(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒト対象において長期に脂質レベルを低下させるための方法、ならびにＬＤＬ−コレステロールの上昇およびＡｐｏＢ（アポリポタンパク質Ｂ）の上昇に付随する状態の処置のための方法を提供する。【解決手段】ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であって、該投与が、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回、少なくとも１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量の該アンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持期とを含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌ
クレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であって、前記投与が、１
００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回、少なくと
も１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンス
オリゴヌクレオチドを週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐
容される限り投与する維持期とを含む、方法。
【請求項２】
導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回２００ｍｇの投
与量である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回３００ｍｇの投
与量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回２００ｍｇの投
与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしく
は終わりまたはその一部の期間、維持期の間に週１回評価する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が週１回３００ｍｇの投
与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしく
は終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
導入期の投与量が１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が隔週１００ｍｇの投与
量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは
終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
導入期の投与量が２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量が隔週２００ｍｇの投与
量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは
終わりまたはその一部の期間に評価する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
導入期の投与量が１００ｍｇから２００ｍｇであり、維持期の投与量が２００ｍｇから
３００ｍｇであり、週１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が非経口投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非経口投与が皮下投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
各導入投与量および各維持投与量が単回注射を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
各導入投与量および各維持投与量が、独立に、２以上の注射を含む、請求項１に記載の
方法。
【請求項１３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性もしくは有効性を導入期の間もしくは終わり
またはその一部の期間に評価することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性および有効性を評価する、請求項１３に記載
の方法。
【請求項１５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の
低減の速度をモニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度を
モニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１７】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の
低減の速度およびＡｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する、請求項１３または
１４に記載の方法。
【請求項１８】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモニタ
ーすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１９】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモ
ニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の血漿におけるビリルビン濃度をモ
ニターすることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２１】
約１ｍｇ／ｄＬ／日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度が、対象がアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す、請求項１５または１７に記載の方法。
【請求項２２】
約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度が、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投
与に耐容性でないことを示す、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
約１ｍｇ／ｄＬ／日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度、および約６０ｍｇ／ｄＬ未満
のＡｐｏＢ濃度が、対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを
示す、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの
投与が耐容されないことが示された後に低減する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の
方法。
【請求項２５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与が耐容されないことが示された後に低減する、請求項１５〜２３のいずれかに記
載の方法。
【請求項２６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの
投与が耐容されることが示された後に増大する、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方
法。
【請求項２７】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与が耐容されることが示された後に増大する、請求項１５〜２３のいずれかに記載
の方法。
【請求項２８】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性を、前記対象の血清におけるＡｐｏＢ、ＬＤ
Ｌ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリド、肝トリグリセ
リド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子の濃度をモニターす
ることによって評価する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２９】
ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセリ
ド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子濃
度の低減が、アンチセンスオリゴヌクレオチドが有効であることを示す、請求項２８に記
載の方法。
【請求項３０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの
投与が有効であることが示された後に低減する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの
投与が有効でないことが示された後に増大する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与が有効であることが示された後に低減する、請求項２８または２９に記載の方法
。
【請求項３３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与が有効でないことが示された後に増大する、請求項２８または２９に記載の方法
。
【請求項３４】
前記対象が前記投与の前にＡｐｏＢが上昇している、請求項１〜３３のいずれかに記載
の方法。
【請求項３５】
前記対象が前記投与の前にコレステロールが上昇している、請求項１〜３４のいずれか
に記載の方法。
【請求項３６】
前記上昇したコレステロールが、前記投与の前の、上昇した総コレステロール、上昇し
たＬＤＬ−コレステロール、上昇したＶＬＤＬ−コレステロール、上昇したＩＤＬ−コレ
ステロール、または上昇した非ＨＤＬ−コレステロールから選択される、請求項１に記載
の方法。
【請求項３７】
前記対象が前記投与の前にＬｐ（ａ）が上昇している、請求項１〜３６のいずれかに記
載の方法。
【請求項３８】
前記対象が前記投与の前に血清トリグリセリドが上昇している、請求項１〜３７のいず
れかに記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が前記投与の前に肝トリグリセリドが上昇している、請求項１〜３８のいずれ
かに記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が前記投与の前に小型高密度ＬＤＬ粒子が上昇している、請求項１〜３９のい
ずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が高コレステロール血症を有する、請求項１〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記対象が多遺伝子性高コレステロール血症を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が家族性高コレステロール血症を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象がホモ接合性家族性高コレステロール血症を有する、請求項４３に記載の方法
。
【請求項４５】
前記対象がヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する、請求項４３に記載の方
法。
【請求項４６】
前記対象が混合異常脂質血症を有する、請求項１〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が冠状動脈性心疾患の病歴を有する、請求項１〜４６のいずれかに記載の方法
。
【請求項４８】
前記対象が冠状動脈性心疾患のリスクファクターを１つまたは複数有する、請求項１〜
４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記１つまたは複数のリスクファクターが、年齢、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステ
ロール、および早期の冠状動脈性心疾患の家族病歴から選択される、請求項４８に記載の
方法。
【請求項５０】
前記対象が、異脂肪血症を伴うＩＩ型糖尿病を有する、請求項１〜４９のいずれかに記
載の方法。
【請求項５１】
前記対象がスタチンによって処置されている、請求項１〜５０のいずれかに記載の方法
。
【請求項５２】
前記対象がスタチン治療時にＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなか
った、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が推奨される治療を遵守しなかった、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象がスタチン治療の副作用を起こした、請求項５１または５２または５３に記載
の方法。
【請求項５５】
前記対象が低ＬＤＬ受容体活性を有する、請求項５１〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、前記投与前に、脂質低下治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満た
すことができなかった、請求項１〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記維持期が、対象の生涯にわたって前記薬剤組成物を投与することを含む、請求項１
〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記維持期の期間が、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０
年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、また
は２０年である、請求項１〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記維持期の期間が１週間から２０年までである、請求項１〜５６のいずれかに記載の
方法。
【請求項６０】
導入投与量が１００ｍｇである、請求項１〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
導入投与量が２００ｍｇである、請求項１〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
導入投与量が３００ｍｇである、請求項１〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
維持投与量が１００ｍｇである、請求項１〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
維持投与量が２００ｍｇである、請求項１〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記薬剤組成物の前記投与が、５ｎｇ／ｍＬと１００ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオ
リゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６４のいずれかに記載の方法
。
【請求項６６】
前記薬剤組成物の前記投与が、５ｎｇ／ｍＬと５０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリ
ゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記薬剤組成物の前記投与が、１０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオ
リゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６６のいずれかに記載の方法
。
【請求項６８】
前記薬剤組成物の前記投与が、１５ｎｇ／ｍＬと３５ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオ
リゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６７のいずれかに記載の方法
。
【請求項６９】
前記薬剤組成物の前記投与が、２０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオ
リゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす、請求項１〜６８のいずれかに記載の方法
。
【請求項７０】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＡｐｏＢの低減をもたらす、請求項１
〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
前記ＡｐｏＢの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少
なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも
５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、
少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、または少なくとも１００％である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＡｐｏＢの低減が、１０％と８０％の間、２０％と７０％の間、３０％と６０％の
間、または３０％と７０％の間である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＬＤＬ−コレステロールの低減をもた
らす、請求項１〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記ＬＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なく
とも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５
％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少な
くとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９
０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＶＬＤＬ−コレステロールの低減をも
たらす、請求項１〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
前記ＶＬＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少な
くとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４
５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少
なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも
９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７５に記載の方法
。
【請求項７７】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％のＬｐ（ａ）の低減をもたらす、請求項
１〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｌｐ（ａ）の低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、
少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくと
も５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％
、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なく
とも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の小型ＬＤＬ粒子の低減をもたらす、請
求項１〜７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記小型ＬＤＬ粒子の低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５
％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少な
くとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７
０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少
なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の非ＨＤＬ−コレステロールの低減をも
たらす、請求項１〜８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記非ＨＤＬ−コレステロールの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少な
くとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４
５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少
なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも
９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項８１に記載の方法
。
【請求項８３】
前記薬剤組成物の前記投与が、対象における冠状動脈性心疾患のリスクの低減をもたら
す、請求項１〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記薬剤組成物の前記投与が、対象におけるアテローム性動脈硬化の進行を遅くし、ま
たは停止する、請求項１〜８３のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記薬剤組成物の前記投与が、対象におけるアテローム性動脈硬化の発症のリスクを低
減する、請求項１〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記薬剤組成物の前記投与が、対象の心血管転帰の改善をもたらす、請求項１〜８５の
いずれかに記載の方法。
【請求項８７】
前記心血管転帰の改善が、対象における主な心血管有害事象のリスクの低減である、請
求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記心血管転帰の改善が、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善である、請求項８６に記載
の方法。
【請求項８９】
前記心血管転帰の改善が、アテロームの肥厚の改善である、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
前記心血管転帰の改善が、ＨＤＬ−コレステロールの増大である、請求項８６に記載の
方法。
【請求項９１】
前記投与が脂質の低下をもたらす、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
前記投与が、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、もしくは小型ＬＤＬ粒子、ま
たはこれらの組合せの低減をもたらす、請求項８６に記載の方法。
【請求項９３】
前記投与がＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善をもたらす、請求項１〜９２のいずれかに記載の方
法。
【請求項９４】
前記投与が少なくとも１０％のＨＤＬ−コレステロールレベルの増大をもたらす、請求
項１〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記ＨＤＬ−コレステロールレベルの増大が、１５％、少なくとも２０％、少なくとも
２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、
少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくと
も７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の肝トリグリセリドレベルの低減をもた
らす、請求項１〜９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記肝トリグリセリドレベルの低減が、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なく
とも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５
％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少な
くとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９
０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項１〜９６のいずれか
に記載の方法。
【請求項９８】
前記薬剤組成物の前記投与が少なくとも１０％の肝臓コレステロールエステルの低減を
もたらす、請求項１〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記低減された肝臓コレステロールエステルの低減が、１５％、少なくとも２０％、少
なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも
４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、
少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくと
も９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である、請求項９８に記載の方
法。
【請求項１００】
前記薬剤組成物と少なくとも１つのさらなる治療の併用を含む、請求項１〜９９のいず
れかに記載の方法。
【請求項１０１】
前記併用が同時である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施す前に投与する、請求項１００に記載の方法
。
【請求項１０３】
前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施した後に投与する、請求項１００に記載の方
法。
【請求項１０４】
前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１時間、約２時間、約３時間、
約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時
間、または約１２時間である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１日、約１週間、約２週間、約
３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、
約１１週間、または約１２週間である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔が、約１カ月、約２カ月、約３カ月、
約４カ月、約５カ月、または約６カ月である、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
単回のさらなる治療を施すことを含む、請求項１００〜１０６のいずれかに記載の方法
。
【請求項１０８】
２種以上のさらなる治療を施すことを含む、請求項１００〜１０６のいずれかに記載の
方法。
【請求項１０９】
前記さらなる治療が脂質低下治療である、請求項１００〜１０８のいずれかに記載の方
法。
【請求項１１０】
前記さらなる脂質低下治療が治療的なライフスタイルの変更である、請求項１０９に記
載の方法。
【請求項１１１】
前記さらなる脂質低下治療がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である、請求項１０９に記
載の方法。
【請求項１１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバ
スタチンから選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記さらなる脂質低下治療がコレステロール吸収阻害薬である、請求項１０９に記載の
方法。
【請求項１１４】
コレステロール吸収阻害薬がエゼチミブである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記２種以上のさらなる治療が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬およびコレステロール
吸収阻害薬を含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンであり、前記コレステロール吸収
阻害薬がエゼチミブである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記さらなる脂質低下治療がＬＤＬアフェレーシスである、請求項１０９に記載の方法
。
【請求項１１８】
前記さらなる治療を施すことが静脈内投与を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１９】
前記さらなる脂質低下治療がＭＴＰ阻害薬である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１２０】
前記薬剤組成物が薬学的に許容できる賦形剤を含む、請求項１〜１１９のいずれかに記
載の方法。
【請求項１２１】
前記薬学的に許容できる賦形剤が食塩水である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
アンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の投与量を、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍ
ｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍ
ｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与
する、請求項１〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、請求項１〜
１２２のいずれかに記載の方法。
【請求項１２４】
修飾糖部分が２’−メトキシエチル糖部分を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
修飾糖部分が二環式核酸糖部分を含む、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ウイングセグメント間に位置する２’−デオキシ
ヌクレオチドギャップセグメントを含み、ウイングセグメントの各ヌクレオチドは修飾糖
部分を含む、請求項１〜１２５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２７】
ウイングセグメントの各ヌクレオチドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分を含む、請求
項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
ウイングセグメントの各ヌクレオチドが二環式核酸糖部分を含む、請求項１２７に記載
の方法。
【請求項１２９】
ギャップセグメントが１０個のヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントが５個のヌ
クレオチドを含む、請求項１２６〜１２８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３０】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である
、請求項１〜１２９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３１】
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１
３０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３２】
少なくとも１つのシトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１３１のいずれか
に記載の方法。
【請求項１３３】
各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１３２のいずれかに記載の方法。
【請求項１３４】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９０
％相補的である、請求項１〜１３３のいずれかに記載の方法。
【請求項１３５】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９５
