(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血小板薬を必要としかつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者を治療する方法の提供。【解決手段】血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、該抗血小板薬と関連した胃腸障害の発症の危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤形を経口投与することを含み、ここで、該プロトンポンプ阻害剤が、（ａ）該プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料と；（ｂ）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血小板薬を必要としかつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者を治療する方法
であって、該患者に、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、該抗血小板薬
と関連した胃腸障害の発症の危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤と
を含む単位剤形を経口投与することを含み、ここで、該プロトンポンプ阻害剤が、（a）
該プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料と；（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸
溶性コーティング製剤の内部にある、前記方法。
【請求項２】
抗血小板薬を必要としかつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者を治療する方法
であって、該患者に、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、胃腸出血又は
胃腸潰瘍の症状の発症の危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含
む単位剤形を経口投与することを含み、ここで、該プロトンポンプ阻害剤が、（a）該プ
ロトンポンプ阻害剤を含むコア材料と；（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性
コーティング製剤の内部にある、前記方法。
【請求項３】
血小板凝集を阻害するために非ステロイド性抗炎症薬を受けているところであり、かつ
胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者を治療する方法であって、該患者に、血小板
凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、該抗血小板薬と関連した胃腸障害を発症さ
せる危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤形を経口投
与することを含み、ここで、該プロトンポンプ阻害剤が、（a）該プロトンポンプ阻害剤
を含むコア材料と；（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の
内部にある、前記方法。
【請求項４】
血小板凝集を阻害するために非ステロイド性抗炎症薬を受けているところであり、かつ
胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者を治療する方法であって、該患者に、血小板
凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状の発症の危険
性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤形を経口投与するこ
とを含み、ここで、該プロトンポンプ阻害剤が、（a）該プロトンポンプ阻害剤を含むコ
ア材料と；（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にあ
る、前記方法。
【請求項５】
前記コア材料が、前記プロトンポンプ阻害剤と、アルカリ材料と、結合剤とを含む層で
コーティングした不活性核を含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記外側の腸溶性コーティングが、腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む、請求項
１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか一項記載
の方法。
【請求項８】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが散剤である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像
異性体、プロドラッグ、若しくは多形である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグであり、かつ前記プロトンポンプ阻害剤が
、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しく
は多形である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグ、及びオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、
鏡像異性体、プロドラッグ、若しくは多形が、カプセル内に配備されている、請求項１０
記載の方法。
【請求項１２】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、約20〜200mgの量で存在する、請求項１１記載の方法
。
【請求項１３】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、約75mgの量で存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約10〜100mgの量で存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約20mgの量で存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、20〜200mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又
はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、又は多形が、約10〜100mg
の量で存在する、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
前記腸溶性コーティング製剤が、１つの中間バリアーによって分離されたコア材料と外
側の腸溶性コーティングとを含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記コア材料が、前記プロトンポンプ阻害剤と、アルカリ材料と、結合剤とを含む層で
コーティングされた不活性核を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記中間バリアーが結合剤を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記外側の腸溶性コーティングが、腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む、請求項
１７記載の方法。
【請求項２１】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグである、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが散剤である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像
異性体、プロドラッグ、若しくは多形である、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグであり、かつ前記プロトンポンプ阻害剤が
、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しく
は多形である、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグ、及びオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、
鏡像異性体、プロドラッグ、若しくは多形が、カプセル内に配備されている、請求項１７
記載の方法。
【請求項２６】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、約20〜200mgの量で存在する、請求項２５記載の方法
。
【請求項２７】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、約75mgの量で存在する、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約10〜100mgの量で存在する、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約20mgの量で存在する、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、20〜200mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又
はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しくは多形が、約10〜10
0mgの量で存在する、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
前記単位剤形がさらに、非ステロイド性抗炎症薬を含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項３２】
前記非ステロイド性抗炎症薬がアスピリンである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記非ステロイド性抗炎症薬がアスピリンである、請求項３又は４記載の方法。
【請求項３４】
抗血小板薬とプロトンポンプ阻害剤とを含む経口単位剤形であって、該剤形が、非ステ
ロイド性抗炎症薬を含まず、かつ該プロトンポンプ阻害剤が、（a）前記プロトンポンプ
阻害剤を含むコア材料と；（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング
製剤の内部にある、前記剤形。
【請求項３５】
前記コア材料が、前記プロトンポンプ阻害剤と、アルカリ材料と、結合剤とを含む層で
コーティングされた不活性核を含む、請求項３４記載の剤形。
【請求項３６】
前記外側の腸溶性コーティングが、腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む、請求項
３４記載の剤形。
【請求項３７】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグである、請求項３４記載の剤形。
【請求項３８】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、散剤である、請求項３７記載の剤形。
【請求項３９】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像
異性体、プロドラッグ、若しくは多形である、請求項３４記載の剤形。
【請求項４０】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグであり、かつ前記プロトンポンプ阻害剤が
、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しく
は多形である、請求項３４記載の剤形。
【請求項４１】
前記腸溶性コーティング製剤が、1つの中間バリアーによって分離されたコア材料と外
側の腸溶性コーティングとを含む、請求項３４記載の剤形。
【請求項４２】
前記コア材料が、前記プロトンポンプ阻害剤と、アルカリ材料と、結合剤とを含む層で
コーティングされた不活性核を含む、請求項４１記載の剤形。
【請求項４３】
前記中間バリアーが、結合剤を含む、請求項４１記載の剤形。
【請求項４４】
前記外側の腸溶性コーティングが、腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む、請求項
４１記載の剤形。
【請求項４５】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグである、請求項４１記載の剤形。
【請求項４６】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、散剤である、請求項４５記載の剤形。
【請求項４７】
前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像
異性体、プロドラッグ、若しくは多形である、請求項４１記載の剤形。
【請求項４８】
前記抗血小板薬が、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグであり、かつ前記プロトンポンプ阻害剤が
、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しく
は多形である、請求項４１記載の剤形。
【請求項４９】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形、及びオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロド
ラッグ、若しくは多形が、カプセル内に配備されている、請求項４０又は４８記載の剤形
。
【請求項５０】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、20〜200mgの量で存在する、請求項４９記載の剤形。
【請求項５１】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、約75mgの量で存在する、請求項４９記載の剤形。
【請求項５２】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約10〜100mgの量で存在する、請求項４９記載の剤形。
【請求項５３】
前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若
しくは多形が、約20mgの量で存在する、請求項４９記載の剤形。
【請求項５４】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、水和物、鏡像
異性体、若しくはプロドラッグが、20〜200mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又
はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、プロドラッグ、若しくは多形が、約10〜10
0mgの量で存在する、請求項４９記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている2007年4
月4日出願の米国非仮特許出願シリアル番号第11／696,554号、2006年6月9日出願の米国仮
特許出願シリアル番号第60／812,326号、及び2006年4月4日出願の米国仮特許出願シリア
ル番号第60／789,543号の連続部分である。
【０００２】
（本発明の分野）
本教示は、抗血小板薬及び酸阻害剤の同時投与、並びに抗血小板薬に関連する胃腸障害
を予防又は軽減するための抗血小板薬と酸阻害剤との組み合わせを含有する経口剤形に関
する。さらに、本教示は、抗血小板薬と腸溶性コーティング酸阻害剤とを含む単位剤形に
関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血栓性障害は、血管の血流を局部的に遮断し、又は血流を下流で妨げるよう脱離かつ塞
栓形成する血栓の形成を特徴とする。血栓性障害は、先進国における死亡の主要因である
。血小板凝集を低下させ、血栓形成を阻害する抗血小板薬は、血栓性障害の治療及び予防
に有益であることが示されている。
【０００４】
現在、広く利用可能な多くの抗血小板薬が存在するが、たいていの抗血小板薬物には副
作用が伴う。例えば、アスピリン及びクロピドグレルなどの抗血小板薬の投与は、潰瘍及
び胃腸出血などの胃腸障害と関連づけられてきた。加えて、クロピドグレルなどの抗血小
板薬の投与により、潰瘍誘発刺激の潰瘍誘発効果をより受けやすくなる患者もいる。これ
らの胃腸障害の発症に寄与する大きな要因は、胃及び上位小腸における酸の存在であると
思われる。潰瘍及び胃腸出血に関連する機序は、完全に把握されていないが、例えば、ス
トレス、アルコール刺激、ヘリコバクター・ピロリ感染症及びアスピリンなどの非ステロ
イド性抗炎症薬の副作用を含む潰瘍の多くの原因がある。長期的な抗血小板薬治療を必要
とする患者は、胃腸障害により当該治療法を中断し、又は受け入れなくなることもあり、
その結果、患者は有益な抗血小板薬治療法を阻まれる。抗血小板薬の使用と関連した胃腸
障害を軽減又は解消するための経口医薬組み合わせ製剤が必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の要旨）
本開示は、「活性体」と呼ばれる活性成分として抗血小板薬と酸阻害剤との組み合わせ
を含む経口剤形に関する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、アデノシン二リン
酸アンタゴニストと酸阻害剤との組み合わせを含む。経口剤形は、プロトンポンプ阻害剤
、H2遮断薬、及びアルカリ化剤を含むが、それらに限定されない種々の酸阻害剤を含んで
もよい。いくつかの実施態様において、経口剤形及び／又は活性体は、少なくとも部分的
に腸溶性コーティングされている。
【０００６】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと酸阻害
剤との組み合わせを含む。より具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル
又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害剤との組み合わせを含む。さらに別の具体的な実
施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルと、オメプラゾール、エ
ソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、及びパントプラゾールから選択さ
れる構成要素であるプロトンポンプ阻害剤との組み合わせを含む。さらに別の具体的な実
施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾールとの組
み合わせを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、単一の単位である
。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、2つの単位である。
【０００７】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、酸阻害剤と組み合わせた、アスピリンとク
ロピドグレル又はプラスグレルとの組み合わせを含む。より具体的な実施態様において、
経口剤形は、アスピリン、クロピドグレル、又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害剤と
を含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラス
グレルと、アスピリン並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラ
ベプラゾール、及びパントプラゾールから選択される構成要素であるプロトンポンプ阻害
剤との組み合わせを含む。さらに別の具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピド
グレル又はプラスグレルとアスピリン及びオメプラゾールとの組み合わせを含む。前記経
口剤形におけるアスピリンの用量は、血小板に対するその効果に応じて選択することがで
きる。
【０００８】
経口剤形を、硬質殻カプセル剤及び軟質殻カプセル剤を含むカプセル剤；胃内崩壊錠剤
、経口投与可能錠剤、発泡性錠剤及び放出改質錠剤を含む錠剤；顆粒剤；液剤；懸濁剤；
散剤；ゲル剤；経口投与可能なフィルム剤；並びに当技術分野で公知の他の製剤として調
剤することができる。いくつかの実施態様において、経口剤形には、腸溶性コーティング
を含む。いくつかの実施態様において、腸溶性コーティングは、（例えば、顆粒剤へのコ
ーティングにおいて）酸阻害剤を包囲して、酸阻害剤を経口剤形における抗血小板薬から
隔離する。他の実施態様において、腸溶性コーティングは、経口剤形における抗血小板薬
を包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶性コーティングは、経口剤形における酸
阻害剤及び抗血小板薬の両方を包囲する。いくつかの実施態様において、腸溶性コーティ
ングは、酸阻害剤の本質的にすべてを包囲する。他の実施態様において、腸溶性コーティ
ングは、抗血小板薬の本質的にすべてを包囲する。さらに他の実施態様において、腸溶性
コーティングは、経口剤形における酸阻害剤及び抗血小板薬の両方の本質的にすべてを包
囲する。他の実施態様において、経口剤形は、腸溶性コーティングを含まない。他の実施
態様において、経口剤形は、腸溶性コーティングが実質的にない。
【０００９】
また、本発明は、本明細書に記載されている経口剤形を用いて抗血小板治療法と関連し
た副作用から胃腸管を保護する方法に関する。また、本発明は、抗血小板薬及び酸阻害剤
を同時投与することによる抗血小板治療法と関連した副作用から胃腸管を保護する方法に
関する。本教示のこれらの特徴及び他の特徴は、本明細書に示される。
【００１０】
一態様において、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と該抗血小板薬と関
連した胃腸障害を発症させる危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤と
を含む単位剤形を、抗血小板薬を必要としかつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患
者に経口投与することを含む、該患者を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、プ
ロトンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶
性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【００１１】
別の態様において、抗血小板薬を必要としかつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない
患者に、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、胃腸出血又は胃腸潰瘍の症
状を発症させる危険性を低下させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤
形を経口投与することを含む、該患者を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、プ
ロトンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶
性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【００１２】
別の態様において、血小板凝集を阻害するための非ステロイド性抗炎症薬を受けており
、かつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者に、血小板凝集を阻害するための有効
量の抗血小板薬と、該抗血小板薬と関連した胃腸障害を発症させる危険性を低下させるた
めの有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤形を経口投与することを含む、該患者
を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、プロトンポンプ阻害剤は、（a）プロト
ンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コー
ティング製剤の内部にある。
【００１３】
別の態様において、血小板凝集を阻害するための非ステロイド性抗炎症薬を受けており
、かつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者に、血小板凝集を阻害するための有効
量の抗血小板薬と、胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を発症させる危険性を低下させるための
有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含む単位剤形を該患者に経口投与することを含む、該
患者を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、プロトンポンプ阻害剤は、（a）プ
ロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性
コーティング製剤の内部にある。
【００１４】
別の態様において、抗血小板薬とプロトンポンプ阻害剤とを含む経口単位剤形が本明細
書に提供され、ここで、剤形は、非ステロイド性抗炎症薬を含まず、かつここで、プロト
ンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶性コ
ーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】CGT-2168（■）又は市販のPrilosec（商標）（●）のオメプラゾール成分の溶解。図は、経時（x軸）的に溶解したオメプラゾールの百分率（y軸）を示す。溶解データは、検討したあらゆる時点においてPrilosec（商標）とCGT-2168の間に統計的な有意差を示す。
【００１６】
【図２】臨床治験CG103：CGT-2168（○）又はPrilosec（商標）（●）を用いた治療後のオメプラゾールの血漿レベル。Tmaxの差は、Prilosec（商標）がCGT-2168のオメプラゾール成分よりも早期に吸収されたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用されるように、「a」、「an」、及び「the」という単数形には、別段の
明確な文脈上の記載がない限り、複数の参照を含む。例えば、「活性成分」に対する参照
には、単一の活性成分及び、組み合わせにおける2つ以上の異なる活性成分を含む。本教
示が、本明細書に開示される具体的な剤形、担体、又はその類似物に限定されず、該剤形
など自体が変動し得ることは理解されるべきである。
【００１８】
（定義）
本明細書で使用される場合、下記の用語は、下記の意味を有する：
【００１９】
句「酸阻害剤」は、胃酸分泌を阻害でき又は減少できる薬剤を意味し、胃酸の減少又は
中和を含む。用語「酸阻害剤」には、可逆的プロトンポンプ阻害剤及び不可逆的プロトン
ポンプ阻害剤を含むプロトンポンプ阻害剤、H2遮断薬、並びにアルカリ化剤を含むが、そ
れらに限定されない。
【００２０】
句「アルカリ化剤」又は「アルカリ材料」は、対象に経口投与した後に、対象の胃内の
pHを上昇させる制酸薬を含む医薬として許容し得る賦形剤を意味する。
【００２１】
薬剤又は薬理学的に活性のある成分の用語「有効量」又は「治療有効量」という用語は
、非毒性だが、所望の効果を提供するのに十分な量の薬剤（drug）又は薬剤（agent）を
指す。本開示の経口剤形において、組み合わせの1つの活性体の「有効量」は、組み合わ
せの他の活性体と併用する場合に、所望の効果を提供するのに有効である該1つの活性体
の量である。「有効」な量は、個体の齢及び全体的な状態、特定の活性成分（active age
nt）又は活性成分（active agents）に応じて対象毎に異なるであろうし、任意の個々の
事例における適切な「有効」量は、慣例の実験を用いて当業者が決定してもよい。抗血小
板薬（例えばクロピドグレル）又はアスピリンについては、治療有効量は、（例えば、ク
ロピドグレルによって生じる減少と類似する範囲まで）患者におけるアテローム血栓性事
象を軽減するのに十分な量である。プロトンポンプ阻害剤（PPI）については、治療有効
量は、公知のPPI、例えばオメプラゾールに対して治療的に有用であると考えられる量、
典型的には、患者集団にわたり、胃酸分泌量をPPIの最大効果で少なくとも平均で20％減
少させるのに十分な量である。
【００２２】
句「抗血小板薬」は、血小板の活性化、凝集及び／又は接着を阻害する、アスピリンな
どの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）以外の任意の化合物を指し、活性を有する化合物
のすべての医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、例えばエステル、及び水和物を含む
溶媒和物形態を含むことを意図し、1つ以上のキラル中心を有する化合物がラセミ体、ラ
セミ混合物、及び個々のジアステレオマー又は鏡像異性体として生じることができ、すべ
ての該異性体形態及びそれらの混合物が含まれ、あらゆる結晶性多形体、共晶体、及び非
晶形が含まれるよう意図される。
【００２３】
句「医薬として許容し得る」は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激及
びアレルギー応答等の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなくヒトにおける使用
に好適である成分又は化合物を意味する。
【００２４】
句「経口剤形」は、口腔を介して対象に投与される任意の医薬組成物を意味し、1つ以
