(57)【要約】【課題】  下煩雑な精製を行うことなく、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】  ３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと、ジハロゲン化プロパノールとを塩基の存在下、極性溶媒中で反応させ、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法において、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、且つそれらの合計が２５００ｐｐｍ以下であること、並びに上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールの使用量が１．３倍モル当量以上２．１倍モル当量以下である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）
【化１】
2015182973.tif 000012
［上記式（２）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと、下記一般式（３）
【化２】
2015182973.tif 000013
［上記一般式（３）中、Ｘは各々独立して、Ｃｌ又はＢｒを表す。］
で表されるジハロゲン化プロパノールとを塩基の存在下、極性溶媒中で反応させ、下記一般式（１）
【化３】
2015182973.tif 000014
［上記一般式（１）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法であって、
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、且つそれらの合計が２５００ｐｐｍ以下であること、並びに
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールの使用量が１．３倍モル当量以上２．１倍モル当量以下であることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする請求項１に記載の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）及び（２）において、Ｒが各々独立して、メチル基又はエチル基を表すことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応温度が、５０〜１５０℃の範囲であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの改良された製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2015182973.tif 000002
【０００３】
［上記一般式（１）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
【背景技術】
【０００４】
２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルは、導電性高分子のモノマーである２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの有用な中間体として用いられる。
【０００５】
従来、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを得る方法として、下記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと下記一般式（３）で表されるエピブロモヒドリンとを塩基の存在下でエーテル環化する合成法が知られている。
【０００６】
【化２】
2015182973.tif 000003
【０００７】
［上記式（２）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
【０００８】
【化３】
2015182973.tif 000004
【０００９】
［上記一般式（３）中、Ｘは各々独立して、Ｃｌ又はＢｒを表す。］
しかし、反応で副生する２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルと目的化合物との分離は難しく、カラム精製での除去が必要となるため収率が低くなっていた（例えば、特許文献１参照）。
【００１０】
また、同様に３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルとエピブロモヒドリンを用いた反応系で、得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルと７員環類縁体の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルの混合物について、両化合物のヒドロキシ基をアセチル化剤で反応させてアセチルエステルとした後に、再結晶法で精製して、高純度な２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを得る方法も知られているが、操作が煩雑で再結晶による収率の低下が懸念される（例えば、特許文献２参照）。
【００１１】
それに対して、選択的な２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを合成する方法として、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルにアルコキシドを加えて得られたアルカリ塩と少し過剰のエピハロヒドリンを極性溶媒中で反応させる方法が示されている。得られた反応混合物のＧＣ−ＭＳ分析では、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルのみを確認したことが記載されているが、収率は具体的には記載されていない。また、アルコキシドを加えてからアルコールを除去して得られたアルカリ塩の反応液はスラリー状態となり、操作性に課題があった（例えば、特許文献３参照）。
【００１２】
一方、他の選択的な２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法として、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと２，３−ジブロモ−１−プロパノールとの反応で環化縮合する方法も報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、収率は４０％と低く、工業的な製造方法としては未だ不十分である。
【００１３】
従って、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルを原料として用い、選択的に２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを収率良く得る製造方法についてはこれまでに報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５１１１３２７号公報
【特許文献２】特許第４０４９７４４号公報
【特許文献３】特開２００３−３３５７８１号公報
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２（２０００）７２−７６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、前記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、煩雑な精製を行うことなく、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは前記の課題を解決するために鋭意検討した結果、原料である、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル中に残存するアルカリ金属塩がエーテル環化反応に影響することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち本発明は、以下に示すとおりの２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの改良された製造方法である。
【００１９】
［１］下記一般式（２）
【００２０】
【化４】
2015182973.tif 000005
【００２１】
