(57)【要約】【課題】本発明は、パーキンソン病を早期診断するため、臨床的に有効な疾病マーカーを見出すことが重要であり、その疾病マーカーを測定するための被験者からのサンプリングは非侵襲的な方法が望ましことが課題である。【解決手段】皮膚ガスまたは汗を用いてクロマトグラフを用いる手順により、新たなパーキンソン疾患の指標を発見した。本サンプリング方法は極めて非侵襲的である。本発明は、皮膚ガスまたは汗採取のサンプリングを行い、得られた試料を分離分析手段により測定し、含まれる化学成分の濃度を測定し、パーキンソン病疾患の早期診断するものである。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病を早期診断するためのものであり、ヒトの体の皮膚方面の一部を覆い、覆われた部分の皮膚ガスのサンプリングを行い、捕集した皮膚ガスを分離分析し、皮膚ガス成分濃度や質量分析計から得られるフラグメントデーターを計測し、被験者の測定値とあらかじめ測定されたパーキンソン疾患患者の測定値との比較により判断することを特徴とするパーキンソン病の早期診断方法。
【請求項２】
パーキンソン病を早期診断するためのものであり、ヒトの体の皮膚表面の一部を覆い、覆われた部分の皮膚ガスが汗であることを特徴とする請求項１記載のパーキンソン病の早期診断方法。
【請求項３】
皮膚ガスにおけるベンジルアルコール／安息香酸エステルの比で判断することを特徴とする請求項１記載のパーキンソン病の早期診断方法。
【請求項４】
捕集した皮膚ガスを低温濃縮後にガスクロマトグラフあるいはガスクロマトグラフまたは液体クロマトグラフにより分離分析し、炭化水素類、芳香族類、エステル類、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、イオウ化合物類、テルペン類、カルボン酸類の皮膚ガス濃度を計測したことを特徴とする請求項１記載のパーキンソン病の早期診断方法。
【請求項５】
皮膚ガスが汗である成分のフェニルアラニンとチロシンの比で判断することを特徴とする請求項１記載のパーキンソン病の早期診断方法。
【請求項６】
皮膚ガス成分の一計測手段に質量分析計を用い、測定により得られるフラグメントの強度とパーキンソン病の重度を示す指標との関係式
2015055620.tif 000005
Ｙはパーキンソン病の重度を示す指標であるＵＰＤＲＳであり、ａは係数、ｘはフラグメントが示す質量ごとのカウント数を用いる。ここでカウント数とはその特定の質量を持ったフラグメントの強度を示す。
によりパーキンソ病を判断することを特徴とする請求項１記載のパーキンソン病の早期診断方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、パーキンソン病を早期診断するため、皮膚ガスあるいは汗を用いて、クロマトグラフ装置を用いることにより、パーキンソン病の早期診断のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  現状のパーキンソン病の診断は、脳ＭＲＩでもＭＩＢＧ心筋シンチでも不可能で、特異的診断マーカーは未だ開発されていない。左右差のあるパーキンソン症状といった臨床徴候と、抗パーキンソン病薬に対する反応性による診断によるのみである。
上記に定義するパーキンソン病とは、黒質緻密層ドパミン神経細胞の変性を主病変とし、緩徐進行性に運動４徴候（安静時振戦、固縮、運動緩慢および無動、姿勢反射障害）を発現する特発性、進行性の疾患であり、通常孤発性で、家族発症例は約５％程度である。日本における有病率は人口１０万人に対して１１０人程度、欧米白人の有病率はわが国の約１．５〜２．５倍と高いと言われている。
また、発症年齢は５０歳代後半から６０歳代にかけての年齢が最も多く、２０歳代から８０歳代まで幅広く見られ、早期診断の実現が期待されている。
