(57)【要約】【課題】有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定性を維持するための方法を提供する。【解決手段】有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を安定化させる方法が記載されている。該方法は、クレビジピンの酸化経路を減速または阻害することを含む。これは、製造工程時および保存工程時に酸素および／または光に曝露される医薬組成物の量を減らすことによって達成される。本方法によれば、酸素は除去または置換されなければならず、また光エネルギーは、組成物の有効成分に到達することができず、またはクレビジピンをＨ３２４ｎＳに変換させる光誘導酸化反応が最小化されるレベルにまでに光は十分に遮断されていなければならず、所定の組成物サンプル中のＨ３２４ｎＳの全検出可能レベルは、重量基準で約０．２％を超えない。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光曝露を低減する様式で保存される、高血圧の治療または予防が必要とされている患者の、高血圧を治療または予防するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は有効量のクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、かつ重量基準で約０．２％以下の含量のＨ３２４／７８を含み、前記Ｈ３２４／７８は下記の構造式を有する、医薬組成物。
【化１】
2015098472.tif 000011
【請求項２】
前記組成物はエマルションの剤形にされる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記保存の様式は、遮光容器を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記容器は、二次包装によって少なくとも部分的に覆われている、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、患者の血圧を下げるのに使用される、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、高血圧の治療または予防に使用される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
光曝露を低減する方法で保存される医薬組成物であって、前記組成物はクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩、および前記クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩のＨ３２４／７８に対するＨＰＬＣピーク面積の比が、重量基準で約５００：１以上の含量のＨ３２４／７８を含み、前記Ｈ３２４／７８は下記の構造式を有する、医薬組成物。
【化２】
2015098472.tif 000012
【請求項８】
エマルションの製剤処方であって、
ａ）クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩
ｂ）油相
ｃ）乳化剤、および
ｄ）水または緩衝液
を含み、
前記クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩、油相、乳化剤、および水または緩衝液は、エマルションの製造工程において不活性ガスで覆われている、製剤処方。
【請求項９】
前記不活性ガスは窒素である、請求項８に記載の製剤処方。
【請求項１０】
前記製剤処方は、遮光容器内に保存される、請求項８に記載の製剤処方。
【請求項１１】
前記容器は二次包装によって少なくとも部分的に覆われている、請求項１０に記載の製剤処方。
【請求項１２】
酸化分解を低減する様式で保存される医薬組成物であって、前記医薬組成物はクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩、および重量基準で０．２％以下の含量のＨ３２４／７８を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物はエマルションの剤形にされる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記保存の様式は、前記組成物の光への曝露を低減する容器を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩の分解は、１日当たり重量基準で約０．５％未満に低減される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、高血圧の治療または予防に使用される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
酸化分解を低減する様式で製造される医薬組成物であって、前記組成物はクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩、および重量基準で０．２％以下の含量のＨ３２４／７８を含み、前記Ｈ３２４／７８は以下の構造式を有する、医薬組成物。
【化３】
2015098472.tif 000013
