(57)【要約】【課題】ヘンナの花部の新たな有用性を開発することを課題とした。特に、ヘンナの花部の抽出物から産業上有用な新規成分物質を見出すことを課題とした。【解決手段】ヘンナの花部の抽出物から式（Ｉ）で示す新規アセトフェノン配糖体、マコノシドを同定することに成功し、さらに当該配糖体およびその誘導体が神経分化誘導効果を示すことを見出した。これらの化合物を含む医薬組成物、化粧品、機能性食品、その調製方法、およびその医薬組成物を用いた治療方法などの新しい技術思想を提供するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその誘導体。
【化１】
2015168613.tif 000005
【請求項２】
誘導体が式（Ｉ）のエステル、またはエーテルである請求項１に記載の化合物またはその誘導体。
【請求項３】
ヘンナの花部を抽出し、抽出物から式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により式（Ｉ）の化合物をエーテル化反応、またはエステル化反応に供することにより得られることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含有する、神経性疾患を予防もしくは治療するための医薬組成物。
【請求項５】
神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩が、神経性疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項３のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、化粧品。
【請求項９】
請求項１〜請求項３のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、機能性食品。
【請求項１０】
ヘンナの花部を抽出し、抽出物から式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により式（Ｉ）の化合物をエーテル化反応、またはエステル化反応に供することを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製造方法。
【請求項１１】
請求項４〜請求項７のいずれかひとつに記載の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１つの担体を混合することを特徴とする、調製方法。
【請求項１２】
神経性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１から請求項３のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体の使用。
【請求項１３】
神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜請求項３のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、神経性疾患の治療、化粧品、または機能性食品に使用されるキット。
【請求項１５】
請求項１〜請求項３のいずれかひとつに記載の化合物、および容器を含む、請求項１４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘンナ花部の神経様細胞分化促進作用をもつ新規成分物質およびその誘導体に関する。また、これらの化合物を含む医薬組成物、化粧品、機能性食品、その調製方法、およびその医薬組成物を用いた治療方法などにも関する。
【背景技術】
【０００２】
Lawsonia inermis(ヘンナ、ヘナ)はミソハギ科の植物名であり、主に、マニキュアやヘナタトゥーなどの染料として古代から使用されてきたハーブである。エジプト、インド、北アフリカなどの乾燥した水はけのよい丘陵に育つ、ミソハギ科の高さ3メートルから6メートルほどの常緑低木である。白またはピンク系の花、長さ2センチメートル幅1センチメートルほどの楕円形の葉をつける。
【０００３】
葉を乾燥させ粉にしたものを水などで溶いたものが、古くから髪・眉・爪・手足などの染色やペイントに使用されている。その歴史は、記録に残っている限りでは先史時代にまで遡り、クレオパトラもヘンナで爪などを染めて、現代で言うマニキュア代わりとして使用していたといわれる。染料となるのはローソン（lawsone）という赤色(オレンジ色)色素で、2-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノン構造を有する化合物である。このローソンはタンパク質に絡み付く性質を有するため、ヒトや動物の頭髪や皮膚に色をつけることができる。
【０００４】
このような性質から、ヘンナの葉は天然の染料として、毛髪のカラーリングなどに用いられている。例えば、特開２０１０−２０９０３７号公報（特許文献１）には、人体にとって安全な染毛方法として、毛髪のカラーリングに天然植物由来であるヘンナの葉および幹の乾燥粉砕物を用いることが開示されている。
【０００５】
しかしながら、上記のヘンナの有用性は、ヘンナの葉部に関するものであり、ヘンナの花部に関する研究例は少ない。文献的にも本発明の出願人らによる、ヘンナの花部抽出物の取得方法（特開２０１３−２４５１７１号公報、特許文献２）など、ごく限られたものしかない。特許文献２によれば、ヘンナの花部が、メラニン生成抑制作用、ヒアルロニダーゼ阻害作用、DPP-4阻害作用、AGEs生成抑制作用、癌細胞浸潤抑制作用、NO生産抑制作用、アレルギー反応抑制作用および脂質吸収抑制作用などの種々の作用を有することが示されている。
【０００６】
上記のように、ヘンナの花部には未知の有用性が潜んでいると考えられる。また、種々の生理活性を示す原因となる化学物質やその生理活性メカニズム等は未だ未解明の部分が多い。この観点から、ヘンナの花部の抽出物から産業上有用な新規成分物質を見出すことが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１０−２０９０３７号公報
【特許文献２】特開２０１３−２４５１７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヘンナの花部の新たな有用性を開発することを課題とした。特に、ヘンナの花部の抽出物から産業上有用な新規成分物質を見出すことを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記のような事情に鑑み、ヘンナの花部の抽出物から新規生理活性成分物質を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、驚くべきことに、新規アセトフェノン配糖体を同定することに成功し、マコノシド（makonoside）と命名した。さらにマコノシドが神経分化誘導効果を示すことを見出した。
【００１０】
ヘンナ(Lawsonia inermis、2.0 kg)の乾燥花部をメタノール（MeOHと記載することがある）で熱時(80℃)抽出後、溶媒を減圧留去し、MeOH抽出エキス(636.5 g、収率31.8%)を得た。得られたMeOH抽出エキスのうち200.0 gを酢酸エチル（AcOEtと記載することがある）とH2Oで分配抽出後、H2O移行部をｎ−ブタノール（n-BuOHと記載することがある）で分配抽出し、AcOEt移行部(86.9 g、収率13.8%)、n-BuOH移行部(77.0 g、収率12.3%)およびH2O移行部(36.1 g、収率5.7%)を得た。得られたn-BuOH移行部(75.0 g)を順相シリカゲルクロマトグラフィー、逆相ODS カラムクロマトグラフィーおよびHPLCを用いて繰り返し分離精製し、式（Ｉ）の新規アセトフェノン配糖体であるマコノシド（makonoside 、19.1 mg、収率0.00388%)を単離した。単離したマコノシド、およびその誘導体が、優れた神経様細胞分化促進作用を示すことを見出した。神経様細胞分化促進作用を有する物質は、アルツハイマー病（ＡＤと記載することがある）や痴呆などといった認知症に代表される脳の機能低下を含む様々な神経性疾患を予防または治療する効果が期待でき、産業上の有用性を示す。
【００１１】
本発明者らは、本発明の技術思想を本明細書で開示するものである。本発明の要旨は、次の様である。すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）の化合物またはその誘導体；
【００１２】
【化１】
2015168613.tif 000002
【００１３】
［２］誘導体が式（Ｉ）のエステル、またはエーテルである［１］に記載の化合物またはその誘導体；
【００１４】
［３］ヘンナの花部を抽出し、抽出物から式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により式（Ｉ）の化合物をエーテル化反応、またはエステル化反応に供することにより得られることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体；
【００１５】
［４］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含有する、神経性疾患を予防もしくは治療するための医薬組成物；
【００１６】
［５］神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、［４］に記載の医薬組成物；
【００１７】
［６］疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩をさらに含む、［５］に記載の医薬組成物；
［７］疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩が、神経性疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物または薬学的に許容されるその塩である、［６］に記載の医薬組成物；
【００１８】
［８］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、化粧品；
【００１９】
［９］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、機能性食品；
【００２０】
［１０］ヘンナの花部を抽出し、抽出物から式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により式（Ｉ）の化合物をエーテル化反応、またはエステル化反応に供することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の製造方法；
【００２１】
［１１］［４］〜［９］のいずれかひとつに記載の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１つの担体を混合することを特徴とする、調製方法；
【００２２】
［１２］神経性疾患の治療のための薬剤の製造のための、［１］から［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体の使用；
【００２３】
［１３］神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、［１２］記載の使用；
【００２４】
［１４］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体をヒトを含む動物に投与することを特徴とする、神経性疾患の治療方法；
【００２５】
［１５］神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、［１４］に記載の治療方法；
【００２６】
［１６］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体と、神経性疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩とを併用することを特徴とする、［１４］または［１５］に記載の治療方法；
［１７］神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、［１６］に記載の治療方法；
