(57)【要約】      （修正有）【課題】腸管吸収後、速やかに加水分解されて原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が再生され、偽膜性大腸炎を起こし難いピリドンカルボン酸系抗菌薬プロドラッグの提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される、腸内菌交代副作用抑制用の、及び／又は、多価金属含有医薬併用用のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、エステルプロドラッグ。2015143209.tif 000148［Ｚ1〜Ｚ3は置換／未置換の炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基；隣接する二つは一緒になって環を構成してもよい；Ｒ6はＨ又はＣ１〜６のアルキル；Ｒ7はＣ１〜６のアルキル］【選択図】図１
2015143209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）
【化１】
2015143209.tif 000100
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は置換されてよい炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基であり、それらの隣接する二つは一緒になって置換されてよい炭化水素環、含窒素ヘテロ環、含酸素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を構成してもよく、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表す。］で表される、腸内菌交代副作用抑制用の、及び／又は、多価金属含有医薬併用用のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、エステルプロドラッグ。
【請求項２】
前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬の腸内菌交代副作用が偽膜性大腸炎である、請求項１に記載のエステルプロドラッグ。
【請求項３】
前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルと併用する多価金属含有医薬が、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグと実質的同時に経口投与可能な多価金属制酸剤である、請求項１又は２に記載のエステルプロドラッグ。
【請求項４】
前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩ）：
【化２】
2015143209.tif 000101
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＺはＣ又はＮを表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化３】
2015143209.tif 000102
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよい（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である）。］で表されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項５】
前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
2015143209.tif 000103
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、及び、Ｒ６〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ１１は
【化５】
2015143209.tif 000104
である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項６】
前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺがＣでありｍ＝１である化学式（ＩＩ−１）
【化６】
2015143209.tif 000105
に於いて、各置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の組み合わせが、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるノルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるロメフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるフレロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシプロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝３，５−ジメチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるスパルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるグレパフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチルアミノ−１−ピペリジノ、Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるバロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるテマフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１＝
【化７】
2015143209.tif 000106
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝
【化８】
2015143209.tif 000107
、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシタフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、から選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項７】
前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於ける各置換基Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるオフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１１＝
【化９】
2015143209.tif 000108
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるレボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１１＝
【化１０】
2015143209.tif 000109
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−アミノ−１−シクロプロピル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるパズフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルから選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜５のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項８】
前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＶ）：
【化１１】
2015143209.tif 000110
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］で表される、レボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜５、及び７のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項９】
前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（Ｖ）：
【化１２】
2015143209.tif 000111
で表される、レボフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、又は化学式（ＶＩ）：
【化１３】
2015143209.tif 000112
で表されるレボフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜５、７及び８のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項１０】
前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺ＝Ｎ、ｍ＝０のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである化学式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2015143209.tif 000113
に於いて、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるエノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−アミノ−１−ピロリジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるトスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項１１】
前記エノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2015143209.tif 000114
で表されるエノキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、又は、化学式（ＩＸ）：
【化１６】
2015143209.tif 000115
で表されるエノキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜４及び１０のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項１２】
前記トスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグが、化学式（Ｘ）：
【化１７】
2015143209.tif 000116
で表されるトスフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、又は化学式（ＸＩ）：
【化１８】
2015143209.tif 000117
で表されるトスフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルである、請求項１〜４及び１０のいずれか１つに記載のエステルプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ及び賦形剤を含有する経口投与用医薬組成物。
【請求項１４】
多価金属含有医薬と実質的同時に経口投与するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記多価金属含有医薬が多価金属含有制酸薬である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４又は１５に記載の医薬組成物及び多価金属含有医薬からなるキット。
【請求項１７】
前記多価金属含有医薬が多価金属含有制酸薬である、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
化学式（Ｉ）
【化１９】
2015143209.tif 000118
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は置換されてよい炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基であり、それらの隣接する二つは一緒になって置換されてよい炭化水素環、含窒素ヘテロ環、含酸素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を構成してもよく、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表す。］で表される、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項１９】
前記化学式（Ｉ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩ）：
【化２０】
2015143209.tif 000119
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＺはＣ又はＮを表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化２１】
2015143209.tif 000120
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよい（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である。）。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｚ＝Ｃのとき、Ｒ１とＲ５とは一緒になってキノロン環のＮ原子及びＣ原子と共に環を形成して化学式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2015143209.tif 000121
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、及び、Ｒ６〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ１１は
【化２３】
2015143209.tif 000122
である。］で表されるオキサジン環含有ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、請求項１８に記載のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項２０】
前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺがＣでありｍ＝１である化学式（ＩＩ−１）
【化２４】
2015143209.tif 000123
に於いて、各置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるノルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるロメフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるフレロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシプロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝３，５−ジメチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるスパルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるグレパフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチルアミノ−１−ピペリジノ、Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるバロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるテマフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１＝
【化２５】
2015143209.tif 000124
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝
【化２６】
2015143209.tif 000125
、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシタフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１８又は１９に記載のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項２１】
前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於ける各置換基Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるオフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１１＝
【化２７】
2015143209.tif 000126
