(57)【要約】      （修正有）【課題】β−セレクターゼ酵素酵素（ＢＡＣＥ）阻害活性を有し、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知機能低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、他の神経変性障害及び緑内障等のＢＡＣＥ媒介障害の治療に有効な新規スピロ縮合複素環化合物の提供。【解決手段】式（１）で表されるスピロ縮合複素環化合物。2015147792.tif 000806（１）（環Ｈｅｔは５員又は６員の単環式ヘテロ環；Ｘは−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−Ｃ（ＲａＲｂ）−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−；Ｒ０はＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル等；Ｒ１はＨ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ等；Ｒ８及びＲ９は一緒に環形成）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化６９５】
2015147792.tif 000793
［式中、
環Ｈｅｔは、５員単環式ヘテロ環又は６員単環式ヘテロ環であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−Ｃ（ＲａＲｂ）−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ、フルオロメトキシ、メトキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ０は、−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ０で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ０で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、前記各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ａ）−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；並びにｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから独立して選択され、Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基の各々は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ２で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３及びＲ４で示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ３及びＲ４で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、ヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており、環Ａの置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５で示される基において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの各々は、ハロゲン、＝Ｏ、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｃ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｃは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これら全ての基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、ヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており、環Ａの置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって環Ａを形成する場合、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ８及びＲ９で示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ８及びＲ９で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている３〜８員環を形成し、前記３〜８員環は、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、追加のヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；
Ｒ１５は、−Ｈ又は１〜５個の−Ｆで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ｉは０、１又は２であり；
ｐは１、２、３又は４であり；そして
ｑは１、２又は３である］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項２】
化合物が下記の構造式：
【化６９６】
2015147792.tif 000794
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−Ｏ−であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）−であり、ただしＷが−Ｓ−又は−Ｏ−である場合、Ｚは−Ｏ−ではなく；
Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、ａ）−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；並びにｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８及びＲ９はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されているか；あるいは、
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって環Ａを形成する場合、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素と一緒になって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている３〜８員環を形成し、前記３〜８員環は、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、追加のヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；
Ｒ１４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１５は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｉは０、１又は２であり；
ｐは１又は２であり；そして
ｍは１又は２である］
で示される、請求項１記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項３】
化合物が下記の構造式：
【化６９７】
2015147792.tif 000795
2015147792.tif 000796
2015147792.tif 000797
2015147792.tif 000798
のいずれか一個で示される、請求項１又は請求項２記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項４】
化合物が下記の構造式：
【化６９８】
2015147792.tif 000799
のいずれか一個で示される、請求項１又は請求項２記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項５】
環Ａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜７員単環式環又は９〜１４員二環式若しくは三環式縮合環であり、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、０〜２個のヘテロ原子を含有する、請求項１〜４いずれか記載の化合物。
【請求項６】
環Ａがテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、オキセパン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンからなる群から選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がピリジニル、チオフェニル、ピロリル又はピリミジニルであり、各々ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜６いずれか記載の化合物。
【請求項８】
化合物が下記の構造式：
【化６９９】
2015147792.tif 000800
2015147792.tif 000801
2015147792.tif 000802
［式中、Ｒ１０が−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ１０で示される基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；そして
ｓは０、１、２又は３である］
で示される、請求項１〜６いずれか記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項９】
化合物が下記の構造式：
【化７００】
2015147792.tif 000803
［式中、Ｒ１０は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ１０で示される基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；そして
ｓは０、１、２又は３である］
で示される、請求項１〜６いずれか記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１０が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項８及び９いずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ１４が存在する場合−Ｍｅである、請求項１〜１１いずれか記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが下記の構造式：
【化７０１】
2015147792.tif 000804
［式中、
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１９及びＲ２０で示される基前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されている］
で示される、請求項１、３、４及び７〜１２いずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２０が−Ｈであり、Ｒ１９が−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが下記の構造式：
【化７０２】
2015147792.tif 000805
［式中、
Ｒｇ及びＲｈ、Ｒｇ同士及びＲｈ同士は、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｂで示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは１〜４の整数であり；そして
ｙは１〜６の整数である］
で示される、請求項１、３、４及び７〜１２いずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｇが−Ｈであり、Ｒｈが−Ｈである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、トリアゾール及びチオフェニルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルはオキセタニル、テトラヒドラフラン、テトラピラン、ピペリジン、ピロリジニル及びピロリジノニルから選択され、Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１４は、存在する場合、−Ｈ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル及びチオフェニル及びトリアゾリルから選択され、前記（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルはオキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジニル及びピロリジニルから選択され、Ｒ１４で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ５、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及びチアゾリルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜６及び１２〜１６いずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５で示される基において、前記フェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６が、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７が、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１１が、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１２が、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ１３が、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成する、請求項１〜１７いずれか記載の化合物。
【請求項１９】
製薬的に許容しうる担体又は希釈剤及び請求項１〜１８いずれか記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
そのような治療が必要な対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害する方法であって、前記対象者に請求項１〜１８いずれか記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
対象者におけるＢＡＣＥ媒介障害を処置する方法であって、前記対象者に請求項１〜１８いずれか記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記障害が、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知機能低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、他の神経変性障害及び緑内障からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がアルツハイマー病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
障害が緑内障である、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年３月１３日に出願された米国仮出願第６１／２１０，１４６号及び２０１０年２月２４日に出願された米国仮出願第６１／３０７，５４２号の優先権の主張を伴うものであり、上記出願の全教示は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
β−アミロイドの沈着及び神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する二つの主要な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは記憶力、認知力、論理的思考、判断力及び適応力の低下を特徴とする。また、多様な認知機能障害が全体的に生じるまで、疾患の進行に伴って運動機能、感覚能力及び言語能力にも影響が及ぶ。これらの認知低下は徐々に生じるが、一般的には、４〜１２年で重度の機能障害を引き起こし最終的に死に至る。
【０００３】
β−アミロイドの沈着は、主にアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解産物であるＡβペプチドの凝集物である。さらに具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一部として、一以上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのＣ末端での開裂及びアスパルチルプロテアーゼとしても知られるβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端での開裂によって生じる。
【０００４】
ＢＡＣＥ活性はＡＰＰからＡβペプチド生成に直接相関し、ＢＡＣＥ阻害によりＡβペプチド産生が阻害されることが研究から次第に明らかとなっている。
【０００５】
また、アミロイド形成斑及び血管性アミロイド血管症は、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）及び他の神経変性障害患者の脳を特徴づける。神経原線維変化は、また、認知症誘導性障害などの他の神経変性障害で生じる。
【０００６】
最近、アミロイド−β（Ａβ）が、緑内障患者におけるカスパーゼ−３−介在性の異常アミロイド前駆体タンパク質プロセシング、実験的緑内障のＲＧＣでのＡβ発現増加及び硝子体Ａβレベルの減少（レチナールＡβの沈着と一致）の知見から緑内障のＲＧＣアポトーシスの発生に関与していることが報告された。
【０００７】
本発明は、ＢＡＣＥ阻害剤であり、かつ患者におけるβ−アミロイドの沈着若しくはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患又は障害の治療、予防及び改善の治療薬剤として有用な化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
一実施態様においては、本発明は下記の構造式：
【化１】
2015147792.tif 000002
［式中、
環Ｈｅｔは、５員単環式ヘテロ環又は６員単環式ヘテロ環であり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ、フルオロメトキシ、メトキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ０は、−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ０で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、−ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ０で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、前記各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
【０００９】
各Ｒ２は、ａ）−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；並びにｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから独立して選択され、Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基の各々は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ２で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１０】
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ３及びＲ４で示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ３及びＲ４で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、ヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；環Ａは、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており、環Ａの置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１１】
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５で示される基において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの各々は、ハロゲン、＝Ｏ、−ＮＲ６Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｉＲｃ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｃは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これら全ての基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１２】
Ｒ８及びＲ９はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、ヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；環Ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており、環Ａの置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか、あるいは環Ａの同じ環原子に結合している二個の置換基が、これらが結合する環原子一緒になって、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている３〜６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成することができるか；あるいは
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって環Ａを形成する場合、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであり、Ｒ８及びＲ９で示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基は、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、Ｒ８及びＲ９で示される基の置換基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１３】
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている３〜８員環を形成し、前記３〜８員環は、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、追加のヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；
Ｒ１５は、−Ｈ又は１〜５個の−Ｆで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ｉは０、１又は２であり；
ｐは１、２、３又は４であり；そして
ｑは１、２又は３である］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩に関する。
【００１４】
別の実施態様においては、本発明の化合物は下記の構造式：
【化２】
2015147792.tif 000003
［式中、
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−又は−Ｏ−であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−であり；ただし、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−である場合、Ｚは−Ｏ−ではなく；
Ｒ１４は、−Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１４で示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、−Ｈ又は１〜５個の−Ｆで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ又は場合により１〜５個の−Ｆで置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
ｍは１又は２である］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。
【００１５】
構造式（Ａ）についての可変部の残りの部分は上述のとおりである。
【００１６】
別の実施態様においては、本発明の化合物は構造式（Ｉ’）：
【化３】
2015147792.tif 000004
［式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−Ｏ−であり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）−であり；ただし、Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−である場合、Ｚは−Ｏ−ではなく；
Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、ａ）−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；並びにｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１７】
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１８】
Ｒ８及びＲ９はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって環Ａを形成する場合、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【００１９】
Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素と一緒になって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている３〜８員環を形成し、前記３〜８員環は、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有し、追加のヘテロ原子が窒素の場合、窒素は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されており、追加のヘテロ原子が硫黄の場合、硫黄は場合により一酸化又は二酸化されており；
Ｒ１４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１５は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｉは０、１又は２であり；
ｐは１又は２であり；そして
ｍは１又は２である］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。
【００２０】
本発明の一実施態様は、製薬的に許容しうる担体又は希釈剤及び本明細書に開示の化合物（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）を含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、そのような治療が必要な対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害する方法である。前記方法は、対象者に本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の有効量を投与することを含む。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ媒介障害を処置する方法である。前記方法は、対象者に本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の有効量を投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害するための医薬を製造するための本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の使用である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、対象におけるＢＡＣＥ媒介障害を処置するための医薬を製造するための本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の使用である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、そのような治療が必要な対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害するための本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の使用である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ媒介障害を処置するための本明細書に開示のＢＡＣＥ阻害剤（例えば、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩）の使用である。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（Ａ）、（Ｉ）若しくは（Ｉ’）で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩に関する。本明細書に記載の構造式で使用される可変部についての値（value）及び代替値（alternative value）を以下の段落に示す。本発明は本明細書に定義する全ての置換基可変部（即ち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）の組み合わせを包含することを理解されたい。可変部についての値及び代替値は以下のとおりである：
【００２８】
１．Ｒ１：
一実施態様においては、Ｒ１は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ１は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００２９】
あるいは、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。あるいは、Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、アセチル）である。別の実施態様においては、Ｒ１は−Ｈである。
【００３０】
２．Ｒ２：
一実施態様においては、Ｒ２は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ２は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００３１】
あるいは、各Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。ヘテロアリールはピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、トリアゾール及びチオフェニルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラン（tetrahydrafuran）、テトラピラン、ピペリジン、ピロリジニル及びピロリジノニルから選択される。Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されている。
【００３２】
あるいは、各Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、シクロプロピルエチル、５−プロピニル−３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、３−メトキシプロピル、３−メトキシプロピニル、シクロプロピルエチニル、３−シアノフェニル、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−４−ピリジル、１−メタンスルホニル−４−ピペリジニルメチル、１−アセチル−４−ピペリジニルメチル、３−メタンスルホニルフェニル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、２−メトキシエトキシ、２−メチル−５−ピリダジン−３−オンイル、１−シクロプロピル−４−ピリジン−２−オンイル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２−シクロプロピル−５−チアゾリル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、３−クロロ−５−フルオロフェニル、Ｎ−メチル−４−ピリジン−２−オンイル、４−メチルペンチル、３−メトキシフェノキシ、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、ピロリジニルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ジフルオロメトキシ、１，１−ジヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシ、２−メトキシ−４−ピリジル、２−メチル−５−チアゾリル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル、５−チアゾリル、２−チアゾリル、チオフェン−３−イルエチニル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルエチニル、５−フルオロ−３−ピリジル、ピロリジニル、５−クロロ−３−ピリジル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニルエチニル、シクロペンチルエチニル、２−ピラジニル、３−クロロフェニル、３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ピリダジニル、３−ピリジル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、６−メトキシピラジン−２−イル、６−インドリル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、シクロペンチルメチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチルプロピル、フェニルエチル、１−ペンチル、２−メチルブチル、エチル、４−メトキシフェニルメトキシ、１−メチルエトキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピルオキシ、５−シアノ−３−ピリジル、４−（プロピン−１−イル）−２−チオフェニル、４−ブロモ−２−チアゾリル、エテニル、エチニル、４−メチルペンチン−１−イル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、４−ブロモ−２−チオフェニル、メトキシ、メチル、カルボキシ、５−プロピル−３−ピリジル、２−メチル−５−フルオロフェニル、２−オキサゾリル、プロピルチオ、フェニルチオ、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロブチルメトキシ、２−メチル−５−ピリミジル、ピロリジン−２−オンイル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、シクロプロピルエチル、２−プロピルオキシ、４−シアノ−２−チオフェニル、エトキシメチル、４−メトキシベンジルオキシ、１−メチルエチル、シクロヘキシルメチル、５−クロロ−３−ピリジル、５−メチル−３−ピリジル、２−メチルプロピルオキシ及び２−クロロ−４−ピリジルからなる群から独立して選択される。
【００３３】
一実施態様においては、各Ｒ２は、ａ）−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；並びにｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００３４】