［１８］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物またはその誘導体を含む、神経性疾患の治療、化粧品、または機能性食品に使用されるキット；および
［１９］［１］〜［３］のいずれかひとつに記載の化合物、および容器を含む、［１８］に記載のキット；
を開示するものである。
【００２７】
本明細書で、式（Ｉ）の化合物のエステル、またはエーテル誘導体は、本明細書の実施例に記載するように、市販されている試薬や公知の方法を用いて製造可能である。
【００２８】
配糖体に生物活性が見られる場合、当該配糖体のエステル、またはエーテル誘導体は、効果の面で同様の効果を有することは当業者に理解できる事柄である。カルボン酸エステルの例としては、カルボン酸メチルエステル、カルボン酸エチルエステル等のアルキル基を有するカルボン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが挙げられる。エーテルの例としては、メチルエーテル、エチルエーテル等のＣ１−Ｃ６アルキル基を有するアルキルエーテルが挙げられる。
【００２９】
「アルキル基」は、本明細書で用いる場合、分岐、環状および／または不飽和結合を有していてもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基におけるＣ１−Ｃ６は、１、２、３、４、５または６個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の基を指すと定義され、したがって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、エテニル基、Ｚ−エチレン基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、プロペニル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert-ブチル基、１−ブテニル基、ペンチル基、ヘキシル基、およびシクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
本発明の化合物の効果である「神経分化誘導」の効果はスクリーニングにより当業者に容易に理解、実施できる。
神経成長因子（NGF、Nerve growth factor）のような神経栄養因子は、神経細胞の生き残りや、機能維持において重要な役割を持つ。これらの因子が減少すると、アルツハイマー病のような老人性痴呆を含むさまざまな神経性疾患が起こるといわれている。このことは、NGFのような神経細胞の分化を誘導する物質はこれらの疾患に有用であることを示唆している。したがって本明細書の実施例に示すように、NGFによって分化が誘導され、神経突起を伸ばすことが知られているPC-12細胞を用いて、神経分化誘導物質のスクリーニングを行った。
【００３１】
神経様細胞分化作用が関与する病気には、ＡＤのような老人性痴呆を含む認知症などの神経性疾患が挙げられる。神経様細胞分化促進作用を有する物質は、ＡＤや痴呆などといった認知症に代表される脳の機能低下を含む様々な神経性疾患を予防または治療する効果を有する。
【００３２】
本願の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容されるような安全面で許容されるその塩、立体異性体、光学異性体およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多形、同位体標識化合物などを含有するものである。
【００３３】
本発明の化合物が、塩基性基を有する場合、酸付加塩を形成することができる。このような塩として、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。また、本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選ばれる無機塩も含まれる。これらの塩は、安全面で許容されるべきである。本発明の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。
【００３４】
本発明の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、本発明の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００３５】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００３６】
本発明の化合物は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００３７】
本発明の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明の医薬組成物、化粧品、および機能性食品は、限定されるものではないが、慣用される方法により製剤化することが可能である。
【００４０】
好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤、化粧品、および機能性食品の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
【００４１】
これらの成分としては、例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品、化粧品、または食品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【００４２】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物またはその誘導体あるいはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、機能性食品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
【００４３】
本発明に係る神経性疾患の治療用の医薬組成物、化粧品、および機能性食品に含まれる本発明の化合物の量は特に限定されないが、目的に応じて使用する量は適宜調製されるものである。例えば、医薬組成物として用いる場合、神経性疾患に伴う症状を治療、改善、または回復させるのに十分な用量とすべきである。
【００４４】
本発明にかかる医薬組成物の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩を約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇ、それぞれ１回または数回に分けて投与する。
【００４５】
本発明にかかる化粧品、および機能性食品に含まれる本発明の化合物の量や使用回数も医薬組成物に準じるが、その目的に合わせて適宜調製される。
【００４６】
本発明の化合物は、神経性疾患やその症状の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物と併用しても良い。
【００４７】
そのような化合物としては、アミロイドベータに起因する疾患、例えばＡＤ、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の治療のために、以下のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【００４８】
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなどの１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂなどのｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ  １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；スロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルコルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉ���ｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；トロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナリンレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ  ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ  ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ  ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ  ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；またはＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ  ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。
【００４９】
さらに具体的化合物としては、例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，ＥＧｂ７６１，ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，ＦＰＦ  １０７０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４３６３７−０１−８），ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ＣＰＨ  ８２，ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ＫＷ  ３９０２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１９９−０２−５），ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ｅ．ｇ．，ＭＩＧＥＮＩＸ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ），ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，
【００５０】
ＰＢＴ  ２，ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００，ＰＲＸ  ０３１４０，ＳＢ  ７４２４５７，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ＣＴＳ  ２１１６６，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＮＰ  ０３１１１２，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３−４３−０），ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，ＳＧＳ  ７４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７８−８），Ｔ  ５８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９３５−０３−３），ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５６２２３−０５−１），ＣＸ５１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４２３５−８３−３），ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６１４１７−０３−４），ａｎａｐｓｏｓ，ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，ＳＩＢ  １５５３Ａ（ｉ．ｅ．，４−［［２−（１−メチル−イル−２−ピリロリジニル）エチル］チア］フェノール），ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，ＧＰＩ  １４８５，ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，ＭＥＭ  １００３（ｉ．ｅ．，３−イソプロピル  ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラーゼ），Ｖ  ３３８１（ｉ．ｅ．，２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，ＤＰ  ｂ９９（ｉ．ｅ．，２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），
