(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、医薬品原薬の重要な中間体である、４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを高純度で得る方法を提供することにある。【解決手段】  ４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの粗体と塩化水素とを混合して塩酸塩化し、溶解させる溶液調製工程、当該溶液に塩基を加えてフリー化し、４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを析出させる析出工程を含む、４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2015160810.tif 000010
で示されるベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合して前記ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩化して溶解させる溶液調製工程、
当該溶液に塩基を加えて前記ベンズイミダゾール体の塩酸塩を中和して前記ベンズイミダゾール体を析出させる析出工程を含む、前記ベンズイミダゾール体の製造方法。
【請求項２】
前記析出工程において、前記塩化水素１モルに対して、０．３５〜０．９５モルの塩基を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液調製工程において、前記ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して、０．１２〜２．０質量部の塩化水素を用いる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液調製工程において溶媒を用いる方法であって、当該溶媒が、アルコール類、二トリル類、ケトン類、含窒素化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒と水の混合物であり、当該混合物における有機溶媒と水の比率が、有機溶媒１００質量部に対して水２５〜１０００質量部である請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒の使用量が、前記ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して、１〜１００質量部である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ベンズイミダゾール体の粗体が、前記ベンズイミダゾール体、並びに、下記式（２）
【化２】
2015160810.tif 000011
で示されるメチルベンズイミダゾール体及び／または下記式（３）
【化３】
2015160810.tif 000012
で示されるエチルベンズイミダゾール体を含んでなる混合物であり、前記ベンズイミダゾール体の含有量が９５．０〜９９．５％であり、前記メチルベンズイミダゾール体及び前記エチルベンズイミダゾール体の含有量がそれぞれ０．２０％以下であり、及び前記メチルベンズイミダゾール体及び前記エチルベンズイミダゾール体の含有量の合計が０．０５〜０．４０％である請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載の方法で前記ベンズイミダゾール体を製造する工程、
前記ベンズイミダゾール体と下記式（４）
【化４】
2015160810.tif 000013
（式中、Ｒは炭素数１〜７の炭化水素基を示す。）
で示されるビフェニル体とを反応させて下記式（５）
【化５】
2015160810.tif 000014
（式中、Ｒは上記式（４）のＲと同じ基を示す。）
で示されるテルミサルタンアルキルエステルを得るカップリング工程、及び、
当該テルミサルタンアルキルエステルを加水分解して下記式（６）
【化６】
2015160810.tif 000015
で示されるテルミサルタンを得る加水分解工程を含むテルミサルタンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
2015160810.tif 000002
【０００４】
で示される４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、「ベンズイミダゾール体」とも言う。）は医農薬材料、電子材料等の重要な中間体である。中でも、当該ベンズイミダゾール体は、強力な血圧降下作用を有し、医薬品原薬として広く知られている４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸（一般名テルミサルタン、以下、「テルミサルタン」とも言う。）を製造する上で重要な中間体として知られており、前記ベンズイミダゾール体と下記式（２）
【０００５】
【化２】
2015160810.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒは炭化水素基を示す。）
で示される２−[４−（ブロモメチル）フェニル]安息香酸エステル（以下、「ビフェニル体」とも言う。）とを反応させて、下記式（３）
【０００７】
【化３】
2015160810.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒは上記式（２）のＲと同じ基を示す。）
で示される４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸エステル（以下、「テルミサルタンアルキルエステル」とも言い、中でも、Ｒがメチル基の場合、「テルミサルタンメチルエステル」とも言う。）とし（カップリング工程）、次いで、テルミサルタンアルキルエステルを加水分解することによって（加水分解工程）、下記式（４）
【０００９】
【化４】
2015160810.tif 000005
【００１０】
で示されるテルミサルタンを製造することができる。（特許文献１参照）。
【００１１】
