(57)【要約】【課題】本発明は、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された錠剤等を提供することを目的とする。【解決手段】ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する造粒物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する造粒物。
【請求項２】
多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種が、１次粒子が凝集した構造を有する、請求項１に記載の造粒物。
【請求項３】
多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種が、下記の条件を満たすものである、請求項１または２に記載の造粒物；
（Ａ）平均粒子径３０〜１５０μｍ、
（Ｂ）平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）１〜３、及び、
（Ｃ）平均安息角５０°以下。
【請求項４】
更に二酸化ケイ素を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の造粒物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の造粒物を成形して得られる錠剤。
【請求項６】
ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを接触させて得られる造粒物を成形する工程を含む、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤の膨潤抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する造粒物、該造粒物を用いて製造される錠剤、及び該錠剤の膨潤抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸やその塩はその特異な分子構造から、水分を多く抱え込むことができる。このような特性を有するヒアルロン酸やその塩は水分を多く抱えた状態で、皮膚や軟骨など動物の生体内に広く存在し、これによって例えば皮膚に保水性や弾性を与えるなどといった役割を担っている（特許文献１、非特許文献１）。しかしながら、生体内のヒアルロン酸等は加齢に伴い減少する傾向があるため、例えば加齢に伴い皮膚や軟骨等の弾性が低下し、これが皮膚のシワ形成や軟骨減少などの一因となっている。
【０００３】
一方、従来、アンチエイジングなどを目的としてヒアルロン酸やその塩を含有する美容・健康関連商品が多数販売されている。しかしながら、ヒアルロン酸やその塩を含有する錠剤では、錠剤中のヒアルロン酸やその塩が空気中の湿気を吸収するために、その含有量が多いと錠剤が膨潤し割れが生じる。この膨潤や割れは、ヒアルロン酸やその塩が錠剤中で分散性が悪く、塊で存在することでより顕著に現れる。このような膨潤や割れの防止を目的として、錠剤中のヒアルロン酸等の含有率を低減し賦形剤の含有率を高めたり、錠剤をコーティングしたり、あるいはカプセル剤など錠剤以外の形態とすることが対策として考えられるが、賦形剤の増量やコーティング等は製品化コストを高めたり錠剤が飲みにくくなったり、また、所望量のヒアルロン酸やその塩を摂取するために多数の錠剤やカプセル剤を服用せざるを得ないなどの問題が生じることが懸念される。
【０００４】
このため、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された一層望ましい製品を提供することは重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−９９５６２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】吉田拓史ら、新薬と臨牀、Ｊ．  Ｎｅｗ  Ｒｅｍ．  ＆  Ｃｌｉｎ．、Ｖｏｌ．  ５８、ＮＯ．  ８、ｐ．１４３−１５５、  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明は、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された錠剤等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者が該課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「ヒアルロン酸等」と記載する場合がある）と、多孔質セルロースや多孔質デンプン（以下、総称して「多孔質体」と記載する場合がある。）とを併用して造粒物を製造し、これを用いて錠剤を製造したところ、錠剤の膨潤を抑制できることを見出した。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。
項１．ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する造粒物。
