(57)【要約】      （修正有）【課題】統合失調症等の精神症状を効果的に抑制するリスペリドンを投与するための安定性が改善し、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出挙動が長期貯蔵後でも変化しないことから、工業化された大規模生産に好適な、リスペリドン徐放性ミクロスフェア配合物の提供。【解決手段】リスペリドン若しくは９−ヒドロキシリスペリドン又はそれらの塩と、固有粘度が高いコポリマーである第１の非キャップラクチド−グリコリドコポリマー及び固有粘度が低いコポリマーである第２の非キャップラクチド−グリコリドコポリマーを有するポリマーブレンドとを含み、活性成分を重量含有率で１０〜６０％好ましくは３５〜５５％より好ましくは４０〜５０％含有し、ミクロスフェアの形態で存在する医薬配合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リスペリドン、その塩、９−ヒドロキシリスペリドン、及びその塩から選択される活性成分と、
第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及び第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリマーブレンドと、
を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物中の前記活性成分の重量含有率が、１０％〜６０％、好ましくは３５％〜５５％、より好ましくは４０％〜５０％の範囲内であり、該医薬組成物中の前記ポリマーブレンドの重量含有率が、４０％〜９０％、好ましくは４５％〜６５％、より好ましくは５０％〜６０％の範囲内であり、該医薬組成物がミクロスフェアの形態で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリマーブレンドが、前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）が、０．４ｄｌ／ｇ〜０．９ｄｌ／ｇ、好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．８ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．５５ｄｌ／ｇの高い固有粘度を有し、前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）が、０．１ｄｌ／ｇ〜０．３５ｄｌ／ｇ、好ましくは０．１ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．２ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇの低い固有粘度を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との重量比が、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比が、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比が、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の重量平均分子量が、５００００〜１４５０００、好ましくは５５０００〜１１００００、より好ましくは５５０００〜８５０００であり、前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の重量平均分子量が、４０００〜４５０００、好ましくは４０００〜３５０００、より好ましくは１５０００〜３５０００である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との重量比が、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比が、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、前記第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比が、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である、請求項６又は７に記
載の医薬組成物。
【請求項９】
リスペリドンの重量含有率が４５％であり、前記ポリマーブレンドの重量含有率が５５％であり、前記第１の非キャップＰＬＧＡと前記第２の非キャップＰＬＧＡとの重量比が８０：２０であり、前記第１の非キャップＰＬＧＡの分子量が５５０００〜８５０００であり、前記第２の非キャップＰＬＧＡの分子量が１５０００〜３５０００であり、前記第１の非キャップＰＬＧＡの固有粘度が０．４５ｄＬ／ｇ〜０．５５ｄＬ／ｇであり、前記第２の非キャップＰＬＧＡの固有粘度が０．２ｄＬ／ｇ〜０．３ｄＬ／ｇであり、前記第１の非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比が７５：２５であり、前記第２の非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比が５０：５０である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リスペリドン又は９−ヒドロキシリスペリドンの塩が無機酸塩及び有機酸塩から選択され、該無機酸塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩及びリン酸塩から選択され、該有機酸塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、パモ酸塩、２−オキソプロピオン塩酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、２−ブテン二酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗精神病薬の調製における請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、精神病は、急性統合失調症及び慢性統合失調症と、他の精神病的状態の重篤な陽性症状及び重篤な陰性症状と、統合失調症に関連する感情症状とを含む、医薬組成物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、注射用徐放性ミクロスフェア配合物。
【請求項１３】
