(57)【要約】      （修正有）【課題】エラスチンに富む組織を検出、造影、モニターするための化合物、診断薬、及びキットの提供。更には、総血管壁面積、細胞内腔サイズ、及び動脈外周の長さの変化によって示される動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺、皮膚の損傷、構造変化の存在を検出、造影又はモニターする方法の提供。【解決手段】下記化合物またはその医薬的に許容される塩。2015180623.tif 000195（Ｒ２及びＲ３はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はカルボニル；Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは少なくとも１つのキレート剤部分で置換されている；Ｒ４はアルキル又はアリールアルキル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2015180623.tif 000167
［式中：
Ｘはヘテロ原子であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１個以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；
Ｐｇはチオール保護基であり；かつ、
ｎ’は０〜３の整数である］
の化合物であって、少なくとも１つのキレート剤部分を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが硫黄である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがリンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが窒素であり；
Ｒ１が水素、アルキル、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４がアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つがキレート剤部分で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２またはＲ３が下記の構造、
【化２】
2015180623.tif 000168
［式中、
ｎは０〜６であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
を含む、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２またはＲ３が下記の構造、
【化３】
2015180623.tif 000169
［式中、
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
を含む、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１または２であり；
Ｒｙが水素であり；かつ、
Ｒｚがアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が少なくとも１つのキレート剤部分を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２またはＲ３が少なくとも１つのキレート剤部分を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が少なくとも１つのキレート剤部分を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が式（ＩＩ）、
【化４】
2015180623.tif 000170
［式中、
Ｒ４は少なくとも１つのキレート剤部分で置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が式（ＩＩＩ）、
【化５】
2015180623.tif 000171
［式中、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり、かつ、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは少なくとも１つのキレート剤部分で置換されており；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＶ）、
【化６】
2015180623.tif 000172
［式中、
Ｒ１は少なくとも１つのキレート剤部分で置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｎは０〜６であり；
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
少なくとも１つのキレート剤部分が、
【化７】
2015180623.tif 000173
［式中、Ｘ’はヘテロ原子であり；かつ、Ｄ１およびＤ２は同一または異なっていてよく、水素またはキレート剤部分である］
の構造を有する、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つのキレート剤部分が、
【化８】
2015180623.tif 000174
［式中、Ｄ１およびＤ２は同一または異なっていてよく、水素またはキレート剤部分である］
の構造を有する、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄ１およびＤ２の１つが水素であり、他方がキレート剤部分である、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄ１およびＤ２の１つが水素であり、他方が
【化９】
2015180623.tif 000175
［式中、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して１〜６であり；かつ、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは各々独立して１〜３である］
から選択されるキレート剤部分である、前述のいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕが各々１であり；かつ、
pおよびqが各々２である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙが各々１である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
【化１０】
2015180623.tif 000176
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
【化１１】
2015180623.tif 000177
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、
【化１２】
2015180623.tif 000178
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
【化１３】
2015180623.tif 000179
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、
【化１４】
2015180623.tif 000180
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、
【化１５】
2015180623.tif 000181
の構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
前述のいずれかの請求項の化合物；および、
少なくとも１つのキレート剤部分に結合した造影剤
を含む診断薬。
【請求項２９】
造影剤がエコー源性物質、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放射性同位元素、陽電子放射性同位元素、またはｘ線吸収体である、請求項２８の診断薬。
【請求項３０】
造影剤が常磁性金属イオンである、請求項２８の診断薬。
【請求項３１】
常磁性金属イオンがＧｄ（ＩＩＩ）である、請求項３０の診断薬。
【請求項３２】
造影剤が１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄから選択されるγ線放射性同位元素または陽電子放射性同位元素である、請求項２８の診断薬。
【請求項３３】
診断薬が、
【化１６】
2015180623.tif 000182
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３４】
診断薬が、
【化１７】
2015180623.tif 000183
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３５】
診断薬が、
【化１８】
2015180623.tif 000184
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３６】
診断薬が、
【化１９】
2015180623.tif 000185
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３７】
診断薬が、
【化２０】
2015180623.tif 000186
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３８】
診断薬が、
【化２１】
2015180623.tif 000187
の構造を有する、請求項２８の診断薬。
【請求項３９】
式（Ｖ）、
【化２２】
2015180623.tif 000188
［式中、
Ｒｐは水素またはα−アミノ保護基であり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４は水素、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリールアルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１つ以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；かつ、
Ｐｇはチオール保護基である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒｐが水素、Ｂｏｃ、またはＦｍｏｃであり；かつ、
Ｒ４が水素、アミノ基で置換されたアルキル、またはアルキルアリールアルキルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が
【化２３】
2015180623.tif 000189
である、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が式（ＶＩ）、
【化２４】
2015180623.tif 000190
の構造を有する、請求項３９記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
化合物が式（ＶＩＩ）、
【化２５】
2015180623.tif 000191
の構造を有する、請求項３９記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
化合物が式（ＶＩＩＩ）
【化２６】
2015180623.tif 000192
の構造を有する、請求項３９記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
化合物が、
【化２７】
2015180623.tif 000193
の構造を有する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、
【化２８】
2015180623.tif 000194
の構造を有する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４７】
患者を治療する方法であって、
前述のいずれかの請求項に記載の診断薬を該患者に投与すること；および、
診断用造影技術によって該患者内における該診断薬の集中部位の画像を得ること、
のステップを含む方法。
【請求項４８】
該治療が患者のエラスチンに富む組織を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含む、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該エラスチンに富む組織が動脈壁、子宮、肺、皮膚、および／または靱帯の中にある、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
該治療が患者の冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、いずれかの動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚の損傷もしくは構造変化の存在を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含む、請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２００８年１月８日に出願された同時係属の米国仮出願第６１／０１９，６２７号に対する優先権を主張するものであって、該出願の内容は参照することによって本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、化合物および診断薬、ならびに関連する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
心血管疾患は、米国における最も多い死亡原因であり、毎年１００万人を超える死者を数える。アテローム性動脈硬化症は、冠動脈心疾患の主要原因であり、西洋諸国における事故以外の死亡の一番の原因である。アテローム性動脈硬化症、ならびにその結果としての心筋梗塞、狭心症、臓器不全、および脳卒中の病因および治療の可能性を明確にするために、相当な努力がなされている。この努力にもかかわらず、アテローム性動脈硬化症が脆弱で生命を脅かすものになる方法および時期、治療介入の最良の時期、ならびに病変の進行を検出およびモニターする方法を含む多くの未解決の問題が存在する。
【０００４】
過去２０年間で、アテローム性動脈硬化症に関与するいくつかの分子および細胞型に基づいて、多くの放射性トレーサーが開発されてきた。一般に、放射性標識されたタンパク質および血小板は、アテローム性動脈硬化症の造影剤として多少の臨床的可能性を示すが、弱い標的／バックグラウンドおよび標的／血液比のために、これらの薬剤は冠動脈または頸動脈病変の造影にも理想的ではない。放射性標識されたペプチド、抗体フラグメント、およびＦＤＧなどの代謝トレーサーは、アテローム血栓症の非侵襲的造影における核シンチグラフィー技術の新たな機会を提供するようである。しかしながら、さまざまな心血管疾患を診断およびモニターする非侵襲的方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）、
【化１】
2015180623.tif 000002
［式中：
Ｘはヘテロ原子であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１個以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；
Ｐｇはチオール保護基であり；かつ、
ｎ’は０〜４の整数である］
の化合物であって、少なくとも１つのキレート剤部分を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００６】
いくつかの実施態様では、Ｘは窒素である。いくつかの実施態様では、Ｘは酸素である。いくつかの実施態様では、Ｘは硫黄である。いくつかの実施態様では、Ｘはリンである。
【０００７】
いくつかの実施態様では、ｎ’は０〜３の整数である。
【０００８】
いくつかの実施態様では、各Ｒ２４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルコキシである。
【０００９】
ある実施態様では、
Ｘは窒素であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ４はアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、またはアルキルアリールアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つがキレート剤部分で置換されている。
【００１０】
前述の実施態様のいずれかにおいて、Ｒ２またはＲ３は下記の構造、
【化２】
2015180623.tif 000003
［式中、
ｎは０〜６であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
を含んでよい。
【００１１】
前述の実施態様のいずれかにおいて、Ｒ２またはＲ３は下記の構造、
【化３】
2015180623.tif 000004
［式中、
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
も含んでよい。
【００１２】
ある実施態様では、
ｎは１または２であり；
Ｒｙは水素であり；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【００１３】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、少なくとも１つのキレート剤部分を含む。いくつかの実施態様では、Ｒ２またはＲ３は、少なくとも１つのキレート剤部分を含む。いくつかの実施態様では、Ｒ４は、少なくとも１つのキレート剤部分を含む。
【００１４】
ある実施態様では、化合物は式（ＩＩ）、
【化４】
2015180623.tif 000005
［式中、
Ｒ４は少なくとも１つのキレート剤部分で置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
別の実施態様では、化合物は式（ＩＩＩ）、
【化５】
2015180623.tif 000006
［式中、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり、かつ、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは少なくとも１つのキレート剤部分で置換されており；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
別の実施態様では、化合物は式（ＩＶ）、
【化６】
2015180623.tif 000007
［式中、
Ｒ１は少なくとも１つのキレート剤部分で置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｎは０〜６であり；
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；かつ、
Ｒ４はアルキルまたはアリールアルキルである］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
前述の実施態様のいずれかにおいて、少なくとも１つのキレート剤部分は、
【化７】
2015180623.tif 000008
［式中、Ｘ’はヘテロ原子であり；かつ、Ｄ１およびＤ２は同一または異なっていてよく、水素またはキレート剤部分である］の構造を有する。いくつかの実施態様では、少なくとも１つのキレート剤部分は、
【化８】
2015180623.tif 000009
［式中、Ｄ１およびＤ２は同一または異なっていてよく、水素またはキレート剤部分である］の構造を有する。
【００１８】
いくつかの実施態様では、Ｄ１およびＤ２の１つは水素であり、他方はキレート剤部分である。キレート剤部分は、
【化９】
2015180623.tif 000010
［式中、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して１〜６であり；かつ、ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは各々独立して１〜３である］から選択してよい。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々１であり；かつ、ｐおよびｑは各々２である。いくつかの実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは各々１である。
【００１９】
１つの実施態様では、化合物は、
【化１０】
2015180623.tif 000011
の構造を有する。
【００２０】
別の実施態様では、化合物は、
【化１１】
2015180623.tif 000012
の構造を有する。
【００２１】
別の実施態様では、化合物は、
【化１２】
2015180623.tif 000013
の構造を有する。
【００２２】
別の実施態様では、化合物は、
【化１３】
2015180623.tif 000014
の構造を有する。
【００２３】
別の実施態様では、化合物は、
【化１４】
2015180623.tif 000015
の構造を有する。
【００２４】
別の実施態様では、化合物は、
【化１５】
2015180623.tif 000016
の構造を有する。
【００２５】
本開示の１つの態様では、式（Ｉ−Ａ）、
【化１６】
2015180623.tif 000017
［式中、
Ａは１個のＤ−アミノ酸残基、または１個のＤ−アミノ酸残基および第２のＤ−アミノ酸からなるペプチドであり；
Ｄ１およびＤ２は水素、キレート剤部分、および造影部分から独立して選択され；かつ、
Ｌ１はリンカーであり；または、
Ｌ１およびＤ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員環を形成する］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００２６】
第１の態様の第１の実施態様では、Ｌ１はアルケニレン、アルキルアリールアルキレン、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアルキレン、およびヘテロシクリレンから選択されるリンカーである。第１の態様の第２の実施態様では、Ｌ１はアルキレンである。第１の態様の第３の実施態様では、Ｌ１はアリールアルキレンである。第１の態様の第４の実施態様では、Ｌ１はアルキルアリールアルキレンである。
【００２７】
第１の態様の第５の実施態様では、Ａは１個のＤ−アミノ酸残基である。第１の態様の第６の実施態様では、Ａは
【化１７】
2015180623.tif 000018
［式中、
ｎは０〜６であり；
Ｒｙは水素、アルケニル、およびアルキルから選択され；かつ、
Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される］である。第１の態様の第７の実施態様では、ｎは１または２であり；Ｒｙは水素であり；かつ、Ｒｚはアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
【００２８】
第１の態様の第８の実施態様では、本開示はＤ１およびＤ２の１つが水素であり、他方がキレート剤部分である化合物を提供する。第１の態様の第９の実施態様では、Ｄ１およびＤ２の１つは水素であり、他方は
【化１８】
2015180623.tif 000019
［式中、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して１〜６であり；かつ、
ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは各々独立して１〜３である］から選択されるキレート剤部分である。
【００２９】
第１０の実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々１であり；かつ、ｐおよびｑは各々２である。
【００３０】
第１１の実施態様では、ｏ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘおよびｙは各々１である。
【００３１】
本発明は、前述の態様および実施態様のいずれかに記載された化合物；ならびに、少なくとも１つのキレート剤部分に結合した造影剤を含む診断薬も提供する。いくつかの実施態様では、造影剤はエコー源性物質、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放射性同位元素、陽電子放射性同位元素、またはｘ線吸収体である。ある実施態様では、造影剤は常磁性金属イオンである。特定の実施態様では、常磁性金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）である。別の実施態様では、造影剤は１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄから選択されるγ線放射性同位元素または陽電子放射性同位元素である。
【００３２】
１つの実施態様では、診断薬は、
【化１９】
2015180623.tif 000020
の構造を有する。
【００３３】
別の実施態様では、診断薬は、
【化２０】
2015180623.tif 000021
の構造を有する。
【００３４】
別の実施態様では、診断薬は、
【化２１】
2015180623.tif 000022
の構造を有する。
【００３５】
別の実施態様では、診断薬は、
【化２２】
2015180623.tif 000023
の構造を有する。
【００３６】
別の実施態様では、診断薬は、
【化２３】
2015180623.tif 000024
の構造を有する。
【００３７】
別の実施態様では、診断薬は、
【化２４】
2015180623.tif 000025
の構造を有する。
【００３８】
第２の態様では、本開示は：
ａ．式（Ｉ−Ｂ）
【化２５】
2015180623.tif 000026
［式中、
Ａは１個のＤ−アミノ酸残基、または１個のＤ−アミノ酸残基および第２のＤ−アミノ酸からなるペプチドであり；
Ｄ１およびＤ２は水素およびキレート剤部分から独立して選択され；
Ｌ１はリンカーであり；または、
Ｌ１およびＤ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員環を形成する］の化合物、またはその医薬的に許容される塩；ならびに、
ｂ．診断薬に結合した造影剤、
を含む診断薬を提供する。
【００３９】
いくつかの実施態様では、造影剤はキレート剤部分を介して診断薬に結合している。
【００４０】
第２の態様の第１の実施態様では、造影剤はエコー源性物質、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放射性同位元素、陽電子放射性同位元素、またはｘ線吸収体である。第２の態様の第２の実施態様では、造影剤は常磁性金属イオンである。第２の態様の第３の実施態様では、常磁性金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）である。
【００４１】
第２の態様の第４の実施態様では、造影剤は１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄから選択されるγ線放射性同位元素または陽電子放射性同位元素である。
【００４２】
第３の態様では、本開示は
【化２６】
2015180623.tif 000027
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４３】
第４の態様では、本開示は
【化２７】
2015180623.tif 000028
から選択される化合物を提供する。
【００４４】
第５の態様では、本開示は患者のエラスチンに富む組織を検出し、造影し、および／またはモニターする方法であって、
ａ．該患者に
１．式（Ｉ−Ｂ）
【化２８】
2015180623.tif 000029
［式中、
Ａは１個のＤ−アミノ酸残基、または１個のＤ−アミノ酸残基および第２のＤ−アミノ酸からなるペプチドであり；
Ｄ１およびＤ２は水素およびキレート剤部分から独立して選択され；
Ｌ１はリンカーであり；または、
Ｌ１およびＤ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員環を形成する］の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および、
２．造影剤、
を含む診断薬を投与すること；ならびに、
ｂ．診断用造影技術によって該患者内における化合物の集中部位の画像を得ること、
のステップを含む方法を提供する。
【００４５】
第５の態様の第１の実施態様では、該エラスチンに富む組織は動脈壁、子宮、肺、皮膚、および／または靱帯である。
【００４６】
第６の態様では、本開示は患者の冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、いずれかの動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚の損傷もしくは構造変化の存在を検出し、造影し、および／またはモニターする方法であって、
ａ．該患者に：
１．式（Ｉ−Ｂ）
【化２９】
2015180623.tif 000030
［式中、
Ａは１個のＤ−アミノ酸残基、または１個のＤ−アミノ酸残基および第２のＤ−アミノ酸からなるペプチドであり；
Ｄ１およびＤ２は水素およびキレート剤部分から独立して選択され；
Ｌ１はリンカーであり；または、
Ｌ１およびＤ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員環を形成する］の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および、
２．造影剤、
を含む診断薬を投与すること；ならびに、
ｂ．診断用造影技術によって該患者内における化合物の集中部位の画像を得ること、
のステップを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明は、式（Ｖ）、
【化３０】
2015180623.tif 000031
［式中、
Ｒｐは水素またはα−アミノ保護基であり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４は水素、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリールアルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１つ以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；かつ、
Ｐｇはチオール保護基である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩も提供する。
【００４８】
いくつかの実施態様では、各Ｒ２４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルコキシである。
【００４９】
いくつかの実施態様では、Ｒｐは水素、Ｂｏｃ、またはＦｍｏｃであり；かつ、Ｒ４は水素、アミノ基で置換されたアルキル、またはアルキルアリールアルキルである。例えば、Ｒ４は
【化３１】
2015180623.tif 000032
であってよい。
【００５０】
ある実施態様では、化合物は式（ＶＩ）、
【化３２】
2015180623.tif 000033
［式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義している通りである］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
別の実施態様では、化合物は式（ＶＩＩ）、
【化３３】
2015180623.tif 000034
［式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義している通りである］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
別の実施態様では、化合物は式（ＶＩＩＩ）
【化３４】
2015180623.tif 000035
［式中、Ｒ４は本明細書で定義している通りである］
の構造を有するか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
１つの実施態様では、化合物は、
【化３５】
2015180623.tif 000036
の構造を有する。
【００５４】
別の実施態様では、化合物は、
【化３６】
2015180623.tif 000037
の構造を有する。
【００５５】
前述の態様および実施態様のいずれかにおいて、アルキル基はＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−５アルキルであってよく；シクロアルキル基はＣ１−１６シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであってよく；アルキルアリール基はＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリールであってよく；アルケニル基はＣ２−４アルケニルであってよく；アリール基はＣ６−１０アリールであってよく；アリールアルキル基はＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキルであってよく；アルコキシ基はＣ１−６アルコキシであってよく；アルコキシアルキル基はＣ２−６アルコキシアルキルであってよく；ヘテロシクリル基は５、６、または７員環であってよく；かつ、ヘテロシクリルアルキル基はヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルであってよい。
【００５６】
前述の態様および実施態様のいずれかにおいて、医薬的に許容される塩は、本開示のページ２７〜２８に記載したいずれかの塩、または本明細書の別の箇所で開示された塩であってよい。
【００５７】
前述の態様および実施態様のいずれかにおいて、診断薬は対イオンを伴わずに（例えば、遊離塩基として）提供されてよい。
【００５８】
本発明は、本明細書に記載した方法に従って、前述の化合物のいずれかを合成する方法も提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、化合物を造影剤と反応させて診断薬を形成することを含んでよい。別の実施態様では、該方法は、中間体分子を反応させて本発明の化合物を製造することを含んでよい。いくつかの実施態様では、該方法は、化合物および／または診断薬を単離および／または精製することをさらに含んでよい。該方法は、化合物および／または診断薬の特徴づけも含んでよい。
【００５９】
本発明は、患者を治療する方法も提供する。該方法は、前述のいずれかの診断薬の実施態様の診断薬を該患者に投与すること；および、診断用造影技術によって該患者内における該診断薬の集中部位の画像を得ること、のステップを含んでよい。いくつかの実施態様では、該治療は、患者のエラスチンに富む組織を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含んでよい。該エラスチンに富む組織は、動脈壁、子宮、肺、皮膚、および／または靱帯の中に位置しうる。いくつかの実施態様では、該治療は、患者の冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、いずれかの動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚の損傷もしくは構造変化の存在および／または量を検出し、造影し、および／またはモニターすることを含んでよい。
【００６０】
本発明の他の態様は、本明細書で開示した実施態様および態様の適切な組み合わせを含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、本明細書に記載した造影剤を用いたウサギ腹部大動脈の横断ＭＲ画像を示す。
【００６２】
本発明の他の態様、実施態様および特徴は、添付の図面と共に考慮して、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。添付の該図面は、模式的なものであり、正確な縮尺で描くことを意図したものではない。分かりやすくするために、当業者に本発明を理解させるための説明が必要でない場合、全ての図面において全ての成分を表示せず、本発明の各実施態様の全ての成分を示さない。全特許出願および特許は、その全体を参照することによって本明細書に援用される。矛盾が生じた場合には、定義を含む本明細書の記載を優先するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
詳細な説明
本開示は、化合物、診断薬、および関連する方法に向けられている。いくつかの実施態様では、化合物および／または診断薬を合成する方法が提供される。いくつかの実施態様では、患者を治療する方法が提供される。例えば、冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚の損傷もしくは構造変化と関連する病理学的疾患を検出し、および／または造影し、および／またはモニターする化合物、診断薬、組成物、およびキットが提供される。さらに、本開示は、拡張性および収縮性リモデリング、総血管壁面積、細胞内腔（internal lumen）サイズ、および動脈外周の長さを含む動脈壁の変化を検出し、および／または造影し、および／またはモニターする方法を提供する。他の態様および実施態様は、本明細書で提供される記載中に見出しうる。
【００６４】
本明細書で特に示さない限り、下記の用語は下記の定義を有する。
【００６５】
ある場合には、いずれかの特定の基における炭素原子の数は、基の記述の前に表示している。例えば、用語「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含むアリール基を示し、用語「Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を通じて親分子部分と結合している６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を指す。これらの表示が存在する場合、これらは本明細書に含まれる他の全ての定義に優先する。
【００６６】
本明細書で用いられている単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈で明確に示さない限り、複数形の指示対象（plural reference）を含む。
【００６７】
本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む２〜１４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。
【００６８】
本明細書で用いられている用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む２〜１４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素から生じる二価の基を指す。
【００６９】
本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分と結合しているアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で用いられている用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基を通じて親分子部分と結合しているアルコキシ基を指す。
【００７１】
本明細書で用いられている用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を通じて親分子部分と結合しているアルコキシ基を指す。
【００７２】
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素から生じる基を指す。
【００７３】
本明細書で用いられている用語「アルキルアリール」は、アリール基を通じて親分子部分と結合しているアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で用いられている用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を通じて親分子部分と結合しているアルキル基を指す。
【００７５】
本明細書で用いられている用語「アルキレン」は、１〜１４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素から生じる二価の基を指す。
【００７６】
本明細書で用いられている語句「アミノ酸残基」は、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）、およびさまざまな側鎖のいずれかを含む天然または合成有機化合物から生じる基を意味し、特に基本式ＮＨ２ＣＨＲＣＯＯＨを有する２０種の化合物のいずれかであって、ペプチド結合によって結合してタンパク質を形成し、または化学伝達物質および代謝中間体として機能する化合物を意味する。例えば、化合物Ｘ
【化３７】
2015180623.tif 000038
において「Ａ」と表示された分子の部分は、アミノ酸Ｄ−ロイシン残基である。
【００７７】
本明細書で用いられている用語「アリール」は、フェニル基、または環の１つ以上がフェニル基である二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別のフェニル基に縮合したフェニル基からなる。本発明のアリール基は、基内のいずれかの置換可能な炭素原子を通じて親分子部分と結合してよい。アリール基の代表例は、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルを含み、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキル」は、アルキル基を通じて親分子部分と結合しているアリール基を指す。
【００７９】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキレン」は、親分子部分との結合の１点がアリール部分にあり、他の点がアルキル部分にある二価のアリールアルキル基を指す。
【００８０】
本明細書で用いられている用語「アルキルアリールアルキル」は、アルキル基を通じて親分子部分と結合しているアルキルアリール基を指す。
【００８１】
本明細書で用いられている用語「アリーレン」は、二価のアリール基を指す。
【００８２】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３.１.１］ヘプチル、およびアダマンチルを含み、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を指す。
【００８４】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキルメチル」は、−ＣＨ２−基を通じて親分子部分と結合しているシクロアルキル基を指す。
【００８５】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子の１〜７個がＯ、ＮＨ、およびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっているアルキル基を指す。
【００８６】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアルキレン」は、炭素原子の１〜７個がＯ、ＮＨ、およびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっているアルキレン基を指す。
【００８７】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５、６、または７員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６および７員環は０〜３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル環がフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基も含む。本発明のヘテロシクリル基は、基内の炭素原子または窒素原子を通じて親分子部分と結合していてよい。ヘテロシクリル基の例は、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルを含み、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を通じて親分子部分と結合しているヘテロシクリル基を指す。
【００８９】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクリルアルキレン」は、親分子部分との結合の１点がヘテロシクリル部分にあり、他の点がアルキル部分にある二価のヘテロシクリルアルキル基を指す。
【００９０】
本明細書で用いられている用語「ヘテロシクリレン」は、二価のヘテロシクリル基を指す。
【００９１】
本明細書で用いられている用語「ハロ」は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩを指す。
【００９２】
本明細書で用いられている用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９３】
本明細書で用いられている用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００９４】
本明細書で用いられている用語「アミノ」は、Ｒ１９およびＲ２０が本明細書で定義している通りである−ＮＲ１９Ｒ２０を指す。
【００９５】
本明細書で用いられている語句「ドナー原子」は、化学結合によって金属と直接結合している原子を指す。
【００９６】
本明細書で用いられている用語「リンカー」は、分子の部分であって、該分子の２つの他の部分の間のスペーサーとしての機能を果たす部分を指す。リンカーは、本明細書に記載した他の機能を果たしてもよい。
【００９７】
本明細書で用いられている用語「キレート剤」および「キレート剤部分」は、１つ以上のドナー原子を通じて金属イオンと結合している分子上の部分または基を指す。キレート剤は、リンカー、Ｌ２を通じて親分子部分と任意に結合している。適切なＬ２基の例は、Ａｒがアリーレン基である−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ａｒ−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−；Ｈｅｔがヘテロアリーレンである−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−；Ａｒがアリーレン基である−ＣＨ２−Ａｒ−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ−；および本明細書で開示した他の基を含み、これらに限定されない。本開示の化合物および／または診断薬の特定の実施態様では、該キレート剤はエコー源性物質で満たされた脂質球体または微小気泡を形成することができる界面活性剤である。
【００９８】
他の特定の実施態様では、該キレート剤部分は、
【化３８】
2015180623.tif 000039
［式中、
各Ａ１は−ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、親分子部分との結合、およびＬ２との結合から独立して選択され；
各Ａ２はＮ（Ｒ２６）、Ｎ（Ｒ１９）、Ｓ、Ｏ、Ｐ（Ｒ１９）、および−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ２１）Ｏ−から独立して選択され；
Ａ３はＮであり；
Ａ４はＯＨおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキルから選択され；
Ａ５はＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−２０アルキルであり；
各Ｅは０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１６アルキレン、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリーレン、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキレン、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキレン、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキレン、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリーレン、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリレンから独立して選択され；
Ｅ１は結合およびＥから選択され；
各Ｅ２は０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１６アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｅ３は１〜３個のＲ３２で置換されたＣ１−１０アルキレンであり；
Ｐｇはチオール保護基であり；
Ｒ１９およびＲ２０はＬ２との結合、親分子部分との結合、水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２はＬ２との結合、親分子部分との結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３はＬ２との結合、親分子部分との結合、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４はＬ２との結合、親分子部分との結合、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；
