(57)【要約】【課題】アスコルビン酸注射剤を用いた大量投与療法に使用でき、且つ変色しやすいアスコルビン酸の性質に対して、薬液の変色を許容できるまで抑制することができるアスコルビン酸注射剤を提供すること。【解決手段】１０ｗ／ｖ％以上のアスコルビン酸またはその塩、０．０１５ｗ／ｖ％以下の亜硫酸塩および０．０１５ｗ／ｖ％以下のＬ−システインもしくはその塩またはチオグリコール酸もしくはその塩から選択される安定化剤を含有する注射剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｗ／ｖ％以上のアスコルビン酸またはその塩、０．０１５ｗ／ｖ％以下の亜硫酸塩および０．０１５ｗ／ｖ％以下のＬ−システインもしくはその塩またはチオグリコール酸もしくはその塩から選択される安定化剤を含有する注射剤。
【請求項２】
亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸水素ナトリウムである、請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
安定化剤が、Ｌ−システインまたはＬ−システイン塩酸塩である、請求項１または２記載の注射剤。
【請求項４】
ｐＨ調整剤をさらに含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項５】
アスコルビン酸またはその塩が１０〜５０ｗ／ｖ％含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項６】
アスコルビン酸またはその塩が１０〜２５ｗ／ｖ％含有する、請求項５記載の注射剤。
【請求項７】
ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸水素ナトリウムが０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％含有する、請求項２〜６のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項８】
Ｌ−システインまたはＬ−システイン塩酸塩が０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％含有する、請求項３〜７のいずれか１項に記載の注射剤。
【請求項９】
更に濾過滅菌法にて滅菌した請求項１〜８のいずれか１項に記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスコルビン酸含有液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤の経時的な色の変化は服用する者に心理的に大きな不安感を与える要因にもなるため、その外観または薬液の変色を抑えることは、医薬品やサプリメントなどの開発において重要な課題の一つである。特に、アスコルビン酸を含有する液体製剤は、アスコルビン酸自身が酸化防止剤として酸化を受けやすい性質のため、その酸化に伴う変性で時間の経過と共に製剤が黄色ないし黄褐色に変色し、その商品価値を著しく低下させることになる。
現在、日本において上市されているアスコルビン酸液体製剤である注射剤では、還元作用のあるピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸塩、そして、それら還元剤の作用を補助するＬ−システインまたはその塩、チオグリコール酸などの安定化剤を添加して、薬液の変色を抑制している（特許文献１）。通常、１０％アスコルビン酸注射液では約０．０５％のピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムが添加され、２５％アスコルビン酸注射液では約０．１％のピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムが添加されている。
【０００３】
一方で、還元剤として用いられるピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸塩は、その安全性の観点から日本医薬品添加剤協会の評価により、１日許容摂取量（ＡＤＩ）が（ＳＯ２として）０〜０．７ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射における最大使用量が４０ｍｇと定められている。一般に、亜硫酸塩を過敏症の患者が摂取すると、喘息、蕁麻疹、皮膚掻痒、血管運動性浮腫、咽頭浮腫、アナフィラキシーショックなどを誘発することも知られている（非特許文献１）。
そのため、安全面を考慮すると亜硫酸塩をより低量に抑えたアスコルビン酸注射剤が存在していてもよいと考えられるが、現時点ではピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムの添加量を０．０５％未満に抑えた注射剤は存在していない。
【０００４】
アスコルビン酸の医薬用途として、ビタミンＣ欠乏症（壊血病、メルレル・バロー病）の予防および治療、ビタミンＣの体内需要が増大し食事からの摂取が不十分な際の補給、疾患（毛細管出血、薬物中毒、副腎皮質機能障害、骨折時の骨基質形成・骨癒合促進、肝斑・雀卵斑・炎症後の色素沈着、光線過敏性皮膚炎）のうちビタミンＣの欠乏または代謝障害が関与すると推定される場合には、１日５０〜２０００ｍｇの用量でアスコルビン酸を投与することが知られている。また、近年注目を集めているアスコルビン酸の大量投与による癌治療やアンチエージングにおいては、高用量のアスコルビン酸、例えば１５〜１００ｇの量のアスコルビン酸を投与する必要があると考えられている。
【０００５】
