(57)【要約】【課題】有機溶媒が不要で、且つ、コア粒子表面の微細構造に沿ってポリマーをコーティングさせることが可能なコアシェル型粒子の製造方法の提供。【解決手段】開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを含有する第１の混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合する重合工程と、前記重合工程により得られたポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する第２の混合物を噴射しコアシェル型粒子を造粒する造粒工程とを含むコアシェル型粒子の製造方法である。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを含有する第１の混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合する重合工程と、
前記重合工程により得られたポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する第２の混合物を噴射しコアシェル型粒子を造粒する造粒工程とを含むことを特徴とするコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項２】
前記第１の混合物が、触媒を含有する請求項１に記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項３】
前記圧縮性流体が、二酸化炭素を含有する請求項１から２のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項４】
前記開環重合性モノマーが、カルボニル基を環内に有するモノマーである請求項１から３のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項５】
前記多孔質粒子が、タンパク質、リン酸カルシウム類、及び金属酸化物の少なくともいずれかである請求項１から４のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項６】
前記タンパク質が、ＢＭＰ、ＥＰ４Ａ、ＦＧＦ−１８、ＶＥＧＦ、及びｂＦＧＦの少なくともいずれかある請求項５に記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項７】
前記リン酸カルシウム類が、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、及びリン酸八カルシウムの少なくともいずれかである請求項５に記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項８】
前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、ジルコニア、及びジンカイトの少なくともいずれかである請求項５に記載のコアシェル型粒子の製造方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法によって得られることを特徴とするコアシェル型粒子。
【請求項１０】
多孔質粒子であるコア粒子と、前記コア粒子を被覆するシェル層とを含有するコアシェル型粒子であって、
前記コアシェル型粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、０．１μｍ〜２０．０μｍであり、
前記コアシェル型粒子の平均孔径が、１０ｎｍ〜２００ｎｍであり、
前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積が、１ｍ２／ｇ〜１００ｍ２／ｇであり、
前記コアシェル型粒子における前記シェル層の平均厚みが、１０ｎｍ〜３μｍであることを特徴とするコアシェル型粒子。
【請求項１１】
前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積と、前記コア粒子のＢＥＴ比表面積との差が、絶対値で、１．５ｍ２／ｇ以下である請求項１０に記載のコアシェル型粒子。
【請求項１２】
前記コアシェル型粒子の平均孔径と、前記コア粒子の平均孔径との差が、絶対値で、１００ｎｍ以下である請求項１０から１１のいずれかに記載のコアシェル型粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアシェル型粒子、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、新たな機能を有する粒子として、有機材料と無機材料とをハイブリッドさせた粒子が注目されている。中でも、ポリマーを被覆した無機粒子は、表面に被覆したポリマー種によって新たな物性を示すことがある。
【０００３】
例えば、化粧品用の無機粉体表面にシリコーンポリマーを被覆することで、表面の改質をした粒子が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
また、逆に、有機粒子表面に無機材料を被覆した粒子として、例えば、トナー用母体粒子の表面に外添剤としてのシリカ、チタンなどをまぶすことで、流動性などの粉体特性が改良された粒子が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
このように、有機材料と無機材料とをハイブリッドさせることにより、それぞれ単体の材料では発現できなかった機能が付与できるため、幅広い分野で展開が広げられている。
【０００４】
有機材料をコーティング材として用い、かつ、コア粒子を有機材料で構成させたコアシェル型粒子は、ドラッグデリバリーシステムに活用できる。その場合、コーティング材として生分解性ポリマーを用いることで、経時で、コア粒子の表面のコーティング材が分解し、所定時間が経過することで内部の薬剤が徐放できるシステムが得られる。しかし、このようなドラッグデリバリーシステムに活用できるコアシェル型粒子を作製する場合、一般的に有機溶剤を使用するケースが多い（例えば、特許文献３参照）。
【０００５】
コアシェル型粒子の作製において使用される有機溶媒は、通常、脱溶媒工程などを経由することで除去されるが、ｐｐｍオーダーでの残留の恐れがあり、これが蓄積された場合、人体に対して悪影響を及ぼさないとも限らない。
したがって、有機溶媒を用いないシステムの構築が望まれる。
【０００６】
ところで、ドラッグデリバリーシステムのような、薬剤をポリマーなどでコーティングしたコアシェル構造を有するコアシェル型粒子では、一般的にコア粒子の微細構造に対して、コーティング材料が覆い被さる形で被覆されるケースが多いが、その場合、コアシェル構造の表面からコア粒子までの距離が均一で無いため、コーティング材料の分解が一定速度で起きたとき、コア粒子が露出するまでの時間が不均一になり、狙いの部位での徐放が不十分になる恐れがある。一方、コア粒子の微細構造に沿って、ポリマーが薄く均一にコーティングされれば、徐放速度も均一になりやすいと考えられる。
【０００７】
特に、コア粒子が多孔質粒子である場合、人体組織液などに触れたときの溶解速度が極めて速く、徐放効率も上がる。そのような多孔質粒子において、内部構造（孔）も含めた微細構造表面に対してポリマーが薄く被覆できれば、徐放速度の均一化、及び徐放効率の向上が期待できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、有機溶媒が不要で、且つ、コア粒子表面の微細構造に沿ってポリマーをコーティングさせることが可能なコアシェル型粒子の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明のコアシェル型粒子の製造方法は、
開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを含有する第１の混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合する重合工程と、
前記重合工程により得られたポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する第２の混合物を噴射しコアシェル型粒子を造粒する造粒工程とを含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によると、従来における前記諸問題を解決することができ、有機溶媒が不要で、且つ、コア粒子表面の微細構造に沿ってポリマーをコーティングさせることが可能なコアシェル型粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、温度と圧力に対する物質の状態を示す一般的な相図である。
【図２】図２は、圧縮性流体の範囲を定義するための相図である。
【図３】図３は、本発明の一の実施形態で用いられる粒子製造装置を示す模式図である。
【図４】図４は、本発明の他の実施形態（第２の実施形態）の第１の方法で用いられる粒子製造装置を示す模式図である。
【図５】図５は、本発明の他の実施形態（第２の実施形態）の第１の方法で用いられる粒子製造装置を示す模式図である。
【図６】図６は、本発明の他の実施形態（第２の実施形態）の第２の方法で用いられる粒子製造装置を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（コアシェル型粒子の製造方法、及びコアシェル型粒子）
本発明のコアシェル型粒子の製造方法は、重合工程と、造粒工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明のコアシェル型粒子は、多孔質粒子であるコア粒子と、前記コア粒子を被覆するシェル層とを含有する。
本発明のコアシェル型粒子は、例えば、本発明の前記コアシェル型粒子の製造方法により得られる。
【００１３】
＜重合工程＞
前記重合工程は、開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを含有する第１の混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１４】
前記重合工程は、連続式であってもよいし、バッチ式であってもよい。
【００１５】
＜＜第１の混合物＞＞
前記第１の混合物は、開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを少なくとも含有し、好ましくは触媒を含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
【００１６】
−開環重合性モノマー−
前記開環重合性モノマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、カルボニル基を環内に有する開環重合性モノマーが好ましい。前記カルボニル基は、電気陰性度の高い酸素が炭素とπ結合して成る。前記カルボニル基では、π結合電子がひきつけられることにより、酸素が負に分極し、炭素が正に分極している。そのため、前記カルボニル基は、反応性が高い。また、前記圧縮性流体が二酸化炭素の場合、前記カルボニル基が前記二酸化炭素の構造と似ていることから、前記二酸化炭素と生成したポリマーとの親和性は高くなると推測される。これらの作用により、前記圧縮性流体による、生成したポリマーの可塑化の効果は高くなる。前記カルボニル基を環内に有する開環重合性モノマーとしては、エステル結合を有する開環重合性モノマーがより好ましい。
【００１７】
前記開環重合性モノマーとしては、例えば、環状エステル、環状カーボネートなどが挙げられる。
【００１８】