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるレボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１１＝
【化２８】
2015143209.tif 000127
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−アミノ−１−シクロプロピル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるパズフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１８又は１９に記載のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項２２】
前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル於けるＺがＮでありｍ＝０である化学式（ＶＩＩ）：
【化２９】
2015143209.tif 000128
に於いて、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるエノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−アミノ−１−ピロリジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるトスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１８又は１９に記載のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項２３】
前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物が、化学式（Ｖ）：
【化３０】
2015143209.tif 000129
で表されるレボフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＶＩ）：
【化３１】
2015143209.tif 000130
で表されるレボフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＶＩＩＩ）：
【化３２】
2015143209.tif 000131
で表されるエノキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＩＸ）：
【化３３】
2015143209.tif 000132
で表されるエノキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（Ｘ）：
【化３４】
2015143209.tif 000133
で表されるトスフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、及び
化学式（ＸＩ）：
【化３５】
2015143209.tif 000134
で表されるトスフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、から選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項１８〜２２のいずれか１つに記載のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物。
【請求項２４】
前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルの製造方法であって、
化学式（Ｉ−１）
【化３６】
2015143209.tif 000135
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は前記と同義であり、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩と、化学式（ＸＩＩ）：
【化３７】
2015143209.tif 000136
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンである。］で表されるα−ハロゲン化ジアルキルカーボネートを反応させることを特徴とする、
化学式（Ｉ）
【化３８】
2015143209.tif 000137
［式中、Ｚ１〜Ｚ３、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルの製造方法。
【請求項２５】
前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、
化学式（ＩＩ−Ａ）：
【化３９】
2015143209.tif 000138
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化４０】
2015143209.tif 000139
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に、置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよく（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である）、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩であり、得られるエステルが、
化学式（ＩＩ）：
【化４１】
2015143209.tif 000140
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及びＺは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、化学式（ＩＩＩ−１）：
【化４２】
2015143209.tif 000141
［式中、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化４３】
2015143209.tif 000142
を表し、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基であり、Ｒ１１は
【化４４】
2015143209.tif 000143
である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩であり、得られるエステルが化学式（ＩＩＩ）：
【化４５】
2015143209.tif 000144
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ７、及びＲ１１は前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２７】
化学式（ＸＩＩ）のα−ハロゲン化ジアルキルカーボネート中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒの場合にＮａＩを共存させる、請求項２４〜２６のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２８】
無機塩基又は有機塩基から選択された少なくとも１つの塩基存在下に実施される、請求項２４〜２７のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項２９】
前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、
化学式（ＩＩ−Ａ）：
【化４６】
2015143209.tif 000145
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｍ及びＹは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩あって、置換基Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５の少なくとも１つが活性アミノ基を含む置換基である場合に、
（ｉ）前記活性アミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護する工程、次いで、
（ｉｉ）前記化学式（ＸＩＩ）で表されるα−ハロゲン化ジアルキルカーボネートを反応させてヘミアセタール型エステル体を得る工程、次いで、
（ｉｉｉ）接触水素化分解によりベンジルオキシカルボニル保護基を除去する工程
を含んでなる、化学式（ＩＩ）：
【化４７】
2015143209.tif 000146
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及びＺは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルを得ることを特徴とする、請求項２５〜２８のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項３０】
前記活性アミノ基が環状第二アミンである、請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
前記環状第二アミンが、下記化学式：
【化４８】
2015143209.tif 000147
から選択される少なくとも１つの環状第二アミンである、請求項３０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属含有製剤と不溶性キレート形成能を有しないため、金属含有製剤と同時併用が可能（即ち、一包化調剤可能）、且つ、腸内環境に於ける菌交代現象を惹起しない（即ち、腸内の常在菌に対して抗菌活性を示さないため、常在菌により抑制されているクロストリジウム・ディフィシルによる偽膜性大腸炎等の副作用を有しない）ピリドンカルボン酸系抗菌薬の新規エステル及びエステルプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリドンカルボン酸系抗菌薬は、化学式（Ｉ´）：
【化１】
2015143209.tif 000003
［式中、Ｚ１１〜Ｚ１３は置換されてよい炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基を示し、それらの隣接する二つは環を構成してもよい。］で表されるピリドンカルボン酸骨格を有する合成抗菌薬である。ピリドンカルボン酸系抗菌薬は、グラム陰性菌、特に大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌等に対して優れた殺菌作用を示すナリジクス酸（英名「Nalidixic acid」：下記化学式（１））、及びグラム陰性菌に対する抗菌力が更に高く、緑膿菌にも有効なピペミド酸（英名「Pipemidic acid」：下記化学式（２））等が知られている（以下、これ等を「キノロン系抗菌薬」と称することあり）。
【化２】
2015143209.tif 000004
【０００３】
また、これらキノロン系抗菌薬の骨格にフッ素を導入することにより、緑膿菌を含むグラム陰性菌全般に対する抗菌力が高まり、且つ、抗菌スペクトルも広がり、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、腸球菌等のグラム陽性菌に対する抗菌力も発揮するようになる。これらフッ素含有キノロン系合菌薬は「ニューキノロン系抗菌薬」とも称される。これらキノロン系及びニューキノロン系抗菌薬を総称して「ピリドンカルボン酸系抗菌薬」と云う。また、以下に於いて、キノロン系抗菌薬を「キノロンカルボン酸」と称し、ニューキノロン系抗菌薬を「ニューキノロンカルボン酸」と称することもある。ピリドンカルボン酸系抗菌薬は、一般のセフェム系やペニシリン系抗菌薬（作用機序は細胞壁合成阻害による）又はマクロライド系抗菌薬（作用機序は蛋白質合成阻害による）とは異なり、ＤＮＡジャイレース（英語「gyrase」）を阻害してＤＮＡの複製を阻害することで抗菌作用を示す抗菌薬であり、前述のグラム陽性菌及び陰性菌はもとより、細胞壁を有しないマイコプラズマ等にも広い抗菌スペクトルを示す（満山順一、Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｊｐｎ．，１３０，２８７−２９３（２００７））。また、特にニューキノロン系抗菌薬は極めて良好な腎移行性を示すことから、泌尿器科領域で難治性尿路感染症に於いては第一選択薬となっている（荒川創一、ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ  ｎｅｗｓ，１８１５，４−７（２００４））。
【０００４】
ニューキノロン系（「ＮＱ系」と称することあり）抗菌薬の典型的な例としては、化学式（Ａ）：
【化３】
2015143209.tif 000005
［式中、Ｒ１ａは、
【化４】
2015143209.tif 000006
を表し、
Ｒ３ａは、−Ｈ、−ＮＨ２又は−ＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、
【化５】
2015143209.tif 000007
を表し、
Ｒ５ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又はＯＣＨ３を表す。］で表されるキノロンカルボン酸に於いて、６位がフッ素原子及び７位がアミノ基含有基で置換されたタイプが挙げられる。このタイプに属する代表的なニューキノロン系抗菌薬を表１：
【表１】
2015143209.tif 000008
に示す。
【０００５】
更に上記化学式（Ａ）に於いて、１位のＲ１ａと３位のＲ５ａが一緒になってキノロン環のＮ原子及びＣ原子と共にオキサジン環を形成したタイプの化学式（Ｂ）：
【化６】
2015143209.tif 000009
で表されるオキサジン環含有ニューキノロン系抗菌薬は、抗菌活性及び抗菌スペクトル共に極めて優れている。その代表例を表２：
【表２】
2015143209.tif 000010
に示す。
【０００６】
更に、ナフチリジン系のニューキノロン系抗菌薬も広く用いられている。その代表例を表３：
【表３】
2015143209.tif 000011
に示す。
【０００７】
これらの内、最も注目すべきものは表２中のレボフロキサシン（英名：Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ；以下、ＬＶＦＸと略記することあり）であり、国内を含む世界中で最も頻用されているニューキノロン（ＮＱ）系抗菌薬の一つである。レボフロキサシンは、ラセミ体として開発されたオフロキサシン（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ：表２）の２つの光学異性体の内、活性の主体である３Ｓ体（（３Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）のみを高純度で取り出したものであり、抗菌活性も安全性もラセミ体のほぼ２倍高くなった。即ち、３Ｓ体が活性の主体であり、３Ｒ体が毒性の主体であることも明らかにされている（Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｒｏｕｖｅｉｘ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ２１  、２１５−２２１、（２００３））。
【０００８】
ニューキノロン系抗菌薬のエステル誘導体としては、例えば、特許第４６６９６０７号（対応国際公開：ＷＯ１９９９／０１４２１４）が挙げられる。この文献は、下記化学式（Ｄ）：
【化７】
2015143209.tif 000012
（但し、式中の記号については、前記文献を参照のこと。）で表される従来型とは異なる新規なニューキノロン系抗菌薬に係る発明であり、その誘導体の１つとして、“生物加水分解可能なエステル”が記載されている。そして、該文献の明細書段落「００５５」には、以下の記載がある：
「”生物加水分解可能なエステル”は、本発明の化合物エステルであって、該エステルは本化合物の抗微生物活性を本質的に妨げないことが好ましく、本化合物の抗微生物活性を妨げないことがより好ましく、或いは該エステルは、ｉｎ  ｖｉｖｏで宿主により容易に変換されて活性な化合物を生じさせるものである。そのようなエステルは当該技術分野で数多く知られており、１９８８年１１月８日に発行されたＪｏｈｎｓｔｏｎ及びＭｏｂａｓｈｅｒｙｏｎによる米国特許第４，７８３，４４３号（その内容を引用により本明細書中に取り入れる）等で記述されている。そのようなエステルには、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、アミノカルボニルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、及びピバロイルオキシエチルエステル等）、ラクトニルエステル類（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステル等）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル類（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、アルコキシアルキルエステル類、コリンエステル類、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル類（アセトアミドメチルエステル等）が含まれる。」
しかしながら、“生物加水分解可能なエステル”について、具体的な記載は一切ない。
【０００９】
なお、ピリドンカルボン酸以外の抗菌薬についての低級アルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル誘導体としては、例えば下記の例：
【化８】
2015143209.tif 000013
【化９】
2015143209.tif 000014
