(57)【要約】【課題】骨に対するマグネシウムの吸収速度を生体の治癒状況に応じて制御する。【解決手段】少なくとも耐食性の高い高純度マグネシウム金属部分と耐食性の低い低純度マグネシウム金属部分とを持つ。生体器具の一部分で必要な補強機能の維持期間を制御し、その期間が経過後、生体器具の補強機能を喪失させるようにしたものである。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも耐食性の高い高純度マグネシウム金属で形成されている第１部分と耐食性の低い低純度マグネシウム金属で形成されている第２部分とを持つことを特徴とする生体器具。
【請求項２】
本体部と該本体部を覆う被覆部とから構成され、該本体部は前記第２部分を構成し、該被覆部は前記第１部分を構成する請求項１に記載の生体器具。
【請求項３】
前記被覆部は真空蒸着によって形成されている請求項２に記載の生体器具。
【請求項４】
主体部と該主体部を生体骨に固定する固定部とから構成され、該主体部は前記第１部分を構成し、該固定部は前記第２部分を構成する請求項１に記載の生体器具。
【請求項５】
応力が集中する応力集中部と該応力集中部と一体的に形成された端部とから構成され、該応力集中部は前記第２部分を構成し、該端部は前記第１部分を構成する請求項１に記載の生体器具。
【請求項６】
ポリグルコール酸（ＰＧＡ）とかポリ乳酸（ＰＬＡ）等の生体吸収性材料で構成された被膜を持つ請求項１〜５記載の生体器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体が骨折等の骨を損傷した際に、骨の損傷箇所が再建又は接合等で修復するまでの間、骨の損傷箇所を固定支持するように埋め込まれるボーンプレート、生体の管腔を内部から広げるステント、体内組織固定用結紮器及び縫合器（例えば、血管止血クリップ、ステープル、縫合針）等の生体器具に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体の骨の損傷箇所が修復するまでの間、損傷箇所を固定支持するために、手術によって生体材料が埋め込まれる。従来からこのような生体材料に用いられる生体器具としてチタン又はチタン合金製の生体器具が使用されている。
【０００３】
しかし、チタン又はチタン合金製の生体器具は剛性が高く生体への吸収性が低いので、骨の損傷や骨折等が治癒した後も長期に亘り生体内に残留することになる。前記チタン又はチタン合金製の生体器具が生体内に残留すると、残留した生体器具が治癒後の損傷箇所の荷重を支持することになり、結果的に骨自体が減少したり脆弱化したりするという問題がある。また、長期間生体内に剛性の高い生体器具が残留することは生体にとって望ましくない。さらに、生体が成長期の小児の場合には、骨の成長速度が成人に比べて速いため、チタン又はチタン合金製の生体器具を用いると、骨自体の成長を阻害することも懸念される。
【０００４】
このため、従来のチタン又はチタン合金製の生体器具では、骨の治癒後に、再手術により前記生体器具を取り出す必要があった。しかし、再手術を行うことは、患部の切開を必要とするため患者に多大な負担を要していた。
【０００５】
そこで、このような再手術を必要としない生体器具として、例えば９９．９９質量％以上のマグネシウムを含有する高純度マグネシウムを用いる生体材料が提案されている（特許文献１）。マグネシウムは生体吸収性をもち、その生体内吸収性はマグネシウムの純度に依存する。すなわち、マグネシウムの純度が高いほど生体吸収性が低く、骨の損傷又は骨折箇所を固定支持するための生体器具としての機能を長く保つ。しかし、時間経過とともに高純度マグネシウムを用いた生体器具は体液により溶解しいずれ生体に吸収され、生体内から消滅する。このためマグネシウムを用いる生体部材は生体外に取り出すための再手術の必要性がなく、患者に与える負担が極めて少ないという特徴がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２０１３／０２１９１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、従来の高純度マグネシウムを用いた生体器具は、高純度マグネシウムのみの単一成分からなっていた。このため、生体器具の生体内での溶解、吸収性がマグネシウムの純度のみに依存し、患部の治癒状態に合わせて生体内の溶解、吸収性を遅めたり、速めたりすることは容易ではなかった。すなわち、生体器具の生体に対する溶解吸収速度を制御することは困難であった。