従来、皮膚ガスの微量成分を定量するためには、皮膚ガスを採取して、濃縮して次いでガスクロマトグラフにより測定することが実施されている。【０００３】  これまでに皮膚ガスについては、採集については、指からの採取（特許文献１）、腕からの採取（特許文献２）、が実施されており、これらのサンプリングを用いて得た皮膚ガス成分の測定は、皮膚ガス濃度が薄いために、試料皮膚ガスを低温装置に導入し濃縮したのち、ガスクロマトグラフにより皮膚ガス成分を測定している。（非特許文献１）。この方法により、皮膚ガス中のアセトンが糖尿病疾患においてコントロールの２倍の値をとることが分かり、非侵襲である皮膚ガス採集から疾病を見出すことが示された。（非特許文献１）。しかしながらこれまで皮膚ガスからのパーキンソン病に関する測定は実施されていない。【０００４】  これまでに汗の採集法については、本出願による指からの採集方法〈特許文献４および５〉が提案され、汗中のナトリウム／カリウム比が多汗症の治療の指標として有効であることが示された。（非特許文献２）。また汗中の塩素イオン濃度が慢性膵炎の指標として用いられることが示された。（非特許文献３）。しかしながらこれまで皮膚ガスからのパーキンソン病に関する測定は実施されていない。【０００５】  パーキンソン病の診断として、特表２００４−５１７６３４号公報（特許文献３）が提案されているが、この提案は神経変性疾患である脊髄小脳性運動失調１（ＳＣＡ−１）のショウジョウバエモデルに関する。特に、ＳＣＡ−１治療のための、正常ヒトアタキシン−１又は伸長したポリグルタミン反復配列を持つ突然変異体ヒトアタキシン−１を発現する遺伝子組換えショウジョウバエに関するものであり、さらに、ＳＣＡ−１を発症することへの素因の診断に関するものである。さらに、ＳＣＡ−１及び他の神経変性疾患の治療薬をスクリーニングするために遺伝子組換えショウジョウバエを使用する方法に関し、ＳＣＡ−１及び他の神経変性疾患の治療及び診断用途のため、ならびに治療薬をスクリーニングするための、アタキシン−１の過剰発現によって生じるＳＣＡ−１表現型の変更遺伝子の同定に関するもので、さらに、正常アタキシン−１の過剰発現を検出することを含む、ＳＣＡ−１への素因の診断に関するものである。このことにより診断は可能となるが本発明の目的である非侵襲ではない。【０００６】    パーキンソン病の臨床的な有効なマーカーが現在見出されていないために、多くのパーキンソン病患者が５０％の進行状態で初めて治療が開始される状態にあるので、パーキンソン病のマーカーが開発されることは重要な課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許公開  ２００６−２３４８４３号公報
【特許文献２】特許公開  ２００６−２３４８４４号公報
【特許文献３】特表２００４−５１７６３４号公報
【特許文献４】特許公開  ２０００−２８７９４２号公報
【特許文献５】特許公開  ２００３−３１５３４０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】  Ｎｏｒｉｏ  Ｙａｍａｎｅ，Ｔａｋａｏ  Ｔｓｕｄａ，Ｋａｚｕｔｏｓｈｉ  Ｎｏｓｅ，Ａｋｉｋｏ  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｔａｋａｈａｒｕ  Ｋｏｎｄｏ，Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ３６５，３２５−３２９（２００６）．
【非特許文献２】Ｙｕｉｃｈｉｒｏ  Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｈｉｒｏｋａｚｕ  Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｙａｎａｇｉｓｈｉｔａ，Ｄａｉｓｕｋｅ  Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｙａｓｕｈｉｋｏ  Ｔａｍａｄａ，Ｊｕｎｉｃｈｉ  Ｓｕｇｅｎｏｙａ，Ｔａｋａｏ  Ｔｓｕｄａ，Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ３００，５９５−６００（２００２）．
