(57)【要約】      （修正有）【課題】ドライアイの治療に用いるジクアホソル又はその塩を使用した、涙液分泌促進剤の提供。【解決手段】ジクアホソル又はその塩及びレバミピド又はその塩を組み合わせ、ジクアホソル又はその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）であり、レバミピド又はその塩の濃度が１〜３％（ｗ／ｖ）である涙液分泌が相乗的に促進される、涙液分泌促進剤。リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用及び／若しくは予防用の、涙液分泌促進剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤。
【請求項２】
請求項１に記載の涙液分泌促進剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）であり、そしてレバミピドまたはその塩の濃度が１〜３％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の涙液分泌促進剤。
【請求項３】
請求項１また２に記載の涙液分泌促進剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）であり、そしてレバミピドまたはその塩の濃度が２％（ｗ／ｖ）である、請求項１または２に記載の涙液分泌促進剤。
【請求項４】
リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の涙液分泌促進剤。
【請求項５】
ジクアホソルまたはその塩あるいはレバミピドまたはその塩を使用する患者における、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の涙液分泌促進剤。
【請求項６】
剤型が点眼剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の涙液分泌促進剤。
【請求項７】
レバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤と併用するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤。
【請求項８】
請求項７に記載のジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の眼科用剤。
【請求項９】
請求項７に記載のジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の眼科用剤。
【請求項１０】
リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、請求項７〜９のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【請求項１１】
レバミピドまたはその塩を使用する患者におけるリッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、請求項７〜９のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【請求項１２】
同時に、別々にまたは逐次的に使用のための、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【請求項１３】
剤型が点眼剤である、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の湿潤性保持機構の一つである涙液は、角膜と結膜（角結膜）を覆いその湿潤性を保持し乾燥するのを防ぐ。また涙液は瞬目による刺激から角結膜を守る潤滑剤となり、角膜表面の平滑性の保持に貢献している。涙液は静菌作用を有し細菌、真菌、ウイルスなどからの感染を防御し、角膜への酸素や種々の栄養の供給と炭酸ガスや代謝産物の除去も行う。また、角結膜に障害が加わった場合、涙液は障害性刺激の希釈と除去をする役割を担うと共に、創傷治癒に関与する上皮成長因子等の液性成分やフィブルネクチン等の血球成分を障害部に運搬する作用を有し、角結膜上皮細胞の保持のみならず創傷治癒の調節に関与している。このようにわずかな量しかない涙液が角結膜の生理的状態を整えることに
より、角膜の透明性や恒常性が維持されていることが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ドライアイ（乾性角結膜炎等）を始めとする角結膜障害の治療方法としては、人工涙液により涙液成分を外部から補給する方法や、角結膜表面に残存する涙液を粘弾性物質により保持し、角結膜の治療につなげる方法等が知られている。そのため、涙腺機能に直接的に働き、涙液分泌を促進することは、ドライアイ、リッドワイパーエピテリオパシー（Lid-wiper epitheliopathy：ＬＷＥ）、上輪部角結膜炎（ＳＬＫ）、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）等に有用であることが期待される。
【０００４】
ドライアイは目が乾く、ゴロゴロするという不快感程度の症状から始まり、悪化すると日常生活に多大な支障をきたす疾患である。ドライアイ患者数は、高齢化社会の到来やパソコンなどのＶＤＴ（ｖｉｄｅｏ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増大に伴い年々増加しており、米国内の推定患者数は１，０００万人以上、わが国においても８００万人以上と言われている。
【０００５】
ドライアイの病態については完全には明らかとなっていないものの、涙液分泌の減少、涙液蒸発の亢進などを原因とする角結膜上の涙液量の減少がその主な病因であると考えられている。すなわち、涙液量の減少に伴う角結膜の乾燥は、眼不快感、眼乾燥感、眼疲労感、充血、角結膜上皮障害などの病的症状および／または所見を引き起こす。これらの症状および／または所見が進行すると、究極的には視覚異常が生じるため、ドライアイを早期且つ適切に治療することは極めて重要である。
【０００６】
また、涙液分泌量の減少に伴う涙液層の不安定化は、角結膜と眼瞼の摩擦の亢進を導くことから、リッドワイパーエピテリオパシー（Lid-wiper epitheliopathy：ＬＷＥ）および上輪部角結膜炎（ＳＬＫ）にも関与している。
【０００７】
さらに、涙液分泌量の減少に伴う涙液層の不安定化は、散乱光の増加を導くことから、眼精疲労を引き起こすことが知られている。
【０００８】
なお、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は必ずしも涙液分泌量の減少を伴うものではないが、一般に、涙液層の不安定化による涙液蒸発の亢進が認められるため、涙液分泌量を増加せしめることはＭＧＤ治療に有効であると考えられる。
【０００９】
ジクアホソルはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、特許文献１に開示されているように、涙液分泌促進作用を有することが知られている。また、非特許文献２には、ジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液を点眼投与することにより、ドライアイ患者の角膜上皮障害が改善したことが記載されている。実際、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。
【００１０】
一方、レバミピドの一般名は「２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸」であり、眼のゴブレット細胞を増加させることによってムチンの産生量を増加させ、ドライアイにみられるムチンの減少を防ぐことなどが知られている。さらに、非特許文献３には、レバミピドを含有する点眼液を点眼投与することにより、ドライアイ患者の他覚所見（角膜上皮障害など）、自覚症状が改善したことが記載されている。実際、我が国においては、２％（ｗ／ｖ）の濃度のレバミピド（フリー体）を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ムコスタ（登録商標）点眼液ＵＤ２％）。
【００１１】
ところで、ドライアイの治療法として最も望ましいことは、ドライアイ患者の涙液分泌を促進させることであると考えられる。しかしながら、非特許文献４に記載されているように、「ムコスタ（登録商標）点眼液ＵＤ２％」は涙液分泌を促進しないことが報告されている。また、前述したように、「ジクアス（登録商標）点眼液３％」は涙液分泌作用を有するが、本点眼液をもってしても十分な治療効果が得られない重篤なドライアイ患者も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特許第３６５２７０７号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】あたらしい眼科，  １１(８)，  １１７９−１１８５  （１９９４）
【非特許文献２】Ｃｏｒｎｅａ，  １２（５），  ４３３−４３６  （１９９３）
【非特許文献３】Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，  １１９（１２），  ２４７１−２４７８  （２０１２）
【非特許文献４】あたらしい眼科，  ３０（７），  １００７−１０１０  （２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、ジクアホソルまたはその塩を使用する、強力な作用を有する涙液分泌促進剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を併用することによって、涙液分泌が相乗的に促進されることを見出し、本発明に至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤。
（２）前記（１）に記載の涙液分泌促進剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）であり、そしてレバミピドまたはその塩の濃度が１〜３％（ｗ／ｖ）である、前記（１）に記載の涙液分泌促進剤。
（３）前記（１）また（２）に記載の涙液分泌促進剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）であり、そしてレバミピドまたはその塩の濃度が２％（ｗ／ｖ）である、前記（１）また（２）に記載の涙液分泌促進剤。
（４）リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、前記（１）〜（３）に記載の涙液分泌促進剤。
（５）ジクアホソルまたはその塩あるいはレバミピドまたはその塩を使用する患者における、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、前記（１）〜（３）に記載の涙液分泌促進剤。
（６）剤型が点眼剤である、前記（１）〜（５）に記載の涙液分泌促進剤。
（７）レバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤と併用するための、ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤。
（８）前記（７）に記載のジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）である、前記（７）に記載の眼科用剤。
（９）前記（７）に記載のジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、前記（７）に記載の眼科用剤。
（１０）リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、前記（７）〜（９）に記載の眼科用剤。
（１１）レバミピドまたはその塩を使用する患者における、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、前記（７）〜（９）に記載の眼科用剤。
（１２）同時に、別々にまたは逐次的に使用のための、前記（７）〜（１１）のいずれか一項に記載の眼科用剤。
（１３）剤型が点眼剤である、前記（７）〜（１２）に記載の眼科用剤。
【００１７】
更に、本発明は、以下にも関する。
（１４）ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤と併用するための、レバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤。
（１５）前記（１４）に記載のレバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、レバミピドまたはその塩の濃度が１〜３％（ｗ／ｖ）である、前記（１４）に記載の眼科用剤。
（１６）前記（１４）に記載のレバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤中、レバミピドまたはその塩の濃度が２％（ｗ／ｖ）である、前記（１４）に記載の眼科用剤。
（１７）ジクアホソルまたはその塩を使用する患者における、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／もしくは予防用の、前記（１４）〜（１６）のいずれか一項に記載の眼科用剤。
（１８）涙液分泌を促進するための、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩の組み合わせ。
（１９）リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療および／または予防のための、前記（１８）の組み合わせ。
（２０）涙液分泌促進剤の製造のための、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩の使用。
（２１）リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療用および／または予防用の涙液分泌促進剤の製造のための、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩の使用。
