(57)【要約】【課題】ＭＭＰ媒介容態または疾患の処置のための医薬として使用するための化合物および薬学的組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、医薬品、特に、メタロプロテアーゼインヒビター化合物に関する。より詳細には、本発明は、疼痛および他の疾患の処置のための現在公知のＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９インヒビターに関して効力、代謝安定性の増大、および／または毒性の減少を示す新規の二重作用性ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害化合物クラスを提供する。さらに、本発明は、疼痛軽減有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の疼痛、嗜癖、および／または離脱症状の処置方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2015166385.tif 000046
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される）からなる群から選択される化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。
【請求項２】
以下：
【化２】
2015166385.tif 000047
【化３】
2015166385.tif 000048
【化４】
2015166385.tif 000049
【化５】
2015166385.tif 000050
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは重水素化アナログ。
【請求項３】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４】
メタロプロテイナーゼ酵素を阻害する医薬として使用するための、以下：
【化６】
2015166385.tif 000051
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される）からなる群から選択される化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。
【請求項５】
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３からなる群から選択される１つ以上の酵素を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記メタロプロテアーゼ酵素が、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、またはその両方である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記メタロプロテアーゼ酵素がＭＭＰ−２酵素である、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
ＭＭＰ媒介容態を処置するための医薬として使用するための、以下：
【化７】
2015166385.tif 000052
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される）からなる群から選択される化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。
【請求項９】
前記容態が、疼痛に対する感受性の増強または悪化；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷痛；ウイルス感染に関連する疼痛；幻肢痛；分娩陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性疼痛；急性炎症状態；内臓痛；神経痛；有痛性糖尿病性ニューロパシー；外傷性神経損傷；脊髄損傷；麻痺；加齢；再灌流障害；外傷；組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷；創傷治癒；皮膚の美化；嗜癖、ならびに／または嗜癖物質からの耐性および離脱からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記疼痛に対する感受性の増強または悪化が、痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ウイルス感染に関連する疼痛が、ＨＩＶ痛、ポストポリオ症候群、および疱疹後神経痛からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
ＭＭＰ媒介疾患を処置するための医薬として使用するための、以下：
【化８】
2015166385.tif 000053
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される）からなる群から選択される化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。
【請求項１４】
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、震え、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症線維症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周疾患、ウイルス感染、アルコール依存症（ａｌｃｈｏｌｉｓｍ）、薬物乱用、卒中、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、痔核、および疼痛を生じる疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記容態が神経因性疼痛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１６】
前記容態が変形性関節症痛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１７】
前記容態が炎症性疼痛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１８】
前記容態が物質嗜癖である、請求項９に記載の使用。
【請求項１９】
前記嗜癖物質が、オピオイド、アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、アルコール、タバコ、ニコチン、および大麻からなる群から選択される、請求項１８に記載の容態。
【請求項２０】
Ａ）有効量の以下：
【化９】
2015166385.tif 000054
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される）からなる群から選択される化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体、
Ｂ）薬学的に許容され得るキャリア、および
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答調節物質；（ｈ）オピオイド；および（ｉ）炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビターからなる群から選択されるメンバー
を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
有効量の少なくとも１つの請求項２に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、メタロプロテアーゼ阻害化合物、より詳細には、ＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物ならびに疼痛、物質嗜癖および物質離脱、ならびに他の疾患の処置のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
炎症は、有害な刺激（病原体、損傷した細胞、または刺激物質など）に対する血管組織の複雑な生物学的応答と定義される。これは、傷害性の刺激を除去し、組織の治癒過程を開始するための生物による防御的試みである。炎症は、急性（早期応答）または慢性（長期間にわたって生じる）であり得る。急性炎症は多核白血球が関与する一方で、慢性炎症は単球、マクロファージ、リンパ球、および形質細胞（集合的に、単核白血球）が関与する。急性炎症および慢性炎症の両方のうちの１つの影響は、神経因性または侵害受容性のいずれかでありうる痛覚である。神経因性疼痛に関連するいくつかの一般的病気は、腰痛、神経痛／線維筋痛、糖尿病性神経因性疼痛、および多発性硬化症に関連する疼痛である。侵害受容性疼痛に関連する一般的病気は、関節痛（特に、変形性関節症および関節リウマチ）、術後疼痛、癌関連疼痛、およびＨＩＶ関連疼痛である。
【０００３】
１９９７年に、Ｓｏｍｍｅｒらの研究グループ（非特許文献１）は、慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）マウスモデルにおける強力なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター（ＴＡＰＩ−０）の神経弓上注射が連日注射の３日目後に機械的異痛症および温熱性痛覚過敏の両方を遮断することができることを示した。当時、筆者は、インヒビター（ＴＡＰＩ−０）がＴＮＦ−αの公知のインヒビター（ＩＣ５０約１００ｎＭ）であったので、ＴＮＦ−αの阻害が作用機構であると結論づけていた。しかし、その後、ＴＡＢＩ−０のＭＭＰ−９に対するＩＣ５０が０．５ｎＭであることが示されている。
【０００４】
Ｊｉら（非特許文献２）は、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）がＬ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｃ）疼痛モデルの初期段階において損傷した後根神経節（ＤＲＧ）一次知覚ニューロンで上方制御され（１日目、次いで３日目後に減少）、このモデルにおいてマトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）の応答が遅延した（７日目から上方制御が開始され、２１日目に依然として存在する）ことを最近見出した。Ｊｉらはまた、ＭＭＰ−２がＩＬ−１β切断および星状細胞（ａｓｔｏｃｙｔｉｃ）細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）活性化によって神経因性疼痛を誘導することを見出した。Ｊｉらはまた、このモデルにおいて内因性マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター（ＴＩＭＰ−１およびＴＩＭＰ−２）も神経因性疼痛を抑制することを見出した。Ｋｏｂａｙａｓｈｉら（非特許文献３）は、ＭＭＰが末梢ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）を分解し、広域スペクトルヒドロキサム酸含有ＭＭＰインヒビター（ＧＭ６００１）が機械的痛覚を軽減することが見出されたことを最近証明した。慢性神経因性疼痛の誘導にＭＭＰ−２が重要であることを証明している他のグループによるノックアウトマウスを使用した他の研究が存在する（非特許文献４、非特許文献５）。
【０００５】
薬物嗜癖が薬物誘導性学習および長期記憶の形成の結果であると提唱されている。各薬物の使用により、薬物の記憶を再度活性化および統合して元の記憶を維持することができる（非特許文献６）。その内でシナプス可塑性において重要な役割を果たすことが見出されている内因性タンパク質は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、特にＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９である。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、軸索伸展、受容体の軸索ガイダンス、軸索の髄鞘形成、および細胞外（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ）基質を介した経路の清澄化に関与することが見出されている（非特許文献７）。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、メタンフェタミン（非特許文献８）およびコカイン（非特許文献９）によって誘導される行動的増感および報酬と密接に関与していることも見出されている。例えば、Ｎａｂｅｓｈｍａら（非特許文献１０）は、ＭＭＰ−２／−９インヒビターをラットの右心室または前頭皮質のいずれかに注入した（ミニ浸透圧ポンプによる）場合に、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｎｔａｍｉｎｅ）誘導性の行動的増感および条件付け場所嗜好性を遮断し、側坐核へのドーパミン放出を軽減することを見出した。
【０００６】
オピオイドの慢性使用者の間で、耐性および痛覚過敏の両方が頻繁に起こる。耐性は、オピオイドへの曝露によって薬物の疼痛遮断効果が経時的に低下するという変化を誘導する適応状態である。耐性の結果は、使用者が治療効果を維持するためにより高い投薬量のオピオイドを必要とすることである。痛覚過敏は、オピオイドへの曝露によって使用者が疼痛に過敏になる状態である。オピオイド（モルヒネなど）を慢性的に使用する患者は、元の疼痛に敏感になるようになるだけでなく、多くの場合、オピオイド自体に関する新規の疼痛型も報告されている。耐性および痛覚過敏の両方は、慢性使用者の間の嗜癖についてのオピオイド有病率を説明するのに役立つ要因である。最近、Ｓｏｎｇら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（２２），（２０１０），７６１３−７６２３）は、オピオイド離脱に起因する身体依存と後角におけるＭＭＰ−９活性の増大との間の強い関連を見出した。これらの研究者らは、脊椎中への外因性ＭＭＰ−９の投与によって正常マウスにおいてモルヒネ様離脱挙動および機械的異痛症の両方を誘導することができることを見出した。ＭＭＰ−９インヒビター（２−［ベンジル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミド）をモルヒネ離脱マウスに髄腔内注射した場合、離脱行動を排除することができる。ＭＭＰ−２インヒビターまたはＭＭＰ−９インヒビターのいずれかを共投与した場合、マウスのモルヒネ耐性を有意に軽減することができる。ＭＭＰ−２活性および／またはＭＭＰ−９活性のいずれかを遮断するために上記の全研究で使用されていた化合物は、公知の中毒性副作用を有するヒドロキサム酸含有ＭＭＰインヒビターであった。
【０００７】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、正常な生理学的過程（胚発生、再生、および組織リモデリングなど）における結合組織の破壊を媒介することが報告されている構造的に関連する亜鉛含有酵素ファミリーである。ＭＭＰの過剰発現またはＭＭＰ間の不均衡は、細胞外基質または結合組織の破壊によって特徴づけられる炎症性疾患、悪性疾患、および変性疾患過程の要因として提案されている。したがって、ＭＭＰは、いくつかの炎症性疾患、悪性疾患、および変性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮潰瘍および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、新生内膜増殖（再狭窄および虚血性心不全を発症させる）、ならびに痛みを伴わない腫瘍転移など）における治療インヒビターの標的である。ＭＭＰ−２（７２ｋＤａゼラチナーゼ／ゼラチナーゼＡ）およびＭＭＰ−９（９２ｋＤａゼラチナーゼ／ゼラチナーゼＢ）は、基底膜の細胞外（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ）基質成分を分解する。その基質には、ＩＶ型およびＶ型コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、および変性間質コラーゲンが含まれる。このプロテイナーゼに帰する基質分解は、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｌｅｒｏｓｉｓ）、炎症、卒中、ならびに腫瘍の成長および転移などの疾患の進行で重要な役割を果たすことが示されている。しかし、最近まで、疼痛および／または嗜癖を処置するためのＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターの使用に関して発表された科学文献はあまり存在していない。