上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤が、任意に1つ以上の追加的な薬剤と併用して同時
に投与される。典型的な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、サシ
ェ剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤、又は同時投与のために一緒に包装された2つ以上
の異なる単位（例えば、異なる活性体を含む顆粒剤、錠剤及び／又はカプセル剤）並びに
当技術分野で公知の他の製剤が挙げられる。経口剤形は、1個、2個、3個、4個、5個又は6
個単位であることができる。経口剤形が多数の単位を有する場合、単位のすべてが単一の
包装（例えば、ボトル又はブリスターパックなどの他の形態の包装）に含められる。経口
剤形が単一の単位である場合、単一の包装にあってもよいし、そうでなくてもよい。好ま
しい実施態様において、経口剤形は、1単位、2単位又は3単位である。特に好ましい実施
態様において、経口剤形は、1単位である。
【００２５】
句「単位」は、本明細書で用いられる場合、経口剤形を含む摂取されるべき離散した物
体の数を指す。いくつかの実施態様において、経口剤形には、1つのカプセル内に含まれ
た抗血小板薬と酸阻害剤とを含む。これは、カプセルの内部に活性成分の多数の離散した
顆粒剤が含まれるか否かにかかわらず、単一の単位である。例えば、いくつかの実施態様
において、経口剤形には、抗血小板薬、酸阻害剤、及び任意に1つのカプセル剤内に含ま
れたアスピリンを含む。これも単一の単位である。いくつかの実施態様において、経口剤
形は、1つのカプセル剤に抗血小板薬とアスピリンとを含み、第二のカプセル剤に酸阻害
剤を含む。これも2つのカプセル剤又は錠剤などの2単位の経口剤形であるので、該単位は
、単一の包装に含まれる。このように、用語「単位」は、患者が摂取する物体を指すので
あって、物体の内部構成成分を指すのではない。
【００２６】
句「活性成分」、「治療成分」、「活性体」又は「活性成分」は、標的とする障害、疾
患又は容態を治療するのに有効であり得る化学物質を意味する。
【００２７】
句「治療有効量」は、標的とする障害、疾患又は容態を治療するのに有効な抗血小板薬
又は酸阻害剤などの治療成分の十分な量を意味する。
【００２８】
用語「基体」は、経口剤形におけるビーズ、粒子、顆粒、及びペレット等の医薬として
許容し得る粒子状材料を意味する。
【００２９】
「実質的にない」という用語は、本明細書で用いられる場合、組成物が意図する任意の
既知の目的のために、その物質を全く含まない、又はその物質の治療有効量未満の量を含
む組成物を指す。
【００３０】
用語「本質的にすべて」は、本明細書で用いられる場合、組成物の成分の少なくとも90
％、少なくとも93％、少なくとも95％、少なくとも98％、及び少なくとも99％から選択さ
れる成分が、記載される特性を有する組成物を指す。例えば、組成物における酸阻害剤の
「本質的にすべて」が腸溶性コーティングされている場合、組成物の酸阻害剤分子の少な
くとも90％、又は少なくとも93％、又は少なくとも95％、又は少なくとも98％、又は少な
くとも99％が腸溶性コートの内部に含まれる。
【００３１】
「胃腸障害」という用語は、本明細書で用いられる場合、対象／患者の胃腸系を冒す容
態を指す。胃腸障害の例としては、限定するものではないが、過剰の酸の存在及び／又は
分泌、胃出血、潰瘍前病変、並びに胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化
性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍、食道潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ
等の細菌誘発性潰瘍、真菌誘発性潰瘍、ウイルス誘発性潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【００３２】
本明細書において特定の化合物の量、例えば20ｍｇのオメプラゾール又は75ｍｇのクロ
ピドグレルがその具体的な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグに対する参照がなく
とも、記載される場合はいつでも、与えられる量は、分子自体すなわちその遊離塩基又は
遊離酸を指すはずであり、その対応する塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを指す
はずではない。
【００３３】
（I．経口剤形）
本開示は、血小板凝集を阻害し、凝血カスケードが活性化される血栓形成促進性状態及
び血栓性状態から生じる疾患を治療し、心臓血管疾患の危険性を低下させ、及び抗血小板
薬と関連した胃腸障害を軽減するための経口剤形及びその使用を提供する。
【００３４】
本明細書に提供される経口剤形は、経口投与に好適な任意の形態で投与することができ
る。剤形は、抗血小板薬と酸阻害剤との組み合わせを含む。典型的な実施態様において、
経口剤形は、抗血小板薬である第一の活性成分の治療有効量と、酸阻害剤である第二の活
性成分の治療有効量とを含む。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンを含
まない。典型的な実施態様において、経口剤形は、アスピリンが実質的にない。別の典型
的な実施態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の典型的な実施
態様において、経口剤形は、非アスピリンNSAIDが実質的にない。さらなる典型的な実施
態様において、経口剤形は、治療有効量の第三の活性成分をさらに含まない。さらなる典
型的な実施態様において、経口剤形は、単一の単位である。さらなる実施態様において、
経口剤形は、2単位であり、ここで、第一の単位が前記抗血小板薬を含み、第二の単位が
前記酸阻害剤を含む。
【００３５】
（I．a）抗血小板薬）
血小板凝集阻害剤様活性を有する任意の化合物は、本発明の経口剤形に使用することが
できる。本発明の経口剤形に使用してもよい抗血小板薬の非限定的な例としては、アデノ
シン二リン酸（ADP）アンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ（
PDE）阻害剤、アデノシン再取り込み阻害剤、ビタミンKアンタゴニスト、ヘパリン、ヘパ
リン類似体、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIB／IIIA阻害剤、抗凝血酵素、並
びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶
形、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体、及び改質体、プロド
ラッグ等が挙げられる。実施例の節を除いて、抗血小板薬又は具体的な抗血小板薬化合物
、例えば、クロピドグレルに対する本明細書における参照は、薬剤（agent）若しくは薬
剤（drug）自体及び先の文において記載したような薬剤（agent）若しくは薬剤（drug）
の活性形態を包含する。本明細書で用いられる場合、用語「抗血小板薬」は、アスピリン
NSAID及び非アスピリンNSAIDを含まない。
【００３６】
ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、血小板細胞膜上のADP受容体を遮断す
る。このP2Y12受容体は、血小板凝集、すなわちフィブリンによる血小板の架橋において
重要である。この受容体の遮断は、糖タンパク質IIb／IIIa経路の活性化を遮断すること
によって血小板凝集を阻害する。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ADPアンタ
ゴニスト又はP2Y12アンタゴニストである。別の典型的な実施態様において、抗血小板薬
は、チエノピリジンである。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y
12アンタゴニストは、チエノピリジンである。
【００３７】
別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スル
フィンピラゾン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、R-99224（Sankyoが提
供するプラスグレルの活性代謝物質）、R-1381727、R-125690（Lilly）、C-1330-7、C-50
547（Millennium Pharmaceuticals）、INS-48821、INS-48824、INS-446056、INS-46060、
INS-49162、INS-49266、INS-50589（Inspire Pharmaceuticals）及びSch-572423（Scheri
ng Plough）から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタ
ゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、塩酸チクロピジン（TICLID（商標））である。別
の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、スルフィ
ンピラゾン、チクロピジン、AZD6140、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混
合物から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニス
ト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピドグレルである。別の典型的な実施態様において
、クロピドグレルの治療有効量は、約50mgから約100mgである。別の典型的な実施態様に
おいて、クロピドグレルの治療有効量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態
様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、重硫酸クロピドグレル（PL
AVIX（商標））、硫酸水素クロピドグレル、臭化水素酸クロピドグレル、メシル酸クロピ
ドグレル、カングレロル四ナトリウム（AR-09931 MX）、ARL67085、AR-C66096、AR-C1265
32及びAZD-6140（AstraZeneca）から選択される構成要素である。別の典型的な実施態様
において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、プラスグレルである。別の典
型的な実施態様において、プラスグレルの治療有効量は、約1mgから約20mgである。別の
典型的な実施態様において、クロピドグレルの治療有効量は、約4mgから約11mgである。
別の典型的な実施態様において、ADPアンタゴニスト又はP2Y12アンタゴニストは、クロピ
ドグレル、チクロピジン、スルフィナピラゾン、AZD6140、プラスグレル、及びそれらの
混合物から選択される構成要素である。
【００３８】
ある実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグである。別
の実施態様において、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形
体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグは、散剤である。
【００３９】
ある実施態様において、抗血小板薬は、硫酸水素クロピドグレルである。一実施態様に
おいて、硫酸水素クロピドグレルは、そのすべての内容が全体として参照により本明細書
で組み込まれている米国特許第4,847,265号に開示された結晶形1である。結晶形1は、米
国特許第4,847,265号に記載されたように得てもよい（実施例1参照）。一実施態様におい
て、硫酸水素クロピドグレルは、そのすべての内容が全体として参照により本明細書で組
み込まれている米国特許第6,429,210号に開示された結晶形2である。結晶形2は、米国特
許第6,429,210号に記載されたように得てもよい（実施例1A参照）。さらなる実施態様に
おいて、硫酸水素クロピドグレルは、結晶形1と結晶形2との混合物である。一実施態様に
おいて、硫酸水素クロピドグレルは、50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量％、1重
量％の結晶形2を含む結晶形1である。一実施態様において、硫酸水素クロピドグレルは、
50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量％、1重量％の結晶形1を含む結晶形2である。
【００４０】
ある実施態様において、抗血小板薬は、ベシル酸クロピドグレルである。ベシル酸クロ
ピドグレルは、そのすべての内容が全体として参照により本明細書で組み込まれている米
国特許出願第2005／0203122号に記載されたように得ることができる。
【００４１】
PDE阻害剤は、酵素ホスホジエステラーゼ（PDE）の5種のサブタイプのうちの1種以上を
遮断し、それぞれのPDEサブタイプによる細胞内の第二のメッセンジャー、環状アデノシ
ン一リン酸（cAMP）、及び環状グアノシン一リン酸（cGMP）の不活性化を防止する薬剤で
ある。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、PDE阻害剤である。典型的な実施態様
において、抗血小板薬は、選択的cAMP PDE阻害剤である。典型的な実施態様において、PD
E阻害剤はシロスタゾル（Pletal（商標））である。
【００４２】
アデノシン再取り込み阻害剤は、血小板、赤血球細胞、及び内皮細胞へのアデノシンの
細胞的再取り込みを防止して、アデノシンの高い細胞外濃度をもたらす。これらの化合物
は、血小板凝集を阻害し、血管拡張を生じさせる。典型的な実施態様において、抗血小板
薬は、アデノシン再取り込み阻害剤である。典型的な実施態様において、アデノシン再取
り込み阻害剤は、ジピリダモール（Persantine（商標））である。
【００４３】
血栓症（血管において不適切な凝血）を停止させるためにビタミンK阻害剤が人に与え
られる。これは、罹患しやすい人における深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、及び脳
卒中の一次的及び二次的な予防に有用である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は
、ビタミンK阻害剤である。典型的な実施態様において、ビタミンK阻害剤は、アセノクマ
ロール、クロリンジオン、ジクマロール（Dicoumarol）、ジフェナジオン、エチルビスク
ムアセタート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール及びワーファリン
から選択される構成要素である。
【００４４】
ヘパリンは、通常はブタの腸から作られる生体物質である。ヘパリンは、トロンビンが
血液を凝固させないようにする抗トロンビンIIIを活性化することによって機能する。典
型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン又はヘパリンのプロドラッグである。
典型的な実施態様において、抗血小板薬は、ヘパリン類似体又はヘパリン類似体のプロド
ラッグである。典型的な実施態様において、ヘパリン類似体は、抗トロンビンIII、ベミ
パリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、フォンダパリヌクス（皮下）、
ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、スロデキシド及びチンザパリンから選択され
る構成要素である。
【００４５】
直接的なトロンビン阻害剤（DTI）は、酵素トロンビンを直接阻害することによって抗
凝血薬として作用する（凝血を遅延させる）医薬類である。典型的な実施態様において、
抗血小板薬は、DTIである。別の典型的な実施態様において、DTIは一価である。別の典型
的な実施態様において、DTIは二価である。典型的な実施態様において、DTIは、ヒルジン
、ビバルリジン（IV）、レピルジン、デシルジン、アルガトロバン（IV）、ダビガトラン
、ダビガトランエテキシラート（経口製剤）、メラガトラン、キシメラガトラン（経口製
剤であるが肝臓合併症）及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。
【００４６】
糖タンパク質IIB／IIA阻害剤は、血小板の表面上のGpIIb／IIIa受容体を阻害すること
によって、したがって、血小板凝集及び血栓形成を防止することによって機能する。典型
的な実施態様において、抗血小板薬は、糖タンパク質IIB／IIIA阻害剤である。典型的な
実施態様において、糖タンパク質IIB／IIA阻害剤は、アブシキシマブ、エプチフィバチド
、チロフィバン、及びそれらのプロドラッグから選択される構成要素である。これらの薬
剤は、専ら静脈内投与されるので、糖タンパク質IIB／IIA阻害剤のプロドラッグは、経口
投与に有用である。  
【００４７】
また、抗凝血酵素を本発明に使用することもできる。典型的な実施態様において、抗血
小板薬は、経口投与に好適な形の抗凝血酵素である。別の典型的な実施態様において、抗
凝血酵素は、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレ
コギンアルファ、フィブリノリシン、プロテインC、レテプラーゼ、サルプラーゼ、スト
レプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼから選択される構成要素である。
【００４８】
典型的な実施態様において、抗血小板薬は、アロキシプリン、ベラプロスト、カルバサ
ラートカルシウム、クロリクロメン、デフィブロチド、ジタゾール、エポプロステノール
、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、リバロキサバン（経口FXa阻害剤）トレ
プロスチニル、トリフルサル、又はそれらのプロドラッグから選択される構成要素である
。
【００４９】
（I．b）酸阻害剤）
酸阻害剤様活性を有する任意の化合物は、本発明の経口剤形における酸阻害剤として使
用することができる。本発明の経口剤形に使用してもよい酸阻害剤の非限定的な例として
は、プロトンポンプ阻害剤、H2遮断薬及びアルカリ化剤が挙げられる。
【００５０】
典型的な実施態様において、酸阻害剤は、可逆的プロトンポンプ阻害剤及び不可逆的プ
ロトンポンプ阻害剤の両方を含むプロトンポンプ阻害剤活性を有する。プロトンポンプ阻
害剤の好適な非限定的な例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異
性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質改質体、溶媒和物及び水和物、共晶体
、錯体並びにそれらの組み合わせも含めて、オメプラゾール（Prilosec（商標））、エソ
メプラゾール（Nexium（商標））、ランソプラゾール（Prevacid（商標））、レミノプラ
ゾール、ラベプラゾール（Aciphex（商標））、パントプラゾール（Protonix（商標））
、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペ
リプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール（ベナトプラゾール）、イラプラゾ
ール、プロオメプラゾール、IY-81149、AZD-8065、ヒドロキシランソプラゾールが挙げら
れる。実施例の節を除いて、酸阻害剤又は具体的な酸阻害剤化合物、例えばオメプラゾー
ルに対する本明細書での参照は、薬剤若しくは薬物自体、及び先の文に記載したような薬
剤（agent）又は薬剤（drug）の活性形態を包含する。  
【００５１】
別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、ラベパゾ
ール、パントプラゾール、エソメプラゾール、及びランソプラゾールから選択される構成
要素である。別の典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール
及びエソメプラゾールから選択される構成要素である。別の典型的な実施態様において、
プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール及びエソメプラゾールから選択される構成要素
であり、前記第二の成分の治療有効量は、約10mgから約80mgである。別の典型的な実施態
様において、オメプラゾールの治療有効量は、約10mgから約80mgであり、エソメプラゾー
ルの治療有効量は、約10mgから約40mgである。
【００５２】
ある実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール又はその医薬として
許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラッグ、又は多形体である。
【００５３】
ある実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、そのすべての内容が全体として参照
により本明細書で組み込まれている米国特許第6,150,380号に開示されたようなオメプラ
ゾールA型である。A型は、米国特許第6,150,380号に記載されたように得られ得る（実施
例1参照）。一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、米国特許第6,150,380号に開
示されたオメプラゾールB型である。B型は、米国特許第6,150,380号に記載されたように
得られ得る（実施例2参照）。さらなる実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オ
メプラゾールのA型とB型との混合物である。一実施態様において、オメプラゾールA型は
、50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量％、1重量％のオメプラゾールB型を含む。
一実施態様において、オメプラゾールB型は、50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量
％、1重量％のA型を含む。
【００５４】
ある実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、そのすべての内容が全体として参照
により本明細書で組み込まれている米国特許第4,738,974号に記載されたリチウム、カリ
ウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、テトラアルキルアンモニウム、
及びグアニジニウム塩などだがそれらに限定されないオメプラゾール塩である。
【００５５】
一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、その両方の内容が全体として参照によ
り本明細書で組み込まれている米国特許第4,738,974号及び第6,207,188号に記載されたよ
うなオメプラゾールナトリウムである。一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、
オメプラゾールA型である。A型は、米国特許第6,207,188号に記載されたように得られ得
る（実施例3参照）。一実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾールB型
である。B型は、米国特許第6,207,188号に記載されたように得られ得る（実施例1参照）
。さらなる実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾールナトリウムであ
り、ここで、オメプラゾールナトリウムはA型とB型との混合物である。一実施態様におい
て、オメプラゾールナトリウムA型は、50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量％、1
重量％のオメプラゾールナトリウムB型を含む。一実施態様において、オメプラゾールナ
トリウムB型は、50重量％未満、25重量％、10重量％、5重量％、1重量％のA型を含む。
【００５６】
先に記載した化合物に加えて、酸阻害剤は、胃酸分泌の原因である酵素H+／K+ ATPアー
ゼに可逆的に結合する化合物、所謂「可逆的プロトンポンプ阻害剤」を含んでもよい。好
適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、多形体
、溶媒和物、水和物、非晶質改質体、共晶体、誘導体、並びにそれらの組み合わせも含め
て、Sch-28080（Schering Plough）；Sch-32651（Schering Plough）、AZD-0865、AR-H04
7108、CS-526、プマプラゾール、レバプラザン（WO 1998018784；US 6,252,076；US 5,99
0,311、及びUS 5,750,531参照）ソラプラザン（W09605177及びW09605199）、H-335／25（
AstraZeneca）、及びSK＆F-96067（GlaxoSmithKline）並びに例えば文献米国特許第4,833
,149号、米国特許第5,041,442号、米国特許第4,464,372号、米国特許第6,132,768号に開
示されている可逆的プロトンポンプ阻害剤が挙げられる。
【００５７】
酸阻害剤の追加的で好適な非限定例としては、それらの医薬として許容し得る塩、異性
体、鏡像異性体、多形体、非晶質改質体、共晶体、溶媒和物、水和物、誘導体、並びにそ
れらの組み合わせも含めて、SK＆F-95601、SK＆F-96067、及びSK＆F-97574（GlaxoSinith
Kline）、NC-I300及びNC-1300-B（Nippon Chemiphar）；Hoe-73I（サビプラゾール）（Sa
nofi-Aventis)；IY-81149（Ilaprazole）；H-405／02（AstraZeneca）；CS-526、及びR-I
05266（Novartis；Sankyo；Ube）；TY-I1345、又はネパプラゾールナトリウム（Toa Eiyo
）；BY-841（Altana Pharma）、及びTU-199（TAP；Takeda）が挙げられる。
【００５８】
酸阻害剤は、H2遮断薬又はH2アンタゴニスト活性を有する任意の化合物を含んでもよい
。好適な非限定例としては、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキ
サチジン並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、多形体、非晶質改質体、共晶
体、誘導体、プロドラッグ、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、及びそれらの組み合わせが
挙げられる。
【００５９】
また、経口剤形の酸阻害剤は、アルカリ化活性を有する任意の化合物を含んでもよい。
本開示のアルカリ化剤は、酸性水溶液のpHを上昇させ、例えば、制酸薬並びに他の医薬と
して許容し得る有機塩基及び無機塩基、有機強酸及び無機強酸の塩、有機弱酸及び無機弱
酸の塩、並びに緩衝剤を含む。
【００６０】
アルカリ化剤の好適な非限定例は、例えば、水溶液において約pH7を超えるpHを有する
塩基性化合物であり、金属塩、例えば、炭酸アルミニウム（Basajel）、ケイ酸アルミニ
ウムマグネシウムなどのアルミニウム塩；炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ケ
イ酸アルミニウムマグネシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩；炭酸
カルシウムなどのカルシウム塩；重炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩
；一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、
三塩基性リン酸ナトリウム（TSP）、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム
などのリン酸塩；水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、中級水酸化マグネシウムなど
の金属水酸化物；酸化マグネシウムなどの金属酸化物；N-メチルグルカミン；アルギニン
及びその塩；ヒドロタルサイト（Talcid）；次サリチル酸ビスマス（PeptoBismol）など
のビスマス塩；マガルドラート；シメチコン（Pepsil）；モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（
TRIS）などのアミン；並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない
。
【００６１】
本明細書における酸阻害剤、異なる酸阻害剤類、例えば、タンパク質ポンプ阻害剤、及
び当該類に含まれる具体的な化合物に対する参照は、阻害剤、阻害剤類及び化合物、並び
にそれらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡像異性体、非晶質形を含む多形体結晶形
、溶媒和物、水和物、共晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体及び改質体、並びにプロ
ドラッグ等を包含する。本明細書における酸阻害剤、又は具体的な酸阻害剤、例えばオメ
プラゾールに対する参照は、薬剤若しくは薬物自体、及び先の文に記載したような薬剤（
agent）若しくは薬剤（drug）の活性形態を包含する。
【００６２】
（I．c）抗血小板薬と酸阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン二リン酸アンタゴニス
トと治療有効量の不可逆的プロトンポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する
。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン二リン酸アンタゴニス
トと治療有効量の可逆的プロトンポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン二リン酸アンタゴニスト
