(57)【要約】【課題】安定なピラジン−２，５−ジプロピオン酸誘導体の提供。【解決手段】ピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノアルキルエステル及びその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（式１）
【化１】
2015182981.tif 000004
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１６のアルキル基を示す）
で表されるピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル。
【請求項２】
Ｒ1がイソプロピル基である、請求項１に記載のピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル。
【請求項３】
ピラジン−２，５−ジプロピオン酸又はその反応性誘導体と式（２）
Ｒ2ＯＨ      （２）
（式中、Ｒ2は、炭素数１〜１６のアルキル基を示す）
で表されるアルコールとを反応させることを特徴とする、請求項１に記載のピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノレブリン酸の製造方法は、化学合成法と微生物発酵法に大別される。微生物発酵法においては、微生物触媒として、嫌気性菌、藻類、光合成細菌、各種遺伝子組み換え菌などを使用する方法が報告されている。特に、光合成細菌ロドバクター属の微生物を未知いた発酵法が代表的である（特許文献１）。
【０００３】
５−アミノレブリン酸の微生物発酵法にて製造においては、副生成物として５−アミノレブリン酸の二量体であるピラジン−２，５−ジプロピオン酸（以下、「ＰＤＰＡ」とも言う）が生成することが分かっている。また、５−アミノレブリン酸塩酸塩は、悪性神経膠腫の腫瘍組織と正常組織とを識別するための診断薬として使用されており、当該診断薬においてもＰＤＰＡが夾雑物として示されている。
【０００４】
一方、ジカルボン酸はポリマー原料として汎用的に使用される材料であり、特にテレフタル酸は工業的に使用され、エチレングリコールとの反応により、ポリエチレンテレフタレートが大規模に製造されている。かようにＰＤＰＡもポリマー原料として応用できる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−４２０８３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ＰＤＰＡはジカルボン酸であることから分子内脱水反応が進行する可能性があることから長期安定性に課題があり、その利用にあたっては問題があった。
従って、容易にＰＤＰＡに変換し得る、より安定なＰＤＰＡ誘導体が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、ＰＤＰＡのより安定な誘導体を求めて検討した結果、ＰＤＰＡにアルコールを反応させて得られるＰＤＰＡのモノエステルが長期安定であり、かつ容易にＰＤＰＡに変換できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔３〕を提供するものである。
【０００９】
〔１〕（式１）
【００１０】
【化１】
2015182981.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１６のアルキル基を示す）
で表されるピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル。
〔２〕Ｒ1がイソプロピル基である、〔１〕に記載のピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル。
〔３〕ピラジン−２，５−ジプロピオン酸又はその反応性誘導体と式（２）
Ｒ2ＯＨ      （２）
（式中、Ｒ2は、炭素数１〜１６のアルキル基を示す）
で表されるアルコールを反応させることを特徴とする、〔１〕に記載のピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステルの製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
ピラジン−２，５−ジプロピオン酸モノエステル（１）は、通常の保存条件では安定であり、かつ容易にＰＤＰＡに変換できることから、用時ＰＤＰＡの製造に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明実施例１の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果である。
【図２】本発明実施例１の１３Ｃ−ＮＭＲ測定結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のＰＤＰＡモノエステルは、次の式（１）で表される化合物である。
【００１５】
【化２】
2015182981.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１８のアルキル基を示す）
【００１７】
Ｒ1で示される炭素数１〜１８のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、３−メチルヘプチル基、ｎ−ノニル基、イソノニル基、１−メチルオクチル基、エチルヘプチル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、ｎ−ウンデシル基、１，１−ジメチルノニル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられる。
