(57)【要約】【課題】コレステロールエステル転送タンパク（CETP）に対し強い阻害活性を示す物質を提供する。【解決手段】2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-エトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸等の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-エトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)エタンスルホン酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)酢酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸、
(S)-2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  イソプロピルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  メチルエステル、
(2S)-2-((1R,4S)-4-(((2-(((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルフィニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-クロロ-2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
若しくは2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧の治療又は予防に用いられるものである、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＣＥＴＰ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク（CETP）阻害活性を有する新規なジベンジルアミン化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により脂質異常症（高脂血症）及びこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール値及びトリグリセリド値が心疾患の発症率に正相関することから、これまでの脂質異常症及び動脈硬化症の薬物治療は血中脂質を低下させることに重点が置かれてきた。一方、血漿中の高比重リポタンパク質（HDL）コレステロール値と虚血性心疾患の発症は逆相関することが、これまでの数多くの研究によって明らかにされており、低HDL血症は動脈硬化の危険因子の一つとして考えられている。しかしながらHDL値を選択的かつ顕著に上昇させる薬剤は現時点において存在せず、その開発が期待されている。
【０００３】
コレステロールエステル転送タンパク（CETP）は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。
【０００４】
ナイアシンも有意にHDLコレステロールを増加させるが、ほてり、めまい、動悸等コンプライアンスを減少させる重大な耐性問題を有する。フィブラートやHMG-CoA還元酵素阻害剤はHDLコレステロール値を僅かだけ上昇させる（10〜12％）が、血漿HDLコレステロール濃度を大きく高め、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせるという医学的要求に十分に対処されていない。これに対しCETP阻害剤によるHDLコレステロール値の上昇は強力であり、フィブラートやHMG-CoA還元酵素阻害剤では凌駕できない動脈硬化病巣の退縮が期待でき、従来にはない動脈硬化もしくは脂質異常症の予防又は治療剤の供給が可能と考えられる。また、CETP阻害剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤とは異なる機序でHDLコレステロールの増加とLDLコレステロールやVLDLコレステロールの低下をもたらすことから、CETP阻害剤とHMG-CoA還元酵素阻害剤の併用による相乗効果も期待される。
【０００５】
CETPはヒトでは主に肝臓及び小腸で産生され、小腸に発現しているCETPが脂質吸収に関与していることが考えられる。小腸のCETPを阻害することによる脂質吸収抑制効果を目的とした報告もなされている（特許文献１）。
【０００６】
これまでに、CETP活性の阻害を目的とした化合物の報告が幾つかなされている。例えば、CETPのシステイン残基との反応によりジスルフィド結合を形成しCETP活性を阻害するチオール誘導体が報告されている（特許文献２、非特許文献１）。しかしながら、チオール誘導体は作用発現のためには大量投与が必要であり、他のタンパクとのジスルフィド結合形成による副作用も懸念される。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
【０００７】
チオール誘導体とは作用機作の異なるCETP阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている（特許文献３〜５）。しかしながら、これらは高脂溶性化合物であり、その水溶性の低さによる経口吸収性の低さから、薬効発現に十分な血中濃度を得るには製剤的工夫を必要としている（特許文献６）。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
【０００８】
他にもCETP阻害活性を示す化合物としてテトラヒドロナフチリジン誘導体、ベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン誘導体、ジベンジルアミン誘導体等も開示されている（特許文献７〜１６）。しかしながら、これらのいずれにも本発明の化合物は具体的に開示されていない。
【特許文献１】国際公開第2006/098394号パンフレット
【特許文献２】特開平11-49743号公報
【特許文献３】国際公開第2000/17164号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2000/17165号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2000/17166号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2003/63868号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2005/095395号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2006/056854号パンフレット
【特許文献９】国際公開第 2006/073973号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2007/073934号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2007/128568号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2007/088999号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008/111604号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2008/129951号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2004/020393号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2007/088996号パンフレット
【非特許文献１】Circulation 105(18), 2159-2165 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、CETPに対し強い阻害活性を示す新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、後記のジベンジルアミン構造を有する化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が優れたCETP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-エトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
【００１２】
2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)エタンスルホン酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)酢酸、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸、
(S)-2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
【００１３】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
【００１４】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  イソプロピルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  メチルエステル、
(2S)-2-((1R,4S)-4-(((2-(((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
【００１５】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルフィニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-クロロ-2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸、
2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、
2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、及び
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸から選択される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、好適には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬を提供するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするCETP阻害剤を提供するものである。
さらに、本発明は、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。
【００１８】
さらに、本発明は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防方法であって、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
【００１９】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてCETPを阻害する方法であって、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
【００２０】
さらに、本発明は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための製剤を製造するための、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
【００２１】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてCETPを阻害するための製剤を製造するための、前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
【００２２】
さらに、本発明は、（ａ）前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG-CoA還元酵素阻害薬を組み合わせてなる医薬、より好適には、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬を提供するものである。
【００２３】
さらに、本発明は、（ａ）前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する組合せ医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示すことから、CETP阻害剤の有効成分として好適に使用できる。
【００２５】
また、本発明の前記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、CETP阻害活性により、医薬の有効成分として、好適には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。さらに、CYP阻害作用の低い上記医薬の有効成分としても好適に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明における好ましい態様としては、具体的には例えば、以下の化合物：
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-エトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例１）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例２）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３）、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例４）、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例５）、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例６）、
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例７）、
【００２７】
2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例８）、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)エタンスルホン酸（実施例９）、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)酢酸（実施例１０）、
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸（実施例１１）、
(S)-2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸（実施例１２）、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１３）、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１３）、
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１４）、
2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１４）、
【００２８】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸（実施例１５）、
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸（実施例１５）、
2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１６）、
2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１６）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例１７）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例１８）、
2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１９）、
2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例２０）、
(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（実施例２１）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例２２）、
【００２９】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例２３）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル（実施例２４）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例２５）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  イソプロピルエステル（実施例２６）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  メチルエステル（実施例２７）、
(2S)-2-((1R,4S)-4-(((2-(((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸（実施例２８）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル（実施例２９）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３０）、
【００３０】
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステル（実施例３１）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３２）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルフィニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３３）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３４）、
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-クロロ-2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３５）、
2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例３６）、
2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例３６）、若しくは
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３７）
若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、不斉炭素の存在により光学異性体が存在し得るが、光学異性体を特に指定しない限り、いずれの異性体も本発明に包含される。
【００３２】
上記化合物の塩としては、例えば、酸付加塩又は塩基付加塩等が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩又はナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
上記化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
なお、本発明の上記化合物には、生体内において代謝されて本発明の上記化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
【００３４】
上記化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００３５】
本発明の化合物はいずれも実施例に具体的に開示されており、当該実施例に記載の方法により製造することができる。しかしながら、本発明の化合物の製造方法は、実施例に記載の方法に限定されるものでは無い。
【００３６】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
【００３７】
本発明の医薬用組合せ組成物に用いられるHMG-CoA還元酵素阻害薬とは、HMG-CoA還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン等が挙げられる。
【００３８】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、1日0.1〜500 mg、特に1〜300 mgを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
【実施例】
【００３９】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ. ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｅｘｔ.：セクステット（ｓｅｘｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ｎＨｅｘ：ノルマルヘキサン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＴＨＦ:テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｈ２Ｏ：水
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ：1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
【００４０】
実施例１
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-エトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の製造：
【化１】
2015143193.tif 000002
PCT/JP2013/070128記載の方法により表題化合物を得た。
【００４１】
実施例２
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の製造：
【化２】
2015143193.tif 000003
国際公開第2008/129951号に記載の方法により、2-(トランス-4-((エチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルの代わりに2-(トランス-4-(((4−メトキシベンジル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルを用いて得られた、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（10.56 g、12.1 mmol）の1,2-ジクロロエタン（99 mL）溶液を、0℃にてトリフルオロ酢酸（38.9 g, 341 mmol）及びアニソール（12.3 g, 114 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、水を加え,有機層を分取した。水層をクロロホルム（以下、CHCl3とする）で抽出し、有機層を併せて、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（nHex/AcOEt=3/1）にて精製し、表題化合物（5.78 g, 67.6%収率）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００４２】
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.84-0.99 (4H, m), 1.35 (1H, br.s), 1.54-1.80 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.22 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.84-2.91 (4H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.44 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.75 (1H, br.s), 6.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.07 (2H, s).