一実施態様においては、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＮである。
【００３５】
別の実施態様においては、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。または、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３６】
別の実施態様においては、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール又はヘテロアリールで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。あるいは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。あるいは、Ｒ２は、シクロプロピルで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。あるいは、Ｒ２はシクロプロピルエチニルである。あるいは、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。
【００３７】
別の実施態様においては、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。あるいは、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。あるいは、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。
【００３８】
別の実施態様においては、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。または、Ｒ２はピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００３９】
別の実施態様においては、Ｒ２は、インドリル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、シクロヘキシル又はチオゾリルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されているインドリル又はピリジニルである。あるいは、Ｒ２は２−ピリジニル又は６−インドリルである。
【００４０】
別の実施態様においては、Ｒ２は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル又はフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されている。さらに具体的には、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される。
【００４１】
３．Ｒ３及びＲ４：
一実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００４２】
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。一実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は両方とも−Ｈである。
【００４３】
別の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００４４】
４．Ｒ５：
一実施態様においては、Ｒ５は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ５は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００４５】
あるいは、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。あるいは、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、ブチル又はトリフルオロメチルである。
【００４６】
別の実施態様においては、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５で示される基において、前記フェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００４７】
さらに別の実施態様においては、Ｒ５は、−Ｈ、メチル、エチル、２−プロピル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、３−メトキシフェニル、（１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル））エチルカルボニル、ジメチルアミノエチル、シクロブチルメチル及び４−メトキシベンジルからなる群から選択される。
【００４８】
５．Ｒ６及びＲ７：
一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００４９】
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。別の実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は両方とも−Ｈである。あるいは、Ｒ６は−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７は−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００５０】
さらに別の実施態様においては、Ｒ６は−Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は−Ｈ、メチル又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５１】
６．Ｒ８及びＲ９：
一実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００５２】
あるいは、Ｒ８及びＲ９はこれらが結合する炭素と一緒になって、３〜１４員単環式環、９〜１４員二環式環又は９〜１４員多環式環の環Ａを形成し、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されている。一実施態様においては、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。
【００５３】
あるいは、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する炭素と一緒になって環Ａを形成する場合、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。別の実施態様においては、Ｒ８及びＲ９は両方とも−Ｈである。
【００５４】
７．環Ａ：
一実施態様においては、環Ａは、構造式（Ａ）について上述したとおりである。別の実施態様においては、環Ａは、構造式（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００５５】
あるいは、環Ａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜７員単環式環又は９〜１４員二環式若しくは三環式縮合環であり、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、０〜２個のヘテロ原子を含有する。あるいは、置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。
【００５６】
さらに別の実施態様においては、環Ａは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、オキセパン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンから選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ場合によりで置換されている。あるいは、置換基は、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及び−Ｐｈからなる群から選択される。
【００５７】
別の実施態様においては、環Ａは下記の構造式：
【化４】
2015147792.tif 000005
［式中、
Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１９及びＲ２０で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ２０は−Ｈであり、Ｒ１９は−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。さらに別の実施態様においては、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ又は−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される］
で示される。
【００５８】
別の実施態様においては、環Ａは下記の構造式：
【化５】
2015147792.tif 000006
［式中、
Ｒｇ及びＲｈ、Ｒｇ同士及びＲｈ同士は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｂで示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは１〜４の整数であり；そして
ｙは１〜６の整数である］
で示される。
【００５９】
一実施態様においては、構造式（Ｃ）の場合、各Ｒｇは−Ｈ、Ｍｅ及びＦから独立して選択され、各Ｒｈは独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。あるいは、構造式（Ｃ）の場合、Ｒｇは−Ｈであり、各Ｒｈは独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。さらに別の実施態様においては、構造式（Ｃ）の場合、Ｒｇ及びＲｈは両方とも−Ｈである。
【００６０】
８．Ｒ１１：
一実施態様においては、Ｒ１１は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。あるいは、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施態様においては、Ｒ１１はＨである。あるいは、Ｒ１１は−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、メチル）である。
【００６１】
９．Ｒ１２及びＲ１３：
一実施態様においては、Ｒ１２及びＲ１３は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。
【００６２】
あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シアノエチル又はジメチルアミノエチルである。
【００６３】
さらに別の実施態様においては、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているピロリジン又はピペリジン環を形成する。さらに別の実施態様においては、Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン又はピペリジン環を形成する。
【００６４】
１０．Ｒ１４：
一実施態様においては、Ｒ１４は、構造式（Ｉ）について上述したとおりである。
【００６５】
あるいは、Ｒ１４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。さらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルである。なおさらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、エチル、プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、トリフルオロエチル又はベンジルである。さらに別の実施態様においては、Ｒ１４はメチルである。
【００６６】
さらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５−、−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００６７】
さらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、前記Ｒ１４で示される基の各々は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ及び−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択される、置換基で場合により置換されており、前記（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルは、オキセパン、テトラヒドロピラン（tetrahydrapyran）及びＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペリジンから選択される。
【００６８】
さらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル及びチオフェニル及びトリアゾリルから選択され、前記（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジニル及びピロリジニルから選択され、Ｒ１４で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ５、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及びチアゾリルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００６９】
さらに別の実施態様においては、Ｒ１４は、存在する場合、−Ｈ、メチル、エチル、２−プロピル、１−プロピル、１−ブチル、ベンジル、２−ピリジルメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパン−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、４−シアノベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−チアゾリルエチル、２−チアゾリルメチル、６−キノキサリニルメチル、１−フェニルエチル、２−プロピル、tert−ブチル、３−ジメチルアミノベンジル、３−メタンスルホンアミドベンジル、３−メタンスルホニルベンジル、２−オキサゾリルメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−オキセタニルメチル、２−エチルブチル、５−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロベンジル、４−チアゾリルメチル、２，２−ジフルオロエチル、３−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−フルオロベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、２−テトラヒドロフラニルメチル（tetrahydrafuranylmethyl）、２，２，２−トリフルオロエチル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロベンジル、２−メトキシエチル、シクロブチルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル、２−メチルプロピル、フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルプロピル、５−ピリミジルメチル、２−カルボキシエチル、ジメチルアミノ、４−テトラヒドロピラニル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロエチル、２−ブチル、ジメチルアミノエチル、１−（３−ピリダジニル）エチル、１−メトキシ−２−プロピル、（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−メトキシ−２−フェニル）エチル、（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル、（キノキサリン−２−イル）メチル、１−フェニルエチル、メタンスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルメチル、３−メトキシプロピル及び（３−（２−チアゾリル））ベンジル、カルボキシメチル、１−メチルエトキシカルボニルメチル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル（thiadizolyl）、４−ピリダジニル、５−メチル−２−オキサゾリルエチル、２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル及び２−ピラジニルメチルからなる群から選択される。
【００７０】
１１．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８：
一実施態様においては、Ｒ１５は、構造式（Ａ）について上述したとおりである。あるいは、Ｒ１５は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ１５は−Ｈである。
【００７１】
一実施態様においては、Ｒ１６及びＲ１７は、構造式（Ｉ）について上述したとおりである。あるいは、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ１６及びＲ１７は両方とも−Ｈである。
【００７２】
一実施態様においては、Ｒ１８は、構造式（Ｉ）について上述したとおりである。あるいは、Ｒ１８は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施態様においては、Ｒ１８は−Ｈである。
【００７３】
１２．Ｘ、Ｗ、Ｚ、ｉ、ｐ、ｍ及びｑ：
一実施態様においては、Ｘは、構造式（Ａ）について上述したとおりである。あるいは、Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である。一実施態様においては、Ｘは−Ｏ−である。別の実施態様においては、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施態様においては、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００７４】
一実施態様においては、Ｗは、構造式（Ｉ）について上述したとおりである。あるいは、Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｓ−、−Ｏ−である。一実施態様においては、Ｗは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００７５】
一実施態様においては、Ｚは、構造式（Ｉ）について上述したとおりである。あるいは、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−又は−Ｏ−（ＣＲ１６Ｒ１７）−である。一実施態様においては、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施態様においては、Ｚは−Ｏ−である。別の実施態様においては、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【００７６】
ｉは０、１又は２である。
【００７７】
ｐは１又は２である。一実施態様においては、ｐは１である。
【００７８】
ｍは１又は２である。
【００７９】
ｑは１、２又は３である。
【００８０】
第１の実施態様においては、本発明の化合物は構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化６】
2015147792.tif 000007
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００８１】
第２の実施態様においては、本発明の化合物は構造式（Ｖ）〜（ＸＸＶ）：
【化７】
2015147792.tif 000008
2015147792.tif 000009
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。構造式（Ｖ）〜（ＸＸＶ）の可変部についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００８２】
第３の実施態様においては、本発明の化合物は構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）：
【化８】
2015147792.tif 000010
2015147792.tif 000011
2015147792.tif 000012
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の可変部についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００８３】
一実施態様においては、環Ａは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜７員単環式環又は９〜１４員二環式若しくは三環式縮合環であり、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、０〜２個のヘテロ原子を含有する。可変部の残りの部分についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。さらに具体的には、置換基は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。なおさらに具体的には、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｍｅである。
【００８４】
別の実施態様においては、環Ａは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、オキセパン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンから選択され、各々、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。可変部の残りの部分についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。さらに具体的には、置換基は、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及び−Ｐｈからなる群から選択される。なおさらに具体的には、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｍｅである。
【００８５】
第４の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの各々は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。可変部の残りの部分についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）について上述したとおりである。
【００８６】
第５の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＮである。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）において、可変部の残りの部分についての値及び代替値は、上記第３の実施態様のとおりである。
【００８７】
第６の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＩＩａ）にいおいて、可変部の残りの部分についての値及び代替値は、上記第３の実施態様のとおりである。あるいは、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００８８】
第７の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）において、可変部の残りの部分についての値及び値は、上記第３の実施態様のとおりである。あるいは、Ｒ２はシクロプロピルで場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルである。あるいは、Ｒ２はシクロプロピルエチニルである。
【００８９】
第８の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）において、可変部の残りの部分についての値及び代替値は、上記第３の実施態様のとおりである。あるいは、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。あるいは、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである。
【００９０】
第９の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）において、可変部の残りの部分についての値及び値は、上記第３の実施態様のとおりである。あるいは、置換基は、ハロゲン（例えば，−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される。あるいは、Ｒ２はピリジニル、チオフェニル、ピロリル又はピリミジニルであり、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００９１】
第１０の実施態様においては、構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、インドリル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、シクロヘキシル又はチオゾリルであり、各々、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている。構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）において、可変部の残りの部分についての値及び代替値は、上記第３の実施態様のとおりである。あるいは、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されているインドリル又はピリジニルである。あるいは、Ｒ２は２−ピリジニル又は６−インドリルである。
【００９２】
第１１の実施態様においては、本発明の化合物は下記の構造式：
【化９】
2015147792.tif 000013
【化１０】
2015147792.tif 000014
2015147792.tif 000015
［式中、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ１０で示される基において、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、ｓは０、１、２又は３である。構造式（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）において、可変部の残りの部分についての値及び代替値は、構造式（Ｉ）又は（Ｉ’）で上述したとおりである。一実施態様においては、ｓは１又は２である。あるいは、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され；ｓは０、１、２又は３である。あるいは、Ｒ１０は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択され；ｓは０、１、２又は３である。あるいは、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。さらに別の実施態様においては、Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。
【００９３】
一実施態様においては、環Ａは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜７員単環式環又は９〜１４員二環式若しくは三環式縮合環であり、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される、０〜２個のヘテロ原子を含有する。可変部の残りの部分についての値及び代替値は、第１１の実施態様に記載したとおりである。さらに具体的には、置換基は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。なおさらに具体的には、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｍｅである。
【００９４】
別の実施態様においては、構造式（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）の場合、環Ａは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、オキセパン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンから選択され、各々、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで場合により置換されている。可変部の残りの部分についての値及び代替値は、第１１の実施態様に記載したとおりである。さらに具体的には、置換基は−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ及び−Ｐｈからなる群から選択される。なおさらに具体的には、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｍｅである。
【００９５】
第１２の実施態様においては、構造式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）〜（ＸＸＶ）、（ＩＩａ）〜（ＸＸＶａ）、（ＩＩｂ）〜（ＸＸＶｂ）で示される化合物の場合、環Ａは下記の構造式：
【化１１】
2015147792.tif 000016
［式中、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１９及びＲ２０で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されている。可変部の残りの部分は、上記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０又は第１１の実施態様のとおりである。あるいは、Ｒ２０は−Ｈであり、Ｒ１９は−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ又は−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択される］
で示される。
【００９６】
第１３の実施態様においては、構造式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）〜（ＸＸＶ）、（ＩＩａ）〜（ＸＸＶａ）、（ＩＩｂ）〜（ＸＸＶｂ）で示される化合物の場合、環Ａは下記の構造式：
【化１２】
2015147792.tif 000017
［式中、
Ｒｇ及びＲｈ、Ｒｇ同士及びＲｈ同士は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｂで示される前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
ｘは１〜４の整数であり；そして
ｙは１〜６の整数である］
で示される。
【００９７】
可変部の残りの部分は、上記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０又は第１１の実施態様のとおりである。あるいは、各Ｒｇは−Ｈ、Ｍｅ及びＦから独立して選択され、各Ｒｈは独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。あるいは、各Ｒｇは−Ｈ、Ｍｅ及びＦから独立して選択され、各Ｒｈは独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。さらに別の実施態様においては、Ｒｇは−Ｈであり、各Ｒｈは独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。あるいは、Ｒｇ及びＲｈは両方とも−Ｈである。
【００９８】
第１４の実施態様においては、本発明の化合物は下記の構造式：
【化１３】
2015147792.tif 000018
［式中、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ１９及びＲ２０で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており；そして、可変部の残りの部分は、上記第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０又は第１１の実施態様のとおりである］
で示される化合物又は製薬的に許容しうるその塩である。
【００９９】
一実施態様においては、構造式（Ｄ）又は（Ｅ）で示される化合物の場合：
各Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの各々は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルアミノアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ２で示される基の置換基において、前記アリール及びヘテロアリール基は、各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５−、−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており； 
Ｒ２０は−Ｈであり、そして、Ｒ１９は−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０１００】
第１５の実施態様においては、構造式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）、（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）及び（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）で示される化合物の場合：
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）及び（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、トリアゾール及びチオフェニルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドラフラン、テトラピラン、ピペリジン、ピロリジニル及びピロリジノニルから選択され、Ｒ２で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されており； 
Ｒ１４は、存在する場合、−Ｈ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリダジノニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、インドリル、キノリル、キノキサリニル及びチオフェニル及びトリアゾリルから選択され、前記（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジニル及びピロリジニルから選択され、Ｒ１４で示される前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の各々は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ５、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及びチアゾリルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており； 
構造式（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）の場合、各Ｒ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から独立して選択され；ｓは０、１、２又は３である。
【０１０１】
可変部の残りの部分は、上記第１、第２、第３、第１１、第１２又は第１３の実施態様のとおりである。
【０１０２】
第１６の実施態様においては、構造式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）、（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）及び（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）で示される化合物の場合：
Ｒ１は、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
