(57)【要約】【課題】  安価な試薬を用い、穏やかな条件で、環境に優しい４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  ４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物をメチル化剤で処理し、４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を得る第一工程、４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を酸または塩基で加水分解し、４−メトキシ桂皮酸化合物を得る第二工程、４−メトキシ桂皮酸化合物と２−エチル−１−ヘキサノールを縮合し、エステル結合を形成する第三工程により４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2015034141.tif 000011
（式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ基またはＯＣＨ3基である。）
で示される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物をメチル化剤で処理して、下記一般式（２）
【化２】
2015034141.tif 000012
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を得る第一工程、
該４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を酸もしくは塩基で加水分解して、下記一般式（３）
【化３】
2015034141.tif 000013
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸化合物を得る第二工程、
該４−メトキシ桂皮酸化合物と、２−エチル−１−ヘキサノールを縮合し、エステル結合を形成することにより下記一般式（４）
【化４】
2015034141.tif 000014
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得る第三工程からなる、４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法。
【請求項２】
前記４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物が、セルロースを含有するバイオマスから取得されたものである、請求項１に記載の４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚疾患の原因の一つとして、紫外線が挙げられており、日焼け、皮膚がんなどの皮膚疾患において紫外線が深く関与していることが明らかになりつつある。このような背景において、皮膚を紫外線から保護する化合物が、化粧品に好ましく配合されている。皮膚を紫外線から保護する化合物として、４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物が挙げられ、化粧品用途に工業的に利用される化合物である。
【０００３】
４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法としては、４−ブロモアニソールとアクリル酸２−エチルヘキシルをパラジウム炭素存在下、１８０℃で反応させて４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを得る方法（特許文献１参照）が挙げられる。しかし、この方法では、反応に高温を要し、工業化および経済性の面で満足できるものではない。
【０００４】
さらに、４−メトキシアニリンを硝酸ナトリウムと反応させて４−メトキシベンゼンジアゾニウム塩とし、酢酸ナトリウム、銅塩、パラジウム塩存在下でアクリル酸２−エチルヘキシルと反応させて４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを得る方法（特許文献２参照）が挙げられる。しかし、この方法では、高価なパラジウム塩を使用するため、経済性の面で満足できるものではない。また、パラジウムは希少金属の一つであるから、供給が不安定になることも考えられる。
【０００５】
また、４−メトキシベンズアルデヒドと酢酸エステルとを塩基存在下縮合することで得られる４−メトキシ桂皮酸と４−メトキシ桂皮酸エステルの混合物に２−エチル−１−ヘキサノールを加え、水、アルコールを除きながら加熱することで４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを得る方法（特許文献３参照）が挙げられる。しかし、前述した方法も含め、この方法では、原料の多くはこれまで石油由来の原料から化学合成されてきたものである。しかし、石油は、将来枯渇する可能性があり、また、石油由来の原料から製造される化学品の大量使用は、地球温暖化を引き起こすと考えられている二酸化炭素排出の観点からも課題が残る。
【０００６】
すなわち、生産性、供給安定性に優れ、安価で、環境に優しい４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，１８７，３０３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３００，６７５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５２７，９４７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、安価に入手できる原料を用い、かつ環境に優しい４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法は、下記一般式（１）
【化１】
2015034141.tif 000002
（式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ基またはＯＣＨ3基である。）
