(57)【要約】【課題】これまで報告されていない、ナルフラフィン塩酸塩の原料となるナルフラフィンの純度を医薬原料として用いるのに問題がない純度にまで高めた結晶やその製造方法を提供する。【解決手段】粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが１５.４°、２３.４°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とする１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンの結晶ならびに粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが５.９°、１１.５°、１５.７°、１８.６°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とする１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンの結晶およびこれらの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが１５.４°、２３.４°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とする１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンの結晶。
【請求項２】
１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを、テトラヒドロフランに溶解させた後、シクロヘキサンと混合することを特徴とする請求項１記載の結晶の製造方法。
【請求項３】
１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを、テトラヒドロフランに溶解させる前に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すものである請求項２記載の結晶の製造方法。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが５.９°、１１.５°、１５.７°、１８.６°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とする１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンの結晶。
【請求項５】
１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを、イソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させた後、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルと混合することを特徴とする請求項４記載の結晶の製造方法。
【請求項６】
１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンを、イソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させる前に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すものである請求項５記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そう痒症改善薬等の有効成分であるナルフラフィン塩酸塩の前駆体となるナルフラフィンの結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルフラフィン塩酸塩は、モルヒナン誘導体である１７−シクロプロピルメチル−３,１４β−ジヒドロキシ−４,５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンの塩酸塩であり、オピオイド系の医薬成分として期待されていて、実際にそう痒症改善薬として上市されている。このナルフラフィン塩酸塩の物性や製造方法は、特許文献１の実施例６８に記載されている。
【０００３】
特許文献１の実施例６８で得られるナルフラフィン塩酸塩はアモルファスであり、ナルフラフィン塩酸塩を製品化した後にｐＨが一定にならない、最大不純物であるシス体の含有率が極めて高い等の問題があった。この問題については、特許文献２において、ナルフラフィン塩酸塩を結晶として得ることにより解決されている。
【０００４】
ところで、このナルフラフィン塩酸塩は、ナルフラフィンを前駆体とし、これを塩酸塩とするものであるが、そもそも特許文献１の実施例６８に基づいて得られるナルフラフィンは医薬原料に用いるには純度が低いものであり、これを高める必要があることは全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２５２５５５２号公報
【特許文献２】特許第５０７６４９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、これまで報告されていない、ナルフラフィン塩酸塩の原料となるナルフラフィンの純度を医薬原料として用いるのに問題がない純度にまで高めた結晶やその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、ナルフラフィンを特定の有機溶媒を用いて再結晶させることにより、ナルフラフィンの純度を医薬原料として用いるのに問題がない純度にまで高められた新たな結晶が得られることを見出した。また、本発明者は、再結晶の前に、ナルフラフィンを特定の展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すことにより、ナルフラフィンの純度をより高めることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）である。
（１）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが１５.４°、２３.４°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とするナルフラフィンの結晶
