(57)【要約】      （修正有）【課題】鎮痛薬、下痢止め薬、鎮痙薬、抗肥満薬、鎮咳薬、抗コカイン薬、及び抗嗜癖薬として有用なオピオイド受容体結合化合物の提供。【解決手段】カルボキサミドの窒素原子上に大型置換基を有するカルボキサミド基を含有する、式（Ｉ）で表される８−置換−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類の使用。2015044819.tif 000062【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015044819.tif 000047
（式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択されるか；
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２は、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル基であり；
Ｒ６は、低級アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１０から選択されるか；又は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ８及びＲ８ａは、両方ともに水素原子であるか、又は、Ｒ８及びＲ８ａが一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり；
ｙは、−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｐ−又は直接結合であり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
Ｙ２は、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり；並びに
Ｃｙは、Ａｒ１−Ｂ−Ａｒ２であり、ここで、
Ａｒ１は、存在しないか、あるいは、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０、−ＳＯ２、又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ｓ−であり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４又は５であり；及び
Ａｒ２は、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができるものとする）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｃｙが、
【化２】
2015044819.tif 000048
から選択され；Ｗが、［Ｃ（Ｒ９）２］ｎ、ＣＲ８Ｒ８ａ、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ及びＣＲ９＝ＣＲ９から選択され；そして、ｎが、１、２、３、４又は５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2015044819.tif 000049
（式中、
Ｚは、ＣＲ１０又はＮであるが、但し、ＮＲ１Ｒ２ｙ基の末端芳香環への結合点において、及び末端芳香環の近接芳香環への結合点において、Ｚは、Ｃでなければならないものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2015044819.tif 000050
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化５】
2015044819.tif 000051
で表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、ビニル基、ジメチルビニル基、ヒドロキシシクロプロピル基、フラニル基、及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ４が、水素原子及び３−オキソ−５−シクロペンチル−１−ペンタニル基から選択され；
Ｒ５が、メチル基であり；
Ｒ６が、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ８及びＲ８ａが両方ともに水素原子であり；
Ｒ９が、水素原子である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
−ｙＮＲ１Ｒ２が４位で置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｙが直接結合である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、置換されたアルキル基、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯＲ１０から選択され、Ｒ１０が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｙがＣＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、置換されたアルキル基、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯＲ１０から選択され、Ｒ１０が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
−ｙＮＲ１Ｒ２が３位で置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
ｙが直接結合である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ、メチル基及び水素原子から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、置換されたアルキル基、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯＲ１０から選択され、Ｒ１０が、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、場合により置換されていることのある低級アルキル基及び場合により置換されていることのあるアリール基から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、それが結合する窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化６】
2015044819.tif 000052
（式中、Ｒ６は、メチル基又はエチル基であるものとする）
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５及びＲ６が一緒になって１環を形成し、前記化合物が構造：
【化７】
2015044819.tif 000053
を有する、前記化合物。
【請求項２３】
Ｒ８及びＲ８ａが水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；及び
Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシル基又はアミノ基である、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、２環を形成し、構造：
【化８】
2015044819.tif 000054
（式中、
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルコキシ基であり；
Ｒ１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択されるか；又は、
Ｒ１９及びＲ２０が一緒になって、炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ２１は、水素原子であり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択されるか；又は、
Ｒ２１及びＲ２２が一緒になって、カルボニル基又はビニル置換基を形成するか；又は、Ｒ４及びＲ２１が一緒になって、第６の環を形成し；
Ｒ１３は、水素原子又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり；並びに、
Ｒ１４は、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、アシル基又はフマレート基であるものとする）
を有する、前記化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、Ｒ４及びＲ２１が一緒になって、第６の環を形成し、式：
【化９】
2015044819.tif 000055
