(57)【要約】      （修正有）【課題】新規多形型の（−）−（シス）−ＦＴＣ［４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（２Ｒ−シス）又はβ−Ｌ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン］の調整及び単離の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折パターンの特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°、及び２５．６°±０．１°（ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）、又は１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、及び２６．２°±０．１°（ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）である結晶多形化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、
ａ）１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°、および２５．６°±０．１°（ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）、または
ｂ）１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、および２６．２°±０．１°（ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）
である（−）−シス−ＦＴＣの結晶多形化合物。
【請求項２】
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
実質上純粋なＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
純度が少なくとも９７％である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
実質上純粋なＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
純度が少なくとも９７％である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、
ａ）１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°、および２５．６°±０．１°（ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）、または
ｂ）１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、および２６．２°±０．１°（ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）
である（−）−シス−ＦＴＣの結晶多形化合物、と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項９】
ａ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．１°±０．１°、１９．９°±０．１°、２０．２°±０．１°、２０．６°±０．１°、２１．０°±０．１°、２２．４°±０．１°、２８．５°±０．１°、２９．５°±０．１°、および３２．６°±０．１°であるＩ型（−）−シス−ＦＴＣを融解すること、および
ｂ）融解した（−）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む方法によって調製された多形型の（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１０】
方法が、再結晶させたＦＴＣを約９６℃より低温に冷却することをさらに含む、請求項９に記載の多形型の（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°および２５．６°±０．１°である（−）−シス−ＦＴＣのＩＩ型多形体を、約９６℃より低温に冷却することを含む方法によって調製された多形型の（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、および２６．２°±０．１°である（−）−シス−ＦＴＣのＩＩＩ型多形体を、約１１２℃より高温に加熱することを含む方法によって調製された多形型の（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１３】
ａ）粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．１°±０．１°、１９．９°±０．１°、２０．２°±０．１°、２０．６°±０．１°、２１．０°±０．１°、２２．４°±０．１°、２８．５°±０．１°、２９．５°±０．１°、および３２．６°±０．１°であるＩ型（−）−シス−ＦＴＣを融解すること、および
ｂ）融解した（−）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む、多形型の（−）−シス−ＦＴＣを調製する方法。
【請求項１４】
再結晶させたＦＴＣを約９６℃より低温に冷却することをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°および２５．６°±０．１°である（−）−シス−ＦＴＣのＩＩ型多形体を約９６℃より低温に冷却することを含む、多形型の（−）−シス−ＦＴＣを調製する方法。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、および２６．２°±０．１°である（−）−シス−ＦＴＣのＩＩＩ型多形体を約１１２℃より高温に加熱することを含む、多形型の（−）−シス−ＦＴＣを調製する方法。
【請求項１７】
ａ）第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解すること、および
ｂ）溶解した（±）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む方法によって調製された結晶型の（±）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１８】
再結晶させた（±）−シス−ＦＴＣを脱水することをさらに含む、請求項１７に記載の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣ。
【請求項１９】
第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣが、（−）または（＋）鏡像異性体を最高で９８％含むシス−ＦＴＣの組成物中に存在する、請求項１７に記載の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣ。
【請求項２０】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２１】
実質上純粋な型の（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２２】
純度が少なくとも９７％である（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２３】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項２４】
脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２５】
実質上純粋な型の脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２６】
純度が少なくとも９７％の脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項２７】
脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１１．５°±０．１°、１３．４°±０．１°、１９．１°±０．１°、２０．３°±０．１°、２０．８°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．９°±０．１°、および３０．９°±０．１°である結晶型の（±）−シス−ＦＴＣ。
【請求項２９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１２．３°±０．１°、１４．０°±０．１°、２０．７°±０．１°、２２．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、および２５．５°±０．１°である結晶型の（±）−シス−ＦＴＣ。
【請求項３０】
ａ）第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解すること、および
ｂ）溶解した（±）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む、結晶型の（±）−シス−ＦＴＣを調製する方法。
【請求項３１】
再結晶させた（±）−シス−ＦＴＣを脱水することをさらに含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣが、（−）または（＋）鏡像異性体を最高で９８％含むシス−ＦＴＣの組成物中に存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
非晶質（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項３４】
実質上純粋な型の非晶質（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項３５】
純度が少なくとも９７％である非晶質（−）−シス−ＦＴＣ。
【請求項３６】
非晶質（−）−シス−ＦＴＣと薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
ａ）（−）−シス−ＦＴＣを融解すること、および
ｂ）再結晶を防止するために融解物を急冷すること
を含む、非晶質（−）−シス−ＦＴＣを調製する方法。
【請求項３８】
非晶質（−）−シス−ＦＴＣを約９６℃より低温に冷却することをさらに含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＨＩＶに悩む患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＨＩＶを治療する方法。
【請求項４０】
ＨＢＶに悩む患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＨＢＶを治療する方法。
【請求項４１】
ＨＩＶに悩む患者に治療有効量の（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを投与することを含む、ＨＩＶを治療する方法。
【請求項４２】
ＨＩＶに悩む患者に治療有効量の（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを投与することを含む、ＨＩＶを治療する方法。
【請求項４３】
ＨＩＶ治療用の医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
ＨＢＶ治療用の医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
