(57)【要約】【課題】本発明は、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された錠剤等を提供することを目的とする。【解決手段】次の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する造粒物；（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、ならびに（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する造粒物；
（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分が、１次粒子が凝集した構造を有する粒子である、請求項１に記載の造粒物。
【請求項３】
前記（Ｂ）成分が、セルロース及びデンプンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の造粒物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の造粒物を成形して得られる錠剤。
【請求項５】
以下の（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを接触させて得られる造粒物を成形する工程を含む、該（Ａ）成分を含有する錠剤の膨潤抑制方法；
（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり且つ表面に凹凸を有する粒子とを含有する造粒物、該造粒物を用いて製造される錠剤、ならびに該錠剤の膨潤抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸やその塩はその特異な分子構造から、水分を多く抱え込むことができる。このような特性を有するヒアルロン酸やその塩は水分を多く抱えた状態で、皮膚や軟骨など動物の生体内に広く存在し、これによって例えば皮膚に保水性や弾性を与えるなどといった役割を担っている（特許文献１、非特許文献１）。しかしながら、生体内のヒアルロン酸やその塩は加齢に伴い減少する傾向があるため、例えば加齢に伴い皮膚や軟骨等の弾性が低下し、これが皮膚のシワ形成や軟骨減少などの一因となっている。
【０００３】
一方、従来、アンチエイジングなどを目的としてヒアルロン酸やその塩を含有する美容・健康関連商品が多数販売されている。しかしながら、ヒアルロン酸やその塩を含有する錠剤では、錠剤中のヒアルロン酸やその塩が空気中の湿気を吸収しやすいために、その含有量が多いと錠剤が膨潤し割れが生じる。更にヒアルロン酸やその塩は流動性や分散性が低く、従って商品の製造過程や最終商品においてヒアルロン酸やその塩が偏って存在するといった問題が生じやすい。そうすると、吸湿性の高いヒアルロン酸やその塩の局在によって錠剤中で局所的に含水量が高まり、これが更に錠剤の膨張や割れをもたらす。
【０００４】
また、このような膨潤や割れの防止を目的として、錠剤中のヒアルロン酸やその塩の含有率を低減し賦形剤の含有率を高めたり、錠剤をコーティングしたり、あるいはカプセル剤など錠剤以外の形態とすることが対策として考えられるが、賦形剤の増量やコーティング等は製品化コストを高めたり錠剤が飲みにくくなったり、また、所望量のヒアルロン酸やその塩を摂取するためには多数の錠剤やカプセル剤を服用せざるを得ないなどの問題が生じることが懸念される。
【０００５】
このため、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された一層望ましい製品を提供することは重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−９９５６２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】吉田拓史ら、新薬と臨牀、Ｊ．  Ｎｅｗ  Ｒｅｍ．  ＆  Ｃｌｉｎ．、Ｖｏｌ．  ５８、ＮＯ．  ８、ｐ．１４３−１５５、  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明は、ヒアルロン酸やその塩を含有しながらも膨潤が抑制された錠剤等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者が該課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ａ）成分」、「ヒアルロン酸等」と記載する場合がある）と、平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子（以下、「（Ｂ）成分」と記載する場合がある）とを併用して造粒物を製造し、これを用いて錠剤を製造したところ、錠剤の膨潤を抑制できることを見出した。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。
