(57)【要約】      （修正有）【課題】運動障害の予防および／または治療剤の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物。2015007096.tif 000017（Ｒ１は置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の複素環基；Ｒ２は水素原子、ハロゲン、低級アルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換の複素環基；Ｒ３はＨ、ハロゲン又は−ＷＲ４；Ｑ１はＨ又は３，４−ジメトキシベンジル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）または（２）で表されるトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、不随意運動の予防および／または治療剤。
【化１】
2015007096.tif 000016
【請求項２】
トリアゾロピリミジン誘導体が、式（１）で表される化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
トリアゾロピリミジン誘導体が、式（２）で表される化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項４】
不随意運動が、パーキンソン病治療における運動合併症である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項５】
不随意運動が、パーキンソン病治療におけるジスキネジアである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項６】
不随意運動が、パーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるジスキネジアである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項７】
不随意運動が、振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、アタキシア、アカシジア、アテトーゼ、チックおよびミオクローヌスからなる群より選ばれる不随意運動である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項８】
不随意運動が、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、遅発性ジストニア、アタキシア、アカシジア、アテトーゼ、チックおよびミオクローヌスからなる群より選ばれる不随意運動である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項９】
不随意運動が、ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアからなる群より選ばれる不随意運動である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるＬ−ドーパの使用量を減量させるための薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、運動障害の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する不随意運動を特徴とする、運動障害の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、運動障害の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、運動の欠如、減少もしくは失調、または不随意運動（例えば振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、アタキシア、アカシジア、アテトーゼ、チック、ミオクローヌス等）を特徴とする神経障害であり、運動障害を呈する代表的な疾患としては、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、本態性振戦、遅発性ジスキネジア、レストレス・レッグス症候群、トゥーレット症候群、進行性核上性麻痺、痙性斜頚等がある（メルク・インデックス第１７版，１４章；日本臨床，１９９３年，第５１巻，ｐ．２８１６−２８２２）。
【０００３】
運動神経系は、延髄の錐体を経て大脳皮質と脳幹および脊髄の下位運動中枢とを結ぶ皮質脊髄路、大脳皮質へと出力を向ける基底核ならびに運動協調の中心である小脳から構成されており、これらのひとつまたはそれ以上の構成要素が障害されることによって異常な運動パターン（運動障害）が現れる。運動障害の病因には神経変性疾患に限らず、精神疾患、薬物の作用、心理作用等が関与しており、障害の内容は様々である。ＷＨＯの国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ−１０）によると、運動障害は「錐体外路障害および異常行動」または「小児＜児童＞期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害」として位置付けられており、薬剤誘発性のものや心因性のものから基底核の神経変性に起因するものまで幅広く含まれる。
【０００４】
運動障害を呈する代表的な疾患であるパーキンソン病は、年齢とともに徐々に進行する神経変性疾患である。特徴的な症状は、例えば安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害等であり、これらはパーキンソン病の４大症状といわれる。病理学的には、錐体外路系の一部である黒質から線条体へ投射するドパミン性神経細胞の変性・脱落およびレビー小体の出現が見られ、線条体ドパミン含量の顕著な低下が認められる。有病率は日本では人口１０万人当たり１００〜１５０人、欧米では１００〜２００人と推測され、発症年齢は５０〜６５歳に多く、高齢になるほど発病率が増加する（日本臨床，２００４年，第６２巻，ｐ．１６０３−１６０７；日本臨床，１９９７年，第５５巻，ｐ．９−１５）。また、パーキンソン病に見られるような錐体外路症状のいくつかが出現する疾患群をパーキンソニズム（パーキンソン症候群）と呼び、これらは例えば脳血管障害、薬剤、中毒、腫瘍、外傷等により二次的に起こる場合や、パーキンソン病以外の種々の神経変性疾患に伴う場合もある。パーキンソニズムの原因となる薬剤としては、例えばドパミン受容体遮断作用を有するベンザミド誘導体（例えば抗精神病薬、抗うつ薬、消化管運動調節薬等）、フェノチアジン・ブチロフェノン系抗精神病薬、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬、ドパミン枯渇薬等があげられる（内科，２００４年，第９３巻，ｐ．６４８−６５２）。
【０００５】