【００４３】
実施例３
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の製造：
【化３】
2015143193.tif 000004
氷冷下にて、実施例−2で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（5.78 g, 7.68 mmol）の2-プロパノール（87 mL）溶液にタングステン酸二ナトリウム・二水和物（253 mg, 0.768 mmol）及び30%過酸化水素水（7.68 mL, 76.8 mmol）を加え、室温にて19時間撹拌した。氷冷下にて10％亜硫酸ナトリウム水溶液及びAcOEを加え、有機層を分取した。さらに水層をAcOEtで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH=9/1）にて精製し、表題化合物 (4.77 g, 79.1%収率）を乳白色アモルファスとして得た。
【００４４】
１H-NMR (CDCl3) δ： 0.84-1.02 (4H, m), 1.34 (1H, brs), 1.46-1.80 (8H, m), 2.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.08 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.70 (2H, d, J = 15.6 Hz), 5.04 (2H, d, J = 15.6 Hz), 5.40 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.59 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8 Hz), 7.46 (2H, s), 7.55 (1H, s), 8.10 (2H, s).
【００４５】
実施例４
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの製造：
【化４】
2015143193.tif 000005
国際公開第2008/129951号に記載の方法により、2-(トランス-4-((エチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルの代わりにN-(4-メトキシベンジル)エタンアミンを用いて得た。
【００４６】
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.90-2.96 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.16 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71, (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.07 (2H, s).
【００４７】
実施例５
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの製造：
【化５】
2015143193.tif 000006
実施例２と同様の方法により、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)(４−メトキシベンジル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例−４で得た(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
【００４８】
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.08-3.11 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.97 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.45 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.81 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, s), 7.55 (1H, s), 8.08 (2H, s).
【００４９】
実施例６
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの製造：
【化６】
2015143193.tif 000007
実施例−３と同様の方法で2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例−5で得られた(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
【００５０】
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 3.09-3.14 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.42 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.69 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.48 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.10 (2H, s).
【００５１】
実施例７
(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの製造：
【化７】
2015143193.tif 000008
実施例３と同様の方法で、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例４で得られた(S)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-N-(2-(エチル(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンを用いて、表題化合物を得た。
【００５２】
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.89-2.98 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.77 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.41 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.73 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.93 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.13 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (3H, s), 8.15 (2H, s).
【００５３】
実施例８
2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の製造：
【化８】
2015143193.tif 000009
工程−１： 2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  ベンジルエステルの合成
【化９】
2015143193.tif 000010
2-((1R,4R)-4-((エチル(2-ホルミル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  ベンジルエステル (200 mg, 0.43 mmol) を トルエン (2.2 mL) に溶解させ、(S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミン (134 mg, 0.52 mmol)および酢酸を加え、加熱懸濁後、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (138 mg, 0.65 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和重曹水、AcOEtを加えて、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて（nHex/AcOEt＝3/1）精製して、表題化合物 (327 mg、quant.）を淡黄色油状物として得た。
【００５４】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.76-0.94 (7H, m) , 1.19-1.41 (4H, m), 1.47-1.76 (5H, m) , 2.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.96 (2H, m), 3.60-3.74 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.37 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.82 (2H, s).
【００５５】
工程−２：2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  ベンジルエステルの製造
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-4-(トリフオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  ベンジルエステル (498 mg、 0.71 mmol) を DMF （3 mL） に溶解させ、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン （333 mg、0.86 mmol) を加え、60 ℃で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、水、AcOEtを加えて、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 (58 mg、11 %）を無色アモルファスとして得た。
【００５６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.95 (7H, m), 1.36 (1H, brs), 1.50-1.77 (8H, m), 2.18 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-2.97 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 4.44 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.37-5.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.27-7.39 (6H, m), 7.54 (2H, s), 7.59 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.76 (1H, s).
【００５７】
工程−３：2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の製造
工程−１で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((1-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)グアニジノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  ベンジルエステル(275 mg、 0.37 mmol) を メタノール （1.2 mL） に溶解させ、パラジウム炭素（130 mg）を加え、水素雰囲気下室温で 2.5 時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し溶媒を留去し、表題化合物 (252 mg、quant）を無色アモルファスとして得た。
【００５８】
１H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.66-0.88 (4H, m), 0.84 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28 (1H, brs), 1.37-1.70 (8H, m), 2.01 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 7.6 and 13.2 Hz), 2.72-2.92 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.56-4.72 (1H, m), 5.59-5.72 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.75 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 10.48 (1H, brs), 11.94 (1H, brs).
【００５９】
実施例９
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)エタンスルホン酸の製造：
【化１０】
2015143193.tif 000011
国際公開第2011/152508号に記載の方法で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（100 mg、 0.12 mmol) を 1,4-ジオキサン （0.6 mL） に溶解させ、これにN-ヒドロキシスクシンイミド（42 mg、0.36 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（70 mg、0.36 mmol) を順次加え、室温で 4.5 時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（2.5 mL） を加えセライトろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し溶媒を留去し、濃縮残渣を1,4-ジオキサン （0.6 mL） に溶解させ、これにタウリン （69 mg、0.54 mmol)、重曹（93 mg、1.1 mmol) の水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 (88 mg、78 %）を無色アモルファスとして得た。
【００６０】
１H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.69-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.30 (1H, brs), 1.45-1.75 (8H, m), 1.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 7.2 and 12.4 Hz), 2.76-2.92 (3H, m), 3.07 (3H, s), 3.27 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.78 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.23 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.82 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.35 (2H, s).
【００６１】
実施例１０
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)酢酸の製造：
【化１１】
2015143193.tif 000012
タウリンの代わりにL-グリシンを用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物（90 %）を無色アモルファスとして得た。
【００６２】
１H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.70-0.84 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.30 (1H, brs), 1.44-1.75 (8H, m), 1.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 7.6 and 13.0 Hz), 2.76-2.94 (3H, m), 3.07 (3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.78 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.18-6.28 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, brs), 7.82 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.34 (2H, s).
【００６３】
実施例１１
2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸の製造：
【化１２】
2015143193.tif 000013
タウリンの代わりにβ-アラニンを用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物（81 %）を無色アモルファスとして得た。
【００６４】
１H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.68-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28 (1H, brs), 1.40-1.75 (8H, m), 1.86 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 7.6 and 12.7 Hz), 2.75-2.94 (3H, m), 3.07 (3H, s), 3.20 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.66 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.78 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.17-6.28 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.81 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.35 (2H, s).
【００６５】
実施例１２
(S)-2-(2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド)プロピオン酸の製造：
【化１３】
2015143193.tif 000014
タウリンの代わりにL-アラニンを用いて実施例９と同様に反応・処理し、表題化合物（59 %）を無色アモルファスとして得た。
【００６６】
１H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.70-0.84 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.30 (1H, brs), 1.44-1.76 (8H, m), 1.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 7.3 and 12.9 Hz), 2.74-2.94 (3H, m), 3.07 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.96-4.10 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.66 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 17.3 Hz), 6.17-6.28 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, brs), 7.82 (2H, s), 7.93 (1H, s), 8.35 (2H, s).
【００６７】
実施例１３，１４
2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、及び2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１３）並びに2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、及び2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１４）の合成：
【化１４】
2015143193.tif 000015
【化１５】
2015143193.tif 000016
工程−１：(1S,6R)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキ-2-セン-1-オールの合成
Synthesis, (3) 226-228, 1986記載の方法により調製したベンジルエチルメチレンアンモニウムクロリド（77.7 g、432 mmol）のTHF (600 mL) 溶液に、氷冷下で（シクロヘキサ-1,5-ジエン-1-イロキシ)トリメチルシラン (110 g, 494 mmol) のTHF (150 mL) 溶液を滴下後、室温で15時間攪拌した。氷冷下で2M水酸化ナトリウム水溶液 (225 mL) を加え、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をMeOH (639 mL) に溶解させ、-78℃にて塩化セリウム・七水和物(314 g,  846 mmol) 及びNaBH4  (30.9 g, 75 mmol) を加え、同温で3.5時間攪拌した。さらに-78℃にて塩化セリウム・七水和物(31.2 g, 83.7 mmol) 及び水素化ホウ素ナトリウム(3.18 g, 77.4 mmol) を追加し、同温で3.5時間攪拌した。-78℃にて2M 塩酸 (450 mL) を加え、室温まで戻し10分間撹拌後、0℃にて2M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和 (pH 8〜9) した。セライト濾過し、CHCl3 (600 mL) で洗浄後、水層をCHCl3で抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣に2M 塩酸 (600 mL) 及びメチルtert-ブチルエーテル(600 mL) を加え、有機層を2M 塩酸 (450 mL) で抽出した。水層に6M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性 (pH>10) とした後、CHCl3で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/nHex=3/2) にて精製し、表題化合物（63.1 g, 59.4%収率）を淡黄色油状物として得た。
【００６８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12 (3H, dd, J = 7.2 and 7.2 Hz), 1.17 (1H, dt, J = 5.6 and 12.4 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m),  2.06-2.19 (1H, m), 2.30 (1H, dq, J = 7.2 and 13.2 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 3.2 and 12.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.4 and 12.4 Hz), 2.82 (1H, dq, J = 7.2 and 13.2 Hz), 3.17 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.91-3.97(1H, m), 4.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.60-5.65 (1H, m), 5.65-5.75 (1H, m), 6.56 (1H, s), 7.23-7.36 (5H, m).
