(57)【要約】【課題】優れた抗凝血活性を有し、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる血液適合性材料を提供する。【解決手段】少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；ダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および下記式（２）で示される繰り返し単位（Ｃ）；から構成される共重合体を含み、前記繰り返し単位（Ａ）を３０質量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００質量％である、血液適合性材料である。2015097550.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；
下記式（１）：
【化１】
2015097550.tif 000016
ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および
下記式（２）：
【化２】
2015097550.tif 000017
ただし、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【化３】
2015097550.tif 000018
もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−である、
で示される繰り返し単位（Ｃ）；
から構成される共重合体を含み、
前記繰り返し単位（Ａ）を３０質量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００質量％である、血液適合性材料。
【請求項２】
前記繰り返し単位（Ａ）は下記式（３）：
【化４】
2015097550.tif 000019
ただし、Ｒ９は、水素原子またはメチル基である、
で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸またはその塩由来の繰り返し単位を含む、請求項１に記載の血液適合性材料。
【請求項３】
前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を３０〜７０質量％、前記繰り返し単位（Ｂ）を２０〜６０質量％、前記繰り返し単位（Ｃ）を１０〜５０質量％を含む、請求項１または２に記載の血液適合性材料。
【請求項４】
基材と、
前記基材表面を被覆する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液適合性材料を含むコート層と、
を有する医療用具。
【請求項５】
前記コート層が、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液適合性材料と架橋剤との反応生成物で形成されている請求項４に記載の医療用具。
【請求項６】
前記架橋剤が、一分子あたり少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物である請求項５に記載の医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液適合性材料および当該血液適合性材料で被覆した医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工血管、人工臓器等、生体内で使用される各種医療用具は、血液、体液または生体組織との親和性が求められる。中でも、血液と接触する医療用具においては血液の凝固を防ぐ血液適合性（抗血栓性）が、非常に重要となる。そして、タンパク質の吸着や血小板の粘着は血栓形成の原因となるため、これらを抑制することが、抗血栓性を向上させるうえで重要となる。
【０００３】
通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を血液適合性材料で被覆する方法や、基材の表面に血液適合性材料を固定する方法により行われる。
【０００４】
例えば、水溶性高分子材料を基材表面にグラフト重合することにより、生体成分の基材表面の吸着を物理化学的に抑制し、基材表面での血栓形成を抑制させる方法が知られている。しかし、この方法は時間の経過とともに血漿蛋白質が表面グラフト層に入り込んだり、基材表面で活性化した血漿成分や血小板による凝固物の影響が生体に生じたりする等の問題を有している。さらに、当該方法は製造工程が煩雑であり、グラフトさせる基板の材質面の制約が大きいという問題もある。
【０００５】
また、別の方法として、ヘパリン等の抗凝血活性を有する材料を基材の表面に固定したり徐放させたりすることにより、基材表面に抗血栓性を付与する方法も知られている。しかし、ヘパリンのような生体物質には、基材表面に固定させてもその後の滅菌処理により抗凝血活性が低下したり、生体中の酵素により分解されて長く活性を維持できないという問題点や、ヘパリン以外の抗凝血活性を有する化合物に対しては安全性上適用できないといった問題点がある。
【０００６】
これに対し、抗凝血活性および耐滅菌性に優れ、安全性と耐久性を向上しうる血液適合性材料として、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）などのスルホン酸基含有ポリマーが知られている。ＰＡＭＰＳを基材表面に固定化する方法として、例えば、特許文献１には、カルボキシル基と反応するエポキシ基やイソシアネート基を有するポリマー（反応性化合物）を基材表面にコーティングした後に、２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）−アクリル酸共重合体をコートし、エポキシ基やイソシアネート基とカルボキシル基とを加熱等によって反応させ、化学結合を形成させることにより固定する方法が開示されている。