（２２）ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を併用する、涙液分泌を促進する方法。
（２３）ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を併用する、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎、眼精疲労、ドライアイ、重篤なドライアイの治療および／または予防方法。
（２４）ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤およびレバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤を含む、キット
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を併用することによって、相乗的で強力な作用を有する涙液分泌促進剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明に用いられる、ジクアホソルは下記式で表される化合物である。
【００２０】
【化１】
2015160826.tif 000002
【００２１】
本発明に用いられる、ジクアホソルは有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、また、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法により製造することができる。
【００２２】
本発明に用いられる、レバミピドは下記式で示される化合物である。
【００２３】
【化２】
2015160826.tif 000003
【００２４】
本発明に用いられる、レバミピドは有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できる。また、レバミピド水和物として、ＳＩＧＭＡ社より市販されている。
【００２５】
本発明に用いられる、ジクアホソルまたはレバミピドの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００２６】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのは、下記式で示されるジクアホソルの四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）である。
【００２７】
【化３】
2015160826.tif 000004
【００２８】
本発明において、「レバミピドまたはその塩」として好ましいのは、レバミピドのフリー体である。
【００２９】
本発明において、ジクアホソル、レバミピドまたそれらの塩に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ジクアホソル、レバミピドまたそれらの塩にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本発明において、ジクアホソル、レバミピドまたそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【００３１】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする」とは、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩の両者を含有する涙液分泌促進剤を投与することのみならず、ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤とレバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤を同時に、別々にまたは逐次に投与するなどをも意味する。
【００３２】
本発明おいて、「涙液分泌促進」とは、ドライアイ患者のみならず、その他の疾患を伴う患者または健常人において、涙液の分泌を促進することを意味する。涙液分泌の促進の有無および程度は、涙液メニスカスの高さ、面積等を測定して評価することができる。
【００３３】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤に含有されるジクアホソルまたはその塩の濃度は、その剤形によって異なるが、剤形として点眼剤を選択した場合には、例えば、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは３％（ｗ／ｖ）であってもよい。また、剤形として眼軟膏を選択した場合、ジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは３％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００３４】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤に含有されるレバミピドまたはその塩の濃度は、その剤形によって異なるが、剤形として点眼剤を選択した場合には、例えば、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜３％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは２％（ｗ／ｖ）であってもよい。また、剤形として眼軟膏を選択した場合、レバミピドまたはその塩の濃度は、例えば、０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜３％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは２％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００３５】
背景技術の項で説明したように、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムのみを有効成分として含有する点眼液が、「ジクアス（登録商標）点眼液３％」として市販されている。また、２％（ｗ／ｖ）の濃度のレバミピドのフリー体のみを有効成分として含有する点眼液が、「ムコスタ（登録商標）点眼液ＵＤ２％」として市販されている。
【００３６】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする点眼剤」は、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは３％（ｗ／ｖ）の濃度をジクアホソルまたはその塩を含有してもよい。
【００３７】
本発明において、「レバミピドまたはその塩を有効成分とする点眼剤」は、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜３％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは２％（ｗ／ｖ）の濃度をレバミピドまたはその塩を含有してもよい。
