(57)【要約】【課題】貼付剤の活性成分をより効率的に経皮吸収させることを目的とする。【解決手段】一実施形態に係る貼付剤は、支持体と、支持体の一方の面に設けられ、かつ活性成分を含む粘着剤層と、基板上に設けられたマイクロニードルを有するマイクロニードル・アレイとを備える。マイクロニードルは、粘着剤層の中から露出して皮膚に刺さった後に、弾性により該皮膚から離れる方向に移動する。【選択図】図１
2015151380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、
前記支持体の一方の面に設けられ、かつ活性成分を含む粘着剤層と、
基板上に設けられたマイクロニードルを有するマイクロニードル・アレイと
を備え、
前記マイクロニードルが、前記粘着剤層の中から露出して皮膚に刺さった後に、弾性により該皮膚から離れる方向に移動する、
貼付剤。
【請求項２】
前記マイクロニードルが、前記支持体、前記粘着剤層、および前記基板のうちの少なくとも一つが有する前記弾性により、前記皮膚から離れる方向に移動する、
請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記マイクロニードルが予め前記粘着剤層の中に設けられた、
請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層の厚さが前記マイクロニードル・アレイの高さよりも大きい、
請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記マイクロニードルが前記基板に対して傾斜した、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の一側面は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
貼付剤は、通常、織布や不織布等からなる支持体と、この支持体の一方の面に設けられた粘着剤層と、粘着剤層に剥離可能に貼着された剥離シートとを備える。粘着剤層を形成する粘着剤は、経皮吸収性を有する活性成分を含む。
【０００３】
このような貼付剤の一態様として、下記特許文献１に記載の微細針付き貼付剤がある。この貼付剤は、粘着層の内部にこの粘着層から貼着面側へ突き出し可能な一本以上の微細針部材を備える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−１９３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１には、微細針部材が貼着面側へ突き出て表皮層を分断するので、粘着層中の薬効成分を素早く経皮吸収させることができると記載されている。しかし、微細針部材が刺さったままでは分断箇所がその微細針部材で塞がれてしまうので、実際には薬効成分の素早い経皮吸収は期待できない。そこで、貼付剤の活性成分をより効率的に経皮吸収させることが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一側面に係る貼付剤は、支持体と、支持体の一方の面に設けられ、かつ活性成分を含む粘着剤層と、基板上に設けられたマイクロニードルを有するマイクロニードル・アレイとを備え、マイクロニードルが、粘着剤層の中から露出して皮膚に刺さった後に、弾性により該皮膚から離れる方向に移動する。
【０００７】
このような側面においては、皮膚に刺さったマイクロニードルが弾性によりその皮膚から離れる方向に移動するので、穿刺により生じた皮膚上の穴の少なくとも一部が、マイクロニードルで塞がれることなく露出する。そして、活性成分の少なくとも一部がその開放された穴を介して容易に皮膚内に浸透するので、活性成分の効率的な経皮吸収が実現される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の一側面によれば、貼付剤の活性成分をより効率的に経皮吸収させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】第１実施形態に係る貼付剤の斜視図である。
【図２】図１に示すマイクロニードル・アレイの一例を示す拡大斜視図である。
【図３】図１に示すマイクロニードル・アレイの別の例を示す拡大斜視図である。
【図４】第１実施形態に係る貼付剤の使用方法の一例を示す図である。
【図５】第１実施形態に係る貼付剤の使用方法の別の例を示す図である。
【図６】第２実施形態に係る貼付剤の斜視図である。
【図７】図６に示すマイクロニードル・アレイの拡大斜視図である。
【図８】第２実施形態に係る貼付剤の使用方法のを示す図である。
【図９】実施例における皮膚透過速度を示すグラフである。
【図１０】実施例における累積透過量を示すグラフである。
【図１１】（ａ），（ｂ）はいずれも、変形例に係る貼付剤の断面図である。
【図１２】別の変形例に係る貼付剤の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一または同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００１１】
（第１実施形態）
まず、図１〜３を用いて、第１実施形態に係る貼付剤１０について説明する。貼付剤１０は、パップ剤やプラスター剤などとして用いられる製剤である。貼付剤１０は、支持体１２と、支持体１２の一方の面の略全体に形成された粘着剤層１４と、粘着剤層１４の作用面に剥離可能に貼付された剥離シート１６と、粘着剤層１４内に埋め込まれたマイクロニードル・アレイ２０とを備える。ここで、粘着剤層１４の作用面とは、貼付剤１０の使用時にユーザの皮膚に接する面のことである。
【００１２】
貼付剤１０（より具体的には粘着剤層１４）の大きさは限定されず、ユーザの症状、年齢、体重、性別などに応じて設定してもよい。例えば、貼付剤１０（粘着剤層１４）の面積は１〜３００ｃｍ２でもよいし、１０〜２００ｃｍ２でもよい。貼付剤１０（粘着剤層１４）の面積を１ｃｍ２以上にすることによって、活性成分の十分な皮膚透過性を維持することが容易となり、その面積を３００ｃｍ２以下にすることによって、貼付剤１０の取り扱いが容易になる。
【００１３】
支持体１２は、シート状の部材である。支持体１２は伸縮性を有してもよい。織布、編布、不織布、不織紙、フィルムなどを支持体１２として用いることができ、支持体１２の物理的性質（厚さ、伸び、引張り強さ、貼付作業性など）、貼付時の感触、皮膚の密閉性、活性成分の支持体１２への移行などを考慮して部材が選択される。支持体１２の伸縮性については、縦方向および横方向の少なくとも一方において５０％モジュラスが０．５〜１０Ｎ／５０ｍｍであってもよい。なお、「縦方向」とは、編布を製造する工程における流れ方向のことを指し、「横方向」とは、縦方向と直交する方向、すなわち幅方向のことを指す。
【００１４】
支持体１２の具体的な材料は限定されない。例えば、材料は、紙、綿、大麻、黄麻などの靱皮繊維でもよいし、葉脈繊維（例えば、マニラ麻）などのセルロース繊維でもよいし、羊毛などの獣毛繊維、絹繊維、羽毛繊維などのタンパク繊維などの天然繊維でもよいし、アルミニウムなどの金属でもよい。あるいは、材料は、再生セルロース繊維（例えば、レーヨン、キュプラ）や再生タンパク繊維などの再生繊維でもよいし、酢酸セルロース繊維やプロミックスなどの半合成繊維でもよい。あるいは、材料は、ナイロンアラミド繊維、ポリエチレンテレフタレート繊維、ポリエステル繊維、アクリル繊維などでもよい。あるいは、材料は、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン繊維、ポリビニルアルコール繊維、ポリ塩化ビニル繊維、ポリ塩化ビニリデン繊維、ポリ塩化ビニル系繊維、ポリウレタン繊維、ポリオキシメチレン繊維、ポリテトラフルオロエチレン繊維、ポリパラフェニレンベンズビスチアゾール（ＰＢＴ）繊維、ポリイミド繊維などでもよい。あるいは、粘着剤層１４に含有される活性成分との相互作用が少ない、ポリエステル系のポリエチレンテレフタレート繊維からなる不織布を材料としてもよい。
【００１５】
支持体１２の厚みは特に限定されないが、例えば５〜１０００μｍの範囲で設定してもよい。支持体１２の厚みを５μｍ以上とするのは、貼付剤１０の取り扱いを容易にするためである。支持体１２の厚みを１０００μｍ以下とするのは、支持体１２の硬さが付着性に及ぼす影響を防ぐためである。
【００１６】