と治療有効量のH2遮断薬とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様にお
いて、本発明は、治療有効量のアデノシン二リン酸アンタゴニストと治療有効量のアルカ
リ化剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本段落
に記載の単一の単位経口剤形はさらに、アスピリンを含む。別の典型的な実施態様におい
て、本段落に記載の単一の単位経口剤形はさらに、治療有効量のアスピリンを含む。別の
典型的な実施態様において、本段落に記載の単一の単位経口剤形はさらに、非アスピリン
NSAIDを含む。別の典型的な実施態様において、本段落に記載の単一の単位経口剤形はさ
らに、治療有効量の非アスピリンNSAIDを含む。
【００６３】
（I．c1）アデノシンニリン酸阻害剤とプロトンポンプ阻害剤との具体的な組み合わせ
）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの
混合物から選択される治療有効量の構成要素と治療有効量のプロトンポンプ阻害剤とを含
む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、本発明は、クロピド
グレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素と治療
有効量の不可逆的プロトンポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典
型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合
物から選択される治療有効量の構成要素と治療有効量の可逆的プロトンポンプ阻害剤を含
む単一の単位経口剤形を提供する。さらなる典型的な実施態様において、本発明は、クロ
ピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素と
治療有効量のH2遮断薬とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様におい
て、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル、及びそれらの混合物から選択される治療
有効量の構成要素と治療有効量のアルカリ化剤を含む単一の単位経口剤形を提供する。別
の典型的な実施態様において、本段落に記載の単一の単位経口剤形はさらに、アスピリン
を含む。別の典型的な実施態様において、本段落に記載の単一の単位経口剤形はさらに、
治療有効量のアスピリンを含む。別の典型的な実施態様において、本段落に記載の単一の
単位経口剤形はさらに、非アスピリンNSAIDを含む。別の典型的な実施態様において、本
段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００６４】
一実施態様において、本発明は、抗血小板薬が、クロピドグレル、又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグ
である剤形を提供する。
【００６５】
（I．c2）抗血小板薬と具体的なプロトンポンプ阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量の抗血小板薬と治療有効量のプロト
ンポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、プ
ロトンポンプ阻害剤はオメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、オメプラ
ゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、オメプラ
ゾールは、約20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は
、エソメプラゾールである。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約10
mgから約40mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、エソメプラゾールは、約
20mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、ランソプラ
ゾールである。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約60mg
の量で存在する。別の典型的な実施態様において、ランソプラゾールは、約15mgから約30
mgの量で存在する。典型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤はラベプラゾール
である。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約10mgから約60mgの量で存
在する。別の典型的な実施態様において、ラベプラゾールは、約20mgの量で存在する。典
型的な実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾールである。別の典型
的な実施態様において、パントプラゾールは、約10mgから約40mgの量で存在する。別の典
型的な実施態様において、パントプラゾールは、約20mgから約40mgの量で存在する。別の
典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさら
に含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アス
ピリンの治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単
一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において
、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含
む。
【００６６】
一実施態様において、ある剤形が本明細書に提供され、ここで、プロトンポンプ阻害剤
は、オメプラゾール又はその医薬として許容され得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラ
ッグ、若しくは多形である。
【００６７】
（I．c3）クロピドグレル又はプラスグレルとプロトンポンプ阻害剤との具体的な組み
合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラン
ソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシオメ
プラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペリプラゾール、ラ
ンソプラゾール及びテナトプラゾール（ベナトプラゾール）、及びそれらの混合物から選
択される治療有効量のプロトンポンプ阻害剤（「PPI」）とを含む単一の単位経口剤形を
提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルと治療有
効量の上記のPPIの1種以上とを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態
様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルと治療有効量の上記のPPIの1種以上と
を含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、この段落に記載
の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、こ
の段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型
的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDを
さらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、
治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００６８】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ラン
ソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から選択される治療有効量のPPIと
を含む単一の単位剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレ
ルの治療有効量並びにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプ
ラゾール及びそれらの混合物から選択される治療有効量のPPIを含む単一の単位剤形を提
供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルとオメプラゾ
ール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれらの混合物から
選択される治療有効量のPPIとを含む単一の単位剤形を提供する。別の典型的な実施態様
において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型
的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリ
ンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形
は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載
の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００６９】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、オメプラゾール、エソメプラゾール及びそ
れらの混合物から選択される治療有効量のPPIとを含む単一の単位剤形を提供する。典型
的な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルとオメプラゾール、エソ
メプラゾール及びそれらの混合物から選択される治療有効量のPPIとを含む単一の単位剤
形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルと治
療有効量のオメプラゾールとを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様に
おいて、本発明は、治療有効量のプラスグレルとオメプラゾールから選択される治療有効
量のPPIとを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は
、治療有効量のクロピドグレルと治療有効量のエソメプラゾールとを含む単一の単位経口
剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルとエ
ソメプラゾールから選択される治療有効量のPPIとを含む単一の単位経口剤形を提供する
。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリン
をさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は
、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記
載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様に
おいて、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさ
らに含む。
【００７０】
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルとオメプラゾール
、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれら
の混合物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。
典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mg
から約40mgのオメプラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様に
おいて、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約10mgから約40mgのエソメ
プラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は
、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む
単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約10
0mgのクロピドグレル及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一の単位経口剤形
を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレ
ル及び約10mgから約40mgのパントプラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の
典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形におけるクロピドグレ
ルの量は、約65mgから約80mgである。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の
単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この
段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的
な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさ
らに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治
療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７１】
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量プラスグレルとオメプラゾール、エ
ソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型
的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40m
gのオメプラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、
本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgのエソメプラゾールを
含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから
約20mgのプラスグレル及び約15mgから約30mgのランソプラゾールを含む単一の単位経口剤
形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル
及び約10mgから約60mgのラベプラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な
実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約10mgから約40mgの
パントプラゾールを含む単一の単位経口剤形を提供する。この段落に記載の単一の単位経
口剤形におけるプラスグレルの量は、約4mgから約11mgである。別の典型的な実施態様に
おいて、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的
な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリン
をさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は
、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の
単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７２】
一実施態様において、剤形が本明細書で提供され、ここで、抗血小板薬は、クロピドグ
レル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形、共晶体、水和物、鏡像異性体、
若しくはプロドラッグであり、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール又はその医薬と
して許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラッグ、若しくは多形である。
【００７３】
（I．c4）抗血小板薬と特異的H2阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量の抗血小板薬と治療有効量のH2遮断
薬とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、シ
メチジンである。別の典型的な実施態様において、シメチジンは、約300mgから約800mgの
量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ファモチジンである。別の典型
的な実施態様において、ファモチジンは、約20mgから約80mgの量で存在する。別の典型的
な実施態様において、ファモチジンは、約40mgの量で存在する。典型的な実施態様におい
て、H2遮断薬は、ニザチジンである。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約
150mgから約450mgの量で存在する。別の典型的な実施態様において、ニザチジンは、約30
0mgの量で存在する。典型的な実施態様において、H2遮断薬は、ラニチジンである。別の
典型的な実施態様において、ラニチジンは、約150mgから約450mgの量で存在する。別の典
型的な実施態様において、ラニチジンは、約300mgの量で存在する。別の典型的な実施態
様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典
型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピ
リンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤
形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記
載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７４】
（I．c5）クロピドグレル又はプラスグレルとH2遮断薬との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、フ
ァモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素とを
含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の
単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この
段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的
な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさ
らに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治
療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７５】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、フ
ァモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素とを
含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量
のクロピドグレルと、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジ
ン及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形
を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルとラニチ
ジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選
択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実
施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別
の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のア
スピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経
口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落
に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７６】
典型的な実施態様において、本発明は、クロピドグレル、プラスグレル及びそれらの混
合物から選択される治療有効量の構成要素と、ラニチジン、シメチジン及びそれらの混合
物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的
な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルとラニチジン、シメチジン
及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を
提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルと、ラニチ
ジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素とを含む単一
の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単
位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記
載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態
様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む
。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量
の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７７】
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のクロピドグレルと、ラニチジン、
シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択され
る治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様にお
いて、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約300mgから約800mgのシメチ
ジンを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50
mgから約100mgのクロピドグレルと約20mgから約80mgのファモチジンとを含む単一の単位
経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロ
ピドグレルと約150mgから約300mgのニザチジンとを含む単一の単位経口剤形を提供する。
典型的な実施態様において、本発明は、約50mgから約100mgのクロピドグレル及び約150mg
から約300mgのラニチジンを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様
において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型
的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリ
ンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形
は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載
の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７８】
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のプラスグレルと、ラニチジン、シ
メチジン、ニザチジン、ファモチジン、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される
治療有効量の構成要素とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様におい
て、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約300mgから約800mgのシメチジンを
含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから
約20mgのプラスグレルと約20mgから約80mgのファモチジンとを含む単一の単位経口剤形を
提供する。典型的な実施態様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び
約150mgから約300mgのニザチジンを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態
様において、本発明は、約1mgから約20mgのプラスグレル及び約150mgから約300mgのラニ
チジンを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、この段落
に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様におい
て、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別
の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNS
AIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤
形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００７９】
（I．c6）ホスホジエステラーゼ阻害剤と酸阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤と治
療有効量の酸阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において
、本発明は、治療有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤と治療有効量の不可逆的プロトン
ポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発
明は、治療有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤と治療有効量の可逆的プロトンポンプ阻
害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治
療有効量のホスホジエステラーゼ阻害剤と治療有効量のH2遮断薬とを含む単一の単位経口
剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のホスホジエステラ
ーゼ阻害剤と治療有効量のアルカリ化剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典
型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに
含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有
効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一
の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、
この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む
。
【００８０】
（I．c7）アデノシン再取込み阻害剤と酸阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン再取り込み阻害剤と治
療有効量の不可逆的プロトンポンプ阻害剤とを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型
的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン再取り込み阻害剤と、治療有
効量の可逆的プロトンポンプ阻害剤との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する
。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン再取込み阻害剤と、治
療有効量のH2遮断薬との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施
態様において、本発明は、治療有効量のアデノシン再取り込み阻害剤と、治療有効量のア
