(57)【要約】【課題】本発明は、Ａｘｌ阻害薬を用いる現行の単剤療法またはその他の併用療法よりも優れた治療プロファイルが得られる併用療法を提供することを課題とする。【解決手段】治療的または予防的有効量のＡｘｌ阻害薬、および治療的または予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬を含む、癌の予防、治療、または管理のための医薬を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の予防、治療、または管理を、それを必要とする患者に行なうための方法であって、治療的または予防的有効量のＡｘｌ阻害薬、および治療的または予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬を、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記Ａｘｌ阻害薬が、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドであり：
【化１】
2015007135.tif 000030
ここで：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、および−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群より選択され； Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであるか；または、
Ｒ２が、前記の１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２
、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいか；または、
Ｒ３が、前記の１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロ
アルケニル、ハロアルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニルから成る群より選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｒ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（アセタミド）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（メトキシカルボニル）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（カルボキシ）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン‐１‐イ
ル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐メチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（プロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（１‐シクロペンチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐プロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３，３‐ジメチルブト‐２‐イル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（５‐クロロチエン‐２‐イル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐カルボキシフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３‐ブロモフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐ペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２，２‐ジメチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エ
ン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐メチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐エチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブト‐２‐エニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブチル（ブト‐２‐エニル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（メチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐ブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、抗代謝薬、アルキル化薬、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、タンパク質キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルキロイド（vinca alkyloids）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害薬、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ＢＣＬ‐２阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、およびモノクローナル抗体から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、メクロロタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン（mecaptopurine）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ‐アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメサゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アクスチニブ（axtinib）、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ（semaxanib）、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗‐Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン‐α、インターフェロン‐γ、インターロイキン‐２、ＧＭ‐ＣＳＦ、抗‐ＣＴＬＡ‐４抗体、リツキシマブ、抗‐ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７‐Ａ
ＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ‐７７９、ソラフェニブ、ドキソルビシン（doxorubicine）、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード‐１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗‐ＴＲＡＩＬデスレセプター抗体から成る群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ａｘｌ阻害薬および前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、並行投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ａｘｌ阻害薬および前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、順次投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が転移性癌である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌を有する患者、またはその他の増殖性疾患もしくは障害を有する患者における、転移性癌の予防、治療、または管理のための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在までにヒトゲノムで識別されたタンパク質キナーゼはすべて、約３００アミノ酸の高保存触媒ドメインを共有している。このドメインは、フォールドして、ＡＴＰ結合部位および触媒部位が存在する分葉構造（bi-lobed structure）を取る。タンパク質キナーゼ制御が複雑であることから、活性化リガンドとの競合、ポジティブおよびネガティブ制御因子の調節、タンパク質二量体化の干渉、および基質もしくはＡＴＰ結合部位におけるアロステリックまたは競合阻害を含む、多くの潜在的な阻害のメカニズムが可能となる。
【０００３】
Ａｘｌ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、およびＴｙｒｏ７としても知られる；ヌクレオチド受託番号ＮＭ＿０２１９１３およびＮＭ＿００１６９９；タンパク質受託番号ＮＰ＿０６８７１３およびＮＰ＿００１６９０）は、Ｃ末端細胞外リガンド結合ドメイン、および触媒ドメインを含有するＮ末端細胞質領域を含む受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。Ａｘｌの細胞外ドメインは、免疫グロブリンおよびフィブロネクチンＩＩＩ型のリピートが隣接する独特の構造を有し、神経細胞接着分子の構造を連想させる。Ａｘｌおよびその２つの密接な類縁体、Ｍｅｒ／ＮｙｋおよびＳｋｙ（Ｔｙｒｏ３／Ｒｓｅ／Ｄｔｋ）は、まとめてＲＴＫのＴｙｒｏ３ファミリーとして知られ、いずれも同じリガンド、凝固カスケード制御因子であるタンパク質Ｓと高い相同性を有する約７６ｋＤａの分泌タンパク質であるＧａｓ６（成長停止特異的‐６）（growth arrest specific-6）、と様々な度合いで結合し、刺激される。リガンドへの結合に加えて、Ａｘｌの細胞外ドメインは、細胞凝集を媒介するホモフィリック相互作用を起こすことが示されており、このことは、Ａｘｌの１つの重要な機能が細胞‐細胞接着を媒介することであり得ることを示唆している。
【０００４】
Ａｘｌは、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の両方の脈管構造中、ならびに骨髄細胞系列の細胞中にて主として発現され、胸部上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞、およびニューロンでも検出される。血清飢餓（serum starvation）、ＴＮＦ‐α、またはウイルスタンパク質Ｅ１Ａによって誘発されるによるアポトーシスからの保護、ならびに遊走および細胞分化を含むいくつかの機能が、細胞培養において、Ａｘｌシグナル伝達に帰するとされてきた。しかし、Ａｘｌ−／−マウスは明白な発達表現型を示さず、インビボにおけるＡｘｌの生理学的機能は文献において明らかに確立されているわけではない。
【０００５】
血管新生（新しい血管の形成）は、創傷治癒および健康な成人女性の生殖周期などの機能に限定されている。この生理学的プロセスは腫瘍に取り込まれ、それによって、腫瘍成長に栄養を与え、転移を促進する十分な血液供給が確保される。調節解除された血管新生はまた、その他の多くの疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ、子宮内膜症、ならびに加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、未熟児の網膜症、および糖尿病に起因する失明）の特徴でもあり、状態の進行または病態に寄与することが多い。
【０００６】
Ａｘｌおよび／またはそのリガンドの過剰発現もまた、乳癌、腎臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない広範な種々のタイプの固形腫瘍、ならびに骨髄性白血病において報告されている。さらに、それはＮＩＨ３Ｔ３および３２Ｄ細胞における形質転換活性を持つ。インビボでのＭＤＡ‐
ＭＢ２３１乳癌異種移植モデルにおいて、腫瘍細胞でのＡｘｌ発現の喪失が固形ヒト新生物の成長を遮断することが示されている。合わせて考えると、これらのデータは、Ａｘｌシグナル伝達が、ＥＣ血管新生および腫瘍成長を独立して制御可能であり、従って、腫瘍治療の開発のための新規な標的クラスであることを示唆している。
【０００７】
ＡｘｌおよびＧａｓ６タンパク質の発現は、子宮内膜症、血管傷害、および腎臓疾患を含む様々なその他の疾患状態において上方制御され、Ａｘｌシグナル伝達は後者の２つの兆候に機能的に関連付けられている。Ａｘｌ‐Ｇａｓ６シグナル伝達は、血小板反応を増幅するものであり、血栓形成に関連付けられている。従って、Ａｘｌは、乳癌、腎臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に骨髄性白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液体腫瘍（liquid tumors）；子宮内膜症、血管疾患／傷害（再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性症による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児の網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性神経障害、および腎臓移植片拒絶を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；骨粗しょう症、変形性関節症、および白内障を含む多くの多様な病的状態の治療標的となり得る可能性がある。
【０００８】
その開示事項すべてが参照することで本明細書に完全に組み入れられる、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、および特許文献１８は、Ａｘｌ阻害薬として有用である化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７０２１３３７５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８０１５３８１５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８０１８８４５４号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８０１７６８４７号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８０１８８４５５号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８０１８２８６２号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８０１８８４７４号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００８０１１７７８９号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００９０１１１８１６号
【特許文献１０】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００７／００３０６８０号
【特許文献１１】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０４５９７８号
【特許文献１２】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５３号
【特許文献１３】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／００８３３５７号
【特許文献１４】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３６７号
【特許文献１５】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５４号
【特許文献１６】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５６号
【特許文献１７】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８０１３４号
【特許文献１８】ＰＣＴ特許出願国際公開第２００９／０５４８６４号
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、Ａｘｌ阻害薬を用いる現行の単剤療法またはその他の併用療法よりも優れた治療プロファイルが得られる併用療法に関する。本発明には、１もしくは２つ以上のＡＸＬ阻害薬と１もしくは２つ以上の化学療法薬との、少なくともこれらを足し算した効力または少なくともこれらを足し算した治療効果を有する併用療法が包含される。好ましくは、
本発明は、同時投与した場合にＡＸＬ阻害薬と１もしくは２つ以上の化学療法薬との間に相乗効果が存在することを例とする、治療効力が足し算したものよりも高い併用療法に関する。好ましくは、そのような併用療法はまた、不要なもしくは有害な影響を低減、または回避するものでもある。特定の態様では、本発明の併用療法は、治療薬単独での投与と比較して、全体の治療を改善させる。特定の態様では、本発明の併用療法を用いることで、既存の化学療法薬の用量を減少させることができるか、または投与の頻度を減少させることができ、それによって、患者の服薬遵守の向上、治療の改善、および不要なもしくは有害な影響の低減がもたらされる。
【００１１】
従って、本発明は、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理するよう設計された併用療法に関し、ここで、併用療法は、１もしくは２つ以上の化学療法薬と組み合わせてＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法を提供する。
【００１２】
１つの態様では、本発明の併用療法で用いられるＡｘｌ阻害薬は、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドであり：
【００１３】
【化１】
2015007135.tif 000002
【００１４】
ここで：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、および−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群より選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多い環原子を有する多環式ヘテロアリールであるか；または、
Ｒ２が、上述の１４より多い環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が、アリ
ールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいか；または、
Ｒ３が、上述の１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり、Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシク
ロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニルから成る群より選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は、各々独立して、直接結合、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４は、各々独立して、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニレン鎖から成る群より選択される。
【００１５】
別の局面では、本発明は、１もしくは２つ以上の化学療法薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の、患者における癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、または管理に対する効果を判定するためのインビボアッセイを提供する。
【００１６】
本発明のこれらのおよびその他の局面は、以下の詳細な説明を参照することで明らかとなるであろう。そのため、本発明の種々の局面をより具体的に示すために、特定の特許およびその他の文書が本明細書で引用される。これらの文書の各々は、その全体が参照することで本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける肉眼的肺転移の数に対するＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図２】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける中型（≦２ｍｍ）の肉眼的肺転移の数に対するＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図３】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける大型（＞３ｍｍ）の肉眼的肺転移の数に対するＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図４】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける顕微鏡的肝臓転移の数に対するＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図５】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける原発性腫瘍の体積に対する、化学療法薬（すなわち、シスプラチン）と組み合わせたＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図６】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける肝臓へのマイクロ転移の数に対する、化学療法薬（すなわち、シスプラチン）と組み合わせたＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図７】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおける肺への大型（＞３ｍｍ）の転移の数に対する、化学療法薬（すなわち、シスプラチン）と組み合わせたＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）の効果を示す図である。
【図８】転移性癌のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルにおいて、化学療法薬（すなわち、シスプラチン）と組み合わせたＡｘｌ阻害薬（すなわち、化合物Ａ）での治療後、大型（＞３ｍｍ）の転移を有するマウスのパーセントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
特にそれに反する内容が指定されない限りにおいて、本明細書および添付の請求項で用いる以下の用語は、示した意味を有する：
【００１９】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００２０】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【００２１】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを意味する。
【００２２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを意味する。
【００２３】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを意味する。
【００２４】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを意味する。
【００２５】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを意味する。
【００２６】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみから成り、不飽和を含まず、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子または１から６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルを意
味し、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、１‐メチルエチル（イソ‐プロピル）、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、１，１‐ジメチルエチル（ｔ‐ブチル）、３‐メチルヘキシル、および２‐メチルヘキシルなどである。本発明の目的のために、「低級アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味する。
【００２７】
「任意に置換されていてよいアルキル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルキルラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００２８】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルを意味し、例えば、エテニル、プロプ‐１‐エニル、ブト‐１‐エニル、ペント‐１‐エニル、およびペンタ‐１，４‐ジエニルなどである。
【００２９】
「任意に置換されていてよいアルケニル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルケニルラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００３０】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含有し、任意に少なくとも１つの二重結合を含有していてもよく、２から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖ラジカルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどである。
【００３１】
「任意に置換されていてよいアルキニル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ
、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルキニルラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００３２】
「直鎖状または分岐鎖状アルキレン鎖」は、炭素および水素のみから成り、不飽和を含まず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基と連結させる直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ‐ブチレンなどである。アルキレン鎖は、分子の残りの部分と単結合を介して結合し、ラジカル基と単結合を介して結合する。アルキレン鎖と、分子の残りの部分とおよびラジカル基との結合点は、アルキレン鎖内の１つの炭素を介しても、または鎖内の任意の２つの炭素を介してもよい。
【００３３】
「任意に置換されていてよい直鎖状または分岐鎖状アルキレン鎖」は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルキレン鎖を意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００３４】
「直鎖状または分岐鎖状アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみから成り、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基と連結させる直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、およびｎ‐ブテニレンなどである。アルケニレン鎖は、分子の残りの部分と二重結合または単結合を介して結合し、ラジカル基と二重結合または単結合を介して結合する。アルケニレン鎖と、分子の残りの部分とおよびラジカル基との結合点は、鎖内の１つの炭素、または任意の２つの炭素を介してよい。
【００３５】
「任意に置換されていてよい直鎖状または分岐鎖状アルケニレン鎖」は、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキ
ソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルケニレン鎖を意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００３６】
「直鎖状または分岐鎖状アルキニレン鎖」は、炭素および水素のみから成り、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基と連結させる直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を意味し、例えば、プロピニレンおよびｎ‐ブチニレンなどである。アルキニレン鎖は、分子の残りの部分と単結合を介して結合し、ラジカル基と二重結合または単結合を介して結合する。アルキニレン鎖と、分子の残りの部分とおよびラジカル基との結合点は、鎖内の１つの炭素、または任意の２つの炭素を介してよい。
【００３７】
「任意に置換されていてよい直鎖状または分岐鎖状アルキニレン鎖」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアルキニレン鎖を意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成する。
【００３８】
「アリール」は、水素、６から１４個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを意味する。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、または三環式系であってよく、およびスピロ環系を含んでいてよい。アリールラジカルは、必ずしもそうではないが、一般的には、アリールラジカルの芳香族環を介して親分子と結合している。本発明の目的のために、本明細書で定める「アリール」ラジカルは、７員環を超える環を含んではならず、およびその２つの隣接しない環原子が原子または原子群を介して連結される環（すなわち、架橋環系）を含んではならない。アリールラジカルとしては、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アヌレン、フルオレ
ン、ａｓ‐インダセン、ｓ‐インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、およびフェナントレン由来のアリールラジカルが挙げられる。
【００３９】
「任意に置換されていてよいアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｏ−Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるアリールラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合、または、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ならびに、Ｒ２２は、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００４０】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、上記で定めるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１もしくは２つ以上の上記で定めるアリールラジカルであり、例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなどである。
【００４１】
「任意に置換されていてよいアラルキル」は、上記で定めるアラルキルラジカルを意味し、ここで、アラルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキレン鎖であり、アラルキルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいアリールラジカルである。
【００４２】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−Ｒｃのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定めるアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、１もしくは２つ以上の上記で定めるアリールラジカルである。
【００４３】
「任意に置換されていてよいアラルケニル」は、上記で定めるアラルケニルラジカルを意味し、ここで、アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルケニレン鎖であり、アラルケニルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいアリールラジカルである。
【００４４】
「アラルキニル」は、式−ＲｅＲｃのラジカルを意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定めるアルキニレン鎖であり、Ｒｃは、１もしくは２つ以上の上記で定めるアリールラジカルである。
【００４５】
「任意に置換されていてよいアラルキニル」は、上記で定めるアラルキニルラジカルを意味し、ここで、アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキニレン鎖であり、アラルキニルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいアリールラジカルである。
【００４６】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみから成り、縮合、スピロ、または架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、より好ましくは５から７個の炭素を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りの部分に結合している安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを意味する。本発明の目的のために、架橋環系は、その２つの隣接しない環原子が、原子または原子群を介して連結している系であり、ここで、この原子または原子群は、架橋要素である。架橋シクロアルキル（一価）ラジカルの例は、ノルボルナニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルとも称される）である。本発明の目的のために、非架橋環系は、上述の架橋要素を含有しない系である。本発明の目的のために、縮合環系は、その２つの隣接する環原子が、原子または原子群を介して連結している系である。縮合シクロアルキル（一価）ラジカルの例は、デカヒドロナフタレニル（デカリニルとも称される）である。本発明の目的のために、スピロ環系は、２つの環が単一の炭素（四価）原子を介して結合している系である。スピロシクロアルキル（一価）ラジカルの例は、スピロ［５．５］ウンデカニルである。単環式シクロアルキルラジカルには、スピロ、縮合、または架橋シクロアルキルラジカルは含まれないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルは含まれる。多環式ラジカルには、縮合、スピロ、または架橋シクロアルキルラジカルが含まれ、例えば、アダマンタニル（架橋）およびデカリニル（縮合）などのＣ１０ラジカル、ならびにビシクロ［３．２．０］ヘプタニル（縮合）、ノルボルナニル、およびノルボルネニル（架橋）などのＣ７ラジカルであり、さらには７，７‐ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（架橋）などの置換Ｃ７ラジカルを例とする置換多環式ラジカルも含まれる。
【００４７】
「任意に置換されていてよいシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるシクロア
ルキルラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し、ならびにＲ２１は、各々独立して、直接結合、または、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、上記で定めるアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定めるシクロアルキルラジカルである。
【００４９】
「任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル」は、上記で定めるシクロアルキルアルキルラジカルを意味し、ここで、シクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキレン鎖であり、シクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいシクロアルキルラジカルである。
【００５０】
