(57)【要約】      （修正有）【課題】T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患、症状、または状態の治療に用いる高い効力、高い選択性及び低い副作用を有する医薬組成物の提供。【解決手段】下記式の化合物、またはその塩、もしくはエステルの治療的有効量を含む、薬学的組成物。2015143255.tif 000026【効果】疾患、症状、または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、手術後痛、内臓痛、骨関節症性疼痛、侵害受容疼痛、緊張性疼痛、持続痛、術後痛および化学物質誘発性疼痛から選択されるＴ型カルシウムイオンチャンネルに作用して、疼痛を柔らげる。【選択図】図２
2015143255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患、症状、または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、手術後痛、内臓痛、骨関節症性疼痛、侵害受容疼痛、緊張性疼痛、持続痛、術後痛および化学物質誘発性疼痛からなる群より選択される、T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患、症状、または状態の治療用の薬学的組成物であって、下記式の化合物、またはその塩、もしくはエステルの治療的有効量を含む、薬学的組成物：
2015143255.tif 000024
。
【請求項２】
疾患、症状、または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛および炎症性疼痛からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
下記式の化合物、またはその塩、もしくはエステルが経口投与製剤、注射製剤、経皮パッチ製剤、またはデポー製剤の埋込物中に組み込まれる、請求項1記載の薬学的組成物：
2015143255.tif 000025
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2008年2月28日提出の「疼痛症候群および他の障害の治療法（METHOD FOR TREATING PAIN SYNDROME AND OTHER DISORDERS）」なる標題の米国特許仮出願第61/032,669号に対する優先権を主張し、その内容はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患および状態を治療するための、4-ベンゾイルピペルジンの1-ヘテロアルキル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
カルシウムイオンチャネルは、外部環境からのCa2+侵入と、同時に細胞の膜電位の脱分極を可能にし、神経伝達物質放出において中心的役割を果たす、膜貫通の多サブユニットタンパク質である。伝統的に、カルシウムイオンチャネルは、低電位または高電位活性化およびそれらの動態などのそれらの機能的特徴に基づいて分類されている（L、T、N、P、Q）。カルシウムイオンチャネルサブユニットをクローン化し、発現することが可能になって、これらの機能的反応を生じるチャネル組成の理解が高まってきた。カルシウムイオンチャネルはいくつかの型および亜型、例えば、L（またはCav1）、P/Q（またはCav2.1）、N（またはCav2.2）、R（Cav2.3）およびT（またはCav3）型に分類することができる。T型カルシウムイオンチャネルは、例えば、分子的、薬理学的および電気生理学的に、ラットを含む様々な温血動物からのα1G（またはCav3.1）、α1H（またはCav3.2）、およびα1I（またはCav3.3）Tチャネルに細分類することができる。「T型」（または「低電位活性化」）カルシウムイオンチャネルの開口は、L型カルシウムイオンチャネルの長い（L=長期持続）開口よりも持続時間が短い（T=遷移）ため、そのように命名されている。L、N、PおよびQ型チャネルはよりプラスの電位で活性化し（高電位活性化）、多様な動態および電位依存性を示す。例えば、Catterall, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16, 521-55, (2000)（非特許文献1）およびPerez-Reyes Physiol. Rev. 83, 117-161, (2003)（非特許文献2）参照。
【０００４】
カルシウムイオンチャネルの3つのサブファミリーの薬理学は互いにまったく異なる。I型のCav1（L型）チャネルは心筋、血管、腸、肺、子宮を含む平滑筋、骨格筋、内分泌細胞内に分布し、心血管疾患の治療法において広く用いられる有機カルシウムイオンチャネル阻害薬の分子標的である。
【０００５】
II型のCav2（P、Q、N、R）チャネルはニューロン、心臓などにある。これらはジヒドロピリジンカルシウムイオンチャネル阻害薬に対して比較的感受性が低いが、これらのチャネルはクモおよびウミカタツムリ由来のペプチド毒素によって高い親和性で特異的に阻害される。背根神経節は第I層および第II層の背角ニューロンとシナプスを形成するため、N型Ca2+チャネル（Cav2.2）はそのシナプス前神経終末で高度に発現される。次いで、これらのニューロンは二次および三次ニューロン上にシナプス形成するため、これらはそのシナプス前終末に多数のN型Ca2+チャネルを有する。この経路は疼痛情報を脳に中継する上で非常に重要である。難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド抵抗性疼痛、ならびに神経障害性および重度疼痛の治療のために、ヒトにおいてN型Ca2+チャネルが毒素ジコノチドのくも膜下腔内注入により確認されている。この毒素はヒトにおける疼痛治療で80％を越える成功率を有し、モルヒネよりも効力が高い。しかし、ジコノチドは肥満細胞の脱顆粒を引き起こし、用量依存性の中枢副作用を生じる。これらには眩暈、眼振、激昂、および測定障害が含まれる。また、高用量で体位性低血圧を起こす患者もある。これはジコノチド誘発性の肥満細胞脱顆粒および/または背根神経節と同様にN型Ca2+チャネルを発現する交感神経節へのその作用によると考えられる。>10Hzの高周波数範囲で優先的に阻害する使用依存性化合物は、これらの潜在的な副作用の問題を最小限に抑える上で有用であろう。ヒトにおける遠心性交感神経の発射頻度は0.3Hzの範囲である。CNSニューロンは高頻度で発射しうるが、一般には活動電位の短いバーストでのみ発射する。使用依存性によって付与される選択性があっても、L型カルシウムイオンチャネルに対する固有の選択性は心臓および血管の平滑筋収縮に関与するため、やはり必要である。
【０００６】
第3の型のCav3（T型）チャネルは、脳、心臓、腎臓、肝臓などに存在する。これらはCav1チャネルを阻害するジヒドロピリジンならびにCav2チャネルを阻害するクモおよびイモ貝毒素の両方に対して感受性が低い。T型Ca2+チャネルは、心不全、不整脈、高血圧などの様々な心血管障害、てんかんおよび疼痛などの神経障害、ならびに癌の治療のための新規治療標的であると期待される。T型Ca2+チャネルの阻害は、局所微小循環の改善および有害なホルモン作用の低減を通じて、長期の臓器保護をもたらしうる。しかし、T型カルシウム電流を阻害する広く有用な薬理学的物質はない。有機カルシウムイオンチャネル阻害薬のミベフラジルはL型カルシウム電流に対してT型に幾分選択的で、T型Ca2+チャネル阻害には無関係のチトクロムP450 3A4酵素での薬物相互作用による強い副作用を示した。ペプチドであるクルトキシンはCav3.1およびCav3.2チャネルの活性化ゲーティングを阻害する。カルシウムイオンチャネルのCav3ファミリーのより特異的かつ高親和性阻害薬の開発は、治療法およびこれらのチャネルの生理的役割についてのより詳細な分析にとって有用であろう。T型Ca2+チャネルは、よりマイナスの電位範囲での活性化および不活性化、迅速なゲーティング動態、およびL型Ca2+チャネルを阻害するCa2+チャネル阻害薬などの標準のCa2+阻害薬に対する抵抗性などの、L型のものとは異なる性質を有する。
