(57)【要約】      （修正有）【課題】癌治療および高血圧治療に有効なＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物の提供。【解決手段】式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物。2015180616.tif 000022（式中、Ｒ１はアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、Ｒ２はＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはアセチル基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物。
【化１】
2015180616.tif 000021
（式（１）中、
Ｒ１は置換していてもよいアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ２はＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはアセチル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）またはアセチル基である場合には隣接する炭素原子間結合としての二重結合であり、またＲ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合にはエポキシ基であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して同じまたは異なっていてもよく、置換していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基である。）
【請求項２】
上記式（１）中、Ｒ１が置換していてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
アリール基がフェニル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
アリール基がフッ素原子で置換されたフェニル基である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
上記式（１）中、Ｒ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）である請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
上記式（１）中、Ｒ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項７】
上記式（１）中、Ｒ２がアセチル基である請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項８】
上記式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して同じまたは異なっていてもよく、置換していてもよいアルキル基である請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項９】
置換していてもよいアルキル基がメチル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
置換していてもよいアルキル基がエチル基である請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
上記式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれか一つまたは二つが置換していてもよいアルケニル基である請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項１２】
置換していてもよいアルケニル基が２―プロペニル基である請求項１１記載の化合物
【請求項１３】
上記式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれか一つまたは二つが置換していてもよいアリール基である請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項１４】
アリール基がフェニル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、下記の化合物から選ばれる化合物である請求項１記載の化合物。
１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール
１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール
２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
１，２−ビス（（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）エタン
１，３−ビス（２−（ジメチル（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）エチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン
１−（フェニルスルフォニル）−２−アセチル―１Ｈ−インドール
２−エチル―２，３−エポキシ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
８−（（２−ジメチル（２―プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン
（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド
（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
抗癌剤組成物であることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌が前立腺癌である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗高血圧剤組成物であることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物および上記Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、全世界的な疾患である癌に対しては、化学療法、外科的療法、放射線療法等の様々な治療法が適用されてきているが、抗癌剤を用いる化学療法は外科的療法や放射線療法とともに癌の治療法として重要な位置を占め、種々の抗癌剤が提供されている。がん治療のための化学療法に用いられる抗癌剤の有効成分としての新規医薬分子の開発は世界中で鋭意行われている。しかしながら、これまでの抗癌剤は必ずしも満足のいくものではなく、治療成績の点や重篤な副作用の点で問題が残っているばかりか多剤耐性の問題などもあるため、より優れた抗癌剤の出現が求められている。これまでにない新規な構造を有する化合物は新たな作用機構を示し、より有効で、より副作用の少ない薬剤となる可能性が高い。またその作用機構により、抗癌剤以外の医薬としての効果も期待できるものである。
【０００３】
高血圧症は代表的な生活習慣病であり、その患者数は年々増加している。高血圧症は脳出血、クモ膜下出血、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、腎硬化症等種々の合併症を引き起こすことが知られており、高血圧症の発症メカニズムについて様々な研究が行われてきている。
血圧の調節系として、昇圧に関与するレニン・アンジオテンシン系と降圧に関与するカリクレイン・キニン系が重要な役割を果たしている。レニン・アンジオテンシン系では肝臓から分泌されるアンジオシノーゲンが腎臓で生産されるレニンによってアンジオテンシンＩとなり、更にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。このアンジオテンシンＩＩは血管平滑筋を収縮させ、血圧を上昇させる。一方、降圧系のカリクレインはキニノーゲンに作用してブラジキニンを産生する。このブラジキニンには血管を拡張して血圧を下げる効果があるが、ＡＣＥにはこのブラジキニンを分解してしまう作用がある。このように、ＡＣＥは昇圧ペプチドであるアンジオテンシンＩＩの産生と降圧ペプチドであるブラジキニンの不活化という二つの作用によって血圧の上昇に関与していることが知られている。従って、このＡＣＥの酵素活性を抑制することにより血圧の上昇を抑制することが可能となる。このＡＣＥ阻害活性物質として開発されたプロリン誘導体であるカプトプリルやエナラプリル等は高血圧症の治療に広く用いられている。
【０００４】
インドール誘導体化合物の中でも、Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物はこれまでにもさまざまな薬理効果を示すものが見出されている。
特許文献１には、新規なＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物またはその医薬として許容しうる塩が記載されるとともに、この化合物またはその医薬として許容しうる塩がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用などの薬理活性を有することから、それらを含有してなる、人または動物における脱毛症、アクネ、前立腺症などのテストステロン５α−レダクターゼ介在性疾患の治療ないし予防に有用な医薬組成物が記載されている。
