(57)【要約】      （修正有）【課題】腎線維化等の臓器線維化を効果的に抑制（予防）できる臓器線維化抑制剤の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）等で表される化合物。2015189670.tif 000122［Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくはＣ１〜７のアルキル基等；Ｒ２はインドールの４，５，６及び／又は７位に置換するＨ、Ｃ１〜４のアルキル基等から選択；Ｒ３はＯＨ等から選ばれる基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）；
【化１】
2015189670.tif 000107
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｒ２はインドールの４，５，６及び／又は７位に置換する水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素、塩素からなる群から選択され、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、一般式（II）；
【化２】
2015189670.tif 000108
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
【化３】
2015189670.tif 000109
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及びに５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、臓器線維化抑制剤。
【請求項２】
臓器が腎臓であることを特徴とする請求項１に記載の臓器線維化抑制剤。
【請求項３】
化合物が、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３−１）、（Ｉ−３−２）、（Ｉ−３−３）、（Ｉ−３−４）、（III−１−１）、（III−１−２）、（III−１−３）、（III−１−４）、（III−２−１）、又は（III−２−２）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の臓器線維化抑制剤。
式（Ｉ−１）；
【化４】
2015189670.tif 000110
式（Ｉ−２）；
【化５】
2015189670.tif 000111
式（Ｉ−３−１）；
【化６】
2015189670.tif 000112
式（Ｉ−３−２）；
【化７】
2015189670.tif 000113
式（Ｉ−３−３）；
【化８】
2015189670.tif 000114
式（Ｉ−３−４）；
【化９】
2015189670.tif 000115
式（III−１−１）；
【化１０】
2015189670.tif 000116
式（III−１−２）；
【化１１】
2015189670.tif 000117
式（III−１−３）；
【化１２】
2015189670.tif 000118
式（III−１−４）；
【化１３】
2015189670.tif 000119
式（III−２−１）；
【化１４】
2015189670.tif 000120
式（III−２−２）；
【化１５】
2015189670.tif 000121
【請求項４】
化合物が、式（III−１−１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項３に記載の臓器線維化抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臓器線維化を抑制するための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓は、排泄・再吸収を通して体液成分の濃度を調節することで生体の恒常性を保つとともに、活性型ビタミンＤ、エリスロポエチン、レニンなどの生理活性物質を産生・分泌する内分泌器官としての機能も持つ極めて重要な臓器である。このような重要な役割を担う腎臓の機能が障害を受けると、種々の病態が引き起こされ、多種多様の腎疾患が生じる。これら腎疾患の中には、糖尿病や肥満や脂質代謝異常と密接に関連した腎症も含まれ、特に、糖尿病を原疾患とする糖尿病性腎症は、腎症診断後は糖尿病のコントロールを厳密に行っても進展阻止が困難で、しかも腎不全に陥るケースが多く、また患者数も少なくない。
【０００３】
腎臓が何らかの原因によってその機能が低下したり、障害を受けたときに、コラーゲン等の線維性が腎臓に蓄積すること（腎線維化）が知られている。腎疾患はその症状により、慢性腎不全、急性腎不全、及びネフローゼ症候群に大別されるが、全ての腎疾患は腎線維化を伴い、最終的には末期腎不全に到る。特に慢性的な腎機能の低下は、腎線維化の進行と深くかかわっており、腎線維化の進行抑制が慢性腎不全の進行抑制につながると考えられている。
【０００４】
腎線維化を伴う疾患の患者数は年々増加するにも関わらず、根本的な治療法が見いだされていない。腎硬化症をはじめ腎線維化の進行と血圧の間には密接な関連があり、現在は初期にはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ＡＲＢ）等により全身の血圧を下げ、糸球体高血圧を是正する保存治療が行われている。また血管収縮因子を減少させると同時に血管拡張因子を増加させるバソペプチダーゼ阻害薬の使用も知られている（特許文献１）。
【０００５】
近年、ＴＧＦβ１（Transforming Growth Factor-β1）が、腎線維化の誘導因子として中心的な役割を果たすことが報告され（非特許文献１）、タクロリムス等のＴＧＦβ１阻害剤を用いて腎障害を抑制すること（特許文献２）や、ＴＧＦβのシグナル伝達経路を阻害するリガンドを用いて腎線維化を抑制すること（特許文献３）が報告されているが、臨床応用にはまだまだほど遠いのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００５−５３３８１５号公報
【特許文献２】特表２００２−５１６２８７号公報
【特許文献３】特開２００８−１７４４６３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】N Engl J Med 1994;331:1286-1292
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、腎線維化等の臓器線維化を効果的に抑制（予防）できる臓器線維化抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＴＮＦα（tumor necrosis factor-α）によるエリスロポエチン産生抑制の解除効果を有する化合物を見いだしている（ＰＣＴ／ＪＰ２０１３／００６９１６）。上記課題を解決すべく鋭意研究を続ける中で、炎症性サイトカインが腎線維化と関連している点に着目し、ＴＮＦαの作用を抑制する効果を有する化合物が腎線維化を抑制できる可能性ついて検討した。その結果、ＴＮＦαの作用を抑制する効果を有する化合物（実施例で後述する化合物＃３５）は、優れた腎線維化の抑制作用や、腎線維化の進行過程における炎症の抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、（１）以下の一般式（Ｉ）；
【００１１】
【化１】
2015189670.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｒ２はインドールの４，５，６及び／又は７位に置換する水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素、塩素からなる群から選択され、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
一般式（II）の化合物；
【００１３】
【化２】
2015189670.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
【００１５】
【化３】
2015189670.tif 000004
【００１６】
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及びに５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、臓器線維化抑制剤に関する。
【００１７】
また本発明は、（２）臓器が腎臓であることを特徴とする上記（１）に記載の臓器線維化抑制剤や、（３）化合物が、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３−１）、（Ｉ−３−２）、（Ｉ−３−３）、（Ｉ−３−４）、（III−１−１）、（III−１−２）、（III−１−３）、（III−１−４）、（III−２−１）、又は（III−２−２）で表される化合物（それぞれ実施例で後述する化合物＃５、２１、２２、２３、２４、２５、３５、３６、３７、３８、３３、及び３４）若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の臓器線維化抑制剤に関する。
式（Ｉ−１）；
【００１８】
式（Ｉ−１）（実施例で後述する化合物＃５）；
【化４】
2015189670.tif 000005
式（Ｉ−２）（実施例で後述する化合物＃２１）；
【化５】
2015189670.tif 000006
式（Ｉ−３−１）（実施例で後述する化合物＃２２）；
【化６】
2015189670.tif 000007
式（Ｉ−３−２）（実施例で後述する化合物＃２３）；
【化７】
2015189670.tif 000008
式（Ｉ−３−３）（実施例で後述する化合物＃２４）；
【化８】
2015189670.tif 000009
式（Ｉ−３−４）（実施例で後述する化合物＃２５）；
【化９】
2015189670.tif 000010
式（III−１−１）（実施例で後述する化合物＃３５）；
【化１０】
2015189670.tif 000011
式（III−１−２）（実施例で後述する化合物＃３６）；
【化１１】
2015189670.tif 000012
式（III−１−３）（実施例で後述する化合物＃３７）；
【化１２】
2015189670.tif 000013
式（III−１−４）（実施例で後述する化合物＃３８）；
【化１３】
2015189670.tif 000014
式（III−２−１）（実施例で後述する化合物＃３３）；
【化１４】
2015189670.tif 000015
式（III−２−２）（実施例で後述する化合物＃３４）；
【化１５】
2015189670.tif 000016
【００１９】
また本発明は、（４）化合物が、式（III−１−１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする上記（３）に記載の臓器線維化抑制剤に関する。
【００２０】
また本発明の実施の他の形態として、上記本発明の臓器線維化抑制剤を、臓器線維化の抑制を必要とする患者に投与することにより、臓器線維化に起因する、或いは臓器線維化に伴う臓器機能低下、臓器障害、臓器における炎症などの疾患を治療する方法や、臓器線維化抑制剤として使用するための本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、上記本発明の臓器線維化抑制剤を製造するための本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の臓器線維化抑制剤によると、効果的に腎線維化等の臓器線維化を抑制（予防）することができるため、急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎、ネフローゼ、糖尿病性腎症、腹膜線維症などの、腎線維化に起因する、或いは腎線維化に伴う腎機能障害（腎線維化疾患）や、かかる腎線維化疾患に伴う腎炎（急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等）の他、脳線維化疾患（多発性硬化症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆等）、肺線維化疾患（肺線維症、肺嚢胞線維症等）、肝臓線維化疾患（肝炎、肝硬変等）、心臓線維化疾患（心筋梗塞、心不全、心筋症等）、腸線維化疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、膵臓線維化疾患（膵嚢胞線維症、急性・慢性膵炎等）、骨線維化疾患（原発性骨髄線維症、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症等）、皮膚線維化疾患（強皮症、アトピー等）などの臓器線維化疾患を予防又は改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】エリスロポエチン産生ヒト肝細胞株Ｈｅｐ３Ｂにおいて、本発明の化合物＃２１〜２５、及び３３〜３８がＴＮＦαによるエリスロポエチン産生抑制を解除することを示す図である。
【図２】Ｌ９２９細胞において、本発明の化合物＃５、２１、及び３５がＴＮＦαによるアポトーシス誘導促進効果を抑制することを示す図である。縦軸は、「ＡｃＤ」の結果（生細胞の割合）を１とした場合の相対比で示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝８］）。図中「＊」は、「ＤＭＳＯ」の結果に対してDunnett検定により統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図３】本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織を、３種類の染色法（エラスチカ・マッソン染色［ＥＭ］法、ヘマトキシリン・エオジン染色［ＨＥ］法、及びシリウスレッド［Sirius red］染色法）を用いて解析した結果を示す図である。
【図４】本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における線維化マーカー（αＳＭＡ）及び炎症マーカー（Ｆ４/８０）の発現を、ＤＡＢ染色法を用いて解析した結果を示す図である。
【図５】本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）のｍＲＮＡの発現を、定量ＰＣＲ法を用いて解析した結果を示す図である。縦軸には、ｍＲＮＡの相対発現レベルを示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝４〜６］）。図中「＊」は、各群間でDunnett検定により統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図６】本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における４種類の炎症マーカー（ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｆ４／８０、及びＭＣＰ−１）のｍＲＮＡの発現を、定量ＰＣＲ法を用いて解析した結果を示す図である。縦軸には、ｍＲＮＡの相対発現レベルを示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝４〜６］）。図中「＊」は、各群間でDunnett検定により統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の臓器線維化抑制剤は、臓器が何らかの原因によってその機能が低下したり、障害を受けたときに、コラーゲン等の線維性が臓器に蓄積すること（臓器線維化）を抑制又は予防する作用を有し、ここで臓器としては、脳、肺、肝臓、腎臓、心臓、腸（大腸、小腸、結腸等）、膵臓、骨（骨髄）、皮膚等を挙げることができ、これらの中でも腎臓を好適に例示することができる。
【００２４】
本発明の臓器線維化抑制剤としては、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有するものであれば特に制限されるものではなく、本件化合物群に含まれる化合物の詳細な説明は以下に示す。
【００２５】
本発明の一態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、ベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基である。かかるベンゾイルメチル基のベンゼン環は、置換されていてもよく、置換されたものとしては、ベンゼン環上に１〜５の炭素数１〜７のアルキル基、１〜５の炭素数１〜７のアルコキシル基、１〜５のフッ素原子、又は１〜５の塩素原子、若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子を合わせて１〜５有するベンゾイルメチル基等を挙げることができる。ここで、炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基等を挙げることができる。
【００２６】
上記炭素数１〜７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。
【００２７】
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基である。非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基及びこれらのフッ素化体を挙げることができ、好ましくは１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基であり、より好ましくは２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、及び４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、最も好ましくは４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基である。
【００２８】
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンであり、前記フェニル基はさらに１又は２以上のフェニル基で置換されていてもよい。フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンとは、ベンジル基、２−フェネチル基、シクロペンチルメチル基又は２−シクロペンチルエチル基である。１又は２以上のフェニル基が置換したベンジル基又は２−フェネチル基としては、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、３，５−ジフェニルベンジル基、２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチル基、及び２−（３，５−ジフェニルフェニル）−エチル基を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）におけるＲ１としては、２−フェネエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基及び２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基を好適に例示することができる。
【００２９】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ２は、インドール骨格の４，５，６，７位に置換していてもよい基であり、それぞれの置換位置に一つ又は複数置換していてもよい。Ｒ２としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素、塩素を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができ、炭素数１〜７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができ、好ましくは水素、エトキシ基、フッ素、塩素である。
【００３０】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が４−ジフルオロベンゾイルメチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃４を表し、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２１を表し、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が２−シクロペンチルエチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２４を表す。これら化合物の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃２、４、５、及び２０や、実施例で後述する化合物＃１７〜１９や、実施例で後述する化合物＃２２及び２３や、実施例で後述する化合物＃２５を挙げることができる。
【００３２】
上記一般式（II）におけるＸは、炭素数４〜６の直鎖のアルキレン基、即ちブチレン−（ＣＨ２）４−、ペンチレン−（ＣＨ２）５−、ヘキシレン−（ＣＨ２）６−、又は炭素数４のエーテル基であり、炭素数４のエーテル基としては、メチレン−Ｏ−プロピレン基、エチレン−Ｏ−エチレン基、プロピレン−Ｏ−メチレン基を挙げることができ、ブチレン、ヘキシレン及びエチレン−Ｏ−エチレン基が好ましい。
【００３３】
上記一般式（II）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
【００３４】