構造式（Ｖａ）〜（ＸＸＶａ）の場合、各Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、シクロプロピルエチル、５−プロピニル−３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、３−メトキシプロピル、３−メトキシプロピニル、シクロプロピルエチニル、３−シアノフェニル、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−４−ピリジル、１−メタンスルホニル−４−ピペリジニルメチル、１−アセチル−４−ピペリジニルメチル、３−メタンスルホニルフェニル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、２−メトキシエトキシ、２−メチル−５−ピリダジン−３−オンイル、１−シクロプロピル−４−ピリジン−２−オンイル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、２−シクロプロピル−５−チアゾリル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、３−クロロ−５−フルオロフェニル、Ｎ−メチル−４−ピリジン−２−オンイル、４−メチルペンチル、３−メトキシフェノキシ、ジメチルアミノカルボニル、シクロプロピル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、ピロリジニルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ジフルオロメトキシ、１，１−ジヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェノキシ、２−メトキシ−４−ピリジル、２−メチル−５−チアゾリル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル、５−チアゾリル、２−チアゾリル、チオフェン−３−イルエチニル、１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルエチニル、５−フルオロ−３−ピリジル、ピロリジニル、５−クロロ−３−ピリジル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニルエチニル、シクロペンチルエチニル、２−ピラジニル、３−クロロフェニル、３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３−フルオロ−５−シアノフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ピリダジニル、３−ピリジル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、６−メトキシピラジン−２−イル、６−インドリル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、フェニル、シクロペンチルメチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチルプロピル、フェニルエチル、１−ペンチル、２−メチルブチル、エチル、４−メトキシフェニルメトキシ、１−メチルエトキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピルオキシ、５−シアノ−３−ピリジル、４−（プロピン−１−イル）−２−チオフェニル、４−ブロモ−２−チアゾリル、エテニル、エチニル、４−メチルペンチン−１−イル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、４−ブロモ−２−チオフェニル、メトキシ、メチル、カルボキシ、５−プロピル−３−ピリジル、２−メチル−５−フルオロフェニル、２−オキサゾリル、プロピルチオ、フェニルチオ、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、シクロブチルメトキシ、２−メチル−５−ピリミジル、ピロリジン−２−オンイル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、シクロプロピルエチル、２−プロピルオキシ、４−シアノ−２−チオフェニル、エトキシメチル、４−メトキシベンジルオキシ、１−メチルエチル、シクロヘキシルメチル、５−クロロ−３−ピリジル、５−メチル−３−ピリジル、２−メチルプロピルオキシ及び２−クロロ−４−ピリジルからなる群から独立して選択され； 
Ｒ１４は、存在する場合、−Ｈ、メチル、エチル、２−プロピル、１−プロピル、１−ブチル、ベンジル、２−ピリジルメチル、メトキシエチル、１−メトキシプロパン−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、４−シアノベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−チアゾリルエチル、２−チアゾリルメチル、６−キノキサリニルメチル、１−フェニルエチル、２−プロピル、tert−ブチル、３−ジメチルアミノベンジル、３−メタンスルホンアミドベンジル、３−メタンスルホニルベンジル、２−オキサゾリルメチル、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−オキセタニルメチル、２−エチルブチル、５−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロベンジル、４−チアゾリルメチル、２，２−ジフルオロエチル、３−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−フルオロベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、２−テトラヒドラフラニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、５−トリフルオロメチル−２−ピリジルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロベンジル、２−メトキシエチル、シクロブチルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル、２−メチルプロピル、フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルプロピル、５−ピリミジルメチル、２−カルボキシエチル、ジメチルアミノ、４−テトラヒドロピラニル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロエチル、２−ブチル、ジメチルアミノエチル、１−（３−ピリダジニル）エチル、１−メトキシ−２−プロピル、（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル、（２−メトキシ−２−フェニル）エチル、（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル、（キノキサリン−２−イル）メチル、１−フェニルエチル、メタンスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルメチル、３−メトキシプロピル及び（３−（２−チアゾリル））ベンジル、カルボキシメチル、１−メチルエトキシカルボニルメチル、５−メチル−１，３，４−チアジゾリル、４−ピリダジニル、５−メチル−２−オキサゾリルエチル、２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル及び２−ピラジニルメチルからなる群から選択され；
構造式（Ｖｂ）〜（ＸＸＶｂ）の場合、各Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。
【０１０３】
可変部の残りの部分は、上記第１、第２、第３、第１１、第１２又は第１３の実施態様のとおりである。
【０１０４】
第１７の実施態様においては、第１〜第１６の実施態様で記載した化合物の場合：
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、Ｒ５で示される基において、前記フェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ１３は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３はこれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成する。第１８の実施態様においては、第１〜第１６の実施態様で記載した化合物の場合：
Ｒ５は、−Ｈ、メチル、エチル、２−プロピル、２−メチルプロピル、シクロペンチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、３−メトキシフェニル、（１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル））エチルカルボニル、ジメチルアミノエチル、シクロブチルメチル及び４−メトキシベンジルからなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、−Ｈ、メチル又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ１１は、−Ｈ又はメチルであり、そして
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、−Ｈ又はメチルであるか、あるいはＲ１２及びＲ１３は、これらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成する。
【０１０５】
一般的定義
本明細書において明確に定義していない用語については、本開示及び本文に照らして当業者により与えられる意味を有することに留意すべきである。しかし、本明細書で使用するように、特に断りがない限り、下記の用語は指定の意味を有し下記の慣例に従う。
【０１０６】
以下で定義する基（group）、ラジカル（radical）又は部分において、炭素原子の数は基の前に示されることが多い。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的に、二以上のサブグループを含む基について、最後に命名されるサブグループはラジカル結合点である。例えば、置換基「アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に結合しているアリール基を意味する、その後者は置換基が結合するコア又は基に結合している。
【０１０７】
本発明の化合物が化学名と式で示されるときに、相互で相違があった場合には、式が優先されるものとする。
【０１０８】
任意の可変部分（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２など）が化合物において一回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は他の任意の出現とは独立している。
【０１０９】
「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する一価の分岐又は直鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐配置のラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びへキシルが挙げられる。
【０１１０】
「アルケニル」は、少なくとも一個の二重結合を含有し、特定の炭素原子数を有する一価の分岐又は直鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは一価又は多価不飽和であってもよく、Ｅ又はＺ立体配置で存在していてもよい。例えば、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐配置のラジカルを意味する。
【０１１１】
「アルキニル」は、少なくとも一個の三重結合を含有し、特定の炭素原子数を有する一価の分岐又は直鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐配置のラジカルを意味する。
【０１１２】
「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する環状脂肪族飽和炭化水素ラジカルを意味する。これは、単環式、二環式、多環式（例えば、三環式）、縮合、架橋又はスピロであってもよい。例えば、単環式の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、単環式環で配置した３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。単環式の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
単環式環系は単一の環構造を有する。これらには、特定の炭素原子数を有する飽和若しくは不飽和の環状脂肪族炭化水素環又は芳香族炭化水素環が含まれる。単環式環系は、場合により、環構造に１〜３個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される。ヘテロ原子が単結合だけで他の環原子に結合した環窒素原子である場合には、それは置換され得る。典型的な置換基には、特に指定のない限り、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（好ましくは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル）が挙げられ、いずれも場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルなどで置換されて得る。ヘテロ原子がＳである場合、それは場合により一酸化又は二酸化され得る（即ち、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。単環式環系の例には、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタン）、部分不飽和シクロアルキル；単環式ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン及びモルホリン−２−オン）；単環式アリール（例えば、フェニル）及び単環式ヘテロアリール（下記参照）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
二環式環系は、少なくとも一個の環原子を共有する二個の環を有する。二環式環系には縮合、架橋及びスピロ環系が含まれる。二個の環は、両方が脂肪族（例えば、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル）、両方が芳香族（例えば、アリール又はヘテロアリール）又はそれらの組み合わせであってもよい。二環式環系は、場合により、環構造に１〜３個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される。ヘテロ原子が単結合だけで他の環原子に結合した環窒素原子である場合には、それは置換され得る。典型的な置換基には、特に指定のない限り、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（好ましくは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル）が挙げられ、いずれも場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルなどで置換され得る。ヘテロ原子がＳである場合、それは場合により一酸化又は二酸化され得る（即ち、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。
【０１１５】
縮合二環式環系は、二個の隣接する環原子を共有する二個の環を有する。二個の環は、両方が脂肪族（例えば、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル）、両方が芳香族（例えば、アリール又はヘテロアリール）又はそれらの組み合わせであってもよい。例えば、第一の環が単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキルであることができ、第二の環がシクロアルキル、部分不飽和炭素環、アリール、ヘテロアリール又は単環式シクロヘテロアルキルであることができる。例えば、第二の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであることができる。あるいは、第二の環がアリール環、例えば、フェニルであることができる。縮合二環式環系の例には、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及び２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１６】
スピロ二環式環系は、一個の環原子のみを共有する二個の環を有する。二個の環は、両方が脂肪族（例えば、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル）であってもよい。例えば、第一の環が単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキルであることができ、第二の環がシクロアルキル、部分不飽和炭素環又は単環式シクロヘテロアルキルであることができる。スピロ二環式環系の例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
架橋二環式環系は、三個以上の隣接環原子を共有する二個の環を有する。例えば、第一の環が単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキルであることができ、他の環がシクロアルキル、部分不飽和炭素環又は単環式シクロヘテロアルキルであることができる。架橋二環式環系の例には、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．２．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
多環式環系は、三個以上の環（例えば、三個の環は三環式環系となる）及び少なくとも一個の環原子を共有する隣接する環を有する。多環式環系には、縮合、架橋及びスピロ環系が含まれる。縮合多環式環系は、二個の隣接する環原子を共有する少なくとも二個の環を有する。スピロ多環式環系は、一個の環原子のみを共有する少なくとも二個の環を有する。架橋多環式環系は、三個以上の隣接環原子を共有する少なくとも二個の環を有する。多環式環系の例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（ノルアダマンタン）及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１９】
「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される、一以上のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は芳香族の単環又は多環式環系を意味する。ヘテロ原子がＮである場合、特に指定のない限り、それは置換され得る。典型的な置換基には、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（好ましくは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル）が挙げられ、いずれも場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルなどで置換され得る。ヘテロ原子がＳである場合、特に指定のない限り、それは場合により一酸化又は二酸化され得る（即ち、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロ環はヘテロアリール環又はヘテロシクロアルキル環であることができる。
【０１２０】
「シクロヘテロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、特定の環炭素原子数を有する飽和又は部分飽和の４〜１２員環ラジカルを意味する。シクロヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。シクロヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキル環は、場合により、一以上の二重結合を含有していてもよい。それは単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はスピロであってもよい。例えば、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子を含有する環ラジカルを意味する。用語「シクロヘテロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、全ての可能な異性体を含むことを意図する。ヘテロ原子が単結合だけで他の環原子に結合した環窒素原子である場合には、それは置換され得る。典型的な置換基には、特に指定のない限り、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（好ましくは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル）が挙げられ、いずれも場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルなどで置換され得る。ヘテロ原子がＳである場合、それは場合により一酸化又は二酸化され得る（即ち、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。
【０１２１】
ハロアルキル及びハロシクロアルキルには、ハロゲンがフッ素、塩素及び臭素から独立して選択されるモノ、ポリ及びパーハロアルキル基が含まれる。
【０１２２】
「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロ芳香族基」及び「ヘテロ芳香族環」は本明細書で互換的に使用される。「ヘテロアリール」は、一価のヘテロ芳香族単環式又は多環式環ラジカルを意味する。単環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する５及び６員ヘテロ芳香族環であり、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン及びテトラゾールが挙げられるがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有するビシクロ［４．４．０］及びビシクロ［４，３．０］縮合環系であり、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン及びプテリジンが挙げられる。
【０１２３】
「アルコキシ」は、酸素結合原子を介して結合するアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【０１２４】
「芳香族」、「芳香族基」、「芳香族環」、「アリール」、「アリール基」及び「アリール環」は本明細書で互換的に使用される。
【０１２５】
「アリール」は、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。アリール系には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びアントラセニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２６】
「ヘテロ」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される、少なくとも一個のヘテロ原子による、環系内の少なくとも一個の炭素原子員の置換を指す。ヘテロ環は、ヘテロ原子により置換された１、２、３又は４個の炭素原子員を有することができる。
【０１２７】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０１２８】
「炭素環」は、３〜１４員の飽和又は不飽和環状脂肪族炭化水素環を意味する。
【０１２９】
「シクロアルケン」は、特定の炭素原子数を有する、不飽和であり、且つ、環状非芳香族脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。それは単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はスピロであってもよい。従って、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケンは、環状に配置された３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケンには、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロオクテンが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物は、製薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。医薬使用の場合、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬的に許容しうる塩」を指す。本明細書で、語句「製薬的に許容しうる」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応若しくはその他の問題又は合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な効果／リスク比が得られる化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指すことに用いられる。
【０１３１】
本明細書で使用される「製薬的に許容しうる塩」は、開示化合物の誘導体であって、その酸又は塩基塩を形成することで親化合物が改変された誘導体を指す。製薬的に許容しうる塩の形態には、製薬的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。製薬的に許容しうる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３２】
例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベジル酸塩（bezylate）、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エタン二硫酸塩（ethane disulfonate）、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチルヨウ化物塩（triethiodide salt）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン（colline）、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカイン塩が挙げられる。さらに、製薬的に許容しうる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンで形成することができる（また薬学的塩を参照、Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19）。
【０１３３】
本発明の製薬的に許容しうる塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水溶液、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、又はこれらの混合物中、十分量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
【０１３４】
例えば、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を精製又は単離するために有用な上述した以外の他の酸塩も本発明の一部に含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、異性体特異的合成又は異性体混合物の分割により個々の異性体として調製することができる。従来の分割技術には、光学活性な酸を用いて、異性体対の各異性体で遊離塩基の塩を形成すること（その後、分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性なアミンを用いて、異性体対の各異性体で酸形態の塩を形成すること（その後、分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いて、異性体対の各異性体でエステル又はアミドを形成すること（その後、クロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去が続く）、あるいは様々な公知のクロマトグラフィー方法を用いて、出発物質又は最終生成物の異性体混合物を分割することが挙げられる。
【０１３６】
開示化合物の立体化学が構造式で命名又は表される場合、その命名又は表された立体異性体が他の立体異性体に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度を示す。単一のエナンチオマーが構造式で命名又は表される場合、その命名又は表されたエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度を示す。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量とその光学異性体の重量の合計に対するエナンチオマーの重量比である。
【０１３７】
開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は表され、さらにその化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、対応する光学異性体を含まない一方のエナンチオマー化合物、化合物のラセミ混合物及び一方のエナンチオマーが対応する光学異性体より多く含まれる混合物が包含されることを理解されたい。
【０１３８】
開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は表され、さらにその化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、１種のジアステレオマーが他のジアステレオマー（１種又は複数）より多く含まれるジアステレオマー混合物及び１種のジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（１種又は複数）より多く含まれるジアステレオマー対の混合物が包含されることを理解されたい。
【０１３９】
化合物が一以上の立体中心を有し、少なくとも一個の立体中心に関して特定の立体化学で表される場合、本発明は、また、対応する立体中心（一個又は複数）において反対の立体化学を有する化合物及び対応する立体中心（一個又は複数）において特定の立体化学を有しない化合物を包含する。
【０１４０】
本発明の開示化合物は、対象者における、β−アミロイドの沈着若しくはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする障害又は疾患を治療、予防又は改善するためのＢＡＣＥ阻害剤である。本発明は、また、それを必要とする患者における、過剰のＢＡＣＥ活性に関連した又は過剰のＢＡＣＥ活性を伴う障害の処置のための方法であって、前記患者に開示化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、それを必要とする対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害するための方法であって、対象者に少なくとも一個の開示化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与すること及び／又はそのレセプターと接触させることを含む方法を提供する。本発明は、また、それを必要とする患者における、β−アミロイドの沈着を改善する方法であって、前記対象者に少なくとも一個の開示化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
このように、開示のＢＡＣＥ阻害剤は神経変性障害、認知機能低下、認知障害、認知症を特徴とする障害及びβ−アミロイドの沈着又は神経原線維変化の生成を特徴とする疾患を処置するために使用することができる。
【０１４２】
開示のＢＡＣＥ阻害剤で処置することができる典型的な疾患又は障害には、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老人性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管及び変性由来の混合型認知症、パーキンソン病を伴う認知症、進行性核上麻痺を伴う認知症及び皮質基底変性を伴う認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病及び緑内障が挙げられる。
【０１４３】
従って、本発明は医薬としての本明細書に記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩に関する。
【０１４４】
さらなる実施態様においては、本発明は上述の疾患及び病状の治療又は予防のための方法であって、本明細書に記載の化合物又は製薬的に許容しうるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
本発明は、それを必要とする対象者におけるＢＡＣＥ媒介障害を処置又は改善するための治療方法であって、それを必要とする対象者に本明細書に記載の本発明の式Ｉの化合物若しくはその他の式の化合物、製薬的に許容しうるその塩、又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を包含する。
【０１４６】
投与方法には、本発明の化合物又は組成物の有効量（即ち、有効量）を治療期間中異なる時間で又は併用して同時に投与することを含む。本発明の方法には、公知の治療的処置計画の全てが包含される。
【０１４７】
本明細書で使用される用語「対象者」及び「患者」は互換的に使用することができ、これは、処置を必要とする哺乳動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象者は処置を必要とするヒトである。
【０１４８】
本明細書で使用される用語「処置する」又は「処置」は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は予防的又は治療的であることができ、これは部分的又は実質的に、一以上の下記の結果を達成することを含む：疾患、障害又は症状の程度を部分的に又は完全に軽減；障害に関連する臨床症状又は徴候を改善又は軽快；疾患、障害又は症状の進行の可能性を遅延、抑制又は低下；あるいは疾患、障害又は症状の発症又は進展の可能性を部分的又は完全に遅延、抑制又は減少させる。
【０１４９】
「有効量」は、対象者において所望の生物学的反応を引き起こす活性化合物薬剤の量を意味する。このような反応には、処置する疾患又は障害の症状を緩和することが含まれる。このような治療方法において、本発明の化合物の有効量は約０．０１mg/kg/日〜約１０００mg/kg/日であり、約０．１mg/kg/日〜約１００mg/kg/日である。
【０１５０】
「製薬的に許容しうる担体」は、本発明の組成物の製剤化で使用するのに十分な純度及び品質を有し、動物又はヒトに適切に投与される場合、有害反応を生じることのない化合物及び組成物を意味する。
【０１５１】
一実施態様においては、本発明には、本明細書に記載の疾患又は障害を処置又は改善するための併用療法が含まれる。併用療法は、構造式（Ａ）、（Ｉ）又は（Ｉ’）で示される少なくとも一個の化合物と、例えば、γ−セクレターゼ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ−００５）；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患修飾性物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ又はギンコリド（ginkolide））；抗炎症性物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、追加的に又は排他的にＡβの低下作用を有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、タクリン）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡレセプターアゴニスト；ＡＭＰＡレセプターポジティブモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅ類、モノアミンレセプター再取り込み阻害剤、神経伝達物質の濃縮又は放出をモジュレーションする物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質（例えば、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン）；ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡレセプターインバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト、ニコチンレセプターアゴニスト若しくは半アゴニスト又はポジティブモジュレーター、α４β２ニコチンレセプターアゴニスト若しくは半アゴニスト又はポジティブモジュレーター、α７ニコチンレセプターアゴニスト若しくは半アゴニスト又はポジティブモジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニスト又は半アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリンレセプターＭ１アゴニスト若しくは半アゴニスト又はポジティブモジュレーター、ムスカリンレセプターＭ２アンタゴニスト、ムスカリンレセプターＭ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸レセプター５ポジティブモジュレーター、抗鬱剤、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；精神安定剤、例えば、ロラゼパム及びオキサゼパム；抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明に記載の化合物の有効性及び／又は安全性が向上する及び／又は望ましくない副作用が減少するようにレセプター又は酵素をモジュレーションするその他の物質の群から選択される、別の化合物との併用投与を含む。本発明に記載の化合物は、また、上述の疾患及び病状の処置のために、免疫療法（例えば、Ａβ若しくはその部分を用いた能動免疫法又はヒト化抗−Ａβ抗体若しくはナノボディを用いた受動免疫法）と併用して使用することができる。
