(57)【要約】【課題】被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒を予防または処置する方法を提供すること。【解決手段】この方法は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を被検体に投与することを含む。典型的には、呼吸努力関連覚醒は鼾と関連している。本薬は、抗生物質、免疫賦活薬、プロバイオティクスおよび前述の混合物からなる群から選択することができる。さらに、被検体に本薬を投与することを含む、鼾を予防または処置する方法も提供する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒を予防または処置する方法であって、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記呼吸努力関連覚醒は鼾と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被検体の鼾を予防または処置する方法であって、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記薬は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻道の外鼻孔への感染または定着を阻害する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬は抗生物質および免疫賦活薬からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記薬は抗生物質である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
免疫賦活薬を前記被検体に投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫賦活薬は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する特異的な免疫応答を刺激する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記免疫賦活薬は前記免疫応答を刺激する黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫賦活薬は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する非特異的な粘膜の免疫応答を刺激する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫賦活薬はプロバイオティクスである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロバイオティクスはラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）細菌、ビフィドバクテリム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｍ）細菌、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細菌、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細菌  マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細菌の１種または複数種の株、および前記細菌の免疫学的に活性な部分またはアジュバント作用を有する部分の混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロバイオティクスは生存または死滅全細胞からなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロバイオティクスは前記被検体のＴｈ１免疫応答を刺激する、および／またはＴｈ２免疫応答を抑制する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
被検体の睡眠の質を改善する方法であって、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を前記被検体に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記被検体はヒトである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検体の鼻腔における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の定着を抑制または阻害する薬を使用して被検体の睡眠に関連した状態を予防または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
鼾は咽頭の軟部組織の振動により起こる、一般の集団に広く見られる現象であり、一部の報告によれば少なくとも２０％の人が鼾をかくことが示唆されている。中年の男性に最も多く見られるが、閉経後は女性も鼾をかきやすくなる。鼾はまた、疲労および高血圧、さらに虚血性心疾患および脳虚血といった重篤な状態など健康障害（ａｄｖｅｒｓｅ  ｈｅａｌｔｈ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ）とも関連している。
【０００３】
鼾に関する研究から鼾には複数の原因があることが明らかになっており、喫煙、アルコール、肥満、鼻中隔彎曲および他の鼻内構造の異常、慢性鼻閉（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、咽頭組織の鬱血、運動能力（ｆｉｔｎｅｓｓ）および筋緊張度の喪失、扁桃および／または咽頭扁桃の肥大、および舌の肥大（ｔｏｎｇｕｅ  ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ）のような生理的原因など多くの危険因子が特定されている。ベンゾダゼピンおよび精神安定薬などの薬剤も筋肉を弛緩させて鼾が起こるリスクおよび／または傾向を高める恐れがある。鼾は、軽度の鼾から、呼吸が異常に遅くて浅くなる呼吸低下、および呼吸が停止する無呼吸イベントなどの重度の鼾までいくつかのカテゴリーに分類することができる。そのうち無呼吸イベントは、完全な気道閉塞を含む閉塞型睡眠時無呼吸（ＯＳＰ）を特徴とする。
【０００４】
夜間の慢性鼻閉（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）は、明白な睡眠時無呼吸のない鼾など常習性の鼾の危険因子として報告されている（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。アレルギーによる鼻閉（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）については、中隔の彎曲などの他の原因より鼾の予測因子として信頼性が高いとは認められなかった。鼾には、抗鼻閉薬（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）および鼻根部から鼻の先端に接着固定して鼻道を広げる接着性ネーザルストリップの使用から、呼吸路を開けておくように持続的に陽圧を印加するエアポンプに連結されたマスクまで様々な処置が利用可能である。しかしながら、接着性ネーザルストリップなどの介入物（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ）の使用は不快である場合があり、皮膚アレルギーおよび刺激を引き起こす恐れがある一方、持続的に陽圧を印加して鼾を軽減する機器は不便であり、扱いにくく費用がかかる場合がある。さらにこうした設備に使用するエアポンプは比較的音が大きいため、ポンプの聞こえる範囲で睡眠しているパートナーなどの睡眠を妨げることもある。