「シクロアルキルアルケニル」は、式−ＲｄＲｇのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定めるアルケニレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定めるシクロアルキルラジカルである。
【００５１】
「任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル」は、上記で定めるシクロアルキルアルケニルラジカルを意味し、ここで、シクロアルキルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルケニレン鎖であり、シクロアルキルアルケニルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいシクロアルキルラジカルである。
【００５２】
「シクロアルキルアルキニル」は、式−ＲｅＲｇのラジカルを意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定めるアルキニレンラジカルであり、Ｒｇは、上記で定めるシクロアルキルラジカルである。
【００５３】
「任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル」は、上記で定めるシクロアルキルアルキニルラジカルを意味し、ここで、シクロアルキルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキニレン鎖であり、シクロアルキルアルキニルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいシクロアルキルラジカルである。
【００５４】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを意味する。
【００５５】
「ハロアルキル」は、上記で定めるハロラジカルの１もしくは２つ以上で置換されている上記で定めるアルキルラジカルを意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１‐フルオロメチル‐２‐フルオロエチル、３‐ブロモ‐２‐フルオロプロピル、および１‐ブロモメチル‐２‐ブロモエチルなどである。
【００５６】
「ハロアルケニル」は、上記で定めるハロラジカルの１もしくは２つ以上で置換されている上記で定めるアルケニルラジカルを意味する。
【００５７】
「ハロアルキニル」は、上記で定めるハロラジカルの１もしくは２つ以上で置換されている上記で定めるアルキニルラジカルを意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、１から１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１から６個のヘテロ原子を含む、安定な３員環から１８員環の非芳香族環系ラジカルを意味する。本明細書にて特に断りにない限り、ヘテロシクリルラジカルは、スピロまたは架橋環系を含んでよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってよく；ヘテロシクリルラジカルの窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されていてよく；窒素原子は、任意に四級化されていてよく；ならびに、ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和であってよい。架橋ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、およびオキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。「架橋Ｎ‐ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有するが、任意にＯ、Ｎ、およびＳから選択される追加のヘテロ原子を４つまで含有してよい架橋へテロシクリルである。本発明の目的のために、非架橋環系は、その隣接しない２つの環原子が、原子または原子群を介して連結していない系である。ヘテロシクリルラジカルの例としては、これらに限定されないが、ジオキソラニル、１，４−ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジニル、２‐オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、３，７‐ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン‐３‐イル、ピペリジニル、ピペラジニル、４‐ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１‐オキソ‐チオモルホリニル、１，１‐ジオキソ‐チオモルホリニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロリル、デカヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピニル、アゼパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。
【００５９】
「任意に置換されていてよいヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−
Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるヘテロシクリルラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し、ならびにＲ２１は、各々独立して、直接結合、または、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００６０】
「Ｎ‐ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有する上記で定めるヘテロシクリルラジカルを意味し、ここで、Ｎ‐ヘテロシクリルラジカルと分子の残りの部分との結合点は、Ｎ‐ヘテロシクリルラジカルの窒素原子を介しても、またはＮ‐ヘテロシクリルラジカルの炭素を介してもよい。
【００６１】
「任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリル」は、任意に置換されていてよいヘテロシクリルに対して上記で定める１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、上記で定めるＮ‐ヘテロシクリルを意味する。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、上記で定めるアルキレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定めるヘテロシクリルラジカルであり、および、ヘテロシクリルが窒素含有へテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキレン鎖と結合していてよい。
【００６３】
「任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル」は、上記で定めるヘテロシクリルアルキルラジカルを意味し、ここで、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロシクリルラジカルである。
【００６４】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−ＲｄＲｈのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定めるアルケニレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定めるヘテロシクリルラジカルであり、および、ヘテロシクリルが窒素含有へテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルケニレン鎖と結合していてよい。
【００６５】
「任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル」は、上記で定めるヘテロシクリルアルケニルラジカルを意味し、ここで、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルケニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロシクリルラジカルである。
【００６６】
「ヘテロシクリルアキニル」は、式−ＲｅＲｈのラジカルを意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定めるアルキニレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定めるヘテロシクリルラジカルであり、および、ヘテロシクリルが窒素含有へテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキニレン鎖と結合していてよい。
【００６７】
「任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル」は、上記で定めるヘテロシクリルアルキニルラジカルを意味し、ここで、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロシクリルラジカルである。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１から１３個の炭素原子、窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１から６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む５から１４員環系ラジカルを意味する。ヘテロアリールラジカルは、必ずしもそうではないが、一般的には、ヘテロアリールラジカルの芳香族環を介して親分子に結合している。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、スピロまたは架橋環系を含んでよい単環式、二環式、または三環式環系であってよく；ヘテロアリールラジカルの窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されていてよく、窒素原子は、任意に四級化されていてよい。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルの芳香族環は、ヘテロアリールラジカルの１つの環がヘテロ原子を含有している限りにおいて、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イルなどのベンゾ縮合へテロシクリルは、本発明の目的のために「ヘテロアリール」とみなされる。以下で定める１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリールを除き、本明細書で定める「ヘテロアリール」ラジカルは、７員環を超える環を含有してはならず、その２つの隣接しない環員が原子または原子群を介して連結している環（すなわち、架橋環系）を含有してはならない。ヘテロアリールラジカルの例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３‐ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，４‐ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニルなどのシクロペンタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、５，６‐ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、５，６‐ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、７’，８’‐ジヒドロ‐５’Ｈ‐スピロ［［１，３］ジオキソラン‐２，６’‐キノリン］‐３’‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジニル、２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［２，３‐ｂ］［１，４］オキサジニル、３’，４’‐ジヒドロスピロ［シクロブタン‐１，２’ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジニルなどのジヒドロピリドオキサジニル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］チアジニルなどのジヒドロピリドチアジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、フロピリミジニル、フロピリダジニル、フロピラジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル（イソキノリル）、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、１，６‐ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２‐オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ‐オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３’‐オキソ‐３’，４’‐ジヒドロスピロ［シクロブタン‐１，２’‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジン
］イル、７‐オキソ‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，８‐ナフチリジニル、１‐フェニル‐１Ｈ‐ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フェナントリジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４‐ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル（ピリダジル）、ピロリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、２Ｈ‐ピリド［３，２‐ｂ］［１，４］オキサジノニル、１Ｈ‐ピリド［２，３‐ｂ］［１，４］オキサジノニル、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジニルなどのピロロピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８‐テトラヒドロキナゾリニル、２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピニル、５，６，７，８‐テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［４，５‐ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル、トリアジニル、チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジニル、チエノピリミジニル（例：チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジニル）、チエノ［２，３‐ｃ］ピリジニル、チエノピリダジニル、チエノピラジニル、およびチオフェニル（チエニル）が挙げられる。
【００６９】
「任意に置換されていてよいヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０２、−Ｒ２１−Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定めるヘテロアリールラジカルを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し、ならびにＲ２１は、各々独立して、直接結合、または、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００７０】
「Ｎ‐ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上記で定めるヘテロアリールを意味し、ここで、Ｎ‐ヘテロアリールラジカルと分子の残りの部分との結合点は、Ｎ‐ヘテロアリールラジカルの窒素原子を介しても、またはＮ‐ヘテロアリールラジカルの炭素を介してもよい。
【００７１】
「任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリール」は、任意に置換されていてよいヘテロアリールに対して上記で定める１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、上記で定めるＮ‐ヘテロアリールを意味する。
【００７２】
「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」は、水素原子、１から１４個の炭素原子、窒素、酸素、および硫黄から成る群より選択される１から８個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含む１５から２０員環系ラジカルを意味する。「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルは、必ずしもそうではないが、一般的には、「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香族環を介して親分子に結合している。本発明の目的のために、「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルは、縮合またはスピロ環系を含んでよい二環式、三環式、または四環式環系であってよく；「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化されていてよく、窒素原子は、任意に四級化されていてよい。本発明の目的のために、「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香族環は、「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの１つの環がヘテロ原子を含有している限りにおいて、ヘテロ原子を含有する必要はない。「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルの例としては、これらに限定されないが、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルが挙げられる。
【００７３】
「任意に置換されていてよい１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換さ
れていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１または２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、または２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここで、ｔは１または２である）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい上記で定める「１４より多くの環原子を含有する多環式ヘテロアリール」ラジカルを含むことを意味し、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、任意に、２つのＲ２０が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成してよく、ならびにＲ２１は、各々独立して、直接結合、または、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは、上記で定めるアルキレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定めるヘテロアリールラジカルであり、および、ヘテロアリールが窒素含有へテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキレン鎖と結合していてよい。
【００７５】
「任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル」は、上記で定めるヘテロアリールアルキルラジカルを意味し、ここで、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキレン鎖であり、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロアリールラジカルである。
【００７６】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲｄＲｉのラジカルを意味し、ここで、Ｒｄは、上記で定めるアルケニレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定めるヘテロアリールラジカルであり、および、ヘテロアリールが窒素含有へテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルケニレン鎖と結合していてよい。
【００７７】
「任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル」は、上記で定めるヘテロアリールアルケニルラジカルを意味し、ここで、ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルケニレン鎖であり、ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロアリールラジカルである。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキニル」は、式−ＲｅＲｉのラジカルを意味し、ここで、Ｒｅは、上記で定めるアルキニレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定めるヘテロアリールラジカルであり、および、ヘテロアリールが窒素含有へテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒
素原子でアルキニレン鎖と結合していてよい。
【００７９】
「任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル」は、上記で定めるヘテロアリールアルキニルラジカルを意味し、ここで、ヘテロアリールアルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定める任意に置換されていてよいアルキニレン鎖であり、ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定める任意に置換されていてよいヘテロアリールラジカルである。
【００８０】
「ヒドロキシアルキル」は、１もしくは２つ以上のヒドロキシラジカル（−ＯＨ）で置換された上記で定めるアルキルラジカルを意味する。
【００８１】
本明細書で命名した特定の化学基の前には、示した化学基に見られものである炭素原子の総数を示す略表記が付与される場合がある。例えば；Ｃ７‐Ｃ１２アルキルは、合計７から１２個の炭素原子を有する以下に定めるアルキル基を表しており、Ｃ４‐Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４から１２個の炭素原子を有する以下に定めるシクロアルキルアルキル基を表している。略表記中の炭素の総数は、表される基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００８２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、十分に頑強で、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療薬への製剤に耐える化合物を示すことを意味する。
【００８３】
「患者」は、癌および／もしくは転移性癌を有すると診断された、または癌を有することに起因して転移性癌を有しやすい傾向を持つ、哺乳類を意味する。
【００８４】
「哺乳類」は、哺乳綱のいずれの脊椎動物をも意味する。ヒト、ならびにネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、およびウサギなどの家畜動物が特に対象の中心である。好ましくは、本発明の目的のために、哺乳類は霊長類（例：サル、ヒヒ、チンパンジー、およびヒト）であり、より好ましくは、哺乳類はヒトである。
【００８５】
「任意の（optional）」または「任意に（optionally）」とは、続いて記載される事象もしくは状況が生じてもまたは生じなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むこと、を意味する。例えば、「任意に置換されていてよいアリール」は、そのアリールラジカルが置換されていてもまたはされていなくてもよいこと、ならびにこの記載が、置換アリールラジカルおよび置換基を持たないアリールラジカルの両方を含むこと、を意味する。しかし、第一の官能基が「任意に置換されていてよい」として記載され、続いて第一の官能基上の置換基もまた「任意に置換されていてよい」などの場合、本発明の目的のために、ラジカルが任意に置換されていてよいことについてのこのような繰り返しは、３回までに限定される。従って、３回目の繰り返しにおいて置換基として記載される基は、それ自体は、任意に置換されていてよいとはされない。例えば、本明細書において、Ｒ基が「任意に置換されていてよいアリール」として定められ（１回目の繰り返し）、「任意に置換されていてよいアリール」に対する任意に存在していてよい置換基が「任意に置換されていてよいヘテロアリール」を含み（２回目の繰り返し）、「任意に置換されていてよいヘテロアリール」に対する任意に存在していてよい置換基が「任意に置換されていてよいシクロアルキル」を含む場合（３回目の繰り返し）、このシクロアルキル上の任意に存在していてよい置換基は、任意に置換されていてよい置換基とはなり得ない。
【００８６】
「薬理学的に許容される賦形剤」には、これらに限定されないが、ヒトまたは家畜動物における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局によって認可されているいずれのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味
増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤も含まれる。
【００８７】
「薬理学的に許容される塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００８８】
「薬理学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を維持し、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないことがなく、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と共に、ならびにこれらに限定されないが、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２‐オキソ‐グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、ナフタレンン‐２‐スルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などの有機酸と共に形成される、塩を意味する。
【００８９】
「薬理学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を維持し、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないことのない塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって作製される。無機塩基から得られる塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から得られる塩としては、これらに限定されないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、２‐ジメチルアミノエタノール、２‐ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、べネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ‐エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの、一級、二級、および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００９０】
「医薬組成物」は、式（Ｉ）の化合物の製剤または本明細書で述べる化学療法薬の製剤、および生物活性化合物のヒトを例とする哺乳類への送達に本技術分野で一般的に許容される媒体を意味する。そのような媒体としては、そのための薬理学的に許容されるすべての担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
【００９１】
「治療的有効量」は、転移性癌組織を破壊、改変、制御、または除去するのに十分な治療薬の量を意味する。治療的有効量は、転移性癌の広がりの遅延または最小化を行うのに十分な治療薬の量を意味する場合がある。治療的有効量はまた、転移性癌の治療または管理において治療的利益を提供する治療薬の量を意味する場合もある。さらに、本発明の併用
療法のＡｘｌ阻害薬に関する治療的有効量は、転移性癌に付随する症状の寛解を含む転移性癌の治療または管理における治療的利益を提供する、１もしくは２つ以上の化学療法薬と組み合わせたＡｘｌ阻害薬の量を意味する。Ａｘｌ阻害薬の量と関連して用いられる場合、この用語は、治療全体の改善、望ましくない効果の低減もしくは回避、または本発明の併用療法で用いられる１もしくは２つ以上の化学療法薬の治療効果の向上もしくはそれらとの相乗効果の付与を行う量を包含し得る。
【００９２】
「予防的有効量」は、転移性癌の予防をもたらすのに十分な予防薬の量を意味する。予防的有効量は、癌に罹患しやすい傾向を持つか、または過去に発癌性物質に曝露した患者を含むがこれらに限定されない患者において転移性癌を予防するのに十分な予防薬の量を意味する場合がある。予防的有効量はまた、転移性癌の予防において予防的利益を提供する予防薬の量を意味する場合もある。さらに、本発明の併用療法のＡｘｌ阻害薬に関する予防的有効量は、転移性癌の予防において予防的利益を提供する、その他の化学療法薬と組み合わせたＡｘｌ阻害薬の量を意味する。Ａｘｌ阻害薬の量と関連して用いられる場合、この用語は、予防全体の改善、または別の予防もしくは治療薬の予防効果の向上、もしくはそれらとの相乗効果の付与を行う量を包含し得る。
【００９３】
本明細書で用いる「管理する」、「管理している」、および「管理」という用語は、患者が本発明の併用療法から得る、転移性癌の治癒をもたらさない利益効果を意味する。特定の態様では、本発明の併用療法は、転移性癌の進行または悪化を防ぐように、転移性癌を「管理する」。
【００９４】
本明細書で用いる「予防する」、「予防している」、および「予防」という用語は、患者における転移性癌の広がりまたは発症を予防することを意味する。
【００９５】
本明細書で用いる「治療する」、「治療している」、および「治療」という用語は、本発明の併用療法の結果である転移性癌の根絶、除去、改変、または制御を意味する。特定の態様では、そのような用語は、転移性癌の広がりの最小化または遅延を意味する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、１もしくは２つ以上の不斉中心を含有する場合があり、従って、絶対立体化学という点で、（Ｒ）‐もしくは（Ｓ）‐として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）‐もしくは（Ｌ）‐として定義することができる、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生ずる場合がある。本発明は、そのような考え得る異性体すべて、ならびにそれらのラセミ体、および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学活性である（＋）および（−）、（Ｒ）‐および（Ｓ）‐、または（Ｄ）‐および（Ｌ）‐の異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて作製することができ、またはキラルカラムを用いるＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分割することができる。本明細書で述べる化合物がオレフィン性二重結合か、またはその他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に断りのない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。同様に、すべての互変異性の形態が含まれることも意図している。
【００９７】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合された同一の原子から構成されるが、互いに交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図しており、分子が重なり合わない互いの鏡像体である２つの立体異性体を意味する「エナンチオマー」を含む。
【００９８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一の分子の別の原子へのプロトンシフトを意味する。本発明は、いずれの前記化合物の互変異性体をも含む。
【００９９】
「アトロプ異性体」は、単結合周囲の回転障害から得られる、回転に対する障壁が十分に高いためにコンフォーマーの単離が可能となる立体異性体である（Eliel, E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter
14）。アトロプ異性体は、それによりステレオジェン原子の非存在下にてキラリティの要素が導入されるために、重要である。本発明は、アトロプ異性体を包含することを意図しており、例えば、コアのトリアゾール構造から出る単結合の周囲の回転が制限される場合、アトロプ異性体も可能であり、これも特に本発明の化合物に含まれる。
【０１００】
本明細書で用いられる化学命名プロトコルおよび構造図は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の改変形態であり、ここで、式（Ｉ）の化合物は、本明細書にて、中心コア構造、すなわちトリアゾール構造の誘導体として命名される。本明細書で用いられる複雑な化学名については、置換基の名称は、それが結合する基の前に置かれる。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチルバックボーンを含む。化学構造図では、原子価を満たすのに十分な水素原子に結合していると想定されるいくつかの炭素原子を除くすべての結合が識別される。
【０１０１】
本発明の目的のために、以下に示すように、式（Ｉ）：
【０１０２】
【化２】
2015007135.tif 000003
においてＲ３置換基を親トリアゾール部分へ結合する結合の描写は、以下に示す２つ
の位置異性体のみ、すなわち式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物：
【０１０３】
【化３】
2015007135.tif 000004
を含むことを意図している。
【０１０４】
式（Ｉａ）の化合物における環原子の番号付けのシステムを以下に示す：
【０１０５】
【化４】
2015007135.tif 000005
【０１０６】
例えば、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が各々水素であり、Ｒ２が４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニルであり、Ｒ３が６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルである式（Ｉａ）の化合物；すなわち、以下の式の化合物は：
【０１０７】
【化５】
2015007135.tif 000006
本明細書にて、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、と命名される。
【０１０８】
式（Ｉｂ）の化合物における環原子の番号付けのシステムを以下に示す：
【０１０９】
【化６】
2015007135.tif 000007
式（Ｉｂ）の化合物は、本明細書にて同様に命名される。
【０１１０】
発明の態様
本明細書で示される本発明の種々の局面の中でも、特定の態様が好ましい。
【０１１１】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、Ａｘｌ阻害薬は、発明の概要にて上記で示すように、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物、または、その薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドである。
【０１１２】
本態様の中で、１つの好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物である態様であり：
【０１１３】
【化７】
2015007135.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物、または、その薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドに対して発明の概要で述べた通りである。