ＨＩＶ治療用の医薬品の製造における、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣの使用。
【請求項４６】
ＨＢＶ治療用の医薬品の製造における、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣの使用。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物を含む、ＨＩＶを治療するための薬剤組成物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物を含む、ＨＢＶを治療するための薬剤組成物。
【請求項４９】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む、ＨＩＶを治療するための薬剤組成物。
【請求項５０】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む、ＨＢＶを治療するための薬剤組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物を含む、ＨＩＶの治療に使用される薬剤組成物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物を含む、ＨＢＶの治療に使用される薬剤組成物。
【請求項５３】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む、ＨＩＶの治療に使用される薬剤組成物。
【請求項５４】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む、ＨＢＶの治療に使用される薬剤組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物の、ＨＩＶの治療における使用。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物の、ＨＢＶの治療における使用。
【請求項５７】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む薬剤組成物の、ＨＩＶの治療における使用。
【請求項５８】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物、または非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含む薬剤組成物の、ＨＢＶの治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多形型および他の結晶型の（−）−および（±）−シス−ＦＴＣ（４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン）、その薬剤組成物、およびこうした組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＩ、およびＤＤＣなどの種々の合成ヌクレオシドによるＨＩＶの複製のｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抑制が成功したことにより、１９８０年代後半、研究者は、ヌクレオシドの３’位のヘテロ原子を炭素原子で置換したヌクレオシドを設計し、試験するようになった。Ｎｏｒｂｅｃｋ他は、（±）−１−［シス−（２，４）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ジオキソラニル］チミン（（±）−ジオキソラン−Ｔと呼ばれる）は、ＨＩＶに対して適度な活性を示し（ＡＴＨ８細胞におけるＥＣ５０は２０μＭ）、濃度２００μＭで、感染していない対照細胞に対して毒性がないことを開示している。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０（４６），６２４６，（１９８９）。欧州特許出願公告第３３７７１３号およびＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第５，０４１，４４９号は、抗ウイルス活性を示すラセミ体の２−置換−４−置換−１，３−ジオキソランを開示している。公開されたＰＣＴ出願番号  ＰＣＴ  ＵＳ９１／０９１２４およびＰＣＴ  ＵＳ９３／０８０４４は、ＨＩＶ感染症の治療のための単離されたβ−Ｄ−１，３−ジオキソラニルヌクレオシドを開示している。ＷＯ  ９４／０９７９３は、ＨＢＶ感染症の治療のための単離されたβ−Ｄ−１，３−ジオキソラニルヌクレオシドの使用を開示している。
【０００３】
米国特許第５，０４７，４０７号および欧州特許出願公告第０３８２５２６号（これらもＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡された）は、いくつかのラセミ体の２−置換−５−置換−１，３−オキサチオランヌクレオシドが抗ウイルス活性を持つことを開示しており、特に、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（下でＢＣＨ−１８９と呼ぶ）のラセミ混合物が、ＨＩＶに対してＡＺＴとほぼ同じ活性を持ち、毒性はより少ないことを報告している。３ＴＣとして知られるＢＣＨ−１８９（Ｌｉｏｔｔａ他の米国特許第５，５３９，１１６号）の（−）−鏡像異性体は、現在米国で、ヒトにおけるＨＩＶの治療のために市販されている。ＥＰ  ５１３２００  Ｂ１も参照のこと。
【０００４】
（−）−（シス）−ＦＴＣ（４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（２Ｒ−シス）、またはβ−Ｌ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン）が、強力なＨＩＶ活性を持つことも開示されている。Ｓｃｈｉｎａｚｉ他、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｙ  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］Ｃｙｔｏｓｉｎｅ」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９２、２４２３〜２４３１頁を参照のこと。米国特許第５，８１４，６３９号；第５，９１４，３３１号；第５，２１０，０８５号；米国特許第５，２０４，４６６号；ＷＯ９１／１１１８６、およびＷＯ９２／１４７４３も参照のこと。（−）−シスＦＴＣの化学構造を、下に示す。
【０００５】
【化１】
2015028045.tif 000002
【０００６】
ＦＴＣなどの１，３−オキサチオランヌクレオシドは、商業的に重要であるので、その生成のためのいくつかのプロセスが、特許および科学文献に記載されている。１，３−オキサチオランヌクレオシドの不斉炭素上の置換基（（Ｃ５置換基と呼ばれる）特定のプリンまたはピリミジン塩基と、（Ｃ２置換基と呼ばれる）ＣＨ２ＯＨ）とは、オキサチオラン環系に関してシス（同じ側）でもトランス（反対側）でもよい。シスラセミ体もトランスラセミ体も、一対の光学異性体からなる。したがって、各化合物は、それぞれ４種の光学異性体を持つ。４種の光学異性体は、（−Ｓ−ＣＨ２−部分が背面になるようにオキサチオラン部分を水平面に定める場合、）次の立体配置で表される：
（１）どちらの基も「上」である、天然に存在するＬ−シス配置であるシス（βとも呼ばれる）（２）どちらの基も「下」である、天然に存在しないβ−シス配置であるシス；（３）Ｃ２置換基が「上」でありＣ５置換基が「下」であるトランス（α−配置とも呼ばれる）；ならびに（４）Ｃ２置換基が「下」でありＣ５置換基が「上」であるトランス。これらの２つのシス鏡像異性体は合わせて、β−鏡像異性体のラセミ混合物と呼ばれ、２つのトランス鏡像異性体は、α−鏡像異性体のラセミ混合物と呼ばれる。一般に、ラセミ光学異性体のトランスの組からラセミ光学異性体のシスの組を分離することは、かなり一般的に可能である。シス−配置のそれぞれの鏡像異性体を分離する、あるいは得るという挑戦は、それよりもかなり困難である。３ＴＣおよびＦＴＣについては、所望の立体化学配置は、β−Ｌ−異性体である。
【０００７】
ＦＴＣにおける１，３−オキサチオラン環のナンバリング方式を、以下に示す。
【０００８】
【化２】
2015028045.tif 000003
【０００９】
保護された塩基と１，３−オキサチオラン環を縮合する経路
米国特許第５，２０４，４６６号は、ルイス酸として塩化スズを使用し、保護されたピリミジン塩基と１，３−オキサチオランを縮合し、実質的に完全なβ−立体選択性を提供する方法を開示している。Ｃｈｏｉ他、「Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  Ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ  ａｎｄ  Ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ」Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，２１３，９３７７〜９３７９頁も参照のこと。塩化スズの使用により、除去が困難な望ましくない残留物および副生成物が反応中に生じる。
【００１０】
いくつかの米国特許が、ケイ素ベースのルイス酸の存在下で、保護された塩基と、環の２位にキラルなエステルを有する１，３−オキサチオラン中間体との縮合を介して、１，３オキサチオランヌクレオシドを調製する方法を開示している。最終産物をもたらすために、その後、２位のエステルを、対応するヒドロキシメチル基に還元する必要がある。米国特許第５，６６３，３２０号；第５，８６４，１６４号；第５，６９３，７８７号；第５，６９６，２５４号；第５，７４４，５９６号；および第５，７５６，７０６号を参照のこと。
【００１１】
米国特許第５，７６３，６０６号は、ルイス酸の存在下で、二環式の中間体と、あらかじめシリル化した所望のプリンまたはピリミジン塩基を結合させることを含む、シス−２−カルボン酸またはチオカルボン酸１，３−オキサチオランヌクレオシドを主として生成する方法を開示している。米国特許第５，２７２，１５１号は、チタン触媒の存在下で、２−Ｏ−保護−５−Ｏ−アシル化−１，３−ジオキソランを、酸素または窒素を保護されたプリンまたはピリミジンと反応させることを含む、１，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法を記載している。
【００１２】
Ｃｈｏｉ他、「Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  Ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ  ａｎｄ  Ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，２１３，９３７７〜９３７９頁は、ＨｇＣｌ２、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、またはＴｉＣｌ２（Ｏ−イソプロピル）２を用いると、保護されたピリミジン塩基と１，３−オキサチオランの結合が起こらないことを報告している（脚注２参照）。Ｃｈｏｉはまた、アノマーの１，３−オキサチオラン酢酸塩と、シリル化したシトシンおよび塩化スズ以外の実質的に全ての一般的なルイス酸との反応は、Ｎ−グリコシル化アノマーの分離不可能な混合物の形成をもたらすことも報告している。
【００１３】
米国特許第５，９２２，８６７号は、２−保護−オキシメチル−４−ハロ−１，３−ジオキソランを用いて、プリンまたはピリミジン塩基をグリコシル化することを含む、ジオキソランヌクレオシドを調製するための方法を開示している。
