(57)【要約】      （修正有）【課題】保管中に沈殿物（懸濁）が生じず、粘稠性を保ち、液だれが起き難く、更に、爽快感又は清涼感を有する、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物の水性粘稠製剤の提供。【解決手段】Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物、カルボキシビニルポリマー及びアルコールを含み、ｐＨが７．５〜１０である水性粘稠外用製剤。前記亜鉛キレート化合物の含有量が０．１〜１０質量％であり、前記カルボキシビニルポリマーの含有量が０．１〜１０質量％であり、前記アルコールの含有量が０．１〜３０質量％であり、４０℃、７５％ＲＨの条件下で２週間後に沈殿物の生じない水性粘稠外用製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物、カルボキシビニルポリマーおよびアルコールを含み、ｐＨが７．５〜１０である、水性粘稠外用製剤。
【請求項２】
４０℃、７５％ＲＨの条件下で２週間後に沈殿物の生じない、請求項１に記載の水性粘外用稠製剤。
【請求項３】
前記亜鉛キレート化合物の含有量が０．１〜１０質量％である、請求項１または２に記載の水性粘稠外用製剤。
【請求項４】
前記カルボキシビニルポリマーの含有量が０．１〜１０質量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性粘稠外用製剤。
【請求項５】
前記カルボキシビニルポリマーの粘度が、０．５質量％溶液としたときに、室温で１０，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性粘稠外用製剤。
【請求項６】
前記アルコールの含有量が０．１〜３０質量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性粘稠外用製剤。
【請求項７】
前記アルコールが、メタノール、エタノールおよびプロパノールから選択される少なくとも一つのものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の水性粘稠外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保管中に沈殿物（懸濁）が生じず、かつ、粘稠性を有し、液だれが生じにくく、さらに、爽快感または清涼感を有する製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
αリポ酸は、還元作用を有しラジカル抑制作用も強い生体由来の化合物であり安全性に優れていることが一般的に知られている。近年、かかるαリポ酸を誘導体化して得られた金属キレート化合物が、種々の生理活性を示すことが報告されている。
【０００３】
例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物(以下、DHL-Tau-Znということもある)などは、チロシンハイドロキシラーゼ阻害作用、メラニン産生抑制作用またはエラスターゼ阻害活性を有することが報告されている（特許文献１）。
【０００４】
また、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物(以下、DHL-His-Znということもある)またはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物(DHL-Tau-Zn)などは、メラニンの除去効果、またはシミもしくは、黒子またはニキビ跡に対する治療効果を発揮することが知られている（特許文献２）。
【０００５】
上述のような機能を有するＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物は、ボディ化粧料、頭皮または頭髪化粧料等の各種医薬品または化粧料への適用が期待されている。一方、ボディ化粧料、頭皮または頭髪化粧料等の各種医薬品または化粧料には、従来、使用時の爽快感または清涼感を付与するために、エタノール等の揮発性溶媒等が配合されてきた。
【０００６】
使用用時の爽快感または清涼感を付与するためにエタノールを含有させた医薬品または化粧料等を製剤化する場合、金属キレート化合物を効果的に適用部位に保持するために、粘稠性を保ち、液だれを防ぐ必要がある。また、かかる製剤においても、保管中に沈殿物（懸濁）が生じないようにすることは重要な課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００２／０７６９３５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２４１３９号公報
【発明の概要】
【０００８】
本発明者は、今般、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物を含有し、爽快感や清涼感を有する経皮吸収用製剤を提供することを目的として、エタノール等のアルコールを含有させた製剤を製造し、後述する試験例２の実験を行った。その結果、エタノールを含有する製剤では、増粘剤を添加しても粘稠性を有しないことが明らかとなった。上述の通り、上記金属キレート化合物を皮膚、頭皮、頭髪または粘膜等に適用するためには粘稠性を有する必要がある。そこで、本発明者は、さらに鋭意研究を行った結果、増粘剤としてカルボキシビニルポリマーを用いることにより、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物を含み粘稠性を有した水性製剤として保持できることを見出した。さらに、本発明者は、かかる粘稠性を有した水性製剤を特定のｐＨに調整すると、保管中に沈殿物（懸濁）の発生を抑制しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
【０００９】
したがって、本発明は、保管中に沈殿物（懸濁）が生じず、粘稠性が保たれることにより液だれが生じず、かつ清涼感または爽快感を有する、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物を含有する水性粘稠外用製剤を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明には、以下の発明が包含される。