【０１１４】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、および各Ｒ１２が、式（Ｉａ）の化合物に対して上記で述べた通りである、方法である。
【０１１５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよ
いヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；ならびに、
Ｒ１１が、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択される、
方法である。
【０１１６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、方法である。
【０１１７】
別の態様は、式（Ｉａ）の化合物が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（５’，５’‐ジメチル‐６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである、方法である。
【０１１８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；Ｒ３が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；ならびに、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物に対して上記で述べた通りである、方法である。
【０１１９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５の各々が水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、Ｒ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；
Ｒ１１が、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択され；
Ｒ１２が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖である、
方法である。
【０１２０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が各々水素であり；
Ｒ２が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン
‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；
Ｒ１２が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択されるか、または、２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖である、
方法である。
【０１２１】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ
）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｄ］アゼピン‐３‐イル、６，７，８，９‐テト
ラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル、２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン‐７‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐５‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２‐ｄ］ピリミジニル、および６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イルから成る群より選択されるヘテロアリールである、
方法である。
【０１２２】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジメトキシ‐キナゾリン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（２‐クロロ‐７‐メチルチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（２‐クロロ‐７‐メチルチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（２‐クロロ‐７‐メチルチエノ［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（５’，５’‐ジメチル‐６，８，９，１０‐９テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。 
【０１２３】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ３が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉ）の化合物に対して上記で述べた通りである、方法である。
【０１２４】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；
Ｒ１１が、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択され；
Ｒ１２が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選
択されるか、または、２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖である、
方法である。
【０１２５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいアリールである、
方法である。
【０１２６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルおよび６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イルから成る群より選択されるアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１２７】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４
−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルである、方法である。
【０１２８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および任意に置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり、ここで、任意に置換されていてよいヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルから成る群より選択され；各々独立して、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ３が、各々が、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１２９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
Ｎ３‐（４‐（４‐シクロヘキサニルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダ
ジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチル‐３‐フェニルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐（４‐（４‐ピペリジン‐１‐イル）ピペリジ
ン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（インドリン‐２‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（モルホリン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐シクロペンチル‐２‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（３，５‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐３‐シアノフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐（ジエチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ジエチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐９‐メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐１０‐フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐１０‐フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（シクロヘキシル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐９‐メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２
‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（シクロヘキシル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐メチルピペリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ジメチルアミノピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐クロロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐トリフルオロメチル‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐９，１０‐ジメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐９，１０，１１‐トリメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐メチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル‐アゼパン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐イル‐ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジニル）ピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐プロピルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（デカヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（５‐シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐（ピロリジン‐１‐イル）‐８‐ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタ‐８‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル‐アゼパン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（１‐メチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロロ‐５‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（Ｎ‐メチルシクロペンチルアミノ）ピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ジプロピルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（１‐プロピルオクタヒドロ‐１Ｈ‐ピロロ［３，２‐ｃ］ピリジン‐５‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（５‐シクロヘキシルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（メチルピペリジン‐４‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル
）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐メチル‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロペンチルピペラジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐イルピペラジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（７‐メチル‐２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（Ｎ‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルアゼチジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐メチル‐４‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（（Ｓ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピロリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（（４ａＲ，８ａＳ）‐デカヒドロイソキノリン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（５‐メチルオクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐９‐クロロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イル
ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐９‐クロロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐（３Ｒ）‐ジメチルアミノピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐メチル‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（４‐フェニル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロヘキシルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（４‐フェニル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（１‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イルフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（１‐シクロプロピルメチルピペリジン‐４‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロプロピルメチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（１‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イルフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；
１‐（４‐フェニル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ‐ル‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１３０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ３が、各々が、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルおよび６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１３１】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（シクロペンチル）ピペラジン‐１‐イルカルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（２‐ピロリジン‐１‐イルエチル）アミノカルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン‐１‐イル
）エトキシフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（２‐（メトキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）アミノカルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）カルボニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐クロロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐１０‐フルオロベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐９‐メトキシベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐（Ｎ‐メチルシクロペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（Ｎ‐メチルピペリジン‐４‐イル‐Ｎ‐メチルアミノ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（Ｎ‐ブチル‐Ｎ‐アセトアミノ）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（ピペリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（３‐ジメチルアミノピロリジン‐１‐イルプロプ‐１
‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（３‐ジエチルアミノピロリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐シクロペンチルピペラジン‐１‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（モルホリン‐４‐イルプロプ‐１‐エニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（１‐メチルピペリジン‐３‐イル‐オキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１３２】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および任意に置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり、ここで、任意に置換されていてよいヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルから成る群より選択され；各々独立して、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されていてよく；ならびに、
Ｒ３が、各々が、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イルおよび６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１３３】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ジエチルアミノ）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロヘキシルピペラジニル）フェ
ニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐（２Ｓ）‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）‐ピペラジニルフェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
から成る群より選択される、方法である。
【０１３４】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イルおよび６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１３５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１３６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、および任意に置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり、ここで、任意に置換されていてよいヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４‐ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２‐ｃ］ピリジニル、２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナニル、およびアゼチジニルから成る群より選択され；各々独立して、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されていてよく；ならびに、
Ｒ３が、各々が、アルキル、アリール、ハロ、および−Ｒ９−ＯＲ８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３
］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１３７】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（７‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（７‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐Ｎ‐メチルピペラジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ジエチルアミノピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（（４ａＲ，８ａＳ）‐デカヒドロイソキノリン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（オクタヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１３８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、および−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルから成る群より選択される、
方法である。
【０１３９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（７‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、１‐（（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１４０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、から成る群より選択される置換基で任意に置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルおよび６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イルから成る群より選択され、
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、そ
れらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
各Ｒ１０が、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；ならびに、
Ｒ１２が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択される、
方法である。
【０１４１】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（５‐フルオロインドリン‐２‐オン‐３‐イル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（４‐シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（（４‐イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（イソインドリン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１４２】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置
換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イルであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、
各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物に対して上記で述べた通りである、
方法である。
【０１４３】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）（メチル）アミノ）６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐アゼチジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｒ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐ジエチルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐シクロペンチルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（２‐（Ｓ）‐メチルオキシカルボニル）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（２‐（Ｓ）‐カルボキシ）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（８‐ジエチルアミノエチル‐９ヒドロキシ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（３‐（Ｓ）‐フルオロピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，
４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（２‐（Ｓ）‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（３‐（Ｒ）‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（２‐（Ｒ）‐メチルピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（３‐（Ｓ）‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（３‐（Ｒ）‐フルオロピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐シクロヘキシルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐シクロプロピルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐ヒドロキシ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（テトラヒドロフラン‐２‐イルメチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐シクロブチルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（シクロプロピルメチル）アミノ‐６，７，８，９‐テト
ラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（２‐（ジエチルアミノ）エチル）メチルアミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（カルボキシメチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（アセタミド）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（メトキシカルボニル）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（カルボキシ）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐メチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（プロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリア
ゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（１‐シクロペンチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐プロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３，３‐ジメチルブト‐２‐イル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（５‐クロロチエン‐２‐イル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐カルボキシフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３‐ブロモフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐ペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２，２‐ジメチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐メチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐エチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブト‐２‐エニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブチル（ブト‐２‐エニル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐
トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（メチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐ブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１４４】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロ
アリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ３が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、
各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物に対して上記で述べた通りであり；ならびに、
各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３、および各Ｒ１４が、式（Ｉａ）の化合物に対して上記で述べた通りである、
方法である。
【０１４５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（こ
こで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｄ］アゼピン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル、２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン‐７‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐５‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イル、から成る群より選択されるヘテロアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル、から成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１４６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニ
ル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群より選択される、
方法である。
【０１４７】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐シクロペンチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐アミノフェニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐シアノフェニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ‐６‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐メチルスルホンアミジルフェニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（２‐ジエチルアミノメチル）ピロリジン‐１‐イルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐ジエチルアミノピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐（Ｅ）‐プロペニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐ピペリジン‐１‐イル‐（Ｅ）‐プロペニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐（Ｅ）‐プロペニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐ピペリジン‐１‐イル）‐プロパニルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐（４‐（ピペリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐（Ｅ）‐プロペニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（３‐（４‐ジメチルアミノピペリジン‐１‐イル）‐（Ｅ）‐プロペニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）ピ
リミジン‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（４‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル）ピリミジン‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（（４‐ピペリジン‐１‐イルピペリジン‐１‐イル）カルボニル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（４‐シクロプロピルメチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（３‐（Ｓ）‐メチル‐４‐シクロプロピルメチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１４８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｄ］アゼピン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル、２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン‐７‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐５‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イル、から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、