上記一般式（II）におけるＸがブチレンであり、Ｒ６が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（II）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃１５を表す。化合物＃１５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃１３や、実施例で後述する化合物＃１４を挙げることができる。
【００３５】
上記一般式（III）におけるＲ７は、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基である。鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン間は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及び３，５−ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５−ジメトキシベンジル基である。
【００３６】
上記一般式（III）においてＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
【００３７】
上記一般式（III）におけるＡがインドールであり、Ｒ７が３，５−ジメトキシベンジル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６〜３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
【００３８】
本件化合物群から選択される化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
【００３９】
本件化合物群における医薬的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
【００４０】
本件化合物群から選択される化合物の合成方法は、以下に例示することができるが、これらの方法に限られず、一般的に知られている合成法を用いることができる。また、以下に示す化合物は、シグマ−アルドリッチ社、東京化成工業、和光純薬、関東化学等から入手することができる。また、反応溶媒、反応温度に関して、特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。反応は、通常、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。保護基は、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることできる。
【００４１】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、置換若しくは非置換のベンゼンと置換若しくは非置換のインドールを出発物質として合成することができる。まず、置換若しくは非置換のベンゼンと無水マレイン酸とを、フリーデル−クラフツ反応を用いて、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸を合成する。このフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが用いられる。反応溶媒としては、塩素系の溶媒が好ましいが、出発物質の置換若しくは非置換のベンゼンを溶媒として用いることもできる。こうして得られた４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸と置換若しくは非置換のインドールとをマイケル反応させることにより、インドール酢酸のα位に置換若しくは非置換のベンゾイルオキシ基が置換した化合物を得て、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を構築することができる。このマイケル反応において、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸のカルボキシル基は保護されていても保護されていなくてもよく、通常は保護する必要はないが、保護する場合、用いられる保護基としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等を挙げることができる。一方、インドールの窒素原子も保護されていても保護されていなくてもよく、保護する場合はベンジル系の保護基が好ましく、アミド系の保護基は反応性を下げてしまうため好ましくない。また、マイケル反応は、反応系を加熱することで進行することもできるし、ルイス酸等の触媒を用いることもできる。一般式（Ｉ）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（Ｉ）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、フルオロベンゼン、無水マレイン酸及びインドールから実施例で後述する化合物＃４を合成することができる。
【００４２】
【化１６】
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【００４３】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法の他の態様としては、アルコールとインドール酢酸の保護体を出発原料として合成する方法を挙げることができる。アルコールの水酸基は、直接若しくは二段階の反応で、ヨウ素又は臭素へと変換することができる。直接変換する方法としては、これらに限られないが、アルコールに、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素（Ｉ２）を作用させてヨウ素（Ｉ・）を置換させる方法、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させて臭素を置換させる方法を挙げることができる。複数工程を経て合成する方法としては、アルコールをメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸エステルに誘導した後に、アルカリ金属のヨウ化物塩又はアルカリ金属の臭化物塩を反応させる方法を挙げることができる。こうして得られたハロゲン体にインドール酢酸の保護体から生じたα位のエノラートを求核反応させることで、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。インドール酢酸の保護基としては、カルボキシル基の保護としてメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等へ誘導化する方法が挙げられる。一方、インドール酢酸のアミン部位は、炭酸アミドとして保護することが好ましく、保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。こうして得られたインドール酢酸の保護体に塩基を作用させることでエノラートへと誘導し、生じたエノラートとハロゲン体とを求核反応させることで、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。この求核反応で用いることのできる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミドなどを挙げることができる。用いる塩基によって、使用できる溶媒は異なるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。また、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加は反応を促進する効果がある。こうして得られた保護体から保護基を除去することで、目的の化合物を得ることができる。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。具体的には、次式に示すように、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃２１が合成できる。
【００４４】
【化１７】
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【００４５】
上述の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法は、一般式（II）で示される化合物を合成するために用いることもできる。すなわち、一般式（II）で示される化合物は、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法において、出発原料として用いられるアルコールやインドール酢酸の保護体の代わりに、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された直鎖のアミノアルコール又は鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールや、α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体を出発原料として用い、同様の方法で合成することができる。直鎖のアミノアルコール及び鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドへの変換は、定法により行うことができるが、通常炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いる。α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体は、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法において、ハロゲン体をヨウ化メチルとしたときに得られる中間体であることは、当業者には容易に理解される。こうして調製した出発原料を用い、一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法と同様の方法で、一般式（II）で示される化合物を合成することができる。具体的には、次式に示すように、４−アミノブタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃１５が合成できる。
【００４６】
【化１８】
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【００４７】
上記一般式（III）で示される化合物は、Ａがインドール又はナフタレンであるときに共通して、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル又はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル及びα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル、又は７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１−ヨードブタンとα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
【００４８】
【化１９】
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【００４９】
同様に、出発物質として３，５−ジメトキシ臭化ベンジルと７−ヒドロキシ−３−インドール酢酸を用いて実施例で後述する化合物＃３５を合成できる。
【００５０】
【化２０】
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【００５１】
本件化合物群に含まれる化合物のうち、炎症性サイトカインの作用を抑制する効果を有する具体的なものとしては、１２種類の化合物（＃５、２１〜２５、及び３３〜３８）を挙げることができ、これらの中でも化合物＃３５を好適に例示することができる。
【００５２】
また、本発明の臓器線維化抑制剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
【００５３】
合成した化合物が臓器線維化抑制効果を有することは、臓器線維化を自然に発症した非ヒト動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、サル、ウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ等）や、公知の方法にしたがって臓器線維化を誘導した非ヒト動物へ化合物を投与し、臓器線維化が抑制されることを公知の分子生物学的手法を用いて解析することにより確認することができ、例えば合成した化合物が腎線維化抑制効果を有することを確認する方法としては、マウスの片側又は両側の尿管を結さつすることによって腎線維化を誘導する腎線維化モデルマウスを、文献「Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.」に記載の方法にしたがって調製し、かかる腎線維化モデルマウスの腎組織を、ピクロシリウスレッド（Picrosirius Red）染色法、エラスチカ・マッソン染色（ＥＭ）法、マッソン・トリクローム染色（ＭＴＳ）法、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ）法、シリウスレッド（Sirius red）染色法等の染色法を用いて解析したり、フィブロネクチン、コラーゲンI、コラーゲンIII、ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｆ４／８０、ＭＣＰ−１等の腎線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現や、かかるｍＲＮＡから翻訳されたタンパク質の発現を、公知の分子生物学的手法を用いて解析する方法を挙げることができる。上記腎線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現を解析する方法としては、例えば、定量ＲＴ−ＰＣＲ（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction）法、ＲＴ−ＰＣＲ法、サザンブロティング法などの方法を具体的に挙げることができ、また、上記腎線維化マーカータンパク質の発現を解析する方法としては、例えば、ウエスタンブロッティング法、腎線維化マーカー遺伝子プロモーターの下流にＧＦＰ（Green Fluorescent Protein）遺伝子、ルシフェラーゼ遺伝子等のレポーター遺伝子が挿入されたプラスミドを用いたレポーターアッセイ法、質量分析法などの方法を具体的に挙げることができる。
【００５４】
本発明の臓器線維化抑制剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液等の剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができる。
【００５５】
本発明の臓器線維化抑制剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ〜２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ〜２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３〜２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４〜２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２〜４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
【００５６】
本件化合物群に含まれる化合物は、優れた臓器線維化の抑制作用を有するため、臓器線維化に起因する、或いは臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害（臓器線維化疾患）進行を抑制することができる。したがって、本発明の臓器線維化抑制剤は、臓器線維化疾患進行の阻害（抑制）、予防又は治療剤に有利に適用することができる。
【００５７】
上記臓器線維化疾患としては、臓器線維化に起因して、或いは臓器線維化に伴って臓器機能低下や臓器機能障害が生じた状態であれば特に制限されず、例えば、脳線維化疾患（多発性硬化症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆等）、肺線維化疾患（肺線維症、肺嚢胞線維症等）、肝臓線維化疾患（肝炎、肝硬変等）、腎線維化疾患（急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎、ネフローゼ、糖尿病性腎症、腹膜線維症等）、心臓線維化疾患（心筋梗塞、心不全、心筋症等）、腸線維化疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、膵臓線維化疾患（膵嚢胞線維症、急性・慢性膵炎等）、骨線維化疾患（原発性骨髄線維症、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症等）、皮膚線維化疾患（強皮症、アトピー等）などを挙げることができる。
【００５８】
また、本件化合物群に含まれる化合物による効果により、臓器線維化の進行過程における炎症性サイトカインの作用や炎症性サイトカインの発現を効果的に抑制することができる。したがって、本発明の臓器線維化抑制剤は、炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤に有利に適用することができる。上記炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤における炎症性サイトカインとしては、具体的にはＩＬ１α、ＩＬ１β、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１８、ＴＮＦα、ＴＧＦβ１、Interferon-γ（ＩＦＮγ）を挙げることでき、これらの中でもＴＮＦαが好ましい。
【００５９】
上記炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤は、炎症性サイトカインに起因する、或いは炎症性サイトカインに伴う炎症性疾患を治療又は予防することができ、ここで炎症性疾患としては、膠原病（リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス［ＳＬＥ；systemic lupuserythematosus］等）、潰瘍性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、皮膚疾患（アトピー性皮膚疾患、乾癬等）、炎症性慢性疾患（肥満、メタボリックシンドローム、動脈硬化性疾患等の生活習慣病、がん、アルツハイマー病、腎不全、肝硬変など）、腎炎（急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等）などを挙げることができる。
【００６０】
本発明の実施の他の形態として、上記炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤を、炎症性サイトカインの作用抑制や炎症性サイトカインの発現抑制を必要とする患者に投与することにより、上記炎症性疾患を治療する方法や、炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤として使用するための本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、上記炎症性サイトカインの作用抑制剤や炎症性サイトカインの発現抑制剤を製造するための本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
【００６１】
本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物は、臓器線維化を効果的に抑制することができる。このため、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物は、臓器線維化抑制剤のスクリーニング方法において、ポジティブコントロールとして有意に用いることができる。また、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物は、炎症性サイトカインの作用を効果的に抑制することができる。このため、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物は、炎症性サイトカインの作用抑制剤のスクリーニング方法において、ポジティブコントロールとして有意に用いることができる。
【００６２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６３】
［化合物の合成］
以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
【００６４】
［化合物＃１の合成］
４−フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン（化合物＃１）は、インドールの代わりに４−クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
【００６５】
［化合物＃２及び化合物＃３の合成］
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−フェニル−ブタン（化合物＃３）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
【００６６】
［化合物＃４の合成］