【００５１】
ｃａｐｓｅｒｏｄ，ＤＵ  １２５５３０，ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，ＡＬ  １０８（ｉ．ｅ．，Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），ＤＡＳ  ４３１，ＤＥＢＩＯ  ９９０２，ＤＡＲ  １００，ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＩＰＬ  ４５５９０３（ｉ．ｅ．，５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），Ｅ２ＣＤＳ，ＰＹＭ  ５００２８，ＰＢＴ  ２，ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，ＳＢ  ７４２４５７，ＣＸ  ７１７，ＡＶＥ  １６２５（ｉ．ｅ．，１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），ＬＹ  ４５０１３９（ｉ．ｅ．，Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），ＥＭ  １４２１（ｉ．ｅ．，４，４’−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），ＳＲＮ  ００１，ＴＴＰ  ４８８，ＰＲＸ  ０３１４０，ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｃ１０５，ＡＬ  ２０８，ＭＥＭ  ３４５４，ＡＣ  １２０２，Ｌ  ８３０９８２，ＬＹ  ４５１３９５（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−Ｎ−［２−［４’−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），ＭＫ  ０２４９，ＬＹ  ２０６２４３０，ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，Ｓ  １８９８６，ＳＡ  ４５０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６５３７７−４４−６），ＧＲＩ  １，Ｓ  １７０９２（ｉ．ｅ．，（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール），ＳＬ  ２５１１８８，ＥＵＫ  １８９，Ｒ  １４５０，６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，ＣＥＲＥ  １１０，ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ，ＣＡＤ  １０６，ＨＦ  ０２２０，ＨＦ  ０４２０，ＥＨＴ  ０２０２，ＶＰ  ０２５，ＭＥＭ  １４１４，ＢＧＣ  ２０１２５９（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ，４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），ＥＮ  １００，ＡＢＴ  ８３４，ＡＢＴ  ２３９（ｉ．ｅ．，４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），
【００５２】
ＳＧＳ  ５１８，Ｒ  １５００，Ｃ  ９１３８，ＳＳＲ  １８０７１１，ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，Ｒ  １５７７，Ｔ  ８１７ＭＡ（ｉ．ｅ．，１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），ＣＮＰ  １０６１（ｉ．ｅ．，４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），ＫＴＸ  ０１０１（ｉ．ｅ．，ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），ＧＳＫ  １８９２５４（ｉ．ｅ．，６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），ＡＺＤ  １０８０，ＡＣＣ  ００１，ＰＲＸ  ０７０３４，ｍｉｄａｚｏｌａｍ，Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ＡＺＤ  １０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４８８−５９−５），ＳＮ  ５２２，ＮＧＸ  ２６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０３４３１−８１−０），Ｎ−ＰＥＰ−１２，ＲＮ  １２１９，ＦＧＬＬ，ＡＶＥ  ８１１２，ＥＶＴ  １０１，ＮＰ  ０３１１１２，ＭＫ  ０７５２，ＭＫ  ０９５２，ＬＸ  ６１７１，ＰＡＺ  ４１７，ＡＶ  ９６５，ＰＦ  ３０８４０１４，ＳＹＮ  １１４，ＧＳＩ  ９５３，ＳＡＭ  ３１５，ＳＡＭ  ５３１，Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ＢＲ  １６Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９１７５−７７−９），ＲＰＲ  １０７３９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １９０８４１−５７−７），ＮＸＤ  ２８５８，ＲＥＮ  １６５４，ＣＤＤ  ０１０２，ＮＣ  １９００（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２９２５−７４−７），ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＮＣＸ  ２２１６（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），ＮＸＤ  ３１０９，ＮＸＤ  １１９１，ＺＳＥＴ  ８４５（ｉ．ｅ．，３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），ＥＴ  ００２，ＮＴ  １３，ＲＯ  ６３８６９５（ｉ．ｅ．，［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＢＡ  １０１６，ＸＤ  ４２４１，ＥＵＫ  ２０７（ｉ．ｅ．，（ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２２−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），ＬＧ  ６１７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＺＳＥＴ  １４４６，ＰＡＮ  ８１１，Ｆ  １４４１３（ｉ．ｅ．，２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），ＦＰ  ７８３２（ｉ．ｅ．，Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），ＡＲＡ  ０１４４１８（ｉ．ｅ．，Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），ＡＺＤ  ３１０２，ＫＰ  ５４４（ｉ．ｅ．，２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−���ランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），ＤＰ  １５５，５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，ＴＡＫ  ０７０，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベンズアミド，Ｒ  １５８，
【００５３】
ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，ＰＰＩ  １０１９（ｉ．ｅ．，（３α，５β，７α，１２α）−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），ｄａｐｓｏｎｅ，ＭＤＬ  １００４５３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９９３８−３４−７），ＮＳ  ３７７，ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ，ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ，ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＳＭ  １０８８８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９２９７−２１−８），Ｕ  ８０８１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８５５４−１１−７），ＹＭ  ９５４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２０４１−８５−１），ＳＵＴ  ８７０１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３５７７−７３−１），ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，ＦＲ  １２１１９６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−６５−７），ＬＹ  ２７４６１４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１０９−０４−１），ＣＬ  ２７５８３８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５９３１−６５−２），ｉｇｍｅｓｉｎｅ，Ｋ  ７２５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３６６７−８８−６），ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，ＣＬ  ２８７６６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２５１０９−９８−０），ＷＡＹ  １００２８９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６０１３−６９−９），ＳＲ  ４６５５９Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７３３−３３−６），ＧＹＫＩ  ４６９０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９９９−５９−５），Ｌ  ６７０５４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２１５６４−８９−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９１８４−４８−１），ＡＦ  １２５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６３１−８６−９），ＫＦＭ  １９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３０５８−７２−７），