【非特許文献３】Ｎａｒｕｓｅ  Ｓ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ  Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ，Ｆｕｊｉｋｉ  Ｋ，Ｍｉｚｕｎｏ  Ｎ，Ｔａｋｅｍｕｒａ  Ｔ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ａ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  Ｔ，Ｊｉｎ  Ｃ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｒ，Ｋｉｔａｇａｗａ  Ｍ，Ｔｓｕｄａ  Ｔ，Ｋｏｎｄｏ  Ｔ，Ｈａｙａｋａｗａ  Ｔ，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００４  Ａｐｒ，２８（３）：ｅ８０−５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  パーキンソン病診断、治療ツールとしての汗と皮膚ガスの測定によりパーキンソン病の早期診断を可能としたものである。パーキンソン病診断には、汗や皮膚ガスにパーキンソン病に特異的な物質が出ていないかを検討することであり、これにより疾患の診断や進行度の使用に供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明は皮膚ガスあるいは汗中のサンプル中に、パーキンソンと関連の有る化合物を複数みいだし、これらの化合物単独あるいはそれらの相対比あるいは複数の因子として取扱い、パーキンソン疾患の新疾病マーカーとして使用できることを見出した。このマーカーを用いてパーキンソンの早期発見のための測定方法を考案し、パーキンソン病の早期発見の手段を提供するものである。【００１１】  パーキンソン病を早期診断するために、ヒトの体の皮膚方面の一部を覆い、覆われた部分の皮膚ガスのサンプリングを行い、捕集した皮膚ガスを分離分析し、皮膚ガス成分濃度を計測し、あらかじめ求められた判定基準を用いてパーキンソン病の早期診断あるいは疾病の進行度合いを算定することを特徴とするパーキンソン病の早期診断方法である。測定方法は、皮膚ガスを捕集し、これを低温濃縮装置により濃縮し、オンラインでガスクロマトグラフあるいはガスクロマトグラフ／質量分析計を用いて測定を行い、皮膚ガス成分の濃度を得た。あらかじめ疾病マーカーを定め、それら濃度から作成した判定基準を用いてパーキンソン病の早期発見を行った。
また、皮膚ガス試料のガスクロマトグラフ／質量分析計による測定から得られたフラグメントデーターに、あらかじめパーキンソン病疾患から得られた統計処理を加えてパーキンソン病の指標を算出した。これにより早期発見を行った。【００１２】  パーキンソン病を早期診断するために、指の皮膚表面あるいは手の表面あるいは腕の皮膚表面あるいは腹部の皮膚表面あるいは腋の皮膚表面を覆い、その皮膚ガスのサンプリングを行い、捕集した皮膚ガスを低温濃縮後にガスクロマトグラフあるいはガスクロマトグラフ／質量分析計または液体クロマトグラフにより分離分析し、炭化水素類、芳香族類、エステル類、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、イオウ化合物類、テルペン類、カルボン酸類の皮膚ガス濃度を計測し、あらかじめ測定された判定基準を用いてパーキンソン病の早期診断あるいは疾病の進行度合いを算定した。【００１３】  パーキンソン病の疾病マーカーとして、皮膚ガス中のベンジルアルコールがきわめて有効である。図１に認められるように疾病群と健常人の差が明らかにできた。この方法をより明確にするために、ベンジルアルコール／安息香酸エステルの比を用いると、図２に示すように健常人と疾病群の分け方が、良好な確率で達成できた。上記比率が２以上であることで判別できる。ここで安息香酸エステルとは、安息香酸ブチルエステルや安息香酸イソブチルエステルなどである。【００１４】  パーキンソン病疾患より得られる皮膚ガスマーカ物質としては、さらに次の物質が加えられる。ジクロロベンゼン、トリメチルベンゼン，リモネンである。これらの化合物濃度がパーキンソン病と依存するのでこれを判断基準とする。