【請求項１８】
前記製造の様式は、酸素の除去を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記酸素は不活性ガスによる置換によって除去される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記不活性ガスは窒素である、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物を安定化する方法、特にクレビジピンを有効成分として有する組成物を安定化する方法、および不純物レベルを最小にされたこのような組成物の剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）としても知られているクレビジピンは、血液および組織エラスターゼの代謝に起因する、効果の迅速な終了により動脈圧を下げる、短時間作用型の、血管選択性カルシウム拮抗剤である。血管選択性血管拡張剤として、クレビジピンは、静脈容量床（ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｂｅｄ）を拡張することなく末梢血管抵抗を直接減少させる。
【０００３】
クレビジピンの化学名は、ブチルオキシメチルメチル４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（ｂｕｔｙｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ４−（２’，３’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｒｎｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ６）である。対応するクレビジピンの構造は以下の通りである：
【化１】
2015098472.tif 000003
【０００４】
クレビジピンは一般的に、静脈投与に適した液体エマルションの剤形にされる。脂質エマルションは、非経口栄養剤として、約３０年間広範囲にわたって使用され、近年プロポフォール（ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ）：登録商標）およびジアゼパムなどの不溶性薬剤の薬物担体として使用されている。不溶性の薬を供給する能力とは別に、エマルションはまた、加水分解劣化の影響を受けやすい、クレビジピンのような薬剤に適した剤形である。エマルションはまた、静脈内注射時に使用される樹脂投与セットへの薬の付着を防止して、注入の局所毒性を減らすことが報告されている。
【０００５】
医薬組成物として、クレビジピンが安定性を維持することは不可欠である。この数年間、クレビジピンを有効成分として含む組成物中の、様々な不純物が同定された。例えば、いくつかの不純物は、クレビジピンの製造工程において発生する一方で、有効成分の漸進的な分解に起因するものもある。医薬組成物として、クレビジピンの原料または分解の機序に関わらず、安定性を維持すること、および不純物の量を最小限にすることは、不可欠である。
【０００６】
したがって、有効成分としてクレビジピンを有する組成物の安定性を維持するための方法が必要とされている。最大力価および不純物レベルに関し、許容される安定性プロファイルを有する、クレビジピンの組成物も必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、クレビジピンを含む医薬組成物中のいくつかの不純物は、酸化反応を減少または阻害することによって最小限にできるという発見を利用する。
【０００８】
すなわち、本発明は、有効成分としてクレビジピンを含む医薬組成物は、光曝露および空気への曝露に影響を受けるという発見を利用する。光に曝露されると、クレビジピンは分解する傾向がある。光曝露は、Ｈ３２４／７８として知られ、ブチロキシメチルメチル４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートとも呼ばれている不純物を、許容できないレベルで生じる。上記不純物の構造を下記に示す。
【化２】
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【０００９】
したがって、本発明の第１の態様は、有効成分として、クレビジピンを有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩形態の安定性を維持する方法を記載する。該方法は、クレビジピンの酸化経路を減速または阻害することを含む。これは、製造工程および保存工程時に医薬組成物が光に曝露される量を低減させることによって達成され、これらの工程は、任意の種類の特別なまたは変化させた照明条件下において、行う必要がない。該方法にしたがって、光エネルギーが組成物の有効成分に届くことができないように、またはクレビジピンをＨ３２４／７８に変化させる光誘起酸化反応が、所定の組成物サンプル中のＨ３２４／７８の全検出レベルが重量基準で約０．２％を超えない、またはクレビジピンのＨ３２４／７８に対する比が重量基準で４５０：１であるような、最小レベルに低減されるように、光が十分に遮断される。
