(57)【要約】      （修正有）【課題】結晶多形相を含むＭＥＫの阻害剤である、Ｎ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物の多形結晶の提供。【解決手段】図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有するＮ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形結晶。【選択図】図５
2015078199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2015078199.tif 000334
から選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＳ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、実質的に前記化合物のＲ異性体がない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物は、前記化合物の１０％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物は、前記化合物の５％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＳ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、前記化合物の１％未満のＲ異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
構造
【化２】
2015078199.tif 000335
を有する約１〜１００ｍｇの化合物を含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、前記化合物の調節放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、前記化合物の持続放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、前記化合物の遅延放出を可能にする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
構造
【化３】
2015078199.tif 000336
を有する約１〜５０ｍｇの化合物を含み、前記組成物は薬の調節放出を可能にする、請求
項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
微結晶セルロースをさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成
物。
【請求項２４】
ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
構造
【化４】
2015078199.tif 000337
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項２７】
構造
【化５】
2015078199.tif 000338
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項２８】
構造
【化６】
2015078199.tif 000339
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項２９】
構造
【化７】
2015078199.tif 000340
の約４０ｍｇの化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項３０】
構造
【化８】
2015078199.tif 000341
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体
と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３０に記
載の組成物。
【請求項３２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項３１に記載の
組成物。
【請求項３３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム
と、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３２に記載の組成
物。
【請求項３４】
構造
【化１０】
2015078199.tif 000342
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体
と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３４に記
載の組成物。
【請求項３６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項３５に記載の
組成物。
【請求項３７】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム
と、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項３６に記載の組成
物。
【請求項３８】
構造
【化１１】
2015078199.tif 000343
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に
許容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項３８に記
載の組成物。
【請求項４０】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項
３９に記載の組成物。
【請求項４１】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約
２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリ
ン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４０に記載の組成物。  
【請求項４２】
構造
【化１２】
2015078199.tif 000344
の約１ｍｇの化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項４３】
構造
【化１３】
2015078199.tif 000345
の約１０ｍｇの化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項４４】
構造
【化１４】
2015078199.tif 000346
の約２０ｍｇの化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項４５】
構造
【化１５】
2015078199.tif 000347
の約４０ｍｇの化合物と、；
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記
載の組成物。
【請求項４６】
構造
【化１６】
2015078199.tif 000348
の約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と
、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項４７】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項４６に記
載の組成物。
【請求項４８】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約９２．６重量％である、請求項４７に記載の
組成物。
【請求項４９】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム
と、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項４８に記載の組成
物。
【請求項５０】
構造
【化１７】
2015078199.tif 000349
の約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と
、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５０に記
載の組成物。
【請求項５２】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８８．８重量％である、請求項５１に記載の
組成物。
【請求項５３】
約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム
と、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５２に記載の組成
物。
【請求項５４】
構造
【化１８】
2015078199.tif 000350
の約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許
容可能な担体または媒体と、を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む、請求項５４に記
載の組成物。
【請求項５６】
前記微結晶セルロースは、前記組成物の約８５重量％から約９５重量％である、請求項
５５に記載の組成物。
【請求項５７】
約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約０．１重量％から約
２重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリ
ン酸マグネシウムと、をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。  
【請求項５８】
少なくとも１つの許容可能な担体をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物
。
【請求項５９】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末
Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−
４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６０】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの
、少なくとも７０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６１】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの
、少なくとも９０％を含む、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６２】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である
、請求項５９に記載の結晶多形相Ａ。
【請求項６３】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する
、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６４】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多
形。
【請求項６５】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶
多形。
【請求項６６】
効果的な量の、請求項５９〜６２のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つ
の賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項６７】
図６に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈
する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパ
ン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ。
【請求項６８】
前記結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される約１４３℃の融点開始点を有する
、請求項６７に記載の結晶多形。
【請求項６９】
前記結晶多形は、実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形。
【請求項７０】
前記結晶多形は、実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれかに記載の結晶
多形。
【請求項７１】
効果的な量の、請求項６７〜７０のいずれかに記載の結晶多形、および少なくとも１つ
の賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項７２】
非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン
−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３，４
−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相
。  
【請求項７３】
前記結晶化するステップは、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物からの結晶化を含む、
請求項７２に記載の多形相。
【請求項７４】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜１０部に対して酢酸エチル約
１〜４部の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７５】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部
の比率である、請求項７３に記載の多形相。
【請求項７６】
ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、前記ＭＥＫを、請求項１〜７５のいずれかに記載
の化合物または組成物と接触させるステップを含み、前記化合物は、前記酵素を少なくと
も２５％阻害するのに十分な量で存在する、方法。
【請求項７７】
前記ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記接触させるステップは、細胞内で行われる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、前記疾患の治療方法であって、効果的な量
の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステッ
プを含む、治療方法。
【請求項８０】
付加療法と組み合わせた、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グ
ルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合
わせである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、
神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌
、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される、請求項７９に記載の方
法。
【請求項８３】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である、請求項７９
に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である、請求項７９に記載の方法。  
【請求項８６】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項８５に記載の方法
。
【請求項８７】
個人における増殖性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７
５のいずれかに記載の化合物または組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項８８】
前記増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性動脈硬化である、請
求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記増殖性疾病は、癌である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白
血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリン
パ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のいずれ
かに記載の方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項８７〜９０のい
ずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グ
ルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合
わせである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
個人における炎症性疾病の治療または予防方法であって、効果的な量の、請求項１〜７
５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を前記個人に投与するステップを含む、方法。
【請求項９５】
前記炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項９４に記載の方法
。
【請求項９６】
癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための方法であって、癌細胞を分解、その
成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物ま
たは組成物に、前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項９７】
前記癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、または結腸直腸
の癌細胞を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
個人における、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、
または腫瘍の増殖を防止するための方法であって、腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大
きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を防止するのに効果的な量の、請求項
１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物を、前記個人に投与するステップを含む
、方法。
【請求項９９】
腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させるための方法であって、前
記腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、肝臓、胃、結腸、または直腸で発
生する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記個人は哺乳類である、腫瘍の大きさの増大を阻害、または腫瘍の大きさを減少させ
るための、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法であっ
て、それを必要としている対象に、効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤塩を
投与するステップを含み、
【化１９】
2015078199.tif 000351
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−
Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔで
あり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式ま
たは二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の環ヘテ
ロ原子を含み、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝
Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−
、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ３アルキ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、
Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ
（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨ
で任意に置換され、
すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アル
キル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２
−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で
あり、
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニ
ル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびト
リフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ
２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、また
はＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意
に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一
であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およ
びＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１
−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）
Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ
原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置
換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原子で、また
はＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、前記シクロ
プロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１個のヒ
ドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ
３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり
、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およ
びＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、
およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換
され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意に置換され
、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ
基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環を形
成し、
Ｒ１ｅは、
【化２０】
2015078199.tif 000352
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ
２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または
メチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ
Ｈ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセト
アミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テ
トラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、および
Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化２１】
2015078199.tif 000353
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２
、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトア
ミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル
、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テ
トラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピ
ロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化２２】
2015078199.tif 000354
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝で
あり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化２３】
2015078199.tif 000355
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、方法。
【請求項１０２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２４】
2015078199.tif 000356
から選択される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２５】
2015078199.tif 000357
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２６】
2015078199.tif 000358
から選択され、２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
2015078199.tif 000359
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０６】
前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
【化２７】
2015078199.tif 000360
である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１０７】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、胃癌の治療法。
【請求項１０８】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法。
【請求項１０９】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、非小細胞肺癌の治療法。
【請求項１１０】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、結腸癌の治療法。
【請求項１１１】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、ＣＮＳ癌の治療法。
【請求項１１２】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、卵巣癌の治療法。
【請求項１１３】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、腎臓癌の治療法。
【請求項１１４】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、前立腺癌の治療法。
【請求項１１５】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、乳癌の治療法。
【請求項１１６】
少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５のい
ずれかに記載の方法。
【請求項１１７】
少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップをさらに含む、請求項１０７〜１１５
のいずれかに記載の方法。
【請求項１１８】
前記付加癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わ
せである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物または組成物は、経口投与される、請求項７６〜１１８のいずれかに記載の
方法。
【請求項１２０】
前記化合物または組成物は、１日に１回、または１日に２回投与される、請求項７６〜
１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物または組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される、請求項７６〜
１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
治療上効果的な量の、局所剤形である、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物また
は組成物の投与による、乾癬の治療または防止方法。
【請求項１２３】
前記化合物のＴｍａｘは、絶食した対象への前記組成物の投与後、１時間から３時間の
間で達成される、請求項７６〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μ
ｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、ま
たは方法。
【請求項１２５】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μ
ｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法
。
【請求項１２６】
対象へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μ
ｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する、請求項１２４に記載の化合物、組成物、または方法
。
【請求項１２７】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから
約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、前記請求項のいずれかに記載の化合
物、組成物、または方法。
【請求項１２８】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから
約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成
物、または方法。
【請求項１２９】
１０人の対象群へ投与されると、前記化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから
約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する、請求項１２７に記載の化合物、組成
物、または方法。
【請求項１３０】
前記化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬ
の間のＡＵＣを有する、請求項１２４〜１２６のいずれかに記載の化合物、組成物、また
は方法。
【請求項１３１】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有
する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３２】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間のＡＵＣを有
する、請求項１３０に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３３】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣ
を有する、請求項１２７〜１２９のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３４】
前記化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣ
を有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３５】
前記化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣ
を有する、請求項１３４に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３６】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１２４〜１２６
および１３０〜１３２のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１３７】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の
化合物、組成物、または方法。
【請求項１３８】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間のＴｍａｘを有する、請求項１３３に記載の
化合物、組成物、または方法。
【請求項１３９】
前記化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１２７〜１
２９および１３３〜１３５のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４０】
前記化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４１】
前記化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔｍａｘを有する、請求項１３９に記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４２】
前記化合物は、単回投与から５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有
する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記載
の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４３】
前記化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を
有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４４】
前記化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を
有する、請求項１２４〜１２６、１３０〜１３２、および１３６〜１３８のいずれかに記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１４５】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求項
７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４６】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求項
７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４７】
前記薬を５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する、
請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４８】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求
項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４９】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求
項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５０】
前記薬を１５日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する
、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５１】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する、請求
項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５２】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する、請求
項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５３】
前記薬を３０日間連日投与後、前記腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する
、請求項７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５４】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約２０％阻害される、請求項７６〜１４
１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５５】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約４０％阻害される、請求項７６〜１４
１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５６】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約６０％阻害される、請求項７６〜１４
１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５７】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、少なくとも約８０％阻害される、請求項７６〜１４
１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される、請求項
７６〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５９】
前記薬の投与後、前記腫瘍成長は、実質的に阻害される、請求項７６〜１４１のいずれ
かに記載の方法。
【請求項１６０】
前記薬は、１日に２回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６１】
前記薬は、１日に１回投与される、請求項１４５〜１５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１６２】
前記ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与を妨げない、請求項７６〜１５７の
いずれかに記載の方法。
【請求項１６３】
前記組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カプレット、ペレット、またはビー
ズ状である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６４】
前記組成物は、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤剤
形である、請求項１６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６５】
前記組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５００ｍｇから成る群か
ら選択される総重量を有するカプセルまたは錠剤剤形である、請求項１６３に記載の化合
物、組成物、または方法。
【請求項１６６】
前記組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有するカプセルまたは錠剤状である、請求項１
６３に記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１６７】
前記組成物は、微結晶セルロース、珪化セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトー
ル、ソルビトール、マンニトール、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およびケイ酸カルシウムから選択される少なくと
も１つの充填剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいず
れかに記載の組成物または方法。
【請求項１６８】
前記組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポビド
ン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベトナイ
ト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される少なくとも１つの崩壊剤をさら
に含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物ま
たは方法。
【請求項１６９】
前記組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、フマル酸ステ
アリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される少なくとも１つの潤滑剤をさらに
含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜１６６のいずれかに記載の組成物また
は方法。
【請求項１７０】
前記組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステ
アリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステ
アリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレ
ンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビタンから選択される少なくとも１
つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５８、６６、７１、または７６〜
１６６のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７１】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％の
ラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉ
Ｉを使用し、前記薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１〜５
８、６６、７１、または７６〜１７０のいずれかに記載の組成物または方法。
【請求項１７２】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％の
ラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉ
Ｉを使用し、前記薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１
記載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７３】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％の
ラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉ
Ｉを使用し、前記薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７４】
前記組成物は、カプセルまたは錠剤の製剤であり、前記カプセルまたは錠剤は、１％の
ラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉ
Ｉを使用し、前記薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に放出する、請求項１７１記
載の化合物、組成物、または方法。
【請求項１７５】
それぞれ約１から約５０ｍｇの、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物を含み、約
１５未満の、含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤。
【請求項１７６】
治療上効果的な量の、請求項１〜７５のいずれかに記載の化合物または組成物の投与に
よる、肝癌の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の粉末Ｘ線回折プロファイルおよび／または特定の示差走査熱量測
定プロファイルを呈する、結晶多形相を含むＭＥＫの阻害剤である、Ｎ−（２−アリール
アミノ）アリールスルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合
物を含む薬剤組成物、ならびに癌、過剰増殖性疾病、および炎症状態の治療および／また
は防止における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する
。本発明はまた、本明細書に記載の化合物および組成物の作製方法にも関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年４月１４日に出願の、米国仮出願番号６１／０４４，８８６号
、２００８年３月６日に出願の第６１／０３４，４６６号、および２００８年３月６日に
出願の第６１／０３４，４６４号に対して優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照す
ることによりその全体が本明細書に組み込まれる。本願はまた、部分的継続出願としての
、２００６年７月２８日に出願の、米国仮出願番号第６０／８８３，８８６号、および２
００６年７月２１日に出願の、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６号の利
益を主張する、２００７年７月３０日に出願の、米国出願番号第１１／８３０，７３３号
に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細
書に組み込まれる。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６はまた、２００５
年７月２１日に出願の、米国仮出願番号第６０／７０１，８１４号、２００５年８月８日
に出願の第６０／７０６，７１９号、および２００５年１０月２８日に出願の第６０／７
３１，６３３号に対しても優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照することによりそ
の全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍遺伝子（癌の生成に寄与する遺伝子）は、概して、特定の正常な細胞遺伝子の
突然変異型である（「癌原遺伝子」）。腫瘍遺伝子は、しばしば、異常な形の、受容体チ
ロシンキナーゼ、セリン−トレオニンキナーゼ、または下流シグナル伝達分子等のシグナ
ル経路成分をコード化する。主要な下流シグナル伝達分子は、細胞膜の内面に固定され、
結合グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する、Ｒ
ａｓタンパク質である。成長因子により活性化されると、成長因子受容体は、Ｒａｓ上で
グアニンヌクレオチド交換活性の活性化につながる反応連鎖を開始する。Ｒａｓは、結合
ＧＴＰ（以下「Ｒａｓ．ＧＴＰ」）で活性の「オン」状態と、結合ＧＤＰで不活性の「オ
フ」状態とを繰り返す。活性の「オン」状態で、Ｒａｓ．ＧＴＰは、細胞の成長および分
化を管理するタンパク質に結合し、活性化する。
【０００４】
例えば、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケード
」では、Ｒａｓ．ＧＴＰは、セリン−トレオニンキナーゼのカスケードの活性化を導く。
自身の活性にＲａｓ．ＧＴＰを必要とすることが既知であるキナーゼ群のうちの１つに、
Ｒａｆファミリーがある。Ｒａｆタンパク質は、「ＭＥＫｌ」および「ＭＥＫ２」（マイ
トジェン活性化ＥＲＫ活性化キナーゼの略語）を活性化する（ＥＲＫは、細胞外シグナル
調節タンパク質キナーゼである。ＭＡＰＫのもう一つの名称）。ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２
は、二重機能の、セリン／トレオニンおよびチロシンタンパク質キナーゼであり、またＭ
ＡＰキナーゼキナーゼとしても既知である。このように、Ｒａｓ．ＧＴＰはＲａｆを活性
化し、それがＭＥＫｌおよびＭＥＫ２を活性化し、それがＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を
活性化する。マイトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化が、増殖には不可欠であるよう
であり、該キナーゼの構成的活性化により、細胞形質転換を十分に誘発できる。優性負Ｒ
ａｆ−１タンパク質の使用のような、下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面の受容
体からの誘発であろうと、発癌性Ｒａｓ変異体からの誘発であろうと、有糸分裂誘発の完
全な阻害を可能にする。
【０００５】
ＲａｆおよびＲａｓの相互作用は、細胞増殖の制御において、鍵となる規制段階で
ある。これまで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されてこなかったが、最近の報告書
によれば、ＭＥＫは、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫｌおよびＰＫＣのような、他の上流
シグナルタンパク質によっても、活性化され得ることが指摘されている。活性化されたＭ
ＡＰＫは、細胞核内で転移し、蓄積し、ＥＩｋ−１およびＳａｐｌａのような転写因子を
リン酸化し、活性化することができ、ｃ−ｆｏｓのような遺伝子の発現の増強を導く。
【０００６】
一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキナーゼが、ＭＥＫ１の場合、２つの隣接
セリン残基であるＳ２１８およびＳ２２２上で、ＭＥＫをリン酸化する。これらのリン酸
化が、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に必要とされる。いれ替わりに、ＭＥＫは、単一
アミノ酸で分離された２つの残基、つまりチロシン（Ｙ１８５）、およびトレオニン（Ｔ
１８３）上で、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化す
る前に、それと強く結びつくようであり、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化に先立
ち、前記２つのタンパク質間の強い相互作用が必要である可能性があることを示唆してい
る。２つの因子（ＭＥＫの例外的な特異性、およびリン酸化前のＭＡＰキナーゼと強い相
互作用を必要とすること）は、ＭＥＫの作用機構が、ＭＥＫの阻害物質を選択的に許容す
ることに関して、他のタンパク質キナーゼの機構とは十分に異なる可能性があることを示
唆している。場合によっては、そのような阻害物質は、ＡＴＰ結合部位の遮断を伴う、よ
り通常の機構よりも、むしろアロステリック機構を介して機能するのであろう。
【０００７】
したがって、ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、発癌突然変異がＭＥＫ構造または発現に
影響を与えない場合であっても、抗増殖療法の有効かつ許容された標的である。Ｂａｒｒ
ｅｔｔらによる米国特許広報第２００３／０１４９０１５号、およびＢｏｙｌｅらによる
第２００４／００２９８９８号等を参照されたい。
【０００８】
ＭＥＫのｌ−置換−２（ｐ−置換−フェニルアミノ）−アリール阻害剤の数例が報
告されている。米国特許番号第６，４４０，９６６号および第６，７５０，２１７号、な
らびに対応する広報第ＷＯ００／４２００３号は、カルボキシル酸およびヒドロキサム酸
エステル、およびスルホンアミド−置換−２（４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸エ
ステルのＮ−置換アミド誘導体、およびＭＥＫ阻害剤として機能するＮ−置換ベンズアミ
ドについて述べている。スルホンアミドは、Ｎ−置換であってもよい。
【０００９】
米国特許第６，５４５，０３０号および対応する広報第ＷＯ００／４２０２９号は
、複素環がピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびイソオ
キサゾリノン（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｅ）等の５員の窒素含有環である、ｌ−ヘテロ
シクリル−２（４−ヨードフェニルアミノ）−ベンゼンであるＭＥＫ阻害剤につい述べて
いる。より最近の米国特許広報第２００５／００４１８６号は、前記´０３０特許の４−
ヨード置換基が、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アルケニル、カルバモイル、カ
ルバモイルアルキル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、Ｎ−アシルスルホンアミド
、およびその他を含む、非常に広範な属の部分と置き換えられる、関連化合物について述
べている。
【００１０】
米国特許第６，４６９，００４号および対応する広報第ＷＯ００／４２０２２は、
複素環−凝縮フェニレン化合物群のカルボキシル酸およびヒドロキサム酸エステル、つま
り、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾー
ル、キナゾリン等について述べている。前記複素環は、７−Ｆ−６−（４−ヨード−フェ
ニルアミノ）−５−カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、またはヒドロキサム酸エス
テルである。より最近の米国広報第２００５／００２６９７０号は、４−ヨード置換基が
非常に広範な属の構造により置き換えられる、類似の化合物について述べている。関連す
る化合物が、特許広報第ＷＯ０３／０７７８５５号、第ＷＯ０３／７７９１４号、および
米国第２００５／０５５４７０１号に記載されている。ＭＥＫ阻害剤として有用であると
報告されている２−（４−ヨードフェニルアミノ）−フェニルヒドロキサム酸エステルの
さらなる例は、第ＷＯ２００５／０２８４２６号で参照することができる。
【００１１】
特許広報第ＷＯ０２／０６２１３号および対応する米国出願番号第１０／３３３，
３９９号（米国第２００４／００５４１７２号）は、１−オキサミド酸−２（４−ハロフ
ェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゼンのヒドロキシ−置換酸エステルについて述
べている。米国特許番号第６，８９１，０６６および対応する広報第ＷＯ０３／６２１９
１号は、４−ハロ置換基が非常に広範な属の構造により置き換えられる、類似の化合物に
ついて述べている。４−位置の置換基には、メチル、エチル、エチニル、および２−ヒド
ロキシエチルがあった。具体的な関連する化合物が、米国特許番号第６，７７０，７７８
号に記載されている。
【００１２】
２００４年９月３０日に公開された特許広報第ＷＯ０４／０８３１６７号（日本語
）は、２０００を超える（しかし４００のみのＮＭＲデータしか提供していない）ｌ−（
Ｎ−置換スルホニル尿素）−２（２，４−ジハロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ
ベンゼンを開示し、それらはＭＥＫ阻害剤として有用であると主張している。ＭＥＫの阻
害を示すデータは、たった１２の小群について提示された。第２級または第３級アミンに
加え、これらの１２の化合物はすべて、Ｎ、Ｎ−二置換スルホニル尿素、Ｎ−ピペラジン
スルホンアミド、Ｎ−ピペリジンスルホンアミド、またはＮ−ピロリジンスルホンアミド
の群のうちの１つを含有した。
【００１３】
ＭＥＫカスケードはまた、炎症性疾病および疾患に関わるとされてきた。米国出願
広報２００６／００３０６１０号（Ｋｏｃｈら）、米国出願広報２００６／０１４０８７
２号（Ｆｕｒｕｅら）。これは、急性および慢性両方の炎症疾患を含む。かかる疾患の例
には、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞
性肺疾患、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する疾病および疾患、なら
びに急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症がある。炎症性腸疾患には、クローン病
および潰瘍性大腸炎がある。
【００１４】
ＭＥＫｌおよびＭＥＫ２は、発癌突然変異がＭＥＫ構造または発現に影響を与えな
い場合でさえも、抗増殖療法の有効かつ許容された標的である。Ｂａｒｒｅｔｔらによる
米国特許広報２００３／０１４９０１５号、およびＢｏｙｌｅらによる第２００４／００
２９８９８号等を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本明細書において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、
多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
【化１】
2015078199.tif 000003
式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であ
り、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨ
ｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単
環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の
環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メ
チル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基
は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１個、２個、または３個のＦ原子で任意に置換され
、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で
あり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およ
びフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３また
はＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２
、またはＡｒ３であり、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミ
ノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一また
は非同一であってよい２個のＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ
、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ
３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個
の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基
で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３個のフッ素原子もしくは１〜３個の塩素原
子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、
該シクロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１
個のヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべて
のＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアル
キルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ
３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ
２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で
任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意
に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または
２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の
飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化２】
2015078199.tif 000004
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニ
トロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３】
2015078199.tif 000005
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリ
ル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化４】
2015078199.tif 000006
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、
または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝
であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化５】
2015078199.tif 000007
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、
【化６】
2015078199.tif 000008
から選択される式Iの化合物を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にある、
【化７】
2015078199.tif 000009
から選択される、式Iの化合物を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にある、
【化８】
2015078199.tif 000010
から選択される、式Iの化合物を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にあり、実質的に
Ｓ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する
。
【００２１】
【化９】
2015078199.tif 000011
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にあり、実質的に
Ｒ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する
。
【００２３】
【化１０】
2015078199.tif 000012
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｙがフェニル、ピリジル、またはピラゾ
リルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、
Ｙが置換フェニル、ピリジル、またはピラゾリルである、式Iの化合物を提供する。また
別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＹがＢｒまたはＩである、式Iの化合物
を提供する。ほぼ一般的な一実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペリジル、２−ピ
ペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである、式Iの化合物を提供する。別
のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが１−ピペラジルまたは２−ピペラジル
である、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが
モルフォリルである、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本
発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルである、式Iの化合物を提供する。ほぼ一般
的な一実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルである
、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ
３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、２、または３であ
る、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（Ｃ
Ｈ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、または２
である、式Iの化合物を提供する。より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明
は、Ｇが１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルであ
り、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式
Iの化合物を提供する。別の、より具体的なほぼ一般的な実施形態において、本発明は、
Ｇが１−ピペラジルまたは２−ピペラジルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであ
り、ＸがＦであり、ＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一
般的な実施形態において、本発明は、Ｇがモルフォリルであり、ＲｏがＨ、ハロ、または
メトキシであり、ＸがＦであり、ＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具
体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルで
あり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、
式Iの化合物を提供する。別の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は
、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり、ＲｏがＨ、ハロ、またはメトキシ
であり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別の、より具
体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１、２、または３であり、ＲｏがＨ、ハロ、また
はメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提供する。別
の、より具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、Ｇが（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ
−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１または２であり、ＲｏがＨ、
ハロ、またはメトキシであり、ＸがＦであり、ならびにＹがＩである、式Iの化合物を提
供する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬
剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの
薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、
【化１１】
2015078199.tif 000013
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル
、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形
態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において
、本化合物は、Ｒ構造にあり、実質的に、Ｓ異性体がない。いくつかの実施形態において
、本化合物は、Ｓ構造にある。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にあり、実質的に、Ｒ異性体が
ない。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化１２】
2015078199.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化１３】
2015078199.tif 000015
である。
【００２８】
本発明はまた、特定の粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多
形相Ａ（本明細書で「化合物Ａ」および「Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド」とも称される）、
【化１４】
2015078199.tif 000016
にも関する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される
、ピークの少なくとも５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パタ
ーンは、図５に示される、ピークの少なくとも７０％を含む。いくつかの実施形態におい
て、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される、ピークの少なくとも９０％を含む。い
くつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パ
ターンと実質的に同一である。化合物Ａは、第２級アルコールでのＲおよびＳ−ＭＴＰＡ
エステルの作製、および化学シフト差の比較により、「Ｓ」異性体と特徴付けられた。例
えば、Ｄａｌｅ，  Ｊ．Ａ．；  Ｍｏｓｈｅｒ，  Ｈ．Ｓ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ
．  Ｓｏｃ．，  １９７３，  ９５，  ５１２およびＯｈｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ
．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９１，  １１３，  ４０９２を参照されたい
。
【００２９】
本発明はまた、Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミド（本明細書で「化合物Ｂ」および「Ｎ−（＋）−
（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキ
シフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンア
ミド」とも称される）、
【化１５】
2015078199.tif 000017
にも関する。化合物Ｂは、第２級アルコールでのＲおよびＳ−ＭＴＰＡエステルの作製、
および化学シフト差の比較により、「Ｒ」異性体と特徴付けられた。例えば、Ｄａｌｅ，
Ｊ．Ａ．；  Ｍｏｓｈｅｒ，  Ｈ．Ｓ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  
１９７３，  ９５，  ５１２およびＯｈｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈ
ｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９１，  １１３，  ４０９２を参照されたい。
【００３０】
本発明はまた、特定の示差走査熱量測定パターンを呈する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４
−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニ
ル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結
晶多形相Ａ、
【化１６】
2015078199.tif 000018
にも関する。いくつかの実施形態において、本示差走査熱量測定パターンは、図６に示さ
れる示差走査熱量測定パターンと実質的に同一である。
【００３１】
本発明はまた、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フル
オロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および薬学的に許
容可能な担体または媒体を含む薬剤組成物にも関する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａは、癌または炎症
性疾病の治療または防止に有用である。本発明はさらに、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
の結晶多形相Ａを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、癌または炎症性疾
病の治療または防止方法に関する。
【００３３】
他の側面において、本発明は、効果的な量の式Iの化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む薬
剤組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、薬学的に許容可能な
担体をさらに含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延
する薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、およ
び他の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当技術分野において周知
である。
【００３４】
他の側面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物に関
する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さ
らなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末
、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液、軟膏もしくはクリームと
しての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液もしくは乳液の形態である。
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投与に適
した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量
は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から
約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合
物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形
態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００２から約６ｇである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００５か
ら約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日
あたり、約０．０１から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉ
の化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実
施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１
から約１ｇである。
【００３５】
さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベ
ルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範
囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施
形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または
追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さ
らなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さら
なる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらな
る、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳類への投与用である。さらな
る、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトである。
【００３７】
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤お
よび／またはアジュバントをさらに含む。さらなる、または追加の実施形態において、本
薬剤組成物は、少なくとも１つの治療薬をさらに含む。さらなる、または追加の実施形態
において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤、および抗癌薬の群から選択される。
さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、
エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミト
キサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモ
ン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施
形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらな
る、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。
さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術
またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤
組成物は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３８】
【化１７】
2015078199.tif 000019
から選択される化合物を含む、組成物ならびに組成物の使用方法を、本明細書に提供する
。いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ構造にある。いくつか
の実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態
において、組成物は実質的に、本化合物のＳ異性体を含まない。いくつかの実施形態にお
いて、本組成物は実質的に、本化合物のＲ異性体を含まない。いくつかの実施形態におい
て、本化合物は、１０％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において
、本化合物は、１０％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、
本化合物は、５％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化
合物は、５％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物
は、１％未満の本化合物のＳ異性体を含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、
１％未満の本化合物のＲ異性体を含む。
【００３９】
構造、
【化１８】
2015078199.tif 000020
を有する、約１〜１００ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎
症の治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、本
化合物の調節放出を可能にする。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の
持続放出を可能にする。いくつかの実施形態において、本組成物は、本化合物の遅延放出
を可能にする。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１〜５０ｍｇの量で存在す
る。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１〜１０ｍｇの量で存在する。いくつ
かの実施形態において、本化合物は、約１０〜２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施
形態において、本化合物は、約２０〜４０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態にお
いて、本化合物は、約４０〜５０ｍｇの量で存在する。
【００４０】
構造
【化１９】
2015078199.tif 000021
を有する、約１〜５０ｍｇの化合物を含む組成物であって、本組成物が本薬の調節放出を
可能にする、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に提
供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、微結晶セルロースをさらに含む。い
くつかの実施形態において、本組成物は、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本組成物は、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いく
つかの実施形態において、本組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４１】
構造
【化２０】
2015078199.tif 000022
を有する約１ｍｇの化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形
態において、本組成物は、約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつか
の実施形態において、本組成物は、約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさ
らに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナト
リウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステア
リン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４２】
構造
【化２１】
2015078199.tif 000023
を有する約１０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２１３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４３】
構造
【化２２】
2015078199.tif 000024
を有する約２０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２０３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４４】
構造
【化２３】
2015078199.tif 000025
を有する約４０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１８３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４５】
構造
【化２４】
2015078199.tif 000026
を有する約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または
媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に
提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結
晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の
約９２．６重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロ
スカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成
物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４６】
構造
【化２５】
2015078199.tif 000027
を有する約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または
媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に
提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結
晶セルロースを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の約８８．８重量
％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロスカルメロース
ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量％のラウ
リル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１重量
％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４８】
構造
【化２６】
2015078199.tif 000028
を有する約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学
的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の
治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能
な担体または媒体は、微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本
微結晶セルロースは、本組成物の約８５重量％から約９５重量％である。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム
をさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．１重量％から約２重量
％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、
約０．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００４９】
構造
【化２７】
2015078199.tif 000029
を有する約１ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法
もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２２２．２
ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１
２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において
、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形
態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５０】
構造
【化２８】
2015078199.tif 000030
を有する約１０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２１３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５１】
構造
【化２９】
2015078199.tif 000031
を有する約２０ｍｇの化合物を含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約２０３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５２】
構造
【化３０】
2015078199.tif 000032
を有する約４０ｍｇの化合物を含む組成物を用いた、組成物ならびに癌または炎症の治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本組成物は、約１８３．
２ｍｇの微結晶セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態におい
て、本組成物は、約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施
形態において、本組成物は、約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５３】
構造
【化３１】
2015078199.tif 000033
を有する約０．４重量％の化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または
媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に
提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結
晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成物の
約９２．６重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％のクロ
スカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約
１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成
物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５４】
構造
【化３２】
2015078199.tif 000034
を有する約４．２重量％の化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または
媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の治療法もまた、本明細書に
提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、微結
晶セルロースを含む。｛＞いくつかの実施形態において、本微結晶セルロースは、本組成
物の約８８．８重量％である。いくつかの実施形態において、本組成物は、約５重量％の
クロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は
、約１重量％のラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本
組成物は、約１重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５５】
構造
【化３３】
2015078199.tif 000035
を有する約２重量％から約１０重量％の化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学
的に許容可能な担体または媒体とを含む、組成物ならびに組成物を用いた癌または炎症の
治療法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能
な担体または媒体は、微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、本微結晶
セルロースは、本組成物の約８５重量％から約９５重量％である。いくつかの実施形態に
おいて、本組成物は、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウムをさら
に含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．１重量％から約２重量％のラ
ウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、約０．
２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
【００５６】
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を
含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および本化合物
を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折
パターンが、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７
０％を含む、結晶多形相Ａである。結晶多形相Ａ本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示さ
れる粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの
実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと
実質的に同一である。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定に
より決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結
晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的
に溶媒を含まない。
【００５７】
図６に示す示差走査熱量測定パターンと、実質的に同一の示差走査熱量測定パター
ンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａ、および本化合物を含む組成物もまた、本
明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定によ
り決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶
多形は実質的に水を含まない、請求項６７または６８に記載の結晶多形である。いくつか
の実施形態において、本結晶多形は実質的に溶媒を含まない、請求項６７〜６９のいずれ
かに記載の結晶多形である。
【００５８】
非結晶質のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方法により作製された、Ｎ−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
の多形相、および本化合物を含む組成物もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形
態において、結晶化するステップは、酢酸エチルおびヘプタンの混合物からの結晶化を含
む。いくつかの実施形態において、酢酸エチルおびヘプタンの混合物は、ヘプタン約２〜
１０部に対して酢酸エチル約１〜４部の比率である。いくつかの実施形態において、酢酸
エチルおびヘプタンの混合物は、ヘプタン約５部に対して酢酸エチル約２部の比率である
。
【００５９】
ＭＥＫ酵素を阻害する方法であって、該ＭＥＫ酵素を、本明細書に記載の化合物ま
たは組成物と接触させるステップを含み、該化合物は、該酵素を少なくとも２５％阻害す
るのに十分な量存在する、ＭＥＫ酵素を阻害する方法もまた、本明細書に提供する。いく
つかの実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。いくつかの実施形態に
おいて、該接触は、細胞内で行われる。
【００６０】
ＭＥＫ媒介性疾患に罹患する個人における、ＭＥＫ媒介性疾患の治療法であって、
効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与するステップを含む治療
法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、付加療
法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、付加療法は、放射線療法、
非ＭＥＫキナーゼ阻害剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサ
ート、生物反応修飾物質、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態
において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾
患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物
、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される。いくつかの実施形
態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である。いくつかの実施形態において
、ＭＥＫ媒介性疾患は、癌、腫瘍、白血病、新生物、または癌腫である。いくつかの実施
形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病である。いくつかの実施形態において、
該炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である。
【００６１】
効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与するステップを
含む、個人における増殖性疾病の治療または予防方法もまた、本明細書に提供する。いく
つかの実施形態において、増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、疾病、またはアテローム性
動脈硬化である。いくつかの実施形態において、増殖性疾病は、癌である。いくつかの実
施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸
直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、
慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態
において、本方法は、少なくとも１つの治療薬を投与するステップをさらに含む。いくつ
かの実施形態において、本ステップは、少なくとも１つの付加癌療法を実施するステップ
を含む。いくつかの実施形態において、付加療法は、放射線療法、非ＭＥＫキナーゼ阻害
剤療法、化学療法、外科処置、グルココルチコイド、メトトレキサート、生物反応修飾物
質、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００６２】
効果的な量の本明細書に記載の化合物を含む組成物を個人に投与するステップを
含む、個人における炎症性疾病の治療または予防方法もまた、本明細書に提供する。いく
つかの実施形態において、炎症性疾病は、関節リウマチまたは多発性硬化症である。
【００６３】
癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の、本明細書に記載
の化合物または組成物と該細胞を接触させるステップを含む、癌細胞を分解、その成長を
阻害、または殺すための方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において
、癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、胃、または結腸直腸の癌細胞を
含む。
【００６４】
腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の増殖を低減、または腫
瘍の増殖を妨げるのに効果的な量の、本明細書に記載の化合物または組成物を個人に投与
するステップを含む、個人における腫瘍の大きさの増大を阻害、腫瘍の大きさを減少、腫
瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げるための方法もまた、本明細書に提供する。い
くつかの実施形態において、腫瘍は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、胃、結
腸、または直腸で生じる。
【００６５】
強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法
であって、それを必要としている対象に、効果的な量の式（I）の化合物、またはその薬
剤塩を投与するステップを含む方法もまた、本明細書に提供する。
【００６６】
【化３４】
2015078199.tif 000036
式中、Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であ
り、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨ
ｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単
環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の
環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メ
チル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基
は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１個、２個、または３個のＦ原子で任意に置換され
、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で
あり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およ
びフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３また
はＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２
、またはＡｒ３であり、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミ
ノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一また
は非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ
、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ
３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個
の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３個の置換基
で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で
、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シ
クロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つの
ヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ
３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアル
キルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ
３、およびＣＮから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ
２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任
意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または２個のＯＨ基で任意
に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１個または
２個のＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の
飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化３５】
2015078199.tif 000037
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニ
トロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３６】
2015078199.tif 000038
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリ
ル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化３７】
2015078199.tif 000039
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、
または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝
であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化３８】
2015078199.tif 000040
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。いくつ
かの実施形態において、本化合物は、
【化３９】
2015078199.tif 000041
から選択される。いくつかの実施形態において、本化合物は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にあ
る、
【化４０】
2015078199.tif 000042
から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤塩は、
２−ＯＨ炭素がＳ構造にある、
【化４１】
2015078199.tif 000043
から選択される。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化４２】
2015078199.tif 000044
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化４３】
2015078199.tif 000045
である。
【００６７】
治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、胃癌の治
療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組
成物の投与による、白血病、メラノーマ、またはヘパトーマの治療法もまた、本明細書に
提供する。
【００６８】
治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、非小細胞
肺癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物