【０００８】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、少数の適応症（関節炎および癌が大多数を占める）で臨床的に試験されている。特に腫瘍学的適応症について治験に入ったインヒビターには、プリノマスタット（ＡＧ３３４０；Ａｇｏｕｒｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＡＹ  １２−９５６６（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐ．）、バチマスタット（ｂａｔｉｍｉｓｔａｔ）（ＢＢ−９４；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌｔｄ，），ＢＭＳ−２７５２９１（以前の名称Ｄ２１６３；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、マリマスタット（ＢＢ  ２５１６；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｌｔｄ．／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＭＭＩ２７０（Ｂ）（以前の名称ＣＧＳ−２７０２３Ａ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびメタスタット（Metastat）（ＣＯＬ−３；ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）が含まれる。インヒビターを含むヒドロキサム酸の多数は、ヒトに非常に広い毒性を示す。例えば、ヒドロキサマート部分を含むマリマスタットは、ヒトにおいて時間依存性および用量依存性の筋骨格毒性（関節痛、筋肉痛、腱炎）を示した。マリマスタットの他の毒性には、腹水症、播種性癌、悪寒、胆管炎、眩暈、呼吸困難、浮腫、疲労、発熱、胃腸管（食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢、便秘）、胃腸出血、頭痛、胸焼け、肝毒性、高カルシウム血症、高血糖、発疹、および息切れが含まれる。多数のＭＭＰインヒビターによって示される毒性が多数のこれらの広域スペクトルＭＭＰインヒビター中に含まれるヒドロキサム酸部分に帰するかどうかは知られていないが、ヒドロキサム酸基を含まないＭＭＰインヒビターを有することによっていくつかの潜在的な代謝傾向が軽減され得ることが明らかである。
【０００９】
Ｋｕｓｈｎｅｒら（非特許文献１１）は、薬物への重水素の組み込みによって代謝誘導性変換レベル（特にシトクロムＰ４５０によって媒介された変換レベル）をしばしば低下させることができる方法の例を示した。シトクロムＰ４５０誘導性代謝のこの減少速度は、時折、生物学的利用能の増強に直接変換することができる。これについての理由は、薬物中の重水素による水素の元素置換によって非重水素化バージョンの三次元表面と非常に類似した三次元表面を維持しながら薬物の炭素−重水素結合の強度が変化するという事実に起因する。水素の重水素への置換は、薬物の薬物動態学を変化させることができる同位体効果を生じ得る。Ｃ−Ｈ結合の切断が律速である反応では、Ｃ−Ｄアナログの同一の反応が減少する。例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（非特許文献１２）は、ＣＯＸ−２インヒビターであるロフェコキシブ（Refecoxib）（４−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン）の１つの芳香環周囲のいくつかの水素原子の重水素との置き換え（２’，３’、４’，５’、および６’位）がそのＣＯＸ−２選択性に影響を及ぼすこと無く薬物の経口生物学的利用能を増強させることが示されている。このストラテジーをトリプトファンベースの酸Ｓ−３３０４に適用した場合、シトクロムＰ−４５０水素化（ｈｄｙｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ）に対するその脆弱性を軽減し、最終的にその全生物学的利用能を増強し、おそらく、その標的組織の化合物濃度を上昇させることができる。
【００１０】
薬物への重水素の別の可能な組み込み効果は、その多形（すなわち、異なる結晶形態）性に及ぼす効果である。例えば、ＨｉｒｏｔａおよびＵｒｕｓｈｉｂａｒａ（非特許文献１３）は、アロ桂皮酸上の１つのビニル基の水素の重水素への置き換えによって分子の融点およびＸ線回折パターンの強度の両方を変更することができることを示した。ＬｉｎおよびＧｕｉｌｌｏｒｙ（非特許文献１４）は、スルファニルアミド−ｄ４がその種々の結晶状態の転移熱および融解熱がその対応する非重水素化形態と比較して小さいことを示した。最後に、Ｃｒａｗｆｏｒｄら（非特許文献１５）は、完全に重水素化したピリジンの結晶形態が高圧下で非重水素化親物質を用いた場合のみで得ることができる固有の立体配置を取ることを最近示した。その研究は、水素の重水素への置換によって隣接分子中の種々の原子間の相互作用の強度が変化し、結晶配置がエネルギー的により好ましい結晶配置に変化することを明確に示していた。この結晶配置または多形の変化により、溶解性が改善され、生物学的利用能が向上し得る。
【００１１】
Ｓｕｃｈｏｌｅｉｋｉ（特許文献１）は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）インヒビターの部分的重水素化によってこのインヒビターの生物学的利用能がその非重水素化親物質と比較して向上し得ることを示した。ヒト血液では、ＭＭＰインヒビターＳ３３０４は、いくつかのヒドロキシル化代謝産物を形成することが知られていた（非特許文献１６）。主な代謝産物のうちの２つはＳ３３０４分子のトリプトファン部分のインドール環周囲のヒドロキシル化に関与し、３つ目はＳ３３０４分子のトルエンメチル部分のヒドロキシル化に関与していた。Ｓ３３０４の末端トルエンメチル部分を重水素化した場合、化合物はビヒクルコントロールおよび非重水素化親物質（Ｓ３３０４）と比較して脊髄神経結紮（ＳＮＬ）マウスモデルにおける機械的異痛症についてのｉｎ−ｖｉｖｏ生物学的活性がより高いことが認められた。
【００１２】
文献で報告された非ヒドロキサム酸含有ＭＭＰインヒビターは少数であり、これらのうちのさらにより少数が癌および／または炎症で臨床試験されている。しかし、これらは疼痛、薬物嗜癖に対して試験されておらず、動物モデルまたはヒトにおいてオピオイド使用に関連する耐性および離脱を軽減していない。一連のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を示し、疼痛および他の障害の阻害でのそれらの使用方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７５２８７号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｏｍｍｅｒ  Ｃ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｃ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ａ，Ｔｏｙｋａ  ＫＶ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９７；２３７：４５−４８
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４（１３），（２００８），３３１−３３６
【非特許文献３】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３９，（２００８），６１９−６２７
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｒｉ  Ｋ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，５５７：１２５−１２８，（２００４）
【非特許文献５】Ｆｏｌｇｕｅｒａ，Ａ．ら、ＰＮＡＳ，１０６（３８），１６４５１−１６４５６（２００９）
【非特許文献６】Ｈｙｍａｎ，Ｓ．Ｅ．；Ｍａｌｅｎｋａ，Ｒ．Ｃ．；Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．；Ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９，５６５−５９８，（２００６）
【非特許文献７】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｗ．；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ，ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，Ｖｏｌ．２００９，１２  ｐａｇｅｓ，（２００９）
【非特許文献８】Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｍｏｕｒｉ，Ａ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｔ．；Ｎｏｄａ，Ｙ．；Ｎｉｔｔａ，Ａ．；Ｉｔｏｈｅａｒａ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏ，Ｙ．ａｎｄ  Ｎａｂｅｓｈｉｍａ，Ｔ．；Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｉｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２  ａｎｄ  −９  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１００，１５７９−１５８８，（２００７）
【非特許文献９】Ｂｒｏｗｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｆｏｒｑｕｅｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｏｃｋｉｎｇ，Ｄ．Ｌ．；Ｊａｎｓｅｎ，Ｈ．Ｔ．；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓｏｒｇ，Ｂ．Ａ．；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｐｌａｃｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ，１４，２１４−２２３，（２００７）
【非特許文献１０】Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｍｏｕｒｉ，Ａ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｔ．；Ｎｏｄａ，Ｙ．；Ｎｉｔｔａ，Ａ．；Ｉｔｏｈｅａｒａ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏ，Ｙ．ａｎｄ  Ｎａｂｅｓｈｉｍａ，Ｔ．；Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＭＭＰ  ｉｎ  ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０２，１５４８−１５６０，（２００７）
【非特許文献１１】Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｋｅｒ，Ａ．；Ｄｕｎｓｔａｌｌ，Ｔ．Ｇ．Ｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７７（２），（１９９９）ｐ．７９−８８
【非特許文献１２】Ｓｃｈｅｎｅｉｄｅｒ，Ｆ．ら．，ＢｉＲＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００６），５６（４），ｐ．２９５−３００
【非特許文献１３】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，３２（７），（１９５９），７０３−７０６
【非特許文献１４】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．５９（７），（２００６），９７２−９７９
【非特許文献１５】Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｓ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，４８（４），（２００９），７５５−７５７
【非特許文献１６】Ｃｈｉａｐｐｐｏｒｉ，Ａ．Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，１３（７），２０９１−２０９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明は、ＭＭＰ媒介容態または疾患の処置のための医薬として使用するための化合物および薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明の１つの実施形態は、ＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターを利用した、疼痛、薬物嗜癖を処置する、および／または物質乱用に起因する耐性および離脱の副作用を軽減する新規の方法に関する。
【００１７】
ＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターを、一般式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）：
【００１８】
【化１】
2015166385.tif 000002
（式中、
前述の式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである）、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示す。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される。
【００２０】
本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を、他のメタロプロテアーゼ媒介疾患（関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経学的疾患、精神疾患（psychiatric  disease）、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、震え（ｔｒｅｍｏｒ）、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、加齢、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病（psychosis）、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症線維症候群（inflammatory  and  fibroticsyndrome）、腸症候群（intestinal  bowel  syndrome）、アレル
ギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染、卒中、心血管疾患、再灌流障害、外傷、組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔核、皮膚の美化（skin  beautifying）、および疼痛など）の処置で使用することもできる。
【００２１】
特に、本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を、患者における物質乱用に起因する疼痛、薬物嗜癖および／または離脱副作用の処置で使用することができ、本方法は、有効量の本発明の化合物をキャリアと組み合わせて患者に投与する工程を含み、患者は、疼痛に対する感受性の増強または悪化（痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症など）；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節痛；スポーツ損傷痛；ウイルス感染に関連する疼痛（例えば、ＨＩＶ、ポストポリオ症候群、および疱疹後神経痛）；幻肢痛；分娩陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性疼痛；急性炎症状態／内臓痛（例えば、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および炎症性腸疾患）；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性ニューロパシー；外傷性神経損傷；脊髄損傷；薬物嗜癖および／またはオピオイドもしくは他の嗜癖薬物に対する耐性またはこれらからの離脱を罹患している。
【００２２】
本発明はまた、メタロプロテアーゼ（特に、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９）媒介疾患の処置または予防のための薬学的組成物中の有効成分として有用なＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／または他のメタロプロテアーゼ阻害化合物を提供する。本発明はまた、経口投与または非経口投与のための薬学的組成物中のかかる化合物（１つ以上の本明細書中に開示のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を含む）の使用を意図する。
【００２３】
本発明は、さらに、メタロプロテアーゼ（特に、ＭＭＰ−２）から生じるか関連する疾患または症状の処置（予防的および治療的処置が含まれる）のための臨床で公知の標準的な方法によるヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害化合物を含む処方物（経口、直腸、局所、髄腔内、静脈内、非経口（筋肉内、静脈内が含まれるが、これらに限定されない）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、経皮、吸入（肺、エアゾール吸入が含まれるが、これらに限定されない）、鼻、舌下、皮下、または関節内用の処方物が含まれるが、これらに限定されない）の投与によるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９および／または他のメタロプロテアーゼを阻害する方法を提供する。にもかかわらず、任意の所与の場合における最も適切な経路は処置される容態の性質および重症度ならびに有効成分の性質に依存する。本発明由来の化合物は、単位投薬形態で都合よく存在し、薬学分野で周知の任意の方法によって調製される。