【００１０】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の安定性を保存する方法を含み、該方法は組成物を、Ｈ３２４／７８のレベルが、重量基準で約０．２％を超えないように、光に曝露されるクレビジピン量を低減する密封可能な容器に静置することを含む。容器は、染色され、顔料により着色され、着色され、不透明であり、または他の暗色材料であることができる。該方法は、さらに光に曝露されるクレビジピンの量を減らす二次包装内に容器を設置することを含む。該二次包装は、ボール紙容器、包装、または他の二次被覆物であることができる。
【００１１】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の安定性を維持する方法も含み、該方法は組成物の製造および／または保存工程における酸素の量を減少、または酸素を阻害することにより、クレビジピンの酸化経路を減速またはそうでなければ阻害することを含む。これは、酸素を窒素に置換することにより達成することができる。同じことが、エマルション化工程において達成することができ、例えば、製造工程および／または保存工程を通し、成分を、窒素などの不活性ガスで被覆して、酸化化合物が最小化および／または置換される。
【００１２】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物中のＨ３２４／７８のレベルを同定および定量する方法もさらに含む。これは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。Ｈ３２４／７８を検出する方法に基づき、検出の下方限界、またはＨ３２４／７８の最低検出レベルは、有効成分クレビジピンの約０．０１％であり得る。あるいは、Ｈ３２４／７８検出の下限は、クレビジピンのＨ３２４／７８に対する比として設定することができ、クレビジピンのＨ３２４／７８に対するＨＰＬＣピーク面積の比は、１００００：１まで高くあり得る。
【００１３】
本発明の第２の態様は、本発明に記載した方法を用いて獲得、調製または維持された医薬組成物を含み、および特に、有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に有効な塩を有する医薬組成物を含み、ここで該組成物は減少したＨ３２４／７８のレベルを有する。
【００１４】
特に、本発明は、有効量のクレビジピンまたはその薬学的に有効な塩を含む医薬組成物を示し、該組成物は、低減した光または酸素に曝露され、かつ重量基準で約０．２％以下の含量のＨ３２４／７８を含む。
【００１５】
本発明は、光または酸素への曝露を低減することによって安定化された、有効量のクレビジピンまたはその薬学的に有効な塩を含む医薬組成物をさらに含み、クレビジピンのＨ３２４／７８に対する比は、重量基準で約５００：１以上である。
【００１６】
本発明は、有効量のクレビジピンおよび検出可能量のＨ３２４／７８を含む医薬組成物をさらに含み、クレビジピンのＨ３２４／７８に対する比は、重量基準で約５００：１以上である。
【００１７】
本発明は、クレビジピン、油相、エマルション剤、および水または緩衝液を含むエマルションの製剤処方を含み、該クレビジピン、脂質相、エマルション剤、および水または緩衝液は、エマルションの製造中に、窒素などの不活性ガスで被覆される。
【００１８】
本発明の第３の態様は、治療または予防が必要とされている病気または状態の患者に、本発明の医薬組成物および／または剤形を投与することによって治療または予防する方法に関する。本明細書で使用される、疾患または状態は、クレビジピンおよびその薬学的に許容される塩などの選択的カルシウムチャンネルブロック拮抗剤を用いて治療または予防されうる、任意の疾患または状態に言及する。このような疾患または状態の例としては、高血圧症（原発性および二次性）、急性高血圧症、高血圧、胸痛（狭心症）、偏頭痛、脳動脈瘤合併症、不規則な拍動（不整脈）、およびレイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）などを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明の理解は、同じ参照番号は同じ部分をさす、添付の図面を参照しつつ、以下の発明を実施するための形態を考慮することによって、容易となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、提案されるクレビジピンの分解経路を示す。
【図２】図２Ａは、試料２中の様々なクレビジピン分解物の検出レベルを例示するＨＰＬＣクロマトグラムである。図２Ｂは、試料３中の様々なクレビジピン分解物の検出レベルを例示するＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】図３は、クレビジピンおよび様々な他の化合物に関するピークを重ね合わせたＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
