(57)【要約】      （修正有）【課題】下式で表される抗線維症剤として有用なトラニラスト誘導体であるハロゲン化シンナモイルベンズアミド化合物、及び該化合物の製造方法を提供。【解決手段】下記式に代表される化合物。2015180624.tif 000051[Ｒ１〜Ｒ５はＨ、ＯＨ、ハロゲン置換されてもよいエーテル基等；Ｒ８はＨ又はメチル基等；Ｒ９はカルボキシル基、アミド基、アミノ基等、Ｒ１０はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2015180624.tif 000039
Ｔは，単結合，二重結合または三重結合であり；
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換され
ていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換さ
れていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシク
ロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12
，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルか
らなる群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハ
ロゲンを含み；
Ｒ6およびＲ7は，Ｔが単結合または二重結合であるときには存在するが，Ｔが三重結合であるときには存在せず，各Ｒ6およびＲ7は，独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換さ
れていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換
されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，
任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換さ
れていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−
Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアル
キルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，Ｓ
Ｒ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，
ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9は，Ｈ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＣＯＳＲ11，ＯＲ11，ＮＲ11Ｒ12，およびＳ
Ｒ11からなる群より選択され；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数であり；
ｎは，１，２，３，および４，および５からなる群より選択される整数であり；および
ｍ＋ｎは，１，２，３，４，および５からなる群より選択される整数である］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を
含むＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルケニルオキシ，および少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキニルオキシから
なる群より選択される，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシ基は，式（ＩＩ）：
【化３９】
2015180624.tif 000040
［式中，
Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，Ｎ
Ｈ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，および任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルからなる群より選択され；
Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，Ｃ
Ｎ，およびＮＨ2からなる群より選択され；
Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20の少なくとも１つはハロゲン原子であるかまたはこれを含み；
ｑは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数であり；および
ｒは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数である］
のものである，請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｑおよびｒは０であり，およびＲ14，Ｒ15，およびＲ16の少なくとも２つはハロゲンである，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲンはフッ素である，請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｔは二重結合または三重結合である，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される，請求項１−８のい
ずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からなる群より選択される，請求項
９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である，請求項１−８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9はＮＨ2である，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは１である，請求項１−１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ10はハロゲンである，請求項１−１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）
【化４０】
2015180624.tif 000041
［式中，
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，
ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換さ
れていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロア
ルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換さ
れていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，Ｓ
ＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからな
る群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲ
ン原子を含み；
Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，およびＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ2は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される，請求項１５記載の化合
物。
【請求項１８】
Ｒ1は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１５−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１５−１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１５−１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される，請求項１５−１７およ
び１９−２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される，請求項１５−１８およ
び２０−２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される，請求項１５−１９およ
び２１−２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12
アルキルからなる群より選択される，請求項１５−２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6はＣＨ3である，請求項１５−２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7はＣＨ3である，請求項１５−２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ8はＨである，請求項１５−２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される，請求項１５−２７
のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からなる群より選択される，請求項
２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である，請求項１５−２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ9はＮＨ2である，請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ10はハロゲンである，請求項１５−３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ｍは１である，請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
式（Ｖ）：
【化４１】
2015180624.tif 000042
［式中，
Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2
，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていて
もよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケ
ニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯ
Ｒ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群
より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲン原
子を含み；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，およびＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ1は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ4およびＲ5はＨである，請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ1およびＲ5はＨである，請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ1およびＲ4はＨである，請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ8はＨである，請求項３４−３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択される，請求項３４−３８
のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からなる群より選択される，請求項
３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である，請求項３４−３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ9はＮＨ2である，請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ10はハロゲンである，請求項３４−４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
ｍは１である，請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
以下：
【化４２】
2015180624.tif 000043
【化４３】
2015180624.tif 000044
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項４６】
請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって，式：
【化４４】
2015180624.tif 000045
の化合物を，式：
【化４５】
2015180624.tif 000046
の化合物と，式：
【化４６】
2015180624.tif 000047
の化合物を生成する条件下で反応させる，ことを含む方法。
【請求項４７】
請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって，式：
【化４７】
2015180624.tif 000048
の化合物を，式：
【化４８】
2015180624.tif 000049
の化合物と，式：
【化４９】
2015180624.tif 000050
の化合物を生成する条件下で反応させる，ことを含む方法。
【請求項４８】
請求項１−４５のいずれかに記載の化合物および実施例の１またはそれ以上のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載される化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この国際出願は，米国特許仮出願６１／０１６，１３４（２００７年１２月２１日出願，その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
分野
本発明は，抗線維症剤であるトラニラストの誘導体に関する。より詳細には，本発明は，ハロゲン化シンナモイルベンズアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
抗炎症剤は，慢性的炎症を抑えることを目的として線維症の治療に用いられてきたが，そのような治療は効力および副作用の点で満足できるものではない。線維症に関与すると考えられているサイトカインの産生または活性を阻害する物質を得るために，多くの研究が行われてきた。トラニラスト（ｎ−［３，４−ジメトキシシンナモイル］アントラニル酸；商品名Ｒｉｚａｂｅｎ（商標））は，日本で日本で線維症皮膚疾患，例えばケロイドおよび強皮症の治療に用いられている抗線維症剤である。トラニラストの詳細なメカニズムおよび作用モードは完全には理解されていないが，これがＴＧＦ−βシグナリング経路における主要な中間体であるＥＲＫリン酸化を阻害する能力が，その抗線維症効果の基礎となっているかもしれない。トラニラストの既知の作用には，様々なタイプの細胞におけるＴＧＦ−β誘導性細胞外マトリクス産生の阻害がある。また，トラニラストは，糖尿病性心臓疾患の実験モデルを用いて心臓線維芽細胞においてＴＧＦ−β誘導性コラーゲン合成を弱めること，および例えばアレルギー性鼻炎および気管支ぜん息等のアレルギー性疾患において炎症を低下させることが示されている。さらに，トラニラストは，抗増殖活性を有することが示されている。
【０００４】
しかし，最近，ある種の患者において遺伝的因子のためにトラニラスト誘導性高ビリルビン血症に罹患しやすいことが示された。これがどのようにして生じたかの１つの可能性は，グルクロノシルトランスフェラーゼＵＧＴ１Ａ１のギルバート症候群多型の存在であり，これは，トラニラスト誘導性高ビリルビン血症に対する感受性の増加につながる。このような高ビリルビン血症は，この症候群を有する個体における低レベルのＵＧＴ１Ａ１グルクロノシルトランスフェラーゼによるものであるかもしれない。トラニラストそれ自体，およびその主要な代謝産物であるＮ３（４−デスメチル−トラニラスト）は，ＵＧＴ１Ａ１の阻害剤であることが示されており，これはビリルビンの異常な代謝およびその蓄積につながる可能性がある。
【０００５】
したがって，トラニラスト系の化合物は，潜在的に抗線維症，抗炎症，および抗増殖ないし抗新生物活性をもつ薬学的特性を有し，トラニラストの代替物／補助剤としての化合物を提供する可能性を有する。これらの化合物はまた，トラニラストと比較して，変更されたおよび／または改変された代謝を有していてもよい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本発明は，式（Ｉ）：
【化１】
2015180624.tif 000002
［式中，
−Ｔは，単結合，二重結合または三重結合であり；
−Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換さ
れていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換
されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，Ｎ
Ｒ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシル
からなる群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは
ハロゲンを含み；
−Ｒ6およびＲ7は，Ｔが単結合または二重結合であるときには存在するが，Ｔが三重結合であるときには存在せず，各Ｒ6およびＲ7は，独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換
されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル
，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換
されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロア
ルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，
任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，
ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11
，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され
；
−Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていても
よいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され
；
−Ｒ9は，Ｈ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＣＯＳＲ11，ＯＲ11，ＮＲ11Ｒ12，および
ＳＲ11からなる群より選択され；
−Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1
−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ア
ルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数であり；
−ｎは，１，２，３，および４，および５からなる群より選択される整数であり；および−ｍ＋ｎは，１，２，３，４，および５からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０００７】
特定の用途を有する，構造的に関連した化合物の任意の群と同様に，式（Ｉ）の化合物の変種のある態様は，その最終用途において特に有用であろう。
【０００８】
ある態様においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは，少なくと
も１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子
を含むＣ1−Ｃ12アルケニルオキシ，および少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される．ある態様においては，Ｃ1−Ｃ12アルキ
ルオキシ基は式（ＩＩ）：
【化２】
2015180624.tif 000003
［式中，
Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，Ｎ
Ｈ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，および任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルからなる群より選択され；
Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，Ｃ
Ｎ，およびＮＨ2からなる群より選択され；
Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20の少なくとも１つは，ハロゲン原子であるかまたはこれを含み；
ｑは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数であり；および
ｒは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数である］
のものである。
【０００９】
ある態様においては，ｑおよびｒは０であり，Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16の少なくとも２つはハロゲンである。
【００１０】
ハロゲンは，フッ素，塩素，臭素，およびヨードからなる群より選択することができる。ある態様においては，ハロゲンはフッ素である。
【００１１】
ある態様においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは基−Ｏ−Ｃ
ＨＦ2である。ある態様においては，Ｒ3は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。ある態様においては
，Ｒ2およびＲ3は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００１２】
ある態様においては，Ｔｉは二重結合または三重結合である。
【００１３】
ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択さ
れる。ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からな
る群より選択される。
【００１４】
ある態様においては，Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である。ある態様においては，Ｒ9はＮＨ2であ
る。
【００１５】
ある態様においては，ｎは１である。
【００１６】
ある態様においては，Ｒ10はハロゲンである。
【００１７】
別の観点においては，本発明は，式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015180624.tif 000004
［式中，
−Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ
，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換
されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロ
アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換
されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，
ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルから
なる群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロ
ゲン原子を含み；
−Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換され
ていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていても
よいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリ
ールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11
ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていても
よいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され
；
−Ｒ9は，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，およびＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され；
−Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1
−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ア
ルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１８】
ある態様においては，Ｒ2は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００１９】
ある態様においては，Ｒ2は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００２０】
ある態様においては，Ｒ1は基Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００２１】
ある態様においては，Ｒ4は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００２２】
ある態様においては，Ｒ5は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００２３】
ある態様においては，Ｒ1は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００２４】
ある態様においては，Ｒ4は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００２５】
ある態様においては，Ｒ5は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００２６】
ある態様においては，Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群より選択される。
【００２７】
ある態様においては，Ｒ6はＣＨ3である。
【００２８】
ある態様においては，Ｒ7はＣＨ3である。
【００２９】
ある態様においては，Ｒ8はＨである。
【００３０】
ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択さ
れる。ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からな
る群より選択される。
【００３１】
ある態様においては，Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である。ある態様においては，Ｒ9はＮＨ2であ
る。
【００３２】
ある態様においては，Ｒ10はハロゲンである。
【００３３】
ある態様においては，ｍは１である。
【００３４】
別の観点においては，本発明は，式（ＩＶ）：
【化４】
2015180624.tif 000005
［式中，
Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2
，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていて
もよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケ
ニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯ
Ｒ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群
より選択され；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲン原子を含み
；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9は，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，およびＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
ある態様においては，Ｒ1は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００３６】
ある態様においては，Ｒ4は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００３７】
ある態様においては，Ｒ5は基−Ｏ−ＣＨＦ2である。
【００３８】
ある態様においては，Ｒ1は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００３９】
ある態様においては，Ｒ4は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００４０】
ある態様においては，Ｒ5は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群より選択される
。
【００４１】
ある態様においては，Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群より選択される。
【００４２】
ある態様においては，Ｒ6はＣＨ3である。
【００４３】
ある態様においては，Ｒ7はＣＨ3である。
【００４４】
ある態様においては，Ｒ8はＨである。
【００４５】
ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択さ
れる。ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からな
る群より選択される。
【００４６】
ある態様においては，Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である。ある態様においては，Ｒ9はＮＨ2であ
る。
【００４７】
ある態様においては，Ｒ10はハロゲンである。
【００４８】
ある態様においては，ｍは１である。
【００４９】
別の観点においては，本発明は，式（Ｖ）：
【化５】
2015180624.tif 000006
［式中，
−Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−
Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていて
もよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアル
ケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯ
Ｒ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる
群より選択され；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲン原子を含
み；
−Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていても
よいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され
；
−Ｒ9は，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，およびＮＲ11Ｒ12からなる群より選択され；
−Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1
−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ア
ルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
ある態様においては，Ｒ1は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ4およびＲ5はＨであり，別の態様においては，Ｒ4は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ1およびＲ5はＨである。さらに別の態様においては，Ｒ5は基−Ｏ−ＣＨＦ2であり，Ｒ1およびＲ4はＨである。
【００５１】
ある態様においては，Ｒ8はＨである。
【００５２】
ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＲ11およびＣＯＮＲ11Ｒ12からなる群より選択さ
れる。ある態様においては，Ｒ9は，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2，およびＣＯＮＨＣＨ3からな
る群より選択される。
【００５３】
ある態様においては，Ｒ9はＮＲ11Ｒ12である。ある態様においては，Ｒ9はＮＨ2であ
る。
【００５４】
ある態様においては，Ｒ10はハロゲンである。
【００５５】
ある態様においては，ｍは１である。
【００５６】
本発明の特定の態様は，以下：
【化６】
2015180624.tif 000007
【化７】
2015180624.tif 000008
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【００５７】
式Ｉ，ＩＩＩ，およびＩＶの化合物に加えて，開示される態様はまた，薬学的に許容しうる塩，薬学的に許容しうるＮ−オキシド，薬学的に許容しうるプロドラッグ，およびそ
のような化合物の薬学的に活性な代謝産物，およびそのような代謝産物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
本発明の化合物は，抗線維症，抗炎症，抗増殖または抗新生物活性を有することができ，したがって，トラニラストの代替薬として，および／または補助薬としての用途を有する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
詳細な説明
本明細書において用いられる多数の用語は当業者にはよく知られている。それにもかかわらず，明確性の目的で多くの用語を定義する。
【００６０】
本明細書において用いる場合，未置換との用語は，置換基がないか，または唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００６１】
本明細書を通して用いられる場合，"任意に置換されていてもよい"との用語は，その基が１またはそれ以上の水素以外の置換基でさらに置換されているかまたは融合（多環系を形成するように）されていてもいなくてもよいことを表す。ある態様においては，置換基は，ハロゲン，＝Ｏ，＝Ｓ，−ＣＮ，−ＮＯ2，−ＣＦ3，−ＯＣＦ3，−ＯＣＨＦ2，アルキル，アルケニル，アルキニル，ハロアルキル，ハロアルケニル，ハロアルキニル，ヘテロアルキル，シクロアルキル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルキル，ヘテロシクロアルケニル，アリール，ヘテロアリール，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，ヘテロアリールアルキル，アリールアルキル，シクロアルキルアルケニル，ヘテロシクロアルキルアルケニル，アリールアルケニル，ヘテロアリールアルケニル，シクロアルキルヘテロアルキル，ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル，アリールヘテロアルキル，ヘテロアリールヘテロアルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキシシクロアルキル，アルコキシヘテロシクロアルキル，アルコキシアリール，アルコキシヘテロアリール，アルコキシカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルオキシ，アルキニルオキシ，シクロアルキルオキシ，シクロアルケニルオキシ，ヘテロシクロアルキルオキシ，ヘテロシクロアルケニルオキシ，アリールオキシ，フェノキシ，ベンジルオキシ，ヘテロアリールオキシ，アリールアルキルオキシ，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロシクロアルキルアルキル，アリールアルキルオキシ，アミノ，アルキルアミノ，アシルアミノ，アミノアルキル，アリールアミノ，スルホニルアミノ，スルフィニルアミノ，スルホニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，アミノスルホニル，スルフィニル，アルキルスルフィニル，アリールスルフィニル，アミノスルフィニルアミノアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＲ11，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11，ＣＯＮＨＲ11，ＮＨＣＯＲ11，ＮＨＣＯＯＲ11，ＮＨＣＯＮＨＲ11，Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ11,−ＳＨ，−ＳＲ11，−ＯＲ11，およびアシル，