【０００５】
ラクトバチルスＧＧ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ＧＧ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）およびビフィドバクテリウム属細菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．）を含むプロバイオティクス乳飲料を摂取すると、病原性の可能性のある細菌（ＰＰＢ）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびβ溶血性連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の鼻腔内定着が抑制されると報告されている（Ｇｌｕｅｃｋ  ａｎｄ  Ｇｅｂｂｅｒｓ，２００３）。無菌療法は、頭部、副鼻腔または肺の大手術後にまたは頭部、副鼻腔または肺の障害後にＰＰＢを保有する患者の感染制御にとって極めて重要であり、さらにおそらく集中治療室の糖尿病患者および血液透析を受けている人あるいは免疫異常の人にとっても極めて重要であると考えられてきたが、その研究は、プロバイオティクスの摂取が鼻の細菌叢に及ぼし得る効果を調査するものであった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｌｕｅｃｋ，Ｕ．，ａｎｄ  Ｇｅｂｂｅｒｓ，Ｊ−Ｏ．，Ｉｎｇｅｓｔｅｄ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｎａｓａｌ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，ａｎｄ  β-ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．，（２００３），Ｖｏｌ．７７，ｐｐ．５１７−２０．
【非特許文献２】Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｃｌｕｍｐｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  Ｂ，ａ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｉｎ  ｎａｓａｌ  ｃａｒｒｉａｇｅ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎａｓａｌ  ｃａｒｒｉａｇｅ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００６），Ｖｏｌ．７４，ｐｐ．２１４５−２１５３．
【非特許文献３】Ｙｏｕｎｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ  ａｔ  ｎｉｇｈｔ  ｉｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｓｎｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，（２００１），Ｖｏｌ．１６１，ｐｐ．１５１４−１５１９．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は皮膚および鼻腔（たとえば外鼻孔）によく見られる細菌性病原体であり、皮膚の面皰、麦粒腫、おでき、膿痂疹および膿瘍などの化膿性感染症だけでなく、切り傷、擦過傷または創傷から体内に入ると髄膜炎、肺炎、心内膜炎（心臓弁の感染症）および敗血症性静脈炎など血流および関節の重篤な感染症を引き起こす恐れがある。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する宿主応答が局在化すると組織の炎症が起こることもある。抗生物質耐性（たとえばメチシリン耐性）黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の株がいくつか知られており、病原体がカテーテルを介して、あるいは、たとえば透析または手術中に体内に入り込む恐れがある病院内では感染症の重要な原因となっている。より広い地域社会にあっては、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株は一般に使用される一定範囲の抗生物質に対し感受性がある場合が多い。それでも、患者、病院勤務者および一般の人々にこの病原体が定着し、病原体を伝播する感染源になることがある。１０人に最大２人の割合で病原体が定着し得ると考えられている。
【０００８】
本発明は、鼻腔内の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着が睡眠中の呼吸に影響し、鼾と関連し得るという認識によるものである。鼾は罹患者に疲労および傾眠などの有害な作用を及ぼすが、すべての突発性の（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）上気道抵抗が鼾（本来、多因子性であると考えられる）の原因となるわけではなく、そうした上気道抵抗はむしろ睡眠からの短い覚醒状態をもたらし得るものである。この現象は「呼吸努力関連覚醒」と呼ばれており、より重篤な睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および／または睡眠関連呼吸障害に至る恐れがあり、疲労および傾眠を起こすこともある。
【０００９】
本発明は全般的には、被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒を軽減する、および／または睡眠の質を改善するために、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害する薬を投与することに関する。
【００１０】
したがって、本発明の一態様では、被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒を予防または処置する方法であって、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
呼吸に関連した睡眠覚醒は鼾に起因する場合も、そうでない場合もあるが、本発明の実施形態は特に鼾の予防または処置に適用される。
【００１２】
このため本発明の別の態様では、被検体の鼾を予防または処置する方法であって、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を被検体に投与することを含む、方法を提供する。
典型的には、本薬は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻道の外鼻孔内における感染または定着を阻害する。
【００１３】
本薬は、鼻道中の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を直接的または間接的に抑制または阻害することが可能で、たとえば抗生物質および免疫賦活薬からなる群から選択できるのであれば、どのような治療薬であってもよい。「免疫賦活薬」という用語は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して被検体の特異的または非特異的免疫応答を刺激し、かつプロバイオティクスを含む薬をいう。
【００１４】
