(57)【要約】【課題】ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物の提供。【解決手段】遊離、塩またはプロドラッグ形の、１位または２位をＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された、新規７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−オン化合物および７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物、それらの製造方法、医薬としての、特にＰＤＥ１阻害剤としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、１位または２位をＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン。
【請求項２】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ｉ
【化１】
2015007121.tif 000063
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル[例えば、メチル]であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル(aklyl)、またはアリールアルキルであるか；
またはＲ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一体となってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii)  Ｒ５は例えばハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ａ
【化２】
2015007121.tif 000064
(ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである；ただしＸ、Ｙ、またはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は各々存在しない)
の部分であり；
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロ(heter)アリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル(akyl))アミノであり；そして
(ｖ)  ｎ＝０または１であり；
(vi)  ｎ＝１のとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここでＲ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
遊離または塩形の、式II
【化３】
2015007121.tif 000065
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
遊離または塩形の、式III
【化４】
2015007121.tif 000066
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)である。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
遊離または塩形の、式IV
【化５】
2015007121.tif 000067
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方はメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ｉａ
【化６】
2015007121.tif 000068
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
(ii)  Ｒ４はＨであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか；
またはＲ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し；
(iii)  Ｒ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ｂ
【化７】
2015007121.tif 000069
(式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルである)
の置換ベンジルであり、そして
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
遊離または塩形の、式Ｖ
【化８】
2015007121.tif 000070
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３は各々メチルであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ４はＨであり、そしてＲ３はイソプロピルであり[好ましくはＲ３を担持する炭素はＲ立体配置を有する]；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。〕
の化合物である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、遊離または塩形、または純粋なエナンチオマー形の化合物：
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−１−(４−ベンゾイルベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−３−((ビフェニル−４−イルメチル)(フェニル)アミノ)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−(１Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−２−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−２−(４−ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−(ベンジル)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−７−イソプロピル−５−メチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(ベンジルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８,９−トリヒドロ−５,８,８−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−ピリミド−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(８Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,８−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−３−(フェニルアミノ)−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−((６−トリフルオロメチル)−ピリジン−３−イル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン；および
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−メチルスルホニル−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性病、不安、睡眠障害、認知障害(cognitive impairment)、認知症(dementia)、覚醒剤退薬、および／または薬物嗜癖；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能不全；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／またはＰＤＥ１を発現する細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態；から選択される何らかの状態の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
該状態がパーキンソン病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該状態が認知障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンと、式Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは脱離基であり、そしてＲ５はＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルである)の化合物を反応させ、このようにして得た請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の化合物を単離することを含む、方法。
【請求項１４】
７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンが式IIIＪ：
【化９】
2015007121.tif 000071
〔式中、Ｒ１−４およびＲ６は、請求項２、３、４または５において式Ｉに対して、または請求項６および７において式１ａに対して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式VI
【化１０】
2015007121.tif 000072
〔式中、Ｒ１−６および[Ａ]ｎは請求項２、３、４または５において式Ｉに対して、または請求項６および７において式１ａに対して定義の通りである。
の化合物を脱水し、そして請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに記載の化合物を回収することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項６または７に記載の化合物の製造方法であって、請求項１５に記載の式Ｖ(式中、ｎは０であり、そしてＲ１−６は請求項６または７の式Ｉａに対して定義の通りである)の化合物を脱水し、そして請求項６または７に記載の化合物を回収することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００５年６月６日出願の米国仮出願番号６０／６８７,７１５の優先権を主張し、その内容は引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は新規７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−オン化合物および７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)の阻害剤として、例えば、パーキンソン病、鬱病および、例えば、統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患の処置に有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥ、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみがカルシウムおよびサイクリックヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て中枢神経系組織で発現する。ＰＤＥ１Ａは脳全体にわたり発現し、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現する。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で主に発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配の脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは嗅上皮、小脳顆粒細胞、および線条体で主に発現する。ＰＤＥ１Ｃはまた心臓および血管平滑筋でも発現する。
