(57)【要約】      （修正有）【課題】より経済的かつ効率的であり、公知の合成よりも少ない工程を含む、アミノセラミド様化合物の鏡像選択的合成方法により得られる新規中間体の提供。【解決手段】ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼインヒビターの合成、及び合成中に形成される下記構造で表される化合物またはその生理学的に許容され得る塩である新規中間体。2015180656.tif 000064【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2015180656.tif 000063
で表される化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼインヒビター、およびその合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】発明の背景
グリコスフィンゴリピド（ＧＳＬ）は、細胞増殖、細胞分化、細胞間接着または細胞とマトリックスタンパク質との間の接着、微生物およびウイルスの細胞への結合ならびに腫瘍細胞の転移を促進する能力を含む、多くの生物学的機能を有する天然化合物の一群である。ＧＳＬは、セラミドおよびＵＤＰ−グルコースから酵素ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼ（ＧｌｃＣｅｒシンターゼ）により生成されるグルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）に由来する。セラミドの構造を以下に示す。【０００３】
【化１】
2015180656.tif 000002
【０００４】  ＧＳＬの蓄積は、テイ−サックス病、ゴーシェ病、およびファブリー病を含む、いくつかの疾患と関連している（例えば、特許文献１参照）。ＧＳＬはまた、特定の癌と関連している。例えば、特定のＧＳＬが腫瘍でのみ発生したり、腫瘍において異常に高い濃度で発生すること；培養培地内の腫瘍細胞に添加すると、腫瘍増殖に対して顕著な刺激性または阻害性作用を及ぼすこと；および腫瘍のそばを通り周囲の細胞外液内に散らばると身体の正常な免疫防御システムを阻害することがわかっている。腫瘍が次第に悪性になるにつれて腫瘍のＧＳＬの組成が変化し、特定のＧＳＬに対する抗体が腫瘍の成長を阻害する。【０００５】  ＧｌｃＣｅｒシンターゼを阻害する化合物は、ＧＳＬ濃度を低下させ得、前述の疾患の１つを有する被験体を処置するのに有用であることが報告されている。いくつかのＧｌｃＣｅｒの強力なインヒビター（本明細書では「アミノセラミド様化合物」という）が特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されている。用語「セラミド様化合物」は、１）第一級アルコールが置換アミノ基で置換され、２）アルケニル基がアリール基、好ましくはフェニルまたは置換フェニルで置換された、セラミドのアナログをいう。対応するＮ−脱アシル化化合物を「スフィンゴシン様化合物」とよぶ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，０５１，５９８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９５２，３７０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４５，４４２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９１６，９１１号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０３０，９９５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  残念ながら、アミノセラミド様化合物を調製する公知の方法は、工業的規模での製造にあまり適していない。２つのキラル中心により、公知の合成のほとんどは、４つのジアステレオマーを生じ、これは、クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、光学活性剤、例えばジベンゾイル酒石酸異性体で誘導体化した後、結晶化によって所望のエナンチオマーを単離する必要性を生じる（例えば、ＩｎｏｋｕｃｈｉおよびＲａｄｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２８：５６５（１９８７）参照）。いずれのプロセスも大規模調製には不向きである。偏左右選択的還元を用いるアミノセラミド様化合物の鏡像選択的合成が報告されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：８８３７（１９９８）およびＮｉｓｈｉｄａら，ＳＹＮＬＥＴＴ  １９９８：３８９（１９９８））が、１０を超える工程を必要とし、そのうちいくつかの工程では、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＡＢＡＬ）およびガーナーアルデヒド（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（＋）−４ホルミル−２，２‐ジメチル‐３‐オキサゾリジンカルボキシレート）などの高価な試薬を使用する。したがって、より経済的かつ効率的であり、公知の合成よりも少ない工程を含む、アミノセラミド様化合物の鏡像選択的合成の大いなる必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  即ち、本発明の要旨は、
〔１〕以下の構造式：
【化２】
2015180656.tif 000003
で表される化合物またはその生理学的に許容され得る塩
に関する。
【発明の効果】
【０００９】  本発明により、より経済的かつ効率的であり、公知の合成よりも少ない工程を含む、アミノセラミド様化合物の鏡像選択的合成方法、該方法により得られるアミノセラミド様化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本明細書に開示された方法および中間体を用いた、構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の合成を示す概略図である。
【図２】図２は、本明細書に開示された方法を用いた、セラミド様化合物（５）の合成を示す概略図である。
【図３】図３は、本明細書に開示された方法を用いた、セラミド様化合物（１３）の合成を示す概略図である。
【図４】図４は、化合物（５）〜（８）の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】発明の概要
本明細書において、アミノセラミド様化合物の効率的かつ高度に鏡像選択的な合成が提供される。このアミノセラミド様化合物の合成は、公知の化合物からわずか５つの工程しか含まない。例えば、図２において「化合物５」として示したセラミド様化合物は、少なくとも９９．６％のエナンチオマー過剰で、全収率９％で作製された（実施例１および２参照）。この合成過程中に調製された新規な中間体もまた開示する。
【００１２】  本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2015180656.tif 000004
【００１４】により表されるセラミド様化合物の調製方法に関する。
【００１５】  Ｒ１は、置換または非置換の芳香族基であり；好ましくは、Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基，より好ましくは、メタ／パラ位が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で置換されているか、またはパラ位がハロ、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノもしくは−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである；
【００１６】  Ｒ２およびＲ３は、独立して−Ｈ、置換もしくは非置換の脂肪族基または、これらが結合した窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式環である。
【００１７】  Ｒ７は、置換または非置換の脂肪族基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３０直鎖非置換脂肪族基、または１つ以上のＣ１〜Ｃ２アルキル基、より好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ３０直鎖アルキルもしくはアルケニル基で置換されたＣ１〜Ｃ３０直鎖脂肪族基、さらにより好ましくは非置換Ｃ７〜Ｃ１０もしくはＣ１０〜Ｃ１６直鎖アルキルもしくはアルケニル基である。
【００１８】  構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製方法は、
アミン化合物ＨＮＲ２Ｒ３を、構造式（ＩＩ）：
【００１９】
【化４】
2015180656.tif 000005
【００２０】により表される環式出発物質と反応させる第１工程を含む。
【００２１】  アミン化合物ＨＮＲ２Ｒ３と構造式（ＩＩ）により表される環式出発物質との間の反応は、構造式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化５】
2015180656.tif 000006
【００２３】により表されるアミド中間体を形成する。構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）においてＲ１〜Ｒ３は、構造式（Ｉ）について記載したとおりであり；Ｒ５は、置換または非置換の芳香族基、好ましくは置換または非置換のフェニル基である。
【００２４】  構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製方法は、構造式（ＩＩＩ）により表される中間体のアミノアセタール基を加水分解して、構造式（ＩＶ）
【００２５】
【化６】
2015180656.tif 000007
【００２６】により表される非環式化合物を形成する第２工程を含む。構造式（ＩＶ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、構造式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）について規定したとおりである。
【００２７】  構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製方法は、構造式（ＩＶ）により表される非環式前駆体化合物をアミド還元剤と反応させて、構造式（Ｖ）：
【００２８】
【化７】
2015180656.tif 000008
【００２９】により表される化合物を形成する第３工程を含む。構造式（Ｖ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）について規定したとおりである。
【００３０】  構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製方法は、構造式（Ｖ）により表されるアミン化合物の−ＮＨＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）Ｒ５基を脱ベンジル化して、構造式（ＶＩ）：
【００３１】
【化８】
2015180656.tif 000009
【００３２】により表されるスフィンゴシン様化合物を形成する第４工程を含む。好ましくは、脱ベンジル化は水素化により達成される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）について記載したとおりである。
【００３３】  構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製方法は、構造式（ＶＩ）により表されるスフィンゴシン様化合物をアシル化して、構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物を形成する第５工程を含む。
【００３４】  本発明の他の態様としては、単独で採用、および他の反応と組み合わせた、上述の個々の反応のそれぞれが挙げられる。
【００３５】  本発明の他の態様は、本明細書に開示された方法による、構造式（Ｉ）により表されるセラミド様化合物の調製における中間体である。一例において、本発明は、構造式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化９】
2015180656.tif 000010
【００３７】  Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５は、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）について上述したとおりであり、
およびＲ４は、−Ｈ２または＝０である
により表される中間体に関する。
【００３８】  別の態様において、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【００３９】
【化１０】
2015180656.tif 000011
【００４０】  Ｒ４は、−Ｈ２または＝０であり、
Ｒ６は、構造式（ＩＸ）：
【００４１】
【化１１】
2015180656.tif 000012
【００４２】により表される、により表される中間体に関する。構造式（ＩＸ）中のフェニル環Ａは、置換または非置換である。しかしながら、好ましくは、フェニル環Ａは、非置換である。あるいはまた、構造式（ＶＩＩＩ）中のＲ４はＨ２であり、Ｒ６は−Ｈである。
【００４３】  別の態様において、本発明は、構造式（Ｘ）：
【００４４】
【化１２】
2015180656.tif 000013
【００４５】により表される中間体に関する。構造式（Ｘ）中のＲ５は、構造式（Ｉ）について規定したとおりである。