で示される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物をメチル化剤で処理して、下記一般式（２）
【化２】
2015034141.tif 000003
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を得る第一工程、
該４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を酸もしくは塩基で加水分解して、下記一般式（３）
【化３】
2015034141.tif 000004
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸化合物を得る第二工程、
該４−メトキシ桂皮酸化合物と２−エチル−１−ヘキサノールを縮合し、エステル結合を形成することにより下記一般式（４）
【化４】
2015034141.tif 000005
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
で示される４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得る第三工程、からなることを特徴とする。
【００１０】
好ましくは、原料である４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、セルロースを含有するバイオマスから得られるものであると良い。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を、廃棄物の副生が少なく、環境に優しく製造できる製造方法である。また、好ましくは、原料である４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を天然、特にセルロースを含有するバイオマスから得ることによって、石油由来の原料の使用量を削減することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明を詳細に記載する。
【００１３】
本発明の４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の製造方法は、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物をメチル化剤で処理して４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を得る第一工程、得られた４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を酸もしくは塩基で加水分解して、４−メトキシ桂皮酸化合物を得る第二工程、得られた４−メトキシ桂皮酸化合物と、２−エチル−１−ヘキサノールを縮合し、エステル結合を形成することにより、４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得る第三工程からなる合計３工程で実施する。
【００１４】
本発明の第一工程は、下記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物をメチル化剤で処理して、下記一般式（２）で示される４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を得る工程である。
【化５】
2015034141.tif 000006
（式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ基またはＯＣＨ3基である。）
【化６】
2015034141.tif 000007
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ3基である。）
【００１５】
本発明において、前記一般式（１）で示される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を原料とする。前記一般式（１）において、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ基またはＯＣＨ3基である。なお、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、Ｒ1がＨ、ＯＨ基、ＯＣＨ3基のいずれかの化合物を主成分とし、他のＲ1からなる化合物を少量成分として含んでもよい。ここで主成分とは、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物に含まれる化合物の中で最も含有量が多い成分をいい、その含有率が好ましくは５０％以上、より好ましくは９０％以上であるとよい。
【００１６】
４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物としては、一般式（１）のＲ1がＨである４−ヒドロキシ桂皮酸アミドを主成分とし、Ｒ1がＯＨ基、ＯＣＨ3基である３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミドを少量成分とするか、或いは含有しない４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を使用することができる。
【００１７】
本発明において、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、特に限定されないが、好ましくは、セルロースを含有するバイオマスを処理したものから得られたものを原料として使用することができる。バイオマスは、再生可能な資源であり、カーボンニュートラルといわれるように炭酸ガス排出量削減の点からも好ましい。さらには、セルロースを含有するバイオマスをアンモニアなどで前処理後、糖化反応し、エタノール発酵で製造されるバイオエタノールを製造する途中の工程における中間生成物の副生物として得られる４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物が使用可能である。すなわち、石油系原料から製造した４−ヒドロキシベンズアルデヒドや４−メトキシ桂皮酸から製造される４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物と比較し、バイオマスを処理して得られる４−ヒドロキシ桂皮酸アミドを原料とした場合、４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を、安価に製造することができる可能性が高い。
