(57)【要約】【課題】本発明の目的は、水を含む外用医薬組成物中で、ジクロフェナクとトコフェロール及び／又はその誘導体とを含みながらも、白濁及び析出物の生成を抑制して、優れた外観性状を備えさせ得る製剤技術を提供することである。【解決手段】ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体と、水とを含む外用医薬組成物において、イソプロパノールを配合し、且つｐＨを５．０以上に設定することによって、ジクロフェナク及び／又はその塩とトコフェロール及び／又はその誘導体に起因する白濁及び析出物の生成を抑制でき、優れた外観性状を備えさせ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、(C)イソプロパノール、並びに(D)水を含有し、ｐＨが５．０以上であることを特徴とする、外用医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨが５．３〜１１．５である、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
前記(C)成分が、５０〜８０重量％含まれる、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。
【請求項４】
前記(D)成分が、１５〜４５重量％含まれる、請求項１〜３のいずれかのいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項５】
前記(B)成分が、酢酸トコフェロールである、請求項１〜４のいずれかのいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項６】
液剤又はゲル剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
【請求項７】
(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)水を含む外用医薬組成物に、(C)イソプロパノールを配合し、ｐＨを５．０以上に調整することを特徴とする、外用医薬組成物の白濁及び析出を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体と、水とを含みながらも、白濁及び析出物の生成が抑制された外用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代社会では、ＯＡ機器の普及による長時間の同じ姿勢、過度のストレス、運動不足等によって、肩こり、筋肉痛、関節痛等に悩む人が増えている。従来、このような、肩こり、筋肉や関節の痛み等に対しては、患部で発生している炎症を抑え、症状を改善するために、消炎鎮痛剤を塗布するという対処が行なわれている。
【０００３】
従来、消炎鎮痛剤として、ジクロフェナク、フェルビナク、デキサメタゾン、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬が実用化されている。これらの非ステロイド性抗炎症薬の中でも、ジクロフェナクは、シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性が高く、優れた消炎鎮痛作用を発揮できることが知られている。ジクロフェナクは、経口又は直腸投与した場合、副作用として胃腸、腎臓又は肝臓障害が生じる場合があり、特に胃腸については重篤な副作用を呈することもあることから、最近では外用剤としての適用が増えている。
【０００４】
また、非特許文献１には、トコフェロール酢酸エステルは、代表的な血行促進成分であり、リウマチの患者に対してジクロフェナクナトリウムと併用した場合の副作用を低減し、変形関節症、関節炎、関節痛等に対して治療効果が認められることが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Von H. Bartsch, Fat Sci. Technol. 92 jahrgang Nr.5 1990, 197-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１に示されているように、ジクロフェナク及び／又はその塩とトコフェロール及び／又はその誘導体との併用が、変形関節症、関節炎、関節痛等の治療に有効であることが知られている。しかしながら、ジクロフェナク及び／又はその塩とトコフェロール及び／又はその誘導体は、それぞれ極性が異なるため、カプセル剤や錠剤等の経口医薬組成物への製剤化は可能であっても、水を比較的多く含む外用医薬組成物に配合すると、可溶化できずに白濁又は析出物が生成してしまうという欠点がある。
【０００７】
そこで、本発明の目的は、水を含む外用医薬組成物中で、ジクロフェナクとトコフェロール及び／又はその誘導体とを含みながらも、白濁及び析出物の生成を抑制して、優れた外観性状を備えさせ得る製剤技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体と、水とを含む外用医薬組成物において、イソプロパノールを配合し、且つｐＨを５．０以上に設定することによって、ジクロフェナク及び／又はその塩とトコフェロール及び／又はその誘導体に起因する白濁及び析出物の生成を抑制でき、優れた外観性状を備えさせ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、(C)イソプロパノール、並びに(D)水を含有し、ｐＨが５．０以上であることを特徴とする、外用医薬組成物。
項２．  ｐＨが５．３〜１１．５である、項１に記載の外用医薬組成物。
項３．  前記(C)成分が、５０〜８０重量％含まれる、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４．  前記(D)成分が、１５〜４５重量％含まれる、項１〜３のいずれかのいずれかに記載の外用医薬組成物。
項５．  前記(B)成分が、酢酸トコフェロールである、項１〜４のいずれかのいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６．  液剤又はゲル剤である、項１〜５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項７．  (A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)水を含む外用医薬組成物に、(C)イソプロパノールを配合し、ｐＨを５．０以上に調整することを特徴とする、外用医薬組成物の白濁及び析出を抑制する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用医薬組成物によれば、ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体と、水とが共存していても、白濁及び析出を抑制でき、優れた外観性状を備えさせることができる。更に、本発明の外用医薬組成物は、水が１５重量％以上という比較的多く含まれる場合であっても、透明性が高く優れた外観性状を備えることができるので、製剤設計上の制約が少なく、様々な製剤処方に適用することが可能になる。