項２．多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種が、１次粒子が凝集した構造を有する、項１に記載の造粒物。
項３．多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種が、下記の条件を満たすものである、項１または２に記載の造粒物；
（Ａ）平均粒子径３０〜１５０μｍ、
（Ｂ）平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）１〜３、及び、
（Ｃ）平均安息角５０°以下。
項４．更に二酸化ケイ素を含有する、項１〜３のいずれかに記載の造粒物。
項５．項１〜４のいずれかに記載の造粒物を成形して得られる錠剤。    
項６．ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを接触させて得た造粒物を成形する工程を含む、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤の膨潤抑制方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によればヒアルロン酸等の吸湿を抑制できる。このため、本発明によれば錠剤における膨潤を抑制でき、更に、錠剤の膨潤に起因する割れを抑制できる。このような本発明によれば、ヒアルロン酸等の高い吸湿特性を気にすることなく錠剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ヒアルロン酸塩のセルロースやデンプンに対する付着性を顕微鏡で観察したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
１．造粒物
本発明の造粒物は、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを含有する。
ヒアルロン酸及びその塩
ヒアルロン酸及びその塩としては天然物、合成物のいずれであってもよく、その由来も動物、微生物等のいずれであってもよい。ヒアルロン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム等の金属塩等が例示される。ヒアルロン酸の塩として好ましくはアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩が例示される。
【００１２】
ヒアルロン酸等の分子量も特に限定されないが、好ましくは重量平均分子量１０００〜３０００００が例示され、より好ましくは３０００〜１００００が例示される。
【００１３】
ヒアルロン酸等は市販品でもよく、例えばヒアルロン酸ＬＭ（株式会社エヌ・シー・コーポレーション製）、ヒアロピュア（株式会社マルハニチロ食品製）、ヒアベスト（キユーピー株式会社製）等が例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
造粒物におけるヒアルロン酸等の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、ヒアルロン酸等の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは５〜５０重量％が例示され、より好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１５〜３５重量％が例示される。通常、この範囲内の濃度でヒアルロン酸等を含有する造粒物からなる錠剤は、空気中の湿気の吸収により膨潤し割れやすいが、後述する多孔質セルロースや多孔質デンプンとともに造粒することで、膨潤を抑制し、割れにくい錠剤とすることができる。
多孔質セルロース及び多孔質デンプン
多孔質セルロース及び多孔質デンプンとしては、多孔質構造を有するセルロースやデンプンが挙げられ、本発明の効果が得られる限り制限されない。多孔質セルロース及び多孔質デンプンとして、好ましくは１次粒子が凝集した構造（凝集構造）を有する多孔質セルロースや多孔質デンプンが例示される。本発明において該凝集構造は、１次粒子の凝集構造が更に凝集した構造を備えているものも包含する。
【００１５】
このような多孔質体として、本発明の効果が得られる限り制限されないが、より好ましくは平均粒子径が３０〜１５０μｍであり、更に好ましくは５０〜１５０μｍ、特に好ましくは８０〜１５０μｍが例示される。また、多孔質体として、本発明の効果が得られる限り制限されないが、より好ましくは平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３であり、更に好ましくは１〜２．５、特に好ましくは１〜２、更に特に好ましくは１〜１．５が例示される。また、多孔質体として、本発明の効果が得られる限り制限されないが、より好ましくは平均安息角が５０°以下であり、更に好ましくは４５°以下で、特に好ましくは４０°以下が例示される。平均安息角は低いほど流動性が高くなり好ましいため、下限については特に限定されないが、１０°以上であれば使用可能である。多孔質体としては、これらの特性を兼ね備えるものが更に好ましく、このような多孔質体として好ましくは平均粒子径が３０〜１５０μｍであり、平均Ｌ／Ｄが１〜３であり、且つ平均安息角が５０°以下であるものが例示される。この特性を有する多孔質体は、ヒアルロン酸等とともに造粒すると、その表面にヒアルロン酸等が特に付着しやすく、かつ錠剤中で分散しやすくなる。