ルカリ化剤との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様
において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型
的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリ
ンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形
は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載
の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００８１】
（I．c8）ジピリダモールと酸阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモールと、治療有効量の
不可逆的プロトンポンプ阻害剤との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。典
型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモールと、治療有効量の可逆
的プロトンポンプ阻害剤との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な
実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモールと、治療有効量のH2遮断薬と
の組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明
は、治療有効量のジピリダモールと、治療有効量のアルカリ化剤との組み合わせを含む単
一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の
単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に
記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のアスピリンをさらに含む。別の典型的な実施
態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含
む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効
量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００８２】
（I．c9）ジピリダモールと特定の酸阻害剤との具体的な組み合わせ）
典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモールと、オメプラゾー
ル、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、ラベプラゾール、パント
プラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パリプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラ
ゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール及びテナトプラゾール(ベナトプラゾール)、
及びそれらの混合物から選択される治療有効量のPPIとの組み合わせを含む単一の単位経
口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモール
と、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール及びそれ
らの混合物から選択される治療有効量のPPIとの組み合わせを含む単一の単位経口剤形を
提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効量のジピリダモールと、オメ
プラゾール、エソメプラゾール及びそれらの混合物から選択される治療有効量のPPIとの
組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は
、治療有効量のジピリダモールと、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン
、ロキサチジン及びそれらの混合物から選択される治療有効量の構成要素との組み合わせ
を含む単一の単位経口剤形を提供する。典型的な実施態様において、本発明は、治療有効
量のジピリダモールと、ラニチジン、シメチジン及びそれらの混合物から選択される治療
有効量の構成要素との組み合わせを含む単一の単位経口剤形を提供する。別の典型的な実
施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、アスピリンをさらに含む。別
の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量のア
スピリンをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落に記載の単一の単位経
口剤形は、非アスピリンNSAIDをさらに含む。別の典型的な実施態様において、この段落
に記載の単一の単位経口剤形は、治療有効量の非アスピリンNSAIDをさらに含む。
【００８３】
（I．d）追加的な構成要素）
本明細書に記載されている経口剤形に追加的な構成要素を含めることができる。典型的
な実施態様において、追加的な構成要素は、第三の活性成分である。別の典型的な実施態
様において、経口剤形は、第三の活性成分の治療有効量をさらに含む。別の典型的な実施
態様において、経口剤形は、第四の活性成分の治療有効量をさらに含まない。典型的な実
施態様において、追加的な構成要素は、医薬として許容し得る賦形剤である。
【００８４】
（I．d1）アスピリン又は非アスピリンNSAID）
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬、酸阻害剤及びアスピリンを含
む。アスピリン又はアセチルサリチル酸（アセトサル）は、（軽度の疼痛及び痛みに対す
る）鎮痛薬、（熱に対する）解熱薬及び抗炎症薬としてしばしば使用されるサリチル酸塩
のファミリーの薬物である。それは、抗血小板薬（「血液希釈」）効果もあり、心臓発作
及び癌を予防するために長期的に低用量で使用される。本明細書に記載されている経口剤
形のいくつかについて記載されたアスピリンは、腸溶性コーティングされてもよいし、さ
れなくてもよい。
【００８５】
他の実施態様において、該剤形は、抗血小板薬、酸阻害剤及び非アスピリンNSAIDを含
む。NSAID活性を有する好適な化合物としては、非選択的COX阻害剤、選択的COX-2阻害剤
、選択的COX-1阻害剤及びCOX-LOX阻害剤、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、異性
体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、非晶質形を含む多形体結晶形、共晶体、誘導体、プ
ロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
典型的な非アスピリンNSAIDとしては、それらの医薬として許容し得る塩、異性体、鏡
像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形体、非晶質変態、共晶体、溶媒和物、水和物
及びそれらの組み合わせを含めて、セレコキシブ（Celebrex（商標））；ロフェコキシブ
（Vioxx（商標））、エトリコキシブ（Arcoxia（商標））、メロキシカム（Mobic（商標
））、バルデコキシブ、ジクロフェナック（Voltaren（商標）、Cataflam（商標））、エ
トドラック（Lodine（商標））、スリンダック（Clinori（商標））、アスピリン、アル
クロフェナック、フェンクロフェナック、ジフルニサル（Dolobid（商標））、ベノリラ
ート、ホスホサル、アセチルサリチル酸、ナトリウムアセチルサリチル酸、カルシウムア
セチルサリチル酸及びサリチル酸ナトリウムを含むサリチル酸；イブプロフェン（Motrin
）、ケトプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、オキサプ
ロジン、スプロフェン、トリアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピ
ロプロフェン、フルフェナミック、メフェナミック、メクロフェナミック、ニフルミック
、サルサラート、ロルメリン、フェンチアザック、チロミソール、オキシフェンブタゾン
、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、スドキシカム、イソキシカム、テノキシ
カム、ピロキシカム（Feldene（商標））、インドメタシン（Indocin（商標））、ナブメ
トン（Relafen（商標））、ナプロキセン（Naprosyn（商標））、トルメチン、ルミラコ
キシブ、パレコキシブ、リコフェロン（ML3000）が挙げられるが、それらに限定されない
。本明細書に記載されている経口剤形のいくつかについて記載された非NSAIDアスピリン
は、腸溶性コーティングされてもよいし、されなくてもよい。
【００８７】
一実施態様において、該剤形は、非アスピリンNSAIDを含まない。別の実施態様におい
て、該剤形は、アスピリンを含まない。なおも別の実施態様において、該剤形は、治療有
効量の第三の薬剤を含まない。
【００８８】
さらなる実施態様において、該剤形は、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬を含
まない。
【００８９】
（I．d2）賦形剤）
本明細書に記載されている経口剤形を、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、乳化剤、湿
潤剤、緩衝剤、可塑剤、希釈剤、コーティング剤、例えば腸溶性コーティング剤、顔料又
は着色剤、流動化剤、滑沢剤、サブコーティング材料等を含む医薬として許容し得る賦形
剤を使用して従来の技術によって調製することができる。一般的な結合剤としては、デン
プン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びPVP（例えばポビドンK29〜32
）等が挙げられる。充填剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール及び
リン酸水素カルシウム等が挙げられる。潤滑剤としては、ポリエチレングリコール（例え
ばPEG 6000）、ヒマシ油、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステ
アリルナトリウム、ステアリン酸及び滑石等が挙げられる。経口製剤の溶解及び分散を制
御するための崩壊剤としては、加工デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロス
ポビドン又はクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。乳化剤及び湿潤剤としては
、イオン性及び非イオン性並びに天然又は合成由来の様々な界面活性剤、例えば、リン脂
質、ポリソルベート、レシチン、オキシプロピレンポリマー、ポリエチレングリコール、
ツウィーン、プルロニック及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。例として、医薬グ
レードの糖をオメプラゾールペレット剤又は顆粒剤の核に使用し；二塩基性リン酸ナトリ
ウムを緩衝剤及び希釈剤として使用し；炭酸カルシウムをアルカリ材料及びサブコーティ
ングのための打ち粉又は粉末として使用し；ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として
使用し；ヒプロメロースを結合剤又はコーティング剤として使用し；メタクリル酸共重合
体を腸溶性コーティング剤として使用し；フタル酸ジエチルを可塑剤として使用し；滑石
を潤滑剤／滑剤として使用し；二酸化チタンを顔料又は着色剤として使用し；デンプンを
崩壊剤又は核として使用し；コロイド状シリカを流動化剤又は滑剤として使用することが
できる。
【００９０】
上記の活性体及び許容可能な賦形剤に加えて、種々の添加剤を本発明の経口剤形に含め
ることができる。これらの添加剤としては、医薬として許容し得る香料、甘味料、安定剤
、防腐剤、抗菌剤、流動助剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、流出
阻害剤及び当業者に知られている他の賦形剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９１】
甘味料又は香料は、存在する場合は好ましくは、経口剤形の全重量に対して約0.1〜約8
0重量％の量で存在する。好適な甘味料又は香料は、当技術分野で周知である。典型的な
甘味料としては、デキストロース、ポリデキストロース、マンニトール、サッカリン、ソ
ルビトール、スクロース、アスパルテーム、アセスルファムK又はキシリトールが挙げら
れるが、それらに限定されない。
【００９２】
経口剤形は、医薬として許容し得る着色剤、水溶性染料又は顔料を任意に含有する。典
型的な着色剤としては、合成酸化鉄、例えばFD＆Cレッド及びFD＆Cブルー等が挙げられる
。経口剤形は、滑石を含むが、それに限定されない医薬として許容し得る乳白剤を任意に
含有する。
【００９３】
（I．d3）経口剤形）
種々の経口剤形が本明細書に開示されており、当業者に理解されるであろう。代表的な
製剤技術は、なかでも、各々の内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている
Remington：The Science and Practice of Pharmacy第21版、Mack Publishing Co., East
on. PA（2006）及びHandbook of Pharmaceutical Excipients第3版、Kibbe. A.H.編、Was
hington DC、American Pharmaceutical Association(2000)において、又はPharmaceutica
l Dosage Forms−Tablets、Lieberman、Herbert A.、Lachman、Leonら編、Marcel Dekker
Inc.(1998)において教示されている。本発明の典型的な経口剤形としては、固形剤、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、フィルム剤及び当技術分野で公知の他の
製剤を挙げることができる。経口剤形の各々は、腸溶性コーティングを任意に含むことが
できる。経口剤形を単一の単位又は複数単位で提供することができる。経口剤形を小包、
ボトル、ブリスター、サシェ、及び他の種類の容器で提供することができ、適宜、防湿の
ための乾燥剤を伴うことができる。用量を測定するためのデバイスで経口剤形を提供する
こともできる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、抗血小板薬と酸阻害剤との組合せを含む錠
剤である。
【００９５】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから約1000mgの抗血小板薬を含む。別
の典型的な実施態様において、経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬を含む。別の典
型的な実施態様において、経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプ
ラスグレルを含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、カプセル又は錠剤であ
る。
【００９６】
PPI、例えばオメプラゾールの投与量は、抗血小板薬の有害な副作用を低減させるその
有益な効果を提供するのに十分な、その一方で抗血小板薬の効能を低減させる潜在的な効
果を最小限にするのに十分なレベルの慎重なバランスによって決定される。例えば、クロ
ピドグレルは、約4を超えるpHにおいて、生物学的利用能及び／又は効能を低下させ得る
溶解性の低下をもたらすことが公知である。本明細書に記載されているオメプラゾールの
投与量、例えば40mg以上までの投与量では、オメプラゾールの作用は、クロピドグレルの
生物学的利用能及び効能を実質的に低下させるほど上位胃腸管内のpHレベルを上昇させな
いことが判っている。10mgを超える、例えば40mg以上まで、好ましくは15から40mg、より
好ましくは20から30〜40mgのPPI（オメプラゾール）の投与量は、抗血小板薬の効能に実
質的な悪影響を及ぼすことなく、その有害な副作用を低減させる有益な効果を与えること
が判っている。さらに、オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害剤及びクロピドグレ
ル又はプラスグレルの両方が肝臓チトクロムP450によって代謝され、このクロピドグレル
又はプラスグレルの代謝は、ADP誘発血小板凝集に対する阻害効果を有する活性代謝物質
の形成に必要である。高用量のオメプラゾールをクロピドグレルと同時投与すると、この
代謝したがってクロピドグレル又はプラスグレルの効能を防げる可能性がある。抗血小板
阻害剤の使用に伴う胃腸副作用を防止又は低減させるためのオメプラゾールの用量の選択
には、その効能の低下を回避するためのこれらの要因が考慮されなければならない。
【００９７】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから1000mgの酸阻害剤を含む。別の典
型的な実施態様において経口剤形は、約5mgから150mg、10mgから80mg、15mgから60mg又は
20mgから40mgの酸阻害剤を含む。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、少なくと
も約10から約80mg、好ましくは約10から約40mg以上、好ましくは少なくとも約10、15、20
、25、30、35、40、45、50、55又は60mgを含む。好ましい範囲は、10から40mg以上、好ま
しくは15から35又は40；あるいは20から30mgである。オメプラゾール、エソメプラゾール
又はランソプラゾールの有用な用量は、10、15、20、25、30、35又は40mgあるいはその間
の量である。別の典型的な実施態様において、経口剤形は、約15〜30mgのオメプラゾール
、エソメプラゾール又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、経口
剤形は、カプセル又は錠剤である。
【００９８】
具体的な実施態様において、経口剤形は、約1mgから500mgの抗血小板薬及び約1mgから
約500mgの酸阻害剤を含む単一の単位経口剤形である。別の典型的な実施態様において、
単一の単位経口剤形は、約5mgから100mgの抗血小板薬及び約5mgから150mgの酸阻害剤を含
む。別の典型的な実施態様において、単一の単位経口剤形は、約50〜100mgのクロピドグ
レル又は約1〜20mgのプラスグレルを含み、先述の量のオメプラゾール、エソメプラゾー
ル又はランソプラゾールを含む。別の典型的な実施態様において、単一の単位経口剤形は
、カプセル又は錠剤である。
【００９９】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、潤滑剤及び崩壊剤を含むが、それに限定されない賦形剤とともに造粒
された約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgのオメプラゾール及び約50〜100mgのクロピド
グレル又は約1〜20mgのプラスグレルを含む。
【０１００】
具体的な実施態様において、錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、
クロスカルメロースナトリウム若しくはグリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤、
ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状シリカなどの流動助剤を含むが、そ
れらに限定されない賦形剤とともに造粒された約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20
mgのプラスグレル及び約10〜20mgのファモチジン又は50〜200mgのラニチジンなどのH2遮
断薬を含む。
【０１０１】
酸阻害剤及びNSAIDなどの他の活性体を含む組合性医薬組成物が当該技術分野で知られ
ている（例えば、米国特許第6,926.907号；同第6,599,529号；同第6,365,184号；同第6,8
69,615号；同第6,184,220号；同第6.284,269号、同第6,682,747号；同第6,613,354号及び
同第6,740,340号参照)。活性体及び賦形剤を圧縮して錠剤にすることができる。いくつか
の実施態様において、錠剤は、1つ以上の腸溶性コーティング及び／又は腸溶性コーティ
ングされた活性体を含むことができる。経口剤形、組み合わせ医薬及び／又は腸溶性コー
ティングを有する種々の錠剤製剤が当技術分野で公知である（例えば、米国特許第6,613,
354号及び同第6,740,340号参照）。
【０１０２】
ある実施態様において、抗血小板薬とプロトンポンプ阻害剤とを含む経口単位剤形が本
明細書で提供され、ここで、剤形は、非ステロイド性抗炎症薬を含まず、かつプロトンポ
ンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶性コーテ
ィングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【０１０３】
一実施態様において、剤形は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグを20〜200mgの量で
含む。一実施態様において、剤形は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグを20〜300mgの
量で含む。一実施態様において、剤形は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグを約75mgの
量で含む。一実施態様において、剤形は、硫酸水素クロピドグレルを約98mgの量で含む。
【０１０４】
一実施態様において、剤形は、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像
異性体、共晶体、プロドラッグ、若しくは多形体を約10〜100mgの量で含む。一実施態様
において、剤形は、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、共晶
体、プロドラッグ、若しくは多形体を約10〜200mgの量で含む。一実施態様において、剤
形は、オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラ
ッグ、若しくは多形体を約20mgの量で含む。
【０１０５】
一実施態様において、剤形は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグを20〜200mgの量で
、かつオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラ
ッグ、若しくは多形体を約10〜100mgの量で含む。一実施態様において、剤形は、クロピ
ドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異
性体、若しくはプロドラッグを20〜300mgの量で、かつオメプラゾール又はその医薬とし
て許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラッグ、若しくは多形体を約10〜200mgの
量で含む。一実施態様において、剤形は、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、多形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグを約75mgの
量で、かつオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロ
ドラッグ、若しくは多形体を約20mgの量で含む。
【０１０６】
（顆粒剤）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における活性成分の
1種以上は、顆粒剤、ペレット剤又はビーズ剤に配置及び／又は包埋される。これらの顆
粒剤は、選択された割合の1種以上の活性成分を含有することができ、その質量の残りは
、不活性成分からなる。これらの不活性成分の例としては、糖、炭酸カルシウム、重炭酸
ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、メタクリル酸共重合体、酸フタル酸セルロース
、フタル酸ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒ
プロメロースが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０７】
顆粒剤の重量を構成する活性成分の重量％は、薬剤充填量として知られる。経口剤形に
おける活性成分の薬物充填量は平均である。ある顆粒剤は、活性成分をほとんど又は全く
含んでいなくてもよく、他の顆粒剤は、記載の百分率よりも多くの量を含んでいてもよい
。物理的により小さな経口剤形が望ましい限りにおいて、薬剤充填量を増加させる必要が
あるであろう。より多量の薬物充填量によって、経口剤形の物理的大きさを小さくするこ
とが可能である。
【０１０８】
別の典型的な実施態様において、酸阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤であり、プロトン
ポンプ阻害剤は、顆粒剤の内部及び／又は顆粒剤上に存在する。さらに別の典型的な実施
態様において、酸阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤であり、プロトンポンプ阻害剤は、顆
粒剤の内部及び／又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤は、腸溶性コーティングを有する。典型
的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における顆粒剤の内部及び／
又は顆粒剤上の活性成分の薬物充填量は、約1％から約50％である。別の典型的な実施態
様において、活性成分は、酸阻害剤であり、その薬物充填量は、約5％から約25％である
。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害剤の薬物充填量は、約6％から約15％で
ある。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害剤の薬物充填量は、約7％から約13
％である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害剤の薬物充填量は、約8％から
約12％である。さらに別の典型的な実施態様において、酸阻害剤は、プロトンポンプ阻害
剤であり、プロトンポンプ阻害剤は、顆粒剤の内部及び／又は顆粒剤上に存在し、顆粒剤
の内部及び／又は顆粒剤上に存在するプロトンポンプ阻害剤の重量は、顆粒剤の全重量の
約7パーセントから約13パーセントである。
【０１０９】
（腸溶性コーティング）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形における1つ以上の
活性成分を腸溶性コーティングする。他の実施態様において、本明細書に記載されている
経口剤形の1つ以上の単位を腸溶性コーティングする。別の典型的な実施態様において、
前記プロトンポンプ阻害剤の本質的にすべてを腸溶性コーティングする。当技術分野で周
知であるように、プロトンポンプ阻害剤などのいくつかの活性成分は、酸に敏感又は不安
定であり、酸性媒体中で劣化及び／又は変質しやすい。プロトンポンプ阻害剤の劣化をア
ルカリ性化合物との混合で安定させることができる。この抗分泌性化合物類は、また、水
分、熱、有機溶媒、及びある程度では光に影響される。プロトンポンプ阻害剤の安定性に
関して、経口固形剤形では、それらを酸性の胃液と接触させないようにすることが好まし
い。pHがほぼ中性であり、医薬を迅速に吸収することのできる胃腸管の部分に活性物質を
本来の形で移動させるのが好ましい。酸性媒体中でのプロトンポンプ阻害剤の劣化に対処
する製剤が、例えば、米国特許第4,786,505号；同第5,817,338号；同第5,798,120号及び
同第6,551,621号に記載されており、それらの特許に記載の製剤の各々を本発明による1つ
以上の抗血小板薬を含むように改質することができる。一般に、腸溶性材料は、胃などの
酸環境では不溶性であるが、小腸などのほぼ中性の環境では可溶性である。コーティング
された材料は、腸溶性特性を有するため、実質的に溶解されずに胃を通過することができ
、活性体は、腸管の下位部で放出され得る。いくつかの実施態様において、腸溶性コーテ
ィングは、5から7.5のpHで溶解する。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、経口剤形に組み込まれる前に腸溶性コーテ
ィングされた顆粒剤を含む。いくつかの実施態様において、顆粒剤は、PPI、例えばオメ
プラゾールなどの酸阻害剤を含有する。いくつかの実施態様において、酸阻害剤は腸溶性
コーティングされ、抗血小板薬は腸溶性コーティングされない。他の実施態様において、
抗血小板薬は腸溶性コーティングされ、酸阻害剤は腸溶性コーティングされない。他の実
施態様において、腸溶性コーティングは、酸阻害剤及び抗血小板薬の両方、並びに経口剤
形の任意の他の構成要素を被覆する。他の実施態様において、第一の腸溶性コーティング
が酸阻害剤を被覆し、第二の腸溶性コーティングが抗血小板薬を被覆する。いくつかの実
施態様において、抗血小板薬は、腸溶性コーティングされた多粒子単位の形をとり、酸阻
害剤は、顆粒、あるいは腸溶性コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位な
どの放出改質処方単位の形をとる。別の実施態様において、酸阻害剤は、腸溶性コーティ
ングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒、あるいは腸溶性コーティング層
状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改質処方単位の形をとる。多粒子単位
の例は、ペレット剤、顆粒剤又はビーズ剤である。
【０１１１】
種々の腸溶性材料が、当技術分野で公知であり、そのいくつかが市販されている。本発
明に使用される典型的な腸溶性コーティングは、当業者に公知の任意の腸溶性材料であり
得る（例えば、米国特許第6,855,702号及び同第6,605,300号参照）。腸溶性材料は、腸溶
性特性を有するポリマーを通常含む。好適な非限定例としては、メタクリル酸／メタクリ
ル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸／アクリ
ル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体などのメタクリル酸共重合体、シェラック、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-コハク酸ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸-フタル酸セル
ロース、ポリ酢酸フタルビニル又はこれらの化合物の混合物あるいは他の好適な腸溶性材
料が挙げられる。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、標準的なコーティング技術を用いて腸溶性コーティング
層を塗布する。噴霧又は成層などの当技術分野で公知の種々の方法を用いて腸溶性コーテ
ィングを塗布する(例えば、米国特許第4,287,221号及び同第6,605,300参照)。腸溶性コー
ティングの厚さは、コーティング材料の性質及び経口剤形成分の放出の所望の遅れ時間又
は遅延に基づいて設計される。好適なコーティング技術を用いて、腸溶性コーティングを
経口剤形又はコーティングの外面に塗布することができる。腸溶性コーティング層材料を
水に又はコーティングに好適な有機溶媒に分散又は溶解させることができる。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、腸溶性コーティングは、腸溶性コーティング層の可撓性
などの所望の機械特性を得るための有効量の医薬として許容し得る可塑剤を含有する。該
可塑剤は、例えば、限定することなく、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エス
テル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル
、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、特定
の状況に応じて最適化される。可塑剤の量は、好ましくは、腸溶性コーティングポリマー
の10重量％を超え、好ましくは15〜50重量％、より好ましくは20〜50重量％である。分散
剤、着色剤、顔料、粘着防止剤などの添加剤を腸溶性コーティング層に含めることができ
る。他の構成要素を添加して、膜厚又は不透明性を高め、酸性の胃液の剤形への拡散を低
下させることができる。
【０１１４】
上記のように、PPIは酸に敏感である。一定の実施態様において、メタクリル酸共重合
体などの腸溶性コーティング材料は、PPIの劣化を引き起こすのに十分に酸性である。こ
れを回避するために、例えば、ヒプロメロースで構成されたサブコーティング又は中間バ
リアー及び／又は米国特許第4,738,974号に開示されているような炭酸カルシウム若しく
は二塩基性リン酸ナトリウムなどの塩基性緩衝又はアルカリ性試薬をPPIに使用すること
ができる。
【０１１５】
当業者に理解されるように、腸溶性コーティングされた経口剤形にオーバーコーティン
グを例えば保護層及び香料等として塗布することができる。好適なオーバーコーティング
材料としては、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等が挙げられるが、それらに限定されない。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防
止剤及び耐電防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、滑石及び他の
添加剤などの添加剤をオーバーコーティング層に含めることもできる。
【０１１６】
本明細書に提示されている腸溶性コーティングされた経口剤形からいくつかの利点が導
かれる。例えば、腸溶性コーティングは、活性体、例えばプロトンポンプ阻害剤を胃内で
の酸劣化から保護する。加えて、経口剤形の個々の活性成分に腸溶性コーティングする必
要がないため、製造コストを有意に引き下げ、生産性を向上させることができる。また、
プロトンポンプ阻害剤の個々の単位に腸溶性コーティングを行い、保護腸溶性コーティン
グの保全性を損なわないように、腸溶性コーティングされたプロトンポンプ阻害剤を他の
成分と処方する必要がない。よって、胃腸の副作用を最小限に抑えながら、腸溶性コーテ
ィングされた剤形で抗血小板薬又はアスピリンを送達することができる。
【０１１７】
一実施態様において、腸溶性コーティング製剤は、コア材料と外側の腸溶性コーティン
グとを含む。さらなる実施態様において、腸溶性コーティング製剤は、1つの中間バリア
ーによって分離されたコア材料と外側の腸溶性コーティングとを含む。
【０１１８】
一実施態様において、コア材料は、プロトンポンプ阻害剤と、アルカリ材料と、結合剤
とを含む層でコーティングされた不活性核を含む。一実施態様において、アルカリ材料は
、水酸化ナトリウムであり、結合剤は、HPMC E-5などのヒプロメロースである（R. Rowe,
P. Sheskey, S. Owenの文献（「医薬賦形剤のハンドブック第5版（Handbook of Pharmac
eutical Excipients, Fifth Edition）」, Pharmaceutical Press, 2006, p. 346-349）
参照）。
【０１１９】
一実施態様において、中間バリアーは結合剤を含む。一実施態様において、結合剤は、
HPMC E-5などのヒプロメロースである。
【０１２０】
一実施態様において、外側の腸溶性コーティングは、腸溶性材料、可塑剤、及び界面活
性剤を含む。一実施態様において、腸溶性材料は、Eudragit L30D55などのポリ（メタク
リル酸、エチルアクリラート）の1：1共重合体である（R. Rowe, P. Sheskey, S. Owenの
文献（「医薬賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth E
dition）」, Pharmaceutical Press, 2006, p. 553-560）参照）。別の実施態様において
、可塑剤は、フタル酸ジエチルである。さらなる実施態様において、界面活性剤はポリソ
ルベート80である（R. Rowe, P. Sheskey, S. Owenの文献（「医薬賦形剤のハンドブック
（Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition）」, Pharmaceutical Press
, 2006, p. 580-584）参照）。
【０１２１】
（カプセル剤）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形を経口投与可能なカプ
セル剤、例えば硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、又は当技術分野で公知のHPMCカプ
セル剤などの他のカプセル化剤形として提供することができる。カプセル壁は、例として
限定することなく、ゼラチン、カラゲニン、多糖類（例えば、寒天、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、デンプン等又はそれらの混
合物）を含む、製薬業界で従来使用されている種々の材料のいずれかを含むことができる
。好適な硬質ゼラチンカプセル剤は、Capsugelによって供給される。好適なHPMCカプセル
剤は、Shinogiによって供給される。
【０１２２】
経口投与可能なカプセル剤は、1つ以上の活性成分の基体、懸濁液、又は水溶液を含む
ことができる。例えば、室温まで冷却されるとカプセル内で凝固する蝋状の及び／又は脂
質ベースの製剤において活性成分の粉末、加温溶液又は懸濁液を硬質ゼラチンカプセルに
充填することができる。油及び／又は脂質及び／又はPEG若しくはプロピレングリコール
などの溶媒において軟質ゲルカプセルに抗血小板薬及び酸阻害剤の溶液若しくは懸濁液を
充填することができる。
【０１２３】
抗血小板薬及び酸阻害剤を乾燥混合し、カプセルに充填することができる。カプセルは
、望ましい場合、形状及び柔軟性を付与するためのグリセリン、トリアセチン、ソルビト
ール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸塩、及びフタル酸塩な
どの可塑剤を含むことができる。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、経口投与可能なカプセル剤は、腸溶性コーティングを含
む。いくつかの実施態様において、活性体又は顆粒などの活性体含有基体は、カプセルに
充填される前に腸溶性コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害剤は、
腸溶性コーティングされた多粒子単位の形をとり、抗血小板薬は、顆粒の形、あるいは腸
溶性コーティング層状単位又は放出制御層が積層された単位などの放出改質処方単位の形
をとる。
【０１２５】
具体的な実施態様において、カプセル剤は、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメ
プラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル
又は1〜20mgのプラスグレルを含み、アクリル共重合体又は酢酸フタル酸セルロースを含
むが、それらに限定されないフィルム形成ポリマー及び可塑剤がカプセル剤にコーティン
グされる。
【０１２６】
具体的な実施態様において、カプセル剤は、約10〜80mgのオメプラゾール、エソメプラ
ゾール又はランソプラゾール及び約50〜100mgのクロピドグレル又は1〜20mgのプラスグレ
ルを、大豆油、オリーブ油、トウモロコシ油、又はGelucires（商標）などの脂質由来の
賦形剤を含むが、それらに限定されない油系マトリックス中に含む。
【０１２７】
一実施態様において、クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、多
形体、共晶体、水和物、鏡像異性体、若しくはプロドラッグ、及びオメプラゾール又はそ
の医薬として許容し得る塩、鏡像異性体、共晶体、プロドラッグ、若しくは多形体は、カ
プセル内に配備される。
【０１２８】
（従来の錠剤）
本明細書に記載されている経口剤形は、従来の圧縮錠剤の形であってもよい（「レミン
トンの医薬の科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」. Mack Publishing参照）
。典型的な実施態様において、抗血小板薬と酸阻害剤を互いに均質に混合し、従来の錠剤
に圧縮することができる。
【０１２９】
錠剤化剤形は、腸溶性コーティング酸阻害剤を含むことができ、抗血小板薬は、圧縮錠
剤の活性成分の残りを構成する。好ましくは、腸溶性コーティング酸阻害剤は、活性体の
錠剤への圧縮がその耐酸性に有意に影響しないような特性を有する(例えば、米国特許第6
,613,354号参照)。これにより、カプセルに必要とされる濃度より高いコーティング中可
塑剤濃度が必要とされ、圧縮性のために他の錠剤化賦形剤の巧妙な選択が必要とされる。
【０１３０】
あるいは、抗血小板薬と酸阻害剤を互いに均質に混合し、従来の錠剤に圧縮し、錠剤全
体に腸溶性コーティングすることができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。この
構成において、錠剤は、適切な賦形剤、及び所望により溶解を促進させるための薬剤、潤
滑剤、充填剤等とともに必要な投与量の酸阻害剤及び抗血小板薬を含有する。ここで、錠
剤全体が腸溶性コーティングされて、PPIを保護することができる。
【０１３１】
（多層錠剤）
別の好適な剤形は、多層錠剤である（例えば、米国特許第6,926,907号及び同第6,132,7
68号参照）。多層錠剤において、第一の構成要素を1つの層に圧縮し、第二の構成要素を
多層錠剤の第二の層として順次追加することができる。所望により、1つ以上のサブコー
ティング又はバリアーコーティングを、第二の層の前、又は腸溶性コーティングを追加す
る前に追加することができる(例えば、米国特許第6,926,907号参照)。
【０１３２】
具体的な実施態様において、多層錠剤は、適切な賦形剤、溶解を促進させるための薬剤
、潤滑剤、充填剤等と所望により組み合わせた酸阻害剤、好ましくはオメプラゾールを含
有する1つの部分を含む。錠剤の第2の部分は、他の賦形剤、溶解剤、潤滑剤、充填剤等と
所望により組み合わせた抗血小板薬、好ましくはクロピドグレル又はプラスグレルを含む
。いくつかの実施態様において、酸阻害剤に腸溶性コーティングすることができる。ある
いは、多層錠剤の層、又は錠剤全体に腸溶性コーティングすることができる。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、多層錠剤は、錠剤のコアに抗血小板薬を含み、酸阻害剤
がそのコアを被覆する。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレル
は、錠剤のコアに存在し、酸阻害剤がそのコアを被覆する。いくつかの実施態様において
、酸阻害剤は、腸溶性コーティング顆粒剤であり得る。あるいは、いくつかの実施態様に
おいて、多層錠剤は、錠剤のコアに抗血小板薬を含み、酸阻害剤がそのコアを被覆し、錠
剤全体が腸溶性コーティングされる。腸溶性コーティング錠剤の例については、例えば、
米国特許第6,926,907号を参照されたい。いくつかの実施態様において、クロピドグレル
又はプラスグレルは、錠剤のコアに存在し、オメプラゾールがそのコアを被覆し、錠剤全
体が腸溶性コーティングされる。
【０１３４】
あるいは、多層錠剤は、酸阻害剤を錠剤の核に含み、抗血小板薬がそのコアを被覆する
。いくつかの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルは、錠剤のコアを被覆
する。いくつかの実施態様において、多層錠剤は、腸溶性コーティング酸阻害剤を錠剤の
コアに含み、抗血小板薬がそのコアを被覆する。いくつかの実施態様において、腸溶性コ
ーティング酸阻害剤は、オメプラゾールである。あるいは、いくつかの実施態様において
、多層錠剤は、錠剤のコアに酸阻害剤を含み、腸溶性コーティングがそのコアを被覆し、
抗血小板薬が腸溶性コーティングを被覆する。あるいは、いくつかの実施態様において、
多層錠剤は、酸阻害剤を錠剤のコアに含み、抗血小板薬がそのコアを被覆し、錠剤全体が
腸溶性コーティングされる。
【０１３５】
（放出制御）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、1つ以上の放出
制御薬を使用して1つ以上の活性体を放出制御する。様々な放出制御医薬組成物が、当技
術分野で公知である（例えば、米国特許第6,861,072号；同第6,599,539号及び同第6,905,
708号参照）。「放出制御」という用語は、予め選択された速度又は所望の速度における
活性体の放出を指すことを意図する。この速度は、用途に応じて異なる。望ましい速度は
、高速放出特性又は即時放出特性並びに遅延放出、持続放出又は順次放出を含む。初期放
出の後に活性体のより低量の持続放出が続くといったような放出パターンの組み合わせが
具体的に企図される。
【０１３６】
酸阻害剤に腸溶性コーティングし、抗血小板薬を長時間放出させる製剤を与えるポリマ
ーマトリックスなどのポリマーの膨潤又は浸食マトリックスに抗血小板薬を含めるさらな
る別法が例示されている（例えば、米国特許第6,613,354号参照）。典型的な実施態様に
おいて、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロピドグレル又はプラスグレルで
ある。別の典型的な実施態様において、ゲル化マトリックスにおける抗血小板薬は、クロ
ピドグレル又はプラスグレルであり、酸阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール又
はランソプラゾールである。
【０１３７】
（発泡剤）
さらに、活性成分を発泡性剤形に含めることができる（例えば、米国特許第6,964,978
号参照）。1つ以上の発泡剤を崩壊剤として、及び／又は本発明の組成物の官能特性を向
上させるために使用することができる。1つ以上の発泡剤は、剤形の崩壊を促進するため
に本発明の組成物に存在する場合、好ましくは、組成物に対して約30重量％から約75重量
％、好ましくは約45重量％から約70重量％、例えば約60重量％の総量で存在する。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、剤形の崩壊を促進するのに有効な量より小さい量で剤形
に存在する発泡剤は、水性媒体における活性体の分散を向上させる。理論に縛られること
なく、発泡剤は、胃腸管において剤形からの活性体の分散を加速させることによって、吸
収及び治療効果の迅速な立ち上がりをさらに増強させるのに効果的であり得る。発泡剤は
、崩壊を増強させるのでなく、胃腸内分散を促進させるために本発明の剤形に存在する場
合に、組成物に対して好ましくは約1重量％から約20重量％、より好ましくは約2.5重量％
から約15重量％、さらにより好ましくは約5重量％から約10重量％の量で存在する。
【０１３９】
発泡剤は、一緒に又は個々に作用して、水と接触すると気体を発生する1つ以上の化合
物を含む薬剤である。発生する気体は、一般には酸素又は二酸化炭素である。好ましい発
泡剤は、水の存在下で反応して、二酸化炭素ガスを発生する酸及び塩基を含む。好ましく
は、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩を含み、酸は、脂肪
族カルボン酸を含む。
【０１４０】
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な塩基の非限定例としては、炭酸塩（例
えば炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩及びそれら
の混合物が挙げられる。
【０１４１】
本発明に有用な発泡剤の構成要素としての好適な酸の非限定例としては、クエン酸、酒
石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、該酸の酸無水物、該酸の酸塩及びそ
れらの組み合わせが挙げられる。
【０１４２】
具体的な実施態様において、発泡投与物は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20
mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜40mgの腸溶性コーティングされたオ
メプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒剤を含む。発泡化合物として
は、重炭酸ナトリウム及びクエン酸が挙げられるが、それらに限定されない。錠剤の他の
構成要素は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クロスカルメロースナトリ
ウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
（経口投与可能錠剤）
経口投与可能錠剤を単一の単位若しくは多単位経口剤形として、又は多単位経口剤形の
一部として使用することができる。典型的な実施態様において、単一の単位経口投与可能
錠剤は、抗血小板薬及び酸阻害剤を含むことができる(例えば、米国特許第6,723,348号；
同第6,692,771号；同第6,365,182号；同第6,221,392号；同第6,899,899号；及び同第7,00
8,640号参照)。いくつかの実施態様において、経口投与可能錠剤は、抗血小板薬、酸阻害
剤及びゲル形成水溶性ポリマーを含む。さらなる医薬として許容し得る賦形剤としては、
活性体の溶解又は吸収を向上させるための重炭酸ナトリウムなどの界面活性剤が挙げられ
るが、それらに限定されない。具体的な実施態様において、経口投与可能錠剤は、約50〜
100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び約10〜80mg、好ましくは約15〜
30mgの腸溶性コーティングされたオメプラゾール顆粒剤を含む。
【０１４４】
（咀嚼錠）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、咀嚼錠であり得る
。咀嚼錠は、製剤にマンニトールなどの多量の香味物質を通常含有し、当技術分野で知ら
れている（例えば、米国特許第7,014,862号及び同第7,008,640号参照）。具体的な実施態
様において、咀嚼錠は、約50〜100mgのクロピドグレル又は約1〜20mgのプラスグレル及び
約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgの酸阻害剤を含む。
【０１４５】
（経口投与可能フィルム剤）
典型的な実施態様において、本明細書に記載されている経口剤形は、経口投与可能フィ
ルム剤の形をとることができる。フィルム剤中の活性成分の量は、フィルム剤の種類、厚
さ及びフィルム剤の表面積に依存することが具体的に考えられる。
【０１４６】
本明細書に記載されている経口投与可能フィルム剤は、単一フィルム層又は多フィルム
層を含むことができると考えられる。例えば、第一の活性体並びに第一のフィルムに積層
できる第二の活性体を含む第二のフィルムを含む経口投与可能フィルム剤を形成すること
が望ましい。フィルムの1つ以上が、改質した放出特性を製剤に付与することができる。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及びプロトンポ
ンプ阻害剤を含む。他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び
H2遮断薬を含む。さらに他の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬
及び可逆的プロトンポンプ阻害剤を含む。
【０１４８】
経口投与可能フィルム剤及び該フィルム剤の製造方法は、当技術分野で周知である。例
えば、米国特許第4,136,145号；同第4,713,243号；同第5,166,233号；同第5,700,478号；
同第5,800,832号、同第5,948,430号；同第6,419,903号；同第6,177,096号；同第6,284,26
4号；同第6,596,298号；同第6,656,493号；同第6,709,671号；同第6,824,829号；同第6,9
23,981号並びに米国特許出願公開第US2001／0046511号；同第US2001／0022964号；同第US
2002／0131990号；同第US2003／0107149号；同第US2004／0151756号；同第US2004／02412
42号；同第US2004／0247649号；同第US2004／0258896号；同第US2005／0184427号；同第U
S2005／0196358号；同第US 2005／0075432号及び同第US2005／0037055号を参照されたい
。
【０１４９】
経口投与可能フィルム剤を例えば米国特許第6,709,671号に記載されているように調製
することができる。ポリアルコール、界面活性剤、可塑剤、及び水溶性又は水分散性ポリ
マーを除く考えられ得る他の成分を、それらと適合性を有する十分量の溶媒に溶解させる
。適合性を有する溶媒の例としては、水、アルコール又はそれらの混合物が挙げられる。
透明な溶液が形成された後に、水分散性ポリマー又は水分散性ポリマーの混合物を撹拌し
ながらゆっくりと添加し、透明かつ均一の溶液が形成されるまで必要に応じて加熱した後
に、活性体及び香料を添加する。溶液を好適な担体材料にコーティングし、乾燥させて、
フィルムを形成する。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤を米国特許出願第2005／018442
7号に記載されているように調製することができる。手短に述べると、所望の構成要素を
組み合わせて、ポリマー、水及び活性体又は要望に応じて他の構成要素を含む多成分マト
リックスを形成し、該組み合わせを多成分マトリックスの押し出し成形、コーティング、
延展、鋳造又は延伸などの当技術分野で公知の任意の方法によってシート又はフィルムに
成形する。多層フィルムが望まれる場合は、同一又は異なる組成の構成要素の2つ以上の
組み合わせを同時押し出し成形することによって形成することができる。既に形成された
フィルム層に構成要素の組み合わせをコーティング、延展又は鋳造することによって多層
フィルムを形成することができる。
【０１５１】
上記のように、所望の活性体をフィルム形成溶液と混合して、所望の経口投与可能フィ
ルム剤を形成することができる。活性体をともに不溶性固体粒子の形で及び／又は可溶性
活性体としてフィルム形成溶液に均一に分散させることができる。いくつかの実施態様に
おいて、抗血小板薬及び腸溶性コーティングプロトンポンプ阻害剤顆粒剤をフィルム形成
溶液に添加する。他の実施態様において、クロピドグレル粉末又はプラスグレル粉末及び
腸溶性コーティングされたオメプラゾール顆粒、エソメプラゾール顆粒又はランソプラゾ
ール顆粒をフィルム形成溶液に添加する。  
【０１５２】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬を腸溶性コーティングプロトンポンプ阻害剤
顆粒剤とともに顆粒剤の形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。いくつ
かの実施態様において、クロピドグレル又はプラスグレルを、腸溶性コーティングされた
オメプラゾール顆粒、エソメプラゾール顆粒又はランソプラゾール顆粒とともに顆粒剤の
形でフィルム形成ポリマー溶液に添加することができる。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、抗血小板薬及び／又は酸阻害剤を、フィルムがコーティ
ングされた固体粒子でなく、溶液又は懸濁液のような液体の形でフィルム形成混合物に組
み込むことができる。これは、腸溶性コーティングを必要としない可逆的プロトンポンプ
阻害剤などの酸阻害剤に特に有用である。
【０１５４】
経口投与可能フィルム剤は、一般的には、1つ以上のポリマー並びに要望に応じて充填
剤を含む。フィルム形成ポリマーは、当技術分野で周知である。例えば、米国特許出願第
11／092217号を参照されたい。一般に、ポリマーは、水溶性、水不溶性、水膨潤性又はそ
れらの組み合わせであり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは、セルロース又
はセルロース誘導体を含むことができる。水溶性ポリマーの好適な非限定例としては、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、アルギン酸プルランナトリウム、ポリエチレングリコール、アカシアゴム、アラビア
ゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ポリアクリル酸、メチルメタク
リラート共重合体、カルボキシビニル共重合体、デンプン及びそれらの組み合わせが挙げ
られる。水不溶性ポリマーの好適な非限定例としては、酢酸セルロース、ヒドロキシプロ
ピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタラートエチルセルロ
ース、フタラート及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５５】
また、1つ以上の腸溶性コーティング医薬剤を有する経口投与可能フィルム剤も本明細
書に提示される。腸溶性コーティング医薬剤及び該薬剤の製造方法は、当技術分野で周知
であり；例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている以下の参考
文献：米国特許第4,786,505号；同第6,013,281号；同第6,365,184号；同第6,296,876号；
同第6,780,435号；及び同第6,926,907号を参照されたい。いくつかの実施態様において、
経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害剤を含む。典型的な実施態様において
、酸阻害剤は、腸溶性コーティングされる。いくつかの実施態様において、酸阻害剤を基
体の表面にコーティングし、腸溶性コーティングを上塗りすることができる。
【０１５６】
経口投与可能フィルム剤における腸溶性コーティング活性体の濃度は、口の中のざらつ
きのような不快な感触を生じさせることなく治療便益に好適なものである必要がある。経
口投与可能フィルム剤における腸溶性コーティング活性体の量は、活性体の種類に依存し
、通常は約0.01から約20％、さらには30％（w／w）程度であり、所望の効果を達成するた
めに必要に応じてより多くなり得る。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害剤を
含み、活性体の1つ以上が、微粒子の基体の表面にコーティングされる。いくつかの実施
態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び酸阻害剤を含み、活性体の1
つ以上が微粒子の基体の表面にコーティングされ、酸阻害剤は、腸溶性コーティングされ
ない。腸溶性コーティングを必要としない酸阻害剤、例えば可逆的プロトンポンプ阻害剤
又はH2遮断薬にこの実施態様を使用することができる。具体的な実施態様において、経口
投与可能フィルム剤は、抗血小板薬及び可逆的プロトンポンプ阻害剤を含み、可逆的プロ
トンポンプ阻害剤は、微粒子の基体の表面にコーティングされ、可逆的プロトンポンプ阻
害剤は、腸溶性コーティングされない。
【０１５８】
別の実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、抗血小板薬と酸阻害剤との組合せ
を含み、酸阻害剤は、腸溶性コーティングされる。腸溶性コーティングできるプロトンポ