−−環状エステル−−
前記環状エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（１）で表される化合物のＬ体及び／又はＤ体を脱水縮合して得られる環状二量体が好ましい。
Ｒ−Ｃ＊−Ｈ（−ＯＨ）（−ＣＯＯＨ）  一般式（１）
ただし、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基を表し、「Ｃ＊」は、不斉炭素を表す。
【００１９】
前記一般式（１）で表される化合物としては、例えば、乳酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシブタン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシペンタン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシヘキサン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシヘプタン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシオクタン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシノナン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシデカン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシウンデカン酸の鏡像異性体、２−ヒドロキシドデカン酸の鏡像異性体などが挙げられる。これらの中でも、乳酸の鏡像異性体が反応性、又は入手容易性の点から特に好ましい。
【００２０】
また、前記環状エステルとしては、例えば、脂肪族のラクトンなどが挙げられる。前記脂肪族のラクトンとしては、例えば、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−ヘキサノラクトン、γ−オクタノラクトン、δ−バレロラクトン、δ−ヘキサラノラクトン、δ−オクタノラクトン、ε−カプロラクトン、δ−ドデカノラクトン、α−メチル−γ−ブチロラクトン、β−メチル−δ−バレロラクトン、グリコリド、ラクタイドなどが挙げられる。これらの中でも、ε−カプロラクトンが、反応性及び入手性の観点から特に好ましい。
【００２１】
−−環状カーボネート−−
前記環状カーボネートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートなどが挙げられる。
【００２２】
これらの開環重合性モノマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
−多孔質粒子−
前記多孔質粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、タンパク質、リン酸カルシウム類、及び金属酸化物の少なくともいずれかであることが好ましい。
【００２４】
前記タンパク質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ＢＭＰ（ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ：骨再生促進因子）、ＥＰ４Ａ（ＥＰ４  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、プロスタグランディンＥ受容体４）、ＦＧＦ−１８（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １８：線維芽細胞増殖因子１８）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：血管内皮細胞増殖因子）、及びｂＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：塩基性線維芽細胞増殖因子）の少なくともいずれかであることが好ましい。
【００２５】
前記リン酸カルシウム類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、及びリン酸八カルシウムの少なくともいずれかであることが好ましい。
【００２６】
前記金属酸化物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、シリカ、チタニア、ジルコニア、及びジンカイトの少なくともいずれかであることが好ましい。
【００２７】
前記多孔質粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１μｍ〜２０．０μｍが好ましく、０．５μｍ〜１５．０μｍがより好ましく、０．５μｍ〜１０．０μｍが特に好ましい。
前記体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、マイクロトラックＵＰＡ−１５０（日機装株式会社製）を用いて測定できる。
【００２８】
前記多孔質粒子のＢＥＴ比表面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１ｍ２／ｇ〜１００ｍ２／ｇが好ましく、５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇがより好ましく、１０ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇが特に好ましい。
前記ＢＥＴ比表面積は、例えば、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒ３０００（株式会社島津製作所製）を用いて測定できる。
【００２９】
前記多孔質粒子の平均孔径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０ｎｍ〜２００ｎｍが好ましく、５０ｎｍ〜１７０ｎｍがより好ましく、６０ｎｍ〜１５０ｎｍが特に好ましい。
前記多孔質粒子の孔径は、例えば、電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）を用いて多孔質粒子を観察し、得られた画像から多孔質粒子の細孔の孔径を測定することで求めることができる。
前記多孔質粒子の平均孔径は、１００個の細孔の孔径を測定し、それらの平均値から求めることができる。
【００３０】
前記第１の混合物における前記多孔質粒子の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記開環重合性モノマーに対して、１質量％〜８０質量％が好ましく、３質量％〜５０質量％がより好ましく、５質量％〜３０質量％が特に好ましい。前記含有量が、１質量％未満であると、シェル層の厚みが不均一になることがあり、８０質量％を超えると、コアシェル型粒子同士の接着が顕著になることがある。
【００３１】
−圧縮性流体−
前記圧縮性流体について、図１及び図２を用いて説明する。図１は、温度と圧力に対する物質の状態を示す相図である。図２は、前記圧縮性流体の範囲を定義するための相図である。
前記「圧縮性流体」とは、図１で表される相図の中で、図２に示す（１）、（２）、（３）の何れかの領域に存在する状態のときの流体を意味する。
【００３２】
このような領域においては、物質はその密度が非常に高い状態となり、常温常圧時とは異なる挙動を示すことが知られている。なお、物質が（１）の領域に存在する場合には超臨界流体となる。超臨界流体とは、気体と液体とが共存できる限界（臨界点）を超えた温度及び圧力領域において非凝縮性高密度流体として存在し、圧縮しても凝縮しない流体のことである。また、物質が（２）の領域に存在する場合には液体となるが、本発明においては、常温（２５℃）、常圧（１気圧）において気体状態である物質を圧縮して得られた液化ガスを表す。また、物質が（３）の領域に存在する場合には気体状態であるが、本発明においては、圧力が臨界圧力（Ｐｃ）の１／２（１／２Ｐｃ）以上の高圧ガスを表す。
【００３３】
前記圧縮性流体を構成する物質としては、例えば、一酸化炭素、二酸化炭素、一酸化二窒素、窒素、メタン、エタン、プロパン、２，３−ジメチルブタン、エチレンなどが挙げられる。これらの中でも二酸化炭素は、臨界圧力が約７．４ＭＰａ、臨界温度が約３１℃であって、容易に超臨界状態を作り出せること、不燃性で取扱いが容易であることなどの点で好ましい。これらの圧縮性流体は、１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
二酸化炭素は、塩基性及び求核性を有する物質と反応することから、従来、超臨界二酸化炭素を溶媒とする場合、リビングアニオン重合には適用できないとされていた（「超臨界流体の最新応用技術」、第１７３頁、２００４年３月１５日、株式会社エヌ・ティー・エス発行参照）。しかし、本発明者らは、従来の知見を覆した。即ち、本発明者らは、超臨界二酸化炭素中でも、塩基性及び求核性を有する触媒が安定的に開環重合性モノマーに配位し、これを開環させることで、短時間で定量的に重合反応が進行し、結果的に重合反応がリビング的に進行することを見出した。ここでいうリビング的とは、移動反応、停止反応などの副反応を伴わず、定量的に反応が進行し、得られたポリマーの分子量分布が比較的狭く単分散であることを意味する。
【００３５】
−−触媒−−
前記触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機触媒、金属触媒などが挙げられる。
【００３６】
−−−有機触媒−−−
前記有機触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、金属原子を含まず、前記開環重合性モノマーの開環重合反応に寄与し、前記開環重合性モノマーとの活性中間体を形成した後、アルコールとの反応で脱離、再生するものが好ましい。
【００３７】
例えば、エステル結合を有する開環重合性モノマーを重合する場合、前記有機触媒としては、塩基性を有する求核剤として働く（求核性の）化合物が好ましく、窒素原子を含有する化合物がより好ましく、窒素原子を含有する環状化合物が特に好ましい。前記のような化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、環状モノアミン、環状ジアミン（例えば、アミジン骨格を有する環状ジアミン化合物など）、グアニジン骨格を有する環状トリアミン化合物、窒素原子を含有する複素環式芳香族有機化合物、Ｎ−ヘテロサイクリックカルベンなどが挙げられる。なお、カチオン系の有機触媒は、開環重合に用いられるが、この場合、ポリマー主鎖から水素を引き抜く（バック−バイティング）ため、分子量分布が広くなり高分子量の生成物を得にくい。
【００３８】
前記環状モノアミンとしては、例えば、キヌクリジンなどが挙げられる。
前記環状ジアミンとしては、例えば、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）−５−ノネンなどが挙げられる。
前記アミジン骨格を有する環状ジアミン化合物としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネンなどが挙げられる。
前記グアニジン骨格を有する環状トリアミン化合物としては、例えば、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、ジフェニルグアニジン（ＤＰＧ）などが挙げられる。
前記窒素原子を含有する複素環式芳香族有機化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）、ピロコリン、イミダゾール、ピリミジン、プリンなどが挙げられる。
