(57)【要約】      （修正有）【課題】二軸スクリュー押出成形機を用いる、製薬分野等における共結晶形成の改善した方法の提供。【解決手段】第一及び第二の物質を付与し、第一の物質は結晶性の活性医薬品成分であり、第二の物質は第一の物質と共結晶を形成するのに適合し、第一及び第二の物質は固体である工程と、第一及び第二の物質を共に混合する工程と、第一及び第二の物質の混合物を、圧力及びせん断の長期の持続した条件にさらして、第一及び第二の物質の共結晶を十分に形成する工程とを含有し、該圧力およびせん断を押出方法にて施す方法。第一の物質は好ましくは、イブプロフェン、テオフィリン、インドメタシン、サリチル酸、アムロジピン、カフェイン、アンフェタミン、カルバマゼピン等であり、第二の物質は好ましくは、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、リジン、フルクトース、ブドウ糖、ニコチン、アミド、サッカリン等である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
共結晶を生成する方法において、
第一および第二の物質を付与し、第一および第二の物質は共結晶を形成するのに適合する工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、前記第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有する方法。
【請求項２】
上述の方法の産出生成物のＰＸＲＤパターンを、第一および第二の物質のみもしくは混合物のＰＸＲＤパターン、または関連のある共結晶の既知のＰＸＲＤパターンと比較することによって、共結晶の存在を同定する工程を含有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
連続流動方法である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第一物質は、活性医薬品成分（ＡＰＩ）である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に少なくとも１分、好ましくは２分以上、特に２〜４０分、とりわけ２〜３０分さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記方法は、少なくとも２０ｗ／ｗ％共結晶体、４０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも６０ｗ／ｗ％共結晶体、特に少なくとも共結晶の８０ｗ／ｗ％共結晶体を含有する産出生成物を得るのに適切である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、少なくとも９０ｗ／ｗ％共結晶体以上の純度を達成することができるものを含有する産出生成物を得るのに適切である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
圧力およびせん断を押出方法にて適応する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
圧力およびせん断をスクリューに基づく押出方法に適応する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
スクリューに基づく押出成形方法は、複数のスクリューに基づく押出成形方法である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
スクリューに基づく押出方法は、二軸押出方法である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
二軸押出方法は、共回転方法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
スクリューは少なくとも実質的に噛合する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、共結晶を形成することができる第一および第二の物質で単に実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一および第二の物質を、付加的な熱にさらす、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
処理を、処理の持続期間の少なくとも一部で、最も低い融点を有する共結晶を形成する物質の融点付近の温度にて実行する、前記いずれか一項に記載の工程方法。
【請求項１７】
押出機の以下一つ以上の性質を選択する工程：スクリューまたはバレルの長さ、長さの比：スクリューの直径（Ｌ／D比）、スクリュー部材の組成物（例えば、分布または分散混合部材、前進または逆供給部材）、スクリュー底の深さ（即ち、ネジ山の深さ）、スクリュー回転速度、供給方法（例えば、スターベーション供給対フラッド供給）、および押出成形機を通過する数、を含有する前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
スクリューの長さとスクリューの直径の割合は、１５／１以上、好ましくは２０／１以上、好ましくは３０／１以上、任意に約４０／１である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
混合物を、分布または分散の混合の少なくとも一定期間にさらす、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
混合物を、分散混合の少なくとも一定期間にさらす、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法にて使用した押出装置は、スクリューの全長の少なくとも１／４０、好ましくは少なくとも１/３０、より好ましくはスクリューの全長の少なくとも１／２０で、分散混合領域を含有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも一つの分散散混合領域があり、分散混合の全ての領域の全長は、少なくともスクリュー直径の１．５倍以上、好ましくはスクリュー直径の２倍以上である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
第一および第二の物質のそれぞれは、以下の一つ：カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類、複素環式塩基である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
第一物質は、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、フェノプロフェン、インドメタシン、サリチル酸、ナブメトン、ピロキシカム、ピオグリタゾン、グリピジド、グリメピリド、トルブタミド、ワルファリン、アトルバスタチン（スタチン）、プラゾシン、カプトプリル、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、リドカイン、ラモトリギン、アンフェタミン、メトホルミン、フルオキセチン、プリマキン、カフェイン、テオフィリン、カルバマゼピン、セレコキシブ、バルデコキシブ、アテノロールおよびプロプラノロールの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
第二物質は、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、サリチル酸、桂皮酸、アントラニル酸、馬尿酸、チロシン、リジン、アルギニン、イソロイシン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、サッカリン、フルクトース、マンニトール、ブドウ糖、アスパルテームおよびニコチンアミドの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第一および第二の物質を化学両論的比率で付与する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
第一物質はフェニルアルカン酸である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
第一物質はイブプロフェン、第二物質はニコチンアミドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第一物質はカルバマゼピン、第二物質はサッカリンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
第一物質はカルバマゼピン、第二物質はニコチンアミドである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
第一物質はカフェイン、第二物質はマレイン酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第一物質はテオフィリン、第二物質はマレイン酸である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
第一物質はサリチル酸、第二物質はニコチンアミドである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
共結晶を実質的に完了したに後に、押出成形処理で修飾化合物を導入する工程を含有する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法を含む、凝集した共結晶の粒子を含有する粒子形成の方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法を実施する工程と、前記粒子を、任意に適切な鋳型において圧縮して、単位用量形状を形成する工程とを含有する、活性薬剤の単位用量形状を形成する方法。
【請求項３７】
凝集された共結晶の粒子を圧縮して単位用量形状を形成する工程を含有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
共結晶を含有する組成物であって、共結晶は第一および第二の物質を含有し、第一および第二物質を請求項１〜３７のいずれか一項に記載の処理にさらした組成物。
【請求項３９】
フェニルアルカン酸およびニコチンアミド、好ましくはイブプロフェンおよびニコチンアミド；
カルバマゼピンおよびサッカリン；
カルバマゼピンおよびニコチンアミド；
カフェインおよびマレイン酸；
テオフィリンおよびマレイン酸；
サリチル酸およびニコチンアミド
の一つ以上の共結晶を含有する生成物。
【請求項４０】
少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは共結晶の７５ｗ／ｗ％共結晶体を含有する、請求項３９に記載の生成物。
【請求項４１】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の処理によって得たか、または得ることができる共結晶を含有する組成物。
【請求項４２】
凝集された共結晶の粒子で、好ましくは直径２〜３０００μｍであるものを含有する、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の共結晶を、任意に製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物を含有する医薬品。
【請求項４４】
薬物治療で使用する、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の共結晶。
【請求項４５】
病状の治療のための薬剤の製造における、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の共結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬関係において役立つ生成物を形成するために役立つ方法、およびこのような方法によって形成される生成物に関する。本発明は、特に押出成形機を使用して共結晶生成物を形成する方法、およびそのような方法によって得られたか、または得ることができる生成物に関するが、これらに限らない。
【背景技術】
【０００２】
結晶工学は、最近、活性薬剤の生理化学的性質を調整する方法として研究されている。医薬品へのそれの適用は、活性医薬品成分（ＡＰＩ）を含有する幅広い範囲の複数の成分構造の組織的発見に関して、結晶性複合体と医薬品を形成するために使用することができる分子および分子間相互作用の種類を再考することによって、新規な経路を提供する。結晶工学は、薬物の溶解度、分解度および生体利用効率を向上させるために利用できる興味深い潜在的な代替方法を提供する。
【０００３】
共結晶は、二つ以上の成分で構成される結晶性物質であり、通常化学両論的比率において、それぞれの成分が原子、イオン性化合物または非共有結合によって共に保持される分子であると考えることができる。共結晶は、二元化合物または分子複合体と以前呼ばれた。ＡＰＩの生理化学的性質および共結晶を形成する物質の性質は改良することができるとともに、薬物分子の内因性活性を保持することができる。
【０００４】
薬学的な共結晶は、製剤設計の際のＡＰＩの改良において、顆粒球、塩および溶媒和物の魅力的な代替として現れる（Ｂｌａｇｄｅｎ Ｎ．，ｄｅ Ｍａｔａｓ Ｍ．，Ｇａｖａｎ Ｐ．Ｔ．，Ｙｏｒｋ Ｐ．；２００７Ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ．５９，６１７−６３０）。ゲストとともに活性剤を共結晶化することによって、一つは、その活性薬剤の既存の固体相に関する性質を改善することができる新規固体相を生成することができる。例えば、医薬品成分（ＡＰＩｓ）と薬学的に許容されるゲストの共結晶を含有する新規な薬学製剤は、既存の製剤に関して優れた性質を有することができる。製薬分野において、活性薬剤はＡＰＩであることができ、共結晶の他の成分（ゲスト）は、薬学的に許容される化合物である必要がある（また必要に応じてＡＰＩであることができる）。活性薬剤およびゲストは、機能性食品、農薬、色素、染料、爆薬、高分子添加物、潤滑剤添加物、光学化学製品、並びに構造的および電子的な物質を含有することができる。活性薬剤またはそれらの塩の物理的性質は、共結晶を形成することによって修飾することができる。前記性質は融点、密度、吸湿性、結晶形態学、容積負荷、圧縮性および貯蔵寿命を含有し、それらは製剤の性能に改良を加えることとなる。さらに他の性質、例えば生物学的利用能、毒性、味覚、物理的安定性、化学的安定性、生産コストおよび製造方法を、活性薬剤単独または塩としてよりむしろ共結晶を使用することによって改良することができる（Ｓｃｏｔｔ Ｌ．Ｃ，２００７． Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ．ＷＯ２００７／０３８５２４）。