【０００７】
一方、医療用具は、組織損傷の低減化や操作性の向上を目的として、潤滑性表面を有することが求められる。表面潤滑化の一例として、特許文献２には、親水性高分子化合物とヒドラジド化合物からなる架橋剤との反応生成物を含む表面潤滑層を形成する方法が開示されている。また、当該方法によれば、ヘパリンなどの水溶性の生理活性物質を共存させて表面潤滑化処理を行うことにより、基材表面に潤滑性と抗血栓性とを付与することも可能となる、としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平０９−１３１３９６号公報
【特許文献２】特開２００１−１４５６９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、抗血栓性材料を基材表面に固定するために行われるエポキシ基やイソシアネート基とカルボキシル基との反応に高温での加熱を要するため、基材の種類や形状が限定されるという問題がある。さらに、エポキシ基のような反応性の高いプロトン受容性官能基とプロトン供与性官能基との反応を利用しているため、溶媒が非プロトン供与性の有機溶媒に限定されてしまうだけでなく、コーティング操作の複雑化、コート溶液や作業域の厳密な水分管理が必要となり、製造工程が煩雑であった。
【００１０】
また、特許文献２の方法では、抗血栓性を付与するためにヘパリン等を使用するため、安全性と耐久性が不十分であるという問題がある。
【００１１】
そこで本発明は、優れた抗凝血活性を有し、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる血液適合性材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題を改善するために鋭意検討を行った結果、スルホン酸基を分子内に有するモノマーと、ダイアセトン（メタ）アクリルアミドと、下記式（２）で表されるモノマーとを共重合させ、かつ、その組成を特定の範囲とすることによって上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明の血液適合性材料は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）；
下記式（１）：
【００１４】
【化１】
2015097550.tif 000002
【００１５】
ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）；および
下記式（２）：
【００１６】
【化２】
2015097550.tif 000003
【００１７】
ただし、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【００１８】
【化３】
2015097550.tif 000004
【００１９】
もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−である、
で示される繰り返し単位（Ｃ）；
から構成される共重合体を含む。そして、該共重合体において、前記繰り返し単位（Ａ）を３０質量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００質量％である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の血液適合性材料は、優れた抗凝血活性を有し、かつ、簡便かつ穏和なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる。さらに、本発明の血液適合性材料によれば、血小板の粘着・活性化を抑制しうる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の血液適合性材料は、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択される少なくとも１つのスルホン酸基を分子内に有するモノマーまたはその塩由来の繰り返し単位（Ａ）（以下、単に「繰り返し単位（Ａ）」とも称する）；下記式（１）：
【００２２】
【化４】
2015097550.tif 000005
【００２３】
ただし、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｂ）」とも称する）；および下記式（２）：
【００２４】
【化５】
2015097550.tif 000006
【００２５】
ただし、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【００２６】
【化６】
2015097550.tif 000007
【００２７】
もしくはその塩であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基であり、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−である、
で示される繰り返し単位（Ｃ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｃ）」とも称する）；から構成される共重合体を含む。そして、前記繰り返し単位（Ａ）を３０質量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００質量％である。
【００２８】
