(57)【要約】【課題】トコトリエノールキノンを用いる、レーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症の治療の提供。【解決手段】本発明は、疾患の症状を和らげるために、アルファ−トコトリエノールキノンを包含するトコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症を治療する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量の１種または複数のトコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２１４，７９５号および２０１０年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／３１８，７３３号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、トコトリエノールキノン（トコトリエノールハイドロキノンを包含する）、例えばアルファ−トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）および優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）および優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）は、概して視神経変性および視力衰弱につながる最も一般的な単一症状の遺伝性視神経症である。
【０００４】
ＬＨＯＮは、視神経の焦点変性に起因する中心視の両側性喪失を特徴とするミトコンドリア遺伝子疾患である。該疾患については、１８７１年に視力喪失の特徴的パターンを報告したＴｈｅｏｄｏｒ  Ｌｅｂｅｒ博士によって最初に記述された。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｅｒｉｃｋｓｏｎ博士が遺伝形質の非メンデルパターンを報告し、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）変異を示唆したのは、１９７２年になってからであった。特定の変異ｍ．１１７７８Ｇ＞Ａとの関連は、１９８８年になってＤｏｕｇｌａｓ  Ｗａｌｌａｃｅ博士によって最初に同定された。現在は、ＬＨＯＮ系統の９５％超が、３つのミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）点変異ｍ．３４６０Ｇ＞Ａ、ｍ．１１７７８Ｇ＞Ａおよびｍ．１４４８４Ｔ＞Ｃのうちの１つを持ち、該変異すべてにミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉをコードする遺伝子が関与していることが公知である。
【０００５】
視力喪失の発病は８から６０歳までの範囲であるが、１５から３０歳の間に最も多く発生する。しかしながら、視力低下は７歳になるまでの間に既に発生している可能性がある。該疾患は、主に男性に影響を及ぼす。
【０００６】
概して、ＬＨＯＮキャリアは、片眼における霧視または視力混濁を経験するまで無症状のままであり、もう片眼は約６から８週間遅延して順次に冒される。ＬＨＯＮ患者は、とりわけ緑色／赤色視野における退色が付随して起こる中心視の急速かつ無痛の喪失を経験する。視力は、通常は、数か月で２０／４００のレベルに達する。眼底検査において、特徴的徴候は、網膜中心血管の血管蛇行、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の腫脹、および蛍光眼底血管造影法における漏出の欠如を包含する。６か月後、視神経萎縮症は普遍的な特色である。視力回復が観察されるのは稀な症例とされているが、少なくとも点変異ｍ．１１７７８Ｇ＞Ａを有する患者においては改善の見込みがある。ＬＨＯＮは、患者の大部分が機能改善を示さず、かつ法的盲となる壊滅的な障害である。
【０００７】
常染色体優性遺伝性視神経萎縮症、キュア（Ｋｊｅｒ）型；キュア視神経萎縮症；またはキュアの常染色体優性遺伝性視神経萎縮症としても公知の優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）は、幼児期に開始し成人期に進行する中心視の緩徐進行性両側性喪失を特徴とする。これは、１８８６年にＤ．Ｂａｔｔｅｎによって最初に記述された。該疾患は、視神経に影響を及ぼし、幼児期に始まる視力の低下および失明を引き起こす常染色体遺伝性疾患である。この状態は、視神経線維の死滅を媒介するミトコンドリア機能不全によるものである。
【０００８】
視力予後はＬＨＯＮと比較すると良好であるが、ＤＯＡは重大な視力機能障害をもたらし、すべての冒された個体の約半分が運転免許を取得できず、１３〜４６％が法的盲として登録される。ＤＯＡにおける優性色覚欠如は、青−黄および赤−緑軸の両方が関与する色弱である。ＤＯＡの患者は、網膜神経節細胞層のびまん性萎縮、ミエリンの喪失、および外側膝状体まで伸展する前部視覚路に沿って線維性グリオーシスを経験する。
【０００９】
ＤＯＡにおける視力喪失は、ミトコンドリア機能不全からの視神経線維喪失によるものである。優性遺伝性視神経萎縮症は、ＯＰＡ１遺伝子の変異に関連する。視神経萎縮症を引き起こすものとして、他６つの染色体性遺伝子が記載される：ＯＰＡ２（不明瞭）、ＯＰＡ３（優性）、ＯＰＡ４（優性）、ＯＰＡ５（優性）、ＯＰＡ６（劣性）およびＯＰＡ７（優性）。優性遺伝性視神経萎縮症は、単一疾患が異なる遺伝子座における種々の遺伝的欠損によって引き起こされ得るという遺伝的異質性を実証する。ＤＯＡを引き起こすＯＰＡ１遺伝子の６０超の異なる変異が報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
故に、レーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症の有効な治療について重要かつ満たされていない必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
一実施形態において、本発明は、特定化合物を用いてレーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症を治療する方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量の１種または複数のトコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルファ−トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルファ−トコトリエノールキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ベータ−トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のベータ−トコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ベータ−トコトリエノールキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のベータ−トコトリエノールキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ガンマ−トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のガンマ−トコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ガンマ−トコトリエノールキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のガンマ−トコトリエノールキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、デルタ−トコトリエノールキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のデルタ−トコトリエノールキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、デルタ−トコトリエノールキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のデルタ−トコトリエノールキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、トコトリエノールハイドロキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量の１種または複数のトコトリエノールハイドロキノンを、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールハイドロキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルファ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のアルファ−トコトリエノールハイドロキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ベータ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のベータ−トコトリエノールハイドロキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ベータ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のベータ−トコトリエノールハイドロキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、デルタ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のデルタ−トコトリエノールハイドロキノンを、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、デルタ−トコトリエノールハイドロキノンを用いて、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療する方法であって、治療有効量のデルタ−トコトリエノールハイドロキノンを、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９９重量％を構成する。
【００１５】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はアルファ−トコトリエノールキノンを含み、該アルファ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９９重量％を構成する。
【００１６】
別の実施形態において、医薬調製物は、ＬＨＯＮまたはＤＯＡに罹患している患者に投与された場合に、少なくとも網膜または視神経系において治療レベルの化合物を提供するのに十分なアルファ−トコトリエノールキノンを含有する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のアルファ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するアルファ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のアルファ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するアルファ−トコトリエノールキノンの純度は、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００１９】
アルファ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、レーバー遺伝性視神経症の個体（該個体は１１７７８Ｇ＞Ａ点変異を有する、該個体は３４６０Ｇ＞Ａ点変異を有する、または該個体は１４４８４Ｔ＞Ｃ点変異を有する）等、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療することができる。
【００２０】
アルファ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、優性遺伝性視神経萎縮症の個体（該個体は、ＯＰＡ遺伝子ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７の少なくとも１つにおいて変異を有する；特に、該個体は、ＯＰＡ１遺伝子において変異を有する）等、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療することができる。