粘着剤層１４は、任意の活性成分を含む層である。ここで、「粘着剤層が活性成分を含む」とは、粘着剤層がその中に活性成分を含有する態様と、活性成分が粘着剤層の作用面に付着した態様との双方を含む概念である。
【００１７】
粘着剤層１４の材料は、粘着性を有し皮膚に貼り付けることができれば特に限定されない。
【００１８】
貼付剤１０をパップ剤として用いる場合には、皮膚密着性、活性成分の皮膚吸収性、水分を可及的に多く含有していること、粘着剤層１４中の水分が蒸発するときに皮膚から熱を奪うことにより生じる清涼感、角質層が内部から蒸散してくる水分子によって水和されることによる薬物の吸収の促進、常温もしくはその近辺の温度でもだれないこと、剥がす時に痛くなくかつ汚れが残らないこと、あるいは、べとつかないことなどの条件を考慮して材料を選んでもよい。
【００１９】
例えば、パップ剤のための粘着基材として水溶性高分子が用いられる。水溶性高分子としては、ゼラチン、寒天、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ヒドロキシプロピルセルロースまたはその塩、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸またはその塩など、あるいは、これらのうちの少なくとも一種を有機または無機の架橋剤により架橋したものを用いてもよい。
【００２０】
必要に応じて増粘剤、湿潤剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤、溶解補助剤、吸収促進剤、薬効補助剤などを粘着剤層１４に添加してもよい。ただし、後述するマイクロニードル・アレイ２０の機能を考慮すれば、溶解補助剤および吸収促進剤を添加する必要性は低い。
【００２１】
増粘剤は、水分を１０〜８０％の範囲で安定に保持でき、かつ保水性を有するのが望ましい。増粘剤の例として、グァーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、アラビアガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、澱粉、アカシアガムなどの植物系天然高分子、ザンサンガムなどの微生物系天然高分子、ゼラチンやコラーゲンなどの動物系天然高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース系半合成高分子、可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、ジアルデヒドデンプンなどのデンプン系半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタクリレートなどのビニル系水溶性高分子、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウムなどのアクリル系水溶性高分子、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル／無水マイレン酸共重合体などの合成系の水溶性高分子などを用いてもよい。例えば、ゲル強度が強く、かつ保水性に優れるポリアクリル酸ナトリウムを用いてもよく、特に、平均重合度が２００００〜７００００のポリアクリル酸ナトリウムを用いてもよい。平均重合度が２００００より小さくなると、増粘効果が乏しくなり十分なゲル強度が得られなくなる傾向が現れ出す。一方、平均重合度が７００００より大きくなると、増粘効果が強すぎて作業性が低下する傾向が現れ出す。２種類以上の水溶性高分子を併用することで、より一層ゲル強度の大きい弾性ゲルを得ることができる。例えば、ポリアクリル酸ナトリウムの強イオン高分子と高分子コンプレックスとを併用してもよい。
【００２２】
湿潤剤の例として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールといった多価アルコールが挙げられる。
【００２３】
抗酸化剤の例としては、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【００２４】
充填剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられる。
【００２５】
架橋剤の例としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなどの熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、そして、金属または金属化合物などの無機系架橋剤が挙げられる。
【００２６】
防腐剤の例としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが挙げられる。
【００２７】
紫外線吸収剤の例としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が挙げられる。
【００２８】
溶解補助剤または吸収促進剤の例としては、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペートが挙げられる。
【００２９】
薬効補助剤の例としては、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスが挙げられる。
【００３０】
また、必要に応じて、架橋剤や重合剤などを添加してもよく、これにより粘着剤層１４を強固にするとともに保水性を持たせることができる。架橋剤および重合剤は増粘剤などの種類に応じて適宜選択される。例えば、増粘剤にポリアクリル酸またはポリアクリル酸塩を適用した場合は、分子中に少なくとも２個のエポキシ基を有する化合物を用いてもよいし、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌなどの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩を用いてもよいし、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸塩を用いてもよいし、酸化亜鉛や無水珪酸などの酸化物を用いてもよいし、水酸化アルミニウムや水酸化マグネシウムなどの多価金属化合物を用いてもよい。増粘剤にポリビニルアルコールを適用した場合は、アジピン酸、チオグリコール酸、エポキシ化合物（エピクロルヒドリン）、アルデヒド類、Ｎ−メチロール化合物などの錯化物を用いてもよいし、Ａｌ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｖ、Ｃｕ、Ｂ、Ｃｒなどの化合物の錯化物を用いてもよい。増粘剤にポリビニルピロリドンを適用した場合は、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、ポリアシッド化合物またはそのアルカリ金属塩（ポリアクリル酸またはタンニン酸、またはその誘導体）など用いてもよい。増粘剤にポリエチレンオキサイドを適用した場合は、パーキオサイドやポリスルホンアザイドなどを用いてもよい。増粘剤にメチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体を適用した場合は、多官能ヒドロキシ化合物、ポリアミン、ヨウ素、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、鉄、水銀、鉛塩などを用いてもよい。増粘剤にゼラチンを適用した場合は、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジアルデヒドデンプンなどのアルデヒド類を用いてもよいし、グリオキサールやブタジエンオキシドなどのジエポキシド類を用いてもよいし、ジビニルケトンなどのジケトン類を用いてもよいし、ジイソシアネート類を用いてもよい。増粘剤にポリアクリル酸ナトリウムを適用した場合には、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ほう酸ナトリウムなどの多価金属塩を架橋剤として添加してもよく、特に、亜鉛塩またはアルミニウム塩が望ましい。架橋剤として添加される多価金属塩の濃度は、増粘剤（または水溶性高分子）１当量に対し０．５〜１．５当量であってもよい。多価金属塩の濃度が０．５当量より小さくなると、反応が遅すぎてゲル強度が低くなる傾向が現れ出す。一方、多価金属塩の濃度が１．５当量より大きくなると、反応が速すぎてゲル化が不均一になり作業性が低下する傾向が現れ出す。