本発明の血液適合性材料は、スルホン酸基を分子内に有するモノマー（塩）由来の繰り返し単位（Ａ）とダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の繰り返し単位（Ｂ）とアクリル系モノマー由来の繰り返し単位（Ｃ）とから構成される共重合体を含み、これらの組成を特定範囲とすることによって、その共重合体自身が抗凝血活性を有し、さらに血小板の吸着・活性化を抑制し、なおかつ、医療用具を構成する様々なプラスチックや金属表面に対して、安定なコート層を、簡便かつ穏和なコートプロセスで形成することができる。すなわち、血液と接触しても溶出しないコート層を簡便かつ穏和なコートプロセスによって斑なく形成できる。
【００２９】
（繰り返し単位（Ａ））
繰り返し単位（Ａ）を形成するスルホン酸基を分子内に有するモノマー（以下、「モノマー（ａ）」とも称する）としては、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレートが挙げられる。これらのモノマー（ａ）中のスルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（−ＳＯ４Ｈ）は、ナトリウムイオン、カリウムイオン等の陽イオンと塩を形成して存在していてもよい。
【００３０】
上記モノマー（ａ）は水溶性または水膨潤性を有するため、ヘパリン、ヘパラン硫酸等の生体由来の抗凝血活性物質とは異なり、様々な水系溶媒、有機溶媒に可溶あり、さらに耐滅菌性に優れる。これにより、体液等の水系溶媒下では、モノマー（ａ）由来の構造を有する材料が基材表面で膨潤して水系溶媒との界面（最外層）を形成し、効果的に抗凝血活性を発現することができる。したがって、上記モノマー（ａ）由来の繰り返し単位（Ａ）を有する共重合体は優れた抗凝血活性を発揮しうる。
【００３１】
なお、本発明において、抗凝血活性を有する材料とは、生理食塩水中１．２５ｍｇ／ｍＬの添加量で、活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、ＡＰＴＴと称す）が４５秒以上、好ましくは５０秒以上である材料をいう。また、ヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血に材料をコートした基材を１２０分間接触させた後の血液中の凝固系活性化指標としてのプロトロンビンフラグメント１＋２（ＰＦ１＋２）が９５０ｎｇ／ｍｌ以下であることが好ましく、９００ｎｇ／ｍｌ以下であることがより好ましい。
【００３２】
上記モノマー（ａ）は、抗凝血活性の点から、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、スチレンスルホン酸、またはそれらの塩が好ましく、より優れた抗凝血活性を発現しうる２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸もしくはスチレンスルホン酸、またはその塩がより好ましい。すなわち、繰り返し単位（Ａ）は下記式（３）：
【００３３】
【化７】
2015097550.tif 000008
【００３４】
ただし、Ｒ９は、水素原子またはメチル基である、
で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、もしくは、下記式（４）：
【００３５】
【化８】
2015097550.tif 000009
【００３６】
で示されるスチレンスルホン酸、またはその塩由来の繰り返し単位を含むことが好ましい。さらに好ましくは、繰り返し単位（Ａ）は上記式（３）で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸またはその塩由来の繰り返し単位を含む。なお、上記式（１）において、Ｒ９は、好ましくは、得られる共重合体の抗凝血活性の観点から、水素原子である。
【００３７】
上記モノマー（ａ）における塩としては、無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩が挙げられる。無機陽イオンの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩がより好ましい。有機陽イオンの塩としては、アンモニウム塩が好ましい。
【００３８】
（繰り返し単位（Ｂ））
繰り返し単位（Ｂ）は下記式（１）で示される。当該繰り返し単位（Ｂ）は、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド（ＤＡＡＭ）（以下、「モノマー（ｂ）」とも称する）から形成される。
【００３９】
【化９】
2015097550.tif 000010
【００４０】
上記一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、好ましくは、得られる共重合体の抗凝血活性の観点から、水素原子である。
【００４１】
繰り返し単位（Ｂ）を含むことにより、基材へのコート性が向上しうる。また、後述する架橋剤を用いて基材表面を被覆する場合においても、十分に架橋された、強固で安定なコート層が得られる。特に、架橋剤として、ヒドラジド化合物を用いた場合には、常温等の穏和な条件で上記一般式（１）中のカルボニル基とヒドラジン残基との反応により共有結合が形成されるため、高温での加熱等を必要とせず、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化することが可能である。
【００４２】
（繰り返し単位（Ｃ））
繰り返し単位（Ｃ）は下記式（２）で示される。
【００４３】
【化１０】
2015097550.tif 000011
【００４４】
上記一般式（２）において、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【００４５】
【化１１】