そのため、所定の割合でピロ亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩を含むアスコルビン酸注射剤を、癌治療などに大量投与で用いようとしても、ピロ亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩の１日最大摂取量を超えてしまうことから、現行の還元剤として亜硫酸塩を使用したアスコルビン酸注射剤による大量投与療法は現実的に無理であった。また、点滴用の高濃度アスコルビン酸注射剤も流通しているが、ここで安定化剤として添加されているエデト酸ナトリウムは、薬液の変色の抑制には効果がなく、性状の品質面において課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第０９２７９９５号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】メタ重亜硫酸ナトリウム「改訂 医薬品添加物ハンドブック 2007」（薬事日報社発行）、967〜970頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、アスコルビン酸注射剤を用いた大量投与療法に使用でき、且つ変色しやすいアスコルビン酸の性質に対して、薬液の変色を許容できるまで抑制することができるアスコルビン酸注射剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、最終滅菌法を加熱滅菌法から熱のかからない濾過滅菌法に変更することにより、アスコルビン酸の安定性を向上させ、アスコルビン酸含有注射剤中のピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸塩や他の添加剤の添加量を減量しても薬液の変色を許容できるまで抑制することができることを見出し、さらに、癌治療やアンチエージングなどに用いられる高用量のアスコルビン酸注射剤において、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸塩を１日許容摂取量を超えない量に調整できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の態様の発明を提供するものである。
［１］１０ｗ／ｖ％以上のアスコルビン酸またはその塩、０．０１５ｗ／ｖ％以下の亜硫酸塩および０．０１５ｗ／ｖ％以下のＬ−システインもしくはその塩またはチオグリコール酸もしくはその塩から選択される安定化剤を含有する注射剤。
【００１１】
［２］亜硫酸塩が、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸水素ナトリウムである、［１］記載の注射剤。
【００１２】
［３］安定化剤が、Ｌ−システインまたはＬ−システイン塩酸塩である、［１］または［２］記載の注射剤。
【００１３】
［４］ｐＨ調整剤をさらに含有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の注射剤。
【００１４】
［５］アスコルビン酸またはその塩が１０〜５０ｗ／ｖ％含有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の注射剤。
【００１５】
［６］アスコルビン酸またはその塩が１０〜２５ｗ／ｖ％含有する、［５］記載の注射剤。
【００１６】
［７］ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸水素ナトリウムが０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％含有する、［２］〜［６］のいずれかに記載の注射剤。
【００１７】
［８］Ｌ−システインまたはＬ−システイン塩酸塩が０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％含有する、［３］〜［７］のいずれかに記載の注射剤。
【００１８】
［９］更に濾過滅菌法にて滅菌した［１］〜［８］のいずれかに記載の注射剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、癌治療やアンチエージングなどにおけるアスコルビン酸注射剤を用いた大量投与療法に関し、安全な使用が期待できる。また、変色しやすいアスコルビン酸の性質に対して、薬液の変色を許容できるまで抑制することができるより安全なアスコルビン酸注射剤を提供することが期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において使用する「アスコルビン酸」は、天然型のＬ−アスコルビン酸、いわゆるビタミンＣ（Vitamin C、VC）を意味する。ビタミンＣは、水溶性ビタミンの１種であるが、種々の塩または誘導体も含む幅広い意味を有する。
また、本発明において使用するアスコルビン酸は、塩の形態であってもよい。該アスコルビン酸の塩としては、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において使用するアスコルビン酸またはその塩の量は、注射剤全量に対して１０ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは１０〜９０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは１０〜７５ｗ／ｖ％であり、さらに好ましくは１０〜５０ｗ／ｖ％であり、またさらに好ましくは１０〜３０ｗ／ｖ％であり、最も好ましくは１０〜２５ｗ／ｖ％である。
【００２１】
本発明において使用する「亜硫酸塩」としては、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、上記に挙げたような亜硫酸塩は、単独でまたは複数を組み合わせて用いることができる。本発明の亜硫酸塩としては、ピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。