％相補的である、請求項１〜１３４のいずれかに記載の方法。
【請求項１３６】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と１００％相補的
である、請求項１〜１３５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３７】
ヒトＡｐｏＢをコードする核酸が、受託番号ＮＭ＿０００３８４．１によって識別され
る配列を含む、請求項１〜１３６のいずれかに記載の方法。
【請求項１３８】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個から３０個のヌクレオチドを含む、請求項１
〜１３７のいずれかに記載の方法。
【請求項１３９】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個から２５個のヌクレオチドを含む、請求項１
〜１３８のいずれかに記載の方法。
【請求項１４０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが１７個から２３個のヌクレオチドを含む、請求項１
〜１３９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４１】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８個から２２個のヌクレオチドを含む、請求項１
〜１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが１９個から２１個のヌクレオチドを含む、請求項１
〜１４１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドが２０個のヌクレオチドを含む、請求項１〜１４２の
いずれかに記載の方法。
【請求項１４４】
アンチセンスオリゴヌクレオチドがＩＳＩＳ３０１０１２である、請求項のいずれかに
記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＤＬ−コレステロールを低下させるための組成物および方法、ならびにコ
レステロールレベルの上昇に付随する状態の処置を提供する。より詳しくは、本発明は、
肝臓におけるアポリポタンパク質Ｂの発現を阻害するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈性心疾患（coronary heat disease）（ＣＨＤ）は、１世紀を超える間、米国
における主要な死亡原因であり、アテローム性動脈硬化による合併症は西欧社会における
最も多い死亡原因である（Ｋｎｏｐｐ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９
９９年、３４１巻、４９８〜５１１頁；ＤａｖｉｓおよびＨｕｉ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ
ｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、２１巻、８８７〜８９８頁；
Ｂｏｎｏｗ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０６巻、３１４０〜３１４１頁）
。低密度リポタンパク質（low density lipoprotein）−コレステロール（ＬＤＬ−コレ
ステロール）の上昇は、ＣＨＤのリスクファクターとして広く認められている。しかし、
多くの対象は、薬理学的介入を行ってもＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させること
ができない。
【０００３】
２００１年、米国コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education P
rogram）（ＮＣＥＰ）の成人治療委員会ＩＩＩによって、脂質低下治療のガイドラインが
確立された。、２００４年、ＮＣＥＰの調整委員会(Coordinating Committee)によって、
これらのガイドラインの修正案が推奨され、これにはより積極的な治療目標が含まれてい
た（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１０巻、２２７〜２３９
頁）。これらのガイドラインは、主要な冠状動脈事象のリスクを３つのカテゴリーに規定
し、望ましいＬＤＬ−コレステロール標的レベルを提供している。最もリスクが高い者は
、ＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当（risk equivalent）の対象であり、１００ｍｇ／ｄＬ
未満のＬＤＬ−コレステロールを維持しなければならない。ごく最近のＮＣＥＰガイドラ
インでは、ＣＨＤのリスクが非常に高い対象は７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−コレステロ
ールレベルを達成するために薬物治療を用いることが推奨された。ＣＨＤ相当（CHD equi
valent）とは、糖尿病、末梢血管疾患、腹部大動脈瘤、症候性の頚動脈疾患を有する対象
、およびＣＨＤの１０年リスクが２０％超を示す複数のリスクファクターを有する対象と
定義される。第２のカテゴリーについては、ＣＨＤの１０年リスクは２０％であり、ＬＤ
Ｌ−コレステロールの目標は１３０ｍｇ／ｄＬ未満である、複数（２つ以上）のリスクフ
ァクターを有する、ＣＨＤのリスクが中程度に高い対象である。ごく最近の推奨には、中
程度に高いリスクのカテゴリーにおいて、ＬＤＬ−コレステロールレベルを１００ｍｇ／
ｄＬ未満に低減する治療上の選択肢が含まれる。第３のカテゴリーにはリスクファクター
０〜１個の対象が含まれ、標的ＬＤＬ−コレステロールは１６０ｍｇ／ｄＬ未満である。
リスクファクターには、年齢、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステロール、およびＣＨＤ
の家族歴が含まれる。治療的なライフスタイルの変更にかかわらず、３つのリスクグルー
プにおいて、それぞれ血清ＬＤＬ−コレステロールが１３０、１６０、および１９０ｍｇ
／ｄＬを超えている場合に薬物治療を開始しなければならない（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１０巻、２２７〜２３９頁）。
【０００４】
低密度リポタンパク質は、５つの広範なクラスのリポタンパク質の１つであり、これに
は以下のものが含まれる：腸から組織への食事性の脂質の輸送を担うカイロミクロン、超
低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタ
ンパク質（ＬＤＬ）（これらは全てトリアシルグリセロールおよびコレステロールを肝臓
から組織へ輸送する）；ならびに内因性コレステロールを組織から肝臓へ輸送する高密度
リポタンパク質（ＨＤＬ）。リポタンパク質粒子は連続的な代謝的処理（metabolic proc
essing）を受け、様々な性質および組成を有する。リポタンパク質のタンパク質成分は、
アポリポタンパク質として知られている。その１つがアポリポタンパク質Ｂである、少な
くとも９個のアポリポタンパク質が、様々なヒトのリポタンパク質の中でもかなりの量で
分配される。
【０００５】
アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ、アポリポタンパク質Ｂ−１００、ＡｐｏＢ−１００
、アポリポタンパク質Ｂ−４８、ＡｐｏＢ−４８、およびＡｇ（ｘ）抗原としても知られ
ている）は、脂質の構築および分泌に関与し、異なるクラスのリポタンパク質の輸送およ
び受容体が媒介する取り込みおよび送達に関与する大型の糖タンパク質である。アポリポ
タンパク質Ｂは、食事性脂質の吸収および処理（processing）、ならびに循環リポタンパ
ク質レベルの制御を含めた様々な機能を果たす（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓ
ｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。
【０００６】
哺乳動物には２つの形態のアポリポタンパク質Ｂが存在する。ＡｐｏＢ−１００は、ヒ
トの肝臓で主に合成される、アミノ酸残基４５３６個を含む全長タンパク質である（Ｄａ
ｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２
０巻、１６９〜１９３頁）。ａｐｏＢ−４８として知られる切断形態は、アミノ末端の２
１５２個の残基と共直線性であり、全ての哺乳動物の小腸で合成される（Ｄａｖｉｄｓｏ
ｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６
９〜１９３頁）。ヒトでは、ａｐｏＢ−４８はカイロミクロンおよびカイロミクロンレム
ナントに付随して循環し、これらの粒子はＬＤＬ受容体関連タンパク質として知られる別
の受容体によって除去される（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒ
ｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ＡｐｏＢ−４８は、それ
によって食事性脂質が小腸から肝臓へ送達される適応としてみることができ、ａｐｏＢ−
１００はコレステロールの輸送および送達に関与することができる（Ｄａｖｉｄｓｏｎお
よびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜
１９３頁）。ＡｐｏＢはＬＤＬの主要なタンパク質成分であり、このリポタンパク質種の
ＬＤＬ受容体との相互作用に必要とされるドメインを含む。さらに、ＡｐｏＢはアポリポ
タンパク質（ａ）との相互作用を媒介し、アテローム生成性の潜在性を有する別の異なる
リポタンパク質であるリポタンパク質（ａ）すなわちＬｐ（ａ）を産生する不対のシステ
イン残基を含む（ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＳｈｅｌｎｅｓｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔ
ｒ．、２０００年、２０巻、１６９〜１９３頁）。ＡｐｏＢ含有リポタンパク質Ｌｐ（ａ
）の血漿レベルの上昇は、アテローム性動脈硬化およびその徴候に対するリスクの増大に
関連し、徴候には高コレステロール血症（Ｓｅｅｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１
９９０年、３２２巻、１４９４〜１４９９頁）、心筋梗塞（Ｓａｎｄｋａｍｐら、Ｃｌｉ
ｎ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、３６巻、２０〜２３頁）、および血栓（Ｎｏｗａｋ−Ｇｏ
ｔｔｌら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９９７年、９９巻、Ｅｌ  １）が含まれ得る。
【０００７】
アポリポタンパク質Ｂはコレステロールの恒常性に関与し、その過剰生成は、家族性高
コレステロール血症、家族性ＡｐｏＢ欠損、および家族性複合型高コレステロール血症を
含めた様々な疾患と関連している（ＫａｎｅおよびＨａｖｅｌ、Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ、２００１年、第８版、２７１７〜２７５１頁）。ＣＨＤのリスクの増大に相関
するＡｐｏＢの代謝におけるかく乱は、糖尿病および肥満にも観察される（Ｇｒｕｎｄｙ
、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９８年、８１巻、１８Ｂ〜２５Ｂ頁；Ｃｈａｎら、
Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２年、５１巻、２３７７〜２３８６頁；Ｃｈａｎら、Ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｓｍ、２００２年、５１巻、１０４１〜１０４６頁）。さらに、マウスモデルに
おける遺伝学的な研究は、アポリポタンパク質Ｂの上昇、コレステロールレベルの上昇、
およびアテローム性動脈硬化の間の相関を実証している（ＫｉｍおよびＹｏｕｎｇ、Ｊ．
Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、１９９８年、３９巻、７０３〜７２３頁；Ｎｉｓｈｉｎａら、Ｊ
．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、１９９０年、３１巻、８５９〜８６９頁）。
【０００８】
家族性低βリポタンパク質血症（ＦＨＢＬ）を有する対象の試験では、これらの対象は
血清アポリポタンパク質Ｂレベルの低下、血清ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、お
よび冠状動脈疾患の発生率の低下を示す（Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅ
ｓ．、２００３年、４４巻、８７８〜８８３頁）。ネズミ科動物の試験では、アポリポタ
ンパク質Ｂにおけるヘテロ接合型の欠損を有するマウスは血清ＬＤＬ−コレステロールお
よびアポリポタンパク質Ｂのレベルの低減を示し、さらに食事が誘発する高コレステロー
ル血症から保護されることが実証されている（Ｆａｒｅｓｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９５年、９２巻、１７７４〜１７７８頁）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、第１の態様において、ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする
核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与すること
を含む方法が提供され、この投与は、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンス
オリゴヌクレオチドを週１回、少なくとも１３週間投与する導入期（induction phase）
と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１
回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維持
期（maintenance phase）とを含む。
【００１０】
ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量
は週１回２００ｍｇの投与量である。ある実施形態において、導入期の投与量は２００ｍ
ｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回３００ｍｇの投与量である。ある実施形態に
おいて、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回２００ｍ
ｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間
もしくは終わりまたは一部の期間、維持期の間の週１回評価する。ある実施形態において
、導入期の投与量は２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は週１回３００ｍｇの投
与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしく
は終わりまたはその一部の期間に評価する。
【００１１】
ある実施形態において、導入期の投与量は１００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量
は隔週１００ｍｇの投与量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効
性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価する。ある実施形態において
、導入期の投与量は２００ｍｇの投与量であり、維持期の投与量は隔週２００ｍｇの投与
量であり、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性または有効性を導入期の間もしくは
終わりまたはその一部の期間に評価する。ある実施形態において、導入期の投与量は１０
０ｍｇから２００ｍｇであり、維持期の投与量は２００ｍｇから３００ｍｇであり、週１
回投与する。
【００１２】
ある実施形態において、前記投与は非経口投与を含む。ある実施形態において、前記非
経口投与は皮下投与を含む。ある実施形態において、各導入投与量および各維持投与量は
単回注射を含む。ある実施形態において、各導入投与量および各維持投与量は、独立に、
２以上の注射を含む。ある実施形態において、方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチド
の耐容性もしくは有効性を導入期の間もしくは終わりまたはその一部の期間に評価するこ
とをさらに含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性およ
び有効性を評価する。
【００１３】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿
におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度をモニターすることによって評価する。ある実施形態
において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏ
Ｂ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリ
ゴヌクレオチドの耐容性を、前記対象の血漿におけるＡｐｏＢ濃度の低減の速度およびＡ
ｐｏＢ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、アンチセンス
オリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の肝臓におけるＡＬＴ濃度をモニターすることによ
って評価する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、前
記対象の肝臓におけるＡＮＴ濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態に
おいて、アンチセンスオリゴヌクレオチドの耐容性を、対象の血漿におけるビリルビン濃
度をモニターすることによって評価する。
【００１４】
ある実施形態において、約３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度は、
対象がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態
において、約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度は、対象がアンチセンスオリゴヌクレオ
チドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態において、約３０ｍｇ／ｄＬ＊日を
超えるＡｐｏＢ濃度の低減の速度、および約６０ｍｇ／ｄＬ未満のＡｐｏＢ濃度は、対象
がアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に耐容性でないことを示す。ある実施形態にお
いて、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与が耐容されないことが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセ
ンスオリゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が
耐容されないことが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されること
が示された後に増大する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投
与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が耐容されることが示された後
に増大する。
【００１５】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性を、前記対象の血漿
におけるＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグ
リセリド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度（smal
l dense）ＬＤＬ粒子の濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態におい
て、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、血清トリグリセ
リド、肝トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ、または小型高密度ＬＤＬ粒子
の濃度が低減すれば、アンチセンスオリゴヌクレオチドが有効であることを示す。ある実
施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドの投与が有効であることが示された後に低減する。ある実施形態において、
アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投
与が有効でないことが示された後に増大する。ある実施形態において、アンチセンスオリ
ゴヌクレオチドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効であ
ることが示された後に低減する。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドの投与の頻度を、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が有効でないことが示さ
れた後に増大する。
【００１６】
ある実施形態において、前記対象は前記投与の前にＡｐｏＢが上昇している。ある実施
形態において、前記対象は前記投与の前にコレステロールが上昇している。ある実施形態
において、前記コレステロールの上昇は、前記投与の前の、総コレステロールの上昇、Ｌ
ＤＬ−コレステロールの上昇、ＶＬＤＬ−コレステロールの上昇、ＩＤＬ−コレステロー
ルの上昇、または非ＨＤＬ−コレステロールの上昇から選択される。ある実施形態におい
て、前記対象は、前記投与の前にＬｐ（ａ）が上昇している。ある実施形態において、前
記対象は、前記投与の前に血清トリグリセリドが上昇している。ある実施形態において、
前記対象は、前記投与の前に肝トリグリセリドが上昇している。ある実施形態において、
前記対象は、前記投与の前に小型高密度ＬＤＬ粒子が上昇している。
【００１７】
ある実施形態において、前記対象は高コレステロール血症を有する。ある実施形態にお
いて、前記対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前
記対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象はホモ
接合性家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象はヘテロ
接合性家族性高コレステロール血症を有する。ある実施形態において、前記対象は混合異
常脂質血症（mixed dislipidemia）を有する。ある実施形態において、前記対象は冠状動
脈性心疾患の病歴を有する。
【００１８】
ある実施形態において、前記対象は冠状動脈性心疾患のリスクファクターを１つまたは
複数有する。ある実施形態において、前記の１つまたは複数リスクファクターは、年齢、
喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−コレステロール、および早期の冠状動脈性心疾患の家族病歴か
ら選択される。ある実施形態において、前記対象は、異常脂質血症を伴うＩＩ型糖尿病を
有する。ある実施形態において、前記対象はスタチンによって処置されている。ある実施
形態において、前記対象はスタチン治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすこ
とができなかった。ある実施形態において、前記対象は推奨される治療を遵守しなかった
。ある実施形態において、前記対象はスタチン治療の副作用を起こした。ある実施形態に
おいて、前記対象は低ＬＤＬ−受容体活性を有する。ある実施形態において、前記対象は
前記投与前に脂質低下治療時のＬＤＬ−コレステロールの目標値を満たすことができなか
った。
【００１９】
ある実施形態において、前記維持期は対象の生涯にわたって前記薬剤組成物を投与する
ことを含む。ある実施形態において、前記維持期の期間は、１年、２年、３年、４年、５
年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６
年、１７年、１８年、１９年、または２０年である。ある実施形態において、前記維持期
の期間は１週間から２０年までである。
【００２０】
ある実施形態において、導入投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、導入
投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、導入投与量は３００ｍｇである。あ
る実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、維持投与
量は２００ｍｇである。
【００２１】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、５ｎｇ／ｍＬと１００ｎｇ／ｍ
Ｌの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベル（trough level、定常状態最
低血中濃度）をもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、５ｎｇ
／ｍＬと５０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもた
らす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、１０ｎｇ／ｍＬと４０ｎｇ
／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。ある実施形
態において、前記薬剤組成物の前記投与は、１５ｎｇ／ｍＬと３５ｎｇ／ｍＬの間のアン
チセンスオリゴヌクレオチド血漿トラフレベルをもたらす。ある実施形態において、前記
薬剤組成物の前記投与は、２０ｎｇ／ｍＬと３０ｎｇ／ｍＬの間のアンチセンスオリゴヌ
クレオチド血漿トラフレベルをもたらす。
【００２２】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＡｐｏＢの低
減をもたらす。ある実施形態において、前記ＡｐｏＢの低減は、少なくとも１５％、少な
くとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４
０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少
なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも
８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。ある
実施形態において、前記ＡｐｏＢの低減は、１０％と８０％の間、２０％と７０％の間、
３０％と６０％の間、または３０％と７０％の間である。
【００２３】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＬＤＬ−コレ
ステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記ＬＤＬ−コレステロールの低
減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少
なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも
５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少
なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくと
も１０％のＶＬＤＬ−コレステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記Ｖ
ＬＤＬ−コレステロールの低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２
５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少
なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも
７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、
少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
【００２４】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％のＬｐ（ａ）の
低減をもたらす。ある実施形態において、前記Ｌｐ（ａ）の低減は、少なくとも１５％、
少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくと
も４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％
、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なく
とも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％の小型ＬＤＬ粒子
（small LDL-particle）の低減をもたらす。ある実施形態において、前記小ＬＤＬ粒子の
低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、
少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくと
も５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％
、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または
少なくとも１００％である。
【００２５】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は少なくとも１０％の非ＨＤＬ−コ
レステロールの低減をもたらす。ある実施形態において、前記非ＨＤＬ−コレステロール
の低減は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％
、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なく
とも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５
％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、また
は少なくとも１００％である。
【００２６】
ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は対象における冠状動脈性心疾患の
リスクの低減をもたらす。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、対象に
おけるアテローム性動脈硬化の進行を遅くし、または停止する。ある実施形態において、
前記薬剤組成物の前記投与は対象におけるアテローム性動脈硬化の発症のリスクを低減す
る。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、対象における心血管転帰（ca
rdiovascular outcome）の改善をもたらす。ある実施形態において、前記心血管転帰の改
善は対象における主な心血管有害事象のリスクの低減である。ある実施形態において、前
記心血管転帰の改善は、頚動脈内膜中膜複合体肥厚の改善である。ある実施形態において
、前記心血管転帰の改善はアテロームの肥厚（carotid intimal media thickness）の改
善である。ある実施形態において、前記心血管転帰の改善はＨＤＬ−コレステロールの増
大である。
【００２７】
ある実施形態において、前記投与は脂質の低下をもたらす。ある実施形態において、前
記投与は、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、もしくは小型ＬＤＬ粒子、または
これらの組合せの低減をもたらす。ある実施形態において、前記投与は、ＬＤＬ／ＨＤＬ
比の改善をもたらす。ある実施形態において、前記投与は、少なくとも１０％のＨＤＬ−
コレステロールレベルの増大をもたらす。ある実施形態において、前記ＨＤＬ−コレステ
ロールレベルの増大は、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０
％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少な
くとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７
５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、ま
たは少なくとも１００％である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、
少なくとも１０％の肝トリグリセリドレベルの低減をもたらす。
【００２８】
