(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性障害等に有用なニロチニブ等のピリミジルアミノベンズアミド誘導体を含有し、且つ高齢の患者又は小児科の患者にも飲みやすい医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるピリミジルアミノベンズアミドを、アップルソース等の果実調製物に分散させた医薬組成物。2015180636.tif 000010［Ｐｙは３−ピリジル；Ｒ１はＨ、低級アルキル等：Ｒ２はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基等；Ｒ３はＯＨ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ等；Ｒ４はＨ、低級アルキル、又はハロゲン］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ
−Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2015180636.tif 000007
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換
されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩と、場合により、薬
学的に許容され得る担体とを、果実調製物に分散させて、それを必要とするヒト患者に経
口投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２】
ピリミジルアミノベンズアミドが、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２
−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンズアミドである、請求項１に記載の方法
。
【請求項３】
ピリミジルアミノベンズアミドが、その塩酸塩一水和物の形態で利用される、請求項２
に記載の方法。
【請求項４】
増殖性障害または他の病態が、黒色腫、乳癌、結腸の癌、肺癌、前立腺の癌もしくはカ
ポジ肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ａｂｌチロシン
キナーゼ活性の阻害に反応する白血病、中皮腫、全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群（
ＨＥＳ）、線維症、リウマチ性関節炎、多発性関節炎、強皮症、紅斑性狼瘡、移植片対宿
主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、およ
び乾癬から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
増殖性障害または他の病態が、ＧＩＳＴ、ＣＭＬ、Ｐｈ＋ＡＬＬ、全身性肥満細胞症、
ＨＥＳ、線維症、強皮症、神経線維腫症、および肺動脈高血圧症から選択される、請求項
１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ヒト患者が、高齢の患者または小児科の患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
果実調製物が、果実から調製されたジュース、ソース、またはピューレである、請求項
１に記載の方法。
【請求項８】
果実調製物がアップルソースである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化６】
2015180636.tif 000008
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換
されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表し、
接頭辞の「低級」は、最大７個までの炭素原子を有するラジカルを示す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩のそれぞれを、前記
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を果実調製物に分散させるための使用説
明書と共に含有する、コマーシャルパッケージ。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化７】
2015180636.tif 000009
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換
されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であって、
増殖性障害、またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ
−Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態を治療のするためのものであり、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、場合により、薬学的に許容され
得る担体とを、果実調製物に分散させている、
前記式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2015180636.tif 000002
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換
されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の投与レジメンであ
って、
増殖性障害、特に固形腫瘍および液性腫瘍、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ腫瘍性タンパク質、
細胞膜貫通チロシンキナーゼ型受容体ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１（ジスコイジンドメイン受容
体１）、ＤＤＲ２（ジスコイジンドメイン受容体２）またはＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来増
殖因子受容体）キナーゼ活性によりもたらされる他の病態を治療するための投与レジメン
に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉにおいて、Ｐｙが３−ピリジルを示し、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が５−（４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニルを表し、
Ｒ４がメチルを表す化合物は、国際一般名「ニロチニブ（nilotinib）」として知られて
いる。ニロチニブ（４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］
アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフル
オロメチル）−フェニル］ベンズアミド）は、その一塩酸塩一水和物の塩の形態で、商品
名タシグナ（Tasigna）（商標）として、承認され、市販されている。ニロチニブは、Ｂ
ｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合的阻害剤であり、また臨床的に適当な濃度でｃ−Ｋｉｔ、ＤＤ
Ｒ１、ＤＤＲ２およびＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性も阻害する。タシグナ（商標）は、２０
０ｍｇの経口投与用硬ゼラチンカプセルとして、フィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）の慢性期（ＣＰ）および移行期（ＡＰ）の治療のために、イマチニブを含む少
なくとも１つの先行治療に対して抵抗性または不耐性の患者において利用できる。ＣＭＬ
の治療においては、一日用量８００ｍｇのニロチニブが、２回に分けて各４００ｍｇの用
量で適用される。
【０００４】
ニロチニブカプセル製剤の４００ｍｇの経口用量の薬物動態パラメータに対して、食物
が与える効果が、ヒト被験体において試験された。ニロチニブを食物と同時投与すると、
被験体への曝露が有意に増加した。当該試験において、投与３０分前に、高脂肪の朝食を
与えた後では、総曝露（ＡＵＣ０−ｔ）は８２％であり、Ｃｍａｘは１１２％であったの
に対し、軽い朝食を与えた後では、総曝露（ＡＵＣ０−ｔ）の増加は２９％であり、Ｃｍ
ａｘは５５％であった。これらの知見を考慮すると、ニロチニブの生物学的利用能に対す
る食物の効果を最小化するために、ニロチニブは食事と共に摂取してはならないと勧告さ
れている。この点に関する記述は、例えば、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）により発行された
タシグナ（商標）の市販承認のＳＰＣ（製品特徴の概要）の節４．２、４．４および４．
５に含められている。グレープフルーツジュースの同時摂取によっても、ニロチニブの吸
収が穏やかに増加し、Ｃｍａｘは６０％増加し、ＡＵＣは２９％増加した（Yin OQ, Gall
agher N, Li A, et al. J Clin Pharmacol. 2010; 50:188-194）。
【０００５】
一定の患者、例えば高齢の患者または小児科の患者は、硬ゼラチンカプセルを丸ごと飲
み込むことが困難な場合がある。増殖性障害、特に固形腫瘍および液性腫瘍障害、または
Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性に
よりもたらされる他の病態に罹患している患者にとっては、ニロチニブの代替剤形が必要
とされる。また小児科の患者に対しては、体重に応じた投与量の調節が可能となるように
、投与量が変動可能であることも望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべきことに、ニロチニブを果実調製物に分散させて経口投与することにより、上記
課題が解決し得ることが明らかになった。
【０００７】
より詳細には、実施例に示されるように、４００ｍｇのニロチニブ（２００ｍｇのニロ
チニブカプセル２つの内容物）を、それぞれ茶匙１杯のアップルソースに分散させた１回
の経口投与は、４００ｍｇのニロチニブをカプセルそのもの（intact capsule）として与
える１回の経口投与と、生物学的に同等である。しかし、同じ量を無脂肪のプレーンヨー
グルトに分散させたものは、生物学的に同等でないことが分かっている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、増殖性障害またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、Ｄ
ＤＲ２もしくはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態の治療方法であっ
て、有効量の式Ｉ
【０００９】
【化２】
2015180636.tif 000003
（式中、各ラジカルは上記のような意味を有する。）のピリミジルアミノベンズアミドま
たはその薬学的に許容され得る塩と、場合により、薬学的に許容され得る担体とを、果実
調製物に分散させて、それを必要とするヒト患者に経口投与することを含む、治療方法に
関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書の上記または下記で使用される一般用語は、別途示されない限り、本開示の文
脈内で、好ましくは以下の意味を有する。
【００１１】
接頭辞の「低級」とは、７個以下、特に４個以下の炭素原子を有するラジカルを示し、
対象となるラジカルは、直鎖状であるか、１個または複数個の分岐を有する分枝鎖である
。
【００１２】
化合物、塩などについて複数形が使用される場合、１つの化合物、塩なども意味すると
解する。
【００１３】
低級アルキルは、好ましくは、炭素数が１以上７以下、好ましくは１以上４以下のアル
キルであって、直鎖または分岐鎖である。好ましくは、低級アルキルは、ブチル（ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、プロピル（ｎ−プロピル
もしくはイソプロピルなど）、エチル、またはメチルである。好ましくは、低級アルキル
は、メチル、プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
低級アシルは、好ましくは、ホルミル、または低級アルキルカルボニルであり、特にア
セチルである。
【００１５】
アリール基は、ラジカルの芳香環炭素原子に位置する結合を介して当該分子に結合して
いる芳香族ラジカルである。好ましい実施形態において、アリールは、６〜１４個の炭素
原子を有する芳香族ラジカルであって、特に、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、置換されていないか、または、１個も
しくは複数個、好ましくは３個まで、特に１個もしくは２個の置換基、特にアミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カル
バモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウ
レイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキ
ルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル
、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキ
ルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルス
ルホニル（特に、トリフルオロメタンスルホニルなど）、ジヒドロキシボラニル（−Ｂ（
ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、および環の隣接
Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ（メチレンジオキシなど）から選択される置換
基で置換されている。アリール基は、より好ましくは、フェニル、ナフチル、またはテト
ラヒドロナフチルであり、いずれの場合も、置換されていないか、または、独立して、ハ
ロゲン（特に、フッ素、塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ、低級アルキル（例えばメチル
）、ハロゲン−低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、もしくはフェニルによっ
てエーテル化されたヒドロキシ、２個の隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ（
例えば、メチレンジオキシ）、低級アルキル（例えば、メチルもしくはプロピル）、ハロ
ゲン−低級アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ−低級アルキル（例え
ば、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシ−２−プロピル）、低級アルコキシ−低級
アルキル（例えば、メトキシメチルもしくは２−メトキシエチル）、低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル（例えば、メトキシ−カルボニルメチル）、低級アルキニル（１−
プロピニルなど）、エステル化カルボキシ（特に、低級アルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはイソ−プロポキシカルボニル）
）、Ｎ−一置換カルバモイル、特に低級アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピルもしく
はイソ−プロピル）により一置換されたカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ（例
えば、メチルアミノ）、ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノもしくはジエ
チルアミノ）、低級アルキレンアミノ（例えば、ピロリジノもしくはピペリジノ）、低級
オキサアルキレン−アミノ（例えば、モルホリノ）、低級アザアルキレン−アミノ（例え
ば、ピペラジノ）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノもしくはベンゾイルアミノ）
、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、スルファモイル、またはフェ
ニルスルホニルを含む群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００１６】
シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチルであって、置換されていないか、またはアリールに対する置換基と
して上記で定義された群から選択される１個もしくは複数個、特に１個もしくは２個の置
換基（最も好ましくは低級アルキル（メチルなど）、低級アルコキシ（メトキシもしくは
エトキシなど）またはヒドロキシ）によって置換されていてもよく、さらにオキソによっ
て置換されていてもよく、あるいはベンゾ環に縮合されていてもよい（ベンズシクロペン
チルもしくはベンズシクロヘキシルなど）。
【００１７】
置換アルキルは、先程定義したようなアルキルであって、特に低級アルキル、好ましく
はメチルであり、１個もしくは複数個、特に３個までの置換基が存在し得る場合、主に、
ハロゲン（特に、フッ素）、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される群に由来す
る。トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００１８】
一置換または二置換アミノは、特に、低級アルキル（メチルなど）、ヒドロキシ−低級
アルキル（２−ヒドロキシエチルなど）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエチル
など）、フェニル−低級アルキル（ベンジルもしくは２−フェニルエチルなど）、低級ア
ルカノイル（アセチルなど）、ベンゾイル、置換ベンゾイル（フェニルラジカルは、特に
、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルお
よびカルバモイルから選択される１個もしくは複数個、好ましくは１個または２個の置換
基で置換されている）、およびフェニル−低級アルコキシカルボニル（フェニルラジカル
は、置換されていないか、または特に、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個もしくは複数
個、好ましくは１個もしくは２個の置換基で置換されている）から互いに独立して選択さ
れる１個もしくは２個のラジカルによって置換されているアミノである。好ましくは、Ｎ
−低級アルキルアミノ（Ｎ−メチルアミノなど）、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ（２
−ヒドロキシエチルアミノもしくは２−ヒドロキシプロピルなど）、低級アルコキシ低級
アルキル（メトキシエチルなど）、フェニル−低級アルキルアミノ（ベンジルアミノなど
）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ（アセチル
アミノなど）であるか、または、ベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカル
ボニルアミノ（フェニルラジカルは、いずれの場合も、置換されていないか、または特に
ニトロもしくはアミノによって、もしくはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルもしくはアミノカルボニルアミノによって置
換されている）を含む群から選択される置換基である。また二置換アミノは、低級アルキ
レン−アミノ（例えば、ピロリジノ）、２−オキソピロリジノもしくはピペリジノ、低級
オキサアルキレン−アミノ（例えば、モルホリノ）、もしくは低級アザアルキレン−アミ
ノ（例えば、ピペラジノ）、またはＮ−置換ピペラジノ（Ｎ−メチルピペラジノもしくは
Ｎ−メトキシカルボニルピペラジノなど）でもある。
【００１９】
ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特に、フッ素、塩素ま
たは臭素である。
【００２０】
エーテル化ヒドロキシは、特に、Ｃ８〜Ｃ２０アルキルオキシ（ｎ−デシルオキシなど
）、低級アルコキシ（好ましい）（メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシもしくはｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシなど）、フェニル−低級アルコキシ（ベンジルオキシ、フェニルオ