【００４６】  本発明の方法を利用して、酵素ＧｌｃＣｅｒシンターゼを阻害するセラミド様化合物を、公知の出発物質から５つの工程で調製することができる。この合成は、高効率であり、通常８％より高い全収率をもたらし、典型的には９９％より高いエナンチオマー過剰をもたらす。この合成は、安価な試薬を用い、したがってＧｌｃＣｅｒシンターゼの強力なインヒビターへの経済的なルートを提供する。
【００４７】発明の詳細な説明
本明細書において、公知の出発物質からのアミノセラミド様化合物の５工程合成を記載する。この合成は、構造式（ＩＩ）で表される環式出発物質の調製から始める。該環式出発物質を適当なアミンと反応させ、それによりラクトン環を開裂し、構造式（ＩＩＩ）で表されるアミド中間体を形成する。アミド中間体内のアミノアセタールを加水分解し、構造式（ＩＶ）で表される非環式化合物を形成する。この非環式化合物のアミドをアミド還元剤で還元し、構造式（Ｖ）で表されるアミン化合物を形成し、これを今度は、脱ベンジル化し、構造式（ＶＩ）で表されるスフィンゴシン様化合物を形成する。構造式（ＶＩ）で表されるスフィンゴシン様化合物の第一級アミンを、次いでアシル化し、アミノセラミド様化合物を形成し得る。この合成を図１に概略的に示す。合成における各反応の詳細を以下に記載する。
【００４８】  構造式（ＩＩ）で表される環式出発物質を、Ａｌｋｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：６０８９（１９９８）ならびにＨａｒｗｏｏｄおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８：２６４１（１９９８）に記載の方法にしたがって調製する。具体的には、（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンを少なくとも２当量、好ましくは約２．５〜約５．０当量のアリールアルデヒドＲ１ＣＨＯと脱水条件下で反応させる。Ｒ１は、構造式（Ｉ）において規定した通りである。「脱水条件」とは、反応混合物から水が除去される条件をいう。水の除去は、例えば、水と反応する（例えば、分子ふるい）が、反応混合物中に存在する他の試薬に対しては実質的に不活性である試薬（「脱水試薬」）の存在下で反応を行なうことにより達成され得、または、水の除去は、トルエンなどの溶剤との共沸によっても達成され得る。充分な脱水試薬を用い、反応中に放出される水２当量（環式出発物質に対して）が除去される。試薬の濃度は、典型的には約０．０１Ｍ〜５．０Ｍの間、より典型的には約０．１Ｍ〜１．０Ｍの間であり（ｉｆ）、好適な反応温度は約５０℃〜約１５０℃の間、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の間の範囲である。
【００４９】  環式出発物質は、エステルをアミンでアミド化するのに適した条件下で、環式出発物質をアミンＮＨＲ２Ｒ３と反応させることにより、構造式（ＩＩ）により表されるアミド中間体に変換される。かかる条件は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，３７５−７６頁およびそこに引用された文献に記載されている。いずれかの試薬を過剰に使用することができるが、環式出発物質はより一般的には限定試薬である。通常、環式出発物質に対して約１５当量まで、典型的には約８当量までのアミンを使用する。反応は純系で（ｎｅａｔ）行なわれ得るが、より一般的には、０．０１Ｍという薄いアミン濃度で、非プロトン性非求核性溶媒中にて行なわれる。しかしながら、アミン濃度は、より典型的には約０．４Ｍ〜約４．０Ｍの間である。好適な溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒ならびにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族系溶媒が挙げられる。好適な反応温度は通常約０℃〜約１００℃の範囲であり、典型的には約２５℃〜約３５℃の間である。
【００５０】  アミノアセタールを加水分解するための条件は当該技術分野において公知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，第３２９−３２頁およびそこに引用された文献に記載されている。例えば、構造式（ＩＩＩ）により表されるアミド中間体のアミノアセタール基を希無機酸水溶液で加水分解することができる。好適な酸としては、塩酸、硫酸またはリン酸が挙げられるが、塩酸が最も一般的な選択肢である。酢酸およびスルホン酸（例えば、メタスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｏｒ）メチルスルホン酸など）などの有機酸も使用することができる。典型的には中間体に対して少なくとも１当量の酸を使用するが、完全な加水分解のためには過剰、例えば、少なくとも１０倍過剰、好ましくは約２〜約３倍過剰、より好ましくは約１０〜５０％の間の酸が好ましい。反応混合物における酸の濃度は、通常、約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの間、典型的には約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの間である。しばしば水と混和性の有機共存溶媒を用いて中間体を可溶化する。例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコールおよびＤＭＦが挙げられる。水に対する有機溶媒の一般的な溶媒比は、約１：１〜約８：１の範囲である。好適な反応温度は周囲温度から約１００℃の範囲、好ましくは約６０℃〜約８０℃の間である。あるいはまた、Ｍａｒｃｈ（上記）に記載のようにアミノアセタールをヨウ化トリメチルシリル、湿性シリカゲルまたは湿性アセトニトリル中のＬｉＢＦ４などのルイス酸を用いて加水分解することができる。
【００５１】「アミド還元剤」は、アミドをアミンに還元し得る試薬である。かかる試薬は当該技術分野において公知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，第１０９９−１１００頁、ＢｒｏｗｎおよびＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １２：３（１９７９）ならびにそこに引用された文献に開示されている。例としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、ボラン試薬（例えば、ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・メチルスルフィド、ジシアミルボランなど）、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムトリメトキシリチウムおよびトリエチルオキソニウムフルオロボレート／水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。本発明の方法において、水素化アルミニウムリチウムが最もよく使用されるアミド還元剤である。アミド出発物質に対して０．５当量ほどの水素化アルミニウムリチウムを使用することができるが、過剰の、しばしば約５当量までを使用するのがより一般的である。好ましくは、アミン出発物質に対して約１．５当量〜約２．５当量の水素化アルミニウムリチウムを使用する。典型的にはエーテル系溶媒が還元に使用される；例としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、グリム（ｇｌｙｍｅ）、ジグリムおよび１，４−ジオキサンが挙げられる。好適な濃度の還元剤は通常、約０．１Ｍ〜約５．０Ｍの間、より典型的には約０．８Ｍ〜約１．５Ｍの間である。還元は、最も一般的には周囲温度で行なわれるが、約０℃〜約８０℃または１００℃の間の温度も使用できる。
【００５２】  構造式（ＶＩ）により表されるスフィンゴシン様化合物を形成するため、構造式（Ｖ）により表されるアミン化合物を脱ベンジル化する。本明細書で使用される「脱ベンジル化」という用語は、基−ＮＨ−ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚはアリール基、好ましくはフェニルである）の炭素−窒素結合の切断をいう。任意に、メチレン基はメチン基と置換され得る。構造式（ＶＩ）により表されるスフィンゴシン様化合物に関しては、「脱ベンジル化」は、−ＮＨＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）Ｒ５基の−ＮＨ２への変換をいう。脱ベンジル化条件は当該技術分野において周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１），第３８４−８６頁ならびにそこに引用された文献に開示されている。
【００５３】  好ましくは、脱ベンジル化は、水素雰囲気下および水素化触媒の存在下での水素化により行われる。好適な水素圧は通常、ほぼ大気圧から約１０００ポンド／平方インチの間である。他の水素源（例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサンなど）も使用し得る。好適な水素化触媒としては、カーボン上２０％水酸化パラジウム（Ｐａｒｌｍａｎ触媒）、塩化パラジウム、パラジウム、酸化白金およびカーボン上パラジウムが挙げられる。典型的には、アミン化合物に対して約１０％〜約１００％重量／重量（ｗ／ｗ）が使用される。ほとんどの場合、ギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸もしくは硫酸などの無機酸がアミン化合物に対して、例えば約１〜約５当量、好ましくは約１．６〜約２．４当量で存在する。反応は、最も一般的には、共存溶媒としての水およびメタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒（例えば、０％〜約５０％容積／容積（ｖ／ｖ）の間、約５％〜約１５％ｖ／ｖの間）中で行なわれる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の間が適当であり、好ましくは約２５℃〜約４０℃の間である。
【００５４】  水素化以外の多くの脱ベンジル化条件は当該技術分野において公知であり、本発明に包含される。例としては、金属ナトリウムおよびＮＨ３（例えば、ｄｕ  ＶｉｇｎｅａｕｄおよびＢｅｈｒｅｎｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１１７：２７（１９３７）を参照のこと）、ＣＣｌ３ＣＨ２ＯＣＯＣｌ、ＣＨ３ＣＮ（例えば、Ｒａｗａｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：１９（１９８７）を参照のこと）、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＣｌ、ＴＨＦ、−５０℃、次いで一晩２５℃（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８：２３３１（１９８７）を参照のこと）、α−クロロエチルクロロホルメートおよび水酸化ナトリウム（例えば、Ｏｌｏｆｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：２０８１（１９８４）ならびにＤｅＳｈｏｎｇおよびＫｅｌｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７：３９７９（１９８６）を参照のこと）、ビニルクロロホルメート（例えば、Ｏｌｏｆｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７７：１５６７（１９７７）ならびにＣｏｏｌｅｙおよびＥｖａｉｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９：１（１９８９）を参照のこと）、ＲｕＯ４、ＮＨ３、Ｈ２Ｏ（例えば、ＧａｏおよびＪｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：１２７５（１９８７）を参照のこと）ならびにｍ−クロロ酸化過安息香酸後、ＦｅＣｌ２，−１０℃（例えば、Ｍｏｎｋｏｖｉｃら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５：７７０（１９８５）を参照のこと）が挙げられる。
【００５５】  構造式（ＶＩ）により表されるスフィンゴシン様化合物は、遊離アミンをアシル化することによりセラミド様化合物に変換される。アミン基のアシル化は当該技術分野において周知であり、例えば、アミンをアシル化剤Ｒ７Ｃ（Ｏ）−Ｘと反応させることにより行なわれ得る。Ｒ７は、構造式（Ｉ）について上記した通りであり、Ｘは、第一級アミンにより容易に置換される脱離基である。この反応の条件は、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５およびそこに引用された文献に記載されている。好適なアシル化剤の例としては、酸ハロゲン化物、無水物またはエステルが挙げられる。好ましくは、アミンは酸ハロゲン化物によりアシル化される。通常、当モル量のスフィンゴシン様化合物および酸塩化物を、酸塩化物に対して少過剰のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下で使用する。しかしながら、スフィンゴシン様化合物が限られる場合は過剰（典型的には約１０〜５０％）の酸塩化物を使用することができ、逆の場合も同様である。反応混合物中における試薬の濃度は、通常、約０．００５Ｍ〜約５．０Ｍの間で変化し、好ましくは約０．０５Ｍ〜約０．５Ｍの間である。過剰のアミン塩基は、約１００％超であり得るが、典型的には約５％〜約２５％の間である。ハロゲン化溶媒などの非プロトン性溶媒が好ましい（例えば、クロロホルム、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロメタン）が、エーテル系溶媒および炭化水素溶媒などの他の非プロトン性溶媒は好適な代用物であり得る。反応には、通常、周囲温度が好ましいが、約０℃〜約５０℃の温度も使用され得る。