【０００５】
共結晶形成の成功率は通常極めて低く、相当するホモマー結晶における分子間より強い場合に、前記ヘテロマー系は、二つ（またはそれ以上）の分子間の非共有結合を形成するのみであるためである。様々な結晶工学技術は、現在共結晶設計で考慮中である。
【０００６】
溶液の結晶化は、最も好ましい方法である（Ｓｕｄｈａｋａｒ  Ｐ．，Ｓｒｉｖｉｊａｙａ  Ｒ．，Ｓｒｅｅｋａｎｔｈ  Ｂ．Ｒ．，Ｊａｙａｎｔｈｉ  Ｐ．Ｋ．，Ｐｅｄｄｙ  Ｖｉｓｈｗｅｓｈｗａｒ．，Ｍｏｓｅｓ  Ｊ．Ｂａｂｕ．，Ｖｙａｓ  Ｋ．，Ｊａｖｅｄ  Ｉｑｂａｌ．，２００７．Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｈｅｔｅｒｏｃａｔｅｍｅｒ  ｉｎ  ａ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｉｎ  ｐｒｅｓｓ；Ｒｅｎａｔａ  Ｄｒｅｏｓ．，Ｌａｓｓａａｄ  Ｍｅｃｈｉ．，Ｇｉｏｒｇｉｏ  Ｎａｒｄｉｎ．，Ｌｕｃｉｏ  Ｒａｎｄａｃｃｉｏ．，Ｐａｔｈｚｉａ  Ｓｉｅｇａ．，２００５．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  “ａｌｍｏｓｔ”  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｒｕｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｉｎ  ｓｏｍｅ  ｃｉｓ−ｂ−ｏｒｇａｎｏｃｏｂａｌｔ  ｓａｌｅｎ−ｔｙｐｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．６９０，３８１５−３８２；Ｈｉｃｋｅｙ  Ｂ．  Ｍａｇａｌｉ．，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｌ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ａ．，Ｌｉｓａ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｏｆ  ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．６７，１１２−１１９；Ｓｃｏｔｔ  Ｌ．Ｃ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｉ．Ｈ．，２００７．４．Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ．１−１４）。この方法は、特に構造分析で単結晶を得るための使用である――化学的な化合物または要素の多数のサンプルを種々の異なる凝結状態にて溶液から凝固された。温度、溶媒または非溶媒含量、種晶、濃度、振動、純度および他の要因の一つ以上を変更することによって、一つは溶液から固形形態を凝固させるのに必要な状態を作り出すことができる。この方法の限定は、二つの成分（活性／ゲスト）が、極めて同程度の溶解度を有する必要がある；一方、ほとんど溶解度のない一成分は沈殿するであろう。同様に、多くの場合、顆粒球形成および本技術の明らかな失敗が、観測された。
【０００７】
固体技術、例えばグラインディングまたはミリングにおいて、共結晶は、少なくとも二つの結晶性化合物を含有する混合物をグラインドすることによって生成される（Ｘｙｒｏｆｉｎ  Ｏ．Ｙ．１９９６．Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ．ＷＯ９６／０７３３１；Ｓｃｏｔｔ  Ｌ．Ｃ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｉ．Ｈ．，２００７．２．Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｏｆＰｉｒｏｘｉｃａｍ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ．１−１４）。
【０００８】
溶液に基づく実験は、グラインディングと比較して、それぞれのゲストに関して幅広い様々な形状を生成する。しかしながら、スクリーニング技術として、グラインディング実験は、それらが溶液から容易に得られない形状を特定することができるため、従来の溶液に基づく実験に対して良好な補足となる。重要さを、共結晶に対してスクリーニングする多数の実験技術の使用で与えた。しかしながら、固体技術、例えばグラインディングまたはミリングは、労力が集約し、しばしば小さい容器、例えばμＬのウェルプレートにて実施することが困難である。しかし、これらの後者の経験的な方法の開発は、良く理解されてなく、それらの成功は共結晶形成に不可解な雰囲気を与えた（Ｃｈｉａｒｅｌｌａ  Ｒ．Ａ．，Ｄａｖｅｙ  Ｒ．Ｊ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｍ．Ｌ．，２００７．Ｍａｋｉｎｇ  Ｃｏ−Ｃｒｙｓｔａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｒｎａｒｙ  Ｐｈａｓｅ  Ｄｉａｇｒａｍｓ．  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ．  Ｖｏｌ．０，１−４）。しかし、極性に基づいてグラインディング時に適切な溶媒の選択によって、共結晶技術の著しい欠点である顆粒球の形成を制御することができる（Ａｎｄｒｅｗ  Ｖ．  Ｔｒａｓｋ．，  Ｗ．  Ｄ．  Ｓａｍｕｅｌ  Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌｂ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊｏｎｅｓ．，２００４．Ｓｏｌｖｅｎｔ−ｄｒｏｐ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ：  ｇｒｅｅｎ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．８９０−８９１）。
【０００９】
超音波結晶化および超音波を使用して共結晶化による固体形態に関するスクリーニング技術を調査した（Ｓｃｏｔｔ  Ｌ．Ｃ，２００５．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍｓ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ．ＷＯ／２００５／０８９３７５）。溶液の超音波処理を実施して共結晶を得た−超音波によって発生するキャビテーションエネルギーは、共結晶の成長に実用的であると考えられる。過飽和を核形成および結晶成長を制御する際の超音波の重要性を同様に研究した（Ｈｏｎｇ  Ｌｉ．，  Ｈａｉｒｏｎｇ  Ｌｉ．，  Ｚｈｉｃｈａｏ  Ｇｕｏ．，  Ｙｕ  Ｌｉｕ．，  ２００６．  Ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｗｅｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｔｏ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １３，  ３５９−３６３；  ２．  Ｒｕｅｃｒｏｆｔ  Ｇ．，  Ｈｉｐｋｉｓｓ  Ｄ．，  Ｔｕａｎ  Ｌｙ．，  Ｍａｘｔｅｄ  Ｎ．，  Ｐｅｔｅｒ  Ｗ．  Ｃａｉｎｓ．，  ２００５．  Ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  ９，  ９２３−９３２；  Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。Ｂｕｃａｒ  ｅｔ  ａｌ．は（Ｄｅｊａｎ−Ｋｒｅｓｉｍｉｒ  Ｂｕｃａｒ．，Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｒ．ＭａｃＧｉｌｌｉｖｒａｙ．，２００７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  ｖｉａ  Ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２９（１））、ナノサイズの大きさの有機共結晶の調製をし、本方法が他の共結晶系に適応して、生理活性物質の物理的性質（例えば、溶解度）に影響することができることを予測する方法として超音波結晶化を導入した。しかしながら、酸化に作用を受けやすいＡＰＩｓまたはゲストは、本技術によって処理することができない。溶媒および貧溶媒の対の選択がまた重要である。
【００１０】
米国特許第５，１５８，７８９号明細書には、二つの多価アルコール、ソルビトールおよびキシリトールの溶解物の押出成形品であり、菓子類に関連の性質を改善した製品を凝固で産生することを報告した。
【００１１】
広範囲にわたる工業用の押出成形機の使用は、従来プラスチック、ゴムおよび食品業界においてであった。最近において、押出成形機の可能性が薬物応用において理解され始め、主に多くの機能が単一の連続動作において実行することができるためである。従って、多くの分離バッチ作業によって従来実施される工程を組み合わせることができ、製造効率を上昇して、潜在的に生成物の一貫性を改善する。しかしながら、押出成形に基づく製薬方法設計は、専門的な供給および下流の取り扱い技術と共に従来のプラスチック処理操作から開発した−それは様々な形態で重合体マトリックス内にＡＰＩの分散剤を含む。ほとんどの従来の高分子処理機は、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準（ＧＭＰ）の環境での使用に適応することができる。押出成形処理操作は、実験室から製造規模までに容易に拡大することができ、それら自身が、工程分析技術（ＰＡＴ）として製薬業界において知られている製造過程の観測技術で十分に役立てることができる。製薬の押出成形品の応用の例を、以下に簡潔に記載する：
【００１２】
固体分散物：
固体分散物は、活性薬剤物質（溶質）および希釈剤またはキャリア（溶媒または連続相）の完全混和物として規定する。従来の技術において、薬剤の固体分散物は、溶解または溶媒蒸発方法によって通常生成し、その後生成した物質を、カプセル化または錠剤に圧縮する前に、粉末状にし、ふるいにかけ、賦形剤と混合する。溶融押出成形は、これらの系の製造において改善を提供し、微粒子および分子分散物で使用されてきた。
【００１３】
放出制御ドラッグデリバリー：
放出制御ドラッグデリバリーシステムは、従来の服用形態にわたって数々の利点を提供する。放出制御錠剤の製造で最も一般的な工程は、湿式造粒法および直接的な圧縮技術を含み、それらは共に容量の均一化および分離の問題の対象となる。溶融押出成形技術は、放出制御経口投与形態の設計および開発を、水または溶媒を用いずに容易にする。下流のマイクロ造粒または球形化の性能を有する単軸または二軸押出成形機を使用して、顆粒剤または押出成形による錠剤を生成する。親水性および疎水性の物質を処理することができ、一成分のみを溶解または軟化して、物質流動を促進する必要がある。
【００１４】
経皮フィルム：
押出成形したシートおよびフィルムを、製薬業界において、生成物包装および経皮薬剤のデリバリーシステムで使用する。後者の適用の場合、活性成分をキャリアと密接に混合し、基体に適用する。従来の押出成形は、創傷を水冷ローラー、３０μｍ未満の厚さで直接巻回した連続性の薄いフィルムを製造するために幅広く、薄い鋳型と連結した。巻き取り速度およびローラー温度の制御は、フィルム結晶化度および分子方位性のある程度の制御を許容する。多層フィルムを、共押出成形、薄層化またはカプセル化によって生成することができる。
【００１５】
湿式造粒：
造粒とは、製薬用語において、小粒子の凝集による粒子形態の過程とする。造粒は、直接圧縮、湿式造粒または乾燥した造粒から達成することができる。湿式造粒を、物理的な振動、流動化またはその両方で粉体層の混合物のせん断によるバッチモードで従来通りに実施した。二軸押出成形機は、湿式造粒の他の方法を超える利点を、滞留時間ならびに配分および分散混合のレベルを許容するスクリュー構造の柔軟性により提供する。同様に、これは、凝集および均質化の度合いの制御が比較的短い工程滞留時間、１分の度合いで可能とする。その結果、二軸スクリュー押出成形機は、改善した品質、空間利用および減少した開発時間を、従来の湿式造粒方法を超えて提供する。
【００１６】
押出成形球状化：
これは均一な大きさの球状粒子を製造する複数の段階工程であり、即時放出および制御放出の両方の適応において使用することができる。前記粒子を使用して、ゼラチンカプセルを補充、または錠剤に圧縮する。押出成形球形化の主な利点は、活性な医薬品原料の高水準を比較的小さい分子の範囲内において組み込む能力である。押出成形球形化工程は、湿式造粒と、球状粒子の形成、乾燥、サイズ分布でスクリーニングおよび場合によりコーティングを組み合わせたものである。球形化工程は、固定壁を有するボウルと、溝面を有する急速回転基体の作用で通常の球状粒子に押出成形することによって、棒状小粒生成物に変形したものである。
【００１７】
上述するように、製薬における応用で使用する既存の押出成形に基づく方法は、ポリマーキャリア組成物とＡＰＩの組み合わせに基づくものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
製薬分野および他の分野において、共結晶の形成を改善した方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
第一の態様によれば、共結晶を生成する方法において、
第一および第二の物質を付与し、第一および第二の物質は共結晶を形成するのに適合する工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、前記第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有する方法。
【００２０】