が知られているが、ピリドンカルボン酸系抗菌薬（即ち、キノロン系及びニューキノロン系抗菌薬）のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル誘導体はこれまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特許第４６６９６０７号（対応国際公開：ＷＯ１９９９／０１４２１４）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】満山順一、Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｊｐｎ．  １３０，２８７−２９３（２００７）
【非特許文献２】荒川創一、ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ  ｎｅｗｓ，１８１５，４−７（２００４）
【非特許文献３】Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｒｏｕｖｅｉｘ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ２１  、２１５−２２１、（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
一方、ピリドンカルボン酸系抗菌薬には、多価金属含有医薬の併用時に於けるキレート形成による不溶化が添付文書の併用注意の項に記載があり、同時併用は吸収が低下して効果が減少する為、金属含有製剤の服用に際してピリドンカルボン酸系抗菌薬の服用後２時間以上あけること等の記載がある。本併用注意は、高齢化に伴い、近年繁用されている一包化調剤を阻むもので問題となっている事項である。また、同抗菌薬は、吸収されるまで腸内細菌叢に対する殺菌に基づくクロストリジウム・ディフィシルへの菌交代現象とそれによる偽膜性大腸炎を起しやすい。この問題点については添付文書の重大な副作用の２番目（シプロフロキサシンの例）に記述される等臨床上の問題となっている。しかしながら、これらの問題を解決しようとする長年の試みにも拘わらず、いずれの問題も未だ解決されていない。
【００１３】
また、それらの試みの中には、エステル化等のプロドラッグ化によってこれらの問題を解決しようとする先行技術は殆ど見当たらない。
【００１４】
本発明の課題は、上記問題点、即ち、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のキレート形成能防止、及び、腸内菌交代現象による偽膜性大腸炎等の副作用防止を解決することにある。ここで、ピリドンカルボン酸系抗菌薬とは、基本骨格としてピリドンカルボン酸骨格を有するキノロン系抗菌薬及びニューキノロン系抗菌薬の総称である。
【００１５】
ピリドンカルボン酸系抗菌薬は、多価金属含有医薬、例えば、多価金属含有医薬（Ｍｇ２＋やＡｌ３＋含有製剤）や鉄剤と併用すると、ピリドンカルボン酸系抗菌薬の３位（オキサジン含有ＮＱ抗菌薬では６位）のカルボキシル基と４位（オキサジン含有ＮＱ抗菌薬では７位）のカルボニル基と金属イオンとの間で不溶性キレート：例えば下記化学式（Ｇ）：
【化１０】
2015143209.tif 000015
を形成し、体内への吸収が阻害されることが知られている。従って、これら金属含有剤をピリドンカルボン酸系抗菌薬と併用する場合は、服用する時間を２〜３時間空ける必要があり、服用上のネックとなっている（レボフロキサシン剤である「クラビット錠２５０ｍｇ／クラビット錠５００ｍｇ／クラビット細粒１０％」の添付文書２０１３年版（第一三共）には、相互作用、併用注意の２番目に、「アルミニウム等の併用によりキレート形成し、本剤の効果が減弱される恐れがあり、これらの薬剤は本剤投与から１〜２時間後に投与する」との注意書きがある。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｆｏ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｇｏ／ｐａｃｋ／６２４１０１３Ｃ２０２４＿１＿０９／）を参照のこと）。
【００１６】
同様に、ピリドンカルボン酸系抗菌剤には、その投与に伴う重大な副作用として、経口投与での腸内菌交代現象による偽膜性大腸炎があり、この副作用防止が大きな課題である（レボフロキサシン剤である「クラビット錠２５０ｍｇ／クラビット錠５００ｍｇ／クラビット細粒１０％」の添付文書２０１３年版（第一三共）には、重大な副作用の９番目に偽膜性大腸炎が記載されている。）
【００１７】
前述の新規ニューキノロン系抗菌薬に関する特許文献１（特許第４６６９６０７号（対応国際公開：ＷＯ１９９９／０１４２１４））中には、発明課題としてのキレート形成防止及び経口投与での腸内菌交代現象防止は一切記載されておらず、また、同文献明細書段落「００５５」に記載の各種エステル誘導体は単なる例示列挙にのみ止まり、そのプロドラッグとしての積極的な使用を示唆する記載はない。加えて、実施例は全てカルボン酸型であり、そのエステル体の実証例はない。
【００１８】
即ち、上述の様に、ピリドンカルボン酸系抗菌薬は経口投与の際、その強い殺菌作用により腸内に於いて菌交代現象がおこり、腸内常在菌の一種で多くの抗生物質に耐性を有するクロストリジウム−ディフィシル（英名：Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が増殖し、これが産生する毒素が大腸を刺激して偽膜性大腸炎を惹起することが指摘されている（Ｋｅｎｔａｒｏ  Ｏｋａ：Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ；腸内細菌学雑誌  ２７巻２号  ｐ８６、２０１３）。
【００１９】
前述の経口セフェム系抗生物質のバナン（登録商標）（一般名「セフポドキシムプロキセチル」）や合成ペニシリン系製剤のペングッド（登録商標）（一般名「バカンピシリン塩酸塩」）に於けるイソプロポキシカルボニルヘミアセタール型エステル誘導体（Ｅ）及び、エトキシカルボニルヘミアセタール型エステル誘導体（Ｆ）は、そのプロドラッグ化の目的が、高脂溶性化による経口吸収性の向上であって、本願発明で課題としているキレート形成の防止及び経口投与における腸内菌交代副作用の防止を目的としたものではなく、本願発明とは課題が異なる。
【００２０】
そこで、本発明者らは、上記キレート形成防止及び経口投与における腸内菌交代副作用防止のための、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のプロドラッグ化を鋭意検討した。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
当初、本発明者らは、ピリドンカルボン酸系抗菌薬の不溶性キレート形成の中心基であり、腸内細菌を殺菌する活性中心でもあるピリドンカルボン酸基のエステル化によるプロドラッグ化を検討した。しかしながら、後述の比較実験例で示す様に、メチル、エチル、イソプロピル等のアルキルエステル化（「単純エステル」と称することあり）では、腸管吸収によるピリドンカルボン酸系抗菌薬の血中濃度が全く観察されず、プロドラッグとして機能しないことが判った。即ち、単純エステル体は腸管吸収されないか、又は、腸管吸収されたとしても加水分解されず、原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が血中で再生されないことが判った。
【００２２】
そこで更に鋭意検討を進めた結果、本発明者らは、驚くべきことに、ピリドンカルボン酸系抗菌薬の３位のカルボキシル基をアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化（以下、単に「ヘミアセタール型エステル化」と称することあり）することにより、腸管吸収後、速やかに加水分解されて原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が再生されると共に、経口投与での腸内キレート形成防止作用による一包化調剤が可能で、且つ抗菌活性の中心であるカルボン酸をヘミアセタール型エステル化したために、吸収されるまでは腸内細菌叢の常在菌には全く影響せず、偽膜性大腸炎を起こし難いピリドンカルボン酸系抗菌薬プロドラッグの本発明に到達した。
【００２３】
具体的には、本発明は腸内菌交代副作用防止用及び／又は多価金属含有医薬キレート防止用ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、特に、ニューキノロンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、該エステル化合物、その製造方法、それを含有する抗菌薬プロドラッグ組成物及び当該医薬組成物及び多価金属含有医薬からなるキットに関する。
【００２４】
ここで、本発明で云うカルボン酸のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルとは、以下の化学式で表されるエステル体を指す：
【化１１】
2015143209.tif 000016
［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、置換されてよい任意の炭化水素基又はヘテロ原子含有炭化水素基を表す］。以後、この「アルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル」を、単に、「ヘミアセタール型エステル」と略すことあり。
【００２５】
以下、本発明の具体的態様を説明する。この中で、置換基の説明に於いて、「置換されてよい」とは、「無置換であってもよく、或いは、炭化水素基、含酸素、含窒素、含ハロゲン等のヘテロ原子含有基から選択される何れかの置換基で置換されていてもよい」ことを意味する。
【００２６】
即ち、本発明の一つの態様は、化学式（Ｉ）
【化１２】
2015143209.tif 000017
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は置換されてよい炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基であり、それらの隣接する二つは一緒になって置換されてよい炭化水素環、含窒素ヘテロ環、含酸素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を構成してもよく、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表す。］で表される、腸内菌交代副作用抑制用の、及び／又は、多価金属含有医薬併用用のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、エステルプロドラッグである。
【００２７】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬の腸内菌交代副作用が偽膜性大腸炎であることを特徴とする、エステルプロドラッグである。
【００２８】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルと併用する多価金属含有医薬が、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグと実質的同時に経口投与可能な多価金属制酸剤であることを特徴とする、エステルプロドラッグである。
【００２９】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩ）：
【化１３】
2015143209.tif 000018
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＺはＣ又はＮを表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化１４】
2015143209.tif 000019
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよい（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である）。］で表される（以下の表４：
【表４】
2015143209.tif 000020
に纏めて表示する）で表されるニューキノロンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、エステルプロドラッグである。
【００３０】
本発明の更なる態様は、前記式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2015143209.tif 000021
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、及び、Ｒ６〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ１１は
【化１６】
2015143209.tif 000022
である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３１】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺがＣでありｍ＝１である化学式（ＩＩ−１）：
【化１７】
2015143209.tif 000023
に於いて、各置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の組み合わせが、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるノルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるロメフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるフレロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシプロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝３，５−ジメチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるスパルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるグレパフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチルアミノ−１−ピペリジノ、Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるバロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるテマフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１＝
【化１８】
2015143209.tif 000024
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝
【化１９】
2015143209.tif 000025
、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシタフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、から選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル（「ヘミアセタール型エステル体」と略すことあり。）であることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。これらを纏めて表５：
【表５】
2015143209.tif 000026
に示す。
【００３２】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於ける各置換基Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるオフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１１＝
【化２０】
2015143209.tif 000027
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるレボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１１＝
【化２１】
2015143209.tif 000028
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−アミノ−１−シクロプロピル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるパズフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルから選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。これらを纏めて表６：
【表６】
2015143209.tif 000029
に示す。
【００３３】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、好ましくは、化学式（ＩＶ）：
【化２２】
2015143209.tif 000030
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］で表される、レボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３４】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、更に好ましくは、化学式（Ｖ）：
【化２３】
