(57)【要約】【課題】  1,4-付加反応とそれに続くハロゲン化リン酸エステルとの反応により、エノンからエノールリン酸エステルを製造する手段を提供する。【解決手段】  （１）環状又は鎖状エノンとアリール基を含む銅アート錯体と三フッ化ホウ素錯体を反応させる工程、（２）（１）の工程の反応生成物と有機金属化合物を反応させる工程、（３）（２）の工程の反応生成物とハロゲン化リン酸エステルを反応させる工程を含むことを特徴とするエノールリン酸エステルの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)又は(II)
【化１】
2015168652.tif 000022
〔式中、nは1〜12の整数を表し、R1は0〜n個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し（但し、R1が0個の基を表すとは、R1が存在しないことを意味する。）、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し、R5はC1-3アルキル基又はC1-3ハロアルキル基を表す。〕
で表されるエノンから下記の一般式(III)又は(IV)
【化２】
2015168652.tif 000023
〔式中、n、R1、R2、R3、R4、及びR5は上記と同じ意味であり、R6及びR7は同一又は異なって、C1-3アルキル基を表し、Arは下記置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し、置換基群Aはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-9アルキル基、C2-3アルケニル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、及びC2-6アルコキシアルコキシ基からなる。〕
で表されるエノールリン酸エステルを製造する方法であって、以下の（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とするエノールリン酸エステルの製造方法、
（１）上記エノンとArを含む銅アート錯体（Arは上記と同じ意味である）と三フッ化ホウ素錯体を反応させる工程、
（２）（１）の工程の反応生成物と有機金属化合物を反応させる工程、
（３）（２）の工程の反応生成物とハロゲン化リン酸エステルを反応させる工程。
【請求項２】
有機金属化合物が、メチルリチウムであることを特徴とする請求項１に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
Arを含む銅アート錯体が、Ar2Cu(CN)Li2、ArCu(CN)Li、又はAr(2-thienyl)Cu(CN)Li2であることを特徴とする請求項１又は２に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化リン酸エステルが、クロロリン酸ジエチルであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
一般式(III)及び(IV)におけるArが、置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、又はピリジル基であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項７】
一般式(III)及び(IV)におけるArが、2-メトキシフェニル基、2-メトキシメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、フラン-2-イル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル基、チオフェン-2-イル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、又は2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル基であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項８】
一般式(I)及び(III)におけるnが1又は2であり、R1が存在しないか、又は１個の臭素原子、メチル基、若しくはイソプロピル基であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
【請求項９】
下記の一般式(III)及び(IV)
【化３】
2015168652.tif 000024
〔式中、nは1〜12の整数を表し、R1は0〜n個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し（但し、R1が0個の基を表すとは、R1が存在しないことを意味する。）、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し、R5はC1-3アルキル基又はC1-3ハロアルキル基を表し、R6及びR7は同一又は異なって、C1-3アルキル基を表し、Arは下記置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し、置換基群Aはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-9アルキル基、C2-3アルケニル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、及びC2-6アルコキシアルコキシ基からなる。〕
で表される化合物。
【請求項１０】
一般式(III)及び(IV)におけるArが、置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、又はピリジル基であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式(III)及び(IV)におけるArが、2-メトキシフェニル基、2-メトキシメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、フラン-2-イル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル基、チオフェン-2-イル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、又は2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル基であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式(III)におけるnが1又は2であり、R1が存在しないか、又は１個の臭素原子、メチル基、若しくはイソプロピル基であることを特徴とする請求項９乃至１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式(III)及び(IV)おけるR6及びR7がエチル基であることを特徴とする請求項９乃至１２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な生理活性物質の合成中間体として有用なエノールリン酸エステル、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エノンに対する求核剤の1,4-付加反応とそれに続く求電子剤との反応は、有機化学において重要な反応である。しかし、エノンと求核剤との間に立体障害がある場合、1,4-付加反応が困難になることから、これを解決するため、ルイス酸によるエノンの活性化が行われている。例えば、Lipshutzらは、イソホロンの1,4-付加反応において、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用することにより、反応を促進させている（非特許文献１）。
【０００３】
