(57)【要約】      （修正有）【課題】４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エステル類を、簡単にかつ短時間で製造しうる方法を提供する。【解決手段】２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（２）を、ポリエーテル系溶剤またはアミド系溶剤中、白金族触媒の存在下で空気酸化することを特徴とする４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）の製法。2015063488.tif 000013（式中、Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル基、置換されていても良いフェニル基、または置換されていても良いベンジル基を示し、Ｒ２は、炭素数１ないし６のアルキル基または置換されていても良いベンジル基を示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（２）
【化１】
2015063488.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル基、置換されていても良いフェニル基、または置換されていても良いベンジル基を示し、Ｒ２は、炭素数１ないし６のアルキル基または置換されていても良いベンジル基を示す）
で表される２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体を、ポリエーテル系溶剤またはアミド系溶剤中、白金族触媒の存在下で空気酸化することを特徴とする一般式（１）
【化２】
2015063488.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有する）
で表される４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項２】
空気酸化を、空気または不活性ガスで希釈した酸素の雰囲気下あるいはそれらの気流下で行う請求項１記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項３】
ポリエーテル系溶剤が、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテルおよびトリエチレングリコールジメチルエーテルからなる群より選ばれる溶剤である請求項１または２記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項４】
アミド系溶剤が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１または２記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項５】
白金族触媒が、パラジウム黒、酢酸パラジウム、塩化パラジウムおよびパラジウム炭から選ばれるパラジウム触媒である請求項１ないし４の何れかの項記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項６】
反応温度が、１１０〜１６０℃である請求項１ないし５の何れかの項記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項７】
空気酸化に用いる酸素源の酸素濃度が、５〜２０体積％である請求項１ないし６の何れかの項記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項８】
白金族触媒の使用量が、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（２）に対し０.１〜１０質量％である請求項１ないし７の何れかの項記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項９】
更に、空気酸化反応終了後白金族触媒を除去し、得られた反応溶液を無機塩水溶液で希釈処理して４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）を結晶または粉体として得る工程を含む請求項１ないし８の何れかの項記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【請求項１０】
空気酸化反応で生成した水を連続的に除去する請求項１記載の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法に関し、更に詳細には医薬品中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の経済性の高い製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エステルは血小板凝集阻害薬（フィブリノーゲン受容体拮抗剤）などの医薬品候補物質の中間体として、また、４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸、およびそのエステルは当初はエンジン付着物の付着防止剤として開発されたが、最近は気道過敏症薬（ＰＧＤ２  ＤＰ受容体拮抗剤）、ＨＩＶ感染症薬（ＣＣＲ−５受容体拮抗剤）などの医薬品候補物質の重要中間体として用いられている。
【０００３】
上記４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体のうち、２位のみに置換基を有する４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エステル類は、種々の製法で得られることが知られている。例えば、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（Hagemann's エステル）の空気酸化による方法（非特許文献１、２）、メタクレゾールへの四塩化炭素−銅−カセイソーダによるReimer-Tiemann反応による方法（特許文献１、非特許文献３）、Hagemann'sエステルを二硫化炭素中臭素と反応させる方法（非特許文献４）、アセトフェノン誘導体の沃素／ピリジンによる開裂反応（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５）などの方法が知られている。
【０００４】
一方、２位の他、６位にも置換基を有する４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸エステル類の製法は比較的少なく、例えば、Hagemann's エステルのtert−ブタノール中２当量の沃素での酸化（非特許文献５）、４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール誘導体のGrignard反応（非特許文献６）、Hagemann's エステルを二硫化炭素中臭素と反応（非特許文献７）、Hagemann's エステルをジエチレングリコールブチルメチルエーテル中、３％パラジウム／クロム−アルミナと還流する脱水素反応（特許文献６）などの方法が知られている程度である。
