(57)【要約】【課題】疼痛に伴う不眠、特に疼痛によって睡眠の持続が阻害されることによる不眠（睡眠維持障害）を改善するために有効な医薬組成物を提供する。【解決手段】アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の三成分を組み合わせるか、これらにさらにカノコソウ加工物を併用して疼痛不眠改善剤として調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する疼痛不眠改善剤。
【請求項２】
さらにカノコソウ加工物を含有する請求項１記載の疼痛不眠改善剤。
【請求項３】
カフェインを含まない請求項１または２に記載する疼痛不眠改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛に伴う不眠を改善するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体疾患に伴う不眠のうち、夜間の疼痛が原因となることは少なくない。Gallapの調査によると、米国では5,600万人の人々が痛みのために眠れない夜を過ごしているという。カナダでも痛みを有する患者の44%が不眠を訴えている。疼痛は不眠を引き起こすことが実験的にも知られており、一方で不眠が疼痛に影響することが証明されている（非特許文献1）。
【０００３】
従来より、アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する鎮痛剤が知られており、腰痛、関節痛、頭痛、生理痛などの疼痛時に服用されているが、疼痛により引き起こされる不眠に直接効果があることは知られていない。また、アセトアミノフェノン及びアリルイソプロピルアセチル尿素を、イブプロフェンとともに配合することで、イブプロフェンの作用時間を持続させ解熱鎮痛作用を相乗的に向上させることが知られているが、やはり疼痛により引き起こされる不眠に直接効果があることは知られていない（特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ペインクリニック  vol.25 No.11p1467-1473（2004.11）
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−２４６８４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、疼痛を有する者（人をはじめとする哺乳類を含む）を対象として、疼痛に伴う不眠を改善するために有効な医薬組成物を提供することを目的とする。特に本発明は、疼痛によって睡眠の持続が阻害されることによる不眠（睡眠維持障害）を改善するうえで有効な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべき鋭意検討を重ねていたところ、アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を組み合わせることで、上記の課題を解決することができ、所期の目的である疼痛に伴う不眠、特に睡眠維持障害が有意に改善できることを見出した。なお、後述する実験例で示すように、かかる効果は、単に鎮痛剤や鎮静剤を用いて疼痛だけを改善しても得られる効果ではなく、アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の三成分を組み合わせることによって初めて得られる効果である。
【０００８】
本発明は上記知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。
項１．アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する疼痛不眠改善剤。
項２．さらにカノコソウ加工物を含有する項１記載の疼痛不眠改善剤。
項３．カフェインを含まない項１または２に記載する疼痛不眠改善剤。
項４．一回投与あたり、アセトアミノフェンを１００〜５００ｍｇの割合で含有する項１〜３のいずれかに記載する疼痛不眠改善剤。
項５．アセトアミノフェン１重量部あたり、エテンザミドを０．２〜６重量部の割合で含む、項１〜４のいずれかに記載する疼痛不眠改善剤。
項６．アセトアミノフェン１重量部あたり、アリルイソプロピルアセチル尿素を０．０４〜１重量部の割合で含む、項１〜５のいずれかに記載する疼痛不眠改善剤。
項７．アセトアミノフェン１重量部あたり、カノコソウ加工物を０．１〜６０重量部の割合で含む、項２〜６のいずれかに記載する疼痛不眠改善剤。