【００１４】
特に、Ｌｉｏｔｔａ他の米国特許第５，９１４，３３１号、第５，７００，９３７号、第５，８２７，７２７号、および第５，８９２，０２５号は、ＳｎＣｌ４の存在下で、そこで開示される１，３−オキサチオランを、シリル化した５−フルオロシトシンと結合させて、ＦＴＣのβ（−）異性体を形成すること、および場合によっては保護基を除去することを記載している。
【００１５】
所望の立体配置の１，３−オキサチオランヌクレオシドを提供するための経路
実質上純粋な型の所望の立体配置のＦＴＣを調製するための具体的な方法は、特に、Ｌｉｏｔｔａ他の米国特許第５，９１４，３３１号、第５，７００，９３７号、第５，８２７，７２７号、および第５，８９２，０２５号に記載されている。一実施形態では、ヌクレオシドラセミ体の混合物のＣ５’−ヒドロキシル基をアシル化合物と反応させて、ヌクレオシドがエステルの「カルビノール」端にあるＣ５’−エステルを形成する。所望の鏡像異性体を加水分解する酵素を用いたラセミ混合物の処理（それに続く、極性溶媒を用いた極性水解物の抽出）によって、あるいは、所望でない鏡像異性体を加水分解する酵素を用いた処理（それに続く、極性溶媒を用いた所望でない鏡像異性体の除去）によって、所望の異性体を単離することができる。１，３−オキサチオランピリミジンヌクレオシドの加水分解を触媒する酵素には、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、Ａｍａｎｏ  ＰＳ−８００リパーゼ、サブスチリシン、およびα−キモトリプシンが含まれる。
【００１６】
シチジン−デオキシシチジンデアミナーゼを使用して、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランおよび２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロ−シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランを含めたその誘導体のラセミ混合物を分割することができる。この酵素は、シトシン部分のウリジンへの脱アミノ化を触媒する。１，３−オキサチオランヌクレオシドの鏡像異性体の１つが、シチジン−デオキシシチジンデアミナーゼの好ましい基質である。ウリジンに転換されなかった（したがって、塩基性のままである）鏡像異性体は、酸性溶液を用いて溶液から抽出する。シチジン−デオキシシチジンデアミナーゼは、ラットの肝臓またはヒトの肝臓から分離できる、あるいはＥ．ｃｏｌｉなどの原核系において組換え配列から発現させることができる。
【００１７】
シス−ＦＴＣ鏡像異性体を分割するために、キラルクロマトグラフィーも使用することができる。例えば、Ｌｉｏｔｔａ他の米国特許第５，８９２，０２５号は、アセチル化されたβ−シクロデキストリンキラルカラムにシス−ＦＴＣを通過させることによって、シス−ＦＴＣの鏡像異性体の組み合わせを分割する方法を開示している。
【００１８】
結晶多形の特徴付け
化合物が異なる結晶構造で存在できる能力は、多形として知られている。こうした異なる結晶型は、「多形変形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」または「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」として知られている。多形体は、化学組成が同じであるが、積層（ｐａｃｋｉｎｇ）および幾何学配列が異なり、融点、形状、色、密度、硬度、変形能、安定性、溶解性などの異なる物理的性質を示す。温度安定性との関係に応じて、多形体は、単変または互変の２種であり得る。単変系では、２つの固相間の相対的安定性は、温度が変化しても変化しない。対照的に、互変系では、２つの相の安定性が逆転する転移温度が存在する。（「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」内、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（１９９９）ＩＳＢＮ：）−８２４７−０２３７）。
【００１９】
いくつかの化合物が、多形を示すことが報告されている。初期の例として、Ｇｏｒｄｏｎ他は、米国特許第４，４７６，２４８号中で、薬物イブプロフェンの新規の結晶型およびそれを生成するプロセスを開示および主張している。この新規の結晶型は、イブプロフェンの生産性を向上することが報告された。ＦＴＣと構造がより密接に関連している３ＴＣ（（−）−シス−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン；ラミブジン）が、１つ以上の結晶型で存在することも報告されている。Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｎ．Ｔ．、Ｓｉｓｃｏ，Ｊ．Ｍ．、Ｓｐａｎｃａｋｅ，Ｃ．Ｗ．「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｆｏｒｍｓ  ｉｎ  Ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５，２、１９３〜１９９頁（１９９６）。３ＴＣの２つの多形型を記載している、１９９９年５月１８日に発行された「Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」という題名のＲｏｂｅｒｔｓ他の米国特許第５，９０５，０８２号、およびそれに対応するＰＣＴであるＰＣＴ／ＥＰ９２／０１２１３も参照のこと。Ｒｏｂｅｒｔｓ他は、ある多形体が、３ＴＣが結晶化される場合に、水溶液から得られることを開示している。第２の多形体は、３ＴＣが結晶化される場合に、あるいは第１の形が融解および冷却される場合に、あるいは第１の形がすり潰されるまたは粉砕される場合に、非水性媒質から得られる。どちらの多形型も、固有の吸収バンド、融解温度、および結晶エネルギーを示す。
【００２０】
上で述べた方法によって生成された（−）−シス−ＦＴＣは、特徴的な結晶型を有し、ここではＩ型（−）−シス−ＦＴＣと呼ぶ。図７に示される、粉末Ｘ線回折パターンにおける（−）シスＩ型ＦＴＣの特性ピークの角度位置（２θ）は、１４．１°±０．１°、１９．９°±０．１°、２０．２°±０．１°、２０．６°±０．１°、２１．０°±０．１°、２２．４°±０．１°、２８．５°±０．１°、２９．５°±０．１°、および３２．６°±０．１°である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】欧州特許出願公告第３３７７１３号
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４４９号明細書
【特許文献３】国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０９１２４号
【特許文献４】国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０８０４４号
【特許文献５】国際公開第９４／０９７９３号
【特許文献６】米国特許第５，０４７，４０７号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公告第０３８２５２６号
【特許文献８】米国特許第５，５３９，１１６号明細書
【特許文献９】欧州特許第５１３２００  Ｂ１号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８１４，６３９号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，９１４，３３１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，２１０，０８５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，２０４，４６６号明細書
【特許文献１４】国際公開第９１／１１１８６号
【特許文献１５】国際公開第９２／１４７４３号
【特許文献１６】米国特許第５，６６３，３２０号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，８６４，１６４号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，６９３，７８７号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，６９６，２５４号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，７４４，５９６号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，７５６，７０６号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，７６３，６０６号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，２７２，１５１号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，９２２，８６７号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，７００，９３７号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，８２７，７２７号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，８９２，０２５号明細書
【特許文献２８】米国特許第４，４７６，２４８号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，９０５，０８２号明細書
【特許文献３０】国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０１２１３号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｎｏｒｂｅｃｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３０（４６），６２４６，（１９８９）
【非特許文献２】Ｓｃｈｉｎａｚｉ他、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｙ  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］Ｃｙｔｏｓｉｎｅ」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９２、２４２３〜２４３１頁
【非特許文献３】Ｃｈｏｉ他、「Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  Ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ  ａｎｄ  Ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ」Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，２１３，９３７７〜９３７９頁
【非特許文献４】「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」内、Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（１９９９）ＩＳＢＮ：）−８２４７−０２３７
【非特許文献５】Ｊｏｚｗｉａｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｎ．Ｔ．、Ｓｉｓｃｏ，Ｊ．Ｍ．、Ｓｐａｎｃａｋｅ，Ｃ．Ｗ．「Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｆｏｒｍｓ  ｉｎ  Ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５，２、１９３〜１９９頁（１９９６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
さらなる多形体および他の結晶型のＦＴＣは、製造または他の適用分野において商業的価値がある。したがって、本発明の一目的は、新規の多形型および他の結晶型のＦＴＣを提供することである。
【００２４】
他の目的は、多形型および他の結晶型のＦＴＣを調製および単離するための新規の方法を提供することである。
【００２５】
本発明の他の目的は、ＦＴＣ多形体および他の相のＦＴＣ、治療目的の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
Ｘ線粉末回折パターン、熱特性、および製造の方法によってＩ型（−）−シス−ＦＴＣと区別することができ、ここでは非晶質（−）−ＦＴＣならびにＩＩおよびＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ）と呼ばれる（−）−シス−ＦＴＣの固相を提供する。同様に、Ｘ線粉末回折パターン、熱特性、および製造の方法によって、シス−ＦＴＣの他の型と区別することができる、（±）−シス−ＦＴＣの水和した結晶型（すなわちラセミ体のシス−ＦＴＣ）、およびこの水和物の脱水された型も提供する。これらのＦＴＣ型は、他の型のＦＴＣの製造に、あるいは薬剤組成物中で使用することができる。これらの型は、ＨＩＶまたはＢ型肝炎の治療において使用されることが特に好ましい。
【００２７】
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣを融解し、Ｉ型の融点に近い温度でこの融解物を再結晶させることによって得ることができる。ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣをＩＩおよびＩＩＩ型についての熱力学的転移温度より低温に冷却することによって得ることができる。非晶質（−）−シス−ＦＴＣは、液体の（−）−シス−ＦＴＣを急冷することによって得ることができる。（±）−シス−ＦＴＣの水和した結晶型は、１．５水和物であり、（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解し、このＦＴＣを再結晶させることによって得ることができる。脱水された型の１．５水和物は、１．５水和物から水和物の水を除去することによって得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】１０℃／分の速度で加熱することによって得られた、１５１℃での吸熱を示す（−）−シス−ＦＴＣＩ型の典型的なＤＳＣ（「示差走査熱量測定」）サーモグラムを示す図である。
【図２】１℃／分で加熱することによって得られた、（−）−シス−ＦＴＣＩ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】２℃／分で加熱することによって得られた、（−）−シス−ＦＴＣＩ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図４】５℃／分で加熱することによって得られた、（−）−シス−ＦＴＣＩ型のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図５】ＩＩ型およびＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図６】ＩＩ型からＩＩＩ型への転移が可逆的であることを示す、ＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図７】Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣのＰＸＲＤ（「粉末Ｘ線回折」）パターンを示す図である。
【図８】ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図９】ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣのＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】ラセミ体のシス−ＦＴＣ  １．５水和物の脱水された型のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１２】（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物および（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１３】（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物のＴＧＡ（「熱重量分析」）走査を示す図である。
【図１４】（−）−（シス）−ＦＴＣの３つの多形体（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）についての自由エネルギーと温度の関連を示す図である。安定な相は、実線で示され、準安定な相は、点線で示される。
【図１５】（−）−シス−ＦＴＣの結晶試料の融解および凝固によって得られた、非晶質（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムを示す図である。最終の加熱速度は、１０℃／分であった。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｘ線回折パターン、熱特性、およびそれが作られる方法によって（−）シス−ＦＴＣおよび（±）−シス−ＦＴＣの他の相と区別することができる、（−）−シス−ＦＴＣの２つの新規の多形型、（−）−シスＦＴＣの非晶質相、（±）−シス−ＦＴＣの１つの新規の水和した結晶型、および（±）−シス−ＦＴＣ水和物の脱水された型を提供する。これらの型のＦＴＣと、非晶質相は、ＦＴＣの製造における中間体として使用することができる、あるいは薬剤組成物中に配合し、ＨＩＶまたはＢ型肝炎の治療のために使用することができる。
【００３０】
本発明の（−）−シス−ＦＴＣの２つの多形型は、ＩＩおよびＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣと呼ばれ、図８および９のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。これらの型は、この書類の背景セクションで述べた方法によって調製される、多形型の（−）−シス−ＦＴＣであるＩ型（−）−シス−ＦＴＣと対照をなすべきである。Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣは、図７に示すＸ線粉末回折パターンで、あるいはこの書類の背景セクションで示した回折角でのピークで特徴付けることができる。
【００３１】
（±）−シス−ＦＴＣの水和した結晶型は、図１０のＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる。この型は、従来の技術で製造された（±）シス−ＦＴＣと対照をなすべきである。様々な型の熱特性を、下の表にまとめて示す。
【００３２】
【表１】
2015028045.tif 000004
【００３３】
したがって、本発明は、
ａ）Ｘ線粉末回折分析、物理的性質、および製造の方法で特徴付けられる（−）−シス−ＦＴＣの２つの多形体および非晶質相、
ｂ）Ｘ線粉末回折分析、物理的性質、および製造の方法で特徴付けられる（±）−シス−ＦＴＣの水和した結晶型、および（±）−シス−ＦＴＣ水和物の脱水された型、
ｃ）（−）−シス−ＦＴＣ相および（±）−シス−ＦＴＣ結晶型を作るためのプロセス、
ｄ）（−）−シス−ＦＴＣ相および（±）−シス−ＦＴＣ結晶型の、場合によって薬剤として許容される担体の存在下での、治療用および／または薬剤用組成物、ならびに
ｅ）特にＨＩＶおよびＢ型肝炎などのウイルス性疾患の治療における、（−）−シス−ＦＴＣ相および（±）−シス−ＦＴＣ結晶型についての新規の治療目的の使用
を提供する。
【００３４】
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣを融解し、再結晶させると、認められる。すべての多形体と同様に、ＩＩ型は、粉末Ｘ線結晶学にかけた場合にそれが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図８に示す、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣの粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの角度位置（２θ）は、１４．７°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２１．１°±０．１°、２１．８°±０．１°、２４．６°±０．１°、および２５．６°±０．１°である。
【００３５】
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、その融解温度および／または融解熱で特徴付けることもできる。ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣの融解温度は、大気圧で約１６６℃であり、通常、約１５〜１９ｋＪ／モルの範囲の融解熱を示す。融解熱は、実験の条件に応じて変わり得ることが知られている。
【００３６】
あるいは、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、その互変挙動およびそれを製造した方法で特徴付けることができる。ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、転移温度が、安定性秩序が逆転する温度よりも下および上に存在するという意味で、（−）−シス−ＦＴＣのＩ型およびＩＩＩ型多形体と互変である。この互変挙動のために、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣからもＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣからも調製することができる。この書類に示す実施例では、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを、
（１）（−）−シス−ＦＴＣ（Ｉ型）を、その融解温度（Ｉ型について約１５１℃）より高温に加熱し、それをその高い温度に保持することによって（徐冷後、この融解した（−）−シス−ＦＴＣはＩＩ型に再結晶し、ＩＩ型とＩＩＩ型の間の熱力学的転移温度より高い温度で、ＩＩ型の結晶型を呈した）
（２）（ＩＩ型は、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣと互変であるので）ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを、約９６℃〜約１１２℃の範囲のＩＩ型とＩＩＩ型の熱力学的転移温度より高温に加熱することによって
得る。
【００３７】