ある実施形態において、前記肝トリグリセリドレベルの低減は、少なくとも１５％、少
なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも
４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、
少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくと
も８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％である。あ
る実施形態において、前記薬剤組成物の前記投与は、少なくとも１０％の肝臓コレステロ
ールエステルの低減をもたらす。ある実施形態において、前記肝臓コレステロールエステ
ルの低減は、１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なく
とも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５
％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少な
くとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なく
とも１００％である。
【００２９】
ある実施形態において、方法は、前記薬剤組成物と少なくとも１つのさらなる治療の併
用をさらに含む。ある実施形態において、前記併用は同時である。ある実施形態において
、前記薬剤組成物を、前記さらなる治療を施す前に投与する。前記薬剤組成物を、前記さ
らなる治療を施した後に投与する、請求項１００に記載の方法。ある実施形態において、
前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔は、約１時間、約２時間、約３時間、約
４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間
、または約１２時間である。ある実施形態において、前記薬剤組成物の投与と前記さらな
る治療の間隔は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週
間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である
。ある実施形態において、前記薬剤組成物の投与と前記さらなる治療の間隔は、約１カ月
、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、または約６カ月である。
【００３０】
ある実施形態において、方法は単回のさらなる治療を施すことをさらに含む。ある実施
形態において、方法は２種以上のさらなる治療を施すことをさらに含む。ある実施形態に
おいて、前記さらなる治療は脂質低下治療である。ある実施形態において、前記さらなる
脂質低下治療は治療的なライフスタイルの変更である。ある実施形態において、前記さら
なる脂質低下治療はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である。ある実施形態において、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチ
ンから選択される。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はコレステロール
吸収阻害薬である。ある実施形態において、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブであ
る。ある実施形態において、前記２種以上のさらなる治療は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害薬およびコレステロール吸収阻害薬を含む。ある実施形態において、前記ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害薬はシンバスタチンであり、前記コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブ
である。ある実施形態において、前記さらなる脂質低下治療はＬＤＬアフェレーシスであ
る。ある実施形態において、前記さらなる治療を施すことは静脈内投与を含む。ある実施
形態において、前記さらなる脂質低下治療はＭＴＰ阻害薬である。
【００３１】
ある実施形態において、前記薬剤組成物は薬学的に許容できる賦形剤を含む。ある実施
形態において、前記薬学的に許容できる賦形剤は食塩水である。ある実施形態において、
アンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の投与量を、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ
、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ
、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与す
る。
【００３２】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの修飾糖部
分を含む。ある実施形態において、修飾糖部分は２’−メトキシエチル糖部分を含む。あ
る実施形態において、修飾糖部分は二環式核酸糖部分を含む。
【００３３】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ウイングセグメント間に
位置する２’−デオキシヌクレオチドギャップセグメントを含み、ウイングセグメントの
各ヌクレオチドは修飾糖部分を含む。ある実施形態において、ウイングセグメントの各ヌ
クレオチドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分を含む。ある実施形態において、ウイング
セグメントの各ヌクレオチドは二環式核酸糖部分を含む。ある実施形態において、ギャッ
プセグメントは１０個のヌクレオチドを含み、各ウイングセグメントは５個のヌクレオチ
ドを含む。
【００３４】
ある実施形態において、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌ
クレオシド間結合である。ある実施形態において、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオ
エートヌクレオシド間結合である。
【００３５】
ある実施形態において、少なくとも１つのシトシンは５−メチルシトシンである。ある
実施形態において、各シトシンは５−メチルシトシンである。
【００３６】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードす
る核酸と少なくとも９０％相補的である。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と少なくとも９５％相補的である。ある実
施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と
１００％相補的である。
【００３７】
ある実施形態において、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸は、受託番号（Accession numb
er）ＮＭ＿０００３８４．１によって識別される配列を含む。
【００３８】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１２個から３０個のヌクレ
オチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは１５個から２
５個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは
１７個から２３個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドは１８個から２２個のヌクレオチドを含む。ある実施形態において、アンチセ
ンスオリゴヌクレオチドは１９個から２１個のヌクレオチドを含む。ある実施形態におい
て、アンチセンスオリゴヌクレオチドは２０個のヌクレオチドを含む。
【００３９】
ある実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドはＩＳＩＳ３０１０１２であ
る。
【００４０】
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与
は、少なくとも１つの導入投与量（induction dose）を含む導入期（induction phase）
、および少なくとも１つの維持投与量（maintanance dose）を含む維持期（maintenance 
phase）を含み、導入期の期間は５週間を超える。
【００４１】
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与
は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期、および少なくとも１つの維持投与量を含
む維持期を含み、導入投与量は維持投与量よりも少ない。
【００４２】
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であり、投与
は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期を含む。
【００４３】
ある実施形態において、本発明は、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的なアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を、家族性高コレステロール血症を有する対象
に投与することを含む方法であり、投与は、少なくとも１つの導入投与量を含む導入期、
および少なくとも１つの維持投与量を含む維持期を含み、導入期は少なくとも８週間であ
る。
【００４４】
ある実施形態において、本発明は、ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核
酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを
含む方法であり、投与は、少なくとも１つの維持投与量を含む維持期を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００、４００または８００ｍｇを隔月で１２カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。
【図２】ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００ｍｇ／週で１カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回１１カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。
【図３】ＩＳＩＳ３０１０１２を、対象に、２００ｍｇ／週で３カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回９カ月間投与した場合の、導入期ありの１カ月１回投与の予測効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
前述の全体的な記載および以下の詳細な記載は両方とも例示的および説明的なものにす
ぎず、請求するように、本発明を制限するものではないことを理解すべきである。本明細
書において、特に別段の記載がなければ、単数形の使用には複数形も含まれる。本明細書
で用いられる「または」の使用は、別段の記載がなければ「および／または」を意味する
。さらに、「含む（including）」の語、ならびに他の形態、例えば「含む（includes）
」および「含まれている（included）」の使用は、限定的ではない。また、「要素（elem
ent）」または「成分（component）」などの語は、特に別段の記載がなければ、１単位を
含む要素および成分、および１つを超えるサブユニットを含む要素および成分の両方を包
含する。
【００４７】
本明細書で用いられるセクションの表題は構造上の目的にすぎず、記載する主題を限定
するものと解釈してはならない。本出願に引用する全ての文書、または文書の部分は、そ
れだけには限定されないが、特許、特許出願、文献、書籍、および条約を含み、あらゆる
目的で全体が参照によって本明細書に明確に援用される。米国特許出願第１０／７１２，
７９５号および第１０／２００，７１０号は、あらゆる目的でそれらの全体が参照によっ
て本明細書に明確に援用される。
【００４８】
Ａ．定義（Definitions）
特定の定義が提供されなければ、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならび
に医薬および薬剤化学に関連して利用される専門用語、ならびにそれらの手順および技術
はよく知られているものであり、当技術分野において一般的に用いられているものである
。化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤および送達、ならびに対象の処置に対して、標準
の技術が用いられ得る。ある種のそのような技術および手順は、例えば、あらゆる目的で
参照によって本明細書に援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ
、Ｐａ．、第１８版、１９９０年、および［他の重要な製剤および薬物送達の参照］にお
いて見ることができる。
【００４９】
本明細書で用いられる「薬剤組成物（pharmaceutical composition）」は、対象に投与
するのに適する物質の混合物を意味する。例えば、薬剤組成物は、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドおよび無菌の水溶液を含むことができる。
【００５０】
本明細書で用いられる「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領
域へのハイブリダイゼーションを可能にするヌクレオチド配列を有する一本鎖のオリゴヌ
クレオチドを意味する。このようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、核酸「を標的と
する」（”targeted to” the nucleic acid）。
【００５１】
本明細書で用いられる「相補性（complementarity）」は、第１の核酸と第２の核酸の
核酸塩基の間の対形成に対する能力を意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる「完全な相補性（fully complementary）」は、オリゴヌクレオ
チドの各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対形成をすることができ
ることを意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる「アンチセンス阻害（antisense inhibition）」は、標的核酸と
相補的なオリゴヌクレオチドの存在下で、オリゴヌクレオチドの非存在下における標的核
酸レベルに比べて、標的核酸レベルが減少することを意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、および
「核酸標的」の語は全て、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的にすることができるあ
らゆる核酸を意味する。本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ標的核酸」および「ＡｐｏＢを
コードする核酸」の語は、例えば、ＤＮＡ（例えばｃＤＮＡを含む）、ＡｐｏＢをコード
するＤＮＡから転写されたＲＮＡ（例えば、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ、およびｍＲＮＡを含む）
、ならびにそのようなＲＮＡに由来するｃＤＮＡも含めた核酸を包含する。一実施形態に
おいて、ＡｐｏＢ標的核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）に１９９９年３月２４日に最
初に寄託されたＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号第ＮＭ＿０００３８４．１号の配列
である。
【００５５】
本明細書で用いられる「ヒトＡｐｏＢをコードする核酸」は、ＡｐｏＢをコードするＤ
ＮＡ、またはＡｐｏＢをコードするＤＮＡから転写されたＲＮＡを意味する。
【００５６】
本明細書で用いられる「投与する」は、対象に薬剤を提供することを意味し、それだけ
には限定されないが、医療専門家による投与および自己投与を含む。
【００５７】
本明細書で用いられる「対象（subject）」は、処置または治療のために選択されたヒ
トまたは非ヒトの動物を意味する。
【００５８】
本明細書で用いられる「導入期（induction phase）」は、その間に投与が開始され、
有効薬剤の安定状態濃度が標的組織において実現される投与期を意味する。例えば、導入
期は、その間にアンチセンスオリゴヌクレオチドの安定状態濃度が肝臓において実現され
る投与期である。
【００５９】
本明細書で用いられる「維持期（maintenance phase）」は、薬物の標的組織の安定状
態濃度が実現された後の投与期を意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる「期間（duration）」は、その間に活性または事象が継続する期
間を意味する。例えば、導入期の期間は、その間に導入投与量を投与する期間である。例
えば、維持期の期間は、その間に維持投与量を投与する期間である。
【００６１】
本明細書で用いられる「非経口投与」は、注射または注入による投与を意味する。非経
口投与には、それだけには限定されないが、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与が
含まれる。
【００６２】
本明細書で用いられる「皮下投与」は、皮膚直下の投与を意味する。本明細書で用いら
れる「静脈内投与」は、静脈中への投与を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる「維持投与量」は、維持期の間に単回投与で投与される量を意味
する。本明細書で用いられる「導入投与量」は、導入期の間に単回投与で投与される量を
意味する。
【００６４】
本明細書で用いられる「投与量（dose）」は、単回投与において提供される薬剤の特定
の量を意味する。ある実施形態において、投与量を、２以上のボーラス、錠剤、または注
射において投与してもよい。例えば、ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合、
望ましい投与量は、単回注射によって容易に受け入れられない体積を必要とする。このよ
うな実施形態において、望ましい投与量を実現するために２以上の注射を用いてもよい。
ある実施形態において、対象における注射部位の反応を最小にするために、２以上の注射
において一投与量を投与してもよい。
【００６５】
本明細書で用いられる「投与量単位（dosage unit）」は、それにおいて薬剤を提供す
る形態を意味する。ある実施形態において、投与量単位は、凍結乾燥したＩＳＩＳ３０１
０１２を含むバイアルである。ある実施形態において、投与量単位は、再構成したＩＳＩ
Ｓ３０１０１２を含むバイアルである。
【００６６】
本明細書で用いられる「投与レジメン（dosage regimen）」は１つまたは複数の望まし
い効果を達成するために設計される投与量の組合せである。ある実施形態において、投与
レジメンは治療効果を速やかに提供するように設計されている。ある実施形態において、
投与レジメンは、肝臓毒性などの望ましくない副作用を低減するように設計されている。
【００６７】
本明細書で用いられる「薬剤（pharmaceutical agent）」は、対象に投与する場合に治
療上の恩恵をもたらす物質を意味する。例えば、ある実施形態において、ＡｐｏＢを標的
にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは薬剤である。
【００６８】
本明細書で用いられる「有効薬剤成分（active pharmaceutical ingredient）」は、望
ましい効果をもたらす薬剤組成物における物質を意味する。例えば、ＩＳＩＳ３０１０１
２は、ＩＳＩＳ３０１０１２および食塩水を含む薬剤組成物における有効薬剤成分である
。
【００６９】
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ」はアポリポタンパク質Ｂ−１００タンパク質を意味
する。血清（または血漿）中のＡｐｏＢの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ
／Ｌにおいて定量される。「血清ＡｐｏＢ」および「血漿ＡｐｏＢ」は、それぞれ血清お
よび血漿中のＡｐｏＢを意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる「低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）」は、
低密度リポタンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿
）中のＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量され
る。「血清ＬＤＬ−Ｃ」および「血漿ＬＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清および血漿中のＬＤ
Ｌ−Ｃを意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる「超低密度リポタンパク質−コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）」
は、超低密度リポタンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（また
は血漿）中のＶＬＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて
定量される。「血清ＶＬＤＬ−Ｃ」および「血漿ＶＬＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清または
血漿中のＶＬＤＬ−Ｃを意味する。
【００７２】
本明細書で用いられる「中間低密度リポタンパク質−コレステロール（ＩＤＬ−Ｃ）」
は、中間密度リポタンパク質と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血
漿）中のＩＤＬ−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｍＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量さ
れる。「血清ＩＤＬ−Ｃ」および「血漿ＩＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清または血漿中のＩ
ＤＬ−Ｃを意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる「非高密度リポタンパク質−コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）」
は、高密度リポタンパク質以外のリポタンパク質と会合しているコレステロールを意味し
、制限なく、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＩＤＬ−Ｃを含む。
【００７４】
本明細書で用いられる「高密度リポタンパク質−Ｃ（ＨＤＬ−Ｃ）」は、高密度リポタ
ンパク質粒子と会合しているコレステロールを意味する。血清（または血漿）中のＨＤＬ
−Ｃの濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。「血清Ｈ
ＤＬ−Ｃ」および「血漿ＨＤＬ−Ｃ」は、それぞれ血清および血漿におけるＨＤＬ−Ｃを
意味する。
【００７５】
本明細書で用いられる「総コレステロール」は、それだけには限定されないが、ＬＤＬ
−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃを含めた全てのタイプのコレステロ
ールを意味する。血清（または血漿）中の総コレステロールの濃度は、典型的にはｍｇ／
ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌにおいて定量される。
【００７６】
本明細書で用いられる「リポタンパク質（ａ）」または「Ｌｐ（ａ）」は、ＬＤＬ−Ｃ
、アポリポタンパク質（ａ）粒子、およびアポリポタンパク質Ｂ−１００粒子からなるリ
ポタンパク質粒子を意味する。
【００７７】
本明細書で用いられる「ＡｐｏＡ１」は、血清におけるアポリポタンパク質−Ａ１タン
パク質である。血清中のＡｐｏＡ１の濃度は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｎｍｏｌ／Ｌ
において定量される。
【００７８】
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ：ＡｐｏＡ１比」は、ＡｐｏＡ１濃度に対するＡｐｏ
Ｂ濃度の比である。
【００７９】
本明細書で用いられる「ＡｐｏＢ含有リポタンパク質」は、そのタンパク質成分として
アポリポタンパク質Ｂを有するあらゆるリポタンパク質を意味し、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、Ｉ
ＤＬ、およびリポタンパク質（ａ）を含むと理解される。
【００８０】
本明細書で用いられる「小型高密度ＬＤＬ粒子」は、他のＬＤＬ粒子に比べてより小型
で、高密度のサイズであることを特徴とする、ＬＤＬ粒子サブクラスを意味する。
【００８１】
本明細書で用いられる「トリグリセリド」は、グリセロールのトリエステルである脂質
を意味する。「血清トリグリセリド」は、血清に存在するトリグリセリドを意味する。「
肝トリグリセリド」は、肝臓組織に存在するトリグリセリドを意味する。
【００８２】
本明細書で用いられる「血清脂質」には、それだけには限定されないが、血清コレステ
ロールおよび血清トリグリセリドが含まれる。
【００８３】
本明細書で用いられる「コレステリルエステル含量」は、肝臓組織に存在するコレステ
リルエステルの量を意味する。ある実施形態において、血清コレステリルエステル濃度は
肝臓のコレステリルエステル含量の指標として用いられる。
【００８４】
本明細書で用いられる「上昇した総コレステロール（elevated total cholesterol）」
は、脂質低下治療が推奨される時の対象における濃度の総コレステロールを意味し、制限
なく、「上昇したＬＤＬ−Ｃ」、「上昇したＶＬＤＬ−Ｃ」、「上昇したＩＤＬ−Ｃ」、
および「上昇した非ＨＤＬ−Ｃ」を含む。ある実施形態において、２００ｍｇ／ｄＬ未満
、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ、および２４０ｍｇ／ｄＬを超える総コレステロール濃度は
、それぞれ、望ましい、ボーダーライン高値、および高値とみなされる。ある実施形態に
おいて、１００ｍｇ／ｄＬ、１００〜１２９ｍｇ／ｄＬ、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ、１
６０〜１８９ｍｇ／ｄＬ、および１９０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃ濃度は、それぞれ
、最適、最適付近／最適を上回る、ボーダーライン高値、高値、および非常に高値とみな
される。
【００８５】
本明細書で用いられる「上昇したトリグリセリド」は、脂質低下治療が推奨される時の
血清または肝臓におけるトリグリセリドの濃度を意味し、「上昇した血清トリグリセリド
」および「上昇した肝トリグリセリド」を含む。ある実施形態において、１５０〜１９９
ｍｇ／ｄＬ、２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ、および５００ｍｇ／ｄＬに等しくまたはそれを
超える血清トリグリセリド濃度は、それぞれ、ボーダーライン高値、高値、および非常に
高値とみなされる。
【００８６】
本明細書で用いられる「上昇した小型高密度ＬＤＬ粒子」は、脂質低下治療が推奨され
る時の対象における小型高密度ＬＤＬ粒子の濃度を意味する。
【００８７】
本明細書で用いられる「上昇したリポタンパク質（ａ）」は、脂質低下治療が推奨され
る時の対象におけるリポタンパク質（ａ）の濃度を意味する。
【００８８】
本明細書で用いられる「低ＨＤＬ−Ｃ」は、脂質低下治療が推奨される時の対象におけ
るＨＤＬ−Ｃの濃度を意味する。ある実施形態において、低ＨＤＬ−Ｃに、上昇した非Ｈ
ＤＬ−Ｃおよび／または上昇したトリグリセリドが付随する場合に脂質低下治療が推奨さ
れる。ある実施形態において、４０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ濃度は低いとみなされる
。ある実施形態において、５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ−Ｃ濃度は低いとみなされる。
【００８９】
本明細書で用いられる「Ｃtrough」または「血漿トラフ濃度」は、血漿薬物濃度が薬剤
の標的組織濃度と平衡にある場合の最小血漿濃度を意味する。例えば、ある実施形態にお
いて、ＩＳＩＳ３０１０１２の血漿トラフ濃度は、ＩＳＩＳ３０１０１２の血漿濃度が、
ＩＳＩＳ３０１０１２の肝臓組織濃度と平衡にある場合に達成される。
【００９０】
本明細書で用いられる「ＡＵＣtrough」または「血漿トラフＡＵＣ」は、血漿薬物濃度
が薬剤の標的組織濃度と平衡にある時の、濃度−時間曲線下の面積（area under the con
centration-time curve）を意味する。
【００９１】
本明細書で用いられる「ＬＤＬ／ＨＤＬ比」は、ＬＤＬ−ＣのＨＤＬ−Ｃに対する比を
意味する。
【００９２】
本明細書で用いられる「酸化されたＬＤＬ」または「Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃ」は、フリーラ
ジカルに曝露された後、酸化されているＬＤＬ−Ｃを意味する。
【００９３】
本明細書で用いられる「高コレステロール血症」は、上昇した血清コレステロールを特
徴とする状態を意味する。ある実施形態において、高コレステロール血症には、それだけ
には限定されないが、多遺伝子性高コレステロール血症、ヘテロ接合型家族性高コレステ
ロール血症、およびホモ接合型家族性高コレステロール血症が含まれる。
【００９４】
本明細書で用いられる「高脂血症」は、上昇した血清脂質を特徴とする状態を意味する
。
【００９５】
本明細書で用いられる「高トリグリセリド血症」は、上昇したトリグリセリドレベルを
特徴とする状態を意味する。
【００９６】
本明細書で用いられる「非家族性高コレステロール血症」は、単一遺伝子の突然変異の
結果ではない上昇したコレステロールを特徴とする状態を意味する。
【００９７】
本明細書で用いられる「多遺伝子性高コレステロール血症」は、様々な遺伝因子の影響
に起因する上昇したコレステロールを特徴とする状態を意味する。ある実施形態において
、多遺伝子性高コレステロール血症は、脂質の食事摂取によって増悪することがある。
【００９８】
本明細書で用いられる「家族性高コレステロール血症（ＦＨ）」は、ＬＤＬ−受容体（
ＬＤＬ−Ｒ）遺伝子における突然変異、顕著に上昇したＬＤＬ−Ｃ、およびアテローム性
動脈硬化の早期の発症を特徴とする、常染色体優性の代謝障害を意味する。家族性高コレ
ステロール血症の診断は、対象が以下の診断基準の１つまたは複数を満たす場合になされ
る：遺伝子検査により２つの突然変異したＬＤＬ−受容体遺伝子が確認される、遺伝子検
査により１つの突然変異したＬＤＬ受容体遺伝子が確認される、５００ｍｇ／ｄＬを超え
る非処置の血清ＬＤＬ−コレステロールの病歴の記載がある、１０歳前に腱および／また
は皮膚の黄色腫がある、あるいはヘテロ接合型の家族性高コレステロール血症に一致して
脂質低下治療前に両親が二人とも上昇した血清ＬＤＬ−コレステロールの記載がある。
【００９９】
本明細書で用いられる「ホモ接合型家族性高コレステロール血症」または「ＨｏＦＨ」
は、母系および父系両方のＬＤＬ−Ｒ遺伝子における突然変異を特徴とする状態を意味す
る。
【０１００】
本明細書で用いられる「ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症」または「ＨｅＦＨ
」は、母系または父系どちらかのＬＤＬ−Ｒ遺伝子における突然変異を特徴とする状態で
ある。
【０１０１】
本明細書で用いられる「混合異脂肪血症」は、上昇した血清コレステロールおよび上昇
した血清トリグリセリドを特徴とする状態を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられる「糖尿病性異常脂質血症」または「異常脂質血症を伴うＩＩ型糖
尿病」は、ＩＩ型糖尿病、ＨＤＬ−Ｃの低減、上昇した血清トリグリセリド、および上昇
した小型高密度ＬＤＬ粒子を特徴とする状態を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いられる「ＣＨＤリスク相当（CHD risk equivalents）」は、冠状動脈性
心疾患に対する高リスクを付与する臨床上のアテローム性疾患の指標を意味し、臨床上の
冠状動脈性心疾患、症候性の頚動脈疾患、末梢動脈性疾患、および／または腹部大動脈瘤
を含む。
【０１０４】
本明細書で用いられる、冠状動脈性心疾患に対する高リスクを担う「主なリスクファク
ター（Major risk factors）」には、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−Ｃ、冠状動脈性心疾患の
家族歴、および年齢が含まれる。
【０１０５】
本明細書で用いられる「ＣＨＤリスクファクター」には、ＣＨＤリスク相当および主な
リスクファクターが含まれる。
【０１０６】