【００１８】
本発明において、原料として使用される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、好ましくは、セルロースを含有するバイオマス（以下、「セルロース系バイオマス」ということがある。）のアンモニア処理物より抽出されたものを用いることができる。
【００１９】
本明細書において、セルロース系バイオマスとは、バガス、スイッチグラス、ネピアグラス、エリアンサス、コーンコブ（トウモロコシ穂軸）、コーンストーバー（トウモロコシの茎葉）、稲わら、麦わらなどの草本系バイオマス、また樹木、廃建材などの木質系バイオマスなどのことである。また、本明細書においてアンモニア処理とは、セルロース系バイオマスを、アンモニアを含む処理剤と接触させる処理のことである。アンモニアを含む処理剤としては、アンモニア以外に、アミノ基を含む化合物、その他の化合物を複数組み合わせて使用してもよい。また、アンモニアを含む処理剤は、液体、気体、気液混合相のいずれであってもよく、さらに超臨界アンモニア流体又は亜臨界アンモニア流体であってもよい。本明細書において、前記アンモニア処理を施した前記セルロース系バイオマスを「アンモニア処理バイオマス」と呼ぶこととする。
【００２０】
アンモニア処理バイオマスは、セルロース系バイオマスを上述したアンモニアを含む処理剤で処理した生成物である。このアンモニア処理バイオマスを糖化反応し、エタノール発酵することにより、バイオエタノールが製造される。すなわち、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、バイオエタノールを製造する途中の工程から中間生成物として得られるアンモニア処理バイオマスから単離することができる。
【００２１】
アンモニア処理バイオマスに含まれる４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の抽出方法は、溶媒浸漬が好ましく用いられる。抽出に用いる溶媒は特に限定されないが、例えば水、メタノール、エタノール、アセトニトリルまたはこれらの混合物が使用できる。
【００２２】
アンモニア処理バイオマスの溶媒への浸漬方法は、例えば、撹拌混合を行う方法と、静置する方法などが挙げられるが、撹拌混合を行うほうがより効率よく４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を抽出することができるため、好ましい。
【００２３】
アンモニア処理バイオマスの水への浸漬時間は、１分から６０分が好ましい。
【００２４】
アンモニア処理バイオマスを水に浸漬し、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を抽出する際の温度としては、４０〜８０℃が好ましい。４０℃以上において４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物が格段に効率よく抽出されるためである。
【００２５】
４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の抽出に使用する水の量は、アンモニア処理バイオマス乾燥重量１ｋｇに対して、２〜３０ｋｇの水を使用することが好ましい。抽出に使用する水の量がアンモニア処理バイオマス乾燥重量１ｋｇに対して２〜３０ｋｇの範囲内であれば、アンモニア処理バイオマス中の４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物を十分に抽出することができる。
【００２６】
溶媒により抽出した４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物は、抽出溶媒をそのまま後述の反応溶媒として使用し、後述の反応をおこなっても良いが、晶析により精製することが好ましい。一般に晶析とは、溶質濃度を高めるか、溶質の溶解度を低下させるか、あるいはこれらを組み合わせることなどにより、溶質が溶解度以上に溶けた溶液状態、すなわち過飽和状態とすることにより、溶質を結晶として析出・成長させ、回収する方法を指す。本発明における、アンモニア処理バイオマスから抽出される４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の晶析方法は、好ましくは、溶質濃度を高める方法として、加熱蒸発、減圧乾燥、凍結乾燥であり、溶解度を低下させる方法として、冷却、化学反応、加圧である。
【００２７】
４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物溶液には固形物が多量に含まれているため、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の晶析に先立ってこれらの固形物を除去しておくことが好ましい。固形物の除去方法は、遠心分離、フィルタープレス、ベルトフィルター、精密ろ過、メッシュスクリーンによるろ過、不織布によるろ過およびその組み合わせが好ましく、精密ろ過はミクロンオーダーの粒子を除去することができ、晶析時の４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物純度を高めることができるので、固形物除去の最終段は精密ろ過とすることが好ましい。
【００２８】