したがって、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣを融解し、この融解物の温度を、ＩＩ型とＩＩＩ型の熱力学的転移温度よりは高くないが、ＩＩ型の融解温度より低温に維持する場合、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを得ることができる。注目すべきは、ＩＩ型を、その融点（約１６６℃）より高温に加熱し、徐冷した場合、ＩＩ型からの同様の転移は観察されない。ＩＩ型が、ＩＩ型に再結晶するだけである。しかし、ＩＩ型は、急冷した場合、同様の融解物から結晶化することはなく、非晶質相がもたらされる。
【００３８】
したがって、一実施形態では、本発明は、前述の方法のいずれかで特徴付けられるような、好ましくは実質上純粋な型のＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しないＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しないＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを含み、さらに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００３９】
ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣ
ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣへの固体転移を受けるので、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣの温度を、約９６℃〜約１１２℃の範囲の転移温度より低温に下げた場合に、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣから得られる。ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、（−）−シスＦＴＣのもう１つの多形体であり、粉末Ｘ線結晶学にかけた場合に、それが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図９に示す、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣの粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの角度位置（２θ）は、１４．５°±０．１°、１６．７°±０．１°、１９．６°±０．１°、２０．４°±０．１°、２１．４°±０．１°、２１．７°±０．１°、２５．２°±０．１°、および２６．２°±０．１°である。
【００４０】
ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、その製造の方法で特徴付けることもできる。ＩＩＩ型の、ＩＩ型との互変挙動のために、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣから、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを、ＩＩ型とＩＩＩ型の固体転移温度より低温に冷却し、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣからの固体転移を引き起こすことによって調製することができる。当然、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、Ｉ型を融解し、この融解物をＩＩ型とＩＩＩ型の固体転移温度より低温に徐冷することによって、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣから、中間体としてのＩＩ型を用いて直接調製することもできる。ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣは、その固体転移温度より低温での安定性のために、固体転移を示す温度の範囲で特徴付けることもできるが、この範囲の下端（すなわち大気圧で約９６℃）で特徴付けることが好ましい。
【００４１】
したがって、一実施形態では、本発明は、好ましくは実質上純粋な型のＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しないＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しないＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣを含み、さらに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００４２】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物は、（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解し、再結晶させた場合に得られるラセミ体のシス−ＦＴＣの結晶型である。注目すべきは、この水和物は、シス−ＦＴＣのラセミ体のみから生じ、純粋な（−）−シス−ＦＴＣからは生じない。（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物は、粉末Ｘ線結晶学にかけた場合に、それが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図１０に示す（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの角度位置（２θ）は、１１．５°±０．１°、１３．４°±０．１°、１９．１°±０．１°、２０．３°±０．１°、２０．８°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．９°±０．１°、および３０．９°±０．１°である。
【００４３】
ＴＧＡ分析により、（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物が確認される。この１．５水和物は、大気圧で、約３０℃で、水和物の水が失われ始め、蒸発する。
【００４４】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物は、それを調製するための方法のうちの１つで特徴付けることができる。（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物は、単に、（±）−シス  ＦＴＣを水に溶解し、溶解したＦＴＣを水和した結晶型に再結晶させることによって調製することが好ましい。溶解するＦＴＣの量を増やすために、溶解中、熱を用いることができる。（±）−ＦＴＣは、シス−ＦＴＣの純粋なラセミ混合物中に、あるいは、主として（＋）−シス−ＦＴＣまたは（−）−シスＦＴＣを含む組成物に対する不純物として存在可能である。不純物として存在する場合、（±）−ＦＴＣは、少なくとも約４重量％の（＋）−シス−ＦＴＣまたは（−）−シス−ＦＴＣ組成物を含むことが好ましい（すなわち、（−）−シス−ＦＴＣの不純物として存在するのであれば、ＦＴＣは、少なくとも２重量％の（＋）鏡像異性体を含むことが好ましく、（＋）−シス−ＦＴＣの不純物として存在するのであれば、ＦＴＣは、少なくとも２重量％の（−）鏡像異性体を含むことが好ましい）。
【００４５】
（±）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムを、図１２に示す。再結晶させたＦＴＣは、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＰＸＲＤ分析によって示される通り、１．５水和物である。
【００４６】
したがって、一実施形態では、本発明は、好ましくは実質上純粋な型の（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しない、あるいはラセミ体のシス−ＦＴＣ、（−）−シス−ＦＴＣ、または（＋）−シス−ＦＴＣの他の水和および脱水された結晶型が実質上存在しない（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を提供する。他の実施形態では、本発明は、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を含み、さらに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００４７】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物から水和物の水を蒸発させると、ラセミ体のシス−ＦＴＣの脱水された結晶型が形成される。したがって、ラセミ体のシス−ＦＴＣは、粉末Ｘ線結晶学にかけた場合に、それが示す粉末回折パターンで特徴付けることができる。図１１に示す脱水されたラセミ体のシスＦＴＣの粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの角度位置（２θ）は、１２．３°±０．１°、１４．０°±０．１°、２０．７°±０．１°、２２．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、および２５．５°±０．１°である。脱水されたラセミ体のシス−ＦＴＣの融解温度は、大気圧で約１９０℃であり、融解熱は約２３ｋＪ／モルである。
【００４８】
図１２のＤＳＣサーモグラムは、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物のものである。ＴＧＡ分析によって裏付けられた通り、８０℃での大きな吸熱は、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物からの水和物の水の損失であった。１９０℃での第２の吸熱は、脱水されたラセミ体のシス−ＦＴＣの融解である。
【００４９】
したがって、他の実施形態では、本発明は、本発明の脱水された（±）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しない、あるいはラセミ体のシス−ＦＴＣ、（−）−シス−ＦＴＣ、または（＋）−シス−ＦＴＣの他の水和および脱水された結晶型が実質上存在しない脱水された（±）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明の脱水された（±）−シス−ＦＴＣを含み、さらに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００５０】
非晶質（−）−シス−ＦＴＣ
（−）−シス−ＦＴＣの非晶質型は、融解した（−）−シス−ＦＴＣを約４０または５０℃より低温に急冷し、それによってＩＩまたはＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣへのいずれの転移も回避された場合に得られる。非晶質（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムを、図１５として示すが、これは、この相についてのガラス転移温度が６７℃であることを示している。
【００５１】
したがって、他の実施形態では、本発明は、好ましくは実質上純粋な型の非晶質（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣが実質上存在しない非晶質（−）−シス−ＦＴＣを提供する。他の実施形態では、本発明は、非晶質（−）−シス−ＦＴＣを含み、さらに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００５２】
定義