【００５４】
ＳＴ  ７９６（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２３２１−０５−５），ＳＤＺ  ２１００８６（ｉ．ｅ．，（−）−１’，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，４’−ピペリジン］），Ｌ  ６８９６６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４４８６０−７９−７），Ｌ  ６８９５６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９０５１−７８−８），ＳＴ  ６１８（ｉ．ｅ．，１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−ｔｅテトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ  ７４５００Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１０１０１−６５−０），ＧＥＡ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２０４９３−４２−７），ＢＩＢＮ  ９９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４５３０１−４８−０），ＤＸ  ９３６６，ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１４６６８−７６−７），ＭＤＬ  １０２２３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７６６−８１−５），Ｐ  ９９３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３７−４），ＰＤ  １４０５３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３９−６），ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，ＭＲ  １６７２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７６１４−２１−９），ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，ＭＤＬ  １０２５０３（ｉ．ｅ．，８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），ＰＤ  １４１６０６（ｉ．ｅ．，（±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），ＳＮＫ  ８８２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２２１−１２−０），Ｌ  ６９６９８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５５３−４５−９），ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，ＬＹ  ２３５９５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７４３３−０６−８），２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，ＡＫ  ３０  ＮＧＦ，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７４０２−５３−７），ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，ＨＵＰ  １３，ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，ＫＳＴ  ５４５２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９９８−８８−４），
【００５５】
ＴＪ  ５４，Ｕ  ９２７９８（ｉ．ｅ．，７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２２２３−９２−５），３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，Ｐ  １１０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２３−３６−８），Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７３８８−８６−１），ＦＲ  ７６６５９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１６９０４−２５−７），ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，ＣＸ  ４１７，７  ＭＥＯＴＡ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８０−３），ＢＵ  ４５１４Ｎ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０１３−３９−７），ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，ｍｅｘｉｄｏｌ，ＳＴ  ８５７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４７５５−６３−２），ＲＵ  ４９０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２８−８０−８），ＲＵ  ３５９２９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−４７−８），Ｐ  ８７８１８４，Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７７１６−５２−４），ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ，ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ，ＬＫ  １２，ＮＢＩ  １０８，ＮＢＩ  １０７，ＮＢＩ  １１７，Ｌ  ７０５１０６，ｂａｃｏｓｉｄｅ  Ａ  ＋  Ｂ，ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，ＳＭ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５５１５６−２２−２），ａｌａｐｔｉｄｅ，ＲＳ  １７０１７（ｉ．ｅ．，１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），ＡＦ  １５０（Ｓ）（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２’−メチルチアゾリン）］），ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８７７１−１３−８），ＰＶ  １１３（ｉ．ｅ．，１，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，Ａ  ９８２８４（ｉ．ｅ．，２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キヌクリジン），ＡＰ  ５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６９４１−８５−０），ＢＤ  １０５４，ＳＤＺ  ＮＤＤ  ０９４（ｉ．ｅ．，ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），ＡＺ  ３６０４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７３３２４−７６−０），ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，
【００５６】
Ａ  ８４５４３（ｉ．ｅ．，３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），ＢＴＧ  ４２４７（ｉ．ｅ．，（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），ＣＧＰ  ５００６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６４７−４９−５），ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，ＭＨＰ  １３３（ｉ．ｅ．，３−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾメチル）ピリジウムクロライド），ＦＲ  １５２５５８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０９８−０８−７），ＧＶＳ  １１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７１１５−８５−０），Ｐ  １１１４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２４−７９−２），ＰＤＣ  ００８００４，ＫＳＴ  ２８１８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２６−８），ＫＳＴ  ５４１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２７−９），ＲＵ  ５２５８３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２９−３３−４），ＰＤ  １５１８３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−３９−５），ＵＣＬ  １１９９（ｉ．ｅ．，４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７９１２０−５２−６），ＪＷＳ  ＵＳＣ  ７５１Ｘ（ｉ．ｅ．，３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），ＧＲ  １７５７３７（ｉ．ｅ．，３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），ＫＳ  ５０５Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＺＴＴＡ  １（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），ＡＧＮ  １９０８３７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６５２７−４０−７），Ｐ  １０３５８（１８８２４０−５９−７），ＷＡＹ  １３１２５６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４００１−７１−９），ＤＢＯ  ８３（ｉ．ｅ．，３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン  二塩酸塩一水和物），ＦＵＢ  １８１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２０２９−８０−６），ＲＪＲ  ２５５７，ＷＳＵ  ２０８８，ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，Ｍ  ４０（ｉ．ｅ．，ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），ＳＩＢ  １７５７，ＳＫＦ  ７４６５２（ｉ．ｅ．，［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル］［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），ＣＧＰ  ７１９８２，ＳＣＨ  ５７７９０（ｉ．ｅ．，４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），
