(57)【要約】      （修正有）【課題】グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、さらには、新規な気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤の提供。【解決手段】式［Ｉ］2015078127.tif 000050で表される化合物又はその医薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2015078127.tif 000049
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
ｎは、１から３の整数を示し、
Ｙ1は、フェニル基又はヘテロアリール基｛ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基又はピリドニル基を示し、
環Ａがピリドニル基のとき、
Ｒ3は、水素原子を示し、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
環Ａがフェニル基又はヘテロアリール基のとき、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ4は、
Ｃ1-6アルキル基
｛ここで該Ｃ1-6アルキル基は、
−ＮＲaＲb、
−ＳＯ2Ｒc、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基又は
テトラゾル−５−イル−アミノ基
（ここで該１，２，４−トリアゾル−３−イル基、テトラゾル−５−イル基又はテトラゾル−５−イル−アミノ基は、１から２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）で置換されている。｝、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基又は
テトラゾル−５−イル基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒcを示し、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環（ここで該飽和又は不飽和の５又は６員環は、Ｃ1-6アルキル基及びオキソ基から選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒcは、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｙ1が、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3が、水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ4が、
Ｃ1-3アルキル基
｛ここで該Ｃ1-3アルキル基は、
−ＮＲaＲb、
−ＳＯ2Ｒc、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基又は
テトラゾル−５−イル−アミノ基
（ここで該１，２，４−トリアゾル−３−イル基、テトラゾル−５−イル基又はテトラゾル−５−イル−アミノ基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）で置換されている。｝、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基又は
テトラゾル−５−イル基であり、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒcであり、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって、
ピロリジン−２−オン−１−イル基、
ピペリジン−２−オン−１−イル基、
モルホリン−３−オン−４−イル基、
ピリジン−２−オン−１−イル基、
イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、
オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、
ピラゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−２−イル基、
１，２，４−トリアゾル−１−イル基、
１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、
テトラゾル−１−イル基又は
テトラゾル−２−イル基
を形成し
（ここで該ピロリジン−２−オン−１−イル基、ピペリジン−２−オン−１−イル基、モルホリン−３−オン−４−イル基、ピリジン−２−オン−１−イル基、イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、ピラゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−２−イル基、１，２，４−トリアゾル−１−イル基、１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、テトラゾル−１−イル基又はテトラゾル−２−イル基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）、
Ｒcは、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-3アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-3アルキルアミノ基又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の１つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉＧｌｕ受容体）と、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）である代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍＧｌｕ受容体）の２つに大別される。ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニスト特異性に基づいてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ： ＮＭＤＡ）受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の３つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１〜８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループII（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）及びグループIII（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループII及びグループIII  ｍＧｌｕ受容体は主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ+あるいはＣａ2+チャネル活性を調節している。
【０００３】
近年、気分障害、不安障害及び統合失調症等の精神疾患患者の脳脊髄液中及び血漿中グルタミン酸濃度が変化していることが報告され、精神疾患におけるグルタミン酸神経機能異常が示唆されている。グルタミン酸受容体の中でも、グループII  ｍＧｌｕ受容体の拮抗剤は、種々の動物モデルに於いて抗うつ作用・抗不安作用を示すことから（非特許文献１）、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤は新規抗うつ薬・抗不安薬になる可能性が示唆されている。さらに、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗剤の認知機能増強剤（認知症、アルツハイマー病）としての効能も示唆されている（非特許文献２）。
【０００４】
最近、グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献１〜５等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献にはヘテロアリール−ピラゾール骨格を有する化合物についてはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１２８８８９国際公開公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／１１９６８９国際公開公報
【特許文献３】ＷＯ２００７／０３９４３９国際公開公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／０８４６３４国際公開公報
【特許文献５】ＷＯ２００１／０２９０１２国際公開公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８  ７５  ９９７−１００６
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４  ４６  ９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、グループII  ｍＧｌｕ受容体を拮抗する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完結した。
すなわち、本発明は、
（１）式［Ｉ］
【０００９】
【化１】
2015078127.tif 000002
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
ｎは、１から３の整数を示し、
Ｙ1は、フェニル基又はヘテロアリール基｛ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基又はピリドニル基を示し、
環Ａがピリドニル基のとき、
Ｒ3は、水素原子を示し、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
環Ａがフェニル基又はヘテロアリール基のとき、
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ4は、
Ｃ1-6アルキル基
｛ここで該Ｃ1-6アルキル基は、
−ＮＲaＲb、
−ＳＯ2Ｒc、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基又は
テトラゾル−５−イル−アミノ基
（ここで該１，２，４−トリアゾル−３−イル基、テトラゾル−５−イル基又はテトラゾル−５−イル−アミノ基は、１から２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい。）で置換されている。｝、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基又は
テトラゾル−５−イル基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒcを示し、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環（ここで該飽和又は不飽和の５又は６員環は、Ｃ1-6アルキル基及びオキソ基から選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒcは、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基を示す。］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（２）ｎが１であり、Ｙ1が、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（３）環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（４）環Ａが、フェニル基又はピリジル基である、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（５）Ｒ3が、水素原子である、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
【００１０】
（６）Ｒ4が、
Ｃ1-3アルキル基
｛ここで該Ｃ1-3アルキル基は、
−ＮＲaＲb、
−ＳＯ2Ｒc、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基又は
テトラゾル−５−イル−アミノ基
（ここで該１，２，４−トリアゾル−３−イル基、テトラゾル−５−イル基又はテトラゾル−５−イル−アミノ基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）で置換されている。｝、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基又は
テトラゾル−５−イル基であり、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯＲc又は−ＳＯ2Ｒcであり、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって、
ピロリジン−２−オン−１−イル基、
ピペリジン−２−オン−１−イル基、
モルホリン−３−オン−４−イル基、
ピリジン−２−オン−１−イル基、
イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、
オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、
ピラゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−２−イル基、
１，２，４−トリアゾル−１−イル基、
１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、
テトラゾル−１−イル基又は
テトラゾル−２−イル基
を形成し
（ここで該ピロリジン−２−オン−１−イル基、ピペリジン−２−オン−１−イル基、モルホリン−３−オン−４−イル基、ピリジン−２−オン−１−イル基、イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、ピラゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−２−イル基、１，２，４−トリアゾル−１−イル基、１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、テトラゾル−１−イル基又はテトラゾル−２−イル基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）、
Ｒcは、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-3アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-3アルキルアミノ基又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ基である、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（７）（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（８）グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、（７）に記載の医薬、及び
（９）（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、強いグループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有することを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００１３】
本明細書で用いられている語句について説明する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１５】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
【００１６】
「Ｃ1-3アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から３個のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００１７】
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、環状の炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
【００１９】
「モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２０】
