(57)【要約】【課題】物理的強度に優れ、水に対する崩壊性に優れる崩壊剤を提供することを目的とする。【解決手段】ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基を有するセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が、有機チタン化合物（Ｂ）で架橋されてなる崩壊剤。好ましくはセルロース誘導体（Ａ）がエーテル化セルロース（Ａ１）、アシル化セルロース（Ａ２）及びエーテル化アシル化セルロース（Ａ３）からなる群より選ばれる少なくとも１種である崩壊剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基を有するセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が、有機チタン化合物（Ｂ）で架橋されてなる崩壊剤。
【請求項２】
セルロース誘導体（Ａ）がエーテル化セルロース（Ａ１）、アシル化セルロース（Ａ２）及びエーテル化アシル化セルロース（Ａ３）からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の崩壊剤。
【請求項３】
セルロース誘導体（Ａ）がカルボキシアルキルセルロース（Ａ１１）、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ１２）及びアルキルセルロース（Ａ１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載の崩壊剤。
【請求項４】
セルロース誘導体（Ａ）中のカルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度が０〜２．９である請求項１〜３のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項５】
セルロース誘導体（Ａ）がカルボキシメチルセルロースである請求項１〜４のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項６】
崩壊剤の重量を基準として、セルロース誘導体（Ａ）８５．０〜９９．９重量％を、有機チタン化合物（Ｂ）０．１〜１５．０重量％で架橋してなる請求項１〜５のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項７】
セルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基と有機チタン化合物（Ｂ）とのモル比｛（Ａ）中のヒドロキシル基／（Ｂ）｝が９４．５／５．５〜９９．９／０．１である請求項１〜６のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項８】
有機チタン化合物(Ｂ)が、チタンアルコキシド（Ｂ１）及び／又はチタンキレート化合物（Ｂ２）である請求項１〜７のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項９】
有機チタン化合物（Ｂ）がキレート型配位子としてβ−ジケトン、β−ケトエステル、多価アルコール、アルカノールアミン及びオキシカルボン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を有するチタンキレート化合物である請求項１〜８のいずれかに記載の崩壊剤。
【請求項１０】
崩壊剤の重量を基準として、チタン含有量が０．０３〜５重量％である請求項１〜９のいずれかに記載の崩壊剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、崩壊剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
崩壊剤は、通常、中性の水には溶解しないが膨潤する。崩壊剤は、この特性を利用して、医薬品分野、トイレタリー分野及び農薬分野において錠剤又は顆粒等の粒子を崩壊させる崩壊剤として用いられている。
農薬分野への適用の一例としては、顆粒状農薬の崩壊剤としての適用である。
水田に農薬を散布する場合、小規模水田では、航空散布や噴霧機械が使用できず、人の手で散布する必要がある。こうした場合、微粉農薬は風により飛散する問題があることから、顆粒状にすることが一般的である。しかしながら、一旦散布した顆粒状農薬は細かく分散しづらく、溶解する前に時間と共に流出してしまう。
また、苗の消毒においても同じく顆粒状にすることが一般的であるが、分散しづらく、田植え作業を通して実際に苗に付着する有効成分の割合が低くなる問題がある。
そこで、顆粒状農薬に崩壊剤を含有させて顆粒を崩壊しやすくすることが行われている。
【０００３】
トイレタリー分野への適用の一例としては、水に溶け残りやすい顆粒状洗剤に、崩壊剤を含有させて、溶け残りにくくすることが行われている。
【０００４】
崩壊剤の医薬品分野への適用の一例としては、有効薬剤に加え、結合剤、滑沢剤、色素及びフィラー等に崩壊剤を混合したものを、加圧下で成形し、錠剤とした口腔内崩壊錠剤が挙げられる。この口腔内崩壊錠剤を人が服用すると、口腔内の水と接触し、崩壊剤が水を吸収して錠剤が崩壊し、飲み込み易くなる。
【０００５】