各Ｒ２６は金属への配位結合またはヒドラジン保護基から独立して選択され；
各Ｒ３２はＲ３４、＝Ｏ、−ＣＯ２Ｒ３３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）２、−ＣＨ２ＯＲ３３、−ＯＲ３３、−Ｎ（Ｒ３３）２、およびＣ２−Ｃ４アルケニルから選択され；
各Ｒ３３はＲ３４、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ３４はＬ２との結合であり；
Ａ１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ３４の少なくとも１つはＬ２との結合または親分子部分である］
から選択される式を有する。
【００９９】
いくつかの実施態様では、各Ｒ２４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルコキシである。        
【０１００】
本開示の１つの実施態様では、キレート剤は、式：
【化３９】
2015180623.tif 000040
［式中、
Ａ１ｃはＬ２との結合であり；
Ａ１ａ、Ａ１ｂ、Ａ１ｄおよびＡ１ｅは各々−ＣＯ２Ｈであり；
Ａ３ａ、Ａ３ｂ、およびＡ３ｃは各々Ｎであり；
Ｅｂ、およびＥｃはＣ２アルキレンであり；かつ、
Ｅａ、Ｅｄ、Ｅｅ、Ｅｆ、およびＥｇはＣＨ２である］
を有する。
【０１０１】
本開示の別の実施態様では、キレート剤は式：
【化４０】
2015180623.tif 000041
［式中：
Ａ３ａ、Ａ３ｂ、Ａ３ｃおよびＡ３dは各々Ｎであり；
Ａ１ａはＬ２との結合であり；
Ａ１ｂ、Ａ１ｃおよびＡ１ｄは各々−ＣＯ２Ｈであり；
Ｅａ、Ｅｃ、ＥｇおよびＥｅは各々ＣＨ２であり；かつ、
Ｅｂ、Ｅｄ、ＥｆおよびＥｈは各々Ｃ２アルキレンである］
を有する。
【０１０２】
本開示の別の実施態様では、キレート剤は式：
【化４１】
2015180623.tif 000042
［式中、
Ａ１ａは−Ｎ（Ｒ２６）２であり；
Ａ１ｂはＮＨＲ１９であり；
Ｅは結合であり；
Ｒ１９はＬ２との結合であり；かつ、
各Ｒ２６は金属への配位結合である］
を有する。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、キレート剤部分は、下記の構造の１つを含む、
【化４２】
2015180623.tif 000043
。
【０１０４】
本明細書で用いられている用語「補助リガンド」および「コリガンド」は、試薬のキレート剤と共に放射性核種の配位圏を完成させる機能を果たすリガンドを指す。二元リガンド系を含む放射性医薬品については、該放射性核種配位圏は、１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート剤および１つ以上の補助リガンドまたはコリガンドを含むが、ただし全部で２つの型のリガンドまたはキレート剤があるものとする。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート剤および２つの同一の補助リガンドまたはコリガンドを含む放射性医薬品、ならびに１または２つの試薬由来の２つのキレート剤および１つの補助リガンドまたはコリガンドを含む放射性医薬品は、共に二元リガンド系を含むと考えられる。三元リガンド系を含む放射性医薬品については、該放射性核種配位圏は、１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート剤および２つの異なる型の補助リガンドまたはコリガンドの１つ以上を含むが、ただし全部で３つの型のリガンドまたはキレート剤があるものとする。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート剤および２つの異なる補助リガンドまたはコリガンドを含む放射性医薬品は、三元リガンド系を含むと考えられる。
【０１０５】
放射性医薬品の製造に有用な補助リガンドまたはコリガンド、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットは、１つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレン、およびテルルドナー原子を含む。リガンドは１つの放射性医薬品の合成における転移リガンドであってよく、かつ、別の放射性医薬品における補助リガンドまたはコリガンドとして機能してもよい。リガンドが転移リガンドと呼ばれるか、または補助リガンドもしくはコリガンドと呼ばれるかは、リガンドが放射性医薬品中の放射性核種配位圏内に残るかどうかに依存するが、これは試薬（the reagent or reagents）の放射性核種およびキレート剤の配位化学によって決定される。
【０１０６】
本明細書で用いられている用語「診断薬」は、状態、病理学的障害および／または疾患の存在および／または進行を検出、造影および／またはモニターするために用いられてよい化合物を指す。造影剤を含む本発明の全ての化合物は診断薬であると理解されるべきである。例えば、Ｄ１およびＤ２の１つが造影剤である式（Ｉ−Ａ）の化合物は、診断薬である。
【０１０７】
本明細書で用いられている用語「診断用造影技術」は、診断薬を検出するのに用いられる手順を指す。
【０１０８】
本明細書で用いられている用語「診断用キット」および「キット」は、診断薬を合成するために臨床または調剤の場において臨床の最終使用者によって用いられる１つ以上のバイアル内の成分の収集を指す。該キットは、該診断薬（水または注射用生理食塩水などの、臨床の最終使用者が一般に入手可能なものを除く）を合成し、使用するための全ての必要な成分、例えば造影剤またはその前駆体の溶液、該診断薬の合成中の加熱装置、シリンジおよび遮蔽（必要であれば）、ならびに造影装置などの患者に該診断薬を投与するのに必要な装置などを提供する。
【０１０９】
本明細書で用いられている用語「造影部分」は、造影剤を含む分子の部分（a portion or portions）を指す。本明細書で用いられている用語「造影剤」は、状態、病理学的障害、および／または疾患の存在および／または進行の検出、造影、および／またはモニターを可能にする診断薬中の成分または官能基を指す。該造影剤は、共有結合、イオン結合、水素結合、供与結合（例えば金属イオンと単座または多座リガンドとの間の錯体形成またはキレート化）などの結合を介して該診断薬に結合していてよい。例えば、該造影剤は、金属イオンの該診断薬の単座または多座リガンド（例えば、キレート化部分）へのキレート化によって該診断薬に結合した常磁性金属イオンであってよい。該造影部分は、造影剤と親分子部分を結合するリンカー、Ｌ３を含んでよい。適切なＬ３基の例は、直鎖状または分枝鎖状アルキレン基、−Ｃ（Ｏ）−などを含む。
【０１１０】
該造影剤はエコー源性物質（液体または気体のいずれか）、非金属同位元素、光学レポーター、ホウ素中性子吸収体、常磁性金属イオン、強磁性金属、γ線放射性同位元素、陽電子放射性同位元素、またはｘ線吸収体であってよい。
【０１１１】
適切なエコー源性気体は、六フッ化硫黄またはパーフルオロカーボンガス、例えばパーフルオロメタン、パーフルオロエタン、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロシクロブタン、パーフルオロペンタン、もしくはパーフルオロヘキサンなどを含む。
【０１１２】
適切な非金属同位元素は１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、および１２５Ｉを含む。
【０１１３】
適切な光学レポーターは、蛍光レポーターおよび化学発光基を含む。
【０１１４】
適切な放射性同位元素は９９ｍＴｃ、９５Ｔｃ、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄを含む。本開示の特定の実施態様では、適切な放射性同位元素は１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、および１５３Ｇｄを含む。
【０１１５】
適切な常磁性金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）を含む。
【０１１６】
適切なＸ線吸収体はＲｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、ＩｒおよびＩを含む。
【０１１７】
本明細書で用いられている用語「金属医薬品」は、金属を含む医薬品を意味する。該金属は、診断適用における造影可能シグナルの源であり、かつ、放射線治療適用における細胞毒性放射の源である。
【０１１８】
本明細書で用いられている用語「放射性医薬品」は、金属が放射性同位元素である金属医薬品を指す。
【０１１９】
本明細書で用いられている語句「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症なくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適切であり、適当なベネフィット／リスク比と釣り合った化合物、診断薬、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【０１２０】
本開示の化合物および／または診断薬は、医薬的に許容される塩として存在してよい。本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される塩」は、水または油に溶性または分散性であり、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症なく患者の組織と接触して使用するのに適切であり、適当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、かつ、それらの使用目的に効果的な本開示の化合物および／または診断薬の塩または双性イオン型を表す。該塩は化合物および／または診断薬の最終単離および精製の間に製造されてよく、または適切な窒素原子を適切な酸と反応させることによって別々に製造されてよい。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（3-phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用されてよい酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。
【０１２１】
塩基性付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの適切な塩基と、またはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって、化合物および／または診断薬の最終単離および精製の間に製造されてよい。医薬的に許容される塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性第４級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載した化合物および／または診断薬は、対イオンの非存在下（例えば、遊離塩基として）で提供されてよい。
【０１２３】
本明細書で用いられている用語「試薬」は、本開示の診断薬に直接変換することができる本開示の化合物を意味する。試薬は本開示の該診断薬の製造用に直接的に利用されてよく、または本開示のキット中の成分であってよい。
【０１２４】
本明細書で用いられている用語「凍結乾燥助剤」は、ガラス転移温度などの凍結乾燥に好ましい物性を有し、かつ、製剤に加えられて凍結乾燥についての製剤の全ての成分の組み合わせの物性を改善する成分を意味する。
【０１２５】
本明細書で用いられている語句「可溶化助剤」は、製剤に必要な媒質中の１つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【０１２６】
本明細書で用いられている語句「安定化助剤」は、金属医薬品または診断用キットに加えられ、金属医薬品を安定化し、またはキットの有効期間を延長する成分を意味する。安定化助剤は抗酸化剤、還元剤またはラジカル消去剤であってよく、他の成分または金属医薬品を分解する化学種と反応することによって安定性の改善を提供しうる。
【０１２７】
本明細書で用いられている用語「安定な」は、製造が可能であり、かつ、本明細書で詳述している目的に有用な十分な期間それらの完全性を維持する化合物および／または診断薬を指す。典型的には、本開示の化合物および／または診断薬は、水分を伴わない４０℃以下の温度で、または他の化学反応条件で少なくとも１週間安定である。
【０１２８】
本明細書で用いられている用語「緩衝液」は、反応混合物のｐＨを約３〜約１０に維持するのに用いられる物質を指す。
【０１２９】
本明細書で用いられている用語「無菌」は、病理学的微生物が存在しないこと、または存在しない状態を保つ方法を用いることを意味する。
【０１３０】
本明細書で用いられている用語「静菌剤」は、製剤の使用前の貯蔵の間、または診断用キットを用いて診断薬を合成した後に、製剤中での細菌の増殖を阻害する成分を意味する。
【０１３１】
本明細書で用いられている用語「担体」は、本開示の化合物および／または診断薬と共に患者に投与されてよく、その活性を破壊せず、かつ、該診断薬および／または化合物の有効量を送達するのに十分な用量にて投与されても無毒であるアジュバントまたはビヒクルを指す。
【０１３２】
本発明の化合物および／または診断薬中には、不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。特に示さない限り、本発明は、本化合物および／もしくは診断薬の全ての立体化学異性体、またはその混合物を含むと理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体および／または診断薬は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成によって製造されてよく、または、エナンチオマー生成物の混合物を製造し、次いでジアステレオマーの混合物への変換などにより分離し、次いで分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラムによるエナンチオマーの直接分離によって製造されてよい。特定の立体化学の出発化合物は、市販のもの、または当該技術分野で周知の技術によって合成および分解されたものであってよい。
【０１３３】
本開示の特定の化合物および／または診断薬は、分離可能であってよい異なった安定なコンフォメーション型にて存在してもよい。ある不斉単結合の周りの制限された回転によるねじれ不斉、例えば立体障害または環ひずみによるねじれ不斉は、異なったコンフォーマーの分離を可能にしうる。本開示は、これらの化合物の各コンフォメーション異性体および／または診断薬ならびにその混合物を含む。
【０１３４】
いずれかの可変成分がいずれかの置換基またはいずれかの式にて２回以上出現する場合、各出現についてのその定義は全ての他の出現でのその定義から独立している。それゆえ、例えば、ある基が０〜２個のＲ２３で置換されていると示されている場合、該基は最大２個のＲ２３で任意に置換されていてよく、かつ、各出現でのＲ２３は可能なＲ２３の定義リストから独立して選択される。また、例として、−Ｎ（Ｒ２４）２の基については、窒素上の２個のＲ２４置換基の各々は、可能なＲ２４の定義リストから独立して選択される。置換基および／または可変成分の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物および／または診断薬をもたらす場合にのみ許容される。ある置換基との結合が環内で２個の原子を結ぶ結合と交差して示されている場合、該置換基は環上のいずれかの原子に結合していてよい。
【０１３５】
造影剤が放射性同位元素である場合、化合物は、該放射性同位元素を安定化することができる第１の補助リガンドおよび第２の補助リガンドをさらに含んでよい。多数のリガンドが補助リガンドまたはコリガンドとしての機能を果たしうるが、その選択は放射性医薬品の合成の容易性、該補助リガンドの化学的および物理的性質、形成速度、収率、および得られた放射性医薬品の異性体の数、患者への有害な生理学的影響なく該患者へ該補助リガンドまたはコリガンドを投与する能力、ならびに凍結乾燥キット製剤中の該リガンドの適合性などのさまざまな考察によって決定される。該補助リガンドの電荷および親油性は、該放射性医薬品の電荷および親油性に影響するであろう。例えば、生理的条件下でスルホン酸基がアニオン性であるため、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩の使用は、さらに２個のアニオン基を有する放射性医薬品をもたらす。Ｎ−アルキル置換３，４−ヒドロキシピリジノンの使用は、アルキル置換基のサイズに依存するさまざまな程度の親油性を有する放射性医薬品をもたらす。
【０１３６】
本開示の化合物および／または診断薬は、溶液中、医薬組成物中およびインビボでさまざまなコンフォメーションおよびイオン型をとりうることも理解されるべきである。本開示の具体的な化合物および／または診断薬の本明細書における表現は、特定のコンフォメーションおよびイオン型について述べたものであるが、それらの化合物および／または診断薬の他のコンフォメーションおよびイオン型がそれらの表現に想定され、かつ、含まれる。
【０１３７】
本開示の医薬組成物中に用いられてよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含み、これらに限定されない。
【０１３８】
本開示では、医薬組成物は無菌注射製剤、例えば無菌注射水溶液または油性懸濁液の形態にあってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた当該技術分野で周知の技術に従って製剤化されてよい。該無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁化剤として、無菌の固定油が通常利用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むいずれかの無害な固定油が利用されてよい。天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油など、特にそれらのポリオキシエチル化型にあるため、オレイン酸などの脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体は注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含んでよい。
【０１３９】
一部の例では、注射の用量および速度に依存して、血漿タンパク質上の結合部位はプロドラッグおよび活性化剤で飽和していてよい。これは、タンパク質結合剤の割合の減少をもたらし、かつ、その半減期または耐用性、および薬剤の有効性を損ないうる。このような状況において、無菌アルブミンまたは血漿置換液と共にプロドラッグ剤を注射することが望ましい。あるいは、造影剤を含む装置／シリンジを用い、シリンジ内に吸い上げた血液と混合し；これを患者に再注射してよい。
【０１４０】
本開示の化合物、診断薬および医薬組成物は、通常の無毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与製剤にて、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込みリザーバーを介して投与されてよい。本明細書で用いられている用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１４１】
経口的に投与される場合、本開示の医薬組成物はカプセル剤、錠剤、水溶性懸濁液または水溶液を含み、これらに限定されないいずれかの経口的に許容される剤形にて投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与用に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水溶性懸濁液が経口使用に必要である場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。必要であれば、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えられてよい。
【０１４２】
あるいは、直腸投与用の坐剤の形態にて投与される場合、本開示の医薬組成物は、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で融解して薬物を放出する適切な刺激性のない賦形剤と混合することによって製造されてよい。該物質はココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１４３】
前述のように、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管を含む局所適用によって容易に到達できる部位または器官を含む場合、本開示の医薬組成物は局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの部位または器官の各々について容易に製造される。
【０１４４】
下部腸管用の局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤にて達成されてよい。局所経皮パッチも用いられてよい。
【０１４５】
局所適用のために、医薬組成物は１つ以上の担体に懸濁または溶解された有効成分を含む適切な軟膏剤に製剤化されてよい。本開示の化合物および／または診断薬の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含み、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解された有効成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化されてよい。適切な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含み、これらに限定されない。
【０１４６】
眼使用のために、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または、典型的には、等張性のｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含み、または含まずに製剤化されてよい。あるいは、眼使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化されてよい。
【０１４７】
経鼻エアロゾルまたは吸入による投与用に、本開示の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を利用した生理食塩水中の溶液として製造されてよい。
【０１４８】
単一剤形を製造するための担体物質と組み合わせてよい活性成分の量は、治療される対象（host）および特定の投与様式に依存して変化するであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含むであろう。典型的には、該製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１４９】
静脈内および他の投与型については、許容される用量範囲は約０.００１〜約１.０ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲内にあり、活性成分化合物の典型的な用量は約０.００１〜約０.５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲内にある。さらに典型的には、約０.０１〜約０.１ｍｍｏｌ／ｋｇ、および活性成分化合物の最も典型的な用量は約０.０００１〜約０.０５ｍｍｏｌ／ｋｇである。
【０１５０】
当業者であれば理解できることであるが、上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされてよい。いずれかの特定の患者のための特定の投与計画は、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物組み合わせ、および治療に当たる医師の判断を含むさまざまな要因に依存するであろう。
【０１５１】
診断薬およびそのキットの製造に有用な緩衝液は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、スルホサリチル酸緩衝液、および酢酸緩衝液を含み、これらに限定されない。より完全なリストは、米国薬局方（United States Pharmacopeia）に見出しうる。
【０１５２】
診断薬およびそのキットの製造に有用な凍結乾燥助剤は、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）を含み、これらに限定されない。
【０１５３】
診断薬およびそのキットの製造に有用な安定化助剤は、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチシン酸、およびイノシトールを含み、これらに限定されない。
【０１５４】
診断薬およびそのキットの製造に有用な可溶化助剤は、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（プルロニック（Pluronic））およびレシチンを含み、これらに限定されない。典型的な可溶化助剤は、ポリエチレングリコール、およびプルロニック（Pluronics）コポリマーである。
【０１５５】
診断薬およびそのキットの製造に有用な静菌剤は、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンを含み、これらに限定されない。
【０１５６】
診断用キット中の成分は、２つ以上の機能も果たしうる。還元剤は安定化助剤としての機能も果たし得、緩衝液は転移リガンドとしての機能も果たし得、凍結乾燥助剤は転移リガンド、補助リガンドまたはコリガンドなどとしての機能も果たしうる。
【０１５７】
製剤中の各成分の所定量はさまざまな考察によって決定され、ある場合には該成分に対して特異的な考察によって決定され、他の場合には別の成分の量または任意の成分の存在および量に依存した考察によって決定される。一般に、製剤の所望の効果を与えるであろう各成分の最小量が用いられる。該製剤の所望の効果は、臨床の最終使用者が該診断薬を合成することができ、かつ、該診断薬を安全に患者に注射しうる高度の確実性を有し、かつ、該患者の病状についての診断情報を提供することである。
【０１５８】
本開示の診断用キットは、臨床の最終使用者が該診断薬の合成を理解するための書面での指示も含んでよい。これらの指示は、１つ以上のバイアル（vial or vials）をまとめて発送するための容器に貼り付けられてよく、または、いわゆる添付文書を折り込みとして入れてよい。
【０１５９】
磁気共鳴造影剤として使用するためのＸ線造影剤、超音波造影剤および金属医薬品は、典型的には１つのバイアル中に含まれる製剤中のそれらの最終形態にて、凍結乾燥固体または水溶液として最終使用者に提供される。該最終使用者は、水または生理食塩水で凍結乾燥固体を再構成し、患者線量を消し、または提供された水溶液製剤からの線量を単純に消す。
【０１６０】
これらの診断薬は、γシンチグラフィー、ポジトロン放出断層撮影、ＭＲＩ、超音波またはｘ線造影の増強用であるかどうかを問わず有用であり、とりわけ、長時間にわたる心血管疾患の変化を検出およびモニターするのに有用である。
【０１６１】
本明細書に記載した化合物および診断薬を合成する方法も提供される。一部の例では、該方法は、本明細書に記載した化合物および／または中間体を反応させ、本発明の化合物および／または診断薬を製造することを含んでよい。例えば、該方法は、化合物を造影剤と反応させ、本明細書に記載した診断薬を形成することを含んでよい。別の例では、該方法は、中間体分子を反応させ、本発明の化合物を製造することを含んでよい。一部の例では、該中間体分子は、ヒドロキシルアミン誘導体、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、およびアミンなどを含む化合物であってよい。他の中間体分子は、実施例を含む本明細書に記載している。該方法は、例えば、クロマトグラフィー（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ）、結晶化、濾過、溶媒抽出などによって化合物および／または診断薬を単離および／または精製することをさらに含んでよい。該方法は、質量分析、ＮＭＲなどによる化合物および／または診断薬の特徴づけも含んでよい。
【０１６２】
本開示の化合物および／または診断薬は、本明細書に記載した手順に従って製造されうる。一部の例では、化合物および／または診断薬は、ヒドロキシルアミン誘導体をカルボン酸、ハロゲン化アシル、エステルなどのカルボニル基とカップリングし、ヒドロキサム酸エステルを形成することによって合成されてよい。例えば、スキーム１は、カルボン酸部分とヒドロキシルアミン誘導体（例えば、Ｈ２ＮＯＲ４）との縮合でヒドロキサム酸エステルを形成することを示す。一部の例では、該ヒドロキシルアミン誘導体は、キレート剤部分で置換されていてよい。
【０１６３】
スキーム１
【化４３】
2015180623.tif 000044
いくつかの実施態様では、化合物および／または診断薬はヒドロキシルアミンをカルボニル基とカップリングし、ヒドロキサム酸を形成することによって合成されてよく、該ヒドロキサム酸は、例えばキレート剤部分でさらに置換されていてよい。スキーム２に示すように、カルボン酸エステル部分とヒドロキシルアミンとの反応によりヒドロキサム酸を形成し、次いで該ヒドロキサム酸は、脱離基を含む化学種、すなわち、Ｙ−Ｒ４によって酸素の位置で置換されるが、ここでＹは脱離基であり、Ｒ４はキレート剤部分を含む。
【０１６４】
スキーム２
【化４４】
2015180623.tif 000045
本明細書に記載した化合物および診断薬は、炭素−炭素結合、炭素−ヘテロ原子結合などを形成する当該技術分野で周知のさまざまな方法を用いても合成されうる。例えば、化合物および診断薬の部分は、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、チオ尿素、または他の結合を介して互いに結合していてよい。一部の例では、キレート剤部分はアミド結合を介して化合物または診断薬と結合していてよい。
【０１６５】
当業者であれば、特定の結合を有する化合物または診断薬を合成する適切な方法を選択することができるであろう。例えば、アミノ酸またはペプチドをカップリングする方法は、下記で詳述するように、本発明の文脈にて化合物または診断薬の部分の間のアミド結合を形成するために用いられてよい。一部の例では、アルコールまたはチオールのアルキル化が、それぞれエーテルまたはチオエーテルを形成するために用いられてよい。例えば、チオールと脱離基（例えば、ハロ、トシル、メシルなど）を含むアルキル化学種との反応は、チオエーテルとアルキル基の間の結合、すなわち、チオエーテルの形成をもたらしうる。いくつかの実施態様では、化合物または診断薬はチオ尿素結合を含んでよいが、該結合は、アミン部分とイソチオシアネート部分の間のアシル化反応を含む当該技術分野で周知のさまざまな方法を用いて形成されうる。
【０１６６】
一部の例では、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、求核試薬（例えば、酸性求核試薬）と第１級または第２級アルコールとの反応による光延反応を利用して、エステル、フェニルエーテル、チオエーテルなどを含む広範な結合を形成してよい。当業者であれば、特定の適用における使用に適切な求核試薬を選択することができるであろう。例えば、光延条件下でのアルコールとフェノールの反応はアリールエーテルを製造し得、一方、光延条件下でのアルコールとカルボン酸またはチオールの反応は、それぞれエステルまたはチオエステルを製造しうる。
【０１６７】
本明細書に記載した化合物および診断薬は、ホスホン酸エステル結合も含んでよい。いくつかの実施態様では、ホスホン酸エステルは、例えば、ＤＥＡＤまたはジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、ホスホン酸とアルコールのカップリングによって合成されてよい。ホスホン酸エステルを合成するさらなる方法は、例えば、「Savignac, P. et al., Modern Phosphonate Chemistry, CRC Press: New York, 2003」に記載されているが、その内容は参照することによって本明細書に援用される。
【０１６８】
本明細書に記載した化合物または診断薬を合成するために、炭素−炭素結合を形成するオレフィンメタセシスなどの他の方法が用いられてよい。本明細書で用いられている「メタセシス」または「オレフィンメタセシス」は、当該技術分野における通常の意味で用いられており、２つの反応化学種が遷移金属触媒の存在下、スキーム３に示す式に従ってパートナーを交換し、２つの反応化学種の間で炭素−炭素二重結合を形成し、副生成物としてエチレンを形成する化学反応を指す。異なる種類のメタセシス反応の例は、交差メタセシス、閉環メタセシス、開環メタセシス、非環式ジエンメタセシス、アルキンメタセシス、エニンメタセシスなどを含む。典型的には、メタセシス反応は、ルテニウム、モリブデン、またはタングステンを含んでよいメタセシス触媒（例えば、Grubbs第１世代触媒、Grubbs第２世代触媒、Schrock触媒）の存在下行われる。
【０１６９】
スキーム３
【化４５】
2015180623.tif 000046
化合物および診断薬の合成に、金属触媒クロスカップリング反応も用いられてよい。例えば、金属触媒の存在下、ハロゲン化アリールをさまざまな化学種と反応させ、ビアリールエーテル、アセチレン、アルケニルアリール（例えば、スチレンおよびスチレン誘導体）、アレーンなどを含む結合を形成してよい。本発明の文脈における使用に適切なクロスカップリング反応の例は、ウルマン、薗頭／カストロ−ステファンズ、ヘック、スティル、鈴木、および他の関連反応を含む。当業者であれば、特定の所望の化合物または診断薬を合成するための適切な反応物、触媒、および反応条件を選択することができるであろう。
【０１７０】
本明細書に記載した化合物および診断薬を合成するために、付加環化化学も用いられてよい。例えば、「クリック」化学が利用されてよく、アジド含有化学種とアルキン含有化学種の間の［３＋２］付加環化が、２つの化学種の間でトリアゾール結合を形成しうる。該反応は穏和な条件下で行われてよく、広範な官能基に対する高い耐性を有しうる。
【０１７１】
一部の例では、化合物または診断薬は、さまざまな既知の方法を用いて合成されてよいペプチド、ポリペプチド、および／またはペプチド模倣薬を含んでよい。一般的に、ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬は、記載した方法を用いて、Ｃ末残基のα−アミンを脱保護し、次の適切に保護されたアミノ酸を、ペプチド結合を通じてカップリングすることによって伸長される。この脱保護およびカップリング手順は、所望の配列が得られるまで繰り返される。このカップリングは、構成物質アミノ酸の段階的縮合、もしくは断片（２〜数アミノ酸）の縮合、もしくは両プロセスの組み合わせ、または「J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149-2154」に最初に記載された方法に従った固相ペプチド合成によって行われてよい。
【０１７２】
該ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬は、自動合成装置を用いることによっても合成されうる。上記に加えて、ペプチド、ポリペプチドおよびペプチド模倣薬合成の手順は、「Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984)」; 「Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New York, (1980-1987)」; 「Bodanszky, Peptide Chemistry: A Practical Textbook, Springer-Verlag, New York (1988)」; および「Bodanszky et al., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984)」に記載されている。
【０１７３】
２つのアミノ酸誘導体のカップリング、アミノ酸とペプチド、ポリペプチドもしくはペプチド模倣薬のカップリング、２つのペプチド、ポリペプチドもしくはペプチド模倣薬断片のカップリング、またはペプチド、ポリペプチドもしくはペプチド模倣薬の環化は、アジド法、混合無水炭酸（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン試薬、または酸化還元法などの標準的なカップリング手順を用いて行われてよい。これらの方法のいくつか（特にカルボジイミド）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの付加によって増強されうる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）中、またはポリスチレンもしくは適切な樹脂などの固相上で行われてよい（下記参照）。
【０１７４】
構成物質アミノ酸またはアミノ酸模倣薬の官能基は、所望でない結合が形成されるのを回避するために、典型的にはカップリング反応の間保護される。用いられてよい保護基は、「Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New Jersey (2007)」および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)」に記載されている。
【０１７５】
Ｃ末残基のα−カルボキシル基は、開裂してカルボン酸を与えてよいエステルによって保護されていてよい。これらの保護基は下記を含む：
（１）メチルおよびｔ−ブチルなどのアルキルエステル；
（２）ベンジルおよび置換ベンジルなどのアリールエステル、または、
（３）穏和な塩基処理またはトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの穏和な還元方法によって開裂してよいエステル。
【０１７６】
固相の場合、Ｃ末アミノ酸は不溶性担体（通常ポリスチレン）と結合している。これらの不溶性担体は、カルボキシル基と反応する基であって、伸長条件に対して安定であるが、後で容易に切断される結合を形成する基を含む。例として下記を含む：オキシム樹脂（DeGrado and Kaiser (1980) J. Org. Chem. 45, 1295-1300)クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂。これらの樹脂の多くは、所望のＣ末アミノ酸が既に取り込まれた状態で市販されている。
【０１７７】
各アミノ酸のα−アミノ基は、例えばα−アミノ保護基によって典型的には保護されている。当該技術分野で周知のいずれかの保護基が用いられてよい。これらの例は下記の通りである：
（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；
（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、ならびに９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；
（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；
（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；
（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；
（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；ならびに、
（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型。
【０１７８】
典型的なα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成用に適切に保護された多くのアミノ酸またはアミノ酸模倣薬誘導体は、市販されている。
【０１７９】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリングより前に切断される。Ｂｏｃ基が用いられた場合、最適な方法はトリフルオロ酢酸の原液もしくはトリフルオロ酢酸を溶解したジクロロメタン溶液、またはＨＣｌを溶解したジオキサン溶液である。次いで、得られたアンモニウム塩は、カップリングより前またはインサイツで、水溶性緩衝液または第３級アミンを溶解したジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド溶液などの塩基性溶液によって中和される。Ｆｍｏｃ基が用いられた場合、最適な試薬はピペリジンまたは置換ピペリジンを溶解したジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれかの第２級アミンまたは塩基性水溶液が用いられてよい。脱保護は０℃〜室温の温度で行われる。
【０１８０】
側鎖官能性を有するアミノ酸またはアミノ酸模倣薬は、ペプチドの製造中、上記の基のいずれかを用いて典型的には保護される。当業者であれば、これらの側鎖官能性に適切な保護基の選択および使用が、アミノ酸またはアミノ酸模倣薬、およびペプチド、ポリペプチドまたはペプチド模倣薬中の他の保護基の存在に依存するであろうことは認識できるであろう。該保護基はα−アミノ基の脱保護およびカップリングの間に除去されてはならない点で、該保護基の選択は重要である。
【０１８１】
例えば、Ｂｏｃがα−アミン保護用に選択された場合、下記の保護基が許容される：アルギニン用に、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）基およびニトロ；リジン用に、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸用に、ベンジルまたはシクロペンチルなどのアルキルエステル；セリンおよびスレオニン用に、ベンジルエーテル；チロシン用に、ベンジルエーテル、置換ベンジルエーテルまたは２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システイン用に、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル；ならびに、トリプトファンのインドールは、保護されないまま、またはホルミル基で保護されてよい。
【０１８２】
Ｆｍｏｃがα−アミン保護用に選択された場合、通常はｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基が許容される。例えば、リジン用にＢｏｃ、セリン、スレオニンおよびチロシン用にｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ならびにグルタミン酸およびアスパラギン酸用にｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられてよい。
【０１８３】
ペプチド、ポリペプチドもしくはペプチド模倣薬の伸長、または環状ペプチドもしくはペプチド模倣薬の伸長および環化が完了した時点で、全ての保護基が除去される。液相合成については、保護基の選択によって示されたどのような様式によっても保護基は除去される。これらの手順は当業者に周知である。
【０１８４】
環状ペプチドまたはペプチド模倣薬を合成するために固相合成が用いられた場合、環化プロセスを妨げうる官能基から保護基を同時に除去することなく、ペプチドまたはペプチド模倣薬は樹脂から除去されなければならない。それゆえ、ペプチドまたはペプチド模倣薬が溶液中で環化された場合、他の保護基を同時に除去することなく遊離α−カルボキシレートおよび遊離α−アミノ基が生じるように開裂条件が選択される必要がある。あるいは、ペプチドまたはペプチド模倣薬は、ヒドラジン分解によって樹脂から除去されてよく、次いでアジド法によってカップリングされてよい。別の非常に便利な方法は、オキシム樹脂上でペプチドまたはペプチド模倣薬を合成し、次いで樹脂から分子内求核置換し、環状ペプチドまたはペプチド模倣薬を生じる方法を含む（Tetrahedron Letters, 1990, 43, 6121-6124）。オキシム樹脂を利用した場合、Ｂｏｃ保護スキームが一般的に選択される。次いで、側鎖保護基を除去する典型的な方法は、一般的に０℃でジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソール、またはｐ−クレゾールなどの添加剤を含む無水ＨＦでの処理を含む。ペプチドまたはペプチド模倣薬の開裂は、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物などの他の酸試薬によっても達成されうる。
【０１８５】
本開示にて用いられる異常アミノ酸は、当業者によく知られている標準的な方法によって合成されてよい（The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342-449, Academic Press, New York (1981)）。Ｎ−アルキルアミノ酸は、以前に記載された手順を用いて製造されてよい（Cheung et al., Can. J. Chem., 1977, 55, 906; Freidinger et al., J. Org. Chem., 1982, 48, 77）。
【０１８６】
特定の適用のために選択される金属イオンと安定な錯体を形成するようにキレート剤が選択される。診断用放射性医薬品のためのキレート剤は、１１１Ｉｎ、６２Ｃｕ、６０Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、１５３Ｇｄなどの造影可能γ線またはポジトロン放出を有する放射性同位元素と安定な錯体を形成するように選択される。
【０１８７】
銅およびガリウム同位元素用のキレート剤は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシム、およびヒドラジンから選択される。キレート剤は一般的に四座であり、ドナー原子は窒素、酸素、および硫黄から選択される。チオール硫黄原子およびヒドラジンは保護基を有してよく、該保護基は放射性医薬品を合成する試薬を用いるより前に、またはより多くは放射性医薬品の合成中にインサイツで置き換えられてよい。
【０１８８】
例となるチオール保護基は、「Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New Jersey (2007)」に記載されている保護基を含む。当該技術分野で周知のいずれかのチオール保護基が用いられてよい。チオール保護基の例は、下記を含み、これらに限定されない：アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイル、およびトリフェニルメチル。
【０１８９】
インジウム（例えば１１１Ｉｎ）、イットリウム（例えば８６Ｙおよび９０Ｙ）、ならびにランタニド（例えばＥｕ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、およびＤｙ（ＩＩＩ））などの金属用のキレート剤およびキレート剤部分は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アセティック−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６”−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２”−ターピリジンなどの環状および非環状ポリアミノカルボキシレートから選択される。本発明における使用に適切なさらなるキレート剤は、米国特許第５，３６２，４７５号；米国特許第６，６７６，９２９号；および米国特許第７，０６０，２５０号に記載されており、そのそれぞれは全体として参照することによって本明細書に援用される。市販されていないこれらのキレート剤を合成する手順は、「J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1992, 1, 1175」；「Bioconjugate Chem., 1991, 2, 187」；「J. Nucl. Med., 1990, 31, 473」；米国特許第５，０６４，９５６号；および米国特許第４，８５９，７７７号に見ることができるが、そのそれぞれは全体として参照することによって本明細書に援用される。
【０１９０】
金属イオンの配位圏は、該金属に結合した全てのリガンドまたは基を含む。遷移金属錯体が安定であるためには、典型的には４以上かつ８以下の整数からなる配位数（ドナー原子の数）を有する；すなわち、４〜８個の原子が金属に結合しており、完全な配位圏を有するといわれる。ランタニド系列またはアクチニド系列の金属錯体については、金属は典型的には、４以上かつ１０以下の整数からなる配位数（ドナー原子の数）を有する；すなわち、４〜１０個の原子が金属に結合しており、完全な配位圏を有するといわれる。安定な金属医薬品錯体に必要な配位数は、成分の同一性、その酸化状態、およびドナー原子の型によって決定される。金属の配位圏を完成することによって金属錯体を安定化するために必要な原子の全てをキレート剤が提供しない場合、該配位圏は、補助リガンドまたはコリガンドと呼ばれる他のリガンドからのドナー原子によって完成するが、該リガンドも末端またはキレート化のいずれかであってよい。