「モノ−Ｃ1-3アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-3アルキル基で置換されたアミノ基であり、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、が挙げられる。
【００２１】
「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−イソペンチルアミノ基、ジ−ネオペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ジ−１，２−ジメチルプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】
「ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-3アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、２Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００２４】
「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ1-6アルキレン」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
【００２６】
「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基、イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、ピロリジン−２−オン−１−イル基、ピぺリジン−２−オン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、モルホリン−３−オン−４−イル基、１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、ピリジン−２−オン−１−イル基、ピラゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−２−イル基、１，２，４−トリアゾル−１−イル基、テトラゾル−１−イル基、テトラゾル−２−イル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
式[Ｉ]において、
好ましいＲ1は、Ｃ1-3アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基（ここで該Ｃ1-3アルキル基又はＣ3-8シクロアルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）である。
好ましいＲ2は、水素原子である。 
好ましいｎは、１である。
好ましいＹ1は、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝であり、さらに好ましいＹ1は、フェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基（ここで該メチル基、シクロプロピル基又はメトキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されている。｝である。
好ましい環Ａは、フェニル基又は６員ヘテロアリール基であり、さらに好ましい環Ａは、フェニル基又はピリジル基である。
上記好ましい環Ａにおいて、
好ましいＲ3は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基であり、さらに好ましいＲ3は、水素原子である。
上記好ましい環Ａにおいて、
好ましいＲ4は、
Ｃ1-3アルキル基
｛ここで該Ｃ1-3アルキル基は、
−ＮＲaＲb、
−ＳＯ2Ｒc、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基又は
テトラゾル−５−イル−アミノ基
（ここで該１，２，４−トリアゾル−３−イル基、テトラゾル−５−イル基又はテトラゾル−５−イル−アミノ基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）で置換されている。｝、
１，２，４−トリアゾル−３−イル基、
テトラゾル−５−イル基であり、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、−ＣＯＲc、−ＳＯ2Ｒcであり、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって、
ピロリジン−２−オン−１−イル基、
ピペリジン−２−オン−１−イル基、
モルホリン−３−オン−４−イル基、
ピリジン−２−オン−１−イル基、
イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、
オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、
ピラゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−１−イル基、
１，２，３−トリアゾル−２−イル基、
１，２，４−トリアゾル−１−イル基、
１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、
テトラゾル−１−イル基又は
テトラゾル−２−イル基
を形成し
（ここで該ピロリジン−２−オン−１−イル基、ピペリジン−２−オン−１−イル基、モルホリン−３−オン−４−イル基、ピリジン−２−オン−１−イル基、イミダゾリジン−２−オン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−３−イル基、ピラゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−１−イル基、１，２，３−トリアゾル−２−イル基、１，２，４−トリアゾル−１−イル基、１，２，４−トリアゾル−５−オン−４−イル基、テトラゾル−１−イル基又はテトラゾル−２−イル基は、１から２個のメチル基で置換されてもよい。）、
Ｒcは、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-3アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-3アルキルアミノ基又はジ−Ｃ1-3アルキルアミノ基である。
【００２８】
本発明化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。さらに、本発明化合物［Ｉ］は同位元素（例えば、Ｄ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、31P、32P、35Ｓ、18Ｆ、125Ｉ等）で標識されていてもよい。
【００２９】
本発明において、医薬上許容される塩とは、薬剤的に許容することのできる塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、並びにアミノ酸との塩を挙げることができる。
【００３０】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、そのまま或いは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネシウム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、若しくは例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
【００３１】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
【００３２】
本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１〜２０００ ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
【００３３】
グループII  ｍＧｌｕ受容体拮抗物質を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【００３４】
本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３６】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３７】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、塩化アンモニウム等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸及び塩化アルミニウム、臭化亜鉛等のルイス酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３８】
〔製造法１〕
本発明化合物［Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
【００３９】
【化２】
2015078127.tif 000003
【００４０】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びｎは前記と同義である。Ｒ5は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等のカルボキシ基の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。
工程１：本発明化合物［Ｉ］は不活性溶媒中、塩基存在下、Ｒ5がカルボキシ基の保護基である化合物（１）と化合物（２）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。或いは、本発明化合物［Ｉ］は不活性溶媒中、Ｒ5が水素原子である化合物（１）と化合物（２）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１）及び化合物（２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱または非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物の環化反応である。
【００４１】
〔製造法２〕
本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
【００４２】
【化３】
2015078127.tif 000004
【００４３】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及びｎは前記と同義である。Ｒ6は結合手又はＣ1-6アルキレンを示し、Ｙ2は窒素原子又は式ＣＨを示し、Ｐ1はアセチル基、メタンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基等のトリアゾール又はテトラゾール環上の窒素原子の保護基｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を示す。
工程２：本発明化合物［Ｉ−Ｉ］は不活性溶媒中、化合物（３）の保護基Ｐ1を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。ここで化合物（３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４４】
〔製造法３〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
【００４５】
【化４】
2015078127.tif 000005
【００４６】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｙ1及びｎは前記と同義である。Ｒ7はナトリウム、トリメチルシリル基又はジフェニルホスホリル基等を示す。
工程３：本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］は不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（４）と化合物（５）の当業者に公知である環化反応により製造することができる。ここで化合物（４）及び化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【００４７】
〔製造法４〕
本発明化合物［Ｉ−ＩＩＩ］及び［Ｉ−ＩＶ］は以下の方法にて製造することができる。
【００４８】
【化５】
2015078127.tif 000006
【００４９】
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｙ1及びｎは前記と同義である。Ｒ8はＣ1-6アルキル基を示す。
工程４：本発明化合物［Ｉ−ＩＩＩ］及び［Ｉ−ＩＶ］は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、本発明化合物［Ｉ−ＩＩ］と当業者に公知であるアルキル化反応により製造することができる。ここでアルキル化反応に用いるアルキル化剤とは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、トリメチルシリルジアゾメタン等が挙げられる。
【００５０】
例えば、化合物（１）及び化合物（１-１）は以下の方法にて製造することができる。
【００５１】
【化６】
2015078127.tif 000007
【００５２】
式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＹ1は前記と同義である。Ｒ9、Ｒ9'及びＲ9''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子を示し、Ｘ1は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示す。
工程５：化合物（１）は不活性溶媒中、化合物（６）と化合物（７）の光延反応により製造することができる。ここで化合物（６）及び化合物（７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物を用いる方法、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００９．  １０９，２５５１−２６５１参照）。
工程６：化合物（１−１）は不活性溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、パラジウム触媒配位子の存在下又は非存在下、化合物（６）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（６）及び化合物（８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで塩基とは例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。パラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばrac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
【００５３】
例えば、化合物（６）が式（６−１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
【００５４】
【化７】
2015078127.tif 000008
【００５５】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は前記と同義である。
工程７：化合物（１０）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いたホルミル化反応により製造することができる。化合物（９）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
工程８：化合物（６−１）は不活性溶媒中、化合物（１０）に対し、還元剤を反応させることにより製造することができる。｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション  （Comprehensive Organic Transformations Second Edition）  １９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで還元剤とは、ホルミル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
【００５６】
例えば、化合物（２）は、以下の方法にて製造することができる。
【００５７】
【化８】
2015078127.tif 000009
【００５８】
式中、環Ａ、Ｘ1、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。  
