(57)【要約】      （修正有）【課題】ボウフウ含有漢方エキスの品質管理試験に用いられている４’−Ｏ−グルコシル−５−Ｏ−メチルビサミノールの化学合成方法の提供。【解決手段】式（２）の化合物からアシル基を脱離させ、得られたジアステレオマーを分離して、2015168625.tif 000059（式中、Ｒはアシル基を表す。）式（１）の化合物を製造する方法。2015168625.tif 000060【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（II）：
【化１】
2015168625.tif 000040
（式中、Ｒはアシル基を表す。）
で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、次式（Ｉ）：
【化２】
2015168625.tif 000041
で示される化合物を得ることを含む前記式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（II）で示される化合物が、次式（III）：
【化３】
2015168625.tif 000042
で示される化合物と、次式（IV）：
【化４】
2015168625.tif 000043
（式中、Ｘは−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３又はハロゲン原子を表し、Ｒは請求項１と同義である。）
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより製造される請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（III）で示される化合物が、次式（Ｖ）：
【化５】
2015168625.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに連結して環状であってもよい。）
で示される化合物をフッ化四級アンモニウムで処理することにより製造される請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（Ｖ）で示される化合物が、次式（VI）：
【化６】
2015168625.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３と同義である。）
で示される化合物を不斉エポキシ化することにより製造される請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記式（VI）で示される化合物が、次式（VII）：
【化７】
2015168625.tif 000046
で示される化合物と、次式（VIII）：
（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｘ１        （VIII）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３と同義であり、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより製造される請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（VII）で示される化合物が、次式（IX）：
【化８】
2015168625.tif 000047
（式中、Ｐは保護基を表す。）
で示される化合物から保護基を脱離させることにより製造される請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
前記式（IX）で示される化合物が、次式（Ｘ）：
【化９】
2015168625.tif 000048
（式中、Ｐは請求項６と同義である。）
で示される化合物と、次式（XI）：
（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ３        （XI）
で示される化合物とをグラブス触媒の存在下で反応させることにより製造される請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
次式（II）：
【化１０】
2015168625.tif 000049
（式中、Ｒは請求項１と同義である。）
で示される化合物。
【請求項９】
次式（VI）：
【化１１】
2015168625.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３と同義である。）
で示される化合物。
【請求項１０】
次式（VII）：
【化１２】
2015168625.tif 000051
で示される化合物。
【請求項１１】
次式（IX）：
【化１３】
2015168625.tif 000052
（式中、Ｐは請求項６と同義である。）
で示される化合物。
【請求項１２】
次式（III）：
【化１４】
2015168625.tif 000053
で示される化合物と、次式（IV）：
【化１５】
2015168625.tif 000054
（式中、Ｘ及びＲは請求項２と同義である。）
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させて、次式（II）：
【化１６】
2015168625.tif 000055
（式中、Ｒは前記と同義である。）
で示される化合物を得ることを含む前記式（II）で示される化合物の製造方法。
【請求項１３】
次式（VI）：
【化１７】
2015168625.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項３と同義である。）
で示される化合物を不斉エポキシ化して、次式（Ｖ）：
【化１８】
2015168625.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）
で示される化合物を得た後、当該化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して、次式（III）：
【化１９】
2015168625.tif 000058
で示される化合物を得ることを含む前記式（III）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生薬確認試験用標準物質である４’−Ｏ−グルコシル−５−Ｏ−メチルビサミノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４’−Ｏ−グルコシル−５−Ｏ−メチルビサミノール（4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol；ＧＭＶ）は、生薬「ボウフウ」に含まれるフラノクロモン配糖体である。ＧＭＶはボウフウ含有漢方エキスあるいは生薬「ボウフウ」の品質管理試験に用いられており、日本薬局方においては生薬「ボウフウ」と釣藤散エキスの確認試験用標準物質となっている。
【０００３】
標準物質として用いられているＧＭＶは、天然から抽出単離された天然物である。ＧＭＶの全合成はこれまで報告されておらず、関連する天然物の合成例としては、ＧＭＶのアグリコンのデメチル体ビサミノール（visamminol）のラセミ体合成（非特許文献１）のみである。
【０００４】