【０００５】
ところで、上記のように４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法は数多く知られてはいるが、実際には、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（Hagemann's エステル）の空気酸化や脱水素反応以外は、反応工程が長い、収率が低いなどの欠点があり、また、短工程の場合でも例えば四塩化炭素など環境負荷の大きな試薬を使用するなど、工業的な方法としては問題のあるものであった。
【０００６】
これに対し、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（Hagemann's エステル）は、アセト酢酸メチルまたはその他のエステル類にホルムアルデヒドやアセトアルデヒドなどのアルデヒド類を縮合・環化させて容易に製造できるので、これらを脱水素反応または空気酸化反応に付して芳香環化させることができれば対応する４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体となるはずで、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製造のための原料として、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（Hagemann's エステル）は好ましいものと予想された。
【０００７】
しかし、脱水素反応は一般に２００℃以上の高温が必要とされ、これまでの報告では２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エチル［後記式（２）中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５］を無溶剤で５％パラジウム炭と共に還流すると不均化反応を起こし、目的の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体［後記（１）式中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５］と共に原料化合物の二重結合が還元されたシクロヘキサノン誘導体の１：１混合物となってしまう。このため、特殊なパラジウム触媒を使用し、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エチルのジエチレングリコールブチルメチルエーテル (ｂｐ.２１２℃) 溶液を還流して目的物である４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体を得たのが唯一の報告である（特許文献６）。なお、同特許文献中には、２−メチル−４−オキソ−６−フェニルー２−シクロヘキセンカルボン酸メチル［後記式（２）中、Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３］をトリエチレングリコールジメチルエーテル中、５％パラジウム炭と共に２２０℃に加熱すると不均化反応を起こし、目的物である４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の脱水素体と共に原料化合物の二重結合が還元されたシクロヘキサノン誘導体の混合物が生成することも報告されている。
【０００８】
一方、空気酸化は脱水素反応より低温で進行し、通常の酸化反応に比べて環境負荷が大いに低減できる利点があるが、従来の方法では複雑な系を利用し、長時間反応させる必要があった。すなわち、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体について空気酸化を利用した方法としては、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エチル［後記式（２）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５］の空気酸化のみが報告されており、この方法では、ジメチルスルホキシド中、リガンドとして２−ジメチルアミノピリジンを使用したトリフルオロ酢酸パラジウム系で、ｐ−トルエンスルホン酸と共に空気中で２４時間加熱 (非特許文献１)、または、ジメチルスルホキシド中過剰のテトラブチルアンモニウムブロミド−硫酸バナジウム−トリフルオロ酢酸系で１４時間加熱 (非特許文献２)するなど、複雑な系で長時間反応させるもので、これによって４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル［後記式（１）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５］を７９〜８９％の収率で得るものであった。
【０００９】
更に、例えば、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体のような、２位および６位に置換基を有する化合物については、対応する４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸誘導体への効率的な製法は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開平１０−０１７４６９
【特許文献２】ＵＳ５８５４２４５
【特許文献３】ＷＯ９８００１３４
【特許文献４】ＥＰ４８１６７１
【特許文献５】ＦＲ２５００８２５
【特許文献６】ＥＰ４９８４８
【特許文献７】特開平０９−０３１０２３
【特許文献８】ＷＯ０６０１０５９６４
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Science,333,209(2011)
【非特許文献２】Tetrahedron Lett.,50,7385(2009)
【非特許文献３】Indian J.Chem.,Section B,30B,800(1991)
【非特許文献４】Indian J.Chem.,Section B,26B,679(1987)
【非特許文献５】ARKIVOC,(4),104-124 (2010)
【非特許文献６】J.Org.Chem.,50,1867(1985)
【非特許文献７】Indian J.Chem.,Section B,19B,191(1980)