（ここで，Ｒ11は，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換さ
れていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，およびアシルである）からなる
群より独立して選択される１またはそれ以上の基である。
【００６２】
基としての，または基の一部としての"アルキル"は，特に記載しないかぎり，直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基，例えば，Ｃ1−Ｃ14アルキル，Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ1−Ｃ6を表す。適当な直鎖または分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル置換基の例としては，メチル
，エチル，ｎ−プロピル，２−プロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６３】
"アルキルアミノ"には，特に記載しないかぎり，モノ−アルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方が含まれる。"モノ−アルキルアミノ"とは，−ＮＨ−アルキル基（アルキルは上で定義したとおりである）を意味する"ジアルキルアミノ"とは，−Ｎ（アルキル）2基（各アルキルは同じであっても異なっていてもよく，それぞれアルキルについて本明
細書において定義したとおりである）を意味する。アルキル基は，Ｃ1−Ｃ6アルキル基であってもよい。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６４】
"アリールアミノ"には，特に記載しないかぎり，モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方が含まれる。モノ−アリールアミノとは，式：アリールＮＨ−（アリールは本明細書で定義されるとおりである）の基を意味する。ジ−アリールアミノとは，式：（アリール）2Ｎ−（各アリールは，同じであっても異なっていてもよく，それぞれ本
明細書でアリールについて定義されるとおりである）の基を意味する。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６５】
"アシル"とは，アルキル−ＣＯ−基（アルキル基は本明細書に記載されるとおりである）を意味する。アシルの例としては，アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル基であることができる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６６】
基として，または基の一部として，"アルケニル"とは，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を表し，これは直鎖であってもよく，分枝鎖であってもよく，例えば，２−１４個の炭素原子，２−１２個の炭素原子，または２−６個の炭素原子を通常の鎖中に有する基である。この基は，通常の鎖中に複数の二重結合を含んでいてもよく，それぞれのまわりの向きは，独立して，ＥであってもＺであってもよい。アルケニル基の例としては，限定されないが，エテニル，プロペニル，ブテニル，ペンテニル，ヘキセニル，ヘプテニル，オクテニルおよびノネニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６７】
"アルコキシ"とは，−Ｏ−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。アルコキシは，Ｃ1−Ｃ6アルコキシであることができる。例としては，限定されないが，メトキシおよびエトキシが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６８】
"アルケニルオキシ"とは，−Ｏ−アルケニル基（アルケニルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。好ましいアルケニルオキシ基はＣ2−Ｃ6アルケニルオキシ基である。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００６９】
"アルキニルオキシ"とは，−Ｏ−アルキニル基（アルキニルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。好ましいアルキニルオキシ基は，Ｃ2−Ｃ6アルキニルオキシ基である。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７０】
"アルコキシカルボニル"とは，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を表す。アルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル基であることができる。例としては，限定されないが，メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７１】
"アルキルスルフィニル"とは，−Ｓ（Ｏ）−アルキル基（アルキルは本明細書で定義さ
れるとおりである）を意味する。アルキル基は，好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例としては，限定されないが，メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７２】
"アルキルスルホニル"とは，−Ｓ（Ｏ）2−アルキル基（アルキルは本明細書で定義さ
れるとおりである）を表す。アルキル基はＣ1−Ｃ6アルキル基であることができる。例としては，限定されないが，メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７３】
基としてまたは基の一部として，"アルキニル”とは，炭素−炭素三重結合を含む脂肪
族炭化水素基を意味し，直鎖であっても分枝鎖であってもよく，直鎖中に，２−１４個の炭素原子，２−１２個の炭素原子，または２−６個の炭素原子を有することができる。構造の例としては，限定されないが，エチニルおよびプロピニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７４】
"アルキルアミノカルボニル"とは，アルキルアミノ−カルボニル基（アルキルアミノは上で定義したとおりである）を表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７５】
"シクロアルキル"とは，飽和したまたは部分的に飽和した，単環または縮合環またはスピロ多環の炭素環を表し，これは，１つの環あたり３から９個の炭素を含むことができ，特に記載しないかぎり，例えば，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等が挙げられる。これには，シクロプロピルおよびシクロヘキシル等の単環系，デカリン等の二環系，およびアダマンタン等の多環系が含まれる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７６】
"シクロアルケニル"とは，少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族性の単環または多環系を意味し，１つの環あたり５−１０個の炭素原子を有することができる。単環のシクロアルケニル環の例としては，シクロペンテニル，シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は，１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７７】
アルキルおよびシクロアルキルの置換基に関する上述の説明は，他の置換基のアルキル部分，例えば，限定されないが，アルコキシ，アルキルアミン，アルキルケトン，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等にも適用される。
【００７８】
"シクロアルキルアルキル"とは，シクロアルキル−アルキル−基（シクロアルキルおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を意味する。モノシクロアルキルアルキル基の例としては，シクロプロピルメチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００７９】
"ハロゲン"とは，フッ素，塩素，臭素またはヨウ素を表す。
【００８０】
"ヘテロシクロアルキル"とは，窒素，イオウ，酸素から選択される少なくとも１つの複素原子を含む，飽和したまたは部分的に飽和した単環，二環，または多環を表す。ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの環中に１−３個の複素原子を有することができる。それぞれの環は，３から１０員，例えば４から７員であることができる。適当なヘテロシ
クロアルキル置換基の例としては，ピロリジル，テトラヒドロフリル，テトラヒドロチオフラニル，ピペリジル，ピペラジル，テトラヒドロピラニル，モルホリノ，１，３−ジアザパン，１，４−ジアザパン，１，４−オキサゼパン，および１，４−オキサチアパンが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８１】
"ヘテロシクロアルケニル"とは，少なくとも１つの二重結合を含む，上述したヘテロシクロアルキルを表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８２】
"ヘテロシクロアルキルアルキル"とは，ヘテロシクロアルキル−アルキル基（ヘテロシクロアルキルおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を表す。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては，（２−テトラヒドロフリル）メチル，（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８３】
"ヘテロアルキル"とは，鎖中に２から１４個の炭素，例えば，２から１０個の炭素を有することができ，そのうちの１またはそれ以上がＳ，Ｏ，ＰおよびＮから選択される複素原子で置き換えられている直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。ヘテロアルキルの例としては，アルキルエーテル，２級および３級アルキルアミン，アミド，アルキルスルフィド等が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。本明細書において架橋基の文脈で用いる場合，直鎖とは架橋基の２つの末端位置を連結する原子の直接の鎖を表す。
【００８４】
基としてまたは基の一部として，"アリール"とは，（ｉ）１つの環につき５から１２個の原子を有することができる任意に置換されていてもよい単環，または縮合多環，芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）であって，アリール基の例としては，フェニル，ナフチル等が挙げられ；（ｉｉ）フェニルおよびＣ5-7シクロアルキルまたは
Ｃ5-7シクロアルケニル基が一緒に縮合して環構造を形成している，任意に置換されてい
てもよい部分的に飽和した二環芳香族炭素環成分，例えばテトラヒドロナフチル，インデニルまたはインダニルを表す。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８５】
"アリールアルケニル"とは，アリール−アルケニル−基（アリールおよびアルケニルは先に説明したとおりである）を表す。アリールアルケニル基の例としてはフェニルアリルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８６】
"アリールアルキル"とは，アリール−アルキル−基（アリールおよびアルキル成分は先に説明したとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基は，Ｃ1-5アルキル
成分を含む。アリールアルキル基の例としては，ベンジル，フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８７】
"ヘテロアリール"とは，単独で，または基の一部として，芳香族環中の環原子として１またはそれ以上の複素原子を有し，残りの環原子は炭素原子である芳香族環（例えば，５または６員の芳香族環）を含む基を表す。適当な複素原子としては，窒素，酸素およびイオウが挙げられる。ヘテロアリールの例としては，チオフェン，ベンゾチオフェン，ベンゾフラン，ベンズイミダゾール，ベンズオキサゾール，ベンゾチアゾール，ベンズイソチアゾール，ナフト［２，３−ｂ］チオフェン，フラン，イソインドリジン，キサントレン，フェノキサチン，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，インドール，イソインドール，１Ｈ−インダゾール，プリン，キノリン，イソキノリン，フタラジン，ナフチリジン，キノキサリン，シンノリン，カルバゾール，フェナントリジン，アクリジン，フェナジン，チアゾール，イソチアゾール，フェノ
キサジン，オキサゾール，イソオキサゾール，フラザン，フェノキサジン，２−，３−または４−ピリジル，２−，３−，４−，５−，または８−キノリル，１−，３−，４−，または５−イソキノリニル１−，２−，または３−インドリル，および２−，または３−チエニルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８８】
"ヘテロアリールアルキル"とは，ヘテロアリール−アルキル基（ヘテロアリール成分およびアルキル成分は上で説明したとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキル基は，低級アルキル成分を含んでいてもよい。ヘテロアリールアルキル基の例としては，ピリジルメチルが挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００８９】
基として，"低級アルキル"とは，特に記載しない限り，直鎖であっても分枝鎖であってもよい，鎖中に１から６個，例えば１から４個の炭素の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味し，例えば，メチル，エチル，プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル，イソブチルまたは３級ブチル）が挙げられる。この基は，末端基であってもよく，架橋基であってもよい。
【００９０】
当業者には理解されるように，式（Ｉ）の合成の全体を通して，反応性のアミノまたはカルボキシル官能基を可逆的に保護しながら，化合物の他の官能基を反応させるために，アミノ基および／またはカルボキシル基に保護基を使用することが必要であろう。そのような場合には，式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ基および／または遊離カルボキシル基は，アミノ基の脱保護の後に酸成分を脱保護するか，またはその逆のいずれかにより，遊離させることができる。
【００９１】
用いることができる適当なアミノ保護基の例としては，ホルミル，トリチル，フタルイミド，トリクロロアセチル，クロロアセチル，ブロモアセチル，ヨードアセチル，およびウレタン型のブロッキング基，例えば，ベンジルオキシカルボニル（‘ＣＢｚ’），４−フェニルベンジルオキシカルボニル，２−メチルベンジルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオキシカルボニル，４−フルオロベンジルオキシカルボニル，４−クロロベンジルオキシカルボニル，３−クロロベンジルオキシカルボニル，２−クロロベンジルオキシカルボニル，２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル，４−ブロモベンジルオキシカルボニル，３−ブロモベンジルオキシカルボニル，４−ニトロベンジルオキシカルボニル，４−シアノベンジルオキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニル（‘ｔＢｏｃ’），２−（４−キセニル）−イソプロポキシカルボニル，１，１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル，１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル，２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル，２−（ｐ−トルイル）−プロプ−２−イルオキシカルボニル，シクロペンタンイルオキシ−カルボニル，１−メチルシクロペンタンイルオキシカルボニル，シクロヘキサニルオキシカルボニル，１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル，２−（４−トルイルスルホノ）−エトキシカルボニル，２−（メチルスルホノ）エトキシカルボニル，２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル，フルオレニルメトキシカルボニル（"ＦＭ
ＯＣ"），２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，１
−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エンイルオキシカルボニル，５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル，４−アセトキシベンジルオキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル，２−エチニル−２−プロポキシカルボニル，シクロプロピルメトキシカルボニル，４−（デシクロキシ）ベンジルオキシカルボニル，イソボニルオキシカルボニル，１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホノ基，２−ニトロフェニルスルフェニル，ジフェニルホスフィンオキシド等が挙げられる。誘導化されたアミノ基が続く反応（単数または複数）の条件で安定であり，かつ必要に応じて他のアミノ保護基（単数または複数）等の分子の残部を実質的に破壊することなく選択的に除去することができるかぎり，実際に用いられるアミノ保護基は重要ではない。好ま
しいアミノ−保護基は，ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ），およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。これらの基のさらに別の例は，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ
Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：１９９１；Ｃｈａｐｔｅｒ  ７；ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．（ｅｄ．），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｉｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂ．，２０００に見いだされる。