【００２１】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９９重量％を構成する。
【００２２】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はベータ−トコトリエノールキノンを含み、該ベータ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９９重量％を構成する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のベータ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するベータ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のベータ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するベータ−トコトリエノールキノンの純度は、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００２５】
アルファ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、レーバー遺伝性視神経症の個体（該個体は１１７７８Ｇ＞Ａ点変異を有する、該個体は３４６０Ｇ＞Ａ変異を有する、または該個体は１４４８４Ｔ＞Ｃ変異を有する）等、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療することができる。
【００２６】
アルファ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、優性遺伝性視神経萎縮症の個体（該個体は、ＯＰＡ遺伝子ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７の少なくとも１つにおいて変異を有する；特に、該個体は、ＯＰＡ１遺伝子において変異を有する）等、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療することができる。
【００２７】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９９重量％を構成する。
【００２８】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はガンマ−トコトリエノールキノンを含み、該ガンマ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９９重量％を構成する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のガンマ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するガンマ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のガンマ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するガンマ−トコトリエノールキノンの純度は、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００３１】
ガンマ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、レーバー遺伝性視神経症の個体（該個体は１１７７８Ｇ＞Ａ点変異を有する、該個体は３４６０Ｇ＞Ａ変異を有する、または該個体は１４４８４Ｔ＞Ｃ変異を有する）等、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療することができる。
【００３２】
ガンマ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、優性遺伝性視神経萎縮症の個体（該個体は、ＯＰＡ遺伝子ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７の少なくとも１つにおいて変異を有する；特に、該個体は、ＯＰＡ１遺伝子において変異を有する）等、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療することができる。
【００３３】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、該調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約９９重量％を構成する。
【００３４】
一実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約７５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において、個体を治療する際に使用される医薬組成物はデルタ−トコトリエノールキノンを含み、該デルタ−トコトリエノールキノンは、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約９９重量％を構成する。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のデルタ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するデルタ−トコトリエノールキノンの純度は、重量で、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇから５００ｍｇの間のデルタ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤を提供し、該製剤中に存在するデルタ−トコトリエノールキノンの純度は、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、該調製物中に存在する材料の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％を構成する。単位投薬量製剤は、レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体の治療に使用され得る。
【００３７】
デルタ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、レーバー遺伝性視神経症の個体（該個体は１１７７８Ｇ＞Ａ点変異を有する、該個体は３４６０Ｇ＞Ａ点変異を有する、または該個体は１４４８４Ｔ＞Ｃ点変異を有する）等、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体を治療することができる。
【００３８】
デルタ−トコトリエノールキノンの医薬組成物、医薬製剤および単位投薬量製剤の実施形態のいずれかを使用して、優性遺伝性視神経萎縮症の個体（該個体は、ＯＰＡ遺伝子ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７の少なくとも１つにおいて変異を有する；特に、該個体は、ＯＰＡ１遺伝子において変異を有する）等、優性遺伝性視神経萎縮症に罹患している個体を治療することができる。
【００３９】
一実施形態において、レーバー遺伝性視神経症に罹患している個体は、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体Ｉに影響を及ぼす変異を有する。
【００４０】
一実施形態において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡに罹患している個体は、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点（ｃｅｎｔｒｏｃｅｃａｌ  ｓｃｏｔｏｍａｓ）、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、瞳孔対光応答の欠乏（ｓｐａｒｉｎｇ  ｏｆ  ｐｕｐｉｌｌａｒｙ  ｌｉｇｈｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）、乳頭の周辺の網膜神経線維束の腫脹（偽性浮腫）、または視神経萎縮症からなる群から選択される１つまたは複数の症状を有する。
【００４１】
一実施形態において、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノン等、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノン、デルタ−トコトリエノールキノンまたはデルタ−トコトリエノールハイドロキノンの１つまたは複数の、ＬＨＯＮに罹患している個体への投与は、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の膨張（偽性浮腫）、または視神経萎縮症からなる群から選択される１つまたは複数の症状を和らげる。
【００４２】
一実施形態において、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノン等、治療有効量のアルファ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノン、デルタ−トコトリエノールキノンまたはデルタ−トコトリエノールハイドロキノンの１つまたは複数の、ＤＯＡに罹患している個体への投与は、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の膨張（偽性浮腫）、または視神経萎縮症からなる群から選択される１つまたは複数の症状を和らげる。
【００４３】
一実施形態において、治療に使用される化合物は、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の膨張（偽性浮腫）、または視神経萎縮症の進行を停止することができる。
【００４４】
一実施形態において、治療に使用される化合物は、視力活性（ｖｉｓｕａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の進行を停止する。別の実施形態において、治療に使用される化合物は、色覚の喪失の進行を停止する。
【００４５】
一実施形態において、治療に使用される化合物は、視力を、２０／４００未満から、または約２０／４００未満から、２０／１００に、約２０／１００に、または２０／１００超に改善する。別の実施形態において、治療に使用される化合物は、色覚を改善する。
【００４６】
一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１ｎｇ／ｍｌから約５，０００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約２，０００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約２，０００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約１，０００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約１５０ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約１０ｎｇ／ｍｌから約１００ｎｇ／ｍｌの間となるような量で、患者に投与される。一実施形態において、治療に使用される化合物は、患者の血漿中における化合物の濃度が約５０ｎｇ／ｍｌとなるような量で、患者に投与される。
【００４７】