プロバイオティクスは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫系を刺激する全（生存／生きているまたは死滅）細胞でも、またはその一部でもよい。典型的には、プロバイオティクスは、被検体の一般的な免疫系を刺激し、被検体のＴｈ１免疫応答を刺激する、および／またはＴｈ２免疫応答を抑制する。
【００１５】
さらに少なくともいくつかの実施形態では、免疫賦活薬は、病原体の鼻腔内の感染または定着に対する特異的な免疫応答を惹起する黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原の調製物であってもよい。
【００１６】
本発明の別の態様では、被検体の睡眠の質を改善する方法であって、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害する有効量の薬を被検体に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様では、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害して、被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒を予防または処置するための薬の使用を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様では、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害して、被検体の睡眠の質を改善するための薬の使用を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様では、被検体の鼻腔内における黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害して、被検体の鼾を予防または処置するための薬の使用を提供する。
【００２０】
被検体は、鼾をかく任意の哺乳動物モデルでも、またはヒトでもよい。典型的には、被検体はヒトである。
【００２１】
本明細書に言及した刊行物はすべて参照によって本明細書に援用する。本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品または同種のものに関するどのような検討も、本発明を理解する材料を提供することのみを目的としている。これらの内容のいずれかまたは全部が先行技術基準の一部を形成すること、あるいは、本出願の優先日前にオーストラリアまたは他の法域に存在していた、本発明に関連する分野の通常の一般知識であったことを承認するものと解釈してはならない。
【００２２】
本発明の特徴および利点は、以下の添付図面と共に発明を実施するための形態からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）慢性キャリアの男性の鼻孔領域に単回投与した後の被検体における鼾、および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関連した因子の変化を示す。記録された各パラメーターには最初に顕著な効果が現れ、それが約３日間続いた。それから２週間後には症状が再発し始めたが、ベースラインまでは戻らなかった。
【図２】図２は、プロバイオティクス（ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズスバクテリウムアニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ））による毎日の処置の期間中、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の慢性キャリアの男性の鼻閉、鼾、および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に関連した因子における変化を示す。記録された各パラメーターには最初に顕著な効果が現れ、それが約３日間続き、その後の処置期間中、安定していた。８日目の急上昇は、被検体が報告した特にストレスの強いイベントに起因するものであった。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻道内における定着を抑制または阻害することにより、鼾を予防または処置する抗生物質および免疫賦活薬（たとえばプロバイオティクスおよび黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原の調製物）の使用範囲を広げるものである。
【００２５】
本発明により実施される方法においては一定範囲の抗生物質であれば、どのような抗生物質を使用していてもよい。現在、多くの黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株がペニシリンに抵抗性を示すが、これは主にこの細菌が、ペニシリンを分解してその抗菌活性を破壊する酵素β−ラクタマーゼを産生するためである。ペニシリンに感受性がある黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株の処置には依然としてペニシリンが使用されているものの、一般には以下に限定されるものではないが、メチシリン、フルクロキサシリン、ムピロシン（たとえばＢａｃｔｒｏｂａｎ（商標）経鼻）、エリスロマイシン、シプロフロキサシン（たとえばＣｉｐｒｏｘｉｎ（商標））、バンコマイシンおよびテイコプラニン（たとえばＴａｒｇｏｃｉｄ（商標））など他の抗生物質が使用される。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のメチシリン耐性株は、ＭＲＳＡとして知られる。ＭＲＳＡはなおムピロシン、または、たとえばバンコマイシンまたはテイコプラニンで処置することができる。ここに選択した抗生物質については、経口投与しても、静脈内投与しても、または鼻腔の粘膜に投与してもよい。少なくともいくつかの実施形態では、局所に塗布しても問題のないキャリア（たとえばクリームまたは軟膏）を用いて抗生物質を被検体の外鼻孔に局所塗布してもよい。抗生物質の長期的な経口使用は腸内細菌叢の集団に影響し、下痢などの意図されない副作用が生じる恐れがあるため、抗生物質は局所塗布が好ましい。
【００２６】
「プロバイオティクス」という用語は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する働きをする細菌および酵母ならびにその一部（たとえばプロバイオティクスの画分（単数または複数）または特定の細胞表面成分）を包含する。プロバイオティクスは死滅全細胞でも、または生存（生きている）全細胞でもよい。典型的には、プロバイオティクスは生存全細胞とする。
【００２７】