また、崩壊剤の上記以外の新たな分野への適用も考えられる。例えば、釣り用の撒き餌に崩壊剤を含有させ、細かく分散させることにより、少量の魚誘因餌で大きな体積をカバーすることも考えられる。
このように、崩壊剤は、多くの用途に適用されている。
【０００６】
医薬品の崩壊剤として汎用的に使用されているものとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム（カルボキシルメチルセルロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム及び部分アルファー化デンプン等のセルロース誘導体並びにクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）等が挙げられる（特許文献１及び２）。
【０００７】
口腔内崩壊錠剤は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加えて、製造、流通及び調剤の各過程、並びにＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋａｇｅ）からの取出し等の操作において、破損することがない物理的強度（硬度）が要求される。
しかしながら、セルロース誘導体は、水吸収倍率が不十分でかつ水吸収速度も遅い為、十分な崩壊性が得られない問題がある。さらに、この欠点をカバーする為に錠剤の成型圧を低めに設定すると物理的強度が得られない問題がある。したがって、従来のセルロース誘導体では、崩壊性と物理的強度を両立するのが困難である問題がある。
また、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）は崩壊性は優れるものの、吸湿性が高い問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−１５５６５７号公報
【特許文献２】特開２０１１−２０７８５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、物理的強度に優れ、水に対する崩壊性に優れる崩壊剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち本発明は、ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基を有するセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が、有機チタン化合物（Ｂ）で架橋されてなる崩壊剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の崩壊剤は、物理的強度及び水に対する崩壊性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明におけるセルロース誘導体（Ａ）としては、特に制限はないが、エーテル化セルロース（Ａ１）、アシル化セルロース（Ａ２）及びエーテル化アシル化セルロース（Ａ３）が含まれる。
【００１３】
エーテル化セルロース（Ａ１）としては、アルキルの炭素数が１〜５のカルボキシアルキルセルロース（Ａ１１）、アルキルの炭素数が１〜５のヒドロキシアルキルセルロース（Ａ１２）及びアルキルの炭素数が１〜５のアルキルセルロース（Ａ１３）が含まれる。
（Ａ１１）としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
（Ａ１２）としては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
（Ａ１３）としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース及びプロピルセルロース等が挙げられる。
（Ａ１）のうち、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、アルキルの炭素数が１〜５のカルボキシアルキルセルロース（Ａ１１）、アルキルの炭素数が１〜５のヒドロキシアルキルセルロース（Ａ１２）及びアルキルの炭素数が１〜５のアルキルセルロース（Ａ１３）が好ましく、さらに好ましくはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースである。
（Ａ１）としては、１種を用いても良く、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
アシル化セルロース（Ａ２）としては、アシル基の炭素数が２〜６のアシル化セルロースが含まれる。アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びバレリル基等が挙げられる。
アシル化セルロースとして、例えば、セルロースアセテート、セルロースラクテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート及びセルロースカプロネート等が挙げられる。
（Ａ２）のうち、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、アシル基の炭素数が２〜４のものが好ましく、さらに好ましくはセルロースブチレートである。
（Ａ２）としては、１種を用いても良く、２種以上を併用してもよい。
【００１５】