図面と本発明の記載は、本発明の明確な理解に関連する要素を例示するために簡略化されたと理解されるべきである一方で、目的を明確にするために、典型的な医薬組成物および安定化の方法に見られる多くのその他の要素を削除する。当業者は、本発明の実施にあたって、他の要素および／またはステップが、望ましいか、および／または必要であることを認識する。しかしながら、このような要素およびステップは当技術分野で既知であり、かつ本発明の理解を容易にしないので、このような要素およびステップの詳解は本明細書中では提供していない。本明細書の開示は、当業者に周知のこのような要素および方法全ての改変および修飾を対象とする。さらに、本明細書中で同定および例示されている態様は、例示の目的に限り、本発明の記載を排他的または限定的にするものではない。
【００２２】
前述したように、クレビジピンは、原発性高血圧症、二次性高血圧症、急性高血圧症、慢性高血圧症、および心臓手術時の術中高血圧症などの高血圧症、高血圧、胸痛（狭心症）、偏頭痛、脳動脈瘤合併症、不規則な拍動（不整脈）、およびレイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）などの様々な状態の治療用の即効性のジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロック剤である。血管選択性血管拡張剤として、クレビジピンは、静脈容量床を拡張することなく末梢血管抵抗を直接減少させる。末端効果（ｅｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ）は、収縮期血圧の減少となりうる。
【００２３】
本明細書で使用される、用語「クレビジピン」は、クレビジピンのすべての形態を意味し、かつ含む。特に定義しない限り、このような形態の例は、薬学的に許容される塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶形、および非晶形を含む。
【００２４】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基もしくは有機塩基および無機酸または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸を意味する。無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、二価マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基は、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンなどの置換アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミド、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００２５】
本明細書で記載され、および本発明の一部を形成する、医薬組成物および／または剤形は、これらおよび他の類似の状態を治療または予防するのに使用することができる。即効性のジヒドロピリジンのより詳細な情報および臨床的効能は、開示の全体が本明細書に援用される米国特許第５８５６３４６号に見られる。
【００２６】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを含む医薬組成物は、いくつかの条件下で分解されやすいという発見を利用する。すなわち、光曝露または酸素への曝露は、クレビジピンの分解を促進し、かつこのような分解はクレビジピンの純度および結果としての力価を損なうということが発見された。図１のフローダイヤグラムに示すように、クレビジピンの分解経路は複数の化学反応を含み、かつ、例えばＨ３２４／７８、Ｈ１５２／６６、Ｈ１５２／８１、Ｈ１６８／７９、Ｈ２０７／５９、およびＨ２０７／３６などの複数の不純物となりうる。
【００２７】
光の下で、クレビジピンは有効成分のピリジンアナログであるＨ３２４／７８に酸化することが発見された。Ｈ３２４／７８はブチロキシメチルメチル４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートとも呼ばれ、下記の式で表される。
【化３】
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【００２８】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の安定性を維持する方法を含み、該方法はクレビジピンの酸化経路を減速またはそうでなければ阻害することを含む。これは、いくつかの方法により達成される。
【００２９】
本発明の一態様にしたがって、製造工程時、および保存工程時の医薬組成物への光曝露の低減により、クレビジピンの酸化を減速することができ、これらの工程は、任意の種類の特別なまたは変化させた照明条件下において、行う必要がない。これを達成するために、光エネルギーが組成物の有効成分に届くことができないように、またはクレビジピンをＨ３２４／７８に変化させる光誘起酸化反応が、所定の組成物サンプル中のＨ３２４／７８の全検出レベルがベースで約０．２％を超えない、またはクレビジピンのＨ３２４／７８に対する比がベースで５００：１を超えないなどの、最小化されるレベルに低減されるように、光が十分に遮断されなければならない。
【００３０】