工程９：化合物（１２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、パラジウム触媒配位子の存在下又は非存在下、化合物（１１）と適当なシアノ化剤との反応により製造することができる。化合物（１１）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで、適当なシアノ化剤とは、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどが挙げられる。
工程１０：化合物（２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１２）とヒドロキシアミン又はその塩の付加反応により製造することができる。化合物（１２）は化合物（１１）から合成する他に、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【実施例】
【００５９】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００６０】
製造例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌ、「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60 N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）NHをそれぞれ市販されているものを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ」には資生堂社製のＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧIIを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【００６１】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）
ＬＣＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１５０、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １２．０，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００６２】
製造例及び実施例中のＬＣＭＳのＲＴ（保持時間）は以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ａ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ  ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｂ
測定機械：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｃ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００及びｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８，２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
【００６３】
製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、q：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、d d：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、d t：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）、d q：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）、d d d：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
【００６４】
製造例１  エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
（１）エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート  
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２７．６  ｇ）のテトラヒドロフラン（４００  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてｎ−ブチルリチウム（１０５  ｍＬ、２．６０Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下し、１時間撹拌した。反応液を−７８  ℃に冷却後、エチル 1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２０．０  ｇ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌した。反応液に−７８  ℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９．７  ｇ）を滴下し１時間撹拌した後、２Ｍ  塩化水素水溶液を加えた。反応液を５Ｍ  塩化水素水溶液にて酸性とした後、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０:１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１７．０  ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
氷浴冷却下、エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２３．０  ｇ）のメタノール（３００  ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．２５  ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、水にて希釈した後、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（２２．８  ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.26 - 5.41 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 
【００６５】
製造例２  エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート  
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（５．００  ｇ）、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド（６．６０  ｇ）及びトリフェニルホスフィン（９．６１  ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０  ｍＬ）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．６０  ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルにて希釈し、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー｛（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７５：２５）及び（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）｝にて精製し、表題化合物（７．３６  ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 327 [M-H]-  
【００６６】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 297 [M+H]+
エチル 5-{[(6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 280 [M+H]+
エチル 5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 291  [M+H]+  
【００６７】
製造例３  エチル 5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（３００  ｍｇ）、2-クロロ-5-フルオロピリジン（３２２  ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３７  ｍｇ）、炭酸セシウム  （７９７  ｍｇ）、rac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（６５  ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１６  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=9.7, 3.52 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=9.1, 7.6, 3.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.1 Hz, 1 H)； MS (ESI pos.) m/z: 280 [M+H]+
【００６８】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 330 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 276  [M+H]+  
エチル 5-{[(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 296  [M+H]+  
エチル 5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 287 [M+H]+  
エチル 5-{[(4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 292  [M+H]+  
エチル 1-メチル-5-{[(6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 277  [M+H]+  
エチル 1-メチル-5-{[(5-メチルピラジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 277  [M+H]+  
エチル 1-メチル-5-{[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 277  [M+H]+  
エチル 1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 276 [M+H]+
エチル 5-{[(4-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 280  [M+H]+  
【００６９】
製造例４  エチル 5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
製造例１で得られたエチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１．６９  ｇ）及び2-クロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン（１．３２  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、水素化ナトリウム（６０％、３８７  ｍｇを少しずつ加えた後、同温にて１０分間、室温にて１８時間攪拌した。  反応液に水（１００  ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（１．９９  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 312 [M+H]+
【００７０】
同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
エチル 5-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 388  [M+H]+  
エチル 1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
エチル 1-メチル-5-{[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 276  [M+H]+  
エチル 5-{[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 280  [M+H]+  
エチル 1-エチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 344 [M+H]+  
エチル 1-エチル-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 294 [M+H]+  
エチル 1-エチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 276 [M+H]+  
エチル 1-プロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ES pos.) m/z: 358  [M+H]+  
エチル 1-(フルオロメチル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ES pos.) m/z: 348  [M+H]+  
エチル 5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 326 [M+H]+  
エチル 5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 330  [M+H]+  
エチル 1-(フルオロメチル)-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 298  [M+H]+  
エチル 1-シクロプロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ES pos.) m/z: 356  [M+H]+  
エチル 1-(プロパン-2-イル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ES pos.) m/z: 358  [M+H]+  
エチル 5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 310  [M+H]+  
【００７１】
製造例５  メチル 5-{[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
【００７２】
製造例２で得られたエチル 5-{[(6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２６６  ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（２８％/メタノール、５５０  μＬ）及びメタノール（２．０  ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１５０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 278 [M+H]+
【００７３】
製造例６  エチル 5-{[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート  
製造例４で得られたエチル 5-{[(5-ヨードピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．００  ｇ）、シクロプロピルジンク(II) ブロミド（０．５Ｍ/テトラヒドロフラン，１５．５  ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４９７  ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０  ℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（５１０  ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 302  [M+H]+  