しかし、フッ化ホウ素は、1,4-付加反応後に生じるエノラートを捕捉し、その反応性を著しく低下させ、求電子剤との反応は事実上不可能にすることが知られている。例えば、Lipshutzらは、イソホロンの1,4-付加反応によって生じるエノラートが求電子剤であるヨウ化エチルと反応しないことを報告している（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】B.H.Lipshutz et al., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5959-5962
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
エノールリン酸エステルは、リン酸エステル部分をメチル基などに容易に置換できるため、様々な化合物の合成中間体として有用である。このエノールリン酸エステルを上述したエノンの1,4-付加反応とそれに続く求電子剤との反応によって製造できれば、多様な化合物を容易に合成できるようになる。しかし、上述したように、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用した場合、求電子剤との反応が進行しないため、この反応により、エノールリン酸エステルを製造することは困難であった。
【０００６】
本発明は、このような問題を解決し、1,4-付加反応とそれに続く求電子剤との反応により、エノールリン酸エステルを製造する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、エノンの1,4-付加反応後にアルキリチウムを添加し、その後に、クロロリン酸ジエチルなどの求電子剤を添加し、反応させることにより、エノールリン酸エステルを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、以下の〔１〕〜〔１３〕を提供するものである。
〔１〕下記の一般式(I)又は(II)
【化１】
2015168652.tif 000002
〔式中、nは1〜12の整数を表し、R1は0〜n個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し（但し、R1が0個の基を表すとは、R1が存在しないことを意味する。）、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し、R5はC1-3アルキル基又はC1-3ハロアルキル基を表す。〕
で表されるエノンから下記の一般式(III)又は(IV)
【化２】
2015168652.tif 000003
〔式中、n、R1、R2、R3、R4、及びR5は上記と同じ意味であり、R6及びR7は同一又は異なって、C1-3アルキル基を表し、Arは下記置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し、置換基群Aはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-9アルキル基、C2-3アルケニル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、及びC2-6アルコキシアルコキシ基からなる。〕
で表されるエノールリン酸エステルを製造する方法であって、以下の（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とするエノールリン酸エステルの製造方法、
（１）上記エノンとArを含む銅アート錯体（Arは上記と同じ意味である）と三フッ化ホウ素錯体を反応させる工程、
（２）（１）の工程の反応生成物と有機金属化合物を反応させる工程、
（３）（２）の工程の反応生成物とハロゲン化リン酸エステルを反応させる工程。
〔２〕有機金属化合物が、メチルリチウムであることを特徴とする〔１〕に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔３〕Arを含む銅アート錯体が、Ar2Cu(CN)Li2、ArCu(CN)Li、又はAr(2-thienyl)Cu(CN)Li2であることを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔４〕三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体であることを特徴とする〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔５〕ハロゲン化リン酸エステルが、クロロリン酸ジエチルであることを特徴とする〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔６〕一般式(III)及び(IV)におけるArが、置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、又はピリジル基であることを特徴とする〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔７〕一般式(III)及び(IV)におけるArが、2-メトキシフェニル基、2-メトキシメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、フラン-2-イル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル基、チオフェン-2-イル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、又は2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル基であることを特徴とする〔１〕乃至〔５〕のいずれかに記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔８〕一般式(I)及び(III)におけるnが1又は2であり、R1が存在しないか、又は１個の臭素原子、メチル基、若しくはイソプロピル基であることを特徴とする〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載のエノールリン酸エステルの製造方法。
〔９〕下記の一般式(III)及び(IV)
【化３】
2015168652.tif 000004
〔式中、nは1〜12の整数を表し、R1は0〜n個のハロゲン原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し（但し、R1が0個の基を表すとは、R1が存在しないことを意味する。）、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表し、R5はC1-3アルキル基又はC1-3ハロアルキル基を表し、R6及びR7は同一又は異なって、C1-3アルキル基を表し、Arは下記置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し、置換基群Aはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-9アルキル基、C2-3アルケニル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、及びC2-6アルコキシアルコキシ基からなる。〕
で表される化合物。
〔１０〕一般式(III)及び(IV)におけるArが、置換基群Aから選ばれた１若しくは２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、又はピリジル基であることを特徴とする〔９〕に記載の化合物。