造粒物及び錠剤
項１．以下の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する造粒物；
（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子。
項２．前記（Ｂ）成分が、１次粒子が凝集した構造を有する粒子である、項１に記載の造粒物。
項３．前記（Ｂ）成分が、セルロース及びデンプンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の造粒物。
項４．項１〜３のいずれかに記載の造粒物を成形して得られる錠剤。
錠剤の膨潤抑制方法
項１．以下の（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを接触させて得られる造粒物を成形する工程を含む、下記（Ａ）成分を含有する錠剤の膨潤抑制方法；
（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子。
項２．前記（Ｂ）成分が、１次粒子が凝集した構造を有する粒子である、項１に記載の錠剤の膨潤抑制方法。
項３．前記（Ｂ）成分が、セルロース及びデンプンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の錠剤の膨潤抑制方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によればヒアルロン酸等による吸湿を抑制できる。このため、本発明によれば錠剤における膨潤を抑制でき、更に、錠剤の膨潤に起因する割れを抑制できる。このような本発明によれば、ヒアルロン酸等の高い吸湿特性を気にすることなく、膨潤が抑制された錠剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ヒアルロン酸塩のセルロースやデンプンに対する付着性を顕微鏡で観察したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
１．造粒物
本発明の造粒物は、次の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する。すなわち、本発明の造粒物は、（Ａ）ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、ならびに（Ｂ）平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子を含有する。
（Ａ）成分
（Ａ）成分は、ヒアルロン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。ヒアルロン酸及びその塩としては天然物、合成物のいずれであってもよく、その由来も動物、微生物等のいずれであってもよい。ヒアルロン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム等の金属塩等が例示される。ヒアルロン酸の塩として好ましくはアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩が例示される。
【００１３】
（Ａ）成分の分子量も特に限定されないが、好ましくは重量平均分子量１０００〜３０００００が例示され、より好ましくは３０００〜１００００が例示される。
【００１４】
（Ａ）成分は市販品でもよく、例えばヒアルロン酸ＬＭ（株式会社エヌ・シー・コーポレーション製）、ヒアロピュア（株式会社マルハニチロ食品製）、ヒアベスト（キユーピー株式会社製）等が例示される。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
造粒物における（Ａ）成分の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ａ）成分の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは５〜５０重量％が例示され、より好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１５〜３５重量％が例示される。通常、この範囲内の濃度で（Ａ）成分を含有する造粒物からなる錠剤は、空気中の湿気の吸収により膨潤し割れやすいが、後述する（Ｂ）成分とともに造粒することで、膨潤を抑制し、割れにくい錠剤とすることができる。
（Ｂ）成分