【００７４】
製造例７  エチル 5-{[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート    
窒素雰囲気下、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１．００  ｇ）、４-ブロモ-２-メトキシピリジン（１．１２  ｇ）、ヨウ化銅（２２  ｍｇ）、炭酸セシウム  （３．８９  ｇ）、テトラメチルフェナントロリン（１２８  ｍｇ）及びトルエン（１０  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（１.１０  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESIpos.) m/z: 292 [M+H]+  
【００７５】
製造例８  1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２４９  ｍｇ）、２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１．１３  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０  ｍＬ）及びメタノール（２．０  ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。クエン酸水溶液にて約ｐＨ６に調整した後、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（１８８  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 3.97 (s, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H); MS  (ESI neg.) m/z: 300 [M-H]-
【００７６】
同様にして以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+  
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 252 [M+H]+
5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 290 [M+Na]+
5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 269 [M+H]+
5-{[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 262  [M-H]-  
5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 282  [M-H]-  
1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 2.19 - 2.25 (m, 3 H) 3.86 - 3.90 (m, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1 H) 12.42 - 12.57 (m, 1 H)
5-{[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 274  [M+H]+  
5-{[(2-クロロピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 268  [M+H]+  
5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 257  [M-H]-  
5-{[(2-メトキシピリジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 264  [M+H]+  
1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-メチル-5-{[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 246  [M-H]-  
5-{[(6-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 250  [M-H]-  
5-{[(4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 262  [M-H]-  
1-メチル-5-{[(6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 247  [M-H]-  
1-メチル-5-{[(5-メチルピラジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 247  [M-H]-  
1-メチル-5-{[(2-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 247  [M-H]-  
1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 246  [M-H]-  
5-{[(4-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 250  [M-H]-  
1-エチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 314  [M-H]-  
1-エチル-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 264  [M-H]-  
1-エチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 246  [M-H]-  
1-プロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 330  [M+H]+
1-(フルオロメチル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 320  [M+H]+
5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 296  [M-H]-  
5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 300  [M-H]-  
1-(フルオロメチル)-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 268  [M-H]-  
1-シクロプロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 326  [M-H]-  
1-(プロパン-2-イル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 280  [M-H]-  
【００７７】
製造例９  N'-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
（１）5-(3-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール
2-(3-ブロモフェニル)アセトニトリル（１．００  ｇ）、アジ化ナトリウム（１．００  ｇ）、塩化アンモニウム（１．０９  ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて４５分間撹拌した。室温まで放冷し、反応液を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  塩酸水溶液（５０  ｍ）、水（７０  ｍＬ）、飽和食塩水（７０  ｍＬ）で順次洗浄した。有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０〜０：１００）にて精製して、表題化合物（１．０４  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 239 [M+H]+、241 [M+2+H]+
（２）3-[(1H-テトラゾル-5-イル)メチル]ベンゾニトリル
5-(3-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール（５００  ｍｇ）、シアン化亜鉛（６０％、８１９  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４２  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０  ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて３０分間撹拌した。室温まで放冷し、反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、析出物をろ取し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（３４０  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 184  [M-H]-  
（３）N'-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
3-[(1H-テトラゾル-5-イル)メチル]ベンゾニトリル（３３６  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１３０  μL）及びエタノール（５．０  ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（３５７  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 219  [M+H]+  
【００７８】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-5-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 205  [M+H]+  
N'-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾル-5-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 205  [M+H]+  
【００７９】
製造例１０  N'-ヒドロキシ-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボキシミドアミド
（１）(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール
エチル 6-ブロモピリジン-2-カルボキシラート（５．００  ｇ）のテトラヒドロフラン（２５  ｍＬ）溶液に、−４５  ℃以下でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．００  Ｍ/トルエン、５４．０  ｍＬ）を滴下し、氷冷下、１時間攪拌した。１５％クエン酸水溶液を反応液に滴下し、室温にて３０分間攪拌した。酢酸エチル（３００  ｍＬ、１００  ｍＬ）で抽出し、有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製して、表題化合物（４．０２  ｇ）を無色オイルとして得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 188 [M+H]+、190 [M+2+H]+
（２）2-ブロモ-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール（４．０１  ｇ）、トリエチルアミン（４．５０  ｍＬ）及びクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、メシルクロリド（２．４７  ｍＬ）を滴下し、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水（５０  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルム（２５０  ｍＬ、１００  ｍＬ）で抽出した。有機層をフェーズセパレーター（バイオタージ社製）に通し、水分を除去後、減圧下濃縮した。残渣、炭酸セシウム（１０．４  ｇ）及びのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、1H-テトラゾール（１．７９  ｇ）を少しずつ加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２５０  ｍＬ）で希釈し、水（５０  ｍＬ）−飽和食塩水（１００  ｍＬ）、飽和食塩水（１５０  ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５５：４５〜０：１００）にて精製して、表題化合物（２．５７  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 262 [M+Na]+、264 [M+2+Na]+
（３）6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン（２．５６  ｇ）、シアン化亜鉛（６０％、２．５１  ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．２４  ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて１．５時間撹拌した。室温まで放冷し、反応液をセライト濾過後、濾液にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）にて精製して、表題化合物（６４６  ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 187 [M+H]+
（４）N'-ヒドロキシ-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボキシミドアミド
6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボニトリル（６４０  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２５０  μL）及びエタノール（８．０  ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（６８４  ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 242 [M+Na]+  
【００８０】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾル-2-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-[(3-オキソモルホリン-4-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 250 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-3-[(3-オキソモルホリン-4-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 250 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-3-[(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 258 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-3-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 244 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-3-[(2-オキソピペリジン-1-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 248 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-3-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 234 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-4-[2-(1H-テトラゾル-1-イル)エチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-[2-(2H-テトラゾル-2-イル)エチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-{[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)アミノ]メチル}ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-{[(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)アミノ]メチル}ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-4-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-[(5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾル-4-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 234 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-2-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)ピリジン-4-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