【０００７】
T型カルシウムイオンチャネルは、てんかん、真性振戦、疼痛、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ、不安、睡眠障害、睡眠妨害、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧、特定の型の癌、糖尿病、不妊症、性機能不全および癌を含む様々な疾患および障害に関連する病理学に関係があるとされている（J Neuroscience, 14, 5485 (1994)（非特許文献3）; Drug Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005)）（非特許文献4）。
【０００８】
そのような疾患および障害を治療するための公知の治療法は、多くの問題や多数の副作用を有する。これらの副作用には、かすみ目、眩暈、悪心、および鎮静などの様々なCNS障害ならびにより生命を脅かす可能性がある心不整脈および心不全が含まれる。したがって、これらの疾患および障害を治療するための、さらなるCa2+チャネル阻害薬/拮抗薬、好ましくはより高い効力、高い選択性および少ない副作用を有するものを開発するための、より生理学的な方法が非常に望ましいと考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Catterall, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16, 521-55, (2000)
【非特許文献２】Perez-Reyes Physiol. Rev. 83, 117-161, (2003)
【非特許文献３】J Neuroscience, 14, 5485 (1994)
【非特許文献４】Drug Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005)
【発明の概要】
【００１０】
一つの局面において、本発明は、T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患、症状、または状態の治療法であって、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグの治療的有効量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する：
2015143255.tif 000003
式中：
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zは無置換アリール、置換アリール、無置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1は水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
【００１１】
もう一つの局面において、本発明は、T型カルシウムイオンチャネルを調節する方法であって、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを、カルシウムイオンチャネルと接触させる段階を含む方法を提供する：
2015143255.tif 000004
式中：
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1はそれぞれ独立に水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
[本発明1001]
T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患、症状、または状態の治療法であって、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグの治療的有効量を、それを必要としている患者に投与する段階を含む方法：
2015143255.tif 000005
式中、
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zは無置換アリール、置換アリール、無置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1は水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
[本発明1002]
式（I）の化合物が式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、および式（Ic）からなる群より選択される構造式、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを有する、本発明1001の方法：
2015143255.tif 000006
式中
A1およびA2はそれぞれ独立にO、S、N-R、またはN-ORであり；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、またはアルカミノであり；
Lはそれぞれ独立に-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；かつ
mは0、1、または2の整数である。
[本発明1003]
式（I）の化合物が下記またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1001の方法：
2015143255.tif 000007
2015143255.tif 000008
2015143255.tif 000009
。
[本発明1004]
疾患、症状、または状態が低電位依存性カルシウムイオンチャネルの活性化または活性過剰に関係があるとされる、本発明1001の方法。
[本発明1005]
疾患、症状、または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、重度または難治性疼痛、手術後痛、内臓痛、癌性疼痛、骨関節症性疼痛、末梢神経障害、侵害受容疼痛、突出痛、片頭痛、アンギナ、緊張性疼痛、持続痛、術後痛、化学物質誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、薬物誘発性疼痛、全身性疼痛障害、骨格筋痙縮、痙攣発作、癌、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
疾患、症状、または状態が、灼熱痛、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型/反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、癌、癌化学療法、慢性アルコール依存症、卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、AIDS療法、熱傷、日焼け、関節炎、結腸炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、間質性肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、化学療法、線維筋痛、過敏性腸症候群、顎関節症、血管疾患、動脈硬化症、睡眠障害、代謝障害、胃腸疾患、前立腺腫瘍または癌、統合失調症、薬物依存、耳鳴、認知症、喘息、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、神経変性障害、関節炎、不安、うつ、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌、避妊、神経系損傷、発作、痙攣、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、自己免疫疾患、振戦、網膜症、新生物、炎症、脳神経障害、1型または2型糖尿病、高アルドステロン症、早期産、尿失禁、脳加齢、およびそれらの組み合わせによる、本発明1005の方法。