【００３１】
貼付剤１０をプラスター剤として用いる場合には、粘着基剤としてゴム系粘着成分、アクリル系粘着成分、シリコン系粘着成分などを用いてもよい。
【００３２】
ゴム系粘着成分として、天然ゴムおよび合成ゴムのいずれも用いることができる。合成ゴムの例として、例えば、スチレン系ブロックコポリマーおよびポリイソブチレンが挙げられる。
【００３３】
スチレン系ブロックコポリマーの例としては、スチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、およびスチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＥＰＳ）が挙げられる。スチレン系ブロックコポリマーの具体例としては、クレイトンＤ−１１１２、Ｄ−１１１１、Ｄ−１１０７（商品名、クレイトンポリマー（株）製）、ＪＳＲ５０００またはＪＳＲ５００２（商品名、日本合成ゴム（株）製）、クインタック３５３０、３４２１または３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株）製）、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳまたはＤ−１１０７ＣＵ（商品名、クレイトンポリマー（株）製）などのリニアトリブロックコポリマーや、クレイトンＤ−１１２４（商品名、クレイトンポリマー（株）製）、ソルプレン４１８（商品名、フィリップペトロリアム（株）製）などの分岐ブロックコポリマーなどが挙げられる。
【００３４】
ポリイソブチレンについては、高分子のものを用いてもよいし低分子のものを用いてもよい。例えば、オパノールＢ１０、Ｂ１２、Ｂ１２ＳＦ、Ｂ１５、Ｂ１５ＳＦ、Ｂ３０ＳＦ、Ｂ５０、Ｂ５０ＳＦ、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２００（商品名、ＢＡＳＦ（株）製）や、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＬＭ−Ｈ、ＭＭ  Ｌ−８０、ＭＭ  Ｌ−１００、ＭＭ  Ｌ−１２０、ＭＭ  Ｌ−１５０（商品名、エクソン化学（株）製）などが挙げられる。
【００３５】
アクリル系高分子としては、モノマー単位として、例えば、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシルなどに代表される（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体または共重合体などが用いられる。例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸−２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子などの粘着剤を用いたり、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、ＧＥＬＶＡアクリル粘着剤シリーズ（モンサント社製）、ＳＫダインマトリダーム（綜研化学）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）などを用いたりすることができる。
【００３６】
上記のゴム系、アクリル系、シリコン系などの粘着基剤は、一種のみでもよいし、二種以上の混合であってもよい。
【００３７】
貼付剤１０をプラスター剤として用いる場合には、粘着付与剤、可塑剤、充填剤、または安定剤を適宜配合してもよい。
【００３８】
粘着付与剤の例としては、ロジン系樹脂および石油系樹脂が挙げられる。これらの樹脂に加えて、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂などの他の種類の粘着付与剤をさらに用いてもよい。
【００３９】
ロジン系樹脂の例として、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステルなど）が挙げられる。例えば、皮膚刺激性および耐老化性の観点から水添ロジンエステル、たとえば水添ロジングリセリンエステルを用いてもよい。ロジン系樹脂の具体例として、エステルガムＨ、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（以上、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、フォーラル１０５、ステベライトエステル７、ステベライトエステル１０（以上、理化ハーキュレス（株））などが挙げられる。１種のロジン系樹脂を用いてもよいし、２種以上のロジン系樹脂を組み合わせてもよい。
【００４０】
石油系樹脂の例としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、および１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体、２−ペンテンおよびジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体、１，３−ペンタジエン主体の樹脂など）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、およびα−メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体など）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレンおよび／または１，３−ペンタジエンとの共重合体など）が挙げられる。例えば、耐侯性、および粘着基剤との相溶性の観点からＣ９系合成石油樹脂を用いてもよい。
【００４１】
別の分類の観点から、石油系樹脂の例として、脂環族系石油樹脂（脂環族系飽和炭化水素樹脂などの脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられる。粘着力、粘着基剤との相溶性、および耐老化性の観点から、脂環族系石油樹脂または脂環族系水添石油樹脂を用いてもよく、特に脂環族系水添石油樹脂を用いてもよい。このような石油系樹脂の具体例として、アルコン−Ｐ７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（以上、荒川化学工業（株））、エスコレッツ８０００（エッソ石油化学（株））などが挙げられる。１種の石油系樹脂を用いてもよいし、２種以上の石油系樹脂を組み合わせてもよい。
【００４２】
可塑剤の例としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられる。一種の可塑剤を単独で用いてもよいし、２種以上の可塑剤を混合したものを用いてもよい。可塑剤の含有量は、粘着剤層１４の全質量に対して５〜７０質量％、１０〜６０質量％、または１０〜５０質量％の範囲内で適宜設定される。含有量を５質量％以上とするのは、軟化効果を高め、かつ付着力を向上させるためである。含有量を７０％質量以下とするのは、製剤物性を向上させるためである。
【００４３】
粘着剤層１４に含有される活性成分は、経皮的に体内に吸収されて薬理効果を発揮するものであれば特に限定されない。活性成分の例として、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、血行促進剤、麻酔剤、精神安定剤、抗高血圧剤、抗菌剤、血管拡張剤などが挙げられる。
【００４４】