または組成物の投与による、結腸癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的
な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、ＣＮＳ癌の治療法もまた、本
明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与によ
る、卵巣癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の
化合物または組成物の投与による、腎臓癌の治療法もまた、本明細書に提供する。治療上
効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投与による、前立腺癌の治療法もま
た、本明細書に提供する。治療上効果的な量の本明細書に記載の化合物または組成物の投
与による、乳癌の治療法もまた、本明細書に提供する。さまざまな実施形態において、こ
れらの方法は、少なくとも１つの追加の治療薬の投与をさらに含む。いくつかの実施形態
において、少なくとも１つの付加癌療法が行われる。いくつかの実施形態において、付加
癌療法は、放射線療法、化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００６９】
治療上効果的な量の局所剤形である本明細書に記載の化合物または組成物の投与に
よる、乾癬の治療または防止方法もまた、本明細書に提供する。
【００７０】
さまざまな実施形態において、本組成物は、経口投与される。いくつかの実施形態
において、本組成物は、１日に１回または１日に２回投与される。いくつかの実施形態に
おいて、本組成物は、少なくとも１週間、１日に１回投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本組成物の経口投与により、本化合物のＴｍａｘは
、絶食した対象への本組成物の投与後、１時間から３時間の間で達成される。いくつかの
実施形態において、対象へ投与されると、本化合物は１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌか
ら約１．０μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、対象へ
投与されると、本化合物は１日目に、約０．０１μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間
のＣｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、対象へ投与されると、本化合物は
１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌの間のＣｍａｘに到達する。い
くつかの実施形態において、本化合物は、０〜１２時間の、約０．１μｇ時間／ｍＬから
約５．０μｇ時間／ｍＬのＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、
約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μｇ時間／ｍＬのＡＵＣを有する。いくつかの実施
形態において、本化合物は、約０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬのＡＵ
Ｃを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、０．５から５．０時間の間のＴ
ｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から３．０時間の間
のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から２．５時間
の間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、単回投与から５時
間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する。いくつかの実施形態において
、本化合物は、単回投与から１０時間後に、約０．０１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有
する。いくつかの実施形態において、本化合物は、単回投与から１５時間後に、約０．０
１ｍｇ／ｍＬを上回る血漿濃度を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に
、約０．０１μｇ／ｍｌから約１．０μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつ
かの実施形態において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に、約０．０１
μｇ／ｍｌから約０．８μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつかの実施形態
において、１０人の対象群への投与後、本化合物は、１日目に、約０．０３μｇ／ｍｌか
ら約０．５μｇ／ｍｌの間の平均Ｃｍａｘに到達する。いくつかの実施形態において、本
化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約５．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有す
る。いくつかの実施形態において、本化合物は、約０．１μｇ時間／ｍＬから約４．０μ
ｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約
０．５μｇ時間／ｍＬから約３．０μｇ時間／ｍＬの間の平均ＡＵＣを有する。いくつか
の実施形態において、本化合物は、０．５から５．０時間の間の平均Ｔｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から３．０時間の間の平均Ｔｍａｘを
有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、１．０から２．５時間の間の平均Ｔ
ｍａｘを有する。
【００７３】
本明細書に記載の化合物または組成物の投与により、腫瘍量を減少させる方法もま
た、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬を５日間連日投与後、腫瘍
は、体積で少なくとも約２５％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を５日間連
日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する。いくつかの実施形態において、
本薬を５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する。いくつか
の実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮
小する。いくつかの実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫瘍は、体積で少な
くとも約５０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を１５日間連日投与後、腫
瘍は、体積で少なくとも約２０〜７０％縮小する。いくつかの実施形態において、本薬を
３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２５％縮小する。いくつかの実施形態
において、本薬を３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約５０％縮小する。い
くつかの実施形態において、本薬を３０日間連日投与後、腫瘍は、体積で少なくとも約２
０〜７０％縮小する。
【００７４】
本明細書に記載の化合物または組成物の投与により、腫瘍成長を阻害するための
方法もまた、本明細書に提供する。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍成
長は少なくとも約２０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫瘍
成長は少なくとも約４０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、腫
瘍成長は少なくとも約６０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後、
腫瘍成長は少なくとも約８０％阻害される。いくつかの実施形態において、本薬の投与後
、腫瘍成長は、約２０％から約１００％の間で阻害される。いくつかの実施形態において
、本薬の投与後、腫瘍成長は実質的に阻害される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本組成物は、１日に２回投与される。いくつかの
実施形態において、本組成物は、１日に１回投与される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ阻害剤は、第２の腫瘍抑制剤の同時投与
を妨げない。
【００７７】
いくつかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、カ
プレット、ペレット、またはビーズ状である。いくつかの実施形態において、本組成物は
、約５０ｍｇから約１０００ｍｇの総重量を有する、カプセルまたは錠剤状である。いく
つかの実施形態において、本組成物は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、
２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、および５
００ｍｇから成る群から選択される総重量を有する、カプセルまたは錠剤状である。いく
つかの実施形態において、本組成物は、約２４０ｍｇの総重量を有する、カプセルまたは
錠剤状である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本組成物は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セ
ルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ
化デンプン、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン、およ
びケイ酸カルシウムから選択される少なくとも１つの充填剤をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本組成物は、クロスカルメロースナトリウム、デ
ンプングリコール酸、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナト
リウム、でんぷん誘導体、ベトナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択さ
れる、少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸金属塩、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸から選択される
、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロー
ル、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン化ラウリン酸
ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅｘａ
ｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソルビ
タンから選択される、少なくとも１つの湿潤剤または界面活性剤をさらに含む。
【００８２】
カプセルまたは錠剤状の組成物であって、該カプセルまたは錠剤は、１％のラウリ
ル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使
用し、本薬の少なくとも６０パーセントを３０分以内に放出する、組成物を本明細書に提
供する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カプ
セルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで米
国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜１００パーセントを３０分以内に
放出する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カ
プセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで
米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜９０パーセントを３０分以内に
放出する。いくつかの実施形態において、本組成物はカプセルまたは錠剤状であり、該カ
プセルまたは錠剤は、１％のラウリル硫酸ナトリウム液を溶出溶媒として、５０ｒｐｍで
米国薬局方（ＵＳＰ）装置ＩＩを使用し、本薬の約６０〜８０パーセントを３０分以内に
放出する。
【００８３】
それぞれ約１から約５０ｍｇの、本明細書に記載の化合物を含み、約１５未満の、
含量均一性に関するＵＳＰ承認値を有する、一組のカプセルまたは錠剤もまた、本明細書
に提供する。
【００８４】
［治療法］
本発明は、本明細書に記載されるように、必要としている対象に、効果的な量の式
（I）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、癌の治療または防止方法に
関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成物は、式
（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る本出願を通じて例示されるいずれかの亜属もし
くは種により説明される。
【００８５】
本発明は、本明細書に記載されるように、必要としている対象に、効果的な量の式
（I）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、炎症性疾病の治療または防
止方法に関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成
物は、式（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る、本出願を通じて例示されるいずれか
の亜属もしくは種により説明される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるように、それを必
要とする対象に、効果的な量の、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を投与するステップ
を含む、強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、または坐骨神経痛の治療または防止方法
に関する。さまざまな実施形態において、これらの方法に有用な化合物および組成物は、
式（Ｉ）の属、または式（Ｉ）の範囲に入る、本出願を通じて例示されるいずれかの亜属
もしくは種により説明される。
【００８７】
いくつかの側面において、本発明は、疾病を罹患する個人における該疾病の治療法
であって、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形
体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステッ
プを含む方法もまた対象とする。
【００８８】
他の側面において、本発明は、哺乳類における疾患の治療法であって、治療上効果
的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、
互変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする
。
【００８９】
他の側面において、本発明は、ヒトにおける疾患の治療法であって、治療上効果的
な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００９０】
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における過剰増殖性疾患の治療法
であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和
物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを哺乳類に投与するステップ
を含む方法を対象とする。
【００９１】
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類における炎症性疾病、状態、また
は疾患の治療法であって、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を哺乳類に投与す
るステップを含む方法を対象とする。
【００９２】
他の側面において、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるＭＥＫカスケードにより
調節される疾患または状態の治療法であって、該カスケードを調節するのに効果的な量の
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、
水和物、もしくは誘導体を哺乳類に投与するステップを含む方法を対象とする。特定の患
者に対する適切な用量は、当業者により、既知の方法に従い決定され得る。
【００９３】
[ＭＥＫ酵素の阻害]
他の側面において、本発明は、ＭＥＫ酵素を抑制するための方法に関する。くつか
の実施形態において、本方法は、該ＭＥＫ酵素を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成
物と接触させるステップを含み、該酵素は阻害される。さらなる、または追加の実施形態
において、本酵素は、少なくとも約１％阻害される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本酵素は、少なくとも約２％阻害される。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本酵素は、少なくとも約３％阻害される。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本酵素は、少なくとも約４％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において
、本酵素は、少なくとも約５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約１０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約２０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約２５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約３０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約４０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約５０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約６０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約７０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約７５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約８０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、少なくとも約９０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、
本酵素は、基本的に完全に抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥ
Ｋ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵
素は、ＭＥＫ１である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、ＭＥ
Ｋ２である。さらなる、または追加の実施形態において、本接触は、細胞内で行われる。
さらなる、または追加の実施形態において、本細胞は、哺乳類細胞である。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、哺乳類細胞は、ヒト細胞である。さらなる、または追加の
実施形態において、ＭＥＫ酵素は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物で
阻害される。
【００９４】
[ＭＥＫ媒介性疾患]
他の側面において、本発明は、疾患を罹患する個人におけるＭＥＫ媒介性疾患の治
療法であって、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、
多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するス
テップを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成
物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）
、局所、または直腸投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投
与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠
剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液
、軟膏もしくはクリームとしての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液も
しくは乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、
正確な用量の単回投与に適した単位剤形である。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤、および／またはアジュバントをさらに含む。
【００９５】
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体
重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの
範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あた
り、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの
化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施
形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から
約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述
の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追
加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合があ
る。
【００９６】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患を罹
患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒ
トである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、
化学療法、外科処置またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実
施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて
投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血
管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、
本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポ
イソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾
物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群か
ら選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボ
ルテゾミブまたは双方から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫
疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾
患、非癌性過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、
血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性
疼痛、神経因性疼痛、乾性眼、閉塞隅角緑内障、および広角緑内障から成る群から選択さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病であ
る。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病で
ある。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ媒介性疾患は、腫瘍、白血病、
新生物、癌、癌腫、および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加の
実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、腎臓
癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、繊維
形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成
、間質性腎炎、または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態において、効果
的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、投与される。
【００９９】
[達成する効果]
他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組
成物を患者に投与するステップを含む、患者における効果を達成するための方法であって
、該効果は、さまざまな癌、免疫病、および炎症性疾病の阻害から成る群から選択される
方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本効果は、さまざまな癌の阻害である
。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、免疫病の阻害である。さらなる
、または追加の実施形態において、本効果は、炎症性疾病の阻害である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、
化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせ
て投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０１０２】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を罹患する個人は、
哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さら
なる、または追加の実施形態において、効果的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能
な塩を含む組成物が、投与される。
【０１０３】
他の側面において、本発明は、癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺すための
方法であって、該細胞を分解、その成長を阻害、または殺すのに効果的な量の組成物と該
細胞を接触させるステップを含み、該組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む方法
を対象とする。いくつかの実施形態において、癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前
立腺、腎臓、または結腸直腸の癌細胞を含む。さらなる、または追加の実施形態において
、本組成物は、少なくとも１つの治療薬を伴い投与される。さらなる、または追加の実施
形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらな
る、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤、および抗
癌薬から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は
、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラー
ゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および
成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択され
る。いくつかの実施形態において、癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実施形
態において、癌細胞の１％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌
細胞の２％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３％が分
解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４％が分解される。さら
なる、または追加の実施形態において、癌細胞の５％が分解される。さらなる、または追
加の実施形態において、癌細胞の１０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態
において、癌細胞の２０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌
細胞の２５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３０％
が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４０％が分解される
。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の５０％が分解される。さらなる、
または追加の実施形態において、癌細胞の６０％が分解される。さらなる、または追加の
実施形態において、癌細胞の７０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、癌細胞の７５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞
の８０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の９０％が分
解される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の１００％が分解される。
さらなる、または追加の実施形態において、基本的にすべての癌細胞が分解される。さま
ざまな実施形態において、前述の分解は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月
、または１年後に生じる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施形
態において、癌細胞の１％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細
胞の２％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３％は、殺さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４％が殺される。さらなる、
または追加の実施形態において、癌細胞の５％が殺される。さらなる、または追加の実施
形態において、癌細胞の１０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、
癌細胞の２０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の２５％
が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の３０％が殺される。さ
らなる、または追加の実施形態において、癌細胞の４０％が殺される。さらなる、または
追加の実施形態において、癌細胞の５０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態
において、癌細胞の６０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細
胞の７０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の７５％が殺
される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の８０％が殺される。さらな
る、または追加の実施形態において、癌細胞の９０％が殺される。さらなる、または追加
の実施形態において、癌細胞の１００％が殺される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、基本的にすべての癌細胞が殺される。さまざまな実施形態において、前述の癌細
胞殺滅は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
【０１０５】
さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長が阻害される。さらなる
、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約１％阻害される。さらなる、また
は追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約２％阻害される。さらなる、または追加
の実施形態において、癌細胞の成長は、約３％阻害される。さらなる、または追加の実施
形態において、癌細胞の成長は、約４％阻害される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、癌細胞の成長は、約５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において
、癌細胞の成長は、約１０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌
細胞の成長は、約２０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞
の成長は、約２５％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成
長は、約３０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は
、約４０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約
５０％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約６０
％阻害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約７０％阻
害される。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約７５％阻害さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約８０％阻害される
。さらなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約９０％阻害される。さ
らなる、または追加の実施形態において、癌細胞の成長は、約１００％阻害される。さま
ざまな実施形態において、前述の阻害は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月
、または１年後に生じる。
【０１０６】
他の側面において、本発明は、個人における、腫瘍の大きさを減少、腫瘍の大きさ
の増大を阻害、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げる方法であって、効果的な量
の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異
性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方法を対象と
する。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさが減少される。さらなる、または追加
の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも１％減少される。さらなる、または追
加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２％減少される。さらなる、または
追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも３％減少される。さらなる、また
は追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも４％減少される。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも５％減少される。さらなる、
または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも１０％減少される。さらな
る、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２０％減少される。さ
らなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも２５％減少される
。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも３０％減少さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも４０％減
少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも５０
％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なくとも
６０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少なく
とも７０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは、少
なくとも７５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさは
、少なくとも８０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大き
さは、少なくとも８５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の
大きさは、少なくとも９０％減少される。さらなる、または追加の実施形態において、腫
瘍の大きさは、少なくとも９５％減少される。さらなる、または追加の実施形態において
、腫瘍は、除去される。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさは、増大しない。さ
まざまな実施形態において、腫瘍の大きさに関する前述の効果は、１日、５日、１０日、
１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、腫瘍増殖が低減される。いくつかの実施形態におい
て、腫瘍増殖は、少なくとも１％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は
、少なくとも２％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも３
％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも４％低減される。
いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも５％低減される。いくつかの実施
形態において、腫瘍増殖は、少なくとも１０％低減される。いくつかの実施形態において
、腫瘍増殖は、少なくとも２０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は
、少なくとも２５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも
３０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも４０％低減さ
れる。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも５０％低減される。いくつ
かの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも６０％低減される。いくつかの実施形態
において、腫瘍増殖は、少なくとも７０％低減される。いくつかの実施形態において、腫
瘍増殖は、少なくとも７５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少
なくとも７５％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも８０
％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも９０％低減される
。いくつかの実施形態において、腫瘍増殖は、少なくとも９５％低減される。いくつかの
実施形態において、腫瘍増殖が予防される。さまざまな実施形態において、細胞増殖に関
する前述の効果は、１日、５日、１０日、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月、または１年後に生じ
る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、
化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせ
て投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗
血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において
、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、ト
ポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修
飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群
から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、
ボルテゾミブまたは双方から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０１１０】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を罹患する個人は、
哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトである。さら
なる、または追加の実施形態において、効果的な量の、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能
な塩を含む組成物が、投与される。
【０１１１】
[増殖性疾病]
他の側面において、本発明は、個人における増殖性疾病の治療または予防方法であ
って、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体
、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップ
を含む方法を対象とする。いくつかの実施形態において、増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭
窄、自己免疫疾病、またはアテローム性動脈硬化である。さらなる、または追加の実施形
態において、増殖性疾病は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、増殖性疾病は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、および悪性疾患から成る群か
ら選択される。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、
卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、または白血病である
。さらなる、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、
全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である
。さらなる、または追加の実施形態における、胃癌、脳腫瘍、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌
、卵巣癌、膵臓癌、肝癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、また
は追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓
癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらな
る、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実
施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において
、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠
芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫で
ある。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である
。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。
さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追
加の実施形態において、本癌は、小細胞肺癌である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本癌は、胃癌である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、
化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせ
て投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗
血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において
、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、ト
ポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修
飾物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群
から選択される。
【０１１３】
さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミ
ブまたは双方から選択される。いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指
腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸
投与される。
【０１１４】
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体
重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの
範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あた
り、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの
化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施
形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から
約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述
の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追
加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合があ
る。
【０１１５】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、増殖性疾病を罹患する
個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトであ
る。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な塩を含む組成物が、投与される。
【０１１６】
[炎症性疾患]
他の側面において、本発明は、個人における炎症性疾病の治療または予防方法であ
って、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体
、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップ
を含む方法を対象とする。さらなる、または追加の実施形態において、炎症性疾病は、慢
性炎症性疾病、関節リウマチ、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症
、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎
、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、過敏
性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸
窮迫症候群、膵炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹、または強皮症から選択さ
れる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物
は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０１１９】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、炎症性疾病を罹患する
個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個人は、ヒトであ
る。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合物の薬学的に許
容可能な塩を含む組成物が投与される。
【０１２０】
[癌]
他の側面において、本発明は、個人における癌の治療または予防方法であって、効
果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステ
ル、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物を個人に投与するステップを含む方
法を対象とする。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、胃癌
、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらな
る、または追加の実施形態において、繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性狼
瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、または肺線維症である。さらな
る、または追加の実施形態において、癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立
腺癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形
態において、癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、卵巣癌で
ある。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、膵臓癌である。さらなる、また
は追加の実施形態において、癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、結腸直
腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、骨髄性白血病である。さ
らなる、または追加の実施形態において、癌は、膠芽細胞腫である。さらなる、または追
加の実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、または追加の実施形態
において、癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追加の実施形態におい
て、癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、
癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、小細胞肺癌であ
る。さらなる、または追加の実施形態において、癌は、胃癌である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、付加療法は、放射線療法、
化学療法、外科処置、またはそれらの任意の組み合わせである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせ
て投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗
血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において
、抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポ
イソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾
物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群か
ら選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボ
ルテゾミブまたは双方から選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、または直腸投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。
【０１２３】
さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベ
ルが必要とされる場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に１回、単回投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式
Iの化合物は、１日に１回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施
形態において、式Iの化合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形
態において、式Iの化合物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態
において、式Iの化合物は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、式Iの化合物は、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において
、癌を罹患する個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、該個
人は、ヒトである。さらなる、または追加の実施形態において、効果的な量の式Ｉの化合
物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が投与される。
【０１２４】
文献の引用
本明細書に記載のすべての刊行物および特許出願は、参照することにより本願に組
み込まれるが、これは、それぞれ個別の刊行物または特許出願が参照することにより組み
込まれることが具体的かつ個別に記述されるのと同じである。
【０１２５】
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載の主題を限
定するものとして解釈するものではない。特許、特許出願、論文、書籍、取扱説明書、学
術論文等を含むが、これらに限定されない本願に引用されるすべての文書、または文書の
一部は、いずれの目的においても、参照することによりその全体が本明細書に明確に組み
込まれる。
【０１２６】
いくつかの化学用語
特に定義がない限り、本明細書に使用されるすべての術語および科学用語は、特許
請求される範囲の主題が属する、当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有す
る。特に記載のない限り、本明細書の全体の開示を通して参照されるすべての特許、特許
出願、出版物は、参照することによりその全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して
複数の定義がある場合には、本節の定義が優先される。ＵＲＬまたは他のこのような識別
子またはアドレスを参照する場合、このような識別子は、変更することが可能であり、イ
ンターネット上の特定情報は、移り変わる可能性があるが、等価情報は、インターネット
または他の適切な参照ソースを検索することにより、見つけることが可能であることを理
解されよう。それらへの参照により、このような情報の可用性および一般普及を証明する
。
【０１２７】
前述の概要および以下の詳細な説明は、例示と説明に過ぎず、特許請求される範囲
のいずれの主題を限定するものではないことを理解されたい。本願において、単数形の使
用は、特に規定のない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で用い
られるように、単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）は、文脈により明確に指示され
ない限りは、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。また、「または」の
使用は、特に規定のない限り、「および／または」を意味することに留意すべきである。
さらに、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」等の
他の型、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」という用語の使用も限定しない。
【０１２８】
標準科学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  「Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２
０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋを含む、参照資料に見ることができる。特に規定がない限り、当業者の技術内の質量分
析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよび分光学および薬理学であるＵＶ／Ｖの従来の方法を採
用する。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、
ならびに医薬品化学および薬化学に関連する、検査法および技法に使用される術語は、当
該技術分野で既知のものである。標準的な技法は、化学合成、医薬品、処方、および送達
、および患者の治療に対して使用することができる。反応および精製法は、例えば、製造
者の仕様書のキットを用いて、または当技術分野で一般になされるように、または本明細
書に記載されるように、実行することができる。前述の技法および手順は、当技術分野で
周知の従来の方法、ならびに本明細書で引用および記載されるさまざまな一般参照および
さらに具体的な参照に記載のように、一般に実行することができる。本仕様書を通じて、
基、およびその置換基を、安定した部分および化合物を提供するために、当業者は、選択
することができる。
【０１２９】
置換基が、左から右に表記する従来の化学式により明記される場合、それらには、
右から左に構造を表記するものから生じる化学的に同一置換基を同様に含む。限定されな
い例として、−ＣＨ２Ｏ−は、-ＯＣＨ２−に相当する。
【０１３０】
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない
、一般の化学用語の使用は、任意に置換された型に相当する。例えば、本明細書において
、「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
【０１３１】
本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ
またはＳ構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。同様に、本明細
書に示される化合物は、１つ以上の２重結合を有し、それぞれは、Ｅ（トランス）または
Ｚ（シス）構造、もしくはその組み合わせにおいて、存在する場合がある。ある具体的な
立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマーの提示は、す
べての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体、またはエピマー
およびその混合物を含むことを理解するべきである。従って、本明細書に示される化合物
は、その対応する混合物、ならびにすべて別個の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジ
アステレオマー、光学異性体、またはエピマーを含む。１つ以上のキラル中心を含むが、
具体的な立体化学を指定しない化合物に対する、ある具体的な化学構造または化学名の表
示は、すべての可能な立体異性体、純粋型またはある具体的な立体異性体および純粋型ま
たは代替の立体異性体の実質的に純粋型の混合物を含む、すべての可能な立体異性体を含
むことを理解するべきである。具体的な立体中心を反転するか、または変更しない技法、
および立体異性体の混合物を分解する技法は、当技術分野において周知であり、具体的な
状況に対して、適切な方法を選択することは、確実に当業者の能力の範囲である。例えば
、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ´Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥ
ＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ
．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ
ｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  および  Ｈｅｌｌｅｒ
，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８を参照。
【０１３２】
本明細書において、「部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語
は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、多くの場合、分子
に埋め込まれた、または付加された、認識された化学物質である。
【０１３３】
「結合」または「単結合」という用語は、結合により結合した原子が、より大きい
基礎構造の一部であると見なされる場合、２つの原子間、または２つの部分間での化学結
合を意味する。
【０１３４】
「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が発生し得る、
または発生し得ないことと、該説明に当該事象または状況が発生する場合の例、および発
生しない場合の例を含むこととを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」とは
、下記に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意
味する。さらに、任意に置換された基は、非置換（例、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例
、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間
のいずれのレベルで置換（例、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−
ＣＦＨＣＨＦ２等）されたものであってもよい。１つ以上の置換基を含むいずれの基に関
しても、そのような基は、立体的に実行不可能な、および／または合成的に実現不可能な
いずれの置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意に置換されたシ
クロアルキル基を含み、同様に、場合によっては無限に、任意に置換されたアルキル基を
含むものとして定義される）を導入することを意図しないことが、当業者により理解され
る。従って、記載されたいずれの置換基は、通常、約１，０００ダルトン、さらに一般的
には、最大約５００ダルトン（高分子置換基が、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエ
チレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡ等、明確に意図される例を除く）の最大分子量を有す
るものとして概して理解されるべきである。
【０１３５】
特に記載がない限り、「アルキル」、「アミン」、「アリール」等に限定されない
、一般の化学用語の使用は、非置換である。
【０１３６】
本明細書において、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含
む。一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定される基は、その部分において、１つから４
つの炭素原子があることを示し、すなわち、Ｃ１−Ｃ２およびＣ１−Ｃ３の範囲のみなら
ず、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含む基
である。従って、一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、アルキル基において、１つ
から４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基がメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルの中か
ら選択されることを示す。本明細書に記載される場合は、「１から１０」等の数値域は、
所定の域におけるそれぞれの整数を意味し、例えば、「１から１０炭素原子」とは、該基
が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子
、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、または１０の炭
素原子を有する場合があることを意味する。
【０１３７】
本明細書において、「ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３
員から６員の飽和環を形成する」という用語は、式Ｉの化合物に対する以下の構造を意味
する。
【０１３８】
【化４４】
2015078199.tif 000046
【０１３９】
本明細書において、「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独または結
合して、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫
黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から選択されてもよいが、これらの原子に限
定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在している実施形態において、２つ以上のヘテロ
原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか
の、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。
【０１４０】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独または結合して、１つから約
１０の炭素原子、または１つから６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した炭
化水素モノラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル
、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル
、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、
２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２
，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、およびヘプチル、オクチル等の長い
アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ
１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」等の数値域は、アルキル基が１つの炭素
原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの
炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルキル」は置換
される。特に規定がない限り、「アルキル」は非置換である。
【０１４１】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上
の炭素‐炭素２重結合を有し、２つから約１０の炭素原子、または２つから６つの炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。基は、２重結合につい
てシスまたはトランスの立体構造のいずれかにあり、双方の異性体を含むことを理解すべ
きである。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニ
ルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−
Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」等の数値域は、アルケニル基が１つの炭
素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つ
の炭素原子からなる場合があることを意味する。一実施形態において、「アルケニル」は
置換される。特に規定がない限り、「アルケニル」は非置換である。
【０１４２】
本明細書において、「アルキニル」という用語は、単独または結合して、１つ以上
の炭素‐炭素３重結合を有し、２つから約１０の炭素原子、または２つから約６つの炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを意味する。例としては、エチニ
ル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニル等が挙げられるが、これらに限
定されない。本明細書に記載される場合は、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６
アルキニル」等の数値域は、アルキニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの
炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合があることを意味する。一
実施形態において、「アルキニル」は置換される。特に規定がない限り、「アルキニル」
は非置換である。
【０１４３】
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロ
アルキニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、骨格鎖の炭
素原子の１つ以上（および必要に応じて、いずれの関連した水素）はそれぞれ独立して、
ヘテロ原子（すなわち、例えば、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、スズ、またはその
組み合わせ等であるがこれらに限定されない、炭素以外の原子）、または−Ｏ−Ｏ−、−
Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ
（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−
、−ＳｎＨ２−等であるがこれらに限定されないヘテロ原子基で置換される、アルキル、
アルケニルおよびアルキニル構造をそれぞれ意味する。
【０１４４】
本明細書において、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルキ
ニル」という用語は、単独または結合して、上記に記載されるように、１つ以上の水素原
子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨード原子、またはその組み合わせにより置換される、
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ意味する。一部の実施形態において
、２つ以上の水素原子は、互いに同一である（例、ジフルオロメチル）ハロゲン原子で置
換されてもよく、他の実施形態において、２つ以上の水素原子は、互いにすべて同一では
ない（例、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）、ハロゲン原子で置換されて
もよい。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル、クロロメチルおよびブロ
モエチルである。ハロアルキニル基の限定されない例は、ブロモエテニルである。ハロア
ルキニル基の限定されない例は、クロロエチニルである。
【０１４５】
本明細書において、「炭素鎖」という用語は、単独または結合して、直線状、環状
またはそのいずれの組み合わせである、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
テロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を意味する。本鎖がリンカー
の一部であり、リンカーが核骨格の一部として１つ以上の環を含む場合、鎖の長さを算出
するために、「鎖」のみは、所与の環の底部または上部のいずれか（双方ではない）を構
成する、それらの炭素原子を含み、環の上部または底部は、長さが同一ではなく、短い距
離が鎖の長さを決定するために使用されるものとする。本鎖が骨格の一部としてヘテロ原
子を含む場合、それらの原子は、炭素鎖の長さの一部として算出されない。
【０１４６】
本明細書において、「循環」、「環式の」、「環」および「員環」という用語は、
単独または結合して、本明細書に記載されるように、脂環式、複素環式、芳香族、複素環
式芳香族および多環式縮合環系または非縮合環系を含む、いずれの共有結合した構造を意
味する。環は、任意に置換することができる。環は、縮合環系の一部を形成し得る。「員
環の」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、一例と
して、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、６員環であり、シクロペ
ンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは、５員環である。
【０１４７】
本明細書において、「縮合」という用語は、単独または結合して、２つ以上の環が
１つ以上の結合を共有する環状構造を意味する。
【０１４８】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、単独または結合して、置換
基として追加の非環炭素原子（例、メチルシクロプロピル）を含む場合があるが、３つか
ら約１５の環炭素原子、または３つから約１０の環炭素原子を含む飽和された、炭化水素
モノラジカル環を意味する。本定義は、指定される数値域がない「シクロアルキル」とい
う用語の存在も網羅するが、本明細書に記載される場合は、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」等の数値域は、シクロアルキル基が３つの炭素原
子、４つの炭素原子、５つの炭素原子または６つの炭素原子からなる場合がある、すなわ
ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルであることを
意味する。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合シクロア
ルキルは、結合環が、シクロアルキル環である２つから４つの縮合環を含む場合があり、
その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの組み
合わせである場合がある。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、デカリニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系等が挙
げられるが、これらに限定されない。例示となる例としては、以下の
【化４５】
2015078199.tif 000047
等の部分を含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
一実施形態において、「シクロアルキル」は置換される。特に規定がない限り、「
シクロアルキル」は非置換である。
【０１５０】
本明細書において、「非芳香族ヘテロシクリル」および「ヘテロ脂環式」という用
語は、単独または結合して、３つから約２０の環原子を含む、飽和した、部分的に不飽和
の、または完全に不飽和の非芳香族環モノラジカルを意味し、１つ以上の環原子は、炭素
以外の原子であり、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立
して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在して
いる実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、また
は２つ以上のヘテロ原子のうちのいくつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる
可能性がある。該用語は、縮合、非縮合、架橋、およびスピロラジカルを含む。縮合非芳
香族複素環式ラジカルは、結合環が、非芳香族複素環である２つから４つの縮合環を含む
場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはその
いずれの組み合わせである場合がある。縮合環系は、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子また
はヘテロ原子−ヘテロ原子である結合のみならず、単結合または２重結合にわたって縮合
されてもよい。また、該用語は、３つから約１０の骨格環原子を有するラジカル、ならび
に３つから約１２の骨格環原子を有するラジカルを含む。その親分子への非芳香族複素環
式サブユニットの結合は、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。同様に
、追加の置換を、ヘテロ原子または炭素原子を介して行うことができる。限定されない例
として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、そのＮ原子（イミダゾリジン−１−イルまた
はイミダゾリジン−３−イル）あるいは、その炭素原子のいずれか（イミダゾリジン−２
−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）を介して親分子に
結合してもよい。ある実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソまたはチオ
含有の基等、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。例としては、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒド
ロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チ
アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニ
ル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソ
ラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニ
ル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ
−インドリルおよびキノリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシク
ロアルキル基の例示となる例は、非芳香族複素環を意味し、
【化４６】
2015078199.tif 000048
等の部分を含む。
【０１５１】
また、該用語は、単糖類、二糖類、オリゴ糖を含むが、これらに限定されない、炭
水化物のすべての環形状を含む。一実施形態において、「非芳香族ヘテロシクリル」また
は「ヘテロ環式」は置換される。特に規定がない限り、「非芳香族ヘテロシクリル」また
は「ヘテロ脂環式」は非置換である。
【０１５２】
本明細書において、「アリール」という用語は、単独または結合して、６つから約
２０の環炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルを意味し、縮合および非縮合アリール環を含
む。縮合アリール環ラジカルは、結合環が、アリール環である２つから４つの縮合環を含
み、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそのいずれの
組み合わせである場合がある。さらに、アリールという用語は、６つから約１０の環炭素
原子を含む縮合および非縮合環に加えて、６つから約１２の環炭素原子を含む縮合および
非縮合環を含む。単一環アリール基の限定されない例としては、フェニルを含み、縮合環
アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮
合ビアリール基は、ビフェニルを含む。一実施形態において、「アリール」は置換される
。特に規定がない限り、「アリール」は非置換である。
【０１５３】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独または結合して、約５
つから約２０の骨格環原子を含む芳香族モノラジカルを意味し、環原子の１つ以上は、該
基の環は、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まないことを条件として、酸素、窒素、硫
黄、リン、シリコン、セレンおよびスズの中から独立して選択されるが、これらの原子に
限定されない。２つ以上のヘテロ原子が環に存在している実施形態において、２つ以上の
ヘテロ原子は、互いに同一である可能性がある、または２つ以上のヘテロ原子のうちのい
くつか、もしくはすべてがそれぞれ、その他と異なる可能性がある。ヘテロアリールとい
う用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールラジカ
ルを含む。また、ヘテロアリールという用語は、５つから約１０の骨格環原子を有する縮
合および非縮合環に加えて、５つから約１２の骨格環原子を含む縮合および非縮合環を含
む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して行うことができる
。限定されない例として、イミダゾール基は、その炭素原子のいずれか（イミダゾール−
２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）あるいは、その窒素
原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に結合し
てもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれかまたはすべて、および
／またはそのヘテロ原子いずれかまたはすべてを介して、さらに置換してもよい。縮合ヘ
テロアリールラジカルは、結合環が、複素環式芳香族環である２つから４つの縮合環を含
む場合があり、その他の独立環は、脂環式、複素環式、芳香族、複素環式芳香族またはそ
のいずれの組み合わせである場合がある。単一環ヘテロアリール基の限定されない例とし
ては、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、
アクリジニルを含み、非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリー
ルのさらなる例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル
、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イ
ソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル
、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニ
ル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等、および例えばピリジル−Ｎ−酸
化等の酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例示となる例
は、
【化４７】
2015078199.tif 000049
等の部分を含む。
【０１５４】
一実施形態において、「ヘテロアリール」は置換される。特に規定がない限り、「
ヘテロアリール」は非置換である。
【０１５５】
本明細書において、「ヘテロシクリル」という用語は、単独または結合して、総称
してヘテロ脂環式およびヘテロアリール基を意味する。本明細書に複数環の炭素原子数が
示される場合（例、Ｃ１−Ｃ６複数環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）は
、環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６複数環」等の指定は、環の炭素原子数のみ
を意味し、環の原子総数を意味しない。「４〜６員の複数環」等の指定は、環に含まれる
原子の総数（すなわち、４員、５員、または６員の員環であり、少なくとも１つの原子は
、炭素原子であり、少なくとも１つの原子はヘテロ原子であり、残りの２つから４つの原
子は、炭素原子あるいは、ヘテロ原子である）を意味する。２つ以上のヘテロ原子を有す
る複素環に対して、それらの２つ以上のヘテロ原子は、同一または互いに異なる可能性が
ある。芳香族複素環式基は、環に少なくとも５つの原子を有さなければならないが、非芳
香族複素環基は、環に３つの原子のみを有する基を含む。複素環への結合（すなわち、親
分子への付着、またはさらなる置換）は、ヘテロ原子、または炭素原子を介して行うこと
ができる。一実施形態において、「ヘテロシクリル」は置換される。特に規定がない限り
、「ヘテロシクリル」は非置換である。
【０１５６】
本明細書において、「ハロゲン」、「ハロ」、または「ハロゲン化物」という用語
は、単独または結合して、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを意味する。
【０１５７】
本明細書において、「アミノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル
−ＮＨ２を意味する。
【０１５８】
本明細書において、「アルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、アル
キルが本明細書に定義されるように、モノラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味する。
【０１５９】
本明細書において、「ジアルキルアミノ」という用語は、単独または結合して、本
明細書に定義されるように、それぞれのアルキルが同一または非同一であってよい、モノ
ラジカル−ＮＨ（アルキル）を意味する。
【０１６０】
本明細書において、「ジアミノアルキル」という用語は、単独または結合して、２
つのアミン基を含むアルキル基を意味し、該アミン基は、アミノ、アルキルアミノ、また
はジアルキルアミノ基である場合があるアルキル基上の置換基、または該アミン基の１つ
または双方は、−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアルキル）−アルキレン−Ｎ（Ｈまたはアル
キルまたはアルキレン−）（Ｈまたはアルキルまたはアルキレン−）を形成するためにア
ルキル鎖の一部を形成する場合がある。
【０１６１】
本明細書において、「ヒドロキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジ
カル−ＯＨを意味する。
【０１６２】
本明細書において、「シアノ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル
−ＣＮを意味する。
【０１６３】
本明細書において、「シアノメチル」という用語は、単独または結合して、モノラ
ジカル−ＣＨ２ＣＮを意味する。
【０１６４】
本明細書において、「ニトロ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル
−ＮＯ２を意味する。
【０１６５】
本明細書において、「オキシ」という用語は、単独または結合して、モノラジカル
−Ｏ−を意味する。
【０１６６】
本明細書において、「オキソ」という用語は、単独または結合して、ジラジカル＝
Ｏを意味する。
【０１６７】
本明細書において、「カルボニル」という用語は、単独または結合して、−Ｃ（Ｏ
）−としても表記される場合があるジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１６８】
本明細書において、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、単独ま
たは結合して、−ＣＯＯＨとしても表記される場合がある部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する
。
【０１６９】
本明細書において、「アルコキシ」という用語は、単独または結合して、−Ｏ−脂
肪族基および−Ｏ−カルボシクリル基を含むアルキルエーテルラジカル、−Ｏ−アルキル
を意味し、該アルキル、脂肪族基およびカルボシクリル基は、任意に置換してもよく、ア
ルキル、脂肪族およびカルボシクリルという用語は、本明細書に定義される。アルコキシ
ラジカルの限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げら
れる。
【０１７０】
本明細書において、「スルフィニル」という用語は、単独または結合して、ジラジ
カル−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１７１】
本明細書において、「スルホニル」という用語は、単独または結合して、ジラジカ
ル−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。
【０１７２】
本明細書において、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」、「スルホン
アミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」および「スルホンアミジル」という用語は、単独ま
たは結合して、ジラジカル基−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−および-ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−を意
味する。
【０１７３】
本明細書において、「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｅ）」、「スルファミド（
ｓｕｌｆａｍｉｄｏ）」および「スルファミジル（ｓｕｌｆａｍｉｄｙｌ）」という用語
は、単独または結合して、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−を意味する。
【０１７４】
本明細書において、「反応物質」という用語は、共有結合を作製するために使用さ
れる求核試薬または求電子試薬を意味する。
【０１７５】
２つ以上のラジカルが相次いで、構造に結合される置換基を定義するために使用さ
れる例において、第１の指定されたラジカルは、末端であると考えられ、最終に指定され
たラジカルは、問題になっている構造に結合すると考えられることを理解されたい。従っ
て、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基により問題になっている構造に結
合される。
【０１７６】
［いくつかの薬学用語］
本明細書において、「ＭＥＫ阻害剤」という用語は、本明細書に一般に記載のＭｅ
ｋ１キナーゼ分析において測定されるように、ＭＥＫ活性に対して、ＩＣ５０で、約１０
０μＭ未満または最大約５０μＭを示す化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例、
ＭＥＫ）の活性を最大レベルの半分まで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に記載
の化合物は、ＭＥＫに対する阻害を示すことが見出されている。本明細書に記載の組み合
わせおよび方法に有用な化合物は、本明細書に一般に記載のＭｅｋ１キナーゼ分析におい
て測定されるように、好ましくは、約１０μＭ未満、さらに好ましくは、約５μＭ未満、
さらになお好ましくは最大約１μＭ、最も好ましくは、最大約２００ｎＭのＭＥＫに対し
てＩＣ５０を示す。
【０１７７】
本明細書において、疾患等を患っている個人に関して、「対象」、「患者」、およ
び「個人」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳類の例としては、哺乳類の
種類である、ヒト、チンパンジー、他の類人猿、サル種等の非ヒト霊長類、牛、馬、羊、
ヤギ、ブタ等の家畜、ウサギ、犬、猫等の家庭用動物、ラット、マウス、モルモット等の
げっ歯類を含む実験動物等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例として
は、鳥、魚等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に与えられた方法および
組成物の一実施形態において、哺乳類は、ヒトである。
【０１７８】
本明細書において、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語
、および他の文法上の同等物は、疾病または状態の症状を緩和する、和らげる、または改
善する、さらなる症状を予防する、症状の潜在的な代謝の原因を改善するまたは予防する
、例えば、疾病または状態の発展を阻止する、疾病または状態を緩和する、疾病または状
態の後退を引き起こす、疾病または状態により生じた疾患を緩和する、または疾病または
状態の症状を抑える等、疾病または状態を阻害すること等を含み、予防法を含むことを目
的としている。さらに、該用語は、治療的有用性および／または予防的有用性を得ること
を含む。治療的有用性とは、治療する潜在的な疾患の撲滅または改善を意味する。また、
治療的有用性は、患者がまだ潜在的な疾患に苦しんでいる恐れがあるにもかかわらず、患
者に改善が認められるように、潜在的な疾患に関連した１つ以上の生理的症状の撲滅また
は改善で達成される。予防的有用性のために、本組成物は、本疾病の診断が行われない場
合があっても、具体的な疾病に発展する恐れのある患者、または疾病の１つ以上の生理的
症状を訴える患者に投与される場合がある。
【０１７９】
本明細書において、「有効量」、「治療効果のある有効量」、または「薬学的な有
効量」という用語は、具体的な疾病または状態を治療または予防するために十分な投与す
る少なくとも１つの薬剤または化合物の量を意味する。本効果は、徴候、症状、疾病の原
因、または生体系のいずれの他の望ましい変化の軽減および／または緩和であり得る。例
えば、治療上の使用の「有効量」は、本明細書に開示されるように、疾病において、臨床
的に有意な減少をもたらすことが必要とされる化合物を含む組成物の量である。いかなる
個々の場合において、適切な「有効な」量は、用量増加試験等の技法を使用して決定して
もよい。
【０１８０】
本明細書において、「実質的に水を含まない」および「実質的に溶媒を含まない」
という用語は、それぞれ水または溶媒の重量で０．０１、０．１、０．２、０．３、０．
４、０．５、１、または２％未満を備える結晶多形体相を意味する。
【０１８１】
本明細書において、「と実質的に同一」という用語は、当業者によって見なされた
場合、実験誤差の範囲内に含まれるが、本明細書に表されるものと非同一である場合があ
る、粉末Ｘ線回折パターン、または示差走査熱量測定パターンを意味する。
【０１８２】
本明細書において、「投与する」、「投与している」、「投与」等の用語は、生物
作用の望ましい部位に、化合物または組成物の送達を可能にするために使用できる方法を
意味する。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口の注射（静脈、皮
下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与および直腸投与等が挙げら
れるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍ
ａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  
ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐ
ａに記載のように、本明細書に記載の化合物および方法を使用することができる投与手技
に精通している。好ましい実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は、
経口投与される。
【０１８３】
本明細書において、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」という用語
は、治療する対象の総体的な健康に持続的な有害な影響がないことを意味する
本明細書において、「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合
物の生物活性または生物学的特性を抑止しない、担体または希釈剤等の材料を意味し、相
対的に非毒性であり、すなわち、本材料は、望ましくない生物学的活性を生じる、または
本組成物に含まれるいずれの成分を有する有害な方法において、相互に作用することなく
、個人に投与されてもよい。
【０１８４】
本明細書において、「薬学的な組成物」という用語は、生物活性のある化合物を意
味し、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等に限定
されないが、少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学成分と任意に混合される。
【０１８５】
本明細書において、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の結合を助
長する相対的に非毒性の化合物または薬剤を意味する。
【０１８６】
本明細書において、「アゴニスト」という用語は、別の分子の活性または受容体部
位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモンモジュレータ等の分子を意
味する。
【０１８７】
本明細書において、「アンタゴニスト」という用語は、別の分子の作用または受容
体部位の活性を軽減したり、予防する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジ
ュレータ等の分子を意味する。
【０１８８】
本明細書において、「調節する」という用語は、例のみの目的で、標的の活性を増
強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を広げること
を含む、標的の活性を変えるために、直接的、あるいは間接的に標的と相互に作用するこ
とを意味する。
【０１８９】
本明細書において、「モジュレータ」という用語は、直接的、あるいは間接的に標
的と相互に作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストおよびアンタゴニストの相
互作用等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本明細書において、「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語
は、受容体への投与において、本発明の化合物または薬学的な活性代謝物またはその残渣
を直接的、あるいは間接的に提供できる、いかなる薬学的に許容可能な塩、エステル、エ
ステルの塩、または式Iの化合物の他の誘導体を意味する。特に、好まれる誘導体または
プロドラッグは、このような化合物が患者へ投与される場合（例、血液にさらに容易に吸
収させるために化合物を経口投与することにより）、または生物学的区画（例、脳システ
ムまたはリンパ系）への親化合物の送達を増強する、本発明の化合物のバイオアベイラビ
リティを増加するものである。
【０１９１】
本明細書において、「プロドラッグ」とは、生理学的状態下で、または具体的な化
合物またはこのような化合物の薬学的に許容可能な塩に加溶媒分解することにより変換さ
れる場合がある化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上のアミノ
酸残基のポリペプチド鎖は、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸
基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合で結合する化合物を含む。意図されたア
ミノ酸残基は、２０の自然発生のアミノ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。そ
の他の適切なアミノ酸は、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソ
デモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトル
リン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。プ
ロドラッグの追加の型は、当技術分野において周知である。
【０１９２】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、エステル、炭酸、
チオ炭酸、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３アミンの第４誘導
体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およ
びスルホン酸エステル等が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのさまざ
まな型は、当技術分野において周知である。例えば、参照することによって本願明細書に
組みいれられる、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅ
ｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５、およびＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４
２，ｐ．３０９−３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．＿Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ＿ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕ
ｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅ
ｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１
１３−１９１、およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照のこと。本明細書に記載のプ
ロドラッグは、以下の基およびこれらの基の組み合わせ、アミノ酸由来のプロドラッグ等
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
【化４８】
2015078199.tif 000050
ヒドロキシプロドラッグはアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシ
アルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、およびエステル含有のジスル
フィド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、具体的な化合物の遊
離酸および塩基の生物学的効果を維持する塩、および生物学的、または他の望ましくない
塩を含む。記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有してもよく、従って、薬学的に許
容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基または有機塩基、および無機ならびに有機
酸のいずれかと反応させてもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸、アクリル
酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホナート、重硫
酸、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸、ブチン−１，４−ジオアート、カンシラート、カンフ
ァースルホネート、カプロン酸、カプリル酸、塩化物、クロロ安息香酸、塩化物、クエン
酸、シクロペンタンプロピオン酸、デカン酸、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ
安息香酸、ドデシル酸硫酸塩、エタンスルホナート、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヘキシン−
１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨウ化、イソ酪酸、
乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸塩、マンデル酸等の鉱酸、メタリン酸塩
、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、１−ナフ
タレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パルモエ
ート、ペクチネート、過硫酸、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸、３−フェニルプ
ロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピロ硫酸、ピロリン酸塩
、プロピオール酸、プロピオン酸、フタル酸、フェニル酪酸、プロパンスルホン酸、ピロ
リン酸塩、サリチル酸、コハク酸、硫酸、亜硫酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、
スルホン酸、酒石酸、チオシアナート、トシラート、ウンデカン酸、およびキシレンスル
ホン酸の塩を含む、鉱酸、または有機酸または無機塩基として本明細書に記載の化合物の
反応により調製される塩を含む。それ自体は薬学的に許容可能ではないが、シュウ酸等の
他の酸は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な酸の付加塩を得るために、中間体と
して有用な塩の調製に使用してもよい。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  
Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照。）さらに、遊離酸基を
含む場合がある本明細書に記載の化合物は、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機
第１、第２または第３アミンを有する、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭
酸塩または重炭酸塩等の適切な塩基と反応する場合がある。典型的なアルカリまたはアル
カリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニ
ウム塩等を含む。塩基の例示となる例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コ
リン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４等を含む。塩基付加塩の形成に有用
な典型的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。また本明細書に記載の化合物は、
それらが含む可能性があるいずれの塩基窒素含有基の四級化を含むことを理解するべきで
ある。水溶性または油溶性または分散性生成物がこのような四級化により得られ得る。例
えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｓｕｐｒａを参照。これらの塩は、本発明の化合物
の最終分離および精製中、またはその遊離塩基型において、精製した化合物を適切な有機
酸または無機酸と別々に反応させ、形成した塩を分離することにより、その場で調製する
ことができる。
【０１９５】
本明細書において、「増強する」または「増強している」という用語は、効力ある
いは継続において、望ましい効力を増加または延長することを意味する。従って、治療薬
の効果の増強に関しては、「増強している」という用語は、システム上で、効力あるいは
継続において、他の治療薬の効力を増加または延長することを意味する。本明細書におい
て、「増強有効量」という用語は、望ましいシステムにおいて、別の治療薬の効力を増強
するために十分な量を意味する。
【０１９６】
本明細書において、「薬剤の組み合わせ」、「付加療法の投与」、「付加治療薬の
投与」等の用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬剤療法を意
味し、活性成分の固定および不定の組み合わせの双方を含む。「固定した組み合わせ」と
いう用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの
併用薬剤の双方が単一の実体または用量の形態において、患者に同時投与されることを意
味する。「不定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物のうちの少なくと
も１つ、および少なくとも１つの併用薬剤が、別個の実体として、同時に、併用して、あ
るいは可変の中間の時間制限付きの連続で、患者に投与されることを意味し、このような
投与により、患者の体内に効果的レベルの２つ以上の化合物をもたらす。また、これらは
、例えば、３つ以上の活性成分の投与等のカクテル療法に適用する。
【０１９７】
本明細書において、「同時投与」、「併用投与」および文法的に同等物等の用語は
、１人の患者への選択した治療薬の投与を含むことを意味し、薬剤が同一もしくは異なる
投与経路、または同一もしくは異なる時間で投与される治療計画を含むことを意図する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤と同時投与される。
これらの用語は、薬剤および／または代謝物の双方が同時に動物に存在するように、動物
への２つ以上の薬剤の投与を含む。それらは、別個の組成物における同時投与、別個の組
成物における異なる時間での投与、および／または双方の薬剤が存在する組成物における
投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、
単一の組成物において投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および
他の薬剤は、組成物において混合される。
【０１９８】
本明細書において、「代謝産物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成され
る化合物の誘導体を意味する。
【０１９９】
本明細書において、「活性代謝物」という用語は、化合物を代謝する場合に形成さ
れる化合物の生物活性のある誘導体を意味する。
【０２００】
本明細書において、「代謝される」という用語は、具体的な物質が有機体で変換さ
れることによる、処理全体（加水分解反応および酵素で触媒される反応等を挙げられるが
これらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物に具体的な構造変化を生成
してもよい。例えば、ウリジン二リン酸塩グルクロン酸転移酵素が活性化したグルクロン
酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒ
ドリル基への転移反応を触媒する一方、チトクロームＰ４５０は、さまざまな酸化反応お
よび還元反応を触媒する。代謝に対する詳細な情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から入手してもよい。
【０２０１】
化合物
本明細書において、式Iの化合物、および薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エ
ステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを記載する：
【化４９】
2015078199.tif 000051
式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であ
り、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、
Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨ
ｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単
環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５個の
環ヘテロ原子を含み、
すべての該フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メ
チル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）
ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ
＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての該メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基
は、ＯＨで任意に置換され、
すべての該メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され
、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル
、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で
あり、
該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およ
びフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３また
はＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２
、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミ
ノ基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ジアルキルアミノ基は、同一また
は非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ
、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ
、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ
３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個
の環ヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で
任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で
、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、該シ
クロプロポキシ基または該Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つの
ヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ
３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアル
キルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ
３、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ´であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ
２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任
意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意
に置換され、
ＡおよびＡ´は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは
２つのＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ´は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の
飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは
【化５０】
2015078199.tif 000052
Ｒ１ｅ
であり、
ｑは１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ
２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニ
トロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化５１】
2015078199.tif 000053
Ａｒ１
であり、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチル
カルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリ
ル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホ
ニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化５２】
2015078199.tif 000054
Ａｒ２
であり、
破線は、第２の環の２重結合のための代替の形式上の位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝ま
たは−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝
であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化５３】
2015078199.tif 000055
Ａｒ３
であり、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
【０２０２】
基に対する本明細書に与えられた定義に加えて、Ｇ、Ｒ０、Ｘ、ＹおよびＺ、化学
および薬学の技術分野における当業者により考慮される追加の置換基を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＧ１またはＧ２である、式Iの化合
物を提供する。その他の実施形態において、Ｇは、Ｇ１である。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ２である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＧがＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、
Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である、式Ｉの化合物を提供する。さらなる実施形
態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄまたはＲ１
ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａである。さ
らなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂである。さらなる実施形
態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃである。さらなる実施形態、または追
加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態
において、Ｇは、Ｒ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ
は、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態にお
いて、Ｇは、Ａｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、
Ａｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ３である
。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩
を提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそ
れらの溶媒和物を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態におい
て、式Iの化合物またはそれらの多形体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのエステルを本明細書に提供する
。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化合物またはそれらのアミ
ドを本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式Iの化
合物またはそれらの互変異性体を本明細書に提供する。さらなる実施形態、または追加の
実施形態において、式Iの化合物またはそれらのプロドラッグを本明細書に提供する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、ＺはＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは
、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態におい
て、Ｘは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ３である。いくつかの
実施形態において、Ｘは、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ
２Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態
において、Ｘは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、または
ＣＨ３である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、ＧはＧ１またはＧ２であり、ＸはＦ、Ｃｌ、または
ＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ピリジル
、ピロリル、ピラゾリルであり、該フェニル、ピリジル、ピロリル、およびピラゾリル基
は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３
アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アル
キル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝
Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフル
オロメチルと置換され、ＺはＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形
態において、ＧはＧ１またはＧ２であり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ
１−Ｃ４アルコキシであり、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の該Ｃ１−Ｃ４アルキル基および
Ｃ１−Ｃ４アルキル部分は任意にＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３と置換され
る。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｇ１またはＧ２であり、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ
−エトキシである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎ−メチル−２−アミノエチルである。さ
らなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ
２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３である。さらなる実施形態、
または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ
２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆである。さらなる実施形態、
または追加の実施形態において、Ｇ１は、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ
２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｆである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｇ２は、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピ
ペリジル、または４−ピペリジルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態にお
いて、Ｇ２は、モルフォリル、１−ピペラジル、または２−ピペラジルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、
Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１
ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、
Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態、または
追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａ
ｒ２またはＡｒ３であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ
、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、ＨまたはＦである。
【０２１１】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１
ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ
４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ３で
任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基および該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のＣ１−Ｃ４ア
ルキル部分である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａ、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ
、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであ
る。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、ＣＨ３であり
、Ｒ０は、Ｈであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。いくつかの実施形
態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実
施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ
３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚ
は、Ｆであり、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３である。
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｚは、Ｆであ
り、Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｂｒ
、ＩまたはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追
加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであ
る。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは
、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において
、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されず、Ｒ０は、Ｈ
である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１
ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、ま
たはＣＦ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃで
あり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形
態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３、ま
たはＣＦ３であり、Ｚは、Ｆであり、ｍは、０である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、
メチルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態に
おいて、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチル
アミノであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、または、モノ、ジもしくはトリフルオロメチルで
ある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はフ
ルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ
、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３
、またはモノ、ジもしくはトリフルオロメチルであり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ
、ジまたはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態におい
て、ＧはＲ１ｄ、Ｒ０はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｓｅｃ−ブチル、はｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル
、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノで
あり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジもしくはトリフルオロメチルであり、Ｙは
Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはモノ、ジまたはトリフルオロメチルであり、ＺはＨまたはＦであ
る。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はＦ、
Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０２１５】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＧはＲ１ｄであり、Ｒ０はＦ
、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、
ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において
、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、また
は２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂ
ｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ
Ｈ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルであり
、Ｚは、ＨまたはＦである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、
Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくは
トリフルオロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、
Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくは
トリフルオロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオ
ロメチルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであ
り、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオ
ロメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌまたはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルで
あり、Ｚは、ＨまたはＦである。
【０２１６】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂは、Ｃ（Ａ）で
あり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｂである。さらなる実施形態、
または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−
Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追
加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シク
ロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プ
ロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキ
シブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、イソブチル、または２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。
【０２１７】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）で
あり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒ
ドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルである。さらなる実施形態、または
追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シ
クロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−
ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６
シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４
−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ
６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、
または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる
実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）
はＣ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態におい
て、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ
１ｄであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メト
キシ−エトキシである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１
ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｒ
０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチ
ルである。
【０２１８】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含
む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、
Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルま
たは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がない
Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化
合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ
´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプ
ロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供す
るものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロ
アルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３．４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭
素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形
態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり
、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂの
キラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加
の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中
、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１
ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的には
Ｒ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発
明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ
）であり、（Ａ´）は、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであるＲ１ｄであり、Ｂは、３，４−
ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある
。
【０２１９】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）で
あり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加
の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルで
あるＲ１ｄであり、Ｂは、Ｈである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において
、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、
Ｂは、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル
、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メ
チル−２−ヒドロキシエチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、または２−ヒ
ドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである。さらなる実施形態、または追加の実施
形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ
１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルで
ある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）で
あり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプ
ロピルまたは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｒ構造にある。さ
らなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（
Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルま
たは３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、Ｓ構造にある。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は
、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、１つのＯＨ基で任意に置換されたメチル、
または１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである。さらなる
実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）
はシクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノま
たはジメチルアミノである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、
Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または２−メトキシ−エトキシである
。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり
、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ
、ＣＨ３、またはモノ、ジ、もしくはトリフルオロメチルである。
【０２２０】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含
む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、
シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは３，４
−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にあ
る。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む
組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シ
クロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり、Ｂのキ
ラル炭素は、実質的にはＳ異性体がないＲ構造にある。さらなる実施形態、または追加の
実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり、式中、
Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂ
は、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＳ異性体がない
Ｒ構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化
合物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ
´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルまた
は３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ
構造にある。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合
物を含む組成物を提供するものであり、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´
）は、シクロプロピルであるＲ１ｄであり、Ｂは、２，３−ジヒドロキシプロピルであり
、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性体がないＳ構造にある。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供するものであり
、式中、Ｇは、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）であり、（Ａ´）は、シクロプロピルであるＲ１ｄで
あり、Ｂは、３，４−ジヒドロキシブチルであり、Ｂのキラル炭素は、実質的にはＲ異性
体がないＳ構造にある。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、ｎは、１である。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ４
−６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ
、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、およびメチルスルホニルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトアミド、アミジニル、シアノ
、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジア
ゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォ
リルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミ
ノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に置換され、Ｆ、Ｃｌ、およ
びＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたフェニルであるＡｒ
１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がアセトア
ミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル
、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テ
トラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピ
ロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルから選択される１つの基で任意に
置換され、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換
されたフェニルであるＡｒ１であり、Ｒ０はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはメチルであ
り、ＹはＢｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３ア
ルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。いくつか
の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が
【化５４】
2015078199.tif 000056
であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であるＡ
ｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が
【化５５】
2015078199.tif 000057
であり、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３であり、
Ｘは、ＦまたはＣＨ３であり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであるＡｒ１であり、Ｚは、
Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１がフェニル
または一置換フェニルであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態に
おいて、Ｇは、Ａｒ１がフェニルまたは一置換フェニルであり、Ｘは、ＦまたはＣＨ３で
あり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌでありＺは、ＦであるＡｒ１であり、Ｒ０は、Ｆ、メ
チル、エチル、メトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＮであるＡｒ１
である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２
であり、Ｖは、ＣＲであるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態にお
いて、Ｇは、ＵがＮまたはＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、
Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−
Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３ま
たはＳＣＨ３であるＡｒ１である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、
【化５６】
2015078199.tif 000058
であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆまたは
ＣｌであるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａ
ｒ２が、
【化５７】
2015078199.tif 000059
であり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆまたは
Ｃｌであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ
、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロ
プロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２であ
る。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が、
【化５８】
2015078199.tif 000060
であり、Ｕは、ＳまたはＯであり、Ｖは、ＣＨ＝であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり
、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、ＦまたはＣｌで
あり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピ
ル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３であり、Ｚは、ＦであるＡｒ２である。さ
らなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態
、または追加の実施形態において、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、Ｙは
、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３またはＳＣＨ３である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｕが−Ｏ−であるＡｒ３である。
【０２２５】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａが上記のように
定義されるＲ１ａである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ａが上記のように定義されるＲ１ａであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ｒ１ａは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または
追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂは、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコ
キシメチル、またはシクロプロポキシメチルであるＲ１ｂである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ａは、メチル、モノハロメチル、Ｃ１−Ｃ３ア
ルコキシメチル、またはシクロプロポキシメチルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ
、または２−メトキシ−エトキシであるＲ１ａである。
【０２２６】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように
定義されるＲ１ｂである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂが上記のように定義されるＲ１ｂであり、Ｒ
０は、Ｈであり、Ｚは、Ｆである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、
Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように定義されるものであり、Ｒ１ｂ
は、上記のように定義される。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは
、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてがＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣＨ３から独立して選択
される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペ
ンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり
、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、また
は追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯ
ＣＨ３から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された、イソプロピ
ル、２−ブチル、２−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、また
はシクロヘキシルであり、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アル
コキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらなる実施形
態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてが１つのＣ
ｌまたは１つまたは２つのＯＨ基と任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−
ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであ
り、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、すべてが１つのＣｌまた
は１つまたは２つのＯＨ基と任意に置換された、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｙ
は、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３
アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０２２７】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃが上記のように
定義されるＲ１ｃである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ｃが上記のように定義されるＲ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ｒ１ｃは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または
追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｃであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｃは、（ＣＨ２
）ｎＯｍＲ´であり、ｍは０または１であり、ｍが１である場合、ｎは２または３であり
、ｍが０である場合、ｎは１または２であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、
Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して
選択される１〜３の置換基で任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形
態において、ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで
あり、上記のように、任意に置換される。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態にお
いて、ｍは、１であり、ｎは、２または３であり、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
上記のように、任意に置換される。さらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、
ｍは、０であり、ｎは、１または２であり、Ｒ´は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、およびシク
ロプロピルから選択される１〜３の基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２２８】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄが上記のように
定義されるＲ１ｄである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ｄが上記のように定義されるＲ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ｒ１ｄは、上記のように定義される。さらなる実施形態、または
追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｄであり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）
（Ａ´）（Ｂ）−であり、式中、Ｂ、Ａ、およびＡ´は独立して、１つまたは２つのＯＨ
基またはハロゲン原子で任意に置換されたＨまたはＣ１−４アルキルであり、またはＡお
よびＡ１は、それらが結合される炭素原子とともに、３員から６員の飽和環、Ｏ、Ｎ、お
よびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含む環、およびメチ
ル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから独立して選択される１つまたは
２つの基で任意に置換された環を形成する。
【０２２９】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅが上記のように
定義されるＲ１ｅである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ
１ｅが上記のように定義されるＲ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ｒ１ｅであり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ｒ１ｅは、上記のように定義される。
【０２３０】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１が上記のように
定義されるＡｒ１である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａ
ｒ１が上記のように定義されるＡｒ１であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ１であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ａｒ１は、上記のように定義される。
【０２３１】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２が上記のように
定義されるＡｒ２である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、Ｇは、Ａ
ｒ２が上記のように定義されるＡｒ２であり、Ｒ０は、Ｈである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｇは、Ａｒ２であり、Ｒ０は、Ｈより他の、上記のように
定義されるものであり、Ａｒ２は、上記のように定義される。
【０２３２】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ，またはＣＨ３
であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦ
である。さらなる実施形態、または追加の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ
３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまた
はＦであり、Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３
−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置
換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である。さらなる実
施形態、または追加の実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ
、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦであり、Ｒ０
はフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
ピロリル、またはピラゾリルである。さらなる実施形態、または追加の実施形態において
、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ
３アルキルであり、ＺはＨまたはＦであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１
−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルま
たは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基
もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置換される。
【０２３３】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、モノハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アル
ケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、ＯＲ３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
４、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキル−シ
クロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２
つのハロゲン原子で任意に置換される。
【０２３４】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ０はフリル、チエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾ
リルであり、Ｒ１ｄはシクロアルキルまたは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−
アルキル基は１つまたは２つのＯＨ基もしくは１つまたは２つのハロゲン原子で任意に置
換される。
【０２３５】
別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルま
たは１−アルキル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基
で任意に置換され、ＹはＢｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさら
に具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは１−アルキ
ル−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのフッ素原子もしくは塩
素原子で任意に置換され、ＹはＢｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別
のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロアルキルまたは（１
−ａｌｌｅｙ  ｌ）−シクロアルキルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯ
Ｈ基で任意に置換され、Ｒ０´は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１−Ｃ
３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エト
キシである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、またはモル
フォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、
メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態に
おいて、Ｒ１ｄは、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチア
ゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピ
ペラジニル、またはモルフォリルであり、上記に記載されるように、それぞれ任意に置換
され、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別のさらに具体的で
ほぼ一般的な実施形態において、Ｒ１ｄは、シクロプロピルまたはｌ−アルキル−シクロ
プロピルであり、１−アルキル基は、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、Ｒ０´
はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメト
キシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形態において、Ｒ
１ｄは、１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。さらなる実施形態、ま
たは追加の実施形態において、Ｒ１ｄはｌ−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキル
であり、Ｒ０´はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ト
リフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。さらになお具体的な実施形
態において、Ｒ１ｄは、ｌ−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。さらなる
実施形態、または追加の実施形態において、Ｒ１ｄはｌ−（モノヒドロキシアルキル）シ
クロアルキルであり、Ｒ０´はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、クロロメチル、Ｃ１−Ｃ２ア
ルコキシ、トリフルオロメトキシ、または２−メトキシ−エトキシである。
【０２３６】
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、Ｎで
ある。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、ＵおよびＶの双方は、Ｎであ
る。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、Ｕは、ＣＲ２であり、Ｖは、ＣＲ３
である。
【０２３７】
さらに多くの具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を
提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルで
あり、Ｒ０は、Ｆ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ま
たは２−メトキシ−エトキシであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩであ
り、Ｚは、Ｆである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提
供し、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ
２−Ｃ６アルキニルであり、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、
およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換されたす
べてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基である、
またはＲ０は、フェニル、ＯＲ３、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに具体的でほ
ぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供するものであり、Ａは、Ａ
ｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニルであり、Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１
−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、２−メトキシエトキシ、Ｃ２−Ｃ３アルケニル
、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメチル、フェニル、フリル、またはチエニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾ
リルであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ま
たはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｚは、Ｆである。
【０２３８】
別のさらになお具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物
を提供するものであり、Ｇは、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、フェニルまたは一置換フェニル
であり、Ｒ０は、Ｈであり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、Ｙは、ＢｒまたはＩ
であり、Ｚは、Ｆである。
【０２３９】
別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであ
り、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトア
ミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に
置換される２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、また
は３−ピロリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を
提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバ
モイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲ
ンとすべて任意に置換される２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２
−ピロリル、または３−ピロリルであり、Ｒ０は、Ｈ以外であり、ＸはＦ、Ｃｌ、または
ＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨ
またはＦである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供する
ものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、
アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべ
て任意に置換された２−チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリ
ル、または３−ピロリルであり、Ｒ０はＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、モノクロロＣ１
−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチルオキシ−メトキ
シ、または２−メトキシ−エトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ，またはＣＨ３であり、ＹはＩ
、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。別の
ほぼ一般的な実施形態において、本発明は式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ
２であり、Ａｒ２はメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル
、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンとすべて任意に置換された２−
チエニル、２−フリル、３−チエニル、３−フリル、２−ピロリル、または３−ピロリル
であり、Ｒ０はＨであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。別のほぼ一般的な実施
形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ
２はメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチル、またはハロゲンですべて任意に置換されたチアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルであり、Ｒ０
はＨまたはメトキシであり、ＸはＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、ＹはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、
ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ＺはＨまたはＦである。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩は、
【化５９】
2015078199.tif 000061
から選択される。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、そ
の薬学的塩は、
【化６０】
2015078199.tif 000062
から選択され、２−ＯＨ炭素はＲ構造にある。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、そ
の薬学的塩は、
【化６１】
2015078199.tif 000063
から選択され、２−ＯＨ炭素はＳ構造にある。
【０２４３】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的塩
は、
【化６２】
2015078199.tif 000064
である。
【０２４４】
さらなる実施形態、または追加の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的塩
は
【化６３】
2015078199.tif 000065
である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＲ構造にあり、実質的に
Ｓ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する
。
【化６４】
2015078199.tif 000066
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、２−ＯＨ炭素がＳ構造にあり、実質的に
Ｒ異性体がない、以下に示すものから選択される、式Iの化合物を含む組成物を提供する
。
【化６５】
2015078199.tif 000067
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｙは、フェニル
、ピリジル、またはピラゾリルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、
式Ｉの化合物を提供し、Ｙがフェニル、ピリジル、またはピラゾリルで置換される。さら
に別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＹはＢｒまた
はＩである。１つのほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、または４−ピペリジルである
。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、Ｇは、１−ピ
ペラジルまたは２−ピペラジルである。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、
式Iの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルである。別のほぼ一般的な実施形態において
、本発明は、ＧがＮ−メチル−２−アミノエチルである、式Iの化合物を提供する。ほぼ
一般の一実施形態において、本発明は、ＧがＮ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであ
る、式Iの化合物を提供する。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合
物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは
、１、２、または３である。別のほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合
物を提供し、Ｇは、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり
、ｎは、１または２である。さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、
式Iの化合物を提供し、Ｇは、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、また
は４−ピペリジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、
Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの
化合物を提供し、Ｇは、１−ピペラジルまたは２−ピペラジルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ
、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一
般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、モルフォリルであり
、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさ
らに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、
Ｎ−メチル−２−アミノエチルであり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは
、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発
明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、Ｎ−メチル−３−アミノ−ｎ−プロピルであり、Ｒ
ｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別のさらに
具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは、（Ｃ
Ｈ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２、または３であ
り、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである。別の
さらに具体的でほぼ一般的な実施形態において、本発明は、式Iの化合物を提供し、Ｇは
、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または
２であり、Ｒｏは、Ｈ、ハロ、またはメトキシであり、Ｘは、Ｆであり、Ｙは、Ｉである
。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを
含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、少なくと
も１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、
【化６６】
2015078199.tif 000068
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル
、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む、薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形
態において、本薬剤組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。いくつかの実施形態において
、本化合物は、Ｒ構造にあり、実質的に、Ｓ異性体がない。いくつかの実施形態において
、本化合物は、Ｓ構造にある。いくつかの実施形態において、本化合物は、Ｓ構造にあり
、実質的に、Ｒ異性体がない。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化６７】
2015078199.tif 000069
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化６８】
2015078199.tif 000070
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化６９】
2015078199.tif 000071
である。いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化７０】
2015078199.tif 000072
である。
【０２５０】
[式Ｉの化合物の限定されない例の表]
以下の表は、本発明により提供、または意図された個々の化合物の例を示す。これ
らの例は、決して限定するものとして解釈されるものではない。
【０２５１】
表１は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は本書に定義され、Ｇ
はＲ１ａは、表に定義されるＲ１ａであり、Ｘ、ＹおよびＺは、表に定義される。
【０２５２】
【表１】
2015078199.tif 000073
2015078199.tif 000074
2015078199.tif 000075
【０２５３】
表２は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は、本明細書に定義され、Ｇ
はＲ１ｂは表に定義されるＲ１ｂであり、Ｘ、ＹおよびＺは表に定義される。
【０２５４】
【表２】
2015078199.tif 000076
2015078199.tif 000077
2015078199.tif 000078
【０２５５】
表３は、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｒ０は本明細書に定義され、Ｇは
Ｒ１ｃが表に定義されるＲ１ｃであり、Ｘ、ＹおよびＺは、表に定義される。
【０２５６】
【表３】
2015078199.tif 000079
2015078199.tif 000080
2015078199.tif 000081
2015078199.tif 000082
2015078199.tif 000083
2015078199.tif 000084
2015078199.tif 000085
2015078199.tif 000086
2015078199.tif 000087
【０２５７】
表４ａおよび４ｂは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、Ｇ＝Ｒ１ｄであり、
ＺはＦであり、ＸはＦであり、Ｒ１ｄおよびＲ０は表に定義される。表中のそれぞれのラ
インは、Ｙ位置のみにおいて異なる、５つの種と対応する。
【０２５８】
【表４ａ】
2015078199.tif 000088
2015078199.tif 000089
2015078199.tif 000090
2015078199.tif 000091
【０２５９】
【表４ｂ】
2015078199.tif 000092
2015078199.tif 000093
2015078199.tif 000094
【０２６０】
表５ａは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、ＧはＡｒ１、Ａｒ２またはＲ１
ｄであり、Ｒ０はＨであり、ＺはＦであり、ＧおよびＸが表に定義される。表中のそれぞ
れのラインは、Ｙａ＝ＳＣＨ３；Ｙｂ＝Ｂｒ；Ｙｃ＝Ｉ；Ｙｄ＝Ｃｌ；Ｙｅ＝ＣＨ３であ
る、Ｙ位置のみにおいて異なる、５つの種（Ｙａ，Ｙｂ，Ｙｃ，ＹｄおよびＹｅ）と一致
する。
【０２６１】
【表５ａ】
2015078199.tif 000095
2015078199.tif 000096
2015078199.tif 000097
2015078199.tif 000098
【０２６２】
表５ｂは、式Ｉの化合物である本発明の実施形態を示し、ＧはＡｒ１、Ａｒ２またはＲ１
ｄであり、Ｒ０はＨであり、ＺはＦであり、ＧおよびＸは表に定義される。表中のそれぞ
れのラインは、Ｙａ＝フェニル；Ｙｂ＝３−置換フェニル；Ｙｃ＝３−ピリジル；Ｙｄ＝
４−ピリジル；Ｙｅ＝３−ピラゾリルであるＹ位置のみで異なる５つの種（Ｙａ，Ｙｂ，
Ｙｃ，ＹｄおよびＹｅ）と一致する。
【０２６３】
【表５ｂ】
2015078199.tif 000099
2015078199.tif 000100
2015078199.tif 000101
【０２６４】
2015078199.tif 000102
2015078199.tif 000103
【０２６５】
合成の手順
一側面において、本明細書に記載の化合物を合成するための方法が提供される。い
くつかの実施形態において、以下に記載の方法により、本明細書に記載の化合物を作製す
ることができる。以下の手順および実施例は、これらの方法を図示することを意図したも
のである。手順および実施例のいずれも、何らかの方法で本発明を限定するものとして解
釈されるものではない。また、本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の標準的な合成
技術を使用するか、または本明細書に記載の方法と、当業者に既知の方法との組み合せを
使用して合成されてもよい。さらに、本明細書に記載する溶媒、温度、および他の反応条
件は、当業者の熟練および知識により、さまざまである場合がある。
【０２６６】
本明細書に記載の化合物の合成のための出発原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．），  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ  Ｃｏ．  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）等の商業的供給元から得られてもよく、
あるいは、出発原料は合成することができる。本明細書に記載の化合物、および異なる置
換基を有する他の関連の化合物は、例えば、３月のＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙならびに
Ｓｕｎｄｂｅｒｇによる、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４
ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ  Ａ  およびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）、およ
びＧｒｅｅｎならびにＷｕｔｓによる、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  Ｏ
ＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これ
らすべては参照することによりその全体が組み込まれる）等に記載の、当業者に既知の技
術および材料を使用して合成することが可能である。本明細書に提供される式で求められ
るさまざまな部分の導入については、本明細書に開示の化合物の調製のための基本的な方
法は、当分野において既知の反応を派生してもよく、該反応は、当業者によって認識され
るであろう適切な試薬および条件の使用により改変されてもよい。指針として、以下の合
成方法が使用されてもよい。
【０２６７】
[求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成]
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基または置換基を形成するために、さまざ
まな求電子試薬または求核試薬を使用して改変することができる。「共有結合の例および
その前駆物質」と表した下記の表は、生成した共有結合および前駆物質の官能基の選択さ
れた例を記載し、さまざまな求電子試薬および求核試薬の利用可能な組み合わせのための
ガイダンスとして使用することができる。前駆物質の官能基を求電子基および求核基とし
て示す。
2015078199.tif 000104
2015078199.tif 000105
【０２６８】
[保護基の使用]
記載の反応において、例えば、反応性生物においてヒドロキシ、アミノ、イミノ、
チオまたはカルボキシ基等の反応性官能基が望ましい場合、反応におけるそれらの不要な
関与を避けるために、それらを保護することが必要となり得る。保護基は、保護基が除去
されるまで、一部またはすべての反応部分を遮断し、このような基が化学反応に関与する
のを防ぐために使用される。いくつかの実施形態において、それぞれの保護基は、異なる
手段により除去できる。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、特異的な除去の要
件を満たす。保護基は、酸、塩基、および水素化分解により除去することができる。トリ
チル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は酸に不
安定であり、水素化分解により除去することができるＣｂｚ基、および塩基に不安定なＦ
ｍｏｃ基で保護されるアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応部分を保
護するために使用することができる。カルボン酸およびヒドロキシの反応部分は、ｔ−ブ
チルカルバメート等の酸に不安定な基、または酸および塩基の双方で安定しているが、加
水分解で除去できるカルバメートで遮断されるアミンの存在下で、メチル、エチル、およ
びアセチル等（ただしこれらに限定されない）の塩基に不安定な基で遮断してもよい。
【０２６９】
また、酸で水素結合できるアミン基がＦｍｏｃ等の塩素に不安定な基で遮断されて
もよいが、カルボン酸およびヒドロキシの反応部分は、ベンジル基等の加水分解で除去で
きる保護基で遮断されてもよい。カルボン酸の反応部分は、本明細書に例示されるように
、単純なエステル化合物への変換により保護されてもよく、共存するアミノ基は、フッ化
物に不安定なシリルカルバメートで遮断されてもよいが、２，４−ジメトキシベンジル等
の酸化的に除去できる保護基で遮断されてもよい。
【０２７０】
前者は安定していて、金属またはπ酸触媒で後で除去できるため、アリル遮断基は
、酸および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリル遮断されたカルボン酸は、
酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で
、Ｐｄ触媒反応で脱保護することができる。さらに、保護基の別の型は、化合物または中
間体を結合してもよい樹脂である。残渣が樹脂に結合する限り、その官能基は、遮断され
、反応できない。樹脂から放出されると、官能基は反応可能になる。
【０２７１】
保護または遮断基は、
【化７１】
2015078199.tif 000106
から選択してもよい。
【０２７２】
その他の保護基および保護基の生成および除去に適用できる方法の詳細は、Ｇｒｅ
ｅｎｅならびにＷｕｔｓによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ
，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９）、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる、Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，
ＮＹ，  １９９４）に記載され、すべては参照することによって本明細書により組みい
れられる。
【０２７３】
[式Ｉの化合物の生成]
本発明の化合物は、さまざまな方法により生成することができる。下記の手順は、
これらの方法を図示することを意図したものであり、実施例は、本発明の範囲を図示する
ことを意図したものである。方法および実施例のいずれも、何らかの方法で本発明を限定
するものとして解釈されるものではない。
【０２７４】
Ｉ．式ＶＩの化合物の調製を以下に概説する。
【化７２】
2015078199.tif 000107
上記のスキームＩは、式ＶＩのスルホンアミド誘導体を生成するための方法を示す。１，
２ジアミン誘導体（式ＩＶ）は、所望のニトロ誘導体（式Ｉ）からの２つのステップにお
いて、容易に調製することができる。式ＩＶの化合物は、所望のスルホンアミドを形成す
るために塩化スルホニル誘導体（式Ｖ、次のスキームを参照）と反応させることができる
。あるいは、１，２ジアミン誘導体ＩＶを、対応する塩化スルホニルと反応させる前に、
イミダゾリドン（式ＶＩＩ）のために保護することができる。塩基性条件下で１，２ジア
ミンＶＩＩＩの脱保護は、所望の物質ＶＩを提供した。
【０２７５】
ＩＩ．一般式Ｖの合成化合物の一般的ルートを以下に概説する。
【化７３】
2015078199.tif 000108
上記のスキームＩＩは、複合体の塩化スルホニルの調製の一例を示す。化合物ＸＸを、Ｉ
Ｘから合成し、アルキル化し、カリウム塩ＸＩＩに変換することができる。ＳＯＣｌ２ま
たはＰＯＣｌ３を用いた塩との処置は、所望の化合物を得る。独特の塩化スルホニル誘導
体を調製するためのその他のさらなる特定の手順は、実験の項に報告される。
【０２７６】
ＩＩＩ．一般式ＸＩＩＩの合成化合物の一般的ルートは、スキーム３に概説される
。
【化７４】
2015078199.tif 000109
上記のスキームＩＩＩは、一般式ＸＩＩＩのスルホンアミド誘導体の調製を示す。例えば
、これらの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でパラジウム触媒を使用して、化合物ＶＩをボ
ロン酸と反応させることにより容易に得ることができる。
【０２７７】
ＩＶ．一般式ＸＩＩＩの合成化合物の一般的ルートは、スキーム４に概説される。
【化７５】
2015078199.tif 000110
上記のスキームＩＶは、一般式ＸＶのスルホンアミド誘導体の調製を示す。ビニルスルホ
ンアミド（ＸＩＶ）は、一般式ＸＶの誘導体を形成するためにアミンと反応させる。
【０２７８】
式Ｉの化合物のさらなる型
[式Ｉの化合物の異性体]
本明細書に記載の化合物は、幾何学的異性体として存在してもよい。本明細書に記
載の化合物は、１つ以上の２重結合を有してもよい。本明細書に示される化合物は、その
対応する混合物、ならびにすべてのシス、トランス、合成、抗、反対側（Ｅ）、および同
じ側（Ｚ）の異性体を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在
してもよい。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式内のすべての可能な互変異
性体を含む。本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、それぞ
れの中心は、ＲまたはＳ構造に存在してもよい。本明細書に記載の化合物は、その対応す
る混合物、ならびにすべてのジアステレオ異性体、光学異性体、またはエピマー型を含む
。本明細書に提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製ステッ
プ、組み合わせまたは相互変換から生じる光学異性体および／またはジアステレオ異性体
の混合物はまた、本明細書に記載の適用のために有用となることができる。本明細書に記
載の化合物は、一組のジアステレオ異性体化合物を形成するために、化合物のラセミ混合
物を光学活性された分割剤と反応させる、ジアステレオマーを分離させる、および光学的
に純光学異性体を回復させることにより、個々の立体異性体の混合物として調製すること
ができる。光学異性体の分解は、本明細書に記載の化合物の共有ジアステレオマー誘導体
を使用して、実行することができ、分離できる複合体（例、結晶性ジアステレオマー塩）
を使用してもよい。ジアステレオマーは、明確な物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、
反応度等）を有し、これらの相違点を生かして、容易に分離することができる。ジアステ
レオマーは、溶解度の違いに基づいたキラルクロマトグラフィー、または分離／分解技法
により分離することができる。その後、光学的に純光学異性体は、分割剤とともに、ラセ
ミ化をもたらさないいずれの実用的手段により回復する。それらのラセミ混合物から化合
物の立体異性物に適用可能な技法のさらなる詳細は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎ
ｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ
ｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅ
ｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１に見つけることが可能であり、参照する
ことによりその全体が本願明細書に組みいれられる。
【０２７９】
[式Ｉの標識化合物]
また、式Ｉの同位体で標識された化合物および疾患の治療方法を本明細書に記載す
る。例えば、本発明は、式Ｉの同位体で標識された化合物を投与することにより、疾病の
治療方法を提供する。式Ｉの同位体で標識された化合物は、本薬剤組成物として投与する
ことができる。従って、式Ｉの化合物はまた、１つ以上の原子が自然界に本来見られる原
子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されること
以外は、本明細書に列挙されたものと同一である同位体で標識された化合物も含む。本発
明の化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ
、１８０、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃ１等の水素、炭素、
窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／ま
たはその他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩
は、本発明の範囲内である。式Ｉのある同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈおよび
１４Ｃ等の放射性同位体に組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布分析に
有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素１４、すなわち、１４Ｃの同位体は
、しばしば容易に調製され、検出可能である。さらに、デューテリウム、すなわち、２Ｈ
等のより重い同位体との置換は、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の減少等
のより大きな代謝的安定性から生じる、ある治療上の利点を得ることができ、従って、い
くつかの条件において望ましい。同位体で標識された化合物およびその薬学的に許容可能
な塩は、概して、本明細書に記載の手順を実行し、同位体で標識されない試薬の代わりに
、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を使用することにより調製することができる
。
【０２８０】
本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発
光標識の使用が挙げられるが、これらに限定されないその他の手段により標識化してもよ
い。
【０２８１】
[式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩]
また、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩および疾患の治療方法を本明細書に記
載する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することによる
疾病の治療方法を提供する。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、本薬剤組成物とし
て投与することができる。
【０２８２】
従って、本明細書に記載の化合物は、酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオ
ン、アルカリ性土類イオン、またはアルミニウムイオン等の金属イオンにより置換される
か、有機塩基に合わせる親化合物に示される場合に形成された薬学的に許容可能な塩とし
て調製することができる。塩基性の付加塩はまた、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基、および
水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム等の無機塩基を含むが、これらに限定されない薬学的に許容可能な無機塩基または
有機塩基と本明細書に記載の化合物の遊離酸性型を反応させることにより、調製すること
もできる。さらに、開示された化合物の塩の生成は、出発原料または中間体の塩を使用し
て調製することができる。
【０２８３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メ
タリン酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（
４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−
［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、ヘプトグルコン酸、４，４’−メチ
レンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸
、トリメチル酢酸、第３ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロ
キシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等の有機酸を含むが、これ
らに限定されず、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と化合物の遊離塩基性型を反応
させることにより、薬学的に許容可能な塩として調製することができる。
【０２８４】
[式Ｉの化合物の溶媒]
また、式Ｉの化合物の溶媒および疾患を治療する方法を本明細書に記載する。例え
ば、本発明は、式Ｉの化合物の溶媒を投与することにより疾病を治療する方法を提供する
。式Ｉの化合物の溶媒は、本薬剤組成物として投与することができる。
【０２８５】
溶媒は、化学量論量か非化学量論量のいずれかを含み、水、エタノール等の薬学的
に許容可能な溶媒を使用した結晶体の生成過程中に形成してもよい。溶媒が水である場合
、水和物を形成し、また、溶媒がアルコールである場合、アルコラートを形成する。本明
細書に記載の化合物の溶媒は、本明細書に記載の過程中に適宜に調製または形成すること
ができる。一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロ
フランまたはメタノールが挙げられるが、これらに限定されない有機溶媒を使用して、水
性／有機溶媒混合物からの再結晶により、適宜に調製することができる。さらに、本明細
書に提供される化合物は、溶媒和型、ならびに非溶媒和型に存在することができる。一般
に、溶媒和型は、本明細書に提供される化合物および方法の目的で非溶媒和型と等価であ
ると見なされる。
【０２８６】
[式Ｉの化合物の多形体]
また、式Ｉの化合物の多形体および疾患の治療方法を本明細書に記載する。例えば
、本発明は、式Ｉの化合物の多形体を投与することにより疾病を治療する方法を提供する
。式Ｉの化合物の多形体は、本薬剤組成物として投与することができる。
【０２８７】
従って、本明細書に記載の化合物は、多形体として知られるすべての結晶性形状を
含む。多形体は、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は、異な
るＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気
的性質、安定性、および溶解度を有してもよい。再結晶溶媒、結晶率、および保存温度等
のさまざまな要因が単一結晶型を生じ、特徴付けてもよい。
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１
−スルホンアミドの結晶多形相
本発明はまた、特定の粉末Ｘ線回折パターンを呈するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフ
ルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化７６】
2015078199.tif 000111
の結晶多形相Ａに関する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図
５に示されるピークの少なくとも約５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末
Ｘ線回折パターンは、図５に示されるピークの少なくとも約７０％を含む。いくつかの実
施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示されるピークの少なくとも約９０
％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉
末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である。
【０２８８】
本発明はまた、特定の示差走査熱量測定プロファイルを呈するＮ−（Ｓ）−（３，
４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェ
ニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの
結晶多形相Ａに関する。いくつかの実施形態において、特定の示差走査熱量測定パターン
は、図６に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一である。いくつかの実施形
態において、結晶多形相Ａは、示差走査熱量測定により決定される、約１４３℃の融点開
始点を有する。
【０２８９】
本発明はまた、溶媒から非結晶質のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む
方法により作製された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相に関する。本発明はまた、ヘキサンお
よび酢酸エチルの混合物から非結晶質のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化するステップを含む方
法により作製された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相に関する。
【０２９０】
本発明はまた、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの効果的な量を含む薬剤組成物お
よび薬学的に許容可能な担体または媒体に関する。本発明のその他の側面は、結晶多形相
Ａを含む薬剤組成物および少なくとも１つの賦形剤または担体に関する。
【０２９１】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパ
ン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａは、癌または炎症性疾病の治療または防止方法に
有用である。本発明はさらに、効果的な量の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−
（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを、それ
を必要とする対象に投与するステップを含む、癌または炎症性疾病の治療または防止方法
に関する。本発明のさらにその他の側面は、効果的な量の結晶多形を、それを必要とする
対象に投与するステップを含む、炎症性疾病の治療または予防方法に関する。本発明のさ
らなる側面は、効果的な量の結晶多形を、それを必要とする対象に投与するステップを含
む、増殖性疾病の治療または予防方法に関する。
【０２９２】
[式Ｉの化合物のプロドラッグ]
また、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび疾患の治療方法を本明細書に記載する。
例えば、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することにより、疾病の治療方法
を提供する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、本薬剤組成物として投与することができる
。
【０２９３】
プロドラッグは、対象への投与に続き、その後の吸収が、活性種、または代謝経路
による変換等のいくつかの工程を介したさらなる活性種に変換する、概して、薬物前駆物
質である。いくつかのプロドラッグは、それを活性が低い状態にする、および／または溶
解度または薬物のいくつかの他の性質を与えるプロドラッグに存在する化学基を有する。
化学基がプロドラッグから分割、および／または改変されると、活性薬物は、生成される
。プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与してもよいため、いくつかの状況において、
しばしば有用である。例えば、親薬物はないが、経口投与により体内に吸収され利用され
得る。本プロドラッグはまた、親薬物を超える薬剤組成物において、改良された溶解度を
有してもよい。これに限定されないが、プロドラッグの一例としては、水溶性が流動性に
悪影響を及ぼす場合に、細胞膜を通して透過を促進するために、エステル（「プロドラッ
グ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内に入ると、活動エンティ
ティであるカルボン酸へ代謝的に加水分解する本明細書に記載の化合物を挙げる。プロド
ラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を示す酸基に結合する短ペプチド
（ポリアミノ酸）であってもよい。
【０２９４】
プロドラッグは、部位特異的組織に薬物輸送を増強するための重合調整剤用に、可
逆的薬物誘導体として考案されてもよい。これまで、プロドラッグの設計は、水が主要溶
媒である部位を対象とするために治療化合物の効果的な水溶性を増加している。例えば、
Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６９：Ｇ２１
０−２１８  （１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉ
ｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）、Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ
ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
，  ３７，  ８７  （１９８７）、Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ
．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ  
ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５
）、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ
Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃ
ｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇ
ｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａ
ｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照されたい（その全体が本明細書