【０１５２】
併用療法には、本発明の化合物と前記その他の薬剤の併用投与、本化合物とその他の薬剤の連続投与、本化合物とその他の薬剤を含有する組成物の投与、又は本化合物とその他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与が含まれる。
【０１５３】
本発明の式の化合物を投与するための適切な調製物は当業者に明らかであろう。そのような調製物には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び粉剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物（一個又は複数）の含量は、全組成物の０．００５〜１０％（重量）とすべきである。
【０１５４】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を提供するのに必要な有効量の活性剤を含有する。組成物は、約５，０００mg〜約０．５mg（好ましくは、約１，０００mg〜約０．５mg）の本発明の化合物又はその塩形態を含有することができ、選択される投与方法に適した任意の形態に構成することができる。
【０１５５】
適切な錠剤は、例えば、一以上の式Ｉに記載の化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤滑剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層で構成されていてもよい。
【０１５６】
調製方法
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変型に従い、簡単に入手できる出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して容易に調製することができる。また、多くの反応はマイクロ波条件下又は従来の加熱法により、あるいは固相試薬／捕捉剤又はフローケミストリーなどの他の技術を利用して行うことができる。また、これらの反応において、詳しくは述べないが、当業者に公知の方法の変更型を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるだろう。特に指定のない限り、全ての可変部は以下のように定義される。これらの実験の詳細で使用される略語は以下に一覧で示すが、追加のものについても合成分野の当業者は公知であるはずである。さらに以下のMarch, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985 or Greene and Wuts Protective groups in organic synthesis 2nd edition, John Wiley & sons 1991 and as in Richard Larock, comprehensive organic transformations, 4thedition, VCH publishers Inc, 1989に記載されている適切な合成方法についての文献を参照することができる。
【０１５７】
スキーム１：重要な中間体Ａの合成
【化１４】
2015147792.tif 000019
【０１５８】
上記で示される中間体は、合成分野に精通する当業者により、下記の方法又は本明細書に詳述していない任意の他の方法により合成することができる。
【０１５９】
【化１５】
2015147792.tif 000020
【０１６０】
方法１．適切なケトンから、ＬＤＡ、ＮａＨなどの塩基を使用して、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの様々な溶媒中、−７８℃〜５０℃の多様な温度で、ハロゲン化アルキル、トリフラート及びメシラートで連続してアルキル化することができる。各アルキル化は、各中間体を単離及び精製して連続的に又はワンポットで段階的に行うことができる。上記反応から得られた最終生成物でアルキル基上にオレフィン、スルホン、シアノなどの置換基を与える場合は、これらを、Dieckman環化、ＲＣＭ又は付加環化、求核置換などの他の公知の反応によりさらに処理して高官能基化スピロ環中間体を得ることができる。
【０１６１】
【化１６】
2015147792.tif 000021
【０１６２】
方法２は、ディールス−アルダー反応又は１，３−双極子付加環化などの他の付加環化反応によりスピロ環化合物を合成する特異的な方法を示す。第一工程は、任意のプロトン酸又はボロン酸の存在下、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒中、室温〜８０℃の多様な温度で、ホルムアルデヒド、アルデヒド類及びケトン類とケトンとの縮合を含む。次に、ディールス−アルダー反応を用いて、ジエノフィル（エノン）中間体を様々なジエンと反応させることができる。この反応は、無溶媒又はベンゼン、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒の存在下、密閉管中、３０〜２２０℃の温度で行うことができる。さらに、この反応を促進し純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーを生成することができるルイス酸又は任意の他の試薬を利用することができる。得られたスピロ環シクロヘキシル生成物は、場合により、一以上のアルキル／アリール置換基又はケトン、アルデヒド、シアノなどの官能基を含有することができる。これらの官能基は、公知の官能基変換によりさらに変換することができる。例えば、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒還流中、窒素雰囲気下でジエノフィルをDanishefskyジエンと反応させるとスピロシクロヘキサノンが得られる。スピロシクロヘキサノンを、水素化物、例えば、ＮａＢＨ４、ＬＡＨ、ＤｉＢＡＬを用いた還元などの反応によりさらに変換してアルコールにすることができる。このアルコールを、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳなどの塩基を使用することで、様々なアルキル基でさらにアルキル化してスピロ環アルキルエーテルを得ることができる。また、アルコールを、パラジウム又は銅触媒の存在下、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を一緒に加え、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールと反応させてアリールエーテルを得ることができる。
【０１６３】
あるいは、ケトン官能基を、文献の公知手順によりさらに改変してヘテロ環又は他の二環式環系にすることができる。さらに、ジエノフィル中間体を、また、１，３−イリドと反応させて５員スピロヘテロ環又は炭素環を得ることができる。これらの付加環化反応の有用性は文献に十分実証されており、以下の参考文献に例示されている：Synthesis of heterocycles via cycloadditions, Volume 1 By Alfred Hassner, Topic in heterocyclic chemistry volume 12, 1st edition, springer, 2008 and Cycloaddition reactions in organic synthesis; Kobayashi and Jorgensen, 1stedition, Wiley-VCH, 2002。
【０１６４】
【化１７】
2015147792.tif 000022
【０１６５】
方法３において、シアノ又はエステルなどの電子求引性基を含有するアルキル又はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル誘導体から、アルキル／シクロアルキル／ヘテロシクロアルキル基を、ベンゼン、ＴＨＦなどの溶媒中、−７８℃〜８０℃の温度で、ＬＤＡ、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳなどの塩基を使用して、場合により置換されているオルト−ハロベンジルブロミド又はクロリドでアルキル化することができる。アルキル化中間体は単離することができ、さらにＴＨＦ、ヘキサンなどの非プロトン性溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡなどの塩基で処理して最終中間体Ａへ環化させることができる。あるいは、またＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ及びトルエンなどの溶媒中、塩基（ＴＥＡ又はＫ２ＣＯ３）の存在下、室温〜８０℃の多様な温度で、キレート試薬、例えば、ホスフィン誘導体又はアミンを含有するＰｄ／Ｃｕ又はＲｈなどの遷移金属ベースの化学を用いることができる。上記反応から得られた最終生成物でアルキル基上にオレフィン、スルホン、シアノなどの置換基を与える場合は、これらを、Dieckman環化、ＲＣＭ又は付加環化、求核置換などの他の公知の反応によりさらに処理して高官能基化スピロ環中間体を得ることができる。
【０１６６】
【化１８】
2015147792.tif 000023
【０１６７】
方法４は、スピロ環ケトン中間体Ａを合成するワンポット反応を示す。適切なケトンから、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテルなどの非プロトン性溶媒中、０℃〜８０℃の多様な温度で、ビスハロゲン化アルキル／トリフラート又はメシラートによる分子内連結のアルキル化化学を用いてスピロ環中間体Ａを得ることができる。
【０１６８】
あるいは、tert−ブタノールなどの溶媒中、ＫＯｔＢｕなどの塩基の存在下でケトンをアクリレートと反応させて、その後、β−ケトエステルの脱炭酸によりスピロ環ケトン中間体Ａを得ることができる。
【０１６９】
スキーム２：  単環式ヘテロ環アミンの合成
ケトン中間体Ａを、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds」 by  Katritzky and  Rees, Wiley and sons, 3rd edition 1991、又はHeterocyclic Chemistry by JouleKeith Mills, 5th edition by Wileyに記載のようにしてさらに官能基化及び環化し様々な単環式ヘテロ環を得ることができる。あるいは、またWO 2008/103351で概説される方法を、様々な単環式ヘテロ環の合成に用いることができる。いくつかの単環式アミノヘテロ環の代表例を以下に示す。
【０１７０】
スキーム２ａ：  ２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンヘテロ環の合成
【化１９】
2015147792.tif 000024
【０１７１】
ケトン中間体は、チタンイソプロポキシドなどのルイス酸の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦなどの溶媒中、室温でビストリメチルシリルカルボジイミドと縮合させるとＮ−シアノイミン生成物が得られる。その後、イミンは、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、メタノール、ｔ−ブタノールなどのプロトン性溶媒中、室温でヒドロキシルアミン誘導体と縮合させると所望の１，２，４−オキサジアゾール−３−アミンヘテロ環が得られる。
【０１７２】
スキーム２ｂ．  ２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化２０】
2015147792.tif 000025
【０１７３】
スキーム２ａに記載のＮ−シアノ中間体を、エタノール／水などのプロトン性溶媒混合物中、炭酸アンモニウム及びＫＣＮと反応させて、密閉管中、５０〜１５０℃に一晩加熱する。得られたヒダントインは、Ｃｓ２ＣＯ３若しくはＫ２ＣＯ３などの無機塩基又はＴＥＡ若しくはＤＢＵなどの有機塩基の存在下、エタノール、ＤＭＦ又はジオキサンなどの様々な溶媒中、室温〜１２０℃の温度で様々なアルキル化試薬を用いてアルキル化することができる。得られたアルキル化生成物を、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンなどの溶媒中、５０〜１５０℃の温度で、Lawesson’s試薬又はＰ２Ｓ５などの硫化試薬と反応させる。次に、チオイミドをアンモニア又はアルキルアミンの存在下で、tert−ブチルヒドロペルオキシドと反応させることにより２−アミノイミダゾリノンに変換する。
【０１７４】
あるいは、２−アミノイミダゾリノンの合成は、ヒダントインからワンポット方法でチオイミドへの変換、その後のチオアミド及びイミド官能基のビスアルキル化により達成することができる。このようなビスアルキル化試薬を、密閉管中、ＤＭＦ、エタノール、ジオキサンなどの様々な溶媒中、室温〜１５０℃の温度で、水酸化アンモニウム及びヨウ化アンモニウムと反応させて、２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得ることができる。また、ケトン中間体Ａから同様の手順を用いることができる。
【０１７５】
スキーム２ｃ．  ２−アミノ−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【化２１】
2015147792.tif 000026
【０１７６】
中間体ケトンＡは、例えば、チタンアルコキシド試薬を使用する脱水条件下又はDean Stark装置でｔ−ブチルスルホニルアミン又はα−メチルベンジルアミンなどの任意の他のアミンと縮合させることができる。イミンは、リチウム化酢酸エチルで示されるような様々な求核試薬と反応させる。ｔ−ブチルスルホンアミドの脱保護は、メタノールなどのプロトン性溶媒中、ＨＣｌなどの酸と反応させることにより達成される。次に、アミノエステル中間体生成物を、チオホスゲン又はその等価な試薬と縮合させて、アミノエステルをチオイソシアン酸エステルに変換する。チオイソシアン酸エステル中間体を、様々な一級／二級アミンと縮合させるとチオジヒドロピリミジノンが得られた。チオジヒドロピリミジノンは、方法２ｂに記載の方法を用いて２−アミノジヒドロピリミジノンに変換することができる。
【０１７７】
スキーム２ｄ．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
【化２２】
2015147792.tif 000027
【０１７８】
また、上記実施例のイミン中間体形態を、アリルマグネシウムブロミドなどの炭素求核試薬と反応させてスルホンアミドを得ることができる。その後、オレフィンをオゾン分解又はその任意の等価プロトコールにより酸化しアルデヒドにする。アルコールは、アルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬との反応から又はグリニャール試薬を用いて得られ、一級又は二級アルコールを与える。得られたアミノアルコールを、プロトン性溶媒中、室温で臭化シアンと反応させて、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン誘導体を得ることができる。
【０１７９】
スキーム２ｅ．  ５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３−アミン又は１，２，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−アミンの合成
【化２３】
2015147792.tif 000028
【０１８０】
ケトン中間体Ａを、Wittig反応若しくはその任意の派生型反応を用いて又は他の文献の公知反応によりオレフィンに変換することができる。オレフィンを、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中、室温でボラン又はその等価体を用いてヒドロホウ素化する。アルコールは、ＮＭＭ、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中、室温でスルファモイルクロリドと縮合させる。スルファミン酸メチルの環化は、ヨードフェニル酢酸などの酸化剤の存在下、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で、ロジウム触媒を用いて達成することができる。次に、環状スルファミン酸エステルを、クロロギ酸エステルと反応させることにより求核攻撃を受けるように活性化させ、その後、Ｂｏｃ保護−Ｎ−置換ヒドロキシルアミンで示されるようなアルコキシドなどの求核試薬を付加させる。ｔ−ブチルカルバメートなどの保護基を除去し、得られたアミノアルコールをエタノールなどの溶媒中、臭化シアンと縮合させて、２，４−オキサジアジン−３−アミン又は１，２，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−アミンヘテロ環を得ることができる。
【０１８１】
スキーム２ｆ．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミンの合成
【化２４】
2015147792.tif 000029
【０１８２】
ケトン中間体Ａは、ＴＨＦ、エーテル、トルエン又はヘキサンなどの溶媒中、室温でビニルマグネシウム誘導体又は置換ビニルリチウムと反応させるとビニルアルコールが得られる。ビニルアルコールは、酸性条件（ＡｃＯＨ／１ＭＨＣｌ又はＭｅＳＯ３Ｈなど）、チオウレアの存在下で、求電子置換を受けてビニルチオウレア誘導体が生成する。この中間体を、ＴＦＡ／ＭｅＳＯ３Ｈなどの強酸条件、室温で一晩曝した場合、１、３−チアジン−２−アミンに環化することができる。
【０１８３】
スキーム３．  モノヘテロ環中間体の変換
【化２５】
2015147792.tif 000030
【０１８４】
ベンゼン環にハロゲンを含有するモノヘテロ環中間体Ａを、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ３）３］若しくはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２又は任意の同様の触媒などの様々なパラジウム触媒を使用して、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３などの無機塩基の存在下、様々な溶媒、例えば、単一溶媒又はトルエン、ＤＭＦ、エタノール、水などを含む混合溶媒中、５０〜１００℃の温度で、ボロン酸エステル又はトリフルオロボレートのSuzukiカップリング又はピナコールボロン酸エステルを用いるなどの公知の有機変換によりさらに変換することができる。銅が介在するSonogashiraカップリングを用いて、骨格にアルキン置換基を導入することができる。あるいは、さらに遷移金属化学を用いてアルキン、アルケン、アリール、ヘテロ環及び追加の官能基を導入することができる。このような化学変換の多くは以下の参考文献に例示される：Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, by Beller and Bolm, 2nd Edition by Wiley-VCH, 2002 and in Modern Arylation Methods by Lutz Ackermann, 1stedition, 2009。
【０１８５】
例えば、ブロモ中間体のアミノヘテロ環を、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、室温でＢｏｃ無水物を用いてそのＢｏｃ誘導体として保護する。これにより、文献に記載のようにブロモを対応するピナコールボロン酸エステル誘導体に変換することができる。ピナコールボロン酸エステルからアルコールが得られる過酸化物酸化が、次の有用な選択肢の一つである。アルコールを、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ又はＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、様々なハロゲン化アルキル／シクロアルキル／ヘテロアルキルでさらにアルキル化することができる。さらに、アルコールを、様々なカップリング条件下でアリール化して、アリール／ヘテロアリールエーテルを得ることができる。さらに、Ｂｏｃ基を脱保護して最終生成物が得られる。
【０１８６】
スキーム４．  シクロヘキシル基が−ＯＲ５で置換された環Ａを有する重要な中間体の合成
【化２６】
2015147792.tif 000031
【０１８７】
典型的な試薬及び反応条件を実施例４１０Ｇに示す。
【０１８８】
スキーム５．  シクロヘキシル基が−ＯＨで置換された環Ａを有する重要な中間体の合成
【化２７】
2015147792.tif 000032
【０１８９】
グリニャール反応に適切な試薬及び反応条件を、スキームに記載の反応に使用することができる。典型的な試薬及び反応条件を実施例４１０Ｉに示す。
【０１９０】
以下に記載の式（Ａ）、（Ｉ’）又は（Ｉ）で示される合成中間体及び最終生成物が、所望の反応に干渉する可能性のある潜在的に高反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去方法は当業者に公知である（T.W. Greene and P. G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons, Inc., New York1999）。このような保護基の操作は以下の考察から推測されるが、通常明確には記載しない。一般的に、反応スキームでの試薬は当モル量で使用する；しかし、ある特定の場合では、反応を完了させるために一つの試薬を過剰量使用することが望ましい場合もある。これは、特に、過剰量の試薬を蒸発又は抽出により容易に除去することができる場合である。反応混合物において、ＨＣｌを中和するために使用する塩基は、一般的に小〜大過剰量で使用する（１．０５〜５当量）。
【０１９１】
【表１】
2015147792.tif 000033
2015147792.tif 000034
2015147792.tif 000035
【０１９２】
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬及び出発物質を使用する従来の方法を用いて調製することができる。本発明の化合物の調製で使用する試薬は、市販品として入手できるか又は文献に記載の標準的な手順により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記の合成スキームを用いて調製することができる。
【０１９３】
合成方法
実施例１．  ３−（スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，２’−テトラヒドロナフタレン］−１，５’−（３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール）］−６−イル）ベンゾニトリル（化合物４５）の調製
【化２８】
2015147792.tif 000036
【０１９４】
実験データ：
【０１９５】
【化２９】
2015147792.tif 000037
工程１．  ２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール
ＴＨＦ（２００mL）中の２−（カルボキシメチル）安息香酸（９ｇ、０．０５mol）の溶液に、ＴＨＦ（２５０mL）中のＬＡＨを滴下し、混合物を１８時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、水、続いて５０％ ＮａＯＨ（１５０mL）を注意深く滴下し、次に氷浴を除去し、撹拌しながら、水を、灰色の沈殿物が白色に変わるまで、ゆっくりと加えた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（６ｇ、８０％）を得た。
【０１９６】
【化３０】
2015147792.tif 000038
工程２．  １−（２−ブロモエチル）−２−（ブロモメチル）ベンゼン
ＤＣＭ（１００mL）中の２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（２．６ｇ、１７mmol）、パーブロモメタン（１３．７ｇ、４１．８mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．９５ｇ、４１．８mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに再溶解し、濾過し、有機層を濃縮し、粗１−（２−ブロモエチル）−２−（ブロモメチル）ベンゼン（４．２ｇ、８９％）を得た。1H-NMR (CD3OD): 3.69 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.97 (m, 2H), 7.64-7.77 (m, 4H)。
【０１９７】
【化３１】
2015147792.tif 000039
工程３．  ２−（４−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（２４０mL）の溶液に、Ｎａ（５．８２ｇ、０．２５mol）を加え、混合物をＮａが消失するまで撹拌し、次に１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（３７．３５ｇ、０．１５mol）、マロン酸ジエチルエステル（７８ｇ、０．４９mol）をゆっくりと加え、混合物を一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、エーテルで抽出し、有機層を０．５N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（４−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル（４０ｇ、８５％）を得た。
【０１９８】
【化３２】
2015147792.tif 000040
工程４．  ２−（４−ブロモベンジル）マロン酸
２−（４−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル（４０ｇ、１３mmol）及びＫＯＨ（４２．８ｇ、７６mmol）を、ＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏ−ＴＨＦ（１：２：３、２００mL）の混合物に溶解し、混合物を１２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＣｌ水溶液に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（４−ブロモベンジル）マロン酸（３１ｇ、９５％）を得た。
【０１９９】
【化３３】
2015147792.tif 000041
工程５．  ３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸
２−（４−ブロモフェニル）マロン酸（３６ｇ、１１mmol）を、１６５℃で、ＣＯ２が発生するまで加熱し、生成物を石油エーテルから結晶化して、２−（４−ブロモフェニル）酢酸（２６ｇ、８７％）を得た。
【０２００】
【化３４】
2015147792.tif 000042
工程６．  ６−ブロモ−インダン−１−オン
ＳＯＣｌ２（５０mL）中の３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（２６ｇ、１２mmol）の混合物を一晩還流し、混合物を濃縮し、次にＤＣＭ（１００mL）中のＡｌＣｌ３（８０ｇ、６１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−インダン−１−オン（１２ｇ、４８％）を得た。1H-NMR (CD3OD): 2.65 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)。
【０２０１】
【化３５】
2015147792.tif 000043
工程７．  ６−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０mL）中の６−ブロモ−インダン−１−オン（３．５７ｇ、１７mmol）、１−（２−ブロモ−エチル）−２−ブロモメチル−ベンゼン（４．７ｇ、１７mmol）の混合物に、ＮａＨ（８１６mg、３４mmol）を室温で加え、混合物を２時間還流した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、次にＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、３３％）を得た。
【０２０２】
【化３６】
2015147792.tif 000044
工程８．  ３−（１−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−６−イル）ベンゾニトリル
６−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン（１６３mg、０．５mmol）、［１，４］−ジオキサン（１２mL）中の３−シアノフェニルボロン酸（１４７ｇ、１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、３．２mL）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５mg、０．０１mmol）をＡｒ２下で加え、混合物を３０分間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を得て、これをＴＬＣにより精製して、３−（１−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−６−イル）ベンゾニトリル（３５mg、６％）を得た。
【０２０３】
【化３７】
2015147792.tif 000045
工程９．  （Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＤＣＭ（５mL）中の３−（１−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−６−イル）ベンゾニトリル（３５mg、０．１mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（７６mg、０．４mmol）を滴下し、混合物を５０℃で、Ａｒ２で、マイクロ波下で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（１，１，１−トリメチルシランアミン）（７４mg、０．４mmol）を滴下した。混合物を６０℃で、Ａｒ２で、マイクロ波下で１０分間撹拌し、氷水（１０mL）に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、これを有機層と合わせた。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗（Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（５０mg、９３％）を得た。
【０２０４】
【化３８】
2015147792.tif 000046
工程１０．  化合物４５
ＭｅＯＨ（５mL）中のＮ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１.mg、０．１３４mmol）の溶液に、ＭｅＯＮａ（０．０２６mL、ＭｅＯＨ中２５％（Wt.））、続いて（Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（５０mg、０．１３mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.05 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.79-7.62 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)；MS ESI+ve ｍ／ｚ 421 (M+H)+。
【０２０５】
実施例２．  ３−（スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（４−オキサシクロヘキサン）］−１，５’−（３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール）］−６−イル）ベンゾニトリル（化合物５１）の調製
【化３９】
2015147792.tif 000047
【０２０６】
工程１：  ６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１（３Ｈ）−オンの調製
無水ＴＨＦ（１００mL）中の６−ブロモ−１−インダノン（１．０３３ｇ、４．８９mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温でｔＢｕＯＨ中のｔＢｕＯＫの溶液（１M、１０．３mL、１０．３mmol）を３０分以内に加え（ｔＢｕＯＫ溶液の滴を滴下すると色が濃黒色へと変わる）、続いて１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．１３４ｇ、０．６２mL、４．８９mmol）を加えた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてエーテルで２回抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黒色のタールを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３００mgを得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 281(M+H)+。
【０２０７】
工程２：  ３−（１−オキソ−１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−６−イル）ベンゾニトリルの調製
１０mL容量のCEMマイクロ波試験管に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２mg、０．７１２mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０mg、０．０２８mmol）、６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−１（３Ｈ）−オン（１００mg、０．３５６mmol）、３−シアノフェニルボロン酸（７８mg、０．５３４mmol）、ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（０．４mL）を入れ、系をＮ２で洗い流して蓋をし、そしてCEMマイクロ波反応器中、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中のＥＡ（０〜３０％）で溶離する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（１−オキソ−１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−６−イル）ベンゾニトリル４２mgを得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 304(M+H)+。
【０２０８】
工程３：  Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミドの調製
Ｎ２雰囲気下、無水ＤＣＭ（１０mL）中の３−（１−オキソ−１，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−６−イル）ベンゾニトリル（４２mg、０．１３９mmol）の溶液に、１M ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中、０．２８mL、０．２８mmol）を室温で、１５分以内で滴下した。滴下後、これを更に１時間撹拌した。この混合物に、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（０．１mL、０．４２７mmol）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｇ）でクエンチし、２０分間撹拌し、次にこれを分液漏斗に移し、分離した水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピラン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド４４mgを明褐色の固体として得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS ESI+ve ｍ／ｚ 328 (M+H)+。