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００６７】
【化２１】
2015189670.tif 000022
【００６８】
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でフルオロベンゼン（０．５０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、無水マレイン酸（０．５１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．４０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １８７．５，１７０．７，１６６．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５Ｈｚ），１３８．０，１３２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．９Ｈｚ），１３１．６，１１６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．１Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７２，１７０５，１６６５ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  １９５（Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３），ｆｏｕｎｄ  １９５．
【００６９】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）
【００７０】
【化２２】
2015189670.tif 000023
【００７１】
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．２６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）を得た。（０．１５ｇ，収率４７％）：融点１６１．６−１６６．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １９７．９６，１７５．６１，１６６．００（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０．０Ｈｚ），１３７．１６，１３４．１１，１３１．９３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．０Ｈｚ），１２７．１５，１２４．１６，１２２．０７，１１９．９７，１１９．５３，１１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１２．７９，１１２．４２，４２．０３，３８．５７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９２５，１６７９ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３１２．１０３６（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ３１２．１０２８．
【００７２】
［化合物＃５の合成］
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００７３】
【化２３】
2015189670.tif 000024
【００７４】
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下で１，３−ジフルオロベンゼン（０．５１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．４３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、室温になるまで攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンで再結晶で精製を行いトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  １８７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ），１６６．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．３Ｈｚ），１６６．４，１６３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．９Ｈｚ），１４０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．１Ｈｚ），１３４．０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．９，３．６Ｈｚ），１３３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．６Ｈｚ），１２３．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．４，３．６Ｈｚ），１１３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５，３．６Ｈｚ），１０５．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２７．３，２６．３Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１７，１６９７，１６６１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２１３（Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３），ｆｏｕｎｄ  ２１３．
【００７５】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃５）
【００７６】
【化２４】
2015189670.tif 000025
【００７７】
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．３９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．４３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．１５ｇ，収率５１％）：融点１８０．２−１８４．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，１０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １９５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．１Ｈｚ），１７４．８，１６５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５３．０，１３．４Ｈｚ），１６２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５，１３．４Ｈｚ），１３６．４，１３２．７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．８，４．１Ｈｚ），１２６．３，１２３．３，１２２．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．３，３．６Ｈｚ），１２１．４，１１９．１，１１８．８，１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１，３．６Ｈｚ），１１１．９，１１１．８，１０５．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６．１Ｈｚ），４５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．３Ｈｚ），３７．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９１９，１６７８ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３３２．１０３６（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ３１２．１０２８．
【００７８】
［化合物＃６の合成］
トランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
【００７９】
【化２５】
2015189670.tif 000026
【００８０】
５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でｍ−キシレン（１．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．９３ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（２．５１ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（１．４９ｇ，収率７７％）：融点８５．４−８８．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １９２．５，１７０．９，１４３．１，１４１．７，１３９．５，１３３．６，１３３．０，１３０．９，１３０．０，１２６．４，２１．５，２１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８６，１７０３，１６６７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２０５（Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３），ｆｏｕｎｄ  ２０５．
【００８１】
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃６）
【００８２】
【化２６】
2015189670.tif 000027
【００８３】
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．５０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ−プロピルインドール（０．８５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．９８ｇ，収率６７％）：融点１３９−１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ、２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１４．７，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２００.９，１７９.７，１４２.３，１３８.９，１３６.３，１３４.１，１３２.８，１２９.１，１２６.７，１２６.２，１２６.１，１２１.７，１１９.４，１１９.２，１１０.６，１０９.５，４８.０，４４.０，３８.０，２３.４，２１.５，２１.３，１１.５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２８，２９２３，１７０７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ３２２．１４４３（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ３６４．
【００８４】
４−フェニル−２−（１Ｈ−５−エトキシインドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃７）は、インドールの代わりに５−エトキシインドールを用いて、化合物＃２０と同様の方法で合成した。
【００８５】
化合物＃８、１３〜１５、１７〜１９、及び２１〜２５はＮ−メトキシカルボニルインドール酢酸メチルを鍵中間体として合成した。
【００８６】
１−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸  メチルエステル
【００８７】
【化２７】
2015189670.tif 000028
【００８８】
インドール−３−酢酸  メチルエステル
インドール−３−酢酸（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そこに塩化アセチル（０．５ｍｌ，６．６８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、インドール−３−酢酸  メチルエステルを得た。（２．１４ｇ，収率９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．３，１３６．０，１２７．１，１２３．２，１２２．０，１１９．５，１１８．６，１１１．２，１０８．０，５１．９，３１．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，１７３０，１４５８，１４３５，１３３７，１１６４，１０９５，１０１１ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １８９．
【００８９】
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
インドール−３−酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２４７．
【００９０】
化合物＃８及び９は、国際公開公報２０１０／０４５４５１号パンフレットに記載の方法に従って合成した。
【００９１】
［化合物＃８の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノール
【００９２】
【化２８】
2015189670.tif 000029
【００９３】
２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノールを得た。（１．６８ｇ，収率９５％）
【００９４】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン
【００９５】
【化２９】
2015189670.tif 000030
【００９６】
トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６６ｇ，９．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．４７ｇ，９．７３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．４９ｇ，６．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタンを得た。（２．１３ｇ，収率９６％）
【００９７】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【００９８】
【化３０】
2015189670.tif 000031
【００９９】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．１６ｍｌ，１．６ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン（６８６ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−エチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６２６ｍｇ，収率６８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９，１６８．０，１５４．８，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１９．２，１１５．２，７９．１，５３．７，５３．０，５２．１，４８．９，４３．７，４２．７，３５．９，３４．３，３２．０，２９．５，２８．４；ＦＡＢ―ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．
【０１００】
α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル
【０１０１】
【化３１】
2015189670.tif 000032
【０１０２】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍLに滴下し、反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−[２−（４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（７４．１ｍｇ）を得た。この（７４．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ)と塩化アセチル（１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=９：１)で精製し、α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（５３．９ｍｇ, 収率６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ)，３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ=１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．８，１６８．７，１５１．２，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２２．９，１１９．２，１１9.１，１１５．２，５３．７，５２．１，４６．６，４２．７，４１．７，３５．９，３４．２,３２．５，３１．６，２９．２，２１．４；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１．
【０１０３】
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）
【０１０４】
【化３２】
2015189670.tif 000033
【０１０５】
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−N−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（４８．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：２）で精製し、α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）を得た。（２５．５ｍｇ，収率６５％：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），1．２
２-１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．８，１６９．３，１３６．２，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．５，１１９．１，１１３．３，１１１．４，４６．７，４３．１，４２．０，３５．７，３４．２，３２．５，３１．６，２９．７，２１．３；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１０，１６９９，１４５４，１２７１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．
【０１０６】
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃９）は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノールの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメタノールを用いて、化合物＃８と同様の手法で合成した。
【０１０７】
［化合物＃１０の合成］
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１０８】
【化３３】
2015189670.tif 000034
【０１０９】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。
【０１１０】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１１】
【化３４】
2015189670.tif 000035
【０１１２】
