(57)【要約】      （修正有）【課題】安息香酸類の製造にあたって新規な合成方法及び非化石資源由来の主原料を用いて、工業的に適した製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含む式（ＩＩ）で示される安息香酸類の製造方法。2015168632.tif 0000122015168632.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含む下記一般式（ＩＩ）で示される安息香酸類の製造方法。
【化１】
2015168632.tif 000009
（式中、アセトキシ基（ＯＣＯＣＨ3）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【化２】
2015168632.tif 000010
（式中、ＯＲ2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。）
【請求項２】
前記オゾン酸化する工程の前に、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から、該一般式中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含む請求項１記載の安息香酸類の製造方法。
【化３】
2015168632.tif 000011
（式中、ヒドロキシ基（ＯＨ）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【請求項３】
前記オゾン酸化する工程の後、過酸化水素を用いて酸化分解を行う工程を含む請求項１または２記載の安息香酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の合成に当たり重要な化合物であるヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
安息香酸骨格にヒドロキシ基が置換した化合物であるサリチル酸は、アゾ染料、防腐剤、香料、その他局方剤、医薬品、角質溶剤等で使用され、その製造法としては、石炭酸ナトリウムの熱溶液と炭酸ガスとを反応させるKolbe-Schmitt反応で生じたナトリウム塩を酸性にする方法が一般的である。
【０００３】
ヒドロキシ基を有する安息香酸類は重要な有機化合物であり、効率よく合成するためにいくつもの試みがされている。
【０００４】
スチレン骨格を有する原料を使用した製造法として、例えば、４−ヒドロキシ桂皮酸を原料に、微生物を用いて４−ヒドロキシ安息香酸に変換する方法が報告されている（非特許文献１を参照）。
【０００５】
しかし、微生物を用いた非特許文献１に記載の方法を用いて、工業的に大量合成を行うには、培養にあたって濃度を高くできないことおよび培養に長時間要する等課題がある。
【０００６】
その他に、スチレン骨格を有する原料を使用した製造法としては、ヒドロキシ桂皮酸類等を原料に用いて、側鎖の二重結合を酸化する方法が考えられる。
【０００７】
しかし、フェノール類はその酸化されやすい構造のため、側鎖の二重結合部を選択に、酸化するのが困難であり、高収率でヒドロキシ安息香酸類を製造するのが困難であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖ．Ａｎｄｒｅｏｎｉら、Ａｐｐｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（１９９５）４２：８３０−８３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類の製造にあたって新規な合成方法で、工業的に適した製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。
【００１１】
即ち、本発明の安息香酸類の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物をオゾン酸化する工程を含むことにより下記一般式（ＩＩ）で示される安息香酸類を製造することを特徴とする。
【化１】
2015168632.tif 000002
（式中、アセトキシ基（ＯＣＯＣＨ3）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【化２】
2015168632.tif 000003
（式中、ＯＲ2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法によれば、前記一般式（Ｉ）で表されるアセトキシ基が置換したスチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化を用いることにより、高価な物質及び／又は有害な物質を使用することなく、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を効率的に工業的規模で製造することができる。
【００１３】
またオゾン酸化する工程の前に、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から、この式中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより、上述した一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含むことができる。これにより、ヒドロキシ基が置換したスチレン骨格を有する化合物を、出発原料にして、高収率でヒドロキシ安息香酸類を製造することができる。
【化３】
2015168632.tif 000004
（式中、ヒドロキシ基（ＯＨ）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【００１４】
本発明では、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を原料として、オゾン酸化により、オゾニドが生成し、これを、過酸化水素を用いて酸化分解することで、ヒドロキシ基またはアセトキシ基が置換した安息香酸類を製造できる。
【００１５】
また、本発明により得られた生成物がアセトキシ安息香酸類の場合は、アセトキシ基を公知の方法でヒドロキシ基への変換が可能である。本発明の製造方法により、これまで困難であったスチレン骨格を有する化合物を原料に用いて、オゾン酸化を用いて、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を高収率で製造することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明の安息香酸類の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、出発原料にする。
【化４】
2015168632.tif 000005
（式中、アセトキシ基（ＯＣＯＣＨ3）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【００１８】
前記一般式（Ｉ）において、アセトキシ基（ＯＣＯＣＨ3）はオルト位またはパラ位に配位する。
【００１９】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基であり、好ましくは、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミド基である。
【００２０】
置換基Ｒ1がカルボキシ基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は２−アセトキシ桂皮酸、４−アセトキシ桂皮酸である。
【００２１】