【０００４】
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼは細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらのサイクリックヌクレオチドをそれらの各々の不活性５'−モノホスフェート(５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ)に加水分解することにより減少させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として知られる脳の領域内の脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は増加した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化、およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化に至り、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの減少をもたらす。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方、カルシウム依存性ヌクレオチドサイクラーゼの活性化に至り、増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらのサイクリックヌクレオチドは次にタンパク質キナーゼ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化し、これらはＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ制御リン酸化タンパク質)およびｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない基底核(線条体)内のドーパミン制御されたおよび他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織内で自発運動活性ならびに学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)またはエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むがこれらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の制御のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰが分解することを保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの効果の増強に作用するはずであり、そして、ＰＤＥ１活性阻害により同様にドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムの慢性の上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害における細胞死と関連する。ＰＤＥ１阻害剤は、故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、および認知障害(cognitive impairment)のような低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患に有用な可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、新規な、１位または２位をＣ２−９アルキルまたはＣ３−９シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルまたは置換アリールアルキルで置換されている、所望により置換されていてよい遊離、塩またはプロドラッグ形の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンを提供する(以後“本発明の化合物”)。１位または２位置換基は、好ましくは、例えば結合点に対してパラ置換で、例えば、アリール、例えば、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルで置換された置換ベンジルまたはピリジルメチルである。これらの化合物はホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害することが、驚くべきことに判明した。
【０００９】
好ましくは、本発明の化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形の、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む、式Ｉ
【化１】
2015007121.tif 000002
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)であり；
(ii)  Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくはＲ３およびＲ４は一緒になってｃｉｓ立体配置を有し、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が各々ＲおよびＳ立体配置を有する)；
【００１０】
(iii)  Ｒ５は例えばハロアルキルで置換された置換ヘテロアリールアルキルであるか、
または
Ｒ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ａ
【化２】
2015007121.tif 000003
(式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり、そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである；ただし、Ｘ、Ｙ、またはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は各々存在しない)
の部分であり；そして
【００１１】
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロ(heter)アリールアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル(akyl))アミノ(例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ)であり；そして
(ｖ)  ｎ＝０または１であり；
(vi)  ｎ＝１であるとき、Ａは−Ｃ(Ｒ１３Ｒ１４)−であり、
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである。〕
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンおよび７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンである。
【００１２】
本発明は、さらに以下の通りの、遊離または塩形の式Ｉの化合物を提供する：
１.１  Ｒ１がメチルであり、そしてｎ＝０である式Ｉ；
１.２  Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ３を担持する炭素がキラルであるとき、それがＲ立体配置を有するようにＲ２およびＲ３の少なくとも一方が低級アルキルである、例えば、Ｒ２およびＲ３の両方がメチルであるか、または一方が水素であり、そして他方がイソプロピルである、式Ｉまたは１.１；
１.３  Ｒ４がＨであり、そしてＲ２およびＲ３の少なくとも一方がアリールアルコキシである式Ｉまたは１.１；
１.４  Ｒ１がメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、ｎ＝１であり、そしてＲ１３およびＲ１４が、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)である式Ｉ；
１.５  Ｒ２がＨであり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になってｃｉｓ立体配置を有するトリまたはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはここで、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が各々ＲおよびＳ立体配置を有する、式Ｉまたは１.１；
１.６  Ｒ５が、例えば、ハロアルキルでパラ置換された置換ヘテロアリールメチルである、式Ｉ、１.１または１.５；
１.７  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がフェニルである式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５；
１.８  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５；
１.９  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、そしてＲ１０がハロアルキルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５；
１.１０  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２が、独立して、Ｈであり、そしてＲ１０がアルキルスルホニルである、式Ｉ、１.１、１.２、１.３、１.４または１.５；
１.１１  Ｒ５がピラゾロ環上の２位窒素に結合している、上記いずれかの式；
１.１２  Ｒ６がベンジルである、上記いずれかの式；
１.１３  Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である、上記いずれかの式；
１.１４  Ｒ６がフェニルアミノである、上記いずれかの式；
１.１５  Ｘ、Ｙ、およびＺが全てＣである、上記いずれかの式；
１.１６  Ｘ、Ｙ、およびＺが全てＣであり、そしてＲ１０がフェニルまたは２−ピリジルである、上記いずれかの式；および／または
１.１７  化合物がｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ仲介(例えば、ＰＤＥ１仲介、とりわけＰＤＥ１Ｂ仲介)加水分解を、例えば、実施例２４に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば、１μM未満、好ましくは２５nM未満のＩＣ５０で阻害する、上記いずれかの式。
【００１３】
例えば、本発明の化合物は、遊離、塩またはプロドラッグ形の、式Ｉａ
【化３】
2015007121.tif 000004
〔式中、
(ｉ)  Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル[例えば、メチル]であり；
(ii)  Ｒ４はＨであり、そしてＲ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル[例えば、Ｒ２およびＲ３は両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３はイソプロピルである]、アリール、またはアリールアルキルであるか；
またはＲ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってジ、トリまたはテトラメチレン架橋を形成し[好ましくは、ここで、Ｒ３およびＲ４はｃｉｓ立体配置を有し、例えば、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素は各々ＲおよびＳ立体配置を有する；
【００１４】
(iii)  Ｒ５は式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の一つに結合し、そして式Ｂ
【化４】
2015007121.tif 000005
(ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル))、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである)
の置換ベンジルであり；そして
(iv)  Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル[例えば、ベンジル]、アリールアミノ[例えば、フェニルアミノ]、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−(アリールアルキル)アミノ[例えばＮ−フェニル−Ｎ−(１,１'−ビフェン−４−イルメチル)アミノ]である。〕
の７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンを含む。
【００１５】
本発明は、さらに、遊離または塩形の以下の式Ｉａの化合物を提供する：
１.１：Ｒ１がメチルである式Ｉａ；
１.２：Ｒ４がＨであり、そして、そしてＲ３を担持する炭素がキラルであるとき、それがＲ立体配置を有するようにＲ２およびＲ３の少なくとも一方が低級アルキルである、例えば、Ｒ２およびＲ３の両方がメチルであるか、または一方が水素であり、そして他方がイソプロピルである、式Ｉａまたは１.１；
１.３：Ｒ２がＨであり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になってｃｉｓ立体配置を有するトリまたはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはここで、Ｒ３およびＲ４を担持する炭素が各々ＲおよびＳ立体配置を有する、式Ｉａまたは１.１；
１.４：Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がフェニルである、式Ｉａ、１.１、１.２または１.３；
１.５：Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がピリジルまたはチアジアゾリルである、式Ｉａ、１.１、１.２、または１.３；
１.６：Ｒ５がピラゾロ環上の２位窒素に結合している、式Ｉａ、１.１、１.２、１.３、１.４、または１.５；
１.７：Ｒ６がベンジルである、式Ｉａ、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５または１.６；
１.８：Ｒ６がフェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ)である、式Ｉａ、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５または１.６；および／または
１.９：化合物がｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ仲介(例えば、ＰＤＥ１仲介、とりわけＰＤＥ１Ｂ仲介)加水分解を、例えば、実施例２４に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば、１μM未満、好ましくは２５nM未満のＩＣ５０で阻害する、式Ｉａ、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、または１.８。
【００１６】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(ｉ)  Ｒ１がメチルであり；
(ii)  Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり；
(iii)  ｎ＝１およびＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈまたはメチルであり；
(iv)  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨおよびＲ１０がフェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)であり；
(ｖ)  Ｒ６がベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。
【００１７】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(ｉ)  Ｒ１がメチルであり；
(ii)  ｎ＝０であり；
(iii)  Ｒ２がＨであり、そしてＲ３およびＲ４が一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４がＨであるか；またはＲ２およびＲ３がＨであり、そしてＲ４がＣ１−４アルキルであり；
(iv)  Ｒ５が例えば、ハロアルキルでパラ置換された置換ヘテロアリールメチルであるか；または
Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２がＨまたはハロゲンであり、そしてＲ１０がハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)であり；そして
(ｖ)  Ｒ６がベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉの化合物である。
【００１８】
他の態様において、本発明の化合物は、遊離または塩形の、
(ｉ)  Ｒ１がメチルであり；
(ii)  Ｒ２がＨおよびＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３が各々メチルであり、そしてＲ４がＨであるか；またはＲ２およびＲ４がＨであり、そしてＲ３がイソプロピルであり[好ましくはＲ３を担持する炭素はＲ立体配置を有する]；
(iii)  Ｒ５が式Ａの部分であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２がＨであり、そしてＲ１０がハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)であり；そして
(iv)  Ｒ６がベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである；
式Ｉａの化合物である。
【００１９】
例えば、本発明の化合物は式II、IIIおよびIVの化合物を含む。
【００２０】
遊離または塩形の式II
【化５】
2015007121.tif 000006
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イルである。〕。
【００２１】
遊離または塩形の式III
【化６】
2015007121.tif 000007
〔式中、
Ｒ２はＨであり、そしてＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はハロアルキル、フェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)である。〕。
【００２２】
式IV
【化７】
2015007121.tif 000008
〔式中、
Ｒ２はＨおよびＲ３およびＲ４は一緒になってトリまたはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、各々ＲおよびＳ立体配置を有するＲ３およびＲ４を担持する炭素と共に]；またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方がメチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、そしてＲ４はＨであるか；またはＲ２およびＲ３はＨであり、そしてＲ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はフェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０はフェニル、ピリジル(例えばピリド−２−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾル−４−イル)である。〕。
【００２３】
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例１−２３の表題化合物を含む。
【００２４】
具体的に記載しない限りまたは文脈から明らかでない限り、ここで使用する以下の用語は、以下の意味を有する：
ａ.  ここで使用する“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１個から４個の炭素原子長を有する、炭化水素部分であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、そして、所望により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシ、またはカルボキシで、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてよい。
ｂ.  ここで使用する“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３個から９個の炭素原子を含み、その中の少なくとも数個が非芳香族性の単または二環式、または架橋環状構造を形成する非芳香族性炭化水素部分であり、そして、所望により、例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
ｃ.  ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族性炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
ｄ.  ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である、芳香族性部分、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００２５】
本発明の化合物は遊離または塩形で、例えば、酸付加塩として存在できる。本明細書中、特記しない限り、本発明の化合物のような用語は、全ての形、例えば遊離または酸付加塩形、または化合物が酸性置換基を含む場合、塩基付加塩形の化合物を含むとして理解すべきである。本発明の化合物は医薬としての使用が意図され、故に薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、遊離本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製のために有用であり得る医薬使用に適さない塩も、故に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、いくつかの場合またプロドラッグ形で存在できる。例えば本化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は、生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステルを形成し得る。ここで使用する“生理学的に加水分解可能なおよび許容されるエステル”は、生理学的条件下に加水分解可能であり、投与すべき用量で生理学的に耐容性の酸(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を産生する、本発明の化合物のエステルを意味する。認識される通り、本用語は、故に、慣用のプロドラッグ形態を包含する。
【００２７】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物の製造に有用な新規中間体、および、下記の疾患および障害の処置(とりわけパーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、および統合失調症の認知障害のような低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性を特徴とする疾患の処置)のための本発明の化合物の使用方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ここに記載され、例示された方法を使用して、およびそれに類似の方法により、および化学分野で既知の方法により製造できる。このような方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似のまたは準じた技術を使用して、化学分野から選択される方法により製造できる。ここに引用する全ての文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【００２９】