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４９３ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（１１６ｍｇ，０．７３８ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８５．０ｍｇ，０．７３９ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５２ｍｇ，０．７３７ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．５８９ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０７ｍｇ，収率４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０-３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６-２．４０（ｍ，９Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１７１．０，１７０．８，１５１．１，１３５．３，１２９．２，１２４．６，１２２．９，１２２．８，１１９．２，１１９．１，１１５．０，５９．４，５３．６，５１．９，４８．１，４２．３，３８．９，３１．５，２９．０，２７．２，２４．８，２４．７，２２．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．
【０１１３】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）
【０１１４】
【化３５】
2015189670.tif 000036
【０１１５】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍol）をメタノール２ｍｌに溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）を得た。（６３．６ｍｇ，収率９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０-３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５-２．１４（ｍ，９Ｈ），１．３６-１．５０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．８，１７２．１，１７０．３，１３７．３，１２７．５，１２３．３，１２１．９，１１９．７，１１９．３，１１４．１，１１２．０，６０．５，４８．３，４３．３，３９．２，３２．９，３２．５，２５．４，２５．１，２２．２；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００，１６３４，１４５６，１２４５cｍ-１；  ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．
【０１１６】
［化合物＃１１の合成］
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１１７】
【化３６】
2015189670.tif 000037
【０１１８】
α−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−アミノエトキシエチル）］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ，３．９２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（８０．０ｍｇ，収率７４％）
【０１１９】
α−｛Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］｝−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１２０】
【化３７】
2015189670.tif 000038
【０１２１】
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（５６．４ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４１．２ｍｇ，０．３５８ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４．０ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ，０．２８６ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（７６．１ｍｇ，収率６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２-３．５２（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４-２．１８（ｍ，７Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７４．２，１７１．５，１７０．８，１５１．１，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２３．０，１１９．４，１１８．９，１１５．２，6９．４，６８．４，５９．２，５３．８，５２．２，４８．２，３９．５，３９．２，３２．２，２７．８，２５．０，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．
【０１２２】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）
【０１２３】
【化３８】
2015189670.tif 000039
【０１２４】
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍol）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）を得た。（３６．６ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８-３．７６（ｍ，８Ｈ），２．４６-２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８６-２．２２（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７８．０，１７１．６，１７１．２，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１８．９，１１３．７，１１１．２，６９．３，６８．６，６０．０，４８．５，４１．２，３９．９，３３．７，２９．１，２４．８，２２．３；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３１７，１６３４，１４５６，１２４７，１１１９cｍ-１；  ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．
【０１２５】
［化合物＃１２の合成］
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル
【０１２６】
【化３９】
2015189670.tif 000040
【０１２７】
α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ，６７１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液，０．７５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードヘキサン（２７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液の温度を１５分間かけて０℃まで上昇させた後、溶液に５０ｍＬの水を加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで、２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステルを得た。（２７１ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．７，１５５．９，１３５．３，１３３．８，１３１．３，１２８．８，１２７．５，１２６．１，１２５．４，１２５．３，１２４．６，１２２．８，７８．７，５１．８，４６．５，４０．３，３２．９，２９．７，２８．９，２８．２，２７．６，２６．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．
【０１２８】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）
【０１２９】
【化４０】
2015189670.tif 000041
【０１３０】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液（２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液：メタノール＝１：４，５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、減圧蒸留で、メタノールを除去した。この溶液に、水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）を得た。（９０ｍｇ，収率９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．０，１５６．０，１３５．１，１３３．９，１３１．６，１２８．９，１２７．７，１２６．２，１２５．５，１２５．４，１２４．９，１２３．１，７９．０，４６．６，４０．４，３２．７，２９．８，２９．０，２８．３，２７．７，２６．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１７０５，１４５７，１２６８，１０９９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．
【０１３１】
［化合物＃１３の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール
【０１３２】
【化４１】
2015189670.tif 000042
【０１３３】
６−アミノ−１−ヘキサノール（１．０ｇ，８．５３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ，８．５２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノールを得た。（１．８０ｇ，収率９７％）
【０１３４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン
【０１３５】
【化４２】
2015189670.tif 000043
【０１３６】
トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．２８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（１．３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサンを得た。（１．６７ｇ，収率８６％）
【０１３７】
α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルはKatayama M, Kato Y, Marumo S. “Synthesis，absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2-（5,6-dichloro-3-indolyl）propionic acid： new dichloroindole auxins” Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，65（2），270-276； 2001.に記載の方法に従って合成した。
【０１３８】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１３９】
【化４３】
2015189670.tif 000044
【０１４０】
窒素雰囲気下、α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８３．８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これをリチウム  ビストリメチルシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６９ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン（１０５ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６８．６ｍｇ，収率４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．４３（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７６．３，１５５．９，１５１．３，１３５．８，１２８．６，１２４．９，１２４．５，１２２．８，１２２．０，１２０．０，１１５．２，７８．９，５３．７，５２．１，４５．５，４０．４，３７．２，２９．９，２９．５，２８．３，２６．５，２４．２，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ４６０．
【０１４１】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）
【０１４２】
【化４４】
2015189670.tif 000045
【０１４３】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル），α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）に溶かした。そこに水（０．４ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６８g，３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトン＝８５：１５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）を得た。（４０．０ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８１．７，１５６．１，１３６．７，１２５．５，１２１．４，１２０．４，１１９．２，１１８．８，１１１．３，７９．１，４５．７，４０．５，３７．５，２９．７，２８．５，２６．５，２４．２，２２．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１５，３３３９，１６９９，１５１９，１４６０，１３６９，１２４９，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８９．
【０１４４】
［化合物＃１４の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール
【０１４５】
【化４５】
2015189670.tif 000046
【０１４６】
２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１．０ｇ，９．５１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇ，９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノールを得た。（１．７８ｇ，収率９１％）
【０１４７】
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン
【０１４８】
【化４６】
2015189670.tif 000047
【０１４９】
トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．７８ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール（１．５ｇ，７．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタンを得た。（２．１９ｇ，収率９５％）
【０１５０】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１５１】
【化４７】
2015189670.tif 000048
【０１５２】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．０２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン（６３７ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（６４５ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５５．９，１５１．２，１３５．４，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１８．８，１１５．２，７９．１，６９．８，６８．３，５２．７，５２．１，４０．３，３９．３，３２．２，２８．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．
【０１５３】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）
【０１５４】
【化４８】
2015189670.tif 000049
【０１５５】
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）を得た。（７０．２ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．２，１５６．２，１３６．２，１２６．４，１２２．６，１２２．１，１１９．５，１１９．１，１１２．６，１１１．３，７９．４，６９．７，６８．５，４０．３，３９．７，３２．３，２８．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，３３３２，１６９９，１５２０，１４５８，１３６７，１２５２，１１６９，１１１９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８５．
【０１５６】
［化合物＃１５の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール
【０１５７】
【化４９】
2015189670.tif 000050
【０１５８】
４−アミノ−１−ブタノール（１．０ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノールを得た。（１．８８ｇ，収率８９％）
【０１５９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン
【０１６０】
【化５０】
2015189670.tif 000051
【０１６１】
トリフェニルホスフィン（３．３ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８６ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３．２ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール（１．６ｇ，８．４５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタンを得た。（１．８３ｇ，収率７２％）
【０１６２】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１６３】
【化５１】
2015189670.tif 000052
【０１６４】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（４００ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．４５ｇ，８．０８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．６２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン（４８４ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（３７３ｍｇ，収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５３（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．９，１５５．９，１５１．２，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．０，１２２．９，１１９．２，１１５．２，７８．９，５３．６，５２．０，４２．５，４０．２，３１．７，２９．８，２８．３，２４．８；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．
【０１６５】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）
【０１６６】
【化５２】
2015189670.tif 000053
【０１６７】
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）を得た。（７１．８ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．６，１５６．１，１３６．１，１２６．４，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１９．１，１１３．０，１１１．３，７９．３，４２．９，４０．３，３１．９，２９．７，２８．４，２４．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３７４７，１６９９，１５２０，１４５６，１３６７，１２５０，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．