［上記式（２）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと、下記一般式（３）
【００２２】
【化５】
2015182973.tif 000006
【００２３】
［上記一般式（３）中、Ｘは各々独立して、Ｃｌ又はＢｒを表す。］
で表されるジハロゲン化プロパノールとを塩基の存在下、極性溶媒中で反応させ、下記一般式（１）
【００２４】
【化６】
2015182973.tif 000007
【００２５】
［上記一般式（１）中、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す］
で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法であって、
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、且つそれらの合計が２５００ｐｐｍ以下であること、並びに
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールの使用量が１．３倍モル当量以上２．１倍モル当量以下であることを特徴とする製造方法。
【００２６】
［２］上記塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする上記［１］に記載の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法。
【００２７】
［３］上記一般式（１）及び（２）において、Ｒが各々独立して、メチル基又はエチル基を表すことを特徴とする上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
【００２８】
［４］反応温度が、５０〜１５０℃の範囲であることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の製造方法に従えば、上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを煩雑な精製を行うことなく選択的に収率良く得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３１】
本発明は、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルと、上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールとを塩基の存在下、極性溶媒中で反応させ、上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを製造する方法であって、
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、且つそれらの合計が２５００ｐｐｍ以下であること、並びに
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルに対する、上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールの使用量が１．３倍モル当量以上２．１倍モル当量以下であること、
をその特徴とする。
【００３２】
上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルにおいて、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００３３】
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等を挙げることができる。それらの中でも、工業的な入手可能性と経済性から、メチル基、又はエチル基が特に好ましい。
【００３４】
また、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルは、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下、又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、それらの合計が２５００ｐｐｍ以下であり、好ましくは、ナトリウムイオンの含有量が７００ｐｐｍ以下、又はカルシウムイオンの含有量が１００ｐｐｍ以下の範囲である。
【００３５】
本発明において、ナトリウムイオンの含有量が１０００ｐｐｍ以下、又はカルシウムイオンの含有量が８００ｐｐｍ以下であり、それらの合計が２５００ｐｐｍ以下である、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法としては、特に限定するものではないが、例えば、ジエチルチオグリコール酸エステルを蓚酸ジエチルエステルとナトリウムエトキサイド存在下で反応させて、３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルナトリウム塩を得、塩酸で中和し晶析することで、高純度の３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルが製造される（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４３（１９９８）２１７−２２６参照）。また、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルの粗生成物を水中に分散して、洗浄後、ろ過回収し、乾燥することで、ナトリウムイオン及びカルシウムイオンの含有量をさらに低減することができる。
【００３６】
このようにして得られた、上記一般式（２）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルには、ナトリウムイオン以外のアルカリ金属イオン含有量、及び、カルシウムイオン以外のアルカリ土類金属含有量は、検出限界（１ｐｐｍ）以下しか含まれていないので、上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造の収率等に影響しない。
【００３７】
上記一般式（３）で表されるジハロゲン化プロパノールにおいて、Ｘは各々独立して、塩素原子又は臭素原子を表す。
【００３８】
上記一般式（３）で表されるジハロゲン化アルカノール化合物の使用量は、上記一般式（２）で示される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル１モル当たり、１．３モル以上２．１モル以下（すなわち、１．３倍モル当量以上２．１倍モル当量以下）の範囲であることを必須とし、好ましくは２モル以上２．１モル以下の範囲である。このジハロゲン化アルカノール化合物の使用量を上記範囲にする理由は、１．３モル以上とすることで反応を十分に完結させることができるが、２．１モルを超える量では副生成物が増加するおそれがあり、また余剰なジハロゲン化アルカノール化合物の回収を行う必要であることによる。
【００３９】
本発明の製造反応は、ジメチルスルホキサイド、ＤＭＦ、２−(エトキシエトキシ)エタノール等の極性溶媒中で実施することが好ましい。本発明においては、これらの極性溶媒を単独で又は任意の割合で混合して使用しても良い。
【００４０】
本発明の製造反応での反応温度としては、特に限定するものではないが、好適な温度は５０〜１５０℃の範囲であり、更に好ましくは８０〜１００℃の範囲である。反応温度を５０℃以上とすることで、十分な反応速度が得られるが、１５０℃を超える高温では、副生成物が増加したり、収率が低下するおそれがある。
【００４１】
本発明の製造反応に用いられる塩基としては、脱ハロゲン化試剤として働くものであれば、特に限定するものではないが、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成に用いられる弱塩基のうち、特にカリウム塩を使用することが好ましい。その理由は、一般にカリウム塩はナトリウム塩やカルシウム塩に比べて有機溶媒への溶解性が高く、反応に有利なためと推測される。
【００４２】
このような弱塩基としては、特に限定するものではないが、具体的には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が例示され、炭酸カリウムがより好ましい。本発明においては、これらの弱塩基を単独で又は任意の割合で混合して使用しても良い。
【００４３】