[本発明1007]
式（I）の化合物を追加の活性物質と併用投与する、本発明1001の方法。
[本発明1008]
追加の活性物質を式（I）の化合物と同時、逐次、または別々に投与する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
式（I）の化合物を経口投与製剤、注射製剤、経皮パッチ製剤、またはデポー製剤の埋込物中に組み込む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
（a）本発明1001において定義する構造式（I）を有する化合物、および（b）T型カルシウムイオンチャネルアンタゴニストとは異なるメカニズムで作用する鎮痛剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1011]
（a）本発明1001において定義する構造式（I）を有する化合物、および
（b）タンパク質キナーゼA（PKA）の阻害剤、タンパク質キナーゼCの阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロンの阻害剤、cAMPシグナル伝達の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体アゴニスト、神経遮断薬、GABAA受容体のアゴニストおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される追加の活性物質
を含む薬学的組成物。
[本発明1012]
（a）本発明1001において定義する構造式（I）を有する化合物を含む薬学的組成物、および
（b）本発明1001の方法を実施するための説明書
を含むキット。
[本発明1013]
（a）本発明1011において定義する薬学的組成物、および
（b）本発明1007の方法を実施するための説明書
を含むキット。
[本発明1014]
T型カルシウムイオンチャネルを調節する方法であって、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを、カルシウムイオンチャネルと接触させる段階を含む方法：
2015143255.tif 000010
式中、
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1はそれぞれ独立に水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
[本発明1015]
調節が、それを必要としている患者のT型カルシウムイオンチャネルの少なくとも1つのサブユニットに拮抗することを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
式（I）の化合物が式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、および式（Id）からなる群より選択される構造式、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを有する、本発明1014の方法：
2015143255.tif 000011
式中
A1およびA2はそれぞれ独立にO、S、N-R、またはN-ORであり；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、またはアルカミノであり；
Lはそれぞれ独立に-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；かつ
mは0、1、または2の整数である。
[本発明1017]
式（I）の化合物が下記またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1014の方法：
2015143255.tif 000012
2015143255.tif 000013
。
[本発明1018]
T型カルシウムイオンチャネルに関連する疾患、症状、または状態を治療するための薬剤の調製における、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグの使用：
2015143255.tif 000014
式中、
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zは無置換アリール、置換アリール、無置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1は水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
[本発明1019]
式（I）の化合物が式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、および式（Id）からなる群より選択される構造式、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを有する、本発明1018の使用：
2015143255.tif 000015
式中
A1およびA2はそれぞれ独立にO、S、N-R、またはN-ORであり；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、またはアルカミノであり；
Lはそれぞれ独立に-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；かつ
mは0、1、または2の整数である。
[本発明1020]
式（I）の化合物が下記またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグからなる群より選択される、本発明1018の使用：
2015143255.tif 000016
2015143255.tif 000017
2015143255.tif 000018
。
[本発明1021]
疾患、症状、または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、重度または難治性疼痛、手術後痛、内臓痛、癌性疼痛、骨関節症性疼痛、末梢神経障害、侵害受容疼痛、突出痛、片頭痛、アンギナ、緊張性疼痛、持続痛、術後痛、化学物質誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、薬物誘発性疼痛、全身性疼痛障害、骨格筋痙縮、痙攣発作、癌、および組み合わせからなる群より選択される、本発明1018の使用。
[本発明1022]