【００１５】  パーキンソン病を早期診断するためのものであり、指の皮膚表面あるいは手の皮膚表面あるいは腕の皮膚表面あるいは腹部皮膚表面あるいは腋の皮膚表面を覆い、汗を採集するサンプリングを行い、捕集した汗を液体クロマトグラフあるいは液体クロマトグラフ／質量分析計により分離分析し、芳香族エステル、芳香族アルコール、アルデヒド類、ケトン類、炭化水素類、アミノ酸類の濃度を計測してパーキンソン病の早期診断あるいは疾病の進行度合いを算定した。【００１６】  パーキンソン病患者群と健常者群の汗中の成分を液体クロマトグラフにより測定し、得られた汗中に存在するアミノ酸の比をパーキンソン病患者群と健常者群について図３に示した。この図よりパーキンソン病患者群と健常者群の区別が明確にできた。これを被験者に実施したところ、それぞれの妥当な群への区分が出来た。汗中の上記比率が２以上であることで判別できる。【００１７】    皮膚ガス試料のガスクロマトグラフ／質量分析計による測定から得られたフラグメントデーターに、あらかじめパーキンソン病疾患から得られた統計処理を加えてパーキンソン指標を算出した。これにより早期発見を行った。パーキンソン疾病群を分けて、一つの群により統計処理（多変量解析法のうちのＰＬＳ回帰Ｐａｒｔｉａｌ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎの使用）を実施し、得られた処理方法を用いて、もう一つの群に適用したところ良い相関係数０．９が得られた。この実施例により、パーキンソン病の重度を示す指標（ＵＰＤＲＳ、パー���ンソン病統一スケール）が個々の患者さんに得られた。
上記により得られた式は
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でＹはＵＰＤＲＳであり、ａは係数、ｘはフラグメントが示す質量ごとのカウント数を用いる。ここでカウント数とはその特定の質量を持ったフラグメントの強度を示す。
得られた式の係数を横軸に質量数（ｘ）、縦軸に係数（ａ）の大きさで図４に示した。図４の縦軸には上記の一次式の係数ａｎ数であり、横軸にはフラグメント質量５０〜２００から選定した５０個の質量を１〜５０の数字として示してある。横軸に用いた６５個のフラグメント質量は５０−５４，５７，５９−６２，６７−７１，９６−１１７，１２０−１３２，１３４−１４６，１４８−１５０である。
この得られた式を用いて上記方法を一般の被験者に適用した。すなわち一般の被験者の皮膚ガスを採集し、ガスクロマトグラフ／質量分析計による測定を実施しフラグメントデータ（質量数に対応した強度）を得て、次いで前記式を適用して、ＵＰＤＲＳを得る。得られたなＵＰＤＲＳにより病気になっていないかを判断する。【００１８】  パーキンソン病を早期診断するためのものであり、ヒトの体の皮膚表面の一部を覆い、覆われた部分の汗を採集するサンプリングを行い、捕集した汗を液体クロマトグラフ／質量分析計で分離分析し、質量分析計より得られたフラグメントとあらかじめ測定されているＵＰＤＲＳを用いて統計処理を実施して相関を得た。この相関をパーキンソン病患者群へ適用したところ、妥当なＵＰＤＲＳが得られこれによりパーキンソン病の判断をする。【００１９】  パーキンソン病を早期診断するためのものであり、指の皮膚表面あるいは手の皮膚表面あるいは腕の皮膚表面あるいは腹部の皮膚表面をあるいは腋の皮膚表面を覆い、その汗を採集するサンプリングを行い、捕集した汗を分離分析手段であるガスクロマトグラフまたはガスクロマトグラフ／質量分析計、または液体クロマトグラフまたは液体クロマトグラフ／質量分析計により分離分析し、芳香族アミン類、芳香族カルボン類、アミノ酸類の濃度を計測し、あるいは当該質量分析計から得られたフラグメントデーターを用い、あらかじめ測定された検量線を用いてパーキンソン病の早期診断あるいは疾病の進行度合いを算定した。【００２０】    皮膚ガスのパーキンソン病マーカ物質と汗中のパーキンソン病マーカ物質の双方をも用いることにより、より確度の高い判定を得ることが出来る。すなわち皮膚ガスの測定結果や汗の測定結果や用いた質量分析計のフラグメントの統計処理結果を総合して、パーキンソン病を早期診断することはより確度の高い方法である。
