(57)【要約】      （修正有）【課題】がん、異常な細胞増殖に関連する障害、血液障害、および免疫障害を含む疾患および障害を治療するための、シチジン類似体を含有する経口投与用医薬組成物の提供。【解決手段】非腸溶性の被覆材で被覆することにより、経口投与後、５−アザシチジンを胃内で放出する錠剤、又はカプセル剤であって、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムから選択される添加剤、並びに、吸収促進剤として例えばｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートを含有していても良い経口投与用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、対象への経口投与後、５−アザシチジンを
実質的に胃内で放出する経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
即時放出性組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
非腸溶性被覆された、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
錠剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
カプセル剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム
から選択される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
吸収促進剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートで
ある、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートが、製剤中に、製
剤の総重量に対して約２重量％の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
シチジンデアミナーゼ阻害剤を本質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
テトラヒドロウリジンを本質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
付加的治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約４０ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約４００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約１０００ｍｇである、請求項１に記載の組成物
。
【請求項１６】
対象への経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する
、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
対象への経口投与後、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する
、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
対象への経口投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、請
求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
対象への経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、請
求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
対象への経口投与後、約１８０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項１
に記載の組成物。
【請求項２１】
対象への経口投与後、約９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項１に
記載の組成物。
【請求項２２】
対象への経口投与後、約６０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項１に
記載の組成物。
【請求項２３】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する、経
口投与用医薬組成物。
【請求項２４】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する、経
口投与用医薬組成物。
【請求項２５】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、経口投
与用医薬組成物。
【請求項２６】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、経口投
与用医薬組成物。
【請求項２７】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ約１８０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、経口投与用医
薬組成物。
【請求項２８】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、経口投与後、５−アザシチジンを実質的に
胃内で放出し、かつ約９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、経口投与用医薬
組成物。
【請求項２９】
単回単位剤形である、請求項２３から２８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
腸溶性被覆されていない、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
錠剤である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
カプセル剤である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
対象に治療上有効な量の５−アザシチジンを含む医薬組成物を経口投与することを含む
、異常な細胞増殖に伴う疾患を有する対象を治療する方法であって、組成物が、対象への
経口投与後、５−アザシチジンを実質的に胃内で放出する方法。
【請求項３４】
疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
疾患が、急性骨髄性白血病である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
疾患が、非小細胞肺がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
疾患が、卵巣がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
疾患が、膵臓がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
疾患が、結腸直腸がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象に付加的治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項３３に
記載の方法。
【請求項４１】
組成物が、即時放出性組成物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
組成物が、吸収促進剤をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
吸収促進剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートで
ある、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートが、製剤中に、製
剤の総重量に対して約２重量％の量で存在する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
シチジンデアミナーゼ阻害剤をシチジン類似体と同時投与しないことをさらに含む、請
求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
組成物が、単回単位剤形である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
組成物が非腸溶性被覆されたものである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
組成物が、錠剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
組成物が、カプセル剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
組成物が、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マ
グネシウムから選択される添加剤をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約４０ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約４００ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項５３】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約１０００ｍｇである、請求項３３に記載の方法
。
【請求項５４】
対象への経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する
、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
対象への経口投与後、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する
、請求項３３に記載の方法。
【請求項５６】
対象への経口投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、請
求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
対象への経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、請
求項３３に記載の方法。
【請求項５８】
対象への経口投与後、約１８０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項３
３に記載の方法。
【請求項５９】
対象への経口投与後、約９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項３３
に記載の方法。
【請求項６０】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含む医薬組成物であって、異常な細胞増殖に伴う
疾患または障害を治療するためのものであり、経口投与用に調製され、かつ５−アザシチ
ジンを実質的に胃内で放出するように調製される医薬組成物。
【請求項６１】
５−アザシチジンの量が、約４０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約１０００ｍｇである、
請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの
曲線下面積値を達成するように調製される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
経口投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、または２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃
度を達成するように調製される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
投与された後、約６０分または９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成するように
調製される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
即時放出性組成物の形態で調製される、請求項６０から６４までのいずれか一項に記載
の医薬組成物。
【請求項６６】
付加的治療剤と組み合わせて経口投与用に調製される、請求項６０から６４までのいず
れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
疾患または障害が、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病である、請求項６０から
６４までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
単回単位剤形である、請求項６０から６４までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
錠剤またはカプセル剤である、請求項６０から６４までのいずれか一項に記載の医薬組
成物。
【請求項７０】
マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム
から選択される添加剤をさらに含む、請求項６０から６４までのいずれか一項に記載の医
薬組成物。
【請求項７１】
異常な細胞増殖に伴う疾患を治療するための医薬組成物を調製するための５−アザシチ
ジンの使用であって、組成物が、経口投与用に調製され、かつ組成物が、５−アザシチジ
ンを実質的に胃内で放出するように調製される使用。
【請求項７２】
疾患が、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病である、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
５−アザシチジンの量が、約４０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約１０００ｍｇである、
請求項７１または７２に記載の使用。
【請求項７４】
組成物が、即時放出用に調製される、請求項７１から７３までのいずれか一項に記載の
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年５月１５日に出願の米国特許仮出願第６１／０５３６０９号、２
００８年１２月５日に出願の同６１／２０１１４５号、２００９年３月５日に出願の同６
１／１５７８７５号に基づく優先権を主張し、そのそれぞれの内容を参照によりその全体
で本明細書に援用する。
【０００２】
本明細書では、シチジン類似体、またはその塩、溶媒和物、水和物、前駆体、および／
またはその誘導体を含有する、対象での経口投与のための医薬製剤が提供される。また、
とりわけ、がん、異常な細胞増殖に関連する障害、血液障害、および免疫障害を含む疾患
および障害を治療するための製剤の製造方法、ならびに該製剤の使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
がんは、世界的に公衆衛生上の主要な問題であり、２００５年には米国単独で、ほぼ５
７０，０００件のがん関連死が予想された。例えば、Ｊｅｍａｌら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｊ．Ｃｌｉｎ．５５（１）：１０〜３０（２００５）を参照されたい。医学文献には多
くの種類のがんが記載されている。例には、血液、骨、肺（例えば、非小細胞肺がんおよ
び小細胞肺がん）、結腸、乳房、前立腺、卵巣、脳、および腸のがんが含まれる。がんの
発生率は、母集団が老化するにつれて、および新たな形態のがんが明らかになるにつれて
、上昇し続けている。がんを有する対象を治療するのに効果的な療法が引き続き求められ
ている。
【０００４】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、造血幹細胞障害の多様な群を指す。ＭＤＳは、米国で
はほぼ４０，０００〜５０，０００人、ヨーロッパでは７５，０００〜８５，０００人を
襲う。ＭＤＳは、形態および成熟の障害を伴う細胞性骨髄（骨髄造血不全）、末梢血血球
減少症、および無効血液細胞産生に由来する急性白血病へ進行する可変性リスクによって
特徴付けることができる。例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ９５３（第１７
版、１９９９年）；Ｌｉｓｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：１４２４（１９９０）
を参照されたい。
【０００５】
ＭＤＳは、骨髄、赤血球および巨核球系での異形成性変化を含む１種または複数の造血
系統における異形成性変化の存在のために、一緒に１群に分類される。これらの変化は、
３系統の中の１種または複数において血球減少症をもたらす。ＭＤＳに苦しむ患者は、貧
血、好中球減少症（感染症）および／または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発
症する可能性がある。ＭＤＳを患う患者の約１０％〜約７０％は、急性白血病を発症する
可能性がある。ＭＤＳの初期において、血球減少症の主要原因は、プログラム細胞死（ア
ポトーシス）の増加である。疾患が進行し、かつ白血病に転化するにつれて、白血病性細
胞の増殖が、健康な骨髄を圧倒する。疾患の経過は様々であり、いくつかの症例では無痛
性疾患として挙動し、他の症例では、急性形態の白血病に転化する極めて短い臨床経過を
伴って強烈に挙動する。より高リスクのＭＤＳを患う人々の大部分は、結局、骨髄機能不
全を経験する。ＭＤＳ患者の５０％までが、ＡＭＬに進行する前に、感染症または出血な
どの合併症に屈する。
【０００６】
原発性および続発性ＭＤＳは、患者の前病歴を考慮に入れることによって規定され、化
学療法、放射線療法での以前の治療または毒性物質への職業的暴露は、原発性ＭＤＳから
続発性ＭＤＳ（ｓＭＤＳ）を線引きする因子である。細胞遺伝学的に、２つの群間の１つ
の相違は、異常核型の複雑性であり、単一の染色体異常は、原発性ＭＤＳにとって典型的
であり、一方、続発性傷害では、多様な変化がより頻繁に認められる。一部の薬物は、１
７ｐに対するヒドロキシウレア、１１ｑ２３および２１ｑ２２に対するトポイソメラーゼ
阻害剤のように特異的標的を有することができる。ＭＤＳの悪性細胞における遺伝子変化
は、主として、有望な腫瘍抑制遺伝子を含む遺伝子材料の減少をもたらす。
【０００７】
血液学者の国際的グループであるフランス−米国−英国（ＦＡＢ）共同グループは、Ｍ
ＤＳを急性骨髄性白血病から区別して５つのサブグループに分類した。例えば、Ｔｈｅ  
Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ９５４（第１７版、１９９９年）；Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｊ．Ｍ
．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１０３（４）：６２０〜５（１９８５）；およ
びＢｅｓａ  Ｅ．Ｃ．，Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．７６（３）：５９９〜６
１７（１９９２）を参照されたい。根底にある患者の骨髄細胞における三血球系の異形成
変化が、すべてのサブタイプ中に見出される。ＭＤＳの病理生物学、信頼できるＭＤＳの
分類システム、およびＭＤＳの詳細な治療および管理方法に関する情報が、利用できる。
例えば、参照によりその全体で本明細書中に援用される、米国特許第７１８９７４０号（
２００７年３月１３日発行）を参照されたい。
【０００８】
ウイルス感染症およびがんの治療に、ヌクレオシド類似体が使用されてきた。ほとんど
のヌクレオシド類似体は、代謝アンタゴニストとして分類される。それらが細胞に入った
後、ヌクレオシド類似体は、ヌクレオシドの５'−モノホスフェート、ジホスフェート、
およびトリホスフェートに逐次的にリン酸化される。
【０００９】
５−アザシチジン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ呼称ＮＳＣ−１
０２８１６；ＣＡＳ登録番号３２０−６７−２）は、アザシチジン、ＡＺＡ、または４−
アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オンとし
ても知られ、現在、薬品ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）として市販されている。５−アザシチ
ジンは、ヌクレオシド類似体、より具体的にはシチジン類似体である。５−アザシチジン
は、関連するその天然ヌクレオシドであるシチジンのアンタゴニストである。５−アザシ
チジンおよび５−アザ−２'−デオキシシチジン（デオキシシチジンの類似体であるデシ
タビンとしても知られる）は、また、デオキシシチジンのアンタゴニストである。これら
のシチジン類似体と関連するそれらの天然ヌクレオシドとの間の構造的差異は、シトシン
環の５位に炭素の代わりに窒素が存在することである。５−アザシチジンは、分子式Ｃ８
Ｈ１２Ｎ４Ｏ５、分子量２４４．２１ｇ／モル、および次の構造：
【００１０】
【化１】
2015110575.tif 000002
を有するとして定義される。
【００１１】
シチジン類似体の部類に属するその他のメンバーには、例えば、次のものが含まれる：
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはアラ−Ｃ）；５−アザ−２
’−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−アザ−ＣｄＲ）；プソイドイソシチジン（
ｐｓｉ  ＩＣＲ）；５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）；２’−デオキ
シ−２’，２’−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）；５−アザ−２’−デオキシ−２
’，２’−ジフルオロシチジン；５−アザ−２’−デオキシ−２’−フルオロシチジン；
１−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）；２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（エムトリバ）；２’−シクロシチジン
（アンシタビン）；１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビン
またはアラ−ＡＣ）；６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）；５，６−ジヒドロ−５−ア
ザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）；Ｎ４−ペンチルオキシカルボニル−５’−デオキシ−
５−フルオロシチジン（カペシタビン）；Ｎ４−オクタデシル−シタラビン；およびエラ
イジン酸シタラビン。
【００１２】
複製ＤＮＡに組み込まれた後、５−アザシチジンまたは５−アザ−２'−デオキシシチ
ジンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼと共有結合性複合体を形成する。ＤＮＡメチル
トランスフェラーゼは、ｄｅ  ｎｏｖｏでのＤＮＡメチル化、および複製ＤＮＡの娘ＤＮ
Ａ鎖における確かなメチル化パターンの複製に責任を負う。５−アザシトシンまたは５−
アザ−２'−デオキシチジンによるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害は、ＤＮＡの
低メチル化をもたらし、その結果、正常な細胞周期調節、分化および死に関与する遺伝子
の再発現によって、形態学的に異形成性の未熟な造血細胞およびがん細胞に対して正常な
機能を修復する。これらのシチジン類似体の細胞障害効果は、もはや正常な細胞増殖制御
機構に応答しないがん細胞を含む、急速に分裂している細胞の死を引き起こす。５−アザ
シチジンは、５−アザ−２'−デオキシシチジンと異なり、ＲＮＡ中にも組み込まれる。
アザシチジンの細胞障害効果は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害、ＲＮＡお
よびＤＮＡ中への組込み、ならびにＤＮＡ損傷経路の活性化を含む多様な機構に由来する
可能性がある。
【００１３】
５−アザシチジンおよび５−アザ−２'−デオキシシチジンは、臨床試験で試験され、
例えば、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病
（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の
治療などにおいて、有意な抗腫瘍活性を示した。例えば、Ａｐａｒｉｃｉｏら、Ｃｕｒｒ
．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ３（４）：６２７〜３３（２００２）を参照さ
れたい。５−アザシチジンは、ＭＤＳの治療に関してＮＣＩの後援による治験を受け、Ｍ
ＤＳのすべてのＦＡＢサブタイプの治療について承認されている。例えば、Ｋｏｒｎｂｌ
ｉｔｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）：２４４１〜２４５２（２００２）
；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０（１０）２４２９〜２４４０
（２００２）を参照されたい。５−アザシチジンは、その細胞障害活性およびそのＤＮＡ
メチルトランスフェラーゼの阻害を介してＡＭＬへの移行を低減することによってＭＤＳ
の本来の過程を変えることができる。第ＩＩＩ相研究において、皮下で投与された５−ア
ザシチジンは、より高リスクのＭＤＳを患う対象において、生存、およびＡＭＬへの移行
または死亡までの時間を有意に延長した。例えば、Ｐ．Ｆｅｎａｕｘら、Ｌａｎｃｅｔ  
Ｏｎｃｏｌ．、２００９、１０（３）：２２３〜３２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎら、Ｂｌｏｏ
ｄ  １０６（１１）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５２６（２００５）を参照されたい。
【００１４】
５−アザシチジンおよびその他のシチジン類似体は、各種の増殖性障害を治療するため
に、皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与について承認されている。シチジン類似体の
経口投与は、例えば、ＳＣ投与に伴って発生する可能性のある注射部位の反応を排除する
ことによって、および／または患者のコンプライアンスの向上を可能にすることによって
、患者および医師にとってより望ましくかつ好都合である。しかし、シチジン類似体の経
口送達は、化学的不安定性、酵素的不安定性、および／または乏しい透過性の組合せのた
め、困難であることがわかっている。例えば、シチジン類似体は、酸に不安定であり、胃
の酸性環境中で不安定であると考えられている。シチジン類似体の経口剤形を開発する以
前の試みは、薬物が、好ましくは、より下部の胃管の特定領域、例えば小腸の空腸などで
吸収されるように、胃内での医薬として許容し得ない加水分解であると理解、認識される
ことから医薬活性成分（ＡＰＩ）を保護するための、薬物コア（ｄｒｕｇ  ｃｏｒｅ）の
腸溶性被覆を必要としていた。例えば、Ｓａｎｄｓら、米国特許出願公開第２００４／０
１６２２６３号（出願番号１０／６９８９８３）を参照されたい。加えて、当技術分野で
一般に認められている考えは、水が、製剤の際にシチジン類似体の有害な加水分解による
劣化をもたらし、続いて剤形中でのＡＰＩの安定性に影響を及ぼすというものである。結
果として、予想されるシチジン類似体の経口送達のために薬物コアに塗布される被覆は、
ＡＰＩの水への暴露を最小にするため、以前には、有機溶媒をベースにした系に限定され
ていた。
【００１５】
とりわけ、より有利な投与量または投与期間；薬物動態プロファイル、薬力学プロファ
イルまたは安全性プロファイルの改善；長期または維持療法の利益の評価；生物学的活性
を最大にする改善された治療計画の開発；新たな疾患または障害を治療するためのシチジ
ン類似体の使用；および／またはその他の潜在的に有利な利益を潜在的に可能にするため
に、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体の経口製剤および剤形に対する大きな
必要性が残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本明細書では、シチジン類似体を含有する医薬組成物が提供され、該組成物は、経口で
投与するとＡＰＩを実質的に胃内で放出する。該組成物の製造方法、ならびに、とりわけ
、がん、異常な細胞増殖に関連する障害および血液学的障害を含む疾患および障害を治療
するための該組成物の使用方法も提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
特定の実施形態において、シチジン類似体は５−アザシチジンである。他の実施形態に
おいて、シチジン類似体は５−アザ−２'−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−ア
ザ−ＣｄＲ）である。さらに他の実施形態において、シチジン類似体は、例えば、１−β
−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（シタラビンまたはａｒａ―Ｃ）、プソイドイソシチ
ジン（ｐｓｉＩＣＲ）、５−フルオロ−２'−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２'−デオ
キシ−２'，２'−ジフルオロシチジン（ゲムシタビン）、５−アザ−２'−デオキシ−２'
，２'−ジフルオロシチジン、５−アザ−２'−デオキシ−２'−フルオロシチジン、１−
β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ゼブラリン）、２'，３'−ジデオ
キシ−５−フルオロ−３'−チアシチジン（エムトリバ）、２'−シクロシチジン（アンシ
タビン）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａ
ｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチ
ジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４−ペンチルオキシカルボニル−５'−デオキシ−５−フ
ルオロシチジン（カペシタビン）、Ｎ４−オクタデシル−シタラビン、エライジン酸シタ
ラビン、またはこれらの誘導体もしくは関連類似体である。
【００１８】
本明細書中の特定の実施形態は、シチジン類似体を含有する単回単位剤形を提供する。
本明細書中の特定の実施形態は、非腸溶性被覆された組成物を提供する。本明細書中
の特定の実施形態は、シチジン類似体を含有する錠剤である組成物を提供する。本明細書
中の特定の実施形態は、シチジン類似体を含有するカプセル剤である組成物を提供する。
カプセル剤は、例えば、硬質ゼラチンカプセル剤または軟質ゼラチンカプセル剤でよく、
特別な実施形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤を提供
する。特定の実施形態において、単回単位剤形は、任意選択で、さらに１種または複数の
添加剤を含む。特定の実施形態において、錠剤は、任意選択で、さらに１種または複数の
添加剤を含む。他の実施形態において、カプセル剤は、任意選択で、さらに１種または複
数の添加剤を含む。特定の実施形態において、組成物は、経口で投与するとＡＰＩの即時
放出をもたらす錠剤である。他の実施形態において、組成物は、ＡＰＩの実質的に胃内で
の制御放出をもたらす錠剤である。特定の実施形態において、組成物は、経口で投与する
とＡＰＩの即時放出をもたらすカプセル剤である。他の実施形態において、組成物は、Ａ
ＰＩの実質的に胃内での制御放出をもたらすカプセル剤である。特別な実施形態において
、錠剤は、シチジン類似体を含む薬物コアを含み、かつ任意選択で、さらに薬物コアの被
覆を含み、ここで、該被覆は、例えば、水などの水性溶媒、または例えばエタノールのな
どの非水溶媒を使用して薬物コアに塗布される。
【００１９】
本明細書中の特定の実施形態は、経口送達を意図したシチジン類似体の製剤を製造する
方法を提供する。さらに、包装材料、シチジン類似体の経口製剤、および該製剤が、例え
ば、がん、異常な細胞増殖に関連する障害、血液学的障害、または免疫障害を含むいくつ
かの疾患または障害の治療用であることを示すラベルを含む製造物品が提供される。
【００２０】
本明細書中の特定の実施形態は、本明細書中で提供される製剤を、例えば、とりわけ、
がん、異常な細胞増殖に関連する障害、血液学的障害、または免疫障害を含むいくつかの
疾患または障害を治療するために使用する方法を提供する。特定の実施形態において、シ
チジン類似体の製剤は、例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ、ＮＨＬ、白血病、ま
たはリンパ種などのがんまたは血液学的障害；あるいは、例えば、肉腫、黒色腫、がん腫
、または結腸、乳房、卵巣、胃腸系、腎臓、肺（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺
がん）、精巣、前立腺、膵臓または骨のがんなどの固形腫瘍を治療するために、それを必
要とする対象に経口で投与される。特定の実施形態において、シチジン類似体の製剤は、
免疫障害を治療するためにそれを必要とする対象に経口で投与される。特定の実施形態に
おいて、本明細書中で提供される経口製剤は、それを必要とする対象において相乗的治療
効果を提供するために、１種または複数の治療剤と同時投与される。特定の実施形態にお
いて、本明細書中で提供される経口製剤は、それを必要とする対象において再感作を提供
するために、１種または複数の治療剤と同時投与される。同時投与される薬剤は、本明細
書に記載のようながん治療剤でよい。特定の実施形態において、同時投与される薬剤（複
数可）は、例えば、経口または注射で投与できる。
【００２１】
特別な実施形態において、本明細書中で提供されるのは、５−アザシチジンを含有する
錠剤、ならびにがん、異常な細胞増殖に関連する障害または血液学的障害を治療するため
の錠剤を製造および使用する方法である。特定の実施形態において、錠剤は、任意選択で
、さらに、例えば、流動促進剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、顆粒化剤、結合剤、
ポリマー、および／または被覆剤などの１種または複数の添加剤を含む。本明細書中で提
供されるいくつかの製剤を調製するのに有用な成分の例は、例えば、参照によりその全体
で本明細書に援用される、Ｅｔｔｅｒらの米国特許出願公開第２００８／００５７０８６
号（出願番号１１／８４９９５８号）中に記載されている。
【００２２】
本明細書中の具体的な実施形態は、とりわけ、治療上有効な量の５−アザシチジンを含
有する医薬組成物を提供し、ここで、該組成物は、対象への経口投与後に５−アザシチジ
ンを実質的に胃内で放出する。さらなる実施形態は、即時放出性組成物である；腸溶性コ
ーティングを有さない（すなわち、非腸溶性被覆された）；錠剤である；カプセル剤
である；さらに、本明細書中に開示される任意の添加剤から選択される添加剤を含む；さ
らに、吸収促進剤を含む；さらに、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１００
０スクシネートを含む；さらに、製剤中に製剤総重量に対する重量％で約２％の吸収促進
剤を含む；シチジンデアミナーゼ阻害剤を本質的に含まない；テトラヒドロウリジンを本
質的に含まない；少なくとも約４０ｍｇの量の５−アザシチジンを有する；少なくとも約
４００ｍｇの量の５−アザシチジンを有する；少なくとも約１０００ｍｇの量の５−アザ
シチジンを有する；対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下
面積値を達成する；対象への経口投与後に少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下
面積値を達成する；対象への経口投与後に少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃
度を達成する；対象への経口投与後に少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を