【０００８】
本発明はかかる事情に鑑みてなされたもので、生体器具が必要とする期間補強機能を確保し、補強機関が経過すれば速やかに補強機能を消失し、生体に吸収されて生体より排除される生体器具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は体液に対する耐腐食性がマグネシウム金属のマグネシウム純度に依存していることから思い至ったもので、生体器具の一部分で必要な補強機能の維持期間を制御し、その期間が経過後、生体器具の補強機能を喪失させるようにしたものである。
【００１０】
すなわち本発明の生体器具は、少なくとも耐食性の高い高純度マグネシウム金属で形成されている第１部分と耐食性の低い低純度マグネシウム金属で形成されている第２部分とを持つことを特徴とする。なお、第１部分と第２部分とは一体化あるいは機械的に一体化されていると、生体液中でマグネシウムの純度などのエネルギー準位差により高純度マグネシウム金属の第１部分はより耐食性が高くなり、逆に低純度マグネシウム金属の第２部分はより早く腐食する。そのために生体器具の必要な補強機能の維持期間の制御の選択肢（態様）が高くなる。
【００１１】
本発明の生体器具を本体部とこの本体部を被覆する被覆部とで構成し、この本体部を第２部分とし被覆部を第１部分とすることができる。
【００１２】
また、本発明の生体器具を主体部とこの主体部を骨に固定する固定部とで構成し、主体部を第１部分とし固定部を第２部分とすることができる。
【００１３】
本発明の生体器具としての必要な補強機能の期間を第１部分及び第２部分のいずれかで制御し、その期間が過ぎれば体液による腐食で生体器具の補強機能を消失させる。これにより、骨の損傷又は骨折の治癒後にも生体器具の補強機能が維持されることによる生ずる悪影響をなくすることができる。生体器具の第１部分は体内に比較的長く腐食せずにとどまることになるが少しずつ生体に吸収されて消失する。したがって、第１部分を体外に取り出す外科手術は必要としない。
【００１４】
本発明の生体器具では、その必要とする補強機能、例えば必要とする補強強度とその強度が生体内で持続できる期間が知られていることが必要である。この必要とする補強強度とその持続期間に合わせて生体器具の第1部分及び第２部分が設計される。ここで、耐食性の高い高純度のマグネシウムで形成された第１部分は高い耐食性により補強機能の劣化が遅い。逆に耐食性の低い低純度のマグネシウムで形成された第２部分は低い耐食性のために補強機能の劣化が早い。劣化の早い第2部分の必要な補強機能を長くする手段は第２部分の厚さあるいは断面積を増やす等の手段で補う。例えば、所定厚さあるいは所定断面積の第２部分が生体内で3か月間必要な補強機能を維持できるとき、6か月の補強機能が必要の場合その第2部分の厚さあるいは断面積を所定厚さあるいは断面積の２倍とすることで対処する。第２部分の厚さあるいは断面積と必要とする補強機能の維持期間との関係はあらかじめ試験で求めておくことが必要である。
【００１５】
なお、耐食性の高い高純度のマグネシウムの機械的強度は耐食性の低い低純度のマグネシウムより低い。第１部分及び第２部分に必要とする機械的強度を基準に必要とするマグネシウムを選択できる。
【００１６】
本発明の生体器具の第1部分は、高い耐食性を持つために、その生体器具の形状あるいは構造上、所定の形状あるいは所定の機械的強度を一定期間確実に維持する必要のある部分に用いることが好ましい。それに対して、本発明の生体器具の第２部分は、高い強度を持つために、細くあるいは薄くする必要のある部分とするのが好ましい。細くあるいは薄くする必要のある部分でしかもその機械的強度を一定期間確実に維持する必要のある部分に対しては、その中央部となる本体部を高い強度を持つ第２部分とし、本体部の表面を被覆する被覆部を耐食性のある第１部分とすることで必要とする機能を得ることができる。
【００１７】
例えば補強器具が補強機能を持つ本体部とこの本体部を骨に固定するねじ部とで構成することが推奨される。この本体部を本発明の第１部分とし、ねじ部を本発明の第２部分とするものである。ねじ部は骨に固定されるためにできるだけ小さくすることが好ましい。この小さい部分は強度を高くして骨への切り込みと結合を強くしないと本体部の補強機能が働かない。このため、ねじ部は高い強度を持つ第２部分とし、本体部を第１部分とすることが考えられる。
【００１８】