共結晶という用語は、二つ以上の成分から生成される結晶性物質であると考えることができる組成物とする；特に二つ以上の成分は、二つの成分の結晶構造それぞれと異なる結晶構造に寄与する。同様に、共結晶を、多成分分子結晶であると考えることができ、時としてそのように称する。実用的な定義は：共結晶が、非共有結合性の力によって共に保持された二つ以上の分子種（電気的に中性）からなる結晶性物質と規定することができ、ここで、両方の成分が室温にて固形である（Ａｋｅｒｏｙ， Ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ： ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｓ， Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ． Ｂ５３ （１９９７） ５６９−５８６； ａｎｄ Ｓ． Ｌ． Ｍｏｈｓｓｅｔｔｅ， Ｏ． Ａｌｍａｒｓｓｏｎ， Ｍ． Ｌ． Ｐｅｔｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｆ． Ｒｅｍｅｎａｒ， Ｍ．Ｊ． Ｒｅａｄ， Ａ．Ｖ． Ｌｅｍｍｏ， Ｓ． Ｅｌｌｉｓ， Ｍ．Ｊ． Ｃｉｍａ， ＣＲ． Ｇａｒｄｎｅｒ， Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ： ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ， ｓａｌｔｓ， ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｓｏｌｖａｔｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｏｌｉｄｓ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ ＤｅＮｖ． Ｒｅｖ． ５６ （２００４） ２７５−３００．参照）。
【００２１】
一般的なレベルにおいて、共結晶は固体分散物と異なる点に留意すべきである。“固体分散物”は、不活性キャリアに含まれる化合物の分子および分子に近いものの分散物を説明して使用される総称語である。これは、単純な共融混合物および固溶体を包含する。単純な共融混合物は、二つの化合物からなり、液相では完全に混合するが、固体相においては非常に限られた程度でのみ混合する。２つの溶融物質の混合物を冷却したとき、それら両方は非常に微細な（しかし分離した）結晶の物理的混合物を同時に生成して結晶化する。固溶体は、成分の数に関わりなく、丁度1つの相からなる液体溶液と同等である。典型的な固溶体は結晶構造を有し、溶質分子は結晶格子内で溶媒分子と置換する。しかしながら、共結晶の場合のような新規な結晶構造の形成が全くない−溶質原子は、単に溶媒の分子を構造変化なしに置換するか、または溶媒分子の間の隙間内部に位置する。侵入型固溶体において、溶質分子の体積は、通常溶媒の２０％未満のレベルにて存在する。このことは、格子全体にわたって化学量論的比率で非共有結合性の力によって結合し新規な結晶構造を形成するゲスト分子およびホスト分子を収容している規定した規則正しいパッキングモチーフを示す共結晶を、結晶性固溶体と区別する。非結晶性固溶体において、溶質分子は、分子的であるが、不規則に非結晶性溶媒に分散している。固体分散物は、また非結晶性または半結晶性マトリックスに分散した超微細な結晶質の薬剤粒子を含むことができる（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，Ｃ．Ｌｅｕｎｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍ５０（２０００）４７−６０参照）。
【００２２】
さらに、既存のポリマーおよびＡＰＩ押出成形技術に関して、共結晶が固溶体および固体分散物の双方と異なる構造を有し、その双方が、上記に簡潔に記載するように、ポリマーに基づく押出成形物において一般的な固体形状であることを明白にすべきである。ポリマーに基づく押出成形物に対して、前者はＡＰＩおよびポリマーの非結晶性混合物であり、後者は半結晶性ポリマーマトリックス内部のＡＰＩの分散物である。
【００２３】
共結晶の存在は、当業者に知られる数々の分析手法によって特定することができる。これらの最も厳密なものは、おそらくＸ線結晶解析であり、それは結晶構造の詳細な観測および単一の原子規模での潜在的なそれの解像度を含む。しかしながら、Ｘ線結晶解析は、時間がかかり、複雑な工程である。共結晶形成によく適している結晶構造を調査して、時間的に効率的且つ単純な他の方法は、粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）特徴の使用である。一般的に、共結晶性構造の存在は、１つ以上の新規ＰＸＲＤピークの出現によって識別することができる。非結晶性形状は、拡散した粉末Ｘ線回折パターンを示す一方、共結晶は単一成分またはそれらの物理的混合物のＰＸＲＤパターンで示さない、付加的な特有の（単一の）ピーク／（複数の）ピークを示す。第一および第二の物質（いくつかの場合、前記物質の様々な高分子の形態）のＰＸＲＤパターンの知見によれば、第一および第二の物質と比較して１つ以上の新規ＰＸＲＤピークの出現によって共結晶構造の存在を同定することが可能である。従って本発明の実施形態は、上記に示したような方法の産出生成物のＰＸＲＤパターンと、第一および第二の物質の単独または混合物のＰＸＲＤパターン、または関連する共結晶の既知のＰＸＲＤパターンを比較することによって、共結晶の存在を同定する工程を含むことができる。
【００２４】
本発明の方法が、連続フロー法であることが好ましい。連続工程における合成方法を実行する能力は、従来のバッチ方法と比較して、十分な利点がある。バッチ工程を超える利点は、改善した効率、簡単なスケールアップ、一貫した生成物の性質および減少した洗浄の必要性を含有する。
【００２５】
好ましい実施形態において、第一物質は医薬品原料（ＡＰＩ）である。上記のように、製薬分野において、共結晶を製造する改善した方法への特有の必要性がある。本分野において、既存の技術は、労働力の集中、遅延、一貫性がなくおよび／または信頼性がなく、規模の拡大の影響を受けないまたはこれらの問題の組み合わせであることを含む不利な点を被る。しかしながら、本発明は製薬分野を超えて、例えば他にも農薬、爆薬、機能性食品、色素、染料、潤滑添加剤、光学的な化学製品、構造物質および電子物質を含む適用がある点に留意すべきである。
【００２６】
第一および第二の物質を、少なくとも１分間、好ましくは２分間以上、特に２〜４０分間、特に２〜３０分間圧力およびせん断の持続状態にさらすことが好ましい。共結晶を形成するために必要とされる時間の長さは、第一および第二の物質がさらされる圧力およびせん断の状態の厳正性に通常依存することはいうまでもないが、長期に渡る、持続してさらすことは通常、改善した共結晶形成に至ることを見出した。しかしながら、多くの場合、共結晶形成に必要とされる時間量に対して、せん断および圧力の条件下で費やされる過度な時間による可能なＡＰＩ分解の間のバランスがある。このようなバランスは、使用される物質および前記物質に課される状態に依存する最適化の事項である：このような最適化は通常当業者にとって一連の方法である。
【００２７】
前記方法が、少なくとも２０ｗ／ｗ％共結晶体、４０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも６０ｗ／ｗ％共結晶体、特に共結晶の８０ｗ／ｗ％共結晶体を含有する産出生成物を得るために適切であることが好ましい。本発明に記載の方法において、９０ｗ／ｗ％共結晶体以上の共結晶の産出生成物を達成することができることができ、著しく高い割合の精製を共結晶の生成において示すことを見出した。
【００２８】
従って、本発明の非常に好ましい実施形態において、前記方法は、９０ｗ／ｗ％共結晶体以上、好ましくは９５ｗ／ｗ％共結晶体以上、特に９９ｗ／ｗ％共結晶体以上の産出生成物の形成に適切である。一般的に、それは比較的高い割合の収率を、透過時間および／または圧力およびせん断状態の強度を最適化することによって得ることができるようである。
【００２９】
特定の実施形態において、圧力およびせん断を押出成形方法に適応した。驚くべきことに、押出成形の工程を使用して共結晶を得ることができ、それは上述のように、現在得ることが困難なものである。さらに押出成形は、共結晶の高収率且つ大量の生成方法を提供する。これは既存の共結晶化技術を超える非常に有意な利点を提供する。
【００３０】
押出成形とは、圧力およびせん断を適応されている間に、細長いルーメンを通る物質の搬送を意味する；通常圧力およびせん断は、少なくとも部分的に、ルーメンを通る物質を搬送する手段によって適応される。押出成形は、物質が鋳型を通過して成形、または同様に押出成形工程の生成物を処理する工程を含むが、これは一般的に共結晶形成では必要でない。
【００３１】
押出成形は、スクリューに基づく押出成形方法であることが一般的に好ましい。単一スクリューの押出成形はいくつかの実施形態において適用することができるが、この方法は、二つ以上のスクリューが前記第一および第二の物質の混合物と押出成形工程中に作用する場合に、スクリューに基づく押出成形方法であることが一般的に好ましい。前記方法は、混合や混合物を処理して、所望の共結晶化を得る多く過程で提供する。
【００３２】
好ましい実施形態において、スクリューに基づく押出成形方法は、２軸押出成形方法である。２軸方法は、押出成形装置の複雑さを最小にする有効なバランスを提供するとともに、所望のように押出成形工程を処理する能力を提供する。当然、３つ以上のスクリューが相互に影響する押出成形方法を用いることは可能である−前記システムは、ポリマーの押出成形としてよく知られている。
【００３３】
２軸押出成形方法が使用されるとき、それは共回転方法であることが、一般的に好ましい。しかしながら、いくつかの実施形態において、逆回転方法がいくつかの利点を提供することを見出すことができる。
【００３４】
逆回転スクリューを、非常に高いせん断を必要とするとき使用し、それらは２つの逆回転スクリューの間の高い圧力およびせん断力を発生するためである。従って、逆回転スクリューは、非常に高いレベルのせん断および圧力が、共結晶を形成するのに好ましい場合、実用的である。しかしながら、逆回転スクリュー系が、空気の閉じ込め、低い最大スクリュー速度および産出物に関する課題を受けるおそれがある;これらは特定の応用において不利になるかもしれない。
【００３５】
共回転システムは、良好なレベルの混合および物質の搬送を達成することができ、また高速で操作することができ、従って高出力速度を達成することができる。それらは、逆回転系より摩耗する傾向が低い。
【００３６】
一つ以上のスクリューが存在するとき、スクリューが少なくとも実質的に噛合、好ましくは完全に噛合することが好ましい。一対のスクリューは、それぞれのスクリューの螺旋形のねじ部位のフライトチップが、実質的に他のスクリュー底に達したとき、完全に噛合であると考えることができる;通常機械的なクリアランスを提供する小さい隙間があるが、一般的に間隙を最小限に保つだろう。本用語を定量化するために、一対のスクリューは、一つのスクリューのフライトチップと他方の底までの間隙が、スクリューの底の全体の深さの１０％以下、より好ましくは５％以下であるとき、実質的に噛合であることを示唆することができる。噛合系は、それらが自己ワイピングであり、系内における物質の局部的過熱を防ぐという利点を有する。
【００３７】
当然、本発明の特定の実施形態において、非噛合システムを使用することが好ましいことを留意すべきである。非噛合システムは、大量の揮発性物質をシステムから取り除くのが望ましい場合や、または非常に高い粘着性物質がシステムに作用して容認できないほど高いレベルのトルクを生じる場合に使用することができる。
【００３８】
本発明の方法において用いる、他の潜在的な種類の押出成形機は、再循環押出成形機である。リサイクル押出成形機は、通常２軸システムであり、バッチの原料をシステムから排出されるまでの所定の時間処理することができる。前記押出成形機、例えばＨａａｋｅ  Ｍｉｎｉｌａｂは、様々な用途に実用的であることができるが、比較的従来の再循環でない押出成形機ほど幅広く使用されていない。それらは一般的に従来の押出成形機のように一定比率増加に適切ではない、バッチシステムである。しかしながら、少量、即ち５ｇより低い量を処理するそれらの性能は、それらがいくつかの製薬研究に適切であるとする。
【００３９】
前記方法は共結晶を形成することができる第一および第二の物質、特にＡＰＩおよび共結晶形成剤すなわち“ゲスト”物質（それ自身がＡＰＩであることができる）で単に実施することが一般的に好ましい。２つを超える物質が、共結晶を形成するために共に働くことができ、従ってさらなる共結晶を形成する物質が存在することができることが可能な点に留意する必要がある。従って本発明の方法を、あらゆる結晶形成しない物質、例えば溶媒または潤滑剤の非存在下にて実質的に実施することが好ましい。共結晶を溶媒または他の付加的な物質がない場合で形成することができることが、本発明の方法の有意な利点である。製造後の前記付加的な物質の除去は、困難または不可能であり、前記物質の存在は、低レベルでさえ、著しい安全上の懸念を生じ、または少なくとも規制上の障害となり得るからである。当然、例えば、潤滑剤または溶媒の存在が望ましいかもしれない状況であることができることを理解され、本発明の方法が前述の添加剤の包含物と互換性があるが、それらが前記方法から省略することができることは、有意な利点である。
【００４０】
誤解を避けるために、共結晶の形成に関与している物質は、結晶構造を形成できる必要があることを言及すべきである。従って、非結晶性または“半結晶性”構造を形成するポリマーは、本発明の工程における共結晶形成で適切ではない。
【００４１】
前記第一および第二の物質の混合物を、付加的な熱にさらすことが望ましい。“付加的な熱”とは、混合物がそれに適用され、周囲温度を越え、押出成形工程の間の摩擦によって発生される熱を越える熱であることを意味する。
【００４２】
特定の実施例において、前記工程は、工程の少なく一部の期間で、最も低い融点を有する共結晶を形成する物質の融点付近の温度で実施することが好ましい。一般的に、前記温度は、最も低い融点を有する共結晶を形成する物質の融点より若干低いが、融点または融点より若干高くすることが好ましい。好ましい実施形態において、前記温度は融点の２０℃の範囲内、好ましくは融点の１０℃の範囲であることができる。前記成分のうちの１つが共融混合物である場合、関連する融点はその混合の融点である。前述の温度が使われる場合、共結晶形成に関して利点があることが分かっていた。