エーテル化アシル化セルロース（Ａ３）としては、アルキルの炭素数が１〜５のカルボキシアルキル基、アルキルの炭素数が１〜５のヒドロキシアルキル基及びアルキルの炭素数が１〜５のアルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１種のアルキル基と、炭素数が２〜６のアシル基とを有するものが含まれる。
（Ａ３）としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースラクテート及びヒドロキシエチルセルロースブチレート等が挙げられる。
（Ａ３）のうち、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、ヒドロキシエチルセルロースブチレートが好ましい。
（Ａ３）としては、１種を用いても良く、２種以上を併用してもよい。
【００１６】
（Ａ）がカルボキシル基を有する場合、（Ａ）中のカルボキシル基の水素原子は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム等）及び／又はアルカリ土類金属（マグネシウム及びカルシウム等）で置換されていても良い。有効薬剤の安定性の観点から、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属で置換されていることが好ましく、さらに好ましくはナトリウムで置換されていることが好ましい。
【００１７】
セルロース誘導体（Ａ）のうち、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、エーテル化セルロース（Ａ１）、アシル化セルロース（Ａ２）及びエーテル化アシル化セルロース（Ａ３）からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、さらに好ましくはカルボキシアルキルセルロース（Ａ１１）、ヒドロキシアルキルセルロース（Ａ１２）及びアルキルセルロース（Ａ１３）からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、特に好ましくはカルボキシメチルセルロースである。
（Ａ）としては、１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
セルロース誘導体（Ａ）において、カルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度は、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、０〜２．９が好ましく、更に好ましくは０．２〜２．７である。
本発明において、合計置換度は、1Ｈ−ＮＭＲを測定し、下記数式（１）によって求めることができる。具体的には、下記測定法により測定した値である。
＜合計置換度の算出方法＞
合計置換度＝Ｓ／Ｔ  （１）
Ｔ：セルロース誘導体（Ａ）を構成するグルコース単位の４位の炭素原子に直接結合している水素原子のＮＭＲ積分値
Ｓ：ｓ１＋ｓ２
ｓ１：（カルボキシアルキルエーテル基のカルボキシル基が結合している炭素原子に結合している水素原子のＮＭＲ積分値）／（カルボキシアルキルエーテル基のカルボキシル基が結合している炭素原子に結合している水素原子の数）
ｓ２：（ヒドロキシアルキルエーテル基のヒドロキシル基が結合している炭素原子に結合している水素原子のＮＭＲ積分値）／（ヒドロキシアルキルエーテル基のヒドロキシル基が結合している炭素原子に結合している水素原子の数）
＜ＮＭＲ測定条件＞
溶媒：重水素化ジメチルスルホキシド
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー（株）製）
周波数：３００ＭＨ
【００１９】
セルロース誘導体（Ａ）の粘度（１重量％、２５℃、Ｂ型粘度計）は、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、１０〜１００，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、さらに好ましくは１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓである。
【００２０】
本発明において、有機チタン化合物（Ｂ）は特に限定はないが、チタン原子に対して、配位子が共有結合、水素結合及び配位結合からなる群より選ばれる少なくとも１種で結合した化合物が含まれる。
本発明において、有機チタン化合物（Ｂ）は、セルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基と配位子交換反応を起こし、セルロース誘導体（Ａ）に架橋構造を形成するものであればよい。
【００２１】
有機チタン化合物（Ｂ）としては、チタンアルコキシド（Ｂ１）及びチタンキレート化合物（Ｂ２）が含まれる。
【００２２】
チタンアルコキシド（Ｂ１）としては、下記式（１）で表されるチタンアルコキシドが含まれる。
【化１】
2015160812.tif 000002
[式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基を示す。]
【００２３】