パーキンソン病の治療は、不足したドパミンを補うＬ−ＤＯＰＡ補充療法が基本となっており、ドパミン作動薬やＭＡＯ−Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ）阻害剤、ＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチル転移酵素）阻害剤、抗コリン剤、アマンタジン等を併用する場合が多い（臨床神経学，２００２年，第４２巻，ｐ．４２１−４９４）。しかしながら、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）補充療法においてＬ−ＤＯＰＡを長期服用すること（Ｌ−ＤＯＰＡ療法）により、例えばジスキネジア、ジストニア等の不随意運動、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動等の運動合併症等を生じることが問題となっている（メルク・インデックス第１７版，１４章；日本臨床，２００４年，第６２巻，ｐ．１５９４−１７４９）。運動合併症は、通常一旦発症するとＬ−ＤＯＰＡまたは他のドパミン作動薬による治療では対処できない。ジスキネジアは舞踏運動を主とし、口・顎・舌等の顔面から、四肢に至るまで全身性に生じることもあり、部分的に生じることもある。ジストニアは起床時に起こりやすく、足趾の屈曲を伴う内反・尖足を呈し、痛みを伴うことが多い。その原因に関しては十分に解明されていないが、ドパミン神経変性の進行に伴ってＬ−ＤＯＰＡの濃度を一定に保てなくなることが一因と考えられている（日本臨床，２００４年，第６２巻，ｐ．１７１１−１７１５）。ジスキネジアへの対処としては、Ｌ−ＤＯＰＡを減量することが原則であり、効果が得られない場合はアマンタジンを追加する。一方、ジストニアに対してはドパミンアゴニスト、Ｌ−ＤＯＰＡ、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤等の追加が行われている。これらの症状は進行期によく出現するため、薬剤の減量はパーキンソン病症状を悪化させて日常生活動作（ＡＤＬ）に影響することも多い（臨床神経学，２００２年，第４２巻，ｐ．４２１−４９４；日本臨床，２００４年，第６２巻，ｐ．１７１１−１７１５）。また、Ｌ−ＤＯＰＡ等のドパミン系薬剤の投与によるドパミン刺激によって悪心、嘔吐、起立性低血圧、精神症状等の副作用を起こすことも問題となっており、ドパミン系薬剤に替わる新しい治療法が期待されている。
【０００６】
一方、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体としては、例えば［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体等の多くの化合物が知られている（例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８等参照）。また、錐体外路障害、ジストニア、レストレス・レッグス症候群等の治療にアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が有効であることが知られている（特許文献９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９８／４２７１１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１７２０１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／４３６７８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／９２２６４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／６９４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／４８１５６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／３２９９６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／４８１６３号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／０１３８２３５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する運動障害の予防および／または治療剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する不随意運動の予防および／または治療剤。
（２）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2015007096.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲンまたは−ＷＲ４（式中、Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ４は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｑ１は水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表す］
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（３）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が式（ＩＩ）
【００１２】
【化２】
2015007096.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ２Ａは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
ｎ１およびｍ１は同一または異なって０〜４の整数を表し、
Ｑ１Ａは水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表し、
Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ８とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）を表し、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す］
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
【００１４】
（４）  Ｒ５が−ＣＲ７ＡＲ８ＡＲ９Ａ（式中、Ｒ７Ａはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルを表し、
Ｒ８ＡおよびＲ９Ａは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ８ＡＲ９Ａが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）である上記（３）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（５）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化３】
2015007096.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表し、
Ｒ１１は置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ１３−（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｘは＝Ｎ−または−ＣＲ１４−（式中、Ｒ１４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（６）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が式（ＩＶ）
【００１７】
【化４】
2015007096.tif 000005
【００１８】
（式中、
Ｂはフリルまたはチエニルを表し、
Ｗ２は単結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
Ｚは水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ｎ２は０〜５の整数を表す）
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（７）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が式（Ｖ）
【００１９】
【化５】