特に好適な細菌のプロバイオティクスとして、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ビフィドバクテリム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｍ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）およびマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属の株が挙げられる。本発明の実施形態に適用してもよい酵母のプロバイオティクスとして、サックロマイセス・ブラウディ（Ｓａｃｃｈｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）などのサックロマイセス（Ｓａｃｃｈｒｏｍｙｃｅｓ）属が挙げられる。細菌のプロバイオティクスの例としては、Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、Ｌ．カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ｌ．プランタルム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）およびＬ．ラムノサス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、Ｍ．バッカエ（Ｍ．ｖａｃｃａｅ）、Ｂ．ブレーベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）、Ｐ．ジェンセニー（Ｐ．ｊｅｎｓｅｎｉｉ）が挙げられる。プロバイオティクスは食品（発酵食品でも非発酵食品でもよい）として摂取しても、あるいはプロバイオティクス濃縮飲料などのプロバイオティクスサプリメント調製物として摂取しても、あるいはカプセル形態または錠剤カプセル形態で摂取してもよい。カプセル形態のプロバイオティクスは広く市販されており、本明細書に記載するような方法に使用するのに特に好適である。同様に、死滅した（たとえば熱死）全プロバイオティクス細胞またはその一部を含む錠剤を経口摂取してもよい。カプセル剤および錠剤は、プロバイオティクスが胃の酸環境を通過して小腸で放出される腸溶性としてもよい。カプセル剤または錠剤は、プロバイオティクス以外にプレバイオティクスをさらに含んでもいてよい。プレバイオティクスは、たとえば炭水化物、単糖およびオリゴ糖から選択され得るが、非炭水化物プレバイオティクスを排除するものではない。使用してもよいプレバイオティクス単糖およびオリゴ糖として、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ポリデキストロース、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）および単糖タガトースが挙げられる。
【００２８】
経口投与されたプロバイオティクスは、小腸のパイエル板と呼ばれるリンパ節に取り込まれ得、そこで処理されプロバイオティクス抗原がエフェクター免疫細胞に（すなわち樹状細胞およびマクロファージにより）提示される。エフェクター細胞は、輸出リンパ管を通って呼吸器および鼻腔の粘膜表面など遠位の粘膜部位に移動し、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染または定着から粘膜を保護する非特異的な細胞性免疫応答を惹起することができる。したがって、経口経路によりプロバイオティクス（単数または複数）を投与すると、遠隔の粘膜表面で免疫応答を刺激することができ、この系は「共通粘膜免疫機構（ｃｏｍｍｏｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）」と呼ばれている（たとえば国際出願ＰＣＴ／ＡＵ０１／００７２６号パンフレットを参照）。
【００２９】
エフェクターＴリンパ球は適応免疫の細胞性免疫応答を担っており、３つのグループ、すなわち細胞傷害性Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞およびＴｈ２  Ｔ細胞に大別することができる。Ｔｈ１細胞は、好中球およびマクロファージなどの食細胞の抗菌メカニズムを刺激し、食細胞を感染／定着の部位に誘引するサイトカインを放出する。Ｔｈ２細胞は、Ｂ細胞を活性化して細菌および他の抗原に対する抗体を産生させる役割を担っている。本発明の方法に使用されるプロバイオティクス（単数または複数）またはその一部（単数または複数）は典型的には、Ｔｈ１免疫応答を惹起する、および／またはＴｈ２応答を下方制御／抑制する。同様に、Ｔｈ１免疫応答を惹起するには、免疫賦活薬に加えた任意のアジュバント（単数または複数）も選択されるのが一般的である。
【００３０】
Ｔｈ１細胞により分泌されるサイトカインとしては典型的には、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−βが挙げられる。γ−ＩＦＮは主要な食細胞活性化サイトカインである。ＴＮＦ−βは、一部の細胞に対して直接の細胞障害性を有する。これに対し、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦ−βおよび他のサイトカインを分泌する。Ｔｈ１およびＴｈ２細胞は共にＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦおよび、たとえばＴＮＦ−αを同時に分泌するが、各細胞型の全体的なサイトカインプロファイルは様々である。このため、Ｔｈ１応答は、サイトカインの分泌の亢進、またはγ−ＩＦＮおよび／またはＩＬ−１２などのＴｈ１免疫応答におけるサイトカイン特性の組み合わせにより検出できる。同様に、Ｔｈ２免疫応答は、サイトカインの発現の亢進、またはＩＬ−４またはＩＬ−１０などのＴｈ２応答におけるサイトカイン特性の組み合わせにより特徴付けを行ってもよい。
【００３１】
本発明により実施される方法に使用してもよい免疫賦活薬として、病原体に対して特異的および／または全身性免疫応答を惹起できる黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原の調製物（たとえば減弱した抗原、死滅した全抗原または粒子状抗原）が挙げられる。免疫応答は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して特異的であることが望ましいものの、これは不可欠なものではなく、鼻腔内の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染または定着を抑制または阻害する非特異的免疫応答を惹起する他の細菌または供給源由来の抗原を使用してもよい。免疫賦活薬は、たとえばコレラ毒素Ｂサブユニットおよび従来から知られているミョウバンアジュバントから選択され得るアジュバントを含んでいてもよい。
【００３２】
特に好適な免疫賦活薬は、マウスモデルにおいて黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着を抑制することが明らかになっている、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）のクランピング因子Ｂ（ＣｌｆＢ）の免疫調製物を含む（Ｓｃｈａｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。この試験では、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の野生株だけでなく、クランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）、コラーゲン結合タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質ＡおよびＢ、菌体外多糖膜（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）、またはアクセサリー遺伝子制御因子を欠損しているこの病原体の変異株でも定着が起こった。しかしながら、ＣｌｆＢまたはソルターゼＡが欠乏した変異株では定着が抑制されることが示された。さらに、ＣｌｆＢのドメインＡからなる組換えワクチンで全身的にまたは鼻腔内に免疫されたマウスでは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着が抑制されることが示され、ＣｌｆＢに対するモノクローナル抗体（ＭＡｂ）で受動的に感作したマウスも同様であった。ＣｌｆＢは、莢膜が存在しない対数増殖期に大量発現するが、莢膜が存在する静止期には大量発現しない。このため、本明細書に記載するような抗原として使用するＣｌｆＢ発現黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、ＣｌｆＢを発現する対数増殖期に回収すべきである。