（Ｂ）成分は、平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均長径（Ｌ）と平均短径（Ｄ）との比（平均Ｌ／Ｄ）が１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有する粒子である。ここで凹凸とは、本発明の効果が得られる限り制限されず、一つの粒子においてその表面の少なくとも一部に高低差を有するものが例示され、該粒子の平均粒子径が３０〜１５０μｍであることから顕微鏡（倍率１００〜１０００倍）においてその凹凸が観察できるものが例示される。このような凹凸を有する粒子の例として図１の（カ）及び（キ）に示される凹凸を有する粒子が例示される。このような粒子によれば、例えば後述するように（Ａ）成分が（Ｂ）成分の周囲に好ましく付着できる。
【００１６】
このような（Ｂ）成分として本発明の効果が得られる限り制限されないが、平均粒子径としてより好ましくは５０〜１５０μｍ、更に好ましくは８０〜１５０μｍが例示される。また、該（Ｂ）成分として本発明の効果が得られる限り制限されないが、平均Ｌ／Ｄとしてより好ましくは１〜２．５、更に好ましくは１〜２、特に好ましくは１〜１．５が例示される。また、該（Ｂ）成分として本発明の効果が得られる限り制限されないが、平均安息角がとしてより好ましくは４５°以下、更に好ましくは４０°以下が例示される。平均安息角は低いほど流動性が高くなり好ましいため、下限については特に限定されないが、１０°以上であれば使用可能である。（Ｂ）成分としては、これらの特性を兼ね備えるものが更に好ましい。この特性を有する（Ｂ）成分は、前記（Ａ）成分とともに造粒すると、その表面に（Ａ）成分が特に付着しやすく、かつ錠剤中で分散しやすくなる。
【００１７】
本発明において、（Ｂ）成分の平均粒子径は次のように測定される。例えば、（Ｂ）成分を水に分散させた後、レーザー回折式粒度分布計（株式会社堀場製作所製、ＬＡ−９１０）で（Ｂ）成分の粒度を測定し、累積体積５０％粒子を平均粒子径とすることができる。
【００１８】
本発明において、平均Ｌ／Ｄは次のように測定される。例えば、（Ｂ）成分４００個の長径（Ｌ）と短径（Ｄ）を光学顕微鏡像で測定し、その平均値を平均Ｌ／Ｄとすることができる。
【００１９】
本発明において、平均安息角は次のように測定される。例えば、杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用して測定することができる。例えば定量フィーダーを使用し、（Ｂ）成分を３ｇ／分でスリットに投下した際の動的自流動性を測定し、装置底部と多孔質体の形成層の角度が安息角となる。
【００２０】
また、（Ｂ）成分は、本発明の効果が得られる限り制限されないが、好ましくは１次粒子が凝集した構造（凝集構造）を有するものが例示される。本発明において該凝集構造は、１次粒子の凝集構造が更に凝集した構造を備えているものも包含する。
【００２１】
また、（Ｂ）成分は、上記条件を満たし、本発明の効果が得られる限り制限されず、有機物、無機物等いかなる成分であってもよいが、例えば、セルロース、デンプン等が挙げられる。（Ｂ）成分は、市販品を用いてもよく、例えばセオラスＫＧ−８０２、セオラスＦＵ−Ｆ７１１、セオラスＦＵ−Ｆ７０２（いずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）等の多孔質結晶セルロース、パーフィラー１０２（フロイント産業株式会社製）等の多孔質デンプンが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
造粒物における（Ｂ）成分の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ｂ）成分の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは５０〜９５重量％が例示され、より好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは６５〜８５重量％が例示される。
【００２３】
また、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ａ）成分の総量１重量部に対して、（Ｂ）成分が総量で好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、さらに好ましくは１重量部以上、特に好ましくは２重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１０重量部以下が例示され、好ましくは８重量部以下である。
【００２４】
また、造粒物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、これらの造粒物における含有量は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の総量で、造粒物中に好ましくは１０〜１００重量％が例示され、より好ましくは１５〜１００重量％、更に好ましくは２０〜１００重量％が例示される。
二酸化ケイ素