【００５６】  あるいはまた、アシル化剤は、活性化エステルＲ７Ｃ（Ｏ）−ＯＸ’（式中、−ＯＸ’は容易に第一級アミンで置換される）である。活性化エステルでのアミンのアシル化方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，３７１−３７５頁およびそこに引用された文献に記載されている。多くの活性化エステルは、単離するのに充分安定である。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（いくつかはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている）は、このタイプの活性化エステルの一例である。先の段落で記載した酸塩化物アシル化剤でアミドを形成するのに好適な条件が、安定な活性化エステルと共に典型的に使用され得る。第三級アミンでの活性化を必要とする酸塩化物とは対照的に、活性化エステルは第一級アミンの存在下で直接アミドを形成するように充分反応性である。したがって、活性化エステルを使用する場合は、第三級アミンはアシル化反応から省略され得る。
【００５７】  あるいはまた、活性化エステルをインサイチューで形成させる。インサイチューでの活性化エステルの形成は、カルボン酸のヒドロキシル基を、求核性置換を受けやすい基で置換する試薬である「カップリング剤」を必要とする。カップリング剤の例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロロホルメート、ジメチルアミノプロピルエチル−カルボジイミド（ＥＤＣ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，が挙げられる。活性化エステルのインサイチュー生成によりアミド化する場合、カルボン酸またはアミンのいずれかを過剰に使用し得る（典型的には５０％過剰、より典型的には約１０〜１５％過剰）。しかしながら、本発明を実施する際には、限定試薬としてアミン化合物を使用することがより一般的である。通常、カルボン酸１モルあたり約１．０モル〜約１０モルのカップリング剤、好ましくはカルボン酸１モルあたり約１．０モル〜約１．５モルのカップリング剤を使用する。反応は、通常、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、エーテル系溶媒テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルならびにジメチルホルムアミド中で行なわれる。好適な反応温度は、通常、約０℃〜約１００℃の範囲であるが、反応は好ましくは周囲温度で行なわれる。
【００５８】  本明細書に記載の反応を行なうための具体的な条件の例を実施例１および２に提供する。
【００５９】  構造式（ＩＩ）により表される化合物のエナンチオマーを環式出発物質として用いることにより、本明細書に記載の方法を用い、構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）および（Ｉ）により表される化合物のエナンチオマーを調製し得る。構造式（ＩＩＩ）により表される環式出発物質のエナンチオマーは、上記のような脱水条件下で、（５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−オンを２当量のアルデヒドＲ１ＣＨＯと反応させることにより調製され得る。構造式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）により表される化合物のエナンチオマーならびに本明細書に開示される手順を用いた構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）および（Ｉ）により表される化合物のエナンチオマーの調製方法は本発明に包含される。
【００６０】  本明細書で使用される用語「エナンチオマー」およびエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマーならびにエナンチオマーとその光学異性体との混合物（エナンチオマーが、エナンチオマー過剰、例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％または９９％エナンチオマー過剰で存在する）
を包含することが意図される。
【００６１】  構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）における変数Ｒ１〜Ｒ５に関して、「脂肪族基」は、非芳香族系であり、炭素と水素のみから構成され、任意に１つ以上の不飽和単位、例えば、二重結合および／または三重結合を含み得る。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環式であり得る。直鎖または分枝鎖である場合、脂肪族基は、典型的には約１〜約３０個の炭素原子、より典型的には約１〜約２４個の炭素原子を含む。環式である場合、脂肪族基は、典型的には約３〜約１０個の炭素原子、より典型的には約３〜約７個の炭素原子を含む。脂肪族基は、Ｃ１〜Ｃ３０直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２４直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を含む低級アルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００６２】  芳香族基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにＮ−イミダゾリル、２−イミダゾール、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルなどの複素環式芳香族基が挙げられる。
【００６３】  芳香族基はまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合された融合多環式芳香族環系も含む。例としては、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチアゾール、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンズイミダゾール、２−キノリニル、３−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、１−イソインドリルおよび３−イソインドリルが挙げられる。
【００６４】  非芳香族系複素環式環は、環内に１つ以上窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を含む非芳香族系炭素環式環である。環は、五、六、七または八員環であり得る。例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザシクロヘプチルまたはＮ−フェニルピペラジニルが挙げられる。
【００６５】  低級アルキル、脂肪族、芳香族、非芳香族、複素環式またはベンジル基上の好適な置換基は、本明細書に記載の反応を実質的に妨げないものである。「反応を妨げる」とは、実質的に収率を低下させる（例えば、５０％を超える低下）またはかなりの量の副生成物形成を引き起こすこと（例えば、副生成物が理論収量の少なくとも５０％を占める）ことをいう。干渉置換基が最初に保護形態に変換されるならば、干渉置換基を使用し得る。好適な保護基は当該技術分野において公知であり、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１）に開示されている。
【００６６】  アルキル、脂肪族、芳香族、非芳香族複素環式環またはベンジル基上の好適な置換基としては、例えば、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯｋＲ（ｋは０、１または２）ならびに−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２が挙げられる。各Ｒは独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基、好ましくは−Ｈ、低級アルキル基、ベンジル基またはフェニル基である。また、置換非芳香族複素環式環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として脂肪族基または置換脂肪族基を有し得る。また、置換アルキルまたは脂肪族基も、置換基として非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基を有し得る。置換アルキル、置換脂肪族、置換非芳香族複素環式、置換芳香族または置換ベンジル基は１つを超える置換基を有し得る。
【００６７】  Ｒ１が置換フェニル基である場合、好ましい置換基の例としては、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ハロ、（低級アルキル）Ｏ−、低級アルキルチオール、低級ジアルキルアミン、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミンおよび低級アルキルアミノが挙げられる。
【００６８】  Ｒ５が置換フェニル基である場合、好ましい置換基の例としては、ハロ、（低級アルキル）Ｏ−、−Ｏ（フェニル）および低級アルキルが挙げられる。
【００６９】  本明細書に記載する構造式において、化学基または部分が連結された分子または化合物の残部は、以下の記号：
【００７０】
【化１３】
2015180656.tif 000014
【００７１】で表される。例えば、構造式（ＩＸ）において対応する変数は、図に示した基（構造式（ＶＩＩＩ）においてＲ６により表される）がベンジル炭素を介して単共有結合により構造式（ＶＩＩＩ）におけるアミンに連結されていることを示す。
【００７２】  本発明の好ましい態様において、本明細書において使用される記号は、以下のように定義される：Ｒ１は、置換または非置換のフェニル基であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換Ｃ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式環であり；Ｒ５は、置換または非置換のフェニル基、好ましくはフェニルであり；Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ３０直鎖非置換脂肪族基または１つ以上のＣ１〜Ｃ２アルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ３０直鎖脂肪族基、より好ましくは、非置換Ｃ１〜Ｃ３０直鎖アルキルまたはアルケニル基である。
【００７３】  別の好ましい態様において、−ＮＲ２Ｒ３は、一緒になってピロリジニルである。より好ましくは、−ＮＲ２Ｒ３は、一緒になってピロリジニルであり、Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５をむ化合物において、Ｒ１はフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５を含む化合物において、置換または非置換フェニル基（好ましくは、メタ／パラ位が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で置換されているか、あるいはパラ位がハロ、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミン、低級ジアルキルアミノもしくは−Ｏ（低級アルキル）で置換されているフェニルであり、−ＮＲ２Ｒ３は一緒になってピロリンジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）であり、Ｒ５はフェニルである。
【００７４】  別の好ましい態様において、−ＮＲ２Ｒ３は、一緒になってピペリジルである。より好ましくは、−ＮＲ２Ｒ３は、一緒になってピペリジルであり、Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５を含む化合物において、フェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５を含む化合物において、Ｒ１は置換または非置換フェニル基（好ましくは、メタ／パラ位が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で置換されているか、あるいはパラ位がハロ、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２（フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノもしくは−Ｏ（低級アルキル）で置換されているフェニルであり、−ＮＲ２Ｒ３は一緒になってピペリジルであり、Ｒ５はフェニルである。
【００７５】  本発明の方法により調製され得るセラミド様化合物の例は、構造式（ＸＩ）：
【００７６】
【化１４】
2015180656.tif 000015
【００７７】により表される
【００７８】  Ｒ１は、メタ／パラ位が−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で置換、またはパラ位がハロ、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨＯ−、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨ−、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ２（フェニル）で置換されたフェニルであり；Ｒ７は、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−２ＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｎは、０から約３０の整数である）である。好ましくは、ｎは７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４である。より好ましくは、Ｒ１は、メタ／パラが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で置換されたフェニルである。