前記Ｎ−ヘテロサイクリックカルベンとしては、例えば、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（ＩＴＢＵ）などが挙げられる。
これらの中でも、立体障害による影響が少なく求核性が高い、或いは、減圧除去可能な沸点を有するという理由により、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＰＧ、ＴＢＤ、ＤＭＡＰ、ＰＰＹ、ＩＴＢＵが好ましい。
【００３９】
これらの有機触媒のうち、例えば、ＤＢＵは、室温で液状であって沸点を有する。このような有機触媒を選択した場合、得られたポリマーを減圧処理することで、ポリマー中から有機触媒をほぼ定量的に取り除くことができる。なお、有機触媒の種類や除去処理の有無は、生成物の使用目的等に応じて決定される。
【００４０】
−−−金属触媒−−−
前記金属触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スズ系化合物、アルミ系化合物、チタン系化合物、ジルコニウム系化合物、アンチモン系化合物などが挙げられる。
前記スズ系化合物としては、例えば、オクチル酸スズ、ジブチル酸スズ、ジ（２−エチルヘキサン酸）スズなどが挙げられる。
前記アルミ系化合物としては、例えば、アルミニウムアセチルアセトナート、酢酸アルミなどが挙げられる。
前記チタン系化合物としては、例えば、テトライソプロピルチタネート、テトラブチルチタネートなどが挙げられる。
前記ジルコニウム系化合物としては、例えば、ジルコニウムイソプロオイキシドなどが挙げられる。
前記アンチモン系化合物としては、例えば、三酸化アンチモンなどが挙げられる。
【００４１】
前記触媒の種類及び使用量は、前記圧縮性流体と前記開環重合性モノマーとの組合せによって変わるので一概に特定できないが、前記触媒の使用量は、前記開環重合性モノマーに対して、０．０１モル％〜１５モル％が好ましく、０．１モル％〜１モル％がより好ましく、０．３モル％〜０．５モル％が特に好ましい。前記使用量が、０．０１モル％未満であると、重合反応が完了する前に触媒が失活して、目標とする分子量のポリマーが得られない場合がある。一方、前記使用量が、１５モル％を超えると、重合反応の制御が難しくなる場合がある。
【００４２】
前記重合工程において用いられる触媒としては、生成物の安全性及び安定性を必要とする用途では、前記有機触媒（金属原子を含まない有機触媒）が好適に用いられる。
【００４３】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、例えば、開始剤、添加剤などが挙げられる。
【００４４】
−−開始剤−−
前記開始剤は、開環重合により得られるポリマーの分子量を制御するために用いられる。
前記開始剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール系であれば、脂肪族アルコールのモノ、又は多価アルコールのいずれでもよく、また飽和、不飽和のいずれであっても構わない。
前記開始剤としては、例えば、モノアルコール、多価アルコール、乳酸エステルなどが挙げられる。前記モノアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ノナノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどが挙げられる。前記多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ノナンジオール、テトラメチレングリコール、ポリエチレングリコール等のジアルコール；グリセロール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、エリスリトール、トリエタノールアミンなどが挙げられる。前記乳酸エステルとしては、例えば、乳酸メチル、乳酸エチルなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４５】
また、ポリカプロラクトンジオール、ポリテトラメチレングリコールのような末端にアルコール残基を有するポリマーを開始剤に使用することもできる。これにより、ジブロック共重合体や、トリブロック共重合体などが合成される。
【００４６】
さらに、ハイドロキシアパタイトのような末端にアルコール残基を有する無機材料を開始剤に使用することもできる。これにより、有機無機複合体が合成される。
【００４７】
前記重合工程における前記開始剤の使用量は、目標とする分子量に応じて適宜調整すればよく、前記開環重合性モノマーに対して、０．１モル％〜５モル％が好ましい。不均一に重合が開始されるのを防ぐために、モノマーが触媒に触れる前にあらかじめモノマーと開始剤とをよく混合しておくことが好ましい。
【００４８】
−−添加剤−−
前記重合工程においては、必要に応じて添加剤を添加してもよい。前記添加剤としては、例えば、界面活性剤、酸化防止剤などが挙げられる。
【００４９】
前記界面活性剤としては、前記圧縮性流体に溶融し、かつ前記圧縮性流体と前記開環重合性モノマーの双方に親和性を有するものが好適に用いられる。このような界面活性剤を使用することで、重合反応を均一に進めることができ、分子量分布の狭い生成物が得られる等の効果を期待できる。前記界面活性剤を用いる場合、前記圧縮性流体に加えても、前記開環重合性モノマーに加えてもよい。例えば、前記圧縮性流体として二酸化炭素を用いた場合には、親二酸化炭素基と親モノマー基を分子内に持つ界面活性剤が使用される。このような界面活性剤としては、例えば、フッ素系界面活性剤、シリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
【００５０】
＜＜ポリマー＞＞
前記重合工程では、前記開環重合性モノマーを開環重合することでポリマーが得られる。
前記ポリマーの重量平均分子量は、開始剤の量によって調整が可能である。前記ポリマーの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５，０００〜２００，０００が好ましく、１２，０００〜２００，０００がより好ましく、３０，０００〜６０，０００が特に好ましい。前記重量平均分子量が、２００，０００を超えると、粘性の上昇に伴う生産性の悪化により経済的ではない場合がある。前記重量平均分子量が、５，０００未満であると、ポリマーとしての強度が不十分となり好ましくない場合がある。
前記ポリマーの重量平均分子量Ｍｗを数平均分子量Ｍｎで除した値（Ｍｗ／Ｍｎ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０〜２．５が好ましく、１．０〜２．０がより好ましい。前記値が、２．０を超えると、重合反応が不均一に行われている可能性が高く、ポリマー物性をコントロールすることが困難になる。
【００５１】
前記重合工程では、前記圧縮性流体を用いることで、低い温度での重合反応が可能となるため、従来の溶融重合と比して、大幅に解重合反応を抑制できる。これにより、ポリマー転化率を、９６モル％以上、好ましくは９８モル％以上とすることができる。ポリマー転化率が９６モル％に満たない場合、ポリマーを含有する生成物の熱特性が不十分になり、別途開環重合性モノマーを除去する操作が必要になる場合がある。なお、ポリマー転化率とは、原材料としての開環重合性モノマーに対する、ポリマーの生成に寄与した開環重合性モノマーの割合を意味する。ポリマーの生成に寄与した開環重合性モノマーの量は、生成したポリマーの量から未反応の開環重合性モノマーの量（残存開環重合性モノマーの量）を差し引くことにより得られる。
【００５２】
前記ポリマーは、２種以上のポリマーセグメントを有する共重合体であることが好ましい。また、前記ポリマーは、ステレオコンプレックスであることが好ましい。ここで、「ステレオコンプレックス」とは、ステレオコンプレックスポリ乳酸で例示すると、ポリＤ−乳酸成分及びポリＬ−乳酸成分とを含み、ステレオコンプレックス結晶を有するものであって、次式（ｉ）で表されるステレオコンプレックス結晶化度が９０％以上であるポリ乳酸組成物を意味する。ステレオコンプレックス結晶化度（Ｓ）は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定で、１９０℃未満に観測されるポリ乳酸ホモ結晶融解熱（ΔＨｍｈ）、１９０℃以上に観測されるポリ乳酸ステレオコンプレックス結晶融解熱（ΔＨｍｓｃ）より次式（ｉ）により求める。
（Ｓ）＝〔ΔＨｍｓｃ／（ΔＨｍｈ＋ΔＨｍｓｃ）〕×１００  （ｉ）
【００５３】
前記ポリマーと前記多孔質粒子とは、コアシェル型粒子中において、化学的に結合していてもよいし、結合していなくてもよい。
【００５４】
＜造粒工程＞
前記造粒工程は、前記重合工程により得られた前記ポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する第２の混合物を噴射しコアシェル型粒子を造粒する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５５】
＜＜第２の混合物＞＞
前記第２の混合物は、前記重合工程により得られた前記ポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含有する。
前記第２の混合物は、前記第１の混合物が前記重合工程を経て得られる混合物である。
【００５６】
前記第２の混合物は、前記圧縮性流体（第１の圧縮性流体）とは異なる第２の圧縮性流体を含有していてもよい。
【００５７】
−第２の圧縮性流体−
前記第２の圧縮性流体は、例えば、前記第１の混合物が前記重合工程を経て得られる混合物に対して、その混合物が噴射される前に混合される。
前記第２の圧縮性流体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前述した圧縮性流体などが挙げられる。また、最高逆転温度が８００Ｋ以下の酸素、窒素などの物質を含有する圧縮性流体が挙げられる。これらの中でも、窒素を含有する圧縮性流体が好ましい。
【００５８】
ここで、窒素を含有するとは、窒素分子を含むことを意味し、空気も、窒素を含むと言える。窒素は、最高逆転温度が６２０Ｋであって、二酸化炭素（最高逆転温度１，５００Ｋ）などの物質と比較して、最高逆転温度が低い。これにより、窒素の圧力を低下させたときのジュール・トムソン効果に基づく温度の低下は、二酸化炭素などの圧力を低下させた場合と比較して小さくなる。これに対し、第２の圧縮性流体の最高逆転温度が、二酸化炭素の最高逆転温度ように、高すぎると、混合物（例えば、前記第２の混合物）を噴射させたときにジュール・トムソン効果による冷却が過剰になり、混合物が粒子化する前に固化することで、繊維状、あるいは合着した生成物が混入する場合がある。また、冷却が過剰になると、混合物を噴射するノズルなどの内部で混合物が固化してしまい、長時間にわたって粒度分布の狭い小粒径の粒子を製造することができなくなる。
【００５９】
前記第２の圧縮性流体は、エントレーナー（助溶剤）とともに用いることもできる。前記エントレーナーとしては、例えば、有機溶媒などが挙げられる。前記有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【００６０】
−噴射−
前記造粒工程は、前記第２の混合物をノズルから噴射して行うことが好ましい。