疾患、症状、または状態が、灼熱痛、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型/反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、癌、癌化学療法、慢性アルコール依存症、卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、AIDS療法、熱傷、日焼け、関節炎、結腸炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、間質性肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、化学療法、線維筋痛、過敏性腸症候群、顎関節症、血管疾患、動脈硬化症、睡眠障害、代謝障害、胃腸疾患、前立腺腫瘍または癌、統合失調症、薬物依存、耳鳴、認知症、喘息、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、神経変性障害、関節炎、不安、うつ、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌、避妊、神経系損傷、発作、痙攣、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、自己免疫疾患、振戦、網膜症、新生物、炎症、脳神経障害、1型または2型糖尿病、高アルドステロン症、早期産、尿失禁、脳加齢、およびそれらの組み合わせによる、本発明1021の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】痛覚過敏のラット動物モデルにおけるホルマリン誘発性疼痛のピレンペロンによる低減を示すグラフである。
【図２】痛覚過敏のラット動物モデルにおけるカラゲナン誘発性疼痛のピレンペロンによる低減を示すグラフである。
【図３】痛覚過敏のラット動物モデルにおけるカラゲナン誘発性疼痛のピレンペロンによる低減を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な開示
定義
「アルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和、分枝、直鎖または環式一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなどのプロピル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどのブチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１４】
「アルキル」なる用語は、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち、一重炭素-炭素結合だけを有する基、1つまたは複数の二重炭素-炭素結合を有する基、1つまたは複数の三重炭素-炭素結合を有する基ならびに一重、二重および三重炭素-炭素結合の混合物を有する基を含むよう、具体的に意図される。具体的な飽和レベルが意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、および「アルキニル」なる表現を用いる。いくつかの態様において、アルキル基は1から20個の炭素原子を含む（C1-C20アルキル）。他の態様において、アルキル基は1から10個の炭素原子を含む（C1-C10アルキル）。さらに他の態様において、アルキル基は1から6個の炭素原子を含む（C1-C6アルキル）。
【００１５】
「アルカニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、親アルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和分枝、直鎖または環式アルキル基を意味する。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン-1-イル、プロパン-2-イル（イソプロピル）、シクロプロパン-1-イルなどのプロパニル；ブタン-1-イル、ブタン-2-イル（sec-ブチル）、2-メチル-プロパン-1-イル（イソブチル）、2-メチル-プロパン-2-イル（t-ブチル）、シクロブタン-1-イルなどのブタニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１６】
「アルケニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環式アルキル基を意味する。この基は二重結合に関してシスまたはトランス配座のいずれかであってもよい。典型的なアルカニル基には、エテニル；プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル（アリル）、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル；シクロプロパ-2-エン-1-イルなどのプロペニル；ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどのブテニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１７】
「アルキニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環式アルキル基を意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イルなどのプロピニル；ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどのブチニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１８】
「アルコキシ」とは、それ自体または別の置換基の一部として、式-O-Rの基であって、Rが本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルである基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、式-C(O)O-Rの基であって、Rが本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルである基を意味する。
【００２０】
「アルカミノ」とは、それ自体または別の置換基の一部として、-NHRまたは-NR2なる基であって、Rがアルキルまたは置換アルキルである基を意味する。
【００２１】
「アシル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、-C(O)Rなる基であって、Rが本明細書において定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである基を意味する。代表的な例にはホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２２】
「アリール」とは、それ自体または別の置換基の一部として、本明細書において定義される、親芳香環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、一価芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、アリール基は6から20個の炭素原子を含む（C6-C20アリール）。他の態様において、アリール基は6から15個の炭素原子を含む（C6-C15アリール）。さらに他の態様において、アリール基は6から15個の炭素原子を含む（C6-C10アリール）。
【００２３】
「アリールアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書において定義されるアリール基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。典型的なアリール基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。具体的なアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび/またはアリールアルキニルなる命名法を用いる。いくつかの態様において、アリールアルキル基は(C6-C30)アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C10)アルキルであり、アリール部分は(C6-C20)アリールである。他の態様において、アリールアルキル基は(C6-C20)アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C8)アルキルであり、アリール部分は(C6-C12)アリールである。さらに他の態様において、アリールアルキル基は(C6-C15)アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C5)アルキルであり、アリール部分は(C6-C10)アリールである。