【００６９】
工程−２：(3aR,6R,7R,7aS)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)-7-ヨードヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンの合成
工程−１で得られた(1S,6R)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキ-2-セン-1-オール(63.1 g, 257 mmol) のメシチレン(631 mL) 溶液に、室温下でオルト酢酸エステル  (417 g, 2.57 mol) 及びフェノール(7.26 g, 77.1 mmol) を加え、135℃にて39時間攪拌した。溶媒を留去後、2M 塩酸 (400 mL) を加え、水層をメチルtert-ブチルエーテル(400 mL×2) 及びトルエン(200 mL) で洗浄した。水層に6M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性 (pH>10) にし、CHCl3 (600 mL×2) で抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去することで中間体の粗精製物 (69.0 g) を得た。
得られた粗精製物 (66.0 g) をエタノール (528 mL) 溶液とした後、室温下にて 2M水酸化ナトリウム水溶液 (418 mL, 836 mmol) を加え、50℃で2時間  攪拌した。氷冷下、4M 塩酸で中和 (pH 7〜8) した後、溶媒を留去して得られた残渣をTHF (330 mL) 溶液とし、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (660 mL) 及びヨウ素 (106 g,  418 mmol) を加え、同温で15時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液 (400 mL) を加え、AcOEt  で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/nHex＝1/4) にて精製し、表題化合物（29.0 g, 28.5%） を黄色油状物として得た。
【００７０】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.98 (1H, m), 1.01 (3H, dd, J = 7.2 and 7.2 Hz), 1.14-1.35 (2H, m), 1.44-1.51 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 2.41 (1H, dq, J = 7.2 and 13.6 Hz), 2.53 (1H, dq, J = 7.2 and 13.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 7.2 and 16.8 Hz), 2.81-2.90 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.64 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 2.8 and 2.8 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.20-7.35 (5H, m).
【００７１】
工程−３：(3aR,6R,7R,7aS)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンの合成
工程−２で得られた(3aR,6R,7R,7aS)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)-7-ヨードヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン (29.0 g, 70.1 mmol) のトルエン(290 mL) 溶液に、室温下でトリブチル錫ヒドリド(81.6 g, 280 mmol) 及びアゾビスイソブチロニトリル(1.15 g, 7.00 mmol) を加え、100℃にて2時間 攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10% K2CO3/silicagel 550 g,  AcOEt/nHex = 1/5) にて精製し、表題化合物  （18.3 g (トリブチル錫ヨージド含有)）を淡黄色油状物として得た。  
【００７２】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.72-0.84 (1H, m), 1.01 (3H, dd, J = 7.2 and 7.2 Hz), 1.03-1.20 (2H, m), 1.66-1.85 (3H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 2.35-2.43 (1H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 6.8 and 16.8 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 3.6 and 6.8 Hz), 7.19-7.33 (5H, m).
【００７３】
工程−４：(3aR,6S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン 塩酸塩の合成
工程−３で得られた(3aR,6R,7R,7aS)-6-((ベンジル(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン(18.3 g (トリブチル錫ヨージド含有)) のEtOH (183 mL) 溶液に、氷冷下にて2M塩酸/エタノール  (42.3 mL, 84.6 mmol) 及び パラジウム炭素(18.3 g) を加え、水素ガスで置換後、室温で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を留去後、減圧乾燥させることで表題化合物（11.2 g, 2工程68.3%）を白色固体として得た。
【００７４】
１H-NMR (CD3OD) δ: 1.05-1.23 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (1H, ddd, J = 3.6 and 12.4, 14.8 Hz), 1.75-1.94 (3H, m), 2.19 (1H, d, 17.2 Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 6.8 and 17.2 Hz), 2.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.28-3.33 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 3.6 and 6.4 Hz).
【００７５】
工程−５：2-(エチル(((3aR,6S,7aR)-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの合成
工程−４で得られた(3aR,6S,7aR)-6-((エチルアミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン 塩酸塩(11.2 g, 48.1 mmol) のDMSO (80 mL)/H2O (33.7 mL) 溶液に、室温にて炭酸ナトリウム (12.7 g, 120 mmol) 及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(10.2 g, 52.9 mmol) のDMSO (21 mL) 溶液 を加え、100℃で4時間攪拌した。水を加え、トルエンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50% AcOEt/nHex) にて精製し、表題化合物（16.8 g, 94.5%収率）を黄色油状物として得た。
【００７６】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.94 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13-1.23 (2H, m), 1.70-1.94 (3H, m), 2.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.24-2.33 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 6.8 and 16.8 Hz), 3.12 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.0 and 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.4 and 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.18 (1H, s).
【００７７】
工程−６：(3aR,6S,7aR)-6-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンの合成
工程−５で得られた2-(エチル(((3aR,6S,7aR)-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-イル)メチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(16.8 g, 45.5 mmol) 及び2-アミノ-5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン (16.8 g, 90.9 mmol) のトルエン(252 mL) 溶液に、室温下酢酸(4.09 g, 68.1 mmol) を加えた後、Dean-Stark装置を用いて4時間  加熱還流を行った。氷冷下、トリフルオロ酢酸(5.22 g, 45.8 mmol) 及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (28.9 g, 136 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、水を加え、有機層を分取した。さらに水層をAcOEtで抽出し、有機層を合わせ、H2O及び1M 塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (MeOH/CHCl3＝1/49) にて精製し、表題化合物（20.4 g, 83.4%収率）を白色アモルファスとして得た。
【００７８】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-0.96 (1H, m), 1.00 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.09-1.27 (2H, m), 1.70-1.87 (3H, m), 2.20 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.20 (3H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 6.8 and 16.4 Hz), 2.83-2.93 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.02 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 3.6 and 6.4 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.38-5.45 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0 and 7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (2H, s).
【００７９】
工程−７：(3aR,6S,7aR)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンおよび(3aS,6R,7aS)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン混合物
ナトリウム t-アミロキシド(8.35 g, 75.8 mmol) のトルエン(50 mL)/DMF (150 mL) 溶液を入れ、室温で均一になるまで撹拌した。-30℃以下で工程−６で得られた(3aR,6S,7aR)-6-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン体 (20.4 g, 37.9 mmol) のN-メチル-2-ピロリドン(150 mL) 溶液を滴下し、-30〜-40℃にて30分間撹拌した。さらに-60℃まで冷却後、(R)-1-ブロモ-1-(3,5-ビストリフルオロメチル)フェニルエタン(24.4 g, 76.0 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液を滴下し、同温にて16時間撹拌した。 -20℃にてトルエン、5% クエン酸水溶液 を加え、-20℃〜室温で30分間撹拌後、有機層を分取した。さらに水層をトルエンで抽出し、有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt/nHex =1/1) にて精製し、表題化合物（21.2 g, 71.6%収率）を淡黄色アモルファスとして得た。
【００８０】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-0.88 (1H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04-1.20 (2H, m), 1.49 (3H, dd, J = 6.8 and 6.8 Hz), 1.65-1.80 (3H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.22-2.35 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 6.8 and 16.8 Hz), 2.68-2.75 (1H, m), 2.80-2.95 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.45-4.52 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.25 (1H, dq, J = 6.8 and 6.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.14-8.16 (2H, m).
【００８１】
工程−８：2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物の合成
工程−７で得られた(3aR,6S,7aR)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンおよび(3aS,6R,7aS)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン混合物(21.2 g, 27.2 mmol) のEtOH (169 mL) 溶液に、室温下 2M水酸化ナトリウム水溶液 (54.3 mL, 109 mmol) を加え、40℃にて1.5時間  撹拌した。氷冷下、2M 塩酸 (45 mL) を滴下後、溶媒を留去し、CHCl3/MeOH (10/1)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥することで表題化合物の粗精製物（20.7 g）を白色アモルファスとして得た。
【００８２】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.78-0.88 (1H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04-1.20 (2H, m), 1.49 (3H, dd, J = 6.8 and 6.8 Hz), 1.65-1.80 (3H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.22-2.35 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 6.8 and 16.8 Hz), 2.68-2.75 (1H, m), 2.80-2.95 (5H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.45-4.52 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.25 (1H, dq, J = 6.8 and 6.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.78 (3H, m), 8.14-8.16 (2H, m).
