(57)【要約】【課題】  医薬品等の包材として充分に許容されるレベルでエンドトキシンが不活化されたエンドトキシンフリー樹脂フィルム、及びその製造方法を提供する。【解決手段】  ２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られた溶融樹脂をそれぞれ２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムであって、コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを共押出製膜して得られるフィルムであり、該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記エンドトキシンフリー樹脂フィルム。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られたそれぞれの溶融樹脂を２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムであって、
コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを共押出製膜して得られるフィルムであり、
該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記エンドトキシンフリー樹脂フィルム。
【請求項２】
２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られたそれぞれの溶融樹脂を２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの製造方法であって、
該エンドトキシンフリー樹脂フィルムは、コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを有し、
該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドトキシンフリー樹脂フィルム及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、エンドトキシンの汚染に影響を受ける包材、例えば、医療用機器、医薬品、検出・実験用の機器等の包材や容器に好適に使用されるエンドトキシンフリー樹脂フィルム、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エンドトキシン（リポ多糖）は、リピドＡに糖鎖が結合した化学構造を有し、動物体内で発熱やショック等の種々の激しい免疫反応を引き起こす。そのため、エンドトキシンの混入については、注射針のような医療用機器、注射液等の医薬品、実験用機器はもちろんのこと、それらの包材においても、厳重な管理が求められている（非特許文献１参照）。
【０００３】
エンドトキシンを不活化させる手段の一つとしては、γ線または電子線照射が知られているが、その効果は弱く、医薬品等の包材として許容されるレベルでエンドトキシンを充分に不活化させることができない。また、γ線または電子線照射のために、特殊設備を設けなければならず、コストがかかる。さらに、これらの照射により、樹脂が劣化して臭気が発生するため、包材として使用するのに適さない。
【０００４】
別の不活化手段としては、２５０℃以上で３０分以上の加熱による不活化が行われているが、包材の主成分となる樹脂は、２５０℃もの高温下で３０分以上の加熱では可塑化し、溶融または溶着してしまう。
【０００５】
したがって、このような樹脂からなるフィルムや包材においては、エンドトキシンフリーの水、酸、アルカリ等で洗浄することにより、エンドトキシンを除去する手段が採られている。しかしながら、洗浄溶液の準備、洗浄、その後の後処理（中和処理）、乾燥等の多くの作業が必要であり、作業の時間及び費用が膨大にかかるといった問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】防菌防黴  Vol.39  No.1  （2011）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上述の問題を解決し、医薬品等の包材として充分に許容されるレベルでエンドトキシンが不活化されたエンドトキシンフリー樹脂フィルム、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、種々検討の結果、２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られたそれぞれの溶融樹脂を２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムであって、コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを共押出製膜して得られるフィルムであり、該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記エンドトキシンフリー樹脂フィルム、及びその製造方法が、上記の目的を達成することを見出した。