（２）ナルフラフィンを、テトラヒドロフランに溶解させた後、シクロヘキサンと混合することを特徴とする上記（１）記載の結晶の製造方法
（３）ナルフラフィンを、テトラヒドロフランに溶解させる前に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すものである上記（２）記載の結晶の製造方法
（４）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが５.９°、１１.５°、１５.７°、１８.６°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与えることを特徴とするナルフラフィンの結晶
（５）ナルフラフィンを、イソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させた後、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルと混合することを特徴とする上記（４）記載の結晶の製造方法
（６）ナルフラフィンを、イソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させる前に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すものである上記（５）記載の結晶の製造方法
【発明の効果】
【０００９】
本発明のナルフラフィンの結晶は、純度が高く、ナルフラフィン塩酸塩等の医薬原料として用いるのに好適である。
【００１０】
また、本発明のナルフラフィンの結晶の製造方法は、再結晶や、必要によりシリカゲルクロマトグラフィーを行うだけであるため、操作が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例２で得られたナルフラフィンの結晶Ａの粉末Ｘ線回折像である。
【図２】実施例３で得られたナルフラフィンの結晶Ｂの粉末Ｘ線回折像である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のナルフラフィンの結晶は、結晶Ａおよび結晶Ｂという２つの結晶形を有するが、これまでナルフラフィンの結晶形についての報告は一切ない。また、ナルフラフィンは、例えば、特許文献１の実施例６８等の記載に基づいて得ることができる。
【００１３】
本発明のナルフラフィンの結晶のうち、結晶Ａは次の性質を有するものである。
（ａ１）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが１５.４°、２３.４°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与える。
（ｂ１）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが６.１°、６.９°、１１.１°、１１.６°、１３.８°、１４.２°、１７.０°、１８.７°、２０.２°、２１.６°、２７.２°、２８.５°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に上記以外の強度の小さい回折ピークを与える。
（ｃ１）融点が２０７℃（±１℃の誤差を含む）である。
（ｄ１）ＨＰＬＣで測定されるナルフラフィンの純度が９９.９０％である。
【００１４】
この結晶Ａは、例えば、ナルフラフィンをテトラヒドロフランに溶解させた後、シクロヘキサンと混合する方法により得ることができる。
【００１５】
上記において、ナルフラフィンを溶解させるテトラヒドロフランの量は特に限定されないが、例えば、ナルフラフィンの質量の２０倍〜６０倍、好ましくは４０倍である。また、ナルフラフィンを溶解させる際のテトラヒドロフランの温度は、ナルフラフィンを溶解できる温度であれば特に限定されず、例えば、１５℃以上、好ましくは２０〜３０℃である。また、この溶解の際には攪拌機等で適宜撹拌を行ってもよい。
【００１６】
なお、ナルフラフィンをテトラヒドロフランに溶解させる前に公知の手段で粗精製やシリカゲルクロマトグラフィーに付してもよく、特に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すことが、結晶におけるナルフラフィンの純度を高める点から好ましい。また、このシリカゲルクロマトグラフィーにおいては、上記展開溶媒を用いる以外は通常の条件で行えばよい。また、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後は、常法に従って、濃縮、乾燥等を行ってもよい。
【００１７】
ナルフラフィンを溶解させたテトラヒドロフランは、次に、シクロヘキサンと混合する。この混合の際のシクロヘキサンの量は特に限定されないが、例えば、ナルフラフィンの質量の４０倍〜１２０倍、好ましくは８０倍である。また、ナルフラフィンを溶解させたテトラヒドロフランとシクロヘキサンの混合方法は特に限定されず、例えば、ナルフラフィンを溶解させたテトラヒドロフランを１０〜３０℃にし、これにシクロヘキサンを滴下等して混合すればよい。また、この混合の際には攪拌機等で適宜撹拌を行ってもよい。
【００１８】
ナルフラフィンを溶解させたテトラヒドロフランと、シクロヘキサンとを混合した後は、液温を１０〜３０℃にして５〜７０時間撹拌することにより結晶Ａが析出する。析出した結晶Ａは常法に従ってろ過、乾燥等することができる。
【００１９】
一方、本発明のナルフラフィンの結晶のうち、結晶Ｂは次の性質を有するものである。
（ａ２）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが５.９°、１１.５°、１５.７°、１８.６°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に強度の大きい回折ピークを与える。
（ｂ２）粉末Ｘ線回折像において、回折角２θが７.９°、１６.６°、１８.９°、２０.７°、２１.４°、２２.１°、２３.９°、２６.１°、２６.５°の位置（それぞれ±０.２°の誤差を含む）に上記以外の強度の小さい回折ピークを与える。
（ｃ２）融点が２２６℃（±１℃の誤差を含む）である。
（ｄ２）ＨＰＬＣで測定されるナルフラフィンの純度が９９.９０％以上である。
【００２０】