ンプ阻害剤の好適な非限定例としては、オメプラゾール（Prilosec（商標））、エソメプ
ラゾール（Nexium（商標））、ランソプラゾール（Prevacid（商標））、レミノプラゾー
ル、ラベプラゾール（Aciphex（商標））及びパントプラゾレム（Protonix（商標））並
びにそれらの医薬として許容し得る塩、多形体結晶形、異性体、非晶質変態、共晶体、誘
導体、プロドラッグ、鏡像異性体及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５９】
具体的な実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、クロピドグレル又はプラスグ
レルと、腸溶性コーティングされたオメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾ
ールとを含む。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、経口投与可能フィルム剤は、1つ以上の放出制御薬を使
用して1つ以上の活性体を放出制御する。経口投与可能フィルム剤におけるポリマーを1つ
以上の医薬成分の放出制御のための薬剤に選択することができる。いくつかの実施態様に
おいて、フィルムから経時的に放出される1つ以上の医薬成分を組み込む実質的に水不溶
性のフィルムを設けることによって、放出制御を達成することができる。いくつかの実施
態様において、種々の異なる水溶性又は水不溶性ポリマーを使用することができ、該ポリ
マーは、生分解性ポリマーの組み合わせを所望により含むことができる。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、本発明に採用される1つ以上の活性成分を制御放出の形
でフィルム剤に組み込むことができる。例えば、活性成分にエチルセルロース又はポリメ
タクリラートなどのポリマーをコーティングすることができる。
【０１６２】
本発明のフィルム剤に組み込むことができる追加的な構成要素としては、限定すること
なく、着色剤、香料、芳香剤、洗口剤構成要素、防腐剤、甘味料、ビタミン、酸化防止剤
及びそれらの組み合わせが挙げられる。追加的な構成要素としては、限定することなく、
混合物内の構成要素を隔離するための界面活性剤及び可塑剤；ポリアルコール；並びに構
成要素の分散の維持に役立つことができるペクチン、カラゲナン（carageenin）及びゼラ
チンなどの熱硬化性ゲルが挙げられる。クエン酸又は他の好適な薬剤を添加して、唾液生
成を刺激し、口腔におけるフィルムの迅速な溶解を促進し、及び／又は腸溶性コーティン
グされたプロトンポンプ阻害剤のための酸性環境を提供することができる。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、溶解フィルムを口腔に接着させることによって、経口剤
形の活性成分、例えば抗血小板薬及び酸阻害剤を放出することができる。いくつかの実施
態様において、溶解フィルムを口腔に接着することによって、口腔において活性成分の一
部を局部的に放出することができる。例えば、本発明は、抗血小板薬と腸溶性コーティン
グプロトンポンプ阻害剤とを含む溶解フィルムであって、抗血小板薬が口腔内に放出され
、腸溶性コーティングプロトンポンプ阻害剤が口腔内で不溶性を維持し、そのまま嚥下さ
れる溶解フィルムを提供する。
【０１６４】
任意に、経口投与可能フィルム製剤は、可塑剤、界面活性剤、着色剤、甘味料、香料、
香味向上剤及び／又は口腔への適用を目的とした製剤の味を改質するのに広く使用される
他の賦形剤の組み合わせを含有することができる。
【０１６５】
本明細書に提示されている経口投与可能フィルム剤は、広範な量の活性成分を収容する
ことができる。当業者に理解されるように、フィルム剤に組み込まれる活性体の量は、一
部に、フィルム剤の種類、ポリマー、表面積、及びフィルム剤の厚さに依存する。いくつ
かの実施態様において、フィルム剤に対する活性体の量は、約0.01から約50％（w／w）で
あるが、所望の効果を達成するために必要に応じてより多い量であり得る。
【０１６６】
（個別単位における活性成分）
いくつかの実施態様において、本発明は、抗血小板薬の治療有効量の単位及び酸阻害剤
の治療有効量の個別単位を含む包装物を含む。いくつかの実施態様において、1つ以上の
抗血小板薬及び酸阻害剤が同時投与のために同一の経口剤形又は包装若しくは容器におい
て個別単位で提供される包装で経口剤形を提供することができる。好適には、抗血小板薬
及び抗酸化剤の各々に対する単位は、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液
剤、固形剤、懸濁剤又は他の許容し得る経口剤形であり得る。例えば、該単位の1つは、
酸阻害剤を含有せずに抗血小板薬を含有することができ、包装における該単位の別の単位
は、抗血小板薬を含有せずに酸阻害剤を含有することができる。具体例において、重硫酸
クロピドグレル又はプラスグレルの錠剤、及び腸溶性コーティングされたオメプラゾール
、エソメプラゾール又はランソプラゾール顆粒のカプセルを同時投与のために同一のブリ
スターパックに入れることができる。これらの組み合わせを、例えば、種々の構成要素の
2つ以上の剤形が同時投与のために同一の調剤単位で提供される一緒に収縮包装されたキ
ット、ブリスターパック、小束又はボトルなどの包装で提供することができる。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、ブリスターパックの1つ以上のシートが1つ以上の抗血小
板薬の剤形を含み、ブリスターパックの1つ以上のシートが酸阻害剤の剤形を含むキット
が提供される。いくつかの実施態様において、該キットは、ブリスターパックの複数のシ
ートを含み、各シートは、1つ以上の抗血小板薬の剤形を含む少なくとも1つのブリスター
パック及び酸阻害剤の剤形を含む少なくとも1つのブリスターパックを含む。抗血小板薬
及び酸阻害剤の各々に対する剤形は、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液
剤、固形剤、懸濁剤及び別の許容し得る経口剤形からなる群から選択される。
【０１６８】
経口剤形を密封された気密包装材及び耐湿性包装材で包装して、活性体を環境への曝露
、並びに環境との相互作用に起因する酸化、加水分解、揮発から保護することができる。
包装された経口剤形は、意図する治療に応じて典型的に処方された医薬の充填供給物を含
有することができる。特定の治療に応じた規定の投薬又は治療、例えば3〜90日の供給に
従って一連の単位投与物を一緒に包装することができる。
【０１６９】
本明細書に提示されている経口剤形からいくつかの利点が導かれる。例えば、経口投与
可能錠剤、咀嚼性錠剤及び経口フィルムストリップ製剤を、水を使用せずに投与すること
ができる。水を必要としないこれらの薬物投与方法は、また、移動社会に特に好適である
。本明細書に提示されている経口剤形は、小児、高齢者などの医薬を嚥下するのが困難な
対象にとって、かつ獣医用途において特に魅力的である。例えば、舌下剤形からの吸収は
一般に速く、最初の通過代謝を回避するので、錠剤及びフィルム剤を含む舌下部に配置さ
れる剤形は、腸溶性コーティングされていない酸阻害剤に好適である。
【０１７０】
加えて、本明細書に提示されている経口剤形は、正確な投与量を与える。例えば、経口
フィルムストリップ製剤において、フィルム剤のサイズ及び本来のポリマー／水又はポリ
マー／溶媒の組み合わせにおける活性体の濃度によって投与量を決定することができる。
【０１７１】
（経口剤形の日用量）
本明細書に提示されている経口剤形は、治療有効量の抗血小板薬及び酸阻害剤を含むこ
とができる。他の医薬品と同様に、本発明の医薬組成物の全日用量は、患者の担当医によ
って決定されることが理解されるであろう。特定の患者に対する具体的な治療有効投与量
は、治療される傷害及び障害の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具
体的な組成物；患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別及び食事；採用される具体的な
化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療の持続時間；採用される具体的な化合物
と併用又は同時投与される薬物；並びに医薬技術分野の当業者に公知の他の要因を含む種
々の要因に依存するであろう。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要な量より少な
い量で化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させるこ
とは、十分に当業者の技量に含まれる。
【０１７２】
当業者は、経口剤形における活性成分の量を調整し、あるいは当技術分野で周知の標準
的な技術に基づいて患者に投与することができる。剤形は、抗血小板薬及び酸阻害剤につ
いての従来の投与量までの投与量及びそれを超える投与量で投与することができる。抗血
小板薬及び酸阻害剤投与についての包括的な指針が当技術分野で公知である。
【０１７３】
好適な投与量は、一部に、選択される活性体の効果及び治療される状態に依存する。一
般に、対象に投与される活性体の日治療有効量は、典型的には体重1kg当たり約0.1から約
100mgの範囲である。活性体の日治療有効量を達成するために、経口剤形を一日当たり1回
、2回、3回又は4回以上投与することができる。
【０１７４】
2つ以上の活性体及び任意に追加的な活性成分及び／又は医薬として許容し得る賦形剤
を単一の単位経口剤形に組み込むと、患者の服薬遵守が向上することになる。例えば、患
者が複数の薬剤を1日に1回又は数回服用しなければならない場合は、患者の服薬遵守が低
下し、治療の失敗に至る。患者の服薬遵守の向上は、薬物を毎日数回投与しなければなら
ない場合に、より重要になり得る。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、各剤形は、約0.1〜200mgの酸阻害剤及び約0.1〜1000mg
の抗血小板薬を含むことになる。好ましくは、各剤形は、約10〜80mgの酸阻害剤及び約5
〜500mgの抗血小板薬、より好ましくは約10〜40mgの酸阻害剤及び約50〜100mgの抗血小板
薬をそれぞれ含むことになる。
【０１７６】
具体的な実施態様において、経口剤形は、クロピドグレルを含む。いくつかの実施態様
において、剤形は、約20〜200mgのクロピドグレルを含むことになる。好ましくは、剤形
は、約40〜100mgのクロピドグレル、より好ましくは約25、50又は75mgのクロピドグレル
を含むことになる。
【０１７７】
具体的な実施態様において、経口剤形は、プラスグレルを含む。いくつかの実施態様に
おいて、剤形は、約1〜20mgのプラスグレルを含むことになる。好ましくは、剤形は、約4
〜11mgのプラスグレル、より好ましくは約5又は10mgのプラスグレルを含むことになる。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、オメプラゾールを含む。いくつかの実施態
様において、剤形は、約10〜100mgのオメプラゾールを含むことになる。好ましくは、剤
形は、約10〜80mg、好ましくは約15〜30mgのオメプラゾール、より好ましくは約10、20、
30、40又は50mgのオメプラゾールを含むことになる。特定の有力な活性成分の好適な好ま
しい投与量としては、エソメプラゾール（約20から約40mg）、スルフィンピラゾール（約
100から約200mg）又はファモチジン（約10、約20又は約40mg）等が挙げられる。
【０１７９】
（II．使用方法）
対象における血小板凝集を阻害する、及び／又は胃腸障害を治療、軽減及び／又は予防
する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤の治療有効量を単一のパ
ッケージで単一の単位又は複数の単位として経口投与することを含む方法を本明細書に提
示する。また、対象における血小板凝集を阻害する、及び／又は胃腸障害を治療、軽減及
び／又は予防する方法であって、本明細書に記載の経口剤形を対象に経口投与することを
含む方法を本明細書に提示する。典型的な実施態様において、対象は、そうでなければ、
血小板凝集及び／又は胃腸障害の治療を必要としない。
【０１８０】
また、対象を治療する方法であって、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤並び
に所望により1つ以上の追加的な医薬剤を単一のパッケージで単一の単位又は複数の単位
として対象に経口投与することを含む方法を本明細書に提示する。「同時投与」という用
語は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害剤及び所望により1つ以上の追加的な医薬
剤を、それらの効果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接
近した順序で投与することを指す。具体的な時間は求められないが、同時投与は、60、30
、15、10、5又は1分未満以内であり得る。
【０１８１】
そうでなければ該治療を必要としない対象における胃腸障害を阻害する方法であって、
治療有効量の1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤を含む経口剤形を投与すること
を含む方法を本明細書に提示する。
【０１８２】
また、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤を対象に経口同時投与することを含
む対象を治療する方法であって、抗血小板薬及び酸阻害剤が個別の単位で提供される方法
を本明細書に提示する。いくつかの実施態様において、個別の単位を同一の包装又は容器
で提供する。経口剤形が、同一の包装又は容器において個別の単位で1つ以上の抗血小板
薬及び1つ以上の酸阻害剤として提供される実施態様において、経口剤形を、それらの効
果がほぼ同時に現れる、又は実質的に重複するようにほぼ同時に又は接近した順序で対象
に同時投与する。例えば、対象は、包装を開封し、個々の単位を口腔に入れることによっ
て、同一の包装において個別単位で提供される抗血小板薬及び酸阻害剤を含む経口剤形を
同時投与することができる。いくつかの実施態様において、対象は、包装を開封し、個々
の単位を口腔にほぼ同時に入れることによって、同一の包装において個別単位で提供され
る抗血小板薬及び酸阻害剤を含む経口剤形を同時投与することができる。いくつかの実施
態様において、対象は、包装を開封し、個々の単位を口腔に60、30、15、10、5又は1分未
満以内に入れることによって、同一の包装において個別単位で提供される抗血小板薬及び
酸阻害剤を含む経口剤形を同時投与することができる。
【０１８３】
本明細書に記載の方法は、1つ以上の抗血小板薬、1つ以上の酸阻害剤及び1つ以上の追
加的な活性成分を対象に投与することを含むことができる。該方法は、抗血小板薬、酸阻
害剤、及び追加的な活性成分を単一剤形で投与すること、並びに抗血小板薬、阻害剤、及
び追加的な活性成分を個別の単位で複数単位の経口剤形の一部として同時投与すること及
び／又は組み合わせて投与することを含むことを理解すべきである。いくつかの実施態様
において、追加的な活性成分はアスピリンである。別の典型的な実施態様において、追加
的な活性成分は非アスピリンNSAIDである。NSAID活性を有する好適な化合物が本明細書に
記載されている。具体的な実施態様において、該方法は、クロピドグレル又はプラスグレ
ル、オメプラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾール及びアスピリンを単一のパ
ッケージで単一の単位又は複数の単位として対象に投与することを含む。
【０１８４】
本明細書に記載されている経口製剤及び方法を使用して、抗血小板薬及び／又は酸阻害
剤が指示されるほぼすべての生理的障害を治療、予防又はその危険性を低減させることが
できる。本明細書に記載されている方法及び製剤を、患者を含むヒト、イヌ、ネコ、フェ
レット及び鳥類を限定することなく含むコンパニオン動物、ウシ、ブタ及びヒツジを限定
することなく含む食用動物、サル及び他の霊長類などの動物園の動物、並びに類似の他の
動物種を限定することなく含む、それを必要とする任意の対象に投与することができる。
【０１８５】
本明細書に提示されている方法及び製剤は、抗血小板薬が典型的に指示される障害につ
いて、それを必要とする対象に投与することができる。概して、本明細書に提示されてい
る製剤は、抗血小板治療、又は血小板凝集の阻害等が必要なときにいつでも使用すること
ができる。例えば、本明細書に提示されている製剤を使用して、血栓及び血栓塞栓を治療
、予防又はその形成の危険性を低減させることができるため、血栓閉塞及び再閉塞を治療
、予防又はその危険性を低減させることができる。本明細書に提示されている方法及び製
剤を、粥腫切除、血管形成、冠状動脈バイパス手術又は心臓弁交換などの急性的介入の後
の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の発症を予防又はその危険性を低減させるため
に用いることができる。血栓溶解治療の最中及び後に、血小板性血栓症、血栓塞栓症及び
再閉塞の発生を予防又はその危険性を低減させるために、併用療法を用いることもできる
。血管は、粥状硬化の病態生理プロセスによって慢性的損傷を被り得るので、本明細書で
提供される製剤を用いて粥状硬化の患者を治療して、閉塞性血栓形成を予防又はその危険
性を低減させることもできる。
【０１８６】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、初回心筋梗塞又は後発心筋梗塞の危
険性を有する人における当該事象を治療、予防又はその危険性を低減させるとともに、再
狭窄の危険性を有する人における再狭窄を予防又はその危険性を低減させることもできる
。加えて、本明細書に提示されている製剤及び方法は、急性脳血管虚血事象（例えば、初
回血栓性卒中若しくは続発血栓性卒中又は一過性虚血発作）の発症を治療、予防又はその
危険性を低減させるために使用することができる。
【０１８７】
本明細書に提示されている製剤及び方法を用いて、胃腸障害又は将来のその再発を治療
、予防又はその危険性を低減し、胃腸障害の重症度、持続時間及び／又は症状を軽減する
ことができる。胃腸障害は、当技術分野における任意のものであり、NSAIDなどの抗血小
板薬に関連する胃腸障害を含む。胃腸障害としては、限定することなく、胃潰瘍及び十二
指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、出血消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、吻合部潰瘍、難治性潰瘍
、食道潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ等の細菌誘発性潰瘍、真菌誘発性潰瘍及びウイルス
誘発性潰瘍等の潰瘍が挙げられる。
【０１８８】
上記のように、胃腸障害の発症に寄与する主たる要因は、胃及び上位小腸における酸の
存在である。したがって、抗血小板薬と酸阻害剤の組み合わせを含む剤形を対象に投与す
ると、対象における胃腸障害の発症に寄与する主たる要因を抑えることができる。概して
、該方法は、抗血小板薬の治療有効量と酸阻害剤の組み合わせを含む剤形を対象に経口投
与することを含む。同様に、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤を経口同時投与
すると、対象における胃腸障害の発症に寄与する主たる要因を減らすことができる。該方
法は、1つ以上の抗血小板薬及び1つ以上の酸阻害剤を対象に経口同時投与することを含む
。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、患者は、出血及び／又は潰瘍などの胃腸障害を有さない
。該実施態様において、患者は、胃腸障害を有さないと医師によって診断され、治療有効
量の抗血小板薬と酸阻害剤との組み合わせを含む剤形が経口投与される。あるいは、いく
つかの実施態様において、患者は、出血及び／又は潰瘍などの胃腸障害を有する。該実施
態様において、患者は、胃腸障害を有すると診断され、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害
剤との組み合わせを含む剤形が経口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血
の発症若しくは進行の低減及び／又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力
の向上を目的として、経口剤形を投与する。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、対象は、胃腸障害を有すると診断され、単一の包装にお
ける単一の単位又は複数単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害剤との組合せが経
口投与される。具体的な実施態様において、潰瘍、出血の発症若しくは進行の低減及び／
又は潰瘍若しくは真性潰瘍前病変を治癒する対象の能力の向上を目的として、抗血小板薬
及び酸阻害剤を同時投与する。
【０１９１】
また、対象におけるNSAID治療に関連する胃腸障害を治療、予防又はその危険性を低減
させるための方法を提供する。例えば、NSAIDの投与は、影響されやすい個体において、
胃腸障害、例えば潰瘍及び浸食の発生をもたらし得る。これらの病変の発生に寄与する主
たる要因は、患者の胃及び上位小腸における酸の存在である（例えば、Drug Safety 21:5
03〜512 (1999)；Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135〜140 (1998)；Am. J. Med. 104(3A
):67S〜74S (1998)；Clin. Ther. 17:1 159〜1173 (1995)参照）。該方法は、単一の包装
における単一の単位又は複数の単位として、治療有効量の抗血小板薬と酸阻害剤との組み
合わせを対象に経口投与することを含む。
【０１９２】
本明細書に提示されている製剤及び方法は、抗血小板薬による連続治療等において、抗
血小板薬に関連する胃腸障害を最小限に抑える、又は回避するのに有利である。製剤を1
日1回から数回投与することができる。該方法を1日1回から数回実施することができる。
活性物質の１日投与量は変動し、患者の個々の必要条件、活性体の特性、投与形態又は障
害などの種々の要因に依存することになる。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプ
ラゾール、エソメプラゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、PLAVIX（商標）（
重硫酸クロピドグレル）による治療が適切である患者に投与され得る。具体的な実施態様
において、経口剤形は、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラ
ゾール又はランソプラゾールとの組合せを含み、最近の心筋梗塞（MI）、最近の脳卒中又
は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を抑えるためにPLAVIX（商標）による治療が指示され
る患者における胃腸事象の発生を抑え、（致命的又はそうでない）新たな虚血性脳卒中、
（致命的又はそうでない）新たなMI及び他の血管死の複合終点速度を低下させるために患
者に投与され得る。医学的に管理すべき患者及び（ステントを使用する、又は使用しない
）皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を含む冠状動脈症候群（不安定アンギナ／
非Q波MI）の患者に対しては、PLAVIX（商標）は、心臓血管死、MI又は脳卒中の複合終点
速度並びに心臓血管死、MI、脳卒中又は難治性虚血の複合終点速度を低下させることが示
された。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、該方法は、単一の包装における単一の単位又は複数の単
位として、クロピドグレル又はプラスグレルとオメプラゾール、エソメプラゾール又はラ
ンソプラゾールとの組み合わせを対象に経口投与することを含む。一般に、クロピドグレ
ル及びオメプラゾールの経口同時投与は、PLAVIX（商標）（重硫酸クロピドグレル）によ
る治療が適切である患者に適する。具体的な実施態様において、該方法は、単一の包装に
おける単一の単位又は複数の単位として、クロピドグレル及びオメプラゾールを患者に経
口投与して、最近の心筋梗塞（MI）、最近の卒中又は定着末梢動脈疾患を含む血栓事象を
抑えるためにPLAVIX（商標）による治療が指示される患者における胃腸事象の発症を低下
させ、（致命的又はそうでない）新たな虚血性脳卒中、（致命的又はそうでない）新たな
MI及び他の血管死の複合終点速度を低下させることを含む。医学的に管理すべき患者及び
（ステントを使用する、又は使用しない）皮下冠状動脈介入又はCABGで管理すべき患者を
含む冠状動脈症候群（不安定アンギナ／非Q波MI）の患者に対しては、PLAVIX（商標）は
、心臓血管死、MI又は脳卒中の複合終点速度並びに心臓血管死、MI、脳卒中又は難治性虚
血の複合終点速度を低下させることが示された。
【０１９５】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障
害の重症度、持続時間及び／又は症状を軽減する方法であって、抗血小板薬である治療有
効量の第一の活性成分、及び酸阻害剤である治療有効量の第二の活性成分を含む経口剤形
を前記患者に経口投与することを含む方法を提供する。典型的な実施態様において、抗血
小板薬は、クロピドグレルであり、酸阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール及び
ランソプラゾールから選択される構成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板
薬は、プラスグレルであり、酸阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソ
プラゾールから選択される構成要素である。
【０１９６】
別の典型的な実施態様において、本発明は、患者における抗血小板薬に関連する胃腸障
害を予防する、あるいはその重症度、持続時間及び／又は症状を軽減する方法であって、
抗血小板薬である治療有効量の第一の活性成分、酸阻害剤である治療有効量の第二の活性
成分、及びアスピリンである第三の活性成分を含む経口剤形を前記患者に経口的に同時投
与することを含む。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、クロピドグレルであり、
酸阻害剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構
成要素である。典型的な実施態様において、抗血小板薬は、プラスグレルであり、酸阻害
剤は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びランソプラゾールから選択される構成要素
である。
【０１９７】
一態様において、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、該抗血小板薬と
関連した胃腸障害を発症する危険性を低減させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤と
を含む単位剤形を、抗血小板薬を必要とし、かつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有しない
患者に経口投与することを含む、該患者を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、
プロトンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸
溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【０１９８】
別の態様において、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、胃腸出血又は
胃腸潰瘍の症状を発症する危険性を低減させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤とを
含む単位剤形を、抗血小板薬を必要とし、かつ胃腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患
者に経口投与することを含む、該患者を治療する方法が本明細書に提供され、ここで、プ
ロトンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤を含むコア材料；と（b）外側の腸溶
性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部にある。
【０１９９】
別の態様において、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、該抗血小板薬
と関連した胃腸障害を発症させる危険性を低減させるための有効量のプロトンポンプ阻害
剤とを含む単位剤形を、非ステロイド性抗炎症薬を受容して血小板凝集を阻害し、かつ胃
腸出血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者に経口投与することを含む、該患者を治療する
方法が本明細書に提供され、ここで、プロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤を
含むコア材料；と（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内
部にある。
【０２００】
別の態様において、血小板凝集を阻害するための有効量の抗血小板薬と、胃腸出血又は
胃腸潰瘍の症状を発症させる危険性を低減させるための有効量のプロトンポンプ阻害剤と
を含む単位剤形を、非ステロイド性抗炎症薬を受容して血小板凝集を阻害し、かつ胃腸出
血又は胃腸潰瘍の症状を有さない患者に経口投与することを含む、該患者を治療する方法
が本明細書に提供され、ここで、プロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤を含む
コア材料；と（b）外側の腸溶性コーティングとを含む腸溶性コーティング製剤の内部に
ある。
【０２０１】