一実施形態において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを治療する際に使用するための化合物は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノン、または前述の化合物の２つ以上の任意の組合せからなる群から選択され、補給チューブ、補給シリンジまたは胃造瘻を介する投与に適切な医薬調製物中で製剤化される。別の実施形態において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを治療する際に使用するための化合物は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノン、または前述の化合物の２つ以上の任意の組合せからなる群から選択され、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油を含む医薬調製物中で製剤化される。別の実施形態において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを治療する際に使用するための化合物は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノン、または前述の化合物の２つ以上の任意の組合せであり、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油を含む医薬調製物中で製剤化され、該医薬調製物は、経口投与に適切である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、眼科的有効量（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）のアルファ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明の眼科用製剤は、点眼剤で局部的に投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、潅注溶液として投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、眼周囲に投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、眼内に投与される。
【００５０】
別の態様において、本発明は、ＬＨＯＮまたはＤＯＡからの眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者に有益な局所眼科用製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の作用物質と；眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、寛解させ、または治療するための、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、寛解させ、または治療するための、ベータ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、寛解させ、または治療するための、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、寛解させ、または治療するための、デルタ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）から選択される疾患に関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、寛解または治療に有益な、トコトリエノールキノンを含む局所眼科用製剤に関する。
【００５３】
トコトリエノールキノンを使用する本明細書において記載されている化合物および方法のすべてについて、所望の場合、キノン型をその還元（ハイドロキノン、１，４−ベンゼンジオール）型で使用してもよい。同様に、所望の場合、ハイドロキノン型をその酸化（キノン）型で使用してもよい。
【００５４】
本明細書において記載されている化合物および方法のすべてについて、本発明は、開示されている化合物および方法の治療における使用も包括する。本発明は、レーバー遺伝性視神経症を治療する際に使用するための薬剤の調製のための、本明細書において記載されている化合物の使用も包括する。本発明は、優性遺伝性視神経萎縮症を治療する際に使用するための薬剤の調製のための、本明細書において記載されている化合物の使用も包括する。
【００５５】
本発明は、多様な態様、特色および実施形態を含み、そのような多様な態様、特色および実施形態は、任意の望ましい様式で組み合わせてよく、順序を変えてよい。本発明のこれらおよび他の態様、特色および実施形態は、下記の詳細な記述を包含する本出願の残りを参照して、明白となるであろう。加えて、ある特定の組成物および／または方法をより詳細に記述する種々の参考文献が本明細書において明記されており、そのような参考文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
個体において、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を治療する方法であって、トコトリエノールキノンおよびトコトリエノールハイドロキノンからなる群から選択される治療有効量の化合物を、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）に罹患している個体に投与するステップを含む方法。
（項目２）
前記個体がレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記化合物が、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記化合物がアルファ−トコトリエノールキノンである、項目３に記載の方法。
（項目６）
ＬＨＯＮに罹患している前記個体が、１１７７８Ｇ＞Ａ、３４６０Ｇ＞Ａまたは１４４８４Ｔ＞Ｃからなる群から選択される少なくとも１つの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記個体が、ＬＨＯＮに罹患しており、１１７７８Ｇ＞Ａ点変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記個体が、ＬＨＯＮに罹患しており、少なくとも１つの遺伝子において少なくとも１つの変異を有し、前記変異が、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体Ｉに影響を及ぼす、項目１に記載の方法。
（項目９）
ＤＯＡに罹患している前記個体が、ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６およびＯＰＡ７の群から選択される少なくとも１つのＯＰＡ遺伝子の少なくとも１つの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
ＤＯＡに罹患している前記個体が、少なくとも１つのＯＰＡ１遺伝子において少なくとも１つの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記個体が、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、瞳孔対光応答の欠乏、乳頭の周辺の網膜神経線維束の腫脹（偽性浮腫）、または視神経萎縮症からなる群から選択される１つまたは複数の症状を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）の治療において使用するのに適した、５０ｍｇから５００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノンを含有する医薬調製物。
（項目１３）
患者に投与された場合に、少なくとも網膜または視神経系において治療レベルの化合物を提供するのに十分なアルファ−トコトリエノールキノンを含有する医薬調製物。
（項目１４）
前記アルファ−トコトリエノールキノンが、前記調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも５０重量％を構成する、項目１２または１３に記載の調製物。
（項目１５）
前記アルファ−トコトリエノールキノンが、添加されたあらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、前記調製物中に存在する材料の少なくとも８０重量％を構成する、項目１４に記載の調製物。
（項目１６）
アルファ−トコトリエノールキノンの単位投薬量製剤。
（項目１７）
前記アルファ−トコトリエノールキノンが、前記調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも９５重量％を構成する、項目１６に記載の単位投薬量製剤。
（項目１８）
前記アルファ−トコトリエノールキノンが、あらゆる医薬担体または賦形剤の重量を除き、前記調製物中に存在する材料の少なくとも９５重量％を構成する、項目１７に記載の単位投薬量製剤。
（項目１９）
５０ｍｇから５００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノンを含有する、項目１６から１７のいずれかに記載の単位投薬量製剤。
（項目２０）
５０ｍｇから５００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノンを含有する、項目１８に記載の単位投薬量製剤。
（項目２１）
レーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症を治療する際に使用するための、項目１２または項目１３に記載の医薬調製物。
（項目２２）
ミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉにおいて少なくとも１つの変異を有するレーバー遺伝性視神経症の個体を治療する際に使用するための、項目１２または項目１３に記載の医薬調製物。
（項目２３）
ＯＰＡ１遺伝子において少なくとも１つの変異を有する優性遺伝性視神経萎縮症の個体を治療する際に使用するための、項目１２または項目１３に記載の医薬調製物。
（項目２４）
ＬＨＯＮまたはＤＯＡを治療する際に使用するための、項目１４から２０のいずれかに記載の単位投薬量製剤。
（項目２５）
ミトコンドリア電子伝達系の複合体Ｉにおいて少なくとも１つの変異を有するＬＨＯＮの個体を治療する際に使用するための、項目１４から２０のいずれかに記載の単位投薬量製剤。
（項目２６）
ＯＰＡ１遺伝子において少なくとも１つの変異を有するＤＯＡの個体を治療する際に使用するための、項目１４から２０のいずれかに記載の単位投薬量製剤。
（項目２７）
個体において、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を治療する方法であって、項目１２から２６のいずれかに記載の調製物を、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）に罹患している個体に投与するステップを含む方法。
（項目２８）
前記個体が、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、瞳孔対光応答の欠乏、乳頭の周辺の網膜神経線維束の腫脹（偽性浮腫）、または視神経萎縮症からなる群から選択される１つまたは複数の症状を有する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記調製物が、局所、眼周囲または眼内投与を介して投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記調製物が、経口投与を介して投与される、項目２７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）の存在下における、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ０３８５８）から入手したＬＨＯＮ変異を有する細胞の生存率を示すグラフを例証するものである。アルファ−トコトリエノールキノンは、１２ｎＭのＥＣ５０を表示した。
【図２】図２は、ＬＨＯＮ  １１７７８変異を有する患者（Ａ）の、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療に応答した右眼および左眼の視力を示す２つのグラフを例証するものである。患者（Ａ）は、左眼において網膜症も患っている。アルファ−トコトリエノールキノンを用いる治療は、右眼の視力を２０／４００から２０／２００に改善した。網膜症を有する左眼の視力も、わずかだけ改善された。
【図３】図３は、８枚のプレートを用いて実施した石原（Ｉｓｈｉｈｕｒａ）式色覚検査の結果を示す２つのグラフを例証するものである。患者（Ａ）の両眼における色覚は、ベースラインから低下していなかった。
【図４】図４は、患者（Ａ）の視野を例証するものである。網膜症に罹患している左眼は測定できない。左眼の視野における主要な改善を、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療後３０日目について示す。
【図５】図５は、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療後５日目について、光干渉断層法（ＯＣＴ）を用いて測定した場合の、患者（Ａ）の眼における網膜厚の傾斜を例証するものである。
【図６】図６は、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療に応答したＬＨＯＮ  １１７７８変異を有する患者（Ｂ）の右眼および左眼の視力を示す２つのグラフを例証するものである。両眼において改善がみられる。