【００５７】
Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，ＤＵ  １４（ｉ．ｅ．，ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），ＣＬＺ  ４，ＳＬ  ３４００２６，ＰＰＲＴ  ４２４，ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，ＵＲ  １８２７（ｉ．ｅ．，２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，ＴＧＳ  ２０（ｉ．ｅ．，Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｄｅ），ＰＧ  ９（ｉ．ｅ．，アルファ−トロパニル  ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），ＴＥＩ  ３３５６（ｉ．ｅ．，（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），ＬＹ  ３９２０９８（ｉ．ｅ．，Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），ＰＧ  １０００，ＤＭ  ２３２，ＮＥＰＰ  １１（ｉ．ｅ．，１２−イソ−１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），ＶＡ  １００（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＶＡ  １０１（ｉ．ｅ．，（２，３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），ＮＣ  １１１５８５（ｉ．ｅ．，（３Ｓ）−１，３−Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），ＩＮ  ２０１，ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  Ｉ，ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  ＩＩ，ＤＭ  ２３５（ｉ．ｅ．，１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），モノクローナル抗体  １０Ｄ５，ＪＬＫ２，ＪＬＫ  ６，ＪＬＫ  ７，ＤＡＰＴ（ｉ．ｅ．，Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル），ｈｕｐｅｒｉｎｅ  Ｘ，ＳＧＳ  １１１（ｉ．ｅ．，（Ｓ）−エチル  ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），ＮＰ  ７５５７，Ｃ  ９１３６，Ｃ  ７６１７，Ｒ  １４８５，ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，
【００５８】
ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，ＯＲＧ  ２７６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０９１３−８２−１），ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ，ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０６１−６１−４，ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，ｉｄａｚｏｘａｎ，ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，ｓｅｌｆｏｔｅｌ，ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，ＴＪ  ９６０，ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，ｚａｎａｐｅｚｉｌ，ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，ＲＳ  ８６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３５７６−７３−６），ＯＲＧ  ５６６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３７５５２−３３−３），ＲＸ  ７７３６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６８２０−４０−１），ＢＭＳ  １８１１６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３２５９−９１−６），ＢＹ  １９４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０１５８−５９−１），ＡＷＤ  ５２３９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０９００２−９３−９），ＹＭ  ７９６（１７１２５２−７９−２），ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，ＣＩ  ９３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９１８２９−９５−７），ＳＴ  ７９３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９９３０６−３７−３），ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，ＪＴＰ  ２９４２（１４８１５２−７７−６），ＯＰＣ  １４１１７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０３２３３−６５−４），ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，ＡＰ  ５２１（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１４６６−２３−８），ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２２０３−６５−８），ｉｃｏｐｅｚｉｌ，ＳＣ  １１０，ＦＫ  ９６０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−７０−４），ＤＭＰ  ５４３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０５８８−４５−４），ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，ＣＩ  １０１７（ｉ．ｅ．，（Ｒ）−（−）−（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），Ｔ  ８２（ｉ．ｅ．，２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン  １／２フマル酸塩），ＮＧＤ  ９７１，ｖａｃｃｉｎｅ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌｌｅ���ｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ，ＰＢＴ  １（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０−２６−７），ＴＣＨ  ３４６，ＦＫ  ９６２（ｉ．ｅ．，Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），
【００５９】
ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，ＫＷ  ６０５５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６３２３３−４６−５），ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，ＺＫ  ９３４２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９５９２−４５−０），ＳＤＺ  ＮＶＩ  ０８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０４１９５−１７−７），ＣＩ  １００２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９０２８−２８−４），Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０８４９−５８−０），ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，ＣＨＦ  ２０６０（ｉ．ｅ．，Ｎ−ヘプチルカルバミン酸  ２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル  エステル−Ｌ−酒石酸塩），ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，ＨＯＥ  ０６５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３０６０−４４−６），ＳＬ  ６５０１０２，ＧＲ  ２５３０３５，ＡＬＥ  ２６０１５，ＳＢ  ２７１０４６（ｉ．ｅ．，５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），ｉＡｂｅｔａ５，ＳＣＨ  ２１１８０３（ｉ．ｅ．，Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，１−［１−（３−メチル−２−アミノフェニル）カルボニルピペリジン−４−イル］−４−［（３−クロロフェニル）スルホニルフェニル−４］メチル−），ＥＶＴ  ３０１，ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ，Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８５３８−７４−６），ＲＵ  ４７０６７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−９２−３），ＲＵ  ３５９６３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９８８６−０３−６），ＦＧ  ７０８０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １００３３２−１８−１），Ｅ  ２０３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２００７−７０−３），トランフフォーミング成長因子ベータ−１，Ａ  ７２０５５（ｉ．ｅ．，２’，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５’−オキサゾリジン］−３’−カルボキシアルデヒド），ＮＳ  ６２６，ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，ＧＴ  ３００１，ＧＴ  ２５０１，ＧＴ  ２３４２，ＧＴ  ２０１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２４１−２４−２），ＯＲＧ  ２００９１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５４５−５０−８），ＢＣＥ  ００１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９５６７８−８１−２），ＣＧＰ  ３５３４８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７９−９），ＷＡＹ  １００６３５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６７１４−９７−８），Ｅ  ４８０４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２５５９−３４−４），ＬＩＧＡ  ２０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２６５８６−８５−４），