医薬品原薬は非常に高純度であることが求められるが、一般的に複雑な構造を有し、さらに、不純物として類似の構造の化合物を含むことが多いことから、高純度化のための精製操作において、不純物との分離が困難である場合が多くあり、所望の純度とするには、カラム精製や再結晶等の煩雑な精製操作を繰り返し行なう必要があり、工業的な実施において問題であった。また、医薬品原薬は、一般的に分子量が比較的大きく、溶解性の観点から、精製に使用し得る溶媒の種類が制限され、その使用量が多くなってしまうことや、その結果として、精製操作の回収率が低くなってしまうこと等も問題となることがあった。上記のように、精製効率等を考慮すると、出来るだけ純度の高い原料（中間体）を使用して医薬品原薬を製造することが望ましく、医薬品原薬の原料（中間体）の精製方法を確立することは非常に重要である。
【００１２】
従来、上記ベンズイミダゾール体の粗体の精製方法として、特許文献１には、当該粗体にメタノールを加えて溶解させ、次いで、その溶液に水を加えることによってベンズイミダゾール体を析出させる方法が開示されている。また、特許文献２には、ベンズイミダゾール体の粗体に酢酸エチルを加え、加熱して溶解させ、次いで、その溶液を冷却することによってベンズイミダゾール体を析出させる方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０１０５５８号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２８９２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、本発明者らが上記特許文献に記載の方法に従ってベンズイミダゾール体の精製を行なったところ、これらの方法では、ベンズイミダゾール体の粗体に不純物として含まれる化合物のなかに、ベンズイミダゾール体から分離することが困難な化合物が存在することが明らかとなった。これら化合物は、下記式（５）
【００１５】
【化５】
2015160810.tif 000006
【００１６】
に示される４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、「メチルベンズイミダゾール体」ともいう。）、及び、下記式（６）
【００１７】
【化６】
2015160810.tif 000007
【００１８】
に示される４−メチル−６（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、「エチルベンズイミダゾール体」ともいう。）であると推定され、ベンズイミダゾール体と比較すると、その違いはアルキル側鎖の炭素数が異なることだけであり、溶解度等の物性差が小さいために除去することが困難であると考えられた。そして、これら不純物を０．０５〜０．２０％含むベンズイミダゾール体を用い、上記特許文献に記載の方法に従ってテルミサルタンを合成すると、これら不純物の誘導体を含有するテルミサルタンが得られ、得られたテルミサルタンからもこれら不純物の誘導体を分離することは困難であった。具体的には、これら不純物を合わせて０．０５〜０．２０％含むベンズイミダゾール体を用いると、これら不純物の誘導体を合わせて０．０５〜０．１５％含むテルミサルタンが得られ、これら不純物の誘導体の含有量を低減することは非常に困難であった。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、ベンズイミダゾール体の粗体から、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体を効率的に除去し、高純度のベンズイミダゾール体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねてきた。まず、ベンズイミダゾール体の粗体を各種溶媒を用いて再結晶する方法について検討したところ、ベンズイミダゾール体は各種溶媒への溶解度が低く、再結晶に使用できる溶媒がメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に限られた。これらの溶媒を用いて、温度や溶媒量等の最適化を検討したが、ベンズイミダゾール体と不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体との間で溶解度等の物性に大きな差異を見出すことができず、問題となる不純物の含有量を大きく低減させることはできなかった。そこで、本発明者らは、ベンズイミダゾール体を誘導体に変換して精製した後、再度ベンズイミダゾール体とする方法について検討することとし、まず、ベンズイミダゾール体を酸との塩の形態として精製し、次いで、中和してフリー化する方法について検討した。その結果、酸として塩化水素を用いたときに、特異的に、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量が低減された、高純度のベンズイミダゾール体が得られることがわかり、本発明を完成させるに至った。このような効果は、他の酸、例えば酢酸や硫酸等を用いた場合には見られないものである。この理由は明らかではないが、ベンズイミダゾール体、並びに、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の各塩酸塩は、酸乖離定数等の違いに起因して中和反応に対する反応性が大きく異なっており、ベンズイミダゾール体の塩酸塩が他の塩酸塩よりも優先的に中和反応を受けて析出するものと考えられる。
【００２１】
即ち、本発明は、前記ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合して前記ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩化して溶解させる溶液調製工程、当該溶液に塩基を加えて前記ベンズイミダゾール体の塩酸塩を中和して前記ベンズイミダゾール体を析出させる析出工程を含む、前記ベンズイミダゾール体の製造方法である。
【００２２】