活性成分は限定されないが、例えば、催眠・鎮静薬（フルラゼパム、リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール、メデトミジン、デクスメデトシン等）、解熱消炎鎮痛薬（ブトルファノール、ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナク、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン、メロキシカム、ロルノキシカム等）、ステロイド系抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒薬（メタンフェタミン、アンフェタミン、メチルフェニデート等）、精神神経用薬（イミプラミン、ジアゼパム、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾリドン、ロフェプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、アセナピン等）、ホルモン薬（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテノロン、テストステロン等）、局所麻酔薬（リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、プロピトカイン等）、泌尿器官用薬（オキシブチニン、タムスロシン、プロピベリン、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジン等）、骨格筋弛緩薬（チザニジン、エペリゾン、プリジノール、塩化スキサメトニウム等）、生殖器官用薬（リトドリン、メルアドリン）、抗てんかん薬（バルプロ酸、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用薬（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病薬（ペルゴリド、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ビペリデン、セレギリン、ロピニロール等）、利尿薬（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進薬（ロベリン、ジモルホラミン、ナロキソン等）、抗片頭痛薬（ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エルゴタミン、フルナリジン、サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン薬（クレマスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張薬（ツロブテロール、プロカテロール、サルブタモール、クレンブテロール、フェノテロ−ル、テルブタリン、イソプレナリン、ホルモテロール等）、強心薬（イソプレナリン、ドパミン等）、冠血管拡張薬（ジルチアゼム、ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張薬（ニカメタート、トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン、バレニクリン等）、循環器官用薬（フルナリジン、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、マニジピン、ベニジピン、エナラプリル、テモカプリル、アラセプリル、イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ベタキソロール、アロチノロール、セリプロロール、カルベジロール、カルテオロール、ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、クロニジン等）、不整脈用薬（プロプラノロール、アルプレノロール、プロカインアミド、メキシレチン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍薬（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、テガフール、プロカルバジン、ラニムスチン、イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症薬（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下薬（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、ブホルミン等）、消化性潰瘍治療薬（プログルミド、セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）、利胆薬（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善薬（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用薬（チオプロニン等）、抗アレルギー薬（ケトチフェン、アゼラスチン、エメダスチン等）、抗ウイルス薬（アシクロビル等）、鎮暈薬（ベタヒスチン、ジフェニドール等）、抗生物質（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）、習慣性中毒用薬（シアナミド等）、食欲抑制薬（マジンドール等）、化学療法薬（イソニアジド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進薬（チクロピジン、ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー薬（フィゾスチグミン、ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン、ガランタミン、リバスチグミン等）、セロトニン受容体拮抗制吐薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、パロノセトロン等）、痛風治療薬（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛薬（モルヒネ、コデイン、コカイン、ペチジン、フェンタニル等）、抗真菌薬（テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール、ミコナゾール、ルリコナゾール、イトラコナゾール、リラナフタート等）等が挙げられる。活性成分は、薬剤学的に許容可能な塩であってもよい。活性成分の量は、予め設定された有効量を貼付剤１０を介して皮膚に適用できるように、貼付剤１０の種類や用途などに応じて適宜選択される。
【００４５】
剥離シート１６は、貼付剤１０の使用前において粘着剤層１４を保護するシート状部材である。
【００４６】
剥離シート１６の略中央には、その全長または全幅にわたって弱化部１６ａが形成される。弱化部１６ａは、剥離シート１６を分断しやすくするために設けられる。図１の例では弱化部１６ａは直線状のミシン目であるが、弱化部１６ａの態様はこれに限定されない。例えば、弱化部１６ａは薄肉でもよいし、ハーフカットでもよいし、他の形態でもよい。また、弱化部１６ａは波形や鋸歯形などを呈してもよい。
【００４７】
剥離シート１６として、ポリプロピレン（例えば、無延伸ポリプロピレンや延伸ポリプロピレンなど）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレンなどのプラスチックフィルムを用いてもよいし、合成樹脂、合成紙、または合成繊維にシリコン加工して得られるシリコン加工紙を用いてもよいし、アルミ箔またはクラフト紙にポリエチレンなどをラミネートして得られるラミネート加工紙などを用いてもよい。剥離シート１６は無色でもよいし、少なくとも一部が着色されていてもよい。
【００４８】
マイクロニードル・アレイ２０は、皮膚を穿刺するための器具である。本実施形態ではマイクロニードル・アレイ２０は粘着剤層１４により埋められる。マイクロニードル・アレイ２０は、薄い基板２１と、その基板２１上に二次元状に設けられた多数のマイクロニードル２２とを備える。なお、マイクロニードルの本数は限定されるものではなく、一本だけでもよい。図１の例では一つのマイクロニードル・アレイ２０を示しているが、複数のマイクロニードル・アレイ２０が粘着剤層１４に埋め込まれてもよい。複数のマイクロニードル・アレイ２０を用いる場合には、それらの形状および寸法が統一されていてもよいし、形状および寸法の少なくとも一方が互いに異なってもよい。
【００４９】
