(57)【要約】【課題】脳におけるニューロン新生を定量的に評価することが可能なPETイメージング技術を提供すること、および、当該PETイメージング技術を利用して、脳神経疾患の評価や脳神経疾患治療薬の効果の評価を行う方法を提供すること。【解決手段】PETトレーサである[18F]FLTまたは[11C]-4DSTを薬物トランスポーター阻害剤と併用することにより、脳におけるニューロン新生を定量的にPETイメージングすることが可能であることを見出した。また、このPETイメージング技術を利用することにより、脳神経疾患の評価や脳神経疾患治療薬の効果の評価を行うことも可能であることを見出した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジンおよび4'-[メチル-11C]チオチミジンのいずれかのPETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせを含むPET検査薬。
【請求項２】
PETトレーサーが3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジンであり、薬物トランスポーター阻害剤がMRP阻害剤である、請求項１に記載のPET検査薬。
【請求項３】
薬物トランスポーター阻害剤がプロベネシドである、請求項２に記載のPET検査薬。
【請求項４】
PETトレーサーが4'-[メチル-11C]チオチミジンであり、薬物トランスポーター阻害剤がMRP阻害剤またはMDR1阻害剤である、請求項３に記載のPET検査薬。
【請求項５】
薬物トランスポーター阻害剤がプロベネシドまたはシクロスポリンAである、請求項４に記載のPET検査薬。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載のPET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、生体の脳におけるニューロン新生の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載のPET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、脳神経疾患の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法。
【請求項８】
脳神経疾患治療薬の効果を評価するためのPETイメージングデータを収集する方法であって、脳神経疾患治療薬で処置され、かつ、請求項１から５のいずれかに記載のPET検査薬が投与された脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物の脳をPETイメージングすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、PETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせを含むPET検査薬、並びに、生体の脳におけるニューロン新生の検査、脳神経疾患の検査、および脳神経疾患治療薬の効果の評価のための当該PET検査薬の利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
成体脳でのニューロン新生は側脳室周囲および海馬といった限られた領域でのみ生じている。この現象は、2010年にドイツの研究グループが、分裂細胞のPETトレーサーである3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジン（[18F]FLT）を用いて、ラットのニューロン新生のPETイメージングを行うことにより初めて報告された（非特許文献１）。この報告においては、それぞれのニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）において、[18F]FLTは非常に少ないながらも集積が認められた。しかしながら、各領域での[18F]FLT集積の強度を示すSUV（Standard  Uptake  Value）がともに0.1前後であり、ニューロン新生が生じていない（分裂細胞がほとんどない）領域での値（0.08）と比較してほとんど差がなかった。このため、この方法ではニューロン新生の変化（特に、減少）を定量的に評価することは非常に困難である。
【０００３】
一方、薬物トランスポーター阻害剤を利用して、PETトレーサーの脳における集積を増加させる試みも行われている。例えば、ラット、モルモット、サルにおいて、PETトレーサーである[11C]ベラパミル、[11C]GR205171、および[18F]アルタンセリンの脳内到達量が、P-糖タンパク質（MDR1）阻害剤であるシクロスポリンAやタリキダルの投与により増加することが報告されている（非特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Rueger  et  al.,  J.  Neurosci.,  2010,  30(18):6454-60
【非特許文献２】Syvanen  et  al.,  Drug  Metab.  Dispos.,  2009,  37(3):635-43
【非特許文献３】Bankstahl  et  al.,  J.  Nucl.  Med.,  2008,  49(8):1328-35