前記ミクロスフェアを薬学的に許容される分散溶媒中に懸濁させ、該分散溶媒が、懸濁化剤、ｐＨ調節剤、等張調整剤、界面活性剤、水及び生理食塩水から選択され、該懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びグリセロールから選択され、該等張調整剤が、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール及びグルシトールから選択され、該界面活性剤が非イオン界面活性剤であり、ポリソルベート系及びポロキサマー系から選択される、請求項１２に記載の注射用徐放性ミクロスフェア配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬製剤分野に属するものであり、より具体的にはリスペリドン長期作用型徐放性ミクロスフェア組成物、それを調製する方法、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は重篤な障害を引き起こす精神疾患である。熾烈な社会競争の展開、速い生活ペース、及び家族構成の変化によって、人々は以前よりも大きいプレッシャーに曝されており、結果として精神衛生上の問題がますます広まってきている。統合失調症は精神疾患において最も一般的な疾病である。統計によると、中国での統合失調症の有病率は６．５５‰であり、統合失調症患者数は７８０万人を超え、全罹患率は１．５％にもなる。
【０００３】
抗精神病薬（神経抑制薬とも称される）は、統合失調症の精神症状を効果的に抑制することができる。１９５０年代に初めて現れた、クロルプロマジン又はハロペリドール等といった一般的に使用されている抗精神病薬は、中枢ドーパミンＤ２受容体を遮断するという主な薬理作用を有し、陽性精神病症状の治療には効果的であるが、錐体外路運動性疾患を引き起こすことがあり、多くの有害反応を伴う、陰性症状及び認知機能障害には効果がなく、また投与用量が多くなると、心臓血管及び肝臓に対する毒性が大きくなり、重大な副作用を生じる。これらの欠点を克服するために、１９８０年代以降、主な薬理作用が５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ２受容体の遮断である新たな抗精神病薬が現れた。新たな抗精神病薬の利点は、精神病患者の急性増悪の治療だけでなく、錐体外路症状及び遅発性ジスキネジアの治療においても、抗コリン剤を使用せず副作用がほとんどなく、治療の忍容性及びコンプライアンスが良好であり、陽性症状及び陰性症状並びに認知機能の改善に対する治療効果が強く、錐体外路系（ＥＰＳ）の有害反応がより小さいか又は引き起こされず、プロラクチンレベルの増大による内分泌有害反応が引き起こされないことである。
【０００４】
新たな抗精神病薬を代表するものであるリスペリドンは、１９８４年にベルギーのJanssen Pharmaceuticaによって、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−α］ピリミジン−４−オンという化学名で開発され、統合失調症の陽性症状及び陰性症状に対して良好な治療効果を有し、また錐体外路有害反応の発生率が低い。リスペリドンの代謝産物、すなわち９−ヒドロキシリスペリドン（パリペリドン）はリスペリドンと類似の薬理作用を有する。リスペリドン及び９−ヒドロキシリスペリドンはともに、抗精神病薬の活性成分の構成要素となっている。
【０００５】
リスペリドンの一般的に使用される臨床剤形には、錠剤、経口液剤、カプセル剤、及び口腔内崩壊錠等が含まれる。リスペリドンの一般剤形では、薬物は通常、毎日服用しなければならず、これは精神病患者の約７５％には難しいことである。このことは、治療中の悪化の一因となる非常に重要な因子でもある。
【０００６】
かかる問題を解決するために、研究者らによって、リスペリドン長期作用型徐放性製剤が積極的に開発されている。例えば、特許文献１（引用することによりその内容全体が本明細書の一部をなすものとする）は、分子量が１０００００〜３０００００のポリマーマトリックス材料を使用することで調製されるリスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物を開示している。特許文献１の技術に基づき開発された長期作用型抗精神病薬リスパダール・コンスタ（中国での名称：恒徳）が２００２年８月より販売されている。この製品は、リスペリドンを分子量が１５００００のラクチド−グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）に封入することで調製されるものであり、溶液中に懸濁させ、２週間に１回、筋肉内注射に
よって投与することで、連日投与の濃度の増減が効果的に避けられる。しかしながら、１日目では、製剤中の薬物は少量しか放出されず、その後３週目まで、薬物放出の遅滞期が続き、ミクロスフェア骨格が分解されるにつれて、４週目〜６週目にほとんどの薬物が放出される（非特許文献１）。そのため、注射によって薬物を患者に投与するとしても、治療効果を達成するには、患者は初めの３週に経口リスペリドン錠剤にも頼る必要があり、続く臨床的使用に都合の良いものではなく、患者のコンプライアンスは低い。
【０００７】
Chen Guoguang et alによって、１８％という薬物負荷率でＰＬＧＡ（５０：５０、分
子量３００００）を使用することによって調製される、安定した血中薬物濃度をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて５日〜２０日間維持することができるリスペリドンミクロスフェア組成物が報告されている（非特許文献２）。しかしながら、このミクロスフェア組成物の薬物負荷率は低く、また薬物負荷率が低いことからバースト放出を伴うこともある。
【０００８】
特許文献２（引用することによりその内容全体が本明細書の一部をなすものとする）は、４週間を超えて徐放をもたらすことができるリスペリドンミクロスフェア組成物を開示しており、薬物放出の遅滞期は、薬物負荷率を改善することで（４５％超）排除され、バースト放出問題が実質的に解決した。しかしながら、特許文献２では、研究所レベル（５Ｌ規模）で所望の目的を達成することができることが実証されているにすぎない。本発明の出願人によって、特許文献２で提示されるリスペリドンミクロスフェアは大規模生産中に薬物結晶が析出し、製剤安定性が低く、ミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出挙動は長期貯蔵後に大幅に変化することが見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】中国特許出願公開第１１３７７５６号
