(57)【要約】【課題】本発明の課題は、鼻炎や感冒に有効で、かつイブプロフェンによる胃粘膜障を顕著に軽減する医薬組成物を見出すことにある。【解決手段】イブプロフェン、トラネキサム酸、及び、ヨウ化イソプロパミドを含有することを特徴とする、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン、トラネキサム酸、及び、ヨウ化イソプロパミドを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
感冒用である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬、及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１日当たりの投与量として、イブプロフェン１重量部に対してトラネキサム酸を０．１〜１０重量部含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１日当たりの投与量として、イブプロフェン１重量部に対してヨウ化イソプロパミドを０．００１〜０．２重量部含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減した医薬組成物に関する。より詳しくは、イブプロフェンにトラネキサム酸及びヨウ化イソプロパミドを含有させることによって、イブプロフェンの胃粘膜障害をさらに軽減した医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
風邪等の疾患に起因する発熱、頭痛、各種炎症を抑制するために、解熱鎮痛剤が汎用され、この解熱鎮痛剤の主成分として、イブプロフェンを用いたものが数多く存在する（例えば、非特許文献１参照）。イブプロフェンは、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患並びに症状の消炎・鎮痛に有効であるほか、急性上気道炎（風邪）の解熱・鎮痛等にも有効である（例えば、非特許文献２参照）。一方で、イブプロフェンには非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤に共通する副作用である胃粘膜障害が知られており、この副作用の改善を行なうことは非常に重要である。
【０００３】
トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用が知られており、その効能・効果は、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等及び手術中・術後の異常出血）、局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）、湿疹及びその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状；扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状、口内炎における口内痛及び口内粘膜アフタ等である（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
一方、ヨウ化イソプロパミドは抗アセチルコリン作用が知られており、副交感神経を遮断することによる粘液漏出（鼻水）を抑制することから、アレルギー性鼻炎や風邪による鼻水症状に配合されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
これまでに、イブプロフェンにトラネキサム酸を併用することでイブプロフェンによる胃粘膜障害が抑制できることが知られている（特許文献１参照）。しかし、イブプロフェン、トラネキサム酸及びヨウ化イソプロパミドの組み合わせは知られておらず、さらに、当該併用でイブプロフェンの胃粘膜障害がより一層軽減できることも知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−４８７２８号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＪＡＰＩＣ「一般用医薬品集」２０１３  丸善出版（２０１２発行）
【非特許文献２】ＪＡＰＩＣ「医療用医薬品集」２０１３  丸善出版（２０１２発行）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、鼻炎や感冒に有効で、かつイブプロフェンによる胃粘膜障を顕著に軽減する医薬組成物を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
イブプロフェン、トラネキサム酸、及び、ヨウ化イソプロパミドの３剤の組み合わせは、イブプロフェン及びトラネキサム酸の２剤の組み合わせより、いっそうイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記の（１）〜（５）を提供する。
（１）イブプロフェン、トラネキサム酸、及び、ヨウ化イソプロパミドを含有することを特徴とする、医薬組成物。
（２）感冒用である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬、及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）１日当たりの投与量として、イブプロフェン１重量部に対してトラネキサム酸を０．１〜１０重量部含有する、（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（５）１日当たりの投与量として、イブプロフェン１重量部に対してヨウ化イソプロパミドを０．００１〜０．１重量部含有する、（１）〜（４）のいずれか１に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の、イブプロフェンに、トラネキサム酸及びヨウ化イソプロパミドを含有した医薬組成物は、イブプロフェンによる胃腸障害がよりいっそう改善するため、イブプロフェンを含有する、鼻炎や感冒用の医薬組成物等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の、イブプロフェン及びトラネキサム酸は第１６改正日本薬局方に収載され、ヨウ化イソプロパミドは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
本発明の医薬組成物には、イブプロフェンとトラネキサム酸及びヨウ化イソプロパミドに加え、さらに、イブプロフェン以外の解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、トラネキサム酸以外の抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、ヨウ化イソプロパミド以外の抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物を配合してもよい。
【００１３】