2015097550.tif 000012
【００４６】
もしくはその塩である。
【００４７】
つまり、上記繰り返し単位（Ｃ）は、下記モノマーＣ−１〜Ｃ−４（以下、「モノマー（ｃ）」とも称する）のうちのいずれか１つから形成される。
【００４８】
【化１２】
2015097550.tif 000013
【００４９】
上記一般式（２）および上記Ｃ−１〜Ｃ−４において、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。好ましくは、得られる共重合体がより親水性となり、血液適合性となる点から、Ｒ２は水素原子である。
【００５０】
上記式中、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基等が挙げられる。より好ましくは、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
【００５１】
上記式中、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、１−プロピルエチレン基、１−イソプロピルエチレン基、ヘキサメチレン基、１−ブチルエチレン基、１−イソブチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基等が挙げられる。このうち、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
【００５２】
上記式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基である。炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。このうち、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチル基、エチル基である。なお、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００５３】
上記式中、Ｚは酸素原子（−Ｏ−）または−ＮＨ−である。好ましくは、繰り返し単位（Ｃ）のモノマー自体の合成が容易である点から、酸素原子である。
【００５４】
繰り返し単位（Ｃ）としては、血小板の粘着・活性化をより抑制する観点から、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４であることが好ましく、さらに、Ｒ３がエチレン基、プロピレン基であり、Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましく、特に好ましくはアクリル酸２−メトキシエチルである。
【００５５】
なお、モノマーＣ−４および一般式（２）におけるＣ−４由来の繰り返し単位（Ｃ）における末端のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、無機陽イオンまたは有機陽イオンと塩を形成した状態で存在していてもよい。無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩の具体例としては、モノマー（ａ）における塩として例示したものが同様に好ましく挙げられる。
上記カルボキシル基（およびその塩）は、血液中ではカルボキシルイオン（−ＣＯＯ−））となる。
【００５６】
繰り返し単位（Ｃ）を含むことにより、血小板の粘着および活性化ならびに血漿タンパク質の吸着および変性が抑制されうる。これにより、血栓形成を一層効果的に抑制しうる。ここで、血小板の粘着・活性化を抑制する材料とは、ヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血に材料をコートした基材を１２０分間接触させた後の血小板維持率が９０％以上、好ましくは９４％以上である材料をいう。
【００５７】
本発明に係る共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を３０質量％以上含み、かつ、前記繰り返し単位（Ａ）、前記繰り返し単位（Ｂ）および前記繰り返し単位（Ｃ）の合計量は１００質量％である。繰り返し単位（Ａ）が３０質量％未満の場合には、抗凝血活性（４５秒以上のＡＰＴＴ）が発現せず、共重合体が血液適合性材料として機能できないおそれがある。
【００５８】
本発明に係る共重合体は、好ましくは、共重合体を構成する全繰り返し単位（１００質量％）に対して、繰り返し単位（Ａ）は３０〜７０質量％であり、繰り返し単位（Ｂ）は２０〜６０質量％であり、繰り返し単位（Ｃ）は１０〜５０質量％である。繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（B）、繰り返し単位（Ｃ）の組成を上記特定の範囲とすることで、簡便なコートプロセスにより優れた抗凝血活性、優れたコート性および血小板の粘着・活性化の抑制効果が得られる。より具体的には、繰り返し単位（Ｂ）が２０質量％以上であれば、良好なコート性が得られ、後述する架橋剤を用いて基材表面を被覆する場合においても十分に架橋された、強固で安定なコート層を形成することができる。一方、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率が大きいほど、血小板が粘着しやすく、かかる観点から、繰り返し単位（Ｂ）は６０質量％以下であることが好ましい。また、繰り返し単位（Ｃ）が１０質量％以上であれば、血小板の粘着・活性化を有意に抑制することができる。一方、繰り返し単位（Ｃ）が５０質量％以下である場合には、繰り返し単位（Ａ）および繰り返し単位（Ｂ）が共重合体中に十分な量存在するため、優れた抗凝血活性と良好なコート性とを発現しうる。また、繰り返し単位（Ａ）が７０質量％以下である場合には、繰り返し単位（Ｂ）および繰り返し単位（Ｃ）が共重合体中に十分な量存在するため、良好なコート性と血小板の粘着・活性化の抑制効果とが得られる。
