(57)【要約】【課題】  即効性が期待され、かつ用量の管理が必要な液剤を投与するための投与用器および、該投与用器を備えた液型貼付剤を提供すること。【解決手段】  樹脂多孔体シートと、前記シートの片面を被覆する液剤不透過性フィルムとからなり、前記樹脂多孔体シートと、前記液剤不透過性フィルムとは、薬液担持部を区画する環状のヒートシール部により接着されている、液剤投与用器、及び前記液剤投与用器の薬液担持部に薬液を担持した液型貼付剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
樹脂多孔体シートと、前記シートの片面を被覆する液剤不透過性フィルムとからなり、前記樹脂多孔体シートと前記液剤不透過性フィルムとは、薬液担持部を区画する環状のヒートシール部により接着されている、液剤投与用器。
【請求項２】
前記樹脂多孔体シートの厚みが、０．３〜２．０ｍｍである、請求項１に記載の液剤投与用器。
【請求項３】
前記樹脂多孔体シートの密度が、０．１〜０．３ｇ／ｃｍ３である、請求項１又は２に記載の液剤投与用器。
【請求項４】
前記樹脂多孔体シートがポリウレタンフォームである、請求項１〜３のいずれかの項に記載の液剤投与用器。
【請求項５】
さらに、粘着剤層を備えた請求項１〜４のいずれかの項に記載の液剤投与用器。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかの項に記載の液剤投与用器の薬液担持部に、薬液を担持してなる液型貼付剤。
【請求項７】
薬液の担持量が、薬液担持部を構成する樹脂多孔体シートの見かけ体積１ｃｍ３当たり、０．４〜０．８ｇである、請求項６記載の液型貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液剤を皮膚に定量的に適用するための液剤投与用器及び該投与用器を備えた液型貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
液剤を皮膚に適用する方法としては、塗布が一般的である。液剤を塗布するための容器として、液剤を収容する容器と、容器の開口部に連結した液剤を塗り広めるための塗布具を備える容器が多数提案され、上市されている（例えば、特許文献１および２）。このような容器は、例えば消炎鎮痛剤等、症状や患部の面積に応じて薬液の適用量を調節する薬物の塗布には適している反面、一回当たりの用量が厳密に管理されるべき薬物の投与には不適である。
【０００３】
厳密な用量設定が可能な液剤の投与方法としては、薬物貯蔵層に収容された液剤を、放出制御膜及び粘着剤層を介して皮膚に適用するリザーバー型貼付剤が知られている（非特許文献１、特許文献３）。リザーバー型貼付剤は薬物の放出を制御して、長時間持続的に薬物を投与するのに適しているが、例えば睡眠導入剤のように、短時間で一気に薬物を血中に移行する必要のある薬物の投与には不向きである。また、液剤と放出制御膜及び粘着剤層との親和性が高いと貼付剤からの薬物の放出が阻害されるため、液剤を構成する薬物及び添加剤の選択には制限がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】実開昭５６−１３５４５１号公報
【特許文献２】特開２００９−２６９６３２号公報
【特許文献３】特開２００３−６３９５４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ニトロダームＴＴＳ添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、即効性が期待され、かつ厳密な用量設定への要請が高い薬物の液剤を投与するための投与用器および、該投与用器を備えた液型貼付剤を提供することを目的とする。
本発明はさらに、簡素な構成であり、簡易に製造できる液剤投与用器及び該投与用器を備えた液型貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、樹脂多孔体シートの一面を液剤不透過性フィルムで被覆し、周囲をヒートシールにより区画することにより薬液の担持性及び放出性の両方に優れた液剤投与用器が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、樹脂多孔体シートと、前記シートの片面を被覆する液剤不透過性フィルムとからなり、前記樹脂多孔体シートと、前記液剤不透過性フィルムとは、薬液担持部を区画する環状のヒートシール部により前記液剤不透過性フィルムと接着されている、液剤投与用器を提供する。