本明細書では、ＦＴＣの相または結晶型に関して使用される用語「実質上純粋な」は、純度が約９５％超であるＦＴＣの相または結晶型を意味する。これは、ＦＴＣの多形型または水和した型が、他のいずれの化合物も約５％より多くは含有せず、一実施形態では、ＦＴＣの他のいずれの相または結晶型（ラセミ体、（−）、（＋）、シス、またはトランス）も約５％より多くは含有しないことを意味する。他の実施形態では、用語「実質上純粋な」は、純度が約９６％超であるＦＴＣの相または結晶型を意味する。他の実施形態では、用語「実質上純粋な」は、純度が約９７％または９９％超であるＦＴＣの相または結晶型を意味する。
【００５３】
同様に、ＦＴＣの相または結晶型に関して使用される用語「第２の成分が実質上存在しない」は、第２の成分を約５％より多くは含有しないＦＴＣの相または結晶型を意味する。用語「第２の成分が実質上存在しない」は、より好ましくは第２の成分を約４％より多くは含有しない、さらに好ましくは第２の成分をわずか約３％または１％しか含有しないＦＴＣの相または結晶型を意味する。
【００５４】
固有の粉末Ｘ線回折パターンのピーク位置が、結晶型について、角度位置（２θ）に関して、＋または−０．１°の許容変動内で報告されている。この許容変動は、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、１８４３〜１８４４頁（１９９５）で指定されている。＋または−０．１°の変動は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合に使用されるものとする。実際、あるパターンからの回折パターンピークに、測定されたピーク位置プラスまたはマイナス０．１°である角度位置（２θ）の範囲を割り当て、他のパターンからの回折パターンピークに、測定されたピーク位置プラスまたはマイナス０．１°である角度位置（２θ）の範囲を割り当て、これらのピーク位置の範囲が重なり合うならば、２つのピークは、同じ角度位置（２θ）をもつとみなされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークが、５．２０°のピーク位置をもつと測定されるならば、比較のために、許容変動のピークには、５．１０°〜５．３０°の範囲の位置が割り当てられる。他の回折パターンからの比較ピークが、５．３５°のピーク位置をもつと測定されるならば、比較のために、許容変動のピークには、５．２５°〜５．４５°の範囲の位置が割り当てられる。２つのピーク位置の範囲の間に重なりが存在するので、比較されたこの２つのピークは、同じ角度位置（２θ）をもつと考えられる。
【００５５】
この明細書全体を通して、「含む」という単語、あるいはその活用形は、記述した要素、整数、またはステップ、あるいは複数の要素、整数、またはステップの群の包含を意味するが、他のいずれの要素、整数、またはステップ、あるいは複数の要素、整数、またはステップの群も除外されないことを理解されたい。
（実施例）
【００５６】
材料および方法
別段の指定がない限り、すべての試験に対する出発材料である（−）−シス−ＦＴＣは、以下のように、（−）−シス−ＦＴＣの２つのバッチを混合および処理することによって得た。フラスコに、１１０９グラムの（−）−シス−ＦＴＣおよび２７５０ｍＬの酢酸エチルを装入した。このスラリーを、周囲温度で２時間攪拌し、濾過し、５５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。この濾過ケークを、真空乾燥機内で、約２ｍｍＨｇ、５０℃で終夜乾燥させた。溶媒はすべてＨＰＬＣグレードであり、そのまま使用した。出発物質の（−）−シス−ＦＴＣのＨＰＬＣアッセイは、純度９８．８％を示した。
【００５７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：以下の機器を使用して、ＤＳＣ実験を実施した：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９２０（冷却装置（ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ  ｃｏｏｌｉｎｇ）装備）を使用して、ＤＳＣ研究を実施した。試料約５ｍｇを、密封したアルミニウム製のパンに入れた。このＤＳＣセルを、３０ｍＬ／分の窒素でパージした。別段の記述がない限り、加熱速度は１０℃／分であった。同じ実験条件で、インジウム標準を用いて温度および熱流の較正を実施した。データ分析器（ＳＴＡＲｅ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を備え付けたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ３０（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｈｉｇｈｔｓｔｏｗｎ，ＮＪ）で、ＤＳＣ測定を行った。ふたにパンチされた１つの穴を用いて、試料（およそ２〜５ｍｇ）を、標準のアルミニウム製４０μＬパン内に密封した。この試料タイプの空のパンを、基準として使用した。これらの試料を、５０ｍＬ／分の乾いた窒素パージを用いて、１〜１０℃／分で走査した。ＤＳＣを、熱流および温度について較正した。
【００５８】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  ２９５０を用いて、ＴＧＡ研究を実施した。試料約５ｍｇを、開いた白金製のパンに入れ、この試料を、１０℃／分の加熱速度にさらした。
【００５９】
Ｖａｒｉａｂｌｅ−Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ＰＸＲＤ：回折計（ＸＤＳ  ２０００，Ｓｃｉｎｔａｇ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）は、Ｃｕ陽極管を備え付けた４ｋＷ発電機（電圧４５ｋＶおよび電流４０ｍＡ）、液体窒素冷却型Ｇｅ検出器（ＧＬＰ−１０１９５／０７−Ｓ，ＥＧ＆Ｇ  ＯＲＴＥＣ，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ，ＴＮ）、データ分析器（ＭｉｃｒｏＶａｘ  ３１００，Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）、加熱ステージ（Ｓｃｉｎｔａｇ）、および温度制御装置（Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で構成される。薄い層の試料を、試料ホルダーに置き、回転することなく１°／分の速度で走査した。
【００６０】
ホットステージ顕微鏡分析（ＨＳＭ）：Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＦＰ８２ＨＴホットステージを備え付けたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ６０顕微鏡を使用して、偏光顕微鏡分析を実施した。試料の薄い層を、スライドに置き、１０℃／分で加熱した。ＩｍａｇｅＰｒｏ（登録商標）ソフトウェアで熱事象のデータを取り込んだ。
【００６１】
再結晶法：（−）−シス−ＦＴＣ約５グラムを、丸底フラスコに入れ、１５５〜１６０℃の範囲の温度で攪拌しながら３０分間加熱した。この試料を、周囲条件で、このフラスコ内で室温に冷却した。
【００６２】
平衡溶解度：過剰量の固体を使用し、これを共栓付きフラスコに入れ、温度制御された水浴中で２５℃で５２時間振盪して、平衡溶解度値を得た。残った固形材料は、ホットステージ顕微鏡分析およびＰＸＲＤによって、平衡後に同定された。上清を、０．４５μｍメンブランフィルターで濾過し、その後ＨＰＬＣ分析のために希釈した。
【００６３】
粉砕：（−）−シス−ＦＴＣを、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社製ミルで、ハンマー、その後０００バンド（ｂａｎｄ）スクリーンで、高速（４０００ＲＰＭ）で粉砕した。この薬物を、フィルターに１回通し、プラスチック製バッグに集めた。
【００６４】
水和物形成：Ｉ型の過飽和溶液（０．５ｇ／ｍＬ）を５０℃で調製した。次いで、この溶液を、およそ２時間攪拌しながら室温に冷却した。沈殿した固体を、真空濾過し、風乾した。この固体を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤ、およびＴＧＡで分析した。この分析では、この固体は（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物であることが明らかになった。
【００６５】
結晶化：（−）−シス−ＦＴＣを、以下の溶媒のうちの１つに溶解した：メタノール、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、およびアセトン。各懸濁液を、約１５分間煮沸し、直ちに、すぐに０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。上清を、結晶化するまで室温で攪拌した。結晶化した時点で、この懸濁液を濾過し、濾過ケークを収集した。この濾過ケークをガラス皿に入れ、綿ほこりの出ないペーパータオルで覆い、２日間周囲条件で、フード内に置いた。
【実施例１】
【００６６】
（−）−シス−ＦＴＣＩおよびＩＩ型のＤＳＣによる特徴付け
（−）−シス−ＦＴＣ多形体Ｉ型の熱事象を、加熱速度１０、１、２、および５℃／分で観察した。これらのＤＳＣサーモグラムを、それぞれ図１、２、３、および４に示す。試料サイズは、それぞれ６．８４００ｍｇ、５．２９０ｍｇ、５．０４３０ｍｇ、または５．１５００ｍｇであった。
【００６７】
１５１℃での吸熱は、（−）−シス−ＦＴＣＩ型の融解温度に相当する。この吸熱は、研究されたすべての加熱速度に存在していた。この相の融解に関連する融解熱は、２５ｋＪ／モルである。この融解に続いて、より高温で融解する固体であるＩＩ型への再結晶が起こる。高温吸熱（１６２℃）の存在は、加熱速度によって異なっていた。特に、加熱速度が低下するにつれて、高温吸熱が出現する確率が増した。また、加熱速度が低下するにつれて、高温吸熱のために、融解熱の値が増した。これらの観察結果は、より低い加熱速度では、液体が、より大きい程度で再結晶するという事実と一致する。この、加熱速度に依存する吸熱により、Ｉ型が、１５１℃で融解した後に再結晶を受ける可能性があること、また、得られた結晶型が、約１６２℃で融解することが示された。１６２℃で融解する相を、「（−）−シス−ＦＴＣＩＩ型」と名付けた。
【実施例２】
【００６８】
（−）−シス−ＦＴＣＩＩ型およびＩＩＩ型のＤＳＣによる特徴付け
融解し、その後室温に冷却した後のＩ型（−）−シス−ＦＴＣについての熱事象を、ＤＳＣによって観察した。Ｉ型（−）−シスＦＴＣの試料５．５５００ｍｇを、Ｉ型の融解温度より少し上である１６０℃に加熱し、２５℃に冷却した。１０℃／分の加熱速度を使用するＤＳＣで再び加熱すると、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣに対する１５１℃での吸熱は存在しなかった。しかし、図５で示す通り、１０２℃と１６２℃で吸熱が現れた。１０２℃での吸熱は、図６で示す通り、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣのＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣへの固体転移であった。１０２℃の転移の上および下で集められたＰＸＲＤデータ（図７および９）は、ＤＳＣ判定を裏付けた。１６２℃での吸熱は、ＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣの融解であった。ＨＰＬＣにより、これらの熱事象に関連する潜在能力の変化がないことが裏付けられた。
【実施例３】
【００６９】
非晶質（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣによる特徴付け
