(57)【要約】      （修正有）【課題】改善された安定性を有し、少なくとも７０重量％のＳＡＭｅを含有するＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の新規の塩の提供【解決手段】下記式で表されるＳＡＭｅの塩。前記塩は、うつ状態の治療に有用である。2015028043.tif 000032［ＨＸは塩酸、硫酸、リン酸等の２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸；ｎ及びｍは０．５〜２．０の数；Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム及び硫酸マグネシウムから選択される１以上］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015028043.tif 000031
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内の数であり；
Ｙは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である）
を有するＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）の塩。
【請求項２】
前記鉱酸が、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項３】
ＹがＭｇＣｌ2であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項４】
ＹがＣａＣｌ2であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項５】
卵形または球形の粒子の形態にあることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の塩。
【請求項６】
２０〜５００μｍの範囲内の粒子の寸法を有することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の塩。
【請求項７】
５０〜３００μｍの範囲内の粒子の寸法を有することを特徴とする請求項６に記載の塩。
【請求項８】
少なくとも７０重量％、好ましくは７５〜９０重量％のＳＡＭｅを含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の塩。
【請求項９】
うつ状態の治療のための薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれかに記載の少なくとも１つの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、国際出願第ＰＣＴ／ＩＴ２００７／０００７３６号（国際出願日２００７年１０月２２日）の国内移行であり、イタリア特許出願第ＭＩ２００７Ａ００１３７４号（出願日２００７年７月１０日）の優先権を主張する、特願２０１０−５１５６６４号（国内移行日２０１０年１月７日）の分割出願である。
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）は、あらゆる生物中に存在し、酵素的メチル基転移反応に利用される、メチル基の生理的供与体である。
【０００２】
したがって、当該物質は、生物学的に相当に重要な役割を有し、抗うつ剤として本質的に臨床的に用いられる。
【０００３】
用語「ＳＡＭｅ」は、ラセミ体、（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ］および（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ］の単一のジアステレオ異性体の両方を示すことが意図され、同様にラセミ体以外の混合物中のジアステレオ異性体を示すことも意図される。
【０００４】
しかしながら、薬剤および／または食餌製品としてＳ−アデノシルメチオニンを用いることの困難性が知られている。なぜなら、２つのジアステレオ異性体の合計として意図される活性成分の分解、および活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンから不活性な（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンへの転換（物質のラセミ化）のために、Ｓ−アデノシルメチオニンは、０℃より高い温度において、または湿気の存在下で極度に不安定であるからである。
【０００５】
ＳＡＭｅは、以下の式に相当する
【０００６】
【化１】
2015028043.tif 000002
【０００７】
ＳＡＭｅは、人体中の基本的重要性を有する多数の代謝プロセスに関与し、したがって、その欠乏は、多くの器官の機能不全を引き起こす。
【０００８】
この製品の生物学的重要性は長年にわたって知られていたものの、特に０℃より高い温度での極度の不安定性のために、それを薬剤および／または食餌製品としての試験および使用の可能性は最近になって開発されてきたに過ぎない。
【０００９】
１９７５年になって、２５℃において充分に安定なＳＡＭｅ塩の調製が成功し（特許文献１参照）、その後に、４５℃においても良好な安定性を有する他の塩の調製が続いて行われた（特許文献２および３参照）
【００１０】
より詳細には、特許文献１はＳＡＭｅのトリｐ−トルエンスルホン酸塩を記載しており、特許文献２はＳＡＭｅのジｐ−トルエンスルホン酸塩を記載しており、特許文献３は全体としてＳＡＭｅ・４ＲＳＯ3ＨまたはＳＡＭｅ・３ＲＳＯ3Ｈ（式中、ＲＳＯ3Ｈは等量の硫酸を部分的に置換することができるジスルホン酸を示す）として表わすことができるＳＭＡｅ塩を記載している。
【００１１】
米国特許出願公開第２００２／００１０１４７号明細書は、塩化されているジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅが、塩化されているジアステレオ異性体（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅよりも遙かに少ない量で存在する、（ＳＳ，ＲＳ）−ＳＡＭの塩を調製するための方法を記載している（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３８９３９９９号明細書
【特許文献２】米国特許第３９５４７２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４０５７６８６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／００１０１４７号明細書
【特許文献５】米国特許第０７０７６３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことには、０．５〜１．０モル／モルの酸化物および／または塩が添加されている０．５〜２．０モル／モルの２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する無機強酸を用いて、ＳＡＭｅを塩化することによって、長期にわたって改善された安定性を有するＳＡＭｅの塩が得られることを見いだした。前記酸化物および／または塩は、好ましくは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物の中から選択される。