【特許文献２】中国特許出願公開第１０１６５３４２２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Chen Qinghua, Chen Gang, et al, pharmacokinetic characteristics and clinical application of risperidone long-acting injection, Chinese Pharmacy, 2006, 15 (15):1235-1238
【非特許文献２】Chen Guoguang, Tang Jun, et al, study on risperidone biodegradable microspheres, Journal of China Pharmaceutical University, 2006, 37 (6):512-515
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
既知のように、工業化された大規模生産は常に、ミクロスフェア製剤の工業化の障壁となっており、そのため質が安定しているとともに、工業化された大規模生産に好適なリスペリドンミクロスフェアの配合物を提供することが緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、活性成分と、非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とを含有するミクロスフェア医薬組成物であって、活性成分がリスペリドン又はその塩及び９−ヒドロキシリスペリドン又はその塩から選択され、非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）が２つのコポリマーからなり、医薬組成物中の活性成分の重量含有率が１０％〜６０％、好ましくは３５％〜５５％、より好ましくは４０％〜５０％の範囲内であり、医薬組成物中の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の重量含有率が４０％〜９０％、好ましくは４５％〜６５％、より好ましくは５０％〜６０％の範囲内である、ミクロスフェア医薬組成物を提供する。
【００１３】
本明細書に開示されるミクロスフェアは、溶解され、及び／又はポリマー材料全体に均一に分散した薬物からなり、粒径が１μｍ〜５００μｍの範囲であり、一般的に注射用懸濁液として調製される小さい球粒子又は球状粒子である。
【００１４】
ラクチド−グリコリドコポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）とも称され、ＰＬＧＡと略される。本明細書で使用される場合、「非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）」という用語は、カルボキシル末端基を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（以下でＰＬＧＡと略される）を指す。
【００１５】
２つのコポリマー、すなわち２つのＰＬＧＡは、０．４ｄｌ／ｇ〜０．９ｄｌ／ｇ、好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．８ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．５５ｄｌ／ｇの高い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡ、及び０．１ｄｌ／ｇ〜０．３５ｄｌ／ｇ、好ましくは０．１ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．２ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇの低い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡである。高い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡと、低い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡとの重量比は、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０である。高い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、低い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である。
【００１６】
ＰＬＧＡの固有粘度は、約０．５％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡのクロロホルム溶液を調製するとともに、キャノン・フェンスケガラス毛細管粘度計を用いて３０℃でのＰＬＧＡの固有粘度を求めることによって決定される。
【００１７】
２つのＰＬＧＡは、分子量が５００００〜１４５０００、好ましくは５５０００〜１１００００、より好ましくは５５０００〜８５０００である高分子量ＰＬＧＡ、及び分子量が４０００〜４５０００、好ましくは４０００〜３５０００、より好ましくは１５０００〜３５０００である低分子量ＰＬＧＡとすることもできる。高分子量ＰＬＧＡと低分子量ＰＬＧＡとの重量比は、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０である。高分子量ＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、低分子量ＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である。本明細書で使用される場合、「分子量」という用語は「重量平均分子量」を指すものであり、「分子量」と略される。
【００１８】
便宜的な記載として、以下、ＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比及びＰＬＧＡの固有粘度はＰＬＧＡの後ろの括弧内に表される。例えば、「ＰＬＧＡ（７５／２５、０．５Ａ）」は、固有粘度が０．５ｄｌ／ｇであり、ラクチドとグリコリドとのモル比が７５：２５である、カルボキシル末端基を有するラクチド−グリコリドコポリマーを指す。
【００１９】
とりわけ、本発明において高い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡ（７５／２５、０．５Ａ）と、低い固有粘度を有する非キャップＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）との重量比は８０：２０であるのが好ましい。
【００２０】
