(57)【要約】【課題】本発明は、水分含量が低い打錠補助剤およびその調製方法に関する。この打錠補助剤組成物は、直接圧縮可能な組成物で、それを使用すると改善された錠剤特性が得られる。【解決手段】無水リン酸水素カルシウムおよび柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水リン酸水素カルシウムおよび柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物。
【請求項２】
無水リン酸水素カルシウムおよび少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項３】
無水リン酸水素カルシウム、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１または２に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項４】
無水リン酸水素カルシウム、ならびにマンニトールおよびソルビトールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１、２または３に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項５】
無水リン酸水素カルシウム５０〜８５重量％、マンニトール１０〜４０重量％およびソルビトール５〜２０重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から４の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項６】
無水リン酸水素カルシウム６０から８０重量％、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール５から１５重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から４の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項７】
無水リン酸水素カルシウム６５から７５重量％、マンニトール１７から２３重量％およびソルビトール８から１２重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から４の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項８】
流入角が２９から３３．４°の範囲であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から７の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項９】
かさ密度が０．５６〜０．７７ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．７３〜０．９２ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から８の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１０】
粒径分布が、粒径＜３２μｍの大きさが不十分な粒子が最大３重量％、粒径＞５００μｍの大きすぎる粒子が最大５重量％、および粒径１００から３１５μｍの範囲の粒子画分が５０から９０重量％であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から９の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１１】
カルシウム含量が全量をベースにして１４から２１重量％、乾燥による損失が２重量％未満、特に１重量％未満であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１２】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞２７０Ｎと共に排出力＜２１５Ｎ、破砕性＜０．１６％、崩壊時間＜５８０秒を有する錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１１の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１３】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞３００Ｎと共に排出力＜１００Ｎ、破砕性＜０．１６％および崩壊時間＜５８０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１１の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１４】
押圧３０ｋＮで圧縮後、硬度＞３５０Ｎと共に排出力＜１１５Ｎ、破砕性最大０．１４％および崩壊時間＜５５０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１１の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１５】
前記請求項１から１４の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物を含み、固形物または圧縮物の形態であることを特徴とする、組成物または配合物。
【請求項１６】
１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の組成物または配合物。
【請求項１７】
医薬活性化合物、植物抽出物、甘味剤、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される１種または複数種の添加物を含むことを特徴とする、請求項１５または１６に記載の組成物または配合物。
【請求項１８】
鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１５、１６または１７の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項１９】
アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料を含むことを特徴とする、請求項１５、１６、１７または１８の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項２０】
水中に無水リン酸水素カルシウム５０から８５重量％、マンニトール１０から４０重量％およびソルビトール５から２０重量％、好ましくは水中に無水リン酸水素カルシウム６０から８０重量％、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール７から１３重量％を含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行うことを特徴とする、請求項１から５の一項または複数項に記載の錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水分含量が低い打錠補助剤およびその調製方法に関する。打錠補助剤組成物は、直接圧縮可能な組成物で、それを使用すると改善された錠剤特性が生じる。
【背景技術】
【０００２】
直接圧縮（ＤＣ）は、活性化合物を保護する簡単、迅速、安価および柔軟な錠剤製造方法である。しかし、様々な理由のため、錠剤の配合に使用できる成分全てが、この方法での使用に適しているとは限らない。
【０００３】
したがって、安定性の理由から、特に水分含量が低い基礎材料と共にいくつかの固形投与形態を配合しなければならない。無水リン酸水素カルシウム自体は、本明細書では、例えば錠剤配合物調製のために適切な基礎物質である。
【発明の概要】
【０００４】
しかし、粉状の無水リン酸水素カルシウムは、流動特性が劣っており、圧縮性が乏しいので、特殊な添加物無しには通常、直接打錠で錠剤ビヒクルとして使用することはできない。
【０００５】
したがって、一般的に、特に物理的に改変された無水リン酸水素カルシウムのみが、この方法に適している。しかし、それらの脆性材料の特性のため、これらの材料の圧縮性は多くの配合物においても同様に適さないことが多い。さらに、これらの直接圧縮可能な無水リン酸水素カルシウムから製造された圧縮錠剤は、水性媒体中における無水リン酸水素カルシウムの溶解性が低いため、場合によっては崩壊時間が不十分である。無水ＤＣリン酸水素カルシウムはまた、砂状で縁が鋭い粒子構造をしており、溶解性が乏しいため感覚刺激の欠点を有し、このことは経口で崩壊する投与形態でのその使用が制限されることを意味する。さらに、無水リン酸水素カルシウムは、打錠工程において高い排出力を表し、打錠鋳型および機械にかなりの機械的負担をかけると共に圧縮鋳型の摩耗を増大させるだけでなく、機械の負荷が増大し、同様に修復のために望ましくない休止時間が生じ、交換を行うことも必要となる。したがって、全体的にこれらの不利な特性は、機器の耐久性および稼働時間に対して悪影響となる。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、問題の多い活性化合物および打錠補助剤をある方法で直接圧縮することによって錠剤に変換することもできる方法を提供することである。本発明の他の目的は、これらの活性化合物および打錠補助剤から、上記欠点を防ぎつつ簡単な方法で錠剤に加圧できる、易流動性で容易に圧縮可能な組成物を調製することである。