（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル、から成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１４９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（ジメチルアミノメチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐シクロペンチル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｄ］アゼピン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐メチル‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）カルボニル‐５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
化合物番号３１、１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル））‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（４‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル））‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（１‐（４‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン‐１‐イル）オキソメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン‐５‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐シクロペンチル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐シクロペンチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐（ピロリジン‐１‐イル）‐５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（６‐シクロペンチル‐５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（Ｓ）‐７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（２‐（シクロプロピルメチル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１５０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉａ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての式（Ｉａ１）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である方法であり：
【０１５１】
【化８】
2015007135.tif 000009
【０１５２】
ここで：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ１２ａ）２および−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａから成る群より選択されるか、
または、Ｒ２ａは、ハロおよび−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、
Ｒ２１は、独立して、直接結合、または任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択される。
【０１５３】
発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物を本発明の方法で利用する態様の中で、別の態様は、式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドである態様であり：
【０１５４】
【化９】
2015007135.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に対して発明の概要にて上記で示す通りである。
【０１５５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されて
いてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、およびＲ１２が、発明の概要にて上記で述べた通りである、方法である。
【０１５６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々、水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分
岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；ならびに、
Ｒ１１が、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択される、
方法である。
【０１５７】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（
ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１５８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである、方法である。
【０１５９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔ
は１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ３が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２から成る群より選択されるか、または、任意のＲ６およびＲ７が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ９が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；
Ｒ１０が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖であり；
Ｒ１１が、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８から成る群より選択され；
Ｒ１２が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアル
キルから成る群より選択されるか、または２つのＲ１２が、それらの両方が結合する共通の窒素と一緒に、任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルもしくは任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３が、各々独立して、直接結合、および任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択され；ならびに、
Ｒ１４が、各々、任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖である、
方法である。
【０１６１】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６２】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルおよび６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イルから成る群より選択されるアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐
３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６３】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいフェニルである、
方法である。
【０１６４】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（インドリン‐２‐オン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（モルホリン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（３，５‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（７‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（（５‐フルオロインドリン‐２‐オン‐３‐イル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（（４‐シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（（４‐イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐Ｎ‐メチルピペリド‐４‐イルピペラジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（７‐メチル‐２，７‐ジアザスピロ［４．４］ノナン‐２‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐ピロリジン‐１‐イルアゼチジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐メチル‐４‐（４‐（Ｎ‐メチルピペラジン‐４‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（４‐ピロリジン‐１‐イルピペリジニル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐（４‐（３‐ピロリジン‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐シクロプロピルメチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１６５】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐ
は０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イルであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イルから成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６６】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２‐イル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１６７】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニル、任意に置換されていてよいアラルキニル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）、から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６８】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２が、各々が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいアラルケニ
ル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリールアルケニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、ピリジニル、ピリミジニル、４，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｄ］アゼピン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［３，２‐ｃ］アゼピン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐３‐イル、５，６，７，８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル、２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン‐７‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール‐５‐イル、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、および６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［ｂ］ピリジン‐３‐イル、から成る群より選択されるヘテロアリールであり；ならびに、
Ｒ３が、各々が、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１または２）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１、または２）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１または２）から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよい、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐シクロへプタ［４，５］チエノ［２，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、（Ｚ）‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン‐１１‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐２‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、スピロ［クロメノ［４，３‐ｃ］ピリダジン‐５，１’‐シクロペンタン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、５，７，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐６，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル、６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｄ］
ピリミジン‐２‐イル、５，６，８，９‐テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキソラン］‐３‐イル、６，８，９，１０‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン‐７，２’‐［１，３］ジオキサン］‐３‐イル、および６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２‐ｂ］ピリジン‐２‐イル、から成る群より選択される１４より多くの環原子を有する多環式ヘテロアリールである、
方法である。
【０１６９】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（６‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）‐５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（４‐（３，５‐ジメチルピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される、方法である。
【０１７０】
別の態様は、上記で示す式（Ｉｂ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての式（Ｉｂ１）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩である方法であり：
【０１７１】
【化１０】
2015007135.tif 000011
【０１７２】
ここで：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ１２ａ）２および−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａから成る群より選択されるか、
または、Ｒ２ａは、ハロおよび−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されて
いてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２１は、独立して、直接結合、または任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択される。
【０１７３】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、抗代謝薬、アルキル化薬、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、タンパク質キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルキロイド（vinca alkyloids）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害薬、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ＢＣＬ‐２阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、およびモノクローナル抗体から成る群より選択される。
【０１７４】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、独立して、メクロロタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン（mecaptopurine）、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ‐アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメサゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アクスチニブ（axtinib）、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ（semaxanib）、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗‐Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン‐α、インターフェロン‐γ、インターロイキン‐２、ＧＭ‐ＣＳＦ、抗‐ＣＴＬＡ‐４抗体、リツキシマブ、抗‐ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７‐ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ‐７７９、ソラフェニブ、ドキソルビシン（doxorubicine）、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード‐１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗‐ＴＲＡＩＬデスレセプター抗体から成る群より選択される。
【０１７５】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、独立して、パクリタキセル、シクロホスファミド、５‐フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、およびイミタニブ（imitanib）から成る群より選択される。
【０１７６】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様は、Ａｘｌ阻害薬が：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｒ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（アセタミド）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（メトキシカルボニル）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（カルボキシ）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐メチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（プロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（１‐シクロペンチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐プロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３，３‐ジメチルブト‐２‐イル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（５‐クロロチエン‐２‐イル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐カルボキシフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３‐ブロモフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジ
ン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐ペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２，２‐ジメチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐メチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐エチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブト‐２‐エニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブチル（ブト‐２‐エニル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール
‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（メチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン；および、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐ブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物であり；ならびに、
１もしくは２つ以上の化学療法薬が、パクリタキセル、シクロホスファミド、５‐フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、およびイミタニブから成る群より選択される、方法である。
【０１７７】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］
シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１７８】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１７９】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｒ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１８０】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１８１】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１８２】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様は、Ａｘｌ阻害薬が、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンである方法である。
【０１８３】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の上記の態様のいずれかのうちの１つの態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、シスプラチンである。
【０１８４】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の上記の態様のいずれかのうちの別の態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、パクリタキセルである。
【０１８５】
好ましくは、治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の上記の態様のいずれかのうちの別の態様では、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、イミタニブである。
【０１８６】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、この方法は、転移性癌を予防する。
【０１８７】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、この方法は、転移性癌を治療する。
【０１８８】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、この方法は、転移性癌を管理する。
【０１８９】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、Ａｘｌ阻害薬は、患者、好ましくはヒトに対して、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの量で１日２回、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇから約８０ｍｇ／ｋｇの量で１日２回、さらにより好ましくは約５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの量で１日２回、投与され、化学療法薬は、哺乳類に対して、約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇの量で１週間に１回、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの量で１週間に１回、さらにより好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから２．０ｍｇ／ｋｇの量で１週間に１回、投与される。
【０１９０】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、Ａｘｌ阻害薬は、患者、好ましくはヒトに対して、１もしくは２つ以上の化学療法薬のその患者への投与と同時に投与される。
【０１９１】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の１つの態様では、Ａｘｌ阻害薬は、患者、好ましくはヒトに対して、１もしくは２つ以上の化学療法薬のその患者への投与と並行して投与される。
【０１９２】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、Ａｘｌ阻害薬は、患者、好ましくはヒトに対して、１もしくは２つ以上の化学療法薬のその患者への投与の前に投与される。
【０１９３】
治療的もしくは予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせて治療的もしくは予防的有効量のＡｘｌ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における癌、好ましくは転移性癌を予防、治療、または管理する方法の別の態様では、Ａｘｌ阻害薬は、患者、好ましくはヒトに対して、１もしくは２つ以上の化学療法薬のその患者への投与に対して順次に投与される。
【０１９４】
以下のセクションでは、本発明の具体的な態様をより詳細に説明する。
【０１９５】
本発明の併用療法の有用性および試験
本発明の併用療法において、Ａｘｌ阻害薬、好ましくは発明の概要で示す式（Ｉ）の化合物は、１もしくは２つ以上の癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、または管理において、１もしくは２つ以上の化学療法薬と組み合わせた活性成分として用いられる。好ましくは、本発明のそのような併用療法は、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の化学療法薬について用いられる作用のメカニズムが異なる可能性があり、各々が互いに独立して作用し得ることから、足し算によるものよりも大きい効果、すなわち相乗効果をもたらす。従って、本明細書で用いる「併用療法」は、１もしくは２つ以上の癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、および管理のための、１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と組み合わせたＡｘｌ阻害薬、好ましくは発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物の投与を意味する。文脈からそうでないことが明らかでない限りにおいて、「併用療法」は、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の化学療法薬のいかなる順番でもよい同時または順次の投与を含んでよく、１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与と同時に、１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与の前に、または１もしくは２つ以上の化学療法薬の投与の後に、Ａｘｌ阻害薬を投与すること、などである。文脈からそうでないことが明らかでない限りにおいて、「併用療法」は、１もしくは２つ以上の化学療法薬の剤形と組み合わせてＡｘｌ阻害薬の剤形を投与することを含んでよい。文脈からそうでないことが明らかでない限りにおいて、「併用療法」は、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の化学療法薬に対して、異なる投与経路を含んでよい。剤形、投与経路、および医薬組成物は、これらに限定されないが、本明細書で述べるものを含む。
【０１９６】
発癌性受容体チロシンキナーゼ、Ａｘｌは、レトロウィルスに基づく機能的遺伝子スクリーニングプロトコルを用い、血管新生における重要なイベントである走触性遊走（haptotactic migration）の制御因子として最近識別された。ＲＮＡｉ媒介サイレンシングによるＡｘｌの阻害は、内皮細胞の遊走、増殖、およびインビトロでの管形成を遮断した。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， Ａｐｒｉｌ １６‐２０， ２００５， Ａｎａｈｅｉｍ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、およびＴｈｅ ７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ａｎｔｉ‐Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １０‐１３， ２００５， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；（Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis and Tumor Growth, Holland, S.J. Powell, MJ., Franci, C., Chan, E., Friera, A.M., Atchison, R., Xu, W., McLaughlin, J., Swift, S.E.,
Pali, E., Yam, G., Wong, S., Xu, X., Hu, Y., Lasaga, J., Shen, M., Yu, S., Daniel, R., Hitoshi, Y., Bogenberger, J., Nor, J.E., Payan, D.G and Lorens, J.B）にて開示されたこれらの観察結果は、安定なｓｈＲＮＡｉ媒介Ａｘｌノックダウンが、ヒト血管新生のマウスモデルにおいて機能的ヒト血管の形成を阻害することを示したインビボ
実験によって実証された。これらの観察結果は査読ジャーナルで発表された（Holland SJ, Powell MJ, Franci C, Chan EW, Friera AM, Atchison RE, McLaughlin J, Swift SE, Pali ES, Yam G, Wong S, Lasaga J, Shen MR, Yu S, Xu W, Hitoshi Y, Bogenberger J,
Nor JE, Payan DG, Lorens JB. "Multiple roles for the receptor tyrosine kinase axl in tumor formation", Cancer Res. (2005) Vol. 65, pp 9294-303。これらの観察結果は、その開示事項がすべて参照することで本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００５／０１１８６０４号および欧州特許出願第１ ５６３  ０９４号にも開示されている。Ａｘｌシグナル伝達は、従って、インビトロにて、血管新生に必要とされる複数の機能に影響を与え、インビボにて、血管新生を制御する。このような血管新生促進プロセスの制御は、Ａｘｌの触媒活性を必要とするものであった。従って、Ａｘｌの媒介による血管新生刺激は、小分子阻害薬によるＡｘｌ触媒活性の調節の影響を受けやすいであろう。
【０１９７】
従って、本発明の併用療法における使用が意図されるＡｘｌ阻害薬は、その全体がすべて参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第２００７０２１３３７５号、米国特許出願公開第２００８０１５３８１５号、米国特許出願公開第２００８０１８８４５４号、米国特許出願公開第２００８０１７６８４７号、米国特許出願公開第２００８０１８８４５５号、米国特許出願公開第２００８０１８２８６２号、米国特許出願公開第２００８０１８８４７４号、米国特許出願公開第２００８０１１７７８９号、米国特許出願公開第２００９０１１１８１６号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００７／００３０６８０号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０４５９７８号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５３号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／００８３３５７号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３６７号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５４号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３５６号、ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８０１３４号、およびＰＣＴ特許出願国際公開第２００９／０５４８６４号に開示されている。ＰＣＴ特許出願国際公開第２００８／０８３３６７号に開示されるＡｘｌ阻害薬が、本発明の併用療法での使用において特に好ましい。
【０１９８】
発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物は、Ａｘｌ触媒活性の小分子阻害薬であり