本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意味する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は１箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、全ての光学的に純粋な異性体ならびに立体異性体の全ての組み合わせの使用を含む。
【００３０】
融点は未補正であり、(dec)は分解を意味する。温度は摂氏(℃)で示し；特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは主要構造決定的プロトンについてのδ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示す。シグナル形についての通常の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はHzで示す。質量スペクトル(ＭＳ)について、最低質量種イオンを、同位体分裂が複数質量スペクトルピークをもたらす場所での分子について報告する。溶媒混合物組成は容積パーセントまたは容積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合、構造決定的シグナルのみを記載する。
【００３１】
用語および略語：
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(dimethylforamide)、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
equiv.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝酸塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【００３２】
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、特記しない限り上記で式Ｉについて記載の通りである。
【００３３】
本発明の一つの局面において、式IIｂの中間体化合物は、式IIａの化合物とジカルボン酸、酢酸無水物および酢酸を反応させ、約３時間加熱しながら混合し、次いで冷却することにより合成できる：
【化８】
2015007121.tif 000009
〔式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル[例えば、メチル]である。〕。
【００３４】
中間体IIｃは、例えば式IIｂの化合物と、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物と、いくつかの場合には小量の水の反応、および約４時間の加熱、次いで冷却することにより合成できる：
【化９】
2015007121.tif 000010
【００３５】
中間体IIｄは、式IIｃの化合物と、例えばＰ１−Ｘを、ＤＭＦのような溶媒中およびＫ２ＣＯ３のような塩基中、室温で、または加熱しながら反応させることにより形成できる：
【化１０】
2015007121.tif 000011
〔式中、Ｐ１は保護基[例えば、ｐ−メトキシベンジル基(ＰＭＢ)]であり；Ｘはハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である。〕。
【００３６】
中間体IIｅは、式IIｄの化合物と、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メタノールのような溶媒中で反応させ、約４時間還流し、次いで冷却することにより製造できる：
【化１１】
2015007121.tif 000012
【００３７】
中間体IIｆは、式IIｃの化合物と、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、メトキシメタノールのような溶媒中で反応させ、約３０分還流し、次いで冷却することにより製造できる：
【化１２】
2015007121.tif 000013
【００３８】
中間体IIｇ(ここで、Ｒ１３はアルキル、アリール[例えば、フェニル]、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである)は、式IIｅの化合物と例えばアリールイソチオシアネートまたはイソシアネートを、ＤＭＦのような溶媒中で反応させ、１１０℃で約２日間加熱し、次いで冷却することにより合成できる：
【化１３】
2015007121.tif 000014
【００３９】
中間体IIｈは、式IIｇの化合物から、保護基Ｐ１を適当な方法で除去することにより製造できる。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基ならば、それはＡｌＣｌ３により室温で、またはＴＦＡで加熱条件下に除去できる。中間体IIｈはまた式IIｆの化合物から直接類似の方法を使用して製造できるが、収率は相対的に低い。
【化１４】
2015007121.tif 000015
【００４０】
中間体II−Ｉは、例えば式IIｈの化合物と、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物の反応により製造できる。本反応は、大気圧下で、約２日間還流して、または１５０〜２００℃で約１０分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化１５】
2015007121.tif 000016
【００４１】
中間体IIＪは、式II−Ｉの化合物とアミノアルコールを、ＤＭＦのような溶媒中、塩基条件下で反応させることにより製造できる。本反応を一晩加熱し、次いで冷却する：
【化１６】
2015007121.tif 000017
【００４２】
他に特記または定義しない限り、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、例えば、式Ｉに関して先に定義のものと同一である。
【００４３】
中間体IIＫは、式IIＪの化合物と、例えばＳＯＣｌ２のような脱水剤を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温で一晩、または３５℃で約４時間加熱して反応させ、次いで冷却することにより形成できる：
【化１７】
2015007121.tif 000018
【００４４】
化合物ＩａおよびＩｂは、式IIｋの化合物と例えばＲ５−Ｘを、ＤＭＦのような溶媒およびＫ２ＣＯ３のような塩基中、室温または加熱しながら反応させることにより形成できる：
【化１８】
2015007121.tif 000019
(ここで、Ｒ５は先に定義の通りであり[例えば所望により置換されていてよいベンジル基]；Ｘはハロゲン、メシレート、またはトシレートのような脱離基である)。
【００４５】
Ｒ５はまた、Ｒ５がＰ１脱保護工程で開裂されない限り、例えば式IIｇとＲ５Ｘを反応させることにより早期に導入もでき、次いで化合物ＩａおよびＩｂを形成させるために上記と類似の方法を行ってもよい。
【００４６】
第二の合成経路を、Ｒ６がアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である化合物ＩａおよびＩｂの化合物の製造のために記載する。
【００４７】
中間体IIIａ(ここで、Ｒ７は、上記式Ａの置換ベンジルに対応するＲ８−１２で置換されたアリール、好ましくはフェニルである)は、式IIｅの化合物とアルデヒドＲ７ＣＨＯを、ＥｔＯＡｃのような溶媒中、０℃または室温で反応させることにより形成できる：
【化１９】
2015007121.tif 000020
【００４８】
中間体IIIｂは、例えば式IIIａの化合物と、例えばアルデヒドを、ＤＭＦのような溶媒中で反応させ、そして一晩加熱し、次いで冷却することにより製造できる：
【化２０】
2015007121.tif 000021
【００４９】
中間体IIIｃは、式IIIｂの化合物から、保護基Ｐ１を適当な方法で除去することにより合成できる。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であるならば、それはＣＡＮにより室温で除去できる。中間体IIIｃはまた式IIｆの化合物から類似の方法を使用して直接製造できるが、収率は相対的に低い。
【化２１】
2015007121.tif 000022
【００５０】
中間体IIIｅは、式IIIｃの化合物と、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物の反応により、製造できる。本反応は大気圧でおよび約２日間還流して、または１５０〜２００℃で約１０分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化２２】
2015007121.tif 000023
【００５１】
中間体IIIｆは、式IIIｅの化合物とアミノアルコールを、塩基性条件下、ＤＭＦのような溶媒中で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却することにより形成できる：
【化２３】
2015007121.tif 000024
【００５２】
化合物Ｉａは、式IIIｆの化合物と、例えばＳＯＣｌ２のような脱水剤を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温で一晩または３５℃に加熱して約４時間反応させ、次いで冷却することにより製造できる：
【化２４】
2015007121.tif 000025
【００５３】
Ｒ６がアルキルまたはアリール基である化合物ＩａおよびＩｂの化合物の合成のための別の方法がある。IIIｂの脱保護のためにより苛酷な条件を使用するとき、Ｒ７ＣＨ２基も開裂除去できる。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であり、そしてＲ７が置換フェニル基であるならば、Ｐ１およびＲ７ＣＨ２の両方ともＡｌＣｌ３で室温で開裂できる。故に、中間体IIIｇをこの方法で形成できる：
【化２５】
2015007121.tif 000026
【００５４】
中間体IIIｈを、式IIIｇの化合物と、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物の反応により製造できる。本反応は、大気圧下で、約２日間還流して、または１５０〜２００℃で約１０分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱して行い得る。
【化２６】
2015007121.tif 000027
【００５５】
中間体III−Ｉは、式IIIｈの化合物とアミノアルコールを、塩基性条件下、ＤＭＦのような溶媒中で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却する：
【化２７】
2015007121.tif 000028
【００５６】
中間体IIIＪを、式III−Ｉの化合物を例えばＳＯＣｌ２のような脱水剤と、ＣＨ２Ｃｌ２またはメタノールのような溶媒中、室温で一晩または３５℃で約４時間官能させ、次いで冷却することにより形成できる：
【化２８】
2015007121.tif 000029
【００５７】
中間体IIIＪは、式Ｉａの化合物と、例えば強酸またはＡｌＣｌ３のようなルイス酸を反応させることによっても形成できる：
【化２９】
2015007121.tif 000030
【００５８】
化合物ＩａおよびＩｂは、式IIIＪの化合物と例えばＲ５−ＸをＤＭＦのような溶媒およびＫ２ＣＯ３のような塩基中で、室温でまたは加熱しながら反応させることにより、形成できる：
【化３０】
2015007121.tif 000031
【００５９】
第三の合成経路を、Ｒ６が水素である化合物ＩａおよびＩｂの製造のために記載する。
【００６０】
中間体IVａは、例えば式IIｅの化合物とＰＯＣｌ３およびＤＭＦの反応により形成できる：
【化３１】
2015007121.tif 000032
【００６１】
中間体IVｂは、式IVａの化合物と例えばＲ５−Ｘを、ＤＭＦのような溶媒およびＫ２ＣＯ３のような塩基中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成できる：