【図７】図７は、８枚のプレートを用いて実施した石原式色覚検査の結果を示す２つのグラフを例証するものである。患者（Ｂ）の左眼の色覚は正常まで改善しており、該患者の右眼は治療前であった。
【図８】図８は、患者（Ｂ）の両眼の視野を例証するものである。アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療後４１日目について、両眼におけるいくらかの改善が示されている。
【図９】図９は、アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）を用いる治療後１５日目について、光干渉断層法（ＯＣＴ）を用いて測定した場合の、患者（Ｂ）の眼における網膜厚の傾斜を例証するものである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
発明の詳細な説明
本発明は、特定化合物を用いてレーバー遺伝性視神経症または優性遺伝性視神経萎縮症を治療する方法に関する。
【００５８】
一態様において、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンを包含するトコトリエノールキノンが、治療において使用するように企図されている。別の態様において、アルファ−トコトリエノールキノンが、治療において使用するように企図されている。トコトリエノールキノンの構造が以下の表１において与えられる。本発明の一実施形態においては、自然発生的なトコトリエノール配置のトコトリエノールキノンが使用されるが、他の立体異性体、および／またはラセミ混合物等の立体異性体の任意の比率の混合物を本発明において使用してもよい。
【００５９】
トコトリエノールキノンは、表１に示す通りそれらの酸化型で使用されてよく、または、表２に示す通りそれらの還元ハイドロキノン型で使用されてもよい。キノン（シクロヘキサジエンジオン）型およびハイドロキノン（ベンゼンジオール）型は、適した試薬を用いて容易に相互転換される。キノンを、エーテル溶媒とＮａ２Ｓ２Ｏ４の塩基性水溶液との二相混合物中で処理してよい（Ｖｏｇｅｌ，  Ａ．Ｉ．ら、Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年；９．６．１４節Ｑｕｉｎｏｎｅｓ、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ」）。酸素の不在下における標準的なワークアップにより、所望のハイドロキノンが得られる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または塩化第二鉄等の酸化剤を用いて、ハイドロキノン型をキノン型に酸化させることができる。キノンおよびハイドロキノン型は、当技術分野において周知のように、電気化学的にも容易に相互転換される。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ＆  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋの３３．４節、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｍａｃｍｉｌｌａｎ、１９７６年を参照されたい。
【００６０】
【表１】
2015028084.tif 000002
【００６１】
【表２】
2015028084.tif 000003
「個体」、「被験体」または「患者」が意味するのは、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００６２】
本明細書で論じられる化合物および方法を用いて疾患を「治療すること」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するために、本明細書で論じられる化合物の１つまたは複数を投与することとして定義される。本明細書で論じられる化合物および方法を用いる疾患の「抑制」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患の臨床的兆候を抑制するため、または疾患の有害な症状の兆候を抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を投与することとして定義される。治療と抑制との間の違いは、治療は疾患の有害な症状が被験体において現れた後に発生するのに対し、抑制は疾患の有害な症状が被験体において現れる前に発生することである。抑制は、部分的、略全体的または全体的であってよい。
【００６３】
ＬＨＯＮおよびＤＯＡは遺伝子変異によるものであるため、遺伝的スクリーニングを使用して、該疾患のリスクがある患者を特定することができる。ＬＨＯＮは、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体Ｉにおける変異から生じ得る。あらゆる有害な症状の出現を抑制し、または発生し得る症状の重症度を下げるために、本明細書に開示されている化合物を投与し、本明細書に開示されている本発明の方法を使用して、該疾患の臨床症状を発症するリスクがある、複合体Ｉにおける変異を有する無症状の患者を治療することができる。疾患を治療するために、本明細書に開示されている化合物を投与し、本明細書に開示されている本発明の方法を使用して、特に点変異１１７７８Ｇ＞Ａ、３４６０Ｇ＞Ａまたは１４４８４Ｔ＞Ｃを包含するがこれらに限定されない、複合体Ｉにおける変異を有する症状のある患者を治療することができる。
【００６４】
あらゆる有害な症状の出現を抑制し、または発生し得る症状の重症度を下げるために、本明細書に開示されている化合物を投与し、本明細書に開示されている本発明の方法を使用して、眼の疾患の臨床症状を発症するリスクがある、ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７等のＯＰＡ遺伝子における変異を有する無症状の患者を治療することができる。本明細書に開示されている化合物を投与し、本明細書に開示されている本発明の方法を使用して、ＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６またはＯＰＡ７等のＯＰＡ遺伝子における変異を有する症状のある患者を治療することができる。本明細書に開示されている化合物を投与し、本明細書に開示されている本発明の方法を使用して、ＯＰＡ１遺伝子における変異を有する症状のある患者を治療することができる。
【００６５】
本明細書で論じられる化合物の「治療的使用」は、疾患を上記で定義された通りに治療または抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を使用することとして定義される。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するため、あるいは疾患の臨床的兆候を抑制するため、あるいは疾患の有害な症状の兆候を抑制するために十分な化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えてよい。
【００６６】
本明細書において記載されている化合物が発生し得、中性（非塩）化合物として使用され得るが、本明細書は、本明細書において記載されている化合物のすべての塩およびそのような化合物の塩を使用する方法を内包するものとする。一実施形態において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与され得、投与すると、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくともいくつかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を酸で処理することによって調製できる。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を包含するがこれらに限定されない。有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸を包含するがこれらに限定されない。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩等、アミノ酸との塩基性化合物の塩を調製することもできる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製できる。酸化合物の無機塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ金属およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩を包含するがこれらに限定されない。酸化合物の有機塩の例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩を包含するがこれらに限定されない。リジン塩等、アミノ酸との酸性化合物の塩を調製することもできる。
【００６７】
本明細書における化合物の記述には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を包含する化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を包含するがこれに限定されない立体異性体の任意の比率の混合物も包含される。立体化学が構造中に明示されているのでない限り、構造は、描写されている化合物の考えられるすべての立体異性体を内包するものとする。分子の一部分（単数または複数）について立体化学が明示されており、分子の別の部分（単数または複数）については明示されていない場合、構造は、立体化学が明示されていない部分（単数または複数）について考えられるすべての立体異性体を内包するものとする。
【００６８】
化合物は、プロドラッグ形態で投与され得る。プロドラッグは、化合物の誘導体であり、それ自体は比較的不活性であるが、プロドラッグが使用される被験体に導入されると、酵素的変換等のインビボにおける化学的または生物学的過程によって活性化合物に変換する。適切なプロドラッグ製剤は、本明細書に開示されている化合物のペプチド共役体および本明細書に開示されている化合物のエステルを包含するがこれらに限定されない。適切なプロドラッグについてのさらなる考察は、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ．  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ．Ｌ．  Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５０７巻）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７年；ならびにＥ．Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ  ｂｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７６年１１月学会、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年において提供されている。治療有効性をモニタリングする
日常血漿分析物：ラクテート：ピルベートおよびベータ−ヒドロキシブチレート：アセトアセテートを包含する血中ケトン体比は、電子収支を反映している。これらの比率における変調を使用して、全身の代謝機能を評価することができる。血中ラクテートの上昇、血中ピルベートの上昇、血中アラニンの上昇、および血液ｐＨ（代謝性アシドーシスを確認するため）をモニタリングしてもよい。
【００６９】