【０００７】
本発明の目的自体は、錠剤配合物の主要な構成要素を巧みに組み合わせ、かつ／または物理的に改変することによって、容易に打錠できない配合成分を添加しても、直接圧縮が可能な、易流動性で、容易に圧縮可能な組成物を調製することによって実現する。具体的には、添加された様々な成分の特性は、これらのＤＣ材料を簡単に加工することができ、これらの材料が生理学的および化学的に不活性で、可能な押圧が最低であっても、非常に良好な錠剤硬度を有し、同時に適度に速やかな崩壊時間を有する錠剤に変換できるように利用される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】共噴霧組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示すグラフである。
【図２】リン酸水素カルシウム無水物の共噴霧につき、硬度対崩壊時間を示すグラフである。
【図３】リン酸水素カルシウム無水物の共噴霧生成物Ｅ、ＣおよびＤ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム無水物の硬度に対する押圧の比較を示すグラフである。
【図４】リン酸水素カルシウム無水物生成物Ｅ、ＣおよびＤ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム無水物の共噴霧の比較（硬度対崩壊時間）を示すグラフである。
【図５】リン酸水素カルシウム無水物生成物Ｅ、ＣおよびＤ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム無水物の共噴霧の比較（硬度対排出力）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は具体的には、無水リン酸水素カルシウムおよび柔軟な打錠補助剤を含む、錠剤を製造するための直接圧縮可能な組成物に関する。
【００１０】
錠剤を製造するためのこの直接圧縮可能な組成物は、具体的には、無水リン酸水素カルシウムおよび少なくとも１種のポリオールからなる。
【００１１】
特に好ましくは、この組成物は、無水リン酸水素カルシウム、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなる。特に好ましくは、この組成物は、無水リン酸水素カルシウム、ならびにポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含む。
【００１２】
錠剤製造のためのこの直接圧縮可能な組成物が無水リン酸水素カルシウム５０〜８５重量％、マンニトール１０〜４０重量％およびソルビトール５〜２０重量％の組み合わせ、特に無水リン酸水素カルシウム５０から８０重量％、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール７から１３重量％を含む組み合わせを使用して調製されるならば、特に優れた特性が見出される。
【００１３】
無水リン酸水素カルシウム６５から８５重量％、マンニトール１７から２３重量％およびソルビトール８から１２重量％の組み合わせを含む対応する直接圧縮可能な組成物が特に好ましい。
【００１４】
無水リン酸水素カルシウム６０から８０重量％、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール５から１５重量％の組み合わせからなる錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物が格別に好ましい。無水リン酸水素カルシウムが６５から７５重量％の量で存在し、マンニトールが１７から２３重量％の量で存在し、ソルビトールが８から１２重量％の量で存在し、これらの成分が互いに共噴霧造粒された対応する組成物はまた、有利な特性を有する。
【００１５】
本明細書で記載したように、本発明による直接圧縮可能な、共噴霧造粒組成物は、２９から３３．４°の範囲の好ましい流入角を有するので、打錠用およびカプセル製造用に非常にうまく計量することができる。これらの組成物のかさ密度は０．５６から０．７７ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度は０．７３から０．９２ｇ／ｍｌの範囲なので、比較的高い錠剤硬度を有する錠剤に特にうまく変換することができる。これに関連して、直接圧縮可能な組成物中の粒径分布は特に有利で、より正確に言うと、本発明による組成物の粒径分布は、粒径＜３２μｍの大きさが不十分な粒子が最大３重量％、粒径が＞５００μｍの大きすぎる粒子が最大５重量％であり、粒径が１００から３１５μｍの範囲の粒子画分が５０から９０重量％である。したがって、本発明はまた、カルシウム含量が全量をベースにして１４から２１重量％、乾燥による損失が２重量％未満、特に１重量％未満である直接圧縮可能な組成物に関する。本明細書で見出された直接圧縮可能な組成物は、押力２０ｋＮで圧縮すると有利に加圧され、硬度＞２７０Ｎを有し、排出力＜２１５Ｎを必要とし、破砕性＜０．１６％を有し、同時に崩壊時間＜５８０秒を示す錠剤を生じる。特に、この直接圧縮可能な組成物は、押力２０ｋＮで圧縮することによって形成され、硬度＞３００Ｎと共に排出力＜１００Ｎ、破砕性＜０．１６％および崩壊時間＜５８０秒を有する圧縮錠剤を生じる。押圧を３０ｋＮに高めると、硬度＞３５０Ｎを有する圧縮錠剤が得られ、排出力＜１１５Ｎ、破砕性が最大０．１４％および崩壊時間＜５５０秒である。したがって、本発明はまた、この直接圧縮可能な組成物を含み、固形または圧縮物の形態である組成物または配合物に関する。この種の組成物または配合物は、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。これらの添加物は、好ましくは医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。さらに、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群からの１種または複数種の医薬活性化合物を含むことができるが、特に、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料も含むことができる。
【００１６】
本発明はまた、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物の調製方法であって、水中に無水リン酸水素カルシウム５０から８５重量％、マンニトール１０から４０重量％およびソルビトール５から２０重量％、好ましくは水中に無水リン酸水素カルシウム６０から８０重量％、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール７から１３重量％を含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行う方法に関する。
【００１７】
脆性の無水リン酸水素カルシウムと柔軟性のある材料、例えば、ポリオールなどを組み合わせることによって、著しく改善された錠剤品質がもたらされることが実験によって示され、このことは一方ではかなり改善された圧縮性から、他方では、迅速な錠剤崩壊時間の錠剤が同時に得られることから明らかである。具体的には、同様に改善された生成物は、粉状の無水リン酸水素カルシウム約５０〜８５重量％、マンニトール約１０〜４０重量％およびソルビトール約５〜２０重量％を含む共噴霧造粒組成物からなる組み合わせから得ることができることが発見された。特に、共噴霧造粒法は、流動挙動、圧縮性、崩壊特性およびその他の医薬配合物特性に関して最適である直接打錠法のための生成物を生じる。本発明による材料の加工特性は、例えば、直接打錠可能な個々の成分を使用しても、単純な物理的混合物によって可能であろう加工特性よりも著しく良好である。さらに、これらの共噴霧生成物の医薬配合物特性は、一定量のソルビトールを添加することによってのみ改善されることが発見された。
【００１８】
錠剤の製造では、特に、水分に感受性のある活性化合物の場合、医薬配合物で使用される打錠補助剤によって、可能な限り水分が導入されないように確認しなければならない。
【００１９】
さらに、上記の３種類の構成要素の比は、改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを得るために、最適な範囲内に維持されなければならない。具体的には、重量比が使用した無水リン酸水素カルシウム対マンニトール対ソルビトールの比をベースにして約５０：４０：１０と７０：２０：１０の間の範囲内である場合、改善された特性が得られることが発見された。この範囲において、対応する組成物は、特に改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを生じる。この組成物は明らかに、ポリオールの柔軟性と無水リン酸水素カルシウムの脆性の間の比が釣り合っており、非常に良好な加圧特性を生じる。
【００２０】
迅速な錠剤崩壊時間および加工中の可能な限り最低な排出力と同時に無水リン酸水素カルシウムの圧縮性を改善するために、比較的柔軟性のある材料、例えば、ポリオールなどと脆性の無水リン酸水素カルシウムの組み合わせが、得られた錠剤の品質を著しく改善することが発見された。
【００２１】