、従って、血管新生および／または細胞増殖を特徴とする疾患ならびに状態を含む、Ａｘｌ触媒活性と関連する疾患ならびに状態の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ａｘｌ活性の調節によって軽減される疾患および状態の治療に有用である。「Ａｘｌ活性の調節」によって軽減される疾患および状態は、Ａｘｌ活性の減少によって軽減される疾患および状態、ならびにＡｘｌ活性の増加によって軽減される疾患および状態を含む。好ましくは、そのような疾患および状態は、Ａｘｌ活性の減少（すなわち、Ａｘｌ活性の阻害）によって軽減される。Ａｘｌ活性の調節によって軽減される疾患および状態としては、これらに限定されないが、乳癌、腎臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、および非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌、およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形癌腫瘍；白血病（特に骨髄性白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液体腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／傷害（再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性症による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児の網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性神経障害、および腎臓移植片拒絶を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；変形性関節症、骨粗しょう症、および白内障、が挙げられる。
【０１９９】
前述に加えて、式（Ｉ）の化合物は、以下の生物学的プロセス：癌で現れる浸潤、遊走、転移、もしくは薬剤耐性；癌で現れる幹細胞生物学；子宮内膜症で現れる浸潤、遊走、接着、もしくは血管新生；心血管疾患、高血圧症、もしくは血管傷害で現れる血管リモデリング；骨粗しょう症もしくは変形性関節症で現れる骨ホメオスタタシス（bone homeostatasis）；例えばエボラウイルス感染で現れるウイルス感染；または、肥満症で現れる分化
、によって影響を受ける疾患および状態の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、これを用いて敗血症の治療、ワクチンアジュバントとしての作用、および／または免疫低下患者の免疫反応の増強、を行うことにより、炎症プロセスを調節することもできる。
【０２００】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は、癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、および管理に有用である。
【０２０１】
本発明の併用療法に用いられる化学療法薬は、一般的な細胞傷害薬であってよく、または特定の細胞分子を標的とするものであってもよい。好ましくは、本発明の併用療法に用いられる化学療法薬は、１もしくは２つ以上の癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、および管理に有用である。癌治療のための化学療法薬の様々な種類としては、中でも、抗代謝薬、ＤＮＡと反応する薬剤（例：アルキル化薬、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物など）、転写酵素の阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、ＤＮＡ副溝結合化合物、有糸分裂阻害薬（例：ビンカアルキロイドおよびタキサン）、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、および酵素が挙げられる。代表的なＤＮＡ架橋薬物およびアルキル化薬は、これらに限定されないが例として、メクロロタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、スルホン酸アルキル（例：ブスルファン）、カルムスチン、およびロムスチンが挙げられる。代表的な抗代謝薬は、これらに限定されないが例として、メトトレキサートを例とする葉酸アンタゴニスト；フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、およびシトシンアラビノシドを例とするピリミジンアンタゴニスト；ならびに、メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、およびアザチオプリンを例とするプリン類似体が挙げられる。代表的なタキサンおよびビンカアルキロイドは、これらに限定されないが例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチンが挙げられる。代表的な抗腫瘍抗生物質は、これらに限定されないが例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、およびブレオマイシンが挙げられる。抗悪性腫瘍薬として効果的である代表的な酵素は、Ｌ‐アスパラギナーゼである。代表的な白金錯体および配位化合物は、これらに限定されないが例として、シスプラチン（シス‐ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（ＣＤＤＰ））、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。代表的なホルモンおよびホルモン関連化合物は、これらに限定されないが例として、プレドニゾンおよびデキサメサゾンを例とする副腎皮質ステロイド；アミノグルテチミド、ホルメスタン、およびアナストロゾールを例とするアロマターゼ阻害薬；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンおよびメドロキシプロゲステロンを例とするプロゲスチン化合物；ならびに、タモキシフェンを例とする抗エストロゲン化合物が挙げられる。代表的なトポイソメラーゼ阻害薬は、これらに限定されないが例として、アムサクリン（ｍ‐ＡＭＳＡ）、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、およびカンプトテシンが挙げられる。代表的なチロシンキナーゼ阻害薬は、これらに限定されないが例として、アクスチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、スニチニブ、バンデタニブ、およびバタラニブが挙げられる。２つ以上の抗癌活性を組み合わせた種々の誘導体抗悪性腫瘍薬もまた、本発明の併用療法に用いることができる。例えば、ＮＳＣ２９０２０５は、アンドロステロンのｄ‐ラクタム誘導体、およびＮ，Ｎ‐ビス（２‐クロロエチル）アニリンを主体とするアルキル化薬を組み合わせた併用療法化合物である（Trafalis et al., 2005, Br. J. Haematol. 128(3):343-50）。
【０２０２】
本発明の併用療法に有用であるその他の化学療法薬は、これらに限定されないが例として、成長因子受容体に対する抗体（例：抗‐Ｈｅｒ２）；インターフェロン‐αおよびインターフェロン‐γ、インターロイキン‐２、ならびにＧＭ‐ＣＳＦなどのサイトカイン；ならびに、細胞表面マーカーに対する抗体（例：抗‐ＣＴＬＡ‐４ 抗‐ＣＤ２０（リツ
キシマブ）；抗‐ＣＤ３３）が挙げられる。細胞表面マーカーに対する抗体が用いられる場合、化学療法薬はそれに結合させて、腫瘍細胞に対して特異的に標的化させることができる。適切な結合体としては、放射性化合物（例：抗体結合キレーターと結合した放射性金属）、細胞傷害性化合物、および薬物活性化酵素（例：アリナーゼ（allinase）、ペプチダーゼ、エステラーゼ、触媒性抗体など）（例えば、いずれもその開示事項のすべてが参照することで本明細書に組み入れられる、Arditti et al., 2005, Mol. Cancer Therap. 4(2):325-331および米国特許第６，２５８，３６０号を参照されたい）が挙げられる。
【０２０３】
本発明の併用療法に有用であるさらなる化学療法薬としては、これらに限定されないが、ＨＤＡＣ阻害薬（例：ＭＧＣＤ０１０３およびボリノスタット）、ＨＳＰ９０阻害薬（例：１７‐ＡＡＧ）、ＢＣＬ‐２阻害薬、サリドマイド、レナリドマイド、ｍＴＯＲ阻害薬（例：ラパマイシン、ＣＣＩ‐７７９）、ソラフェニブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、デキサメタゾン、メルファラン、プロテアソーム阻害薬（例：ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２）、ならびにモノクローナル抗体（例：ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード‐１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗‐ＴＲＡＩＬデスレセプター抗体）、などが挙げられる。
【０２０４】
癌治療に有用であるこれらの、およびその他の化学療法薬は、ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍの"Commonly Used Antineoplastic Drugs", The Merck Manuals Online Medical Library For HealthCare Professionals、およびGoodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, Hardman, J.G. and Limbird, L.E. eds., pg. 1381-1287, McGraw Hill, (1996)、に記載されており、これらはいずれもその開示事項が参照することで本明細書に組み入れられる。
【０２０５】
ある態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａｘｌとは別の発癌性キナーゼを標的とする第二のキナーゼ阻害薬と共に、本発明の併用療法に用いることができる。例としては、細胞増殖性障害と関連するキナーゼの阻害薬が挙げられ、これらに限定されないが、オーロラ‐Ａ、ＡＫＴ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＥＧＦＲ、ｃ‐ＲＡＦ、ＲＡＳ、ｃＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｂｍｘ、ＦＧＦＲ３、ＧＳＫ３α．、ＧＳＫ３β、Ｐ１３、ＩＧＦ‐ＩＲ、ＭＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰ‐Ｋ２、ＪＮＫ、ＭＥＫ１、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣε、ＰＫＣ、ＰＫＤ２、ＶＥＧＦ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＲＥＴ、ＲＯＣＫ‐ＩＩ、Ｒｓｋ１、Ｒｓｋ２、Ｒｓｋ３、およびＳＧＫなどのキナーゼの阻害薬である。
【０２０６】
ある態様では、第二のキナーゼ阻害薬は、Ａｂｌキナーゼの阻害薬である。例えば、慢性骨髄性白血病は、骨髄中における白血病幹細胞の悪性増殖を特徴とする骨髄腫瘍である。慢性骨髄性白血病の大部分は、相互転座ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）で定められる細胞遺伝学的な異常と関連している。この染色体異常は、活性化されたキナーゼ活性を有するＢＣＲ／ＡＢＬ融合タンパク質の生成をもたらす。この融合タンパク質キナーゼ活性の阻害薬は、慢性骨髄性白血病の治療に効果的であるが、治療を続ける間に、耐性を持つ形態が発生する場合がある。式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、Ａｂｌキナーゼ阻害薬と組み合わせて用いることにより、キナーゼ阻害薬単独で標的とされるものとは異なる細胞プロセスを標的とすることで、耐性細胞の確率を低下させることができる。代表的なＡｂｌキナーゼ阻害薬は２‐フェニルアミノピリミジンであり、イマチニブメシレートおよびＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）としても知られている。従って、ある態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、Ａｂｌキナーゼ阻害薬、２‐フェニルアミノピリミジンおよびその誘導体と組み合わせて用いてよい。他の態
様では、Ａｂｌキナーゼ阻害薬は、ピリド［２‐３‐ｄ］ピリミジンおよびその誘導体であってよく、これは、元々はＳｒｃキナーゼの阻害薬として識別されたものである。なおさらなる態様では、Ａｂｌキナーゼ阻害薬は、チロホスチンおよびその誘導体であり（例：アダホスチン）、これは、キナーゼとその基質との会合に影響を与えるものである。本発明の併用療法に有用であるその他のＡｂｌキナーゼ阻害薬は、当業者に明らかである。
【０２０７】
本発明の併用療法の１つの態様では、そこで用いられるＡｘｌ阻害薬は、そこで用いられる１もしくは２つ以上の化学療法薬と同じメカニズムで作用する。本発明の併用療法の別の態様では、そこで用いられるＡｘｌ阻害薬は、そこで用いられる１もしくは２つ以上の化学療法薬と異なるメカニズムで作用する。
【０２０８】
本発明の併用療法は、１もしくは２つ以上の癌、好ましくは転移性癌の予防、治療、または管理に有用である。癌がその発生部位（原発性腫瘍）から身体の別の領域へ広がる（転移する）場合、それは、「転移性癌」と称される。ほとんどすべての癌がこのように広がる可能性を有している。従って、本発明の併用療法は、原発性腫瘍が以下に示す癌の１もしくは２つ以上である場合の、転移性癌の予防、治療、または管理に有用である：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、および骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（顆粒球）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病などの慢性白血病、などであるがこれらに限定されない白血病；真性多血症；ホジキン病、非ホジキン病などであるがこれらに限定されないリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症；良性モノクローナルガンマグロブリン血症；重鎖病；これらに限定されないが、骨肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部肉腫、血管肉腫（angiosarcoma）（血管肉腫（hemangiosarcoma））、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの骨および結合組織の肉腫；これらに限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起細胞腫、非グリア腫瘍（nonglial tumor）、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などの脳腫瘍；これらに限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、乳管癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含む乳癌；これらに限定されないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌などの副腎癌；これらに限定されないが、乳頭状もしくは濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および組織非形成性甲状腺癌などの甲状腺癌；これらに限定されないが、インスリノーマ、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドもしくは膵島腫瘍などの膵癌；これらに限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症（diabetes insipius）などの下垂体癌；これらに限定されないが、虹彩メラノーマ、脈絡叢メラノーマ、および毛様体メラノーマなどの眼メラノーマ、ならびに網膜芽細胞腫などの眼癌；扁平上皮癌、腺癌、およびメラノーマなどの腟癌；扁平上皮癌、メラノーマ、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病などの外陰癌；これらに限定されないが、扁平上皮癌および腺癌などの子宮頚癌；これらに限定されないが、子宮内膜癌および子宮肉腫などの子宮癌；これらに限定されないが、卵巣上皮癌、境界性腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質性腫瘍などの卵巣癌；これらに限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌（adenoid cyctic carcinoma）、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、メラノーマ、形質細胞腫、疣状癌、および燕麦��胞（小細胞）癌などの食道癌；これらに限定されないが、腺癌、菌状（fungating）（ポリープ状）、潰瘍形成性、表在拡大型、拡散拡大型（diffusely spreading）、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫などの胃癌；結腸癌；直腸癌；これらに限定されないが、肝細胞癌および肝芽腫などの肝癌、腺癌などの胆嚢癌；これらに限定されないが、乳頭状、結節性、およびびまん性などの
胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌などの肺癌；生殖細胞腫瘍、精上皮腫、未分化、代表的（典型的）、精母細胞、非精巣上皮腫、胚性癌、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）などの精巣癌、これらに限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫などの前立腺癌；陰茎癌などの生殖器癌（genital cancers）；これらに限定されないが、扁平上皮癌などの口腔癌；基底癌；これらに限定されないが、腺癌、粘表皮癌、および腺様嚢胞癌（adenoidcystic carcinoma）などの唾液腺癌；これらに限定されないが、扁平上皮癌および疣状などの咽頭癌；これらに限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、およびメラノーマ、表在拡大型メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子由来メラノーマ、末端黒子型メラノーマなどの皮膚癌；これらに限定されないが、腎細胞癌、腺癌、グラヴィッツ腫瘍、線維肉腫、移行上皮癌（腎盤および／またはユーテラー（uterer））などの腎癌；ウイルムス腫瘍；これらに限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などの膀胱癌。加えて、癌としては、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性肺癌、汗腺癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、および乳頭状腺癌が挙げられる。
【０２０９】
原発性腫瘍から転移が発生するかどうかは、原発性腫瘍の種類、原発性腫瘍細胞の成熟（分化）の度合い、原発性腫瘍の位置、および原発性腫瘍が存在する時間を含む多くの腫瘍細胞因子、さらにはその他の完全には理解されていない因子の複雑な相互作用に依存する。
【０２１０】
転移性癌の治療は、原発性腫瘍の位置に応じて異なる。例えば、乳癌が肺へ転移した場合、それは依然として乳癌であり、治療は、癌が現在肺に存在するという事実ではなく、乳腺内の転移性癌の発生源によって決定される。全体の約５パーセントは、転移性癌は発見されるが、原発性腫瘍を識別することができない。このような転移性癌の治療は、その発生源ではなく、その位置によって決定される。転移性癌は、発生源である腫瘍の組織（分かっている場合）によって命名される。例えば、脳に転移した乳癌は、脳への転移性乳癌と称される。
【０２１１】
転移が広がる形は３つあり：腫瘍から周囲組織への局所的な広がり、血流を介しての離れた部位への広がり、またはリンパ系を介しての隣接するもしくは離れたリンパ節への広がりである。癌の種類の各々が、典型的な広がりの経路を有し得る。
【０２１２】
転移性癌には、身体のすべての組織が影響を受ける可能性があるが、特に影響を受けやすい組織は、脳、肝臓、骨、および肺である。脳への広がりは、最も一般的なものは肺癌と乳癌であるが、いかなる癌も脳へ広がる可能性がある。肝臓への転移が最も一般的である癌は、結腸癌またはその他の胃腸癌である。骨への広がりが最も一般的である癌は、前立腺癌、肺癌、および乳癌である。肺への転移は、多くの種類の癌で一般的である。
【０２１３】
本発明の好ましい態様では、本明細書で述べる併用療法を用いて、転移の特定の性質が標的とされる。ある態様では、Ａｘｌ阻害薬、好ましくは発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物を、１もしくは２つ以上の化学療法薬と組み合わせて用いて、骨、乳腺、気道、脳、生殖器、消化管、尿路（例：膀胱）、眼、肝臓、皮膚、頭部、頚部、甲状腺、副甲状腺の原発性腫瘍を含むがこれらに限定されない身体の種々の組織における原発性腫瘍、ならびにその転移の形態から発生した転移を治療することができる。１つの態様では、本発明の併用療法で治療されるべき転移は、原発性乳腺腫瘍から発生した肺および／または肝臓への転移である。
【０２１４】
本発明の併用療法はまた、特定の細胞増殖性障害の治療にも有用である。そのような障害としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
ａ）浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、乳管癌、非浸潤性小葉癌、および転移性乳癌を含むがこれらに限定されない乳腺の増殖性障害；
ｂ）基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性メラノーマ、およびカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない皮膚の増殖性障害；
ｃ）小細胞および非小細胞肺癌、気管支浮腫（bronchial adema）、胸膜肺芽腫、および悪性中皮腫を含むがこれらに限定されない気道の増殖性障害；
ｄ）脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫瘍、オリゴデンドログリア、髄膜腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むがこれらに限定されない脳の増殖性障害；
ｅ）前立腺癌、精巣癌、および陰茎癌を含むがこれらに限定されない雄性生殖器の増殖性障害；
ｆ）子宮癌（子宮内膜）、子宮頚部、卵巣、膣、外陰癌、子宮肉腫、および卵巣胚細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない雌性生殖器の増殖性障害；
ｇ）肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃（stomach）（胃部（gastric））、膵臓癌、膵島細胞癌、直腸、小腸、および唾液腺癌を含むがこれらに限定されない消化管の増殖性障害；
ｈ）肝細胞癌、胆管細胞癌、混合型肝細胞胆管細胞癌、原発性肝癌、および転移性肝癌を含むがこれらに限定されない肝臓の増殖性障害；
ｉ）眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫を含むがこれらに限定されない眼の増殖性障害； 
ｊ）喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、ならびに口唇および口腔癌、扁平上皮頚部癌、転移性副鼻腔癌を含むがこれらに限定されない頭頚部の増殖性障害；
ｋ）種々のＴ細胞およびＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含むがこれらに限定されないリンパ球細胞の増殖性障害；
ｌ）急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含むがこれらに限定されない白血病；
ｍ）甲状腺癌、胸腺腫、悪性胸腺腫、甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型（ＭＥＮ２Ａ）、褐色細胞腫、副甲状腺腺腫、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、およびカルチノイドを含むがこれらに限定されない甲状腺の増殖性障害；
ｎ）膀胱癌を含むがこれらに限定されない尿路の増殖性障害；
ｏ）軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を含むがこれらに限定されない肉腫；
ｐ）腎細胞癌、腎明細胞癌、および腎細胞腺癌を含むがこれらに限定されない腎臓の増殖性障害；
ｑ）前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、ＭＡＬＴ型節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、結節周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（nodal marginal zone B-cell lymphoma）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病、
（ｒ）前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）、Ｔ細胞前リンパ性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ性白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病（aggressive
NK-cell leukemia）、成人T細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ‐１）、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ‐デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、原発性皮膚型、非特定末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、および原発性全身型；
（ｓ）結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球消失型ホジキンリンパ腫；
（ｔ）骨髄性白血病（例：フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、多発性骨髄腫、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、原発性血小板血症、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列の異形成を伴う不応性血球減少症(骨髄異形成症候群)、芽球増加を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ症候群、ならびに（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）を伴う骨髄異形成症候群；
（ｕ）ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ‐アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１‐１２）を伴うＡＭＬおよび異型、ＰＭＬ／ＲＡＲ‐アルファ）、異常骨髄好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症。
【０２１５】
増殖性障害の説明は、上述の状態に限定されるものではなく、制御されない成長および悪性腫瘍によって特徴付けられるその他の障害も包含するものであることは理解されたい。また、増殖性障害は、本明細書で述べる原発性腫瘍および癌の種類の様々な転移形態も含むことは理解される。本発明の併用療法は、このような障害、特に原発性腫瘍の様々な転移形態に対する効果、および確立された治療効果のあるレジメンについて試験することができる。以下でさらに述べる効果とは、転移性腫瘍の減少もしくは寛解、細胞増殖速度の低下、または転移性癌細胞の増殖に対する細胞分裂抑制効果もしくは細胞傷害性効果を含む。
【０２１６】
本発明の併用療法の抗増殖効果は、併用療法の活性成分を培養した腫瘍細胞株に投与することで評価することができる。インビトロアッセイについては、活性成分の投与は、培養細胞を、細胞増殖の阻害に効果的な量の活性成分と単に接触させることで達成することができる。別の選択肢として、本発明の併用療法の抗増殖効果の評価は、併用療法の活性成分を、細胞増殖に関する公認の動物モデルへ投与することによって行うこともできる。
【０２１７】
インビボ実験での使用に利用可能であるヒト腫瘍由来の腫瘍細胞株の例としては、これらに限定されないが、白血病細胞株（例：ＣＣＲＦ‐ＣＥＭ、ＨＬ‐６０（ＴＢ）、Ｋ‐５６２、ＭＯＬＴ‐４、ＲＰＭＩ‐８２２６、ＳＲ、Ｐ３８８、およびＰ３８８／ＡＤＲ）；非小細胞肺癌細胞株（例：Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ‐６２、ＨＯＰ‐９２、ＮＣＩ‐Ｈ２２６、ＮＣＩ‐Ｈ２３、ＮＣＩ‐Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ‐Ｈ４６０、ＮＣＩ‐Ｈ５２２、およびＬＸＦＬ５２９）；小細胞肺癌細胞株（例：ＤＭＳ１１４およびＳＨＰ‐７７）；結腸癌細胞株（例：ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ‐２９９８、ＨＣＴ‐１１６、ＨＣＴ‐１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ‐６２０、ＤＬＤ‐１、およびＫＭ２０Ｌ２）；中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞株（例：ＳＦ‐２６８、ＳＦ‐２９５、ＳＦ‐５３９、ＳＮＢ‐１９、ＳＮＢ‐７５、Ｕ２５１、ＳＮＢ‐７８、およびＸＦ４９８）；メラノーマ細胞株（例：ＬＯＸ Ｉ ＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ‐３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ‐ＭＥＬ‐２、ＳＫ‐ＭＥＬ‐２８、ＳＫ‐ＭＥＬ‐５、ＵＡＣＣ‐２５７、ＵＡＣＣ‐６２、ＲＰＭＩ‐７９５１、およびＭ１９‐ＭＥＬ）；卵巣癌細胞株（例：ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ‐３、ＯＶＣＡＲ‐４、ＯＶＣＡＲ‐５、ＯＶＣＡＲ‐８、およびＳＫ‐ＯＶ‐３）；腎癌細胞株（例：７８６‐０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ‐１、ＲＸＦ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ‐１０、ＵＯ‐３１、ＲＸＦ‐６３１、およびＳＮ１２Ｋ１）；前立腺癌細胞株（例：ＰＣ‐３およびＤＵ‐１４５）；乳癌細胞株（例：ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ‐ＲＥＳ
、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５、ＢＴ‐５４９、Ｔ‐４７Ｄ、およびＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８）；ならびに、甲状腺癌細胞株（例：ＳＫ‐Ｎ‐ＳＨ）が挙げられる。
【０２１８】
本発明の併用療法は、ＨｅＬａ、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１、ＳＫ‐ＯＶ‐３、ＯＶＣＡＲ‐８、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＡＣＨＮ、Ａ４９８、およびＣａｋｉ‐１を含むがこれらに限定されないヒトＡｘｌ発現癌細胞株を用い、ＳＣＩＤマウスモデルの異種移植において併用療法を試験することにより、白血病およびリンパ腫の治療についての試験を行うことができる。加えて、併用療法は、ヒトＡｘｌ発現ＡＭＬおよびＣＭＬ白血病細胞株を用い、ＳＣＩＤまたはｎｕ／ｎｕマウスモデルの異種移植においてその白血病治療への使用についての試験を行うこともできる。
【０２１９】
本発明の併用療法は、その開示事項がすべて完全に本明細書に組み入れられる、マウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデル（Pulaski, B.A. et al., Current Protocols in Immunology (2000), 20.2.1-20.2.16を参照）またはその変種などの公知の転移性癌動物モデルにおいて、転移性癌の予防、治療、または管理における効果についての試験を行うことができる。
【０２２０】
本発明の併用療法の医薬組成物、用量、および投与
本発明の併用療法に用いられるＡｘｌ阻害薬およびその他の化学療法薬の医薬組成物は、公知であるか、または当業者に公知の方法に従って作製することができる。例えば、発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）のＡｘｌ阻害薬の医薬組成物を作製および製剤する方法は、投与の方法と共に、その全体が完全に本明細書に組み入れられるＰＣＴ特許出願公開第２００８／０８３３６７号に開示されている。
【０２２１】
本発明の併用療法にて転移性癌の治療、予防、もしくは管理に有効であるＡｘｌ阻害薬、好ましくは発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物の量、または１もしくは２つ以上の化学療法薬の量は、一般に、標準的な研究技術によって決定することができる。例えば、転移性癌の治療、予防、もしくは管理に有効である、本発明の併用療法における各活性成分の投与量は、本明細書で述べるものなどの動物モデルへ併用療法を行うことにより、または当業者に公知のものにより、決定することができる。加えて、任意に、インビボアッセイを用いて、本発明の併用療法における各活性成分の最適用量範囲を識別する手助けとしてもよい。
【０２２２】
本発明の併用療法に用いられる活性成分の好ましい予防的または治療的効果用量の選択は、当業者であれば、用いられる特定の化合物の活性；その化合物の代謝安定性および作用持続時間；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与のモードおよび時間；排泄速度；合剤；ならびに転移性癌の重症度を含む複数の因子の考慮に基づいて決定することができる（例：臨床試験により）。
【０２２３】
本発明の併用療法に用いられるＡｘｌ阻害薬または１もしくは２つ以上の化学療法薬のいずれかの正確な用量はまた、投与の経路および転移性癌の重症度に応じても異なり、医師の判断および患者ごとの状態に従って決定されるべきである。効果用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量‐反応曲線から外挿することができる。
【０２２４】
Ａｘｌ阻害薬、すなわち、発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物に対する治療効果一日量は、（７０ｋｇの哺乳類に対して）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇｍ）；好ましくは、治療効果用量は、（７０ｋｇの哺乳類に対して）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇｍ）；より好ましくは、治療効果用量は、（７０ｋｇの哺乳類に対して）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．
７５ｇｍ）である。
【０２２５】
本発明の併用療法に用いられる化学療法薬の用量、投与経路、および推奨される使用は、本技術分野にて公知であり、Physician's Desk Reference（最新版）などの文献に多くの場合記載されている。加えて、特定の公知の化学療法薬の典型的な用量は、その関連するセクションが参照することで完全に本明細書に組み入れられる、米国特許第７，３５１，７２９号に提供されている。
【０２２６】
好ましくは、本発明は、転移性癌の予防、治療、および管理に効果的であることがこれまでに知られているものよりも少ない用量で、本発明の併用療法に用いられる１もしくは２つ以上の化学療法薬を投与するいずれの方法をも提供する。さらにより好ましくは、本発明の併用療法において、１もしくは２つ以上の化学療法薬のより低い用量が、Ａｘｌ阻害薬のより低い用量と共に投与される。
【０２２７】
本発明の併用療法において、Ａｘｌ阻害薬は、本明細書で述べるように、１もしくは２つ以上のその他の化学療法薬の投与と同時に、その前に、またはその後に、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与される。そのような併用療法は、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の追加の化学療法薬を含有する単一の医薬投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別々の医薬投与製剤としてのＡｘｌ阻害薬および各化学療法薬の投与を含む。例えば、Ａｘｌ阻害薬およびその他の１もしくは２つ以上の化学療法薬は、錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物によって患者へ一緒に投与してよく、または各薬剤を別々の経口投与製剤によって投与してもよい。別々の投与製剤が用いられる場合、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の化学療法薬は、実質的に同時に、すなわち、並行して、または別々に時間をずらして、すなわち、順次に、投与してよい。そのような投与の組み合わせはすべて、本発明の併用療法に包含される。