2015007096.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｒ１５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｘ１は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ１７（式中、Ｒ１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
Ａは隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する］
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（８）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が、式（ＶＩ）
【００２１】
【化６】
2015007096.tif 000007
【００２２】
（式中、
Ｒ１８は置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｗ３は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表す）
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（９）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が、式（ＶＩ−Ａ）
【００２３】
【化７】
2015007096.tif 000008
【００２４】
（式中、
Ｒ１８は前記と同義であり、
ｎ３は１〜４の整数を表し、
Ｒ２０は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１０）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が、式（ＶＩＩ）
【００２５】
【化８】
2015007096.tif 000009
【００２６】
（式中、
Ｒ２１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ４は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ２２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
で表される化合物である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１１）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が、式（ＶＩＩ−Ａ）
【００２７】
【化９】
2015007096.tif 000010
【００２８】
（式中、
Ｒ２１は前記と同義であり、
ｎ４は１〜４の整数を表し、
Ｒ２３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）ピラゾロ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
【００２９】
（１２）  不随意運動が、パーキンソン病治療における運動合併症である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１３）  不随意運動が、パーキンソン病治療におけるジスキネジアである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１４）  不随意運動が、パーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるジスキネジアである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
【００３０】
（１５）  不随意運動が、振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、アタキシア、アカシジア、アテトーゼ、チックおよびミオクローヌスからなる群より選ばれる不随意運動である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１６）  不随意運動が、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、遅発性ジストニア、アタキシア、アカシジア、アテトーゼ、チックおよびミオクローヌスからなる群より選ばれる不随意運動である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
（１７）  不随意運動が、ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアからなる群より選ばれる不随意運動である上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の不随意運動の予防および／または治療剤。
【００３１】
（１８）  上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるＬ−ドーパの使用量を減量させるための薬剤。
（１９）  上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する運動障害の予防および／または治療剤。
（２０）  上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する不随意運動を特徴とする運動障害の予防および／または治療剤。
【００３２】
（２１）  不随意運動の予防および／または治療剤の製造のためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２２）  パーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるＬ−ドーパの使用量を減量させるための薬剤の製造のためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）  運動障害の予防および／または治療剤の製造のためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）  不随意運動を特徴とする運動障害の予防および／または治療剤の製造のためのアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【００３３】
（２５）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする不随意運動の予防および／または治療方法。
（２６）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とするパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療におけるＬ−ドーパの使用量を減量させる方法。
（２７）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする運動障害の予防および／または治療方法。
（２８）  アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする不随意運動を特徴とする運動障害の予防および／または治療方法。
【発明の効果】
【００３４】
本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する運動障害の予防および／または治療剤等が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明で予防および／または治療される運動障害としては、運動の欠如、減少もしくは失調、不随意運動（例えば振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、アタキシア、アテトーゼ、アカシジア、チック、ミオクローヌス等）およびこれらの組み合わせの症状を特徴とする障害等があげられる。中でも、不随意運動を特徴とする運動障害が好適に予防および／または治療される。また、上記に加えて、例えばパーキンソン病治療（例えばパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療等）における運動合併症（例えばジスキネジア、オン・オフ変動、ウェアリング・オフ現象等）等の不随意運動を特徴とする運動障害も好適に予防および／または治療される。
