(57)【要約】【課題】プロテアソーム阻害剤として有用な新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用な新規化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および種々の疾患の治療における組成物の使用方法も提供する。例えば、本発明により、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。例えば、本発明により、癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
【０００２】
本願は、２００８年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／１９４，６１４号からの優先権を主張し、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、プロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸およびボロン酸エステル化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および種々の疾患の治療における組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
ボロン酸およびエステル化合物は、医薬的に有用な種々の生物学的活性を示す。Ｓｈｅｎｖｉらの特許文献１（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることを開示している。ＫｅｔｔｎｅｒおよびＳｈｅｎｖｉの特許文献２（１９９３）、特許文献３（１９９３）、および特許文献４（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害するペプチドボロン酸のクラスについて記載している。Ｋｌｅｅｍａｎらの特許文献５（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ末端修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒらの特許文献６（１９９２）特定のボロン酸化合物が、癌細胞の増殖を阻害することを開示している。Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらの特許文献７は、線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するペプチドボロン酸化合物を開示している。
【０００５】
ボロン酸およびエステル化合物は、細胞内タンパク質代謝回転のほとんどを担う多触媒性プロテアーゼである、プロテアソームの阻害剤として特段の展望を示している。Ａｄａｍｓらの特許文献８（１９９８）は、プロテアソームの阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステルおよび酸化合物を記載している。この参照文献はまた、ボロン酸エステルおよび酸化合物の使用によって、筋肉のタンパク質分解の速度が低下し、細胞中のＮＦ−κＢの活性が低下し、細胞中のｐ５３タンパク質の分解の速度が低下し、細胞中のサイクリン分解が阻害され、癌細胞の増殖が阻害され、ＮＦ−κＢ依存性細胞付着が阻害されることも記載している。Ｆｕｒｅｔらの特許文献９、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅらの特許文献１０、ならびにＢｅｒｎａｄｉｎｉらの特許文献１１および特許文献１２は、プロテアソーム阻害活性を有することが報告されている、更なるボロン酸エステルおよび酸化合物を開示している。
【０００６】
非特許文献１は、プロテアソームが、ユビキチンの複数の分子との結合によりタンパク質分解が標的とされる、ユビキチン−プロテアソーム経路のタンパク質分解性成分であることを開示している。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒはまた、ユビキチン−プロテアソーム経路が、種々の重要な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを開示している。非特許文献２は、プロテアソームが、トリプシン、キモトリプシン、およびペプチジルグルタミルぺプチダーゼ活性を示すことを開示している。２６Ｓプロテアソームの触媒コアを構成するのは、２０Ｓプロテアソームである。非特許文献３は、Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、およびＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−２ＮＡを含み、ＳｕｃがＮ−スクシニルであり、ＡＭＣが７−アミノ−４−メチルクマリンであり、２ＮＡが２−ナフチルアミンである、種々のペプチド基質が、２０Ｓプロテアソームによって切断されることを教示している。
【０００７】
プロテアソーム阻害剤は、癌治療において重要な新規戦略を示す。非特許文献４は、ユビキチン−プロテアソーム経路が、細胞周期、新生物の増殖、および転移の調節において重要な役割を果たすことを記載している。著者は、サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼｐ２１およびｐ２７ＫＩＰ１を含む、鍵となる多数の調節タンパク質が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって細胞周期の間に一時的に分解されることを教示している。これらのタンパク質の整然とした分解は、細胞が細胞周期を通じて進み、有糸分裂を経るのに必要である。
【０００８】
更に、ユビキチン−プロテアソーム経路は、転写調節に必要である。非特許文献５は、阻害タンパクＩκＢのプロテアソームを媒介とした分解によって、転写因子ＮＦ−κＢの活性化が調節されることを教示している。次に、ＮＦ−κＢは、免疫および炎症性の応答に関与する遺伝子の調節において中心的な役割を果たす。非特許文献６は、ユビキチン−プロテアソーム経路が、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、およびＶＣＡＭ−１等の細胞接着分子の発現に必要であることを教示している。非特許文献７は、細胞接着分子が、脈管構造へおよびその脈管構造から体内の離れた組織部位へ腫瘍細胞の接着および管外遊出を導くことにより、生体内で、腫瘍転移および血管形成に関与することを教示している。また、非特許文献８は、ＮＦ−κＢが抗アポトーシスの調節因子であり、ＮＦ−ｋＢ活性化の阻害が、細胞を環境ストレスおよび細胞毒性薬剤に対してより感受性にすることを教示している。
【０００９】
プロテアソーム阻害剤である、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ、Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）は、規制認可を達成した最初のプロテアソーム阻害剤である。非特許文献９は、少なくとも１つの先行技術の療法を受けたことのある多発性骨髄腫患者の治療のために、ボルテゾミブの承認をもたらす臨床研究について概説している。非特許文献１０は、再発した、または難治性のマントル細胞リンパ腫に罹患する患者において、ボルテゾミブの活性を確認する、国際多施設第ＩＩ相試験について記載している。非特許文献１１、および非特許文献１２は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性の一因となり得る多数の分子機構について論じている。
【００１０】
非特許文献１３によって報告された構造分析は、２０Ｓプロテアソームが、２８のサブユニットを含み、触媒サブユニットβ１、β２、およびβ５が、それぞれペプチジルグルタミル、トリプシン、およびキモトリプシンぺプチダーゼ活性を担うことを示している。非特許文献１４は、プロテアソームが、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを含む、特定のサイトカインに曝露される場合、β１、β２、およびβ５サブユニットは、代替の触媒サブユニットβ１ｉ、β２ｉ、およびβ５ｉで置換され、免疫プロテアソームとして知られるプロテアソームの異型を形成することを開示している。
【００１１】
非特許文献１５は、免疫プロテアソームはまた、造血前駆細胞に由来する幾つかの細胞中に構造的に発現することも開示している。著者は、免疫プロテアソームに特異的な阻害剤は、造血起源から生じる癌に対する標的療法を可能にし、それにより、胃腸および神経組織等の正常組織を副作用から潜在的に回避し得ることを示唆している。
【００１２】
上記の参照文献からも明らかなように、プロテアソームは、治療的介入の重要な標的に相当する。したがって、新規および／または改善されたプロテアソーム阻害剤の継続した必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，２４２，９０４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，２５０，７２０号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１６９，８４１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献７】国際公開第０７／０００５９９１号
【特許文献８】米国特許第５，７８０，４５４号明細書
【特許文献９】国際公開第０２／０９６９３３号
【特許文献１０】国際公開第０５／０１６８５９号
【特許文献１１】国際公開第０５／０２１５５８号
【特許文献１２】国際公開第０６／０８６６０号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，  Ｃｅｌｌ，  ７９：１３−２１（１９９４）
【非特許文献２】Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２９１：１（１９９３）
【非特許文献３】ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７：７７９２（１９９８）
【非特許文献４】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）
【非特許文献５】Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７８：７７３（１９９４）
【非特許文献６】Ｒｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２：４９３−５０６（１９９５）
【非特許文献７】Ｚｅｔｔｅｒ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２１９−２２９（１９９３）
【非特許文献８】Ｂｅｇ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：７８２（１９９６）
【非特許文献９】Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ７：１３４１（２００６）
【非特許文献１０】Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ３０：４８６７
【非特許文献１１】Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ７：３５９（２００７）
【非特許文献１２】Ｒｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，  ７：１３４１（２００６）
【非特許文献１３】Ｖｏｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ６８：１０１５（１９９９）
【非特許文献１４】Ｒｉｖｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ．  Ｓｃｉ．，  ５：１５３（２００４）
【非特許文献１５】Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  Ｅｄｕｃ．  Ｐｒｏｇｒａｍ）  ２２０（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、プロテアソームの１つ以上のペプチダーゼ活性の有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、生体外および生体内でプロテアソーム活性を阻害するために有用であり、種々の細胞増殖性疾患の治療のために特に有用である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）  式（Ｉ）
【化１１】
2015143264.tif 000002
の化合物であって、式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一窒素原子上の２個のＲ４が、前記窒素原子と一体となって、前記窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が共に、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目２）  Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒｃは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、
Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換される、Ｃ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され、
ＲＤは、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式環系であり、
Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されるかまたは非置換のＣ１−３脂肪族であり、
各Ｒ７は、置換もしくは非置換の芳香族基であり、
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはアリール部が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）  式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
2015143264.tif 000003
を特徴とする、項目２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目４）  Ａは０である、項目３に記載の化合物。
（項目５）  Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢであり、ｍは、０または１である、項目３に記載の化合物。
（項目６）  ＲＢは、置換もしくは非置換のフェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）  Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＲＢであり、ＲＢは、フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）  Ｒａ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−ＯＨである、項目３に記載の化合物。
（項目９）  ＲＤは、置換可能な環炭素原子上で、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され、
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されるかまたは非置換のＣ１−３脂肪族であるか、あるいは同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２からなる群から選択され、