【００２４】
「アリールオキシカルボニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、式-C(O)-O-Rの基であって、Rがアリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキルまたはカルボシクリル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、本明細書において定義される、飽和または不飽和環式アルキル基を意味する。具体的な飽和レベルが意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」なる命名法を用いる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3から10個の環原子を含む（C3-C10シクロアルキル）。他の態様において、シクロアルキル基は3から7個の環原子を含む（C3-C7シクロアルキル）。
【００２６】
「シクロアルキルアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書において定義されるシクロアルキル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。
【００２７】
「シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）が同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、飽和、不飽和、または部分不飽和環式アルキル基を意味する。本明細書において用いられるシクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリルにはヘテロアリールが含まれる。炭素原子に置き換わる典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。具体的な飽和レベルが意図される場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」なる命名法を用いる。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどから誘導される基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、シクロヘテロアルキル基は3から10個の環原子を含む（3〜10員シクロヘテロアルキル）。他の態様において、シクロヘテロアルキル基は5から7個の環原子を含む（5〜7員シクロヘテロアルキル）。本明細書において用いられるシクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリルは、単環式、二環式、または多環式でありうる。二環式または多環式環は縮合環であっても、非縮合環であってもよい。
【００２８】
シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば、窒素原子において、(C1-C6)アルキル基で置換されていてもよい。具体例として、N-メチル-イミダゾリジニル、N-メチル-モルホリニル、N-メチル-ピペラジニル、N-メチル-ピペリジニル、N-メチル-ピラゾリジニルおよびN-メチル-ピロリジニルが「シクロヘテロアルキル」の定義の範囲内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、分子の残部に環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合されていてもよい。
【００２９】
「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書において定義されるシクロヘテロアルキル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。
【００３０】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」とは、それら自体または他の置換基の一部として、炭素原子の1つまたは複数（および任意に任意の関連する水素原子）がそれぞれ、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で、互いに独立に置き換えられている、それぞれアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。炭素原子に置き換わる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子の基には、O、S、N、Si、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-など、およびその組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロ原子またはヘテロ原子の基はアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の内部の位置に配置されてもよい。これらの基に含まれうる典型的なヘテロ原子の基には、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR2-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR2、-PR-、-P(O)2-、-POR-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR2-などの基であって、Rがそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３１】
「ヘテロアリール」とは、それ自体または別の置換基の一部として、本明細書において定義される、親芳香族複素環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、一価芳香族複素環基を意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は5から20個の環原子を含む（5〜20員ヘテロアリール）。他の態様において、ヘテロアリール基は5から10個の環原子を含む（5〜10員ヘテロアリール）。例示的ヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾールおよびピラジンから誘導されるものが含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つがヘテロアリール基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。具体的なアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび/またはヘテロアリールアルキニルなる命名法を用いる。いくつかの態様において、ヘテロアリールアルキル基は6〜21員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C6)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5〜15員ヘテロアリールである。他の態様において、ヘテロアリールアルキルは6〜13員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-C3)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5〜10員ヘテロアリールである。