【０１６８】
［化合物＃１７の合成］
２−エチル−１−ヨードブタン
【０１６９】
【化５３】
2015189670.tif 000054
【０１７０】
トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−エチル−１−ブタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−エチル−１−ヨードブタンを得た。（０．３５ｇ，収率３４％）
【０１７１】
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１７２】
【化５４】
2015189670.tif 000055
【０１７３】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−エチル−１−ヨードブタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０４ｍｇ，収率７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．３，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．７，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３８．０，３５．６，２５．１，２４．９，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１４５５，１３７７，１２５６，１１６４，１０８５ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３３１．
【０１７４】
α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）
【０１７５】
【化５５】
2015189670.tif 000056
【０１７６】
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）を得た。（５２．４ｍｇ，収率９６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．７８−０．８４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８１．１，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４０．６，３７．８，３５．９，２５．０，２５．０，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１４，１７０３，１４５８，１２９３，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．
【０１７７】
［化合物＃１８の合成］
３−メチル−１−ヨードペンタン
【０１７８】
【化５６】
2015189670.tif 000057
【０１７９】
トリフェニルホスフィン（１．９３g，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５
ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．１２ｍｇ，収率１１％）
【０１８０】
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１８１】
【化５７】
2015189670.tif 000058
【０１８２】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−メチル−１−ヨードペンタン（５１．５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（２５．８ｍｇ，収率３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．８，１２２．９，１１９．４，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．９，３４．４，３４．２，２９．８，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４１，１４５４，１３７８，１２５４，１０８４ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３３１．
【０１８３】
α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）
【０１８４】
【化５８】
2015189670.tif 000059
【０１８５】
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（２０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）を得た。（１６．８ｍｇ，収率８９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．４，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４３．２，３４．５，３４．３，３０．１，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５６，１２９４，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２５９．
【０１８６】
［化合物＃１９の合成］
２−メチル−１−ヨードペンタン
【０１８７】
【化５９】
2015189670.tif 000060
【０１８８】
トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．５６ｇ，収率５４％）
【０１８９】
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０１９０】
【化６０】
2015189670.tif 000061
【０１９１】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−メチル−１−ヨードペンタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１０１ｍｇ，収率７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．４，１５１．２，１３５．４，１２９．４，１２４．７，１２２．９，１２２．８，１１９．９，１１９．４，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３９．６，３９．３，３０．７，１９．８，１９．４，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７３，１２１７，１０８７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３３１．
【０１９２】
α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）
【０１９３】
【化６１】
2015189670.tif 000062
【０１９４】
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）を得た。（５１．９ｍｇ，収率９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．９４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．９，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．３，１１１．２，４０．７，３９．９，３９．２，３０．３，１９．８，１９．４，１４．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１６９９，１４５７，１２９２，１０９９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２５９．
【０１９５】
［化合物＃２０の合成］
４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸  
（化合物＃２０）
【０１９６】
【化６２】
2015189670.tif 000063
【０１９７】
３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．７９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、ベンゼンから再結晶を行い、４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２０）を得た。（１．２４ｇ，収率７５％）：融点１４９−１５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，dｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ），；
ＩＲ：（ｎｅａｔ）：３４００，３０５５，１７１１，１６７７，１４５３ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２９４．１１３０（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ２９４．１１４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
［化合物＃２１の合成］
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン
【０１９９】
【化６３】
2015189670.tif 000064
【０２００】
トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２９ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０７ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンタノール（０．５ｇ，２．８０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタンを得た。（０．３６ｇ，収率４５％）
【０２０１】
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２０２】
【化６４】
2015189670.tif 000065
【０２０３】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン（８１．４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（５９．８ｍｇ，収率７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．５，１５１．３，１３５．５，１２９．１，１２５．０，１２３．１，１２３．１，１１９．２，１１８．６，１１５．３，５３．８，５２．２，４２．３，３１．４，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７８，１２５７，１１９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ４０７．
【０２０４】
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）
【０２０５】
【化６５】
2015189670.tif 000066
【０２０６】
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（５５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）を得た。（４３．９ｍｇ，収率９７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７９．９，１３６．２，１２６．２，１２２．４，１２２．４，１１９．９，１１９．１，１１２．５，１１１．４，４２．７，３１．５，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５９，１１９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３３５．
【０２０７】
［化合物＃２２の合成］
３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１‘−ビフェニル
【０２０８】
【化６６】
2015189670.tif 000067
【０２０９】
２−（３−ブロモフェニル）−１−エタノール（２００ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール（＝５：１）の混合溶媒（３．０ｍｌ）に溶かし、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ，１．９８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）  パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，５６．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１７２ｍｇ，収率８７％）
【０２１０】
３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
【０２１１】
【化６７】
2015189670.tif 000068
【０２１２】
トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８５．０ｍｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３１７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（１６５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１８５ｍｇ，収率７２％）
【０２１３】
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２１４】
【化６８】
2015189670.tif 000069
【０２１５】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，２９０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．３２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（９９．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３２ｍｇ、収率９６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（Ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５１．２，１４１．４，１４１．３，１４１．１，１３５．５，１２９．３，１２８．８，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２７．１，１２４．９，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１８．９，１１５．２，５３．７，５２．１，４１．８，３３．７，３３．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ４２７．
【０２１６】
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）
【０２１７】
【化６９】
2015189670.tif 000070
【０２１８】
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）を得た。（６０．３ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．３，１４１．８，１４１．３，１４１．２，１３６．１，１２８．８，１２８．７，１２７．４，１２７．４，１２７．２，１２６．４，１２４．９，１２２．４，１２２．３，１１９．８，１１９．３，１１２．９，１１１．３，４２．２，３３．８，３３．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，１６９９，１４５６，１２１６，１０９７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３５５．
【０２１９】
［化合物＃２３の合成］
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２２０】
【化７０】
2015189670.tif 000071
【０２２１】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（３００ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．０９ｇ，６．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．２１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に１−ブロモ−２−フェニルエタン（２９２ｍｇ，１．５７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１０ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（２２８ｍｇ，収率５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．８，１５１．２，１４０．９，１３５．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１９．０，１１５．２，５３．７，５２．０，４１．８，３３．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３５１．
【０２２２】
α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）
【０２２３】
【化７１】
2015189670.tif 000072
【０２２４】
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）を得た。（８５．３ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．４，１４２．４，１３７．２，１２８．８，１２８．７，１２７．２，１２６．２，１２３．２，１２１．８，１１９．４，１１９．２，１１３．６，１１１．８，４２．５，３４．９，３４．１；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１６，１７００，１４５７，１２４６，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２７９．
【０２２５】
［化合物＃２４の合成］
２−シクロペンチル−１−ヨードエタン
【０２２６】
【化７２】
2015189670.tif 000073
【０２２７】
トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ，３．９４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２７ｇ，３．９３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０ｇ，３．９４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−シクロペンチル−１−エタノール（０．３ｇ，２．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−シクロペンチル−１−ヨードエタンを得た。（０．４６ｇ，収率８４％）
【０２２８】
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２２９】
【化７３】
2015189670.tif 000074
【０２３０】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−シクロペンチル−１−ヨードエタン（１５３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１５３ｍｇ，収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．１，１５１．１，１３５．４，１２９．４，１２４．６，１２２．８，１１９．４，１１９．２，１１５．１，５３．６，５１．９，４１．７，３８．５，３７．９，３２．５，３２．３，２４．９；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３２９．
【０２３１】
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（化合物＃２４）
【０２３２】