【０００９】
前記樹脂多孔体の厚みは、０．３〜２．００ｍｍの範囲から選択でき、嵩密度は、０．１〜０．３ｇ／ｃｍ３の範囲から選択できる。
【００１０】
前記樹脂多孔体シートとしては、ポリウレタンフォームを採用できる。
【００１１】
液剤投与用器は、さらに、粘着剤層を備えていてもよい。
【００１２】
本発明はさらに、上記液剤投与用器の薬液担持部に薬液を担持して成る液型貼付剤を提供する。薬液の担持量は、薬液担持部を構成する樹脂多孔体シートの見かけ体積１ｃｍ３当たり０．４〜０．８ｇの範囲から選択できる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の液剤投与用器及び液型貼付剤は、投与量のコントロールを容易に行うことができ、液剤を直接皮膚に塗布又は噴霧した場合と同等の速度での経皮吸収を達成できる。さらに、本発明の投与用器は簡素な構成であるため、簡易に製造が可能であり、製剤設計にあたっては幅広い薬剤、添加剤、及び溶媒が適用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の液剤投与用器の一例を示す概略図
【図２】粘着剤層を備えた本発明の液剤投与用器の一例を示す概略図
【図３】粘着剤層を備えた本発明の液剤投与用器の一例を示す概略断面図
【図４】本発明の液型貼付剤の写真
【図５】実施例１で製造したラメルテオンを含む液型貼付剤の血中濃度測定結果
【図６】実施例２及び３で製造したガランタミンを含む液型貼付剤の血中濃度測定結果
【図７】実施例４で製造したドネペジルを含む液型貼付剤の血中濃度測定結果
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の液剤投与用器及び液型貼付剤を、必要に応じて図面を参照して説明する。図１は、本発明の液剤投与用器の一例を示す概略図である。図１において（ａ）は上面図、（ｂ）は（ａ）のＸ−Ｘ’方向の断面を示す概略断面図である。
【００１６】
本発明の液剤投与用器（１）は、樹脂多孔体シート（１１）と液剤不透過性フィルム（１２）とから成る。液剤不透過性フィルム（１２）は、樹脂多孔体シート（１１）の片面を被覆する。樹脂多孔体シート（１１）と液剤不透過性フィルム（１２）は、ヒートシール部（１３）により接着されている。ヒートシール部（１３）は、通常、樹脂多孔体シート（１１）の周端部に設置され、薬液担持部（１４）を区画する。すなわち、薬液担持部（１４）は、片面を液剤不透過性フィルム（１２）により、周囲をヒートシール部（１３）により封止されている。薬液担持部（１４）の開口面、すなわち、樹脂多孔体シート（１１）の液剤不透過性フィルム（１２）で被覆されていない側の面は、液剤を投与する際に皮膚に接触する。薬液担持部（１４）において、樹脂多孔体シート（１１）と液剤不透過性フィルム（１２）は接着されておらず、ごくわずかな間隙（１５）を形成する。
【００１７】
ヒートシール部（１３）の形状は、環状である限り特に制限されず、長方形、正方形等の多角形、円形、楕円形等から選択される。原料の有効活用の観点から、通常、樹脂多孔体シート（１１）の形状に合わせて選択される。シール幅は液剤投与用器（１）の面積や、シール強度等を考慮して例えば０．５〜５ｍｍの間で適宜選択することができる。
【００１８】
樹脂多孔体シート（１１）は、孔径約１０〜１５０μｍの微細孔構造を有するシートであり、ヒートシール可能な熱溶融性の樹脂からなる。例えば、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタレート、エチレン‐酢酸ビニル共重合体等を例示できる。これらの中で、ポリウレタンから成る樹脂多孔体シート、すなわち、発泡ウレタンシートが汎用性、取扱い性等の点から好ましい。
【００１９】