【０１９１】
補助リガンドＡＬ１は、酸素およびアミン窒素（ｓｐ３混成）などの１つ以上の硬いドナー原子からなる。該ドナー原子は、放射性核種金属の配位圏内のサイトの少なくとも１つを占有する；該補助リガンドＡＬ１は、リガンド系におけるリガンドの１つとして機能する。該補助リガンドＡＬ１の例は、水、二酸素リガンドおよび官能化アミノカルボキシレートを含み、これらに限定されない。多数の該リガンドが、市販の供給源から入手できる。
【０１９２】
補助二酸素リガンドは、少なくとも２個の酸素ドナー原子を通じて金属イオンに配位するリガンドを含む。その例は下記を含み、これらに限定されない：グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マンニトール、グルカル酸塩、マルトール、コウジ酸、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸塩、または置換もしくは非置換１，２−もしくは３，４−ヒドロキシピリジノン。（これらの例におけるリガンドの名称は、リガンドのプロトン化または非プロトン化型のいずれかを指す。）
【０１９３】
官能化アミノカルボキシレートは、アミン窒素および酸素ドナー原子の組み合わせを有するリガンドを含む。その例は下記を含み、これらに限定されない：イミノ二酢酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、およびＮ，Ｎ’−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシン。（これらの例におけるリガンドの名称は、リガンドのプロトン化または非プロトン化型のいずれかを指す。）
【０１９４】
磁気共鳴造影剤用のキレート剤は、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、およびＭｎ（ＩＩ）などの常磁性金属イオンと安定な錯体を形成するように選択され、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−（２−フェネチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アセティック−４，７，１０−トリス（メチル酢）酸、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、および６，６”−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２”−ターピリジンなどの環状および非環状ポリアミノカルボキシレートから選択される。
【０１９５】
上記のように、患者を治療する方法が提供される。該方法は、本明細書に記載した化合物または診断薬の該患者への投与、および診断用造影技術によって該患者内における該診断薬の集中部位の画像を得ることを含んでよい。該治療は、動脈壁、子宮、肺、皮膚、および／または靱帯の中に位置するエラスチンに富む組織を含む該患者のエラスチンに富む組織を検出、造影、および／またはモニターすることを含んでよい。一部の例では、該治療は、該患者の冠動脈プラーク、頸動脈プラーク、腸骨／大腿動脈プラーク、大動脈プラーク、腎動脈プラーク、いずれかの動脈血管のプラーク、動脈瘤、血管炎、動脈壁の他の疾患、および／または靱帯、子宮、肺もしくは皮膚における損傷もしくは構造変化の存在および／または量を検出、造影、および／またはモニターすることを含む。
【０１９６】
心臓の血液プールは造影したい病巣と比較して大きいため、血液からのクリアランスの速度は、心臓の造影手順に特に重要である。効果的な動脈壁造影剤については、バックグラウンドに対する標的の比（血液に対する病巣、および筋肉に対する病巣）は、典型的には約１.５以上、典型的には約２.０以上、およびより典型的にはさらに大きい。本開示の特定の医薬品は、マウスモデルで測定した場合に、注射後１時間で約５％ｉ.ｄ.／ｇ未満をもたらす血液クリアランス速度を有する。１つの実施態様では、本開示の診断薬は、マウスモデルで測定した場合に、注射後１時間で約２％ｉ.ｄ.／ｇ未満をもたらす血液クリアランス速度を有する。
【０１９７】
本開示のインジウム、銅、ガリウム、およびイットリウム診断薬は、放射性核種の塩および本開示の試薬を、温度約０℃〜約１００℃で水溶液中にて混合することによって容易に製造されうる。これらの放射性核種は、典型的には塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸に溶解した希釈水溶液として得られる。放射性核種は、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本開示の試薬と組み合わせられる。緩衝液は、典型的には、反応混合物のｐＨを約３〜約１０に維持するために用いられる。
【０１９８】
本開示のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガン診断薬は、常磁性金属イオンの塩および本開示の試薬を温度約０℃〜約１００℃で水溶液中にて混合することによって容易に製造されうる。これらの常磁性金属イオンは、典型的にはそれらの酸化物塩、塩化物塩または硝酸塩として市販の供給源から得られる。常磁性金属イオンは、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本開示の試薬と組み合わせられる。緩衝液は、典型的には、反応混合物のｐＨを約３〜約１０に維持するために用いられる。
【０１９９】
製造の総時間は、金属イオンの同一性、反応物の同一性および量、ならびに製造に用いられる手順に依存して変動するであろう。製造が完了し、収率約８０％を超える放射性医薬品が得られうるのに、約１分またはさらに多くの時間を要してよい。より高純度の金属医薬品が必要または所望の場合、生成物は液体クロマトグラフィー、固相抽出、溶媒抽出、透析または限外濾過などの当業者に周知の多数の技術のいずれかによって精製されてよい。
【０２００】
診断用放射性医薬品は、静脈内注射によって投与され、通常、生理食塩水中、体重７０ｋｇ当たり約１〜約１００ｍＣｉの用量で、または典型的には約５〜約５０ｍＣｉの用量で投与される。造影は、既知の手順を用いて行われる。
【０２０１】
磁気共鳴造影成分を含む本開示の診断薬は、ＵＳ−Ａ−５，１５５，２１５；ＵＳ−Ａ−５，０８７，４４０；「Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808」；「Radiology, 1988, 166, 835」；および「Radiology, 1988, 166, 693」に記載された他のＭＲＩ剤と類似の様式で用いられてよい。一般的に、造影剤の無菌水溶液は、約０.０１〜約１.０ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲の投与量にて患者に静脈内投与される。
【０２０２】
Ｘ線造影剤として使用するために、本開示の診断薬は一般的に、濃度約１ｍＭ〜約５Ｍ、典型的には約０.１Ｍ〜約２Ｍの重原子を含まなければならない。静脈内注射によって投与される用量は、典型的には約０.５ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１.５ｍｍｏｌ／ｋｇ、典型的には約０.８ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１.２ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲であろう。造影は、既知の技術、典型的にはＸ線コンピュータ断層撮影を用いて行われてよい。
【０２０３】
超音波造影成分を含む本開示の診断薬は、約１０〜約３０μＬ／ｋｇ体重の量のエコー源性ガスにて静脈内注射によって投与され、または約３μＬ／ｋｇ／分の速度で注入によって投与される。造影は、超音波検査の既知の技術を用いて行われてよい。
【０２０４】
本開示の他の特徴は、下記の例となる実施態様の説明の過程で明らかになるであろうが、該実施態様は本開示の説明のために提供されており、それを限定する意図はない。本開示はここで、下記の具体的かつ非限定的実施例を参照することによって説明されるであろう。有機合成の当業者であれば、開示した化合物および／または診断薬についてさらに他の合成経路を認識しうるであろう。本明細書で用いられる試薬および中間体は、特に明記しない限り、市販されているか、または標準的な文献手順に従って製造される。
【０２０５】
本開示は、合成プロセスによって製造され、またはヒトもしくは動物の体内（インビボ）で起こり、もしくはインビトロで起こるプロセスを含む代謝プロセスによって製造される場合、式（Ｉ）を有する化合物を含むことを意図している。例えば、Ａが第１のＤ−アミノ酸残基および第２のＤ−アミノ酸からなるペプチドである本開示の化合物は、より大きな配列（例えば、３個のアミノ酸および１個のＤ−アミノ酸残基からなるペプチド）の開裂によって合成的またはインビボで生じてよい。
【実施例】
【０２０６】
実施例１
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2015180623.tif 000047
パートＡ−Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｒ）−３−フェニルプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミドの製造
【化４７】
2015180623.tif 000048
Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（１.４０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を溶解した４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５.０ｍＬ）の溶液を、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（６.００ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏに溶解した２.０Ｍ溶液３.００ｍＬ）によって、２２℃で０.２５時間以上にわたって滴加様式で処理した。注意：激しいガス発生。得られた黄色溶液をさらに０.２５時間攪拌し、完全なメチル化を確実にした（Ｒｆ＝０.７、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）。過剰な（トリメチルシリル）ジアゾメタンを氷ＡｃＯＨの滴加によって消費し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。粗エステルをＭｅＯＨ（２５.０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、予め製造したＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（１.０４ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１.６８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５.０ｍＬ）中の懸濁液で処理した；大口径カニューレ針が移動に必要であった。次いで、得られた懸濁液を、氷浴の融解に従って、３.５時間以上にわたってゆっくりと２２℃まで温めた；該懸濁液を２２℃で０.７５時間の時間間隔で攪拌した。該懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化し、次いで、全ての揮発物を減圧下で除去した。固体をいくつかの部分の熱ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）でトリチュレートし、中間多孔質の焼結ガラス漏斗を通した濾過によって除去した。合わせた濾液を収集し、減圧濃縮し、黄色がかった白色粉末を得た（Ｒｆ＝０.７、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中）。熱ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）からの再結晶を通じた精製によって、白色の微結晶性固体（０.８９３ｇ、３.０３ｍｍｏｌ；６０.６％）を得た。Ｍｐ１６５.５〜１６６.０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１０.５（１Ｈ，ｂｒｓ），８.７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７.３０−７.２５（２Ｈ，ｍ），７.１９−７.１４（３Ｈ，ｍ），６.９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），３.８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.５，７.５Ｈｚ），２.６６−２.４５（２Ｈ，ｍ），１.８７−１.７４（２Ｈ，ｍ），１.３９（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）：δ１６８.８，１５５.２，１４１.３，１２８.３，１２８.２，１２５.７，７７.９，５１.８，３３.８，３１.６，２８.２。ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：３１７.１４７２。実測値：３１７.１４６６。生成物の光学純度は、キラルＧＬＣ分析（９９.９％のＤ−ホモフェニルアラニン）によって証明した。
【０２０７】
パートＢ−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化４８】
2015180623.tif 000049
４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１.０１ｇ、５.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０.０ｍＬ）中の懸濁液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２.０９ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。次いでアリルクロロホルメート（６３８μＬ、６.００ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて加え、得られた懸濁液を０℃で５０分間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＴＨＦおよびＥｔ２Ｏ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得（Ｒｆ＝０.５、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）、さらに精製することなく次の還元ステップに用いた。
【０２０８】
粗エステル（理論値で５.００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０.０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、シリンジポンプを用いて滴加する様式にて０.２５時間以上かけてＬｉＡｌＨ４（５.００ｍｍｏｌ；ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液５.００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で０.２５時間攪拌し、完全な還元を確実にした。Ｈ２Ｏ（２００μＬ）を注意深く付加することによって、過剰なＬｉＡｌＨ４を消費した。得られた白色懸濁液を１５％ＮａＯＨ水溶液（２００μＬ）およびＨ２Ｏ（６００μＬ）で連続的に処理し、次いで０.２５時間攪拌し、明白色（fine white）スラリーを得た。生じた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.３）を用いたシリカクロマトグラフィー（４０×１８５ｍｍ）によって精製した。主生成物は４３０〜６８０ｍＬで溶出し、収集し、濃縮して白色結晶性固体を得た（０.９２３ｇ、４.１７ｍｍｏｌ；２ステップで８３.４％）。Ｍｐ８０.０〜８１.０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.３２（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），７.２６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.４，５.６Ｈｚ），５.３０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.４Ｈｚ），５.２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.３Ｈｚ），４.６５（２Ｈ，ｓ），４.５８（２Ｈ，ｂｒｄｔ，Ｊ＝５.６，１.３Ｈｚ），４.３４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），１.８５（１Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１５６.３，１４０.３，１３７.８，１３２.８，１２７.７，１２７.３，１１７.７，６５.７，６４.９，４４.８。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２２.１１２５。実測値：２２２.１１２４。
【０２０９】
パートＣ−Ｎ−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］メチル｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化４９】
2015180623.tif 000050
パート１Ｂの生成物（０.６６４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１.１９ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０.０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、５分以上かけて数回に分けてＰＰｈ３（０.９０５ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１０分後、該溶液を２２℃まで温め、２０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗残渣を、３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.６、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）を用いたシリカクロマトグラフィー（２５×１７０ｍｍ）によって精製した。主生成物は９５〜１８５ｍＬで溶出し、収集し、濃縮して白色結晶性固体を得た（０.７３８ｇ、２.６０ｍｍｏｌ；８６.６％）。Ｍｐ８０.０〜８２.０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.３６（２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’．  ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ，JＡＡ’＝１.９Ｈｚ），７.２６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），５.９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.４，５.６Ｈｚ），５.３０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.４，１.３Ｈｚ），４.５９（２Ｈ，ｂｒｄｔ，Ｊ＝５.６，１.２Ｈｚ），４.４７（２Ｈ，ｓ），４.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１５６.２，１３８.９，１３７.１，１３２.８，１２９.４，１２７.９，１１７.８，６５.８，４４.７，３３.１。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８４.０２８１。実測値：２８４.０２８０。
【０２１０】
パートＤ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］−４−フェニルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化５０】
2015180623.tif 000051
パート１Ａの生成物（０.６６２ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（９.００ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（０.３７３ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却した。次いでパート１Ｃ（０.２５６ｇ、０.９００ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加え、得られた懸濁液を氷浴の融解に従って一晩かけて２２℃までゆっくりと温めた。合計で１３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色粉末を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた（Ｒｆ＝０.４、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）。
【０２１１】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.９００ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（９.００ｍＬ）に溶解し、５１.２ｍｇのＴＰＰＴＳ（９０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（２３３μＬ、２.２５ｍｍｏｌ）および１０.１ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（４５.０μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。琥珀色の溶液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。３２分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（１５８ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ；３３.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８.２０（３Ｈ，ｂｒｓ），７.４４（４Ｈ，ｂｒｓ），７.２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.６Ｈｚ），７.１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），４.７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４.０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３.７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.３，７.１Ｈｚ），２.６０−２.５５（１Ｈ，ｍ），２.５０−２.４５（１Ｈ，ｍ），１.８１−１.７７（２Ｈ，ｍ），１.３９（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６９.０，１５７.８（ｑ，Ｊ＝３１.１Ｈｚ），１５５.２，１４１.２，１３６.３，１３３.８，１２８.８，１２８.７，１２８.２，１２５.８，１１７.２，（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），７８.１，７６.３，５１.９，４２.０，３３.５，３１.５，２８.２。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４１４.２３８７。実測値：４１４.２３９２。
【０２１２】
パートＥ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）メチル］−フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］−（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化５１】
2015180623.tif 000052
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（２４.２ｍｇ、３９.２μｍｏｌ；ＤＴＰＡおよび関連類似物の合成および特性の主な参考文献については、下記参照のこと：a） Williams, M. A.；Rapoport, H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1151. b） Anelli, P. L.; Fedeli, F.; Gazzotti, O.; Lattuada, L.; Lux, G.; Rebasti, F. Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137.）を溶解した乾燥ＤＭＦ（３.２７ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（６.０ｍｇ、３９μｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４μＬ、７８μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４.９ｍｇ、３９.２μｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、カニューレを用いて溶液をパート１Ｄの生成物（１５.０ｍｇ、３２.７μｍｏｌ）に移し、得られた溶液を０.２５時間攪拌した。変換を完了するために、溶液をＨＢＴＵ（７.４３ｍｇ、１９.６μｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２８.０μＬ、１６１μｍｏｌ）でさらに処理し、０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた（Ｒｆ＝０.４、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中）。
【０２１３】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で３２.７μｍｏｌ）をジオキサン（６５０μＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３μＬ）およびＨＣｌ（２.６０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.６５０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を攪拌し、４時間以上モニターすると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.５０ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（２２.８ｍｇ、２２.１μｍｏｌ；６７.６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１.７７（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９５（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ），８.３５（３Ｈ，ｂｒｓ），７.４０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.３２−７.２７（４Ｈ，ｍ），７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，７.４Ｈｚ），７.１３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.２Ｈｚ），４.８４（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），４.３４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），４.２５（２Ｈ，ｓ），３.６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.５５−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.９７−１.９０（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.３，１６４.８，１５８.０（ｑ，Ｊ＝３２.４Ｈｚ），１４０.２，１３８.７，１３４.３，１２９.０，１２８.５，１２８.１，１２７.３，１２６.２，１１６.８（ｑ，Ｊ＝２９８Ｈｚ），７６.９，５４.３，５３.９，５２.２，５０.３，４８.６，４２.１，３２.８，３０.３。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：７１１.２９６０。実測値：７１１.２９６４。生成物の光学純度は、キラルＧＬＣ分析（９９.８％のＤ−ホモフェニルアラニン）によって証明した。
【０２１４】
実施例２
２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2015180623.tif 000053
２２℃で、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（１０９ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１０.０ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（２９.０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７１.９ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４０.８μＬ、０.２３４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート１Ｄの生成物（０.１５８ｍｍｏｌ；ＤＭＦに溶解した０.０２７Ｍ溶液５.８０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を３時間攪拌した。変換を完了するために、溶液を３０ｍｏｌ％の活性エステルでさらに処理し、０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍクエン酸（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２１５】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３.１６ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（１５μＬ）およびＨＣｌ（１２.６ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液３.１６ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１６時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、白色の固体残渣をＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（４３.０ｍｇ、４１.３μｍｏｌ；２６.１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ９.０４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），７.４６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.３８（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.２８−７.２５（３Ｈ，ｍ），７.２０−７.１６（３Ｈ，ｍ），５.０１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝１１.６Ｈｚ），４.４７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），４.１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.８６（４Ｈ，ｓ），３.８５（２Ｈ，ｓ），３.７３（２Ｈ，ｓ），３.１６（１０Ｈ，ｂｒｓ），３.０８（２Ｈ，ｂｒｓ），２.８１−２.７６（２Ｈ，ｍ），２.３０−２.２１（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７１.５，１６５.３，１５７.８（ｑ，Ｊ＝３１.４Ｈｚ），１４０.２，１３８.８，１３４.３，１２８.９，１２８.５，１２８.０，１２７.４，１２６.２，１１７.１（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７６.９，５４.８，５４.０，５３.１，５０.６，５０.４，５０.２，４８.８，４２.０，３２.８，３０.３。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４９Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７００.３６６５。実測値：７００.３６５９。
【０２１６】
実施例３
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）メチル］−フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］−（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2015180623.tif 000054
パートＡ−Ｎ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）（１Ｓ）−３−フェニルプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキサミドの製造
【化５４】
2015180623.tif 000055
２２℃で、Ｈ−Ｈｆｅ−ＯＨ（１.７９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の、２：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０.０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎａ２ＣＯ３（２.５４ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＢｏｃ２Ｏ（２.６２ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。１時間後、高濁度の（heavy）懸濁液を０.１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４まで酸性化し、得られた均一な溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２１７】
粗Ｂｏｃ−Ｈｆｅ−ＯＨ（理論値で１０.０ｍｍｏｌ）を溶解した４：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０.０ｍＬ）の溶液を、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１２.０ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏに溶解した２.０Ｍ溶液６.００ｍＬ）で、２２℃で０.２５時間以上かけた滴加様式で処理した。注意：激しいガス発生。得られた黄色溶液をさらに０.２５時間攪拌し、メチル化の完了を確実にした。過剰な（トリメチルシリル）ジアゾメタンを氷ＡｃＯＨの滴加によって消費し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。粗エステルをＭｅＯＨ（５０.０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、予め製造したＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２.０８ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３.３７ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０.０ｍＬ）中の懸濁液で処理した；大口径カニューレ針が移動に必要であった。次いで、得られた懸濁液を氷浴の融解に従って、一晩かけて２２℃までゆっくりと温めた。１４時間後、該懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。固体をいくつかの部分の熱ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）でトリチュレートし、中間多孔質の焼結ガラス漏斗を通した濾過によって除去した。合わせた濾液を収集し、減圧濃縮し、黄色がかった白色粉末を得た。熱ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）からの再結晶を通じた精製によって、白色の微結晶性固体を得た（１.４７ｇ、４.９９ｍｍｏｌ、４９.９％）。本物質について得られたスペクトルデータは、パート１Ａの生成物について記載されたものと一致している。
【０２１８】
パートＢ−（２Ｓ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］−４−フェニルブタンアミド、ギ酸塩の製造
【化５５】
2015180623.tif 000056
２２℃で、Ｋ２ＣＯ３（０.２０７ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（３.００ｍＬ）を無水ＥｔＯＨ（７.００ｍＬ）で希釈し、次いでパート３Ａの生成物（０.４４２ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。溶解が完了すると（１０〜１５分）、パート１Ｃの生成物（０.２８４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加え、得られた懸濁液を激しく攪拌した；臭化物の完全な溶解を確実にするために、速い攪拌速度が必要である。２５分以内に溶液が濁り、濃白色（heavy white）沈殿が形成された；１時間で反応は完了した。次いで、得られた懸濁液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、中間多孔質の焼結ガラス漏斗で固体を収集した。固体をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏ（各５×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、白色粉末を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２１９】
２２℃で、ヒドロキサム酸エステル（０.３３７ｇ、０.６７７ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（６.７７ｍＬ）に溶解し、１５.４ｍｇのＴＰＰＴＳ（２７.１μｍｏｌ；４ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１７５μＬ、１.６９ｍｍｏｌ）および３.０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１３.５μｍｏｌ；２ｍｏｌ％）で連続的に処理した。１時間以内に完全な脱保護が観察された。０.１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏで琥珀色の溶液を１４ｍＬまで希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＨＣＯ２Ｈおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で精製した。１７分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.２２９ｇ、０.４９８ｍｍｏｌ；４９.８％）。本物質について得られたスペクトルデータは、パート１Ｂの生成物について記載されたものと一致している。
【０２２０】
パートＣ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）メチル］−フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］−（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化５６】
2015180623.tif 000057
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（０.２７８ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（３.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（６８.９ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３１μＬ、０.７５０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.１７１ｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、カニューレを用いて溶液をパート３Ｂの生成物（０.１３８ｇ、０.３００ｍｍｏｌ）に移した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２２１】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.３００ｍｍｏｌ）をジオキサン（３.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２７μＬ）およびＨＣｌ（１２.０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液３.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、白色の固体残渣を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１８１ｇ、０.１７６ｍｍｏｌ；５８.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），８.３７（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.３２−７.２９（４Ｈ，ｍ），７.２０（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.３，７.３Ｈｚ），７.１３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.１Ｈｚ），４.８４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝１１.８Ｈｚ），４.３４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），４.２５（２Ｈ，ｂｒｓ），３.６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），２.５４−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.９６−１.９１（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.３，１６４.８，１５８.１（ｑ，Ｊ＝３２.２Ｈｚ），１４０.２，１３８.７，１３４.３，１２８.９，１２８.５，１２８.１，１２７.３，１２６.２，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７６.９，５４.３，５３.９，５２.２，５０.２，４８.７，４２.１，３２.８，３０.３。ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６８９.３１４１。実測値：６８９.３１４７。生成物の光学純度は、キラルＧＬＣ分析（９９.０％のＬ−ホモフェニルアラニン）によって証明した。
【０２２２】
実施例４
２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）ヘキシル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2015180623.tif 000058
パートＡ−６−（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルメチルスルホン酸塩の製造
【化５８】
2015180623.tif 000059
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド（２.５５ｇ、１２.７ｍｍｏｌ；Charreyre, M. T.；Boullanger, P.；Pichot, C.；Delair, T.；Mandrand, B.；Llauro, M. F. Mak. Chem. 1993, 194(1), 117-35.）を溶解した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０.０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４.０６ｍＬ、２９.１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。この溶液に、カニューレを用いてＭｓＣｌ（１５.２ｍｍｏｌ；ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した０.７６Ｍ溶液２０.０ｍＬ）を移した；完全変換は、移行の完了と同時に起こった。得られた溶液を２２℃まで温め、次いで２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得（３.２ｇ）、さらに精製することなく次のアルキル化ステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ５.９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.４，５.６Ｈｚ），５.２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.６Ｈｚ），５.１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.４，１.３Ｈｚ），４.７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４.５４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），３.１７（２Ｈ，ｂｒｓ），２.９８（３Ｈ，ｓ），１.７９−１.６９（２Ｈ，ｍ），１.５５−１.２９（６Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
パートＢ−Ｎ−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノオキシ］ヘキシル｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化５９】
2015180623.tif 000060