本発明では、前記析出工程において、前記塩化水素１モルに対して０．３５〜０．９５モルの塩基を用いることが好ましく、前記溶液調整工程において、前記ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して０．１２〜２．０質量部の塩化水素を用いることがより好ましい。また、前記溶液調製工程において溶媒を用いてもよく、当該溶媒が、アルコール類、ニトリル類、ケトン類、含窒素化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒と水の混合物であり、当該混合物における有機溶媒と水の比率が、有機溶媒１００質量部に対して水２５〜１０００質量部であることが好ましく、前記溶媒の使用量が前記ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して、１〜１００質量部であることがより好ましい。そして、本発明では、前記ベンズイミダゾール体の粗体が、前記ベンズイミダゾール体並びに前記メチルベンズイミダゾール体及び／またはエチルベンズイミダゾール体を含んでなる混合物であり、前記ベンズイミダゾール体の純度が９５．０〜９９．５％であり、前記メチルベンズイミダゾール体の含有量が０．２０％以下であり、前記エチルベンズイミダゾール体の含有量が０．２０％以下であり、前記メチルベンズイミダゾール体及び前記エチルベンズイミダゾール体の含有量の合計が０．０５〜０．４０％であることが好ましい。
【００２３】
さらに、本発明は、前記のいずれかの方法で前記ベンズイミダゾール体を製造する工程、当該ベンズイミダゾール体と前記ビフェニル体とを反応させて前記テルミサルタンアルキルエステルを得るカップリング工程、当該テルミサルタンアルキルエステルを加水分解して前記テルミサルタンを得る加水分解工程を含むテルミサルタンの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、特に不純物であるメチルベンズイミダゾール体及び／またはエチルベンズイミダゾール体の含有量の低減された、高純度のベンズイミダゾール体を、高い収率で効率的に製造することができる。さらに、本発明の方法で得られたベンズイミダゾール体を原料（中間体）として用いることによって、過度な精製をすることなく、医薬品として十分に使用可能な高純度のテルミサルタンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、前記ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合して前記ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩化して溶解させる溶液調製工程、当該溶液に塩基を加えて前記ベンズイミダゾール体の塩酸塩を中和して前記ベンズイミダゾール体を析出させる析出工程を含む、前記ベンズイミダゾール体の製造方法である。以下、本発明の方法について、順を追って説明する。
【００２６】
（（溶液調製工程））
本発明において、溶液調製工程は、前記ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合して前記ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩化して溶解させる工程である。
【００２７】
（ベンズイミダゾール体の粗体）
本発明において使用するベンズイミダゾール体の粗体は、特に制限されるものではなく、本発明の方法は、様々な不純物を含有するベンズイミダゾール体の粗体の精製に有用である。ベンズイミダゾール体の粗体の純度は特に制限されないが、最終的に得られるベンズイミダゾールの純度や操作性等を考慮すると、ベンズイミダゾールの粗体の純度は９０％以上であることが好ましく、９５．０〜９９．５％であることがより好ましい。一方で、本発明の方法は、不純物の中でも特にメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の除去により大きな効果を発揮するため、不純物としてこれら化合物を含有するベンズイミダゾール体の粗体を用いることによって、より効果的に高純度のベンズイミダゾール体を得ることができる。そのため、本発明で使用するベンズイミダゾールの粗体においては、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量がそれぞれ０．４０％以下であることが好ましく、０．２０％以下であることがより好ましく、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量の合計が０．０３〜０．６０％であることが好ましく、０．０５〜０．４０％であることがより好ましい。しかしながら、本発明の方法は、その他不純物の含有量の低減においても十分に効果を発揮するものであり、不純物の含有量は特に制限されるものではない。
【００２８】
当該ベンズイミダゾール体の粗体の製造方法は特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができ、一般的には、４−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸とＮ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミン或いはその酸塩とを反応させることによって製造することができる。その製造条件は種々開示されているが、例えば、特許文献１に開示されているように、４−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸をポリリン酸に分散させ、７０℃付近でＮ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミンの塩酸塩を分割して加え、１３０℃付近で反応させた後、反応混合物を７０℃付近まで冷却して水を加え、３０℃付近まで冷却してアンモニア水を加え中和した後、析出物を濾別、洗浄して得られた結晶を、水を用いて５０℃付近でリスラリー処理することによって、ベンズイミダゾール体の粗体を取得することができる。このようにして取得された、ベンズイミダゾール体の粗体は、通常ベンズイミダゾール体の純度が９５．０〜９９．５％であり、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量がそれぞれ０．２０％以下、含有量の合計が０．０５〜０．４０％であることから、本発明において好ましく使用することができる。上記方法などによって得られたベンズイミダゾール体の粗体はその純度や不純物の含有量に因らず、そのまま使用することができるが、最終的に得られるベンズイミダゾール体の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィー等の方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、当該ベンズイミダゾール体の粗体として使用しても良い。