本発明において使用する亜硫酸塩の量は、注射剤全量に対して０．０５ｗ／ｖ％未満であり、好ましくは０．０１５ｗ／ｖ％以下または０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．００５〜０．０１ｗ／ｖ％であり、最も好ましくは０．０１ｗ／ｖ％である。
【００２２】
本明細書において使用する「安定化剤」は、還元剤である亜硫酸塩の作用を補助する物質を意味する。本発明の注射剤に用いられる安定化剤は、Ｌ−システインもしくはその塩またはチオグリコール酸もしくはその塩、パラオキシ安息香酸エステル類、塩酸シスチンである。該Ｌ−システインおよびチオグリコール酸の塩としては、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、パラオキシ安息香酸エステル類としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ安息香酸エチル、パラ安息香酸プロピル、パラ安息香酸ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の安定化剤としては、Ｌ−システインまたはＬ−システイン塩酸塩が好ましい。
本発明において使用する安定化剤の量は、注射剤全量に対して０．０５ｗ／ｖ％未満であり、好ましくは０．０１５ｗ／ｖ％以下または０．００５〜０．０１５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．００５〜０．０１ｗ／ｖ％であり、最も好ましくは０．０１ｗ／ｖ％である。
【００２３】
本発明における「アスコルビン酸またはその塩」に対する「亜硫酸塩」の重量比は、これまでの約０．０１より大きく減量することができ、０．００５以下でも変色を含めた十分な品質が確保できる。その重量比は、好ましくは０．００２５以下、より好ましくは０．００１５以下、さらに好ましくは０．００１以下、よりさらに好ましくは０．０００５以下である。
【００２４】
また、「亜硫酸塩」と「安定化剤」の重量比は、１：０．００１〜１：１であり、好ましくは１：０．０１〜１：１、より好ましくは１：０．５〜１：１であり、最も好ましくは１：１である。
【００２５】
本発明の注射剤は、ｐＨを調整するために通常使用されるｐＨ調整剤を含んでいてもよい。ｐＨ調整剤としては、リン酸、乳酸、酢酸、炭酸およびそれらの塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２６】
本発明の注射剤は、上記ｐＨ調整剤を用いて適当なｐＨに調整されうる。本発明の注射剤のｐＨは、生体への影響、安定性などの点から、約５．６〜約７．４の範囲が好ましい。
【００２７】
本発明の注射剤は、上記添加剤の他、注射剤における通常の添加剤を一種以上さらに含んでいてもよい。かかる添加剤の例としては、等張化剤、保存剤、無痛化剤などが挙げられる。
【００２８】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、果糖、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該等張化剤は、単独でまたは複数を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
保存剤としては、フェノール、クレゾール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該保存剤は、単独でまたは複数を組み合わせて用いることができる。
【００３０】
無痛化剤としては、ベンジルアルコール、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸キシロカインなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。該無痛化剤は、単独でまたは複数を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本発明の注射剤に使用する容器としては、医療用であれば特に限定されないが、通常一般的に使用されるガラス製の容器（ガラス容器）、樹脂製の容器（例えば、プラスチック容器）などを使用してもよい。また、かかる容器は医療用途として許容されるいかなる処理が施されていてもよい。かかる処理としては、遮光、シリコート処理、サルファー処理、シリコンコーティングなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
容器の形態としては、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグなどが挙げられる。樹脂製の容器の素材としては、軟質、硬質、低密度、高密度であってもよく、オレフィン系樹脂（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン）、ポリエステル系樹脂（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート）、スチレン系樹脂、アクリル系樹脂、シクロオレフィン系樹脂、ポリカーボネートおよびこれらの素材成分を複数組み合わせた共重合体または混合物であってもよい。
【００３２】