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、脳におけるニューロン新生を定量的に評価することが可能なPETイメージング技術を提供することにある。本発明のさらなる目的は、当該PETイメージング技術を利用して、脳神経疾患の評価や脳神経疾患治療薬の効果の評価を行う方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った。具体的には、PETトレーサーとして[18F]FLT、9-[(3-[18F]フルオロ-1-ヒドロキシ-2-プロポキシ)メチル]グアニン（[18F]FHPG）、9-(4-[18F]フルオロ-3-ヒドロキシメチルブチル)グアニン（[18F]FHBG）、4'-[メチル-11C]チオチミジン（[11C]-4DST）を選択し、薬物トランスポーター阻害剤として、多剤耐性関連タンパク質（MRP）阻害剤であるプロベネシドとMDR1阻害剤であるシクロスポリンAを選択し、脳のニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）におけるPETトレーサーの集積に対する薬物トランスポーター阻害剤の影響を評価した。
【０００７】
その結果、本発明者らは、PETトレーサーとして[18F]FLTを、薬物トランスポーター阻害剤としてプロベネシドを用いた場合には、ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）での[18F]FLTの集積強度（SUV値）が約2倍にも増大することを見出した。これらニューロン新生領域の中では、側脳室周囲の方が海馬よりも高い集積強度が認められたが、これは齧歯類の側脳室周囲でのニューロン新生は海馬・歯状回でのニューロン新生と比較して高いという従来の報告（Jin  et  al.,  Aging  Cell,  2003,  2(3):175-183、Isgor  and  Watson,  Neuroscience  2005,  134(3):847-856、Abrous  et  al.,  2005,  85(2):523-569）と一致する。従って、このPETイメージング技術によれば、ニューロン新生領域とそうでない領域との違いのみならず、ニューロン新生領域におけるニューロン新生の程度の違いをも区別して評価することが可能である。
【０００８】
また、本発明者らは、うつ病モデル動物における海馬ニューロン新生をこのPETイメージング技術で評価したところ、うつモデル動物における[18F]FLTの集積強度が、抗うつ剤の投与により、コントロール群における[18F]FLTの集積強度まで回復することを見出した。このため本PETイメージング法を利用すれば、脳神経疾患の検査や脳神経疾患治療薬の効果の評価を行うことが可能である。
【０００９】
さらに、本発明者らは、PETトレーサーとして[11C]-4DSTを用いた場合には、薬物トランスポーター阻害剤としてプロベネシドとシクロスポリンAのいずれを用いた場合でも、ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）での[11C]-4DSTの集積強度が増大することをも見出した。
【００１０】
従って、本発明は、[18F]FLTおよび[11C]-4DSTのいずれかのPETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤とを利用したPETイメージング技術、並びに、当該PETイメージング技術の脳神経疾患の評価や脳神経疾患治療薬の効果の評価における利用に関し、より詳しくは、以下を提供するものである。
【００１１】
[１]  3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジンおよび4'-[メチル-11C]チオチミジンのいずれかのPETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせを含むPET検査薬。
【００１２】
[２]  PETトレーサーが3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジンであり、薬物トランスポーター阻害剤がMRP阻害剤である、[１]に記載のPET検査薬。
【００１３】
[３]  薬物トランスポーター阻害剤がプロベネシドである、[２]に記載のPET検査薬。
【００１４】
[４]  PETトレーサーが4'-[メチル-11C]チオチミジンであり、薬物トランスポーター阻害剤がMRP阻害剤またはMDR1阻害剤である、[３]に記載のPET検査薬。
【００１５】
[５]  薬物トランスポーター阻害剤がプロベネシドまたはシクロスポリンAである、[４]に記載のPET検査薬。
【００１６】
[６]  [１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬を生体に投与し、当該生体の脳をPETイメージングすることを含む、生体の脳におけるニューロン新生の検査方法。
【００１７】
[７]  [１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、生体の脳におけるニューロン新生の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法。
【００１８】