なお、ねじ部は通常高い機械的強度を必要とすると同時に、骨表面よりも体液との接触が少ないために吸収性を少し高める必要があるため低純度のマグネシウム（第２部分）が好ましい。機械的強度も高くかつ長期の高い耐腐食性を望む場合には、例えば、ねじ部を低純度のマグネシウム（第２部分）で形成し、その表面に高純度のマグネシウム被膜（第１部分）を形成することも好ましい。
【００１９】
生体器具の形状で応力集中する部分となる屈曲部とかネック部、弾性変形、塑性変形が必要な変形部を第１部分とすることが好ましい。
【００２０】
第１部分を耐腐食層として機能させることもできる。マグネシウム金属は比較的昇華しやすい金属であるため真空蒸着とかスパッタリング等の物理的手段で容易に目的とする厚さの被膜を形成できる。具体的には生体器具のほぼ全体となる本体部を第２部分とし、この本体部の全表面を、例えば１０μｍ厚さの真空蒸着で形成した被膜を第１部分とするものである。ここで１０μｍ厚さの被膜からなる第１部分はその生体器具の補強機能を必要とする期間生体による腐食に耐え、その期間が過ぎれば耐腐食被膜としての機能を消失するものとしている。第１部分の被膜が腐食されて部分的にも被膜が消失すると第２部分が生体に晒され、第２部分は比較的短期間に腐食され生体に吸収される。
【００２１】
物理的手段による目的とする厚さの被膜の形成は容易であるため、患者の必要とする期間のみ補強機能が発揮されるように被膜の厚さを調整する。例えば治りの早い患者には被膜を薄くし、被膜が早く腐食されるようにする。予定された期間が過ぎると被膜が腐食され被膜で保護されていた本体部（第２部分）が生体に晒され、本体部は短期間に生体に吸収される。
【００２２】
本発明の第１部分を形成する高い耐食性を有する高純度のマグネシウム金属の生体に対する耐食性は、本発明の第２部分を形成する低い耐食性を有する低純度のマグネシウム金属の生体に対する耐食性の少なくとも２倍以上の高い耐食性を持つものとするのが好ましい。
【００２３】
本発明の生体器具の生体吸収性を細かく制御するために、本発明の生体器具をポリグルコール酸（ＰＧＡ）とかポリ乳酸（ＰＬＡ）等の生体吸収性材料で被覆することもできる。
【００２４】
本発明の第１部分を形成する高い耐食性を有する高純度のマグネシウム金属としてはマグネシウム９９．９９６質量％（残り亜鉛等の不純物）のもの（以下、高純度マグネシウムと称する。）を使用できる。この高純度マグネシウムは市販のマグネシウム９９．９３質量％の地金（以下、マグネシウム地金と称する。）を昇華法で精製したものである。
【００２５】
高純度マグネシウムとマグネシウム地金の生体内における分解及び吸収の指標を得るために疑似体液中での浸漬試験を行った。これらの金属から縦、横、高さ５×５×１ｍｍ３の試料を作り、これらの試料を疑似体液（Hank’s Balanced Salt Solution ＨＢＳＳ）中に浸漬し、時間経過に伴う重量減を測定した。この結果を図１に示す。図１から分かるように、マグネシウム地金は５日間で３質量％の重量減を示しているのに対して、高純度マグネシウムは４０日間で１質量％程度の重量減を示すに過ぎなかった。尚、図１において、測定の初期において高純度マグネシウムの重量が増加しているのは、疑似体液に含まれる塩が試料表面に析出した結果と考えられる。
【００２６】
次に、この高純度マグネシウムを用いて、動物実験により生体吸収性及び生体適合性を調べた。試料として、図２に外形状を示すボーンプレートを用いた。この資料は、長さ１６．７ｍｍ、最大幅３．２ｍｍ、厚さ０．６５ｍｍであり、図示しないボーンスクリュウが挿入される直径１．５ｍｍの貫通孔が４個長手方向に沿って形成されている。
【００２７】
実験動物としては、実験用ラット（Wistar系、リタイア、メス）１２匹を対象とした。実験用ラットを１Ｍ群（４匹）、３Ｍ群（４匹）、４Ｍ群（４匹）の３群に分け、各実験用ラット１匹に１個の試料を埋入する手術を実施した。その後、１Ｍ群は１ヶ月後、３Ｍ群は３ヶ月後、４Ｍ群は４ヶ月後にそれぞれラットより摘出し、埋入時の重量と摘出後の重量とを測定した。結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
表１から高純度マグネシウムで形成された試料のボーンプレートは埋入後１ヶ月でその重量が１０．８％減少し、埋入後３ヶ月でその重量が３６．７％、埋入後４ヶ月では５０．７％減少した。表１の示す重量減は明らかに試料が生体（マウス）に吸収されたものであることを示している。すなわち、高純度マグネシウムは生体に吸収され、表１からは６カ月後には１００％(全て)生体中に吸収されることが推察される。
【００３０】