【００１４】
本発明による前記ＳＡＭｅの塩は、好ましくは、高パーセンテージのＳＡＭｅを含有する。前述の塩中のＳＡＭｅのパーセンテージは、より好ましくは少なくとも７０重量％であり、さらにより好ましくは７５〜９０重量％の範囲内である。
【００１５】
より少ない量の酸、酸化物および／または塩を含有するＳＡＭｅの塩は、治療用途において許容不能である。なぜなら、それらは分解現象を受けるからである。
【００１６】
実際、何故にたとえ少量の分解生成物の存在であっても許容不能であるかという点を強調する。なぜなら、それは活性の喪失をもたらすのみならず、特に、最終的に毒性となる代謝産物の形成をもたらすからである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、本発明の目的は、以下の一般式（Ｉ）を有するＳＡＭｅ塩である。
【００１８】
【化２】
2015028043.tif 000003
【００１９】
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
【００２０】
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
【００２１】
本発明によるＳＡＭｅ塩の例は、好ましくは、以下の一般式（II）および（III）に相当する。
【００２２】
【化３】
2015028043.tif 000004
【００２３】
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
【００２４】
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
【００２５】
本発明によれば、前記酸のｐＫａは、以下の値に相当する。
ＨＣｌ  ｐＫａ＜０．５；
Ｈ2ＳＯ4  ｐＫａ1＜０．５、ｐＫａ2＝１．９２（第２イオン化定数すなわち第２解離定数）；
Ｈ3ＰＯ4  ｐＫａ1＜０．５、ｐＫａ2＝２．１２（第２イオン化定数すなわち第２解離定数）、ｐＫａ3＝２．３（第３イオン化定数すなわち第３解離定数）；
【００２６】
本発明のＳＡＭｅの塩の改善された安定性は、同様に、乾燥段階における生成物自身の寸法および形状に直接的に相関する。これは、最終粉末の寸法および形状が、生成物の吸湿性に影響するからである。吸湿性の値が０により接近すると、ＳＡＭｅの塩の安定性がより大きくなるという範囲において、吸湿性が生成物の安定性を決定する。特に、本発明による塩の粒子の寸法は、好ましくは２０〜５００μｍの範囲内、より好ましくは５０〜３００μｍの範囲内であり、それら粒子は、好ましくは卵形または球形の形態にあり、より好ましくは球形である。本発明による生成物の乾燥段階は、超音波噴霧冷却による凍結通路を前段とする凍結乾燥通路を通して実施される。前記凍結は、好ましくは米国特許第７０７６３６号明細書に記載される方法によって実施される（特許文献５参照）。
【００２７】
さらに、本発明によるＳＡＭｅの塩は、高パーセンテージのＳＡＭｅの活性ジアステレオ異性体（（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン）を含有する。
【００２８】
（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの前記パーセンテージは、２つのジアステレオ異性体の合計に基づいて計算され、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは８５〜９５重量％である。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）を有する塩の少なくとも１つのうつ状態の治療のための薬剤の調製のための使用である。
【００３０】
【化４】
2015028043.tif 000005
【００３１】
（式中、ＨＸは、２．５未満の酸解離定数（ｐＫａ）を有する強鉱酸であり；
ｎおよびｍは、独立的に０．５〜２．０の範囲内であり；
Ｙは酸化カルシウム、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよび／またはそれらの混合物である。）
【００３２】
好ましくは、ＨＸは、塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、二スルホン酸および／または１，４−ブタンジスルホン酸の中から選択される。
【００３３】
以下の実施例は、本発明を何ら限定することなしに、本発明をより良好に理解するためのものである。
【実施例】
【００３４】
（実施例１）
２つの１００ｍＬの蒸留水中に、それぞれ０．５モルまたは２．０モルの硫酸を含有させて、４０ｇのＳＡＭｅを溶解させた。
【００３５】
得られた溶液を、透明性が得られるまで０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００３６】
以上のように調製した水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの酸化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００３７】
以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
【００３８】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ）を有する２つの生成物が得られた。
【００３９】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００４０】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００４１】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００４２】
（実施例２）
実施例１に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
【００４３】
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００４４】
実施例１と同様に、以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
【００４５】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
【００４６】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００４７】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００４８】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００４９】
（実施例３）
実施例１に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
【００５０】
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルのＣａＣｌ2を添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００５１】