Ｎ−Ｂｏｃヒドロキシルアミン（２.３７ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）を溶解した無水Ｅｔ２Ｏ（５.００ｍＬ）溶液を、ＤＢＵ（２.８５ｍＬ、１９.１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。この混合物に、パート４Ａの生成物（１２.７ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏに溶解した２.５３Ｍ溶液５.００ｍＬ）をカニューレによって移した。次いで、得られた溶液を、氷浴の融解に従って、一晩かけて２２℃までゆっくりと温めた。１７時間後、Ｎ２気流下でＥｔ２Ｏを除去し、得られた粘性油状物（thick oil）を１６時間攪拌し、完全な変換を確実にした。この後、溶液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、次いで２Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）および２０％ＮａＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られたＥｔ２Ｏ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、シリカクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０.５、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）によって精製し、無色油状物を得た（２.６１ｇ、８.２５ｍｍｏｌ；６５.１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７.１４（１Ｈ，ｂｒｓ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.５，５.７Ｈｚ），５.２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.６Ｈｚ），５.１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.４Ｈｚ），４.７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４.５５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），３.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），３.１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６.７，６.４Ｈｚ），１.６３−１.５９（２Ｈ，ｍ），１.５２−１.４７（２Ｈ，ｍ），１.４７（９Ｈ，ｓ），１.４２−１.３１（４Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
パートＣ−Ｎ−［６−（アミノオキシ）ヘキシル］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド、塩酸塩の製造
【化６０】
2015180623.tif 000061
パート４Ｂの生成物（２.６１ｇ、８.２５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１６.０ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏに溶解した２Ｍ溶液８.００ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２２℃で５時間攪拌した。形成された濃白色（heavy white）沈殿を焼結ガラス漏斗で収集し、次いでＥｔ２Ｏ（３×８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で一定重量（１.０２ｇ、４.０４ｍｍｏｌ；４８.９％）になるまで乾燥した。得られた物質は、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１０.９５（３Ｈ，ｂｒｓ），７.１５（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），５.８９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.５，５.２Ｈｚ），５.２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.８Ｈｚ），５.１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.６Ｈｚ），４.４３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），２.９７−２.９３（２Ｈ，ｍ），１.５７−１.５３（２Ｈ，ｍ），１.３８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７.１，７.１Ｈｚ），１.３１−１.２２（４Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１５５.８，１３３.８，１１６.７，７３.９，６４.０，４０.０，２９.２，２７.０，２５.７，２４.７。ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：２３９.１３６６。実測値：２３９.１３６３。
【０２２５】
パートＤ−（２Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチルペンタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６１】
2015180623.tif 000062
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＬｅｕ−ＯＨ（０.２３１ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を溶解したＭｅＣＮ（４.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（０.１５３ｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１７４μＬ、１.００ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.３７９ｇ、１.００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート４Ｃの生成物（０.２１０ｇ、０.８３１ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と０.１Ｍクエン酸（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を０.１Ｍクエン酸（２×５０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×５０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２２６】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.８３１ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に溶解し、１８.９ｍｇのＴＰＰＴＳ（３３.２μｍｏｌ；４ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（２１６μＬ、２.０９ｍｍｏｌ）および３.７ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１６.５μｍｏｌ；２ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。琥珀色の溶液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。３４分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１９０ｇ、０.４１３ｍｍｏｌ；４９.８％）。
【０２２７】
パートＥ−２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）−ヘキシル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）−アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６２】
2015180623.tif 000063
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（７４.０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１８.４ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４５.５ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート４Ｄの生成物（４６.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍクエン酸（３×３０ｍＬ）、０.１Ｍ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２２８】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１００ｍｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、白色の固体残渣をPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２０分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（５２.０ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ；５４.０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），８.２６（２Ｈ，ｂｒｓ），４.１３（２Ｈ，ｓ），３.７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.５３（１Ｈ，ｂｒｓ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３４（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.１１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６.９，５.７Ｈｚ），３.０３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１.６０−１.５０（５Ｈ，ｍ），１.４３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７.２，７.２Ｈｚ），１.３６−１.２６（４Ｈ，ｍ），０.８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），０.８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.４，１６４.４，１５７.９（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１１７.１（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），７５.３，５４.３，５３.９，５２.１，４８.９，４８.６，４０.０，３８.７，２８.７，２７.４，２６.１，２４.９，２３.７，２２.２，２２.０。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６２１.３４５４。実測値：６２１.３４６２。
【０２２９】
実施例５
２−［（２−｛［（Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フェニルフェニル）プロパノイルアミノオキシ］ヘキシル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2015180623.tif 000064
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−フェニルフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６４】
2015180623.tif 000065
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＢｉｐ−ＯＨ（０.２３１ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を溶解したＭｅＣＮ（４.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（０.１５３ｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１７４μＬ、１.００ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.３７９ｇ、１.００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート４Ｃの生成物（０.２１０ｇ、０.８３１ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍクエン酸（２×５０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×５０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２３０】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.８３１ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に溶解し、１８.９ｍｇのＴＰＰＴＳ（３３.２μｍｏｌ；４ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（２１６μＬ、２.０９ｍｍｏｌ）および３.７ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１６.５μｍｏｌ；２ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。琥珀色の溶液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。３５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１４０ｇ、０.２４６ｍｍｏｌ；２９.６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７.７０−７.６０（４Ｈ，ｍ），７.５６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０，７.４Ｈｚ），７.３３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.３１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.０６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），４.０２−３.９９（１Ｈ，ｍ），３.６８−３.５９（２Ｈ，ｍ），２.８８（２Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３.５Ｈｚ，ＪＡＸ＝６.１Ｈｚ，ＪＢＸ＝９.３Ｈｚ），２.７３（２Ｈ，ｂｒｓ），１.５２−１.４２（４Ｈ，ｍ），１.３１（９Ｈ，ｓ），１.３０−１.２５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
パートＢ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フェニルフェニル）プロパノイルアミノオキシ］−ヘキシル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）−アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６５】
2015180623.tif 000066
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（７４.０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１８.４ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４５.５ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート５Ａの生成物（５７.０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍクエン酸（３×３０ｍＬ）、０.１Ｍ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２３２】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１００ｍｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、白色の固体残渣をPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１０分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（３５.０ｍｇ、３２.６μｍｏｌ；３２.６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４３（２Ｈ，ｂｒｓ），８.４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），７.６４−７.６３（４Ｈ，ｍ），７.４７−７.４４（２Ｈ，ｍ），７.３７−７.３４（１Ｈ，ｍ），７.３０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.８Ｈｚ），４.１３（２Ｈ，ｓ），３.７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３.６３（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝９.７Ｈｚ，ＪＡＸ＝６.８Ｈｚ），３.５３（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝９.７Ｈｚ，ＪＢＸ＝６.６Ｈｚ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.４５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），３.０９−２.９９（４Ｈ，ｍ），３.０３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），１.３７−１.３２（４Ｈ，ｍ），１.２３−１.１６（４Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６４.３，１６４.２，１５７.９（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１３９.６，１３９.０，１３３.９，１３０.０，１２８.９，１２７.４，１２６.７，１２６.４，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７５.３，５４.３，５３.８，５２.１，５１.５，４８.６，３８.７，３６.５，２８.６，２７.３，２６.０，２４.８。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ５０Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７３１.３６１０。実測値：７３１.３６１２。
【０２３３】
実施例６
２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノオキシ）ヘキシル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2015180623.tif 000067
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−シクロヘキシルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６７】
2015180623.tif 000068
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＨ（０.１６３ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（３.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（５５.１ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２５μＬ、０.７２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.１３７ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート４Ｃの生成物（７５.８ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステルを２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、１７.１ｍｇのＴＰＰＴＳ（３０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（７８μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）および３.４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。１時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた黄色溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（５.００ｍＬ）で希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。３８分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（７７.７ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ；５１.８％）。ＴＰＰＴＳは少量であっても１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで検出されうる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７.７１（３Ｈ，ｂｒｓ），６.８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），３.８３−３.８０（１Ｈ，ｍ），３.７３−３.６７（２Ｈ，ｍ），２.７９−２.７３（２Ｈ，ｍ），１.８７−１.４５（９Ｈ，ｍ），１.４２−１.２７（５Ｈ，ｍ），１.３６（９Ｈ，ｓ），１.２５−１.０７（４Ｈ，ｍ），０.８７−０.７８（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６９.１，１５８.０（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１５５.１，１１７.０（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），７７.９，７４.７，４９.７，３８.７，３３.５，３２.８，３２.０，２８.１，２７.４，２６.８，２６.０，２５.８，２５.６，２５.５，２４.８。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８６.３０１３。実測値：３８６.３０１６。
【０２３４】
パートＢ−２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノオキシ）ヘキシル］−カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）−アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化６８】
2015180623.tif 000069
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（１８.５ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.６ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）およびパート６Ａの生成物（１２.５ｍｇ、２５.０μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０μＬ、６μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１.４ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２３５】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で２５.０μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.２０ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２８分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（７.３ｍｇ、７.３μｍｏｌ；２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１９（３Ｈ，ｂｒｓ），４.１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３.８１−３.７６（２Ｈ，ｍ），３.５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３３（４Ｈ，ｂｒｓ），３.１１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７.０，６.０Ｈｚ），３.０２（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），１.７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ），１.６７−１.４９（８Ｈ，ｍ），１.４３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７.６，７.１Ｈｚ），１.３７−１.２４（５Ｈ，ｍ），１.１９−１.１０（３Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.４，１５７.７（ｑ，Ｊ＝３０.７Ｈｚ），１１７.２（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），７５.３，５４.３，５３.８，５２.１，４８.７，４８.４，４０.０，３８.７，３８.４，３２.８，３２.３，３２.２，２８.７，２７.４，２６.１，２５.７，２５.５，２５.４，２４.９。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ５２Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６６１.３７６７。実測値：６６１.３７６６。
【０２３６】
実施例７
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2015180623.tif 000070
パートＡ−３−｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝プロパン酸の製造
【化７０】
2015180623.tif 000071
２２℃で、５００ｍＬのパールボトル（Parr bottle）を（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロプ−２−エノン酸（４.３３ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）を溶解した２：１のＭｅＯＨ／２８％ＮＨ３水溶液（３００ｍＬ）で満たし、次いでラネーＮｉ（５.００ｇ）で一度に（in one portion）処理した。得られた懸濁液にＨ２を拡散させ、次いで５０ｐｓｉまで加圧し、５時間維持した；この時点で〜２当量のＨ２を消費した。次いで容器をＮ２でパージし、さらにラネーＮｉ（２.５ｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気を回復し、ガス取り込みが終わるまで維持した；総消費量は〜１３５ｐｓｉであった。容器をＮ２でパージし、セライトを通す濾過によって触媒を除去した。１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で濾過ケーキを徹底的に洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、白色固体を得た。
【０２３７】
粗アミノ酸（理論値で２５.０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で懸濁し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５.２３ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）で処理した。次いでアリルクロロホルメート（３.１９ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて加え、得られた懸濁液を２２℃で１.５時間攪拌した。均一となった溶液を０.１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（Ｒｆ＝０.４）を用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２８０ｍｍ）によって精製した。３２０〜４２０ｍＬの間で溶出した主生成物を収集し、濃縮し、白色粉末を得た（２.９３ｇ、１１.１ｍｍｏｌ；４４.５％）。Ｍｐ１０９.５〜１１０.５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７.２０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.７Ｈｚ），７.１６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０，１０.７，５.５Ｈｚ），５.２９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），５.１１（１Ｈ，ｂｒｓ），４.５８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），４.３２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ），２.６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）：δ１７８.２，１５６.３，１３９.５，１３６.５，１３２.８，１２８.５，１２７.７，１１７.７，６５.７，４４.８，３５.５，３０.２。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：２８６.１０５０。実測値：２８６.１０４１。
【０２３８】
パートＢ−Ｎ−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化７１】
2015180623.tif 000072
パート７Ａの生成物（１.３２ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２５.０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１０.０ｍｍｏｌ；ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液１０.０ｍＬ）でシリンジポンプを用いて２０分以上かけて滴加処理した。懸濁液を０℃で０.５時間攪拌し、次いで２２℃まで温め、２.５時間維持した。０℃まで冷却後、Ｈ２Ｏ（４００μＬ）を注意深く加えることによって過剰なＬｉＡｌＨ４を消費し、得られた白色懸濁液を１５％ＮａＯＨ水溶液（４００μＬ）およびＨ２Ｏ（１.２０ｍＬ）で連続的に処理し、次いで０.５時間攪拌し、明白色（fine white）スラリーを得た。セライトを通す濾過によって固体を除去し、ＴＨＦ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。粗油状物を１：１のペンタン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.２）を用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２６０ｍｍ）によって精製した。６００〜８００ｍＬの間で溶出した主生成物を収集し、濃縮し、白色結晶性固体を得た（０.７９５ｇ、３.１９ｍｍｏｌ；６３.８％）。Ｍｐ５１.５〜５３.５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７.１８（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），５.９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.４，５.７Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.２Ｈｚ），４.５７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ），４.３１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），３.６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２.６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，７.７Ｈｚ），１.８７−１.８２（３Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）：δ１５６.３，１４１.１，１３５.９，１３２.８，１２８.６，１２７.５，１１７.６，６５.６，６２.０，４４.７，３４.１，３１.６。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：２７２.１２５７。実測値：２７２.１２６３。
【０２３９】
パートＣ−Ｎ−（｛４−［３−（アミノオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド、塩酸塩の製造
【化７２】
2015180623.tif 000073
パート７Ｂの生成物（１.２５ｇ、５.００ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０.９７９ｇ、６.００ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１.６４ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（５０.０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、オレンジ色が残らないようにＤＥＡＤ（０.２３６ｍＬ、１.５０ｍｍｏｌ）で滴加処理した。次いで該溶液を２２℃まで温め、残りのＤＥＡＤ（０.７０９ｍＬ、４.５０ｍｍｏｌ）で０.７５時間以上かけて滴加処理した。得られた淡黄色溶液を減圧濃縮し、３：２→１：１のペンタン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.５、１：１のペンタン／ＥｔＯＡｃ中）のグラジエント溶出を用いたシリカクロマトグラフィーによって直接精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、白色結晶性固体を得、ＥｔＯＡｃ／ペンタンからの再結晶によってさらに精製し、微細な無色の針状晶を得た（１.３７ｇ）。これらの試みにもかかわらず、該物質にはエトキシ−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノ）カルボキサミドが含まれたままであり、それゆえ次の脱保護ステップに直接用いた。
【０２４０】
２２℃で、粗フタルイミド（１.１８ｇ）を９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０.０ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン（０.５３０ｍＬ、９.００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。５分以内に白色沈殿が形成された；０.２５時間後、反応は完了した。懸濁液を減圧濃縮し、得られた固体物質をＥｔ２Ｏ（５×２０ｍＬ）でトリチュレートし、次いで焼結ガラス漏斗を通す濾過によって除去した。次いで濾液をＨＣｌ（８.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液２.００ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を収集した。結晶性物質をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏ（各３×３０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで一定重量になるまで減圧下で乾燥した（０.３４５ｇ、１.１５ｍｍｏｌ；９５.３％）。Ｍｐ１８７℃（ｄｅｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.０３（２Ｈ，ｂｒｓ），７.７２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.１６（４Ｈ，ｓ）、５.９０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７.０，１０.６，５.４，５.１Ｈｚ），５.２７（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.２，１.３Ｈｚ），５.１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），４.４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.１，１.５Ｈｚ），４.１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），４.００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），２.６１−２.５８（２Ｈ，ｍ），１.８９−１.８４（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１５６.１，１３９.４，１３７.４，１３３.７，１２８.２，１２７.０，１１６.９，７３.４，６４.２，４３.４，３０.６，２８.９。ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６５.１５４７。実測値：２６５.１５５０。
【０２４１】
パートＤ−（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロポキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ］−３−インドール−３−イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化７３】
2015180623.tif 000074
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ−ＯＨ（０.１１０ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（３.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（５５.１ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２５μＬ、０.７２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.１３７ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート７Ｃの生成物（９０.２ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステルを２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、１７.１ｍｇのＴＰＰＴＳ（３０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（７８μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）および３.４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。１時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた黄色溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（５.００ｍＬ）で希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する２０−６０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（２８.７ｍｇ、４９.４μｍｏｌ；１６.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０.８１（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１３（３Ｈ，ｂｒｓ），７.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ），７.３６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.２６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７.０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７.２，７.０，０.８Ｈｚ），６.９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.２Ｈｚ），６.９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ），４.０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８.０，６.５Ｈｚ），４.０１−３.９８（２Ｈ，ｍ），３.７０−３.５９（２Ｈ，ｍ），３.００（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１４.１Ｈｚ，ＪＡＸ＝６.１Ｈｚ），２.９０（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１４.５Ｈｚ，ＪＢＸ＝８.５Ｈｚ），２.６６−２.６０（２Ｈ，ｍ），１.７３（２Ｈ，ｂｒｓ），１.３３（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６８.６，１５５.０，１４２.１，１３６.０，１３１.３，１２８.８，１２８.６，１２７.２，１２３.７，１２０.８，１１８.４，１１８.１，１１１.２，１０９.８，７８.０，７４.０，５２.９，４２.１，３１.０，２９.３，２８.１，２７.６。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６７.２６５３。実測値：４６７.２６４９。
【０２４２】
パートＥ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノオキシ）−プロピル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）−エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化７４】
2015180623.tif 000075
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（１８.５ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.６ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）およびパート７Ｄの生成物（１４.５ｍｇ、２５.０μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０μＬ、６μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１.４ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２４３】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で２５.０μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１９分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（３.４ｍｇ、３.１μｍｏｌ；１２.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１.０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８.８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８.２６（３Ｈ，ｂｒｓ），７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.１９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.４Ｈｚ），７.０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，７.３Ｈｚ），６.５０（１Ｈ，ｂｒｓ），４.３１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），４.１９（２Ｈ，ｂｒｓ），３.７３（１Ｈ，ｂｒｓ），３.６４（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝９.６Ｈｚ，ＪＡＸ＝６.６Ｈｚ，ＪＡＹ＝６.４Ｈｚ），３.５７（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝９.６Ｈｚ，ＪＢＸ＝６.４Ｈｚ，ＪＢＹ＝６.３Ｈｚ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３５（４Ｈ，ｂｒｓ），３.１７（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１４.３Ｈｚ，ＪＡＸ＝７.２Ｈｚ），３.０９（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１４.３Ｈｚ，ＪＢＸ＝６.８Ｈｚ），３.０３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ），２.５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，７.６Ｈｚ），１.７０−１.６３（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.０，１５７.７（ｑ，Ｊ＝３０.７Ｈｚ），１４０.２，１３６.２，１３５.７，１２８.３，１２７.４，１２６.８，１２４.６，１２１.２，１１８.５，１１８.２，１１７.２（ｑ，Ｊ＝３０１Ｈｚ），１１１.５，１０６.７，７４.６，５４.３，５３.９，５２.２，５１.０，４８.７，４２.１，３０.８，２９.１，２７.２。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４７Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７４２.３４０６。実測値：７４２.３４０１。
【０２４４】
実施例８
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）プロピル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2015180623.tif 000076
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］プロポキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−フェニルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化７６】