上記一般式（１）中のＲ1〜Ｒ4は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８個のアルキル基であるものであるが、架橋反応性、崩壊剤の崩壊性及び崩壊剤の物理的強度の観点から、それぞれ独立に炭素数１〜８個のアルキル基であるものが好ましく、特に好ましくはそれぞれ独立に炭素数１〜５個のアルキル基であるものである。
【００２４】
一般式（１）で表されるチタンアルコキシドとしては、例えば、テトラメトキシチタン、テトラエトキシチタン、テトラｎ−プロポキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラｎ−ブトキシチタン、テトライソブトキシチタン、ジイソプロポキシジｎ−ブトキシチタン、ジｔｅｒｔ−ブトキシジイソプロポキシチタン、テトラｔｅｒｔ−ブトキシチタン、テトライソオクトキシチタン及びテトラステアロキシチタン等が挙げられる。
これらは、単独又は２種類以上混合して用いることができる。
【００２５】
チタンキレート化合物（Ｂ２）としては、（Ｂ１）中のアルコキシ基の一部が２座若しくはそれ以上の多座で配位することが可能なキレート型配位子で置換されたものが含まれる。
キレート型配位子としては特に限定はないが、崩壊剤の崩壊性、崩壊剤の物理的強度及び有機チタン化合物（Ｂ）の加水分解等に対する安定性の観点から、β−ジケトン、β−ケトエステル、多価アルコール、アルカノールアミン及びオキシカルボン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、さらに好ましくはオキシカルボン酸である。
【００２６】
β−ジケトン化合物としては、キレート型配位子として配位するものであれば特に限定はないが、例えば具体的には、２，４−ペンタンジオン、２，４−ヘキサンジオン、２，４−ヘプタンジオン、ジベンゾイルメタン、テノイルトリフルオロアセトン、１，３−シクロヘキサンジオン及び１−フェニル−１，３−ブタンジオン等が挙げられる。これらは、単独又は２種類以上併用できる。
【００２７】
β−ケトエステルとしては、キレート型配位子として配位するものであれば特に限定はないが、例えば具体的には、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト酢酸ブチル、メチルピバロイルアセテート、メチルイソブチロイルアセテート、カプロイル酢酸メチル及びラウロイル酢酸メチル等が挙げられる。これらは、単独又は２種類以上併用できる。
【００２８】
多価アルコールとしては、キレート型配位子として配位するものであれば特に限定はないが、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、２，３−ブタンジオール、２，３−ペンタンジオール、グリセリン、ジエチレングリコール及びヘキシレングリコール等が挙げられる。これらは、単独又は２種類以上併用できる。
【００２９】
アルカノールアミンとしては、キレート型配位子として配位するものであれば特に限定はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、Ｎ−（β−アミノエチル）エタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、Ｎ−ｎ−ブチルエタノールアミン、Ｎ−ｎ−ブチルジエタノールアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエタノールアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン及びモノエタノールアミン等が挙げられる。これらは、単独又は２種類以上併用できる。
【００３０】
オキシカルボン酸としては、キレート型配位子として配位するものであれば特に限定はないが、グリコール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びグルコン酸等が挙げられる。
これらは、単独又は２種類以上併用できる。
オキシカルボン酸を有するチタンキレート化合物としては、下記一般式（２）で表されるチタンキレート化合物が含まれる。
【００３１】
【化２】
2015160812.tif 000003
［一般式（２）において、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基である。Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基であり、アルキル基中の水素原子は、一部、それぞれヒドロキシル基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。］
【００３２】
上記一般式（２）中、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基であり、アルキル基としては、直鎖又は分岐の炭素数１〜１８のアルキル基が含まれ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基及びｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ5及びＲ6としては、架橋反応性、崩壊剤の崩壊性、崩壊剤の物理的強度及び（Ｂ）の水溶液安定性の観点から、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜８個のアルキル基であるものが好ましく、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５個のアルキル基であるものが特に好ましい。