【０２０９】
工程４：  ３−（スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（４−オキサシクロヘキサン）］−１，５’−（３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール）］−６−イル）ベンゾニトリル
ＭｅＯＨ（５mL）中の、先の工程で得られた粗生成物の懸濁液に、ＭｅＯＨ中のＮ−メチルヒドロキシルアミンの溶液（０．３７３M、０．４０mL、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩及びＭｅＯＨ中の２５wt％ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ ０．９当量から調製した）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて別の部分のＭｅＯＨ中のＮ−メチルヒドロキシルアミン（０．３７３M、１mL）を加えた。更に２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＰＨＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として、標記化合物１６．５mgを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.02-7.90 (m, 3H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.21 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.99 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.28 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H)；MS ESI+ve ｍ／ｚ 375 (M+H)+。
【０２１０】
実施例３  ３−（スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−３，１’−（４−オキサシクロヘキサン）］−１，５’−（３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール）］−６−イル）ベンゾニトリル（化合物６９）の調製
【化４０】
2015147792.tif 000048
【０２１１】
工程１：  ５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−３（２Ｈ）−オンの調製
無水ＴＨＦ（４０mL）中の６−ブロモ−１−インダノン（０．５０ｇ、２．３５mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＮＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１M、２．５mL、２．５mmol）を３０分以内で加え、続いてＴＭＳＣｌ（０．２８１ｇ、０．３２７mL、２．５９mmol）を３０分間撹拌した後に加えた。この反応混合物に、ＮＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M、６．０mL、６．０mmol）をこの温度で３０分以内に加えた。更に３０分間撹拌した後、温度を−３０〜−２０℃に温め、２，２−ジクロロジエチルエーテル（３３６mg、０．２７５mL、２．３５mmol）を加えた。次に反応温度を冷却浴を除去せずに室温に温め、そして一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を１M ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黒色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１０３mgを得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 281 (M+H)+。
【０２１２】
工程２：  ３−（３−オキソ−２，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−５−イル）ベンゾニトリル
１０mL容量のCEMマイクロ波試験管に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７mg、０．４５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０mg、０．０２８mmol）、５−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−３（２Ｈ）−オン（５１mg、０．１８mmol）、３−シアノフェニルボロン酸（３５mg、０．２４mmol）、ジオキサン（３mL）及びＨ２Ｏ（０．１mL）を入れ、系をＮ２で洗い流して蓋をし、そしてCEMマイクロ波反応器中で、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン中のＥＡ（０〜３０％）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−オキソ−２，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−５−イル）ベンゾニトリル４２mgを白色の固体として得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 304(M+H)+。
【０２１３】
工程３：  Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−３（２Ｈ）−イリデン）シアナミドの調製
無水ＤＣＭ（１０mL）中の３−（３−オキソ−２，２’，３，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］−５−イル）ベンゾニトリル（４２mg、０．１３９mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１M ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中、０．２８mL、０．２８mmol）を１５分以内で、室温で滴下した。滴下後、これを更に１時間撹拌した。この混合物に、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（０．１mL、０．４２７mmol）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｇ）でクエンチし、３０分間撹拌し、次にこれを分液漏斗に移し、分離した水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS ESI+ve ｍ／ｚ 328(M+H)+。
【０２１４】
工程４：  ３−（スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−３，１’−（４−オキサシクロヘキサン）］−１，５’−（３−アミノ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール）］−６−イル）ベンゾニトリルの調製
ＭｅＯＨ（６mL）中の、先の工程で得られた粗生成物の懸濁液に、ＭｅＯＨ中のＮ−メチルヒドロキシルアミンの溶液（無水ＭｅＯＨ（４mL）中のＮ−メチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩（１３mg、０．１５３mmol）及び２５wt％ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３１μL、０．１３８mmol）から、５分間撹拌して調製した）を加えた。混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＰＨＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として、標記化合物２．１mgを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.14-7.84 (m, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.34-1.48 (m, 6H)；MS ESI+ve ｍ／ｚ 375 (M+H)+。
【０２１５】
実施例４．  ２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オン（化合物６４）の調製
【化４１】
2015147792.tif 000049
【０２１６】
工程１：  Ｎ−（トランス−５’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
無水ＴＨＦ（７５mL）中のトランス−６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（９２３mg、２．９９mmol）及び２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（１．４５０ｇ、１１．９６mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．４６ｇ、４．９６mL、２３．９２mmol）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。この反応混合物に、２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（０．７２５ｇ、５．９８mmol）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．７３ｇ、２．４８mL、１１．９６mmol）を加え、次いで更に１４時間還流した。この時間の後、２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（０．７２５ｇ、５．９８mmol）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．７３ｇ、２．４８mL、１１．９６mmol）を加え、混合物を更に４８時間還流した。反応混合物を室温に冷やし、ブライン（３mL）でクエンチし、そして３０分間激しく撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、再度濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．９６８ｇを明黄色の固体として得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 412 (M+H)+。
【０２１７】
工程２：  ２−（トランス−６’−ブロモ−１’−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’−イル）酢酸メチルの調製
火炎乾燥させた５０mL容量の丸底フラスコに、酢酸メチル（０．０８８mL、１．１１mmol）及び無水ＴＨＦ（１０mL）をＮ２雰囲気下で入れた。溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２M ＬＤＡ溶液（０．５５１mL、１．１１２mmol）を滴下した。添加した後、混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。この混合物に、ヘキサン中のＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３１M 溶液（１．２mL、１．２mmol）を滴下し、次いで−７８℃で３０分間更に撹拌した。この混合物に、無水ＴＨＦ（１０mL）中のＮ−（トランス−５’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２７．６mg、０．５５mmol）の溶液を３０分間以内で滴下した。この反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１０％の変換を示した。この温度を保って更に２時間撹拌し、転化率に向上はなかった。
【０２１８】
別の火炎乾燥させた５０mL容量の丸底フラスコに、大スケール及び高い濃度での同様の手順を用いて、再度エノラートアニオンを調製した：無水ＴＨＦ（４mL）中の酢酸メチル（０．４４mL、１．１１mmol）；ＴＨＦ中の２M ＬＤＡ溶液（２．７７mL、５．５５mmol）；ヘキサン中のＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３１M 溶液（６．１mL、６．１mmol）。このエノラートアニオン溶液の一部（６mL）を、上記反応フラスコにシリンジを用いて素早く移した。３０分後、転化率７０％に達した。更にこのエノラートアニオン溶液（２mL）を反応系に同様の方法で加えた。更に３０分間撹拌した後、反応をクエンチした。この時点で転化率８５％を達成した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥＡで洗浄した。分離した水相をＥＡで１回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２１０mgを白色の泡状物として得た。MS ESI+ve ｍ／ｚ 486 (M+H)+。
【０２１９】
工程３：  ２−（トランス−１’−アミノ−６’−ブロモ−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’−イル）酢酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（４mL）中の２−（トランス−６’−ブロモ−１’−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’−イル）酢酸メチル（１９０mg、０．８９mmol）の溶液及び１，４−ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（８mL）を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望のＨＣｌ塩を白色の泡状物として得た。これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS ESI+ve ｍ／ｚ 382 (M+H)+。
【０２２０】
工程４：  ２−（トランス−６’−ブロモ−１’−イソチオシアナト−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’−イル）酢酸メチルの調製
上記粗生成物を、  ℃に冷却したＨ２Ｏ（１０mL）中のＮａＨＣＯ３（３２８mg、３．９mmol）及びＤＣＭ（１mL）の溶液に加え、この撹拌した混合物に、チオホスゲン（３３μL、４９．５mg、０．９３mmol）を加え、１時間  ℃で撹拌した。チオホスゲン（２２μL、３３mg、０．６２mmol）を反応物に加え、そして更に３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、分離した有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物を油状物として生成した。これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS ESI+ve ｍ／ｚ 365 (M-NCS)+。
【０２２１】
工程５：  ６−ブロモ−１'''−メチル−２”−チオキソ−２”，３”−ジヒドロ−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの調製
ＤＣＭ（３mL）中の上記粗生成物の溶液に、ＴＨＦ中の２M ＭｅＮＨ２溶液（３mL）を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ（２mL）及びヘキサン（２mL）に溶解し、そして蒸発させて、粗生成物１７９mgをオフホワイトの固体として得た。この生成物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS ESI+ve ｍ／ｚ 423(M+H)+。
【０２２２】
工程６：  ２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの調製
ＭｅＯＨ（９mL）中の、上記粗生成物の溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４．５mL）、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシド溶液（ノナン中約５．５M、１mL）を加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌した。得られた清澄な溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を生成した。粗生成物１０mgを、分取ＨＰＬＣを通して精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.54 (d, J=1.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 3H), 3.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 5H); MS ESI+ve ｍ／ｚ 406 (M+H)+。
【０２２３】
実施例５．  ３−（２”−アミノ−１'''−メチル−６”−オキソ−５”，６”−ジヒドロ−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６−イル）ベンゾニトリル（化合物５８）の調製
【化４２】
2015147792.tif 000050
１０mL容量のCEMマイクロ波試験管に充填した、１，４−ジオキサン（２．５mL）及びＨ２Ｏ（０．２mL）中の、２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの粗生成物（１５mg、純度７０％、０．０２６mmol）、３−シアノフェニルボロン酸（８mg、０．０５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４０mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３mg、０．００４mmol）を加え、次にＮ２を通して系を脱気した。試験管を密閉し、そしてCEMマイクロ波反応器中で、１１０℃、１０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物４mgをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 3H), 3.10 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 5H); MS ESI+ve ｍ／ｚ 429 (M+H)+。
【０２２４】
実施例６．  ２”−アミノ−１'''−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オン（化合物５９）の調製
【化４３】
2015147792.tif 000051
１０mL容量のCEMマイクロ波試験管に充填した、１，４−ジオキサン（２mL）及びＨ２Ｏ（０．２mL）中の、２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの粗生成物（２５mg、純度７０％、０．０４３mmol）、３−ピリジンボロン酸（１０mg、０．０８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４０mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４mg、０．００５mmol）を加え、次にＮ２を通して系を脱気した。試験管を密閉し、CEMマイクロ波反応器中で、１１０℃、１０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物７mgをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 9.14 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 3H), 3.08 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (dd, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.50-1.28 (m, 5H); MS ESI+ve ｍ／ｚ 405 (M+H)+。
【０２２５】
実施例７．  ２”−アミノ−１'''−メチル−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オン（化合物４２）の調製
【化４４】
2015147792.tif 000052
１０mL容量のCEMマイクロ波試験管に充填した、１，４−ジオキサン（２mL）及びＨ２Ｏ（０．２mL）中の、２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの粗生成物（２５mg、純度７０％、０．０４３mmol）、３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（１３mg、０．０７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４０mg、０．１２mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４mg、０．００５mmol）を加え、次にＮ２を通して系を脱気した。試験管を密閉し、CEMマイクロ波反応器中で、１１０℃、１０分間加熱した。溶媒を真空下で除去して、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物６mgをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 3H), 3.09 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 5H); MS ESI+ve ｍ／ｚ 456 (M+H)+。
【０２２６】
実施例８．  ２”−アミノ−１'''−メチル−６−（シクロプロピルエチニル）−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オン（化合物５５）の調製
【化４５】
2015147792.tif 000053
コンデンサーを備えた、オーブン乾燥した三口丸底フラスコに、２”−アミノ−６−ブロモ−１'''−メチル−１”Ｈ−スピロ［スピロ［２，３−ジヒドロ−インデン−２，１’−（トランス−４−メトキシシクロヘキサン）］−１，４’−ピリミジン］−６”（５”Ｈ）−オンの粗生成物（２５mg、純度７０％、０．０４３mmol）、ＴＥＡ（３mL）、ＤＥＡ（０．３mL）及びＤＭＦ（１mL）をＮ２雰囲気下で入れた。この溶液に、ＣｕＩ（５．７mg、０．０２６mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５mg、０．００７mmol）及びＰＰｈ３（４mg、０．０１５mmol）を加えた。系をもう一度脱気し、次にシクロプロピルアセチレン（０．３mL、過剰量）を加え、混合物を加え、撹拌しながら５３℃（油浴）に加熱した。１２時間後、反応物を蒸発させ、残留物を濾過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３mgをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.21-3.07 (m, 3H), 2.99 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 6H), 0.88 (m, 2H), 0.69 (m, 2H); MS ESI+ve ｍ／ｚ 392 (M+H)+。
【０２２７】
実施例９．  化合物５０の調製
【化４６】
2015147792.tif 000054
工程１．  ２，２−ジアリル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製（ＲＸＮ１）
ヒートガンで乾燥させた５０mL容量の丸底フラスコに、６−ブロモ−１−インダノン（５００mg、２．３７mmol）を置き、ＴＨＦ（７．９mL）に溶解した。この溶液にアリルブロミド（５１３μL、５．９３mmol）を加え、溶液を０℃に冷却した。５分間撹拌した後、水素化ナトリウム（２３７mg、５．９３mmol、鉱油中６０％分散）をゆっくりと加えた。反応混合物をそのまま２時間０℃で撹拌し、室温に温め、そして更に２時間撹拌した。そのとき、これを酢酸エチル（１０mL）及び水（１０mL）でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、ジアリル生成物（４９３mg、１．７０mmol、収率７２％）を明黄色の油状物として得た。
Ｍ＋Ｈ＝２９１．４
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (dd, J=2.0, 0.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.4 Hz, 1H), 5.62-5.51 (m, 2H), 5.07 (ddd, J=16.8, 3.2, 1.2 Hz, 2H), 4.99 (ddd, J=10.0, 2.0, 0.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) ppm。
【０２２８】
工程２．  ６’−ブロモスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ２）
ヒートガンで乾燥させた５０mL容量の丸底フラスコに、２，２−ジアリル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９５mg、０．３２８mmol）を置き、これをトルエン（１５mL）に溶解した。この溶液に、第一世代グラッブス触媒（４０mg、０．０４９mmol）を加えた。この溶液を窒素気流で２分間パージした。コンデンサーをフラスコに取り付け、反応物を一晩（約１４時間）加熱還流した。この期間の後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、６’−ブロモスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（７２mg、０．２７５mmol、収率８４％）を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝２６２．９、２６４．８
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) ppm。
【０２２９】
工程３．  ３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ３）
マイクロ波バイアル中に、６’−ブロモスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（７２mg、０．２７５mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（５２mg、０．３５４mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９mg、０．０２７mmol）及び炭酸セシウム（２２４mg、０．６８７mmol）を置いた。この固体混合物を、ジオキサン／水混合物（２．７mL、各々の比６：１）に溶解した。溶液をＮ２気流で１分間パージした。容器をマイクロ波中に置き、１２０℃で１０分間加熱した。この期間の後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。プラグをジクロロメタン（２０mL）及び水（２０mL）ですすいだ。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタン（５mL）で逆抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（４５mg、０．１５８mmol、収率５７％）を白色の結晶として得た。
Ｍ＋Ｈ＝２８６．５
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (bd, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (dt, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J=8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.93 (d, J=14.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J=14.4 Hz, 2H) ppm。
【０２３０】
工程４．  ３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ４）
２５mL容量の丸底フラスコに、３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（３７mg、０．１３０mmol）を置き、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．５mL、１：１）に溶解した。この溶液に、ＫＯ２ＣＮＮＣＯ２Ｋ（３７８mg、１．９５mmol）を加え、続いてＡｃＯＨ（３３４μL、５．８３mmol）を滴下した。１時間後、更にＫＯ２ＣＮＮＣＯ２Ｋ（３７８mg、１．９５mmol）及びＡｃＯＨ（３３４μL、５．８３mmol）を加え、これをアルケンが完全に消費されるまで繰り返した。反応が完了したら、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（１０mL）で希釈した。相を分離した。水相を酢酸エチルで２回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（１７mg、０．０５９mmol、収率４５％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝２８８．４
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) ppm。
【０２３１】
工程５．  化合物５０の調製（ＲＸＮ５）
２０mL容量のバイアルに、３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（２０mg、０．０７０mmol）を置き、これを２回トルエンで共沸した（２mL／各回）。ジクロロメタン（４mL）、続いてＴｉＣｌ４（１３９μL、０．１３９mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物を、そのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（５０μL、０．２２３mmol）を加え、溶液を一晩（１４時間）室温で撹拌した。反応物を氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、そして水相を２回ジクロロメタン（５mL／各回）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（７mg、０．０８４mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（１５μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で３時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））で精製した。対応する画分を合わせ、そして濃縮して、最終生成物（６．５mg、０．０１８mmol、収率２６％）を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝３５９．１
1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.02 (bs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2.07-1.51 (m, 4H) ppm。
【０２３２】
実施例１０．  化合物５７及び６２の調製
【化４７】
2015147792.tif 000055
【０２３３】
工程１．  ６’−ブロモ−３，４−ジヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ１）
２０mL容量のバイアルに、６’−ブロモスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１００mg、０．３８２mmol）を置き、これをアセトン、Ｈ２Ｏ及びｔ−ＢｕＯＨ（３．８mL、８：２：１）の混合物に溶解した。この溶液にＮＭＯ（８９mg、０．７６０mmol）を加え、続いてＯｓＯ４水溶液（５０μL、Ｈ２Ｏ中０．１５３M）を加えた。反応物を一晩（約１４時間）撹拌した。そのとき、反応物を０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（５０mg）を加え、混合物を３０分間撹拌した。この期間の後、水（５mL）及び酢酸エチル（５mL）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相を１M ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗成物の１Ｈ  ＮＭＲは、６’−ブロモ−３，４−ジヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンのシス−異性体の約１：１混合物であることを示した。この粗製の異性体混合物を、次の反応に用いた。粗成物１００mgを得た。
Ｍ＋Ｈ＝２９６．９、２９８．９。
【０２３４】
工程２．  ６’−ブロモ−３，４−ジメトキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ２）
５０mL容量の丸底フラスコに、６’−ブロモ−３，４−ジヒドロキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１００mg、０．３３８mmol）を置き、これをアセトニトリル（２mL）に溶解した。この不均一な溶液に、Ａｇ２Ｏ（４７０mg、２．０２８mmol）、続いて新たに粉末にしたDrierite（５００mg）を加えた。次にＭｅＩ（８４３μL、２．９７mmol）を加え、丸底フラスコをプラスチックキャップで蓋をし、パラフィルムを巻いた。反応物をそのまま室温で撹拌した。２日間撹拌した後、アルコールが消費された。反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、固形物を酢酸エチルで３回（５mL／各回）すすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製した。シス−異性体の混合物はクロマトグラフィーで容易に分離された。各々の異性体に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６’−ブロモ−３，４−ジメトキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（第一の異性体５１mg、第二の異性体２３mg）の２つのシス−異性体を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３２４．９、３２７．０（両方の異性体について）
第一の異性体（５１mg）
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (dd, J=14.0, 5.2 Hz, 2H) ppm。
第二の異性体（２３mg）
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz), 3.87 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 2.30 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 2H), 1.80 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 2H) ppm。
【０２３５】
工程３．  ３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第一の異性体の調製（ＲＸＮ３）
マイクロ波バイアルに、６’−ブロモ−３，４−ジメトキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの第一の異性体（５１mg、０．１５７mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（３０mg、０．２０４mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１mg、０．０１６mmol）及び炭酸セシウム（１２８mg、０．３９３mmol）を置いた。この固体混合物を、ジオキサン／水混合物（２．０mL、比６：１、それぞれ）に溶解した。溶液を３０秒間Ｎ２気流でパージした。容器をマイクロ波中に置き、１１０℃で３０分間加熱した。この期間の後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。プラグをジクロロメタン（４mL）及び水（４mL）ですすいだ。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタン（２mL）で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第一の異性体（４０mg、０．１１５mmol、収率７３％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３４７．９