本発明において、得られた上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの処理及び精製法は特に限定するものではないが、例えば、上記した２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの製造反応後、得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルの粗生成物を含む反応液を、ろ過剤の存在下、又はろ過剤を用いずに塩ろ過後、濃縮、抽出し、再濃縮、簡易晶析を行うことで、特に精製することなく目的物を得ることができる。
【００４４】
なお、得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルは、アルカリ存在下加水分解反応で処理を行い、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸として酸晶析で単離した後、銅触媒の存在下で脱炭酸反応を行うことで、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンを合成することができる。その際、７員環不純物含有量の少ない２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを原料として用いることで、７員環不純物含有量の少ない２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンを得ることができる。
【００４５】
上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルにおいて、Ｒは各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００４６】
炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等を挙げることができる。
【００４７】
上記一般式（１）で表される２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルとしては、具体的には、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジエチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジプロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジブチルエステル等が例示される。
【実施例】
【００４８】
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、本実施例における生成物の収率は、ガスクロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィーによるピーク面積と単離収量から推定した。
【００４９】
化合物の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定には、Ｖａｒｉａｎ社製、Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用した。
【００５０】
化合物のガスクロマトグラフィーの測定には、島津製作所製、ＧＣ−１７Ａを用いた。［測定条件：キャピラリーカラム（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製、ＮＢ−５）、昇温、検出器ＦＩＤ］。
【００５１】
また、化合物の液体クロマトグラフィーの測定には、東ソー社製、高速液体クロマトグラフィーシステムを用いた。［測定条件：カラム（東ソー社製、ＴＳＫｇｅｌ  ＯＤＳ−１２０Ｔ）、４０℃、検出器（東ソー社製、ＵＶ−８０２０）、溶媒（アセトニトリル／ｐＨ２リン酸緩衝液＝１／１）］。
【００５２】
分子量の確認はガスクロマトグラフ−質量分析計（日本電子社製、ＧＣ−ＭＳＪＭＳ−Ｋ９）を用い、カラムはＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、キャピラリーカラム、ＤＢ−５を用い、昇温条件で行った。
【００５３】
なお、試料中のＮａイオンとＣａイオンの含有率は、試料を硫酸と硝酸で湿式分解し、ＩＣＰ−ＡＥＳ（パーキンエルマー社製、オプティマ  ５３００ＤＶ）にて定量した。
【００５４】
以下の調整例１〜７で、上記一般式（１）で表される３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジアルキルエステルの１種である３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（以降、ＤＨＴＤＭと略記する）の精製例を記載した。
【００５５】
調整例１．
原料として用いた上記一般式（２）で表される粗ＤＨＴＤＭは、ＮａイオンとＣａイオンの含有率測定の結果、ナトリウムイオンを１５，０００ｐｐｍ含有し、カルシウムイオンを８３０ｐｐｍ含有することが判明した。
【００５６】
１００ｍｌの三つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、粗ＤＨＴＤＭ５．０ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率８３％、純分４．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）と水５０．３ｇを仕込み、充分撹拌して分散液を得た。その分散液を窒素雰囲気下で撹拌して水冷状態で内温約２０℃を保ちながら２時間撹拌を継続した。洗浄終了後、ろ過し、水１０ｍｌで洗い出しとかけ洗いを行い、水１０ｍｌでかけ洗いを３回繰り返し行った。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、３．４ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率９５．５％、純分３．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、純分回収率＝７９％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】
2015182973.tif 000008
【００５８】
調製例２．
分散液の攪拌時の内温を５０℃にする以外は調製例１と同じ操作により、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、３．５ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率９９．２％、純分３．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、純分回収率＝８４％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００５９】
調製例３．
分散液の攪拌時の内温を８０℃にする以外は調製例１と同じ操作により、湿結晶を得た。
得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、３．７ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率１００％、純分３．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、純分回収率＝８８％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００６０】
調製例４．
５０ｍｌのナス型フラスコに、窒素雰囲気下で、粗ＤＨＴＤＭ１．０ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率８３％、純分０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、水１０．２ｇを仕込み、充分撹拌して分散液を得た。その分散液を窒素雰囲気下で氷冷しながら撹拌して内温約５℃を保ちながら３５％塩酸０．２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌を継続した。洗浄終了後、ろ過し、水１０ｍｌで洗い出しとかけ洗いを行い、水１０ｍｌでかけ洗いを３回繰り返し行った。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、０．８ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率９９％、純分０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、純分回収率＝９４％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００６１】