にすべて組み込まれる）。
【０２９５】
さらに、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に周知の方法に
より調製することができる（例えば、さらに詳しい明細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  
ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５を参照のこ
と）。単に例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化された式Ｉの化合物を１，１−
アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラニトロフェニル炭酸等に限定されない
、的確なカルバミル化剤と反応させることにより調製することができる。プロドラッグが
生体内で代謝され、本明細書に記載の誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロ
ドラッグ型は、請求項の範囲内に含まれる。実際には、本明細書に記載の化合物のいくつ
かは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（
例、２つ、３つ、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖は、本発明の化合物の遊
離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合
で結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、３つの文字記号により一般的に指定された２
０種類の天然のアミノ酸等を含むが、これらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒ
ドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−ア
ラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよび
メチオニンスルホンも含む。プロドラッグの追加の型も含まれる。
【０２９７】
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プ
ロドラッグに変換することができる。例えば、遊離カルボン酸は、アミドまたはアルキル
エステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，  １９，  １１５に概説される
ように、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシ
メチルオキシカルボニル等を含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化してもよ
い。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグはまた、炭酸プロドラッグ、
ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。
【０２９８】
（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキ
シ基の誘導体化もまた含まれ、アシル基が、アルキルエステル基であってもよく、エーテ
ル、アミン、カルボン酸官能基等を含むがこれらに限定されない基で任意に置換されても
よく、またはアシル基は、上記に記載のアミノ酸エステルである。この型のプロドラッグ
は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  １０に記載されている。遊離ア
ミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホン酸アミドとして誘導体化することが
できる。これらのプロドラッグ部分のすべては、エーテル、アミン、およびカルボン酸官
能基等を含むが、これらに限定されない基を組みいれてもよい。
【０２９９】
式Ｉの化合物の芳香族環部分における部位は、さまざまな代謝反応に影響を受けや
すくてもよく、従って、芳香族環構造における適切な置換の結合は、本代謝経路を削減、
最小化、または削除することができる。
【０３００】
薬剤組成物
薬剤組成物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の効果的な量を含む。いくつかの実施
形態において、本薬剤組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒
和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくはその誘
導体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体の効果的な量を含む。いくつかの実
施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、
本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、本
薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。
【０３０１】
さらなる側面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグを含む薬剤組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬学的に許容可能
な担体を含む。かかる組成物は、アジュバント、賦形剤、および保存料、吸収を遅延する
薬剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝化剤、崩壊剤、可溶化剤、その他の担体、および他
の不活性成分を含んでもよい。かかる組成物の製剤方法は、当技術分野において周知であ
る。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さ
らなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末
、徐放性製剤、滅菌溶液としての非経口注射用の溶液、懸濁液、軟膏もしくはクリームと
しての局所投与用、または座薬としての直腸投与用の懸濁液もしくは乳液の形態である。
【０３０３】
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、的確な用量の単回投
与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合
物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉ
の化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００２から約６ｇである。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０
０５から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は
、１日あたり、約０．０１から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追
加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇで
ある。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約
０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限
より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態
において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０３０４】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、哺乳
類への投与用である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳類は、ヒトであ
る。
【０３０５】
さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組成物はさらに、薬剤担体、賦
形剤および／またはアジュバントを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本
薬剤組成物はさらに、少なくとも１つの治療薬を含む。さらなる、または追加の実施形態
において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬の群から選択される。さ
らなる、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エ
ピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキ
サントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン
治療薬、および造血成長因子から成る群から選択される。さらなる、または追加の実施形
態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる
、または追加の実施形態において、本薬剤組成物は、付加療法との併用で投与される。さ
らなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法、化学療法、手術ま
たはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態において、本薬剤組
成物は、式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【０３０６】
本発明はまた、
【化７７】
2015078199.tif 000112
を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｒ
構造にある。いくつかの実施形態において、組成物は実質的に、本化合物のＳ異性体を含
まない。いくつかの実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＳ異性体を
含む。いくつかの実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＳ異性体を含む
。いくつかの実施形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＳ異性体を含む。い
くつかの実施形態において、本化合物は、Ｒ構造にある。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、本化合物上の２−ＯＨ炭素は、Ｓ構造にある。いく
つかの実施形態において、組成物は実質的に、本化合物のＲ異性体を含まない。いくつか
の実施形態において、本化合物は、１０％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの
実施形態において、本化合物は、５％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施
形態において、本化合物は、１％未満の本化合物のＲ異性体を含む。いくつかの実施形態
において、本化合物は、Ｓ構造にある。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターン
で特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の
少なくとも約５０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。
いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折
パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において
、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一であ
る。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターン
で特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の
少なくとも約７５％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。
いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折
パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において
、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一であ
る。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図５に示される粉末Ｘ線回折パターン
で特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する化合物の
少なくとも約９０％を含む。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。
いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折
パターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において
、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一であ
る。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、本組成物における実質的にすべての化合物は、図５
に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも５０％を含む粉末Ｘ
線回折パターンを呈する。いくつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図
５に示される粉末Ｘ線回折パターンで特定されるピークの、少なくとも７０％を含む。い
くつかの実施形態において、本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パ
ターンで特定されるピークの、少なくとも９０％を含む。いくつかの実施形態において、
本粉末Ｘ線回折パターンは、図５に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である
。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、本組成物で存在する結晶多形は、示差走査熱量測定
により決定される、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本
結晶多形は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質
的に溶媒を含まない。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パタ
ーンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約５０％を
含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される
、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質
的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まな
い。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パタ
ーンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約７５％を
含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される
、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質
的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まな
い。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、本組成物は、図６に示される示差走査熱量測定パタ
ーンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する化合物の少なくとも約９０％を
含む。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される
、約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質
的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まな
い。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本組成物における実質的にすべての化合物は、図６
に示される示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈す
る。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、示差走査熱量測定により決定される、
約１４３℃の融点開始点を有する。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的
に水を含まない。いくつかの実施形態において、本結晶多形は、実質的に溶媒を含まない
。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−
４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形相が、非結晶質のＮ−（３，４−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化
するステップを含む方法により作製される。いくつかの実施形態において、結晶化するス
テップは、例えば、酢酸エチルとヘプタンの混合物が、ヘプタン約２〜１０部に対して酢
酸エチル約１〜４部の比率、またはさらに具体的には、ヘプタン約５部に対して酢酸エチ
ル約２部の比率である、酢酸エチルとヘプタンの混合物から結晶化するステップを含む。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物の即時放出のために定式化さ
れる。いくつかの実施形態において、本化合物は、本化合物の持続放出のために定式化さ
れる。その他の実施形態において、本化合物は、本化合物の徐放のために定式化される。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、本組成物は、錠剤剤形である。その他の実施形態に
おいて、本組成物は、カプセル剤形である。本組成物は、カプセル剤形または錠剤剤形に
作製することができ、広範囲の代替組成物および製造アプローチを使用することができる
。（１）  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００、（２）  Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−３，  １９８９および（３）  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  
４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２を参照のこと。乾式混合、湿式造粒、ローラー圧縮
、押し出し、球形化、コーティング、および噴霧乾燥法を含む広範囲の製造アプローチを
使用することができる。ソフトゲル剤形および製造アプローチも考えられる。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、充填剤または希釈剤を含む。さまざま
な実施形態において、本充填剤または希釈剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロ
ース、乳糖、マンニトール、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、リン酸
カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムおよびでんぷんから選
択される。その他の実施形態において、本充填剤または希釈剤は、微結晶セルロースであ
る。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、本組成物は、崩壊剤を含む。さまざまな実施形態に
おいて、本崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸、クロスポ
ビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、でんぷん誘導体、ベト
ナイト（ｂｅｔｏｎｉｔｅ）、およびビーガムから選択される。いくつかの実施形態にお
いて、本崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本組成物は、潤滑剤を含む。さまざまな実施形態に
おいて、本潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、滑石、ステアリ
ルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸から選択される。いくつかの実施形態において
、本潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本組成物は、湿潤剤または界面活性剤を含む。さま
ざまな実施形態において、本湿潤剤または界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリ
セロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチル化ラウリ
ン酸ソルビタン、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはヘキサオレート（ｈｅ
ｘａｏｌａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、およびモノラウリン酸ソ
ルビタンから選択される。いくつかの実施形態において、本湿潤剤または界面活性剤は、
ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０３２４】
流動促進剤、香味料、および着色剤等の追加の賦形剤を添加することもできる。追
加の代替の賦形剤は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５およびＦＤＡによる医
薬品添加物データベース（ＦＤＡ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  ｄａｔａ
ｂａｓｅ）に見つけることができる。
【０３２５】
本発明はまた、約１ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構造
【化７８】
2015078199.tif 000113
を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３２６】
本発明はまた、約１０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構
造
【化７９】
2015078199.tif 000114
を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３２７】
本発明はまた、約２０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構
造
【化８０】
2015078199.tif 000115
を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３２８】
本発明はまた、約４０ｍｇの（上記の実施形態のいずれかに定義されるような）構
造
【化８１】
2015078199.tif 000116
を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３２９】
本発明はまた、約０．４重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義されるような
）構造
【化８２】
2015078199.tif 000117
を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、
微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロー
スは、本組成物の約９２．６重量％である。さらなる、または追加の実施形態において、
本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、約１重量％のラウリ
ル硫酸ナトリウムと、約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む。
【０３３０】
本発明はまた、約４．２重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義されるような
）構造
【化８３】
2015078199.tif 000118
を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は、
微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロー
スは、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、
本組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル
硫酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３１】
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の（上記の実施形態のいずれかに定義
されるよう
な）構造
【化８４】
2015078199.tif 000119
を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体
を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または
媒体は、微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶
セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追加
の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロー
スナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０．
２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態
において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、
または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％
の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約１
重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から約
１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３２】
本発明はまた、約１ｍｇの構造
【化８５】
2015078199.tif 000120
を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３３３】
本発明はまた、約１０ｍｇの構造
【化８６】
2015078199.tif 000121
を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３３４】
本発明はまた、約２０ｍｇの構造
【化８７】
2015078199.tif 000122
を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３３５】
本発明はまた、約４０ｍｇの構造
【化８８】
2015078199.tif 000123
を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３３６】
本発明はまた、約０．４重量％の構造
【化８９】
2015078199.tif 000124
を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微
結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロース
は、約９２．６重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本
組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫
酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３７】
本発明はまた、約４．２重量％の構造
【化９０】
2015078199.tif 000125
を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微
結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロース
は、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本
組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫
酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３８】
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の構造
【化９１】
2015078199.tif 000126
を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体
と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体ま
たは媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結
晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追
加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロ
ースナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０
．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形
態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる
、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量
％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約
１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から
約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３９】
本発明はまた、約１ｍｇの構造
【化９２】
2015078199.tif 000127
を有する化合物と、
約２２２．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３４０】
本発明はまた、約１０ｍｇの構造
【化９３】
2015078199.tif 000128
を有する化合物と、
約２１３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３４１】
本発明はまた、約２０ｍｇの構造
【化９４】
2015078199.tif 000129
を有する化合物と、
約２０３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３４２】
本発明はまた、約４０ｍｇの構造
【化９５】
2015078199.tif 000130
を有する化合物と、
約１８３．２ｍｇの微結晶セルロースと、
約１２．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
約２．４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムと、
約２．４ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む組成物に関する。
【０３４３】
本発明はまた、約０．４重量％の構造
【化９６】
2015078199.tif 000131
を有する化合物と、約９９．６重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微
結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロース
は、約９２．６重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本
組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫
酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４４】
本発明はまた、約４．２重量％の構造
【化９７】
2015078199.tif 000132
を有する化合物と、約９５．８重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体と、を含む組
成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微
結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結晶セルロース
は、約８８．８重量％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本
組成物はさらに、約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約１重量％のラウリル硫
酸ナトリウム、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４５】
本発明はまた、約２重量％から約１０重量％の構造
【化９８】
2015078199.tif 000133
を有する化合物と、約９８重量％から約９０重量％の薬学的に許容可能な担体または媒体
と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本薬学的に許容可能な担体ま
たは媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる、または追加の実施形態において、本微結
晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量％の本組成物である。さらなる、または追
加の実施形態において、本組成物はさらに、約１重量％から約６重量％のクロスカルメロ
ースナトリウム、約０．１重量％から約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、および約０
．２５重量％から約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形
態において、本薬学的に許容可能な担体または媒体は微結晶セルロースを含む。さらなる
、または追加の実施形態において、本微結晶セルロースは、約８５重量％から約９５重量
％の本組成物である。さらなる、または追加の実施形態において、本組成物はさらに、約
１重量％から約６重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５重量％から
約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４６】
また、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの効果的な量を含む薬剤組成物を本明細書
に記載する。いくつかの実施形態において、本薬剤組成物は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多
形相Ａ、および少なくとも１つの本薬学的に許容可能な担体の効果的な量を含む。いくつ
かの実施形態において、本薬剤組成物は、疾患の治療用である。いくつかの実施形態にお
いて、本薬剤組成物は、哺乳類における疾患の治療用である。いくつかの実施形態におい
て、該薬剤組成物は、ヒトにおける疾患の治療用である。いくつかの実施形態において、
本薬剤組成物は、炎症性疾病の治療または予防用である。いくつかの実施形態において、
本薬剤組成物は、増殖性疾病の治療または予防用である。
【０３４７】
多形相、本組成物を含む、化合物の使用方法
その他の側面において、本発明は、効果的な量の、式Iの化合物、またはその薬学
的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロド
ラッグを投与するステップを含む、患者における効果を上げるための方法を対象とし、そ
の効果は、さまざまな癌、免疫病、および炎症性疾病の抑制から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多
形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担
体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態におい
て、本効果は、さまざまな癌の抑制である。さらなる、または追加の実施形態において、
本効果は、免疫病の抑制である。さらなる、または追加の実施形態において、本効果は、
炎症性疾病の抑制である。
【０３４８】
本明細書に記載され、特許請求された、あらゆる組成物は、本節に提供される方法
で使用してもよい。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法
、化学療法、または手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実
施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて
投与される。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０３５１】
本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形態において、式Iの化
合物は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇで存在する、式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタ
ンパク質キナーゼ阻害剤を提供する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キ
ナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．２ｍｇから約１００ｍｇで存在する。その
他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約
０．３ｍｇから約９０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質
キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その
他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約
０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質
キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約０．４ｍｇから約８０ｍｇで存在する。その
他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約
０．５ｍｇから約７０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質
キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約１ｍｇから約６０ｍｇで存在する。その他の
実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約１．
５ｍｇから約５０ｍｇで存在する。その他の実施形態において、本ＭＥＫタンパク質キナ
ーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約２ｍｇから約４５ｍｇで存在する。その他の実施
形態において、本ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Iの化合物を含み、約２．５ｍ
ｇから約４０ｍｇで存在する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の投与量で存
在する式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化９９】
2015078199.tif 000134
から成る群から選択される。本明細書に記載の組み合わせおよび方法のいくつかの実施形
態において、式Iの化合物をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの
化合物は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ
、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ
、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約
４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍ
ｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、
約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇ
、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において、本明細書
に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
【化１００】
2015078199.tif 000135
から成る群から選択される。
【０３５２】
本明細書に記載の組成物および方法のいくつかの実施形態において、式Iの化合物
をさらに含むＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を提供し、式Iの化合物は、約１５ｍｇ、
約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍ
ｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９
０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１
３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、
約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇの量で存在する。さらなる実施形態において
、本明細書に記載の投与量で存在する式Iの化合物は、
【化１０１】
2015078199.tif 000136
から成る群から選択される。
【０３５３】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳
類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる
、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の
効果的な量を投与する。
【０３５４】
いくつかの側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組
成物を個人に投与するステップを含む、疾病を患う個人における疾病を治療するための方
法に関する。
【０３５５】
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺
乳類に投与するステップを含む、哺乳類における疾病を治療するための方法に関する。
【０３５６】
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺
乳類に投与するステップを含む、ヒトにおける疾病を治療するための方法に関する。
【０３５７】
[ＭＥＫ変調疾病および疾患]
また、ＭＥＫ酵素の活性を調節するために十分な量の式Iの化合物とＭＥＫを接触
させることにより、ＭＥＫ活性を調節する方法を本明細書に記載する。モジュレートは、
ＭＥＫ活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、本発明
は、ＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の式Iの化合物とＭＥＫを接触させることによ
り、ＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、溶
液中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の式Iの化合物と該溶液を接触させることに
より、該溶液中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、
本発明は、細胞中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該
細胞を接触させることにより、該細胞中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつ
かの実施形態において、本発明は、組織中のＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明
細書に記載の化合物と該組織を接触させることにより、該組織中のＭＥＫ活性を抑制する
方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有機体中のＭＥＫ活性を抑制
するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該有機体を接触させることにより、該有
機体中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は
、動物においてＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該動物
を接触させることにより、該動物においてＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつ
かの実施形態において、本発明は、哺乳類においてＭＥＫ活性を抑制するために十分な量
の本明細書に記載の化合物と該哺乳類を接触させることにより、該哺乳類においてＭＥＫ
活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒトにおいて
ＭＥＫ活性を抑制するために十分な量の本明細書に記載の化合物と該ヒトを接触させるこ
とにより、該ヒトにおいてＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。
【０３５８】
式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む組成物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶
媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体もしくはプロドラッグは、ＭＥＫ酵素の
活性を調節することができ、また、異常ＭＥＫ酵素活性が疾病または状態の病理および／
または症状の一因となる、疾病または状態を治療するために有用である。
【０３５９】
いくつかの側面において、本発明は、カスケードを調節するために効果的な量の式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水
和物もしくは誘導体を哺乳類に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＭＥ
Ｋカスケードにより調節される疾患または状態を治療するための方法に関する。特定の患
者に対する適切な用量は、既知の方法により、当業者により決定することができる。
【０３６０】
その他の側面において、本発明は、ＭＥＫ酵素を抑制するための方法に関する。い
くつかの実施形態において、本方法は、酵素を抑制するために十分な量の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体も
しくはプロドラッグを含む組成物と該ＭＥＫ酵素を接触させるステップを含み、該酵素は
抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１％抑
制される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２％抑制
される。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３％抑制さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４％抑制され
る。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約１０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約２５％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約３０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約４０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約５０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約６０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約７５％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約８０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、少なくとも約９０％抑制される
。さらなる、または追加の実施形態において、本酵素は、本質的に完全に抑制される。さ
らなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである。さら
なる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ１である。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、本ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫ２である。さらなる、または追加
の実施形態において、本接触は、細胞内で生じる。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本細胞は、哺乳類細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、本哺乳
類細胞は、ヒト細胞である。さらなる、または追加の実施形態において、ＭＥＫ酵素は、
式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物で抑制される。
【０３６１】
さらなる、または追加の実施形態において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体も
しくはプロドラッグを含む組成物を該個人に投与するステップを含む、該疾病を患う個人
におけるＭＥＫ媒介疾患を治療するための方法に関する。いくつかの実施形態において、
式Ｉの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管
内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。いくつかの実施形態において、
本薬剤組成物は、経口投与に適した形態である。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本薬剤組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液として注射剤
用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬として直腸投
与用の懸濁液または乳液の形態である。さらなる、または追加の実施形態において、本薬
剤組成物は、的確な用量の単回投与に適した単位用量形態である。さらなる、または追加
の実施形態において、本薬剤組成物は、薬剤担体、賦形剤および／またはアジュバントを
さらに含む。
【０３６２】
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体
重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの
範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あた
り、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの
化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施
形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から
約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述
の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追
加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合があ
る。
【０３６３】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ媒介疾患を患う
個人は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトであ
る。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法
、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態
において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生
剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌
薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメ
ラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質お
よび成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択
される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾ
ミブまたは双方から選択される。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫
疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾
患、非癌性過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、
血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性
疼痛、神経因性疼痛、ドライアイ、閉塞隅角緑内障および広隅角緑内障から成る群から選
択される。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、炎症性疾病
である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、過剰増殖性疾
病である。さらなる、または追加の実施形態において、本ＭＥＫ媒介疾患は、腫瘍、白血
病、新生物、癌、癌腫および悪性疾患から成る群から選択される。さらなる、または追加
の実施形態において、本癌は、胃癌、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、
腎臓癌、結腸直腸癌または白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本
繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬
変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追加の実施形態
において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与する。
【０３６６】
本発明はまた、ＭＥＫの活性を調節するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多
形相ＡとＭＥＫを接触させることより、ＭＥＫ活性を調節する方法に関する。モジュレー
トは、ＭＥＫ活性を抑制または活性化することができる。いくつかの実施形態において、
本発明は、ＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相ＡとＭ
ＥＫを接触させることにより、ＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形
態において、本発明は、該溶液中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−
（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキ
シフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンア
ミドの結晶多形相Ａと該溶液を接触させることにより、溶液中のＭＥＫ活性を抑制する方
法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該細胞中のＭＥＫの活性を抑制
するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該細胞を接触させることにより、
細胞中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は
、該組織中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと
該組織を接触させるステップにより、組織中のＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。い
くつかの実施形態において、本発明は、該有機体中のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な
量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン
−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該有機体を接触させることにより、有機体中のＭ
ＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該動物中
のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該動物を接
触させることにより、動物におけるＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。いくつかの実
施形態において、本発明は、該哺乳類のＭＥＫの活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ
）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メ
トキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミドの結晶多形相Ａと該哺乳類を接触させることにより、哺乳類におけるＭＥＫ活性
を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、該ヒトのＭＥＫの
活性を抑制するのに十分な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａと該ヒトを接触させるこ
とにより、ヒトにおけるＭＥＫ活性を抑制する方法を提供する。
【０３６７】
[癌]
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラ
ッグを個人に投与するステップを含む、個人において癌の治療、阻止または予防のための
方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的
に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺
癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態
において、本繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リ
ウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、または追
加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓
癌、結腸直腸癌、白血病、メラノーマ、甲状腺癌、または基底細胞癌である。さらなる、
または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本癌は、卵巣癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵
臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さら
なる、または追加の実施形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の
実施形態において、本癌は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本癌は、骨髄性白血病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、
膠芽細胞腫である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫
である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病であ
る。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である
。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または
追加の実施形態において、本癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本
癌は胃癌である。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法
、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態
において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生
剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌
薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメ
ラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質お
よび成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択
される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾ
ミブまたは双方から選択される。
【０３６９】
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体
重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの
範囲である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あた
り、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの
化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施
形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から
約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述
の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追
加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合があ
る。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投与される。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超える反復投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に２
回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に３回
投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回投
与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に４回より
多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳類である。さらな
る、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる、または追加の実
施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量を投与
する。
【０３７１】
［異常な細胞増殖］
また、異常な細胞増殖を抑制するための化合物、薬剤組成物および方法を本明細書
に記載する。いくつかの実施形態において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。
異常な細胞増殖を抑制する方法は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、
もしくは誘導体を投与するステップを含み、異常な細胞増殖を抑制する。哺乳類における
異常な細胞増殖を抑制する方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶
媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導
体の量を哺乳類に投与する工程を含み、化合物または塩の量は、哺乳類における異常な細
胞増殖を抑制するのに効果的である。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、効果的な量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミ
ド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を含み、本化合
物、またはその塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、
水和物、もしくは誘導体および化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するのに
効果的である。多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物
を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、分裂
抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤
、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬、お
よび抗アンドロゲンから成る群から選択される。
【０３７３】
また、放射線療法と併用して、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘
導体の量を哺乳類に投与する工程を含む哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法を
記載し、本化合物、またはその塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、
プロドラッグ、水和物、または誘導体の量は、放射線療法と併用して、哺乳類における異
常な細胞増殖を抑制、または過剰増殖性疾患を治療するのに効果的である。放射線療法を
投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の
併用療法に使用することができる。本明細書に記載の併用療法において、式Ｉの化合物の
投与を決定することができる。
【０３７４】
本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形
体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体、またはそ
の同位体で標識された誘導体、および抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖
剤から選択される１つ以上の物質の量を含む、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する
方法およびその薬剤組成物に関する。
【０３７５】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリ
ックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１
１）阻害剤等の抗血管新生剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の薬剤組成物とと
もに使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（
アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメ
タロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ  ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に
公開）、ＷＯ  ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願番号第９
７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願番号第９９３０８６
１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ  ９８／０７６９７（１９９８年２
月２６日に公開）、ＷＯ  ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ  ９
８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ  ９８／３４９１５（１９９８年
８月１３日に公開）、ＷＯ  ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ  ９
８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９
４年７月１３日に公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）
、ＷＯ  ９０／０５７１９（１９９９年５月３１日に公開）、ＷＯ  ９９／５２９１０（
１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ  ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に
公開）、ＷＯ  ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、特許協力条約国際出
願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願番
号第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願番号９９１
２９６１．１（１９９９年６月３日に出願）、米国仮出願番号第６０／１４８，４６４号
（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日
発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開
７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）に記載され、このすべては、参照するこ
とによりその全体が本願明細書に組み込まれる。いくつかのＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９
阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものであるが、そ
の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ
−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１
、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を
選択的に阻害するものもある。本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、Ａ
Ｇ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、およびＲＳ  １３−０８３０である。
【０３７６】
その他の側面において、本発明は、該癌細胞を分解、その成長を阻害、または殺す
のに効果的な量の組成物と該細胞を接触させるステップを含む、癌細胞を分解、その成長
を阻害、または殺すための方法、および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成
物に関する。いくつかの実施形態において、本癌細胞は、脳、乳腺、肺、卵巣、膵臓、前
立腺、腎臓、または結腸直腸の癌細胞を含む。
【０３７７】
さらなる、または追加の実施形態において、本組成物は、少なくとも１つの治療薬
を伴い投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール
、ボルテゾミブ、またはその両方である。さらなる、または追加の実施形態において、本
治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生剤および抗癌薬から成る群から選択される。さらなる
、または追加の実施形態において、本抗癌薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフ
ィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサント
ロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質および成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬
、および造血成長因子から成る群から選択される。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、本癌細胞が分解される。さらなる、または追加の実
施形態において、本癌細胞の１％が分解される。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本癌細胞の２％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞
の３％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が分解
される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が分解される。さら
なる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が分解される。さらなる、また
は追加の実施形態において、本癌細胞の２０％が分解される。さらなる、または追加の実
施形態において、本癌細胞の２５％が分解される。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本癌細胞の３０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌
細胞の４０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０
％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が分解さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７０％が分解される。さら
なる、または追加の実施形態において、本癌細胞の７５％が分解される。さらなる、また
は追加の実施形態において、本癌細胞の８０％が分解される。さらなる、または追加の実
施形態において、本癌細胞の９０％が分解される。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本癌細胞の１００％が分解される。さらなる、または追加の実施形態において、実
質的にすべての癌細胞が分解される。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、本癌細胞が殺される。さらなる、または追加の実施
形態において、本癌細胞の１％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、
本癌細胞の２％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３％
が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４％が殺される。さ
らなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５％が殺される。さらなる、または
追加の実施形態において、本癌細胞の１０％が殺される。さらなる、または追加の実施形
態において、本癌細胞の２０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、
本癌細胞の２５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の３
０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の４０％が殺され
る。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の５０％が殺される。さらなる
、または追加の実施形態において、本癌細胞の６０％が殺される。さらなる、または追加
の実施形態において、本癌細胞の７０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本癌細胞の７５％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌
細胞の８０％が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の９０％
が殺される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の１００％が殺される
。さらなる、または追加の実施形態において、実質的にすべての癌細胞が殺される。
【０３８０】
さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖が抑制される。さらな
る、または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約１％抑制される。さらなる、
または追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約２％抑制される。さらなる、また
は追加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約３％抑制される。さらなる、または追
加の実施形態において、本癌細胞の増殖は、約４％抑制される。さらなる、または追加の
実施形態において、本癌細胞の増殖は、約５％抑制される。さらなる、または追加の実施
形態において、本癌細胞の増殖は、約１０％抑制される。さらなる、または追加の実施形
態において、本癌細胞の増殖は、約２０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態
において、本癌細胞の増殖は、約２５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本癌細胞の増殖は、約３０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本癌細胞の増殖は、約４０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態におい
て、本癌細胞の増殖は、約５０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において
、本癌細胞の増殖は、約６０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、
本癌細胞の増殖は、約７０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本
癌細胞の増殖は、約７５％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌
細胞の増殖は、約８０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細
胞の増殖は、約９０％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、本癌細胞
の増殖は、約１００％抑制される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物を使用する。
【０３８１】
また、異常な細胞増殖を抑制する方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態
において、異常な細胞増殖は、哺乳類において生じる。異常な細胞増殖を抑制する方法は
、効果的な量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを投与するステップを含み、異常な細胞
増殖を抑制する。哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、Ｎ−（Ｓ）−（３，
４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェ
ニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの
結晶多形相Ａの量を該哺乳類に投与するステップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相
Ａの量は、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法薬の量と併用して、効果的な量
のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミドの結晶多形相Ａを投与するステップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−
ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル
）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶
多形相Ａおよび該化学療法薬の量はともに、異常な細胞増殖を抑制するのに効果的である
。
【０３８３】
多くの化学療法薬は、現在、当技術分野には既知であり、本発明の化合物および組
成物を併用して使用することができる。いくつかの実施形態において、本化学療法薬は、
分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻
害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害薬
、および抗アンドロゲンから成る群から選択される。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、哺乳類における異常な細胞増殖を抑制する方法は、
放射線療法と併用して、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量を該哺乳類に投与するステ
ップを含み、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａの量は、異常な細胞増殖を抑制するのに効
果的である。放射線療法を投与するための技法は、当技術分野には既知であり、これらの
技法は、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。
【０３８５】
［過剰増殖性疾患の治療］
その他の側面において、本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグを
哺乳類に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳類において過剰増殖性疾患を治療する
方法に関する。
【０３８６】
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラ
ッグを個人に投与するステップを含む、個人において過剰増殖性疾病の治療、阻止または
予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に
許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッ
グは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される
。いくつかの実施形態において、本増殖性疾病は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾病、ま
たはアテローム性動脈硬化である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性
疾病は、過剰増殖性疾病である。さらなる、または追加の実施形態において、本増殖性疾
病は、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫および悪性疾病から成る群から選択される。さら
なる、または追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、
前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、胃癌、または白血病である。さらなる、または追加の実
施形態において、本繊維形成性疾患は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、
関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらなる、ま
たは追加の実施形態において、本癌は、脳腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、前
立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、または白血病である。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、本癌は、脳腫瘍または副腎皮質癌である。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本癌は、乳癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、卵巣癌
である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膵臓癌である。さらなる、
または追加の実施形態において、本癌は、前立腺癌である。さらなる、または追加の実施
形態において、本癌は、腎臓癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌
は、結腸直腸癌である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、骨髄性白血
病である。さらなる、または追加の実施形態において、本癌は、膠芽細胞腫である。さら
なる、または追加の実施形態において、本癌は、濾胞性リンパ腫である。さらなる、また
は追加の実施形態において、本癌は、前駆Ｂ細胞急性白血病である。さらなる、または追
加の実施形態において、本癌は、慢性Ｂリンパ球性白血病である。さらなる、または追加
の実施形態において、本癌は、中皮腫である。さらなる、または追加の実施形態において
、本癌は、小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本癌は胃癌である。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法
、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態
において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生
剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌
薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメ
ラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質お
よび成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択
される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾ
ミブまたはその双方から選択される。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０３８９】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、増殖性疾病を患う個人
は、哺乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。
さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む
組成物の効果的な量を投与する。
【０３９０】
［腫瘍の大きさ］
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラ
ッグを個人に投与するステップを含む、個人において腫瘍の大きさを減少、腫瘍の大きさ
の増大を阻害、腫瘍の増殖を低減、または腫瘍の増殖を妨げる方法に関する。いくつかの
実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エス
テル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容可能な担体または賦
形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍の
大きさを減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも１％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも２％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも３％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも４％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少なく
とも１０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少な
くとも２０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを少
なくとも２５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさを
少なくとも３０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大きさ
を少なくとも４０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大き
さを少なくとも５０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の大
きさを少なくとも６０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍の
大きさを少なくとも７０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫瘍
の大きさを少なくとも７５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、腫
瘍の大きさを少なくとも８０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において、
腫瘍の大きさを少なくとも８５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態において
、腫瘍の大きさを少なくとも９０％減少させる。さらなる、または追加の実施形態におい
て、腫瘍の大きさを少なくとも９５％減少させる。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、本腫瘍を除去する。いくつかの実施形態において、腫瘍の大きさは、増加しない。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を減少させる。いくつかの実施形態にお
いて、腫瘍の増殖を少なくとも１％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増
殖を少なくとも２％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも
３％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも４％減少させる
。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも５％減少させる。いくつかの実
施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも１０％減少させる。いくつかの実施形態におい
て、腫瘍の増殖を少なくとも２０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増
殖を少なくとも２５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくと
も３０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも４０％減少
させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも５０％減少させる。いく
つかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも６０％減少させる。いくつかの実施形
態において、腫瘍の増殖を少なくとも７０％減少させる。いくつかの実施形態において、
腫瘍の増殖を少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を
少なくとも７５％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも８
０％減少させる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも９０％減少させ
る。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖を少なくとも９５％減少させる。いくつか
の実施形態において、腫瘍の増殖を予防する。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、本付加療法は、放射線療法
、化学療法、手術またはその任意の組み合わせである。さらなる、または追加の実施形態
において、式Iの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与さ
れる。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、細胞毒性薬、抗血管新生
剤および抗癌薬の群から選択される。さらなる、または追加の実施形態において、本抗癌
薬は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメ
ラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物反応修飾物質お
よび成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、および造血成長因子から成る群から選択
される。さらなる、または追加の実施形態において、本治療薬は、タクソール、ボルテゾ
ミブまたはその双方から選択される。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、
皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、
または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約
０．００１から約１０００ｍｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さら
なる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１
から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１
日あたり、約０．０１から約７ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式
Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の
実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである
。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．
１から約１ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の下限より
下の投与量レベルが、十分適切である場合がある。さらなる、または追加の実施形態にお
いて、前述の範囲の上限より上の投与量レベルが必要とされる場合がある。
【０３９４】
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投
与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１
回を超える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化
合物は、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合
物は、１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物
は、１日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、癌を患う個人は、哺乳
類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらなる
、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の
効果的な量を投与する。
【０３９５】
[炎症性疾患]
その他の側面において、本発明は、効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラ
ッグを個人に投与するステップを含む、個人において炎症性疾病の治療、阻止または予防
のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容
可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグは
、薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含む組成物の成分として投与される。さ
らなる、または追加の実施形態において、本炎症性疾病は、慢性炎症性疾病、関節リウマ
チ、関節リウマチ、脊椎関節症、強直性脊椎炎、痛風、腱炎、滑液包炎、坐骨神経痛、痛
風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神
経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマ
トーデス、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、
胃炎、ぜんそく、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾病、肺線維症、
乾癬、湿疹または強皮症から選択される。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物を含む組成物は、付加療法と組み合わ
せて投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物を含む組成物
は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、
本組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含
む）、局所性または直腸で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉ
の化合物の量は、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．００１から約１０００ｍｇの範囲
である。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、
約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる、または追加の実施形態において
、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．００１から約７ｇである。さらなる、または
追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．０１から約７ｇであ
る。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０
．０２から約５ｇである。さらなる、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の量
は、１日あたり、約０．０５から約２．５ｇである。さらなる、または追加の実施形態に
おいて、式Ｉの化合物の量は、１日あたり、約０．１から約１ｇである。さらなる、また
は追加の実施形態において、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが、十分適切である
場合がある。さらなる、または追加の実施形態において、前述の範囲の上限より上の投与
量レベルが必要とされる場合がある。
さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回、単回投与で投
与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日に１回を超
える反復投与で投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は
、１日に２回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、
１日に３回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１
日に４回投与される。さらなる、または追加の実施形態において、式Iの化合物は、１日
に４回より多く投与される。いくつかの実施形態において、炎症性疾病を患う個人は、哺
乳類である。さらなる、または追加の実施形態において、本個人は、ヒトである。さらな
る、または追加の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物
の効果的な量を投与する。
【０３９７】
投与手法
本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶
媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導
体である。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステ
ル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を含む、薬剤組成物も
また記載する。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組
成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与
してもよい。
【０３９８】
結晶多形Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）を含む、薬剤組成物もまた、本明細書に記載す
る。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準薬剤の慣習により、薬剤組成物におい
て、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と単独または結合して投与してもよい
。投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするいずれの方法でも達成され得る。これ
らの方法には、最適経路は例えば受容者の状態および疾患により異なる場合があるが、経
腸経路（経口、胃または十二指腸への栄養管、肛門坐剤、直腸浣腸を含む）、非経口経路
（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静
脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、
舌下、口腔、および局所（経皮、真皮、浣腸、点眼薬、点耳薬、経鼻、膣内を含む）投与
を介しての送達が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本発明の化合物およ
び方法を用いて活用され得る投与手技に精通するであろう。単なる一例として、本明細書
に記載の化合物は、例えば、術中の局所注入、クリーム、軟膏、注射、カテーテル、また
はインプラントなどの局所適用により、治療が必要な部分に局所投与されることが可能で
あり、該インプラントは、例えば、シラスティック膜、または繊維などの膜を含む、多孔
質、非多孔質、またはゼラチン様物質から作製される。本投与は、病変組織または器官の
部位への直接注射によってもあり得る。
【０３９９】
本明細書に記載の化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可
能にするいずれの方法でも達成され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、
非経口の注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所性投与お
よび直腸投与などを含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療を必要としている領
域に局所的に投与することができる。例えばこれは、術中の局所注入、例えばクリーム、
軟膏、注射、カテーテル、またはインプラントなどの局所適用により達成され得るが、こ
れらに限定されず、該インプラントは、例えば、シラスティック膜、または繊維などの膜
を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン様物質から作製される。また、投与は、腫瘍
または腫瘍性または前腫瘍組織の部位（または前部位）で直接注射により行うことができ
る。当業者は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎ
ｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃ
ｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａで考察されるように、本発
明の化合物および方法を用いて活用され得る製剤および投与手技に精通している。