2015180623.tif 000077
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（０.１０１ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（３.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（５５.１ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２５μＬ、０.７２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.１３７ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート７Ｃの生成物（９０.２ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステルを２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、１７.１ｍｇのＴＰＰＴＳ（３０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（７８μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）および３.４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。１時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた黄色溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（５.００ｍＬ）で希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する３０−７０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（４８.２ｍｇ、８６.８μｍｏｌ；２８.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１２（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.２８−７.２５（４Ｈ，ｍ），７.１８−７.１６（３Ｈ，ｍ），７.０６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），４.００−３.９６（２Ｈ，ｍ），３.７７−３.７０（３Ｈ，ｍ），２.６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），２.６２−２.５７（１Ｈ，ｍ），２.５２−２.４７（１Ｈ，ｍ），１.８３−１.７８（４Ｈ，ｍ），１.３８（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）：δ１６８.８，１５５.３，１４２.１，１４１.２，１３１.４，１２８.８，１２８.６，１２８.３，１２５.８，７６.１，７４.２，５１.９，４２.０，３３.５，３１.５，３１.０，２９.４，２８.１。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４２.２７００。実測値：４４２.２６９８。
【０２４５】
パートＢ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）−プロピル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）−エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化７７】
2015180623.tif 000078
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（１８.５ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.６ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）およびパート８Ａの生成物（１３.９ｍｇ、２５.０μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０μＬ、６μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１.４ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２４６】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で２５.０μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２１分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（１０.５ｍｇ、９.９２μｍｏｌ；３９.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８.８９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），８.３５（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.３Ｈｚ），７.２２−７.１６（８Ｈ，ｍ），４.３０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），４.２２（２Ｈ，ｓ），３.８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.４，６.１Ｈｚ），３.６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３７（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.０４（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９，７.６Ｈｚ），２.５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，８.２Ｈｚ），２.０１−１.９２（２Ｈ，ｍ），１.８７−１.８２（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.１，１６４.６，１５７.９（ｑ，Ｊ＝３１.７Ｈｚ），１４０.３，１４０.２，１３５.８，１２８.５，１２８.３，１２８.０，１２７.４，１２６.２，１１７.０（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７４.８，５４.３，５３.９，５２.２，５０.３，４８.６，４２.１，３２.８，３０.９，３０.４，２９.４。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７１７.３４５４。実測値：７１７.３４４６。
【０２４７】
実施例９
２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）ヘキシル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2015180623.tif 000079
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−（６−アミノヘキシルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−フェニルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化７９】
2015180623.tif 000080
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（０.１０１ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２（３.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（５５.１ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２５μＬ、０.７２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.１３７ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート４Ｃの生成物（７５.８ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去した。２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステルを２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、１７.１ｍｇのＴＰＰＴＳ（３０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（７８μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）および３.４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。１時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた黄色溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（５.００ｍＬ）で希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。３２分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（３７.８ｍｇ、７４.５μｍｏｌ；２４.８％）。ＴＰＰＴＳは少量であっても１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで検出されうる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７.７７（３Ｈ，ｂｒｓ），７.２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.６Ｈｚ），７.１８−７.１５（３Ｈ，ｍ），７.０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），３.７７−３.７０（３Ｈ，ｍ），２.７８−２.７３（２Ｈ，ｍ），２.６２−２.５７（１Ｈ，ｍ），２.５２−２.４７（１Ｈ，ｍ），１.８２−１.７５（２Ｈ，ｍ），１.５４−１.４９（４Ｈ，ｍ），１.３８（９Ｈ，ｓ），１.３８−１.２７（４Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６８.７，１５８.２（ｑ，Ｊ＝３２.０Ｈｚ），１５５.２，１４１.２３，１２８.３，１２８.２，１２５.８，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９３Ｈｚ），７８.０，７４.８，５１.９，３８.７，３３.６，３１.５，２８.１，２７.２，２６.８，２５.５，２４.８。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９４.２７００。実測値：３９４.２６９８。
【０２４８】
パートＢ−２−（｛２−［（｛Ｎ−［６−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）ヘキシル］−カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）−アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８０】
2015180623.tif 000081
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（１８.５ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.６ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）およびパート９Ａの生成物（１２.７ｍｇ、２５.０μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０μＬ、６μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１.４ｍｇ、３０.０μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.２５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２４９】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で２５.０μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２７分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（１０.４ｍｇ、１０.３μｍｏｌ；４１.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），８.３１（２Ｈ，ｂｒｓ），７.３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.５Ｈｚ），７.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.４，７.４Ｈｚ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），４.１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３.８４−３.７６（２Ｈ，ｍ），３.６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３４（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ），３.１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６.８，６.０Ｈｚ），３.０３（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，８.０Ｈｚ），２.０１−１.９３（２Ｈ，ｍ），１.５９−１.５４（２Ｈ，ｍ），１.４５−１.４０（２Ｈ，ｍ），１.３８−１.２５（４Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.０，１６４.３，１５７.７（ｑ，Ｊ＝３１.４Ｈｚ），１４０.１，１２８.５，１２８.０，１２６.２，１１７.０（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），７５.４，５４.３，５３.９，５２.１，５０.２，４８.６，３８.７，３２.８，３０.３，２８.７，２７.４，２６.１，２４.９。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ４８Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６６９.３４５４。実測値：６６９.３４４６。
【０２５０】
実施例１０
２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2015180623.tif 000082
パートＡ−Ｎ−｛［４−（アミノオキシ）フェニル］メチル｝プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド、塩酸塩の製造
【化８２】
2015180623.tif 000083
Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミド（２.０７ｇ、１０.０ｍｍｏｌ；Imamura, H.; Ohtake, N.; Shimizu, A.; Jona, H.; Sato, H.; Nagano, R.; Ushijima, R.; Yamada, K.; Hashizume, T.; Morishima, H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10(2), 109-113.）を溶解した乾燥ＭｅＯＨ（２０.１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＫＯｔ−Ｂｕ（１.１２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた淡いピンク色の溶液を０.２５時間攪拌し、次いで２２℃まで温め、０.２５時間維持し、減圧濃縮した。固体をＤＭＦ（１３.０ｍＬ）に再溶解し、０℃まで冷却し、次いで新たに製造したアミノ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１０.０ｍｍｏｌ；ＤＭＦに溶解した１.６７Ｍ溶液６.００ｍＬ； (a) Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3133. (b) Krause, J. G. Synthesis 1972, 3, 140. (c) Suits, J. Z.; Applequist, D. E.; Swart, D. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 5120.）で５分以上かけて滴加処理した；移動を定量化するためにさらなるＤＭＦ（２×０.５０ｍＬ）を用いた。０.５時間後、得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、次いでＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で洗浄した。２２℃で、合わせたＥｔ２Ｏ洗浄液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いでＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液１.００ｍＬ）で処理した。得られた板状結晶を微細多孔性（fine porosity）の焼結ガラス漏斗上で収集し、Ｅｔ２Ｏおよびペンタン（各５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで一定重量になるまで漏斗上で乾燥させた（０.５９７ｇ、２.３１ｍｍｏｌ；２３.１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７.７４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），７.２５（２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’，ＪＡＢ＝８.８Ｈｚ，JＡＡ’＝２.５Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’，ＪＡＢ＝８.８Ｈｚ，JＢＢ’＝２.５Ｈｚ），５.９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.５，５.４Ｈｚ），５.２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.３，１.５Ｈｚ），５.１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.４，１.４Ｈｚ），４.４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.３，１.５Ｈｚ），４.１３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１５６.１，１５６.０，１３５.３，１３３.７，１２８.２，１１６.９，１１４.３，６４.３，４３.１。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２３.１０７７。実測値：２２３.１０７９。
【０２５１】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチルペンタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８３】
2015180623.tif 000084
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＬｅｕ−ＯＨ（０.１３９ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９１.９ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（５.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２０９μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.２２８ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１０分後、溶液をパート１０Ａの生成物（０.１２９ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１７時間攪拌し、次いでさらなるＨＢＴＵ（５６.９ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）で処理し、変換を完了した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、次いで分液漏斗に移した。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２５２】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.５００ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ）に溶解し、２８.４ｍｇのＴＰＰＴＳ（５０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１２９μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）および５.６ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（２５.０μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた琥珀色の溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）で希釈し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２３分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（７１.３ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ；３０.６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１２.１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１０（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.５Ｈｚ），７.１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.０５（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.６Ｈｚ），４.００−３.９０（３Ｈ，ｍ），１.６６−１.３６（３Ｈ，ｍ），１.４１（９Ｈ，ｓ），０.９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），０.８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）：δ１６９.８，１５９.６，１５５.５，１３０.２，１２７.６，１１２.８，７８.２，５０.７，４１.７，２８.１，２４.２，２２.６，２１.７。ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）の計算値：３３５.１９６５。実測値：３３５.１９６９。
【０２５３】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）−フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝−エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８４】
2015180623.tif 000085
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（６７.９ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６.８ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）およびパート１０Ｂの生成物（４６.５ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３８μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４１.７ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２５４】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（１０μＬ）およびＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液１.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、揮発物を減圧下で除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（６.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−２２％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１８分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（３０.８ｍｇ、３１.８μｍｏｌ；３１.８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４１（３Ｈ，ｂｒｓ），７.２６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），７.０３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），４.３０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ｓ），３.８１（１Ｈ，ｂｒｓ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３６（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），３.０４（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），１.６４（３Ｈ，ｂｒｓ），０.９５（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），０.９２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６６.４，１６４.７，１５８.２，１５８.０（ｑ，Ｊ＝３０.７Ｈｚ），１３２.８，１２８.７，１１７.１（ｑ，Ｊ＝３００Ｈｚ），１１３.０，５４.３，５３.９，５２.２，４９.０，４８.７，４１.７，４０.０，２３.８，２２.２，２２.０。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６２７.２９８６。実測値：６２７.２９８９。
【０２５５】
実施例１１
２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
2015180623.tif 000086
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−フェニルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８６】
2015180623.tif 000087
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（０.１６８ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９１.９ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（５.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２０９μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.２２８ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１０分後、溶液をパート１０Ａの生成物（０.１２９ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１７時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２５６】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.５００ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ）に溶解し、２８.４ｍｇのＴＰＰＴＳ（５０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１２９μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）および５.６ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（２５.０μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた琥珀色の溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥した。固体を１０：１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（８.００ｍｌ）に再溶解し、０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する２０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１７分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１５７ｇ、０.３０５ｍｍｏｌ；６１.０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１０（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.５Ｈｚ），７.３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，７.５Ｈｚ），７.２０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.５Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.０６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.５Ｈｚ），３.９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），３.９０−３.８７（１Ｈ，ｍ），２.７０−２.６５（１Ｈ，ｍ），２.５９−２.５４（１Ｈ，ｍ），１.９３−１.８７（２Ｈ，ｍ），１.４３（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６９.６，１５９.６，１５５.５，１４１.０，１３０.２，１２８.３，１２７.７，１２５.９，１１２.８，７８.３，５２.２，４１.６，３２.８，３１.５，２８.２。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４００.２２３１。実測値：４００.２２４１。
【０２５７】
パートＢ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）−フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝−エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８７】
2015180623.tif 000088
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（４７.９ｍｇ、７７.６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０.９ｍｇ、７１.１μｍｏｌ）およびパート１１Ａの生成物（３３.２ｍｇ、６４.７μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.２９ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２５μＬ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３.６ｍｇ、７１.１μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を２０時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を０.１Ｍクエン酸、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２５８】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で６４.７μｍｏｌ）をジオキサン（０.６５０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（６μＬ）およびＨＣｌ（２.６０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.６５０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８.５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−３０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２３分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（２９.４ｍｇ、２８.９μｍｏｌ；４４.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８.５６（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.８，７.１Ｈｚ），８.２７（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），７.２３−７.２１（３Ｈ，ｍ），７.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），４.３１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），４.２３（２Ｈ，ｓ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｓ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），２.６７（２Ｈ，ｂｒｓ），２.０９（２Ｈ，ｂｒｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６６.１，１６４.６，１５８.３，１５８.２（ｑ，Ｊ＝３２.９Ｈｚ），１４０.２，１３２.８，１２８.７，１２８.６，１２８.１，１２６.３，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），１１３.０，５４.３，５３.９，５２.２，５０.４，４８.７，４１.８，３２.９，３０.５。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６７５.２９８４。実測値：６７５.２９９７。
【０２５９】
実施例１２
２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
2015180623.tif 000089
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェノキシ］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８９】
2015180623.tif 000090
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＮａｌ−ＯＨ（０.１８９ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９１.９ｍｇ、０.６００ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（５.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２０９μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０.２２８ｇ、０.６００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１０分後、溶液をパート１０Ａの生成物（０.１２９ｇ、０.５００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を１７時間攪拌し、次いでさらなるＨＢＴＵ（５６.９ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）で処理し、変換を完了した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、次いで分液漏斗に移した。層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２６０】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.５００ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ）に溶解し、２８.４ｍｇのＴＰＰＴＳ（５０.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１２９μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）および５.６ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（２５.０μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.５時間以内に完全な脱保護が観察された。得られた琥珀色の溶液を、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥した。固体を１：１のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（８.００ｍｌ）に再溶解し、０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する３０−６０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１２分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１１５ｇ、０.２０９ｍｍｏｌ；４１.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.０８（１Ｈ，ｓ），８.１０（３Ｈ，ｂｒｓ），７.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.７６（１Ｈ，ｓ），７.５１−７.４７（２Ｈ，ｍ），７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），６.８６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.５Ｈｚ），４.２８−４.２４（１Ｈ，ｍ），３.９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３.１４（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３.６Ｈｚ，ＪＡＸ＝６.７Ｈｚ），３.０６（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３.３Ｈｚ，ＪＢＸ＝８.８Ｈｚ），１.３５（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６８.８，１５９.４，１５５.３，１３５.１，１３２.９，１３１.９，１３０.１，１２７.６，１２７.６，１２７.６，１２７.５，１２７.４，１２６.０，１２５.５，１１２.７，７８.３，５３.８，４１.６，３６.９，２８.１。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）の計算値：４１９.１９６５。実測値：４１９.１９６７。
【０２６１】
パートＢ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）−フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ｝−エチル）（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化９０】
2015180623.tif 000091
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（６７.９ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６.８ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）およびパート１２Ａの生成物（５４.９ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３８μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４１.７ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍクエン酸（各３０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、０.１Ｍクエン酸ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＮａＣｌの飽和水溶液（各３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２６２】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（１０μＬ）およびＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液１.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１５時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する５−３０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２０分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（４０.５ｍｇ、３８.５μｍｏｌ；３８.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.４９（１Ｈ，ｂｒｓ），８.８４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），８.６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７.９８−７.９５（２Ｈ，ｍ），７.８９−７.８６（１Ｈ，ｍ），７.７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７.５７−７.５４（２Ｈ，ｍ），７.４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６.８５（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），６.５０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.６Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ｓ），４.２１−４.１５（３Ｈ，ｍ），３.５１（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.３５−３.３１（１Ｈ，ｍ），３.２６−３.２２（１Ｈ，ｍ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１５６.２，１６４.６，１５８.１（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１５７.８，１３３.０，１３２.４，１３２.３，１３２.２，１２８.４，１２８.３，１２８.３，１２７.６，１２７.６，１２７.３，１２６.３，１２６.０，１１７.１（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），１１２.６，５４.３，５３.８，５２.２，５１.６，４８.７，４１.７，３７.０。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７１１.２９８６。実測値：７１１.２９８５。
【０２６３】
実施例１３
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2015180623.tif 000092
パートＡ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（４−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］−メチル｝フェニル）カルボキサミドの製造
【化９２】
2015180623.tif 000093
２２℃で、４−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝安息香酸（３.９９ｇ、１４.０ｍｍｏｌ；Groves, K.; Wilson, A. J.; Hamilton, A. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(40), 12833-12842.）およびＨＯＢｔ（２.５７ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（７０.０ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４.８７ｍＬ、２８.０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３.２２ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をメトキシメチルアミン塩酸塩（１.６４ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。生じた混合物を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび０.１Ｍクエン酸（各１００ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を０.１Ｍクエン酸、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。１：１→３：７のペンタン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.３、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）のグラジエント溶出を用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２５０ｍｍ）による精製によって、純粋な物質を無色油状物として得た（３.９４ｇ、１２.０ｍｍｏｌ；８５.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.６３（２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ，JＡＡ’＝１.９Ｈｚ），７.３６−７.２７（７Ｈ，ｍ），５.２０（１Ｈ，ｂｒｓ），５.１３（２Ｈ，ｓ），４.４０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.５２（３Ｈ，ｓ），３.３３（３Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１６９.５，１５６.４，１４１.１，１３６.４，１３３.２，１２８.６，１２８.５，１２８.１，１２８.１，１２６.９，６６.９，６１.０，４４.８，３３.７。ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：３２９.１４９６。実測値：３２９.１４９７。