【００９２】
用いることができるカルボキシル保護基の例としては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メチルベンジル，ｐ−メトキシベンジル，３，４−ジメトキシベンジル，２，４−ジメトキシベンジル，２，４，６−トリメトキシベンジル，２，４，６−トリメチルベンジル，ペンタメチルベンジル，３，４−メチレンジオキシベンジル，ベンズヒドリル，４，４’−ジメトキシベンズヒドリル，２，２’４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル，ｔ−ブチル，ｔ−アミル，トリチル，４−メトキシトリチル，４，４’−ジメトキシトリチル，４，４，’４"−トリメトキシトリチル，
２−フェニルプロプ−２−イル，トリメチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，フェナシル，２，２，２−トリクロロエチル，β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル，ｐ−トルエンスルホノエチル，４−ニトロベンジルスルホノエチル，アリル，シンナミル，１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イル等が挙げられる。好ましいカルボキシル保護基はメチルおよびｔ−ブチルである。これらの基のさらに別の例は，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：１９９１；ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．（ｅｄ．），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｉｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂ．，２０００に見いだされる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物のファミリーには，異性体形，例えば，ジアステレオアイソマー，エナンチオマー，互変異性体，および幾何異性体が，"Ｅ"または"Ｚ"のコンフィギュレーションの異性体として，またはＥおよびＺ異性体の混合物として含まれることが理解される。また，ある種の異性体形，例えばジアステレオマー，エナンチオマー，および幾何異性体は，当業者により物理学的方法および／または化学的方法によって分離することができることも理解される。
【００９４】
開示される態様の化合物のあるものは，単一の立体異性体，ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。そのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物はすべて，記載され特許請求される主題の範囲内に含まれることが意図される。
【００９５】
さらに，式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）は，あてはまる場合には，溶媒和ならびに非溶媒和の形の化合物を包含することが意図される。すなわち，各式は，示される構造を有する化合物を含み，水和物ならびに非水和物の形が含まれる。
【００９６】
式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物に加えて，種々の態様の化合物には，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，Ｎ−オキシドおよび活性代謝産物，およびそのような代謝産物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００９７】
"薬学的に許容しうる塩"との用語は，上述の化合物の所望の生物学的活性を保持している塩を表し，薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は，無機酸から，または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例としては，塩酸，硫酸，およびリン酸が挙げられる。適当な有機酸は，脂肪族，脂肪族環，芳香族，複素環，カルボン酸およびスルホン酸の群の有機酸から選択することができ，例としては，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，コハク酸，グリコール酸，グルコン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，フマル酸，マレイン酸，アルキルスルホン酸，アリールスルホン酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩基付加塩としては，リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム，および亜鉛から生成される金属塩，およびコリン，ジエタノールアミン，モルホリン等の有機塩基から生成される有機塩が挙げられる。有機塩の別の例としては，アンモニウム塩，４級塩，例えばテトラメチルアンモニウム塩；アミノ酸付加塩，例えばグリシンおよびアルギニンとの塩が挙げられる。薬学的に許容しうる塩についての追加の情報は，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９５に見いだすことができる。固体の形の薬剤の場合には，本発明の化合物，薬剤および塩は，異なる結晶形または多型で存在することができることが当業者には理解され，これらはすべて，本発明および特定される式の範囲内に含まれることが意図される。
【００９８】
"プロドラッグ"とは，インビボで代謝的手段により（例えば，加水分解，還元または酸化により）変換されて式（Ｉ）の化合物となることができる化合物を意味する。例えば，ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは，インビボで加水分解により親分子に変換されることができる。ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルとしては，例えば，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，シュウ酸，サリチル酸，プロピオン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸，ゲンチジン酸，イセチオン酸，ジ−ｐ−トルイル酒石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸およびキナ酸エステルが挙げられる。別の例としては，カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは，インビボで加水分解されて親分子に変換されることができる（エステルプロドラッグの例は，Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７に記載される）。
【００９９】
"薬学的に許容しうる"との用語は，一般に，製剤等の他の成分，および／または治療すべき被験者と化学的におよび／または毒性学的に適合性である物質または組成物を表す。
【０１００】
"本発明の化合物"との用語は（特に記載しないかぎり），一般に，化合物，そのプロドラッグ，化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩，および化合物，塩，および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物，ならびにすべての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む），互変異性体および同位体標識化合物を表す。本発明の化合物は，溶媒和していない形で存在しても，薬学的に許容しうる溶媒，例えば水，エタノール等と溶媒和した形で存在してもよく，本発明は溶媒和した形および溶媒和していない形の両方を包含することが意図される。
【０１０１】
本発明の化合物を参照して用いる場合，“その誘導体”との用語は，一般に，プロドラッグ，化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩，および化合物，塩，および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物を表す。
【０１０２】
本発明の化合物は，式（Ｉ）：
【化８】
2015180624.tif 000009
式（Ｉ）
［式中，Ｔ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13
，ｍ，およびｎは，上で定義したとおりである］
の化合物である。基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つはハロゲン原子を含
む。
【０１０３】
ある態様においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の１またはそれ以上はフルオロ
アルコキシ基である。フルオロ置換Ｃ1-4アルコキシ基の例としては，１，１，１，３，
３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ，２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ，１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ，ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ，２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ，４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ，２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ，ペルフルオロエトキシ，１，２，２−トリフルオロエトキシ，１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ，２，２，２−トリフルオロエトキシ，モノフルオロメトキシ，トリフルオロメトキシ，およびジフルオロメトキシが挙げられる。特定の態様においては，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはジフルオロメトキシ基である。
【０１０４】
本発明の特定の化合物としては，
式（ＩＩＩ），（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化９】
2015180624.tif 000010
式（ＩＩＩ）
【化１０】
2015180624.tif 000011
式（ＩＶ）
【化１１】
2015180624.tif 000012
式（Ｖ）
のいずれかの化合物が挙げられる。
【０１０５】
本発明のさらに特定の化合物としては，以下の化合物：
【化１２】
2015180624.tif 000013
【０１０６】
【化１３】
2015180624.tif 000014
またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。上の説明から，本発明の化合物はトラニラストの類似体であることが明らかである。したがって，本発明の化合物は，治療用途を有するか，および／または診断としてまたはスクリーニング目的で用いることができる。
【０１０７】
本発明の化合物は，市販されているか，または既知の手順を用いるかまたはこれを適合させて合成することができる出発物質を用いて，当該技術分野において利用可能な手法を利用して，下記に説明する反応経路および合成スキームを用いて製造することができる。特定の化合物の製造の概要を下記に記載するが，当業者は，記載される化学反応を容易に適合させて，種々の態様の多数の他の試薬を容易に製造しうることを理解するであろう。例えば，例示されていない化合物の合成は，当業者に明らかな改変により，例えば，妨害基を適切に保護することにより，当該技術分野において知られる他の適当な試薬に変更することにより，または反応条件の日常的な改変を行うことにより，首尾良く行うことができる。有機合成における適当な保護基のリストは，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすことができる。あるいは，種々の態様の他の化合物を製造するために，本明細書に開示されるか当該技術分野において知られる他の反応を適応しうることが理解される。化合物を合成するのに有用な試薬は，入手しうるか，または当該技術分野において知られる手法にしたがって製造することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物を製造するのに適した合成経路をスキーム１に示す。この経路においては，適切に置換されたカルボキシアセトアミド安息香酸誘導体（２）および適切に置換されたベンズアルデヒド誘導体（３）の，ピペリジンを触媒としたクネーフェナーゲル縮合により置換シンナモイルベンズアミド（１）を製造する。
【０１０９】
【化１４】
2015180624.tif 000015
【０１１０】
上述の反応に必要なベンズアルデヒド前駆体（３）は，商業的供給源から入手することができ，または，前駆体であるフェノール性ベンズアルデヒドを，適当なアルキルハロゲン化物，ハロアルキルトシレート（これは対応するアルコールから誘導される），ハロアセテートエステルまたは塩，またはクロロジフルオロメチルスルホンでアルキル化することにより合成することができる。例えば，アルキル化は，ＣＨＦ2Ｘ（Ｘ＝Ｉ，Ｂｒ，Ｃ
ｌ，ＯＴｓ等），ＣｌＦ2ＳＯ2ＰｈまたはＣｌＦ2ＣＣ（Ｏ）ＯＭｅを用いて行うことが
できる。アルキル化反応は，適当な塩基，例えば炭酸カリウムを用いて，適当な溶媒，例えばアセトンまたはＤＭＦ中で行うことができる。
【０１１１】
カルボキシアセトアミド安息香酸誘導体（２）は，アントラニル酸誘導体をメルドラム酸と縮合させることにより得ることができる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するのに適した別の合成経路はスキーム２に示される。この経路においては，置換桂皮酸（３）を対応する塩酸（４）（または臭酸）に変換し，次にこれをアミノベンズアミド誘導体またはオルトフェニレンジアミン誘導体（５）と反応させる。
【０１１３】
【化１５】
2015180624.tif 000016
【０１１４】
桂皮酸誘導体（３）は，ベンズアルデヒドとマロン酸とのクネーフェナーゲル縮合により製造することができる。アミノベンズアミド誘導体（５）は，１級アミンと無水イサト酸との反応により合成することができる。
【０１１５】
Ｔが単結合である式（Ｉ）の化合物を製造するためには，シンナモイルベンズアミド（１）を，適当な触媒，例えばパラジウム担持炭素，ＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3を用いる水素化
または当該技術分野において知られる別の方法により還元することができる（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９８５，ｐｐ．６９４を参照）。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物およびその合成の中間体は，反応混合物から標準的な後処理および精製法を用いて単離することができる。適当な方法としては，溶媒抽出，クロマトグラフィー（薄層または厚層クロマトグラフィー，ＨＰＬＣ，フラッシュクロマトグラフィー，ＭＰＬＣ等），再結晶等が挙げられる。
【０１１７】
本発明は，式（Ｉ）の化合物の塩を含む。塩は，化合物の精製において，または他の物質，例えば薬学的に許容しうる酸付加塩の製造において，中間体として働くことができ，あるいは，これらは同定，特性決定または精製に有用である。塩は，分子の酸性部分または塩基性部分とともに存在することができ，酸付加，１級，２級，３級，または４級アンモニウム，アルカリ金属，またはアルカリ土類金属塩として存在することができる。一般に，酸付加塩は，酸と式（Ｉ）の化合物との反応により製造することができる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩は，一般に，水酸化物の形の所望の金属塩を式（Ｉ）の化合物と反応させることにより製造される。
【０１１８】
酸付加塩は，好ましくは，適当な酸，例えば，無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硝酸，硫酸またはリン酸，または有機カルボン酸等の有機酸，例えば，グリコール酸，マレイン酸，ヒドロキシマレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，サリチル酸，ｏ−アセトキシ安息香酸，または有機スルホン酸，２−ヒドロキシエタンスルホン酸，トルエン−ｐ−スルホン酸，またはナフタレン−２−スルホン酸との，薬学的に許容しうる，非毒性の付加塩である。
【０１１９】
本発明はまた，式（Ｉ）の化合物のエステルを含み，そのようなエステルは，例えば，アルキルエステル等の脂肪族エステルである。式（Ｉ）の化合物のエステルは，薬学的に許容しうる，代謝的に不安定なエステルであってもよい。これらは，インビボで加水分解されて式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうるアルコールを生成する，式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体である。代謝的に不安定なエステルの例としては，アルカノールとともに形成されたエステルが挙げられ，ここで，アルカノール成分は任意にアルコキシ基で置換されていてもよく，例えばメタノール，エタノール，プロパノールおよびメトキシエタノールが挙げられる。
【０１２０】
種々の態様の化合物は，当該技術分野において利用可能な技術を利用して，容易に入手可能な出発物質を用いて，上述の反応経路および合成スキームを用いて製造することができる。当業者は，記載される化学反応を容易に適合させて，多数の他の試薬を容易に製造しうることを理解するであろう。例えば，例示されていない化合物の合成は，当業者に明らかな改変により，例えば，妨害基を適切に保護することにより，当該技術分野において知られる他の適当な試薬に変更することにより，または反応条件の日常的な改変を行うことにより，首尾良く行うことができる。有機合成における適当な保護基のリストは，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすことができる。化合物を合成するのに有用な試薬は，入手可能であるか，または当該技術分野において知られる手法にしたがって製造することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の有用性は，下記の方法のいずれかを用いて試験することができる：（ｉ）  腎臓細胞において，トランスフォーミング成長因子−βによる刺激後にのプロリン取り込みを測定することにより；
（ｉｉ）  マトリクス合成を結晶板由来成長因子（ＰＤＧＦ）により刺激することにより