で表される、前記化合物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物であって、Ｒ４及びＲ２１が第６の環を形成し、式
【化１０】
2015044819.tif 000056
（式中、
Ｒ１９は、水素原子であり；
Ｒ２０は、ヒドロキシ（低級アルキル）基であり；及び、
Ｒ２２は、低級アルコキシ基であるものとする）
で表される、前記化合物。
【請求項２７】
【化１１】
2015044819.tif 000057
が、
【化１２】
2015044819.tif 000058
により表される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
オピオイド受容体と相互に作用する第１の化合物が知られているときで、前記第１の化合物がフェノール性ヒドロキシル基を含有するときに、オピオイド受容体と相互に作用する第２の化合物を製造する方法であって、前記方法が、前記フェノール性ヒドロキシル基を式：
【化１３】
2015044819.tif 000059
で表される残基に変換することを含む、前記方法。
【請求項２９】
残基
【化１４】
2015044819.tif 000060
が、
【化１５】
2015044819.tif 000061
（式中、
Ｚは、ＣＲ１０又はＮであるが、但し、ＮＲ１Ｒ２ｙ基の末端芳香環への結合点において、及び末端芳香環の近接芳香環への結合点において、Ｚは、Ｃでなければならないものとする）
である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
【請求項３１】
それが必要な患者においてオピオイド受容体の結合に関連する病態又は疾患を予防又は治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項３２】
前記疾患又は病態が、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物嗜癖が、ヘロイン、コカイン、ニコチン及びアルコール嗜癖から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
病態が痛みであり、組成物が更に、オピオイドの有効量を含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《連邦政府による資金提供を受けた研究》
以下の発明は、米国保健社会福祉省によって授与された契約番号Ｒ０１ＤＡ１２１８０の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、この発明において一定の権利を有する。
【０００２】
《発明の分野》
本発明は、カルボキサミドの窒素原子上に大型置換基を有するカルボキサミド基を含有するオピオイド受容体結合化合物に関する。本化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、鎮痙薬、抗肥満薬、鎮咳薬、抗コカイン薬、及び抗嗜癖薬として有用である。
【０００３】
《発明の背景》
１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えばモルヒネ）及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えばナルトレキソン及びシクラゾシン）を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、経口バイオアベイラビリティーが乏しく、体内からのクリアランス速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類［（例えばシクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）］としても知られている２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類の８位のヒドロキシル基（ＯＨ）並びにモルフィナン類（例えばモルヒネ）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。
【化１】
2015044819.tif 000002
【０００４】
これらのヒドロキシル基の高い極性により、親分子の経口吸収が遅延する。更に、８位（又は３位）のＯＨ基は、スルホン化及びグルクロン酸抱合（第ＩＩ相代謝）を受けやすく、スルホン化及びグルクロン酸抱合の両方とも活性化合物の迅速な排泄を促進し、その結果、活性化合物に対して不都合なほど短い半減期をもたらす。２００１年のＷｅｎｔｌａｎｄの刊行物に至るまでずっと、過去７０年の当技術分野における一貫した経験は、８位（又は３位）のＯＨ基の除去又は置換により、薬理学的に不活性な化合物がもたらされたということであった。
【０００５】
米国特許第６，７８４，１８７号明細書（Ｗｅｎｔｌａｎｄに属する）は、オピオイドのフェノール性ＯＨをＣＯＮＨ２により置き換えることができることを開示した。オピオイドのシクラゾシンシリーズにおいては、８−カルボキサミドシクラゾシン（８−ＣＡＣ）が、μ及びκオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが示された。インビボでの研究においては、８−ＣＡＣは高い抗侵害受容活性を示し、８−ＣＡＣとシクラゾシンとの両方をマウスに１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与したときに、シクラゾシンよりもかなり長い活性持続時間を示した（１５時間対２時間）。８−ＣＡＣに対する予備的な構造活性相関研究では、カルボキサミド基窒素原子のメチル基又はフェニル基での一置換がモルモットのμ受容体に対する結合親和性を、それぞれ７５倍及び２３１３倍減少させ、一方カルボキサミド基のジメチル化が結合親和性を９３７５倍減少させたことが明らかになった。カルボキサミド基窒素原子の置換がかかる有害効果を有するという発見は、アミド基のＮＨ２がオピオイド結合に対して極めて重要であることを示唆した。
【０００６】
《発明の要約》
本発明者らは今、カルボキサミド基の窒素原子をかなり大型の比較的非極性の基で置換することができること、及びそのような化合物が優れたオピオイド結合性と、恐らくは、良好な代謝安定性を示すことを見出した。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、鎮痙薬、鎮咳薬、食欲抑制薬として有用であり、並びに痛覚過敏、薬物嗜癖、呼吸抑制、ジスキネジア、痛み（神経障害性の痛みを含む）、過敏性腸症候群及び胃腸運動障害のための治療として有用である。本明細書で使用される薬物嗜癖には、アルコール及びニコチン嗜癖が含まれる。本化合物は免疫抑制薬及び抗炎症薬としても有用であり得、並びに虚血性障害減少（及び心臓保護）のためにも、学習及び記憶の改善のためにも、並びに尿失禁の治療のためにも有用であり得るという証拠が文献に存在する。
【０００７】
或る観点においては、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2015044819.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択されるか；
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２は、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル基であり；
Ｒ６は、低級アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１０から選択されるか；又は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ８及びＲ８ａは、両方ともに水素原子であるか、又は、Ｒ８及びＲ８ａが一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり；
ｙは、−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｐ−又は直接結合であり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
Ｙ２は、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり；並びに
Ｃｙは、Ａｒ１−Ｂ−Ａｒ２であり、ここで、
Ａｒ１は、存在しないか、あるいは、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０、−ＳＯ２、又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ｓ−であり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４又は５であり；及び
【０００８】