【０２２８】
本発明の併用療法の特定の態様では、Ａｘｌ阻害薬は、癌治療に有用である１もしくは２つ以上の化学療法薬と並行して、患者、好ましくはヒトへ投与される。「並行して」という用語は、活性成分（すなわち、Ａｘｌ阻害薬および１もしくは２つ以上の化学療法薬）を厳密に同時に投与することに限定されるものではなく、むしろ、Ａｘｌ阻害薬およびその他の化学療法薬の患者への投与が、Ａｘｌ阻害薬がその他の化学療法薬と一緒に作用することで、これらを他の方法で投与した場合に比べて得られる利益を増加させることができる順序および時間間隔内で行われることを意味するものである。例えば、本発明の併用療法の各活性成分は、同時に、または異なる時間点での任意の順序で順次に投与してよいが；しかし、同時に投与されない場合、これらは、望ましい治療または予防効果が得られるように、十分に近い時間で投与されるべきである。各活性成分は、別々に、適切ないかなる形態で、および適切ないかなる経路で投与してもよい。種々の態様において、活性成分の投与は、１時間未満の間隔で、約１時間の間隔で、約１時間から約２時間の間隔で、約２時間から約３時間の間隔で、約３時間から約４時間の間隔で、約４時間から約５時間の間隔で、約５時間から約６時間の間隔で、約６時間から約７時間の間隔で、約７時間から約８時間の間隔で、約８時間から約９時間の間隔で、約９時間から約１０時間の間隔で、約１０時間から約１１時間の間隔で、約１１時間から約１２時間の間隔で、２４時間以下の間隔で、または４８時間以下の間隔で行われる。好ましい態様では、１回の患者の診察で、２もしくは３つ以上の活性成分が投与される。
【０２２９】
他の態様では、活性成分は、約２から４日間の間隔で、約４から６日間の間隔で、約１週間の間隔で、約１から２週間の間隔で、または２週間超の間隔で投与される。好ましい態様では、活性成分は、両活性成分が予防的および治療的に依然として活性である時間フレームで投与される。当業者であれば、投与される活性成分の半減期を測定することにより、そのような時間フレームを決定することができるであろう。
【０２３０】
特定の態様では、本発明の活性成分は、周期的に患者へ投与される。サイクリング療法は、Ａｘｌ阻害薬などの第一の活性成分をある期間投与し、続いて、第二および／または第三の活性成分をある期間投与し、この順次投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１もしくは２つ以上の治療法に対する耐性の発生を低減し、治療法のうちの１つによる副作用を回避もしくは低減し、および／または治療の効果を向上させることができる。
【０２３１】
特定の態様では、活性成分は、約３週間未満、約２週間に１回、約１０日に１回、または約１週間に１回のサイクルで投与される。１つのサイクルは、サイクルごとに約９０分間、サイクルごとに約１時間、サイクルごとに約４５分間にわたる注入による活性成分の投与を含んでよい。各サイクルは、少なくとも１週間の休止期間、少なくとも２週間の休止期間、少なくとも３週間の休止期間を含んでよい。投与サイクルの回数は、約１から約１２サイクルであり、より典型的には、約２から約１０サイクルであり、より典型的には、約２から約８サイクルである。
【０２３２】
さらに他の態様では、本発明の併用療法の活性成分は、連続注入または長い休止期間のない頻回投与のいずれかによる、メトロノミック投与レジメンで投与される。そのようなメトロノミック投与は、休止期間なしで一定間隔にて投与することを含んでよい。通常は、化学療法薬、特に細胞傷害薬の方が低い用量で用いられる。そのような投与レジメンは、長期間にわたる比較的低い用量の慢性連日投与を包含する。１つの態様では、化学療法薬のより低い用量の使用は、有害な副作用を最小限に抑え、休止期間を排除することができる。特定の態様では、活性成分は、約２４時間から、約２日間、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月までの範囲での慢性低用量または連続注入によって投与される。そのような投与レジメンのスケジュールは、熟練した腫瘍学者によって最適化することができる。
【０２３３】
他の態様では、活性成分は、化学療法薬の用量が別々に、しかしＡｘｌ阻害薬が化学療法薬と一緒に作用することができるような時間間隔内で投与されるように、患者に対して並行投与される。例えば、化学療法薬が１週間に１回投与され、Ａｘｌ阻害薬が毎日投与されてよい。すなわち、活性成分の投与レジメンは、活性成分が同時に、または１回の患者の診察内で投与されない場合でも、並行して実施される。
【０２３４】
好ましい態様では、Ａｘｌ阻害薬は、毎日患者に投与され、１もしくは２つ以上の化学療法薬は、１週間に１回投与される。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物の作製
本発明の併用療法で用いられる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の有機合成技術を用いて、ならびに、その全体が参照することで本明細書に組み入れられるＰＣＴ特許出願公開第２００８／０８３３６７号に記載の方法によって、作製することができる。式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、この刊行物に記載されている。
【０２３６】
別の選択肢として、発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の特定の化合物は、本明細書に開示の方法で作製することができる。特に、以下の反応スキームは、以下の式（Ｉａ１）を持つ式（Ｉ）の化合物を、単離された立体異性体もしくはその混合物として、またはその薬理学的に許容される塩として作製する方法を示しており：
【０２３７】
【化１１】
2015007135.tif 000012
【０２３８】
ここで：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、−Ｎ（Ｒ１２ａ）２および−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａから成る群より選択されるか、
または、Ｒ２ａは、ハロおよび−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から成る群より選択される１もしくは２つ以上の置換基で任意に置換されていてよいＮ‐ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意に置換されていてよいアラルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキルアルキル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、および任意に置換されていてよいヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、
Ｒ２１は、独立して、直接結合、または任意に置換されていてよい直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン鎖から成る群より選択される。
【０２３９】
当業者であれば、式（Ｉａ１）の化合物を、本明細書に記載の方法と類似の方法により、または当業者に公知の方法により作製することができるであろうことは理解される。また、当業者であれば、以下に具体的には示さない、態様のセクションにて上記で示す式（Ｉａ１）のその他の化合物および式（Ｉｂ１）の化合物を、適切な出発化合物を用い、必要に応じて合成パラメータを改変することにより、以下に記載するものと類似の方法で作製することができるであろうことも理解される。
【０２４０】
また、以下の反応スキームおよび本説明全体を通して、示した式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されるものであることも理解される。
【０２４１】
また、当業者であれば、以下で述べるプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、適切な保護基で保護される必要のある場合があることも理解される。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔ‐ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル、アリール、またはアリールアルキル）、ｐ‐メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基としては、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０２４２】
保護基は、当業者に公知であり、本明細書で述べる標準的な技術に従って付加または除去することができる。
【０２４３】
保護基の使用については、Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups
in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に記載されている。当業者であれば理解されるように、保護基はまた、これらに限定されないが、ワング樹脂、リンク樹脂（Rink resin）、または２‐クロロトリチル‐クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０２４４】
そのような本発明の化合物の保護誘導体は、それ自体は薬理活性を持たない場合があるが、哺乳類に投与された後、身体内で代謝されて、薬理活性である本発明の化合物を形成することができる。そのような誘導体は、従って、「プロドラッグ」と述べ得る。
【０２４５】
一般に、出発化合物は、シグマアルドリッチ、ランカスターシンセシス社（Lancaster Synthesis, Inc.）、メイブリッジ（Maybridge）、マトリックスサイエンティフィック（Matrix Scientific）、ＴＣＩ、およびフルオロケム ＵＳＡ（Fluorochem USA）などの供給元から入手してよく、または当業者に公知の出典に従って合成してもよく（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)、を参照）、または本発明の記載に従って作製してもよい。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内標準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）と共にＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ‐ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、アセトン‐ｄ６中にて、Ｇｅｍｉｎｉ ３００ＭＨｚの装置を用いて記録した。試薬および溶媒は、市販供給者から購入し、さらなる精製は行わずに使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィは、窒素の正圧下、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて行った。純度および質量測定のためのＬＣＭＳスペクトルの記録は、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＭＳの装置を用いて行った。反応液の希釈および生成物の洗浄には脱イオン水を用いた。用いた鹹水は、脱イオン水に飽和点まで塩化ナトリウムを溶解することで調製した。
【０２４６】
上述の式（Ｉａ１）の化合物は、一般的に、反応スキーム１で以下に示すように作製され、ここで、ＡおよびＲ２ａは、上記で式（Ｉａ１）の化合物に対して述べた通りであり、Ｐｈはフェニル基である：
【０２４７】
【化１２】
2015007135.tif 000013
【０２４８】
式（Ａ）、式（Ｂ）、および式（Ｄ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法もしくは本明細書で開示される方法によって作製することができる。
【０２４９】
一般的に、式（Ｉａ１）の化合物は、反応スキーム１に示すように、まず、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（Ａ）（ここで、このフェニル基は、当業者に公知のその他の適切な基、または適切に置換された基で置き換えてよい）（１．１当量）を、等量の式（Ｂ）のアニリンにより、イソプロピルアルコールを含むがこれに限定されない極性溶媒中にて、周囲温度で一晩処理することで作製される。式（Ｃ）のジアリールイソウレア生成物は、通常は析出し、単離は、ろ過、適切な溶媒による洗浄、および乾燥を介して達成することができる。式（Ｄ）のヒドラジン水和物（２当量）を、アルコールまたはその他の適切な溶媒中の式（Ｃ）の化合物のスラリーに添加する。一般的に、この環形成反応は、周囲温度で発生し、生成物である式（Ｉａ１）のトリアゾールは、標準的な単離技術で単離することができる。
【０２５０】
態様のセクションにて上記で示す式（Ｉｂ１）の化合物は、出発物質の立体的および電子的性質、ならびに用いられる特定の反応条件に応じて量を変化させることで、反応スキーム１に概略を示す合成経路を用いて作製することができる。いくつかの例では、式（Ｉｂ１）の化合物は、例えば本明細書で示すカラムクロマトグラフィの過程で、主たる異性体としての式（Ｉａ１）の化合物と共に、副次的な異性体として単離される。
【０２５１】
式（Ｃ‐１）の化合物は、反応スキーム１にて上記で示す式（Ｃ）の化合物であり、ここで、Ｒ２ａは、ピロリジン‐１‐イルである。これらは、反応スキーム２に関連して以下で述べる方法に従って作製することができる。
【０２５２】
【化１３】
2015007135.tif 000014
【０２５３】
式（Ｃａ）および式（Ａ）の化合物は、市販されているか、または本明細書で述べる方法、もしくは当業者に公知の方法に従って作製することができる。式（Ｂａ）の化合物は、反応スキーム１にて上記で示す式（Ｂ）の化合物である。
【０２５４】
一般に、式（Ｃ‐１）の化合物は、例えば、反応スキーム２にて上記で示すように、式（Ｃａ）のベンゾ［７］アンヌレンのニトロ化によって式（Ｃｂ）のニトロ化合物を形成させることで作製される。式（Ｃｂ）のケトン中のケト基の還元的アミノ化により、式（Ｃｃ）のピロリジン置換化合物が得られる。例えば接触水素化による、式（Ｃｃ）のピロリジン置換化合物のニトロ基の還元から、式（Ｂａ）のアニリンが得られる。式（Ｂａ）のアニリンと式（Ａ）のシアノカルボンイミド酸ジフェニルとの反応から、式（Ｃ‐１）の化合物が得られる。式（Ｃ‐１）の化合物は、エナンチオマーである。化合物（Ｃ‐１）のエナンチオマー、および本発明の類似の化合物は、例えばキラル相ＨＰＬＣによって単離することができる。
【０２５５】
上記で示す式（Ｃｂ）の化合物などの特定の環状ケトンの立体選択的アミノ化は、非常に困難であるか、または不可能であり得る。従って、以下では、トランスアミナーゼを用いて、環状ケトンから、特に置換芳香環に縮合した環状ケトンからエナンチオマー的に純粋な一級アミンを合成することで、式（Ｉａ１）および（Ｉｂ１）の化合物を作製する１つの方法について述べる。
【０２５６】
トランスアミナーゼ（アミノトランスフェラーゼとしても知られる）は、アミノドナー分子（アミンまたはアミノ酸など）とアミノアクセプター分子（ケトンまたはα‐ケト酸など）との間のアミノ基転移反応を触媒する酵素である。具体的には、酵素アミノ基転移は、アミノドナー分子からアミノ基を除去すること（後にカルボニル基が残る）、およびアミノアクセプター分子（またはα‐ケト酸）へ、その中のケトン部分をアミン（またはアミノ酸）へ変換することで、アミノ基を転移すること、を含む。トランスアミナーゼの説明およびその立体選択的合成における使用は、その全体が参照することで本明細書に組み
入れられる、"Transminations. Enzyme Catalysis in Organic Synthesis (2nd Edition)
(2002)", by J. David Rozzell and Andreas S. Bommarius, pp. 873-893、に記載されている。
【０２５７】
トランスアミナーゼは、対応するケトン前駆体からのキラルアミンの酵素合成に特に適している。本発明の化合物の作製において、市販のトランスアミナーゼを用いて、所望の出発物質のキラル酵素アミノ化を達成することができる。特に、式中ｎおよびｍは同一で、０、１、または２であり、Ｒはニトロ、ハロ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ（ここでＲ１２ａは、式（Ｉａ１）の化合物に対して上記で述べた通りである）である、以下の式（ｉ）のケトンを、適切な条件下にて、（Ｓ）‐特異的トランスアミナーゼおよびＬ‐アラニンなどのアミノドナー分子、または（Ｒ）‐特異的トランスアミナーゼおよびＬ‐アラニンなどのアミノドナー分子を用いることにより、アミノ基が結合している炭素がそれぞれ（Ｓ）または（Ｒ）配置である、対応する（Ｓ）‐エナンチオマーおよび（Ｒ）‐エナンチオマーに変換することができ、以下に示す通りである：
【０２５８】
【化１４】
2015007135.tif 000015
【０２５９】
当業者であれば、（Ｓ）‐エナンチオマーおよび（Ｒ）‐エナンチオマー上のアミノ基を、当業者に公知の標準的な手順によりさらに官能化することができることは理解されるであろう。例えば、上記の（Ｓ）‐エナンチオマーを適切なアルキル化条件下にて１，４‐ジブロモブタンで処理することで、キラル中心をラセミ化することなくアミノ基が１‐ピロリジニル基へ変換される。別の選択肢として、上記の（Ｓ）‐エナンチオマーを適切なアシル化剤で処理することで、アミノ基がそれに応じてアシル化される、などである。
【０２６０】
適切なトランスアミナーゼを用いて式（ｉ）の環状ケトンを適切なエナンチオマーへ変換する場合、この適切なエナンチオマーは、８０％ｅｅ超、好ましくは９０％ｅｅ超で単離することができる。
【０２６１】
式（Ｃｂ‐１）の化合物が上述の式（ｉ）の化合物であり、ＰＧが窒素保護基を表す以下の反応３は、上述のようにトランスアミナーゼを用いて式（Ｉａ１）のキラル化合物を作製する方法を示す。
【０２６２】
【化１５】
2015007135.tif 000016
【０２６３】
式（Ｃｂ‐１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって作製することができる。式（Ｄ‐１）の化合物は、当業者に公知の方法に従って、または本明細書で開示する方法によって作製することができる。（Ｓ）‐特異的トランスアミナーゼは、コデキシス（Codexis）から市販されている。好ましくは、（Ｓ）‐特異的トランスアミナーゼはコデキシス製のＡＴＡ‐１０３である。
【０２６４】
一般的に、式（Ｉａ１‐１）の化合物は、まず、式（Ｃｂ‐１）のケトンを式（Ｃｂ‐２）のキラル化合物へ変換することにより、反応スキーム３にて上記で開示する方法によって作製され、ここで、Ｌ‐アラニンが好ましいアミノドナー分子からのアミノ基が、適切な条件下における酵素アミノ基転移反応を通して式（Ｃｂ‐１）のケトンへ転移される。特に、式（Ｃｂ‐１）のケトンは、（Ｓ）‐特異的トランスアミナーゼが好ましいトランスアミナーゼの触媒量、および、２‐ケト酸副生成物を還元（不活性化）することで反応
を所望の方向へ推進するピルビン酸レダクターゼ混合物の化学量論量または過剰化学量論量の存在下にて、アミノドナー分子の過剰モル量で処理される。好ましくは、ピルビン酸レダクターゼ混合物は、コデキシクス（Codexix）製のＰＲＭ‐１０２である。この反応は、周囲温度、約７．５から約８．０のｐＨにて、約２４時間から約６日間、好ましくは約４日間の時間にわたって行われる。式（Ｃｂ‐２）のキラル化合物は、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２６５】
別の選択肢として、アミノ基転移反応は、"Transminations. Enzyme Catalysis in Organic Synthesis (2nd Edition) (2002)", by J. David Rozzell and Andreas S. Bommarius, pp. 873-893、により詳細に記載されるように、本質的に不可逆的なステップで２‐ケト酸副生成物を消費する第二の反応とこの反応とを合わせることにより、反応の完了まで推進させることができる。
【０２６６】
次に、式（Ｃｂ‐２）のキラル化合物のアミノ基を標準的な窒素保護手順で保護することで式（Ｃｂ‐３）の化合物が得られ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。次に、式（Ｃｂ‐３）の化合物は、Ｈ２／Ｐｄによる処理などの標準的な還元条件で処理されて、対応する式（Ｃｂ‐４）のアニリン化合物を生成し、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。次に、式（Ｃｂ‐４）の化合物は、式（Ａ）のシアノカルボンイミド酸ジフェニルで処理されて式（Ｃｂ‐５）の化合物を生成し、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２６７】
次に、式（Ｃｂ‐５）の化合物は、トルエンが好ましい非プロトン性溶媒の存在下、約８０℃から約１００℃の温度にて約１２時間から約３６時間、好ましくは約２４時間にわたって式（Ｄ‐１）の化合物で処理することで式（Ｉａ１‐１）の化合物が得られ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。式（Ｉａ１‐１）の化合物は、上記で示す式（Ｉａ１）の化合物である。
【０２６８】
式（Ｉａ１‐１）の化合物上の保護基を酸加水分解などの当業者に公知の標準的な脱保護条件下にて除去して、式（Ｉａ１‐２）の化合物を生成させることができ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。式（Ｉａ１‐２）の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件にて適切なアルデヒドまたはケトンでさらに処理することで式（Ｉａ１‐３）の化合物が得られ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２６９】
上記の反応スキーム３で用いられる式（Ｄ‐１）の化合物は、反応スキーム１にて上記で示す式（Ｄ）の化合物であり、式中、Ａは＝Ｃ（Ｈ）−である。式（Ｄ‐１）の化合物は、反応スキーム４にて以下に開示する方法に従って作製することができる：
【０２７０】
【化１６】
2015007135.tif 000017
【０２７１】
式（Ｄａ）の化合物は市販されているか、または当業者に公知の方法もしくは本明細書に開示する方法によって作製することができる。
【０２７２】
一般的には、式（Ｄ‐１）の化合物は、反応スキーム３にて上記で示すように、まず、式（Ｄａ）の化合物（１．０当量）を、テトラヒドロフランを例とする無水非プロトン性極性溶媒またはそのような溶媒の混合物中に、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）（１．２当量）と共に溶解することで作製される。得られた溶液は、周囲温度にて約１０分間攪拌され、次に、約−１０℃から約５℃、好ましくは０℃の温度まで冷却される。次に、強塩基であるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｌｉ‐ＨＭＤＳ）（１．１当量）が、約２０分間から４０分間、好ましくは３０分間の時間にわたって攪拌混合物へ滴下され、その間、得られた混合物の温度は約−１０℃から約５℃、好ましくは０℃に維持される。次に、ブロモ酢酸エチル（２．５当量）が得られた（Ｄａ）のアニオンに添加され、得られた混合物は、約５分間から１５分間、好ましくは１０分間の時間にわたってさらに攪拌され、次に、周囲温度まで加温され、約３０分間から３時間、好ましくは約２時間にわたって周囲温度にて攪拌される。次に、式（Ｄｂ）の化合物は、溶媒蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製などの当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７３】
式（Ｄｂ）の化合物は、次に、塩基性加水分解条件下にて処理されて式（Ｄｃ）の化合物を形成し、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７４】
式（Ｄｃ）の化合物（１．０当量）は、次に、エタノールなどの極性プロトン性溶媒の存在下にてヒドラジン水和物（１．２５当量）で処理されて式（Ｄｄ）の化合物が得られ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７５】
次に、式（Ｄｄ）の化合物（１．０当量）および無水塩化銅（ＩＩ）（２．０当量）の混合物がアセトニトリル中で還流されて式（Ｄｅ）の不飽和化合物が得られ、これは、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７６】
式（Ｄｅ）の化合物および塩化ホスホリルの混合物が約１時間から３時間、好ましくは約２時間にわたって還流され、Ｎ‐Ｎ結合を含む環が芳香環化および塩素化される。周囲温
度まで冷却後、式（Ｄｆ）の化合物が、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７７】
エタノールなどのプロトン性溶媒中の式（Ｄｆ）の化合物（１．０当量）および無水ヒドラジン（１９．８当量）の混合物が、約４時間から２４時間、好ましくは約１６時間にわたって還流される。周囲温度まで冷却後、この混合物に水が添加され、次に、式（Ｄ‐１）の化合物が、当業者に公知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【０２７８】
遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知の方法によって適切な無機または有機の塩基または酸で処理することにより、薬理学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、当業者に公知の標準的な技術により、その遊離の塩基または酸の形態に変換することができる。
【０２７９】
以下の具体的な合成による作製（中間体に対して）および合成実施例（式（Ｉａ１）および（Ｉｂ１）の化合物に対して）は、本発明の実践に当たってそれを補助するためのガイドとして提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２８０】
合成による作製１
７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレンの合成
式（Ｃａ）の化合物
【０２８１】
【化１７】
2015007135.tif 000018
【０２８２】
Ａ． ナトリウムメトキシド（９．４ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１００ｍＬ）と共に０℃にて２５０ｍＬフラスコに添加した。固体の溶解後、得られた溶液を周囲温度まで加温し、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のジメチルアセトン‐１，３‐ジカルボキシレート（１５．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）および１，２‐ビス（ブロモメチル）ベンゼンとしても知られるｏ‐キシリレンジブロミド（２０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて３０分以内に滴下した。この添加の後、反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣を４０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液へ注ぎ入れ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した（２００ｍＬ×２）。１つにまとめた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および鹹水で洗浄した。蒸発処理後、残留油分を次の工程へ直接用いた。
【０２８３】
Ｂ． 粗ジメチル７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６，８‐ジカルボキシレートを２００ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）に、続いて１００ｍＬの２Ｎ ＫＯＨに溶解した。得られた混合物を８５℃にて１７時間還流させた。周囲温度まで冷却後、揮発成分を蒸発させた。この残渣に、１２０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。１つにまとめた抽出物を鹹水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：１）で精製して、６．６ｇ（５７％）の７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレンを白色固体として得た：ｍｐ ４０〜４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（ｍ，４Ｈ），２．９４‐２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６３‐２．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
合成による作製２
２‐ニトロ‐８，９‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７（６Ｈ）‐オンの合成
式（Ｃｂ）の化合物
【０２８５】
【化１８】
2015007135.tif 000019
【０２８６】
冷（０℃）濃硫酸（１５ｍＬ）の溶液へ、７０％硝酸（１５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。この添加は、内部反応温度を５℃未満に維持するように制御した。添加後、得られた溶液を滴下漏斗へ移し、ニトロメタン（８０ｍＬ）中の７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン（１４ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて４０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。次に、氷水（約８０ｍＬ）をこの反応混合物へ添加し、この混合物をさらに３０分間攪拌した。続いて、この混合物を分液漏斗へ移し、そこで層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。１つにまとめた層を冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および鹹水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１から２：１）で精製することでニトロ位置異性体（約１５ｇ）が得られ、次にこれをＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、１８０ｍＬ）からの再結晶で精製して、７．３ｇの２‐ニトロ‐８，９‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７（６Ｈ）‐オンを黄色固体として得た（収率４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１０‐８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４０‐７．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４‐３．００（ｍ，４Ｈ），２．６７‐２．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
合成による作製３
１‐（２‐ニトロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジンの合成
式（Ｃｃ）の化合物
【０２８８】
【化１９】
2015007135.tif 000020
【０２８９】
ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２‐ニトロ‐７‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン（３５ｍＬ）中にて混合し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ２雰囲気下、周囲温度にて一晩攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＮａＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＡ＝１／１（ＤＭＡ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ３＝８０／１９／１）の溶出によるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製し、１‐（２‐ニトロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジンを黄色オイルとして得た（２．２ｇ、８５％）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
合成による作製４
１‐（２‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジンの合成
式（Ｂａ）の化合物
【０２９１】
【化２０】
2015007135.tif 000021
【０２９２】
メタノール中（１５０ｍＬ）の１‐（２‐ニトロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジン（２．０ｇ；７．６９ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．２ｇ、水分約５０％）の混合物を、水素下（４０ｐｓｉ）にて１時間振とうした。この後、反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して、１‐（２‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジンをオイルとして得た（定量的収率）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
合成による作製５
フェニルＮ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートの合成
式（Ｃ‐１）の化合物
【０２９４】
【化２１】
2015007135.tif 000022
【０２９５】
２０ｍＬのイソプロパノール中の１‐（２‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７‐イル）ピロリジン（１．７ｇ；７．３９ｍｍｏ）およびシアノカルボンイミド酸ジフェニル（１．７６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて一晩攪拌した。固体をろ過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、フェニルＮ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートを白色固体として得た（２．２％、８０％）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
合成による作製６
フェニル（Ｓ）‐Ｎ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートおよびフェニル（Ｒ）‐Ｎ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートの単離式（Ｃ‐１）の化合物のエナンチオマー
フェニルＮ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラ
ヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデート（０．４３ｇ、ラセミ体）を、キラルカラムクロマトグラフィの移動相；エタノール／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１／１／０．２％にて溶出させ、フェニル（Ｓ）‐Ｎ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートおよびフェニル（Ｒ）‐Ｎ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートを得た：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２１．２×２５０ｍｍ。１０μＭ；充填剤：セルローストリス（４‐メチルベンゾエート）を１０μｍのシリカゲル基材にコーティングしたもの。流速 ９．９ｍＬ／分、メタノール中のサンプル溶解度 ３０ｍｇ／ｍＬ。単一のエナンチオマーが、それぞれ、１７０ｍｇおよび１９０ｍｇの量で単離された。各エナンチオマーの絶対配置は、この時点では決定されなかった。
【０２９７】
合成による作製７
エチル２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）アセテートの合成
式（Ｄｂ）の化合物
【０２９８】
【化２２】
2015007135.tif 000023
【０２９９】