（１）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの亜鉛キレート化合物、カルボキシビニルポリマーおよびアルコールを含み、ｐＨが７．５〜１０である、水性粘稠外用製剤。
（２）４０℃、７５％ＲＨの条件下で２週間後に沈殿物の生じない、１に記載の水性粘稠外用製剤。
（３）亜鉛キレート化合物の含有量が０．１〜１０質量％である、１または２に記載の水性粘稠外用製剤。
（４）カルボキシビニルポリマーの含有量が０．１〜１０質量％である、１〜３のいずれかに記載の水性粘稠外用製剤。
（５）カルボキシビニルポリマーの粘度が、０．５質量％溶液としたときに、２５℃で１０，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓである、１〜４のいずれかに記載の水性粘稠外用製剤。
（６）アルコールの含有量が０．１〜３０質量％である、１〜５のいずれかに記載の水性粘稠製剤。
（７）アルコールが、メタノール、エタノールおよびプロパノールから選択される少なくとも一つのものである、１〜６のいずれかに記載の水性粘稠外用製剤。
【００１１】
本発明によれば、亜鉛キレート化合物と特定の成分とを一定条件下で共存させることにより、亜鉛キレート化合物を含有する水性外用製剤に対して、優れた清涼感または爽快感と、安定性と、粘調性とを付与することができる。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明の水性粘稠製剤は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物等のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物であるαリポ酸誘導体と共に、カルボキシビニルポリマーおよびアルコールを含んでなることを特徴としている。
【００１３】
本発明におけるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩とは、好ましくは下記の化学式で表される化合物である。
【化１】
2015089877.tif 000002
（式中、Ｍは亜鉛を表し、Ｒは、Ｎ−結合のアミノ酸または−Ｎ結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸を表す。）
【００１４】
式（I）におけるＮ−結合のアミノ酸としては、同一分子内にカルボキシル基とアミノ酸を有する、α−アミノ酸およびβ−、γ−、δ−、ε−アミノ酸などのω−アミノ酸、並びにアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、アントラニル酸およびアントラニル酸エチルなどの特殊アミノ酸が挙げられる。α−アミノ酸としては、たとえばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられ、β−アミノ酸としてはβ−アラニンが挙げられ、γ−アミノ酸としてはγ−アミノ−ｎ−酪酸（ＧＡＢＡ）やカルニチンが挙げられ、δ−アミノ酸としては５−アミノレブリン酸や５−アミノ吉草酸、ε−アミノ酸としては６−アミノヘキサン酸が挙げられる。これらアミノ酸のうち、ヒスチジンが特に好ましい。
【００１５】
式（I）におけるＮ−結合のアミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸におけるアルキルは、鎖状であっても分岐状であっても環状であってもよい。上記アミノＣ１〜Ｃ７アルキルスルホン酸の具体例としては、特に限定されないが、好ましくは同一分子内にスルホン酸基とアミノ酸を有するアミノエタンスルホン酸（タウリン）である。
【００１６】
式（Ｉ）の金属キレート化合物の金属は、亜鉛であることが好ましい。しかしながら、上記金属は、メラニン産生抑制等の効果を有しかつ式（I）のキレートを形成しうる限り他の金属であってもよい。
【００１７】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、特に限定されず、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、好ましくはナトリウム塩である。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物から選択されるものである。
【００１９】
本発明のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物は、ＷＯ２００４／０２４１３９号公報（特許文献２）に記載の方法に従い合成することができる。製造方法の一例としては、α−リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミンアルキルスルホン酸またはアミノ酸を各々、カップリングさせ、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する式（I）の化合物を得る。これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々、目的の化合物を得ることができる。さらに、当該化合物を、例えばアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で目的化合物の塩を得ることができる。
【００２０】
本発明の水性粘稠製剤に配合されるＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物の含有量は、特に限定されないが、例えば、０．０５〜２０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、さらに好ましくは０．５〜５質量％とすることができる。
【００２１】