【００３８】
本発明において、ドライアイは乾性角結膜炎（ＫＣＳ）が含まれ、また、涙液分泌減少型および涙液蒸発亢進型のいずれの類型のドライアイも含まれる。
【００３９】
本発明おいて、「涙液分泌減少型ドライアイ」は、例えばシェーグレン症候群に伴うドライアイと非シェーグレン症候群型のドライアイに分類される。非シェーグレン症候群型のドライアイとしては、先天性無涙腺症、サルコイドーシス、骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ）などの涙腺疾患に伴うもの；眼類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、トラコーマなどを原因とする涙器閉塞に伴うもの；糖尿病、角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ）  ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下に伴うものなどが挙げられる。
【００４０】
本発明おいて、「涙液蒸発亢進型ドライアイ」は、例えばｍｅｉｂｏｍ腺機能不全、眼瞼炎などを原因とする油層減少に伴うもの；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全に伴うもの；コンタクトレンズ装用による涙液安定性の低下に伴うもの；胚細胞からのムチン分泌低下に伴うもの；ＶＤＴ作業に伴うものなどが挙げられる。
【００４１】
本発明において、「ドライアイの治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの改善も含まれる。
【００４２】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤は、ジクアホソルまたはその塩、レバミピドまたはその塩、および医薬として許容される添加剤を混合し、汎用されている技術を用いて配合眼科用剤として製剤化することもできるし、また、ジクアホソルまたはその塩、レバミピドまたはその塩に、それぞれ医薬として許容される添加剤を加え、汎用されている技術を用いて単独眼科用剤として製剤化することもできる。
【００４３】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤の剤形は、眼局所投与に用いられる剤形であれば特に限定はされないが、たとえば、点眼剤、眼軟膏、注射剤、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられ、中でも点眼剤または眼軟膏が好ましい。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【００４４】
点眼剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。
【００４５】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【００４６】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【００４７】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
【００４８】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【００４９】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤は眼局所に投与される。本剤の投与形態としては、たとえば、点眼投与（眼軟膏の点入も含むものとする）、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与などが挙げられるが、点眼投与が特に好ましい。
【００５０】
本発明の涙液分泌促進剤、本発明の眼科用剤の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、たとえば、剤形として点眼剤または眼軟膏を選択した場合には、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回に分けて眼局所に投与することができる。なお、当該用法は、ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を含有する配合眼科用剤の用法を意味するだけでなく、ジクアホソルまたはその塩を含有する眼科用剤と、レバミピドまたはその塩を含有する眼科用剤を同時に、別々に、または逐次的に投与する場合の用法をも意味する。
【００５１】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤」は、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回、さらに好ましくは１日６回に分けて点眼することができる。
【００５２】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩を有効成分とする眼科用剤」は、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回、さらに好ましくは１日６回に分けて点眼することができる。
【００５３】
本発明において、「レバミピドまたはその塩を有効成分とする眼科用剤」は、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回、さらに好ましくは１日４回に分けて点眼することができる。
【００５４】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５５】
［薬理試験１］
涙液貯留量の変化は、フルオレセイン溶液により染色された涙液メニスカスの面積値を測定することで評価することができる（Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ．  Ｒｅｓ．，  ７８（３），  ３９９−４０７  （２００４））。そこで、Ｍｕｒａｋａｍｉらの方法（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．，  ３４，  ３７１−３７４  （２００２））に準じ、正常雄性白色ウサギを用いて、ジクアホソルナトリウムおよびレバミピドの連続点眼後の、涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【００５６】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計２０匹４０眼）の下眼瞼涙液メニスカス上に生理食塩液、３％（ｗ／ｖ）ジクアホソルナトリウム含有点眼液および２％（ｗ／ｖ）レバミピド含有点眼液を以下のように投与した。
【００５７】
・生理食塩液単独投与群：生理食塩液（５０μＬ）を１回点眼した（一群４匹８眼）。