【００３６】
また、本発明で予防および／または治療される不随意運動としては、上記で例示した不随意運動等があげられる。中でも、振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、アカシジア、チック、ミオクローヌス等が好適に予防および／または治療される。
上記運動障害を呈する疾患としては、例えばハンチントン舞踏病、本態性振戦、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、トゥーレット症候群、進行性核上性麻痺、痙性斜頚等があげられる。
【００３７】
一方、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体としては、アデノシンＡ２Ａ受容体への結合、またはアデノシンのアデノシンＡ２Ａ受容体への結合を妨害もしくは予防的に阻害することにより、アデノシンが関与する生理作用の少なくともひとつを阻害、抑制または停止させる作用等を有するトリアゾロピリミジン誘導体があげられる。例えば国際公開第９８／４２７１１号パンフレット、国際公開第００／１７２０１号パンフレット、国際公開第９９／４３６７８号パンフレット、国際公開第０１／９２２６４号パンフレット、国際公開第００／６９４６４号パンフレット、国際公開第０３／４８１５６号パンフレット、国際公開第０３／３２９９６号パンフレット、国際公開第０３／４８１６３号パンフレット等に記載のトリアゾロピリミジン誘導体があげられる。具体的には、例えば上記の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ａ）という）等があげられる。中でも化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩ−Ａ）等が好ましく、特に化合物（ＩＩ）または（ＶＩ−Ａ）等が好ましい。
【００３８】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ａ）の各基の定義において、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
【００３９】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
【００４０】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケニルがあげられ、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。
【００４１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル等があげられる。
【００４２】
複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式複素環基があげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ジオキソラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル、ペルヒドロジアゾニニル等があげられる。
【００４３】
隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成される複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環等があげられ、具体的にはピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等があげられる。
【００４４】
隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルカン、シクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
【００４５】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。
【００４６】
置換基（Ａ）の例示であげたハロゲン、シクロアルキル、アリールおよび複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
置換基（Ａ）の例示であげた置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、後記の置換基（Ｃ）の例示であげる置換基等があげられ、置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アジド、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。置換基（ａ）の例示であげたハロゲンは前記と同義であり、低級アルコキシおよびは低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
【００４８】
置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換炭素環、隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成される置換炭素環、置換アリール、置換複素環基、置換芳香族複素環基および隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成される置換複素環における置換基（Ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
【００４９】
置換基（Ｃ）の例示であげた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２個の低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。
【００５０】
置換基（Ｃ）の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基（ｃ）としては、前記置換基（ａ）の例示であげた置換基等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
【００５１】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００５２】
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）および（ＶＩＩ−Ａ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、それぞれ例えば国際公開第９８／４２７１１号パンフレット、国際公開第００／１７２０１号パンフレット、国際公開第９９／４３６７８号パンフレット、国際公開第０１／９２２６４号パンフレット、国際公開第００／６９４６４号パンフレット、国際公開第０３／４８１５６号パンフレット、国際公開第０３／３２９９６号パンフレット、国際公開第０３／４８１６３号パンフレット等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００５３】
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の運動障害の予防および／または治療剤等に用いることができる。