【００３３】
マウスの鼻には、ヒトのパイエル板に相当する高密度の免疫節があることが知られている。こうした節はヒトの鼻通路にも見られ、上記のような黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を鼻腔内投与（たとえば噴霧により）または経口投与すると、この病原体に対する免疫応答を刺激するメカニズムが整えられる。
【００３４】
本発明により実施される方法には、プロバイオティクスおよび黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の細胞画分を使用してもよい。画分は、死滅または生存微生物（単数または複数）を破壊し、得られた産物を濾過して様々なサイズ範囲の細胞材料得て調製すればよい。適切な界面活性剤および撹拌を使用した細胞の溶解など、適切な水準の細胞破壊を達成するのに好適であれば、どのような方法を使用してもよい。一般に、微生物（単数または複数）は超音波処理に付す。理論に拘泥するわけではないが、プロバイオティクス細胞残屑は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する粘膜の免疫応答の刺激に資する天然のアジュバント（単数または複数）を含んでいる可能性がある。天然アジュバント（単数または複数）としては、たとえばリポ多糖およびＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドが挙げられる。超音波処理ステップを数回繰り返して微生物を所望の程度に破壊し、適切なサイズの可溶性抗原／細胞材料を遊離または作製してもよい。それぞれのサイクル数および時間については、各回ごとに異なるサイクルを使用してこのプロセスを何回か繰り返して決定すればよい。あるいは、またはそれに加えて、微生物を超音波で分解する時間を変化させてもよい。回収した画分はその後、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫応答を惹起する能力について試験してもよい。
【００３５】
本明細書に記載するような免疫賦活薬は、予定の送達モードおよび追加アジュバント（単数または複数）（ある場合）を考慮し、被検体に有効量が送達されて免疫応答を惹起することを免疫の技術分野において広く認められた原理により判定できる十分な抗原を含む。典型的には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を含む免疫賦活薬の投与量は、生存または死滅細菌約１０９〜約１０１２の範囲が一般的であり、より一般的には生存または死滅細菌約１０１０〜約１０１１の範囲である。抗原の最適な投与量は、異なる被験哺乳動物群に様々な投与量を投与してから、その後各群の動物に黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を鼻腔内（ｉｎｔｒａｎｓａｌｌｙ）感染させ、病原体を十分に排除するか、または感染／定着を阻害するのに必要な投与量レベルを判定することにより決定してもよい。さらに、免疫賦活薬は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内の感染または定着に対して効果的な免疫応答を惹起するのに好適であれば、どのようなレジメンに従って投与してもよい。たとえば免疫賦活薬は単回投与で投与してもよい。数週間または数カ月の間隔で投与される１回または複数回の「ブースター」投与で投与しても構わない。
【００３６】
当業者であれば理解するように、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内の感染または定着を抑制または阻害する本薬の送達、消費または投与に好適であれば、どのような好適な製剤、調製物、送達形態および／または組成物を使用してもよい。たとえば上記のように、プロバイオティクスは、濃縮カプセル形態で摂取しても、または錠剤カプセル形態で摂取してもよい。被検体は典型的には、１日平均約２×１０９〜３×１０１１細胞の範囲の生きている全プロバイオティクスを約１日から２週間かけて経口的に摂取して黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する非特異的な粘膜の免疫応答を刺激する。その後は、１×１０９〜１×１０１１プロバイオティクス細胞の投与量を毎日持続的に維持して被検体に投与してもよい。あるいは、プロバイオティクスは発酵または非発酵食品として消費してもよく、こうした食品は十分な期間（たとえば数週間）かけて消費され、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内の感染または定着を抑制または阻害する非特異的な粘膜の免疫応答を惹起する。発酵プロバイオティクス食品は、食品中で増殖して発酵産物を産生する生きているプロバイオティクス微生物を含む。非発酵プロバイオティクス食品は、食品に添加されたプロバイオティクス微生物またはその成分を含む。発酵プロバイオティクス食品として、飲むヨーグルトを含むヨーグルトなどのプロバイオティクス乳製品、および発酵乳が挙げられる。本発明はさらに、２種以上のプロバイオティクス生物の混合培養物の使用の範囲を広げるものであり、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）とビフィドバクテリウム（ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株および／またはプロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株の１種または複数種との培養物を含む。
【００３７】
本明細書に記載するようなプロバイオティクスおよび免疫賦活薬調製物は、予定の投与モードに好適な１種または複数種の凝結防止剤および防腐剤（たとえばチメロサール）、アミノ酸および／または糖部分などの安定剤、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、界面活性剤、リン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムなどのｐＨ緩衝剤およびｐＨ調整剤、生理的食塩水などの薬学的に許容されるキャリア、溶媒および分散媒をさらに含んでもよい。医薬品のこうした成分および媒体の使用は、当該技術分野において周知である。従来の媒体または薬のいずれかが黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の分離株（単数または複数）または抗原、あるいは予定の投与モードと適合しない場合を除き、それらの使用は個々に包含される。本発明に有用な製剤および好適かつ薬学的に（局所的を含む）許容されるキャリアについては、その内容全体を参照によって本明細書に援用する「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）」など当業者によく知られているハンドブックおよび指導書で確認することができる。
【００３８】
以下、いくつかの非限定的な実施例によって本発明についてさらに記載する。個体の処理においては、他に記載がない限り生きているプロバイオティクス細菌を使用した。
【実施例】
【００３９】
実施例１：鼾および睡眠の質に対する抗生物質の軟膏の効果
鼾および睡眠障害の病歴を持つ男性被検体において、鼾および睡眠パターンに対するムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏の効果を評価する試験を行った。被検体は、試験の開始前に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））が外鼻孔に慢性的に定着していることが認められていた。