3-フルオロ-N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-カルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 242 [M+Na]+
N'-ヒドロキシ-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-カルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 220 [M+H]+
N'-ヒドロキシ-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリミジン-2-カルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 243 [M+Na]+
N'-ヒドロキシ-2-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]ピリジン-4-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリミジン-4-カルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 219  [M-H]-  
N'-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual neg.) m/z: 231  [M-H]-  
N'-ヒドロキシ-4-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【００８１】
製造例１１  N'-ヒドロキシ-3-(スルファモイルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
（１）ナトリウム (3-シアノフェニル)メタンスルホナート
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（２．０７  ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１．７３  ｇ）のアセトン（１０  ｍＬ）−水（２０  ｍＬ）の混合液を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで洗浄して、表題化合物（２．９０  ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 242 [M+Na]+
（２）1-(3-シアノフェニル)メタンスルホンアミド
ナトリウム (3-シアノフェニル)メタンスルホナート（１．００  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１．３５  ｍＬ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０  ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、２８％  アンモニア水（１．０  ｍＬ）を加え、室温にて６６時間攪拌した。反応液にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製して、表題化合物（１８７  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 219 [M+Na]+
（３）N'-ヒドロキシ-3-(スルファモイルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
1-(3-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（１８４  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（７０  μL）及びエタノール（２．０  ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（２１３  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 230 [M+H]+
【００８２】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-ヒドロキシ-4-(スルファモイルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 252 [M+Na]+
[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]メタンスルホン酸
N'-ヒドロキシ-4-[(メチルスルファモイル)メチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【００８３】
製造例１２  N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル]アセトアミド
4-(アミノメチル)ベンゾニトリル（１．００  ｇ）、無水酢酸（０．９３  ｇ）及びピリジン（５．０  ｍＬ）溶液を、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、１Ｍ  塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、N-(4-シアノベンジル)アセトアミド（０．５２  ｇ）を薄黄色固体として得た。N-(4-シアノベンジル)アセトアミド（０．５２  ｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２２０  μL）及びエタノール（５.０  ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（０．５８  ｇ）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 4.25 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.77 (s, 2 H) 7.23 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.63 (s, 2 H) 8.34 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H)
【００８４】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-ヒドロキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンゼンカルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ベンゼンカルボキシミドアミド
tert-ブチル [4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル]カルバマート
N-{2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]エチル}アセトアミド
【００８５】
製造例１３  N'-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシミドアミド
（１）1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボニトリル
2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボニトリル（１．００  ｇ）、メタノール（４１０  μＬ）及びテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（２．４４  ｇ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜０：１００）にて精製後、得られた固体をイソプロピルエーテルにて洗浄して、表題化合物（７７１  ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 135 [M+H]+
（２）N'-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシミドアミド
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボニトリル（３０２  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１６０  μL）及びエタノール（２.０  ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（３６６  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 168 [M+H]+
【００８６】
同様にして以下の化合物を合成した。
N'-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシミドアミド
N'-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキシミドアミド
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 190 [M+Na]+
【００８７】
実施例１  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【００８８】
【化９】
2015078127.tif 000010
（１）3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)ベンゾニトリル
3-ヨード-1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール（３００  ｍｇ）、3-シアノフェニルボロン酸（１０１  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７９  ｍｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．５  ｍL）のエタノール（１．０  ｍL）−トルエン（１.５  ｍＬ）混合溶液を１００  ℃にて４時間攪拌した。室温まで放冷後、両層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜５０:５０）にて精製し、表題化合物（２２７  ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）N'-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)ベンゾニトリル（２２７  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（６７  ｍｇ）及びエタノール（２．０  ｍＬ）の混合物を１００  ℃にて３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（２４５  ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（３）2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１５４  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液に室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０８  ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液にN'-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド（２４５  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５  ｍＬ）溶液を加え、室温にて１時間、１００  ℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製して表題化合物（２００  ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 733  [M+Na]+  
（４）2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１５０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０  ｍＬ）−メタノール（１．０  ｍＬ）混合溶液に、氷冷下、４Ｍ  塩酸/ジオキサン（０．２１  ｍＬ）を加え、室温にて２.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５  ｍＬ）及びメタノール（１．０  ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルにて再結晶し表題化合物（５６  ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 4.06 (s, 3 H) 5.99 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 8.20 - 8.36 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 8.72 - 8.90 (m, 1 H)；MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 469  [M+H]+
【００８９】
実施例２  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【００９０】
【化１０】
2015078127.tif 000011
（１）2-(4-シアノフェニル)アセトアミド
窒素雰囲気下、(4-シアノフェニル)酢酸（５００  ｍｇ）のクロロホルム（６．０  ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、塩化オキサリル（６２０  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。  反応液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（７．０  ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却下、２８％アンモニア水（３.００  ｍＬ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（３５０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。  
（２）2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド
2-(4-シアノフェニル)アセトアミド（３５０  ｍｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１６０  μL）及びエタノール（１．５  ｍＬ）の混合物を１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して表題化合物（４００  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 5.72 (s, 2 H) 6.85 (br. s., 1 H) 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 9.53 (s, 1 H)