本発明における第一工程では、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物に、メチル化剤を作用させることで、主としてヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の水酸基のメチル化が起こる。前記一般式（２）で表される４−メトキシ桂皮酸アミド化合物は、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基であり、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ3基である。一般式（２）において、Ｒ2は、Ｈ、ＯＣＨ3基の混合物であってもよいが、好ましくはＲ2がＨの化合物を主成分とし、Ｒ2がＯＣＨ3基の化合物を少量成分とすることができる。
【００２９】
使用されるメチル化剤としては、クロロメタン、ブロモメタン、ヨードメタン、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、フルオロメタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンが挙げられ、安価であること、反応性の高さ、取り扱いの容易さから、好ましくは、ヨードメタン、硫酸ジメチル、炭酸ジメチルである。
【００３０】
メチル化剤の添加量は、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の水酸基当量に対して好ましくは１．０〜５０モル倍量、より好ましくは１．０〜３０モル倍量、さらに好ましくは１．０〜２０モル倍量である。１．０モル倍量より少ないと、水酸基のメチル化が完結しない。５０モル倍量より多いと、一般にメチル化剤は発がん性を示すことから、過剰のメチル化剤の処理において環境に負荷がかかり、かつ経済的でない。
【００３１】
本発明における第一工程では、好ましくは、塩基を共存させて反応する。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、２−メチル−１，１，３，３−テトラブチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基は、そのものを反応混合物に投入しても良いし、溶液として投入しても良い。
【００３２】
第一工程に用いられる塩基の添加量は、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物の水酸基当量に対して好ましくは１．０〜５０モル倍量、より好ましくは１．０〜３０モル倍量、さらに好ましくは１．０〜２０モル倍量である。１．０モル倍量より少ないと、水酸基のメチル化反応の進行が遅い。５０モル倍量より多いと、後処理に手間を要し、廃棄物を多く排出するため、経済的でない。
【００３３】
本発明における第一工程の反応温度は、一般的に好ましくは０〜２００℃であり、より好ましくは、２０〜１８０℃である。０℃より低い温度であると、反応の進行が遅く、効率的でない。２００℃より高い温度であると、加熱のためのエネルギーが多量に必要であり、経済的でない。また、反応時間は、基質の種類、他の反応条件により適宜定められるが、好ましくは、０．５〜４８時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。０．５時間より短い時間であると、反応は完結しない。４８時間より長い時間であると、効率的でない。
【００３４】
本発明における第一工程において、好ましくは、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない限り、特に限定されず、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素化合物、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素化合物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、シクロヘキサノール、フェノールなどのアルコール化合物、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物、ギ酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル、エチレングリコールモノアセテートなどのエステル化合物、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどのケトン化合物、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの含窒素化合物、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含硫黄化合物が挙げられる。
【００３５】
第一工程における溶媒は単一で用いても良いし、二つ以上の溶媒を混合して使用しても良い。
【００３６】
第一工程における溶媒の使用量は、原料を懸濁させるか、あるいは完全に溶解させるに足りる量で充分であり、通常、原料の４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物に対して、好ましくは１．０〜３０重量倍である。１．０重量倍より少ないと、撹拌が困難であり、操作性が悪化する。３０重量倍より多いと、溶媒を多量に使用するため、また、除去のためのエネルギー量が膨大であり、経済的でない。
【００３７】
本発明における第一工程を実施した後、４−メトキシ桂皮酸アミド化合物は、４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を含む反応液から一旦単離しても良いし、単離せず反応に供しても良い。
【００３８】
本発明の第二工程は、上述した第一工程で得られた４−メトキシ桂皮酸アミド化合物を、酸もしくは塩基で加水分解して、下記一般式（３）で示される４−メトキシ桂皮酸化合物を得る製造工程である。
【化７】
2015034141.tif 000008
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
【００３９】
一般式（３）において、Ｒ2は、Ｈ、ＯＣＨ3基の混合物であってもよいが、好ましくはＲ2がＨの化合物を主成分とし、Ｒ2がＯＣＨ3基の化合物を少量成分とすることができる。
【００４０】