血奬および尿のメタボロミクス解析：尿分析は、患者に対して実施され得、下記の有機酸の測定を包含し得る：乳酸、ピルビン酸、コハク酸、フマル酸、２−ケトグルタル酸、メチルマロン酸、３−ＯＨ酪酸、アセト酢酸、２−ケト−３−メチル吉草酸、２−ケト−イソカプロン酸、２−ケト−イソ吉草酸、エチルマロン酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、４−ＯＨ−フェニル酢酸、４−ＯＨ−フェニル乳酸、４−ＯＨ−フェニルピルビン酸、スクシニルアセトンおよびクレアチニン。患者に対して実施される尿分析は、下記のアミノ酸の測定も包含し得る：プロリン、グルタミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、リシン、バリン、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、ヒドロキシプロリン、クレアチニン、アスパラギン酸、システイン、オルニチン、シトルリン、ホモシステインおよびタウリン。代謝分析物のパネルにおいて、下記が測定され得る：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、アニオンギャップ、グルコース（血清）、尿素窒素（血液）、クレアチニン、カルシウム、ビリルビン、アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総タンパク質量（血清）、アルブミン（血清）および溶血指数。最近、クリティカルパス・イニシアチブは、腎ミトコンドリア機能も反映し得る薬物毒性を予測するためのバイオマーカーの電池を提案した。ＫＩＭ−１、アルブミン、総タンパク質量、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、クラステリン、トレフォイル因子−３、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンにおける変調を使用して、（存在する場合）無症候性腎症を検出することおよび腎機能のより正確な描写を結集することの両方ができる。最後に、Ｈａａｓら、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．（２００８年）９４巻（１号）：１６〜３７頁は、本発明において使用され得るＭＲＳベースの生化学分析等の種々の試験について記載している。  
【００７０】
光干渉断層法（ＯＣＴ）：ＯＣＴは、眼底の内側にある多層感覚組織である網膜を撮像するために使用される非侵襲的技術である。医師が網膜の断面像を見ることができるようにするための最初の機器であるＯＣＴは、黄斑円孔、網膜前膜、黄斑腫脹およびさらには視神経損傷等の眼の状態の早期検出および治療に革命をもたらしつつある。網膜厚は、網膜厚解析装置（ＲＴＡ；Ｔａｌｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．、Ｍｅｖａｓｓｅｒｅｔ  Ｚｉｏｎ、Ｉｓｒａｅｌ）およびハイデルベルグレチナトモグラフ（ＨＲＴ；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）等の他のデバイスを使用して測定することもできる。当業者であれば、網膜厚の傾斜は無数の距離にわたって算出できること、および最短距離は本発明の方法を実践するために使用されるデバイスの解像度によってのみ限定されることを理解するであろう。
【００７１】
石原式色覚検査：石原式色覚検査は、赤緑色覚異常についての検査である。該検査は、石原表と呼ばれる多数の彩色プレートからなり、そのそれぞれは、色およびサイズが無作為に表示されたドットの集合体を含有する。パターン内には、正常な色覚の人々には可視であり、かつ赤緑色覚欠損の人々には不可視または見ることが困難な、番号を形成するドットがある。全検査は３８のプレートからなるが、通常、数枚のプレートを終えたところで欠損症があることが明確になる。最初の２４のプレートの検査をすることにより、色覚欠損の重症度についてより正確な診断が為される。
【００７２】
一般的なプレートは、褐色の色合いで識別される数字を伴う緑色および薄青色の色合いのドットの集合体、または、緑色の色合いの数字を伴う赤色、橙色および黄色の色合いのドットの集合体を包含し、１つ目は赤色盲について検査するもの、２つ目は緑色盲について検査するものである。
レーバー遺伝性視神経症および優性遺伝性視神経萎縮症：治療を行いやすい症状
ＬＨＯＮは、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の膨張（偽性浮腫）、または視神経萎縮症を包含する数種の壊滅的な症状を生じさせる。ＬＨＯＮにおいては瞳孔対光応答の欠乏が観察され、ＬＨＯＮを他の視覚性障害から識別する際に有用である（Ｂｒｅｍｎｅｒ，  Ｆ．Ｄ．、「Ｐｕｐｉｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｅｙｅ（２００４年）１８巻、１１７５〜１１８１頁を参照）。
【００７３】
ＤＯＡの症状は、ＬＨＯＮのものと類似している。これらの症状は、幼児期に開始し成人期に可変的に進行する中心視の両側性喪失、盲点中心暗点、視神経乳頭の色覚の機能障害および耳側蒼白、視神経萎縮症ならびに視神経乳頭陥凹を包含する（Ｃａｒｅｌｌｉ、Ｖ．、「Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｇａｎｇｌｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．、２００９年；１７８７巻：５１８〜５２８頁を参照）。
【００７４】
一実施形態において、本発明の方法は、視力の喪失、中心視の喪失、色覚の機能障害、盲点中心暗点、視神経乳頭の耳側蒼白、乳頭周囲毛細血管拡張性微小血管症、乳頭の周辺の網膜神経線維束の膨張（偽性浮腫）、または視神経萎縮症を包含する、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの１つまたは複数の症状を和らげることができる。一実施形態において、本発明の方法は、視力の喪失、中心視の喪失、または色覚の機能障害を包含する、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの１つまたは複数の症状を和らげることができる。
レーバー遺伝性視神経症を引き起こす変異
エネルギー代謝に関与する遺伝子における数種の変異は、ＬＨＯＮに関係する。前記変異は、ミトコンドリア電子伝達鎖における複合体Ｉに影響を及ぼす。
【００７５】
現時点ではＬＨＯＮの症状を現していない、これらの遺伝子における変異を有する個体は、ＬＨＯＮの症状を抑制するため、または発症したらＬＨＯＮの症状の重症度を下げるために、本発明の方法を用いて治療できる。したがって、一態様において、本発明は、トコトリエノールキノン等の特定化合物を、本明細書において列挙されている変異の１つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。別の態様において、本発明は、アルファ−トコトリエノールキノンを、本明細書において列挙されている変異の１つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。
【００７６】
複合体Ｉに影響を及ぼす変異から生じるＬＨＯＮ障害は、本発明にとって興味深いものである。これらの変異は、点変異１１７７８Ｇ＞Ａ、点変異３４６０Ｇ＞Ａまたは点変異１４４８４Ｔ＞Ｃを包含するがこれらに限定されない。
優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）を引き起こす変異
エネルギー代謝に関与する遺伝子における数種の変異は、ＤＯＡに関係する。前記変異は、染色体３ｑ２８−ｑｔｅｒにマッピングされたＯＰＡ遺伝子に影響を及ぼす。ＯＰＡ１遺伝子は、２０００年に、Ｄｅｌｅｔｔｒｅら、「Ｎｕｃｌｅａｒ  ｇｅｎｅ  ＯＰＡ１，  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｎａｍｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｏｐｔｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．、２０００年、２６巻：２０７〜２１０頁およびＡｌｅｘａｎｄｅｒら、「ＯＰＡ１  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｄｙｎａｍｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ＧＴＰａｓｅ，  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｓｏｍａｌ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｏｐｔｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ３ｑ２８」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．、２０００年、２６巻：２１１〜２１５頁によって同定された。ＤＯＡを有する少数のファミリーは、他の染色体性ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５およびＯＰＡ７遺伝子にマッピングされていた（Ｙｕ−Ｗａｉ−Ｍａｎら、「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｏｐｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ」、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．、２００９年、４６巻：１４５〜１５８頁。
【００７７】
現時点ではＤＯＡの症状を現していない、これらの遺伝子における変異を有する個体は、ＤＯＡの症状を抑制するため、または発症したらＤＯＡの症状の重症度を下げるために、本発明の方法を用いて治療できる。したがって、一態様において、本発明は、トコトリエノールキノン等の特定化合物を、本明細書において列挙されている変異の１つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。別の態様において、本発明は、アルファ−トコトリエノールキノンを、本明細書において列挙されている変異の１つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。
【００７８】
複合体ＩまたはＯＰＡ遺伝子に影響を及ぼす変異から生じる視覚性障害は、本発明にとって興味深いものである。これらの変異は、複合体Ｉ；またはＯＰＡ１、ＯＰＡ２、ＯＰＡ３、ＯＰＡ４、ＯＰＡ５、ＯＰＡ６もしくはＯＰＡ７、特にＯＰＡ１における、点変異１１７７８Ｇ＞Ａ、点変異３４６０Ｇ＞Ａまたは点変異１４４８４Ｔ＞Ｃを包含するがこれらに限定されない。
投薬量
本発明の方法において使用される化合物は、種々の量で投与され得る。使用され得る１日投薬量の例は、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２００ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、または約もしくは最大約１ｍｇ、約もしくは最大約５ｍｇ、約もしくは最大約１０ｍｇ、約もしくは最大約１５ｍｇ、約もしくは最大約２０ｍｇ、約もしくは最大約２５ｍｇ、約もしくは最大約３０ｍｇ、約もしくは最大約４０ｍｇ、約もしくは最大約５０ｍｇ、約もしくは最大約６０ｍｇ、約もしくは最大約７０ｍｇ、約もしくは最大約７５ｍｇ、約もしくは最大約８０ｍｇ、約もしくは最大約９０ｍｇ、約もしくは最大約１００ｍｇ、約もしくは最大約１２５ｍｇ、約もしくは最大約１５０ｍｇ、約もしくは最大約１７５ｍｇ、約もしくは最大約２００ｍｇ、約もしくは最大約２２５ｍｇ、約もしくは最大約２５０ｍｇ、約もしくは最大約２７５ｍｇ、約もしくは最大約３００ｍｇ、約もしくは最大約３２５ｍｇ、約もしくは最大約３５０ｍｇ、約もしくは最大約３７５ｍｇ、約もしくは最大約４００ｍｇ、約もしくは最大約４２５ｍｇ、約もしくは最大約４５０ｍｇ、約もしくは最大約５００ｍｇ、約もしくは最大約５５０ｍｇ、約もしくは最大約６００ｍｇ、約もしくは最大約６５０ｍｇ、約もしくは最大約７００ｍｇ、約もしくは最大約７５０ｍｇ、約もしくは最大約８００ｍｇ、約もしくは最大約８５０ｍｇ、約もしくは最大約９００ｍｇ、約もしくは最大約９５０ｍｇ、または合計約もしくは最大約１０００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。化合物（複数可）が単回日用量で投与され得、または、総１日投薬量が、１日当たり２、３または４回の分割投薬量で投与され得る。これらの投薬量は、長期間、例えば、数か月、数年にわたって、または患者の生涯にまでわたって、投与され得る。
【００７９】
特定患者に適した特定の投薬量は、用量漸増法によって決定される。例えば、アルファ−トコトリエノールキノン投与の動物研究は、ラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで、バイオアベイラビリティが高く（約９０％）、Ｃｍａｘ＝９３１ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝３．５時間かつｔ１／２＝３．５時間であることを示した。２．４：６：１０：２０の用量における増大に対し、ＡＵＣにおける増大は１．５：２．８：４．０：６．７しかないため、用量比例性がより低くなる。この用量比例性の欠如は、用量範囲にわたってｔ１／２の変化がないことから、吸収低下によるものであり得る。ラットにおいて試験したアルファ−トコトリエノールキノンは、最大２０００ｍｇ／ｋｇを急性的に与えた際には安全であった。絶食したイヌにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで、バイオアベイラビリティは低く（約１６％）、Ｃｍａｘ＝４４２ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝２．８時間かつｔ１／２＝７．６時間である。