本発明の具体的な実施態様の先述の内容は、例示及び説明を目的として提示されたもの
である。該内容は、網羅的であること、又は本発明を開示の厳密な形に限定することを意
図するものでなく、上記教示に鑑み、明らかに多くの修正及び変更が可能である。本発明
の原理及びその実用的用途を最も良く説明することによって、他の当業者が、考えられる
特定の使用に適するように種々の修正を加えて本発明及び種々の実施態様を最良に利用す
ることを可能にするために、実施態様を選択し、かつ記載した。本発明の範囲は、本明細
書に添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物によって規定されることを意図する。
【０２０２】
本明細書に参照されているすべての特許、特許出願、刊行物、及び参考文献は、それぞ
れの刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれているよう
に示されているように、同等に参照により明確に組み込まれている。
【実施例】
【０２０３】
本教示の態様を、いかなる場合も本教示の範囲を限定するものと見なされるべきではな
い以下の実施例に鑑みてさらに理解することができる。
【０２０４】
この実施例の節に限っては、特に指定がなければ、抗血小板薬及び酸阻害剤の説明は、
それらの医薬として許容し得る塩、非晶質形を含む多形体結晶形、溶媒和物、水和物、共
晶体、錯体、活性代謝物質、活性誘導体、変態又はプロドラッグを包括しない。例えば、
この実施例の節における「クロピドグレル」は、対応する塩を含めずに分子そのものを指
すのに対して、「重硫酸クロピドグレル」は、抗血小板薬クロピドグレル及びその重硫酸
塩を指す。
【０２０５】
（実施例1）
（チエノピリジン抗血小板薬の合成）
（a）経口剤形のためのクロピドグレルの合成）
クロピドグレルを米国特許第4,529,596号に記載されているように合成することができ
る。1当量の2-クロロ-オルトクロロフェニル酢酸メチル及び1当量の炭酸カリウムを、1当
量の4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを200mLのジメチルホルムアミドに含む
溶液に添加する。次いで、溶液を90℃で4時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、無
機塩を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、次いでエチルエーテルで抽出す
る。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色の油を
得て、それをその塩酸塩によって精製する。白色結晶：融点＝130〜140℃（酢酸エチル、
イソプロパノール）。収率：45％。
【０２０６】
該方法によって鏡像異性体を生成し、それらを米国特許第4,847,265号に記載の方法に
従って分離することができる。
【０２０７】
（b）経口剤形のためのプラスグレルの合成）
プラスグレル（2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-
4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン）を米国特許第6,693,115号に記載の方法に
従って製造することができる。1つの製造法を以下に記載する：
【０２０８】
2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
（a）シクロプロピル2-フルオロベンジルケトン
マグネシウム粉末（7.2g）を無水ジエチルエーテル（60ml）に含めた懸濁物に対して、
臭化2-フルオロベンジル（30ml）をジエチルエーテル（30ml）に溶解させた溶液を添加し
、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、シアン化シクロプロピル（18.2m
L）のジエチルエーテル（120mL）溶液に100分間にわたって一滴ずつ添加した。室温で30
分間撹拌した後、撹拌した混合物を還流下で1時間加熱した。反応後、反応混合物を酢酸
エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分離させた。酢酸エチル層を水、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を、トルエンを溶離剤として使用す
るシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の液体として所望の生成
物（溶媒を含めて23g）を得た。
【化１】
2015180670.tif 000002
【０２０９】
（b）5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-
ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン
パート（a）で得られたシクロプロピル2-フルオロベンジルケトン（8.7g）を四塩化炭
素（80ml）に含めた溶液に対して、N-ブロモスクシンイミド（9.6g）及び過酸化ベンゾイ
ル（0.5g）を添加し、次いで混合物を還流下で6時間加熱した。反応後、トルエンを反応
混合物に添加し、得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン
を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油とし
て臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル（8.5g）を得た。
【０２１０】
以上で得られた臭化α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジ（6.0g）をジメチ
ルホルムアミド（20mL）に溶解させた溶液に対して、EP 192535（特開昭61-246186号）に
記載の方法に従って調製した塩酸2-オキソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピ
リジン（4.8g）及び重炭酸カリウム（7.0g）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した
後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させた。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。トルエ
ン／酢酸エチル＝3／1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるクロマトグラフィ
ーよって残渣を精製した後に、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶して、淡褐色の
結晶として所望の生成物（2.6g、収率35％）を得た。
【化２】
2015180670.tif 000003
【０２１１】
（c）2-アセトキシ-5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-4,5,6,7-
テトラヒドロチエニル[3,2-c]ピリジン
パート（b）で得られた5-(α-シクロプロピルカルボニル-2-フルオロベンジル)-2-オキ
ソ-2,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン（2.6g）をジメチルホルムアミド
（10ml）と無水酢酸（5ml）との混合物に溶解させ、氷浴で冷却した溶液に対して、水素
化ナトリウム（鉱油中60％分散物、0.35g）を添加し、次いで混合物を同一温度で30分間
撹拌し、次いで室温で3時間撹拌した。反応後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮した。トルエン／酢酸エチル＝3／1を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィーによって残渣を精製した後、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶
して、白色結晶として表題の化合物（1.88g、収率65％）を得た。
【化３】
2015180670.tif 000004
【０２１２】
（実施例2）
（酸剤の製造）
いくつかのプロトタイプカプセル製剤を製造した。それらを以下の表に示す。
【表１】
2015180670.tif 000005
【０２１３】
（実施例3）
クロピドグレル／オメプラゾールカプセル剤（75mgのクロピドグレル／40mgのオメプラ
ゾール）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセル剤の構成要素を表1に示す。
【表２】
2015180670.tif 000006
【０２１４】
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセル剤の不活性構成要素を分析法に従って
試験し、それらの薬局方に掲載された規格を順守した。
【０２１５】
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルの製造に使用したすべての不活性成分
は、公定書にあり、FDAの不活性成分ガイド（IIG）に記載されている。以下の表2は、（1
日当たり1回投与される）クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセル剤中の各成分
の量及びIIGに掲載されている経口製剤中のその成分の最大量を示す。すべての賦形剤は
、IIGに掲載されている量を十分に下回っている。
【表３】
2015180670.tif 000007
【０２１６】
マンニトール粉末は、SPI Polymer（デラウェア州New Castle）によって供給された。
微結晶セルロースは、FMC BioPolymer（アイルランドWallingstown、Cork）によって供給
された。ヒドロキシプロピルセルロースEPは、Hercules、Aqualon Division（バージニア
州Hopewell）によって供給された。ポリエチレングリコール6000は、Clariant Corporati
on、Detergents（ノースカロライナ州Mt. Holly）によって供給された。水素化ヒマシ油
は、Cognis Deutschland Gmbh（ドイツDusseldorf）によって供給された。本発明に使用
したカプセルは、Capsugel（サウスカロライナ州Greenwood）製の＃00 White Opaque Cap
suleであった。
【０２１７】
（定量的組成）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルの定量的組成を表3に示す。
【表４】
2015180670.tif 000008
【０２１８】
（クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルの特性決定／開発）
主に、市販の重硫酸クロピドグレル製剤に含まれる不活性構成要素に基づいて賦形剤を
選択した。12週間の公式の薬物賦形剤試験を、重硫酸クロピドグレル、単一の賦形剤及び
腸溶性コーティングオメプラゾールペレット8.5％の混合物を使用して行った。市販の製
剤に使用される賦形剤に加えて、広く使用されているいくつかの賦形剤の試験も行った。
応力条件は、40℃／75％相対湿度であり、開始時及び1、2、4、6、8及び12週目に試料の
試験を行った。また、応力試料が破壊されるかどうかについてのみ試験するために、試料
を25℃／60％相対湿度で保管した。重硫酸クロピドグレル及び腸溶性コーティングオメプ
ラゾールペレット8.5％をそれぞれ単独で、及び組み合わせて、同一条件下で保管し、対
照として使用した。
【０２１９】
いくつかのプロトタイプ製剤を手動式のゼラチンカプセル充填法のために開発した。表
4は、重硫酸クロピドグレル混和物及びクロピドグレル／オメプラゾールカプセルのプロ
トタイプ製剤の概要を示す。
【０２２０】
以下の製剤は、カプセル中に2つの成分、すなわちクロピドグレル（75mg）及び腸溶性
コーティングペレット（10mg、20mg、40mg）をペレット中充填率8.5％で含むカプセル剤
についてである。
【表５】
2015180670.tif 000009
【０２２１】
統一性については、以下の賦形剤の相対量をすべてのプロトタイプ製剤にわたって固定
した；微結晶セルロース：12.0％、ヒドロキシプロピルセルロース：4.0％、ポリエチレ
ングリコール6000：3.0％及び水素化ヒマシ油：1.0％。製剤は、充填剤マンニトールの量
及びオメプラゾールペレット8.5％の量のみ異なっていた。
【０２２２】
材料の充填容量がサイズ00のゼラチンカプセルの容量を超えたので、重硫酸クロピドグ
レル及びオメプラゾールペレット8.5％（いずれも100％未満）の有効性に基づいて、クロ
ピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルの製剤を表7に記載の製剤に合わせて調整し
た。75／40製剤におけるマンニトールの量の102.0mgから62.0mgまでの減少をプロトタイ
プ製剤に用いた範囲によって一括した。
【０２２３】
（実施例4）
（クロピドグレル／オメプラゾールカプセル（75mgクロピドグレル／40mgオメプラゾー
ル）の製造及び包装手順）
この節では、クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルの製造法を説明する。
【０２２４】
（クロピドグレル混和物）
以下の成分、すなわち重硫酸クロピドグレル、マンニトール粉末USP／EP、微結晶セル
ロースNF（PH 102）、ヒドロキシプロピルセルロースEP、ポリエチレングリコール6000及
び水素化ヒマシ油をバッチに分配する前に＃20メッシュふるいに通した。
【０２２５】
使用される重硫酸クロピドグレルのロットの効力が100％未満である場合は、重硫酸ク
ロピドグレルの量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。バッチに加え
られた余剰量の重硫酸クロピドグレルを算出し、同重量のマンニトールを除去して、200g
の粉末混和物充填量を維持する。
【０２２６】
材料を以下の順序で4-qt Vシェル型混和機に負荷し、25rpmで10分間混和する：重硫酸
クロピドグレル、マンニトール粉末USP／EP、微結晶セルロースNF（PH 102）、ヒドロキ
シプロピルセルロースEP及びポリエチレングリコール6000。10分間の前混和をした後に、
水素化ヒマシ油を添加し、材料を25rpmでさらに3分間混合する。最終混和物を、二重ポリ
エチレンバッグで裏打ちされた容器内に放出する。
【０２２７】
（カプセル充填）
使用するオメプラゾールペレット8.5％のロットの効力が100％未満である場合は、オメ
プラゾールペレット8.5%の量をバッチ記録毎に分配する前に効力に合わせて調整する。秤
量し、各ゼラチンカプセルに負荷するオメプラゾールペレット8.5％の効力調整量を算出
する。
【０２２８】
1つの空のサイズ00ゼラチンカプセル剤の平均重量は、無作為に選択された100個のカプ
セル剤を秤量することによって求められる。個々の充填カプセル剤（及び30個の充填カプ
セル剤）の理論的総量は、1つの空カプセルの平均重量＋オメプラゾールペレット8.5％の
効力調整重量とクロピドグレル混和物0.200gを加算することによって算出される（30個の
充填カプセルについてすべて30を乗じる）。充填カプセル限界量を算出し（1又は30個の
カプセルの総充填量の±3％）、カプセル封入記録に記録する。個々の充填カプセル重量
の相対標準偏差は、5.0％以下である。
【０２２９】
AL-90自動カプセル負荷装置を使用して、空のゼラチンカプセルをMF-30手動カプセル充
填機のカプセル保持プレートに装填する。オメプラゾールペレット8.5％（±1％）の効力
調整量を手操作で秤量し、各ゼラチンカプセルに移す。一旦、カプセル保持トレー内のす
べての300個のカプセルをオメプラゾールペレット8.5％で充填すると、クロピドグレル混
和物は、すべてのカプセルに対して均一に分布する（注：混和物を容積によりオメプラゾ
ールペレット装填カプセルに充填する）。
【０２３０】
一旦カプセル封入すると、充填カプセルをMF-30マニュアルカプセル充填機からポリエ
チレンで裏打ちされたプラスチック保持容器に放出する。300個の充填カプセルの各トレ
ーから、無作為に選択した30個のカプセルを個々の重量チェックのためにサンプリングす
る。1個以上のカプセルが個別重量変動試験に不合格である場合は、カプセルのトレー全
体に対して100％重量チェックを実施する。
【０２３１】
（実施例5）
（経口剤形の分析法）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルを試験する上で以下の4つの分析法及
び2つのUSP法を用いた。
【０２３２】
（オメプラゾールペレット及びクロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおけ
るオメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の測定）
オメプラゾールペレット及びクロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおける
オメプラゾールペレットの腸溶剤安定性の試験を行った。クロピドグレル／オメプラゾー
ル75／40カプセルにおけるオメプラゾールペレットを溶解媒体0.1N HClに2時間接触させ
た。280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて、残留するオ
メプラゾールの定量を行った。クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおいて
溶解するオメプラゾールは10％を超えないと判断された。
【０２３３】
（クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおけるクロピドグレル及びオメプ
ラゾールの溶解アッセイ）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40からの重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾー
ルの溶解プロファイルを、USP装置1を使用して測定した。溶解媒体としては、重硫酸クロ
ピドグレルに対して0.1N HClを使用した後、オメプラゾールに対して0.05M硫酸緩衝剤を
使用した。10、15、30、45及び60分で重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールの両方に
ついての試料を採取した。重硫酸クロピドグレルに対して220nmにおける紫外線検出、そ
してオメプラゾールに対して280nmにおける紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィ
ーを用いて定量を行った。
【０２３４】
（クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの同
定並びに重硫酸クロピドグレル及び関連物質の決定）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおける重硫酸クロピドグレルの含有
量、重硫酸クロピドグレルの同定及び重硫酸クロピドグレルの関連物質の決定の測定を行
った。重硫酸クロピドグレル及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。220nmにおけ
る紫外線検出による逆相液体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。試料製剤におけ
る主ピークの保持時間は、標準製剤における保持時間に対応する。
【０２３５】
（クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおけるオメプラゾールの同定並び
にオメプラゾール及び関連物質の決定）
クロピドグレル／オメプラゾール75／40カプセルにおけるオメプラゾールの含有量、オ
メプラゾールの同定及びオメプラゾールの関連物質の決定の測定を行った。オメプラゾー
ル及び関連物質を調製済みの希釈液に抽出した。280nmにおける紫外線検出による逆相液
体クロマトグラフィーを用いて定量を行った。試料製剤における主ピークの保持時間は、
標準製剤における保持時間に対応する。
【０２３６】
（実施例6）
（クロピドグレル／オメプラゾールカプセルに対する賦形剤適合性試験報告）
この試験の目的は、賦形剤適合性プロトコルVAL 1790による75／10、75／20及び75／40
mgのクロピドグレル／オメプラゾールカプセルの製剤についての活性医薬成分（API）、
重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾール腸溶性コーティングペレットに対する有望な賦
形剤の評価を行うことであった。
【０２３７】
異なる温度及び湿度条件における賦形剤の機能に応じてそれぞれ異なる割合の指定賦形
剤の各々に対する両方のAPIの適合性を開発作業によって調査した。
【０２３８】
重硫酸クロピドグレル効力回復、薬物関連不純物の％（w／w）及び物理的外観について
試料の評価を行った。オメプラゾールは、恐らく、腸溶性コーティングによって保護され
ており、賦形剤との相互作用に影響されないため、それらの試料では、ECペレットにおけ
るオメプラゾールの効力の評価を行わなかった。
【０２３９】
選択した賦形剤を賦形剤の機能に応じて異なる比でAPIと混合した（表5）。加えて、純
粋のAPI及び賦形剤の試料を調製し、それぞれ基準及び対照として提供した。すべての試
料を透明ガラスバイアルに入れ、プラスチックキャップをネジ留めし、以下の保管条件で
保管した。
・40℃／75％相対湿度
・25℃／60％相対湿度
・5℃／雰囲気相対湿度
【表６】
2015180670.tif 000010
【０２４０】
表6に従って、HPLCにより、物理的外観、薬剤（重硫酸クロピドグレル）回収率（％）
及び薬物関連物質／分解生成物（存在する場合）について試料の試験を行った。
【表７】
2015180670.tif 000011
Ａ＝実施した試験
Ｂ＝40℃／75％相対湿度での試験結果が、許容臨界に合致しない場合の試験
Ｃ＝任意の試験
【０２４１】
試料毎の物理的外観、重硫酸クロピドグレルの回収率（％）及び関連物質の割合（％(w
／w)）の評価を行った。各混合物の物理的外観の結果を表7に示す。回収された重硫酸ク
ロピドグレルの割合（％）を表8に要約する。
【表８】
2015180670.tif 000012
Ｔ：ペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｖ：白色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｗ：オフホワイト色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｘ：ペレットをともなわないオフホワイト色の粉末
Ｙ：ペレット及び殻をともなったオフホワイト色の粉末
Ｚ：灰色のペレットをともなった粘着性のある白色の粉末
Ｓ：青色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｒ：灰色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｑ：褐色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｐ：灰色のペレットをともなった帯褐色の粘着性のある粉末
Ｏ：粘着性のある褐色のペレットをともなったオフホワイト色の粉末
Ｎ：青色ペレットをともなった帯褐色の粘着性のある粉末
Ｍ：灰色のペレットをともなった淡黄色の粉末
Ｌ：オフホワイト色のペレットをともなった明褐色の粘着性のある粉末
Ｋ：淡黄色の凝集塊
Ｊ：オフホワイト色のペレットをともなった粘着性のある白色の粉末
Ｉ：白色のペレット及びオフホワイト色の粉末をともなったカプセル殻
Ｈ：帯黄色のペレット及びオフホワイト色の粉末をともなったカプセル殻
【表９】
2015180670.tif 000013
【０２４２】
表7及び表8に要約された結果によれば、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペ
レットとの不適合性の程度が最も大きい賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムであっ
た。オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとクロスカルメロースナトリウム
とを1.00：0.40：0.20の比で混合すると、重硫酸クロピドグレルの回収率（％）が、40℃
／75％相対湿度で8週間保管した後に、92.6％から85.3％まで着実に低下した。同じ試料
について、薬剤関連不純物の割合も最大値の10.42％（w／w）であった。これは、試料中
の重硫酸クロピドグレルの大規模な分解を示唆していた。クロスカルメロースナトリウム
は、さらに8週間後に試験が行われず、重硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレ
ットと適合性がないと思われた。
【０２４３】
オメプラゾールECペレットと重硫酸クロピドグレルとマンニトールとを1.00：0.40：1.
20の比で混合した。40℃／75％相対湿度で12週間保管した後の重硫酸クロピドグレルの回
収率（％）は、93.5％であった。この結果は、重硫酸クロピドグレルがわずかに分解した
ことを示唆するものであった。同じ時点及び保管条件における同じ試料の薬物関連不純物
の量（2.77％（w／w））もわずかに分解したことを示唆するものであった。この分解は、
たいてい、重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であることが公知であるHPLCクロマト
グラムにおける0.66の保持時間で認められた。同じ試料におけるマンニトールの量は、カ
プセル製剤に認められるであろう量の3倍であった。この理由により、マンニトールは、
クロピドグレル／オメプラゾールカプセル製剤における不適合性賦形剤として懸念される
ものではなかった。
【０２４４】
ヒドロキシプロピルセルロースは、また、関連不純物の全量が緩慢かつ着実に増加し、
最終的な最大値が12週間目において40℃／75％相対湿度で3.75％（w／w）に達した。不純
物のバルクは、HPLCクロマトグラムにおける相対的な保持時間が0.66であり、これも重硫
酸クロピドグレルの固有分解物であることが公知であった。重硫酸クロピドグレルの回収
率（％）は、40℃／75％相対湿度で12週間まで許容し得、その回収率（％）は93.1％であ
った。この値は、質量平衡の観点から、同じ時点及び保管条件で同じ試料に認められたよ
り多量の分解生成物に関連づけられた。試料製剤におけるヒドロキシプロピルセルロース
の量は、カプセル製剤に認められるであろう量の5倍を超え、試料に施される条件は、苛
酷であると考えられた（40℃／75％相対湿度）。したがって、クロピドグレル／オメプラ
ゾールカプセルの製剤においてヒドロキシプロピルセルロースを考慮した。
【０２４５】
ポビドンK29-32を含有する試料は、40℃／75% RHで6週間目において、試料調製時の試
料の起こり得る汚染により、関連物質の異常な回収率（％）及び量（％（w／w））を示し
、それぞれ77.6％及び12.32％（w／w）であった。残留時点の試料は、不適合性を示した
。この理由により、この賦形剤は、製剤のための有望な賦形剤と見なされた。
【０２４６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物の初期の試料を試験したときに低回収率（
％）の重硫酸クロピドグレルが得られた。1、2及び4週間目に、試料は許容し得る重硫酸
クロピドグレルの回収率(%)を示したため、これは分析誤差によるものと考えられた。40
℃／75％相対湿度において8週間目に重硫酸クロピドグレルの回収率（％）（91.1％）の
顕著な低下が認められた。これは、関連不純物の％（w／w）が0.85％（w／w）の初期値と
比較してより高く（1.37％）なっていたことにも関連づけることができた。40℃／75％相
対湿度において12週間目に、重硫酸クロピドグレルの回収率及び関連物質の両方が増加し
、良好であることが認められた。その薬物関連不純物の％（w／w）の主な原因は、HPLCク
ロマトグラムにおける0.66付近の相対的保持時間にあると認められた。先述のように、こ
の不純物は、恐らく重硫酸クロピドグレルそのものの分解物であった。
【０２４７】
他の賦形剤は、40℃／75％相対湿度で12週間保管しても重硫酸クロピドグレルの回収率
（％）が大きな低下を示さなかった。それらは、いずれも少量％(w／w)の薬剤関連不純物
／分解生成物を含んでいた。クロスカルメロースナトリウムを除くすべての賦形剤が、重
硫酸クロピドグレル及びオメプラゾールECペレットと不適合であると見なされた。したが
って、それらをクロピドグレル／オメプラゾールカプセル製剤に使用することが可能であ
った。
【０２４８】
この試験から導かれた結果によれば、以下の賦形剤は、重硫酸クロピドグレル及びオメ
プラゾール腸溶性コーティングペレットと適合性を有すると見なされ、クロピドグレル／
オメプラゾールカプセル製剤の開発に使用され得る。
・マンニトール
・微結晶セルロース
・ヒドロキシプロピルセルロース
・ポリエチレングリコール6000
・水素化ヒマシ油
・ポビドンK29-32
・ラクトース316 Fast Flo（一水和物）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・白色／白色不透明カプセル
【０２４９】
（実施例7）
（硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル顆粒及び腸溶性コーティングオメプラゾール
顆粒）
本実施例は、クロピドグレル顆粒及び腸溶性コーティングオメプラゾール顆粒を有する
カプセル経口剤形の実施態様を実証するものである（表1）。7〜10％のオメプラゾール及
び賦形剤を含有する腸溶性コーティングオメプラゾール顆粒は、ラクトース、ステアリン
酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン及び二リン酸水素二
ナトリウムを含むことができるが、それらに限定されない。腸溶性コーティングは、それ
らの顆粒に5〜20重量％堆積され、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニルを含むことができ