【発明の効果】
【００２１】  パーキンソン病の有用な臨床的疾病マーカーはこれまで見出されていない。本発明は皮膚ガス及び汗からパーキンソン病の疾病マーカーを見出した。また疾病マーカーを見出す手法を発見した。本発明によりこれまでパーキンソン病の疾患は５０％進行して医学的に見出される現状であったが、これが改善され早期発見が出来るようになる。すなわち本発明によりパーキンソン病の早期発見が可能になり、したがって早期に治療の開始ができるので、人々の健康維持に貢献できる。【００２２】  本発明は人の皮膚ガスあるいは汗をサンプリングして、次いで分離分析を実施して、疾病マーカーの濃度を検知し、これを用いて被検者のパーキンソン病に罹病しているか否かを判定する。非常に非侵襲的な方法で、受け入れやすく、早期発見に寄与する。【００２３】  本発明は被験者の皮膚ガスをサンプリングして、分離手段に供し、用いた質量分析計により皮膚ガス中の化学成分のフラグメントのデータを得て、ついであらかじめパーキンソン疾患のＵＰＤＲＳとの統計処理を実施して得た数式に代入して、新たに被検者のＵＰＤＲＳが求められる。この方法により得られたＵＰＤＲＳはパーキンソン病疾患の進行度を示しており、治療の参考に用いることが出来る。【００２４】  以上説明したように本発明は、ひと肌から放出される皮膚ガスを捕集して、分離手段を用いて皮膚ガス中に含まれる化学物質の濃度を定量し，化学物質の濃度及びそれらの相対比からパーキンソン病疾患と健常者との区分を見出すことが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】  パーキンソン患者と健常人の皮膚ガス中の化合物ベンジルアルコールの比較した結果の図である。
【図２】  皮膚ガスについても皮膚ガス中の分子の比、すなわちによりパーキンソン病新規バイオマーカーを示す図である。縦軸はベンジルアルコールと安息香酸エステルの比の値を示す。
【図３】  汗中のパーキンソン病新規バイオマーカーを見出すために行った実験結果を示す図である。縦軸はフェニルアラニンとチロシンの比の値を示す。
【図４】  縦軸には皮膚ガスのフラグメントから得られたパーキンソンの重度を示す指標であり、横軸にはフラグメント質量５０〜２００から選定した６５個の質量を１〜５０の数字番号として示してある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】  発明を実施する一つの形態として、次の測定手順を用いてパーキンソンマーカの濃度を測定する。
測定手順は、まず人の皮膚表面を覆い、皮膚ガスを捕集する。例えば、手についてはポリテトラフロロエチレンのシートから袋を作り手にかぶせて皮膚ガスを捕集する。自動サンプリング装置（ピコデバイス製，ＧＳ−３型）を用いて手の皮膚より得られた皮膚ガスをサンプル保存バッグに保つ。次いでサンプル保存バッグ中の皮膚ガス２５ｍｌを低温濃縮装置（ピコデバイス製、ＮＩＴ−Ｐ型）に吸引させ、１５秒間濃縮してオンラインでガスクロマトグラフ／質量分析計に導きクロマトグラムが得られる。これを解析して、必要な情報を得る。例えば、ベンジルアルコール、安息香酸エステル、ノナナール、ノネナール、トルエン、ジクロロベンゼン、アセトアルデヒド、アルコール、リモネン、トリメチルベンゼン等のピークが得られ、保持時間、ピーク面積、質量スペクトルも同時に得られる。また全体の質量／電荷のフラグメントが得られる。これらは、それぞれパーキンソン病との疾患を求めるのに使える。すなわち疾病群との見分けを用いることが出来る。その典型例を図１，図２に示した。
