(57)【要約】【課題】アルカリ剤のうち、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物を安定化させるための、先行技術において使用される最も好ましい薬剤は、無機炭酸塩及び無機重炭酸塩である。しかし、これらの製剤におけるアルカリ剤の使用は、医薬組成物を摂取する患者に対して、特には傷付いた胃粘膜を有する患者に問題を引き起こし得る。【解決手段】本発明は、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物、該安定的な組成物の製造方法及び該組成物の使用に関する。本発明の安定的な医薬組成物は、特に、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のために使用してもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ剤を含まない、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物。
【請求項２】
水に分散した場合に、前記組成物のpHがpH7以下の範囲にある、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
5%未満の水分を含む、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
(a) 5 - 25 %の1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤;
(b) 30 - 60 %のデンプン;
(c) 5 - 10 %のタルク;
(d) 0.1 - 5 %のステアリン酸マグネシウム;及び
(e) 20 - 38 %のクロスポビドン
を含む医薬組成物。
【請求項５】
(a) 5 - 30 %の1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤;
(b) 70 - 90 %のラクトース;
(c) 0.1 - 5 %のシリカ;及び
(d) 0.1 - 5 %のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチン、またはこれらの医薬的に許容できる塩、またはこれらの混合物から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンナトリウムである、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が固形の経口用剤形である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が錠剤またはカプセルである、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物がカプセルである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンナトリウムである、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が安定である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物がアルカリ剤を含まない、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水に分散した場合に、前記組成物のpHがpH7以下の範囲にある、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
水に分散した場合に、前記組成物のpHがpH4 - 7の範囲にある、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が5%未満の水分を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも1種の医薬的に許容できる賦形剤とともに1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を混合させる工程を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
前記医薬的に許容できる賦形剤がアルカリ剤を含まない、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチン、またはこれらの医薬的に許容できる塩、またはこれらの混合物から選択される、請求項17または18に記載の方法。
【請求項２０】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンナトリウムである、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が固形の経口用剤形である、請求項17から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が錠剤またはカプセルである、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物がカプセルである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記HMG-CoAレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンナトリウムである、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
高リポタンパク血症またはアテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療または予防のための、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高リポタンパク血症またはアテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療または予防のための医薬の製造用の、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物、安定的な組成物の製造方法及び組成物の使用に関する。本発明の安定的な医薬組成物は、特に、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のために使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン及びロスバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のための、高コレステロール症治療薬として一般に使用されている。しかしながら、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及び構造的に相関した薬剤（このタイプの化合物は「スタチン」と一般に呼称される）は、ジヒドロキシヘプテン酸部分を含有し、かかるスタチンは、医薬組成物中に製剤化されると、非常に不安定で、分解されやすいことが知られていた。
【０００３】
結果的に、薬剤を市販するために規制認可を得るためには、安定的な医薬組成物が不可欠なので、許容可能な安定性を有する、1種または複数のスタチンを含む医薬組成物を製造するための試みが当技術分野において多く公表されている。
【０００４】
スタチンを含む医薬組成物を安定化させるために通常使用されている方法は、水中分散させた場合に組成物のpHが約pH8以上であるように組成物中にアルカリ剤を使用することである。スタチン化合物の不安定性が、中性または酸性pHでのジヒドロキシヘプテン酸部分の極端な不安定性に起因すると理論化されているとおり、組成物のpHを高く維持し続けることにより、pH関連性の分解からスタチンを保護することができる。
【０００５】
例えば、アルカリ剤及び／または緩衝剤の存在に起因して高い安定性を有する、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物が、特許出願書類である特許文献1-7で開示されている。