るが、それらに限定されない。クロピドグレル顆粒は、微結晶セルロース、マンニトール
、アルファ化デンプン、PEG6000及び水素化ヒマシ油を含むことができるが、それらに限
定されない。腸溶性コーティングオメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒と混合し、硬
質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルに充填する。
【表１０】
2015180670.tif 000014
【０２５０】
（実施例8）
（硬質ゼラチンカプセル−250mgチクロピジン及び10mgファモチジン）
本実施例は、チクロピジン顆粒及びファモチジン顆粒を含むカプセル経口剤形の実施態
様を示すものである（表10）。
【０２５１】
チクロピジンHClを微結晶セルロース、クエン酸、ステアリン酸マグネシウム、クロス
カルメロースナトリウム及びポビドンとともに粒状化する。ファモチジンを微結晶セルロ
ース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムととも
に粒状化する。チクロピジンHCl顆粒及びファモチジン顆粒を混和し、硬質ゼラチン又はH
PMCカプセルに充填する。
【０２５２】
あるいは、チクロピジンHCl及びファモチジンを微結晶セルロース、クエン酸、クロス
カルメロースナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムとともに粒状化して、
共通の顆粒とする。それらの顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する
。
【表１１】
2015180670.tif 000015
【０２５３】
（実施例9）
（硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶性コーティングオメプラゾ
ール顆粒20mg）
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶性コーティングオメプラゾール顆粒を含
むカプセル経口剤形の実施態様を示すものである（表11）。
【０２５４】
腸溶性コーティングオメプラゾール顆粒を実施例1に記載のように調製する。スルフィ
ンピラゾンをラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及
びコロイド状シリカとともに粒状化する。スルフィンピラゾン顆粒を腸溶性コーティング
顆粒と混和し、硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１２】
2015180670.tif 000016
【０２５５】
（実施例10）
（硬質ゼラチンカプセル-スルフィンピラゾン100mg及び腸溶性コーティングランソプラ
ゾール顆粒15又は30mg）
本実施例は、スルフィンピラゾン顆粒及び腸溶性コーティングランソプラゾール顆粒を
含むカプセル経口剤形の実施態様を実証するものである(表12)。
【０２５６】
スルフィンピラゾール顆粒を実施例9に記載されているように調製する。ランソプラゾ
ールを炭酸マグネシウム、デンプン、ラクトース及びスクロースとともに粒状化する。顆
粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸溶性コーティングする
。腸溶性コーティングランソプラゾール顆粒をスルフィンピラゾン顆粒と混和し、硬質ゼ
ラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１３】
2015180670.tif 000017
【０２５７】
（実施例11）
（硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及び腸溶性コーティングエソメプラゾー
ル20mg又は40mg）
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及び腸溶性コーティングエソメプラゾールを含むカ
プセル経口剤形の実施態様を示すものである。
【０２５８】
クロピドグレル顆粒を実施例1又は7に記載されているように調製する。エソメプラゾー
ルを微結晶セルロース、クロスポビドン及びナトリウムステアリルフマラートとともに粒
子化する。それらの顆粒にクエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリル酸共重合体で腸
溶性コーティングする。腸溶性コーティングエソメプラゾール顆粒をクロピドグレル顆粒
と混和し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１４】
2015180670.tif 000018
【０２５９】
（実施例12）
（硬質ゼラチンカプセル-クロピドグレル75mg及びラニチジン75mg又は150mg）
本実施例は、クロピドグレル及びラニチジンHClを含むカプセル経口剤形の実施態様を
示すものである。
【０２６０】
ラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムとともに粒状化する。これらの顆粒を、実施例1又は7に従って調製されたク
ロピドグレル顆粒と混和し、硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【０２６１】
あるいは、重硫酸クロピドグレル及びラニチジンHClを微結晶セルロース、クロスカル
メロースナトリウム及び水素化ヒマシ油とともに粒状化して、共通の顆粒とする。それら
の顆粒を硬質ゼラチン又はHPMCカプセルのいずれかに充填する。
【表１５】
2015180670.tif 000019
【０２６２】
（実施例13）
（腸溶性コーティングカプセル製剤）
酸易動性プロトンポンプ阻害剤を腸溶性コーティングすることなく、実施例7、9、10及
び11に記載されている製剤を調製することができ、カプセルに15％増量するように腸溶性
コーティングする。2つの異なる活性体の顆粒を硬質ゼラチンカプセル又はHPMCカプセル
のいずれかに充填する。メタクリル酸共重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニルあるいは他の
腸溶性ポリマーを使用して、カプセルを腸溶性コーティングする。フィルムコーティング
は、着色剤及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
【０２６３】
（実施例14）
（非腸溶性コーティング錠剤製剤）
実施例8及び12に記載の製剤を錠剤として調製することができる。実施例に記載されて
いる活性成分の粒状化に続いて、個々の活性体の顆粒を混和し、分級し、0.5重量％のス
テアリン酸マグネシウムで潤滑させ、圧縮して従来の胃内崩壊錠剤とする。5％増量する
ように錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングし、トリアセ
チンで可塑化し、乳白剤及び着色剤として二酸化チタン及び／又は滑石も含有させる。フ
ィルムは、必要に応じて味覚マスキングを提供することができる。
【０２６４】
（実施例15）
（腸溶性コーティング錠剤製剤）
酸易動性プロトンポンプ阻害剤を含有する、実施例7、9、10及び11に記載の製剤を腸溶
性コーティング錠剤として調製することができる。プロトンポンプ阻害剤顆粒を腸溶性コ
ーティングすることなく、個々の活性体の顆粒を実施例に記載されているように調製する
。2つの活性体の顆粒を混和し、分級し、潤滑させ、圧縮して錠剤とし、メタクリル酸共
重合体又はポリ酢酸フタル酸ビニルあるいは他の腸溶性ポリマーを使用して、錠剤を10〜
15％増量するように腸溶性コーティングする。フィルムコーティングは、着色剤、乳白剤
及び他の一般的な添加剤を含有することができる。
【０２６５】
（実施例16）
（咀嚼可能錠剤）
本実施例は、重硫酸クロピドグレル及びファモチジンを含む咀嚼可能錠剤経口剤形の実
施態様を示すものである（表15）。
【０２６６】
クロピドグレル（75mg）及びファモチジン（10mg）をマンニトール、マルトデキストリ
ン、アスパルテーム、クエン酸、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム並びに香
料及び着色剤とともに粒状化する。それらの顆粒を圧縮して咀嚼可能錠剤とする。
【０２６７】
製剤の酸阻害効果をさらに向上させるために、pH制御剤を顆粒に添加することができる
。クロピドグレル（75mg）、ファモチジン（10mg）、炭酸カルシウム（500mg）及び水酸
化マグネシウム（100mg）をマンニトール及び／又はラクトース、ステアリン酸マグネシ
ウム、香料、糖並びに着色剤とともに粒状化し、圧縮して咀嚼可能錠剤とする。
【表１６】
2015180670.tif 000020
【０２６８】
（実施例17）
（a）クロピドグレル構成要素における錠剤用賦形剤：
フィルムコーティングされた、又はされていない97.875mgの重硫酸クロピドグレル、微
結晶セルロース、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコー
ル6000、1%の水素化ヒマシ油
【０２６９】
（b）オメプラゾール構成要素のための賦形剤：
ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール6000、ポリソルベー
ト80、モノステアリン酸グリセリル又はスクロース、次いでメタクリル酸、クエン酸トリ
エチル、ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに微結晶セルロース、デンプン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、滑石、ステアリン酸マグネシウムにおける混和物からの錠剤。
【０２７０】
クロピドグレル及びオメプラゾールを組み合わせて錠剤とし、腸溶性コーティングなど
のバリアーがそれら2つの活性成分を隔てるのであれば、錠剤の個別の部分で上記賦形剤
の1種以上をクロピドグレル及び／又はオメプラゾールと混合する。
【０２７１】
（実施例18）
本実施例は、75mgのクロピドグレル及び20mgのオメプラゾールを有するCGT-2168カプセ
ルを得るための手順を説明する。
【０２７２】
（A）腸溶性コーティングオメプラゾールペレットを得るための手順）
腸溶性コーティングオメプラゾールペレットを3工程手順で調製する：
1．基体ペレットへの薬剤の層状化
2．オメプラゾール含有ペレットのバリアーコーティング
3．腸溶性コーティング
【０２７３】
（1．薬剤の層状化）
流体化ベッドコーティング装置において、ポリマー結合剤を含有する塩基性溶液から（
デンプン及び糖でできた）基剤ペレットへとオメプラゾールを層状化する。オムプラゾー
ル（omperazole）層を有する基体ペレットをコーティング機器において乾燥させる。
【０２７４】
乾燥したペレットを流体ベッドコーティング装置から取り出し、ふるいにかけて、任意
の破砕した粒子又は凝集物を除去する。ふるいにかけたペレットを、制御された室温で保
管する。
【０２７５】
（2．バリアーコーティング）
オメプラゾール負荷ペレットを流体ベッドコーティング装置において水性HPMC E-5バリ
アーコートでコーティングした後、腸溶性コーティングする。バリアー溶液のpHは、オム
ペラゾール（omperazole）の分解を回避するよう制御される。
【０２７６】
HPMC溶液を枯渇させると、ペレットをコーティング機器において所定の水分含有量に乾
燥させる。
【０２７７】
乾燥したバリアーコーティングペレットを流体ベッドコーティング装置から取り出し、
ふるいにかけて、すべての破砕した粒子又は凝集物を除去する。ふるいにかけたペレット
を、制御された室温で保管する。
【０２７８】
（腸溶性コーティング）
腸溶性コーティング懸濁液は、メタクリル酸共重合体、可塑剤、界面活性剤、及び乳白
剤を含有する。コーティング懸濁液のpHは制御されている。
【０２７９】
バリアーコーティングペレットを流体ベッドコーティング装置に負荷し、腸溶性コーテ
ィングする。一旦、腸溶性フィルム形成剤がすべてペレットに祈られると、流体ベッドコ
ーティング装置において、あらかじめ規定された水分含有量にペレットを乾燥させる。乾
燥したペレットをふるいにかけて、すべての破砕した粒子又は凝集したペレットを除去す
る。分級したペレットをポリバッグで裏打ちされたHDPEドラムに包装し、制御された室温
で保管する。
【０２８０】
薬剤コーティング段階における量は、固定された量である。バリアー及び腸溶性コーテ
ィング段階における量は固定されておらず、必要とされるコーティング量に達するまで先
の段階の出力に基づいて算出される。
【０２８１】
（B）CGT-2168カプセルを得るための手順（75mgクロピドグレル及び20mgオムプラゾー
ル（omprazole））
1）クロピドグレル混和
以下の成分を＃20メッシュふるいにかけた後、バッチに分配する：硫酸水素クロピドグ
レル、マンニトール粉末USP／EP、微結晶セルロースNF（PH102）、ヒドロキシプロピルセ
ルロースEP、ポリエチレングリコール6000、及び水素化ヒマシ油。
【０２８２】
材料を以下の順序でComilに負荷し、所定の時間混和して、必要とされる混和物均一度
を得る。最終的な混和物は、二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた容器に放出される。
【０２８３】
2）カプセル充填
1つの空のサイズ0ゼラチンカプセルの平均重量は、無作為に選択された100個のカプセ
ルを秤量することによって求められる。個々の充填カプセル剤の理論的総量は、1つの空
カプセルの平均重量＋オメプラゾールペレット8.5％の重量とクロピドグレル混和物の0.1
73gを加算することによって算出される（30個の充填カプセルについてすべて30を乗じる
）。充填カプセル限界量を算出し、カプセル封入記録に記録する。個々の充填カプセル重
量の相対標準偏差は、5.0％以下である。
【０２８４】
2段階充填のできる封入装置に、空のゼラチンカプセルに装填する。封入装置は、重量
をモニターし、重量によってカプセルを充填する。オメプラゾールペレットの充填重量は
、標的重量の95〜105％に制御される。カプセルが適切な量のオメプラゾールを含有する
と、該カプセルは、重量によるクロピドグレル混和物で充填し戻される。カプセルの総重
量は、標的の95〜105％に制御される。また、カプセル重量のチェックも手操作で実施さ
れる。
【０２８５】
一旦封入されると、充填されたカプセルは、ポリエチレンで裏打ちされたプラスチック
保持容器に放出される。カプセルは、乾燥材及び誘導物の密封された不透明な白色のHDPE
ボトルに包装される。
【表１７】
2015180670.tif 000021
【０２８６】
75mgの硫酸水素クロピドグレル及び40mgのオメプラゾールを含有するカプセル剤は、類
似の手順を介して得ることができる。
【０２８７】
（実施例19）
本実施例は、市販のPlavix（商標）と比較してCGT-2168製剤におけるオメプラゾール構
成要素の溶解特性を研究する。
【０２８８】
本研究の目的は、生体関連性のある溶解媒体における2つの異なる源（AstraZeneca及び
CGT-2168製剤に用いられるペレット）に由来する腸溶性コーティングオメプラゾールペレ
ットの分解挙動を研究することである。
【０２８９】
本研究で用いられる試料は、下記のとおりであった：
−Prilosec（商標）遅延放出カプセル（ロット：U2837；AstraZeneca）
−オメプラゾールペレット8.5％（Murli Krishna Pharma Pvt.Ltd（「MKPPL」）；ロッ
ト178289、実施例18参照）。
【０２９０】
同じオメプラゾール濃度が両方の試料について維持されるよう（40mg／カプセル）、MK
PPLに由来する試料を封入した（空のカプセル；ロット：179246、Pantheon Inc.より供給
）。USP溶解槽、装置3を本研究に用いた。供給状態模倣腸液（Phares、ロット：PHA 5 07
04 011）をpH7.0に調整し、溶解媒体として用いた。各試料を三重に評価した（各試料に
つき合計6個の複製物）。媒体を2、5、10、15、20、及び30分後にサンプリングし、溶解
液におけるオメプラゾールの百分率について評価した。次に、溶解試料をHPLC-UVによっ
て分析した。結果を表18及び図１に報告する。
【０２９１】
本実施例は、中性pH環境においてPrilosec（商標）（●）が非常に迅速に溶解するのに
対し、CGT-2168におけるオメプラゾールペレット（■）の溶解は、有意により低いままで
あることを示している（表17及び図１参照）。結果として、CGT-2168のオメプラゾール構
成要素は、Prilosec（商標）よりも遅延した放出を提供する。溶解データは、検討したあ
らゆる時点において、Priolosec（商標）とCGT-2168のオメプラゾール構成要素の間で統
計的有意差を示す。
【表１８】
2015180670.tif 000022
【０２９２】
（実施例20）
本実施例は、Plavix（商標）（クロピドグレル、75mg）とPrilosec（商標）遅延放出カ
プセル（オメプラゾール、20mg及び40mg）の間の薬物動態的（PK）及び薬力学的（PD）相
互作用を研究する。
【０２９３】
CG101は、市販のPlavix（クロピドグレル、75mg）錠剤及びPrilosec（商標）遅延放出
カプセル（オメプラゾール、20mg及び40mg）を用いて実施する予備パイロット研究であっ
た。研究上の組み合わせ製剤CGT-2168は投与されなかった。この非盲検のパイロット研究
において、20mg及び40mgの用量レベルにおけるPlavix（商標）とPrilosec（商標）の間の
薬物動態的（PK）及び薬力学的（PD）相互作用についての可能性を19名の志願対象におい
て探索した。2名の対象は、早期に途絶し、評価のための完全なデータを有さなかった。
薬力学的効果を評価するために、Bornらの文献（J. Physiol. 1963 Aug； 168: 178-95）
の方法を用いて、血小板凝集を測定した。
【０２９４】
初期の2方向クロスオーバー投薬期を完了した17名の対象のうち、クロピドグレル親及
びクロピドグレルカルボン酸に対する曝露の割合及び程度は、Plavix（商標）及びPrilos
ec（商標）20mgの同時投与によって変化しなかった。第三の投薬期をその後に完了した14
名の対象については、クロピドグレルカルボン酸に対する曝露の割合及び程度は、Plavix
（商標）及びPrilosec（商標）40mgの同時投与によって変化しなかったが、クロピドグレ
ル親薬剤曝露における統計的に有意な増大が観察された。これらの結果は、Plavix（商標
）からその活性代謝産物へのチトクロムP450を介した変換が、代謝の競合的阻害により、
Prilosec（商標）40mgの存在下で低減したという仮説と一致するかもしれない。
【０２９５】
Prilosec（商標）（オメプラゾール、20mg）の統計的に有意な効果は、Plavix（商標）
（クロピドグレル、75mg）による血小板凝集のADP誘発性阻害に関して検出されなかった
が、血小板凝集阻害効果の低下は、Prilosec（商標）（オメプラゾール、40mg）を用いて
観察された。Plavix（商標）による出血時間の延長は、Prilosec（商標）20mg又は40mgの
同時投与によって変化しなかった。
【０２９６】
本実施例は、Plavix（商標）（クロピドグレル、75mg）及びPrilosec（商標）（オメプ
ラゾール、40mg）の薬物動態的及び薬力学的相互作用を示している。
【０２９７】
（実施例21）
本実施例は、個々に所定の単一のPlavix（商標）（クロピドグレル、75mg）及びPrilos
ec（商標）（オメプラゾール、40mg）に対する所定のCGT-2168（クロピドグレル75mg、及
びオメプラゾール40mg）の生物関連性を研究した。本実施例はさらに、市販のPlavix（商
標）の同時投与と比較した、CGT-2168製剤のインビボでのオメプラゾール放出特性を探索
した（臨床治験CG103）。
【０２９８】
CG103は、個々に所定のPlavix（商標）（クロピドグレル、75mg）及びPrilosec（商標
）（オメプラゾール、40mg）に対するCGT2168（クロピドグレル75mg、及びオメプラゾー
ル40mg）の生物関連性に関する第1相の非盲検無作為単回用量クロスオーバー研究であっ
た。主要な終点は、ノンパラメトリックなPK測定であった。37名の健常な志願者は、試験
品用量間に1週間の休薬期間を設けて、3方法、3期間のクロスオーバースケジュールに従
って、無作為に割り当てられた順序で各検査品を服用した。
【０２９９】
試験した3つの分析物（クロピドグレル親、クロピドグレルカルボン酸、及びオメプラ
ゾール親）についての幾何平均（SD）、比に関する自然対数変換幾何学的平均及び90％信
頼区間を、表18における処理群によって示す。薬物動態的データは、CGT-2168（クロピド
グレル75mg、及びオメプラゾール40mg）と、参照により列挙された製品Plavix（商標）及
びPrilosec（商標）の間の生物関連性と一致している。
【表１９】
2015180670.tif 000023
【０３００】
表19は、クロピドグレル（Plavix（商標）及びCGT-2168）、及びオメプラゾール（Pril
osec（商標）及びCGT-2168）について観察されたTmaxを列挙する。CGT-2168（○）又はPr
ilosec（商標）（●）による処理後のオメプラゾールの観察された血漿レベルを図２に示
す。CGT-2168のオメプラゾールは、Prilosec（商標）のオメプラゾールよりも0.5時間後
に吸収される。オメプラゾールのCmax及び曲線下面積は、Prilosec（商標）及びCGT-2168
について類似しているが、吸収の相対的なタイミングに明確な差があった。
【表２０】
2015180670.tif 000024
【０３０１】
本発見は、CGT-2168におけるオメプラゾール製剤が、Prilosec（商標）よりも遅延した
放出を有することを示した溶解データ（実施例19参照）と一致している。対照的に、クロ
ピドグレルは迅速に吸収され、CGT-2168製剤とともに代謝される。これら2つの製品の吸
収についての生物学的利用率の時間における分離は、該2つの製品間の代謝的競合につい
ての可能性を低めたのかもしれない。
【０３０２】
安全性の問題は、研究CG103において同定されなかった。
【０３０３】
本実施例は、CGT-2168の製剤が、市販のPlavix（商標）及びPrilosec（商標）と比較し
て、クロピドグレル及びオメプラゾールのTmax中央値を分離する特定の遅延放出特性を有
し、従って、薬物動態的及び薬力学的相互作用の可能性を最小化することを、実験19にお
ける溶解データと一致して示している。
【０３０４】
本明細書に記載されている実施例及び実施態様は、例示のみを目的としていること、及
びそれに関する様々な修正又は変更も当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲並びに添
付の請求項の範囲に含まれることが理解される。本明細書に参照されているすべての文献
、特許及び特許出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【図１】
2015180670.tif 000025
【図２】
2015180670.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月1日(2015.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレルでの抗血小板療法と関連した副作用の発症から患者の胃腸管を保護するための医薬組成物であって、前記患者は、胃腸出血又は胃腸潰瘍を有さず、
該医薬組成物は、
(a)血小板凝集を阻害するためのクロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体；及び
(b)前記クロピドグレルと関連した胃腸障害の発症の危険性を低下させるためのオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体；を含み、
ここで、該オメプラゾールが、(i)オメプラゾールと、アルカリ材料と、結合剤とを含む層でコーティングした不活性核を含むコア材料と；(ii)腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む外側の腸溶性コーティングと；を含む腸溶性コーティング製剤の内部にあり（クロピドグレルはない）、(i)及び(ii)は、結合剤を含む中間バリアーによって分離され、
該医薬組成物は、単一の単位剤形における該オメプラゾールのTmaxが、投与後の前記患者の血漿において評価された場合、同じ容量でオメプラゾールを個別に投与した場合の該オメプラゾールのTmaxよりも長く、かつ単一の単位剤形における該クロピドグレルのTmaxが、投与後の前記患者の血漿において評価された場合、同じ容量でクロピドグレルを個別に投与した場合の該クロピドグレルのTmaxよりも短くなるように、単一の単位経口剤形に製剤化され、
前記単一の単位経口剤形における前記クロピドグレル及び前記単一の単位経口剤形における前記オメプラゾールのTmaxは、前記オメプラゾールが前記クロピドグレルよりも遅く吸収されるように分離され、それによって、該クロピドグレルと該オメプラゾールとの間の薬力学的相互作用の可能性を最小化し、かつ
該単一の単位剤形は、非アスピリン系非ステロイド性抗炎症薬を含まない、
前記医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、血小板凝集を阻害するためのアスピリンを受けている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が散剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体、及び前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、カプセル内に配備されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が、20〜200mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、10〜100mgの量で存在する、請求項１又は４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が、75mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、20mgの量で存在する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が、75mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、40mgの量で存在する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、血小板凝集を阻害するためのアスピリンを受けている、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
クロピドグレルでの抗血小板療法と関連した副作用の発症から患者の胃腸管を保護するための経口製剤であって、前記患者は、胃腸出血又は胃腸潰瘍を有さず、
該経口製剤は、
(a)血小板凝集を阻害するためのクロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体；及び
(b)前記クロピドグレルと関連した胃腸障害の発症の危険性を低下させるためのオメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体；を含み、
ここで、該オメプラゾールが、(i)オメプラゾールと、アルカリ材料と、結合剤とを含む層でコーティングした不活性核を含むコア材料と；(ii)腸溶材料、可塑剤、及び界面活性剤を含む外側の腸溶性コーティングと；を含む腸溶性コーティング製剤の内部にあり（クロピドグレルはない）、(i)及び(ii)は、結合剤を含む中間バリアーによって分離され、
該経口製剤は、単一の単位経口製剤における該オメプラゾールのTmaxが、投与後の前記患者の血漿において評価された場合、同じ容量でオメプラゾールを個別に投与した場合の該オメプラゾールのTmaxよりも長く、かつ単一の単位経口製剤における該クロピドグレルのTmaxが、投与後の前記患者の血漿において評価された場合、同じ容量でクロピドグレルを個別に投与した場合の該クロピドグレルのTmaxよりも短くなるような、単一の単位経口製剤であり、
前記単一の単位経口製剤における前記クロピドグレル及び前記単一の単位経口製剤における前記オメプラゾールのTmaxは、前記オメプラゾールが前記クロピドグレルよりも遅く吸収されるように分離され、それによって、該クロピドグレルと該オメプラゾールとの間の薬力学的相互作用の可能性を最小化し、
該単一の単位経口製剤は、非アスピリン系非ステロイド性抗炎症薬を含まない、
前記経口製剤。
【請求項１０】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、散剤である、請求項９記載の経口製剤。
【請求項１１】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体、及び前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、カプセル内に配備されている、請求項９記載の経口製剤。
【請求項１２】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、20〜200mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、10〜100mgの量で存在する、請求項９又は１１記載の経口製剤。
【請求項１３】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が、75mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、20mgの量で存在する、請求項１２記載の経口製剤。
【請求項１４】
前記クロピドグレル又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは鏡像異性体が、75mgの量で存在し、かつ前記オメプラゾール又はその医薬として許容し得る塩、若しくは鏡像異性体が、40mgの量で存在する、請求項１２記載の経口製剤。
【請求項１５】
前記患者が、血小板凝集を阻害するためのアスピリンを受けている、請求項９記載の経口製剤。
【外国語明細書】
2015180670000001.pdf