調製例５．
分散液に３５％塩酸４．５ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を添加する以外は調製例１と同じ操作により、湿結晶を得た。
【００６２】
得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、３．９ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率１００％、純分３．９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、純分回収率＝９４％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００６３】
調製例６．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１０リットルの四つ口セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下で、粗ＤＨＴＤＭ３９５．０ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率８３％、純分３２８ｇ、１．４１ｍｏｌ）と水３９５０．１ｇを仕込み、充分撹拌して分散液を得た。その分散液を窒素雰囲気下で撹拌して水冷状態で内温１６℃から１９℃の範囲を保ちながら、３５％塩酸３５４．８ｇ（６．４０２ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、更に同様の温度を保ちながら１８時間撹拌を継続した。反応終了後、ろ過し、水１０００ｍｌで洗い出しとかけ洗いを行い、水５００ｍｌでかけ洗いを行った。次いで、水３９５０ｍｌに湿結晶を戻して、分散洗浄とろ過を３回繰り返し行った。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥したところ、３０１ｇ（液体クロマトグラフィー定量での含有率９９％、純分２９７．２ｇ、１．２８ｍｏｌ、純分回収率＝９１％の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００６４】
調製例７．
分散液に３５％塩酸２．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）を添加する以外は調製例４と同じ操作により、湿結晶を得た。
【００６５】
得られた湿結晶を８０℃で減圧乾燥したところ、０．８ｇ［液体クロマトグラフィー定量での含有率９９％、純分０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、純分回収率＝９２％（上記と同様）］の精製ＤＨＴＤＭが得られた。結果を表１にまとめて示す。
【００６６】
表１から明らかなとおり、これら全ての調整例で、精製ＤＨＴＤＭ（精製品）中のナトリウムイオン含有量が１０００ｐｐｍ以下であるか、又はカルシウムイオンが８００ｐｐｍ以下となっており、且つそれらの合計が２５００ｐｐｍ以下となっている。
【００６７】
実施例１．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１０リットルの四つ口セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下で、調製例６で得られた精製ＤＨＴＤＭ２７４．２ｇ（１．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム３２６．３ｇ（２．３６ｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド２６６３．０ｇを仕込み、２，３−ジブロモプロパノール５１４．４ｇ（２．３６ｍｏｌ）を８７℃〜９２℃の範囲で撹拌しながら０．４時間かけて滴下した。更に、同じ温度範囲を保ちながら、１７時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８６．７面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物である７員環類縁体の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジアルキルエステルの一種である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジメチルエステル（以降、「「ＯＨ−ＰＤＴ−１」と略記する）は０．４％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステル（以降、「ＨＭ−ＤＨＴＤＭ」と略記する）の収量は１９２．７ｇ（１．１７ｍｏｌ、収率５７％）であった。反応結果を表２に示す。
【００６８】
【表２】
2015182973.tif 000009
【００６９】
なお、得られた反応液は、処理後、固化することができた。
【００７０】
実施例２．
実施例１と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、調製例７で得られた精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【００７１】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８７．４面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．３％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率６７％）であった。反応結果を表２にまとめて示す。
【００７２】
実施例３．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、調製例１で得られた精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００７３】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８７．５面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．１％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステルの収量は０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率４９％）であった。反応結果を表２にまとめて示す。
【００７４】
実施例４．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、調製例３で得られた精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００７５】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８９．８面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．０１％以下で小さかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率４５％）であった。反応結果を表２にまとめて示す。
【００７６】
実施例５．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、調製例４で得られた精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００７７】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８３．１面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．１％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステルの収量は０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率３９％）であった。反応結果を表２にまとめて示す。
【００７８】
比較例１．