天然物による供給のみでは、ＧＭＶの安定供給は困難であり、化学合成による製造方法が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Grundon M. F., Okely H. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 150-154 (1975).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＧＭＶの化学合成による製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の要旨は以下のとおりである。
【０００８】
（１）次式（II）：
【化１】
2015168625.tif 000002
（式中、Ｒはアシル基を表す。）
で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、次式（Ｉ）：
【化２】
2015168625.tif 000003
で示される化合物を得ることを含む前記式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【０００９】
（２）前記式（II）で示される化合物が、次式（III）：
【化３】
2015168625.tif 000004
で示される化合物と、次式（IV）：
【化４】
2015168625.tif 000005
（式中、Ｘは−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３又はハロゲン原子を表し、Ｒは前記（１）と同義である。）
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより製造される前記（１）に記載の製造方法。
【００１０】
（３）  前記式（III）で示される化合物が、次式（Ｖ）：
【化５】
2015168625.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに連結して環状であってもよい。）
で示される化合物をフッ化四級アンモニウムで処理することにより製造される前記（２）に記載の製造方法。
【００１１】
（４）前記式（Ｖ）で示される化合物が、次式（VI）：
【化６】
2015168625.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（３）と同義である。）
で示される化合物を不斉エポキシ化することにより製造される前記（３）に記載の製造方法。
【００１２】
（５）前記式（VI）で示される化合物が、次式（VII）：
【化７】
2015168625.tif 000008
で示される化合物と、次式（VIII）：
（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｘ１        （VIII）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（３）と同義であり、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより製造される前記（４）に記載の製造方法。
【００１３】
（６）前記式（VII）で示される化合物が、次式（IX）：
【化８】
2015168625.tif 000009
（式中、Ｐは保護基を表す。）
で示される化合物から保護基を脱離させることにより製造される前記（５）に記載の製造方法。
【００１４】
（７）前記式（IX）で示される化合物が、次式（Ｘ）：
【化９】
2015168625.tif 000010
（式中、Ｐは前記（６）と同義である。）
で示される化合物と、次式（XI）：
（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ３        （XI）
で示される化合物とをグラブス触媒の存在下で反応させることにより製造される前記（６）に記載の製造方法。
【００１５】
（８）次式（II）：
【化１０】
2015168625.tif 000011
（式中、Ｒは前記（１）と同義である。）
で示される化合物。
【００１６】
（９）次式（VI）：
【化１１】
2015168625.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（３）と同義である。）
で示される化合物。
【００１７】
（１０）次式（VII）：
【化１２】
2015168625.tif 000013
で示される化合物。
【００１８】
（１１）次式（IX）：
【化１３】
2015168625.tif 000014
（式中、Ｐは前記（６）と同義である。）
で示される化合物。
【００１９】
（１２）次式（III）：
【化１４】
2015168625.tif 000015
で示される化合物と、次式（IV）：
【化１５】
2015168625.tif 000016
（式中、Ｘ及びＲは前記（２）と同義である。）
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させて、次式（II）：
【化１６】
2015168625.tif 000017
（式中、Ｒは前記と同義である。）
で示される化合物を得ることを含む前記式（II）で示される化合物の製造方法。
（１３）次式（VI）：
【化１７】
2015168625.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（３）と同義である。）
で示される化合物を不斉エポキシ化して、次式（Ｖ）：
【化１８】
2015168625.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）
で示される化合物を得た後、当該化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して、次式（III）：
【化１９】
2015168625.tif 000020
で示される化合物を得ることを含む前記式（III）で示される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、ＧＭＶの安定供給が可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の製造方法は、前記式（II）で示される化合物からアシル基を脱離させた後、得られたジアステレオマーを分離して、前記式（Ｉ）で示されるＧＭＶを得ることを含むものである。
【００２２】
前記製造方法は、原料として新規化合物である前記式（II）で示される化合物を用いる点にあり、保護基として用いるアシル基としては、グリコキシド等における水酸基の保護基として用いられるものであれば、特に制限はなく、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、トリフェニルメトキシアセチル基、フェノキシアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、４−（メチルチオメトキシ）ブチリル基、ピバロイル基等の置換又は非置換のＣ１−１０脂肪族アシル基；ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ヨードベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、９−フルオレンカルボニル基等の芳香族アシル基が挙げられ、好ましくはアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基が挙げられる。