ＲＤ中のそれぞれの置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール、またはアリール部分が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルで置換される、項目３に記載の化合物。
（項目１０）  
ＲＤ中のそれぞれの飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、Ｒｄ、もしくはＲ８ｄで置換され、
ＲＤ中のそれぞれの不飽和環炭素原子は、非置換であるか、またはＲｄもしくはＲ８ｄで置換され、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意で−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断され、
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で置換されるかまたは非置換のＣ１−３脂肪族であるか、あるいは同一炭素原子上の２つの置換基Ｒ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員のシクロ脂肪族環を形成し、
各Ｒ７は独立して、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール環であり、
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２からなる群から選択され、
ＲＤ中のそれぞれの置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール、またはアリール部が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルで置換される、項目３に記載の化合物。
（項目１１）  ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式環系である、項目７に記載の化合物。
（項目１２）  式（ＩＩ）
【化１３】
2015143264.tif 000004
を特徴とし、式中、
Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−またはＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、
ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式環系であり、
ＲＤ中のそれぞれの飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、Ｒｄ、またはＲ８ｄで置換され、
ＲＤ中のそれぞれの不飽和環炭素原子は、非置換であるか、あるいはＲｄまたはＲ８ｄで置換され、
各Ｒｄは独立して、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、非置換であるか、あるいはＲ３ａまたはＲ３ｂで置換される、Ｃ１−３アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２からなる群から選択される、項目７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。
（項目１３）  Ｒｄは、式−Ｑ−ＲＥを有し、
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ＲＥは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）  ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換される、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）  項目１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１６）  癌を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、項目１５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【００１６】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【化１】
2015143264.tif 000005
のものまたはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物であり、式中、
Ａは、０、１、または２であり、
Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分であり、
Ｒａ１は、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｒａ２は独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、
各Ｙは独立して、水素、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり、
各ＲＢは独立して、置換または非置換の単環式または二環式環系であり、
各Ｒ４は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一窒素原子上の２個のＲ４が、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が共に、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
別途明確に記述がない限り、「プロテアソーム」という用語は、構造的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、または両方をを指すことを意図する。
【００１８】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用する場合、置換もしくは非置換の直鎖、分岐鎖、または環状のＣ１−１２炭化水素であって、完全に飽和されているか、または１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニル等の、置換もしくは非置換の線状、分岐、または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、およびその混合体が挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素を有する。
【００１９】
「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、単独で、またはより大きい部分の一部として用いて、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖、または分岐鎖の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、「アルキル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、飽和炭素原子である場合に使用され得る。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和を含んでもよい。故に、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の目的のために、「アルケニル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、炭素−炭素間の二重結合の一部を形成する場合に使用される。アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明の目的のために、「アルキニル」という用語は、分子の残りに対して脂肪族基を結合する炭素原子が、炭素−炭素間の三重結合の一部を形成する場合に使用される。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「シクロ脂肪族」という用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として用いて、３〜約１４員を有する、飽和したまたは部分的に不飽和の、環状脂肪族環系を指し、脂肪族環系は、任意に置換される。幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、単環式炭化水素である。限定されない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族は、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する、架橋または縮合される二環式炭化水素であり、二環式環系中の任意の個々の環は、３〜８員を有する。
【００２３】
幾つかの実施形態では、シクロ脂肪族環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「シクロ脂肪族」という用語には、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合される、脂肪族環が含まれる。限定されない例としては、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００２４】
単独で、またはそれより大きい部分、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」、または「アリールオキシアルキル」の一部として用いて、「アリール」および「アル−」という用語は、１〜３個の環を包む、Ｃ６−１４芳香族炭化水素を指し、これらのそれぞれは、任意に置換される。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合された５〜６員芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「アリール」という用語には、本明細書で使用する場合、アリール環が、１つ以上のヘテロアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合される基を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、芳香族環上にある。このような縮合環系の限定されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００２５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、そのいずれかが独立して、任意に置換される、アルキル基に共有結合したアリール基を包む。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルであり、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
単独で、またはそれより大きい部分、例えば、ヘテロアラルキル、または「ヘテロアラルコキシ」の一部として用いて、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、または１０個の環原子を有する基、環状のアレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する基、そして炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素もしくは硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化型を含む。故に、ヘテロアリールの環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語には、酸化窒素（ピリジンＮ−酸化物等の場合）が含まれる。５員のヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、以下に更に定義されるように、置換可能である。ヘテロアリール基としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンに由来するラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される、「に由来するラジカル」という語句は、親ヘテロ芳香族環系から水素ラジカルを取り去ることにより生成される一価ラジカルを意味する。ラジカル（即ち、分子の残りに対するヘテロアリールの結合点）は、親ヘテロアリール環系の任意の環上にある任意の置換可能な位置で生成され得る。
【００２７】
幾つかの実施形態では、ヘテロアリール上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される縮合された５〜６員の芳香族または４〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロ芳香族環が、１つ以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合される基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、または「ヘテロアリール基」という用語と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれも、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールにより置換されるアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部は独立して、任意に置換される。
【００２８】
本明細書で使用される、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環ヘテロ原子を有し、環状のアレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、任意に置換される単環式、二環式、または三環式基を指す。故に、「芳香族環」および「芳香族環系」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の双方を包含する。
【００２９】
本明細書で使用される、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」という用語は、交換可能に使用され、安定した３〜７員の単環式部分、または縮合された７〜１０員のもしくは架橋した６〜１０員の二環式複素環部分を指し、それらは飽和であるか、または部分的に不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１〜４個の上記に記載される通りのヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中等の）Ｎ、（ピロリジニル中等の）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニル中等の）＋ＮＲであり得る。複素環は、安定した構造を生じる、いずれのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、いずれの環原子も、任意に、置換することができる。このような飽和したまたは部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