【００６０】
ＮＧ  １２１（ｉ．ｅ．，２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），ＭＦ  ２４７（ｉ．ｅ．，Ｎ−［１０−（ジメチルミノ）デシル］カルバミン酸（３ａＳ，８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル  エステル），ＪＴＰ  ３３９９（ｉ．ｅ．，Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），ＫＦ  １７３２９，ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ｆ  ３７９６（ｉ．ｅ．，１−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），ＧＴ  ４００１，ＧＴ  ４００２，ＦＰＬ  １４９９５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３３１９−０３−９），ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７１５７−５８−５），ＳＲ  ９６７７７Ａ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５７６７−９４−７），ＳＩＢ  Ｔ１９８０，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６８２８−０２−６），ＰＤ  １４２５０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−０８−８），ＧＹＫＩ  ５２４６６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２７７１−２６−６），ＲＯ  ２４６１７３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５９７２３−５７−６），ＳＣＨ  ５０９１１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０４１５−０７−６），Ｚ  ４１０５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１９７３７−５２−９），ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６８９８６−６０−５），ＮＳ  １５４６，ＺＭ  ２４１３８５（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９１８０−３０−６），ＲＯ  ２４９９７５（ｉ．ｅ．，［１Ｓ，３Ｓ（２’Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），ＡＦ  １８５（ｉ．ｅ．，８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），ＣＥＰ  ４２７，ＣＸ  ４２３，ＣＸ  ４３８，ＣＸ  ４８０，ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＧＴ  ４００３，ＧＴ  ４０１１，ＧＴ  ５０１１，ＭＳ  ４３０（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１１３−４４−４），ＭＢＦ  ３７９（ｉ．ｅ．，［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３’，５’−ジヒドロキシ−４’−（２−イキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），ＮＧＤ  １８７（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６３５６５−４８−８），ＤＵＰ  ８５６，ＭＲ  ３０６６，
【００６１】
ＭＦ  ８６１５（ｉ．ｅ．，５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，ＡＢＳ  ３００，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３８−７９−４），ＭＦ  ２６８（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４７２１−００−７），ＲＯ  ４６５９３４（ｉ．ｅ．，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸  ３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル  エステル），ＮＳ  ３９３，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３４０６９−６８−４），ＷＩＮ  ６７８７０２（１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），ＲＳ  ６６２５２（ｉ．ｅ．，１−ブチル−２−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），ＡＩＴ  ０３４（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８１１７−４８−３），ＮＧ  ０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），ＰＤ  １４２０１２（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８４−７），ＧＴ  ４０５４，ＧＴ  ４０７７，ＧＴ  ４０３５，Ｐ  ２６（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２１９１−７４−７），ＲＧＨ  ５２７９（ｉ．ｅ．，（−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸  ２−アセトキシエチル  エステル），ＡＩＴ  ０８３，ＣｅＮｅＳ，エストラジオール（ｉ．ｅ．，１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），ＷＡＹ  １３２９８３（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  塩酸塩），ＡＢＳ  ２０５，ＡＢＳ  ４０１，ＳＸ  ３５０７（ｉ．ｅ．，３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），ＡＲＲ  １７７７９（ｉ．ｅ．，（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），ＸＥ  ９９１（ｉ．ｅ．，１０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ＲＯ  ６５７１９９，ＲＪＲ  １７８１（ｉ．ｅ．，Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ＲＪＲ  １７８２（ｉ．ｅ．，Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），ｇｉｌａｔｉｄｅ，ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ＴＣ  ２５５９（ｉ．ｅ．，（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），ＥＲ  １２７５２８（ｉ．ｅ．，１−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フロロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン  塩酸塩），
【００６２】
ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，ｔａｒｇａｃｅｐｔ，ａｘｏｎｙｘ，ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，Ａｐａｎ−ＣＨ，ＤＰ  １０３，ＳＰＩ  ３３９（ｉ．ｅ．，４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸  エチル  エステル），Ｓ  ３７２４５（ｉ．ｅ．，４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），ＬＬＧ  ８８，ＡＺＤ  ２８５８，ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，ＡＮ  ２４０，ＮＧ  ００２（ｉ．ｅ．，５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），ＵＣＢ  ２９４２７（ｉ．ｅ．，２−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），ＴＲＨ−ＳＲ，ＲＯ  ４０１６４１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１９９−０２−４），ＭＰＶ  １７４３ＡＩＩＩ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５０５８６−６４−４），ＩＤＲＡ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２２５０３−７２−６），ＣＥＰ  ４３１，ＡＣＰＤ（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６７６８４−６４−４），ＣＴ  ３５７７（ｉ．ｅ．，３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），ＣＴ  ２５８３，ＮＸＤ  ９０６２，Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，ＤＰ  ｂ９９，ＰＢＴ  １，Ｔ  ８１７ＭＡ，Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７−９１−０），ＡＬ  １０８，ＳＬ  ６５０１０２，ＲＳ  ６７３３３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６８９８６−６０−５），ＲＳ  １７０１７，ＳＧＳ  ５１８，ＳＹＮ  １１４，ＳＢ  ２７１０４６，ＲＯ  ６５７１９９，ＰＲＸ  ０７０３４，Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１０６２３−３３−１９），Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），ＦＧ  ７１４２（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８５３８−７４−６）．