特に、粉状の無水リン酸水素カルシウム約７０重量％とマンニトール約２０重量％およびソルビトール約１０重量％の組み合わせの同時噴霧造粒によって、流動挙動、圧縮性、崩壊特性および排出力に関して最適な直接打錠法用の生成物が得られることが見出された。２種類のポリオールは、結晶水を含有せず、したがって、実質的に水成分を添加せずに配合物に導入される。さらに、記載した共噴霧造粒条件下で、乾燥による損失が＜１重量％の水分含量の低い材料を得ることが可能である。本発明による材料は、例えば、水分含量の低い対応する個々の成分の単純な物理的混合物によって得ることができる特性よりも著しく良好な加工特性を示す。商標名「Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ」で市販されている直接打錠に比較的適した無水リン酸水素カルシウムと比較して、本発明に従って調製した組成物は改善された特性を有する。したがって、押圧／硬度、硬度／崩壊時間に関する、および特に必要な排出力に関する打錠特性は、高い押圧で改善されている。
【００２２】
驚くべきことに、得られた共噴霧生成物の医薬配合物特性は、特にソルビトールを添加し、特に前述の３成分を互いに最適な比で使用すると、改善される。この組成物では、非常に良好な加圧特性を生じる（ポリオールの）柔軟性と（無水リン酸水素カルシウムの）脆性の間で釣り合った比が明らかに存在する。
【００２３】
したがって、改善された打錠特性を有する本発明による組成物を調製する目的は、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールのマトリクス中で、中性ｐＨで水に実質的に不溶性である無水リン酸水素カルシウムの非常に均一な分布を有する生成物を調製することでなければならない。この均一な分布は、実験で示されたように、流動層において水溶液または懸濁液から全成分を共噴霧造粒することによって実現する。
【００２４】
共噴霧造粒によって、ポリオールマトリクス中において高い均一性で分布した無水リン酸水素カルシウムを得るために、例えばバッチ法によって開始顆粒を最初に製造し（予備噴霧）、その後、１回または複数回のさらなる共噴霧造粒法（本噴霧）のために、流動層に最初に導入するために少量の形態で供給する。この方法で、ポリオールマトリクス中の不均一に分布した無水リン酸水素カルシウムの比を無視できる比率まで低下し続けることができる。均一な分布の生成物が共噴霧造粒の開始直後に最初に流動層造粒機に導入される場合、ポリオールマトリクス中の無水リン酸水素カルシウムの最適な均一分布が理想的に得られる。この場合、予備噴霧は不必要である。
【００２５】
流動層造粒機の連続運転で、共噴霧造粒した生成物を連続的に取り出し、形成した生成物の一部をリサイクルすることは、この方法が一定時間後平衡になり、無水リン酸水素カルシウムの所望する均一な分布がポリオールマトリクス中に得られるようにこの方法を実施することを意味する。均一な分布を有する生成物を開始直後に流動層造粒機に最初に導入する場合、連続法の開始から平衡に達するまでの時間は当然短くなる。
【００２６】
このように得られた材料では、製薬者は直接打錠特性に関して最適な生成物を提供され、その生成物を用いてそれ自体打錠性の乏しい活性化合物および水分に感受性のある活性化合物にも簡単な打錠法を行うことができる。さらに、生成物のカルシウム含量およびリン酸含量が高いことは、カルシウムおよびリンが富化された圧縮錠剤を配合するため、例えば、栄養補助食品用の咀嚼型錠剤において、この生成物を使用することができることを意味する。本来不快な砂状の食感の無水リン酸水素カルシウムが甘い清涼感のあるポリオールのマトリクス中において極めて微細な分布をするため、この材料が非常に良好な感覚特性を生じるので、これを使用することはまた特に適切である。したがって、快い感覚特性（口当たり）の他に、著しく改善された直接圧縮特性を有する組成物がもたらされる。さらに、この材料は乾燥による損失が非常に低い。
【００２７】
このことに関連して、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールから調製される本発明による共噴霧造粒組成物は、いくつかの予期せぬ利点を示す：
１．非常に優れた直接圧縮可能特性：
錠剤を得るために無水リン酸水素カルシウムおよびマンニトールを圧縮すると通常、いくつかの難点が伴う可能性があるが、３種類の成分の組み合わせである共噴霧造粒後の無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールは、直接圧縮中、特に予め一定の混合比の成分に互いに共噴霧造粒を行うと、非常に良好な特性を有する。この方法で得られた生成物はその後、改善された特性を有する錠剤に変換することができる。
【００２８】
−  実験では、最良の押圧／硬度比は、３成分の互いに対する比が７０：２０：１０、６０：３０：１０および５０：４０：１０のとき実現した。個々の成分の互いに対する比がこの範囲である組み合わせの場合、圧縮に最適な、無水リン酸水素カルシウムの脆性およびマンニトール／ソルビトールの組み合わせの柔軟性の比が存在することは明らかである。特に、約７０：２０：１０の比の組み合わせが、比較的高い押圧で、キャッピングの傾向がなく、破砕性の低い、硬度が最も高い圧縮物を示す。
【００２９】
−  無水リン酸水素カルシウムの含量が比較的高い共噴霧造粒組成物または無水リン酸水素カルシウムがマンニトールのみ、またはソルビトールのみと共噴霧造粒された組成物も、圧縮性が悪い。
【００３０】
−  市販の直接圧縮可能な（ＤＣ）無水リン酸水素カルシウムグレードと比較して、本発明による共噴霧造粒された３成分の組み合わせの直接圧縮特性は改善されている。市販の無水ＤＣリン酸水素カルシウムとそれ自体非常に容易に直接圧縮可能なＤＣマンニトールグレード（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）  Ｍ  ２００）およびＤＣソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）  ＳＩ  １５０）の重量比７０：２０：１０の物理的混合物との比較でも同様のことがいえる。
【００３１】
−  商標名Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）で市販されている無水リン酸水素カルシウムのみが、類似の押圧／硬度プロファイルを表すが、個々の成分の比が互いに６０：３０：１０および７０：２０：１０の範囲である本発明による共噴霧造粒組成物はまた、比較的高い押圧でＦｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）と比較して改善された錠剤硬度を有する。
【００３２】
２．高い硬度範囲でも圧縮錠剤の崩壊時間は短い
−  短い崩壊時間はさらに、崩壊促進剤（崩壊剤）を添加しなくても、無水リン酸水素カルシウム５０から８５重量％と好ましくは少なくとも２種類のポリオール、特に好ましくはマンニトールおよびソルビトールの３成分の組み合わせとして共噴霧造粒することによって、高い錠剤硬度と同時に実現される。大量の無水リン酸水素カルシウムを添加すると、崩壊時間の遅延が生じる。
【００３３】
−  実験では、特に、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールを重量比７０：２０：１０で共噴霧造粒した３成分の組み合わせによって、非常に広い錠剤硬度範囲にわたって短い崩壊時間が示され、正確に言うと、市販の無水ＤＣリン酸水素カルシウムよりも、またはＤＣ材料の個々の成分の物理的混合物と比較して著しく短いことが示された。上記のＦｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）のみが短い崩壊時間を示したが、押力／硬度プロファイルはあまり好ましくなかった。特に、例Ｅ（７０：２０：１０）およびＤ（６０：３０：１０）による高い錠剤硬度は、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）では実現できない。
【００３４】
３．少ない乾燥残渣
−  本発明による組成物は、（１０５℃、３時間で）＜１重量％の少ない乾燥損失を示すことが有利である。このことは、共噴霧造粒法はまた、いかなる遊離水も結合しないことを示唆している。
【００３５】
−  したがって、本発明による組成物は、水分にも感受性のある活性化合物および打錠補助剤の配合に適している。
【００３６】
４．得られた錠剤の機械的安定性
顆粒または錠剤の形態の医薬配合物の機械的安定性は、特に破砕性に関して評価する。破砕性とは、機械的負荷下での錠剤の機械的摩損を重量パーセントで測定したものである。錠剤に製造から最終消費までの物理的負荷を与える。したがって、可能な限り少ない損害で、発生した衝撃に錠剤が耐えるように、錠剤を開発しなければならない。
【００３７】
したがって、試験する錠剤がこれらの負荷を耐える方法を確立するため、およびさらなる加工（例えば、コーティング、糖コーティング、包装）に関する結論を導き出すことを可能にするために、破砕性または摩損性の試験を実施する。これらの試験では、錠剤をＲｏｃｈｅ錠剤粉砕機（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）または摩損ドラムで反復移動させる原理にしたがって試験する。これらの試験条件、例えば、試料の数、回転数および試験速度は、薬局方で定義されている。摩損は、機械的負荷によって錠剤が損失する量と定義される。
【００３８】