〔１１〕一般式(III)及び(IV)におけるArが、2-メトキシフェニル基、2-メトキシメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、フラン-2-イル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル基、チオフェン-2-イル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、又は2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル基であることを特徴とする〔９〕に記載の化合物。
〔１２〕一般式(III)におけるnが1又は2であり、R1が存在しないか、又は１個の臭素原子、メチル基、若しくはイソプロピル基であることを特徴とする〔９〕乃至〔１１〕のいずれかに記載の化合物。
〔１３〕一般式(III)及び(IV)おけるR6及びR7がエチル基であることを特徴とする〔９〕乃至〔１２〕のいずれかに記載の化合物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、従来の方法では、合成が困難であったエノールリン酸エステル、例えば、立体障害の大きいアリール化合物や電子吸引性の官能基を持つアリール化合物や反応性の低いヘテロアリール化合物などを有するエノールリン酸エステルを容易に合成することができるようになる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本発明において「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００１２】
本発明において「C1-3アルキル基」は、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
【００１３】
本発明において「C1-9アルキル基」は、炭素数１〜９個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、1,1-ジメチルペンチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、イソノニル基、1,1-ジメチルヘプチル基などである。
【００１４】
本発明において「C2-3アルケニル基」は、炭素数２〜３個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル基、1-メチルビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基である。
【００１５】
本発明において「C1-3アルコキシ基」は、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００１６】
本発明において「C2-6アルコキシアルコキシ基」、炭素数２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシアルコキシ基あり、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、メトキシブトキシ基、エトキシブトキシ基などである。
【００１７】
本発明において「C1-3ハロアルキル基」は、同一又は異なった１若しくは２以上の前記「ハロゲン原子」が置換した前記「C1-3アルキル基」であり、例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、1-クロロエチル基、2-クロロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、1-クロロプロピル基、3-クロロプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、フルオロクロロメチル基、ブロモメチル基、1-ブロモエチル基、2-ブロモエチル基、ヨードメチル基などである。
【００１８】
本発明において「ビフェニル基」は、例えば、o-ビフェニル基、m-ビフェニル基、p-ビフェニル基である。
【００１９】
本発明において「ナフチル基」は、例えば、1-ナフチル基、2-ナフチル基である。
【００２０】
本発明において「フリル基」は、例えば、フラン-2-イル基、フラン-3-イル基である。
【００２１】
本発明において「チエニル基」は、例えば、チオフェン-2-イル基、チオフェン-3-イル基である。
【００２２】
本発明において「ピリジル基」は、例えば、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基である。
【００２３】
本発明では、上記の一般式(I)又は(II)で表されるエノンから上記の一般式(III)又は(IV)で表されるエノールリン酸エステルを製造する。
【００２４】
一般式(I)及び(III)においてnは、1〜12の整数を表す。即ち、一般式(I)又は(III)で表されるエノン又はエノールリン酸エステルは５から１６員環のいずれかの環を持つ。nは前記範囲であればよいが、1又は2であることが好ましい。
【００２５】
一般式(I)及び(III)においてR1は、ハロゲン原子、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、又はC1-3ハロアルキル基を表す。R1は、前記した基であればよいが、臭素原子、メチル基、又はイソプロピル基であることが好ましい。R1は存在しなくてもよく、また、1個以上n個以下存在してもよい。R1の好ましい個数は、0個（即ち、R1は存在しない）又は1個である。R1が2個以上存在する場合、各R1は同一であっても、異なっていてもよい。R1は、酸素と結合する炭素（カルボニル炭素やリン酸エステルが結合する炭素）以外であれば環を構成するどの炭素と結合してもよく、Arが結合する炭素やその炭素と隣接する炭素と結合してもよい。
【００２６】
一般式(II)及び(IV)においてR2は、水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表す。R2は、前記した基であればよいが、メチル基であることが好ましい。
【００２７】
一般式(II)及び(IV)においてR3は、水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表す。R3は、前記した基であればよいが、メチル基であることが好ましい。
【００２８】
一般式(II)及び(IV)においてR4は、水素原子、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表す。R4は、前記した基であればよいが、水素原子であることが好ましい。
【００２９】
一般式(II)及び(IV)においてR5は、C1-3アルキル基、又はC1-3ハロアルキル基を表す。R5は、前記した基であればよいが、メチル基であることが好ましい。
【００３０】
一般式(III)及び(IV)においてR6は、C1-3アルキル基を表す。R6は、前記した基であればよいが、エチル基であることが好ましい。
【００３１】
一般式(III)及び(IV)においてR7は、C1-3アルキル基を表す。R7は、前記した基であればよいが、エチル基であることが好ましい。なお、R6とR7は異なる基であってもよいが、同一の基であることが好ましい。
【００３２】