具体的には、本発明のミクロスフェア組成物において、リスペリドンの重量含有率が４５％であり、非キャップＰＬＧＡの重量含有率が５５％であり、２つのＰＬＧＡの重量比が８０：２０であり、２つのＰＬＧＡの分子量がそれぞれ、５５０００〜８５０００及び
１５０００〜３５０００であり、２つのＰＬＧＡの固有粘度がそれぞれ、０．４５ｄＬ／ｇ〜０．５５ｄＬ／ｇ及び０．２ｄＬ／ｇ〜０．３ｄＬ／ｇであり、２つのＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比がそれぞれ、７５：２５及び５０：５０であるのが好ましい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、薬物負荷率は薬物負荷率の実測値を指し、これは、薬物負荷率＝［ミクロスフェア中の薬物量／（ミクロスフェア中の薬物量＋ミクロスフェア中のポリマー量）］×１００％という式で算出される。
【００２２】
本発明の徐放性ミクロスフェアではリスペリドン又は９−ヒドロキシリスペリドンは、塩形態で存在することができる。リスペリドン又は９−ヒドロキシリスペリドンと塩を形成する酸には、無機酸、例えばハロゲン酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硝酸、硫酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、パモ酸、２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、２−ブテン二酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸が含まれる。
【００２３】
本発明のリスペリドン徐放性ミクロスフェアは、従来法、例えばエマルション−溶媒蒸発法、噴霧乾燥法又は噴霧抽出法等によって調製することができる。
【００２４】
エマルション−溶媒蒸発法
リスペリドン若しくはその塩又は９−ヒドロキシリスペリドン若しくはその塩とＰＬＧＡとを好適な有機溶媒に溶解し、その有機溶媒を水溶性ポリマーから調製された水溶液に注入することで、分散液を乳化し、有機溶媒を蒸発させ、残渣を洗浄濾過することで、ミクロスフェアを得る。有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチル、ジクロロメタン又はトリクロロエタン）、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、ベンジルアルコール、又はそれらの組合せから選択することができる。水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリメタクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸ナトリウムの少なくとも１つ、又はそれらの２つ以上の組合せから選択することができる。分散液の乳化は、機械的撹拌又は静的ミキサーによって行うことができる。
【００２５】
噴霧乾燥法
リスペリドン若しくはその塩又は９−ヒドロキシリスペリドン若しくはその塩とＰＬＧＡとを好適な有機溶媒に溶解し、濾過して、従来の噴霧乾燥法を用いて、ミクロスフェアを調製する。有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、ベンジルアルコール、氷酢酸、又はそれらの組合せから選択することができる。
【００２６】
噴霧抽出法
リスペリドン若しくはその塩又は９−ヒドロキシリスペリドン若しくはその塩とＰＬＧＡとを好適な有機溶媒に溶解することで、溶液を形成した後、その溶液を有機非溶媒（すなわちリスペリドン若しくはその塩又は９−ヒドロキシリスペリドン若しくはその塩とＰＬＧＡとが溶解されていない有機溶媒）又は水に噴霧し、溶媒を抽出することで、ミクロスフェアを形成する。有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、ベンジルアルコール、氷酢酸、又はそれらの組合せから選択することができる。有機非溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、石油エーテル、アルカン、パラフィン、又はそれらの組合せから選択することができる。
【００２７】
本開示は、抗精神病薬の調製へのリスペリドンミクロスフェアの使用であって、精神病は、急性統合失調症及び慢性統合失調症と、他の精神病的状態の重篤な陽性症状（例えば幻覚、妄想、思考障害、敵意又は疑心）及び重篤な陰性症状（例えば応答遅滞、情動不関、社会的無関心又は言語付随）と、統合失調症に関連する感情症状（例えば意気消沈、罪過感又は不安）とを含み、好ましくは統合失調症、不安神経症、うつ病、周期的な頭痛等である、リスペリドンミクロスフェアの使用を更に提供する。
【００２８】
別の実施の形態では、本開示は、本明細書に記載のリスペリドンミクロスフェアの配合物を投与することによって精神病を治療する方法を提供する。精神病は、急性統合失調症及び慢性統合失調症と、他の精神病的状態の重篤な陽性症状（例えば幻覚、妄想、思考障害、敵意又は疑心）及び重篤な陰性症状（例えば応答遅滞、情動不関、社会的無関心又は言語付随）と、統合失調症に関連する感情症状（例えば意気消沈、罪過感又は不安）とを含み、好ましくは統合失調症、不安神経症、うつ病、周期的な頭痛等である。
【００２９】
本開示の１つの実施の形態によるミクロスフェアは滅菌粉末の形態で存在することができる。滅菌粉末は、リスペリドンミクロスフェア組成物とマンニトールとを含むことができ、徐放性組成物を注射用水で洗浄し、徐放性組成物を凍結乾燥用プレートに移し、マンニトールと適量の注射用水とを添加して、凍結乾燥用プレートを凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥を行い、凍結乾燥した産物を篩にかけ、混合、滅菌分注（subpackaging）を行い、蓋閉めして、滅菌粉末を得ることによって調製することができる。薬物を患者に投与する前に、滅菌粉末を許容される分散溶媒中に懸濁させる。分散溶媒は、懸濁化剤、ｐＨ調節剤、等張調整剤、界面活性剤、及び注射用水の少なくとも１つから選択される。懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びグリセロールの少なくとも１つから選択することができる。等張調整剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール及びグルシトールの少なくとも１つから選択することができる。界面活性剤は、非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート系（例えばポリソルベート８０又はポリソルベート６０）又はポロキサマー系（例えばポロキサマー１８８）である。
【００３０】