破砕性を測定するために、設計の異なる様々な機器が市販されている。ＥＲＷＥＫＡ  ＴＤＲ  １００試験機は、ＥＲＷＥＫＡ摩損性／破砕性試験機（ａｂｒａｓｉｏｎ／ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｅｒ）およびＳａｒｔｏｒｉｕｓ分析用天秤（Ｅｒｗｅｋａ  Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ）を含む半自動組み合わせシステムである。
【００３９】
その他の機器は、
モデルＴＡＰ  Ｎｏ．４３６５１破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ  Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｅｒｋ  Ｄｒｅｓｄｅｎ、Ｄｒｅｓｄｅｎ製の摩損性試験機、
錠剤粉砕機モデルＰＴＦ  １、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ、
Ｒｏｃｈｅ錠剤粉砕機、Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ  ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／Ｒｈｅｉｎ
である。
【００４０】
試験する錠剤の破砕性は、これらの機器で、Ph. Eur. Supplement 2001またはPh. Eur. 6編、本編2008の「2.9.7  非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tablets）」に記載されたような方法で試験する。
【００４１】
評価するために、無塵錠剤の一定数を仕切りの付いたドラムで一定時間一定速度で回転することができる。その後、無塵錠剤の質量損失をパーセントで測定する。
【００４２】
本発明の実験では、加圧によって製造した錠剤の破砕性はPh. Eur. 6編、本編2008、2.9.7に記載されたように、Ｒｏｃｈｅ粉砕機で錠剤の摩損を調べることによって測定した。それぞれの場合において、機器の回転速度を２５＋／−１分-1にして１００回の回転を実施した。
【００４３】
−  重量比が５０：４０：１０と７０：２０：１０の間の範囲である３成分の組み合わせからなる本発明による組成物、特に５０：４０：１０、６０：３０：１０および７０：２０：１０の比で調べた共噴霧造粒組成物の破砕性は、市販の無水ＤＣリン酸水素カルシウムグレードと比較して、試験した押力全ての場合において著しく減少している。加圧中、これらの組成物では「キャッピング」は認められない。したがって、これらの組成物は、さらなる加工、例えば、包装機械またはコーティング装置において、あるいは患者がブリスター包装から取り出すときに、製造した錠剤を非常に安全に扱うことが可能である。Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）をベースにした圧縮生成物のみが非常に良好な破砕性を示すが、より高い押圧では例ＤおよびＥの高い硬度は実現されない。
【００４４】
５．低い排出力：
−  調べた組成物Ｃ、Ｄ、Ｅ、特に個々の成分が互いに対して７０：２０：１０の重量比を有する組成物Ｅは、市販の直接圧縮可能な無水リン酸水素カルシウムと比較して、試験した押力全てにおいて排出力が減少しており、錠剤硬度が高い。したがって、これによって、本発明による組成物を使用すると圧縮鋳型（パンチ鋳型）および打錠機の最適な保護がもたらされる。
【００４５】
特に、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）では、打錠鋳型の機械の負担増加の指標である全押力での排出力が著しく高い。
【００４６】
本発明による組成物を打錠中に使用すると、これらが打錠機のパンチにも型にもパンチと型の間にも付着しない。本発明による組成物はまた、パンチおよび型に集積する傾向がなく、したがってパンチと型の間にも摩擦を引き起こさない。したがって、本発明の組成物は打錠型から低圧で排出することができる。
【００４７】
本発明による組成物は、継続的に安定した方法で長期間、対応する打錠機で、いわゆる機械の不調を起こすことなく、工業的に加工することができる。
【００４８】
６．高いリン酸水素カルシウム含量
−  簡単に言うと、本発明による重量比の無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールの共噴霧造粒による錠剤を製造するための前駆物質を調製することによって、リン酸水素カルシウム含量が高く、具体的には重量比７０：２０：１０の共噴霧造粒による組成物がもたらされる。したがって、これらの組成物は、食品、栄養補助食品、または医薬品調製物、具体的には粉末サシェ、圧縮錠剤またはカプセルの形態で、カルシウムおよびリンを富化するために使用することもできる。さらに、調製した材料の流入角は２９から３３．４°の範囲で、さらなる加工に最適である。したがって、この材料は、例えば、打錠中または機械によるサシェ充填のために打錠機の型に個々に計量するために極めて適している。
【００４９】
７．良好な食感特性：
清涼感のある甘いポリオールマトリクス中での微粒子リン酸水素カルシウムの極めて微細な分布は、中性ｐＨで実質的に水に不溶なリン酸水素カルシウムの口内での不快な砂状の感触を被覆し、したがって、本発明による組成物の使用は消費者または患者のコンプライアンスを改善する。
【００５０】
８．Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）について：
実験によって、市販のＦｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）は本発明による共噴霧造粒組成物と医薬配合物特性が最も近いことが示された。しかし、本発明による組成物は、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）と比較して著しく改善されている。
【００５１】
Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）は、
ａ）上記に既に述べたように、特に重量比７０：２０：１０（Ｅ）および６０：３０：１０（Ｄ）を有する組成物と比較して、比較的高い押圧（２０および３０ｋＮ）での圧縮性が乏しく、
ｂ）実現可能な錠剤硬度を考慮しても、試験した４種類の押圧全てにおいて、試験した試料全ての排出力が最高である。
【００５２】
共噴霧造粒を実施するために、様々な成分の水溶液または懸濁液を予め調製する。５０％（５０％（ｗ／ｗ））溶液または懸濁液を使用することが好ましく、パーセントのデータはそれぞれの重量パーセントを示す。乾燥した物質は、脱塩水に溶解または懸濁する。共噴霧造粒を実施するために、ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールに対する無水リン酸水素カルシウムの量比は、所望する重量比が共噴霧物質中の本発明による互いに対する比で生じるように、溶液中で調節する。噴霧溶液を調製するために、予め計算した脱塩水の量を最初にバッチ容器に導入する。ポリオールであるソルビトールおよびマンニトールを完全に溶解するまで水中で２０〜２５℃で撹拌する。リン酸水素カルシウムを、同様に撹拌しながらこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は、形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を常時撹拌しながら共噴霧造粒法で噴霧する。
【００５３】
ポリオールマトリクス中で可能な最も均一な分布のリン酸水素カルシウムを得るために、開始顆粒を最初にバッチ法で製造することができ（予備噴霧）、その後、１回または複数回の共噴霧造粒法（本噴霧）について、それぞれの場合において、開始顆粒の少量を最初に流動層に導入するために使用することができる。この方法で、ポリオールマトリクス中の不均一に分布したリン酸水素カルシウムの比率を無視できる比率まで低下し続けることができる。
【００５４】
使用した開始顆粒が、予備噴霧から取り出された所望する組成物の共噴霧材料を含み、最初に流動層に誘導できるならば、もちろん非常に簡単である。次に、この噴霧は、以下の例で記載した通り本噴霧のために実施する。
【００５５】
連続調製は、例えば、アルファ−またはベータ−マンニトールを調製するために、明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1およびWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で実施する。具体的には、本発明による組成物の連続調製は、粉末をリサイクルし生成物を連続除去し、得られた生成物の平均粒径が流動層での気流によって管理される流動層造粒機で実施する。
【００５６】
この共噴霧造粒法は、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含むマトリクス中において、中性ｐＨで水に実質的に不溶性である無水リン酸水素カルシウムの非常に均一な分布を生じる。この均一な分布は、流動層において水溶液または懸濁液からの全成分の共噴霧造粒法によって生じる。快い感覚特性（口当たり）を有する生成物の他に、非常に良好な直接圧縮特性を有する生成物もこの方法で得られる。
【００５７】