【非特許文献８】J.Am.Chem.Soc.,113,1614(2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って本発明は、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体、特に２位の他、６位にも置換基を有する４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸エステル類を、簡単にかつ短時間で製造しうる方法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製造における空気酸化の可能性に着目し、上記課題を解決すべく鋭意検討を行っていたところ、汎用白金族触媒と、特定な溶媒を使用した簡単な系で２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体から４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体を効率よく製造することができること、およびこの方法によれば、６位に置換基が存在する４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体も効率良く得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち本発明は、一般式（２）
【化１】
2015063488.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル基、置換されていても良いフェニル基、また  
は置換されていても良いベンジル基を示し、Ｒ２は、炭素数１ないし６のアルキル基または置
換されていても良いベンジル基を示す）
で表される２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体を、ポリエーテル系溶剤またはアミド系溶剤中、白金族触媒の存在下で空気酸化することを特徴とする一般式（１）
【化２】
2015063488.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有する）
で表される４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体の製法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、低い反応温度で、しかも低い酸素濃度であっても目的物である上記４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）を非常に高い転化率で生成させることができ、しかも他の副生成物の生成は抑制されたものである。
【００１６】
従って、本発明方法は、特に医薬品の中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）を安全にかつ、経済性高く製造しうるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、下記反応式で示すように、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（２）を、ポリエーテル系溶剤またはアミド系溶剤中、白金族触媒の存在下で空気酸化し、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）とする方法である。
【００１８】
【化３】
2015063488.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有する）
【００１９】
本発明の原料である２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸誘導体（２）は、例えば公知（特許文献７、非特許文献５、８など）の方法に従い、次の式に示すように、式（３）のアルデヒド化合物と、式（４）で表されるアセト酢酸エステルとを１：２のモル比で、塩基の存在下反応させて式（５）の２−オキソシクロヘキサン−１,５―ジカルボン酸エステルとし、次いでこれを更に脱水、脱炭酸することにより調製される。
【００２０】
【化４】
2015063488.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有する）
【００２１】
なお、化合物（２）において、基Ｒ１およびＲ２での炭素数１ないし６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、i−ブチル基、２−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２、２−ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルプロピル基、シクロヘキシル基等が、基Ｒ１およびＲ２でのベンジル基やフェニル基についての置換基としては、ヒドロキシル基、メトキシル基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ホルミルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２２】
一方、本発明において用いられる触媒としては、白金族金属を利用した白金族触媒、すなわち白金触媒、パラジウム触媒、ルテニウム触媒等が挙げられる。中でも白金触媒、パラジウム触媒を使用することが好ましく、更に好ましくはパラジウム触媒である。このパラジウム触媒としては、一般に市販されているパラジウム触媒、例えば、パラジウム黒、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム炭等を使用することができる。
【００２３】
この触媒の使用量は、その種類や触媒中の白金族金属の含量により若干変動するが、例えば、触媒として１０％パラジウム炭を使用する場合、基質となる化合物（２）に対して０.０１〜２０質量％（以下、単に「％」で示す）であり、好ましくは０.１〜１０％である。ここで使用するパラジウム炭は乾燥、または含水パラジウム炭の何れも使用することができ、特別な前処理を必要としない。
【００２４】
更に、本発明では溶剤として、ポリエーテル系溶剤またはアミド系溶剤（以下、「極性溶剤」ということがある）を使用することでのみ好結果が得られ、それ以外の溶剤を使用しても良い結果は得られない。
【００２５】
この極性溶剤のうちポリエーテル系のものとしては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよびこれらのモノアルキルエーテル、またはジアルキルエーテル、モノアセチルモノアルキルエーテルをあげることができる。これらエーテルでの好ましいアルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状、分枝状、あるいは環状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、特に好ましいポリエーテル系溶剤の具体例としては、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。