【化７４】
2015189670.tif 000075
【０２３３】
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（化合物＃２４）を得た。（７８．５ｍｇ，収率９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８０．７，１３６．１，１２６．５，１２２．２，１２２．０，１１９．５，１１９．２，１１３．４，１１１．２，４３．１，３９．９，３４．１，３２．５，３１．６，２５．１；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１５，１７０３，１４５７，１３３９，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ２９４．
【０２３４】
［化合物＃２５の合成］
シクロペンチルヨードメタン
【０２３５】
【化７５】
2015189670.tif 000076
【０２３６】
トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．４９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３１ｇ，４．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．１４ｇ，４．４９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにシクロペンチルメタノール（０．３ｇ，２．９９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シクロペンチルヨードメタンを得た。（０．５３ｇ，収率８４％）
【０２３７】
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２３８】
【化７６】
2015189670.tif 000077
【０２３９】
窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にシクロペンチルヨードメタン（１５３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）で精製し、α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１５３ｍｇ，収率７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７４．１，１５１．１，１３５．４，１２９．４，１２４．６，１２２．８，１１９．４，１１９．２，１１５．１，５３．６，５１．９，４１．７，３８．５，３７．９，３２．５，３２．３，２４．９；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ３２９．
【０２４０】
α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）
【０２４１】
【化７７】
2015189670.tif 000078
【０２４２】
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１００ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）を得た。（５８．３ｍｇ，収率７５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  １７５．８，１３７．３，１２７．４，１２３．１，１２１．８，１１９．５，１１９．２，１１４．１，１１１．９，４２．４，３９．６，３８．７，３２．９，３２．９，２５．３，２５．３；ＩＲ  （ｎｅａｔ）：３４１８，１６９９，１４５６，１３３９，１０９７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２５７．
【０２４３】
化合物＃２６〜３１は、Muro Fumihito et. al. “Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmeｔhoxy]cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist” Journal of Medicinal Chemistry, 52(24), 7974-7992; 2009.に記載の方法に従って合成した。
【０２４４】
［化合物＃２６の合成］
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２４５】
【化７８】
2015189670.tif 000079
【０２４６】
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化メチル（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４０ｍｇ，収率６５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．９，１２７．７，１２１．７（２Ｃ），１１９．２６，１１８．９，１０９．３，１０６．８，５１．９，３２．７，３１．０．
【０２４７】
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）
【０２４８】
【化７９】
2015189670.tif 000080
【０２４９】
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）を得た。（１０８ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ=７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１３６．８，１２７．９，１２７．５，１２１．８，１１９．２，１１８．９，１０９．５，１０６．１，５３．７，３１．７．
【０２５０】
［化合物＃２７の合成］
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２５１】
【化８０】
2015189670.tif 000081
【０２５２】
３−インドール酢酸メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化エチル（２４６ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−エチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３３ｍｇ，収率５８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ=７．３，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１６０．８，１３５．９，１２７．８，１２５．９，１２１．６，１１９．０，１０９．３，５１．９，４０．８，３１．１，１５．４．
【０２５３】
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）
【０２５４】
【化８１】
2015189670.tif 000082
【０２５５】
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）を得た。（１０８ｍｇ，収率９７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ=７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１３６．８，１２９．０，１２７．１，１２２．０，１１９．８，１１９．４，１１０．１，１０８．１，４１．１，３１．９，１５．８．
【０２５６】
［化合物＃２８の合成］
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２５７】
【化８２】
2015189670.tif 000083
【０２５８】
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化プロピル（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３６ｍｇ，収率５６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．２，１２７．７０，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４７．９，３１．１，２３．５，１１．５．
【０２５９】
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）
【０２６０】
【化８３】
2015189670.tif 000084
【０２６１】
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）を得た。（１０３ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ=７．１，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．５，１３６．２，１２７．６，１２７．０，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２３．５，１１．５．
【０２６２】
［化合物＃２９の合成］
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２６３】
【化８４】
2015189670.tif 000085
【０２６４】
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ブチル（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１３７ｍｇ，収率５３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．２，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．７，５１．９，４６．０，３２．３，３１．１，２０．２，１３．７．
【０２６５】
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）
【０２６６】
【化８５】
2015189670.tif 000086
【０２６７】
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）を得た。（１０４ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４，３Ｈ）;１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２６．９，１２１．６１１９．１０，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．６，３１．７，２９．１，２０．２，１３．７．
【０２６８】
［化合物＃３０の合成］
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２６９】
【化８６】
2015189670.tif 000087
【０２７０】
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘキシル（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４７ｍｇ，収率５１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１，（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ=８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１３６．１，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４６．３，３１．４，３１．１，３０．２，２２．６，２２．５，１４．０．
【０２７１】
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）
【０２７２】
【化８７】
2015189670.tif 000088
【０２７３】
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）を得た。（１０３ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ，３Ｈ）;１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２７．６，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２９．２，２８．９，２７．０，２３．０，１４．０２．
【０２７４】
［化合物＃３１の合成］
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２７５】
【化８８】
2015189670.tif 000089
【０２７６】
３−インドール酢酸  メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘプチル（３５８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４８ｍｇ，収率４９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６９（３Ｈ，ｓ), ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）,７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），７．０８（１Ｈ，ｓ）,４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）,３．７７（２Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）．；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５７，１３６．１６，１２７．７０，１２６．６６，１２１．５４，１１８．９８，１１８．９８，１０９．４３，１０６．６４，５１．８９，４６．３１，３１．６７，３１．１１，３０．２４，２８．８９，２６．９６，２２．５５，１４．０２．
【０２７７】
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）
【０２７８】
【化８９】
2015189670.tif 000090
【０２７９】
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸  メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）を得た。（１８０ｍｇ，収率９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．９６）， ７．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１７）， ７．２１ （１Ｈ,ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．７３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，７．２９），７．０８（１Ｈ,Ｓ）， ４．０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２５）， ３．７９ （２Ｈ,ｓ） １．８１ （２Ｈ,ｍ ） １．２９（８Ｈ,ｍ ） ０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．８３)；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．８１, １３６．１０, １２７．５５，１２６．８５，１２１．６２, １１９．１１, １１８．９４，  １０９．４９，１０５．９１，５３．６３，４６．３２，３０．９９，２９．６８，２９．１６, ２６．６４,２２．４９, １３．９９．
【０２８０】
化合物＃３３及び３４はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを鍵中間体として合成した。α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルはE.Tsuda et. al., “Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って合成した。
【０２８１】
［化合物＃３３の合成］
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル
【０２８２】
【化９０】
2015189670.tif 000091
【０２８３】
α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードブタン（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを無色オイルとして得た。（９２ｍｇ，収率８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４  （ｑ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），３．９７（ｓ、２Ｈ），１．８２（ｍ、２Ｈ），１．５３（ｍ、２Ｈ），１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．５、１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．３，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．６，６０．８，３９．５，３１．２，１９．２，１４．１，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ２９５８，１７３３，１５１０，１４５９，１２１０，１１５６ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋；ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２８６．１５６９（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３），ｆｏｕｎｄ，２８６．１５５６．
【０２８４】
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）
【０２８５】
【化９１】
2015189670.tif 000092
【０２８６】
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で1時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製しα−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）を得た。（６７ｍｇ，収率９８％）：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２７．９（２Ｃ），１２３．０，１１８．７，１０３．１，６７．７，３９．２，３１．２，１９．３，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２１，２９３１，１６９９，１４５７，１１３８ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２５８．１２５６（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３），ｆｏｕｎｄ  ２５８．１２６８.
【０２８７】
［化合物＃３４の合成］
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル
【０２８８】
【化９２】
2015189670.tif 000093
【０２８９】
α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードペンタン（１１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステルを無色オイルとして得た。（１０３ｍｇ，収率８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ=６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７１．５，１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．４，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．８，６０．８，３９．６，２８．９，２８．２，２２．４，１４．１，１４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６９，１７３４，１５０９，１４５９，１１６０ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ３００．１７２５ （Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３），ｆｏｕｎｄ，３００．１７２７.