Ａｒ２は、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができるものとする）
で表される化合物に関する。
【０００９】
別の観点においては、本発明は、オピオイド受容体と相互に作用する第１の化合物が知られているときで、前記第１の化合物がフェノール性ヒドロキシル基を含有するときに、オピオイド受容体と相互に作用する第２の化合物を製造する方法に関するものであり、前記方法は、前記フェノール性ヒドロキシル基を、式：
【化３】
2015044819.tif 000004
で表される残基に変換することを含むものである。
【００１０】
いくつかの実施態様においては、残基
【化４】
2015044819.tif 000005
は、
【化５】
2015044819.tif 000006
であり、ここで、Ｚは、ＣＲ１０又はＮであるが、但し、ＮＲ１Ｒ２ｙ基の末端芳香環への結合点において、及び末端芳香環の近接芳香環への結合点において、Ｚは、Ｃでなければならないものとする。
【００１１】
別の観点においては、本発明は、式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤に関する。
【００１２】
別の観点においては、本発明は、それが必要な患者においてオピオイド受容体の結合に関連する病態又は疾患を予防又は治療する方法であって、式Ｉで表される化合物の有効量を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、前記方法に関する。いくつかの実施態様においては、治療又は予防されるべき疾患又は病態は、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖である。更なる実施態様においては、薬物嗜癖は、ヘロイン、コカイン、ニコチン又はアルコール嗜癖を包含する。その他の実施態様においては、病態は、痛みであり、組成物は更に、オピオイドの有効量を含む。
【００１３】
《発明の詳細な説明》
長年のＳＡＲ研究から、モルフィナン類及びベンゾモルファン類のヒドロキシル基は、オピエート受容体の特異的部位と相互に作用することが知られている。本発明者らは今、驚くべきことに、ヒドロキシル基を非常に大型のカルボキサミド残基で置き換えることができることを見出した。かなり広範囲の第二級カルボキサミド類が２５ナノモル未満の望ましい範囲で結合性を示す。
【００１４】
ベンゾモルファン類及びモルフィナン類のフェノール性ヒドロキシル基は、米国特許第６，７８４，１８７号及び第７，０５７，０３５号明細書に記載されている単純で柔軟性に富む便利な経路により化学的にカルボキサミド基に変換することができるため、新規な治療薬のファミリー全体に扉が開かれている。前記新規な治療薬の多くは、それらの活性がオピオイド結合性に基づく周知の治療薬に対して本明細書に示す原理を応用することから直接に得られるものである。更に、この受容体は、Ｑのいくつかの変形形態を許容すると思われるので、人は更に、アリール置換基の特性を変えることにより、受容体特異性、親和性及び組織分布を調節することを意図することができる。
【００１５】
或る観点においては、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2015044819.tif 000007
（式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１０）Ｒ１１及び−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選択されるか；
又は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ１及びＲ２は、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、並びに、ヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル基であり；
Ｒ６は、低級アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１０から選択されるか；又は、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ８及びＲ８ａは、両方ともに水素原子であるか、又は、Ｒ８及びＲ８ａが一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、アミノ基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり；
ｙは、−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｐ−又は直接結合であり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
Ｙ２は、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１））ｑ−であり；並びに
Ｃｙは、Ａｒ１−Ｂ−Ａｒ２であり、ここで、
Ａｒ１は、存在しないか、あるいは、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０、−ＳＯ２、又は−（Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ｓ−であり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４又は５であり；及び
Ａｒ２は、アリール基又は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０により一置換、二置換又は三置換されていることができるものとする）
で表される化合物に関する。
【００１６】
前述の構造の下位分類としては、下記のものが挙げられる：
ＩＩ．Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が更なる環を形成しない、上に示す構造で表される２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類：
【化７】
2015044819.tif 000008
ＩＩＩ．Ｒ５及びＲ６が１環を形成するモルフィナン類：
【化８】
2015044819.tif 000009
ＩＶ．Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が２環を形成するモルフィナン類：
【化９】
2015044819.tif 000010
（式中、
Ｒ１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒ２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択されるか；又は、Ｒ１９及びＲ２０が一緒になって、炭素原子５〜１０個のスピロ縮合炭素環を形成し；
Ｒ２１は、水素原子であり；
Ｒ２２は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択されるか；又は、
Ｒ２１及びＲ２２が一緒になって、カルボニル基又はビニル置換基を形成し；
Ｒ１３は、水素原子又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり；並びに、
Ｒ１４は、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、アシル基又はフマレート基であるものとする）
Ｖ．Ｒ４及びＲ２１が更に第６の環を形成し、その環が飽和：
【化１０】
2015044819.tif 000011
又は不飽和であることができるモルフィナン類：
【化１１】
2015044819.tif 000012
【００１７】
いくつかの実施態様においては、Ｃｙの例としては：
【化１２】
2015044819.tif 000013
（式中、Ｗは、［Ｃ（Ｒ９）２］ｎ、ＣＲ８Ｒ８ａ、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ及びＣＲ９＝ＣＲ９から選択され；そして、ｎは、１、２、３、４又は５であるものとする）
が挙げられるがこれに限定されるものではない。
【００１８】
いくつかの実施態様においては、本発明は、式ＩＩ：
【化１３】
2015044819.tif 000014
で表される化合物に関する。
【００１９】
いくつかの実施態様においては、Ｚは、Ｎである。更にその他の実施態様においては、Ｚは、ＣＲ１０である。更なる実施態様においては、Ｒ１０は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのある低級アルキル基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基である。更なる実施態様においては、Ｒ１０は、メチル基である。