【００２７】  得られる皮膚ガス中の化学物質についてさらに詳しく例を挙げて説明する。炭化水素類としてはメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、ヘプタン、オクタン、デカン、ドデカン等があり、その異性体もある。芳香族化合物については、ベンゼン、トルエン、キシレン、スチレン、トリメチルベンゼン、クレゾール、パラジクロロベンゼンなどの化合物やその置換体等が認められる。エステル類については酢酸エステル、酢酸リナリルエステル、安息香酸エステル、フタル酸エステルなどが認められる。アルコールについてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、２−エチルヘキサノール、リモネン、リナロール等が認められる。アルデヒド類についてはアセトアルデヒド、２−メチルブタナール、ヘキサナール、オクタナール、ノナナール、ノネナール等が認められ、ケトン類についてはアセトン、２−ブタノン、２，３−ジメチルブタノン等がある。イオウ化合物については硫化水素、二硫化炭素、メチルメルカプタン、アリルメチルスルフィッド、ジメチルジスルフィッド等がある。またテルペン類についてはメントール、α―ピネン、β―ピネン、カンファー等がある。カルビン酸類については、酢酸、イソ吉草酸、酪酸などがある。アミン類についてはアンモニア、トリメチルアミン、インドール、スカトールなどがある。ガス類については水素、一酸化酸素、二酸化酸素等が認められる。これらの化合物の濃度について検討した。
【００２８】  汗についての採取の手順を示す。汗は手のひらから採取した。まずプラスチックシャーレに２ｍｌの蒸留水を入れ、この口に上から手のひらを押し付けて、次いで掌を１８０度回転して手のひらを上側に向ける。この動作は被検者を椅子に座らせて、検査委員が実施する。この状態を１０分間保つ。その間手の指に指プローブ（特許文献１）を装着し、この指プローブに一定速度で乾燥空気を送風し、指プローブを通過後の湿度と測り、湿度と風量から発汗量を算出した。この発汗量を用いてあらかじめ確立した倍率を用いて、手のひらの発汗量を求めた。すなわち１０分間に水溶液２ｍｌ中に含まれる汗の量が計算できた。この汗を含んだ水溶液を分離分析手段にかけた。すなわち液体クロマトグラフあるいは液体クロマトグラフ／質量分析計あるいはイオンクロマトグラフを用いて分離分析する。この様にして多種類の汗中化学物質の濃度が得られる。すなわちチロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、スレオニン、金属イオン類が得られる。これらは、それぞれパーキンソン病との疾患を求めるのに使える。また質量分析計による化合物のフラグメントのデータが得られる。この様にして得られたパーキンソン病の新規疾病マーカーを図３に示した。
【００２９】  ここで、パーキンソン病についての実験結果を説明すると、図１乃至図３により説明すると、図１はパーキンソン患者と健常人の皮膚ガス中の化合物ベンジルアルコール（図中では化合物Ｘ１と表示）の比較であり、健常者と患者のグラフを比較するとベンジルアルコールのピークが患者に強く認められるが、健常者にはこれがあまり見られないかまたは低いことが分かる。すなわちベンジルアルコールのピークの高さから判定が出来る。ベンジルアルコールはパーキンソン病の新規疾病マーカーである。
【００３０】  また、図２は皮膚ガスのパーキンソン病の新規疾病マーカーを示す。すなわちベンジルアルコールの比を健常人群とパーキンソン病疾病群について分けて示してある。健常者群とパーキンソン病患者群との差が明らかとなり、新規パーキンソン病疾病マーカーとしてベンジルアルコール／安息香酸エステルの相対比が有効であることを示している。この相対比が４．０の値以下の値を健常人群はとることが判明した。アルコール／安息香酸エステルの相対比４．０以下を健常群とすることが出来る。一部疾病群においても相対比４．０以下の値を取っているが、通常の疾病マーカーにおいて完全な類別が出来ない例は多く、その現象がこのマーカーでも認められるが、この現象は疾病マーカーとして用いられる範囲内のことで、提案のベンジルアルコール／安息香酸エステルの相対比が新たな疾病マーカーであることを否定するものではない。
【００３１】  パーキンソン病疾患より得られる皮膚ガスマーカ物質としては、さらに次の物質が加えられる。ジクロロベンゼン、トリメチルベンゼン，リモネンである。これらの化合物の濃度がパーキンソン病と依存するので、これらの化合物の存在量が多いとパーキンソン病の発症の可能性が増すと判定できた。