項８．上記疼痛不眠が疼痛に伴う睡眠維持障害である項１〜７のいずれかに記載する疼痛不眠改善剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の疼痛不眠改善剤は、アセトアミノフェン、エテンザミドおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の三成分を含むことを特徴とする医薬組成物である。当該疼痛不眠改善剤によれば、疼痛に伴う不眠、特に疼痛によって睡眠が持続しない睡眠維持障害を有意に改善することができる。従って、本発明の疼痛不眠改善剤を、疼痛によって睡眠が持続しない患者に投与することで睡眠の持続性を高めることができ、不眠による心身の不調を改善することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（Ｉ）疼痛不眠改善剤
本発明の疼痛不眠改善剤は、疼痛に伴う不眠を症状に有する患者（人を含む哺乳類）を対象とする医薬組成物であり、当該組成物中に（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）エテンザミド、および（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の三成分を含むことを特徴とする。またこれらの三成分に加えて、さらに（Ｄ）カノコソウ加工物を配合することもできる。
【００１１】
以下、これらの各成分について説明する。
【００１２】
（Ａ）アセトアミノフェン
アセトアミノフェン（N-[4-hydroxyphenyl] acetamide）は、中枢性の解熱鎮痛作用を有する化合物である。アセトアミノフェンの鎮痛作用は視床と大脳皮質の痛覚閾値を上昇させることによるものであり、また解熱作用は、体水分の移動と末梢血管の拡張による発汗作用によるものであるが、平熱時にはほとんど体温に影響を及ぼさない。
【００１３】
本発明の疼痛不眠改善剤におけるアセトアミノフェンの配合割合は、通常１〜４０重量％の範囲から適宜設定することができ、好ましくは１０〜３０重量％である。
【００１４】
（Ｂ）エテンザミド
エテンザミド（2-Ethoxybenzamide）は、サリチル酸系の解熱鎮痛消炎剤の一種であり、市販の頭痛薬、総合感冒薬に配合され、頭痛・歯痛・生理痛や発熱を抑えることが知られている。
【００１５】
本発明の疼痛不眠改善剤におけるエテンザミドの配合割合は、通常１〜４０重量％の範囲から適宜設定することができ、好ましくは１５〜３５重量％である。
【００１６】
（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素
アリルイソプロピルアセチル尿素（2-Isopropyl-4-pentenoylurea）は、鎮静成分の一種であり、緊張、校風、イライラ感を鎮めて気持ちを落ち着かせる作用を有する。
【００１７】
本発明の疼痛不眠改善剤におけるアリルイソプロピルアセチル尿素の配合割合は、通常０．１〜１０重量％の範囲から適宜設定することができ、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは５〜１０重量％である。
【００１８】
（Ｄ）カノコソウ加工物
カノコソウ（吉草根）はバレリアナ属（Valeriana）に属する植物であり、緩和な鎮静作用があるため、古代ギリシャ時代から神経の高ぶりを抑制する植物として使用されている。現在では、カノコソウの根、根茎及び葉の抽出物が、鎮静成分として、主に精神的なストレスを改善する目的で、鎮静剤や不眠改善薬などに用いられている。
【００１９】
本発明のカノコソウ加工物の原料に使用するバレリアナ属（Valeriana）に属する植物としては、バレリアナフォーリエイ・ブリケット（Valeriana fauriei Briquet）（カノコソウ）、バレリアナフォーリエイ・フォーマ（Valeriana fauriei forma）（エゾカノコソウ）、バレリアナオフィシナリス（Valeriana officinalis）（セイヨウカノコソウ）を挙げることができる（本発明ではこれらを総称して「カノコソウ」という）。
【００２０】
本発明が対象とするカノコソウ加工物は、上記カノコソウ（植物体）の全部または一部（例えば、根、根茎、葉など）を原料として、破砕処理、乾燥処理、加熱処理、抽出処理、固液分離処理、濃縮処理、又は／及び膜処理などの加工を施したものである。カノコソウ加工物として、より具体的には、例えば、カノコソウの生の植物体（全部または一部）を乾燥粉砕してなる加工物（粗粉末、細粉末のいずれを含む）（以下、「カノコソウ末」とも称する）、カノコソウの植物体（全部又は一部）の生または乾燥物を溶媒で抽出した抽出エキス、その乾燥物（乾燥抽出エキス）、さらにこれを粉末にした粉末乾燥抽出エキスなどを挙げることができる（これらを総称して「カノコソウエキス」という）。好ましくはカノコソウの根及び根茎の加工物であり、なかでも好ましくはカノコソウの根及び根茎を乾燥破砕して粉末状にしたカノコソウ末である。
【００２１】