2015143209.tif 000031
で表される、レボフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、又は化学式（ＶＩ）：
【化２４】
2015143209.tif 000032
で表されるレボフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３５】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺ＝Ｎ、ｍ＝０のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである化学式（ＶＩＩ）：
【化２５】
2015143209.tif 000033
に於いて、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるエノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−アミノ−１−ピロリジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるトスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３６】
本発明の更なる態様は、前記エノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
2015143209.tif 000034
で表されるエノキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、又は、化学式（ＩＸ）：
【化２７】
2015143209.tif 000035
で表されるエノキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３７】
本発明の更なる態様は、前記トスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグが、化学式（Ｘ）：
【化２８】
2015143209.tif 000036
で表されるトスフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、又は化学式（ＸＩ）：
【化２９】
2015143209.tif 000037
で表されるトスフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のエステルプロドラッグである。
【００３８】
本発明の更なる態様は、前記のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ及び賦形剤を含有する経口投与用医薬組成物である。
【００３９】
本発明の更なる態様は、多価金属含有医薬と実質的同時に経口投与するための、前記の医薬組成物である。
【００４０】
本発明の更なる態様は、前記多価金属含有医薬が多価金属含有制酸薬であることを特徴とする、前記の医薬組成物である。
【００４１】
本発明の更なる態様は、前記医薬組成物及び多価金属含有医薬からなるキットである。
【００４２】
本発明の更なる態様は、前記多価金属含有医薬が多価金属含有制酸薬であることを特徴とする、前記のキットである。
【００４３】
本発明の更なる態様は、化学式（Ｉ）：
【化３０】
2015143209.tif 000038
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は置換されてよい炭化水素基、含窒素炭化水素基又は含酸素炭化水素基であり、それらの隣接する二つは一緒になって置換されてよい炭化水素環、含窒素ヘテロ環、含酸素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を構成してもよく、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキルを表す。］で表される、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。
【００４４】
本発明の更なる態様は、前記化学式（Ｉ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルが、化学式（ＩＩ）：
【化３１】
2015143209.tif 000039
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＺはＣ又はＮを表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化３２】
2015143209.tif 000040
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよい（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である。）。］（以下の表７：
【表７】
2015143209.tif 000041
に纏めて表示する）で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｚ＝Ｃのとき、Ｒ１とＲ５とは一緒になってキノロン環のＮ原子及びＣ原子と共に環を形成して化学式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2015143209.tif 000042
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、及び、Ｒ６〜Ｒ７は前記と同義であり、Ｒ１１は
【化３４】
2015143209.tif 000043
である。］で表されるオキサジン環含有ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。
【００４５】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於けるＺがＣでありｍ＝１である化学式（ＩＩ−１）：
【化３５】
2015143209.tif 000044
に於いて、各置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるノルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるロメフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるフレロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシプロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝３，５−ジメチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるスパルフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるグレパフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチルアミノ−１−ピペリジノ、Ｒ５＝ＯＣＨ３、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるバロフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるテマフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１＝
【化３６】
2015143209.tif 000045
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝
【化３７】
2015143209.tif 000046
、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるシタフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体（これらを纏めて表８：
【表８】
2015143209.tif 000047
に示す）であることを特徴とする、前記のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。
【００４６】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルに於ける各置換基Ｒ１１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７の組み合せが、
Ｒ１１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるオフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、
Ｒ１１＝
【化３８】
2015143209.tif 000048
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−メチル−１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるレボフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、及び
Ｒ１１＝
【化３９】
2015143209.tif 000049
、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−アミノ−１−シクロプロピル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるパズフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。これらを纏めて表９：
【表９】
2015143209.tif 000050
に示す。
【００４７】
本発明の更なる態様は、前記化学式（ＩＩ）のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル於けるＺがＮでありｍ＝０である化学式（ＶＩＩ）：
【化４０】
2015143209.tif 000051
に於いて、
Ｒ１＝エチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝１−ピペラジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるエノキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル、又は、
Ｒ１＝２，４−ジフルオロフェニル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３−アミノ−１−ピロリジニル、Ｒ６＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＲ７＝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるトスフロキサシンのアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。これら、化学式（ＶＩＩ）中の置換基の組合せをＡ及びＢとして纏めて表１０：
【表１０】
2015143209.tif 000052
に示す。
【００４８】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物が、化学式（Ｖ）：
【化４１】
2015143209.tif 000053
で表されるレボフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＶＩ）：
【化４２】
2015143209.tif 000054
で表されるレボフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＶＩＩＩ）：
【化４３】
2015143209.tif 000055
で表されるエノキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（ＩＸ）：
【化４４】
2015143209.tif 000056
で表されるエノキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、
化学式（Ｘ）：
【化４５】
2015143209.tif 000057
で表されるトスフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、及び
化学式（ＸＩ）：
【化４６】
2015143209.tif 000058
で表されるトスフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル、から選択された少なくとも１つのピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化合物である。
【００４９】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルの製造方法であって、
化学式（Ｉ−１）：
【化４７】
2015143209.tif 000059
［式中、Ｚ１〜Ｚ３は前記と同義であり、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩と、化学式（ＸＩＩ）：
【化４８】
2015143209.tif 000060
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンである。］で表されるα−ハロゲン化ジアルキルカーボネートを反応させることを特徴とする、
化学式（Ｉ）
【化４９】
2015143209.tif 000061
［式中、Ｚ１〜Ｚ３、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルの製造方法である。
【００５０】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、
化学式（ＩＩ−Ａ）：
【化５０】
2015143209.tif 000062
［式中、ｍは１又は０を表し、Ｒ１はハロゲンで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンで置換されてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はハロゲンで置換されてもよいフェニルを表し、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化５１】
2015143209.tif 000063
を表し、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表し、又は、Ｒ５とＲ１は一緒になって１位のＮ及び８位のＺと共に、置換されてよい含窒素ヘテロ環又は含窒素・酸素ヘテロ環を形成してもよく（但し、Ｚ＝Ｎのときは、ｍ＝０である）、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩であり、得られるエステルが、
化学式（ＩＩ）：
【化５２】
2015143209.tif 000064
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及びＺは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルである、前記エステルの製造方法である。
【００５１】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、化学式（ＩＩＩ−１）：
【化５３】
2015143209.tif 000065
［式中、Ｒ３はＨ、ＮＨ２又はメチルを表し、Ｒ４は
【化５４】
2015143209.tif 000066
を表し、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基であり、Ｒ１１は
【化５５】
2015143209.tif 000067
である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩であり、得られるエステルが化学式（ＩＩＩ）：
【化５６】
2015143209.tif 000068
［式中、Ｒ３〜Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ７、及びＲ１１は前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルであることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【００５２】
本発明の更なる態様は、化学式（ＸＩＩ）のα−ハロゲン化ジアルキルカーボネート中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒの場合にＮａＩを共存させることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【００５３】
本発明の更なる態様は、無機塩基又は有機塩基から選択された少なくとも１つの塩基存在下に実施されることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【００５４】
本発明の更なる態様は、前記ピリドンカルボン酸又はその塩が、
化学式（ＩＩ−Ａ）：
【化５７】
2015143209.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｍ及びＹは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸又はその塩あって、置換基Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ５の少なくとも１つが活性アミノ基を含む置換基である場合に、