【００２４】
本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を、疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、生物学的応答調節物質、または他の抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｂ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｃ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｄ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｅ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｆ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｇ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｈ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｉ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【図１Ｊ】図１（Ａ〜Ｊ）は、ＣＤ−１マウスにおいて化合物１０の髄腔内投与がコントロールおよびビヒクルと比較してナロキソン誘発モルヒネ離脱の行動的徴候を有意に弱めることを示すグラフである（ｎ＝５のマウス（コントロール）；ｎ＝１３のマウス（ＤＭＳＯのビヒクルコントロール）、およびｎ＝１４のマウス（化合物１０投与））。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
用語「Ｄ」は、本明細書中で単独または化学構造もしくは基の一部として使用される場合、重水素を示す。
【００２７】
用語「重水素」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、質量数２の水素の安定な同位体を示す。
【００２８】
用語「重水素化」は、本明細書中で単独または基の一部として使用される場合、任意選択的に置換された重水素原子を示す。
【００２９】
用語「重水素化アナログ」は、本明細書中で（ｈｅｒｉｎ）単独または基の一部として使用される場合、分子中および分子周囲の選択された位置で任意選択的に置換された重水素原子を示す。
【００３０】
用語「アルキル」または「アルク（ａｌｋ）」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、好ましくは直鎖内に１〜１０個の炭素、最も好ましくは低級アルキル基を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルなどが含まれる。例示的な置換基には、１つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するため）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル（（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−ＣＯ−（式中、Ｒ１０またはＲ１１は以下に定義の通りであるが、少なくとも１つのＲ１０またはＲ１１が水素ではないことを除く））、アミノ、ヘテロシクロ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）。
【００３１】
用語「アルキル」と交換可能に使用することができる用語「ヘテロアルキル」は、好ましくは直鎖内に１〜１０個の炭素、最も好ましくは低級アルキル基を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルなどが含まれる。例示的な置換基には、１つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するため）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）。
【００３２】
用語「低級アルク」または「低級アルキル」は、本明細書中で使用される場合、直鎖内に１〜４個の炭素原子を有するアルキルについて上記のかかる任意選択的に置換された基を示す。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した上記のアルキル基を示す。
【００３４】
用語「アルケニル」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、鎖内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは直鎖内に２〜１０個の炭素を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルなどが含まれる。例示的な置換基には、１つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル。
【００３５】
用語「アルキニル」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、鎖内に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、好ましくは直鎖内に２〜１０個の炭素を有する任意選択的に置換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を示す。例示的な非置換のかかる基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、およびデシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、１つ以上の以下の基が含まれ得るが、これらに限定されない：ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、置換カルバモイル。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、望ましくは１〜３個の環を含み、環あたり３〜９個の炭素を含む任意選択的に置換された飽和環状炭化水素環系（架橋環系が含まれる）を示す。例示的な非置換のかかる基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、１つ以上の上記アルキル基またはアルキル置換基としての上記の１つ以上の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「アル（ａｒ）」または「アリール」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含む任意選択的に置換された、同素環式芳香族基を示す。例示的な非置換のかかる基には、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な置換基には、１つ以上の、ニトロ基、上記のアルキル基、またはアルキル置換基としての上記の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「複素環」または「複素環系」は、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む本明細書中に記載のヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、またはヘテロアリール基（任意の上記定義の複素環が１つ以上の複素環基、アリール基、またはシクロアルキル基に縮合した任意の二環基または三環基が含まれる）を示す。窒素および硫黄ヘテロ原子を任意選択的に酸化することができる。複素環を、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させて安定な構造を得ることができる。本明細書中に記載の複素環を、炭素原子上または窒素原子上で置換することができる。
【００３９】
複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル（４−piperidonyl）、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル
、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソイン
ダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル（oxazolidinylperimidinyl）、オキシインドリル（oxindolyl）、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「ヘテロシクレニル」は、環系内の１つ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素（例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む約３〜約１０個の原子、望ましくは約４〜約８個の原子の非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を示す。環系の環サイズは、５〜６個の環原子を含むことができる。ヘテロシクレニルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロシクレニルを、本明細書中に定義の１つ以上の置換基によって任意選択的に置換することができる。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化することもできる。「ヘテロシクレニル」には、本明細書中で使用される場合、例としてＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ
ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、１３、１４、１６、１９、および２８巻；および“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”，８２：５５６６（１９６０）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のヘテロシクレニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な単環式アザヘテロシクレニル基には、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、および２−ピラゾリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的なオキサヘテロシクレニル基には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な多環式オキサヘテロシクレニル基は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。
【００４１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、環系内の１つ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である約３〜約１０個の炭素原子、望ましくは４〜８個の炭素原子の非芳香族飽和単環式または多環式環系を示す。環系の環サイズは、５〜６個の環原子を含むことができる。ヘテロシクリルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロシクリルを、同一または異なっていてもよい本明細書中に定義の１つ以上の置換基によって任意選択的に置換することができる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化することもできる。
【００４２】
「ヘテロシクリル」には、本明細書中で使用される場合、例としてＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１、３、４、６、７、および９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在），特に、１３、１４、１６、１９、および２８巻；および“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”，８２：５５６６（１９６０）に記載のヘテロシクレニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、環系内の１つ以上の原子が炭素以外のヘテロ元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である約５〜約１０個の原子の芳香族の単環系または多環系を示す。環系の環サイズは、５〜６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」を、同一または異なっていてもよい本明細書中に定義の１つ以上の置換基によって置換することできる。ヘテロアリールの前の接頭辞としてのアザ、オキサ、またはチアの表示は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在すると定義する。ヘテロアリールの窒素原子を、対応するＮ−オキシドに任意選択的に酸化することができる。ヘテロアリールには、本明細書中で使用される場合、例としてＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１、３、４、６、７、および９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在），特に、１３、１４、１６、１９、および２８巻；および“Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．”，８２：５５６６（１９６０）に記載のヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基には、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル（oxazinyl）、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル（tetrazinyl）、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、チアトリアゾリル（thiatriazolyl）、チアジニル、チアゾリル、チエニル、５−チオキソ−１，２，４−ジアゾ
リル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、およびトリアゾロニル（triazolonyl）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アミノ」は、水素原子の一方または両方を、任意選択的に置換された炭化水素基に置き換えることができるラジカル−ＮＨ２を示す。例示的なアミノ基には、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチルプロピルアミノ、およびエチルジメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、上記のシクロアルキルが上記定義のアルキルを介して結合したシクロアルキル−アルキル基を示す。シクロアルキルアルキル基は、低級アルキル部分を含むことができる。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、およびシクロヘキシルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「アリールアルキル」は、上記定義のアルキルを介して結合した上記のアリール基を示す。
【００４７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記定義のアルキルを介して結合した上記のヘテロアリール基を示す。
【００４８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記定義のアルキルを介して結合した上記のヘテロシクリル基を示す。
【００４９】
用語「ハロゲン」「ハロ」、または「ハル（ｈａｌ）」は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を示す。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、上記定義のアルキルを介して結合した上記のハロ基を示す。フルオロアルキルは、例示的な基である。
【００５１】
用語「アミノアルキル」は、上記定義のアルキルを介して結合した上記定義のアミノ基を示す。
【００５２】
句「少なくとも１つの環が部分飽和した二環式縮合環系」は、少なくとも１つの環が非芳香族である８〜１３員の縮合二環式環基を示す。環基は、炭素原子および任意選択的にＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。例には、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