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体の中には光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の運動障害の予防および／または治療剤等に用いることができる。
【００５５】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体の具体例を表１に示す。
【００５６】
【表１】
2015007096.tif 000011
【００５７】
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：パーキンソン病モデルラットにおける抗パーキンソン作用
ドパミン神経毒である６−ヒドロキシドーパミン（６−ｈｙｄｒｏｚｙｄｏｐａｍｉｎｅ；以下６−ＯＨＤＡと称する）を用いて脳の片側の黒質−線条体ドパミン神経細胞を破壊することにより、６−ＯＨＤＡ処置ラット（パーキンソン病モデルラット）を作製した。本モデルでは、Ｌ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬の投与により、破壊側と反対側への回転行動（逆側回転行動）を生じることが知られており、この逆側回転行動は抗パーキンソン活性の指標として用いられている（アクタ・サカイアトリカ・スカンジナビカ・サプルメント（Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），１９７１年，第３６７巻，ｐ．６９−９３）。
試験方法：
試験には、ＳＤ系雄性ラット（６週齢、日本チャールズ・リバー）を用いた。ペントバルビタール麻酔下で脳定位固定装置（ＳＲ−６、成茂、東京）にラットを固定し、左側内側前脳束（Ａ−２．５，Ｌ１．８，Ｖ−８．９ｍｍ  ｆｒｏｍ  ｂｒｅｇｍａ）に、マイクロインジェクションポンプ（ＣＭＡ／１００、Ｃａｒｎｅｇｉｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、６−ＯＨＤＡ（８μｇ／２μＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を注入した。６日以上の術後期間を置いた後、アポモルフィン塩酸塩０．５水和物（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ；以下ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅと称する、０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を皮下投与し、逆側回転行動が見られたラットのみを以後の実験に使用した。
【００５８】
逆側回転行動の確認および逆側回転行動の回転数の測定は、床敷きを敷いたバケツ内（高さ２８ｃｍ、内径２１ｃｍ）で行った。試験における皮下投与または経口投与は、ラットを該バケツに入れて約１時間馴化させた後に行った。回転数の測定は、測定器（自作）およびカウンター（御殿場製作所、静岡）を用いて、１８０度の回転を１カウントとして計測した。
逆側回転行動の確認から６日以上経過した後、再度ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ（０．１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、投与後１２０分間に５００−１１００カウントの回転数を示すラットを選択して、総カウント数の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。
【００５９】
群分け後、６日以上の休薬期間を置き、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発回転行動に対する試験化合物の作用を検討した。Ｌ−ＤＯＰＡと試験化合物（併用投与群）またはＬ−ＤＯＰＡと０．５重量／容量％のメチルセルロースを含有する注射用水（０．５％ＭＣ溶液）（単独投与群）をそれぞれ経口投与し、３時間の総回転数を測定した。各群の回転数は、１個体あたりの３時間の総カウント数の平均値±標準偏差として算出した。Ｌ−ＤＯＰＡはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）との混合剤（いずれも協和発酵工業製、投与比４：１）として使用した。Ｌ−ＤＯＰＡおよび試験化合物は、それぞれ０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた。Ｌ−ＤＯＰＡ、０．５％ＭＣ溶液および試験化合物は、それぞれ０．２５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【００６０】
その結果を表２および表３に示す。各表のｐの値はＬ−ＤＯＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）＋０．５％ＭＣ溶液の投与群に対する有意差を表す。
【００６１】
【表２】
2015007096.tif 000012
【００６２】
【表３】
2015007096.tif 000013
【００６３】
結果：
上記の結果より、以下のことが判明した。化合物１および化合物２は、パーキンソン病モデルラットにおけるＬ−ＤＯＰＡ誘発回転行動、すなわち抗パーキンソン活性を有意に増強した。Ｌ−ＤＯＰＡ  １０ｍｇ／ｋｇと化合物１または化合物２を併用投与したときに得られる抗パーキンソン活性は、Ｌ−ＤＯＰＡ  ２０ｍｇ／ｋｇを単独投与したときに得られるものと同程度であった。
【００６４】
つまり、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体を投与することにより、パーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡ治療において運動合併症を引き起こす原因となるＬ−ＤＯＰＡの量を減量できることが判明した。また、運動合併症の原因となるＬ−ＤＯＰＡの量を減量できるということから、運動合併症の誘発を遅らせるまたは抑制することができると示唆される。
【００６５】
試験例２：ジスキネジア等の不随意運動モデルラットにおける作用
試験例１に記載した方法で作成されるパーキンソン病モデルラットにＬ−ＤＯＰＡを反復投与すると、異常不随意運動（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ；ＡＩＭｓ）を発現することが知られており、該処置ラットはジスキネジア等の不随意運動のモデルとして用いられている。ＡＩＭｓは、（１）軸性ＡＩＭｓ（ａｘｉａｌ  ＡＩＭｓ）：頭、首、胴体における脳の破壊側と反対の側への反れまたはねじれ、（２）四肢ＡＩＭｓ（ｌｉｍｂ  ＡＩＭｓ）：脳の破壊側と反対の側の主に前肢の動き（垂直方向への屈曲もしくは伸展または水平・前後方向への運動、指の開閉等）、（３）口舌ＡＩＭｓ（ｏｒｏｌｉｎｇｕａｌ  ＡＩＭｓ）：顎の動き、顔の歪み、舌の突出（破壊側と反対側の前肢の毛、皮膚に対する噛みつき行動を伴う）、（４）自発運動性ＡＩＭｓ（ｌｏｃｏｍｏｔｉｖｅ  ＡＩＭｓ）：逆側回転行動の４種類に分類されている。これらのうちｌｏｃｏｍｏｔｉｖｅ  ＡＩＭｓは、ジスキネジアを起こしにくいブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）等のドパミン作動薬により惹起され、かつアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）等の抗ジスキネジア活性をもつ薬物により抑制されない。これらのことから、ｌｏｃｏｍｏｔｉｖｅ  ＡＩＭｓは抗パーキンソン作用により改善された正常な運動を反映したものであると報告されている（ニューロバイオロジー・オブ・ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ），２００２年，第１０巻，ｐ．１６５−８６；ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），２００２年，第１５巻，ｐ．１２０−１３２）。