【００２９】
また、本発明において、ベンズイミダゾール体の粗体の形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、後述する当該溶液調製工程に使用する溶媒を含む湿体であってもよく、その他の溶媒についても、後述する析出工程に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該ベンズイミダゾール体の粗体の５０質量％以下の量で残留していてもよいが、当該溶液調製工程に使用する溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。
【００３０】
（塩化水素）
本発明においては、塩化水素として、気体、水溶液（塩酸）、有機溶媒の溶液等、公知の形態のものを特に制限なく使用することができるが、操作性等を考慮すると、水溶液または有機溶媒の溶液の形態のものを使用することが好ましく、有機溶媒の溶液を使用する場合、その有機溶媒の種類は、後述する当該溶液調製工程に使用する溶媒、具体的にはアルコール類、二トリル類、ケトン類、含窒素化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。また、水溶液または有機溶媒の溶液を使用する場合における塩化水素の濃度は特に制限されず、使用量等に応じて適宜選択することができる。
【００３１】
本発明で使用する塩化水素の量は、特に制限されるものではないが、ベンズイミダゾール体の粗体に含まれるベンズイミダゾール体並びにメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体が十分に塩酸塩化される量を用いることが好ましい。具体的には、ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して、塩化水素の量が０．１２〜２．０質量部であることが好ましく、０．１３〜１．８質量部であることがより好ましく、０．１４〜１．６質量部であることが特に好ましい。塩化水素の使用量を０．１２質量部以上とすることによって、ベンズイミダゾール体の粗体全量を塩酸塩として溶解することができ、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の低減効果を確実に得ることができて好ましく、また、使用量を２．０質量部以下とすることによって、使用する塩基や溶媒の種類等によって副生する塩が残存することがなく、過剰の後処理が必要となくなるため好ましい。また、塩化水素として水溶液または有機溶媒の溶液を使用する場合は、当該好ましい範囲の量の塩化水素を含むような量の液を使用することが好ましい。
【００３２】
（溶媒）
本発明では、溶媒として、有機溶媒と水の混合物を用いることが好ましい。このような溶媒を用いることによって、当該溶液調製工程において効率的にベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩として溶解することができ、さらに、後述の析出工程において、収率良く高純度のベンズイミダゾール体を得ることができる。
【００３３】
当該有機溶媒は、アルコール類、二トリル類、ケトン類、含窒素化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、具体的には、アルコール類として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等；ニトリル類として、アセトニトリル等；ケトン類として、アセトン、メチルエチルケトン、３−メチル−２−ブタノン等；含窒素化合物として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。中でも、ベンズイミダゾール体の塩酸塩の溶解性や操作性を考慮すると、有機溶媒としてアルコール類を用いることがより好ましく、特にメタノール、エタノールを用いることが好ましい。
【００３４】
また、当該有機溶媒は、市販の試薬や工業品を制限なく使用することができる。また、本発明では有機溶媒と水の混合物として使用することから、有機溶媒は、本発明に影響を及ぼさない範囲で水を含んでいてもよく、具体的には、水分量が１０％以下であればよい。また、水についても特に制限されず、水道水、イオン交換水、純水、超純水等を使用することができる。
【００３５】
当該溶媒において、上記混合物における有機溶媒と水の比率は、有機溶媒１００質量部に対して水２５質量部〜１０００質量部であることが好ましく、３０〜５００質量部であることがより好ましく、５０〜３５０質量部であることが特に好ましい。当該範囲とすることによって、ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩としたときに確実に溶解させることができ、さらに、後述する析出工程において、ベンズイミダゾール体を高選択的に析出させ、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量が低下した高純度のベンズイミダゾール体を高い回収率で得ることができる。
【００３６】