本発明においては、造粒物中に更に二酸化ケイ素を含有させることができる。二酸化ケイ素を含有させることで、（Ａ）成分の吸湿を更に抑制できる。二酸化ケイ素としては、本発明の効果が得られる限り制限されないが、好ましくは１次粒子が凝集した構造（凝集構造）を有する二酸化ケイ素が例示される。本発明において該凝集構造は、１次粒子の凝集構造が更に凝集した構造を備えているものも包含する。
【００２５】
二酸化ケイ素としては、本発明の効果が得られる限り制限されないが、好ましくは平均粒子径が１〜１０μｍであり、より好ましくは２〜７μｍであるものが例示される。
【００２６】
また、二酸化ケイ素は市販品を用いてもよく、例えばサイロページ７２０、サイロページ７２１、サイロページ７６０、サイロページ７７０（いずれも富士シリシア化学株式会社製）、カープレックスＣＳ−５００（ＤＳＬ．ジャパン株式会社製）等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
造粒物における二酸化ケイ素の含有量は、本発明の効果を妨げない限り制限されない。二酸化ケイ素を含有する場合、例えば、二酸化ケイ素の造粒物における含有量は、好ましくは０．０５〜５重量％が例示され、より好ましくは０．０５〜４重量％、更に好ましくは０．１〜３．５重量％が例示される。
【００２８】
また、（Ａ）成分と、二酸化ケイ素との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ａ）成分の総量１重量部に対して、二酸化ケイ素は好ましくは０．０１重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上、更に好ましくは０．１重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１重量部以下が例示され、好ましくは０．８重量部以下である。
造粒物の製造方法等
本発明の造粒物は、（Ａ）成分が（Ｂ）成分の周囲に付着した構造を備える。本発明の造粒物は該構造を備えている限り制限されず、簡単には（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合等によって接触させることによって得られる。（Ａ）成分が吸湿しやすい特性を備えている観点から、該接触は乾式混合等によって行うことが好ましく、必要に応じて乾式造粒等の従来公知の処理を行ってもよい。
【００２９】
通常、本発明の造粒物は、前述のように（Ａ）成分が（Ｂ）成分の周囲に付着することから、造粒物は（Ｂ）成分そのものの大きさよりも嵩高くなっており、後述する実施例に示すように、（Ａ）成分が（Ｂ）成分の周囲の少なくとも一部を包み込むように覆う。本発明の造粒物として、より好ましくは（Ａ）成分が（Ｂ）成分を全体的に包み込むように覆っている構造が例示され、更に好ましくは（Ａ）成分が（Ｂ）成分を全体的に隙間なく覆っている構造が例示される。該構造は任意の方法により観察すればよく、例えば後述する実施例に示すように、篩にかける等によって本発明の造粒物を分取し、顕微鏡を用いて観察する方法が例示される。
【００３０】
また、このように本発明の造粒物は（Ａ）成分が（Ｂ）成分の周囲に付着していることから、該造粒物の流動性や分散性は、例えば（Ａ）成分そのものの流動性や分散性より高くなっている。流動性や分散性は任意の方法により観察すればよく、流動性については例えば後述する実施例に示すように、ガラス瓶などの容器に造粒物を採取し、瓶の傾きを変えることにより瓶内の固形物を移動させて、その流動性の善し悪しを目視により観察する方法が例示される。また、分散性については例えば後述する実施例に示すように、本発明の造粒物を分取し、顕微鏡を用いて観察する方法が例示される。
【００３１】
本発明の造粒物はこの限りにおいて制限されず、その大きさは、用いる（Ａ）成分や（Ｂ）成分の種類、各成分の含有量や割合、これらの接触時間等により適宜設定すればよい。本発明の造粒物を用いて錠剤を製造する観点から、本発明の造粒物の大きさの目安としては、平均粒子径１０〜１０００μｍが例示され、得られた造粒物をより容易に錠剤とする観点からより好ましくは平均粒子径１００〜８００μｍが例示される。本発明の造粒物の大きさも従来公知の任意の方法により測定すればよく、例えば顕微鏡を用いて測定する方法が例示される。
任意の他の成分
本発明の造粒物は、本発明の効果を妨げない範囲で、薬学的及び／または食品学的に利用可能な他の成分を必要に応じて含有してもよい。このような任意の他の成分として、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸収促進剤、吸着剤、界面活性剤、充填剤、防腐剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、分散剤、可塑剤等の賦形剤が例示される。本発明を制限するものではないが、このような賦形剤としては、麦芽糖、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、クロスポビドン、ポビドン、精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリン、リン酸水素ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が例示される。これらの賦形剤を含有する場合、賦形剤の造粒物における含有量は、その総量で、造粒物中に好ましくは１０〜９０重量％が例示され、より好ましくは１０〜８５重量％、更に好ましくは２０〜８０重量％が例示される。