【００３２】  また図３には汗中の成分から見出したパーキンソン病疾病マーカーによる効果を示す。汗中の成分としてフェニルアラニンとチロシンが有効な疾病マーカであることを見出した。フェニルアラニン／チロシンの相対比の値１．０のところで疾病群と健常者群とが明確に分かれている。これは非常に良い新規疾病マーカーである。皮膚ガスが汗である成分のフェニルアラニンとチロシンの比が１．０以上であることを特徴とするパーキンソン病の早期診断方法である。
【００３３】  パーキンソン病疾病患者と健常人の汗中成分を比較すると、その化学成分が認められる割合を検出率として示すと、プロリンについて患者は６％で健常人は８８％であり、スレオニンについて患者は４％で健常人は７５％であり、ロイシンについて患者は２７％で健常人は０％であり、イソロイシンについて患者は８３％で健常人は１３％であった。これらの化学物質が存在するか調べることによりパーキンソン病の判定が出来る。すなわちロイシン、イソロイシンが存在しプロリン、スレオニンが存在するときはパーキンソン病が疑われると判断できた。
【００３４】  測定の手順で質量分析計を用いることにより皮膚ガスあるいは汗中に含まれる化学物質のフラグメントデーターが得られ、これとパーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）との統計解析より、被験者がパーキンソン病の可能性を判定することが出来た。
【００３５】  皮膚ガス試料のガスクロマトグラフ／質量分析計による測定から得られたフラグメントデーターに、あらかじめパーキンソン病疾患から得られた統計処理を加えてパーキンソン指標を算出した。これにより早期発見を行った。
すなわち、パーキンソン疾病群を分けて、一つの群により統計処理（多変量解析法のうちのＰＬＳ回帰Ｐａｒｔｉａｌ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎの使用）を行ない、得られた処理方法を用いて、もう一つの群に適用したところ良い相関係数０．９が得られた。得られた関係式により、パーキンソン病の重度を示す指標（ＵＰＤＲＳ、パーキンソン病統一スケール）が個々の被験者について得られた。
上記に統計処理についてさらに詳しく説明する。得られた関係式は、
2015055620.tif 000004
でＹはＵＰＤＲＳであり、ａは係数、ｘはフラグメントが示す質量ごとのカウント数を用いる。ここでカウント数とはその特定の質量を持ったフラグメントの強度を示す。
この式の係数を横軸に質量ごとのカウント数（ｘ）、縦軸に係数（ａ）の大きさで図４に示した。
上記方法をある被験者に適用した。すなわち皮膚ガスを採集し、ガスクロマトグラフ／質量分析計による測定を実施しフラグメントデータ（質量数に対応した強度）を得て、次いでパーキンソン病疾患から得られた式を適用し、ＵＰＤＲＳを求めたところ、５以下の小さな値を示しほぼ健常人と判断された。
【００３６】  以上パーキンソン病疾病マーカーとして皮膚ガス・汗中に存在する複数の化学物質を見出した。その運用には、その化学物質の量またはそれらの相対比が新たな疾病マーカー用いることが出来るが、好ましくは複数のマーカーの併用により、より正確にパーキンソン病の疾病判断をすることである。また、皮膚ガスについての実施例について説明したが、身体からの汗についても同様である。
【００３７】  あらたなパーキンソン病疾病マーカを用いることにより、早期判断が正確に実施でき治療の早期開始による人々の健康への回復が期待できるようになると想定できる。
【産業上の利用可能性】
【００３８】  本発明は、医療現場での利用が出来れば、パーキンソン病の疾病の早期発見が可能となり、早期治療の開始により人々の健康の回復が期待できる大きな効果が期待できるので、本発明を実施する検査機関の確立などの医療産業に効果をもたらす。また早期治療用の薬剤の開発が進み医薬産業への貢献が可能となる。さらに脳科学の進歩にも貢献できる。またパーキンソン病の早期診断のための皮膚ガス及び汗を用いたクロマトグラフ装置の使用をしていることより分析機器産業や医療産業に効果がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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