【００３３】
「関係があるとされる」とは、過失により関与する、または原因として連結されることを意味する。
【００３４】
「調節すること」とは、調整すること、変動させること、または変更することを意味する。本明細書において用いられる、カルシウムイオンチャネルの調節は、拮抗すること、アゴニストとして作用すること、または部分的に拮抗することを含む。すなわち、本発明の化合物はカルシウムイオンチャネル活性のアンタゴニスト、アゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用しうる。
【００３５】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式の環系を意味する。「親芳香環系」の定義の範囲内に具体的に含まれるのは、環の1つまたは複数が芳香族であり、環の1つまたは複数が、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの飽和または不飽和である、縮合環系である。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３６】
「親芳香族複素環系」とは、1つまたは複数の炭素原子（および任意に任意の関連する水素原子）がそれぞれ同じまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、親芳香環系を意味する。炭素原子に置き換わる典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「親芳香族複素環系」の定義の範囲内に具体的に含まれるのは、環の1つまたは複数が芳香族であり、環の1つまたは複数が、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの飽和または不飽和である、縮合環系である。典型的な親芳香族複素環系には、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３７】
「患者」には、例えば、ヒトなどの哺乳動物が含まれる。
【００３８】
「予防すること」または「予防」とは、疾患または障害を獲得するリスクの低減（すなわち、疾患に曝露されている、または疾患の素因を有する可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または提示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発生しないようにすること）を意味する。
【００３９】
「保護基」とは、分子の反応性官能基に結合した場合に、官能基の反応性をマスク、低減または防止する原子団を意味する。保護基の例はGreen et al., ''Protective Groups in Organic Chemistry'', (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al., ''Compendium of Synthetic Organic Methods'', Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)において見いだすことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「CBZ」）、tert-ブトキシカルボニル（「Boc」）、トリメチルシリル（「TMS」）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（「SES」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（「FMOC」）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（「NVOC」）などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなどの、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４０】
「塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有する、化合物の塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（2）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられる；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。
【００４１】
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」とは、薬学的に活性な化合物の前駆体であって、それ自体は薬学的に活性であってもなくてもよいが、投与後、代謝的またはそれ以外のいずれかで、関心対象の薬学的に活性な化合物または薬物に変換される前駆体を意味する。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは薬学的に活性な化合物のエステルまたはエーテル型である。様々な薬剤についていくつかのプロドラッグが調製され、開示されている。例えば、Bundgaard, H. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989)参照。したがって、当業者であれば、これらの前駆体、プロドラッグまたはソフトドラッグを一般に用いられる有機合成の技術によりいかにして調製するかを知っている。
【００４２】
「置換（されている）」とは、明記した基または遊離基を改変するために用いる場合、明記した基または遊離基の1つまたは複数の水素原子がそれぞれ互いに独立に、同じまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。明記した基または遊離基における飽和炭素原子を置換するために有用な置換基には、-Ra、ハロ、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRcが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRaはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；Rbはそれぞれ独立に水素またはRaであり；かつRcはそれぞれ独立にRbであるか、または2つのRcはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、O、NおよびSからなる群より選択される同じもしくは異なる追加のヘテロ原子の1から4個を任意に含んでいてもよい、4、5、6もしくは7員シクロヘテロアルキルを形成する。具体例として、-NRcRcは-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニルおよびN-モルホリニルを含むことになる。
【００４３】