【００３２】
また、本発明の造粒物には、これら以外の任意の他の成分として、アミノ酸、ビタミン類、生薬、漢方、植物抽出物、コラーゲン、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、食物繊維、無機塩類等の成分を含有させてもよい。
【００３３】
これらの任意の成分は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合等によって接触させた後に添加してもよく、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との混合時に共に混合してもよい。これらの任意の成分、含有量等は、本発明の効果を妨げない範囲で当業者が適宜設定すればよい。
【００３４】
このような本発明の造粒物によれば、（Ｂ）成分の周囲に（Ａ）成分を好ましく付着させることができる。従って、本発明によれば、（Ｂ）成分の周囲に（Ａ）成分が好ましく付着した造粒物を得ることができる。また、このような本発明の造粒物によれば、（Ａ）成分を含有しているにもかかわらず流動性が向上された造粒物を得ることができる。また、このような本発明の造粒物によれば、（Ａ）成分を含有しているにもかかわらず分散性が向上された造粒物を得ることができる。これらの観点から本発明は（Ａ）成分の流動性及び／または分散性向上方法を提供しているともいえる。そして、本発明の造粒物を用いることによって、後述の錠剤を簡便に得ることができる。
２．錠剤
本発明は、更に、錠剤を提供する。本発明の錠剤は前記造粒物を用いて製造される限り制限されず、例えば、前記造粒物を成形（成型も含む）して製造することができる。具体的には、本発明の錠剤は、例えば、前記造粒物を打錠して製造することができ、また、本発明の錠剤は前記造粒物を混練後、成形して製造することもできる。本発明の錠剤は、この限りにおいて制限されず、例えば、前記造粒物に必要に応じて任意の他の成分を混合した後に打錠又は混練・成形して製造したり、また、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び任意の他の成分を一緒に混合、造粒した後に、打錠または混練・成形して製造するなど、常法に従い製造すればよい。任意の他の成分としては、本発明の効果が得られる限り制限されず、前述の任意の各種成分が例示される。これらの成分、含有量等も、本発明の効果を妨げない範囲で当業者が適宜設定すればよい。
【００３５】
錠剤における（Ａ）成分の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ａ）成分の錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは５〜５０重量％が例示され、より好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましくは１５〜３５重量％が例示される。通常、この範囲内の濃度で（Ａ）成分を含有する錠剤は、空気中の湿気の吸収により膨潤し割れやすいが、本発明によれば膨潤を抑制し、割れにくい錠剤とすることができる。
【００３６】
また、錠剤における（Ｂ）成分の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ｂ）成分の錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは５０〜９５重量％が例示され、より好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは６５〜８５重量％が例示される。
【００３７】
また、錠剤中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、錠剤中、（Ａ）成分の総量１重量部に対して、（Ｂ）成分が総量で好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、さらに好ましくは１重量部以上、特に好ましくは２重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１０重量部以下が例示され、好ましくは８重量部以下である。
【００３８】