【００５９】
本明細書において、共重合体を構成する各繰り返し単位（Ａ）〜（Ｃ）の含有率は中和滴定およびＮＭＲにより測定することができる。具体的には、共重合体を適当な溶媒（例えば、水）に溶解して、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて中和滴定することで繰り返し単位（Ａ）の含有率を測定することができる。また、繰り返し単位（Ｂ）および繰り返し単位（Ｃ）の含有率はプロトンＮＭＲ、カーボンＮＭＲ等のＮＭＲによって測定することができる。
【００６０】
本発明に係る共重合体の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。本発明に係る共重合体の構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。ただし、基材への被覆後の膜強度（架橋構造の強度）の向上という観点からは、架橋点の分散しているランダム共重合体の方が望ましい。
【００６１】
本発明に係る共重合体の重量平均分子量は好ましくは１０，０００〜１０，０００，０００であり、コート液の調製のしやすさの点から、より好ましくは１，０００，０００〜１０，０００，０００である。本発明において、「重量平均分子量」は、ポリエチレンオキサイド、プルランを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。
【００６２】
本発明に係る共重合体の製造方法は特に制限されない。通常、上記繰り返し単位（Ａ）に対応する上記モノマー（ａ）の少なくとも一種と、上記繰り返し単位（Ｂ）に対応する上記モノマー（ｂ）の一種または二種と、上記繰り返し単位（Ｃ）に対応する上記モノマー（ｃ）の少なくとも一種とを、重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
【００６３】
モノマーの重合方法は、例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。
【００６４】
重合開始剤は特に制限されず、公知のものを使用すればよい。好ましくは、重合安定性に優れる点で、レドックス系重合開始剤であり、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物などの酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせた系が挙げられる。重合開始剤の配合量は、上記モノマー（モノマー（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）との合計量＝１００モル％）に対して、０．０００１〜１モル％が好ましい。
【００６５】
共重合の際の重合温度は分子量の制御の点から、３０℃〜１００℃とするのが好ましい。重合時間は通常３０分〜２４時間である。重合溶媒としては、水、アルコール、ポリエチレングリコール類などの水性溶媒であることが好ましく、特に好ましくは水である。これらは１種単独で用いても良いし２種以上を併用しても良い。重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、通常１０〜９０重量％であり、好ましくは１５〜８０重量％である。なお、重合溶媒に対するモノマー濃度は、モノマー（ａ）、モノマー（ｂ）、およびモノマー（ｃ）の総重量の濃度を指す。
【００６６】
さらに、共重合の際に、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、適宜使用してもよい。
【００６７】
共重合後の共重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましい。
【００６８】
本発明の血液適合性材料は、医療用具を構成する基材の表面に被覆（固定）され、基材のコート層（表面改質層）として好適に使用することができる。すなわち、本発明の他の一形態によれば、基材と、前記基材表面を被覆する、上記血液適合性材料を含むコート層と、を有する医療用具が提供される。上記血液適合性材料を含むコート層は、医療用具に優れた抗凝血活性、さらには、血小板の粘着・活性抑制効果を付与しうる。
【００６９】
なお、「被覆」とは、基材の表面全体が血液適合性材料により完全に覆われている形態のみならず、基材の表面の一部が血液適合性材料により覆われている形態、すなわち基材の表面の一部に血液適合性材料が付着した形態をも含むものとする。
【００７０】
血液適合性材料を基材の表面に被覆（固定）する方法は、特に制限されないが、例えば、血液適合性材料と架橋剤との反応生成物を基材表面に被覆することにより、血液適合性材料を基材表面に固定する方法が挙げられる。すなわち、コート層は、前記血液適合性材料と架橋剤との反応生成物により形成され得る。これにより、反応生成物（架橋物）が基材表面で不溶化して強固に固定化されうる。
【００７１】
使用しうる架橋剤としては、血液適合性材料におけるＤＡＡＭ由来の繰り返し単位（Ｂ）中のカルボニル基と反応して共有結合を形成しうるものであれば特に制限されないが、一分子内に少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物であることが好ましい。すなわち、コート層が、上記血液適合性材料と一分子あたり少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物との反応生成物で形成されていることが好ましい。ヒドラジン残基は、穏和な条件、特に常温での反応によりカルボニル基との間に共有結合を形成させて、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化することが可能である。またこのような反応では、プロトン供与性の溶媒も用いることができ、反応時の作業域の厳密な水分管理等を行う必要もない。