また、当該溶媒の使用量は、ベンズイミダゾール体の粗体１質量部に対して、１〜１００質量部であることが好ましく、５〜７５質量部であることがより好ましく、１０〜５０質量部であることが特に好ましい。当該範囲とすることによって、ベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩としたときに確実に溶解させることができ、さらに、後述する析出工程において、ベンズイミダゾール体を高選択的に析出させ、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量が低下した高純度のベンズイミダゾール体を高い回収率で得ることができる。
【００３７】
（溶液調製工程の条件）
当該溶液調製工程において、ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合してベンズイミダゾール体の粗体を塩酸塩化して溶解させる方法は、特に制限されず、ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合すれば良く、混合する方法や順序も特に制限されない。
【００３８】
具体的には、当該溶液調製工程における混合は、撹拌下で行うことが好ましく、撹拌する方法としては、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて撹拌する方法を採用することができる。また、混合を行なう容器としては、ガラス製容器、ステンレス製容器、テフロン（登録商標）製容器、グラスライニング容器等を使用することができ、当該容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましい。攪拌下で行うことにより、ベンズイミダゾール体の塩酸塩が効率的に形成し易く、効率的に当該溶液調製工程を実施することができる。
【００３９】
また、当該溶液調製工程では、溶媒を使用することが好ましく、溶媒を使用する場合においても、ベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素と溶媒を混合する順序は特に制限されず、操作性等を考慮して適宜決定すれば良いが、具体的には、まず、ベンズイミダゾール体の粗体及び溶媒を撹拌混合した後、塩化水素を加える態様が好ましい。こうすることにより、ベンズイミダゾール体の塩酸塩化を効率的に行なうことができる。また、溶媒として前記有機溶媒と水の混合物を使用する場合、予め混合したものを用いても良いし、有機溶媒と水とを別々に用いて、当該工程にて撹拌混合することもできる。
【００４０】
当該溶液調製工程を行なう温度は、塩化水素の使用量や使用する溶媒の使用量、有機溶媒の種類、比率等によって適宜決定すればよいが、ベンズイミダゾール体の塩酸塩の溶解性や操作性を考慮すると、−１０℃以上８０℃未満であることが好ましく、０℃以上６０℃以下であることがより好ましく、１０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。またベンズイミダゾール体の粗体と塩化水素とを混合する時間についても、塩化水素の使用量等によって適宜決定すればよく、通常は、０．０１時間以上２時間以下である。
【００４１】
（（析出工程））
本発明において、析出工程とは、前記溶液調製工程で得られた溶液に塩基を加えて前記ベンズイミダゾール体の塩酸塩を中和して前記ベンズイミダゾール体を析出させる工程である。
【００４２】
（塩基）
本発明においては、塩基として、無機塩基類及び有機塩基類のいずれも、特に制限なく使用することができる。具体的には、無機塩基類として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム等；有機塩基類として、アンモニア、アンモニア水、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、アニリン等が挙げられる。これらの塩基は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用しても良い。なお、塩基が気体の場合、気体のまま使用しても良いが、操作性等を考慮すると、上記溶媒の使用量や有機溶媒との比率を満たす範囲で、水溶液等の溶液として使用することが好ましい。また、塩基が液体または固体の場合においても同様に、そのまま使用することができるが、上記溶媒の使用量や有機溶媒との比率を満たす範囲で、水や有機溶媒による溶液として使用することができる。
【００４３】
当該析出工程において、塩基の使用量は、特に制限されず、前記溶液調整工程で使用した酸の量に応じて、ベンズイミダゾール体の塩酸塩が中和され、十分に析出するような量を使用すればよい。具体的には、前記塩化水素１モルに対して、０．３５〜０．９５モルであることが好ましく、０．４０〜０．９３モルであることがさらに好ましく、０．５０〜０．８５モルであることが特に好ましい。当該範囲とすることによって、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体が十分に低減されたより高純度のベンズイミダゾール体を、より高収率で得ることができる。
【００４４】
（析出工程の条件）
当該析出工程において、前記溶液調製工程で得られた溶液に塩基を加えて前記ベンズイミダゾール体の塩酸塩を中和して前記ベンズイミダゾール体を析出させる方法は、特に制限されず、前記溶液調製工程で得られた溶液と塩基とを混合すれば良いが、効率性を考慮すると、前記溶液調製工程と同様に撹拌下で行うことが好ましい。また、当該析出工程を行なう温度は、前記溶液調製工程と同様に、塩化水素の使用量や使用する溶媒の使用量、有機溶媒の種類、比率等によって適宜決定すればよいが、ベンズイミダゾール体の塩酸塩の溶解性や操作性を考慮すると、−１０℃以上８０℃未満であることが好ましく、０℃以上６０℃以下であることがより好ましく、１０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。当該析出工程を行なう温度は、前記溶液調製工程を行なう温度と同じ温度であっても良いし、上記範囲であれば異なる温度であっても良い。また前記溶液調製工程で得られた溶液と塩基とを混合する時間についても、塩基の使用量等によって適宜決定すればよく、通常は、０．０１時間以上２時間以下である。
【００４５】