【００１６】
本発明において、多孔質体の平均粒子径は次のように測定される。例えば、多孔質体を水に分散させた後、レーザー回折式粒度分布計（株式会社堀場製作所製、ＬＡ−９１０）で多孔質体の粒度を測定し、累積体積５０％粒子を平均粒子径とすることができる。
【００１７】
本発明において、平均Ｌ／Ｄは次のように測定される。例えば、多孔質体４００個の長径（Ｌ）と短径（Ｄ）を光学顕微鏡像で測定し、その平均値を平均Ｌ／Ｄとすることができる。
【００１８】
本発明において、平均安息角は次のように測定される。例えば、杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用して測定することができる。例えば定量フィーダーを使用し、多孔質体を３ｇ／分でスリットに投下した際の動的自流動性を測定し、装置底部と多孔質体の形成層の角度が安息角となる。
【００１９】
また、多孔質体は市販品を用いてもよく、例えばセオラスＫＧ−８０２、セオラスＦＵ−Ｆ７１１、セオラスＦＵ−Ｆ７０２（いずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）等の多孔質結晶セルロース、パーフィラー１０２（フロイント産業株式会社製）等の多孔質デンプンが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
造粒物における多孔質体の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、多孔質体の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは５０〜９５重量％が例示され、より好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは６５〜８５重量％が例示される。
【００２１】
また、ヒアルロン酸等と多孔質体との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、ヒアルロン酸等の総量１重量部に対して、多孔質体が総量で好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、さらに好ましくは１重量部以上、特に好ましくは２重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１０重量部以下が例示され、好ましくは８重量部以下である。
【００２２】
また、造粒物におけるヒアルロン酸等と多孔質体の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、これらの造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは１０〜１００重量％が例示され、より好ましくは１５〜１００重量％、更に好ましくは２０〜１００重量％が例示される。
二酸化ケイ素
本発明においては、造粒物中に更に二酸化ケイ素を含有させることができる。二酸化ケイ素を含有させることで、ヒアルロン酸等の吸湿を更に抑制できる。二酸化ケイ素としては、本発明の効果が得られる限り制限されないが、好ましくは１次粒子が凝集した構造（凝集構造）を有する二酸化ケイ素が例示される。本発明において該凝集構造は、１次粒子の凝集構造が更に凝集した構造を備えているものも包含する。
【００２３】
二酸化ケイ素としては、本発明の効果が得られる限り制限されないが、好ましくは平均粒子径が１〜１０μｍであり、より好ましくは２〜７μｍであるものが例示される。
【００２４】
また、二酸化ケイ素は市販品を用いてもよく、例えばサイロページ７２０、サイロページ７２１、サイロページ７６０、サイロページ７７０（いずれも富士シリシア化学株式会社製）、カープレックスＣＳ−５００（ＤＳＬ．ジャパン株式会社製）等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
造粒物における二酸化ケイ素の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。二酸化ケイ素を含有する場合、例えば、二酸化ケイ素の造粒物における含有量は、好ましくは０．０５〜５重量％が例示され、より好ましくは０．０５〜４重量％、更に好ましくは０．１〜３．５重量％が例示される。
【００２６】
また、ヒアルロン酸等と、二酸化ケイ素との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、ヒアルロン酸等の総量１重量部に対して、二酸化ケイ素は好ましくは０．０１重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上、更に好ましくは０．１重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１重量部以下が例示され、好ましくは０．８重量部以下である。