この結晶Ｂは、例えば、ナルフラフィンをイソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させた後、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルと混合する方法により得ることができる。
【００２１】
上記において、ナルフラフィンを溶解させるイソプロパノールおよび／または酢酸エチルの量は特に限定されないが、例えば、イソプロパノールであればナルフラフィンの質量の２０倍〜４０倍、好ましくは３０倍であり、酢酸エチルであればナルフラフィンの質量の５０倍〜９０倍、好ましくは７０倍である。また、ナルフラフィンを溶解させるイソプロパノールおよび／または酢酸エチルの温度は、ナルフラフィンを溶解できる温度であれば特に限定されず、例えば、５０〜７０℃であり、好ましくは６０℃である。また、この溶解の際には攪拌機等で適宜撹拌を行ってもよい。
【００２２】
なお、ナルフラフィンをイソプロパノールおよび／または酢酸エチルに溶解させる前に公知の手段で粗精製やシリカゲルクロマトグラフィーに付してもよく、特に、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５とした展開溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付すことが、結晶におけるナルフラフィンの純度を高める点から好ましい。また、このシリカゲルクロマトグラフィーにおいては、上記展開溶媒を用いる以外は通常の条件で行えばよい。また、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後は、常法に従って、濃縮、乾燥等を行ってもよい。
【００２３】
ナルフラフィンを溶解させたイソプロパノールおよび／または酢酸エチルは、次に、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルと混合する。この混合の際のメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルの量は特に限定されないが、例えば、イソプロパノールに加える場合にはナルフラフィンの質量の５倍〜２０倍、好ましくは１０倍であり、酢酸エチルに加える場合にはナルフラフィンの質量の１０倍〜３０倍、好ましくは２０倍である。また、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルの混合方法は特に限定されず、例えば、ナルフラフィンを完全に溶解させたイソプロパノールおよび／または酢酸エチルの温度を維持したまま、これにメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルを滴下等すればよい。また、この混合の際には攪拌機等で適宜撹拌を行ってもよい。
【００２４】
ナルフラフィンを溶解させたイソプロパノールおよび／または酢酸エチルと、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび／または酢酸イソプロピルとを混合した後は、液温を１０〜３０℃にして５〜７０時間撹拌することにより結晶Ｂが析出する。析出した結晶Ｂは常法に従ってろ過、乾燥等することができる。
【００２５】
上記した結晶Ｂを得る方法のうち、好ましい態様は、ナルフラフィンをイソプロパノールに溶解させた後、メチル−ｔ−ブチルエーテルと混合する方法、ナルフラフィンを酢酸エチルに溶解させた後、メチル−ｔ−ブチルエーテルと混合する方法、ナルフラフィンを酢酸エチルに溶解させた後、酢酸イソプロピルと混合する方法である。
【００２６】
以上説明したナルフラフィンの結晶は、ナルフラフィン塩酸塩の原料として、これを含む医薬品の製造に利用することができる。具体的には、ナルフラフィンの結晶を、特許文献１や特許文献２の記載に従って、適宜溶媒中で塩酸と反応させ、ナルフラフィン塩酸塩のアモルファスや結晶を得て、これを医薬品の製造に利用すればよい。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明を実施例等を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。
【００２８】
参  考  例  １
ナルフラフィンの合成及び粗精製：
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチルアミノ）モルヒナン・フタル酸塩２.１１ｇ（４.０４ｍｍｏｌ）を水１１ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン１１ｍｌと炭酸ナトリウム０.８７５ｇ（８.０８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系をアルゴン置換した。そこへ、テトラヒドロフラン４.０ｍｌに溶解させたトランス−３−（３−フリル）アクリロイルクロリド０.６９６ｇ（４.４４ｍｍｏｌ）を滴下して３０分撹拌後、メタノール４.０ｍｌと３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５.４ｍｌを加えて１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル３５ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて分液し、水層は酢酸エチル１０ｍｌにて再抽出した。得られた有機層は飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮してナルフラフィンの粗製物を得た。このナルフラフィンの粗製物におけるナルフラフィンの純度（以下、「ＨＰＬＣ純度」という）を以下の条件のＨＰＬＣで測定した。その結果、ＨＰＬＣ純度は７１.０７％であった。
【００２９】
＜測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＰｒｏＣ１８  ＡＳ−３０２（ＹＭＣ製）
カラムサイズ：直径４.６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
流速：１.０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２２５ｎｍ
試料溶液濃度：１.０ｍｇ／ｍｌ
試料溶媒：アセトニトリル／水＝５０／５０
