(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。2015180608.tif 000040式（Ｉ）中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキル他を表し、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシ他を表し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル他を表すか、或いはＲ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環を形成しても良く、ＸはＯ又はＣＨ２を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2015180608.tif 000039
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ又はＣ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ｍ及びｎは同一又は異なって、０〜２の整数を表す（ｍ及びｎの両方が０ということはない）。
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、並びにＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリーアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ７Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、或いはＲ７とＲ８が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５がＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ｍとｎの合計が１〜３の整数である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｎが１である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１〜６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２である請求項１〜７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が水素で、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである請求項１〜８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素で、Ｒ３がヒドロキシである請求項１〜８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
塩が酸付加塩である請求項１〜１０記載のモルヒナン誘導体の薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１）。    
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2015180608.tif 000002
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
一方、本発明者らは、モルヒナン骨格の４位と６位をアセタール結合で環化させた次式（Ｂ）で表される化合物が、δ作動活性を有することを見いだし特許出願を行った。（特許文献２）
【０００５】
【化２】
2015180608.tif 000003
【０００６】
さらにまた、本発明者らは、非特許文献２に、次式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
2015180608.tif 000004
【０００８】
で表わされる化合物に関する報告を行っているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
なお上記の式（Ｃ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、いくつかの構造上の相違点がある。先ず窒素を含む６員環の窒素原子に前者はシクロプロピルメチル基が結合し、後者は環状のアミノ基を含む様々なアミノアルキル基が結合している。更に前者は窒素を含む５員環部分がヒドロキシ基を有するが、後者ではこれを有していない。
なお、前記のヒドロキシ基は単なる置換基ではなく、ヘミアミナール構造という特殊な部分構造を形成している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【特許文献２】ＷＯ  ２０１２／１０２３６０
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２０１１，３３８，１９５．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１１，６７，６６８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化４】
2015180608.tif 000005
【００１４】
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ又はＣ１−６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、或いは、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ｍ及びｎは同一又は異なって、０〜２の整数を表す（ｍ及びｎの両方が０ということはない）。
但し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のＣ１−６アルキル、Ｒ５とＲ６で形成される４〜７員環、並びにＲ５とＲ４で形成される４〜７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、  Ｒ１のＣ６−１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリーアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ７Ｒ８から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ７及びＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、或いはＲ７とＲ８が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
【００１５】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ５がＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
ｍとｎの合計が１〜３の整数である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
ｎが１である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１が置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ２が水素で、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ２が水素で、Ｒ３がヒドロキシである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
本件特許において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル又は（チアゾール−５−イル）メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４−６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
そして、Ｒ５がＲ４又はＲ６と一緒になって、Ｒ５が結合するＮ原子と共に形成する４〜７員環（環構成原子として、Ｒ５が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）、並びにＲ７とＲ８が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
【００１８】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
（製造法１）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１がアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ又はカルバモイル、Ｒ４が水素の場合：
【００１９】
【化５】
2015180608.tif 000006
【００２０】
【化６】
2015180608.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１０はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル（アリール及びへテロアリールを除く、前記Ｒ１）を表し、
Ｒ２０及びＲ３０は同一又は異なって水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、シアノ又はカルバモイルを表し、
Ｔｒｏｃ：２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを表し、
ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を表し、
Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し
そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ａ）（合成法は後述する）の接触還元等により化合物（ｂ）が得られる。該反応においける触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が用いられ、溶媒としてはエタノール、酢酸等が用いられる。
第二工程
ジクロロメタン等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下に化合物（ｂ）にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルを反応させることにより、化合物（ｃ）が得られる。
第三工程
化合物（ｄ）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｃ）から合成される。
方法ａ：
化合物（ｃ）とクロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
方法ｂ：
アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９９５，２５，  ８２９など  ）。