実施例１と同様に、撹拌機、温度計、冷却管を備えた３０リットルの四つ口セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下で、原料である無処理の粗ＤＨＴＤＭを１.２９ｋｇ（５．５３ｍｏｌ）、炭酸カリウム１．５４ｋｇ（１１．１１ｍｏｌ）及びジメチルスルホキサイド１２．３ｋｇを仕込み、２，３−ジブロモプロパノール２．４３ｋｇ（１１．１５ｍｏｌ）を９０℃で撹拌しながら４。５時間かけて滴下した。更に、同じ温度範囲を保ちながら、２０時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、６８．９面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は２．０％と多かった。また、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量も０．４９ｋｇ（１．７１ｍｏｌ、収率３１％）と低かった。反応結果を表２にまとめて示す。
【００７９】
表２から明らかなとおり、ＤＨＴＤＭ中のナトリウムイオン含有量が１０００ｐｐｍを超えるか、又はカルシウムイオン含有量が８００ｐｐｍを超え、且つ、その合計が２５００ｐｐｍを越えると不純物のＯＨ−ＰＤＴ−１の含有率が大きくなり、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収率も低下することが分った。
【００８０】
次に、以下の実施例６〜１２及び比較例４〜１０において、ナトリウムイオンの含有率が４９０ｐｐｍであり、また、カルシウムイオンの含有率が９７ｐｐｍである精製ＤＨＴＤＭを用いて、ＤＨＴＤＭに対する２，３−ジブロモプロパノールの使用量の検討を行った。
【００８１】
実施例６．
実施例２と同様に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み８０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００８２】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、９８．４面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．０１％以下であった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．２７ｇ（０．９ｍｍｏｌ、収率４６％）であった。反応結果を表３に示す。
【００８３】
【表３】
2015182973.tif 000010
【００８４】
実施例７．
２リットルセパラブルフラスコに、精製ＤＨＴＤＭ９２．９ｇ（４００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１０．６０ｇ（８００．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール１１３．３ｇ（５２０．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド９２９．０ｇを仕込み８２℃で撹拌しながら４２時間加熱撹拌を継続した。
【００８５】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８０．０面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．０１％以下であった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は７２．９ｇ（２５２．９ｍｍｏｌ、収率６３％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００８６】
実施例８．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み８０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００８７】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８９．０面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．０１％以下であった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．３３ｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率５８％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００８８】
実施例９．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１００ミリリットルの三つ口フラスコに、窒素雰囲気下で精製ＤＨＴＤＭ４．７ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．５ｇ（４０．０ｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド４４．９ｇを仕込み、２，３−ジブロモプロパノール８．７２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を８８℃〜９０℃の範囲で撹拌しながら４時間かけて滴下した。更に、同じ温度範囲を保ちながら、１２時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８１．５面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．２％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は２．９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、収率５０％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００８９】
実施例１０．
実施例９と同様に、１００ミリリットルの三つ口フラスコに、窒素雰囲気下で精製ＤＨＴＤＭ４．６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール８．７ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５０．４ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【００９０】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８７．７面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．１％と少なかった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は４．０２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、収率７０％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９１】
実施例１１．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．９２ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【００９２】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８６．５面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．０１％以下であった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率４８％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９３】
実施例１２．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．８７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み１００℃で撹拌しながら１２時間加熱撹拌を継続した。