【００７２】
ヒドラジド化合物としては、例えば、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、１，３−ビス（ヒドラジノカルボエチル）−５−イソプロピルヒダントインなどが挙げられる。この他、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを重合後にヒドラジン残基を有するように処理した重合体もしくは共重合体、または、モノマーの時点でヒドラジン残基を有するように予め処理したモノマーの重合体或いは共重合体なども挙げられる。このうち、水への溶解性の点でアジピン酸ジヒドラジドが好ましい。
【００７３】
ヒドラジド化合物と血液適合性材料との架橋反応は、上述のように常温で進行し、通常触媒の添加は不要であるが、必要に応じて、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸コバルト等の水溶性金属塩等の添加や加熱乾燥を行うことにより促進されうる。
【００７４】
これらの架橋剤は、上記共重合体１００重量部に対して、１〜２００重量部、好ましくは１０〜１００重量部となる比率で適用することが望ましい。
【００７５】
基材表面に血液適合性材料と架橋剤との反応生成物を被覆させる際の被覆方法は特に制限されない。例えば、血液適合性材料および／または架橋剤を含有する溶液（コート溶液）を基材表面に塗布した後、該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法が好ましい。これにより、基材の表面でこれらの反応生成物（架橋物）が不溶化することにより、基材の表面に血液適合性材料が強固に固定化されうる。また、架橋剤が基材表面と血液適合性材料とのバインダーとなるため良好な耐溶出性、耐剥離性等を得ることができる。
【００７６】
具体的には、（１）血液適合性材料および架橋剤を含有する溶液を基材表面に塗布した後、該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法、または、（２）血液適合性材料を有する溶液を基材表面に塗布した後、架橋剤を有する溶液を塗布して該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法、または、（３）架橋剤を有する溶液を基材表面に塗布した後、血液適合性材料を有する溶液を塗布して該血液適合性材料と該架橋剤とを反応させる方法が挙げられる。好ましくは、一回の操作でかつ簡便なコートプロセスによりコート層の形成が可能である点で、上記（１）の方法である。
【００７７】
架橋剤のヒドラジン残基と共重合体中のカルボニル基とは常温で反応し、共有結合を形成しうるため、コート溶液を基材表面に塗布した後、そのまま常温で塗布層を乾燥させることで、血液適合性材料と架橋剤との反応生成物からなるコート層が形成される。ただし、短時間で反応を完了させる点から、塗布層を加熱乾燥させてもよい。加熱乾燥させる場合の、加熱温度は、基材自体が本来要求されている物性を損なわない点から、１５〜６０℃であることが好ましく、乾燥時間は加熱温度と同様の観点から、１〜１２時間とすることが好ましい。
【００７８】
血液適合性材料や架橋剤を含有する溶液の基材表面への塗布方法は限定されず、ディップコーティング、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。
【００７９】
血液適合性材料および／または架橋剤を溶解する溶媒としては、特に制限されず、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン供与性の有機溶媒が例示できる。上記溶媒は、単独で使用されてもまたは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。
【００８０】
ただし、血液適合性材料の含有溶液と架橋剤の含有溶液とを別々に調製する場合（上記（２）または（３）の場合）には、血液適合性材料を強固に基材表面に固定化するという観点から、血液適合性材料を溶解させる溶媒として、基材を膨潤させる溶媒を選択することが好ましい。これにより、血液適合性材料が基材の内部に含浸され、強固に固定化される。一方、架橋剤を溶解させる溶媒としては、基材をあまり膨潤させない溶媒を用いることが好ましい。
【００８１】
また、コート溶液に第三成分として界面活性剤等の可溶化剤や有機溶媒に可溶化させるための脂溶化剤等を添加しても良い。
【００８２】
通常、血液適合性材料および／または架橋剤を含有する溶液（コート溶液）を基材表面に塗布させた後、常温で乾燥させることにより血液適合性材料と架橋剤とが反応し、これらの反応生成物を基材表面に被覆することができる。ただし、基材と血液適合性材料との接着性を向上させる上で、塗布後の基材を加熱して乾燥させてもよい。
【００８３】
上記方法の他、血液適合性材料を溶媒に溶解することにより得られる溶液（血液適合性材料の含有溶液）を基材表面に塗布した後、溶媒を除去することによって血液適合性材料を基材表面に固定してもよい。
【００８４】