本開示の１つの実施の形態によるリスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物は、通常非経口的に、例えば筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射等によって投与される。体重６０ｋｇの患者に対する投与用量は、１回につきリスペリドンベースで１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇである。すなわち、リスペリドン徐放性ミクロスフェア組成物の治療的に有効な量は、体重１ｋｇ当たり０．２ｍｇ〜２．５ｍｇのリスペリドン、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．４ｍｇ〜１．７ｍｇのリスペリドンである。
【００３１】
徐放性ミクロスフェア組成物には以下の利点がある：１）高い薬物負荷又は低い薬物負荷の両方において、体内に入ると、薬物放出の遅滞期を伴うことなく即時放出がもたらされ、２）生産中、薬物結晶の析出を伴わずに、大規模生産（７５Ｌを超える規模）を促し、３）高度に安定していることから、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出挙動が長期貯蔵後で変化しない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１−１】特許文献２のリスペリドンミクロスフェアの走査型電子顕微鏡画像を示す図である。薬物結晶が析出している。
【図１−２】実施形態６のリスペリドンミクロスフェアの走査型電子顕微鏡画像を示す図である。薬物結晶は析出されず、これによって本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアが工業化された大規模生産に好適であることが示唆される。
【図２】６ヶ月間の貯蔵の前後でのリスペリドンミクロスフェア組成物（特許文献２に従って調製）のｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図２によって、６ヶ月間貯蔵した後の特許文献２のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化し、特許文献２に開示されるリスペリドンミクロスフェアの質は安定していないことが示唆される。
【図３】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態１のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図３によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態１のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図４】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態３のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図４によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態３のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図５】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態４のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図５によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態４のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図６】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態６のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図６によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態６のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図７】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態７のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図７によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態７のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図８】６ヶ月間の貯蔵の前後での実施形態９のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図８によって、６ヶ月間貯蔵した後の実施形態９のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動が大幅に変化せず、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの質は極めて安定していることが示唆される。
【図９】試験実施形態２のリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ放出血中薬物濃度−時間曲線を示す図である。図９によって、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアの薬物負荷率が約２０％と低いものであっても、体内に入ると放出の遅滞期を伴うことなく即時放出することができることが示唆される。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書に記載されるように、多様な実施形態は、リスペリドン、その塩、９−ヒドロキシリスペリドン及びその塩から選択される活性成分と、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及び第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリマーブレンドとを含む医薬組成物であって、医薬組成物中の活性成分の重量含有率が１０％〜６０％、好ましくは３５％〜５５％、より好ましくは４０％〜５０％の範囲内であり、医薬組成物中のポリマーブレンドの重量含有率が４０％〜９０％、好ましくは４５％〜６５％、より好ましくは５０％〜６０％の範囲内であり、医薬組成物がミクロスフェアの形態で存在する、医薬組成物に関するものである。