【００３３】
上記一般式（２）中、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基であり、アルキル基中の水素原子は、一部、それぞれヒドロキシル基又はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基及びカルボキシメチル基等が挙げられる。
Ｒ7及びＲ8としては、架橋反応性、崩壊剤の崩壊性、崩壊剤の物理的強度及び（Ｂ）の水溶液安定性の観点から、それぞれ独立に水素原子がヒドロキシル基又はカルボキシル基で一部置換されていてもよい炭素数１〜８個のアルキル基であるものが好ましく、それぞれ独立に水素原子がヒドロキシル基又はカルボキシル基で一部置換されていてもよい炭素数１〜５個のアルキル基であるものが特に好ましい。
【００３４】
市販の有機チタン化合物（Ｂ）としては、マツモトファインケミカル（株）よりオルガチックス（登録商標）ＴＣ−３１０（チタンラクテート）、ＴＣ−４００（チタンジイソプロポキシビス（トリエタノールアミネート））、ＴＣ−３００（チタンラクテートアンモニウム塩）等が市販されている。
【００３５】
有機チタン化合物（Ｂ）としては、架橋反応性、崩壊剤の崩壊性、崩壊剤の物理的強度及び（Ｂ）の水溶液安定性の観点から、チタンアルコキシド（Ｂ１）及びチタンキレート化合物（Ｂ２）が好ましく、さらに好ましくはキレート型配位子としてβ−ジケトン、β−ケトエステル、多価アルコール、アルカノールアミン及びオキシカルボン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を有するチタンキレート化合物（Ｂ２）であり、次にさらに好ましくはキレート型配位子としてオキシカルボン酸を有するチタンキレート化合物であり、特に好ましくは上記一般式（２）で表されるチタンキレート化合物である。
【００３６】
有機チタン化合物（Ｂ）は、取り扱い性の観点から、水溶性であることが好ましい。水溶性とは、２０℃にて水１００ｇに（Ｂ）を１００ｇ、攪拌下混合した場合に、１０ｇ以上が３０分以内に溶解するものを言う。
上記チタンアルコキシド（Ｂ１）及びチタンキレート化合物（Ｂ２）は、水や水蒸気に対して極めて安定であるので好ましい。
また、セルロース誘導体（Ａ）の架橋剤として使用した場合は、セルロース誘導体を架橋し、吸水速度、吸水倍率を高めることができ、崩壊剤として優れた特性を付与することが出来る。
【００３７】
本発明の崩壊剤は、ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基を有するセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基と有機チタン化合物（Ｂ）中の配位子とが配位子交換反応を起こし、（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が（Ｂ）で架橋されたものである。
【００３８】
セルロース誘導体（Ａ）を有機チタン化合物（Ｂ）と反応させて架橋セルロース誘導体とする条件は特に限定されないが、一例としては、
（１）セルロース誘導体（Ａ）を水に溶解し、攪拌しながら有機チタン化合物（Ｂ）を少しずつ添加して均一に反応する方法
（２）セルロース誘導体（Ａ）を水に溶解し、これとは別に有機チタン化合物（Ｂ）を水に溶解し、攪拌しながら、有機チタン化合物（Ｂ）の水溶液を少しずつ添加して均一に反応する方法
等が挙げられる。
【００３９】
セルロース誘導体（Ａ）と有機チタン化合物（Ｂ）の反応比率は特に限定されないが、吸水速度、吸水倍率の観点から、崩壊剤の重量を基準として、チタン含有量が０．０３〜５重量％であることが好ましい。
【００４０】
チタン含有量は、原子吸光分析法  （ＡＡＳ：  Ａｔｏｍｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって測定することができる。具体的には、下記測定方法によって測定される。
＜チタン含有量の測定方法＞
（株）日立ハイテクノロシーズ製偏光ゼーマン原子吸光高度計を用いてチタンの定量分析を行う。
検量線には市販のチタン標準液を超純水（比抵抗（２５℃）≦１８．２ＭΩ・ｃｍ；日本ミリポア（株）製、超純水装置Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｄｉｒｅｃｔ８／１６）で希釈し、０．５ｍｇ／Ｌ、１．０ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌの濃度のチタン水溶液を検量線用試料として作製して用いる。
試料は予想されるチタン含有量が１．０ｍｇ／Ｌとなるように超純水で希釈し試験に供する。
【００４１】
本発明の崩壊剤において、反応させるセルロース誘導体（Ａ）の割合は、崩壊性の観点から、崩壊剤の重量を基準として、８５．０〜９９．９重量％が好ましく、さらに好ましくは９０．０〜９９．５重量％である。
反応させる有機チタン化合物（Ｂ）の割合は、崩壊性の観点から、崩壊剤の重量を基準として、０．１〜１５．０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜１０．０重量％である。
【００４２】