共噴霧造粒法の原理および装置の設計は、特許明細書EP 1 453 781（ベータ−マンニトール）およびEP 1 319 644（アルファ−マンニトール）およびWO 00/76650から入手することができる。
【００５８】
所望する粒径は、方法のパラメータ、噴霧圧、噴霧量、粉末のリサイクル量、熱気流および熱気温度の変更によって生成することができる。必要ならば、粒径の限定はまた、排出時に篩いで分級することによって実施することができる。粗い粒子は、ファン型粉砕機（ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｆａｎ）によって粉砕した後、噴霧システムにリサイクルすることができる。
【００５９】
原則として、本発明による組成物は、アルファ−およびベータ−マンニトールの調製については明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1またはWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で調製する。より正確には、共噴霧造粒は、溶液または懸濁液の噴霧を２部品ノズルによって実施し、そのノズルを介してリサイクルされた粉末を同時に噴霧領域に輸送する、粉末をリサイクルする流動層造粒機で実施する。
【００６０】
この目的のために、２部品ノズルの噴霧圧は、２〜４バールの範囲、好ましくは２．５〜３．５バールの範囲に設定するべきである。２部品ノズルに供給される高温ガスの量は、最高約１．５〜３ｍ3／（懸濁物ｈｋｇ）が約８０〜１１０℃の温度で送られるように制御するべきである。
【００６１】
粉末リサイクルは、固形物リサイクルが０．２〜２．０ｋｇの固形物／（懸濁物ｈｋｇ）の範囲、好ましくは０．５〜１．５ｋｇの固形物／（溶液ｈｋｇ）の範囲で生じるように、設定するべきである。この方法は、固形物リサイクルが０．５〜１．０ｋｇ／（溶液ｈｋｇ）範囲であるならば、特に好ましい。
【００６２】
この方法を実施するために、予め加温した空気を装置に送らなければならない。良好な結果は、装置に送られる空気が４５〜１２０℃の範囲の温度まで予め加温されていれば実現する。本発明による方法では、送られる空気が６５〜１１０℃の範囲の温度であることが好ましい。送り込まれた空気の温度が７０〜１００℃の範囲である場合、良好な打錠特性を有する共噴霧造粒リン酸水素カルシウム／マンニトール／ソルビトールの形成のために特に有利である。供給される送気量は、本発明では１時間当たり１０００〜２０００ｍ3／ｍ2、特に１時間当たり１２００〜１７００ｍ3／ｍ2が装置に送り込まれるように制御するべきである。
【００６３】
その他のパラメータセットと組み合わせて、装置内の気流が、排気温度が３０〜５０℃の範囲で安定し、形成された生成物の温度が５０℃までの同じ範囲の温度で安定するように導かれるならば、好ましい方法条件である。
【００６４】
さらに、流動層に存在する粉末の量が層量５０〜１５０ｋｇ／層のｍ2で安定するように、方法条件を制御することが好ましいことが明らかになった。層量は８０〜１２０ｋｇ／層のｍ2の範囲であると特に好ましい。
【００６５】
流動層から粉末を取り出すこと、また配合中に形成された超微粉末画分をリサイクルすることの両方によって、すなわち、製造した生成物を包装する間に篩い分けすることによって粒径を均一化することによって、標的とする粉末をリサイクルさせることで、所望する粒径分布に関してこの方法を管理することが可能になる。
【００６６】
EP 1 453 781 A1またはEP 1 319 644 A1に記載されたように、流動層造粒機を使用する限り、リサイクル前に比較的大きな粒子断面を有する粉末を噴霧造粒装置のファン型粉砕機で粉砕することも可能である。
【００６７】
共噴霧造粒法における特殊な調製手順では、かさ密度が０．５６〜０．７７ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度が０．７３〜０．９２ｇ／ｍｌの範囲である直接圧縮可能な組成物が得られる。これらの特性は、最大３重量％の＜３２μｍの粒径を有する小型の粒子、最大５重量％の＞５００μｍの粒径を有する大型の粒子、５０〜９０重量％の１００〜３１５μｍの範囲の粒径を有する粒子画分である粒径分布と組み合わされる。共噴霧造粒中の共噴霧ポリオールの重量比に応じて、組成物のカルシウム含量は全量をベースにして１４から２１重量％の範囲であり、乾燥による損失が２重量％未満、特に１重量％未満である。
【００６８】
本発明による直接圧縮可能な組成物の打錠特性を調べると、本発明による組成物は押力２０ｋＮで圧縮でき、硬度＞２７０Ｎと共に排出力＜２１５Ｎ、破砕性＜０．１６％、崩壊時間＜５８０秒の錠剤が得られることが示された。対照的に、本発明による組成物を押力３０ｋＮで圧縮すると、圧縮錠剤は硬度＞３５０Ｎと共に排出力＜１１５Ｎ、破砕性が最大０．１４％および崩壊時間＜５５０秒を有する。２９から３３．４°の流入角のため、本発明による組成物は医薬配合において特にうまく計量することができる。
【００６９】
本発明によれば、本発明による直接圧縮可能な組成物は、固形または圧縮物の形態の組成物または配合物に導入することができる。製薬に利用できる組成物または配合物として、この組成物は同様に、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。均一な分布は、打錠または包装を実施するいずれかの前に、直接圧縮可能な組成物と予め徹底的に混合することによって生じ得る。しかし、均一な分布はまた、適切な条件下で一緒に共噴霧造粒することによって実現することができる。水溶性または水不溶性の添加物は、具体的には、医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。これらの添加物は、組成物の個々の成分の組み合わせの中で安定であり、保持され得るように選択される。具体的には、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含んでもよく、しかし、さらに、口当たりを改善するために、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣから選択された１種または複数種の甘味料を添加してもよい。
【００７０】
理解を深め、かつ本発明を例示するために、本発明の保護範囲内の例を以下に挙げる。これらの例はまた、考えられる変形を例示するのに役立つ。しかし、記載された本発明の原理は全般的に有効であるため、これらの例は本出願の保護範囲をこれら例のみに限定させるのには適さない。
【００７１】
不明瞭なことがある場合、本発明の明細書に開示の一部として組み込まれる、文書内で引用された参考文献および特許明細書も、理解を深めるために使用するべきである。
【００７２】
例および説明において、ならびに特許請求の範囲において記載された温度は常に℃である。特に記載しない限り、含量データは重量％または重量比で示される。
【００７３】
記載した例およびまた残りの説明の両方において、組成物中に存在する成分量は常に、組成物全体をベースにして最大１００重量％またはモル％でのみ添加され、示されたパーセント範囲からより高い値が生じ得る場合でも、これを超えることはできないことは、当業者にはさらに言うまでもない。特に示さない限り、％データは容量データで示される比を除き、重量％と見なされる。
例
本発明による共噴霧造粒を実施するために、物質特性の特徴付けに以下の機器および方法を使用する。
【００７４】
１．かさ密度：ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ６０：１９９９（ドイツ版）に準拠
−  表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００７５】
２．タップ密度：ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ７８７−１１：１９９５（ドイツ版）に準拠
−  表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００７６】
３．安息角（ａｎｇｌｅ  ｏｆ  ｒｅｐｏｓｅ）：ＤＩＮ  ＩＳＯ４３２４：１９８３（ドイツ版）に準拠
−  表のデータは「度」（°）。
【００７７】
４．ハウスナー比（Ｈｏｕｓｎｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）：ＥPh. Eur.  第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算。
【００７８】
５．圧縮度：ＥPh. Eur.  第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算
−  表のデータは「％」。
【００７９】