置換基Ｒ1がホルミル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は２−アセトキシ桂皮アルデヒド、４−アセトキシ桂皮アルデヒドである。
【００２２】
置換基Ｒ1が酸クロリド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は２−アセトキシ桂皮酸クロリド、４−アセトキシ桂皮酸クロリド等が挙げられる。
【００２３】
アルコキシカルボニル基は、一般式−ＣＯ−ＯＲ3（Ｒ3はアルキル基を表す。）で表され、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が例示される。アルコキシカルボニル基の炭素数としては、好ましくは２〜７、より好ましくは２〜４であるとよい。
【００２４】
置換基Ｒ1がアルコキシカルボニル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として２−アセトキシ桂皮酸メチル、２−アセトキシ桂皮酸エチル、２−アセトキシ桂皮酸プロピル、４−アセトキシ桂皮酸メチル、４−アセトキシ桂皮酸エチル、４−アセトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
【００２５】
アミド基は、一般式―ＣＯ―ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4，Ｒ5は互いに独立して水素、アルキル基を表す。）で表される。Ｒ4，Ｒ5は、好ましくは水素、炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。アミド基としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、メチルアミド基、エチルアミド基、プロピルアミド基、ジメチルアミド基、メチルエチルアミド基、ジエチルアミド基等が例示される。
【００２６】
置換基Ｒ1がアミド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、２−アセトキシ桂皮酸アミド、４−アセトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
【００２７】
アルキル基としては、好ましく炭素数１〜６、より好ましく炭素数１〜４のアルキル基がよく、直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよい。アルキル基として、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。
【００２８】
置換基Ｒ1がアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、例えば、１−アセトキシ−２−（１−プロペニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（１−プロペニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（３−メチル−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（３−メチル−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（１−ヘキセニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（１−ヘキセニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（３−メチル−１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（３−メチル−１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（３，３−ジメチル−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（３，３−ジメチル−１−ブテニル）ベンゼン等が挙げられる。
【００２９】
ハロゲン化アルキル基は、一般式―Ｒ6−Ｘ（Ｒ6はアルキル基、Ｘはハロゲンを表す。）で表される。Ｒ6は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。ハロゲン化アルキル基としては、例えば塩化メチレン基、塩化エチレン基、塩化プロピレン基、臭化メチレン基、臭化エチレン基、臭化プロピレン基等が例示される。
【００３０】
置換基Ｒ1がハロゲン化アルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、２−アセトキシシンナミルクロリド、４−アセトキシシンナミルクロリド、１−アセトキシ−２−（４−クロロ−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（４−クロロ−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（５−クロロ−１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（５−クロロ−１−ペンテニル）ベンゼン、２−アセトキシシンナミルブロミド、４−アセトキシシンナミルブロミド、１−アセトキシ−２−（４−ブロモ−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（４−ブロモ−１−ブテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−２−（５−ブロモ−１−ペンテニル）ベンゼン、１−アセトキシ−４−（５−ブロモ−１−ペンテニル）ベンゼン等が挙げられる。
【００３１】
ヒドロキシアルキル基は、一般式―Ｒ7−ＯＨ（Ｒ7はアルキル基、ＯＨはヒドロキシ基を表す。）で表される。Ｒ7は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。  ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチレン基、ヒドロキシエチレン基、ヒドロキプロピレン基等が例示される。
【００３２】
置換基Ｒ1がヒドロキシアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、２−アセトキシ桂皮アルコール、４−アセトキシ桂皮アルコール、４−（２−アセトキシフェニル）−３−ブテン−１−オール、４−（４−アセトキシフェニル）−３−ブテン−１−オール、５−（２−アセトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オール、５−（４−アセトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オール等が挙げられる。
【００３３】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、好ましくは２−アセトキシ桂皮酸、４−アセトキシ桂皮酸、２−アセトキシ桂皮酸メチル、２−アセトキシ桂皮酸エチル、２−アセトキシ桂皮酸プロピル、４−アセトキシ桂皮酸メチル、４−アセトキシ桂皮酸エチル、４−アセトキシ桂皮酸プロピル、２−アセトキシ桂皮酸アミド、４−アセトキシ桂皮酸アミドを出発原料とすることが好ましい。さらに、４−アセトキシ桂皮酸、４−アセトキシ桂皮酸メチル、４−アセトキシ桂皮酸アミドを出発原料とすることが好ましい。
【００３４】
本発明の製造方法において、オゾン酸化反応に使用する溶媒としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、水があげられ、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、酢酸エチル、水が挙げられ、より好ましくは酢酸と水の混合溶媒である。この混合溶液は、酢酸と水の重量比（酢酸：水）が、好ましくは９９：１〜５０：５０、より好ましくは９９：１〜７０：３０であるとよい。