【００８０】
アルファトコトリエノールキノンについての単回用量および反復用量血漿プロファイルは、Ｃｍａｘ＜１０μＭおよびＣｍｉｎ＞０．５μＭを達成するように調整された用量を使用してシミュレートした。７０ｋｇ成人についての日用量および線形動力学と仮定すると、Ｃ２４時間で２２０．５ｎｇ／ｍｌ（０．５μＭ）を達成するために、総用量は３７９ｍｇ（５．４１ｍｇ／ｋｇ）となる必要があろう。
【００８１】
開始用量は、「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」と題された米国食品医薬品局ガイドライン（２００５年７月）および「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」と題された日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドライン（２００８年７月）に基づいて推定され得る。ＩＣＨガイドラインに準拠して、開始用量からの予測暴露は、より感受性の高い種においては、ｍｇ／ｍ２ベースでＮＯＡＥＬ（最大無毒性量）の１／５０を超えてはならない。アルファ−トコトリエノールキノンの単回経口用量に続いて、雌ラットのＮＯＡＥＬは５００ｍｇ／ｋｇ、すなわち３，０００ｍｇ／ｍ２と確立された。この投薬量は、成体ヒトにおける８１ｍｇ／ｋｇに相当するであろう。８１ｍｇ／ｋｇの１／５０は１．６ｍｇ／ｋｇであり、すなわち、７０ｋｇ成人では１１０ｍｇ、または１０ｋｇ小児では１６ｍｇである。この用量を、１日当たり１、２または３回投与してよい。
共投与される作用物質
本明細書において記載されている化合物が唯一の活性医薬剤として投与され得る場合、該化合物を、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの治療または抑制において使用される１種または複数の他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。ＬＨＯＮまたはＤＯＡの治療または抑制のための、本明細書において記載されている化合物と組み合わせて有用となる代表的な作用物質は、コエンザイムＱ１０を包含するコエンザイムＱ：イデベノン；ＭｉｔｏＱ；アセチルカルニチン（アセチル−Ｌ−カルニチンまたはアセチル−ＤＬ−カルニチン等）；パルミトイルカルニチン（パルミトイル−Ｌ−カルニチンまたはパルミトイル−ＤＬ−カルニチン等）；カルニチン（Ｌ−カルニチンまたはＤＬ−カルニチン等）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｅ）；マンゴスチン；アサイー；ウリジン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；レスベラトロル等のポリフェノール；ビタミンＡ；ビタミンＣ；ルテイン；ベータ−カロテン；リコペン；グルタチオン；α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等のオメガ３脂肪酸を包含する脂肪酸；リポ酸；およびリポ酸誘導体；ビタミンＢ複合体；ビタミンＢ１（チアミン）；ビタミンＢ２（リボフラビン）；ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチンアミドまたはナイアシンアミド）；ビタミンＢ５（パントテン酸）；ビタミンＢ６（ピリドキシンまたはピリドキサミン）；ビタミンＢ７（ビオチン）；ビタミンＢ９（葉酸、ビタミンＢ１１またはビタミンＭとしても公知）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミン等のコバラミン）；イノシトール；４−アミノ安息香酸；フォリン酸；ビタミンＥ；他のビタミン；ならびに抗酸化化合物を包含するがこれらに限定されない。
【００８２】
共投与される作用物質は、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを治療することが意図されている一次化合物の投与と同時に、その前に、または後に投与され得る。
製剤および投与ルート
本発明の方法において使用される化合物は、十分な血漿中レベルの化合物を提供するであろう任意の適切な形態で投与され得る。化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントおよびビヒクルを必要に応じて含有する単位投薬量製剤で、経腸的に、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入によって（例えば、ミストまたはスプレー剤として）、経直腸的にまたは局所的に投与され得る。例えば、適切な投与モードは、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレーシス、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、胃腸等、および特定のまたは冒された臓器または組織へ直接を包含する。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈注射、動脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。化合物は、所望の投与ルートに適した薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントおよびビヒクルと混合される。
【００８３】
経口投与は、その実行の容易さおよび患者（または介護者）コンプライアンスにより有利である。ある特定の実施形態において、活性化合物および許容される担体は、本発明の脂溶性キノンの取り込みおよび吸収を促進するために、クリームチーズ、ピーナッツバター、または少なくともカロリーの２５％が脂肪由来である任意の他の食品等の食品とともに投与される。
【００８４】
用語「栄養補助食品」は、食品または食品の一部であり、かつ、疾患の予防および治療を包含する医療または健康上の利益を提供する、任意の物質を指すために使用されてきた。それ故、「栄養補助食品」のラベルに該当する組成物は、単離された栄養素、ダイエタリーサプリメントおよび特定治療食から、遺伝子組換えのデザイナーフード、ハーブ製品、ならびに、シリアル、スープおよび飲料等の加工食品にまで及び得る。より技術的な意味では、該用語は、食品から単離または精製された生成物を指すために使用され、概して、通常は食品とは関係なく、かつ生理学的利益を有するまたは慢性疾患からの保護を提供することが実証された医薬形態で販売されてきた。したがって、本明細書において使用するために記載される化合物を、栄養補助食品的にまたは栄養的に許容される賦形剤、栄養補助食品的にまたは栄養的に許容される担体、および栄養補助食品的にまたは栄養的に許容されるビヒクル等の添加物とともに、栄養補助食品または栄養製剤として投与してもよい。そのような製剤は、時に医療食品と呼ばれる。適切な栄養補助食品的に許容される賦形剤は、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油を含む溶液等の液体溶液を包含し得る。本発明の化合物を、脂肪の多い食品と混合し、医療食品として投与してもよい。
【００８５】
本明細書において使用するために記載される化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または、錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態で、および他の適切な形態で投与され得る。化合物をリポソーム製剤で投与してもよい。化合物は、プロドラッグとして投与されてもよく、該プロドラッグは、治療されている被験体において治療有効な形態への転換を受ける。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
【００８６】
注射用調製物、例えば滅菌注射用の水性または油脂性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、当技術分野において公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを包含する任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【００８７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含し得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形は、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、追加で腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【００８８】
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含し得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン等のアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤および着香剤も含み得る。代替として、適切ならば、化合物を未希釈形態で投与してもよい。
【００８９】
本発明において使用するための化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明において使用するための化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。
【００９０】
本発明において使用するための化合物は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料を追加で包含し得る。
【００９１】
本発明において使用するための化合物および製剤は、米国特許出願公開第２００９／００６０９８１号において記載されているもの等のコンタクトレンズベースの生物活性剤送達系を使用して投与されてもよい。
【００９２】
本発明の一実施形態において、眼の結膜嚢または前房への局所眼科投与または移植のための、アルファ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容される担体とを含む局所眼科用製剤が、それを必要とする患者に投与される。製剤は、当技術分野において公知の方法に従って所望される特定の投与ルートのために製剤化される。
【００９３】
局所的に、眼周囲にまたは眼内に投与される局所眼科用製剤は、眼科的有効量のトコトリエノールキノン、好ましくはアルファ−トコトリエノールキノンを含む。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」は、本明細書において記載されている眼科障害の徴候または症状を軽減または解消するのに十分な量である。概して、点眼剤または眼軟膏剤の形態で眼に局所的に投与されることが意図されている製剤について、トコトリエノールキノンの総量は０．００１から１．０％（ｗ／ｗ）となる。点眼剤として適用される場合、１〜２滴（約２０〜４５μｌずつ）のそのような製剤が、１日当たり１回から数回投与されることになる。
【００９４】
本発明の化合物は、眼科的に許容されるビヒクル中の溶液、懸濁液または乳液（分散液）として投与されてもよい。「眼科的に許容される」成分は、本明細書において使用される場合、意図された濃度で意図された使用時間にわたって、いかなる重大な眼損傷も眼の不快感も引き起こさない成分を指す。可溶化剤および安定剤等の眼科的に許容される成分はまた、化合物に非反応性であるべきである。「眼科的に許容されるビヒクル」は、化合物に非反応性であり、患者への投与に適切な任意の物質または物質の組合せを指す。適切なビヒクルは、シリコーン油、ＵＳＰ鉱油、ホワイト油、ポリ（エチレン−グリコール）、ポリエトキシル化ヒマシ油および植物油、例えば、トウモロコシ油、ピーナッツ油等の生理的に許容される油を包含する非水性液体媒体であってよい。他の適切なビヒクルは、患者の眼への局所適用に適した水性または水中油型溶液であってよい。これらのビヒクルは、製剤化の容易さ、および１から２滴の液剤を冒された眼に滴注することによってそのような製剤を容易に投与する患者の能力に基づいて好適となり得る。製剤は、懸濁剤、粘性もしくは半粘性ゲル、または他の種類の固体もしくは半固体製剤、および、天然ワックス（例えば、白蜜ワックス）、カルナウバワックス、羊毛ワックス（羊毛脂）、精製ラノリン、脱水ラノリン等の脂肪基剤；石油ワックス（例えば、固形パラフィン）、微晶質ワックス；炭化水素（例えば、流動パラフィン）、白色ワセリン、黄色ワセリン；またはそれらの組合せであってもよい。製剤は、手、またはワイプ、コンタクトレンズ、滴瓶もしくはスプレー等のアプリケーターの使用によって適用され得る。