さらに、試料の摘出する際に、全ての実験用ラットから血液を採集し、血液生化学検査を行った。具体的には、血中尿素窒素（ＢＵＮ，ｍｇ/ｄｌ）、クレアチニン（Ｃｒ，ｍｇ/ｄｌ），ナトリウム（Ｎａ，ｍｍｏｌ/Ｌ）、塩素（Ｃｌ、ｍｍｌ/Ｌ）、カリウム（Ｋ，ｍｍｏｌ/Ｌ）、カルシウム（Ｃａ，ｍｍｏｌ/Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ，ＩＵ/Ｌ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ，ＩＵ/Ｌ）、γ―グルタミントランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ，ＩＵ/Ｌ）の血中濃度を測定した。測定された数値は特に異常と思える数値は無く、埋入された試料は生体適合性備えていることが解った。すなわち、高純度マグネシウムは生体適合性を持つことが解った。
【００３１】
これらのことから、この高純度マグネシウムは生体内においてその強度及び剛性を長期に亘って保持でき、かつその後、生体に吸収されて消失し、生体適合性も有することが明らかになった。従って、この高純度マグネシウムは本発明の高純度のマグネシウム金属として使用でき、本発明の生体器具の第１部分を形成できると考えている。
【００３２】
本発明の生体器具の第２部分を形成する低純度のマグネシウムとしてはマグネシウム９９．９質量％（残り亜鉛等の不純物）のものを使用できる。具体的には前記した市販のマグネシウム地金（マグネシウム９９．９３質量％）を使用できる。また第２部分を形成する低純度のマグネシウムはこのマグネシウム地金に前記した高純度マグネシウムを混合し、適切なマグネシウム純度のものとすることができる。
【００３３】
この説明では、本発明の生体器具の第１部分を形成する高純度のマグネシウムとしてマグネシウム９９．９９６質量％の高純度マグネシウムを、第２部分を形成する低純度のマグネシウムとしてマグネシウム９９．９質量％のマグネシウム地金の組合わせで説明した。しかし、組み合わせはこれに限ることはなく、より純度の高い高純度のマグネシウムを用いて本発明の生体器具の第１部分を形成できる。
【００３４】
また、本発明の生体器具は第１部分と第２部分とからなることを説明したが、第３部分等の他の部分を持つものでもよい。この第３部分は、純度の異なるマグネシウム金属で形成されているものでも、アパタイト等の生体硬組織と同化するもので形成されているものでも、生体中に残留しても問題とならない部分ではチタン金属等で形成されているものでもよい。
【００３５】
本発明の生体器具としては、例えば、骨折した部分の補強に使用されるボーンプレート、骨に螺号して固定されるボーンスクリュウ、人体の管状の部分（血管、気管、食道、十二指腸、大腸、胆道、尿道など）を管腔内部から広げる医療機器であるステント、体内組織固定用結紮器及び縫合器（例えば、血管止血クリップ、ステープル、縫合針）等を挙げることができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の生体器具は、生体内における耐食性の高い高純度のマグネシウム金属で形成された第１部分と、生体内における耐食性のやや低い低純度のマグネシウム金属で形成された第２部分とからなる。この生体器具は生体内で必要とする補強機能の期間が第１部分及び第２部分のいずれかで制御されるように設計されている。このため生体内で設計された期間が経過後、他の部分の溶解により生体器具としての補強機能が消失する。これにより、骨の損傷又は骨折の治癒後にも生体器具の補強機能が維持されることによる生ずる悪影響をなくすることができる。生体器具の第１部分は体内に比較的長く腐食せずにとどまることになるが少しずつ生体に吸収されて消失する。したがって、第１部分を体外に取り出す外科手術は必要としない。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】純度の異なる２種類のマグネシウム金属の疑似体液中における質量の経時変化を示すグラフ。
【図２】生体試験に供された試料の平面図である。
【図３】本発明の生体器具の第１実施形態の平面図である。
【図４】図３に示すＡ−Ａ断面図である。
【図５】本発明の生体器具の第２実施形態の平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（第１実施形態）