【００２０】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、場合により置換されていることのある低級アルキル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、場合により置換されていることのある低級アルキル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、メチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０は、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である。更なる実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有する。
【００２１】
いくつかの実施態様においては、Ｒ３は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ３は、ヘテロシクリル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、ヒドロキシアルキル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基である。更なる実施態様においては、Ｒ３は、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
【００２２】
いくつかの実施態様においては、Ｒ４は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ４は、ヒドロキシル基又はアミノ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ４は、低級アルコキシ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基あるいはヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル基である。更なる実施態様においては、Ｒ４は、メチル基又はエチル基である。
【００２３】
Ｒ５は、低級アルキル基である。いくつかの実施態様においては、Ｒ５は、メチル基である。
【００２４】
Ｒ６は、低級アルキル基である。いくつかの実施態様においては、Ｒ６は、メチル基である。
【００２５】
いくつかの実施態様においては、Ｒ７は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ７は、−ＯＲ１０である。更なる実施態様においては、Ｒ７は、ヒドロキシル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１である。更なる実施態様においては、Ｒ７は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３又はＮＨ（ＣＨ３）２である。
【００２６】
いくつかの実施態様においては、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、１〜３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有する。いくつかの代表例は、上記亜属ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにおいて示される。
【００２７】
本発明の実施態様においては、Ｒ８及びＲ８ａは、両方ともに水素原子である。別の実施態様においては、Ｒ８及びＲ８ａが一緒になって、＝Ｏを形成する。
【００２８】
いくつかの実施態様においては、Ｒ９は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ９は、低級アルキル基である。
【００２９】
いくつかの実施態様においては、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、独立して、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり、Ｒ１１は、水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのある低級アルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアリール基であり、Ｒ１１は、水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１０は、ヒドロキシル基又はアミノ基であり、Ｒ１１は、水素原子又はメチル基である。
【００３０】
本発明の実施態様においては、ｙは、ＣＨ２である。別の実施態様においては、ｙは、直接結合である。
【００３１】
いくつかの実施態様においては、Ｚは、ＣＨである。その他の実施態様においては、Ｚは、Ｎである。ＮＲ１Ｒ２ｙ基の末端芳香環への結合点において、及び末端芳香環の近接芳香環への結合点において、Ｚは、Ｃでなければならない。
【００３２】
本発明のいくつかの実施態様においては、式ＩＩは下記の配向（orientation）を有す
る：
【化１４】
2015044819.tif 000015
【００３３】
ここに示される残基
【化１５】
2015044819.tif 000016
は、以下において、時にはＱということがある。
【００３４】
本発明の特定の実施態様においては、Ｑの芳香環は、パラ配向（orientation）を有する：
【化１６】
2015044819.tif 000017
【００３５】
更にその他の実施態様においては、それぞれのＺは、炭素原子に等しい：
【化１７】
2015044819.tif 000018
【００３６】
式Ｉ及び式ＩＩの特定の実施態様においては、Ｒ８、Ｒ８ａ及びＲ９はそれぞれ、水素原子であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、メチル基又はエチル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ４は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ４は、３−オキソ−５−シクロペンチル−１−ペンタニル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ３は、シクロプロピル基である。その他の実施態様においては、Ｒ３は、ヒドロキシシクロプロピル基である。その他の実施態様においては、Ｒ３は、シクロブチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、水素原子である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、フェニル基、フラニル基又はテトラヒドロフラニル基である。更なる実施態様においては、Ｒ３は、ビニル基又はジメチルビニル基である。
【００３７】
本発明のいくつかの実施態様においては、−ｙＮＲ１Ｒ２は、パラ配向（orientation）（４位）に結合している：
【化１８】
2015044819.tif 000019
これらの実施態様のいくつかにおいては、ｙは、直接結合である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、低級アルキル基に等しい。いくつかの実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子及びメチル基から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、両方ともにメチル基である。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、置換されたアルキル基である。例えば、Ｒ２は、トリフェニルメチル基又はベンジル基であることができるであろう。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアリール基、例えば、トルエン基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＣＯＲ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルコキシ基、例えば、フルオレニルメトキシ基、ｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基である。その他のこれらの実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルキル基、例えば、メチル基又はトリフルオロメチル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である。更にその他の実施態様においては、−ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、場合により置換されていることのある１〜３環を形成する。一つの例は、フタルイミド基である。