【０２９０】
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）
【０２９１】
【化９３】
2015189670.tif 000094
【０２９２】
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸  エチルエステル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製しα−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）を得た。（７５ｍｇ，収率９２％）：融点１０４〜１０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２３．０，１１８．７，１０３．１，６８．０，３９．１，２８．９，２８．２，２２．５，1４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１４，２９４５，１６８９，１４６３，１１６９ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２７２．１４１２  （Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３），ｆｏｕｎｄ，  ２７２．１３７８．
【０２９３】
化合物＃３５〜３７は５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを鍵中間体として合成した。
【０２９４】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２９５】
【化９４】
2015189670.tif 000095
【０２９６】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸１．００ｇをメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化アセチル１．０ｍｌをゆっりと滴下し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１．０５ｇ，収率９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０（ｓ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．６，１４９．６，１３１．４，１２７．９，１２４．２，１１２．１，１１１．９，１０３．４，１０７．８，５２．０，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１１，３０００，２９５２，１７２８，１４５９，１４５９，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２０５，１４６；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２０５．０７６１．
【０２９７】
［化合物＃３５の合成］
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０２９８】
【化９５】
2015189670.tif 000096
【０２９９】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（４２．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、そこに３，５−ジメトキシベンジルブロミド（８２．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいたヨウ化テトラＮ−ブチルアンモニウム（８３．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１３６．３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（８１．５ｍｇ，収率９４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１６０．９（２Ｃ），１５３．２，１４０．０，１３１．４，１２４．０，１２７．５，１１３．０，１１１．９，１０７．９，１０５．２（２Ｃ），１０２．２，９９．８，７０．８，５５．３（２Ｃ），５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９６，２９４８，１７３４，１４４９，１１５９ｃｍ−１．
【０３００】
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）
【０３０１】
【化９６】
2015189670.tif 000097
【０３０２】
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（８１．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）を得た。（５５．２ｍｇ，収率１００％）；融点１４６．１〜１４８．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（Ｓ，２Ｈ），３．７７（Ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．５，１６０．８（２Ｃ），１５３．３，１４０．０，１３１．４，１２７．５，１２４．１，１１３．１，１１２．０，１０７．４，１０５．３（２Ｃ），１０２．２，９９．９，７０．９，５５．３（２Ｃ），３１．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，２９５７，２９２６，１７０２，１４５８，１１５５ｃｍ−１
【０３０３】
［化合物＃３６の合成］
５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０３０４】
【化９７】
2015189670.tif 000098
【０３０５】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（９９．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードメタン（２０６．２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２００．８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た（５８．６ｍｇ，収率５５．２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（s，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５４．２，１３１．２，１２７．６，１２３．８，１１２．５，１１１．９，１０８．１，１００．６，５５．９，５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０３，２９５１，１７２９，１４８６，１２１３，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２１９，１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２１９．０８８６．
【０３０６】
５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）
【０３０７】
［化合物＃５の合成］
【化９８】
2015189670.tif 000099
【０３０８】
５−メトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）を得た。（１５．３ｍｇ，収率２７．２％）；融点１４７．０〜１４９．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１５４．８，１３２．６，１２８．９，１２５．２，１１２．７，１１２．４，１０８．８，１０１．４，５５．８，３１．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９９６，２８５１，１７０５，１４５６，１１３７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２０５（７５％），１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２０５．０７３７．
【０３０９】
［化合物＃３７の合成］
５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０３１０】
【化９９】
2015189670.tif 000100
【０３１１】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０９．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードエタン（２４８．７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２２０．５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、８０度で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１００．７ｍｇ，収率８１．２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．４，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．１，１０１．８，６４．２，５２．０，３１．２，１５．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０４，２９７８，１７２９，１４７４，１２１１，１１５４ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２３３．１０５２（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２３３．１０３４．
【０３１２】
５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）
【０３１３】
【化１００】
2015189670.tif 000101
【０３１４】
５−エトキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（９０．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１３．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）を得た。（８３．８ｍｇ，収率９８．９％）；融点８６．０〜９２．７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ．Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．４，１５３．５，１３１．２，１２７．５，１２４．０，１１３．２，１１１．９，１０７．７，１０１．７，６４．２，３１．１，１５．０；ＩＲ（neat）：３３５４，３０６６，２９３０，１６９５，１４５７，１１１２ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２１９，２０５（４０％），１９０，１７４，１６２（７０％），１６０（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２１９．０８８６．
【０３１５】
［化合物＃３８の合成］
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０３１６】
【化１０１】
2015189670.tif 000102
【０３１７】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードプロパンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２１９．３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え室温２時間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（７８．６ｍｇ，収率６０．１％）；融点３８．６〜４１．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，７０．４，５２．０，３１．２，２２．８，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，３０６１，２９６１，１６９５，１４５７，１１２６ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２４７（７０％），１８８（３０％），１４９，１３１（７５％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２４７．１２２５．
【０３１８】
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）
【０３１９】
【化１０２】
2015189670.tif 000103
【０３２０】
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（６４．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（９．３５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）を得た。（５９．３ｍｇ，収率９７．７％）；融点１３３．６〜１３６．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．４，１５３．７，１３１．２，１２７．５，１２３．９，１１３．２，１１１．９，１０７．５，１０１．７，７０．４，３１．０，２２．８，１０．６，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２３３，１９１（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２３３．１０５２（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ２３３．１０４３．
【０３２１】
［化合物＃３９の合成］
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル
【０３２２】
【化１０３】
2015189670.tif 000104
【０３２３】
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸  メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードブタンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（１８４．２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステルを得た。（１４０．２ｍｇ，収率８０．５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，６８．５，５１．９，３１．９，３１．２，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３３５５，２９５７，１６９４，１４５９，１１２７ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２６１．１３６５（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ，２６１．１３７０．
【０３２４】
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）
【０３２５】
【化１０４】
2015189670.tif 000105
【０３２６】
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸  メチルエステル（９１．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）を得た。（４３．８ｍｇ，収率５１．０％）；融点１３７．８〜１４１．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７３．３，１５３．８，１３１．２，１２３．９，１１３．２，１１１．６，１０７．５，１０１．６，３１．６，２９．７，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：  ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ２４７，１９１（６０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３），ｆｏｕｎｄ  ２４７．１１８９．
【０３２７】
以下の実施例２において、エリスロポエチン産生ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ［American Type Culture Collection］より入手）は、１００Ｕ／ｍＬペニシリン（GIBCO社製）、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（GIBCO社製）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（GIBCO社製）を含むＲＰＭＩ１６４０（GIBCO社製）培養液（以下、「ＲＰＭＩ１６４０通常培養液」という）中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で培養・維持し、また以下の実施例３において、マウス皮下結合組織由来の細胞株Ｌ９２９（ＲＣＢ１４２２、理研より入手）は、ＲＰＭＩ１６４０通常培養液中で５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で培養・維持した。