本発明の例示的な態様において、クレビジピンエマルションは、内容物への光曝露の量を減少させることが当業者に理解されている、密封可能な、かつ染色され、顔料により着色され、着色され、不透明であり、または他の暗色にされた、一次容器（例えば瓶、袋、またはチューブなど）に保存することができる。例えば、暗色ガラス瓶を使用することができ、顔料で着色された高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器が使用することができ、または、該容器が医薬品グレードであり、かつ医薬組成物に含まれている成分を汚染しない限り、任意の他の遮光容器が使用できる。
【００３１】
他の態様において、本発明の方法は、一次容器を、一次容器への光曝露の量を減少させるのに適した、ボール紙容器、箱、包装、または他の容器もしくは被覆材などの二次包装内に静置することを含む。例えば、このような二次包装は、アルミニウム包装またはオーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌ）を含むことができる。二次ＨＤＰＥ容器も使用しても良い。二次包装は、医薬組成物の有効成分への光曝露の量を阻害または減少させる、染色され、顔料により着色され、着色され、または不透明でありに、またはそうでなければ暗色にしても良い。
【００３２】
二次包装は、保護用の一次容器を提供するステップと併せて使用することができ、または標準的な非保護的な一次容器と共に使用しても良い。例えば、該方法は、有効成分としてクレビジピンを含む医薬組成物を、密封した、透明なガラスの一次容器に保存することを含み、それはさらにアルミニウムオーバーシールで被覆される。さらなる例示的な態様において、これらの被覆されたガラス容器は、さらに光曝露を減らすために、ボール紙容器中に包装される。本明細書で記載しているように、任意の数または組み合わせの、保護的なまたは非保護的な、一次および二次容器または包装を使用しても良い。
【００３３】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の安定性を維持する方法も含み、該方法は組成物の製造工程および最終処方におけるエマルション化工程における酸素の量を低減、または酸素を阻害することにより、クレビジピンの酸化経路を減速またはそうでなければ阻害することを含む。
【００３４】
本発明の一態様において、クレビジピンは、４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸とクロロメチル酪酸との反応により製造され、クレビジピンが得られる。この反応は、還流アセトニトリル中のＫＨＣＯ３などの、対応する炭酸水素塩の存在下で随意に達成される。無機塩は濾過により除去することができ、産物はイソプロパノールおよび水の添加、およびそれに続く冷却により結晶化される。産物はまた、蒸発を繰り返しながら、アセトニトリルからエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールと水の混合物へと溶媒を交換することによっても結晶化される。産物のさらなる精製において、結晶は水とエタノールまたはイソプロパノールとの混合物で洗浄される。産物は、イソプロパノール還流に溶解し、冷却により結晶化し、濾過により単離し、最後に水とイソプロパノールの混合物で洗浄することができる。クレビジピンの製造工程のより詳細な説明は、全体の開示が本明細書に参照により包含される米国特許第６３５０８７７号に見出すことができる。
【００３５】
クレビジピンは典型的には静脈内投与に適した液体エマルションの剤形にされる。脂質エマルションは、非経口栄養として、約３０年間広範囲にわたって使用され、近年プロポフォール（ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ）：登録商標）およびジアゼパムなどの不溶性薬剤の薬物担体として使用されてきた。不溶性の薬を供給する能力とは別に、エマルションはまた、加水分解劣化しやすい、クレビジピンのような薬剤に適した剤形である。エマルションはまた、静脈内注射時に使用される樹脂投与セットへの薬の付着を防止し、注入の際の局所毒性を減らすことが報告されている。
【００３６】
典型的には、静脈内投与用として、約２０％大豆油エマルション中に、１ｍｌあたり０．５ｍｇのクレビジピンを含んでも良い。他の成分は、グリセリン、精製卵黄リン脂質、およびｐＨ調製のための水酸化ナトリウムを含んでも良い。通常、注入用の水は、約７４℃〜約７８℃で、混合タンクに注入される。グリセリンを加えた後、油相を加える前に水相を約６０℃〜約７０℃に冷却する。油相に対して、大豆油を溶解槽に注入し、混合および約７０℃〜約８２℃に加熱する。その後大豆油混合物にクレビジピンを混合し、約７８℃〜約８２℃に加熱する。その後、卵黄リン脂質を混合物に添加する。水相および油相を混合してエマルションを形成し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで、ｐＨ約６〜約８．８に調節する。エマルションはその後、約５００〜約８０００ｐｓｉの圧力、および約５０〜約５５℃の温度で均質化して、微粒子化される。サンプルは濾過後、５０ｍｌまたは１００ｍｌの瓶に注入され、シリコン処理されたゴム栓で栓をした後、アルミニウム密封シールで圧着密封した。クレビジピンの剤形についてのさらなる情報は、全体の開示が本明細書に参照により包含される米国特許第５７３９１５２号に見出すことができる。
【００３７】