【００３８】
これらの実施態様のいくつかにおいては、ｙは、−ＣＨ２である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、低級アルキル基に等しい。いくつかの実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子及びメチル基から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ１及びＲ２は、両方ともにメチル基である。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、置換されたアルキル基である。例えば、Ｒ２は、トリフェニルメチル基又はベンジル基であることができるであろう。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアリール基、例えば、トルエン基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＣＯＲ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルコキシ基、例えば、フルオレニルメトキシ基、ｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基である。その他のこれらの実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルキル基、例えば、メチル基又はトリフルオロメチル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である。更にその他の実施態様においては、−ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、場合により置換されていることのある１〜３環を形成する。一つの例は、フタルイミド基である。
【００３９】
本発明のいくつかの実施態様においては、−ｙＮＲ１Ｒ２は、メタ配向（orientation
）（３位）に結合している。これらの実施態様のいくつかにおいては、ｙは、直接結合である。その他の実施態様においては、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素原子及びメチル基から選択される。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、置換されたアルキル基である。例えば、Ｒ２は、トリフェニルメチル基又はベンジル基であることができるであろう。その他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＳＯ２Ｒ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアリール基、例えば、トルエン基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、−ＣＯＲ１０である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルコキシ基、例えば、フルオレニルメトキシ基、ｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基である。その他のこれらの実施態様においては、Ｒ１０は、場合により置換されていることのあるアルキル基、例えば、メチル基又はトリフルオロメチル基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ２は、それが結合している窒素原子と一緒になって、フルオレニルメチルカルバメート基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンジルアミン基、トリフェニルメチルアミン基又はトルエンスルホンアミド基である。更にその他の実施態様においては、−ＮＲ１Ｒ２は一緒になって、場合により置換されていることのある１〜３環を形成する。一つの例は、フタルイミド基である。
【００４０】
いくつかの実施態様においては、Ｒ５及びＲ６が一緒になって、１環を形成する：
【化１９】
2015044819.tif 000020
これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ４、Ｒ８及びＲ８ａはそれぞれ、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ８及びＲ８ａはそれぞれ、水素原子であり、Ｒ４は、ヒドロキシル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ４は、アミノ基である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ３は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ３は、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、ビニル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ３は、テトラヒドロフラニル基である。いくつかの実施態様においては、化合物は、式：
【化２０】
2015044819.tif 000021
で表される。
【００４１】
いくつかの実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が一緒になって、構造：
【化２１】
2015044819.tif 000022
を有する２環を形成する。これらの実施態様においては、Ｒ１９は、水素原子又は低級アルキル基であり；Ｒ２１は、水素原子である。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ２０は、水素原子、低級アルキル基及びヒドロキシ（低級アルキル）基から選択される。その他の実施態様においては、Ｒ１９及びＲ２０が一緒になって、炭素原子５〜１０のスピロ縮合炭素環を形成する。更にその他の実施態様においては、Ｒ２２は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。更にその他の実施態様においては、Ｒ１３は、水素原子又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ１４は、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基、アシル基又はフマレート基である。
【００４２】
更にその他の実施態様においては、Ｒ２１及びＲ２２が一緒になって、カルボニル基又はビニル置換基を形成する。いくつかの実施態様においては、化合物は、式：
【化２２】
2015044819.tif 000023
で表される。その他の実施態様においては、Ｒ４及びＲ２１が一緒になって、下に例示される第６の環を形成する：
【化２３】
2015044819.tif 000024
これらの実施態様のいくつかにおいては、化合物は、式：
【化２４】
2015044819.tif 000025
で表される。別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ２１は：
【化２５】
2015044819.tif 000026
により例示される第６の環を形成する。いくつかの実施態様においては、化合物は、式
【化２６】
2015044819.tif 000027
で表される。これらの実施態様のいくつかにおいては、Ｒ１９は、水素原子であり；Ｒ２０は、ヒドロキシ（低級アルキル）基であり；Ｒ２２は、低級アルコキシ基である。
【００４３】
別の観点においては、本発明は、オピオイド受容体と相互に作用する第１の化合物が知られているときに、オピオイド受容体と相互に作用する第２の化合物を製造する方法に関する。第１の化合物がフェノール性ヒドロキシル基を含有するとき、前記方法は、フェノール性ヒドロキシル基を構造：
【化２７】
2015044819.tif 000028
で表される残基に変換することを含む。いくつかの実施態様においては、前記残基は、
【化２８】
2015044819.tif 000029
であり、これを時にはＱということがある。
【００４４】
μ、δ及びκアゴニストである化合物は鎮痛活性を示し；選択的μアゴニストである化合物は下痢止め活性を示し、ジスキネジアの治療に有用であり；μアンタゴニスト及びκアゴニストはヘロイン、コカイン、アルコール及びニコチン嗜癖の治療に有用であり；κアゴニストはまた、かゆみ止め薬でもあり、痛覚過敏の治療に有用であることが当該技術分野において知られている。最近、κアゴニストがレトロウイルス感染症の治療にも有用であることが見出された［Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１１４１−１１５１（２００１）］。一般に、上記タイプＩＩＩのモルフィナン類の右旋性異性体は、鎮咳薬及び鎮痙薬として有用である。