【００２３】
前記アシル基の脱離（脱保護）方法としても、それ自体公知の方法、例えば、塩基、酸、求核剤又は超音波による脱保護方法を用いることができる（例えば、特許第３０３７４４５号公報）。
【００２４】
前記脱保護方法としては、前記式（II）で示される化合物のアシル基以外の部分に作用せず、アシル基を脱離しうるものであれば、特に制限はなく、塩基としては、例えばアンモニア水、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、強塩基性陰イオン交換体が挙げられ、酸としては、例えば塩酸、三フッ化ホウ素、スカンジウムトリフレートが挙げられ、求核剤としては、例えばシアン化カリウム、メタノールが挙げられる。また、超音波条件で脱保護を行ってもよい。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００２５】
前記脱保護反応の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜３時間である。
【００２６】
ジアステレオマーの分離方法としては、特に制限はなく、例えばＯＤＳカラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２７】
本発明に用いる前記式（II）で示される化合物は、新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００２８】
１．メタセシス反応を利用した化合物（IX）の合成
本工程は、次式（XII）：
【化２０】
2015168625.tif 000021
（式中、Ｐは保護基を表す。）
で示される化合物を出発物質とし、メタセシス反応を利用して、化合物（IX）を合成するものである。
【００２９】
前記式（XII）においてＰで表される保護基としては、水酸基の保護基として用いられるものであれば、特に制限はなく、例えばメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｌ−エトキシエチル基が挙げられる。
【００３０】
前記式（XII）で示される化合物は、ＡＫ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社等で市販されている天然物由来の成分であるＮｏｒｅｕｇｅｎｉｎ（5,7-dihydroxy-2-methylchromen-4-one）から、Muscarella M.等の方法（SYNLETT 14,2101-2102(2008)）で合成できる。
【００３１】
前記式（XII）で示される化合物のクライゼン転位を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを溶媒として用いることで、下記式（XIII）で示される化合物が好収率（Ｐがメトキシメチル基の場合：収率約９５％）で得られる。化合物（XIII）をヨウ化メチルでメチル化し、下記式（Ｘ）で示される化合物とする。
【００３２】
化合物（Ｘ）と２−メチル−２−ブテン（（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨＣＨ３）とのメタセシス反応では、通常１時間でＴＬＣ上原料が消失し、反応を６時間程度行えば、ほぼ目的物（IX）が得られる。本反応は、グラブス（Grubbs）触媒、好ましくは第２世代グラブス（Grubbs）触媒の存在下で行われ、反応溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタン、クロロホルムが用いられる。本反応の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００３３】
【化２１】
2015168625.tif 000022
【００３４】
２．史（Ｓｈｉ）不斉エポキシ化を利用した化合物（III）の合成
Ｓｈｉ不斉エポキシ化とは、糖由来のキラルケトンを触媒としてオレフィンを不斉酸化し、光学活性なエポキシドを合成する反応である（Wang Z-X., Tu Y., Frohn M., Zhang J-R., Shi Y., J. Am. Chem. Soc., 119, 11224-11235 (1997)）。本反応は、重金属を用いないため環境に優しく、また条件によっては非常に高いエナンチオ選択性を示す。
【００３５】
Ｓｈｉ不斉エポキシ化は、オレフィン周辺の立体障害の影響を受けやすい。そこで、化合物（IX）の７位の保護基、例えばメトキシメチル基を２工程で次式：
（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してアルキル基又はアリール基であるか、あるいはアルキル基及びアリール基の組合せであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに連結して環状であってもよい。）
で示されるトリ置換シリル基、好ましくはtert-ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）に変換する。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で表されるアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基等が挙げられる。
【００３７】
トリ置換シリル基としてtert-ブチルジフェニルシリル基を用いたときの反応式を以下に示す。
【００３８】
【化２２】
2015168625.tif 000023
【００３９】
化合物（IX）の７位の保護基を脱離させることにより化合物（VII）を得ることができる。
【００４０】
前記保護基の脱離（脱保護）方法としては、それ自体公知の方法、例えば、酸、加熱による脱保護方法を用いることができる。
【００４１】
前記脱保護方法としては、化合物（IX）の７位の保護基以外の部分に作用せず、当該保護基を脱離しうるものであれば、特に制限はなく、酸としては、例えば塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、スカンジウムトリフレートが挙げられる。また、加熱条件で脱保護を行ってもよい。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ等が挙げられる。
【００４２】
前記脱保護の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜７２時間、好ましくは２４〜４８時間である。
【００４３】
化合物（VII）と、次式（VIII）：
（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−Ｘ１        （VIII）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより次式（VI）：
【化２３】
2015168625.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。）
で示される化合物を得ることができる。
【００４４】
前記式（VIII）においてＸ１で表されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４５】
