(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の提供。【解決手段】下記一般式（Ｂ）のモルヒナン誘導体。2015180605.tif 000033【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2015180605.tif 000032
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８及びＲ９が一緒になって＝Ｏを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０又は結合手を表し、ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表す。
但し、Ｒ１及びＲ２のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６−１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１１Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ１１とＲ１２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ１及びＲ２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２−６アルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルである請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０又は結合手である請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｙが結合手で、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｙが結合手で、Ｒ２がＣ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１〜３記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
ＸがＣＨ２である請求項１〜６記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
Ｒ３がハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４及びＲ５が水素である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2015180605.tif 000002
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
一方、非特許文献１には、本発明者らによって次式（Ｂ）、
【０００５】
【化２】
2015180605.tif 000003
【０００６】
で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
また上記の式（Ｂ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、両化合物における環の構成要素が異なるという化学構造上の相違がある。すなわち、上記の式（Ｂ）で表される化合物は窒素を含む５員環部分がヒドロキシを有するが、後者ではこれを有していない。
なお、上記の式（Ｂ）で表される化合物において、ヒドロキシ基は単なる置換基ではなく、ヘミアミナール構造という特殊な部分構造を形成している（ヒドロキシ基が結合している炭素原子は５員環の窒素原子とも結合している）という役割を果たしている。また、ヘミアミナール構造が特殊な部分構造であることは、本発明の化合物が、上記の式（Ｂ）で表される化合物又はその類縁体から多段階を経てようやく合成できるということからも明らかである（後述の製造法（１）参照：上記の式（Ｂ）で表される化合物の類縁体（ａ）から本発明の化合物（ｇ）を合成するために、６工程が必要である）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１１】
【化３】
2015180605.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８及びＲ９が一緒になって＝Ｏを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０又は結合手を表し、ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表す。
但し、Ｒ１及びＲ２のＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６−１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１１Ｒ１２から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ１１とＲ１２が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ１及びＲ２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ１がＣ１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２）
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２−６アルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０又は結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（４）
Ｙが結合手で、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（５）
Ｙが結合手で、Ｒ２がＣ１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）若しくは（２）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（６）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（５）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（７）
Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（８）
Ｒ３がハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（９）
Ｒ３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１０）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１１）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【００１５】
本件特許において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル又は（チアゾール−５−イル）メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４−６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
Ｃ１−３アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
ヒドロキシで置換されたＣ２−６アルキルとしては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシー２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルとしては、２−メトキシエチル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１−８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
そして、Ｒ１１とＲ１２とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
【００１６】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。
（Ｉ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル、Ｙ＝結合手、Ｒ３＝Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシ，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９＝水素の場合：
【００１７】
【化４】
2015180605.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ３０はＣ１−６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、ボラン−ＴＨＦ錯体等で還元することにより、化合物（ｂ）を合成することができる。尚、出発原料（ａ）は公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
第二工程
化合物（ｂ）にピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下にブロモベンゼンを反応させることにより化合物（ｃ）が合成される。
第三工程
化合物（ｃ）のバーチ還元によって、化合物（ｄ）が合成される。該反応は、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウム  シルカゲル  ステージＩ及びエチレンジアミンを試薬として使用し行われる。
第四工程
パラジウム−炭素を触媒とした化合物（ｄ）の接触還元等によって化合物（ｅ）を得ることができる
第五工程
化合物（ｅ）に、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、トリメチルシリルシアニド、シアン化カリウム等の添加剤存在下または非存在下、ヨードソベンゼン等の酸化剤を作用させることにより、発明化合物（ｆ）を得ることができる。
第六工程
一般式（Ｉ）のＲ３がＣ１−６アルコキシである本発明化合物（ｇ）は、化合物（ｆ）のＮ−アルキル化又はＮ−アリール化反応によって得られる。Ｒ２がアルキル又はアラルキルの場合には、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキルとのアルキル化反応が用いられる。また、Ｒ２がアリールの場合には、ハロゲン化アリールとのクロスカップリング反応等が用いられる。この場合、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のリンリガンドを用いて反応は実施される。
第七工程
一般式（Ｉ）のＲ３がヒドロキシである本発明化合物（ｈ）は、化合物（ｇ）にジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用をさせる方法、又は化合物（ｇ）にＤＭＦ中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、合成される。
（ＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル、Ｙ＝結合手、Ｒ３＝水素，Ｒ４＝ヒドロキシ，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９＝水素の場合：
【００１９】
【化５】
2015180605.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｉ）から化合物（ｊ）への変換は、５−クロロ−１フェニル−１Ｈ−テトラゾールを用いるヒドロキシ基のテトラゾリル化によって行われる。尚、化合物（i）は公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
第二工程
パラジウム−炭素を触媒とした化合物（ｊ）の接触還元等によって化合物（ｋ）を得ることができる。
第三工程以降
本発明化合物（ｌ）は、公知の転位反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）に続き、上記（Ｉ）に記載した方法（第一、第四、第五および第六工程）及びそれらに準ずる方法を用いて合成することができる。
（ＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル以外のＲ１、Ｒ３，Ｒ４＝水素又はＣ１−６アルコキシ、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９＝水素、Ｙ＝結合手の場合：
【００２１】
【化６】
2015180605.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１ａはシクロプロピルメチル以外のＲ１を表し、Ｒ３１、Ｒ４１は異なって水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
上記の製造法（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載した方法、あるいはそれに準ずる方法等によって合成される化合物（ｇ−１）を出発原料とし、以下のいずれかの方法を用いて化合物（ｍ）は合成される。
（Ａ法）
クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
（Ｂ法）
アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，８２９など）。
第二工程
化合物（ｍ）から発明化合物（ｎ）への変換は、通常のＮ−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応等によって行うことができる。
（ＩＶ）上記一般式（Ｉ）で表わされるモルヒナン誘導体で、Ｒ３，Ｒ４＝水素又はＣ１−６アルコキシ、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９＝水素、Ｙ＝ＣＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０の場合：
【００２３】
【化７】
2015180605.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ３１及びＲ４１は異なって、水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｙ１はＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０及びＸは前記と同じ。）
Ｙ１が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０である本発明化合物（ｐ）は、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（ｏ）に化合物（ｑ−１）、（ｑ−２）又は（ｑ−３）を反応させることにより、それぞれ合成することができる。出発原料化合物（ｏ）は、上記の製造法（Ｉ）及び（ＩＩＩ）に記載した方法、又はそれに準ずる方法によって合成される。
（Ｖ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ４が水素原子、Ｒ３＝Ｃ１−６アルカノオキシ、水素、シアノ、ＣＯＮＨ２、アミノ又はアシルアミノ、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９＝水素の場合：
上記の化合物は以下の反応スキームに例示する方法のいずれか、又はそれらに準じる方法等によってそれぞれ合成される。
Ｒ３＝Ｃ１−６アルカノオキシの場合：
【００２５】
【化８】
2015180605.tif 000009
【００２６】
（式中Ｒ３２はＣ１−６アルカノオキシを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
発明化合物（ｓ）は、ピリジン等の溶媒中、アシル化剤として酸クロリド又は酸無水物を用いて合成される。尚、化合物（ｒ）は前記（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に記載した方法及び、それに準ずる方法によって合成される。
Ｒ３＝水素の場合：
【００２７】
【化９】
2015180605.tif 000010
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｒ）から化合物（ｔ）への変換は、Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸等を用いる、ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化によって合成される。
第二工程
発明化合物（ｕ）は、化合物（ｔ）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，２３５９．に記載された方法等）によって得ることができる。
（３）Ｒ３＝シアノ、ＣＯＮＨ２の場合：
【００２９】
【化１０】
2015180605.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
上記スキームで示されるように、発明化合物（ｗ）は化合物（ｔ）から２段階（第一工程：パラジウム触媒下でのシアノ基の導入、第二工程：シアノ基の第１アミドへの変換）を経て合成される。第二工程では、上記スキームに記載された方法に代えて、通常の加水分解反応を用いてもよい。
（４）Ｒ３＝アミノ、アシルアミノの場合：
【００３１】
【化１１】
2015180605.tif 000012
【００３２】
（式中、Ｒ３３はＣ１−６アシルアミノを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
上記スキームで示されるように、発明化合物（ｚ）は化合物（ｔ）から３段階（第一工程：パラジウム触媒下でトリフラート（ｔ）とベンゾフェノンイミンとのクロスカップリング反応、第二工程：イミン（ｘ）の加水分解、第三工程：酸クロリド等によるアミノ基へのアシル化）を経て合成される。
一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
【００３３】
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例６の表１に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（２）の合成
【００３４】
【化１２】
2015180605.tif 000013
【００３５】
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［化合物１：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２に記載の化合物］（１０．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物２（８．８４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ,Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ,Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３）の合成
【００３６】
【化１３】
2015180605.tif 000014
【００３７】
アルゴン雰囲気下、化合物２（８．８４ｇ，１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモベンゼン（９８．５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応液にブロモベンゼン（４．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間還流した。反応液をセライトろ過後、蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黒色油状物として表題化合物３（１０．１ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ,Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ,Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ,Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ,Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
（参考例３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（４）の合成
【００３８】
【化１４】
2015180605.tif 000015
【００３９】
アルゴン雰囲気下、化合物３（９０．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３３３μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシリカゲル（ステージＩ）（９００ｍｇ）を１時間ごと５回にわけて加えながら、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷下蒸留水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物４（６８．２ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（５）の合成
【００４０】
【化１５】
2015180605.tif 000016
【００４１】
化合物４（１．８３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物５（１．２７ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
【実施例１】
【００４２】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（７）
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（６）の合成
【００４３】
【化１６】
2015180605.tif 000017
【００４４】