本発明の崩壊剤において、反応させる場合のセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基と有機チタン化合物（Ｂ）とのモル比｛（Ａ）中のヒドロキシル基／（Ｂ）｝は、崩壊性の観点から、９４．５／５．５〜９９．９／０．１が好ましく、さらに好ましくは９６．５／３．５〜９９．７／０．３である。
【００４３】
反応温度も特に限定されないが、反応中の粘度及び着色の観点から、２０〜８０℃が好ましく、さらに好ましくは３０〜６０℃である。
【００４４】
架橋反応後のゲル状の崩壊剤を粉体にする場合、乾燥条件としては、通常の乾燥条件でよいが、着色防止の観点から、常圧若しくは減圧下で、好ましくは５０〜１５０℃、さらに好ましくは８０〜１２０℃である。
更に、熱分解の懸念がある架橋セルロース誘導体の乾燥では凍結乾燥を行うことが好ましい。
【００４５】
本発明において、崩壊剤には、上記（Ａ）と（Ｂ）との反応物以外に、他の崩壊剤を含んでもよい。
他の崩壊剤としては、アクリル酸デンプン、セルロース誘導体｛低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム（カルボキシルメチルセルロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム及び部分アルファー化デンプン等｝及びクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）等が挙げられる。
崩壊剤中の他の崩壊剤の含有量は、崩壊性の観点から、０〜２０重量％が好ましく、さらに好ましくは０〜１０重量％である。
【００４６】
本発明において、崩壊剤は、口腔内崩壊剤等の錠剤を製造する際の取り扱い性の観点から、粉末であることが好ましい。
崩壊剤が粉末状である場合、重量平均粒子径は、錠剤を服用した時のザラツキの観点から、１０００μｍ以下が好ましく、特に好ましくは１００μｍ以下である。
【００４７】
本発明の崩壊剤は、水吸収倍率が高く、水吸収速度が早く、錠剤の成型性に優れ、薬物との安定性に優れているので、医薬品分野、トイレタリー分野及び農薬分野等に広く用いることができる。
【００４８】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下において、部は重量部を意味し、％は重量％を意味する。
【００４９】
＜実施例１＞
セルロース誘導体（Ａ）として第一工業製薬（株）製セロゲンＰＬ−１５（カルボキシメチルセルロース、カルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度：０．５、粘度（１重量％、２５℃、Ｂ型粘度計）：２０ｍＰａ・ｓ）を２００部及び水を７００部、攪拌機付き溶解槽に量り取り、２５℃で均一に溶解し、（Ａ−１）溶液とした。
別の溶解槽に有機チタン化合物（Ｂ）としてマツモトファインケミカル（株）製オルガチックスＴＣ−３１０｛Ｔｉ（ＯＨ）2［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ］2の２−プロパノール／水混合溶液、固形分４４重量％、水（２０℃）１００ｇに対する溶解度：１００ｇ以上｝を１０部及び水を９０部量り取り２５℃で均一に溶解し、（Ｂ−１）溶液とした。
（Ａ−１）溶液９００部に（Ｂ−１）溶液１００部を徐々に投入した後、４０℃で更に２時間混合し崩壊剤（１）ゲル状物を得た。
崩壊剤（１）ゲル状物を棚段式循風乾燥機で８０℃で３時間（第一乾燥）、１０５℃で２時間（第二乾燥）乾燥し、乾燥物を粉砕機で粉砕し、目開き２００μｍのふるいにて２００μｍより大きい粒子を取り除き、崩壊剤（１）を得た。
【００５０】
＜実施例２〜７＞
実施例１において、セルロース誘導体（Ａ）及び有機チタン化合物（Ｂ）として表１に記載のものを、表１に記載の量（重量部）使用し、表１に記載の反応温度・乾燥条件とする以外は同様にして崩壊剤（２）〜（７）を得た。
【００５１】
【表１】
2015160812.tif 000004
【００５２】
なお、表１中、セルロース誘導体（Ａ）は下記を用いた。
セロゲンＷＳ−Ｃ：第一工業製薬（株）製、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度：０．６５、粘度（２５℃、１重量％）：２００ｍＰａ・ｓ
セロゲンＢＨＳ−６：第一工業製薬（株）製、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度：０．７０、粘度（２５℃、１重量％）：３５００ｍＰａ・ｓ
セロゲンＢＨＳ−１２：第一工業製薬（株）製、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルアルキルエーテル基及びヒドロキシアルキルエーテル基による合計置換度：０．７０、粘度（２５℃、１重量％）：７０００ｍＰａ・ｓ
【００５３】
＜比較例１＞
市販の架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製、品名「アクジゾル」）を比較用の崩壊剤（１’）として用いた。
【００５４】
＜比較例２＞
市販の架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン、ＢＡＳＦ社製、品名「ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｃｌ−Ｆ」）を比較用の崩壊剤（２’）として用いた。