一般式(III)及び(IV)においてArは、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表す。アリール基又はヘテロアリール基は、置換基を有していなくてもよく、また、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい。置換基を有する場合、置換基の好ましい個数は1〜2である。アリール基又はヘテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-9アルキル基、C2-3アルケニル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基、C2-6アルコキシアルコキシ基などを挙げることができる。置換基は、これらの基であればよいが、フッ素原子、ヒドロキシ基、メチル基、ペンチル基、1,1-ジメチルヘプチル基、2-プロペニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、メトキシメトキシ基であることが好ましい。Arは、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であればよいが、置換されていてもよいフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、又はピリジル基であることが好ましく、2-メトキシフェニル基、2-メトキシメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、フラン-2-イル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,6-ジメトキシ-4-メチルフェニル基、チオフェン-2-イル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル基であることがより好ましい。
【００３３】
一般式(III)又は(IV)で表されるエノールリン酸エステルの中で好ましいものとしては、実施例で製造したエノールリン酸エステルのほか、フェニルエステルに代表されるアリールエステル、具体的には、ジフェニル(2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、ジフェニル(2'-(メトキシメトキシ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、2',6'-ジメトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジフェニルリン酸エステル、ジフェニル(3-(フラン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)リン酸エステル、ジフェニル(2',4',6'-トリメトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、2',6'-ジメトキシ-4'-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジフェニルリン酸エステル、ジフェニル(3-(チオフェン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)リン酸エステル、ジフェニル(4'-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、ジフェニル(4'-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、ジフェニル(6-イソプロピル-2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、ジフェニル(2'-メトキシ-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、ジフェニル(2'-メトキシ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル、2-ブロモ-2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジフェニルリン酸エステル、ジフェニル(3-(2-メトキシフェニル) シクロペンタ-1-エン-1-イル)リン酸エステル、ジフェニル(4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-エン-2-イル)リン酸エステル、ジフェニル((1S,6S)-6-イソプロピル-2',2''-ビス(メトキシメトキシ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-3-イル) リン酸エステルなどを挙げることができる。
【００３４】
本発明のエノールリン酸エステルの製造方法は、以下の工程（１）〜（３）を含む。
【００３５】
工程（１）は上記エノンとArを含む銅アート錯体と三フッ化ホウ素錯体を反応させる工程である。
【００３６】
Arを含む銅アート錯体としては、Ar2Cu(CN)Li2を使用することができるが、これ以外の銅アート錯体を使用してもよく、例えば、ArCu(CN)LiやAr(2-thienyl)Cu(CN)Li2などを使用することもできる。
【００３７】
三フッ化ホウ素錯体としては、三フッ化ホウ素ジアルキルエーテル錯体や三フッ化ホウ素ジアリールエーテル錯体などを使用することができる。三フッ化ホウ素ジアルキルエーテル錯体としては、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジtert-ブチルエーテル錯体などを挙げることができ、三フッ化ホウ素ジアリールエーテル錯体としては、三フッ化ホウ素ジフェニルエーテル錯体などを挙げることができる。これらの中では、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用するのが好ましい。
【００３８】
本工程に使用する銅アート錯体の量は、エノン1 molに対し、通常１〜５ molであり、好適には１.５〜２ molである。
【００３９】
本工程に使用する三フッ化ホウ素錯体の量は、エノン1 molに対し、通常１〜５ molであり、好適には１.５〜２ molである。
【００４０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、原料であるエノンをある程度溶解するものであれば特に制限はなく、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、第三級ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどを使用することができる。
【００４１】
反応温度は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、-７８〜０℃であり、好適には、-７０〜-５０℃である。
【００４２】
反応時間は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、０.５〜３時間であり、好適には、０.５〜１時間である。
【００４３】
工程（２）は上記（１）の工程の反応生成物と有機金属化合物とを反応させる工程である。
【００４４】
有機金属化合物としては、アルキルリチウム、ナトリウムアルコキシド、トリメチルアルミニウム、グリニャール試薬などを使用することができる。アルキルリチウムとしては、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ブチルリチウム、イソブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどが挙げられる。ナトリウムアルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。これらの有機金属化合物の中では、副生物の生成の少ないメチルリチウムを使用するのが好ましい。
【００４５】
本工程に使用する有機金属化合物の量は、エノン1 molに対し、通常３〜１０ molであり、好適には５〜７ molである。
【００４６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、原料であるエノンをある程度溶解するものであれば特に制限はなく、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、第三級ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどを使用することができる。
【００４７】
反応温度は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、-７８℃〜室温であり、好適には、-２０〜０℃である。
【００４８】