【００４３】
所望の性質および収率の共結晶を得るため、押出成形工程時に必要とされるせん断、圧力のおよび滞留時間の条件に依存して、（単数の）スクリューまたは（複数の）スクリューの形状を変更することができる。一般的に２軸または他の多数のスクリューの配置が、形状の変更に比較的従うが、それは狭い範囲にて単軸押出成形機が可能である。押出成形の装置または工程の以下の態様に変更することが可能である：特にバレルの長さ、長さの比：バレルの直径（Ｌ／Ｄの比率）、スクリュー成分の組成物（例えば、分散または分布の混合成分、前進または後進の供給成分、スクリューの谷底の深さ（即ち、ネジ山の深さ）スクリュー回転速度、供給方法（スターベーション供給対フラッド供給）、押出成形機を通過する数である。これらの態様は、押出成形工程にわたる高度な調節、および結果として生じる共結晶生成物を可能とする。
【００４４】
押出成形時に、Ｌ／Ｄの比率が１５／１以上（即ち、長さはスクリューの直径の１５×以上）であることが好ましいことが分かった。好ましくは、Ｌ／Ｄ比率は２０／１以上、いくつかの実施形態において３０／１以上の比率が好ましい。４０／１のＬ／Ｄ比率が、共結晶の形成に適切であることを見出した。前記比率は、特に２軸システムに適用するが、同様に他の押出成形システムにも適用することができる。
【００４５】
押出成形最中に混合物を、分布または分散混合に少なくとも一定期間さらすことが好ましい。混合物を分散混合物に少なくとも一定期間さらすことが一般的に好ましい；分散混合物は、せん断、圧力および熱発生に関して比較的強力であり、従って共結晶の形成を促進する際、しばしば実用的である。一般的に混合物を、それぞれ分布および分散の混合物のそれぞれに少なくとも一定の期間さらすことが最も好ましい。
【００４６】
押出成形機のスクリュー、特に２軸または他の多数のスクリュー押出成形機は、多くの異なる部材を含み、物質が押出成形時に受ける条件を決めることができる。前記部材は、それらが連続らせん形のねじ山を含むことができない点で必ずしも最も厳密な意味で“スクリュー”であるのではないが、スクリューという用語を、組成物を問わず全体として組立物に関して用いる。一般的に、スクリューの長さの重要な部分は、らせん形のねじ山を含み、通常その長さの半分以上はらせん形のねじ山を含むであろう。
【００４７】
スクリューを形成する部材を、通常、シャフト上に組み立て、完全なスクリューを形成する。シャフトは、通常、シャフトに関連する部材の回転を防ぐ横断面、例えば多角形、多くの場合六角形である。それぞれの部材は、通常スクリューの全長に関して非常に短い。押出成形機のスクリューの直径の比率に関して、部材の長さを述べることが最も適切である。
【００４８】
らせん形のスクリュー部材を使用して、押出成形機による物質を搬送し、それらは比較的低レベルの混合、並びに圧力およびせん断の適応を与える。前記らせん形部材によって適用される圧力およびせん断のレベルを、例えば前記らせん形部材を多数のスクリュー押出成形機で変えたり、前記部材の深さおよび／またはピッチを変えたりすることによって変更することができる。異なったらせん形のスクリューの種類、例えば前進搬送部材、排出部材または反対のスクリュー部材が存在することができる。
【００４９】
比較的激しい混合、せん断および圧力の適応が必要である場合、これは部材の組み合わせ、特に混合パドルを使用して達成することができる。混合パドルは通常、丸い突出部材（ｌｏｂｅｄ  ｅｌｅｍｅｎｔ）、例えば楕円または類似した形状の部材を含み、らせん型のねじ山は含まない。パドルは曲線且つ平坦な混合表面を設ける。２軸押出成形機において、一つ以上の対応する対の丸い突出部材を、それぞれのスクリューに設けることができる。１本のスクリューでの丸い突出部材を、それが他方のスクリューでの丸い突出部材に対して回転方向にオフセット、通常二つの丸い突出部に９０°（即ち、一般的に楕円）のパドルであり、例えば部材を回転して、突出部材の混合表面を狭い溝に分離して、パドル対に相応する形状による回転時に、実質的に一定のままであることができるか、または回転時に多少程度変化する可能性があるように配置した。オフセットの異なった程度は、三つの丸い突出部材、または混合部材の他の形状で適切に使用することができる。前記混合パドルの効果は、混合物をパドル対の間に塗布し、従って比較的強度の混合で、高いせん断および圧力を受ける。さらに、混合表面の平坦な性質は、前進搬送が、強く促進されずに、それ自体、混合物がそのような部材に滞留する傾向があることを意味する；混合物の前進搬送が、上流搬送部材によって強制される上流混合物によって動作した圧力で主に促進するが、下記のように、混合部材の特定の構成は、前進搬送の度合いを提供することができる。
【００５０】
混合、並びにせん断および圧力の適応の度合いは、混合部材の数および形状によって定めることができる。分布混合は、押出成形の技術において知られている用語であり、“分布混合は、優れた空間分布を達成するために、微量成分をマトリックスにわたって分布する工程である”として規定することができる。分布混合は、混合部材（例えば、突出部材）の一連の対を、混合部材のそれぞれの対は、前記対に対して回転方向にオフセット、即ちスタガー角である場合に達成することができる。一般的に、次の混合部材は、前進搬送を提供するらせん部の方向と同じ方向でオフセットする。通常、それぞれの混合部材（例えば、突出部材）の長さは、スクリューの直径の０．２５×まで、好ましくはスクリューの直径の少なくとも０．１２５×までである；例えば、スクリューの直径１６ｍｍに関しては、それぞれの部材は４ｍｍの長さであることができる。分布混合は、物質の混合物の流路を再配置することによって主に混合することを考慮することができる；本質的に、それぞれの混合物部材の相関的に短い長さは、混合物が混合部材の間にて撹拌され、高く強制的に塗布されるもののレベルは比較的低いことを意味する。回転方向のオフセット量は、分布混合配列を提供するように搬送量、およびある程度混合の重要性を決定する。一対が供給スクリューでのらせんと同じ方向に約１０°から４５°（通常３０°）までで、前記対からオフセットする場合、前進搬送の十分な度合いを提供し；約４６°から６５°（通常６０°）のオフセットは、いくらか少ない搬送を提供し；約７５°から約９０°のオフセットは、著しく少ない搬送を提供する−９０°のオフセットは本来混合物の搬送を全く提供しない。
【００５１】
分散混合は、混合の強度の態様であり、せん断および圧力の高いレベルを混合物に与える。分散混合は、押出成形の技術において知られる用語であり、“分散混合は結合力のある微量成分、例えば固体粒子の集合体または液体の液滴の大きさにおける減少を含む”として規定することができる。分散混合を、混合物が圧縮されて、混合部材の混合表面の間を塗付する細長い混合部位を通過して圧入されたときに、達成することができる。分散混合は一つ以上の混合部材、例えば二つの突出部材で提供して、混合表面の細長い部位をあらゆる回転方向にオフセットなしに提供することができる；即ち、混合表面の細長い部位を、比較的長い混合部材（２軸システムのそれぞれのスクリューの一つ）の対と、実質的に回転方向に全くオフセットすることなく提供することができるか、または次の部材の間で実質的に回転方向にオフセットが全くない、複数の一連の比較的短い混合部材であることができる。例えば、回転方向にオフセットを全く有さない突出部混合部材を含むスクリューの直径の０．５×またはそれ以上の長さの部位を、分散混合物に提供するであろう。都合よく、分散混合ゾーンは、互いにはオフセットしてない二つ以上の突出部材を含むことができ、即ちそれらは実質的に継続した混合表面を提供する。本質的には、分散混合の有意な態様は、混合物の少なくとも一部が、混合物を塗付して、圧力およびせん断の高い度合いを適応する混合部材の通過を制限する−これは上述のような混合部材を使用して達成することができる。
【００５２】
しかしながら、上記分布および分散混合システムは、本発明の使用に対して好ましいシステムを示す点に留意する必要がある。分布または分散の混合を達成する他の方法を、当業者は想到することができる。分散および分布の混合の提案を、Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１（Ｊａｎｕａｒｙ１９９７）−Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｉｘｉｎｇ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ｂｙ  ｌｅａ  Ｍａｎａｓ−Ｚｌｏｃｚｏｗｅｒで提供する。
【００５３】
本方法にて使用される押出成形装置が、分散混合領域（即ち、混合部材を含有する部位）を、スクリューの全長の少なくとも１／４０、好ましくは少なくとも１／３０、より好ましくはスクリューの全長の少なくとも１／２０を有することが好ましい。好ましくは、分散混合の少なくとも一部があり、その部位は少なくとも０．５倍の直径の長さである。より好ましくは、分散混合の少なくとも一部位があり、分散混合の全ての全長は、少なくとも直径の１．５倍以上、好ましくは直径の２倍以上である。
【００５４】
本発明の実施形態において、混合および分散混合の部の両方、即ち混合部材を含有する部を有することが好ましい。好ましい実施形態において、構造は少なくとも一部を分布混合した後、少なくとも一部を分散混合することを含む。本発明の好ましい実施形態において、分布混合の少なくとも二つの領域、および分布混合の少なくとも二つの領域を提供する。分布混合部のそれぞれが少なくとも直径の長さの１倍、より好ましくは直径の長さの１．５倍、そしてそれらは直径の長さの２倍以上であることが好ましい。それぞれの分散混合の部位が直径の長さの少なくとも０．５倍であり、それらが直径の長さ１倍以上、それらが直径の長さの１．５倍以上にすることができる。一般的に混合部の合計５倍以上の長さ、より好ましくは混合部の直径の長さの１０倍以上であることが好ましい。
【００５５】
一般的にスクリューの全長の半分以下の押出成形システムが、混合部材を含有することが好ましい。一般的にスクリューの全長の２／５以下または１／４以下が、混合部材を含有する。当然、実際の割合は、ネジの全長に依存して変更することができ、全長の半分を超える場合は混合部材含む状況を想定することができる。
【００５６】
上記のように、第一および第二の物質は共結晶を形成する必要がある。共結晶の形成を予測するために利用できる確かな規則は全くない。しかしながら、一般的に第一および第二の物質が、水素結合形成の顕著な可能性を伴う優遇の群を有するべきである。一般的に所望の部類に分類される物質は、カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシルアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類および複素環式塩基を含み、従ってこのような物質、すなわち適切な活性基を含有する物質は本方法における使用に好ましい。一般的に、特定のＡＰＩの共結晶を形成することが好ましく、共結晶形成に適切なゲストすなわちコフォーマー（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）を選択することが必要であるだろう；即ち、ゲストを変更する自由度があるが、通常ＡＰＩを変更する自由度はない。適切なゲストを同定することは、一般的にある程度の試行錯誤を伴うが、ＡＰＩの化学作用の知識によってしばしば導かれる。適切なゲストを同定することは、一般的にある程度の試行錯誤を伴うが、ＡＰＩの化学作用についての知識によってしばしば導かれる。しかしながら、一般的に、カルボン酸、アミドおよび複素環式塩基を含むＡＰＩおよびゲストが、本発明の使用に好ましい。
【００５７】
適切なＡＰＩの例を、下記の表１に記載する。
【００５８】
【表１】
2015110587.tif 000002
【００５９】
適切なゲストの例を、下記の表２に記載する。
【００６０】
【表２】
2015110587.tif 000003
【００６１】
本発明の実施形態において、第一および第二の物質が化学量論的比率で形成されることが好ましい。その比率は１：１であることができ、またはそれは他の整数比率、例えば１：２、２：１等、であることができる。
【００６２】
本発明の実施形態において、第一物質はフェニルアルカン酸である。好ましくは、第一物質はイブプロフェンであり、第二物質はニコチンアミドである。適切な、イブプロフェンとニコチンアミドの重量比は、約４１．２：２６、即ち１：１モル比である。
【００６３】
本発明の他の実施形態において、第一物質はカルバマゼピン、第二物質はサッカリンである。カルバマゼピンとサッカリンの適切な重量比は、約４７：３７、即ち１：１モル比率である。
【００６４】
本発明の他の実施形態において、第一物質はカルバマゼピン、第二物質はニコチンアミドである。カルバマゼピンとニコチンアミドの適切な重量比は、約１１８：６１、即ち１：１モル比である。
【００６５】
本発明の他の実施形態において、第一物質はカフェイン、第二物質はマレイン酸である。カフェインとマレイン酸の適切な重量比は、約１９４：１１６、即ち１：１モル比、または９７：２９、即ち２：１モル比である。
【００６６】
本発明の他の実施形態において、第一物質はテオフィリン、第二物質はマレイン酸である。テオフィリンとマレイン酸の適切な重量比は、４５：２９、即ち１：１モル比である。
【００６７】
本発明の他の実施形態において、第一物質はサリチル酸、第二物質はニコチンアミドである。サリチル酸とニコチンアミドの適切な重量比は、６９：６１、即ち１：１モル比である。
【００６８】
押出成形工程の生成物が一般的に共結晶の凝集物を含む粒子であることが、本発明の注目に値する態様である。前記粒子は、一般的にそれらの最大の大きさで２から３０００μｍの大きさであり、錠剤または他の単位用量形状に直接圧縮されることに非常に適切である。さらに、凝集物は、水および胃の生体外モデルの両方に容易に溶解し、薬物送達において極めて実用的であることを示した。
【００６９】
従って、更なる態様において、本発明は、上で述べられる方法を含む、凝集された共結晶を含有する前記粒子の形成方法を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、凝集された共結晶の粒子、好ましくは直径２から３０００μｍを形成するものを提供する。好ましくは、粒子は、少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含有し、それらは９０ｗ／ｗ％共結晶体以上を含むことができる。