【００５５】
実施例１〜７及び比較例１〜２の崩壊剤について、それぞれ、チタン含有量、一定時間での吸水倍率の性能評価、錠剤の硬度及び錠剤の崩壊性の評価を行った。結果を表２に示す。
【００５６】
＜チタン含有量の測定＞
（株）日立ハイテクノロシーズ製偏光ゼーマン原子吸光高度計を用いてチタンの定量分析を行った。
検量線には市販のチタン標準液を超純水（比抵抗（２５℃）≦１８．２ＭΩ・ｃｍ；日本ミリポア（株）製、超純水装置Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｄｉｒｅｃｔ８／１６）で希釈し、０．５ｍｇ／Ｌ、１．０ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌの濃度のチタン水溶液を検量線用試料として作製して用いた。
試料は予想されるチタン含有量が１．０ｍｇ／Ｌとなるように超純水で希釈し試験に供した。
【００５７】
＜吸水倍率の測定＞
（株）トキワ工業製のお茶パックＭ（材質：ポリエステル、寸法：縦９．５ｃｍ、横７．０ｃｍ）を２枚重ねたものに崩壊剤（１）〜（７）及び（１’）〜（２’）をそれぞれ０．３０ｇ秤取り、１Ｌビーカーに入れた３７℃の水道水１Ｌ中に無攪拌下、６０分間浸漬した。
６０分間浸漬の後、引き上げて３０分間吊し、水切りを行った後、ティーバックを含めた重量（ｈ１）を測定した。
同時に、空試験として、崩壊剤を入れない以外は同様にして、ティーバックの重量（ｈ２）を測定した。下記数式（２）に当てはめることにより、崩壊剤１ｇ当りの吸水倍率（ｇ／ｇ）を算出した。結果を表２に示す。
吸水倍率（ｇ／ｇ）＝｛（ｈ１）−（ｈ２）｝／０．３０  （２）
数値が大きいほど吸水倍率が高く、良好な崩壊性を示すことを意味する。
【００５８】
また、上記「吸水倍率の測定」において、浸漬時間「６０分間」を表２に記載の時間に変える以外同様の操作を行い、各時間での吸水倍率の評価を行った。結果を表２に示す。
短時間で吸水倍率が高くなるほど優れた崩壊性を示す。
【００５９】
＜錠剤の評価＞
○錠剤成形用顆粒の作成
錠剤（口腔内速崩壊錠）に配合するモデル薬物として、崩壊剤としてそれぞれ崩壊剤（１）〜（７）及び（１’）〜（２’）、解熱鎮痛薬等に汎用されているアセトアミノフェン（和光純薬（株）製、以下ＡＡＰと略す）、賦形剤としてＤ−マンニトール（Ｍｅｒｃｋ社製、以下ＭＡＮと略す）、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースのＳＬ（日本曹達（株）製、以下ＨＰＣ−ＳＬと略す）、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製、以下Ｍｇ−Ｓｔと略す）を使用した。仕込み量は合計２Ｋｇとした。
ＡＡＰを５０部、ＭＡＮを４３部及び崩壊剤を５部を流動層造粒乾燥機（（株）パウレック製）にとり、６００ｒｐｍで５分間攪拌混合した。次いで、ＨＰＣ−ＳＬ（１部）をあらかじめ精製水１０部に溶解した溶液を加えて、６００ｒｐｍで３分間攪拌し、湿式造粒した。仕上がった顆粒にＭｇ−Ｓｔを１部添加し、混合機(（株）パウレック製)で混合し、錠剤成形用顆粒を作成した。
【００６０】
○錠剤の作成
錠剤成形用顆粒の乾燥は流動層乾燥（（株）パウレック製、「ＭＰ−０１」）を行い、品温が４５℃以上となった時点を乾燥終点とした。乾燥後は目開き８５０μｍのふるいを通し、粗大な顆粒を除去した後、ハンドプレス（（株）菊水製作所製「ＶＩＲＧＯ」）を用いて錠剤を成形した。錠剤は直径８ｍｍの平型錠、１錠あたりの重量は２００ｍｇとし、錠剤の成形圧力は１０ｋＮとした。
【００６１】
○錠剤の硬度の評価
錠剤の硬度の測定には、錠剤硬度計（岡田精工（株）製、「ポータブルチェッカーＰＣ−３０」）を使用した（ｎ＝１０）。
○錠剤の崩壊性の評価
錠剤の崩壊時間の測定には，第十六改正日本薬局方一般試験法「崩壊試験法」に基づいて試験を行い、目視にて崩壊が始まるまでの時間(秒)を測定した。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
表２の結果から、比較例１及び２の崩壊剤は、１２０分後の吸水倍率が１５ｇ／ｇ又は５ｇ／ｇと低く崩壊性が悪いことが分かる。また、比較例１又は２の崩壊剤を用いて作成した錠剤の崩壊時間も、４５秒又は６０秒と長く、崩壊性が悪いことがわかる。また、比較例１の崩壊剤を用いて作成した錠剤の硬度は８０Ｎであり、物理的強度が低いことが分かる。
一方、実施例１〜７の本発明の崩壊剤は、１２０分後の吸水倍率が１８〜１２０ｇ／ｇと高く、吸水倍率が飽和する時間も２０〜６０分であり吸水速度が速く、崩壊性が優れていることが分かる。また、実施例１〜７の本発明の崩壊剤を用いて作成した錠剤の崩壊時間も１０〜３０秒と短く、崩壊性が優れていることがわかる。また、錠剤の硬度は、５８〜６８Ｎであり、物理的強度が高いことが分かる。
以上のことから、本発明の崩壊剤は、物理的強度及び水に対する崩壊性に優れていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の崩壊剤は、物理的強度及び水に対する崩壊性に優れているので、医薬品分野、トイレタリー分野及び農薬分野等に広く用いることができ、特に口腔内崩壊剤として有用である。