【００７９】  充分に酸性な、充分に塩基性な、または両方の官能基を有する本発明の化合物は、したがって、いくつかの無機塩基ならびに無機酸および有機酸と反応して、塩を形成し得る。したがって、本発明はまた、構造式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）により表される中間体の塩も包含する。生理学的に許容され得る塩が好ましい。酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。かかる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸などが挙げられる。
【００８０】  塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基由来のものが挙げられる。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００８１】  本出願において引用した刊行物の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
【実施例】
【００８２】実施例
実施例１−セラミド様化合物の小規模調製
中間体１
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８ａＳ）−１，３−ビス−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−５−フェニル−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン【００８３】
【化１５】
2015180656.tif 000016
【００８４】  （５Ｓ）−５−フェニルホルホリン−２−オン（２．００ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）（Ｄｅｌｌａｒｉａ，Ｊ．Ｆ．：Ｓａｎｔａｒｓｉｅｒｏ，Ｂ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３９１６に記載のようにして調製）および１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド（５．５６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２５ｍＬ）の攪拌溶液に、４Å分子ふるい（約２０ｍＬ）を添加した。混合物を７２時間加熱還流し、濾過して分子ふるいを除き、濃縮した。得られたコハク色ゴムをシリカでフラッシュクロマトフ（ジエチルエーテル／ヘキサン）し、淡黄色固体を得た。この物質を、ジエチルエーテルで摩砕してさらに精製し、１．８９ｇ（３４％）の生成物を綿毛状白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．７９（ｍ，５Ｈ），５．３２−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（Ｓ，４Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．【００８５】    中間体２
（２Ｓ，３Ｒ，１’’Ｓ）−３−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン【００８６】
【化１６】
2015180656.tif 000017
【００８７】  中間体１（１．８０ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピロリジン（２．０ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、次に濃縮した。得られた無色の粘着性泡沫物をメタノール（１６ｍＬ）および１Ｎ塩酸（４ｍＬ）中に取り出した。混合物を１時間還流し、追加の１Ｎ塩酸（２ｍＬ）と処理し、さらに２時間還流した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた淡黄色の粘性ゴムをシリカゲルに通すフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／２Ｎメタノール性アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ））により精製し、無色の泡沫状固体として１．４０ｇ（９２％）の中間体２を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．【００８８】中間体３
（１Ｒ，２Ｒ，１’’Ｓ）−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール【００８９】
【化１７】
2015180656.tif 000018
【００９０】  中間体２（１．３８ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。泡沫状懸濁液を一晩撹拌し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）の添加（泡立つのがやむまで滴下）によりクエンチした。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して無色の粘性ゴムを得た。シリカゲルに通すフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／２Ｎメタノール性アンモニア）により、０．９４ｇ（７０％）の無色の粘着性泡沫物として生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．【００９１】中間体４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール【００９２】
【化１８】
2015180656.tif 000019
【００９３】  メカニカルスターラーを備え付けた高圧反応ボンベ中に、中間体３（０．９１ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を含有する１０：１メタノール／水（２２ｍＬ）溶液、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）および炭素上２０％水酸化パラジウム（Ｐｅｒｌｍａｎ触媒；０．９１ｇ）を負荷した。反応器を排気し、３倍のアルゴンで埋め戻し、坎いで排気し、水素で再び満たした（１００ｐｓｉ）。反応物を２日間撹拌し、次に排気し、窒素でフラッシュした。反応溶液をセライトを通して濾過し、濃縮した。得られた灰緑色のゴムをシリカゲルに通すフラッシュクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン／２Ｎメタノール性アンモニア）、ほとんど無色のゴムとして０．１６５ｇ（２６％）の生成物を得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４１（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．【００９４】化合物５
（１Ｒ，２Ｒ）−ヘキサデカン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド【００９５】
【化１９】
2015180656.tif 000020
【００９６】  中間体４（０．１６５ｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（８ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化パルミトイル（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られたオフホワイトの固体を、シリカゲルに通すフラッシュクロマトグラフィーにかけ（塩化メチレン／２Ｎメタノール性アンモニア）、白色固体として０．１７４ｇ（５７％）の精製物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分光学および分析用キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＶＡＬおよび（Ｒ）−ＮＥ，４．６×２５０ｍｍ；溶離剤：０．５％トリフルオロ酢酸含有６７：３１：２ヘキサン／塩化メチレン／エタノール；流量：１ｍＬ／分；検出２８０ｎＭ）による比較は、この物質が、Ｐｏｌｔらの方法（Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８８３７）により調製されたものと同一の化合物のサンプルと一致したことを説明する。エナンチオマー過剰は９９．６％であると決定した。２つの起こりうるジアステレオマーに由来する全汚染は、０．２％であると決定する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８８−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）ｐｐｍ．【００９７】実施例２−セラミド様化合物の大規模調製
（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オン【００９８】
【化２０】
2015180656.tif 000021
【００９９】  Ｓ−（＋）−フェニルグリシノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．１７ｇ，７８．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３４ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に調製した。この溶液を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解したフェニル−α−ブロモ酢酸（１８．４８ｇ，８５．９ｍｎｏｌ，１．１当量）に窒素下で２時間かけて滴下した。得られた溶液を、窒素下で１６〜２０時間攪拌した。溶媒を、２５℃未満の浴温を保ちながら回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により除去した。油に酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。得られた白色沈殿を濾過して取り出し、固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、２５℃以下の浴温を保ちながら油まで回転蒸発した。減圧下で０．５時間乾燥した後、油をＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（６０ｇ充填し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる）上に負荷した。上の方の副生成物のスポットを１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物を５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分を、２５℃以下の浴温を保ちながら油まで回転蒸発した。この油を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、氷浴中でヘキサン（６０ｍＬ）をゆっくり添加して、生成物を沈殿させた。得られた沈殿を濾過した。白〜黄色固体を減圧乾燥した。得られた（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オン（７．４ｇ，４１．８ｍｍｏｌ，５３％）を、次の工程に直接使用した。【０１００】中間体１
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８ａＳ）−１，３−ビス−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−５−フェニル−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン【０１０１】
【化２１】
2015180656.tif 000022
【０１０２】  （５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オン（７．４ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）およびベンゾジオキソラン−６−カルボキシアルデヒド（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ，２０．５６ｇ，１２５．２ｍｍｏｌ，３．０当量）をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解した。溶液を、４Åモレキュラーシーブ（約３０ｇ）を充填したソックスレー抽出器に配置した。溶液を窒素下で２〜３日間還流した。室温に冷却した後、溶媒を回転蒸発により除去し、油を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。重亜硫酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，５０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を添加し、２相の混合物を１時間室温で攪拌した。得られた白色固体を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液漏斗に配置し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）溶液を濾過および回転蒸発し、黄赤色泡沫状油（２３．１１ｇ）を得た。減圧下で１時間乾燥した後、ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６〜２０時間攪拌した。得られた白〜黄色固体を濾過した。固体を減圧下で乾燥した。環状付加物（ｃｙｃｌｏａｄｄｕｃｔ）を４６％収率（９．３４ｇ）で得た。【０１０３】中間体２