句「少なくとも１つの環が部分飽和した三環式縮合環系」は、少なくとも１つの環が非芳香族である９〜１８員の縮合三環式環基を示す。環基は、炭素原子および任意選択的にＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜７個のヘテロ原子を有する。例には、フルオレン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン、および２，２ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロブタ［ａ］インデンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「同位体濃縮」は、所与の元素の同位体の相対存在量が変化し、それにより、１つの特定の同位体が濃縮され、他の同位体が枯渇された元素の形態が得られる過程をいう。
【００５５】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩の作製によって改変された開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され得る塩の例には、塩基性残基（アミンなど）の無機酸塩または有機酸塩および酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性の塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などであるが、これらに限定されない）から誘導された塩および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などであるが、これらに限定されない）から調製された塩が含まれる。
【００５６】
用語「多形」は、特定の結晶配置の化学物質の形態をいう。一定の多形は、高い熱力学的安定性を示し得、他の多形形態よりも薬学的処方物中へ含めるのにより適切であり得る。重水素に置き換えられた水素を有する化合物は、その溶解性および／または生物学的利用能を強化することができる多形を形成することができる。
【００５７】
用語「重水素化アナログ」は、本明細書中で単独または基の一部として使用される場合、水素の代わりに任意選択的に置換された重水素原子を示す。
【００５８】
Ｋｕｓｈｎｅｒら（Ｋｕｓｈｎｅｒ，Ｄ．Ｊ．；Ｂａｋｅｒ，Ａ．；Ｄｕｎｓｔａｌｌ，Ｔ．Ｇ．Ｃａｎ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７７（２），（１９９９）ｐ．７９−８８）は、薬物への重水素の組み込みによって代謝誘導性変換レベル（特にシトクロムＰ４５０によって媒介された変換レベル）をしばしば低下させることができるという方法例を示した。このシトクロムＰ４５０誘導性代謝の減少速度は、時折、生物学的利用能の増強に直接変換することができる。これについての理由は、薬物中の重水素による水素の原子置換によって非重水素化バージョンと同一の三次元表面を維持しながら薬物の炭素−重水素結合の強度が変化するという事実に起因する。水素の重水素への置換は、薬物の薬物動態学を変化させることができる同位体効果を生じ得る。Ｃ−Ｈ結合の切断が律速である反応では、Ｃ−Ｄアナログの同一の反応が減少する。例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（Ｓｃｈｅｎｅｉｄｅｒ，Ｆ．ら，ＢｉＲＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（２００６），５６（４），ｐ．２９５−３００）は、ＣＯＸ−２インヒビターであるレフェコキシブ（４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン）の１つの芳香環周囲のいくつかの水素原子の重水素との置き換え（２’，３’、４’，５’、および６’位）がそのＣＯＸ−２選択性に影響を及ぼすこと無く薬物の経口生物学的利用能を増強させることが示されている。
【００５９】
本発明の薬学的に許容され得る塩を、従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩を、水もしくは有機溶媒または２種の混合物中でのこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸との反応によって調製することができる。有機溶媒には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が含まれるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５（その開示が本明細書中で参考として援用される）に見出される。
【００６０】
句「薬学的に許容され得る」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク便益比（benefit/risk  ratio）に相応の過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題も
しくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織と接触させた使用に適切な化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を示す。
【００６１】
用語「Ｎ−オキシド」は、公知の様式にて不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中における約−１０〜８０℃（望ましくは、約０℃）での窒素原子（ピリジル基中など）を含む本発明の化合物と、過酸化水素または過酸（３−クロロペルオキシ安息香酸など）との反応によって得ることができる化合物を示す。
【００６２】
「置換」は、示した原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られる場合、「置換」を使用した表現で示した原子上の１つ以上の水素が、示した基から選択される基と置き換えられることを示すことを意図する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００６３】
本発明の化合物の部分を非置換と定義しない限り、化合物の部分を置換することができる。上記で提供した任意の置換基に加えて、本発明の化合物の部分を、以下から独立して選択される１つ以上の基に任意選択的に置換することができる。
Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；
Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ：
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；および
ヘテロシクリル。
【００６４】
本発明の１つの実施形態では、メタロプロテアーゼ阻害化合物を、一般式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）：
【００６５】
【化２】
2015166385.tif 000003
（式中、
前述の式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである）、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示すことができる。
【００６６】
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換される。
【００６７】
上記式によって示した本発明の化合物には全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびにラセミ混合物が含まれることが意図される。ラセミ混合物を、キラル塩分割またはキラルカラムＨＰＬＣクロマトグラフィによって分離することができる。上記のように、上記式によって示した本発明の化合物には、分子の１つ以上の水素が重水素原子に置き換えられた重水素化アナログが含まれる。
【００６８】
より詳細には、式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）の化合物を、以下から選択することができるが、これらに限定されない。
【００６９】
【化３】
2015166385.tif 000004
【００７０】
【化４】
2015166385.tif 000005
【００７１】
【化５】
2015166385.tif 000006
【００７２】
【化６】
2015166385.tif 000007
本発明はまた、上記の任意の本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明によれば、本発明のいくつかの実施形態は、有効量の本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含むことができる薬学的組成物を提供する。
【００７３】
本発明はまた、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を阻害する方法ならびにＭＭＰ−２酵素および／またはＭＭＰ−９酵素によって媒介される疾患または症状を処置する方法に関する。かかる方法は、本発明のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物（上記定義の式（Ｉ〜ＸＩＩＩ）の化合物、その重水素化アナログまたはＮ−オキシド、薬学的に許容され得る塩、多形、または立体異性体など）を投与する工程を含む。ＭＭＰ−２酵素および／またはＭＭＰ−９酵素によって媒介される疾患または症状の例には、疼痛に対する感受性の悪化（痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症など）；急性疼痛；熱傷痛；機械的に誘導された疼痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節炎性関節痛；スポーツ損傷痛；ウイルス感染に関連する疼痛、および疱疹後神経痛；幻肢痛；分娩陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；生理学的疼痛；炎症性疼痛；急性炎症状態／内臓痛、アンギナ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および炎症性腸疾患；神経因性疼痛；神経痛；有痛性糖尿病性ニューロパシー；外傷性神経損傷；脊髄損傷；薬物嗜癖およびオピオイド耐性またはオピオイドもしくは他の嗜癖化合物からの離脱が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態では、上記定義のＭＭＰ−２阻害化合物および／またはＭＭＰ−９阻害化合物を、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造で使用する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、上記定義のＭＭＰ−２阻害化合物を、薬物、薬剤、または治療薬（（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答調節物質；（ｈ）オピオイド、または（ｉ）ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬などであるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用することができる。
【００７６】
疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、メトトレキサート、アザチオプトリンルフノミド（azathioptrineluflunomide）、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
非ステロイド性抗炎症薬の例には、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
ＣＯＸ−２選択的インヒビターの例には、ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
ＣＯＸ−１インヒビターの例には、ピロキシカムが含まれるが、これに限定されない。
【００８０】
免疫抑制薬の例には、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド（leflunimide）、タクロリムス、ラパマイシン、およびスルファサラジンが含まれるが、これらに限
定されない。
【００８１】
ステロイドの例には、ｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
生物学的応答調節物質の例には、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、および抗接着分子が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
抗炎症薬または治療薬の例には、ｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエンインヒビター、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の低分子インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の別の実施形態によれば、薬学的組成物は、有効量の本発明の化合物、薬学的に許容され得るキャリア、および（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答調節物質；（ｈ）オピオイド；または（ｈ）ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬から選択される薬物、薬剤、または治療薬を含むことができる。
【００８５】
本発明のＭＭＰ阻害化合物のＭＭＰ阻害活性を、当該分野で公知の任意の適切なアッセイを使用して測定することができる。ＭＭＰ−２阻害活性についての標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを実施例１３０に記載し、ＭＭＰ−９については実施例１３１に記載する。さらに、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３の測定についての標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを実施例１３２〜１３６に記載する。ヒトおよびマウスミクロソーム安定性の測定のための標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを実施例１０５に示す。本発明のＭＭＰ阻害化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ疼痛阻害性を、当該分野で公知の任意の適切な動物モデルを使用して測定することができる。神経因性疼痛阻害測定のための標準的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験を実施例１１０および１１１に記載し、炎症性疼痛測定のための試験を実施例１２０に記載する。最後に、モルヒネ耐性およびナロキソン誘発モルヒネ離脱の測定のための標準的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験を実施例１２５に記載し、手掛かりによって開始される再発（cue-initiated  relapse）の測定のための標準的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験を実施例１２６に記載する。
【００８６】
本発明のＭＭＰ阻害化合物は、約０．２ｎＭ〜約２０μＭ、典型的には約１ｎＭ〜約２μＭの範囲の阻害活性（ＩＣ５０  ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９）を有し得る。本発明のＭＭＰ阻害化合物の合成およびその生物学的アッセイを、以下の実施例に記載し、実施例は、本発明を制限することを決して意図しない。
【実施例】
【００８７】
実施例および方法
全ての試薬および溶媒を、商業的供給元から入手し、さらに精製する事無く使用する。プロトン（１Ｈ）スペクトルを、ＮＭＲ分光計にて重水素化溶媒中で記録する。フラッシュクロマトグラフィを、特定の実施例に示すように適切な有機溶媒を使用したＭｅｒｃｋシリカゲル、グレード６０、７０−２３０メッシュを使用して行う。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、ＵＶ検出を使用してシリカゲルプレートにて行う。
【００８８】
実施例１
【００８９】
【化７】
2015166385.tif 000008
工程Ａ
（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸２（０．２３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ，Ａ−１８４２６）を含むアセトン（３ｍＬ）の懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を添加して室温で３０分間撹拌した。この混合物にブロモスルホニルクロリド１（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ，Ａ−１４６７７）を０℃で添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間さらに撹拌した。水（２０ｍＬ）に注いだ後、溶液をエーテル（×３）で洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化後、酢酸エチル（×３）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、粗（Ｒ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸生成物（３）（０．１６ｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）４２９、４３１；（ＥＳ−）４２７、４２９。