同様に、明記した基または遊離基における不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基には、-Ra、ハロ、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRcが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRa、RbおよびRcは前に定義したとおりである。
【００４４】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するために有用な置換基には、-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rbおよび-NRbC(NRb)NRcRcが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここでRa、RbおよびRcは前に定義したとおりである。
【００４５】
他の明記した基または原子を置換するのに有用な、前述のリストからの置換基は、当業者には明らかであろう。
【００４６】
明記した基を置換するために用いる置換基は、典型的には上で明記した様々な基から選択される同じまたは異なる基の1つまたは複数でさらに置換されうる。
【００４７】
任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」とは、いくつかの態様において、疾患もしくは障害またはそれらに関連する任意の症状/状態を改善または予防すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発生を抑止または低減すること）を意味する。他の態様において、「治療すること」または「治療」とは、患者によって認識可能でない場合もある、少なくとも1つの身体パラメーターを改善することを意味する。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害を、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体パラメーターの安定化）または両方のいずれかで阻害することを意味する。さらに他の態様において、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の発症を遅延させることを意味する。
【００４８】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために患者に投与する場合、疾患に対するそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する患者の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【００４９】
「媒体」とは、化合物を共に投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を意味する。
【００５０】
「本発明の化合物（a compound of the present invention）」、「本発明の化合物（the compound of the present invention）」、または「本発明の化合物（compounds of the present invention）」なる用語は、一般式（I）ならびに/またはそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、および他の異性体を含む任意の下位式によって対象とされる1つまたは複数の化合物を含む。
【００５１】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつなどの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重度または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後痛、癌性疼痛を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な疾患、障害、症状、または状態を治療する、またはその重症度を低下させるのに有用である。
【００５２】
T型カルシウムイオンチャネル阻害薬は、睡眠障害、気分障害、うつ、片頭痛、神経興奮性障害、高血圧、卒中、心血管疾患、高アルドステロン症、早期産、尿失禁、脳加齢、またはアルツハイマー病などの神経変性関連疾患の治療のためにも有用である。例えば、国際公開公報第01/02561号；国際公開公報第00/02455号；JP11035483；およびChemin, J. Physiol., 540, 3-14, (2002)参照。加えて、T型カルシウムイオンチャネルは、膵臓ベータ細胞インスリン分泌において役割を果たしている。したがって、T型阻害薬は低および高インスリン血症の治療や、1型および2型糖尿病ならびに糖尿病に関連する微小血管または大血管疾患の治療および/または予防のために有用でありうる。例えば、Bhattacharjee, Endocrinology, 138, 3735-40, (1997)、および国際公開公報第00/15845号参照。T型カルシウムイオンチャネル阻害薬は、癌の治療においても有用でありうる。例えば、国際公開公報第00/59882号および国際公開公報第2001019845号参照。
【００５３】
本発明の化合物およびそれらの使用
一つの局面において、本発明は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを、それを必要としている患者に提供する：
2015143255.tif 000019
式中、
Xは置換または無置換縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Yは置換または無置換アルキレンであり；
Lは-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Zは無置換アリール、置換アリール、無置換ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
R1は水素、アルキル、または置換アルキルであり；かつ
R2およびR3はそれぞれ独立に水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロである。
【００５４】
本発明の特定の態様において、式（I）の化合物は式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、および式（Ic）からなる群より選択される構造式、またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを有する：
2015143255.tif 000020
式中
A1およびA2はそれぞれ独立にO、S、N-R、またはN-ORであり；
R4は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、またはアルカミノであり；
Lはそれぞれ独立に-C(O)-、-C(=S)-、-C(=NR1)-、-C(=N-OR1)-、-S(O)-、-S(O)2-、または-C(R2R3)-であり；
Rはそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nは0、1、2、3、または4の整数であり；かつ
mは0、1、または2の整数である。
【００５５】
いくつかの態様において、本発明は、下記からなる群より選択される化合物またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグを提供する。
2015143255.tif 000021
2015143255.tif 000022
2015143255.tif 000023
【００５６】
上に挙げた化合物は下記のそれらの化学名で表してもよい：