【０００９】
そして、本発明は、以下の点を特徴とする。
（１）  ２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られたそれぞれの溶融樹脂を２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムであって、コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを共押出製膜して得られるフィルムであり、該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記エンドトキシンフリー樹脂フィルム。
（２）  ２種またはそれ以上の原料樹脂を加熱溶融し、得られたそれぞれの溶融樹脂を２８０℃以上で０.５秒以上加熱し、その後、Ｔダイ法により共押出製膜して得られる、多層構成のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの製造方法であって、該エンドトキシンフリー樹脂フィルムは、コア層と、該コア層の少なくとも一方の面に設けられた表面保護層とを有し、該フィルムの使用時に、該表面保護層は該コア層から剥離されることを特徴とする、上記方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムは、医薬品等の包材として許容される高いレベルで、エンドトキシンが充分に不活化されたものである。さらに、γ線照射のように臭気を発生させることもなく、また、加熱殺菌や洗浄等の手間のかかる作業を行うことなく、生産性に優れる。
【００１１】
なお、本発明において、エンドトキシンフリーとは、法的または医学的に許容される範囲未満であって、実質的にエンドトキシンを含有しないことを意味する。より具体的には、被検フィルムを用いて、内面のサイズが１０ｃｍ×３０ｃｍである袋を作成し、袋内にエンドトキシン試験用水２０ｍＬを充填して洗浄し、回収した洗浄液について、日本薬局方エンドトキシン試験法に準拠したカイネテック比色法により、エンドトキシン濃度を測定したときに、０.０００１ＥＵ／ｍＬ未満、すなわち検出限界未満であることを意味する。ここで、１ＥＵとは、１エンドトキシン国際単位（ＩＵ）である。
【００１２】
また、本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムは、通常環境下での輸送及び保管が可能であり、特別なエンドトキシンフリーの環境下に置かずとも、ユーザーが使用するまで、フィルムをエンドトキシンフリーの状態で維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｔダイ法による製膜機について、その一例を示す概略図である。
【図２】本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの層構成について、その一例を示す概略的断面図である。
【図３】本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの層構成について、その一例を示す概略的断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記の本発明について以下に更に詳しく説明する。
＜Ｔダイ法＞
Ｔダイ法とは、樹脂フィルムの製造方法の１種であり、溶融樹脂を、押出機から横長のダイを通して、一対の冷却ロール間に板状に押出し、冷却固化させて製膜する方法である。Ｔダイ法は、成膜速度が速く、品質の制御に優れる。
【００１５】
図１は、Ｔダイ法による製膜機について、その一例を示す概略図である。以下に、図１を用いて、より具体的に説明する。
【００１６】
Ｔダイ法においては、まず、加熱溶融工程において、ホッパー１から原料となる熱可塑性樹脂を供給し、これを押出機２において加熱して溶融させる。得られた溶融樹脂は、ヒーター／ブロワー３により、押出に適した温度（押出温度）に調整されながら、押出機２の先端に設置されたＴダイ４まで送られる。次いで、押出工程において、溶融樹脂が、Ｔダイ４から板状に押出される。このときに、板状の溶融樹脂を、エアチャンバー５で、冷却ロール６ａに密着させ、次いで、冷却ロール６ｂ、６ｃ等にニップロール７で送り、巻き上げ部において巻き取るものである。
【００１７】
上記Ｔダイ法において、２またはそれ以上の原料樹脂（コア層構成樹脂及び表面保護層構成樹脂）を別個に加熱溶融し、これらを共押出することにより、多層構成の積層フィルムを製膜することができる。
【００１８】