第四工程
ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミンやピリジン等の塩基存在下に化合物（ｄ）に無水トリフルオロ酢酸を反応させることにより、化合物（ｅ）が得られる。
第五工程
エタノール、酢酸等の溶媒中、化合物（ｅ）を亜鉛粉末で処理することにより化合物（ｆ）が得られる。
第六工程
アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、化合物（ｆ）をヨードソベンゼン等で酸化することにより化合物（ｇ）が得られる。
第七工程
ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、化合物（ｇ）を試薬（ｈ―１）でＮ−アルキル化することにより化合物（ｉ）が得られる。
第八工程
化合物（ｊ）は、エタノール等の溶媒中での水酸化カリウム等の塩基による加水分解反応、またはメタノール等の溶媒中での水素化ホウ素ナトリウム等での処理により、化合物（ｉ）から合成される。
第九工程
化合物（ｌ）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｊ）から合成される。
方法ｃ：
アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下に、化合物（ｈ―２）を用いて化合物（ｊ）をアルキル化する方法。
方法ｄ：
化合物（ｊ）と化合物（ｈ−３）との間で還元的アミノ化反応を行う方法。この場合、還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、溶媒は還元剤の種類によって適宜選択される。
第十工程
化合物（ｌ）の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（ｌ）にトリフルオロ酢酸や塩酸等の酸を作用させることにより、発明化合物（ｍ）へと導くことができる。
尚、製造法１の出発原料である化合物（ａ）のうち、下記の化合物（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）は、化合物（ｋ）（ＷＯ２０１２／１０２３６０及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２に記載）から下記の方法に従って合成される。
【００２２】
【化７】
2015180608.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｘは前記と同じ。）
化合物（ａ−１）
化合物（ａ−１）は、ＴＨＦ等の溶媒中、化合物（ｋ）をボラン−ＴＨＦ錯体等で還元することにより合成される。
化合物（ａ−２）
化合物（ａ−２）は、ピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下に、化合物（ａ−１）にブロモベンゼンを反応させることにより合成される。
化合物（ａ−３）
化合物（ａ−３）は、化合物（ａ−２）のＢｉｒｃｈ還元によって合成される。該反応では、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウム  シルカゲル  ステージＩ及びエチレンジアミンが試薬として使用される。
また、上記製造法１に記載した合成中間体（ｉ）のうち、Ｒ２０が水素で、Ｒ３０が水素、シアノ又はカルバモイル（ＣＯＮＨ２）である化合物は、それぞれ以下の方法によって合成される。
（１）Ｒ３０＝シアノ、ＣＯＮＨ２の場合
【００２４】
【化８】
2015180608.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ１０はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル（アリール及びへテロアリールを除く、前記Ｒ１）を表し、そして
Ｘは前記と同じ。）
上記スキームで示されるように、化合物（ｉ−３）は化合物（ｉ−１）から２段階（第一工程：ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化、第二工程：パラジウム触媒下でのシアノ基の導入）で合成される。また、化合物（ｉ−４）は上記スキームに記載された方法又は化合物（ｉ−３）の通常の加水分解反応によって合成される。
（２）Ｒ３０＝水素の場合
【００２６】
【化９】
2015180608.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ１０はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル（アリール及びへテロアリールを除く、前記Ｒ１）を表し、そして
Ｘは前記と同じ。）
化合物（ｉ−５）は、化合物（ｉ−２）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，２３５９に記載された方法等）によって合成される。
（製造法２）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１がアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル、Ｒ２が水素、Ｒ３がヒドロキシ、Ｒ４が水素の場合：
【００２８】
【化１０】
2015180608.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ１０はアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、又はシクロアルケニルアルケニル（アリール及びへテロアリールを除く、前記Ｒ１）を表し、
ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を表し、
そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｊ―１）は、ＤＭＦ等の溶媒中カリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下にドデカンチオール等のアルカンチオールを反応させることにより、化合物（ｉ―１）から得られる。
第二工程及び第三工程
化合物（ｌ−１）及び発明化合物（ｍ−１）は、製造法１の第九工程に記載した方法及び製造法１の第十工程に記載した方法にそれぞれ従って（ｊ−１）から合成される。
（製造法３） 
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１がアリール又はヘテロアリール、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ６−１０アリールオキシ、Ｒ３が水素又はＣ１−６アルコキシ、Ｒ４が水素の場合：
【００３０】
【化１１】
2015180608.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１１はアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ２０及びＲ３０は同一または異なって水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシを表し、
Ｒ３１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシを表し、
ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を表し、
Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、
そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
第一工程及び第二工程
製造法１の第八及び第九工程に記載した方法にしたがって、化合物（ｏ）及び化合物（ｐ）がそれぞれ合成される。
第三工程
化合物（ｌ−２）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｐ）から合成される。
方法ｅ：
トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリル等の溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下に化合物（ｐ）とハロゲン化ヘテロアリール等を反応させる方法。
方法ｇ：
トルエン、ＤＭＦ及びジオキサン等の溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のリガンド、及び酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒の存在下に、化合物（ｐ）とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール等とのクロスカップリング反応を実施する方法。
第四工程
化合物（ｌ−２）の発明化合物（ｍ−２）への変換は、製造法１の第十工程に記載した方法により行われる。また、化合物（ｍ−２）のＲ２０、Ｒ３０の一方がメトキシ基で他方が水素である場合、ジクロロメタン中で三臭化ホウ素等作用をさせる方法、又はＤＭＦ中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、Ｒ２０、Ｒ３０の一方がヒドロキシ基で他方が水素である発明化合物へと変換することができる。
（製造法４）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルの場合：
上述の化合物は下記の方法Ａ又はＢのいずれかの方法によって合成される。
（１）方法Ａ
【００３２】
【化１２】
2015180608.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ４０はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
化合物（ｍ−４）は、化合物（ｍ−３）とアルデヒド類又はケトン類との還元的アミノ化反応によって合成される。該反応における還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、出発原料である化合物（ｍ−３）は既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される。
（２）方法Ｂ
【００３４】
【化１３】
2015180608.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｒ６０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルを表し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
化合物（ｊ−２）（既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される）のハロゲン化物（ｈ−５）とのＮ−アルキル化反応及び生成する化合物（ｑ）のアミン（ｒ）との反応により、発明化合物（ｍ−５）が得られる。
一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
【００３６】
