログリアの反応性表現型を調節する２つのシグナル伝達経路を制御する。一つの経路を通って、ＴＲＥＭ２は食作用を高め、食作用はＡＤにおける細胞破片の除去およびアミロイドタンパク質の除去に関係する可能性があった（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ他、 “ＴＲＥＭ２−ｔｒａｎｓ−ｄｕｃｅｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｂｒｉｓ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ、２００７；４（４）：ｅ１２４；Ｆｒａｎｋ  Ｓ他、 “ＴＲＥＭ２  ｉｓ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ＡＰＰ２３  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ、”  Ｇｌｉａ  ２００８；５６：１４３８〜４７およびＰｉｃｃｉｏ  Ｌ他、 “Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＴＲＥＭ−２  ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ、“Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７；３７：１２９０〜３０１参照。これらの全てについて、その全体を参照により本明細書に組み込む）。別のシグナル伝達の流れを通って、ＴＲＥＭ２は炎症反応性を抑制し、ならびにサイトカインの形成および分泌を阻止する（Ｐｉｃｃｉｏ  Ｌ他、 “Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＴＲＥＭ−２  ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，“Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７；３７：１２９０〜３０１参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。
【０１０５】
これらの結果は、ＴＲＥＭ２作動薬、およびミクログリア反応性を完全に阻止しているというよりもむしろＭ１からＭ２状態へのミクログリアの活性化状態の転換により炎症を調節する薬剤をアルツハイマー病の治療、予防、および／または発症の遅延に用いることができることを示している。
【０１０６】
本結果は、健常者の脳脊髄液中のＴＮＦα量を低減するＣＨＦ５０７４の能力を示している過去の証拠と一致している（Ｉｍｂｉｍｂｏ他、“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ＣＨＦ５０７４  Ａｆｔｅｒ  Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ。２０１２［印刷前電子公開］参照。その全体を参照により本明細書に組み込む）。更に、本結果は、インビボでの疾患修飾活性（disease-modifying activity）の予測と重要な関連がある、ミクログリアの機能の調節剤としてのＣＨＦ５０７４のより広範囲の抗炎症活性を示唆する。
【０１０７】
数値限定または範囲が本明細書に示されている場合、終点が含まれる。また、数値限定または範囲内の全ての値および部分範囲は、まるで明確に記載されているかのように明確に含まれる。
【０１０８】
明らかに、本発明の多くの変更形態および変形形態が上記の教示を踏まえて可能である。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載された以外に本発明の実施をすることができることを理解すべきである。
【０１０９】
前記全ての特許および別の参考文献は、それらがまるで詳細に説明されているかのように、この参照によって全て本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【外国語明細書】
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