特許文献２には、新規なＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物およびこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルが記載されるとともに、この化合物およびその薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルが単球化学誘引性タンパク質―１（ＭＣＰ−１）に対する阻害活性を有することから、リュウマチ様関節炎、歯槽炎、喘息を含む炎症性疾患などの単球化学誘引性タンパク質―１により媒介される疾患治療への有効性が期待されていることが記載されている。
特許文献３には、新規な薬理活性を有するＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物および薬学的に許容される塩が記載されるとともに、この化合物および薬学的に許容される塩が１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有することから、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有する医薬、特に前立腺肥大症並びに前立腺癌治療剤として有用であることが記載されている。
【０００５】
非特許文献１には、新規なＮ−アリルスルフォニルインドール誘導体化合物の合成とインビトロでの抗真菌活性が記載されている。
非特許文献２、３には、コンピューターで設計したＮ−置換のインドール誘導体、ピロール誘導体、トリアリルピラゾール誘導体のフルクトースー１，６−ビスフォスファターゼ阻害活性を調べることで、高い阻害活性を示したインドール誘導体はタイプＩＩの糖尿病の治療薬として有用であることが記載されている。
上記のとおり、インドール誘導体化合物の中には、特定の作用機構に基づいて、特定の癌に対する有効性を見出されたものはあるが、より広範な抗癌作用を示すＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は見出されていない。また、ＡＣＥ阻害作用を示すＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は見出されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表平５−５０６０１０号公報
【特許文献２】特表２００１−５１２７１６号公報
【特許文献３】特許第５０９３０９６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖ．Ｂｏｊｉｎｏｖ，Ｒ．Ｂａｔｃｈｖａｒｏｖａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．＆  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｅｑ．１０／１９９６／Ｉ  ２７−３１ｐｐ
【非特許文献２】Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ  Ｒｕｎｄｎｉｔｓｋａｙａ，Ｄｍｉｔｒｙ  Ａ．Ｂｏｒｋｉｎ，Ｋｅｎ  Ｈｕｙｎｈ，Ｂｅｌａ  Ｔｏｒｏｋ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  Ｓｔｉｅｇｌｉｔｚ  ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１０，５，３８４−３８９
【非特許文献３】Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ  Ｒｕｎｄｎｉｔｓｋａｙａ，Ｋｅｎ  Ｈｕｙｎｈ，Ｂｅｌａ  Ｔｏｒｏｋ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ  Ｓｔｉｅｇｌｉｔｚ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，８７８−８８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、新規Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物を提供するとともに、これを有効成分として含有する医薬組成物、特に癌治療又は高血圧治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ね、本発明に想到したものであり、特定の置換基が置換した新規Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物を合成し、このＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物がマウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞およびヒト由来前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ及びＰＣ−３）に対して強い細胞増殖阻害活性を有することから抗癌剤、特に抗前立腺癌剤として有用であることを見出して、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは、前記Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物がＡＣＥ阻害活性を有することから抗高血圧剤として有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の式（１）で表される新規Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物に関する。
【化１】
2015180616.tif 000002
（式（１）中、
Ｒ１は置換していてもよいアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ２はＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはアセチル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）またはアセチル基である場合には隣接する炭素原子間結合としての二重結合であり、またＲ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合にはエポキシ基であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して同じまたは異なっていてもよく、置換していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基である。）
【００１１】
本発明は、式（１）中、Ｒ１が置換していてもよいアリール基である化合物に関する。また、本発明は該アリール基がフェニル基である化合物に関する。さらに、本発明は該アリール基がフッ素原子で置換されたフェニル基である化合物に関する。
【００１２】
本発明は、式（１）中、Ｒ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）である化合物に関する。
【００１３】
本発明は、式（１）中、Ｒ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である化合物に関する。
【００１４】
本発明は、式（１）中、Ｒ２がアセチル基である化合物に関する。
【００１５】
本発明は、式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して同じまたは異なっていてもよく、置換していてもよいアルキル基である化合物に関する。さらに、本発明は該アルキル基がメチル基である化合物またはエチル基である化合物に関する。
【００１６】
本発明は、式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれか一つまたは二つが置換していてもよいアルケニル基である化合物に関する。さらに、本発明は該アルケニル基が２−プロペニル基である化合物に関する。
【００１７】
本発明は、式（１）中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれか一つまたは二つが置換していてもよいアリール基である化合物に関する。さらに、本発明は該アリール基がフェニル基である化合物に関する。
【００１８】
本発明は、化合物が下記の化合物から選ばれる化合物に関する。
１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール
１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール
２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
１，２−ビス（（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）エタン
１，３−ビス（２−（ジメチル（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）エチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン
１−（フェニルスルフォニル）−２−アセチル―１Ｈ−インドール
２−エチル―２，３−エポキシ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
８−（（２−ジメチル（２―プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン
（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド
（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド
【００１９】
本発明は、式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明は、該医薬組成物が抗癌剤組成物、特に抗前立腺癌剤組成物であることを特徴とする医薬組成物に関する。さらに、本発明は、該医薬組成物が抗高血圧組成物であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞およびヒト由来前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ及びＰＣ−３）に対して強い細胞増殖阻害活性を有し、ならびにＡＣＥ阻害活性を有する式（１）で表される新規Ｎ−スルフォニルインドール誘導体化合物を提供することができる。また、本発明によれば、マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞およびヒト由来前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ及びＰＣ−３）に対して強い細胞増殖阻害活性を有し、ならびにＡＣＥ阻害活性を有する式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する医薬組成物を提供することができる。さらに、式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する抗癌剤ならびに抗高血圧剤組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明に係る化合物１のＮＭＲを示す図である。
【図２】本発明の係る化合物２のＮＭＲを示す図である。
【図３】本発明の係る化合物３のＮＭＲを示す図である。
【図４】本発明の係る化合物４のＮＭＲを示す図である。
【図５】本発明の係る化合物５のＮＭＲを示す図である。
【図６】本発明の係る化合物６のＮＭＲを示す図である。
【図７】本発明の係る化合物７のＮＭＲを示す図である。
【図８】本発明に係る化合物８のＮＭＲを示す図である。
【図９】本発明に係る化合物９のＮＭＲを示す図である。
【図１０】本発明に係る化合物１０のＮＭＲを示す図である。
【図１１】本発明に係る化合物９及び化合物１０のＡＣＥ阻害活性測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
以下、式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物について詳述する。
【００２３】
【化２】
2015180616.tif 000003
（式（１）中、
Ｒ１は置換していてもよいアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ２はＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはアセチル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）またはアセチル基である場合には隣接する炭素原子間結合としての二重結合であり、またＲ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合にはエポキシ基であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して同じまたは異なっていてもよく、置換していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基である。）
【００２４】
前記式（１）におけるＲ１は、アリール基としてはフェニル基またはナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましく、シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基が好ましく、ヘテロアリール基としては窒素原子を含有するヘテロアリール基が好ましく、特にピリジル基またはキノリル基が好ましい。
前記アリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリール基は置換されていてもよい。置換基としては、創薬化学で汎用される基であれば特に制限がなく、例えば、フッ素原子などのハロゲン原子が好ましく用いられる。
【００２５】
前記式（１）におけるＲ２は、Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）、置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはアセチル基であって、置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基としてはメチル基またはエチル基が好ましい。
前記式（１）におけるＲ２がＳｉ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ７）である場合、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は置換していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基であって、それぞれ独立して、アルキル基としては直鎖状アルキル基または分枝状アルキル基のいずれでもよく、直鎖状アルキル基としては特にメチル基、エチル基が好ましく、分枝状アルキル基としては特に三級ブチル基が好ましく、アルケニル基としては直鎖状アルケニル基または分枝状アルケニル基のいずれでもよく、特に２−プロペニル基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましい。
【００２６】
前記式（１）におけるＲ５、Ｒ６またはＲ７が置換していてもよいアルキル基、アルケニル基またはアリール基である場合またはＲ２が置換していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合、これらの置換基としては特に限定されるものではないが、前記式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物自体が置換基である場合および前記式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物が酸素原子を介して結合する置換基である場合を含むものである。これらの置換基としては、例えば、ヒドロキサム酸基、カルボン酸エステル基、カルボキシル基が挙げられる。
【００２７】
本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は、マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞およびヒト由来前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ及びＰＣ−３）に対して強い細胞増殖阻害活性を有することから、本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する医薬組成物は抗癌剤、特に抗前立腺癌剤として好適に使用することができる。
本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は、ＡＣＥ阻害作用を有することから、本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する医薬組成物は抗高血圧剤として好適に使用することができる。
【００２８】
以下、式（１）で表されるＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する医薬組成物について詳述する。
【００２９】
本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は治療のために経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は有効成分に薬学的に認容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
【００３０】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。
【００３１】
経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。
【００３２】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。
【００３３】
直腸投与剤を製造するには、有効成分及びカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すればよい。
【００３４】