（ｉ）前記活性アミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護する工程、次いで、
（ｉｉ）前記化学式（ＸＩＩ）で表されるα−ハロゲン化ジアルキルカーボネートを反応させてヘミアセタール型エステル体を得る工程、次いで、
（ｉｉｉ）接触水素化分解により前記ベンジルオキシカルボニル保護基を除去する工程
を含んでなる、化学式（ＩＩ）：
【化５８】
2015143209.tif 000070
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及びＺは前記と同義である。］で表されるピリドンカルボン酸のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルを得ることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【００５５】
本発明の更なる態様は、前記活性アミノ基が環状第二アミンであることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【００５６】
本発明の更なる態様は、前記環状第二アミンが、下記化学式：
【化５９】
2015143209.tif 000071
から選択される少なくとも１つの環状第二アミンであることを特徴とする、前記エステルの製造方法である。
【発明の効果】
【００５７】
本発明のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグは、制酸剤等の多価金属含有製剤と同時併用しても血中濃度の低下を殆ど認めなかったことから、エステル体構造を保ったまま腸管からの吸収が良好であること、及び、キレート形成による吸収阻害が防止されることが確認された。また、ピリドンカルボン酸系抗菌薬の血中濃度の上昇が速やかであったことから、本発明のプロドラッグは、ラット反転腸管を用いた ｉｎ  ｓｉｔｕ実験や経口投与実験に於いても吸収後１時間以内に小腸刷子縁膜で速やかに加水分解されて原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が再生されて、プロドラッグとして機能していることも確認された。
【００５８】
更に、本発明のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体プロドラッグに関して、未エステル化の原薬を対照にして緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２，及びＮＩＨＪＣ２、エンテロバクターＺＴＣＣ２３３５５を用いて抗菌活性を測定した結果、原薬と比較して本アルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体プロドラッグは抗菌作用が大きく低下していた（後述の実施例５参照）。従って、これらの菌種に対して腸管からの吸収前は菌感受性を持たないことが実証された。そのことから、本アルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体プロドラッグは、経口投与から吸収されるまでの間、腸内の常在菌に対する影響を最小限に止め、その結果、偽膜性大腸炎発症のリスクを低下するハイブリッドピリドンカルボン酸系抗菌薬であることが確認された。
【００５９】
また、本発明のエステル化方法は、本発明のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルを良好な収率で与えるのみならず、特に活性アミノ基とカルボキシル基を含むピリドンカルボン酸系抗菌薬のエステル化にあたっては、本発明のベンジルオキシカルボニル基による活性アミノ基の保護及びエステル化後の水素化加水分解による脱保護と組み合わせることにより、目的化合物であるアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体を選択的に製造することができ、極めて優れた方法である。
【００６０】
更に、後に詳述する様に、この腸管内部に吸収後の加水分解によって原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が再生される際に副生するアルコキシカルボニルヘミアセタール部分は、腸管内部で非酵素的に分解されて、Ｃ２〜Ｃ６アルデヒド、Ｃ１〜Ｃ６アルコール及びＣＯ２を副生するのみで、有害なＣ１アルデヒドであるホルマリンを副生しないことも、本発明に係るエステルプロドラッグの安全性を示す特徴である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、本発明を適用するラットにレボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）を単独経口投与した場合、及び金属含有製剤と併用投与した場合のレボフロキサシンの血中濃度の変化を示す。
【図２】図２は、図１におけるそれぞれの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した結果を示す。データは平均値±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）として表示した。ｎ．ｓ．：有意差なしの意である。
【図３】図３は、ラット腸管反転法による０．５時間及び１時間におけるアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）の腸管吸収量を示す。各バーは、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）を表す。＊＊ｐ＜０．０１、ｎ．ｓ．：有意差なしの意である。
【図４】図４は、ラットにレボフロキサシンイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ｉｓｏＰｒＨＥ）を単独経口投与した場合、及び金属含有製剤と併用投与した場合のレボフロキサシンの血中濃度の変化を示す。
【図５】図５は、図４におけるそれぞれの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した結果を示す。データは平均値±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）として表示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ．ｓ．：有意差なしの意である。
【図６】図６は、ラット腸管反転法による０．５時間及び１時間における本発明のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ（ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ）の腸管吸収量を示す。各バーは平均値±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）として表示。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ．ｓ．：有意差なしの意である。
【図７】図７は、参考合成例２で得られたレボフロキサシンの単純エステル体であるレボフロキサシンイソプロピルエステル（ＬＶＦＸ−ｉＰｒＥ又はＬＶＦＸ−ｉＰｒと表記することあり。）を雄ＳＤラットに単独経口投与した場合、及び金属含有製剤Ａｌ（ＯＨ）３と併用投与した場合のレボフロキサシンの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した結果を示す。結果は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）として表示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図８】図８は、参考合成例２得られたレボフロキサシンの単純エステル体であるレボフロキサシンイソプロピルエステル単独及び金属含有製剤Ａｌ（ＯＨ）３併用系の反転腸管内に生成したレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）濃度を示す。結果は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝５）として表示した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【図９】図９は、参考合成例１得られたレボフロキサシンの単純エステル体であるレボフロキサシンメチルエステル（ＬＶＦＸ−ＭＥ又はＬＶＦＸ−Ｍと表記することあり。）をラットに単独経口投与した場合、及び金属含有製剤Ａｌ（ＯＨ）３と併用投与した場合のレボフロキサシンの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した結果を示す。
【図１０】図１０は、参考合成例１得られたレボフロキサシンの単純エステル体であるレボフロキサシンメチルエステル（ＬＶＦＸ−Ｍ）単独及び金属含有製剤Ａｌ（ＯＨ）３併用系での反転腸管内に生成したレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
以下、本発明をより具体的に説明する。
【００６３】
本発明の特徴の一つは、ピリドンカルボン酸系抗菌薬（キノロンカルボン酸抗菌薬及びニューキノロンカルボン酸抗菌薬を包含する）のカルボキシル基をアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル化してプロドラッグとすることにより、腸内滞在中は抗菌活性を発揮せずに、そのために善玉腸内細菌を殺すことなく偽膜性大腸炎等の副作用を防止し、腸管内部に吸収後は加水分解されて原薬を再生し、ピリドンカルボン酸系抗菌薬の抗菌活性を発現する点にある。
【００６４】
更に、この腸管内部に吸収後の加水分解によって原薬のピリドンカルボン酸系抗菌薬が再生される際に副生するアルコキシカルボニルヘミアセタール部分：
【化６０】
2015143209.tif 000072
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］は、腸管内部で次の反応式（１）：
【化６１】
2015143209.tif 000073
に従って非酵素的に分解されて、Ｃ２〜Ｃ６アルデヒド、Ｃ１〜Ｃ６アルコール及びＣＯ２を副生するのみで、有害なＣ１アルデヒドであるホルマリンを副生しないことも、本発明に係るエステルプロドラッグの安全性を示す大きな特徴である。
【００６５】
本発明の更なる特徴は、前記エステル化によりピリドンカルボン酸系抗菌薬と多価金属含有医薬（例えば、多価金属含有制酸剤や鉄剤等）を併用時のキレート形成によるピリドンカルボン酸系抗菌薬の不溶化を防止する点にある。従って、本発明のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグは、多価金属含有医薬と実質的に同時投与が可能である。
【００６６】
本発明のプロドラッグの原薬であるピリドンカルボン酸系抗菌薬は、化学式（Ｉ´）：
【化６２】
2015143209.tif 000074
［式中、Ｚ１１〜Ｚ１３は前記と同義である。］で表され、具体的には、ナリジクス酸：化学式（１）、及びピペミド酸：化学式（２））：
【化６３】
2015143209.tif 000075
等が挙げられる。ピリドンカルボン酸系抗菌薬は、キノロンカルボン酸系抗菌薬（「キノロン抗菌薬」と称することあり）及びニューキノロンカルボン酸系抗菌薬（「ニューキノロン抗菌薬」と称することあり）を含む総称である。
【００６７】
本発明のプロドラッグの原薬としてのニューキノロン系抗菌薬は特に限定するものではないが、その典型的な例としては、化学式（Ａ）：
【化６４】
2015143209.tif 000076
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａは前記と同義である。］で表される６位のフッ素置換体が挙げられ、その内、特にノルフロキサシン、フレロキサシン、ジプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、バロフロキサシン、テマフロキサシン、シタフロキサシン及びモキシフロキサシンが好ましく挙げられる。
【００６８】
一方、上記化学式（Ａ）に於いて、１位のＲ１ａと３位のＲ５ａが一緒になってキノロン環のＮ原子とＣ原子と共にオキサジン環を形成したタイプの化学式（Ｂ）：
【化６５】
2015143209.tif 000077
［Ｒ３Ｃ、Ｒ４Ｃ及びＲ１１Ｃは前記と同義である。］で表されるオキサジン環含有ニューキノロン系抗菌薬も本発明によるプロドラッグの原薬として典型的に挙げられ、その内、特にオフロキサシン、レボフロキサシン及びパズフロキサシンから好ましくは選択される。この内、レボフロキサシンが特に好ましく挙げられる。
【００６９】
また、化学式（Ｃ）：
【化６６】
2015143209.tif 000078
［式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ３Ｃ及びＲ４Ｃは前記と同義である。］で表されるナフチリジン系ニューキノロン抗菌薬も本願に係るプロドラッグの原薬の代表的なニューキノロン系抗菌薬であり、具体的には、エノキサシン及びトスフロキサシン等が挙げられる。
【００７０】
本発明のプロドラッグは前記ピリドンカルボン酸系抗菌薬（キノロンカルボン酸系抗菌薬及びニューキノロンカルボン酸系抗菌薬）を原薬とするアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体である。これらを化学式で示すと、
ピリドンカルボン酸系抗菌薬についての化学式（Ｉ）
【化６７】
2015143209.tif 000079
［式中、Ｚ１〜Ｚ３、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］で表される、ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、
及び、その内、ニューキノロンカルボン酸系抗菌薬についての化学式（ＩＩ）：
【化６８】
2015143209.tif 000080
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７は前記と同義である。］で表されるニューキノロン系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグである。
【００７１】
置換基のうち、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６のアルキルである。ここで、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルとは、メチル、エチル、１−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び４−ヘキシルから選択される。
【００７２】
この内特に、化学式（ＩＩ）に於ける置換基Ｒ１とＲ５が一緒になってオキサジン環を形成して生成する化学式（ＩＩＩ）：
【化６９】
2015143209.tif 000081
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は前記と同義である。］で表されるオキサジン環含有ニューキノロン系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグが好ましい。
【００７３】
より具体的には、本発明のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルは、化学式（ＩＶ）：
【化７０】
2015143209.tif 000082
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。］、で表されるレボフロキサシンのアルコキシカルボニルアルキルヘミアセタール型エステルが好ましい。
【００７４】
更には、化学式（Ｖ）：
【化７１】
2015143209.tif 000083
で表されるレボフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、及び化学式（ＶＩ）：
【化７２】
2015143209.tif 000084
で表されるレボフロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグが特に好ましい。
【００７５】
化学式（ＩＩ）に於いて、Ｚ＝Ｎのナフチリジン環系ニューキノロン抗菌薬のプロドラッグとしての好ましい態様としては、化学式（ＶＩＩＩ）：
【化７３】
2015143209.tif 000085
で表されるエノキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、又は、
化学式（ＩＸ）：
【化７４】
2015143209.tif 000086
で表されるエノキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグが挙げられる。
【００７６】
ナフチリジン系ニューキノロン抗菌薬のプロドラッグの好ましい態様としては、更に、化学式（Ｘ）：
【化７５】
2015143209.tif 000087
で表されるトスフロキサシンのエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグ、又は、
化学式（ＸＩ）：
【化７６】
2015143209.tif 000088
で表されるトスロキサシンのイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルプロドラッグが挙げられる。
【００７７】
次に、本発明のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体の製造方法について説明する。