【００４５】
周知の高い親和性を有するオピオイド受容体リガンドを、以下の諸チャートに示す。これらの化合物において、ＯＨを残基
【化２９】
2015044819.tif 000030
で又はＱで置き換えることにより、類似の活性及びよりよいバイオアベイラビリティーを示す化合物が製造される。
【化３０】
2015044819.tif 000031
【化３１】
2015044819.tif 000032
【化３２】
2015044819.tif 000033
【００４６】
その他のオピオイド受容体リガンドは、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｖ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”ｉｎ  Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６，ｐａｇｅｓ  ３２１−４４．に記載されている。この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。前述の化合物のうち２つを除くすべてにおいて、本発明による残基
【化３３】
2015044819.tif 000034
により又はＱにより置き換えられるべき単一のフェノール性ＯＨが存在する。ノルビナルトルフィミン及び３６１４４４−６６−８においては、２つのフェノール性ＯＨが存在し、そのいずれか又は両方が、残基
【化３４】
2015044819.tif 000035
により又はＱにより置き換えられる。
【００４７】
化合物をスクリーニングするために使用される結合アッセイは、以前にＮｅｕｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｉｍｅｒｉｃ  Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  κ  ａｎｄ  μ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５１６２．により報告されたアッセイと同様である。ヒトのオピオイド受容体の一つの型を安定して発現するＣＨＯ細胞からの膜タンパク質を、異なる１２濃度の化合物とともに、１ｎＭ［３Ｈ］Ｕ６９，５９３１０（κ）、０．２５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ１１（μ）又は０．２ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドール１２（δ）のいずれかの存在下に、最終容積１ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、２５℃でインキュベートした。［３Ｈ］Ｕ６９，５９３及び［３Ｈ］ＤＡＭＧＯについては、６０分のインキュベーション時間を用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールの受容体との会合はもっと遅いので、この放射性リガンドについては、３時間のインキュベーションを用いた。［３Ｈ］ナルトリンドールとともにインキュベートした試料には更に、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含有させた。非特異的結合は、１０μＭナロキソンを含めることにより測定した。Ｂｒａｎｄｅｌの４８ウェルセルハーベスターを用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して試料を濾過することにより、結合を停止させた。その後、フィルターを、３ｍＬの冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチＡシンチレーション液中でカウントした。［３Ｈ］ナルトリンドール及び［３Ｈ］Ｕ６９，５９３の結合については、フィルターを、使用前少なくとも６０分間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬した。ＩＣ５０値は、対数プロビット解析への最小二乗適合により計算した。非放射性化合物のＫｉ値は、方程式Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／１＋Ｓから計算した。この式中、Ｓ＝（放射性リガンド濃度）／（放射性リガンドのＫｄ）である１３。データは、３回ずつ行なう少なくとも３つの実験からの平均値±ＳＥＭである。
【００４８】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ。最終容積０．５ｍＬ中で、異なる１２濃度の各試験化合物を、ヒトのκ、δ又はμオピオイド受容体のいずれかを安定して発現するＣＨＯ細胞膜１５μｇ（κ）、１０μｇ（δ）又は７．５μｇ（μ）とともにインキュベートした。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、３μＭ  ＧＤＰ、及び１００ｍＭ  ＮａＣｌからなっていた。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は、０．０８０ｎＭであった。非特異的結合は、１０μＭ
ＧＴＰγＳを含めることにより測定した。結合は、膜の添加により開始した。３０℃で６０分のインキュベーション後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  ＳｃｈｕｅｌｌのＮｏ．３２ガラス繊維フィルターを通して、試料を濾過した。フィルターを冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄して、２ｍＬのエコシンチシンチレーション液中でカウントした。データは、３回ずつ行なう少なくとも３つの別個の実験からの平均Ｅｍａｘ及びＥＣ５０値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅｍａｘ値の計算については、基礎の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定した。μオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、μオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、２００ｎＭのμアゴニストＤＡＭＧＯ存在下に、異なる１２濃度の化合物とともにインキュベートした。κオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト活性を定量するために、κオピオイド受容体を発現するＣＨＯ膜を、１００ｎＭのκアゴニストＵ５０，４８８存在下に、化合物とともにインキュベートした。化合物がδ受容体におけるアンタゴニストであるかどうかを決定するために、δ受容体を発現するＣＨＯ膜を、１０ｎＭのδ選択的アゴニストＳＮＣ８０存在下に、異なる１２濃度の試験化合物とともにインキュベートした。
【化３５】
2015044819.tif 000036
【化３６】
2015044819.tif 000037
【００４９】
抗侵害受容活性は、Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６４，１０２１−１０２７（１９９３），ｐａｇｅ  １０２２］に記載されている方法により評価した。本発明の化合物のＥＤ５０値は、マウスの酢酸ライジング試験で、脳室内投与したとき、１００ｎｍｏｌ未満であることが期待される。更に、腹腔内投与したとき、本発明の化合物について、その「親」化合物に比べて作用持続時間の増加が期待される。
【００５０】
《定義》
この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００５１】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、及びシクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
【００５２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、又は環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００５３】
アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の芳香族複素環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは、三環式１３若しくは１４員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。本明細書で使用されるアリール基及びヘテロアリール基は、１以上の環が芳香族であるがすべてが芳香族である必要はない残基を指す。