【化３２】
2015007121.tif 000033
【００６２】
中間体IVｃは、式IVｂの化合物から、保護基Ｐ１の適当な方法での除去により合成できる。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるとき、ＣＡＮにより室温で除去できる：
【化３３】
2015007121.tif 000034
【００６３】
中間体IVｄは、式IVｃの化合物と、例えばＰＯＣｌ３のような塩素化化合物を反応させ、約２日間還流させるか、または１５０〜２００℃で約１０分、密封バイアル中マイクロ波装置で加熱し、次いで冷却することにより、製造できる：
【化３４】
2015007121.tif 000035
【００６４】
中間体IVｅは、式IVｄの化合物とアミノアルコールを、ＤＭＦのような溶媒中、塩基性条件下で反応させ、一晩加熱し、次いで冷却することにより形成できる：
【化３５】
2015007121.tif 000036
【００６５】
化合物Ｉａは、式IVｅの化合物と、例えばＳＯＣｌ２のような脱水剤を、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、室温で一晩反応させるか、または３５℃で約４時間加熱し、次いで冷却することにより形成できる。上記の方法と同様、式Ｉａの化合物のＲ５基を適当な方法で開裂でき、次いで、得られた中間体を他のＲ５Ｘと反応させて、化合物ＩａおよびＩｂを得ることができる。
【化３６】
2015007121.tif 000037
【００６６】
本発明は、故に、上記の本発明の化合物の製造方法であって、例えば、以下を含む、方法を提供する：
(ｉ)  ７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンと、式Ｘ−Ｒ５(式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、そしてＲ５はＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルである)の化合物を、例えばＲ５が上記で定義の式Ａの置換ベンジルであるとき、例えば、塩基性条件下で反応させ、ここで、例えば７,８−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンが式IIIＪ：
【化３７】
2015007121.tif 000038
(式中、Ｒ１−６は、例えば、式Ｉに関して上記で定義の通りである)
の化合物であり；および／または
【００６７】
(ii)  式Ｖ
【化３８】
2015007121.tif 000039
(式中、Ｒ１−６および[Ａ]ｎは、例えば、式Ｉに関して上記で定義の通りである)
の化合物を、例えば、脱水剤、例えば塩化チオニルを使用して脱水し；
そして、このようにして得た本発明の化合物を単離する。
【００６８】
本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび酸化窒素(ＮＯ)のようなサイクリックヌクレオチド合成の誘発因子の阻害または低下したレベルのためにＰＤＥ１の増加した発現またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの低下した発現の結果としての、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を防止し、それによりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ細胞内レベルを増加させることにより、本発明の化合物はサイクリックヌクレオチド合成誘発因子の活性を増強する。
【００６９】
本発明は、有効量の本発明の化合物を、処置を必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、以下の状態の何れか１種以上の処置方法を提供する：
(ｉ)  パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)  鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性病、不安、睡眠障害、認知障害、認知症(dementia)、覚醒剤退薬、および薬物嗜癖を含む精神障害；
(iii)  脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧、および性機能不全を含む循環および心血管障害；
(iv)  喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸および炎症性障害；および／または
(ｖ)  ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられる何らかの疾患または状態。
【００７０】
本発明はまた、細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を向上または増強させる方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、またはドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害の処置方法であって、該患者にＰＤＥ１Ｂを阻害する有効量の有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する(ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性がＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する)。
【００７２】
本発明はまた以下を提供する：
(ｉ)  例えば、上記に記載のいずれかの方法において使用するための、または上記に記載のいずれかの疾患または状態の処置における医薬として使用するための、本発明の化合物、
(ii)  上記の何らかの疾患または状態の処置用薬剤の製造における、本発明の化合物の使用、および
(iii)  本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物。
【００７３】
用語“処置”および“処置する”は、故に、疾患の症状の予防および処置または軽減、ならびに疾患原因の処置を包含するとして理解すべきである。
【００７４】
本発明の化合物は、パーキンソン病の処置に特に有用である。
【００７５】
本発明の化合物は唯一の治療剤として使用できるが、また他の活性剤との組み合わせでまたは共投与のためにも使用できる。例えば、本発明の化合物がドーパミンのようなＤ１アゴニストを増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)のようなドーパミン作動性薬剤、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン剤と同時に、連続して、または同時性に投与してよい。
【００７６】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置すべき特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与形態、および望む治療に依存して変化する。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮、または吸入を含む任意の適当な経路で投与できるが、好ましくは経口で投与する。一般に、例えば上記の疾患のための満足行く結果が、約０.０１から２.０mg／kgの程度の経口投与により得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は、従って、約０.７５から１５０mgの範囲であり、簡便には１日１回、または２〜４回の分割量で、または持続放出形態で投与する。故に、経口投与のための単位投与形態は、例えば約０.２から７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０から５０、７５または１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００７７】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野(galenic  art)で既知の技術を使用して、製造できる。故に、経口投与形は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液などを含む。
【実施例】
【００７８】
実施例１：
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化３９】
2015007121.tif 000040
(ａ)  １−メチルピリミジン−２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ)−トリオン
マロン酸(８０ｇ、０.７９mol)およびメチルウレア(５０ｇ、０.６８mol)の１８０mlの酢酸溶液に、７０℃で、酢酸無水物(１３０ml、１.３７mol)をゆっくり添加する。添加完了後、反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下除去し、残渣を３５０mLのエタノールで処理して、黄色がかった固体を沈殿させる。固体をエタノールから再結晶して、６３.１ｇ生成物を結晶性固体として得る(収率：６５.８％)。ｍ.ｐ.＝１３１.２−１３３.１℃[Ｌｉｔ.１：ｍ.ｐ.＝１３０−１３１.５℃]。
【００７９】
(ｂ)  ６−クロロ−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
水(２.７mL)を１−メチルピリミジン−２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ)−トリオン(１４.２ｇ、１００mol)のＰＯＣｌ３(９５mL)懸濁液に０℃で滴下する。反応混合物を次いで８０℃で５時間加熱する。得られる褐色がかった溶液を冷却し、ＰＯＣｌ３を減圧下蒸発させる。残渣をＭｅＯＨで処理し、得られる固体をエタノールから再結晶して、１１.５ｇ生成物を得る(収率：７１.６％)。ｍ.ｐ.＝２７９−２８２℃(分解)[Ｌｉｔ.２：２８０−２８２℃]。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.10(S, 3H), 5.90(S, 1H), 12.4(br, 1H)。
【００８０】
(ｃ)  ６−クロロ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
６−クロロ−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１６.２ｇ、１０１mmol)、ｐ−メトキシベンジルクロライド(１６.５mL、１２２mmol)および炭酸カリウム(７.０ｇ、５０.７mmol)の混合物の無水ＤＭＦ(２００mL)溶液を、６０℃で３時間加熱する。さらに炭酸カリウム(３.０ｇ、２１.７mmol)を添加し、反応混合物を６０℃でさらに３時間加熱する。熱濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固する。得られる油状物を次工程の合成に直接使用する。小量の生成物を、さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を結晶として得る。1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ 3.37(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.24(s, 2H), 5.96(s, 1H), 6.91および7.32(AB, 4H, J=6.8 Hz)。MS(FAB) m/z 281.23[M+H]+。
【００８１】
(ｄ)  ６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