【００６６】
ＡＩＭｓの観察および判定：
透明なアクリルゲージ内にラットを入れて、薬物投与後から１０分毎に１個体につき１分間ずつ、１日あたり３時間、ＡＩＭｓの観察を行った。上記４種類のＡＩＭｓの頻度を０−４点までスコア付けした（０点：症状なし、１点：観察時間の５０％未満に出現、２点：観察時間の５０％以上に出現、３点：症状が持続し、強い感覚刺激により妨害される、４点：症状が持続し、強い感覚刺激で妨害されない）。また、ａｘｉａｌ  ＡＩＭｓとｌｉｍｂ  ＡＩＭｓについては、その振幅を１−４点までスコア付けした（ａｘｉａｌ  ＡＩＭｓ；１点：頭、首の反れが３０度未満、２点：頭、首の反れが３０度以上６０度未満、３点：頭、首、上部胴体の反れやねじれが６０度以上９０度未満、４点：頭、首、胴体の反れやねじれが９０度以上でバランスを失う、ｌｉｍｂ  ＡＩＭｓ；１点：肢および遠位前肢の小刻みな動き、２点：低振幅だが遠位・近位両方の肢の目に見える移動、３点：目に見える肩の筋肉の収縮を伴う肢の移動、４点：最大振幅の肢と方の強力な動き）。
【００６７】
試験方法：
試験には、ＳＤ系雄性ラット（６週齢、日本チャールズ・リバー）を用いた。試験例１に記載した方法に準じて、パーキンソン病モデルラットを作製した。６日以上の術後期間を置いた後、１日あたりＬ−ＤＯＰＡ２０ｍｇ／ｋｇを１または２回、経口で反復投与し、ジスキネジア等の不随意運動のモデルラットを作製した。
【００６８】
Ｌ−ＤＯＰＡ反復投与開始から１２−１４日目にＡＩＭｓの観察を行い、総スコアの平均値がほぼ等しくなるように群分けした。なお、Ｌ−ＤＯＰＡ反復投与から１週間以上経過してもＡＩＭｓがほとんど認められない個体は除外した。群構成は、Ｌ−ＤＯＰＡ２０ｍｇ／ｋｇと０．５％ＭＣ溶液の投与群（単独投与群）、Ｌ−ＤＯＰＡ  １０ｍｇ／ｋｇと試験化合物の投与群（併用投与群）とした。試験化合物は試験例１と同じ用量を用いることにより、単独投与群と併用投与群がともに同程度の抗パーキンソン活性を示す条件を設定した。
【００６９】
群分け後、Ｌ−ＤＯＰＡ  ２０ｍｇ／ｋｇと０．５％ＭＣ溶液およびＬ−ＤＯＰＡ  １０ｍｇ／ｋｇと試験化合物をそれぞれ経口で反復投与した。投与の１−３日目および８−１０日目にそれぞれＡＩＭｓの観察を３日間行い、試験化合物の効果を検討した。投与終了後、３日間の休薬期間を置いてＬ−ＤＯＰＡ２０ｍｇ／ｋｇを投与し、このときのＡＩＭｓスコアをｐｏｓｔ値とした。各群のＡＩＭｓスコアは、１個体あたりで１日あたりの総ＡＩＭｓスコアの平均値±標準偏差として算出した。
【００７０】
Ｌ−ＤＯＰＡはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）との混合剤（いずれも協和発酵工業製、投与比４：１）として使用した。Ｌ−ＤＯＰＡおよび試験化合物は、０．５％ＭＣ溶液に懸濁させた。Ｌ−ＤＯＰＡ、０．５％ＭＣ溶液および試験化合物は、それぞれ０．２５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
その結果を表４および表５に示す。各表のｐの値はＬ−ＤＯＰＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋０．５％ＭＣ溶液の投与群に対する有意差を表す。
【００７１】
【表４】
2015007096.tif 000014
【００７２】
【表５】
2015007096.tif 000015
【００７３】
結果：
上記の結果から、以下のことが判明した。Ｌ−ＤＯＰＡ  １０ｍｇ／ｋｇと化合物１または化合物２を併用投与することにより、Ｌ−ＤＯＰＡ  ２０ｍｇ／ｋｇを単独投与したときに得られる抗パーキンソン病活性と同程度の活性を有したまま、Ｌ−ＤＯＰＡ  ２０ｍｇ／ｋｇを単独投与したときと比較して、有意なジスキネジア発現の抑制が認められた。
【００７４】
つまり、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体を投与することにより、パーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡ治療において運動合併症を引き起こす原因となるＬ−ＤＯＰＡの量を減量し、かつ運動合併症のひとつであるジスキネジアの誘発を遅らせるまたは抑制できることが判明した。
以上の試験例の結果から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、不随意運動（例えば振戦、ジスキネジア、コレア、バリズム、ジストニア、アタキシア、アテトーゼ、チック、ミオクローヌス等）およびこれらの組み合わせの症状、これらのいずれかひとつ以上の症状を特徴とする運動障害［例えばパーキンソン病のＬ−ＤＯＰＡおよび／またはドパミン作動薬治療等における運動合併症（例えばジスキネジア、オン・オフ変動、ウェアリング・オフ現象等）、ハンチントン舞踏病、本態性振戦、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、トゥーレット症候群、進行性核上性麻痺、痙性斜頚等］の予防および／または治療に有効であると示唆される。
【００７５】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
【００７６】
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体
が用いられる。
【００７７】
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【００７８】
また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えばＬ−ＤＯＰＡ、ドパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤等から選ばれる１つ以上の薬剤と併用して用いることもできる。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。
【実施例１】
【００７９】
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【００８０】
処方    化合物１                    ２０  ｍｇ
ラクトース              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉                ３０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ６  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
【実施例２】
【００８１】
カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
【００８２】
処方    化合物２                    ２０  ｍｇ
アビセル                  ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１２０  ｍｇ
【実施例３】
【００８３】
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
【００８４】
処方    化合物１                    ２    ｍｇ
精製ダイズ油            ２００    ｍｇ
精製卵黄レシチン          ２４    ｍｇ
注射用グリセリン          ５０    ｍｇ
注射用蒸留水              １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するトリアゾロピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する運動障害の予防および／または治療剤等が提供される。