皮膚外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。
吸入剤を製造するには、有効成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤とする。
【００３５】
上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することができる。
【００３６】
本発明の有効成分の投与量は患者の年齢、体重及び病態によって異なるが、通常１日約１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１乃至数回に分けて投与することが望ましい。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例として、製造例および試験例を挙げて本発明の実施の態様をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、実施例としての製造例および試験例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
製造例１：化合物１（１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール）の合成
（１）１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドールの合成
２００ｍＬ容の三口フラスコに、インドール（２．１２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬを加えて溶解した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．９２８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１５分間撹拌した。その後、ベンゼンスルホニルクロライド（２．９０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１で洗浄して不純物を除去し、１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ１４Ｈ１１ＮＯ２Ｓ（ｍｗ２５７．３１））３．８２ｇを白色固体として得た（回収率８７．０％）。
（２）化合物１（１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール）の合成
２００ｍＬ容の三口フラスコにジイソプロピルアミン（１．１９ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｍ  ヘキサン中、４．７６ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬで溶解し、−７８℃で３０分間撹拌した。上記（１）で得られた１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（２．０８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、その溶液を上記フラスコに滴下し３０分間撹拌、その後さらにトリメチルシリルクロライド（１．３０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて蒸留水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して下記式（２）で示される１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２ＳＳｉ（ｍｗ３２９．４９））２．０７ｇを無色油状物として得た（回収率８１．０％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図１）
【化３】
2015180616.tif 000004
【００３９】
製造例２：化合物２（１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｍ  ヘキサン中、２．５０ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬで溶解し、−７８℃で３０分間撹拌した。その後、上記製造例１（１）で得られた１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、その溶液を上記フラスコに滴下し３０分間撹拌し、その後さらにトリエチルシリルクロライド（０．８５ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて蒸留水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して下記式（３）で示される１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２ＳＳｉ（ｍｗ３７１．１４））１．１０ｇを淡黄色油状物として得た（回収率７５．７％）。得られた化合物についてはＮＭＲにより確認した。（図２）
【化４】
2015180616.tif 000005
【００４０】
製造例３：化合物３（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｍ  ヘキサン中、２．６０ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬで溶解し、−７８℃で３０分間撹拌した。その後、上記製造例１（１）で得られた１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、その溶液を上記フラスコに滴下し３０分撹拌、その後さらにｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（１．３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて蒸留水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製して下記式（４）で示される２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ３０Ｈ２９ＮＯ２ＳＳｉ（ｍｗ４９５．７１））１．３７ｇを黄褐色油状物として得た（回収率７１．１％）。得られた化合物についてはＮＭＲにより確認した。（図３）
【化５】
2015180616.tif 000006
【００４１】
製造例４：化合物４（１，２−ビス（（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）エタン）および化合物５（１，３−ビス（２−（ジメチル（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）エチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン）の合成
２００ｍＬ容三口ナスフラスコの系内をアルゴン雰囲気下とした後、ジイソプロピルアミン（０．６０ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）とノルマルブチルリチウム（１．６４Ｍヘキサン中、２．７４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬで溶解し、−７８℃で３０分間撹拌した。その後、上記製造例１（１）で得られた１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、その溶液を混合液に滴下し３０分間撹拌、その後さらに１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１．５３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルＴＬＣ（展開溶媒：ジクロロメタン）で処理し、下方の２つのスポットの内、上部（Ｒｆがおよそ０．４）を掻き取り、下記式（５）で示される１，２−ビス（（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）エタン（分子式：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｓｉ２（ｍｗ６５６．９６））４９．７ｍｇを白色固体として得た（回収率２．０７％）。また、下部（Ｒｆ  がおよそ０．２）を掻き取り、下記式（６）で示される１，３−ビス（２−（ジメチル（１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）エチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（分子式：Ｃ４０Ｈ５２Ｎ２Ｏ５Ｓ２Ｓｉ４（ｍｗ８１７．３２））１７２ｍｇを淡黄色オイルとして得た（回収率５．７４％）。得られた化合物についてはＮＭＲにより確認した。（図４、５）
【化６】
2015180616.tif 000007
【化７】
2015180616.tif 000008
【００４２】