【００８３】
工程−９：2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物および2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物の合成
実施例−３と同様の方法で、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに、工程−８で得られた2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物を用いて、2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物を得た。
【００８４】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-0.95 (4H, m), 1.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (1H, s), 1.45 (2H, brs), 1.57-1.59 (3H, m), 1.75-2.00 (4H, m), 2.31 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.80-2.84 (4H, m), 3.11 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.97 (1H, brs), 4.30-4.50 (2H, m), 4.56 (1H, m), 4.78 (1H, m), 6.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.79 (2H, s), 8.15 (2H, s).
【００８５】
さらに、2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物を得た。
【００８６】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-0.93 (4H, m), 1.10 (1H, m), 1.22-1.45 (3H, m), 1.50-1.54 (3H, m), 1.75-1.80 (3H, m), 1.91 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.70-2.89 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.96 (1H, brs), 4.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (1H, t, J = 17.6 Hz), 4.84 (1H, t, J = 17.6 Hz), 6.26 (1H, sext., J = 5.6 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.76 (2H, s), 8.15 (2H, s).
【００８７】
実施例１５
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸、及び2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸の合成：
【化１６】
2015143193.tif 000017
工程−１：2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸混合物の合成
塩化オキザリル(10.8μｌ、0.126mmol)のジクロロメタン（0.2 mL）溶液に、-78℃にてジメチルスルホキシド（7.8μL, 0.251 mmol）のジクロロメタン（0.1 mL）溶液を加え、同温にて15分撹拌した。反応液に-78℃で実施例１３，１４の工程−８で得られた2-((1S,2S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,2R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物(50 mg, 0.0673 mmol)のジクロロメタン（0.2 mL）溶液を加え、同温にて3時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（170μL, 1.255 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残差を、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝10/1, 1%酢酸添加）にて精製することにより、表題化合物（21.9mg, 43.9%）を無色油状物として得た。
【００８８】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, dt, J = 6.0, 6.4 Hz), 1.31-1.40 (3H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.90-2.02 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.52 (1H, t, J = 10.8 Hz), 2.72-3.10 (8H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 17.2, 30.8 Hz), 6.30 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 4.4, 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 4.4 Hz).
【００８９】
工程−２：実施例３と同様の方法で、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例−１５、工程−１で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸混合物を用いて、表題化合物の混合物を得た。
【００９０】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-0.99 (3H, m), 1.26-1.47 (3H, m), 1.58 (3H, dd, J = 6.8, 12.4 Hz), 1.89-2.20 (4H, m), 2.52-2.91 (7H, m), 3.07 (3H, d, J = 2.8 Hz), 3.45 (2H, J = 5.2 Hz), 4.42-4.45 (2H, m), 4.50-4.89 (2H, m), 6.31 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 6.0 Hz).
【００９１】
実施例１６
2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、及び2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成：
【化１７】
2015143193.tif 000018
工程−１：2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物の合成
実施例１５の工程−１で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸と2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-オキソシクロヘキシル)酢酸混合物(148 mg, 0.186 mmol）のエタノール(1.5 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（14.1 mg,   0.372 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロエタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残差の酢酸エチル（1.5 ml）溶液に4M 塩酸/酢酸エチル（46μL, 0.186 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残差を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて（CHCl3/MeOH＝７/1）精製し、表題化合物（29.8 mg、20%）を無色油状物として得た。
【００９２】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-1.04 (7H, m), 1.50 (3H, dd, J = 7.6, 15.6 Hz), 1.57-1.74 (4H, m), 2.06 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.21-2.24 (4H, m), 2.63-2.91 (7H, m), 3.21 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.24 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.14 (2H, d, J = 3.2 Hz).
【００９３】
工程−２：2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物の合成
実施例３と同様の方法で2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例１６の工程−１で得られた2-((1S,2R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,2S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物を用いて、表題化合物の混合物を得た。
【００９４】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.05 (7H, m), 1.51-1.56 (4H, m), 1.67-1.89 (3H, m), 2.06 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J = 6.0, 15.6 Hz), 2.61 (1H, m), 2.75-2.91 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.61 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.24 (1H, quin., J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 16 Hz), 7.38 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 4.4 Hz).
【００９５】
実施例１７
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化１８】
2015143193.tif 000019
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【００９６】
実施例１８
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルフィニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化１９】
2015143193.tif 000020
実施例３と同様の方法で、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸を用いて合成した。
【００９７】
実施例１９，２０
2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例１９）、及び2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（実施例２０）の合成：
【化２０】
2015143193.tif 000021
【化２１】
2015143193.tif 000022
工程−１：(3aS,6S,7R,7aR)-6-ヒドロキシ-7-ヨードヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン  ラセミ体の合成
【化２２】
2015143193.tif 000023
Org. Lett., 2010, 12 (8), 1836-1838記載の方法により得た2-((1S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキ-2-セン-1-イル)酢酸 ラセミ体（12.6 g 72.4 mmol）のTHF（200 ml)および飽和重曹水(200 ml）の混合溶液に、ヨウ素（36.5 g、145 mmol）のTHF（200 ml）溶液を0℃で滴下し、0℃で10時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、CHCl3/MeOH＝8/1の混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物（16.5 g）を黄色固体として得た。
【００９８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 4.00 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.85 (1H, m).
【００９９】
工程−２：(1aS,3aS,6aR,6bS)-ヘキサヒドロオキシレノ[2,3-g]ベンゾフラン-5(1aH)-オン  ラセミ体の合成
【化２３】
2015143193.tif 000024
工程−１で得られた(3aS,6S,7R,7aR)-6-ヒドロキシ-7-ヨードヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン  ラセミ体（16.4 g, 58.3 mmol）のTHF（165 ml）溶液をアルゴン雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（60% in oil, 5.50 g, 116 mmol）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、AcOEtおよびCH3Cl/MeOH＝6/1の混合液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝1/1→AcOEtのみ）にて精製することにより、表題化合物（7.50 g, 2工程  67%）を白色固体として得た。
【０１００】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.69 (1H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.83 (1H, m).
【０１０１】
工程−３：(3aS,6S,7S,7aR)-2-オキソ-7-((トリメチルシリル)オキシオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル  ラセミ体の合成
【化２４】
2015143193.tif 000025
工程−２で得られた(1aS,3aS,6aR,6bS)-ヘキサヒドロオキシレノ[2,3-g]ベンゾフラン-5(1aH)-オン  ラセミ体（5.00 g, 32.4 mmol）、トリメチルシリルシアニド（16.2 ml, 129.7 mmol）、シアン化カリウム（211 mg, 3.24 mmol）および1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（857 mg, 3.24 mmol）をアルゴン雰囲気下、90℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝1/2→AcOEt ）にて精製することにより、表題化合物（6.46 g, 79%）を茶色固体として得た。
【０１０２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.17 (9H, s), 1.52 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.83 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.53 (1H, m).
【０１０３】
また、脱TMS体である(3aS,6S,7S,7aR)-7-ヒドロキシ-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリルを(220 mg, 3.7%)で得た。
【０１０４】
工程−４：(3aS,6S,7S,7aR)-7-ヒドロキシ-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル  ラセミ体の合成
【化２５】
2015143193.tif 000026
工程−３で得た(3aS,6S,7S,7aR)-2-オキソ-7-((トリメチルシリル)オキシオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル  ラセミ体（6.46 g, 25.5 mmol）のTHF（75 ml）溶液にアルゴン雰囲気下、1.0M  テトラブチルアンモニウムフルオリド  THF溶液（38.3 ml, 38.2 mmol）を滴下し、0℃にて1時間撹拌した。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt＝1/1→AcOEtのみ）にて精製することにより、表題化合物（3.72 g, 81%）を茶色固体として得た。
【０１０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.85 (1H, dt, J = 3.2, 10.1 Hz), 3.27 (1H, brs), 4.00 (1H, dd, J = 3.7, 9.8 Hz), 4.69 (1H, t, J = 4.0 Hz).
【０１０６】
工程−５：(3aS,6S,7S,7aR)-7-(メトキシメトキシ)-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル  ラセミ体の合成
【化２６】
2015143193.tif 000027
工程−４で得た(3aS,6S,7S,7aR)-7-ヒドロキシ-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル  ラセミ体（3.60 g, 19.9 mmol）のTHF（50 ml）溶液にアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60% in oil, 1.70 g, 35.8 mmol）を加え、0℃にて15分撹拌した。同温にてクロロメチルメチルエーテル（1.96 ml, 25.8 mmol）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（734 mg, 1.99 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt =1/1→AcOEtのみ）にて精製することにより、表題化合物（4.06 g, 91%）を黄色固体として得た。
【０１０７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.93 (1H, dt, J = 3.4, 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 3.6, 9.2 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.78-4.82 (2H, m).