造粒物の製造方法等
本発明の造粒物は、ヒアルロン酸等が多孔質体の周囲に付着した構造を備える。本発明の造粒物は該構造を備えている限り制限されず、簡単にはヒアルロン酸等と多孔質体とを混合等によって接触させることによって得られる。ヒアルロン酸等が吸湿しやすい特性を備えている観点から、該接触は乾式混合等によって行うことが好ましく、必要に応じて乾式造粒等の従来公知の処理を行ってもよい。
【００２７】
通常、本発明の造粒物は、前述のようにヒアルロン酸等が多孔質体の周囲に付着することから、多孔質体そのものの大きさよりも嵩高くなっており、後述する実施例に示すように、ヒアルロン酸等が多孔質体の周囲の少なくとも一部を包み込むように覆う。本発明の造粒物として、より好ましくはヒアルロン酸等が多孔質体を全体的に包み込むように覆っている構造が例示され、更に好ましくはヒアルロン酸等が多孔質体を全体的に隙間なく覆っている構造が例示される。該構造は任意の方法により観察すればよく、例えば後述する実施例に示すように、篩にかける等によって本発明の造粒物を分取し、顕微鏡を用いて観察する方法が例示される。
【００２８】
本発明の造粒物は、この限りにおいて制限されず、その大きさは、用いるヒアルロン酸等、多孔質体の種類、各成分の含有量や割合、これらの接触時間等により適宜調製すればよい。本発明の造粒物を用いて錠剤を製造する観点から、本発明の造粒物の大きさの目安としては、平均粒子径１０〜１０００μｍが例示され、得られた造粒物をより容易に錠剤とする観点からより好ましくは平均粒子径１００〜８００μｍが例示される。本発明の造粒物の大きさも従来公知の任意の方法により測定すればよく、例えば顕微鏡を用いて測定する方法が例示される。
任意の他の成分
本発明の造粒物は、本発明の効果を妨げない範囲で、薬学的及び／または食品学的に利用可能な他の成分を必要に応じて含有してもよい。このような任意の他の成分として、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸収促進剤、吸着剤、界面活性剤、充填剤、防腐剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、可塑剤等の賦形剤が例示される。本発明を制限するものではないが、賦形剤としては、麦芽糖、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、クロスポビドン、ポビドン、精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリン、リン酸水素ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの賦形剤を含有する場合、賦形剤の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは１０〜９０重量％が例示され、より好ましくは１０〜８５重量％、更に好ましくは２０〜８０重量％が例示される。
【００２９】
また、本発明の造粒物には、これら以外の任意の他の成分として、アミノ酸、ビタミン類、生薬、漢方、植物抽出物、コラーゲン、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、食物繊維、無機塩類等の成分を含有させてもよい。
【００３０】
これらの任意の他の成分は、ヒアルロン酸等と多孔質体とを混合等によって接触させた後に添加してもよく、ヒアルロン酸等と多孔質体との混合時に共に混合してもよい。これらの任意の成分、含有量等は、本発明の効果を妨げない範囲で当業者が適宜設定すればよい。
【００３１】
このような本発明の造粒物によれば、多孔質体の周囲にヒアルロン酸等を好ましく付着させることができる。従って、本発明によれば、多孔質体の周囲にヒアルロン酸等が好ましく付着した造粒物を得ることができる。そして、本発明の造粒物を用いることによって、後述の錠剤を簡便に得ることができる。
２．錠剤
本発明は、更に、錠剤を提供する。本発明の錠剤は前記造粒物を用いて製造される限り制限されず、例えば、前記造粒物を成形（成型も含む）して製造することができる。具体的には、本発明の錠剤は、例えば、前記造粒物を打錠して製造することができ、また、本発明の錠剤は前記造粒物を混練後、成形して製造することもできる。本発明の錠剤は、この限りにおいて制限されず、例えば、前記造粒物に必要に応じて任意の他の成分を混合した後に打錠又は混練・成形して製造したり、また、ヒアルロン酸等、多孔質体及び任意の他の成分を一緒に混合、造粒した後に、打錠又は混練・成形して製造するなど、常法に従い製造すればよい。任意の他の成分としては、本発明の効果が得られる限り制限されず、前述の任意の各種成分が例示される。これらの成分、含有量等も、本発明の効果を妨げない範囲で当業者が適宜設定すればよい。
【００３２】
錠剤におけるヒアルロン酸等の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、ヒアルロン酸等の錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは５〜５０重量％が例示され、より好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１５〜３５重量％が例示される。通常、この範囲内の濃度でヒアルロン酸等を含有する錠剤は、空気中の湿気の吸収により膨潤し割れやすいが、本発明によれば膨潤を抑制し、割れにくい錠剤とすることができる。