６−クロロ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.４ｇ、８.６mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)およびＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、無水ヒドラジン(１.２mL)をゆっくり添加する。反応混合物を３時間還流し、次いで冷却する。大量のエーテルを反応混合物に添加し、次いで濾過して、２.０ｇの生成物を結晶性固体として得る(収率：８４％)。1H NMR(DMSO-d6) δ 3.13(s, 3H), 3.73(s, 3H), 4.42(br, 1H), 5.03(s, 2H), 5.15(s, 1H), 6.88および7.15(AB, 4H, J=6.4 Hz), 8.08(br, 1H)。MS(FAB) m/z 277.28[M+H]+。
【００８２】
(ｅ)  ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.４５ｇ、１.６mmol)のＤＭＦ(２mL)に、ＰＯＣｌ３(０.３mL、３.３mmol)を０℃で滴下する。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、混合物をメタノールで注意深く処理して、白色固体を得る。固体をさらにクロマトグラフィーで精製して、０.４ｇ生成物を得る(収率：８５％)。1H NMR(DMSO-d6) δ 3.23(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.85および7.31(AB, 4H, J=11.6 Hz), 8.47(s, 1H), 13.5(br, 1H)。MS(FAB) m/z 287.21[M+H]+。
【００８３】
(ｆ)  ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(０.３１２ｇ、１.０９mmol)、ｐ−ビフェニルメチルブロマイド(０.２９６ｇ、１.２０mmol)および炭酸カリウム(０.１５１ｇ、１.０９mmol)混合物のアセトン(２０mL)溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を直接クロマトグラフィーで精製して、０.３８２ｇ生成物を白色固体として得る(収率：７７.５)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.37(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.15(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.81(m, 2H), 7.27(m, 3H), 7.47(m, 4H), 7.60(m, 4H), 7.87(s, 1H)。MS(FAB) m/z 453.3[M+H]+。
【００８４】
(ｇ)  ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(３００mg、０.６６３mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液に、アンモニウムセリウム(IV)ナイトレート(１.８２ｇ、３.３２mmol)の水(３mL)溶液を添加する。得られるオレンジ色溶液を室温で一晩攪拌する。さらなるバッチのＣＡＮ(１.８２ｇ、３.３２mmol)を添加し、混合物を６時間攪拌し、次いで３回目のバッチのＣＡＮ(１.８２ｇ)を添加し、混合物をｒ.ｔ.で一晩攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩水で処理し、塩化メチレンで５回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として高い収率で得る。1H NMR(400MHz, DMDO-d6) δ 3.16(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.38(m, 3H), 7.46(m, 2H), 7.65(m, 4H), 8.59(s, 1H), 11.6(s, 1H)。MS(FAB) m/z 333.3[M+H]+。
【００８５】
(ｈ)  ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(２５mg、０.０７５mmol)を、ＰＯＣｌ３(１０mL)中で６０時間還流し、混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２６mg生成物を白色固体として得る(収率：９８.５％)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.68(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.39(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.59(m, 4H), 8.01(s, 1H)。MS(FAB) m/z 351.2[M+H]+。
【００８６】
(ｉ)  ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(２６mg、０.０７４mmol)および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(７１μL、０.７４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を次いでクロマトグラフィーで精製して、２１.１mg生成物を得る(収率：７１％)。MS(FAB) m/z 404.2[M+H]+。
【００８７】
(ｊ)  ２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(１７mg、０.０４２mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に、塩化チオニルの２.０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液(６３μL、０.１２６mmol)をアルゴン下添加する。反応混合物をｒ.ｔ.で一晩攪拌する。反応を５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られる混合物をクロマトグラフィーで精製して、１１mgの最終生成物を白色固体として得る(収率：６８％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6 + CDCl3) δ 1.36(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.69(s, 2H), 5.30(s, 2H), 7.36(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.58(m, 4H), 8.10(s, 1H)。MS(FAB) m/z 386.1[M+H]+。
【００８８】
実施例２
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−１−(４−ベンゾイルベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン
【化４０】
2015007121.tif 000041
(ａ)  ７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
フェニルイソチオシアネート(３.９mL、３２.７mmol)を、６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.４５ｇ、１.６mmol)のＤＭＦ(１２mL)懸濁液に添加する。反応混合物を１２０℃で４０時間加熱し、次いで溶媒を除去するため減圧下で蒸発させる。残渣をヘキサンで洗浄し、次いでＭｅＯＨ(１２５mL)で処理し、そして−１５℃で２日間貯蔵して、結晶固体を得る。固体をＣＨ３ＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶して、２.５ｇ生成物を得る(収率：６１％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.21(s, 3H), 3.73(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.88-7.36(m, 9H)。MS(FAB) m/z 378.3[M+H]+。
【００８９】
(ｂ)  ５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
ＡｌＣｌ３(０.７３３ｇ、５.５０mmol)を、７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(０.６９２ｇ、１.８３mmol)およびアニソール(４０μL、０.３６７mmol)の１,２−ジクロロエタン(１０mL)溶液にアルゴン下添加する。反応混合物を室温で３０分攪拌し、次いで水で冷却しながらクエンチする。得られる懸濁液をセライトの層を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ(２０mL)で洗浄する。生成物をセライトから大量のＴＨＦで溶出させる。ＴＨＦ溶離剤を蒸発させて、０.４７ｇの生成物を得る(収率：９９％)。MS(FAB) m/z 258.2[M+H]+。
【００９０】
(ｃ)  ６−クロロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(４５０mg、１.７５mmol)をＰＯＣｌ３(２０mL)中で６０時間還流し、混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２２mg生成物を白色固体として得て、２０７mg  出発物質を回収する(収率：４７％)。MS(FAB) m/z 276.1[M+H]+。
【００９１】
(ｄ)  ６−((１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
６−クロロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(７５.８mg、０.２７５mmol)、ｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライド(８３.４mg、０.５５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１４４μL、０.８２５mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液を１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を、ＤＭＦを除去するために減圧下蒸発させる。残渣を次いでクロマトグラフィーで精製して、６３.１mg生成物を得る(収率：６４.７％)。MS(ESI) m/z 355.0[M+H]+。
【００９２】
(ｅ)  Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン
塩化チオニルの２.０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液(２６７μL、０.５３４mmol)を、６−((１Ｒ＊,２Ｒ＊)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(６３.１mg、０.１７８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)およびＴＨＦ(４mL)溶液に添加する。反応混合物をｒ.ｔ.で一晩攪拌し、次いで１００μLの２８％ＮＨ４ＯＨでクエンチする。得られる混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、２５mg生成物を白色固体として得る(収率：４２％)。MS(ESI) m/z 337.1[M+H]+。
【００９３】