[８]  [１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬を生体に投与し、当該生体の脳をPETイメージングすることを含む、脳神経疾患の検査方法。
【００１９】
[９]  [１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、脳神経疾患の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法。
【００２０】
[１０]  脳神経疾患治療薬の効果を評価する方法であって、脳神経疾患治療薬で処置された脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物に[１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬を投与し、当該患者または動物の脳をPETイメージングすることを含む方法。
【００２１】
[１１]  脳神経疾患治療薬の効果を評価するためのPETイメージングデータを収集する方法であって、脳神経疾患治療薬で処置され、かつ、[１]から[５]のいずれかに記載のPET検査薬が投与された脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物の脳をPETイメージングすることを含む方法。
【発明の効果】
【００２２】
これまで、哺乳類のニューロン新生を非侵襲的かつ定量的にin  vivoイメージングすることは困難であったが、薬物トランスポーター阻害剤を併用する本発明により、PETトレーサーの脳内到達量を増加させることに成功し、定量性に優れたニューロン新生のPETイメージング法が確立された。特に、PETトレーサーとして[18F]FLTを、薬物トランスポーター阻害剤としてプロベネシドを用いた場合には、ニューロン新生領域とそうでない領域との違いのみならず、ニューロン新生領域におけるニューロン新生の程度の違いをも区別して評価することができるという驚くべき効果が得られた。
【００２３】
本発明のPETイメージング技術で脳（特に、海馬での）でのニューロン新生をin  vivoイメージングすれば、記憶・学習などの脳機能を定量的に測定することができるだけでなく、運動や健康食品によるグッドエイジング効果を客観的に評価することも可能であり、さらには、脳神経疾患の検査や脳神経疾患治療薬の効果の評価を行うことも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）における[18F]FLT集積に対するプロベネシドの影響を評価した結果を示す図である。aは、側脳室周囲における[18F]FLT集積を検出したPETイメージ像、bは側脳室周囲における[18F]FLT集積強度（SUV）を示すグラフである。cは、海馬・歯状回における[18F]FLT集積を検出したPETイメージ像、dは海馬・歯状回における[18F]FLT集積強度（SUV）を示すグラフである。
【図２】ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）および参照領域（視床）における[18F]FLT集積強度を示すグラフである。
【図３】ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）における各種PETトレーサー（[18F]FLT、[18F]FHPG、または[18F]FHBG）の集積に対する各種薬剤トランスポーター阻害剤（プロベネシドまたはシクロスポリンA）の影響を評価した結果を示すイメージ像である。
【図４】ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）における[11C]-4DSTの集積に対する各種薬剤トランスポーター阻害剤（プロベネシドまたはシクロスポリンA）の影響を評価した結果を示すイメージ像である。
【図５】うつモデル動物に対する抗うつ薬の効果を、当該動物のニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）および参照領域（視床）における[18F]FLT集積強度で評価した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、[18F]FLTおよび[11C]-4DSTのいずれかのPETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせを含むPET検査薬を提供する。
【００２６】
本発明において「PETトレーサー」とは、ポジトロン核種で標識された分子プローブを意味する。
【００２７】
また、「薬物トランスポーター」とは、一般に、薬物の排出輸送を行っているタンパク質を意味するが、本発明においては、特に、血液脳関門（BBB）に発現し、薬物の脳組織外排出機構を担っているタンパク質を意味する。このような薬物トランスポーターとしては、MRP、MDR1、乳癌耐性タンパク質（BCRP）が典型的なものとして挙げられるが、これらに制限されない。
【００２８】
本発明のPET検査薬は、[18F]FLTおよび[11C]-4DSTのいずれかのPETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせを含む。ここで「組み合わせ」とは、PETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤とが、別々の薬剤として調製されていても、一つの薬剤として調製されていてもよいことを意味する。また、PETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤の生体に対する投与は、PETイメージングが可能である限り、同時である必要はない。