【０２６４】
パートＢ−Ｎ−［（４−アセチルフェニル）メチル］（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化９３】
2015180623.tif 000094
パート１３Ａの生成物（３.２８ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＬｉ（３０.０ｍｍｏｌ；Ｅｔ２Ｏに溶解した２.９４Ｍ溶液１０.２ｍＬ）で０.２５時間以上かけて滴加処理した；滴加中に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。０.５時間後、得られた懸濁液を、濃ＨＣｌを無水ＥｔＯＨに溶解した溶液（５：９５  ｖ／ｖ；１００ｍＬ）で処理し、次いでＥｔ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）でさらに洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカクロマトグラフィー（４０×３００ｍｍ）によって精製した。３００〜５００ｍＬの間で溶出した主生成物を収集し、濃縮し、非晶質の白色粉末を得、Ｅｔ２Ｏ／ペンタンから再結晶化し、微細な無色の針状晶を得た（１.５７ｇ、５.５４ｍｍｏｌ；５５.６％）。Ｍｐ１０１.０〜１０３.０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.９０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），７.３４（７Ｈ，ｂｒｓ），５.２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５.１３（２Ｈ，ｓ），４.４０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），２.５７（３Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１９７.６，１５６.４，１４３.９，１３６.４，１３６.３，１２８.７，１２８.５，１２８.２，１２８.１，１２７.４，６７.０，４４.７，２６.６。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８４.１２８１。実測値：２８４.１２８０。
【０２６５】
パートＣ−２−（４−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝フェニル）酢酸メチルの製造
【化９４】
2015180623.tif 000095
２２℃で、パート１３Ｂの生成物（１.２４ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）を３：１のＭｅＯＨ／ＨＣ（ＯＭｅ）３（２８.０ｍＬ）に溶解した溶液を、ＡｇＮＯ３（１.５６ｇ、９.１８ｍｍｏｌ）およびＩ２（１.１７ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を６８℃まで温め、還流しながら２時間維持した。２２℃まで冷却後、焼結ガラス漏斗を通して懸濁液を濾過し、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）の間で濾液を分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得、さらに精製することなく次の還元ステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.８７−７.８０（５Ｈ，ｍ），７.２３（４Ｈ，ｓ），５.１３（２Ｈ，ｓ），５.０４（１Ｈ，ｂｒｓ），４.３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.６８（３Ｈ，ｓ），３.６０（２Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
パートＤ−Ｎ−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化９５】
2015180623.tif 000096
パート１３Ｃの生成物（１.２０ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（３８.３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（３.８３ｍｍｏｌ；ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液３.８３ｍＬ）で１０分以上かけて滴加処理した。得られた溶液を０℃で０.２５時間攪拌し、完全な還元を確実にした。Ｈ２Ｏ（１４５μＬ）を注意深く加えることによって、過剰なＬｉＡｌＨ４を消費した。得られた白色懸濁液を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１４５μＬ）およびＨ２Ｏ（４３５μＬ）で連続的に処理し、次いで０.２５時間攪拌し、明白色（fine white）スラリーを得た。生じた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。粗油状物を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た（０.６７０ｇ、２.３５ｍｍｏｌ；６１.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７.３６−７.２９（５Ｈ，ｍ），７.２３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.３Ｈｚ），７.１９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.７Ｈｚ），５.１３（２Ｈ，ｓ），５.０３（１Ｈ，ｂｒｓ），４.３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），２.８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.４６（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：３０８.１２５７。実測値：３０８.１２５７。
【０２６７】
パートＥ−Ｎ−（｛４−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）エチル］フェニル｝メチル）−（フェニルメトキシ）カルボキサミドの製造
【化９６】
2015180623.tif 000097
パート１３Ｄの生成物（０.３００ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（０.２０６ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０.４１４ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（１０.５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、オレンジ色が残らないようにＤＥＡＤ（０.２２４ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）で滴加処理した。得られた淡黄色溶液をすぐに２２℃まで温め、減圧濃縮し、２：１→１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０.５、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）のグラジエント溶出を用いたシリカクロマトグラフィーによって直接精製した。生成物含有画分を合わせて、濃縮し、白色結晶性固体を得た（０.３５４ｇ、０.８２２ｍｍｏｌ；７８.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ７.８３−７.８０（２Ｈ，ｍ），７.７４−７.７２（２Ｈ，ｍ），７.３６−７.２９（５Ｈ，ｍ），７.２６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.５Ｈｚ），５.１３（２Ｈ，ｓ），４.９８（１Ｈ，ｂｒｓ），４.４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４５３.１４２１。実測値：４５３.１４２５。
【０２６８】
パートＦ−Ｎ−（｛４−［２−（アミノオキシ）エチル］フェニル｝メチル）（フェニルメトキシ）カルボキサミド、塩酸塩の製造
【化９７】
2015180623.tif 000098
２２℃で、パート１３Ｅの生成物（０.３４１ｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）を溶解した９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８.００ｍＬ）溶液を、ヒドラジン水和物（０.１９０ｍＬ、３.９２ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。５分以内に白色沈殿が形成された；１時間後、反応は完了した。シリカのプラグ（２５ｇ）を通して懸濁液を濾過し、次いで９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で溶出し、減圧濃縮し、白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、次いで焼結ガラス漏斗を通した濾過によって除去した。濾液をＨＣｌ（０.８ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.２ｍＬ）でさらに処理し、得られた沈殿を収集し、Ｅｔ２Ｏ（１０×５ｍＬ）で洗浄し、一定重量になるまで減圧下で乾燥させた（０.２２０ｇ、０.６５３；８２.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１０.９４（２Ｈ，ｂｒｓ），７.７８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.３７−７.２８（５Ｈ，ｍ），７.２０（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），７.１８（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），５.０３（２Ｈ，ｓ），４.２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），４.１６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），２.９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０１.１５４７。実測値：３０１.１５５０。
【０２６９】
パートＧ−（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］−４−メチルペンタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化９８】
2015180623.tif 000099
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＬｅｕ−ＯＨ（４９.０ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（３０.０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５１μＬ、０.２９３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５.０ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート１３Ｆの生成物（５５.０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍクエン酸（３×３０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×３０ｍＬ）およびＮａＣｌ（３０ｍＬ）の飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２７０】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.１６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１.００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（１７.４ｍｇ、１６.３μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）で一度に（in one portion）処理した。得られた懸濁液に１ａｔｍのＨ２を拡散させ、１時間維持した。容器をＮ２でパージした後、懸濁液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いで減圧濃縮した。残渣を１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１５−４５％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２０分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（６１.２ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ；７５.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１２（２Ｈ，ｂｒｓ），７.３６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.３３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），６.９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），３.９９（２Ｈ，ｂｒｓ），３.９８−３.８９（２Ｈ，ｍ），３.８２−３.７８（１Ｈ，ｍ），２.８７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），１.５８−１.５２（１Ｈ，ｍ），１.４６−１.４０（１Ｈ，ｍ），１.３６（９Ｈ，ｓ），１.３６−１.３１（１Ｈ，ｍ），０.８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），０.８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８０.２５４４。実測値：３８０.２５４８。
【０２７１】
パートＨ−−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）エチル］−フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）−エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化９９】
2015180623.tif 000100
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（５１.１ｍｇ、８２.７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２.７ｍｇ、８２.９μｍｏｌ）およびパート１３Ｇの生成物（３４.０ｍｇ、６８.９μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、１２０μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３１.４ｍｇ、８２.８μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍクエン酸（３×１０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×１０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２７２】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で６８.９μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡおよび１０％ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する２−２４％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１９分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（５４.４ｍｇ、５４.５μｍｏｌ；７９.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），８.２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７.２４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），４.３２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），４.２３（２Ｈ，ｓ），４.００（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝９.６Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＡＹ＝７.０Ｈｚ，ＪＢＸ＝ＪＢＹ＝６.７Ｈｚ），３.６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.８７（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＸ＝ＪＡＹ＝７.０Ｈｚ，ＪＢＸ＝ＪＢＹ＝６.７Ｈｚ），１.６０−１.５０（３Ｈ，ｍ），０.９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），０.８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.５，１６４.６，１５８.０（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１３６.８，１３６.２，１２８.８，１２７.４，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７５.９，５４.３，５３.８，５２.２，４８.９，４８.６，４２.１，４０.０，３３.４，２３.８，２２.２，２２.０。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ４６Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６５５.３２９７。実測値：６５５.３２９１。
【０２７３】
実施例１４
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2015180623.tif 000101
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］−４−フェニルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１０１】
2015180623.tif 000102
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（５５.０ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（３０.０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５１μＬ、０.２９３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５.０ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート１３Ｆの生成物（５５.０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍクエン酸（３×３０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×３０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２７４】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.１６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１.００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（１７.４ｍｇ、１６.３μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）で一度に（in one portion）処理した。得られた懸濁液に１ａｔｍのＨ２を拡散させ、１時間維持した。容器をＮ２でパージした後、懸濁液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いで減圧濃縮した。残渣を１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する２５−５１％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１７分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（２５.０ｍｇ、４６.２μｍｏｌ；２８.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１１（２Ｈ，ｂｒｓ），７.３６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），７.３３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），７.２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.７，７.４Ｈｚ），７.１８−７.１６（３Ｈ，ｍ），７.０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），３.９８（２Ｈ，ｓ），３.９７−３.９１（２Ｈ，ｍ），３.７５（１Ｈ，ｂｒｓ），２.８８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.６，６.１Ｈｚ），２.６３−２.５８（１Ｈ，ｍ），２.５３−２.４７（１Ｈ，ｍ），１.８２−１.７８（２Ｈ，ｍ），１.３８（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２８.２５４４。実測値：４２８.２５４２。
【０２７５】
パートＢ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイルアミノオキシ）エチル］−フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）−エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１０２】
2015180623.tif 000103
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（３１.５ｍｇ、５１.０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７.８ｍｇ、５１μｍｏｌ）およびパート１４Ａの生成物（２３.０ｍｇ、４２.５μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３μＬ、７５μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１９.３ｍｇ、５０.９μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍクエン酸（３×１０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×１０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２７６】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で４２.５μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡおよび１０％ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する７−２９％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１６分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（１３.３ｍｇ、１２.７μｍｏｌ；３０.０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），８.３５（２Ｈ，ｂｒｓ），７.３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６，７.６Ｈｚ），７.２５（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.２１−７.１７（１Ｈ，ｍ），４.３１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ），４.２３（２Ｈ，ｓ），４.０３（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝９.７Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＡＹ＝７.０Ｈｚ，ＪＢＸ＝ＪＢＹ＝６.７Ｈｚ），３.６８（１Ｈ，ｂｒｓ），３.４９（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），３.０４（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），２.８９（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝ＪＡＹ＝ＪＢＹ＝６.７Ｈｚ），２.５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５，８.２Ｈｚ），２.０３−１.９３（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６５.２，１６４.６，１５７.９（ｑ，Ｊ＝３１.８Ｈｚ），１４０.２，１３６.８，１３６.２，１２８.８，１２８.５，１２８.０，１２７.４，１２６.２，１１６.９（ｑ，Ｊ＝２９９Ｈｚ），７６.０，５４.３，５３.８，５２.２，５０.３，４８.６，４２.１，３３.４，３２.７，３０.４。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４６Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７０３.３２９７。実測値：７０３.３２８９。
【０２７７】
実施例１５
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】
2015180623.tif 000104
パートＡ−（２Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１０４】
2015180623.tif 000105
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＮａｌ−ＯＨ（６２.０ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（３０.０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５１μＬ、０.２９３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５.０ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート１３Ｆの生成物（５５.０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。得られた溶液を０.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍクエン酸（３×３０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×３０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２７８】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸エステル（理論値で０.１６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１.００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ炭素（１７.４ｍｇ、１６.３μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）で一度に（in one portion）処理した。得られた懸濁液に１ａｔｍのＨ２を拡散させ、２時間維持した；１時間後、さらに０.２当量のＰｄを加え、完全な変換を確実にした。容器をＮ２でパージした後、懸濁液を０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、次いで減圧濃縮した。残渣を１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３.００ｍＬ）に再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する２５−５１％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１８分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（６０.８ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ；６４.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８.１１（２Ｈ，ｂｒｓ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｓ），７.４８−７.４４（２Ｈ，ｍ），７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.８Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.３Ｈｚ），７.１４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），４.１３−４.０９（１Ｈ，ｍ），３.９８（２Ｈ，ｓ），３.８６−３.８２（１Ｈ，ｍ），３.７６−３.７２（１Ｈ，ｍ），３.４０（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.３Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＡＹ＝６.５Ｈｚ），２.９７（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.５Ｈｚ，ＪＢＸ＝ＪＢＹ＝８.７Ｈｚ），２.７１（２Ｈ，ｂｒｓ），１.２９（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６４.２５４４。実測値：４６４.２５３８。
【０２７９】
パートＢ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［２−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）−エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）−エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１０５】
2015180623.tif 000106
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（４６.２ｍｇ、７４.８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１.５ｍｇ、７５.１μｍｏｌ）およびパート１５Ａの生成物（３６.０ｍｇ、６２.３μｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１９μＬ、１１０μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２８.４ｍｇ、７４.９μｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０.１Ｍクエン酸（３×１０ｍＬ）ならびにＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×１０ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２８０】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で６２.３μｍｏｌ）をジオキサン（０.５００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２μＬ）およびＨＣｌ（２.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液０.５００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１８時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡおよび１０％ＭｅＣＮを含むＨ２Ｏ（３.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１２−３２％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。２０分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（３６.５ｍｇ、３３.８μｍｏｌ；５４.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），８.４７（２Ｈ，ｂｒｓ），７.９０−７.８７（２Ｈ，ｍ），７.８４−７.８１（１Ｈ，ｍ），７.７２（１Ｈ，ｓ），７.５０−７.４６（２Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.００（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），４.２９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），４.２３（２Ｈ，ｓ），３.９０（１Ｈ，ｂｒｓ），３.７９（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１０.０Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＡＹ＝７.０Ｈｚ），３.６４（１Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１０.０Ｈｚ，ＪＢＸ＝ＪＢＹ＝６.８Ｈｚ），３.５０（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），３.２２（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３.２Ｈｚ，ＪＡＸ＝５.６Ｈｚ），３.１６（１Ｈ，ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３.２Ｈｚ，ＪＢＸ＝８.６Ｈｚ），３.０５（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.５６（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝ＪＡＹ＝ＪＢＹ＝６.９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６４.６，１６４.４，１５８.０（ｑ，Ｊ＝３２.９Ｈｚ），１３６.６，１３６.１，１３２.９，１３２.３，１３２.２，１２８.７，１２８.１，１２７.５，１２７.４，１２７.４，１２７.３，１２６.２，１２５.９，１１６.７（ｑ，Ｊ＝２９７Ｈｚ），７５.７，５４.３，５３.８，５２.２，５１.５，４８.６，４２.１，３７.０，３３.１。ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７３９.３２９７。実測値：７３９.３２。
【０２８１】
実施例１６
２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メトキシカルバモイル）−３−フェニルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2015180623.tif 000107
パートＡ−（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−フェニルブタンアミドの製造
【化１０７】
2015180623.tif 000108
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（１.４０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.９１９ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２５.０ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２.０９ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２.２８ｇ、６.００ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、次いで０.２５時間攪拌した。得られた溶液をＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（０.５０１ｇ、６.００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理し、０.５時間維持し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍ  ＨＣｌ（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液を０.１Ｍ  ＨＣｌ、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得た（Ｒｆ＝０.２、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）。
【０２８２】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸メチルをジオキサン（７５.０ｍＬ）に再溶解し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（７９９μＬ、５.００ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０.１００ｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４.０Ｍ溶液２５.０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた溶液を１２.５時間攪拌し、次いで１.０Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、１.０％Ｅｔ３Ｎを含む９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２１０ｍｍ）によって精製した（Ｒｆ＝０.１、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中）。３００〜４２０ｍＬの間で溶出した主生成物を収集し、濃縮し、非晶質白色粉末を得た（０.６５９ｇ、３.１６ｍｍｏｌ；６３.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７.３０−７.１４（５Ｈ，ｍ），３.５８（３Ｈ，ｓ），３.０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，６.０Ｈｚ），２.６９−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.８０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.２，１０.１，６.２，６.２Ｈｚ），１.６４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.４，１０.０，７.８，５.８Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）：δ１７１.６，１４１.８，１２８.２，１２８.２，１２５.７，６３.０，５２.４，３６.８，３１.４。ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２０９.１２８５。実測値：２０９.１２８８。
【０２８３】
パートＢ−Ｎ−［（４−ホルミルフェニル）メチル］プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化１０８】
2015180623.tif 000109
２２℃で、パート１Ｂの生成物（２.２１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０.０ｍＬ）溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（５.０９ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。１分以内に、該酸化剤の迅速な溶解が観察された；その後、反応混合物を穏やかに還流した。５分後、完全な酸化が観察され、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドを通した濾過によって固体を除去し、濾過ケーキをＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄した；最終濾液量を５００ｍＬとした。合わせた濾液を減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、次いで３：２→２：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃのステップグラジエントを用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２６５ｍｍ）によって精製し（Ｒｆ＝０.５、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）、純粋な生成物を無色油状物として得た（２.１５ｇ、９.８１ｍｍｏｌ；９８.１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ１０.０１（１Ｈ，ｓ），７.８６（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.４７（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），５.５９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６.９，１０.７，５.６Ｈｚ）  ５.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ），５.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），５.２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４.６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.７，１.５Ｈｚ），４.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）：δ１９１.８，１５６.３，１４５.５，１３５.７，１３２.６，１３０.１，１２７.８，１１７.９，６５.９，４４.７。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２０.０９６８。実測値：２２０.０９６７。
【０２８４】
パートＣ−（２Ｒ）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−２−［（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］ブタンアミド、塩酸塩の製造
【化１０９】
2015180623.tif 000110
パート１６Ａの生成物（０.１７７ｇ、０.８５０ｍｍｏｌ）およびパート１６Ｂの生成物（０.１８６ｇ、０.８５０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＭｅＯＨ（８.５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０.１６０ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。１時間後、反応混合物に氷ＡｃＯＨ（０.０４８ｍＬ、０.８５０ｍｍｏｌ）を加えた；変換の劇的な増加が観察された。次いで、該ＡｃＯＨ処理プロセスを次の２時間でさらに２回繰り返し、各プロセスの間隔を１時間維持した。４時間の総反応時間後、得られた溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。９８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２６０ｍｍ）による精製によって、純粋な生成物を無色油状物として得た。次いで２２℃で、該油状物を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４.０Ｍ溶液１.００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を中間多孔質の焼結ガラス漏斗を通して濾過し、収集した固体をＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、非晶質白色粉末を得た（０.２５３ｇ、０.５６４ｍｍｏｌ；６６.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.２０（１Ｈ，ｓ），１０.１６（１Ｈ，ｂｒｓ），９.５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７.８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.５１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.３１−７.２７（４Ｈ，ｍ），７.２２−７.１８（３Ｈ，ｍ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１，１０.６，５.４Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.７Ｈｚ），５.１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.５Ｈｚ），４.４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.４，１.５Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），４.１３−３.９９（２Ｈ，ｍ），３.６８（３Ｈ，ｓ），３.４７（１Ｈ，ｂｒｓ），２.６３（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.６Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝１０.９Ｈｚ，ＪＡＹ＝ＪＢＹ＝５.９Ｈｚ）  ２.２４−２.１６（１Ｈ，ｍ），２.１０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.５，１０.８，８.６，６.３Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６３.５，１５６.２，１４０.８，１４０.２，１３３.７，１３０.３，１２９.７，１２８.４，１２８.１，１２７.０，１２６.２，１１６.９，６４.４，６３.６，５６.７，４８.６，４３.４，３１.３，３０.４。