反応時間は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、１０分〜３時間であり、好適には、０.５〜１時間である。
【００４９】
工程（３）では、（２）の工程の反応生成物とハロゲン化リン酸エステルを反応させる工程である。
【００５０】
ハロゲン化リン酸エステルとしては、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジプロピル、クロロリン酸ジフェニル、ブロモリン酸ジメチル、ブロモリン酸ジエチル、ブロモリン酸ジプロピル、ブロモリン酸ジフェニルなどが挙げられる。これらのハロゲン化リン酸エステルの中では、クロロリン酸ジエチルを使用するのが好ましい。
【００５１】
本工程に使用するハロゲン化リン酸エステルの量は、エノン1 molに対し、通常２〜８ molであり、好適には４〜６ molである。
【００５２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、原料であるエノンをある程度溶解するものであれば特に制限はなく、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、第三級ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどを使用することができる。
【００５３】
反応温度は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、-２０〜＋４０℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００５４】
反応時間は、原料であるエノンや溶媒などにより異なるが、通常、０.５〜３時間であり、好適には、１〜２時間である。
【００５５】
エノールリン酸エステルのリン酸エステル部分は、グリニャール試薬とニッケル触媒によって、容易にメチル基などに置換することができる。このようなメチル基を有する化合物には、生理活性を有する化合物が多数知られており、本発明の製造方法は、このような化合物の製造に有用である。このような生理活性を有する化合物としては、下記に示すΔ9テトラヒドロカンナビノール、(+)-コニコール、O-1918、Abn-CBD、(D)-モノテルペニルマグノロール、(D)-5'-DMH-CBDなどが挙げられる。これらの化合物は、鎮痛作用などの生理活性を有する。
【００５６】
【化４】
2015168652.tif 000005
【実施例】
【００５７】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕  ジエチル(2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物１）の製造
【００５８】
【化５】
2015168652.tif 000006
【００５９】
2-ブロモアニソール（0.150 mL, 1.22 mmol）のTHF溶液（2mL）に、t-BuLi（1.77 M n-ペンタン溶液, 1.36 mL, 2.40 mmol）を-70℃で滴下した。混合物を-70℃で10分間及び0℃で20分間撹拌した後、CuCN（55.2 mg, 0.616 mmol）を溶液に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、-70℃に冷却した。2-シクロヘキセン-1-オン（38.9 mg, 0.405 mmol）及びBF3・Et2O (0.100 mL, 0.796 mmol)のTHF溶液(2 mL)を-70℃で5分間かけて混合物に添加した。反応混合物を-70℃にて1時間かき混ぜ、その後MeLi (2.10 mL, 1.13 M Et2O溶液, 2.37 mmol)を溶液に添加した。0℃で30分間撹拌した後、ClP(O)(OEt)2 (0.290 mL, 2.02 mmol)を0℃で加えた。室温で1時間後、溶液を飽和NH4Clの中に注ぎ入れた。得られた混合物をEt2Oで二回抽出した。有機層を、NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4Mで乾燥させ、残渣を濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー(hexane/EtOAc)によって精製し、化合物１を収率75%で得た（103.0mg）。
Rf = 0.10 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.36 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.40-1.51 (m, 1 H), 1.63-1.81 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 1 H), 2.21-2.38 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 4.12-4.24 (m, 4 H), 5.46-5.52 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.91 (dt, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7.19 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 16.1 (+) (d, J = 7 Hz), 20.8 (-), 27.8 (-) (d, J = 3.9 Hz), 29.1 (-), 33.5 (+), 55.3 (+) (d, J = 5 Hz), 64.1 (-) (d, J = 6 Hz), 110.2 (+), 114.0 (+) (d, J = 5 Hz), 120.3 (+), 127.2 (+), 128.5 (+), 133.4 (-), 149.0 (-) (d, J = 9 Hz), 156.7 (-) ppm.
【００６０】
〔実施例２〕  ジエチル(2'-(メトキシメトキシ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物２）の製造
【００６１】
【化６】
2015168652.tif 000007
【００６２】
2-ブロモアニソールの代わりに1-ブロモ-2-メトキシメトキシベンゼンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物２を収率71%で得た（143.4mg）。
Rf = 0.18 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.37 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.40-1.53 (m, 1 H), 1.64-1.85 (m, 2 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.95-4.04 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.48-5.52 (m, 1 H), 6.96 (dt, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.13-7.24 (m, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 20.8 (-), 27.8 (-) (d, J = 4 Hz), 29.4 (-), 33.7 (+), 56.1 (+), 64.2 (-) (d, J = 6 Hz), 94.4 (-), 113.7 (+), 113.9 (+) (d, J = 5 Hz), 121.6 (+), 127.3 (+), 128.7 (+), 134.0 (-), 149.1 (-) (d, J = 9 Hz), 154.4 (-) ppm.