（３）2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)アセトアミド
窒素雰囲気下、製造例８で得られた1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）溶液に室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０８  ｍｇ）を加え３時間撹拌した。反応液に、2-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]アセトアミド（１２８  ｍｇ）を加え、８０  ℃にて２時間撹拌した後、酢酸（２．０  ｍＬ）を加え８０  ℃にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、クロロホルム/メタノール（９/１）にて３回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製した。得られた固体をクロロホルム、水及びヘキサンにて洗浄して表題化合物（４９  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 3.38 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.85 (s, 2 H) 6.85 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.04 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H); MS  (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
（４）(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)アセトニトリル
2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)アセトアミド（１００  ｍｇ）のピリジン（２．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（４０  μＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷−水に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水、イソプロピルエーテル及びヘキサンで洗浄し、表題化合物（９８  ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.01 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 5.91 (s, 2 H) 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.82 - 7.99 (m, 2 H) 8.09 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 441 [M+H]+
（５）2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)アセトニトリル（５２  ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３８  ｍｇ）、塩化アンモニウム（１９  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０  ｍＬ）を、マイクロウェーブ照射下１５０  ℃にて１時間撹拌した。μ加えた後、室温にて１時間攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸含有水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（１２  ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.00 (s, 3 H) 4.32 (s, 2 H) 5.89 (s, 2 H) 7.06 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.08 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H); MS (ESI/APCI dual pos.) m/z: 484 [M+H]+
【００９１】
実施例３  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【００９２】
【化１１】
2015078127.tif 000012
製造例８で得られた1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６０  ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に、製造例９で得られたN'-ヒドロキシ-3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド（３５０  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間、１１０  ℃にて２０時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えた後、析出物をろ取した。クロロホルムを加え、２Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５〜８０：２０）にて精製して、表題化合物（５２  ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 5.94 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 484 [M+H]+
【００９３】
実施例３と同様の手法を用いて、表１−１から表１−２５に記載した実施例４から実施例１５２の化合物を得た。
【００９４】
【表１−１】
2015078127.tif 000013
【００９５】
【表１−２】
2015078127.tif 000014
【００９６】
【表１−３】
2015078127.tif 000015
【００９７】
【表１−４】
2015078127.tif 000016
【００９８】
【表１−５】
2015078127.tif 000017
【００９９】
【表１−６】
2015078127.tif 000018
【０１００】
【表１−７】
2015078127.tif 000019
【０１０１】
【表１−８】
2015078127.tif 000020
【０１０２】
【表１−９】
2015078127.tif 000021
【０１０３】
【表１−１０】
2015078127.tif 000022
【０１０４】
【表１−１１】
2015078127.tif 000023
【０１０５】
【表１−１２】
2015078127.tif 000024
【０１０６】
【表１−１３】
2015078127.tif 000025
【０１０７】
【表１−１４】
2015078127.tif 000026
【０１０８】
【表１−１５】
2015078127.tif 000027
【０１０９】
【表１−１６】
2015078127.tif 000028
【０１１０】
【表１−１７】
2015078127.tif 000029
【０１１１】
【表１−１８】
2015078127.tif 000030
【０１１２】
【表１−１９】
2015078127.tif 000031
【０１１３】
【表１−２０】
2015078127.tif 000032
【０１１４】
【表１−２１】
2015078127.tif 000033
【０１１５】
【表１−２２】
2015078127.tif 000034
【０１１６】
【表１−２３】
2015078127.tif 000035
【０１１７】
【表１−２４】
2015078127.tif 000036
【０１１８】
【表１−２５】
2015078127.tif 000037
【０１１９】
実施例４  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例５  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例６  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例７  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例８  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１０  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-1,2,3-トリアゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１１  2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１２  2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１３  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１４  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１５  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１６  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１７  5-フルオロ-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例１８  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１９  5-クロロ-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２０  5-クロロ-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２１  2-クロロ-4-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２２  2-クロロ-4-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２３  4-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)モルホリン-3-オン
実施例２４  4-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)モルホリン-3-オン
実施例２５  5-(ジフルオロメチル)-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２６  5-(ジフルオロメチル)-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２７  1-[4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-5-メチル-1H-テトラゾール
実施例２８  5-フルオロ-2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例２９  5-フルオロ-2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-2H-テトラゾル-2-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例３０  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
【０１２０】
実施例３１  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例３２  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例３３  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例３４  6-メチル-1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例３５  1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例３６  2-メトキシ-5-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例３７  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例３８  5-フルオロ-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例３９  5-(ジフルオロメチル)-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例４０  5-メチル-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例４１  5-[4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-テトラゾール
実施例４２  5-[4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-テトラゾール
実施例４３  5-メチル-2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例４４  1-[4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-5-メチル-1H-テトラゾール
実施例４５  1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)ピペリジン-2-オン
実施例４６  1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)ピロリジン-2-オン
実施例４７  6-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例４８  6-[(1-メチル-4-{3-[3-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例４９  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[2-(1H-テトラゾル-1-イル)エチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例５０  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[2-(2H-テトラゾル-2-イル)エチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例５１  3-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例５２  5-メチル-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例５３  1-[3-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-5-メチル-1H-テトラゾール
実施例５４  1-[3-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1H-テトラゾール
実施例５５  5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-3-[4-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
実施例５６  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例５７  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例５８  1-[3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1H-テトラゾール
実施例５９  2-[3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-2H-テトラゾール
実施例６０  5-クロロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