【００７１】
任意に、前記方法は改質剤化合物を押出成形工程に導入する段階を含むことができる。適切な改質剤は、密度改質剤（ラクトース、微結晶性セルロース等）、結合剤（澱粉、セルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（ナトリウム澱粉グリコール酸塩、架橋ポリビニルピロリドン）および湿潤剤を包含する。前記改質剤を、共結晶化を実質的に完了した後、押出成形工程に、適切に導入することができる。このように、改質剤を、工程の産出生成物内に取り込むが、共結晶化工程を妨害しない。例えば、改質剤を、分散混合の全ての領域の下流に導入することができる。
【００７２】
更なる実施形態において、上述のような方法を実施して凝集された共結晶の粒子を形成し、任意に適切なモールドで前記粒子を圧縮して、単位用量形状を形成する工程を含む活性薬剤の単位用量形状を形成する方法を提供する。適切には、単位用量は錠剤または同様のものである。任意に、前記方法は、製薬学的に許容される賦形剤を提供することを含むことができる。適切な賦形剤は、改質剤として上で述べられた化合物を包含することができる。
【００７３】
他の態様において、本発明は、共結晶を含む組成物を付与し、前記共結晶は第一および第二の物質を含み、第一および第二の物質を上記のような工程に露出した。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、フェニルアルカン酸およびニコチンアミド、好ましくはイブプロフェンおよびニコチンアミドの共結晶を含む組成物を提供する。共結晶の存在は、３．２°２−θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は、少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体、特に少なくとも９０ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、カルバマゼピンおよびサッカリンの共結晶を含む生成物を提供する。共結晶の存在は、７°２−θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は、少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、カルバマゼピンおよびニコチンアミドの共結晶を含む生成物を提供する。共結晶の存在は、２０．４  ２θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、カフェインとマレイン酸を１：１のモル比にて含有する生成物を提供する。共結晶の存在は、９、１１．１、１３．２、１４．２、１５．５および１３．２  ２θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、カフェインとマレイン酸を2：１のモル比にて含有する生成物を提供する。共結晶の存在は、８．８、１０．１、１３．５および１６  ２θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、テオフィリンおよびマレイン酸の共結晶を含む生成物を提供する。共結晶の存在は、９、１１．５、１３．６および１６．８  ２θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は、少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、サリチル酸およびニコチンアミドの共結晶を含む生成物を提供する。共結晶の存在は、７．８、８．４、および９．１  ２θにて、共結晶の特徴的なＰＸＲＤピークの存在によって同定することができる。好ましくは、生成物は少なくとも５０ｗ／ｗ％共結晶体、より好ましくは少なくとも７５ｗ／ｗ％共結晶体を含む。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、上記の工程から得られるか、または得ることができる共結晶を含む組成物を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、上記の共結晶を含有する医薬品、任意に製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたものを提供する。医薬品は、投与のためのあらゆる適切な形状、例えば、顆粒剤、錠剤、カプセル等であることができる。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、痛みの緩和または炎症状態の治療のためのイブプロフェンおよびニコチンアミドの共結晶を含む組成物を提供する。炎症状態の例は、外傷によって誘導された炎症および自己免疫状態であり、例えば慢性関節リウマチ、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、天疱瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患等である。適切な共結晶のさらなる詳細を、上に記載する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、カルバマゼピンおよびサッカリンまたはカルバマゼピンおよびニコチンアミドの共結晶を含有する組成物を、心因性障害、例えば癲癇、躁うつ病注意欠陥多動性障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神分裂症、幻肢症候群および三叉神経痛の治療のために提供する。適切な共結晶のさらなる詳細を、上に記載する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、カフェインおよびマレイン酸の共結晶を含有する組成物を、呼吸器系の中枢神経系の疾患の治療のために提供する。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、テオフィリンおよびマレイン酸の共結晶を含有する組成物を、気管の慢性閉塞性肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ）、喘息（特に気管支）または無呼吸発作（特に小児無呼吸発作）の治療のために提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、サリチル酸およびニコチンアミドの共結晶を含有する組成物を、痛みの減少、熱の緩和、またはざ瘡、乾癬、皮膚硬結、うおのめ、毛孔性角化症および疣（例えば局所投与による）の治療の使用で提供する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は上で述べられる方法に従って得ることができるか、または得られた凝集した共結晶を含む粒子を提供する。前記粒子は、溶解および凝集形態に関して好ましい性質を有する。
【００８９】
さらなる態様において、本発明は、治療において使用するために上記の方法のような共結晶を含有する組成物を提供する。本発明は、同様に上記のように共結晶を含有する組成物の使用を、薬剤の製造において、一つ以上の上記病状の治療にて使用するために提供する。
【００９０】
本発明の実施形態を、例としてのみに、添付の図を参照にしてここで記載する：
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】２軸押出成形機のスクリュー部材の例を示す図である。
【図２】イブプロフェンおよびニコチンアミドを含有する物理的混合のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】選択的な供給および分布の混合ゾーンで１５：１スクリュー構成を使用して押出成形後に、得られたイブプロフェンおよびニコチンアミドの共結晶のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】選択的な供給および分布の混合ゾーンで４０：１スクリュー構成を使用して押出成形後に、得られたイブプロフェンおよびニコチンアミドの共結晶のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】供給、分布および分散の混合ゾーンで４０：１スクリュー構成を使用して押出成形後に、得られたイブプロフェンおよびニコチンアミドの共結晶のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】イブプロフェンおよびニコチンアミドの単一の共結晶を使用して、得られたＰＸＲＤパターンを示す図である。図６ａ〜ｄは、凝集されたイブプロフェンおよびニコチンアミド共結晶のＳＥＭイメージを、それぞれ３５０×、１１００×、１８００×および３５００×の倍率にて示す図である。
【図７】供給、分布および分散のゾーンで４０：１スクリュー構造を使用して押出成形後に、得られたカルバマゼピンおよびサッカリンの共結晶のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】図８ａ〜ｄは、構成Ａ、ＢおよびＣにおいて使用したような２軸部材の４種類の写真を示す図である：ａ）搬送構造ｂ）交互（即ち、分布）混合構造ｃ）分散混合構造ｄ）放出構造。
【図９】図９ａ〜９ｄは、カルバマゼピンおよびサッカリンのそれぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である（全てのＰＸＲＤ結果をグラフで示し、Ｘ軸は２−θおよびＹ軸はカウントを示す）。図９ｅ〜９ｈは、構成Ｃを使用して生成した凝集したカルバマゼピンおよびサッカリン共結晶の６００×、６００×、１０００×および１８００×にそれぞれ拡大したＳＥＭイメージを示す図である。
【図１０】図１０ａ〜１０ｄは、カルバマゼピンおよびニコチンアミドのそれぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である。図１０ｅは、構成Ｃを１０００×倍率を使用して製造した凝集カルバマゼピンおよびニコチンアミド共結晶のＳＥＭイメージを示す図である。
【図１１】図１１ａ〜１１ｃは、カフェインおよびマレイン酸（モル比１：１）のそれぞれ構成Ａ、ＢおよびＣを使用して、押出成型後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である。図１１ｄ〜１１ｇは、構成Ｃをそれぞれ１３７×、５５０×、６００×および８２０×倍率を使用して生成した凝集カフェインとマレイン酸の共結晶（モル比１：１）のＳＥＭイメージを示す図である。
【図１２】図１２ａ〜１２ｃは、カフェインとマレイン酸（モル比２：１）のそれぞれの構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である。図１２ｄおよび１２ｅは、構成Ｃのそれぞれ８００および２０００×倍率を使用して生成した凝集したカフェインおよびマレイン酸共結晶（モル比２：１）のＳＥＭイメージを示す図である。
【図１３】図１３ａ〜１３ｄは、テオフィリンおよびマレイン酸のそれぞれ構成Ａ、ＢおよびＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である。図１３ｅは、構成Ｃの倍率５００×を使用して製造した凝集テオフィリンおよびマレイン酸共結晶のＳＥＭイメージを示す図である。
【図１４】図１４ａ〜１４ｃは、サリチル酸およびニコチンアミドのそれぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す図である。図１４ｄおよび１４ｅは、構成Ｃを使用して生成した凝集サリチル酸−ニコチンアミド共結晶のそれぞれ２００×および８００×倍率におけるＳＥＭイメージを示す図である。
【図１５ａ】図１５ａは、押出成形装置自体の表示に対するスクリュー構成Ａ、ＢおよびＣの概略図を示す図である。
【図１５ｂ】図１５ｂは、押出成形装置自体の表示に対するスクリュー構成Ａ、ＢおよびＣの概略図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
押出成形−背景
押出成形は、開口部または鋳型によって物質を圧入することによって生成物を形成する方法として規定することができる。本方法は、溶解物の押出成形の場合、加熱バレルにて回転しているアルキメデスのねじの作用によって、継続的な方式で通常実施される。ポリマーに関して、溶解は、バレル壁およびポリマーの粘性のせん断により、伝導加温の二重作用によって達成される。押出成形機の最も単純で広く使用される形態は、単スクリューを使用するものであり、それは一般的に、溶融物質の溶解および測定することを達成するために、単純な単一のフライトデザインである。
【００９３】
二軸押出成形機（ＴＳＥ）は、単軸押出成形機の低い混合性能を克服するために、二軸を使用して開発され、通常並べて、同じ（共回転）または逆（異方向）方向に回転するように配置された。スクリューは、通常、物理的な間隔を除いて、密接または完全に噛み合う、即ち、それぞれのスクリューのフライトの先端は、対向するスクリューの底に達するように構成されている。これは、高度な混合を、二つのスクリューの間で“噛合”領域において可能とする。ＴＳＥは、粘性抵抗流体に依存することよりむしろ強制的搬送によって作動し、スクリューの自己ワイピング動作は、押出成形機をより衛生的にして、単スクリュー構造より少ない沈滞である。ＴＳＥスクリューは、通常、交換可能なスクリュー部材が配置される六角形のシャフトからなる。これはスクリュー構造で高度な柔軟性を可能とし、応用では、搬送、混練、混合および放出の混合を提供するように容易に構成することができる。ＴＳＥは通常、少量供給（ｓｔａｒｖｅ−ｆｅｄ）され、不完全に満たされたチャネルを実施した。
【００９４】
逆回転押出成形機は、押出成形機内の物質移動のため、低い度合いの混合であるが、高い物質供給および搬送の特性を有する。それぞれのスクリューのフライトが他のスクリューのチャネルに適合し、完全に満たされる場合、物質をスクリューで回転するのを完全に妨げられ、従って軸方向に積極的に移動する。前記移動は、物質の粘度およびバレルおよびスクリューの金属面への粘着に独立している。逆回転ＴＳＥの滞留時間および溶解温度は、非常に一定である。スクリューの間の物質には、高いせん断力を受け、高圧の進展が生じ、従って逆回転ＴＳＥは、スクリューの間で生じる高圧による共回転より、低いスクリュー速度にて作動する。逆回転ＴＳＥの典型的重合例は、熱分解に感度が高く、低い滞留時間、例えばＰＶＣおよび木材複合体ポリマーを要求する物質を包含する。
【００９５】