【０１０８】
工程−６：(1R,2S,3S,6S)-3-(アミノエチル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキサン-1-オール  ラセミ体の合成
【化２７】
2015143193.tif 000028
水素化リチウムアルミニウム（2.70 g、71.0 mmol）のTHF（25 ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて工程−５で得た(3aS,6S,7S,7aR)-7-(メトキシメトキシ)-2-オキソオクタヒドロベンゾフラン-6-カルボニトリル（4.00 g, 17.8 mmol）のTHF（25 ml）溶液を滴下した。反応液を室温にて1時間、65℃で2時間撹拌した。反応液に０℃で水（2.7 ml）、2M水酸化ナトリウム水溶液（2.7 ml）さらに水（8.1 ml）を注加し、室温にて１時間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物の粗生成物（3.70 g）を無色油状物として得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.00-1.81 (10H, m), 2.62-2.90 (1H, m), 3.35-3.43 (4H, m), 3.65-3.75 (5H, m), 4.01 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.80 (1H, m).
【０１１０】
工程−７：酢酸 2-((1S,2R,3S,4S)-4-(アセトアミドメチル)-2-アセトキシ-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)エチル  ラセミ体の合成
【化２８】
2015143193.tif 000029
工程−６で得た(1R,2S,3S,6S)-3-(アミノエチル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキサン-1-オール  ラセミ体（3.77 g, 16.2 mmol）のジクロロメタン（50 ml）溶液にアルゴン雰囲気下、ピリジン（13.1 ml, 160 mmol）、無水酢酸（9.17 ml, 96.9 mmol）およびN,N-ジメチルアミノピリジン（197 mg, 1.62 mmol）を加え、室温にて62時間撹拌した。反応液に2M塩酸を加え、CH3Clで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン/nHex＝1/2→アセトン）にて精製することにより、表題化合物（2.58 g, 2工程40%）を黄色油状物として得た。
【０１１１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.37-1.63 (5H, m), 1.80-2.11 (11H, m), 3.29-3.43 (5H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.84 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.38 (1H, s), 6.12 (1H, brs).
【０１１２】
工程−８：(1R,2S,3S,6S)-3-((エチルアミノ)メチル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキサン-1-オール  ラセミ体の合成
【化２９】
2015143193.tif 000030
水素化リチウムアルミニウム（1.08 g, 28.4 mmol）のTHF（10 ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃にて工程−７で得た酢酸 2-((1S,2R,3S,4S)-4-(アセトアミドメチル)-2-アセトキシ-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)エチル（2.55 g, 7.10 mmol）のTHF（20 ml）溶液を滴下した。反応液を室温にて1時間、加熱環流条件で7時間撹拌した。反応液に０℃で水（1.1 ml）、2M NaOH水溶液（1.1 ml）さらに水（3.3 ml）を注加し、室温にて１時間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物の粗生成物（1.54 g）を無色油状物として得た。
【０１１３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.12 (4H, m), 1.37-1.87 (7H, m), 1.97 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.58-2.67 (3H, m), 2.80 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 2.7, 10.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.64-3.76 (3H, m), 3.99 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 6.8 Hz).
【０１１４】
工程−９：ベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ) シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体の合成
【化３０】
2015143193.tif 000031
工程−８で得た(1R,2S,3S,6S)-3-((エチルアミノ)メチル)-6-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキサン-1-オール  ラセミ体（1.52 g, 5.82 mmol）の1,4-ジオキサン（20 ml）および飽和重層水（10 ml）の混合溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（911 μl, 6.40 mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CH3Cl＝1/99→3/22）にて精製することにより、表題化合物（1.25 g, 2工程45%）を無色油状物として得た。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.13 (4H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.49 (1H, m), 3.20-3.48 (8H, m), 3.67-3.78 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.75 (1H, m), 5.12-5.16 (2H, m), 7.28-7.36 (5H, m).
【０１１６】
工程−１０：ベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成
【化３１】
2015143193.tif 000032
工程−９で得たベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ) シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体（1.24 g,  3.14 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にてイミダゾール（427 mg, 6.27 mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド（544 mg, 3.61 mmol）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応液に水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/22→AcOEtのみ ）にて精製することにより、表題化合物（1.44 g, 90%）を無色油状物として得た。
【０１１７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.02-1.12 (4H, m), 1.30-1.40 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.77 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.51 (1H, d, J = 21.5 Hz), 3.18-3.47 (8H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.76 (1H, m), 5.10-5.17 (2H, m), 7.27-7.36 (5H, m).
【０１１８】
工程−１１：ベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(メトキシメトキシ)-3-((フェノキシカルボノチオニル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成
【化３２】
2015143193.tif 000033
工程−１０で得たベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体（1.42 g, 2.79 mmol）のTHF（25 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃にてカリウムヘキサメチルジシラジド（0.5M 13.9 ml, 6.96 mmol）を加え、同温にて30分撹拌後、-20℃に昇温し、N,N-ジメチルアミノピリジン（34 mg, 0.279 mmol）のTHF（5 ml）溶液およびフェノキシチオカルボシルクロリド（771μl, 5.57 mmol）のTHF（10 ml）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/47→1/1）にて精製することにより、表題化合物（1.80 g, 100％）を淡褐色油状物として得た。
【０１１９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.10-1.20 (4H, m), 1.43-1.70 (4H, m), 1.80-1.96 (3H, m), 3.14-3.50 (8H, m), 3.68 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.46 (1H, brs), 4.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.10-5.17 (2H, m), 5.89 (1H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 7.25-7.41 (8H, m).
【０１２０】
工程−１２：ベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-((2-tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成
【化３３】
2015143193.tif 000034
工程−１１で得たベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(メトキシメトキシ)-3-((フェノキシカルボノチオニル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体（1.80 g, 2.79 mmol）のトルエン（30 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、N,N-アゾビスイソブチロニトリル（45.7 mg, 0.28 mmol）および水素化トリブチルスズ（2.95 ml, 11.1 mmol）を加え、90℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt＝4/1）にて精製することにより、表題化合物（1.30 g, 94％）を無色油状物として得た。
【０１２１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.80−0.94 (12H, m), 1.04-1.13 (3H, m), 1.40-1.50 (3H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.79 (1H, m), 2.17 (1H, m), 3.17-3.57 (8H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.56 (1H, brs), 4.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
【０１２２】
工程−１３：ベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成
【化３４】
2015143193.tif 000035
工程−１２で得たベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-((2-tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成  ラセミ体（520 mg, 1.05 mmol）のTHF（6 ml）溶液に、1.0M  テトラブチルアンモニウムフルオリド  THF溶液（1.5 ml, 1.58 mmol）を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応液に10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝1/3→AcOEt）にて精製することにより、表題化合物（370 mg, 93％）を無色油状物として得た。
【０１２３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.80-0.96 (3H, m), 1.11-1.18 (3H, m), 1.22 (1H, m), 1.51-1.69 (5H, m), 1.89 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.21-3.57 (8H, m), 3.66-3.69 (2H, m), 4.57 (1H, brs), 4.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
【０１２４】
工程−１４：ベンジル エチル(((1S,2R,4R)-2-(メトキシメトキシ)-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成
【化３５】
2015143193.tif 000036
工程−１３で得たベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメートの合成  ラセミ体（357.8 mg, 0.943 mmol）のジクロロメタン（5 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃にてDess-Martin periodinane（440 mg, 1.04 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝1/2→4/1）にて精製することにより、表題化合物（340 mg, 96%）を無色油状物として得た。
【０１２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-1.13 (6H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.18-3.58 (8H, m), 4.57 (1H, brs), 4.71 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m), 9.74 (1H, s).
【０１２６】
工程−１５：2-((1R,3R,4S)-4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸の合成
【化３６】
2015143193.tif 000037
工程−１４で得たベンジル エチル(((1S,2R,4R)-2-(メトキシメトキシ)-4-(2-オキソエチル)シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体（340 mg, 0.901 mmol）のtert−ブタノール（5 ml）および水（5 ml）の混合溶液に、2-メチル-2-ブテン(954μl, 9.01 mmol）、リン酸二水素ナトリウム（324 mg, 2.70 mmol）および亜塩素酸ナトリウム（206 mg, 1.80 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗生成物（410 mg）を無色油状物として得た。
【０１２７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-1.00 (3H, m), 1.04 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.50-1.71 (4H, m), 2.06-2.14 (3H, m), 3.20-3.55 (8H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
【０１２８】
工程−１６：2-((1R,3R,4S)-4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成
【化３７】
2015143193.tif 000038
工程−１５で得たベンジル 2-((1R,3R,4S)-4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸  ラセミ体（410 mg, 0.901 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（747 mg, 5.40 mmol）およびヨウ化エチル（288 μl, 3.60 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/22→AcOEt）にて精製することにより、表題化合物（377 mg, 2工程99％）を無色油状物として得た。
【０１２９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.00 (3H, m), 1.11-1.13 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 1.75-1.81 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.6 Hz),  3.20-3.55 (8H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.72 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m).