幾つかの実施形態では、複素環上にある２つの隣接した置換基は、介在環原子と一体となって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する任意に置換される縮合された５〜６員の芳香族または３〜８員の非芳香族環を形成する。故に、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で交換可能に使用でき、ヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、またはシクロ脂肪族環に縮合される基である、インドリル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等を含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、更に好ましくは、単環式、または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されるアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部は独立して、任意に置換される。
【００３１】
本明細書で使用される、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む、環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義する、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００３２】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれの場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換される、脂肪族、アルキル、アルケニル、またはアルコキシ基を指す。本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロゲンがフルオロである、ハロ脂肪族を意味し、ペルフルオロ脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、一般的に、酸素または硫黄等の原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−等の単位、またはアルキレン鎖等の原子の鎖を包む。リンカーの分子量は、一般的に、約１４〜２００の範囲内であり、好ましくは１４〜９６の範囲内であって、最高約６個までの原子長を有する、。幾つかの実施形態では、リンカーは、Ｃ１−６アルキレン鎖である。
【００３４】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」とは、ポリメチレン基、即ち、−（ＣＨ２）ｘ−であり、式中、ｘは自然数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換されるアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換される脂肪族基に対して下記に記載されるものを含む。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置にて、脂肪族基または置換される脂肪族基で置換されてもよい。
【００３５】
アルキレン鎖はまた、官能基により任意に中断することもできる。内部メチレン単位が官能基で置換される場合、アルキレン鎖は、官能基により「中断」される。好適な「中断官能基」の限定されない例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ−、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）
−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は、独立して、水素、または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一窒素原子上の２個のＲ＋は、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えてＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環または非芳香族環を形成する。各Ｒ＊は独立して、水素、または任意に置換される脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基である。
【００３６】
−Ｏ−で「中断」されたＣ３−６アルキレン鎖の例としては、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「中断」されるアルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−が挙げられ、式中Ｚは、上に列挙した「中断」官能基のうちの１つである。
【００３７】
当業者には、中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合される場合、特定の組み合わせは、医薬的用途として十分に安定ではないことが認識されよう。同様に、Ｔ１およびＲ２ｃ、またはＴ２およびＲ２ｄの特定の組み合わせは、医薬的用途として十分に安定ではないだろう。安定した、または化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内である。安定した、または化学的に実現可能な化合物は、患者への治療的または予防的投与に有用であるためにその完全性を十分長く維持する化合物である。好ましくは、化学的構造は、少なくとも一週間、−７０℃以下、−５０℃以下、−２０℃以下、０℃以下、または２０℃以下の温度で維持され、湿気がない、または他の化学反応状態がない場合、実質的に変化しない。
【００３８】
「置換される」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された部分の水素ラジカルが、置換が安定した、または化学的に実現可能な化合物を生じることを条件として、特定の置換基のラジカルで置換されることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用される場合、その原子に結合しているのは、水素ラジカルであり、好適な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。
【００３９】
「１つ以上の置換基」という語句は、本明細書で使用する場合、利用可能な結合部位の数に基づいて、上記の安定性および化学的な実現可能性の条件が満たされる条件の下で、１つから最大可能な置換基数に相当する複数の置換基を指す。別途示されない限り、任意に置換される基は、基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有することができ、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００４０】
本明細書で使用される、「独立して選択される」という用語は、単一化合物において、所与の変数の複数の出現に対して、同一または異なる値が、選択されてもよいことを意味する。
【００４１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等のアリール部分を含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシ等のヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の好適な置換基の限定されない例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲo、−
Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、式中、Ｒoは、任意に置換される脂肪族、アリール、もしくはヘ
テロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は、上で定義される通りであるか、または２つの隣接した置換基が、介在原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
【００４２】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で列挙されたもの、ならびに＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo、＝
Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ＊およびＲoは、上記で定義される通りである。
【００４３】
ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ＊は、上記で定義される通りである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子はまた、酸化され、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−酸化物化合物を形成し得る。酸化された環窒素原子を有するこのようなヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００４４】
「約」という用語は、おおよそ、〜の範囲の、大体、またはおよそを意味するように、本明細書で使用される。「約」という用語を数値の範囲と組み合わせて用いる場合、それは、示した数値の上下の境界を拡大することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、数値を、言及した値の上下に、１０％の変動で変更するように、本明細書で使用される。
【００４５】
本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する。
【００４６】
本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在し得、化合物の全てのそのような互変異性型が本発明の範囲内にあることが、当業者には明らかである。別途記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、全ての幾何（または配座）異性体、即ち、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体、ならびに、その構造の全ての立体化学型、即ち、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳ構造を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに、鏡像体およびジアステレオマーの混合物が、本発明の範囲内である。混合物が別の立体異性体に対して１つの立体異性体に富む場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％の鏡像体過剰を含み得る。
【００４７】
別途記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮した原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−に富む炭素による炭素原子の置換以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物では、変数Ｐは、水素またはアミノ基遮断部分である。アミノ基遮断部分の限定されない例は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＪ（２００７）に見出すことができ、例えば、アシル、スフホニル、オキシアシル、およびアミノアシル基が含まれる。
【００４９】
幾つかの実施形態では、Ｐは、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲｃ−Ｎ（Ｒ４ｃ）−Ｓ（Ｏ）２−であり、式中、Ｒｃは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−ＲＤ、−Ｔ１−ＲＤ、および−Ｔ１−Ｒ２ｃからなる群から選択され、変数Ｔ１、ＲＤ、Ｒ２ｃ、およびＲ４ｃは、以下に記載する値を有する。
【００５０】
変数Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはアリール部分が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４ｃは、水素またはＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４ｃは、水素である。
【００５１】
変数Ｔ１は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、そのアルキレン鎖は、任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−で中断される。各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択される。各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で任意に置換される、Ｃ１−３脂肪族である。各Ｒ７は、置換もしくは非置換の芳香族基である。幾つかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ１−４アルキレン鎖である。
【００５２】
変数Ｒ２ｃは、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、式中、
各Ｒ４は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同一窒素原子上の２個のＲ４が、窒素原子と一体となって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２環のヘテロ原子を有する、任意に置換される４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は独立して、水素、または任意に置換される、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は独立して、任意に置換される脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００５３】
変数ＲＤは、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環であり、これらのいずれも、任意に、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロシクリル、またはシクロ脂肪族環に縮合される。ＲＤ中のそれぞれの飽和環炭素原子は、非置換であるか、または＝Ｏ、Ｒｄ、またはＲ８ｄで置換される。ＲＤ中のそれぞれの不飽和環炭素は、非置換であるか、またはＲｄまたはＲ８ｄで置換される。ＲＤ中のそれぞれの置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール、またはアリール部分が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルで置換される。
【００５４】
幾つかの実施形態では、ＲＤ中の１個または２個の飽和環炭素原子が、＝Ｏで置換され、ＲＤ中の残りの置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され、ＲＤ中のそれぞれの置換可能な環窒素原子は、非置換であるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１−４脂肪族、置換もしくは非置換のＣ６−１０アリール、またはアリール部分が置換されるか、または非置換であるＣ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルで置換される。各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、変数Ｔ２、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、およびＲ８ｄは、以下に記載する値を有する。
【００５５】