本発明における第二工程においては、酸もしくは塩基を触媒として使用する。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、フルオロスルホン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸、硫酸である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。これら触媒は、そのものを反応混合物に投入しても良いし、溶液として投入しても良い。
【００４１】
第二工程に用いられる酸もしくは塩基からなる触媒の添加量は、４−メトキシ桂皮酸アミド化合物に対して好ましくは０．１〜５０モル倍量、より好ましくは０．１〜３０モル倍量、さらに好ましくは０．５〜２０モル倍量である。０．１モル倍量より少ないと、加水分解反応の進行が遅い。５０モル倍量より多いと、後処理に手間を要し、廃棄物を多く排出するため、経済的でない。
【００４２】
本発明における第二工程の反応温度は、一般的には０〜２００℃であり、好ましくは、２０〜１８０℃である。０℃より低い温度であると、反応の進行が遅く、効率的でない。２００℃より高い温度であると、加熱のためのエネルギーが多量に必要であり、経済的でない。また、反応時間は、基質の種類、他の反応条件により適宜定められるが、好ましくは、０．５〜４８時間であり、より好ましくは０．５〜２４時間である。０．５時間より短い時間であると、反応は完結しない。４８時間より長い時間であると、効率的でない。
【００４３】
本発明における第二工程において、好ましくは、反応溶媒を用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しない限り、特に限定されず、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素化合物、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素化合物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、シクロヘキサノール、フェノールなどのアルコール化合物、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物、ギ酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル、エチレングリコールモノアセテートなどのエステル化合物、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどのケトン化合物、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの含窒素化合物、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含硫黄化合物が挙げられる。
【００４４】
第二工程における溶媒は単一で用いても良いし、二つ以上の溶媒を混合して使用しても良い。
【００４５】
第二工程における溶媒の使用量は、原料を溶解させるに足りる量で充分であり、通常、原料の４−メトキシ桂皮酸アミド化合物に対して、好ましくは１．０〜１００重量倍である。１．０重量倍より少ないと、撹拌が困難であり、操作性が悪化する。１００重量倍より多いと、溶媒を多量に使用するため、また、除去のためのエネルギー量が膨大であり、経済的でない。
【００４６】
本発明における第二工程を実施した後、４−メトキシ桂皮酸化合物は、４−メトキシ桂皮酸化合物を含む反応液から一旦単離しても良いし、単離せず反応に供しても良い。
【００４７】
本発明の第三工程は、上述した第二工程で得られた４−メトキシ桂皮酸化合物と、２−エチル−１−ヘキサノールを縮合し、エステル結合を形成することにより下記一般式（４）で示される４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得る製造工程である。
【化８】
2015034141.tif 000009
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
【００４８】
一般式（４）において、Ｒ2は、Ｈ、ＯＣＨ3基の混合物であってもよいが、好ましくはＲ2がＨの化合物を主成分とし、Ｒ2がＯＣＨ3基の化合物を少量成分とすることができる。
【００４９】
本発明における第三工程では、エステル結合を形成する。エステル結合を形成する方法として、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させる方法、脱水剤を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させる方法、カルボン酸化合物とジアゾ化合物を反応させる方法、炭素−炭素多重結合を持つ有機化合物をカルボン酸化合物のカルボキシル基に付加させる方法、酸ハロゲン化物とアルコール化合物を反応させる方法のうち、いずれの手法も用いることが出来、好ましくは、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させる方法である。
【００５０】
本発明において、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成させるにあたり用いる触媒は、例えば、硫酸、ホウ酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化ハフニウム（ＩＶ）テトラヒドロフラン錯体、塩化ジルコニウム（ＩＶ）テトラヒドロフラン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸ジフェニルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸（ＩＩＩ）スズ、テトライソプロピルチタネート等が挙げられ、好ましくは、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸である。添加量は４−メトキシ桂皮酸化合物に対して好ましくは０．０１〜１０モル倍量である。０．０１モル倍量より少ないと、反応の進行が遅く、効率的でない。１０モル倍量より多いと、精製の際に、触媒の除去に手間を要し、効率的でなく、経済的でない。