【００４０】
試験開始の晩の就寝時刻に、被検体の各鼻孔底部、および鼻孔のすぐ内側にムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を塗布した。被検体の睡眠パートナー（妻、４６歳）はその夜、耳栓を使用しないことを嫌がっていた。その後１６日間にわたり経過観察を記録し、被検体の鼻閉および鼾の程度、さらに被検体および妻の朝の爽快感（ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）を評価した。１６日間の観察期間中、被検体にムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏を投与しなかった。
【００４１】
１．被検体の背景因子の詳細
既往歴など被検体に関する情報を下記表１〜３に示す。
【００４２】
【表１】
2015180689.tif 000003
【００４３】
【表２】
2015180689.tif 000004
【００４４】
【表３】
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【００４５】
２．被検体の睡眠の経緯
臨床および実験段階の以前の試験から、被検体の鼻の外鼻孔が慢性的につまっていたことが明らかになっている。試験の開始前の１週間、被検体は外鼻孔がつまっていて、顔が重く、日中に疲労を感じ、夜間の鼾および睡眠の障害があり、覚醒して睡眠不足になっていた。被検体の妻（４６歳）は耳栓を着用しても鼾により妨げられ、数晩にわたり検体と別の部屋で睡眠をとらざるを得なかった。被検体の息子は自分の寝室のドアと被検体の寝室のドアとの両方を閉めて被検体の鼾により睡眠が妨げられないようにしたこともあった。
【００４６】
３．結果
被検体は、ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏の投与後、早朝目が覚めると外鼻孔のつまりがとれて爽快感を感じた。被検体およびその妻は共に被検体が夜間に鼾をかかなかったことを報告した。
【００４７】
その後１６日間の日々の経過観察から、被検体の外鼻孔は少なくとも３日間鼻が通った状態が続いたことが示された（図１を参照）。被検体はその１６日間で鼻閉感および睡眠障害の症状が再発したことを報告したものの、それでもそれらはベースラインと比較して約５０％の改善を示した。被検体はこの間、ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏で追加の処置を行わなかった。ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏により被検体を処置してから７日間、被検体の妻も同様の日々の経過観察を行った。
【００４８】
ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏による被検体の処置後に被検体およびその妻により報告された自己評価パラメーターを表４および表５に示す。結果は１〜７のスコアで判定され、１は非常に良好、７は非常に不良を示す。被検体の日々のスコアを図１に図示する。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
【表５】
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【００５１】
表５に示すように、ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）軟膏で被検体を処置する前、被検体の妻は、耳栓を着用しても測定した全パラメーターについてスコア６を記録した。被検体の妻は、ベッドでの被検体の「シャフリング（ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ）」により午前５．００時ごろ目を覚まし、これが彼女の朝の爽快感（Ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）に影響を与えた。ところが彼女はその晩、被検体による鼾にまったく気付かなかった。
【００５２】
その後の７日間、被検体の妻により記録されたスコアの平均値から、評価対象の全パラメーターが改善したことが示され、被検体の鼾の大きさと被検体の鼾による夜間の覚醒とが共に顕著に抑制されたことが記録された。
【００５３】
４．考察
この結果は、ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎｅ）（抗生物質）軟膏での処置により黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻道内の定着が抑制されることにより、鼾が抑制され、鼾をかく人と睡眠パートナーとの双方の睡眠の質が改善されることを示す。さらに、睡眠の質が改善されると、それ以後の朝では、鼾をかく人と睡眠パートナーとの双方の疲労も抑制される。
【００５４】
実施例２：プロバイオティクスＬ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の鼾および睡眠の質に対する効果
実施例１に記載した被検体（男性）には鼾、睡眠障害および日中の疲労という履歴がある。このことが、その睡眠パートナー（妻）の睡眠障害を助長している。実施例１に概説したように、調査からは、被検体の外鼻孔に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））が慢性的に定着していたことが明らかになっている。プロバイオティクス（Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ））は一般に共通粘膜免疫機構（ｃｏｍｍｏｎ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ）を介して免疫系の機能を高めている。プロバイオティクス（Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ））により男性被検体を経口処置すると、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着が抑制され、被検体の鼾および睡眠パターンが改善するかどうかを判定するため、試験を行った。
【００５５】
被検体に、プロバイオティクスを含むカプセルを初回量２カプセルで１日３回、９日間経口投与し（ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ）を１０９細胞／カプセル含む白色カプセル；Ｂｌａｃｋｍｏｒｅ’ｓ，Ｗａｒｒｉｅｗｏｏｄ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ））、次いで１日３回１４日間、維持用量のプロバイオティクス１カプセルを投与した。試験期間中、毎日観察結果を記録し、被検体の鼻閉および鼾の程度、および被検体およびその妻の朝の爽快感（ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）などのパラメーターが自己評価された。試験の前日（０日目）の観察結果も記録された。被検体により記録された自己評価パラメーターは１〜７のスコアで判定され、１は非常に良好、７は非常に不良を示す。被検体の結果を以下に示す。
【００５６】
１．結果
ｔ検定（ｐ＝０．００２７）、あるいは信頼区間で判定しても、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）定着の証拠である鼻づまりに関して処置前とプロバイオティクスとの間に統計学的な差があった。ｔ検定（ｐ＝０．０００２）、あるいは信頼区間で判定しても、鼻づまりに関する処置後とプロバイオティクスとの間にも統計学的な差があった。