前記塩基としては、化合物（VII）の水酸基以外の部分に作用せず、前記水酸基をトリ置換シリル化しうるものであれば、特に制限はなく、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジンが挙げられ、反応溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンが挙げられる。
【００４６】
前記トリ置換シリル化反応の反応温度は、通常通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜２時間である。
【００４７】
Ｓｈｉ不斉エポキシ化の触媒としては、糖由来の種々のキラルケトンから適宜選択すればよく、例えば、市販の下記のShi Epoxidation Diketal Catalystを用いることができる。また、当該Diketal Catalystから２工程（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）による選択的脱保護、アセチル化）で合成可能なShi Diacetate Catalyst（Wu X-Y., She X., Shi Y., J. Am. Chem. Soc., 124, 8792-8793 (2002)）を用いることが収率及び光学純度の点から好ましい。
【００４８】
【化２４】
2015168625.tif 000025
【００４９】
化合物（VI）、例えばＶＩＳ−Ｇ８２に対するＳｈｉ不斉エポキシ化は、前記の触媒の存在下、酸化剤として、オキソン、過酸化水素などを用いて行うことができる。反応溶媒としては、例えばジメトキシメタン（ＤＭＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、エタノール、ジクロロメタン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００５０】
Ｓｈｉ不斉エポキシ化の反応温度は、通常−３０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
【００５１】
このようにして得られるエポキシ化合物をフッ化四級アンモニウムで処理して脱保護することにより化合物（III）を得ることができる。
【００５２】
前記フッ化四級アンモニウムとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムフルオリドが挙げられる。反応溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリルが挙げられる。
【００５３】
脱保護反応の反応温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃であり、反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜２時間である。
【００５４】
前記エポキシ化及び脱保護工程の好ましい反応例を以下に示す。
【００５５】
【化２５】
2015168625.tif 000026
【００５６】
３．４’−Ｏ−グルコシル−５−Ｏ−メチルビサミノール（4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol；ＧＭＶ）の合成
化合物（III）と、次式（IV）：
【化２６】
2015168625.tif 000027
（式中、Ｘは−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３又はハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子を表し、Ｒは前記式（II）と同義である。）
で示される化合物とをルイス酸又は銀塩の存在下で反応させることにより、前記式（II）で示される化合物、例えばグリコシル化体ＶＩＳ−Ｇ１１６をジアステレオマー混合物として得ることができる。前記ルイス酸としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）、塩化錫（IV）、過塩素酸トリフェニルメチル（ＴｒｔＣｌＯ４）、ビスマストリフラート（Ｂｉ（ＯＴｆ）３）、イッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素エーテル錯体である。前記銀塩としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（ＡｇＯＴｆ）、炭酸銀（Ｉ）（Ａｇ２ＣＯ３）等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、トルエンが挙げられる。
【００５７】
グリコシル化反応の反応温度は、通常−８０〜１００℃、好ましくは−４０〜０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜２時間である。
【００５８】
前記グリコシル化体のジアステレオマー混合物は、分離することなく、そのまま、本発明の製造方法の原料である前記式（II）で示される化合物として用いることができる。
【００５９】
前記式（IV）で示される化合物は、以下のように、市販の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（東京化成工業株式会社製）又は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（東京化成工業株式会社製）を利用できる。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されない。
【００６１】
以下において、ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ製ＥＣＡ−６００で測定した。ＭＳスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅで測定した。ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ製ＦＴ／ＩＲ−４２００で測定した。比旋光度は、ＪＡＳＣＯ製Ｐ−１０２０で測定した。ＨＰＬＣクロマトグラムは、日立製ＨＰＬＣシステムＥＬＩＴＥ  ＬａＣｈｒｏｍで測定した。
【００６２】
（実施例１）
１．メタセシス反応を利用したＶＩＳ−Ｇ６０の合成
１−１．ＶＩＳ−Ｇ７１の合成
【化２７】
2015168625.tif 000028
（式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す。）
【００６３】
ＶＩＳ−Ｇ７１は、ＡＫ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社等で市販されている天然物由来の成分であるＮｏｒｅｕｇｅｎｉｎ（5,7-dihydroxy-2-methylchromen-4-one）から、Muscarella M.等の方法（SYNLETT 14,2101-2102(2008)）で合成できる。
【００６４】
１−２．ＶＩＳ−Ｇ７２の合成
【化２８】
2015168625.tif 000029
（式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す。）