達成する；対象への経口投与後に約９０分未満の最大血漿中濃度到達時間（a time to ma
ximum plasma concentration）を達成する；および／または対象への経口投与後に約６０
分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する前述の組成物を提供する。
【００２３】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する。
【００２４】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する。
【００２５】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する。
【００２６】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する。
【００２７】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ例えば、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未
満、約２．５時間未満、約２時間未満、約１．５時間未満、約１時間未満、約４５分未満
、約３０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する。具体的な実施形態において、食物
の存在は、総暴露量および／または最大血漿中濃度到達時間に影響を及ぼす（例えば、延
長する）可能性がある。
【００２８】
本明細書中の具体的な実施形態は、治療上有効な量の５−アザシチジンを含有する、経
口投与用の医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与後に、５−アザシチジンを実質的
に胃内で放出し、かつ、例えば約６時間未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する。
【００２９】
本明細書中の具体的な実施形態は、単回単位剤形、錠剤、またはカプセル剤としての前
記組成物のいずれかを提供する。
【００３０】
本明細書中の具体的な実施形態は、とりわけ、対象に治療上有効な量の５−アザシチジ
ンを含有する医薬組成物を経口で投与することを含む、異常な細胞増殖に伴う疾患を有す
る対象を治療する方法を提供し、ここで、該組成物は、対象への経口投与後に５−アザシ
チジンを実質的に胃内で放出する。本明細書中のさらなる実施形態は、疾患が骨髄異形成
症候群である；疾患が急性骨髄性白血病である前記方法を提供し；該方法は、それを必要
とする対象に本明細書中で開示される任意の付加的治療剤から選択される付加的治療剤を
同時投与することをさらに含み；該組成物は即時放出性組成物であり；該組成物は腸溶性
被覆を欠き；該組成物はさらに吸収促進剤を含有し；該組成物はさらに吸収促進剤ｄ−α
-トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートを含有し；該組成物は製剤
中に該製剤の総重量に対する重量％で約２％のｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコ
ール１０００スクシネートをさらに含有し；該方法は、シチジン類似体と共にシチジンデ
アミナーゼ阻害剤を同時投与しないことをさらに含み；該組成物は単回単位剤形であり；
該組成物は錠剤であり；該組成物はカプセル剤であり；該組成物は、本明細書中で開示さ
れる任意の添加剤から選択される添加剤をさらに含有し；５−アザシチジンの量は少なく
とも約４０ｍｇであり；５−アザシチジンの量は少なくとも約４００ｍｇであり；５−ア
ザシチジンの量は少なくとも約１０００ｍｇであり；該方法は、対象への経口投与後に、
少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成し；該方法は、対象への経口
投与後に、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成し；該方法は、対
象への経口投与後に、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成し；該方法
は、対象への経口投与後に、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成し；
該方法は、対象への経口投与後に、約９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成し；お
よび／または該方法は、対象への経口投与後に、約６０分未満の最大血漿中濃度到達時間
を達成する；前記方法を提供する。
【００３１】
本明細書中の具体的な実施形態は、とりわけ、治療上有効な量の５−アザシチジンを含
有する医薬組成物を提供し、ここで、該組成物は、異常な細胞増殖に伴う疾患または障害
を治療するためのものであり、ここで、該組成物は、経口投与用に調製され；かつ該組成
物は５−アザシチジンを実質的に胃内で放出するように調製される。本明細書中のさらな
る実施形態は、約４０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量の５−アザシチジ
ンを有し；経口投与後に、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬまたは４００ｎｇ−ｈｒ
／ｍＬの曲線下面積値を達成するように調製され；経口投与後に、少なくとも１００ｎｇ
／ｍＬまたは２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成するように調製され；投与後に、
約６０分未満または９０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成するように調製され；即
時放出性組成物の形態で調製され；本明細書中で開示される任意の付加的治療剤から選択
される付加的治療剤と組み合わせた経口投与用に調製され；骨髄異形成症候群または急性
骨髄性白血病を治療するためのものであり；さらに、吸収促進剤を含有し；さらに、吸収
促進剤ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートを含有し；単
回単位剤形であり；錠剤またはカプセル剤であり；および／または、さらに、本明細書中
で開示される任意の添加剤から選択される添加剤を含有する；前記組成物を提供する。
【００３２】
本明細書中の具体的な実施形態は、とりわけ、異常な細胞増殖に伴う疾患を治療するた
めの医薬組成物を調製するための５−アザシチジンの使用を提供し、ここで、該組成物は
、経口投与用に調製され；かつ該組成物は５−アザシチジンを実質的に胃内で放出するよ
うに調製される。本明細書中のさらなる実施形態は、疾患が、骨髄異形成症候群または急
性骨髄性白血病であり；５−アザシチジンの量が、本明細書中で開示されるいずれかの量
から選択され；および／または該組成物が、即時放出用に調製される；前記の使用を提供
する。さらなる実施形態は、とりわけ、本明細書中で提供される医薬組成物を投与するこ
とによって、本明細書中で開示される疾患または障害を有する対象を治療するための方法
を提供し、ここで、該治療は、対象の生存の改善をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】経口投与用のアザシチジンを含む個々の錠剤を製造するために用いることができる方法およびステップを示す図であり、具体的な実施形態において、１つまたは複数のステップは、場合によっては省略することができる。
【図２】反復投与用量漸増試験（ｎ＝１８）における１日目および７日目のアザシチジン７５ｍｇ／ｍ２ＳＣ投与後のヒトのＰＫプロファイルを示す図である。Ｘ軸は時間を表し、Ｙ軸はアザシチジン血漿中濃度（平均値±ＳＤ）を表す。
【図３】反復投与用量漸増試験におけるアザシチジンＳＣ（７５ｍｇ／ｍ２）およびＰＯ（２４０ｍｇ、３００ｍｇ、および３６０ｍｇ）投与後のヒトのＰＫプロファイルを示す図である。アザシチジン血漿ＰＫプロファイルは様々な用量間で比較される。Ｘ軸は時間を表し、Ｙ軸はアザシチジン血漿中濃度を表す（平均値±ＳＤ）。
【図４Ａ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００８、８０歳男性、ＲＡＥＢ−１）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤＃３、２４０ｍｇを投与された。血小板（Ｋ／μＬ）及びＨｇｂ（ｇ／ｄＬ）は、試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図４Ｂ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００８、８０歳男性、ＲＡＥＢ−１）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤＃３、２４０ｍｇを投与された。ＡＮＣ（Ｋ／μＬ）及び相対的ＢＭ芽球（％）は、試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図５Ａ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００７、７６歳男性、ＣＭＭＬ）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤＃３、２４０ｍｇを投与された。血小板（Ｋ／μＬ）及びＨｇｂ（ｇ／ｄＬ）は試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図５Ｂ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００７、７６歳男性、ＣＭＭＬ）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤＃３、２４０ｍｇを投与された。ＡＮＣ（Ｋ／μＬ）及び相対的ＢＭ芽球（％）は試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図６Ａ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００４、６１歳男性、ＭＤＳ、ＭＤＡＣＣ）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤１、１２０ｍｇを投与された。血小板（Ｋ／μＬ）及びＨｇｂ（ｇ／ｄＬ）は、試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図６Ｂ】反復投与用量漸増試験中に収集した個別の患者（対象０２００４、６１歳男性、ＭＤＳ、ＭＤＡＣＣ）から得られたＰＤデータを示す図である。患者はアザシチジン製剤１、１２０ｍｇを投与された。ＡＮＣ（Ｋ／μＬ）及び相対的ＢＭ芽球（％）は、試験期間中に採取日に対してプロットされる。
【図７】Ｒａｐｉｄ  Ａｚａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（急速アザ臨床評価）（ＲＡＣＥ）試験ＣＬ００８の試験デザインを示す図である。治療サイクルの範囲内で様々な日で与えられた投与量が示される。投与量の間が少なくとも４８時間ある限り、投与量は±１日投与することができる。
【図８】ＲＡＣＥ臨床試験によるアザシチジンのＳＣ（１２４ｍｇ、７５ｍｇ／ｍ２）およびＰＯ（１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、１，２００ｍｇ、製剤４）投与後の個別の患者（対象１０６００３、Ｎ＝１）から得られたアザシチジンのヒトのＰＫプロファイルを示す図である。ＳＣおよびＰＯ用量についてのＡＵＣ（０−ｔ）値が示される。
【図９】ＲＡＣＥ臨床試験によるアザシチジンのＳＣ（１２０ｍｇ、７５ｍｇ／ｍ２）およびＰＯ（１８０ｍｇ、３６０ｍｇ、１，２００ｍｇ、製剤６）投与後の個別の患者（対象１０６００４、Ｎ＝１）から得られたアザシチジンのヒトのＰＫプロファイルを示す図である。ＳＣおよびＰＯ用量についてのＡＵＣ（０−∞）値が示される。
【図１０】臨床試験におけるアザシチジンのＳＣおよび経口投与後のヒトのＰＫプロファイル（直線目盛）を示す図である。
【図１１】臨床試験におけるアザシチジンのＳＣおよび経口投与後のヒトのＰＫプロファイル（片対数目盛）を示す図である。
【図１２】臨床試験（ＣＬ００５およびＣＬ００８）における様々な用量レベルでアザシチジンのＳＣ投与後および製剤＃３、＃４、および＃６を含むアザシチジンの経口投与後のヒトのＡＵＣ値を示す図である。
【図１３】臨床試験における様々な用量レベルでアザシチジンのＳＣ投与後および製剤＃３、＃４、および＃６を含むアザシチジンの経口投与後の患者におけるヒトのＣｍａｘ値を示す図である。
【図１４】様々な用量レベルで製剤＃３、＃４、および＃６を含むアザシチジンの経口投与後のヒトにおける相対的経口バイオアベイラビリティーを示す図である。
【図１５】様々な用量レベルで製剤＃３、＃４、および＃６を含むアザシチジンの経口投与後のＳＣ投与に対してヒトでの曝露パーセントを示す図である。
【図１６】製剤＃３および＃６を含むおよび１８０ｍｇのアザシチジンの経口投与後のヒトの血漿中濃度対時間（直線目盛）のプロファイルを示す図である（ｎ＝６）。
【図１７】製剤＃３および＃６を含むおよび３６０ｍｇのアザシチジンの経口投与後のヒトの血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（ｈｒ）の直線目盛プロファイルを示す図である（ｎ＝６）。
【図１８】製剤＃３および＃６について算出された線形回帰線を用いて、個体（「ｉｎｄ」）の値および平均アザシチジンＡＣＵ（０−ｉｎｆ）（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）対アザシチジン投与量（ｍｇ）のプロットを示す図である。
【図１９】製剤＃３または＃６を投与した後のアザシチジン相対的経口バイオアベイラビリティー（％）（平均値±ＳＤ）対アザシチジン投与量（ｍｇ）の比較を示す図である。
【図２０】製剤＃３または＃６の経口投与後のＳＣ投与量（平均値±ＳＤ）対アザシチジン投与量（ｍｇ）と比べたアザシチジン曝露の比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
別途規定しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術および科学用語は、当業者
によって通常的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で言及されるすべての
刊行物および特許は、参照によりその全体として本明細書に援用される。
【００３５】
Ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用される場合、文脈がそうでないことを明
確に規定しない限り、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、単数
に加え複数の指示物を包含する。
【００３６】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「ほぼ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、当業者
によって判定されるような個々の値に関する容認し得る誤差を意味し、該誤差は、部分的
には、その値をどのように測定または判定するかに依存する。特定の実施形態において、
用語「約」または「ほぼ」は、１、２、３または４個分の標準偏差を意味する。特定の実
施形態において、用語「約」または「ほぼ」は、与えられた値または範囲の３０％、２５
％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％
、０．５％、０．１％、または０．０５％の範囲内を意味する。
【００３７】
本明細書中で使用する場合であって、そうでないことを明記しない限り、用語「治療す
る（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ）」は、疾患または障害の、あるいは該疾患または障害に伴う１種または複数の
症状の根絶または改善を指す。特定の実施形態において、該用語は、このような疾患また
は障害を患う対象への１種または複数の予防または治療剤の投与からもたらされる、疾患
または障害の拡大または悪化の最小化を指す。いくつかの実施形態において、該用語は、
個々の疾患の症状が始まった後の、１種または複数の付加的活性薬剤（複数可）を伴うま
たは伴わない、本明細書中で提供される化合物または剤形の投与を指す。
【００３８】
本明細書中で使用する場合であって、そうでないことを明記しない限り、用語「予防す
る（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患または障害の、あるいはそれらの１種または複数の症状
の開始、再発または拡大を予防することを指す。特定の実施形態において、該用語は、特
に本明細書中に示す疾患または障害の危機にある対象に、症状の開始に先立って、１種ま
たは複数の付加的活性薬剤（複数可）を伴ってまたは伴わないで、本明細書中で提供され
る化合物または剤形を投与して治療することを指す。該用語は、個々の疾患の症状を抑制
または低減することを包含する。疾患の家族暦を有する対象は、とりわけ、特定の実施形
態における予防計画の候補者である。加えて、症状再発の病歴を有する対象も、予防の潜
在的候補者である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防的治療（ｐｒｏｐｈｙｌ
ａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と互換的に使用できる。
【００３９】
本明細書中で使用する場合であって、そうでないことを明記しない限り、用語「管理す
る（ｍａｎａｇｅ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」および「管理（ｍａｎａ
ｇｅｍｅｎｔ）」は、疾患または障害の、あるいはそれらの１種または複数の症状の進行
、拡大または悪化を予防または減速することを指す。対象が予防および／または治療剤か
ら得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさないこともある。これに関して、
用語「管理すること」は、特定の疾患を患う患者を、疾患の再発を予防または最小にする
ような試みで治療することを包含する。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、特定の医薬組成物を投与することによって特定の障害の症
状を改善することは、永続的または一時的、持続性または一過性のいずれにせよ、組成物
の投与に帰せられるまたは付随する可能性のある任意の減弱を指す。
【００４１】
本明細書中で使用する場合であって、そうでないことを明記しない限り、化合物の用語
、「予防上有効な量」および「有効量」は、疾患または障害の治療または管理において治
療用の利益を提供するのに、あるいは該疾患または障害に伴う１種または複数の症状を遅
延または最小にするのに十分な量を意味する。化合物の「治療上有効な量」および「有効
量」は、疾患または障害の治療または管理において、単独であるいは１種または複数の他
の薬剤（複数可）と組み合わせて治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。用語、
「治療上有効な量」および「有効量」は、療法を全般的に改善する、疾患または障害の症
状または原因を低減または回避する、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含
することができる。
【００４２】
本明細書中で使用する場合であって、そうでないことを明記しない限り、化合物の「予
防上有効な量」は、疾患または障害を予防するのに、あるいはその再発を予防するのに十
分な量である。化合物の予防上有効な量は、疾患の予防において、単独であるいは１種ま
たは複数の他の薬剤（複数可）と組み合わせて予防上の利益を提供する治療剤の量を意味
する。用語「予防上有効な量」は、全般的な予防を改善する、あるいは別の予防剤の予防
効力を増強する量を包含することができる。
【００４３】
「腫瘍」は、本明細書中で使用する場合、悪性または良性のいずれにせよ、すべての腫
瘍性の細胞成長および増殖、ならびにすべての前がん性およびがん性の細胞および組織を
指す。「腫瘍性」は、本明細書中で使用する場合、悪性または良性のいずれにせよ、異常
な組織成長をもたらす調節異常性または無秩序性細胞成長の任意の形態を指す。したがっ
て、「腫瘍性細胞」には、調節異常性または無秩序性細胞成長を有する悪性および良性細
胞が含まれる。
【００４４】
用語「がん」および「がん性」は、典型的には無秩序性細胞成長で特徴付けられる、哺
乳動物の生理学的状態を指すか、あるいは記述する。がんの例には、限定はされないが、
血液性の（例えば、リンパ腫、白血病）および固形の腫瘍が含まれる。
【００４５】
用語「組成物」、「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」および「剤形」は、本明細書中
で使用する場合、明記された成分（複数可）（指摘されているなら、明記された指定量の
）、および明記された量（複数可）の明記された成分（複数可）の組合せから直接または
間接的に由来する任意の製品（複数可）を含有する組成物を包含すると解釈される。「医
薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」または「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、組成物、製剤または剤形中の任意の
賦形剤（複数可）、添加剤（複数可）または担体（複数可）が、他の成分（複数可）と適
合性があり、かつその受容者にとって有害でないことを意味する。そうでないことを指摘
しない限り、用語「組成物」、「製剤」および「剤形」は、本明細書中で互換的に使用さ
れる。
【００４６】
用語「即時放出」は、本明細書中で提供される組成物、製剤または剤形に関して本明細
書中で使用する場合、該組成物、製剤または剤形が、経口投与後に胃を過ぎてから、該組
成物、製剤または剤形からＡＰＩの一部または全部を空間的および／または時間的に放出
するように遅延させるのに役立つ成分（例えば、被覆）を含まないことを意味する。特定
の実施形態において、即時放出性の組成物、製剤または剤形は、経口投与後にＡＰＩを実
質的に胃内で放出するものである。具体的な実施形態において、即時放出性の組成物、製
剤または剤形は、遅延放出性でないものである。具体的な実施形態において、即時放出性
の組成物、製剤または剤形は、腸溶性コーティングを含まないものである。
【００４７】
用語「非腸溶性被覆された」は、本明細書中で使用する場合、胃を過ぎてから（例
えば、腸で）活性成分（複数可）を放出することを意図した被覆を含まない医薬組成物、
製剤または剤形を指す。特定の実施形態において、非腸溶性被覆された組成物、製剤
または剤形は、活性成分（複数可）を実質的に胃内で放出するように設計される。
【００４８】
用語「実質的に胃内で」は、本明細書中で提供される組成物、製剤または剤形に関して
使用する場合、シチジン類似体の少なくとも約９９％、少なくとも約９５％、少なくとも
約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも
約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、少なくとも
約５０％、少なくとも約４５％、少なくとも約４０％、少なくとも約３５％、少なくとも
約３０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２０％、少なくとも約１５％、少なくとも
約１０％が、胃で放出されることを意味する。用語「胃内で放出される」および関連する
用語は、本明細書中で使用する場合、シチジン類似体が、胃の内膜細胞による取込みまた
は該細胞を透過する輸送のために利用可能になり、次いで身体にとって利用可能になる過
程を指す。
【００４９】
用語「対象」は、本明細書中では、限定はされないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ
、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳動物などの
動物を包含すると定義される。具体的な実施形態において、対象はヒトである。
【００５０】
用語「同時投与」および「と組み合わせた」は、２種以上の治療剤を同時的、並行的、
または特定の時間範囲の制約なしに逐次的に投与することを包含する。一実施形態におい
て、薬剤は、細胞中または対象の身体中に同時に存在するか、あるいは生物学的または治
療的効果を同時に発揮する。一実施形態において、治療剤は、同一の組成物または単位剤
形中に存在する。他の実施形態において、治療剤は、別個の組成物または単位剤形中に存
在する。特定の実施形態において、第１薬剤は、第２治療剤の投与に先立って（例えば、
５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間
、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、
８週間、または１２週間前に）、第２治療剤の投与と並行して、あるいは第２治療剤の投
与後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１
２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、
５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。
【００５１】
用語「同位体組成」は、所定の原子位置（ａｔｏｍｉｃ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に存在す
る各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、天然に存在する同位体組成、または所定
の原子位置に関する存在比を指す。それらの天然同位体組成に相当する原子位置は、本明
細書中で「非富化の」と呼ぶこともできる。そうでないことを明示しない限り、本明細書
中で挙げられる化合物の原子位置は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味す
る。例えば、そうでないことを言明しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に
指定される場合、該位置は、その天然の同位体組成の水素を有すると解される。
【００５２】
用語「同位体的に富化された」は、その原子の天然同位体組成と異なる同位体組成を有
する原子位置を指す。「同位体的に富化された」は、また、その原子の天然同位体組成と
異なる同位体組成を有する少なくとも１種の原子位置を含む化合物を指すことができる。
本明細書中で使用する場合、「アイソトポローグ」は、同位体的に富化された化合物であ
る。
【００５３】
用語「同位体富化」は、分子中の所定の原子位置における、その原子の天然同位体組成
に代わるある量の特定同位体の組込み比率を指す。例えば、与えられた原子位置における
１％の重水素富化は、所定の検体中の分子の１％が、指定された位置に重水素を含むこと
を意味する。重水素の天然に存在する分布は約０．０１５６％であるので、非富化出発原
料を使用して合成された化合物中の任意の位置での重水素富化は、約０．０１５６％であ
る。
【００５４】
用語「同位体富化率」は、特定の同位体の同位体組成と天然同位体組成との間の比率を
指す。
【００５５】
本明細書中で提供される化合物に関して、特定の原子位置が、重水素または「Ｄ」を有
すると明示される場合、その位置での重水素の存在比は、約０．０１５％である重水素の
天然存在比に比べて十分により大きいと解される。重水素を有すると明示される位置は、
典型的には、それぞれ明示された重水素位置で、特別な実施形態において、少なくとも１
０００（１５％の重水素組込み）、少なくとも２０００（３０％の重水素組込み）、少な
くとも３０００（４５％の重水素組込み）、少なくとも３５００（５２．５％の重水素組
込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５
％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５０
０（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少な
くとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水
素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３
．３（９９．５％の重水素組込み）の最小同位体富化率を有する。
【００５６】
本明細書中で提供される化合物の同位体富化および同位体富化率は、例えば、質量分光
法、核磁気共鳴分光法および結晶学を含む、当業者に周知の通常的分析法を使用して測定
することができる。
【００５７】
Ｂ．シチジン類似体
１．概観
本明細書では、シチジン類似体を含有し、経口で投与するとＡＰＩを実質的に胃内で放
出する剤形、医薬製剤および組成物が提供される。特定の実施形態において、シチジン類
似体は、５−アザシチジンである。特定の実施形態において、シチジン類似体は、５−ア
ザ−２'−デオキシシチジン（デシタビンまたは５−アザ−ＣｄＲ）である。特定の実施
形態において、シチジン類似体は、例えば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（
シタラビンまたはａｒａ―Ｃ）、プソイドイソシチジン（ｐｓｉＩＣＲ）、５−フルオロ
−２'−デオキシシチジン（ＦＣｄＲ）、２'−デオキシ−２'，２'−ジフルオロシチジン
（ゲムシタビン）、５−アザ−２'−デオキシ−２'，２'−ジフルオロシチジン、５−ア
ザ−２'−デオキシ−２'−フルオロシチジン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−２（１Ｈ）
−ピリミジノン（ゼブラリン）、２'，３'−ジデオキシ−５−フルオロ−３'−チアシチ
ジン（エムトリバ）、２'−シクロシチジン（アンシタビン）、１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−５−アザシトシン（ファザラビンまたはａｒａ−ＡＣ）、６−アザシチジン（
６−アザ−ＣＲ）、５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン（ｄＨ−アザ−ＣＲ）、Ｎ４−
ペンチルオキシ−カルボニル−５'−デオキシ−５'−フルオロシチジン（カペシタビン）
、Ｎ４−オクタデシル−シタラビン、エライジン酸シタラビン、またはシチジン類似体お
よび脂肪酸を含む複合化合物（例えば、限定はされないが、ＣＰ−４２００（Ｃｌａｖｉ
ｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＳＡ）をはじめとするアザシチジン−脂肪酸複合体、またはアザ−
Ｃ−５'−ペトロセリン酸エステルもしくはアザ−Ｃ−５'−ペトロセライジン酸エステル
などの、国際公開第２００９／０４２７６７号に開示されている化合物）である。
【００５８】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるシチジン類似体には、例えば、５−
アザシチジンのエステル化誘導体など、シチジン類似体のエステル化誘導体が含まれる。
特別な実施形態において、エステル化誘導体は、シチジン類似体分子上の１つまたは複数
の位置にエステル部分（例えば、アセチル基）を含むシチジン類似体である。エステル化
誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製できる。特定の実施形態において、シチ
ジン類似体のエステル化誘導体は、シチジン類似体のプロドラッグとして役立ち、例えば
、エステル化誘導体の投与後に、該誘導体はｉｎ  ｖｉｖｏで脱アセチル化されてシチジ
ン類似体をもたらす。本明細書中の特別な実施形態は、好都合な物理化学および治療上の
特性を所持する２'，３'，５'−トリアセチル−５−アザシチジン（ＴＡＣ）を提供する
。例えば、国際公開第２００８／０９２１２７号（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５
２１２４号）；Ｚｉｅｍｂａ，Ａ．Ｊ．ら「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  
Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏ
ｆ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」（Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．
３３６９）、Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １００ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ
Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２００９  Ａｐｒ．１８〜２２；Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃ
ｏ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２００９（その双方とも参照により
その全体で本明細書に援用される）を参照されたい。
【００５９】
特定の実施形態において、本明細書中で提供されるシチジン類似体には、シチジンまた
はデオキシシチジンに構造的に関連し、かつシチジンまたはデオキシシチジンの作用を機
能的に模倣および／またはそれらの作用に拮抗する任意の化合物が含まれる。本明細書中
の特定の実施形態は、本明細書中で提供されるシチジン類似体の塩、共結晶、溶媒和物（
例えば、水和物）、複合体、プロドラッグ、前駆体、代謝産物、および／またはその他の
誘導体を提供する。例えば、特別な実施形態では、５−アザシチジンの塩、共結晶、溶媒
和物（例えば、水和物）、複合体、前駆体、代謝産物、および／またはその他の誘導体を
提供する。特定の実施形態は、本明細書中で提供されるシチジン類似体の塩、共結晶、溶
媒和物（例えば、水和物）、または複合体でないシチジン類似体を提供する。例えば、特
別な実施形態は、非イオン性、非溶媒和性（例えば無水）、非複合性の形態の５−アザシ
チジンを提供する。本明細書中の特定の実施形態は、２種以上の本明細書中で提供される
シチジン類似体の混合物を提供する。
【００６０】
本明細書中で提供されるシチジン類似体は、本明細書中で引用される、あるいは、そう
でなければ文献中の利用できる合成方法および手法を使用して調製できる。例えば、５−
アザシチジンの特定の合成方法は、例えば、そのいずれも参照により本明細書に援用され
る米国特許第７０３８０３８号および本明細書中で考察される参考文献中に教示されてい
る。５−アザシチジンは、また、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｒｒｅ
ｎ、ニュージャージー州から入手できる。本明細書中で提供されるその他のシチジン類似
体は、当業者が入手可能な前に開示した合成手順を使用して調製できる。
【００６１】
特定の実施形態において、典型的なシチジン類似体は、下に示す構造を有する：
【００６２】
【化２】
2015110575.tif 000003
【００６３】
２．同位体的に富化されたシチジン類似体
本明細書中の特別な実施形態は、同位体的に富化されたシチジン類似体、そのプロドラ
ッグ、その合成中間体、その代謝産物を提供する。例えば、本明細書中の具体的な実施形
態は、同位体的に富化された５−アザシチジンを提供する。
【００６４】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）および毒性プロファイルを改善するための
医薬の同位体富化（例えば、重水素化）は、以前に一部の部類の薬物で立証されている。
例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０：３９
３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、６９：
１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（
１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、１５：５８９（
１９８７）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔ
ｅｌｙら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ，Ｄ．、Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。
【００６５】
いずれか特定の理論によって制約されるものではないが、薬物の同位体富化は、例えば
、（１）好ましくない代謝産物を低減または排除するために、（２）親薬物の半減期を増
すために、（３）所望の効果を達成するのに必要とされる投与回数を低減するために、（
４）所望の効果を達成するのに必要とされる投与量を低減するために、（５）もしいずれ
かが形成されるなら、活性代謝産物の形成を増加させるために、および／または（６）特
定組織中での有害代謝産物の産生を低下させ、および／または併用療法を意図しようとな
かろうと、併用療法のためのより有効な薬物および／またはより安全な薬物を創出するた
めに使用することができる。
【００６６】
ある原子をその同位体の１つで置き換えると、しばしば、化学反応の反応速度の変化が
生じる可能性がある。この現象は、速度論的同位体効果（ＫＩＥ）として知られる。例え
ば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応の律速段階（すなわち最も高い遷移状態エネルギーを有する段
階）中に切断されるなら、その水素を重水素に代えることは、反応速度の低下を引き起こ
し、その進行を減速する。この現象は、重水素の速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）と
して知られる。例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、ｖｏｌ．１４、
ｐｐ．１〜３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．、ｖｏｌ．７７、ｐｐ７９〜８８（１９９９）を参照されたい。
【００６７】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所定反応の速度と水素を重水素に代えた
同様の反応の速度との間の比率として表現することができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体
効果なし）から５０またはそれ以上などの極めて大きな数字に及ぶことがあり、水素を重
水素に代えると、反応は５０分の１またはそれ以下に減速されることがあることを意味す
る。特定の理論によって制約されるものではないが、ＤＫＩＥ値が大きいのは、部分的に
は、不確定性原理の結果であるトンネル効果として知られる現象のためである。トンネル
効果は、水素原子の小さな質量のせいであり、プロトンを巻き込む遷移状態が、時には、
必要とされる活性化エネルギーの不在状態で生じることができるため、発生する。重水素
は、水素に比べてより大きな質量を有するので、この現象を経験する確率が統計的により
低い。
【００６８】
三重水素（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置
および放射性医薬品で使用される。三重水素は、核内に２個の中性子を有し、３に近い原
子量を有する水素原子である。それは、天然には、環境中に極めて低い濃度で存在し、最
も一般的にはＴ２Ｏとして見出される。三重水素は、徐々に崩壊し（半減期＝１２．３年
）、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーのβ粒子を放射する。内部暴露が、こ
の同位体に伴う主な危険であり、しかも重大な健康リスクを引き起こすには大量に摂取し
なければならない。三重水素は危険レベルに到達する前に、重水素に比較してより少ない
量の三重水素が消費されるはずである。水素を三重水素（「Ｔ」）に代えると、二重水素
に比べてやはりより強固な結合が生じ、数値的により大きな同位体効果が得られる。
【００６９】
同様に、その他の元素を同位体に、例えば、限定はされないが、炭素を１３Ｃまたは１
４Ｃに、硫黄を３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓに、窒素を１５Ｎに、および酸素を１７Ｏま
たは１８Ｏに代えると、同様の速度論的同位体効果がもたらされる可能性がある。
【００７０】
動物体は、治療剤などの外来物質を循環系から排出する目的で各種の酵素を発現する。
このような酵素の例には、これらの外来物質と反応し、腎臓で排泄するためにより極性の
ある中間体または代謝産物に転換するためのシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エ
ステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシ
ダーゼが含まれる。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素結合（
Ｃ−Ｈ）の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化
を伴う。生じる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定である可能性があり、親
化合物と比較して相当に異なる薬物動態、薬力学、ならびに急性および長期の毒性プロフ
ァイルを有することができる。多くの薬物で、このような酸化は急速である。結果として
、これらの薬物は、多回のまたは高い１日当たり投与を必要とすることが多い。
【００７１】
本明細書中で提供される化合物の特定の位置での同位体富化は、天然同位体組成を有す
る同様の化合物に比較して、本明細書中で提供される化合物の薬物動態、薬理学的および
／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥを生じさせる可能性があ
る。一実施形態において、重水素富化は、代謝中にＣ−Ｈ結合の開裂部位で行われる。
【００７２】
本明細書中の特定の実施形態は、重水素富化された５−アザシチジン類似体を提供し、
ここで、５−アザシチジン分子中の１つまたは複数の水素は、重水素で同位体的に富化さ
れる。特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【００７３】
【化３】
2015110575.tif 000004
であり、式中、１つまたは複数のＹ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ
６およびＹ７）は、重水素で同位体的に富化された水素であり、かつ任意の残りのＹ原子
は、非富化水素原子である。特別な実施形態において、示したＹ原子中の１つ、２つ、３
つ、４つ、５つ、６つまたは７つは、重水素で同位体的に富化され、かつ任意の残りのＹ
原子は、非富化水素である。
【００７４】
特定の実施形態において、化合物（Ｉ）のリボース部分上の１つまたは複数のＹ原子は
、重水素で富化される。詳細な例には、限定はされないが、次の化合物
【００７５】
【化４】
2015110575.tif 000005
が含まれ、該化合物中、標識「Ｄ」は重水素で富化される原子の位置を示し、すなわち、
示した化合物を含む検体は、示した位置に重水素の天然存在比を超える重水素富化を有す
る。
【００７６】
特定の実施形態では、化合物（Ｉ）の５−アザシトシン部分上のＹ原子が、重水素で富
化される。特定の例には、次の化合物
【００７７】
【化５】
2015110575.tif 000006
が含まれ、該化合物中、標識「Ｄ」は、重水素で富化された原子の位置を示し、すなわち
、示した化合物を含む検体は、示した位置に重水素の天然存在比を超える重水素富化を有
する。
【００７８】
特定の実施形態では、化合物（Ｉ）のリボース部分上の１つまたは複数のＹ原子、およ
び５−アザシトシン部分上のＹ原子が、重水素で富化される。特定の例には、限定はされ
ないが次の化合物
【００７９】
【化６】
2015110575.tif 000007
が含まれ、該化合物中、標識「Ｄ」は、重水素で富化された原子の位置を示し、すなわち
、示した化合物を含む検体は、示した位置に重水素の天然存在比を超える重水素富化を有
する。
【００８０】
１つまたは複数の重水素は、生理学的条件下で水素と交換できることが理解される。
【００８１】
本明細書中の特定の実施形態は、５−アザシチジンの炭素−１３で富化された類似体を
提供し、ここで、５−アザシチジン分子中の１つまたは複数の炭素は、炭素−１３で同位
体的に富化される。特定の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、式（ＩＩ）
の化合物
【００８２】
【化７】
2015110575.tif 000008
であり、ここで、１、２、３、４、５、６、７または８の中の１つまたは複数は、炭素−
１３で同位体的に富化された炭素原子であり、１、２、３、４、５、６、７または８の中
の任意の残りの原子は非富化炭素原子である。特別な実施形態において、１つ、２つ、３
つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５、
６、７および８の原子）が炭素−１３で同位体的に富化され、任意の残りの炭素原子は、
富化されていない。
【００８３】
特定の実施形態において、化合物（ＩＩ）のリボース部分の１つまたは複数の炭素原子
は、炭素１３で富化される。特定の例には、限定はされないが、次の化合物
【００８４】
【化８】
2015110575.tif 000009
が含まれ、該化合物中、星印（「＊」）は炭素−１３で富化された原子の位置を示し、す
なわち、示した化合物を含む検体は、示した位置に炭素−１３の天然存在比を超える炭素
−１３の富化を有する。
【００８５】
特定の実施形態において、化合物（ＩＩ）の５−アザシトシン部分の１つまたは複数の
炭素原子は、炭素−１３で富化される。特定の例には、限定はされないが、次の化合物
【００８６】
【化９】
2015110575.tif 000010
が含まれ、該化合物中、星印（「＊」）は炭素−１３で富化された原子の位置を示し、す
なわち、示した化合物を含む検体は、示した位置に炭素−１３の天然存在比を超える炭素
−１３の富化を有する。
【００８７】
特定の実施形態において、化合物（ＩＩ）のリボース部分上の１つまたは複数の炭素原
子および５−アザシトシン部分上の１つまたは複数の炭素原子が炭素−１３で富化され、
すなわち、ここでは、リボース部分に関する炭素−１３富化とアザシトシン部分に関する
炭素−１３富化との任意の組合せが包含される。
【００８８】
特定の実施形態では、１つまたは複数の水素が、重水素で富化され、かつ１つまたは複
数の炭素が、炭素−１３で富化され、すなわち、ここでは、５−アザシチジンの重水素富
化と炭素−１３富化との任意の組合せが包含される。
【００８９】
３．同位体的に富化されたシチジン類似体の合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に周知の任意の方法を使用して合成できる。例えば
、本明細書に記載の特定の化合物は、当業者に周知の合成有機化学技術を使用して合成さ
れる。いくつかの実施形態では、５−アザシチジンの周知の合成方法が採用され、ここで
、試薬、出発原料、前駆体または中間体の中の１種または複数は、１種または複数の同位
体的に富化された試薬、出発原料、前駆体または中間体、例えば、限定はされないが、１
種または複数の重水素で富化された試薬、出発原料、前駆体または中間体、および／また
は１種または複数の炭素−１３で富化された試薬、出発原料、前駆体または中間体で代替
される。同位体的に富化された試薬、出発原料、前駆体または中間体は、市販されている
か、あるいは当業者に周知の定型的化学反応によって調製できる。いくつかの実施形態に
おいて、経路は、参照によりその全体で本明細書に援用される米国特許第７０３８０３８
号中に開示されているものに基づく。
【００９０】
特定の実施形態において、重水素で富化されたリボース、重水素で富化された５−アザ
シトシン、炭素−１３で富化されたリボース、および／または炭素−１３で富化された５
−アザシトシンなどの同位体的に富化された適切な出発原料を、重水素および／または炭
素−１３で富化された対応する５−アザシチジンを調製するための次の一般的スキーム中
で、出発原料として採用することができる（スキーム１参照）。米国特許第７０３８０３
８号に従って、５−アザシトシンをヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）で処理してシリ
ル化された５−アザシトシンを得る。テトラアセチル−Ｄ−リボースは、Ｂｒｏｗｎら、
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、１９５５、４、７０〜７６に従っ
て、Ｄ−リボースを無水酢酸中で酢酸ナトリウムと反応させることによって調製される。
シリル化された５−アザシトシンを、ＴＭＳ−トリフラートの存在下でテトラアセチル−
Ｄ−リボースとカップリングし、生じる保護された５−アザシチジンを、メタノール中、
ナトリウムメトキシドで処理して、５−アザシチジンを得る。米国特許第７０３８０３８
号を参照されたい。
【００９１】
【化１０】
2015110575.tif 000011
【００９２】
いくつかの実施形態において、５−アザシチジンのリボース部分中の１つまたは複数の
水素の位置が、重水素で富化される。このような５−アザシチジン類似体は、商業的供給
源から購入される、または文献法に従って調製される重水素で富化された適切なリボース
から、スキーム１に従って調製できる。重水素で富化されたリボースである出発原料と具
体例には、限定はされないが、表１に挙げる次の化合物が含まれ、これらの化合物を、対
応する重水素で富化された５−アザシチジン類似体へ転換できる。
【００９３】
【表１】
2015110575.tif 000012
【００９４】
他の実施形態において、５−アザシチジンの５−アザシトシン環上の水素の位置は、重
水素で富化される。このような５−アザシチジン類似体は、例えば、重水素化された５−
アザシトシンからスキーム１に従って調製できる。重水素化５−アザシトシンは、例えば
、スキーム２示すように適切な重水素化試薬から調製できる。例えば、Ｇｒｕｎｄｍａｎ
ｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５４、８７、１９〜２４；Ｐｉｓｋａｌａら、ｉｎ  Ｚｏ
ｒｂａｃｈおよびＴｉｐｓｏｎ（編）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ
Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８、１０７〜１０８；Ｐｉｓｋａｌａ、Ｃ
ｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９６７、３２、３９６６〜３９７６
を参照されたい。
【００９５】
【化１１】
2015110575.tif 000013
【００９６】
他の実施形態では、５−アザシトシン環上の水素の位置および５−アザシチジンのリボ
ース部分の１つまたは複数の水素の位置が、重水素で富化される。このような５−アザシ
チジン類似体は、例えばスキーム１に従って、出発原料である適切な重水素化リボースを
重水素化５−アザシトシンとカップリングすることによって調製できる。例えば、化合物
Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３およびＩ−１４は、対応する出発原料
である表１に挙げた重水素化リボースとスキーム２により調製された重水素化５−アザシ
トシンとから調製することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、５−アザシチジンのリボース部分の１つまたは複数の炭
素原子は、炭素−１３で富化される。このような５−アザシチジン類似体は、商業的供給
源から購入される、または文献法に従って調製される適切な炭素−１３富化リボースから
スキーム１に従って調製できる。出発原料である炭素−１３富化リボースの具体例には、
限定はされないが、表２に挙げる次の化合物が含まれ、それらの化合物を、対応する炭素
−１３富化５−アザシチジン類似体に転換できる（星印（「＊」）は炭素−１３で富化さ
れた原子の位置を示す）。
【００９８】
【表２】
2015110575.tif 000014
【００９９】
他の実施形態において、５−アザシトシン環中の１つまたは複数の炭素原子は、炭素−
１３で富化される。このような５−アザシチジン類似体は、炭素−１３で富化された５−
アザシトシンからスキーム１に従って調製できる。炭素−１３富化５−アザシトシン中間
体は、炭素−１３で富化された適切な試薬からスキーム３に示すように調製できる。例え
ば、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５４、８７、１９〜２４；Ｐｉｓｋ
ａｌａら、ｉｎ  ＺｏｒｂａｃｈおよびＴｉｐｓｏｎ（編）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏ
ｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１、
Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８、１０７〜１０８
；Ｐｉｓｋａｌａ、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９６７、３２
、３９６６〜３９７６を参照されたい。
【０１００】
【化１２】
2015110575.tif 000015
【０１０１】
他の実施形態において、５−アザシトシン環上の１つまたは複数の炭素の位置、および
５−アザシチジンのリボース部分の１つまたは複数の炭素の位置は、炭素−１３で富化さ
れる。このような５−アザシチジン類似体は、スキーム１に従い、出発原料である適切な
炭素−１３富化リボースを炭素−１３で富化された適切な５−アザシトシンとカップリン
グして調製することができる。例えば、化合物は、出発原料である表２に挙げた炭素−１
３富化リボースと、スキーム３により調製される炭素−１３富化５−アザシトシンとから
調製できる。
【０１０２】
上記の経路および方法を変更して、重水素富化および炭素−１３富化の双方を兼ね備え
た、５−アザシチジンのアイソトポローグを提供できる。
【０１０３】
Ｃ．医薬組成物
１．概観
本明細書中の実施形態は、１種または複数のシチジン類似体、例えば、５−アザシチジ
ン、および任意選択で吸収促進剤を含有する医薬製剤および組成物を包含し、ここで、該
製剤および組成物は、経口投与用に調製される。特別な実施形態において、製剤および組
成物はシチジン類似体を実質的に胃内で放出するように調製される。具体的な実施形態に
おいて、シチジン類似体、例えば，５−アザシチジン、ならびに医薬製剤および組成物は
、異常な細胞増殖に付随した疾患および障害を治療するのに使用され、ここで、該シチジ
ン類似体、製剤および組成物は、経口投与用に、好ましくはシチジン類似体の実質的に胃
内での放出用に調製される。特別な実施形態は、本明細書中に示すような特定の医学的徴
候を治療するための医薬製剤および組成物を調製するための、１種または複数のシチジン
類似体、例えば，５−アザシチジンの使用に関する。本明細書中で提供されるシチジン類
似体を含有する医薬製剤および組成物は、それを必要とする対象におけるシチジン類似体
の経口送達を意図している。経口送達形態には、限定はされないが、錠剤、カプセル剤、
キャプレッツ、溶液、懸濁液、およびシロップが含まれ、かつ、カプセル剤化されていて
も、されていなくてもよい多くの顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも包含される。この
ような形態を、本明細書中では、シチジン類似体を含む「薬物コア」とも呼ぶ。
【０１０４】
本明細書中の特別な実施形態は、錠剤またはカプセル剤である固形の経口剤形を提供す
る。特定の実施形態において、製剤は、シチジン類似体を含有する錠剤である。特定の実
施形態において、製剤は、シチジン類似体を含有するカプセル剤である。特定の実施形態
において、本明細書中で提供される錠剤またはカプセル剤は、例えば、流動促進剤、賦形
剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、顆粒化剤、結合剤、ポリマー、および被覆剤などの１種ま
たは複数の添加剤を任意選択で含有する。特定の実施形態において、製剤は即時放出性錠
剤である。特定の実施形態において、製剤は、ＡＰＩを例えば実質的に胃内で放出する制
御放出性錠剤である。特定の実施形態において、製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤である
。特定の実施形態において、製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤である。特定の実施形態に
おいて、カプセル剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤で
ある。特定の実施形態において、製剤は、即時放出性カプセル剤である。特定の実施形態
において、製剤は、ＡＰＩを、例えば実質的に胃内で放出する即時または制御放出性カプ
セル剤である。特定の実施形態において、製剤は、投与後に実質的に口内で溶解する急速
崩壊性錠剤である。特定の実施形態において、本明細書中の実施形態は、異常な細胞増殖
に伴う疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、シチジン類似体、例えば、５
−アザシチジンの使用を包含し、ここで、該組成物は経口投与用に調製される。
【０１０５】
２．本明細書中で提供されるいくつかの剤形の性能
特定の実施形態において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製
剤は、経口で投与すると、ＡＰＩの即時放出をもたらす。特別な実施形態において、例え
ば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製剤は、治療上または予防上有効な
量のシチジン類似体（および、任意選択で１種または複数の添加剤）を含有し、経口で投
与するとＡＰＩの即時放出をもたらす。
【０１０６】
特定の実施形態において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製
剤は、経口で投与するとＡＰＩの実質的に胃内での制御放出をもたらす。特定の実施形態
において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製剤は、治療上また
は予防上有効な量のシチジン類似体、およびシチジン類似体を実質的に胃内で放出させる
能力を有する薬物放出制御成分を含有する。特定の実施形態では、製剤中にマトリックス
（例えば、ポリマーマトリックス）を採用して、シチジン類似体の放出を調節することが
できる。特定の実施形態では、製剤中に被覆および／または殻を採用して、シチジン類似
体の実質的に胃内での放出を調節することができる。
【０１０７】
特定の実施形態において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製
剤は、経口で投与すると、ＡＰＩを実質的に胃内で放出する。特定の実施形態において、
製剤は、経口で投与するとシチジン類似体の即時放出をもたらす。特定の実施形態におい
て、製剤は、任意選択で、さらに、薬物放出制御成分を含有し、ここで、該薬物放出制御
成分は、シチジン類似体の放出が実質的に胃内で起こるように調整される。特別な実施形
態において、薬物放出制御成分は、シチジン類似体の放出が、即時性であり、かつ実質的
に胃内で起こるように調整される。特別な実施形態において、薬物放出制御成分は、シチ
ジン類似体の放出が、維持され、かつ実質的に胃内で起こるように調整される。特定の実
施形態において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製剤は、経口
で投与すると、ＡＰＩを実質的に胃内で放出し、かつ続いて、残りのＡＰＩを腸で放出す
る。
【０１０８】
熟練した専門家が、対象の胃腸管中のどこで薬物が放出されるかを評価できる方法は、
当技術分野で周知であり、多くの方法の中でも、例えば、シンチグラフィー研究、胃腸管
の関連部分の体液を模擬した生体関連媒質中での試験が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中の特別な実施形態は、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含有
し、同一シチジン類似体のＳＣ投与に対比して、経口で製剤を投与される対象において特
定の暴露を達成する、医薬組成物（例えば、即時放出性経口製剤および／またはＡＰＩを
実質的に胃内で放出する製剤）を提供する。特別な実施形態は、ＳＣ投与に対比して、少
なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少な
くとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少な
くとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少な
くとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少な
くとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００
％の暴露を達成する経口製剤を提供する。
【０１１０】
特定の実施形態において、例えば５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含有する製
剤（例えば、即時放出性経口製剤および／またはＡＰＩを実質的に胃内で放出する製剤）
は、経口で投与すると、製剤中のある一定比率のシチジン類似体を全身性で生物学的に利
用可能にする。特定の実施形態では、対象に製剤を経口で投与した後に、製剤中のシチジ
ン類似体は、実質的に胃内で吸収され、全身暴露を介して身体とって利用可能になる。特
別な実施形態において、本明細書中で提供されるシチジン類似体を含有する製剤の経口で
のバイオアベイラビリティーは、製剤中のシチジン類似体の総量の、例えば、約１％を超
え、約５％を超え、約１０％を超え、約１５％を超え、約２０％を超え、約２５％を超え
、約３０％を超え、約３５％を超え、約４０％を超え、約４５％を超え、約５０％を超え
、約５５％を超え、約６０％を超え、約６５％を超え、約７０％を超え、約７５％を超え
、約８０％を超え、約８５％を超え、約９０％を超え、約９５％を超え、または約１００
％を超える。
【０１１１】
熟練した専門家が、対象における薬物製剤の経口でのバイオアベイラビリティーを評価
できる方法は、当技術分野で周知である。このような方法には、例えば、限定はされない
が、最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）、最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）、また
は曲線下面積（「ＡＵＣ」）の測定などの、いくつかの投与に関連するパラメーターの比
較が含まれる。
【０１１２】
本明細書中の特別な実施形態は、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含有
し、経口で該製剤を投与された対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、
ＡＵＣ（０〜ｔ）またはＡＵＣ（０〜∞）を達成する医薬製剤（例えば、即時放出性経口
製剤および／またはＡＰＩを実質的に胃内で放出する製剤）を提供する。特別な実施形態
は、少なくとも約２５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくと
も約７５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０
ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−ｈ
ｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ
、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なく
とも約５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６
００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ
−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｒ／
ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少
なくとも約９５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくと
も約１１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約
１３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５
００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００
ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ
−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−ｈ
ｒ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤
を提供する。特別な実施形態において、ＡＵＣの測定値は、投与に続く動物またはヒト志
願者の血液検体から得られる時間−濃度の薬物動態プロファイルから得られる。
【０１１３】
本明細書中の特別な実施形態は、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含有
し、経口で該製剤を投与された対象において特定の最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）を達
成する医薬製剤（例えば、即時放出性経口製剤および／またはＡＰＩを実質的に胃内で放
出する製剤）を提供する。特別な実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも
約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／
ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４
００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／
ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８
００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少な
くとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎ
ｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なく
とも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎ
ｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なく
とも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎ
ｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬのシチジン類似体のＣｍａｘを達成す
る経口製剤を提供する。
【０１１４】
本明細書中の特別な実施形態は、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含有
し、経口で製剤を投与された対象において特定の最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」
）を達成する医薬製剤（例えば、即時放出性経口製剤および／またはＡＰＩを実質的に胃
内で放出する製剤）を提供する。特別な実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２
０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、
約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未
満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１
０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１
４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１
９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、また
は約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特別な実
施形態において、Ｔｍａｘ値は、製剤を経口で投与した時間から測定される。
【０１１５】
本明細書中の特別な実施形態は、シチジン類似体を含有する経口剤形を提供し、ここで
、該経口製剤は腸溶性被覆を有する。特別な実施形態は、細孔を備えた透過性または部分
透過性の（例えば、「漏れ易い」）腸溶性被覆を提供する。特別な実施形態において、透
過性または部分透過性の腸溶性被覆錠剤は、５−アザシチジンを即時放出方式により実質
的に胃内で放出する。
【０１１６】
３．本明細書中で提供されるいくつかの剤形の設計
本明細書では、例えば実質的に胃内で放出するために経口で投与した場合に、いくつか
のシチジン類似体、例えば、５−アザシチジンの吸収および／または効率的な放出を最大
にするように設計された剤形が提供される。したがって、本明細書中の特定の実施形態は
、経口で投与するとＡＰＩを例えば実質的に胃内で即時放出するように設計された医薬添
加剤を使用する、例えば、５−アザシチジンなどのシチジン類似体の固形経口剤形を提供
する。特定の即時放出性製剤は、一定量のシチジン類似体および任意選択で１種または複
数の添加剤を含有する。特定の実施形態において、製剤は即時放出性錠剤または即時放出
性カプセル剤（例えば、ＨＰＭＣカプセル剤など）でよい。
【０１１７】
本明細書では、本明細書中で提供されるシチジン類似体を含有する、本明細書中で提供
される製剤（例えば、即時放出性経口製剤および／またはＡＰＩを実質的に胃内で放出す
る製剤）の製造方法が提供される。特別な実施形態において、本明細書中で提供される製
剤は、例えば、関連教科書に記載のような、医薬製剤に関わる当業者にとって周知の通常
的方法を使用して調製できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  
ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓ
ｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ
、（１９９９）；Ｇｉｂｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照さ
れたい。
【０１１８】
特別な実施形態において、本明細書中で提供される製剤（例えば、即時放出性経口製剤
、ＡＰＩを実質的に胃内で放出する製剤、または実質的に口内で溶解する急速崩壊性製剤
）は、例えば、５−アザシチジンなどの一定量のシチジン類似体を含有する。特別な実施
形態において、製剤中のシチジン類似体の一定量は、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、
約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約
１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ
、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０
ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５
００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ
、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ
、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ
、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ
、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、または約５０００ｍｇである。特別な実施形態にお