共回転押出成形機は、ＴＳＥの中で最も産業的に重要な種類であり、密接または完全に噛合するスクリュー構造を有する傾向がある。スクリュー部材は自己ワイピングであり、高いスクリューの速度および処理能力が、本構造によって可能である。共回転ＴＳＥは、物質を長手方向並びに横断方向に混合する能力を有するため、物質がスクリューの１つのチャンバから他のチャンバまで輸送され、そして優れた混合および混合物内に高いエネルギー入力を生じる。共回転スクリューは、半回転システムと比較して、高度な柔軟性を提供する。典型的な構成は、搬送、混練および混合部材を含有する。バリア部材を使用して、高低の圧力の溶融封止および領域を設け、液体の注射または揮発性物質の除去を可能にする。共回転ＴＳＥの一般的な適用は、重合樹脂が広範囲にわたる補強用充填剤および添加剤と混合する場合に、ほとんどの樹脂混合の実施を含む。混合および反応性の押出成形品は、同様に応用で幅広く使われている。共回転ＴＳＥからの押出成形品は、一般的に次の形成工程で使用して小球形にされる；ＴＳＥのみでは、製造にて、発生する低いヘッド圧力および固有の変動による生成物の製造で特に適切でない。
【実施例】
【００９６】
二軸押出成形による共結晶形成−実験方法
器材
２つの共回転二軸押出成形機を、共結晶の形成に使用し、双方ともスクリュー直径１６ｍｍである。第一は、スクリューの長さと直径（ＬＤ）の比率１５：１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｒｉｓｍ  ＴＳＥ１６ＴＣ）を有し、３つの温度制御バレルゾーンおよび１つの鋳型ゾーンを組み込む短い押出成形機である。ＬＤの比率４０：１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｒｉｓｍ  Ｅｕｒｏｌａｂ）を有する長い押出成形機を同様に使用して、合計１０の温度制御バレルおよび鋳型ゾーンを組み込む。スクリュー構造と組み合わせた押出成形機の長さは、押出成形時の可能な残余時間および混合程度を決定する。
【００９７】
一つのスクリュー構成を、搬送部材および一つの分布混合ゾーンからなる単純なスクリュー構造を有して、１５：１ＬＤ押出成形機に使用した。二つのスクリュー構成を、４０：１ＬＤ押出成形機に使用し、一つは搬送部材および三つは主に分布混合部位である。第２の構成は、分布および分散混合ゾーンおよび逆搬送部材の比較的複雑な組合せを使用した。これは高い滞在時間および厳格な混合環境を提供した。表３ａ〜３ｃは、使用される３つのスクリュー構成を集約し、主要な種類のスクリュー部材の例を示す写真を図１に示す。
【００９８】
実験手順
洗浄した押出成形機を、選択された処理温度まで予熱した。バレル温度プロフィールの範囲を使用し、通常は冷却された供給ゾーンから最大の中央位置点までバレルに沿って増加し、鋳型の端部に向かって減少する。前記試験のために、押出成形機を鋳型なしに実施した。押出成形機のスクリュー回転速度を設定した；広範囲の速度を達成することができ、押出成形機とともに最高２００回転／分（ｒｐｍ）までを本明細書で使用した。一般的なスクリュー回転速度を、２０から５０ｒｐｍの間に設定した。その後活性薬剤およびコフォーマーの予備混合した混合物を、押出成形機のフィードホッパに導入した。手動投与することは、小さいバッチ容積（通常１０〜３０ｇの間）にて便利であることを証明することができた。大きいバッチ容積に関しては、重量系供給システムを比較的便利に使用することができる。その後薬物およびコフォーマーの押出混合物を、スクリューの出口にて、構成部材および設定された作動状態によって、粉末、粘着性の塊または溶解形態で収集した。収集した物質を、その後共結晶形成で分析した。
【００９９】
実験の方針の間、以下のパラメータを調整することができる：
設定温度
スクリュー回転速度
処理量
スクリュー構造（即ち、分布および分散的な混合の度合い）
押出成形機による通過数
【０１００】
表３ａ−スクリュー部材の概略図、構成１。
【表３ａ】
2015110587.tif 000004
【０１０１】
表３ｂ−スクリュー部材の概略図、構成２。
【表３ｂ】
2015110587.tif 000005
【０１０２】
表３ｃ−スクリュー部材の概略図、構成３。
【表３ｃ】
2015110587.tif 000006
【０１０３】
実施例１
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的な混合物を、４１．２ｇのイブプロフェンおよび２６ｇのニコチンアミド（モル比１：１）を撹拌混合機で３０分間混合することによって調製した。ＬＤ比率１５：１およびスクリュー直径１６ｍｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｒｉｓｍ  ＴＳＥ  １６ＴＣ）を有する押出成形機を用いた。これはスクリュー構成１を組み込み、主に前進供給部材および小さい分布混合ゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を、上に示した。バレル温度を８０℃に設定した。一旦温度が１５分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物を、押出成形機の出口にて収集した。押出成形機による物質の残在時間は、約３分であった。粉末を室温まで冷却し、その後粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）評価の対象とした。
【０１０４】
図２は、イブプロフェン−ニコチンアミドを含有する物理的混合のＰＸＲＤパターンを示す。イブプロフェンの特徴的なピークは、６°２θにて観測することができる。
【０１０５】
図３は供給および単一の分布混合のゾーンで１５：１スクリュー構成を使用して、押出成形後に得られた共結晶のＰＸＲＤパターンを示す。３．２°２θで共結晶の特徴的ピークが、共結晶が押出成形工程時に形成されることを明らかに示すものを観測した。ＰＸＲＤパターンは、同様にイブプロフェン結晶の特徴的なピークの出現を６°２θにて示した。これはイブプロフェンの部分が共結晶形状に変換されなかったことを示す。
【０１０６】
実施例２
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的混合物を、４１．２ｇイブプロフェンおよび２６ｇニコチンアミド（モル比１：１）を撹拌混合機で３０分間混合することによって調製した。ＬＤ比率４０：１およびスクリュー直径１６ｍｍを有する押出成形機を使用した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｒｉｓｍ  Ｅｕｒｏｌａｂ）。これはスクリュー構成２を組み込み、供給および分布混合のゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を、上に示した。バレル温度を８０℃に設定した。一旦温度が１５分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約20分であった。微細な凝集生成物を、押出成形機の出口にて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）評価の対象とした。
【０１０７】
上記のように、図２はイブプロフェン−ニコチンアミドを含有する物理的混合物のＰＸＲＤパターンを示す。イブプロフェンの特徴的なピークは、６°２θにて観測することができる。
【０１０８】
図４は、上記のように、代替供給および分布混合のゾーンを有する４０：１スクリュー構成を使用して押出成形後に得られた共結晶のＰＸＲＤパターンを示す。それは共結晶の特徴的なピークの出現を、３．２°２θにて示した。これは共結晶が押出成形工程時に形成されることを明らかに示す。ＰＸＲＤパターンは、同様にイブプロフェン結晶の小さい特徴的なピークを、６°２θにて示した。ＰＸＲＤパターンを適切な算出方法を使用して分析し、混合物が約７２％共結晶を含有することを示した。
【０１０９】
実施例３
イブプロフェンおよびニコチンアミドの物理的混合物を、４１．２ｇイブプロフェンおよび２６ｇニコチンアミド（モル比１：１）を、撹拌混合機で３０分間混合することによって調整した。ＬＤ比率４０：１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｒｉｓｍ  Ｅｕｒｏｌａｂ）、ならびに最後の供給ゾーン（構成3）より前に逆供給スクリュー領域を有する交互供給、分布および分散混合のスクリューゾーンを有する押出成形機を、８０℃に設定した。一旦温度が１５分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給して、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約33分であった。微細な凝集生成物を、エンドゾーンにて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）評価の対象とした。
【０１１０】
上記のように、図２は、イブプロフェン−ニコチンアミドを含む物理的混合のＰＸＲＤパターンを示す。イブプロフェンの特徴的なピークは、６°２θにて観測することができる。
【０１１１】
図５は、４０：１スクリュー構成３を使用して、押出成形後得られた共結晶のＰＸＲＤパターンを示す。それは共結晶の特徴的なピークの出現を、３．２°２θにて示す。これは共結晶が押出成形工程時に形成されたことを明らかに示した。ＰＸＲＤは、イブプロフェン結晶の特徴的なピークを６°２θにて示さなかった。適切な算出方法によって分析したＰＸＲＤパターンは、約９４％共結晶含量を示した。
【０１１２】
図６は、イブプロフェン−ニコチンアミドの単一共結晶を使用して得られたＰＸＲＤパターンを示す（これを比較として溶媒技術によって生成した）。
【０１１３】
図６ａから６ｄは、スクリュー構成３を使用して生成したイブプロフェン−ニコチンアミドから形成した共結晶の凝集物の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を示す（３５０×、１１００×、１８００×および３５００×倍率）。
【０１１４】
実施例４
カルバマゼピンおよびサッカリンの物理的混合物を、４７ｇカルバマゼピンおよび３７ｇサッカリン（モル比１：１）を、撹拌混合機で３０分間混合して調製した。押出成形はスクリュー構成３を組み込んだＴＳＥにて実施し、供給、分布および分散混合のゾーンからなる。詳細なスクリュー構成を上に示した。バレル温度を１４０℃に設定した。一旦温度が１５分間安定したとき、物理的混合物を押出成形機にゆっくりと供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。押出成形機による物質の残在時間は、約３３分であった。微細な凝集生成物をエンドゾーンにて収集した。粉末を室温まで冷却し、その後粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）評価の対象とした。
【０１１５】
図７は、４０：１スクリュー構成３を使用して、押出成形後に得られた共結晶のＰＸＲＤパターンを示す。それは、カルバマゼピン−サッカリン共結晶の特徴的なピークの出現を７°２θにて示した。これは共結晶が押出成形工程時に形成されたことを明らかに示す。
【０１１６】
二軸スクリュー押出成形機による共結晶の形成−更なる実験方法
更なる実験を、共結晶収率に関するせん断、混合および滞留時間の効果を評価するために実施した。
【０１１７】
実施例５〜１０の全ての実験を、スクリュー直径１６ｍｍ、長さと直径（Ｌ：Ｄ）の比率４０：１を伴うＴｈｅｒｍｏ  Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６共回転二軸押出成形機で実施した。
【０１１８】
三軸構成を（概略的に図１５ａおよび１５ｂに示す）使用して、共結晶収率に関するせん断、混合および滞留時間の効果を評価する。スクリュー構成を以後Ａ、ＢおよびＣとして、それぞれ混合のレベルを低、中および高として示す。構成を以下にさらに詳細に記載する：
【０１１９】
構成Ａ
これは混合強度の最小レベルを提供し、スクリュー先端にて計測部材を有する単なる前進搬送部材からなる。この構成は、下記の表に示すように要約することができる：
【０１２０】
表４：スクリュー構成Ａ、供給から排出までを整理した。
【表４】
2015110587.tif 000007
【０１２１】
構成Ｂ
これは、分布混合の中レベルを提供し、従来のポリマー合成（混合）実施において使用されるスクリュー構成の一般的な種類である。分布混合（流路を再配置することによって混合）を、前記部材から特定の角度−３０、６０または９０°で配置で、長さＤ／４の二つの突出物の一連の混合パドルを使用して、本明細書にて達成した。前記パドルを、前進搬送方向に配置し、即ち３０°混合パドルは最も前進する搬送、６０°はより少なく、９０°は０搬送活動および単なる混合を提供する。この構成は、下記の表に示すように要約することができる：
【０１２２】
表５：スクリュー構成Ｂ、供給から排出までを整理した。
【表５】
2015110587.tif 000008
【０１２３】
構成Ｃ
これは高い度合いの分布および分散の混合を提供する。分散混合（凝集物を分解するための高いせん断作用）を、混合パドルの対を同じ方向に共に配置、即ちスタガー角によって達成した。これは、多くの物質を圧入して、パドルの高いせん断先端を通過する広いパドルを効果的に製造した。この構成は、下記の表に示すように、簡単に要約することができる：
【０１２４】
表６：スクリュー構成Ｃ、供給から排出までを整理した。
【表６】
2015110587.tif 000009
【０１２５】
図８ａ〜８ｄは、構成Ａ、ＢおよびＣにて使用した二軸スクリュー部材の、以下の種類の写真を示す。
ａ）搬送構成または供給スクリュー
ｂ）交互（即ち、分布）の混合構成
ｃ）分散混合構成
ｄ）排出構成
【０１２６】
図１５ａおよび１５ｂにおいて、押出成形装置のバレルの概略図を左側に示す。装置の長さを１０個のゾーンに分割する（図において“ブロック”として分類）−温度ゾーンに対応する前記ゾーンは、下記の表に記載する。この長さをさらに４０単位の長さ、スクリュー直径に対応するそれぞれの単位に分割する−それゆえに直径を示す注釈“Ｄ”とする。右側に、３つのスクリュー構成Ａ、ＢおよびＣを概略的に記載する。また直径測定を使用して、構成の中のそれぞれの部材の長さを示す。ＦＳは“供給スクリュー”、即ち最小限の混合を提供する搬送スクリューを表す。混合パドルを設ける場合には、回転方向のオフセットの度合いである度数を数値的に示し、部材の数とする−それぞれの混合パドルは長さ０．２５Ｄである。３０、６０または９０度のオフセットは、分布混合に一致し、０度のオフセットは、分散混合領域に対応する。混合部材のオフセット角に対する注釈“ｆ”および“ａ”は、重要でない。全ての３つの構成を排出スクリューとして仕上げる。