キシなど）、ハロゲン−低級アルコキシ（トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフル
オロエトキシもしくは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシなど）、または１個もし
くは２個の窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールによって置換されている
低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリル（１Ｈ−イミダゾール−１−イルなど）、ピロ
リル、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリルなど）、ピリジル（特に２−、３−
もしくは４−ピリジル）、ピリミジニル（特に、２−ピリミジニル）、ピラジニル、イソ
キノリニル（特に、３−イソキノリニル）、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルで
置換されている低級アルコキシである。
【００２１】
エステル化ヒドロキシは、特に、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級ア
ルコキシカルボニルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシなど）、またはフェニ
ル−低級アルコキシカルボニルオキシ（ベンジルオキシカルボニルオキシなど）である。
【００２２】
エステル化カルボキシは、特に、低級アルコキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル
など）、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである
。
【００２３】
アルカノイルは、主に、アルキルカルボニル、特に低級アルカノイル（例えばアセチル
）である。
【００２４】
Ｎ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルは、特に、低級アルキル、フェニル−低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、または、場合により末端窒素原子で置換されて
いる低級アルキレン、オキサ−低級アルキレン、もしくはアザ−低級アルキレンから独立
して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００２５】
０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もし
くは１個の硫黄原子とを含み、いずれの場合も、置換されていないか、または一置換もし
くは多置換されている、単環式または二環式ヘテロアリール基とは、式Ｉの分子の残部に
ヘテロアリールラジカルを結合させている環が不飽和であるヘテロ環部分を指し、結合環
において、さらに、場合により任意のアニール環（annealed ring）においても、少なく
とも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によ
って置き換えられており、結合環が、好ましくは、５〜１２個、より好ましくは５個もし
くは６個の環原子を有しており、置換されていないか、またはアリールに対する置換基と
して上記で定義した群から選択される１個もしくは複数個、特に１個もしくは２個の置換
基（最も好ましくは低級アルキル（メチルなど）、低級アルコキシ（メトキシもしくはエ
トキシなど）またはヒドロキシ）によって置換されていてもよい環であることが好ましい
。好ましくは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル
、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジ
ニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラ
ザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好まし
くは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルなど）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリルなど）、インダ
ゾリル（特に、５−インダゾリル）、ピリジル（特に、２−、３−、または４−ピリジル
）、ピリミジニル（特に、２−ピリミジニル）、ピラジニル、イソキノリニル（特に、３
−イソキノリニル）、キノリニル（特に４−または８−キノリニル）、インドリル（特に
３−インドリル）、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから
なる群から選択される。本発明の１つの好ましい実施形態において、ピリジルラジカルは
、窒素原子に対してオルトの位置でヒドロキシによって置換されており、したがって少な
くとも部分的に、対応する互変異性体であるピリジン−（１Ｈ）２−オンの形態で存在す
る。別の好ましい実施形態において、ピリミジニルラジカルは、２位および４位の両方が
ヒドロキシで置換されており、幾つかの互変異性体の形態、例えば、ピリミジン−（１Ｈ
，３Ｈ）２，４−ジオンとして存在する。
【００２６】
ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される１個もしくは
２個のヘテロ原子を有する、５、６または７員のヘテロ環系であり、不飽和、または完全
飽和もしくは部分飽和でもよく、置換されていないか、または、特に、低級アルキル（メ
チルなど）、フェニル−低級アルキル（ベンジルなど）、オキソ、もしくはヘテロアリー
ル（２−ピペラジニルなど）で置換されている。ヘテロシクリルは、特に、２−もしくは
３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−
ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル
、モルホリニル（例えば、２−もしくは３−モルホリニル）、２−オキソ−１Ｈ−アゼピ
ン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イルである。
【００２７】
式Ｉの範囲内であって、ｐｙが３−ピリジルであるピリミジルアミノベンズアミドおよ
びその製造方法は、参照により本出願に組み込まれるＷＯ０４／００５２８１に開示され
ている。
【００２８】
Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチ
ルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり
、Ｒ４がメチルである、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドは、ＩＮＮＯ−４０６とし