上記方法で析出させたベンズイミダゾール体は、公知の方法により、分離することができる。具体的には、デカンテーション、減圧／加圧ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたベンズイミダゾール体は、前記した有機溶媒及び／または水を用いて洗浄することにより、母液を十分に置換することが好ましい。このようにして得られたベンズイミダゾール体は湿体であり、０〜１２０℃の温度で０．０１〜５０時間乾燥することによって、乾燥体としてベンズイミダゾール体を得ることができる。なお、乾燥についても、公知の方法、具体的には、常圧下または減圧下にて、さらに、送風下または窒素やアルゴン等の不活性ガスの気流下にて行なうことができる。なお、上記方法によれば、ベンズイミダゾール体は、一般的には結晶として得られるが、本発明ではその態様によらず、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量が低減された、高純度のベンズイミダゾール体を得ることができる。
【００４６】
このようにして得られたベンズイミダゾール体から、公知の製造方法にて、テルミサルタンを製造することができる。具体的には、当該ベンズイミダゾール体と前記ビフェニル体（加水分解工程の効率や本発明の選択的析出の効果を考慮すると、上記式（２）におけるＲが炭素数１〜７の炭化水素基であることが好ましく、Ｒがメチル基であることが特に好ましい。）を用いることが好ましい。）とを反応させて前記テルミサルタンアルキルエステルとし（カップリング工程）、得られたテルミサルタンアルキルエステルを加水分解することによってテルミサルタンを製造することができる。本発明で得られるベンズイミダゾール体は、不純物であるメチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量が低減された高純度のものであるから、当該ベンズイミダゾール体を用いて製造したテルミサルタンは、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体に由来する不純物の含有量が少ないものであり、過剰な精製操作をする必要なく、高純度のテルミサルタンを得ることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されることはない。
本実施例において、ベンズイミダゾール体の純度、メチルベンズイミダゾール体及びエチルベンズイミダゾール体の含有量、並びに、テルミサルタンの純度、メチルベンズイミダゾール体の誘導体及びエチルベンズイミダゾール体の誘導体の含有量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶媒の体積は２５℃におけるものとする。
【００４８】
＜ＨＰＬＣによる純度及び含有量の測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ社製２６９５）
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３０ｎｍ
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１２．５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：りん酸二水素ナトリウム２．０ｇ及び１−ペンタンスルホン酸ナトリウム３．８ｇを水１０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、液性をｐＨ３．０に調整した混合液
移動相Ｂ：アセトニトリル８００ｍＬに、メタノール２００ｍＬを加えた混合液
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する
流量：毎分１．０ｍＬ
測定時間：２５分
【００４９】
【表１】
2015160810.tif 000008
【００５０】
上記条件において、ベンズイミダゾール体は約４．１分に、メチルベンズイミダゾール体は約３．２分（ベンズイミダゾール体に対する相対保持時間０．７７）に、エチルベンズイミダゾール体は約３．３分（ベンズイミダゾール体に対する相対保持時間０．８１）にピークが確認される。一方、テルミサルタンは約１０．５分に、メチルベンズイミダゾール体の誘導体は約７．７分（テルミサルタンに対する相対保持時間０．７３）に、エチルベンズイミダゾール体の誘導体は約９．０分（テルミサルタンに対する相対保持時間０．８６）にピークが確認される。本発明において、各化合物の純度または含有量は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積の割合であるものとする。なお、上記測定方法による検出限界は０．００３％であった。
【００５１】
製造例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、４−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸５０．０ｇ（２２９ｍｍｏｌ）とポリリン酸３００ｇとを加えて攪拌し、７０℃付近に加温し、３０分間撹拌して得られた反応液に、Ｎ−メチル−Ｏ−フェニレンジアミン４５．０ｇ（３６８ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ加えた。全量を加えた後、７０℃付近で１時間撹拌し、さらに１３０℃付近に加温して５時間撹拌した。ＨＰＬＣで４−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の消失を確認した後、７０℃付近まで冷却し、水６００ｇを反応液の温度を７０〜８５℃に保ちながら少しずつ滴下した。全量滴下後、３０℃付近に冷却し、アンモニア水を用いて反応液の液性がｐＨ８．３となるように調整し、５０℃付近に加温して１時間撹拌した後、減圧濾過により固体を濾別し、５０℃付近の水２００ｇで濾別した固体を洗浄して、淡褐色結晶の湿体を得た。