(ｆ)  Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−１−(４−ベンゾイルベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン(７.１mg、０.０２１mmol)、４−臭化ベンゾイルベンジル(５.８mg、０.０２１mmol)、およびＫ２ＣＯ３(２.９２mg、０.０２１mmol)混合物のＤＭＦ(１mL)溶液を、室温で一晩、アルゴン下攪拌する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣにより精製し、３.５mgの最終生成物を得る(収率：３１％)。MS(ESI) m/z 531.1[M+H]+。
【００９４】
実施例３
３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化４１】
2015007121.tif 000042
(ａ)  ６−(２−(ビフェニル−４−イルメチレン)ヒドラジニル)−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
４−フェニルベンズアルデヒド(３９５mg、２.１７mmol)のＥｔＯＡｃ溶液を、ドライアイスで冷却した６−ヒドラジニル−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２００mg、０.７２４mmol)のＥｔＯＡｃ中のスラリーにゆっくり添加する。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、その後濾過して２５６mg生成物を薄黄色固体として得る(収率：８０.３％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 3.17(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.22(s, 2H), 5.59(s, 1H), 6.91および7.21(AB, J=7.2 Hz, 4H), 7.37-7.81(m, 9H), 8.36(s, 1H), 10.67(s, 1H)。MS(FAB) m/z 441.4[M+H]＋。
【００９５】
(ｂ)  ３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
酢酸(４.４mL)を、６−(２−(ビフェニル−４−イルメチレン)ヒドラジニル)−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.２ｇ、７.２６mmol)のＤＭＦ(５０mL)およびＢｕｔＯＨ(２５mL)溶液に５０℃で添加する。ピペリジン(８.７mL)を２−フェニルアセトアルデヒド(８.５mL、７２.６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液と混合し、および得られる緑色がかった溶液を上記の溶液に添加する。反応混合物を４０−４５℃で３６時間、アルゴン下攪拌し、溶媒を高真空下蒸発させる。残渣をＭｅＯＨ(２００mL)で処理して、１.２３ｇ生成物を砂状の固体として沈殿させる(収率：３１.４％)。MS(FAB) m/z 543.4[M+H]+。
【００９６】
(ｃ)  ３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン
アンモニウムセリウム(IV)ナイトレート(２０４mg、０.３７１mmol)の水(０.６mL)溶液を、３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７−(４−メトキシベンジル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(４０.３mg、０.０７４３mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加する。得られるオレンジ色溶液を室温で一晩攪拌する。さらなるバッチのＣＡＮ(２０４mg、０.３７１mmol)を添加し、混合物を３時間攪拌し、次いで３回目のバッチのＣＡＮ(２０４mg)を添加し、混合物をｒ.ｔ.で一晩攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣を塩水で処理し、塩化メチレンで５回抽出する。有機相を合わせ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して、１１.６mg生成物を白色固体として得る(収率：３６.９％)。1H NMR(400MHz, アセトン-d6) δ 3.27(s, 3H), 4.51(s, 2H), 5.33(s, 2H), 7.13-7.62(m, 14H), 10.26(s, 1H)。MS(FAB) m/z 423.2[M+H]+。
【００９７】
(ｄ)  ３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６(５Ｈ,７Ｈ)−ジオン(１０mg、０.０２４mmol)をＰＯＣｌ３(１０mL)中で４日間還流し、次いで混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０.４mg生成物を白色固体として得る(収率：１００％)。MS(FAB) m/z 441.2[M+H]+。
【００９８】
(ｅ)  ３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルイミノ)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(９.５mg、０.０２２mmol)および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(２１μL、０.２２mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を次いでクロマトグラフィーで精製して、５.５mg生成物を得る(収率：５２％)。MS(FAB) m/z 494.4[M+H]+。
【００９９】
(ｆ)  ３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化チオニル２.０Ｍ溶液(２５μL、０.０５０mmol)を、３−ベンジル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−６−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルイミノ)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン(５.０mg、０.０１０mmol)の塩化メチレン(１mL)溶液に添加する。反応混合物をｒ.ｔ.で一晩攪拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ３でクエンチする。得られる混合物をクロマトグラフィーで精製して、３.２mgの最終生成物を得る(収率：６７％)。MS(FAB) m/z 476.4[M+H]+。
【０１００】
実施例４
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化４２】
2015007121.tif 000043
本合成法は実施例２に準じ、ここで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そしてｐ−ビフェニルメチルブロマイドを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０１】
実施例５
１−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化４３】
2015007121.tif 000044
本合成法は実施例２に準じ、ここで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０２】
実施例６
１−(ビフェニル−４−イルメチル)−３−((ビフェニル−４−イルメチル)(フェニル)アミノ)−７,８−ジヒドロ−５,７,７−トリメチル−[１Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化４４】
2015007121.tif 000045
本合成法は実施例２に準じ、ここで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そしてｐ−ビフェニルメチルブロマイドを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０３】
実施例７
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４−(１Ｈ)−オン
【化４５】
2015007121.tif 000046
本合成法は実施例２に準じ、ここで２−(４−(ブロモメチル)フェニル)ピリジンを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０４】
実施例８
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−２−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４６】
2015007121.tif 000047
本合成法は実施例２に準じ、ここで４−ピリド−２−イル臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０５】
実施例９
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−２−(４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンジル)−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４７】
2015007121.tif 000048
本合成法は実施例３に準じ、ここで４−(１,２,３−チアジアゾル−４−イル)ベンズアルデヒドおよびＤＭＦを工程(ａ)で４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに添加し、一晩加熱し；そしてｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドを工程(ｅ)で２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに添加する。
【０１０６】
実施例１０
Ｃｉｓ−(６ａＲ＊,１０ａＳ＊)−３−(ベンジル)−２−(４−ビフェニル−４−イルメチル)−５,６ａ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−シクロヘキシ[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化４８】
2015007121.tif 000049
本合成法は実施例３に準じ、ここでｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドを工程(ｅ)で２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに添加する。
【０１０７】
実施例１１
(Ｒ)−３−(ベンジル)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−７−イソプロピル−５−メチル−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化４９】
2015007121.tif 000050
本合成法は実施例３に準じ、ここで(Ｒ)−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを工程(ｅ)で２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに添加する。
【０１０８】
実施例１２
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化５０】
2015007121.tif 000051
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして２−(４−(ブロモメチル)フェニル)ピリジンを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１０９】
実施例１３
(６ａＲ,９ａＳ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−(フェニルアミノ)−１−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン
【化５１】
2015007121.tif 000052
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−ピリド−２−イル臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１０】
実施例１４
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(ベンジルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−ピリジン−２−イル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化５２】
2015007121.tif 000053
本合成法は実施例２に準じ、ここでベンジルイソチオシアネートを工程(ａ)でフェニルイソチオシアネートの代わりに添加し；(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−ピリド−２−イル臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１１】
実施例１５
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化５３】
2015007121.tif 000054
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１２】
実施例１６
２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８,９−トリヒドロ−５,８,８−トリメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−ピリミド−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化５４】
2015007121.tif 000055
本合成法は実施例２に準じ、ここで３−アミノ−２,２−ジメチル−１−プロパノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１３】
実施例１７
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,７−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化５５】
2015007121.tif 000056
本合成法は実施例２に準じ、ここで(Ｒ)−２−アミノプロプ−１−オールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１４】
実施例１８
(８Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−５,８−ジメチル−３−(フェニルアミノ)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化５６】
2015007121.tif 000057
本合成法は実施例２に準じ、ここで(Ｒ)−１−アミノプロパン−２−オールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１５】
実施例１９
(７Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イルメチル)−７,８−ジヒドロ−３−(フェニルアミノ)−５−メチル−７−(１−メチルエチル)−[２Ｈ]−イミダゾ−[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン
【化５７】
2015007121.tif 000058
本合成法は実施例２に準じ、ここで(Ｒ)−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして４−(ブロモメチル)ビフェニルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１６】
実施例２０
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化５８】
2015007121.tif 000059
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そしてｐ−トリフルオロメチル臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１７】
実施例２１
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−((６−トリフルオロメチル)−ピリジン−３−イル)メチル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化５９】
2015007121.tif 000060
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして５−(ブロモメチル)−２−(トリフルオロメチル)ピリジンを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１８】
実施例２２
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化６０】
2015007121.tif 000061
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そして３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１１９】
実施例２３
(６ａＲ,９ａＳ)−３−(フェニルアミノ)−５,６ａ,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−(４−メチルスルホニル−ベンジル)−シクロペント[４,５]イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(２Ｈ)−オン
【化６１】
2015007121.tif 000062
本合成法は実施例２に準じ、ここで(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノ−シクロペンタノールを工程(ｄ)でｔｒａｎｓ−２−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロライドの代わりに添加し；そしてｐ−メチルスルホニル−臭化ベンジルを工程(ｆ)で臭化ベンゾイルベンジルの代わりに添加する。
【０１２０】
実施例２４
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)はサイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５'−グアノシン一リン酸(５'−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレッセインのような修飾ｃＧＭＰ基質も対応するＧＭＰ−フルオレッセインに変換できる。ｃＧＭＰ−フルオレッセインからのＧＭＰ−フルオレッセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１２１】
簡単に言うと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレッセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレッセインに見られない遊離５'−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレッセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレッセインに大きく相関する。大きく、ゆっくり崩壊する大きな複合体に複合化する小フルオロフォアを、それらが発光するに連れて放出される格子が、蛍光を励起するのに使用するのと同じ極性を維持するため、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１２２】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合できず、故にわずかな蛍光偏光を維持するｃＧＭＰ−フルオレッセインをＧＭＰ−フルオレッセインに変換し、それは、ＩＭＡＰと結合したとき、蛍光偏光(Δｍｐ)の大きな増加をもたらす。ホスホジエステラーゼの阻害は、故に、Δｍｐの減少として検出される。
【０１２３】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：３',５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を５０％グリセロールで２.５Ｕ／mlに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５、３０℃で、１分あたり１.０μmoleの３',５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７.２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加し、１.２５mU／mlの最終濃度を産生する。９９μlの希釈した酵素溶液を、平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。化合物を酵素と混合し、１０分、室温で前インキュベートする。
【０１２４】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部酵素および阻害剤混合物と、１部基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより、開始させる。反応物を暗所で、室温で１５分インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を補った結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより、反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、次いでEnvision multimodeマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光偏光(Δｍｐ)を測定する。
【０１２５】
Δｍｐの低下として測定されるＧＭＰ濃度の低下が、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、化合物の０.００３７nMから８０,０００nMの範囲にわたる８から１６種の濃度の存在下で酵素活性を測定し、次いでＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウエア(XLFit;IDBS, Cambridge, MA)を使用して概算することを可能にする薬剤濃度対ΔｍＰをプロットすることにより決定する。
【０１２６】
実施例１−１４の化合物は、このアッセイで、１μM未満の、一般に１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月9日(2014.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離、塩またはプロドラッグ形の、１位または２位をＣ２−９アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換アリールアルキルで置換された７,８−ジヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−イミダゾ[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オンまたは７,８,９−トリヒドロ−[１Ｈまたは２Ｈ]−ピリミド[１,２−ａ]ピラゾロ[４,３−ｅ]ピリミジン−４(５Ｈ)−オン。
【外国語明細書】
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