【０４００】
本製剤は、最適経路は、例えば、受容者の状態および疾患により異なる場合がある
が、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈、関節内、および骨髄内を含む）、腹腔内
、経粘膜、経皮、直腸および局所性（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に適した
ものを含む。本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方
法により調製されてもよい。すべての方法は、主題発明の化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物
、または誘導体（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体に関連付けるステ
ップを含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または
双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形し、均一かつ密に調製される
。
【０４０１】
経口投与に適している製剤は、活性成分の既定量をそれぞれ含むカプセル、カシェ
剤または錠剤など個々の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体
中の溶液または懸濁液として、または、水中油型乳剤、または油中水乳剤として示しても
よい。また、本活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして示してもよい。
【０４０２】
経口投与に有用な医薬品には、グリセロールまたはソルビトール等の、ゼラチンお
よび可塑剤製のソフトシールドカプセルに加えて、錠剤、ゼラチン製プッシュフィットカ
プセルを含む。。錠剤は、任意に１つ以上の副成分で圧縮または成形により製造してもよ
い。圧縮錠は、適した機械において、粉末または顆粒などの流動性のよい形状で活性成分
を圧縮することにより調製され、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活
性または分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿
らせた粉末化合物の混合物を成形することにより、作製してもよい。本錠剤は、本明細書
の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために、任意にコーティングまたは分割
、または調剤してもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適する用量に
すべきである。プッシュフィットカプセルまたは錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結
晶セルロース、アルファ化デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖な
どの充填剤；ヒプロメロース、ポビドンまたはデンプン糊などの結合剤；クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤および／または潤滑剤、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素などの加工助剤、および任意
に安定剤との混合物において、活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、本活
性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど、適した
液体において、溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠の
中心は、適したコーティングで提供される。本目的には、濃縮糖溶液が有用であり、任意
にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリ
コール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適した有機溶媒または溶
媒混合液を任意に含んでよい。色素または顔料は、活性のある化合物の用量の特定または
異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加されてよ
い。
【０４０３】
医薬品は、例えば、静脈内ボーラスまたは持続注入などの注射による非経口投与の
ために調剤することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル入りまたは
複数回投与用容器入りで防腐剤を加えて提示されることがある。本組成物は、懸濁液、溶
液、または油性または水性媒体中の乳剤としてこのような形態をとることができ、懸濁剤
、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。本製剤は、例えば、
密閉アンプルおよび水薬瓶などの単回投与または複数回投与用容器入りで提示されること
があり、使用直前に、例えば、生理食塩水または滅菌ピロゲンフリー水などの滅菌液体担
体の添加しか必要としない粉末形状またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態に保存されて
もよい。即時注射液および懸濁液は、先に記載の種類の滅菌の散剤、顆粒剤および錠剤か
ら調製してもよい。
【０４０４】
非経口投与用の製剤は、対象とする受信者の血液で等張剤を精製する抗酸化物質、
緩衝液、静菌薬および溶質を含んでもよい活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注
射液および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適し
た親油性物質または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリ
グリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液
の粘度を高める物質を含んでもよい。任意に、本懸濁液はまた、高濃縮液の調製を可能に
するために化合物の溶解度を高める適した安定剤または薬剤を含んでもよい。
【０４０５】
また、医薬品は、デポー製剤として調剤されてもよい。このような長時間作用型の
製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与されてもよい
。従って、例えば、本化合物は、適したポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な
油の乳剤として）またはイオン交換樹脂または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩と
して、調剤されてもよい。
【０４０６】
口腔または舌下投与のために、本組成物は、従来の方法において調剤された錠剤、
トローチ剤、トローチ、またはゲルの形態をとりうる。このような組成物は、蔗糖および
アカシアまたはトラガカントなどの香味剤主成分の、活性成分を含んでもよい。
【０４０７】
また、医薬品は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他
のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含む、座薬または持続性浣腸剤などの直腸性組成
物の調剤してもよい。
【０４０８】
医薬品は、局所投与、つまり非全身投与であってよい。これは、化合物が著しく血
流に侵入しないように、表皮または口腔の外への本発明の化合物の適用および耳、目、鼻
への当該の化合物の点滴注入を含む。一方、全身投与は、経口、静脈、腹腔内および筋肉
内投与を意味する。
【０４０９】
局所性投与用に適する医薬品は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏また
はペーストなどの経皮的に炎症部位への浸透に適する液体または半液体製剤、および目、
耳または鼻への投与に適する点滴剤を含む。本活性成分は、局所性投与のため、０．００
１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤重量の１％から２％を含んでもよい。しかしながら
、それには、１０％ｗ／ｗと同程度、または製剤の５％ｗ／ｗ未満、または０．１％から
１％ｗ／ｗを含んでもよい。
【０４１０】
吸入投与用の医薬品は、適宜に、注入器、噴霧器、加圧パックまたはエアゾールス
プレーを導入する他の便利な手段より導入する。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素またはその他の適したガスを含んでもよい。加圧式エアゾールの場合、その
投与単位は計量された量を導入せしめるバルブを施すことにより決定してもよい。あるい
は、吸入または注入による投与のため、医薬品は、ドライ粉末組成物、例えば、本化合物
と、ラクトースまたはスターチなどの適当な粉末ベースとの粉末混合物の形態をとりうる
。本粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンもしくはブリスターパッ
クの中で単位剤形において提示され、それより粉末は吸入器または注入器の助けにより投
与され得る。
【０４１１】
特に上記に記載の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題に
なっている製剤の種類を考慮する当技術分野で慣行の他の薬剤、例えば、香味剤を含んで
もよい経口投与に適したものを含んでもよい。
【０４１２】
［製剤］
本明細書に記載の組成物および化合物のいずれも、本項で考察される製剤のうちの
いずれにおいても使用されることが可能であり、限定することを意図するものではなく、
またそう解釈されるべきでないことに留意されたい。
【０４１３】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えばリポソーム（例えば、Ｌａｎｇｅ
ｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０，  ２４９，１５２７−１５３３；  Ｔｒｅａｔ  ｅｔ
ａｌ．，  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔ
ｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ
ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｓｓ，  Ｎ．Ｙ．，  ｐｐ．  ３５３−３６
５，  １９８９を参照）などのベシクルで送達され得る。本明細書に記載の化合物および
薬剤組成物は、制御放出系でもまた送達され得る。一実施形態において、ポンプが使用さ
れ得る（Ｓｅｆｔｏｎ，  １９８７，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．
Ｅｎｇ．  １４：２０１；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  １
９８０  ８８，  ５０７；  Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍ
ｅｄ．  １９８９，  ３２１，  （５７４）参照）。また、制御放出系は、治療標的の近
位に設定され得る。（Ｇｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  
ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  １９８４，  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．
１１５−１３８を参照）。また、本明細書に記載の薬剤組成物は、例えば、錠剤、トロ
ーチ、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードもしく
はソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などとして、経口使用に適する
形態に活性成分を含むことも可能である。経口用向きの組成物は、薬剤組成物の製造のた
めに当技術分野に既知のいずれの方法により、調製してもよく、このような組成物は、薬
学的な風雅かつ口あたりの良い調製を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保
存剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適
した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に活性成分を含む。これらの賦形剤は
、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン
酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤；微結晶セルロース、ケイ化微結
晶セルロース、アルファ化でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、または圧縮糖な
どの充填剤；ヒプロメロース、ポビドンまたはでんぷん糊などの結合剤；クロスカルメロ
ースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；
ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤および／または潤滑剤、およびタルク、クロス
カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの加工助剤；例
えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアなどの結合剤、および
、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはコロイド状二酸化ケイ素、お
よび任意にタルクなどの潤滑剤であってよい。薬物の味を隠す、または胃腸管での分解お
よび吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたり、持続作用を提供するために、本
錠剤は、既知の技術によりコーティングされてない、またはコーティングされたものであ
ってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピル
セルロースなどの水溶性矯味剤、またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロースなど
の時間遅延物質を必要に応じて使用してもよい。また、経口用の製剤は、本活性成分が、
例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混
合するハードゼラチンカプセルとして、または本活性成分が、ポリエチレングリコールな
どの水溶性担体、または例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など
の油媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして提示してもよい。本カプセルおよび錠
剤の剤形は、乾式混合および湿式造粒法を含むさまざまな加工技術により調製してもよい
。製造のための乾式混合法において、本原薬は、賦形剤との乾式混合し、カプセルシェル
にカプセル化または錠剤型に圧縮することにより剤形に組み込まれる場合がある。乾式混
合の作業は、段階的方法において着手され、均一混合の形成を促進するために、混合ステ
ップの間にスクリーニングステップを含んでもよい。製造のための湿式造粒法において、
本原薬を乾燥賦形剤に添加し、結合液の添加前に混合し、本原薬を溶解し、造粒の一部と
同様に溶液を添加してもよい。湿式造粒の技術において、必要な場合、本界面活性剤を乾
燥賦形剤に添加、または結合液に添加し、溶液型に組み込まれてもよい。また、カプセル
剤形は、後で結合および密閉できるハードゼラチンカプセルシェルに調合および混合可能
である材料に原薬を溶解することにより製造してもよい。また、カプセルおよび錠剤の剤
形は、材料の原薬を高分子量のポリエチレングリコールの当該の溶融型に溶解し、固形に
冷却させ、従来のカプセルおよび錠剤製造工程に本材料を製粉し、組み込むことにより、
製造され得る。
【０４１４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合において、活性材料を含
む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤
は、天然由来のホスファチド（例えば、レシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸との
縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、または酸化エチレンと長鎖脂
肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、また
は酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成
物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）もしくは酸化エチレンと
、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、
ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）であることができる。また、該水性懸濁液は、
１つ以上の保存料（例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）
、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、蔗糖、サッ
カリン、またはアスパルテーム）を含んでもよい。
【０４１５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、
もしくはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁
することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パ
ラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤（具体的には前記のとおり）
および香味剤を加えることにより、口あたりの良好な経口調製物を提供することができる
。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルフ
ァトコフェロールを加えることによって保存することができる。
【０４１６】
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散粉剤および顆粒は
、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存料との混合物において活性成分を
提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤については、すでに上記に例示してあ
る。追加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。
これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質を加えることによって保存すること
ができる。
【０４１７】
薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、
オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはそれ
らの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然由来のホスファチド（例えば、大
豆レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部
分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、ならびに該部分エステルと酸化エチ
レンとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であるこ
とができる。また、該乳剤は、甘味剤、香味剤、保存料および抗酸化物質を含むことがで
きる。
【０４１８】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトールまたは蔗糖とともに調剤することができる。また、このような製剤は
、粘滑剤、保存料、香味剤および着色剤を含むこともできる。
【０４１９】
薬剤組成物は、注射用滅菌水性懸濁液の形態であることもできる。許容可能な賦形
剤の中で、使用可能な溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である
。また、注射用滅菌調製物は、活性成分を油相に溶解する注射用滅菌水中油型マイクロエ
マルジョンであってもよい。例えば、該活性成分を、まず、大豆油とレシチンとの混合物
に溶解することができる。その後、油剤は、水とグリセロールの混合物に導入され、マイ
クロエマルジョンを形成するために処理される。注射剤またはマイクロエマルジョンは、
局所静脈内ボーラスにより、患者の血流に導入することができる。あるいは、即時化合物
の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与する
ことは有利でありうる。当該の定濃度を維持するために、持続的静脈内送達装置を使用し
てもよい。当該の装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳTMモデル５４００静脈
ポンプである。薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与用の注射用滅菌水性懸濁液または油
性懸濁液の形態であることもできる。本懸濁液は、すでに上記に例示してある適当な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術により、調剤することもできる。注
射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性非経口的に
許容可能な希釈剤または溶剤における滅菌注射液または懸濁液であってよい。さらに、無
菌の固定油は、従来、溶剤または懸濁剤として使用される。このために、いかなる無菌性
の固定油は、合成の単一またはジグリセリドを含み、使用することができる。さらに、オ
レイン酸などの脂肪酸は、注射用調整剤に使用を見出す。
【０４２０】
また、薬剤組成物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態であることもできる。これら
の組成物は、室温で固体であるが、直腸温で液体になる適切な刺激性のない賦形剤と阻害
剤を混合することにより調製することができ、故に、直腸内で溶けて、薬を放出する。こ
のような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、さまざまな分子量
のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む
。
【０４２１】
局所性使用については、本発明の化合物または組成物を含む、クリーム、軟膏、ゼ
リー、溶液または懸濁液などが、局所性投与に有用である。本明細書において、局所性使
用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含んでもよい。
【０４２２】
薬剤組成物は、適した経鼻媒体および送達装置の局所性使用を通して経鼻型に、ま
たは当業者に周知の経皮パッチの型を使用し、経皮経路を通して、投与することができる
。
【０４２３】
本製剤は単位剤形に適宜に示され、薬学における当業者に周知のいかなる方法によ
り調製されてもよい。すべての方法は、主題発明の化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の副成
分を構成する担体に関連付けるステップを含む。一般的に、本製剤は、活性成分と液体担
体または微粉化した固体担体または双方とを関連させ、必要ならば、生成物を所望の製剤
に成形し、均一かつ密に調製される。さまざまな薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調
製する方法は、当業者には周知である、または明白となるであろう。経皮送達の形態に投
与するために、当然ながら、剤形は、用法・用量を通して断続的であるよりもむしろ持続
的である。
【０４２４】
［投与量］
投与される薬剤組成物の量は、まず、治療される哺乳類に依存するであろう。薬剤
組成物がヒト対象に投与される場合には、１日投与量は、通常、主治医により決定され、
投与量は、一般的に、年齢、性別、食生活、体重、一般的健康状態および個人の患者の反
応、患者の症状の重症度、治療される正確な兆候または状態、治療される兆候または状態
の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、排出率、他の薬との併用、および主
治医の裁量により異なる。また、投与経路は、状態およびその重症度により異なってもよ
い。本薬剤組成物は、単位剤形であってもよい。このような剤形において、調製は、活性
成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量、を含む単位用量に細分さ
れる。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療
は、化合物の適量よりも少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、この条件
下で最適効果を得るまで少量より増加される。便宜上、１日投与量の総量は、必要に応じ
て、その日の中で、少量ずつに分割されて、投与されてよい。本明細書に記載の化合物の
投与量および頻度、ならびに該当する場合、他の治療薬および／または療法は、上記に記
載される要因を考慮しながら主治医（医師）の判断により調整される。従って、投与され
る薬剤組成物の量は、大きく異なってもよい。投与は、１日あたりの体重の約０．００１
ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量（単回または分割量で投与）、または１日あ
たりの体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇで行われてもよい。特定の治療用量は、例え
ば、化合物の約０．０１ｍｇから約７０００ｍｇ、または例えば、約０．０５ｍｇから約
２５００ｍｇの範囲を含むことが可能である。調製の単位用量の活性化合物の量は、特定
の使用により、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、約１ｍｇから３００ｍｇ、または１０ｍ
ｇから２００ｍｇの範囲で異なる、または調整されてもよい。いくつかの例では、前述の
範囲の下限より下の投与量レベルは、十分以上あってもよいが、その他の例では、さらに
大量の用量を、例えば、このような１日を通し大量の投与量を少量の投与量に分割するこ
とにより、有害な副作用もなく使用することができる。投与量は、使用される化合物の特
定のＩＣ５０値により異なる。本化合物が単独療法ではない組み合わせの使用では、化合
物の量をより少量投与することが可能であり、さらに、治療効果または予防効果がある場
合がある。
【０４２５】
明細書および特許請求の範囲を通して、追加投薬が提供される。
【０４２６】
［剤形］
本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、滅菌溶液と
して注射剤用の溶液、懸濁液、軟膏またはクリームとして局所性投与用、あるいは座薬と
して直腸投与用の懸濁液または乳液の形態である。本薬剤組成物は、的確な用量の単回投
与に適した単位用量形態であってもよい。本薬剤組成物は、従来の薬学的担体または賦形
剤および活性成分として本発明による化合物を含むことができる。さらに、その他の医薬
的または薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
【０４２７】
典型的な非経口投与型は、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロー
ス溶液などの滅菌水性溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。このような剤形は
、必要に応じて、適切に緩衝化することができる。
【０４２８】
適切な薬学的担体は、不活性希釈剤または賦形剤、水およびさまざまな有機溶媒を
含む。本薬剤組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤などの付加成分を含んで
もよい。従って、経口投与用に、クエン酸などのさまざまな賦形剤を含む錠剤をデンプン
、アルギン酸およびある種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａ
ｔｅ）などの崩壊剤、および蔗糖、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と一緒に使用し
てもよい。さらに、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、およびタルク）が、錠剤化の目的に、しばしば有用である。また、同様のタイプの固
体組成物は、ラクトースまたはラクとースおよび高分子量ポリエチレングリコールを含む
、軟質充填および硬質充填ゼラチンカプセル中に使用することもできる。経口投与用に水
性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合には、本明細書の活性化合物は、必須の活性成
分と、多様な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに必要に応じて、乳化剤ま
たは懸濁剤とを、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
、およびそれらを組み合わせたものと一緒に組み合わせることができる。
【０４２９】
さまざまな薬剤組成物を活性化合物の特定の量と調製する方法は、当業者には周知
である、または明白となるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，  Ｅｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０）を参照された
い。
【０４３０】
［併用療法］
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、
エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体は、単独療法と
して投与されてよい。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒
和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体
は、別の療法と組み合わせて投与されてもよい。
【０４３１】
単独療法として投与されてよい、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（相Ａ）もまた、本明細書に記
載する。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドの結晶多形相Ａもまた、別の療法と組み合わせて投与されてよ
い。
【０４３２】
例として、本明細書に記載の化合物を摂取した患者にもたらされる副作用のうちの
１つが高血圧症である場合、化合物との併用で降圧剤を投与することが適切な場合がある
。または、例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性をアジュバント
の投与により増強することができる（すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の
治療的有用性のみを有するが、別の治療薬との併用で、患者への全体的な治療的有用性を
増強する）。または、単なる一例として、患者により経験される利益は、やはり治療的有
用性を有する別の治療薬（やはり治療規制を含む）とともに、本明細書の化合物のうちの
１つを投与することにより、増大され得る。単なる一例として、本明細書に記載の化合物
のうちの１つの投与を伴う糖尿病の治療において、糖尿病のための別の治療薬を患者に提
供することによってもまた、治療的有用性の増加はもたらされ得る。いずれにせよ、疾病
、疾患または治療状態にかかわらず、患者により経験される全体的な便益は、単に２つの
治療薬の添加であってもよく、あるいは患者は、相乗的便益を受ける場合がある。
【０４３３】
他の療法には、他の治療薬、放射線療法、または双方の投与などが挙げられるが、
これらに限定されない。本明細書に記載の化合物が、他の治療薬とともに投与される場合
、本明細書に記載の化合物は、他の治療薬と同じ薬剤組成で投与される必要はなく、異な
る物理的および化学的特性のため、異なる経路で投与されてよい。例えば、本化合物／組
成物は、その良好な血中濃度を生成し、維持するために、経口投与されてよく、一方で他
の治療薬が静脈投与されてよい。投与手法の決定および投与の妥当性は、可能であれば、
同一の薬剤組成物において、熟練した臨床医学者の知識で対応できる範囲にある。初期投
与は、当業者に周知の構築されたプロトコルにより実行され、その後、観察効果に基づい
て、投与量、投与手法および投与期間を熟練した臨床医学者により調整される場合がある
。化合物の具体的な選択（適切な場合には、他の治療薬および／または放射線療法）は、
主治医の診断、彼らの患者の状態に対する判断、および適切な治療プロトコルに依存する
。その他の治療薬は、例えば、分裂抑制剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例
えば、シス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例え
ば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば
、欧州特許出願番号第２３９３６２号において開示された、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの代謝拮抗物質；成長因子阻害剤；細胞周期阻
害剤；挿入抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、
インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ（タモキシフェン
）などの抗エストロゲン、または、例えば、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ（４´−シアノ−３−（
４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３´−（トリフルオ
ロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンなどから選択されるものなどの、
抗癌物質などの化学療法薬を含んでもよい。このような結合治療は、治療の個々の構成要
素の同時、連続、または個別の投与により達成され得る。
【０４３４】
本明細書に記載の化合物または組成物（および適切な場合には化学療法剤および／
または放射線療法）は、疾病の性質、患者の状態、および本化合物／組成物と併用して（
つまり、単一治療プロトコル内）投与され、化学療法剤および／または放射線療法の実際
の選択により、一斉に（例えば、同時に、原則的に同時に、または同一治療プロトコル内
で）、または連続して投与されてよい。
【０４３５】
組み合わせての適用および使用では、本化合物／組成物、ならびに化学療法剤およ
び／または放射線療法は、同時に、または原則的に同時に投与される必要はなく、本化合
物／組成物、ならびに化学療法剤および／または放射線療法の投与の初期順序は、重要で
あるとは限らない。従って、まず、本発明の化合物／組成物が投与され、その後、化学療
法剤および／または放射線療法の投与を続けてよく；または、まず、化学療法剤および／
または放射線療法が投与された後、本発明の化合物／組成物の投与を続けてもよい。この
交互投与は、単一治療プロトコルの間反復されてよい。投与順序の決定、および治療プロ
トコル中のそれぞれの治療薬の投与の反復数は、治療される疾病および患者の状態の評価
後、熟練した医師の知識で対応できる範囲内にある。例えば、特に、細胞毒性薬である場
合、まず、化学療法剤および／または放射線療が投与されてよく、その後、治療に本発明
の化合物／組成物の投与が継続された後、有利であると判断される場合、治療プロトコル
が完了するまで、化学療法剤および／または放射線療法などの投与が継続される。従って
、経験および知識に従って、臨床医師は、治療が進むにつれて、個人の患者の必要性に従
った治療となるよう、化合物／組成物の投与に対する、それぞれのプロトコルを調整する
ことができる。治療が投与した用量で効果的であるか否かを判断することにおいて、主治
医は、疾病関連の症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮、または転移の抑制な
どのさらに明確な徴候に加えて、患者の一般的な健康を考慮する。腫瘍の大きさは、放射
線学的研究、例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準方法により測定でき、逐次
測定を、腫瘍の増殖を遅延する、またはさらに好転するか否かを決定するために使用する
ことができる。また、疾病関連の症状、痛みなどの緩和、および全体的な状態の改善は、
治療の有効性の判断に役立てるために使用することもできる。
【０４３６】
考えられる併用療法の具体的かつ非限定的な例としては、下記に示される、以下の
薬物療法分類に見られる薬剤を伴った、本発明の化合物の使用が挙げられる。これらのリ
ストは、制限するものとして解釈するべきではないが、現在、関連治療領域に共通してい
る例示となる例としての役割を果たすべきである。さらに、組み合わせの投与計画は、さ
まざまな投与経路を含んでもよく、経口、静脈、眼内、皮下、皮膚、および吸入した局所
性を含むべきである。
【０４３７】
腫瘍性疾病、増殖性疾患、および癌の治療には、本発明による化合物は、アロマタ
ーゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、コルチコステロイド、ゴナドレリンアゴ
ニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管の活性剤、アルキル化剤、ニトロソ
ウレア、抗腫瘍代謝拮抗物質、白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、
ＩｍｉＤ、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、血管新生阻害剤、Ａｋｔ阻害剤
、ＩＧＦ−Ｉ阻害剤、ＦＧＦ３モジュレータ、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｍａｃの模倣剤、ＨＤ
ＡＣ阻害剤、細胞分化を誘発する薬剤、ブラジキニン１受容体アンタゴニスト、アンジオ
テンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リン
フォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲ
Ｙ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ラパマイ
シン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニ
スト、ＲＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテ
アーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、ＳＨＩＰ活性
剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴ
ニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素溶解剤を含む群から選択される薬剤とともに投与されて
もよい。
【０４３８】
腫瘍性疾病、増殖性疾患、および癌の治療には、本発明による化合物は、ダカルバ
ジン（ＤＴＩＣ）、アクチノマイシンＣ２、Ｃ３、Ｄ、およびＦ１、シクロホスファミド
、メルファラン、エストラムスチン、メイタンシノール、リファマイシン、ストレプトバ
リシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、デトルビシン
、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、エソルビシン、ミトキサントロン、
ブレオマイシンＡ、Ａ２、およびＢ、カンプトセシン、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃ
ａｎ．）ＲＴＭ．、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ．）ＲＴＭ．、９−アミノカンプト
テシン、１０，１１-メチレンジオキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、ボ
ルテゾミブ、テモゾロマイド、ＴＡＳ１０３、ＮＰＩ００５２、コンブレタスタチン、コ
ンブレタスタチンＡ−２、コンブレタスタチンＡ−４、カリケアマイシン、ネオカルチノ
スタチン、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、および半合成変異体、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔ
ｉｎ．）ＲＴＭ．、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ．）ＲＴＭ．、ＣＤ４０抗体、アスパラ
ギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、リュープロライド、およびペグアスパ
ラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリ
ジン、プトラフール（ｐｔｏｒａｆｕｒ）、５´−デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、
ＭＩＴＣ、Ｓ−１カペシタビン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミ
フェン、トルムデックス、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）、フルタミド、フルオキシメ
ステロン、ビカルタミド、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン、デキ
サメサゾン、酢酸リュープロレリン、エストラムスチン、ドロルオキシフェン、メドロキ
シプロゲステロン、酢酸メゲストロール、アミノグルテチミド、テストラクトン、テスト
ステロン、ジエチルスチルベストロール、ヒドロキシプロゲステロン、マイトマイシンＡ
、ＢおよびＣ、ポルフィロマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、サリド
マイド、レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ＣＩ−９７３、テロメスタチン
（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ）、ＣＨＩＲ２５８、Ｒａｄ  ００１、ＳＡＨＡ、Ｔｕｂａ
ｃｉｎ、１７−ＡＡＧ、ソラフェニブ、ＪＭ−２１６、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐ
ｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘ
ｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ．
）ＲＴＭ．、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ．）ＲＴＭ．、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ．）
ＲＴＭ．、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、ペリフォシン（Ｐｅｒ
ｉｆｏｓｉｎｅ．）ＲＴＭ．、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジク
ロロ−メトトレキサート、６−メルカプトプリン、チオグアニン、ａｚａｔｔｕｏｐｒｉ
ｎｅ、アロプリノール、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、２−クロロアデ
ノシン、デオキシシチジン、シトシンアラビノシド、シタラビン、アザシチジン、５−ア
ザシトシン、ゲンシタビン、５−アザシトシン−アラビノシド、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、ビノレルビン、ロイロシン、ロイロシジンおよびビンデシン、パクリタキセル
、タキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）を含む
群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０４３９】
炎症性の疾病または疼痛の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬
学的に許容可能な塩は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およ
び他の薬剤との組み合わせ、麻酔および他の薬剤との組み合わせ、去痰薬および他の薬剤
との組み合わせ、抗うつ剤、抗けいれん薬および組み合わせ、降圧剤、オピオイド、局所
性カンナビノイド、カプサイシン、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、
吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロ
ン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾン、
デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド、ピ
バリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナトリ
ウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェン、
シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリン／
リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース、プ
リロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプ
リロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロ
ベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピ
ン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミルタゼ
ピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、
カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマート
、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ）、
ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン
、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマドー
ル、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブトル
ファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペンチ
ン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマブ、
一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤、ＰＤＥ４阻害
剤-イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）（ＡＶ−４１１）に類似機構、ＣＤＣ−８０１
、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせ、ＣＤＣ−９９８
、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）-キネレット（Ｋｉｎｅ
ｒｅｔ）、ＩＬ−１を標的にするＡＭＧ１０８、（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−
ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻害剤、Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ、ピリミジン
合成阻害剤、リンフォカイン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰ
Ｋ阻害剤、ＡＲＲＹ−７９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファ
ネート、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻
害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸデュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰ
ＬＡ２阻害剤、コルヒチン、アロプリノール、オキシプリノール、金、リダウラ（Ｒｉｄ
ａｕｒａ）-オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、プリカー
ゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β２アゴ
ニスト（ＬＡＢＡ）、サルメテロール（セレベントディスカス）およびフォルモテロール
（フォラジル）、ロイコトリエン修飾薬はモンテルカスト（シングレア）およびザフィル
ルカスト（アコレート）を含む。吸入クロモリン（インタル）またはネドクロミル（Ｔｉ
ｌａｄｅ）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用β２アゴニスト、
イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法−（アレ
ルギー脱感作注射）、抗−ＩｇＥモノクローナル抗体-Ｘｏｌａｉｒ、共通ＤＭＡＲＤは
、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕ
ｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ
，  Ｍｉｎｏｃｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド
（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓ
ａｎｄｉｍｍｕｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８
０アンタゴニスト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ
）；ＣＤ２０アンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマ
ブ、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍ
Ａｂを含む。ＩＬ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ
阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗−ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体
、抗−ＶＥＧＦ抗体、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレ
クチンおよびＥ−セレクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害
剤、ＲＡＮＫＬおよびＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴ
ニスト、リンホトキシン阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤
、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（
ＣＴＬＡ４）などの阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤
、走化性阻害剤、ＣＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト
、白血球走化性阻害剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１
，ＣＤ１１ａ）アンタゴニスト、晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリク
スメタロプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤を含む群から選択
される薬剤と投与されてもよい。
【０４４０】
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬
学的に許容可能な塩は、ベータ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ａ１アドレナリン拮抗薬を
含むアルファおよびベータアドレナリン拮抗薬、ａｌｐｈａ．２アゴニスト、縮瞳薬、プ
ロスタグランジン類似体、コルチコステロイド、および免疫抑制剤を含む群から選択され
る薬剤とともに投与されてもよい。
【０４４１】
眼科疾患および眼の疾病の治療のために、本発明による化合物、および化合物の薬
学的に許容可能な塩は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロ
ール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ニプラジロ
ール、アイオピジン、ブリモニジン、ピロカルピン、エピネフリン、ラタノプロスト、ト
ラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、デキサメサゾン、プレドニゾン、メチ
ルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロスポリン、および免疫グロブリンを含む群か
ら選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０４４２】
自己免疫疾患の治療には、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能
な塩は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、プロスタグランジン類似体、および代謝拮抗
物質を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０４４３】
自己免疫疾患の治療には、本発明による化合物は、以下を含む群から選択される薬
剤とともに投与されてよい：デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ア
ザチオプリン、シクロスポリン、免疫グロブリン、ラタノプロスト、トラボプロスト（ｔ
ｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（
ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、インフリキシマブ、ルツキシマブ（ｒｕｔｕｘｉｍａｂ）、
メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤との組み合
わせ、麻酔およびその他の薬剤との組み合わせ、去痰薬およびその他の薬剤との組み合わ
せ、抗うつ剤、抗けいれん薬およびその組み合わせ；降圧剤、オピオイド局所性カンナビ
ノイド、カプサイシンなどの他の薬剤、ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大
）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プレドニゾン、メチルプレドニ
ゾロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタソール、アムシノニド、デキサメサゾ
ン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトノニド、フルオシノニド、ハロシノニド
、ピバリン酸クロコルトロン、デスオキシメタソン、フルランドレノリド、サリチル酸、
イブプロフェン、ケトプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、メクロフェナメートナ
トリウム、ナプロキセン、ピロキシカム、セレコクシブ、シクロベザプリン、バクロフェ
ン、シクロベザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベザプリン、シクロベザプリ
ン／リドカイン／ケトプロフェン、リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース
、プリロカイン、ＥＭＬＡクリーム（局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およ
びプリロカイン２．５％）、グアイフェネシン、グアイフェネシン／ケトプロフェン／シ
クロベザプリン、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキ
サピン、クロミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デュロキセチン、ミル
タゼピン、ニソキセチン、マプロチリン、レボキセチン、フルオキセチン、フルボキサミ
ン、カルバマゼピン、フェルバメート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、ラモトリジン、トピラマ
ート、チアガビン、オキサカルバゼピン、カルバメジピン（ｃａｒｂａｍｅｚｉｐｉｎｅ
）、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼ
ピン、カルバマゼピン／シクロベザプリン、クロニジン、コデイン、ロペラミド、トラマ
ドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、ブ
トルファノール、メントール、ウィンターグリーン油、ショウノウ、ユーカリ油、テルペ
ンチン油を含む降圧剤；ＣＢ１／ＣＢ２リガンド、アセトアミノフェン、インフリキシマ
ブ；一酸化窒素シンターゼ阻害剤、特に、誘導一酸化窒素シンターゼの阻害剤；およびカ
プサイチンなどの他の薬剤。ＰＤＥ４阻害剤-イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）に類
似機構（ＡＶ−４１１）、ＣＤＣ−８０１、ＪＮＫ阻害剤−ＣＣ−４０１、ＴＮＦ／ＰＤ
Ｅ４阻害剤の組み合わせ-ＣＤＣ−９９８、ＩＬ１アンタゴニスト（例、アナンキラ（Ａ
ｎａｋｉｎｒａ）-キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ））、ＡＭＧ１０８、ＩＬ−１を標的に
する（ｍＡｂ）、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｃ５アンタゴニスト、Ｃ５ａ阻
害剤、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピリミジン合成阻害剤、リンフォカ
イン阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＡＲＲＹ−７
９７、ＨＳＰ９０阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、ビスホスファネート、ＰＰＡＲアゴニ
スト、Ｃｏｘ１およびｃｏｘ２阻害剤、抗−ＣＤ４療法、Ｂ細胞阻害剤、ＣＯＸ／ＬＯＸ
デュアル阻害剤、免疫抑制剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ｓＰＬＡ２阻害剤、コルヒ
チン、アロプリノール、オキシプリノール、金（Ｇｏｌｄ）、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ
）-オーラノフィン、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）、プリカーゼ（Ｐｕ
ｒｉｃａｓｅ）、ＰＥＧ化ウリカーゼ製剤、ベンズブロマロン、持続性β２アゴニスト（
ＬＡＢＡ）、サルメテロール（セレベントディスカス）およびフォルモテロール（フォラ
ジル）、モンテルカスト（シングレア）およびザフィルルカスト（アコレート）を含む、
ロイコトリエン修飾薬。吸入クロモリン（インタル）またはネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ
）、テオフィリン（Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）。短時間作用β２アゴニスト、イプラト
ロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、免疫療法（アレルギー脱感
作注射）、抗ＩｇＥモノクローナル抗体-Ｘｏｌａｉｒ、共通ＤＭＡＲＤは、ヒドロキシ
クロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、金化合物オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スル
ファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、ミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ、Ｍｉｎｏｃ
ｉｎ）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）
、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕ
ｎｅ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、抗生物質、ＣＤ８０アンタゴニス
ト、共刺激因子アンタゴニスト、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０（オファツムマブ）；ＣＤ２０ア
ンタゴニスト、ＭＥＫ阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤、抗Ｂ細胞抗体、デノスマブ、核因子κＢ
リガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を特異的に標的にしたｍＡｂを含む。Ｉ
Ｌ１７不活性抗体、ＩＬ−１７受容体アンタゴニスト／阻害剤、ＣＴＬＡ阻害剤、ＣＤ２
０阻害剤、可溶性ＶＥＧＦＲ−１受容体、抗ＶＥＧＦＲ−１受容体抗体、抗ＶＥＧＦ抗体
、インテグリン受容体アンタゴニスト、セレクチン阻害剤、Ｐ−セレクチンおよびＥ−セ
レクチン阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＡＮＫＬおよ
びＲＡＮＫアンタゴニスト／抗体、オステオプロテジェリンアンタゴニスト、リンホトキ
シン阻害剤、Ｂリンパ球刺激因子、ＭＣＰ−１阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ＣＤ２、ＣＤ３、
ＣＤ４、ＣＤ２５、ＣＤ４０、およびＣＤ４０リガンドＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）などの
阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、ヌクレオチド代謝の選択的阻害剤、走化性阻害剤、Ｃ
ＸＣ受容体およびＣＸＣリガンド阻害剤、ケモカインアンタゴニスト、白血球走化性阻害
剤、接着分子遮断薬、セレクチンリンパ球機能抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ）アン
タゴニスト、晩期抗原−４（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト、マトリクスメタロプロテアー
ゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、カテプシン阻害剤。
【０４４４】
代謝性疾患の治療には、本発明による化合物、および化合物の薬学的に許容可能な
塩は、インスリン、インスリン誘導体および模倣薬、インスリン分泌促進剤、インスリン
増感剤、ビグアニド剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進スルホニル尿素受
容体リガンド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳ
Ｋ３（グリコーゲン合成キナーゼ−３）阻害剤、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１
）、ＧＬＰ−１類似体、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＲＸＲリ
ガンドナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害
剤、ＡＧＥブレーカー、ＰＰＡＲモジュレータ、ＬＸＲおよびＦＸＲモジュレータ、非グ
リタゾン系ＰＰＡＲＳアゴニスト、選択的グルココルチコイドアンタゴニスト、メトホル
ミン、グリピジド、グリブリド、アマリール、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニ
ド、ＰＴ−１１２、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、Ｎ
Ｎ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−．ｓｕｐ．
１９４．ｓｕｐ．２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ  Ｒ３４０１、アカルボース、エキセン
ジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ビルダグリプチン、ＭＫ−
０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、実施例
４の化合物１９のような、特許出願第ＷＯ  ０３／０４３９８５号に記載の（Ｒ）−１−
｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−
イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸、およびＧＩ−２６２５７０を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよ
い。
【０４４５】
［疾病］
疾病を罹患する個人における、該疾病の治療法であって、有効量の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、
プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を、該個人に投与するステップを含む治療法を、
本明細書に記載する。
【０４４６】
疾病または疾患を罹患する個人における、該疾病または疾患の治療法であって、有
効量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパ
ン−１−スルホンアミド（相Ａ）を、該個人に投与するステップを含む治療法もまた、本
明細書に記載する。本発明は、疾病または疾患治療用薬剤の製造における、Ｎ−（Ｓ）−
（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキ
シフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンア
ミド（相Ａ）の使用にまで及ぶ。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＥＫキナーゼが役割を果たす、あらゆ
る疾病または疾患の予防または治療に関するものであり、腫瘍性、血液、炎症性、眼科、
神経、免疫、心臓血管、および皮膚に関する疾病と同様、例えばヒトまたは他の哺乳類に
おける、過剰または非調節ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生を含む、過剰
または非調節の、炎症反応を促進するイトカイン産生により生じた疾病を含むがこれらに
限定されない。本発明は、本化合物の使用、およびサイトカイン媒介疾病または疾患のよ
うな、治療用薬剤の製造のための化合物の使用にまで及ぶ。さらに、本発明は、そのよう
なあらゆる疾病または疾患を治療するための、有効量のＭＥＫ阻害剤のヒトへの投与にま
で及ぶ。
【０４４８】
ＭＥＫキナーゼが、直接、またはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およ
びＩＬ−８を含む、炎症反応を促進するイトカインを介してのいずれかで、役割を果たす
疾病または疾患は、ドライアイ、緑内障、自己免疫疾患、炎症性疾病、骨破壊性疾患、増
殖性疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー、伝染病、心臓麻痺、血管新生疾
患、脳卒中時の再かん流／虚血、血管過形成、器官の低酸素症、心肥大、トロンビン誘発
血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−
２）に関連する状態を含むがこれらに限定されない。
【０４４９】
本発明のいくつかの側面において、疾病は、人体または動物体の過剰増殖状態であ
り、癌、過形成、再狭窄、炎症、免疫障害、心肥大、アテローム性動脈硬化、疼痛、片頭
痛、血管形成関連の状態もしくは疾患、限定されないが外科処置、血管形成術、または他
の病状などを含む医療状態の後に誘発される増殖を含むが、これらに限定されない。
【０４５０】
さらなる実施形態において、該過剰増殖状態は、血液および非血液癌から成る群か
ら選択される。またさらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫、白血病、お
よびリンパ腫から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該白血病は、
急性および慢性白血病から成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該急
性白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）か
ら成る群から選択される。またさらなる実施形態において、該慢性白血病は、慢性リンパ
球性白血病（ＣＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から成る群から選択される。さ
らなる実施形態において、該リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫か
ら成る群から選択される。さらなる実施形態において、該血液癌は、多発性骨髄腫である
。他の実施形態において、該血液癌は、低悪性度、中悪性度、または高悪性度である。他
の実施形態において、該非血液癌は、脳腫瘍、頭頸部癌、肺癌、乳癌、生殖器系癌、消化
系癌、膵臓癌、および泌尿系癌から成る群から選択される。さらなる実施形態において、
該消化系癌は、上部消化管の癌または結腸直腸癌である。さらなる実施形態において、該
泌尿系癌は、膀胱癌または腎細胞癌である。さらなる実施形態において、該生殖器系癌は
、前立腺癌である。
【０４５１】
本明細書に記載の化合物および方法を使用して治療され得る癌の追加の種類には、
口腔癌および咽頭癌、呼吸器系癌、骨関節系癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖系癌、眼癌およ
び／または眼窩癌、神経系癌、リンパ系癌、および内分泌系癌を含む。いくつかの実施形
態において、これらの癌は、舌癌、口腔癌、咽頭癌、またはその他の口腔癌；食道癌およ
び胃癌、または小腸癌；直腸癌、または肛門癌、または肛直腸癌；肝臓癌、肝内胆管癌、
胆嚢癌、膵臓癌、またはその他の胆道癌または消化器癌；喉頭癌、気管支癌、およびその
他の呼吸器官癌；心臓癌、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、その他の非上皮皮膚癌
；子宮癌または子宮頸癌；子宮体癌；卵巣癌、外陰癌、膣癌、またはその他の女性生殖器
癌；前立腺癌、睾丸癌、陰茎癌またはその他の男性生殖器癌；膀胱癌；腎臓癌；腎臓、骨
盤内の癌、または尿道癌またはその他の泌尿生殖器癌；甲状腺癌またはその他の内分泌腺
癌；慢性リンパ球性白血病；および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、顆粒球および単球の癌から成
る群から選択されてよい。
【０４５２】
本明細書に記載の化合物および方法を使用して治療され得る癌の、また他の種類に
は、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、退形成性星細胞腫、基底細胞癌、芽球様細
胞、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎児性
癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮性癌腫、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形神経膠芽
腫、血管芽細胞腫、肝細胞癌、ヘパトーマ、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉
腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫
、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、卵巣上皮癌、乳頭
癌、乳頭腺癌、上皮小体腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、骨形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横
紋筋肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌
、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍を含む。
【０４５３】
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療法であって、抗癌剤と組み合わせて、治療上
効果的な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エス
テル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘導体を、該哺乳類に投与
するステップを含む、治療法もまた記載する。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、
分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻
害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成
阻害薬、抗アンドロゲン、ＳＨＩＰ活性剤−ＡＱＸ−ＭＮ１００、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ２０
（オファツムマブ）、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＩＬ２−ジフテリア毒素融合から成る群
から選択される。
【０４５４】
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病は、血液
疾患であってよい。ある実施形態において、該血液疾患は、鎌状赤血球貧血、骨髄異型性
疾患（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性疾患から成る群から選択される。さらなる実施形態に
おいて、該骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、および本態性血小板血症
から成る群から選択される。
【０４５５】
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、有意に害の少ない副作用を有す
るという付加的な便益を持つ抗炎症薬として、有用となり得る。本明細書に記載の化合物
、組成物、および方法は、限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、強直性脊椎炎、
痛風、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウ
マチ性関節炎、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎を含む
関節炎の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、骨粗しょ
う症および他の関連する骨疾患の治療にもまた、有用である。本明細書に記載のこれらの
化合物、組成物、および方法は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎
、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎等の胃腸状態の治療にもまた、有用である。本明細書に
記載の化合物、組成物、および方法は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するもの
などの、肺炎症の治療にもまた、使用されてよい。加えて、本明細書に記載の化合物、組
成物、および方法は、単独で、あるいは従来の免疫刺激剤との組み合わせのいずれかで、
臓器移植患者においてもまた有用である。またさらに、本明細書に記載の化合物、組成物
、および方法は、掻痒および白斑の治療において有用である。特に、本明細書に記載の化
合物、組成物、および方法は、特定の炎症性疾病関節リウマチの治療において有用である
。
【０４５６】
防止または治療され得るさらなる炎症性疾病には、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症
候群、または急性もしくは慢性膵臓炎を含むが、これらに限定されない。さらに、限定さ
れないが、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含む呼吸器系疾病が、防止または治療され
得る。加えて、本明細書に記載のＭＥＫキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペ
ルオキシダーゼ合成酵素−２（ＣＯＸ−２）の産生にもまた、関連付けられる。プロスタ
グランジン等のアラキドン酸から派生した、シクロオキシゲナーゼ経路の、炎症反応を促
進するメディエータは、誘導ＣＯＸ−２酵素により産生される。ＣＯＸ−２の調節は、こ
れらの炎症反応を促進するメディエータを調節し、それが多岐にわたる細胞に影響を及ぼ
す、多岐にわたる疾病の状況および状態の、重要かつ決定的な炎症性メディエータである
。特に、これらの炎症性メディエータは、疼痛受容体の感作等の疼痛、および浮腫に関係
があるとされている。従って、防止または治療され得る、追加のＭＥＫキナーゼ媒介状態
には、浮腫、無痛覚、発熱、神経筋痛、頭痛、歯痛、関節炎痛等の疼痛、および癌に起因
する疼痛を含む。
【０４５７】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
眼科疾患であってよい。血管形成が発症に役割を果たし、治療または防止され得る、眼科
疾病および他の疾病は、ドライアイ（シェーグレン症候群を含む）、黄斑変性、閉塞隅角
および広隅角緑内障、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖
症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛を含むが、これらに限定され
ない。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、緑内障性網膜症および／または
糖尿病性網膜症の治療に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、
白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術後などの、術後炎症または疼痛の治療にもま
た、有用である。さらなる実施形態において、該眼科疾患は、ドライアイ、閉塞隅角緑内
障および広隅角緑内障から成る群から選択される。
【０４５８】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
自己免疫疾病であってよい。防止または治療され得る自己免疫疾病は、関節リウマチ、炎
症性腸疾患、炎症性痛覚、潰瘍性大腸炎、クローン病、歯周病、顎関節疾患、多発性硬化
症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス
病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性
肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植変対宿主病、および乾癬を含むが、これら
に限定されない。防止または治療され得る炎症性疾病は、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症
候群、、または急性もしくは慢性膵臓炎を含むが、これらに限定されない。特に、本明細
書に記載の化合物、組成物、および方法は、特定の自己免疫疾病性関節リウマチおよび多
発性硬化症の治療において有用である。
【０４５９】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
皮膚科的疾患であってよい。いくつかの実施形態において、該皮膚科的疾患は、限定され
ないが、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、および他の非上皮皮膚癌と同様、乾癬お
よび持続性の痒み、ならびに皮膚および皮膚構造に関連する他の疾病を含む群から選択さ
れ、本発明のＭＥＫキナーゼ阻害剤で治療または防止され得る。
【０４６０】
治療または防止され得る代謝性疾患は、代謝症候群、インスリン耐性、ならびに１
および２型糖尿病を含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書に記載の化合物は
、インスリン耐性、および典型的に、過剰な炎症シグナル伝達と関連付けられる、アテロ
ーム性動脈硬化等の、他の代謝性疾患の治療に有用となり得る。
【０４６１】
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、血管疾病、片頭痛、結節性動脈
周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍ
ａ）、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を
含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発
性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏性、負傷後に生じる腫れ、筋虚血、心血管虚血、および心
停止に続発する虚血を含む虚血等のような疾病における、組織の損傷の治療においてもま
た、有用である。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、アレルギー性鼻炎、
呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、およびアテローム性動脈硬化の治療に
もまた、有用となり得る。
【０４６２】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
心血管状態であってよい。特定の実施形態において、該心血管状態は、アテローム性動脈
硬化、心肥大、特発性心筋症、心不全、血管形成に関連する状態または疾患、ならびに限
定されないが、外科処置および血管形成術の結果起こる、再狭窄を含む病状の後に誘発さ
れる増殖から成る群から選択される。
【０４６３】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
神経疾患であってよい。特定の実施形態において、該神経疾患は、パーキンソン病、アル
ツハイマー病、アルツハイマー型認知症、ならびに脳卒中、虚血、および外傷性傷害の結
果起こる中枢神経障害から成る群から選択される。他の実施形態において、該神経疾患は
、てんかん、神経因性疼痛、抑うつ症、および双極性障害から成る群から選択される。
【０４６４】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞
腫、眼内メラノーマ、口腔癌および口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、
子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食
道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫
およびカポジ肉腫）、またはウイルス誘発性癌であってよい。いくつかの実施形態におい
て、本化合物および組成物は、皮膚の良性の過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前
立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））等の、非癌性過剰増殖性疾患の治療用である。
【０４６５】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法により治療される疾病は、
哺乳類における、膵炎、腎臓病（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む）、
痛み、脈管形成または血管形成関連の疾病、腫瘍の血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾
患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾病、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚病
、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、腱炎、滑液包炎
、坐骨神経痛、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓
癌、前立腺癌、結腸癌、および扁平上皮癌であってよい。
【０４６６】
さらに、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法を使用して治療される疾病
は、哺乳類における未分化胚芽細胞の転移の予防であってよい。
【０４６７】
本発明の方法に従い、本明細書に記載の化合物、またはの薬学的に許容可能な塩、
溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、プロドラッグ、水和物、もしくは誘
導体で治療され得る患者には、例えば乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；ＢＰＨ；乳
腺の腺組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、および炎症性乳癌等の乳癌；卵巣内の
腺癌および卵巣から腹腔へ移動した腺癌等の、上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁
平上皮細胞癌および腺癌を含む子宮上皮の腺癌等の子宮頸癌；以下から選択される前立腺
癌等の前立腺癌：腺癌または骨に移動した腺癌；膵管組織内の類上皮癌および膵管内の腺
癌等の膵臓癌；膀胱内の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路
上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘア
リー細胞白血病、骨髄異形成、および骨髄増殖性疾患等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌
、腺癌、および大細胞未分化癌に分けられる、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小
細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌、および扁平上皮細胞癌に
時折発展する皮膚状態である、光線角化症等の皮膚癌；眼の網膜芽細胞腫；皮膚黒色腫ま
たは眼内（眼球）メラノーマ；原発性肝癌（肝臓で始まる癌）；腎癌；乳頭癌、濾胞腺癌
、髄様癌、および退形成癌等の甲状腺癌；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫
芽球性リンパ腫、および小型非開裂細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉
腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌を含む
ウイルス誘発性癌；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫；およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；神経膠腫（星
状細胞腫、退形成性星細胞腫、または多型性神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫
、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽細胞腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮ
Ｓ）；聴神経腫、ならびに神経繊維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳ
Ｔ）等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫
、悪性中皮腫、および悪性混合ミューラー腫瘍；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、および中
咽頭癌等の、口腔および中咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の
胃癌；セミノーマおよび非セミノーマを含む胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）、およびライディック
細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の睾丸癌；胸腺腫、胸腺癌腫、ホジキ
ン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；お
よび結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
【０４６８】
［キット］
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、本明細書に記載のもの等の、疾
患の治療のためのキットを提供する。これらのキットは、容器の中に本明細書に記載の化
合物および組成物を、また任意で、本明細書に記載のさまざまな方法および手法によるキ
ットの使用を教示する取扱説明書を、含む。そのようなキットは、組成物の活性および／
または利点を示すまたは確立する、および／または投与量、投与、副作用、薬物間相互作
用、またはヘルスケア供給者に有用な他の情報を記載する、科学的引用文献、添付文書、
臨床試験結果等の情報、および／またはこれらなどの要約を含んでもよい。このような情
報は、さまざまな研究の結果、例えば、生体内デルを含む実験動物を使用する研究および
ヒト臨床試験に基づく研究に基づいたものであってもよい。本明細書に記載のキットは、
医師、看護士、薬剤師、処方関係者などを含むヘルスケア供給者に提供、販売、および／
または販売促進され得る。キットはまた、いくつかの実施形態において、直接消費者に販
売されてもよい。
【０４６９】
本明細書に記載の化合物は、診断用、および調査試薬としての利用が可能である。
例えば、本明細書に記載の化合物は、単独または他の化合物との組み合わせのいずれかで
、細胞および組織内で発現した遺伝子の発現パターンを明らかにするための、微分解析お
よび／または組み合わせ解析の手段としての使用が可能である。非限定的な実施例の一例
として、１つ以上の化合物で治療された細胞または組織内の発現パターンは、化合物で治
療されていない対照細胞または組織と比較され、生成されたパターンは、例えば、発現し
た遺伝子の疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、また
は機能に関連する、遺伝子発現の差異レベルについて分析される。これらの分析は、刺激
または無刺激細胞に、また発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下、または非存
在下で実施され得る。
【０４７０】
人体への治療に有用であることに加えて、本発明の化合物および製剤は、哺乳類、
齧歯類等を含む、伴侶動物（例えば、犬、猫）、珍しい動物、および家畜（例えば、馬）
の獣医治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０４７１】
本発明の新たな特徴を、添付の請求項に、具体性をもって説明する。本発明の特徴
および利点は、本発明の原理が用いられた例示となる実施形態を説明する、以下の詳細な
説明、および添付図面を参照することにより、より良い理解が得られる。
【図１】Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫、またはＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植されたマウスにおける、時間（日）に対する平均腫瘍量のグラフを示す。マウスは、１４日間、１日に１回経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ）された。
【図２】５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、および１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤを投与された、Ａ３７５異種移植マウスにおける、腫瘍の成長阻害％（％ＴＧＩ）のグラフを示す。
【図３】Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植されたメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、ｐＥＲＫ％阻害に対する血漿濃度（ログｎＭ）のグラフを示す。マウスは、２．５、５、１０、または２５ｍｇ／ｋｇを単回投与で与えられた。
【図４】２ｍｇ（２×１ｍｇカプセル）、４ｍｇ（４×１ｍｇカプセル）、または６ｍｇ（６×１ｍｇカプセル）を単回投与で投与後の、ヒトにおける、時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを示す。
【図５】Ｉｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。
【図６】ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計Ｑ１０００を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムのグラフである。グラフは、測定された試料温度（℃）に対する、ワット／グラム（Ｗ／ｇ）単位の正規化された熱流量を描いている。
【図７】Ｉｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ（上）、およびＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド非結晶（下）の、ＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。
【図８】ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）等温線を示す。
【図９】ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの２９５０熱重量分析器を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ）の、熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムを示す。
【図１０ａ−１０ｂ】濃度を上昇させていった、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに曝された、Ａ３７５細胞を分裂する対数期の成長停止を示す。細胞は、ＡＴＰ含量について分析された。１００％の成長停止は、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して、決定された。
【図１１】Ａ３７５細胞における、４８時間のＡＫアッセイを示す。Ａ３７５細胞を分裂する対数期は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、およびＰＤ−３２５９０１に４８時間曝され、ＡＫ放出について分析された。
【図１２Ａ−１２Ｃ】二元足場依存アッセイにおける、（Ａ）ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＧＩ５０＝１１ｎＭ）、（Ｂ）Ａ３７５細胞（ＧＩ５０＝２２ｎＭ）の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの成長阻害、および（Ｃ）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド誘発の成長停止を示さない、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の阻害を示す。
【図１３Ａ】それぞれ６ｎＭおよび１１ｎＭのＧＩ５０値の、ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞の成長阻害を示す。
【図１３Ｂ】５ｎＭおよび２２ｎＭのＧＩ５０値の、Ａ３７５細胞の成長阻害を示す。
【図１４Ａ−１４Ｂ】細胞周期進行に対するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示し、Ｇ２およびＳ相の両方における細胞の枯渇により示されるように、Ａ３７５細胞のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露が、細胞周期のＧ１相における停止の原因となることを明確に示している。
【図１５Ａ−１５Ｂ】３日後（図１５Ａ）および６日後（図１５Ｂ）の、胃癌（胃腺癌）細胞株ＡＧＳに対する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示す。ｙ軸は、媒体に対する細胞数であり、ｘ軸は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドのｕＭである。
【図１６】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、平均肝臓重量を示す。
【図１７】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、肝臓腫瘍重量を示す。
【図１８】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇ）で治療後の、平均腫瘍重量を示す。
【図１９】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの濃度に対する細胞数（媒体に対する）のグラフ中で、Ｈｓ７４６ｔ細胞の増殖の阻害を示す。
【図２０Ａ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＭＶ５２２細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを比較するグラフを表す。
【図２０Ｂ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ３５８細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｃ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｄ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ７２７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｅ】結腸ＨＴ２９細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｆ】結腸ＨＣＴ１１６細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｇ】結腸ＨＵＨ７ヘパトーマ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｈ】肉腫Ｕ２−ＯＳ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｉ】神経膠腫Ｄ３７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２１】１０μＭにおける２０５酵素のパネルに対する、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２への化合物Ａの選択性を示す。細胞株は、Ｃｏｌｏ２０５、Ａ３７５、Ａ４３１、およびＨＴ−２９であった。
【図２２】ラットカラゲニン足浮腫モデルにおいて、６、２０、６０、および２００ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドをラットに投与後の、各治療群における足容積の増加、および媒体対照に対する浮腫の減少を示す、グラフである。
【図２３Ａ】２、６、および２０ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたラットの急性期の、アジュバント誘発関節炎モデルにおける、腫れの阻害を示す。
【図２３Ｂ】２、６、および２０ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療されたラットの遅延期の、アジュバント誘発関節炎モデルにおける、腫れの阻害を示す。
【図２４】１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドで治療された、コラーゲン抗体誘発関節炎（ＣＡＩＡ）マウスにおける平均関節炎スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【０４７２】
以下に実施例および調製を記載し、本発明の化合物およびそのような化合物の調製
方法をさらに例示し、例証する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲により
、多少なりとも限定されないことを理解されたい。
[実施例]
[スルホンアミドの合成の一般の典型的な手順]
手順Ａ：無水ジクロロメタン（３ｍＬ／ミリモル）にアミン（１当量）を加えた
溶液に、無水トリエチルアミン（５当量）を添加した。本溶液に、塩化スルホニル（１当
量）を添加し、本溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣物をシリカ上の
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４７３】
手順Ｂ：無水ピリジン（５ｍｌ／ミリモル）にアミン（１当量）を加えた撹拌溶
液に、塩化スルホニル（１〜５当量）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌し
た。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで分割した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ＧＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。
【０４７４】
手順Ｃ：ヨード原子の置換：
１当量含有の懸濁液ヨウ化アリール、１．５当量のボロン酸またはボロン酸エス
テル、０．２５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｘＤＣＭおよびジオキサンと水との脱酸素
化混合物（３：１）の１０当量の無水Ｋ２ＣＯ３粉末をマイクロ波反応器で６０分間１１
５℃まで加熱した。ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦ水溶液を使用して抽出し、有機留分をＮａ２ＳＯ
４を使用して乾燥させた。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を使用して精製した。収率：２０
−４０％。
【０４７５】
手順Ｄ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）フェニル）−２−（アルキルアミノ）エタンスルホンアミドの合成：
２−クロロ−エタン塩化スルホニル（０．１ｍｌ、１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２
（５ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼ
ン−１，２−ジアミン（０．３６４ｇ、１ミリモル）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ
、２ミリモル）を加えた溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、
溶液中あるいは原液のいずれかに過剰アミン（１０当量）を加えて処置した。反応混合物
を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ
）で希釈した。有機層をＨＣｌ（２×２０ｍｌ、２Ｎ）希釈液、ＮａＨＣＯ３（２×１０
ｍｌ）飽和水溶液の順次で洗浄した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、蒸発させ、粗生成物を得た。不純生成物を調製ＨＰＬＣ条件下で精製し、５０−６０％
の収率で純生成物を得た。
【実施例１】
【０４７６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）メタンスルホンアミド：
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ル）−６−ニトロアニリン：
【化１０２】
2015078199.tif 000137
【０４７７】
１００ｍｌの無水ＴＨＦに２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．４０ｇ、
４７ミリモル）を加えた溶液に、０℃で、４７ｍｌのＴＨＦ（４７ミリモル）の１Ｍ  Ｌ
ＨＭＤＳ溶液を滴下した。溶液の色は、濃い紫色に変化した。溶液をカニューレを介して
滴下漏斗に移動させ、溶液（アミン遊離塩基を含有する）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に２
，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ、４７．０ミリモル）を加えた溶
液に、０℃で少量添加した。添加完了後、混合物をアルゴン下で、室温で１５時間撹拌し
た。溶媒の容積を減らし、続いて、酢酸エチルおよび塩水を使用して抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、得られた濃い油をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５、Ｒｆ＝０．５８）により精製し、真空で乾燥させて
茶色の固体になった粗生成物を産出した（収率：６．２３ｇ、３３．６％）：ｍ／ｚ＝３
９３［Ｍ−１］￣。
【０４７８】
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【化１０３】
2015078199.tif 000138
【０４７９】
３００ｍｌのエタノールにニトロ−ジアリールアミン（６．２３ｇ、１５．８ミ
リモル）を加えた溶液に、鉄粉（１３．７４ｇ、２４６ミリモル）および塩化アンモニウ
ム（１３．５９ｇ、２５４ミリモル）を添加し、混合物を１００℃の油浴温度で攪拌しな
がら１４時間加熱した。ろ過し、残渣をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空除
去し、残渣を酢酸エチル／１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使用して、抽出した。抽出中、ろ過し、
不要な沈殿物をさらに形成した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：５０）から再結晶した。
茶色の針結晶（２．０９４ｇ、６６％，）として生成物を得た。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯ
Ａｃ／Ｈｅｘ１：３）、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ＝７．４０−７
．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２５−７．２３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７−６．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５１−６
．４８（ｍ，１Ｈ）、６．２４−６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．３（ｓ，１Ｈ