【０１３０】
工程−１７：2-((1R,3R,4S)-4-((エチルアミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成
【化３８】
2015143193.tif 000039
工程−１６で得た2-((1R,3R,4S)-4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル  ラセミ体（349 mg, 0.828 mmol）のTHF（5 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、10％パラジウム炭素（wet, 50 mg）を加え、水素置換後、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（243 mg, 100%）を淡褐色油状物として得た。
【０１３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.09 (3H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.54 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.51 (1H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.31 (1H,m), 3.38 (3H, s), 4.12 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.2 Hz).
【０１３２】
工程−１８：2-((1S,3S,4R)-4-((エチル(2-ホルミル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成
【化３９】
2015143193.tif 000040
工程−１７で得た2-((1R,3R,4S)-4-((エチルアミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル  ラセミ体（236 mg, 0.821 mmol）のジメチルスルホキシド（5 ml）および水（2.5 ml）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム（183 mg, 1.725 mmol）および2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（174μl, 1.23  mmol）を加え、90℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/22→4/1）にて精製することにより、表題化合物（346 mg, 92％）を黄色油状物として得た。
【０１３３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-1.02 (3H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.14-2.20 (3H, m), 2.71 (1H, m), 3.23-3.31 (3H, m), 3.43 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 2.7, 13.4 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.03 (1H, s), 10.16 (1H, s).
【０１３４】
工程−１９：2-((1S,3S,4R)-4-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成
【化４０】
2015143193.tif 000041
工程−１８で得た2-((1S,3S,4R)-4-((エチル(2-ホルミル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル  ラセミ体（310 mg, 0.675 mmol）、5-（2-メチルチオ）エトキシピリミジン-2-アミン（187. mg,1.01 mmol）、モレキュラーシーブス4Å（620 mg）および酢酸（38.6μl, 0.0750 mmol）のトルエン（5 ml）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、Dean-Stark装置を用いて1時間加熱還流した。反応液を0℃に冷却し水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（429 mg, 2.02 mmol）を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt＝2/23→2/3）にて精製することにより、表題化合物（190 mg, 45％）を黄色油状物として得た。
【０１３５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.05 (6H, m), 1.22-1.26 (4H, m), 1.52 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.80 (1H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 2.7, 12.7 Hz), 4.09-4.13 (4H, m), 4.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.50 (1H, t, J = 11.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.62 (1H, s), 8.06 (2H, s).
【０１３６】
工程−２０：2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸  エチルエステルおよび2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸  エチルエステルの合成
【化４１】
2015143193.tif 000042
工程−１９で得た2-((1S,3S,4R)-4-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル  ラセミ体（170 mg, 0.270 mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（2.5 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、-20℃にて水素化ナトリウム（60% in oil, 38.9 mg, 0.811 mmol）を加え。同温にて1時間撹拌した。(R)-1-ブロモ1-[3、5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル]エタン（173 mg, 0.541 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液を加え、同温にて18時間撹拌した。反応液に塩化アンモウニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（5 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（38.9 mg, 0.204 mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt＝2/1）にて精製することにより、表題化合物2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチルエステル（38.3 mg, 17％）を黄色油状物として得た。
【０１３７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.02 (6H, m), 1.25 (3H, t, J = 9.0Hz), 1.51 (1H, m), 1.57(3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.84 (1H, s), 1.96 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.81-2.92 (4H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.45 (1H, m), 4.11-4.16 (4H, m), 4.67 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.22 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.81 (2H, s), 8.12 (2H, s).
【０１３８】
また、2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチルエステル（56.0mg, 25％）を黄色油状物として得た。
【０１３９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.04 (6H, m), 1.49 (1H, m), 1.59-1.72 (5H, m), 1.82 (1H, m), 1.96 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.21 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.85-2.89 (4H, m), 2.98-3.08 (3H, m), 3.42 (1H, m), 4.11-4.16 (4H, m), 4.66 (1H, brs), 4.69 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.30 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79 (2H, s), 8.13 (2H, s).
【０１４０】
工程−２１：2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成
【化４２】
2015143193.tif 000043
工程−２０で得た2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチルエステル（31.9 mg, 0.0387 mmol）のエタノール（0.5 ml）溶液に、2Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（58μl, 0.116 mmol）を加え、50℃にて5時間撹拌した。反応液に2M  塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（5 ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物（38.9 mg, 0.204 mmol）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3Cl/MeOH＝10/1）にて精製することにより、表題化合物（19.9 mg, 65％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.11 (6H, m), 1.50 (1H, brs), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.64 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.20 (3H, s), 2.24 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.85-2.91 (3H, m), 2.97-3.09 (3H, m), 3.43 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.30 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.79 (2H, s), 8.13 (2H, s).
【０１４２】
工程−２２：2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成
【化４３】
2015143193.tif 000044
工程−２１で得た2-((1S,3S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（19.9 mg 0.0387 mmol）の2-プロパノール（0.5 ml）溶液に、室温にてタングステン酸ナトリウム二水和物（1.6 mg, 0.005 mmol）および30% 過酸化水素水（15.3μl, 0.500 mmol）を加え、30℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、CH3Cl/MeOH=10/1混液で抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3Cl/MeOH＝8/1）にて精製することにより、表題化合物（20.5 mg, 99%）を淡黄色油状物として得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.05 (6H, m), 1.51 (1H, brs), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65 (1H, m), 1.73-1.75 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.24 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.02-3.15 (5H, m), 3.43-3.51 (3H, m), 4.42 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.80 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.68 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.14 (2H, s).
【０１４４】
工程−２３：2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成
【化４４】
2015143193.tif 000045
工程−２０で得た2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチルエステル（24.8 mg, 0.0301 mmol）のエタノール（0.4 ml）溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液（45μl, 0.0902 mmol）を加え、50℃にて4時間撹拌した。反応液に2M 塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3Cl/MeOH＝10/1）にて精製することにより、表題化合物（25 mg, 100％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.04 (6H, m), 1.52 (1H, brs), 1.57 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.20 (3H, s), 2.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-2.91 (4H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.47 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.22 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.40(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.12 (2H, s).
【０１４６】
工程−２４：2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成
【化４５】
2015143193.tif 000046
工程−２３で得た2-((1R,3R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸（24.0 mg, 0.030 1mmol）の2-プロパノール(0.5 ml)溶液に、室温にてタングステン酸ナトリウム二水和物(3.00 mg, 0.00900 mmol)および30%過酸化水素水(27.6μl, 0.902 mmol）を加え、30℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、CHCl3/MeOH=10/1混液で抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH＝8/1）にて精製することにより、表題化合物（25.7 mg, 99％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-1.11 (6H, m), 1.50 (1H, brs), 1.61 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.81 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.19-2.25 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.98-3.07 (6H, m), 3.43-3.46 (3H, m), 4.43 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.75 (1H, d, J = 19.2 Hz), 6.31 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.18(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.78 (2H, s), 8.15 (2H, s).
【０１４８】
実施例２１                                      
(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの合成：
【化４６】
2015143193.tif 000047
工程−１：(S)-N-(2-ジアリルアミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの合成
PCT/JP2013/070128記載の方法により、2-(トランス-4-((エチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルの代わりにジアリルアミンを用いて得た。
【０１４９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (4H, d, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.66 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.10-5.18 (4H, m), 6.20 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.16 (2H, s).
【０１５０】
工程−２: (S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの合成
工程−１で得られた(S)-N-(2-ジアリルアミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミン（183 mg, 0.270 mmol）のジクロロメタン（2.5 ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（6.20 mg, 0.00540 mmol）および1,3-ジメチルバルビツール酸（253 mg, 1.62 mmol）を加え、35℃にて2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/47→2/3）にて精製することにより、表題化合物（108 mg, 67%）を無色油状物として得た。
【０１５１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.86 (2H, brs), 5.65 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, s), 7.58 (1H, s), 8.10 (2H, s).
【０１５２】
工程−３：(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-アミンの合成
実施例３と同様の方法で2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに工程−２で得られた(S)-N-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-アミンを用いて得た。
【０１５３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.70 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.79 (2H, brs), 4.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.62 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.56 (2H, s), 7.59 (1H, s), 8.12 (2H, s).