【００６３】
〔実施例３〕  2',6'-ジメトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジエチルリン酸エステル（化合物３）の製造
【００６４】
【化７】
2015168652.tif 000008
【００６５】
0 ℃に冷却した1,3-ジメトキシベンゼン（0.168 mL, 1.28 mmol）のTHF溶液（3 mL）に、n-BuLi（1.60 M n-ヘキサン溶液, 0.75 mL, 1.20 mmol）を滴下した。同温下、混合物を3時間撹拌した後、CuCN（54.0 mg, 0.603 mmol）をこの溶液に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、-70℃に冷却した。2-シクロヘキセン-1-オン（37.8 mg, 0.393 mmol）及びBF3・Et2O (0.100 mL, 0.796 mmol)のTHF溶液(1 mL)を-70℃で5分間かけて混合物に添加した。反応混合物を-70℃にて1時間かき混ぜ、その後MeLi (2.12 mL, 1.13 M Et2O溶液, 2.40 mmol)を溶液に添加した。0℃で30分間撹拌した後、ClP(O)(OEt)2 (0.288 mL, 2.00 mmol)を0℃で加えた。室温で1時間後、溶液を飽和NH4Clの中に注ぎ入れた。得られた混合物をEt2Oで二回抽出した。有機層を、NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4Mで乾燥させ、残渣を濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー(hexane/EtOAc)によって精製し、化合物３を収率76%で得た(111 mg)。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.64-1.87 (m, 3 H), 1.88-1.99 (m, 1 H), 2.14-2.27 (m, 1 H), 2.32-2.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 4.06-4.21 (m, 5 H), 5.40 (br s, 1 H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 23.3 (-), 26.8 (-), 27.5 (-) (d, J = 3 Hz), 31.2 (+), 55.8 (+), 63.9 (-) (d, J = 6 Hz), 104.2 (+), 116.3 (+) (d, J = 5.7 Hz), 121.0 (-), 127.3 (+), 145.6 (-) (d, J = 9 Hz), 158.7 (-) ppm.
【００６６】
〔実施例４〕  ジエチル(3-(フラン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)リン酸エステル（化合物４）の製造
【００６７】
【化８】
2015168652.tif 000009
【００６８】
1,3-ジメトキシベンゼンの代わりにフランを用い、それ以外は実施例３と同様の方法で化合物４を収率76%で得た。
Rf = 0.16 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.36 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.56-1.98 (m, 4 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 3.56-3.66 (m, 1 H), 4.17 (dq, J = 7, 7 Hz, 4 H), 5.57-5.63 (m, 1 H), 6.02 (dt, J = 3, 1 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J =3, 2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 20.3 (-), 27.3 (-), 27.7 (-) (d, J = 4 Hz), 34.2 (+), 64.3 (-) (d, J = 6 Hz), 105.2 (+), 110.1 (+), 111.1 (+) (d, J = 5 Hz), 141.2 (+), 149.4 (-) (d, J = 9 Hz), 157.8 (-) ppm.
【００６９】
〔実施例５〕  ジエチル(2',4',6'-トリメトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物５）の製造
【００７０】
【化９】
2015168652.tif 000010
【００７１】
1,3-ジメトキシベンゼンの代わりに1,3,5-トリメトキシベンゼンを用い、それ以外は実施例３と同様の方法で化合物５を収率73%で得た。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.56-1.85 (m, 3 H), 1.88-1.97 (m, 1 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.30-2.44 (m, 1 H), 3.76 (s, 6 H), 3.79 (s, 3 H), 3.96-4.06 (m, 1 H), 4.08-4.20 (m, 4 H), 5.34-5.39 (m, 1 H), 6.11 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 23.4 (-), 27.2 (-), 27.5 (-) (d, J = 3 Hz), 31.0 (+), 55.3 (+) (d, J = 5 Hz), 55.8 (+) (d, J = 5 Hz), 63.9 (-) (d, J = 6 Hz), 91.1 (+), 113.7 (-), 116.7 (+), 145.6 (-) (d, J = 9 Hz), 159.3 (-), 159.6 (-) ppm.
【００７２】
〔実施例６〕  2',6'-ジメトキシ-4'-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジエチルリン酸エステル（化合物６）の製造
【００７３】
【化１０】
2015168652.tif 000011
【００７４】
1,3-ジメトキシベンゼンの代わりに1,3-ジメトキシ-5-メチルベンゼンを用い、それ以外は実施例３と同様の方法で化合物６を収率77%で得た。
Rf = 0.19 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.62-1.85 (m, 4 H), 1.87-1.98 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 2.28-2.46 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.76 (s, 6 H), 4.01-4.21 (m, 5 H), 5.36-5.40 (m, 1 H), 6.35 (s, 2 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 21.9 (+), 23.3 (-), 27.0 (-), 27.5 (-) (d, J = 3 Hz), 31.0 (+), 55.7 (+), 63.9 (-) (d, J = 6 Hz), 105.1 (+), 116.5 (+) (d, J = 6 Hz), 117.9 (-), 137.4 (-), 145.5 (-) (d, J = 9 Hz), 158.5 (-) ppm.