【００５４】
アリールアルキル基は、アリール環に結合しているアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などを挙げることができる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基を意味する。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリジニルエチル基などが挙げられる。
【００５５】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基は、元素構成としては水素原子及び炭素原子だけからなる直鎖状、分岐状又は環状の残基を意味し、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。
【００５６】
複素環基は、１〜２個の炭素原子が、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子などのヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００５７】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基などは、各残基中の３個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニルアミノ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
【００５８】
本明細書に記載する事実上すべての化合物は、１以上の不斉中心を含有し、従って、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することのできる鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。モルフィナン類及びベンゾモルファン類の左旋性異性体はより強力な抗侵害受容薬であり、一方右旋性異性体は鎮咳薬又は鎮痙薬として有用であり得ることが一般に見出されている。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定のない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。同様に、すべての互変異性型も含まれることを意味する。
【００５９】
本発明の化合物のなかのあるものは、第四級塩、すなわちカチオン種である。従って、それらの化合物は、常に塩として提供されるであろう。そして用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオン（アニオン）が無機酸、有機酸及び水（これが正式には水酸化物アニオンを供給する）を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸に由来する塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー（pectinate polymer）、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（theoclate）、及びトシレートなどが挙げられる。望ましい塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。医薬製剤の製造には薬学的に許容可能な対イオンが好ましいであろうが、その他のアニオンは、合成中間体としては全く許容可能である。従って、そのような塩が化学中間体であるとき、Ｘは、ヨウ化物、シュウ酸塩、及びトリフルオロメタンスルホン酸塩などの薬学的に望ましくないアニオンであることができる。本発明の化合物がビスクォート（bisquats）であるとき、対イオンとして、２つの一価アニオン性化学種（例えば、Ｃｌ２）又は単一の二価アニオン性化学種（例えば、フマル酸塩）のいずれかを用いることができる。同様に、オリゴアニオン性化学種を用いて、対イオンに対するクォートの適切な比を有する塩、例えばクエン酸三クォート（(quat)3 citrates）を作ることができるであろう。これらは、自明の等価物であろう。
【００６０】
この発明は多くの異なる形態にある実施態様の影響を受けやすいのであるが、本発明の好ましい実施態様は示される。しかしながら、本開示はこの発明の原理の例示とみなされるべきであり、前記開示により本発明を実施態様の説明に限定することを意図していないことは理解されるべきである。審査の結果、特許請求の範囲に記載した属の特定の構成員がこの出願の発明者に対して特許可能でないことが見出されるかもしれない。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からからの種の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、本発明者らの発明の概念又は記載の反映によると見なされるべきではない；本発明は、既に公共の所有にあるものでない属（Ｉ）の構成員のすべてを包含する。
【００６１】
《略語》
以下の略語及び用語は、全体にわたり指示された意味を有する：
Ａｃ          ＝  アセチル
ＢＮＢ        ＝  ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ        ＝  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＰＥ        ＝  ２（４−ビフェニリル）エチル  ＝
【化３７】
2015044819.tif 000038
Ｂｕ          ＝  ブチル
ｃ−          ＝  シクロ
ＤＡＭＧＯ    ＝  Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ２ＯＨ
ＤＢＵ        ＝  ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ        ＝  ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ      ＝  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ        ＝  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ      ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ＝  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＯＲ        ＝  δオピオイド受容体
ＤＰＰＦ      ＝  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ        ＝  １，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ      ＝  ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンＦｍｏｃ      ＝  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ          ＝  ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ      ＝  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)
−１，１，３，３−テトラメチルウトニウム
ＨＯＡｃ      ＝  酢酸
ＨＯＢｔ      ＝  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＲ        ＝  κオピオイド受容体
Ｍｅ          ＝  メチル
ｍｅｓｙｌ    ＝  メタンスルホニル
ＭＯＲ        ＝  μオピオイド受容体
ＭＴＢＥ      ＝  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ        ＝  Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ        ＝  ポリエチレングリコール
Ｐｈ          ＝  フェニル
ＰｈＯＨ      ＝  フェノール
ＰｆＰ        ＝  ペンタフルオロフェノール
ＰＰＴＳ      ＝  ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰｙＢｒｏＰ  ＝  ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピリジノ−ホスホニウム