【００３４】
本開示の一実施形態の医薬組成物では、ポリマーブレンドは、第１の非キャップポリ（
ラクチド−コ−グリコリド）及び第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）からなるものである。
【００３５】
本開示の一実施形態の医薬組成物では、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、０．４ｄｌ／ｇ〜０．９ｄｌ／ｇ、好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．８ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．４５ｄｌ／ｇ〜０．５５ｄｌ／ｇの高い固有粘度を有し、第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、０．１ｄｌ／ｇ〜０．３５ｄｌ／ｇ、好ましくは０．１ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇ、より好ましくは０．２ｄｌ／ｇ〜０．３ｄｌ／ｇの低い固有粘度を有し、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との重量比は、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０であり、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比は、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比は、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である。
【００３６】
本開示の別の実施形態の医薬組成物では、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の重量平均分子量は５００００〜１４５０００、好ましくは５５０００〜１１００００、より好ましくは５５０００〜８５０００であり、第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の重量平均分子量は４０００〜４５０００、好ましくは４０００〜３５０００、より好ましくは１５０００〜３５０００であり、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）との重量比は、（５０〜９５）：（５〜５０）、好ましくは（７０〜９０）：（１０〜３０）、より好ましくは８０：２０であり、第１の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比は、６５：３５〜９０：１０の範囲内、好ましくは７５：２５であり、第２の非キャップポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中のラクチドとグリコリドとのモル比は、５０：５０〜７５：２５の範囲内、好ましくは５０：５０である。
【００３７】
本開示の好ましい一実施形態の医薬組成物では、リスペリドンの重量含有率は４５％であり、ポリマーブレンドの重量含有率は５５％であり、第１の非キャップＰＬＧＡと第２の非キャップＰＬＧＡとの重量比は８０：２０であり、第１の非キャップＰＬＧＡの分子量は５５０００〜８５０００であり、第２の非キャップＰＬＧＡの分子量は１５０００〜３５０００であり、第１の非キャップＰＬＧＡの固有粘度は０．４５ｄＬ／ｇ〜０．５５ｄＬ／ｇであり、第２の非キャップＰＬＧＡの固有粘度は０．２ｄＬ／ｇ〜０．３ｄＬ／ｇであり、第１の非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は７５：２５であり、第２の非キャップＰＬＧＡ中のラクチドとグリコリドとのモル比は５０：５０である。
【００３８】
本開示の一実施形態の医薬組成物では、リスペリドン又は９−ヒドロキシリスペリドンの塩は、無機酸塩及び有機酸塩から選択される。無機酸塩は、塩酸塩（hydrochlorate）
、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩及びリン酸塩から選択され、有機酸塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、パモ酸塩、２−オキソプロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、２−ブテン二酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩から選択される。
【００３９】
本開示は更に、抗精神病薬の調製における上述の医薬組成物のいずれか１つの使用であって、精神病は、急性統合失調症及び慢性統合失調症と、他の精神病的状態の重篤な陽性症状及び重篤な陰性症状と、統合失調症に関連する感情症状とを含む、上述の医薬組成物
のいずれか１つの使用を提供する。
【００４０】
本開示の別の実施形態は、上述の医薬組成物のいずれか１つを含む注射用徐放性ミクロスフェア配合物であって、ミクロスフェアを薬学的に許容される分散溶媒中に懸濁させ、分散溶媒は、懸濁化剤、ｐＨ調節剤、等張調整剤、界面活性剤、水及び生理食塩水から選択され、懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びグリセロールから選択され、等張調整剤は、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール及びグルシトールから選択され、界面活性剤は、非イオン界面活性剤であり、ポリソルベート系及びポロキサマー系から選択される、注射用徐放性ミクロスフェア配合物を提供する。
【００４１】
本開示を以下の実施形態及び試験実施形態によって更に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００４２】
実施形態１
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）７２ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）１８ｇ、及びリスペリドン１１０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン１０００ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）１００Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４５．９％であり、封入効率は８３．５％であった。