ＶＩＳ−Ｇ７１（０．５０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９ｍＬ）溶液を３時間還流した．反応液を氷冷し、３Ｎ塩酸でｐＨ１とした後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）で精製し、ＶＩＳ−Ｇ７２を無色固体として０．４７ｇ（収率９５％）得た。
【００６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.43 (2H, td, J = 1.6, 6.2 Hz), 3.48 (3H, s), 4.97 (1H, qd, J = 1.6, 10.2 Hz), 5.02 (1H, qd, J = 1.6 Hz, 17.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.96 (1H, tdd, J = 6.2, 10.2, 17.0 Hz), 6.04 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.62 (1H, s), 12.86 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 20.45 (CH3), 26.48 (CH2), 56.35 (CH3), 92.22 (CH), 94.01 (CH2), 105.60 (C), 108.81 (CH), 111.50 (C), 114.51 (CH2), 135.83 (CH), 156.38 (C), 158.87 (C), 160.38 (C), 166.64 (C), 182.58 (C).
HR-ESI-MS: 277.1068 [M+H]+  (Calcd. for C15H17O5; 277.1071).
IR (KBr) cm-1: 1668, 1638, 1596.
【００６６】
１−３．ＶＩＳ−Ｇ７５の合成
【化２９】
2015168625.tif 000030
（式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す。）
【００６７】
ＶＩＳ−Ｇ７２（３．１１ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７８ｇ，５６．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）にヨウ化メチル（３．５ｍＬ，５６．２８ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、ＶＩＳ−Ｇ７５を無色固体として３．１３ｇ（収率９６％）得た。
【００６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.48 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.98 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.27 (2H, s), 5.97 (1H, tdd, J = 6.2, 10.2, 17.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.89 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 19.85 (CH3), 27.49 (CH2), 56.40 (CH3), 62.55 (CH3), 94.08 (CH2), 98.07 (CH), 111.60 (CH), 112.60 (C), 114.87 (CH2), 120.50 (C), 136.61 (CH), 157.91 (C), 158.01 (C), 159.20 (C), 163.49 (C), 176.88 (C).
HR-ESI-MS: 291.1220 [M+H]+  (Calcd. for C16H19O5; 291.1227).
IR (KBr) cm-1: 1653, 1605.
【００６９】
１−４．ＶＩＳ−Ｇ６０の合成
【化３０】
2015168625.tif 000031
（式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を表す。）
【００７０】
ＶＩＳ−Ｇ７５（３．１０ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）、第２世代グラブス（Grubbs）触媒（１５０ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（６０ｍＬ）及びトルエン（６０ｍＬ）を５０℃で６時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１その後、２：１）で精製し、ＶＩＳ−Ｇ６０を無色固体として３．３５ｇ（収率９９％）得た。
【００７１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.79 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.28 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.17 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.87 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 17.84 (CH3), 19.84 (CH3), 22.54 (CH2), 25.75 (CH3), 56.30 (CH3), 62.31 (CH3), 94.06 (CH2), 98.05 (CH), 111.58 (CH), 112.62 (C), 122.31 (C), 122.55 (CH), 131.62 (C), 157.64 (C), 157.82 (C), 159.17 (C), 163.40 (C), 176.94 (C).
HR-ESI-MS: 319.1535 [M+H]+  (Calcd. for C18H23O5; 319.1540).
IR (KBr) cm-1: 1658, 1607.
【００７２】
２．史（Ｓｈｉ）不斉エポキシ化を利用した(+)-5-O-methylvisamminol（ＶＩＳ−Ｇ９３）の合成
２−１．化合物（VII）の合成
【化３１】
2015168625.tif 000032
【００７３】
ＶＩＳ−Ｇ６０（１．０７９７ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に濃塩酸（３ｍＬ）を加え、４０℃で４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、化合物（VII）を無色固体として９４１．７ｍｇ（収率１００％）得た。
【００７４】
1H-NMR (acetone-d6) δ: 1.65 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.78 (3H, d, J = 0.4 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s), 5.21 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 0.6 Hz), 6.70 (1H, s).