マイクロニードル・アレイ２０（基板２１およびマイクロニードル２２）の材料は限定されない。例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）、合成または天然の樹脂素材などを用いてもよい。あるいは、マイクロニードル２２の抗原性および材料の単価を考慮して、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物などの生分解性ポリマーを用いてもよいし、非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレンなどの合成または天然の樹脂素材を用いてもよい。あるいは、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン若しくはコンドロイチン硫酸、セルロール誘導体などを用いてもよい。マイクロニードル２２が皮膚上で折れる可能性を考慮して生分解性樹脂を採用してもよく、この場合にはポリ乳酸が望ましい。なお、ポリ乳酸には、ポリＬ−乳酸やポリＤ−乳酸のポリ乳酸ホモポリマ、ポリＬ／Ｄ−乳酸共重合体、およびこれらの混合体などが存在するが、これらのいずれを用いてもよい。ポリ乳酸の平均分子量が大きいほどその強度は強くなり、例えば平均分子量が４００００〜１０００００のものを用いてもよい。
【００５０】
基板２１は、マイクロニードル２２を支持するための土台である。本明細書では、マイクロニードル２２が立ち上がっている方の面を基板２１の主面といい、その主面の反対側を基板２１の裏面という。基板２１の寸法は粘着剤層１４の寸法を考慮して決めることができる。図１の例では基板２１の面積は粘着剤層１４の面積よりも小さいが、その面積比は限定されない。例えば、基板２１と粘着剤層１４とで面積が同じでもよい。あるいは、基板２１の方が粘着剤層１４より面積が大きくてもよく、この場合には、基板２１の一部が露出することになる。所定の大きさの基板２１をいくつかつなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。当然ながら、複数のマイクロニードル・アレイ２０を粘着剤層１４に埋め込む場合には複数の基板２１が用意される。基板２１の厚さは限定されない。例えば、その下限は５μｍでも２０μｍでもよく、上限は１０００μｍでも３００μｍでもよい。
【００５１】
マイクロニードル２２は、基板２１の面と交差する方向に立ち上がった微小な構造物であり、基板２１と接続する底部から先端部に向けて細くなるテーパ状を呈する。本明細書における「マイクロニードル」は、広い意味での針形状の構造物、および針形状を含む構造物だけでなく、先の尖っていない形状も含む概念である。
【００５２】
マイクロニードル２２の密度の下限は例えば０．０５本／ｃｍ２、１本／ｃｍ２、１００本／ｃｍ２、２００本／ｃｍ２、３００本／ｃｍ２、または４００本／ｃｍ２でもよい。一方、その密度の上限は例えば１００００本／ｃｍ２、５０００本／ｃｍ２、２０００本／ｃｍ２、または８５０本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数と必要な面積とから換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。
【００５３】
マイクロニードル２２の長さの下限は２０μｍでも５０μｍでもよく、その上限は１０００μｍでも４００μｍでも３００μｍでもよい。ここで、マイクロニードル２２の長さとは、基板２１と接続する底部から先端までの距離である。マイクロニードル２２の長さを２０μｍ以上とするのは、活性成分の経皮吸収を確実にするためである。その長さを４００μｍ以下に設定した場合には、マイクロニードル２２が皮膚の角質を穿孔するのをより確実に防ぐことができる。マイクロニードル２２の長さが３００μｍ以下であると、皮膚内に入るべき量の活性成分を効率良く投与することができる。マイクロニードル２２は、通常使用において皮膚の角質層を貫通しないものが好ましいが、一部のマイクロニードル２２が角質層を貫通することもあり得る。
【００５４】
マイクロニードル２２の形状は限定されない。例えば、マイクロニードル２２は図２に示すような立体形状であってもよいし、図３に示すような平面形状であってもよい。
【００５５】
マイクロニードル２２が立体形状である場合には、マイクロニードル２２は円錐でもよいし、四角錐などの任意の角錐（例えば四角錐）でもよい。図２ではマイクロニードル２２は円錐である。あるいは、マイクロニードル２２は錐体でなくてもよく、例えば先端部が平坦であったり丸みを帯びたりしていてもよい。先端部が平坦なマイクロニードルは、意図的に加工することで得られる場合もあれば、そのような加工をしなくても結果的に得られる場合もあり得る。先端部が丸みを帯びたマイクロニードルについても同様であり、意図的に加工することで得られたり、そのような加工をしなくても結果的に得られたりする。先端部が平坦である場合には、その平坦部の面積は２０〜６００μｍ２であってもよいし、５０〜２５０μｍ２であってもよい。先端部が丸みを帯びている場合には、先端部の曲率半径が２〜１００μｍであってもよいし、５〜３０μｍであってもよい。
【００５６】
立体形状のマイクロニードル２２を有するマイクロニードル・アレイ２０の製法として、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工またはドライエッチング加工、金属または樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザ加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工など）、機械切削加工などが挙げられる。これらの加工法により、基板２１とマイクロニードル２２とが一体に成型される。マイクロニードル２２を中空にするのであれば、マイクロニードル２２を作製後にレーザ加工などで二次加工する方法が挙げられる。
【００５７】
マイクロニードル２２が平面形状である場合には、マイクロニードル２２は三角形でもよいし、菱形などの他の形状でもよい。図３ではマイクロニードル２２は三角形である。
【００５８】
平面形状のマイクロニードル２２は、基板２１を打ち抜いて多数のマイクロニードル２２を形作り、そのマイクロニードル２２を基板２１から立ち上げることで出来上がる。基板２１が金属であれば、薬液でそのシートを打ち抜くことで多数のマイクロニードル２２を形成し、そのマイクロニードル２２を起こすことでマイクロニードル・アレイ２０を形成することができる。基板２１が非金属であれば、レーザでその基板２１を打ち抜くことで多数のマイクロニードル２２を形成し、金属シートの場合と同様にそのマイクロニードル２２を起こせばよい。これらのようにエッチングを用いる場合には、各マイクロニードル２２の周囲に空隙が生ずる。もちろん、エッチング以外の任意の手法によりマイクロニードル・アレイ２０を形成してもよい。
【００５９】
マイクロニードル２２の形状に関わらず、マイクロニードル２２の先端が向く方向（マイクロニードル２２の先端方向）は、基板２１の面に対して垂直でもよいし、その面に対して鋭角の方向（すなわち、マイクロニードル２２の傾斜角度が０度より大きくかつ９０度未満）でもよい。図２ではマイクロニードル２２が基板２１と垂直な方向を向き、図３ではそれが基板２１に対して傾斜しているが、立体形状のマイクロニードルが基板に対して傾斜してもよいし、平面形状のマイクロニードルが基板から垂直に立ち上がってもよい。
【００６０】
次に、貼付剤１０の製造方法について説明する。まず、支持体１２の一方の面と基板２１の裏面とが接するように支持体１２上にマイクロニードル・アレイ２０を配置する。この際にマイクロニードル・アレイ２０を支持体１２に接着してもよい。続いて、そのマイクロニードル・アレイ２０を埋めるように粘着剤を展着することで粘着剤層１４を形成する。このとき、マイクロニードル２２の全体が粘着剤層１４に完全に埋まってもよいし、マイクロニードル２２の先端が粘着剤層１４から露出してもよい。すなわち、粘着剤層１４の厚さはマイクロニードル・アレイ２０の高さより大きくてもよいし、その高さと同じでもよいし、その高さより小さくてもよい。なお、マイクロニードル・アレイ２０の高さとは、基板２１の裏面からマイクロニードル２２の先端までの距離である。続いて、弱化部１６ａが形成された剥離シート１６を粘着剤層１４の作用面に貼り付ける。
【００６１】
貼付剤１０は、皮膚に刺さったマイクロニードル２２をその皮膚から離れる方向（本明細書ではこれを「引抜方向」ともいう）に移動させるための弾性を有する。この弾性は、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１のうちの少なくとも一つから生じるものであればよい。例えば、貼付剤１０の弾性は、粘着剤層１４が有する弾性のみから成ってもよいし、支持体１２および粘着剤層１４の弾性の混合であってもよいし、粘着剤層１４および基板２１の弾性の混合であってもよいし、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１の弾性の混合であってもよい。あるいは、貼付剤１０の弾性は、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１の少なくとも一つが有する弾性と、それら３要素以外の構成要素が有する弾性との混合であってもよい。