【００３５】
溶媒量は通常、好ましくは基質（前記一般式（Ｉ）で表される化合物）の２〜５００倍量用いられ、より好ましくは２〜１００倍量である。
【００３６】
オゾンは、通常、酸素、酸素と二酸化炭素の混合ガス、または空気からオゾン発生器を用いて、生成することができる。オゾンは、酸素、混合ガスまたは空気をキャリアーガスにして、キャリアーガス中、好ましくは０．１〜２０％の濃度、より好ましくは１〜１０％の濃度にしたものを使用することができる。
【００３７】
オゾン酸化は、基質を含む溶媒にオゾンを含むキャリアーガスを導入することにより行われる。その導入速度は、反応系の大きさや各種反応条件により、適宜、決めることができる。
【００３８】
例えば、基質１ｇに対する流量は好ましくは１〜２００ｍＬ／分、より好ましくは１〜１００ｍＬ／分にすることができる。
【００３９】
オゾン酸化の反応温度は、基質を含む溶媒の温度として、好ましくは−７８℃〜３０℃、より好ましくは−７８〜１０℃であるとよい。またオゾン酸化の時間は好ましくは、０．５時間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間であるとよい。
【００４０】
またオゾン酸化の終了後、系内に残るオゾンを除くため、キャリアーガスを所定時間、通気するとよい。
【００４１】
本発明の製造法において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物をオゾン酸化することにより、下記一般式（ＩＶ）で表されるオゾニド（１，２，４−トリオキソラン）が中間体として生成する。
【化４】
2015168632.tif 000006
（式中、ＯＲ2はオルト位またはパラ位に配位したアセトキシ基またはヒドロキシ基、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【００４２】
上記一般式（ＩＶ）において、置換基Ｒ1は、前記一般式（Ｉ）と同様である。
【００４３】
本発明では、オゾン酸化の工程の後に、生成したオゾニドを酸化分解する工程を行うことにより、下記一般式（ＩＩ）で示される安息香酸類を得ることができる。
【化６】
2015168632.tif 000007
（式中、ＯＲ2はオルト位またはパラ位に配位したヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。）
【００４４】
ＯＲ2がヒドロキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては、２−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸である。
【００４５】
ＯＲ2がアセトキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては、２−アセトキシ安息香酸、４−アセトキシ安息香酸である。
【００４６】
またＯＲ2がアセトキシ基であるとき、一般式（ＩＩ）で表されるアセトキシ安息香酸のアセトキシ基のヒドロキシ基への変換は公知の方法で可能である。
【００４７】
酸化分解の方法としては、オゾニドを安息香酸類に酸化分解する限りに特に限定されるものではなく、例えば、過酸化水素、過酸化水素水、蟻酸―過酸化水素、クロム酸−硫酸などを添加するかまたは酢酸溶媒にて煮沸する方法などが挙げられる。好ましくは、過酸化水素、過酸化水素水を用いてオゾニドの酸化分解を行うことが好ましい。
【００４８】
過酸化水素としては、入手できる過酸化水素を使用することができるが、好ましくは過酸化水素濃度が３０〜６０重量％、より好ましくは３０〜３５重量％にするとよい。３０〜３５％過酸化水素水は、好ましくはオゾニドの２〜１５倍モル、より好ましくは２〜１０倍モル用いることができる。
【００４９】
過酸化水素を用いた酸化分解において、反応温度は好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１５〜１００℃であるとよい。反応温度が高すぎると目的物の収率が低下することがある。また反応時間は好ましくは０．５〜１２時間、より好ましくは０．５〜６時間であるとよい。
【００５０】
酸化分解の工程において、反応溶媒は、オゾニド、酸化分解の方法に応じて、適宜、決めることができる。またオゾン酸化と同じ溶媒でもよいし、異なる溶媒でもよい。酸化分解の工程でオゾン酸化と異なる溶媒を使用するとき、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去して、別の溶媒を加えることができる。酸化分解の工程における溶媒としては例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等を例示することができ、好ましくは酢酸である。
【００５１】
酸化分解の工程において、過酸化水素水を、オゾニドを含む溶媒に添加することができる。或いは過酸化水素水を含む溶媒に、オゾニドを含む溶媒に添加してもよい。
【００５２】
例えば、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去し、酢酸に溶解し、３０〜３５％過酸化水素水を添加することで安息香酸類が得られる。酢酸を含む脂肪族カルボン酸溶媒としてオゾニドを合成した場合のときは溶媒留去の必要はない。
【００５３】
本発明の製造方法によれば、前記一般式（Ｉ）で表されるスチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化することにより、高価な物質及び／又は有害な物質を使用することなく、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を高い収率で調製することができる。ここで高い収率とは、好ましくは４５％以上、より好ましくは８０％以上であるとよい。
【００５４】
本発明の製造方法において、原料として用いる前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から、この一般式（ＩＩＩ）中のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより得ることができる。
【化７】
2015168632.tif 000008
（式中、ヒドロキシ基（ＯＨ）はオルト位またはパラ位に配位し、Ｒ1はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
【００５５】
上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を一般式（Ｉ）で表される化合物に変換する方法としては、例えば、上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物からピリジン溶媒中、無水酢酸にてヒドロキシ基をアセチル化する等、公知の方法が挙げられる。
【００５６】