また、錠剤における（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有量も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、これらの錠剤における含有量は、その総量で、錠剤中に好ましくは１０〜１００重量％が例示され、より好ましくは１５〜１００重量％、更に好ましくは２０〜１００重量％が例示される。
【００３９】
また、錠剤に二酸化ケイ素を含有してもよく、二酸化ケイ素の含有量も本発明の効果を妨げない限り制限されない。二酸化ケイ素は前述と同様に説明され、二酸化ケイ素を含有する場合、例えば、二酸化ケイ素の錠剤中の含有量は、好ましくは０．０５〜５重量％が例示され、より好ましくは０．０５〜４重量％、更に好ましくは０．１〜３．５重量％が例示される。
【００４０】
また、錠剤中の（Ａ）成分と二酸化ケイ素との含有割合も、本発明の効果を妨げない限り制限されない。例えば、（Ａ）成分の総量１重量部に対して、二酸化ケイ素は好ましくは０．０１重量部以上、より好ましくは０．０５重量部以上、更に好ましくは０．１重量部以上である。上限値は、特に限定されないが、１重量部以下が例示され、好ましくは０．８重量部以下である。
【００４１】
この他、任意の他の成分についても前述と同様に説明される。
【００４２】
本発明の錠剤の形状や大きさも、本発明の効果が得られる限り制限されず、使用対象、使用目的等に応じて適宜調整される。例えば、本発明の錠剤の直径は服用しやすいサイズが例示され、目安として好ましくは直径２０ｍｍ以下、より好ましくは５〜１０ｍｍが例示される。また、本発明の錠剤の厚みも服用しやすいサイズが例示され、目安として好ましくは直径１０ｍｍ以下、より好ましくは２〜５ｍｍが例示される。
【００４３】
前述のように本発明の造粒物では（Ｂ）成分の周囲に（Ａ）成分が好ましく付着しており、また、これによって造粒物の流動性や分散性は（Ａ）成分そのものの流動性や分散性より高くなっている。従って、本発明の造粒物を用いることによって得られた錠剤では、（Ｂ）成分の周囲に（Ａ）成分を好ましく付着させることなく製造した錠剤よりも、（Ａ）成分の局在が有意に抑制されている。そして、前述のように本発明の錠剤においては（Ａ）成分の吸湿、更には膨潤が抑制されている。また、本発明の錠剤では更に割れの程度が低減されている。このため、本発明の錠剤に剤皮等は必須ではない。しかしながら、本発明の錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠、更にカプセル剤、ヒアルロン酸等の放出性（例えば速放性、徐放性等）を制御した固形形態としてもよい。これらは従来公知の方法により調製できる。
【００４４】
また、このように本発明の錠剤は、（Ａ）成分を含有しているにもかかわらず吸湿そのもの、更には膨潤や割れが抑制されている。本発明の錠剤の吸湿抑制の程度は従来公知の方法で評価すればよい。該方法の一例として、例えば後述の実施例に示すように、錠剤を恒温恒湿槽（室温２５℃、相対湿度６０％の条件下）に２時間静置し、次いで水分測定機を用いて錠剤の吸湿率を測定することにより評価できる。吸湿率が低いほど吸湿が抑制されたと判断できる。また、該方法の別の例として、本発明の錠剤における膨潤の程度、更には割れの程度を目視で観察し、膨潤の程度、更には割れの程度が少ないほど吸湿が抑制されたと評価できる。錠剤における膨潤の程度、更には割れの程度については、例えば目視で観察すればよい。
【００４５】
本発明の錠剤は、（Ａ）成分の作用に基づいて、医薬品、医薬部外品、美容食品、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメントとしてもよい。
【００４６】
本発明の錠剤の投与量は、錠剤の用途、投与対象の年齢、性別、症状の程度等により適宜設定すればよいが、ヒアルロン酸等の総量で、大人一人（体重６０ｋｇ）に対する１日あたりの投与量が通常１０〜１０００ｍｇ程度、好ましくは５０〜５００ｍｇ程度が例示される。また、本発明の錠剤は１日に１〜数回に分けて投与すればよい。
【００４７】
このような本発明の錠剤によれば、（Ａ）成分の高い吸湿特性や局在を気にすることなく錠剤中の（Ａ）成分の含有量を高めることができる。このため、本発明によれば錠剤であるにもかかわらず（Ａ）成分を効率よく摂取することができる。また、錠剤中の賦形剤等の含有割合を低減できることから、錠剤の製品化コストや飲みやすさの悪化を抑えることができる。
３．錠剤の膨潤抑制方法
本発明は、更に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを接触させて得た造粒物を成形する工程を含む、（Ａ）成分を含有する錠剤の膨潤抑制方法を提供する。
【００４８】