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の１‐ベンゾスベロン（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の混合物へ、ヘキサメチルホスホラミド（６．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）（９９％、アルドリッチ）を添加した。得られた混合物を周囲温度にて１０分間攪拌し、次に氷水浴で０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。添加後、反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（８．７ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を次に添加した。さらに１０分間攪拌後、反応混合物を周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィによりヘキサン‐酢酸エチル６：１→４：１）での溶出によって精製し、６．６ｇの式（Ｄｂ）の化合物、エチル２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）アセテートを、橙色オイルとして得た（８４％）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６９‐７．２１（ｍ，４Ｈ），４．２２‐４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０‐３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２‐２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５２‐２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０‐１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２８‐１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度： ９１．８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７（ＭＨ＋）。
【０３００】
合成による作製８
２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）酢酸の合成
式（Ｄｃ）の化合物
【０３０１】
【化２３】
2015007135.tif 000024
【０３０２】
式（Ｄｂ）の化合物、エチル２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）アセテート（６．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（３０ｍＬ）に溶解し、次に１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液（３７．５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流させた。周囲温度まで冷却後、ＥｔＯＨを蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出した（１５ｍＬ×２）。次に、水層をフラスコに移し、氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌを滴下してｐＨを約２．０に調節した。続いて、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた抽出物を鹹水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮の後、式（Ｄｃ）の化合物、２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）酢酸を橙色オイルとして得た（５．７ｇ、９７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７１‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１‐７．２０（ｍ，３Ｈ），３．３７‐３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２‐２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５７‐２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５‐１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５‐１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９（ＭＨ＋）。
【０３０３】
合成による作製９
４ａ，５，６，７‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［ｃ］ピリダジン‐３（４Ｈ）‐オンの合成
式（Ｄｄ）の化合物
【０３０４】
【化２４】
2015007135.tif 000025
【０３０５】
Ａ． ２０ｍＬのエタノール中、式（Ｄｃ）の化合物、２‐（５‐オキソ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐６‐イル）酢酸（５．７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させ、冷却、ろ過し（少量のＥｔＯＨで洗浄）、式（Ｄｄ）の化合物、４ａ，５，６，７‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［ｃ］ピリダジン‐３（４Ｈ）‐オンを、白色固体として得た（４．７ｇ、８４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．５３‐７．１４（ｍ，４Ｈ），２．９８‐２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６‐１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５（ＭＨ＋）。
【０３０６】
Ｂ． 別の選択肢として、ベンゾスベロン（１０．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（６．０８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合物を周囲温度
で一晩攪拌し、次に、還流下にて１時間加熱した。この混合物を冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタン（順に廃棄）で２回抽出した。続いて、水層を１０％塩酸水溶液で酸性化した。冷却のために氷を添加した。この混合物を次にろ過し、淡黄色固体１０．５ｇ（空気乾燥後）を得た。この粗固体を次に、酢酸（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および亜鉛粉末（６ｇ）の混合物と共に１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗残渣を、エタノール（２５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）と共に、還流下にて３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をベンゼン／エタノール、１／１から結晶化して、２．３１ｇの４ａ，５，６，７‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［ｃ］ピリダジン‐３（４Ｈ）‐オンを白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２４‐７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），２．７５‐３．００（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，１Ｈ），１．６０‐１．９０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）２１５（Ｍ＋Ｈ）。この手順は、V. Peesapati and S. C. Venkata, Indian J. Chem., 41B, 839 (2002)、による報告に従った。
【０３０７】
合成による作製１０
６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３（５Ｈ）‐オンの合成
式（Ｄｅ）の化合物
【０３０８】
【化２５】
2015007135.tif 000026
【０３０９】
Ａ． 式（Ｄｄ）の化合物、４ａ，５，６，７‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［ｃ］ピリダジン‐３（４Ｈ）‐オン（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および無水塩化銅（ＩＩ）（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル中（４５ｍＬ）にて２時間還流させた。周囲温度まで冷却後、この混合物を氷水（２００ｇ）へ注ぎ入れ、得られた固体を１０％ＨＣｌ溶液で２回（約２０ｍＬ×２）、および冷水で２回（約２０ｍＬ×２）洗浄した。凍結乾燥後、式（Ｄｅ）の化合物、６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３（５Ｈ）‐オン（４．２ｇ、９０％）を、白色固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．５３‐７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕａｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
Ｂ． 別の選択肢として、４ａ，５，６，７‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［ｃ］ピリダジン‐３（４Ｈ）‐オン（２．３１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、ｍ‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）による溶液を、還流下にて１．５時間加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、次に、濃塩酸で酸性化した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、エタノールから結晶化して、６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３（５Ｈ）‐オンを黄褐色結晶と
して得た、１．４６ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）１３．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５‐７．４５（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）２１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
合成による作製１１
３‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンの合成
式（Ｄｆ）の化合物
【０３１２】
【化２６】
2015007135.tif 000027
【０３１３】
Ａ． 式（Ｄｅ）の化合物、６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３（５Ｈ）‐オン（４．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を２時間還流させた。周囲温度まで冷却後、揮発成分を蒸発させた。残渣を氷水と炭酸水素ナトリウムとの混合物へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加して固体を溶解した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮の後、式（Ｄｆ）の化合物、３‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンを黄色固体として得た（４．３ｇ、９９％）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．２４（ｍ，４Ｈ），２．５９‐２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｑｕａｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１（ＭＨ＋）。
【０３１４】
Ｂ． 別の選択肢として、６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３（５Ｈ）‐オンを２０ｍＬのオキシ塩化リン（ＩＩＩ）と共に１００℃にて４．７５時間加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣を氷および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。形成した固体をろ取し、水でよく洗浄し、空気乾燥して、対応する３‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンを得た（１．６ｇ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）２３１／２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
合成による作製１２
３‐ヒドラジノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンの合成
式（Ｄ‐１）の化合物
【０３１６】
【化２７】
2015007135.tif 000028
【０３１７】
Ａ． 式（Ｄｆ）の化合物、３‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン（４．３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１１．７ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）のエタノール４５ｍＬ中の混合物を１６時間還流させた。周囲温度まで冷却後、５ｍＬの水を添加し、続いて揮発成分を蒸発させた。固体残渣へ冷水を添加した（約８０ｍＬ）。１０分間の超音波処理の後、得られた固体をろ取し、冷水で３回洗浄した。凍結乾燥後、式（Ｄ‐１）の化合物、３‐ヒドラジノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンを僅かに黄色い固体として得た（４．１４ｇ、９８％）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９‐７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕａｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２７（ＭＨ＋）。
【０３１８】
Ｂ． 別の選択肢として、３‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン（１．６ｇ）を、エタノール中（５０ｍＬ）、無水ヒドラジン（４ｍＬ）と共に１００℃にて４．７５時間加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣を、クロロホルムおよび１Ｍ 飽和炭酸カリウム水溶液に分配させた。有機層をを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、３‐ヒドラジノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジンを褐色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） ７．７４ （ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
合成による作製１３
フェニルＮ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデート（Ｃｂ‐５）の合成
微細に粉砕した２‐ニトロ‐８，９‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐７（６Ｈ）‐オン（８．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびＬ‐アラニン（３４．７ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を反応バッファー（１０００ｍＬ、コデキシス／バイオカタリティクス（BioCatalytics））へ添加した。均一な懸濁液（明黄色）を得る目的で、この混合物を２０分間激しく攪拌した。ピルビン酸レダクターゼ混合物（４０．０ｇ、ＰＲＭ‐１０２、コデキシス／バイオカタリティクス）およびトランスアミナーゼ（０．８５ｇ、約１０．６重量％、ＡＴＡ‐１０３）を添加した。この反応混合物のｐＨは約７であった。ゆっくりした速度で攪拌を継続し；１日１回ｐＨをチェックし、必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．０〜７．５に調節した。反応の過程で、混合物の色は黄橙色へ変化した。６日後、ＨＰＬＣ分析により、９９％の変換率が示された。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を添加することで仕上げ処理した。この混合物を激しく攪拌し、生成物を確実に有機相へ完全に移行させた。一晩攪拌後、２つの層が形成され、有機層は大量のゲル様固体を含有していた。有機層を分離し、大きなガラスフリット（ミディアム）を通してろ過し、ゲル様固体を除去した。水相をＤＣＭで３回抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４を通してろ過し、溶媒を蒸発させて所望の
アミン、（７Ｓ）‐２‐ニトロ‐７‐アミノ‐７，８，９‐トリヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン（７．２７ｇ、９１％、暗赤色オイル）を得た。
【０３２０】
次に、この単一のエナンチオマーをＢＯＣ保護し、ニトロ基をＨ２／Ｐｄによる処理で還元し、この一級アニリンを２０ｍＬのイソプロパノール中、周囲温度で一晩攪拌しながらシアノカルボンイミド酸ジフェニル（僅かに過剰）で処理した。固体をろ過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥して、フェニル（７Ｓ）‐Ｎ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデートを白色固体として高収率（アミノ基転移を介した単一のエナンチオマーから）で得た
【０３２１】
合成実施例１
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンの合成
【０３２２】
【化２８】
2015007135.tif 000029
【０３２３】
フェニルＮ’‐シアノ‐Ｎ‐（７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）カルバムイミデート（２．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および３‐ヒドラジノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン（１．０８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン中（４０ｍｌ）で混合した。この懸濁液を９０℃まで加熱し、２４時間攪拌した。透明な溶液を周囲温度まで冷却し、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを蒸発させた。次に、粗生成物をＨＰＬＣおよびＴＬＣで確認した。ＣＨＣｌ３および５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の２Ｍ）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより、生成物の清浄な画分がいくつか得られ、これから、所望の生成物、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンの３６７ｍｇ（１４％）を得た。不純物を含む画分を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、所望の生成物をさらに５１５ｍｇ（２０％）得た、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７２‐２．３９（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；トリフルオロ酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）５５３．２４（Ｍ＋Ｈ），５５１．４２（Ｍ−Ｈ）。
【０３２４】
合成実施例２
以下の本発明の化合物を、本明細書で述べるものと類似の方法に従って作製した：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（アセタミド）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０‐７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４７‐７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．８９‐３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１‐２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３０‐２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９６‐１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．３７‐１．１９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４９５．２１（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（メトキシカルボニル）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） ８．９０‐８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０‐７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０５‐７．００（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０‐３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４‐２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７９‐２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７０‐２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３８‐２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３８‐２．２９（ｍ，３Ｈ），１．８０‐１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５６５．２９（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ）  ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１‐７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９‐７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｂｓ，２Ｈ），２．８４‐２．５２（ｍ，６Ｈ），２．３７‐２．２２（ｍ，８Ｈ），１．５８‐１．４１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５５７．２３（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ） ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８‐７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，１Ｈ），２．８１‐２．７４（ｍ，４Ｈ），２．６５‐２．５７（ｍ，７Ｈ），２．３１‐２．２１（ｍ，３Ｈ），１．５９‐１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３９．２１（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（２Ｒ）‐２‐（カルボキシ）ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ） ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．０５‐４．７０（ｂｓ，３Ｈ），４．５５（ｑ
，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．５２‐３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３１‐３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８０‐２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６２‐２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３９‐２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０９‐１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４９‐１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５５１．２７（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニル）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ） ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７‐８．９０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８‐７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ），２．８５‐２．５７（ｍ，５Ｈ），２．５２‐２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２９‐２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．７７‐１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４‐１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５９３．２８（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシ）ピペリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ）  ９．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．７４‐７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７‐７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４０‐３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５３‐３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．１２‐２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８３‐２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２‐２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５７‐２．４３（ｍ，７Ｈ），２．４１‐２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９‐２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２‐１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５０‐１．３８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５６５．２６（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ） ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３‐７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９‐７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８‐２．４５（ｍ，９Ｈ），２．３．４‐２．２２（ｍ，３Ｈ），１．５５‐１．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５２５．２２（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，３００ＭＨｚ） ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３‐７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９‐７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８‐７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．５４‐３．２９（ｍ，５Ｈ），３．１３‐２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８０‐２．７０（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３７‐２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５３‐１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）６０８．３１（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（４‐（カルボキシメチル）ピペラジン‐１‐イル）‐６
，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５８０．２５（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５０７．２４（Ｍ＋Ｈ）、５０５．３３（Ｍ−Ｈ）：
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐１‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５０７．２５（Ｍ＋Ｈ）、５０５．２８（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５５３．３１（Ｍ＋Ｈ）、５５１．４７（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ギ酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．６５‐２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５５３．６５（Ｍ＋Ｈ）、５５１．３７（Ｍ−Ｈ）；遊離塩基 ＭＳ（ＥＳ）４５３．６５（Ｍ＋Ｈ）、４５１．３９（Ｍ−Ｈ）； トリフルオロ酢酸塩 ＭＳ（ＥＳ）４５３．１４（Ｍ＋Ｈ）、４５１．２３（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６５‐２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ ｂｒ，２Ｈ），０．６１（ｄ，４Ｈ），０．２９（ｄ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５６１．３０（Ｍ＋Ｈ）、５５９．４２（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐メチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．８１‐８．００（ｍ，３Ｈ），７．６６‐７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４１‐７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２７‐７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９７‐７．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９‐３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６６‐２．８６（ｍ，６Ｈ），２．４３‐２．６５（ｍ，７Ｈ），２．１４‐２．３７（ｍ，４Ｈ），１．８２‐１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２０‐１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５０９．２３（Ｍ＋Ｈ）、５０７．３６（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（プロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾ
ール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０６‐９．１８（ｍ，１Ｈ），８．１９‐８．４０（ｍ，２Ｈ），７．７６‐７．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３‐７．５４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．２０‐３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８３‐３．００（ｍ，２Ｈ），２．６６‐２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５１‐２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１１‐２．３４（ｍ，４Ｈ），１．４６‐１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１９‐１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４９５．２４（Ｍ＋Ｈ）、４９３．３８（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６７‐８．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７‐８．０２（ｍ，３Ｈ），７．６５‐７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２５‐７．５６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７‐３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９９‐３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８３‐２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６６‐２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５０‐２．６６（ｍ，５Ｈ），２．１０‐２．３４（ｍ，４Ｈ），１．３４‐１．７８（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３７．３０（Ｍ＋Ｈ）、５３５．４９（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６７‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４１‐７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２９‐７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．５２‐３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９３‐３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６６‐２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５０‐２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１１‐２．３１（ｍ，５Ｈ），１．３３‐１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０９‐１．２９（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５０９．２３（Ｍ＋Ｈ）、５０７．３５（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５３５．３０（Ｍ＋Ｈ）、５３３．４６（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５２１．２８（Ｍ＋Ｈ）、５１９．２８（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（１‐シクロペンチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５６３．３０（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐プロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６３‐７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．１６‐３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０‐３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５‐２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５６‐