いて、製剤中のシチジン類似体の一定量は、例えば、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも
約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少
なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも
約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０
ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少
なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも
約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０
ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少
なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも
約８００ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１１
００ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１４０
０ｍｇ、少なくとも約１５００ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１７００
ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、少なくとも約１９００ｍｇ、少なくとも約２０００ｍ
ｇ、少なくとも約２１００ｍｇ、少なくとも約２２００ｍｇ、少なくとも約２３００ｍｇ
、少なくとも約２４００ｍｇ、少なくとも約２５００ｍｇ、少なくとも約３０００ｍｇ、
少なくとも約４０００ｍｇ、または少なくとも約５０００ｍｇである。
【０１１９】
特定の実施形態において、製剤は錠剤であり、該錠剤は、標準的で当技術分野で受け入
れられている錠剤加工法および装置を使用して製造される。特定の実施形態において、錠
剤を形成する方法は、シチジン類似体を単独で、または例えば、担体、添加剤、ポリマー
などの１種または複数の添加剤と組み合わせて含有する、粉末、結晶および／または顆粒
状組成物の直接圧縮である。特定の実施形態では、直接圧縮に代わるものとして、錠剤は
、湿式造粒または乾式造粒法を使用して調製できる。特定の実施形態において、錠剤は、
湿ったまたはそうでなければ加工し易い材料から出発して、圧縮ではなく成型される。特
定の実施形態では、圧縮および造粒技術が使用される。
【０１２０】
特定の実施形態において、製剤はカプセル剤であり、ここで、該カプセル剤は、標準的
で当技術分野で受け入れられているカプセル剤加工法および装置を使用して製造できる。
特定の実施形態において、シチジン類似体、および植物油または例えばポリエチレングリ
コールなどの非水性の水混和性材料の混合物を含む軟質ゼラチンカプセル剤を調製できる
。特定の実施形態において、シチジン類似体の顆粒を、例えば、乳糖、蔗糖、ソルビトー
ル、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セル
ロース誘導体、またはゼラチンなどの固形微粉状担体と組み合わせて含有する硬質ゼラチ
ンカプセル剤を調製できる。特定の実施形態において、硬質ゼラチンカプセル剤の殻は、
ゼラチンおよび少量の可塑剤（グリセロールなど）を含むカプセル剤用組成物から調製で
きる。特定の実施形態において、ゼラチンの代わりとして、カプセル剤の殻は、炭水化物
材料で形成できる。特定の実施形態において、カプセル剤用組成物は、必要なら、さらに
、ポリマー、着色剤、香味剤および乳白化剤を含むことができる。特定の実施形態におい
て、カプセル剤は、ＨＰＭＣを含む。
【０１２１】
特定の実施形態において、例えば、５−アザシチジンなどのシチジン類似体の製剤は、
シチジン類似体の有意な加水分解を引き起こすことなしに水性溶媒を使用して調製される
。特別な実施形態において、例えば、５−アザシチジンなどのシチジン類似体の製剤は、
製剤中のシチジン類似体の有意な加水分解を引き起こすことなしに水性溶媒を使用して薬
物コアに塗布された被覆を含む錠剤である。特定の実施形態において、薬物コアを被覆す
るための溶媒として、水が採用される。特定の実施形態において、シチジン類似体の経口
剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに塗布されたフィルムコートを含む錠剤である。特
別な実施形態において、フィルムコート用の溶媒として水が採用される。特別な実施形態
において、シチジン類似体を含む錠剤は、医薬組成物の分解をもたらすことなしに水性溶
媒を使用してフィルムコートされる。特別な実施形態において、医薬組成物の分解をもた
らすことなしにフィルムコート用溶媒として水が使用される。特定の実施形態において、
５−アザシチジンおよび水性フィルムコートを含む経口剤形は、経口送達により即時性の
薬物放出をもたらす。特定の実施形態において、５−アザシチジンおよび水性フィルムコ
ートを含む経口剤形は、経口投与により上部胃腸管、例えば、胃への制御された薬物放出
をもたらす。特別な実施形態において、水をベースにしたフィルムコートを有する錠剤は
、ＡＰＩとして５−アザシチジンを含有する。
【０１２２】
特定の実施形態において、本明細書では、シチジン類似体を実質的に胃内で放出する、
シチジン類似体の経口投与用制御放出性医薬組成物が提供され、該組成物は、ａ）一定量
のシチジン類似体、（ｂ）実質的に上部胃腸管、例えば、胃でのシチジン類似体の放出を
調節するための薬物放出制御成分、および（ｃ）任意選択で１種または複数の添加剤を含
有する。特定の実施形態において、シチジン類似体を含有する経口剤形は、医薬組成物お
よび任意選択の添加剤を含有する薬物コアを含む制御放出性錠剤またはカプセル剤として
調製される。任意選択で、「封止コート」または「殻」が塗布される。特定の実施形態に
おいて、本明細書中で提供されるシチジン類似体を含有する本明細書中で提供される製剤
は、制御放出性の錠剤またはカプセル剤であり、それらは、治療上有効な量のシチジン類
似体、経口投与で該シチジン類似体の実質的に胃内での放出を調節する薬物放出制御成分
、および任意選択で１種または複数の添加剤を含有する。
【０１２３】
特別な実施形態は、胃液に暴露されると膨潤して製剤の胃部滞留およびシチジン類似体
のポリマーマトリックスからの実質的に胃内での持続放出をもたらす、ポリマーマトリッ
クスである薬物放出制御成分を提供する。特定の実施形態において、このような製剤は、
製剤の際にシチジン類似体を適切なポリマーマトリックス中に組み込むことによって調製
できる。このような製剤の例は、当技術分野で周知である。例えば、そのそれぞれが、参
照によりその全体で本明細書に援用される、Ｓｈｅｌｌらの米国特許出願公開第２００２
／００５１８２０号（出願番号０９／９９００６１号）；Ｓｈｅｌｌらの米国特許出願公
開第２００３／００３９６８８号（出願番号１０／０４５８２３号；Ｇｕｓｌｅｒらの米
国特許出願公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号１０／０２９１３４号）を参照
されたい。
【０１２４】
特定の実施形態において、薬物放出制御成分は、薬物を含むコアを取り囲む殻を構成す
ることができ、ここで、該殻は、例えば、コアからのシチジン類似体の拡散を可能にする
こと、および胃液への暴露により胃中に保持される大きさへ膨潤させて製剤の胃部滞留を
促進することによって、コアからシチジン類似体を放出する。特定の実施形態において、
このような製剤は、最初にシチジン類似体と１種または複数の添加剤との混合物を圧縮し
て薬物コアを形成すること、および該薬物コアの上に別の粉末混合物を圧縮して殻を形成
すること、または薬物コアを適切な材料で作られたカプセル剤殻で閉じ込めることによっ
て調製できる。このような製剤の例は、当技術分野で周知である。参照によりその全体で
本明細書に組み込まれる、例えば、Ｂｅｒｎｅｒらの米国特許出願公開第２００３／０１
０４０６２号（出願番号１０／２１３８２３号）を参照されたい。
【０１２５】
本明細書中の特定の実施形態は、シチジン類似体を含有する経口剤形を提供し、ここで
、該剤形は、通常の腸溶性被覆中に細孔を含む。特別な実施形態において、シチジン類似
体の経口剤形は、細孔を有する透過性または部分透過性（例えば、漏れ易い）腸溶性被覆
を含む錠剤である。特別な実施形態において、透過性または部分透過性の腸溶性被覆を施
された錠剤は、錠剤から主として上部胃腸管、例えば胃へのシチジン類似体の放出を調節
する。特別な実施形態において、透過性または部分透過性の腸溶性被覆を施された錠剤は
、５−アザシチジンを含有する。特別な実施形態において、シチジン類似体の残りは、続
いて胃を過ぎて（例えば、腸で）放出される。
【０１２６】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬製剤は、シチジン類似体を含有
する圧縮錠剤である。シチジン類似体に加えて、該錠剤は、任意選択で、１種または複数
の添加剤、例えば，（ａ）所望の大きさの錠剤を調製するために製剤に、必要なバルクを
付加できる賦形剤または充填剤、（ｂ）製剤粒子の接着を促進し、造粒物の調製を可能に
し、最終錠剤の完全性を維持することができる結合剤または接着剤、（ｃ）投与後に、薬
物の利用能を向上させるために、錠剤のより小さな粒子への崩壊を促進できる崩壊剤また
は崩壊促進剤、（ｄ）錠剤化する材料の錠剤金型中への流れを高め、ポンチおよび金型の
磨耗を最小にし、充填材料のポンチおよび金型への固着を防止し、かつ光沢を有する錠剤
を製造することができる抗接着剤、流動促進剤、滑沢剤または滑沢促進剤、ならびに（ｅ
）着色剤および香味剤などの多方面にわたる添加物を含有する。圧縮後、本明細書中で提
供される錠剤を、本明細書に記載のような各種材料で被覆することができる。
【０１２７】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬製剤は、シチジン類似体の多重
圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、充填材料を、１回を超える圧縮にかけることによって
調製される。得られるものは多層錠剤または錠剤内錠剤（ｔａｂｌｅｔ−ｗｉｔｈｉｎ−
ａ−ｔａｂｌｅｔ）であってよく、内側の錠剤はシチジン類似体および任意選択の１種ま
たは複数の添加剤を含有するコアであり、外側部分は殻であり、該殻は、１種または複数
の添加剤を含有し、シチジン類似体を含んでもよいし、含まなくてもよい。層状錠剤は、
金型中での充填材料の一部の、それに続く付加的充填材料の初期圧密、および独立した充
填物の数に応じて２または３層錠剤を形成するための圧縮によって調製できる。各層は、
化学的または物理的不適合性の理由のために互いから隔離された異なる治療剤を、あるい
は段階的な薬物放出のため、または単純に多層錠剤の独特な外観のために同一薬剤を含む
ことができる。充填物の各部分を様々に着色して、目立って見える錠剤を調製することが
できる。内部コアとしての圧縮錠剤を有する錠剤の調製では、特殊な機械を使用して、後
に続く周りを取り囲む充填材料の圧縮に備えて、前以て形成された錠剤を金型内に正確に
配置することができる。
【０１２８】
特定の実施形態では、シチジン類似体の圧縮錠剤を、着色または無着色の糖の層で被覆
することができる。該被覆は、水溶性で、かつ経口摂取の後に急速に溶解することができ
る。糖衣は、封じ込められた薬物を環境から保護し、不快な味または臭いに対する遮断物
を提供する目的に役立つ可能性がある。糖衣は、圧縮錠剤の外観を向上させ、かつ製造業
者を識別する情報の刻印を可能にすることもできる。特定の実施形態において、糖衣錠は
、最初の未被覆錠剤に比べて、５０％より大きくかつより重くてよい。錠剤の糖衣化は、
任意選択の次のステップ：（１）防水および封止（必要なら）、（２）サブコーティング
、（３）平滑化および最終円形化、（４）仕上げおよび着色（所望なら）、（５）刻印（
必要なら）、および（６）研磨、に分けることができる。
【０１２９】
特定の実施形態において、シチジン類似体の圧縮錠剤は、フィルムコートすることがで
きる。フィルムコート錠剤は、錠剤を覆って皮膚様フィルムを形成する能力のある薄いポ
リマー層で被覆された圧縮錠剤でよい。該フィルムは、通常、着色され、より耐久性があ
り、嵩がより少なく、かつ塗布するための時間消費がより少ない利点を有する。その組成
により、被覆は、胃腸管内の所望の場所で破れ、コア錠剤を露出するように設計できる。
圧縮錠剤を覆ってプラスチック様材料の薄くぴったりした被覆を配置するフィルムコート
法は、元の圧縮錠剤と本質的に同じ重量、形状、および大きさを有するコーティング錠剤
をもたらすことができる。フィルムコートを着色して、錠剤を魅力的かつ目立つようにす
ることができる。フィルムコート用溶液は非水性または水性でよい。特別な実施形態にお
いて、非水性溶液は、錠剤に所望の被覆を提供するために、任意選択で、次のタイプの材
料：（１）例えば、酢酸フタル酸セルロールなどの、通常の被覆条件下で再現性があり、
かつ種々の錠剤形状に適用可能な平滑で薄いフィルムを作り出す能力のあるフィルム形成
剤、（２）例えば、ポリエチレングリコールなどの、体液の透過および薬物の治療利用能
を保証するためにフィルムに水溶性または透過性を提供する混ぜ物物質（ａｌｌｏｙｉｎ
ｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、（３）例えば、ヒマシ油など、被覆の柔軟性および弾性をも
たらし、かくして耐久性を提供するための可塑剤、（４）例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタン誘導体などの、塗布中にフィルムの伸展性を高めるための界面活性剤、（５）例
えば、不透明剤としての二酸化チタン、および着色剤としてのＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｄ染料
などの、被覆錠剤の外観を魅力的で目立つようにするための不透明化剤または着色剤、（
６）例えば、甘味料としてのサッカリン、香味剤および芳香剤としてのバニリンなどの、
対象にとっての錠剤の受容性を増強するための甘味剤、香味剤または芳香剤、（７）例え
ば、蜜蝋などの、独立の研磨操作なしに錠剤に光沢を提供するための光沢剤、および（８
）例えば、アルコール−アセトン混合物などの、効果的でしかも迅速な操作を可能にする
ための急速蒸発を可能にしながら、錠剤を覆うその他の成分の伸展を可能にするための揮
発性溶媒の中の１種または複数を含むことができる。特定の実施形態において、水性のフ
ィルムコート用製剤は、次のもの：（１）例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロースエーテルポ
リマーなどの、フィルム形成性ポリマー、（２）例えば、グリセリン、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、および塩基性酢酸ブチル（ｄｉｂｕ
ｔｙｌ  ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）などの可塑剤、（３）例えば、ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃレ
ーキおよび酸化鉄顔料などの着色剤および乳白化剤、または（４）例えば、水などのビヒ
クルの中の１種または複数を含むことができる。
【０１３０】
特定の実施形態では、シチジン類似体の圧縮製剤を、圧縮被覆することができる。被覆
材料を、顆粒または粉末の形態で、特殊な打錠機を用いて薬物の錠剤コア上に圧縮するこ
とができる。
【０１３１】
特定の実施形態において、医薬製剤は、シチジン類似体のゼラチンで被覆された錠剤で
ある。ゼラチン被覆錠剤は、被覆された錠剤が等価量の粉末を充填したカプセル剤に比べ
てより小さいことを可能にするカプセル剤形状の圧縮錠剤である。ゼラチン被覆は、嚥下
を容易にし、かつ非封止カプセル剤と比較して、ゼラチン被覆錠剤は、いたずらがよりわ
かりやすい可能性がある。
【０１３２】
特定の実施形態において、医薬製剤は、シチジン類似体の舌下錠剤でよい。舌下錠剤は
、口内粘膜を通って吸収されるように舌の下で溶解されことを意図している。舌下錠剤は
、迅速に溶解し、薬物の急速放出を提供する。
【０１３３】
特定の実施形態において、医薬製剤は、シチジン類似体の即時放出性錠剤である。特定
の実施形態において、即時放出性錠剤は、例えば、特殊な被覆およびその他の技術などの
なんらかの特殊な速度調節性の特徴を欠いてＡＰＩを崩壊させ、放出するように設計され
る。特定の実施形態において、該製剤は、例えば、投与後に実質的に口内で溶解する急速
崩壊性錠剤である。特定の実施形態において、医薬組成物は、シチジン類似体の延長放出
性錠剤である。特定の実施形態において、該延長放出性錠剤は、例えば、ＡＰＩを実質的
に胃内で長期にわたって放出するように設計される。
【０１３４】
特定の実施形態において、圧縮錠剤は、湿式造粒によって調製できる。湿式造粒は、圧
縮錠剤の製造に広く採用される方法であり、特別な実施形態では、次のステップ：（１）
成分を秤量し混合すること、（２）湿り体を調製すること、（３）湿り体を、篩いを通し
てペレットまたは顆粒にすること、（４）顆粒を乾燥すること、（５）顆粒を乾式篩い分
けにより大きさで分別すること、（６）滑沢剤を添加して混合すること、および（７）圧
縮して打錠すること、の１つまたは複数を必要とする。
【０１３５】
特定の実施形態において、圧縮錠剤は、乾式造粒によって調製できる。乾式造粒法では
、粉末混合物を大きな断片に圧密し、続いて破砕し、大きさで分別して顆粒にする。しか
し、この方法は、活性成分または賦形剤のどちらかが凝集特性を有する。成分を秤量、混
合した後、該粉末混合物をスラグ化するか圧縮して大きい平坦な錠剤またはペレットにす
る。次いで、該スラグを、手でまたは粉砕機で破砕し、大きさで分別するために所望メッ
シュの篩いを通す。滑沢剤を通常の方式で添加し、圧縮して錠剤を調製する。別法として
、スラグ化の代わりに、粉末コンパクターを使用し、粉末を高圧ローラーの間で圧搾して
該粉末の密度を高めることができる。圧縮された材料を、次いで、破砕し、大きさで分別
し、滑沢化し、通常の方式で圧縮することによって錠剤を調製する。ローラー圧密法は、
スラグ化よりも好まれることが多い。ローラー圧密製剤で使用される結合剤には、メチル
セルロースまたはヒドロキシル−メチルセルロースが含まれ、結合剤は良好な錠剤硬度お
よび破砕性をもたらす。
【０１３６】
特定の実施形態において、圧縮錠剤は、直接圧縮によって調製できる。若干の顆粒状化
学物質は、湿式または乾式造粒を必要としないで打錠機中での直接圧縮を可能にする自由
流動および凝集特性を所持する。この性質を有さない化学物質の場合には、直接圧縮によ
る錠剤の製造に必要な性質を付与する特殊な医薬添加剤を使用できる。特定の打錠用添加
剤には、例えば、噴霧乾燥乳糖、α−乳糖一水和物の微結晶、蔗糖−転化糖−トウモロコ
シデンプン混合物、微結晶セルロース、結晶性麦芽糖、およびリン酸二カルシウムなどの
充填剤；直接圧縮デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチ
ルセルロース繊維、および架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクなどの滑沢剤；ならびにヒュームド二酸化ケイ素などの流動促進剤が
含まれる。
【０１３７】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される錠剤は、成型によって調製できる。
成型錠剤のための基剤は、一般に、粉末蔗糖を部分的に含むまたは含まない微細な粉末乳
糖の混合物である。充填物を調製する際に、薬物は幾何学的希釈によって基剤と均一に混
合される。粉末混合物は、粉末を、圧密できるように単に湿らすのに十分な、水とアルコ
ールとの混合物で湿らすことができる。乳糖／蔗糖基剤の一部に対する水の溶媒作用が、
乾燥に際して粉末混合物の結合をもたらす。アルコール部分は、乾燥処理を促進する。
【０１３８】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される医薬製剤は、シチジン類似体、およ
び任意選択で、「薬物コア」を形成するための１種または複数の添加剤を含む。任意選択
の添加剤には、例えば、当技術分野で周知のような、賦形剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤
、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結合剤、添加剤用支持剤、流
動促進剤、透過増強用添加剤、可塑剤などが含まれる。当業者は、若干の物質が、医薬組
成物中で１つを超える目的に役立つことを理解するであろう。例えば、若干の物質は、圧
縮後に錠剤を全体として保持するのを助ける結合剤であるが、さらに、錠剤が標的送達部
位に一旦到達すると、錠剤をばらばらにするのを助ける崩壊剤でもある。添加剤の選択お
よび使用量は、製剤科学者が経験ならびに当技術分野で利用できる標準的方法の検討およ
び参考著作に基づいて容易に決定できる。
【０１３９】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の結合剤を
含有する。結合剤を使用して、例えば、錠剤に凝集性を付与し、それによって、錠剤が圧
縮後に無傷のままであることを保証できる。適切な結合剤には、限定はされないが、数あ
る中でも、デンプン（トウモロコシデンプンおよびα化デンプンを含む）、ゼラチン、糖
類（蔗糖、ブドウ糖、デキストロースおよび乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム
）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、
ビーガム、カルボマー（例えば、カルボポール）、ナトリウム、デキストリン、グアーガ
ム、水素化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタク
リレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶セルロー
スが含まれる。結合剤には、また、例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カボマー
（ｃａｂｏｍｅｒ）、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉
糖、コポビドン、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、
ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン
、ヒプロメロース、イヌリン、乳糖、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキスト
リン、麦芽糖、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロー
ス、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸、蔗
糖、およびゼインが含まれる。結合剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、
薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コア
の約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの
約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約
２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２
８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３４
％ｗ／ｗ、薬物コアの約３６％ｗ／ｗ、薬物コアの約３８％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％
ｗ／ｗ、薬物コアの約４２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４６％ｗ
／ｗ、薬物コアの約４８％ｗ／ｗ、薬物コアの約５０％ｗ／ｗ、薬物コアの約５２％ｗ／
ｗ、薬物コアの約５４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５６％ｗ／ｗ、薬物コアの約５８％ｗ／ｗ
、薬物コアの約６０％ｗ／ｗ、薬物コアの約６２％ｗ／ｗ、薬物コアの約６４％ｗ／ｗ、
薬物コアの約６６％ｗ／ｗ、薬物コアの約６８％ｗ／ｗ、薬物コアの約７０％ｗ／ｗ、薬
物コアの約７２％ｗ／ｗ、薬物コアの約７４％ｗ／ｗ、薬物コアの約７６％ｗ／ｗ、薬物
コアの約７８％ｗ／ｗ、薬物コアの約８０％ｗ／ｗ、薬物コアの約８２％ｗ／ｗ、薬物コ
アの約８４％ｗ／ｗ、薬物コアの約８６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８８％ｗ／ｗ、薬物コア
の約９０％ｗ／ｗ、薬物コアの約９２％ｗ／ｗ、薬物コアの約９４％ｗ／ｗ、薬物コアの
約９６％ｗ／ｗ、薬物コアの約９８％ｗ／ｗ、または適切であると判定されたらそれ以上
の量で存在できる。特定の実施形態において、特定の結合剤の適切な量は、当業者によっ
て決定される。
【０１４０】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の賦形剤を
含有する。賦形剤を使用して、例えば、嵩を増やし、最終的に実用的な大きさの錠剤を提
供することができる。適切な賦形剤には、数ある中でも、リン酸二カルシウム、硫酸カル
シウム、乳糖、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、
微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、微細セルロース、α化デンプン、炭酸カル
シウム、硫酸カルシウム、糖類、デキストラート、デキストリン、デキストロース、二塩
基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例え
ば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが
含まれる。賦形剤には、また、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ
ｓｕｇａｒ）、粉糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、エリトリトー
ル、エチルセルロース、果糖、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト
（ｉｓｏｍａｌｔ）、カオリン、ラシトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、乳糖、マンニトール、
炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、麦芽糖、中鎖トリグリセリ
ド、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、粉末セルロース、ポリデキストロース
、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソル
ビトール、デンプン、α化デンプン、蔗糖、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リン、タルク、トラガカントゴム、トレハロース、およびキシリトールが含まれる。賦形
剤は、錠剤またはカプセル剤に対して所望される容積を得るように計算された量で使用す
ることができ、特定の実施形態において、賦形剤は、薬物コアの、重量／重量で、約５％
以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２２％以上、約２４％以上、約２
６％以上、約２８％以上、約３０％以上、約３２％以上、約３４％以上、約３６％以上、
約３８％以上、約４０％以上、約４２％以上、約４４％以上、約４６％以上、約４８％以
上、約５０％以上、約５２％以上、約５４％以上、約５６％以上、約５８％以上、約６０
％以上、約６２％以上、約６４％以上、約６８％以上、約７０％以上、約７２％以上、約
７４％以上、約７６％以上、約７８％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上
、約９５％以上；薬物コアの約１０％〜約９０％ｗ／ｗ；薬物コアの約２０％〜約８０％
ｗ／ｗ；薬物コアの約３０％〜約７０％ｗ／ｗ；薬物コアの約４０〜約６０％ｗ／ｗの量
で使用される。特定の実施形態において、特定の賦形剤の適切な量は、当業者によって決
定される。
【０１４１】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の滑沢剤を
含有する。滑沢剤を使用して、例えば、錠剤の製造を容易にすることができ、適切な滑沢
剤の例には、例えば、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびテオ
ブロマ（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）のオイルなどの植物油；グリセリン；ステアリン酸マグネ
シウム；ステアリン酸カルシウム：ならびにステアリン酸が含まれる。特定の実施形態に
おいて、ステアレートは、存在するなら、薬物を含むコアのほぼ２重量％を超えない。滑
沢剤のさらなる例には、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン
、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレン
グリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリル酸、タルク、およびステアリン酸
亜鉛が含まれる。特別な実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
特定の実施形態において、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２％ｗ／ｗ、
薬物コアの約０．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．８％ｗ／
ｗ、薬物コアの約１．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．４％
ｗ／ｗ、薬物コアの約１．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．
０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約
２．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．０％ｗ／ｗ、薬物コア
の約３．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４．５％ｗ／ｗ、薬物コア
の約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％
ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ
／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／
ｗ、薬物コアの約２５％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３５％ｗ／ｗ
、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ；薬物コアの約０．２％〜約１０％ｗ／ｗ；薬物コアの約０
．５％〜約５％ｗ／ｗ；薬物コアの約１％〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形
態において、特定の滑沢剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１４２】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の崩壊剤を
含有する。崩壊剤を使用して、例えば、錠剤の崩壊を促進することができ、崩壊剤は、例
えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋ポリマーでよい。崩壊
剤には、また、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイ
ド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬ
ＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム
、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化
デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬ
ＯＴＡＢ）、およびデンプンが含まれる。さらなる崩壊剤には、例えば、アルギン酸カル
シウム、キトサン、ドクサート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）ナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、およびポビドンが含まれる。特定の実施形態において、崩壊剤は、薬物コアに
対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、
薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コア
の約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０
％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％
ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ
／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／
ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ；薬物コアの約３２％ｗ／ｗ
超；薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗ；薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗ；薬物コアの
約３％〜約７％ｗ／ｗ；または薬物コアの約４〜約６％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実
施形態において、特定の崩壊剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１４３】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の安定剤を
含有する。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）を使用して、例えば、例を挙げれば酸化反
応を含む薬物の分解反応を抑制または遅延させることができる。安定剤には、例えば、ｄ
−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧ
Ｓ）、アラビアゴム、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸
アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒ
ドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、カラゲナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキ
ストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、パルミトステアリン酸
エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、モノ
エタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウ
ム、ポラクリリンカリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アル
ギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、
ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリ
ウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スホブチル−ｂ−シクロデキストリン（ｓ
ｕｆｏｂｕｔｙｌ−ｂ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、トレハロース、白蝋、キサンタン
ガム、キシリトール、イエローワックス、および酢酸亜鉛が含まれる。特定の実施形態に
おいて、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／
ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物
コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約
９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４
％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％
ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ
／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／
ｗ；薬物コアの約１％〜約１０％ｗ／ｗ；薬物コアの約２％〜約８％ｗ／ｗ；薬物コアの
約３％〜約７％ｗ／ｗ；薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形
態において、特定の安定剤の適切な量は、当業者によって決定される。
【０１４４】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の流動促進
剤を含有する。流動促進剤を使用して、例えば、粉末組成物または顆粒の流動特性を改善
するか、あるいは投与量の精度を向上させることができる。流動促進剤として機能できる
添加剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース
、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド
状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン
、三塩基性リン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。特定の実施形態において、流動
促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ未満、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、
薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コア
の約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％
ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／
ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ
、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、
薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬
物コアの約３２％ｗ／ｗ；薬物コアの約１％〜１０％ｗ／ｗ；薬物コアの約２％〜約８％
ｗ／ｗ；薬物コアの約３％〜約７％ｗ／ｗ、または薬物コアの約４％〜約６％ｗ／ｗの量
で存在する。特定の実施形態において、特定の流動促進剤の適切な量は、当業者によって
決定される。
【０１４５】
特定の実施形態において、本明細書中で提供される製剤は、１種または複数の吸収促進
剤（透過性増強剤とも呼ばれる）を含有する。特定の実施形態において、吸収促進剤は、
胃腸壁（例えば、胃）を通るシチジン類似体の取り込みを増強する。特定の実施形態にお
いて、吸収促進剤は、血流に入るシチジン類似体の比率および／または量を変える。特別
な実施形態において、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネー
ト（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が、吸収促進剤として使用される。特別な実施形態において
、例えば、当技術分野で周知の任意の吸収促進剤をはじめとする１種または複数の他の適
切な吸収促進剤が使用される。適切な吸収促進剤の具体例には、例えば、下記に挙げるも
のが含まれる：
【０１４６】
【表３】
2015110575.tif 000016
【０１４７】
その他の潜在的吸収促進剤には、例えば、アルコール、ジメチルスルホキシド、モノオ
レイン酸グリセリル、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラノリン、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パル
ミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、２−ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、およびチモールが含まれる。
【０１４８】
特定の実施形態において、吸収促進剤は、製剤の総重量に対して重量で、約０．１％、
約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８
％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５
％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２
％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２
．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３
．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４
．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、
約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、
約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、
約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、
約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７
％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４
％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１
％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９
．８％、約９．９％、約１０％；約１０％超；約１２％超；約１４％超；約１６％超；約
１８％超；約２０％超；約２５％超；約３０％超；約３５％；約４０％超；約４５％超；
または約５０％超の量で存在する。特定の実施形態において、本明細書中で提供される適
切な吸収促進剤の妥当な量は当業者によって決定される。
【０１４９】
なんらかの特定の理論によって制約されることを意図するものではないが、本明細書中
で提供される吸収促進剤は、とりわけ、胃腸壁を通るシチジン類似体の輸送を促進するこ
と（例えば、輸送の速度または程度を増大させること）によって機能する。一般に、胃腸
壁を通る移動は、例えば、濃度勾配によってのみ駆動される方式での膜を横切る薬物の移
動などの受動拡散；細胞膜中に埋め込まれた特殊な輸送系による細胞膜を横切る薬物の移
動などの担体介在性拡散；２つの細胞を透過するのではなくその間を通ることによって膜
を横切る薬物の移動などの細胞間隙拡散；および細胞を横切る薬物の移動などの経細胞拡
散によって行われる。加えて、細胞に入る薬物を汲み出すことによって薬物の細胞内蓄積
を防止する能力のある多数の細胞性タンパク質が存在する。これらは、流出ポンプと呼ば
れることもある。１つのこのような流出ポンプが、体の多くの種々の組織（例えば、腸、
胎盤膜、血液脳関門）中に存在するｐ−糖タンパク質を含むものである。吸収促進剤は、
とりわけ、上述の過程のいずれかを促進することによって（数ある中でも、膜の流動性を
高めること、細胞間の密着結合を開くこと、および／または流出を抑制することなどによ
って）機能することができる。
【０１５０】
特定の実施形態において、シチジン類似体、例えば，５−アザシチジンを含有する本明
細書中で提供される組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤を本質的に含まない（例えば
、シチジンデアミナーゼ阻害剤を含まない）。特定の実施形態において、本明細書中で提
供される組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤であるテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）
を本質的に含まない（例えば、含まない）。本明細書中の特定の実施形態は、治療上有効
な量のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含有する医薬組成物を提供し、こ
こで、該組成物は、対象への経口投与後に、シチジン類似体を実質的に胃内で放出し、か
つ該組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ＴＨＵ）を本質的に含まない。本
明細書中の特定の実施形態は、治療上有効な量のシチジン類似体（例えば、５−アザシチ
ジン）を含有する医薬組成物を提供し、ここで、該組成物は、対象への経口投与後に、シ
チジン類似体を実質的に胃内で放出し、該組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤（例え
ば、ＴＨＵ）を本質的に含まず（例えば、含まず）、かつ該組成物は、本明細書中に示す
特定の生物学的パラメーター（例えば、本明細書中に示す特定のＣｍａｘ値、Ｔｍａｘ値
、および／またはＡＵＣ値）を達成する。特別な実施形態において、シチジンデアミナー
ゼ阻害剤（例えば、ＴＨＵ）を本質的に含まない本明細書中で提供される組成物は、例え
ば、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、
１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、または０．１ｍｇ未満のシチジンデアミナーゼ
阻害剤を含有する。
【０１５１】
４．付加的治療剤
特別な実施形態において、本明細書中で提供されるシチジン類似体の経口製剤は、さら
に、１、２、３種またはそれ以上の他の薬理学的活性物質（本明細書中で「付加的治療剤
」、「第２活性薬剤」などとも呼ばれる）を含有する。特別な実施形態において、本明細
書中で提供される経口製剤は、付加的治療剤（複数可）を治療上有効な量で含有する。特
別な実施形態において、シチジン類似体（例えば、アザシチジン）および付加的治療剤（
複数可）は、本明細書中で開示される方法および当技術分野で周知の方法を含む、活性医
薬成分を同時製剤化する方法を使用して、同じ剤形中に統合して同時製剤化される。他の
実施形態において、シチジン類似体および付加的治療剤（複数可）は、別々の剤形で同時
投与される。いくつかの組合せは、特定の疾患または障害、例えば、いくつかのタイプの
がん、ならびに望ましくない血管新生または異常な細胞増殖に伴う、またはそれらによっ
て特徴付けられる特定の疾患および状態を含む、特定の疾患または障害の治療において相
乗的に作用すると思われる。本明細書中で提供されるシチジン類似体の経口剤形は、また
、いくつかの第２活性薬剤に伴う有害効果を軽減するように作用し、若干の第２活性薬剤
を使用して、本明細書中で提供されるシチジン類似体の経口剤形に伴う有害効果を軽減で
きる。特定の実施形態において、本明細書中で提供される経口製剤は、それを必要とする
対象において再感作効果を提供するために、１種または複数の治療剤と一緒に同時投与さ
れる。付加的治療剤は、例えば、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、
合成の無機、有機金属、または有機分子）でよい。
【０１５２】
本明細書中で開示される組成物および方法で有用な特定の付加的治療剤の例には、限定
はされないが、例えば、細胞障害剤、抗代謝剤、抗葉酸剤、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Ｓ
ＮＤＸ−２７５またはＭＳ−２７５としても知られるエンチノスタット；スベロイルアミ
リドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）またはＮ−ヒドロキシ−Ｎ'−フェニル−オクタンジア
ミドとしても知られるボリノスタット）、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル
化剤、ＤＮＡ開裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、抗血管新
生剤、Ｂｃｒ−ＡｂＩ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ
ＤＧＦＲ阻害剤、ＨＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｒａｓ経路阻害
剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗ア
ンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチン類似体、ＥＲモジュレーター、抗チ
ューブリン剤、ビンカアルカロイド、タキサン、ＨＳＰ阻害剤、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄア
ンタゴニスト、テロメラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、抗転移剤、免疫抑制剤、生物学
的薬剤（抗体など）、およびホルモン療法剤が含まれる。特別な実施形態において、同時
投与される治療剤は、免疫調節化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、またはポ
マリドミドである。同時投与される薬剤は、例えば、経口で、または注射によって投与で
きる。
【０１５３】
付加的治療剤の他の例には、限定はされないが、造血成長因子、サイトカイン、抗がん
剤、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子
（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ）、インタ
ーフェロン（ＩＦＮ）、オブリメルセン、メルファラン、トポテカン、ペントキシフィリ
ン、タキソテレ、イリノテカン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン
、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ボル
テゾミブ、三酸化砒素が含まれる。このような付加的治療剤は、限定はされないが、多発
性骨髄腫の治療に関連するものを含む、本明細書中で開示される方法および組成物におい
て特に有用である。
【０１５４】
付加的治療剤の他の例には、限定はされないが、抗体（例えば、リツキシマブ、抗ＣＤ
３３）、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ＣＯＸ−２阻害剤、免疫調
節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、または薬理学上活性な変異体もしくはその誘導
体が含まれる。例えば、Ｓ．Ｎａｎｄら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ
、２００８、４９（１１）：２１４１〜４７を参照されたい（ＡＭＬおよび高リスクＭＤ
Ｓを患う高齢患者へのヒドロキシウレア、アザシチジンと低用量のゲムツズマブオゾガミ
シンとの組合せ投与を含む第ＩＩ相試験について記載し、この組合せは、この患者群での
ＡＭＬおよび高リスクＭＤＳの治療において安全かつ有効な治療方式であると結論付けて
いる）。このような付加的治療剤は、限定はされないが、本明細書中で開示される疾患お
よび障害の治療に関連するものを含む、本明細書中で開示される方法および組成物におい
て特に有用である。
【０１５５】
大分子活性薬剤の例には、限定はされないが、造血成長因子、サイトカイン、ならびに
モノクロナールおよびポリクロナール抗体が含まれる。典型的な大分子活性薬剤は、天然
に存在するまたは人工的に作られるタンパク質などの生物学的分子である。特に有用であ
るタンパク質には、生存、および／または造血前駆細胞および免疫学的に活性を生み出す
細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで刺激するタンパク質が含まれる。
他のものは、関係する赤血球前駆細胞の分裂および分化をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  
ｖｉｖｏで刺激する。特定のタンパク質には、限定はされないが、ＩＬ−２（組換えＩＬ
−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０，ＩＬ−１２お
よびＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロン
α−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ
−Ｉａ、およびインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦおよびＧ
Ｍ−ＣＳＦ;ならびにＥＰＯが含まれる。
【０１５６】
本明細書中で提供される方法および組成物において使用できる特定のタンパク質には、
限定はされないが、米国でＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎ
ｄ  Ｏａｋｓ、カリフォルニア州）の商品名で販売されているフィルグラスチム；米国で
Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ、Ｓｅａｔｌｅ、ワシントン州）の商品名
で販売されているサルグラモスチム；および米国でＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅ
ｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、カリフォルニア州）の商品名で販売されている組換え
ＥＰＯが含まれる。
【０１５７】
ＧＭ−ＣＳＦの組換えおよび変異型は、参照によりその全体で本明細書に援用される、
米国特許第５３９１４８５号、５３９３８７０号および５２２９４９６号に記載のように
調製できる。Ｇ−ＣＳＦの組換えおよび変異型は、参照によりその全体で本明細書に援用
される、米国特許第４８１０６４３号、４９９９２９１号、５５２８８２３号および５５
８０７５５号に記載のように調製できる。
【０１５８】
本明細書中の実施形態は、本来の天然に存在するタンパク質および組換えタンパク質の
使用を包含する。特別な実施形態は、それらの基礎をなすタンパク質の薬理学的活性の少
なくとも一部をｉｎ  ｖｉｖｏで呈示する、天然に存在するタンパク質の変異体および誘
導体（例えば、修飾された形態）を包含する。変異体の例には、限定はされないが、天然
に存在するタンパク質の形態中の対応する残基と異なる１つまたは複数のアミノ酸残基を
有するタンパク質が含まれる。また、用語「変異体」は、天然に存在する形態中に通常的
に存在する炭水化物部分を欠くタンパク質（例えば、非グリコシル化形態）を包含する。
誘導体の例には、限定はされないが、ペグ化誘導体、ならびにＩｇＧ１またはＩｇＧ３を
タンパク質または注目タンパク質の活性部分に融合することによって形成されるタンパク
質などの融合タンパク質が含まれる。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．およびＭｏｒ
ｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１〜１０１（
２００１）を参照されたい。
【０１５９】
本明細書中で開示される経口製剤と組み合わせて使用できる抗体には、モノクロナール
およびポリクロナール抗体が含まれる。抗体の例には、限定はされないが、トラスツズマ
ブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））
、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）
）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録
商標））、およびＧ２５０が含まれる。本明細書中で開示される経口製剤は、また、抗Ｔ
ＮＦ−α抗体を含むこと、それと組み合わせること、またはそれと組み合わせて使用する
ことができる。
【０１６０】
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与できる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳ
ＦおよびＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはそれらの分泌を引き起こす
ワクチンは、本明細書中で提供される方法、医薬組成物およびキットの中で使用できる。
例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（
１）：７７〜８４（２００１）を参照されたい。
【０１６１】
一実施形態において、付加的治療剤（大分子化合物または小分子化合物）は、本明細書
中で提供されるシチジン類似体の投与（例えば、経口投与）に伴う有害効果を低減、排除
、または予防する。特定のシチジン類似体および治療されている疾患または障害に応じて
、有害効果には、限定はされないが、当技術分野で特定のシチジン類似体に伴うことが知
られている数ある有害効果の中でも、貧血、好中球減少、熱性好中球減少、血小板減少、
肝毒性（例えば、限定はされないが、先在性肝障害を有する患者の肝毒性を含む）、血清
クレアチニンの上昇、腎不全、尿細管性アシドーシス、低カリウム血、肝性昏睡、悪心、
嘔吐、消化不良、腹痛、発熱、白血球減少、下痢、便秘、斑状出血、点状出血、悪寒、虚
弱、肺炎、不安、不眠症、嗜眠、および体重減少が含まれる。
【０１６２】
若干の大分子のように、多くの小分子化合物は、本明細書中で開示されるシチジン類似
体経口製剤と共に（前に、後にまたは同時に）投与されると、相乗効果を提供する能力が
あると考えられる。小分子の第２活性薬剤には、限定はされないが、抗がん剤、抗生物質
、免疫抑制剤、およびステロイドが含まれる。
【０１６３】
抗がん剤の例には、限定はされないが、次のものが含まれる：アシビシン；アクラルビ
シン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミ
ン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾ
ール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン
；アゼテパ；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ（benzodepa
）；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート（bisnafide dimesyla
te）；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスル
ファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；カルベチマー（
carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン（carzel
esin）；セデフィンゴール（cedefingol）；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）；クロラ
ムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナト
ールメシラート（crisnatol mesylate）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジ
ン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザ
グアニン（dezaguanine）；デザグアニンメシラート（dezaguanine mesylate）；ジアジ
クオン（diaziquone）；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキ
シフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン
（duazomycin）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプ
ラチン（enloplatin）；エンプロマート（enpromate）；エピプロピジン（epipropidine
）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン；エストラム
スチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エト
ポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニ
ド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン（flur
ocitabine）；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタ
ビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン（ilmofosine
）；イプロプラチン（iproplatin）；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチ
ド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム
；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタ
ミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メル
カプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（metoprin
e）；メツレデパ（meturedepa）；ミチンドミド（mitindomide）；ミトカルシン（mitoca
rcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン（mitogillin）；ミトマルシン；マイ
トマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノー
ル酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル
；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマ
イシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プ
リカマイシン；プロメスタン（plomestane）；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイ
シン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシ
ン；ピラゾフリン（pyrazofurin）；リボプリン（riboprine）；サフィンゴール；塩酸サ
フィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルホサートナトリウム；
スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレ
プトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（sulofenur）；タリソマイシン；テコ
ガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン
；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ
；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリ
シリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩
酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫
酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン
；硫酸ビングリシナート（vinglycinate sulfate）；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレ
ルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン（zeniplatin
）；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシン。
【０１６４】
他の抗がん剤には、それだけには限らないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタ
ミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン（abiraterone）；アクラルビシン；ア
シルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタ
ゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ambamustine）；アミドックス（amidox）
；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナ
ストロゾール；アンドログラホリド（andrographolide）；血管新生抑制剤；アンタゴニ
ストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アン
ドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴ
ヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポ
トーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナー
ゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１
；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシ
ン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニ
スト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン（benzoylstaurosporine）；βラク
タム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカル
タミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド（bisnafide）；ビ
ストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスル
ホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビ
ン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅ
ｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害
剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロ
ロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；ク
ロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレ
タスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリ
スナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペン
タントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶
解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレ
リン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジ
アジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザ
シチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ド
セタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロ
キシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エ
デルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシ
ン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲン
アンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール
；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドー
ル；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロドーノルニシン（fl
uorodaunorunicin hydrochloride）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエ
シン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニ
レリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；
ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビ
シン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（
例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様
成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インター
ロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト
；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ（isohomohalicondrin
B）；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセター
ト；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチ
ン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エスト
ロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリア
ミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラ
チン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン
；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタン
シン（maitansine）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；
マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロ
ン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン
；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体
；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モフ
ァロテン；モルグラモスチム；アービタックス；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホス
ホリルリピドＡ＋ミオバクテリア属（myobacterium）の細胞壁ｓｋ；モピダモール；マス
タード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ
−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip
）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラ
チン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレー
ター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登
録商標））Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド
；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン
誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パク
リタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine
）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラ
バクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン
ポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン
；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスフ
ァターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プ
ラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合
物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾ
ン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパ
ク質Ａに基づく免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類のプロテイ
ンキナーゼＣ阻害剤；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポ
リオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒ
ａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ
阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リ
ボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメック
ス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サル
コフイトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；
センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリ
ウムボロカプタート（sodium borocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（
solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（sonermin）；スパルフォシン酸
；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクア
ラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小
腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スウェインソニン；
タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナ
トリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；
テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチ
ン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サ
イモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオ
プルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害
剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプ
トレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；Ｕ
ＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニ
スト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（verdin）；ベ
ルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；バイタクシン；ボロゾ
ール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含
まれる。
【０１６５】
具体的な付加的治療剤には、限定はされないが、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ
（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタ
ゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、
テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカ
ルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ａｒｉｓａ（
登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン
、キセローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば
、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン
、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パクリ
タキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾ
レドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホ
ネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パ
クリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム
（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、およびエトポシドが含まれる。
【０１６６】
Ｄ．使用方法
本明細書に記載した、本明細書の特定の実施形態は、例えば、異なる投与量および／ま
たは投与期間を可能にする；代替の薬物動態学的プロファイル、薬力学的プロファイル、
および／または安全性プロファイルを提供する；長期および／または維持療法の評価を可
能にする；脱メチル化反応および／または遺伝子の再発現を最大限にする治療レジメンを
提供する；連続的な脱メチル化反応を延長する治療レジメンを提供する；シチジン類似体
の新規な指示を提供する；および／または他の潜在的な有利な利点を提供することに関す
る方法に有用なシチジン類似体の経口製剤を提供する。
【０１６７】
本明細書で提供されるのは、製剤がシチジン類似体を実質的に胃内で放出する、例えば
、５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含む医薬製剤を経口投与することによって、
例えば、血液障害および固形腫瘍を含めた、がんなどの異常な細胞増殖によって発現した
病態生理学的な状態を治療する方法である。本明細書の他の実施形態は、免疫異常を治療
する方法を提供する。具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類
似体の即時放出を実施する製剤を経口投与することを含む。特別な実施形態では、シチジ
ン類似体および１種または複数の治療剤を、相乗的な治療効果をもたらすために対象に同
時投与する。同時投与する薬剤は、経口でまたは注射によって投与されるがん治療剤とな
り得る。
【０１６８】
特別な実施形態では、異常な細胞増殖に関連する障害を治療するための本明細書で提供
される方法は、治療上有効な量のシチジン類似体を含む製剤を経口投与することを含む。
本明細書で提供される方法に関連する具体的な治療上の指示は、本明細書に開示されてい
る。特別な実施形態では、医薬製剤中のシチジン類似体の治療上有効な量は、本明細書に
開示される量である。特別な実施形態では、医薬製剤中のシチジン類似体の正確な治療上
有効な量は、例えば、対象の年齢、体重、疾患および／または状態に応じて変わる。
【０１６９】
具体的な実施形態では、異常な細胞増殖に関連する障害には、それだけには限らないが
、ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＭＬ、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、（非ホジ
キンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫を含めた）リンパ腫、多発性骨髄腫（Ｍ
Ｍ）、肉腫、黒色腫、癌、腺癌、脊索腫、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肺がん（例
えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、精巣がん、腎がん、膵がん、骨がん、胃が
ん、頭部および頚部がん、および前立腺がんが含まれる。具体的な実施形態では、異常な
細胞増殖に関連する障害はＭＤＳである。具体的な実施形態では、異常な細胞増殖に関連
する障害はＡＭＬである。
【０１７０】
特定の実施形態では、異常な細胞増殖の障害を治療するための本明細書で提供される方
法は、ＩＶ、ＳＣおよび経口投与方法の少なくとも２つを用いて、シチジン類似体を投与
することを含む。例えば、本明細書の特別な実施形態は、例えば、ＳＣまたはＩＶで投与
される５−アザシチジンなど、シチジン類似体の初期治療サイクルを施行し、続いて、シ
チジン類似体のその後の経口で投与される治療サイクルを施行することを提供する。特定
の実施形態では、治療サイクルは、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４日または１４日以上）にわたって、場合によって
は、続いて治療投与を休む日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４日、または１４日以上）を有し、治療を必要とする対象に投与され
る反復投与量を含む。本明細書の特別な実施形態は、１、２、３、４、５回またはそれ以
上の初期サイクルのＳＣおよび／またはＩＶ投与、続いて、その後のサイクルの経口投与
を含む治療スケジュールを提供する。例えば、本明細書の特別な実施形態は、サイクル１
のＳＣ投与、続いて、その後のサイクルの経口投与を含む治療スケジュールを提供する。
本明細書で提供される方法のための適当な用量範囲および量は、本明細書を通して提供さ
れる。例えば、特定の実施形態において、ＳＣ投与量は約７５ｍｇ／ｍ２である。特定の
実施形態では、経口投与量は、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、
約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇ以上であ
る。特定の実施形態では、経口投与量は、ＳＣ  ＡＵＣが８０％、１００％または１２０
％になるよう算出される。
【０１７１】
特定の実施形態では、異常な細胞増殖の障害を治療する方法は、単回または複数の１日
投与量としてシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む製剤を経口投与するこ
とを含む。特別な実施形態では、シチジン類似体を含む１種（または複数）の製剤は、１
日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回以上経口投与される。例えば、
特定の実施形態では、シチジン類似体を含む製剤は、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６
、２７、２８、２９、または３０日間１日１、２、３または４回シチジン類似体約２００
ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８
００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１、０００ｍｇの投与を含む治療サイクルを用いて投
与される。特定の実施形態では、治療方法は連続的な低用量投与を含む。特定の実施形態
では、シチジン類似体を含む製剤は、シチジン類似体を７日間１日２回約３００ｍｇ投与
することを含む治療サイクルを用いて投与される。特定の実施形態では、シチジン類似体
を含む製剤は、シチジン類似体を１４日間１日２回約３００ｍｇ投与することを含む治療
サイクルを用いて投与される。特定の実施形態では、シチジン類似体を含む製剤は、シチ
ジン類似体を７日間１日３回約３００ｍｇ投与することを含む治療サイクルを用いて投与
される。特定の実施形態では、シチジン類似体を含む製剤は、シチジン類似体を１４日間
１日３回約３００ｍｇ投与することを含む治療サイクルを用いて投与される。特定の実施
形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供されるサイクルの１回または複
数回を用いておよび例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ
月、または１２カ月以上の期間のサイクルの１回または複数回を繰り返してシチジン類似
体を含む製剤を投与することを含む。
【０１７２】
特定の実施形態では、本明細書の方法は、例えば、シチジン類似体のＩＶまたはＳＣ投
与に関連する制限を克服するために本明細書で提供される特定の経口製剤を投与すること
を含む。例えば、ＩＶまたはＳＣ投与は、シチジン類似体を長期間定期的に送達する能力
を制限し、それによって、シチジン類似体の最大の効力を潜在的に制限することがある。
長期のＩＶまたはＳＣ投与スケジュールの厳密さに従うことの難しさにより、シチジン類
似体に長期ＳＣまたはＩＶ曝露すると、対象（例えば、複数の血球減少を伴う対象）はレ
ジメンを中断することがある。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＬ
ｙｏｎｓ、Ｒ．Ｍ．ら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｈｒｅｅ
Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｄｏｓｉｎｇ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ  ｏｆ  Ａｚａｃｉｔｉ
ｄｉｎｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  Ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００９年）（ＤＯＩ：１０．１２００
／ＪＣＯ．２００８．１７．１０５８）を参照のこと。したがって、特定の実施形態では
、本明細書で提供される方法は、ＳＣまたはＩＶシチジン類似体投与に関連するものまた
は他のものの制限を克服するために、本明細書で提供される経口製剤を投与することを含
む。例えば、特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、７日間以上、８日間以
上、９日間以上、１０日間以上、１１日間以上、１２日間以上、１３日間以上、１４日間
以上、１５日間以上、１６日間以上、１７日間以上、１８日間以上、１９日間以上、２０
日間以上、または２１日間以上本明細書で提供される経口製剤を対象に毎日投与すること
を含む。
【０１７３】
本明細書の特定の実施形態は、ＩＶまたはＳＣ投与に比べて、より長期間にわたって低
用量でシチジン類似体（例えば、アザシチジン）を送達することを含む、本明細書で提供
されるシチジン類似体の経口製剤を投与することを含む方法を提供する。特別な実施形態
では、かかる方法は、本明細書で提供される経口製剤を投与することによって（例えば、
アザシチジンに伴う用量関連血球減少を含めた）用量関連血球減少を管理することを含む
。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、同じシチジン類似体を含むＩＶま
たはＳＣ用量に比べて、安全性プロファイルの改善を達成するために本明細書で提供され
る経口製剤を投与することを含む。
【０１７４】
本明細書に記載した通り、特定の実施形態は、シチジン類似体のＩＶまたはＳＣ投与に
比べて、本明細書で提供される経口製剤を投与することによって特定の疾患または障害の
治療（例えば、固形腫瘍の治療）を改善するための方法を提供する。特別な実施形態では
、本明細書のいくつかの方法は、より長期間より低用量で本明細書で提供される経口製剤
を投与して脱メチル化反応の改善をもたらすことを提供する。例えば、本明細書で提供さ
れるいくつかの方法は、固形腫瘍を治療するために本明細書で提供される経口製剤を投与
し、ＳＣまたはＩＶ投与によってシチジン類似体を投与することに関連するある種の用量
を制限する毒性に関連する副作用を避けることを含む。シチジン類似体の投与に関連する
、ある種の毒性に関連する欠点の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込
まれるＫ．Ａｐｐｌｅｔｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２５巻（２９号）：４６
０３〜４６０９頁（２００７年）に記載されている。
【０１７５】
本明細書の特別な実施形態は、本明細書で提供される医薬組成物を経口投与することに
よって本明細書で提供される疾患または障害を有する対象を治療するための方法を提供し
、上記治療は対象の生存率を改善させる。特定の実施形態では、１種または複数の通常の
看護レジメンと比較して、生存率の改善が測定される。本明細書の特別な実施形態は、本
明細書で提供される医薬組成物を経口投与することによって本明細書で提供される疾患ま
たは障害を有する対象を治療するための方法を提供し、上記治療は有効性の改善をもたら
す。特別な実施形態では、有効性の改善は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって推奨さ
れる通り、がんの臨床試験の１つまたは複数のエンドポイントを用いて測定される。例え
ば、ＦＤＡは、Ｇｕｄｉａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｔｒｉａｌ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇ
ｏｖ／ＣｂＥＲ／ｇｄｌｎｓ／ｃｌｉｎｔｒｉａｌｅｎｄ．ｈｔｍ）を提供している。Ｆ
ＤＡエンドポイントには、それだけには限らないが、全生存、（ｉ）無病生存率（ｉｉ）
奏効率、（ｉｉｉ）腫瘍増殖停止時間および無進行生存ならびに（ｉｖ）治療不成功まで
の期間などの腫瘍評価に基づくエンドポイントが含まれる。症状エンドポイントを含むエ
ンドポイントは、（ｉ）がん症状の腫瘍増殖停止時間および（ｉｉ）複合の症状エンドポ
イントなどの特定の症状エンドポイントを含むことができる。血液または体液からアッセ
イした生物マーカーはまた、疾患の管理を決定するために有用となり得る。
【０１７６】
特定の実施形態では、異常な細胞増殖の障害を治療する方法は、食物を含むシチジン類
似体の製剤を経口投与することを含む。特定の実施形態では、異常な細胞増殖の障害を治
療する方法は、食物を含まないシチジン類似体の製剤を経口投与することを含む。特定の
実施形態では、薬理学的パラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）は、対象の摂食状
態に依存する。特定の実施形態では、シチジン類似体の製剤は、舌下に投与される。
【０１７７】
特定の実施形態では、シチジン類似体、例えば、５−アザシチジンは、シチジンデアミ
ナーゼ阻害剤と共に同時投与されない。特定の実施形態では、本明細書で提供されるシチ
ジン類似体を含む経口製剤は、ＴＨＵと共に同時投与されない。本明細書の特定の実施形
態は、実質的に胃内で放出するために本明細書で提供されるシチジン類似体（例えば、５
−アザシチジン）を経口投与することを含む、本明細書で提供される疾患または障害（例
えば、異常な細胞増殖に伴う疾患）を治療する方法を提供し、上記方法は、本明細書で提
供される特定の生物学的パラメーター（例えば、本明細書で提供される特定のＣｍａｘ値
、Ｔｍａｘ値、および／またはＡＵＣ値）を達成し、上記方法は、シチジンデアミナーゼ
阻害剤をシチジン類似体と共に同時投与しないことを含む。本明細書の特定の実施形態は
、実質的に胃内で放出するために本明細書で提供されるシチジン類似体（例えば、５−ア
ザシチジン）を経口投与することを含む、本明細書で提供される疾患または障害（例えば
、異常な細胞増殖に伴う疾患）を治療する方法を提供し、上記方法は、シチジンデアミナ
ーゼ阻害剤をシチジン類似体と共に同時投与しないことによってシチジンデアミナーゼ阻
害剤（例えば、ＴＨＵ）を投与することに関連する有害作用を避ける。特別な実施形態で
は、シチジンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ＴＨＵ）は、例えば、約５００ｍｇ／ｄ未満
、約２００ｍｇ／ｄ未満、約１５０ｍｇ／ｄ未満、約１００ｍｇ／ｄ未満、約５０ｍｇ／
ｄ未満、約２５ｍｇ／ｄ未満、約１０ｍｇ／ｄ未満、約５ｍｇ／ｄ未満、約１ｍｇ／ｄ未
満、または約０．１ｍｇ／ｄ未満の量でシチジン類似体と共に同時投与される。
【０１７８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要としている対象に投与することによって、血液障害を含めた本明細書で提供さ
れる障害を治療することを含む。特別な実施形態では、５−アザシチジンを含む本明細書
で提供される経口剤形は、血液障害を有する対象を治療するために用いられる。血液障害
には、例えば、血液細胞中の形成異常による変化および様々な白血病などの血液の悪性疾
患をもたらし得る血液細胞の異常増殖が含まれる。血液障害の例には、それだけには限ら
ないが、他の中でもとりわけ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（Ａ
ＰＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リン
パ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および鎌状赤血球貧血が含まれる
。本明細書で提供される方法を用いて治療することができる他の障害は、例えば、多発性
骨髄腫（ＭＭ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が含まれる。
【０１７９】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＡＭＬを治療することを含む。ＡＭＬは、成
人に発生する最も一般的なタイプの急性白血病である。いくつかの遺伝した遺伝障害およ
び免疫不全状態は、ＡＭＬリスクの増加に関連している。これらは、ブルーム症候群、フ
ァンコニー貧血、リー・フラウメニ家系、毛細血管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガ
ンマグロブリン血症など、ランダムな染色体切断をもたらす、ＤＮＡ安定性における欠損
を伴う障害が含まれる。
【０１８０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＡＰＭＬを治療することを含む。ＡＰＭＬは
、ＡＭＬの異なるサブグループを表す。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む
前骨髄球性芽球を特徴とする。この転座は、レチノイン酸受容体およびＰＭＬ配列からな
る融解転写物の産生をもたらす。
【０１８１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＡＬＬを治療することを含む。ＡＬＬは、様
々なサブタイプによって示される異なる臨床的特徴を有する不均一性の疾患である。再発
する細胞遺伝学的な異常は、ＡＬＬにおいて実証されている。最も一般的な細胞遺伝学的
な異常は９；２２転座である。得られたフィラデルフィア染色体は対象の不良な予後を表
す。
【０１８２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＣＭＬを治療することを含む。ＣＭＬは、多
能性幹細胞のクローン性骨髄増殖性障害である。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体を創
出する第９および第２２染色体の転座に関与する特異的な染色体異常を特徴とする。電離
放射線は、ＣＭＬの発症に関連する。
【０１８３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＭＤＳを治療することを含む。特定の実施形
態では、ＭＤＳには、以下の骨髄異形成症候群サブタイプ、すなわち、不応性貧血、（好
中球減少症もしくは血小板減少症を伴うまたは輸血を必要とする場合）環状鉄芽球を有す
る不応性貧血、過剰な芽球を有する不応性貧血、形質転換における過剰な芽球を有する不
応性貧血、および慢性骨髄単球性白血病の１種または複数が含まれる。特定の実施形態で
は、ＭＤＳは高リスクＭＤＳである。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は
、ＭＤＳを伴う対象の生存率を増加させる（例えば、延命する）ためにシチジン類似体を
含む経口剤形をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【０１８４】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＮＨＬを治療することを含む。非ホジキンリ
ンパ腫（ＮＨＬ）は、リンパ系の不均一な群の悪性疾患を表す。血液およびリンパ腫瘍の
ＷＨＯ分類に従って、これらの疾患は、Ｂ細胞およびＴ細胞新生物として分類される。Ｂ
細胞リンパ腫は全リンパ腫の約９０％を占め、最も一般的な２つの組織学的疾病は、濾胞
性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。ＮＨＬの新規症例およそ５５
，０００〜６０，０００件が年間に米国で診断されている。例えば、Ａｎｓｅｌｌ，Ｓ．
Ｍ．ら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．、２００５年、８０巻（８号）：１０８７〜９
７頁を参照のこと。
【０１８５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＭＭを治療することを含む。多発性骨髄腫は
、最も一般的に診断される血液の悪性疾患の１つである。２００７年には、米国だけで、
概算で新規ＭＭ症例２０，０００件およびＭＭによる死亡者１０，０００名であった。こ
の疾患は、とりわけ、例えば、単クローン性免疫グロブリンＧまたはＡなどの免疫グロブ
リンの過剰産生をもたらし得る、骨髄中の悪性形質細胞の蓄積を特徴とする。パラプロテ
インとしても知られる、これらの免疫グロブリンは、ＭＭを伴う患者の尿および血液中で
検出することができる。ＭＭの結果としては、貧血、破壊的な骨病変の発症、および腎不
全が含まれる。例えば、Ｒａｏ，Ｋ．Ｖ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  
Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２００７年、６４巻（１７号）：１７
９９〜１８０７頁を参照のこと。
【０１８６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、シチジン類似体を含む経口剤形を
それを必要とする対象に投与することによりＣＬＬを治療することを含む。慢性リンパ球
性リンパ腫（ＣＬＬ）は、成熟したＢリンパ球の悪性疾患であり、米国において最も流行
性のリンパの悪性疾患である。Ｂリンパ球性新生物のＷＨＯ分類は、Ｂ細胞悪性疾患を悪
性細胞の推定される正常な相当物に従ってグループ化する。ＣＬＬは、血液、骨髄、また
はリンパ節から得られたリンパ球の免疫表現型分析によって診断される。例えば、Ｚｅｎ
ｔ，Ｃ．Ｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００７年、９巻
：３４５〜５２頁を参照のこと。
【０１８７】
本明細書の特定の実施形態は、シチジン類似体を含む経口製剤をそれを必要とする対象
に投与することを含むシチジン類似体を対象に送達するための方法を提供する。特別な実
施形態では、経口製剤は、（１）シチジン類似体の治療上有効な量；および（２）対象が
経口シチジン類似体を含む製剤を摂取した後、シチジン類似体を実質的に胃内で放出する
ことのできる場合による薬物放出制御成分を含む。本明細書の特定の実施形態は、対象に
おけるシチジン類似体の経口バイオアベイラビリティーを高めるための方法を提供する。
本明細書の特定の実施形態は、本明細書で提供される医薬組成物を経口投与することを含
むシチジン類似体の経口バイオアベイラビリティーを増加させる方法を提供する。本明細
書で提供されるいくつかの方法では、本明細書で提供される医薬組成物は、対象に経口投
与され、対象の身体の生体液を接触させ、例えば、実質的に胃内など、上部胃腸管内で吸
収される。
【０１８８】
本明細書の特定の実施形態は、本明細書で提供されるシチジン類似体（例えば、５−ア
ザシチジン）を含む経口製剤を投与することによって本明細書で提供される特定の曝露値
を達成する方法を提供する。本明細書の特定の実施形態は、本明細書で提供されるシチジ
ン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することにより本明細書で
提供される特定の経口バイオアベイラビリティー値を達成する方法を提供する。本明細書
の特定の実施形態は、本明細書で提供されるシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン
）を含む経口製剤を投与することにより本明細書で提供される特定のＡＵＣ値を達成する
方法を提供する。本明細書の特定の実施形態は、本明細書で提供されるシチジン類似体（
例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与することにより本明細書で提供される
特定のＣｍａｘ値を達成する方法を提供する。本明細書の特定の実施形態は、本明細書で
提供されるシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤を投与すること
により本明細書で提供される特定のＴｍａｘ値を達成する方法を提供する。
【０１８９】
本明細書の特定の実施形態は、本明細書で提供されるシチジン類似体（例えば、５−ア
ザシチジン）を含む経口製剤を投与することにより望ましくないまたは制御の効かない細
胞増殖に関与する状態を治療する方法を提供する。かかる状態には、例えば、良性腫瘍、
原発腫瘍および腫瘍転移などの様々なタイプのがん、血液障害（例えば、白血病、骨髄異
形成症候群および鎌状赤血球貧血）、再狭窄（例えば、冠血管、頸動脈、および脳の病変
）、内皮細胞の異常な刺激（動脈硬化症）、手術による体組織への侵襲、異常な創傷治癒
、異常な血管新生、組織の線維化をもたらす疾患、反復運動障害、高度に血管新生化しな
い組織の障害、および臓器移植に伴う増殖性反応が含まれる。
【０１９０】
特定の実施形態では、良性腫瘍の状態の細胞は、それらの分化した特徴を保持し、完全
に制御の効かない方式で分裂しない。良性腫瘍は、局在性および／または非転移性となり
得る。本明細書で提供される方法、組成物、および製剤を用いて治療することができる、
良性腫瘍の特異的なタイプは、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節
性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管シスタノーマ（ｃｙｓｔａｎｏｍａ
）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコ
ーマおよび化膿性肉芽腫が含まれる。
【０１９１】
特定の実施形態では、悪性腫瘍の状態の細胞は分化せず、身体の成長制御シグナルに対
して応答せず、かつ／または制御の効かない方式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性となり離
れた部位に広がることができ得る（転移性）。悪性腫瘍は２つのカテゴリーに分けること
ができる。すなわち、原発性および続発性である。原発性腫瘍は、それらが見出される組
織から直接生じる。続発性腫瘍または転移は、体内の他の場所で起こっているが、離れた
臓器に現在広がっている腫瘍である。よく見られる転移の経路は、隣接した構造への直接
の増殖であり、血管系またはリンパ系を通って広がり、組織平面および身体の空間（腹水
、脳脊髄液など）に沿って走っている。
【０１９２】
メチル化は、細胞制御に重要な意味を持つ遺伝子のサイレンシング（すなわち、エピジ
ェネティックな遺伝子サイレンシング）をもたらすことができ、例えば、結腸直腸がんま
たは肺がんを含めて、悪性腫瘍の発症における初期現象となり得る。例えば、Ｍ．Ｖ．Ｂ
ｒｏｃｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００８年、３５８巻（１１号）：１１１８
〜２８頁；Ｐ．Ｍ．Ｄａｓら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ、２００６年、５巻（２８号）；Ｇ
．Ｇｉｆｆｏｒｄら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、１０巻：４４２
０〜２６頁；Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００３年、３４
９巻：２０４２〜５４頁；Ａ．Ｍ．Ｊｕｂｂら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００１年、
１９５巻：１１１〜３４頁を参照のこと。したがって、特定の実施形態では、本明細書の
方法は、例えば、異常なＤＮＡメチル化を逆行させることによって、エピジェネティック
な遺伝子サイレンシングを防止するまたは逆行させるために、本明細書で提供される経口
製剤を用いて提供される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される経口製剤は、が