，ＮＨ，ｂｒ）、３．８０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２，ｂｒ）、ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝
３６５［Ｍ＋Ｈ］￣。
【０４８０】
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
【化１０４】
2015078199.tif 000139
【０４８１】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをメタン塩化スルホニルで反応させ、所望の生成物
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３７（ｄ，
１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０
−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ，１Ｈ）
、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−１］￣。
【実施例２】
【０４８２】
２Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１０５】
2015078199.tif 000140
【０４８３】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化シクロプロパンスルホニルで反応させ、所望
の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３
７（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、１２１−１Ｉｄ（ｍ，ＩＨ）、７．
２０−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ，１
Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．３
（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］￣。
【実施例３】
【０４８４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）プロパン−２−スルホンアミド：
【化１０６】
2015078199.tif 000141
【０４８５】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化イソプロピルスルホニルで反応させ、所望の
生成物を得た。収率：３９％  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５
０−７．４３（ｍ，。１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（
ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ，
ｂｒ）、６．２２−６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．６５（ｓ，１Ｈ，ｂｒ
）、３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ
）；ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ−Ｉ］￣。
【実施例４】
【０４８６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）ブタン−１−スルホンアミド：
【化１０７】
2015078199.tif 000142
【０４８７】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｎ−塩化ブチルスルホニルで反応させ、所望の生
成物を得た。収率：５５％  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５０
−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，
１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ，ｂｒ
）、６．２２−６．１８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）５、５．６５（ｓ，。１Ｈ，ｂｒ
）、３．０６−３．０３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．７５−１．７１（ｍ，２
Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］￣。
【実施例５】
【０４８８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
【化１０７】
2015078199.tif 000143
【０４８９】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，１，１−塩化トリフルオロエチルスルホニル
で反応させ、所望の生成物を得た。収率：２８％  ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］￣。
【実施例６】
【０４９０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）ブタン−２−スルホンアミド：
【化１０８】
2015078199.tif 000144
【０４９１】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをｓｅｃ−塩化ブチルスルホニルで反応させ、所望
の生成物を得た。収率：２２％  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ
＝７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．００（ｑ，１Ｈ）、６．５５−６．
４５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ）
、１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｄ，３Ｈ）、１．０６−１．
０４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−１］￣。
【実施例７】
【０４９２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド：
【化１０９】
2015078199.tif 000145
【０４９３】
３ｍｌの無水ＴＨＦにＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−スルホンアミド（実施例２を参照）（
２８３．９ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた溶液に、−７８℃で、ＩＭ  ＬＨＭＤＳ溶
液（０．６ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間、この温度で撹拌した。その
後、ヨウ化メチル（０．８ｍｌ、１．８２４ｇ、１２．９ミリモル）を添加し、混合物を
室温まで温め、７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水を使用して
、抽出した。有機留分をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、溶媒を除去した。得られた粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２、Ｒ
ｆ＝０．４５）を使用して、精製した。収率：２０５ｍｇ、７０％）  １Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１−７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．
３０−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．
９８−６．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５１
−６．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１
．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ
−１］￣。
【実施例８】
【０４９４】
１−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
【化１１０】
2015078199.tif 000146
【０４９５】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化クロロメタンスルホニルで反応させ、所望の
生成物を得た。ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ−１］￣
【実施例９】
【０４９６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド：
【化１１１】
2015078199.tif 000147
【０４９７】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを２−メチルプロパン−２−塩化スルホニル（文献
手順に従い合成）で反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）
、６．４８（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．１９（ｔ，Ｊ＝７．８＆９．６
Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）
；ｍ／ｚ。＝３８３［Ｍ−１］￣。
【実施例１０】
【０４９８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）シクロペンタンスルホンアミド：
【化１１２】
2015078199.tif 000148
【０４９９】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化シクロペンタンスルホニルで反応させ、所望
の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝
２．１＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，＆９．３Ｈｚ
，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）
、６．６７（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．
４＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｐ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４
９５［Ｍ−１］￣。
【実施例１１】
【０５００】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド：
【化１１３】
2015078199.tif 000149
【０５０１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを塩化ヘキサンスルホニルで反応させ、所望の生成
物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５
＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８＆９．６Ｈｚ，１Ｈ）
、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６
４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．５，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、
５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９５（トリプレットトリプレット，２．１０−１．１
６（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−１］￣。
【実施例１２】
【０５０２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ｎ−ブチル３−クロロ−１−プロパンスルホン酸：
【化１１４】
2015078199.tif 000150
【０５０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）のトリエチルアミン（２８ｍｌ、２００ミリモル）を
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に３−クロロ−１−プロパン塩化スルホニル（３６．６ｇ、
２００ミリモル）と１−ブタノール（１８．４ｇ、２４０ミリモル）を加えた氷冷却した
溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１６時間継続した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ
）で希釈し、洗浄し（ＨＣｌ水溶液）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、さら
に精製せずに次の反応に使用されるわずかに黄色の油として、原油の形態に表題生成物１
（４０．８５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））δ０．９４（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（セクステット，２Ｈ）、１．７２（クインテット，２Ｈ
）、２．３１（クインテット，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６
８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０４】
ステップＢ：１−ブチルシクロプロパンスルホン酸：
【化１１５】
2015078199.tif 000151
【０５０５】
窒素雰囲気下で、１−ブチル３−クロロ−１−プロパンスルホン酸（４．６ｇ、
２５ｍｌのＴＨＦの２１．３９ミリモル）およびブチルリチウム（１４．７ｍｌ、２３．
５３ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）の溶液を−７８℃で同時にＴＨＦ（１５０ｍｌ）に添
加した。溶液を０℃まで温め、その後、水（２ｍｌ）で反応停止した。揮発物を減圧下で
蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、さらに精製せずに次のステップで使用される黄白色の油とし
てほぼ純型の所望の粗生成物（３．２３ｇ、７８．２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ
）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ）、１．７４（クインテット
，２Ｈ）、２．４５（ヘプテット，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０６】
ステップＣ：ブチル１−メチル−シクロプロパンスルホン酸：
【化１１６】
2015078199.tif 000152
【０５０７】
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に１−ブチルシクロプロパンスルホン酸（
１ｇ、５．５８ミリモル）を加えた溶液にブチルリチウム溶液（３．８４ｍｌ、６，１４
ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）を−７８℃でゆっくりと添加した。１５分後、ＭｅＩ（０
．７２ｍｌ、１１．１６ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで温め、水（１ｍｌ）で反応
停止した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽
出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油として、表題生成物（
０．５９ｇ、５５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ０．
８４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、１
．５３（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
。
【０５０８】
ステップＤ：１−カリウム１−メチル−シクロプロパンスルホン酸：
【化１１７】
2015078199.tif 000153
【０５０９】
ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に１−ブチル１−メチル−シクロプロパン
スルホン酸（０．３８６ｇ、２ミリモル）とカリウムチオシアナート（０．１９４ｇ、２
。ミリモル）との混合物を１６時間還流した。５０℃で１６時間真空下で乾燥させて、揮
発物を蒸発させ、粗スルホン酸（０．３４８ｇ、定量）を得た。粗生成物は、さらに精製
せずに、次のステップに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ０．５６
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｓ
，３Ｈ）。
【０５１０】
ステップＥ：１−メチル−シクロプロパンスルホニル塩化物：
【化１１８】
2015078199.tif 000154
【０５１１】
１−カリウムｌ−メチル−シクロプロパンスルホン酸（０．３４８ｇ、１７．２
ミリモル）、塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５。滴）の溶液を６０℃で１６時間
還流した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。抽出
物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、さらに精製せずに、次の反応に使
用される黄色の粘着性油として粗生成物を得た。
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１１９】
2015078199.tif 000155
【０５１２】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−メチル−シクロプロパンスルホニル塩化物で
反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４
２（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．５
＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝
９．３＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．７＆１７．４Ｈｚ，
１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，２Ｈ）、０．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１＆６．３Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８１［
Ｍ−１］￣。
【実施例１３】
【０５１３】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド：
ステップＡ：ブチルシクロプロパンスルホン酸：
【化１２０】
2015078199.tif 000156
【０５１４】
シクロプロパンスルホニルクロリド（５ｇ、３５ミリモル、１当量）を過剰Ｂｕ
ＯＨ（２０ｍｌ）で溶解し、反応混合物を−１０℃で冷却し、ピリジン（５．８ｍＬ、７
０ミリモル、２当量）をゆっくりと滴下した。混合物を室温でゆっくりと温め、一晩撹拌
した。減圧下で、溶媒を除去し、得られた白色固体をＣＨＣｌ３で溶解した。有機相を水
、塩水の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油（４．８ｇ、２４．９ミリ
モル、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２５（ｔ，
２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２
５（ｄｄ，２Ｈ）、１．０９（ｄｄ，２Ｈ）、．９３（ｔ，３Ｈ）。
【０５１５】
ステップＢ：ブチル１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
【化１２１】
2015078199.tif 000157
【０５１６】
−７８℃で、ＴＨＦに１−ブチルシクロプロパンスルホン酸（４．８ｇ、２４．
９ミリモル）を加えた溶液に、窒素雰囲気下で、ブチルリチウム溶液（１５．６ｍｌ、２
４．９ミリモル、１．６Ｍ、ＴＨＦ）およびヨウ化アリル（２４．９ミリモル）を同時に
添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸
発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、無色の油として、表題
生成物（３．７５ｇ、６９．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ５．６（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．０８（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、２
．６５（ｄ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０５１７】
ステップＣ：カリウム１−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸：
【化１２２】
2015078199.tif 000158
【０５１８】
ＤＭＥ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に１−ブチル１−メチル−シクロプロ
パンスルホン酸（３．７５ｇ、１７．２ミリモル）とカリウムチオシアナート（１．７ｇ
、１７．２。ミリモル）との混合物を１６時間還流した。５０℃で１６時間真空下で乾燥
させて、揮発物を蒸発させ、粗スルホン酸（３．４４ｇ、定量）を得た。粗生成物は、さ
らに精製せずに、次のステップに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６（
ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．８５（ｄｄ，２Ｈ）、２．４７１−２．３９７（ｄ，２Ｈ）
、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３２２（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
ステップＤ：１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニル：
【化１２３】
2015078199.tif 000159
【０５２０】
カリウムｌ−アリルシクロプロパン−ｌ−スルホン酸（３．４４ｇ、１７．２ミ
リモル）、塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５。滴）の溶液を６０℃で１６時間
還流した。揮発物を減圧下で蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出した。抽出
物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、さらに精製せ
ずに、次の反応に使用される黄色の粘着性油として、粗生成物を得た（２．７ｇ、１５ミ
リモル、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７２８（ｍ，１
Ｈ）、５．１９１（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｄ，２Ｈ）、０．７５６（ｍ，２Ｈ）、０．３
２２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２１】
ステップＥ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１２４】
2015078199.tif 000160
【０５２２】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニル
で反応させ、所望の生成物を得た。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−１］￣
ステップＦ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−
スルホンアミド：
【化１２５】
2015078199.tif 000161
【０５２３】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（０．７７ｇ、１．５２ミ
リモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化（０．１８ｇ、１．５２ミリモル）をＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．１５２ミリモル、０
．９６５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添
加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物（０．
６５。ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７
．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５
．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，
Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ
）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６
＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１
Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
【実施例１４】
【０５２４】
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スル
ホンアミド：
【化１２１６】
2015078199.tif 000162
【０５２５】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８
＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ
，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ
，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝
６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、
１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ
）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
【実施例１５】
【０５２６】
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド：
【化１２７】
2015078199.tif 000163
【０５２７】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例１３）
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８
＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．１＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ
，１Ｈ）、６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ
，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝
６．６＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、
１．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ
）、０．８３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ−１］￣。
【実施例１６】
【０５２８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル
）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：２−ｄ−ブロモシクロプロピル）エタノール：
【化１２８】
2015078199.tif 000164
【０５２９】
１００ｍｌの無水ＤＣＭに適切なジエチル亜鉛（３．３ｍｌ、３．９７７ｇ、３
０ミリモル）を加えた溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３１ｍｌ、３．４１８８ｇ、３０
ミリモル）を０℃で、非常にゆっくりと滴下した。（注意：激しいガス発生、発熱！）。
ＴＦＡの添加完了後、懸濁液を２０分間、同一温度で撹拌した後、ジヨードメタン（２．
４５ｍｌ、８．１３４ｇ、３０．４ミリモル）を添加した。０℃で２０分間、さらに撹拌
し、その後、１０ｍｌのＤＣＭに３−ブロモブト−３−エン−１−オール（１ｍｌ、１．
５２３ｇ、１０．１ミリモル）を加えた溶液を同一温度で添加した。添加完了後、混合物
を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を１００ｍｌのＭｅＯＨおよび４０ｍｌの塩水
で反応停止し、３０分間、さらに撹拌した。溶媒を減らし、残渣をＣＨＣｌ３／ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を使用して、抽出した。有機相を採取し、塩水、水の順次で洗浄し、溶媒を除去
し、十分な純度の２−（１−ブロモシクロプロピル）−エタノール（１．６５６４ｇ、１
００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９０−３．８３
（ｔ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｔ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，。１Ｈ，ｂｒ）、１．
１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３０】
ステップＢ：ＴＢＳ保護された２−（ｌ−ブロモシクロプロピル）エタノール：
【化１２９】
2015078199.tif 000165
【０５３１】
３０ｍｌの無水ＤＣＭにシクロプロピルアルコール（ステップＡ）（１．３０３
ｇ、７．９５ミリモル）を加えた溶液に、無水ピリジン（１．２ｍｌ、１，１７３６ｇ、
１４．８ミリモル）およびＴＢＳＯＴｆ（２．７ｍｌ、３．１０７７ｇ、１１．７６ｍｏ
ｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３／塩水で抽出し、有機留分を
ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減らし、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｉ、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  １：１０、Ｒｆ＝０．４）を使用して、精製した。収
率：０．７９６ｇ、３６％  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９５
−３．７５（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｔ，２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，
２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，ＨＨ）、０．１５−０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０５３２】
ステップＣ：ＴＢＳ保護された２−（１−クロロスルホニルシクロプロピル）エ
タノール：
【化１３０】
2015078199.tif 000166
【０５３３】
１５ｍｌの無水ジエチルエーテルにステップＢ（１．１２２７ｇ、４．０４ミリ
モル）で調製した臭化シクロプロピルを加えた溶液に、１．７Ｍペンタン（４．８ｍｌ、
８．１６ミリモル）のｔ−ＢｕＬｉ溶液を−７８℃で添加した。溶液を３０分間、この温
度で撹拌し、その後、８ｍｌのジエチルエーテルに新たに蒸留した塩化スルフリル（０．
６５ｍｌ、１．０２９ｇ、８．１ミリモル）を加えた溶液に、−７８℃で移動カノーラを
介して移動した。黄色の懸濁液を室温まで温めた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ
て過剰な塩化スルホニルを除去した。その後、残渣をヘキサンで２回抽出し、ろ過後、溶
媒を真空で蒸発させ、十分な純度の無色の油として、塩化スルホニルを得た。収率：８７
０ｍｇ（７２％）  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９５−３．８
５（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、
１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）。
【０５３４】
ステップＤ：ＴＢＳ−保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド：
【化１３１】
2015078199.tif 000167
【０５３５】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをステップＣで調製された塩化シクロプロピルスル
ホニルで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ＝７．４４−７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１−
６．９８（ｑ，１Ｈ）、６．３４−６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）
、３．８５−３．７５（ｔ，２Ｈ）、２．１５−２．００（ｔ，２Ｈ）、１．３５−１．
２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７５（ｍ，１  １Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／
ｚ＝６２５［Ｍ−１］￣。
【０５３６】
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホン
アミド：
【化１３２】
2015078199.tif 000168
【０５３７】
１ｍｌのＴＨＦにステップＤで調製されたＴＢＳ−保護されたスルホンアミド（
２１ｍｇ、０．０３３ミリモル）を加えた溶液に、０．１ｍｌの１．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液
を０℃で添加し、溶液を２時間撹拌した。溶媒を減らし、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液およ
びＥｔＯＡｃを使用して、抽出した。有機留分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を除去し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １
０：１、Ｒｆ＝０．４５）を使用して、精製し、純生成物を得た。収率：１６．９ｍｇ（
１００％）  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４−７．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１−６．９８（ｑ，１Ｈ）、６．３
４−６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．８５−３．７５（ｔ，２
Ｈ）、２．１５−２．００（ｔ，２Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−
０．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−１］￣。
【実施例１７】
【０５３８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド：
【化１３３】
2015078199.tif 000169
【０５３９】
８ｍｌの１，４−ジオキサンと２ｍｌのＨ２Ｏとの混合物に３−クロロ−Ｎ−（
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−プ
ロパン−１−スルホンアミド（６９．４ｍｇ、０．１３８ミリモル）を加えた溶液に、Ｋ
ＯＨ粉末（０．６７４ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を還流温度まで３日間加
熱した。ＥｔＯＡｃ／塩水を使用して、抽出し、有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮
発物を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
５：１、Ｒｆ＝０．３）を使用して、精製した。収率：４１ｍｇ（６２％）  １Ｈ−Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ［ｄ４］）：δ＝７．３８−７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．
２３−７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｑ，１Ｈ）、６．５２−６．５０（
ｍ，１Ｈ）、６．１７−６．１３（ｔ，１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．
８６−２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−
１］￣。
【実施例１８】
【０５４０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド：
【化１３４】
2015078199.tif 000170
【０５４１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）フラン−３−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−
メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミドを形成した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）
、６．８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（
ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０５４２】
Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド
：
【化１３５】
2015078199.tif 000171
【０５４３】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２−アセトアミド−４−
メチルチアゾール−５−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（５−（Ｎ
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）
スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３））δ２．１（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、５．９（ｄｔ，１Ｈ）
、６．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０
（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０５４４】
５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−
ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−
２−スルホンアミド：
【化１３６】
2015078199.tif 000172
【０５４５】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を５−（５−クロロ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）チオフェン−２−塩化スルホニル（０．５ミリモル
）で反応させ、５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ５．
８（ｄｔ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）
、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０５４６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−３，５ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
【化１３７】
2015078199.tif 000173
【０５４７】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を３，５−ジメチルイソオ
キサゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３，５ジメチルイ
ソオキサゾール−４−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
））δ２．２（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，
１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｍ
，３Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０５４８】
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
【化１３８】
2015078199.tif 000174
【０５４９】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を５−クロロ−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、５−ク
ロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フ
ェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ２．１（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、５．
８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄｔ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、
７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０５５０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド：
【化１３９】
2015078199.tif 000175
【０５５１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２，５−ジメチルフラン
−３−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−
（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３
−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ２．２（ｓ，
３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、６．８（ｓ
，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ
ｄ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０５５２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホ
ンアミド：
【化１４０】
2015078199.tif 000176
【０５５３】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を１−メチル−３−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応さ
せ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェ
ニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンア
ミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８（ｓ，３Ｈ）、５．７
（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｄｔ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．
４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０５５４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド：
【化１４１】
2015078199.tif 000177
【０５５５】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１８２ミリモル）を２，４−ジメチルチアゾ
ール−５−塩化スルホニル（０．５ミリモル）で反応させ、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾ
ール−５−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３
（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｄｔ，１Ｈ）、７．
１（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，ＩＨ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．
４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０５５６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：
【化１４２】
2015078199.tif 000178
【０５５７】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−塩
化スルホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．３２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６＆１７．７Ｈｚ，１
Ｈ）、５．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．２，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２７】
【０５５８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【化１４３】
2015078199.tif 000179
【０５５９】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをチオフェン−３−塩化スルホニルで反応させ、表
題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝
１．２＆３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９＆５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．
３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１７．１Ｈｚ
，１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．８＆８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ
ｔ，Ｊ＝５．４，８．７＆１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ
，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０５６０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）フラン−２−スルホンアミド：
【化１４４】
2015078199.tif 000180
【０５６１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをフラン−２−塩化スルホニルで反応させ、表題化
合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｂｒ  ｓ，Ｄ２
Ｏで置換可能，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７＆１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１＆９．
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｔ，
Ｊ＝５．１，８．７＆１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，
１Ｈ）。
【実施例２９】
【０５６２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド：
【化１４６】
2015078199.tif 000181
【０５６３】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを５−メチルチオフェン−２−塩化スルホニルで反
応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（
ｄｄ，Ｊ＝０．９＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．８＆９
．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６
．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２＆３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７
＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、２．４６（
ｓ，３Ｈ）。
【実施例３０】
【０５６４】
５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【化１４７】
2015078199.tif 000182
【０５６５】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを５−クロロチオフェン−２−塩化スルホニルで反応
させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．１＆９．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０
＆１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄｔ，Ｊ
＝１．８，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１
Ｈ）。
【実施例３１】
【０５６６】
５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【化１４８】
2015078199.tif 000183
【０５６７】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを５−ブロモチオフェン−２−塩化スルホニルで反応
させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７
．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ
，１Ｈ）、５．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０５６８】
４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【化１４９】
2015078199.tif 000184
【０５６９】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを４−ブロモチオフェン−３−塩化スルホニルで反応
させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｂ
ｒ  ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．４，４．８＆９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）
、５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０５７０】
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【化１５０】
2015078199.tif 000185
【０５７１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−塩化スル
ホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝
９．０＆１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．６＆１７．４Ｈｚ，
１Ｈ）、５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０５７２】
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【化１５１】
2015078199.tif 000186
【０５７３】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−塩化スル
ホニルで反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７
．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ
）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．１
，８．４＆１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０５７４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド：
【化１５２】
2015078199.tif 000187
【０５７５】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを２，５−ジメチルチオフェン−３−塩化スルホニル
で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３
９（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）
、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ）、５．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）。
【実施例３６】
【０５７６】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【化１５３】
2015078199.tif 000188
【０５７７】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを２，５−ジクロロチオフェン−３−塩化スルホニル
で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４
１（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．
０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ
ｔ，Ｊ＝２．１，８．７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３７】
【０５７８】
メチル３−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボン酸塩：
【化１５４】
2015078199.tif 000189
【０５７９】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンをメチル３−（クロロスルホニル）チオフェン−２−
カルボン酸塩で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１＆１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７
．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４
．２＆９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．
７＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０５８０】
メチル５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ルアミノ）フェニル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
塩：
【化１５５】
2015078199.tif 000190
【０５８１】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンをメチル５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸塩で反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
９（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９４（ｍ，４Ｈ）、５．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．
４＆１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．
７５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０５８２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
【化１５６】
2015078199.tif 000191
【０５８３】
基本手順Ｂに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン１，２−ジアミンを対応する塩化スルホニルで反応させ、表題化合物を
得た。収率：２２％ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−１］−。
【実施例４０】
【０５８４】
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化１５７】
2015078199.tif 000192
【０５８５】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを３−クロロプロパン−１−塩化スルホニルで反応
させ、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９
−７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，
１Ｈ）、７．１０−７．０（ｑ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．１５−６．
１１（ｑ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．６０−３．５６（ｔ，２Ｈ）、３
．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４１】
【０５８６】
Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ
フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１５８】
2015078199.tif 000193
【０５８７】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５−０．９
５（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．１５（ｒａ，２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，１Ｈ）、５
．８（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｔ，１Ｈ）、６．６−７．４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７５
［Ｍ−１］￣。
【実施例４２】
【０５８８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）フ
ェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１５９】
2015078199.tif 000194
【０５８９】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８０−１．０（ｍ，２Ｈ）、
１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）
、５．６（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｄｄ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｑ，１Ｈ
）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ−１］￣。
【実施例４３】
【０５９０】
Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジ
フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１６０】
2015078199.tif 000195
【０５９１】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．０（
ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、２．４−２．５（
ｍ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、７．０
−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ−ｌ］￣。
【実施例４４】
【０５９２】
Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル
）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１６０】
2015078199.tif 000196
【０５９３】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．０（
ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，１Ｈ）、６．０（
ｓ，１Ｈ）、６．３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）
、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ−１］￣。
【実施例４５】
【０５９４】
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化１６１】
2015078199.tif 000197
【０５９５】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．
２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ
，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｄ，Ｄ２Ｏで置換可能，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．
６３（ｔ，Ｊ＝６．０＆６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２＆７．８Ｈｚ，
２Ｈ）、２．２６（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ−１］￣。
【実施例４６】
【０５９６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェ
ニルアミノ）メタンスルホンアミド：
【化１６２】
2015078199.tif 000198
【０５９７】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３＆１７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ
＝１．５＆８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．
０２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ−１］￣。
【実施例４７】
【０５９８】
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロ
メチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化１６３】
2015078199.tif 000199
【０５９９】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ
＝８．４＆１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．６２（
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５＆７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２
７（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−１］￣。
【実施例４８】
【０６００】
３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロ
メチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化１６４】
2015078199.tif 000200
【０６０１】
実施例１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１
Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０＆１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６
．６２（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
、６．２３（ｓ，Ｄ２Ｏで置換可能，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、
３．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（クインテット，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５
０６［Ｍ−１］￣。
【実施例４９】
【０６０２】
シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）−アミド：
ステップＡ：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，５−トリフル
オロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン：
【化１６５】
2015078199.tif 000201
【０６０３】
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３
．６４ｇｍ、１５．３７ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍヘ
キサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）「ＬＨＭＤＳ」（１５．３７
ｍｌ、１５．３７ミリモル）溶液をゆっくり添加した。本反応混合物を−７８℃でさらに
１時間撹拌し続け、その後、２，３，４，６−テトラフルオロニトロベンゼンを添加した
。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸エチル（２００ｍｌ）
を反応混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロ
マトグラフィーにより精製し、黄色固体を得た（３．７５ｇｍ、収率：５９．２４％）。
Ｍ−Ｈ＋：４１０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：６．８５（ｔ，１Ｈ
）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０６０４】
ステップＢ：３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−４−ヨード−
フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン：
【化１６６】
2015078199.tif 000202
【０６０５】
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（２，３，
５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン３（５．２ｇｍ、１２．６２ミリモ
ル）を加えた撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１０．１２ｇｍ、１８９．３ミリモル）お
よび鉄粉（１０．５７ｇｍ、１８９．３ミリモル）を添加した。本反応混合物を還流で１
６時間撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、セライトろ過し、濃縮乾固した。得られた残
渣をＥｔＯＡｃ中に取りいれ、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、ＥｔＯＨからの結晶化によりさらに精製し、オフホワイトの固体を得た（３．２ｇｍ、
収率：６６．３９％）。Ｍ−Ｈ＋：３８１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ
）：５．０（ｓ，２Ｈ）；６．２（ｔ，１Ｈ）；７，２−７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４５
（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０６０６】
ステップＣ：４，６，７−トリフルオロ−１−（´２−フルオロ−４−ヨード−フ
ェニル）−１，３，−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン：
【化１６７】
2015078199.tif 000203
【０６０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に３，４，６−トリフルオロ−Ｎ２−（２−フルオロ−
４−ヨード−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン３（０．２８５ｇｍ、０．７４ミ
リモル）を加えた撹拌溶液に、１，１´−カルボニルジイミダゾール（０．１２５ｇｍ、
０．７５ミリモル）を添加した。生成物が沈殿する場合、本反応混合物を室温で１６時間
撹拌し続けた。白色固体をろ過し、さらに精製せずに使用した。（０．２ｇｍ、収率：６
５．８５％）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］￣。
【０６０８】
ステップＤ／Ｅ：シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−
（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）−アミド：
【化１６８】
2015078199.tif 000204
【０６０９】
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に４，６，７−トリフルオロ−ｌ−（２−フル
オロ−４−ヨード−フェニル）−１，３，−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（０
．２ｇｍ、０．４１ミリモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍ  Ｌｉ
ＨＭＤＳ（０．４１ｍｌ、０．４１ミリモル）溶液をゆっくり添加した。（２ｍｌ）シク
ロプロパンスルホニル塩化物（０．０５０ｍｌ、０．４９ミリモル）を追加した。本反応
混合物を室温で１６時間撹拌し続け、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に取りいれた。ＥｔＯＡ
ｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。１−シクロプロパンスルホ
ニル−４，５，７−トリフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−１，
３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン５を得た残渣をジオキサン（２ｍｌ）中に
取りいれ、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、室温で５０℃で１６時間撹拌し
続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、生成物は、ＨＰＬＣにより精製し、オフ
ホワイトの固体（４．４ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋：４８４．７、Ｍ−Ｈ＋：４８６．７。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨＺ）：０．９−１．１−（ｍ，２Ｈ）；１．１−
１．２（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．４
４−６．５４（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．７（ｄ，１Ｈ）；７．３
８−７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−１］￣。
【実施例５０】
【０６１０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）
−６−エトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
ステップＡ：（２Ｊ−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（
２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン：
【化１６９】
2015078199.tif 000205
【０６１１】
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）
−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン（１．２３ｇｍ、３ミ
リモル）を加えた撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、２５％ＮａＯＭｅ（０．６８ｍｌ、０
．３ミリモル）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹
拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応
混合物に添加し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、黄色固体を得た（０．６ｇｍ、収率：４７．６％）。ｍ／ｚ＝４
２４［Ｍ＝Ｈ］＋。
【０６１２】
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル
）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン：
【化１７０】
2015078199.tif 000206
【０６１３】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フ
ェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（０．５７ｇｍ、１．３４
ミリモル）を加えた撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．１８ｇｍ、２０．１６ミリモル
）および鉄粉（１．１５ｇｍ、２１．４４ミリモル）を添加した。本反応混合物を還流で
１６時間撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、セライトろ過し、濃縮乾固した。得られた
残渣をＥｔＯＡｃ中に取りいれ、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ＥｔＯＨからの結晶化によりさらに精製し、オフホワイトの固体を得た（０．４７ｇ
ｍ、収率：９０．３％）。Ｍ−Ｈ＋：３９３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨ
ｚ）：３．７６（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｔ，１Ｈ）；６．８−７．０（ｍ，１Ｈ）；７．
２（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０６１４】
ステップＣ：６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）
−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン：
【化１７１】
2015078199.tif 000207
【０６１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２−ヨ
ードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｇｍ、０．４３ミ
リモル）を加えた撹拌溶液に、１，１´−カルボニルジイミダゾール（０．０８５ｇｍ、
０．５３ミリモル）を添加した。生成物が沈殿する場合、本反応混合物を室温で１６時間
撹拌し続けた。白色固体をろ過し、さらに精製せずに使用した。（０．０８９ｇｍ）；ｍ
／ｚ＝４１９［Ｍ−１］￣。
【０６１６】
ステップＤ／Ｆ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨード
フェニルアミノ）−６−メトキシフェニル´）シクロプロパンスルホンアミド：
【化１７２】
2015078199.tif 000208
【０６１７】
窒素下で、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５
−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．８９ｇｍ、０．１７ミリモル）を加えた
撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、１．０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．１７ｍｌ、０．１７ミリ
モル）溶液をゆっくり添加した。（２ｍｌ）シクロプロパンスルホニル塩化物（０．０２
１ｍｌ、０．２１ミリモル）を追加した。本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続け、濃
縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に取りいれた。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮乾固した。得られた１−（シクロプロピルスルホニル）−４，５−ジフルオロ
−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−２（３Ｈ）−オンをジオキサン（２ｍｌ）中に取りいれ、１．０Ｎ  ＮａＯＨ
（０．５ｍｌ）を添加し、室温で５０℃で１６時間撹拌し続けた。ＴＬＣは、反応が完了
したことを示し、生成物は、ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体（２．５ｍｇ）
を得た。Ｍ＋Ｈ＋：４８４．７、Ｍ−Ｈ＋：４９７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３
００ＭＨｚ）：０．８５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；２
．４−２．５（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；６．１（ｓ，１Ｈ）；６．４−６．６
（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９７
［Ｍ−１］￣。
【実施例５１】
【０６１８】
メチルスルホン酸（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシ−フェニル）−アミド：
【化１７３】
2015078199.tif 000209
【０６１９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（４−フルオロ−２
−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５０ｇｍ、０．
３８ミリモル）を加えた撹拌溶液に、ＴＥＡ（．２６４ｍｌ、１．９ミリモル）およびメ
タン塩化スルホニルをゆっくり添加した。本反応混合物を室温で１６時間撹拌し続け、Ｔ
ＬＣは、出発物質とともに反応が完了したことを示し、２つの生成物を観察した。反応混
合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。微量生成物は、期待された化合物（６．４ｍｇ）であ
ることが分かった。Ｍ−Ｈ＋：４７１．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
：３．９（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．４−６．５（ｍ，１Ｈ）；６．５−
６．６（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．４（
ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−１］￣。
【実施例５２】
【０６２０】
１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［３，４
，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−フェニル］−
アミド：
ステップＡ：１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル］−アミド：
【化１７４】
2015078199.tif 000210
【０６２１】
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物を３，５，６
−トリフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジア
ミンで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ
７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（
ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、５
．１８（ｄ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８７２（ｍ，
２Ｈ）。
【０６２２】
ステップＢ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン
−１−スルホンアミド：
【化１７５】
2015078199.tif 000211
【０６２３】
１−アリル−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２
１ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２４．６ｍｇ、０．２１ミリモル
）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．０２１ミリモ
ル、０．１５３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡ
ｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成物
（０．８９ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３
９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ）
、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ
，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
、３．５３（ｄｄ．Ｊ＝６．７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０
＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，
１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］￣。
【実施例５３】
【０６２４】
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１
−スルホンアミド：
【化１７６】
2015078199.tif 000212
【０６２５】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０．
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．
９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ
）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７
＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．
６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）
、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］￣。
【実施例５４】
【０６２６】
（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１
−スルホンアミド：
【化１７７】
2015078199.tif 000213
【０６２７】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５２）
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：  δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５＆１０
．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６
．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１
Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．
７＆１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１
．６（ｍ，ｌＨ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ
）、０．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−１］−。
【実施例５５】
【０６２８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド：
ステップＡ：１−アリル−Ｎ−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
：
【化１７８】
2015078199.tif 000214
【０６２９】
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物を５，６−ジ
フルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，
２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）：δ７．４１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、
６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４２７（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ
，ｌＨ）、５．６６８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、２．
７５（ｄ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．７６７（ｍ，２Ｈ）。
【０６３０】
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−
スルホンアミド：
【化１７９】
2015078199.tif 000215
【０６３１】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（９７ｍｇ
、０．１８ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２１ｍｇ、０．１８ミリ
モル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で添加し（０．０１８ミ
リモル、０．１３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題生成
物（０．８０ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．
３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ
，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）
、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，
１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．
９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（
ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
【実施例５６】
【０６３２】
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド：
【化１８０】
2015078199.tif 000216
【０６３３】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５５）
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）
、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０
６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，
１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．
７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．
３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ
）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
【実施例５７】
【０６３４】
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド：
【化１８１】
2015078199.tif 000217
【０６３５】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た（実施例５５）
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７＆１０．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）
、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０
６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ，
１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．
７＆１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．
３７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ
）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
【実施例５８】
【０６３６】
１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
：
ステップＡ：ＴＢＳ−保護された１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４
，６−トリフルオロ−２−（´２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シ
クロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１８２】
2015078199.tif 000218
【０６３７】
基本手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製された塩化スルホニルを５，
６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フルオロベンゼン
−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：１３％。１Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．３７−７．３５（ｄ
，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．７８−
６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｔ，２
Ｈ）、２．１２−２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−
０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６４３
［Ｍ−ｌ］￣。
【０６３８】
ステップＢ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フェニル）シクロプロパン−１−
スルホンアミド：
【化１８３】
2015078199.tif 000219
【０６３９】
実施例１６のステップＥと同一手順。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．３７−７．３５（ｄ，１Ｈ
）、７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．７８−６．６
８（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８８（ｔ，２Ｈ）、
２．１２−２．１０（ｔ，２Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．８
９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ−１］￣。
【実施例５９】
【０６４０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミド：
ステップＡ：ＴＢＳ−保護されたＮ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１８４】
2015078199.tif 000220
【０６４１】
基本手順Ｂに従い、実施例１６のステップＣで調製された塩化スルホニルを５，
６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−ベンゼ
ン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：３７％。１Ｈ−ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３−７．
２１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、
６．４８−６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９−３．７（ｍ，５Ｈ）、２．１５−２．０５（
ｔ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，１１Ｈ）、０
．０５（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ−１］￣。
【０６４２】
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン
−１−スルホンアミド：
【化１８５】
2015078199.tif 000221
【０６４３】
実施例１６のステップＥと同一手順。収率：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４０−７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ
，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、６．５７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４８
−６．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９−３．７（ｍ，５Ｈ）、２．１５−２．０５（ｔ，２Ｈ
）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４
１［Ｍ−１］￣。
【実施例６０】
【０６４４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：ジメチル２−（２−ブロモアリル）マロン酸：
【化１８６】
2015078199.tif 000222
【０６４５】
アルゴン下で、ＨＭＰＡ（５０ｍｌ、水素化カルシウムから蒸留）に水素化ナト
リウム（５．０ｇ、１２５ミリモル）を加えた懸濁液に、０℃でＨＭＰＡ（５ｍｌ）にジ
メチルマロン酸（１１．７ｍｌ、１００ミリモル）の溶液を添加した。混合物を５０℃ま
で加熱し、１時間撹拌した。これに続いて、溶液を再度０℃まで冷却し、ＨＭＰＡ（５ｍ
ｌ）に２，３−ジブロモプロペン（１２．２ｍｌ、１００ミリモル）を加えた溶液を反応
混合物に添加した。次に、溶液を４０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ
水溶液（１０％、８８ｍｌ）で反応停止し、エーテル（３×４５ｍｌ）で抽出した。有機
留分を採取し、ＭｇＳＯ−４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。原油をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液：クロロホルム／ヘキサン）により精製し、無色の油として、表題
生成物を得た（１６．３ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５
．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６
３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）。
【０６４６】
ステップＢ：２−（２−ブロモアリル）プロパン−１，３−ジオール：
【化１８７】
2015078199.tif 000223
【０６４７】
水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ、７．６５ミリモル）を無水ジエチルエ
ーテル（５０ｍｌ）にスラリー化し、ドライアイス／アセトン槽下で−７８℃まで冷却し
た。その後、乾燥エーテル（２６ｍｌ）にステップＡからの生成物（０．６３９ｇ、１６
．８４ミリモル）を加えた溶液を滴下した。マロン酸を添加した後、溶液を室温まで温め
、３時間撹拌し続けた。反応物を塩水（５０ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（３×２５
ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、さらに精製せずに次のス
テップで使用される所望の生成物（１．３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０６４８】
ステップＣ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（２−ブロモアリル）
プロパン−１，３−ジオール：
【化１８８】
2015078199.tif 000224
【０６４９】
ステップＢからの生成物（２．８ｇ、１４．２０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１４
０ｍｌ）に溶解した。無水ピリジン（２．５ｍｌ、３１．２４ミリモル）を添加し、溶液
を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（７．２ｍｌ、３１
．２４ミリモル）を滴下し、完了時点で、反応溶液を３５℃まで加熱した。６日間撹拌後
、反応物を１００ｍｌの塩水で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させた。混合した有機相を蒸発させ、さらに精製せずに次のステップで使用
される、黄色の油として、粗生成物（５．５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，１８Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０６５０】
ステップＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された２−（（１−ブロモ
シクロプロピル）メチル）プロパン−１，３−ジオール：
【化１８９】
2015078199.tif 000225
【０６５１】
反応フラスコを０℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびジエチル亜鉛（ヘキ
サン中１．０Ｍ、４．６５ｍｌ、４．６５ミリモル）で充満させた。トリフルオロ酢酸（
０．３５８ｍｌ、４．６５ミリモル）を滴下し、溶液を２０分間撹拌した。その後、ジヨ
ードメタン（０．３７５ｍｌ、４．６５ミリモル）を添加し、溶液をさらに２０分間撹拌
した。最後に、ステップＣからの生成物（０．４９２ｇ、１．１６ミリモル）を添加し、
溶液を１６時間撹拌しながら、大気温度まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反
応停止した。層を分割し、水相をクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。混合した有機
相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空除去した。得られ
た原油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／ヘキサン）により精製
し、透明な油として、生成物を得た（０．２８０ｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．
６４（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，１８Ｈ）、０．
８１（ｍ，２Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０６５２】
ステップＥ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護された１−（３−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−塩化スルホニル：
【化１９０】
2015078199.tif 000226
【０６５３】
ステップＤからの生成物（０．５０７ｇ、１．１６ミリモル）を無水エーテル（
６ｍｌ）で溶解し、反応液を−７８℃まで冷却した。これに続いて、ｔｅｒｔ−ブチルリ
チウム（ペンタン中の１．７Ｍ、１．５０ｍｌ、２．５５ミリモル）を５分間にわたり滴
下した。０．５時間撹拌後、リチオ化した生成物を乾燥エーテル（６ｍｌ）に塩化スルホ
ニル（０．２０６ｍｌ、２．５５ミリモル）を加えた撹拌溶液に−７８℃でカニューレを
介して移動させた。移動完了後、溶液を室温まで温め、溶媒を蒸発させ、得られた白色固
体を乾燥ヘキサンにスラリー化した。このスラリーを直ちにセライトろ過し、すべての揮
発物を真空除去した。得られた粗生成物（０．３７６ｇ、７１％）を黄色の油として単離
し、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，２Ｈ）、０．８８
（ｓ，１８Ｈ）、０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０６５４】
ステップＦ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護されたＮ−（３，４−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）
−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−ス
ルホンアミド：
【化１９１】
2015078199.tif 000227
【０６５５】
アルゴン雰囲気下で、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨード
フェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（８．８ｍｇ、０．０２２ミリモ
ル）を無水ピリジン（０．５ｍｌ）で溶解した。乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）で溶解した
ステップＥからの生成物（２０．５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を反応フラスコに添加し
、混合物を８０℃で２１時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた原油をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た（