【０１２１】
実施例６１  5-クロロ-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６２  1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例６３  5-シクロプロピル-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６４  2-メトキシ-4-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６５  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６６  1-[4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1H-テトラゾール
実施例６７  5-メチル-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６８  5-メチル-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例６９  1-[4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1H-テトラゾール
実施例７０  5-クロロ-2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例７１  3-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例７２  1-メチル-N-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-1H-テトラゾル-5-アミン
実施例７３  2-メチル-N-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-2H-テトラゾル-5-アミン
実施例７４  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例７５  4-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾル-3-オン
実施例７６  5-[3-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-テトラゾール
実施例７７  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)ピリジン
実施例７８  2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例７９  2-[(4-{3-[2-メトキシ-5-(2H-テトラゾル-2-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例８０  2-メトキシ-4-{[1-メチル-4-(3-{3-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例８１  2-メトキシ-4-{[1-メチル-4-(3-{4-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例８２  2-メトキシ-4-[(1-メチル-4-{3-[4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例８３  4-メチル-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例８４  2-メトキシ-5-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例８５  5-フルオロ-2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例８６  2-フルオロ-6-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例８７  4-メトキシ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例８８  3-メチル-6-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリダジン
実施例８９  2-メチル-5-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピラジン
実施例９０  2-メチル-4-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリミジン
【０１２２】
実施例９１  5-フルオロ-2-[(4-{3-[3-フルオロ-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例９２  2-[(4-{3-[2-メトキシ-5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９３  2-メチル-6-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例９４  4-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例９５  2-[(1-メチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９６  2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９７  2-[(1-メチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９８  2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例９９  4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１００  4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０１  4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０２  4-{5-[5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０３  4-[5-(5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０４  4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０５  4-[5-(5-{[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０６  5-クロロ-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１０７  2-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１０８  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１０９  5-シクロプロピル-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１１０  2-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１１１  2-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-4-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリミジン
実施例１１２  5-クロロ-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１１３  5-クロロ-2-[(1-メチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１１４  2-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１１５  2-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン
実施例１１６  2-[(5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル)メチル]-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ピリジン
実施例１１７  4-{5-[1-エチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１１８  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１１９  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-メチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１２０  2-クロロ-4-[(1-メチル-4-{3-[2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
【０１２３】
実施例１２１  2-クロロ-4-[(1-メチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１２２  4-[5-(1-エチル-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１２３  4-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１２４  2-クロロ-4-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１２５  5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１２６  4-(5-{1-エチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１２７  4-{5-[1-プロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１２８  4-{5-[1-(フルオロメチル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１２９  4-{5-[5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１３０  4-{5-[5-({[5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１３１  4-{5-[1-(フルオロメチル)-5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１３２  4-{5-[1-シクロプロピル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１３３  4-{5-[1-(プロパン-2-イル)-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン
実施例１３４  2-[(1-エチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１３５  2-[(1-エチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１３６  2-[(1-エチル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１３７  2-{[1-(フルオロメチル)-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１３８  5-(ジフルオロメチル)-2-[(1-エチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１３９  2-{[1-(フルオロメチル)-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１４０  5-(ジフルオロメチル)-2-{[1-(フルオロメチル)-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}ピリジン
実施例１４１  4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリミジン
実施例１４２  2-[(1-シクロプロピル-4-{3-[6-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１４３  5-クロロ-2-[(1-エチル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１４４  2-[(1-シクロプロピル-4-{3-[5-(1H-テトラゾル-1-イルメチル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例１４５  N-[2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)エチル]アセトアミド
実施例１４６  N-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)アセトアミド
実施例１４７  N-[2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)エチル]メタンスルホンアミド
実施例１４８  N-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)メタンスルホンアミド
実施例１４９  1-メチル-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例１５０  1-メチル-5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例１５１  1-メチル-6-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例１５２  tert-ブチル (4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)カルバマート
【０１２４】
実施例１５３  2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０１２５】
【化１２】
2015078127.tif 000038
実施例３で得られた2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（２６７  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０  ｍＬ）溶液に、室温にて少しずつ水素化ナトリウム（６０％、３３  ｍｇ）を加え、１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（５０  μＬ）を加え、室温にて７２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（７０  ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で２回洗浄した。有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜０：１００）にて精製して、表題化合物（６０  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 4.06 (s, 3 H) 4.30 (s, 3 H) 4.30 (s, 2 H) 5.96 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.40 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 1 H) 7.83 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.47 - 8.51 (m, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 498 [M+H]+
【０１２６】
実施例１５４  2-{[1-メチル-4-(3-{3-[(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０１２７】
【化１３】
2015078127.tif 000039