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１Ｌの三つ口フラスコに、得られた淡褐色結晶の湿体と水９００ｇとを加え撹拌し、５０℃付近に加温して１時間撹拌した後、減圧濾過により固体を濾別し、５０℃付近の水１００ｇで濾別した固体を洗浄し、得られた湿体を減圧下にて１５時間乾燥して、淡褐色結晶としてベンズイミダゾール体の粗体６０．３ｇを得た。このベンズイミダゾール体の粗体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９８．２０％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．１４％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０７％であった。
【００５２】
実施例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られたベンズイミダゾール体の粗体５．０ｇとメタノール１２ｇと水５０ｇとの混合物とを加えて攪拌した後、塩化水素０．７８ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を含む塩酸２．１ｇを加えて、２５℃付近で１０分間攪拌し、反応液中の固体が溶解したことを確認した。続いて、アンモニア０．２８ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を含むアンモニア水１．１ｇを加えたところ、白色結晶の析出が確認された。２５℃付近で１時間攪拌した後、減圧濾過により固体を濾別し、水５ｇで濾別した固体を２回洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１２時間乾燥して、白色結晶としてベンズイミダゾール体４．２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体の粗体の質量を基に算出した回収率は８４．４％であった。また、得られたベンズイミダゾール体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．５６％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０６％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０２％であった。
【００５３】
実施例２〜１６
実施例１の塩化水素の量（塩酸の濃度は同一）、溶媒の種類及びその量、並びに、塩基の種類及びその量を表２に示すように代えた以外は、実施例１と同様の方法で行った。結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
2015160810.tif 000009
【００５５】
比較例１（特許文献１を参考）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られたベンズイミダゾール体の粗体５．０ｇとメタノール１７ｇとを加えて攪拌した後、４５℃付近に加温して１５分間撹拌し、反応液中の固体が溶解したことを確認した後、活性炭０．５５ｇを加え、４５℃付近で３０分間撹拌した。減圧濾過により活性炭を濾別し、４０℃のメタノール５ｇでフラスコや濾過機を洗浄し、無色澄明の溶液を得た。
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、得られた無色澄明の溶液を加え、２５℃付近で撹拌し、水１３ｇを反応液の温度を２５〜３５℃に保ちながら少しずつ滴下した。全量を滴下した時点で、結晶の析出を確認した。反応液を還流温度まで加温して１時間撹拌した後、５℃付近に冷却して２時間撹拌した。減圧濾過により固体を濾別し、メタノール５ｇで濾別した結晶を洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１２時間乾燥して、白色結晶としてベンズイミダゾール体４．６ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体の粗体の質量を基に算出した回収率は９２．７％であった。また、得られたベンズイミダゾール体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．５０％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．１４％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０７％であった。
【００５６】
比較例２（特許文献２を参考）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られたベンズイミダゾール体の粗体５．０ｇと酢酸エチル９０ｇとを加えて攪拌した後、還流温度まで加温して還流状態で１５分間撹拌し、反応液中の固体が溶解したことを確認した後、２５℃付近に冷却して２時間撹拌した。減圧濾過により固体を濾別し、酢酸エチル４ｇで濾別した結晶を洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１２時間乾燥し、白色結晶としてベンズイミダゾール体３．８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体の粗体の質量を基に算出した回収率は７６．０％であった。また、得られたベンズイミダゾール体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．５２％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．１３％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０７％であった。
【００５７】
比較例３