血液適合性材料を固定化しうる基材の材質や形状は特に限定されない。材質としては、ポリオレフィン、変性ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニルやそれらの共重合体などの各種高分子材料、金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。また、基材の形態としては、上記のような材料を単独で用いた成型体に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物なども使用可能である。ただし、溶媒で基材を膨潤させて血液適合性材料を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、上記溶媒により良好に膨潤し得る材料であることが好ましい。また、好ましくは、基材表面に架橋剤を介して効果的に血液適合性材料を固定化する上で、基材全体もしくは基材表面にプロトン供与性基が導入されているものが好ましい。基材の形状としては、シート状、チューブ状等の多様な形状を使用可能である。
【００８５】
血液適合性材料が固定化された本発明の医療用具は、血液、体液または生体組織と接触して使用されるものであり、例えば、体内埋込型の人工器官や治療用具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入あるいは置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋込型医療用具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システム、あるいは、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等、あるいは、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。特に、大量の血液と接する人工肺システムが好適に使用される。
【実施例】
【００８６】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、ポリマーの重量平均分子量は、ＧＰＣ（装置：ＳＨＯＤＥＸ社 ＧＰＣシステム；標準物質：プルラン）を用いて測定した。
【００８７】
［実施例１］
２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）  ５．１８ｇ（２５ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とアクリル酸２−メトキシエチル（ＭＥＡ）  ６．５１ｇ（５０ｍｍｏｌ）とを純水７８ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００８８】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量：１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００８９】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は３,２００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は３２質量％、ＤＡＡＭ含量は２８質量％、ＭＥＡ含量は４０質量％であった。
【００９０】
［実施例２］
ＡＭＰＳ  ７．２５ｇ（３５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ５．２１ｇ（４０ｍｍｏｌ）とを純水８２ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９１】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９２】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は２,２００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は４３質量％、ＤＡＡＭ含量は２５質量％、ＭＥＡ含量は３２質量％であった。
【００９３】
［実施例３］
ＡＭＰＳ  １０．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ３．２５ｇ（２５ｍｍｏｌ）とを純水８７ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９４】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９５】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１,９００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は５８質量％、ＤＡＡＭ含量は２４質量％、ＭＥＡ含量は１８質量％であった。
【００９６】
［実施例４］
ＡＭＰＳ  １２．４４ｇ（６０ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ１．９５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とを純水９１ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９７】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９８】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１,６００,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は６７質量％、ＤＡＡＭ含量は２３質量％、ＭＥＡ含量は１０質量％であった。
【００９９】
［比較例１］