【００９４】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、９１．５面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．４％であった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率５３％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９５】
比較例２．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール１．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み８０℃で撹拌しながら１６時間加熱撹拌を継続した。
【００９６】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、９６．８面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は２．３％と多かった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．３４ｇ（１．２ｍｍｏｌ、収率５９％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９７】
比較例３．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた５リットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で精製ＤＭＴＤＭ９２．８ｇ（４００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１０．６ｇ（８００．０ｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド１０００．２ｇを仕込み、２，３−ジブロモプロパノール２００．９ｇ（９２０．０ｍｍｏｌ）を７０℃で撹拌しながら０．２時間かけて滴下した。更に、昇温して８０℃付近の温度を保ちながら、２４時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８０．９面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は５．２％と多かった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は９１．４ｇ（３１７．１ｍｍｏｌ、収率７９％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９８】
比較例４．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１リットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で精製ＤＭＴＤＭ６９．６ｇ（３００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム８２．９ｇ（６００．０ｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド７５０．７ｇ、２，３−ジブロモプロパノール８５．１ｇ（３９０．０ｍｍｏｌ）を仕込み、８０〜８４℃の温度範囲を保ちながら２４時間加熱撹拌した。更に、その反応液に２，３−ジブロモプロパノール６５．４ｇ（３００．０ｍｍｏｌ）を追加し、８０〜８４℃の温度範囲を保ちながら、８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８９．９面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は６．３％と多かった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は５４．２ｇ（１８８．１ｍｍｏｌ、収率６３％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【００９９】
比較例５．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＭＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【０１００】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８１．３面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は０．３％と少なかった。しかし、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．１０ｇ（０．３ｍｍｏｌ、収率１７％）と低収率であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【０１０１】
比較例６．
実施例２と同様に３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＭＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．９６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【０１０２】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８３．１面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は５．５％と多かった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．３７ｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率６４％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【０１０３】
比較例７．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＭＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール１．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み９０℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【０１０４】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８１．４面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は９．９％と多かった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．４４ｇ（１．５ｍｍｏｌ、収率７７％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【０１０５】
比較例８．
実施例２と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＭ０．４６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール１．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み１００℃で撹拌しながら２０時間加熱撹拌を継続した。
【０１０６】
反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、８４．１面積％の主ピークを含む反応液が得られた。しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−１は５．９％と多かった。なお、反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＭの収量は０．４２ｇ（１．５ｍｍｏｌ、収率７３％）であった。反応結果を表３にまとめて示す。
【０１０７】
表３から明らかなとおり、２，３−ジブロモプロパノール／ＤＨＴＤＭのモル比を１．３以上２．１倍以下（モル比）にすると、目的物であるＨＭ−ＤＨＴＤＭの収率が高くなり、不純物であるＯＨ−ＰＤＴ−１の収率が少なくなる。
【０１０８】