本発明の生体器具の第１実施形態の平面図を図３に、図３のＡ−Ａ断面図を図４に示す。この生体器具１はボーンプレートであり、その外形は長方形の板状で、その表面から裏面に貫通する４個のボーンスクリュウ孔１０が長手方向に等間隔で形成されている。この生体器具１は本発明の第２部分を構成する本体部１１とこの本体部１１の外周面を覆い、本発明の第１部分を構成する被膜部１２とからなる。本体部１１は、本発明の低純度のマグネシウムであるマグネシウム９９．９質量％（残り亜鉛等の不純物）のもので形成されている。被膜部１２は本発明の高純度のマグネシウムであるマグネシウム９９．９９６質量％の高純度マグネシウムで形成されている。この本体部１１は低純度のマグネシウム板から機械加工で形成する。被膜部１２は本体部１１の外周面に高純度マグネシウムを真空蒸着して形成する。
【００３９】
この生体器具１は通常のボーンプレートと同様にボーンスクリュウで損傷した骨の部分を結ぶように固定されて使用される。
【００４０】
この生体器具１は体液に晒される外周面が耐食性の高い被膜部１２の表面となっているために体液に対して腐食されにくい。従って、損傷した骨が修復される期間、被膜部１２が体液の腐食に耐え、本体部１１を体液から隔離する。本体部１１が腐食されないため、この生体器具１は骨が修復される期間十分に骨の補強機能を発揮する。しかし、被膜部１２は言葉通りに薄いため少しずつ腐食され、体液が本体部１１と接触し、本体部１１は急速に体液に溶かされ生体に吸収される。すなわち、この生体器具１は骨の修復期間は腐食の進行が極めて緩やかで本来の骨の補強機能を果たす。しかし、その後、短期間に本体部１１が体液に溶解され生体に吸収されて消失する。このため、この生体器具１が体内に長く残ることによる悪い影響を避けることができる。
【００４１】
（第２実施形態）
本発明の生体器具の第２実施形態の平面図を図５に示す。この生体器具２もボーンプレートであり、Ｙ字形状の薄板で形成されている。この生体器具２は、その中央部を構成する３個の短い先端部を持つ連結部分２１と、この連結部分２１の下方の先端部から下方に一体的に延びる長い薄板状の脚部分２２と、連結部分２１の左側斜め上方の先端部から斜め上方に一体的に延びる短い薄板状の左腕部分２３と、連結部分２１の右側斜め上方の先端部から斜め上方に一体的に延びる短い薄板状の右腕部分２４とからなる。
【００４２】
脚部分２２の下端部分及び中央部分に、その表面から裏面に貫通するボーンスクリュウ孔２０がそれぞれ形成されている。左腕部分２３及び右腕部分２４の先端部分にもそれぞれボーンスクリュウ孔２０が形成されている。
【００４３】
この生体器具２の連結部分２１は本発明の第１部分を構成し、高純度のマグネシウムで形成されている。他の脚部分２２、左腕部分２３および右腕部分２４は本発明の第２部分を構成し低純度のマグネシウムで形成されている。高純度のマグネシウムとしては前記したマグネシウム９９．９９６質量％の高純度マグネシウムを使用でき、低純度のマグネシウムとしては前記したマグネシウム９９．９質量％のマグネシウム地金を使用できる。連結部分２１と他の脚部分２２、左腕部分２３および右腕部分２４はそれぞれレーザー等で溶接一体化できる。
【００４４】
この生体器具１は通常のボーンプレートと同様にボーンスクリュウで損傷した骨の部分を結ぶように固定されて使用される。
【００４５】
この生体器具２は応力が集中する連結部分２１が耐食性の高い第１部分となっているために体液による腐食が遅く、補強機能を果たす。この生体器具２の補強機能の喪失は脚部分２２、左腕部分２３および右腕部分２４の腐食によりもたらされる。脚部分２２、左腕部分２３および右腕部分２４の腐食により生体器具２の補強機能が無くなり、その後脚部分２２、左腕部分２３および右腕部分２４が体液により溶解し生体に吸収されて消失する。連結部分２１は体内に長く残ることになるが最後には体液により溶解し生体に吸収されて消失する。
【００４６】
この生体器具２では補強機能の要となる応力が集中する連結部分２１の腐食による予期せぬ補強機能の喪失を避けることができ、全体を同一純度のマグネシウムで形成した生体器具よりも信頼性が高い。
【符号の説明】
【００４７】
１、２・・・生体器具      １０、２０・・・ボーンスクリュウ孔
１１・・・本体部      １２・・・被覆部      ２１・・・連結部分
２２・・・脚部分      ２３・・・左腕部分      ２４・・・右腕部分
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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