前記ノズルの内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０μｍ〜２００μｍが好ましく、５０μｍ〜１５０μｍがより好ましく、７５μｍ〜１２５μｍが特に好ましい。前記ノズルの内径が、１０μｍ未満であると、ノズルが詰まることがあり、２００μｍを超えると、質量流量が大きくなり安定した噴射ができなくなることがある。前記ノズルの内径が、前記特に好ましい範囲内であると、噴射安定性の点で有利である。
【００６１】
前記噴射される前記第２の混合物の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０℃〜５０℃が好ましい。
前記噴射される前記第２の混合物の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ＭＰａ〜１００ＭＰａが好ましく、２５ＭＰａ〜７５ＭＰａがより好ましく、４０ＭＰａ〜６０ＭＰａが特に好ましい。
【００６２】
前記コアシェル型粒子は、例えば、前記開環重合性モノマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合し、得られた混合物に、必要に応じて第２の圧縮性流体を混合した後に、ノズルを通じて大気圧下に噴射することによって得られる。前記コアシェル型粒子は、前記ポリマーを含有している。前記コアシェル型粒子は、前記多孔質粒子の表面に前記ポリマーが被覆しており、かつ多孔性を維持している。
【００６３】
前記コアシェル型粒子は、コア粒子と、前記コア粒子を被覆するシェル層とを含有する。
前記コア粒子は、前記多孔質粒子を含有する。
前記シェル層は、前記ポリマーを含有する。
【００６４】
前記コアシェル型粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１μｍ〜２０．０μｍが好ましく、０．５μｍ〜１５．０μｍがより好ましく、０．５μｍ〜１０．０μｍが特に好ましい。
前記体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、マイクロトラックＵＰＡ−１５０（日機装株式会社製）を用いて測定できる。
【００６５】
前記コアシェル型粒子における前記シェル層の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ｎｍ〜３μｍが好ましく、５０ｎｍ〜２μｍがより好ましく、１００ｎｍ〜１μｍが特に好ましい。前記平均厚みが、１０ｎｍ未満であると、シェル層が削れてしまうことがあり、３μｍを超えると均一な厚みのシェル層の形成が困難になる恐れがある。前記平均厚みが、前記特に好ましい範囲内であると、均一な厚みのシェル層が形成しやすいため、例えば、得られるコアシェル型粒子をＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に用いる場合、安定した徐放性が確保することができるという点で有利である。
前記コアシェル型粒子における前記シェル層の厚みは、走査型電子顕微鏡によるコアシェル型粒子の断面観察により得られた画像から定規を使って測定できる。
前記平均厚みは、前記シェル層の厚みを１００箇所測定し、それらの平均値から求めることができる。
【００６６】
前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１ｍ２／ｇ〜１００ｍ２／ｇが好ましく、５ｍ２／ｇ〜５０ｍ２／ｇがより好ましく、１０ｍ２／ｇ〜３０ｍ２／ｇが特に好ましい。
前記ＢＥＴ比表面積は、例えば、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒ３０００（株式会社島津製作所製）を用いて測定できる。
【００６７】
前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積と、前記多孔質粒子のＢＥＴ比表面積との差としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、絶対値で、１．５ｍ２／ｇ以下が好ましく、１．０ｍ２／ｇ以下がより好ましく、０．５ｍ２／ｇ以下が特に好ましい。前記差が、絶対値で、１．５ｍ２／ｇを超えると、細孔への段差被覆が損なわれ、均一な厚みのシェル層が形成しにくいため、例えば、得られるコアシェル型粒子をＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に用いる場合、安定した徐放性が確保することができなくなる恐れがある。一方で、前記差が、絶対値で、前記特に好ましい範囲内であれば、そのような安定性が確保できるという点で有利である。
【００６８】
前記コアシェル型粒子の平均孔径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ｎｍ〜２００ｎｍが好ましく、２０ｎｍ〜１３０ｎｍがより好ましく、４０ｎｍ〜１００ｎｍが特に好ましい。
前記孔径及び平均孔径は、前記多孔質粒子の孔径及び平均孔径と同様にして求めることができる。
【００６９】
前記コアシェル型粒子の平均孔径と、前記多孔質粒子の平均孔径との差としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、絶対値で、１００ｎｍ以下が好ましく、８０ｎｍ以下がより好ましく、５０ｎｍ以下が特に好ましい。前記差が、絶対値で、１００ｎｍを超えると、細孔への段差被覆が損なわれ、均一な厚みのシェル層が形成しにくいため、例えば、得られるコアシェル型粒子をＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に用いる場合、安定した徐放性が確保することができなくなる恐れがある。一方で、前記差が、絶対値で、前記特に好ましい範囲内であれば、そのような安定性が確保できるという点で有利である。
【００７０】
＜粒子製造装置＞
続いて、コアシェル型粒子の製造方法に用いられる粒子製造装置の一例について図面を用いて説明する。
図３は、本実施形態のコアシェル型粒子の製造方法に用いられる粒子製造装置の一例を示す模式図である。本実施形態の粒子製造装置は、開環重合性モノマーと多孔質粒子とを含有する混合物又は生成したポリマーと多孔質粒子とを含有する混合物を通過させる経路の一端部に、開環重合性モノマーを導入する導入口と、圧縮性流体を導入する圧縮性流体導入口とを有する。また、粒子製造装置の他端部には、ポリマーと多孔質粒子とを含有する混合物を噴射するノズルが設けられ、一端部と他端部との間に触媒を導入する触媒導入口を有する。
【００７１】
粒子製造装置１には、配管Ｈａによって接続されて第１の経路を構成する温度調節器付きタンク１１と、ポンプ１２と、バルブ１３とが設けられている。また、粒子製造装置１には、配管Ｈｂによって接続されて第２の経路を構成するボンベ２１と、ポンプ２２と、バルブ２３とが設けられている。また、粒子製造装置１には、配管Ｈｃによって接続されて第３の経路を構成する温度調節器付き触媒タンク３１と、ポンプ３２と、バルブ３３とが設けられている。また、粒子製造装置１には、配管Ｈｄによって接続されて第４の経路を構成する温度調節器付き添加剤タンク４１と、ポンプ４２と、バルブ４３とが設けられている。また、粒子製造装置１には、配管Ｈｅによって接続されて第５の経路を構成するボンベ５１と、ポンプ５２と、背圧弁５３とが設けられている。更に、粒子製造装置１には、配管Ｈｆによって接続され第６の経路を構成する反応容器６６と、背圧弁６８と、ノズル６９とが設けられている。なお、配管Ｈｆは、開環重合性モノマーと多孔質粒子とを含有する混合物、又は生成したポリマーと多孔質粒子とを含有する混合物を通過させる経路の一例である。
【００７２】
粒子製造装置１における、第１の経路、第２の経路、及び、第６の経路の各末端は、混合装置６４によって接続されている。粒子製造装置１における、第３の経路と、第６の経路とは、図３に示したように混合装置６５によって接続されている。粒子製造装置１における、第４の経路と、第６の経路とは、図３に示したように混合装置６７によって接続されている。さらに、粒子製造装置１における、第５の経路と、第６の経路とは、図３に示したように接続されている。
【００７３】
本実施形態において配管（Ｈａ，Ｈｂ，Ｈｃ，Ｈｄ，Ｈｅ，Ｈｆ）のうち任意の配管を示す場合には、「配管Ｈ」を用いる。配管Ｈは、各原材料、圧縮性流体、得られたポリマーと多孔質粒子とを含有する混合物を通過させることができるものであれば特に限定されないが、超高圧管が好適に用いられる。なお、配管Ｈは、ヒータ６１にて温度調節されており、また、各ポンプ、バルブ、混合装置、反応容器も温度調節されている。
【００７４】
第１の経路上に設置された、タンク１１は、開環重合性モノマー及び多孔質粒子を貯蔵し、かつ開環重合性モノマーを加熱溶融させるための装置である。貯蔵される開環重合性モノマーは、タンク１１に取り付けられた温度調節器による制御によって加熱溶融し液体となるものであれば、室温で固体であっても構わない。また、タンク１１には攪拌装置が取り付けられていてもよく、これにより開環重合性モノマーが溶融するスピードを早くすることができる。開始剤は予めタンク１１に添加しておくことができる。また、反応に関与しない添加剤を、予めタンク１１に添加しておいても構わない。ポンプ１２は、タンク１１内の多孔質粒子及び溶融した開環重合性モノマーに圧力を加えて送り出す装置である。バルブ１３は、ポンプ１２と混合装置６４との間の経路を開閉して流量を調整したり遮断したりするための装置である。
【００７５】
第２の経路上に設置されたボンベ２１は、混合装置６４内で第１の圧縮性流体となる物質（二酸化炭素等）を貯蔵し供給するための耐圧容器である。ボンベ２１に貯蔵される物質としては、コスト、安全性の理由により、空気、窒素、二酸化炭素が好ましく、二酸化炭素がより好ましい。尚、混合装置６４に至る経路で加熱又は加圧されて第１の圧縮性流体となるものであればボンベ２１に貯蔵される物質は気体や液体等の状態であってもよい。ポンプ２２は、ボンベ２１に貯蔵された物質に圧力を加えて送り出す装置である。バルブ２３は、ポンプ２２と混合装置６４との間の経路を開閉して流量を調整したり遮断したりするための装置である。
【００７６】
混合装置６４は、開環重合性モノマー及び多孔質粒子を導入するための導入口６４ａと、圧縮性流体を導入するための圧縮性流体導入口６４ｂとを有する。これにより混合装置６４は、第１の経路から供給された開環重合性モノマー、多孔質粒子及び開始剤などの原材料と第２の経路から供給された第１の圧縮性流体とを接触させ、混合して第６の経路に送り出す。本実施形態において、混合装置６４は、第１の圧縮性流体と、開環重合性モノマーと、多孔質粒子とを均質混合するために、乱流混合する機構を有している。このような混合装置６４の具体例としては、公知のＴ字型継手、スワール流れを積極的に利用したスワールミキサー、スタティックミキサー、そして混合部で２液が衝突する中心衝突型混合器などが挙げられる。また、第１の経路から供給された溶融状態の開環重合性モノマーの粘度が著しく高い場合は、動力源を持つ二軸攪拌装置でもかまわない。
【００７７】
混合装置６４では、開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを接触させることにより、開環重合性モノマーが溶融または溶解する。開環重合性モノマーあるいは生成したポリマーと圧縮性流体との存在下において、「溶融」とは、開環重合性モノマーあるいは生成したポリマーが、圧縮性流体と接触することで、膨潤しつつ可塑化、液状化した状態を意味する。また、「溶解」とは、開環重合性モノマーあるいは生成したポリマーが圧縮性流体中に溶けることを意味する。開環重合性モノマーを溶融した場合には溶融相、溶解した場合には溶解相が形成されるが、均一に反応を進めるために、溶融相及び流体相が並存せず、溶融相又は流体相のいずれか一相が形成されていることが好ましい。更に、本実施形態では、圧縮性流体に対して原材料の比率が高い状態で反応を進行させるために、溶融相のみが形成された状態で反応を進行させることが好ましい。