【００５１】
本発明において、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成させるにあたり用いる２−エチル−１−ヘキサノールの添加量は、４−メトキシ桂皮酸化合物に対して好ましくは１．０〜５０モル倍量である。１．０モル倍量より少ないと、反応が完結しない。５０モル倍量より多いと、余剰の２−エチル−１−ヘキサノールの除去に手間を要し、効率的でなく、経済的でない。
【００５２】
本発明において、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成させるにあたり用いる溶媒は、反応を阻害しない限り、特に限定されないが、好ましくは、水と共沸する溶媒である。例えば、アクリルアルデヒド、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、アセチルアセトン、アニソール、アニリン、安息香酸エチル、エタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、オクタン、ギ酸、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ジデカン、トリメチルアミン、トルエン、ナフタレン、ニトロエタン、ピリジン、フェノール、１−ブタノール、２−ブタノール、フルフリルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、ヘキサン、ヘキシルアミン、１−ヘプタノール、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、ベンゼン、１−ペンタノール、２−ペンタノール、メタクリル酸メチル、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、酪酸メチルが挙げられるが、好ましくは、キシレン、酢酸エチル、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、トルエン、ピリジン、フェノール、１−ブタノール、２−ブタノール、フルフリルアルコール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、１−ペンタノール、２−ペンタノール、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジンであり、より好ましくはキシレン、シクロヘキサノン、トルエンである。
【００５３】
第三工程における溶媒は単一で用いても良いし、二つ以上の溶媒を混合して使用しても良い。
【００５４】
第三工程における溶媒の使用量は、原料を懸濁させるか、溶解させるに足りる量で充分であり、通常、原料の４−メトキシ桂皮酸化合物に対して、好ましくは１．０〜１００重量倍である。１．０重量倍より少ないと、撹拌が困難であり、操作性が悪化する。１００重量倍より多いと、溶媒を多量に使用するため、また、除去のためのエネルギー量が膨大であり、経済的でない。
【００５５】
本発明において、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成する際の反応温度は、水と共沸しない溶媒を用いる際は、好ましくは、水の沸点である１００℃以上である。水と共沸する溶媒を用いる際は、好ましくは、その共沸混合物の沸点以上である。好ましい温度より低いと、水が反応系外から出ることがない。酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成する場合、この反応は平衡反応であるから、すなわち、反応が進行しない。
【００５６】
本発明において、酸触媒を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を反応させてエステル結合を形成する際の反応時間は、他の反応条件により適宜定められるが、好ましくは、０．５〜９６時間であり、より好ましくは０．５〜４８時間である。０．５時間より短い時間であると、反応は完結しない。９６時間より長い時間であると、効率的でない。
【００５７】
前記のようにして得られた４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物の精製は、（１）反応溶媒の留去、（２）疎水性溶媒による抽出、（３）抽出溶媒の留去、（４）蒸留、（５）晶析、（６）カラムクロマトグラフィーなどの一般的な単位操作の組み合わせにより達成できる。
【００５８】
例えば、反応終了後の混合物に水と有機溶媒を加え、目的物を有機相に抽出し、水相を分離除去する。得られた有機相から溶媒を留去することで目的物を取得できる。
【００５９】
目的物が液体である場合、これを蒸留することで高純度の目的物を取得できる。蒸留方法としては、単蒸留、精留、分子蒸留が挙げられる。
【００６０】
目的物が固体である場合、これを晶析することで高純度の目的物を取得できる。晶析方法としては、冷却晶析、濃縮晶析および貧溶媒晶析などが挙げられる。
【００６１】
目的物の性状に関係なく、カラムクロマトグラフィーによる分取を実施することで高純度の目的物を取得できる。カラムクロマトグラフィーで用いる固定相は、シリカゲル、オクタデシルシリル基修飾シリカゲル、アルミナなどが挙げられる。移動相として用いられる溶媒は、目的物を溶解するものであれば特に限定されるものでなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素化合物、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素化合物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、シクロヘキサノール、フェノールなどのアルコール化合物、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物、ギ酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、安息香酸メチル、エチレングリコールモノアセテートなどのエステル化合物、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどのケトン化合物、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの含窒素化合物、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含硫黄化合物が挙げられる。これら移動相は単独で用いても良いし、二つ以上の溶媒を一定の組成で混合して使用しても良い。また、溶媒の組成に勾配をつけて溶出を行う、グラジエント手法を用いても良い。