【００７８】
該エステル体の製造方法は、化学式（Ａ−１）で示されるニューキノロン系抗菌薬の３位のカルボキシル、又は、化学式（Ｂ−１）で示されるオキサジン環含有ニューキノロン系抗菌薬の６位のカルボキシルを、化学式（ＸＩＩ）：
【化７７】
2015143209.tif 000089
［式中、Ｒ６及びＲ７は前記と同義であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンである。］で表されるα−ハロジアルキルカーボネートと、反応式（２）：
【化７８】
2015143209.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７は前記と同義であり、ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機塩基であり、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロゲンを示す。但し、ＸがＣｌ又はＢｒの場合にＮａＩを共存させてもよい。］、特に好ましくは、反応式（３）：
【化７９】
2015143209.tif 000091
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｙ及びＸは前記と同義である。］に従って反応させてアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステル体（ＩＩ−１）又は（ＩＩＩ）を得る方法である。
【００７９】
α−ハロジアルキルカーボネートとしてはα−クロルジアルキルカーボネート、α−ブロモジアルキルカーボネート又はα−ヨードジアルキルカーボネートが用いられ、好ましくは、α−クロル又はα−ブロモジアルキルカーボネートが用いられる。α−ハロジアルキルカーボネート（ＸＩＩ）の置換基Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６のアルキルであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ６のアルキルである。ここで、Ｃ１−Ｃ６のアルキルとは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び４−ヘキシルから選択される。非限定的例示としては、α−クロルジメチルカーボネート、α−クロルジエチルカーボネート、α−クロルエチルメチルカーボネート、α−クロルエチルｎ−プロピルカーボネート、α−ジ−ｎ−プロピルカーボネート、並びにそれらのα−ブロモ体等が挙げられる。
【００８０】
α−ハロジアルキルカーボネートの使用量は、反応条件によっても左右されるが、カルボキシ基に対して１当量以上、通常、１〜１０当量、好ましくは１．５〜８当量、更に好ましくは２〜７当量の範囲で用いられる。
【００８１】
エステル化されるピリドンカルボン酸側である化学式（Ａ−１）及び（Ｂ−１）に於けるＹは、Ｈ（フリーのカルボン酸）或いは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基又は有機アミン等の有機塩基（カルボン酸塩）である。アルカリ金属としてはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ及びＣｓから選択されるが、通常、Ｎａ又はＫが用いられる。アルカリ土類金属としてはＣａ、Ｍｇ、Ｓｒ及びＢａから選択されるが、通常、Ｃａ又はＭｇが用いられる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジメチルアミノピリジン又はピリジン等が挙げられる。ＹがＨであるフリーのカルボン酸以外の無機又は有機塩基である場合は、その場で塩を形成させた後に、エステル化を行ってもよい。
【００８２】
エステル化反応は、触媒を用いても用いなくてもよいが、反応を加速させるためには、例えば四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）、アルカリ金属の臭化物（例えば、ＮａＢｒ）又はヨウ化物（例えば、ＮａＩ）、又は環状エーテルを触媒として使用することができる。この触媒の量は、α−ハロジアルキルカーボネート（ＸＩＩ）１当量当たり０．００５〜１．０当量、好ましくは、０．０１〜０．６当量、更に好ましくは、０．１〜０．４当量の範囲で用いることができる。
【００８３】
エステル化反応は、好ましくは有機反応媒体、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル等、又はこれらの混合物中、０℃〜１００℃、好ましくは、１０℃〜８０℃、例えば７０℃程度の温度で実施される。
【００８４】
エステル化反応に於いて、エステル化されるべきピリドンカルボン酸系抗菌薬が活性アミノ基を含む場合、活性アミノ基を保護してからエステル化することが好ましい。エステル化されるべきカルボキシル基と活性アミノ基との競合反応を抑えて、カルボキシル基のエステル化を優先させるためである。活性アミノ基の保護基として、従来はＢｏｃ基で保護した後にエステル化を行い、反応後にＢｏｃ基を加水分解除去する方法が採られてきたが、本発明のヘミアセタール型エステル体は極めて加水分解され易いので、このＢｏｃ基を加水分解する過程で同エステルも加水分解されてしまい、合成は不可能であった。本発明方法は、活性アミノ基をベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）で保護した後に、カルボン酸をヘミアセタール型エステル化して、その後、Ｚ基の脱離を接触還元法で行うことで、高収率にカルボン酸のヘミアセタール型エステル体を得ることができる。
【００８５】
この反応スキームを、活性アミノ基を有するニューキノロン系抗菌薬の一つであるエノキサシン（以下、「ＥＮＯＸ」と略すことあり。）を用いて、以下説明する。
【化８０】
2015143209.tif 000092
【００８６】
即ち、エノキサシンのジオキサン溶液にＺ−Ｃｌと２Ｍ−ＮａＯＨを交互に温度が１０℃を超えないように注意して加え、室温で１４時間攪拌する。弱酸性にｐＨを調節し、沈殿物のろ取、水による洗浄、乾燥によりＺ−エノキサシンを高収率（８６％）で得ることができる。次いで、１−クロロエチルエチルカーボネートを塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＤＢＵ、Ｈｕｎｉｇ塩基等）存在下にヨウ化ナトリウムと共に反応し、Ｚ−エノキサシン−エトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルをカラムクロマトグラフィ精製の後、中程度（〜６０％）の化学収率で得ることができる。さらに、Ｚ基の除去として、大気圧中でＰｄ−Ｃを触媒としてメタノール中で接触水素化分解すると、目的のエノキサシン−エトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルが高収率（８４％）に得ることができる。
【００８７】
ここで云う活性アミノ基とは、親核反応性が高いアミノ基を指し、例えば、環状二級アミノ基が挙げられる。具体的には、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルアミノ基等が挙げられる。ピリドンカルボン酸系抗菌剤で用いられている活性アミノ基としては、
【化８１】
2015143209.tif 000093
等が挙げられる。
【００８８】
エステル化反応終了後、常法により後処理を経て単離、精製される。例えば、加温を止めて、水と氷（適量）を加えて反応をクエンチし、抽出溶媒（例えばＡｃＯＥｔ）を加えて抽出し、有機層を水層から分離する。水層を新たな抽出溶媒で数回抽出操作を行い、合わせた有機層を水洗、１％チオ硫酸ナトリウム溶液洗浄、及び飽和食塩水洗浄の後、例えばＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過した溶液を減圧濃縮する。得られた粗生成物を、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、目的のピリドンカルボン酸系抗菌薬のヘミアセタール型エステル体が高純度で得られる。
【００８９】
活性アミノ基をＺ基で保護した後にエステル化反応を行った場合には、精製したエステル体を、或いは、未精製のエステル体を用いて、Ｚ基を接触水素化分解により除去して、目的のエステル体を得ることができる。
【００９０】
得られた目的化合物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、ＨＲ−ＭＳ及び結晶の場合は融点測定によって行った。
【００９１】
次に、本発明のプロドラッグ及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物について説明する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、非毒性で、不活性の薬学的に許容しうる賦形剤、例えば固体状、半固体状もしくは液状の希釈剤、充填剤及び担体と混合することにより投与用として製剤化することができる。このような製剤の例は錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、座剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の形態である。
【００９３】
錠剤、トローチ剤、カプセル剤及び顆粒剤の場合、本発明のプロドラッグは慣用の賦形剤例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコースマンニトール等のような充填剤及び増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等のような結合剤；炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等のような崩壊剤；第４アンモニウム化合物等のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセリンモノステアレート等のような湿潤剤；カオリン、ベントナイト等のような吸着剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール等のような潤滑剤又はこれらの混合物と混合させることができる。錠剤、トローチ剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は慣用の被覆剤例えば何れかの不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）を用いて被覆することができる。
【００９４】
経口的投与用液剤又は乳剤は本発明のプロドラッグの他に慣用の溶媒、可溶化剤及び乳化剤等、例えば水、エチルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングルコール、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、脂肪エステル例えばグリセリン、ポリエチレングリコールもしくはソルビタン、又はこれらの混合物を含有してもよい。
【００９５】
製剤は本発明のプロドラッグを約０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％含有することができ、そしてさらに慣用的に許容しうる量の染料、保存剤、甘味剤及び添加剤を含んでもよい。
【００９６】
本発明のプロドラッグは経口的に、又は経腸的に投与することができる。一般に、活性成分（プロドラッグが加水分解された後のピリドンカルボン酸系抗菌薬として）を１回の又は分割した投与量で１日あたり約０．１〜５００、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることがわかっている。約１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は関連する環境要因例えば製剤の形態、選択された投与経路、個々の患者の年令、体重及び応答（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、並びに患者の症状の程度の観点から調整されうることは理解されよう。
【００９７】
本発明の組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書で用いる「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」は、良好な医療の実施にしたがい、１回の投与用量に於いてヒト又は下等動物の対象に投与するのに適しているピリドンカルボン酸系抗菌薬の量を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、約３０ｍｇから、好ましくは約５０ｍｇから、より好ましくは約１００ｍｇから、更に好ましくは約２００ｍｇから、約２０，０００ｍｇまで、好ましくは約７，０００ｍｇまで、更により好ましくは約１，０００ｍｇまで、更に好ましくは約５００ｍｇまでのピリドンカルボン酸系抗菌薬を含む。
【００９８】
本発明の更なる態様は、前記医薬組成物及び多価金属含有医薬からなるキットを提供する。例えば、前記多価金属含有医薬が多価金属含有制酸剤である、前記医薬組成物又はキットを提供する。具体的には、例えばニューキノロン系抗菌薬の代表的な薬剤であるレボフロキサシン１００ｍｇ含有製剤に対して、多価金属制酸剤である水酸化アルミニウムを１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ〜１０００ｍｇ含有製剤を組み合わせたキットを提供することが出来る。
【００９９】
本発明の更なる態様は、経口投与可能で腸内菌交代副作用防止効果を有する、前記医薬組成物を提供する。
【実施例】
【０１００】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
【０１０１】
［実施例１］
レボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル（「ＬＶＦＸ−ＥＨＥ」と略することあり。）の合成
【化８２】
2015143209.tif 000094
２００ｍＬのナス型フラスコ（撹拌子入）にレボフロキサシン（３．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を作り、ＮａＩ（３．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。次いで炭酸−１−クロロエチル−エチル（８．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気流下７０℃で３時間攪拌した。加温を止めて、水（約７０ｍＬ）と氷（適量）を加えた。ＡｃＯＥｔ（７０ｍＬ）を加えて抽出し、油層と水層を分離した。水層を新たなＡｃＯＥｔで２回（５０ｍＬ×２回）抽出操作を行い、合わせた有機層を水洗１回、１％チオ硫酸ナトリウム溶液洗浄１回、飽和食塩水洗浄２回の後、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過した溶液を減圧濃縮した。粗生成物４．０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し（溶出液は、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２：１）、収量２．５８ｇ（５４％）で目的物を得た。このものの分析結果は以下の通りであり、目的のレボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）であると確認された。
【０１０２】
ｍｐ  １６７−１７３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ｘ２），３．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ｘ２），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ｘ２），７．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ），７．６０＊，７．６５＊（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２６＊，８．２７＊（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；ただし＊は分離したジアステレオマーピーク。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１４１８．３，１９．７，４６．４，５０．５＊，５０．６＊，５４．７，５５．７＊，５５．８＊，６４．３，６８．０，９１．５＊，９１．６＊，１０５．１，１０７．９，１０８．０，１２３．０＊，１２３．１＊，１２３．５，１３１．８＊，１３１．９＊，１３９．６＊，１３９．７＊，１４５．３，１４５．８，１５３．０＊，１５３．１＊，１５４．５＊，１５５．０＊，１５６．９＊，１５７．１＊，１６２．４，１６３．２，１７２．３＊，１７２．５＊。ただし＊は分離したジアステレオマーピーク。
ＨＲ−ＭＳ  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７：  ４７７．１９１１、Ｆｏｕｎｄ：  ４７７．１９０９。
【０１０３】
［実施例２］
レボフロキサシンイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（「ＬＶＦＸ−ｉｓｏＨＥ」又は「ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ」と略することあり。）の合成
【化８３】