【００４３】
実施形態２
分子量が５５０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．４２Ａ）６７．５ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）７．５ｇ、及びリスペリドン７５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４０．２％であり、封入効率は８０．４％であった。
【００４４】
実施形態３
分子量が１２５０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．９０Ａ）５６ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）２４ｇ、及びリスペリドン１２０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン１０００ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）１００Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は５１．５％であり、封入効率は８５．８％であった。
【００４５】
実施形態４
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）６４．１２５ｇ、分子量が
４２００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．１０Ａ）３．３７５ｇ、及びリスペリドン８２．５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４５．５％であり、封入効率は８２．７％であった。
【００４６】
実施形態５
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）６３ｇ、分子量が４００００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．３５Ａ）２７ｇ、及びリスペリドン６０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は３３．１％であり、封入効率は８２．８％であった。
【００４７】
実施形態６
分子量が８５０００のＰＬＧＡ（６５／３５、０．５５Ａ）４２ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）１０．５ｇ、及びリスペリドン９７．５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は５５．０％であり、封入効率は８４．６％であった。
【００４８】
実施形態７
分子量が６７０００のＰＬＧＡ（９０／１０、０．４５Ａ）５７．７５ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）２４．７５ｇ、及びリスペリドン６７．５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は３５．８％であり、封入効率は７９．６％であった。
【００４９】
実施形態８
分子量が１１００００のＰＬＧＡ（８５／１５、０．７１Ａ）６８．２５ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）３６．７５ｇ、及びリスペリドン４５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後
、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は２３．９％であり、封入効率は７９．７％であった。
【００５０】
実施形態９
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）５４ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．２０Ａ）１３．５ｇ、及びリスペリドン８２．５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４５．３％であり、封入効率は８２．４％であった。
【００５１】
実施形態１０
分子量が１１００００のＰＬＧＡ（８５／１５、０．７１Ａ）６０ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）６０ｇ、及びリスペリドン３０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は１３．９％であり、封入効率は６９．５％であった。
【００５２】
実施形態１１
分子量が９２０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．６１Ａ）４８ｇ、分子量が５０００のＰＬＧＡ（６５／３５、０．１２Ａ）１２ｇ、及びリスペリドン１４０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン１０００ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）１００Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は６０．６％であり、封入効率は８４．３％であった。
【００５３】
実施形態１２
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）５４ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）１３．５ｇ、及び９−ヒドロキシリスペリドン８５．６５ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４５．９％であり、封入効率は８３．５％であった。
【００５４】
実施形態１３
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）６４．８ｇ、分子量が２５０００のＰＬＧＡ（５０／５０、０．２５Ａ）１６．２ｇ、及びパモ酸リスペリドン１９２．６ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。結晶は析出されなかった。ミクロスフェアの薬物負荷率は４５．９％であり、封入効率は８３．５％であった。
【００５５】
実施形態１４