【００６２】
本発明の製造方法により、下記の一般式（４）
【化９】
2015034141.tif 000010
（式中、Ｒ2は、ＨまたはＯＣＨ3基である。）
で示されるメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル化合物を得ることが出来る。
【００６３】
また、本発明の製造方法は、再生可能な原料を使用できる点で大きな意義がある。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例により具体的に説明するが、本発明は実施例のみに制限されるものではない。なお、なお、特に記載がない限り、実施例で用いている試薬は市販されているものをそのまま使用した。また、以下に示す「純度」とは、高速液体クロマトグラフィー法（以下、「ＨＰＬＣ」と略）で、以下の分析条件で分析したものである。
・カラム：  ＹＭＣ―Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ３０３  ４．６φ×２５０ｍｍ
・カラム温度：  ４０℃
・移動相：
第一、第二工程のときは、０．１％（ｖ／ｖ）リン酸水溶液／メタノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）。
第三工程のときは、０．１％（ｖ／ｖ）リン酸水溶液／メタノール＝３０／７０（ｖ／ｖ）。
・流量：  １ｍｌ／ｍｉｎ
・注入量：  ２μｌ
・検出：  紫外（ＵＶ）検出  波長２１５ｎｍ
・分析時間：  ６０分
・サンプル調製と純度の算出：
生成物０．０３ｇを採取し、メタノール５０ｍｌで均一に溶解した後、条件の整ったＨＰＬＣに注入した。主生成物のピークを測定し面積百分率として計算し、主生成物の純度とした。
【００６５】
ただし、上記の分析条件に基づく分析結果と同じ結果が得られる限り、この分析条件に限定されるものではない。
【００６６】
（合成例１）４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物結晶の製造
１．アンモニア処理工程
セルロース系バイオマスとしてコーンコブ（トウモロコシ穂軸）を用いた。前記コーンコブをカッターミルにより長さ１０ｍｍ以下のチップ状に裁断した後、乾燥機内で５０℃にて約３日間乾燥させた。乾燥後のコーンコブの含水率は、１重量％未満であった。得られた乾燥コーンコブチップ５０ｇに対し、１５重量％濃度のアンモニア水２００ｇを添加し良く混合した。得られた混合物を、テフロン（登録商標）内筒型耐圧密閉容器（ＴＡＦ−ＳＲ３００、耐圧硝子工業社製）に投入して蓋を閉めた後、前記テフロン（登録商標）内筒型耐圧密閉容器ごと、１７０℃に保持した乾熱滅菌装置内に３０分間静置した。
【００６７】
その後、前記テフロン（登録商標）内筒型耐圧密閉容器ごと氷水に投入して１０分間冷却を行い、アンモニア処理コーンコブを得た。アンモニア処理コーンコブの含水率は、約８０％であった。
【００６８】
以上の工程を繰返し実施し、必要量のアンモニア処理コーンコブを得た。
【００６９】
２．抽出工程
前記アンモニア処理コーンコブ１ｋｇに対して水９ｋｇを添加し、５０℃で１０分間攪拌を行った。得られた懸濁液に含まれる固形物をフィルタープレス処理（藪田産業社製、ＭＯ−４）により除去し、更に、細孔径０．２２μｍの精密ろ過膜に供することにより、ミクロンオーダーの不溶性粒子を除去した。得られたろ液を４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物抽出液とし以下の工程に使用した。
【００７０】
３．晶析工程
前記４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物抽出液を、ロータリーエバポレーターを用いて８０℃、減圧下にて液量がおよそ半分になるまで濃縮した。得られた濃縮液を、４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物精製・濃縮液として以下の工程に使用した。前記４−ヒドロキシ桂皮酸アミド化合物精製・濃縮液を１５℃に冷却して１日間放置したところ、結晶の析出が確認された。前記結晶を、目開き５００μｍの篩にて分離した。このようにして得られた結晶に、１Ｌの水を加え、常温にて懸濁した後、再度目開き５００μｍの篩にて分離した。得られた結晶を、５０℃にて一昼夜乾燥させ、更に１０ｋＰａにて約６時間減圧乾燥を行い、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸アミドの乾燥結晶を得た。得られた４−ヒドロキシ桂皮酸アミドの乾燥結晶の純度は９７．８％であった。なお、微量の３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸アミドが含まることを確認した。
【００７１】
（実施例１）４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルの合成
１．第一工程：メチル化