ても知られている。当該化合物、その製造、およびその投与に好適な医薬組成物は、ＥＰ
１５３３３０４Ａに開示されている。
【００２９】
ｐｙが３−ピリジルである式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドの薬学的に許容され得
る塩は、特に、ＷＯ２００７／０１５８７１に開示されているものである。１つの好まし
い実施形態において、ニロチニブは、その一塩酸塩一水和物の形態で利用される。ＷＯ２
００７／０１５８７０は、本発明に有用なニロチニブのある種の多形およびその薬学的に
許容され得る塩を開示する。ニロチニブ一塩酸塩一水和物の投与のための好適な製剤は、
ＷＯ２００８／０３７７１６に記載されている。
【００３０】
本明細書で使用する場合、表現「増殖性障害またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤ
Ｒ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性によってもたらされる他の病態」の活
性は、黒色腫、特にｃ−ＫＩＴ変異を内部に持つ黒色腫、乳癌、結腸の癌、肺癌、前立腺
の癌またはカポジ肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ａ
ｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害に反応する白血病（慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および
フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）など）、中皮腫、
全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、線維症（特に肝線維症および腎線維症
）、リウマチ性関節炎、多発性関節炎、強皮症、紅斑性狼瘡、移植片対宿主病、神経線維
腫症、肺高血圧症（特に、肺動脈高血圧症）、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細
胞腫、および乾癬を意味する。好ましくは、本明細書に記載されるレジメンは、以下の障
害および状態：ＧＩＳＴ、ＣＭＬ、Ｐｈ＋ＡＬＬ、全身性肥満細胞症、ＨＥＳ、線維症、
強皮症、神経線維腫症および肺動脈高血圧症、に適用される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、障害は、ＣＭＬおよびＰｈ＋ＡＬＬ、より好ましくはＣ
ＭＬから選択される。
【００３２】
本発明の別の一実施形態において、障害は、ＧＩＳＴおよび黒色腫、特にｃ−ＫＩＴ変
異を内部に持つ黒色腫から選択される。
【００３３】
本発明の別の一実施形態において、障害は、全身性肥満細胞症およびＨＥＳから選択さ
れる。
【００３４】
本発明のさらなる一実施形態において、障害は、全身性強皮症、神経線維腫症および肺
動脈高血圧症から選択される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、表現「Ｃｍａｘ」は、血漿における最大ピーク濃度を意味す
る。
【００３６】
本明細書で使用する場合、表現「ＡＵＣ」は、血漿濃度曲線下面積を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、語句「果実調製物に分散された式Ｉのピリミジルアミノベン
ズアミドの経口投与」は、好ましくは、式Ｉの化合物が、単独でまたは少なくとも１種の
好適な薬学的担体と共に、果実調製物に分散されて、好ましくは手で、ヒト患者の口に、
適切な器具（例えば、匙）を用いて、投与されることを意味する。所望であれば、１００
〜２５０ｍｌの水を、果実調製物と共に摂取することができる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「果実調製物」は、果実、より好ましくはリンゴ、西洋
ナシ、またはモモ、最も好ましくはリンゴから調製された、ジュース、ソースまたはピュ
ーレを意味する。本発明の好ましい一実施形態において、利用される果実調製物は、アッ
プルソースである。好適なアップルソースは、商品名アンドロス（Andros）（登録商標）
アップルソース、モッツ（Mott's）（登録商標）アップルソース、およびオーデンヴァル
トアプフェルムス（Odenwald Apfelmus）（Odenwald-Fruchte GmbH、Germany）として利
用可能である。グレープフルーツは、ヒト患者において、薬物の取り込み速度に影響を与
えることが知られている。したがって、用語「果実調製物」には、グレープフルーツから
調製される任意のジュース、ソースまたはピューレは含まれない。
【００３９】
本発明の目的のために、ニロチニブの一日の総用量は、特に治療される疾患および治療
中の患者の疾患状態に応じた患者の必要性に適合させることができる。但し、いかなる場
合でも、一日の総用量は８００ｍｇを超えない。
【００４０】
本発明の一実施形態においては、ＷＯ２００８／０３７７１６に開示されるような２０
０ｍｇのニロチニブカプセル２つの内容物が、それぞれ茶匙１杯のアップルソースに分散
されて、４００ｍｇのニロチニブの１回の経口投与となる。
【００４１】
好ましくは、式Ｉの化合物を果実調製物に分散した混合物は、調製後すぐに摂取すべき
である。ここで本発明の目的のための「すぐに」とは、調製後３０分以内、好ましくは１
５分以内、より好ましくは５分以内、および最も好ましくは２分以内の時間枠を意味する
。
【００４２】
本発明は、さらに、本明細書で定義されるような式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド
（例えば、ニロチニブ）を、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド（例えば、ニロチニブ
）を果実調製物に分散させるための使用説明書と共に含有する、コマーシャルパッケージ
（パッケージ商品；commercial package）を提供する。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉ：
【００４４】
【化３】
2015180636.tif 000004
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も、置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し
、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も、置
換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であって、
増殖性障害、またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ
−Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態の治療のためのものであり、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、場合により、薬学的に許容され
得る担体とが、果実調製物に分散されている、
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４５】
さらに、本発明は、式Ｉ：
【００４６】
【化４】
2015180636.tif 000005
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アル
キル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくは
フェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換
された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子
と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、
いずれの場合も、置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し
、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置
換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、
１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個
の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も、置
換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により
低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミ
ジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有
するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサア
ルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換され
ていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換
もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ
カルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくは
ピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジ
メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
であり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、
増殖性障害またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ−
Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態を治療する医薬の製造のための使用であり、
医薬が、場合により、薬学的に許容され得る担体と共に、果実調製物に分散されて、必要
とするヒト患者に経口投与するように設計されている、
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する
。
［実施例］
【実施例１】
【００４７】
インビトロ安定性試験
ＷＯ２００８／０３７７１６に開示されるように調製されたニロチニブカプセルの内容
物を、ヨーグルトまたはアップルソースに分散させる。ニロチニブは室温で１５分間安定
であって、ニロチニブの平均回収率が９７．６〜９９．９％であることが示されていた。
【実施例２】
【００４８】
カプセルそのもの、または、ヨーグルトもしくはアップルソースと混合したカプセル内容
物として、健常ボランティア（ＨＶ）に投与したときのニロチニブの生物学的利用能につ
いて比較する、４８人の健常被験体における無作為、非盲検の三期クロスオーバー単一施
設試験
１８歳〜６５歳のＨＶに対し、絶食条件下で、２００ｍｇのニロチニブカプセルそのも
の２つを用いた４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与（治療Ａ）、２００ｍｇのニロチ
ニブカプセル２つの内容物をそれぞれ茶匙１杯の無脂肪プレーンヨーグルトに分散させた
４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与（治療Ｂ）、または２００ｍｇのニロチニブカプ
セル２つの内容物をそれぞれ茶匙１杯のアップルソースに分散させた４００ｍｇのニロチ
ニブの１回経口投与（治療Ｃ）のいずれかを行った。血清ニロチニブ濃度を決定するため
に、一連の血液試料を、各ニロチニブの投与後７２時間まで収集する。全ての治療は、少
なくとも１０時間の一晩の絶食後、朝に、２４０ｍＬの水で投与した。被験体には、投与
後４時間まで絶食を続けさせた。ニロチニブの投与から４時間後（昼食）および１０時間
後（夕食）に、標準化した食事を供給した。試験の開始から４８時間以内は、グレープフ
ルーツ、グレープフルーツジュース、または任意のカフェイン含有飲料の消費を禁止した
。
【００４９】
１、１３および２５日目に、ニロチニブ投与前（０時間）およびニロチニブ投与後の０
．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４、３６、４８および７２時間後に
収集した血液試料から、血清ニロチニブ濃度を決定した。各時点において、２．５ｍＬの
全血液を、血清分離器バキュテナー（Vacutainer）（登録商標）（Becton、Dickinson an
d Company, Franklin Lakes, New Jersey, USA）管を使用して抜き取った。管を、室温で
３０分間、直立させて静置し、その後、５℃で１０分間、１１００ｇで遠心分離した。遠
心分離後すぐに、上部の血清試料を移し、試料分析用の分析場所に運ぶまで、−１５℃以
下で凍結して保存した。
【００５０】
ニロチニブの血清濃度は、先に記述された有効な液体クロマトグラフィー−タンデム質
量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイに、わずかな修正を加えて測定した（Larson RA、l
e Coutre PD, Reiffers J et al. J Clin Oncol 28:7s、2010(suppl; abstr 6501)）。ニ
ロチニブおよび内部標準［Ｍ＋４］ニロチニブは、７００μＬのメチル第三級−ブチルエ
ーテル（ＭＴＢＥ）を用いて、１００μＬの血清試料から抽出した。ＭＴＢＥ層を移し、