上記一般式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ1は、前記一般式（Ｉ）と同様である。上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、例えば２−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、２−ヒドロキシ桂皮アルデヒド、４−ヒドロキシ桂皮アルデヒド、２−ヒドロキシ桂皮酸クロリド、４−ヒドロキシ桂皮酸クロリド、２−ヒドロキシ桂皮酸メチル、２−ヒドロキシ桂皮酸エチル、２−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、４−ヒドロキシ桂皮酸メチル、４−ヒドロキシ桂皮酸エチル、４−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、２−（１−プロペニル）フェノール、４−（１−プロペニル）フェノール、２−（１−ブテニル）フェノール、４−（１−ブテニル）フェノール、２−（１−ペンテニル）フェノール、４−（１−ペンテニル）フェノール、２−（３−メチル−１−ブテニル）フェノール、４−（３−メチル−１−ブテニル）フェノール、２−（１−ヘキセニルフェノール、４−（１−ヘキセニル）フェノール、２−（３−メチル−１−ペンテニル）フェノール、４−（３−メチル−１−ペンテニル）フェノール、２−（３，３−ジメチル−１−ブテニル）フェノール、４−（３，３−ジメチル−１−ブテニル）フェノール、２−（３−クロロ−１−プロペニル）フェノール、４−（３−クロロ−１−プロペニル）フェノール、２−（４−クロロ−１−ブテニル）フェノール、４−（４−クロロ−１−ブテニル）フェノール、２−（５−クロロ−１−ペンテニル）フェノール、４−（５−クロロ−１−ペンテニル）フェノール、２−（３−ブロモ−１−プロペニル）フェノール、４−（３−ブロモ−１−プロペニル）フェノール、２−（４−ブロモ−１−ブテニル）フェノール、４−（４−ブロモ−１−ブテニル）フェノール、２−（５−ブロモ−１−ペンテニル）フェノール、４−（５−ブロモ−１−ペンテニル）フェノール、３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オール、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オール、４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン−１−オール、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン−１−オール、５−（２−ヒドロキシフェニル）−４−ペンテン−１−オール、５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ペンテン−１−オール等が挙げられる。
【００５７】
前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の中でも、好ましくは２−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、２−ヒドロキシ桂皮酸メチル、２−ヒドロキシ桂皮酸エチル、２−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、４−ヒドロキシ桂皮酸メチル、４−ヒドロキシ桂皮酸エチル、４−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、２−ヒドロキシ桂皮酸アミド、４−ヒドロキシ桂皮酸アミドが挙げられる。さらに、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸メチル、４−ヒドロキシ桂皮酸アミドが好ましい。
【実施例】
【００５８】
以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５９】
実施例中、安息香酸の収率は以下に示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で測定し定量した。
【００６０】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（ジーエルサイエンス株式会社）
移動相  ：  Ａ液  アセトニトリル１００％（高速液体クロマトグラフィー用メタノール）
Ｂ液  りん酸水溶液  （ｐＨ２.３）
グラジエント：  ０〜５分  Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
５〜３０分  Ｂ液／Ａ液＝１０／９０→９０／１０
３０〜３１分  Ｂ液／Ａ液＝９０／１０
３５分        Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
流速      ：１．０ｍｌ
カラム温度：４０℃
検出器    ：ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間：  １９．６分（４−アセトキシ桂皮酸）
１７．８分（４−アセトキシ安息香酸）
１２．４分（４−ヒドロキシ安息香酸）
１９．５分（２−アセトキシ桂皮酸）
１７．３分（２−アセトキシ安息香酸）
１９．６分（２−ヒドロキシ安息香酸）
１６．２分（４−アセトキシ桂皮酸アミド）
１５．５分（４−ヒドロキシ桂皮酸）
１７．５分（２−ヒドロキシ桂皮酸）
１２．１分（４−ヒドロキシ桂皮酸アミド）
２０．２分（４−メトキシ桂皮酸）
１８．２分（４−メトキシ安息香酸）
２０．９分（２―ｔｒａｎｓ−メトキシ桂皮酸）
１９．８分（２―ｃｉｓ−メトキシ桂皮酸）
１６．６分（２−メトキシ安息香酸）
【００６１】
実施例１
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに４−ヒドロキシ桂皮酸８．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５ｇ、ピリジン４．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を仕込み２０〜３０℃で攪拌した。
【００６２】
その後、無水酢酸１０.２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下後、２０〜３０℃で１.５時間熟成し、析出した結晶をろ過し、湿体の粗結晶２.６ｇを得た。
【００６３】
湿体の粗結晶２．６ｇ、酢酸５．２ｇを仕込み、そこにトルエン２０ｇを仕込んだ後、濃縮して６.２ｇの濃縮液を得た。トルエンへ溶媒置換するため、再度、トルエン２０ｇを添加後、濃縮して６.２ｇの濃縮液を得た後、冷却晶析し、結晶をろ過して湿体の精製結晶２．０ｇ得た。
【００６４】
湿体の精製結晶２．０ｇを酢酸エチル４０ｇに溶解し、イオン交換水１０ｇにて水洗浄後、分液した油層を濃縮乾固して得た結晶を６０℃、３時間、真空乾燥して４−アセトキシ桂皮酸１.５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を調製した。得られた４−アセトキシ桂皮酸のＨＰＬＣ純度は９６％であった。
【００６５】
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに上記により調製された４−アセトキシ桂皮酸０．４９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００６６】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００６７】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００６８】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると４−アセトキシ安息香酸の収率が５１％、４−ヒドロキシ安息香酸の収率は３０％、これらを合計した目的物の収率は８１％であった。
【００６９】
実施例２