該方法における（Ａ）成分、（Ｂ）成分、接触、造粒物、成形、錠剤等も前述と同様に説明される。該方法において錠剤は、前述のように、剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠、更にカプセル剤、ヒアルロン酸等の放出性（例えば速放性、徐放性等）を制御した固形形態であってもよく、これらについても同様に説明される。
【００４９】
このような本発明の方法によれば、（Ａ）成分を含有する錠剤の膨潤を抑制できる。また、このような本発明の方法を用いることによって、（Ａ）成分の高い吸湿特性を気にすることなく錠剤中の（Ａ）成分の含有量が高められた錠剤を提供できることができ、従って、錠剤であるにもかかわらず（Ａ）成分を効率よく摂取することができる。また、このような本発明の方法を用いることによって、錠剤中の賦形剤等の含有割合を低減でき、また、剤皮が必須ではないことから、錠剤の製品化コストや飲みやすさの悪化を抑えることができる。
【００５０】
また、このような本発明の方法によれば、（Ａ）成分を含有しているにもかかわらず錠剤において吸湿を抑制でき、更には割れの程度を低減できる。従って、本発明は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを接触させて得た造粒物を成形する工程を含む、（Ａ）成分を含有する錠剤の吸湿及び／または割れの低減方法を提供するともいえる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１
１．造粒物と錠剤の作製
表１に示される組成（重量比）に従って各成分を混合し、篩過（メッシュサイズ：５００μｍ）して造粒物を得た。得られた各造粒物をテーブルブレス機（商品名：ＴＢ−２０Ｈ、エヌピーエーシステム株式会社製）により圧縮成型（打錠圧力：１５ｋＮ）し、錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した。
２．造粒物と錠剤の評価方法
作製した各造粒物を顕微鏡で観察することにより、セルロースやデンプンへのヒアルロン酸塩の付着性を評価した。具体的には、作製した各造粒物を顕微鏡（商品名：ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス製）で観察し（レンズ倍率Ｚ５０×２００）、ヒアルロン酸塩がセルロースやデンプンに隙間なく全体的に付着したものを「◎」、全体的に付着したものを「○」、一部に付着したものを「△」、付着しなかったものを「×」と評価した。
【００５２】
また、作製した各造粒物の流動性と分散性について評価した。具体的には、得られた各造粒物５ｇを５０ｍｌガラス瓶に採取し、瓶の傾きを変えることにより瓶内の固形物を移動させて、その流動性の善し悪しを目視により観察した。比較例２で得られた造粒物を流動性が非常に悪いもの「×」の基準として、流動性が良いものを「○」、悪いものを「△」、非常に悪いものを「×」の３段階で評価した。また、各造粒物を顕微鏡（商品名：ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス製）で観察し（レンズ倍率Ｚ５０×２００）、比較例２で得られた造粒物を分散性が非常に悪いもの「×」の基準として、分散性が良いものを「○」、悪いものを「△」、非常に悪いものを「×」の３段階で評価した。
【００５３】
また、作製した各錠剤の吸湿率と膨潤について評価した。具体的には、恒温恒湿槽（商品名：ＬＨ２１−１５Ｍ、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、作製した各錠剤を室温２５℃、相対湿度６０％の条件下で２時間静置した。その後、水分測定機（商品名：アクアラブ、Ｄｅｃａｇｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製）を用いて錠剤の吸湿率を測定した。また、錠剤の膨潤の具合を目視により観察し、錠剤の膨潤が認められないものを「○」、一部で膨潤が認められたものを「△」、全体的に膨潤が認められたものを「×」と評価した。
３．結果
結果を表１及び図１に示す。
【００５４】
【表１】
2015160840.tif 000002
【００５５】
表１に示すように、ヒアルロン酸塩と繊維状セルロースとを混合した場合（比較例２〜４）には、繊維状セルロースへのヒアルロン酸塩の付着は実質的に認められなかった。また、比較例２〜４では、ヒアルロン酸塩のみを含有する場合（比較例１）と比較して吸湿率は低下したが、それでもなお錠剤に全体的な膨潤が認められた。
【００５６】
一方、ヒアルロン酸塩と多孔質セルロースとを混合した場合（実施例１〜７、１２〜１７）には、多孔質セルロースの周囲にヒアルロン酸塩が付着していた。また、実施例１〜７、１２〜１７では、比較例２〜４と比較して吸湿率を更に低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。また、実施例１〜７、１２〜１７では、比較例２〜４と比較して流動性や分散性を改善できた。