製造例５：化合物６（１−（フェニルスルフォニル）−２−アセチル―１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコに塩化アルミニウム（０．９７１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とし、無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した後、無水酢酸（０．３４０ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。その後、上記製造例１で得られた化合物１である１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール（０．４２６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、その溶液を上記フラスコに滴下し１時間撹拌した。砕いた氷を加え、水層をジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、さらにもう１度塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して下記式（７）で示される１−（フェニルスルフォニル）−２−アセチル―１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３Ｓ（ｍｗ３０１．３６））０．２３５ｇを黄褐色固体として得た（回収率６５．０％）。得られた化合物はＮＭＲで確認した。（図６）
【化８】
2015180616.tif 000009
【００４３】
製造例６：化合物７（２−エチル―２，３−エポキシ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコに塩化アルミニウム（０．３６６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とボラン‐ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（０．２８８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とし、無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶解した後、上記製造例１で得られた化合物１である１−（フェニルスルフォニル）−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−インドール（０．２３５ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶解して加え、２１時間撹拌した。砕いた氷を加え、水層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．３７ｍＬ）で塩基性として、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して下記式（８）で示される２−エチル―２，３−エポキシ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３Ｓ（ｍｗ２８５．３６））０．１３０ｇを黄褐色固体として得た（回収率５７．０％）。得られた化合物はＮＭＲで確認した。（図７）
【化９】
2015180616.tif 000010
【００４４】
製造例７：化合物８（８−（（２−ジメチル（２―プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン）の合成
（１）８−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリンの合成
１００ｍＬ容の三つ口フラスコに、インドール（１．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて溶解し、５分間撹拌した。その後０℃に冷却し、これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを順次加え、１０分間撹拌した。その後、キノリン―８−スルフォニルクロライド（１．９４ｍＬ、  ８．５２ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５ｍＬを順次加えて、室温で２．５時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１により超音波抽出して除去し、残った固体を真空乾燥させて、８−（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン（分子式：Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ（ｍｗ３０８．３５））２．１５ｇを白色固体として得た（回収率８０．５％）。
（２）８−（（２−ジメチル（２―プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリンの合成
下記式（９）で示される８−（（２−ジメチル（２―プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン（分子式：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２ＳＳｉ（ｍｗ４０６．５８））は、上記（１）で得られた８−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリンとジメチル（２―プロペニル）シリルクロライドとを用いて、上記製造例１（２）と同様の手順により合成した。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図８）
【化１０】
2015180616.tif 000011
【００４５】
製造例８：化合物９（（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド）の合成
（１）Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロペンアミドの合成
１０ｍＬ容のナス型フラスコにアクリル酸（９９．３μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）とＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（８０．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。そこに、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウム  クロリド（２８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌した。減圧濃縮によりメタノールを留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、溶かした溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、１Ｎ塩酸、水、塩水の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）により精製し、下記式（１０）で表されるＮ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロペンアミド６１．３ｍｇを白い結晶として得た（回収率５２％）。
【化１１】
2015180616.tif 000012
【００４６】
（２）１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドールの合成
１００ｍＬ容の二口フラスコにインドール（１．０３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて溶解し、５分間撹拌した。その後、０℃に冷却し、これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４８１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを順次加え、１０分間撹拌した。その後、２−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１．６７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５ｍＬを順次加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物を再結晶により精製し、残った固体を真空乾燥させて、下記式（１１）で表される１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール１．６９ｇを淡褐色固体として得た（回収率７０％）。
【化１２】
2015180616.tif 000013
【００４７】
（３）１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−２−アリルジメチルシリル−１Ｈ−インドールの合成
製造例７の（２）において８−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリンの代わりに１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドールを使用することにより、下記式（１２）で表される１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−２−アリルジメチルシリル−１Ｈ−インドールを製造した。
【化１３】
2015180616.tif 000014
【００４８】