【００１８】
これらのアルキル基のうち、炭素数１〜７のアルキル基が好ましい。炭素数１〜７のより好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基が挙げられる。
これらのアルキル基のうち、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、イソプロピル基がさらに好ましい。
【００１９】
本発明のＰＤＰＡモノエステル（１）は、例えばＰＤＰＡ又はその反応性誘導体とＲ1ＯＨ（Ｒ1は前記と同じ）で表されるアルコールとを反応させることにより製造することができる。
【００２０】
ＰＤＰＡの反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物等が挙げられる。かかる反応性誘導体は、原料として単離したものを用いてもよいが、単離することなく反応混合液として用いることもできる。
また、ＰＤＰＡを直接用いる場合には、ジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下に反応を行うことができる。
【００２１】
また、用いることができるアルコールの具体例としては、炭素数が１〜１８のアルコール、具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、１−ドデカノール、トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール、ヘキサデカノール等の直鎖状のアルキルアルコールをはじめ、これらの異性体である２−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール等の分岐アルキルアルコールを用いることができる。
【００２２】
反応は、ＰＤＰＡとアルコールに約０〜１００℃、常圧下で縮合剤、例えば塩化チオニルを滴下することにより行なわれる。ここで、塩化チオニルは、ＰＤＰＡを酸クロリドとするためのものであり、この目的からは塩化チオニルに代えて三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル、塩化オキザリル等も用いることができる。また、ＰＤＰＡと塩化チオニルとを反応させ、酸クロリドを合成した後にアルコールと反応させてもよい。
【００２３】
原料としてＰＤＰＡを用いるため、ジエステル化反応の進行が懸念されるが、一般的な手法を用いて抑制することができる。具体的には、塩化チオニルの低濃度化や反応温度の低温化などである。
【００２４】
次いで、反応の停止は、加熱している場合は加熱を止め、冷却している場合は冷却を止め、液液抽出（溶媒抽出）によって、生成物を回収すればよい。また、必要に応じ、クロマトグラフィーや再結晶などの汎用的手法によって、精製してもよい。
【００２５】
本発明のＰＤＰＡモノエステルは、汎用的な酸加水分解や塩基加水分解反応により、保護基を脱離させることにより、ＰＤＰＡとすることができる。
【実施例】
【００２６】
（製造例１）ＰＤＰＡの製造
５−アミノレブリン酸塩酸塩３５０ｇをイオン交換水３．５Ｌに溶解した。これを攪拌しながら５ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬを加えて溶液のｐＨを７．０に合わせた。この溶液を強くバブリングしながら１晩攪拌した。
翌日、溶液に５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を７６０ｍＬ加えてｐＨを１．０にし、生成した沈殿物をろ過後回収し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８７５ｍＬで洗浄した。この固体を風乾後、固体１０１ｇを得た。この固体を純水８００ｍＬ中に入れ１時間懸濁攪拌した。吸引ろ過で固体を回収し、純水で洗浄した後、アセトン８Ｌで洗浄した。室温にて減圧乾燥し、ＰＤＰＡ５８．７ｇを得た。
【００２７】
（製造例２）ＰＤＰＡ−ｍｏｎｏ−ｉＰｒ結晶の製造
製造例１で得られたＰＤＰＡ１０ｇを用いて、イソプロピルアルコール２００ｍＬに溶解した。これにクロロホルム１０ｍＬと塩化チオニル５．３ｇの混合溶液を加え、６０℃で約４０分攪拌し、溶解するのを確認した。その後加熱を停止し、純水４００ｍＬとジイソプロピルエーテル２００ｍＬを加えて攪拌し、分液ロートで水層を除去した。その後、再度純水２００ｍＬを加えて攪拌し、分液ロートで水層を除去した。その後飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて攪拌し、分液ロートで水層を除去した。その後、塩化ナトリウム２ｇを加えて室温下で１６時間攪拌し、ろ過して塩化ナトリウムを除去した後濃縮乾固した。これをヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開溶媒を用いて遠心クロマトで精留し、濃縮乾固したものを１．９９ｇ回収した。ＰＤＰＡモノイソプロピルエステルの1Ｈ−ＮＭＲを図１に、13Ｃ−ＮＭＲを図２に示す。得られたＰＤＰＡモノイソプロピルエステルは、通常の室温下で保存しても安定であった。
【図１】
2015182981.tif 000005
【図２】
2015182981.tif 000006