【００７８】
第３の経路上に設置された、触媒タンク３１は、触媒を貯蔵する。触媒タンク３１には、温度調節器が取り付けられており、触媒が固体の場合はこれを加熱溶融させる。なお、触媒タンク３１において、触媒に有機溶媒を添加し、若しくは圧縮性流体を接触させて液状化させることもできる。触媒が液体の場合、温度調節器は必要ない。また、触媒タンク３１には攪拌装置が取り付けられていてもよく、これにより触媒が液状化するスピードを早くすることができる。ポンプ３２は、触媒タンク３１内の液状化した触媒に圧力を加えて第６の経路に送り出す装置である。混合装置６５は、第１の圧縮性流体を含む混合物と触媒とを均質混合できるものであれば特に限定するものではなく、混合装置６４と同じ混合装置であっても別の混合装置であってもかまわない。
【００７９】
反応容器６６は、開環重合性モノマーを開環重合させるための耐圧性の容器である。反応容器６６の形状としては、タンク型でも筒型でもよいが、デッドスペースが少ない筒型が好ましい。なお、反応容器６６には、蒸発物を除去するための気体出口が設けられていてもよい。また、反応容器６６は、供給された原材料を加熱するためのヒータを有している。更に、反応容器６６は、原材料、第１の圧縮性流体などを攪拌する攪拌装置を有していてもよい。反応容器６６が攪拌装置を有する場合、開環重合性モノマーと生成されたポリマーの密度差によって、ポリマーが沈降することを抑制できるので、重合反応をより均一かつ定量的に進められる。反応容器６６の攪拌装置としては、互いに噛み合うスクリュウや、２フライト（長円形）や３フライト（三角形様）などの攪拌素子、円板又は多葉形（クローバー形など）の攪拌翼をもつ二軸又は多軸のものがセルフクリーニングの観点から好ましい。あらかじめ触媒を含む原材料が充分に混合されている場合には、案内装置により流れの分割と複合（合流）を多段的に行う静止混合器も攪拌装置に応用出来る。静止型混合器としては、特公昭４７−１５５２６号公報、同４７−１５５２７号公報、同４７−１５５２８号公報、同４７−１５５３３号公報などで開示されたもの（多層化混合器）、及び特開昭４７−３３１６６号公報に開示されたもの（ケニックス型）、及びそれらに類似する可動部のない混合装置などが挙げられる。反応容器６６が攪拌装置を有していない場合、反応容器６６としては、チューブリアクターや超高圧配管等が好適に用いられる。
【００８０】
図３では、反応容器が１個の例を示したが、２個以上の反応容器を用いることもできる。複数の反応容器を用いる場合、反応容器ごとの反応（重合）条件、すなわち温度、触媒濃度、圧力、平均滞留時間、攪拌速度などは、同一でもよいが、重合の進行にあわせて、それぞれ最適の条件を選ぶことが好ましい。なお、反応時間の増加や装置の煩雑化を招くため、あまり多くの容器を多段的に結合することは得策でなく、段数は１以上４以下、特に１以上３以下が好ましい。一般的には、反応容器を１個だけで重合した場合、得られるポリマーの重合度や残存モノマー量が不安定で変動し易く、工業生産に適しないとされている。これは、溶融粘度数ポイズから数１０ポイズ程度の重合原料と、溶融粘度数１，０００ポイズ程度の重合されたポリマーとが同一容器内に混在するための不安定さに起因するものと思われる。これに対し、本実施形態では、原材料と生成したポリマーとが溶融（液状化）することによって反応容器６６内（重合系ともいう）の粘度差を小さくすることが可能となるため、従来の重合反応装置より段数を減らしても、安定的にポリマーを製造することができる。
【００８１】
第４の経路上に設置された添加剤タンク４１は、温度調節器を備え、添加剤を加熱溶融させるための装置である。また、添加剤タンク４１には攪拌装置が取り付けられていてもよく、これにより添加剤が溶融するスピードを早くすることができる。ポンプ４２は、添加剤タンク４１内の溶融した添加剤に圧力を加えて第６の経路に送り出す装置である。第４の経路は添加剤が必要ない場合は使用しなくてもよい。
【００８２】
混合装置６７は、反応容器６６で生成したポリマーを含有する混合物と添加剤とを均質混合できるものであれば特に限定するものではなく、混合装置６４又は６５と同じ混合装置であっても別の混合装置であってもかまわない。
【００８３】
ボンベ５１は、第５の経路で第２の圧縮性流体となる物質を貯蔵し供給するための耐圧容器である。ボンベ５１に貯蔵される物質としては、安全性の理由により、空気、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素が好ましく、コスト等も考慮すると、空気、窒素、二酸化炭素がより好ましい。尚、第５の経路で加熱あるいは加圧されて第２の圧縮性流体となるものであれば、ボンベ５１に貯蔵される物質の状態は気体や液体であってもよい。
【００８４】
ポンプ５２は、ボンベ５１に貯蔵された第２の圧縮性流体を第６の経路に送り出す装置である。背圧弁５３は、ポンプ５２と第６の経路との間を開閉して第２の圧縮性流体の流量を調整したり遮断したりするための装置である。ポンプ５２と背圧弁５３との間には必要に応じて蓄圧機を設置してもよい。尚、ヒータ６１で加熱された圧縮性流体は、ジュール・トムソン効果によりノズル６９の出口で冷却されることになることから、充分に加熱されて図２の相図における（１）の超臨界流体の状態となっていることが好ましい。
【００８５】
背圧弁６８は、混合装置６７とノズル６９との間の経路を開閉して混合装置６７で得られた混合物の流量や圧力を調整したり遮断したりするための装置である。
【００８６】
粒子製造装置１のノズル６９は、第１の圧縮性流体を含む混合物に、第５の経路から供給された第２の圧縮性流体を供給しつつ噴射する装置である。前記混合物に第２の圧縮性流体を供給することで、ノズル６９から噴射される混合物の圧力損失を防ぐ。これにより加工性が向上するので、ポリマーの分子量が高い場合でも、コアシェル型粒子を製造することが可能となる。
【００８７】
ノズル６９の種類としては、特に限定されないが、直射ノズルが好適に用いられる。ノズル６９の径としては、噴射時の圧力を一定に維持できれば、特に制限はないが、大きすぎると噴射時の圧力が下がりすぎることで混合物の粘度が上昇し、微粒子を得ること困難になる場合がある。また、ノズル６９内の圧力を維持するためにポンプ５２等の大型化が必要となる場合がある。一方、ノズル径が小さすぎる場合は、第２の混合物がノズル６９で詰まり易くなり、狙いとするコアシェル型粒子を得ることが困難になる場合がある。よって、ノズル径には上限がなく、下限として、５μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは、２０μｍ以上であり、５０μｍ以上であれば特に好ましい。
【００８８】
＜＜重合工程＞＞
まず、ポンプ１２、ポンプ２２を作動させ、バルブ１３、バルブ２３を開き、混合装置６４にて開環重合性モノマーと多孔質粒子と第１の圧縮性流体とを接触させて、混合して、第１の圧縮性流体の存在下開環重合性モノマーを溶融させることにより、混合物Ｙ１を得る。次に、ポンプ３２を作動させ、バルブ３３を開き、混合装置６５にて混合物Ｙ１と触媒とを混合し混合物Ｙ２を得る。なお、混合物Ｙ１及びＹ２において、開環重合性モノマーは、圧縮性流体によって溶融している。本実施形態では、開環重合性モノマーを第１の圧縮性流体の存在下溶融させた後、触媒を添加している。従来、圧縮性流体を用いて開環重合性モノマーを開環重合する方法において、触媒を加えるタイミングについては検討されていなかった。本実施形態では、開環重合に際しては、触媒は、その活性の高さから、混合装置６４にて第１の圧縮性流体と開環重合性モノマー、多孔質粒子及び開始剤等の原材料とを充分混合し、混合物Ｙ１が得られた後に添加する。混合物Ｙ１において開環重合性モノマーが十分溶融していない状態で、触媒を加えると、反応が不均一に進む場合がある。このとき、開環重合性モノマーや触媒などが常温で固体である場合はタンク１１、触媒タンク３１で触媒を加熱などして溶融させる。加熱以外の方法として、触媒に有機溶媒を添加する方法、圧縮性流体を接触させる方法などがある。また混合装置６４や混合装置６５が攪拌装置を有する場合には、原材料及び第１の圧縮性流体を攪拌してもよい。
【００８９】
ポンプ１２及びポンプ３２の供給速度は、開環重合性モノマー、触媒の目標とする量比に基づいて、一定の比率となるように調整される。また、ポンプ１２及びポンプ３２によって単位時間当たりに供給される開環重合性モノマー、多孔質粒子及び触媒の合計質量である原材料フィード量（ｇ／分間）は、所望のポリマー物性や反応時間等に基づいて調整される。同様に、ポンプ２２よって供給される第１の圧縮性流体のフィード量（ｇ／分間）は、所望のポリマー物性や反応時間等に基づいて調整される。
【００９０】
原材料と第１の圧縮性流体との供給量比（原材料フィード量／第１の圧縮性流体フィード量：質量比）は、１以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましく、５以上であることがさらに好ましく、１０以上であることが特に好ましい。また、上記フィード比の上限値については、１，０００以下が好ましく、１００以下がより好ましく、５０以下が特に好ましい。
【００９１】
フィード比を１以上とすることにより、反応容器６６内では、原材料及び生成したポリマーの濃度（いわゆる固形分濃度）が高い状態で反応が進行する。このときの重合系内の固形分濃度は、従来の製造方法で圧倒的な量の圧縮性流体に対して少量の開環重合性モノマーを溶解させて重合したときの重合系の固形分濃度とは大きく異なる。本実施形態の製造方法は、固形分濃度が高い重合系でも重合反応が効率的かつ安定して進行することに特徴がある。なお、本実施形態において、フィード比を１未満としてもよく、この場合であっても、得られるポリマー及びコアシェル型粒子の品質に問題はないが、経済的な効率は劣ることになる。また、フィード比が１，０００を超えると、圧縮性流体が開環重合性モノマーを溶融させる能力が不十分となる恐れがあり、目的とする反応が均一に進まない場合がある。
【００９２】
混合装置６５で得られた混合物Ｙ２は必要に応じて反応容器６６の攪拌装置によって充分に攪拌され、ヒータにより所定温度に加熱される。これにより反応容器６６内で、触媒の存在下、開環重合性モノマーは開環重合する。
【００９３】
開環重合性モノマーを開環重合させる際の温度（重合反応温度）は、特に限定されないが、４０℃以上、好ましくは５０℃以上、より好ましくは６０℃以上である。重合反応温度が４０℃未満であると、開環重合性モノマー種によっては、圧縮性流体による溶融に長い時間がかかったり、溶融が不十分であったり、触媒の活性が低くなったりする。これにより、重合時には反応速度が低下しやすくなり、定量的に重合反応を進めることができなくなる場合がある。
【００９４】
重合反応温度の上限は、特に限定されないが、１７０℃、又は、開環重合性モノマーの融点より３０℃高い温度のうちいずれか高い温度である。重合反応温度の上限は、好ましくは、１５０℃、又は、開環重合性モノマーの融点のうちいずれか高い温度である。重合反応温度の上限は、より好ましくは、１３０℃、又は、開環重合性モノマーの融点より２０℃低い温度のうちいずれか高い温度である。重合反応温度が、開環重合性モノマーの融点より３０℃高い温度を超えると、開環重合の逆反応である解重合反応も平衡して起こりやすく、定量的に重合反応が進みにくくなる。室温で液状である開環重合性モノマーなどの融点が低い開環重合性モノマーを使用する場合においては、触媒の活性を高めるため、重合反応温度を開環重合性モノマーの融点より３０℃以上高い温度としてもよい。この場合でも、特に限定されないが、重合反応温度を、生成されるポリマーの融点より低い温度とすることが可能であり、１７０℃以下とすることが好ましい。