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.65 (ddd, J=8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.92 (dd, J=14.0, 5.2 Hz, 2H) ppm。
【０２３６】
３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第二の異性体（ＲＸＮ５）
マイクロ波バイアル中に、６’−ブロモ−３，４−ジメトキシスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの第一の異性体（２３mg、０．０７１mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（１４mg、０．０９５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５mg、０．００７mmol）及び炭酸セシウム（５８mg、０．１７８mmol）を置いた。この固体混合物をジオキサン／水混合物（１．０mL、比６：１、それぞれ）に溶解した。溶液を３０秒間Ｎ２気流でパージした。容器をマイクロ波に置き、１１０℃で３０分間加熱した。この期間の後、セライトプラグを用いて混合物を濾過した。プラグをジクロロメタン（２mL）及び水（２mL）ですすいだ。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタン（２mL）で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第二の異性体（２４mg、０．０６９mmol、収率９７％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３４７．９
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.83-7.78 (2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 2.34 (dd, J=13.2, 6.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=13.2, 5.6 Hz, 2H) ppm。
【０２３７】
工程４．  化合物６２の調製（ＲＸＮ４）
２０mL容量のバイアルに、３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第一の異性体（４０mg、０．１１５mmol）を置き、これをトルエンで２回（２mL／各回）共沸した。ジクロロメタン（３mL）、続いてＴｉＣｌ４（２３１μL、０．２３１mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（８３μL、０．３７０mmol）を加え、溶液をそのまま１時間室温で撹拌した。反応物を氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相をジクロロメタンで２回（２mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（１１mg、０．１３２mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。この溶液にＮａＯＭｅ（２６μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で１時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによって精製する試みは、アセトニトリル／水への低い溶解性のため失敗した。白色の固体を回収し、ＬＣ／ＭＳ解析は＞９５％の純粋な所望の最終化合物（９．６mg、０．０２３mmol、収率２０％）を示した。１Ｈ ＮＭＲで純度を確認した。
Ｍ＋Ｈ＝４１９．０
1H NMR=(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.62 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 1.30 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H) ppm。
【０２３８】
化合物５７の調製（ＲＸＮ６）
２０mL容量のバイアルに、３−（３，４−ジメトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの第二の異性体（２４mg、０．０６９mmol）を置き、これをトルエンで２回（２mL／各回）共沸した。ジクロロメタン（２mL）、続いてＴｉＣｌ４（１３８μL、０．１３８mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（５０μL、０．２２３mmol）を加え、溶液をそのまま室温で１時間撹拌した。５０％のみの変換が観察された。反応は完了まで押し進めず、これを氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相をジクロロメタンで２回（２mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸した。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（６mg、０．０７２mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（１６μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で１時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））で精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、最終生成物（４．１７mg、０．０１０mmol、収率１４％）を無色の油状物として得た。
Ｍ＋Ｈ＝４１９．０
1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.02 (bs, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.48 (dd, J=14.8, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (dd, J=14.4, 4.8 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H) ppm。
【０２３９】
実施例１１．  化合物４９の調製
【化４８】
2015147792.tif 000056
工程１．  ６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオンの調製（ＲＸＮ１）
火炎乾燥させた２０mL容量のバイアルに、６−ブロモ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９８mg、０．４４１mmol）を置き、これをジクロロメタン（４．５mL）に溶解した。この溶液に、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（９８μL、０．５６５mmol）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。５分間撹拌した後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（２７mL、０．２１９mmol）をゆっくりと加えた。ＢＦ３・ＯＥｔ２の添加から５分後、ＴＬＣはジエノフィルの消費を示した。ＭｅＯＨ（３００μL）を用いて反応をクエンチし、そのまま５分間−７８℃で撹拌し、次に室温に温めた。一度室温で、２M ＨＣｌ（７mL）を加えた。相を分離し、そして水相をジクロロメタンで２回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（６２mg、０．２１２mmol、収率４８％）を得た。
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (dt, J=15.2, 5.6 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J=15.2, 10.8, 5.6 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J=13.6, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H) ppm。
【０２４０】
工程２．  （トランス−６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ２）
２０mL容量のバイアルに、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（１０２mg、０．３４９mmol）を加え、これをＴＨＦ（３．４９mL）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、この温度で５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（７mg、０．１８４mmol）を−７８℃で加えた。１０分後、更にＮａＢＨ４（７mg、０．１８４mmol）を加えた。５分後、ＬＣ／ＭＳは約７０％の転化率を示した。最後に、ＮａＢＨ４の最後の部分（１０mg、０．２６３mmol）を加えた。５分後、ＴＬＣはジケトンの完全な消費を示した。過剰量のＮａＢＨ４を、直ちにアセトン（３００μL）でクエンチした。−７８℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温に温め、酢酸エチル（７mL）及び水（７mL）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。スキーム中に示された、異性体に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、トランス−６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（７１mg、０．２４１mmol、収率６９％）を無色の油状物として得た。
Ｍ＋Ｈ＝２９４．９、２９６．９
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (bs, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H) ppm。
【０２４１】
工程３．  トランス−６’−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ３）
２０mL容量のバイアルに、トランス−６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２９５mg、１．００mmol）を置き、これをアセトニトリル（３mL）に溶解した。この不均一な溶液に、Ａｇ２Ｏ（６９０mg、２．９８mmol）、続いて新しく粉末にしたDrierite（１ｇ）を加えた。次にＥｔＩ（１．５８mL、１９．７５mmol）を加え、丸底フラスコをプラスチックキャップで蓋をし、パラフィルムを巻いた。反応物をそのまま４０℃で一晩（約１４時間）撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、固形物をジクロロメタン（１５mL）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）で精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、トランス−６’−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２００mg、０．６２１mmol、収率６２％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３２２．９、３２４．９
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (bs, 1H), 7.61 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.49 (quart., J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (ddd, J=13.6, 3.6 Hz, 2H), 1.44-1.27 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm。
【０２４２】
工程４．  ３−トランス−４−エトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ４）
２０mL容量のバイアルに、トランス−６’−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（５６mg、０．１７４mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（３３mg、０．２２５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２mg、０．０１７mmol）及び炭酸セシウム（１４２mg、０．４３６mmol）を置いた。この固体混合物を、ジオキサン／水混合物（２mL、比６：１、それぞれ）に溶解した。溶液をＮ２気流で２０秒間パージした。反応バイアルに蓋をし、そのまま９５℃で１時間撹拌した。この時に、混合物を、セライトプラグを通して濾過した。プラグをジクロロメタン（１０mL）及び水（１０mL）ですすいだ。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタンで２回（５mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（トランス−４−エトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（５１mg、０．１４８mmol、収率６６％）を、黄色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝３４６．０
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.65 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 3.57 (quart., J=6.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.80 (ddd, J=14.0, 3.6 Hz, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm。
【０２４３】
工程５．  化合物１１の調製（ＲＸＮ５）
２０mL容量のバイアルに、３−（トランス−４−エトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（５１mg、０．１４８mmol）を置き、これをトルエン（２mL）で共沸させた。ジクロロメタン（４mL）、続いてＴｉＣｌ４（２９６μL、０．２９６mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（１０６μL、０．４７２mmol）を加え、溶液をそのまま１時間室温で撹拌した。反応を氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相を２回ジクロロメタン（２mL／各回）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（１４mg、０．１６７mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（３mL）に溶解させた。この溶液に、ＮａＯＭｅ（３３μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で一晩（約１４時間）撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として５〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））上で精製した。対応する画分を合わせ、そして濃縮した。得られた油状物を、凍結乾燥して、最終生成物（１４mg、０．０３４mmol、収率２３％）を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝４１７．１
1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.00 (bs, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 3.57 (quart., J=7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H) ppm。
【０２４４】
実施例１２．  化合物４７及び５３の調製
【化４９】
2015147792.tif 000057
【０２４５】
工程１．  ３−（１’−オキソ−４−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［２］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ１）
４mL容量のバイアルに、３−（１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（９９mg、０．３４７mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２mg、０．０１７mmol）を置いた。これをＤＭＦ（１mL）に溶解した。この溶液に、ＮＥｔ３（７２μL、０．５１８mmol）、続いてヨードベンゼン（４７μL、０．４２０mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、油浴中、１２０℃で一晩（約１４時間）加熱した。この期間の後、セライトプラグを通して混合物を濾過し、ジクロロメタンで２回（５mL／各回）すすいだ。濾液に水（５mL）を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回（２mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−（１’−オキソ−４−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［２］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（４３mg、０．１１９mmol、収率３４％）を得た。
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H) 7.60-7.54 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.26-7.21 (2H), 6.10 (ddd, J=5.6, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J=5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.45 (d, JA,B=17.6 Hz, 1H), 3.15 (d, JA,B=17.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 1H) ppm。
【０２４６】
工程２．  化合物４７及び５３の調製及び分離
２０mL容量のバイアルに、３−（１’−オキソ−４−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［２］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（４３mg、０．１１９mmol）を置き、これをトルエンで２回（２mL／各回）共沸した。ジクロロメタン（４mL）、続いてＴｉＣｌ４（２３８μL、０．２３８mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（８６μL、０．３８３mmol）を加え、溶液をそのまま１時間室温で撹拌した。反応を氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相を２回ジクロロメタンで（２mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸した。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（１１mg、０．１６７mmol）を置き、ＭｅＯＨ（３mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（２６μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で一晩（約１４時間）撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗物質を、ＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））上で精製した。２つのジアステレオマーを、ＨＰＬＣによって分離した。各々のジアステレオマーに対応する画分を合わせ、そして濃縮して、２つの最終ジアステレオ異性体生成物（１．１mg、０．０３４mmol、画分Ａ、１．６４mg、０．０００mmol、画分Ｂ、収率２３％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝４３３．０  （異性体Ａ）
Ｍ＋Ｈ＝４３３．０  （異性体Ｂ）
画分Ａ  1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (bs, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.10 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (d, JA,B=16.4 Hz, 1H), 3.09 (d, JA,B=16.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1H) ppm。
画分Ｂ  1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.08 (m, 2H), 4.12 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.46 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.91 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=14.0, 7.6 Hz) ppm。
【０２４７】
実施例１３．  化合物３４及び４４の調製
【化５０】
2015147792.tif 000058
【０２４８】
工程１：  ６’−ブロモ−４−フルオロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン及び６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ１）
１５mL容量のプラスチックチューブに、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（１００mg、０．３４０mmol）及び乾燥シリカゲル（５０mg）を置いた。混合物に、Deoxy-fluor（２mL、トルエン中５０％）をゆっくりと加えた。反応物をそのまま２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ解析は、ジェミナルジフルオロ誘導体とともにビニルフルオリド付加物の形成を示した。反応混合物を、１００％ヘキサンで充填されたＳｉＯ２カートリッジ１２ｇに直接移し、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製した。各々の個別の化合物に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６’−ブロモ−４−フルオロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１４mg、０．０４８mmol）を白色の固体として、及び６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（３７mg、０．１１８mmol）を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝２９４．９及び２９６．９（ビニルフルオリド）
Ｍ＋Ｈ＝３１４．９及び３１６．９（ジェミナルジフルオリド）
【０２４９】
６’−ブロモ−４−フルオロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.00 (d, JA,B=17.2 Hz, 1H) 2.90 (d, JA,B=17.2 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H) ppm。
【０２５０】
６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz), 7.70 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H) ppm。
【０２５１】
工程２．  ３−（４−フルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ２）
２０mL容量のバイアルに、６’−ブロモ−４−フルオロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１１mg、０．０３７mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（７mg、０．０４８mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３mg、０．００４mmol）及び炭酸セシウム（３０mg、０．０９２mmol）を置いた。この固体混合物を、ジオキサン／水混合物（１mL、比６：１、それぞれ）に溶解した。反応バイアルに蓋をし、そのまま９５℃で１時間撹拌した。この時に、セライトプラグを通して混合物を濾過した。プラグをジクロロメタン（１mL）及び水（１mL）ですすいだ。濾液をジクロロメタン（２mL）及び水（２mL）で希釈した。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタンで２回（２mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、４ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、３−（４−フルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（１５mg、０．０４７mmol、定量的）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３１８．０
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.12 (d, JA,B=17.6 Hz, 1H), 3.03 (d, JA,B=17.6 Hz, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H) ppm。
【０２５２】
３−（４，４−ジフルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリルの調製（ＲＸＮ３）
２０mL容量のバイアルに、６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（３５mg、０．１１１mmol）、３−シアノベンゼンボロン酸（２３mg、０．１５７mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８mg、０．０１１mmol）及び炭酸セシウム（９１mg、０．２７９mmol）を置いた。この固体混合物を、ジオキサン／水混合物（１．１mL、比６：１、それぞれ）に溶解した。反応バイアルに蓋をし、そのまま９０℃で１時間撹拌した。この時に、セライトプラグを通して混合物を濾過した。プラグをジクロロメタン（５mL）及び水（５mL）ですすいだ。濾液中の相を分離した。水相をジクロロメタンで２回（３mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。対応する画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、３−（４，４−ジフルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（３０mg、０．０８９mmol、収率８０％）を白色の固体として得た。
Ｍ＋Ｈ＝３３８．０
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 2H) ppm。
【０２５３】
工程３．  化合物３４の調製
２０mL容量のバイアルに、３−（４−フルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（１５mg、０．０４７mmol）を置き、これをトルエン（２mL）で共沸した。ジクロロメタン（３mL）、続いてＴｉＣｌ４（９４μL、０．０９４mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（３４μL、０．１５１mmol）を加え、溶液を１時間室温で撹拌した。反応を氷冷水（５mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相を２回ジクロロメタンで（３mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（４．３mg、０．０５１mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（１１μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で一晩（約１４時間）撹拌した。この期間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として５〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））上で精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、最終生成物（０．７８mg、０．００２mmol、収率４％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３８９．０
1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.02 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (d, JA,B=16.4 Hz, 1H), 2.93 (d, JA,B=16.4 Hz, 1H), 2.57-2.32 (m, 3H), 2.10-1.81 (m, 3H) ppm。
【０２５４】
化合物４４の調製（ＲＸＮ５）
２０mL容量のバイアルに、３−（４，４−ジフルオロ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（３０mg、０．０８９mmol）を置き、これをトルエン（２mL）で共沸した。ジクロロメタン（３mL）、続いてＴｉＣｌ４（１７８μL、０．１７８mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（６４μL、０．２８５mmol）を加え、溶液をそのまま１時間室温で撹拌した。反応を氷冷水（５mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３mL）で希釈した。２つの相を分離し、水相を２回ジクロロメタンで（３mL／各回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた４mL容量のバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（８mg、０．０９６mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（２．５mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（２０μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で一晩（約１４時間）撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として１０〜９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））上で精製した。対応する画分を合わせ、濃縮した。氷状結晶の生成物を凍結乾燥して、最終生成物（３．０１mg、０．００７mmol、収率８％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝４０９．０
1H NMR=(CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (bs, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 3.06 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 2.13-2.07 (m, 3H), 2.00-1.76 (m, 4H), 1.52 (m, 1H) ppm。
【０２５５】
実施例１４．  化合物２４の調製
【化５１】
2015147792.tif 000059
【０２５６】
工程１．  ６’−（シクロプロピルエチニル）−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの調製（ＲＸＮ１）
２５mL容量の丸底フラスコに、６’−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２００mg、０．６２１mmol）を置き、トルエンで２回（５mL／各回）共沸した。トリエチルアミン（３．０mL）及びジエチルアミン（０．８mL）を加え、この溶液を窒素気流で１分間泡立てた。次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２mg、０．０３１mmol）及びＣｕＩ（６mg、０．０３２mmol）を加え、再び溶液を窒素気流で１分間泡立てた。次に、ＰＰｈ３（１６mg、０．０６１mmol）を加え、次いでシクロプロピルアセチレン（６００μL、過剰量）を加えて、もう一度溶液を窒素気流で１分間泡立てた。フラスコにセプタムで蓋をし、一晩（約１４時間）５６℃で撹拌した。そのとき、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６’−（シクロプロピルエチニル）−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１８０mg、０．５８４mmol、収率９４％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３０９．０
1H NMR=(CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.55 (quart., J=7.2 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.75 (ddd, J=13.6, 13.6, 2.8 Hz, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H) ppm。
【０２５７】
工程２．  化合物２４の調製（ＲＸＮ２）
５０mL容量の丸底フラスコに、６’−（シクロプロピルエチニル）−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（１８０mg、０．５８４mmol）を置き、これをトルエンで２回（２mL／各回）共沸した。ジクロロメタン（２０mL）、続いてＴｉＣｌ４（１．１７mL、１．１７mmol、ＤＣＭ中１M）を加えた。反応混合物を、そのまま室温で１時間撹拌した。そのとき、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（４２０μL、１．８７mmol）を加え、溶液をそのまま一晩（約１４時間）撹拌した。反応を氷冷水（２０mL）でクエンチした。２つの相を分離し、水相をジクロロメタン（１０mL）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてトルエン（２mL）で共沸させた。別の火炎乾燥させた２０mLバイアルに、ＭｅＮＨ（ＯＨ）・ＨＣｌ（５４mg、０．６４７mmol）を置き、これをＭｅＯＨ（１５mL）に溶解した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（１１８μL、ＭｅＯＨ中２５％）を加え、溶液を５分間室温で撹拌した。この溶液を、シリンジを介して上記調製したシアノイミンに移し、室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＨＰＬＣ（Gilson、溶離剤として１０〜９０％ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ含有））上で精製した。対応する画分を合わせ、濃縮した。濃縮された生成物を凍結乾燥させ、最終生成物（９０mg、０．２３７mmol、収率４１％）を得た。