Ｔ２は、０〜２個の独立して選択されるＲ３ａまたはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖は、任意に−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｏ−によって中断される。変数Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、以下に記載する値を有する。
【００５６】
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環である。
【００５７】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。
【００５８】
各Ｒ８ｄは独立して、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ１−４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２からなる群から選択される。
【００５９】
幾つかの実施形態では、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、ＲＤは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、およびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、ＲＤ中の１個または２個の飽和環炭素原子が、＝Ｏで置換され、ＲＤ中の残りの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換され、式中、
各Ｒｄは独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１ｄ、および−Ｔ２−Ｒ２ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、非置換であるか、またはＲ３ａまたはＲ３ｂで置換される、Ｃ１−３アルキレン鎖であり、
各Ｒ１ｄは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環であり、
各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【００６１】
幾つかの実施形態では、変数Ｒｄは、式−Ｑ−ＲＥを有し、式中、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、ＲＥは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロ脂肪族環である。幾つかの実施形態では、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。
【００６２】
幾つかの実施形態では、Ｐは、式Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはアリール部分が置換されるか、または非置換である、Ｃ６−１０アル（Ｃ１−４）アルキルである。特定のこのような実施形態では、Ｐは、アセチル、トリフルオロアセチル、およびフェニルアセチルからなる群から選択される。
【００６３】
幾つかの他の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換される、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。ある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニルである。他のある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるフェニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００６４】
幾つかの他の実施形態では、Ｐは、式Ｒｃ−ＳＯ２−を有し、式中、Ｒｃは、−ＲＤまたは−Ｔ１−ＲＤであり、Ｔ１は、Ｃ１−４アルキレンであり、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。幾つかの実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。ある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニルである。他のある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるフェニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００６５】
変数Ｒａ１、および各変数Ｒａ２は、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＨ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＯＲ５、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ５）−ＳＲ５であり、変数Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の値を有し、変数ＲＢおよびｍは、以下に記載する値を有する。
【００６６】
各ＲＢは、独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。幾つかの実施形態では、各ＲＢは独立して、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、またはイソキノリニル環である。特定の実施形態では、ＲＢは、置換もしくは非置換のフェニル環である。
【００６７】
変数ｍは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｍは、０または１である。
【００６８】
幾つかの実施形態では、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６フルオロ脂肪族、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＲＢでありｍは、０または１である。幾つかのこのような実施形態では、ＲＢは、置換もしくは非置換のフェニルである。
【００６９】
幾つかの実施形態では、Ｒａ１は、Ｃ１−６脂肪族、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＲＢ、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒａ１は、ベンジルである。特定の他の実施形態では、Ｒａ１は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである。
【００７０】
幾つかの実施形態では、Ｒａ２は、Ｃ１−６脂肪族または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＲＢである。特定の実施形態では、Ｒａ２は、イソプロピル、ベンジル、またはフェネチルである。
【００７１】
変数Ａは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、Ａは、０または１である。特定の実施形態では、Ａは、０である。
【００７２】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2015143264.tif 000006
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ａ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれが、式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2015143264.tif 000007
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｒａ１、Ｒａ２、Ａ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれが、式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）
【化４】
2015143264.tif 000008
【００７５】
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Ｐ、Ｚ１、およびＺ２のそれぞれが、式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００７６】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関し、式中、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。ある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニルである。他のある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−Ｃ（Ｏ）−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるフェニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００７７】
幾つかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関し、式中、Ｐは、式Ｒｃ−ＳＯ２−を有し、式中、Ｒｃは、−ＲＤまたは−Ｔ１−ＲＤであり、Ｔ１は、Ｃ１−４アルキレンであり、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。幾つかの実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、０〜１個のＲｄおよび０〜２個のＲ８ｄで置換されるフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾオキサジニルである。ある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のフェニルである。他のある特定の実施形態では、Ｐは、式ＲＤ−ＳＯ２−を有し、式中、ＲＤは、式−Ｏ−ＲＥの置換基で置換されるフェニルであり、ＲＥは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の代表的な例を、表１に示す。
【表１−１】
2015143264.tif 000009
【表１−２】
2015143264.tif 000010
【表１−３】
2015143264.tif 000011
【表１−４】
2015143264.tif 000012
【表１−５】
2015143264.tif 000013
【表１−６】
2015143264.tif 000014
【表１−７】
2015143264.tif 000015
【００７９】
上記表１の化合物は、以下の化学名によって特定することもできる。
【表１−８】
2015143264.tif 000016
【表１−９】
2015143264.tif 000017
【表１−１０】
2015143264.tif 000018
【表１−１１】
2015143264.tif 000019
【００８０】
本明細書で使用される、「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含有する化合物を指す。幾つかの実施形態では、ボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によって、オリゴマー無水物を形成することができる。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８０：３６１１（１９５８）は、オリゴマーアリールボロン酸について報告している。
【００８１】
本明細書で使用される、「ボロン酸無水物」という用語は、１つ以上の水分子を喪失した、ボロン酸化合物の１つ以上の分子の組み合わせによって形成される化合物を指す。水と混合されると、ボロン酸無水化合物は水和され、遊離ボロン酸化合物を放出する。様々な実施形態では、ボロン酸無水物は、２つ、３つ、４つ、もしくはそれ以上のボロン酸単位を含むことができ、環状または直線上の構造を有することができる。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸無水物の限定されない例を、以下に例示する。
【化５】
2015143264.tif 000020
【００８２】
式（１）および（２）において、変数ｎは、０〜約１０、好ましくは０、１、２、３、または４の整数である。幾つかの実施形態では、ボロン酸無水化合物は、式（２）の環状三量体（「ボロキシン」）を含み、式中、ｎは１である。変数Ｗは、式（３）
【化６】
2015143264.tif 000021
を有し、式中、変数Ｐ、Ｒａ１、およびＲａ２は、式（Ｉ）について上述された値および好ましい値を有する。
【００８３】
幾つかの実施形態では、ボロン酸無水化合物中に存在するボロン酸の少なくとも８０％は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。幾つかの実施形態では、ボロン酸無水化合物中に存在するボロン酸の少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。特定の好ましい実施形態では、ボロン酸無水化合物は、式（３）を有するボロキシンからなるか、またはそれから本質的になる。
【００８４】
ボロン酸無水化合物は、好ましくは、再結晶化、凍結乾燥、熱への曝露、および／または乾燥剤への曝露を含むが、これらに限定されない脱水条件に曝露することによって、対応するボロン酸から調製することができる。好適な再結晶溶媒の限定されない例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
幾つかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２が共に、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。本発明の目的のために、「ボロン酸錯化剤」という用語は、少なくとも２つの官能基を有し、それらのそれぞれが、ホウ素との共有結合を形成することができる、いずれの化合物をも指す。好適な官能基の限定されない例としては、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシルが挙げられる。幾つかの実施形態では、この官能基のうちの少なくとも１つがヒドロキシル基である。「ボロン酸錯化剤に由来する部分」という用語は、ボロン酸錯化剤の２つの官能基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。
【００８６】
本明細書で使用される、「ボロン酸エステル」（ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）および「ボロン酸エステル」（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）という用語は、交換可能に使用され、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する化合物を指し、式中、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、アラルコキシ、またはアリールオキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が共に、少なくとも１つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＩ）の化合物において、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはＺ１およびＺ２が共に、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。幾つかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それぞれヒドロキシである。幾つかの他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２が共に、鎖または環内の少なくとも２個の接続原子によって分離される少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分を形成し、該鎖または環は、炭素原子と、任意で、Ｎ、Ｓ、またはＯであり得る１つもしくは複数のヘテロ原子とを含み、各場合において、ホウ素と結合する原子は酸素原子である。