（すなわち，ＰＤＧＦとともにインキュベーションしたメサンギウム細胞を用いてプロリン取り込みを示し，これは，マトリクス合成の指標であり，したがって，線維症のモデルである）；または
（ｉｉｉ）  マトリクス合成をアンジオテンシンＩＩとトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）との両方により刺激することにより（すなわち，アンジオテンシンＩＩまたはＴＧＦ−βとともにインキュベーションした新生児心臓線維芽細胞を用いてプロリン取り込みを示し，これはマトリクス合成の指標であり，したがって，線維症のモデルである）。
【０１２２】
以下に，本発明の化合物とともに使用するための材料および方法の例を示す。これらの実施例を提供するにあたっては，下記の説明が特定的であることは，上述の説明の一般性を制限するものではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１２３】
実験
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）は，Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ＬＴＱ−ＦＴ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）で取得した。プロトン核磁気共鳴（1ＨＮＭＲ）およびプロトンデカップリング
炭素核磁気共鳴（13ＣＮＭＲ）スペクトルは，Ｕｎｉｔｙ  ４００，Ｉｎｎｏｖａ  ４００またはＩｎｎｏｖａ  ５００装置（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用い，1Ｈについては４００または５００ＭＨｚで13Ｃについては１００または１２５ＭＨｚ
で取得した。すべてのシグナルは，溶媒ピーク（ＣＤＣｌ3：1Ｈについては７．２６ｐｐｍ，13Ｃについては７７．０ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ6：1Ｈについては２．４９ｐｐｍ，13Ｃについては３９．５ｐｐｍ）を参照とした。赤外線（ＩＲ）スペクトルは，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用い，セレン化亜鉛／ダイアモンドユニバーサルＡＴＲサンプリングアクセサリを用いて取得した。融点は，Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇホットステージ装置を用いて取得し，補正した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は，２ｍｍ厚のシリカゲルＧＦ254を用いて行った。化
合物は，エタノール中２０％ｗ／ｗリンモリブデン酸の溶液，水中２０％ｗ／ｗ過マンガン酸カリウムの溶液またはＵＶ（３６５ｎｍ）下で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは，Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０を用いて，Ｓｔｉｌｌらの方法にしたがって行った。ペトロールとは，４０−６０℃で沸騰する画分を表す。他のすべての試薬は受領したまま用いた。
【０１２４】
実施例１−式（Ｉ）の化合物の合成
２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸
【化１６】
2015180624.tif 000017
アントラニル酸（３００ｇ，２．０８ｍｏｌ）を，トルエン（２．０Ｌ）中のメルドラム酸（２７２ｇ，１．９８ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（３８１ｇ，８６％）を無色固体として得た。ｍｐ１７１−１７３℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４
），７．５９（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．
９７（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４４（ｄ，Ｊ5,6
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ6）４５．０，１１７．０，１２０．３，１２３．１，１３１．２，１３４．１，１
４０．４，１６４．９，１６９．１，１６９．３；νmax７６０，１２３４，１３８５，
１５４４，１６８４，１７１２，２６５３，２９６４，３１１９ｃｍ-1
【０１２５】
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド＆４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化１７】
2015180624.tif 000018
メチルクロロジフルオロアセテート（１５．３ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６０℃で１６時間加熱し，次に水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ3，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．１ｇ，１３％）を無色油状物として得た。δH
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．６０（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．４２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１５．２（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１５．４（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１２１．５，１２２．２，１２８．５，１３４．２，１４２．４，１４７．０１８９．７；νmax７９４，１０３８，１３８１，１５０９，１６９８，ｃｍ-1．さらに溶出して，４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．
４３ｇ，２１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ９４−９５℃（ＥｔＯＡｃから再結晶）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．８２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．２７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４４（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５４（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．９２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１５．６（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１７．１，１１９．２，１２３．１，
１３４．６，１４２．９，１４７．８，１９０．９；νmax１０８７，１２３７，１５０
８，１５９２，１６８６，２８５９，３３１３ｃｍ-1
【０１２６】
（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸
【化１８】
2015180624.tif 000019
ピペリジン（１００μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およ
び２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２０４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２５９ｍｇ，７１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１９０−１９３℃；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１８（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．３８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．７８（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６８（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６９（
ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（
ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１６．３（ｔ，Ｊ＝
２５８Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１７．０，１２０．１，１２０．５，１２０．８，１２３．０，１２３．８，１２６．７，１３１．１，１３２．８，１３３．９，１３９．３，１４０．７，１４１．９，１４２．７，１６３．５，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ-）計算値Ｃ18Ｈ13Ｆ4ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-３９８．０６４６，実測値３９８．０６５２；νmax１０３４，１２１７，１５１３，１６０４，１６８３，２８９２，
３４６６ｃｍ-1
【０１２７】
５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸
【化１９】
2015180624.tif 000020
５−ブロモアントラニル酸（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラム酸（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。粗５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３４ｇ，８１％）を無色固体として得た。ｍｐ２０３−２０６℃；δH（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．７８（ｄ，Ｊ3,4＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），８．４０（ｄ，Ｊ3,4＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４４．７，１１４．５，１１９．４，１
２２．５，１３３．１，１３６．４，１３９．４，１６４．７，１６７．８，１６８．９；νmax１２２４，１３７３，１５２０，１６８３，２９８５ｃｍ-1
【０１２８】
（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸
【化２０】
2015180624.tif 000021
ピペリジン（１００μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］−５−ブロモ安息香酸（２７７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸（１９８ｍｇ，４５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２２３−２２６℃；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．３８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨＣＯ），７．６８（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．７８（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．８０（ｄｄ，Ｊ3,4＝９．２，Ｊ4,6＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０８（ｄ，Ｊ4,6＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．５５（ｄ，Ｊ3,4＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５，１１９．３，１２０．１，１２０．８，１２２．６，１２３．５，１２６．７，１３２．７，１３３．２，１３６．４，１３９．７，１３９．８，１４１．９，１４２．８，１６３．６，１６８．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ-）計算
値Ｃ18Ｈ12ＢｒＦ4ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-４７５．９７５１，実測値４７５．９７５２；νmax１１０２，１１５２，１５０９，１５９５，１６７３，１６９４，３１２８ｃｍ-1
【０１２９】
４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
【化２１】
2015180624.tif 000022
メチルクロロジフルオロアセテート（１．４ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ，１４ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６５−７０℃で１６時間加熱し，懸濁液を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ3，水，ブラ
インで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５４ｇ，４１％）を無色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．６０（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．３０（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４５（ｄｄ，Ｊ5,6＝８
．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５０（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５６．２，１１
０．９，１１５．５（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２１．５，１２５．０，１３４．５，１４４．９，１５１．５，１９０．８
【０１３０】
（Ｅ）−２−［［３−メトキシ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸
【化２２】
2015180624.tif 000023
ピペリジン（０．２５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を５０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−２−［［３−メトキシ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２５９ｍｇ，７１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１７２−１７４℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），
７．１２（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．１７（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．３
２（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．５６（ｄ，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨＣＯ），７．６２（ｄｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５
），８．００（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５６．１，１１２．３，
１１４．５，１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１１６．８，１２０．４，１２０．８，１２１．４，１２２．７，１２２．９，１３１．１，１３２．９，１３４．０，１４０．６，１４０．８，１５０．７，１６３．７，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ-）計算値
Ｃ18Ｈ15Ｆ2ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-３６２．０８３５，実測値３６２．０８３９；νmax１０３２，１２６０，１５８６，１６０４，１６６１，２９８８，３５０９ｃｍ-1
【０１３１】
３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
【化２３】
2015180624.tif 000024
臭化ブト−２−イニル（０．２９ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を，アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁
液を１６時間加熱還流し，次に減圧下で濃縮した。水を加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水，ブラインで洗浄し，乾燥した。生成物を減圧下で濃縮して，３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ，９７％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ４６−４７℃；δH（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＣＨ3），４．８１（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．６８（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．３３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５０（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．６３（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．