６．打錠試験：打錠特性を試験する材料４９２．５ｇをＰａｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ（植物性ステアリン酸マグネシウム）ＥＭＰＲＯＶＥ  ｅｘｐ  Ｐｈ．ＥＵＲ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ、Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００６６３（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）と混合する；ステアリン酸マグネシウムは、事前に２５０μｍの篩いに通過させ、実験タンブルミキサー（ｔｕｍｂｌｅ  ｍｉｘｅｒ）（Ｔｕｒｂｕｌａ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）中の密封ステンレス鋼製容器（容量：約２ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：約  １２ｃｍ、外径）内で５分間混合する。錠剤５００ｍｇ（１１ｍｍパンチ、円形、平板、斜面あり）を得るための圧縮は、Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ  Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ−ＨＢＭ（ドイツ）製のＣａｔｍａｎ  ５．０解析システムを有するＫｏｒｓｃｈ  ＥＫ０−ＤＭＳ偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ、ドイツ）で実施する。
【００８０】
押圧（名目上の設定：５＋／−１、１０＋／−１、２０＋／−２および３０ｋ＋／−２ｋＮ、例では効果的に測定された実際の値を示す）に応じて、加圧データおよび医薬配合物特性を評価するため、少なくとも１００錠の錠剤を製造する。
【００８１】
７．錠剤硬度、直径、および高さの測定：Ｅｒｗｅｋａ  ＴＢＨ３０ＭＤ；Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；押圧当たり２０錠の錠剤について測定した平均データ。
【００８２】
８．錠剤摩損度：破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；ｒPh. Eur.  第6版、本編2008、2.9.7．「非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tables）」に準拠した機器パラメータおよび測定性能。
【００８３】
９．錠剤重量：２０錠の重量の平均値；天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＡＴ２０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ（ドイツ）。
【００８４】
１０．錠剤崩壊度：Ｂｉｏｍａｔｉｏｎ（ドイツ）製の４連式自動（ｄｉｓｉ４  ａｕｔｏｍａｔｅｄ）崩壊試験機；媒体：３７℃の脱塩水；Ph. Eur.  第6版、本編2008、2.9.1「錠剤およびカプセル剤の崩壊時間（Disintegration time of tablets and capsules）」に準拠した機器パラメータおよび性能。
【００８５】
１１．Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）製のＲｅｔｓｃｈ  ＡＳ  ２００コントロール「ｇ」篩い振とう機による乾式篩い分けで粒径を測定：物質量：４０ｇ＋／−２ｇ；篩い時間：３０分、振幅：１ｍｍ；間隔：５秒；使用した篩い挿入物の直径：２００ｍｍ；篩いの大きさ：１０００、７１０、５００、３１５、２００、１００、５０および３２μｍ；「試料重量の重量％」として表に示した篩い分け画分当たりの分布量。
【００８６】
１２．カルシウム含量測定：Ｎａ  ＥＤＴＡ溶液を使用した錯滴定および電位差による表示または色による表示。この方法の原理は、例えば、Ｇ．Ｊａｎｄｅｒ，Ｋ．Ｆ．Ｊａｈｒ，Ｈ．ＫｎｏｌｌG. Jander、K. F. Jahr、H. Knoll「Massanalyse - Theorieund Praxis der klassischenund der elektrochemischen Titrierverfahren」（体積分析−古典的および電気化学的滴定法の理論および実践（Theory and Practice of Classical and Electrochemical Titration Methods））、出版元Walter de Gruyter、ISBN 3 11 005934 7などの技術文献、または滴定および指示電極製造元、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ社、ドイツまたはＭｅｔｒｏｈｍ社、スイスの出願文書に記載されている。
【００８７】
滴定前に、試料（試料重量約０．２ｇ、正確に計量）を少量の脱塩水でスラリーにして、２５％塩酸５ｍｌを使用して溶解する。０．１ｍｏｌ／ｌチトリプレックス（ＩＩＩ）溶液（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３１；ＭＥＲＣＫ  ＫＧａＡ、ドイツ）２０．００ｍｌを計量して、混合物を脱塩水７０ｍｌに溶解し、緩衝液錠剤（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３０、ＭＥＲＣＫ  ＫＧａＡ、ドイツ）を添加し、緩衝液錠剤が溶解した後、撹拌しながらアンモニア緩衝溶液ｐＨ１０〜１１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０９４７８、ＭＥＲＣＫ  ＫＧａＡ、ドイツ）の約１０ｍｌを使用してｐＨを１０〜１１に調節する。混合物をその後、硫酸亜鉛溶液（０．１ｍｏｌ／ｌ）で電位差測定によって逆滴定する。カルシウム含量は、チトリプレックス（ＩＩＩ）０．１ｍｏｌ／ｌ溶液の消費量から化学量論的に計算することができる。
【００８８】
１３．乾燥による損失：物質の約１．０００ｇ（正確に計量）を乾燥機で１０５℃で３時間乾燥する。２つの独立した測定値の数学的平均を乾燥による損失とする。
【００８９】
本発明による試料を調製するための原材料
賦形剤として使用するために適した無水リン酸水素カルシウム、超微粒子粉末ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｅ  ３４１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０２１４４、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）
粒径：９９％＜６３μｍ、湿式分散機を備えたレーザー回折によって測定
機器／方法：Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー２０００、Ｈｙｄｒｏ２０００  Ｓ湿式モジュール
試料調製：
超音波槽内で、物質約５００ｍｇを濾過した水性の飽和リン酸水素カルシウム溶液約５０ｍｌに１分間分散させる。
評価モデル：汎用、媒体：飽和リン酸水素カルシウム溶液、
屈折率：中程度１．３５（ＭＩＥパラメータ）、フラウンホーファ、
撹拌速度：２０００ｒｐｍ
超音波：１００％、
吸光度：１０〜１５％、
測定期間：７５００ｍｓ、
技術マニュアルおよび機器製造元の明細書による性能
賦形剤として使用するために適したＤ（−）−マンニトール
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＪＰ、ＦＣＣ、Ｅ  ３２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０５９８０、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ４００（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＮＦ、Ｅ  ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３１４０、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）
脱塩水
比較物質
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（マンニトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＵＳＰ、Ｅ  ４２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００４１９、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ１５０（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、Ｅ  ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３５８３、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）
無水Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）２塩基性リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、無水物、ＵＳＰ、リン酸水素カルシウム、無水物（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ）、バッチ番号：１０４６
ＤＩ−ＣＡＦＯＳ  ２リン酸カルシウム無水粗白粉末、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＪＰ、Ｅ  ３４１（生成物番号：Ｃ９２−１２、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｆａｂｒｉｋ  Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ  ＫＧ、ドイツ）