本発明の注射剤は、点滴投与、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などに用いられ、患者の症状などに応じて、アスコルビン酸の投与量、投与回数、投与間隔などを変更することができる。例えば、癌治療やアンチエージングなどに使用する場合には、１日当たりのアスコルビン酸として、１５ｇ〜１００ｇ、好ましくは１５ｇ〜７５ｇ、より好ましくは１５ｇ〜６０ｇの量を投与することができる。また、ビタミンＣ欠乏症の予防および／または治療の場合には、１日当たりのアスコルビン酸として、５０ｍｇ〜２０００ｍｇの量を投与することができる。投与回数は、１日１回〜数回（例えば、２回、３回）に分けてもよい。投与間隔は、毎日、数日ごと、１週間〜数週間ごと、または１ヶ月〜数ヶ月ごとであってもよい。
【００３３】
本発明の注射剤は、自体公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、安定化剤などを加えてアスコルビン酸溶液を調製し、そのアスコルビン酸溶液を濾過滅菌し、無菌的にプラスチックバッグに充填し、密封する方法等により製造することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例、試験例および参考例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例、試験例および参考例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１：処方１〜４の注射剤の調製
適量の水に水酸化ナトリウム１１．７９ｇを溶解した液に、窒素ガスを吹き込みながらアスコルビン酸５２．０ｇを溶解した。次いで、活性炭シラサギＡ１００ｍｇを添加し、活性炭を濾紙で濾過した。該液に、再び窒素ガスを吹き込みながらエデト酸ナトリウム５０ｍｇを溶解し、適量の５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを約６．３に調整し、適量の水で約２００ｍＬとして、薬液を調製した。薬液を孔径０．８μｍのメンブランフィルターで濾過し、ポリエチレン製プラスチックアンプルに薬液約２０ｍＬずつを充填し、口部を熱風で熔封し、脱酸素剤入りのバリアーフィルム袋に入れ、熔封し、処方１の注射剤を調製した。同様に、エデト酸ナトリウムの代わりにクエン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムを用いて、処方２〜４の注射剤を調製した。処方１〜４における添加剤の量は、それぞれ、いずれも０．０２５％である。
【００３６】
試験例１：各種添加剤の安定性
添加剤として、金属とのキレート作用のある、エデト酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム、さらに、還元作用のある、ピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムを用いて、それらの添加剤を含有する注射剤の薬液について安定性の評価をし、薬液の色の変化等を観察した。
開始時の薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、続いて、３０℃の恒温室に２月および４月保存した薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、安定性を試験した。その結果を表１に示す。
処方１〜４は、３０℃２カ月保存で透過率が８０％以下まで低下し、薬液は黄色に変化した。ｐＨは５．６〜７．４の規格範囲であり、含量％の変化は認められなかった。
【表１】
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【００３７】
実施例２：処方５〜７の注射剤の調製
適量の水に水酸化ナトリウム４．７１ｇを溶解した液に、窒素ガスを吹き込みながらアスコルビン酸２０．８ｇを溶解した。次いで、活性炭シラサギＡ１００ｍｇを添加し、活性炭を濾紙で濾過した。該液に、再び窒素ガスを吹き込みながらＬ−システイン塩酸塩５０ｍｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム５０ｍｇを溶解し、適量の５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを約６．３に調整し、適量の水で約２００ｍＬとして、薬液を調製した。薬液を孔径０．８μｍのメンブランフィルターで濾過し、ポリエチレン製プラスチックアンプルに薬液約２０ｍＬずつを充填し、口部を熱風で熔封し、脱酸素剤入りのバリアーフィルム袋に入れ、熔封し、処方５の注射剤を調製した。同様に、アスコルビン酸の量を表２に示すように変更して、処方６および７の注射剤を調製した。
【００３８】
試験例２：アスコルビン酸の各用量における安定性
アスコルビン酸含有注射剤の安定性は、アスコルビン酸濃度の影響を受ける。そこで、１０％、２０％および２５％のアスコルビン酸量における安定性を試験した。添加剤は、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム単独では変色抑制効果が得られなかったことから、一般に市販品で使用されているピロ亜硫酸ナトリウムおよびＬ−システイン塩酸塩の組み合わせ処方を用いた。
開始時の薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、また、３０℃の恒温室に２月および４月保存した薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、安定性を試験した。その結果を表２に示す。
処方５〜７において優れた変色抑制効果が認められた。大量投与療法において使用されるアスコルビン酸の量を含有しているにも関わらず、低量の亜硫酸塩で変色抑制効果が得られた。ｐＨは５．６〜７．４の規格範囲であり、含量％の変化は認められなかった。
【表２】
2015189739.tif 000003
【００３９】
実施例３：処方８〜１３の注射剤の調製