（２Ｓ，３Ｒ，１’’Ｓ）−３−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン【０１０４】
【化２２】
2015180656.tif 000023
【０１０５】  塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解した環状付加物（中間体１，６．７ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．７ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。溶液を室温にて１６〜１８時間窒素下で撹拌した。溶媒を回転蒸発し、黄色泡沫状油を得、０．５時間減圧乾燥した。粗製物をメタノール（１１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１１５ｍＬ）を添加した。溶液を４時間還流した。室温に冷却した後、メタノールを回転蒸発により除去した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、２相系を室温で５〜１５分間撹拌した。２層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣＬ（３０ｍＬ）で抽出した。あわせた水層を２回酢酸エチル（６０，３０ｍＬ）で洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を水層にゆっくり添加した。生成物を塩基性（ｐＨ＝８〜９）水層から酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。生成物を含むあわせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶液を濾過し、回転蒸発して、黄色固体を得た。中間体２が９３％収率（５．２６ｇ）で得られた。【０１０６】中間体３
（１Ｒ，２Ｒ，１’’Ｓ）−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール【０１０７】
【化２３】
2015180656.tif 000024
【０１０８】  滴下漏斗および冷却器を備え付けた三つ口フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２ｇ，３１．７ｍｍｏｌ，２．５当量）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を窒素下で添加した。中間体２（５．２３ｇ，１２．６８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液を、反応に１５〜３０分かけて滴下した。反応を窒素下で９時間還流した。反応を氷浴中で冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を注意深く滴下した。室温で１５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を２回酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶液を濾過し、回転蒸発して無色〜黄色の泡沫状油を得た。中間体３を９９％収率（５．３ｇ）で得た。【０１０９】中間体４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール【０１１０】
【化２４】
2015180656.tif 000025
【０１１１】  中間体３（５．３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。水（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．０５ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。窒素下に配置した後、炭素上２０％水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒，ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＡｌｄｒｉｃｈ，５．３ｇ）を添加した。混合物をガラスインサートを有するＰａｒｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ  Ａｐｐａｒａｔｕｓに配置した。装置を窒素下、次に水素圧１１０〜１２０ｐｓｉ下に配置した。混合物を、室温にて水素圧１００〜１２０ｐｓｉ下で２〜３日間撹拌した。反応を窒素下に配置し、セライトのパッドを介して濾過した。セライトパッドをメタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。メタノールを回転蒸発により除去した。水層を酢酸エチルで３回（１００，５０，５０ｍＬ）洗浄した。１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を水層（ｐＨ＝１２〜１４）に添加した。生成物を、水層から塩化メチレンで３回（１００，１００，５０ｍＬ）抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、無色の油に回転蒸発した。泡沫状油を２時間減圧乾燥した。中間体４を９０％収率（３．３４ｇ）で得た。【０１１２】化合物５
（１Ｒ，２Ｒ）−ヘキサデカン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］アミド【０１１３】
【化２５】
2015180656.tif 000026
【０１１４】  中間体４（３．３４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液に、パルミチン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ，４．２４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で室温にて１５〜３０分かけて添加した。溶液を室温にて１８〜２０時間撹拌した。反応に塩化メチレン（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を添加した。２相系を室温で１５〜３０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を塩化メチレン（２５ｍＬ）で逆抽出した。あわせた有機層を水（２５ｍＬ）で２回、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、淡黄色油に回転蒸発した。粗製物をヘキサン（５０ｍＬ）から再結晶させた。得られた白色固体（５．４６ｇ）を、シリカゲル（３００ｇ）上で２％メタノール：塩化メチレン〜４％メタノール：塩化メチレン〜４％  ２Ｍアンモニウム含有メタノール：塩化メチレンを用いて分離した。得られた白色固体をヘキサン（７０ｍＬ）から再結晶させた。化合物５を６６％収率（４．１８ｇ）で得た。分析用キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＶＡＬおよび（Ｒ）−ＮＥ，４．６×２５０ｍｍ；溶離剤：０．５％トリフルオロ酢酸含有６７：３１：２ヘキサン／塩化メチレン／エタノール；流量：１ｍＬ／分；検出：２８０ｎＭ）は、この物質が純度９８．９８％であり、０．８９％のジアステレオマーおよび０．１４％のエナンチオマーを有することを示した。【０１１５】実施例３−セラミド様化合物の代替的な大規模調製
（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンＨＣｌ塩
フェニルブロモアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ，８６２．１７ｇ，４．０モル，１．１当量）を含有するアセトニトリル（試薬等級，１５００ｍｌ）の溶液を、氷浴（内部温度５℃以下）中で冷却した。これにＳ−（＋）−２−フェニルグリシノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｇ，３．６５モル，１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５８７ｍｌ，９．１１モル，２．５当量）を含有するアセトニトリル（２９００ｍｌ）の冷スラリー（内部温度５℃以下）を、内部温度を１０℃以下に保ちながら、分割して添加した。氷浴を取り除く前に混合物をこの温度で３０分間撹拌し、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。浴温を２５℃で保ちながら、溶媒を減圧除去した。混合物を、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）と同時エバポレートし、淡黄色粘性油を生成した。反応混合物に、酢酸エチル（４５００ｍｌ）を添加し、フラスコを撹拌しながら氷浴に浸した。混合物を８℃以下に冷却した。固体を濾過し、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を５℃以下に冷却した。ｐＨが２以下（湿潤ｐＨ紙）になるまで、内部温度を１５℃以下に維持しながら乾燥ＨＣｌガスを溶液にゆっくり通過させた。さらに２０分間この温度およびｐＨで混合物を撹拌した後、固体を吸引濾過した。固体を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で約２０時間乾燥した。収率は、４１２ｇ（５３％）であった。１Ｈ  ＮＭＲは、（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンＨＣｌ塩と一致した。【０１１６】中間体１
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８ａＳ）−１，３−ビス−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−５−フェニル−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン
（５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンＨＣｌ塩（３８１ｇ，１当量）を含有する１５％酢酸エチル含有トルエン（２２７０ｍｌ）の撹拌懸濁液に、重炭酸ナトリウム（１．１当量）を含有する水溶液（２０００ｍｌ）を添加した。得られた二相溶液を室温で約１時間撹拌した。有機層を、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドを含むフラスコに移した。次に、フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋユニット、冷却器および窒素入口を備え付けた。約６５０ｍｌの溶媒（酢酸エチルおよびトルエンの混合物）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋユニットを介して回収しながら、混合物を撹拌しつつ加熱して還流した。得られた黄赤色溶液を、反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋユニット中に回収しながら、約６４時間窒素下で還流に供した。次に溶媒のほとんどをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋユニットを介する大気圧での蒸留を介して除去した。次に残りの溶媒を、ヘプタン（５００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×７２５ｍｌ）の同時エバポレーションにより除去し、黄色半固体生成物を生成した。半固体生成物を酢酸エチル（３４００ｍｌ）に溶解した。重亜硫酸ナトリウム（９２０ｇ）の水溶液（１５００ｍｌ）を添加し、混合物を室温で約１時間撹拌した。形成された固体を濾過により除去し、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を、水（１４５０ｍｌ）、５％鹹水溶液（１４５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体を得た。これにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２９００ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で２０〜２２時間撹拌した。黄色固体を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×６００ｍｌ）で洗浄して、約２２時間室温にて高減圧下で乾燥した。収率は４００．５ｇ（５８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣは、中間体１と一致した。【０１１７】中間体２
（２Ｓ，３Ｒ，１’’Ｓ）−３−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ヒドロキシ−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン
中間体１（３１２ｇ，０．６４モル）、ピロリジン（２６７ｍｌ，３．２モル，５当量）およびテトラヒドロフラン（１３５０ｍｌ）の溶液を４．５時間窒素雰囲気下で加熱して還流した。溶媒および過剰のピロリジンを減圧下で除去し、粗製中間体を橙色粘性油として生成した。油をメタノール（３０００ｍｌ）および１Ｍ塩酸溶液（３０００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を約７時間加熱して還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、油および水の混合物を得た。これに酢酸エチル（２０００ｍｌ）を添加し、水層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０００ｍｌ）で抽出した。水層をあわせ、酢酸エチル（２０００ｍｌ）で洗浄した。水層を氷浴中で冷却した。水層のｐＨを、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５２５ｍｌ）で約９（ｐＨ紙）に調整した。水層を酢酸エチル（３０００ｍｌ）で抽出した。有機層を５％鹹水溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、黄色粘性油を生成した。収率は、２１３．４ｇ，８１％であった。１Ｈ  ＮＭＲは中間体２に一致した。【０１１８】中間体３