【００３３】
また、錠剤における多孔質体の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、多孔質体の錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは５０〜９５重量％が例示され、より好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは６５〜８５重量％が例示される。
【００３４】
また、錠剤中のヒアルロン酸等と多孔質体との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、錠剤中、ヒアルロン酸等の総量１重量部に対して、多孔質体が総量で好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、さらに好ましくは１重量部以上、特に好ましくは２重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１０重量部以下が例示され、好ましくは８重量部以下である。
【００３５】
また、錠剤におけるヒアルロン酸等と多孔質体の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、これらの錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは１０〜１００重量％が例示され、より好ましくは１５〜１００重量％、更に好ましくは２０〜１００重量％が例示される。
【００３６】
また、錠剤に二酸化ケイ素を含有してもよく、二酸化ケイ素の含有量も本発明の効果を妨げない限り制限されない。二酸化ケイ素は前述と同様に説明され、二酸化ケイ素を含有する場合、例えば、二酸化ケイ素の錠剤中の含有量は、好ましくは０．０５〜５重量％が例示され、より好ましくは０．０５〜４重量％、更に好ましくは０．１〜３．５重量％が例示される。
【００３７】
また、錠剤中のヒアルロン酸等と二酸化ケイ素との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、ヒアルロン酸等の総量１重量部に対して、二酸化ケイ素は好ましくは０．０１重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上、更に好ましくは０．１重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１重量部以下が例示され、好ましくは０．８重量部以下である。
【００３８】
この他、任意の他の成分についても前述と同様に説明される。
【００３９】
本発明の錠剤の形状や大きさも、本発明の効果が得られる限り制限されず、使用対象、使用目的等に応じて適宜調整される。例えば、本発明の錠剤の直径は服用しやすいサイズが例示され、目安として好ましくは直径２０ｍｍ以下、より好ましくは５〜１０ｍｍが例示される。また、本発明の錠剤の厚みも服用しやすいサイズが例示され、目安として好ましくは直径１０ｍｍ以下、より好ましくは２〜５ｍｍが例示される。
【００４０】
前述のように、本発明の錠剤は、ヒアルロン酸等の膨潤が抑制されているため、錠剤に剤皮等は必須ではない。しかしながら、本発明の錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠、更にカプセル剤、ヒアルロン酸等の放出性（例えば速放性、徐放性等）を制御した固形形態としてもよい。これらは従来公知の方法により調製できる。
【００４１】
本発明の錠剤は、ヒアルロン酸等を含有しているにもかかわらず吸湿が抑制されている。本発明の錠剤の吸湿抑制の程度は従来公知の方法で評価すればよい。該方法の一例として、例えば後述の実施例に示すように、錠剤を恒温恒湿槽（室温２５℃、相対湿度６０％の条件下）に２時間静置し、次いで水分測定機を用いて錠剤の吸湿率を測定することにより評価できる。吸湿率が低いほど吸湿が抑制されたと判断できる。また、該方法の一例として、錠剤における膨潤の程度、更には割れの程度を目視で観察することによって評価できる。膨潤の程度、更には割れの程度が少ないほど吸湿が抑制されたと判断できる。
【００４２】
本発明の錠剤は、ヒアルロン酸等の作用に基づいて、医薬品、医薬部外品、美容食品、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメントとしてもよい。
【００４３】
本発明の錠剤の投与量は、錠剤の用途、投与対象の年齢、性別、症状の程度等により適宜設定すればよいが、ヒアルロン酸等の総量で、大人一人（体重６０ｋｇ）に対する１日あたりの投与量が通常１０〜１０００ｍｇ程度、好ましくは５０〜５００ｍｇ程度が例示される。また、本発明の錠剤は１日に１〜数回に分けて投与すればよい。
【００４４】