【００２９】
本発明における「薬物トランスポーター阻害剤」としては、脳のニューロン新生領域においてPETトレーサーの集積を増大させる作用がある限り特に制限はない。PETトレーサーが3'-デオキシ-3'-[18F]フルオロチミジンである場合には、薬物トランスポーター阻害剤はMRP阻害剤であることが好ましい。MRP阻害剤としては、例えば、プロベネシド、MK571、スルフィンピラゾンが挙げられるが、その中でもプロベネシドが特に好ましい。一方、PETトレーサーが4'-[メチル-11C]チオチミジンである場合には、薬物トランスポーター阻害剤はMRP阻害剤またはMDR1阻害剤が好ましい。MRP阻害剤としては、例えば、上記のものが挙げられ、MDR1阻害剤としては、例えば、シクロスポリンA、タリキダル、エラクリダル、バルスポダールが挙げられるが、その中でもプロベネシドまたはシクロスポリンAが特に好ましい。
【００３０】
本発明のPET検査薬は、ヒトに対する臨床検査薬として利用することもでき、また、動物実験における検査のための試薬として利用することもできる。本発明のPET検査薬は、有効成分以外に、必要に応じて、薬理学的に許容される担体を含んでいてもよい。このような担体としては、例えば、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、溶解補助剤、安定化剤、保存剤などが挙げられる。
【００３１】
本発明のPET検査薬の投与方法は、PETイメージングが可能である限り、非経口投与であっても、経口投与であってもよい。投与方法としては、特に、静脈注射が好ましい。静脈注射を行う場合、本発明のPET検査薬は、通常、上記有効成分を適当な溶媒（例：生理食塩水、滅菌精製水）に溶解させた注射剤として投与される。
【００３２】
PETトレーサーの静脈注射における投与量は、[18F]FLTの場合、通常、100〜300MBq/kgであり、200MBq/kg前後（例えば、150〜250MBq/kg）が好ましい。[11C]-4DSTの場合、通常、300〜500MBq/kgであり、400MBq/kg前後（例えば、350〜450MBq/kg）が好ましい。
【００３３】
薬物トランスポーター阻害剤の静脈注射における投与量は、プロベネシドおよびシクロスポリンAの場合、通常、1mg/kg〜200mg/kgである。なお、これら薬物トランスポーター阻害剤を経口投与する場合、投与量は、通常、静脈注射の場合よりも多く、200〜500mg/kgが好ましい。
【００３４】
PETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤の投与順は、PETイメージングが可能である限り特に制限はないが、薬物トランスポーター阻害剤を先に投与することが好ましい。
【００３５】
本発明のPET検査薬が生体に投与されると、PETトレーサーが脳のニューロン新生領域に集積する。このPETトレーサーから放出された陽電子は、その近傍の負の電荷を持つ電子と結合して消滅し、このとき180度方向に1対のγ線が放出される。この反対方向に同時に放出された1対のγ線をPET装置で検出する。放出される多数の１対のγ線を検出し、その情報をコンピュータで処理することによって、断層撮影像が得られる。このようなPETイメージングの手法および用いられる装置等は、当業者によく知られている。
【００３６】
本発明のPET検査薬によれば、生体の脳におけるニューロン新生を定量的にイメージングすることが可能であることが見出された。従って、本発明は、上記PET検査薬を生体に投与し、当該生体の脳をPETイメージングすることを含む、生体の脳におけるニューロン新生の検査方法を提供する。本発明において「生体」とは、生きたヒトおよび動物の身体を意味する。動物としては、脳におけるPETイメージング可能であれば特に制限はなく、実験動物であっても、愛玩動物（ペット）であっても、家畜であってもよく、それ以外の用途の動物であってもよい。動物としては、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、チンパンジーなどが挙げられるが、これらに制限されない。この方法においては、脳のニューロン新生領域のPETイメージングにより示されるPETトレーサーの集積レベルが、ニューロン新生のレベルの指標となる。成体脳でのニューロン新生は側脳室周囲および海馬といった限られた領域でのみ生じていることが知られている。従って、本発明の検査方法においては、特に、脳の側脳室周囲および海馬が検査対象として好ましい。本発明は、さらに、上記PET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、生体の脳におけるニューロン新生の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法をも提供する。
【００３７】