【００６２】
穿刺により形成された穴のうち粘着剤層１４に対して露出する領域がマイクロニードル２２の移動により広がるのであれば、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１のうちの少なくとも一つが有する弾性の程度は限定されない。例えば、その弾性は、マイクロニードル２２を皮膚から完全に抜くことができる程度であってもよいし、マイクロニードル２２の一部（例えば先端部）が穴から完全に抜けないが、少なくともそのマイクロニードル２２を引抜方向に動かすことができる程度であってもよい。なお、「弾性の程度」を表す指標の例として弾性率があるが、弾性の程度を調整する際に着目する指標は弾性率に限定されない。
【００６３】
貼付剤１０の弾性は、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１のそれぞれの材料を考慮することで調整することができる。例えば、マイクロニードル２２を引抜方向に動かすことができる粘着基剤を選択してもよいし、粘着剤層１４に増粘剤または粘着付与剤を含めてもよい。
【００６４】
あるいは、粘着剤層１４の厚さをマイクロニードル・アレイ２０の高さ以上に設定することで、マイクロニードル２２を引抜方向に動かすための弾性を確保してもよい。例えば、粘着剤層１４の厚さをマイクロニードル２２の高さよりも大きくすることで、マイクロニードル２２をより確実に皮膚から引き抜くことができる。
【００６５】
次に、図４，５を参照しながら、貼付剤１０の使用方法について説明する。図４はマイクロニードル２２が基板２１から垂直に立ち上がっている場合を示し、図５はマイクロニードル２２が基板２１から斜めに立ち上がっている場合を示す。
【００６６】
まず、ユーザは貼付剤１０の両端部を摘み、支持体１２と共に剥離シート１６を左右に引っ張ることで、弱化部１６ａに沿って剥離シート１６を分断する。その結果、支持体１２上の粘着剤層１４が露出する。あるいは、ユーザは、弱化部１６ａに沿って剥離シート１６を分断した後に、一方の剥離シート１６を剥離して支持体１２上の粘着剤層１４の半分を露出させてもよい。次に、ユーザは露出した粘着剤層１４を皮膚Ｓに当てる。このとき、粘着剤層１４のうち皮膚Ｓに接した部分は、貼付剤１０を皮膚Ｓに仮止めする役割を果たす。続いて、ユーザは剥離シート１６の残りの部分を粘着剤層１４から剥がしながらその粘着剤層１４を皮膚Ｓに貼る。図４，５のそれぞれ上段に示すように、貼付剤１０が貼られた直後は、マイクロニードル２２はまだ粘着剤層１４の中に埋まったままである。
【００６７】
続いて、ユーザは、支持体１２の上からマイクロニードル２２の先端方向に沿って貼付剤１０を皮膚Ｓに向かって押す。図２のようにマイクロニードル２２が基板２１から垂直に立ち上がっているのであれば、ユーザは図４の矢印Ａａに示すように貼付剤１０を皮膚Ｓに向かって垂直方向に押す。図３のようにマイクロニードル２２が基板２１から斜めに立ち上がっているのであれば、ユーザは図５の矢印Ａｃに示すように貼付剤１０を皮膚面に沿ってずらしながら（平行移動させながら）押し込む。なお、貼付剤１０を押す手段は限定されず、ユーザは指で貼付剤１０を押してもよいし、アプリケータなどの補助具を用いて貼付剤１０を押してもよい。この操作により、図４，５のそれぞれ中段に示すように、マイクロニードル２２が粘着剤層１４から露出して皮膚Ｓに刺さる。ここで、「マイクロニードルが粘着剤層から露出する」という概念は、それまで粘着剤層に埋まっていたマイクロニードルの部分が粘着剤層から露出することをいう。この概念は、最初からマイクロニードル２２の先端が粘着剤層１４から露出している場合にそのマイクロニードル２２の残りの部分がユーザの押し込みにより露出する場合も含む。
【００６８】
その後、ユーザは貼付剤１０を押すのを止める。すると、図４，５のそれぞれ下段に示すように、貼付剤１０が全体として、ユーザにより押された方向とは逆の方向に移動する。個々のマイクロニードル２２に注目すると、それは、皮膚Ｓへの進入方向とは逆の方向に向かって移動する。その移動方向は、図４では矢印Ａｂで示され、図５では矢印Ａｄで示される。このようにマイクロニードル２２が移動するのは、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１のうちの少なくとも一つが有する弾性のためである。マイクロニードル２２は皮膚Ｓから完全に抜けるかもしれないし、完全には抜けないかもしれない（すなわち、マイクロニードル２２の先端が皮膚Ｓ内に残るかもしれない）。いずれにしてもマイクロニードル２２は、その弾性により、皮膚Ｓから離れる方向に移動する。
【００６９】
この移動により、マイクロニードル２２により開けられた皮膚Ｓ上の穴Ｈの一部または全部が、マイクロニードル２２で塞がれずに粘着剤層１４に対して開放される。粘着剤層１４内の活性成分は、その穴Ｈを介して、あるいは穴Ｈ以外の部分から皮膚Ｓ内に浸透する。活性成分は多数の穴Ｈから皮膚Ｓ内に容易に浸透するので、マイクロニードル・アレイ２０を用いない場合よりも効率的に（より早く、またはより多く）活性成分を経皮吸収させることができる。
【００７０】
以上説明したように、本発明の一側面に係る貼付剤は、支持体と、支持体の一方の面に設けられ、かつ活性成分を含む粘着剤層と、基板上に設けられたマイクロニードルを有するマイクロニードル・アレイとを備え、マイクロニードルが、粘着剤層の中から露出して皮膚に刺さった後に、弾性により該皮膚から離れる方向に移動する。
【００７１】
このような側面においては、皮膚に刺さったマイクロニードルが弾性によりその皮膚から離れる方向に移動するので、穿刺により生じた皮膚上の穴の少なくとも一部が、マイクロニードルで塞がれることなく露出する。そして、活性成分の少なくとも一部がその開放された穴を介して容易に皮膚内に浸透するので、活性成分の効率的な経皮吸収が実現される。皮膚表面のバリアを壊すマイクロニードルを貼付剤そのものの弾性により引抜方向に動かすことで、活性成分の透過性を高めるために溶解補助剤および吸収促進剤を用いなくても、活性成分の皮膚透過速度および累積透過量を上げることができる。
【００７２】
他の側面に係る貼付剤では、マイクロニードルが、支持体、粘着剤層、および基板のうちの少なくとも一つが有する弾性により、皮膚から離れる方向に移動してもよい。貼付剤そのものが有する弾性によりマイクロニードルが引抜方向に動かすことができるので、他の補助具を用いることなく貼付剤そのものによりマイクロニードルを皮膚から引き出すことができる。
【００７３】
他の側面に係る貼付剤では、マイクロニードルが予め粘着剤層の中に設けられてもよい。この場合には、マイクロニードル・アレイと支持体および粘着剤層とが一体化するので、貼付剤の取り扱いが容易になる。
【００７４】
他の側面に係る貼付剤では、粘着剤層の厚さがマイクロニードル・アレイの高さよりも大きくてもよい。この場合には、マイクロニードルを引抜方向に動かし易くすることができる。また、マイクロニードルの全体が隠れるので、貼付剤の使用前にマイクロニードルが意図せず皮膚に刺さる事態を避けることができる（安全性の向上）。
【００７５】
他の側面に係る貼付剤では、マイクロニードルが基板に対して傾斜してもよい。この場合には、貼付剤を皮膚面に沿ってずらしながらマイクロニードルを皮膚に刺すことができる。
【００７６】
（第２実施形態）
図６，７を参照して、第２実施形態に係る貼付剤１０Ａを説明する。貼付剤１０Ａは、第１実施形態と同様の支持体１２、粘着剤層１４、および剥離シート１６と、粘着剤層１４内に埋め込まれたマイクロニードル・アレイ２０Ａとを備える。本実施形態では、貼付剤１０Ａおよびマイクロニードル・アレイ２０Ａは共に円形である。
【００７７】