注入量：１０μｌ
測定時間：５０ｍｉｎ
＜移動層＞
Ａ液：０.１％リン酸水溶液      
Ｂ液：アセトニトリル  
＜移動層のＢ液組成＞
０〜３０分：１０％→５０％
３０〜４０分：５０％→８０％
４０〜５０分：８０％→８０％
【００３０】
実  施  例  １
ナルフラフィンのカラム精製：
参考例１で得られたナルフラフィンの粗製物１１.１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）  Ｃ−３００：和光純薬工業製）に付し、（展開溶媒：ｎ−ヘプタン、酢酸エチルおよびトリエチルアミンを体積比で５：５：０.５）、溶出画分を濃縮乾燥し、ナルフラフィン精製物を８.５０ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９８.３３％）。
【００３１】
実  施  例  ２
ナルフラフィン結晶Ａの製造：
実施例１で得られたナルフラフィン精製物５００ｍｇをテトラヒドロフラン２０.０ｍｌに２０℃で溶解させた後、２０℃でシクロヘキサン４０.０ｍｌを滴下した。２０℃でそのまま１２時間撹拌し、得られた結晶をろ過、乾燥し、ナルフラフィンの結晶を４２５ｍｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９.９６％）。
【００３２】
この結晶の融点をキャピラリー融点測定器（ＢＵＣＨＩ  ５１０：ビュッヒ製）で測定したところ２０７℃であった。また、この結晶について粉末Ｘ線回折測定（２θ／θ）を行ったところ（図１）、回折角２θが１５.４°、２３.４°に強度の大きい（２３.４°のピークの強度を１００％とした時の相対強度が５０％以上のもの）回折ピークおよび６.１°、６.９°、１１.１°、１１.６°、１３.８°、１４.２°、１７.０°、１８.７°、２０.２°、２１.６°、２７.２°、２８.５°に強度の小さい（２３.４°のピークの強度を１００％とした時の相対強度が１０％以上５０％未満のもの）回折ピークが認められた。これらのことよりこの実施例では、ナルフラフィンの新たな結晶Ａが得られた。
【００３３】
実  施  例  ３
ナルフラフィン結晶Ｂの製造：
実施例１で得られたナルフラフィン精製物７５０ｍｇにイソプロパノール２２.５ｍｌを加えて加熱撹拌により完全に溶解させた後、５０〜６０℃を維持しながらメチル−ｔ−ブチルエーテル７.５０ｍｌを滴下した。これを２０℃に戻して１２時間撹拌後、得られた結晶をろ過、乾燥し、ナルフラフィンの結晶を５９２ｍｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９.９５％）。
【００３４】
この結晶について融点をキャピラリー融点測定器（ＢＵＣＨＩ  ５１０：ビュッヒ製）で測定したところ２２６℃であることから結晶Ａとは結晶形が異なる可能性が示された。そこでこの結晶について粉末Ｘ線回折測定（２θ／θ）を行ったところ（図２）、実施例２で得られた結晶Ａとピーク位置は一致せず、回折角２θが５.９°、１１.５°、１５.７°、１８.６°に強度の大きい（５.９°のピークの強度を１００％とした時の相対強度が５０％以上のもの）回折ピークおよび７.９°、１６.６°、１８.９°、２０.７°、２１.４°、２２.１°、２３.９°、２６.１°、２６.５°に強度の小さい（５.９°のピークの強度を１００％とした時の相対強度が１０％以上５０％未満のもの）回折ピークが認められた。これらのことよりこの実施例で得られたナルフラフィンの結晶は、結晶Ａとは異なる結晶Ｂであることがわかった。
【００３５】
実  施  例  ４
ナルフラフィン結晶Ｂの製造：
実施例１で得られたナルフラフィン精製物８.５０ｇに酢酸エチル５９５ｍｌを加えて加熱撹拌により完全に溶解させた後、５０〜６０℃を維持しながらメチル−ｔ−ブチルエーテル１７０ｍｌを滴下した。これを２０℃に戻して１２時間撹拌後、得られた結晶をろ過、乾燥し、ナルフラフィンの結晶を５.８８ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９.９７％）。
【００３６】
この結晶の融点をキャピラリー融点測定器（ＢＵＣＨＩ  ５１０：ビュッヒ製）で測定したところ２２６℃であったため、結晶Ｂと同じ結晶形と考えられ、実際にこの結晶について粉末Ｘ線回折測定（２θ／θ）を行ったところ、実施例３で得られた結晶Ｂとピーク位置が完全に一致した。そのため、この実施例で得られた結晶は結晶Ｂであった。
【００３７】
実  施  例  ５
ナルフラフィン結晶Ｂの製造：
実施例１で得られたナルフラフィン精製物５００ｍｇに酢酸エチル３５.０ｍｌを加えて加熱撹拌により完全に溶解させた後、５０〜６０℃を維持しながら酢酸イソプロピル１０.０ｍｌを滴下した。これを２０℃に戻して１２時間撹拌後、得られた結晶をろ過、乾燥し、ナルフラフィンの結晶を３７０ｍｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９.９５％）。
【００３８】
この結晶の融点をキャピラリー融点測定器（ＢＵＣＨＩ  ５１０：ビュッヒ製）で測定したところ２２６℃であったため、結晶Ｂと同じ結晶形と考えられ、実際にこの結晶について粉末Ｘ線回折測定（２θ／θ）を行ったところ、実施例３で得られた結晶Ｂとピーク位置が完全に一致した。そのため、この実施例で得られた結晶は結晶Ｂであった。
【００３９】
比  較  例  １
ナルフラフィンの再結晶：
実施例１で得られたナルフラフィンの精製物の再結晶をメタノール、メタノールおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル、エタノール、エタノールおよびトルエン、エタノールおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリルおよびトルエン、アセトンおよび水、メチルエチルケトンおよび酢酸エチルを溶媒として用い、２０〜６０℃の温度範囲で試みたが、結晶を得ることはできなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明のナルフラフィンの結晶は、ナルフラフィンの純度が高いため、ナルフラフィン塩酸塩の原料として、これを含む医薬品の製造に利用することができる。
以    上
【図１】
2015166331.tif 000002
【図２】
2015166331.tif 000003