【００１１】
更に、本発明の外用医薬組成物は、ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体を含んでおり、優れた消炎鎮痛作用を発揮できるので、変形関節症、関節炎、関節痛等を効果的に緩和又は治癒させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、(C)イソプロパノール、並びに(D)水を含有し、ｐＨが５．０以上であることを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
(A)ジクロフェナク及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛成分として、ジクロフェナク及び／又はその塩（以下、「(A)成分」と表記することもある）を含有する。
【００１３】
ジクロフェナクとは２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸とも称される非ステロイド系の公知化合物である。
【００１４】
ジクロフェナクの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニアとの塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルキルアミンとの塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。これらのジクロフェナクの薬学的に許容される塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の外用医薬組成物において、(A)成分として、ジクロフェナク及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、好ましくはジクロフェナクの塩、更に好ましくはジクロフェナクのアルカリ金属塩、特に好ましくはジクロフェナクナトリウムが挙げられる。
【００１６】
本発明の外用医薬組成物における(A)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．２〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％、更に好ましくは０．７〜１．３重量％が挙げられる。
(B)トコフェロール及び／又はその誘導体
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛作用を高めるために、前記(A)成分と共に、トコフェロール及び／又はその誘導体（以下、「(B)成分」と表記することもある）を含有する。
【００１７】
トコフェロールは、ビタミンＥとして知られる公知の化合物である。トコフェロールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。また、トコフェロールは、α体、β体、γ体、δ体のいずれであってもよいが、好ましくはα体が挙げられる。
【００１８】
トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体の中でも、好ましくはカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロールが挙げられる。
【００１９】
また、トコフェロールの誘導体は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。更に、トコフェロールの誘導体は、α体、β体、γ体、δ体のいずれであってもよいが、好ましくはα体が挙げられる。
【００２０】
本発明の外用医薬組成物において、(B)成分として、トコフェロール及びその誘導体の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。(B)成分の中でも、好ましくはトコフェロールの誘導体、より好ましくはトコフェロールのカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロール、特に好ましくは酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールが挙げられる。
【００２１】
本発明の外用医薬組成物における(B)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１．５重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。
(C)イソプロパノール
本発明の外用医薬組成物は、イソプロパノール（以下、「(C)成分」と表記することもある）を含有する。イソプロパノールを含有させ、且つ後述するｐＨに調整することにより、ジクロフェナク及び／又はその塩と、トコフェロール及び／又はその誘導体と、水との共存下で生じる白濁及び析出物の生成を抑制でき、優れた外観性状を備えさせることが可能になる。
【００２２】
本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば５０〜８０重量％、好ましくは５０〜７５重量％、更に好ましくは５５〜７５重％、特に好ましくは６０〜７０重量％が挙げられる。
(D)水
本発明は、前記(A)〜(C)成分を水中で共存させるため、水（以下、「(D)成分」と表記することもある）を含有する。
【００２３】
本発明の外用医薬組成物における(D)成分の含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば１５〜４５重量％が挙げられる。通常、ジクロフェナク及び／又はその塩とトコフェロール及び／又はその誘導体は、水含有量が１５重量％、特に２０重量％以上の条件で共存させると、白濁又は析出の生成が顕著に現れるが、本発明の外用医薬組成物では、このように水を比較的多く含む場合であっても、白濁又は析出の生成を抑制して優れた外観性状を備えることができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用医薬組成物における(D)成分の含有量として、好ましくは２０〜４５重量％、更に好ましくは２５〜４５重量％、特に好ましくは２５〜４０重量％、最も好ましくは２５〜３５重量％が挙げられる。
(E)メントール
本発明の外用医薬組成物は、必要に応じて、メントール（以下、「(E)成分」と表記することもある）が含まれていてもよい。メントールを含有させることにより、白濁及び析出の生成をより一層効果的に抑制することが可能になる。また、メントールを含有させることにより、適用した皮膚に清涼感を付与し、使用感を良好にすることも可能になる。
【００２４】
メントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の外用医薬組成物は、(E)成分として、メントールを含む精油を使用してもよい。メントールを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。
【００２６】
(E)成分の中でも、白濁及び析出の生成をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはｌ−メントール及びこれを含む精油が挙げられる。
【００２７】
本発明の外用医薬組成物における(E)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば１重量％以上、好ましくは３〜１０重量％、更に好ましくは３〜７重量％が挙げられる。
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド、トウガラシチンキ等の血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
【００２８】
また、本発明の外用医薬組成物には、所望の製剤形態にするために、前記(C)及び(D)成分以外の水性基剤、油性基剤等の基剤を含むことができる。
【００２９】
前記(D)及び(F)成分以外の水性基剤としては、例えば、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のイソプロパノール以外の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。
【００３０】
油性基剤としては、非極性油、極性油等が挙げられる。非極性油としては、具体的には、パラフィン、イソパラフィン等の炭化水素類；スクワラン、ワックス等が挙げられる。また、極性油としては、具体的には、脂肪族モノカルボン酸エステル、トリグリセライド、脂肪族ジカルボン酸ジエステル、脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステル、高級脂肪酸等が挙げられる。
【００３１】
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用医薬組成物に配合可能な増粘剤については、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸、キサンタンガム等が挙げられる。
ｐＨ
発明の外用医薬組成物のｐＨは、５．０以上に設定される。前記(A)〜(D)成分を含み、且つｐＨを５．０以上に設定することによって、外用医薬組成物における白濁及び析出の生成を抑制することが可能になり、外観性状を備えさせることができる。
【００３２】
発明の外用医薬組成物のｐＨとして、より一層効果的に白濁及び析出を抑制させるという観点から、好ましくは５．３以上、より好ましくは５．３〜１１．５、更に好ましくは６．０〜１１．５、特に好ましくは６．４〜１１．５、最も好ましくは６．４〜６．７が挙げられる。
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
使用態様
発明の外用医薬組成物は、鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物の投与量は、投与する部位、治療すべき症状の程度等に応じて適宜設定されるが、投与する局所部位１ｃｍ2当たり、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩の１回当たりの投与量が１０〜５００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。
【００３３】
本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘など）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
２．白濁及び析出の抑制方法
更に、本発明は、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)水を含む外用医薬組成物の白濁及び析出を抑制する方法を提供する。具体的には、本発明の白濁及び析出の抑制方法は、(A)ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩、(B)トコフェロール及び／又はその誘導体、並びに(D)水を含む外用医薬組成物に、(C)イソプロパノールを配合し、ｐＨを５．０以上に調整することを特徴とする。本発明の白濁及び析出の抑制方法において、使用される成分の種類や配合量、外用医薬組成物のｐＨや製剤形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１
表１及び２に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、所定量のイソプロパノール又はエタノールに、ジクロフェナクナトリウムを所定量添加して溶解させ、更に酢酸トコフェロール（ｄｌ−α―トコフェロール酢酸エステル）を所定量添加して撹拌した。次いで、水の添加とｐＨ調整を行って、外用医薬組成物（液状）を得た。
【００３５】
各外用医薬組成物を２５℃で３日間、遮光条件下で保存した後の外観性状について評価した。なお、外用医薬組成物の外観性状の評価は以下の判定基準に従って行った。
＜外観性状の判定基準＞
◎：析出物の生成及び白濁が認められず、澄明な状態である。
○：析出物は生成しておらず、白濁が僅かに認められるが、実用上許容される程度の半透明な状態であった。
△：析出物は生成していないが、明らかな白濁が認められる不透明な状態であった。
×(1)：析出物の生成が認められ、著しい白濁が認められる不透明な状態であった。
×(2)：析出物は認められないが、著しい白濁が認められる不透明な状態であった。
×(3)：白濁は認められないが、著しい析出物の生成が認められる状態であった。
【００３６】
得られた結果を表１に示す。水存在下で、ジクロフェナクナトリウム及び酢酸トコフェロールと共に、エタノールを共存させると、白濁及び／又は析出物の生成が認められた（比較例１〜３）。また、水存在下で、ジクロフェナクナトリウム及び酢酸トコフェロールと共にイソプロパノールを共存させても、ｐＨが５．０未満の場合には、析出物の生成が認められた（比較例４及び５）。一方、水存在下で、ジクロフェナクナトリウム及び酢酸トコフェロールと共に、イソプロパノールを共存させ、且つｐＨを５．０以上に設定した場合では、白濁及び析出物の生成は認められず、優れた外観性状を呈していた（実施例１〜５）。
【００３７】
【表１】
2015189758.tif 000002
【００３８】
製剤例
表２に示す組成の外用医薬組成物（製剤例１、３及び５は液状、製剤例２、４及び６はゲル状）を調製した。得られた外用医薬組成物は、いずれも、白濁又は析出物の生成は認められず、優れた外観性状を示していた。
【００３９】
【表２】
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