本発明において用いられるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸の重合体であり、分子量や粘度等の異なるいずれのカルボキシビニルポリマーを使用してもよく、これらを単独または２種以上混合して使用することができる。本発明においては、カルボキシビニルポリマーを中和して０．５質量％水溶液した場合、そのカルボキシビニルポリマーの室温（例えば、２５℃）での粘度は、安定性、使用感などの観点から、１０，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの範囲であるものが好ましく、２０，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲であるものがより好ましく、３０，０００〜７０，０００ｍＰａ・ｓの範囲であるものがさらに好ましい。また、カルボキシビニルポリマーの粘度は、４５，０００〜６５，０００ｍＰａ・ｓでもよく、さらに、３５，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓでもよい。
【００２２】
本発明で使用するカルボキシビニルポリマーは、市販品を用いることができ、具体的には、例えば、カーボポール９３４、カーボポール９４１、カーボポール９８０、カーボポール９８１、カーボポール２９８４、カーボポール２９８７、カーボポール５９８４、カーボポールETD2050、カーボポールUltrez10、カーボポールUltrez30（以上、ルーブリゾール（株）製）、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４、ハイビスワコー１０５、シンタレンＫ、シンタレンＬ、シンタレンＭ（以上、和光純薬工業（株）製）、ジュンロン（日本純薬（株）製）等が挙げられ、カーボポールUltrez10、Ultrez30等が好ましい。
【００２３】
カルボキシビニルポリマーの含有量は、特に限定されず、安定性、使用感等の観点から、適宜調整することができる。かかるカルボキシビニルポリマーの含有量の上限は、本発明の水性粘稠製剤全質量に対し、好ましくは２０質量％であり、より好ましくは１０質量％であり、さらに好ましくは５質量％であり、さらに好ましくは１質量％とすることができる。また、カルボキシビニルポリマーの含有量の下限は、本発明の水性粘稠製剤全質量に対し、好ましくは０．０１質量％であり、より好ましくは０．１質量％であり、さらに好ましくは０．３質量％とすることができる。
【００２４】
さらに、本発明において用いられるアルコールは、安定性、使用感、爽快感などの観点から一価アルコール、好ましくは一価低級アルコールが挙げられる。一価低級アルコールとしては炭素数１〜７の一価アルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールであるプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられ、エタノールが好ましい。
【００２５】
アルコールの含有量は、安定性、使用感等の観点から、本発明の水性粘稠製剤全質量に対し、好ましくは０．１〜５０質量％であり、より好ましくは１〜３０質量％であり、さらに好ましくは５〜２０質量％である。
【００２６】
また、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物の安定性は、該化合物を含んでなる水性粘稠製剤のイオン強度に影響を受けることも今般確認された。
【００２７】
イオン強度とは、本発明の水性粘稠製剤中の添加物に由来する電解質の各イオン種(i)について、それぞれのイオンのモル濃度ｍと電荷ｚの２乗の積を加え合わせ、さらにそれを１／２にしたものである。
【００２８】
水性粘稠製剤全体としてのイオン強度は低い方が好ましく、０．２０以下であればその範囲内で適宜選択できるが、より好ましくは０．０５〜０．１５、さらに好ましくは０．０９〜０．１２である。
【００２９】
さらに、本発明の水性粘稠製剤には、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤が含有され、特に限定されないが、精製水等の水性媒体、等張化剤、安定化剤、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール）、防腐剤、界面活性剤（例えば、PEG-20ソルビタンココエート）、酸化防止剤（例えば、（アスコルビル／トコフェリル）リン酸Ｋ（ＥＰＣ）、リン酸アスコルビルＭｇ）、抗炎症剤、活性酸素消去剤、調整剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、保湿剤（例えば、1,3-ブチレングリコール、加水分解ヒアルロン酸、加水分解コラーゲン）、キレート剤（エチドロン酸４Ｎａ）、抗菌剤、ｐＨ調整剤（例えば、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、芳香剤、香料（ライム油）等が挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
また、本発明の水性粘稠製剤において、ｐＨは７．５〜１０が好ましく、８〜９．５がより好ましく、８．５〜９がさらに好ましい。
【００３０】
本発明の一つの実施態様によれば、水性粘稠製剤として、DHL-His-Zn、カーボポールUltrez30、エタノール、１，３−ブチレングリコール、リン酸アスコルビルＭｇ、加水分解ヒアルロン酸、加水分解コラーゲン、エチドロン酸４Ｎａ、水酸化カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、PEG-20ソルビタンココエート、ライム油、水からなり、ｐＨ８〜１０の処方が挙げられる。
【００３１】
剤形は、本願発明の水性粘稠製剤の態様を有していれば特に限定されないが、例えば、スプレー剤、外用液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤等が挙げられる。
【００３２】
具体的な用途としては、医薬品、化粧料または飲食品としての、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物またはその薬学的に許容可能な塩の公知の用途、たとえば、皮膚のしみ、そばかす、くすみ等の酸化ストレスによる種々の疾患への適用や脱毛抑制や発毛・育毛剤としての頭皮・頭髪への適用などが挙げられる。
【００３３】
本発明の水性粘稠製剤の投与方法としては、特に限定されないが、頭皮・頭髪投与、経皮投与等が挙げられる。
【００３４】
また、一つの態様によれば、上記被検体としては、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００３５】