【００２６】
一方、アミド系溶剤の好ましい具体例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
【００２７】
本発明の反応は、上記極性溶剤中、白金族触媒の存在下で化合物（２）を空気酸化し、化合物（１）とするものであるが、この反応は、バッチ式、または連続式などの慣用の方法で行うことができる。
【００２８】
反応を連続式で行う場合は、連続的または間欠的に触媒の一部を反応器から抜き取って、再生した後、再び反応器へリサイクルしてもよい。また、反応をバッチ式で行う場合は、反応後に化合物（１）を含む反応生成物から分離回収された触媒を、その全部、または一部を再生し、繰り返して触媒として反応に使用することができる。
【００２９】
本発明での空気酸化の酸素源としては、空気の他、酸素や酸素含有ガスを使用することができる。例えば、酸素濃度が１００体積％あるいはそれに近い高純度酸素ガスを用いてもよいが、これを反応に不活性なガス、例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素などで希釈して反応系に供給するのが好ましい。しかしながら、本反応においては経済的に非常に有利であるばかりでなく、工業化する場合において生じる爆発の危険性も低くすることができる空気を酸素源として用いることで、有効に基質を酸化することができる。
【００３０】
上記酸素源中の酸素濃度は、例えば、５〜１００体積％、好ましくは５〜２０体積％程度である。本発明の空気酸化は、低い酸素濃度であっても有効に進行する。反応圧力は、加圧でもよいが、好ましくは常圧である。
【００３１】
なお、分子状酸素を反応容器内に供給する場合、予め十分な分子状酸素を供給した後、密閉系で反応を行ってもよいし、また連続的に分子状酸素を流通させて行ってもよい。
【００３２】
本発明において、反応系中の基質である化合物（２）の濃度は、１０〜７５％程度であり、好ましくは１５〜５０％である。このように高い濃度でも酸化反応を行うことができるため、工業的に極めて有用である。
【００３３】
また、空気酸化反応は１００〜２００℃程度の温度で進行するが、特に、１１０〜１６０℃近辺の条件が好ましい。
【００３４】
上記した本発明方法では、空気酸化で水が生成するが、この水をそのまま反応系に貯留させると反応を阻害するばかりでなく副生成物の生成を伴うことがある。このため、反応をスムースに進行させるため、生成した水を連続的に除くことが好ましい。生成水の除去には、例えば、蒸留装置の如く留出した液体を反応系に戻さない装置・機器を使用することが好ましい。また、還流液をモレキュラーシーブス、ゼオライトのような吸湿剤を通過させて脱水してもよい。
【００３５】
以上の本発明反応により生成した４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）は、必要により精製し、より純度の高いものとすることができる。この精製手段としては、慣用の分離手段、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段、またはこれらを組合せた分離手段が挙げられ、これにより目的物である化合物（１）を容易に残存する原料や、副生成物から分離精製することができる。
【００３６】
特に、本発明では、原料である化合物（２）から目的物である化合物（１）への転化率が非常に高く、他の副生成物の副生が著しく抑制されるので、反応液から触媒をろ別した後のろ液を塩化ナトリウム等の無機塩の水溶液中に滴下したり、またはろ液中に無機塩の水溶液を滴下することで高純度の化合物（１）が結晶、あるいは粉末として得られるので効率が非常に高い。
【００３７】
上記の結晶化ないし粉末化工程で使用する水溶液中の無機塩の濃度は、例えば塩化ナトリウムの場合、１〜２５％程度、特に３〜１０％が好ましい。また、この無機塩水溶液の量は反応液の５〜２０容量倍程度であり、７〜１５容量倍の無機塩水溶液を使用するのが特に好ましい。なお、結晶化ないし粉末化の際の無機塩水溶液温度は特に制限されないが、好ましくは０〜７０℃である。
【００３８】
以上のようにして得られた４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）のうち、６位のＲ１が水素原子、Ｒ２がメチル基である４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（化合物（１ａ））は、例えば、そのヒドロキシル基を修飾して（６）とし、更に化学変換することにより、式（７）で表されるアミジノフェニルイソインドリン化合物とすることができるが、この化合物は、フィブリノーゲン受容体拮抗作用を持つ血小板凝集阻害薬候補物質（特許文献１参照）である。
【００３９】
【化５】
2015063488.tif 000006
【００４０】
また、４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）のうち、６位のＲ１およびＲ２がメチル基である４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル（化合物（１ｂ））のヒドロキシル基を水素原子、または４−ピリジル基などに変換して化合物（８）とした後、更にアミド化することにより、式（９）で表される化合物を合成することができる。この化合物は、選択的ＣＣＲ−５受容体拮抗作用を有するＨＩＶ感染症薬候補物質（特許文献８）である。
【００４１】
【化６】
2015063488.tif 000007
（式中、Ｒ３は水素原子、ピリジル基等を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルコキシ基を示す）
【００４２】
このように、本発明方法により得られる化合物（１）は、種々の医薬の中間体として有用なものである。
【実施例】
【００４３】
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。なお、以下の実施例において、反応、生成物の追跡は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で行い、生成率、純度は面積百分率（ａｒｅａ％）で示した。分離カラムはＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（５μｍ、６.４ｘ１５０ｍｍ；ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用い、検出器のＵＶ波長は２５４ｎｍで測定した。溶出は流速１ｍＬ／分、溶媒にＡ液として水（０.１％リン酸）を、Ｂ液としてアセトニトリルを用い、０〜２０分までをＢ液が３０〜９０体積％の直線グラジエントで、２０〜２５分までをＢ液が９０体積％で行った。