【００５７】
プロバイオティクスによる処置のスコアと処置前のスコアの間のＩｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ解析（ＩＴＴ）も行った。特定のストレス時期に起きた、夜間の覚醒および朝の爽快感（ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）の１つの異常値スコアを削除すると、ｔ検定では処置前と処置との間に統計学的な差が示された。信頼区間（ＩＴＴではない）を用いて判定すると、処置前のスコアと各処置試験のスコアとの間に差があった。Ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ解析の結果を表６に示す。
【００５８】
【表６】
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【００５９】
表６を見ると分かるように、プロバイオティクスによる処置のスコアと処置後のスコアとの間で下記について統計学的な差（ＩＴＴ解析）が認められた：
・  鼻閉の抑制（ｐ＜０．００１）
・  夜間の覚醒状態（ｐ＝０．０２）
・  朝の爽快感（Ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）（ｐ＝０．０１）
・  日中の疲労（ｐ＜０．００１）
【００６０】
ｔ検定、あるいは信頼区間で判定しても、プロバイオティクスのスコアと処置後のスコアとの間の差は一定していた。
【００６１】
効果は処置の１日目に現れたが、最大の効果は３日目に現れた。この効果は処置を継続している間（１４日間）続いたが、その後、処置後のスコアと処置前のスコアとの間に統計学的な差はなかった。
【００６２】
被検体は試験の期間中、鼻閉および睡眠パターンが改善したことを報告した。試験期間の最初の９日間に関する被検体の日々のスコアを図２に図示する。評価対象の各パラメーターは、最初に顕著な効果が約３日間続き、その後処置期間中、安定していた。図２の８日目の急上昇は、被検体が報告した特にストレスの強いイベントに起因するものであった。被検体の妻も被検体の鼾および鼾の大きさが著しく改善したことを報告した。
【００６３】
２．考察
本試験から、毎日のプロバイオティクス（アシドフィルス／ビフィズス）が鼾を抑制し、睡眠の質を改善することが示される。睡眠の質が改善すると朝の爽快感（ｆｒｅｓｈｎｅｓｓ）が改善し、日中の疲労が抑制される。プロバイオティクスは、免疫系を穏やかに増強することにより作用する。また、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着を特異的に標的とする免疫系を特異的に増強し、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着を抑制する他の方法も睡眠の質を改善することが期待されよう。
【００６４】
実施例３：プロバイオティクスＬ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の鼾および睡眠の質に対する用量反応効果
プロバイオティクス処置の用量反応に関する第３の試験において、実施例１および２に記載した被検体（男性）を評価し、用量２×１０９および５×１０９細菌のプロバイオティクス（Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ））による被検体の経口処置が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻腔内定着を抑制し、被検体の鼾および睡眠パターンを改善するかどうかを判定した。
【００６５】
９日間の休薬期間後、被検体にプロバイオティクス（ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／ビフィズス・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ）、１０９菌数／カプセルを含む白色カプセル；Ｂｌａｃｋｍｏｒｅ’ｓ，Ｗａｒｒｉｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｓｏｕｔｈ  Ｗａｌｅｓ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を含むカプセルを初回量５カプセルで４日間、次いで２カプセルで３日間経口投与した。被検体およびその妻が記録した自己評価パラメーターは、１〜７のスコアで判定され、１は非常に良好、７は非常に不良を示す。
【００６６】
１．結果
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の定着の証拠である鼻づまりについて、ｔ検定（ｐ＜０．００１）、あるいは信頼区間で判定しても、処置前とプロバイオティクスとの間に統計学的な差があった。鼻閉と翌日の疲労とについても１日３回５カプセルの投与と１日３回２カプセルの投与との間にも統計学的な差があった（ｐ＜０．０５）。
【００６７】
【表７】
2015180689.tif 000009
【００６８】
１日３回５カプセルの投与の場合、最初のピーク効果は実施例２（１カプセル、１日３回投与）では３日間であったのに対し、１時間以内に得られた。５カプセル投与の場合、効果は１日用量の最終投与から最大８時間持続したのに対し、２カプセル投与では５〜６時間であった。
【００６９】
被検体は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）による鼻閉および鼾の各症状に対して用量反応効果を報告した。
【００７０】
２．考察
本試験から、毎日のプロバイオティクス（アシドフィルス／ビフィズス）が鼾を抑制し、睡眠の質を改善することと、有効性、効果の発現時期および効果の持続期間に用量依存的効果があることとが示される。
【００７１】
実施例４：個別の被検体の観察Ｉ
被検体は、数年にわたり顔の左側の慢性的な鼻閉（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）に悩まされていた５８歳の女性であった。この女性は、鼾のためＣＰＡＰ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｉｒｗａｙｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：持続気道陽圧器）を所有しており、慢性的に鼻閉（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）であった。鼻閉（ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）が不快感および疼痛の原因になっていた。この人を就寝前に毎晩１×プロバイオティクス（Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／Ｂ．アニマリス（Ｂ．Ａｎｉｍａｌｉｓ）；２．５×１０１０細菌）で処置した。
【００７２】
１．結果
４日後鼻閉（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）が軽減し、１週間後には解消された。ＣＰＡＰの使用を継続しながら、睡眠の安定性を改善させた。この人がプロバイオティクスの服用を朝に切り換えたところ、その後６週間、鼻閉（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）をまったく経験しなかった。
【００７３】
２．考察
本試験から、プロバイオティクス（アシドフィルス／ビフィズス）の連日投与が鼾を抑制し、睡眠の質を改善することが示される