９６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．７，５７．５，７２．７，８５．３，１１３．４，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２１．８，１２５．１，１３４．４，１４５．３，１４９．７，１９０．７；νmax１１２３，１２６８，１
４３５，１５０５，１５９７，１６９８，２８５８ｃｍ-1
【０１３２】
（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸
【化２４】
2015180624.tif 000025
ピペリジン（０．２ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）との混合物中の，３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびマロン酸（０．３４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に加熱し，１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．３８ｇ，６１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２０６−２０８℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＨ3），４．８７（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ
，ＯＣＨ2），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．１９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３０（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５２（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＯ2Ｈ），１２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）３．１，５６．８，７４．１，８４．１，１１３．６，１１６．４（ｔ，Ｊ
＝２５６Ｈｚ），１１９．７，１２０．６，１２２．０，１３２．４，１４１．２，１４２．９，１４８．６，１６７．４；νmax１０１１，１１１３，１２６７，１５１６，１
６２９，１６８６，２５７８，２９２４ｃｍ-1
【０１３３】
（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２５】
2015180624.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化オキサリル（０．３８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（３．０ｍＬ）中の塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温まで暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１０ｇ，２０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１７２−１７３℃；δH
（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ≡ＣＣＨ3），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），４．８７（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ
，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．
１１（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．１８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．３１（ｄｄ，Ｊ3,4'＝８．０，Ｊ4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）
，７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．７７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．５
３（ｄ，Ｊ3,5＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８３（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），１１．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．１，２６．３，５６．９，７４．２，８４．１，１１３．７，１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２０．６，１２２．１，１２２．５，１２２．６，１２６．６，１２７．６，１３１．４，１３２．５，１３７．８，１４０．５，１４１．１，１４８．６，１６３．５，１６７．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）計算値Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ4［Ｍ＋Ｎａ］+４７１．０８９４，実
測値４７１．０８９４；νmax１１２２，１２６０，１５０５，１５９６，１６２０，１
６６２，３２９４ｃｍ-1
【０１３４】
（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸
【化２６】
2015180624.tif 000027
ピペリジン（０．２ｍＬ）とピリジン（５．０ｍＬ）の混合物中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびマロン酸（０．２７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に加熱し，１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．３８ｇ，７９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１５２−１５４℃；δH（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ2），７．２５（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨＦ2），７．３６（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6
＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．７２（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１２
．４８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）；１１７．０
（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１１７．１（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１２０．７，１２１．４，１２１．５，１２７．２，１３３．４，１４２．５，１４２．６，１４３．５，１６７．９；νmax１０３７，１２６６，１５１９，１６３２，１６９２，２５９６，２９７１
ｃｍ-1
【０１３５】
（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２７】
2015180624.tif 000028
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（８０ｍｇ，４３％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１８５．５−１８７．５℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），６．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ
，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２７（ｔ
，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．３７（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５７（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６６（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．
５，Ｊ4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６），８．５
６（ｄ，Ｊ3,4＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），１１．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．９，１２０．７，１２２．５，１２２．６，１２３．５，１２６．６，１２６．７，１２７．７，１３１．４，１３２．８，１３７．７，１３９．４，１４１．９，１４２．７，１６３．３，１６７．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+）計算値Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ4［Ｍ＋Ｎａ］+４６９．０５
４９，実測値４６９．０５４９；νmax１０５２，１２６７，１５０８，１６３３，１６
８４，３３０３ｃｍ-1
【０１３６】
（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８】
2015180624.tif 000029
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９５ｍｇ，５１％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１９１．５−１９５．５℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ3），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ
，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２８（ｔ
，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２６（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．６
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５９
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６９（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．５
，Ｊ2',6'＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．７７（ｄ，Ｊ5,6＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．８０（ｄ，Ｊ2',6'＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），８．６７（ｄ，Ｊ3,5＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．８４（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ3），１１．８２（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．５（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．２，１１９．９，１１９．９，１２０．７，１２２．６，１２３．４，１２６．８，１２９．６，１３２．７，１３６．２，１３９．７，１４０．２，１４１．９，１４２．８，１６３．５，１６７．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ+），計算値Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ2Ｏ4［Ｍ＋Ｎａ］+４６９．０５４９，実測値４
６９．０５４６；νmax１０３８，１１１３，１２６０，１５０５，１５７８，１６２６
，３０２５，３３８２ｃｍ-1
【０１３７】
４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
【化２９】
2015180624.tif 000030
メチルクロロジフルオロアセテート（０．５８ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を，ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．５ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。懸濁液を６５−７０℃で１６時間加熱し，懸濁液を水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機画分を飽和水性ＮａＨＣＯ3，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮
した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−（ジフルオロメトキシ）
−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２５ｇ，３９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１１３−１１５℃；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．９５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），６．６５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．１５（ｓ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），９．９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５６．５，１０６．３，１１６．２（ｔ，Ｊ＝２５６Ｈｚ），１３４．１，１５３．５，１９０．８；νmax８３１，１０４８，１０９９，１３３０，１６００，１６９９，２８５４ｃｍ-1
【０１３８】
（Ｅ）−２−［［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸
【化３０】
2015180624.tif 000031
ピペリジン（１１０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２３３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を２０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２１０ｍｇ，５１％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１１−２１５℃；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８７（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），６．８７（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），６．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１７（ｓ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．１８（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．００（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．６１（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５６．４，１０５．５，１１６．８１１
７．２（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１２０．４，１２２．９，１２３．１，１２９．６，１３１．１，１３２．９，１３４．０，１４０．８，１４１．１，１５２．６，１６３．７，１６９．４；νmax１１５３，１１１３，１２２４，１５０６，１５９３，１６９４，
２６０２，２９４６ｃｍ-1
【０１３９】
２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸
【化３１】
2015180624.tif 000032
アントラニル酸（１．００ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．２７ｇ，８．０２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，濾過し，トルエンで洗浄し，乾燥した。２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸（１．４６ｇ，８５％）を無色固体として得た。δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５９（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９８（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４６（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
，１２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ），１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC
（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１３．６，４８．４，１１６．７，１２０．０，１２
２．９，１３１．１，１３４．１，１４０．５，１６８．２，１６９．４，１７１．６．νmax１１７２，１２５１，１５８７，１６７９，２５５３，２９４１，２９９０，３３
３２ｃｍ-1
【０１４０】
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸
【化３２】
2015180624.tif 000033
ピペリジン（８７μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および２−［（２−カルボキシ−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸（１９９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，３０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し，得られた懸濁液を濾過し，トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し，溶液を２０％水性ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶し，濾過して，（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１３０ｍｇ，３７％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１５１−１５３℃；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），７．１８（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．２５（ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２６（
ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ，Ｈ２’，Ｈ５
’，Ｈ６’），７．６３（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．６６（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１３．９，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．４（ｔ，
Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．８，１２０．８，１２１．９，１２２．８，１２７．５，１３１．２，１３２．５，１３３．７，１３３．８，１３４．２，１４１．１，１４１．３，１４１．４，１６６．５，１６９．８；νmax１０２８，１１２８，１３８２，１５１
４，１５７９，１６７９，３０４０ｃｍ-1．
６．９４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１９（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３５（ｄ，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’）
【０１４１】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）］−２−プロペンアミド
【化３３】
2015180624.tif 000034
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−プロペン酸（０．１６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化オキサリル（０．１９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の塩酸塩（０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（５．０ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（０．６２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温まで暖め，１６時間撹拌した後，１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収して，（Ｅ）−２−［［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０ｍｇ，５％）を褐色結晶固体として得た。ｍｐ１４０−１４２℃；δH（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．５６（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．７４（ｄ，Ｊ5,6＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ，Ｈ５，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２６（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，
ＯＣＨＦ2），７．３４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５２−７．５９（ｍ，Ｈ３，Ｈ６’，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），９．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１６．１，１１６．３，１１６．３（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５９Ｈｚ），１１９．６，１２１．１，１２３．４，１２３．７，１２４．６，１２５．８，１２５．９，１３３．３，１３７．５，１４１．４，１４１．８，１４２．４，１６３．１；νmax７５５，１０３
６，１２６１，１５０２，１６１５，１６５６，３２２１，３３７１ｃｍ-1
【０１４２】
３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン
【化３４】
2015180624.tif 000035
メチル塩化マグネシウム（３Ｍ，ＴＨＦ中，０．９５ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，さらに１時間撹拌した。溶液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌに加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた有機画分を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗アルコールをＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解し，４Åのシーブ（０．９５ｇ）およびＰＣＣ（０．６１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し，セライトを通して濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．４１ｇ，８６％）を無色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），６．６１（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．３２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２６．４０，１１５
．３（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．５（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１２１．１，１２２．０，１２６．９，１３５．１，１４１．９，１４６．０１９５．６；νmax１０３８，
１２７０，１３８３，１５０８，１６８６，２９２１，ｃｍ-1
【０１４３】
（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート
【化３５】
2015180624.tif 000036
トリエチルホスホノアセテート（０．５０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を，無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６０％ｗ／ｗＮａＨ（０．１０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌し，無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し，飽和水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。水性相をＥ
ｔＯＡｃで抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し，５％ＥｔＯＡｃ／ペトロールで溶出して，（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート（０．３６ｇ，７０％）を無色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），６．０９（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ
，２Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２５（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１４．３，１７．８，６０．１，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．７（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１８．４，１２０．７，１２２．０，１２４．６，１４０．９，１４２．０，１４２．７，１５２．７，１６６．３；νmax１０３６，１３７９，１５０８，１７０９，２９８
７ｃｍ-1
【０１４４】
（Ｅ）−３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテン酸
【化３６】
2015180624.tif 000037
水性１．０ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）を，ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテノアート（０．３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した後，減圧下で濃縮して，ＥｔＯＨを除去した。水性相を１ＭＨＣｌで酸性にし，ＥｔＯＡｃで抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸（０．２８ｇ，８５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ７３−７４℃；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），６．１５（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），６．５
５（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１８．２，１１５．６（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１１５．７（ｔ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），
１１７．２，１２０．９，１２２．１，１２４．７，１４０．６，１４２．１，１４３．１，１５５．７，１７０．１；νmax１０４２，１２５４，１６２１，１６９２，２９２
６ｃｍ-1．
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−
【０１４５】
２−ブテニル］アミノ］安息香酸
【化３７】
2015180624.tif 000038
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ブテン酸（０．１２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化オキサリル（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，塩酸塩を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）中の塩酸塩（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を，０℃でピリジン（１．０ｍＬ）中のアントラニル酸（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，１６時間撹拌し，次に１ＭＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過により回収し，ＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−ブテニル］アミノ］安息香酸（３５ｍｇ，２１％）を淡褐色結晶固体として得た。ｍｐ１７０−１７３℃；δH（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．１７（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．
２５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨＦ2），７．２９（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ，Ｏ
ＣＨＦ2），７．３９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．５４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０，１Ｈ，Ｈ６’），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９８（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５０（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１７．０，１１６．４（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１
６．６（ｔ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），１１７．２，１１９．０，１２０．４，１２０．８，１２１．７，１２２．９，１２４．４，１３１．１，１３３．９，１３９．９，１４０．６，１４１．６，１４２．１，１４９．１，１６４．３，１６９．３；νmax７６８，１０
５８，１１１６，１３７９，１５０８，１５８５，１６８３，３１７５ｃｍ-1．
【０１４６】
本明細書に記載される特定の態様の詳細は，限定と解釈してはならない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく，種々の均等物および改変物を作成することができ，そのような均等の態様も本発明の一部であることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月8日(2015.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2015180624.tif 000052
Ｔは，単結合，二重結合または三重結合であり；
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換され
ていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換さ
れていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシク
ロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12
，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルか
らなる群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハ
ロゲンを含み；
Ｒ6およびＲ7は，Ｔが単結合または二重結合であるときには存在するが，Ｔが三重結合であるときには存在せず，各Ｒ6およびＲ7は，独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換さ
れていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換
されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，
任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換さ
れていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−
Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアル
キルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，Ｓ
Ｒ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，
ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9は，Ｈ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＣＯＳＲ11，ＯＲ11，ＮＲ11Ｒ12，およびＳ
Ｒ11からなる群より選択され；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数であり；
ｎは，１，２，３，および４，および５からなる群より選択される整数であり；および
ｍ＋ｎは，１，２，３，４，および５からなる群より選択される整数である］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月3日(2015.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2015180624.tif 000053
［式中，
Ｔは，二重結合であり；
Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ1−Ｃ12アルキルオキシより選択され；
Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキルオキシであり，Ｒ2またはＲ3の他方は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及びＣ2−Ｃ12アルキニルオキシより選択され；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，Ｈ及びＣ1−Ｃ12アルキルより選択され；