冷却管、温度計、磁気撹拌子を備えた１００ｍｌ三口フラスコに、合成例１で得られた４−ヒドロキシ桂皮酸アミド５．０２ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーを用いて、室温で撹拌しながら溶解させた。次いで、炭酸カリウム４．７０ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン１０．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を一旦室温まで冷却し、ヨードメタン４．３０ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を追加し、さらに６０℃で２時間撹拌した。再度反応混合物を室温まで冷却し、水５０ｇを３０分かけて滴下した。さらに１０℃以下で１時間撹拌しながら熟成し、固体を析出させた。得られた固体をろ別し、水１００ｇですすいだ。減圧乾燥機を用いて、固体を９０℃、１Ｔｏｒｒ以下の条件で乾燥することで、淡褐色の粉末３．７８ｇを得た（理論収量の６９％）。得られた粉末の主成分純度は９８．１％であり、以下の水素核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）から、得られた粉末は４−メトキシ桂皮酸アミドであると同定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：３．７９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）、６．４６（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、７．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ａｍｉｎｅ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）．
【００７２】
２．第二工程：加水分解
冷却管、磁気撹拌子を備えた２００ｍｌナス型フラスコに、上記により得られた４−メトキシ桂皮酸アミド２．３２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１３．８ｇ（水酸化ナトリウム１６６ｍｍｏｌ相当）、テトラヒドロフラン４５ｍｌ、メタノール２５ｍｌを仕込み、マグネチックスターラーで撹拌、溶媒を還流させながら、４時間撹拌し、析出した固体をろ別した。冷却管、磁気撹拌子を備えた１００ｍｌナス型フラスコにろ別した固体と、水４７．５ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液６．５６ｇ（水酸化ナトリウム７９ｍｍｏｌ相当）を仕込み、撹拌して懸濁させた。３５％塩化水素水溶液１３．１ｇ（塩化水素１２６ｍｍｏｌ相当）を氷浴下滴下し、引き続き氷浴下で１時間熟成した。固体をろ別し、水１００ｇですすいだ。減圧乾燥機を用いて、固体を９０℃、１Ｔｏｒｒ以下の条件で乾燥することで、白色の粉末０．２９ｇを得た（理論収量の１２％）。得られた粉末の主成分純度は９７．９％であり、ＨＰＬＣの主成分ピークは市販の４−メトキシ桂皮酸と同一の保持時間であった。また、以下の水素核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）から、得られた粉末は４−メトキシ桂皮酸であると同定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）、６．３８（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）、１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＣＯ2Ｈ）．
【００７３】
３．第三工程：エステル化
冷却管、温度計、ディーン・スターク装置、磁気撹拌子を備えた５０ｍｌナス型フラスコに、上記により得られた４−メトキシ桂皮酸０．２９ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、２−エチル−１−ヘキサノール０．２３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．０１８ｇ（９．４×１０-3ｍｍｏｌ）、トルエン１５ｍｌを仕込み、溶媒を還流させながら反応させた。水を取り除き、取り除いた留出液と同量のトルエンを追加しながら、マグネチックスターラーを用いて１３時間撹拌した。不溶物をろ過で取り除き、不溶物に付着した液をトルエン１０ｇですすいだ。ろ過母液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇで洗浄し、次いで水１０ｇで２回洗浄した。得られた油相から、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒、過剰の２−エチル−１−ヘキサノールを留去することで、褐色の液体０．３７ｇを得た（理論収量の７９％）。得られた液体の主成分純度は９０％であり、ＨＰＬＣの主成分ピークは市販の４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルと同一の保持時間であった。以下の水素核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）から、得られた液体は４−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルであると同定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：０．８３〜０．８６（ｍ，６Ｈ，ｍｅｔｈｙｌ）、１．２３〜１．３３（ｍ，８Ｈ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、１．５６（ｓｅｐ，１Ｈ，ｍｅｔｈｉｎｅ）、３．７６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）、４．０２（ｍ，２Ｈ，−ＯＣＨ2−）、６．４３（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、６．９４（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，ｏｌｅｆｉｎ）、７．６１（ｄ，２Ｈ，ａｒｙｌ）．