【００８８】
本明細書に採用される、「少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物」という用語は、２つ以上のヒドロキシル基を有するいずれの化合物をも指す。本発明の目的のために、この２つのヒドロキシル基は、好ましくは、少なくとも２個の接続原子、好ましくは約２〜約５個の接続原子、より好ましくは２個または３個の接続原子によって分離される。便宜上、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、上で定義される、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物を指すために使用することができる。故に、本明細書に採用される、「ジヒドロキシ化合物」という用語が、ヒドロキシル基を２つのみ有する化合物に限定されることは意図されない。少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分は、そのヒドロキシル基のうちの任意の２つの酸素原子によって、ホウ素に結合することができる。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素に結合する酸素原子、および２つの酸素原子を接続する原子が共に、５または６員の環を形成する。
【００８９】
本発明の目的のために、ボロン酸錯化剤は、好ましくは医薬的に許容可能、即ち、ヒトへの投与に好適である。幾つかの好ましい実施形態では、ボロン酸錯化剤は、例えば、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第０２／０５９１３１号およびＧｕｐｔａらの国際公開第０２／０５９１３０号で記載されるような糖である。「糖」という用語は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類、およびアミノ糖類を含む、任意のポリヒドロキシ炭水化物部分を含む。幾つかの実施形態では、糖は、単糖、二糖、糖アルコール、またはアミノ糖である。好適な糖類の限定されない例としては、グルコース、スクロース、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミン、およびＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。特定の実施形態では、糖は、マンニトールまたはソルビトールである。故に、糖がマンニトールまたはソルビトールである実施形態では、Ｚ１およびＺ２が共に、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分を形成し、２つの脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子が、ホウ素との共有結合を形成し、ボロン酸エステル化合物を形成する。ある特定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２が共に、Ｄ−マンニトールに由来する部分を形成する。
【００９０】
幾つかの他の好ましい実施形態では、ボロン酸錯化剤は、例えば、２００９年６月１６日に出願されたＥｌｌｉｏｔｔらの米国第１２／４８５，３４４号に記載されるような、α−ヒドロキシカルボン酸またはβ−ヒドロキシカルボン酸である。幾つかのこのような実施形態では、ボロン酸錯化剤は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、β−ヒドロキシイソ吉草酸、サリチル酸、酒石酸、ベンジル酸、グルコヘプトン酸、マロン酸、ラクトビオン酸、ガラクタル酸、エンボン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、および３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸からなる群から選択される。特定のこのような実施形態では、ボロン酸錯化剤はクエン酸である。
一般的な合成方法論
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られる方法によって調製することができる。例えば、Ａｄａｍｓらの米国特許第５，７８０，４５４号、Ｐｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌらの国際特許公開第２００５／０９７８０９号を参照されたい。本発明のＮ−アシル−ペプチジルボロン酸化合物（Ｐ＝Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−）に対する例示的な合成経路を、以下のスキーム１に記載する。
スキーム１：
【化７】
2015143264.tif 000022
【００９２】
化合物ｉをＮ保護アミノ酸（ｉｉ）とカップリングさせ、次いでＮ末端脱保護により、化合物ｉｉｉを得る。好適な保護基（ＰＧ）の例としては、例えば、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、スクシニル（Ｓｕｃ）、およびメトキシスクシニル等のアシル保護基、ならびに、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のウレタン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドカップリング反応は、化合物ｉｉのカルボン酸部分を活性化エステル、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルに事前に変換し、次いで化合物ｉで処置することにより、行うことができる。代替として、活性化エステルは、カルボン酸をペプチドカップリング試薬と接触させることにより、原位置で生成することができる。好適なペプチドカップリング試薬の例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）等のホスホニウム試薬、ならびに例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のウラン試薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
次いで、化合物ｉｉｉをカルボン酸（ＲｃＣＯ２Ｈ）とカップリングさせて、化合物ｉｖを得る。化合物ｉおよびｉｉのカップリングについて上述したペプチドカップリング条件は、化合物ｉｉｉをＲｃＣＯ２Ｈとカップリングするためにも好適である。次いで、ボロン酸部分の脱保護により、化合物ｖを得る。脱保護ステップは、好ましくは、ボロン酸エステル化合物ｉｖ、有機ボロン酸受容体、低級アルカノール、Ｃ５−８炭化水素溶媒、および水性鉱酸を含む二相性混合物のエステル交換によって達成される。
スキーム２：
【化８】
2015143264.tif 000023
【００９４】
代替として、スキーム２に示されるように、カップリング反応の順序は、逆にすることができる。したがって、Ｏ保護グリシン（ｖｉ）をまず置換された安息香酸（ＡｒＣＯ２Ｈ）とカップリングさせ、その後エステル加水分解により、化合物ｖｉｉを形成する。次いで、化合物ｉとのカップリング、およびボロン酸脱保護を、スキーム１について上述したように達成し、化合物ｖを得る。
【００９５】
本発明のＮ−スルホニル−ペプチジルボロン酸化合物（Ｐ＝Ｒｃ−Ｓ（Ｏ）２−）を調製するための例示的な合成経路を、以下のスキーム３に記載する。
スキーム３：
【化９】
2015143264.tif 000024
【００９６】
スキーム１について上述したように調製した化合物ｉｉｉを、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、スルホニルクロリドで処理し、化合物ｖｉを得る。次いで、ボロン酸部分の脱保護を、スキーム１について上述したように達成し、化合物ｖｉｉを得る。化合物ｖｉｉを調製するための反応の順序も、スキーム２に類似した様式で、逆にすることができる。
使用、製剤化、および投与
【００９７】
本発明は、プロテアソームの強力な阻害剤である化合物を提供する。この化合物は、プロテアソームを媒介としたペプチド加水分解またはタンパク質分解を阻害するそれらの能力に対して、体外または生体内で、分析され得る。
【００９８】
別の態様では、したがって、本発明は、細胞中のプロテアソームの１つ以上のペプチダーゼ活性を阻害するための方法を提供し、本方法は、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ボロン酸エステル、もしくはボロン酸無水物と、プロテアソーム阻害が所望される細胞とを接触させることを含む。
【００９９】
本発明はまた、細胞増殖を阻害するための方法も提供し、本方法は、本明細書に記載の化合物と、このような阻害が所望される細胞を接触させることを含む。「細胞増殖を阻害する」という語句は、阻害剤と接触しない細胞と比較して、接触した細胞中の細胞数または細胞増殖を阻害する、本発明の化合物の能力を表示するために使用される。細胞増殖の評価は、細胞カウンターを用いて、または例えば、ＭＴＴまたはＷＳＴアッセイ等の細胞生存アッセイによって、なされ得る。細胞が、充実性増殖（例えば、固形腫瘍または臓器）している場合、細胞増殖のこのような評価は、例えば、カリパスを用いて、増殖を測定し、非接触細胞と接触した細胞の増殖の大きさを比較することによって、なされ得る。
【０１００】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖と比較して、少なくとも約５０％遅延される。種々の実施形態では、接触した細胞の増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。幾つかの実施形態では、「細胞増殖を阻害する」という語句は、非接触細胞と比較した、接触細胞数の減少を含む。故に、接触した細胞内で細胞増殖を阻害するプロテアソーム阻害剤は、接触細胞が増殖遅延、増殖停止、プログラム化した細胞死（即ち、アポトーシス）、または壊死細胞死を引き起こすことを誘発し得る。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはボロン酸無水物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩が、これらの組成物に利用される場合、塩は、好ましくは、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照されたい。
【０１０３】
好適な酸付加塩の限定されない例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタリンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１０４】
好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩等の他の多価金属塩、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩等が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）のボロン酸化合物の塩基付加塩であり、式中、Ｚ１およびＺ２は共にヒドロキシである。
【０１０５】
「医薬的に許容される担体」という用語は、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトに適合する、物質を指すように、本明細書で使用され、薬剤の活性を終了することなく、標的部位に活性剤を送達するのに好適である。担体に付随した毒性または副作用は、存在する場合、好ましくは、活性剤の目的用途に対する合理的なリスク／利益比に相応する。
【０１０６】
「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、所望の特定の投薬形態に好適である、いかなる、およびあらゆる溶媒、希釈剤、および他の液体媒体、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、医薬的に許容される組成物を製剤化するのに使用される種々の担体、ならびにその調製のための既知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、そうでなければ医薬的に許容される組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することによる等、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物に不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。医薬的に許容される担体としての作用し得る物質の幾つかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液物質（例えば、リン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、発熱物質不含有水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖類（ラクトース、グルコース、スクロース、およびマンニトール等）、デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）、粉末状トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス）、油（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、アルギン酸、等張生理食塩水、リンゲル溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール）、シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン）、滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、石油炭化水素（例えば、鉱油およびペトロラタム）が挙げられるが、これらに限定されない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も、調合者の判断に従って当該組成物中に存在することが可能である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、従来の整粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野において周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿剤、または微粒、粉末（凍結乾燥した、回転乾燥、またはスプレー乾燥した粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶剤等を含む、種々の剤形で生成し得る。
【０１０８】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的な投与用に製剤化される。本発明のこのような医薬組成物は、経口、非経口で、吸入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経腟的に、または埋め込み容器を経由して投与され得る。本明細書で使用される、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内等の注射または注入法を含む。組成物は、経口的、非経口的、または皮下に投与されることが好ましい。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出、または長時間作用型であるように設計され得る。更にまた、化合物は、例えば、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）のような全身的手段ではなく、局所に投与することができる。