本発明のPET検査薬によれば、脳神経疾患動物の海馬におけるニューロン新生の低下を定量的にイメージングすることが可能であることが見出された。従って、本発明は、上記PET検査薬を生体に投与し、当該生体の脳をPETイメージングすることを含む、脳神経疾患の検査方法を提供する。この方法においては、脳のニューロン新生領域のPETイメージングにより示されるPETトレーサーの集積レベルの低さが、脳神経疾患の罹患の指標となる。対照としては、例えば、健常体（健常なヒトおよび動物）におけるPETトレーサーの集積レベルを利用することができる。検査の対象とする「脳神経疾患」としては、脳のニューロン新生の低下に関連する疾患であれば特に制限はないが、例えば、うつ病、アルツハイマー病が挙げられる。本発明は、さらに、上記PET検査薬が投与された生体の脳をPETイメージングすることを含む、脳神経疾患の検査のためのPETイメージングデータを収集する方法をも提供する。
【００３８】
本発明のPET検査薬によれば、脳神経疾患動物の海馬におけるニューロン新生の低下の治療薬による回復を定量的にイメージングすることが可能であることが見出された。従って、本発明は、脳神経疾患治療薬の効果を評価する方法であって、脳神経疾患治療薬で処置された脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物に上記PET検査薬を投与し、当該患者または動物の脳をPETイメージングすることを含む方法を提供する。本発明において「患者」とは、特定の疾患に罹患しているヒトを意味する。また、「モデル動物」とは、ヒトの疾患の症状と同様の症状が生じるように作製された動物を意味する。当該モデル動物は、ヒトの疾患の症状と同様の症状が生じる限り特に制限はなく、上記の動物を例示することができる。また、「脳神経疾患治療薬」とは、既に治療効果があると判明している化合物でもよく、また、治療効果があるか否かを試験するための化合物（すなわち、治療薬の候補）でもよい。ニューロン新生領域のPETイメージングの結果、脳神経疾患治療薬で処置されていない脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物と比較して、PETトレーサーの集積の有意な増大が認められれば、当該脳神経疾患治療薬は有効であると評価される。逆に、脳神経疾患治療薬で処置されていない脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物と比較して、PETトレーサーの集積の有意な増大が認められなければ、当該脳神経疾患治療薬は有効でないと評価される。本方法を複数の治療薬の候補に適用すれば、脳神経疾患治療薬のスクリーニングを行うことが可能である。本発明は、さらに、脳神経疾患治療薬の効果を評価するためのPETイメージングデータを収集する方法であって、脳神経疾患治療薬で処置され、かつ、上記PET検査薬が投与された脳神経疾患患者または脳神経疾患モデル動物の脳をPETイメージングすることを含む方法をも提供する。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４０】
[実施例１]  PETトレーサーと薬物トランスポーター阻害剤を利用した脳ニューロン新生領域におけるPETイメージング
（１）実験動物としてはWistar系雄ラット（8〜12週齢）を用いた。PETイメージングは小動物用PETカメラ（microPET  Focus-220）を用いて行った。イソフルレン麻酔（導入時4.0、維持1.5）を施したラットに薬物トランスポーター阻害剤であるプロベネシド（10,100mg/kg）または溶媒を静脈内投与し、投与5〜15分後にPETトレーサ[18F]FLT（20MBq/100g  B.W.）を静脈内投与した後、90分間スキャンした。PETイメージデータはFBP（filtered  backprojection）法により再構成し、PMODソフトウェアを用いて解析を行った。再構成したPETイメージはラット脳のMRイメージに合わせ、MRイメージをもとに設定した関心領域（側脳室周囲、海馬・歯状回、視床）および全脳での[18F]FLT集積強度をSUV（Standard  Uptake  Value）として算出した。関心領域に関して、側脳室周囲および海馬・歯状回はニューロン新生領域として、視床は参照（分裂細胞がほとんどない）領域として設定した。SUV算出のために用いたイメージデータは[18F]FLT投与45〜90分後のイメージデータを用いた。各個体間での[18F]FLT脳内到達量のばらつきは全脳でのSUVを用いて補正した。
【００４１】
図1に、薬物トランスポーター阻害剤であるプロベネシドによる[18F]FLTの脳内到達量の亢進効果について示した。プロベネシド100mg/kg投与はニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）における[18F]FLT集積を増大させた（図1aおよび1c:PET画像）。各ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）におけるROI解析を行ったところ、溶媒投与群の各領域でのSUVはともに0.12であった（図1bおよび1d）。プロベネシド100mg/kg投与群での側脳室周囲および海馬・歯状回におけるSUVはそれぞれ0.25（図1b）および0.22（図1d）であった。さらに、プロベネシド10mg/kg投与群でのSUVはそれぞれ0.20（図1b）および0.18（図1d）であり、プロベネシドによる両ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）における[18F]FLT集積の亢進作用には用量依存性が認められた（図1bおよび1d）。また、参照領域としての視床についても、プロベネシド100mg/kg投与によりSUVが若干高くなっているが、ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）での[18F]FLT集積の増加作用と比較すると低かった（図2）。このニューロン新生領域と参照領域でのSUVの差により、ニューロン新生の変化を定量的に評価することが可能となった。