Ｉ型ＦＴＣ  ７．３１５ｍｇを、ＤＳＣで、５℃／分で、１８０℃に加熱した。次いで、この試料を、−２０℃／分で、−２０℃に急冷した。この試料を、１０℃／分で再び加熱すると、約６７℃で、ガラス転移に関連するベースラインのシフトを示した。このベースラインのシフトは、加熱サイクルと冷却サイクルの間に起こり、これは、ガラス転移が原因であると裏付けられた。非晶質（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムは、図１５に収録する。
【実施例４】
【００７０】
Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣのＨＳＭ観察
ＤＳＣ分析中に認められた熱事象に基づくＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ型の割り当ては、ＨＳＭ観察と一致した。顕微鏡下では、Ｉ型材料は、室温で、平板として現れた。１０℃／分で１６０℃に加熱すると、Ｉ型は融解し、透明な液体になった。この液体を冷却すると、この融解物から、見たところＩ型に比べて色が濃い針晶が結晶化した。再び加熱すると、これらの針晶は、約１０２℃で始まり、約１１５℃で終わる、複屈折の変化を受けた。この針晶は、最終的には１６６℃で融解した。
【実施例５】
【００７１】
結晶型に対する粉砕の影響
一方は、乳鉢と乳棒で、５分間手ですり潰すことによって、もう一方は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋミルで粉砕することによって、２つのバッチの粉砕されたＩ型（−）−シス−ＦＴＣを調製した。定量的な測定はしなかったが、光学顕微鏡分析では、すり潰した（−）−シス−ＦＴＣの粒径が、最も小さく、それに続いてＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋミルを使用して得られたもの、続いて粉砕していない（−）−シス−ＦＴＣが大きいと思われることが明らかになった。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋミルで粉砕された試料、および粉砕していない（−）−シス−ＦＴＣのＤＳＣサーモグラムは、１５１℃での１つの吸熱のみを示した。すり潰した（−）−シス−ＦＴＣは、１５１℃と１６２℃の２つの吸熱を示した。すり潰した（−）−シス−ＦＴＣの室温でのＰＸＲＤパターンは、Ｉ型についてのパターンと同じであり、ＤＳＣ実験中にＩ型からＩＩ型への転換が起こることが示された。まとめると、これらのデータは、Ｉ型から出発する場合、記述した条件による粉砕は、（−）−シス−ＦＴＣの結晶型に影響を与えないことを示唆する。
【実施例６】
【００７２】
結晶型に対する加熱の影響
２５℃および９５℃でのＩＩＩ型についてのＰＸＲＤパターンを、図９に示す。しかし、この試料の１２０℃で得られたＰＸＲＤパターンは、９５℃で得られたパターンと異なっていた。この温度範囲でのＰＸＲＤパターンの変化は、ＤＳＣサーモグラム分析によって約１０２℃で得られた吸熱と一貫性があり（図６）、固体転移または結晶構造の変化によって、１０２℃の吸熱が起こることを裏付けた。
【００７３】
１２０℃で測定されたＰＸＲＤパターンは、１６０℃で測定されたものと同じであった。しかし、この試料を２５℃に再び冷却した後は、ＰＸＲＤパターンは、ＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣと同じであった。１０２℃より高温で存在し、１６２℃で融解するこの結晶型は、ＩＩ型と同定された。Ｉ型材料についてのＰＸＲＤパターンは、１５１℃の融解温度まで変化しなかった。
【実施例７】
【００７４】
熱力学的安定性分析
Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型（−）−シス−ＦＴＣについての融解データを、表Ｉにまとめて示す。このデータに基づいて、Ｉ型とＩＩ型との間の熱力学的関連が確立された。これらは、互変関係があり、算出された転移温度は、１３０℃である。
【００７５】
【表２】
2015028045.tif 000005
【００７６】
これらの型の間の熱力学的安定性の関連を、図１４にグラフとして描く。
【実施例８】
【００７７】
溶解度
図１４から、１３０℃より低温では、Ｉ型が最も安定な相であることが明らかである。したがって１３０℃より低温では、Ｉ型は、最も溶けにくい相である。２５℃の水におけるＩ型の平衡溶解度は、０．４８２Ｍ（１１９ｍｇ／ｍＬ）であった。溶解度値が１００ｍｇ／ｍＬより大きい化合物は、非常に溶けやすいと考えられ、（−）−シス−ＦＴＣＩ型は、この範疇に属する。ここに述べた他の型の（−）−シス  ＦＴＣは、Ｉ型よりも溶解度が大きいはずである。
【実施例９】
【００７８】
結晶化研究
すべての結晶化研究に対する（−）−シス−ＦＴＣの出発材料は、ＰＸＲＤによって決定される通り、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣであった。Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣを、水、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびアセトンの溶液から再結晶させた。結晶化実験からのすべての試料を、ＰＸＲＤおよびＤＳＣで分析した。酢酸エチルおよびアセトンから結晶化した（−）−シス−ＦＴＣは、１５１℃および１６２℃で吸熱を示し、ＰＸＲＤパターンは、Ｉ型（−）−シス−ＦＴＣのパターンと同じであった。
【００７９】
Ｉ型の過飽和溶液（０．５ｇ／ｍＬ）を、５０℃で調製した。次いで、この溶液を、およそ２時間攪拌しながら室温に冷却した。沈殿した固体を、真空濾過し、風乾した。この固体を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤ、およびＴＧＡで分析した。この分析では、この固体が、（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物であることが明らかになった。２５℃でのこの１．５水和物の平衡溶解度は、０．３４Ｍ（９３ｍｇ／ｍＬ）である。この水和物のＤＳＣサーモグラムを、図１２に示す。低温での大きな吸熱は、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物からの水和物の水の損失によるものであり、これは、ＴＧＡによって裏付けられた（図１３）。１９０℃での吸熱は、この脱水された水和物の融解によるものであった。この脱水された水和物は、続いて、約１９０℃の特有の融解温度が特定された（図１２）。この脱水された水和物について、特有のＰＸＲＤパターンも得られた。（図１１参照）
薬剤組成物
患者に、有効量の本発明の種々の化合物（すなわちＩＩおよびＩＩＩ型（−）−シス  ＦＴＣ、ラセミ体のシス−ＦＴＣ  １．５水和物、およびラセミ体のシス−ＦＴＣ  １．５水和物の脱水された型）、あるいはそれの薬剤として許容されるプロドラッグまたは塩を、薬剤として許容される担体または希釈剤の存在下で投与することによって、ＨＩＶおよびＨＢＶを患うヒトを治療することができる。これらの活性な材料は、例えば液体または固体の形で、経口的に、非経口的に、または静脈内になど、どんな適切な経路によっても投与することができる。
【００８０】
ＨＩＶまたはＨＢＶのための本化合物の好ましい用量は、１日あたり約１〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１〜５０または２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より一般には１日あたりレシピエントの体重（キログラム）あたり０．１〜約１００ｍｇの範囲となる。薬剤として許容される塩およびプロドラッグの有効な投薬量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合、有効な投薬量は、塩またはプロドラッグの重量を用いて上のように、あるいは当分野の技術者に知られた他の手段によって推定することができる。
【００８１】
本化合物は、好都合には、それだけには限らないが、単位剤形あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含めて、どんな適当な投薬単位の形でも投与される。通常、５０〜１０００ｍｇの経口投薬が、好都合である。
【００８２】
理想的には、活性成分は、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭの、活性な化合物のピーク血漿濃度が得られるように投与されるべきである。これは、例えば活性成分の０．１〜５％溶液（場合によっては生理食塩水溶液）の静脈内注射によって実現することができる、あるいは活性成分のボーラスとして投与することができる。
【００８３】
薬物組成物中の活性な化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて変わることとなる。投薬量の値は、軽減されるべき状態の重症度に伴って変わることにも留意するべきである。さらに、どんな特定の対象に対しても、具体的な投薬レジメンは、個人の必要性および組成物を投与する、あるいは組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、また、ここで述べた濃度範囲は、例示的なものに過ぎず、主張する組成物の範囲または実施を制限するものではないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与してもよいし、いくつかのより少ない用量に分けて、様々な間隔をおいて投与してもよい。
【００８４】
活性な化合物の好ましい投与の方式は、経口である。経口用組成物は、一般に、不活性な希釈剤または可食担体を含むこととなる。これらは、ゼラチンカプセルに包まれていても、錠剤に圧縮されていてもよい。治療目的の経口投与のために、活性な化合物を、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形で使用することができる。組成物の一部として、薬剤として適合性のある結合剤および／または補助物質を含めることもできる。
【００８５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分、または同様の性質の化合物のどんなものも含有することが可能である：微結晶セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの着香料。投薬単位の形がカプセル剤である場合、これは、上の種類の材料の他に、脂肪油などの液体の担体を含有することが可能である。さらに、投薬単位の形は、例えば、砂糖、セラック、または他の腸溶性の薬剤のコーティングなど、投薬単位の物理的形状を修飾する様々な他の材料を含有することが可能である。
【００８６】
本化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤（ｗａｆｅｒ）、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、およびある種の保存剤、色素および着色料および着香料を含有することができる。
【００８７】