アルゴン雰囲気下、化合物５（１４７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ヨードソベンゼン（４４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え室温で５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物６（８２．７ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（７）の合成
【００４５】
【化１７】
2015180605.tif 000018
【００４６】
アルゴン雰囲気下、化合物６（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、氷冷下２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物７（７８．７ｍｇ，７０％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
化合物７（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０８−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例２】
【００４７】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（９）
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（８）の合成
【００４８】
【化１８】
2015180605.tif 000019
【００４９】
アルゴン雰囲気下、化合物６（２３７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（２９７μＬ，２．５ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（１２４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物８（２２１ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（９）の合成
【００５０】
【化１９】
2015180605.tif 000020
【００５１】
実施例１（２）に記載の方法に従い、上記（１）で得た８（１９．５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物９（７．５ｍｇ，４０％）及びその塩酸塩を得た。
化合物９（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【実施例３】
【００５２】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−９−クロロ−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０）及び（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１１−クロロ−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１１）の合成
【００５３】
【化２０】
2015180605.tif 000021
【００５４】
アルゴン雰囲気下、化合物９（３７．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（２ｍＬ）、ヨードソベンゼン（１８．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１０（１４．２ｍｇ，３５％）および表題化合物１１（９．４ｍｇ，２３％）を、それぞれ無色油状物として得た。さらにそれぞれを塩酸塩とした。
化合物１０（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ）
化合物１１（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【実施例４】
【００５５】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１３）
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル  トリフルオロメタンスルホナート（１２）の合成
【００５６】
【化２１】
2015180605.tif 000022
【００５７】
アルゴン雰囲気下、化合物９（７７．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７１．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１６（５８．４ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６２（ｍ，３Ｈ），０．８４−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，６Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１３）の合成
【００５８】
【化２２】
2015180605.tif 000023
【００５９】
アルゴン雰囲気下、１２（２９．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２４．０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物１３（１５．０ｍｇ，６８％）およびその塩酸塩を得た。
化合物１３（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６９（ｍ，３Ｈ），０．８９−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（参考例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（１５）の合成
【００６０】
【化２３】
2015180605.tif 000024
【００６１】
参考例１に記載した方法に従い、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［化合物１４：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２に記載の化合物］を用い、表題化合物１５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（１６）の合成
【００６２】
【化２４】
2015180605.tif 000025
【００６３】
参考例２に記載した方法に従い、化合物１５から表題化合物１６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，７Ｈ）．
（参考例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（１７）の合成
【００６４】
【化２５】
2015180605.tif 000026
【００６５】
参考例３に記載した方法に従い、化合物１６から表題化合物１７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ,Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（１８）の合成
【００６６】
【化２６】
2015180605.tif 000027
【００６７】
参考例４に記載した方法に従い、化合物１７から表題化合物１８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ,１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ,Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例５】
【００６８】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（２１）
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１９）の合成
【００６９】
【化２７】
2015180605.tif 000028
【００７０】
実施例１（１）に記載の方法に従い、化合物１８（３６．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物１９（１０．４ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（２０）の合成
【００７１】
【化２８】
2015180605.tif 000029
【００７２】
実施例２（１）に記載した方法に従って、化合物１９（３１．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物２０（２１．２ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ    ０．０３−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（２１）の合成
【００７３】
【化２９】
2015180605.tif 000030
【００７４】
実施例１（２）に記載の方法に従い、上記（１）で得た２０（２１．２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物２１（１６．３ｍｇ，７９％）及びその塩酸塩を得た。
化合物２１（フリー塩基）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【実施例６】
【００７５】
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ （パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各オピオイド受容体（δ、μおよびκ）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ  フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％  ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ−６９５９３）の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
（２）結果
表１にその結果を記載する。
ＳＮＣ８０：
（＋）−４−［（α  Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ−６９５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
【００７６】
【表１】
2015180605.tif 000031
【００７７】
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＣ５０値は算出しなかった。
ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
１）塩酸塩を用いた。
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。