【００９０】
粗（Ｒ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸生成物（３）の一部を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００９１】
実施例２
【００９２】
【化８】
2015166385.tif 000009
工程Ａ
丸底フラスコ中に粗（Ｒ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（３）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルアセチレン４（４８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３／（ＮＨ４）２ＣＯ３／水（１：１：１：１）から構成される溶液（×３）、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。粗生成物をＳＡＸカラムを使用して精製して、所望の（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−ｐ−トリルエチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオン酸５（０．０３６ｇ、５５％）を得た。
【００９３】
実施例２の反応Ａを上記と同一スケールで繰り返し、次いで、前のバッチと合わせた。次いで、合わせた生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−ｐ−トリルエチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオン酸５をＨＰＬＣによって純度９５％超で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）４６５；（ＥＳ−）４６３；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.35(s, 3H), 2.86-2.94(m,1H), 3.08-3.16(m, 1H), 3.96-4.40(m, 1H), 6.93-7.50(m, 11H), 8.67(d, 1H, J=8.7Hz), 10.83(s, 1H)。
【００９４】
実施例３：４−ヨードトルエン（Ｉｏｄｏｔｏｌｕｉｎｅ）（Ｄ３，９８％）出発物質の合成
【００９５】
【化９】
2015166385.tif 000010
工程Ａ
Ｇｒｉｅｓｓの古典的方法（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃｌａｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅ  １４４，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ＃６０，（１９００））に従って、０．２グラム（１．８ｍｍｏｌ）のトルイジン（Ｄ３、９８％）（Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ（Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）から購入）（６）を０．４ｍｌのＤ２ＳＯ４（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡから購入）と合わせ、得られた混合物を、撹拌混合物の温度が０℃に到達するまで冷却し、次いで、１６０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを、温度が確実に１０℃を超えないように１０分間にわたって３回に分けてゆっくり添加した。亜硝酸ナトリウムの添加後、４８ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のＫＩを含む１ｍｌのＤ２Ｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入）から構成される溶液を添加し、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（×２）で抽出した。次いで、エーテル層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含むＤ２Ｏ（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物（７）を、溶離液としてヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の純粋な４−ヨードトルエン（Ｄ３、９８％）生成物（７）（０．１６ｇ、４０％）を得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ, 6.93(d, 2H,J=7.8 Hz), 7.56(d, 2H, J=7.8 Hz)。
【００９６】
Ｄ２ＳＯ４をＤＣｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡから購入）に置き換えた場合、７の収率はたった２０％であった。
【００９７】
実施例４
【００９８】
【化１０】
2015166385.tif 000011
工程Ａ
丸底フラスコ中に粗化合物（Ｒ）−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸生成物（３）（０．２５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）（実施例１の工程Ａで合成）、市販のエチニルトリメチルシラン（０．１７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２Ｐ（ＰＰｈ３）２（０．０４１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３／（ＮＨ４）２ＣＯ３／水（１：１：１：１）から構成される溶液（×３）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の粗（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオン酸８（１８５ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）４４７；（ＥＳ−）４４５。
【００９９】
工程Ｂ
粗（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオン酸８（０．１２６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール中混合物（１：１、１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、６０分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、残余物をジクロロメタン−メタノール混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ＳＡＸカラムを使用して精製して、（Ｒ）−２−（５−エチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９（５２ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）３７５；（ＥＳ−）３７３。
【０１００】
工程Ｃ
丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（５−エチニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸９（０．０５２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヨードトルエン−（Ｄ３、９８％）７（０．０６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例３で概説のザンドマイヤー反応によって市販の４−アミノトルエン（Ｄ３、９８％）から得た）、ＰｄＣｌ２Ｐ［（ＰＰｈ３）］２（０．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００２ｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ／ＮａＨＣＯ３／（ＮＨ４）２ＣＯ３／水（１：１：１：１）から構成される溶液（×３）、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗１０を得た。これをＳＡＸカラムクロマトグラフィによって精製して、精製１０（０．０２５ｇ、３８％）を得た。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の生成物１０（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［５−（４−トリジューテロメチル−フェニルエチニル）−チオフェン−２−スルホニルアミノ］−プロピオン酸−（Ｄ３、９８％）をＨＰＬＣによって純度９５％超で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）４６８；（ＥＳ−）４６６。
；1H NMR(300 MHz,MeOH-d4)δ 3.17-3.25(m),4.32-4.35(m), 5.60-5.66(m), 7.05-7.68(m), 10.4(br s)。
【０１０１】
実施例５
【０１０２】
【化１１】
2015166385.tif 000012
Ｎ−（１−エトキシメトキシメチル−３−ヒドロキシカルバモイル−ブチル）−４−フェノキシ−ベンズアミド（１１）（ＯＮＯ４８１７）を、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入することができる。
【０１０３】
実施例６
【０１０４】
【化１２】
2015166385.tif 000013
Ｎ−［４−（３−チイラニルメタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（N-[4-(3-Thiiranylmethanesulfonyl-phenoxy)-phenyl]-methanesulfonamide）（１２）（Ｌｉｐｔｏｎら、ＷＯ２００６／０３６９２８およびＩｋｅｊｉｒｉ，Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，２８０，３３９９２，（２００５））を、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入することができる。
【０１０５】
実施例７
【０１０６】
【化１３】
2015166385.tif 000014
２−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−チイラン（１３）（Ｌｉｐｔｏｎら、ＷＯ２００６／０３６９２８およびＫｌｅｉｆｅｌｄ，Ｏ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．，２７６，１７１２６，（２００１））を、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）またはＢｉｏｍｏｌ（Ｐｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から購入することができる。
【０１０７】
実施例８
【０１０８】
【化１４】
2015166385.tif 000015
４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４−オキソ−２−フェニルスルファニルメチル−酪酸（１４）（タノマスタット）を、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）またはＴｅｘａｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ）から購入することができるか、文献に記載の手順（（Ｋｌｕｅｎｄｅｒ  Ｈ．ら、ＵＳ  ５８８６０２２（１９９９））によって合成することができる。
【０１０９】
実施例１９
【０１１０】
【化１５】
2015166385.tif 000016
２−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−３−メチル−酪酸（１５）［ＰＤ  １６６７９３］］を、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から購入することができる。
【０１１１】
実施例１０
【０１１２】
【化１６】
2015166385.tif 000017
２−［２−メルカプト−４−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸（２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド（１６）［レビマスタットまたはＢＭＳ−２７５２９９１］（Ｆｒａｎｃｅ，Ｓ．；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５（７（１４），３００９，（２００５））を、Ｆｉｎｅｃｈｅｍｉｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｃｈｏｎｇｑｕｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）またはＣｈｉｎａ  ＣＳＰＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ（Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）から購入することができるか、引用した文献に記載の手順（Ｆｒａｎｃｅ，Ｓ．；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５（７（１４），３００９，（２００５））によって合成することができる。
【０１１３】
実施例１１
【０１１４】
【化１７】
2015166385.tif 000018
３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（１７）（Ｒｕｄｅｋ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９，５８４−５９２（２００１））を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手することができる。
【０１１５】
実施例１２
【０１１６】
【化１８】
2015166385.tif 000019
４−ジメチル（Ｄ６，９８％）アミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（１８）を、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手することができる。
【０１１７】
実施例１３
【０１１８】
【化１９】
2015166385.tif 000020
４−ジメチルアミノ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（１９）（Ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）を、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手することができる。
【０１１９】
実施例１４
【０１２０】
【化２０】
2015166385.tif 000021
２−［２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタン酸（２０）を、文献に記載の手順（Ｋｌｕｅｎｄｅｒ  Ｈ．ら、米国特許第５８８６０２２号（１９９９）；実施例１８９）によって合成することができる。
【０１２１】
実施例１５
【０１２２】
【化２１】
2015166385.tif 000022
２−｛４’−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸（２１）を、文献に記載の手順（Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．ら、米国特許第７４２０，００１（Ｂ２）号（２００８））によって合成することができる。
【０１２３】
実施例１６
【０１２４】
【化２２】
2015166385.tif 000023
２−｛４’−［（５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸（２２）を、文献に記載の手順（Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．ら、米国特許第７４２０，００１（Ｂ２）号（２００８））によって合成することができる。
【０１２５】
実施例１７
【０１２６】
【化２３】
2015166385.tif 000024
２−｛４’−［（ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−３−メチル−酪酸（２３）を、文献に記載の手順（Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．ら、米国特許第７４２０，００１（Ｂ２）号（２００８））によって合成することができる。
【０１２７】
実施例１８
【０１２８】
【化２４】
2015166385.tif 000025