【０１０９】
経口投与用の液体投薬形態としては、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。  活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水もしくは他の溶媒のような当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料等のアジュバントも含むことができる。
【０１１０】
注射用調合、例えば、無菌注射用の水性もしくは油性懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、従来知られている方法により製剤化され得る。無菌注射用調合はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における、無菌注射用液、懸濁液、または乳剤であり得る。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩水である。加えて、従来、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない固定油が採用され得る。加えて、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が、注射物質の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、滅菌フィルタ（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）での濾過によって、使用前に、無菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解され得るか、または分散され得る、無菌固体組成物の形状の無菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。非経口投与用に製剤化された組成物は、静脈内ボーラス、または定時プッシュ（ｔｉｍｅｄ  ｐｕｓｈ）によって注射され得るか、または持続注入によって投与され得る。
【０１１１】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレー等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、投薬形態はまた、リン酸塩、または炭酸塩等の緩衝剤も含み得る。
【０１１２】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤において充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有し得、かつそれらが腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に、遅延様式で、１つもしくは複数の有効成分を放出する組成のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤において充填剤としても採用され得る。
【０１１３】
活性化合物はまた、上で述べたように、１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製薬分野において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような投薬形態はまた、通常の慣行であるように、例えば、錠剤化滑沢剤、およびステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロース等の他の錠剤化補助剤等の不活性希釈剤以外の追加物質を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合は、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に、乳白剤を含有し得、かつそれらが腸管の特定の部分においてのみ、またはそこにおいて優先的に、任意に、遅延様式で、有効成分（単数または複数）を放出する組成のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶剤、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。有効成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体、および任意の必要とされる保存剤または必要とされ得る緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内であることが企図される。追加として、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供するという更なる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散することによって、調製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の流れを増加させるために使用することもできる。速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリクスまたゲル中に化合物を分散することによって、速度を制御することができる。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与される。幾つかのこのような実施形態では、Ｚ１およびＺ２が共に、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する式（Ｉ）の化合物を、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第０２／０５９１３１号に記載されるように、凍結乾燥粉末の形態に製剤化することができ、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、遊離ボロン酸錯化剤も含む。好ましくは、遊離ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で混合物中に存在する。種々の実施形態では、凍結乾燥粉末は、遊離ボロン酸錯化剤および対応するボロン酸エステルを、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、または約４０：１〜約１００：１の範囲のモル比で含む。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、ボロン酸錯化剤および式（Ｉ）の化合物を含み、実質的に他の成分を含んでいない。しかしながら、本組成物は、１つ以上の他の医薬的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、増量剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知の他の物質を更に含むことができる。これらの物質を含有する医薬的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、または最新版に記載されている。幾つかの実施形態では、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、および緩衝剤を含む。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物を含む凍結乾燥粉末は、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎらの国際公開第０２／０５９１３１号に記載される手順に従って、調製することができる。したがって、幾つかの実施形態では、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）Ｚ１およびＺ２がそれぞれヒドロキシである式（Ｉ）のボロン酸化合物と、ボロン酸錯化剤とを含む水性混合物を調製することと、（ｂ）その混合物を凍結乾燥することと、を含む。
【０１１８】
凍結乾燥粉末は、好ましくは、医薬的投与に好適な水性溶媒を添加することによって、再構成される。好適な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、凍結乾燥粉末は、通常の（０．９％）生理食塩水で再構成される。再構成時、ボロン酸エステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間に平衡が確立される。幾つかの実施形態では、平衡には、例えば、水媒体を添加してから１〜１５分以内に、迅速に到達する。平衡時に存在するボロン酸エステルおよびボロン酸の相対濃度は、例えば、溶液のｐＨ、温度、ボロン酸錯化剤の性質、および凍結乾燥粉末中に存在するボロン酸錯化剤とボロン酸エステル化合物との比率等のパラメータに依存する。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、プロテアソーム媒介性疾患に罹患しているか、またはそれを発症もしくは再発を経験する危険性がある患者に投与するために製剤化される。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内、または皮下投与用に製剤化されたものである。しかしながら、治療有効量の本発明の化合物を含有する、上記の投薬形態のうちのいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、別の治療剤を更に含み得る。幾つかの実施形態では、このような他の治療剤は、治療されるべき疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０１２０】
「治療有効量」とは、プロテアソーム活性またはプロテアソーム媒介性疾患の重症度の検出可能な減少を生じるのに十分な量を意味する。必要とされるプロテアソーム阻害剤の量は、既定の細胞型に対する阻害剤の有効性、および疾患を治療するために必要とされる時間によって異なり得る。また、いずれの特定の患者に必要とされる特効薬および治療レジメンも、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与時間、排出率、薬の併用、治療にあたる医師の判断、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によることが理解されるべきである。本発明の組成物中に存在する更なる治療剤の量は、一般的に、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与される量よりも少ない。好ましくは、更なる治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲になる。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、プロテアソーム媒介性疾患に罹患している、またはそれを発症もしくは再発を経験する危険性がある患者を治療するための方法を提供する。本明細書で使用される、「プロテアソーム媒介性疾患」という用語は、プロテアソーム発現もしくは活性が増加することにより生じるか、またはそれを特徴とする、あるいはプロテアソーム活性が必要とされる、いかなる疾患、疾病または、状態をも含む。「プロテアソーム媒介性疾患」という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である、いかなる疾患、疾病または、状態をも含む。
【０１２２】
例えば、本発明の化合物および医薬組成物は、プロテアソーム活性によって調節される、タンパク質（例えば、ＮＦkＢ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１、ｐ５３）を介
して媒介される疾患の治療において有用である。関連疾患には、炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬））、血管増殖性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）、増殖性眼疾患（例えば、糖尿病性網膜症）、良性増殖性障害（例えば、血管腫症）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器の拒絶反応）、ならびに感染と関連した炎症（例えば、免疫反応）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳梗塞）、ならびに悪液質（例えば、種々の生理学的および病理的状態（例えば、神経傷害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌障害）を伴う促進筋肉タンパク質分解）が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物および医薬組成物は、癌の治療に特に有用である。本明細書で使用される、「癌」という用語は、制御されていない、または調節されていない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に侵入する不適切な能力、および／または異所で新しい増殖を構築する能力を特徴とする、細胞障害を指す。「癌」という用語には、固形腫瘍および血液感染性の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性癌および転移性癌を更に含む。
【０１２４】
酵素動力学における差異、即ち、種々のプロテアソーム阻害剤間の解離半減期における差異が、種々の阻害剤の組織分布における差異をもたらす場合があり、これは、安全性および有効性プロファイルにおける差異をもたらす場合がある。例えば、緩徐に可逆的および不可逆的な阻害剤を用いると、分子の相当な割合が、赤血球、血管内皮、および十分灌流した肝臓等の臓器中のプロテアソーム（即ち、近接する区画内で最も「直ちに利用可能な」プロテアソーム）に結合し得る。これらの部位は、これらの薬剤に対して「シンク」として効果的に機能し、迅速に分子に結合し、固形腫瘍内への分布に影響を及ぼし得る。
【０１２５】
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者は、プロテアソームからより迅速に解離する化合物は、腫瘍により効果的に分布し、抗腫瘍活性の改善に通じると考える。幾つかの実施形態では、本発明は、癌に罹患する患者を治療するための方法に関し、本方法は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、または（ＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物を患者に投与することを含み、その化合物は、６０分未満の解離半減期を呈する。幾つかの実施形態では、この化合物は、１０分未満の解離半減期を呈する。
【０１２６】
開示されたプロテアソーム阻害剤で治療可能な固体腫瘍の限定されない例には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、腎臓癌（例えば、転移性腎細胞癌を含む）、肝細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、および肺腺癌を含む）、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む）、メラノーマ、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む）、骨肉種、ならびに軟部組織の肉腫が挙げられる。
【０１２７】