本明細書で用いられる「冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）」は、しばしばアテローム性動脈
硬化の結果である、心臓に血液および酸素を供給する小血管の狭窄を意味する。
【０１０７】
本明細書で用いられる「低減された冠状動脈性心疾患のリスク」は、対象が冠状動脈性
心疾患を発症する可能性の低減を意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられる「アテローム性動脈硬化症」は、大型および中間のサイズの動脈
に影響を及ぼす動脈の硬化を意味し、脂肪沈着物の存在を特徴とする。脂肪沈着物は「ア
テローム」または「プラーク」と呼ばれ、主にコレステロールおよび他の脂肪、カルシウ
ム、ならびに瘢痕組織からなり、動脈の裏打ちを損傷する。
【０１０９】
本明細書で用いられる「冠状動脈性心疾患の病歴」は、対象または対象の家族メンバー
の病歴における臨床上明らかな冠状動脈性心疾患の出現を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられる「早期発症の冠状動脈性心疾患」は、５０歳前に冠状動脈性心疾
患が診断されることを意味する。
【０１１１】
本明細書で用いられる「スタチン不耐性の対象」は、スタチン治療の結果として、クレ
アチンキナーゼの増大、肝機能検査の異常、筋肉痛、または中枢神経系副作用の１つまた
は複数を起こした対象を意味する。
【０１１２】
本明細書で用いられる「有効性（efficacy）」は、望ましい効果を生じさせる能力を意
味する。例えば、脂質低下治療の有効性は、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非
ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、リポタンパク質（ａ）、またはトリグリセリドの１つまたは複数
の濃度の低減であってよい。
【０１１３】
本明細書で用いられる「許容できる安全性プロファイル（acceptable safety profile
）」は、臨床的に許容できる限界内である副作用のパターンを意味する。
【０１１４】
本明細書で用いられる「副作用（side effects）」は、望ましい効果以外に処置に起因
し得る生理学的反応を意味する。現在の文脈において、副作用には、制限なく、注射部位
の反応、肝機能検査の異常、腎機能の異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系の異常、および
ミオパチーが含まれる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増大は、肝
毒性または肝機能の異常を示すことがある。例えば、ビリルビンの増大は、肝毒性または
肝機能の異常を示すことがある。
【０１１５】
本明細書で用いられる「注射部位の反応」は、対象における注射の部位の皮膚の炎症ま
たは異常な発赤を意味する。
【０１１６】
本明細書で用いられる「対象のコンプライアンス」は、推奨され、または処方される治
療を対象が厳守することを意味する。
【０１１７】
本明細書で用いられる「脂質低下治療（lipid-lowering therapy）」は、対象における
１つまたは複数の脂質を低減するために対象に提供される治療レジメンを意味する。ある
実施形態において、脂質低下治療は、対象におけるＡｐｏＢ、総コレステロール、ＬＤＬ
−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、小型高密度ＬＤＬ粒
子、およびＬｐ（ａ）の１つまたは複数を低減するために提供される。
【０１１８】
本明細書で用いられる「脂質低下薬」は、対象における脂質の低下を実現するために対
象に提供される薬剤を意味する。例えば、ある実施形態において、脂質低下薬は、Ａｐｏ
Ｂ、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、およびトリグリセリドの１つまたは複数を低減する
ために対象に提供される。
【０１１９】
本明細書で用いられる「ＬＤＬ−Ｃ目標値（target）」は、脂質低下治療後の望ましい
ＬＤＬ−Ｃレベルである。
【０１２０】
本明細書で用いられる「遵守する（comply）」は、本明細書で用いられるように、推奨
される治療を対象が厳守することを意味する。
【０１２１】
本明細書で用いられる「推奨される治療」は、疾患の処置、回復、または予防のために
医療専門家が推奨する治療レジメンを意味する。
【０１２２】
本明細書で用いられる「低ＬＤＬ受容体活性」は、血流において臨床的に許容できるレ
ベルのＬＤＬ−Ｃを維持するほど十分に高くないＬＤＬ受容体活性を意味する。
【０１２３】
本明細書で用いられる「心血管転帰（cardiovascular outcome）」は、主な心血管有害
事象の発生を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いられる「改善された心血管転帰」は、主な心血管有害事象またはそのリ
スクの発生の低減を意味する。主な心血管有害事象の例には、制限なく、死亡、再梗塞、
発作、心原性ショック、肺水腫、心停止、および心房性律動異常が含まれる。
【０１２５】
本明細書で用いられる「心血管転帰の代用マーカー（surrogate markers）」は、心血
管事象、またはそのリスクの間接的な指標を意味する。例えば、心血管転帰の代用マーカ
ーには、頚動脈内膜中膜複合体肥厚（ＣＩＭＴ）が含まれる。心血管転帰の代用マーカー
の別の一例には、アテロームのサイズが含まれる。アテロームのサイズは血管内超音波検
査（ＩＶＵＳ）によって決定することができる。
【０１２６】
本明細書で用いられる「増大したＨＤＬ−Ｃ」は、対象における血清ＨＤＬ−Ｃの経時
的な増大を意味する。
【０１２７】
本明細書で用いられる「脂質低下」は、対象における１つまたは複数の血清脂質の経時
的な低減を意味する。
【０１２８】
本明細書で用いられる「同時投与」は、２種以上の薬剤を対象に投与することを意味す
る。２種以上の薬剤は、単一の薬剤組成物であってもよく、または別々の薬剤組成物であ
ってもよい。２種以上の薬剤の各々は、同じまたは異なる投与経路によって投与すること
ができる。同時投与は、平行の、または逐次の投与を包含する。
【０１２９】
本明細書で用いられる「治療的なライフスタイルの変更」は、コレステロールを低下さ
せ、心臓疾患を発症するリスクを低減することを意図した食事およびライフスタイルの変
更を意味し、１日の総カロリー、全脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一不飽和脂肪、炭
水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事摂取に対する推奨、および身体
活動に対する推奨が含まれる。
【０１３０】
本明細書で用いられる「スタチン」は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する薬剤
を意味する。
【０１３１】
本明細書で用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素の阻害によって作用する薬剤を意味する。
【０１３２】
本明細書で用いられる「コレステロール吸収阻害薬」は、食事から得られる外因性コレ
ステロールの吸収を阻害する薬剤を意味する。
【０１３３】
本明細書で用いられる「ＬＤＬアフェレーシス（apheresis）」は、それによって血液
からＬＤＬ−Ｃを除去するアフェレーシスの形態を意味する。典型的には、対象の血液を
血管から除去し、赤血球と血漿とに分離する。ＬＤＬ−Ｃを血漿からろ過し出した後、血
漿および赤血球を対象に戻す。
【０１３４】
本明細書で用いられる「ＭＴＰ阻害薬」は、酵素ミクロソームのトリグリセリド輸送タ
ンパク質を阻害する薬剤を意味する。
【０１３５】
本明細書で用いられる「ヌクレオシド」は、塩基−糖の組合せを意味する。
【０１３６】
本明細書で用いられる「核酸塩基（nucleobase）」は、複素環塩基部分を意味する。
【０１３７】
本明細書で用いられる「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合している
リン酸基を有するヌクレオシドを意味する。
【０１３８】
本明細書で用いられる「ヌクレオシド間結合（internucleoside linkage）」は、隣接
するヌクレオシド間の共有結合を意味する。
【０１３９】
本明細書で用いられる「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’から５’のホス
ホジエステル結合を意味する。
【０１４０】
本明細書で用いられる「オリゴヌクレオチド」は、その各々が独立に修飾されていてよ
く、または非修飾であってよい連結したヌクレオチドの重合体を意味する。
【０１４１】
本明細書で用いられる「オリゴヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合がリン原子を含
まないオリゴヌクレオチドを意味する。
【０１４２】
本明細書で用いられる「非修飾の（unmodified）」核酸塩基は、プリン塩基のアデニン
（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）
、およびウラシル（Ｕ）を意味する。
【０１４３】
本明細書で用いられる「修飾糖部分（modified sugar moiety）」は、天然の糖部分か
らの置換および／またはあらゆる変更を有する糖部分を意味する。
【０１４４】
本明細書で用いられる「天然の糖部分」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−
ＯＨ）に見られる糖部分を意味する。
【０１４５】
本明細書で用いられる「２’−Ｏ−メトキシエチル糖部分」は、２’−Ｏ（ＣＨ２）２
−ＯＣＨ３（２’−Ｏ−メトキシエチル、すなわち２’−ＭＯＥ）置換基を有する２’−
置換されているフロシル(furosyl)環を意味する。
【０１４６】
本明細書で用いられる「２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチド」は、２’−Ｏ−メト
キシエチル修飾された糖部分を含むヌクレオチドを意味する。
【０１４７】
本明細書で用いられる「二環式核酸糖部分」は、２つの非ジェミナル（non-geminal）
な環原子の架橋によって修飾されているフロシル環を意味する。
【０１４８】
本明細書で用いられる「ウイングセグメント」は、増強された阻害活性、増大された標
的核酸に対する結合親和性、またはｉｎ  ｖｉｖｏのヌクレアーゼによる分解に対する耐
性などの性質をオリゴヌクレオチドに与えるように修飾されている複数のヌクレオシドを
意味する。
【０１４９】
本明細書で用いられる「ギャップセグメント」は、エンドヌクレアーゼであるＲＮａｓ
ｅＨによる切断を支える（supports）複数のヌクレオチドを意味する。
【０１５０】
本明細書で用いられる「ＩＳＩＳ３０１０１２」は、「ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴ
ＣＧＣＡＣＣ（配列番号：１）」の配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである
脂質低下薬を意味し、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合で
あり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、ヌクレオチド６〜１５は２’−デオキシ
ヌクレオチドであり、ヌクレオチド１〜５および１６〜２０は２’−Ｏ−メトキシエチル
ヌクレオチドである。ＩＳＩＳ３０１０１２は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号（Accession nu
mber）ＮＭ＿０００３８４．１を有する配列のヌクレオチド３２４９〜３２６８と相補的
である。
【０１５１】
本明細書で用いられる「メタボリックシンドローム」は、一群の脂質および非脂質の、
メタボリック起源の心血管リスクファクターと定義されるものを意味する。ある実施形態
において、メタボリックシンドロームは以下のファクターのいずれか３つの存在によって
同定される：腰まわりが男性において１０２ｃｍを超え、または女性において８８ｃｍを
超える；血清トリグリセリドが少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬである；ＨＤＬ−Ｃが男性に
おいて４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満である；血圧が少な
くとも１３０／８５ｍｍＨｇである；および空腹時血糖が少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬで
ある。
【０１５２】
本明細書で用いられる「治療上有効な量（therapeitucally effective amount）」は、
対象に治療上の恩恵をもたらす薬剤の量を意味する。例えば、ヒトＡｐｏＢをコードする
核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療上有効な量は、ＬＤＬ−Ｃの低減
をもたらす量である。
【０１５３】
Ｂ．ある種の薬剤組成物（Certain Pharmaceutical Compositions）
ある実施形態において、本発明は、１つまたは複数の異なるオリゴヌクレオチドを含む
薬剤組成物を提供する。ある種のこのような実施形態において、これらの薬剤組成物は、
ヒトＡｐｏＢをコードする核酸と相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
ある実施形態において、そのような薬剤組成物はＩＳＩＳ３０１０１２を含む。ＩＳＩＳ
３０１０１２は、対象に投与した場合に、ＡｐｏＢ、それだけには限定されないがＬＤＬ
−Ｃ、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）を含めたＡｐｏＢ含有リポタンパク質の投与量
依存性の低減をもたらす薬剤である。ＩＳＩＳ３０１０１２は、単独で投与する場合に有
効性をもたらし、やはり有効性をもたらす。
【０１５４】
ある実施形態において、薬剤組成物は、標的核酸に対する相補性を有するオリゴヌクレ
オチドを含む。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果が生じるように、オ
リゴヌクレオチドの核酸塩基の十分な数に、標的核酸における対応する核酸塩基と水素結
合を受けてもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は標的核酸のア
ンチセンス阻害である。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果はａｐｏＢ
のアンチセンス阻害である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチド
の核酸塩基の、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８
５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％が、標的核酸の対応する核酸塩基との水素結合
を受けることができる。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの核
酸塩基の１００％が、標的核酸の対応する核酸塩基との水素結合を受けることができる。
これらの実施形態において、オリゴヌクレオチドは標的核酸と完全と相補的（すなわち、
１００％相補的）である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは
、ＡｐｏＢをコードする核酸と完全と相補的である。
【０１５５】
ある実施形態において、ヒトＡｐｏＢをコードする核酸は、ＡｐｏＢ  ｍＲＮＡである
。ある実施形態において、このようなＡｐｏＢ  ｍＲＮＡは、いくつかの、もしくは全て
のエクソンを含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０１５６】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さはヌクレオチド１２個から３０個で
あり、すなわちオリゴヌクレオチドは１２個から３０個の連結したヌクレオチドである。
ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１５
個から２５個である。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さ
は、ヌクレオチド１７個から２３個である。ある種のこのような実施形態において、オリ
ゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１８個から２２個である。ある種のこのような実
施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド１９個から２１個である。
ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの長さは、ヌクレオチド２０
個である。
【０１５７】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、特定のヌクレオチド配列に対するある
パーセント同一性（a percent identity）を含む。各オリゴヌクレオチドの核酸塩基が同
じ核酸塩基対形成能力を有している場合、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチド
に対して同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは
別のオリゴヌクレオチドに対して９０％の同一性を有する。ある種のこのような実施形態
において、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチドに対して９５％の同一性を有す
る。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは別のオリゴヌクレオチ
ドに対して１００％の同一性を有する。ある種のこのような実施形態において、同一性は
オリゴヌクレオチドの全長にわたる。ある種のこのような実施形態において、同一性はオ
リゴヌクレオチドの部分に対するものである。
【０１５８】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは化学的な修飾を含む。ある種のこのよう
な実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分
、または核酸塩基に対する置換または変更を包含する。修飾されたオリゴヌクレオチドは
、例えば、細胞の取り込みの増強、核酸の標的に対する親和性の増強、ヌクレアーゼ存在
下の安定性の増大、または阻害活性の増大などの望ましい性質のために、しばしば天然型
よりも好まれる。
【０１５９】
ある実施形態において、化学的に修飾されたヌクレオシドは、短縮された、または切断
されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの、その標的核酸に対する結合親和性を増大する
ために使用されることもある。
【０１６０】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾されている、すなわち天然に存在
しないヌクレオシド間結合を１つまたは複数含む。ある種のこのような実施形態において
、修飾されているヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持す
るヌクレオシド間結合、およびリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的な
リン含有ヌクレオシド間結合には、それだけには限定されないが、ホスホジエステル、ホ
スホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート
が含まれる。リン含有、およびリン非含有結合の調製方法はよく知られている。
【０１６１】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオチドを１つ
または複数含む。ある種のこのような実施形態において、ヌクレオシドのフラノシル糖環
を、それだけには限定されないが、置換基の付加（特に２’位で）、二環式核酸（bicycl
ic nucleic acid）（ＢＮＡ）を形成するための２つの非ジェミナルな環原子の架橋、お
よび４’位の環酸素に対する、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）など
の原子または基の置換を含む数々の方法で修飾する。ある種のこのような実施形態におい
て、修飾されている糖には、それだけには限定されないが、置換されている糖（特に２’
−Ｆ、２’−ＯＣＨ２（２’−ＯＭｅ）、または２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（２’
−Ｏ−メトキシエチル、すなわち２’−ＭＯＥ）置換基を有する２’−置換されている糖
）、および４’−（ＣＨ２）n−Ｏ−２’架橋を有する二環式の修飾されている糖（ＢＮ
Ａ）（ｎ＝１もしくはｎ＝２である）が含まれる。修飾されている糖を調製するための方
法は、当業者にはよく知られている。
【０１６２】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオチドを１
つまたは複数含む。このような実施形態において、核酸塩基は、水素結合を維持するため
に修飾されている。ある種のこのような実施形態において、修飾核酸塩基には、それだけ
には限定されないが、５−メチルシトシン（５−ｍｅＣ）が含まれる。さらなる修飾核酸
塩基には、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノア
デニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル導入体、アデニンおよ
びグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル導入体；２−チオウラシル、２−チオチミ
ン、および２−チオシトシン；５−ハロウラシルおよびシトシン；５−プロピニル（−Ｃ
＝−Ｃ−ＣＨ３）ウラシルおよびシトシン、ならびにシトシンおよびピリミジン塩基の他
のアルキニル導入体；６−アゾウラシル、シトシン、およびチミン、５−ウラシル（シュ
ードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオア
ルキル、８−ヒドロキシル、および他の８−置換されているアデニンおよびグアニン；５
−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル、および他の５−置換されているウラ
シルおよびシトシン；７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン
、２−アミノアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニン
および７−デアザアデニン、ならびに３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニンが含
まれる。
【０１６３】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数のオリゴヌクレオチド
、および１つまたは複数の賦形剤を含む。ある種のこのような実施形態において、賦形剤
は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラ
ーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチル
セルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
【０１６４】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、混合、
溶解、顆粒化、ドラジェ作成、水簸、乳化、カプセル化、封入、または錠剤化のプロセス
を含む、知られている技術を用いて調製される。
【０１６５】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は液体（例えば、懸濁液剤、エリキシル剤
、および／または溶液剤）である。ある種のこのような実施形態において、液体の薬剤組
成物は、それだけには限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存
剤、および着色剤を含む、当技術分野では知られている成分を用いて調製される。
【０１６６】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は固体（例えば、散剤、錠剤、および／ま
たはカプセル剤）である。ある種のこのような実施形態において、１つまたは複数のオリ
ゴヌクレオチドを含む固体の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、デンプン、糖
、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を含む、当技術分野では知られてい
る成分を用いて調製される。
【０１６７】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物はデポー調製物（depot preparation）と
して製剤化される。ある種のそのようなデポー調製物は、典型的には非デポーの調製物よ
りも長時間作用する。ある実施形態において、このような調製物は、埋め込み（例えば、
皮下に、もしくは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与される。ある実施
形態において、デポー調製物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容
できる油における乳剤）、またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい導入体、例えば
やや溶けにくい塩を用いて調製される。
【０１６８】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は送達系を含む。送達系の例には、それだ
けには限定されないが、リポソームおよび乳剤が含まれる。ある種の送達系は、疎水性化
合物を含むものを含めたある種の薬剤組成物を調製するのに有用である。ある実施形態に
おいて、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒が用いられる。
【０１６９】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物
を特定の組織または細胞型に送達するように設計されている組織特異的な送達分子を１つ
または複数含む。例えば、ある実施形態において、薬剤組成物は、組織特異的な抗体でコ
ーティングされているリポソームを含む。
【０１７０】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は共溶媒系（co-solvent system）を含む
。ある種のこのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、
水混和性の有機ポリマー、および水相を含む。ある実施形態において、このような共溶媒
系は疎水性の化合物に対して用いられる。このような共溶媒系の非制限的な例は、３％ｗ
／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性の界面活性剤であるポリソルベート８０（商
標）、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液で
ある、ＶＰＤ共溶媒系である。このような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特
徴を著しく変えずに、かなり変化させることができる。さらに、共溶媒の成分の独自性を
変化させることができ、例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の界面活性剤
を用いてもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてもよく、他の生体適
合性のポリマーをポリエチレングリコールに置き換えてもよく（例えば、ポリビニルピロ
リドン）、他の糖または多糖をデキストロースに置き換えてもよい。
【０１７１】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は徐放系（sustained-release system）を
含む。このような徐放系の非制限的な例は、固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリック
スである。ある実施形態において、徐放系は、その化学的性質に応じて、数時間、数日、
数週間、または数カ月の期間にわたって薬剤を放出することができる。
【０１７２】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は経口投与用に調製される。ある種のこの
ような実施形態において、薬剤組成物は、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを１つま
たは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせることによって配合される。ある種のこ
のような担体は、薬剤組成物が、対象が経口摂取するための錠剤、丸剤、ドラジェ剤（dr
agee）、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして配合さ
れるのを可能にする。ある実施形態において、経口使用用の薬剤組成物は、オリゴヌクレ
オチドを１つまたは複数の固体の賦形剤と混合することによって得られる。適切な賦形剤
には、それだけには限定されないが、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビ
トールを含む糖、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、
コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および
／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が含まれる。ある実施形態におい
て、このような混合物は任意選択で粉砕され、補助剤が任意選択で加えられる。ある実施
形態において、薬剤組成物を形成して、錠剤またはドラジェのコアを得る。ある実施形態
において、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸も
しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム）が加えられる。
【０１７３】
ある実施形態において、ドラジェのコアにコーティングを施す。ある種のこのような実
施形態において、任意選択でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポー
ルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および
適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含むことができる、濃縮した糖溶液を用いてもよい
。染料（dystuffs）または色素（pigments）を、錠剤またはドラジェのコーティングに加
えてもよい。
【０１７４】
ある実施形態において、経口投与用の薬剤組成物は、ゼラチンでできているプッシュフ
ィットカプセル（push-fit capsules）である。ある種のこのようなプッシュフィットカ
プセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもし
くはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定化剤の１つまたは
複数と混合した、１つまたは複数の本発明の薬剤を含む。ある実施形態において、経口投
与用の薬剤組成物は、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で
できている柔軟な、密封されたカプセル剤である。ある種のソフトカプセル剤において、
１つまたは複数の本発明の薬剤を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレング
リコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０１７５】
ある実施形態において、薬剤組成物をバッカル（buccal）投与用に調製する。ある種の
このような薬剤組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチ剤である。
【０１７６】
ある実施形態において、薬剤組成物を注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）によ
る投与用に調製する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物は担体を含み、
水または生理学的に適合性のバッファー（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または
生理学的食塩水バッファー）など、水溶液において配合される。ある実施形態において、
他の成分（例えば、溶解性を助け、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。ある実
施形態において、好適な液体の担体、懸濁化剤などを用いて注射用懸濁液を調製する。注
射用のある種の薬剤組成物は、単位剤形（例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器にお