ＡＭＰＳ  １．０４ｇ（５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ９．１１ｇ（７０ｍｍｏｌ）とを純水７０ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【０１００】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【０１０１】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は４５０,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重メタノール）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は７質量％、ＤＡＡＭ含量は２９質量％、ＭＥＡ含量は６４質量％であった。
【０１０２】
［比較例２］
ＡＭＰＳ  ３．１１ｇ（１５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＭＥＡ９．１１ｇ（６０ｍｍｏｌ）とを純水７４ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリングした後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【０１０３】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【０１０４】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は９２０,０００であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重メタノール）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は２０質量％、ＤＡＡＭ含量は２８質量％、ＭＥＡ含量は５２質量％であった。
【０１０５】
［評価］
（試験１．抗凝固時間（活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ））測定）
実施例１〜４、比較例１〜２で得たポリマーを用いて、下記方法によりＡＰＴＴ測定を行った。
【０１０６】
スチールボールを入れ、３７℃に温めておいたキュベットに、管理血漿（ベリハイ）  ５０μＬと、測定するポリマーの生理食塩水溶液（１．２５ｍｇ／ｍＬ）  ５μＬと、ＡＰＴＴ試薬  ５０μＬとを分注して、３７℃で１８０秒間静置した。その後、塩化カルシウム試薬  ５０μＬを分注し、スチールボールの振動（振幅）が終了する時間を測定した。測定は２回行い、その平均値を採用した（ｎ＝２）。
【０１０７】
コントロールとして、管理血漿（ベリハイ）５０μＬおよびＡＰＴＴ試薬５０μＬのみからなるものを用いて測定を行った。結果を下記表１に示す。
【０１０８】
【表１】
2015097550.tif 000014
【０１０９】
上記表１から、繰り返し単位（Ａ）に相当するＡＭＰＳの含有率が３０質量％以上である実施例１〜４のポリマーは、コントロール（管理血漿：ベリハイ）に比べて凝固時間（ＡＰＴＴ）が有意に延長され、抗凝血活性を発現することが確認された。
【０１１０】
一方、ＡＭＰＳの含有率が３０質量％未満である比較例１〜２のポリマーは、コントロール（管理血漿：ベリハイ）と同等の凝固時間（ＡＰＴＴ）示し、凝固時間の延長効果を発揮できなかった。
【０１１１】
また、実施例１〜４の比較から、ＡＭＰＳの含有量が多いほど凝固時間の延長効果（抗凝血活性）が大きいという傾向が確認された。
【０１１２】
（試験２．コート性試験）
実施例１〜４、比較例１〜２のポリマーをそれぞれ１ｇ秤量し、ジメチルホルムアミドを２０ｇ添加し、攪拌し、溶液とした。さらに架橋剤としてアジピン酸ヒドラジドを０．２ｇ添加、攪拌し、コート溶液を調製した。
【０１１３】
基材としての軟質塩化ビニルチューブ（内径６ｍｍ、全長４０ｃｍ）に２５℃でコート溶液を充填し、１分間静置した後、コート溶液を除去した。その後、５０℃に設定したオーブンで７時間加熱乾燥することにより、基材上にポリマーのコート層を形成した。いずれにおいても均一なコート層が簡便なディップコーティングにより得られることが確認された。
（試験３．血液接触時の抗血栓性試験）
上記実施例１〜４、比較例１〜２のポリマーのそれぞれによりコート層が形成されたチューブにヘパリン濃度１ｕ／ｍｌのヒト新鮮血を８ｍｌ添加し、チューブの両端をコネクターで接続した後、回転装置を用いて、チューブ内の血液を循環させた。４０回転／分の速度で１２０分間循環させた後、血液を回収し、血液中の凝固系活性化指標としてプロトロンビンフラグメント１＋２をＥＩＡ法で測定した。また、血球数自動測定装置（ＳＹＳＭＥＸ）により、循環前後の血小板数を測定し、血小板数の維持率を算出した。結果を下記表２に示す。
【０１１４】
【表２】
2015097550.tif 000015
【０１１５】
上記表２から、ＡＭＰＳの含有率が３０質量％以上であるＡＭＰＳ−ＤＡＡＭ−ＭＥＡ共重合体を使用した場合（実施例１〜４）、ＡＭＰＳの含有率が３０質量％未満である比較例１〜２の場合と比べて、凝固系の活性化の程度を示すパラメータであるプロトロビンＦ１＋２の生成量が有意に低く、血液凝固系の活性化を能動的に抑制する性質を有することが確認された。これにより、ＡＭＰＳの含有率が３０質量％以上であるＡＭＰＳ−ＤＡＡＭ−ＭＥＡ共重合体が優れた血液適合性を有することが確認された。
【０１１６】
また、本発明の血液適合性材料から形成されるコート層においては、血小板維持率も高く維持されており、血小板の粘着・活性化を抑制しうることが確認された。