【００９５】
なお、重合反応温度は、反応容器６６に設けられたヒータあるいは反応容器６６の外部からの加熱等により制御される。また、重合反応温度を測定する場合、重合反応によって得られたポリマーを用いてもよい。
【００９６】
超臨界二酸化炭素を用いた従来のポリマーの製造方法において、超臨界二酸化炭素はポリマーの溶解能が低いことから、多量の超臨界二酸化炭素を用いて開環重合性モノマーを重合させていた。本実施形態によれば、圧縮性流体を用いたコアシェル型粒子の製造方法においては、従来にない高い濃度で開環重合性モノマーを開環重合させることができる。この場合、圧縮性流体の存在下、反応容器６６内が高圧となり、生成したポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が低下する。これにより、生成したポリマーが低粘度化するので、ポリマーの濃度が高くなった状態でも均一に開環重合反応が進行する。また、本実施形態において、第１の圧縮性流体と開環重合性モノマーを連続的に接触させ、溶融させた場合には、反応系におけるポリマーの濃度のばらつきが生じにくくなる。
【００９７】
本実施形態において、重合反応時間（反応容器６６内の平均滞留時間）は、目標とする分子量に応じて設定されるが、通常、１時間以内が好ましく、４５分間以内がより好ましく、３０分間以内が特に好ましい。本実施形態の製造方法によると、重合反応時間を２０分間以内とすることもできる。これは、圧縮性流体中での開環重合性モノマーの重合では前例がない短時間である。
【００９８】
重合時の圧力、すなわち第１の圧縮性流体の圧力は、ボンベ２１から供給された第１の圧縮性流体が液化ガス（図２の相図の（２））、または高圧ガス（図２の相図の（３））となる圧力でもよいが、超臨界流体（図２の相図の（１））となる圧力が好ましい。第１の圧縮性流体を超臨界流体の状態とすることで、開環重合性モノマーの溶融が促進され、均一かつ定量的に重合反応を進めることができる。なお、二酸化炭素を第１の圧縮性流体として用いる場合、反応の効率化やポリマー転化率等を考慮すると、その圧力は、３．７ＭＰａ以上、好ましくは５ＭＰａ以上、より好ましくは臨界圧力の７．４ＭＰａ以上である。また、二酸化炭素を圧縮性流体として用いる場合、同様の理由により、その温度は２５℃以上であることが好ましい。
【００９９】
反応容器６６内の水分量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、開環重合性モノマーに対して、４モル％以下が好ましく、１モル％以下がより好ましく、０．５モル％以下が特に好ましい。前記水分量が、４モル％を超えると、水分自体も開始剤として寄与するため、分子量の制御が困難となる場合がある。重合反応系内の水分量を制御するために、必要に応じて、前処理として、開環重合性モノマー、その他原材料に含まれる水分を除去する操作を加えてもよい。
【０１００】
反応容器６６では、溶融した開環重合性モノマーが反応することで、溶融した状態のポリマーが得られる。この場合、ポリマーと第１の圧縮性流体とを含む混合物Ｙ３の粘度は、ノズル６９によって噴射することのできる粘度であれば特に限定されないが、低ければ低いほどノズル径を小さくしても噴射することが可能となり、微粒子化が容易である。なお、混合物Ｙ３において、ポリマーは、圧縮性流体によって溶融している。
【０１０１】
反応容器６６で生成したポリマーを含有する混合物には、必要に応じて添加剤を添加することができる。添加剤が反応に関与する場合は、ポンプ４２を作動させ、バルブ４３を開き、混合装置６７にて反応容器６６で生成したポリマーを含有する混合物及び添加剤を混合する。添加剤が反応に関与しない場合は、予めタンク１１に開環重合性モノマーと同時に添加することもできる。ここで、添加剤が常温で固体である場合は、添加剤タンク４１の温度調節器を作動させ添加剤を加熱などで溶融させてもよい。加熱以外の方法としては、例えば、有機溶媒を添加する方法、圧縮性流体を接触させる方法などがある。また混合装置６７が攪拌装置を有する場合には、反応容器６６で生成されたポリマーを含有する混合物と添加剤を攪拌してもよい。
【０１０２】
＜＜造粒工程＞＞
続いて、本実施形態のコアシェル型粒子の製造方法における造粒工程について説明する。この造粒工程は、重合工程で得られたポリマーを含有する混合物Ｙ３に第２の圧縮性流体を供給しつつ、この混合物Ｙ３を噴射して造粒する工程である。
【０１０３】
ここでは、図３の粒子製造装置１を用いた一例について説明する。ボンベ５１は、第２の経路で第２の圧縮性流体となる物質の一例として窒素を貯蔵している。ポンプ５２は、ボンベ５１に貯蔵された窒素を加圧し、背圧弁５３を介して第６の経路に供給する。ポンプ５２と背圧弁５３との間には必要に応じて蓄圧機を設置してもよい。ポンプ５２又は蓄圧機によって付与される圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１ＭＰａ以上が好ましく、１０ＭＰａ以上２００ＭＰａ以下がより好ましく、３１ＭＰａ以上１００ＭＰａ以下が特に好ましい。圧縮性流体に付与される圧力が１ＭＰａより小さいと、ポリマーが流動化しても造粒できる程の可塑化効果が得られないことがある。圧力はいくら高くても問題はないが、高圧になるほど装置が重厚になり設備コストは高くなる。
【０１０４】
ポンプ５２によって供給される窒素は、ヒータ６１によって加熱されて圧縮性流体となる。ヒータ６１の設定温度としては、供給された物質を圧縮性流体とすることができる温度であれば特に制限されない。
【０１０５】
次に、背圧弁６８を開放することにより、生成したポリマー、多孔質粒子及び第１の圧縮性流体を含む混合物Ｙ３を、反応容器６６からノズル６９に供給する。これにより、反応容器６６から供給された混合物Ｙ３と、ボンベ５１から供給された第２の圧縮性流体とを連続的に接触させて、ノズル６９から圧力差によって大気圧下に連続的に噴射される。このようにして、第２の圧縮性流体を供給しつつ、混合物Ｙ３をノズル６９から噴射することができる。なお、混合物Ｙ３において、ポリマーは、圧縮性流体によって溶融している。
【０１０６】
この場合、第２の圧縮性流体の供給により噴射される混合物の固形分濃度が下がるので、混合物Ｙ３の更なる低粘度化を達成できる。その結果、噴射される混合物Ｙ３の温度が一定に制御されるだけでなく、噴射速度（出口線速）も高くなり、出口線速向上による混合物Ｙ３への剪断力も大きくなる。また、第２の圧縮性流体として窒素を用いることにより、ノズル６９近傍での圧力変化に伴う、ジュール・トムソン効果による温度の低下も緩和されるので、ノズル６９の詰まりが発生しにくくなる。ノズル６９から噴射された混合物Ｙ３は、粒子Ｐとなった後、固化する。この場合、混合物の低粘度化、低固形分濃度化の相乗効果によって、合着のない均一な微粒子を長時間に渡って得ることができる。また、製造される粒子Ｐの形状も均一に安定化される効果が得られる。
【０１０７】
本実施形態の製造方法によると、開環重合性モノマーと圧縮性流体とを接触させて開環重合性モノマーを開環重合させることで、開環重合性モノマーの融点程度の温度でポリマーの溶融体を形成させることができる。これに対して、従来の方法のように、ポリマーを加熱して溶融させた後、圧縮性流体とを混合して造粒する場合には、ポリマーの融点以上の温度にポリマーを加熱しなければならない。本実施形態の製造方法によると、低い温度での造粒が可能となるため、従来の製造方法と比して、ポリマーの解重合反応を大幅に抑制できる。これにより、コアシェル型粒子Ｐにおける、開環重合性モノマーのポリマー転化率を、９６モル％以上、好ましくは９８モル％以上とすることができる。ポリマー転化率が９６モル％に満たない場合、ポリマーとしての熱特性が不十分になり、別途開環重合性モノマーを除去する操作が必要になる場合がある。なお、本実施形態においてポリマー転化率とは、原材料としての開環重合性モノマーに対する、ポリマーの生成に寄与した開環重合性モノマーの割合を意味する。ポリマーの生成に寄与した開環重合性モノマーの量は、生成したポリマーの量から未反応の開環重合性モノマー（残存開環重合性モノマー）の量を差し引くことにより得られる。
【０１０８】
本発明において、金属触媒を使用せずに開環重合を行ってコアシェル型粒子を生成した場合、得られたコアシェル型粒子は実質的に金属触媒及び有機溶媒を含まず、残存モノマー量も極めて少ないことから、安全性、安定性に優れる。したがって、本実施形態で得られるコアシェル型粒子は、日用品、医薬品、化粧品、電子写真用トナー等の用途として幅広く適用される。
なお、本発明において、金属触媒とは、開環重合に用いられる触媒であって金属を含むものである。実質的に金属触媒を含まないとは、例えばＩＣＰ発光分析法、原子吸光分析法あるいは比色法などの公知の分析手法でポリマー中の金属触媒の含有量を検出したときに、検出限界以下であることをいう。
また、本発明において、有機溶媒とは、開環重合に用いられる有機物の溶媒であり、開環重合反応で得られるポリマーを溶解せしめるものである。実質的に有機溶媒を含有しないとは、以下の測定方法により測定されるポリマー中の有機溶媒の含有量が検出限界以下であることをいう。
【０１０９】
（残留有機溶媒の測定方法）
測定対象となるポリマー１質量部に２−プロパノール２質量部を加え、超音波で３０分間分散させた後、冷蔵庫（５℃）にて１日以上保存し、ポリマー中の有機溶媒を抽出する。上澄み液をガスクロマトグラフィ（ＧＣ−１４Ａ，ＳＨＩＭＡＤＺＵ）で分析し、ポリマー中の有機溶媒および残留モノマーを定量することにより有機溶媒濃度を測定する。かかる分析時の測定条件は、以下の通りである。
装置            ：島津ＧＣ−１４Ａ
カラム          ：ＣＢＰ２０−Ｍ  ５０−０．２５
検出器          ：ＦＩＤ
注入量          ：１μＬ〜５μＬ
キャリアガス    ：Ｈｅ  ２．５ｋｇ／ｃｍ２
水素流量        ：０．６ｋｇ／ｃｍ２
空気流量        ：０．５ｋｇ／ｃｍ２
チャートスピード：５ｍｍ／ｍｉｎ
感度            ：Ｒａｎｇｅ１０１×Ａｔｔｅｎ２０
カラム温度      ：４０℃
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐ  ：１５０℃
【０１１０】
〔第２の実施形態〕（応用例）
続いて、第１の実施形態の応用例としての第２の実施形態について説明する。第２の実施形態では、数種類の開環重合性モノマーを加えるタイミングを適宜設定することにより、ポリマーの複合体を合成する。なお、本実施形態において、複合体とは、モノマーを複数の系列に分けて重合して得られる２種以上のポリマーセグメントを有する共重合体又はモノマーを複数の系列に分けて重合して得られる２種以上のポリマーの混合物を意味する。以下、複合体の一例として、ステレオコンプレックスの合成方法を二通り示す。
【０１１１】
＜第１の方法＞
まず、図４及び図５を用いて第１の方法について説明する。図４及び図５は、第１の方法で用いられる粒子製造装置を示す模式図である。第１の方法では、図４の粒子製造装置２における系列１で、第１の実施形態と同様の製造方法でポリマーを生成し、得られた中間体としてのポリマーと、新たに導入された第２の開環重合性モノマーとを系列２で接触させて第１の圧縮性流体の存在下、連続的に混合させることによって、複合体生成物（最終的なポリマー）のコアシェル型粒子ＰＰを製造する。なお、図４の粒子製造装置２における系列２と同様の系列を直列に繰り返すことにより、３種以上のセグメントを有する複合体生成物を得ることもできる。