なお、上記のカノコソウエキスは、カノコソウの植物体（全部又は一部）を、そのまま、或いは必要に応じて、乾燥、細切、破砕、圧搾または煮沸処理したものを冷水、熱水若しくは有機溶媒、あるいは水と有機溶媒の混合液等の抽出溶媒で抽出することにより取得することができる。この抽出に使用される有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、アセトン（以上、極性溶媒）、酢酸エチル、クロロホルム、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等（以上、非極性溶媒）の単独或いは２種以上の組み合わせを挙げることができる。
【００２２】
上記抽出溶媒の中で、好ましくは極性溶媒であり、中でも好ましくは水；メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール；あるいは水とこれらの低級アルコールとの混合液を挙げることができる。
【００２３】
また、抽出温度としては、室温（25±5℃）以上であることが好ましく、使用する溶媒によって抽出温度は相違するものの、例えば室温〜１００℃程度の範囲を挙げることができる。より具体的には、抽出溶媒として、例えば水を使用する場合、好ましくは５０〜１００℃程度、より好ましくは８０〜１００℃程度を挙げることができる。また抽出溶媒として、例えば低級アルコール等の有機溶媒、または有機溶媒と水との混合液を使用する場合、抽出温度として、好ましくは室温〜８０℃程度の範囲、より好ましくは４０〜８０℃程度を挙げることができる。
【００２４】
かかる抽出エキスの調製方法は、特に制限されるものではなく、常法に従って行うことができる。一例として、カノコソウの植物体（全部又は一部）の乾燥粉砕物１重量部に対して２〜５００重量部、好ましくは５０〜２００重量部の水、有機溶媒またはこれらの混合液を加え、抽出溶媒の種類に応じて、上記の温度で撹拌しながら１〜３００分程度、好ましくは１０〜９０分程度抽出を行った後、濾過や遠心分離などの固液分離法により液体と固形分とを分離し、液体を抽出エキスとして取得する方法を挙げることができる。
【００２５】
斯くして得られた抽出エキスは、乾燥物（乾燥抽出エキス、粉末乾燥抽出エキス）として調製されてもよい。抽出エキスを乾燥して乾燥抽出エキスを得る方法としては、減圧蒸留等により抽出溶媒を除去する方法、または減圧乾燥や凍結乾燥等の乾燥処理を施して抽出溶媒を除去する方法、ドライスプレーや噴霧乾燥処理などを挙げることができる。また粉末乾燥抽出エキスは、上記で得られる乾燥抽出エキスを粉砕することで調製することもできる他、抽出エキスをドライスプレーや噴霧乾燥処理に供することによっても調製することができる。
【００２６】
なお、カノコソウ加工物として、自ら採取したカノコソウを原料として上記のように加工することによっても調製できるが、簡便には、例えばカノコソウを破砕または粉砕した加工物（乾燥物）が市販されており、これを原料として用いることもできる。
【００２７】
カノコソウ加工物を用いる場合、本発明の疼痛不眠改善剤における当該カノコソウ加工物の配合割合は、乾燥重量に換算して、通常０．５〜３０重量％の範囲から適宜設定することができ、好ましくは５〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。
【００２８】
（Ｅ）疼痛不眠改善剤の形態、及びそれに配合するその他の成分
本発明の疼痛不眠改善剤は、経口投与される種々の製剤形態に調製することができる。かかる製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤（粉末剤）、顆粒剤（細粒剤）、及びカプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤）などの固形の経口投与製剤；並びにシロップやドリンクなどの液状の経口投与製剤の形態を挙げることができる。好ましくは錠剤、散剤（粉末剤）、及び顆粒剤（細粒剤）等の固形の経口投与製剤である。
【００２９】
本発明の疼痛不眠改善剤は、本発明の効果を妨げない範囲で、上記の製剤形態に調製するにあたり、各製剤形態に応じた各種の添加剤を配合することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、コーティング剤（糖衣剤を含む）、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、結合剤、着色剤、着香剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、分散剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、増量剤等を配合することができる。このような添加剤の例は、医薬品添加物事典等に記載されている。