本発明によれば、多孔質体の周囲にヒアルロン酸等が好ましく付着した造粒物を得ることができる。また、本発明の該造粒物を用いて製造した錠剤によれば、ヒアルロン酸等を含有しているにもかかわらず吸湿が抑制され、更には割れの程度が低減されている。
【００４５】
このような本発明の錠剤によれば、ヒアルロン酸等の高い吸湿特性を気にすることなく錠剤中のヒアルロン酸等の含有量を高めることができる。このため、本発明によれば錠剤であるにもかかわらずヒアルロン酸等を効率よく摂取することができる。また、錠剤中の賦形剤等の含有割合を低減できることから、錠剤の製品化コストや飲みやすさの悪化を抑えることができる。
３．錠剤の膨潤抑制方法
本発明は、更に、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを接触させて得た造粒物を成形する工程を含む、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤の膨潤抑制方法を提供する。
【００４６】
該方法におけるヒアルロン酸等、多孔質体、接触、造粒物、成形、錠剤等も前述と同様に説明される。該方法において錠剤は、前述のように、剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠、更にカプセル剤、ヒアルロン酸等の放出性（例えば速放性、徐放性等）を制御した固形形態であってもよく、これらについても同様に説明される。
【００４７】
このような本発明の方法によれば、ヒアルロン酸等を含有しているにもかかわらず錠剤において吸湿を抑制でき、更には割れの程度を低減できる。従って、本発明は、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と多孔質セルロース及び多孔質デンプンからなる群より選択される少なくとも１種とを接触させて得た造粒物を成形する工程を含む、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤の割れ低減方法を提供するともいえる。
【００４８】
このような本発明の方法によれば、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する錠剤の膨潤を抑制でき、更には錠剤の割れを低減することができる。また、このような本発明の方法によれば、ヒアルロン酸等の高い吸湿特性を気にすることなく錠剤中のヒアルロン酸等の含有量を高めることができ、従って、錠剤であるにもかかわらずヒアルロン酸等を効率よく摂取することができる。また、このような本発明の方法によれば錠剤中の賦形剤等の含有割合を低減でき、また、剤皮が必須ではないことから、錠剤の製品化コストや飲みやすさの悪化を抑えることができる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１
１．造粒物と錠剤の作製
表１に示される組成（重量比）に従って各成分を混合し、篩過（メッシュサイズ：５００μｍ）して造粒物を得た。得られた各造粒物をテーブルブレス機（商品名：ＴＢ−２０Ｈ、エヌピーエーシステム株式会社製）により圧縮成型（打錠圧力：１５ｋＮ）し、錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した。
２．造粒物と錠剤の評価方法
作製した各造粒物を顕微鏡で観察することにより、セルロースやデンプンへのヒアルロン酸塩の付着性を評価した。具体的には、作製した各造粒物を顕微鏡（商品名：ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス製）で観察し（レンズ倍率Ｚ５０×２００）、ヒアルロン酸塩がセルロースやデンプンに隙間なく全体的に付着したものを「◎」、全体的に付着したものを「○」、一部に付着したものを「△」、付着しなかったものを「×」と評価した。
【００５０】
また、作製した各錠剤の吸湿率と膨潤について評価した。具体的には、恒温恒湿槽（商品名：ＬＨ２１−１５Ｍ、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、作製した各錠剤を室温２５℃、相対湿度６０％の条件下で２時間静置した。その後、水分測定機（商品名：アクアラブ、Ｄｅｃａｇｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製）を用いて錠剤の吸湿率を測定した。また、錠剤の膨潤の具合を目視により観察し、錠剤の膨潤が認められないものを「○」、一部で膨潤が認められたものを「△」、全体的に膨潤が認められたものを「×」と評価した。
３．結果
結果を表１及び図１に示す。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
表１に示すように、ヒアルロン酸塩と繊維状セルロースとを混合した場合（比較例２〜４）には、繊維状セルロースへのヒアルロン酸塩の付着は実質的に認められなかった。また、比較例２〜４では、ヒアルロン酸塩のみを含有する場合（比較例１）と比較して吸湿率は低下したが、それでもなお錠剤に全体的な膨潤が認められた。
【００５３】