樹脂多孔体シート（１１）の厚みは、投与する薬液の量を考慮して適宜選択することができる。通常０．３〜２ｍｍ、好ましくは０．４〜１．０ｍｍの範囲から選択することができる。樹脂多孔体シート（１１）の厚みが０．３ｍｍ未満であると、十分な量の液剤が担持できない場合があり、好ましくない。厚みが２ｍｍを超えると、ヒートシール性に劣る場合や、薬液の放出性が劣る場合があり、好ましくない。
【００２０】
樹脂多孔体シート（１１）の微細孔構造は担持する薬液の量、粘度に応じて適宜選択することができる。薬液の漏出が少ないことから、孔の連通が少ない半連通型又は独立型の孔構造を有する多孔体が好ましい。
【００２１】
樹脂多孔体シート（１１）の嵩密度は、通常０．０３〜０．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｃｍ３の範囲から選択することができる。密度が高すぎると液剤の放出性が低下する場合があり、密度が小さすぎると液剤の保持力が低下する場合があり、好ましくない。
【００２２】
液剤不透過性フィルム（１２）は、薬液を透過せず、ヒートシール可能なフィルムにより構成さる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン等が例示できる。液剤不透過性フィルム（１２）は、１種類の樹脂から成るフィルムでもよく、２種以上の樹脂から成る積層体であってもよい。また、アルミニウム箔等の金属、紙などの表面を熱溶融性の樹脂でコーティングした積層体であってもよい。
【００２３】
液剤不透過性フィルム（１２）の厚さは、例えば、５〜１００μｍの範囲から選択され、特に制限されない。
【００２４】
本発明の液剤投与用器（１）は、さらに、粘着剤層を備えていてもよい。図２は、粘着剤層を備えた本発明の液剤投与用器の一例を示す概略図である。図３は粘着剤層を備えた本発明の液剤投与用器の他の一例を示す概略断面図である。図２において（ａ）は上面図であり、（ｂ）は（ａ）のＸ−Ｘ´方向の断面図である。粘着剤層（２１）は、図２に示すように薬液不透過性フィルム（１２）に隣接して設けることができる。この場合、通常、粘着剤層（２１）の薬液不透過性フィルム（１２）と接していない側の面に支持体層（２２）を設ける。あるいは、図３に示すように、薬液担持部（１４）の開口側の面に設けることもできる。この場合は、ヒートシール部（１３）部分又はこれよりも外側に粘着剤層（２１）を設け、薬液担持部（１４）の開口が粘着剤層（２１）により封止されないように配慮される。粘着剤層（２１）を構成する粘着剤は、皮膚への接着が許容される汎用の感圧性粘着剤をいずれも使用でき、特に制限されない。粘着剤層の厚みは特に制限されず、例えば、２０〜２００μｍの範囲から適宜選択することができる。
【００２５】
本発明の液剤投与用器（１）は、さらに剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、保管時、輸送時に薬液担持部（１４）及び／又は粘着剤層（２１）を保護する目的で設けられ、皮膚適応時には剥離される。剥離ライナーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート等から成るシートや、これらの表面にシリコンコーティング等の剥離処理を施したシートを用いることができる。
【００２６】
本発明の液剤投与用器（１）の薬液担持部（１４）に液剤（薬液）を含浸させることにより、液型貼付剤を製造できる。含浸させる液剤の量は、薬物の種類、液剤の粘度等を考慮して適宜選択できる。例えば、液剤担持部（１４）を構成する樹脂多孔体の見かけ体積１ｃｍ３当たり、０．２〜１．０ｇ、好ましくは０．４〜０．８ｇ、の範囲から選択することができる。
【００２７】
薬液担持部（１４）は、一方の面を薬液不透過性フィルム（１２）で被覆され、かつ、周囲をヒートシール部（１３）で区画されているため、薬液担持部（１４）に含浸された薬液は、薬液担持部（１４）の開口側のみから放出される。樹脂多孔体シート（１１）と液剤不透過性フィルム（１２）の間に形成された微細な間隙（１５）が存在することにより、薬液保持力が向上し、振動や加圧等による望まない薬液の漏出を防止する。本発明の液型貼付剤を皮膚に適用した場合は、薬液が放出制御膜等を介することなく直接皮膚に接触する構造となっているため、薬物の速やかな経皮吸収が期待できる。