2015143209.tif 000095
３００ｍＬのナス型フラスコ中で、レボフロキサシン（１０．０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）溶液を調製し、ＮａＩ（２．４ｇ，６６．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ，１３２．５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。次いで炭酸−１−クロロエチル−イソプロピル（２７．０ｍＬ，１７６．６４ｍｍｏｌ）をメスシリンダーではかり、ピペットで加えた。ジムロートをつけて７０℃に加温して攪拌を継続し、３ｈ後に、水（約１００ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。氷も適量加えた後、３００ｍＬ分液ロートに移した。ＡｃＯＥｔ（７０ｍＬ）を加えてよく振り、ＡｃＯＥｔ層を分離した。水層を新たなＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を水洗し、１％チオ硫酸ナトリウム溶液洗浄及び飽和食塩水洗浄を行った後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣を１０．１ｇ得た。カラムクロマトグラフィにより精製した（展開溶媒ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２：１）。収量：７．８ｇ、収率：５８％であった。このものの分析結果は以下の通りであり、目的物のレボフロキサシンイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−iｓｏＰｒＨＥ）であることが確認された。
【０１０４】
ｍｐ  １３２−１３３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．３０＊，１．３２＊（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５３＊，１．５４＊（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．００＊，７．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５６＊，７．５９＊（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．２４＊，８．２５＊（ｓ，１Ｈ）。ただし、＊は分離したジアステレオマーピーク。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；５０．５＊，５０．６＊，５４．８，５５．７，６４．３＊，６４．４＊，６８．１，９１．６＊，９１．７＊，１０５．４＊，１０５．５＊，１０５．６＊，１０５．７＊，１０８．２＊，１０８．４＊，１２３．２８＊，１２３．３０＊，１２３．３６＊，１２３．３８＊，１２３．５３，１２３．５６＊，１２３．５８＊，１３１．８０＊，１３１．８４＊，１３１．９５＊，１３１．９８＊，１３９．６５＊，１３９．７１＊，１４５．４６＊，１４５．７２＊，１５３．０６＊，１５３．１７＊，１５４．６１＊，１５４．６９＊，１５７．０８＊，１５７．１６＊，１６２．７２＊，１６３．２７＊，１７２．４６＊，１７２．４８＊，１７２．６１＊，１７２．６４＊。ただし、＊は分離したジアステレオマーピーク。
ＨＲ−ＭＳ：  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７：４９１．２０６８．  Ｆｏｕｎｄ：４９１．２０６９。
【０１０５】
［実施例３］
エノキサシンエチルカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（「ＥＮＯＸ−ＥＨＥ」と略することあり。）の合成
【化８４】
2015143209.tif 000096
【０１０６】
エノキサシン（３．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）にＺ−Ｃｌ（１．８５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）を交互に温度が１０℃を超えないように注意して３回に分けて加え、室温で１．５時間攪拌した。弱酸性にｐＨを調節し、沈殿物をろ取、水による洗浄、及び乾燥して、Ｚ−エノキサシン（３．９ｇ，８６％）を得た。次いで、Ｚ−エノキサシン（０．９１ｇ、２ｍｍｏｌ）と１−クロロエチルエチルカーボネート（０．８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を塩基（ＤＢＵ：０．９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の存在下、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）と共に反応し、Ｚ−エノキサシン−エトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルを、カラムクロマトグラフィ精製の後６０％の収率で得た。さらに、Ｚ基の除去として、このものを大気圧中でＰｄ−Ｃを触媒としてメタノール中で接触水素化分解すると、目的のエノキサシン−エトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステルが収率８４％で得られた。
【０１０７】
１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−１，４−ジヒドロ−［１、８］ナフチリジン−３−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）．  Ａｎａｌ．  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｆ．  Ｃ、５５．０４；Ｈ、５．７７；Ｎ、１２．８４；Ｆ、４．３２．  Ｆｏｕｎｄ；Ｃ、５５．００；Ｈ、５．８０；Ｎ、１２．８１；Ｆ、４．３２．
【０１０８】
［参考合成例１］
レボフロキサシンメチルエステル誘導体（「ＬＶＦＸ−Ｍ」と略することあり。）の合成
【化８５】
2015143209.tif 000097
炭酸−１−クロロエチル−イソプロピルに代えて塩化メチルを用い、実施例１に準じて、エステル化反応を実施してレボフロキサシンメチルエステル（ＬＶＦＸ−Ｍ）を得た。得られたメチルエステル体の分析結果を以下に示す。
（Ｓ）−メチル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゾリノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレート：（ＬＶＦＸ−Ｍ）
化学式：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４
理論値：  ３７５．１５９４
分子量：  ３７５．３９４１
元素分析：  Ｃ，６０．７９；  Ｈ，５．９１；  Ｆ，５．０６；  Ｎ，１１．１９；  Ｏ，１７．０５
【０１０９】
［参考合成例２］
レボフロキサシン単純エステル体：ｉｓｏ−プロピルエステル誘導体（「ＬＶＦＸ−ｉｓｏ」又は、「ＬＶＦＸ−ｉＰｒＥ」と略することあり。）の合成
下記反応式に従って、レボフロキサシンの酸クロライド体とイソプロピルアルコールとを塩基存在下に反応させてＬＶＦＸ−ｉＰｒＥを得た。
【化８６】
2015143209.tif 000098
得られた生成物の分析結果を以下に示す。
［ＬＶＦＸ−ｉｓｏＰｒＥ］
（Ｓ）−イソプロピル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−ｙｌ）−７−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゾリノ［２，３，４ｉｊ］キノリン−６−カルボキシレート；
化学式：  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４
理論値：  ４０３．１９０４；  分子量：  ４０３．４４５
【０１１０】
次に、本発明のプロドラッグ機能検定で用いる試験方法を説明する。
【０１１１】
実験材料及び操作方法は以下の通りである。
（１）実験材料
基質薬物として用いたレボフロキサシン（「ＬＶＦＸ」と略すことあり。）、及び、内部標準物質として用いたシプロフロキサシン（「ＣＰＦＸ」と略すことあり。）は東京化成工業株式会社（東京）から購入した。
【０１１２】
多価金属含有製剤としては、ｉｎ−ｖｉｖｏ試験用（マウスへの投与用）には水酸化アルミニウムゲル（アルミゲル（登録商標）：Ａｌ（ＯＨ）３；吉田製薬株式会社（東京）より購入した）を用いた。一方、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験用には、多価金属含有製剤のモデルとして水溶性の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を吉田製薬株式会社（東京）より購入して用いた。その理由は、水酸化アルミニウムゲルは水に溶けないので、Ａｌ３＋価イオンのソースとして塩化アルミニウムを用いてキレート化の検証を行うことした。他の試薬はすべて試薬特級品又はＨＰＬＣ用試薬を使用した。
【０１１３】
（２）実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラット（８週齢、２３０−２７０ｇ）を紀和実験動物研究所（和歌山）から購入し、すべての実験で使用した。動物は実験まで２４±２℃に保った部屋で、固形飼料（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社，東京）及び水を自由に摂取できるような環境で飼育した。これら全ての動物実験は，近畿大学に承認された「近畿大学動物実験規定」に従って行った。
【０１１４】
＜Ｉｎ  ｖｉｖｏ実験でのＬＶＦＸ−ＥＨＥの血中動態に対する金属含有製剤の影響＞
ｉ）ラットの処置
投与実験前日にラットの頸静脈に採血に使用する内径０．５ｍｍ、外径１．０ｍｍのカニュレーションチューブ（富士システムズ株式会社，東京）を挿入し、動物室にて水のみ摂取できる環境で２０時間絶食させておく。
【０１１５】
ｉｉ）薬物投与方法
胃ゾンデを用いてＬＶＦＸ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）及びＬＶＦＸ−ＥＨＥ（２５．１ｍｇ／ｋｇ）を単独又は多価金属含有製剤と併用し、４群に分類して投与した。多価金属含有製剤であるＡｌ（ＯＨ）３は３０ｍｇ／ｋｇで投与した。投与方法としては多価金属含有製剤とＬＶＦＸ、又はＬＶＦＸ−ＥＨＥを乳鉢にて別々に研磨し、０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０溶液に懸濁させ多価金属含有製剤懸濁液もしくは０．５％  Ｔｗｅｅｎ２０溶液を投与した後に、ＮＱ系抗菌薬又はそのヘミアセタール型エステル体を２ｍＬ／ｋｇに調節して連続経口投与した。
【０１１６】
ｉｉｉ）採血方法
試験薬投与後、頸静脈カニュレーションチューブから経時的（０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０及び２４０分後）に血液をヘパリン処理した１ｍＬシリンジに２００μＬずつ採血し、直ちに１２，０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離し、上清５０μＬをとって血漿とした。
【０１１７】
ｉｖ）血漿中ＬＶＦＸの定量
血漿５０μＬに内部標準物質としてＣＰＦＸを１０μｍｏｌ／Ｌ含むメタノール溶液を１００μＬ加えて攪拌後、６，２００ｒｐｍで５分間の遠心分離した後、上清１００μＬをシリンジにて採取し、Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＨＶ（０．４５μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて濾過を行った。この濾液１０μＬをＨＰＬＣに注入してＬＶＦＸ濃度を測定した。ＨＰＬＣ測定条件として、カラムはＴＳＫ−ＧＥＬ  ＯＤＳ−８０Ｔｓ（２５０×４．６ｍｍ，東ソー株式会社，東京）を、移動相は２０ｍｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル＝７９：２１（ｖ／ｖ）を用いた。Ｓｈｉｍａｚｕ，ＳＰＤ−２０Ａ分光検出器（島津製作所，京都）を用いて、検出波長として２８０ｎｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで測定した。本条件によるリテンションタイムはＥＮＸ  ６．９分、ＣＰＦＸ  ７．２分であった。
【０１１８】
ｖ）統計解析
ＡＵＣは台形法により算出し、実験結果はすべて各群の平均＋／−標準偏差（Ｓ．Ｄ．）で示した。４群間のＡＵＣの差はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ法による多重比較を行うことで算出し、ｐ＜０．０５を統計的有意差ありとした。
【０１１９】
＜Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験でのＬＶＦＸの腸管吸収に対する金属含有製剤の影響＞
本発明のプロドラッグを単独投与した場合、ならびにプロドラッグと多価金属含有製剤を併用投与した場合の、実験動物の腸管内における実際のキレート形成能をｉｎ−ｖｉｔｒｏで簡便に比較検討するために、本願発明のプロドラッグの吸収性と小腸刷子縁膜での加水分解性を、反転腸管法（山口俊和、横川真喜子、関根豊、橋本昌久、薬物動態Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１（１９９１））を用いて吸収特性を評価した。
【０１２０】
ｉ）ラットの前処置
投与実験前日に動物室にて水のみを摂取できる環境で２０時間絶食させておく。
【０１２１】
ｉｉ）反転腸管法
ｉｉ−１）ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液の作成
〈単独投与〉
１．２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液１００ｍｌにグルコース２００ｍｇを溶かし，ｐＨを測定しながら５Ｎ  又は１Ｎ  水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調製する（ｐＨが高くなった場合は１Ｎ  塩酸で調節する）。
〈Ａｌ併用投与〉
１．単独投与と同様、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液１００ｍｌにグルコース２００ｍｇを溶かし、ｐＨを測定しながら５Ｎ  又は１Ｎ  水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調製する（ｐＨが高くなった場合は１Ｎ  塩酸で調節する）。
２．ＡｌＣｌ３  ８．０ｍｇを溶解させる（６００μＭ）。
ｉｉ−２）ペントバルビタール（５ｗ／ｖ％）による麻酔
１．生後８週齢のＳＤ系雄性ラットを購入し、２日間の検疫馴化を行う。２４時間の絶食後、５０ｍｇ／ｍｌのペントバルビタールナトリウムをラットの体重（ｇ）×０．０５÷５０（体重ｇ×０．００１）ｍｌ腹腔内投与する。
２．ラットが完全に眠ったら開腹する。胃から膀胱が見える程度まで開き、十二指腸の終わりから盲腸の手前５ｃｍまで摘出する。
３．腸管を注意深く１０ｃｍごとに切り取り生理食塩水で洗浄する（腸の周囲と内部）。
４．腸管の胃側からステンレスゾンデを用いて反転させる。
５．反転させた腸管の盲腸側を糸で結び、袋状にする。
６．腸管の胃側から調整したＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液を１ｍｌ入れ、縫合糸で結ぶ。
７．氷上で冷やしておいたＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液に入れ保管する。
ｉｉ−３）薬液の作成
１．ＬＶＦＸ  ３６ｍｇ（ＬＶＦＸ−Ｍ  ３７ｍｇ、ＬＶＦＸ−ＩＨＥ  ４０ｍｇ、ＬＶＦＸ−ＥＣＨ  ４７ｍｇ）をＤＭＳＯの５ｍｌに溶解する（２０ｍＭ）。
２．その薬液１ｍｌを取り、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液９ｍｌで１０倍希釈する（２ｍＭ）。
３．さらにその液を５ｍｌ取り、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液９５ｍｌで２０倍希釈する（１００μＭ）。
ｉｉ−４）薬物吸収
１．希釈した薬液３０ｍｌを５０ｍｌ三角フラスコに取り、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液の入った腸管を入れる。
２．Ｏ２／ＣＯ２＝９５：５の混合酸素／炭酸ガスでバブリングしながら３７℃で３０分間インキュベーションする（具体的には、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩液中、外液にＬＶＦＸ又はＬＶＦＸ−ＥＨＥを加えて全体の濃度を１００μＭとし、酸素と炭酸ガスをＯ２／ＣＯ２＝９５：５の比率でバブリングしながら、３０分又は６０分インキュベーションした後、注射針を使って、腸管内容液をサンプリングする。）。
３．薬液から腸管を取り出し、腸管のまわりについた薬液を生理食塩水で洗い流し拭き取ったのち、腸管内の液をすべてエッペンチューブに取り出す。
４．１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。
５．上澄みを２５０μＬ取る（試料）。
【０１２２】
ｉｉｉ）定量方法
前記、Ｉｎ  ｖｉｖｏ実験でのＨＰＬＣ測定条件に同じ。
【０１２３】
（４）統計解析