本発明の態様に従い、上記の方法は、製造工程および保存工程のいずれか一方またはその両方において酸素を除去することを含んでも良い。例えば、これは酸素を窒素のような不活性ガスに置換することで達成することができる。エマルション化工程においても同じことが達成でき、成分が窒素などの不活性ガスで被覆される該工程を通じて、酸化化合物を最小限におよび／または置換する。
【００３８】
本発明の一態様では、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物を安定化する上記の方法は、約２℃〜８℃で保存した場合、少なくとも３６月の保存可能期間を組成物に提供する。冷蔵条件から出されて、ほぼ室温（１５℃〜３０℃）に置いた場合、組成物は少なくともさらに２月までは安定である。
【００３９】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプル中のＨ３２４／７８のレベルを同定および定量する方法をも含む。一態様において、有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプル中のＨ３２４／７８を検出する方法は、クレビジピン分解経路に見出される分解物または不純物の基となる、個々の化合物を単離するステップを含む。これは、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプルは、少量がカラムに添加され、溶出物の解析結果は、Ｈ３２４／７８などの分解物を示すピークの単離および同定を明示し得る。当業者によって理解することができるように、任意のＨＰＬＣ法の最適化は、クレビジピンの分解における様々な不純物間のピークの、最適な分離をもたらすために実施することができる。このような検出の例は図２に見ることができ、ここでクレビジピンのエマルション試料中の様々な分解物の検出は、ＨＰＬＣによって行われた。当業者に理解されるように、核磁気共鳴分光法、または他の分光学的技術等の、他の検出の方法も使用することができる。
【００４０】
これらのＨ３２４／７８を検出する方法に基づき、検出の下方限界、またはＨ３２４／７８の最低検出レベルは、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の約０．０１％であり得る。或いは、Ｈ３２４／７８の下方検出限界は、クレビジピンのＨ３２４／７８に対する比として示され、クレビジピンのＨ３２４／７８に対するＨＰＬＣピーク面積の比は、１００００：１まで高くあっても良い。しかしながら、当然のことながら、他の検出方法を使用しても良いため、これらの他の方法はＨ３２４／７８または任意の他の分解物もしくは不純物の検出を、より低い下方限界を可能にする。
【００４１】
本発明は、有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に許容される任意の塩を含む医薬組成物をさらに含み、該医薬組成物は酸化分解を最小限にするために、保存または調製される。
【００４２】
本発明は、有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に許容される任意の塩を含む医薬組成物をさらに含み、Ｈ３２４／７８の含量は、重量基準で、０．２％以下である。例えば、このような医薬組成物は、クレビジピンを約９０〜９９．９９％の間で含み、かつＨ３２４／７８を、クレビジピンに対する重量基準で約０．０１〜０．２％の間で含む。これらの組成物は、本明細書に記載される様々な含量の他の分解物だけでなく、当業者に既知の賦形剤をさらに含んでもよく、任意の適応症の治療に用いるのに十分かつ効果的なままであるならば、本明細書で記載されている様々な含量の分解物をさらに含んでも良い。本発明の医薬組成物のさらにより特定の態様において、クレビジピンの含量は約９０％〜約１１０％である。該Ｈ３２４／７８の含量は、例えば、重量基準で、約０．２％以下であり、好ましくは約０．１％以下であり、より好ましくは約０．０５％以下である。
【００４３】
本発明の他の態様において、医薬組成物は有効成分としてのクレビジピンおよびＨ３２４／７８を含み、クレビジピンのＨ３２４／７８に対するＨＰＬＣピーク面積の比は、約５００：１〜約１００００：１の間である。本発明の医薬組成物のより特定の態様において、該クレビジピンのＨ３２４／７８に対する比は、約１０００：１、および約２０００：１であることができる。上記で示したように、これらの組成物は、当業者に既知の賦形剤を、本明細書に記載される様々な含量の他の分解物と共にさらに含んでもよく、任意の適応症の治療に用いるのに十分かつ効果的なままであるならば、本明細書で記載されている様々な含量の分解物をさらに含んでも良い。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例に示すように、光に曝露されている状態でクレビジピンの分解を最小限にする能力について評価するために、不純物レベルを評価して、様々な包装材料内に入れられたクレビジピンエマルションの安定性を特定した。
【００４５】