【０００６】
これらの先行技術文献において開示される典型的なアルカリ剤または媒質は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リン酸塩（例えば、二塩基性のリン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはリン酸カルシウム、三塩基性のリン酸カルシウムまたはリン酸三ナトリウム）、及びこれらの混合物などの無機アルカリ剤がある。ポリビニルピロリドンなどの高分子アミド、及び1-アダマンチルアミン、tris(ヒドロキシメチル）エチレンジアミン、トリエタノールアミン、メグルミンまたはL-アルギニンなどの有機アミンもまた、安定化アルカリ剤として開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP 0547000
【特許文献２】EP 0336298
【特許文献３】EP 1292293
【特許文献４】WO 94/16693
【特許文献５】WO 01/76566
【特許文献６】WO 06/006021
【特許文献７】WO 00/35425
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前述のアルカリ剤のうち、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物を安定化させるための、先行技術において使用される最も好ましい薬剤は、無機炭酸塩及び無機重炭酸塩である。しかし、これらの製剤におけるアルカリ剤の使用は、医薬組成物を摂取する患者に対して、特には傷付いた胃粘膜を有する患者に問題を引き起こし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物であって、アルカリ剤を含まない医薬組成物を調製可能であることを驚くべきことに発見した。
【００１０】
本発明の目的は、高い安定性を有する、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物を提供することである。本発明の医薬組成物は、長期間にわたって高い安定性を有し、例えば、活性薬剤の初期量の少なくとも95%が周囲条件で2年後にも依然として活性である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
従って、本発明の第一の態様の一実施形態は、アルカリ剤を含まない、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物である。
【００１２】
用語「HMG-CoAレダクターゼ阻害剤」は、7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸または7-置換-3,5-ジヒドロキシ-ヘプテン酸のラクトン誘導体または開環形態あるいはこれらの医薬的に許容できる塩を含む。
【００１３】
用語「アルカリ剤」は、水に分散した場合に、組成物のpHをおおよそpHで8以上にするいずれの薬剤をも含む。典型的なアルカリ剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びリン酸塩（例えば、二塩基性のリン酸ナトリウム、リン酸カリウムまたはリン酸カルシウム、三塩基性のリン酸カルシウムまたはリン酸三ナトリウム）などの無機アルカリ剤である。典型的な有機アルカリ剤は、ポリビニルピロリドンなどの高分子アミド、及び1-アダマンチルアミン、tris(ヒドロキシメチル）エチレンジアミン、トリエタノールアミン、メグルミン及びL-アルギニンなどのアミンがある。
【００１４】
本発明の第一の態様の別の実施形態は、水に分散した場合に、組成物のpHがpH7、6、5、4またはそれより低い範囲にある、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物である。好ましくは、水に分散した場合に、組成物のpHは、pHが4 - 7、好ましくはpHが5 - 7、好ましくはpHが5.5 - 6.5の範囲にある。
【００１５】
本発明の第一の態様の別の実施形態は、5%未満の水分、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満の水分を含む、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物である。
【００１６】
本発明の第一の態様の別の実施形態は、
(a) 5 - 25 %の1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤;
(b) 30 - 60 %のデンプン;
(c) 5 - 10 %のタルク;
(d) 0.1 - 5 %のステアリン酸マグネシウム;及び
(e) 20 - 38 %のクロスポビドン
を含む医薬組成物である。
【００１７】
好ましくは、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が10 - 20%の量で存在する。好ましくは、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はフルバスタチン、好ましくはフルバスタチンナトリウムである。好ましくは、デンプンが40 - 50%の量で存在する。好ましくは、デンプンはトウモロコシデンプンであり、好ましくは低水分トウモロコシデンプンである。好ましくは、タルクは6 - 8%の量で存在する。好ましくはステアリン酸マグネシウムは0.1 - 3%の量で存在する。好ましくはクロスポピドンは25 - 35%の量で存在する。
【００１８】
本発明の第一の態様の別の実施形態は、
(a) 5 - 30 %の1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤;
(b) 70 - 90 %のラクトース;
(c) 0.1 - 5 %のシリカ;及び
(d) 0.1 - 5 %のステアリン酸マグネシウム
を含む医薬組成物である。
【００１９】
好ましくは、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が10 - 20%の量で存在する。好ましくは、1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はフルバスタチン、好ましくはフルバスタチンナトリウムである。好ましくは、ラクトースが80 - 90%の量で存在する。好ましくは、シリカは0.1 - 3%の量で存在する。好ましくはステアリン酸マグネシウムは0.1 - 3%の量で存在する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、長期間にわたって高い安定性を有し、例えば、活性薬剤の初期量の少なくとも95%が周囲条件で2年後にも依然として活性である。本発明の医薬組成物において、好ましくは、活性薬剤の初期量の少なくとも99%が周囲条件で2年後にも依然として活性である。一層さらに好ましくは、本発明の医薬組成物において、活性薬剤の初期量の少なくとも99.5%が周囲条件で2年後にも依然として活性である。ICHガイドラインによる周囲条件は、25℃及び60%の相対湿度である。
【００２１】
本明細書において使用される「安定的な」医薬組成物の意味は、40℃及び75%の相対湿度で6ヵ月保存後に、わずか約10%、好ましくはわずか約5%、好ましくはわずか約3%、好ましくはわずか約2%、好ましくはわずか約1%、及びさらに好ましくはわずか約0.5%のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤しか分解しないことを意味する。
【００２２】
本発明の第一の態様の任意の実施形態において、医薬組成物は好ましくは安定である。好ましくは医薬組成物はアルカリ剤を含まない。好ましくは、水に分散した場合に、組成物のpHがpH7、6、5、4またはそれより低い範囲にある。好ましくは、水に分散した場合に、組成物のpHは、pHが4-7、好ましくはpHが5-7、好ましくはpHが5.5-6.5の範囲にある。好ましくは、組成物は、5%未満の水分、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満の水分を含む。