【０１１２】
続いて、図５を用いて粒子製造装置２の具体例について説明する。粒子製造装置２は、系列１として、第１の実施形態の粒子製造装置１におけるＡ部（図３参照）と同様の構成と、系列２として、Ｃ部と、第１の実施形態の粒子製造装置１におけるＢ部（図３参照）と同様の構成と、を有する。なお、粒子製造装置２におけるＡ部及びＢ部は、粒子製造装置１におけるＡ部及びＢ部と同様の構成であるため、詳細な説明を省略する。
【０１１３】
粒子製造装置２において、Ｃ部は、混合装置１６４と混合装置１６５との間にＡ部で生成された第１の圧縮性流体を含むポリマーを混合する混合装置１７０を設けてある以外は、Ａ部と同様の構成となっている。
【０１１４】
系列２のＣ部において、タンク１１１は、系列１のＡ部のタンク１１と同様の構成であるが、貯蔵される物質が第２の開環重合性モノマーである点で異なる。系列２のＣ部において、ボンベ１２１、触媒タンク１３１、添加剤タンク１４１は、系列１のＡ部のボンベ２１、触媒タンク３１、添加剤タンク４１と同様の構成であり、貯蔵される圧縮性流体、触媒、添加剤は、それぞれＡ部のものと同じであっても異なるものであってもよい。系列２のＣ部において、ポンプ（１１２，１２２，１３２，１４２）、バルブ（１１３，１２３，１３３，１４３）、混合装置（１６４，１６５，１６７）、反応容器１６６は、それぞれ系列１のＡ部のポンプ（１２，２２，３２，４２）、バルブ（１３，２３，３３，４３）、混合装置（６４，６５，６７）、反応容器６６と同様の構成である。なお、混合装置１６４は、開環重合性モノマーを導入するための導入口１６４ａと、圧縮性流体を導入するための圧縮性流体導入口１６４ｂとを有する。
【０１１５】
混合装置１７０は、混合装置１６４から供給され、第２の開環重合性モノマーを含む混合物Ｙ１−２と、系列１のＡ部から供給された中間体としてのポリマーの混合物Ｙ３とを混合し、混合物Ｙ４を生成するための装置である。混合装置１７０は、第２の開環重合性モノマーを含む混合物Ｙ１−２と、系列１から供給され、第１の開環重合性モノマーを開環重合して得られたポリマーの混合物Ｙ３を均質混合できるものであれば特に限定するものではなく、混合装置１６４と同じ混合装置であっても別の混合装置であってもかまわない。
【０１１６】
第１の方法では、反応容器６６で第１の開環重合性モノマー（例えば、Ｌ−ラクチド）を重合し、反応が定量的に終了した後、第２の開環重合性モノマーの一例としての光学異性体の開環重合性モノマー（例えば、Ｄ−ラクチド）を反応容器１６６に加え、さらに重合反応を行う。これにより、ステレオブロック共重合体が得られる。得られたステレオブロック共重合体を含む混合物Ｙ５は、第１の実施形態と同様の造粒工程を経て、複合体から構成されるコアシェル型粒子ＰＰとなる。この方法は、残存開環重合性モノマーが少ない状態で、開環重合性モノマーの融点以下で反応を進められることから、ラセミ化が非常に起こりにくく、かつ１段階の効率的な反応で粒子ＰＰが得られるため非常に有用である。
【０１１７】
なお、第１の方法において、原材料としての多孔質粒子は、タンク１１及びタンク１１１の少なくともいずれかに貯蔵しておけばよい。
【０１１８】
＜第２の方法＞
続いて、図６を用いて第２の方法について説明する。図６は、第２の方法で用いられる粒子製造装置３を示す模式図である。第２の方法では、第１の実施形態の製造方法でそれぞれ製造された複数のポリマーを第１の圧縮性流体の存在下、連続的に混合させることによって、複合体生成物を製造する。複数のポリマーは、互いに光学異性体の開環重合性モノマーをそれぞれ重合したものである。粒子製造装置３は、第１の実施形態の粒子製造装置１におけるＡ部と同様の構成のものを並列に並べた重合部と、混合装置８０と、第１の実施形態の粒子製造装置１におけるＢ部と同様の構成の造粒部と、を有する。
【０１１９】
なお、第２の方法において、原材料としての多孔質粒子は、２つのＡ部のタンク１１の少なくともいずれかに貯蔵しておけばよい。
【０１２０】
混合装置８０としては、各系列のＡ部から供給された複数のポリマーを混合可能なものであれば特に限定されないが、公知のＴ字型継手、スワール流れを積極的に利用したスワールミキサー、スタティックミキサー、そして混合部で２液が衝突する中心衝突型混合器などが挙げられる。また、混合装置８０は、ヒータもしくはジャケットなどで温度管理ができることが望ましい。混合装置８０で各ポリマーを混合させる際の温度（混合温度）は、各系列のＡ部の反応容器６６における重合反応温度と同様に設定することができる。なお、混合装置８０は、混合されるポリマーに、別途、圧縮性流体を供給する機構を有していてもよい。
【０１２１】
混合装置８０の導入口は、耐圧性の超高圧管等を介して各系列のＡ部の排出口と接続している。ここで、Ａ部の排出口とは、反応容器６６、又は、混合装置６７の排出口を意味する。いずれの場合でも、各系列のＡ部で生成されたポリマー、又はポリマーと多孔質粒子とを含有する混合物を、常圧に戻すことなく、ポリマーを溶融した状態のまま混合装置８０に供給することができる。その結果、圧縮性流体の存在下、各ポリマーが低粘度化するので、混合装置８０では、より低温で２種類以上のポリマーを混合することが可能となる。なお、図６では、超高圧配管等を有することによりＡ部を並列に二つ備えた例を示したが、複数の継手を設けることにより、Ａ部を並列に三つ以上備えていてもよい。その場合、原材料としての多孔質粒子は、３つのＡ部のタンク１１の少なくともいずれかに貯蔵しておけばよい。
【０１２２】
第２の方法では、あらかじめＡ部における各重合工程で、Ｌ体、Ｄ体のモノマー（例えば、ラクチド）を第１の圧縮性流体の存在下でそれぞれ重合する。さらに、重合により得られた各ポリマーを第１の圧縮性流体の存在下で混合して複合体を得る。通常、ポリ乳酸などのポリマーは、残存開環重合性モノマーが限りなく少ない場合でも、再度加熱溶解すると、分解してしまうことが多い。第２の方法では、第１の圧縮性流体の存在下で溶融させた低粘性のポリ乳酸を、融点以下で混合することにより、第１の方法と同様にラセミ化や熱劣化を抑えることができるため有用である。
【０１２３】
なお、第１の方法および第２の方法では、互いに光学異性体の開環重合性モノマーをそれぞれ重合してステレオコンプレックスを製造する場合について説明した。しかしながら、本実施形態で用いられる開環重合性モノマーは互いに光学異性体である必要はない。また、第１の方法と第２の方法とを組み合わせることにより、ステレオコンプレックスを形成するブロック共重合体を混合することも可能である。
【０１２４】
＜実施形態の効果＞
本実施形態のコアシェル型粒子の製造方法によると、以下の理由により、低コスト、低環境負荷、省エネルギー、省資源の点で優れ、成形加工性、熱安定性に優れたポリマーを含有するコアシェル型粒子の提供が可能となる。
（１）高温（例えば１５０℃超）で反応させる溶融重合法と比較して、低温で反応が進む。
（２）低温で反応が進むので、副反応もほとんど起こらず、加えた開環重合性モノマーに対して高収率でポリマーが得られる（すなわち未反応の開環重合性モノマーが少ない）。これにより、成形加工性や熱安定性を低下させる未反応の開環重合性モノマーを除去するための精製工程を簡略化又は省略できる。
（３）触媒として有機触媒を選択した場合には、コアシェル型粒子に金属触媒を含有しないので、その除去工程が不要である。
（４）有機溶媒を用いた重合法では、溶媒を除去する工程が必要となる。本実施形態のコアシェル型粒子の製造方法では、圧縮性流体を用いるため廃液等も発生せず、乾燥したコアシェル型粒子が１段階の工程で得られることから、乾燥工程も簡略化又は省略できる。
（５）圧縮性流体を用いるため、有機溶媒を用いずに開環重合反応を行うことができる。（６）圧縮性流体中に開環重合性モノマーを溶融させた後に、触媒を加えて開環重合させるため、均一に反応が進む。このため、光学異性体や他のモノマー種との共重合体を得る場合に、好適に用いられる。
【実施例】
【０１２５】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるものではない。「部」は、特に明示しない限り「質量部」を表す。「％」は、特に明示しない限り「質量％」を表す。
【０１２６】
＜モノマーのポリマー転化率＞
・ラクチドのポリマー転化率
日本電子株式会社製核磁気共鳴装置ＪＮＭ−ＡＬ３００を使用し、重クロロホルム中で粒子を構成するポリマー生成物（ポリ乳酸）の核磁気共鳴測定を行った。この場合、ポリ乳酸由来の四重線ピーク面積（５．１０ｐｐｍ〜５．２０ｐｐｍ）に対するラクチド由来の四重線ピーク面積（４．９８ｐｐｍ〜５．０５ｐｐｍ）の比を算出し、これを１００倍したものを未反応モノマー量（モル％）とした。ポリマー転化率は、１００から、算出した未反応モノマー量を差し引いた値である。
【０１２７】
・ε−カプロラクトンのポリマー転化率
日本電子株式会社製核磁気共鳴装置ＪＮＭ−ＡＬ３００を使用し、重クロロホルム中で粒子を構成するポリマー生成物（ポリカプロラクトン）の核磁気共鳴測定を行った。この場合、ポリカプロラクトン由来の三重線ピーク面積（４．０４ｐｐｍ〜４．０８ｐｐｍ）に対するカプロラクトン由来の三重線ピーク面積（４．２２ｐｐｍ〜４．２５ｐｐｍ）の比を算出し、これを１００倍したものをポリカプロラクトンにおける未反応カプロラクトンモノマー量（モル％）とした。ポリマー転化率は、１００から、算出した未反応モノマーの量を差し引いた値である。
【０１２８】
・グリコリドのポリマー転化率
日本電子株式会社製核磁気共鳴装置ＪＮＭ−ＡＬ３００を使用し、重クロロホルム中で粒子を構成するポリマー生成物（ポリグリコール酸）の核磁気共鳴測定を行った。この場合、ポリグリコール酸由来の三重線ピーク面積（４．８０ｐｐｍ〜４．９０ｐｐｍ）に対するグリコリド由来の三重線ピーク面積（４．２５ｐｐｍ〜４．３０ｐｐｍ）の比を算出し、これを１００倍したものをポリグリコール酸における未反応グリコリドモノマー量（モル％）とした。ポリマー転化率は、１００から、算出した未反応モノマーの量を差し引いた値である。
【０１２９】
＜連続生産性＞
粒子製造装置１で８時間以上連続運転を行った後に混合装置６４を分解し、単管部分やスクリュー等にゲル化物などが付着しているかどうかを目視評価した。目視評価の結果、ゲル化物の付着が無い場合「○」とし、ありの場合「×」とした。
【０１３０】
＜粒子径（体積平均粒径：Ｄｖ）＞
粒径分布の測定に「マイクロトラックＵＰＡ−１５０」（日機装株式会社製）を用いて測定し、解析ソフト「マイクロトラック  パーティクルサイズ  アナライザ−Ｖｅｒ．１０．１．２−０１６ＥＥ」（日機装株式会社製）を用いて解析を行った。
具体的には、ガラス製３０ｍＬサンプル瓶に、コアシェル型粒子、次いで、水を添加し、１０質量％の分散液を調製した。得られた分散液を「超音波分散器Ｗ−１１３ＭＫ−ＩＩ」（本多電子株式会社製）で２分間分散処理した。水でバックグラウンドを測定した後、前記分散液を滴下し、測定器のサンプルローディングの値が１〜１０の範囲となる条件で分散粒子径を測定した。本測定法は分散粒子径の測定再現性の点から測定器のサンプルローディングの値が１〜１０の範囲となる条件で測定することが重要である。前記サンプルローディングの値を得るために前記分散液の滴下量を調節する必要がある。測定・解析条件は、以下のように設定した。
分布表示    ：体積
粒径区分選択：標準
チャンネル数：４４
測定時間    ：６０ｓｅｃ
測定回数    ：１回
粒子透過性  ：透過
粒子屈折率  ：１．５
粒子形状    ：非球形
密度        ：１ｇ／ｃｍ３
【０１３１】
＜ＢＥＴ比表面積＞
コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積は、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒ３０００（株式会社島津製作所製）を用いて測定した。コアシェル型粒子１ｇを専用セルに入れ、ＴｒｉＳｔａｒ用脱ガス専用ユニット、バキュプレップ０６１（株式会社島津製作所製）を用いて、前記専用セルないの脱気処理を行った。脱気処理は室温下で行い、少なくとも１００ｍｔｏｒｒ以下の減圧条件下で２０時間行った。脱気処理を行った専用セルは、ＴｒｉＳｔａｒ３０００を用いて自動でＢＥＴ比表面積を得ることができる。なお、吸着ガスとしては、窒素ガスを用いた。
【０１３２】
＜平均孔径＞
電界放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）を用いて、粒子（多孔質粒子又はコアシェル型粒子）を観察し、得られた画像から粒子の細孔の孔径を測定した。１００個の細孔の孔径を測定し、それらの平均値を平均孔径とした。
【０１３３】
＜分子量＞
ＧＰＣ（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により以下の条件で測定した。
・装置：ＧＰＣ−８０２０（東ソー株式会社製）
・カラム：ＴＳＫ  Ｇ２０００ＨＸＬ及びＧ４０００ＨＸＬ（東ソー株式会社製）
・温度：４０℃
・溶媒：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
・流速：１．０ｍＬ／分間
濃度０．５質量％のポリマーを１ｍＬ注入し、上記の条件で測定したポリマーの分子量分布から単分散ポリスチレン標準試料により作成した分子量校正曲線を使用してポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）を算出した。分子量分布はＭｗをＭｎで除した値である。
【０１３４】
＜コアシェル型粒子、及びシェル層の平均厚み＞
得られた粒子がコアシェル型粒子であることは、走査型電子顕微鏡による粒子の断面観察を実施することにより確認した。
また、コアシェル型粒子におけるシェル層の厚みは、走査型電子顕微鏡によるコアシェル型粒子の断面観察により得られた画像から定規を使って測定した。シェル層の厚みを１００箇所測定し、それらの平均値をシェル層の平均厚みとした。
【０１３５】
（実施例１）
図３の粒子製造装置１を用いて、Ｌ−ラクチド（以下、「ラクチド」と称することがある）の開環重合により得られたポリマーを多孔質アパタイト表面にコーティングした粒子を製造した。ボンベ２１として炭酸ガス（二酸化炭素）ボンベを用いた。また、ボンベ５１として窒素ボンベを用いた。なお、実施例１においては、添加剤タンク４１、ポンプ４２、混合装置６７は使用しなかった。
【０１３６】
開環重合性モノマーであるラクチドと粒径６．０μｍの多孔質アパタイト（ハイドロキシアパタイト、ｍＳＨＡｐ、株式会社ソフセラ製）を図３で示される粒子製造装置１のタンク１１に投入し、加熱溶融させ、開始剤としてラウリルアルコールをラクチド９９モルに対して１モルとなるようにタンク１１に投入した。ポンプ２２を作動させて、バルブ２３を開放して、第１の圧縮性流体として二酸化炭素を４０℃、５０ＭＰａになるように導入した。また、ポンプ１２を作動させて、バルブ１３を開放して、タンク１１内のラクチド、多孔質アパタイト及びラウリルアルコールの混合物である原材料と第１の圧縮性流体とを連続的に接触させて混合装置６４（スタティックミキサー）で混合して混合物Ａを得た。このとき、原材料は１９０ｇ／分間で混合装置６４へ供給し、第１の圧縮性流体は１０ｇ／分間で混合装置６４へ供給した。
【０１３７】
次にポンプ３２を作動させて、バルブ３３を開放して、触媒タンク３１に投入した触媒１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を、ラクチド９９．９モルに対して０．１モルとなるように混合装置６５（スタティックミキサー）へ供給し、混合物Ａと混合して混合物Ｂを得た。得られた混合物Ｂを反応容器６６（チューブリアクター）へ導入して、ラクチドの開環重合を行うことによりポリマー生成物を含む混合物Ｃを得た。反応容器６６内での混合物Ｂ及びＣの平均滞留時間は約２０分間とした。
【０１３８】
次に、ポンプ５２とヒータ６１とを使用し、５０ＭＰａ、４０℃を維持するように、第２の圧縮性流体としての超臨界窒素を、得られた混合物Ｃに供給しつつ、混合物Ｃをノズル径１００μｍのノズル６９から連続的に噴射した。噴射した混合物Ｃは、粒子化した後、固化して［コアシェル型粒子１］が得られた。
【０１３９】
実施例１におけるモノマーのポリマー転化率、連続生産性を表１−１に示した。
また、［コアシェル型粒子１］の体積平均粒径Ｄｖ、平均孔径、ＢＥＴ比表面積、シェル層の平均厚みを表１−３に示した。
更に、［コアシェル型粒子１］を構成するポリマーの重量平均分子量Ｍｗ、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を表１−１に示した。
【０１４０】
＜微細コーティング性＞
得られたコアシェル型粒子において、コアである多孔質粒子の表面の微細構造に沿ってシェル層であるポリマーが均一にコーティングされているかどうかを、ＳＥＭ観察により測定した。
そして、以下の評価基準により、評価を行った。結果を表１−３に示した。
〔評価〕
○：多孔質粒子の細孔の内部にまでコーティングされている
×：多孔質粒子の細孔をコーティング膜が塞いでいる
【０１４１】
（実施例２〜１９）
実施例１において、モノマー及び多孔質粒子の種類、物性、並びに噴射条件（ノズル径）を表１−１に記載のように変えた以外は、実施例１と同様にして、コアシェル型粒子を得た。得られたコアシェル型粒子について、実施例１と同様の評価を行った。結果を表１−１、及び表１−３に示した。
【０１４２】
（比較例１）
３００ｍＬの四つ口セパラブルフラスコ中に、Ｌ−ラクチド２００ｇ、及び６．０μｍ多孔質アパタイト（ハイドロキシアパタイト、ｍＳＨＡｐ、株式会社ソフセラ製）１０ｇを投入し、内温を徐々に１５０℃まで昇温し、その後、１０ｍｍＨｇで３０分間脱水処理を行った。次いで、Ｎ２パージ下で１７０℃まで昇温し、目視下で系が均一化したことを確認した後、２−エチルヘキサン酸スズ５０ｍｇを系に投入して重合反応を行った。この際、系の内温が１９０℃を超えないように制御した。２時間の反応時間経過後、系を再び流出ラインに切り替え、１９０℃、１０ｍｍＨｇの条件下で脱ラクチドし、重合反応を完結させ、有機無機複合体を得た。次いで、前記有機無機複合体を、実施例１と同様に５０ＭＰａ、４０℃環境下で２時間放置し、混合物をノズル径４００μｍのノズル６９から連続的に噴射した。噴射した混合物は、粒子化した後、固化して［コアシェル型粒子］が得られたが、多孔質アパタイトの微細構造に沿ったポリマーコーティングができておらず、均一性が得られなかった。
【０１４３】
（比較例２）
比較例１で合成した有機無機複合体を酢酸エチルに溶解させ、これを油相として扱い、別途水相を作製することで乳化を実施した。なお、水相には、イオン性界面活性剤、乳化安定剤、増粘剤を所定量添加した。結果、６．０μｍ多孔質アパタイト表面にはポリ乳酸が被覆したが、均一性が得られなかった。
【０１４４】
【表１−１】
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【０１４５】
表１−１中、多孔質粒子の種類は、以下のとおりである。
【０１４６】
【表１−２】
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【０１４７】
【表１−３】
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【０１４８】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  開環重合性モノマーと、多孔質粒子と、圧縮性流体とを含有する第１の混合物中で、前記開環重合性モノマーを開環重合する重合工程と、
前記重合工程により得られたポリマーと、前記多孔質粒子と、前記圧縮性流体とを含有する第２の混合物を噴射しコアシェル型粒子を造粒する造粒工程とを含むことを特徴とするコアシェル型粒子の製造方法である。
＜２＞  前記第１の混合物が、触媒を含有する前記＜１＞に記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜３＞  前記圧縮性流体が、二酸化炭素を含有する前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜４＞  前記開環重合性モノマーが、カルボニル基を環内に有するモノマーである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜５＞  前記多孔質粒子が、タンパク質、リン酸カルシウム類、及び金属酸化物の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜６＞  前記タンパク質が、ＢＭＰ、ＥＰ４Ａ、ＦＧＦ−１８、ＶＥＧＦ、及びｂＦＧＦの少なくともいずれかある前記＜５＞に記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜７＞  前記リン酸カルシウム類が、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、及びリン酸八カルシウムの少なくともいずれかである前記＜５＞に記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜８＞  前記金属酸化物が、シリカ、チタニア、ジルコニア、及びジンカイトの少なくともいずれかである前記＜５＞に記載のコアシェル型粒子の製造方法である。
＜９＞  前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載のコアシェル型粒子の製造方法によって得られることを特徴とするコアシェル型粒子である。
＜１０＞  多孔質粒子であるコア粒子と、前記コア粒子を被覆するシェル層とを含有するコアシェル型粒子であって、
前記コアシェル型粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、０．１μｍ〜２０．０μｍであり、
前記コアシェル型粒子の平均孔径が、１０ｎｍ〜２００ｎｍであり、
前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積が、１ｍ２／ｇ〜１００ｍ２／ｇであり、
前記コアシェル型粒子における前記シェル層の平均厚みが、１０ｎｍ〜３μｍであることを特徴とするコアシェル型粒子である。
＜１１＞  前記コアシェル型粒子のＢＥＴ比表面積と、前記コア粒子のＢＥＴ比表面積との差が、絶対値で、１．５ｍ２／ｇ以下である前記＜１０＞に記載のコアシェル型粒子である。
＜１２＞  前記コアシェル型粒子の平均孔径と、前記コア粒子の平均孔径との差が、絶対値で、１００ｎｍ以下である前記＜１０＞から＜１１＞のいずれかに記載のコアシェル型粒子である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１４９】
【特許文献１】特開２００６−１０４３４２号公報
【特許文献２】特許３２７０１９８号公報
【特許文献３】特表平１１−５０６７４４号公報
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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