２．７５ｍｇ、１５％）。ｍ／ｚ８１３．５（Ｍ−１）。
【０６５６】
ステップＧ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ
ル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１９２】
2015078199.tif 000228
【０６５７】
ステップＦからの生成物（２７．９ｍｇ、０．０３４２ミリモル）をＴＨＦ（１
ｍｌ）に溶解し、０℃で、ＨＣｌ水溶液（１．２Ｎ、０．２ｍｌ）で処理した。得られた
溶液を４時間撹拌した。これに続いて、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応停止し、
酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空除去した。得られた原油をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／クロロホルム）により精製し、続い
て、ＬＣ−ＭＳ精製を行い、表題化合物を得た（１１．８ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．
７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，４
Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，２Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．７５
（ｍ，２Ｈ）、ｍ／ｚ５８５．３（Ｍ−１）￣。
【実施例６１】
【０６５８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
ステップＡ：塩化シクロブタンスルホニル：
【化１９３】
2015078199.tif 000229
【０６５９】
２０ｍｌの無水ジエチルエーテルにＭｇの削りくず（０．７９０ｇ、３２．５ミ
リモル）を加えた懸濁液に、２０ｍｌのジエチルエーテルにシクロブチル臭化物（１．８
ｍｌ、２．５７２２ｇ、１９．１ミリモル）を加えた溶液を少量ずつ激しく撹拌しながら
添加した。初期の発熱反応が消失した後、混合物を３０分間還流温度まで加熱した。懸濁
液を室温まで冷却し、上澄みを３０ｍｌの無水ＤＣＭに塩化スルホニル（４．６ｍｌ、７
．７２８ｇ、５７．２ミリモル）を加えた冷却した溶液に少量ずつ添加した。添加を完了
した後、懸濁液を室温まで温め、揮発物を真空除去した。残渣を油ポンプ真空内で１５分
間乾燥させ、その後、ヘキサンで抽出した（１５０ｍｌ）。ヘキサン懸濁液をろ過し、ヘ
キサンを真空除去し、さらに精製せずに次のステップで使用する濃い紫色の油として、粗
生成物を得た。さらに、ある未反応のシクロプロピル臭化物が存在する。原油収率：１．
１ｇ（３８％）。
【０６６０】
ステップＢ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
【化１９４】
2015078199.tif 000230
【０６６１】
基本手順Ｂに従い、上記のステップで調製されたシクロブチル塩化スルホニルを
５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシ−ベ
ンゼン−１，２−ジアミンで反応させ、所望の生成物を得た。収率：７５％。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、７．４１−７．３
６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．３８（ｍ，２Ｈ）
、５．９０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）、３．８５−３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．６０−２．４０
（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ｍ
／ｚ＝５１１［Ｍ−１］￣。
【実施例６２】
【０６６２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−
スルホンアミド：
ステップＡ：（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール：
【化１９５】
2015078199.tif 000231
【０６６３】
ＴＨＦと水との混合物（５０ｍｌ、９：１）に、３，４，５−トリフルオロベン
ズアルデヒド（７．０ｇ、４３．７５ミリモル）を加えた冷却（−５℃）溶液に、３０分
間にわたり、ＮａＢＨ４（１．６６２ｇ、４３．７５ミリモル）を適量でゆっくり添加し
た。反応混合物を２時間にわたり室温まで到達させ、冷却したＨＣｌ希釈液（２００ｍｌ
、１Ｎ）に慎重に注ぎ込んだ。油性層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に抽出し、有機層を
水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた粗生成物（
７．０８ｇ、定量）をさらに精製せずに、次に取りいれた。
【０６６４】
ステップＢ：５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【化１９６】
2015078199.tif 000232
【０６６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノー
ル（４０ミリモル）を加えた溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）にチオニル臭化物（６．
１６ｍｌ、８０ミリモル）を加えた溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時
間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）に注ぎ込んだ。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液
（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させ、定量的収率の淡黄色の油として、対応するブロモ化合物を得た。粗生成物をさらに
精製せずに次の反応に進めた。
【０６６６】
ステップＣ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン：
【化１９７】
2015078199.tif 000233
【０６６７】
上記のブロモ化合物（４０ミリモル）をトリエチルシラン（４８ミリモル）と混
合し、反応混合物を少量ずつ固体ＰｄＣｌ２（４ミリモル）で処理した。数分後、活発な
発熱反応が起こり、還流冷却器を設置することにより、フラスコの含量を還流するよう注
意を払った。反応混合物を室温でさらに６時間撹拌し、含有物を１６時間に渡り定着させ
た。その後、粗液体生成物を慎重に静かに移し、さらに精製せずに次の反応に進んだ。反
応物は、定量収率で進んでいることが推測された。
【０６６８】
ステップＤ：１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン：
【化１９８】
2015078199.tif 000234
【０６６９】
１，２，３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（４０ミリモル）を０〜５℃で
、濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）に添加した。その後、反応混合物を２０℃以下に内部温度
を維持しながら、濃縮ＨＮＯ３（３．３９ｍｌ、４８．４４ミリモル、９０％）でゆっく
り処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷（３００ｇ）に注ぎ込み、油性層を
ＣＨ２Ｃｌ２（２×１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍｌ）、塩水（２
００ｍｌ）の順次で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製した粗生成物を得て、表題生成物（６．５ｇ、８５％）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６（セプテット，１Ｈ）、
２．３９（ｓ，３Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２８．１８、−１４１．５
０、−１５９．０５。
【０６７０】
ステップＥ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）−５−メチル−６−ニトロアニリン：
【化１９９】
2015078199.tif 000235
【０６７１】
実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して、２−フルオロ−４−ヨードア
ニリンと１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼンを反応させ、表題
化合物を形成した。Ｍ−Ｈ＋：４０７．９
ステップＦ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン：
【化２００】
2015078199.tif 000236
【０６７２】
実施例１（ステップＢ）に記載の条件を使用して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（
２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−６−ニトロアニリンを減らし、表題
化合物を形成した。Ｍ−Ｈ＋：３７７．４
ステップＧ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
：
【化２０１】
2015078199.tif 000237
【０６７３】
基本手順Ｂに従い、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（１４２ｍｇ
、１４２ｍｇ）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−
３−メトキシベンゼン−１、２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）で反応させ、
表題生成物（１００ｍｇ、４７％）を得た；ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ−１］￣。
【０６７４】
ステップＨ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプ
ロパン−１−スルホンアミド：
【化２０２】
2015078199.tif 000238
【０６７５】
１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１５０ｍｇ
、０．２９ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化（３３ｍｇ、０．２９ミリモ
ル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０２９ミリモ
ル、０．１８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ
を加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得
た（０．１１０ｇ、６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７
（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｂｒ  
ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ
）、３．２０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、
Ｊ＝９．９＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝
９．９＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、
１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６３】
【０６７６】
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−
スルホンアミド：
ステップＡ：１−（３，４．５−トリフルオロフェニル）エタノール：
【化２０３】
2015078199.tif 000239
【０６７７】
ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液（１７．４１ｍｌ、５２．２４ミリモル、３Ｍ）を
、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）との３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．９６ｇ、
４３．５３ミリモル）の溶液に−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間室温
で攪拌し、過剰酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で連続して冷却（０℃）し、
急冷した。過剰無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。懸濁液をセライ
トでろ過し、固体を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。組み合せたろ過物を蒸発さ
せ、定量的収率（７．６５ｇ）の生成物を得た。
【０６７８】
ステップＢ：５−（ｌ−ブロモエチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【化２０４】
2015078199.tif 000240
【０６７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）と、１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エ
タノールの溶液（７．６５ｇ、４３．５ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）と臭
化チオニル（１８．１ｇ、８７ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間室
温で攪拌し、氷水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２
００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、定量的収率（１０．４
ｇ）の淡黄色油としての対応するブロモ化合物を得るために蒸発させた。粗生成物は、さ
らに精製せずに次の反応に使用された。
【０６８０】
ステップＣ：５−エチル−１，２，３−トリフルオロベンゼン：
【化２０５】
2015078199.tif 000241
【０６８１】
上記のブロモ化合物（９．６５ｇ、４０．４ミリモル）をトリエチルシラン（４
１ミリモル）と混合し、反応混合物をごく１部、固体ＰｄＣｌ２（１７７ｍｇ、４ミリモ
ル）で処理した。数分後、激しい発熱反応が結果として起こり、還流凝縮装置を設置する
ことによってフラスコの含有物を還流するよう配慮した。反応混合物は、室温でさらに６
時間攪拌し、含有物を１６時間に渡り定着させた。その後、粗液体生成物を慎重に移し、
さらに精製せずに次の反応に進んだ。反応物は、定量収率で進んでいることが推測された
。
【０６８２】
ステップＤ：１−エチル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン：
【化２０６】
2015078199.tif 000242
【０６８３】
１、２、３−トリフルオロ−５−メチルベンゼン（６．４６ｇ、４０．４ミリモ
ル）を０−５℃で濃縮Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）へ加えた。その後、内部温度を２０℃以下
に保ちながら、反応混合物を濃縮ＨＮＯ３（３．３９ｍｌ、４８．４４ミリモル、９０％
）でゆっくりと処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、氷（３００ｇ）に注ぎ、
油状の層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２００ｍｌ）
、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、粗生成物を得るために蒸発さ
せ、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物（６．６ｇ
、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（セプテット、１Ｈ）、２
．６８（ｑ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．８＆７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６８４】
ステップＥ：３−エチル−５．６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニル）−２ニトロアニリン：
【化２０７】
2015078199.tif 000243
【０６８５】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．０５ｇ、１０ミリモル）および１−エ
チル−３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３７ｇ、１０ミリモル）を
実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して反応させ、表題の化合物（２．４７ｇ、
６０％）を得た。ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］￣。
【０６８６】
ステップＦ：３−エチル−５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【化２０８】
2015078199.tif 000244
【０６８７】
１，２，３−トリフルオロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（２．４７ｇ、５
．８５ミリモル）を、実施例１（ステップＢ）に記載した条件を使用して減少させ、表題
の化合物を得た。Ｍ−Ｈ＋：３９３
ステップＧ：ｌ−アリル−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド
：
【化２０９】
2015078199.tif 000245
【０６８８】
基本手順Ｂに従い、ｌ−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（２３０ｍｇ
、１．２７ミリモル）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ル）−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．２５５ミリモル）と反
応させ、表題の生成物（７２ｍｇ、５３％）を得た。ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ−１］。
【０６８９】
ステップＨ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，
４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプ
ロパン−ｌ−スルホンアミド：
【化２１０】
2015078199.tif 000246
【０６９０】
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メチルフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ、
０．１３ミリモル）と４−メチルモルホリンＮ−酸化（１５ｍｇ、０．１３ミリモル）と
をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０１３ミリモル）
０．０７５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを
加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題の生成物を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆１０．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ
，Ｊ＝８．１＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，
Ｊ＝４．８，８．７＆１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，
Ｊ＝３．６＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ
），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２＆１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ
），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６４】
【０６９１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ−ドフェニルアミノ）
−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シ
クロプロパン−１−スルホンアミド：
ステップＡ：１，２，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−
ニトロベンゼン：
【化２１１】
2015078199.tif 000247
【０６９２】
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロフェノー
ル（１．９３、１０ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（３．９３ｇ、１５ミリモル）および２−メト
キシ−エタノール（１．１８ｍｌ、１５ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍｌ）内のジ
イソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．９１ｍｌ、１５ミリモル）溶液を０℃で加え、反
応混合物を１６時間室温で攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍ
ｌ）中で溶解し、有機層を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、６８％（１．７０ｇ）収率の表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）：δ６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．
１９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９
（ｓ、３Ｈ）。
【０６９３】
ステップＢ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）
−５−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン：
【化２１２】
2015078199.tif 000248
【０６９４】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．６ｇ、６．８ミリモル）および１，２
，３−トリフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．７ｇ、
６．８ミリモル）を実施例１（ステップＡ）に記載の条件を使用して反応させ、表題の化
合物（１．０２ｇ、３２％）を形成した。ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］。
【０６９５】
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン：
【化２１３】
2015078199.tif 000249
【０６９６】
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（２−
メトキシエトキシ）−６−ニトロアニリン（１．０１７ｇ、２．１７ミリモル）を、実施
例１（ステップＢ）に記載の条件を使用して還元し、表題の化合物を形成した。ｍ／ｚ＝
３３７［Ｍ−１］。
【０６９７】
ステップＤ：ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−
１−スルホンアミド：
【化２１４】
2015078199.tif 000250
【０６９８】
基本手順Ｂに従い、ｌ−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（４５０ｍｇ、
２．５ミリモル）を５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）
−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（２１９ｍｇ、２．５ミリ
モル）を反応させ、表題ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−
４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−ｌ−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化２１５】
2015078199.tif 000251
【０６９９】
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホン
アミド（２３０ｍｇ、０．３９５ミリモル）と、４−メチルモルホリンＮ−酸化物（４６
ｍｇ、０．３９５ミリモル）とをＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解した。四酸化オスミウムを室
温で加え（０．０３９ミリモル、０．２５ｍＬ、Ｈ２Ｏで４％）、反応混合物を室温で１
６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離）で
精製し、表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６
（ｄｄ、Ｊ＝１．８＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄｄ、
Ｊ＝６．９＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｔ、Ｊ＝５．７、７．５＆１２．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３
．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．６＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（
ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．６＆１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ
＝２．４＆１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２
Ｈ）。
【実施例６５】
【０７００】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフ
ェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１６】
2015078199.tif 000252
【０７０１】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ
−１］。
【実施例６６】
【０７０２】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−ヨードフェニル
アミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１７】
2015078199.tif 000253
【０７０３】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ
−１］。
【実施例６７】
【０７０４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１８】
2015078199.tif 000254
【０７０５】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ
−１］。
【実施例６８】
【０７０６】
４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）フェニル）スルファモイル）安息香酸：
【化２１９】
2015078199.tif 000255
【０７０７】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ
−１］。
【実施例６９】
【０７０８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２０】
2015078199.tif 000256
【０７０９】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ
−１］。
【実施例７０】
【０７１０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：
【化２２１】
2015078199.tif 000257
【０７１１】
適切な塩化スルホニルを使用し、方法Ａによって合成した。ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ
−１］。
【０７１２】
基本手順Ｄ：ヨウ素原子の置換：
ジオキサンおよび水（３：１）の脱酸素混合物中で、１ｅｑ．のヨウ化アリール
を含有する懸濁液、１．５相当のボロン酸またはボロンエステル、０．２５ｅｑ．のＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）ｘＤＣＭ、および１０ｅｑ．の無水Ｋ２ＣＯ３粉末を、ミクロ波反応
装置で１１５℃で６０分加熱した。それをａｑ．ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦを使用して抽出し、
有機物の一部をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥した。粗成反応生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（Ｓｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を使用
して精製した。収率：２０−４０％
【実施例７１】
【０７１３】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）
フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
【化２２２】
2015078199.tif 000258
【０７１４】
基本手順Ｄ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．
３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（１Ｈ）、６
．７３−６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．３７−６．３３（ｔ
、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（
ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／
ｚ＝３５５［Ｍ−１］。
【０７１５】
キラル化合物のラセミ混合物は、個別の光学異性体へ分解され、「実質的に遊離
」のエピマーという語句は、本明細書で使用される場合、少なくとも９０％の鏡像体過剰
率を意味する。
【実施例７２】
【０７１６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）
−６−ニトロアニリン：
【化２２３】
2015078199.tif 000259
【０７１７】
０℃で、１００ｍｌ無水ＴＨＦ中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．
４０ｇ、４７ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（４７ミリモル）内のＬＨＭＤＳの４７ｍｌの１
Ｍ溶液を滴下で加えた。溶液の色は濃い紫色に変わった。溶液はカニューレを介し、滴下
漏斗へ移され、溶液（アミン遊離基を含む）を、０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で、２
，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（８．３２１ｇ、４７．０ミリモル）の溶液に少
しずつ加えた。混合物の付加が完了した後、混合物を室温で１５時間、アルゴン下で攪拌
した。溶媒の容量を還元し、それに続いて酢酸エチルおよび塩水を使用して抽出した。硫
酸ナトリウムで有機層を乾燥し、溶媒を除き、得られた暗色油をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５、Ｒｆ＝０．５８）で精製し、真空で乾燥すること
で茶色になった粗成生成物を得た（収率：６．２３ｇ，３３．６％）。ｍ／ｚ＝３９３［
Ｍ−１］−。
【０７１８】
ステップＢ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化２２４】
2015078199.tif 000260
【０７１９】
３００ｍｌのエタノール中のニトロ−ジアリールアミン（６．２３ｇ、１５．８
ミリモル）の溶液に、鉄粉末（１３．７４ｇ、２４６ミリモル）および塩化アンモニウム
（１３．５９ｇ、２５４ミリモル）を加え、混合物を１００℃の油浴槽で１４時間加熱し
ながら攪拌した。それをろ過し、残渣をエタノールで２回洗浄した。エタノールを真空下
で除き、残渣を酢酸エチル／１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で抽出した。この抽出の間、さらなる沈
殿物が形成され、それをろ過し、廃棄した。組み合された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を除き、粗成生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：５０）から
再結晶した。生成物は、茶色の針状晶（２．０９４ｇ、６６％，）として得られた。Ｒｆ
＝０．４４（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ＝７．４０−７．３８（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。７．２
５−７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７−６．９２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、６．５１−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、５．３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、ｂｒ）、３．８０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２、ｂｒ）；ＬＲＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
ステップＣ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化２２５】
2015078199.tif 000261
【０７２１】
基本手順Ａに従い、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをシクロプロパンスルホニル塩化物と反応させ、所
望の生成物を得た。（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．３７（ｄ、１Ｈ
）、７．３５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７
．０（ｑ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．１５−６．１２（ｑ、１Ｈ）、５
．６５（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、２
Ｈ）、２．０−１．８（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ−１］−。
【０７２２】
ステップＤ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化２２６】
2015078199.tif 000262
【０７２３】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００−７．
９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）
、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．
３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；
ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］−。
【実施例７３】
【０７２４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２２７】
2015078199.tif 000263
【０７２５】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９５（ｓ、
１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０
（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、３
．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）
、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−１］−
【実施例７４】
【０７２６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２２８】
2015078199.tif 000264
【０７２７】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９０（ｓ、
１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０
（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、３
．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０（ｍ、２Ｈ）
、０．９５−０．８５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ−１］−
【実施例７５】
【０７２８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イル）
フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２２９】
2015078199.tif 000265
【０７２９】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６２−８．
６１（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２２（ｍ、１Ｈ）
、７．１６−７．１１（ｑ、１Ｈ）、６．６１−６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、
１Ｈ、ｂｒ）、２．５３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１
．０２−０．９９（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］−。
【実施例７６】
【０７３０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）
フェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３０】
2015078199.tif 000266
【０７３１】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．４
５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（
ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．
３４−７．３３（ｄ、２Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．７９（
ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−１］−。
【実施例７７】
【０７３２】
Ｎ−（２−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ
フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３１】
2015078199.tif 000267
【０７３３】
１ｍｌの無水ＤＭＦ中の、アリールヨウ化（７５．５ｍｇ、０．１６１ミリモル
）、ＣｕＣＮ（４６．６ｍｇ、０．５２０ミリモルおよびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４７ｍ
ｇ）の懸濁液を、マイクロ波反応装置で６０分、１３０℃で過熱した。混合物を塩水／Ｔ
ＨＦを使用して抽出し、有機物の一部をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥した。それに続くフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによって、暗赤色の半固形物を得た（Ｒｆ＝０．４２
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）。収率：１５％。
ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−１］−。
【実施例７８】
【０７３４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）
フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３２】
2015078199.tif 000268
【０７３５】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５−７．
５３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１５（ｄ、１Ｈ）、
７．１３−７．１０（ｑ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．６０−６．５５（
ｔ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．５３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２１
−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９９（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ−１］
−。
【実施例７９】
【０７３６】
Ｎ−（２−（３´−アセチル−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３
，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３３】
2015078199.tif 000269
【０７３７】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６（ｓ、１
Ｈ）、７．８６−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４９−
７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、１
Ｈ）、７．０９−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．５７−６．
５４（ｔ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、ｂｒ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４６−
２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、２
Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ−１］−。
【実施例８０】
【０７３８】
Ｎ−（２−（４´−シアノ−３−フルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，
４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３４】
2015078199.tif 000270
【０７３９】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８−７．
６６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）
、７．２０−７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．０２（ｑ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、
１Ｈ、ｂｒ）、６．５８−６．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４
７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ
、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−１］−。
【実施例８１】
【０７４０】
Ｎ−（２−（３，４´−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−３，４−ジ
フルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３５】
2015078199.tif 000271
【０７４１】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４４−７．
３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、４Ｈ）
、６．７０（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．５３−６．５０（ｔ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ
、ｂｒ）、２．４７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９
４−０．９１（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ−１］−。
【実施例８２】
【０７４２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４´−（メチルスルホンアミ
ド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３６】
2015078199.tif 000272
【０７４３】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３
９（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、７．６３−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．５０（ｄ、１
Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（
ｓ、３Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−。
【実施例８３】
【０７４４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）
フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３７】
2015078199.tif 000273
【０７４５】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３８−７．
３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９２−６．９０（１Ｈ）、６
．７３−６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、６．３７−６．３３（ｔ
、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ、ｂｒ）、２．４２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（
ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／
ｚ＝３５５［Ｍ−１］−。
【実施例８４】
【０７４６】
４´−（６−（シクロプロパンスルホンアミド）−２，３−ジフルオロフェニル
アミノ）−３´−フルオロビフェニル−３−カルボン酸
【化２３８】
2015078199.tif 000274
【０７４７】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝８．２
１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、１Ｈ）、
７．４７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．１５−７．１
２（ｑ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、
０．９４−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．８７（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９９［
Ｍ−１］−。
【実施例８５】
【０７４８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−３´−（メチルスルホンアミ
ド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３９】
2015078199.tif 000275
【０７４９】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．９
２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．３１（ｄ、１Ｈ）、
７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｑ、１Ｈ）、６．７４−６．７
１（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９４−
０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−
。
【実施例８６】
【０７５０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２´−（メチルスルホンアミ
ド）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２４０】
2015078199.tif 000276
【０７５１】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．５
０−７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２８（ｄ
、１Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８
０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、
０．９１−０．９０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ−１］−。
【実施例８７】
【０７５２】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４´−（トリフルオロメトキ
シ）ビフェニル−４−イルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２４１】
2015078199.tif 000277
【０７５３】
基本手順Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、［Ｄ４］−ＭｅＯＨ）：δ＝７．６
９−７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ
、４Ｈ）、７．３０−７．２９（ｑ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５
１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９０（ｍ
、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ−１］−。
【実施例８８】
【０７５４】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−（メチルアミノ）エタンスルホンアミド
【化２４２】
2015078199.tif 000278
【０７５５】
基本手順Ｄ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｂｒ  
ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．１＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．０＆１６
．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１Ｈ）、６．３１（ｄｔ、Ｊ
＝３．０、８．７＆１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｔ．２Ｈ）。３．３１（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ．３Ｈ）。１．８０（ｂｒ  ｓ、Ｄ２Ｏで置き換え可能、１
Ｈ）。
【実施例８９】
【０７５６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）エタンスルホンアミド
【化２４３】
2015078199.tif 000279
【０７５７】
基本手順Ｄ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ、１
Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ
、Ｊ＝８．７＆１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝８
．７＆１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．７＆６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３
５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝５．７＆６．６Ｈｚ、２Ｈ
）、３．１１（ｔ、Ｊ＝５．１＆６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）。
【実施例９０】
【０７５８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）エタンスルホンアミド
【化２４４】
2015078199.tif 000280
【０７５９】
基本手順Ｄ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ））：δ７．
３９（ｄｄ、Ｊ＝１．５＆１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．０＆１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｔ、Ｊ＝２．４、９．０＆１７．
４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．９＆７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｔ
、Ｊ＝６．０＆８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｑ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１
．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例９１】
【０７６０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンスルホンアミド
【化２４５】
2015078199.tif 000281
【０７６１】
基本手順Ｄ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｄｄ、
Ｊ＝２．１＆１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．
６＆１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｔ、Ｊ＝３．３、９．３＆１７．７Ｈｚ、１Ｈ
）、３．２６（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、２．８７（
ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）。
[体内生物活性]
【実施例９２】
【０７６２】
ＩＣ５０データの生成
試薬の原料および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活発な対立遺伝子
ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを有する
）は、野生型ヒトＭＥＫ１  ｃＤＮＡから酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇ
ａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローン化される。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡは、大腸菌
に発現し、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を使
用して部分的に生成された。ＥＲＫ２対立遺伝子は、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ  
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）中のＭＡＰＫ２／Ｅｒ
ｋ２  ｃＤＮＡ（野生型）からＮ−末端ヒスチジン標識したマウスＥＲＫ２対立遺伝子を
もたらすベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクロー
ン化された。ＥＲＫ２を発現し、同質［Ｚｈａｎｇ，１９９３＃３３］に精製した。ミエ
リン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）か
ら購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５´−三リン酸塩（ＡＴＰ）（［γ−３３Ｐ
］）（ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）は、すべてのキ
ナーゼ反応のための放射性標識のソースであった。活性化Ｒａｆ−１（不完全）および活
性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２を、Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉ
ｄ，ＮＹ）から購入した。４〜２０％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ  ＰｒｅｃａｓｔジェルをＢ
ｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）から購入した。
【０７６３】
酵素活性の決定：化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の原料から１ｘ
ＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎ
ａＣｌ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に希釈された。基準的な２５マ
イクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルＥＲＫ
２、０．２５ナノモルＭＢＰ、０．２５ナノモル非標識したＡＴＰ、および０．１μＣｉ
［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含んだ。スクリーニングアッセイは、本質的には４つの添加物を含
んだ。５μｌの希釈化合物は、９６ウェルアッセイプレートに分注された。その後、１０
μｌの２．５倍の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）をそれぞれのウェル
に添加し、その後、３０分間、大気温度で前保温した。その後、１０μｌの２．５倍の基
質カクテル（標識および非標識ＡＴＰ  ｐｌｕｓ  ＭＢＰ）を添加し、その後、６０分間
大気温度で培養した。最終的に、１００μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し
、反応を停止し、放射性標識タンパク質生成物を沈殿させるために、３０分間室温で培養
した。反応生成物を、水および１％ピロリン酸塩で事前に湿らせたガラス繊維９６ウェル
フィルタプレート上に採取した。その後、フィルタプレートを水で５回洗浄した。水は、
無水エタノールで置換し、プレートは３０分間室温で空気乾燥させた。バックシールを手
作業で適用し、４０μｌのシンチレーションカクテルをそれぞれのウェルに分注した。ト
ップシールを適用し、プレートを、ウェルあたり２秒間ＴｏｐＣｏｕｎｔで数えた。
【０７６４】
ある実験のために、Ｒａｆキナーゼによる活性化を必要とするＭＥＫの短縮版を
使用した。
【実施例９３】
【０７６５】
ＥＣ５０データの生成
細胞内の化合物の効果をリン酸化されたＥＲＫについてウェスタンブロット法で
決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞で４８ウェ
ルプレートにいれ、３７°に加湿されたＣＯ２インキュベーターで増殖した。翌日、培養
基（ＤＭＥＭ＋１０％のウシ胎仔血清）を除去し、スターブ用培地（ＤＭＥＭ＋０．１％
ウシ胎仔血清）と置換した。細胞を、１６時間スターブ用培地で培養し、その後、３０分
間化合物濃度の範囲で処置した。化合物と培養後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５
分間刺激した。その後細胞を溶解し、リン酸化されたＥＲＫに培養されたモノクローナル
抗体を使用して、ウェスタンブロット法で分析した。近−ＩＲ  ｄｙｅに接合した第２抗
体を使用してシグナルを増幅し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナー上で検出した。
シグナルの強度を定量し、本データを容量反応曲線およびＥＣ５０の計算を生成するため
に使用した。
凡例：Ａ、ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ、ＥＣ５０＝２．０−１５ｎＭ；Ｃ、ＥＣ５０＝
１５ｎＭ−１００ｎＭ；
Ｄ、ＥＣ５０＞１００ｎＭ、ＩＣ５０＜２０μＭ；Ｆ、ＥＣ５０＞１００ｎＭ、ＩＣ５０
＞２０μＭ
2015078199.tif 000282
2015078199.tif 000283
凡例：Ａ、ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ、ＥＣ５０＝２．０−１５ｎＭ；Ｃ、ＥＣ５０＝
１５ｎＭ−１００ｎＭ；
Ｄ、ＥＣ５０＝１００ｎＭ-２００ｎＭ；Ｅ、ＥＣ５０＞２００ｎＭ；ＮＤ＝未決
定。
2015078199.tif 000284
2015078199.tif 000285
2015078199.tif 000286
【０７６６】
[体内生物活性] 
【実施例９４】
【０７６７】
本明細書で説明される化合物および組成物は、癌、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾
癬および関節リウマチ（ＲＡ）を含む１つ以上の疾病の、治療または予防に有用であるが
、それらに限定されない。本明細書で説明される化合物および組成物は、癌、ＩＢＤ、乾
癬およびＲＡを含む１つ以上の疾病の、１日１回、または２回の経口治療または予防に有
用であるが、それらに限定されない。
【０７６８】
以下の構造の化合物の体内試験（本明細書で説明されるように調製された化合物
Ａ）は、
【化２４６】
2015078199.tif 000287
この実施例に説明される。
【０７６９】
ヒト腫瘍を、ｎｕ／ｎｕマウスに移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の大きさになる
と、化合物Ａが１４日間経口投与された。腫瘍の成長阻害（ＴＧＩ）は、媒体対照に対す
る治療群の、腫瘍の大きさの縮小について、１４日間の治療後決定された。終点到達時間
（ＴＴＥ）は、腫瘍が指定の終点体積に到達するまでの時間、または本研究の最後の日の
、いずれか早い方について計算された。治療成果は、媒体治療対照マウスに対する、治療
群のＴＴＥ中央値の上昇パーセントとして定義される、腫瘍成長遅延パーセント（％ＴＧ
Ｄ）から決定された。動物は、回帰反応についても観察された。腫瘍および脳のｐＥＲＫ
レベルは、ウェスタンブロット法により決定され、薬理学／薬物動態学的研究のため、化
合物Ａの血漿濃度と相関された。多数の腫瘍モデルが、異なる用法および投与計画で評価
された。１日１回（ＱＤ）の２５または５０ｍｇ／ｋｇの治療は、Ａ３７５メラノーマ腫
瘍、Ｃｏｌｏ２０５結腸癌腫瘍、およびＡ４３１類上皮腫において、統計的に有意な％Ｔ
ＧＤを示した。統計的に有意なＴＧＩは、２５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤの経口服用で、これらの
腫瘍モデルと同様、ＨＴ２９結腸癌腫瘍についても観察された。異なる投与計画の効果が
、Ａ３７５異種移植片で評価された。２日おきに経口で与えられた１００ｍｇ／ｋｇの化
合物Ａは統計的に有意な％ＴＧＤ（９１％）を示したものの、２５ｍｇ／ｋｇ（１４３％
ＴＧＤ）または５０ｍｇ／ｋｇ（２３３％ＴＧＤ）のＱＤ治療ほど効果的ではなかった。
１日２回（ＢＩＤ）の投与も、％ＴＧＩで測定した場合、ＱＤ投与よりもさらに効果的で
あった。１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの投与は、化合物Ａの２５ｍｇ／ｋｇの５１．７
％に比較して７９．５％ＴＧＩの結果となった。２５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの投与は、５
０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤの６９．９％ＴＧＩと比較して１１０．１％の結果となった。Ｃｏｌ
ｏ２０５異種移植片における薬理学／薬物動態学的研究は、腫瘍中のｐＥＲＫ形成の阻害
を示すが、限定的なＣＮＳ浸透を伴う有力な抗腫瘍活性を示唆する最小の阻害が観察され
た。
【０７７０】
化合物Ａは、体内外で成長する腫瘍細胞を抑圧するＭＥＫ１／２の有力な阻害剤
である。ＢＲＡＦの状態は、足場非依存成長、または異種移植片においてではなく、足場
依存成長における化合物によって成長阻害に対する敏感性を決定する。投与間隔全体を通
じて適切なＭＥＫ阻害を維持することは、より頻繁な投与でのさらなる効果の理由から、
ピークレベルよりもさらに重要のように思われる。化合物Ａは、異種移植片の結果に基づ
き、ヒトに２０〜４０ｍｇ／１日の計画された治療的投与で、ヒトに良好なｐｋ特徴を有
する。
【０７７１】
[実施例９４Ａ]
癌細胞成長の阻害（ＧＩ５０）
足場依存成長阻害は、３８４ウェルプレートで成長した細胞の化合物Ａでの４８
時間処置の後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬を使用して測定された。足場非依存成長ア
ッセイは、０．１５％アガロース、または非結合プレート（Ａ４３１）を含有する媒体で
成長した細胞の７日間の治療の後、ＭＴＳ（メタンチオスルホン酸）試薬を使用した。成
長阻害値（ＧＩ５０）は、以下の表に示される。
2015078199.tif 000288
【０７７２】
[実施例９４Ｂ]
抗腫瘍異種移植片活性
メスのｎｕ／ｎｕマウスに、Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ
４３１類上皮腫またはＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植し、１００−２００ｍｍ３まで成長
させた。化合物Ａまたは媒体を１４日間、１日１回、経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍ
ｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ）した。平均の腫瘍体積を、媒体および治療群について
グラフ化し、図１に示す。
【０７７３】
[実施例９４Ｃ]
腫瘍の成長阻害（ＴＧＩ）２５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ
２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａで治療群についての腫瘍の成長阻害を、示された異種
移植片について計算した。腫瘍の成長阻害は、１４日間の１日１回の投与の終わりに測定
され、以下に従って計算された。
％ＴＧＩ＝１００ｘ１−      （治療された腫瘍の体積最終-腫瘍の体積初期）
（媒体治療された腫瘍の体積最終−腫瘍の体積初期）
【０７７４】
Ａ３７５およびＣｏｌｏ２０５についての範囲は、２つの相異なる研究からの値を
表す。
2015078199.tif 000289
【０７７５】
[実施例９４Ｄ]
オスのｎｕ／ｎｕマウスにＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植した。１０日後、動物
は、腫瘍の寸法（１２６−２５６ｍｍ３範囲）によって無作為に選ばれ、パクリタキセル
（ＩＶ、ＱＯＤｘ５）、媒体、または化合物Ａ（ＰＯ、ＱＤｘ１４）で治療された。
【０７７６】
２５ｍｇ／ｋｇの化合物ＡのＢａｌｂ／ｃマウスへの投与により、薬物動態学的
パラメータを得、低投与群についての値を推定し、以下の表に示す。
2015078199.tif 000290
【０７７７】
[実施例９４Ｅ]
Ａ３７５異種移植片での腫瘍の成長阻害
Ａ３７５異種移植片マウスに、化合物Ａ  ５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、２５ｍｇ／ｋ
ｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤおよび１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤを投与した。％Ｔ
ＧＩを計算し、グラフ化し、図２に示す。
【０７７８】
[実施例９４Ｆ]
マウスにおける血漿濃度
メスのｎｕ／ｎｕマウスに、Ａ３７５腫瘍細胞を移植し、１００〜２００ｍｍ３
まで成長させた。化合物Ａまたは媒体を１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）（５
０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤおよび１２．５ｍ
ｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）経口で投与した。腫瘍の成長阻害は、１４日間の１日１回の投与の終
わりに測定され、以下に従って計算された。
％ＴＧＩ＝１００ｘ１−      （治療された腫瘍の体積最終-腫瘍の体積初期）
（媒体治療された腫瘍の体積最終-腫瘍の体積初期）
2015078199.tif 000291
【０７７９】
[実施例９４Ｇ]
脳ＭＥＫ活性のマウス異種移植片腫瘍阻害
Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植したメスのｎｕ／ｎｕマウスに、２．５、５、１
０、または２５ｍｇ／ｋｇの媒体、または化合物Ａを単回投与した。化合物レベルを血漿
試料において決定し、ｐＥＲＫレベルを、投与後２、６、１２、および２４時間投与後で
収集された腫瘍および脳試料において決定した。ＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙを使用し
、ウェスタンブロット法からｐＥＲＫレベルを定量化し、合計のＥＲＫレベルに対して正
常化し、％ＭＥＫ阻害を決定するために媒体治療されたレベルと比較した。それぞれのマ
ウスについての腫瘍、または脳におけるＭＥＫ阻害を、動物における化合物Ａの血漿濃度
に対してグラフ化した。非線形回帰は、腫瘍におけるＭＥＫ阻害についての７３ｎＭのＥ
Ｃ５０を与えた。脳ＥＣ５０は＞５０００ｎＭであった。
【０７８０】
ｐＥＲＫ％阻害に対する血漿濃度（ｌｏｇ  ｎＭ）のグラフを図３に示す。
【０７８１】
[カプセルの調製]
【実施例９５】
【０７８２】
[実施例９５Ａ]
化合物Ａ（上記実施例９３の表を参照）の構造の１ｍｇおよび１０ｍｇ強度の乾
燥粉末混
合組成を含有する青色の寸法１硬カプセルを調製した。
【化２４７】
2015078199.tif 000292
【０７８３】
化合物Ａを本明細書に記載のように調製し、流体エネルギーミルを使用して微紛
にした（５０ｍｍの粉砕チャンバー直径；５０°。４ｘ０．８ｍｍノズルリング；０．８
ｍｍのインジェクターノズル直径および３ｍｍのインジェクターノズル距離を有する、Ｓ
ｐｉｒａｌ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌで電子的に粉末にした）。化合物Ａおよび微結晶セルロー
スの１部分を混合し、＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、拡散混合ブレン
ダー（Ｖ−ブレンダー）に加えた。残りの微結晶セルロースを＃２０メッシュスクリーン
を通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合した。クロスカルメロースナトリ
ウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、
ブレンダーの物質に加え、混合した。粉末混合物は回転インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ  
ＣｏＭｉｌ）を通過され、ブレンダーへ戻され、混合を継続した。ステアリン酸マグネシ
ウムを＃２０メッシュを通してふるいにかけ、粉砕された粉末混合物とともに混合した。
粉末混合物は、寸法１カプセルに充填された。１０ｍｇカプセルは、識別のため帯をつけ
られた。
【０７８４】
カプセルの組成物は以下の表に示す。
2015078199.tif 000293
【０７８５】
１ｍｇカプセルの１０，０００バッチのための標準的バッチ式は以下の通りであった。
2015078199.tif 000294
【０７８６】
１０ｍｇカプセルの１０，０００バッチのための標準的バッチ式は以下の通りであった。
2015078199.tif 000295
【０７８７】
［実施例９５Ｂ］
化合物Ｂ（上記実施例９３の表を参照）の構造の１ｍｇおよび１０ｍｇ強度の乾
燥粉末混
合組成を含有する青色の寸法１硬カプセルを調製する。
【化２４８】
2015078199.tif 000296
【０７８８】
化合物Ｂを本明細書に記載のように調製し、流体エネルギーミルを使用して微紛
にする（５０ｍｍの粉砕チャンバー直径；５０°。４ｘ０．８ｍｍノズルリング；０．８
ｍｍのインジェクターノズル直径および３ｍｍのインジェクターノズル距離を有する、Ｓ
ｐｉｒａｌ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌで電子的に粉末にした）。化合物Ｂおよび微結晶セルロー
スの１部分を混合し、＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、拡散混合ブレン
ダー（Ｖ−ブレンダー）に加える。残りの微結晶セルロースを＃２０メッシュスクリーン
を通してふるいにかけ、ブレンダーの物質に加え、混合する。クロスカルメロースナトリ
ウムおよびラウリル硫酸ナトリウムを＃２０メッシュスクリーンを通してふるいにかけ、
ブレンダーの物質に加え、混合する。粉末混合物を回転インペラーミル（Ｑｕａｄｒｏ  
ＣｏＭｉｌ）を通過させ、ブレンダーへ戻し、混合を継続する。ステアリン酸マグネシウ
ムを＃２０メッシュを通してふるいにかけ、粉砕された粉末混合物とともに混合する。粉
末混同は、寸法１カプセルに充填される。１０ｍｇカプセルは、識別のため帯をつけられ
る。
【０７８９】
カプセルの組成物は以下の表に示す。
2015078199.tif 000297
【０７９０】
[ヒトにおける生体内活性]
【実施例９６】
【０７９１】
ヒトの癌患者における実施例９５Ａで記載したカプセルの投薬。
【０７９２】
ヒトの癌患者に、実施例９５Ａで上記に記載の１ｍｇまたは１０ｍｇのカプセル
組成物の単回投与を投薬した。２ｍｇ投与では、患者に２×１ｍｇカプセルを与え、４ｍ
ｇ投与では、患者に４×１ｍｇカプセルを与え、６ｍｇ投与では、患者に６×１ｍｇカプ
セルを与え、１０ｍｇ投与では、患者に１×１０ｍｇカプセルを与え、２０ｍｇ投与では
、患者に２×１０ｍｇカプセルを与えた。
濃縮時間特徴を観察し、図４および以下の表に示す。
2015078199.tif 000298
【０７９３】
［結晶多形体形状］
【実施例９７】
【０７９４】
Ｎ−（３．４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニ
ル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの調
製
Ｎ−（３．４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ドを、前述に記載の手順に従い調製し、（公開国際特許出願ＷＯ２００７／０１４０１１
号を参照）以下のように概説する。
【化２４９】
2015078199.tif 000299
【０７９５】
ステップＡ：２−フルオロ−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロフェ
ニル）−４−ヨードベンゼンアミン
１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）「ＬＨ
ＭＤＳ」（１５．３７ｍＬ、１５．３７ミリモル）の溶液を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）内
の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．６４ｇ、１５．３７ミリモル）の攪拌溶液に
−７８℃で窒素下でゆっくりと加え、さらに１時間−７８℃で攪拌を継続した。２，３，
４，６−テトラフルオロニトロベンゼンを加え、反応混合物を室温まで温め、さらに１６
時間攪拌を継続した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後、さらにカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体である
生成物を得た（３．７５ｇ、５９．２４％）。Ｍ−Ｈ＋：４１０．９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：６．８５（ｔ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．６２（ｍ
、２Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０７９６】
ステップＢ：２−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メトキシ−６−ニ
トロフェニル）−４−ヨードベンゼンアミン
窒素下で乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）内の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）
−（２，３，５−トリフルオロ−６−ニトロ−フェニル）−アミン（１．２３ｇ、３ミリ
モル）攪拌溶液を、−７８℃まで冷却し、２５％ナトリウムメトキシド（０．６８ｍｌ、
０．３ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに１６時
間攪拌を継続した。ＴＬＣは、不完全反応を示唆した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応
混合物に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、さらにカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、黄色固体である所望の化合物を得た（０．６ｇ、４７．６
％）。ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
ステップＣ：５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン
塩化アンモニウム（１．１８ｇ、２０．１６ミリモル）と鉄粉（１．１５ｇ、２
１．４４ミリモル）とをエタノール（２０ｍＬ）中で（２，３−ジフルオロ−５−メトキ
シ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（０．
５７ｇ、１．３４ミリモル）の攪拌溶液に加えた。混合物は１６時間還流で攪拌し、室温
まで冷却し、セライトでろ過した後、ろ過液を乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチルへ取りいれ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、エタノールからの結晶
体によってさらに精製し、オフホワイトの固体である生成物を得た（０．４７ｇ、９０．
３％）。Ｍ−Ｈ＋：３９３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：３．７６（
ｓ、３Ｈ）；６．１（ｔ、１Ｈ）；６．８−７．０（ｍ、１Ｈ）；７．２（ｄ、１Ｈ）；
７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）。
【０７９８】
ステップＤ：１−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド
無水ピリジン（５ｍｌ／ミリモル）中の５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フル
オロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１ｅｑ）の攪
拌溶液に、１−アリル−シクロプロパンスルホニル塩化物（１−５ｅｑ）を加えた。反応
混合物を４０ｏＣで４８時間攪拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで分割した。
有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上の
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０９（ｓ、１Ｈ）、７
．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４２７（ｍ、
１Ｈ）、６．０３（ｓ、ｌＨ）、５．６６８（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、３．
９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．７６７（ｍ、２Ｈ
）。
【０７９９】
ステップＥ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミド
ｌ−アリル−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロプロパン−ｌ−スルホンアミド（９７ｍｇ
、０．１８ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−酸化物（２１ｍｇ、０．１８ミリ
モル）とをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウムを室温で加え（０．０１８ミ
リモル、０．１３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４％）、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。酢酸エ
チルを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上で精製し、表題生成物
を得た（０．８０ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３
８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、
１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、
６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ
、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１
Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９
＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ
、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−１］￣。
【実施例９８】
【０８００】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミドの調製
【化２５０】
2015078199.tif 000300
【０８０１】
純粋なＳ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）
、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４
９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ
）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５
７１［Ｍ−１］￣。
【実施例９９】
【０８０２】
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミドの調製
【化２５１】
2015078199.tif 000301
【０８０３】
純粋なＲ異性体をラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分離により得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７＆１０．３Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．８＆１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）
、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４
９（ｄｄ、Ｊ＝６．４＆１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、Ｊ＝９．７＆１６．１Ｈ
ｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．９＆１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ
）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５
７１［Ｍ−１］￣。
【実施例１００】
【０８０４】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミドの結晶多形体形状の調製
調製ｉ）  Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
シクロプロパン−１−スルホンアミド（２１６．１０ｇ）を大電磁攪拌棒および電磁攪拌
／加熱プレートを備える４Ｌエルレンマイヤーフラスコにいれた。酢酸エチル（約６００
ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒより購入）を加えた。加熱および攪拌を開始し、茶色の懸濁液を形成
した。混合物を低還流し、完全な溶解を達成するために付加的な酢酸エチル（約２００ｍ
Ｌ）を加え、暗褐色の溶液を得た。ヘプタン（Ａｃｒｏｓより購入）を、それぞれの添加
物に形成されるすべての沈殿が素早く溶解し、還流が維持される割合で還流溶液にゆっく
りと部分的に追加した。溶液への２Ｌのヘプタンの追加で、形成された固体は還流で非常
にゆっくりと溶解した。加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化
した。結晶物質の厚い層が経時期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、
氷／水浴槽で攪拌しながら平衡化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１フィルタ媒体を
装着した２５ｃｍのＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。採取した結晶をヘプタン（１Ｌ）で
洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥し
、ピンク色の結晶固体である生成物を得た（１６０．９９ｇ、７７．２％）。
【０８０５】
調製ｉｉ）  Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１３．２ｇ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を
大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備える４Ｌエルレンマイヤーフラスコにい
れた。低還流まで攪拌および過熱をすることによって完全な溶解を達成し、暗褐色の溶液
を得た。ヘプタンを、それぞれの添加物において形成されるすべての沈殿が素早く溶解し
還流が維持される割合で、溶液へのヘキサンの追加が還流で形成された固体を非常にゆっ
くりと溶解するまで、還流溶液にゆっくりと部分的に追加した（〜９０ｍＬヘプタン）。
加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化した。結晶物質の厚い層
が経時期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しなが
ら平衡化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１フィルタ媒体を装着したＢｕｃｈｎｅｒ
漏斗でろ過した。採取した結晶をヘプタンで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、
２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥し、ピンク色の結晶固体である生成物を得た。
【０８０６】
調製ｉｉｉ）  Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（４４．８ｇ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ
）大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレートを備えるエルレンマイヤーフラスコにいれ
た。低還流まで攪拌および過熱をすることによって完全な溶解を達成し、暗褐色の溶液を
得た。ヘキサンを、それぞれの添加物において形成されるすべての沈殿が素早く溶解し還
流が維持される割合で、溶液へのヘキサンの追加が還流で形成された固体を非常にゆっく
りと溶解するまで、還流溶液にゆっくりと部分的に追加した（〜２Ｌヘキサン）。加熱を
停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化した。結晶物質の厚い層が経時
期間にガラスの表面周辺に出現した。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しながら平衡
化した。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１フィルタ媒体を装着したＢｕｃｈｎｅｒ漏斗で
ろ過した。採取した結晶を洗浄し、真空下で空気乾燥させた。結晶を、２０時間４０℃／
＜１トールでさらに乾燥し、ピンク色の結晶固体である生成物を得た。
【実施例１０１】
【０８０７】
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミドの結晶多形体の調製
Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド（２１６．１０ｇ）を大電磁攪拌棒および電磁攪拌／加熱プレ
ートを備えるエルレンマイヤーフラスコにいれる。酢酸エチル（約６００ｍＬ）を追加し
た。加熱および攪拌を開始することにより、茶色の懸濁液を形成した。混合物を低還流し
、完全な溶解を達成するために付加的な酢酸エチル（約２００ｍＬ）を追加し、暗褐色の
溶液を得た。ヘプタンを溶液にいれた後、それぞれの添加で形成するすべての沈殿が素早
く溶解し、還流が維持される割合で、ヘプタンを還流溶液にゆっくりと部分的にいれた。
溶液への２Ｌのヘプタンの追加で、形成された固体は還流で非常にゆっくりと溶解する。
加熱を停止し、結晶混合物を１６時間攪拌しながら室温で平衡化させる。結晶物質の厚い
層が経時期間にガラスの表面周辺に出現する。得られた懸濁液を、氷／水浴槽で攪拌しな
がら平衡化させる。懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１フィルタ媒体を装着した２５ｃｍの
Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過する。採取した結晶をヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾
燥させる。結晶を、２０時間４０℃／＜１トールでさらに乾燥させる。
【実施例１０２】
【０８０８】
ＩＣ５０データの作成
試薬の材料および調製：ヒトＧＳＴ−ＭＥＫ１および構成的に活発な対立遺伝子
ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡ（突然変異Ｓｅｒ２１８ＡｓｐおよびＳｅｒ２２２Ａｓｐを有する
）は、野生型ヒトＭＥＫ１  ｃＤＮＡから酵母発現ベクターｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇ
ａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）にサブクローン化される。ＧＳＴ−ＭＥＫ１ＣＡは、大腸菌
に発現し、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ親和性樹脂（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を使用
して部分的に生成された。ＥＲＫ２対立遺伝子は、ｐＵＳＥａｍｐ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）中のＭＡＰＫ２／
Ｅｒｋ２  ｃＤＮＡ（野生型）からＮ−末端ヒスチジン標識したマウスＥＲＫ２対立遺伝
子をもたらすベクターｐＥＴ２１ａ（Ｎｏｖａｇｅｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）にサ
ブクローン化された。ＥＲＫ２を発現し、同質［Ｚｈａｎｇ，１９９３  ＃３３］に精製
した。ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
，  ＭＤ）から購入した。ＥａｓｙＴｉｄｅｓアデノシン５´−三リン酸塩（ＡＴＰ）（
［γ−３３Ｐ］）（ＮＥＮ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡ
）は、すべてのキナーゼ反応のための放射性標識のソースであった。活性化Ｒａｆ−１（
不完全）および活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２を、Ｕｐｓｔａｔｅ，  Ｉｎｃ．（Ｌ
ａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，  ＮＹ）から購入した。４〜２０％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｐｒ
ｅｃａｓｔジェルをＢｉｏ−Ｒａｄ  （Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ）から購入した。
【０８０９】
酵素活性の決定：化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の原料から１ｘ
ＨＭＮＤＥ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２，  １ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  
ＮａＣｌ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に希釈された。標準的な２５
マイクロリットルアッセイは、０．００２ナノモルＭＥＫ１ＣＡ、０．０２ナノモルＥＲ
Ｋ２、０．２５ナノモルＭＢＰ、０．２５ナノモル非標識したＡＴＰ、および０．１μＣ
ｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含んだ。スクリーニングアッセイは、本質的には４つの添加物を
含んだ。５μｌの希釈化合物は、９６ウェルアッセイプレートに分注された。その後、１
０μｌの２．５倍の酵素カクテル（ＭＥＫ１ＣＡおよびＥＲＫ２のみ）をそれぞれのウェ
ルに添加し、その後、３０分間、大気温度で前保温した。その後、１０μｌの２．５倍の
基質カクテル（標識および非標識ＡＴＰ  ｐｌｕｓ  ＭＢＰ）を添加し、その後、６０分
間、大気温度で培養した。最終的に、１００μｌの１０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を
添加し、反応を停止し、放射性標識タンパク質生成物を沈殿させるために、３０分間、室
温で培養した。反応生成物を水および１％ピロリン酸塩で事前に湿らせたガラス繊維９６
ウェルフィルタプレート上に採取した。その後、フィルタプレートを水で５回洗浄した。
水は、無水エタノールで置換され、プレートは、３０分間、室温で空気乾燥させた。バッ
クシールを手作業で適用し、４０μｌのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａ
ｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）をそれぞれのウェルに分注する。トップシールを適用し、
プレートは、ウェルあたり２秒間ＴｏｐＣｏｕｎｔで数えられた。ある実験のために、Ｒ
ａｆキナーゼによる活性化を必要とするＭＥＫの短縮版を使用した。
【実施例１０３】
【０８１０】
ＥＣ５０データの作成
細胞内の化合物の効果をリン酸化されたＥＲＫのためにウエスタンブロット法で
決定した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞をウェルあたり２０，０００細胞で４８ウェル
プレートにいれ、３７°に加湿されたＣＯ２インキュベーターで増殖した。翌日、培養基
（ＤＭＥＭ＋１０％のウシ胎仔血清）を除去し、スターブ用培地（ｓｔａｒｖｅ  ｍｅｄ
ｉａ）（ＤＭＥＭ＋０．１％のウシ胎仔血清）と置換した。細胞は、１６時間スターブ用
培地（ｓｔａｒｖｅ  ｍｅｄｉａ）で培養し、その後、３０分間、化合物濃度の範囲で処
置された。化合物と培養後、細胞は、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで５分間、刺激された。
その後、細胞は、溶解され、リン酸化されたＥＲＫに培養されたモノクローナル抗体を使
用して、ウエスタンブロット法で分析された。近−ＩＲ  ｄｙｅに接合した第２抗体を使
用して、シグナルを増幅し、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナー上で検出した。シグ
ナルの強度を定量し、本データを用量反応曲線およびＥＣ５０の計算を生成するために使
用した。
【実施例１０４】
【０８１１】
化合物の活性データ
実施例１、２、および３に記載した化合物は、上記に記載のアッセイで試験され
た。結果を以下の表に要約した（Ａ，ＥＣ５０＝＜２．０ｎＭ；Ｂ，ＥＣ５０＝２．０−
１５ｎＭ）：
2015078199.tif 000302
【実施例１０５】
【０８１２】
ＸＲＰＤデータ
ＸＰＲＤを、範囲１２０°の２θを有する湾曲型位置敏感検出器を備える、Ｉｎ
ｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計上で行った。解像力０．０３°２θでＣｕ  Ｋα放射線を
使用し、リアルタイムデータを収集した。管電圧とアンペア数を、それぞれ４０ｋＶと３
０ｍＡに設定した。直接パターン比較を容易にするために、パターンは２．５から４０°
２θに表示された。（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
シクロプロパン−１−スルホンアミド（本明細書に記載のように合成）の試料を、薄膜ガ
ラス毛細管（ｔｈｉｎ−ｗａｌｌｅｄ  ｇｌａｓｓ  ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ）に詰める
ことによって分析のために調製した。それぞれの毛細管は、データ取得の間、毛細管の回
転を可能にするように電動式である、ゴニオメータの先端に移動された。試料は５分間分
析された。機器の測定は、シリコン標準ゲージを使用して毎日行った。図５は、Ｎ−（Ｓ
）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メ
トキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミド相Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。図７は、Ｎ−（Ｓ）
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メト
キシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン
アミド相Ａ（上）および非結晶質（下）の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフで
ある。
【実施例１０６】
【０８１３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量測定Ｑ１０００上で実行し
た。機器は、標準物質としてインジウムを使用して測定された。試料は、ｎｏｎ−ｃｒｉ
ｍｐｅｄ  ｌｉｄ構造の標準アルミニウムＤＳＣパン上に設置され、重量を正確に記録さ
れた。非結晶質物質のガラス移動温度（Ｔｇ）を決定するために、試料細胞を−４０℃と
１４０℃との間で数回循環させた。最終温度は、１５０℃まで増加した。Ｔｇは、最後の
ｃｙｃｌｅ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎの変曲点から記録された。図６は、Ｎ−（Ｓ）−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
（相Ａ）の変調ＤＳＣサーモグラムのグラフである。グラフは、ワット／グラム（Ｗ／ｇ
）対℃の測定試料温度における正規化熱流量をプロットする。
【実施例１０７】
【０８１４】
動的蒸気吸着／脱着測定（ＤＶＳ）
水分吸着／脱着データをＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸着分析器に収集した。吸
着および脱着データは、窒素パージ下で、１０％ＲＨ間隔で、５％から９５％の相対湿度
（ＲＨ）の範囲にわたって収集された。分析前に、試料は乾燥されなかった。分析に使用
した平衡基準は、重量基準が満たされない場合、３時間の最大平衡時間を有する、５分で
０．０１００％重量変化未満であった。データは、試料の初期水分含有量について収集さ
れた。ナトリウム塩化物およびポリビニルピロリジンを測定基準として使用した。図８は
、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミド（相Ａ）のＤＶＳ等温線を示す。物質は、実験の間、ごくわずかな重
量変化を呈した。
【実施例１０８】
【０８１５】
熱重量測定（ＴＧ）
分析を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ２９５０熱重量分析器上で実行した。測
定基準は、ニッケルおよびアルメルTMであった。それぞれの試料は、アルミニウムパンに
設置され、ＴＧ加熱炉へ挿入された。試料を２５℃で平衡化し、その後１０℃／分の加熱
割合で窒素の流れの下、３５０℃の最終温度まで加熱した。図９は、多形体を示す、１４
０℃までのごくわずかな体重減少を明確に示しているＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（剤形Ａ）のＴＧ
サーモグラムを示し、剤形Ａは非溶媒和である。
【実施例１０９】
【０８１６】
体外癌スクリーン
ヒトの腫瘍細胞を、５％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する
ＲＰＭＩ１６４０媒体で成長させた。細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレートに、
個々の細胞株の倍増時間によって、５，０００から４０，０００の細胞／ウェルのプレー
ト密度で、１００μＬで、植菌された。細胞の植菌の後、マイクロタイタープレートは、
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１
−スルホンアミドの追加の前に、３７℃で、５％のＣＯ２、９５％の空気および１００％
の相対湿度で２４時間で培養された。
【０８１７】
２４時間後、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミド追加（Ｔｚ）の時点において、それぞれの細胞株
のための細胞集団の測定を表すために、それぞれの細胞株の２つのプレートを、ＴＣＡで
原位置で固定した。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
シクロプロパン−１−スルホンアミドを、ジメチルスルホキシド中で、４００倍の所望の
最終最高試験濃縮で可溶化し、使用の前に冷凍保存した。添加の時点において、冷凍濃縮
物のアリコートは、解凍され、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する完全培地で、所
望の最終最高試験濃縮まで２回希釈された。追加の４つについて、制御を加えた合計５つ
の濃縮を提供するために、１０倍、または１／２ログの連続希釈を行った。３つの異なる
希釈液の１００μｌのアリコートは、１００μｌの培地をすでに含有している適切なマイ
クロタイターウェルへ追加され、その結果、最終濃縮を必要とする。
【０８１８】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドの追加に続き、プレートは３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気、
および１００％相対湿度でさらに４８時間培養された。接着細胞については、アッセイは
冷ＴＣＡの追加によって終了された。細胞は、冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃縮、１
０％ＴＣＡ）の５０μｌの穏やかな追加によって、原位置で固定され、４℃で６０分培養
される。浮遊物を捨てた後、プレートを水道水で５回洗浄し、空気乾燥した。１％酢酸中
で０．４％（ｗ／ｖ）においてスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）をそれ
ぞれのウェルに追加し、プレートを室温で１０分培養する。染色後、非結合染色を１％酢
酸で５回洗浄することによって除去し、プレートを空気乾燥する。結合染色を、１０ｍＭ
トリス塩基で引き続き可溶化し、吸光度を５１５ｎｍの波長で自動化プレートリーダー上
で読み取る。懸濁細胞については、アッセイが８０％ＴＣＡ（最終濃縮、１６％ＴＣＡ）
の５０μｌを穏やかに追加することによってウェルの底に安定している細胞を固定するこ
とによって終了することを除き、手順は同様である。７つの吸光度測定を使用し［タイム