また、本発明者らは、非特許文献３（第３８回反応と合成の進歩シンポジウム  ２０１２年１１月５〜６日（発表は６日  東京））及び非特許文献４（第３０回メディシナルケミストリーシンポジウム  ２０１２年１１月２８〜３０日（発表は２８日  東京））に次の化合物（Ｄ）を発表している。
【００３７】
【化１４】
2015180608.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｒは、メチル、イソブチル、アリル、シクロプロピルメチル）
上記式（Ｄ）で表される化合物と本発明化合物とは、Ｒの部分、窒素を含む５員環部分、並びに前記の５員環の窒素に結合する置換基の種類が相違する。
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例９の表２に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
また、後記実施例１０の表３に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイド受容体結合試験においてオピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療薬として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３９】
（参考例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（１）の合成
【００４０】
【化１５】
2015180608.tif 000016
【００４１】
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物］（１０．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。室温まで冷却後、反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１（８．８４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（２）の合成
【００４２】
【化１６】
2015180608.tif 000017
【００４３】
アルゴン雰囲気下、化合物１（８．８４ｇ，１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモベンゼン（９８．５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応液にブロモベンゼン（４．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間還流した。室温まで冷却後、反応液をセライトろ過し、濾液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黒色油状物として表題化合物２（１０．１ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
（参考例３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３）の合成
【００４４】
【化１７】
2015180608.tif 000018
【００４５】
アルゴン雰囲気下、化合物２（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３３３μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシリカゲル（ステージＩ）（９００ｍｇ）を１時間ごと５回にわけて加えた。室温で５時間撹拌後、反応液を氷冷下水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物３（６８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（４）の合成
【００４６】
【化１８】
2015180608.tif 000019
【００４７】
化合物３（１．８３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物４（１．２７ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
（参考例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（５）の合成
【００４８】
【化１９】
2015180608.tif 000020
【００４９】
参考例１に記載した方法に従い、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物］を用いて表題化合物５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（６）の合成
【００５０】
【化２０】
2015180608.tif 000021
【００５１】
参考例２に記載した方法に従い、化合物５を用いて表題化合物６を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，７Ｈ）．
（参考例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（７）の合成
【００５２】
【化２１】
2015180608.tif 000022
【００５３】
参考例３に記載した方法に従い、化合物６を用いて表題化合物７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（８）の合成
【００５４】
【化２２】
2015180608.tif 000023
【００５５】
参考例４に記載した方法に従い、化合物７から表題化合物８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１）
（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−アミノエチル）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１６）の合成
（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（９）
【００５６】
【化２３】
2015180608.tif 000024
【００５７】
アルゴン雰囲気下、化合物８（１．００ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、炭酸カリウム（７６８ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４０６μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９（１．３９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１０）
【００５８】
【化２４】
2015180608.tif 000025
【００５９】
アルゴン雰囲気下、化合物９（５．００ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍトルエン溶液，１６．８ｍＬ，３７．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮後、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（１０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸を加えて酸性化し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水層を６％アンモニア水溶液で塩基性とし、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物１０（２．１４ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．７０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｍ，１．５Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（３）２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エタノン（１１）
【００６０】
【化２５】
2015180608.tif 000026
【００６１】
アルゴン雰囲気下、化合物１０（１．４０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（８０４μＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１．８９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ１２とした。その後クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として化合物１１（１．０２ｇ，化合物１０からの収率８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（４）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−１４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１２）
【００６２】
【化２６】
2015180608.tif 000027
【００６３】
アルゴン雰囲気下、化合物１１（６４１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ヨードソベンゼン（１．０４ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物１２（６３１ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８０−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６８−２．９８（ｍ，２．５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．００−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（５）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−メトキシ−１４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１３）  
【００６４】
【化２７】
2015180608.tif 000028
【００６５】