【００４２】
さらに、プロベネシド100mg/kg投与により両ニューロン新生領域におけるSUV（側脳室周囲:0.25  v.s.  海馬・歯状回:0.22）に明らかな差が見られた（図2）。これは、両ニューロン新生領域におけるニューロン新生の程度の差を反映しているものと考えられる。齧歯類の側脳室周囲でのニューロン新生は海馬・歯状回でのニューロン新生と比較して10-50倍高いことが免疫染色法により明らかにされている。この事実は、本PETイメージング技術が定量性に優れていることを示すものである。
【００４３】
（２）さらに、複数のPETトレーサーと複数の薬物トランスポーター阻害剤との組み合わせに関するex vivo実験を行った。具体的には、PETトレーサーとして[18F]FLTに加えて、[18F]FHPG、[18F]FHBG、[11C]-4DSTを選択し、薬物トランスポーター阻害剤としてMRP阻害剤であるプロベネシドに加え、MDR1阻害剤であるシクロスポリンAを選択した。なお、この実験でのPETトレーサの使用量は、[18F]FLTが200MBq/kg、[18F]FHPGが200MBq/kg、[18F]FHBGが200MBq/kg、[11C]-4DSTが400MBq/kgである。また、薬物トランスポーター阻害剤であるプロベネシドまたはシクロスポリンAの使用量は、25mg/kg（[18F]FLT、[18F]FHBGまたは[11C]-4DSTを用いる場合）または50mg/kg（[18F]FHPGを用いる場合）である。
【００４４】
本実験の結果、[18F]FLTとプロベネシドの組み合わせでは、上記(1)と同様に、ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬・歯状回）において[18F]FLTの高い集積強度が認められたが、[18F]FLTとシクロスポリンAの組み合わせでは認められなかった（図3）。PETトレーサーとして[11C]-4DSTを用いた場合には、薬物トランスポーター阻害剤としてプロベネシドとシクロスポリンAのいずれを用いた場合でも、ニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）において[11C]-4DSTの高い集積強度が認められた（図4）。それ以外の組み合わせは、いずれもニューロン新生領域（側脳室周囲および海馬）においてPETトレーサーの高い集積強度が認められなかった。なお、[18F]FHPGとシクロスポリンAの組み合わせにおいては、非特異的な集積（ニューロン新生領域以外での集積）が認められた。
【００４５】
[実施例２]  脳神経疾患モデル動物への応用
うつモデル動物はコルチコステロン(40m/kg)を連日投与することにより作製した。うつモデル動物を用いて、PET撮像を行い、ニューロン新生の程度を定量的にモニターした。さらに、うつモデル動物に抗うつ薬（SSRIの一種であるフルオキセチン）を投与し、うつ病で低下した海馬ニューロン新生の回復効果についてPETイメージングによりモニターした。
【００４６】
その結果、うつモデルラット海馬での[18F]FLT集積はコントロール群と比較して、明らかな低下が認められた（0.235  v.s.  0.272  コントロール群）（図5）。一方、側脳室周囲および視床での[18F]FLT集積の程度はコントロール群（側脳室：0.287、視床：0.160）およびうつモデルラット群（側脳室：0.287、視床：0.166）で同レベルであった（図5）。これら結果から、うつモデル動物で観察される海馬ニューロン新生の低下を、PETイメージング法を用いて定量的に評価することが可能であることが示された。
【００４７】
うつ病モデル動物に抗うつ薬であるフルオキセチンを3〜4週間連続投与すると、うつモデル動物で低下した海馬ニューロン新生が回復することはよく知られている。この現象をPETイメージング法により確認したところ、うつモデルラットの海馬でのSUVが0.235であったのに対し、同モデルラットに抗うつ剤（フルオキセチン）投与した群での海馬SUVは0.262と、コントロール群（SUV：0.272）に近いレベルまで回復することが確認できた（図5）。以上の結果から、本PETイメージング法は、脳神経疾患の診断および脳神経疾患治療薬の効果判定のための手段として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
以上説明したように、本発明によれば、脳におけるニューロン新生を定量的にPETイメージングすることが可能となる。このPETイメージング技術は、脳神経疾患の検査や脳神経疾患治療薬の効果の評価に利用できる。従って、本発明は、特に、臨床PET検査において、大きく貢献しうるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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