・ジクアホソル単独投与群：３％（ｗ／ｖ）ジクアホソルナトリウム含有点眼液（５０μＬ）を１回点眼した（一群４匹８眼）。
・レバミピド単独投与群：２％（ｗ／ｖ）レバミピド含有点眼液（５０μＬ）を１回点眼した（一群４匹８眼）。
・生理食塩液／レバミピド併用投与群：生理食塩液（５０μＬ）を点眼した５分後に、２％（ｗ／ｖ）レバミピド含有点眼液（５０μＬ）を点眼した（一群４匹８眼）。
・ジクアホソル／レバミピド併用投与群：３％（ｗ／ｖ）ジクアホソルナトリウム含有点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、２％（ｗ／ｖ）レバミピド含有点眼液（５０μＬ）を点眼した（一群４匹８眼）。
【００５８】
次に、０．１％（ｗ／ｖ）フルオレセイン溶液３μＬを点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。
【００５９】
生理食塩液単独投与群、ジクアホソル単独投与群およびレバミピド単独投与群については、点眼５および１５分後に、０．１％（ｗ／ｖ）フルオレセイン溶液３μＬを下眼瞼涙液メニスカス上に点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。一方、生理食塩液／レバミピド併用投与群およびジクアホソル／レバミピド併用投与群については、１剤目の点眼から１５分後に、前記単独投与群と同様の操作を行なった。
【００６０】
なお、生理食塩液として、株式会社大塚製薬工場製「大塚生食注」、３％（ｗ／ｖ）ジクアホソルナトリウム含有点眼液として、参天製薬株式会社製「ジクアス（登録商標）点眼液３％」、２％（ｗ／ｖ）レバミピド含有点眼液として、大塚製薬株式会社製「ムコスタ（登録商標）点眼液ＵＤ２％」を用いた。
【００６１】
（評価方法）
写真画像中の染色された涙液メニスカス部分の面積を画像解析ソフトにて算出し、「涙液メニスカス面積値」とした。
【００６２】
（結果）
各測定時間における涙液メニスカス面積値を以下に示す。なお、各値は８眼の平均値である。
【００６３】
【表１】
2015160826.tif 000005
【００６４】
ジクアホソル単独投与群においては、点眼５および１５分後のいずれにおいても、涙液メニスカス面積値の上昇が認められたが、レバミピド単独投与群では、涙液メニスカス面積値の上昇は確認できなかった。一方、ジクアホソル／レバミピド併用投与群については、点眼１５分後（すなわち、２剤目の点眼１０分後）において、前記ジクアホソル単独投与群またはレバミピド単独投与群を凌ぐ顕著な涙液メニスカス面積値の上昇が確認された。なお、生理食塩液／レバミピド併用投与群においては、僅かな涙液メニスカス面積値の上昇しか認められなかった。
【００６５】
（考察）
背景技術の項でも述べたように、レバミピドは涙液分泌促進作用を有しておらず、実際、レバミピド単独投与群では、点眼１５分後においても涙液メニスカス面積値を上昇は確認されなかった。それにもかかわらず、ジクアホソル／レバミピド併用投与群においては、驚くべきことに、１剤目の点眼１５分後に、ジクアホソルナトリウム点眼液を単独投与した場合を遥かに凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が認められた。すなわち、ジクアホソルナトリウムとレバミピドを組み合わせて投与した場合、それぞれの単独投与で得られる効果の総和を遥かに凌ぐ顕著な涙液分泌の促進が認められることを見出した。以上のことから、ジクアホソルまたはその塩とレバミピドまたはその塩を組み合わせて投与することで、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが示唆された。
【００６６】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【００６７】
（処方例１；点眼剤（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｖ）、レバミピド濃度：２％（ｗ／ｖ））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム                          ３．０ｇ
レバミピド                                      ２．０ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．９ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物                          適量
滅菌精製水                                          適量
【００６８】
滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、レバミピドおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびレバミピドの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、レバミピドの濃度が１％（ｗ／ｖ）または３％（ｗ／ｖ）である点眼剤を調製できる。
【００６９】
（処方例２；眼軟膏（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｗ）、レバミピド濃度：２％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ジクアホソルナトリウム                          ３．０ｇ
レバミピド                                      ２．０ｇ
流動パラフィン                                  １０ｇ
白色ワセリン                                        適量
【００７０】
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、ジクアホソルナトリウムおよびレバミピドを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびレバミピドの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、レバミピドの濃度が１％（ｗ／ｖ）または３％（ｗ／ｖ）である眼軟膏を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
ジクアホソルまたはその塩とレバミピドまたはその塩とを組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤は、涙液分泌を顕著に促進するので、リッドワイパーエピテリオパシー、上輪部角結膜炎（ＳＬＫ）、眼精疲労、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、ドライアイ、重篤なドライアイの治療および／または予防に有用である。