【００７５】
〔実施例７〕  ジエチル(3-(チオフェン-2-イル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)リン酸エステル（化合物７）の製造
【００７６】
【化１１】
2015168652.tif 000012
【００７７】
1,3-ジメトキシベンゼンの代わりにチオフェンを用い、それ以外は実施例３と同様の方法で化合物７を収率59%で得た。
Rf = 0.21 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.36 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.58-1.92 (m, 3 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 3.79-3.89 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.62-5.67 (m, 1 H), 6.84 (dt, J = 3, 1 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 16.2 (+) (d, J = 7 Hz), 20.4 (-), 27.6 (-) (d, J = 4 Hz), 31.7 (-), 35.9 (+), 64.27 (-) (d, J = 6 Hz), 64.33 (-) (d, J = 6 Hz), 113.5 (+) (d, J = 5 Hz), 123.3 (+), 123.9 (+), 126.7 (+), 149.1 (-) (d, J = 9 Hz), 149.4 (-) (d, J = 4.2 Hz) ppm.
【００７８】
〔実施例８〕  ジエチル(4'-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物８）の製造
【００７９】
【化１２】
2015168652.tif 000013
【００８０】
2-ブロモアニソールの代わりに1-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンゼンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物８を収率80%で得た。
Rf = 0.17 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.36 (dt, J = 1, 7 Hz, 6 H), 1.40-1.51 (m, 1 H), 1.62-2.01 (m, 3 H), 2.25-2.35 (m, 2 H), 3.47-3.58 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.49-5.55 (m, 1 H), 6.93-7.03 (m, 2 H), 7.13-7.22 (m, 2 H) ppm.
【００８１】
〔実施例９〕  ジエチル(4'-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物９）の製造
【００８２】
【化１３】
2015168652.tif 000014
【００８３】
2-ブロモアニソールの代わりに1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物９を収率81%で得た。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.37 (dt, J = 1, 7 Hz, 6 H), 1.40-1.53 (m, 1 H), 1.64-2.06 (m, 3 H), 2.27-2.37 (m, 2 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.51-5.56 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2 H) ppm.
【００８４】
〔実施例１０〕  ジエチル(6-イソプロピル-2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物１０）の製造
【００８５】
【化１４】
2015168652.tif 000015
【００８６】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに4-イソプロピル-2-シクロヘキセン-1-オンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物１０を収率70%で得た。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 0.85 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.34 (dt, J = 1, 7 Hz), 1.30-1.44 (m, 1 H), 1.48-1.64 (m, 2 H), 1.64-1.80 (m, 1 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.08-4.22 (m, 4 H), 5.29-5.34 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.14-7.22 (m, 2 H) ppm.
【００８７】
〔実施例１１〕  ジエチル(2'-メトキシ-2-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物１１）の製造
【００８８】
【化１５】
2015168652.tif 000016
【００８９】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに2-メチル-2-シクロヘキセン-1-オンを用い、また、BF3・Et2O等との反応時間を1時間から2.5時間に変更し、それら以外は実施例１と同様の方法で化合物１１を収率69%で得た。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.38 (dt, J = 1, 7 Hz, 6 H), 1.52-1.69 (m, 6 H), 1.72-1.90 (m, 1 H), 2.34-2.46 (m, 2 H), 3.79-3.86 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.192 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.195 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6.84-6.94 (m, 2 H), 7.09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H) ppm.   
【００９０】
〔実施例１２〕  ジエチル(2'-メトキシ-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)リン酸エステル（化合物１２）の製造
【００９１】
【化１６】
2015168652.tif 000017
【００９２】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに3-メチル-2-シクロヘキセン-1-オンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物１２を収率52%で得た。
Rf = 0.15 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.37 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.30-1.45 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H),1.56-1.84 (m, 2 H), 2.05-2.25 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.19 (d, J = 7 Hz, 2 H), 4.20 (d, J = 7 Hz, 2 H), 5.63 (br s, 1 H), 6.84-6.92 (m, 2 H), 7.19 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H) ppm.