本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムは、従来のＴダイ装置及びＴダイ法を用いて製造することができるが、ただし、その加熱溶融工程において、原料樹脂は、溶融温度以上で加熱溶融された後、Ｔダイに送られるまでの間に、いったん２８０℃以上の温度に０.５秒以上付され、その後、適正な押出温度で押し出される。樹脂の劣化の観点からは、溶融樹脂の温度は３３５℃以下であることが好ましく、また、生産効率の観点からは、２８０℃以上に維持される時間は、１０秒以内であると好ましい。
【００１９】
溶融樹脂を２８０℃以上に０.５秒以上加熱するこのエンドトキシン不活化処理は、原料樹脂の溶融後、ダイから押し出される前の任意のときに行うことができるが、溶融粘度が低下することを考慮し、溶融樹脂が、押出機のシリンダ内を移動しているときに好適に行うことができる。
【００２０】
＜本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの層構成＞
図２及び３は、本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムの層構成について、その一例を示す概略的断面図である。図２及び３に示されるように、本発明のエンドトキシンフリー樹脂フィルムは、コア層１１の少なくとも一方の面上に、該面をエンドトキシン汚染から保護するための表面保護層１２、１２’を設けた多層構成のフィルムである。なお、本発明において、コア層とは、表面保護層に対して、該表面保護層に保護される表面を有する層を指す総称である。コア層及び表面保護層はそれぞれが、単層構成であっても、多層構成であってもよい。
【００２１】
この表面保護層を有するフィルムは、使用時に、エンドトキシンフリー環境下で表面保護層を剥離し、エンドトキシンフリーな状態にあるコア層と表面保護層との界面を露出させることにより、エンドトキシンフリー包材として適用することができる。剥離により分離した、コア層からなるフィルムと、表面保護層からなるフィルムとは、これらの両方を包材として活用する構成であってもよく、または、いずれか一方のみを包材として活用し、他方は剥離後に除去する構成としてもよく、樹脂の種類や層厚等を調整することにより、当業者が適宜に設定することができる。
【００２２】
コア層上に表面保護層を設けた多層フィルムは、各層を構成する樹脂をそれぞれ別個に加熱溶融し、上述のエンドトキシン不活化処理を施し、必要に応じて押出温度まで戻した後、これらをＴダイから共押出することにより製造される。
【００２３】
コア層及び表面保護層の各層を構成する原料樹脂の組み合わせとしては、２８０℃以下で可塑化可能な任意の樹脂であって、互いに融着しない任意の樹脂の組み合わせを用いることができる。具体的には、ポリオレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、酸変性ポリオレフィン）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート(ＰＢＴ)、ナイロン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ポリアセタール、ポリメチルメタクリレート、変性アクリル、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース、ポリカーボネート、三フッ化塩化エチレン、フッ化ビニリデン四フッ化エチレンエチレン共重合体等から、異種の樹脂の組み合わせを選択することができる。
また、上記の１種またはそれ以上の樹脂を含む樹脂組成物と、それとは異なる組成からなる樹脂または樹脂組成物との組み合わせであってもよい。
【００２４】
特に好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンとポリプロピレンとの組み合わせ、ポリエチレン及びポリプロピレンを含む樹脂組成物とポリプロピレンとの組み合わせ、ポリエチレンまたはポリプロピレンとポリアミドとの組み合わせ、ポリエチレンまたはポリプロピレンとポリエチレンテレフタレートとの組み合わせ、ポリエチレンまたはポリプロピレンとポリブチレンテレフタレートとの組み合わせ、ポリエチレンまたはポリプロピレンとエチレン・ビニルアルコール共重合体との組み合わせ、ポリアミドとポリエチレンとポリエチレンテレフタレートとの組み合わせ、ポリアミドとポリエチレンとポリブチレンテレフタレートとの組み合わせ、ポリアミドとエチレン・ビニルアルコール共重合体との組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
表面保護層を設けたフィルムは、通常の環境下で、エンドトキシンフリーの空気を用いることなく製造し、輸送、保管することが可能である。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