本明細書に記載されているように、本発明の様々な医薬組成物は、疾患または状態を治療または予防するために用いても良い。本明細書で使用されているように、疾患または状態は、選択性カルシウムチャンネル阻害剤によって治療または予防され得る疾患または状態に言及する。このような疾患または状態の例としては、原発性高血圧症、二次性高血圧症、急性高血圧症、慢性高血圧症、高血圧、胸痛（狭心症）、偏頭痛、脳動脈瘤合併症、不規則な拍動（不整脈）、およびレイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）などの高血圧症を含むが、これらに限定されない。組成物は、エマルションの剤形にすることができ、かつ注射によって静脈投与される。
【００４６】
［実施例１］
最初の試験において、０．５ｍｇ／ｍｌのクレビジピンエマルションは、１００ｍｌのＩＩ型ボトルに梱包された後、黒色臭化ブチル栓で密封した。
【００４７】
【表１】
2015098472.tif 000006
【００４８】
表１に示すように、これらの試料は４つの等価な群に設定され、試料１−４と同定した。試料１は、対照として扱い、光に曝露しないものとした。試料２は、箔で覆い、光に曝露するものとした。試料３は、ボトルに入れたクレビジピンエマルションであり、光に曝露するものとした。試料４は、個々の平坦な白いボール容器からなる二次包装に梱包された、ボトルに入れられたクレビジピンエマルションであり、光に曝露するものとした。
【００４９】
２５±２℃／６０％±５％ＲＨに保ち、かつ冷白色蛍光灯および近紫外線光灯を取り付けた光チャンバー内で、試料２〜４を光に曝露した。この曝露は、全体照度約１．３２×１０６ルクス時、および積分近紫外線エネルギー（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｎｅａｒ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｅｎｅｒｇｙ）約２００ワット時／平方メートルで提供された。適切な試料群への光の曝露後、全ての試料をＨＰＬＣで分析した。試料２および３中のＨＰＬＣによる様々な分解物の検出の例を、図２に例示する。
【００５０】
表２に示すように、試料１、２および４の分解物レベル約０．１％と比較した場合、試料３中ではＨ３２４／７８分解ピークが増加し、分解物が約０．３％となった。
【００５１】
【表２】
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【００５２】
［実施例２］
第２の光安定性の試験において、２つの群の２０個の０．５ｍｇ／ｍｌのクレビジピンエマルションが、５０ｍｌのＩ型ボトルに梱包された後、黒色臭化ブチル栓で密封された。
【００５３】
【表３】
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【００５４】
表３に示すように、これらの試料は４つの等価な群に設定され、試料１−４とされた。試料１は、対照として扱い、光に曝露しないものとした。試料２は、アルミニウム箔で覆い、光に曝露するものとした。試料３は、ボトルに入れたクレビジピンエマルションであり、光に曝露するものとした。試料４は、個々の平坦な白いボール紙を含む二次包装に包含された、ボトルに入れたクレビジピンエマルションであり、光に曝露した。
【００５５】
２５±２℃／４０％±５％ＲＨに保ち、かつ冷却白色蛍光灯および近紫外線光灯を取り付けた光チャンバー内で、試料２〜４を光に曝露した。試料２−４は、２および４日間の中程度の曝露期間に加えて、７日間光に曝露した。全照光強度は、２、４および７日目で、それぞれ３８０，０００、７５０，０００および１，３２０，０００と算出された。積分近紫外線エネルギーは、約２００ワット時／平方メートルと算出された。表３に従う曝露後に、全ての試料はＨＰＬＣで解析された。同様の試験は、両方の群のクレビジピンエマルション試料について行った。
【００５６】
表４および５に示すように、試料２および４中のクレビジピンの力価レベル、および不純物の含量は、７日間でも、両方の群で比較的変化していなかった。試料３において、クレビジピンの力価レベル、およびＨ３２４／７８を除く不純物の含量は、７日目においても、両方の群で比較的変化していなかった。第１群において、Ｈ３２４／７８のレベルは増加し、かつ４日間の光曝露後において０．２％を超えた。しかしながら、Ｈ３２４／７８のレベルは、４日目以後、７日目まで比較的変化しなかった。第２群において、Ｈ３２４／７８のレベルは増加したが、７日間を通じて０．２％を超えなかった。
【００５７】
【表４】
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【００５８】
【表５】
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【００５９】
上記の試験に示すように、クレビジピンエマルションサンプルを光に曝露した場合、Ｈ３２４／７８のレベルが増加した。また、第２の試験で示すように、試料３において新たな分解産物が発見された。これは、まず２日間の光曝露後に約０．１％であり、７日目の光曝露後に第１群および第２群のそれぞれで、０．３５％および０．３８％に増加していることが見出された。新たな分解物の増加は、クレビジピンの脱エステル化アナログであるＨ１５２／８１の減少に付随して起こっていた。したがって、新たな分解物は、ジヒドロピリジンＨ１５２／８１の酸化によってもたらされるピリジンアナログである、Ｈ１５２／６６だと考えられる。図１に示した分解経路を再び参照すると、Ｈ１５２／６６は、Ｈ３２４／７８の塩基性加水分解によっても別途調製される。光曝露後、全ての試料は、本明細書中で記載または参照として包含されている任意の事項を治療するための、クレビジピンの所望の、そうでなければ必要な力価を維持していた。