ベンゾフラン−２−カルボン酸４’−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルエステル（２４）を、文献に記載の手順（Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ．ら、米国特許第７４２０，００１（Ｂ２）号（２００８））によって合成することができる。
【０１２９】
実施例１９
【０１３０】
【化２５】
2015166385.tif 000026
４−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸（２５）を、文献に記載の手順（Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．Ｊ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２９（６），１１０３−１１０４（２００８））によって合成することができる。
【０１３１】
実施例２０
【０１３２】
【化２６】
2015166385.tif 000027
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−プロピオン酸（２６）を、文献に記載の手順（Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，６４０−６４９，（１９９８））によって合成することができる。
【０１３３】
実施例２１
【０１３４】
【化２７】
2015166385.tif 000028
３−［２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−ピロール−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−スクシンアミン酸（ｓｕｃｃｉｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（２７）を、文献に記載の手順（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９，２７３５−２７７６（１９９９）およびその参考文献）によって合成することができる。
【０１３５】
実施例２２
【０１３６】
【化２８】
2015166385.tif 000029
工程Ａ
Ｇｏｌｕｂら（Ｇｏｌｕｂ，Ｌ．Ｍ．ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６６（８），１３１０−１３１４，１９８７）は、テトラサイクリンからのＮ，Ｎ−ジメチルアミン基の化学的除去によって分子から全ての抗菌活性が除去されることを見出した。市販の（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）テトラサイクリン（２８）から開始し、次いで、ヨウ化メチルを添加して反応させた場合、ヨウ化トリアルキル中間体（２９）が形成される。
【０１３７】
工程Ｂ
次いで、中間体２９を、水中の亜鉛および酢酸で処理して化学修飾されたテトラサイクリン（ＣＭＴ）−１（３０）を得ることができる。
【０１３８】
実施例２３
【０１３９】
【化２９】
2015166385.tif 000030
工程Ａ
Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｏｔｈの方法（Ｇｒｅｅｎ，Ａ．；Ｂｏｏｔｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２（１５），３９５０−３９５３，１９６０）に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログＣＭＴ−１（３０）を、水中の亜鉛および水酸化アンモニウムで１２α−ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して化学修飾されたテトラサイクリン（ＣＭＴ）−７（３１）を得ることができる。
【０１４０】
実施例２４
【０１４１】
【化３０】
2015166385.tif 000031
工程Ａ
トリアルキルアンモニウム基の除去に加えて、Ｇｏｌｕｂらの方法（Ｇｏｌｕｂ，Ｌ．Ｍ．ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６６（８），１３１０−１３１４，１９８７）を使用して、位置選択的様式でテトラサイクリン分子の「Ａ」環のＣ４位に重水素を組み込むこともできる。ヨウ化トリアルキル中間体（２９）を、Ｄ２Ｏ中の亜鉛および重水素化酢酸で処理してデジメチルアミン，重水素化テトラサイクリンアナログ３２を得ることができる。
【０１４２】
工程Ｂ
重水素化溶媒を使用することができることを除いてＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｏｔｈの方法（Ｇｒｅｅｎ，Ａ．；Ｂｏｏｔｈ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２（１５），３９５０−３９５３，１９６０）に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログ３２を、Ｄ２Ｏ中の亜鉛および重水素化水酸化アンモニウムで１２α−ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して重水素化ＣＭＴ（３３）を得ることができる。
【０１４３】
実施例２５
【０１４４】
【化３１】
2015166385.tif 000032
工程Ａ
Ｓａｊｉｋｉらの研究（Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ    Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．９，１３８５−１３８８，２００５）を使用する場合、ＣＭＴ（３３）を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してＣＭＴ−７−ｄ１３を得ることができる。次いで、これをＨ２Ｏで処理してアミドおよびヒドロキシル（ｈｙｒｏｘｙｌ）水素に戻して所望のＣＭＴ−７−ｄ７（３５）を得ることができる。
【０１４５】
実施例２６
【０１４６】
【化３２】
2015166385.tif 000033
工程Ａ
Ｙｏｓｈｉｄａら（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１（８），２０２７−２０３８，１９７９）の方法に従う場合、ＣＭＴ−ｄ８（３２）を重水中パラジウムトリス−トリエチルホスフィンで処理して重水素化ＣＭＴ（３６）を得ることができる。
【０１４７】
工程Ｂ
ＣＭＴ（３６）を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してＣＭＴ−４−ｄ１３を得ることができる。次いで、これをＨ２Ｏで処理してアミドおよびヒドロキシル（ｈｙｒｏｘｙｌ）水素に戻して所望のＣＭＴ−４−ｄ６（３７）を得ることができる。
【０１４８】
実施例２７
【０１４９】
【化３３】
2015166385.tif 000034
工程Ａ
Ｙｏｓｈｉｄａらの方法（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１（８），２０２７−２０３８，１９７９）に従う場合、テトラサイクリン（２８）を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して、重水素化テトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｌｃｉｎｅ）−ｄ１２を得ることができる。次いで、テトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｌｃｉｎｅ）−ｄ１２をＨ２Ｏで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシル（ｈｙｒｏｘｙｌ）水素に戻して所望のテトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｌｃｉｎｅ）−ｄ５（３８）を得ることができる。
【０１５０】
実施例２８
【０１５１】
【化３４】
2015166385.tif 000035
工程Ａ
Ｙｏｓｈｉｄａらの方法（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１（８），２０２７−２０３８，１９７９）に従う場合、化合物（１７）を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して重水素化テトラサイクリン−ｄ１２を得ることができる。次いで、テトラサイクリン−ｄ１２をＨ２Ｏで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシル（ｈｙｒｏｘｙｌ）水素に戻して所望のテトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｌｃｉｎｅ）−ｄ６（３９）を得ることができる。
【０１５２】
実施例２９
【０１５３】
【化３５】
2015166385.tif 000036
Ｎ−ヒドロキシ−４−（［４−［４−クロロフェノキシ］ベンゼンスルホニル］メチル）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン４−カルボキサミド（４０）（ＲＯ１１３−０８３０またはＣＴＳ−１０２７とも同定されている）を、標準的な文献に記載の手順によって合成することができる（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｅ．；Ｄｖｏｒａｋ，Ｃｈａｒｌｅｓ；Ｇｒｅｅｎ，Ｋｅｅｎａ；Ｊａｎｉｓｓｅ，Ｓａｍａｎｔｈａ；Ｐｒｉｎｃｅ，Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｒｍａ，Ｋｅｓｈａｂ；ＭｃＧｒａｎｅ，Ｐａｕｌ；Ｍｏｏｒｅ，Ｄａｖｉｄ；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊｅｆｆｒｅｙ；Ｂａｐｔｉｓｔａ，Ｊａｎｅｌ；Ｂｒｏｋａ，Ｃｈｒｉｓ；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｔｈａｎ；Ｗａｌｋｅｒ，Ｋｅｉｔｈ；Ｙｅｅ，Ｃａｌｖｉｎ  Ｆｒｏｍ  Ｂｅｎｃｈ  ｔｏ  Ｐｉｌｏｔ  Ｐｌａｎｔ．ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．８１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，（Ａｐｒｉｌ  １９，２００２），ｐａｇｅｓ  ８９−１００およびその参考文献）。
【０１５４】
実施例１０５
ヒトのミクロソームおよびマウスのミクロソームにおける選択された化合物のミクロソーム安定性を決定するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒトおよびマウスのミクロソーム安定性を、Ｈｏｕｓｔｏｎの方法（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＪＢ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７，（１９９４），１４６９）に従って選択化合物について決定した。１μＭ濃度の化合物ならびに個別のヒトおよびマウスミクロソーム（０．３ｍｇ／ｍＬ、ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）をｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイで使用した。化合物のミクロソーム分解のための適切なエネルギー供給を確実にするために、１００ｍＭリン酸カリウム、２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ＝７．４）、およびミクロソームタンパク質から構成されるエネルギー再生系を各サンプルに添加し、得られた懸濁液をローターリーシェーカー中にて３７℃で６０分間二連でインキュベートする。無ＮＡＤＰＨ分解を検出するためにＮＡＤＰＨを除いた各試験薬についてのコントロールを二連で行う。Ｔ＝０およびＴ＝６０分で、アリコートを各実験反応およびコントロール反応から取り出し、同体積の氷冷停止液（ハロペリドールおよびジクロフェナク（内部標準として）を含む０．３％酢酸のアセトニトリル溶液からなる）と混合する。次いで、反応停止物を−２０℃で少なくとも１０分間インキュベートし、次いで、さらなる体積の水を添加する。次いで、サンプルを遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、次いで、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、化合物の残存率を決定する。使用したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣおよびＣＴＣ  ＰＡＬ冷却オートサンプラーをつないだＡｇｉｌｅｎｔ  ６４１０質量分析計（全てＭａｓｓＨｕｎｔｅｒソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって制御）またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣおよびＣＴＣ  ＰＡＬ冷却オートサンプラーをつないだＡＢＩ２０００質量分析計（全てＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（ＡＢＩ）によって制御）であった。アセトニトリル−水勾配系を使用したＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓまたは同等物）による分離後、ピークを、ＭＲＭモードでのＥＳＩイオン化を使用した質量分析（ＭＳ）によって分析した。
【０１５５】
以下の表１および２は、ヒトのミクロソームおよびマウスのミクロソームの両方における選択化合物のミクロソーム安定性を示す。
【０１５６】
【表１】
2015166385.tif 000037
【０１５７】
【表２】
2015166385.tif 000038
神経因性疼痛阻害の測定−（ＳＮＬ）−マウス動物モデル：
動物モデルの背景および説明
本発明のＭＭＰインヒビターの神経因性疼痛阻害効果を測定するために、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）マウスモデルを、選択した化合物について使用した。Ｂｅｎｎｅｔらの研究（Ｂｅｎｎｅｔ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ，３３，（１９８８），８７−１０７）から開始し、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ｐａｉｎ，５０，（１９９２），３５５−３６３）によって最適化されたこのモデルは、マウスにおいて最初に固定し、拡大下で横突起の１／３を除去し、同定し、次いで、切開して隣接するＬ４脊髄神経からＬ５脊髄神経を遊離させた。次いで、Ｌ５脊髄神経を、６．０絹糸縫合を使用して強く結紮する。神経損傷は痛覚過敏を誘導し、この痛覚過敏自体が機械的な熱刺激および／または冷却刺激に対する応答の増強を示す。この場合、機械的痛覚過敏を、種々の厚さおよび曲げ力のフィラメントをマウスの足底面に個別に印加するフォンフライ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）モノフィラメントによって試験する。神経手術後に足を引っ込めるのに必要な力の閾値が劇的に減少する。強力な疼痛インヒビターは、この影響を逆転させてげっ歯類の足を引っ込めさせるために必要な力をより大きくする。
【０１５８】
実施例１１０：（ＳＮＬ）−疼痛マウスモデルにおけるＭＭＰインヒビターの髄腔内（ｉ．ｔ．）投与。
【０１５９】
手術前のベースライン（−２日目）足閾値測定後、雄のＦＶＢマウスをＳＮＬ損傷に供した（−１日目）。ＳＮＬ手術の翌日（０日目）、これらの動物を機械的異痛症についての術後ベースライン閾値測定のために試験し、次いで、これらの動物を３つの処置群のうちの１つに無作為に割り付けた（表３を参照のこと）。一連の研究にわたり、これらの動物の足引き閾値（paw  withdrawal  threshold）を、フォンフライモノフィラメント試験を使用して機械的刺激に対する応答で測定した。
【０１６０】
ＭＭＰインヒビターの全身作用を回避するために、本発明のＭＭＰインヒビターを、髄腔内（ｉ．ｔ．）投与によって腰仙脊髄周囲の脳脊髄液（ＣＳＦ）腔に送達させた（ＤＲＧ、脊髄、および脊髄ＣＳＦ中にＭＭＰをターゲティングするため）。次いで、髄腔内ＭＭＰインヒビター投与は、脊髄細胞だけでなくＤＲＧ細胞もターゲティングし得た。各髄腔内（ｉ．ｔ．）注射を、Ｈｙｌｄｅｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｃｏｘの技術（Ｈｙｌｄｅｎ  ＪＬ，Ｗｉｌｃｏｘ  ＧＬ．Ｅｕｒ．Ｊ    Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，（１９８０），３１３−６）にしたがって行った。５．２ｍｇの各ＭＭＰインヒビターを最初に１４０マイクロリットルのＤＭＳＯに溶解し、次いで、１２６０マイクロリットルの０．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）水溶液に入れて化合物を含む１０％ＤＭＳＯ−０．５％ヒドロキシプロピルセルロースから構成される微粒子懸濁液を作製した。１０マイクロリットルの混合物を、腰椎５と６との間に挿入されたＨａｍｉｌｔｏｎ微量注射器の３０ゲージ針を使用した１０μｌ体積／マウスの腰椎穿刺によって雄のＦＶＢマウス（それぞれ体重２２〜２５グラム、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍｅから入手）の髄腔内腔に注射した。簡潔に述べれば、各動物の腰帯を片手で強く保持する一方で、Ｌ５またはＬ６棘突起の右側の組織に針を挿入した。針を前進させて棘突起と横突起との間の溝に滑らせ、約１０°の角度で椎間腔にゆっくり前進させた。針が脊柱内に挿入されるにつれて（約０．５ｃｍ）テールフリックが認められ、次いで、溶液を注射した。表３は、種々の処置群および投与頻度をまとめている。