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに２−アセトキシ桂皮酸０．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００７０】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００７１】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００７２】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると２−アセトキシ安息香酸の収率が２７％、２−ヒドロキシ安息香酸の収率が１９％、これらを合計した目的物の収率は４６％であった。
【００７３】
実施例３
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに４−ヒドロキシ桂皮酸アミド１２．０ｇ（７４ｍｍｏｌ）、ピリジン４６．６ｇ（５８９ｍｍｏｌ）を仕込み１５〜２５℃で攪拌した。
【００７４】
その後、無水酢酸６０.１ｇ（５８９ｍｍｏｌ）を滴下後、１５〜２５℃で９時間熟成し、析出した結晶をろ過し、得た結晶をトルエン２０ｇにて洗浄した後、６０℃、３時間、真空乾燥して、４−アセトキシ桂皮酸アミド１２.０ｇ（５８ｍｍｏｌ）を調製した。
【００７５】
得られた４−アセトキシ桂皮酸アミドのＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。
【００７６】
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに上記により調製された４−アセトキシ桂皮酸アミド０．５１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  １８ｇ、水  ２．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで２時間程度吹き込んだ。
【００７７】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００７８】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．０ｇを加え、液温８０〜９０℃にて２時間加熱した。
【００７９】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると４−アセトキシ安息香酸の収率が５９％、４−ヒドロキシ安息香酸の収率が３６％、これらを合計した目的物の収率は９５％であった
【００８０】
比較例１
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに４−ヒドロキシ桂皮酸０．４１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００８１】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００８２】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００８３】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると４−ヒドロキシ安息香酸の収率は１６％であった。
【００８４】
比較例２
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに２−ヒドロキシ桂皮酸０．４１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００８５】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００８６】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００８７】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると２−ヒドロキシ安息香酸の収率は２％であった。
【００８８】
比較例３
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに４−ヒドロキシ桂皮酸アミド０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、酢酸  １８ｇ、水  ２．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで２時間３０分程度吹き込んだ。
【００８９】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００９０】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水２．０ｇを加え、液温８０〜９０℃にて１．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００９１】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると４−ヒドロキシ安息香酸の収率は３７％であった。
【００９２】
比較例４
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに４−メトキシ桂皮酸０．４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３．０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００９３】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００９４】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００９５】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると４−メトキシ安息香酸の収率は４０％であった。
【００９６】
比較例５
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに２−ｔｒａｎｓ−メトキシ桂皮酸０．４５ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【００９７】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【００９８】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【００９９】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると２−メトキシ安息香酸の収率は３１％であった。
【０１００】
比較例６
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに２−ｃｉｓ−メトキシ桂皮酸０．４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ２７ｇ、水  ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
【０１０１】
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
【０１０２】
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水１．９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０．５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２．５時間加熱した。
【０１０３】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると２−メトキシ安息香酸の収率は２３％であった。