【００４４】
実  施  例  １
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの合成：
反応機器として、パーソナル有機合成装置ケミステーションＰＰＳ−２５１１（東京理化器械製）を用いて空気酸化により表題化合物の合成を行った。
【００４５】
原料化合物である、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル［式（２）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３］（７３０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；ｂｐ.１６５℃）溶液（４ｍＬ）を反応装置中に取り、更に１０％パラジウム炭（水分５０％；１００ｍｇ）を加えた。この反応系を１５０℃で加熱撹拌しながら２時間反応させた後、反応混合物中の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（目的化合物（１））の量と原料である（２）の量をＨＰＬＣで分析した。この結果、目的化合物（１）の収率は、９４.８％であり、原料化合物（２）の残存率は、０.１％であった。
【００４６】
なお、本実施例ないし実施例１１および比較例において、空気酸化は、原料化合物が１ｇ以下の場合には反応を開放系で行うことにより、また、原料化合物が１ｇを越す場合は、空気酸化を円滑に進行させるため小型送風器を使用して過剰の空気を反応混合物表面に吹き付けるか、反応混合物中に吹き込むことにより行った。更に、原料化合物が１ｇ以下の場合は、反応での生成水が反応容器の上部で還流して反応系中に戻らなかったため特に除去しなかったが、原料化合物が１ｇを越す場合の反応での生成水は、蒸留装置で連続的に除去した。
【００４７】
実  施  例  ２
２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチルの溶剤をジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭ；ｂｐ.１９４℃）に代える以外は実施例１と同様に反応を行った。この結果、目的化合物（１）の収率は、８９.０％であり、原料化合物（２）の残存率は、０.４％であった。
【００４８】
実  施  例  ３
２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチルの溶剤をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；ｂｐ.１５３℃）に代え、反応時間を７.５時間とする以外は実施例１と同様に反応を行った。この結果、目的化合物（１）の収率は、８７.６％であり、原料化合物（２）の残存率は、７.０％であった。  
【００４９】
実  施  例  ４〜７
原料化合物として、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル［式（２）中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３］を実施例１と同重量用い、使用溶剤および反応時間を下表のように変更にする以外は実施例1と同様にして空気酸化を行った。この結果得られた反応生成物中の、目的化合物（１）の収率および原料化合物（２）の残存率も同表中に示す。
【００５０】
【表１】
2015063488.tif 000008
【００５１】
実  施  例  ８および９
原料化合物として、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エチル［式（２）中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５］を実施例１と同重量用い、使用溶剤および反応時間を下表のように変更にする以外は実施例1と同様にして空気酸化を行った。この結果得られた反応生成物中の、目的化合物（１）の収率および原料化合物（２）の残存率も同表中に示す。
【００５２】
【表２】
2015063488.tif 000009
【００５３】
実  施  例  １０および１１
原料化合物として、２−メチル−４−オキソ−６−フェニル−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル［式（２）中、Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３］を実施例１と同重量用い、使用溶剤および反応時間を下表のように変更にする以外は実施例1と同様にして空気酸化を行った。この結果得られた反応生成物中の、目的化合物（１）の収率および原料化合物（２）の残存率も同表中に示す。
【００５４】
【表３】
2015063488.tif 000010
【００５５】
比  較  例  １
原料化合物として、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチルを用い、これについての溶剤を使用せず、反応時間を１７時間とする以外は実施例１と同様に反応を行った。この結果、目的化合物（１）の収率は、２６.０％であり、原料化合物（２）の残存率は、３１.３％であった。
【００５６】
比  較  例  ２
原料化合物として、２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチルを用い、溶剤として４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ；ｂｐ.１１７℃）を使用し、反応温度を１１５℃、反応時間を２４時間とする以外は実施例１と同様に反応を行った。この結果、目的化合物（１）の収率は、１.３％であり、原料化合物（２）の残存率は、８５.７％であった。
【００５７】
比  較  例  ３
溶剤として酢酸を使用する以外は比較例２と同様に反応を行った。この結果、目的化合物（１）の収率は、５.０％であり、原料化合物（２）の残存率は、５３.１％であった。
【００５８】
実  施  例  １２
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチルの製造：
２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル（２.００ｇ）にＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、更にこの溶液に１０％パラジウム炭（水分５０％；２７３ｍｇ）を加えた。これに、小型送風器で過剰の空気を反応混合物表面に吹き付けながら２４時間、１５０℃で加熱撹拌した。