物質番号：０００００５８９、バッチ番号：Ａ９５５０５Ａ
Ａ−ＴＡＢ（登録商標）２リン酸カルシウム、無水、粒状ＵＳＰ、ＥＰ、ＦＣＣ、Ｅ  ３４１（Ｉｎｎｏｐｈｏｓ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ；Ｕｎｉｖａｒ  ＧｍｂＨ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツより購入）バッチ２７００
ＤＩ−ＣＡＦＯＳ  ＡＮ無水２リン酸カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）粗粉末、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、Ｅ３４１（製品番号：Ｃ９２−２２、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｆａｂｒｉｋ  Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ  ＫＧ、ドイツ）、材料番号００００５２３１、バッチ番号：Ａ６７６６５Ａ
ＦＵＪＩＣＡＬＩＮ（商標）ＳＧ無水２塩基性リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）ＤＣＰＡ、ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ、ＪＰ（ＦＵＪＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＣＯ．，ＬＴＤ、日本；ＳＥＰＰＩＣ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ、ドイツ）から購入、バッチ番号ＣＰ  ６１２００６
共噴霧造粒の一般的性能
水４部および固形物４部の溶液または懸濁液であって、固形物が粉状無水リン酸水素カルシウム７部、マンニトール２部およびソルビトール１部からなり、または固形物の粉状開始材料である無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールの比が、調製する組成物の所望する比である溶液または懸濁液に流動層造粒機で共噴霧造粒法（バッチ式または連続式）を行う。特に連続法の使用においても、付着作用を防御するために、一部の固形物のリサイクルを採用してもよい。規定の粒径分布またはかさ密度およびタップ密度を有する生成物は、機器を適切に操作することによって、またはその後篩い分け工程を行うことによって得ることができる。
【００９０】
バッチ操作における共噴霧造粒（研究室）
注意：
使用した原材料、それらの量および共噴霧造粒した最終製品の定量的組成を表に示す。
【００９１】
噴霧溶液または噴霧懸濁液の調製
噴霧溶液および懸濁液は全て、一般的な例に示すように、脱塩水中の、５０％（ｗ／ｗ）乾燥物質で調製した。無水リン酸水素カルシウムのポリオールに対する比は、表１に示したように、所望する最終生成物の所望する組成物から得られる。
【００９２】
ポリオールは、バッチ容器に最初に導入した水中において２０〜２５℃で完全に溶解するまで撹拌する。無水リン酸水素カルシウムは、同様に撹拌してこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を連続撹拌しながら噴霧する。
【００９３】
共噴霧造粒のための開始材料の調製
装置を始動するために、初期量の層を共噴霧造粒工程に通過させることが必要である。この開始層は２種類の方法で生成することができる。
１．噴霧工程の開始時に、本発明によって既に共噴霧された材料から保持した材料を装置に充填する
または
２．調製するために定性または定量した組成物の所望する成分の物理的混合物、すなわち、粉状無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールを装置に充填する。共噴霧造粒方法は、記載された通りに実施するが、出口で材料を取り出さない。代わりに、本発明による安定な方法および生成物組成物が実現するまで、ファン型粉砕機によって方法に全材料をリサイクルする。その後、粒径分布の確立は、連続法で記載したように、生成物を除去することによって開始する。
【００９４】
該当する手順を例示するために、以下に生成物Ｅと称する共噴霧組成物の調製を行う例を記載する。共噴霧造粒のために使用することができる開始材料を得るために、予備噴霧によって適切な前駆物質を調製し、その後、この前駆物質を実際の共噴霧造粒、本噴霧のために流動層造粒機に最初に導入することができる：
１．予備噴霧：
マンニトール０．２０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを２０〜２５℃で脱塩水２．２０ｋｇに撹拌しながら添加する。透明な溶液が得られたら、無水リン酸水素カルシウム１．７５ｋｇを撹拌しながら添加し懸濁する。
【００９５】
WO 00/76650 A1に記載されたように、マンニトール粉末０．３ｋｇを最初にＧＰＣＧ５流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ、ドイツ）に導入し、流動化する。噴霧懸濁液は、この流動層上に噴霧する。この共噴霧造粒を実施するには、機器のパラメータを以下に示すように設定する：
送気フラップ：約２０％（約２２５ｍ3／ｈ）、
排気フラップ：約２５％、
送気温度：約７０℃、
ノズル：上下１．２ｍｍの２部品ノズル、上部ノズル位置、
噴霧圧３．５ｂａｒ、
噴霧速度：０．０２ｋｇ／分から０．１２ｋｇ／分に増加させる、
排気温度設定：約４０℃。
【００９６】
噴霧が完了したら、得られた材料は、流動層で、生成物温度が５０℃まで上昇するように送気温度を設定して、さらに約１０から２０分間乾燥させる。
【００９７】
２．本噴霧：
マンニトール０．５０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを脱塩水２．５０ｋｇに撹拌しながら溶解する。無水リン酸水素カルシウム１．７５ｋｇを透明な溶液に添加し懸濁する。形成したあらゆる凝集体を破壊するために、得られた懸濁液をさらに約１時間撹拌する。
【００９８】
予備噴霧の０．５ｋｇを最初に流動層造粒機（ＧＰＣＧ５）に導入し、懸濁液を、予備噴霧の調製に関して前述したように噴霧する。
【００９９】
この最初の本噴霧に続いてさらに複数回噴霧し、それぞれの噴霧では、各噴霧のために前の噴霧の小部分、例えば、前述のように０．５ｋｇを最初に流動層に誘導する。この方法で、生成物中の「非共噴霧」内容物が継続的に減少する。
【０１００】
製品の完全な乾燥は、錯滴定によるカルシウムの測定および１０５℃で３時間にわたる乾燥による損失の測定（工程内検査）によって検査する。
【０１０１】
所望する組成物の共噴霧材料を開始顆粒として先行噴霧から得ることができ、流動層に最初に導入し、その後項目２で説明したように噴霧が実施される（本噴霧）ならば、もちろん非常に簡単である。
【０１０２】
実験結果
様々な実験によって実現した結果を以下の表１〜５に示す。
【０１０３】
表１は、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールの様々な重量比の試験組成物を示す。
【０１０４】
表２は、試験組成物について測定した物理的データを含む。
【０１０５】
表３は、調製し試験した組成物の打錠データ、押力、錠剤硬度、破砕性、崩壊時間、排出力を示す。
【０１０６】
表４は、市販の無水および直接圧縮可能な（ＤＣ）リン酸水素カルシウムならびに無水ＤＣリン酸水素カルシウム、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトールを打錠した機械的混合物の対応する物理的データを示す。
【０１０７】
表５は、例Ｃ、ＤおよびＥの無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールからなる特に好ましい共噴霧造粒の組み合わせのデータおよび対応する機械的混合物と比較した市販の無水ＤＣリン酸水素カルシウムの対応する打錠データを示す。
【０１０８】
図１は、無水リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールを含む、調べた共噴霧組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示す。このプロファイルから、錠剤を得るために、押圧を増加させて、それぞれ５重要％のマンニトールおよびソルビトール（例Ｈ）とともに共噴霧造粒した無水リン酸水素カルシウムを加圧すると、硬度は約３０と１４０Ｎの間でのみ変化することがわかる。しかし、無水リン酸水素カルシウム７０重量％およびマンニトール３０重量％を含む共噴霧組成物を、同じ条件下で押圧を増加させて打錠すると、約４０と２００Ｎの間の硬度を有する生成物が得られる。調べたその他の組成物では、同じ条件下でさらに高い硬度を有する錠剤が得られる。具体的には、リン酸水素カルシウム：マンニトール：ソルビトールの重量比が５０：４０：１０または６０：３０：１０または７０：２０：１０の組成物で、最も高い硬度が実現する。
【０１０９】