【実施例２】
【０３２８】
１．本発明の化合物が炎症性サイトカインの作用を抑制することの確認１
Ｈｅｐ３Ｂ細胞は、低酸素条件下でエリスロポエチン産生が促進されるが、ＴＮＦαが存在するとかかる促進効果が抑制されることが知られている。そこで、本発明の化合物がＴＮＦα等の炎症性サイトカインの作用を抑制できることを確認するために、低酸素条件かつＴＮＦα存在下で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞を用いて解析を行った。
【０３２９】
１−１  方法
１２穴細胞培養プレートに１ウエルあたり３×１０６個のＨｅｐ３Ｂ細胞を撒いた後、２４時間正常酸素（２０％Ｏ２）下で培養し、１１種類の化合物（化合物＃２１〜２５、及び３３〜３８）及びリコンビナントヒトＴＮＦα（Roche社製）を、それぞれ３μＭ及び２２０μｇ／ｍｌとなるようにＲＰＭＩ１６４０通常培養液に混和し、さらに２４時間低酸素（１％Ｏ２）下で培養した後、培養液中に産生されたエリスロポエチンの濃度（ｍＩＵ／ｍｌ）をヒトエリスロポエチンＥＬＩＳＡキット（Bender MedSystems社製）を用いて測定した。なお、コントロールとして化合物非存在下でかつＴＮＦα非存在下（ジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］添加［１％］）で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞（図１の「med［ＴＮＦα−］」）と、化合物存在下でかつＴＮＦα（２２０μｇ／ｍｌ）存在下で培養したＨｅｐ３Ｂ細胞（図１の「ＤＭＳＯ［ＴＮＦα＋］」）を用いた。
【０３３０】
１−２  結果
Ｈｅｐ３Ｂ細胞において、ＴＮＦαにより低下したエリスロポエチンの濃度は、１１種類の化合物（化合物＃２１〜２５、及び３３〜３８）を加えることにより増加することが明らかとなった（図１）。この結果は、１１種類の化合物（化合物＃２１〜２５、及び３３〜３８）は、ＴＮＦα等の炎症性サイトカインの作用を抑制する効果を有することを示している。
【実施例３】
【０３３１】
２．本発明の化合物が炎症性サイトカインの作用を抑制することの確認２
抗がん性抗生物質であるアクチノマイシンＤに加え、ＴＮＦα存在下で細胞を培養すると、アポトーシス誘導がさらに促進されることが知られている。そこで、かかるＴＮＦαによる作用を本発明の化合物が抑制できるかどうかを検討した。
【０３３２】
２−１  方法
Ｌ９２９細胞を９６穴細胞培養プレートに２×１０４個/ウエルで撒き、一晩培養した後、アクチノマイシンＤ１μＭ及びリコンビナントＴＮＦα（Roche社製）０．０３ｎｇ／ｍＬと、本発明の化合物３種（化合物＃５、２１、及び３５）１０μＭとを含有するＲＰＭＩ１６４０通常培養液に培養液を交換し、２０時間培養した後、生細胞測定試薬（Cell Count Reagent SF、ナカライ社製）を１０μＬずつ各ウエルに加え、３７℃、５％ＣＯ２条件下で呈色反応を行い、マイクロプレートリーダーを用いてＯＤ４５０ｍｍの吸光度を測定することにより生細胞の割合を解析した（図２参照）。なお、コントロールとして、本発明の化合物非存在下（ＤＭＳＯ存在下）で培養したＬ９２９細胞（図２の「ＤＭＳＯ」）や、ＲＰＭＩ１６４０通常培養液で培養したＬ９２９細胞（図２の「Medium」）や、アクチノマイシンＤを含有するＲＰＭＩ１６４０通常培養液で培養したＬ９２９細胞（図２の「ＡｃＤ」）や、ＨＩＦ（Hypoxia inducible factor、低酸素応答転写因子）の活性化剤（ＦＧ−４５９２［１０μＭ］）存在下で培養したＬ９２９細胞（図２の「ＦＧ４５９２」）を用いた。
【０３３３】
２−２  結果
本発明の化合物３種（化合物＃５、２１、及び３５）は、ＴＮＦαによるアポトーシス誘導促進効果を抑制することが示された（図２参照）。特に化合物＃２１及び３５による効果に、統計学的な有意差が認められた。
【実施例４】
【０３３４】
３．本発明の化合物が腎線維化抑制効果を有することの確認
腎線維化の進行過程において、ＴＮＦα、ＴＧＦβ１等の炎症性サイトカインが関与している可能性を考慮し、本発明の化合物が炎症性サイトカインの作用を抑制することにより、腎線維化を抑制できるかどうかについて検討した。そのために、マウスの片側の尿管を結さつすることによって腎線維化を誘導する腎線維化モデルマウスを用いて解析を行った。なお、かかる腎線維化モデルマウスは、片側の尿管を結さつする（unilateral ureteral obstruction；ＵＵＯ）処理によって尿流を阻害し、腎尿細管に伸展ストレスを加えることにより腎線維化を生じるマウスである（Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）。すべての実験手順は、東北大学医学部における動物実験のための倫理委員会により承諾を受けたものであり、また、実験動物の管理と使用に関するアメリカ国立衛生研究所の指針に従って行った。
【０３３５】
３−１  ［方法１：腎線維化モデルマウスの調製］
ＵＵＯ処理による腎線維化モデルマウスは、文献（Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）に記載の方法にしたがって調製した。すなわち、８週齢のオスのC57BL/6マウス（日本CLEA株式会社から購入）を、塩酸メデトミン、ミダゾラム、及び酒石酸ブトルファノールの３種混合麻酔を用いて麻酔処理し、背部より１．５ｃｍの切開を加え腎臓を描出し、左側尿管1か所を４−０滅菌糸（直径０．１５〜０．１９９ｍｍの滅菌済縫合糸）で結さつした（ＵＵＯ群）。また、コントロールとしてＵＵＯ未処理の偽手術（sham operation）を行った（Sham群）。
【０３３６】
３−２  ［方法２：本発明の化合物の腎線維化モデルマウスへの投与］
ＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前〜ＵＵＯ処理後５日目まで化合物＃３５（２ｍｇ／日）を腹腔内に持続投与した（それぞれ、ＵＵＯ  化合物＃３５投与群［ｎ＝６］及びSham  ＃３５投与群［ｎ＝４］）。また、コントロールとしてＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前〜ＵＵＯ処理後５日目までＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２ｍｇ／日）溶液を腹腔内に持続投与した（それぞれ、ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群［ｎ＝６］及びSham  ＤＭＳＯ投与群［ｎ＝４］）。
【０３３７】
３−３  ［方法３：腎組織の染色法］
ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ  化合物＃３５投与群、及びＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham  化合物＃３５投与群、及びSham  ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスして腎組織切片を作製し、３種類の染色法（エラスチカ・マッソン染色［ＥＭ］法、ヘマトキシリン・エオジン染色［ＨＥ］法、及びシリウスレッド［Sirius red］染色法）（図３参照）を用いて染色した。また、上記腎組織切片と、線維化マーカー（αＳＭＡ）及び炎症マーカー（Ｆ４/８０）に対する抗体（抗αＳＭＡ抗体［ＤＡＫＯ社製］及び抗Ｆ４／８０抗体［Serotec社製］）とを用い、定法にしたがってＤＡＢ（3,3'-diaminobenzidine）染色を行った（図４参照）。
【０３３８】
３−４  ［方法４：線維化マーカー遺伝子と炎症マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現解析］
ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ  化合物＃３５投与群、及びＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham  化合物＃３５投与群、及びSham  ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを−８０℃で凍結保存した。凍結保存した腎臓を解凍し、ホモジナイズ処理した後、Trizol reagent(Invitrogen社製）にて全ＲＮＡを抽出・精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、Transcriptor first strand cDNA synthesis kit（Roche社製）によりｃＤＮＡを調製した。３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）遺伝子及び４種類の炎症マーカー（ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｆ４／８０、及びＭＣＰ−１）遺伝子のｍＲＮＡの発現量を検出するために、Fast start universal probe master（Roche社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）〜２）に示した条件で行い、検出した。なお、内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いた。
【０３３９】
１）９５℃、１０分を１サイクル（ポリメラーゼの活性化）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（「Forward Primer」及び「Reverse Primer」によるｃＤＮＡの増幅）
【０３４０】
上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｃＤＮＡを増幅し、検出するためのプライマー・プローブセットとして、TaqMan Gene Expression Assayプローブ・プライマーセット（Applied  Biosystems社製）を用いた（表１参照）。
【０３４１】
【表１】
2015189670.tif 000106
【０３４２】
Baselineソフトウェア(Applied  Biosystems社製)を用いてＰＣＲ産物が一定量になるＰＣＲのサイクル数（threshold cycle；Ｃｔ値）を測定し、比較Ｃｔ法（デルタデルタＣｔ法）によりＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値を基準とした上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値の相対値を求め、かかるＣｔ値の相対値から、上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｃＤＮＡの相対量、すなわち上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｍＲＮＡの相対量を算出した（図５及び６の縦軸参照）。
【０３４３】
３−５  ［結果１：本発明の化合物を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織の解析］
上記［方法３：腎組織の染色法］の項目に記載の方法にしたがって、ＥＭ法により膠原線維を染色したところ、腎線維化モデルマウスでは、腎臓の線維化が認められたのに対して（図３の上段［ＥＭ］の「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham  ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、腎臓の線維化が抑制された（図３の上段［ＥＭ］の「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
また、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ）法を用いて腎尿細管を染色したところ、腎線維化モデルマウスでは、腎尿細管が顕著に減少したのに対して（図３の中段［ＨＥ］の「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham  ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、腎尿細管の減少が抑制された（図３の中段［ＨＥ］の「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
さらに、シリウスレッド（Sirius red）染色法を用いて腎線維化に伴うコラーゲンを検出したところ、腎線維化モデルマウスでは、コラーゲンの集積が検出されたのに対して（図３の下段［Sirius red］の「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham  ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、コラーゲンの集積が抑制された（図３の下段［Sirius red］の「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
以上の結果は、腎臓の組織レベルの解析から、化合物＃３５は腎線維化や腎尿細管の減少を抑制できることを示している。
【０３４４】
３−６  ［結果２：本発明の化合物を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における線維化マーカー及び炎症マーカーの発現解析］
上記［方法３：腎組織の染色法］の項目に記載の方法にしたがって、線維化マーカー（αＳＭＡ）及び炎症マーカー（Ｆ４/８０）の発現を解析したところ、腎線維化モデルマウスでは、上記線維化マーカー及び炎症マーカーの発現増加が検出されたのに対して（図４の上段［Ｆ４/８０］の「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham  ＤＭＳＯ投与群」との比較や、図４の下段［αＳＭＡ］の「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham  ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、上記線維化マーカー及び炎症マーカーの発現増加が抑制された（図４の上段［Ｆ４/８０］の「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較や、図４の下段［αＳＭＡ］の「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
【０３４５】
さらに、上記［方法４：線維化マーカー遺伝子と炎症マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現解析］の項目に記載の方法にしたがって、３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）遺伝子及び４種類の炎症マーカー（ＴＧＦβ、ＴＮＦα、Ｆ４／８０、及びＭＣＰ−１）遺伝子のｍＲＮＡの発現を解析したところ、腎線維化モデルマウスでは、上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現増加が検出されたのに対して（図５及び６の各グラフの「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、上記３種類の線維化マーカー遺伝子及び４種類の炎症マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現増加が抑制された（図５及び６の各グラフの「ＵＵＯ  化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ  ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
以上の結果は、線維化マーカーの発現解析から、化合物＃３５は腎線維化を抑制できることを示すとともに、炎症マーカーの発現解析から、腎線維化の進行過程における炎症を抑制できることも示している。
【０３４６】
実施例２〜４の結果を総合すると、炎症性サイトカインの作用を抑制する効果を有する本発明の化合物は、腎線維化等の臓器線維化を抑制することや、腎線維化等の臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害を抑制することや、腎線維化等の臓器線維化の進行過程における炎症を抑制できることを示している。また、化合物＃３５の投与により、ＴＧＦβやＴＮＦα等の炎症性サイトカインの発現量が低下することから、本発明の化合物は、各種炎症性疾患（リウマチ、炎症性腸疾患、肝炎など）の予防又は治療にも有効であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０３４７】
本発明によると、腎線維化等の臓器線維化を抑制することや、腎線維化等の臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害を抑制することや、炎症性サイトカインの作用を抑制することができるので、本発明は、腎機能障害による人工透析導入への進行を遅らせる治療薬や、腎臓等の臓器機能障害の重症化を防止する治療薬の開発に資するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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