【００７４】
実施例５：個別の被検体の観察ＩＩ
被検体は、慢性的な鼻閉（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、鼾および睡眠障害に悩まされていた５２歳の男性であった。この人を就寝前に毎晩１×プロバイオティクス（Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／Ｂ．アニマリス（Ｂ．Ａｎｉｍａｌｉｓ）；１〜２．５×１０１０細菌）で処置した。
【００７５】
１．結果
処置から６カ月後、睡眠が確実に改善した。プロバイオティクスを数晩連続して飲み忘れても、睡眠は目立って悪化しなかった。その妻は、プロバイオティクスを使用すると、鼾をかくこともあったが、その大きさがかなり小さくなり、頻度も下がり、夜間の睡眠が妨げられにくくなったと報告した。
【００７６】
２．考察
本試験から、プロバイオティクス（アシドフィルス／ビフィズス）の連日投与が鼾を抑制し、睡眠の質を改善することが示される。
【００７７】
実施例６：個別の被検体の観察ＩＩＩ
実施例５に記載した５２歳の男性は、慢性的な鼻閉（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、鼾および睡眠障害に悩まされており、Ｌ．アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）／Ｂ．アニマリス（Ｂ．Ａｎｉｍａｌｉｓ）を含むカプセルを継続服用した。この人を就寝前に毎晩１×プロバイオティクス（Ｌ．ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）；＞１×１０９細菌）で処置した。
【００７８】
１．結果
Ｌ．ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）による処置から１週間後、睡眠の改善は継続した。しかしながら、驚いたことに、この人は、Ｌ．ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）の方が鼻腔内の感覚が良好であり／刺激感少ないことを報告した。
【００７９】
２．考察
本試験から、Ｌ．ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）の連日投与が鼾を抑制し、睡眠の質を改善することが示される。
【００８０】
いくつかの実施形態を参照しながら本発明について記載してきたが、多くの変更および／または修正が可能であることが当業者には明らかであろう。したがって、本実施形態は、あらゆる点で単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。
【００８１】
参考文献
Ｇｌｕｅｃｋ，Ｕ．，ａｎｄ  Ｇｅｂｂｅｒｓ，Ｊ−Ｏ．，Ｉｎｇｅｓｔｅｄ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｎａｓａｌ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，ａｎｄ  β-ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．，（２００３），Ｖｏｌ．７７，ｐｐ．５１７−２０．
Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｃｌｕｍｐｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  Ｂ，ａ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｉｎ  ｎａｓａｌ  ｃａｒｒｉａｇｅ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎａｓａｌ  ｃａｒｒｉａｇｅ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，（２００６），Ｖｏｌ．７４，ｐｐ．２１４５−２１５３．
Ｙｏｕｎｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎａｓａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ  ａｔ  ｎｉｇｈｔ  ｉｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｓｎｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．，（２００１），Ｖｏｌ．１６１，ｐｐ．１５１４−１５１９．
【図１】
2015180689.tif 000010
【図２】
2015180689.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月31日(2015.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の鼾を予防または処置において用いるための組成物であって、前記被検体における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫応答を刺激して、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を含む、経口又は鼻腔内投与するための組成物。
【請求項２】
被検体の睡眠中の呼吸努力関連覚醒の予防または処置において用いるための組成物であって、前記被検体における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫応答を刺激して、黄色ブドウ球菌（Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を含む、経口又は鼻腔内投与するための組成物。
【請求項３】
前記呼吸努力関連覚醒は鼾と関連している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗原は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の鼻道の外鼻孔への感染または定着に対する免疫応答を刺激する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗原は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する特異的な免疫応答を刺激する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗原は黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する粘膜の免疫応答を刺激する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
被検体の睡眠の質の改善において用いるための組成物であって、前記被検体における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する免疫応答を刺激して、黄色ブドウ球菌（Ｓ．  ａｕｒｅｕｓ）の前記被検体の鼻腔内における感染または定着を抑制または阻害する、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）抗原を含む、経口又は鼻腔内投与するための組成物。
【請求項８】
前記被検体はヒトである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヒトが大人である、請求項８に記載の組成物。
【外国語明細書】
2015180689000001.pdf