【０１２７】
実施例５
カルバマゼピン：サッカリン（１：１）
方法：
２３６ｇのカルバマゼピンを、１８３ｇサッカリンと（即ち、化学両論的に１：１の関係にて）、撹拌混合機で３０分間混合した。構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６，Ｔｈｅｒｍｏ）を有する押出成形機を、鋳型なしで、表８に記載の温度設定に設定した。一旦、温度が安定したとき、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
【０１２８】
【表７】
2015110587.tif 000010
【０１２９】
【表８】
2015110587.tif 000011
【０１３０】
図９ａ〜９ｄは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤ結果のグラフに関するＮ．Ｂ．、Ｘ軸は２シータ（θ）を示し、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１３１】
図９ａは、実質的に共結晶が、２−θ＝７のピークの欠如による証明することにより、混合物のみから得られないことを示した。
【０１３２】
図９ｂに示すように、共結晶は構成Ａを使用して全く得られなかった：  ２−θ＝７のピーク、共結晶の特徴は観測しなかった。
２−θ＝８．９のピークにおいて、脱水カルバマゼピンの特徴を顕著に観測した。
【０１３３】
図９ｃに示すように、低率純度共結晶を構成Ｂの使用によって得た：
２−θ＝７のピークにおいて、共結晶の特徴であるが、低強度を有する。  ２−θ＝８．９のピークにおいて、カルバマゼピンの脱水の特徴を観測した。
【０１３４】
図９ｄに示すように、高い度合で共結晶を、構成Ｃを使用して得た：
２−θ＝７で特徴的なピーク。
２−θ＝８．９で脱水カルバマゼピンの特徴的なピークを全く観測しなかった。
【０１３５】
図９ｅ〜９ｈは、構成Ｃを使用して得られたカルバマゼピン−サッカリン共結晶（１：１）の凝集物のＳＥＭイメージを示す（それぞれ６００×、６００×、１０００×および１８００×倍率）。
【０１３６】
実施例６
カルバマゼピン：ニコチンアミド（１：１）
方法：
２３６ｇのカルバマゼピンを、１２２ｇのニコチンアミドと（即ち、１：１の化学両論的な関係）、撹拌混合機で３０分間混合した。構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６、Ｔｈｅｒｍｏ）を有する押出成形機を、鋳型なしで、表１０に記載の温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
【０１３７】
【表９】
2015110587.tif 000012
【０１３８】
【表１０】
2015110587.tif 000013
【０１３９】
図１０ａ〜１０ｄは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤ結果のグラフに関して、Ｘ軸は２シータ（θ）を示し、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１４０】
図１０ａに示すように、実質的に共結晶は、２−θ＝２０．４でピークの欠如により証明したように、混合物のみからは全く得られなかった。
【０１４１】
図１０ｂに示すように、低率純度は、構成Ａを使用して得られた共結晶であった。  ２−θ＝２０．４のピーク、観測された共結晶の特徴であるが、構成Ｃより非常に低い強度である。
【０１４２】
図１０ｃに示すように、低率純度の共結晶を、構成Ｂを用いて得た。
２−θ＝２０．４のピーク、観測された共結晶の特徴であるが、構成Ｃよりも低強度である。
２−θ＝６．６、８．９、１０．１、１３．３、１５．５、１７．８および２６．５のピークを観測した；前記ピークは、同様に共結晶の代表的であるように考えられるが、２０．４より優位でない。
【０１４３】
図１０ｄに示すように、良好な純度の共結晶を、構成Ｃを使用して得た。  ２−θ＝２０．４のピーク、共結晶の特徴は観測した。
２−θ＝６．６、８．９、１０．１、１３．３、１５．５、１７．８および２６．５のピークが、同様に観測された。
【０１４４】
図１０ｅは、構成Ｃを使用して得られたカルバマゼピンおよびニコチンアミドの共結晶（１：１）の凝集物のＳＥＭを示す（倍率１０００×）。
【０１４５】
実施例７
カフェイン：マレイン酸（１：１）
方法：
１９４ｇカフェインを、１１６ｇマレイン酸と（即ち、１：１の化学両論関係）、３０分間撹拌混合機で混合した。鋳型を有さない構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１を有する押出成形機（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６，Ｔｈｅｒｍｏ）を、表１２に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、室温まで冷却し、分析の対象とした。
【０１４６】
【表１１】
2015110587.tif 000014
【０１４７】
【表１２】
2015110587.tif 000015
【０１４８】
図１１ａ〜１１ｃは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、押出成形後のＰＸＲＤ結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤ結果のグラフに関して、Ｘ軸は２シータ（θ）を示し、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１４９】
図１１ａに示すように、非常に低率純度の共結晶を、構成Ａを使用して得て、ＰＸＲＤパターンが、高いせん断のバッチと比較して、２−θ＝９、１１．１、１３．２、１４．２および１５．５にて非常に低強度の特徴的なピークを示す一方、２−θ＝１２のピーク、無水β−カフェインの特徴は非常に高かった。
【０１５０】
図１１ｂに示すように、低率純度の共結晶を、構成Ｂを使用して得て、ＰＸＲＤパターンが、２−θ＝９、１１．１、１３．２、１４．２および１５．５にて特徴的なピークを、高いせん断のバッチと比較して低い強度で示す一方、２−θ＝１２の小ピーク、無水β−カフェインの特徴を観測した。
【０１５１】
図１１ｃに示すように、良好な純度の共結晶を、構成Ｃを使用して得て、ＰＸＲＤパターンが、２−θ＝１３．２のピークと、２−θ＝９、１１．１、１３．２、１４．２および１５．５にて特徴的なピークを、最も高い強度を有して示した。
【０１５２】
図１１ｄ〜１１ｇは、構成Ｃを使用して生成されたカフェインおよびマレイン酸の共結晶の凝集物のＳＥＭイメージを、それぞれ倍率１３７×、５５０×、６００×および８２０×にて示す。
【０１５３】
実施例８
カフェイン：マレイン酸（2：１）
方法：
３８８ｇカフェインを、１１６ｇマレイン酸と（即ち、化学両論的な関係２：１）、撹拌混合機で３０分混合した。鋳型を有さない構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１を有する押出成形機（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６，Ｔｈｅｒｍｏ）を、表14に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定したとき、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、分析の対象とした。
【０１５４】
【表１３】
2015110587.tif 000016
【０１５５】
【表１４】
2015110587.tif 000017
【０１５６】
図１２ａ〜１２ｃは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、押出成形後のＰＸＲＤの結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤ結果のグラフに関して、Ｘ軸は２シータ（θ）を示し、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１５７】
図１２ａに示すように、非常に低率純度の共結晶を、構成Ａを使用して得た。  ２−θ＝８．８、１０．１、１３．５および１６のピーク、高いせん断でのバッチと比較して、非常に低い強度を有する。
２−θ＝１２のピークの強度、無水β−カフェインの特徴は非常に高い。
【０１５８】
図１２ｂに示すように、低率の純度の共結晶を、構成Ｂを使用して得た。  ２：１共結晶の２−θ＝８．８、１０．１、１３．５および１６でピークを観測した。  無水β−カフェインの２−θ＝１２の特徴でピークの強度は、比較的高かった。
【０１５９】
図１２ｃに示すように、良好な純度の共結晶を、構成Ｃを使用して得た。  ２−θ＝８．８、１０．１、１３．５および１６で２：１共結晶の特徴的なピークを観測した。
無水β−カフェインの２−θ＝１２のピークの特徴は、重要でない。
【０１６０】
図１２ｄおよび１２ｅは、構成Ｃを使用して得たカフェインおよびマレイン酸の共結晶（２：１）の凝集物のＳＥＭイメージを示す（倍率８８０×および２０００×）。
【０１６１】
実施例９
テオフィリン：マレイン酸（１：１）
方法：
１８０ｇテオフィリンを、１１６ｇマレイン酸と（即ち、化学両論関係１：１）、撹拌混合機で３０分間混合した。鋳型を有さない構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１である押出成形機（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６、Ｔｈｅｒｍｏ）を、表１６に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、分析の対象とした。
【０１６２】
【表１５】
2015110587.tif 000018
【０１６３】
【表１６】
2015110587.tif 000019
【０１６４】
図１３ａ〜１３ｄは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、粉砕または押出成形後におけるＰＸＲＤの結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤの結果のグラフに関して、Ｘ軸は２シータ（θ）を示し、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１６５】
図１３ａに示すように、実質的に共結晶は、共結晶のピークの特徴の欠如によって証明されるように、混合物のみからは全く得られなかった。２θ＝１２．５のピークは、テオフィリンの特徴である。
【０１６６】
図１３ｂに示すように、非常に低率純度の共結晶を、構成Ａを使用して得た。  ２θ＝９、１１．５、１３．６および１６．８で共結晶の特徴的なピークを観測したが、非常に低い、微々たるピーク強度を有する。
２θ＝１２．５でテオフィリンの特徴的なピークを、顕著に観測した。
【０１６７】
図１３ｃに示すように、低率の純度の共結晶を、構成Ｂを使用して得た。  ２θ＝９、１１．５、１２、１３．６および１６．８で共結晶の特徴的なピークを観測したが、バッチと比較すると低強度を有する。
２θ＝１２．５でテオフィリンの特徴的なピークは微々たるものである。
【０１６８】
図１３ｄに示すように、良好な純度の共結晶を、構成Ｃを使用して得た。  ２θ＝９、１１．５、１２、１３．６および１６．８で共結晶の特徴的なピークを観測した。
２θ＝１２．５でテオフィリンの特徴的なピークは微々たるものである。
【０１６９】
図１３ｅは、構成Ｃを使用して得られたテオフィリンおよびマレイン酸の共結晶（モル比１：１）の凝集物のＳＥＭイメージを示す。
【０１７０】
実施例１０
サリチル酸：ニコチンアミド（１：１）
方法：
１３８ｇサリチル酸を、１２２ｇマレイン酸と（即ち、化学両論関係１：１）、撹拌混合機で３０分混合した。鋳型を有さない構成Ａ、ＢまたはＣで記載した異なったスクリュー幾何学的形状で、ＬＤ比率４０：１を有する押出成形機（Ｐｈａｒｍａｌａｂ  ＨＭＥ１６，Ｔｈｅｒｍｏ）を、表18に記載した温度に設定した。一旦、温度が安定すると、混合物を押出成形機に供給し、スクリューを２０ｒｐｍにて回転した。微細な凝集生成物をエンドゾーン１０にて収集し、分析の対象とした。
【０１７１】
【表１７】
2015110587.tif 000020
【０１７２】
【表１８】
2015110587.tif 000021
【０１７３】
図１４ａ〜１４ｃは、それぞれ構成Ａ、ＢまたはＣを使用して、押出成形後のＰＸＲＤの結果のグラフを示す（全てのＰＸＲＤ結果のグラフに関して、Ｘ軸は２シータ（θ）を示すが、Ｙ軸はカウントを示す）。
【０１７４】
図１４ａに示すように、低純度の共結晶を、構成Ａを使用して得た。
２−θ＝７．８、８．４および９．１で共結晶に特徴的なピークを観測したが、高いせん断の押出成形と比較して、低い強度を有する。
【０１７５】
図１４ｂに示すように、良好な純度の共結晶を得た。
２−θ＝７．８、８．４および９．１で共結晶に特徴的なピークを観測した。
【０１７６】
図１４ｃに示すように、良好な純度の共結晶を、構成Ｃを使用して得た。  ２θ＝７．８、８．４および９．１のピーク、共結晶の特徴は観測した。
【０１７７】
図１４ｄおよび１４ｅは、構成Ｃを使用して形成したサリチル酸およびニコチンアミドの共結晶の凝集物を示す（倍率それぞれ２００×および８００×）。
【０１７８】
実施例５〜１０から、構成Ｃが比較的高い純度の共結晶を一貫して提供することが分かる。従って、以下を決定することができる：
押出成形は、多種多様なＡＰＩｓおよびゲスト物質から共結晶を生成するための確実な方法を提供する。
混合の厳格さは、共結晶を達成する際に重要である。
分散混合の領域の供給は、高レベルな共結晶形成の達成において重要である。
【０１７９】
溶解データ（生体外薬剤放出）：
以下の実験を、水中および人口胃液中の純カルバマゼピンと実施例５に従って形成された共結晶の飽和溶解度および生体外における分解と比較して実施した。
【０１８０】
カルバマゼピン：サッカリン