【０２８５】
パートＤ−２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メトキシカルバモイル）−３−フェニルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１１０】
2015180623.tif 000111
２２℃で、パート１６Ｃの生成物（１１２ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ）に溶解し、１４.２ｍｇのＴＰＰＴＳ（２５.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１２９μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）および２.８ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１２.５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.２５時間以内に完全な脱保護が観察された。次いで、得られた琥珀色の溶液を凍結乾燥し、全ての揮発性成分を除去した。
【０２８６】
２２℃で、得られた固体をＤＭＦに再溶解し、ＨＯＢｔ（４５.９ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（１７２ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０５μＬ、０.６００ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１４ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、完全なアシル化が観察された；微量の位置異性体および二量体生成物のみが形成された。得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍ  ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×５０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２８７】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.２５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２.５０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２３μＬ）およびＨＣｌ（１０.０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液２.５０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１７時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−６０％ＭｅＣＮの２％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で部分的に精製した。２２分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た。最終精製は、同一のカラムおよび方法を用いて行った。主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（９９.０ｍｇ、９３.８μｍｏｌ；３７.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）：δ７.４４（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），７.４１（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），７.３１−７.２７（２Ｈ，ｍ），７.２０（３Ｈ，ｍ），４.４０（２Ｈ，ｓ），４.１６（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１３.０Ｈｚ），３.８４−３.７４（９Ｈ，ｂｒｍ），３.７８（３Ｈ，ｓ），３.３５（８Ｈ，ｂｒｓ），３.２５（８Ｈ，ｂｒｓ），２.７２−２.６２（２Ｈ，ｍ），２.２４−２.１３（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，１５１ＭＨｚ）：δ１６５.７，１６３.０（ｑ，ＪＣＦ＝３４.６Ｈｚ），１４２.０，１４１.１，１３１.７，１３０.８，１２９.９，１２９.８，１２９.４，１２７.８，１１８.３（ｑ，ＪＣＦ＝２９３Ｈｚ），６５.０，５９.１，５６.２，５５.６（ｂｒ），５５.１（ｂｒ），５１.５（ｂｒ），５１.１，５１.０（ｂｒ）  ４４.０，３３.５，３２.２。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ５１Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７１４.３８２１。実測値：７１４.３８１９。
【０２８８】
実施例１７
２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（｛（１Ｒ）−３−フェニル−１−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバモイル］プロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2015180623.tif 000112
パートＡ−（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミドの製造
【化１１２】
2015180623.tif 000113
２２℃で、Ｂｏｃ−ＤＨｆｅ−ＯＨ（１.４０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.９１９ｇ、６.００ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２５.０ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２.０９ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２.２８ｇ、６.００ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、次いで０.２５時間攪拌した。得られた溶液をＢｎＯＮＨ２・ＨＣｌ（０.９５８ｇ、６.００ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理し、０.５時間維持し、次いでＥｔＯＡｃと０.１Ｍ  ＨＣｌ（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液を０.１Ｍ  ＨＣｌ、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得た（Ｒｆ＝０.５、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）。
【０２８９】
２２℃で、粗ヒドロキサム酸ベンジルをジオキサン（７５.０ｍＬ）に再溶解し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（７９９μＬ、５.００ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０.１００ｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４.０Ｍ溶液２５.０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた溶液を１２.５時間攪拌し、次いで１.０Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、１.０％Ｅｔ３Ｎを含む９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカクロマトグラフィー（５０×１７０ｍｍ）によって精製した（Ｒｆ＝０.３、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中）。３２０〜４８０ｍＬの間で溶出した主生成物を収集し、濃縮し、非晶質白色粉末を得た（１.１９ｇ、４.１８ｍｍｏｌ；８３.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７.４１−７.３２（５Ｈ，ｍ），７.２８−７.２５（２Ｈ，ｍ），７.１７−７.１５（３Ｈ，ｍ），４.８１（２Ｈ，ｓ），３.０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３，６.１Ｈｚ），２.５５（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.７Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝１０.３Ｈｚ，ＪＡＹ＝５.６Ｈｚ，ＪＢＹ＝６.２Ｈｚ），１.７８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１３.２，１０.２，６.１Ｈｚ），１.６３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.１，１０.２，７.５，５.６Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７１.９，１４１.８，１３６.１，１２８.７，１２８.２，１２８.１，１２５.６，７６.６，５２.４，３６.９，３１.４。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８５.１５９８。実測値：２８５.１５９６。
【０２９０】
パートＢ−（２Ｒ）−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメトキシ）−２−［（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］ブタンアミド、塩酸塩の製造
【化１１３】
2015180623.tif 000114
パート１７Ａの生成物（０.２７０ｇ、０.９５０ｍｍｏｌ）およびパート１６Ｂの生成物（０.２０８ｇ、０.９５０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＭｅＯＨ（８.５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＣＮＢＨ３（０.１７９ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。１時間後、反応混合物に氷ＡｃＯＨ（０.０５４ｍＬ、０.９５０ｍｍｏｌ）を加えた；変換の劇的な増加が観察された。次いで、該ＡｃＯＨ処理プロセスを次の２時間でさらに２回繰り返し、各プロセスの間隔を１時間維持した。４時間の総反応時間後、得られた溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。９８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いたシリカクロマトグラフィー（４０×２５０ｍｍ）による精製によって、純粋な生成物を無色油状物として得た。次いで、２２℃で、該油状物を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４.０Ｍ溶液１.００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を中間多孔質の焼結ガラス漏斗を通して濾過し、収集した固体をＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄し、次いで減圧下で乾燥させ、非晶質白色粉末を得た（０.３３０ｇ、０.６２９ｍｍｏｌ；６６.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１２.１１（１Ｈ，ｓ），１０.１４（１Ｈ，ｂｒｓ），９.５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７.８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.４９−７.４４（４Ｈ，ｍ），７.４０−７.３７（２Ｈ，ｍ），７.３６−７.３３（１Ｈ，ｍ），７.３０−７.２７（４Ｈ，ｍ），７.２１−７.１８（１Ｈ，ｍ），７.１４−７.１２（２Ｈ，ｍ），５.９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２，１０.６，５.４Ｈｚ），５.２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７.２，１.７Ｈｚ），５.１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０.５，１.５Ｈｚ），４.９４（２Ｈ，ｓ），４.４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.４，１.５Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），４.０２−３.９０（２Ｈ，ｍ），３.４２（１Ｈ，ｂｒｓ），２.５０（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.８Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝１０.９Ｈｚ，ＪＡＹ＝ＪＢＹ＝５.８Ｈｚ），２.１７−２.１１（１Ｈ，ｍ），２.０５（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.４，１１.１，８.７，６.０Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６３.７，１５６.２，１４０.８，１４０.２，１３５.６，１３３.７，１３０.３，１２９.６，１２８.８，１２８.４（２），１２８.３，１２８.１，１２７.０，１２６.１，１１６.９，７７.１，６４.４，５６.７，４８.５，４３.４，３１.３，３０.３。
【０２９１】
パートＣ−２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（｛（１Ｒ）−３−フェニル−１−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバモイル］プロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１１４】
2015180623.tif 000115
２２℃で、パート１７Ｂの生成物（１３１ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５.００ｍＬ）に溶解し、１４.２ｍｇのＴＰＰＴＳ（２５.０μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１２９μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）および２.８ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（１２.５μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。０.２５時間以内に完全な脱保護が観察された。次いで、得られた琥珀色の溶液を凍結乾燥し、全ての揮発性成分を除去した。
【０２９２】
２２℃で、得られた固体をＤＭＦに再溶解し、ＨＯＢｔ（４５.９ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（１７２ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０５μＬ、０.６００ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１４ｍｇ、０.３００ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、完全なアシル化が観察された；微量の位置異性体および二量体生成物のみが形成された。得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）の間に分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｍ  ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×５０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２９３】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.２５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２.５０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（２３μＬ）およびＨＣｌ（１０.０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液２.５０ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１７時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−６０％ＭｅＣＮの２％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で部分的に精製した。２１分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た。最終精製は、同一のカラムおよび方法を用いて行った。主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（０.１１０ｇ、９７.３μｍｏｌ；３８.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）：δ７.５０−７.４８（２Ｈ，ｍ），７.４２−７.３５（６Ｈ，ｍ），７.３４−７.３０（１Ｈ，ｍ），７.２８−７.２４（２Ｈ，ｍ），７.２１−７.１７（１Ｈ，ｍ），７.１２−７.０９（２Ｈ，ｍ），４.９８（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.６Ｈｚ），４.２０（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１５.４Ｈｚ），３.９９（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１２.９Ｈｚ），３.８４（７Ｈ，ｂｒｓ），３.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５，５.１Ｈｚ），３.３３（８Ｈ，ｂｒｓ），３.２８（８Ｈ，ｂｒｓ），２.６３（２Ｈ，ＡＢＸＹ，ＪＡＢ＝１３.８Ｈｚ，ＪＡＸ＝ＪＢＸ＝１０.０Ｈｚ，ＪＡＹ＝ＪＢＹ＝７.１Ｈｚ）  ２.１７−２.０３（２Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，１５１ＭＨｚ）：δ１６５.６，１６２.９３（ｑ，ＪＣＦ＝３４.７Ｈｚ），１４１.９，１４１.１，１３６.９，１３１.７，１３０.８，１３０.５，１３０.１，１２９.８，１２９.８，１２９.７，１２９.４，１２７.７，１１８.３（ｑ，ＪＣＦ＝２９３Ｈｚ），７９.３，５９.３，５６.１，５５.３（ｂｒ），５５.０（ｂｒ），５１.４（ｂｒ），５１.１，４４.０，３３.５，３２.１。ＨＲＭＳ  Ｃ４１Ｈ５５Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７９０.４１３４。実測値：７９０.４１２９。
【０２９４】
実施例１８
２−（４−｛［Ｎ−（｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（Ｎ−メトキシカルバモイル）エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−７，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2015180623.tif 000116
パートＡ−（２Ｒ）−３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル−アミノ］プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１１６】
2015180623.tif 000117
（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（０.５８１ｇ、２.００ｍｍｏｌ）を２８％ＮＨ３水溶液とＭｅＯＨの混合溶液（１:２  ｖ／ｖ；２４ｍＬ）に溶解し、次いでＮ２雰囲気下、０.６ｇのラネーＮｉ２８００で注意深く処理した。パール（Parr）装置を用いて、２５０ｍＬの反応容器のヘッドスペースに繰り返しＨ２を拡散させ、次いで５０ｐｓｉまで加圧し、２２℃で４時間振盪した。変換が完了すると、ヘッドスペースを除去し、次いで繰り返しＮ２を拡散させた。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキ（プラス反応容器）を少量の１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄した；最終洗浄量は１００ｍＬであった。濾液を氷ＡｃＯＨで中和し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、部分的に減圧濃縮した；最終容量を１７５ｍＬとした。この溶液を凍結乾燥すると、続くカップリングステップにおける使用に適切な粗生成物を白色固体として得た。所望であれば、該粗物質はPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で精製してよい。２４分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥させ、白色の微結晶性固体を得た。本物質の全ての分光学的データは、公開されている報告と一致していた。
【０２９５】
パートＢ−２−（４−｛［Ｎ−（｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（Ｎ−メトキシカルバモイル）エチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−７，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１１７】
2015180623.tif 000118
２２℃で、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（６８.７ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１８.４ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２.９ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.５時間後、溶液をパート１８Ａの生成物（４０.８ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を０.５時間攪拌した。得られた中間の抱合体をＥＤＣ（２２.９ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）でもう一度活性化し、次いで０.５時間攪拌し、その後ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（１０.０ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で最終処理した。１時間後、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移し、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２９６】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（９μＬ）およびＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液１.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１４時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−３０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。１１.５分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（１２.８ｍｇ、１３.４μｍｏｌ；１３.４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）：δ７.３３（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），７.２２（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），４.３６（２Ｈ，ｂｒｓ），３.８４（５Ｈ，ｂｒｓ），３.７５−３.６６（４Ｈ，ｂｒｍ），３.５７（３Ｈ，ｓ），３.３７（８Ｈ，ｂｒｓ），３.３１（８Ｈ，ｂｒｓ），３.１４−３.０６（２Ｈ，ｍ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ４３Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６１０.３１９５。実測値：６１０.３１９９。
【０２９７】
実施例１９
２−［７−（｛Ｎ−［（４−｛（２Ｒ）−２−アミノ−２−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバモイル］エチル｝フェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル］酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2015180623.tif 000119
２２℃で、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（６８.７ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（１.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（１８.４ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２２.９ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.５時間後、溶液をパート１８Ａの生成物（４０.８ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を０.５時間攪拌した。得られた中間の抱合体をＥＤＣ（２２.９ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）でもう一度活性化し、次いで０.５時間攪拌し、その後ＢｎＯＮＨ２・ＨＣｌ（１９.２ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）で最終処理した。１時間後、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移し、０.１Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液（各３×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。
【０２９８】
２２℃で、保護された抱合体（理論値で０.１２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（９μＬ）およびＨＣｌ（４.００ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液１.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を１４時間攪拌すると、その間に濃白色（heavy white）沈殿が形成された。脱保護が完了すると、Ｎ２気流下で揮発物を除去し、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ（８.００ｍＬ）に白色の固体残渣を再溶解し、次いでPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−４０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で部分的に精製した。２１分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た。最終精製は同一のカラムを用いて行い、２０ｍＬ／分で、０.１％ＨＣＯ２Ｈおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−５０％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントと組み合わせて行った。１４分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、白色粉末を得た（８.２ｍｇ、１０.０μｍｏｌ；１０.０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，６００ＭＨｚ）：δ７.３９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.７Ｈｚ），７.３７−７.２８（５Ｈ，ｍ），７.１９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），４.７０（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.０Ｈｚ），４.４１（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１４.８Ｈｚ），３.８４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），３.６６−３.３６（１６Ｈ，ｍ），３.１１−２.９１（１１Ｈ，ｍ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４７Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６８６.３５０８。実測値：６８６.３５１８。
【０２９９】
実施例２０
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１１９】
2015180623.tif 000120
パートＡ−Ｎ−（｛４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化１２０】
2015180623.tif 000121
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３.３２ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）、パート１Ｂの生成物（３.００ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（５.３３ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で攪拌しながら０℃まで冷却した。ＡＤＤＰ（５.１３ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加え、得られた黄色溶液を周囲温度まで温めた。該溶液を２３時間攪拌し、次いで５０℃まで加熱し、５時間維持した。２２℃まで冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各５００ｍＬ）の間で分配した。Ｅｔ２Ｏ層をさらなるＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を黄色固体（７.３ｇ）として得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。ＬＲＭＳ：３８９.２（１００，Ｍ＋Ｎａ），３６７.２（１００），３２３.２（２５）。
【０３００】
パートＢ−Ｎ−（｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）プロプ−２−エニルオキシカルボキサミドの製造
【化１２１】
2015180623.tif 000122
２２℃で、パート２０Ａの生成物（１ｇ）をＭｅＯＨ（４０.０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１０５ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加えた。混合物を加熱還流し、０.５時間維持し、次いで氷水浴を用いて０℃まで冷却し、２時間維持した。焼結ガラス漏斗を通した濾過によって白色固体沈殿を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物の淡黄色固体（７９４ｍｇ）を、続くカップリング反応における使用に適切な純度として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.１（１Ｈ，ｂｒｓ），７.２４（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），６.００（２Ｈ，ｂｒｓ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.４，１０.２，５.４Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ），５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），４.５３（２Ｈ，ｓ），４.４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.３，１.５Ｈｚ），４.１８（２Ｈ，ｄ，６.２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３７.１２３４。実測値：２３７.１２３８。
【０３０１】
パートＣ−（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メトキシ）ペンタンアミドの製造
【化１２２】
2015180623.tif 000123
２２℃で、パート２０Ｂの生成物（０.２００ｇ、０.８４６ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−ＤＬｅｕ−ＯＨ（２５４ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６７８μＬ、３.８９ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＦの攪拌混合液に加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、次いで減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＨＣＯ２Ｈおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する４０−８０％ＭｅＣＮの２％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で精製した。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥し、白色の微結晶性粉末を得た（２２４ｍｇ、０.４９８ｍｍｏｌ；５８.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１.１５（１Ｈ，ｓ），８.０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９），７.２９（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），６.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.４，１０.６，５.４Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ），５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），４.７３（２Ｈ，ｓ），４.４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.４，１.４Ｈｚ），４.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２），３.８１（１Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），１.６０−１.２５（３Ｈ，ｍ），１.３７（９Ｈ，ｓ），０.８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ），０.８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４７２.２４１８。実測値：４７２.２４１５。
【０３０２】
パートＤ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチルペンタンアミド、ギ酸塩の製造
【化１２３】
2015180623.tif 000124
２２℃で、パート２０Ｃの生成物（０.２００ｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）を２：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（８.００ｍＬ）に溶解し、２５.３ｍｇのＴＰＰＴＳ（４４.５μｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）、Ｅｔ２ＮＨ（１１６μＬ、１.１１ｍｍｏｌ）、および５.００ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（２２.３μｍｏｌ；５ｍｏｌ％）で連続的に処理した。得られた黄色溶液を０.５時間攪拌し、次いで０.４５μｍのアクロディスク（Acrodisk）を通して濾過し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＨＣＯ２Ｈおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する１２−３７％ＭｅＣＮの１％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で直接精製した。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥し、白色の微結晶性粉末を得た（１１３ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ；６１.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.３２（１Ｈ，ｓ），７.３７（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），６.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），４.７５（２Ｈ，ｓ），３.８５（２Ｈ，ｓ），３.８２（１Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），１.４６−１.５６（１Ｈ，ｍ），１.３８（９Ｈ，ｓ），１.４６−１.３６（１Ｈ，ｍ），１.３６−１.２６（１Ｈ，ｍ），０.８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），０.８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）。ＬＲＭＳ：３６６.２（１００，Ｍ＋Ｈ），７３１.５（２５）。
【０３０３】
パートＥ−（２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチルペンタノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１２４】
2015180623.tif 000125
２２℃で、２−｛ビス［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝酢酸（１０２ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２.４ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）およびパート２０Ｄの生成物（５５.０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（２.００ｍＬ）溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１５μＬ、０.６６２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６３.０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。得られた溶液を１８時間攪拌し、次いで５０℃まで加熱し、０.５時間維持した。２２℃まで冷却後、全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。ＬＲＭＳ：９６６.０（１００，Ｍ＋Ｈ），４３３.６（６０）。
【０３０４】
パートＦ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１２５】
2015180623.tif 000126
２２℃で、パート２０Ｅの生成物（理論値で０.１５０ｍｍｏｌ）を３：２のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３.００ｍＬ）に溶解し、次いで一晩攪拌した。脱保護が完了すると、全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をPhenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−３０％ＭｅＣＮの２％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で精製した。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥し、白色の微結晶性粉末を得た（８５.０ｍｇ、８６.５μｍｏｌ；５７.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）  δ１１.７６（１Ｈ，ｓ），８.９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），８.２５（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３５（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），４.８２（２Ｈ，ｓ），４.３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），４.２７（２Ｈ，ｓ），３.５０（９Ｈ，ｂｒｓ），３.３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），３.０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），１.５４−１.４７（３Ｈ，ｍ），０.８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.５，１６５.４，１６４.６，１３８.５，１３４.０，１２８.８，１２７.０，７６.７，５４.１，５３.６，５２.０，４８.７，４８.４，４１.８，２３.４，２２.０，２１.８。ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ４４Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６４１.３１４１。実測値：６４１.３４５０。
【０３０５】
実施例２１
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2015180623.tif 000127
パートＡ−（Ｒ）−アリル４−（９，９−ジメチル−５−（ナフタレン−２−イルメチル）−４，７−ジオキソ−２，８−ジオキサ−３，６−ジアザデシル）ベンジルカルバメートの製造
【化１２７】
2015180623.tif 000128
Ｂｏｃ−ＤＮａｌ−ＯＨを用いて、パート２０Ｃに記載したように製造した（１２６ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ；２７.８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.２０（１Ｈ，ｓ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），７.７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｓ），７.４４−７.５０（２Ｈ，ｍ），７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.２２（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４，１０.７，５.５Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ），５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ），４.６２（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.１Ｈｚ），４.４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），４.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），４.１１（１Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），２.９９（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.８Ｈｚ），１.２９（９Ｈ，ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１６８.３，１５６.１，１５５.１，１３９.９，１３５.４，１３３.７，１３２.９，１３１.８，１２８.８，１２７.７，１２７.５，１２７.４，１２７.３，１２６.８，１２５.９，１２５.４，１１６.９，７８.０，７６.５，６４.３，５３.５，４３.５，３７.７，２８.１。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５５６.２４１８。実測値：５５６.２４１０。
【０３０６】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロパンアミド、ギ酸塩の製造
【化１２８】
2015180623.tif 000129