次に、それらの溶液を噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥にかけることにより、凍結および凍結乾燥させた。
【００５２】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５Ｈ2ＳＯ4・０．５ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０Ｈ2ＳＯ4・１．０ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
【００５３】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００５４】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００５５】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００５６】
（実施例４）
２つの１００ｍＬの蒸留水中に、それぞれ０．５モルまたは２．０モルの塩酸を含有させて、４０ｇのＳＡＭｅを溶解させた。
【００５７】
得られた溶液を、透明性が得られるまで０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００５８】
以上のように調製した水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの硫酸マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００５９】
以上のように得られた２つの塩を噴霧冷却法を用いる急速冷凍にかけ、続いて凍結乾燥にかけた。
【００６０】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＭｇＳＯ4・０．４Ｈ2Ｏ）を有する２つの生成物が得られた。
【００６１】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００６２】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００６３】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００６４】
（実施例５）
実施例４に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
【００６５】
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化マグネシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００６６】
次に、それらの溶液を、噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥することにより、凍結および凍結乾燥させた。
【００６７】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＭｇＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
【００６８】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００６９】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００７０】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００７１】
（実施例６）
実施例４に記載される方法にしたがって、ＳＡＭｅおよび硫酸を含有する２つの水溶液を調製した。
【００７２】
そのように調製した２つの水溶液に対して、それぞれ０．５モルまたは１．０モルの塩化カルシウムを添加し、もう一度０．２０μｍのフィルタを通して濾過した。
【００７３】
それらの溶液を、噴霧冷却し、引き続いて凍結乾燥することにより、凍結および凍結乾燥させた。
【００７４】
このようにして、以下の組成（ＳＡＭｅ・０．５ＨＣｌ・０．５ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ、およびＳＡＭｅ・２．０ＨＣｌ・１．０ＣａＣｌ2・０．４Ｈ2Ｏ）を有する６つの生成物が得られた。
【００７５】
それらの塩は、５０〜３００μｍの範囲内の粒度分析値および完全に球形の形態を有する白色結晶の外観を有する。それらは、約６０ｍｇ／ｍＬまで水に極めて可溶性である。
【００７６】
高分解能薄層クロマトグラフィーは、生成物に何らの不純物も存在しないことを示す。
【００７７】
前述の２つの塩の分析データを第１表にて報告する。
【００７８】
【表１】
2015028043.tif 000006
【００７９】
以下の第２表〜第１３表において、実施例１〜６の生成物に対して実施した安定性試験において得られたパーセンテージ値を報告する。安定性試験は、以下の基準に従う熱シールされたアルミニウム／アルミニウム袋中に試料を保持し、４０℃および７５％ＲＨ（第２表〜第７表）ならびに２５℃および６０％ＲＨ（第８表〜第１３表）のサーモスタットを備えた加熱器中で実施した。
【００８０】
検討された全てのサンプリング点において、活性成分％を測定した。
【００８１】
【表２】
2015028043.tif 000007
【００８２】
【表３】
2015028043.tif 000008
【００８３】
【表４】
2015028043.tif 000009
【００８４】
【表５】
2015028043.tif 000010
【００８５】
【表６】
2015028043.tif 000011
【００８６】
【表７】
2015028043.tif 000012
【００８７】
【表８】
2015028043.tif 000013
【００８８】
【表９】
2015028043.tif 000014
【００８９】
【表１０】
2015028043.tif 000015
【００９０】
【表１１】
2015028043.tif 000016
【００９１】
【表１２】
2015028043.tif 000017
【００９２】
【表１３】
2015028043.tif 000018
【００９３】
以下の第１４表〜第２５表において、４０℃および７５％ＲＨ（第１４表〜第１９表）ならびに２５℃および６５％ＲＨにおいて計算された活性立体異性体Ｓ，Ｓの分解のパーセンテージ値を報告する。
【００９４】
【表１４】
2015028043.tif 000019
【００９５】
【表１５】
2015028043.tif 000020
【００９６】
【表１６】
2015028043.tif 000021
【００９７】
【表１７】
2015028043.tif 000022
【００９８】
【表１８】
2015028043.tif 000023
【００９９】
【表１９】
2015028043.tif 000024
【０１００】
【表２０】
2015028043.tif 000025
【０１０１】
【表２１】
2015028043.tif 000026
【０１０２】
【表２２】
2015028043.tif 000027
【０１０３】
【表２３】
2015028043.tif 000028
【０１０４】
【表２４】
2015028043.tif 000029
【０１０５】
【表２５】
2015028043.tif 000030