いて）において提示される。ある種の注射用の薬剤組成物は、油性または水性のビヒクル
における懸濁剤、液剤、または乳剤であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤
などの製剤用の薬剤を含むことができる。注射用の薬剤組成物において用いるのに適する
ある種の溶媒には、それだけには限定されないが、親油性溶媒および脂肪油、例えば、ゴ
マ油、合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、および
リポソームが含まれる。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増大する物質、例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含むことが
できる。任意選択で、このような懸濁液は、薬剤の溶解性を増大して高度に濃縮されてい
る溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤も含むことができる。
【０１７７】
ある実施形態において、経粘膜投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような実
施形態において、浸透すべきバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このよう
な浸透剤は、当技術分野では一般的に知られている。
【０１７８】
ある実施形態において、吸入による投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのよう
な吸入用の薬剤組成物は、加圧包装またはネブライザーにおけるエアロゾル噴霧の形態に
おいて調製される。ある種のこのような薬剤組成物は、噴射剤、例えばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、ま
たは他の適切なガスを含む。加圧エアロゾルを用いるある実施形態において、投与量単位
は計量した量を送達するバルブで決定されてよい。ある実施形態において、吸入器または
空気吸入器において用いるためのカプセル剤およびカートリッジを配合することができる
。ある種のこのような製剤は、本発明の薬剤の粉末混合物、およびラクトースまたはデン
プンなどの適切な粉末ベースを含む。
【０１７９】
ある実施形態において、坐剤または停留浣腸など、直腸投与用に薬剤組成物を調製する
。ある種のこのような薬剤組成物は、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの知ら
れている成分を含む。
【０１８０】
ある実施形態において、局所投与用に薬剤組成物を調製する。ある種のこのような薬剤
組成物は、軟膏またはクリームなど、刺激の少ない加湿性のベースを含む。例示の適切な
軟膏ベースには、それだけには限定されないが、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコ
ン、油性乳剤中のラノリンおよび水（例えば、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａ
ｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手できるＥｕｃｅｒｉｎ（商標））が含まれる。例示の適切なク
リームベースには、それだけには限定されないが、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎ
ｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）から入手できるＮｉｖｅａ（商標）クリーム、コールドクリーム（
ＵＳＰ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．）
から入手できるＰｕｒｐｏｓｅ  Ｃｒｅａｍ（商標）、親水性軟膏（ＵＳＰ）、およびＰ
ｆｉｚｅｒ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、Ｎ．Ｊ．）から入手できるＬｕｂｒｉｄｅｒ
ｍ（商標）が含まれる。
【０１８１】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物は、治療上有効な量のオリゴヌクレオチド
を含む。ある実施形態において、治療上有効な量は、疾患の症状を予防し、軽減し、もし
くは回復するのに十分であり、または処置している対象の生存を延長するのに十分である
。治療上有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分ある。
【０１８２】
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明のオリゴヌクレオチドはプロドラッグ
として製剤化される。ある実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏの投与時に、プロドラッグ
は、生物学上、薬剤上、または治療上より活性型のオリゴヌクレオチドに化学的に変換さ
れる。ある実施形態において、プロドラッグは、対応する活性型よりも投与が容易である
ので有用である。例えば、ある場合には、プロドラッグは対応する活性型よりも、（例え
ば、経口投与によって）生物学的に利用可能であり得る。ある場合には、プロドラッグは
対応する活性型に比べて溶解性が改善されていることがある。ある実施形態において、プ
ロドラッグは対応する活性型よりも水に溶けにくい。ある場合には、このようなプロドラ
ッグは、水溶性であることが移動性にとって不利益である場合に、細胞膜を通過する優れ
た伝達性を所有する。ある実施形態において、プロドラッグはエステルである。ある種の
このような実施形態において、エステルは投与時にカルボキシル酸に代謝的に加水分解さ
れる。ある場合において、カルボキシル酸含有化合物が対応する活性型である。ある実施
形態において、プロドラッグは、酸性基に結合している短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）を
含む。ある種のこのような実施形態において、ペプチドは投与時に切断されて対応する活
性型を形成する。
【０１８３】
ある実施形態において、プロドラッグは、有効化合物がｉｎ  ｖｉｖｏの投与時に再生
されるように、薬剤上の有効化合物を修飾することによって生成される。プロドラッグを
、薬物の代謝上の安定性もしくは輸送上の特徴を変更するように、副作用もしくは毒性を
マスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは性質を
変更するように設計することができる。当業者であれば、薬力学的プロセスおよびｉｎ  
ｖｉｖｏの薬物代謝の知識のおかげで、薬剤上の有効化合物が分かれば、化合物のプロド
ラッグを設計することができる(例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ、（１９８５年）Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆ
ｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁を参
照されたい)。
【０１８４】
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤を含む薬剤組成物は、哺乳動物
の、特にヒトの対象における状態または障害を処置するのに有用である。適切な投与経路
には、それだけには限定されないが、経口、直腸、経粘膜、腸、腸内、局所、坐剤、吸入
を通して、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内、および非経口（例えば、静脈
内、筋肉内、髄内、および皮下）が含まれる。ある実施形態において、くも膜下腔内薬剤
を投与して、全身的曝露ではなく局所的曝露を達成する。例えば、薬剤組成物を、望まし
い効果の領域（例えば、腎臓、または心臓領域において）に直接注射してもよい。
【０１８５】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を投与量単位の形態（例えば、錠剤、カプ
セル剤、ボーラスなど）で投与する。ある実施形態において、このような薬剤組成物は、
２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、
６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ
、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５
ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１
７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ
、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５
ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２
７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ
、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５
ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３
７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ
、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５
ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４
７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ
、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５
ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５
７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ
、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５
ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６
７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ
、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５
ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７
７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８０
０ｍｇから選択される投与量のオリゴヌクレオチドを含む。ある種のこのような実施形態
において、本発明の薬剤組成物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０
ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６
００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択されるオリゴヌクレオチドの投与量を
含む。ある実施形態において、薬剤組成物は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２０
０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇから選択されるオリゴヌクレオチド
の投与量を含む。
【０１８６】
さらなる一態様において、薬剤は、適切な希釈剤（例えば、注射用滅菌水）で再構成さ
れる、無菌の凍結乾燥したオリゴヌクレオチドである。再構成された生成物を、皮下注射
として、または食塩水中に希釈した後静脈内注入として投与する。凍結乾燥した薬物生成
物は、調製の間に酸または塩基でｐＨ７．０〜９．０に調節した注射用水で調製され、次
いで凍結乾燥されているオリゴヌクレオチドからなる。凍結乾燥したオリゴヌクレオチド
は、オリゴヌクレオチド２５〜８００ｍｇであってよい。これは、凍結乾燥したオリゴヌ
クレオチド２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５
０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４２５、４５０、４７５、５００、５２
５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７
５、および８００ｍｇを包含することが理解される。凍結乾燥した薬物生成物は、２ｍＬ
のＴｙｐｅＩの透明ガラスバイアル（硫酸アンモニウム処理）に包装され、ブロモブチル
ゴム栓で栓をし、アルミニウム製ＦＬＩＰ−ＯＦＦ（登録商標）オーバーシール(oversea
l)で密封されていてよい。一実施形態において、凍結乾燥した薬剤はＩＳＩＳ３０１０１
２を含む。
【０１８７】
本発明の組成物は、薬剤組成物に慣例的に見られる他の補助成分（adjunct components
）を、それらが技術分野で確立されている使用レベルでさらに含むことができる。したが
って、例えば、組成物は、さらなる、適合性の、薬剤上活性な材料（例えば、鎮痒薬、収
斂薬、局所麻酔薬、または抗炎症薬など）を含むことができ、または本発明の組成物の様
々な剤形を物理的に配合するのに有用なさらなる材料（例えば、色素、着香料、保存剤、
抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定化剤）を含むことができる。しかし、このような
材料は、添加した場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨害してはなら
ない。製剤は滅菌することができ、所望により補助剤（例えば、製剤のオリゴヌクレオチ
ド（複数可）と有害に相互作用をしない滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸
透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー、着色剤、着香料、および／または芳香物質な
ど）と混合することができる。
【０１８８】
Ｃ．ある投与レジメン（Certain Dosing Regimens）
ある実施形態において、薬剤組成物を投与レジメン（投与計画）に従って投与する。あ
る種のこのような実施形態において、投与レジメンは導入期および維持期を含む。
【０１８９】
ある実施形態において、導入期は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回を超える投与
（doses）を含む。
【０１９０】
ある実施形態において、導入期は１日から６カ月まで続く。ある実施形態において、導
入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１週
間から５カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与
から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１週間から５カ月まで続く。ある実施形態
において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで
測定して２週間から５カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の
投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して３週間から４カ月まで続く。
ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与
量の投与まで測定して５週間から３カ月まで続く。ある実施形態において、導入期は、導
入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して５週間続く。あ
る実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量
の投与まで測定して６週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与
量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して７週間続く。ある実施形態におい
て、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定し
て８週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持
期の最初の投与量の投与まで測定して９週間続く。ある実施形態において、導入期は、導
入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１０週間続く。
ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与
量の投与まで測定して１１週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の
投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１２週間続く。ある実施形態
において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで
測定して１３週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与
から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１４週間続く。ある実施形態において、導
入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１５
週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の
最初の投与量の投与まで測定して１６週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入
期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１７週間続く。あ
る実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量
の投与まで測定して１８週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投
与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して１９週間続く。ある実施形態に
おいて、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測
定して２０週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与か
ら維持期の最初の投与量の投与まで測定して２１週間続く。ある実施形態において、導入
期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２２週
間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最
初の投与量の投与まで測定して２３週間続く。ある実施形態において、導入期は、導入期
の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の投与まで測定して２４週間続く。ある
実施形態において、導入期は、導入期の最初の投与量の投与から維持期の最初の投与量の
投与まで測定して２５週間続く。ある種のこのような実施形態において、導入期の間の投
与量は、維持期の間の投与量よりも少ない。
【０１９１】
ある実施形態において、導入期の間の投与量は、望ましくない副作用を避けるために、
維持期の間の投与量よりも少ない。ある実施形態において、望ましくない副作用は肝臓毒
性である。ある種のこのような実施形態において、望ましくない副作用はＡＬＴの増大で
ある。ある種のこのような実施形態において、低い導入投与量は、肝臓においてＡｐｏＢ
の生成の低減を埋め合わせるための脂質代謝のための時間を提供する。ある種のこのよう
な実施形態において、ＡＬＴにおける軽度の増大は、速やかな脂質低下活性を反映するも
のである。
【０１９２】
導入期が１回を超える投与量を含むある実施形態において、導入期の間の投与量は、全
て、相互に同じ量である。ある実施形態において、導入期の間の投与量は、全ては同じ量
ではない。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大する。ある実施
形態において、投与量は経時的に低減する。
【０１９３】
ある実施形態において、導入投与量を非経口投与によって投与する。ある種のこのよう
な実施形態において、非経口投与は皮下投与である。ある種のこのような実施形態におい
て、非経口投与は静脈内注入である。
【０１９４】
ある実施形態において、導入期の間の投与量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０
ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０
ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍ
ｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５
０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、
１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍ
ｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５
０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、
２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍ
ｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５
０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、
３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍ
ｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５
０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、
４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍ
ｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５
０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、
５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍ
ｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５
０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、
６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍ
ｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５
０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、
７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこの
ような実施形態において、導入期の間の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１０
０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこの
ような実施形態において、導入期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ
、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５
ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇから選択される。ある種のこのような
実施形態において、導入期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７
５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、および２５０ｍｇから選択される。ある実施形態にお
いて、導入期の間の投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投
与量は１２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１５０ｍｇであ
る。ある実施形態において、導入期の間の投与量は１７５ｍｇである。ある実施形態にお
いて、導入期の間の投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投
与量は２２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は２５０ｍｇであ
る。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３００ｍｇである。ある実施形態にお
いて、導入期の間の投与量は３２５ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投
与量は３５０ｍｇである。ある実施形態において、導入期の間の投与量は３７５ｍｇであ
る。ある実施形態において、導入期の間の投与量は４００ｍｇである。
【０１９５】
ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合には、導入投与量を２以上の皮下注射
において投与してもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい導入投与量が
単回注射によって容易に対応されない体積を必要とする場合は、２以上の皮下注射を用い
て望ましい導入投与量を達成してもよい。ある種のこのような実施形態において、２以上
の皮下注射を用いて望ましい導入投与量を投与し、対象における注射部位の反応を最小に
し、または除去してもよい。
【０１９６】
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、導入期の投与量、投与頻度、
および期間を選択することができる。ある実施形態において、対象において薬剤の望まし
い濃度をもたらすようにこれらの変数を調節する。例えば、ある実施形態において、望ま
しい効果を達成するのに十分な量の血漿薬物濃度をもたらすように、投与量および投与頻
度を調節する。ある種のこのような実施形態において、血漿濃度を、最小有効濃度（mini
mal effective concentration）（ＭＥＣ）を超えて維持する。ある実施形態において、
本発明の薬剤組成物を、時間の１０〜９０％、時間の３０〜９０％の間、または時間の５
０〜９０％の間、ＭＥＣを超えた濃度を維持するように設計された投与レジメンで投与す
る。
【０１９７】
ある実施形態において、薬剤組成物の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、導入
期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実施形
態において、薬剤組成物はオリゴヌクレオチドである。ある種のこのような実施形態にお
いて、望ましい血漿トラフ濃度は５〜１００ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施
形態において、望ましい血漿トラフ濃度は５〜５０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのよう
な実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種の
このような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。
ある種のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬ
である。
【０１９８】
ある実施形態において、５週間から１３週間以内に望ましい効果を達成するように、導
入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実施
形態において、投与量は同じであり、５週間から１３週間以内に望ましい効果を達成する
ように投与頻度を変化させる。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に
増大し投与頻度は一定のままである。ある種のこのような実施形態において、６週間から
１３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある
種のこのような実施形態において、６週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量
および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、７週間以内に望まし
い効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形
態において、８週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択
する。ある種のこのような実施形態において、９週間以内に望ましい効果を達成するよう
に、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１０週間
以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこの
ような実施形態において、１１週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および
投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１２週間以内に望ましい効
果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態に
おいて、１３週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択す
る。ある種のこのような実施形態において、導入期の１回または複数回の投与量は、維持
期の１回または複数回の投与量より多い。ある種のこのような実施形態において、各導入
投与量は各維持投与量よりも多い。
【０１９９】
ある実施形態において、１３週間から２５週間以内に望ましい効果を達成するように、
導入期の投与量、投与頻度、および期間を選択することができる。ある種のこのような実
施形態において、投与量は同じであり、１３週間から２５週間以内に望ましい効果を達成
するように投与頻度を変化させる。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時
的に増大し投与頻度は一定のままである。ある種のこのような実施形態において、１３週
間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこ
のような実施形態において、１４週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量およ
び投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１５週間以内に望ましい
効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態
において、１６週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択
する。ある種のこのような実施形態において、１７週間以内に望ましい効果を達成するよ
うに、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、１８週
間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこ
のような実施形態において、１９週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量およ
び投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２０週間以内に望ましい
効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態
において、２１週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択
する。ある種のこのような実施形態において、２２週間以内に望ましい効果を達成するよ
うに、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２３週
間以内に望ましい効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある種のこ
のような実施形態において、２４週間以内に望ましい効果を達成するように、投与量およ