純カルバマゼピンおよびカルバマゼピン−サッカリンの共結晶の飽和溶解度測定を、２０ｍＬの水に既知の過剰量のサンプルを添加することによって実施した。サンプルを、水浴（３７±０．５℃）にて２０ｒｐｍ、２４時間撹拌した。その後サンプルを０．４５μｍの膜濾過で濾過し、水と希釈し、その後分光光度計（Ｊａｓｃｏ  Ｖ−６３０，Ｊａｓｃｏ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｊａｐａｎ）によって３２０ｎｍにて分析した。カルバマゼピン−サッカリンの共結晶（０．７８ｍｇ／ｍＬ）は、カルバマゼピンと（０．２９ｍｇ／ｍＬ）比較して著しい改善を飽和溶解度にて示した。
【０１８１】
【表１９】
2015110587.tif 000022
【０１８２】
カルバマゼピン：サッカリン−生体外溶出試験
純カルバマゼピン、および上記の実施例５に従って構成Ｃを使用して生成したカルバマゼピン−サッカリン共結晶の凝集物（カルバマゼピン200mgに等しい）の溶解研究を、人口胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬにてＵＳＰ２４タイプＩＩ溶出試験装置を使用して実施した。ＳＧＦを、２ｇ／ＬＮａＣｌおよび１ｇ／ＬＴｒｉｔｏｎＸ−１００と調製し、ｐＨ２までＨＣｌで酸性化した。浴槽温度を３７±０．５℃に維持し、１００ｒｐｍで撹拌した。サンプルを、１５、３０および６０分にて収集され、新鮮な溶出媒体と交換した。遠心分離後、０．４５μｍ膜濾過器を通して濾過し、適切な希釈度の、カルバマゼピンの濃度を分光光度法にて３２０ｎｍで測定した。
【０１８３】
【表２０】
2015110587.tif 000023
【０１８４】
結論
純カルバマゼピン粉末は、６９．１１％のみの薬剤放出を６０分間のＳＧＦにて示した。一方、カルバマゼピン−サッカリン共結晶は、８６．７９％薬剤放出を示した。共結晶凝集物からの初期薬剤放出は、純薬と比較して急速であった。共結晶は１５分にて薬剤放出７４．７４％、３０分にて薬剤放出８２．８９％を示す一方、純カルバマゼピンは１５分にて薬剤放出４３．４８％、３０分にて薬剤放出５９．２９％を示すのみであった。従って、この結果は、本方法の生成物が、共結晶構造に含有した活性薬剤の生物学的利用能を増加させることに極めて適切であることを示す。
【０１８５】
圧縮研究（錠剤形成）
構成Ｃを使用して押出成形したバッチの産出生成物を、それらの圧縮化および錠剤形成の性質に関して分析した。
【０１８６】
カルバマゼピン：サッカリンの共結晶（１：１）
圧縮性の研究を、１０ｍｍ直径の平板対面パンチを取り付ける圧縮研究のプレス（Ｃａｌｅｖａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して実施した。鋳型壁を、それぞれの圧縮前に、アセトンで清浄し、前もってステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。カルバマゼピン−サッカリン共結晶の凝集物３００ｍｇを、鋳型内に手動充填した。圧縮および減圧は、１００ｍｍ／ｍｉｎ、残留負荷度合い１０，０００Ｎ、残留時間０．１秒にて実施し、圧縮力に対する体積変化を記録した。錠剤の厚さは、シックネスゲージ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定し、硬度は硬度計（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ，Ｃｏｐｌｅｙ）を使用して試験した。
【０１８７】
【表２１】
2015110587.tif 000024
【０１８８】
イブプロフェン−ニコチンアミドの共結晶（１：１）：
圧縮性の研究を、１０ｍｍ直径の平板対面パンチを取り付ける圧縮研究のプレス（Ｃａｌｅｖａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，  Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して実施した。鋳型壁を、それぞれの圧縮前に、アセトンで清浄し、ステアリン酸マグネシウムで前もって滑らかにした。イブプロフェン−ニコチンアミド共結晶の凝集物４００ｍｇを、鋳型内に手動充填した。圧縮および減圧は、１００ｍｍ／ｍｉｎ、残留負荷度合い５，０００Ｎ、残留時間０．１秒にて実施し、圧縮力に対する体積変化を記録した。錠剤の厚さは、シックネスゲージ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定し、硬度は硬度計（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ，Ｃｏｐｌｅｙ）を使用して試験した。
【０１８９】
【表２２】
2015110587.tif 000025
【０１９０】
結論
この技術によって生成した共結晶凝集は、直接圧縮可能である一方、成分の物理的混合は、同様の条件に基づいて圧縮形成できなかった。圧縮物の破壊強度に関して本発明によって得られる粉末物質の圧縮能力は、共結晶の凝集物を使用して得られた圧縮物が、物理的混合物を使用して得たものと比較して、高度な破壊強度を有することを示した。
【０１９１】
前記実験結果は、上記に示したように押出成形工程の生成物を、凝固によって錠剤に直接形成するのに適していることを示す。これは錠剤製造を簡単にするために、極めて実用的である。
【図１】
2015110587.tif 000026
【図２】
2015110587.tif 000027
【図３】
2015110587.tif 000028
【図４】
2015110587.tif 000029
【図５】
2015110587.tif 000030
【図６】
2015110587.tif 000031
【図７】
2015110587.tif 000032
【図１０ｃ】
2015110587.tif 000033
【図１５ａ】
2015110587.tif 000034
【図１５ｂ】
2015110587.tif 000035
【図６ａ】
2015110587.tif 000036
【図６ｂ】
2015110587.tif 000037
【図６ｃ】
2015110587.tif 000038
【図６ｄ】
2015110587.tif 000039
【図８ａ】
2015110587.tif 000040
【図８ｂ】
2015110587.tif 000041
【図８ｃ】
2015110587.tif 000042
【図８ｄ】
2015110587.tif 000043
【図９ａ】
2015110587.tif 000044
【図９ｂ】
2015110587.tif 000045
【図９ｃ】
2015110587.tif 000046
【図９ｄ】
2015110587.tif 000047
【図９ｅ】
2015110587.tif 000048
【図９ｆ】
2015110587.tif 000049
【図９ｇ】
2015110587.tif 000050
【図９ｈ】
2015110587.tif 000051
【図１０ａ】
2015110587.tif 000052
【図１０ｂ】
2015110587.tif 000053
【図１０ｄ】
2015110587.tif 000054
【図１０ｅ】
2015110587.tif 000055
【図１１ａ】
2015110587.tif 000056
【図１１ｂ】
2015110587.tif 000057
【図１１ｃ】
2015110587.tif 000058
【図１１ｄ】
2015110587.tif 000059
【図１１ｅ】
2015110587.tif 000060
【図１１ｆ】
2015110587.tif 000061
【図１１ｇ】
2015110587.tif 000062
【図１２ａ】
2015110587.tif 000063
【図１２ｂ】
2015110587.tif 000064
【図１２ｃ】
2015110587.tif 000065
【図１２ｄ】
2015110587.tif 000066
【図１２ｅ】
2015110587.tif 000067
【図１３ａ】
2015110587.tif 000068
【図１３ｂ】
2015110587.tif 000069
【図１３ｃ】
2015110587.tif 000070
【図１３ｄ】
2015110587.tif 000071
【図１３ｅ】
2015110587.tif 000072
【図１４ａ】
2015110587.tif 000073
【図１４ｂ】
2015110587.tif 000074
【図１４ｃ】
2015110587.tif 000075
【図１４ｄ】
2015110587.tif 000076
【図１４ｅ】
2015110587.tif 000077
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月23日(2015.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬品成分を含む共結晶を生成する方法において、
第一および第二の物質を付与し、前記第一の物質は結晶性の活性医薬品成分であり、前記第二の物質は前記第一の物質と共結晶を形成するのに適合し、前記第一および第二の物質は固体である工程と、
前記第一および第二の物質を共に混合する工程と、
前記第一および第二の物質の混合物を、圧力およびせん断の長期の持続した条件にさらして、該第一および第二の物質の共結晶を十分に形成する工程と
を含有し、該圧力およびせん断を押出方法にて施す方法。
【請求項２】
連続流動方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に少なくとも１分さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に２分以上さらす、請求項３項に記載の方法。
【請求項５】
前記第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に２〜４０分さらす、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第一および第二の物質を、圧力およびせん断の持続した条件に２〜３０分さらす、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記圧力およびせん断をスクリューに基づく押出方法にて施す、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記圧力およびせん断を複数のスクリューに基づく押出成形方法にて施す、請求項７項に記載の方法。
【請求項９】
前記圧力およびせん断を二軸押出方法にて施す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、共結晶を形成することができる第一および第二の物質で単に実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を、該方法の持続期間の少なくとも一部で、最も低い融点を有する前記第一または第二の物質の融点から２０℃以内の温度にて実行する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
混合物を、分散混合に少なくとも一定期間さらす、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一および第二の物質のそれぞれは、以下のうちの一つ：カルボン酸、アミン、アミド、スルホンアミド、ヒドロキシアルコール、ケトン、アミノ酸、糖類、複素環式塩基である、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一の物質が、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トルメチン、フェノプロフェン、インドメタシン、サリチル酸、ナブメトン、ピロキシカム、ピオグリタゾン、グリピジド、グリメピリド、トルブタミド、ワルファリン、アトルバスタチン（スタチン）、プラゾシン、カプトプリル、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、リドカイン、ラモトリギン、アンフェタミン、メトホルミン、フルオキセチン、プリマキン、カフェイン、テオフィリン、カルバマゼピン、セレコキシブ、バルデコキシブ、アテノロールおよびプロプラノロールのうちの一つである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第二の物質が、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、サリチル酸、桂皮酸、アントラニル酸、馬尿酸、チロシン、リジン、アルギニン、イソロイシン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、サッカリン、フルクトース、マンニトール、ブドウ糖、アスパルテームおよびニコチンアミドのうちの一つである、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一および第二の物質を化学量論的比率で付与する、前記いずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法を含む、凝集した共結晶の粒子を含有する粒子形成の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法を実施する工程と、前記粒子を、任意に適切な鋳型において圧縮して、単位用量形状を形成する工程とを含有する、活性薬剤の単位用量形状を形成する方法。
【請求項１９】
凝集した共結晶の粒子を圧縮して単位用量形状を形成することによって、任意に適切な鋳型において圧縮する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法によって得た共結晶を含有する組成物。
【請求項２１】
前記共結晶を、凝集した共結晶の粒子として含有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記共結晶の粒子が、直径２〜３０００μｍである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の共結晶を、任意に製薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物を含有する医薬品。
【請求項２４】
薬物治療で使用する、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の共結晶を含む組成物。
【外国語明細書】
2015110587000001.pdf