【００６０】
新たな分解物の構造が、事実Ｈ１５２／６６であったことを示すために、Ｈ３２４／７８サンプルを水酸化ナトリウムによって加水分解した。Ｈ３２４／７８分解サンプルは、ＨＰＬＣで解析され、第２の試験の新たな分解物についてのＨＰＬＣプロファイルと比較した。Ｈ３２４／７８、その加水分解物、および新たな分解物のＨＰＬＣクロマトグラムの重ね合わせを、図３に示す。図３に示すように、新たな分解物は、Ｈ３２４／７８の塩基加水分解産物と同じ保持時間で溶出するため、新たな分解産物はＨ１５２／６６であると確認された。
【００６１】
本発明における典型的なＨＰＬＣ法を、実施例３および４に示す。
実施例１：ＨＰＬＣ操作
クレビジピンアッセイおよび関連する物質は、安定性指示法により、各時点で試験した。
この方法は、波長２００ｎｍにおけるピーク検出による、アイソクラティック順相ＨＰＬＣ法である。
カラム温度：３５〜４０℃
注入体積：２０μｌ
流速：１．０ｍｌ／分
実行時間：約２５分
ヘプタン：エタノール（９０：１０）移動相が採用され、物質２４を除くクレビジピンおよび分解産物のアッセイに使用した。
１．０ｍｌ／分で４時間、カラムとクレビジピン移動相で調整する。
新しいカラムは、０．２ｍｌ／分で一晩調整すべきである。
分解産物が溶出したら、カラムは濾過したエタノールで１．０ｍｌ／分、約２時間洗浄後、平衡状態にすることができる。
カラムの例：ＰＶＡシリカカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５ミクロン  ＰＶ１２ｓ０５１５４６ＷＴ、またはその等価物。
【００６２】
実施例２：ＨＰＬＣ操作（物質２４）
この方法は、波長２００ｎｍにおけるピーク検出による、アイソクラティック順相ＨＰＬＣ法である。
カラム温度：３５〜４０℃
注入体積：２０μｌ〜１００μｌ
実行時間：約６０分
ヘプタン：エタノール（９５：５）移動相が、物質２４のアッセイに採用される。
カラムを、ブランク注入ベースラインが安定になるまで、ヘプタン：エタノール（９５：５）移動相を１．０ｍｌ／分で流して調整する。
新しいカラムは、０．２ｍｌ／分で一晩調整すべきである。
カラムの例：ＰＶＡシリカカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５ミクロン  ＰＶ１２ｓ０５１５４６ＷＴ、またはその等価物。
流速：１．０ｍｌ／分
【００６３】
特定の分解物の標準が利用可能である場合、不純物の定量は、標準曲線の構築または比較応答係数（ＲＲＦ）の計算などの、当技術分野で知られている標準操作によって達成される。標準が利用できない場合、クレビジピンに対する不純物の曲線下の面積の比は、以前計算されたＲＲＦと仮定して用いることができ、またはＲＲＦが未知の場合、１．０のＲＲＦが、不純物の割合を計算するのに使用される。
【００６４】
全ピーク面積に基づく不純物のパーセントの計算：
（不純物ピーク面積（１００））／（分解産物の全ピーク面積＋Ｈ３２４／３８ピーク面積（クレビジピンピーク面積））
Ｈ１６８／７９を不純物の例とした、全ピーク面積に基づく不純物のパーセントの計算：
（Ｈ３２４／７８ピーク面積（１００））／（分解産物の全ピーク面積＋Ｈ３２４／３８ピーク面積（クレビジピンピーク面積））
【００６５】
当業者は、本発明の多くの改良および変更が、本発明の精神と範囲を逸脱することなく実施することができることを認識する。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲で提供される本発明の改良および変更を対象とすることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年2月17日(2015.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エマルションの安定な医薬製剤であって、
ａ）クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩
ｂ）油相
ｃ）乳化剤、および
ｄ）水または緩衝液
を含み、
前記クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩、油相、乳化剤、および水または緩衝液は、エマルションの製造工程において不活性ガスで覆われており、
前記医薬製剤は、２℃〜８℃で保存した場合に、少なくとも３６ヶ月〜３８ヶ月の保存寿命を有し、
前記医薬製剤は、製造中および保存中において、光曝露および酸素曝露が最小限にされる、
医薬製剤。
【請求項２】
前記不活性ガスは窒素である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤は、遮光容器内に保存される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記容器は二次包装によって少なくとも部分的に覆われている、請求項３に記載の医薬製剤。
【外国語明細書】
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