＜実施例１＞
第１樹脂：低密度ポリエチレン（日本ポリエチレン製  ノバテックＬＣ５２２）；
第２樹脂：高密度ポリエチレン（（株）プライムポリマー製３３００Ｆ）３０質量％とポリプロピレン（日本ポリプロ（株）製ＣＦ１２０７）７０質量％とからなる樹脂組成物；
第３樹脂：ポリプロピレン（サムスントタル（株）製ＣＦ３０９）；
ペレット状の第１〜第３の各樹脂に、エンドトキシン標準品（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）を１０ＥＵ／ｇ添加し、これを、Ｔダイによる共押出キャストフィルム製造機（住友重機械モダン株式会社製）においてそれぞれ別々に加熱溶融し、得られた各溶融樹脂を、Ｔダイに送達するまでのシリンダ中で、溶融樹脂が０.５秒間２８０℃となるように、さらに加熱した。
【００２６】
次いで、上記第１〜第３の樹脂をこの順に、Ｔダイから共押出し、３層構成の積層フィルム（第１層：低密度ポリエチレン層／第２層：高密度ポリエチレンとポリプロピレンとからなる樹脂組成物層／第３層：ポリプロピレン層、厚さ１２０μｍ：各層４０μｍ、フィルム巾５００ｍｍ）を作製した。
【００２７】
得られたフィルムを長方形状に２枚切り出し、エンドトキシンフリー環境下で、第２層の表面から第３層を剥離し、第１層及び第２層からなるフィルムを用いて、剥離により露出した第２層側の面が内側になるように重ね合せ、３方を熱シールして袋内面のサイズが１０ｃｍ×３０ｃｍである袋を作成した。袋内にエンドトキシン試験用水２０ｍＬを充填して洗浄し、回収した洗浄液について、エンドトキシン特異的検出キット（リムルスカラーKYテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用いて、カイネテック比色法によりエンドトキシン濃度を測定した。
【００２８】
また、第３層からなるフィルムについても同様に、剥離により露出した面が内側になるように重ね合せて袋を作成し、エンドトキシン濃度を測定した。
【００２９】
＜実施例２＞
第１樹脂：低密度ポリエチレン（日本ポリエチレン製  ノバテックＬＣ５２２）；
第２樹脂：ポリプロピレン（サムスントタル（株）製ＣＦ３０９）；
第３樹脂：低密度ポリエチレン（日本ポリエチレン製  ノバテックＬＣ５２２）；
実施例１と同様にして、ペレット状の第１〜第３の各樹脂に、エンドトキシン標準品（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）を１０ＥＵ／ｇ添加し、これを、Ｔダイによる共押出キャストフィルム製造機（住友重機械モダン株式会社製）においてそれぞれ別々に加熱溶融し、得られた各溶融樹脂を、Ｔダイに送達するまでのシリンダ中で、溶融樹脂が０.５秒間２８０℃となるように、さらに加熱した。
【００３０】
次いで、上記第１〜第３の樹脂をこの順に、Ｔダイから共押出し、３層構成の積層フィルム（第１層：低密度ポリエチレン層／第２層：ポリプロピレン層／第３層：低密度ポリエチレン層、厚さ１２０μｍ：各層４０μｍ、フィルム巾５００ｍｍ）を作製した。
【００３１】
得られたフィルムを長方形状に２枚切り出し、エンドトキシンフリー環境下で、第２層の表面から第１層及び第３層を剥離し、第２層からなるフィルムを用いて、剥離により露出した第３層側の面が内側になるように重ね合せ、３方を熱シールして袋内面のサイズが１０ｃｍ×３０ｃｍである袋を作成した。袋内にエンドトキシン試験用水２０ｍＬを充填して洗浄し、回収した洗浄液について、エンドトキシン特異的検出キット（リムルスカラーKYテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用いて、カイネテック比色法によりエンドトキシン濃度を測定した。
【００３２】
＜比較例１＞
実施例１において、溶融樹脂が０.５秒間２８０℃となるように加熱する工程を行わず、シリンダ中で、溶融樹脂を２５０℃の温度で維持した以外は、実施例１と同様にして、フィルム及び袋を作成し、袋を洗浄後に回収した洗浄液のエンドトキシン濃度を測定した。
結果を以下の表１に示す。
【００３３】
【表１】
2015085512.tif 000002
【００３４】
実施例１及び２のフィルムは、いずれの面からも、検出されるエンドトキシン濃度は検出限界未満であった。
これに対し、本発明のエンドトキシン不活化処理を行わなかった比較例１のフィルムは、医療用には使用できないレベルのエンドトキシンが残留した。
【符号の説明】
【００３５】
１．  ホッパー
２．  押出機
３．  ヒーター／ブロワー
４．  Ｔダイ
５．  エアチャンバー
６ａ、６ｂ，６ｃ．  冷却ロール
７．  ニップロール
１１．  コア層
１２、１２’．  表面保護層
【図１】
2015085512.tif 000003
【図２】
2015085512.tif 000004
【図３】
2015085512.tif 000005