アルゴン雰囲気下、化合物１２（３８２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１８２ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。その後反応液にベンジルブロミド（３２３μＬ，２．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（３３．６ｍｇ，０．０９０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物１３（４０１ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６３−０．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，１．５Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２．５Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（６）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１４）
【００６６】
【化２８】
2015180608.tif 000029
【００６７】
アルゴン雰囲気下、化合物１３（４２．１ｍｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（９２．６ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）及びドデカンチオール（２９７μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えて酸性化後、ヘキサンで２回洗浄した。次に水層に炭酸カリウムを加えてｐＨ１２とし、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として化合物１４（３０．１ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６１−０．７７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（７）［２−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１５）
【００６８】
【化２９】
2015180608.tif 000030
【００６９】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２．３ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド（４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１５（２２．０ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６０−０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．８１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（８）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−アミノエチル）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１６）
【００７０】
【化３０】
2015180608.tif 000031
【００７１】
アルゴン雰囲気下、化合物１５（２２．０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１６（１５．５ｍｇ，８６％）を得た。得られた化合物１６（１３．２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を０．５Ｍメシル酸／酢酸エチル溶液（１１９μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、化合物１６のメシル酸塩（１４．０ｍｇ，７３％）を得た。
化合物９（メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２）
（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１４−（２−（メチルアミノ）エチル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１７）の合成
【００７２】
【化３１】
2015180608.tif 000032
【００７３】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）アセトアルデヒド（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に６％アンモニア水を加え１時間攪拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製して表題化合物１７を得、続いてメシル酸塩化した（４２ｍｇ，６６％）。
化合物１７（メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）
（実施例３）
（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１０−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１８）
【００７４】
【化３２】
2015180608.tif 000033
【００７５】
アルゴン雰囲気下、化合物１７（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ），塩化亜鉛（７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷浴下、反応液に６％アンモニア水加え、室温で一時間撹拌後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製して表題化合物１８を得、続いてメシル酸塩化した（１２ｍｇ，４１％）。
化合物１８（メシル酸塩）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６５−０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５−４．００（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例４）
（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１４−（３−モルホリノプロピル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（２０）の合成
（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（３−クロロプロピル）−１０−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１９）
【００７６】
【化３３】
2015180608.tif 000034
【００７７】
アルゴン雰囲気下、化合物１４（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６７．２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（３９６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物１９（９３．２ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６３−０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｄｔ，  Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ  ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，  Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ  ，１Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１４−（３−モルホリノプロピル）−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（２０）
【００７８】
【化３４】
2015180608.tif 000035
【００７９】
アルゴン雰囲気下、化合物１９（２３．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４３．６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして化合物２０（２４．９ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．６０−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．５６（ｍ，９Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（実施例５−８）
化合物１４を用い、表１に記載した方法に従って実施例５〜８の化合物（フリー塩基及びそのメシル酸塩）を得た。
【００８０】
【表１】
2015180608.tif 000036
【００８１】
表中の合成法
方法ａ：実施例１（７）および（８）に記載の方法
方法ｂ：実施例２に記載の方法
方法ｃ：実施例３に記載の方法
方法ｄ：実施例４に記載の方法
（実施例９）
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ「アクセッション番号とカタログ番号は下記」）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ  フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％  ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ−６９５９３ ）は１０−１２〜１０−５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）−４−［（α  Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ−６９５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【００８２】
【表２】
2015180608.tif 000037
【００８３】
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＣ５０値は算出しなかった。
ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
１）塩酸塩又はメシル酸塩を用いた。
表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
（実施例１０）  
オピオイド受容体結合試験  
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
【００８４】
【表３】
2015180608.tif 000038
【００８５】
１）塩酸塩又はメシル酸塩を用いた。
表３に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。