んの原因がエピジェネティックな遺伝子サイレンシングである、例えば、家族性ポリポー
シスまたは肺がんなどのがんを発症するリスクがある患者においてがんの発症を予防する
早期介入のために用いられる。特別な実施形態では、かかる早期介入は、経口投与以外の
手段（例えば、ＩＶまたはＳＣ投与）によって実行不可能であるはずである。具体的な実
施形態では、本明細書で提供される経口製剤は、例えば、結腸直腸がんまたは非小細胞肺
がんなどの早期再発のリスクがある患者においてがんの再発を予防するために早期介入用
に用いられる。特定の実施形態では、早期介入は、本明細書に記載した通りの製剤および
／または方法を用いて長期の経口投与スケジュールによって達成される。特定の実施形態
は、例えば、エピジェネティックな変化により遺伝子サイレンシングのリスクがある患者
において、遺伝子サイレンシングの影響を逆行させるために本明細書で提供される経口製
剤を投与するための方法を提供する。特別な実施形態では、本明細書で提供される方法は
、（例えば、異常なＤＮＡメチル化を逆行させた後、染色質を転写的に活性な構造に回復
するために）ＨＤＡＣ阻害剤化合物を投与することをさらに含む。特別な実施形態では、
ＨＤＡＣ阻害剤化合物は、標的された治療と相乗的に作用する経口ＨＤＡＣ阻害剤であり
、がんに関連するＨＤＡＣアイソフォーム１、２、および３に選択的である、エンチノス
タット（ＳＮＤＸ−２７５；正式にはＭＳ−２７５）である。特別な実施形態では、相乗
効果は、固形腫瘍の治療（例えば、ＮＳＣＬＣ）または血液の悪性疾患（例えば、ＭＤＳ
、ＣＭＭｏＬ、またはＡＭＬ）の治療のために５−アザシチジンおよびＨＤＡＣ阻害剤（
例えば、エチノスタット（ｅｔｉｎｏｓｔａｔ））を同時投与することによって達成され
る。
【０１９３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、組成物、および製剤を用いて治療す
ることができる、原発性もしくは続発性の特定のタイプのがんまたは悪性腫瘍には、例え
ば、白血病、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん（例えば、非小
細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、脳がん、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺
、副腎、神経組織、頭部および頚部、結腸、胃、気管支、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍
形成型および乳頭型両方の有棘細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベティ
クルムセルサルコーマ（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨
細胞腫、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性
腫瘍、ヘアリーセル腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、ミューコサルニューロン
マス（ｍｕｃｏｓａｌ  ｎｅｕｒｏｎｍａｓ）、腸管神経節腫、過形成性角膜神経腫瘍、
マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫腫瘍、子
宮頚部異形成およびｉｎ  ｓｉｔｕ癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、髄芽腫、軟部組織
肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉症、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性
およびその他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、ポリサイテルミアベラ（ｐｏ
ｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、腺癌、多形性神経膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫
、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌および肉腫が含まれる。
【０１９４】
本明細書の特別な実施形態は、例えば、関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕を含め
て、例えば、様々な外科的手順のための手術中の体組織への侵襲により異常な細胞増殖を
治療するために本明細書で提供される方法、組成物、および製剤を用いて提供される。本
明細書で提供される方法、組成物、および製剤を用いて治療することができる臓器移植に
関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶または関連する合併症に寄与するこうした増殖
応答が含まれる。特に、これらの増殖応答は、心臓、肺（例えば、非小細胞肺がんおよび
小細胞肺がん）、肝臓、腎臓、および他の体の臓器または臓器系の移植中に起こり得る。
【０１９５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤中のシチジン類似体の量、その投与方
法、または本明細書で記載した通りの治療方法は、本明細書で提供される特定の用量であ
る。特定の実施形態では、経口アザシチジン用量、その投与方法、またはＭＤＳおよびＡ
ＭＬを含むがそれだけに限らない、少なくとも１種の状態の治療方法は、例えば、約５０
ｍｇ／ｍ２／日〜約２，０００ｍｇ／ｍ２／日、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約１，０００
ｍｇ／ｍ２／日、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、または約１２０ｍ
ｇ／ｍ２／日〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の範囲となり得る。特定の実施形態では、具体的
な用量は、例えば、約１２０ｍｇ／ｍ２／日、約１４０ｍｇ／ｍ２／日、約１５０ｍｇ／
ｍ２／日、約１８０ｍｇ／ｍ２／日、約２００ｍｇ／ｍ２／日、約２２０ｍｇ／ｍ２／日
、約２４０ｍｇ／ｍ２／日、約２５０ｍｇ／ｍ２／日、約２６０ｍｇ／ｍ２／日、約２８
０ｍｇ／ｍ２／日、約３００ｍｇ／ｍ２／日、約３２０ｍｇ／ｍ２／日、約３５０ｍｇ／
ｍ２／日、約３８０ｍｇ／ｍ２／日、約４００ｍｇ／ｍ２／日、約４５０ｍｇ／ｍ２／日
、または約５００ｍｇ／ｍ２／日である。
【０１９６】
特定の実施形態では、適当な生物マーカーは、シチジン類似体を含む医薬組成物の病態
に対する効果を決定するまたは予想するおよび投与スケジュールへの指導を提供するため
に用いることができる。例えば、本明細書の特別な実施形態は、ＭＤＳと診断された患者
が、患者の核酸メチル化状態を評価することによってシチジン類似体を含む医薬組成物に
よる治療から得られたより大きな利益を得る確率が増加するか否かを決定する方法を提供
する。特別な実施形態では、シチジン類似体はアザシチジンである。特別な実施形態では
、核酸はＤＮＡまたはＲＮＡである。特別な実施形態では、より大きな利益は、全生存の
利益である。特別な実施形態では、メチル化状態は１つもしくは複数の遺伝子、例えば、
ＭＤＳまたはＡＭＬに関連する遺伝子において試験される。具体的な実施形態は、ベース
ラインＤＮＡメチル化レベルがアザシチジンで治療したＭＤＳ（例えば、高リスクＭＤＳ
）を伴う患者の全生存に影響を与えるか否かを決定するための方法を含む。具体的な実施
形態は、遺伝子プロモーターメチル化レベルが、ＭＤＳ（例えば、高リスクＭＤＳ）を伴
う患者の全生存に影響を与えるか否かを決定するための方法を提供する。
【０１９７】
例えば、本明細書の具体的な実施形態は、遺伝子メチル化のＭＤＳ（例えば、高リスク
ＭＤＳ）を伴う患者における長期の生存に対する影響を評価するための方法を提供する。
特別な実施形態では、かかる評価は、例えば、本明細書で提供される通り、シチジン類似
体を含む医薬組成物による治療後、ＭＤＳ（例えば、高リスクＭＤＳ）を伴う患者の全生
存を予測するために使用される。特別な実施形態では、かかる評価は治療決定のために使
用される。具体的な実施形態では、かかる治療決定には、患者の治療を計画するまたは調
整すること、例えば、シチジン類似体の投与レジメン、量、および／または投与期間など
が含まれる。
【０１９８】
特定の実施形態は、例えば、特に遺伝子などのメチル化レベルの分析を用いて、シチジ
ン類似体治療から得られた全生存の利益を得る確率が増加するＭＤＳを診断された個別の
患者を同定する方法を提供する。具体的な実施形態では、低いレベルの核酸メチル化は、
アザシチジン治療後の全生存の改善を得る確率の増加に関連している。特別な実施形態で
は、治療後の全生存の改善を得る確率の増加は、例えば、本明細書で提供される通りシチ
ジン類似体を含む医薬組成物を用いた、治療後の全生存の改善を得る確率が少なくとも５
％高い、少なくとも１０％高い、少なくとも２０％高い、少なくとも３０％高い、少なく
とも４０％高い、少なくとも５０％高い、少なくとも６０％高い、少なくとも７０％高い
、少なくとも８０％高い、少なくとも９０％高い、少なくとも少なくとも１００％高い、
少なくとも１２５％高い、少なくとも１５０％高い、少なくとも１７５％高い、少なくと
も２００％高い、少なくとも２５０％高い、少なくとも３００％高い、少なくとも４００
％高い、または少なくとも５００％高い。特別な実施形態では、治療後の全生存の改善を
得るより高い確率は、ＭＤＳを診断された患者の特定の比較母集団の平均確率に比べて確
率が高い。具体的な実施形態では、比較母集団は、本明細書に記載した通り個々の骨髄異
形成サブタイプで分類された患者群である。一実施形態では、比較母集団は、高リスクＭ
ＤＳを有する患者からなる。特別な実施形態では、比較母集団は特定のＩＰＳＳ細胞遺伝
学的サブグループからなる。
【０１９９】
特別な実施形態では、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）過剰メチル化状態は、当技
術分野で知られている任意の方法によって決定することができる。特定の実施形態では、
ＤＮＡ過剰メチル化状態は、例えば、定量リアルタイムメチル化特異的ＰＣＲ（「ｑＭＳ
Ｐ」）を用いることによって、ＭＤＳを診断された患者の骨髄穿刺液を用いて決定するこ
とができる。特定の実施形態では、メチル化分析は、ゲノムＤＮＡの亜硫酸水素塩転換を
使用することができる。例えば、特定の実施形態では、ＤＮＡの亜硫酸水素塩処理を用い
て、メチル化されたＣｐＧ部位を損なわずに、非メチル化ＣｐＧ部位をＵｐＧに転換する
。例えば、Ｆｒｏｍｍｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．ＵＳＡ
１９９２年、８９巻：１８２７〜３１頁を参照のこと。市販のキットは、かかる亜硫酸
水素塩処理に用いることができる。特定の実施形態では、メチル化ＰＣＲを容易にするた
め、プライマーは、当技術分野で知られるように、例えば、メチル化状態にかかわらずＤ
ＮＡを増幅するアウタープライマーおよび第１のＰＣＲによって増幅された領域内でメチ
ル化または非メチル化配列に結合するネステッドプライマーがデザインされる。例えば、
Ｌｉら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００２年、１８巻：１４２７〜３１頁を参照
のこと。特定の実施形態では、プローブは、例えば、メチル化状態にかかわらず亜硫酸水
素塩処理されたＤＮＡに結合するプローブがデザインされる。特定の実施形態では、Ｃｐ
Ｇメチル化は、例えば、アウタープライマーを用いて亜硫酸水素塩処理されたＤＮＡのＰ
ＣＲ増幅後検出される。特定の実施形態では、初期ＰＣＲ反応から得られた増幅産物は、
メチル化特異的プライマーまたは非メチル化特異的プライマーを用いて、ネステッドＰＣ
Ｒ反応用の鋳型として使用する。特定の実施形態では、検量線が特定のサンプル中でメチ
ル化分子の百分率を決定するために確立される。核酸メチル化（例えば、ＲＮＡまたはＤ
ＮＡメチル化）を検出するための方法は、当技術分野で周知である。例えば、Ｌａｉｒｄ
，Ｐ．Ｗ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３年、３巻：２５３〜６６頁
；Ｂｅｌｉｎｓｋｙ，Ｓ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４年、４
巻：１〜１１頁を参照のこと。
【０２００】
特定の実施形態では、統計解析は、シチジン類似体を含む特定の医薬組成物による治療
の潜在的な利益を有する特定のメチル化レベルの影響を評価するために実施される。特定
の実施形態では、メチル化の全生存に対する影響は、例えば、コックス比例ハザードモデ
ルおよびカプラン‐マイヤー（ＫＭ）法を用いて評価される。
【０２０１】
特定の実施形態では、ＭＤＳおよび／またはＡＭＬに関連する任意の遺伝子は、患者に
おいてそのメチル化状態について調べることができる。具体的な遺伝子には、それだけに
は限らないが、ＣＫＤＮ２Ｂ（ｐ１５）、ＳＯＣＳ１、ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）、Ｔ
Ｐ７３、およびＣＴＮＮＡ１（α−カテニン）が含まれる。本明細書で開示される方法で
の使用に適しているＭＤＳおよび／またはＡＭＬに関連する個々の遺伝子は、当技術分野
で周知である。
【０２０２】
１．１種または複数の付加的治療剤を本明細書に開示される経口製剤と共に同時投与す
ることを含む方法。
本明細書の特定の実施形態は、本明細書に開示される疾患または障害（例えば、異常な
細胞増殖に関与する疾患または障害）を治療する方法を提供し、上記方法は、相乗的な治
療効果をもたらすために本明細書に開示される経口製剤（例えば、５−アザシチジンを含
む経口製剤など）を１種または複数の付加的治療剤（例えば、がん治療剤など）と共に同
時投与することを含む。本明細書に開示される方法に有用な具体的な同時投与される治療
剤は、明細書を通して開示される。特別な実施形態では、付加的治療剤は、治療上有効な
量である量で同時投与される。特別な実施形態では、付加的治療剤は、それが同時投与さ
れるシチジン類似体剤形と別々の剤形として同時投与される。特別な実施形態では、付加
的治療剤は、それが同時投与されるシチジン類似体と共に剤形（例えば、単回投与剤形）
として同時投与される。かかる場合では、シチジン類似体（例えば、アザシチジン）およ
び付加的治療剤は、本明細書に開示される方法および当技術分野で周知の方法を含めて、
原薬を同時に処方する方法を用いて同じ剤形として一緒に同時処方することができる。
【０２０３】
参照による組み込み：本明細書を通して参照されるすべての開示（例えば、特許、刊行
物、およびウェブページ）は、その全体を参照により組み込む。さらに、以下の開示はま
た、その全体を参照により本明細書に組み込む。（１）Ｂ．Ｓ．Ｓｋｉｋｎｅ、Ｍ．Ｒ．
Ｗａｒｄ、Ａ．Ｎａｓｓｅｒ、Ｌ．Ａｕｋｅｒｍａｎ、Ｇ．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ
による２００８  ＡＳＣＯ  ｐｏｓｔｅｒ  ａｂｓｔｒａｃｔ；および（２）Ｇ．Ｇａｒ
ｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ、Ｍ．Ｌ．Ｓｔｏｌｔｚ、Ｍ．Ｒ．Ｗａｒｄ、Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊ
ｉａｎ、ａｎｄ  Ｓ．Ｓｈａｒｍａ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２００８年、２２巻、１６８０
〜８４頁。
【実施例１】
【０２０４】
以下に記載の通り、５−アザシチジン錠剤を直接タブレット成形し、続いて場合による
密封フィルム被覆および／または腸溶性フィルム被覆によって製造した。表３は、錠剤製
剤のそれぞれに用いる添加剤を列挙している。表４は、重量を用いて錠剤の配合組成物を
記載している。表５は、百分率を用いて錠剤の配合組成物を記載している。
【０２０５】
製剤１は、密封被覆ステップを用いずに製造し、「漏出性の」腸溶性被覆を含んだ腸溶
性被膜（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔ）にすることができる。タルクを、製剤１用の腸溶性
被覆懸濁剤に用いたにすぎなかった。
【０２０６】
製剤１を除いて、５−アザシチジンを２０％薬物負荷した一般的な混合を用いてすべて
の錠剤を製造した。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコー
ル１０００スクシネート）を５−アザシチジンの吸収を増強するために製剤のいくつかに
加えた。ビタミンＥ  ＴＰＧＳは製剤６に用いなかった。
【０２０７】
錠剤を、（密封被覆ステップを行わなかった）製剤１を除いて、図１に記載の方法を用
いて製造した。製剤３および６は腸溶性フィルム被覆ステップを行わず、製剤６はビタミ
ンＥ  ＴＰＧＳを含まなかった。この方法は一般に以下の通り記載される。
【０２０８】
マンニトール、ケイ酸化した微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびアザシチジンを個別にふるいにかけて、任意の凝集物の凝集がないことを保
証した。ビタミンＥ  ＴＰＧＳをステンレス網製の容器中で融解し、次いで、そこにケイ
酸化した微結晶セルロースの一部を加えた（製剤６では行わない）。ビタミンＥ  ＴＰＧ
Ｓ−ケイ酸化した微結晶セルロース混合物を放冷し、次いで、ふるいにかけた。アザシチ
ジン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ−ケイ酸化した微結晶セルロースは混合し、残りのケイ酸化
した微結晶セルロース、マンニトールおよびクロスポビドンをＶ−ブレンダー中で混合し
た。ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダーに加え、その後さらに混合した。得られ
た混合物を、標準的な凹型成形用具を用いて錠剤に圧縮した。
【０２０９】
ヒドロキシプロピルセルロースをエタノール中に分散させた。密封被覆されている錠剤
を調製するためにヒドロキシプロピルセルロース製剤を用いて錠剤コアをスプレー被覆し
た。
【０２１０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴおよびクエン酸トリエチルを、イソプロパノール−アセトン混合溶媒
系に分散させた。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−クエン酸トリエチル製剤を用いて密封被覆されてい
る錠剤をスプレー被覆した。
【０２１１】
【表４】
2015110575.tif 000017
【０２１２】
【表５】
2015110575.tif 000018
【０２１３】
【表６】
2015110575.tif 000019
【実施例２】
【０２１４】
アザシチジンの加水分解に対する水性フィルム被覆の効果を評価するために試験を実施
した。アザシチジン錠剤を、分解レベルに影響を与えずに水性溶媒を用いてフィルム被覆
した。表６に示す通り、有意なレベルのアザシチジン分解生成物は、水性フィルム被覆後
に観察されなかった。
【０２１５】
【表７】
2015110575.tif 000020
【実施例３】
【０２１６】
実施例１に記載されている通り、表７および本明細書中の他で記載されている、以下の
６つの製剤を、以下の実施例に記載されている通り調製し、臨床試験に用いた。
【０２１７】
【表８】
2015110575.tif 000021
【実施例４】
【０２１８】
反復投与用量漸増試験（ＭＴＤ試験；ＣＬ００５）において、ＭＤＳまたはＡＭＬを伴
う患者を選択した（選択基準：ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０〜２、適当な臓器機能、年齢＞１８歳
）。患者にアザシチジンを複数の２８日サイクルで投与した。試験は３＋３デザインを有
した。サイクル１の間、すべての患者にアザシチジンを７５ｍｇ／ｍ２×７日間皮下に投
与した。（各サイクルの１〜７日目に投与する）その後のサイクルの間、患者にアザシチ
ジンを表８に挙げた用量で経口投与した。ＰＫデータをサイクル１および２の間１日目お
よび７日目に収集し、サイクル４、５および７の間７日目に収集した。ＰＤデータを各サ
イクルの間収集し、血液反応および／または改善率を各治療サイクルについて評価して生
物学的活性用量（ＢＡＤ）を決定した。現在まで、患者の７つのコホート（１コホート当
たり対象３名）を試験し、患者は１人も用量規制毒性（ＤＬＴ）を示さなかった。各コホ
ートに使用された経口投与量および製剤を表８に列挙した。
【０２１９】
【表９】
2015110575.tif 000022
【０２２０】
アザシチジン７５ｍｇ／ｍ２ＳＣ投与後のサイクル１についてのＰＫプロファイルを図
２に示す。７５ｍｇ／ｍ２のＳＣ投与後にアザシチジン血漿中濃度から算出した薬物動態
パラメーターを表９に示す。
【０２２１】
【表１０】
2015110575.tif 000023
【０２２２】
ＳＣ（７５ｍｇ／ｍ２）および様々なＰＯ投与後の血漿ＰＫプロファイルを比較し図３
に示す。経口用量の増加は、アザシチジン曝露において用量比例的に増加しなかった。
【０２２３】
血液（ＰＢＬ）および骨髄（ＢＭ）サンプルから得られたサイクル１および２における
メチル化ＰＤデータを得た。コホート４（製剤＃３；経口投与量２４０ｍｇ）からの個別
の患者から収集されたＰＤデータを図４および図５に示す。
【０２２４】
コホート２の対象番号０２００４（ＭＤＳを伴う６１歳男性、ＭＤＡＣＣ）を、アザシ
チジンのＳＣサイクルで治療し、その後１２０ｍｇのアザシチジン（製剤＃１）を初回経
口投与した。患者に、製剤＃１の場合にサイクル２〜６の間アザシチジン１２０ｍｇの経
口投与量×７日を投与し、その後サイクル７〜１２の間アザシチジン１８０ｍｇ×７日を
経口投与した。この患者において、アザシチジン７５ｍｇ／ｍ２のＳＣ投与後、ＡＵＣ値
は１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。アザシチジン１８０ｍｇ経口投与後、ＡＵＣ値は
３３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、およそ３３％の曝露をＳＣ投与について観察した（経口
バイオアベイラビリティー＝３０％）。
【０２２５】
患者０２００４から得られたＰＤ反応データを図６に示す。試験期間中に血小板（Ｋ／
ｕＬ）、Ｈｇｂ（ｇ／ｄＬ）、ＡＮＣ（Ｋ／ｕＬ）、および相対的ＢＭ芽球（％）を採取
日に対してプロットする。患者は形態的な完全寛解（ＣＲ）を示した。
【０２２６】
患者０２００４の場合、Ｈｇｂ（スクリーニング時１０．８ｇ／ｄＬ、１日目に１１．
１ｇ／ｄＬ）、血小板（スクリーニング時および１日目に１４０Ｋ／ｕＬ）、ＡＮＣ（ス
クリーニング時１．４６Ｋ／ｕＬおよび１日目に１．１２Ｋ／ｕＬ）、およびベースライ
ン時および１日目にＢＭ芽球（２％）値は、正常値より高かったまたは正常値に近かった
。この患者は試験への登録前および試験中輸血（ＲＢＣまたはＰＬＣ）しないことが必要
である日より前に輸血（ＲＢＣまたはＰＬＴ）をしなかった。ＩＷＧ  ２００６基準に準
拠して、患者は、完全寛解（ＣＲ）を達成した（４５日〜７４日まで連続２８日間すべて
のＣＲ基準を満たす）。患者は、ＩＷＧ  ＡＭＬ基準ごとに形態的な完全寛解を達成した
。しかし、ＩＷＧ  ２０００ＣＲ基準のＡＮＣ状態に関して、患者は、完全寛解の基準を
満たさなかった（所要期間連続５６日を３日不足）。
【０２２７】
患者０２００７の場合、図５に示す通り、７５ｍｇ／ｍ２で７日間投与したとき、グレ
ード４の血小板減少および好中球減少を、皮下のアザシチジンによる治療の第１サイクル
中に発症した。７５ｍｇ／ｍ２を７日間ＳＣ注射として投与したとき、血球減少の発生は
、１４日目〜２１日目にアザシチジンの既存の安全性プロファイルと一致する時点で起こ
った。対照的に、サイクル２から開始している経口アザシチジンの投与は、グレード３ま
たは４の血球減少をもたらさず、ベースラインレベルを超える血小板の増加をさらにもた
らした。このデータは、例えば、本明細書で提供されるいくつかの経口剤形がより長期間
にわたり低用量でアザシチジンの送達を可能にし、本明細書で提供されるいくつかの経口
剤形がシチジン類似体の安全性プロファイルを変化させるという結論を裏付けている。
【０２２８】
ＭＴＤ試験におけるいくつかの患者についてのＩＷＧ基準の評価を以下の表１０に示す
。データは、とりわけ、実質的に胃内で放出するために配合されたアザシチジン投与後に
患者の改善を実証する。
【０２２９】
【表１１】
2015110575.tif 000024
【０２３０】
アザシチジンを含む即時放出性経口製剤は、患者におけるバイオアベイラビリティーを
実証した。観測はこれまで、経口アザシチジン製剤で治療された患者において陽性の臨床
活性を示唆している。安全性の問題は、これまで上記の投与量およびスケジュールで観察
されていない。
【実施例５】
【０２３１】
Ｒａｐｉｄ  Ａｚａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＲＡＣＥ）試験（Ｃ
Ｌ００８）と呼ばれる、経口アザシチジン臨床試験を実施した。試験デザインの要約を図
７に示す。いくつかの経口製剤を本試験で評価した。患者の「３＋７」コホートを本試験
に登録した、すなわち、患者３名を製剤ごとに最初に試験し、コホートは患者１０名まで
サイズを増やすことができた。コホートを並行して登録した。ＰＫデータを表１１に示さ
れる通り定期的に収集した。
【０２３２】
【表１２】
2015110575.tif 000025
【０２３３】
製剤＃４の結果：製剤４（すなわち、上部胃腸管領域において放出するための腸溶性フ
ィルム被覆されている錠剤）を投与された対象１名の血漿ＰＫプロファイルを図８に示す
。ＡＵＣ（０−ｔ）の値（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）は以下の通りである。すなわち、７５ｍｇ
／ｍ２（１２４ｍｇ）のＳＣ投与＝２３９０（１日目）および２４４０（１５日目）；１
８０ｍｇの経口投与＝２３４；３６０ｍｇの経口投与＝１９７；および１２００ｍｇの経
口投与＝６６．５（１７日目）および２９７（１９日目）である。経口投与のＴｍａｘは
、２．５時間〜３．０時間に達した。曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）の直線の増加は、１８０
、３６０、および１２００ｍｇ経口投与後に観察されなかった。相対的経口バイオアベイ
ラビリティーは、０．８〜６．７％の範囲であった。
【０２３４】
製剤＃６の結果：製剤６（すなわち、ビタミンＥを含まない密封被覆されている即時放
出性錠剤）を投与された対象１名の血漿ＰＫプロファイルを図９に示す。ＡＵＣ（０−∞
）の値（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）は以下の通りである。すなわち、７５ｍｇ／ｍ２（１２０ｍ
ｇ）のＳＣ投与＝１７２０（１日目）および１６４０（１５日目）；１８０ｍｇの経口投
与＝２３１；３６０ｍｇの経口投与＝２８０；および１２００ｍｇの経口投与＝５４３（
１７日目）および４６７（１９日目）である。経口投与のＴｍａｘは０．５時間〜１．０
時間に達した。曝露（ＡＵＣ０−∞）の直線の増加は、投与量と比例しなかったが、１８
０、３６０、および１２００ｍｇ経口投与後に観察された。１２００ｍｇ経口投与後、Ａ
ＵＣはＳＣ投与後のＡＵＣのおよそ３０％（すなわち、それぞれ約５００および約１，７
００）であった。
【０２３５】
この試験から得られたデータでは、アザシチジンがアザシチジンを含む即時放出性製剤
の経口投与後に吸収されたことが示された。アザシチジンのＳＣ投与に比べて、即時放出
性アザシチジン製剤は、腸溶性被覆されているアザシチジン製剤より優れた曝露パーセン
ト（例えば、約３０％）をもたらした。データは経口アザシチジンの単回もしくは複数回
の１日投与量を裏付けている。
【実施例６】
【０２３６】
異なるアザシチジン製剤および用量に関する臨床試験から得られたデータに基づいて、
例えば、その得られたＰＫプロファイル、ＡＵＣ値、Ｃｍａｘ値、相対的経口バイオアベ
イラビリティー値、および曝露値に関して異なる製剤を比較するためにプロットを作成し
た。比較に使用する経口製剤には、製剤＃３（「Ｆ３」）；製剤＃４（「Ｆ４」）；およ
び製剤＃６（「Ｆ６」）が含まれ；これらの経口製剤は本明細書の他で（例えば、実施例
１および３に）記載している。
【０２３７】
製剤３、４および６の比較
図１０は、ＳＣ（７５ｍｇ／ｍ２；ｎ＝１８）および経口投与によってアザシチジンの
投与後（直線目盛を用いて）ＰＫプロファイルを比較している。製剤＃３について、合計
３６０ｍｇのアザシチジンを経口投与し（ｎ＝６）；製剤＃４について、合計３６０ｍｇ
のアザシチジンを経口投与し（ｎ＝３）；製剤＃６について、合計３６０ｍｇのアザシチ
ジンを経口投与した（ｎ＝５）。プロットは、腸溶性被覆されている製剤＃４と比べた製
剤＃３および＃６の即時放出特性を図示している。図１１は、片対数目盛にプロットした
同じデータを示している。
【０２３８】
患者にアザシチジンをＳＣ（７５ｍｇ／ｍ２）で投与し、製剤＃３、＃４、または＃６
（「Ｆ３」；「Ｆ４」；および「Ｆ６」；本明細書の他で記載した）を患者当たり投与さ
れた、合計１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、５４０ｍｇ、６００ｍｇ
；７２０ｍｇ、９００ｍｇ、１０８０ｍｇ、または１２００ｍｇアザシチジンと共に経口
投与した。結果は、アザシチジンが経口投与後に吸収されることを示した。後述の通り、
個々の値を、ＡＵＣ値、Ｃｍａｘ値、相対的経口バイオアベイラビリティー値、およびＳ
Ｃに比べた（経口の）曝露値を含めて、測定し比較した。
【０２３９】
図１２は、アザシチジン投与後のＡＵＣ値（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ；平均値±ＳＤ）を示す
。図１３は、アザシチジン投与後のＣｍａｘ値（ｎｇ／ｍＬ；平均±ＳＤ）を示す。（腸
溶性被覆されている）製剤＃４について、１８０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量範囲で、投与
量の増加は、曝露の増加に相当せず、吸収は不十分であった。製剤＃３（ビタミンＥを含
む即時放出性錠剤）は、１８０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量範囲で、投与量の増加は曝露の
増加に相当した。製剤＃６（ビタミンＥを含まない即時放出性錠剤）、１８０ｍｇ〜１２
００ｍｇの用量範囲で、用量の増加は、曝露の増加に相当した。即時放出性製剤＃３およ
び＃６のＴｍａｘは類似した。すなわち、製剤＃３について、Ｔｍａｘ中央値は１．１時
間（０．５、２．５時間の範囲）であり；製剤＃６について、Ｔｍａｘ中央値は１．０時
間（０．５、３．０時間の範囲）であった。
【０２４０】
図１４は、様々なアザシチジン用量レベルで製剤＃３、＃４、および＃６を経口投与し
た後の相対的経口バイオアベイラビリティー（％；平均値±ＳＤ）を示す。アザシチジン
３６０ｍｇ以下の投与量レベルで、（腸溶性被覆されている）製剤＃４は、４％未満の平
均の相対的経口バイオアベイラビリティーを有した。アザシチジン３６０ｍｇ以下の投与
量レベルで、製剤＃３（ビタミンＥを含む即時放出性）は、１１％〜２１％の範囲の平均
の相対的経口バイオアベイラビリティーを有した。アザシチジン３６０ｍｇ以下の投与量
レベルで、製剤＃６（ビタミンＥを含まない即時放出性）は、１１％〜１４％の範囲の平
均の相対的経口バイオアベイラビリティーを有した。
【０２４１】
図１５は、様々なアザシチジン投与量レベルで製剤＃３、＃４、および＃６との経口投
与した後、曝露（ＳＣに比べた％；平均値±ＳＤ）を示す。アザシチジン３６０ｍｇ以下
の投与量レベルで、（腸溶性被覆されている）製剤＃４は、８％未満の平均的な曝露を有
した。アザシチジン３６０ｍｇ以下の投与量レベルで、製剤＃３（ビタミンＥを含む即時
放出性）は、１８％〜３７％の範囲の平均的な曝露を有した。アザシチジン３６０ｍｇ以
下の投与量レベルで、製剤＃６（ビタミンＥを含まない即時放出性）は、２０％〜３１％
の範囲の平均的な曝露を有した。腸溶性被覆されている製剤＃４に比べて、即時放出性製
剤＃３および＃６は、ＳＣに比べて優れた曝露を提供した（総用量３６０ｍｇで約３０％
）。
【０２４２】
製剤３および６の比較
図１６は、製剤＃３および＃６についての１８０ｍｇの投与量レベルにおけるアザシチ
ジン血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（時間）の直線目盛プロファイルを示す（ｎ＝６）
。図１７は、製剤＃３および＃６についての３６０ｍｇの投与量レベルにおけるアザシチ
ジン血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間（ｈｒ）の直線目盛プロファイルを示す（ｎ＝６）
。
【０２４３】
図１８は、個体（「ｉｎｄ」）のプロットおよび平均アザシチジンＡＵＣ（０−ｉｎｆ
）（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）対製剤＃３および＃６についてのアザシチジン投与量（ｍｇ）を
線形回帰分析と共に示す。Ｆ３およびＦ６についての線形回帰方程式をプロットにも示す
。選択された投与量のためにこれらの方程式を用いて、予想されるＡＵＣ（０−ｉｎｆ）
（ｎｇ＊ｈｒ／ｍ１）を算出した。算出した値を表１２に示す。
【０２４４】
【表１３】
2015110575.tif 000026
【０２４５】
図１９は、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍ
ｇ、７２０ｍｇ、９００ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１４０ｍｇ、および１２
００ｍｇを含めたアザシチジン経口用量について、製剤＃３または＃６を投与後の、アザ
シチジンパーセント相対的経口バイオアベイラビリティー（平均値±ＳＤ）対アザシチジ
ン投与量（ｍｇ）の比較を示す。１０２０ｍｇ以上の投与量で、製剤＃６についての平均
の相対的経口バイオアベイラビリティーは９％〜１４％の範囲であり、製剤＃３について
の平均の相対的経口バイオアベイラビリティーは、１０％〜２１％の範囲であった。
【０２４６】
図２０は、製剤＃３または＃６の経口投与後、ＳＣアザシチジン投与（平均値±ＳＤ）
に比べてアザシチジン経口曝露パーセント対アザシチジン投与量（ｍｇ）の比較を示す。
アザシチジン経口用量には、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０
ｍｇ、６００ｍｇ、７２０ｍｇ、９００ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１１４０ｍ
ｇ、および１２００ｍｇが含まれた。ｎ＞１を含む用量で、ＳＣに比べて、製剤＃６およ
び＃３の平均の曝露は類似した。
【実施例７】
【０２４７】
ＤＮＡメチル化を、本明細書に記載した臨床試験でアザシチジンによって治療した患者
の応答をモニターするために生物マーカーとして使用した。分析を（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、
Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから市販の）Ｉｎｆｉｎｉｕｍア
ッセイで実施した。ＢｅａｄＣｈｉｐと組み合わせたＩｎｆｉｎｉｕｍアッセイによって
、ヒトゲノムの変異の大規模な照合が可能になる。例えば、Ｉｎｆｉｎｉｕｍ  Ｈｕｍａ
ｎＭｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ２７  ＢｅａｄＣｈｉｐは、２７，５７８ＣｐＧ遺伝子座の照
合を可能にし、１４，０００個以上の遺伝子を網羅する。ＤＮＡメチル化アッセイプロト
コルには、以下のステップが含まれる。すなわち、（１）亜硫酸水素塩の転換；（２）Ｄ
ＮＡ増幅；（３）ＤＮＡ断片化；（４）ＤＮＡ沈殿；（５）ＢｅａｄＣｈｉｐとのＤＮＡ
ハイブリッド形成；（６）ＢｅａｄＣｈｉｐでの延長および染色；および（７）Ｂｅａｄ
Ｃｈｉｐの画像処理が含まれた。
【０２４８】
メチル化のアッセイを、個別のＣｐＧ遺伝子座で亜硫酸水素塩転換ＤＮＡをタイピング
することによってメチル化状態を検出するために用いた。メチル化は転換からＣを保護し
、非メチル化ＣをＴに転換した。１組のビーズに結合したプローブを用いて、ハイブリッ
ド形成によりＴまたはＣの存在を検出し、続いて、標識されたヌクレオチドで一塩基延長
を行った。１２個までのサンプルを並行してプロファイルした。血液および骨髄サンプル
を収集し、ＤＮＡメチル化を並行して分析した。
【実施例８】
【０２４９】
ベースラインのＤＮＡおよび／またはＲＮＡメチル化レベルが全生存（ＯＳ）ならびに
遺伝子プロモーターメチル化レベルと治療（例えば、アザシチジンまたは従来の看護レジ