図３に示したように、本発明による組成物と市販の直接打錠可能なリン酸水素カルシウム無水物グレードの打錠特性を比較すると、具体的にはリン酸水素カルシウム：マンニトール：ソルビトールの重量比が５０：４０：１０、６０：３０：１０または７０：２０：１０である組成物では、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎを除いて、同じ押力でかなり高い錠剤硬度が実現し、それによって、リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびソルビトールを互いに５０：４０：１０の重量比で共噴霧造粒した混合物Ｃに匹敵する硬度が実現する。しかし、本明細書では、混合物Ｃと類似の錠剤硬度でＦｕｊｉｃａｌｉｎを使用するには著しく高い排出力が必要であることを注意しなければならない。比較すると、ＤＣリン酸水素カルシウム無水物、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトール（７０：２０：１０）の物理的混合物の加圧で、市販のＤＣリン酸水素カルシウム無水物の加圧と同等に低い錠剤硬度が得られる。
【０１１０】
錠剤硬度が上昇しているにもかかわらず、本発明による組成物に対応する錠剤は、図２および図４での図示で非常によくわかるように、純粋な物質と比較して崩壊時間が非常に短い。共噴霧造粒したリン酸水素カルシウム無水物、マンニトールおよびソルビトールの重量比９０：５：５からなる打錠組成物は、硬度が３０と１３９Ｎの間に増加しているものの崩壊時間が３６００秒超まで非常に長く延長している一方、本発明による組成物は、リン酸水素カルシウム無水物８５重量％およびマンニトール１０重量％およびソルビトール５重量％を含む共噴霧造粒組成物から調製された圧縮組成物の崩壊時間が約１１００から２２００秒であることを除けば、硬度が増加しているにもかかわらず、崩壊時間はほんの約１４０秒から約６７０秒の範囲内である。図４に認めることができるように、市販の生成物は、１５６Ｎまでの硬度を有する錠剤を得るために加圧した後、本発明による共噴霧造粒組成物と比較して３６００秒を上回る崩壊時間を示し、但し、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎは、本発明による生成物と同様に、高い錠剤硬度でもかなり短い崩壊時間を有するが、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎは、本発明による組成物を使用したときの排出力と比較して、錠剤を得るために最高５倍も高い排出力が必要であることを考慮しなければならない。
【０１１１】
図５では、製造した錠剤の硬度を排出力に対してプロットしている。ここでは例として、例Ｃ、ＤおよびＥの組成物から製造した錠剤の硬度および付随する排出力を対応する市販の生成物と比較する。この比較によって、本発明による組成物から作製した錠剤は、硬度が増加しているにもかかわらず、比較的少なく増加した排出力で打錠型から排出することができることが鮮明に示される。対応する比較データはまた、表５に示される。対照的に、比較した市販の生成物に必要な排出力は、錠剤硬度の増加はかなり小さいのに、非常に増加している。したがって、市販の組成物の使用と比較して、本発明による直接圧縮可能な組成物を使用すると打錠機の負荷は非常に少ない。しかし、リン酸水素カルシウム無水物とポリオールであるマンニトールおよびソルビトールの７０：２０：１０の比の機械的混合物にも同様のことがいえる。以前に記載したように、市販のＦｕｊｉｃａｌｉｎは、特にこれに関して、加圧後特に高い排出力を必要とする。
【０１１２】
【表１】
2015110660.tif 000002
【０１１３】
【表２】
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【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
【表４】
2015110660.tif 000005
【０１１６】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年4月7日(2015.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水リン酸水素カルシウム、ならびにマンニトールおよびソルビトールの形態の柔軟な打錠補助物からなり、
カルシウム含量が全量をベースにして１４から２１重量％、乾燥による損失が２重量％未満、特に１重量％未満である
ことを特徴とする、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物。
【請求項２】
無水リン酸水素カルシウム、マンニトール１０〜４０重量％およびソルビトール５〜２０重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項３】
無水リン酸水素カルシウム、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール５から１５重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１または２に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項４】
無水リン酸水素カルシウム、マンニトール１７から２３重量％およびソルビトール８から１２重量％の組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から３の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項５】
流入角が２９から３３．４°の範囲であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から４の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項６】
かさ密度が０．５６〜０．７７ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．７３〜０．９２ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から５の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項７】
粒径分布が、粒径＜３２μｍの大きさが不十分な粒子が最大３重量％、粒径＞５００μｍの大きすぎる粒子が最大５重量％、および粒径１００から３１５μｍの範囲の粒子画分が５０から９０重量％であることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１から６の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項８】
押圧２０ｋＮでの圧縮によって組成物から得られる錠剤が、硬度＞２７０Ｎを有し、これについて排出力＜２１５Ｎが測定され、該錠剤が破砕性＜０．１６％および崩壊時間＜５８０秒を有することを特徴とする、請求項１から７の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項９】
押圧２０ｋＮでの圧縮によって組成物から得られる錠剤が、硬度＞３００Ｎを有し、これについて排出力＜１００Ｎが測定され、該錠剤が破砕性＜０．１６％および崩壊時間＜５８０秒を有することを特徴とする、請求項１から７の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１０】
押圧３０ｋＮでの圧縮によって組成物から得られる錠剤が、硬度＞３５０Ｎを有し、これについて排出力＜１１５Ｎが測定され、該錠剤が破砕性最大０．１４％および崩壊時間＜５５０秒を有することを特徴とする、請求項１から７の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０の何れか一項に記載の直接圧縮可能な組成物を含み、固形物または圧縮物の形態であることを特徴とする、組成物または配合物。
【請求項１２】
１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の組成物または配合物。
【請求項１３】
医薬活性化合物、植物抽出物、甘味剤、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される１種または複数種の添加物を含むことを特徴とする、請求項１１または１２に記載の組成物または配合物。
【請求項１４】
鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１１、１２または１３に記載の組成物または配合物。
【請求項１５】
アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料を含むことを特徴とする、請求項１１、１２、１３または１４に記載の組成物または配合物。
【請求項１６】
水中に無水リン酸水素カルシウム、マンニトール１０から４０重量％およびソルビトール５から２０重量％、好ましくは水中に無水リン酸水素カルシウム、マンニトール１５から２５重量％およびソルビトール７から１３重量％を含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行うことを特徴とする、請求項１から３の何れか一項に記載の錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物の調製方法。