【００２８】
薬液としては、薬物を含有する液体をいずれも使用することができる。水、低級アルコール等を溶媒とする水性液剤、高級アルコール、高級脂肪酸、植物油、流動パラフィン等を溶媒とする油性液剤、エマルション等を例示できる。薬液には、吸収促進剤、可溶化剤、安定剤等、適宜な添加剤が含まれていてもよい。
【００２９】
薬液は、液剤投与用器を構成する樹脂多孔体シートとの相性を考慮して選択される。本発明の液型貼付剤に適した薬液の一例として、多価アルコールを溶媒とする薬液を挙げることができる。多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコールを例示できる。多価アルコールは、１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、これら実施例により本発明は何ら限定されない。
【００３１】
［ラメルテオン含有液剤を担持した液型貼付剤］
（実施例１）
樹脂多孔体シートとしてポリウレタンフォーム（厚さ：０．５ｍｍ  嵩密度０．２ｇ／ｃｍ３）を、液剤不透過性フィルムとしてポリエチレンテレフタレートフィルムを用いて、粘着剤層及び剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレート製）を備える液剤投与用器を製造した。ポリウレタンフォームの面積は約３ｃｍ×３ｃｍであった。製造した液剤投与用器の写真を図４に示す。この投与用器に表１に示す組成の薬液を０．３ｇ含浸させ、液型貼付剤を製造した。
【００３２】
製造した液型貼付剤をヘアレスラット（５週齢、雄）の背部に貼付して、血中濃度の推移を常法にしたがって測定した。結果を図５に示す。６時間貼付後の液型貼付剤に残存したラメルテオンを常法にしたがって定量した。貼付残存率は約６５％であり、６時間で貼付剤に含まれるラメルテオンのうち約３５％が貼付剤より放出した。
【００３３】
［ガランタミン含有液剤を担持した液型貼付剤］
（実施例２及び実施例３）
ポリウレタンフォームの面積を１ｃｍ×２ｃｍ、液剤の担持量を０．０８ｇとし、液剤の組成を表１に示すとおりにしたほかは、実施例１と同様にガランタミンを含む液型貼付剤及びガランタミン臭化水素酸塩を含む液型貼付剤を製造した。
【００３４】
製造した液型貼付剤を、ヘアレスラット（５週齢、雄）に２４時間貼付して血中濃度の推移を測定した。結果を図６に示す。２４時間貼付後のガランタミンフリー体及びガランタミン臭化水素酸塩の残存率は、それぞれ２７％及び１７％であった。
【００３５】
［ドネペジル塩酸塩含有液剤を担持した液型貼付剤］
（実施例４）
ポリウレタンフォームの面積を３ｃｍ×２ｃｍ、液剤の担持量を０．１８ｇとし、液剤の組成を表１に示すとおりにしたほかは、実施例１と同様にドネペジル塩酸塩を含む液型貼付剤を製造した。
【００３６】
製造した液型貼付剤を、ヘアレスラット（５週齢、雄）に２４時間貼付して血中濃度の推移を測定した。結果を図７に示す。２４時間貼付後のドネペジルの残存率は６６％であった。
【００３７】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の液剤投与用器は、様々な種類の薬液を経皮投与するための器として利用できる。特に、例えば、睡眠導入剤等の用量管理が求められ、かつ短時間に血中に移行させる必要がある薬物の経皮投与に有効に利用できる。
【符号の説明】
【００３９】
１      液剤投与用器
１１    樹脂多孔体シート
１２    液剤不透過性フィルム
１３    ヒートシール部
１４    薬液担持部
１５    微細間隙
２１    粘着剤層
２２    支持体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
2015117241.tif 000007
【図６】
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【図７】
2015117241.tif 000009
【図４】
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