開示されたプロテアソーム阻害剤で治療可能な血液学的悪性腫瘍の限定されない例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（ＣＭＬ移行期およびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される癌に罹患しているか、またはそれを発症もしくは再発を経験する患者を治療するために使用される。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、本発明のプロテアソーム阻害剤は、別の治療剤と組み合わせて投与される。他の治療剤はまた、プロテアソームを阻害し得るか、または異なる機構によって作用し得る。幾つかの実施形態では、他の治療剤は、治療されるべき疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。本発明のプロテアソーム阻害剤は、他の治療剤と共に、単一の投薬形態で、または別個の投薬形態として、投与され得る。別個の投薬形態として投与される場合、他の治療剤は、本発明のプロテアソーム阻害剤を投与する前、同時に、または投与した後に、投与され得る。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）のプロテアソーム阻害剤は、抗癌剤と組み合わせて投与される。本明細書で使用される、「抗癌剤」という用語は、癌を治療する目的のために癌を患う対象に投与される、任意の薬剤を指す。
【０１３１】
ＤＮＡ損傷性のある化学療法薬の限定されない例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびその類似体又は代謝産物、およびドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＭＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡ挿入剤および遊離ラジカル生成物（例えば、ブレオマイシン）、ならびにヌクレオシド模倣薬（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０１３２】
細胞複製を妨害する化学療法剤には、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連類似体、サリドマイド、レナリドマイド、および関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤、癌に過剰発現したタンパク質に結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブ）、ならびに癌において上方制御、過剰発現、または活性化されることが知られ、その阻害が細胞複製を下方制御するタンパク質もしくは酵素の他の阻害剤が挙げられる。
【０１３３】
本発明を更に十分に理解できるように、以下の調製実施例および試験実施例を記載する。これらの実施例には、特定の化合物を生成または試験する方法が例示され、多少なりとも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３４】
実施例
【化１０−１】
2015143264.tif 000025
分析的ＬＣ−ＭＳ法
ＬＣＭＳ条件
【０１３５】
ボロン酸の分析は、以下の勾配を使用して、ＷａｔｅｒｓのＳｙｍｍｅｔｒｙ  ３．５μｍ  Ｃ１８  ６×１００ｍｍ  ＩＤカラム上で行った。
溶媒Ａ：１％アセトニトリル、９９％水、０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．１％ギ酸
【表２】
2015143264.tif 000026
【０１３６】
中間体のスペクトルは、以下の条件を使用して、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００上で実行した。
【０１３７】
ギ酸：３分間、Ｈ２Ｏ中０〜１００パーセントの０．１％ギ酸を含有するＡＣＮの２．５ｍＬ／分勾配でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘのＬｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム。
【０１３８】
酢酸アンモニウム：３分間、Ｈ２Ｏ中０〜１００パーセントの１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するＡＣＮの２．６ｍＬ／分勾配でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘのＬｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム。
実施例１：（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３、２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エタンアミン・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３（中間体４）
【化１０−２】
2015143264.tif 000027
ステップ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（ジクロロメチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル（中間体１）
【０１３９】
−８０℃〜−９０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＣＨ２Ｃｌ２の溶液（８０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）に、Ｎ２下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−８０℃未満で１．５時間撹拌した。Ｂ（ＯＥｔ）３（２００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を−４５℃〜−３０℃で１時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、２４０ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を−２０℃未満の温度で滴下添加し、得られた混合物を−２０℃で４時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、中間体を得た。その中間体をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）に再度溶解し、ピナンジオール（１８８ｇ、１．１ｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製して、中間体１（１９０ｇ、６０％収率）を得た。
ステップ２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−クロロ−２−シクロブチルエチル］−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル（中間体２）
【０１４０】
ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のＭｇ（１３．６０ｇ、５６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下でＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で混合した。次いで、中間体２（４０．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を４０℃未満で滴下添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。−７８℃に冷却後、その溶液を、Ｎ２保護下で−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体１の溶液（７０ｇ、０．２６７ｍｏｌ）に移し、得られた混合物を４５分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、７５０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（８００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜２：１）で精製し、無色の油として中間体２（６５ｇ、８２％収率）を得た。
ステップ３：Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミン（中間体３）
【０１４１】
−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、０．５ｍｏｌ）に、Ｎ２保護下でＴＨＦ（７００ｍＬ）中の中間体２の溶液（１３０ｇ、０．４３８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。その溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を１．０ＬのＥｔ２Ｏ／Ｈｅｘ（１：１）で溶かした。その溶液を、シリカゲル（３００ｇ）のパッドを通して濾過し、５００ｍＬのＥｔ２Ｏ／Ｈｅｘ（１：１）で洗浄した。この溶液を濃縮し、無色の油として中間体３（１６６ｇ、９０％）を得た。
ステップ４：（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３、２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エタンアミン・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３（中間体４）
【０１４２】
Ｅｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中の中間体３の溶液（１６６ｇ、０．３９ｍｏｌ）に、−４５℃のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＴＦＡの溶液（９２ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、白色の固体として中間体４（１０３ｇ、７１％収率）を得た。
実施例２：｛（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−シクロブチルエチル｝ボロン酸（２２）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０１４３】
一首丸底フラスコに、中間体４（４９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．３６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．６４０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を−４５℃で滴下添加した。冷却槽を２０分後に除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分割し、次いで有機層を３×１００ｍＬの水および３×１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空内で除去した。得られた残渣を４０％のＥＡ／ｈｅｘでカラムクロマトグラフィによって精製し、オフホワイトの固体として０．５５ｇ（８４％収率）の生成物を得た。
ステップ２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３、２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−３−フェニルプロパンアミド・ＨＣｌ
【０１４４】
一首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（０．５５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６．００ｍＬ、０．０９３６ｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（６．００ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。  溶媒およびＨＣｌを真空内で除去し、白色の固体として０．５１７ｇ（９９％収率）の所望の生成物を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３−フェニルプロピル］カルバミン酸塩
【０１４５】
一首丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−３−フェニルプロパンアミド（２１７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ホモｐｈｅ−ＯＨ（１７１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．５ｍＬ、０．１８７ｍｏｌ）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空下で反応混合物から除去し、得られた残渣を４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで分取用ＴＬＣにより精製し、白色の固体として２９８ｍｇ（８５％収率）の所望の生成物を得た。
ステップ４：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３、２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フェニルブタンアミド・ＨＣｌ
【０１４６】
一首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−３−フェニルプロピル］カルバミン酸塩（２９８ｍｇ、０．０００４３４ｍｏｌ）、塩化メチレン（３．０ｍＬ、０．０４７ｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（３．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を真空内で除去し、０．２４３ｇ（９０％収率）の所望の生成物を得た。
ステップ５：（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フェニルブタンアミド
【０１４７】
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フェニルブタンアミド・ＨＣｌ（５２．０ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．２０ｍＬ、０．０９９６ｍｏｌ）、無水酢酸（８．６８μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０００５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色の固体として０．０２８ｇ（５３％収率）の生成物を得た。
ステップ６：｛（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−シクロブチルエチル｝ボロン酸
【０１４８】