マイクロニードル・アレイ２０Ａを構成するマイクロニードル２２は、図３の例と同様に平面形状であり、上記と同様の製法で作成することができる。ただし、マイクロニードル２２の先端方向は垂直ではなく、マイクロニードル２２は基板２１に対して傾斜する。マイクロニードル２２を皮膚に刺すためには、マイクロニードル・アレイ２０Ａを回転移動させながら皮膚に向けて押し込む必要がある。このようにマイクロニードル・アレイ２０Ａをねじるような操作が必要であることから、マイクロニードル・アレイ２０Ａは「ねじり型のマイクロニードル・アレイ」ということができる。
【００７８】
図７に示すように、本実施形態におけるマイクロニードル・アレイは、それぞれが基板２１の径方向に沿って延びる複数の列の集合である。各列は複数のマイクロニードル２２から成る。複数の列は基板２１の中心付近から放射状に延びる。本実施形態では隣り合う２列の成す角度がすべて３０°であるが、この角度は限定されるものではない。例えば、その角度は１０°、１５°、４５°、６０°、９０°、１２０°、あるいは１８０°であってもよい。また、その角度は不均一であってもよい。マイクロニードル・アレイ２０Ａの全体を見ると、すべてのマイクロニードル２２が向く方向は、時計回り又は反時計回りの方向に統一される。一つの列内にある複数のマイクロニードル２２の先端はすべて同じ方向を向く。
【００７９】
マイクロニードル・アレイ２０Ａにおけるマイクロニードル２２の長さは均一でなくてもよい。例えば、基板２１の周縁部に位置するマイクロニードル２２よりも基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２の方が長くてもよい。この更なる変形として、それぞれの列において、基板２１の周縁部から中心部に進むに従ってマイクロニードル２２が次第に長くなっていくように個々のマイクロニードル２２が形成されてもよい。あるいは、基板２１の周縁部に位置するマイクロニードル２２よりも基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２の方が短くてもよい。この更なる変形として、それぞれの列において、基板２１の周縁部から中心部に進むに従ってマイクロニードル２２が次第に短くなっていくように個々のマイクロニードル２２が形成されてもよい。
【００８０】
マイクロニードル２２の傾斜角度は均一でなくてもよい。例えば、基板２１の周縁部に位置するマイクロニードル２２よりも基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２の方が、傾斜角度が大きくてもよい。この更なる変形として、それぞれの列において、基板２１の周縁部から中心部に進むに従ってマイクロニードル２２の傾斜角度が次第に大きくなっていくように個々のマイクロニードル２２が形成されてもよい。上記のように個々のマイクロニードル２２の長さを異ならせる場合には、マイクロニードル２２の高さが同じかまたはほぼ同じになるように、個々のマイクロニードル２２の傾斜角度を設定してもよい。
【００８１】
マイクロニードル２２の長さおよび傾斜角度の双方が均一でなくてもよい。例えば、基板２１の周縁部に位置するマイクロニードル２２よりも基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２の方が、長さおよび傾斜角度が大きくてもよい。この更なる変形として、それぞれの列において、基板２１の周縁部から中心部に進むに従ってマイクロニードル２２の長さおよび傾斜角度が次第に大きくなっていくように個々のマイクロニードル２２が形成されてもよい。あるいは、基板２１の周縁部に位置するマイクロニードル２２よりも基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２の方が、短くかつ傾斜角度が大きくてもよい。この更なる変形として、それぞれの列において、基板２１の周縁部から中心部に進むに従って、マイクロニードル２２が短くなる一方で傾斜角度が次第に大きくなっていくように個々のマイクロニードル２２が形成されてもよい。
【００８２】
基板２１の周縁部におけるマイクロニードル２２と基板２１の中心部におけるマイクロニードル２２との間で長さまたは傾斜角度を変えることで、基板２１の中心部に位置するマイクロニードル２２をより確実に皮膚に刺すことができる。
【００８３】
マイクロニードル２２の長さおよび傾斜角度の少なくとも一方を均一にしない場合には、粘着剤層１４の厚さをマイクロニードル・アレイ２０Ａの高さの最大値と同じにしてもよいし、その最大値より大きくしてもよい。
【００８４】
個々のマイクロニードル２２の先端は、該マイクロニードル２２の回転方向を示す仮想円の接線方向に向いてもよい。図７の例はその一態様である。あるいは、個々のマイクロニードル２２の先端は、その接線方向よりも基板２１の中心側の方に向いてもよい。この場合には、穿刺時に個々のマイクロニードル２２に掛かる抵抗を減らすことができる。
【００８５】
次に、図８を参照しながら、貼付剤１０Ａの使用方法について説明する。まず、ユーザは第１実施形態と同様に貼付剤１０Ａを皮膚に貼る。図８の上段に示すように、貼付剤１０Ａが貼られた直後は、マイクロニードル２２はまだ粘着剤層１４の中に埋まったままである。
【００８６】
続いて、ユーザは、支持体１２の上からマイクロニードル２２の先端方向に沿って貼付剤１０Ａを皮膚Ｓに向かって押す。より具体的には、ユーザは図８の矢印Ａｅに示すように貼付剤１０Ａを皮膚面に沿ってねじりながら（時計回りまたは反時計回りの方向に回しながら）押し込む。この回転および押し込みにより、図８のそれぞれ中段に示すように、マイクロニードル２２が粘着剤層１４から露出して皮膚Ｓに刺さる。
【００８７】
その後、ユーザは貼付剤１０Ａを押すのを止める。すると、図８の下段に示すように、貼付剤１０Ａが全体として、ユーザにより押された方向とは逆の方向に移動する。個々のマイクロニードル２２に注目すると、それは、皮膚Ｓへの進入方向とは逆の方向（図８における矢印Ａｆで示される方向）に向かって移動する。このようにマイクロニードル２２が移動するのは、支持体１２、粘着剤層１４、および基板２１のうちの少なくとも一つが有する弾性のためである。マイクロニードル２２は皮膚Ｓから完全に抜けるかもしれないし完全には抜けないかもしれないが、いずれにしてもマイクロニードル２２は、その弾性により、皮膚Ｓから離れる方向に移動する。
【００８８】
この移動により、マイクロニードル２２により開けられた皮膚Ｓ上の穴Ｈの一部または全部が、マイクロニードル２２で塞がれずに粘着剤層１４に対して開放される。粘着剤層１４内の活性成分は、その穴Ｈを介して、あるいは穴Ｈ以外の部分から皮膚Ｓ内に浸透する。したがって、上記実施形態と同様に、粘着剤層１４内の活性成分を効率的に経皮吸収させることができる。
【００８９】
以上説明したように、本実施形態においても、第１実施形態と同様の効果が得られる。すなわち、活性成分の効率的な経皮吸収、補助具なしでのマイクロニードルの引き出し、貼付剤の取り扱いの容易さ、および貼付剤の安全性の向上が期待できる。また、本実施形態によれば、貼付剤をねじりながらマイクロニードルを皮膚に刺すことができる。
【実施例】
【００９０】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
【００９１】
［ねじり型マイクロニードル・アレイの製造方法］
上記第２実施形態で示したねじり型マイクロニードル・アレイを作製した。具体的には、厚さ５０μｍのＳＵＳ３０４の薄板をプレス機で打ち抜くことでマイクロニードル・アレイを形作り、その後マイクロニードルを基板に対して鋭角に立ち上げることで、マイクロニードル・アレイを作成した。今回の試験に用いたマイクロニードル・アレイの試作条件は以下の通りである。
・基板の形状：半径１ｃｍの円
・マイクロニードルの長さ：３００μｍ
・マイクロニードルの先端角度：４５度
・マイクロニードルの傾斜角度：３０度
・マイクロニードルの本数：８４本
【００９２】
［穿刺試験用の貼付剤の製造方法］