ＲＵ  ３４３３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），ＳＸ  ３５０７，ＲＯ  １５３５０５（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８７７１−１３−８），ＲＵ  ３３９６５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），Ｓ  ８５１０（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），ＮＳ  ６２６，ＮＳ  ６４９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４６８２８−０２−６），Ｕ  ９２０３２（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），ＭＥＭ  １００３，Ｕ  ９２７９８，ＲＧＨ  ２７１６（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３３８６５−８９−１），ＡＺＤ  ０３２８，ＭＥＭ  ６３９０８，ＡＢＴ  ４１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７４０２−５３−７），ＡＲＲ  １７７７９，ＲＪＲ  ２４０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．５３８−７９−４），ＴＣ  ２５５９，Ａ  ８２６９５（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４７３８８−８６−１），Ａ  ８４５４３，Ａ  ９８２８４，ＤＢＯ  ８３，ＲＪＲ  ２５５７，ＳＩＢ  １７６５Ｆ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７９１���０−５２−６），ＧＴＳ  ２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６２２３−０５−１），ＭＥＭ  ３４５４，ＳＩＢ  １５５３Ａ，ＥＶＰ  ６１２４，ＳＳＲ  １８０７１１，ＡＢＴ  ０８９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６１４１７−０３−４），ＡＢＴ  １０７，ＡＢＴ  ５６０，ＴＣ  ５６１９，ＴＡＫ  ０７０，
【００６３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド  塩酸塩，６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，ＡＺＤ  １０８０，ＡＲＡ  ０１４４１８，ＸＤ  ４２４１，Ｚ  ３２１（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３０８４９−５８−０），ＯＮＯ  １６０３（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４６６８−７６−７），ＪＴＰ  ３３９９，Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６３−４），Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５６３−６４−５），Ｐ  １２８（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５７７１６−５２−４），Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２９１８４−４８−１），ＺＴＴＡ  １，ＪＴＰ  ４８１９（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２２０３−６５−８），Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，またはｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
【００６４】
本発明の組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサー装置などの容器を備えたキットの形で提供されうる。
【００６５】
本発明はまた、別々の組成物をキット形に組み合わせることもできる。このキットは２種類またはそれ以上の別々の組成物を含んでも良い。例えば、本発明の化合物と神経性疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物、本発明の化合物と神経性疾患以外の薬効を示す化合物を含む。このキットは、通常、例えば分割式ボトルまたは分割式ホイルパケットのような、別々の組成物を含有するための容器を含むが、別々の組成物を単一の非分割式容器に含めることもできる。キット形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々の成分を異なる投与間隔で投与する場合、または処方医師によって組み合わせた個々の成分を滴定する必要がある場合に、特に有用である。
【００６６】
パックは、例えば、金属もしくはプラスチックフォイル、例えばブリスターパックを含むことができる。ブリスターパックはパッケージング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、透明なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシートから成るのが好ましい。パッケージング・プロセス中に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは、パックされる個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状に合わせてある。次に、錠剤またはカプセルを凹み中に入れて、凹みが形成された方向とは逆のホイル面において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに対してシールする。その結果、錠剤またはカプセルが該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールされる。シートの強度は、凹みの場所においてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹みに加えることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度が好ましい。錠剤またはカプセルを前記開口によって取り出すことができる。
【００６７】
パックまたはディスペンサー装置には、投与のための添付文書、プロダクトインサートなどを添付することができる。パックまたはディスペンサーなどの容器は、医薬、化粧品、または機能性食品の製造、使用または販売を規制する政府機関・当局の通達に適応させることができる。
【発明の効果】
【００６８】
本発明によれば、ヘンナの花部の抽出物から新規生理活性成分物質を得ることができた。当該化合物は、新規アセトフェノン配糖体であることを同定し、さらに当該配糖体およびその誘導体は神経分化誘導効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】マコノシドの抽出工程を示す。
【図２】式（I）の化合物（マコノシド）の１３Ｃ‐ＮＭＲの各炭素位置におけるピーク値を示す。
【図３】ラリオシド、2,4,6-トリヒドロキシアセトフェノン‐２‐Ｏ−β−Ｄ‐グルコピラノシド、ポリゴアセトフェノシドおよびアセトフェノンの機器データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
次に具体的な実施等を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。
【実施例】
【００７１】
本発明に使用する材料、試薬、動物は、市販品、または本技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００７２】
［測定機器・使用条件］
旋光度は、Horiba high sensitive SEPA-300 digital polarimeter (l = 0.5) （堀場製作所製）を用いて測定した。
高分解能質量分析 (High resolution FAB-MS、EI-MS) および質量分析 (FAB-MS、EI-MS) は、JEOL JMS-SX 102およびJMS-GCMATE型質量分析装置（日本電子製）を用いて測定した。
赤外吸収スペクトル (IR) は、Shimadzu FTIR-8100A DR-8030 spectrometer（島津製作所製）を用いて測定した。
紫外吸収スペクトル (UV) は、Shimadzu UV-1600（島津製作所製）を用いて測定した。
水素核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) および炭素13核磁気共鳴スペクトル (13C-NMR) は、JEOL JNM-EX 270 (270 MHz)、JNM-LA 500 (500 MHz)およびJNM-ECA 600K (600 MHz) （日本電子製）を用いて測定し、テトラメチルシラン（tetramethylsilane, TMS) を内部標準として用いた。
高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は、ポンプはShimadzu LC-6AD（島津製作所製）を、示差屈折率検出器は、Shimadzu RID-6A（島津製作所製）を、紫外可視吸光度検出器はShimadzu SPD-20A（島津製作所製）を、カラムは5C18-PAQを用いた。
カラムクロマトグラフィーの吸着剤は、順相系はシリカゲルBW-200 (富士シリシア、150―350 mesh)、逆相系はクロマトレックスODS DM1020T (富士シリシア、100―200 mesh) を用いた。
薄層クロマトグラフィー (TLC) には、シリカゲル60F254 (Merck、順相)、RP-18 60F254 (メルク、逆相)、シリカゲル60F254 HPTLC (メルク、順相)、RP-18 WF254 HPTLC (メルク、逆相) を使用し、スポットの検出はUV (254 nm) および1%Ce(SO4)2/10%H2SO4水溶液を噴霧し、加熱時の呈色により行った。
【００７３】
実施例１
［ヘンナ花部の抽出エキスからマコノシド（化合物（Ｉ））の単離］
【００７４】
インド産ヘンナ (Lawsonia inermis) の乾燥花部 (2.0 kg) をMeOHで熱時 (80℃) 抽出した。抽出液を濾過し、残渣にMeOHを加え、同様の抽出操作を3回行った。MeOH抽出液を合わせて減圧下溶媒留去し、MeOH抽出エキス (636.5 g、収率31.8%) を得た。得られたMeOH抽出エキスのうち200.0 gをAcOEtとH2Oで分配抽出後、得られたH2O移行部をn-BuOHでさらに分配抽出し、各移行部を減圧下溶媒留去して、AcOEt移行部 (86.9 g、収率13.8%)、n-BuOH移行部 (77.0 g、収率12.3%) およびH2O移行部 (36.1 g、収率5.7%) を得た。
得られたBuOH移行部 (75.0 g) を順相シリカゲルクロマトグラフィー[375 g、CHCl3 : MeOH : H2O = (10 : 3 : 1) → (7 : 3 : 1) → (6 : 4 : 1) → (5 : 5 : 1) → MeOH] で分画し、Fr. 1 (27.4 g)、Fr. 2 (11.0 g) およびFr. 3 (36.6 g) を得た。（ここで、Fr. 1は第1画分、Fr. 2は第2画分、およびFr. 3は第3画分を意味し、以下それぞれの画分から派生した画分は、ハイフンで示す。例えば、 Fr. 3-1は第３画分の１つ目の画分という意味を表す。）
Fr. 3 (30.0 g) を逆相ODS カラムクロマトグラフィー[3 kg、MeOH : H2O = (20 : 80) → (30 : 70) → (40 : 60) → (60 : 40) →MeOH] にて分画し、Fr. 3-1 (7037.0 mg)、Fr. 3-2 (1168.4 mg)、Fr. 3-3 (960.5 mg)、Fr. 3-4 (810.5 mg)、Fr. 3-5 (1678.8 mg)、Fr. 3-6 (479.9 mg)、Fr. 3-7 (359.9 mg)、Fr. 3-8 (450.5 mg)、Fr. 3-9 (220.8 mg)、Fr. 3-10 (1116.3 mg)、Fr. 3-11 (1244.0 mg)、Fr. 3-12 (959.0 mg)、Fr. 3-13 (835.0 mg)、Fr. 3-14 (690.3 mg)、Fr. 3-15 (2326.8 mg)、Fr. 3-16 (1731.1 mg)、Fr. 3-17 (834.5 mg)、Fr. 3-18 (484.2 mg)、Fr. 3-19 (419.1 mg)、Fr. 3-20 (2363.4 mg)、Fr. 3-21 (752.7 mg)、Fr. 3-22 (244.5 mg)、Fr. 3-23 (119.2 mg)、Fr. 3-24 (112.0 mg)、Fr. 3-25 (1426.5 mg)、Fr. 3-26 (774.6 mg)、Fr. 3-27 (251.2 mg) およびFr. 3-28 (149.3 mg) を得た。