ゼロ、（Ｔｚ）、制御成長、（Ｃ）、および５つの濃縮レベル（Ｔｉ）におけるＮ−（Ｓ
）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メ
トキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミドの存在下での試験成長］、薬剤濃縮レベルのそれぞれについて百分率成長を計算
した。百分率成長阻害は以下のように計算される。
2015078199.tif 000303
【０８１９】
３つの投与パラメータを計算した。５０％（ＧＩ５０）の成長阻害を、薬剤培養
の間に制御細胞における純量タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定されるとき）にお
ける５０％減少の結果になる濃縮である、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝
５０から計算した。全成長阻害（ＴＧＩ）の結果となるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド濃縮は、Ｔｉ＝
Ｔｚから計算された。次に続く治療の細胞の純損失を示唆するＬＣ５０（初めと比較して
、薬剤治療の最後に測定タンパク質において５０％減少の結果となる薬剤の濃縮）は、［
（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０より計算される。値は、活性のレベルが達成さ
れたかどうか、これら３つのパラメータのぞれぞれについて計算されたが、効果が達成さ
れないか、超過した場合は、パラメータの値は、試験された最大または最小濃縮よりもよ
り大きいまたは小さい、と表現される。
【０８２０】
白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、卵巣癌、腎臓癌、前立
腺癌および乳癌と対応するパネル、示された細胞株については、調査され、結果を以下に
示す。
2015078199.tif 000304
2015078199.tif 000305
2015078199.tif 000306
【実施例１１０】
【０８２１】
体外抗増殖療法活性
本明細書の実施例において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの以下の効果を調査した。（１）
異なる変位を有するいくつかの腫瘍細胞株の成長に対する活性（ＧＩ５０）、（２）いく
つかのＢ−Ｒａｆ変種細胞株の成長に対する活性（ＧＩ５０）、（３）固定独立細胞成長
における効果、（４）細胞周期における効果、および（５）原発性肝臓および腎臓の細胞
における毒作用。
【０８２２】
[細胞培養／成長阻害アッセイ]
ヒトのメラノーマＡ３７５細胞およびヒトの結腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞を、ＡＴ
ＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。Ａ３７５細胞を、１０％のウシ胎仔血清
、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（
１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭで維持した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、および１
００％湿度で維持した。Ｃｏｌｏ２０５細胞を、１０％のウシ胎仔血清、グルタミン（２
ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ
）を補ったＲＰＭＩで維持した。成長阻害実験のために、細胞を、１０００細胞／２０μ
ｌ／ウェルで白色３８４ウェルマイクロプレートにいれた。２４時間後、５×薬剤原液の
５μｌを追加した。最終ＤＭＳＯ濃縮が０．５％となるように、すべての薬剤をＤＳＭＯ
中で２００×原液として初めに調製した。細胞を、３７℃で４８時間培養し、ＡＴＰレベ
ルをＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して決
定した。Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使
用し、アデニル酸キナーゼ（ＡＫ）放出を決定した。非線形曲線適合をＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を
使用して行った。４−アミノ−８−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＲＸ−１４６８６）は、参照化合物として使用される細
胞毒性薬である。
【０８２３】
成長阻害（％）＝（媒体のみ対照（ＲＬＵ）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ）／（媒
体のみ対照ＲＬＵ−１  μＭ  Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド  ＲＬＵ）であり、ＡＴＰレベルが測定
される、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドによって誘発される成長停止に基づく。
【０８２４】
細胞の生存能力（％）＝（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フル
オロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ−１０μＭ  ＶＲＸ−１４６
８６ＲＬＵ）／（媒体のみ対照ＲＬＵ−１０μＭタモキシフェンＲＬＵ）であり、ＡＴＰ
レベルが測定されるＶＲＸ−１４６８６によって誘発される細胞殺滅に基づく。
【０８２５】
細胞殺滅（％）＝（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−
４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドＲＬＵ−媒体のみ対照ＲＬＵ）／（１０μ
ＭタモキシフェンＲＬＵ−媒体のみ対照ＲＬＵ）であり、ＡＫ放出が測定されるタモキシ
フェンによって誘発される細胞殺滅に基づく。
【０８２６】
ＲＬＵ＝相対ルミネッセンス単位
[細胞周期停止の評価]
Ａ３７５細胞を、９６ウェルマイクロプレートに１０，０００細胞／２００μｌ
／ウェルでいれた。２４時間後、細胞をおよそ５０％融合性であり、５×薬剤原液の５０
μｌを追加した。２４時間後、細胞はトリプシン処理され、２００μｌＰｒｅｆｅｒ（Ａ
ｎａｔｅｃｈ，Ｂａｔｔｌｅ  Ｃｒｅｅｋ，ＭＩ）に固定され、４℃で一晩保存された。
その後細胞をＰＢＳですすぎ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２００μｇ／ｍｌ
のＤＮａｓｅ−ｆｒｅｅ  Ｒｎａｓｅ、２５μｇ／ｍｌのプロピジウムヨウ化（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で透過処理および染色し、Ｇｕ
ａｖａ  ＰＣＡ−９６（Ｇｕａｖａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔ
ｙ，ＣＡ）上で分析した。データをＭｏｄＦｉｔ  ＬＴ（３．０版、Ｖｅｒｉｔｙ，Ｔｏ
ｐｓｈａｍ，ＭＥ）を使用して分析した。
【０８２７】
（１）固定独立細胞成長阻害の評価
「超低結合」プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｃｔｏｎ  ＭＡ）のウェルを、完全
なＲＰＭＩ中で０．１５％アガロース溶液の６０μｌで満たした。その後、０．１５％ア
ガロース中の９０００Ｃｏｌｏ２０５細胞を含有する６０μｌの完全なＲＰＭＩを、ウェ
ルごとに追加した。２４時間後、アガロースを含まない完全なＲＰＭＩ中の３×薬剤溶液
の６０μｌを追加した。７日後、３６μｌ  ６Ｘ  ＭＴＳ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９
６Ａｑｕｅｏｕｓ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をウェルごとに追加した。
３７℃で２時間後、４９０ｎｍでの吸光度をＭ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）上で決定した。非線形曲線適合をＧｒａ
ｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４を使用して行った。
【０８２８】
（２）ＭＥＫ依存癌細胞成長に対する成長阻害（ＧＩ５０）
対数期分裂Ｂ−Ｒａｆ変種細胞Ａ３７５（ヒトメラノーマ）、Ａ４３１（メラノ
ーマ）、Ｃｏｌｏ２０５（結腸癌）、ＨＴ２９（結腸直腸腺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ２３１（
乳腺腺癌）、およびＢｘＰＣ３（膵臓腺癌）を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２
−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに４８時間さらし、Ａ
ＴＰ含量を分析した。１００％の成長停止を、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して決定
した。
【０８２９】
以下の表は、それぞれの細胞株についての少なくとも３つの実験からの平均ＧＩ
５０値を示し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミドが、７９ｎＭ（±９ｎＭ）の平均有効性を有する１つの
ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ伝達系野生型細胞株（Ａ４３１）のみならず、３つの
Ｂ−Ｒａｆ変種細胞株（Ａ３７５、Ｃｏｌｏ２０５、およびＨＴ２９）において、成長阻
害を生じたことを示す。
2015078199.tif 000307
【０８３０】
別の研究において、対数期分裂Ｂ−Ｒａｆ変種細胞Ａ３７５（ヒトメラノーマ）
、ＳＫ  Ｍｅｌ２８（ヒトメラノーマ）、およびＣｏｌｏ２０５（ヒト結腸癌）を、Ｎ−
（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６
−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−ス
ルホンアミドへ４８時間さらし、ＡＴＰ含量を分析した。以下の表は、それぞれの細胞株
のためのＧＩ５０は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドがＭＥＫ阻害のためのＥＣ５０値を近似する有効
性を有する成長阻害を生じたことを示す。
2015078199.tif 000308
【０８３１】
図１０Ａおよび１０Ｂは、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフ
ルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへさらした
、対数期分裂Ａ３７５細胞の成長停止を示す。細胞はＡＴＰ含量について分析された。１
００％の成長停止を、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して決定した。
【０８３２】
細胞浮遊物を、アデニル酸キナーゼ（ＡＫ）放出を測定することによる細胞毒性
溶解について分析した。対数期分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドおよびＰＤ−３２
５９０１へ４８時間さらした。（１００％の細胞殺滅は、２０μＭのタモキシフェンを使
用して決定した。）結果図１１に示す。このデータは、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、ｉ）成長停
止測定（ＡＴＰ計量）、およびｉｉ）細胞毒性細胞溶解（ＡＫ放出）の不足によってはっ
きり示されるように、いくつかの敏感なヒトの癌細胞株に非毒性成長停止を生じることを
示す。ＡＫ放出の不足は、試験されたすべての細胞について確認された。
【０８３３】
[固定独立成長阻害]
Ｃｏｌｏ２０５、Ａ３７５、およびＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の固定独立成長を、
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１
−スルホンアミドへ、７日間さらし、９６ウェルマイクロプレート形式において定量的に
評定した。生存能力をＭＴＳアッセイによって決定した。ＧＩ５０値を以下に示す。
2015078199.tif 000309
【０８３４】
図１２Ａ〜１２Ｃは、（Ａ）ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＧＩ５０＝１
１ｎＭ）、（Ｂ）Ａ３７５細胞（ＧＩ５０＝２２ｎＭ）、および（Ｃ）２次元固定独立ア
ッセイにおいてＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミド誘発成長停止を示さない、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の阻
害の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパ
ン−１−スルホンアミド成長阻害を示す。
【０８３５】
対数期分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（１ｕＭ）へ、４８時間さらし、
細胞浮遊物を、成長阻害（ＡＴＰ含量）および細胞毒性溶解（ＡＫ放出）について分析し
た。１００％の生存能力（ＡＴＰアッセイ）を、媒体のみ対照ウェルにおいて決定した。
以下の表は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドが、Ｂ−Ｒａｆ異種ヒトメラノーマＡ３７５細胞において
、非毒性成長停止を生じることを指摘する結果を示す。
2015078199.tif 000310
【０８３６】
[固定独立成長阻害]
固定独立成長を、９６ウェルマイクロプレート形式において、定量的に評定した
。図１３Ａは、それぞれ６ｎＭおよび１１ｎＭでのＧＩ５０値を有するヒト結腸直腸癌Ｃ
ｏｌｏ２０５細胞の成長の阻害を示す。図１３Ｂは、５ｎＭおよび２２ｎＭでのＧＩ５０
値を有するＡ３７５細胞の成長の阻害を示す。
【０８３７】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド誘発成長停止の細胞周期分析
ＭＥＫ阻害は、Ａ３７５細胞において、Ｇ１／Ｓ相細胞周期停止を誘発するため
に示されている。
【０８３８】
対数期分析分裂Ａ３７５細胞を、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへ、２４時間さらし、細胞内
ＤＮＡの相依存量に対して染色された細胞の百分率を、フローサイトメトリーを使用して
決定した。
【０８３９】
以下の表は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドおよび、対照（媒体のみ）処理細胞におけるそれ
ぞれの成長相においての細胞の百分率分布を示す。
2015078199.tif 000311
【０８４０】
図１４Ａおよび図１４Ｂは、Ｇ２およびＳ相の両方の枯渇によって指摘されるよ
うに、Ａ３７５細胞のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露が細胞周期のＧ１相において停止を生じ
ることを明確に示している、細胞周期進行に対するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示す。
【０８４１】
[初代肝細胞および腎細胞毒性の評価]
冷凍保存されたラット肝細胞を、ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ（Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ
）より入手し、製造業者の指示書に従い、コラーゲンコートされた９６ウェルにいれた。
プレートにいれた後４時間後に薬剤を追加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。
【０８４２】
培地されたヒトの肝細胞をＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔより入手し、製造業者の指示
書に従って処理した。
【０８４３】
冷凍保存されたヒト近位尿細管上皮細胞（ＲＰＴＥＣ）をＣａｍｂｒｅｘより入
手し、製造業者の指示書に従って処理した。細胞を、４日間増殖させ、その後薬剤への暴
露のために、５０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにいれた。
【０８４４】
４８時間後、Ｔｏｘｉｌｉｇｈｔを使用して浮遊物ＡＫレベルを決定し、Ｃｅｌ
ｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用して細胞のＡＴＰレベルを決定した。１５μＭ  ＶＲＸ−１４
６８６を使用して総殺滅値を決定した。
【０８４５】
以下に結果を示す。非常に少ない細胞溶解が確認された。最低毒性（８１％生存
）が、新しくプレートにいれられたヒト肝臓細胞において、３０μＭのＮ−（Ｓ）−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
で見られた。ＲＰＴＥＣ細胞は、投与依存ＡＴＰ枯渇および３０μＭでの証拠細胞溶解を
示した。
2015078199.tif 000312
【０８４６】
上記のデータは、（１）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド阻害細胞成長および細胞溶解アッセイ
によって決定されるように毒性を生じることなく、足場依存増殖アッセイにおいて、７９
〜８９ｎＭの範囲のＧＩ５０値を有する選択ヒト癌細胞における分裂、（２）Ｎ−（Ｓ）
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メト
キシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン
アミド阻害細胞成長および、それぞれ足場依存および足場非依存増殖において５１ｎＭお
よび２２ｎＭのＧＩ５０値を有する選択ヒト癌細胞における分裂、（３）生理的に相対的
な体外モデルにおける抗癌活性の事実を条件として、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドがＧ１停止を生じ
、Ａ３７５細胞において固定非依存成長を阻害し、（４）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドが、初代ヒト
肝細胞、ヒト近位尿細管上皮細胞、およびラット肝細胞に対して、ほとんど細胞毒性を示
さない、ということを示す。
【実施例１１１】
【０８４７】
反復投与の後の、癌患者におけるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フル
オロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの薬物動態学
2015078199.tif 000313
【０８４８】
２、４、または６ｍｇ／対象で、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの反復投与の後、Ｎ−（Ｓ）
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メト
キシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン
アミドは、１．３３から１．５０時間の間の平均Ｔｍａｘ範囲で容易に吸収された。平均
Ｃｍａｘ、Ｃτ、およびＡＵＣ値は、容量に比例した方法における投与で増加した。蓄積
指数は、それぞれＣｍａｘについては１．４９から１．７６、ＡＵＣについては１．９０
から２．０７の間の範囲であり、穏やかな蓄積を示している。反復投与の後の限られたサ
ンプリング時間のために半減期は正確に測定することができないが、半減期は、蓄積指数
に基づき、反復投に続き、２２時間以上と予想された。これらの半減期値は、２〜３時間
の標準的な範囲が見られたマウス効能モデルで観察されたよりも極めて長い。さらに、有
望なトラフ・ピーク比はすべての投与において見られた。
【実施例１１２】
【０８４９】
反復投与の後の、健康なボランティアにおけるＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２
−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの薬物動態学
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【０８５０】
１０または２０ｍｇ／対象での、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの反復投与の後、Ｎ−（Ｓ）
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メト
キシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン
アミドは、２．００から２．２５時間の間の範囲の平均Ｔｍａｘで容易に吸収された。平
均Ｃｍａｘ、Ｃτ、およびＡＵＣ値は投与とともに増加した。蓄積指数は、それぞれ、Ｃ
ｍａｘについては１．１４から１．２３、ＡＵＣについては１．２４から１．２９の間の
範囲であり、顕著な蓄積を示唆する。半減期は、１３時間と１５時間との間の範囲の２つ
の投与計画について類似であった。これらの半減期値は、癌患者において観察された値よ
りも短い。
【実施例１１３】
【０８５１】
体外抗増殖療法活性
細胞増殖数の阻害における、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を、細胞増殖アッセイにお
けるヒトの胃の上皮性悪性腫瘍（「胃癌」）に由来する細胞株を検査した。
【０８５２】
細胞培養／成長阻害アッセイ：ヒトの胃癌Ｈｓ７４６ｔ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎ
ａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。Ｈｓ７４６ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリ
ン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥ
Ｍで維持した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、および１００％湿度で維持した。細胞増殖実
験のために、細胞を、底が透明な白色９６ウェルプレートに、３０００細胞／１００μｌ
／ウェルでいれた。２４時間後、細胞培地は、除去され、さまざまな投与量でＮ−（Ｓ）
−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メト
キシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホン
アミドを含有する培地と交換された。３７℃で４８時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌ
ｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅ
ｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して発光値を読み取り
、ＡＴＰレベルを決定した。それぞれの投与についてのＡＴＰレベルを、独立したウェル
を使用した三重測定で決定した。
【０８５３】
相対細胞数＝（平均ＲＬＵ（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療））／（平均ＲＬＵ媒体のみ
対照）。
【０８５４】
図１９は、（媒体と相対する）細胞数対、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの濃縮のグラフを示
し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン
−１−スルホンアミドが、４８時間治療の後、ヒトの胃癌Ｈｓ７４６ｔ細胞の増殖を阻害
することを明確に示す。
【実施例１１４】
【０８５５】
体外抗増殖療法活性
細胞増殖の阻害において、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フル
オロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を、細胞増殖アッセイにおい
てヒトの胃腺癌（「胃癌」）に由来する細胞株において調査した。
【０８５６】
細胞培養／成長阻害アッセイ：
ヒトの胃腺癌ＡＧＳ細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より入手した。
ＡＧＳ細胞を１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、およびストレプトマ
イシン（１００μｇ／ｍｌ）を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２で維持した。細胞を３７℃、５％
のＣＯ２、および１００％の湿度で維持した。細胞増殖実験のために、細胞を、底が透明
な白色９６ウェルプレートに、３０００細胞／１００μｌ／ウェルでいれた。２４時間後
、細胞培地を除去し、さまざまな投与量でＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２
−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを含有する培地と交換した。
３７℃で３日間の培養の後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓ
ｏｎ，  ＷＩ）を使用し、またＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ（
Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を使用して発光値を読み取り、ＡＴＰレベルが決定された
。それぞれの投与についてのＡＴＰレベルは、独立したウェルを使用した三重測定で決定
された。別の実験において、１０００細胞／１００ｕｌ／ウェルをプレートにいれ、細胞
は６日間治療し、前のようにアッセイした。
【０８５７】
相対細胞数＝（平均ＲＬＵ（Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フ
ルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療））／（平均ＲＬＵ媒体のみ
対照）。
【０８５８】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、（Ａ）３日後、および（Ｂ）Ｎ−（Ｓ）−（３，４
−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニ
ル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの
暴露６日後の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミド濃縮対、（媒体と相対する）細胞数の図形プロットを示
し、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン
−１−スルホンアミドがヒトの胃腺癌ＡＧＳ細胞株の増殖を阻害することを明確に示す。
【実施例１１５】
【０８５９】
異なる量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドで治療されたヌードマウスにおける同所性ヒトＨｅｐ３Ｂ
腫瘍の成長反応
同所性Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌の進行の阻害における、Ｎ−（Ｓ）−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
（「化合物Ａ」）の容量反応効能は、５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇ）の最適投
与と比較して、ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスで評定した。
【０８６０】
動物：メスのＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  
Ａｄｅｌａｉｄｅ，  Ｗａｉｔｅ  Ｃａｍｐｕｓ，ＳＡ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、生後
１０−１４週間、体重：１９．１から２９．９４ｇ（平均２２．９５ｇ）範囲を研究に使
用した。マウスを以下のように６つの研究群に分けた（４治療群、および２対照群）：
群ごとのマウスの数：第１群から第５群における１０匹
「効果が確認可能なレート」対照群（群６）に１５匹
マウスを、１２時間の照明／１２時間の闇のサイクルのバリア（隔離）条件下で
、対照環境（標的範囲：温度２１±３℃、湿度３０〜７０％、１時間ごと１０〜１５換気
）に保たれた。温度および相対湿度を継続的に監視した。市販の齧歯類用食品（Ｒａｔ  
ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｕｂｅｓ，  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｆｅｅｄｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔ
ｄ，  Ｇｌｅｎ  Ｆｏｒｒｅｓｔ，  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）および水道
水が、随意に動物に提供された。食品および水の供給の両方は、高圧蒸気殺菌法によって
殺菌された。
【０８６１】
腫瘍接種：Ｈｅｐ３Ｂヒト肝癌細胞（通常在庫ＶＰ−Ｓｔｏｃｋ３５３からの第
２継代）を、１０％ＦＢＳおよびペニシリン−ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍＬ最終
濃縮）を補った、ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地で培養した。細胞をトリプシン処理によ
って採取し、ＨＢＳＳに２回洗浄したのち数えられた。その後細胞は、ＨＢＳＳ：Ｍａｔ
ｒｉｇｅｌ（１：１、ｖ／ｖ）で再懸濁され、１×１０８細胞／ｍＬを含有する最終量に
調整された。植菌の前に、切開部位をアルコールで十分にふき取り、肝臓を暴露するため
に切開を腹壁を通じて形成した。針を肝臓の表面を通じて導入し、１０μＬの細胞（１×
１０６細胞）を排出した。腫瘍細胞の腹腔への漏出を避けるため、Ｍａｔｒｉｇｅｌ(登
録商標)が重合することを可能にするためにおよそ３０秒間針をこの位置に留めた。
【０８６２】
治療を、植菌後１４日で開始した。研究の７日目に（植菌後２１日）、「効果が
確認可能なレート」対照群のすべてのマウスを間引き、肝臓は腫瘍の存在について目視で
評定した。
【０８６３】
材料：以下は、それぞれの供給元から得た。
【０８６４】
無菌食塩水溶液（０．９％  ＮａＣｌ（ａｑ））をＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ
ｃａｒｅ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｏｌｄ  Ｔｏｏｎｇａｂｂｉｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａより入手した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｙ  
Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。治験用製
剤である、透明な、無色液体の５−フルオロウラシルを、Ｍａｙｎｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐ
ｔｙ  Ｌｔｄ．より入手した。ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地、ＦＢＳおよびＨＢＳＳを
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，Ｍｔ  Ｗａｖｅｒｌｅｙ
，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ペニシリン−ストレプトマイシンおよびＴ
ｒｙｐａｎ  ＢｌｕｅをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ
，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌細胞は、Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖ
ｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから供給された。Ｍａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)は、ＢＤ  Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｒｙｄｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。
【０８６５】
植菌懸濁におけるＭａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)の使用は、腫瘍の効果が確認可能
なレートを改善し、腫瘍大きさのばらつきを減少し、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝癌は、
この細胞外マトリックスの存在において植菌するときにさらに安定している。
【０８６６】
化合物の調製および投与：ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ；
媒体対照）、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）または５−フルオロウラシル（化合物対
照）を以下の日程に従い投与した。
2015078199.tif 000315
【０８６７】
媒体対照、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）は、１０ｍＬ／
ｋｇの投薬量ｐ．ｏ．で、２１日（０日目から２０日目）連続で投与された。
【０８６８】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）で調
剤した。薬剤原液を週毎で調製し、４℃で保存した。投与溶液は、それぞれの投与日に調
製された。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプ
ロパン−１−スルホンアミドを、２１日間（０日目から２０日目）１日１回、１０ｍＬ／
ｋｇの投薬量で経口投与した。化合物を、２、１０および５０ｍｇ／ｋｇの投薬で投与し
た。
【０８６９】
５−フルオロウラシル臨床調剤を、無菌食塩水で希釈し、３週間，週１回（０日
目、７日目、および１４日目）で、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で、７５ｍｇ／ｋｇの濃縮で
尾静脈から投与ｉ．ｖ．した。
【０８７０】
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）のマウスに治療は行わなかった。研
究の７日目（２１日植菌後）、マウスを間引き、Ｔａｋｅ−Ｒａｔｅ、および肝臓壁の腫
瘍の大きさを決定するために、肝臓を暴露した。
【０８７１】
ぞれぞれの動物の体重を、投薬の直前に測定した。それぞれのマウスに投与され
た量は、体重に基づき計算され、調整された。
【０８７２】
腫瘍測定：研究の終了日それぞれのマウスは死体解剖され、肝臓および腫瘍の湿
重量を測定した。研究の終了日に、それぞれの研究群のすべてのマウスから肝臓が切除さ
れ、量られた。存在する場合、可視の腫瘍の数を数えた。これらのマウスは、肝臓を取り
除き、量られた。
2015078199.tif 000316
【０８７３】
データ取得および計算：それぞれの動物のトランスポンダー（Ｂａｒ  Ｃｏｄｅ
Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，  Ｂｏｔａｎｙ  Ｂａｙ，  ＮＳＷ）を
、データ取得の直前に、バーコードリーダー（ＬａｂＭａｘ  Ｉ，  ＤａｔａＭａｒｓ，
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、てスキャンした。すべての測定は、同じ手持ちの
測径器（絶対デジマチックモデルＣＤ−６”ＣＳ、株式会社ミツトヨ、日本）で取得した
。データを、転送ソフトウェアとしてＰｅｎｄｒａｇｏｎ  Ｆｏｒｍｓ  ４．０（Ｐｅｎ
ｄｒａｇｏｎ(登録商標)Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｌｉｂｅｒｔｙ
ｖｉｌｌｅ，  ＩＬ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用し、体外Ｐｈａｒｍの確実な関係データベ
ースと同期化した。ＡＩＤＡＭ  ｖ２．４を、データ報告およびデータ計算に使用した。
【０８７４】
統計的および計算：  すべての統計的計算をＳｉｇｍａＳｔａｔ  ３．０を使用
して行った。（ＳＰＳＳ  Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｓ
ｙｄｎｅｙ，  ＮＳＷ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）
２つの試料ｔ−検定を、０日目と研究の終了日との間の治療群内の体重変化にお
ける有意性を決定するために使用した。データが正規性検定または等分散性検定で失敗し
たため、マン・ホイットニーの順位和検定を行った。
【０８７５】
一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）（すべての多重対比較手順および多重比較対、
対照群）は、研究の最後に肝臓重量および腫瘍重量に行われた。この検定は等分散性検定
で失敗したため、階数でクラスカル・ワリス一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。
同じ統計的分析を、研究で腫瘍を有するマウスに対するデータにおいて行った。
【０８７６】
０．０５未満のｐ値を有意と見なした。
腫瘍を有するマウスの肝臓重量および腫瘍重量データおよび肝臓の平均重量および腫瘍を
有するマウスの群ごとのマウスごとの腫瘍
2015078199.tif 000317
【０８７７】
試料は、研究期間に間引かれた第５群（７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシル
）のマウスからは捕集されなかった。腹部の膨れた外観によって示されるように、いく匹
かのマウスにおける大きな腫瘍の存在のため、研究は１８日の最初の治療後に終了した。
【０８７８】
肝臓および腫瘍重量の減少における投与依存の傾向は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−
ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル
）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド治療群
において証明された。腫瘍を有するマウスのみを考慮する場合、最高投薬量（５０ｍｇ／
ｋｇで第４群）のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード
フェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シ
クロプロパン−１−スルホンアミドおよび５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇで第５
群）で治療群における肝臓の平均重量は、媒体対照群（第１群；ｐ＜０．０５）と著しく
異ることが分かった。また、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−
４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ
／ｋｇで群３および４）および５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇで第５群）で治療
群における腫瘍の平均重量は、媒体対照群と著しく異なることが分かった。
【０８７９】
これらの結果は、図１６（平均肝臓重量−腫瘍を有するマウスのみ）および図１
７（肝臓腫瘍重量−腫瘍を有するマウスのみ）にグラフで示す。
【実施例１１６】
【０８８０】
異なる量のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドで治療されたヌードマウスにおける同所性ヒトＨＴ−２９
Ｃｏｌｏｎ腫瘍の成長反応
同所性ＨＴ−２９ヒト結腸線癌の進行を阻害することにおいて、Ｎ−（Ｓ）−（
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシ
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド（「化合物Ａ」）の投薬反応の効能を、５−フルオロウラシル（７５ｍｇ／ｋｇ）の最
適投薬との比較において、ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウスで評定した。
【０８８１】
動物：メスのＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  
Ａｄｅｌａｉｄｅ，  Ｗａｉｔｅ  Ｃａｍｐｕｓ，  ＳＡ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、生
後７−１２週、体重範囲：１６．５８−２５．３９ｇ（平均２１．５２ｇ）を研究に使用
した。マウスを以下のように６つの研究群に分けた（４治療群、および２対照群）：
群ごとのマウスの数：第１群から第５群における１０匹
「効果が確認可能なレート」対照群（第６群）に９匹
マウスを、１２時間の照明／１２時間の闇のサイクルのバリア（隔離）条件下で
、対照環境（標的範囲：温度２１±３℃、湿度３０〜７０％、１時間ごと１０〜１５換気
）に保った。温度および相対湿度を継続的に監視した。市販の齧歯類用食品（Ｒａｔ  ａ
ｎｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｕｂｅｓ，  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｆｅｅｄｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ
，  Ｇｌｅｎ  Ｆｏｒｒｅｓｔ，  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）および水道水
が、随意に動物に提供された。食品および水の供給の両方は、高圧蒸気殺菌法によって殺
菌された。
【０８８２】
腫瘍接種：ＨＴ−２９ヒト結腸腺癌細胞（Ｐａｓｓａｇｅ  ４  ｆｒｏｍ  ｗｏ
ｒｋｉｎｇ  ｓｔｏｃｋ  ＶＰ−Ｓｔｏｃｋ  ３２５）は、１０％ＦＢＳおよびペニシリ
ン−ストレプトマイシン（５０ＩＵ／ｍＬ最終濃縮）を補った、ＲＰＭＩ１６４０細胞培
地媒体で培養された。細胞をトリプシン処理によって採取し、ＨＢＳＳに２回洗浄した後
、数えられた。その後細胞は、ＨＢＳＳで再懸濁され、２×１０８細胞／ｍＬを含有する
最終量に調整された。植菌の前に、切開部位をアルコールで十分にふき取り、盲腸壁を暴
露するために切開を腹壁を通じて形成した。針を盲腸壁の表面を通じて導入し、５μＬの
細胞（１×１０６細胞）を排出した。
【０８８３】
材料：以下は、それぞれの供給元から得た。
【０８８４】
無菌食塩水溶液（０．９％  ＮａＣｌ（ａｑ））をＢａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ
ｃａｒｅ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ｏｌｄ  Ｔｏｏｎｇａｂｂｉｅ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａより入手した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｙ  
Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。治験用製
剤である、透明な、無色液体の５−フルオロウラシルを、Ｍａｙｎｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐ
ｔｙ  Ｌｔｄ．より入手した。ＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地、ＦＢＳおよびＨＢＳＳを
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，Ｍｔ  Ｗａｖｅｒｌｅｙ
，ＶＩＣ，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ペニシリン−ストレプトマイシンおよびＴ
ｒｙｐａｎ  ＢｌｕｅをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ，ＮＳＷ
，Ａｕｓｔｒａｌｉａより入手した。ＨＴ−２９ヒト結腸線癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
，ＭＤ，ＵＳＡから供給された。
【０８８５】
化合物の調製および投与：ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ；
媒体対照）、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェ
ニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロ
プロパン−１−スルホンアミドまたは５−フルオロウラシル（化合物対照）を以下の日程
に従い投与した。
2015078199.tif 000318
【０８８６】
媒体対照、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）は、１０ｍＬ／
ｋｇの投薬量ｐ．ｏ．で、２１日間１日１回（０日目から２０日目）連続で投与された。
【０８８７】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ：食塩水（１：９，ｖ／ｖ）で調
剤した。薬剤原液を週毎で調製し、４℃で保存した。投与溶液は、それぞれの投与日に調
製された。Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプ
ロパン−１−スルホンアミドを、２１日間１日１回（０日目から２０日目）、１０および
５０ｍＬ／ｋｇ、２回の投薬量で経口投与した。
【０８８８】
５−フルオロウラシル臨床調剤を、無菌食塩水で希釈し、３週間，週１回（０日
目、７日目、および１４日目）で、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量で、７５ｍｇ／ｋｇの濃縮で
尾静脈からｉ．ｖ．投与した。
【０８８９】
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）のマウスに治療は行わなかった。研
究の７日目（２１日植菌後）、マウスを間引き、盲腸壁の効果が確認可能なレートおよび
腫瘍の大きさを決定するために結腸を暴露した。
【０８９０】
ぞれぞれの動物の体重を、投薬の直前に測定した。それぞれのマウスに投与され
た量は、体重に基づき計算され、調整された。
【０８９１】
腫瘍測定：研究の終了日それぞれのマウスは死体解剖され、盲腸および腫瘍の湿
重量を測定した。研究の終了時に、それぞれの研究群のすべてのマウスから盲腸が切除さ
れ、腫瘍の原型のまま量られた。その後腫瘍は、盲腸から切除され、量られた。
【０８９２】
研究の終了時に、それぞれの群のすべてのマウスから肝臓が切除され、１０％の
緩衝ホルマリンに固定された。媒体対照群からの５つの肝臓試料を、形態学的変化の組織
学的評価のために、パラフィンに埋め込み、切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ
＆Ｅ）で染色した。
2015078199.tif 000319
【０８９３】
データ取得および計算：それぞれの動物のトランスポンダー（Ｂａｒ  Ｃｏｄｅ
Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，Ｂｏｔａｎｙ  Ｂａｙ，ＮＳＷ）を、デ
ータ取得の直前に、バーコードリーダー（ＬａｂＭａｘ  Ｉ，ＤａｔａＭａｒｓ，Ｓｗｉ
ｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、てスキャンした。すべての測定は、同じ手持ちの測径器（
絶対デジマチックモデルＣＤ−６ＣＳ、株式会社ミツトヨ、日本）で取得した。データを
、転送ソフトウェアとしてＰｅｎｄｒａｇｏｎ  Ｆｏｒｍｓ  ４．０（Ｐｅｎｄｒａｇｏ
ｎ(登録商標)Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ
，  ＩＬ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用し、ｖｉｖｏＰｈａｒｍの確実な関係データベースと
同期化した。ＡＩＤＡＭ  ｖ２．４を、データ報告およびデータ計算に使用した。
【０８９４】
統計的および計算：すべての統計的計算をＳｉｇｍａＳｔａｔ  ３．０を使用し
て行った。（ＳＰＳＳ  Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｓｙ
ｄｎｅｙ，  ＮＳＷ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。
【０８９５】
２つの試料ｔ−検定を、０日目と研究の終了日との間の治療群内の体重変化にお
ける有意性を決定するために使用した。２ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇで、Ｎ−（Ｓ
）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メ
トキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミドで治療群において、治療は過度の体重減少のために、早期に中断された。これら
の群において、２つの試料ｔ−検定は、０日目と研究の終了日との間、および最終治療日
と研究の終了日との間で治療群内の体重変化における有意性を決定するために使用された
。データが正規性検定または等分散性検定で失敗したため、マン・ホイットニーの順位和
検定を行った。
【０８９６】
研究の最後に、盲腸重量および腫瘍重量データにおいて、一元配置分散分析（Ａ
ＮＯＶＡ）（すべての多重対比較手順および多重比較対、対照群）を行った。データが正
規性検定を通過しなかったため、該手順を行う前に、値を自然対数に変換した。
【０８９７】
０．０５未満のｐ値を有意と見なした。
【０８９８】
観察：平均の体重減少を、媒体対照群を含む、すべての研究群について測定した
。媒体対照を含む、すべての研究群において、下痢、および脱水症（皮膚弾力性の損失）
が観察された。研究期間早期の重度の体重減少は、それぞれ研究の９日目および７日目に
おいて、最低投与量（２ｍｇ／ｋｇ）および最高投与量（５０ｍｇ／ｋｇ）で、Ｎ−（Ｓ
）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メ
トキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホ
ンアミドを受ける群における、治療の中止に至った。体重減少が、１０ｍｇ／ｋｇでＮ−
（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６
−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−ス
ルホンアミドを受ける群においてそれほど重度ではなかったため、この群に対するすべて
の治療を計画通りに行った。この群および５−フルオロウラシル治療群についての研究最
後の時点での平均の体重減少は、深刻であった。
【０８９９】
植菌後２１日の「効果が確認可能なレート」群におけるＨＴ−２９腫瘍の効果が
確認可能なレートは１００％であったが、これらの腫瘍の大きさは予想したよりもはるか
に小さかった。これは、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）シクロプロパン−１−スルホンアミ治療群と媒体対照群との間の平均の盲腸および腫
瘍重量に、著しい違いがないということに貢献しているであろう。また、盲腸およびＨＴ
−２９腫瘍の重量において、５−フルオロウラシルの効果はなかった。
【０９００】
体重測定（±ＳＥＭ）（最終治療日および研究終了日）
2015078199.tif 000320
【０９０１】
第６群（「効果が確認可能なレート」対照）について体重データは採取しなかっ
た。研究の目的のために十分に成長しているかどうか、目視で評定するために、研究の７
日目（植菌後２１日目）に該群を間引いた。
【０９０２】
マウスが過度に体重を減少していたため、研究の９日目に第２群（２ｍｇ／ｋｇ
でＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−
１−スルホンアミド）、および研究の７日目に第４群（５０ｍｇ／ｋｇでＮ−（Ｓ）−（
３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシ
フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミ
ド）において治療を中止した。残りの群は、研究期間に、すべての計画された治療をすべ
て受けた。
【０９０３】
それぞれの群における平均の腫瘍重量を図１８に示す。それぞれの群についての
腫瘍の平均重量は、研究の最終日まで生存したもののみを含む。研究期間中に死んだマウ
スの値は計算された平均値に含まれない。
2015078199.tif 000321
【０９０４】
2015078199.tif 000322
【０９０５】
網掛けのボックスは、研究期間中に死んだマウスから採取された試料を示す。盲
腸重量および腫瘍重量に対する計算された平均値は、これらの値を除く。傾向は、１０ｍ
ｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニ
ルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプ
ロパン−１−スルホンアミドで治療後の、ＨＴ−２９腫瘍および盲腸重量データにおける
減少を示す。
【実施例１１７】
【０９０６】
Ａ３７５メラノーマ異種移植片を有するヌードマウスにおける腫瘍成長の遅延
６群（ｎ＝９）の腫瘍マウスを使用した。対照群は、１４日間に渡って１日１回
（ｑｄ×１４）、経口強制飼養（ｐｏ）によって１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／食
塩水媒体を受ける１群と、参照薬剤として、パクリタキセル３０ｍｇ／ｋｇを、１日おき
に５回ずつ（ｑｏｄｘ５）、尾静脈注射（ｉｖ）で与えられる１群とを含む。４つの実験
群は、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×１４、または１２．５ｍｇ／ｋｇ
もしくは２５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ×１４で、経口Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２
−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（「化合物Ａ」）を受
けた。治療成果をＴＧＤによって評定し、対照群と比較した治療群における中央値から終
点腫瘍量の違いを決定した。体重測定および臨床的観察によって毒性を評定した。
【０９０７】
動物：メスの胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ，Ｈａｒｌａｎ）は生後１０か
ら１１週であり、研究の１日目に１９．３から２５．５グラムの範囲の体重（ＢＷ）であ
った。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍ  Ｃｌ）、および１８％の粗タンパク質、５．
０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維から成るＮＩＨ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ
Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２１
〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間照明サイクルにおいて、
静的マイクロアイソレーターの放射線照射したＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−
ｏ´ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容
した。拘束、畜産、外科的処置、飼料および流体規制、および獣医学的ケアに関するＧｕ
ｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａ
ｌｓの勧告に順守した。
【０９０８】
腫瘍移植：異種移植片を、胸腺欠損ヌードマウスへの逐次移植によってＡ３７５
ヒトメラノーマ腫瘍から開始した。Ａ３７５腫瘍の一部（〜１ｍｍ３）をそれぞれの試験
マウスの右側腹部内に皮下移植し、平均の大きさが１００−１５０ｍｍ３に近づくにつれ
て腫瘍成長を観察した。研究の１日目として指定された１３日後、動物を、個々の腫瘍の
量が６３から２２１ｍｍ３の範囲を有する（１０匹から減らした）９マウスから成る６つ
の群に位置付けられ、群の中央値腫瘍量は１２５．３から１２５．９ｍｍ３であった。腫
瘍の量は、式を使用して計算された。
【数１】
2015078199.tif 000323
式中、ｗ＝幅であり、ｌ＝Ａ３７５腫瘍のｍｍの長さである。
【０９０９】
材料：Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シク
ロプロパン−１−スルホンアミドを、溶解を援助するために、高周波音による分解、攪拌
、および３５℃までの加熱を伴って、食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬに５ｍ
ｇ／ｍＬで溶解した。５０ｍｇ／ｋｇで治療のための投薬溶液として供給された５ｍｇ／
ｍＬ溶液、および２５ｍｇ／ｋｇおよび１２．５ｍｇ／ｋｇ治療のための投薬溶液を、連
続希釈によって調製した。投薬溶液は、光から保護し、室温で１週間まで保存した。
【０９１０】
パクリタキセル（ＮＰＩ）投薬溶液を、５％エタノール中３ｍｇ／ｍＬ、水中の
５％ブドウ糖中の５％ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（Ｄ５Ｗ）への希釈によって日々の使用の
ための３０ｍｇ／ｍＬストックから調製した。パクリタキセル投薬は３０ｍｇ／ｋｇであ
った。
【０９１１】
治療：以下の表は、治療計画を示す。
2015078199.tif 000324
【０９１２】
第１群のマウスは、１４回（ｑｄ×１４）に渡り、経口強制飼養（ｐｏ）によっ
て食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬから成る媒体を受け、腫瘍進行に対する
制御としての役目を果たした。第２群の動物は、３０ｍｇ／ｋｇで参照薬剤として、５回
（ｑｏｄ×５）に渡り、１日おきに、静脈（ｉｖ）パクリタキセルを投与された。第３群
−第６群のマウスは、以下のそれぞれの計画で、経口Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ
−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受けた。５０ｍ
ｇ／ｋｇ、ｑｄｘ１４；２５ｍｇ／ｋｇ、初日および最終日に与えられる単回投与で１４
日間１日２回（ｂｉｄ×１４）；２５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄｘ１４；および１２．５ｍｇ／ｋ
ｇ、ｂｉｄｘ１４。すべての投薬は、体重２０ｇごとに０．２ｍＬの量で与えられ、動物
の体重に対して量られた。
【０９１３】
エンドポイント：すべての群における腫瘍を、測径器を使用して週２回測定した
。それぞれの動物は、腫瘍が２０００ｍｍ３のエンドポイントの大きさに達した時、また
は研究の最終日（６０日目）の、いずれか早いほうで、安楽死させた。それぞれのマウス
についてのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を以下方程式から計算した。
【数２】
2015078199.tif 000325
式中、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの直線回帰によっ
て得られた線の傾きである。
【０９１４】
データセットは、研究のエンドポイント量を超過した最初の観察、およびエンド
ポイント量の到達のすぐ直前の３つの連続観察を含む。エンドポイントに達しない動物は
、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。事故（ＮＴＲａ）、または原因不明の理
由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類された動物は、ＴＴＥ計
算（およびさらなる分析）から除外した。ＴＲ（治療に関連する）死、またはＮＴＲｍ（
転移によって治療に関連しない）として分類された動物は、死亡の日と等しいＴＴＥ値を
割り当てた。
【０９１５】
治療の結果は、対照群と治療群との比較において、中央値時間からエンドポイン
ト（ＴＴＥ）までにおける増加として識別され、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）によって決定
された。ＴＧＤ＝Ｔ―Ｃ、日数、または対照群の中央値ＴＴＥの割合として表示された。
【数３】
2015078199.tif 000326
式中、Ｔ＝治療群に対する中央値ＴＴＥ、Ｃ＝対照群（第１群）に対する中央値ＴＴＥで
ある。
【０９１６】
治療は、動物における腫瘍の部分寛解（ＰＲ）、または完全寛解（ＣＲ）を生じ
る可能性がある。ＰＲ反応において、腫瘍の量は、研究の経過の間における３回の逐次測
定に対する１日目量の５０％またはそれ以下であり、１つ以上のこれらの３回の測定に対
して、１３．５ｍｍ３に等しいか、それ以上である。ＣＲ反応において、研究の経過の間
における３回の逐次測定に対し、腫瘍の量は１３．５ｍｍ３以下である。研究の終了時に
おいてＣＲ反応を有する動物は、無再発生存（ＴＦＳ）としてさらに分類された。腫瘍退
行が観察され、記録された。
【０９１７】
副作用：動物を、研究の最初の５日間毎日、その後週２回重さを量った。マウス
を、あらゆる不利な、治療に関する副作用について頻繁に観察し、観察された場合には、
臨床兆候を記録した。許容耐性を、試験の間において２０％以下の群中央値体重減少、お
よび動物の１つの群において１つより多くない治療に関連する死として定義した。これら
の基準に満たない、いかなる投薬計画は、最大耐用量（ＭＴＤ）以上として見なされる。
死亡は、臨床兆候および／または検視によって証明される治療の副作用に帰する場合、Ｔ
Ｒとして分類されるか、または、投薬期間、または最終投薬の１０日以内の間での原因不
明の理由による場合、ＴＲとして分類される場合がある。死亡が治療の副作用に関連した
ことが証明されない場合、死亡はＮＴＲとして分類される。
【０９１８】
統計的およびグラフ分析：ログランク検定を、治療群と対照群とのＴＴＥ値間に
おける違いの有意性を分析するために使用した。両側統計分析を、有意性水準Ｐ＝０．０
５で行った。
【０９１９】
中央値腫瘍成長曲線は、時間の関数として群中央値腫瘍量を示す。動物が、腫瘍
の大きさ、またはＴＲ死のために研究から退去された場合、記録された最終の腫瘍量は、
その後の時点での群中央値腫瘍量を計算するために使用されるデータに含まれた。曲線は
、５０％の動物が腫瘍の進行のために研究から退去された後に短縮された。時間の関数と
して研究において残っている動物の百分率を示すためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロッ
トを作図し、ログランク検定として同じデータを使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）
３．０３用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、すべての図表による報告および統計的
分析に使用した。
2015078199.tif 000327
【０９２０】
対照マウス（第１群）におけるＡ３７５腫瘍の成長：第１群の動物は、１０％の
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／食塩水媒体、ｐｏ、ｑｄ×１４を受けた。対照マウスにおけ
る腫瘍は、２２．８日の中央値ＴＴＥを有する２０００ｍｍ３エンドポイント量まで漸次
成長し、３７．１日の研究における最大可能Ｔ−Ｃ、または１６３％ＴＧＤを立証した。
【０９２１】
パクリタキセルでの治療の効果（第２群）：第２群の動物は、参照薬剤としてパ
クリタキセルを３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、ｑｏｄ×５で投与された。９匹の動物すべては、
腫瘍量エンドポイントに達した。腫瘍成長は平行し、対照群と比較してわずかに右へシフ
トした。ログランク検定（表２、Ｐ＝０．００８８Ｇ１対Ｇ２）による有意性結果である
、２６％ＴＧＤと対応する、中央値ＴＴＥ値は、２８．８日であった。パクリタキセル治
療と関連する腫瘍の退行は無かった。
【０９２２】
Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミドでの治療の効果（第３−６群）：第３−第６群は、単剤治療と
して、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパ
ン−１−スルホンアミドの経口投薬を受けた。第３群の動物は、ｑｄ×１４計画で５０ｍ
ｇ／ｋｇを投与された。該群の９つの腫瘍は量エンドポイントに達した。該群についての
中央値腫瘍量は初日〜１０日目に渡りわずかな純変化を経た後、研究の間に渡り増加した
。１匹の動物は腫瘍ＰＲを経験した。中央値ＴＴＥ値は、２７．５日、または２１％ＴＧ
Ｄ、有意性結果（Ｐ＝０．００５４Ｇ１対Ｇ）であった。
【０９２３】
第４群の動物は、ｂｉｄ×１４計画で、２５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４
−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニ
ル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受
けた。該群の９匹のうち４匹の動物は６０日目に残り、すべてＴＦＳであった。追加の２
／９動物は、研究の終了前日に量エンドポイントに達する腫瘍を有した。該群は、４／９
ＰＲ、５／９ＣＲ、および４／９ＴＦＳを有した。中央値腫瘍量は、研究の最初の数日に
おいて初期に下がり、約３０日間にわたり継続した。５／９動物における腫瘍の再成長は
、約３２日目の初期に中央値腫瘍成長の蘇生が明らかになり、研究の終了まで続いた。該
群の中央値ＴＴＥ値は、５９．９日であり、最大可能１６３％ＴＧＤ（Ｐ＜０．０００１
、表Ａ１）を表した。
【０９２４】
第５群のマウスも２５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（
２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを受けたが、それほど極度
ではないｑｄ×１４計画であった。第５群のすべての動物は、腫瘍の退行を伴わない、腫
瘍量エンドポイントへ達した。腫瘍成長は、対照群のものに対して綿密に追跡した。中央
値ＴＴＥは２５．６日、または１２％ＴＧＤであり、非有意性結果（Ｐ＝０．０６６２Ｇ
１対Ｇ５）であった。
【０９２５】
第６群の動物に、ｂｉｄ×１４計画で、１２．５ｍｇ／ｋｇのＮ−（Ｓ）−（３
，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフ
ェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
を投与した。該群におけるすべての腫瘍は、量エンドポイントに達した。第４群と同様に
、第６群における中央値腫瘍量は、研究の早期に減少したが、この縮小は約９日間のみ持
続し、たった１回のＰＲ反応と関連した。腫瘍量は１０日目から研究の終了まで増加した
。該群についての中央値ＴＴＥは、２７．５日であり、有意性２１％ＴＧＤ（Ｐ＝０．０
４２４Ｇ１対Ｇ６）と対応した。
【０９２６】
要約すると、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル
）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、１日１回および１日２回両方の経口投薬で、
ヒトＡ３７５メラノーマ異種移植片に対する投薬関連抗腫瘍活性を示した。１日２回の投
薬は、生成されたＴＧＤの規模、および他覚的反応の数において１日１回よりも優れた。
従って、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロ
パン−１−スルホンアミド抗腫瘍活性は、投薬および計画の両方に依存する。
【実施例１１８】
【０９２７】
腹腔内ＣＯＬＯ２０５ヒト結腸癌異種移植片に対する活性
動物：メスの胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ，  Ｈａｒｌａｎ）は、生後１
２から１３週であり、研究の１日目に１８．３から２７．３グラムの範囲の体重（ＢＷ）
であった。動物は、不断水（逆浸透、１ｐｐｍ  Ｃｌ）、および１８．０％粗タンパク質
、５．０％粗脂肪、および５．０％粗繊維からなるＮＩＨ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎ
ｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えられた。マウスを、２
１〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）および４０〜６０％湿度で１２時間照明サイクルにおいて
、静的マイクロアイソレーターの放射線照射したＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ
−ｏ´ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収
容した。拘束、畜産、外科的処置、飼料および流体規制、および獣医学的ケアに関するＧ
ｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍ
ａｌｓの勧告に順守した。
【０９２８】
腫瘍移植：異種移植片をＣＯＬＯ２０５ヒト結腸癌細胞から開始した。腫瘍細胞
を１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１０
０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸、０．２５μｇ／ｍＬのアムホテリシンＢ、およ
び２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウ
ム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．０７５％ナトリウム重炭酸塩で培養した。細胞培養
は、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気中、３７℃で、加湿されたインキュベーターで
、組織培養フラスコに維持された。腫瘍細胞移植の日に、Ｃｏｌｏ２０５細胞を、対数増
殖の間に採取し、５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度のＰＢＳにおける５０％マトリゲルマトリ
ックス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で再懸濁させた。それぞれの試験マウスは、右
側腹部内に皮下移植で１ｘ１０６Ｃｏｌｏ２０５細胞を受け、腫瘍の成長は、平均の大き
さが８０−１２０ｍｍ３として観察された。研究の１日目として指定された１４日後、動
物を、個々の腫瘍の量が６３から１９６ｍｍ３の８つの群（ｎ＝９）に位置付け、群平均
の腫瘍量が１１８−１１９ｍｍ３であった。腫瘍量は、式を使用して計算された。
【数４】
2015078199.tif 000328
式中ｗ＝幅
であり、ｌ＝は、ＣＯＬＯ２０５腫瘍のｍｍの長さである。腫瘍の重量は、１ｍｇが腫瘍
の量の１ｍｍ３と等しいという仮定で推定されてもよい。
【０９２９】
材料：化合物Ａの投薬溶液は、１００％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬにおける化
合物の必要な量を溶解し、通常の食塩水で１０倍に希釈することで毎日新しく調製された
。最終投薬溶液の濃度は、１０ｍＬ／ｋｇの投薬量において、２５、５０、１００または
２００ｍｇ／ｋｇのそれぞれの投薬を提供するために、２．５、５、１０、または２０ｍ
ｇ／ｍＬであった。パクリタキセル（Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
，Ｉｎｃ．）は、９０％Ｄ５Ｗ（５％ＥＣ媒体）中の５％エタノールおよび５％Ｃｒｅｍ
ｏｐｈｏｒ  ＥＬから成る媒体において、それぞれの日に新しく調製された。
【０９３０】
治療：以下の表は治療計画を示す。
2015078199.tif 000329
【０９３１】
第１群は、製剤媒体（食塩水中の１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）を受け、
腫瘍成長対照群として扱われた。第２群は、ヌードマウスに最適な計画で投与された参照
薬剤パクリタキセルを受けた（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉｖ  ｑｏｄｘ５）。第３〜６群は、ｐ
ｏ  ｑｄｘ１４で投与された化合物Ａの、それぞれ、２５、５０、１００および２００ｍ
ｇ／ｋｇ投薬を受け、第６群（２００ｍｇ／ｋｇ）における投薬は毒性のため、６日後に
中断された。すべての投薬は動物の体重に対して測定された（２０グラムの体重ごとに０
．２ｍＬ）。
【０９３２】
エンドポイント：腫瘍は、測径器を使用して週２回測定された。それぞれの動物
は、腫瘍が２０００ｍｍ３の予め決められたエンドポイントの大きさに達した時、または
究の最終日（７４日目）の、いずれか早いほうで安楽死させた。しかしながら、対照腫瘍
は、およそ８００ｍｍ３の大きさに到達した後、対数増殖の特性を示さなかった。従って
、８００ｍｍ３のエンドポイントの腫瘍の大きさは、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）の分析に
対して使用された。それぞれのマウスについてのエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間は
、以下の方程式から計算された。
【数５】
2015078199.tif 000330
式中、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの直線回帰によっ
て得られた線の傾きである。データセットは、研究のエンドポイント量を超過した最初の
観察、およびエンドポイント量の到達のすぐ直前の３つの連続観察を含む。エンドポイン
トに達しない動物は、研究の最終日と等しいＴＴＥ値を割り当てられる。事故（ＮＴＲａ
）、または原因不明の理由（ＮＴＲｕ）によるＮＴＲ（治療に関連しない）死として分類
された動物は、ＴＴＥ計算（およびさらなる分析）から除外される。ＴＲ（治療に関連す
る）死、またはＮＴＲｍ（転移によって治療に関連しない死）として分類された動物は、
死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てられる。
【０９３３】
治療の結果は、対照群と治療群との比較において、中央値時間からエンドポイン
ト（ＴＴＥ）までにおける増加として識別され、腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）によって決定
された。ＴＧＤ＝Ｔ―Ｃ、日数、または対照群の中央値ＴＴＥの割合として表示された。
【数６】
2015078199.tif 000331
式中、Ｔ＝治療群に対する中央値ＴＴＥ、Ｃ＝対照群（第１群）に対する中央値ＴＴＥで
ある。
【０９３４】
対照群は、第１群マウスとして指定された。
【０９３５】
治療は、動物における腫瘍の部分寛解（ＰＲ）、または完全寛解（ＣＲ）を生じ
る可能性がある。ＰＲ反応において、腫瘍の量は、研究の経過の間における３回の逐次測
定に対する１日目量の５０％またはそれ以下であり、１つ以上のこれらの３回の測定に対
して、１３．５ｍｍ３に等しいか、それ以上である。ＣＲ反応において、研究の経過の間
における３回の逐次測定に対し、腫瘍の量は１３．５ｍｍ３以下である。退行反応が観察
され、記録された。
【０９３６】
副作用：動物は、研究の最初の５日間毎日、その後週２回重さを量られた。マウ
スは、あらゆる不利な、治療に関連する副作用について頻繁に観察され、観察された場合
には、臨床兆候を記録された。許容毒性は、研究の間において群の中央値体重減少が２０
％以下および１０匹の治療動物間における１つより多くない治療関連（ＴＲ）死として定
義され、より大きい毒性の結果となるいかなる投薬計画は、最大耐用量（ＭＤＴ）以上と
して見なされる。死亡は、臨床兆候および／または検視によって証明される治療の副作用
に帰する場合、ＴＲとして分類されるか、または、投薬期間、または最終投薬の１０日以
内の間での原因不明の理由による場合、ＴＲとして分類される場合がある。死亡が治療の
副作用に関連したことが証明されない場合、死亡はＮＴＲとして分類される。動物は、頻
繁な観察およびＢＷ測定によって副作用について観察された。ＢＷ変化は、平凡であり、
第６群を除きすべての治療は満足に許容された。２００ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの６回の１日
１回の経口投薬は、７日目に評定された１つのＴＲ死、および８日目の２つの追加のＴＲ
死の結果となった。第６群におけるすべてのマウスは、湾曲した姿勢、自発運動の抑制、
および軟便を含む毒性の臨床的な症状を示した。
【０９３７】
統計的およびグラフ分析：ログランク検定は、治療群と対照群とのＴＴＥ値間に
おける違いの有意性を分析するために使用された。両側統計分析は、有意性水準Ｐ＝０．
０５で行われた。
【０９３８】
中央値腫瘍成長曲線は、時間の関数として対数スケールにおいて群中央値腫瘍量
をプロットした。動物が、腫瘍の大きさ、またはＴＲ死のために研究から退去された場合
、記録された最終の腫瘍量は、その後の時点での群中央値腫瘍量を計算するために使用さ
れるデータに含まれた。曲線は、１つの群における５０％の動物が腫瘍の進行、または１
つの群における第２のＴＲ死のために研究から退去された後に短縮された。時間の関数と
して研究において残っている動物の百分率を示すためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロッ
トを作図し、ログランク検定として同じデータを使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）
３．０３用のＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を、すべての図表による報告および統計的
分析に使用した。
2015078199.tif 000332
【０９３９】
対照マウス（第１群）におけるＣＯＬＯ２０５腫瘍の成長
第１群の腫瘍は、ゆっくりとした、異種成長を示した。７／９媒体治療第１群対
照マウスの腫瘍は、８００ｍｍ３腫瘍量エンドポイントに達し、２匹のマウスが研究の最
後まで残った。第１群中央値ＴＴＥは、４１．０日であり、従って、７４日の研究におけ
る最大ＴＧＤ可能は３３．０日（８０％）であった。
【０９４０】
パクリタキセルでの治療の効果（第２群）
パクリタキセルで治療を受けた８匹の第２群マウス（ｎ＝９）は、１４３ｍｍ３
のＭＴＶで研究の７４日目に残った。これは、最大可能ＴＧＤ（３３．０日、または８０
％）および、統計的に有意な活性（Ｐ＝０．００２）と対応する。５つのＰＲ反応が文書
化された。中央値腫瘍成長曲線は、１９日目を通じてＭＴＶの減少を示し、それに続いて
腫瘍成長が再開されると、４７日目までわずかに変化した。
【０９４１】
化合物Ａでの治療の効果（第３−６群）
第３、４、５群は、それぞれ４７．９、５９．１、および７４．０日の中央値Ｔ
ＴＲを生じた。第３群および４群は、それほど深刻でないログランク結果を有し、第５群
のログランク検定は、ボーダーラインの有意性に達した（Ｐ＝０．０５８）。これらの治
療は、退行の投薬依存の数を生成したが、退行反応（ＰＲ対ＣＲ）の種類および群ごとの
７４日の生存動物の数は、投薬と相互に関連しなかった。中央値腫瘍成長曲線は、腫瘍の
再成長における投薬依存に続いて、研究の早期（２９日を通じて）において、３つの投薬
レベルについての類似の活性を示唆する。第６群は、ＴＲ死を生じ、投薬は６日後に停止
された。従って、２００ｍｇ／ｋｇ治療はＭＴＤを超えると見なされ、ＴＧＤについては
評価できなかった。
【０９４２】
化合物Ａは、ＣＯＬＯ２０５結腸癌異種移植変に対する投薬依存活性を明確に示
した。２５ｍｇ／ｋｇで投与された場合、化合物Ａは、３％のＴＧＤを示した。５０ｍｇ
／ｋｇでは、化合物Ａは、４６％のＴＧＤを生成した。１００ｍｇ／ｋｇ治療は、満足に
許容され、パクリタキセル治療のように、退行反応の類似の数を有する実験における最大
ＴＧＤ可能の結果となった。２００ｍｇ／ｋｇ治療は、３／９ＴＲ死を生じ、ＭＴＤを上
回った。パクリタキセルと比較して、化合物Ａについての腫瘍負荷におけるさらに顕著な
初期減少が観察されたが、効果の持続期間はやや短かった。２５および５０ｍｇ／ｋｇ群
における腫瘍成長は、対照と比較してさらに急速なペースで最初に進行し、研究の終了時
点までに、ＭＴＶは対照のＭＴＶに達した。１００ｍｇ／ｋｇ治療は、この急速な再成長
を示さなかったが、パクリタキセルのものと比較して、やや速い腫瘍成長を示した。
【実施例１１９】
【０９４３】
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移膵臓癌患者における、化合物Ａおよびプラシ
ーボに対する、無作為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性
／効能臨床試験が行われる。
【０９４４】
本研究の第一義的な目的は、化合物Ａの、安全性および耐容性を評価することで
ある。第二義的な成果は、反応速度、臨床的有用性、および化合物Ａでの治療後の腫瘍の
収縮を評価することにある。さらに、本研究は、疾患進行抑制期間、および膵臓癌患者全
体の生存率を評価するよう考案される。加えて、ＤＣＥ−ＭＲＩにより、腫瘍血管パラメ
ータにおける薬理学的変化（例えば、血流、血液容量、最高ＲＯＣ（受信者動作特性）到
達時間曲線を含む）が評価される。
【０９４５】
また、成果を相互に関連付けるため、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２遺伝的多型などの
生物学的指標、ならびに血清プロテオミクスを使用する。これにより、評価される化合物
ＡのＭＴＤ同様、治療後の腫瘍の切除可能率の決定が可能になる。
【０９４６】
研究の期間中、化合物Ａは、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ
、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約
６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、
約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ
、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５、ｏｒ約１５
ｍｇの、さまざまな量で投与される。
【０９４７】
本研究の試験対象患者基準は、以下の要素に基づくことになる。
・組織学的／病理学的に確認された局所進行性の切除不能、または境界型の切除
不能膵臓癌、かつ転移性疾患の兆候がない。
・二段階のＣＴスキャンおよび／または超音波内視鏡検査（ＥＵＳ）（付録Ｆに
記載のＥＵＳ）による評価に基づく、局所進行性切除不能膵臓癌の診断。
・ＲＥＣＩＳＴに従い、また治験療法に登録前の１４日以内に、二段階のＣＴス
キャンで得られた測定可能な疾患。
・２段階のＸ線断層撮影で、腫瘍の大きさが２ｃｍ以上。
・絶対好中球数＞１５００／ｍｍ３；血小板数；１００，０００／ｍｍ３；先の
４週間に輸血の必要なしでヘモグロビン3９ｇｍ／ｄＬ；総ビリルビン≦正常上限（ＵＬ
Ｎ）の１．５倍；アミノ基点移酵素（ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ；
ＰＴ（またはＩＮＲ）≦１．５×ＵＬＮ、および正常な上限内のａＰＴＴ（ワルファリン
またはヘパリン等の薬剤を用いた、抗凝固療法を受けている患者の参加は許されるが、ワ
ルファリン使用患者には、現地注意基準により定義される通り、ＩＮＲが予備投与測定に
基づき安定するまで、少なくとも毎週１回評価する緊密な監視が行われる；コッククロフ
ト・ゴールト式を使用して計算された、＞６０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランス、か
ら明らかな、登録の１４日以内に文書化された、適切な臓器機能。
・  除外基準には以下が含まれる：登録前の６ヶ月以内に化合物Ａでの前治療；
腫瘍による十二指腸粘膜への侵襲の、臨床上の証拠（内視鏡検査または超音波内視鏡検査
により文書化された）；研究登録の１４日以内の簡単な外科的処置（例えば、微細針吸引
または針吸引生検）；研究登録の２１日以内の、主要な外科的処置、深刻な外傷、または
重篤な回復不能の外傷、潰瘍、または骨折；治験薬投与前の６ヶ月以内の、以下の内のい
ずれか：重症／不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新たに発生した狭心症（過去３ヶ
月以内に発生）または心筋梗塞、うっ血性心不全、抗不整脈治療を必要とする心室性不整
脈；過去６ヶ月以内の、脳血管発作または一過性脳虚血発作等の血栓または塞栓事象の病
歴；動脈瘤または動静脈奇形の病歴；既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または
慢性肝炎ＢもしくはＣ；ＣＴＣＡＥグレード２を超える、活動性の臨床的に重篤な感染；
研究登録の４週間以内のあらゆる治験薬の受けいれ；最善の医学的管理にも関わらず、１
５０ｍｍＨｇを超える最大血圧または９０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧で定義される、管
理不能高血圧；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード２を超える肺出血／出血事
象；研究登録の４週間以内の、ＣＴＣＡＥグレード３を超える、他のあらゆる大出血／出
血事象；出血性素因または凝血障害の証拠または病歴；アスピリンまたは他の非ステロイ
ド性抗炎症薬による、慢性的な日常の治療；セイヨウオトギリソウ、リファンピン（リフ
ァンピシン）、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、またはグレーブフルー
ツジュースの使用；化合物Ａに対する既知、あるいは疑わしいアレルギー；患者のそのま
まの丸剤の嚥下能力を損なうあらゆる条件；あらゆる吸収不良問題；研究参加または治験
薬投与に関連して危険を増す可能性がある、または研究結果の解釈に支障を来す可能性が
ある、および治験責任医師の判断において、患者の本研究への参加を不適切とする、他の
重篤な、急性または慢性の病状もしくは精神状態、または検査所見の異常；膠原血管病の
病歴；磁気共鳴影像法を受けるあらゆる禁忌。
【実施例１２０】
【０９４８】
人体臨床試験
化学療法未経験の、進行または転移胃癌患者における、化合物Ａを用いた、無作
為化、二重盲式、非盲検、歴史的対照、単群割当の、人体相Ｉ安全性／効能臨床試験は、
登録された患者がリンパ腫、胃間質腫瘍、または胃のカルチノイド腫瘍のいずれかを診断
されることを除いて、実施例１１７に記載と同様の方法で行われる。
【実施例１２１】
【０９４９】
ラットにおけるカラギーナン誘発の脚浮腫（ＣＰＥ）
化合物Ａ（６、２０および６０ｍｇ／ｋｇ）またはインドメタシン（３ｍｇ／ｋｇ
）は、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（治療群ごとにＮ＝６）の後足の足裏
へのカラギーナンの１％懸濁の注射の２時間前に、経口で投与された。後肢浮腫は、プレ
チスモグラフィーによって足の量を評定することによって３時間後に測定された。３０％
またはそれ以上の後肢浮腫の縮小は、有意な急性抗炎症活性を示す。インドメタシン（Ｉ
ｎｄｏ）は、実薬対照薬として使用された。図２２に示すのは、それぞれの治療群におけ
る足の量の増加であり、化合物Ａの経口投与がすべての投薬群におけるラットカラギーナ
ン後肢モデルにおいて有意な抗炎症性活性の結果になったことを明確に示している。
【実施例１２２】
【０９５０】
ラットアジュバント関節炎アッセイ
ラットアジュバント誘発関節モデルにおいて、完全フロインとアジュバント（Ｃ
ＦＡ）は、ヒトにおける関節リウマチと類似の病状を誘発するためにラットの右後足に注
射された。化合物Ａは、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇで５日間連
続で経口で投与された。また、５ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾンも５日間、経口で投与され
た。１日目および４日目に、皮下注射により１０ｍｇ／ｋｇでエンブレルを投与した。Ｃ
ＦＡは、１日目の最初の投薬の１時間後に、右後足に注射された。１日目および５日目の
媒体治療対照と関連する右後足の腫れの阻害率は、急性期について決定されたが、１４日
目および１８日目の媒体治療対照と関連する左後足の腫れの阻害率は、遅延相について決
定された。多発性関節炎は、前足、尾、鼻、または耳の腫れの存在として記録された。
【０９５１】
図２３Ａおよび図２３Ｂに示すのは、異なる治療群についての対照と関連する腫
れの阻害率である。２０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａは、急性期および遅延期の両方における
腫れの顕著な減少を示した。多発性関節炎の記録について、媒体治療群における６匹の動
物のすべては、前足および尾に腫れを有した。２０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ群について、６匹
中２匹は、前足の腫れを有さず、６匹中４匹は、尾の腫れを有さなかった。エンブレル群
について、すべての動物は前足の腫れから保護されず、６匹中３匹の動物は尾に腫れを有
さなかった。
【実施例１２３】
【０９５２】
マウスにおけるリウマチ誘発コラーゲン関節炎（ＣＡＩＡ）の阻害
オスのＢａｌｂ／ｃマウス（治療群ごとＮ＝８）は、０日目に２ｍｇのコラーゲ
ン抗体混合物（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）を静脈注射（尾の血管）された。ＲＤＥＡ１１９（１
、３、および１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）、またはデキサメサゾン（１ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ）は
、０−４日目に経口で投与されたが、エンブレルは１日目および３日目に皮下注射された
。ＬＰＳ（５０μｇ）の腹腔内投与は、実験未使用の動物を除き、すべてのマウスに３日
目に施された。すべての肢の関節炎のスコアの決定が決定され、図２４に示される（最大
スコア１６）。有意な抗炎症性活性は、すべての被験物質および参照薬剤について記録さ
れた。エンブレルおよびデキサメサゾンは、肯定対照として使用された。
【実施例１２４】
【０９５３】
生体内細胞増殖アッセイ
ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤で治療された癌性細胞中の細胞増殖数を決定す
る方法は、当業者には理解され、Ｋｅｎｎｙ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｒｏｎ
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ
Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏ
ｌｏｇｙ，１６：１７６−１８５（２００４）に記載されており、参照することによりそ
の全体が本明細書に組み込まれる。ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ
）は、癌性細胞の増殖における効果を決定するために体内で調査された。本研究には５０
人の患者が自主的に登録し、その全員が同様の癌進行病期にある、膵臓癌を患っている。
２５人の患者が、化合物Ａの組み合わせを投与される。残りの２５人は、プラシーボを投
与される。それぞれの患者は、例えば、標識フルオロ−２−デオキシ−ＤＦ−グルコース
（ＦＤＧ）のような、放射性標識トレーサーとともに、１４日間１日量を投与される。
【０９５４】
１４日間の治療後、訓練を受けた医が、非侵襲的な陽電子放出断層撮影法（ＰＥ
Ｔ）画像装置を使用して、腫瘍細胞増殖を検出する。さらに、訓練を受けた医師は、化合
物Ａ、およびプラシーボで治療された患者の、腫瘍および正常な細胞組織の両方の細胞増
殖数を決定する。結果は、ＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ）とプラ
シーボとの間の細胞増殖数の減少を示唆する。標識トレーサーおよびＰＥＴ画像化を使用
して、細胞増殖数を決定するためのこのアッセイは、本明細書で「生体内細胞増殖法」と
称される。他の生体内細胞増殖が、当業者には既知である。
【０９５５】
類似の分析は、腫瘍の大きさの減少を決定するために使用することができる。
【実施例１２５】
【０９５６】
生体内アポトーシスアッセイ
例えば、化合物ＡなどのＭＥＫ阻害剤は、癌細胞のアポトーシスにおける効果を
決定するために体内で調査される。本研究には４０人の患者が自主的に登録し、その全員
が同様の癌進行病期にある、膵臓癌を患っている。２０人の患者が、化合物Ａを投与され
、２０人の患者がプラシーボを投与される。それぞれの患者は、１４日間、１日分の投与
量を投与される。
【０９５７】
１４日後、それぞれの患者は、標識と結合している検出可能なリポ多糖類結合タ
ンパク質（ＬＢＰ）試薬を飲む。参照することで本明細書全体に含まれる、ＷＯ／２００
６／０５４０６８に従い、その後、それぞれの患者は、スキャン装置内に置かれ、それに
より、スキャン装置は死細胞に結合する摂取した試薬を検出する。死細胞数を、それぞれ
の患者のアポトーシスレベルに相関することができる。組み合わせを投与した患者のアポ
トーシスレベルと単一のエンティティ剤を投与した患者のアポトーシスレベルをプラシー
ボを投与したコホート群に対するものと同様に、それぞれ比較することができる。リポ多
糖類結合タンパク質およびスキャン装置を使用して、アポトーシスレベルの検出のための
本アッセイは、本明細書内で、「生体内アポトーシス法」と称される。
【実施例１２６】
【０９５８】
溶解研究
化合物Ａを含有するカプセルは上記に記載の実施例のように調製された。以下の
溶解データは、溶解のためのＵＳＰ＜７１１＞方法を使用して得られた。
2015078199.tif 000333
【図１】
2015078199.tif 000361
【図２】
2015078199.tif 000362
【図３】
2015078199.tif 000363
【図４】
2015078199.tif 000364
【図５】
2015078199.tif 000365
【図６】
2015078199.tif 000366
【図７】
2015078199.tif 000367
【図８】
2015078199.tif 000368
【図９】
2015078199.tif 000369
【図１０Ａ】
2015078199.tif 000370
【図１０Ｂ】
2015078199.tif 000371
【図１１】
2015078199.tif 000372
【図１２Ａ】
2015078199.tif 000373
【図１２Ｂ】
2015078199.tif 000374
【図１２Ｃ】
2015078199.tif 000375
【図１３Ａ】
2015078199.tif 000376
【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
2015078199.tif 000378
【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
2015078199.tif 000381
【図１６】
2015078199.tif 000382
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
2015078199.tif 000387
【図２０Ｃ】
2015078199.tif 000388
【図２０Ｄ】
2015078199.tif 000389
【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
2015078199.tif 000391
【図２０Ｇ】
2015078199.tif 000392
【図２０Ｈ】
2015078199.tif 000393
【図２０Ｉ】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年12月12日(2014.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｃ）の性質の少なくとも１つを有する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形結晶：
（ａ）図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する、
（ｂ）図６に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同一の示差走査熱量測定パターンを呈する、又は
（ｃ）示差走査熱量測定により決定される１４３℃の融点開始点を有する。
【請求項２】
酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から、非結晶質のＮ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを結晶化することにより調製される、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形体。
【請求項３】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン２〜１０部に対して酢酸エチル１〜４部の比率である、請求項２に記載の多形体。
【請求項４】
前記酢酸エチルおよびヘプタンの混合物は、ヘプタン５部に対して酢酸エチル２部の比率である、請求項２に記載の多形体。
【請求項５】
以下の（ａ）〜（ｃ）の性質の少なくとも１つを有する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形結晶：
（ａ）図５に示す粉末Ｘ線回折パターンに対応する粉末Ｘ線回折パターンを有する、
（ｂ）図６に示す示差走査熱量測定パターンに対応する示差走査熱量測定パターンを呈する、又は
（ｃ）示差走査熱量測定により決定される１４３℃の融点開始点を有する。
【請求項６】
上記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも２つの性質を有する、請求項５記載の多形結晶。
【請求項７】
上記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の性質を有する、請求項５記載の多形結晶。
【請求項８】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一である粉末Ｘ線回折パターンを呈する、Ｎ−（−）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの多形結晶。
【請求項９】
請求項１、５〜８のいずれかに記載の多形結晶を含み、前記多形結晶は、ＭＥＫ酵素を少なくとも２５％阻害するのに十分な量で存在する、ＭＥＫ酵素阻害剤。
【請求項１０】
前記ＭＥＫ酵素は、ＭＥＫキナーゼである、請求項９記載のＭＥＫ酵素阻害剤。
【請求項１１】
効果的な量の、請求項１、５〜８のいずれかに記載の多形結晶、および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む、薬剤組成物。
【請求項１２】
ＭＥＫ媒介性疾患を治療するための、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、炎症性疾病、感染、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経系疾患、繊維形成性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患から成る群から選択される、請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記ＭＥＫ媒介性疾患は、過剰増殖性疾病である、請求項１２記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記癌は、脳腫瘍、乳癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、白血病、骨髄性白血病、膠芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性白血病、慢性Ｂリンパ球性白血病、胃癌、中皮腫、小細胞肺癌、または肝臓癌である、請求項１３記載の薬剤組成物。 
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月16日(2015.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７１】
本発明の新たな特徴を、添付の請求項に、具体性をもって説明する。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が用いられた例示となる実施形態を説明する、以下の詳細な説明、および添付図面を参照することにより、より良い理解が得られる。
【図１】Ａ３７５メラノーマ、Ｃｏｌｏ２０５結腸腫瘍、Ａ４３１類上皮腫、またはＨＴ−２９結腸腫瘍細胞を移植されたマウスにおける、時間（日）に対する平均腫瘍量のグラフを示す。マウスは、１４日間、１日に１回経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ）された。
【図２】５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇＱＤ、および１２．５ｍｇ／ｋｇＢＩＤを投与された、Ａ３７５異種移植マウスにおける、腫瘍の成長阻害％（％ＴＧＩ）のグラフを示す。
【図３】Ｃｏｌｏ２０５腫瘍細胞を移植されたメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、ｐＥＲＫ％阻害に対する血漿濃度（ログｎＭ）のグラフを示す。マウスは、２．５、５、１０、または２５ｍｇ／ｋｇを単回投与で与えられた。
【図４】２ｍｇ（２×１ｍｇカプセル）、４ｍｇ（４×１ｍｇカプセル）、または６ｍｇ（６×１ｍｇカプセル）を単回投与で投与後の、ヒトにおける、時間（時間）に対する血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを示す。
【図５】Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。
【図６】ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計Ｑ１０００を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、変調示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムのグラフである。グラフは、測定された試料温度（℃）に対する、ワット／グラム（Ｗ／ｇ）単位の正規化された熱流量を描いている。
【図７】Ｉｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ（上）、およびＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド非結晶（下）の、ＰＸＲＤパターンのグラフである。グラフは、回折角２θ度に対する、秒あたりの数により定義されるピークの強度を描いている。
【図８】ＶＴＩ ＳＧＡ−１００Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａの、動的蒸気収着／脱着（ＤＶＳ）等温線を示す。
【図９】ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの２９５０熱重量分析器を使用して生成された、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド相Ａ）の、熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムを示す。
【図１０ａ−１０ｂ】濃度を上昇させていった、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに曝された、Ａ３７５細胞を分裂する対数期の成長停止を示す。細胞は、ＡＴＰ含量について分析された。１００％の成長停止は、１μＭのＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを使用して、決定された。
【図１１】Ａ３７５細胞における、４８時間のＡＫアッセイを示す。Ａ３７５細胞を分裂する対数期は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、およびＰＤ−３２５９０１に４８時間曝され、ＡＫ放出について分析された。
【図１２Ａ−１２Ｃ】二元足場依存アッセイにおける、（Ａ）ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＧＩ５０＝１１ｎＭ）、（Ｂ）Ａ３７５細胞（ＧＩ５０＝２２ｎＭ）の、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの成長阻害、および（Ｃ）Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド誘発の成長停止を示さない、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞の阻害を示す。
【図１３Ａ】それぞれ６ｎＭおよび１１ｎＭのＧＩ５０値の、ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ２０５細胞の成長阻害を示す。
【図１３Ｂ】５ｎＭおよび２２ｎＭのＧＩ５０値の、Ａ３７５細胞の成長阻害を示す。
【図１４Ａ−１４Ｂ】細胞周期進行に対するＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示し、Ｇ２およびＳ相の両方における細胞の枯渇により示されるように、Ａ３７５細胞のＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドへの暴露が、細胞周期のＧ１相における停止の原因となることを明確に示している。
【図１５Ａ−１５Ｂ】３日後（図１５Ａ）および６日後（図１５Ｂ）の、胃癌（胃腺癌）細胞株ＡＧＳに対する、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの効果を示す。ｙ軸は、媒体に対する細胞数であり、ｘ軸は、Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドのｕＭである。
【図１６】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、平均肝臓重量を示す。
【図１７】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口；１０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口および５０ｍｇ／ｋｇ、１日に１回、経口）で治療後の、腫瘍を有するマウスにおける、肝臓腫瘍重量を示す。
【図１８】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド（２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇ）で治療後の、平均腫瘍重量を示す。
【図１９】Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの濃度に対する細胞数（媒体に対する）のグラフ中で、Ｈｓ７４６ｔ細胞の増殖の阻害を示す。
【図２０Ａ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＭＶ５２２細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを比較するグラフを表す。
【図２０Ｂ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ３５８細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｃ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ａ５４９細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｄ】非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）Ｈ７２７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｅ】結腸ＨＴ２９細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｆ】結腸ＨＣＴ１１６細胞の治療６日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｇ】結腸ＨＵＨ７ヘパトーマ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｈ】肉腫Ｕ２−ＯＳ細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【図２０Ｉ】神経膠腫Ｄ３７細胞の治療５日目の、濃度を上昇させていったＮ−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの、それぞれのアポトーシスレベルを示すグラフである。
【外国語明細書】
2015078199000001.pdf