【００３０】
また本発明の疼痛不眠改善剤は、本発明の効果を妨げない範囲で、下記のような補助成分、及び薬効成分を配合することもできる。
【００３１】
［補助成分］
トケイソウエキス、ホップエキス、クラテグスエキス、チョウトウコウエキス、ニンジンエキス、キキョウエキス、ケイヒエキス、コウカエキス、サイシンエキス、ハッカヨウエキス、ボレイエキス、サンソウニンエキス、ブクリョウエキス、オウギエキス、リュウコツ、ボレイ、セッコウ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、葉酸、ナイアシン、ベンフォチアミン、オクトチアミン、パンテチン、テアニン、イノシトール、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、トラネキサム酸、乳酸カルシウム、リバオール、タウリン、γ−オリザノール、塩化カルニチン、γ−アミノ酪酸。
【００３２】
［薬効成分］
ブロムワレリル尿素、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム。また、地竜、カンゾウ、シャクヤク、ボタンピ、サンショウ、ショウキョウ、チンピまたはこれらのエキス。
【００３３】
なお、本発明の疼痛不眠改善剤には、他の成分としてカフェイン（無水カフェインを含む）を配合することもできるが、後述する実験例（実施例１及び２）に示すように、カフェインは睡眠持続性を妨げる傾向があるため、できれば配合しないほうが好ましい。
【００３４】
（Ｆ）疼痛不眠改善剤の調製方法及び使用方法
本発明の疼痛不眠改善剤は、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）または（Ａ）〜（Ｄ）、さらに必要に応じて（Ｅ）に記載するいずれか少なくとも１種の成分を混合し、前述する製剤形態に応じて、周知の方法で製剤化することで調製することができる。
【００３５】
当該疼痛不眠改善剤の一回投与あたりに含まれる（Ａ）アセトアミノフェンの量としては、平均体重４０〜６０ｋｇの大人に投与する場合を例として、通常１００〜５００mgの範囲、好ましくは１５０〜５００mg、より好ましくは２００〜４００mgを挙げることができる。また疼痛不眠改善剤の一回投与あたりに含まれる（Ｂ）エテンザミドの量は、疼痛不眠改善剤中に含まれる上記アセトアミノフェンの量（１重量部）に対して０．２〜６重量部、好ましくは０．５〜４重量部、より好ましくは０．７５〜４重量部の割合になるように調整することができ、具体的には通常５０〜８００mgの範囲、好ましくは１００〜６００mg、より好ましくは２００〜４００mgを挙げることができる。さらにまた疼痛不眠改善剤の一回投与あたりに含まれる（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の量は、疼痛不眠改善剤中に含まれる上記アセトアミノフェンの量（１重量部）に対して０．０４〜１重量部、好ましくは０．１〜０．８重量部、より好ましくは０．２〜０．５重量部の割合になるように調整することができ、具体的には通常２０〜１００mgの範囲、好ましくは３０〜８０mg、より好ましくは３０〜７０mgを挙げることができる。
【００３６】
また、上記成分（Ａ）〜（Ｃ）に（Ｄ）カノコソウ加工物を併用する場合、疼痛不眠改善剤の一回投与あたりに含まれる（Ｄ）カノコソウ加工物の量は、疼痛不眠改善剤中に含まれる上記アセトアミノフェンの量（１重量部）に対して０．１〜６０重量部、好ましくは０．２〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、更に好ましくは０．５〜１０重量部の割合になるように調整することができ、具体的には通常６０〜６０００mgの範囲、好ましくは１５０〜２０００mg、より好ましくは２００〜１５００mgを挙げることができる。
【００３７】
本発明の疼痛不眠改善剤は、通常、就寝する３０分〜１時間前に経口的に服用する態様で用いられる。一回投与量は、疼痛不眠改善剤に含まれるアセトアミノフェンの量に換算すると、前述するように、平均体重４０〜６０ｋｇの大人の場合、通常１００〜５００mgの範囲、好ましくは１５０〜５００mg、より好ましくは２００〜４００mgを挙げることができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実験例及び実施例に基づいて、本発明を具体的に説明する。但し、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３９】
実験例１  睡眠持続性評価試験
（１）試験方法
（１−１）使用動物及び飼育条件