２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０７‐２．３３（ｍ，５Ｈ），１．１９‐１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４９５．２６（Ｍ＋Ｈ）、４９３．３７（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３，３‐ジメチルブト‐２‐イル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５３６．１８（Ｍ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５４９．２８（Ｍ＋Ｈ）、５４７．２９（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）６４５．４３（Ｍ＋Ｈ）、６４３．５１（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（５‐クロロチエン‐２‐イル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６６‐７．９９（ｍ，３Ｈ），７．２６‐７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ ｂｒ，２Ｈ），３．２１‐３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５‐２．８６（ｍ，７Ｈ），２．１３‐２．３９（ｍ，４Ｈ），１．１７‐１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５８３．１５（Ｍ＋Ｈ）、５８１．２８（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２‐カルボキシフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５８７．２６（Ｍ＋Ｈ）；１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（３‐ブロモフェニル）メチル）アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７‐７．９６（ｍ，６Ｈ），７．２７‐７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ ｂｒ，１Ｈ），３．０５‐３．２０（ｍ，３Ｈ），２．６５‐２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５５‐２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１５‐２．３７（ｍ，４Ｈ），１．１７‐１．４６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）６２３．００（Ｍ＋Ｈ）、６１９．０６（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．８１‐８．０１（ｍ，３Ｈ），７．６５‐７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９７‐７．０８（ｍ，１Ｈ），４．８６‐５．００（ｍ，１Ｈ），３．９９‐４．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６‐２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５２‐２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１５‐２．３６（ｍ，５Ｈ），１．８７‐２．１２（ｍ，５Ｈ），１．１２‐１．４８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４８１．１０（Ｍ＋Ｈ）、４７９．１３（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５０７．１５（Ｍ＋Ｈ）、５０５．２４（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐ペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５２３．１６（Ｍ＋Ｈ）、５２１．２７（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（２，２‐ジメチルプロピル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６１‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２‐７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），２．８２‐２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５‐２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５６‐２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３６‐２．５４（ｍ，５Ｈ），２．１７‐２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９９‐２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１５‐１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５２３．１６（Ｍ＋Ｈ）、５２１．２６（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）６１７．２８（Ｍ＋Ｈ）、６１５．３１（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（シクロペンチルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ
ｂｒ，２Ｈ），７．６６‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３‐７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），２．８７‐３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４０‐２．８４（ｍ，１０Ｈ），１．９２‐２．３３（ｍ，５Ｈ），１．６３‐１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９‐１．６３（ｍ，４Ｈ），１．０５‐１．３８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３５．１８（Ｍ＋Ｈ）、５３３．１６（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）６６５．２６（Ｍ＋Ｈ）、６６３．４０（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（ビシクロ［２．２．１］へプト‐２‐エン‐５‐イルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６３‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２‐７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．０８‐６．２１（ｍ，１Ｈ），５．８９‐６．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３‐３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５‐２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５４‐２．６５（ｍ，４Ｈ），２
．２９‐２．４４（ｍ，４Ｈ），１．９３‐２．３３（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｔ，１Ｈ），１．１４‐１．３７（ｍ，４Ｈ），０．３９‐０．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５５９．１７（Ｍ＋Ｈ）、５５７．３９（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（３‐メチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６７‐７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３‐７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），２．５２‐２．８７（ｍ，１０Ｈ），２．０７‐２．３３（ｍ，４Ｈ），１．５２‐１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３５‐１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１７‐１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５２３．２０（Ｍ＋Ｈ）、５２１．２７（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６７‐７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９‐７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３‐７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５‐７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２‐２．７５（ｍ，９Ｈ），２．１６‐２．３８（ｍ，７Ｈ），１．８６‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４９‐１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１１‐１．２８（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５９３．２８（Ｍ＋Ｈ）、５９１．３３（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐エチルブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６）ｄ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．６６‐７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０‐７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２‐７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６‐３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４４‐２．８２（ｍ，１３Ｈ），２．０６‐２．３０（ｍ，４Ｈ），１．１７‐１．５１（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３７．２０（Ｍ＋Ｈ），５３５．２７（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブト‐２‐エニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５０７．１６（Ｍ＋Ｈ）、５０５．１１（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ブチル（ブト‐２‐エニル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５６２．１６（Ｍ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ５‐（（７Ｓ）‐７‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、ＭＳ（ＥＳ）５５４．１０（Ｍ＋Ｈ）、５５２．２２（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（３‐フルオロ‐４‐（４‐（ピロリジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４‐８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．３１‐７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），３．３８‐３．４３（ｍ，３Ｈ），２．５３‐２．８０（ｍ，６Ｈ），２．１８‐２．４１（ｍ，５Ｈ），１．９７‐２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４‐１．９７（ｍ，３Ｈ），１．４２‐１．７６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５４１．６３（Ｍ＋Ｈ）、５３９．４５（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐アミノ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ） ２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８‐２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４５４．３７（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジメチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２‐２．４８（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４８２．０８（Ｍ＋Ｈ）、４８０．２３（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジエチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９‐２．５２（ｍ，１２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５１０．５７（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジプロピルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０‐７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），２．８６‐２．５６（ｍ，１０Ｈ），２．４１‐２．２４（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５０‐１．０９（ｍ，５Ｈ），０．８２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３８．１５（Ｍ＋Ｈ）、５３６．２５（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐
ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．７７‐２．５４（ｍ，８Ｈ），２．４５‐２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３０‐１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｄ，３Ｈ），０．１０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５６２．１６（Ｍ＋Ｈ）、５６０．３９（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（ジ（３‐メチルブチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），２．８３‐２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５１‐２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６‐１．３８（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５９４．２１（Ｍ＋Ｈ）；５９２．２５（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），２．９３‐２．５３（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５０８．０５（Ｍ＋Ｈ）、５０６．１３（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロヘキシルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５４‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），２．８９‐２．５８（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６‐１．０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５３６．１２（Ｍ＋Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（（メチルエチル）アミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．１８‐３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６‐３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８０‐２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６６‐２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５‐２．０７（ｍ，５Ｈ），１．４１‐１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）４９６．０９（Ｍ＋
Ｈ）、４９４．１２（Ｍ−Ｈ）；
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（シクロペンチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ） ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７‐７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ） ２．８１‐２．５２（ｍ，８Ｈ），２．４５‐２．２１（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７‐１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５２２．１２（Ｍ＋Ｈ）、５２０．３１（Ｍ−Ｈ）；ならびに、
１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピリド［２’，３’：６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７Ｓ）‐７‐（２‐ブチルアミノ）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、３００ＭＨｚ）  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９‐７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５‐２．６３（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１‐１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）５１０．０９（Ｍ＋Ｈ）、５０８．３８（Ｍ−Ｈ）。
【０３２５】
生物学的実施例
以下の生物学的実施例は、例として提供するものであり、限定するものではない。以下の生物学的実施例では、発明の概要にて上記で示す式（Ｉ）の化合物であり、以下の実施例および図１〜８において「化合物Ａ」または「Ｃｐｄ Ａ」または「Ｃｍｐｄ Ａ」と称される、１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ３‐（（７‐（Ｓ）‐ピロリジン‐１‐イル）‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミンを、それ単独でまたは別の化学療法薬と組み合わせて転移性癌を予防、治療、または管理するその能力について分析した。
【０３２６】
生物学的実施例１
胸部組織における原発性腫瘍の肺および肝臓転移の予防に対する化合物Ａの効力
Current Protocols in Immunology (2000), 20.2.1-20.2.16に記載のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルの変形を用いて化合物Ａを分析し、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける転移性癌を予防、治療、または管理するその能力を測定した。
【０３２７】
製剤
媒体： ０．５％ ＨＰＭＣ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ
化合物Ａ： 経口投与用に２５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、および７５ｍｇ／ｋｇにて媒体中で予め製剤された投与溶液
シスプラチン（参照コントロール）： 静脈内投与用に１．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、および７５ｍｇ／ｋｇにて滅菌生理食塩水で希釈
ゾメタ： 皮下投与用に臨床製剤に従って滅菌生理食塩水で希釈
【０３２８】
プロトコル
８８体のＢＡＬＢ／ｃマウスに、５×１０５の４Ｔ１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）を第三の乳腺脂肪体（third mammary fat pad）へ同所接種した。実験の第０日（接種の２日後）に、８０体のマウスを無作為に８つのグループに分けた（グループあたりマウス１０体）。用
量の投与を第０日に開始し、２１日間（３週間）継続した。化合物Ａは１日２回投与し、シスプラチンは１週間に１回投与し、ゾメタは１週間に３回投与した。腫瘍の測定は、腫瘍が触知可能（およそ３×３ｍｍ）となった時点から開始して１週間に３回行った。体重測定は、１週間に３回、各日同時刻に行った。腫瘍および体重の測定は、すべてのマウスに対して用量投与の前に行った。
【０３２９】
処理の第２１日にマウスを安楽死させ、肺を露出して表面肺転移の数をカウントした。各転移のサイズをノギスを用いて１次元で測定し、以下のように分類した：
小型：２ｍｍ未満
中型：２ｍｍと等しいかこれより大きい
大型：３ｍｍと等しいかこれより大きい
【０３３０】
すべてのマウスから肺および肝臓を摘出し、ＰＬＰ固定液中に配置し、マイクロ転移の定量のために染色した。
【０３３１】
結果
肉眼的肺転移の総数に対する化合物Ａの効果に関する本分析の結果を図１に示す。
【０３３２】
中型肺転移の数に対する化合物Ａの効果に関する本分析の結果を図２に示す。４５ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。４ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．００１、マンホイットニー検定）。
【０３３３】
大型肺転移の数に対する化合物Ａの効果に関する本分析の結果を図３に示す。２５ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。１．２ｍｇ／ｋｇおよび２．４ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。
【０３３４】
肝臓マイクロ転移の発生に対する化合物Ａの効果に関する本分析の結果を図４に示す。２５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、および７５ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。２．４ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンの効果と１．２ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンの効果との間の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。４５ｍｇ／ｋｇおよび７５ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａの効果と２５ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａの効果との間の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。０．１ｍｇ／ｋｇにおけるゾメタと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。
【０３３５】
生物学的実施例２
胸部組織における原発性腫瘍の肺および肝臓転移の予防に対するシスプラチンと組み合わせた化合物Ａの効力
Current Protocols in Immunology (2000), 20.2.1-20.2.16に記載のマウス４Ｔ１乳腺腫瘍モデルの変形を用いてシスプラチンと組み合わせた化合物Ａを分析し、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける転移性癌を予防、治療、または管理するためのその併用療法の効力を測定した。
【０３３６】
製剤
媒体： ０．５％ ＨＰＭＣ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ
化合物Ａ： 経口投与用に７ｍｇ／ｋｇおよび２１ｍｇ／ｋｇにて媒体中で予め製剤された投与溶液
シスプラチン： 静脈内投与用に１．２ｍｇ／ｋｇ（最適以下の臨床製剤）に滅菌生理食塩水で希釈
【０３３７】
プロトコル
６６体のＢＡＬＢ／ｃマウスに、５×１０５の４Ｔ１腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）を第三の乳腺脂肪体へ同所接種した。実験の第０日（接種の２日後）に、６０体のマウスを無作為に６つのグループに分けた（グループあたりマウス１０体）。用量の投与を第０日に開始し、２１日間（３週間）継続した。化合物Ａは１日２回投与し、シスプラチンは１週間に１回投与し、ゾメタは１週間に３回投与した。腫瘍の測定は、腫瘍が触知可能（およそ３×３ｍｍ）となった時点から開始して１週間に３回行った。体重測定は、１週間に３回、各日同時刻に行った。腫瘍および体重の測定は、すべてのマウスに対して用量投与の前に行った。
【０３３８】
処理の第２１日にマウスを安楽死させ、肺を露出して表面肺転移の数をカウントした。各転移のサイズをノギスを用いて１次元で測定し、以下のように分類した：
小型：２ｍｍ未満
中型：２ｍｍと等しいかこれより大きい
大型：３ｍｍと等しいかこれより大きい
【０３３９】
すべてのマウスから肺および肝臓を摘出し、ＰＬＰ固定液中に配置し、マイクロ転移の定量のために染色した。
【０３４０】
結果
原発性腫瘍のサイズに対する化合物Ａおよびシスプラチンの併用療法の効果に関する本分析の結果を図５に示す。
【０３４１】
肝臓マイクロ転移の発生に対する化合物Ａおよびシスプラチンの併用療法の効果に関する本分析の結果を図６に示す。両併用療法（７ｍｇ／ｋｇまたは２１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａおよび１．２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン）の効果と媒体単独または活性成分単独（シスプラチンもしくは化合物Ａ）の効果との間の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。
【０３４２】
大型肺転移の数の減少に対する化合物Ａおよびシスプラチンの併用療法の効果に関する本分析の結果を図７に示す。２１ｍｇ／ｋｇおよび７ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ａと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０１、マンホイットニー検定）。１．２ｍｇ／ｋｇにおけるシスプラチンと媒体との間の効果の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。
【０３４３】
大型肺転移の発生の減少に対する化合物Ａおよびシスプラチンの併用療法の効果に関する本分析の結果を図８に示す。両併用療法（７ｍｇ／ｋｇまたは２１ｍｇ／ｋｇの化合物Ａおよび１．２ｍｇ／ｋｇのシスプラチン）の効果と媒体単独の効果との間の相違は有意であった（ｐ＜０．０５、マンホイットニー検定）。
【０３４４】
本明細書で言及されるおよび／または出願データシートに記載される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物はすべて、その全体が参照することで本明細書に組み入れられる。
【０３４５】
上述の発明について理解を容易にするためにある程度詳細に説明したが、添付の請求項の範囲内で特定の変形および変更を行ってよいことは明らかであろう。従って、説明した態様は、限定のためではなく説明のためのものとして見なされるべきであり、および、本発
明は、本明細書で提供される詳細事項に限定されるべきものではなく、添付の請求項の範囲および均等物内で変更してもよい。
【図１】
2015007135.tif 000031
【図２】
2015007135.tif 000032
【図３】
2015007135.tif 000033
【図４】
2015007135.tif 000034
【図５】
2015007135.tif 000035
【図６】
2015007135.tif 000036
【図７】
2015007135.tif 000037
【図８】
2015007135.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月7日(2014.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の予防、治療、または管理のための医薬であって、治療的または予防的有効量のＡｘｌ阻害薬、および治療的または予防的有効量の１もしくは２つ以上の化学療法薬を含み、
Ａｘｌ阻害薬が、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての１‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２‐ｃ］ピリダジン‐３‐イル）‐Ｎ3‐（７‐（ピロリジン‐１‐イル）‐６
，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ［７］アンヌレン‐２‐イル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３，５‐ジアミン、またはその薬理学的に許容される塩もしくはＮ‐オキシドであり、
前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、抗代謝薬、アルキル化薬、配位化合物、白金錯体、ＤＮＡ架橋化合物、転写酵素の阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、タンパク質キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、ＤＮＡ副溝結合化合物、ビンカアルキロイド（vinca alkyloids）、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害薬、酵素、成
長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ＢＣＬ‐２阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、およびモノクローナル抗体から成る群より選択される、医薬。
【請求項２】
前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、メクロロタミン（mechlorothamine）、シクロ
ホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン（mecaptopurine）、フルダラビン
、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ‐アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメサゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、アクスチニブ（axtinib）、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチ
ニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ（semaxanib）、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗‐Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン
‐α、インターフェロン‐γ、インターロイキン‐２、ＧＭ‐ＣＳＦ、抗‐ＣＴＬＡ‐４抗体、リツキシマブ、抗‐ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７‐ＡＡＧ、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、ＣＣＩ‐７７９、ソラフェニブ、ドキソルビシン（doxorubicine）、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード‐１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗‐ＴＲＡＩＬデスレセプター抗体から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記Ａｘｌ阻害薬および前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、並行投与される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記Ａｘｌ阻害薬および前記１もしくは２つ以上の化学療法薬が、順次投与される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
前記癌が転移性癌である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。