Ｒ8は，Ｈであり；
Ｒ9はＣＯＯＨであり；
Ｒ10は，Ｈ及びハロゲンより選択され；および
ｍは，０及び１より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む，線維症の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つは，式（ＩＩ）：
【化３９】
2015180624.tif 000054
［式中，
Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16は，それぞれ独立して，Ｈ及びハロゲンより選択され、Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16の少なくとも２つはハロゲンであり；
Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20は，それぞれ独立して，Ｈ及びハロゲンより選択され；
ｑは０であり；および
ｒは０である］
を有する，請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ハロゲンはフッ素である，請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つは基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ10はハロゲンである，請求項１−５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｍは１である，請求項１−６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が以下の式の化合物である，請求項１−７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【化４０】
2015180624.tif 000055
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
【化４１】
2015180624.tif 000056
［式中，
Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ1−Ｃ12アルキルオキシより選択され；
Ｒ2は，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及びＣ2−Ｃ12アルキニルオキシより選択され
Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ及びＣ1−Ｃ12アルキルより選択され；
Ｒ8は，Ｈであり；
Ｒ9はＣＯＯＨであり；
Ｒ10は，Ｈ及びハロゲンより選択され；および
ｍは，０及び１より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む，線維症の治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ2は基−Ｏ−ＣＨＦ2である，請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ4は，Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシである，請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ6およびＲ7は，それぞれＨである，請求項９−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ6はＣＨ3である，請求項９−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ7はＣＨ3である，請求項９−１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ10はハロゲンである，請求項９−１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｍは１である，請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
以下：
【化４２】
2015180624.tif 000057
【化４３】
2015180624.tif 000058
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含む，線維症の治療のための医薬組成物。
【請求項１８】
化合物が以下の式の化合物である，請求項１７に記載の医薬組成物。
【化４４】
2015180624.tif 000059
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
概要
本発明は，式（Ｉ）：
【化１】
2015180624.tif 000060
［式中，
−Ｔは，単結合，二重結合または三重結合であり；
−Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−
Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていて
もよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアル
ケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯ
Ｒ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる
群より選択され；
Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アル
キルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，少なく
とも１つのハロゲン原子を含むＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，および少なくとも１つのハ
ロゲン原子を含むＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシからなる群より選択され，Ｒ2またはＲ3の他方は，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシからなる群よ
り選択され；あるいは，Ｒ2およびＲ3は，一緒になって，−Ｏ−Ｘ−Ｏ−（ここで，Ｘは，少なくとも１つのハロゲン原子を含む任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル
である）を形成し；
−Ｒ6およびＲ7は，Ｔが単結合または二重結合であるときには存在するが，Ｔが三重結合であるときには存在せず，各Ｒ6およびＲ7は，独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換
されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置
換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル
，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換
されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロア
ルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，
任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，
ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11
，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され
；
−Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていても
よいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され
；
−Ｒ9はＣＯＯＨであり；
−Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1
−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ
11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ア
ルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ある態様においては，Ｒ1，Ｒ2，およびＲ5の少なくとも１つは，少なくとも１つのハ
ロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルケニルオキシ，および少なくとも１つのハロゲン原子を含むＣ1−Ｃ12アルキニ
ルオキシからなる群より選択される．ある態様においては，Ｃ1−Ｃ12アルキルオキシ基
は式（ＩＩ）：
【化２】
2015180624.tif 000061
［式中，
Ｒ14，Ｒ15，およびＲ16は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，Ｎ
Ｈ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，および任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルからなる群より選択され；
Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，Ｃ
Ｎ，およびＮＨ2からなる群より選択され；
Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，およびＲ20の少なくとも１つは，ハロゲン原子であるかまたはこれを含み；
ｑは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数であり；および
ｒは，０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，および１０からなる群より選択される整数である］
のものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
別の観点においては，本発明は，式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015180624.tif 000062
［式中，
−Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−
Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていて
もよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアル
ケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換され
ていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯ
Ｒ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる
群より選択され；ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲン
原子を含み；
−Ｒ2は，少なくとも１つのハロゲン原子を含む任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換さ
れていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシおよび任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシからなる群より選択され；
−Ｒ6およびＲ7は，それぞれ独立して，Ｈ，ＮＯ2，ＣＮ，任意に置換されていてもよい
Ｃ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換され
ていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていても
よいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11
ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていても
よいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され
；
−Ｒ9はＣＯＯＨであり；
−Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1
−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されて
いてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任
意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11Ｃ
ＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
−各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ア
ルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよ
いＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
−ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
別の観点においては，本発明は，式（ＩＶ）：
【化４】
2015180624.tif 000063
［式中，
Ｒ1，Ｒ4，およびＲ5は，それぞれ独立して，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2
，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されてい
てもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていても
よいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていて
もよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよ
いＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケ
ニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されて
いてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯ
Ｒ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群
より選択され；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つはハロゲン原子を含み
；
Ｒ8は，Ｈ，Ｎ−保護基，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル
，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよ
いＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ9はＣＯＯＨであり；
Ｒ10は，Ｈ，ハロゲン，ＯＨ，ＮＯ2，ＣＮ，ＮＨ2，任意に置換されていてもよいＣ1−
Ｃ12アルキル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル
，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されてい
てもよいＣ6−Ｃ18アリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ，任意
に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよい
Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ，任意に置換されていて
もよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ，ＳＲ11，ＳＯ3Ｈ，ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12，ＳＯ2Ｒ11，ＳＯＮＲ11Ｒ12，ＳＯＲ11，ＣＯＲ11，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ11，ＣＯＮＲ11Ｒ12，ＮＲ11ＣＯＲ12，ＮＲ11ＣＯＯＲ12，ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12，ＮＲ11ＣＯ
ＮＲ12Ｒ13，ＮＲ11Ｒ12，およびアシルからなる群より選択され；
各Ｒ11，Ｒ12およびＲ13は，独立して，Ｈ，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アル
キル，任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ2−Ｃ12アルキニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル，任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル，任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル，任意に
置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル，任意に置換されていてもよい
Ｃ6−Ｃ18アリール，および任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群より選択され；および
ｍは，０，１，２，３，および４からなる群より選択される整数である］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
本発明の化合物は，式（Ｉ）：
【化８】
2015180624.tif 000064
式（Ｉ）
［式中，Ｔ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13
，ｍ，およびｎは，上で定義したとおりである］
の化合物である。基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つはハロゲン原子を含
む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
【化１４】
2015180624.tif 000065
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
【化１５】
2015180624.tif 000066