一首丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フェニルブタンアミド（２４．８ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、ヘキサン（０．２３７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、塩酸（０．０８８９ｍｍｏｌ、０．０８８９ｍｍｏｌ）、および２−メチルプロピルボロン酸（８．６５ｍｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で分取用ＴＬＣによって精製し、白色の固体として９．９０ｍｇ（５１％収率）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、δ）：７．３２−７．１２（ｍ、１０Ｈ）；４．７４（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．４９、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）；２．４８−２．４１（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．０５（ｍ、１Ｈ）；２．０４−１．８９（ｍ、８Ｈ）；１．８９−１．６９（ｍ、３Ｈ）；１．５８−１．３６（ｍ、３Ｈ）；１．３３−１．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例３：｛（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−シクロブチルエチル｝ボロン酸のＤ−マンニトールエステル
【０１４９】
上記生成物｛（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］−２−シクロブチルエチル｝ボロン酸（９．９０ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．２１ｍＬ、０．０１２７ｍｏｌ）、水（１．２１ｍＬ、０．０６７２ｍｏｌ）、およびＤ−マンニトール（７２．０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃で凍結し、凍結乾燥器に４０時間定置し、８０．１ｍｇ（９７％収率）の白色の粉末を得た。
実施例４：更なるＮ−アシル−ペプチジルボロン酸化合物
【０１５０】
以下のボロン酸化合物は、上記実施例１〜２に記載されるものと類似の手順により調製された。また、全ての化合物が、実施例３に記載されるように、対応するＤ−マンニトールエステルに変換された。
【表３】
2015143264.tif 000028
実施例５：｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１１）
ステップ１：（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパンアミド
【０１５１】
２０ｍＬのバイアルに、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３、２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−３−フェニルプロパンアミド・ＨＣｌ（４６．３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）（実施例に記載されるように調製）、ＴＨＦ（１．４７ｍＬ）、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４７．５μＬ）、および６−フェノキシ−３−ピリジンスルホニルクロリド（３２．４ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用するシリカプレート上の分取用ＴＬＣによって、生成物を精製し、白色の固体として３５ｍｇの所望の生成物を得た。
ステップ２：｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸
【０１５２】
２０ｍＬのバイアルに、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］エチル｝−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパンアミド（３１．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１０．４ｍｇ）、１Ｎ塩酸（０．１０７ｍｍｏｌ）、メタノール（０．２８５ｍＬ）、およびヘキサン（０．２８５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでヘキサン層を分離して廃棄した。残りの溶媒を真空内で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨを使用するシリカプレート上の分取用ＴＬＣによって、残渣を精製し、白色の固体として１８．４ｍｇ（７４％収率）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、δ）：８．３６（ｓ、１Ｈ）；７．９５−７．８４（ｍ、１Ｈ）；７．５２−７．３９（ｍ、２Ｈ）；７．３３−７．０６（ｍ、１０Ｈ）；６．９５−６．８３（ｍ、１Ｈ）；４．２５−４．１３（ｍ、１Ｈ）；３．０９−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．９３−２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．４６−２．３２（ｍ、１Ｈ）；２．２６−１．９３（ｍ、３Ｈ）；１．９２−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．３７（ｍ、３Ｈ）；１．３７−１．２２（ｍ、１Ｈ）。
実施例６：｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸のＤ−マンニトールエステル
【０１５３】
上記生成物｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（１８．４ｍｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．１２ｍＬ、０．０２２２ｍｏｌ）、水（２．１２ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）、およびマンニトール−Ｄ（１２７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃で凍結させ、４０時間凍結乾燥器に定置した。結果として｛（１Ｒ）−２−シクロブチル−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸・２０［Ｃ６Ｈ１４Ｏ６］が、１４２．６ｍｇ（９７％収率）の白色の粉末として得られた。
実施例７：更なるＮ−スルホニル−ペプチジルボロン酸化合物
【０１５４】
以下の化合物は、上記実施例５に記載されるものと類似の手順により調製された。また、全ての化合物が、対応するＤ−マンニトールエステルに変換された。
【表４】
2015143264.tif 000029
実施例８：２０Ｓプロテアソームアッセイ
【０１５５】
３８４ウェルの黒色マイクロタイタープレート中のＤＭＳＯに溶解された１μＬの試験化合物に、ヒトＰＡ２８活性化剤（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１２ｎＭ最終）をＡｃ−ＷＬＡ−ＡＭＣ（β５選択的基質）（１５μＭ最終）と共に含有する、３７℃の２５μＬのアッセイ緩衝液、その後ヒト２０Ｓプロテアソーム（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、０．２５ｎＭ最終）を含有する２５μＬの３７℃のアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１％  ＢＳＡからなり、ｐＨ７．４である。その後、ＢＭＧ  Ｇａｌａｘｙプレートリーダー（３７℃、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、利得２０）上で反応させる。０％阻害（ＤＭＳＯ）および１００％阻害（１０μＭボルテゾミブ）の対照に対して、阻害率を計算する。
【０１５６】
化合物１〜２４および２９〜３２、ならびに３４〜４８を、このアッセイで試験した。化合物１〜９、１１〜１４、１６〜３２、３４〜４１、４３〜４５、および４８は、本アッセイで５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。化合物１０、１５、４２、４６、および４７は、本アッセイで、５０ｎＭを超え、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
実施例９：プロテアソーム阻害の動力学
【０１５７】
解離定数および半減期を含む酵素動力学パラメータを、酵素進行曲線の分析により、以下のように測定した。
【０１５８】
プロテアソーム不活性化測定値は、異なる阻害剤濃度の、部位特異的蛍光性の７−アミド−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）で標識したペプチド基質（β５（Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ）、β２（Ｚ−ＶＬＲ−ＡＭＣ）、およびβ１（Ｚ−ＬＬＥ−ＡＭＣ））の加水分解に対する個々の進行曲線を監視することによって得た。蛍光性ペプチドの切断を、４６０ｎｍでの蛍光発光（λｅｘ＝３６０ｎｍ）の変化として継続的に監視し、時間の関数としてプロットした。全てのアッセイを、３７±０．２℃で、２ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むキュベット中で、撹拌を継続しながら行った。基質の濃度は、１０〜２５μＭ（＜１／２ＫＭ）の間で異なった。ヒト２０Ｓプロテアソームの濃度は０．２５ｎＭであり、０．０１％のＳＤＳで活性化した。初期速度から定常状態速度への転換を表す速度定数、ｋｏｂｓは、時間依存性または遅延結合阻害（ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）に対する等式
【数１】
2015143264.tif 000030
を使用して、個々の進行曲線の非線形最小二乗回帰分析によって推定し、式中、Ｆは蛍光であり、ｖｉおよびｖｓは、阻害剤の存在下での反応の初期速度および定常状態速度であり、ｔは時間である。［Ｉ］の関数としてのｋｏｂｓのプロットを行い、データの線形フィットの傾きからｋｏｎを得た。見掛けの解離定数、Ｋａｐｐｉは、［Ｉ］の関数として、部分速度、ｖｓ／ｖｏの非線形最小フィットにより決定し、式中、ｖｓは、時間依存性または遅延結合等式から得られた定常状態値であり、ｖｏは、阻害剤の不在下の初期速度である。
【数２】
2015143264.tif 000031
【０１５９】
解離定数Ｋｉは、以下の式を使用して見掛けのＫｉから計算した。
【数３】
2015143264.tif 000032
【０１６０】
オフ速度、ｋｏｆｆは、以下の関係式を使用して、上記で決定されたパラメータから数学的に計算した。
【数４】
2015143264.tif 000033
【０１６１】
次いで、以下の関係式を使用して、そのｋｏｆｆ値から半減期を決定した。
【数５】
2015143264.tif 000034
【０１６２】
本プロトコルを使用して、解離半減期を化合物１、２、６、１７、２０、３５、３６、４１、４３、および４５に対して決定した。化合物１、２０、３５、３６、４１、４３、および４５は、１０分未満のｔ１／２を示した。化合物２、６、および１７は、１０分を超え、６０分未満であるｔ１／２を示した。
実施例１０：抗増殖アッセイ
【０１６３】
１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充した１００μＬの適切な細胞培養液（ＨＣＴ−１１６についてはＭｃＣｏｙの５Ａ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のＨＣＴ−１１６（１０００）または他の腫瘍細胞を、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種し、一晩３７℃でインキュベートする。試験化合物をそのウェルに添加し、そのプレートを９６時間３７℃でインキュベートする。ＭＴＴまたはＷＳＴ試薬（１０μＬ、Ｒｏｃｈｅ）を各ウェルに添加し、製造業者によって記載されるように４時間３７℃でインキュベートする。ＭＴＴについては、代謝染色剤を、製造業者の取扱説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従い、一晩溶解する。各ウェルの光学密度を、分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、ＭＴＴについては５９５ｎｍ（一次）および６９０ｎｍ（参照）で、ＷＳＴについては４５０ｎｍで読み取る。ＭＴＴに対する参照光学密度値は、初期波長の値から差し引かれる。阻害率を、１００％に設定したＤＭＳＯ対照からの値を使用して計算する。
実施例１１：生体内腫瘍有効性モデル
【０１６４】
１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０培養液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、分離されたばかりのＨＣＴ−１１６（２〜５×１０６）、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（２〜５×１０６）、または他の腫瘍細胞を、１ｍＬの２６  ３／８ゲージ針（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  参照番号３０９６２５）を使用して、雌のＣＤ−１ヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背脇腹の皮下腔に無菌注射する。代替として、幾つかの異種移植モデル（例えば、ＣＷＲ２２）は、腫瘍断片の連続継代を要する。この場合、腫瘍組織の小断片（約１ｍｍ３）を、１３ゲージのトロカール（Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ  ７９２７）を介して、麻酔（３〜５％のイソフロラン／酸素混合物）したＣ．Ｂ−１７／ＳＣＩＤマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右背脇腹に皮下移植する。接種後７日目から開始し、ノギスを使用して週２回、腫瘍を測定する。腫瘍容量を、標準的手順を用いて計算する（０．５×（長さ×幅２））。腫瘍が約２００ｍｍ３の容量に達した時、マウスを処置群に無作為に割り当て、薬物治療の受容を開始する。投薬およびスケジュールは、薬物動態的／薬力学的および最大耐量試験から得られた前回の結果に基づいて、各実験に対して決定する。対照群は、いずれの薬物も含まないビヒクルを受容する。一般に、試験化合物（１００〜２００μＬ）は、種々の用量およびスケジュールで、静脈内（２７ゲージ針）、経口（２０ゲージの経管）、または皮下（２７ゲージ針）経路を介して投与する。腫瘍の大きさおよび体重を、週２回測定し、対照の腫瘍が約２０００ｍｍ３に達した時、研究を終了する。
【０１６５】
前述の発明は、明確さおよび理解を目的として幾分詳細に説明されたが、これらの特定の実施形態は例証として解釈されるべきであり、制限的なものではない。当業者には、本開示を読むことにより、形式および詳細の種々の変更が、本発明の正しい範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されよう。本発明の正しい範囲は、特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０１６６】
本明細書で参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。別途定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的かつ科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済みの特許、特許出願、および参照文献は、それぞれが具体的かつ単独に参照によって組み込まれることが示されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含んで、本開示が優先される。