【００９５】
本発明に従って投与される局所眼科用製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料も包含し得る。
【００９６】
組成物の張度を、好ましくは眼科用組成物用に自然涙の張度に調整するために、種々の等張化剤を用いてよい。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールを組成物に添加して、生理学的張度に近似することができる。等張化剤のそのような量は、添加される特定の作用物質に応じて変動することになる。しかしながら、概して、製剤は、最終組成物に眼科的に許容されるオスモル濃度を有させるのに十分な量（概して約２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）の等張化剤を有することになる。
【００９７】
保存条件下でのｐＨドリフトを防止するために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を製剤に添加してよい。特定の濃度は、用いられる作用物質に応じて変動することになる。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択される。
【００９８】
ＬＨＯＮおよびＤＯＡに関連する眼科障害の治療のための局所眼科用製剤は、ドライアイ型状態の即時の短期的緩和を提供するように設計された水性担体を含んでもよい。そのような担体は、リン脂質担体もしくは人工涙液担体、または両方の混合物として製剤化され得る。本明細書において使用される場合、「リン脂質担体」および「人工涙液担体」は、（ｉ）潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を提供する、１種もしくは複数のリン脂質（リン脂質担体の場合）または他の化合物を含み、（ｉｉ）安全であり、かつ（ｉｉｉ）有効量の本明細書に開示されている化合物の１つまたは複数の局所投与に適した送達ビヒクルを提供する、水性製剤を指す。人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例は、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、Ｔｅｘ．）等の市販の製品を包含するがこれらに限定されない。リン脂質担体製剤の例は、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）において開示されているものを包含し、前述の特許は、それらが本発明においてリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を眼に提供するように設計された他の化合物は、当技術分野において公知である。そのような化合物は、組成物の粘度を増強することができ、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の単量体ポリオール；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の重合体ポリオール；デキストラン７０等のデキストラン；ゼラチン等の水溶性タンパク質；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカルボマー等のビニルポリマーを包含するがこれらに限定されない。
【０１００】
担体の粘度を増大させるために、本発明の局所眼科用製剤に他の化合物を添加してもよい。粘度増強剤の例は、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー等の多糖類；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを包含するがこれらに限定されない。概して、リン脂質担体または人工涙液担体組成物は、１から４００センチポアズの粘度を呈することになる。
【０１０１】
局所眼科用生成物は、典型的には、多回用量形態で包装される。故に、使用中の微生物汚染を防止するために、保存剤が必要である。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知である他の作用物質を包含する。そのような保存剤は、典型的には、０．００１から１．０％ｗ／ｖのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌となるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、概して保存剤を含有しない。
【０１０２】
本発明のトコトリエノールキノンは、眼周囲投与を介して投与されてもよく、眼周囲投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。眼周囲投与に有用な製剤は、概して、眼周囲注射製剤または手術用潅注溶液となる。眼周囲投与は、眼球の周りおよび眼窩内の組織または空間への投与等、眼付近の組織への投与を指す。眼周囲投与は、注射、堆積、または任意の他の配置モードによって行われ得る。眼周囲投与ルートは、結膜下、脈絡膜上、強膜近傍、後強膜近傍、テノン嚢下、後部テノン嚢下、球後、球周囲または球側方（ｌａｔｅｒｏｂｕｌｂａｒ）送達を包含するがこれらに限定されない。Ｒａｇｈａｖａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．、１巻（１号）：９９〜１１４頁（２００４年）、Ｇｈａｔｅら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、４８巻（５号）：２２３０頁（２００７年）、Ｋａｒｌ  Ｇ．  Ｃｓａｋｙ、Ｒｅｔｉｎａ  Ｔｏｄａｙ、３２〜３５頁（２００７年３月／４月）、ＷＯ２００９／０２３８７７、およびＥＰ１６１１８７９は、眼周囲投与の種々のルートについて記載している。
【０１０３】
本発明のトコトリエノールキノンは、眼内投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。眼内投与に有用な製剤は、概して、眼内注射製剤または手術用潅注溶液となる。
【０１０４】
概して、上述した目的のために利用される用量は変動することになるが、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、または寛解させるための有効量となる。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」または「治療有効量」は、ＬＨＯＮまたはＤＯＡを予防し、軽減し、または寛解させる活性剤の量を指す。トコトリエノールキノンは、概して、約０．００１から約１０．０重量／体積％（「％ｗ／ｖ」）の量で、本明細書において企図されている、局所、眼周囲または眼内製剤に含有されることになる。好ましい濃度は、約０．１から約５．０％ｗ／ｖの範囲となる。局所製剤は、概して、熟練した臨床医の裁量で、１日当たり１から６回、眼に送達されることになる。
【０１０５】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、該活性成分が投与される患者および特定の投与モードに応じて変動し得る。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性；患者の年齢、体重、体面積、体格指数（ＢＭＩ）、全身の健康、性別および食習慣；使用される投与時間および投与ルート；排泄率；もしあれば使用される薬物の組合せ；ならびに療法を受けている患者における疾患の進行および重症度を包含する様々な要因によって決まることが理解されよう。選択された医薬単位投薬量は、通常、血液、網膜、または身体の他の標的領域において規定の最終濃度の薬物を提供するために加工され、投与される。
【０１０６】
本発明において使用するための化合物を単回日用量で投与してよく、または総１日投薬量を１日当たり２、３もしくは４回の分割投薬量で投与してよい。
【０１０７】
本発明において使用するための化合物は、唯一の活性医薬剤として投与され得るが、障害の治療または抑制において使用される１種または複数の他の作用物質と組み合わせて使用してもよい。
【０１０８】
本発明において使用するための化合物と組み合わせてさらなる活性剤を使用する場合、該さらなる活性剤は、概して、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、第６３版（２００９年）において示されている通りの治療量で、または当業者に公知であるような、もしくは各患者について実験的に決定されるような治療上有用な量で用いられ得る。
【０１０９】
本発明において使用するための化合物および他の治療活性剤は、推奨される最大臨床投薬量で、またはそれより低用量で投与され得る。本発明において使用するための組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、所望の治療応答を得るように、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて変動され得る。他の治療剤と組み合わせて投与する場合、治療剤は、同時もしくは異なる時に与えられる別個の組成物として製剤化されてよく、または治療剤は単一の組成物として与えられてよい。
【０１１０】
一実施形態において、トコトリエノールキノン調製物等の化合物の調製物の純度は、あらゆる医薬担体もしくは賦形剤、またはあらゆる追加活性剤の添加前に測定される。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２２１２号または米国特許出願第１２／６０６，９２３号において記載されている方法のいずれかに従ってアルファ−トコトリエノールキノンが調製される場合、アルファ−トコトリエノールキノンの純度は、選択された方法の最終生成物について、医薬担体（複数可）もしくは賦形剤（複数可）またはさらなる活性剤（複数可）を添加する前に測定される。所望のトコトリエノールキノンまたは他の化合物の純度は、あらゆる医薬担体もしくは賦形剤、またはあらゆる追加活性剤の添加前、重量で、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％となり得る。モル分率で、または任意の他の相対測定（重量／体積等）でも、これらと同じ数値の純度レベルが使用され得る。
【０１１１】
別の実施形態において、トコトリエノールキノン調製物等の化合物の調製物の純度は、調製物中におけるトコトリエノールキノンおよび（存在する場合）トコトリエノールの総量に対する所望のトコトリエノールキノンの分率として測定される。例えば、１００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノン、５０ｍｇのベータ−トコトリエノールキノンおよび５０ｍｇのガンマ−トコトリエノールハイドロキノンを含有する組成物は、調製物中に存在する他の非トコトリエノールまたは非トコトリエノールキノン化合物の量に関係なく、５０重量％のアルファトコトリエノールキノンとして記述されるであろう。この純度測定は、医薬担体もしくは賦形剤の添加前もしくは後、または任意の非トコトリエノール／非トコトリエノールキノン活性剤の添加前もしくは後のいずれで測定されるかにかかわらず、同じになるであろう。所望のトコトリエノールキノンまたは他の化合物の純度は、重量で、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％となり得る。モル分率で、または任意の他の相対測定（重量／体積等）でも、これらと同じ数値の純度レベルが使用され得る。
キット
本発明は、ＬＨＯＮおよびＤＯＡを治療するために有用な材料を含有する、製造品およびキットも提供する。製造品は、ラベル付き容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管を包含する。容器は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する。一実施形態において、化合物はアルファ−トコトリエノールキノンである。一実施形態において、活性剤はアルファ−トコトリエノールキノンである。容器に付されたラベルは、組成物がＬＨＯＮおよびＤＯＡを治療するために使用されるものであることを示し、治療において使用するための指示も示し得る。