Ｍ＋Ｈ＝３８０．１
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.41 (bs, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 2.93 (d, JA,B=16.0 Hz, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H) ppm。
【０２５８】
実施例１５．  化合物２６、２９及び５６の調製
【化５２】
2015147792.tif 000060
【０２５９】
工程１．
１０mL容量のマイクロ波試験管に、ローソン試薬（０．０７４５ｇ、０．１８４mmol）、ヒダントイン（０．０７５８ｇ、０．１８４mmol）及び１，４−ジオキサン（３mL）を入れた。試験管を、CEMマイクロ波反応器中で、３度、それぞれ１１０℃で３０分間、１４０℃で３０分間、そして１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘキサン類／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−チオヒダントイン０．０３３９ｇ（４３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて１．８８分、ｍ／ｚ ４２７、４２９（ＭＨ＋）。
【０２６０】
工程２．
１０mL容量のマイクロ波試験管に、２−チオヒダントイン（０．０３３９ｇ）、ＭｅＯＨ（３mL）及び１N ＮａＯＨ（０．５mL）を入れた。室温で１０分撹拌した後、ＭｅＩ（０．５mL）を加えた。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器中、６０℃で１０分加熱し、次に逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、及び次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２０mL／分）によって精製して、３−メチル−２−（メチルチオ）−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン０．０１８０ｇ（５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．１７分、ｍ／ｚ ４５５、４５７（ＭＨ＋）。
【０２６１】
工程３．  化合物５６の調製
１０mL容量のマイクロ波試験管に、３−メチル−２−（メチルチオ）−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（０．０１８０ｇ）、ＮＨ４Ｉ（０．６００ｇ）、１，４−ジオキサン（１mL）及びＭｅＯＨ中７M ＮＨ３（４mL）を入れた。試験管を、CEMマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、及び次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２０mL／分）により精製して、化合物５６のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて１．８０分、ｍ／ｚ ４２４、４２６（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46-6.89 (m, 7H), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.90-2.58 (m, 6H), 1.74-1.67 (m, 2H)。
【０２６２】
工程４．  化合物２６及び２９の調製
１０mL容量のマイクロ波試験管に、化合物５６（０．００４０ｇ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．０４６２ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２２５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１４２ｇ）、１，４−ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（０．５mL）を入れた。試験管を、CEMマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（SunFire（登録商標）Prep C18 OBD（登録商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、及び次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２０mL／分）によって精製し、化合物２９のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて１．８６分、ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-6.92 (m, 11H), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02-2.59 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 2H)。
【０２６３】
１０mL容量のマイクロ波試験管に、化合物５６（０．００６８ｇ）、３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（０．０７８２ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２７７ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２７ｇ）、１，４−ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（０．５mL）を入れた。試験管を、CEMマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、及び次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２０mL／分）により精製して、化合物２６のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．２７分、ｍ／ｚ ４７４、４７６（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-6.75 (m, 10H), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00-2.56 (m, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD)δ -113.11 (m)。
【０２６４】
実施例１６．  化合物６７の調製
【化５３】
2015147792.tif 000061
【０２６５】
工程１．  ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．１３８５ｇ、１０．５３mmol）及びＤＭＡＰ（０．０１４６ｇ、０．１２mmol、０．０１１当量）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．４０８６ｇ、１４．２０mmol、１．３５当量）を窒素下、室温で、シリンジを介して滴下した。４時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０２６６】
工程２．  （５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタノン
ＴＨＦ（１０mL）中の、上記得られたとおりの２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル（１０．５３mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M、１１mL、１１mmol、１．０５当量）を、窒素下、−７８℃でシリンジを介して加えた。１．２５時間後、ＴＨＦ（１６mL）中の５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（１．６５５０ｇ、１０．３３mmol、０．９８当量）の溶液をカニューレを介して滴下した。得られた混合物を、１６時間かけてゆっくりと７℃まで温めた。混合物を次に２N ＨＣｌ（２５mL）及びＭｅＯＨ（７５mL）で処理した。得られた溶液を、室温で２２時間激しく撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタノン１．６５７０ｇ（２工程で４４％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．０２分、ｍ／ｚ ３４５、３４７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.01; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.59, 157.47 (d, J=249.2 Hz), 142.18, 134.95 (d, J=8.4 Hz), 131.18 (d, J=3.8 Hz), 128.93, 128.24 (d, J=19.9 Hz), 126.40, 117.89 (d, J=24.5 Hz), 116.81 (d, J=3.1 Hz), 81.65, 35.21, 35.19, 29.25。
【０２６７】
工程３．  ５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−ベンゾフラン］−３’−オン
ＴＨＦ（２０mL）中の、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（７−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−７−イル）メタノン（１．３７３９ｇ、３．７８mmol）及び６０％ ＮａＨ（０．５９００ｇ、１４．７５mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、次に氷浴で冷却し、２N ＨＣｌ（５mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−ベンゾフラン］−３’−オン ０．９１７０ｇ（７１％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．３１分、ｍ／ｚ ３４３、３４５（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.11-7.09 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.53, 169.46, 141.50, 140.56, 128.93, 127.47, 126.62, 121.63, 115.61, 114.15, 92.58, 32.98, 29.67。
【０２６８】
工程４．  Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−ベンゾフラン］−３’−イリデン）シアナミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−ベンゾフラン］−３’−オン（０．１６６０ｇ、０．４８mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０M、１．０mL、１．０mmol）を室温で滴下した。反応混合物は、数分間で橙色の沈殿へと変化した。１時間後、１，３−ビス（トリメチルシリル）カルボジイミド（０．３０mL、１．３２mmol）を、シリンジを介して加えた。沈殿は消失し、反応混合物は赤色の溶液へと変化した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次に氷でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を更に精製することなく、次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて２．２７分、ｍ／ｚ ３６７、３６９（ＭＨ＋）。
【０２６９】
工程５．  化合物６７の調製
ＥｔＯＨ（２０mL）中、上記のとおり得られたＮ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−ベンゾフラン］−３’−イリデン）シアナミド（０．４８mmol）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（１０mL）中の、メチルヒドロキシアミン ＨＣｌ塩（０．０９８６ｇ、１．１８mmol）及びＣＨ３ＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５wt.％、０．２５mL、１．１０mmol）の混合物を加えた。１６時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、８分かけて１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、及び次に２分かけて９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流速２０mL／分）により精製して、化合物６７のＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分のクロマトグラフィーにおいて１．４３、１．５８分、ｍ／ｚ ４１４、４１６（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-6.83 (m, 7H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H)。
【０２７０】
実施例１７．  化合物２５の調製
【化５４】
2015147792.tif 000062
【０２７１】
実験データ：
【化５５】
2015147792.tif 000063
【０２７２】
工程１．  ３−ヒドロキシペンタン二酸ジメチル
無水ＭｅＯＨ（１４０mL）中の３−オキソペンタン二酸ジメチル（２０ｇ、１１５mmol）の混合物に、ＮａＢＨ４（２．３３ｇ、６３．１８mmol）を、小さく分割して１０分間かけて加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、そして濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、そして有機相を分離し、乾燥させた。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシペンタン二酸ジメチル（９ｇ、４４％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.51 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.70 (m, 6H), 4.45 (m, 1H)。
【０２７３】
【化５６】
2015147792.tif 000064
【０２７４】
工程２．  ３−メトキシペンタン二酸ジメチル
ＤＭＦ（７０mL）中の３−ヒドロキシペンタン二酸ジメチル（９ｇ、５１．１mmol）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（３５．５ｇ、１５４．３mmol）及びヨードメタン（４８．２ｇ、３３９．２mmol）を氷冷下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。エーテルを加え、有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシペンタン二酸ジメチル（８ｇ、８２％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.48 (m, 4H), 3.21 (m, 3H), 3.50 (m, 6H), 3.85 (s, 1H)。
【０２７５】
【化５７】
2015147792.tif 000065
工程３．  ３−メトキシペンタン−１，５−ジオール
Ｎ２下、ＴＨＦ（４０mL）中のＬＡＨ（１．７７ｇ、４６．６mmol）の撹拌した懸濁液を、０℃に冷却し、３−メトキシペンタン二酸ジメチル（３．７ｇ、１９．５mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１N、１２mL）０℃で加えた。混合物を濾過し、そして固形物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を乾燥させ、そして濃縮して、３−メトキシペンタン−１，５−ジオール（１ｇ、３８％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 1.75 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 4H)。
【０２７６】
【化５８】
2015147792.tif 000066
【０２７７】
工程４．  １，５−ジブロモ−３−メトキシペンタン
ＤＣＭ（１０mL）中の３−メトキシペンタン−１，５−ジオール（１ｇ、７．４６mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（５．７７ｇ、２２．０５mmol）及びＣＢｒ４（４．８７ｇ、１４．７mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，５−ジブロモ−３−メトキシペンタン（１．２ｇ、６２％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.0 (m, 4H), 3.3 (m, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H)。
【０２７８】
【化５９】
2015147792.tif 000067
【０２７９】
工程５．  ６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１６mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０３７ｇ、４．９４mmol）及び１，５−ジブロモ−３−メトキシペンタン（１．２ｇ、４．９４mmol）の混合物に、ＮａＨ（２３７．１２mg、６０％、９．８８mmol）を室温で加えた。混合物を３時間還流した。混合物を氷でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（６０mg、４％）を得た。
【０２８０】
【化６０】
2015147792.tif 000068
【０２８１】
工程６．  ３−（４−メトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル
Ｎ２下、Ｃｓ２ＣＯ３（２M、０．２４７mL）及び１，４−ジオキサン（１．２mL）中の、６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（４０mg、０．１３０mmol）及び３−シアノフェニルボロン酸（３０．５mg、０．２０８mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．５mg）を加えた。混合物を１００℃で６分間撹拌した。室温に冷やした後、有機層を乾燥させ、そして濃縮して、残留物を得て、これをＴＬＣによって精製して、３−（４−メトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（２０mg、４６％）を得た。
【０２８２】
【化６１】
2015147792.tif 000069
【０２８３】
工程７．  （Ｅ）−Ｎ−（５’−（３−シアノフェニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の３−（４−メトキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（３０mg、０．０９mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（０．２mL）を加えた。これをマイクロ波中で、５０℃、５分間撹拌した。次にビス−トリメチルシリルカルボジイミド（０．２mL、０．１４６mmol）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中で、６０℃、１０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−（５’−（３−シアノフェニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（３０mg、粗製物）を得た。
【０２８４】
【化６２】
2015147792.tif 000070
【０２８５】
工程８．  化合物２５の調製
無水ＭｅＯＨ（１mL）中のメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩（７mg、０．０８５mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％（Wt％）、０．０１７mL）、続いて（Ｅ）−Ｎ−（５’−（３−シアノフェニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（３０mg、０．０８５mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（５mL）に再溶解した。混合物を濾過し、そして溶媒を除去して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２５（２．３５mg、７％）を得た。1H-NMR (MeOD): 1.37 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.45(m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.0 (m, 2H)。
【０２８６】
実施例１８．  化合物４６の調製
【化６３】
2015147792.tif 000071
【０２８７】
実験データ：
【化６４】
2015147792.tif 000072
【０２８８】
工程１．  ２−（２−カルボキシエチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（４５mL）中の２−（２−カルボキシビニル）安息香酸（５ｇ、２６mmol）の混合物を、室温で一晩、Ｈ２（１０psi）で泡立てた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、２−（２−カルボキシエチル）安息香酸（５．２ｇ、１００％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.61 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.88 (m, 1H)。
【０２８９】
【化６５】
2015147792.tif 000073
【０２９０】
工程２．  ２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル
濃Ｈ２ＳＯ４（１．７mL）を、ＭｅＯＨ（２１mL）中の２−（２−カルボキシエチル）安息香酸（５ｇ、２５．９mmol）の混合物に、氷冷下で滴下した。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃを加えた。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（５．７５ｇ、１００％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.92 (m, 1H)。
【０２９１】
【化６６】
2015147792.tif 000074
【０２９２】
工程３．  ３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−１−オール
Ｎ２下、Ｅｔ２Ｏ（４０mL）中のＬＡＨ（１．８９ｇ、４９．７７mmol）の撹拌した溶液を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１．６ｇ、１１．８mmol）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中の２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（２ｇ、９mmol）の混合物を滴下した。混合物を一晩撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１N、１２mL）を０℃で加えた。混合物を濾過し、そして固形物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を乾燥させ、そして濃縮して、３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−１−オール（１．４６ｇ、９８％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 1.85 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (m, 2H)。
【０２９３】
【化６７】
2015147792.tif 000075
工程４．  １−（ブロモメチル）−２−（３−ブロモプロピル）ベンゼン
ＤＣＭ（４０mL）中の３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−１−オール（１．４６ｇ、８．８５mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（６．９５ｇ、２６．５mmol）及びＣＢｒ４（５．８６ｇ、１７．７mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（ブロモメチル）−２−（３−ブロモプロピル）ベンゼン（２．２７ｇ、８８％）を得た。
【０２９４】
【化６８】
2015147792.tif 000076
【０２９５】
工程５．  ６’−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４０mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．２ｇ、５．７１mmol）及び１−（ブロモメチル）−２−（３−ブロモプロピル）ベンゼン（１．６６ｇ、５．７１mmol）の混合物に、ＮａＨ（４５７mg、６０％、１１．４２mmol）を室温で加えた。混合物を２時間還流した。混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６’−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（４２０mg、２２％）を得た。
【０２９６】
【化６９】
2015147792.tif 000077
【０２９７】
工程６．  ３−（１’−オキソ−１’，３’，５，７，８，９−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル
Ｎ２下、Ｃｓ２ＣＯ３（２M、１mL）及び１，４−ジオキサン（４．２mL）中の６’−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２００mg、０．５９mmol）及び３−シアノフェニルボロン酸（１３０mg、０．８８５mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０mg）を加えた。混合物を１００℃で０．７時間撹拌した。室温に冷やした後、有機層を乾燥させ、そして濃縮して残留物を得て、これをＴＬＣによって精製して、３−（１’−オキソ−１’，３’，５，７，８，９−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（１２０mg、５６％）を得た。
【０２９８】
【化７０】
2015147792.tif 000078
【０２９９】
工程７．  Ｎ−（５’−（３−シアノフェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の３−（１’−オキソ−１’，３’，５，７，８，９−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−６’−イル）ベンゾニトリル（３１mg、０．０８６mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６６mg）を加えた。これをマイクロ波中、５０℃で５分間撹拌した。次にビス−トリメチルシリルカルボジイミド（１１２mg、０．６mmol）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中、６０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−（５’−（３−シアノフェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（５０mg、粗製物）を得た。
【０３００】
【化７１】
2015147792.tif 000079
【０３０１】
工程８．  化合物４６の調製
無水ＭｅＯＨ（２mL）中のメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩（１３mg、０．１３mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％（Wt.％）、５滴）、続いてＮ−（５’−（３−シアノフェニル）−５，７，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−６，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（５０mg、０．１３mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（５mL）に再溶解した。混合物を濾過し、そして溶媒を除去して残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４６（２．３８mg、４％）を得た。1H-NMR (MeOD): 1.41 (m, 1H), 1.72-2.23 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.92 (m, 2H)。
【０３０２】
実施例１９．  化合物４８の調製
【化７２】
2015147792.tif 000080
【０３０３】
実験データ：
【化７３】
2015147792.tif 000081
【０３０４】
工程１．  ２−アリル−３，４−ジフルオロ安息香酸
脱水ＴＨＦ（１５０mL）中のＴＭＥＤＡ（３２．２ｇ、０．２７８mol）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（１．３M、０．２７８mol、２１４mL）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（１００mL）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（２０ｇ、０．１２７mol）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、ＣｕＢｒ.ＤＭＳ（３．９ｇ、０．０１９mol、１５％mol）、続いてＴＨＦ ５０mL中の３−ブロモプロパ−１−エン（４６ｇ、０．３８mol）を加えた。反応混合物を室温に温め、そして水でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、４N ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−アリル−３，４−ジフルオロ安息香酸（２２ｇ、５５％）を得た。1H NMR (CDCl3): 3.91 (d, 2H), 5.06 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)。
【０３０５】
【化７４】
2015147792.tif 000082
【０３０６】
工程２．  ３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸
Ｏ３の蒸気を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の２−アリル−３，４−ジフルオロ安息香酸（１３ｇ、０．０６５mol）の溶液に、−７８℃で、混合物が青色に変わるまで通して泡立てた。次にＮａＢＨ４（７．２５ｇ、０．１９６mol）を、上記混合物に加え、そして最終混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮した。０℃で水を加え、混合物を６N ＨＣｌの添加により酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸（８．２ｇ、粗製物）を得た。
【０３０７】
【化７５】
2015147792.tif 000083
【０３０８】
工程３．  ２−（２，３−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール
ＴＨＦ（３０mL）中のＬｉＡｌＨ４（２．４５ｇ、０．０６５mol）の溶液に、ＴＨＦ（６０mL）中の３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸（８．７ｇ、０．０４３mol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ ３mLで、続いてＮａＯＨ水溶液（３mL、１０％）でクエンチした。溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（２．５ｇ、３１％）を得た。1H NMR (CDCl3): 2.99 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.03 (m, 2H)。
【０３０９】
【化７６】
2015147792.tif 000084
【０３１０】
工程４．  ２−（２−ブロモエチル）−１−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロベンゼン
ＤＣＭ（１００mL）中の２−（２，３−ジフルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（２．５ｇ、１３．３mmol）及びＣＢｒ４（１０．９ｇ、３３mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（８．６５ｇ、３３mmol）を０℃で分割して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに再溶解し、そして濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−ブロモエチル）−１−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロベンゼン（３．２ｇ、７７％）を得た。1H NMR (CDCl3): 3.37 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.11 (m, 2H)。
【０３１１】
【化７７】
2015147792.tif 000085
【０３１２】
工程５．  ６−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（２−ブロモエチル）−１−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロベンゼン（３ｇ、９．６２mmol）及び６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．０３mg、９．６２mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．５８mg、１４．４３mmol）を加え、混合物を２時間還流した。反応物を冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残留物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン（１．６ｇ、４６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.68 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 3.07 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.92 (s, 1H)。
【０３１３】
【化７８】
2015147792.tif 000086
【０３１４】