蒸発させて乾燥させ、４００μＬのアセトニトリルと０．２％ギ酸との混合物（４０：６
０、ｖ／ｖ）により再溶解した。クロマトグラフィーは、室温に保持したフェノメネック
スシナジー（Phenomenex Synergi）（商標）Polar-RPカラム（粒径４μｍ、５０ｍｍ×２
ｍｍ内径）（Phenomenex, Inc, Torrance, California）を使用して実施した。分析物は
、定組成溶離を使用し、流速０．５ｍＬ／分で、移動相として１０ｍＭギ酸アンモニウム
水溶液中０．２％ギ酸：アセトニトリル中０．２％ギ酸（６０：４０、ｖ／ｖ）を用いて
溶離した。検出は、ＭＳ／ＭＳによって、陽イオンモードで、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４００
０質量分析計（Applied Biosystem, USA）を用いて行い、ニロチニブについてはｍ／ｚ  
５３０→２８９、内部標準については５３４→２９３の多重反応モニタリングを行った。
ニロチニブの定量の下限は、１００μＬ血清試料を用いて２．５０ｎｇ／ｍＬであった。
各ＱＣレベルでのアッセイ精度は、１１％未満であり、正確度は９５．２％〜１０４．３
％の範囲であった。
【００５１】
２００ｍｇのカプセルそのものを２つとした４００ｍｇニロチニブの１回経口投与の後
、ニロチニブの血清濃度ピークが中位時間（ｔｍａｘ）４．０時間で生じ、Ｃｍａｘ値は
平均して３９８ｎｇ／ｍＬであった。ニロチニブの平均ｔ１／２は、１９．８時間であっ
た。これらの結果は、カプセルそのものとして同じ４００ｍｇの経口用量のニロチニブを
健常ボランティアに摂取させて行った先行する試験の観察結果と一致する。２００ｍｇの
カプセルそのもの２つとして４００ｍｇのニロチニブを投与する場合（治療Ａ）と比較し
て、カプセル２つの内容物（４００ｍｇ）をヨーグルトに混合したものとしてニロチニブ
を投与した（治療Ｂ）後は、ニロチニブの全身曝露が一般に高いことが分かった。ニロチ
ニブのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの幾何平均値は、それ
ぞれ、３１％、１１％および８％増加した。ニロチニブＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔおよびＡ
ＵＣ０−∞の幾何平均比率（治療Ｂ対治療Ａ）の９０％Ｃｌは、それぞれ、１．２２〜１
．４１、１．０５〜１．０６および１．０２〜１．１５であった。
【００５２】
ニロチニブカプセル２つの内容物（４００ｍｇ）をアップルソースに分散させた投与（
治療Ｃ）は、カプセルそのものでのニロチニブの投与（治療Ａ）と比較して、同様の曝露
を示した。ニロチニブＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、およびＡＵＣ０−ｉｎｆの幾何
平均比率（治療Ｃ対治療Ａ）は、それぞれ０．９５、０．９９および０．９７であり、対
応する９０％Ｃｌは、それぞれ、０．８８〜１．０２、０．９４〜１．０４、および０．
９０〜１．０３であった。
【００５３】
結果を表１にまとめた。
【００５４】
【表１】
2015180636.tif 000006
【００５５】
この試験から以下の結論が得られた。
・２００ｍｇのニロチニブカプセル２つの内容物をそれぞれ茶匙１杯の無脂肪プレーン
ヨーグルトに分散させた４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与は、カプセルそのものと
して与える４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与と、生物学的に同等ではない。
・２００ｍｇのニロチニブカプセル２つの内容物をそれぞれ茶匙１杯のアップルソース
に分散させた４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与は、カプセルそのものとして与える
４００ｍｇのニロチニブの１回経口投与と、生物学的に同等である。
【００５６】
またこの試験は、果実調製物中のニロチニブの投与が、ヒト被験体に対して安全であり
、十分許容されるものであることも示していた。
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月28日(2015.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２もしくはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ活性によりもたらされる他の病態の治療用医薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2015180636.tif 000011
［式中、
（ａ）Ｐｙが３−ピリジルを示し、
Ｒ１が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、もしくはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、場合により１個もしくは複数個の同一もしくは異なるラジカルＲ３で置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
Ｒ３が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個もしくは３個の環窒素原子と０個もしくは１個の酸素原子と０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、いずれの場合も置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表す、または、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、場合により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで一置換もしくは二置換されているアルキレン、４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン、１個の酸素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン、または１個の窒素原子と３個もしくは４個の炭素原子を有し、窒素が置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換されているアザアルキレンを表し、
Ｒ４が、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表す、
あるいは、
（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ４がメチルである。］
のピリミジルアミノベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩と、場合により、薬学的に許容され得る担体とを、果実調製物に分散させたものを含む、前記組成物。
【外国語明細書】
2015180636000001.pdf