実施形態１で得られたミクロスフェアを注射用水で洗浄し、凍結乾燥用プレートに移した。マンニトール４ｇと適量の水とを加え、凍結乾燥用プレートを凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥を行った。凍結乾燥した産物を篩にかけ、混合、滅菌二次包装を行い、キャップ処理することで、注射用リスペリドン徐放性ミクロスフェアを得た。
【００５６】
比較試験１  特許文献２に開示されるリスペリドンミクロスフェアの大規模生産（７５Ｌ）
１）試験材料
リスペリドン、分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）
【００５７】
２）方法及び結果：
分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）６０ｇ及びリスペリドン９０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン７５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって６℃に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）７５Ｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加えた。撹拌器及びホモジナイザーを始動した後、透明な溶液を３８０ｒｐｍで１分間、均質に乳化した。次いで、ホモジナイザーの回転速度を低減し、有機溶媒を３時間〜５時間蒸発させた。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。顕微鏡で観察すると、図１−１に示されるような薬物結晶が見られた。
【００５８】
これとは対照的に、本開示による実施形態１〜実施形態１０で得られたミクロスフェアでは、顕微鏡で観察しても薬物結晶の析出は示されなかった。図１−２は、実施形態６のリスペリドンミクロスフェアの走査型電子顕微鏡画像である。
【００５９】
この結果から、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアが、工業化された大規模生産により好適であることが示唆される。
【００６０】
比較試験２  特許文献２と比較した本開示の実施形態の安定性試験
１）試験材料
試験薬物：
本開示：実施形態１、実施形態３、実施形態４、実施形態６、実施形態７、実施形態９で得られたリスペリドンミクロスフェアをそれぞれ、０ヶ月及び６ヶ月貯蔵した。
特許文献２：特許文献２の実施形態３で得られたリスペリドンミクロスフェアを０ヶ月及び６ヶ月貯蔵した。分子量が７４０００のＰＬＧＡ（７５／２５、０．５２Ａ）４．０ｇ及びリスペリドン６．０ｇを秤量し、撹拌しながらジクロロメタン５０ｍｌに溶解することで、透明な溶液を調製した。透明な溶液を、蠕動ポンプによって高速撹拌しながら６℃
に冷却したＰＶＡ溶液（０．５％）５０００ｍｌの入ったミクロスフェア調製ケトルに加え、分散液を１０００ｒｐｍで１分間、乳化した。次いで、回転速度を３００ｒｐｍに調整し、撹拌パドルの回転速度を１５０ｒｐｍにし、あらゆる有機溶媒を６時間蒸発させることによって除去した。残渣を篩によって濾過し、脱イオン水で５回洗浄して、凍結乾燥することで、粉状のミクロスフェアを得た。ミクロスフェアの薬物負荷率は５０．７％であり、封入効率は８４．５％であった。
試験動物：５６匹の健常なビーグル犬、各群４匹の犬、メス２８匹−オス２８匹、体重９．５ｋｇ〜１０．５ｋｇ
試験機器：イオンスプレーイオン化源と、Ａｎａｌｙｓｔ  １．４データ処理ソフトウェアとを備えたＡＰＩ  ４０００三連四重極タンデム質量分析計（米国、Applied Biosystem社）；Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００高速液体クロマトグラフ
【００６１】
２）方法及び結果
試験動物を各群４匹で２群（０ヶ月群及び６ヶ月群）にランダムに分け、用量１．５ｍｇ／ｋｇ（リスペリドンベース）を各ビーグル犬に筋肉内注射によって投与し、投与の０時間、１時間、３時間、６時間、１日、２日、３日、５日、７日、９日、１１日、１４日、１６日、１８日、２１日、２３日、２５日、及び２８日後、血液３ｍｌを各ビーグル犬の前肢静脈から採取し、速やかにヘパリン処理済遠心分離管に入れ、１０分間（３６００ｒｐｍ）遠心分離した。血漿を分離させ、測定するまで−３７℃の冷凍庫で貯蔵した。血漿におけるリスペリドン及びその代謝産物、すなわち９−ヒドロキシリスペリドンの血中薬物濃度をそれぞれ測定し、結果を表１及び図２〜図８に示した。
【００６２】
結果から、特許文献２に開示されるリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動は、６ヶ月貯蔵することで大幅に変化したが、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物放出挙動は、安定性が改善したことによって６ヶ月貯蔵した後でも大幅に変化しなかったことが分かった。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
比較試験３  犬の体内での様々な薬物負荷率を有する特許文献２のリスペリドンミクロスフェアの放出結果と比較した、犬の体内での様々な薬物負荷率を有する本開示のリスペリドンミクロスフェアの放出結果
１）試験材料
試験薬物：
本開示：実施形態２、実施形態５、実施形態８、実施形態１０においてそれぞれ得られる、薬物負荷率が１３．９％、２３．９％、３３．１％、４０．２％のリスペリドンミクロスフェア
特許文献２：特許文献２の実施形態７〜実施形態９に従ってそれぞれ得られる、薬物負荷率が４５．５％、４０．３％、３５．６％のリスペリドンミクロスフェア
試験動物：２４匹の健常なビーグル犬、各群４匹の犬、１２匹のメス−１２匹のオス、体重９．５ｋｇ〜１０．５ｋｇ
試験機器：試験実施形態２のものと同じ
【００６５】
２）方法及び結果
試験方法は試験実施形態２のものと同じである。
【００６６】
試験結果を表２及び図９に示した。
【００６７】
結果から、特許文献２のリスペリドンミクロスフェアでは、薬物負荷率が４５％未満であると、体内に入った直後に薬物を放出することはできない、すなわち放出遅滞期が存在することが示される。これとは対照的に、本開示の実施形態によるリスペリドンミクロスフェアでは、薬物負荷率が約１０％と低くても、体内に入った直後に薬物を放出することができる、すなわち放出遅滞期が存在しない。
【００６８】
【表２】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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