（１Ｒ，２Ｒ，１’’Ｓ）−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール
ＬｉＡｌＨ４（５０．７ｇ，１．３４モル，２．６当量）を含有するテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）のスラリーに、中間体２（２１３．３４ｇ，０．５１７モル）を含有するテトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）の溶液を室温でゆっくり撹拌しながら添加した。混合物を約４時間還流した。ＴＬＣ解析（１０％メタノール含有塩化メチレン，ｖ／ｖ）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を氷浴（５℃未満）中で冷却し、内部温度を１０℃以下に保ちながら水（１３５ｍｌ）を非常にゆっくり添加した。次に、これに１５％ＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ）、続いて水（２００ｍｌ）を添加した。撹拌を続けながら、反応混合物を室温に加温した。次に、塩化メチレン（１０００ｍｌ）を混合物に添加し、塩をセライトのパッドを介して濾過した。塩を塩化メチレン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。濾液をあわせ、溶媒を減圧下で除去して黄色油を生成した。油を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で洗浄した。水層を氷浴中で５℃以下に冷却し、内部温度を１０℃以下に保ちながら水層のｐＨを１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２２０ｍｌ）で１２〜１３に調整した。混合物を室温に加温した。水層を塩化メチレン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、鹹水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して黄色粘性油を得た。収率は、１８６．４ｇ（８８．５％）であった。１Ｈ  ＮＭＲは中間体３に一致した。【０１１９】中間体４  ジオキサレート塩
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オールジオキサレート塩
中間体３（３５８ｇ，０．９０モル）、エタノール（１５００ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５００ｍｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３２ｇ，２０重量％）の懸濁液を、室温にて約５０ｐｓｉで約３６時間水素添加した。混合物をＣｕｏｎｏフィルターを介して濾過した。Ｃｕｏｎｏフィルターを１０％エタノール含有水（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液をあわせ、エタノールを減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（３×６００ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７００ｍｌ）で抽出した。水層をあわせ、氷浴（０〜約５℃）中で冷却した。内部温度１０℃以下を保ちながら、水層のｐＨを１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４９０ｍｌ）で約１２（ｐＨ紙）に調整した。水層を室温に加温した。水層を塩化メチレン（２×１５００ｍｌ，１×７５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色粘性油を得た。粗製物の重量は、２１４．３ｇ（８６％）であった。１Ｈ  ＮＭＲは中間体４と一致した。【０１２０】  シュウ酸（１５２．４ｇ，１．６９３モル，２．２当量）を含有するメチルイソブチルケトン（２３００ｍｌ）の溶液を、中間体４（２１４．３ｇ，０．７７モル，１当量）を含有するメチルイソブチルケトン（８００ｍｌ）の溶液に室温で撹拌しながらゆっくり添加した。得られた混合物を室温で約２．５時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２０００ｍｌ）で室温にて約１６時間粉砕した。固体を濾過し、アセトン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体を生成した。収量は３１２．５ｇ（８９％）であった。１Ｈ  ＮＭＲは、中間体４ジオキサレート塩と一致した。【０１２１】化合物５
（１Ｒ，２Ｒ）−ヘキサデカン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド
中間体４ジオキサレート塩（５０７ｇ，１．１１モル）を含有する水（１０Ｌ）の冷却溶液（約５℃）に、内部温度を１０℃以下に保ちながら１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）を撹拌しつつ添加した。溶液のｐＨを約１４（ｐＨ紙）に維持しながら、溶液を室温に加温した。水層を塩化メチレン（３×６０００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、水（２０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、黄色粘性油である中間体４を得た。収量は３０２ｇ（９８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲは中間体４に一致した。【０１２２】  パルミチン酸ＮＨＳ−エステル（Ｓｉｇｍａ，３８２．５ｇ，１．０１当量）を含有する塩化メチレン（２５００ｍｌ）の溶液を、中間体４（３０２ｇ）を含有する塩化メチレン（１５００ｍｌ）の溶液に、室温にて１．２５時間かけて窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で約１８時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２４２５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で約３時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（８００ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３×１５００ｍｌ）および水（１５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、半固体を得た。半固体を、ヘプタン（３×１００ｍｌ）と同時エバポレートした。粗生成物を、１２Ｌ容の三つ口ＲＢフラスコに移し、ヘプタン（７５００ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら還流しつつ加熱した。溶液を約５５℃（内部温度）にゆっくり冷却し、別のフラスコに注いだ。溶液を室温で２４時間窒素雰囲気下で撹拌した。オフホワイトの固体を濾過し、ヘプタン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で２４時間乾燥した。固体（３９７ｇ）を１２Ｌ容のＲＢフラスコに移し、３０％酢酸エチル含有ヘプタン（８０００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら３０分間還流しつつ加熱した。溶液を約５５℃（内部温度）に冷却し、別のフラスコに注いだ。室温にて窒素雰囲気下で約２４時間撹拌を続けた。固体を濾過し、ヘプタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体を得た。収率は、３２４ｇ（５８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣは化合物５と一致した。ｍｐ  ９６．１℃  ＨＰＬＣ解析：キラル純度９９．７％，化学純度９９．７％．Ｃ３１Ｈ５２Ｎ２Ｏ４についての解析計算値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，１０．１４；Ｎ，５．４２．実測値Ｃ，７２．０３；Ｈ，１０．１９；Ｎ，５．４２．【０１２３】実施例４−化合物６〜８の調製
Ｌａｐｉｄｏｔ，Ｙ．Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ，Ｓ．およびＷｏｌｍａｎ，Ｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８，１９６７の方法によるかまたは以下に記載されるようにＮ−ヒドロキシスクシンイミド脂肪酸エステルを調製した：【０１２４】オクタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，２０．０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）を、氷浴中窒素下で塩化メチレンに溶解した。塩化オクタノイル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３５ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。氷浴を取り除き、白色固体を有する溶液を室温で１時間撹拌した。濾過により白色固体を取り除き、濾液を水（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。溶液を回転蒸発して塩化メチレンのほとんどを除去し、ヘプタン中に無色〜白色の薄片状沈殿が残った。沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄した。乾燥後、オクタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを８４％収率（３５．４ｇ）で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．【０１２５】化合物６
（１Ｒ，２Ｒ）−オクタン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド【０１２６】
【化２６】
2015180656.tif 000027
【０１２７】  無水塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解した中間体５（２２．３６ｇ，８０．３３ｍｍｏｌ）に、無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解したオクタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１９．４ｇ，８０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１５〜３０分間かけて窒素下で室温にて添加した。溶液を室温で１８〜２０時間撹拌した。反応に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を添加した。２相系を室温で４５分間撹拌した。層を分離し、あわせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで２回（２×２００ｍＬ）および水で２回（２×１００ｍｌ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、黄色油まで回転蒸発した。粗製物質のほとんどが、還流で５％酢酸エチル含有ヘプタン（１Ｌ）に溶解した。４０℃に冷却後、濁った溶液を新しいフラスコにデカントすることにより、黄色油から分離した。最初のフラスコを５％酢酸エチル含有ヘプタンで２回（２×２５０ｍｌ）同じプロセス（還流および４０℃に冷却および油から溶液のデカント）により濯いだ。あわせた溶液を加熱して還流し、４時間かけて室温まで冷却した。得られた白色固体を濾過し、５％酢酸エチル含有ヘプタン（１００ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。白色固体（１３．９ｇ）を減圧下で１６〜２４時間乾燥した。この固体は、還流で５％酢酸エチル含有ヘプタン（８００ｍＬ）にほとんど溶解した。５０℃に冷却した後、濁った溶液を新しいフラスコにデカントすることにより、黄色油から分離した。最初のフラスコを５％酢酸エチル含有ヘプタン（１００ｍＬ）で同じプロセス（還流および５０℃に冷却および油から溶液のデカント）により濯いだ。あわせた溶液を加熱して還流し、４時間かけて室温に冷却した。得られた白色固体を濾過し、５％酢酸エチル／ヘプタン（５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。室温にて減圧下２〜３日間乾燥した後、化合物６を３９％収率（１２．５７ｇ）で得た。分析用キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＶＡＬおよび（Ｒ）−ＮＥ，４．６×２５０ｍｍ）は、この物質が９９．９％所望のＲ，Ｒ異性体であることを示した。分析用ＨＰＬＣは、この物質が９９．６％純粋であることを示した。ｍｐ  ８７−８８℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．【０１２８】化合物７
（１Ｒ，２Ｒ）−ノナン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド【０１２９】
【化２７】
2015180656.tif 000028