13C-NMR (acetone-d6) δ: 17.90 (CH3), 19.58 (CH3), 22.93 (CH2), 25.83 (CH3), 62.18 (CH), 99.30 (CH), 111.73 (CH), 112.06 (C), 121.08 (C), 123.85 (CH), 131.46 (C), 158.50 (C), 159.20 (C), 160.91 (C), 163.91 (C), 176.27 (C).
HR-ESI-MS: 275.1274 [M+H]+  (Calcd. for C16H19O4; 275.1278).
IR (KBr) cm-1: 3141, 1646, 1584.
【００７５】
２−２．ＶＩＳ−Ｇ８２の合成
【化３２】
2015168625.tif 000033
（式中、ＴＢＤＰＳはtert-ブチルジフェニルシリル基を表す。）
【００７６】
化合物（VII）（１２１．６ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２１ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド（２４４ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、ＶＩＳ−Ｇ８２を無色固体として２０５．２ｍｇ（収率９０％）得た。
【００７７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.59 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 5.29 (1H, m), 5.90 (1H, m), 6.17 (1H, s), 7.42 (4H, m), 7.47 (2H, m), 7.73 (4H, m).
13C-NMR (CDCl3) δ: 18.03 (CH3), 19.34 (C), 19.65 (CH3), 22.84 (CH2), 25.63 (CH3), 26.13 (CH3), 62.11 (CH3), 103.11 (CH), 111.25 (CH), 112.36 (C), 122.97 (CH), 124.25 (C), 127.96 (CH), 130.15 (CH), 131.39 (C), 131.62 (C), 135.22 (CH), 156.73 (C), 158.01 (C), 158.12 (C), 163.19 (C), 176.87 (C).
HR-ESI-MS: 513.2450 [M+H]+  (Calcd. for C32H37O4Si; 513.2456).
IR (KBr) cm-1: 1654, 1602.
【００７８】
２−３．化合物（III）の合成
【化３３】
2015168625.tif 000034
【００７９】
１）ＶＩＳ−Ｇ８２（２０２ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）のジメトキシメタン（４ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の混合溶液にShi Diacetate Catalyst（６４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（２７ｍｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）及び緩衝溶液（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏを０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２（ＥＤＴＡ）水溶液に溶かして調製した水溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ））（１ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。この溶液にオキソン（７３４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２（ＥＤＴＡ）水溶液（２．４ｍＬ）と１．４８ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（２．４ｍＬ）をそれぞれ同時に１時間かけて滴下し、その後１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、光学活性エポキシドを得た。
【００８０】
２）得られたエポキシドのＴＨＦ（４ｍＬ）液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液，０．６ｍＬ）を加え、１０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製し、化合物（III）を無色固体として９１．２ｍｇ（２工程収率８０％）得た。
【００８１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J = 8.4, 16.0 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 9.1, 16.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.73 (1H, dd, J = 8.4, 9.1 Hz), 5.99 (1H, s), 6.53 (1H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 19.81 (CH3), 24.07 (CH3), 25.99 (CH3), 27.76 (CH2), 61.08 (CH3), 71.71 (C), 91.17 (CH), 93.83 (CH), 111.44 (CH), 112.01 (C), 117.01 (C), 155.90 (C), 159.78 (C), 163.29 (C), 164.10 (C), 177.14 (C).
HR-ESI-MS: 291.1220 [M+H]+  (Calcd. for C16H19O5; 291.1227).
IR (KBr) cm-1: 2975, 1658, 1616.
[α]D25 +83.8 o (c 0.9, CHCl3).