パート２０Ｄに記載したように製造した（６９.０ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ；６０.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.３３（１Ｈ，ｓ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.７２（１Ｈ，ｓ），７.４４−７.５０（２Ｈ，ｍ），７.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），７.３１（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.６２（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.８Ｈｚ），４.１２（１Ｈ，ｍ），３.８２（２Ｈ，ｓ），２.９１−３.０６（２Ｈ，ｍ），１.２９（９Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ：４５０.６（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１２９】
2015180623.tif 000130
パート２０Ｅに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：１０５０.０（１００，Ｍ＋Ｈ），６１８.８（８０），４７５.６（４５）。
【０３０８】
パートＤ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１３０】
2015180623.tif 000131
パート２０Ｆに記載したように製造した（３５.０ｍｇ、３２.８μｍｏｌ；４３.２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１.６２（１Ｈ，ｓ），８.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），８.４４（３Ｈ，ｂｒｓ），７.８２−７.９５（３Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｓ），７.５６−７.４７（２Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.１７（４Ｈ，ＡＢｑ  ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），４.５５（２Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝１１.０Ｈｚ），４.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），４.２６（２Ｈ，ｓ），３.８３−３.９４（１Ｈ，ｍ），３.５１（８Ｈ，ｓ），３.３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），３.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６４.８，１６４.７，１３８.７，１３４.１，１３２.９，１３２.３，１３２.２，１２８.９，１２８.２，１２８.１，１２７.６，１２７.５，１２７.４，１２７.２，１２６.３，１２５.９，１１３.８，７７.０，５４.３，５３.９，５２.２，５１.６，４８.６。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７２５.３１４１。実測値：７２５.３１４１。
【０３０９】
実施例２２
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2015180623.tif 000132
パートＡ−（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニル−Ｎ−（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メトキシ）プロパンアミドの製造
【化１３２】
2015180623.tif 000133
Ｂｏｃ−ＤＰｈｅ−ＯＨを用いて、パート２０Ｃに記載したように製造した（８８.０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ；２１.５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１９（１Ｈ，ｓ），７.７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ），７.３２−７.１６（９Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７.５，１０.５，５.４Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），５.１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ），４.６５（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.７Ｈｚ），４.４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），４.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），４.００（１Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.７Ｈｚ），２.７４−２.８７（２Ｈ，ｍ），１.３２（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５０６.２２６２。実測値  ５０６.２２５４。
【０３１０】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニルプロパンアミド、ギ酸塩の製造
【化１３３】
2015180623.tif 000134
パート２０Ｄに記載したように製造した（４５.０ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ；５７.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.３３（１Ｈ，ｓ），７.３５（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），７.３０−７.１７（５Ｈ，ｍ），７.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.６６（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.６Ｈｚ），３.９８−４.０４（１Ｈ，ｍ），３.８３（２Ｈ，ｓ），２.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.７，５.８Ｈｚ），２.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.４，９.５Ｈｚ），１.３２（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：４００.５（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−フェニルプロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３４】
2015180623.tif 000135
パート２０Ｅに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：１０００.０（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
パートＤ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１３５】
2015180623.tif 000136
パート２０Ｆに記載したように製造した（６０.０ｍｇ、５９.０μｍｏｌ；５９.７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ１１.６２（１Ｈ，ｓ），８.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），８.４３（３Ｈ，ｂｒｓ），７.３８−７.１９（９Ｈ，ｍ），４.６０（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），４.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），４.２７（２Ｈ，ｓ），３.８４（１Ｈ，ｍ），３.５１（８Ｈ，ｓ），３.３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），３.０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５１ＭＨｚ）：δ１７２.７，１６４.８，１６４.６，１３８.７，１３４.７，１３４.１，１２９.４，１２９.０，１２８.６，１２７.３，７７.０，５４.３，５３.９，５２.２，５１.５，４８.７，４２.０，３８.６。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ１１（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：６９７.２８０４。実測値：６９７.２８２４。
【０３１３】
実施例２３
２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2015180623.tif 000137
パートＡ−２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−メチルペンタノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝シクロドデシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１３７】
2015180623.tif 000138
２２℃で、２−（１，４，７，１０−テトラアザ−４，７，１０−トリス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−シクロドデシル）酢酸（１２８ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭＦ（５.００ｍＬ）溶液を、ＨＯＢｔ（３０.３ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８４.９ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４６μＬ、０.８４０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。０.２５時間後、溶液をパート２０Ｄの生成物（５５.０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４６μＬ、０.８４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで一晩攪拌した。２４時間後、反応を５０℃まで加熱し、５時間維持し、次いで減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を０.１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、およびＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、さらに精製することなく次の脱保護ステップに用いた。ＬＲＭＳ：９２１.０（１００，Ｍ＋Ｈ），４１１.２（６５）。
【０３１４】
パートＢ−２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１３８】
2015180623.tif 000139
２２℃で、パート２３Ａの生成物（理論値で０.１３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３.００ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（１４μＬ）およびＨＣｌ（１２.０ｍｍｏｌ；ジオキサンに溶解した４Ｍ溶液３.００ｍＬ）で連続的に処理した。得られた淡黄色溶液を一晩攪拌し、次いで全ての揮発物を減圧下で除去し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０.１％ＴＦＡおよび１０％Ｈ２Ｏを含有する０−３５％ＭｅＣＮの０.８７５％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分で残渣を直接精製した。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥し、白色の微結晶性粉末を得た（６３.０ｍｇ、６３.４μｍｏｌ；４７.３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：９.０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），７.４２（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），４.９８（２Ｈ，ｓ），４.４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），３.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８０（２Ｈ，ｓ），３.６３（２Ｈ，ｓ），３.１５（１２Ｈ，ｓ），２.９９（４Ｈ，ｓ），１.８０−１.６６（３Ｈ，ｍ），０.８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），０.８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ４９Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６５２.３６６５。実測値：６５２.３６６９。
【０３１５】
実施例２４
２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2015180623.tif 000140
パートＡ−２−｛７−［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝シクロドデシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１４０】
2015180623.tif 000141
パート２３Ａに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：１００５.０（６０，Ｍ＋Ｈ），４５３.２（１００）。
【０３１６】
パートＢ−２−（７−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−４，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１４１】
2015180623.tif 000142
パート２３Ｂに記載したように製造した（２８.６ｍｇ、２６.５μｍｏｌ；３９.９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.８９−７.７９（５Ｈ，ｍ），７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.５３−７.４９（２Ｈ，ｍ），７.３３−７.２０（４Ｈ，ｍ），４.７９（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.６Ｈｚ），４.４５（２Ｈ，ｓ），４.３８（２Ｈ，ｓ），３.８０−３.７８（４Ｈ，ｍ），３.５９（１Ｈ，ｓ），３.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.２０−３.０９（１２Ｈ，ｍ），２.９６（４Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ４９Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７３６.３６６５。実測値：７３６.３６６３。
【０３１７】
実施例２５
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2015180623.tif 000143
パートＡ−（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−インドール−２−イル−Ｎ−（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メトキシ）プロパンアミドの製造
【化１４３】
2015180623.tif 000144
Ｂｏｃ−ＤＴｒｐ−ＯＨを用いて、パート２０Ｃに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：４２３.５（１００，Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ），５４５.５（１５，Ｍ＋Ｎａ）。
【０３１８】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−インドール−２−イルプロパンアミド、ギ酸塩の製造
【化１４４】
2015180623.tif 000145
パート２０Ｄに記載したように製造した（１５４ｍｇ、０.３１８ｍｍｏｌ；４３.４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０.８０（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｓ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.３１（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.３Ｈｚ），７.１２（１Ｈ，ｓ），７.０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），６.９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），４.６４（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.０Ｈｚ），４.０４（１Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），３.８４（２Ｈ，ｓ），２.９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.３，５.９Ｈｚ），２.９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，８.８Ｈｚ），１.３３（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：４６１.２５９。実測値：４６１.２５９。
【０３１９】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１４５】
2015180623.tif 000146
パート２０Ｅに記載したように製造し、粗生成物を得、精製することなく次のステップに用いた。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３９.０（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２０】
パートＤ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１４６】
2015180623.tif 000147
パート２０Ｆに記載したように製造した（４７.７ｍｇ、４５.２μｍｏｌ；２６.１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６３（１Ｈ，ｓ），１１.０２（１Ｈ，ｓ），８.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），８.２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２５（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.１Ｈｚ），７.１２（１Ｈ，ｓ），７.１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），６.９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），４.６０（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），４.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ），４.２６（２Ｈ，ｓ），３.７８−３.７２（１Ｈ，ｍ），３.５１（８Ｈ，ｓ），３.３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），３.１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.２Ｈｚ），３.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.４Ｈｚ），３.０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ４３Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７１４.３０９３。実測値：７１４.３０８９。
【０３２１】
実施例２６
２−（４−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−７，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１４７】
2015180623.tif 000148
パートＡ−２−｛１０−［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］−１，４，７，１０−テトラアザ−４，７−ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝シクロドデシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１４８】
2015180623.tif 000149
パート２３Ａに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：９９４.０（１００，Ｍ＋Ｈ），５８９.７（５０），４４７.６（１００）。
【０３２２】
パートＢ−（２−（４−｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−インドール−２−イルプロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−７，１０−ビス（カルボキシメチル）シクロドデシル）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１４９】
2015180623.tif 000150
パート２３Ｂに記載したように製造した（１３ｍｇ、１１μｍｏｌ；８.４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６３（１Ｈ，ｓ），１１.０３（１Ｈ，ｓ），８.９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８.３１（２Ｈ，ｂｒｓ），７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２５（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.２０（１Ｈ，ｓ），７.１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），４.６０（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），４.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ），３.７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.６３（４Ｈ，ｓ），３.３５（１２Ｈ，ｂｒｓ），３.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.２Ｈｚ），３.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.５，７.５Ｈｚ），３.０４（８Ｈ，ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４８Ｎ８Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）の計算値：７２５.３６１７。実測値：７２５.３６２７。
【０３２３】
実施例２７
２−（｛２−［（｛Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノオキシ］メチル｝フェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
2015180623.tif 000151
パートＡ−（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メトキシ）プロパンアミドの製造
【化１５１】
2015180623.tif 000152
Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ−ＯＨを用いて、パート２０Ｃに記載したように製造した（３３ｍｇ、６６μｍｏｌ；７.８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.１４（１Ｈ，ｓ），９.１４（１Ｈ，ｓ），７.７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），７.２７（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７.９Ｈｚ），７.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），６.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），５.９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７.５，１０.４，５.１Ｈｚ），５.２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７.２，１.３Ｈｚ），５.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.７，１.０Ｈｚ），４.６４（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），４.４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５.５，１.３Ｈｚ），４.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２），３.９１（１Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.４Ｈｚ），２.６２−２.７６（２Ｈ，ｍ），１.３３（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２２.２２１１。実測値：５２２.２２０３。
【０３２４】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、ギ酸塩の製造
【化１５２】
2015180623.tif 000153
パート２０Ｄに記載したように製造した（１６.９ｍｇ、３６.６μｍｏｌ；５９.０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ８.３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７.５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.６，２.８Ｈｚ），７.４０（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝７.７Ｈｚ），７.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），６.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），４.６８（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），３.９７（２Ｈ，ｓ），３.９１（１Ｈ，ＡＢ，ＪＡＢ＝８.０Ｈｚ），２.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.７，５.９Ｈｚ），２.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.３，９.２Ｈｚ），１.３３（９Ｈ，ｓ）。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４１６.２１８０。実測値：４１６.２１８３。
【０３２５】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１５３】
2015180623.tif 000154
パート２０Ｅに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：１０１６.０（４５，Ｍ＋Ｈ），４５８.６（３０，（Ｍ−Ｂｏｃ）＋２Ｈ）。
【０３２６】
パートＤ−２−（｛２−［（｛Ｎ−［（４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイルアミノオキシ］メチル｝フェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１５４】
2015180623.tif 000155
パート２０Ｆに記載したように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.５４（１Ｈ，ｓ），９.３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），８.３２，（１Ｈ，ｂｒｓ），８.２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７.３０（４Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８.２Ｈｚ），７.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），６.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），４.６４（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１０.９Ｈｚ），４.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.２６（２Ｈ，ｓ），３.６６（２Ｈ，ｂｒｓ），３.６６−３.３９（９Ｈ，ｍ），３.４１−３.３６（４Ｈ，ｍ），３.０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），２.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４２Ｎ６Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６９１.２９３６。実測値：６９１.２９４４。
【０３２７】
実施例２８
２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
2015180623.tif 000156
パートＡ−（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−Ｎ−（｛４−［（プロプ−２−エニルオキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル｝メトキシ）−３−（３−ピリジル）プロパンアミドの製造
【化１５６】
2015180623.tif 000157
Ｂｏｃ−ＤＰｙａ−ＯＨを用いて、パート２０Ｃに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：４８５.６（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
パートＢ−（２Ｒ）−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メトキシ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（３−ピリジル）プロパンアミド、ギ酸塩の製造
【化１５７】
2015180623.tif 000158
パート２０Ｄに記載したように製造した（１５１ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ；７９.９％）。ＬＲＭＳ：４０１.６（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
パートＣ−２−［（２−｛［（Ｎ−｛［４−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（３−ピリジル）プロパノイルアミノオキシ｝メチル）フェニル］メチル｝カルバモイル）メチル］［２−（ビス｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）エチル］アミノ｝エチル）｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１５８】
2015180623.tif 000159
パート２０Ｅに記載したように製造した。ＬＲＭＳ：１００１.０（７５，Ｍ＋Ｈ），５０１.２（１００，Ｍ＋２Ｈ）。
【０３３０】
パートＤ−２−｛［２−（｛［Ｎ−（｛４−［（（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパノイルアミノオキシ）メチル］フェニル｝メチル）カルバモイル］メチル｝｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸、トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１５９】
2015180623.tif 000160
パート２０Ｆに記載したように製造した（３.３ｍｇ、３.２μｍｏｌ；１.８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ１１.６４（１Ｈ，ｓ），８.９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），８.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ），８.３８（２Ｈ，ｂｒｓ），７.８１−７.７６（１Ｈ，ｍ），７.３８−７.２６（６Ｈ，ｍ），４.６９（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１１.６Ｈｚ），４.３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ），４.２７（２Ｈ，ｓ），４.０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.６４（８Ｈ，ｂｒｓ），３.３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），３.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ４１Ｎ７Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６７６.２９３７。実測値：６７６.２９４０。
【０３３１】
実施例２９〜３６
ガドリニウム錯体の合成
下記の手順は、上記の実施例のガドリニウム錯体が製造される様式の代表例である。収率および特性データは、第１表に提供する。
【０３３２】
２２℃で、実施例２の生成物（２４.３ｍｇ、２３.３μｍｏｌ）を溶解したミリＱ水（４６６μＬ）溶液を、ＧｄＣｌ３（７.４ｍｇ、２８μｍｏｌ）で一度に（in one portion）処理した。溶液のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（０.１Ｍ溶液９３３μＬ）で５〜６に調整した；ｐＨ７の移動相を用いた反応混合物の直接ＨＰＬＣ分析は、錯体形成が完了したことを示した。１５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（５ｍＬ）で溶液を希釈し、Phenomenex Luna C18カラム（２１.２×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０−３０％ＭｅＣＮの１.０％／分のグラジエントを用い、２０ｍＬ／分の流速で直接精製した；５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを水溶性成分として利用した。１９分で溶出した主生成物ピークを収集し、凍結乾燥し、表題化合物を微結晶性固体として得た（１５.５ｍｇ、１８.２μｍｏｌ；７７.８％）。
【０３３３】
第１表．実施例２９〜３６についての特性データ
【表１】
2015180623.tif 000161
【０３３４】
実施例３７〜６４
［１５３Ｇｄ］ガドリニウム錯体の合成
下記の手順は、上記の実施例のガドリニウム錯体が製造される様式の代表例である。各錯体についての放射化学純度の値は、第２表に提供する。
【０３３５】
２２℃で、鉛遮蔽バイアルを用いて、実施例２の生成物（０.３５０ｍｇ、０.３３６μｍｏｌ）を溶解した０.５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ（０.８５０ｍＬ）溶液を、［１５３Ｇｄ］ＧｄＣｌ３（０.５Ｎ  ＨＣｌに溶解した１２.５ｍＣｉ／μＬ溶液７５μＬ）で一度に（in one portion）処理した。ゴム栓を用いてバイアルに蓋をし、アルミニウム製圧着リングで固定し、次いで９５℃まで加熱し（Ｈ２Ｏ浴）、２０分間維持した。２２℃まで冷却後、２５μＬ分量を除き、ＨＰＬＣによって分析し、変換の完了を確認した。次いで、粗反応混合物を、Phenomenex Cosmosil C18カラム（４.６×２５０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣによって、０−１００％ＭｅＣＮの６.７％／分のグラジエントを用い、１ｍＬ／分で精製し、インラインのINUS β-Ram and PDA（２２０ｎｍ）モジュールを用いて検出した；２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを水溶性成分として利用した。生成物含有画分を収集し、減圧濃縮し、上記の方法を用いて分析し、放射化学純度を決定した。
【０３３６】
第２表．実施例３７〜６４についての特性データ
【表２】
2015180623.tif 000162
【０３３７】
実施例６５
エクスビボ血管結合アッセイ
腹部大動脈に沿ってバルーン除去し、高脂肪食（０.５％コレステロール）で１６〜２２週間飼育したニュージーランド白色ウサギから、動脈硬化プラークを有する大動脈を得た。4-F Fogartyカテーテルで、腹部大動脈および右腸骨大腿動脈に沿った血管損傷を生じさせた。この手順は、複雑病変の発達を促進し、脂質に富むコアはウサギの繊維性被膜に覆われた。収集した大動脈切片（０.５ｃｍ）を、リン酸緩衝生理食塩水（４５０μＬ）中で希釈した０.１３５μＣｉの１５３Ｇｄ標識化合物と共に３７℃で２時間インキュベートした。上清を除去し、化合物の安定性をアッセイするためにＨＰＬＣによって分析した。次いで、組織切片をリン酸緩衝生理食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで再懸濁し（１０ｍＬ）、３７℃でさらに１時間インキュベートした。次いで上清を除去し、洗浄プロセスを繰り返し、最終的に組織をγカウンターでカウントした。組織に結合した化合物の量は、下記の式に従って初期活性のパーセンテージとして決定した：
【数１】
2015180623.tif 000163
【０３３８】
プラークを有する大動脈に結合した化合物のパーセンテージについてのデータは、第３表にまとめた。
【０３３９】
第３表：エクスビボ血管結合データ
【表３】
2015180623.tif 000164
【０３４０】
実施例６６
インビボＡｐｏＥマウス大動脈取り込み研究
アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスは、腕頭動脈、大動脈弓および腹部大動脈に動脈硬化病変を発症している高コレステロール血症のモデルである。マウスを高脂肪食で飼育してプラーク形成を促進し、化合物をマウスの食事に混ぜて３５〜４２週間試験した。試験化合物は、０.３〜０.４ｍＣｉ／ｋｇで、麻酔下のマウスに単一のボーラス注射にて、尾静脈を介して投与した。薬物動態分析のために、注射後０〜３０分の間に尾を介して血液サンプルを収集し、組織収集のために、６０分でマウスをＣＯ２によって安楽死させた。最初に、生理食塩水を大腿静脈経由で左心室出口に流すことで大動脈を洗い流し、次いで心臓から腎臓の分岐点までを除去した；さらに生体サンプルも収集した（血液、筋肉、肝臓、腎臓、胆汁、尿、心臓、大腿、生殖器、肺、脾臓および無名動脈）。全てのサンプルを秤量し、放射能についてアッセイした；取り込みは、組織１グラム当たりの注入量のパーセンテージとして表した（％ＩＤ／ｇ）。大動脈取り込み、血液に対する大動脈の比、および心臓に対する大動脈の比は、第４表にまとめた。
【０３４１】
第４表．ＡｐｏＥマウス大動脈取り込み、大動脈：心臓および大動脈：血液の比
【表４】
2015180623.tif 000165
【０３４２】
実施例６７
インビボのウサギ大動脈取り込み研究
オスのニュージーランド白色ウサギ（３ｋｇ）に大動脈バルーン内皮傷害でアテローム性動脈硬化症を誘発し（上記参照）、次いで０.５％コレステロールで２２週間飼育した。麻酔下のウサギに、０.０１〜０.０５ｍＣｉ／ｋｇで、辺縁耳静脈を通して単一ボーラス注射にて試験化合物を投与した。注射後０、２、５、７、１０、１５、３０および６０分で、耳中心動脈（central ear artery）から血液サンプルを収集した。組織収集（血液、筋肉、胆汁、尿、腎臓、肝臓、脾臓、心臓、肺、結腸、小腸、胃、睾丸、場合によっては、胸骨、靱帯および右耳）のために、注射後６０分でウサギを安楽死させた。腹部大動脈（上腹部、中腹部、および下腹部）ならびに左および右大腿動脈も収集した。全てのサンプルを秤量し、放射能についてアッセイした；取り込みは、組織１グラム当たりの注入量のパーセンテージとして表した（％ＩＤ／ｇ）。大動脈取り込み、血液に対する大動脈の比、および心臓に対する大動脈の比は、第５表にまとめた；プラークを有するウサギと、プラークを有さないウサギの比較分析も提供している。
【０３４３】
第５表．ウサギ大動脈取り込み、大動脈：心臓および大動脈：血液の比
【表５】
2015180623.tif 000166
【０３４４】
実施例６８
インビボのウサギ大動脈ＭＲ造影
オスのニュージーランド白色ウサギ（３ｋｇ）に大動脈バルーン内皮傷害でアテローム性動脈硬化症を誘発し（上記参照）、次いで０.５％コレステロールで２２週間飼育した。一連の注射前の画像を得た。次いで、辺縁耳静脈を介して０.１ｍｍｏｌ／ｋｇで試験化合物（すなわち、実施例３１）をウサギに注射し、特定の時間間隔で画像を得た。全ての画像は、８.５ｃｍの視野、２５６×２５６マトリックスを用いて、ブラックブラッド（black blood）、フローサプレストスピンエコー（flow-suppressed spin-echo）法を用いて、４.７Ｔで得た。大動脈（環状構造）における相対的画像強度の顕著な増加が、注射の直後に観察された；サンプル画像は図１に提供する。
【０３４５】
本開示は前述の説明のための実施例に限定されるものではなく、その本質的な特質から逸脱することなく他の特定の形態にて具体化されてよいことは、当業者には明らかであろう。それゆえ、実施例はあらゆる点で説明的であって、限定的ではないと考えられるべきであり、前述の実施例ではなくむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであることが望まれ、それゆえ特許請求の範囲の均等の意味および範囲に入る全ての変化がその中に含まれることを意図している。
【図１】
2015180623.tif 000196
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月7日(2015.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2015180623.tif 000197
（Ｉ）
［式中：
Ｘはヘテロ原子であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１個以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；
Ｐｇはチオール保護基であり；かつ、
ｎ’は０〜３の整数である］
の化合物であって、少なくとも１つのキレート剤部分を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月5日(2015.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2015180623.tif 000198
（Ｉ）
［式中：
Ｘはヘテロ原子であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１個以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；
Ｐｇはチオール保護基であり；かつ、
ｎ’は０〜３の整数である］
の化合物であって、少なくとも１つのキレート剤部分を含む化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩；および、
少なくとも１つのキレート剤部分に結合した造影剤
を含む診断薬。
【請求項３】
式（Ｖ）、
【化２】
2015180623.tif 000199
［式中、
Ｒｐは水素またはα−アミノ保護基であり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてよく、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルであり；かつ、
Ｒ４は水素、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリールアルキルであり、
各Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は非置換であるか、または下記の置換基の１つ以上で置換されており：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＨ、−Ｓ（Ｐｇ）、−ＯＨ、−ＰＲ１９Ｒ２０、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、またはキレート剤部分；
Ｒ１９およびＲ２０は水素、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は−ＯＨ、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたアリール、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、０〜３個のＲ２３で置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−１０アルキル、および０〜３個のＲ２３で置換されたヘテロシクリルから各々独立して選択され；
各Ｒ２３は＝Ｏ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＲ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ２４、＝ＮＯＲ２４、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、Ｃ２−６アルコキシアルキル、０〜２個のＲ２４で置換されたアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択され；
各Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはカルボニルから独立して選択され；かつ、
Ｐｇはチオール保護基である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
診断用造影技術によって患者内における診断薬の集中部位の画像を得るための、請求項２に記載の診断薬。