び投与頻度を選択する。ある種のこのような実施形態において、２５週間以内に望ましい
効果を達成するように、投与量および投与頻度を選択する。ある実施形態において、導入
期の１つまたは複数の投与量は、維持期の１つまたは複数の投与量より少ない。ある種の
このような実施形態において、導入期の各投与量は維持期の各投与量よりも少ない。
【０２００】
ある実施形態において、望ましい効果をできるだけ速やかに達成するのが望ましい。こ
のような実施形態において、高投与量および／または高投与頻度の導入期が望ましいこと
がある。このような実施形態には、コレステロール濃度の非常に高い対象への投与が含ま
れ得る。
【０２０１】
ある実施形態において、望ましくない副作用を緩和するのが望ましい。ある種のこのよ
うな実施形態において、低投与量および／または低い投与頻度および／または長い持続時
間を有する導入期が望ましいことがある。例えば、比較的投与量の低い長い導入期は、薬
剤のより良好な耐容性をもたらすことがある。ある種のこのような実施形態は、全身の副
作用の低減をもたらす生理学的変化をもたらす。ある実施形態において、このような投与
レジメンは、より高い開始投与量および／または頻度と比べた場合、肝臓毒性の低減をも
たらす。このような実施形態は、経時的に投与量を徐々に増大することを含むことができ
る。
【０２０２】
薬剤組成物を局所投与するある実施形態において、本発明の薬剤の望ましい局所濃度を
達成するための投与レジメンを選択する。
【０２０３】
ある実施形態において、許容できる安全性プロファイルを達成するように、導入期の投
与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。例えば、ある実施形態において、このよ
うな変数を、薬剤組成物の毒性を緩和するように選択することができる。ある種のこのよ
うな実施形態において、このような変数を、肝臓毒性を緩和するように選択する。ある種
のこのような実施形態において、このような変数を、腎臓毒性を緩和するように選択する
。ある種のこのような実施形態において、投与量を経時的に増大する。ある実施形態にお
いて、導入期の１回または複数回の投与量は維持期の１回または複数回の投与量よりも少
ない。ある種のこのような実施形態において、ＡＬＴが正常の上限の５〜１０倍である場
合は、安全性プロファイルは許容されない。ある種のこのような実施形態において、ＡＬ
Ｔが正常の上限の５〜１０倍であり、ビリルビンが正常の上限の２倍またはそれを超えて
上昇している場合は、安全性プロファイルは許容されない。ある種のこのような実施形態
において、許容できる安全性プロファイルは、正常の上限の３倍を超えるが、正常の上限
の５倍を超えないＡＬＴの上昇を含む。ある種のこのような実施形態において、許容でき
る安全性プロファイルは、正常の上限の３倍を超えるが、正常の上限の５倍を超えないＡ
ＬＴの上昇、および正常の上限の２倍を超えないビリルビンの上昇を含む。ある種のこの
ような実施形態において、本発明の薬剤組成物の投与が正常の上限の３倍を超えるＡＬＴ
の上昇をもたらす場合、ＡＬＴの上昇を緩和するように投与量および／または投与頻度を
調節する。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物の投与が正常の上
限の３倍を超えるＡＬＴの上昇、および正常の上限の２倍を超えるビリルビン濃度をもた
らす場合、ＡＬＴの上昇およびビリルビンの上昇を緩和するように投与量および／または
投与頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、ビリルビンの上昇だけを緩
和するように投与量および／または投与頻度を調節する。
【０２０４】
ある実施形態において、維持期は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回を超える投与
を含む。
【０２０５】
ある実施形態において、維持期は１日から対象の生涯まで続く。ある実施形態において
、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して
１週間から２０年まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の
投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して２週間から１５年まで続く。ある実施
形態において、維持期は、導入期の最後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与
まで測定して３週間から１０年まで続く。ある実施形態において、維持期は、導入期の最
後の投与量の投与から維持期の最後の投与量の投与まで測定して４週間から１０年まで続
く。ある実施形態において、維持期は、投与量が必要とされ、有効であり、耐容され続け
る限り続く。
【０２０６】
維持期が１回を超える投与量を含むある実施形態において、維持期の間の投与量は、全
て相互に同じである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は、全ては同じではな
い。ある種のこのような実施形態において、投与量は経時的に増大する。ある実施形態に
おいて、投与量は経時的に低減する。
【０２０７】
ある実施形態において、維持投与量を非経口投与によって投与する。ある種のこのよう
な実施形態において、非経口投与は皮下投与である。ある種のこのような実施形態におい
て、非経口投与は静脈内注入（infusion）である。
【０２０８】
ある実施形態において、維持期の間の投与量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０
ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０
ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍ
ｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５
０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、
１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍ
ｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５
０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、
２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍ
ｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５
０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、
３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍ
ｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５
０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、
４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍ
ｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５
０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、
５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍ
ｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５
０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、
６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍ
ｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５
０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、
７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこの
ような実施形態において、維持期の間の投与量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１０
０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、
５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択される。ある種のこの
ような実施形態において、維持期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ
、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５
ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および４００ｍｇから選択される。ある種のこのような
実施形態において、維持期の間の投与量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７
５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、および２５０ｍｇから選択される。ある実施形態にお
いて、維持期の間の投与量は１００ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投
与量は１２５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１５０ｍｇであ
る。ある実施形態において、維持期の間の投与量は１７５ｍｇである。ある実施形態にお
いて、維持期の間の投与量は２００ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投
与量は２２５ｍｇである。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２５０ｍｇであ
る。ある実施形態において、維持期の間の投与量は２７５ｍｇである。ある実施形態にお
いて、維持期の間の投与量は３００ｍｇである。
【０２０９】
ある実施形態において、皮下投与が望ましい場合には、維持投与量を２以上の皮下注射
において投与してもよい。ある種のこのような実施形態において、望ましい維持投与量が
単回注射によって容易に対応されない体積を必要とする場合は、２以上の皮下注射を用い
て望ましい維持投与量を達成してもよい。ある種のこのような実施形態において、２以上
の皮下注射を用いて望ましい維持投与量を投与し、対象における注射部位の反応を最小に
し、または除去してもよい。
【０２１０】
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、維持期の投与量、投与頻度、
および期間を選択してもよい。ある実施形態において、対象において薬剤の望ましい濃度
をもたらすようにこれらの変数を調節する。例えば、ある実施形態において、望ましい効
果を達成するのに十分な量の本発明の血漿薬物濃度をもたらすように、投与量および投与
頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、血漿濃度を、最小有効濃度（Ｍ
ＥＣ）を超えて維持する。ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を、時間の１０〜
９０％、時間の３０〜９０％の間、または時間の５０〜９０％の間、ＭＥＣを超えた濃度
を維持するように設計された投与レジメンで投与する。
【０２１１】
ある実施形態において、薬剤組成物の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持
期の投与量、投与頻度、および期間を選択してもよい。ある種のこのような実施形態にお
いて、薬剤組成物はオリゴヌクレオチドである。ある種のこのような実施形態において、
望ましい血漿トラフ濃度は５〜１００ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態に
おいて、望ましい血漿トラフ濃度は５〜５０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施
形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのよ
うな実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。ある種
のこのような実施形態において、望ましい血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである
。
【０２１２】
ある実施形態において、望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持期の投与
量、投与頻度、および期間を選択してもよい。例えば、ある実施形態において、このよう
な変数を、薬剤組成物の毒性を緩和するように選択することができる。ある種のこのよう
な実施形態において、このような変数を、肝臓毒性を緩和するように選択する。ある種の
このような実施形態において、このような変数を、腎臓毒性を緩和するように選択する。
ある種のこのような実施形態において、投与量を経時的に増大する。
【０２１３】
ある実施形態において、望ましい効果を達成するように、維持期の投与量、投与頻度、
および期間を時々調節してもよい。ある実施形態において、対象を効果（治療効果および
／または毒性効果）に対してモニターし、維持期の投与量、投与頻度、および／または期
間をそのようなモニタリングの結果に基づいて調節してもよい。
【０２１４】
当業者であれば、導入期の、および維持期に対する投与量、投与頻度、および期間は、
望ましい効果を達成するために独立に操作することができることを認識するであろう。例
えば、ある実施形態において、本発明は以下の表１〜６に列挙する投与レジメンを提供す
る。当業者であれば、表における変数を独立に選択し、組み合わせることができることを
認識するであろう。表は、変数をどのように組み合わせることができるかを例示するため
だけに含まれるものであり、本発明を制限するものではない。さらに、本発明は、表上に
列挙する変数に限定されない。
【０２１５】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、２００〜４００ｍｇの導
入投与量を週１回、少なくとも８週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの
維持投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要
とされる限り投与する維持期とを含む。ある実施形態において、導入投与量を週１回、８
〜２０週間投与する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、１０〜１５週間投与
する。ある実施形態において、導入投与量を週１回、少なくとも１２週間投与する。ある
実施形態において、導入投与量を週１回、少なくとも１４週間投与する。ある実施形態に
おいて、導入投与量を週１回、少なくとも１６週間投与する。ある種のこのような実施形
態において、導入投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導
入投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は４０
０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００〜３００ｍｇ
の範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。
ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのよ
うな実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態に
おいて、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投
与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１
回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する
。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。あ
る種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種の
このような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実
施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態にお
いて、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこ
のような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを
達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態にお
いて、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻
度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌク
レオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態
において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ
／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減
、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血
清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−
Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施
形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実
施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施
形態において、対象はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのよ
うな実施形態において、対象はヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有する。ある
種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこの
ような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態
において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメン
の非限定的な例を表１に例示する。
【０２１６】
【表１】
2015007055.tif 000002
【０２１７】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、２００ｍｇの投与量を週
１回、１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量を週１回か
ら３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与する
維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００〜１５０ｍ
ｇの範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである
。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこの
ような実施形態において、維持投与量は１４０ｍｇである。ある種のこのような実施形態
において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持
投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１８０
ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。あ
る種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような
実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態に
おいて、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維
持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投
与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を
最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年間
投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続す
るのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果お
よび／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を
調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿ト
ラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態
において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ
／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌク
レオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態
において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、
ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリド
の低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低
減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステ
ロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロ
ール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時
投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある
種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしてい
ない。ある投与レジメンの非限定的な例を表２に例示する。
【０２１８】
【表２】
2015007055.tif 000003
【０２１９】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、３００ｍｇの投与量を週
１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜２５０ｍｇの範囲の投与量を週１回
から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与す
る維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇであ
る。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこ
のような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形
態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維
持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５
０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。あ
る種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこの
ような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施
形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態
において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態におい
て、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与
量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ま
しい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において
、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投与
量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチド
の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこ
のような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度
は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチ
センスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこ
のような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度
は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチ
センスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこ
のような実施形態において、望ましい効果は、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬ
ＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、
肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密
度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこのような実施形態において、対象は多遺
伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、対象は家
族性高コレステロール血症を有する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物
をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチンに不
耐性である。ある種のこのような実施形態において、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目
標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定的な例を表３に例示する。
【０２２０】
【表３】
2015007055.tif 000004
【０２２１】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇの投与量を週
１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を週１回
から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り投与す
る維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、投与量は１５０〜２５０ｍｇ
の範囲である。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。
ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのよ
うな実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態に
おいて、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投
与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２２５ｍ
ｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある
種のこのような実施形態において、維持投与量は２７５ｍｇである。ある種のこのような
実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。ある種のこのような実施形態におい
て、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を
１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を３カ月に１
回投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投
与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する
。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこ
のような実施形態において、維持投与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実
施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。
ある種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロ
ファイルを達成するように、維持投与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実
施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、維持
投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチセンス
オリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのよう
な実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０
〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、Ａｐ
ｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ−Ｃ
の低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、Ｏｘ
−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種のこの
ような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種のこ
のような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種のこの
ような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのような実
施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態において
、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非限定
的な例を表４に例示する。
【０２２２】
【表４】
2015007055.tif 000005
【０２２３】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜２００ｍｇの範
囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の
投与量を週１回から３カ月に１回の範囲の間隔で、望ましい効果を維持するのに必要とさ
れる限り投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は
１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１２５ｍｇであ
る。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は１５０ｍｇである。ある種のこ
のような実施形態において、導入投与量は１７５ｍｇである。ある種のこのような実施形
態において、導入投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導
入期の間、１００ｍｇの投与量４回の後、１５０ｍｇの投与量５回が続き、その後２００