（４）（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミドの合成
３０ｍＬ容の二口ナスフラスコの系内をアルゴン雰囲気下とした後、１−（２−フルオロフェニルスルフォニル）−２−アリルジメチルシリル−１Ｈ−インドール（１６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＮ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロペンアミド（７０．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その混合溶液に対して第二世代グラブス触媒（ベンジリデン（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１５．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）加え、混合溶液を３時間還流した。減圧濃縮により溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、下記式（１３）で表される（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミド１５５．８ｍｇを白色結晶として得た（回収率７３．０％）。
【化１４】
2015180616.tif 000015
【００４９】
（５）化合物９（（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド）の合成
（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミド（１５５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。その混合溶液に対してパラトルエンスルホン酸一水和物（５．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え室温で１時間撹拌した。減圧濃縮により溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製して、下記式（１４）で表される（Ｅ）−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ジメチルシリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド９２．１ｍｇを白色結晶として得た（回収率７１．０％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図９）
【化１５】
2015180616.tif 000016
【００５０】
製造例９：化合物１０（（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド）の合成
（１）４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミドの合成
３０ｍＬ容の二口ナスフラスコの系内をアルゴン雰囲気下とした後、上記製造例７で得た８−（（２−ジメチル（２−プロペニル）シリル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン（２０７．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）とＮ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロペンアミド（５７．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その混合溶液に対して第二世代グラブス触媒（ベンジリデン（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（トリシクロヘキシルホシフィン）ルテニウム）（１２．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）加え、混合溶液を５時間還流した。減圧濃縮により溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製して、下記式（１５）で表される（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミド１６２．１ｍｇを白色結晶として得た（回収率８７．０％）。
【化１６】
2015180616.tif 000017
【００５１】
（２）化合物１０（（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド）の合成
（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブト−２−エンアミド（１６２．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。その混合溶液に対してトリフルオロ酢酸（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え室温で終夜撹拌した。減圧濃縮により溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製して、下記式（１６）で表される（Ｅ）−４−（ジメチル（１−（キノリン−８−イルスルフォニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シリル）−Ｎ−ヒドロキシブト−２−エナミド１２．５ｍｇを白色結晶として得た（回収率９．０％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図１０）
【化１７】
2015180616.tif 000018
【００５２】
試験例１
試験化合物として上記製造例で得られた化合物１〜８を用い、以下の腫瘍細胞増殖阻害活性試験を実施した。結果は下表のとおりである。
試験化合物としてＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物（化合物１〜８）の１０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液を調製した。これを必要に応じてメタノールで希釈し、検体溶液とした。マウス由来メラノーマ細胞であるＢ１６細胞を１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地に加えて、４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した細胞懸濁液の２００μｌを９６穴プレートに播種し、ＣＯ２培養器（ＣＯ２５％、湿度１００％、３７℃）で２時間培養した。上記検体溶液を所定の濃度になるように添加し、ＣＯ２培養器で１２０時間培養した。ＭＴＴ比色法により生存細胞数を計測して、対照群に対する増殖率から５０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００５３】
【表１】
2015180616.tif 000019
【００５４】
試験例２
培養したヒト由来前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ又はＰＣ−３）に所定の濃度となるよう、試験化合物をジメチルスルホキシド溶液として添加し、３７℃で３日間培養した。生存細胞数をＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ法により測定し、ＩＣ５０（対照群に対する５０％増殖阻害濃度）、ＴＧＩ（化合物添加直前と同じ細胞数に増殖を抑制する濃度（見かけ上細胞数の増減がない濃度））及びＬＣ５０（化合物添加直前の５０％に細胞数を減少せしめる濃度）を求めた。結果を下記表に示す。
【表２】
2015180616.tif 000020
上記の結果から、化合物９及び化合物１０は、毒性を示さない濃度でヒト前立腺癌細胞の増殖を有意に阻害することが分かった。
【００５５】
試験例３
ＡＣＥ  Ｋｉｔ−ＷＳＴ（＃ａ５０２）（株式会社同仁科学研究所製）を用いて、製品添付の使用説明書に従って、化合物９及び化合物１０のＡＣＥ阻害活性を測定した。各群３回の試験を行い、その平均値から各化合物のある濃度における酵素の活性の割合を算出した。このとき、被験物質なしの場合を活性１００％とした。結果を図１１に示す。
上記の結果から、化合物９及び化合物１０は、ＡＣＥ阻害作用を示すことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は、Ｂ１６メラノーマ細胞増殖阻害活性およびヒト由来前立腺癌細胞増殖抑制活性を有し抗癌剤としての医薬組成物として有用である。また、本発明のＮ−スルフォニルインドール誘導体化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有し抗高血圧剤としての医薬組成物として有用である。
【図１】
2015180616.tif 000023
【図２】
2015180616.tif 000024
【図３】
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【図４】
2015180616.tif 000026
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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