工程６．  （Ｚ）−Ｎ−（５−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の６−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン（１５０mg、０．４１mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１M溶液、０．１．２４mmol）を１５分以内で滴下し、１時間撹拌した。次にこの混合物に、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（２３４mg、１．２４mmol）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｚ）−Ｎ−（５−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（１８０mg、粗製）を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１５】
【化７９】
2015147792.tif 000087
【０３１６】
工程７．  化合物４８ａ
無水ＭｅＯＨ（５mL）中のＭｅＮＨＯＨ.ＨＣｌ（３９mg、０．４７mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５wt％、９１mg、０．４２mmol）、続いて（Ｚ）−Ｎ−（５−ブロモ−５’，６’−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（１８０mg、０．４７mmol）を加えた。５分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、そして濾過した。濾液を濃縮して残留物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、化合物４８ａ（５０mg、２４％）を得た。1H NMR (MeOD): 1.72 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (m, 1H)。
【０３１７】
【化８０】
2015147792.tif 000088
【０３１８】
工程８．  化合物４８
Ｎ２下の、１０mL容量のフラスコ中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０mg）を、１，４−ジオキサン（１mL）中の化合物４８ａ（５０mg、０．１４６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、０．２mL）及び３−シアノフェニルボロン酸（４３mg、０．２９mmol）で順次処理した。混合物を、１１０℃で、Ｎ２中、マイクロ波下、２０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより精製して、化合物４８（６．７３mg、１０％）を得た。1H NMR (MeOD): 1.48 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.62-7.83 (m, 4H), 7.97 (m, 2H)。
【０３１９】
実施例２０．  化合物２２の調製
【化８１】
2015147792.tif 000089
【０３２０】
実験データ：
【化８２】
2015147792.tif 000090
【０３２１】
工程１．  ２，２’−（１，２−フェニレン）ジエタノール
ＴＨＦ（１００mL）中の２，２’−（１，２−フェニレン）二酢酸（１０ｇ、５１．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（９０mL）中のＬＡＨを滴下し、混合物を１８時間還流した。混合物を氷浴中で冷却し、注意深く水（８mL）、続いて１N ＮａＯＨ（８mL）を滴下し、次に氷浴を除去し、撹拌しながら水をゆっくりと、灰色の沈殿物が白色に変わるまで加えた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗２，２’−（１，２−フェニレン）ジエタノール（８ｇ、９４％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.02 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 7.19 (m, 4H)。
【０３２２】
【化８３】
2015147792.tif 000091
【０３２３】
工程２．  １，２−ビス（２−ブロモエチル）ベンゼン
ＤＣＭ（２００mL）中の２，２’−（１，２−フェニレン）ジエタノール（５ｇ、３０．１mmol）、パーブロモメタン（２４．７ｇ、７５．３mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．７３ｇ、７５．３mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで再溶解し、濾過し、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２−ビス（２−ブロモエチル）−ベンゼン（２．３ｇ、２６％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.12 (t, 4H), 3.47 (t, 4H), 7.16 (m, 4H)。
【０３２４】
【化８４】
2015147792.tif 000092
【０３２５】
工程３．  ６’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の６−ブロモ−インダン−１−オン（３００mg、１．４３mmol）、１，２−ビス（２−ブロモエチル）−ベンゼン（４１４．３mg、１．４３mmol）の混合物に、ＮａＨ（１１４mg、２．８６mmol）を室温で加え、混合物を２時間還流した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、次にＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２０mg、５％）を得た。
【０３２６】
【化８５】
2015147792.tif 000093
【０３２７】
工程４．  （Ｚ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＤＣＭ（２mL）中の６’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（２０mg、０．０５９mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（４４．７mg、０．２３５mmol）を滴下し、混合物を５０℃、Ａｒ２中、マイクロ波下２０分間撹拌して、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（１，１，１−トリメチルシランアミン）（４３．８mg、０．２３５mmol）を滴下した。混合物を、６０℃、Ａｒ２中、マイクロ波下１０分間撹拌し、同様の操作を１度繰り返し、そして次に氷水（１０mL）に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、これを有機層と合わせた。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗（Ｚ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（２０mg、４％）を得た。
【０３２８】
【化８６】
2015147792.tif 000094
【０３２９】
工程５．  化合物２２ａ
ＭｅＯＨ（３mL）中のＮ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５９mg、０．０５５mmol）の溶液に、ＭｅＯＮａ（０．０２mL、ＭｅＯＨ中２５％（Wt.））、続いて（Ｚ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）シアナミド（２０mg、０．０５５mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、粗製の化合物２２ａ（２０mg）を得た。
【０３３０】
【化８７】
2015147792.tif 000095
【０３３１】
工程６．  化合物２２
Ａｒ２下、１０mL容量の試験管中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０mg）を、１，４−ジオキサン（１mL）中の化合物１（２０mg、０．０４９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、０．３mL）及び３−シアノフェニルボロン酸（１４．４mg、０．０９７mmol）で順次処理した。混合物をマイクロ波下、１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得て、これを分取ＴＬＣ、そして次に分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物２２（１．１２mg、５％）を得た。1H-NMR (MeOD): 1.53 (t, 0.7H), 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 1.5H), 2.16 (m, 0.6H), 2.79 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.27 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.52 (d, 0.6H), 7.71 (m, 1.5H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.03 (m, 1H)。
【０３３２】
実施例２１．  化合物３０の調製
【０３３３】
【化８８】
2015147792.tif 000096
【０３３４】
工程１：  化合物３０ｃの調製
ＴＨＦ（１０mL）中のＬＤＡ（５．２mL、９．３６mmol、ＴＨＦ中１．８M）の溶液に、ＴＨＦ（１５mL）中の化合物３０ａ（８００mg、４．６８mmol）の溶液を、ゆっくりと−６０℃で加えた。これを−６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、ＴＨＦ（４mL）中の化合物３０ｂ（１．３８ｇ、４．２１mmol）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を−６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０ｃ（７５０mg、収率３８％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H)。
【０３３５】
工程２：  化合物３０ｄの調製
１００mL容量のフラスコに、化合物３０ｃ（０．７５ｇ、１．７８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５２３ｇ、０．２３mmol）、Ｐｈ３Ｐ（０．１３６ｇ、０．５２mmol）、ＤＭＦ（２８mL）及びＨ２Ｏ（３．１３mL）を入れた。得られた混合物を脱気し、そして次にＥｔ３Ｎ（０．２１６ｇ、２．１４mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に混合物を室温に冷やし、水（１０mL）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０ｄ（３０mg、収率８％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H)。
【０３３６】
工程３：  化合物３０ｅの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の化合物３０ｄ（３０mg、０．１０２mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（０．４０８mL、０．４０８mmol）を加えた。これを５０℃で、６分間、マイクロ波中で撹拌した。得られた混合物に、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（０．０５mL、０．２２４mmol）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、１２分間、マイクロ波中で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、氷水（１０mL）に注いだ。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して、化合物３０ｅ（３０mg、粗収率９３％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０３３７】
工程４：  化合物３０の調製
無水ＭｅＯＨ（２mL）中のメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ塩（７．９mg、０．０９４mmol）の溶液に、メタノール中のＮａＯＭｅ（１０wt％、０．０４８mL、０．０８４６mmol）の溶液、続いて化合物３０ｅ（３０mg、０．０９４mmol）を加えた。２０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをＨＰＬＣにより精製して、化合物３０（４．９mg、収率１４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０１７分及び１．０７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.63-7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H),7.40-7.48 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.97-3.12 (m, 3H), 2.77-2.84 (s, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H)。
【０３３８】
実施例２２．  化合物６１の調製
【化８９】
2015147792.tif 000097
【０３３９】
実験データ：
【化９０】
2015147792.tif 000098
【０３４０】
工程１．  （８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ（３００mL）中のベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオン（３０ｇ、０．１５mol）を、無水ＴＨＦ（２００mL）中のＬＡＨ（１０ｇ、０．３８mol）の溶液に滴下した。得られた反応混合物を３時間還流し、次に放冷し、そして一晩室温で静置した。水及び１０％ ＮａＯＨ水溶液を滴下し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく、直接使用した（１．１５ｇ、粗製物）。1H-NMR (CDCl3): 5.06 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 2H)。
【０３４１】
【化９１】
2015147792.tif 000099
【０３４２】
工程２．  １，８−ビス−ブロモメチル−ナフタレン
ナフタレン−１，８−ジイルジメタノール（１．１５ｇ、６mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）の混合物を、機械的に撹拌し、ＰＢｒ３（１．２mL）を２０分間かけて滴下した。前半部の滴下の間、溶液は自然還流した。一晩室温で撹拌した後、２０分間かけて水を撹拌しながら滴下し、再び還流させ、多量のＨＢｒを発生させた。更に２時間撹拌した後、水を加え、層を分離し、そして有機層を水で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを更に精製することなく、直接使用した（１．６ｇ、８４％）。1H-NMR (CDCl3): 5.30 (s, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.87 (m, 2H)。
【０３４３】
【化９２】
2015147792.tif 000100
【０３４４】
工程３．  ６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−１（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４００mg、１．９mmol）及び１，８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン（５９６mg、１．９mmol）の混合物に、ＮａＨ（１５２mg、３．８mmol）を室温で加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−１（３Ｈ）−オン（３８６mg、５６％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.79 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.92 (m, 1H)。
【０３４５】
【化９３】
2015147792.tif 000101
【０３４６】
工程４．  ３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−６−イル）ベンゾニトリル
６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−１（３Ｈ）−オン（２００mg、０．５７mmol）及び３−シアノフェニルボロン酸（１６８mg、１．１７mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６mL、２M）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０mg）をＮ２下で加えた。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波下で加熱した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−６−イル）ベンゾニトリル（１３０mg、６０％）を得た。
【０３４７】
【化９４】
2015147792.tif 000102
【０３４８】
工程５．  （Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＤＣＭ（２mL）中の３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−６−イル）ベンゾニトリル（１３０mg、０．３４mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（２５７mg、１．３５mmol）を加え、次に混合物を５０℃で５分間、マイクロ波下で加熱した。次に試薬を加え、そして６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、そして次にＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は、更に精製することなく、直接使用した（７０mg、粗製）。
【０３４９】
【化９５】
2015147792.tif 000103
【０３５０】
工程６．  化合物６１
無水ＭｅＯＨ中のＭｅＮＨＯＨ.ＨＣｌの溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％）、続いて（Ｅ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−フェナレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（３５mg、０．０８５mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６１（１．０２mg、３％）を得た。1H-NMR (MeOD): 2.76 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。
【０３５１】
実施例２３．  化合物４０の調製
【化９６】
2015147792.tif 000104
【０３５２】
実験データ：
【化９７】
2015147792.tif 000105
【０３５３】
工程１．  １，２−フェニレンジメタノール
無水ＴＨＦ（２００mL）中のフタル酸（９ｇ、０．０５mol）の溶液に、ＴＨＦ（２５０mL）中のＬＡＨ（７．６ｇ、０．２mol）を滴下し、混合物を１８時間還流した。混合物を氷浴で冷却し、そして水、続いて５０％ ＮａＯＨ（１５０mL）を注意深く滴下し、そして次に氷浴を除去し、撹拌しながら、灰色の沈殿物が白色に変わるまで、水をゆっくりと加えた。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗１，２−フェニレンジメタノール（７ｇ、９２％）を得た。
【０３５４】
【化９８】
2015147792.tif 000106
【０３５５】
工程２．  １，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
ＤＣＭ（１００mL）中の１，２−フェニレンジメタノール（２．６ｇ、１７mmol）、パーブロモメタン（１３．７ｇ、４１．８mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．９５ｇ、４１．８mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで再溶解し、濾過し、有機層を濃縮して、粗１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（４．２ｇ、８９％）を得た。
【０３５６】
【化９９】
2015147792.tif 000107
【０３５７】
工程３．  ６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−１（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０mL）中の６−ブロモ−インダン−１−オン（１．０５ｇ、５mmol）、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．３１ｇ、５mmol）の混合物に、ＮａＨ（２４０mg、１０mmol）を室温で加え、混合物を２時間還流した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、次にＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−１（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、３３％）を得た。
【０３５８】
【化１００】
2015147792.tif 000108
【０３５９】
工程４．  ３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−６−イル）ベンゾニトリル
［１，４］−ジオキサン（１２mL）中の６−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−１（３Ｈ）−オン（３１４mg、１mmol）、３−シアノフェニルボロン酸（２９４ｇ、２mmol）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、３．２mL）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５mg、０．０１mmol）をＡｒ２下で加え、混合物を１００℃、５分間、マイクロ波下で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を得て、これをＴＬＣにより精製して、３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−６−イル）ベンゾニトリル（３４mg、１０％）を得た。1H-NMR (CDCl3):3.00 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.11 (m, 1H)。
【０３６０】
【化１０１】
2015147792.tif 000109
【０３６１】
工程５．  （Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１’，３’−ジヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド
ＤＣＭ（５mL）中の３−（１−オキソ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−６−イル）ベンゾニトリル（３４mg、０．１mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（７６mg、０．４mmol）を滴下し、混合物を５０℃、Ａｒ２中、マイクロ波下で５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−メタンジイリデンビス（１，１，１−トリメチルシランアミン）（７４mg、０．４mmol）を滴下した。混合物を、６０℃、Ａｒ２中、マイクロ波下で１０分間撹拌し、そして氷水（１０mL）に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、これを有機層と合わせた。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗（（Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−１’，３’−ジヒドロ−２，２’−スピロビ［インデン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（３６mg、９９％）を得た。
【０３６２】
【化１０２】
2015147792.tif 000110
【０３６３】
工程１０．  化合物４０
ＭｅＯＨ（５mL）中のＮ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１.mg、０．１３４mmol）の溶液に、ＭｅＯＮａ（０．０２６mL、ＭｅＯＨ中２５％（Wt.））、続いて（Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（５０mg、０．１３mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＴＬＣ、そして次にＨＰＬＣにより精製して、化合物４０（２．１９mg、５％）を得た。1H-NMR (MeOD): 2.79 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 8.02 (m, 2H)。
【０３６４】
実施例２４．  化合物５４の調製
【化１０３】
2015147792.tif 000111
【０３６５】
実験データ：
【化１０４】
2015147792.tif 000112
【０３６６】
化合物５４ａの調製
脱水ＴＨＦ（１５０mL）中のＴＭＥＤＡ（２５．５ｇ、０．２２mol）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（１．３M、０．２２mol、１６９mL）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、そしてＴＨＦ（５０mL）中の３−フルオロ安息香酸（１４ｇ、０．１mol）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、ＣｕＢｒ／ＤＭＳ（３．０９ｇ、０．０１５mol、１５％mol）を加え、続いてＴＨＦ ５０mL中の３−ブロモプロパ−１−エン（３６ｇ、０．３mol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして水でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、４N ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物５４ａ（１４．２ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.87 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.87 (d, 2H)。
【０３６７】
【化１０５】
2015147792.tif 000113
【０３６８】
化合物５４ｂの調製
Ｏ３の蒸気を、−７８℃で、混合物が青色に変わるまで、無水メタノール（５０mL）中の２−アリル−３−フルオロ安息香酸（８．０ｇ、０．０４４mol）の溶液に通して泡立てた。オゾニド溶液を、５０％エタノール水溶液（５０mL）中のＮａＯＨ（０．０６６mol、２．６４ｇ）及びＮａＢＨ４（０．２２mol、８．２ｇ）の氷冷溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。水を０℃で加え、混合物を６N ＨＣｌの添加によって酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物５４ｂ（６ｇ、粗製）を得た。
【０３６９】
【化１０６】
2015147792.tif 000114
【０３７０】
化合物５４ｃの調製
ＴＨＦ（５０mL）中のＬｉＡｌＨ４（２．７６ｇ、０．０７２mol）の溶液に、ＴＨＦ（３０mL）中の３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−安息香酸（６ｇ、０．０３６mol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ ３mL、続いて１０％ ＮａＯＨ水溶液３mLを加えてクエンチした。溶液を濾過し、そして濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４ｃ（２．５ｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.02 (m, 4H)。
【０３７１】
【化１０７】
2015147792.tif 000115
【０３７２】
化合物５４ｄの調製
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）エタノール（３ｇ、１７．５mmol）及びＣＢｒ４（１４．４ｇ、４３．９mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（１１．５ｇ、４３．９mmol）を０℃で分割して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、そして濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４ｄ（２．５ｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.33 (t, 2H)。
【０３７３】
【化１０８】
2015147792.tif 000116
【０３７４】
化合物５４ｅの調製
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（２−ブロモエチル）−１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（５００mg、１．６９mmol）及び６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３５６mg、１．６９mmol）の溶液に、ＮａＨ（１０２mg、２．５４mmol）を加え、そして混合物を２時間還流した。反応物を冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物５４ｅ（２１０mg、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 2.95-3.13 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)。
【０３７５】
【化１０９】
2015147792.tif 000117
【０３７６】
化合物５４ｆの調製
Ｎ２下、１０mL容量のフラスコ中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０mg）を、１，４−ジオキサン（１mL）中の６−ブロモ−５’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−１（３Ｈ）−オン（１００mg、０．２９mmol）の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、０．３mL）及び３−シアノフェニルボロン酸（６４mg、０．４３mmol）で順次処理した。混合物を、１００℃、Ｎ２下、マイクロ波中で１０分間加熱し、真空下で濃縮し、そして分取ＴＬＣにより精製して、化合物５４ｆ（１００mg、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。
【０３７７】
【化１１０】
2015147792.tif 000118
【０３７８】
化合物５４ｇの調製
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の３−（５’−フルオロ−１−オキソ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−６−イル）ベンゾニトリル（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１M 溶液、０．８１７mmol）を１５分以内で滴下した。この混合物を、５０℃、Ｎ２下、マイクロ波中で１０分間加熱し、ビス−トリメチルシリルカルボジイミド（２０６mg、１．０９mmol）を滴下し、６０℃、Ｎ２下、マイクロ波中で更に１０分間加熱し、氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物５４ｇ（１０５mg、粗製）を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
【０３７９】
【化１１１】
2015147792.tif 000119
【０３８０】
化合物５４の調製
無水ＭｅＯＨ（５mL）中のＭｅＮＨＯＨ.ＨＣｌ（２２．５mg、０．２６９mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５wt％、５３mg、０．２４２mmol）及び（Ｚ）−Ｎ−（５−（３−シアノフェニル）−５’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−２，２’−ナフタレン］−３（１Ｈ）−イリデン）シアナミド（１０５mg、０．２６９mmol）を加えた。２０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。濾過した後、濾液を濃縮し、そして残留物を分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５４（２５mg、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.92-8.01 (m, 2H), 7.62-7.83 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.38 (d, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.48-2.84 (m, 3H), 1.89-2.23 (m, 2H); ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ 439 [M+H]+。
【０３８１】
実施例２５．  化合物４３の調製
【化１１２】
2015147792.tif 000120
【０３８２】
実験データ：
【化１１３】
2015147792.tif 000121
【０３８３】
化合物４３ａの調製
脱水ＴＨＦ（１５０mL）中のＴＭＥＤＡ（３３mL、０．２２mol）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（１．３M、０．２２mol、１６９mL）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、そしてＴＨＦ（５０mL）中の４−フルオロ安息香酸（１４ｇ、０．１mol）の溶液を滴下した。１時間撹拌した後、ＣｕＢｒ.ＤＭＳ（３．０９ｇ、０．０１５mol、１５％mol）を加え、続いてＴＨＦ ５０mL中の３−ブロモプロパ−１−エン（３６ｇ、０．３mol）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして水でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、４N ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物４３ａ及び化合物４３ａＡの混合物（１０ｇ、５５％）を得た。
【０３８４】
【化１１４】
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【０３８５】
化合物４３ｂの調製
Ｏ３の蒸気を、無水メタノール（３０mL）中の２−アリル−４−フルオロ−安息香酸（５．０ｇ、２７．６mmol）の溶液に−７８℃で、混合物が青色に変わるまで通して泡立てた。ＮａＢＨ４（３ｇ、８２．９mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、０℃で水を加え、そして混合物を６N ＨＣｌによって酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