以下の実施例１３及び比較例９において、ナトリウムイオンの含有率が７９ｐｐｍであり、また、カルシウムイオンの含有率が７５０ｐｐｍである精製３，４−ジヒドロキシチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（以降、「ＤＨＴＤＥ」と略記する。）を用いて、ＤＨＴＤＥに対する２，３−ジブロモプロパノールの使用量の検討を行った。
【０１０９】
実施例１３．
撹拌機、温度計、冷却管を備えた１００ミリリットルの四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で精製ＤＨＴＤＥ５．２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．５ｇ（４０．０ｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド４４．７ｇ、２，３−ジブロモプロパノール８．７２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を８９℃〜９０℃の範囲で撹拌しながら０．３時間かけて滴下した。更に、同じ温度範囲を保ちながら、１７時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、９４．２面積％の主ピークを含む反応液が得られた。また、不純物２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステル（以降、「ＯＨ−ＰＤＴ−２」と略記する。）は０．２％と少なかった。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピン−６，８−ジカルボン酸ジエチルエステル（以降、「ＨＭ−ＤＨＴＤＥ」と略記する。）の収量は３．５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ、収率５５％）であった。反応結果を表４に示す。
【０１１０】
【表４】
2015182973.tif 000011
【０１１１】
比較例９．
実施例１３と同様に、精製ＤＨＴＤＥに対する２，３−ジブロモプロパノールの使用量を２．３モル倍にして、実施例１３と同様に、３０ミリリットルの簡易反応缶に、精製ＤＨＴＤＥ０．５２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパノール０．５９ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、及びジメチルスルホキサイド５．０ｇを仕込み１００℃で撹拌しながら２４時間加熱撹拌し、更に、２，３−ジブロモプロパノール０．４３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を追加して１００℃で撹拌しながら８時間加熱撹拌継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、９３．３面積％の主ピークを含む反応液が得られた。反応液を液体クロマトグラフィーで定量したところ、目的物のＨＭ−ＤＨＴＤＥの収量は０．３６ｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率５７％）と上記実施例１３と同様の収率であったが、しかし、不純物ＯＨ−ＰＤＴ−２は４．７％と多かった。反応結果を表４にまとめて示す。
【０１１２】
次に、上記の製法で得られたＨＭ−ＤＨＴＤＭから加水分解と脱炭酸反応を行って、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの合成を行った。
【０１１３】
参考例１．
最初に２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸を以下の方法で製造した。
【０１１４】
撹拌機、温度計、冷却管を備えた５リットルの四つ口セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下で、実施例１の反応で得られたＨＭ−ＤＨＴＤＭ１６５．２ｇ（０．５７ｍｏｌ）をエタノール１０７４．３ｇを加えて溶かし、次いで水３２２２．１ｇに９７％の水酸化ナトリウム１１８．２ｇ（２．８７ｍｏｌ）を溶かした水溶液を仕込み、８６℃に昇温後、３時間還流を継続した。反応終了後、反応液のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジメチルエステルのピークは消失していた。また、液体クロマトグラフィーで分析したところ、やはり、ＨＭ−ＤＨＴＤＭのピークは消失し、他の単一のピークが観測された。反応液を濃縮し、１０℃以下に冷却して、塩酸で酸性にしたところ、淡褐色の沈殿が晶析した。晶析品をろ過、水洗、乾燥したところ、淡褐色粉末が１３６．１ｇ得られた。得られた化合物は、液体クロマトグラフィー分析で単一ピークを示し、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸が収率９１．８％（推定純分０．５２ｍｏｌ）で得られた。
【０１１５】
得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸を使用して、以下の方法で２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンを合成した。
【０１１６】
撹拌機、温度計、冷却管を備えた５リットルの四つ口セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下で、上記の反応で得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸１３５．９ｇ（推定純分０．５２ｍｏｌ）に酸化銅（II）８．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２７００．０ｇを仕込み、１３０〜１３２℃の温度範囲で８時間加熱撹拌を継続した。反応終了後、液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸のピークは消失していた。また、反応液についてガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、主ピークが観測された。反応液を濃縮し、２５℃以下に冷却して、トルエン１１００ｍｌに溶かし、ろ過処理し、１％の塩酸水と飽和食塩水で洗浄した後に濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥後、淡黄色の固体７６．０ｇを得た。得られた化合物は、ガスクロマトグラフィー分析で主成分が９９．４％であり、また、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、並びにＧＣ−ＭＳ測定の結果、目的化合物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンが得られたことを確認した。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２０（１Ｈ，ｔ）、３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２０−４．２８（２Ｈ，ｍ）、６．３４（２Ｈ，ｄ）。
【０１１８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６１．５５、６５．７０、７４．０３、９９．８３、９９．９６、１４１．３８。
【０１１９】
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）１７２、１４１、１２７、１１６。
【０１２０】
不純物である２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキセピンの含有率は０．１％以下と少なかった。
【０１２１】
また、得られた２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシンの２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸からの収率は８５％（純分０．４４ｍｏｌ）であった。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本願発明の製造方法を用いれば、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５，７−ジカルボン酸ジアルキルエステルを選択的に収率良く得ることができる。