ここで、本発明における解熱鎮痛薬としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等；中枢神経興奮薬としてはカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等；鎮静薬としてはブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等；抗ヒスタミン薬としてはマレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等；抗炎症薬としてはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等；鎮咳薬としてはリン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン等；気管支拡張薬としてはメチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等；去痰薬としては塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等；抗アセチルコリン薬としてはベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等；ビタミン剤としてはビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等；代謝性成分としてはグルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等；生薬又はその抽出物としては地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、及びシンイ等（これらのエキス又はチンキ等）；を挙げることができる。上記の各成分は、１種又は２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。特に、中枢神経興奮薬、鎮咳薬、及び気管支拡張薬が配合成分として好ましく、中枢神経興奮薬としてはカフェイン、鎮咳剤としてはリン酸ジヒドロコデイン、気管支拡張薬としては塩酸メチルエフェドリンが好ましい。
【００１４】
本発明におけるイブプロフェンとトラネキサム酸の重量配合比は、イブプロフェン１重量部に対してトラネキサム酸０．１〜１０重量部であることが好ましい。さらに、ヨウ化イソプロパミドの重量配合比は、イブプロフェン１重量部に対してヨウ化イソプロパミド０．００１〜０．２重量部であることが好ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、及びゼリー剤等を挙げることができる。
【００１６】
本発明の製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えてもよい。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよく、製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニールポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時又は順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
また、有効成分の組み合わせで配合変化が生じる場合には、適宜、顆粒分け等で互いに接触しない等、周知の製剤化方法を採用すればよい。
【実施例】
【００１８】
１．試験例
試験例１（胃粘膜障害改善試験）
（１）被検物質
イブプロフェンはダイト（株）製、トラネキサム酸は第一三共プロファーマ製、ヨウ化イソプロパミドはPros S.p.A.（Italia）製のものを使用した。被験物質は媒体［0.5％CMC-Na、和光純薬工業(株)製］溶液中に懸濁させて調製した。被験薬の投与量は表１に示す通りである。
【００１９】
【表１】
2015028013.tif 000002
【００２０】
（２）使用動物
6週齢の雄性Crl:CD(SD)ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を、2週間の検疫馴化後、1群7匹（媒体投与群のみ4匹）に群分けした。動物は温度20−26℃、湿度35−75％、照明時間7−19時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料（オリエンタル酵母工業，ラット用固形飼料、CRF-1）及び水道水を自由に摂取させた。
【００２１】
（３）試験方法
24時間以上絶食したラットに、フレキシブル胃管を装着したディスポーザブルシリンジを用いて、被験物質を単回経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後4時間が経過した後、炭酸ガス吸入により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出した。食道をクリップで挟み、幽門部より2%ホルマリン液を約10mL注入後、幽門部をクリップで挟み、2%ホルマリン液に浸漬して固定した。胃を大彎（だいわん）に沿って切開した後，腺胃部に発生している潰瘍をデジタルカメラにて写真撮影し（長さ換算のため，方眼紙の上で撮影）、写真をもとに、ノギスを用いて潰瘍の長さ（mm）を測定した。個体毎に潰瘍の長さの総和（傷害総長）を算出し、潰瘍係数とした。
【００２２】
（４）試験結果
得られた潰瘍係数（障害総長，mm）の結果を表２に示した。表２の結果から明らかなように、イブプロフェン投与により胃粘膜障害が生じる（検体１）が、トラネキサム酸の併用により障害が軽減する（検体２）。さらに、ヨウ化イソプロパミドを併用した場合には、トラネキサム酸のみの併用よりも胃粘膜障害がさらに改善することがわかった。
【００２３】
【表２】
2015028013.tif 000003
＊：p<0.05  媒体投与群に対して有意差あり（Aspin-Welchのt検定）。
【００２４】
２．製剤例
製剤例１（錠剤）
下記表３の組成（１日量として６錠）で、常法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項の記載に準じた製法）により錠剤を製造した。
【００２５】
【表３】
2015028013.tif 000004
【００２６】
製剤例２（顆粒剤）
下記表４の組成（１日量として３包）で、常法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項の記載に準じた製法）により顆粒剤を製造した。
【００２７】
【表４】
2015028013.tif 000005
【００２８】
製剤例３（カプセル剤）
下記表５の組成（１日量として６カプセル）で、常法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則「カプセル剤」の項の記載に準じた製法）によりカプセル剤を製造した。
【００２９】
【表５】
2015028013.tif 000006
【００３０】
製剤例４（フィルムコーティング錠）
下記表６の組成（１日量として６錠）で、常法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項の記載に準じた製法）によりフィルムコーティング錠を製造した。
【００３１】
【表６】
2015028013.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明の、イブプロフェン、トラネキサム酸、及び、ヨウ化イソプロパミドを含有する医薬組成物は、優れた胃粘膜障害改善効果を有するため、鼻炎用薬、感冒薬等として有用である。