また、本発明のＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）基を有する金属キレート化合物の有効量は、特に限定されず、被検体の種類、性質、性別、年齢、症状等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、かかる有効量としては、０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日を１回または数回等が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
以下、試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００３７】
以下の実験で使用したカルボキシビニルポリマーカーボポール Ultrez 10はルーブリゾール（株）製のものを用いた。また、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物(DHL-His-Zn)およびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物(DHL-Tau-Zn)はＷＯ２００４／０２４１３９号公報に記載の方法に基づいて製造し、試験に用いた。また、水はMilli-Q超純水製造装置(日本ミリポア株式会社)から採水して使用した。
【００３８】
試験例１：ｐＨに関する検討
１−１：試験サンプルの製造
試験品１〜６
酢酸、リン酸およびホウ酸を用いて４０ｍＭ酸混合液を調製した。上記混合液に２００ｍＭ水酸化ナトリウム溶液を添加して、ｐＨ４〜９のBritton-Robinson広域緩衝液を調製した。
次に、DHL-His-Znに、上記のｐＨを調整したBritton-Robinson広域緩衝液を添加し、完全に溶解するまで十分に混合しDHL-His-Znの最終濃度が０．５w/v％となるように試験サンプルを得た（試験品１〜６）。
上記試験サンプルを、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨの加速条件下で一定期間静置した。
試験品７
DHL-His-Znを溶解する溶媒を脱気した水とする以外は、試験品１と同様の方法を用いて調製した。なお、DHL-His-Zn溶解後のサンプルのｐＨは９．７であった。
【００３９】
１−２：試験サンプルの評価（安定性）
上記加速条件下での一定期間放置した後の試験サンプル中のDHL-His-Znの残存量（％）（ただし、調製直後を１００％とする）を超高速液体クロマトグラフィー（UPLC）を用いて（カラム：ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18  粒子径1.7μm、2.1mm(内径)×100mm(長さ)、移動相：0.5%リン酸水溶液：アセトニトリル=80:20、流速：0.2mL/min、温度：40℃）測定した。
【００４０】
評価結果を以下に示す。
【表１】
2015089877.tif 000003
【００４１】
表１の試験品１〜６に示す通り、ｐＨが高くなるにつれてDHL-His-Znの残存量が多くなる傾向が確認された。特に、ｐＨ９では残存量が最も多かった。また、試験品７に示すように、脱気した水でも残存量が多かった。このことから、DHL-His-Znはイオン強度が低い方が安定性が高くなるものと考えられる。
【００４２】
試験例２：処方に関する検討（増粘剤の検討）
２−１：試験サンプルの製造
試験品８〜１０
下記表２に示す処方系において製剤を調製した。
【００４３】
２−２：試験サンプルの評価（粘稠性）
２−１で得られた試験サンプル（試験品８〜１０）の粘稠性について検討した。皮膚に適用したときの使用感（粘稠性）について、以下の基準に従い、評価を行った。
［粘稠性の評価基準］
５：粘稠性を呈する（液だれはしない）。
４：粘稠性がわずかながら劣る。
３：少し粘稠性を呈する。
２：ほとんど粘稠性を呈さない。
１：全く粘稠性を呈さない（さらさらで、液だれがする）。
【表２】
2015089877.tif 000004
【００４４】
表２に示す通り、試験品８および９では、粘稠性を示さなかった。試験品１０では、白濁した溶液となり、DHL-His-Znが一部沈殿した。
【００４５】
試験例３：処方に関する検討（増粘剤としてカルボキシビニルポリマーを用いての検討）
３−１：試験サンプルの製造
試験品１１、１２
下記表３に示す処方系において製剤を調製した。試験品１１の製剤の場合、水にカルボキシビニルポリマーカーボポール Ultrez 10を添加し、その後ｐＨ調整剤を添加してｐＨをアルカリ性とした液体に粘稠性を持たせた後に、エタノールを添加し攪拌した。その後、DHL-His-Znを添加し、試験サンプル30gを得た。試験品１２に関しても、下記表３に記載の成分を用いて同様に調製した。なお、ｐＨ調整剤はトリエタノールアミンまたは水酸化ナトリウムを用いた。
【００４６】
３−２：試験サンプルの評価（粘稠性）
３−１で得られた試験サンプル（試験品１１、１２）の粘稠性について以下の手法により検討した。
30度傾けたアクリル板(1センチメートル刻みで目盛りを記載)に試験品をそれぞれ200マイクロリットル滴下した。滴下した時間を開始時刻とし、10秒間で移動した距離を測定した。
また、移動した距離によって下記の様に5段階で評価した。
［粘稠性の評価基準］
５：0〜5cm
４：5〜10cm
３：10〜15cm
２：15〜20cm
１：20cm以上
【表３】
2015089877.tif 000005
表３に示す通り、試験品１１の製剤は粘稠性を有していた。一方、カルボキシビニルポリマーとしてHiviswako 105を用いた場合には、ｐＨをアルカリ性に調整すると粘稠性が低下した（試験品１２）。
【００４７】
３−３：試験サンプルの評価（安定性）
試験品１１に関し、安定性試験を行い、試験品１と同様にUPLCでDHL-His-Znの残存量（％）を測定した。
【００４８】
評価結果を以下に示す。
【表４】
2015089877.tif 000006
【００４９】
表４に示す通り、粘稠性を有した製剤処方について、安定性試験を行ったところ、試験品１１において、２週間では約９０％の残存量であった。