Fr. 3-6 (476.1 mg) をHPLC [カラム; COSMOSIL 5C18-PAQ、溶出液; CH3CN : H2O = (10 : 90)] を用いて分離精製し、マコノシド (11.6 mg、0.00233%) を単離した。
Fr. 3-7 (347.3 mg) をHPLC [カラム; COSMOSIL 5C18-PAQ、溶出液; CH3CN : H2O = (10 : 90)] を用いて分離精製し、マコノシド (7.49 mg、0.00155%) を単離した。
【００７５】
［マコノシドの機器データ］
マコノシド: [α]D30 -43.2° (c=0.2、EtOH)。IR (KBr): nmax 3400, 1626, 1073 cm-1。陽イオンFAB-MS : m/z 531 (M+Na)+。高分解能 FAB-MS : 計算値 C20H28O15Na (M+Na)+ : 531.1326。観測値: 531.1329。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ : 2.66 (3H, s, COCH3), 4.66 (1H, d, J=7.6 Hz, H-1’), 4.95 (1H, d, J=7.6 Hz, H-1”), 6.27 (1H, s, H-5) ; 13C-NMR (150 MHz, CD3OD) δc : 図２および表１参照。
【００７６】
【表１】
2015168613.tif 000003
【００７７】
［マコノシドの化学構造］
マコノシド(19.1 mg、0.00388%)は負の旋光度([α]D30−43.2°エタノール（EtOHと記載することがある）中)を示す淡黄色油状物質として得られ、その陽イオンFAB-MS（高速原子衝撃質量分析法）において擬似分子イオンピークがm/z 531 [M+] に観測され、マコノシドは高分解能FAB-MSにより分子式C20H28O15を有する化合物であることが明らかになった。また赤外吸収 (以下、IR) スペクトルにおいて水酸基 (3400 cm-1、1073 cm-1) およびカルボニル基 (1626 cm-1) の存在を示唆する吸収が認められた。カルボニル基、ヒドロキシ基およびグルコース（glucose）の結合位置は、既知成分であるラリオシド（lalioside）、2,4,6-トリヒドロキシアセトフェノン‐２‐Ｏ−β−Ｄ‐グルコピラノシド（2,4,6-trihydroxyacetophenone-2-O-β-D-glucopyranoside）、ポリゴアセトフェノシド（polygoacetophenoside）およびアセトフェノン（acetophenone）とのNOE相関の比較により決定した。
【００７８】
ラリオシド、2,4,6-トリヒドロキシアセトフェノン‐２‐Ｏ−β−Ｄ‐グルコピラノシド、ポリゴアセトフェノシドおよびアセトフェノンの機器データを図３に示す。
【００７９】
［マコノシドの構成糖の同定］
さらにマコノシドを5% H2SO4水溶液-1,4-ジオキサン(1:1) で酸加水分解したところ、D-クルコースが確認された。この構成糖の絶対立体配置を含めた同定は、トリルチオカルバモイルチアゾリジン（tolylthiocarbamoyl thiazolidine）へと誘導し、HPLCで分析した。
【００８０】
より具体的には、以下の操作を行った。マコノシド (1 mg) をとり、5% H2SO4水溶液-1,4-ジオキサン(1:1、1 mL) に溶解し、90℃で3時間反応させた。その後、酢酸エチルを加え、軽く振り静置し、二層に分離した酢酸エチル層を取り除き、同様の操作を5回繰り返した。さらに炭酸水素ナトリウム溶液を加え、pH 7〜8に調節し、減圧下溶媒留去した。得られた生成物をL-システインメチルエステル・塩酸塩のピリジン溶液 (5 mg/mL、0.1 mL) に溶解し、60℃で1時間反応させた。その後、o-トリルイソチオシアネートのピリジン溶液 (5 mg/mL、0.1 mL) を加え、さらに60℃で1時間反応させ、構成糖をジアステレオマー誘導体化した。反応液をHPLC [カラム: COSMOSIL 5C18-AR-II、250 x 4.6 mm内径(i.d.); 移動相: CH3CN- H3PO4 水溶液(18 : 82、v/v、pH=2.5); 検出: UV (250 nm); 流速: 0.8 mL/min ; カラム温度: 35℃] で分析し、単糖標品との保持時間 (tR) の比較 [L-グルコース(tR 46.4 分)およびD-グルコース (tR 51.6 分)] により、絶対立体配置を含めた構成糖の同定を行った。
【００８１】
実施例２
［マコノシドの誘導体の合成］
マコノシドの誘導体は、マコノシドから市販されている試薬や公知の方法を用いて製造可能である。例えば、エステル誘導体は、触媒として硫酸などが用いられるフィッシャーエステル合成反応を用いることができる。すなわち、マコノシドの水酸基と、カルボン酸、硫酸、リン酸、もしくは硝酸などのオキソ酸との脱水縮合で得ることができる。また、ショッテン・バウマン反応により、無水酢酸などの酸無水物、あるいは酸ハロゲン化物を用いて、エステルを得ることができる。
【００８２】
また、エーテル誘導体は、マコノシドの水酸基にアルコール類を脱水縮合して得られる。また、マコノシドの水酸基のナトリウムアルコキシドにハロゲン化アルキルを反応させてエーテルを得ることができる。また、マコノシドの水酸基の金属アルコラートを硫酸エステルでアルキル化してエーテルを生成する反応や、3級アミンの存在下においてアルコールをハロゲン化アルキルでアルキル化する反応、ウィリアムソンのエーテル合成法を用いることができる。
【００８３】
実施例３
［PC12細胞における神経様分化促進作用の判定］
【００８４】
［測定機器・使用条件］
試薬は、特に明記しないものは和光純薬工業製試薬 (特級) を用いた。実験で得られた数値は、平均値±標準誤差で表記し、対照群との平均値の有意差の検定にはDunnettの方法を使用し、p値が0.05以下のものを有意とみなした。IC50値は、縦軸に阻害率 (%)、横軸にLog (濃度conc.) をプロットしたグラフから算出した。
【００８５】
細胞培養はMCO-18AIC (三洋電機製) CO2インキュベーターを使用し、37oC、5% CO2存在下飽湿状態で行った。
【００８６】
［活性試験］
ラット副腎由来PC12細胞を10%ウシ胎児血清、5%ウマ血清、100 units/mLペニシリン100 mg/mLストレプトマイシン、0.04 M L-グルタミン含有RPMI-1640培地 (Sigma Aldrich) で培養 (5%CO2、37℃) した。
24 ウエルのCollagen Type-Iでコートしたマイクロプレート (IWAKI、4820-010) にPC12 (JCRB 0733) 1.0×105  cells/400 μL/well を播種し、37℃、5%CO2存在下で24時間前培養した後、被験物質およびNGF (Nerve growth factor) (終濃度1 ng/mL) を添加した。48時間培養後、顕微鏡下にて観察をおこない、神経様に分化した細胞をカウントし、NGF 1 ng/mL のみを添加した群の神経様細胞分化率を1として、各グループの神経様細胞分化促進率を算出した。なお、被験物質はDMSOに溶解し、培地添加した (DMSO終濃度0.1%)。
【００８７】
PC12細胞における神経様細胞分化促進作用を測定した結果を表２に示す。
【００８８】
【表２】
2015168613.tif 000004
【００８９】
結果
マコノシドの神経様細胞分化促進率は、NGF 1 ng/mL のみを添加した群の神経様細胞分化率を1として1.84であった。一方、現在市販されているアルツハイマー型認知症治療薬、塩酸ドネペジルの神経様細胞分化促進率は、1.69である。したがって、マコノシドは塩酸ドネペジルを上回る優れた神経様細胞分化促進作用を有する。マコノシドと均等と考えられる誘導体も同様の効果を有する。たとえば、マコノシドのエステル、またはエーテル誘導体も同様の効果を示す。
【００９０】
以上、本実施例のデータから、マコノシドおよびその誘導体は新規アセトフェノン配糖体であり、優れた神経様分化促進効果を示す成分であると結論付けられ、アルツハイマーを含む認知症などの神経性疾患に有効である。
【図１】
2015168613.tif 000006
【図２】
2015168613.tif 000007
【図３】
2015168613.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月6日(2015.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエーテル。
【化１】
2015168613.tif 000009
【請求項２】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基が、メチル基、エチル基、エテニル基、Ｚ−エチレン基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、プロペニル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert-ブチル基、１−ブテニル基、ペンチル基、ヘキシル基、またはシクロヘキシル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ヘンナの花部を抽出し、抽出物から請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により当該式（Ｉ）の化合物をＣ１−Ｃ６アルキルエーテル化反応、またはＣ１−Ｃ６アルキルエステル化反応に供することにより得られることを特徴とする、当該式（Ｉ）の化合物またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエーテル。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物を含有する、神経性疾患を予防もしくは治療するための医薬組成物。
【請求項５】
神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩が、神経性疾患の治療もしくは予防に有用であることが知られているひとつ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物を含む化粧品。
【請求項９】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物を含む機能性食品。
【請求項１０】
ヘンナの花部を抽出し、抽出物から請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を一旦単離し、または単離せずに、さらに所望により当該式（Ｉ）の化合物をＣ１−Ｃ６アルキルエーテル化反応、または請求項１に記載のＣ１−Ｃ６アルキルエステル化反応に供することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項４〜請求項７のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１つの担体を混合することを特徴とする、調製方法。
【請求項１２】
神経性疾患の予防又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、またはそのＣ１−Ｃ６アルキルエーテルの使用。
【請求項１３】
神経性疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物を含む１つ以上の単位剤形とその容器を備え、神経性疾患の治療、化粧品、または機能性食品に使用されるキット。