実施例１において、酸として硫酸を使用したところ、反応液中の固体が溶解するのに、硫酸１．３ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を要した。その他、塩基としてアンモニア０．２７ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を含むアンモニア水１．１ｇを使用した以外は実施例１と同様の操作を行ない、白色結晶としてベンズイミダゾール体４．８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体の粗体の質量を基に算出した回収率は９５．４％であった。また、得られたベンズイミダゾール体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．５２％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．１５％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０７％であった。
【００５８】
比較例４
実施例１において、酸として酢酸を使用したところ、反応液中の固体が溶解するのに、酢酸７．９ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を要した。その他、塩基としてアンモニア１．６８ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）を含むアンモニア水６．７ｇを使用した以外は実施例１と同様の操作を行ない、白色結晶としてベンズイミダゾール体４．８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体の粗体の質量を基に算出した回収率は９６．０％であった。また、得られたベンズイミダゾール体をＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．５０％であり、メチルベンズイミダゾール体の含有量は０．１３％、エチルベンズイミダゾール体の含有量は０．０７％であった。
【００５９】
実施例１７
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で得られたベンズイミダゾール体４．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１８ｇと水酸化カリウム４．０ｇ（７１．３ｍｍｏｌ）とを加えて撹拌した後、２５℃付近で２−[４−（ブロモメチル）フェニル]安息香酸メチルエステル（Ｒがメチル基のビフェニル体）４．８ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃付近で２時間撹拌し、４５℃付近に加温して２時間撹拌した。ＨＰＬＣでベンズイミダゾール体の消失を確認した後、２５℃付近に冷却し、水４０ｇを加え、酢酸を用いて反応液の液性がｐＨ４となるように調整した。減圧濾過により固体を濾別し、水４ｇで濾別した固体を洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１２時間乾燥して、淡褐色結晶としてテルミサルタンメチルエステル６．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を得た。
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、得られたテルミサルタンメチルエステル６．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）とメタノール１０ｇとを加えて撹拌した後、水酸化ナトリウム２．５ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）及び水１５ｇより調製した水酸化ナトリウム水溶液を加え、７５℃付近に加温して４時間撹拌した。ＨＰＬＣでテルミサルタンメチルエステルの消失を確認した後、２５℃付近に冷却し、メタノール３０ｇを加え、塩酸を用いて反応液の液性がｐＨ７となるように調整した後、水３２ｇを加え、２５℃付近で３時間撹拌した。減圧濾過により固体を濾別し、メタノール２．５ｇで濾別した固体を２回洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１２時間乾燥して、白色結晶としてテルミサルタンの粗体５．４ｇを得た。
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、得られたテルミサルタンの粗体５．４ｇとエタノール２２ｇとを加え攪拌した後、２５％アンモニア水１．１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加えて、テルミサルタンを溶解させた。続いて、活性炭０．３０ｇを加え、２５℃付近で１時間攪拌した後、減圧濾過により活性炭を濾別し、得られた溶液を８０℃付近に加温し、酢酸１．２ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃付近に冷却して２時間攪拌した。減圧濾過により析出した固体を濾別し、エタノール１０ｇで濾別した固体を２回洗浄し、得られた湿体を６０℃減圧下にて１４時間乾燥して、白色結晶としてテルミサルタン４．７ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体のモル数を基に算出した収率は６９．５％であった。また、得られたテルミサルタンをＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．９３％であり、メチルベンズイミダゾール体に由来する不純物の含有量は０．０４％、エチルベンズイミダゾール体に由来する不純物の含有量は０．０１％であった。
【００６０】
比較例５
実施例１３において、比較例１で得られたベンズイミダゾール体を使用した以外は同様の操作を行ない、白色結晶としてテルミサルタン４．４ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を得た。ベンズイミダゾール体のモル数を基に算出した回収率は６４．９％であった。また、得られたテルミサルタンをＨＰＬＣで分析した結果、その純度は９９．８３％であり、メチルベンズイミダゾール体に由来する不純物の含有量は０．１２％、エチルベンズイミダゾール体に由来する不純物の含有量は０．０５％であった。