メン（「ＣＣＲ」））との相互作用に影響を及ぼすか否かを調べるために試験を実施する
。メチル化を、定量リアルタイムメチル化特異的ＰＣＲ（ｑＭＳＰ）を用いて臨床試験に
登録した患者の治療前骨髄穿刺液中の、ＭＤＳまたはＡＭＬで事前に評価した５つの遺伝
子：ＣＤＫＮ２Ｂ（ｐ１５）、ＳＯＣＳ１、ＣＤＨ１（Ｅ−カドヘリン）、ＴＰ７３、お
よびＣＴＮＮＡ１（α−カテニン）について決定する。メチル化のＯＳに対する影響を、
コックス比例ハザードモデルおよびカプラン−マイヤー（ＫＭ）法を用いて評価する。
【０２５０】
これらの５つの遺伝子の分析のために十分な核酸を有する（例えば、アザシチジンおよ
びＣＣＲの場合の）患者の数を決定する。メチル化をＣＤＫＮ２Ｂ、ＳＯＣＳ１、ＣＤＨ
１、ＴＰ７３、およびＣＴＮＮＡ１の患者の特定の百分率として検出する。治療群間のメ
チル化レベルの相違を決定する。シチジン類似体（例えば、アザシチジン）治療のための
ＯＳの利点を、これらの５つの遺伝子でのメチル化に対して陽性または陰性である患者に
ついて決定する。メチル化の存在がＣＣＲ群（良好な成績の予後指標）においてＯＳの改
善に関連するか否かを決定する。任意の効果の存在および大きさを、ＤＮＡおよび／また
はＲＮＡメチル化と治療との相互作用を示唆し得るシチジン類似体群と比較する。
【０２５１】
ＯＳの改善を、これら５つの遺伝子のいずれかでのメチル化を有する患者においてシチ
ジン類似体（例えば、アザシチジン）治療で評価し、メチル化のための死亡のＨＲを決定
する。特定の遺伝子のメチル化の頻度によりメチル化レベルのＯＳおよび治療効果に対す
る影響の実験が可能になる。例えば、特定の遺伝子の場合、低レベルのメチル化は、メチ
ル化の非存在と比較して、最も長期のＯＳおよびシチジン類似体治療から得られた最大の
ＯＳの利益に関連し得る。メチル化レベルのＯＳに対する影響は、それぞれのＩＰＳＳ細
胞遺伝学的なサブグループ（良好、中間、および不十分）において評価することができる
。例えば、メチル化のＯＳに対する影響は、「不十分な」リスク群において最も強力にな
り得、死亡リスクは最も高い。
【０２５２】
かかるデータおよび分析は、例えば、低レベルのメチル化を有する患者がシチジン類似
体（例えば、アザシチジン）を含む医薬組成物による治療から得られるより大きな利益を
引き出すことができるということが示され得る。分子生物マーカーは、ＭＤＳにおいて、
例えば、疾患の予後の指標およびエピジェネティックな治療に対する反応の予測指標とし
て、重要となり得る。
【実施例９】
【０２５３】
５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含む経口製剤の、肺がん、例えば、非小細胞
肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する能力を評価するために臨床試験を実施する
。かかる試験は、例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者において特定のＮＳＣＬＣ細胞タイ
プの増殖を停止するまたは逆行させる能力の評価が含まれる。いくつかの臨床試験では、
患者を、経口製剤の投与前に、特定のＮＳＣＬＣ細胞タイプ、例えば、Ａ５４９、Ｈ１９
７５、Ｈ５２２、Ｈ２３、Ｈ４６０、およびＨ１２９９について試験する。いくつかの臨
床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）投与から優先的に利益を受け
られることが知られるまたは考えられる細胞タイプを有する患者を登録することができる
。いくつかの臨床試験では、ＮＳＣＬＣを有する患者は、特定のＮＳＣＬＣ細胞型を分析
せずに登録される。いくつかの臨床試験では、ＮＳＣＬＣ細胞の任意のタイプを有する患
者は、本明細書で提供される経口製剤による治療の候補者である。
【０２５４】
いくつかの臨床試験では、３つの主なＮＳＣＬＣ群のいずれかからの患者、すなわち、
（１）外科的に切除可能である腫瘍を有する患者；（２）局所的または局部的に進行した
肺がんを有する患者；または（３）診断の時点で遠隔転移を有する患者を登録することが
できる。いくつかの臨床試験では、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、または放射
線療法を含めてＮＳＣＬＣのための追加の治療を受けることができる。
【０２５５】
いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製
剤を投与されている患者はまた、１種または複数の付加的治療剤を投与することができ、
その例を本明細書に開示している。１種（または複数）の付加的治療剤は、シチジン類似
体と同様の経口製剤として投与することも、シチジン類似体を含む経口製剤と併用して（
例えば、ＰＯ、ＳＣまたはＩＶ投与によって）同時投与することもできる。付加的治療剤
のための適当な量および投与スケジュールを当技術分野で周知の方法を用いて個々の患者
について決定する。
【０２５６】
遺伝子メチル化とＮＳＣＬＣ腫瘍の再発との関連は、当技術分野で知られている。例え
ば、Ｍ．Ｖ．Ｂｒｏｃｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００８年、３５８巻（１１
号）：１１１８〜２８頁を参照のこと。したがって、本明細書で提供されるいくつかの臨
床試験では、患者を、登録前にスクリーニングし、かつ／またはシチジン類似体（例えば
、５−アザシチジン）を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示すＤＮＡまた
はＲＮＡメチル化レベルについての試験中にモニターする。いくつかの臨床試験では、高
レベルのＤＮＡメチル化（例えば、ＣｐＧアイランドメチル化）および／または腫瘍抑制
因子遺伝子の転写性サイレンシングの可能性の増加を有する患者は、（例えば、１種また
は複数のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を軽減することによって）過剰メチ
ル化を防止するまたは逆行させることが知られるまたは考えられる、シチジン類似体（例
えば、５−アザシチジン）を投与することができる。かかる試験では、患者は、エピジェ
ネティックなサイレンシングを軽減することが知られるまたは考えられる１種または複数
の付加的治療剤、例えば、遺伝子発現を増加させるまたは減少させるヒストン残基のアセ
チル化および脱アセチル化を調節するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する
化合物などを同時投与することもできる。例えば、Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎ＆Ｓ．Ｂ．Ｂａ
ｙｌｉｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００３年、３４９巻：２０４２〜５４頁；Ｐ
．Ａ．Ｊｏｎｅｓ＆Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎ．、２００２
年、３巻：４１５〜２８頁を参照のこと。本明細書に開示される臨床試験における同時投
与のための適当なＨＤＡＣ阻害剤は、当技術分野で知られているおよび／または本明細書
に記載されている（例えば、エンチノスタットまたはボリノスタット）。
【０２５７】
臨床試験中に投与される経口製剤中のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）の
量は、当技術分野で知られているように、とりわけ、患者のＮＳＣＬＣの病期および進行
、患者の年齢および体重、患者の前の治療レジメン、および他の変数を含めた、例えば、
患者の個別の特性に依存する。いくつかの臨床試験では、潜在的な開始用量は、シチジン
類似体（例えば、５−アザシチジン）を、１日あたり、例えば、約６０ｍｇ、約１２０ｍ
ｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４８
０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約
８４０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、又は約１０２０ｍｇ以上で
、特定の期間、例えば、約１週間、約１．５週間、約２週間、約２．５週間、約３週間、
約３．５週間、約１カ月、約１．５カ月、約２カ月、またはより長期間であり得る。他の
潜在的な開始用量および期間は本明細書に開示されている。サイクルは、本明細書に開示
される通り、例えば、１カ月または複数の月にわたって、望む通りに繰り返すことができ
る。ある一定回数のサイクルの後、用量は有益な効果を高めるために増加させることがで
きる、ただし、このような増量は望ましくない毒性を引き起こさない。患者は本明細書に
開示される通り、最小限の回数のサイクルの間治療することができる。完全寛解または部
分寛解は、さらなる治療サイクルを必要とし得る。患者が利益を受け続ける限り治療は続
けることができる。
【実施例１０】
【０２５８】
５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含む経口製剤の（例えば、卵巣がんを有する
患者においてがん細胞の増殖を停止させるまたは逆行させる能力を含めた）卵巣がんを有
する患者を治療する能力を評価するために臨床試験を実施する。具体的な卵巣がんには、
それだけには限らないが、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞細胞腫瘍、および卵巣低悪性潜在性
腫瘍が含まれる。いくつかの臨床試験では、患者を、経口製剤の投与前に特定のタイプの
卵巣がんの存在についてスクリーニングする。いくつかの臨床試験では、シチジン類似体
（例えば、５−アザシチジン）投与から優先的に利益を受けることが知られるまたは考え
られる卵巣がんのタイプを伴う患者を登録することができる。いくつかの臨床試験では、
卵巣がんを有する患者を、特定の卵巣がんタイプについてのスクリーニングをせずに登録
する。いくつかの臨床試験では、卵巣がんのいずれかのタイプを有する患者は、本明細書
で提供される経口製剤による治療の候補者である。いくつかの臨床試験では、患者は、例
えば、手術、化学療法、または放射線療法を含めた卵巣がんの追加の治療を現在受けるこ
とができる。
【０２５９】
いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製
剤を投与される患者は、１種または複数の付加的治療剤を投与することもでき、その例を
、本明細書に開示している（例えば、カルボプラチン）。１種（複数）の付加的治療剤は
、シチジン類似体と同じ経口製剤として投与することも、シチジン類似体を含む経口製剤
と併用して（例えば、ＰＯ、ＳＣまたはＩＶ投与によって）同時投与することもできる。
付加的治療剤のための適当な量および投与スケジュールを当技術分野で周知の方法を用い
て個々の患者について決定する。
【０２６０】
遺伝子メチル化と卵巣がんとの関連は、当技術分野で知られている。例えば、Ｇ．Ｇｉ
ｆｆｏｒｄら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、１０巻：４４２０〜２
６頁を参照のこと。したがって、本明細書で提供されるいくつかの臨床試験では、患者を
、登録前にスクリーニングし、かつ／またはシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン
）を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示すＤＮＡまたはＲＮＡメチル化レ
ベルについての試験中にモニターする。いくつかの臨床試験では、高レベルのＤＮＡメチ
ル化（例えば、ＣｐＧアイランドメチル化）および／または腫瘍抑制因子遺伝子の転写性
サイレンシングの可能性の増加を有する患者は、（例えば、１種または複数のＤＮＡメチ
ルトランスフェラーゼ酵素の活性を軽減することによって）過剰メチル化を防止するまた
は逆行させることが知られるまたは考えられる、シチジン類似体（例えば、５−アザシチ
ジン）を投与することができる。かかる試験では、患者は、エピジェネティックなサイレ
ンシングを軽減することが知られるまたは考えられる１種または複数の付加的治療剤、例
えば、遺伝子発現を増加させるまたは減少させるヒストン残基のアセチル化および脱アセ
チル化を調節するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物などを同時投
与することもできる。例えば、Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎ＆Ｓ．Ｂ、Ｂａｙｌｉｎ、Ｎ．Ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．．Ｍｅｄ．、２００３年、３４９巻：２０４２〜５４頁；Ｐ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ
＆Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎ．、２００２年、３巻：４１５
〜２８頁を参照のこと。本明細書に開示される臨床試験での同時投与のための適当なＨＤ
ＡＣ阻害剤は、当技術分野で知られているおよび／または本明細書に記載されている（例
えば、エンチノスタットまたはボリノスタット）。
【０２６１】
臨床試験中に投与される経口製剤中のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）の
量は、当技術分野で知られている通り、とりわけ、患者の卵巣がんのタイプ、病期および
進行、患者の年齢および体重、患者の前の治療レジメン、および他の変数を含めた、例え
ば、患者の個別の特性に依存する。いくつかの臨床試験では、潜在的な開始用量は、シチ
ジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を、一日あたり、例えば、約６０ｍｇ、約１２
０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約
４８０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７８０ｍｇ
、約８４０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、又は約１０２０ｍｇ以
上で、ある特定の期間、例えば、約１週間、約１．５週間、約２週間、約２．５週間、約
３週間、約３．５週間、約１カ月、約１．５カ月、約２カ月、またはより長期間であり得
る。他の潜在的な開始用量および期間は本明細書に開示されている。サイクルは、例えば
、本明細書に開示される通り、１カ月または複数の月にわたって、望む通りに繰り返すこ
とができる。ある一定回数のサイクルの後、用量は有益な効果を高めるために増加させる
ことができる、ただし、このような増量は望ましくない毒性を引き起こさない。患者は本
明細書に開示される通り、最小限の回数のサイクルの間治療することができる。完全寛解
または部分寛解は、さらなる治療サイクルを必要とし得る。患者が利益を受け続ける限り
治療は続けることができる。
【実施例１１】
【０２６２】
５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含む経口製剤の、（例えば、膵がんを有する
患者においてがん細胞の増殖を停止するまたは逆行させる能力を含めた）膵がんを有する
患者を治療する能力を評価するために臨床試験を実施する。いくつかの臨床試験では、患
者を、経口製剤の投与前に特定のタイプの膵がんに登録する前にスクリーニングする。膵
がんの細胞分類は当技術分野で周知であり、例えば、膵管癌；腺房細胞癌；乳頭粘液性癌
；印環細胞癌；腺扁平上皮癌；未分化癌；粘液性癌；巨細胞癌；混合型（腺管−内分泌ま
たは腺房−内分泌）；小細胞癌；嚢胞腺癌（漿液型および粘液型）；未分類；膵芽腫；乳
頭−嚢胞性新生物（Ｆｒａｎｔｚ腫瘍）；嚢胞性粘液性新生物または膵管内乳頭粘液性新
生物を伴う浸潤性腺癌；異形成を伴う膵粘液性嚢胞腫瘍；異形成を伴う膵管内乳頭粘液性
腫瘍；および偽乳頭固形腫瘍が含まれる。いくつかの臨床試験では、経口製剤の投与前に
、（例えば、膵臓の腫瘍のサイズなど、がんが広がっているか否か、そうであるなら、体
のどの部分まで広がっているか否か）膵がんの特定の病期について登録する前に患者をス
クリーニングする。いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジ
ン）投与から優先的に利益を受けることが考えられる膵がん患者を登録することができる
。いくつかの臨床試験では、膵がんを有する患者は、特定の膵がんタイプのためのスクリ
ーニングをせずに登録される。いくつかの臨床試験では、膵がんの任意のタイプを有する
患者は、本明細書で提供される経口製剤による治療の候補者である。いくつかの臨床試験
では、患者は、例えば、手術、化学療法、または放射線療法を含めた膵がんの追加の治療
を現在受けることができる。
【０２６３】
いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製
剤を投与されている患者はまた、１種または複数の付加的治療剤を投与することもでき、
その例を本明細書に開示している（例えば、ゲムシタビン）。１種（または複数）の付加
的治療剤は、シチジン類似体と同じ経口製剤として投与することも、またはシチジン類似
体を含む経口製剤と併用して（例えば、ＰＯ、ＳＣまたはＩＶ投与によって）同時投与す
ることもできる。付加的治療剤のための適当な量および投与スケジュールを当技術分野で
周知の方法を用いて個々の患者について決定する。
【０２６４】
本明細書で提供されるいくつかの臨床試験では、患者を登録前にスクリーニングし、か
つ／またはシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製剤による治療に対
する潜在的な反応を示すＤＮＡもしくはＲＮＡメチル化レベルについての試験中にモニタ
ーする。いくつかの臨床試験では、高レベルのＤＮＡメチル化（例えば、ＣｐＧアイラン
ドメチル化）および／または腫瘍抑制因子遺伝子の転写性サイレンシングの可能性の増加
を有する患者は、（例えば、１種または複数のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ酵素の活
性を軽減することによって）過剰メチル化を防止するまたは逆行させることが知られるま
たは考えられる、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を投与することができる
。かかる試験では、患者は、エピジェネティックなサイレンシングを軽減することが知ら
れるまたは考えられる１種または複数の付加的治療剤、例えば、遺伝子発現を増加させる
または減少させるヒストン残基のアセチル化および脱アセチル化を調節するヒストン脱ア
セチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物などを同時投与することもできる。例えば、
Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎ＆Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００３
年、３４９巻：２０４２〜５４頁；Ｐ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ＆Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ、Ｎａｔ
ｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎ．、２００２年；３巻：４１５〜２８頁を参照のこと。本明細書
に開示される臨床試験において同時投与のための適当なＨＤＡＣ阻害剤は、当技術分野で
知られているおよび／または本明細書に記載されている（例えば、エンチノスタットまた
はボリノスタット）。
【０２６５】
臨床試験中に投与される経口製剤中のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）の
量は、当技術分野で知られている通り、とりわけ、患者の膵がんのタイプ、病期および進
行、患者の年齢および体重、患者の前の治療レジメン、および他の変数を含めた、例えば
、患者の個別の特性に依存する。いくつかの臨床試験では、潜在的な開始用量は、シチジ
ン類似体（例えば、５−アザシチジン）を、１日あたり、例えば約６０ｍｇ、約１２０ｍ
ｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４８
０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約
８４０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、又は約１０２０ｍｇ以上で
、特定の期間、例えば、約１週間、約１．５週間、約２週間、約２．５週間、約３週間、
約３．５週間、約１カ月、約１．５カ月、約２カ月、またはより長期間であり得る。他の
潜在的な開始用量および期間は本明細書に開示されている。サイクルは、本明細書に開示
される通り、例えば、１カ月または複数の月にわたって、望む通りに繰り返すことができ
る。ある一定回数のサイクルの後、用量は有益な効果を高めるために増加させることがで
きる、ただし、このような増量は望ましくない毒性を引き起こさない。患者は本明細書に
開示される通り、最小限の回数のサイクルの間治療することができる。完全寛解または部
分寛解は、さらなる治療サイクルを必要とし得る。患者が利益を受け続ける限り治療は続
けることができる。
【実施例１２】
【０２６６】
５−アザシチジンなどのシチジン類似体を含む経口製剤の、（例えば、結腸直腸がんを
有する患者においてがん細胞の増殖を停止させるまたは逆行させる能力を含めた）結腸直
腸がんを有する患者を治療する能力を評価するために臨床試験を実施する。いくつかの臨
床試験では、経口製剤の投与前に特定のタイプの結腸直腸がんの登録前に患者をスクリー
ニングする。結腸がんの病理組織タイプは当技術分野で周知であり、例えば、腺癌；粘液
性（膠様）腺癌；印環腺癌；スキルス腫瘍；および神経内分泌腫瘍が含まれる。結腸およ
び直腸の腫瘍の世界保健機関分類には、（１）腺腫（例えば、管状、絨毛、腺管繊毛、お
よび鋸歯状）；慢性炎症性疾患に伴う上皮内新生物（異形成）（例えば、低悪性度腺上皮
内新生物および高悪性度腺上皮内新生物）；癌（例えば、腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌
、小細胞癌、腺扁平上皮癌、髄様癌、および未分化癌）；カルチノイド（高分化型神経内
分泌新生物）（例えば、腸クロム親和性（ＥＣ）−細胞、セロトニン産生新生物、Ｌ−細
胞、グルカゴン様ペプチドおよび膵臓ポリペプチド／ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）産生腫瘍な
ど）；および混合癌−腺癌を含む上皮性腫瘍；および（２）脂肪腫；平滑筋腫；胃腸間葉
系腫瘍；平滑筋肉腫；血管肉腫；カポジ肉腫；黒色腫などを含む非上皮性腫瘍；ならびに
悪性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織型の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リ
ンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびバーキット様／
異型バーキットリンパ腫が含まれる。いくつかの臨床試験では、経口製剤の投与前に（例
えば、結腸または直腸の腫瘍のサイズなど、がんが広がっているか否か、そうであるなら
、体のどの部分まで広がっているか否か）結腸直腸がんの特定の病期について登録する前
に患者をスクリーニングする。いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−
アザシチジン）投与から優先的に利益を受けることが考えられる結腸直腸がん患者を登録
することができる。いくつかの臨床試験では、結腸直腸がんを有する患者は、特定の結腸
直腸がんタイプのためのスクリーニングをせずに登録される。いくつかの臨床試験では、
結腸直腸がんの任意のタイプを有する患者は、本明細書で提供される経口製剤による治療
の候補者である。いくつかの臨床試験では、患者は、例えば、手術、化学療法、または放
射線療法を含めた、結腸直腸がんの追加の治療を現在受けることができる。
【０２６７】
いくつかの臨床試験では、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経口製
剤を投与されている患者はまた、１種または複数の付加的治療剤を投与することもでき、
その例を本明細書に開示している。１種（または複数）の付加的治療剤は、シチジン類似
体と同じ経口製剤として投与することも、シチジン類似体を含む経口製剤と併用して（例
えば、ＰＯ、ＳＣまたはＩＶ投与によって）同時投与することもできる。付加的治療剤の
ための適当な量および投与スケジュールを当技術分野で周知の方法を用いて個々の患者に
ついて決定する。
【０２６８】
遺伝子メチル化と結腸直腸がんとの関連は、当技術分野で知られている。例えば、Ａ．
Ｍ．Ｊｕｂｂら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１年、１９５巻：１１１〜１３４頁を参照
のこと。したがって、本明細書で提供されるいくつかの臨床試験では、患者を、登録前に
スクリーニングし、かつ／またはシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を含む経
口製剤による治療に対する潜在的な反応を示すＤＮＡまたはＲＮＡメチル化レベルについ
ての試験中にモニターする。いくつかの臨床試験では、高レベルのＤＮＡメチル化（例え
ば、ＣｐＧアイランドメチル化）および／または腫瘍抑制因子遺伝子の転写性サイレンシ
ングの可能性の増加を有する患者は、（例えば、１種または複数のＤＮＡメチルトランス
フェラーゼ酵素の活性を軽減することによって）過剰メチル化を防止するまたは逆行させ
ることが知られるまたは考えられる、シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を投
与することができる。かかる試験では、患者は、エピジェネティックなサイレンシングを
軽減することが知られるまたは考えられる１種または複数の付加的治療剤、例えば、遺伝
子発現を増加させるまたは減少させるヒストン残基のアセチル化および脱アセチル化を調
節するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物などを同時投与すること
もできる。例えば、Ｊ．Ｇ．Ｈｅｒｍａｎ＆Ｓ．Ｂ．Ｂａｙｌｉｎ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．
Ｍｅｄ．、２００３年、３４９巻：２０４２〜５４頁；Ｐ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ＆Ｓ．Ｂ．Ｂ
ａｙｌｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎ．、２００２年、３巻：４１５〜２８頁を参
照のこと。本明細書に開示される臨床試験において同時投与のための適当なＨＤＡＣ阻害
剤は、当技術分野で知られているおよび／または本明細書に記載されている（例えば、エ
ンチノスタットまたはボリノスタット）。
【０２６９】
臨床試験中に投与される経口製剤中のシチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）の
量は、当技術分野で知られている通り、とりわけ、患者の結腸直腸がんのタイプ、病期お
よび進行、患者の年齢および体重、患者の前の治療レジメン、および他の変数を含めた、
例えば、患者の個別の特性に依存する。いくつかの臨床試験では、潜在的な開始用量は、
シチジン類似体（例えば、５−アザシチジン）を、１日あたり、例えば、約６０ｍｇ、約
１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４２０ｍｇ
、約４８０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７８０
ｍｇ、約８４０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９６０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、又は約１０２０ｍ
ｇ以上で、ある特定の期間、例えば、約１週間、約１．５週間、約２週間、約２．５週間
、約３週間、約３．５週間、約１カ月、約１．５カ月、約２カ月、またはより長期間であ
り得る。他の潜在的な開始用量および期間は本明細書に開示されている。ある一定回数の
サイクルの後、用量は有益な効果を高めるために増加させることができる、ただし、この
ような増量は望ましくない毒性を引き起こさない。患者は、本明細書に開示される通り、
最小限の回数のサイクルの間治療することができる。完全寛解または部分寛解は、さらな
る治療サイクルを必要とし得る。患者が利益を受け続ける限り治療は続けることができる
。
【０２７０】
本開示は、特定の実施形態および実施例と関連して記載されているが、別段の指示がな
い限り、ここに請求する発明がかかる具体的な実施形態および実施例に過度に限られるも
のではない。
【図１】
2015110575.tif 000027
【図２】
2015110575.tif 000028
【図３】
2015110575.tif 000029
【図４Ａ】
2015110575.tif 000030
【図４Ｂ】
2015110575.tif 000031
【図５Ａ】
2015110575.tif 000032
【図５Ｂ】
2015110575.tif 000033
【図６Ａ】
2015110575.tif 000034
【図６Ｂ】
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【図７】
2015110575.tif 000036
【図８】
2015110575.tif 000037
【図９】
2015110575.tif 000038
【図１０】
2015110575.tif 000039
【図１１】
2015110575.tif 000040
【図１２】
2015110575.tif 000041
【図１３】
2015110575.tif 000042
【図１４】
2015110575.tif 000043
【図１５】
2015110575.tif 000044
【図１６】
2015110575.tif 000045
【図１７】
2015110575.tif 000046
【図１８】
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【図１９】
2015110575.tif 000048
【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含み、非腸溶性被覆された錠剤である経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムから選択される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
吸収促進剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートが、組成物中に、組成物の総重量に対して約２重量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
シチジンデアミナーゼ阻害剤を本質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
テトラヒドロウリジンを本質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
付加的治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
５−アザシチジンの量が、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、または少なくとも約１０００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
対象への経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬまたは少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
対象への経口投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
対象への経口投与後、約１８０分未満、約９０分未満または約６０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記非腸溶性被覆が、糖衣、フィルムコートまたは圧縮被覆である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記フィルムコートがセルロースエーテルポリマーである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記セルロースエーテルポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
治療上有効な量の５−アザシチジンを含む医薬組成物であって、異常な細胞増殖に伴う疾患または障害を治療するためのものであり、経口投与用に調製され、かつ非腸溶性被覆された、医薬組成物。
【請求項１７】
５−アザシチジンの量が、約４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、または約１０００ｍｇである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
経口投与後、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬの曲線下面積値を達成するように調製される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与後、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、または２００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度を達成するように調製される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
投与された後、約６０分未満、約９０分未満、または約１８０分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成するように調製される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
付加的治療剤と組み合わせて経口投与用に調製される、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
疾患または障害が、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵臓がん、または結腸直腸がんである、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
単回単位剤形である、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムから選択される添加剤をさらに含む、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記非腸溶性被覆が、糖衣、フィルムコートまたは圧縮被覆である、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記フィルムコートがセルロースエーテルポリマーである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記セルロースエーテルポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
疾患が、非小細胞肺がん、卵巣がん、膵臓がん、または結腸直腸がんである、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
吸収促進剤をさらに含む、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
吸収促進剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートが、組成物中に、組成物の総重量に対して約２重量％の量で存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
シチジンデアミナーゼ阻害剤を同時投与しないように調製される、請求項１６から２０までのいずれか一項に記載の組成物。
【外国語明細書】
2015110575000001.pdf