本化合物あるいはその薬剤として許容されるプロドラッグまたは塩は、所望の作用を損なわない他の活性な材料と、あるいは、他のヌクレオシド化合物を含めて、抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、または他の抗ウイルス薬など、所望の作用を補う材料と混合することも可能である。非経口、皮内、皮下、または局所適用のために使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分を含むことが可能である：注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌の希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝液；ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖など、張性を調節するための薬剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回用量のバイアルに封入することができる。
【００８８】
静脈内に投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【００８９】
好ましい実施形態では、活性な化合物は、植込錠やマイクロカプセル送達システムを含めた制御放出製剤のように、体からの急速な排出から化合物を守ることとなる担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性であり、生体適合性であるポリマーが、使用可能である。こうした製剤を調製するための方法は、当分野の技術者には明らかであろう。これらの材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販品として入手することができる。
【００９０】
（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的にするリポソームを含めて）リポソーム懸濁剤も、薬剤として許容される担体として好ましい。これは、当分野の技術者に知られている方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体を参照によって本明細書に組み込む）に記載されている通りの方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム調合物は、無機溶媒（その後蒸発させる）に１種または複数の適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を溶解し、容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことによって調製することができる。次いで、活性な化合物またはその一リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体の水溶液を、この容器に導入する。次いで、この容器を手で回して脂質材料を容器の側面から外し、脂質集合体を分散させ、それによって、リポソーム懸濁剤を形成させる。
【００９１】
本出願全体を通して、様々な刊行物を、参考文献として載せてきた。これらの刊行物の開示全体を、ここで、本発明に関する技術の様式をより十分に述べるために、参照により本出願に組み込む。
【００９２】
当分野の技術者には、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変形できることは明白であろう。本発明の他の実施形態も、ここで開示した本発明の詳細および実施を考慮すれば、当分野の技術者には明白であろう。本発明の真の範囲および趣旨は、頭記の特許請求の範囲によって示され、明細書および実施例は例示的なものに過ぎないと考えられるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年10月8日(2014.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解すること、および
ｂ）溶解した（±）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む方法によって調製された（±）−シス−ＦＴＣの１．５水和物。
【請求項２】
再結晶させた（±）−シス−ＦＴＣを脱水することをさらに含む、請求項１に記載の（±）−シス−ＦＴＣの結晶型。
【請求項３】
第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣが、（−）または（＋）鏡像異性体を最高で９８％含むシス−ＦＴＣの組成物中に存在する、請求項１に記載の（±）−シス−ＦＴＣの結晶型。
【請求項４】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項５】
実質上純粋な型の（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項６】
純度が少なくとも９７％である（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項７】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項８】
脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項９】
実質上純粋な型の脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項１０】
純度が少なくとも９７％の脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物。
【請求項１１】
脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物と薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１１．５°±０．１°、１３．４°±０．１°、１９．１°±０．１°、２０．３°±０．１°、２０．８°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．９°±０．１°、および３０．９°±０．１°である（±）−シス−ＦＴＣの結晶型。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて示される特性ピークの角度位置（２θ）が、１２．３°±０．１°、１４．０°±０．１°、２０．７°±０．１°、２２．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、および２５．５°±０．１°である（±）−シス−ＦＴＣの結晶型。
【請求項１４】
ａ）第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣを水に溶解すること、および
ｂ）溶解した（±）−シス−ＦＴＣを再結晶させること
を含む、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を調製する方法。
【請求項１５】
再結晶させた（±）−シス−ＦＴＣを脱水することをさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１の結晶型の（±）−シス−ＦＴＣが、（−）または（＋）鏡像異性体を最高で９８％含むシス−ＦＴＣの組成物中に存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＨＩＶ治療用の医薬品の製造における、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物または脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物の使用。
【請求項１８】
ＨＢＶ治療用の医薬品の製造における、（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物または脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物の使用。
【請求項１９】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物または脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を含む、薬剤組成物。
【請求項２０】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物または脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を含む薬剤組成物の、ＨＩＶの治療における使用。
【請求項２１】
（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物または脱水された（±）−シス−ＦＴＣ  １．５水和物を含む薬剤組成物の、ＨＢＶの治療における使用。
【請求項２２】
固体状態転移が約９６〜１１２℃であることにより特徴付けられる（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２３】
融点が約１６２〜１６７℃であることにより更に特徴付けられる、請求項２２に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２４】
９５％よりも高い純度の、請求項２２または２３に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２５】
ａ）（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣを約１５１℃よりも高温にまで加熱すること、および
ｂ）該（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣを約１１２〜１５１℃に冷却し、（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形結晶を得ること
を含む方法によって調製された請求項２２に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型であって、該多形の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣが、融点約１６２〜１６７℃により特徴付けられる、多形型。
【請求項２６】
ａ）（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣを約１５１℃よりも高温にまで加熱すること、および
ｂ）該（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣを９６℃よりも低温に冷却し、（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形結晶を得ること
を含む方法によって調製された請求項２２に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２７】
工程（ａ）の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣが融点約１４８〜１５３℃を有する請求項２５または２６に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２８】
工程（ａ）が（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣを１６０℃よりも高温に加熱することを含み、および工程（ｂ）が当該化合物を約２５℃まで冷却することを含む、請求項２６に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。
【請求項２９】
固定状態転移温度が１０２℃である請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の（−）−ｃｉｓ−ＦＴＣの多形型。