実験結果はすべて各群の平均＋／−標準偏差（Ｓ．Ｄ．）で示した。単独投与と塩化アルミニウム同時併用投与との差は等分散によるｔ検定を行うことで算出し、ｐ＜０．０５を統計的有意差ありとした。
【０１２４】
［実施例４］
ラットにレボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）を単独経口投与した場合、ならびに金属含有製剤と併用投与した場合のレボフロキサシンの血中濃度を比較検討した。得られた結果を図１に示す。
図１は、レボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）単独投与時、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）単独投与時、ＬＶＦＸ−ＥＨＥと金属（ＡｌＣｌ３）含有制酸剤併用時及びＬＶＦＸと多価金属含有制酸剤併用時における、血中のＬＶＦＸの濃度を示している。図に示すように、本発明のヘミアセタール型エステル体であるＬＶＦＸ−ＥＨＥの単独投与時、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）単独投与時及びＬＶＦＸ−ＥＨＥと多価金属含有制酸剤併用時には有意差は見られず、本発明のＬＶＦＸ−ＥＨＥがプロドラッグとして有効に作用していることが実証された。加えて、ＬＶＦＸ−ＥＨＥが多価金属含有制酸剤の併用下でも、ＬＶＦＸの血中濃度が影響されないことが実証された。一方、ＬＶＦＸと多価金属含有制酸剤を併用投与時は、有意にレボフロキサシンの血中濃度は低下しており、多価金属含有制酸剤による吸収阻害が確認された。
【０１２５】
次に、それぞれの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算して比較した結果を図２に示す。ＬＶＦＸ単独投与の場合に比べて、ＬＶＦＸと金属含有製剤併用時には、ＬＶＦＸへの変換率が５０％も低下していることが判る。即ち、金属含有製剤による阻害が顕著である。
【０１２６】
一方、図２からも判るように、ヘミアセタール型エステル体であるＬＶＦＸ−ＥＨＥは、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）単独投与と比較しても生体内でのレボフロキサシン変換率は１００％であることがわかる。また、ＬＶＦＸ−ＥＨＥと金属含有製剤併用時に血中に生成したＬＶＦＸのＡＵＣも、ＬＶＦＸ単独投与時のＬＶＦＸのＡＵＣ値の間に有意差が認められず、金属含有製剤と同時併用しても血中濃度には影響しないことが確認された。次に、投与されたＬＶＦＸ−ＥＨＥが生体内のどの部位で加水分解されるのかについて、及び、加水分解に要する時間について検討した。
【０１２７】
［実施例５］
ラットの小腸を用いた反転腸管法を用いたレボフロキサシンエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）からＬＶＦＸへの加水分解
【０１２８】
図３には、ラット腸管反転法による０．５時間又は１時間における本発明のヘミアセタール型エチルエステルプロドラッグ（ＬＶＦＸ−ＥＨＥ）の加水分解状況を示す。
【０１２９】
図３中、一番左のカラム（ａ）は、レボフロキサシン単独（単太線枠）とレボフロキサシンと多価金属含有制酸剤（ＡｌＣｌ３）同時投与時（二重細線枠）の３０分間インキュベートした際の腸管腔内ＬＶＦＸ濃度を示す。ＡｌＣｌ３併用時は、ＬＶＦＸの吸収は５６％減少していた。これは、外液中で不溶性キレートを形成するためと推察される。一方、左から２番目のカラム（ｂ）はＬＶＦＸ−ＥＨＥ単独（単太線枠）、並びに、ＬＶＦＸ−ＥＨＥとＡｌＣｌ３同時投与時（二重細線枠）の、３０分間インキュベートした際の腸管内に生成したＬＶＦＸ濃度を示す。投与後３０分で、ＬＶＦＸ−ＥＨＥから生成した腸管腔内ＬＶＦＸ濃度は、ＬＶＦＸ単独投与のケースに比較して６４％減少していた。一方、ＡｌＣｌ３同時投与時には、６８％の減少であったが、両者に有意差はなく、ｉｎ  ｓｉｔｕ腸管実験に於いても金属含有製剤の併用の影響は認められなかった。
【０１３０】
図３中、右から二番目のカラム（ｃ）は、ＬＶＦＸ単独（単太線枠）とＬＶＦＸと多価金属含有制酸剤（ＡｌＣｌ３）同時投与時（二重細線枠）の６０分間インキュベートした際の腸管腔内ＬＶＦＸ濃度を示す。ＡｌＣｌ３同時投与によりＬＶＦＸの濃度は３３％減少した。一方、ＬＶＦＸ−ＥＨＥ単独（単太線枠）投与時、並びに、ＬＶＦＸ−ＥＨＥとＡｌＣｌ３同時投与時（二重細線枠）時の、６０分間インキュベートした際の腸管内レボフロキサシン濃度を、右のカラム（ｄ）に示す。特筆すべきは、ＬＶＦＸ単独をインキュベートさせた際の小腸管腔内ＬＶＦＸ濃度とＬＶＦＸ−ＥＨＥ単独を投与した際に小腸管腔内で生成したＬＶＦＸ濃度とに全く有意差がないことである。この事実は、６０分のインキュベートで完全にＬＶＦＸ−ＥＨＥからＬＶＦＸに加水分解され、加水分解の部位は小腸であることを示している。さらに、ＬＶＦＸ−ＥＨＥはレボフロキサシンのカルボキシル基をエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル基で塞いでいるので、ＡｌＣｌ３同時投与による影響もなく、ほぼ定量的にＬＶＦＸを産生していることも、初期の目的である金属含有製剤と同時併用しても相互作用を生じないハイブリッドニューキノロンというコンセプトを満足するものである。
【０１３１】
［実施例６］
ラットにレボフロキサシンイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ）を単独経口投与した場合、ならびに金属（ＡｌＣｌ３）含有製剤と併用投与した場合のレボフロキサシン（ＬＶＦＸ）の血中濃度を比較検討した。得られた結果を図４に示す。図に示すように、本発明のヘミアセタール型エステル体であるＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥの単独投与時、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）単独投与時及びＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥと多価金属含有制酸剤併用時には有意差は見られず、本発明のＬＶＦＸ−ＥＨＥがプロドラッグとして有効に作用していることが実証された。加えて、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥが多価金属含有制酸剤の併用下でも、ＬＶＦＸの血中濃度が影響されないことが実証された。一方、ＬＶＦＸと多価金属含有制酸剤を併用投与時は、有意にレボフロキサシンの血中濃度は低下しており、多価金属含有制酸剤による吸収阻害が確認された。
【０１３２】
次に、それぞれの血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算して比較した結果を図５に示す。ＬＶＦＸ単独投与の場合に比べて、ＬＶＦＸと金属含有製剤併用時には、ＬＶＦＸへの変換率が５０％も低下していることが判る。即ち、金属含有製剤による阻害が顕著である。
【０１３３】
一方、図５から判るように、ヘミアセタール型エステル体であるＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥは、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）単独投与と比較しても生体内でのレボフロキサシン変換率は１００％であることがわかる。また、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥと金属含有製剤併用時に血中に生成したＬＶＦＸのＡＵＣも、ＬＶＦＸ単独投与時のＬＶＦＸのＡＵＣ値の間に有意差が認められず、金属含有製剤と同時併用しても血中濃度には影響しないことが確認された。次に、投与されたＬＶＦＸ−ＥＨＥが生体内のどの部位で加水分解されるのかについて、及び、加水分解に要する時間について検討した。
【０１３４】
［実施例７］
ラットの小腸を用いた反転腸管法を用いたレボフロキサシンイソプロポキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル誘導体（ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ）からＬＶＦＸへの加水分解
【０１３５】
図６には、ラット腸管反転法による０．５時間又は１時間における本発明のヘミアセタール型エチルエステルプロドラッグ（ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ）の加水分解状況を示す。
【０１３６】
図６中、一番左のカラム（ａ）は、レボフロキサシン単独（単太線枠）とレボフロキサシンと多価金属含有制酸剤（ＡｌＣｌ３）同時投与時（二重細線枠）の３０分間インキュベートした際の腸管腔内ＬＶＦＸ濃度を示す。ＡｌＣｌ３併用時は、ＬＶＦＸの吸収は５６％減少していた。これは、外液中で不溶性キレートを形成するためと推察される。一方、左から２番目のカラム（ｂ）はＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ単独（単太線枠）、並びに、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥとＡｌＣｌ３同時投与時（二重細線枠）の、３０分間インキュベートした際の腸管内に生成したＬＶＦＸ濃度を示す。投与後３０分で、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥから生成した腸管腔内ＬＶＦＸ濃度は、ＬＶＦＸ単独投与のケースに比較して６４％減少していた。一方、ＡｌＣｌ３同時投与時には、６８％の減少であったが、両者に有意差はなく、ｉｎ  ｓｉｔｕ腸管実験に於いても金属含有製剤の併用の影響は認められなかった。
【０１３７】
図６中、右から二番目のカラム（ｃ）は、ＬＶＦＸ単独（単太線枠）とＬＶＦＸと多価金属含有制酸剤（ＡｌＣｌ３）同時投与時（二重細線枠）の６０分間インキュベートした際の腸管腔内ＬＶＦＸ濃度を示す。ＡｌＣｌ３同時投与によりＬＶＦＸの濃度は３３％減少した。一方、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ単独（単太線枠）投与時、並びに、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥとＡｌＣｌ３同時投与時（二重細線枠）時の、６０分間インキュベートした際の腸管内レボフロキサシン濃度を、右のカラム（ｄ）に示す。特筆すべきは、ＬＶＦＸ単独をインキュベートさせた際の小腸管腔内ＬＶＦＸ濃度とＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥ単独を投与した際に小腸管腔内で生成したＬＶＦＸ濃度とに全く有意差がないことである。この事実は、６０分のインキュベートで完全にＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥからＬＶＦＸに加水分解され、加水分解の部位は小腸であることを示している。さらに、ＬＶＦＸ−ｉＰｒＨＥはレボフロキサシンのカルボキシル基をエトキシカルボニル−１−エチルヘミアセタール型エステル基で塞いでいるので、ＡｌＣｌ３同時投与による影響もなく、ほぼ定量的にＬＶＦＸを産生していることも、初期の目的である金属含有製剤と同時併用しても相互作用を生じないハイブリッドニューキノロンというコンセプトを満足するものである。
【０１３８】
［実施例８］
緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２及びＮＩＨ  ＪＣ２、並びに、エンテロバクターＺＴＣＣ２３３５５を用いたＬＶＦＸとＬＶＦＸ−ＥＨＥの抗菌活性の比較実験
【０１３９】
各々の菌種に対するＬＶＦＸ及びＬＶＦＸ−ＥＨＥのＭＩＣ活性（「最小発育阻止濃度」）を表１１に示す。
【表１１】
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表中のＭＩＣ活性単位はμｇ／ｍＬである。
【０１４０】
表８の結果を臨床的ブレイクポイントから判断すると、何れの菌株に対してもＬＶＦＸ−ＥＨＥのＭＩＣ値は非感性であり、ＬＶＦＸ−ＥＨＥの抗菌活性はＬＶＦＸに比較して１／１０以下であった。以上の結果を考察すると、ＬＶＦＸ−ＥＨＥの経口投与から吸収までの３０分から４０分に於いて、腸内の常在菌に対して及ぼす影響は非常に弱いことが実証された。このことから、ＬＶＦＸ−ＥＨＥは腸管内に滞在している間は、ＬＶＦＸ自体の有する強い殺菌作用によって生じる腸内菌交代現象を防止し、腸内常在菌の一種で多くの抗生物質に耐性を有するクロストリジウム−ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の増殖を抑制し、その結果、この菌が産生する毒素が大腸を刺激して偽膜性大腸炎を惹起するのを防止し得る、と解釈できる。即ち、ＬＶＦＸのピリドンカルボン酸基は抗菌活性の中心的役割を担っており、ピリドンカルボン酸基をヘミアセタール型エステル化した方が腸内細菌叢に影響をあたえることも少なく、その為に偽膜性大腸炎の発生頻度を低下するものと推察される。そして一端、腸管から吸収された後は、実施例３（図１及び図２）に示した通り、速やかに加水分解を受けてＬＶＦＸ血中濃度が高まり、有効な抗菌作用を発揮するものと考えられる。
【０１４１】
以上の通り、実施例３の結果も勘案すると、ヘミアセタール型エステル体ＬＶＦＸ−ＥＨＥは、金属含有制酸薬と同時併用が可能で、かつ、偽膜性大腸炎発症を抑制するハイブリッドニューキノンであることが実証された。
【０１４２】
［比較例１］
ＬＶＦＸ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）及び参考合成例２得られた単純エステル体：レボフロキサシンイソプロピルエステル（ＬＶＦＸ−ｉｓｏ：２５．１ｍｇ／ｋｇ）を単独で、又は水酸化アルミニム（３０ｍｇ／ｋｇ）を併用でラットに経口投与した際の血中に生成するＬＶＦＸ濃度を基に血中濃度時間曲下面積（ＡＵＣ）を図７に示す。ＬＶＦＸ単独投与時のＡＵＣは３９３．６μｇ・ｍｉｎ／ｍＬであったが、ＬＶＦＸとＡｌ（ＯＨ）３併用投与した際、ＡＵＣは１９６．７μｇ・ｍｉｎ／ｍＬとＬＶＦＸ単独投与時の約５０％まで減少した。一方、ＬＶＦＸ−ｉｓｏ由来のＬＶＦＸのピークは、単独投与・Ａｌ（ＯＨ）３併用投与時ともに検出されなかった。レボフロキサシンイソプロピルエステル体とすることで吸収機能が完全に阻害され、ＬＶＦＸのプロドラッグとしては全く機能していないことが判る。
【０１４３】
［比較例２］
腸管反転法に於いて、ＬＶＦＸ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、及び参考合成例２得られた単純エステル体：ＬＶＦＸ−ｉｓｏ単独の場合、ならびに塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）と併用した場合の、腸管吸収量の対比検討を行った（各場合のインキュベート外液濃度は２０ｍＭ）。得られた結果を図８に示す。図８の腸管吸収量は腸管内バッファー容積濃度から算出した。ＬＶＦＸ単独投与時の腸管吸収量はＬＶＦＸとして４．１２μｇ／ｍＬであったが、ＬＶＦＸとＡｌＣｌ３併用投与した際は２．２５μｇ／ｍＬまで低下し、ＬＶＦＸ単独投与時の約５４％まで減少した。一方、ＬＶＦＸ−ｉｓｏ体の場合、単独投与及び塩化アルミニウム併用投与共に、加水分解生成物としての原薬ＬＶＦＸは検出されず、ＬＶＦＸのプロドラッグとしては全く機能していないことが判った。
【０１４４】
［比較例３］
ＬＶＦＸ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）及び、参考合成例１得られた単純エステル体：レボフロキサシンメチルエステル（ＬＶＦＸ−Ｍ：２３．５ｍｇ／ｋｇ）を単独又は水酸化アルミニウム（３０ｍｇ／ｋｇ）を併用でラットに経口投与した際の血中に生成するＬＶＦＸ濃度を基に、レボフロキサシンの血中濃度（ＡＵＣ値）を比較検討した。得られた結果を図９に示す。ＬＶＦＸ単独投与時のＡＵＣは３９３．６μｇ・ｈｒ／ｍＬであったが、ＬＶＦＸとＡｌ（ＯＨ）３併用投与した際、ＡＵＣは１９６．７μｇ・ｈｒ／ｍＬとＬＶＦＸ単独投与時の約５０％まで減少した。一方、ＬＶＦＸ−Ｍ由来のＬＶＦＸのピークは、単独投与及びＡｌ（ＯＨ）３併用投与時ともに検出されなかった。レボフロキサシンメチルエステル体とすることで吸収機能が完全に阻害され、ＬＶＦＸのプロドラッグとしては全く機能していないことが判る。
【０１４５】
［比較例４］
腸管反転法に於いて、ＬＶＦＸ（２２．５ｍｇ／ｋｇ）、及び、参考合成例１得られたＬＶＦＸ−Ｍ単独の場合、ならびに塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）と併用した場合の、腸管吸収量の対比検討を行った（各場合のインキュベート外液濃度は２０ｍＭ）。得られた結果を図１０に示す。図１０の腸管吸収量は腸管内バッファー容積濃度から算出した。ＬＶＦＸ単独投与時の腸管吸収量はＬＶＦＸとして４．１２μｇ／ｍＬであったが、ＬＶＦＸとＡｌＣｌ３併用投与した際は２．２５μｇ／ｍＬまで低下した。一方、ＬＶＦＸ−Ｍ体の場合、単独投与及び塩化アルミニウム併用投与共に、加水分解生成物としての原薬ＬＶＦＸは検出されず、ＬＶＦＸのプロドラッグとしては全く機能していないことが判った。
【産業上の利用可能性】
【０１４６】
本発明のピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグは、金属含有制酸薬と同時併用が可能で、かつ、偽膜性大腸炎発症を抑制するハイブリッドニューキノンとして利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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