【０１５４】
実施例２２
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化４７】
2015143193.tif 000048
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１５５】
実施例２３
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)（エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化４８】
2015143193.tif 000049
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１５６】
実施例２４
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成：
【化４９】
2015143193.tif 000050
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１５７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.96 (7H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.64-1.80 (5H, m), 2.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.69 (1H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30-4.36 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.94-6.98 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.74 (2H, s), 8.20 (2H, s).
【０１５８】
実施例２５
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェノキシエトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化５０】
2015143193.tif 000051
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１５９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.96 (7H, m), 1.38 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.66-1.80 (5H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 4.32-4.36 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.86 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.22 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.94-6.98 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.20 (2H, s).
【０１６０】
実施例２６
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  イソプロピルエステルの合成：
【化５１】
2015143193.tif 000052
国際公開第2011/152508号に記載の方法により合成した(S)-2-{(1R,4R)-{4-[({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルスルフォニル)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル酢酸（500 mg, 0.615 mmol）の2-プロパノール（5 mL）溶液に濃硫酸（20 μL）を加え、29時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex＝3/47→2/1）にて精製することにより、表題化合物（202 mg, 38%）を白色アモルファスとして得た。
【０１６１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.96 (7H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.38 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67-1.80 (5H, m), 2.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.87 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.99 (1H, quin., J = 6.3 Hz), 6.19 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.16 (2H, s).
【０１６２】
実施例２７
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  メチルエステルの合成：
【化５２】
2015143193.tif 000053
2-プロパノールの代わりにメタノールを用いて実施例２６と同様の方法で得た。
【０１６３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.96 (7H, m), 1.38 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.67-1.80 (5H, m), 2.16 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.87 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.20 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (3H, s), 8.16 (2H, s).
【０１６４】
実施例２８
(2S)-2-((1R,4S)-4-(((2-(((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸の合成：
【化５３】
2015143193.tif 000054
工程−１：(2S)-2-((1R,4S)-4-(((2-(((1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸  ベンジルエステルの合成
NaHMDS（1.0M THF溶液, 0.47 mL, 0.471 mmol）に-78℃にて、国際公開第2011/152508号に記載の方法で合成した2-{(1R,4R)-4-({2-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル酢酸  ベンジルエステル（82.0 mg, 0.0942 mmol）のTHF（1.5 mL）溶液を滴下した後、-30℃にて1時間撹拌した。同温にて、クロロトリメチルシラン（23 μL, 0.188 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。0℃にてメタクロロ過安息香酸（116 mg, 0.471 mmol）を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1.0M, 0.09 mL）を加えた後、室温にて30分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（nHex/AcOEt＝1/1）にて精製し、表題化合物（45.1 mg、52％）を無色油状物として得た。
【０１６５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76-0.88 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.10-1.47 (7H, m),  1.54-1.86 (5H, m), 2.68 (1H, m), 2.81-2.90 (3H, m), 3.08 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.06 (1H, brs), 4.43 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.20 (2H, s), 6.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.33-7.40 (6H, m), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.15 (2H, s).
【０１６６】
工程−２：(S)-2-((1S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸の合成
実施例１９，２０の工程−１７と同様の方法により、2-((1R,3R,4S)-4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)酢酸エチルエステル  ラセミ体の代わりに工程−１で得られた(S)-2-((1S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ酢酸  ベンジルエステルを用いて得た。
【０１６７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-0.88 (4H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06-1.20 (2H, m), 1.24-1.38 (3H, m), 1.43 (1H, m), 1.52-1.68 (5H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.74-2.86 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.41 (3H, brs), 3.87 (1H, s), 4.35 (2H, brs), 4.56 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.79 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.26 (1H, quin., J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.71 (1H, s), 7.76 (2H, s), 8.11 (2H, s).
【０１６８】
実施例２９
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸  エチルエステルの合成：
【化５４】
2015143193.tif 000055
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１６９】
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.84-0.95 (7H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.66-1.80 (5H, m), 2.13 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, m), 2.82-2.92 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.74 (2H, s), 8.13 (2H, s).
【０１７０】
実施例３０
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化５５】
2015143193.tif 000056
PCT/JP2013/070128に記載の方法により合成した。
【０１７１】
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.86-0.96 (7H, m), 1.38 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.66-1.80 (5H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.68 (1H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 3.84 (3H, s),  4.61 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.21 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.13 (2H, s).
【０１７２】
実施例３１
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルの合成：
【化５６】
2015143193.tif 000057
国際公開第2011/152508号に記載の方法により、trans-[4-([(エチル){2-[({5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルの代わりにtrans-[4-([(エチル){2-[({5-[2-(フェニルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ]メチル)シクロヘキシル]酢酸エチルを用いて合成した。
【０１７３】
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.84-0.95 (7H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.82 (5H, m), 2.13 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.18 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.72 (2H, s), 8.08 (2H, s).
【０１７４】
実施例３２
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化５７】
2015143193.tif 000058
実施例１３，１４の工程−８と同様の方法により、(3aR,6S,7aR)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンおよび(3aS,6R,7aS)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン混合物の代わりに実施例３１で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルエステルを用いて得た。
【０１７５】
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.86-0.95 (7H, m), 1.38 (1H, m), 1.43 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.64-1.78 (5H, m), 2.18 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, m), 2.80-2.89 (3H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.19 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.72 (2H, s), 8.08 (2H, s).
【０１７６】
実施例３３、３４
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルフィニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３３）、及び2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（実施例３４）の合成：
【化５８】
2015143193.tif 000059
実施例３と同様の方法で2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに実施例−３２で得られた2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルチオ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸を用いて得た。
【０１７７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.96 (7H, m), 1.37 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.64-1.82 (5H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.75.2.90 (4H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.81 (1H, m), 6.27 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.60 (3H, m), 7.68-7.68 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.76 (2H, s), 8.08 (2H, d, J = 4.0 Hz).
【０１７８】
さらに、2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-フェニルスルホニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸を得た。
【０１７９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.95 (7H, m), 1.37 (1H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.80 (5H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.70 (1H, m), 2.80-2.88 (3H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, t, 5.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.17 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.67 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.71 (3H, s), 7.88 (2H, s), 7.93-7.95 (2H, m).
【０１８０】
実施例３５
2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-クロロ-2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化５９】
2015143193.tif 000060
実施例１７で得られた2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（1.0  g, 1.224  mmol）の酢酸（3 mL）および濃塩酸（3  mL）混合液に、0℃にてタングステン酸ナトリウム二水和物（404 mg, 1.22 mmol）および30％過酸化水素水（367μL, 3.67 mmol）を加え、同温にて40分撹拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣（1.05 g）の2-プロパノール（4 mL）溶液に0℃にて、濃硫酸（7 μL）を加え、タングステン酸ナトリウム二水和物（40 mg、0.122 mmol）および30%過酸化水素水(40μL, 0.122 mmol）を加え、10℃にて12時間撹拌した。、反応液を同様に後処理し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Acetone/nHex=1/19-1/6)にて精製し、表題化合物（549 mg, 53%）を無色アモルファスとして得た。
【０１８１】
１H-NMR (CDCl3) d : 0.84-0.96 (7H, m), 1.38 (1H, brs), 1.47 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.66-1.80 (5H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69-2.91 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.55-4.66 (3H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (3H, brs), 8.12 (2H, s).