ｒｔ          ＝  室温
ｓａｔ’ｄ    ＝  飽和
ｓ−          ＝  第二級
ｔ−          ＝  第三級
ＴＢＤＭＳ    ＝  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝  テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ      ＝  オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ        ＝  トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ    ＝  ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ        ＝  トリフェニルメチル
Ｕ６９，５９３  ＝
【化３８】
2015044819.tif 000039
【００６２】
目的の基質中の残基では、フェノールから所望のＱへの変換の間に保護及び脱保護が必要となることが起こり得る。「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、この出願中至る所に出てくる。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈において、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、即ち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、一連の試薬が下記のように指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００６３】
本発明の化合物は、下に記載する経路のうちの一つにより合成される：
【化３９】
2015044819.tif 000040
【化４０】
2015044819.tif 000041
【化４１】
2015044819.tif 000042
【化４２】
2015044819.tif 000043
【化４３】
2015044819.tif 000044
【化４４】
2015044819.tif 000045
【化４５】
2015044819.tif 000046
【００６４】
一般に、反応工程式４に示されるフェノール性−ＯＨをトリフレート基で置き換える方法は、米国特許第６，７８４，１８７号明細書に記載されている。前記明細書の内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００６５】
プロトンＮＭＲスペクトル及びある場合において１３ＣＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００又は５００  ＮＭＲスペクトロメーターにより、ＣＤＣｌ３に溶解した試料について内部標準物質としてテトラメチルシランを用いて得た。ＣＤ３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ６に溶解した試料は、その溶媒を基準とした。プロトンＮＭＲの多重度データは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｂｒ（ブロード）で示す。結合定数はヘルツ単位である。直接挿入プローブ化学イオン化質量スペクトルデータは、島津ＧＣ−１７Ａ  ＧＣ−ＭＳ質量分析計により得た。直接注入エレクトロスプレーイオン化（正電荷イオンモードにおける）質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム（ドイツ）により得た。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐキャピラリー融点測定装置により測定し、補正しなかった。赤外スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐａｒａｇｏｎ  １０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計により得た。旋光度データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１偏光計から得た。すべての試験化合物及び中間体にアサインした構造は、データと一致した。すべての新規な目的物に対する炭素、水素、及び窒素の元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪが実施し、注記した以外は、理論値の±０．４％以内にあった；水又はその他の溶媒の存在は、プロトンＮＭＲにより確認した。反応は、一般にアルゴン又は窒素雰囲気中で行なった。市販品として購入した試薬は、別に断らない限り、精製しないで使用した。次の試薬、即ちＮ−ヒドロキシスクシンイミド、フェネチルアミン、３−フェニル−１−プロピルアミン、４−アミノビフェニル、酢酸パラジウム、４−フェニルベンジルアミン及びベンジルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。次の試薬、即ち２−（４−ビフェニルエチルアミン）は、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。次の試薬、即ち１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］は、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから購入した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２上で蒸留した。すべてのフラッシュクロマトグラフィーについて、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ  ＳｉｌｉＴｅｃｈ  ２−６３Ｄ  ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。アミン類は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入して、別に示さない限り、受け入れた状態で使用した。トルエン及びＥｔ２Ｏは、ナトリウム金属から蒸留した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ２から蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２から蒸留した。メタノールは、使用する前に、３±モレキュラーシーブス上で乾燥した。フラッシ���カラムクロマトグラフィーに対しては、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ  ＳｉｌｉＴｅｃｈ  ２−６３Ｄ  ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。
【００６６】
一般に、上記の化学反応は、周知のコア構造の上に見出される様々な官能基の存在下に正しく機能する。例外があれば、遊離型の６−ＯＨを有するモルヒネ及び同族体であろう。この６−ＯＨはＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）基により保護することができる［Ｗｅｎｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ．．．”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，３５５８−３５６５（２０００）を参照のこと］。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月31日(2014.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３１】
オピオイド受容体の結合に関連する病態又は疾患を予防又は治療するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を有効成分として含む、医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
前記疾患又は病態が、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬製剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
前記薬物嗜癖が、ヘロイン、コカイン、ニコチン及びアルコール嗜癖から選択される、請求項３２に記載の医薬製剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３４】
病態が痛みであり、組成物が更に、オピオイドの有効量を含む、請求項３２に記載の医薬製剤。
【外国語明細書】
2015044819000001.pdf