４週齢のICR（SPF）雄性マウスを床敷のケージに５匹ずつ収容し、ペレット飼料で飼育する。なお、飼育環境は温度２３±３℃、相対湿度５０±１０％、照明１２時間（8：00〜20：00）とし、飼料と水（水道水）は自由に摂取させ、７日間程度馴化させた。マウスは表１に記載する実施例１〜３及び比較例１〜５の投与群として８群用意し、各群１０匹で実験を行った。
【００４０】
（１−２）被験薬及び投与量
表１に記載する成分を、当該表記載の割合になるように混合して配合剤を調製した。次いで、得られた配合剤（サンプル）をすり潰し、生理食塩水１ｍｌと混合し、前記マウスに胃ゾンデを用いて経口投与した。なお、各処方で使用するロキソプロフェン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、及びエテンザミドは、いずれも鎮痛作用を有する化合物であり、鎮痛効果を強い順に並べると「ロキソプロフェン＞イブプロフェン＞アセトアミノフェン＞エテンザミド」となる。
【００４１】
比較例１の投与群（無処理群）には、生理食塩水１ｍｌのみを経口投与した。なお、マウスへの投与量は、表１記載の処方量が「ｍｇ（投与量）／ｋｇ（マウス重量）」であるとして、試験に使用するマウスの体重に応じて調整した。これはヒト一回分の薬剤投与試験として汎用されている投与法である。
【００４２】
（１−３）試験方法
［疼痛不眠改善効果の評価試験］
各群のマウスにそれぞれ各被験薬（実施例１〜３，比較例１〜５）を経口投与した。その後、直ちに発痛物質であるカラゲナンの１％水溶液を後肢足蹠に皮下投与した。その３０分後に、ペントバルビタール（ＰＢ）を４５ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内注射し、正向反射を測定した。正向反射消失から正向反射回復までの時間を測定し、「睡眠持続時間」として評価した。
【００４３】
［鎮痛効果の評価試験］
上記と並行して、酢酸ライジング法により鎮痛効果を評価した。具体的には、発痛物質である酢酸を腹腔内投与してから後、３０分間の間に観察されたライジングの回数を測定した。鎮痛効果は、生理食塩水のみ（比較例１）を投与したマウス（無処理群）のライジング回数と対比し、下式に従って算出した。
【００４４】
【数１】
2015189733.tif 000002
【００４５】
（２）試験結果
結果を表１に示す
【００４６】
【表１】
2015189733.tif 000003
【００４７】
比較例１と２との対比からわかるように、鎮痛剤であるロキソプロフェンを投与することで痛みを９６.９％抑制し、睡眠時間を無処理群の６４６秒（比較例１）から１５６１秒にまで延長させることができた（比較例２）。しかし、鎮痛効果がその約６割程度しかない処方例（比較例４）のほうが睡眠時間は２２１０秒と有意に長く、このことから鎮痛効果が睡眠時間の延長に直接結びつかないことが判明した。また鎮静作用を有するアリルイソプロピルアセチル尿素を投与しても鎮痛効果は得られず、また睡眠時間もさほど延長しなかった（比較例５）。またアリルイソプロピルアセチル尿素を、鎮痛効果が知られているイブプロフェンと併用し、さらにイブプロフェンの鎮痛効果を高める作用が知られている無水カフェイン酸を添加した処方（比較例３）は、上記比較例２、４及び５と比較すると、睡眠時間は２５４０秒と若干長くなるものの、アセトアミノフェンとエテンザミドを併用した比較例４による睡眠時間と有意差はなかった。
【００４８】
これに対して、実施例１の結果に示すように、比較例４の処方であるアセトアミノフェン及びエテンザミドと比較例５の処方であるアリルイソプロピルアセチル尿素とを併用することで、比較例４及び５の結果からは予測できないほど睡眠時間が延長（６７２７秒）した。またその効果は、さらにカノコソウ加工物を併用することで増強することが確認された（実施例２）。なお、前述するように無水カフェインは一般に鎮痛剤の鎮痛効果を高める作用が知られているが、実施例３に示すように、アセトアミノフェン、エテンザミド及びアリルイソプロピルアセチル尿素と併用することで、鎮痛効果は向上するものの、睡眠持続性が若干低下する傾向が認められた。このことから、本発明において、無水カフェインはむしろ配合しない方が好ましいと考えられる。
【００４９】
上記で示すように、鎮痛に伴う不眠（睡眠維持障害）は、痛みを除去するだけでは改善できない障害であり、また鎮痛剤と鎮静剤を任意に組み合わせても有効に改善することができない。これに対して、本発明によれば、アセトアミノフェン、エテンザミド及びアリルイソプロピルアセチル尿素の三成分の併用、並びにこれらにさらにカノコソウ加工物を併用することで、かかる鎮痛に伴う不眠（睡眠維持障害）を有効に改善することが可能になる。
【００５０】
処方例１〜８
表２に示す処方（大人一回投与量）にしたがって、常法により、疼痛不眠改善剤（錠剤）を製した。
【００５１】
【表２】
2015189733.tif 000004