【０１３０】  この化合物を、ノナン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用し、化合物６について記載した方法により調製した。分析用ＨＰＬＣは、この物質が９８．４％純粋であることを示した。ｍｐ  ７４−７５℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．【０１３１】化合物８
（１Ｒ，２Ｒ）デカノン［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド【０１３２】
【化２８】
2015180656.tif 000029
【０１３３】  この化合物を、デカン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用し、化合物６について記載した方法により調製した。分析用ＨＰＬＣは、この物質が９９．３％純粋であることを示した。ｍｐ９７．５〜９８．５℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６−６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，１２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．【０１３４】実施例５−化合物１３の調製
中間体９
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８ａＳ）−１，３−ビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−フェニル−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−オン【０１３５】
【化２９】
2015180656.tif 000030
【０１３６】  （５Ｓ）−５−フェニルモルホリン−２−オンＨＣｌ塩（５７．４５，２６８．９ｍｍｏｌ）を、二相溶液が澄むまで酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）と３０分間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油まで濃縮し、６０分間減圧下で乾燥した。５−（Ｓ）−フェニルモルホリン−２−オンを８６％収率（４０．９８ｇ，２３１．３ｍｍｏｌ）で得た。【０１３７】  ５−（Ｓ）−フェニルモルホリン−２−オン（４０．９８ｇ，２３１．３ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１４７．３ｇ，６９４ｍｍｏｌ，３．０当量）をトルエン（７５０ｍＬ）に溶解した。反応は、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐおよび還流冷却器を備え付けた。溶液を窒素下で２日間還流した。室温に冷却した後、溶媒を回転蒸発により除去し、油を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。水（２５０ｍＬ）に溶解した重亜硫酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２５ｇ）の溶液を添加し、２相混合物を室温で３時間撹拌した。得られた白色固体を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液漏斗に配置し、層を分離した。有機層を水（２５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、泡沫状油（１４４ｇ）まで回転蒸発した。減圧下で１時間乾燥した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。得られた白〜黄色固体を濾過した。固体を減圧下で乾燥した。中間体９を２７％収率（４１．６４ｇ，７１．４６ｍｍｏｌ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５−６．８（ｍ，２３Ｈ），５．０および５．１（２ｓ，４Ｈ），４．５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．【０１３８】中間体１０
（２Ｓ，３Ｒ，１’’Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン【０１３９】
【化３０】
2015180656.tif 000031
【０１４０】  テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した中間体９（４５．１ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３３ｍＬ，３９５ｍｍｏｌ，５．１当量）を添加した。窒素下で室温にて１６〜１８時間、溶液を撹拌し、キャップした。溶媒を回転蒸発して黄色泡沫状油を得、０．５時間減圧乾燥した。粗製物をメタノール（２２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）を添加した。溶液を４時間還流した。室温まで冷却した後、メタノールを回転蒸発により除去した。得られた油に、ゆっくり１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬでｐＨを１４に調整）を添加した。生成物を、塩基性水層から塩化メチレンで３回（３００，１００，１００ｍＬ）抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、あわせた有機層を濾過し、回転蒸発し、黄〜橙色の泡沫状固体を得た。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。得られた白〜黄色固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。中間体１０を８３％収率（２９．７７ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４−７．２（ｍ，１２Ｈ），６．９−６．８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ＡＢ四重項，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．９−３．３（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．０−２．８（ｍ，２Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．【０１４１】中間体１１
（１Ｒ，２Ｒ，１’’Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２’’−ヒドロキシ−１’’−フェニル−エチルアミノ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール【０１４２】
【化３１】
2015180656.tif 000032
【０１４３】  滴下漏斗および冷却器を備える三ツ口フラスコにおいて、窒素下でＬｉＡｌＨ４（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ、２．５７当量）および無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を添加した。中間体１０（２９．７ｇ、６４．４８ｍｍｏｌ）を含有する無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の溶液を１５〜３０分にわたって反応液に滴下した。反応液を窒素下で９時間還流した。反応液を氷浴で冷却し、水（７．０ｍＬ）を一滴ずつ非常に注意深く添加した（水素を放出する活発な発熱反応）。１５％ＮａＯＨ水溶液（７．０ｍＬ）、次いで水（２１ｍＬ）を滴下した。最終の水添加の途中で大量の白色固体が形成された。これを塩化メチレン（２５０ｍＬ）の添加により破壊した。室温にて１５分間の撹拌後、混合物をセライトプラグ（直径１７ｃｍ×高さ１ｃｍ）を介して濾過した。沈殿を塩化メチレンで洗浄した（２×２５０ｍＬ）。濾液を油まで回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）した。油を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した（２×２００ｍＬ）。氷浴で冷却後、１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を水層に注意深く添加した（最終ｐＨ＝１４）。生成物を塩化メチレンで３回抽出した（３００ｍＬ、２００ｍＬおよび１００ｍＬ）。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濾過し、回転蒸発して白色固体を得た。乾燥後、中間体１１を９４％収率で得た（２６９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．１１５（ｍ，１２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．【０１４４】中間体１２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール塩化水素塩【０１４５】
【化３２】
2015180656.tif 000033
【０１４６】  中間体１１（２６．９ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）を添加した。窒素下に置いた後、２０％水酸化パラジウム炭素（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒、Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．８ｇ）を添加した。反応液をバルーンへの排気および充填により窒素下、次いで水素下に置いた。混合物を水素バルーン下で室温にて４８時間撹拌した。反応液を窒素下に置き、セライトパッドを介して濾過した。セライトパッドを１０％の水含有メタノール（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発およびトルエンとの同時蒸発（３×１００ｍＬ）により除去した。泡沫固体を還流でイソプロパノール（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５５０ｍＬ）を添加した。室温にて２時間撹拌後、白色固体を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。乾燥後、中間体１２を約９９％収率で得た（１８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８−３．６（ｍ，２Ｈ），３．４−３．６（ｍ，３Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），２．７−２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．【０１４７】化合物１３
（１Ｒ，２Ｒ）−ヘキサデカン酸［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エーテル］−アミド【０１４８】
【化３３】
2015180656.tif 000034
【０１４９】  テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に懸濁した中間体１２（１６．１７ｇ  ４９．３６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２８ｍＬ、４当量）を添加した。テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶解したパルミチン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｓｉｇｍａ、１９．２ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて窒素下で３０分にわたって添加した。溶液を室温にて１８〜２０時間撹拌した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液を泡沫状のオフホワイト固体まで回転蒸発した（３５．５ｇ）。粗物質を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濾過、回転蒸発し、オフホワイトの泡沫状固体（２４．７５ｇ）を得た。この物質を４０％酢酸エチル含有ヘプタン（５００ｍＬ、高温濾過）から再結晶させた。化合物１３を６１％収率で得た（１４．４５ｇ）。分析キラルＨＰＬＣによりこの物質は９９．７％純度、所望のＲ，Ｒイソマーであることを示した。分析ＨＰＬＣにより、この物質は９９．６％純度、ｍｐ９５〜９７℃であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，２４Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）ｐｐｍ．【０１５０】  本発明は、その好ましい態様を参照して詳細に示され、記載されているが、形式および詳細における種々の変更は、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずにその中でなされ得ることが当業者により理解される。【０１５１】  本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］以下の構造式：
【化３４】
2015180656.tif 000035
（式中、Ｒ１は置換または非置換芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、またはそれらが結合される窒素原子と共に置換もしくは非置換非芳香族複素環式環であり；
Ｒ４は＝０またはＨ２であり；
Ｒ５は置換または非置換芳香族基である）
で表される化合物、該化合物のエナンチオマーおよび該化合物の塩および該エナンチオマーの塩。
［２］Ｒ１およびＲ５が独立して置換または非置換フェニル基であり；
Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはそれらが結合される窒素原子と共に非置換Ｃ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式環である、［１］記載の化合物。
［３］Ｒ５がフェニル基である［２］記載の化合物。
［４］Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と共にピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、ピペリジニルまたはＮ−フェニルピペラジニルである［３］記載の化合物。
［５］以下の構造式：
【化３５】
2015180656.tif 000036
（式中、Ｒ１は置換または非置換フェニル基であり、Ｒ４が−Ｈ２または＝０である）
で表される化合物、該化合物のエナンチオマーおよび該化合物の塩および該エナンチオマーの塩。
［６］Ｒ１で表されるフェニル基が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ハロ、−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＨ、低級アルキルチオール、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、−Ｏ−ＣＨ２−（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノで置換される［５］記載の化合物。
［７］以下の構造式：
【化３６】
2015180656.tif 000037
（式中、Ｒ４は−Ｈ２または＝０であり；かつ
Ｒ６は以下の構造式：
【化３７】
2015180656.tif 000038
（式中、フェニル環Ａは置換または非置換である）
で表される；または
Ｒ４はＨ２であり、かつＲ６は−Ｈである）
で表される化合物、該化合物のエナンチオマーおよび該化合物の塩および該エナンチオマーの塩。
［８］フェニル環Ａが非置換である［７］記載の化合物。
［９］以下の構造式：
【化３８】
2015180656.tif 000039
（式中、Ｒ５は置換または非置換芳香族基である）
で表される化合物、該化合物のエナンチオマーおよび該化合物の塩および該エナンチオマーの塩。
［１０］Ｒ５がフェニルである［９］記載の化合物。
［１１］以下の構造式：
【化３９】
2015180656.tif 000040
（式中、Ｒ１は置換または非置換芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、またはそれらが結合される窒素原子と共に置換もしくは非置換非芳香族複素環式環であり；
Ｒ５は置換または非置換芳香族基である）
で表される非環式化合物を調製する方法であって、アミン化合物ＨＮＲ２Ｒ３と以下の構造式：
【化４０】
2015180656.tif 000041
で表される環式開始物質とを反応させ、それにより以下の構造式：
2015180656.tif 000042
で表される中間体を形成する工程、
および該中間体のアミノアセタール基を加水分解し、それにより該非環式化合物を形成する工程を含む、方法。
［１２］Ｒ１およびＲ５が独立して置換または非置換フェニル基であり；
Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはそれらが結合される窒素原子と共に非置換Ｃ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式環である、［１１］記載の方法。
［１３］Ｒ５がフェニル基である［１２］記載の方法。
［１４］Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と共にピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、ピペリジニルまたはＮ−フェニルピペラジニルである［１３］記載の方法。
［１５］Ｒ１が置換または非置換フェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と共にピロリジニル基である［１４］記載の方法。
［１６］Ｒ１で表されるフェニル基が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ハロ、−Ｏ（低級アルキル）、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノで置換される［１５］記載の方法。
［１７］アミド還元剤と非環式化合物とを反応させ、それにより以下の構造式：
【化４２】
2015180656.tif 000043
で表されるアミン化合物を形成する工程をさらに含む、［１１］記載の方法。
［１８］アミド還元剤が水素化アルミニウムリチウムである［１７］記載の方法。
［１９］アミド還元剤がボラン・テトラヒドロフランである［１７］記載の方法。
［２０］アミン化合物の−ＮＨＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）Ｒ５基を脱ベンジル化し、それにより以下の構造式：
【化４３】
2015180656.tif 000044
で表されるセラミド化合物を形成する工程をさらに含む、［１７］記載の方法。
［２１］アミン化合物が水素添加により脱ベンジル化される［１８］記載の方法。
［２２］アミン化合物が水素添加触媒の触媒作用量を用いて水素雰囲気下で水素添加される［２０］記載の方法。
［２３］アミン化合物の第一級アミン基をアシル化し、それにより以下の構造式：
【化４４】
2015180656.tif 000045
で表されるアシル化セラミド化合物を形成する工程をさらに含む、［１９］記載の方法。
［２４］セラミド化合物がＲ７ＣＯＸ（式中、Ｘは−ＣｌまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルであり、ＲはＣ１〜Ｃ３０直鎖アルキルまたはアルケニル基である）でアシル化される［２２］記載の方法。
［２５］非環式化合物が、以下の構造式：
【化４５】
2015180656.tif 000046
で表される環式ラクトンと少なくとも２当量のアルデヒド化合物Ｒ１ＣＨＯとを反応させることにより調製される［１１］記載の方法。
［２６］以下の構造式：
【化４６】
2015180656.tif 000047
（式中、Ｒ１は置換または非置換芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、またはそれらが結合される窒素原子と共に置換もしくは非置換非芳香族複素環式環であり；
Ｒ５は置換または非置換芳香族もしくは脂肪族基である）
で表されるアミン化合物を調製する方法であって、アミド還元剤と以下の構造式：
【化４７】
2015180656.tif 000048
で表される非環式前駆体化合物とを反応させる工程を含む、方法。
［２７］Ｒ１およびＲ５が独立して置換または非置換フェニル基であり；
Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基またはそれらが結合される窒素原子と共に非置換Ｃ３〜Ｃ１０非芳香族複素環式環である、［２５］記載の方法。
［２８］Ｒ５がフェニル基である［２６］記載の方法。
［２９］Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と共にピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザシクロヘプチル、ピペリジニルまたはＮ−フェニルピペラジニルである［２７］記載の方法。
［３０］Ｒ１が置換または非置換フェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と共にピロリジニル基である［２８］記載の方法。
［３１］Ｒ１で表されるフェニル基が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ハロ、−Ｏ（低級アルキル）、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノまたは低級ジアルキルアミノで置換される［２９］記載の方法。
［３２］アミン化合物の−ＮＨＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）Ｒ５基を脱ベンジル化し、以下の構造式：
【化４８】
2015180656.tif 000049
で表されるスフィンゴシン様化合物を形成する工程をさらに含む、［２５］記載の方法。
［３３］アミン化合物が水素添加により脱ベンジル化される［３１］記載の方法。
［３４］アミン化合物が触媒作用量のＰｄ（ＯＨ）２を用いて水素雰囲気下で水素添加される［３２］記載の方法。
［３５］スフィンゴシン様化合物の第一級アミン基をアシル化し、それにより以下の構造式：
【化４９】
2015180656.tif 000050
で表されるセラミド様化合物を形成する工程をさらに含む、［３２］記載の方法。
［３６］セラミド化合物がＲ７ＣＯＸ（式中、Ｘは−ＣｌまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３０直鎖アルキルまたはアルケニル基である）でアシル化される［３４］記載の方法。
［３７］以下の構造式：
【化５０】
2015180656.tif 000051
で表されるスフィンゴシン様化合物を調製する方法であって、以下の構造式：
【化５１】
2015180656.tif 000052
（式中、Ｒ１は置換または非置換芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、またはそれらが結合される窒素原子と共に置換もしくは非置換非芳香族複素環式環であり；
Ｒ５は置換または非置換芳香族基である）
で表されるアミン化合物の−ＮＨＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）Ｒ５基を脱ベンジル化する工程を含む、方法。
［３８］アミン化合物が水素添加により脱ベンジル化される［３６］記載の方法。
［３９］アミン化合物が触媒作用量のＰｄ（ＯＨ）２を用いて水素雰囲気下で水素添加される［３７］記載の方法。
［４０］スフィンゴシン様化合物の第一級アミン基をアシル化し、それにより以下の構造式：
【化５２】
2015180656.tif 000053
で表されるセラミド様化合物を形成する工程をさらに含む、［３７］記載の方法。
［４１］セラミド化合物がＲ７ＣＯＸ（式中、Ｘは−ＣｌまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ３０直鎖アルキルまたはアルケニル基である）でアシル化される［３９］記載の方法。
［４２］以下の構造式：
【化５３】
2015180656.tif 000054
（式中、Ｒ１は置換または非置換フェニル基であり：
Ｒ７はＣ７〜Ｃ１０またはＣ１０〜Ｃ１６アルキル基である）
で表されるセラミド様化合物を調製する方法であって、
ａ）環式ラクトンと少なくとも２当量のアルデヒドＲ１ＣＨＯとを反応させ、以下の構造式：
【化５４】
2015180656.tif 000055
で表される第１の中間体を形成する工程であって、該環式ラクトンが以下の構造式：
【化５５】
2015180656.tif 000056
で表される、工程；
ｂ）ピロリジンと該第１の中間体とを反応させ、以下の構造式：
【化５６】
2015180656.tif 000057
で表される第２の中間体を形成する工程；
ｃ）該第２の中間体のアミノアセタール基を加水分解し、以下の構造式：
【化５７】
2015180656.tif 000058
で表される第３の中間体を形成する工程；
ｄ）水素化アルミニウムリチウムまたはボラン・テトラヒドロフランで該第３の中間体を還元し、以下の構造式：
【化５８】
2015180656.tif 000059
で表される第４の中間体を形成する工程；
ｅ）触媒作用量のＰｄ（ＯＨ）２を用いて水素雰囲気下で該第４の中間体を水素添加し、以下の構造式：
【化５９】
2015180656.tif 000060
で表されるスフィンゴシン様化合物を形成する工程；ならびに
ｆ）ＲＣＯＸ（式中、Ｘは−ＣｌまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミジルである）で該スフィンゴシン様化合物をアシル化し、セラミド様化合物を形成する工程
を含む、方法。
［４３］Ｒ７がＣ１０〜Ｃ１６アルキル基である［４２］記載の方法。
［４６］Ｒ１が−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ハロ、−Ｏ（低級アルキル）、低級アルキルチオール、−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−ＯＣＨ２（フェニル）、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノおよび低級ジアルキルアミノで置換されたフェニル基である［４３］記載の方法。
［４５］Ｒ１が
【化６０】
2015180656.tif 000061
であり、Ｒ７が−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である［４３］記載の方法。
［４６］Ｒ１がパラ−ヒドロキシフェニルまたは
【化６１】
2015180656.tif 000062
であり、Ｒ７がＣ７〜Ｃ１０アルキル基である［４２ａ］記載の方法。
【図１】
2015180656.tif 000065
【図２】
2015180656.tif 000066
【図３】
2015180656.tif 000067
【図４】
2015180656.tif 000068
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月18日(2015.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2015180656.tif 000069
で表される化合物またはその生理学的に許容され得る塩の合成のための、本明細書中で実施例及び／又は図面のいずれかにより実質的に記載された方法または中間体。