【０１１２】
本発明は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される活性剤を含む組成物の任意の１つまたは複数を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器と、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等、化合物または組成物のためのビヒクルを含む第二の容器とを含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールハイドロキノン、ベータ−トコトリエノールハイドロキノン、ガンマ−トコトリエノールハイドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールハイドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含み、ここで、該化合物または組成物は、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等の、化合物または組成物のためのビヒクルと予め混合されたものである。キットは、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの治療のための、他のビヒクル、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書において記載されている方法のいずれかを実施するための使用説明書付き添付文書を包含する、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに包含し得る。
【０１１３】
他の態様において、キットは、例えば、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの個体を治療することを包含する、本明細書において記載されている方法のいずれかに使用され得る。
【実施例】
【０１１４】
（実施例１）
ＬＨＯＮ細胞株アッセイおよび有効な化合物のための初期スクリーニング
Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ０３８５８）から入手したレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）線維芽細胞をＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によって及ぼされるストレスから救済するその能力について、アルファ−トコトリエノールキノンを、Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、１１巻（２４号）：３０５５頁（２００２年）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１７巻：１９７２〜４頁（２００３年）、および国際特許出願第ＷＯ２００４／００３５６５号において記載されている通りに試験した。試験化合物およびその酸化還元サイレントバージョンのＥＣ５０濃度を決定し、比較した。
【０１１５】
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地、カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ  １９９（Ｍ１９９、カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）（アール平衡塩含、フェノールレッド不含）は、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清は、ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、およびウシ膵臓由来のインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから購入した。１２５ｍＬのＭ１９９  ＥＢＳ、５０ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍＬのインスリン、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを合わせることによって細胞培養培地を作製した。体積が５００ｍｌになるまでＭＥＭ  ＥＢＳを添加した。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍＬの培地に溶解し、その後、濾過滅菌を行うことにより、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製した。実験の経過中、この溶液を＋４℃で貯蔵した。
【０１１６】
試験試料を１．５ｍＬのガラスバイアルに投入した。化合物を、ＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して、５ｍＭの貯蔵液にした。溶解したら、それらを−２０℃で貯蔵した。
【０１１７】
試験試料は、下記のプロトコールに従ってスクリーニングした。ＬＨＯＮ線維芽細胞を用いる培養は、液体窒素中で貯蔵された約５００，０００細胞を加えた１ｍＬのバイアルから開始した。細胞を、９つのプレートが利用可能になるまで３日ごとに１：３の比率で分割することにより、１０ｃｍの細胞培養皿に播種した。集密的になったら、線維芽細胞を収穫した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）には、１００μＬの培地に３，０００細胞／ウェルを加えたものに相当する、計１４３０万個の細胞（８継代）を４８０ｍＬの培地に再懸濁させた。残った細胞は、繁殖のために１０ｃｍの細胞培養プレートに分布させた（５００，０００細胞／プレート）。プレートを、９５％の湿度および５％のＣＯ２を有する雰囲気中、３７℃で終夜インキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
【０１１８】
ＭＴＰ培地（２４３μＬ）をマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試験化合物を解凍し、２４３μＬの培地を含有するウェルに７．５μＬの５ｍＭ貯蔵液を溶解して、１５０μＭの原液（ｍａｓｔｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）にした。原液からの連続希釈を作製した。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保った（概して１秒未満）。
【０１１９】
プレートを細胞培養インキュベーター内で終夜保存した。翌日、１０μＬの１０ｍＭ  ＢＳＯ溶液をウェルに添加し、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度にした。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡下で検査して、０％対照（ウェルＥ１−Ｈ１）中の細胞が明らかに死亡していることを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、ペーパータオルの上に反転させたプレートを軽くたたくことにより、残った液体を除去した。
【０１２０】
次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、ペーパータオル上でプレートを軽くたたき、蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーで読み取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、表計算プログラムを表すＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）に取り込み、各化合物についてＥＣ５０濃度を算出するために使用した。
【０１２１】
化合物を３回試験した、すなわち、実験を３回実施し、細胞の継代数は繰り返しごとに１だけ増加させた。
【０１２２】
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に対する有害作用も有さず、ＢＳＯで処理した線維芽細胞に対する有益な影響も有さなかった。いずれの化合物も自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、ＢＳＯおよび化合物で処理した細胞の生存率をこの値に対して算出した。
【０１２３】
アルファ−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）の存在下における、ＬＨＯＮ変異細胞についての細胞生存率アッセイの結果を図１に示す。アルファ−トコトリエノールキノンは、１２ｎＭのＥＤ５０で細胞を保護する。
【０１２４】
（実施例２）
ＬＨＯＮ変異と診断された女性ＬＨＯＮ患者（Ａ）の治療
ＬＨＯＮ  １１７７８点変異を有する５２歳の女性患者（Ａ）を、アルファ−トコトリエノールキノンで治療した。患者（Ａ）は、治療を開始した際、左眼において網膜症も患っていた。
【０１２５】
アルファ−トコトリエノールキノンを患者に経口的に投与し、薬物は投与用のゴマ油と混合し、アイスクリームとともに摂取した。アルファ−トコトリエノールキノンの下記の投薬を使用した。
【０１２６】
１日目、用量は１００ｍｇＴＩＤであった。８日目には２００ｍｇＴＩＤまで増量し、この投薬量で継続した。
【０１２７】
アルファトコトリエノールキノンで治療されている間、患者の医療チームは、何らかの改善の徴候または疾患の悪化の徴候について、患者の眼をモニタリングした。
【０１２８】
図２、３、４および５に示す下記の結果が得られた：（ｉ）視力の喪失進行がないこと、および２０／４００から２０／２００への改善、（ｉｉ）色覚における変化なし、（ｉｉｉ）視野の改善および安定なＯＣＴ。
【０１２９】
研究中において、あらゆる有害事象を検出するために患者（Ａ）の緊密なモニタリングが実施された。加えて、研究者は、被験体の安全性が危険にさらされた場合、研究を中止する権限を与えられていた。有害事象は観察されなかった。
【０１３０】
（実施例３）
ＬＨＯＮ変異と診断された男性ＬＨＯＮ患者（Ｂ）の治療
ＬＨＯＮ  １１７７８点変異を有する２３歳の男性患者（Ｂ）を、アルファ−トコトリエノールキノンで治療した。治療開始時、視力は、右眼が２０／４００、左眼が２０／２００であった。患者（Ａ）と同じく、患者（Ｂ）を１００ｍｇＴＩＤで７日間治療し、８日目に用量を２００ｍｇＴＩＤまで増量した。
【０１３１】
図６、７、８および９は、最初の２か月間の治療中に得られた結果を示す：（ｉ）視力の喪失進行がないこと、ならびに右眼における２０／４００から２０／２００への改善および左眼における２０／２００から２０／１００への改善、（ｉｉ）患者の右眼における色覚の改善および左眼における色覚の維持、（ｉｉｉ）視野の改善、ならびに（ｉｖ）左眼における安定なＯＣＴ。
【０１３２】
研究中において、あらゆる有害事象を検出するために患者（Ｂ）の緊密なモニタリングを実施した。加えて、研究者は、被験体の安全性が危険にさらされた場合、研究を中止する権限を有していた。有害事象は観察されなかった。
【０１３３】
患者（Ｂ）は復職することができ、該患者の２００ｍｇ／ｔｉｄアルファ−トコトリエノールキノンの摂取を継続した。
【０１３４】
確認のための引用によって本明細書において参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
明瞭な理解を目的として、説明および実施例によって前述の発明を一部詳細に記述してきたが、ある一定の改正および修正が実践されるであろうことが当業者には明らかである。したがって、これらの記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
2015028084.tif 000004
【図２】
2015028084.tif 000005
【図３】
2015028084.tif 000006
【図４】
2015028084.tif 000007
【図５】
2015028084.tif 000008
【図６】
2015028084.tif 000009
【図７】
2015028084.tif 000010
【図８】
2015028084.tif 000011
【図９】
2015028084.tif 000012
【外国語明細書】
2015028084000001.pdf