実施例１５３の同一反応において、実施例１５３の構造異性体である表題化合物（１４  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 3.89 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.37 (s, 2 H) 5.94 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 498 [M+H]+
【０１２８】
実施例１５５  2-{[1-メチル-4-(3-{3-[1-(1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)エチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０１２９】
【化１４】
2015078127.tif 000040
実施例３で得られた2-[(1-メチル-4-{3-[3-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１８０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、少しずつ水素化ナトリウム（６０％、３０  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。再び氷冷し、ヨウ化メチル（４０  μＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取した。これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸含有水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（１５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.89 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 4.34 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 5.91 - 5.98 (m, 2 H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.82 - 7.85 (m, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 512 [M+H]+
【０１３０】
実施例１５６  2-{[1-メチル-4-(3-{4-[(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)メチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)-1H-ピラゾル-5-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０１３１】
【化１５】
2015078127.tif 000041
実施例２で得られた2-[(1-メチル-4-{3-[4-(2H-テトラゾル-5-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１６０  ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.０  ｍＬ）−メタノール（１．０  ｍＬ）の混合液に、氷冷下、テトラメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液、３３１  μＬ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＭＧ  II、０．１％トリフルオロ酢酸含有水：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）にて精製して、表題化合物（３６  ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 4.00 - 4.06 (m, 3 H) 4.26 - 4.33 (m, 5 H) 5.72 - 6.09 (m, 2 H) 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 8.11 - 8.14 (m, 1 H) 8.47 (s, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 498 [M+H]+
【０１３２】
実施例１５７  1-メチル-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
【０１３３】
【化１６】
2015078127.tif 000042
（１）N'-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシミドアミド
2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（１．００  ｇ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（６００  μL）及びエタノール（１０  ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。析出物をろ取して、表題化合物（１．０６  ｇ）を薄茶色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 154 [M+H]+
（２）3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
製造例８で得られた1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０  ｍＬ）溶液に、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９６  ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に、N'-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシミドアミド（１８４  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間、１１０  ℃にて１７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えた後、析出物をろ取した。これを酢酸エチル−メタノールより再結晶して、表題化合物（１８５  ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 419 [M+H]+
（３）1-メチル-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン（２００  ｍｇ）、ヨウ化メチル（５０  μＬ）、炭酸カリウム（１０８  ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）懸濁液を、室温にて１８時間攪拌した。酢酸エチル（１００  ｍＬ）で希釈し、水（３０  ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０  ｍＬ）で順次洗浄した。有機層にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製して、表題化合物（１７  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 3.67 (s, 3 H) 4.05 (s, 3 H) 5.92 (s, 2 H) 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=6.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.22 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=0.8 Hz, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 433 [M+H]+
【０１３４】
実施例１５８  1-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタンアミン
【０１３５】
【化１７】
2015078127.tif 000043
実施例１５２で得られたtert-ブチル (4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)カルバマート（１００  ｍｇ）の酢酸エチル（２．０  ｍＬ）溶液に、室温にて４Ｍ  塩酸/酢酸エチル（０．２４  ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にメタノール（２．０  ｍＬ）及び４Ｍ  塩酸/酢酸エチル（０．５０  ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製後、薄層クロマトグラフィー（ＯＨ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製して、表題化合物（４８  ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 3 H) 5.94 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 2 H) 7.81 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 3 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 431 [M+H]+
【０１３６】
実施例１５９  2-[(1-メチル-4-{3-[4-(4H-1,2,4-トリアゾル-3-イルメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラゾル-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
【０１３７】
【化１８】
2015078127.tif 000044
実施例２−（３）で得られた2-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)アセトアミド（１．５０  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０  ｍＬ）縣濁液を５時間加熱還流し、室温まで放冷しながら１３時間撹拌し、３時間加熱還流した。反応液を６０℃にて減圧下濃縮し、酢酸（１５  ｍＬ）とヒドラジン・一水和物（３．０  ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃にて６時間撹拌し、室温まで放冷しながら２．５日間撹拌した。反応液に氷冷下、水（２７  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。混合物の母液を捨て、残渣を水（３．０  ｍＬ）で３回洗浄した。残渣のクロロホルム：メタノール＝１：１縣濁液にＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、得られた生成物の酢酸エチル（１．５  ｍＬ）縣濁液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１．５  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチル（３．０  ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１９０  ｍｇ）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.04 (s, 3 H) 4.06 (br. s, 1 H) 4.17 (br. s, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 7.84 - 8.47 (m, 4 H) 8.68 (br. s, 1 H)；MS (ESI pos.) m/z: 483 [M+H]+
【０１３８】
実施例１６０  1-(3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタンスルホンアミド
【０１３９】
【化１９】
2015078127.tif 000045
製造例８で得られた1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（８５  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍＬ）溶液に室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５  ｍｇ）を加え１時間撹拌した。反応液に、製造例１１で得られたN'-ヒドロキシ-3-(スルファモイルメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド（６５  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間、１１０  ℃にて２０時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えた後、析出物をろ取した。これを酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、表題化合物（６５  ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 4.04 (s, 3 H) 4.38 (s, 2 H) 5.95 (s, 2 H) 6.90 (s, 2 H) 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.86 - 7.88 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.67 - 8.70 (m, 1 H); MS (ESI/APCI Dual pos.) m/z: 517  [M+Na]+  
【０１４０】
実施例１６０と同様の手法を用いて、表２に記載した実施例１６１から実施例１６４の化合物を得た。
【０１４１】
【表２】
2015078127.tif 000046
【０１４２】
実施例１６１  1-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例１６２  (4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタンスルホン酸
実施例１６３  N-メチル-1-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタンスルホンアミド
実施例１６４  1-{3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
【０１４３】
試験例１  
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
ヒト型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％  ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、４００μｇ／ｍＬ  Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−８０℃で保存した。
【０１４４】
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、８．４μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ  ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、上記フィルタ−を氷冷２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。
上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物中、ＩＣ50値が０．１μＭ以下の化合物をＡ、０．１μＭ〜１μＭの化合物をＢ、１μＭ〜１０μＭの化合物をＣと表記し、表３に示す。更に本発明化合物の幾つかについて、ＩＣ50値を表４に例示する。
【０１４５】
【表３】
2015078127.tif 000047
【０１４６】
【表４】
2015078127.tif 000048
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明化合物は、グループII  ｍＧｌｕ受容体に対して拮抗作用を有し、グループII  ｍＧｌｕ受容体に関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的には、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防薬又は治療薬として利用できる。