【００２３】
本発明の好ましい態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチン、またはこれらの医薬的に許容できる塩、またはこれらの混合物から選択される。本発明の特に好ましい態様において、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、好ましくはフルバスタチンナトリウムである。
【００２４】
本発明の安定的な医薬組成物は、溶液または懸濁液の形態でもあり得るが、好ましくは固形の経口用剤形である。本発明による好ましい剤形には、任意選択で、望む場合にはコーティングされてもよい、錠剤、カプセルなどが挙げられる。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒及び乾式造粒を含む、従来技術により調製してもよい。カプセルは一般にゼラチン物質から形成され、慣習的に製造される、本発明に従う粒状の賦形剤を含んでよい。
【００２５】
好ましくは、本発明の第一の態様に従う組成物は、錠剤またはカプセルなどの固形の経口用剤形である。より好ましくは、本発明の第一の態様に従う組成物はカプセルである。
【００２６】
本発明の安定的な医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を含む群から選択される、従来からの医薬的に許容できる賦形剤を1種または複数含み、並びに、任意選択でさらに、着色剤、吸着剤、界面活性剤、フィルム形成剤及び可塑剤から選択される少なくとも1種の賦形剤を含む。
【００２７】
上述のように、本発明の安定的な医薬組成物は、典型的には、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、糖、デンプン、加工デンプン、マンニトール、ソルビトール及びその他のポリオール、デキストリン、デキストランまたはマルトデキストリンなどの1種または複数の充填剤；ラクトース、デンプン、加工デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、マイクロクリスタリンセルロース、糖、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドンなどの1種または複数の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプン、デンプン、マイクロクリスタリンセルロース、ポリアクリリンカリウムなどの1種または複数の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバろうまたは二酸化シリコンなどの1種または複数の異なる流動促進剤または潤滑剤を含む。
【００２８】
必要と有れば、本発明の安定的な医薬組成物は、海面活性剤及びその他の従来的な賦形剤をも含んでよい。使用してもよい典型的な界面活性剤には、硫酸ラウリルナトリウムなどのイオン性界面活性剤、あるいは、異なるポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー）、天然もしくは合成のレシチン、ソルビタン及び脂肪酸のエステル（Spano（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン及び脂肪酸のエステル（Tween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン化水素化キャスターオイル（Cremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレンステアレート（Brij（登録商標）など）、ジメチルポリシロキサンまたは前述の界面活性剤のいずれかの組み合わせなどの非イオン性界面活性剤がある。
【００２９】
本発明の医薬組成物用の好ましい賦形剤は、トウモロコシデンプンなどのデンプン、クロスポビドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース及びシリカである。クロスポビドンと組み合わせてのデンプンの使用が特に有利であることがわかっている。
【００３０】
固形の医薬製剤がコーティングされた錠剤の形態である場合には、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマーなどの少なくとも1種のフィルム形成剤から調製してもよく、それらは、任意選択で、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの少なくとも1種の可塑剤、並びに、顔料、充填剤等などのフィルムコーティング用のその他の従来からの医薬用補助物質を含んでもよい。
【００３１】
本発明の第二の態様は、少なくとも1種の医薬的に許容できる賦形剤とともに1種または複数のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を混合させる工程を含む、本発明の第一の態様に従う医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３２】
好ましくは、本発明の第二の態様におけるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチン、またはこれらの医薬的に許容できる塩、またはこれらの混合物から選択される。最も好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、好ましくはフルバスタチンナトリウムである。
【００３３】
好ましくは、本発明の第二の態様において製造される組成物は、錠剤またはカプセルなどの、固形の経口用剤形である。最も好ましくは、本発明の第二の態様において製造される組成物はカプセルである。
【００３４】
本発明の第三の態様は、高リポタンパク血症またはアテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療または予防のための医薬の製造用の、本発明の第一の態様に従う医薬組成物の使用を提供する。
【００３５】
制限はされないが、本発明は以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【００３６】
［比較例］
フルバスタチンナトリウムを従来の方法で以下の賦形剤とともに混合し、カプセル中に充填させた。
【００３７】
【表１】
2015078238.tif 000002
【００３８】
組成物のpHは>9であった。
【００３９】
［実施例１］
フルバスタチンナトリウムを従来の方法で以下の賦形剤とともに混合し、カプセル中に充填させた。
【００４０】
【表２】
2015078238.tif 000003
【００４１】
組成物のpHは5.7 - 5.9であった。促進条件（40℃及び75 %の相対湿度）での安定性試験において、3ヵ月後、実施例1の組成物中の不純物の総合値は、比較例の組成物のそれが全部で2.38 %であったのと比べて、1.48 %であった。
【００４２】
［実施例２］
フルバスタチンナトリウムを従来の方法で以下の賦形剤とともに混合し、カプセル中に充填させた。
【００４３】
【表３】
2015078238.tif 000004
【００４４】
組成物のpHは6.4であった。促進条件での安定性試験において、5ヵ月後、実施例2の組成物中の不純物の総合値は、比較例の組成物のそれが全部で0.2 %であったのと比べて、0.11 %であった。
【００４５】
前述の安定性データは、本発明に従う組成物が、周囲条件及び促進条件において、比較例（アルカリ剤である炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウムの含有によって安定化された類似の医薬組成物）よりもより安定であることを例示している。