粘着剤層を形成するための溶液を以下のように調整した。すなわち、５９．７５質量％のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４と、４０質量％のパルミチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）と、０．２５質量％の酸化亜鉛とを混合し、そしてエタノールを添加することで、固形分濃度が５７質量％である溶液を作製した。続いて、支持体であるポリエチレンテレフタラート製フィルム（サンドマット加工、厚み２５μｍ）にその溶液を、乾燥後の第１の粘着剤層の厚みが約１０μｍとなるように塗布し、８０℃の条件下で１０分間乾燥することで、該第１の粘着剤層を形成した。続いて、ねじり型マイクロニードル・アレイを第１の粘着剤層上に設置した。続いて、上記の溶液を、乾燥後の第２の粘着剤層の厚みが約１７０μｍになるようにマイクロニードル・アレイ上に塗布し、８０℃の条件下で３０分間乾燥することで、該第２の粘着剤層を形成した。このとき、マイクロニードルの先端から第２の粘着剤層の表面（作用面に相当する）までの距離は約２０μｍであり、したがって、マイクロニードルの全体は粘着剤層に完全に覆われた。続いて、剥離シートである、シリコン処理されたポリエチレンテレフタラート製フィルム（厚み７５μｍ）を第２の粘着剤層上に重ねた。最後に、ねじり型マイクロニードル・アレイの基板が露出しないように裁断することで貼付剤を得た。
【００９３】
［アルミ箔を用いた穿刺試験］
硬度５のゲルシートに厚さ１２μｍのアルミ箔を敷き、その上に、剥離シートを取り除いた貼付剤を貼付した。続いて、直径２２ｍｍの棒を用いてその貼付剤をアルミ箔側に押し付けながら約２０度回転させ、その後、貼付剤からその棒を離した。そして、その貼付剤を１０秒間そのままの状態にし、その後、アルミ箔の状態を貼付剤の上からマイクロスコープで観察した。
【００９４】
その結果、マイクロニードル・アレイが、貼付剤の弾性により、棒による回転の方向とは逆方向に動いて穿刺箇所から外れ、穿刺により形成された穴に粘着剤層内の成分が入り込むことが確認できた。
【００９５】
［透過試験用の貼付剤の製造方法］
粘着剤層を形成するための溶液を以下のように調整した。すなわち、７７質量％のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６と、７．５質量％のガランタミンと、１２．５質量％のオレイン酸と、３質量％のパルミチン酸イソプロピルとを混合し、そしてエタノールを添加することで、固形分濃度が４６質量％である溶液を作製した。
【００９６】
厚さ９０μｍのアクリル製両面テープ（スリーエム社製）を、支持体であるポリエチレンテレフタラート製フィルム（サンドマット加工、厚み２５μｍ）に積層した。続いて、ねじり型マイクロニードル・アレイを両面テープ上に設置した。続いて、ニードルの主面に乾燥後の厚みが１７０μｍになるようにその溶液をマイクロニードル・アレイ上に塗布し、８０℃の条件下で３０分間乾燥することで、粘着剤層を形成した。このとき、マイクロニードルの先端から粘着剤層の作用面までの距離は約２０μｍであり、したがって、マイクロニードルの全体は粘着剤層に完全に覆われた。続いて、剥離シートである、シリコン処理されたポリエチレンテレフタラート製フィルム（厚み７５μｍ）を粘着剤層上に重ねた。最後に、ねじり型マイクロニードル・アレイの基板が露出しないように裁断することで貼付剤を得た。
【００９７】
［ヒト皮膚を用いた透過試験］
ダーマトーム処理したｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト皮膚（腹部）を用意し、コルク板にその皮膚を置き、角質層側に、剥離シートを除いた貼付剤を貼った。続いて、直径２２ｍｍの棒を用いてその貼付剤を皮膚へ押し付けながら約２０度回転させ、その後、貼付剤からその棒を離した。続いて、真皮側をレセプタ層側に向けた状態で、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セル（３ｃｍ２）に、貼付剤を貼った皮膚を装着した。レセプタ層においてはリン酸緩衝生理食塩水を一定流量で置換させ、所定時間毎に溶液をサンプリングした。得られた溶液のガランタミン濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、この測定結果から下記式に従って皮膚透過速度を求めた。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈ）＝｛ガランタミン濃度（μｇ／ｍｌ）×１時間当たりの流量（ｍｌ／ｈ）｝／貼付剤の適用面積（ｃｍ２）
【００９８】
また、試験開始からの累積透過量（μｇ／ｃｍ２）も計算した。
【００９９】
皮膚透過速度の結果を図９に示し、累積透過量の結果を図１０に示す。これらのグラフでは、マイクロニードル・アレイを備えない貼付剤を比較例として示す。両方のグラフにおいて、横軸は貼付剤を適用してからの経過時間（ｈ）を示す。これらのグラフからわかるように、マイクロニードル・アレイを備える貼付剤の方が高い透過性能を示した。
【０１００】
以上、本発明をその実施形態に基づいて詳細に説明した。しかし、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
【０１０１】
支持体は、マイクロニードル・アレイの側とは反対の方向に凸となるように湾曲してもよい。この変形例を図１１に示す。図１１（ａ）は貼付剤１０Ｂの断面図であり、図１１（ａ）は貼付剤１０Ｃの断面図である。
【０１０２】
貼付剤１０Ｂでは、マイクロニードル・アレイ２０は湾曲せずに平坦である。マイクロニードル・アレイ２０は周縁部においてのみ支持体１２と接し、貼付剤１０Ｂの中央部では支持体１２とマイクロニードル・アレイ２０との間に隙間が生じる。この隙間には、粘着剤層１４が充填される。
【０１０３】
貼付剤１０Ｃでは、マイクロニードル・アレイ２０は支持体１２に沿って湾曲し、その全体において支持体１２と接する。したがって、支持体１２とマイクロニードル・アレイ２０との間には空間は生じない。粘着剤層１４の作用面は平坦である。
【０１０４】
貼付剤１０Ｂ，１０Ｃの双方において、マイクロニードル・アレイ２０が粘着剤層１４により埋められる点、および粘着剤層１４が剥離シート１６で保護される点は、上記各実施形態と同様である。
【０１０５】
これらの貼付剤１０Ｂ，１０Ｃを用いた場合には、上記実施形態と同様の効果を奏する。この変形例では、支持体１２がその弾性により元の凸状に戻ろうとすることに起因してマイクロニードル２２が引抜方向に移動する。
【０１０６】
マイクロニードル・アレイは、予め粘着剤層に埋め込まれなくてもよい。すなわち、マイクロニードル・アレイは粘着剤層の外側にあってもよい。この変形例を図１２に示す。図１２は貼付剤１０Ｄの断面図である。この貼付剤１０Ｄは、従来の貼付剤の上にマイクロニードル・アレイ２０を載せることで得られる。マイクロニードル２２の先端は支持体１２の方を向く。使用前において、マイクロニードル・アレイ２０はテープなどにより支持体１２に固定されていてもよいし、固定されていなくてもよい。
【０１０７】
貼付剤１０Ｄを用いる際には、ユーザは剥離シート１６を剥がして粘着剤層１４を皮膚に貼る。続いて、ユーザは基板２１の上からマイクロニードル２２の先端方向に向かってマイクロニードル・アレイ２０を押す。すると、マイクロニードル２２が支持体１２を突き破り、粘着剤層１４内を貫通して、皮膚に刺さる。その後、ユーザがマイクロニードル・アレイ２０を押すのを止めると、個々のマイクロニードル２２が皮膚への進入方向とは逆の方向に向かって移動する。この移動により、マイクロニードル２２により開けられた皮膚上の穴の一部または全部が、マイクロニードル２２で塞がれずに粘着剤層１４に対して開放されるので、上記実施形態と同様に、活性成分を効率的に経皮吸収させることができる。
【０１０８】
上記実施形態では矩形および円形の貼付剤を示したが、貼付剤の形状はこれらに限定されず、例えば正方形、星形、楕円、他の多角形などの任意の形状であってよい。マイクロニードル・アレイの形状は、貼付剤の形状と同じでもよいし異なってもよい。
【符号の説明】
【０１０９】
１０，１０Ａ，１０Ｂ，１０Ｃ，１０Ｄ…貼付剤、１２…支持体、１４…粘着剤層、１６…剥離シート、１６ａ…弱化部、２０，２０Ａ…マイクロニードル・アレイ、２１…基板、２２…マイクロニードル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015151380.tif 000009
【図８】
2015151380.tif 000010
【図９】
2015151380.tif 000011
【図１０】
2015151380.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
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