【０１６１】
【表３】
2015166385.tif 000039
接触性異痛症試験。機械的異痛症を、目盛り付きフォンフライフィラメント（セムズ−ワインスタインモノフィラメント；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して測定した。各動物の損傷した左足の足底面を、Ｃｈａｐｌａｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３，（１９９４），５５−６３）に記載のように試験した。５０％足引き閾値応答を、Ｄｉｘｏｎの「上げ下げ法」（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０，（１９８０），４４１−４６２）に従って刺激強度を連続的に増減させることによって決定した。マウスについて、ほぼ等しく対数的に増加する曲げ力を有する８本のフォンフライフィラメントを使用した（フォンフライ番号：１．６５、２．３６、２．４４、２．８３、３．２２、３．６１、３．８４、４．０８、および４．１７；それぞれ０．００５、０．０２、０．０３、０．０７、０．１７、０．４１、０．６９、１．２０、および１．４８ｇの力に等しい）。
【０１６２】
試験前に、各動物を吊り下げられた底が金網の透明なプラスチック製のチャンバーに収容し、１５分間馴化した。０．０７ｇ（ハンドル表示２．８３）にて罹患した後足の足底面に垂直に適用することによって試験を開始し、各フィラメントを曲げ効果を得るのに十分な圧力で適用した。６秒後に足の引き上げ／引っ込めが認められなかった場合に、より重いフィラメントを使用した。正の応答を示す足引きにより、より弱いフィラメントを使用した。最初の正の応答後（すなわち、足引き）、４回のさらなる測定のために試験を継続し、応答閾値を計算するために使用した。４つの連続する正の応答を０．００１ｇのスコアとし、５つの連続する負の応答（すなわち、足引きなし）を１．５ｇのスコアとした。
【０１６３】
接触性異痛症試験の分析。５０％足引き閾値を、式：
１０（Ｘｆ＋κδ）／１０，０００
（式中、Ｘｆは最後に使用したフォンフライフィラメント（対数単位）であり、κは応答パターンを分析する値（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４によって発表された表から取得）であり，δは刺激間の平均差（対数単位）である）を使用して計算した（ＰＷＴ；Ｌｕｏ  ａｎｄ  Ｃａｌｃｕｔｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０３（３），（２００２），１１９９−１２０５；Ｃｈａｐｌａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３，（１９９４），５５−６３）。
【０１６４】
偏りの制御。研究結果の偏りを防止するために、技術スタッフは動物の行動反応を評価する一方で各動物の処置歴を承知しなかった。
表４に示す行動試験の結果は、ビヒクルおよび化合物番号５と比較して化合物番号１０による異痛症のほぼ完全な逆転を明確に示している。
【０１６５】
【表４】
2015166385.tif 000040
実施例１１１：（ＳＮＬ）−疼痛マウスモデルにおけるＭＭＰインヒビターの腹腔内（ｉ．ｐ．）投与
本発明のＭＭＰ化合物を脊髄領域の外側に投与した場合の本発明のＭＭＰ化合物の生物学的利用能をさらに確認するために、ＳＮＬ−マウスモデルに、化合物番号５および１０の腹腔内投与を繰り返した。投与様式、マウス／群の数、ならびに投与した化合物の注射数および注射あたりの量を除いて、残りの研究（手術ならびに接触性異痛症の試験および分析に関して）を実験１１０と同一の様式で行った。３．２ｍｇの各ＭＭＰインヒビター番号５および１０を、３２０マイクロリットルのＤＭＳＯに溶解した。次いで、この溶液に、３２マイクロリットルのＴｗｅｅｎ  ８０、その後に２８５０マイクロリットルのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を添加した。これは、最終濃度１０％のＤＭＳＯ、１％のＴｗｅｅｎ、および１ｍｇ／ｍｌの化合物を与えた。次いで、ほぼ３．３ｍｇ／Ｋｇの用量を与えるためにマウス１日あたり０．１ｍｌのこの溶液を注射した（連続して５日間）。処置群を表５に概説する。行動試験の結果を、表６に認めることができる。化合物番号１０が５日目までに機械的異痛症（ａｌｏｄｙｎｉａ）の完全な逆転を示すことが明らかである。最後の注射（４日目）から４８時間後（６日目）でさえも化合物番号１０によって比較的長期の効果が発揮されることを示すことが興味深い。
【０１６６】
【表５】
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【０１６７】
【表６】
2015166385.tif 000042
実施例１２０
炎症性疼痛阻害の測定−ラットにおけるカラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａ）（ＣＡＲＲ）誘発炎症。
【０１６８】
本発明のＭＭＰインヒビターの炎症性疼痛阻害効果を測定する場合、ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０４，（２００１），１３７−１４０に示すように神経因性疼痛測定のためのカラギーナンモデルを使用することができる。
【０１６９】
急性モデル：ラットの後足への皮下注射：軽いイソフルラン麻酔下での一方の後足の足底面への３％λカラギーナン（０．１２ｍｌ）の皮下注射によって急性炎症状態を得る。通常、同体積の食塩水を投与するさらなるコントロール群が存在する。次いで、動物にＣＡＲＲ注射の３時間半後に本発明のＭＭＰインヒビターを投与する。次いで、実験１１０および１１１に概説の手順と同一の手順を使用して足引き動物モデルによる疼痛行動の定量化を行うことができる。
【０１７０】
慢性モデル：関節内注射。イソフルラン麻酔下での脛骨関節へのＣＡＲＲ（０．１ｍｌ、３％）の関節内注射によって、より長く持続する炎症状態を得る。この投与経路によって注射後７日間まで持続し得る炎症状態が誘導され、関節炎の炎症性疼痛モデルが確立される。次いで、実験１１０および１１１に概説の手順と同一の手順を使用して疼痛行動の定量化を行うことができる。
【０１７１】
実施例１２５
モルヒネ耐性およびナロキソン誘発モルヒネ離脱についてのマウス研究。
【０１７２】
モルヒネの痛覚脱失、耐性、および離脱のマウスモデルにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｒｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）（ＭＭＰ）インヒビターの髄腔内（ｉ．ｔ．）投与または腹腔内（ｉｎｔｒａｐａｒｉｔｏｎｅａｌ）（ｉ．ｐ．）投与の影響を測定することができる。その目的は、１）マウスにおけるモルヒネ耐性の軽減および２）マウスにおけるナロキソン誘発モルヒネ離脱における離脱行動に及ぼすＭＭＰインヒビターの影響を測定することである。１９６０年代に開発され、１９７０年代初期に改良された動物モデルは、げっ歯類においてμ−オピオイド受容体を迅速に遮断して離脱行動を「誘発する」ためにオピオイドアンタゴニストであるナロキソンを使用する（Ｚａｃｈａｒｉｏｕ，Ｖ．ら；Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＲＧＳ９  ｉｎ  ｏｐｉａｔｅ  ａｃｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ，１００（２３），ｐ  １３６５６−１３６６１，（２００３））。Ｓｏｎｇらの研究（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（２２），（２０１０），７６１３−７６２３）に基づいて、雄および雌の成体ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および野生型（ＷＴ）ＦＶＢマウス（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（体重２４〜２８ｇで８〜１０週齢）を使用した。Ｓｏｎｇらの研究によれば、疼痛閾値およびモルヒネ痛覚脱失／耐性試験のために熱板装置を使用した。組織損傷を回避するために、３０秒のカットオフ時間を設定した。他のマウス系統に及ぼすマトリックスメタロプロテイナーゼ−２インヒビターおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ−９インヒビターの投与の行動的影響のさらなる確証として成体Ｋｕｎｍｉｎｇ（ＫＭ）マウスも使用した。
【０１７３】
薬物投与およびモルヒネ離脱研究：マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）インヒビターを、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＰＢＳで希釈した（髄腔内投与のためのＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった）。最適には、ＭＭＰインヒビターを最初にＤＭＳＯに溶解し、次いで、ＰＢＳおよび１％ｔｗｅｅｎで希釈してＰＢＳバッファー中の最終濃度を１０％ＤＭＳＯ，１％Ｔｗｅｅｎとした。ＭＭＰインヒビター（５〜１０μｇ）ならびにビヒクルコントロールであるＰＢＳおよびＤＭＳＯの投与を、２５μｌのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジに取り付けたステンレススチール製の針（３０ゲージ）を使用した複数注射のためのＬ４−５およびＬ５−６の椎間腔での腰椎穿刺によって各モルヒネ注射後に約５分間の麻酔の短期吸入下でそれぞれ髄腔内（ＩＴ）（それぞれ１０μｌ）に注射することによって行った。Ｚａｃｈａｒｉｏｕらの研究（Ｚａｃｈａｒｉｏｕ  Ｖ，Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ  Ｄ，Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｎ，Ｒａｈｍａｎ  Ｚ，ＤｉＬｅｏｎｅ  Ｒ，Ｂｅｒｔｏｎ  Ｏ，Ｎｅｖｅ  ＲＬ，Ｓｉｍ−Ｓｅｌｌｅｙ  ＬＪ，Ｓｅｌｌｅｙ  ＤＥ，Ｇｏｌｄ  ＳＪ，Ｎｅｓｔｌｅｒ  ＥＪ    Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，Ｖｏｌ．１００（１００３），ｐ．１３６５６−１３６６１）およびＬｉｕらの研究（Ｌｉｕ  ＷＴ，Ｌｉ  ＨＣ，Ｓｏｎｇ  ＸＳ，Ｈｕａｎｇ  ＺＪ，Ｓｏｎｇ  ＸＪ  ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２３，（２００９），ｐ．９０−９８）に基づいて、マウスに、漸増用量のモルヒネ（２０、４０、６０、８０、１００、および１００ｍｇ／ｋｇ）を８時間毎に２．５日間ｉ．ｐ．注射した（研究プロトコールについては、表７を参照のこと）。最後のモルヒネ注射の２時間後、ナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ）をｓ．ｃ．投与した。次いで、離脱行動を、ナロキソン注射の１時間後に３０分間モニタリングした。ナロキソンは、マウスにおいてモルヒネの影響に拮抗し、モルヒネ離脱症状を開始させるために使用することができるμ−オピオイド受容体競合アンタゴニストである。
【０１７４】
【表７−１】
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モルヒネ離脱に及ぼすＭＭＰインヒビターの影響。髄腔内ＭＭＰインヒビター投与後のモルヒネ離脱様行動的徴候を試験するために、離脱症状をナロキソン投与の１〜２時間後に３０分間モニタリングした。各離脱徴候の測定に加えて、総合アヘン剤離脱スコアを、Ｓｏｎｇら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（２２），（２０１０），７６１３−７６２３）およびその他（Ｚａｃｈａｒｉｏｕら、２００３；Ｌｉｕら、２００９ａ）の研究から得た計算式（（後方歩行数×０．１）＋（下痢×２）＋（ジャンプ数×０．１）＋（足の震え×０．１）＋下垂＋震え＋（体重減少％×５）＋身震い（wet-dog  shake）の数）を使用して計算した。結果は、化合物１０がコントロールおよびビヒクルと比較して全モルヒネ離脱行動を軽減することができることを示した（図１のＡ〜Ｊを参照のこと）。
【０１７５】
任意のＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９リバウンド効果の測定のためのゼラチンザイモグラフィ
化合物１０の投与前、投与中、および投与後のマウス脊髄（分節Ｌ１〜Ｌ６を含む）におけるＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９のレベルを決定するために、ゼラチンザイモグラフィをＳｏｎｇらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（２２），（２０１０），７６１３−７６２３）に従って行った。本研究の目的は、ナロキソン誘発性離脱動物モデル中の化合物１０の離脱に起因する任意のＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９リバウンド効果が存在するかどうかを調査した。各群について６匹のマウスを含む研究において３つの群が存在した（ナイーブ、コントロール、および化合物１０の群）。結果は、ナロキソン誘発性離脱および化合物１０投与の停止の０．５時間後および２時間後にＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９レベルが同一に留まったか、コントロール（化合物１０を投与したが離脱を受けていなかったマウス）群よりもわずかに低かったことを示した。化合物１０の中断に起因するＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９のリバウンド効果の証拠は認められなかった。
【０１７６】
モルヒネ疼痛遮断の軽減に及ぼすＭＭＰインヒビターの影響。疼痛閾値およびモルヒネに対する鎮痛薬の初期応答に及ぼすＭＭＰインヒビターの影響を試験するために、マウスを、５５℃の熱板装置上に配置し、足を舐めるまでの潜時を測定することができる。データを、可能な最大効果に対する割合（ＭＰＥ％）として計算することができる。このＭＰＥ％を、Ｓｏｎｇらの式（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３０（２２），（２０１０），７６１３−７６２３）（以下の式：１００×［（薬物応答時間−基本応答時間）／（３０秒−基本応答時間）］＝ＭＰＥ％）の使用によって計算することができる。モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、ＭＭＰインヒビター（５〜１０μｇ、ｉ．ｔ．）、ならびにコントロールビヒクルであるＰＢＳおよびＤＭＳＯ（１％、ｉ．ｔ．）を、試験の３０分前に投与することができる。プロトコールは、Ｓｏｎｇら、Ｚａｃｈａｒｉｏｕら、およびＬｉｕらのグループによって記載のプロトコールと同一である。モルヒネに対する物理的耐性を評価するために、各マウスを５５℃の熱板装置上に配置し、モルヒネの皮下注射後に足を舐めるまでの潜時を測定した。急性耐性の試験のために、足を舐めるまでの潜時を、１００ｍｇ／ｋｇのモルヒネ処置の２４時間後に投与した１０ｍｇ／ｋｇの単回用量のモルヒネ投与の０．５、１、１．５、および２時間後に測定することができる。モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを毎日７日間投与する反復処置後に慢性耐性を試験し、各注射の３０分後に鎮痛効果を測定することができる。
【０１７７】
実施例１２６
嗜癖のための自己投与げっ歯類モデル
手掛かりによって開始される再発の試験：嗜癖物質（オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなど）の自己投与に関連する手掛かりによって開始される再発に関するＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９インヒビターの評価。この動物モデルは、嗜癖性薬物（オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなど）投与に以前に関連する手掛かりへの曝露が以前に嗜癖性薬物の自己投与歴を有する禁欲的ラットにおける嗜癖性の薬物探索行動の再発を誘発し得るという考えに基づく（Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｂｅａｒｄｓｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．；Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｐａｉｒｅｄ  ｅｘｔｅｒｏｃｅｐｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｉｎ
ｒａｔｓ，Ｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，９０（３），４３４−４４０，（２００８））。この影響は、環境および麻薬道具への再曝露が物質嗜癖への再発を誘発するという臨床例に類似すると考えられる。この方法で嗜癖物質探索を復活し得る有効性を軽解する化学物質は、物質乱用者の再発防止のための潜在的な薬物として有望であると考えられる。１２匹の雄ラット（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ）を使用して、経口投与で投与することができる各用量のＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。飼育器への馴化後、留置静脈カテーテルを、右外頸静脈に埋め込むことができる。次いで、自己投与訓練開始の少なくとも５日前に、ラットを手術から回復させた。０．１ｍｇ／ｋｇ／注入の嗜癖物質が利用可能な自己投与訓練セッションを１日２時間行う。嗜癖性薬物の自己投与セッションの開始時に、レバーを伸ばし、ハウスライトを照射する。訓練中に、右側のレバーのそれぞれの押し下げ（ｐｒｅｓｓ）によって嗜癖性薬物が６秒間注入され、その後に１４秒間のタイムアウト時間が生じる。注入開始時にハウスライトが消され、Ｓｏｎａｌｅｒｔが鳴り、各レバー上部のキューライトが周波数３Ｈｚで光る。Ｓｏｎａｌｅｒｔおよびキューライトは、６秒間の注入中は作動したままである。注入開始の２０秒後にハウスライトを再照射することができ、嗜癖性薬物の自己投与を行う機会が再度得られる（すなわち、各嗜癖性薬物の注入を２０秒間開始することができ、その間にレバーの押し下げを記録することができるが、計画された結果は得られず、さらに注入することができない）。１２匹のラットを使用して各経口用量のＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。
【０１７８】
嗜癖物質の自己投与に関与する他のげっ歯類モデル：各ラットを、オペラントチャンバー中で２つのレバーを等しく押し下げるように訓練する。訓練後、一方のレバーをアクティブレバーとして無作為に割りつけることができ、他方のレバーはインアクティブであり得る。嗜癖物質（ニコチンまたはメタンフェタミンなど）の自己投与試験を、頸静脈カテーテル埋め込みの約７日後から開始することができる。ニコチンの強化増強効果の研究のために、動物は、ｓ．ｃ．注射を介して送達されるニコチンの存在下または非存在下で無条件の非薬物強化因子（例えば、光または音）について反応することができる。他の行動パラダイムは、動物が同一セッションでニコチン（すなわち、コカイン、メチルアンフェタミン、オピオイドなど）および非薬物強化因子を獲得することができる同時選択手順を含み得る（Ｐａｌｍａｔｉｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｆ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ−Ｍａｒｔｉｎ，ら（２００６）．  “Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｒ  ｓｏｍｅ  ｏｔｈｅｒ  ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｒａｔ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｒｓ．”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１８４（３−４）：３９１−４００．）。条件付け場所嗜好性を使用して自己投与研究を補足し（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）、嗜癖物質（すなわち、ニコチン、アンフェタミン、コカイン、またはオピオイド）に関連する状況刺激の欲求性がＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビターによって破壊されるかどうかを決定することもできる。最後に、運動活性化を、オープンフィールドチャンバーで測定することができる。全ての示唆した実験のために、複数回用量のＭＭＰ−２インヒビターおよび／またはＭＭＰ−９インヒビター、食塩水コントロール、およびポジティブコントロール（例えば、ニコチン嗜癖を測定するために、ポジティブコントロールとしてバレニクリンまたはブプロピオンを使用する）ならびに群／条件あたり全部で１５匹のげっ歯類を使用することを提案する。
【０１７９】
実施例１３０．ＭＭＰ−２阻害決定のためのアッセイ
ＭＭＰ−２インヒビター活性を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４から構成されるアッセイバッファーを使用したＫｎｉｇｈｔの方法（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．らＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．２９６（３），（１９９２），２６３−２６６）によって行った。本発明のＭＭＰインヒビターの濃度を、二連で試験した（１マイクロモル濃度）。ＭＭＰ−２（ヒト組換え）酵素（１０ナノモル濃度）の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質Ｍｃａ−Ｐ−Ｌ−Ｇ−Ｌ−Ｄｐａ−Ａ−Ｒ−ＮＨ２（Ｋｄ約８マイクロモル濃度）の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物ＭｃａＰＬＧを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４０５ｎｍで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターＧＭ６００１を使用して個別に測定した（ＭＭＰ−２  ＩＣ５０＝０．５ナノモル濃度）。表７に阻害研究の結果をまとめている。
【０１８０】
【表７−２】
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実施例１３１．ＭＭＰ−９阻害決定のためのアッセイ
ＭＭＰ−９インヒビター活性を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４から構成されるアッセイバッファーを使用したＢｉｃｋｅｔｔ、Ｄ．Ｍ．の方法（Ｂｉｃｋｅｔｔ，Ｄ．Ｍ．ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１２，（１９９３），５８−６４）によって行った。本発明のＭＭＰインヒビターの濃度を、二連で試験した（１マイクロモル濃度）。ＭＭＰ−９（ヒト組換え）酵素（１０ナノモル濃度）の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｚ）−ＮＨ２［Ｃｈａ＝β−シクロヘキシルアラニル；Ａｂｚ＝２−アミノベンゾイル（アントラニロイル））（Ｋｄ約７マイクロモル濃度）の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物ＤｎｐＰＣｈａＧを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３６５ｎｍおよび発光波長４５０ｎｍで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターＧＭ６００１を使用して個別に測定した（ＭＭＰ−９  ＩＣ５０＝０．２ナノモル濃度）。表８に阻害研究の結果をまとめている。
【０１８１】
【表８】
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実施例１３２．ＭＭＰ−１阻害決定のためのアッセイ
本発明のＭＭＰインヒビターのＭＭＰ−１インヒビター活性の測定に関心がある場合、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４を含むアッセイバッファーを使用するＫｎｉｇｈｔの方法（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．ら，ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．２９６（３），（１９９２），２６３−２６６）を使用することができる。１つの濃度を二連で試験することができる（すなわち、１マイクロモル濃度）。次いで、ＭＭＰ−１（ヒト組換え）酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｚ）−ＮＨ２［Ｃｈａ＝β−シクロヘキシルアラニル；Ａｂｚ＝２−アミノベンゾイル（アントラニロイル）］（１０μＭ）の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物ＤｎｐＰＣｈａＧを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３６５ｎｍおよび発光波長４５０ｎｍで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターであるＴｙｒ−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
【０１８２】
実施例１３３．  ＭＭＰ−７阻害決定のためのアッセイ
本発明のＭＭＰインヒビターのＭＭＰ−７インヒビター活性の測定に関心がある場合、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４を含むアッセイバッファーを使用するＫｎｉｇｈｔの方法（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．ら，ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．２９６（３），（１９９２），２６３−２６６）を使用することができる。１つの濃度を二連で試験することができる（すなわち、１マイクロモル濃度）。次いで、ＭＭＰ−７（ヒト組換え）酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質Ｍｃａ−Ｐ−Ｌ−Ｇ−Ｌ−Ｄｐａ−Ａ−Ｒ−ＮＨ２の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物ＭｃａＰＬＧを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４０５ｎｍで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターであるＴｙｒ−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
【０１８３】
実施例１３４．  ＭＭＰ−３阻害決定のためのアッセイ
本発明のＭＭＰインヒビターのＭＭＰ−３インヒビター活性の測定に関心がある場合、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４を含むアッセイバッファーを使用するＫｎｉｇｈｔの方法（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．ら，ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．２９６（３），（１９９２），２６３−２６６）を使用することができる。１つの濃度を二連で試験することができる（すなわち、１マイクロモル濃度）。次いで、ＭＭＰ−３（ヒト組換え）酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質ＭｃａＲＰＫＰＶＥＮｖａｌＷＲＫ（Ｄｎｐ）ＮＨ２の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物ＭｃａＲＰＫを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４０５ｎｍで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターであるＴｙｒ−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
【０１８４】
実施例１３５．  ＭＭＰ−１２阻害決定のためのアッセイ
ＭＭＰ−１２インヒビター活性を、電気泳動移動度シフトによる荷電によって切断基質および非切断基質を最初に分離し、その後に分離した生成物を蛍光測定し、生成物をコントロール反応物と比較して酵素活性阻害を決定することによって行うことができる。次いで、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１．５ｍＭ  ＮａＣｌ、および２ｍＭ  ＣａＣｌ２から構成されるアッセイバッファーを使用したＭＭＰ−１２アッセイを行うことができる。１つのインヒビター濃度を二連で試験することができる（すなわち、１マイクロモル濃度）。最初に基質を添加し、次いで、反応混合物を室温で１時間インキュベートすることによって反応を開始することができる。次いで、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、および５％ＤＭＳＯからなる停止バッファーの添加によって反応を停止させることができる。次いで、ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターであるＧＭ６００１を使用して個別に測定することができる。
【０１８５】
実施例１３６．  ＭＭＰ−１３阻害決定のためのアッセイ
本発明のＭＭＰインヒビターのＭＭＰ−１３インヒビター活性の測定に関心がある場合、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、および１μＭ  ＺｎＳＯ４を含むアッセイバッファーを使用するＫｎｉｇｈｔの方法（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．ら，ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．２９６（３），（１９９２），２６３−２６６）を使用することができる。１つの濃度を二連で試験することができる（すなわち、１マイクロモル濃度）。次いで、ＭＭＰ−１３（ヒト組換え）酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、１０μＭの蛍光基質Ｍｃａ−Ｐ−Ｌ−Ｇ−Ｌ−Ｄｐａ−Ａ−Ｒ−ＮＨ２の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物ＭｃａＰＬＧを、自動プレートマルチリーダーによって３７℃にて励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４０５ｎｍで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルＭＭＰインヒビターであるＴｙｒ−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2015166385.tif 000057
【図１Ｄ】
2015166385.tif 000058
【図１Ｅ】
2015166385.tif 000059
【図１Ｆ】
2015166385.tif 000060
【図１Ｇ】
2015166385.tif 000061
【図１Ｈ】
2015166385.tif 000062
【図１Ｉ】
2015166385.tif 000063
【図１Ｊ】
2015166385.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月25日(2015.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
嗜癖、ならびに／または嗜癖物質からの耐性および離脱を処置するための医薬を製造するための下記式ＸＩＩ
【化１】
2015166385.tif 000065
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｎ＝ＣＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは１回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは１回以上任意選択的に置換され、
Ｒ９は、水素又は重水素である）の化合物、そのＮ−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体の使用。
【請求項２】
以下：
【化２】
2015166385.tif 000066
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記嗜癖物質が、オピオイド、アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、アルコール、タバコ、ニコチン、および大麻からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記医薬が、
Ａ）有効量の以下：
【化３】
2015166385.tif 000067
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、
Ｂ）薬学的に許容され得るキャリア、および
Ｃ）（ａ）疾患修飾性抗リウマチ薬；（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；（ｅ）免疫抑制薬；（ｆ）ステロイド；（ｇ）生物学的応答調節物質；（ｈ）オピオイド；および（ｉ）炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビターからなる群から選択されるメンバー
を含む、請求項１に記載の使用。
【外国語明細書】
2015166385000001.pdf