【００８２】
２−４．ＶＩＳ−Ｇ８２に対するＳｈｉ不斉エポキシ化の検討
触媒として市販のShi Epoxidation Diketal Catalyst及びShi Diacetate Catalystを用いてＳｈｉ不斉エポキシ化を検討した（表１）。
【００８３】
触媒として市販のShi Epoxidation Diketal Catalystを用いてエポキシ化し、その後ＴＢＡＦにより脱保護し、目的とする化合物（III）を収率６２％、光学純度７９％ｅｅで得た（表１、run 1）。本ロットの比旋光度は天然物の文献値（＋９１．８°（Sasaki H., Taguchi H., Endo T., Yoshioka I., Chem. Pharm. Bull., 30, 3555-3562 (1982)）、＋６６．５°（Torres-Valencia J. M., Chavez-Rios O. E., Cerda-Garcia-Rojas C. M., Burgueno-Tapia E., Joseph-Nathan P., J. Nat. Prod., 71, 1956-1960 (2008)））と同符号であり、その絶対立体配置は天然物と同じＳ配置と確認した。触媒をShi Diacetate Catalystに変更したところ、収率及び光学純度ともに向上し、９０％ｅｅ以上の化合物（III）を得ることができた（表１、run 2, 3, 4）。
【００８４】
【表１】
2015168625.tif 000035
【００８５】
ＨＰＬＣによるｅｅの算出は、以下のようにして行った。
下記の方法で、(±)-5-O-methylvisamminol (VIS-G24) を調製した。
【００８６】
【化３４】
2015168625.tif 000036
【００８７】
ＶＩＳ−Ｇ２４の両エナンチオマーが分離するＨＰＬＣ条件を探索し、Ｓ体が約６分、Ｒ体が約１１分にピークを示す下記の条件を見出した。Ｓｈｉ不斉エポキシ化によって得た光学活性な化合物（III）を本ＨＰＬＣ条件で分析し、そのクロマトグラムのピーク面積値からｅｅを算出した。
【００８８】
［ＨＰＬＣ分析条件］  カラム；キラルセルＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、移動相；ヘキサン／２−プロパノール（７０：３０）、カラム温度；４０℃、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、検出；２５０−３００ｎｍ．
【００８９】
３．４’−Ｏ−グルコシル−５−Ｏ−メチルビサミノール（4’-O-Glucosyl-5-O-methylvisamminol；ＧＭＶ）の合成
【化３５】
2015168625.tif 000037
【００９０】
３−１．ＶＩＳ−Ｇ１１６の合成
【化３６】
2015168625.tif 000038
【００９１】
化合物（III）（１７１．７ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）とα−イミデート（１．４６ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（ＭＳ４Ａ）（１．１０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌後、−４０℃に冷却した。ここにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（０．５３５ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、−４０℃で１時間その後０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）で精製し、グリコシル化体混合物（アノマー位のジアステレオマー，β／α＝７８／２２）を油状物として３２７．５ｍｇ得た。
【００９２】
３−２．ＧＭＶの合成
【化３７】
2015168625.tif 000039
【００９３】
グリコシル化体混合物（ＶＩＳ−Ｇ１１６）（９７．４ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝１５／８５）で精製し、ＧＭＶを１９．９ｍｇ（β／α＝９８／２），２７．５ｍｇ（β／α＝９５／５）及び１５．４ｍｇ（β／α＝７７／２３）得た（２工程収率７３％）。
【００９４】
ＧＭＶの1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトル及び比旋光度（実測値：+80.8°, 文献値：+88.2°）は天然物のもの（Sasaki H., Taguchi H., Endo T., Yoshioka I., Chem. Pharm. Bull., 30, 3555-3562 (1982)）と一致した。
【００９５】
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.355 (3H, s), 1.357 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.13 (1H, ddd, J = 2.0, 4.2, 7.7 Hz), 3.29-3.36 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 2.0, 9.9 Hz), 3.48-3.54 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 8.3, 9.1 Hz)*, 6.01 (1H, s), 6.56 (1H, s).
13C-NMR (CD3OD) δ: 19.71(CH3), 22.48(CH3), 23.89(CH3), 29.03(CH2), 61.03(CH3), 62.26(CH2), 71.34(CH), 75.13(CH), 77.51(CH), 78.13(CH), 79.01(C), 91.97(CH), 94.33(CH), 98.93(CH), 111.52(CH), 111.90(C), 118.47(C), 157.02(C), 161.33(C), 166.54(C), 166.86(C), 179.77(C).
HR-ESI-MS: 453.1750 [M+H]+  (Calcd. for C22H29O10; 453.1755).
IR (KBr) cm-1: 3411, 1653, 1605.
[α]D25 +80.8 o (c 1.7, MeOH).
【００９６】
＊）このシグナルは２１．５℃では水のシグナルと重なる．５０℃で測定し水のシグナルを低周波数側にシフトさせた。