【０１８２】
実施例３６
2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸、及び2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の合成：
【化６０】
2015143193.tif 000061
工程−１：ベンジル エチル(((1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体
実施例１９，２０の工程−１２で得られたベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-((2-tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-(メトキシメトキシ)シクロヘキシル)メチル)カーバメート(338 mg, 0.685 mmol)のエタノール(10 mL)溶液にピリジニウム-p-トルエンスルホネート (430.1 mg, 1.711 mmol)を加え、85℃にて14時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3=2/98→1/4）にて精製し、表題化合物 (242.4 mg, 100%)を無色油状物として得た。
【０１８３】
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.88-1.05 (2H, m), 1.10-1.25 (4H, m), 1.41-1.55 (5H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 2.03 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.12 (2H, brs), 3.27 (1H, dt, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.45 (1H, m), 3.67-3.70 (3H, m), 4.37 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
【０１８４】
工程−２：ベンジル エチル(((1R,2S,4R)-4-((2-tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体
実施例１９，２０の工程−１０と同様の方法により、ベンジル エチル(((1S,2S,3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-(メトキシメトキシ) シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体の代わりに、実施例３６の工程−１で得られたベンジル エチル(((1R,2S,4R)-2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体を用いて得た。
【０１８５】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.33 (6H, s), 0.80-0.99 (10H, m), 1.10-1.24 (3H, m), 1.40-1.46 (4H, m), 1.66-1.71 (3H, m), 2.01 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.10 (2H, brs), 3.23 (1H, m), 3.45 (1H, brs), 3.62-3.65 (3H, m), 4.26 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
【０１８６】
工程−３：安息香酸  (1R,2R,5R)-2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)メチル)-5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロヘキシル エステル  ラセミ体
工程−２で得られたベンジル エチル(((1S,2R,4S)-4-((2-tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)カーバメート ラセミ体 (215 mg、0.478 mmol)、安息香酸 (116.8 mg, 0.956 mmol)およびトリフェニルホスフィン(250.8 mg, 0.956 mmol)の無水トルエン (2 mL)溶液に、0℃にてN,N-ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (189.6 μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/nHex=1/99 -2/3）で精製することにより、表題化合物 (249.5 mg, 94%)を無色油状物として得た。
【０１８７】
１H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (3H, s), -0.03 (3H,s), 0.77 (9H, s), 0.91-1.28 (3H, m),  1.35-1.47 (2H, m), 1.59-1.62 (2H, m), 1.86-1.99 (3H, m), 2.15 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.09-3.34 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.85 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 5.09-5.19 (1.5H, m), 5.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.26 (2H, s), 7.34 (2H, s), 7.43 (2H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.99-8.01 (2H, m).
【０１８８】
工程−４：安息香酸  (1R,2R,5S)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル エステル ラセミ体
実施例１９，２０の工程１２−２０と同様の方法により、実施例３６の工程−３で得られたエチル(((1S,2R,4S)-4-((2-tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)カーバメート  ラセミ体を用いて得た。
【０１８９】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (1H, m), 1.16-1.19 (4H, m), 1.59-1.76 (4H, m), 1.89 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.08-2.21 (6H, m), 2.84-2.94 (4H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 4.07-4.14 (4H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 5.39 (1H, brs), 5.64 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 3.7 Hz), 8.07 (2H, m).
【０１９０】
工程−５：安息香酸  (1R,2R,5S)-2-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシルエステルおよび安息香酸  (1S,2S,5R)-2-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシルエステル混合物の合成
実施例１３，１４の工程−７と同様の方法により、(3aR,6S,7aR)-6-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン体の代わりに実施例３６の工程−４で得られた安息香酸  (1R,2R,5S)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-((エチル(2-(((5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル エステル ラセミ体を用いて得た。
【０１９１】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.89 (3H, m), 1.06 (1H, m), 1.11-1.19 (4H, m), 1.56-1.68 (7H, m), 1.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.05-2.21 (7H, m), 2.80-3.20 (6H, m), 4.06-4.14 (4H, m), 4.58-4.91 (2H, m), 5.30 (1H, brs), 6.06-6.23 (1H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.56 (1H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.05 (2H, m).
【０１９２】
工程−６：2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸混合物の合成
実施例１３，１４の工程−８と同様の方法により、(3aR,6S,7aR)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オンおよび(3aS,6R,7aS)-6-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)ヘキサヒドロベンゾフラン-2(3H)-オン混合物の代わりに実施例３６の工程−５で得られた安息香酸  (1R,2R,5S)-2-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシルエステルおよび安息香酸  (1S,2S,5R)-2-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシルエステルを用いて得た。
【０１９３】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.05 (4H, m), 1.13 (1H, m), 1.40-1.56 (7H, m), 1.76 (1H, brs), 1.87 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.19 (6H, brs), 2.84-3.25 (6H, m), 3.99 (1H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.49-4.92 (2H, m), 6.25 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.79 (3H, m), 8.07-8.11 (2H, m).
【０１９４】
工程−７：2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物の合成
実施例３と同様の方法で2-((1S,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の代わりに2-((1S,3R,4R)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸および2-((1R,3S,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸の混合物を用いて得た。
【０１９５】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-0.98 (4H, m), 1.13 (1H, m), 1.36-1.60 (6H, m), 1.74 (1H, m), 1.87 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.02-2.22 (3H, m), 2.88-3.07 (7H, m), 3.44 (2H, brs), 4.01 (1H, brs), 4.41 (2H, brs), 4.50 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.69 (1H, q, J = 15.4 Hz), 4.89 (1H, d, J = 16.7 Hz), 6.26 (1H, brs), 7.13-7.18 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73-7.70 (3H, m), 8.11 (2H, s).
【０１９６】
実施例３７
2-((1R,4S)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)(5-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)(エチル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸の合成：
【化６１】
2015143193.tif 000062
国際公開第2008/129951号に記載の方法により、2-(トランス-4-((エチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルの代わりに2-(シス-4-((エチルアミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸エチルを用いて得た。
【０１９７】
１H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28-1.33 (4H, m), 1.46-1.52 (7H, m), 1.63 (1H, brs), 1.99 (1H, brs), 2.28 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.85-2.94 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.44 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.62 (1H, d, = 17.1 Hz), 4.84 (1H, d, = 17.2 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.17 (2H, s).
【０１９８】
試験例１
ヒト血漿中CETP阻害作用の測定
１：ドナーリポ蛋白（HDL3分画）の3H-cholesterolによる標識及びアクセプターリポ蛋白（LDL分画）の調製
ドナーリポ蛋白の調製は、健常人血漿（50 mL）にKBrを加え、比重（d）=1.125に調製し、100,000 rpm、4℃、2.5時間遠心分離し（Optima Max-E TLA-100.2ロータ：Beckman）、下層（HDL3分画：d > 1.125）を採取することにより行なった。得られた分画を、PBS（10 mM Na2HPO4, 10 mM NaH2PO4, 0.15 M NaCl, 1 mM EDTA-2Na, pH7.4）で透析した。次いで、9.25 MBq 1,2-3H (N) cholesterol（NENTM：Life Science Products, USA）の95%エタノール溶液を攪拌しながら加え、37℃、18時間インキュベートした。インキュベート後、KBrを加えてd=1.210に調製し、上記同条件にて遠心分離後、上層（3H標識HDL3分画：1.125<d<1.210）を得た。3H標識HDL3はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
アクセプターリポ蛋白は、健常人血漿（30 mL）を上記同条件にて遠心分離後、上層（カイロミクロン及びVLDL分画：d < 1.006）を除去した。下層にKBrを加えてd=1.063に調製し、同条件にて遠心分離し、上層（LDL分画：1.006 < d < 1.063）を得た。LDL分画はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
【０１９９】
２：CETP阻害活性の測定
実施例化合物をDMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。インキュベーションを終えた血漿10 μLに3H標識HDL3 5 μL、LDL 20 μL、及びTBS溶液（10 mM Tris, 0.15M NaCl, pH7.4）565 μLを添加した。37℃、18時間インキュベートした後、0.15 M MgCl2、0.3%デキストラン硫酸を含むTBS溶液400 μLを添加し、VORTEX-2（Scientific Industries Inc.）にて攪拌し（10秒間2回）、氷上で30分間放置した後、8,000 rpm、4℃、10分間遠心分離した（MX-301：TOMY）。得られた遠心上清（3H標識HDL3分画）300 μLをバイアルに採取し、シンチレーター（Aquazol-2：Packard）3.6 mLを加えて攪拌後、3H放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR：Packard）にて測定した。下記式1よりCETP活性（%）を求めた。
CETP活性（%）=（Blank dpm−Sample dpm）×100 ／（Blank dpm−Control dpm）（式1）
式中、
Blank dpm：血漿非添加サンプルの3H放射能の値
Sample dpm：化合物溶液添加血漿の3H放射能の値
Control dpm：化合物溶液非添加血漿の3H放射能の値
をそれぞれ示す。
【０２００】
各実施例化合物について、複数の濃度でのCETP活性の値より、CETP活性を50%阻害する濃度（IC50）を算出した。IC50の算出には、Stat Preclinica Client（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）をユーザインターフェースとしたSASシステム（株式会社SASインスティテュート・ジャパン）を用いた。結果を表1に示す。
【０２０１】
【表１】
2015143193.tif 000063
【０２０２】
以上の薬理試験結果より、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、強力なCETP阻害活性、を有し、CETP阻害剤として好適に使用できることが明らかとなった。さらに、CETP阻害活性により、医薬の有効成分として、より具体的には脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄又は高血圧等の疾患の治療又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示しておりCETP阻害剤の有効成分として好適に使用できる。さらに、CETP阻害活性により、医薬の有効成分として、より具体的には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。さらに、CYP阻害作用の少ない上記医薬の有効成分としても好適に使用できる。