適量の水に水酸化ナトリウム１１．８３ｇを溶解した液に、窒素ガスを吹き込みながらアスコルビン酸５２．０ｇを溶解した。次いで、活性炭シラサギＡ１００ｍｇを添加し、活性炭を濾紙で濾過した。該液に、再び窒素ガスを吹き込みながら表３に示す規定量のＬ−システイン塩酸塩およびピロ亜硫酸ナトリウムを溶解し、適量の５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを約６．３に調整し、適量の水で約２００ｍＬとして、薬液を調製した。薬液を孔径０．８μｍのメンブランフィルターで濾過し、窒素ガスで置換したガラス製アンプルに薬液約１０ｍＬずつを充填し、口部を熱風で熔封し、処方９〜１３の注射剤を調製した。対照として、組み合わせ処方を添加していない、処方８を調製した。
【００４０】
試験例３：組み合わせ処方の各用量における安定性
２５％のアスコルビン酸量を用いて、組み合わせ処方の各用量における安定性を試験した。
開始時の薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、続いて、３０℃の恒温室に２月および４月保存した薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、安定性を試験した。その結果を表３に示す。
組み合わせ処方の増大に伴い変色抑制効果も増大する傾向にあったが、０．０１％〜０．０２％付近の添加でプラトーに達した。ｐＨは５．６〜７．４の規格範囲であり、含量％の変化は認められなかった。
ここで、大量投与療法におけるアスコルビン酸の好ましい使用量６０ｇにおいても、ピロ亜硫酸ナトリウムの最大使用量４０ｍｇの範囲に収める必要があることを考えると、アスコルビン酸２５％液では亜硫酸塩の添加量を０．０１５％以下に抑える必要がある。そのため、アスコルビン酸含有注射剤への亜硫酸塩の添加量は、薬液の変色抑制効果および亜硫酸塩の一日摂取許容量を考慮すると、０．００５〜０．０１５％、特に０．０１％程度が至適であると考えられる。
【表３】
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【００４１】
実施例４：処方１４〜１７の注射剤の調製
適量の水に水酸化ナトリウム１１．８３ｇを溶解した液に、窒素ガスを吹き込みながらアスコルビン酸５２．０ｇを溶解した。次いで、活性炭シラサギＡ１００ｍｇを添加し、活性炭を濾紙で濾過した。該液に、再び窒素ガスを吹き込みながらＬ−システイン塩酸塩２０ｍｇおよびピロ亜硫酸ナトリウム２０ｍｇを溶解し、適量の５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨを約６．３に調整し、適量の水で約２００ｍＬとして、薬液を調製した。薬液を孔径０．８μｍのメンブランフィルターで濾過し、窒素ガスで置換したガラス製アンプルに薬液約１０ｍＬずつを充填し、口部を熱風で熔封し、処方１４の注射剤を調製した。同様の方法にしたがって、Ｌ−システイン塩酸塩の代わりにＬ−システインを用いて処方１５の注射剤を調製し、ピロ亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫酸水素ナトリウムを用いて処方１６の注射剤を調製し、そして、ピロ亜硫酸ナトリウムおよびＬ−システイン塩酸塩の代わりに亜硫酸水素ナトリウムおよびＬ−システインを用いて処方１７の注射剤を調製した。
【００４２】
試験例４：ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの安定性
試験例３の結果を考慮して、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムの用量を０．０１％に設定し、還元剤をピロ亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムのいずれかとし、それを補助する添加剤をＬ−システイン塩酸塩またはＬ−システインのいずれかにして、それらの組み合わせにおける安定性を試験した。
開始時の薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、続いて、３０℃の恒温室に２月および４月保存した薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、安定性を試験した。その結果を表４に示す。
処方１４〜１７はいずれも、透過率、ｐＨおよび含量％においてほぼ差のない値を示した。すなわち、ピロ亜硫酸ナトリウムを亜硫酸水素ナトリウムに、そして、Ｌ−システイン塩酸塩をＬ−システインに変更しても同様の効果が認められる。
【表４】
2015189739.tif 000005
【００４３】
参考例１：市販品の安定性
市販品について、試験例１〜４と同様に、開始時の薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、続いて、３０℃の恒温室に２月および４月保存した薬液のｐＨ、透過率およびアスコルビン酸含量を測定し、安定性を試験した。その結果を表５に示す。
【表５】
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【００４４】
試験例１〜４および参考例１の結果より、本発明の注射剤は亜硫酸塩の添加量が大幅に少ないのもかかわらず、市販品と同程度またはそれ以上の変色抑制効果をもたらすものと認められる。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明によれば、癌治療やアンチエージングにおけるアスコルビン酸注射剤を用いた大量投与療法が使用でき、また、変色しやすいアスコルビン酸の性質に対して、薬液の変色を許容できるまで抑制可能なアスコルビン酸注射剤を提供することができる。