【００９３】
〔実施例１３〕  2-ブロモ-2'-メトキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イルジエチルリン酸エステル（化合物１３）の製造
【００９４】
【化１７】
2015168652.tif 000018
【００９５】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに2-ブロモ-2-シクロヘキセン-1-オンを用い、また、BF3・Et2O等との反応時間を1時間から4時間に変更し、それら以外は実施例１と同様の方法で化合物１３を収率57%で得た。
Rf = 0.12 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.40 (tt, J = 7, 1 Hz, 6 H), 1.58-1.70 (m, 2 H), 1.71-1.83 (m, 1 H), 1.93-2.07 (m, 1 H), 2.50-2.59 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.21-4.34 (m, 4 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.94 (dt, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H) ppm.
【００９６】
〔実施例１４〕  ジエチル(3-(2-メトキシフェニル) シクロペンタ-1-エン-1-イル)リン酸エステル（化合物１４）の製造
【００９７】
【化１８】
2015168652.tif 000019
【００９８】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに2-シクロペンテン-1-オンを用い、それ以外は実施例１と同様の方法で化合物１４を収率58%で得た。
Rf = 0.26 (hexane/EtOAc 3:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.38 (dt, J = 1, 7 Hz, 6 H), 1.64-1.76 (m, 1 H), 2.42-2.60 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.25-4.34 (m, 1 H), 5.32-5.36 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.91 (dt, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H) ppm.
【００９９】
〔実施例１５〕  ジエチル(4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-エン-2-イル)リン酸エステル（化合物１５）の製造
【０１００】
【化１９】
2015168652.tif 000020
【０１０１】
2-シクロヘキセン-1-オンの代わりに4-メチル-3-ペンテン-2-オンを用い、また、BF3・Et2O等との反応時間を1時間から4時間に変更し、それら以外は実施例１と同様の方法で化合物１５を収率44%で得た。
Rf = 0.13 (hexane/EtOAc 5:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.22 (dt, J = 1,7 Hz, 6 H), 1.49 (s, 6 H), 2.01 (t, J = 1 Hz, 3 H), 3.75-3.89 (m, 7 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 6.88 (dt, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J = 8, 7, 2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H) ppm. 
【０１０２】
〔実施例１６〕  ジエチル((1S,6S)-6-イソプロピル-2',2''-ビス(メトキシメトキシ)-1,4,5,6-テトラヒドロ-[1,1':3',1''-テルフェニル]-3-イル) リン酸エステル（化合物１６）の製造
【０１０３】
【化２０】
2015168652.tif 000021
【０１０４】
3-ブロモ-2,2'-ビスメトキシメトキシビフェニル（1.26 g, 3.56 mmol）のTHF溶液（24 mL）に、t-BuLi（1.77 M n-ペンタン溶液, 4.02 mL, 7.12 mmol）を-70℃で滴下した。混合物を-70℃で10分間及び0℃で20分間撹拌した後、CuCN（159 mg, 1.78 mmol）を溶液に添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、-70℃に冷却した。4-イソプロピル-2-シクロヘキセン-1-オン（164 mg, 1.19 mmol）及びBF3・Et2O (0.300 mL, 2.39 mmol)のTHF溶液(12 mL)を-70℃で5分間かけて混合物に添加した。反応混合物を1.5時間かけて-50℃まで暖めた。MeLi (6.30 mL, 1.13 M Et2O溶液, 7.12 mmol)を溶液に添加した。0℃で30分間撹拌した後、ClP(O)(OEt)2 (0.850 mL, 5.91 mmol)を0℃で加えた。室温で1時間後、溶液を飽和NH4Clの中に注ぎ入れた。得られた混合物をEt2Oで二回抽出した。有機層を、NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4Mで乾燥させ、残渣を濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー(hexane/EtOAc)によって精製し、化合物１６を収率73%で得た（473mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 6 H), 1.46-1.76 (m, 3 H), 1.80-1.88 (m, 1 H), 2.30-2.50 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.48 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.02-5.12 (m, 2 H), 5.36-5.40 (m, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.26 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 2 H); 13C-APT NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 16.1 (+), 16.2 (+), 17.2 (+), 21.7 (+), 21.9 (-), 27.3 (+), 27.9 (-), 37.1 (+), 46.8 (+), 55.9 (+), 57.0 (+), 64.1 (d, J = 6 Hz, 2C) (-), 94.9 (-), 99.5 (-), 115.2 (+), 115.3 (d, J = 5 Hz) (+), 121.8 (+), 124.2 (+), 128.3 (+), 128.8 (+), 129.7 (+), 131.6 (+), 132.2 (-), 138.3 (-), 148.2 (d, J = 9 Hz) (-), 153.5 (-), 154.8 (-). 
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明は、医薬品の原料となる化合物の製造に有用なので、製薬産業どの産業分野において利用可能である。