一方、ヒアルロン酸塩と多孔質セルロースとを混合した場合（実施例１〜７、１２〜１７）には、多孔質セルロースの周囲にヒアルロン酸塩が付着していた。また、実施例１〜７、１２〜１７では、比較例２〜４と比較して吸湿率を更に低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。また、ヒアルロン酸塩と多孔質デンプンとを混合した場合（実施例８〜１０）も、多孔質デンプンの周囲にヒアルロン酸塩が十分に付着しており、吸湿率を低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。
【００５４】
更に、多孔質セルロースと多孔質デンプンとを併用した場合（実施例１１）にも、ヒアルロン酸塩がセルロースやデンプンの周囲に付着しており、吸湿率を低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。また、更に二酸化ケイ素を併用した場合には吸湿抑制効果が増すことが分かった（例えば、実施例６及び実施例７、実施例８及び実施例９）。
【００５５】
なお、ヒアルロン酸塩がセルロースやデンプンへ付着している具体的な様子は図１に例示される。図１中、（ア）は比較例１で得られた造粒物、（イ）は比較例２で得られた造粒物、（ウ）は実施例７で得られた造粒物、（エ）は実施例８で得られた造粒物を示す。また、表１には記載していないが、（オ）は比較例２で用いた繊維状セルロースを、（カ）は実施例７で用いた多孔質セルロースを、（キ）は実施例８で用いた多孔質デンプンを、それぞれ顕微鏡で観察したものである。
【００５６】
図１から明らかなように、ヒアルロン酸塩を多孔質セルロースや多孔質デンプンと混合した（ウ）や（エ）の場合には、多孔質セルロースや多孔質デンプンの周囲にヒアルロン酸塩が隙間なく全体的に付着していることが分かった。一方で、ヒアルロン酸塩を繊維状セルロースと混合した（イ）の場合には、繊維状セルロースの周囲にヒアルロン酸塩が実質的に付着していなかったことが分かる。
【００５７】
ここで用いた多孔質セルロースや多孔質デンプンは、繊維状セルロースとは異なって、１次粒子が凝集した凝集構造を備えており、該構造を備えているためにヒアルロン酸塩と多孔質セルロースや多孔質デンプンとが効率よく接触し、ヒアルロン酸塩が多孔質セルロースや多孔質デンプンの周囲に好ましく付着できたと考えられる。また、多孔質セルロースや多孔質デンプンは、繊維状セルロースよりも高い流動性を備えており、該特性のためにヒアルロン酸塩と多孔質セルロースや多孔質デンプンとがまんべんなく効率よく接触し、ヒアルロン酸塩が多孔質セルロースや多孔質デンプンの周囲に好ましく付着できたと考えられる。そのため、ヒアルロン酸塩が造粒物中で分散され、一箇所に塊りで存在することがなかった。また、前記造粒物を用いて製造される錠剤は、その製造時の圧縮により、多孔質セルロースや多孔質デンプンの凝集構造が潰れるように破壊され、多孔質体の間にヒアルロン酸塩がまんべんなく閉じ込められ、これによってヒアルロン酸塩による吸湿が抑制されたと考えられる。
試験例２
表２に示される組成（重量比）に従って、ヒアルロン酸塩、多孔質セルロース、多孔質デンプン、繊維状セルロース、二酸化ケイ素を混合し、次いで麦芽糖を混合した以外は試験例１と同様にして造粒物を作製し、これを打錠して錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した（実施例１８〜２３及び比較例５）。次いで、作製した各錠剤の膨潤の具合を実施例１と同様にして目視により評価した。結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】
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【００５９】
表２から明らかなように、ヒアルロン酸塩、多孔質セルロース、多孔質デンプンに加えて麦芽糖を用いた場合であっても、得られた各錠剤（実施例１８〜２３）では膨潤が抑制されていた。麦芽糖は錠剤の硬度や崩壊性の調整を目的として使用される成分の一つであり、このような任意の他の成分を更に用いた場合であっても、膨潤が抑制された優れた錠剤を得ることができた。一方、ヒアルロン酸塩と繊維状セルロースとを併用した錠剤（比較例５）では、麦芽糖を用いた場合であっても、全体的な膨潤を認め、好ましくなかった。
試験例３
表３に示される組成（重量比）に従って各成分を混合した以外は試験例２と同様にして錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した（実施例２４〜３３並びに比較例６及び７）。次いで、作製した各錠剤の膨潤の具合を実施例１と同様にして評価した。結果を表３に示す。
【００６０】
【表３】
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【００６１】
表３から明らかなように、ヒアルロン酸塩に対する多孔質セルロースの配合量が異なる場合であっても、ヒアルロン酸塩と多孔質セルロースを併用する錠剤（実施例２４〜３３）では膨潤が抑制されていた。
【図１】
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