【００５９】
反応混合物をろ過し、ろ液を５％食塩水（９０ｍＬ）に滴下した後、室温〜１０℃で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥すると、淡褐色粉末の４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル［式（１）中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３］が９０％の収率（純度９０.７％）で得られた。
【００６０】
実  施  例  １３
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチルの製造：
溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＭＡを用い、反応時間を７.５時間とする以外は実施例１２と同様の処理を行い、表題化合物を８５％の収率（純度９９.４％）で得た。
【００６１】
実  施  例  １４
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチルの製造：
溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＥＧＭを用い、反応時間を２３時間とする以外は実施例１２と同様の処理を行い、表題化合物を７８％の収率（純度９９.４％）で得た。
【００６２】
実  施  例  １５
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの製造：
２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル（７３０ｍｇ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、更にこの溶液に１０％パラジウム炭（水分５０％；１００ｍｇ）を加えた。これを、小型送風器で過剰の空気を反応混合物表面に吹き付けながら、７.５時間、１５０℃で加熱撹拌した。
【００６３】
反応混合物をろ過し、ろ液を５％食塩水（５０ｍＬ）に滴下した後、室温〜氷冷で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥すると、淡褐色粉末の４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル［式（１）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３）が４３％の収率（純度９７.９％）で得られた。
【００６４】
実  施  例  １６
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの製造：
溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＭＡを用い、反応時間を２時間とする以外は実施例１５と同様の処理を行い、表題化合物を５０％の収率（純度９７.０％）で得た。
【００６５】
実  施  例  １７
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルの製造：
溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＥＧＭを用い、反応時間を２時間とする以外は実施例１５と同様の処理を行い、表題化合物を５２％の収率（純度９３.０％）で得た。
【００６６】
実  施  例  １８
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニル安息香酸メチルの製造：
２−メチル−４−オキソ−６−フェニル−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル（７３０ｍｇ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、更にこの溶液に１０％パラジウム炭（水分５０％；１００ｍｇ）を加えた。これを、小型送風器で過剰の空気を反応混合物表面に吹き付けながら、２４時間、１５０℃で加熱撹拌した。
【００６７】
反応混合物をろ過し、ろ液を５％食塩水（５０ｍＬ）に滴下した後、室温〜氷冷で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥すると、淡褐色粉末の４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニル安息香酸メチル［式（１）中、Ｒ１＝Ｐｈ、Ｒ２＝ＣＨ３］が９６％の収率（純度７３.５％）で得られた。
【００６８】
実  施  例  １９
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニル安息香酸メチルの製造：
溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＥＧＭを用い、反応時間を６.５時間とする以外は実施例１８と同様の処理を行い、表題化合物を９７％の収率（純度９３.３％）で得た。
【００６９】
実  施  例  ２０
４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチルの製造：
２,６−ジメチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸メチル（７３０ｍｇ）にＤＥＧＭ（２ｍＬ）を加え、更にこの溶液に１０％パラジウム炭（水分５０％；５０ｍｇ）を加えた。これに、エアーバッグに窒素で酸素濃度を１０％に調整した空気を入れ、それを小型送風器で過剰の空気を反応混合物表面に吹き付けながら４時間、１５０℃で加熱撹拌した。反応混合物中の４−ヒドロキシ−２,６−ジメチル安息香酸メチル（目的化合物（１））の量と原料である（２）の量をＨＰＬＣで分析した。この結果、目的化合物（１）の収率は、９０.２％であり、原料化合物（２）の残存率は、０.３％であった。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、低い反応温度で、しかも低い酸素濃度であっても、目的物である４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸誘導体（１）を他の副生成物の生成は抑制しつつ、非常に高い転化率で生成させるものである。
【００７１】
そして、この方法で得られる化合物（１）は、血小板凝集阻害剤やＨＩＶ感染症剤等の医薬品製造のための中間体として利用できるものであるから、本発明は医薬品製造の分野において、広く利用できるものである。