【００５７】
また、ヒアルロン酸塩と多孔質デンプンとを混合した場合（実施例８〜１０）も、多孔質デンプンの周囲にヒアルロン酸塩が十分に付着しており、吸湿率を低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。また、この場合も、比較例２〜４と比較して流動性や分散性を改善できた。
【００５８】
更に、多孔質セルロースと多孔質デンプンとを併用した場合（実施例１１）も、多孔質セルロースや多孔質デンプンの周囲にヒアルロン酸塩が十分に付着しており、吸湿率を低下させることができ、錠剤の膨潤も抑制できた。また、この場合も、比較例２〜４と比較して流動性や分散性を改善できた。
【００５９】
また、更に二酸化ケイ素を併用した場合には吸湿抑制効果が増すことが分かった（例えば、実施例６及び実施例７、実施例８及び実施例９）。
【００６０】
なお、ヒアルロン酸塩がセルロースやデンプンへ付着している具体的な様子は図１に例示される。図１中、（ア）は比較例１で得られた造粒物、（イ）は比較例２で得られた造粒物、（ウ）は実施例７で得られた造粒物、（エ）は実施例８で得られた造粒物を示す。また、表１には記載していないが、（オ）は比較例２で用いた繊維状セルロースを、（カ）は実施例７で用いた多孔質セルロースを、（キ）は実施例８で用いた多孔質デンプンを、それぞれ顕微鏡で観察したものである。
【００６１】
図１から明らかなように、ヒアルロン酸塩を多孔質セルロースや多孔質デンプンと混合した（ウ）や（エ）の場合には、多孔質セルロースや多孔質デンプンの周囲にヒアルロン酸塩が隙間なく全体的に付着していることが分かった。一方で、ヒアルロン酸塩を繊維状セルロースと混合した（イ）の場合には、繊維状セルロースの周囲にヒアルロン酸塩が実質的に付着していなかったことが分かる。
【００６２】
ここで用いた多孔質セルロースや多孔質デンプンといった粒子はいずれも平均粒子径が３０〜１５０μｍ、平均Ｌ／Ｄが１〜３、平均安息角が５０°以下であり、且つ、表面に凹凸を有しており、このよう特徴を備えているためにヒアルロン酸塩とこれらの粒子とが効率よく接触し、ヒアルロン酸塩が該粒子の周囲に好ましく付着できたと考えられる。また、これらの粒子は、繊維状セルロースよりも高い流動性を備えており、そのためにヒアルロン酸塩と該粒子とがまんべんなく効率よく接触し、ヒアルロン酸塩が該粒子の周囲に好ましく付着できたと考えられる。また、このため、ヒアルロン酸塩が造粒物中で分散され、一箇所に塊りで存在することがなかった。また、前記造粒物を用いて製造される錠剤は、その製造時の圧縮により、該粒子の凝集構造が潰れるように破壊され、該粒子の間にヒアルロン酸塩がまんべんなく閉じ込められ、これによってヒアルロン酸塩による吸湿が抑制されたと考えられる。
試験例２
表２に示される組成（重量比）に従って、ヒアルロン酸塩、多孔質セルロース、多孔質デンプン、繊維状セルロース、二酸化ケイ素を混合し、次いで麦芽糖を混合した以外は試験例１と同様にして造粒物を作製し、これを打錠して錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した（実施例１８〜２３及び比較例５）。次いで、作製した各造粒物の分散性及び各錠剤の膨潤の具合を、実施例１と同様にして評価した。結果を表２に示す。
【００６３】
【表２】
2015160840.tif 000003
【００６４】
表２から明らかなように、ヒアルロン酸塩、多孔質セルロース、多孔質デンプンに加えて麦芽糖を用いた場合であっても、得られた各造粒物ではヒアルロン酸塩の分散性が向上し、また、各錠剤では膨潤が抑制されていた（実施例１８〜２３）。麦芽糖は錠剤の硬度や崩壊性の調整を目的として使用される成分の一つであり、このような任意の他の成分を更に用いた場合であっても、膨潤が抑制された優れた錠剤を得ることができた。一方、ヒアルロン酸塩と繊維状セルロースとを併用した錠剤（比較例５）では、麦芽糖を用いた場合であっても、造粒物におけるヒアルロン酸塩の分散性が悪く、また、錠剤において全体的な膨潤を認め、好ましくなかった。
試験例３
表３に示される組成（重量比）に従って各成分を混合した以外は試験例２と同様にして錠剤（１錠あたり１８０ｍｇ）を作製した（実施例２４〜３３並びに比較例６及び７）。次いで、作製した各造粒物の分散性及び各錠剤の膨潤の具合を実施例１と同様にして評価した。結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
2015160840.tif 000004
【００６６】
表３から明らかなように、ヒアルロン酸塩に対する多孔質セルロースの配合量が異なる場合であっても、ヒアルロン酸塩と多孔質セルロースを併用する造粒物ではヒアルロン酸塩の分散性が向上し、錠剤では膨潤が抑制されていた（実施例２４〜３３）。
【図１】
2015160840.tif 000005