ｍｇの投与量４回が続く。ある種のこのような実施形態において、導入期の間、１００ｍ
ｇの投与量４回の後、１５０ｍｇの投与量４回が続き、その後２００ｍｇの投与量５回が
続く。ある種のこのような実施形態において、１００ｍｇの投与量５回の後、１５０ｍｇ
の投与量４回が続き、その後２００ｍｇの投与量４回が続く。ある種のこのような実施形
態において、維持投与量は導入投与量よりも多い。ある種のこのような実施形態において
、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は
１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１５０ｍｇであ
る。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇである。ある種のこ
のような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのような実施形
態において、維持投与量は２２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維
持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２７
５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３００ｍｇである。
ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。ある種のこのよう
な実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態
において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実施形態において、
維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持
投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量
を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を最高１０年
間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望ましい効果を持続
するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果
および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、導入投与量の量または頻
度を調節する。ある種のこのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチド
の望ましい血漿トラフ濃度を達成するように、導入投与量の量または頻度を調節する。あ
る種のこのような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿ト
ラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、投与し
たアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。あ
る種のこのような実施形態において、望ましい効果および／または望ましい安全性プロフ
ァイルを達成するように、維持投与量の投与の量または頻度を調節する。ある種のこのよ
うな実施形態において、オリゴヌクレオチドの望ましい血漿トラフ濃度を達成するように
、維持投与量の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、投与したアンチ
センスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度は１５〜４０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこ
のような実施形態において、投与したアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度
は２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は
、ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤ
Ｌ−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減
、Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種
のこのような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある
種のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種
のこのような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのよ
うな実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態に
おいて、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの
非限定的な例を表５に例示する。
【０２２４】
【表５】
2015007055.tif 000006
【０２２５】
ある実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇの投与量を１
４〜２０週間、週１回投与する導入期と、その後、１００〜３００ｍｇの範囲の投与量を
週１回から３カ月に１回の範囲の頻度で、望ましい効果を維持するのに必要とされる限り
投与する維持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、導入期は１６〜２０週
間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１４週間である。ある
種のこのような実施形態において、導入期の期間は１５週間である。ある種のこのような
実施形態において、導入期の期間は１６週間である。ある種のこのような実施形態におい
て、導入期の期間は１７週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期
間は１８週間である。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は１９週間で
ある。ある種のこのような実施形態において、導入期の期間は２０週間である。ある種の
このような実施形態において、維持投与量は導入投与量よりも多い。ある種のこのような
実施形態において、維持投与量は１００〜３００ｍｇの範囲である。ある種のこのような
実施形態において、維持投与量は１００〜２００ｍｇの範囲である。ある種のこのような
実施形態において、維持投与量は１００ｍｇである。ある種のこのような実施形態におい
て、維持投与量は１２５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量
は１５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は１７５ｍｇで
ある。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は２００ｍｇである。ある種の
このような実施形態において、維持投与量は２２５ｍｇである。ある種のこのような実施
形態において、維持投与量は２５０ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、
維持投与量は２７５ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量は３
００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を週１回投与する。
ある種のこのような実施形態において、維持投与量を１カ月に１回投与する。ある種のこ
のような実施形態において、維持投与量を３カ月に１回投与する。ある種のこのような実
施形態において、維持投与量を少なくとも６カ月間投与する。ある種のこのような実施形
態において、維持投与量を少なくとも１年間投与する。ある種のこのような実施形態にお
いて、維持投与量を最高５年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投
与量を最高１０年間投与する。ある種のこのような実施形態において、維持投与量を、望
ましい効果を持続するのに必要である限り投与する。ある種のこのような実施形態におい
て、望ましい効果および／または望ましい安全性プロファイルを達成するように、維持投
与量の投与の頻度を調節する。ある種のこのような実施形態において、望ましい効果は、
ＡｐｏＢの低減、ＬＤＬ−Ｃの低減、ＶＬＤＬ−Ｃの低減、ＩＤＬ−Ｃの低減、非ＨＤＬ
−Ｃの低減、血清トリグリセリドの低減、肝トリグリセリドの低減、Ｌｐ（ａ）の低減、
Ｏｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減、および小型高密度ＬＤＬ粒子の低減から選択される。ある種の
このような実施形態において、対象は多遺伝子性高コレステロール血症を有する。ある種
のこのような実施形態において、対象は家族性高コレステロール血症を有する。ある種の
このような実施形態において、薬剤組成物をスタチンと同時投与する。ある種のこのよう
な実施形態において、対象はスタチンに不耐性である。ある種のこのような実施形態にお
いて、対象は現在の治療時のＬＤＬ−Ｃ目標値を満たしていない。ある投与レジメンの非
限定的な例を表６に例示する。
【０２２６】
【表６】
2015007055.tif 000007
【０２２７】
特定の一実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜３００ｍｇ
の範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲
の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与する維
持期とを含む。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／ま
たは維持期の間、皮下投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は家族性高
コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレス
テロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのよ
うな実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで
、またはその任意の一部の期間続く。ある種のこのような実施形態において、導入投与量
は１００ｍｇであり、維持投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、ま
たは２００ｍｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇ
であり、維持投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍ
ｇである。ある種のこのような実施形態において、導入投与量は３００ｍｇであり、維持
投与量は８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇである。
【０２２８】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿
濃度における約−２８％から−６５％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態
において、１３週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−３２％
から−４８％、約−３５％から約−５２％、約−４０％から約−６０％、約−４３％から
約−６５％、または約−４５％から約−６７％の低減が達成される。ある種のこのような
実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約
−２６％から−６０％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３
週間の維持期の後の投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−２９％から−４
４％、約−３２％から約−４８％、約−３７％から約−５５％、約−４０％から約−６１
％、または約−４２％から約−６３％の低減が達成される。
【０２２９】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約１１から３８
ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度
が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与によ
り、約７から２７ｎｇ／ｍＬ、約８から３１ｎｇ／ｍＬ、約１１から３８ｎｇ／ｍＬ、約
１３から４６ｎｇ／ｍＬ、または約１４から５０のｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分とし
て投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実
施形態において、導入期の終わりの投与により、約５５から１９０μｇ／Ｇの、薬剤組成
物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのよ
うな実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約３８から１３３μｇ／Ｇ
、約４４から１５２μｇ／Ｇ、約５５から１９０μｇ／Ｇ、約６６から２２８μｇ／Ｇ、
または約７から２４７μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチ
ドの肝臓濃度が達成される。
【０２３０】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿
濃度における約−３４％から−７７％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態
において、１３週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−３８％
から−５８％、約−４３％から約−６５％、約−４７％から約−７０％、または約−４９
％から約−７４％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の
終わりの投与により、約−３１％から−７３％のＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度の低減が達成
される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、約
−３５％から−５４％、約−４０％から約−６１％、約−４４％から約−６６％、または
約−４６％から約−７０％のＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度の低減が達成される。
【０２３１】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約１６から５７
ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度
が達成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与によ
り、約１０から３７ｎｇ／ｍＬ、約１３から４６ｎｇ／ｍＬ、約１６から５５ｎｇ／ｍＬ
、または約１８から６５ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレ
オチドの血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の
終わりの投与により、約８２から２８５μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与された
オリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、１
３週間の維持期の後の投与により、約５２から１８１μｇ／Ｇ、約６６から２２８μｇ／
Ｇ、約８０から２７６μｇ／Ｇ、または約９４から３２３μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分
として投与されたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。
【０２３２】
別の特定の一実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００〜３００
ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、その後、１００〜２００ｍｇ
の範囲の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投与
する維持期とを含み、アンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性および／または耐容性を
、導入期、維持期、またはその両方、またはその任意の一部の期間にモニターする。ある
種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間皮下
投与する。ある種のこのような実施形態において、対象は、家族性高コレステロール血症
（ヘテロ接合型またはホモ接合型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または
多遺伝子性高コレステロール血症に罹患している。ある種のこのような実施形態において
、維持期は、上記で論じたように１日から対象の生涯の終わりまで、またはその任意の一
部の期間続く。
【０２３３】
ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度を、導入期お
よび／または維持期の間モニターする。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ
の血漿濃度を、導入期および／または維持期の間モニターする。ある実施形態において、
ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超える場合、薬剤組成物の投与
量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が
３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超える場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。あ
る実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤
組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が
約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する
。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、
薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃
度が約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減
する。
【０２３４】
ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え
、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変
更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍ
ｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約５０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤
組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する。ある実施形態において、ＡｐｏＢの血漿濃
度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が約６０ｍｇ／ｄＬ未
満に低下する場合、薬剤組成物の投与量を変更、例えば低減する。ある実施形態において
、ＡｐｏＢの血漿濃度の低減の速度が３０ｍｇ／ｄＬ＊日を超え、ＡｐｏＢの血漿濃度が
約６０ｍｇ／ｄＬ未満に低下する場合、薬剤組成物の投与の頻度を変更、例えば低減する
。
【０２３５】
別の特定の実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００ｍｇから２
００ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、２００ｍｇから３００ｍ
ｇの範囲の投与量を週１回、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限り投
与する維持期とを含み、薬剤組成物の耐容性および／または効力を、導入期の間もしくは
終わりまたはその任意の一部の期間に評価する。ある種のこのような実施形態において、
導入期の投与量が十分に耐容され、処置の目標が満たされなければ、維持期の投与量を維
持期の投与量に対して増大する。ある種のこのような実施形態において、薬剤組成物を、
導入期および／または維持期の間、皮下投与する。ある種のこのような実施形態において
、対象は、家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合型のいずれか）
、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血症に罹患してい
る。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたように１日から対象
の生涯の終わりまで、またはそのあらゆる部分続く。ある種のこのような実施形態におい
て、導入投与量は１００ｍｇであり、維持投与量は２００ｍｇである。ある種のこのよう
な実施形態において、導入投与量は２００ｍｇであり、維持投与量は３００ｍｇである。
ある実施形態において、処置の目標を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ
−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）
の血漿濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において、耐容性を、Ａ
ＬＴ活性、ＡＳＴ活性、および血漿ビリルビン濃度をモニターすることによって評価する
。
【０２３６】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、ＡｐｏＢの血漿
濃度における約−１７％から−４０％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態
において、２６週間の維持期の後の投与により、ＡｐｏＢの血漿濃度における約−４２％
から−６３％の低減が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わ
りの投与により、ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−１４％から−３５％の低減が達
成される。ある種のこのような実施形態において、１３週間の維持期の後の投与により、
ＬＤＬ−Ｃｏｌの血漿濃度における約−３９％から−６０％の低減が達成される。
【０２３７】
ある種のこのような実施形態において、導入期の終わりの投与により、約５から１９ｎ
ｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチドの血漿トラフ濃度が
達成される。ある種のこのような実施形態において、２６週間の維持期の後の投与により
、約１２から４４ｎｇ／ｍＬの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌクレオチド
の血漿トラフ濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、導入期の終わり
の投与により、約２７から９５μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与されたオリゴヌ
クレオチドの肝臓濃度が達成される。ある種のこのような実施形態において、２６週間の
維持期の後の投与により、約６３から２２０μｇ／Ｇの、薬剤組成物の部分として投与さ
れたオリゴヌクレオチドの肝臓濃度が達成される。
【０２３８】
別の特定の実施形態において、薬剤組成物を対象に投与する方法は、１００から２００
ｍｇの範囲の投与量を週１回、１３週間投与する導入期と、２００から３００ｍｇの範囲
の投与量を週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐容される限
り投与する維持期とを含み、薬剤組成物の耐容性および／または効力を、導入期の間もし
くは終わりまたはその任意の一部の期間に評価する。ある種のこのような実施形態におい
て、導入期の投与量が十分に耐容されず、および／または処置の目標が満たされていれば
、維持期の間の投与量の投与の頻度を低減する。ある種のこのような実施形態において、
薬剤組成物を、導入期および／または維持期の間に皮下投与する。ある種のこのような実
施形態において、対象は、家族性高コレステロール血症（ヘテロ接合型もしくはホモ接合
型のいずれか）、非家族性高コレステロール血症、または多遺伝子性高コレステロール血
症に罹患している。ある種のこのような実施形態において、維持期は、上記で論じたよう
に１日から対象の生涯の終わりまで、またはそのあらゆる部分続く。ある種のこのような
実施形態において、導入投与量は１００ｍｇであり、維持投与量は２００ｍｇである。あ
る種のこのような実施形態において、導入投与量は２００ｍｇであり、維持投与量は３０
０ｍｇである。ある実施形態において、処置の目標を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ
−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、お
よびＬｐ（ａ）の血漿濃度をモニターすることによって評価する。ある実施形態において
、耐容性を、ＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、血漿ビリルビン濃度、または総ビリルビンを
モニターすることによって評価する。
【０２３９】
Ｄ．ある併用治療（Certain Combination Therapies）
ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物を１つまたは複数の他の
薬剤と併用する。ある実施形態において、このような１つまたは複数の他の薬剤は、１つ
または複数の本発明の薬剤組成物と同じ疾患または状態を処置するように設計されている
。ある実施形態において、このような１つまたは複数の他の薬剤は、１つまたは複数の本
発明の薬剤組成物と異なる疾患または状態を処置するように設計されている。ある実施形
態において、そのような１つまたは複数の他の薬剤は、１つまたは複数の本発明の薬剤組
成物の望ましくない効果を処置するように設計されている。ある実施形態において、１つ
または複数の本発明の薬剤組成物を、他の薬剤の望ましくない効果を処置するための別の
薬剤と同時投与（co-administered）する。ある実施形態において、１つまたは複数の本
発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を同時に投与する（administered at 
the same time）。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および
１つまたは複数の他の薬剤を、異なる時間に投与する。ある実施形態において、１つまた
は複数の本発明の薬剤組成物および１つまたは複数の他の薬剤を、一緒に調製して単一の
製剤にする。ある実施形態において、１つまたは複数の本発明の薬剤組成物および１つま
たは複数の他の薬剤を別々に調製する。
【０２４０】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物と同時投与することができる薬剤には脂質
低下薬が含まれる。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物と同時投
与することができる薬剤には、それだけには限定されないが、アトルバスタチン、シンバ
スタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブが含まれる。ある種のこのような実施形態
において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物の投与の前に投与する。ある種のこのような
実施形態において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物の投与の後に投与する。ある種のこ
のような実施形態において、脂質低下薬を本発明の薬剤組成物と同時に投与する。ある種
のこのような実施形態において、同時投与する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を単独
で投与する場合の投与量と同じである。ある種のこのような実施形態において、同時投与
する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を単独で投与する場合の投与量よりも少ない。あ
る種のこのような実施形態において、同時投与する脂質低下薬の投与量は、脂質低下薬を
単独で投与する場合の投与量よりも多い。
【０２４１】
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であ
る。ある種のこのような実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はスタチンで
ある。ある種のこのような実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン、シンバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびロスバスタチンから選択される。
【０２４２】
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はコレステロール吸収阻害薬である。
ある種のこのような実施形態において、コレステロール吸収阻害薬はエゼチミブである。
【０２４３】
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬は、同時配合されるＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害薬およびコレステロール吸収阻害薬である。ある種のこのような実施形態にお
いて、同時配合される脂質低下薬はエゼチミブ／シンバスタチンである。
【０２４４】
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬はミクロソームトリグリセリド転移タ
ンパク質阻害薬である。
【０２４５】
ある実施形態において、同時投与する脂質低下薬は、ＰＣＳＫ９を標的とするオリゴヌ
クレオチド、ＡＣＡＴ−２を標的とするオリゴヌクレオチド、内皮のリパーゼを標的とす
るオリゴヌクレオチド、およびＣＥＴＰを標的とするオリゴヌクレオチドから選択される
オリゴヌクレオチドである。
【０２４６】
ある実施形態において、同時投与する薬剤は胆汁酸捕捉剤である。ある種のこのような
実施形態において、胆汁酸捕捉剤は、コレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベ
ラムから選択される。
【０２４７】
ある実施形態において、同時投与する薬剤はニコチン酸である。ある種のこのような実
施形態において、ニコチン酸は、即時放出ニコチン酸、長時間放出ニコチン酸、および持
続放出ニコチン酸から選択される。
【０２４８】
ある実施形態において、同時投与する薬剤はフィブリン酸である。ある種のこのような
実施形態において、フィブリン酸は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィ
ブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラートから選択される。
【０２４９】
本発明の薬剤組成物と同時投与することができる薬剤のさらなる例には、それだけには
限定されないが、コルチコステロイド（それだけには限定されないが、プレドニゾンを含
む）、免疫グロブリン（それだけには限定されないが、静脈内の免疫グロブリン（ＩＶＩ
ｇ）を含む）、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、抗炎症薬（それだけには限定さ
れないが、非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ−１阻害薬、および
ＣＯＸ−２阻害薬）を含む）、サリチル酸塩、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗糖
尿病薬（例えば、ビグアナイド、グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、スルホニル尿素、
およびチアゾリデンジオン）、アドレナリン作動性調節薬、利尿薬、ホルモン（例えば、
タンパク質同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン
、ソマトスタン(somatostan)、および甲状腺ホルモン）、免疫調節薬、筋肉弛緩薬、抗ヒ
スタミン薬、骨粗しょう症薬（例えば、ビホスホネート、カルシトニン、およびエストロ
ゲン）、プロスタグランジン、抗悪性腫瘍薬、精神治療薬、鎮静薬、ウルシまたはドクウ
ルシ生成物、抗体、ならびにワクチンが含まれる。
【０２５０】
ある実施形態において、本発明の薬剤組成物を脂質低下治療と組み合わせて投与しても
よい。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療は、治療的なライフスタイル
の変更である。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療はＬＤＬアフェレー
シスである。
【０２５１】
Ｅ．ある適応症（Certain Indications）
ある実施形態において、本発明は、１つまたは複数の本発明の薬剤を投与することを含
む、対象を治療する方法を提供する。ある実施形態において、このような対象は、高コレ
ステロール血症、高脂血症、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血
症、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症
、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化、混合異脂肪血症、糖尿病性異脂肪血症を有
する。ある実施形態において、このような対象は、１つまたは複数のＣＨＤリスク相当で
あると同定されている。ある実施形態において、このような対象は冠状動脈性心疾患に対
する主要なリスクファクターを有すると同定されている。ある実施形態において、このよ
うな対象は１つまたは複数のＣＨＤリスクファクターを有すると同定されている。ある実
施形態において、このような対象はアテローム性動脈硬化に対するリスクがあると同定さ
れている。ある実施形態において、このような対象は冠状動脈性心疾患の病歴を有すると
同定されている。ある実施形態において、このような対象は早期発症型冠状動脈性心疾患
の家族歴を有すると同定されている。
【０２５２】
ある実施形態において、対象はコレステロールが上昇していると同定されている。ある
実施形態において、対象は脂質低下治療を必要とすると同定されている。ある種のこのよ
うな実施形態において、対象は、２００１年、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣ
ＥＰ）の成人治療パネルＩＩＩによって確立され、２００４年、ＮＣＥＰの調整委員会（
Coordinating Committee）によって修正されたガイドラインに従った脂質低下治療を必要
とすると同定されている（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１１
０巻、２２７〜２３９頁）。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要
とする対象のＬＤＬ−Ｃは１９０ｍｇ／ｄＬを超える。ある種のこのような実施形態にお
いて、脂質低下治療を必要とする対象のＬＤＬ−Ｃは１６０ｍｇ／ｄＬを超える。ある種
のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象のＬＤＬ−Ｃは１３０ｍ
ｇ／ｄＬを超える。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要とする対
象は１６０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。ある種のこのような
実施形態において、脂質低下治療を必要とする対象は１３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃ
を維持しなければならない。ある種のこのような実施形態において、脂質低下治療を必要
とする対象は１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければならない。ある種のこ
のような実施形態において、対象は７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃを維持しなければな
らない。
【０２５３】
ある実施形態において、本発明は対象におけるＡｐｏＢ濃度を低減するための方法を提
供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＡｐｏＢ含有リポタンパク質濃度
を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＬＤＬ
−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけ
るＶＬＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は
対象におけるＩＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、
本発明は対象における非ＨＤＬ−Ｃ濃度を低減するための方法を提供する。ある実施形態
において、本発明は対象におけるＬｐ（ａ）濃度を低減するための方法を提供する。ある
実施形態において、本発明は対象における血清トリグリセリド濃度を低減するための方法
を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるＯｘ−ＬＤＬ−Ｃ濃度を低減
するための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−
Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグ
リエリド（triglyerides）、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも１０
％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少な
くとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５
５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少
なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少な
くとも１００％から選択される。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤ
Ｌ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ト
リグリエリド、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも２０％、少なくと
も３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、および少なくとも
７０％から選択される。ある種のこのような実施形態において、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、
ＶＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ−Ｃ、総コレステロール、非ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグリエ
リド、またはＯｘ−ＬＤＬ−Ｃの低減は、独立に、少なくとも４０％、少なくとも５０％
、少なくとも６０％、および少なくとも７０％から選択される。
【０２５４】
ある実施形態において、本発明は、対象におけるＨＤＬ−Ｃ濃度を上昇させるための方
法を提供する。
【０２５５】
ある実施形態において、本発明が提供する方法はＨＤＬ−Ｃを低下させない。ある実施
形態において、本発明が提供する方法は、肝臓における脂質の蓄積をもたらさない。
【０２５６】
ある実施形態において、本発明は、対象におけるＡｐｏＢの濃度は低下させ、処置に付
随する副作用を低減するための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、
副作用は肝臓毒性である。ある種のこのような実施形態において、副作用は肝機能異常で
ある。ある種のこのような実施形態において、副作用は肝臓の炎症、または肝臓において
生じる他の有害事象である。ある種のこのような実施形態において、副作用はアラニンア
ミノ転移酵素（ＡＬＴ）の上昇である。ある種のこのような実施形態において、副作用は
アスパラギン酸アミノ転移酵素（ＡＳＴ）の上昇である。例えば、本発明のある投与レジ
メンはＡｐｏＢ濃度の有効な低下をもたらし、異なる投与レジメンを用いた試験から観察
されたものよりも肝臓毒性が少ない。ある実施形態において、本発明の投与レジメンはＡ
ｐｏＢの有効な低下をもたらし、ＡＬＴはあまり上昇しない。ある種のこのような実施形
態において、投与する導入投与量の量は投与する維持投与量の量よりも少ない。
【０２５７】
ある実施形態において、本発明は、脂質低下治療の結果として目標ＬＤＬ−Ｃレベルに
到達しない対象におけるＡｐｏＢ濃度を低下させるための方法を提供する。ある種のこの
ような実施形態において、ＩＳＩＳ３０１０１２が対象に投与される唯一の脂質低下薬で
ある。ある種のこのような実施形態において、対象は推奨される脂質低下治療を遵守して
いない。ある種のこのような実施形態において、本発明の薬剤組成物をさらなる異なる脂
質低下治療と併用する。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低下治療は
ＬＤＬ−アフェレーシスである。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低
下治療はスタチンである。ある種のこのような実施形態において、さらなる脂質低下治療
はエゼチミブである。
【０２５８】
ある実施形態において、本発明はスタチン不耐性の対象におけるＡｐｏＢ濃度を低下さ
せるための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、対象はスタチン投与
の結果としてクレアチンキナーゼ濃度の増大を有する。ある種のこのような実施形態にお
いて、対象はスタチン投与の結果として肝機能異常を有する。ある種のこのような実施形
態において、対象はスタチン投与の結果として筋肉痛を有する。ある種のこのような実施
形態において、対象はスタチン投与の結果として中枢神経系の副作用を有する。ある実施
形態において、対象は推奨されるスタチン投与を遵守していない。
【０２５９】
ある実施形態において、本発明は対象における肝トリグリセリドを低下させるための方
法を提供する。ある種のこのような実施形態において、対象は肝トリグリセリドが上昇し
ている。ある種のこのような実施形態において、対象は脂肪性肝炎を有する。ある種のこ
のような実施形態において、対象は脂肪症を有する。ある種のこのような実施形態におい
て、肝トリグリセリドレベルを磁気共鳴画像法によって測定する。
【０２６０】
ある実施形態において、本発明は対象における冠状動脈性心疾患のリスクを低減するた
めの方法を提供する。ある実施形態において、本発明は対象におけるアテローム性動脈硬
化症の進行を遅くするための方法を提供する。ある種のこのような実施形態において、本
発明は対象におけるアテローム性動脈硬化症の進行を停止するための方法を提供する。あ
る種のこのような実施形態において、本発明は対象における動脈硬化性プラークのサイズ
および／または罹患率を低減するための方法を提供する。ある実施形態において、提供す
る方法は、アテローム性動脈硬化症を発症する対象のリスクを低減する。
【０２６１】
ある実施形態において、提供する方法は対象における心血管転帰を改善する。ある種の
このような実施形態において、心血管転帰の改善は、冠状動脈性心疾患を発症するリスク
の低減である。ある種のこのような実施形態において、心血管転帰の改善は１つまたは複
数の主な心血管事象の発生の低減であり、この事象には、それだけには限定されないが、
死亡、心筋梗塞、再梗塞、発作、心原性ショック、肺水腫、心停止、および心房性律動異
常が含まれる。ある種のこのような実施形態において、心血管転帰の改善は頚動脈内中膜
複合体肥厚の改善によって証明される。ある種のこのような実施形態において、頚動脈内
膜中膜複合体肥厚の改善は厚さの低減である。ある種のこのような実施形態において、頚
動脈内膜中膜複合体肥厚の改善は頚動脈内膜中膜複合体肥厚の増大の予防である。
【０２６２】
非限定的な開示および参照による援用（NONLIMITING DISCLOSURE AND INCORPORATION BY 
REFERENCE）
本発明をある実施形態に従って具体的に記載してきたが、以下の実施例は本発明を説明
するためだけに役立つものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本出
願に列挙する各々の参照、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号（accession numbers）などは、その
全文において参照によって本明細書に援用される。
【実施例】
【０２６３】
［実施例１］
対象（Subjects）
３人の対象を、以下の診断基準を用いてホモ接合型家族性高コレステロール血症を有す
ると同定した：（１）脂質低下治療の非存在下で５００ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃの
病歴の記載があること、（２）（ａ）遺伝子検査により２つの突然変異したＬＤＬ−受容
体遺伝子が確認されること、（ｂ）１０歳前に腱および／または皮膚の黄色腫があること
、または（ｃ）両親の両方におけるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症に一致して
脂質低下治療前のＬＤＬ−Ｃの上昇の記載がある（親の病歴が入手できなかった場合は、
親の病歴の代わりの基準として、５５歳より若い男性一親等、または６０歳より若い女性
一親等における冠状動脈性心疾患の病歴を用いた）ことの少なくとも１つ。
【０２６４】
投与レジメン（Dose Regimen）
以下の表に概略するように、３人の対象に、１、４、８、１１、１５、２２、２９、３
６、４３、５０、５７、６４、７１、７８、および８５日目に３００ｍｇの投与量のＩＳ
ＩＳ３０１０１２を与えた。ＩＳＩＳ３０１０１２は皮下投与した。１、４、８、および
１１日目に４投与量を投与して、定常状態濃度の約６０〜９０％である、肝臓組織におけ
るＩＳＩＳ３０１０１２の推定レベルを達成した。対象を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬ
ＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド
およびＬｐ（ａ）の濃度についてモニターした。対象を、また、許容できる安全プロファ
イルを確実にするようにモニターした。対象は、また、１つまたは複数の脂質低下治療を
受けた。
【０２６５】
【表７】
2015007055.tif 000008
【０２６６】
結果（Results）
４３日目、３０１０１２の９投与量の後、ＩＳＩＳ３０１０１２投与前のベースライン
時の対象の濃度に比べて、ＡｐｏＢおよびＬＤＬ−Ｃの両方とも約３０％（ｎ＝３）低減
した。
【０２６７】
７８日目、ＩＳＩＳ３０１０１２の１４投与量の後（ｎ＝２、これを記載する時点で１
人の対象はまだ第１４回目の投与量に到達して投与されてなかった）、ＡｐｏＢおよびＬ
ＤＬ−Ｃの両方とも約５０％低減した。ＶＬＤＬ−Ｃ濃度は約３０％低減した。非ＨＤＬ
−Ｃ濃度の低減は３２％から５０％の範囲であった。総コレステロール濃度の低減は３０
％から４６％の範囲であった。トリグリセリド濃度の低減は２９％から３３％の範囲であ
った。１９％、２０％、および５４％のＬｐ（ａ）濃度の低減が観察された。５％、７％
、および４０％のＨＤＬ−Ｃ濃度の増大が観察された。
【０２６８】
これらのデータは、ＩＳＩＳ３０１０１２が家族性高コレステロール血症を有する対象
における脂質濃度を低減したことを実証している。家族性高コレステロール血症を有する
対象におけるＬＤＬ−Ｃの低減は、非家族性高コレステロール血症を有する対象における
ＬＤＬ−Ｃの低減に比べて投与期間の間の遅い時期に観察され、家族性高コレステロール
血症対象において導入期が長いことでこのような対象に治療上の利点が提供され得ること
を示唆していた。例えば、少なくとも８週間の導入期によって家族性高コレステロール血
症を有する対象に治療上の利点がもたらされ得るが、非家族性高コレステロール血症を有
する対象に対してはより短い導入期またはより少ない投与量の導入期で十分であり得る。
【０２６９】
［実施例２］
ＩＳＩＳ３０１０１２でのＡｐｏＢ低減の速度（rate）および大きさ（magnitude）
特定の理論に拘泥されるものではないが、高いマルチドーズ負荷期間を有する投与レジ
メンにおいて、ＩＳＩＳ３０１０１２での初期の処置の間に見られるＡＬＴレベルにおけ
る穏やかな増大は、極度の脂質低下活性を反映していると考えられる。特に、ＡＬＴの上
昇は脂質低下の速度および大きさに起因し得る。ＡＬＴの上昇は、導入期または初期の投
与期間の間、処置の最初の約１５日から約９０日に、ＡｐｏＢの低減の速度および大きさ
を制限する投与レジメンによって少なくすることができ、または防止することができる。
このように、初めて、ＡｐｏＢ低減の速度および大きさがＡＬＴレベルと相関付けられて
いる。
【０２７０】
対象（Subjects）
安定したスタチン治療中の高コレステロール血症患者。ＡｐｏＢレベルおよびＡＬＴレ
ベルを、試験において対象について決定した。表８は、個々の対象に対するＡｐｏＢレベ
ルおよび得られたＡＬＴレベルを提供する。
【０２７１】
【表８】
2015007055.tif 000009
【０２７２】
結果（Results）
提供するデータは、ＡＬＴレベルにおける増大は、対象が２つの閾値未満に低下した場
合に生じ得ることを示しており、処置の最初の１５日から６０日の間の最小ＡｐｏＢ濃度
が約６０ｍｇ／ｄＬ以下であり、最初の１５日から６０日以内に平均の低減速度が１．５
ｍｇ／ｄＬ／日以上であると、約１００Ｕ／Ｌ以上のＡＬＴの上昇をもたらし得る。これ
は、最初の３０日にわたる、１日あたり約１５％以上の降下、または３０ｍｇ／ｄＬを超
える変化に関しても考えられ得る。１００Ｕ／ＬのＡＬＴは、正常の上限の３倍を超える
と考えられる。ＡＬＴ濃度に対する正常の上限は約３０Ｕ／Ｌである。そのような限界を
３倍超える値は好ましくないと考えられる。
【０２７３】
健常志願者、家族性高コレステロール血症対象、多遺伝子性高コレステロール血症対象
、およびスタチン治療中の対象を含む、６つの異なる臨床試験からの対象２４４人を評価
し、ＡｐｏＢの閾値レベルをＡＬＴレベルと関連付けた。表８はポジティブスロープを有
する（ＡｐｏＢの低減速度が１ｍｇ／ｄＬ／日を超える）対象の数、および低減の規模に
対する閾値を突破した（ＡｐｏＢ濃度が６０ｍｇ／ｄＬ未満である）対象の数を示す。こ
のような対象の８０％（４１人中３２人）が、３ＸＵＬＮまたはそれを超えるＡＬＴの上
昇を起こした。
【０２７４】
【表９】
2015007055.tif 000010
N = 244
18(0)-閾値レベルがボーダーラインにあるため解釈不可能
【０２７５】
［実施例３］
多遺伝子性ハイパーショレステロレミア（Hypersholesterolemia）を有する対象における
ＩＳＩＳ３０１０１２でのＡｐｏＢの低減
対象（Subjects）
多遺伝子性高コレステロール血症（hypercholesterolemia）を有する対象を同定した。
対象は、典型的には、脂質低下治療なし（absense）で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤ
Ｌ−Ｃレベルを有していた。
【０２７６】
投与（Dosing）
３グループの８人の患者に各々投薬した。グループに、初期の負荷なしに、２００、３
００、または４００ｍｇのＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与した。ＩＳＩＳ
３０１０１２を皮下注射によって投与した。
【０２７７】
【表１０】
2015007055.tif 000011
*ALT上昇≧3XULN (少なくとも7日離して2回連続して測定して)
**患者8人中4人がApoBに対する検出限界の低値に達した
【０２７８】
結果
２００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの投与グループにおける、２週間の、ベース
ラインからのＡｐｏＢの降下は、平均して、実施例２で同定された閾値の要件を満たさず
、もしくは超えない速度および／または規模の降下をもたらした。投与期間の間、３つの
処置グループにおいてＡＬＴの上昇はなかった。４００ｍｇ／ｋｇの投与量のグループに
おける、２週間の、ベースラインからのＡｐｏＢの降下は、平均して、実施例２で同定さ
れた閾値の要件を超えた、速度および／または規模の降下をもたらし、３ＸＵＬＮのＡＬ
Ｔ増大をもたらした。
【０２７９】
［実施例４］
高投与量での長期導入の予測的効果
対象（Subjects）
対象は、家族性、または多遺伝子性高コレステロール血症を有すると同定される。対象
は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１２０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベ
ルを有する。
【０２８０】
投与レジメン（Dose regimen）
対象に、最初は、高投与量での長期導入、次いで維持投与量を用いて投与する。グルー
プＡには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。グ
ループＢには、３００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する
。１３週間後、対象を低減した維持投与レジメンにおく（placed）。グループＡには１０
０ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与し、グループＢには、２００ｍｇの
投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与する。ＩＳＩＳ３０１０１２は、皮下投与し
てもよく、または本明細書に提供するあらゆる他の方法によってもよい。導入投与量を１
３週間投与して、定常状態濃度の約６０〜９０％である、肝臓組織におけるＩＳＩＳ３０
１０１２の推定レベルを達成する。対象を、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非Ｈ
ＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コレステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（
ａ）の濃度に対してモニターする。対象を、また、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンを
含む許容できる安全性プロファイルを確実にするようにモニターする。
【０２８１】
【表１１】
2015007055.tif 000012
【０２８２】
１００ｍｇ／週および２００ｍｇ／週を上記に例示したが、維持投与量は多くても、ま
たは少なくてもよい。表９、１０、１１、および１２は、モデルの投与レジメンに基づい
て予測される値を提供している。モデルは、今日までに得られた臨床試験のデータ、特に
実施例３における多遺伝子性の単独治療試験に基づくものである。２００ｍｇ／週または
３００ｍｇ／週の導入に基づいて、ＡｐｏＢおよびＬＤＬレベル、ならびに血漿トラフお
よび肝臓濃度を、導入期および維持期に対して予測する。
【０２８３】
【表１２】
2015007055.tif 000013
【０２８４】
【表１３】
2015007055.tif 000014
【０２８５】
グループＡの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＡにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約１
２３ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度を約１００ｍｇ／週の維持投与量で維持する
。１３週の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント
変化は約４６．９％である。１３週間の維持で、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインか
らの平均パーセント変化は維持される。１３週の導入の終わりに、ＬＤＬレベルにおける
ベースラインからの平均パーセント変化は約４３．３％である。１３週間の維持で、ＬＤ
Ｌレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入
期の終わりに、血漿トラフ濃度は約２４．５ｎｇ／ｍＬである。１３週間の維持で、血漿
トラフ濃度は維持される。
【０２８６】
【表１４】
2015007055.tif 000015
【０２８７】
【表１５】
2015007055.tif 000016
【０２８８】
グループＢの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＢにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約１
８４ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度を約２００ｍｇ／週の維持投与量で維持する
。１３週の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの平均パーセント
変化は約５６％である。１３週間の維持で、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラインからの
平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入の終わりに、ＬＤＬレベルにおけるベ
ースラインからの平均パーセント変化は約５２．５％である。１３週間の維持で、ＬＤＬ
レベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は維持される。１３週間の導入期
の終わりに、血漿トラフ濃度は約３６．８ｎｇ／ｍＬである。１３週間の維持で、血漿ト
ラフ濃度は維持される。
【０２８９】
［実施例５］
低投与量での長期導入の予測効果
対象（Subjects）
対象は、多遺伝子性、または家族性高コレステロール血症を有すると同定される。対象
は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベ
ルを有する。
【０２９０】
投与レジメン（Dose regimen）
対象に、最初は、低投与量での長期導入、次いで維持投与量を用いて投与する。グルー
プＡには、１００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する。グ
ループＢには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回、１３週間投与する
。１３週間後、対象を、処置目標に関して耐容性および有効性に基づいて評価する。投与
が十分に耐容され、処置目標が満たされない場合は、患者を高い維持投与レジメンに配置
する。グループＡには、２００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与し、グ
ループＢには、３００ｍｇの投与量のＩＳＩＳ３０１０１２を週１回投与する。ＩＳＩＳ
３０１０１２は皮下投与する。導入投与量を１３週間投与して、定常状態濃度の約６０〜
９０％である、肝臓組織におけるＩＳＩＳ３０１０１２の推定レベルを達成する。対象を
、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＡ１、総コ
レステロール、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）の濃度に対してモニターする。対象を
、また、ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンを含む許容できる安全性プロファイルを確実
にする用にモニターした。
【０２９１】
【表１６】
2015007055.tif 000017
【０２９２】
表１４および１５は、モデルの投与レジメンに基づいて予測される値を提供している。
モデルは、今日までに得られた臨床試験のデータ、特に実施例３における多遺伝子性の単
独治療試験に基づくものである。１００ｍｇ／週の導入に基づいて、ＡｐｏＢおよびＬＤ
Ｌレベル、ならびに血漿トラフおよび肝臓濃度を、導入期および維持期に対して予測する
。
【０２９３】
【表１７】
2015007055.tif 000018
【０２９４】
【表１８】
2015007055.tif 000019
【０２９５】
グループＡの結果（Results）
１３週間の導入期の終わりに、グループＡにおける３０１０１２の平均肝臓濃度は約６
１．３ｕｇ／ｇであると予測される。この濃度は約２００ｍｇ／週の維持投与量１３週間
の後、１４１に増大する。１３週間の導入の終わりに、ＡｐｏＢレベルにおけるベースラ
インからの平均パーセント変化は約２８．４％である。２６週の投与で、ＡｐｏＢレベル
におけるベースラインからの平均パーセント変化は５３．１％である。１３週間の導入の
終わりに、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント変化は約２４．５％
である。１３週間の維持の後、ＬＤＬレベルにおけるベースラインからの平均パーセント
変化は４９．６％に増大する。１３週間の導入期の終わりに、血漿トラフ濃度は約１２．
３ｎｇ／ｍＬである。１３週の維持で、血漿トラフ濃度は２８．２ｎｇ／ｍＬに増大する
と予測される。
【０２９６】
［実施例６］
隔週の間隔の投与
対象（Subjects）
対象は、多遺伝子性高コレステロール血症を有すると同定された。対象は、典型的には
、脂質低下治療の非存在下で約１２０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有していた
。
【０２９７】
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって２００ｍｇ、週２回、２週間投与し、その後
２００ｍｇの投与量を隔週で１１週間続けた。
【０２９８】
【表１９】
2015007055.tif 000020
*ALT上昇≧3XULN
**(ベースラインからの%変化)
【０２９９】
結果（Results）
結果は、隔週１回のレジメンにおいてＩＳＩＳ３０１０１２を送達する有効性を示して
おり、付随するＡＬＴ上昇はなかった。
【０３００】
［実施例７］
導入期ありの隔週投与の予測効果
対象（Subjects）
対象は、家族性高コレステロール血症を有すると同定され、糖尿病および混合型高脂質
血症など、低耐容性の集団を代表する（represent）。対象は、典型的には、脂質低下治
療の非存在下で約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
【０３０１】
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって、２００ｍｇの投与量で週１回、１３週間、
次いで２００ｍｇを隔週で５２週間投与する。
【０３０２】
【表２０】
2015007055.tif 000021
【０３０３】
【表２１】
2015007055.tif 000022
【０３０４】
結果（Results）
結果は、隔週のレジメンにおけるＩＳＩＳ３０１０１２の送達は有効なレジメンであり
得、ＡＬＴレベルの上昇をもたらす可能性が低いことを示す。
【０３０５】
［実施例８］
導入期ありの１カ月１回投与の予測効果
対象（Subjects）
対象は、家族性高コレステロール血症を有すると同定され、糖尿病および混合型高脂質
血症など、低耐容性の集団を代表する。対象は、典型的には、脂質低下治療の非存在下で
約１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
【０３０６】
投与レジメン（Dose regimen）
ＩＳＩＳ３０１０１２を皮下注射によって、または本明細書に提供するあらゆる方法に
よって投与する。ある実施形態において、対象に、２００、４００または８００ｍｇを隔
月で１２カ月間投与してもよい（図１）。他の実施形態において、対象に２００ｍｇ／週
で１カ月間投与し、次いで、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回１１カ月間投
与する（図２）。他の実施形態において、対象に２００ｍｇ／週で３カ月間投与し、次い
で、２００、４００、または６００ｍｇを、月１回９カ月間投与する（図３）。
【０３０７】
結果（Results）
結果は、導入期あり、またはなしでの月１回のレジメンにおけるＩＳＩＳ３０１０１２
の送達は有効なレジメンであり得、ＡＬＴレベルの上昇をもたらす可能性が低いことを予
測している。
【図１】
2015007055.tif 000023
【図２】
2015007055.tif 000024
【図３】
2015007055.tif 000025
【配列表】
2015007055000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月22日(2014.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトアポリポタンパク質Ｂ−１００をコードする核酸と相補的なアンチセンスオリゴヌ
クレオチドを含む薬剤組成物を対象に投与することを含む方法であって、前記投与が、１
００〜３００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを週１回、少なくと
も１３週間投与する導入期と、その後、８０〜２００ｍｇの範囲の投与量のアンチセンス
オリゴヌクレオチドを週１回または隔週で、必要とされ、有効であり、および／または耐
容される限り投与する維持期とを含む、方法。
【外国語明細書】
2015007055000001.pdf