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-7-ヒドロキシ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-5-ヒドロキシ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-6-ヒドロキシ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-7-ヒドロキシ-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（ピレンペロン）、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-8-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2,7-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（メトレンペロン）
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-7-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2,7-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-9-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
1-(3-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}プロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾル-2-オン（デクレンペロン）、
1-(3-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}プロピル)-5-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾル-2-オン、
1-(3-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}プロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾル-2-オン、
6-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン（セトペロン）、
6-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-イル}エチル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン、および
6-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-ヒドロキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン；
またはその塩、溶媒和物、エステル、および/もしくはプロドラッグ。
【００５７】
本発明の化合物は1つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがってラセミ体およびラセミ混合物、1つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして出現しうる。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することもある。そのような不斉中心はそれぞれ独立に2つの光学異性体を生じることになり、可能な光学異性体およびジアステレオマーはすべて混合物で、および純粋なまたは部分精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含することになる。
【００５８】
これらのジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書において開示する方法の適当な改変により、当技術分野において公知のとおりに達成しうる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化されている結晶中間体のx線結晶学により決定しうる。
【００５９】
望まれる場合には、化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィなどの標準の方法によって分離することなどの、当技術分野において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いての塩の生成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により、純粋な鏡像異性体に変換してもよい。化合物のラセミ混合物を、当技術分野において周知の方法である、キラル固定相を用いるクロマトグラフィ法によって直接分離することもできる。
【００６０】
または、化合物の任意の鏡像異性体を、当技術分野において周知の方法による光学的に純粋な出発原料または公知の配置の試薬を用いての立体選択的合成により得てもよい。
【００６１】
本化合物およびその薬学的に許容される組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、重度または難治性疼痛、手術後痛、内臓痛、癌性疼痛、骨関節症性疼痛、末梢神経障害、侵害受容疼痛、突出痛、片頭痛、アンギナ、緊張性疼痛、持続痛、術後痛、化学物質誘発性疼痛、化学療法誘発性疼痛、薬物誘発性疼痛、全身性疼痛障害、骨格筋痙縮、痙攣発作、癌、またはその組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、様々な疾患、障害、症状、または状態を治療する、またはその重症度を低下させるのに有用である。
【００６２】
本化合物およびその薬学的に許容される組成物は、灼熱痛、糖尿病、膠原血管病、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複合性局所疼痛症候群I型/反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小径線維ニューロパシー、癌、癌化学療法、慢性アルコール依存症、卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染症、抗ウイルス療法、AIDS、AIDS療法、熱傷、日焼け、関節炎、結腸炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、間質性肺炎、膠原血管病、外傷、手術、切断術、毒素、化学療法、線維筋痛、過敏性腸症候群、顎関節症、血管疾患、動脈硬化症、睡眠障害、代謝障害、胃腸疾患、前立腺腫瘍もしくは癌、統合失調症、薬物依存、耳鳴、認知症、喘息、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、一般神経痛、てんかん、神経変性障害、関節炎、不安、うつ、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癌、避妊、神経系損傷、発作、痙攣、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、自己免疫疾患、振戦、網膜症、新生物、炎症、脳神経障害、1型もしくは2型糖尿病、高アルドステロン症、早期産、尿失禁、脳加齢、またはその組み合わせによる、任意の疾患、症状、または状態の治療のためにも有用である。
【００６３】
本化合物は、そのような調節を必要としている哺乳動物などの患者において、カルシウム、特にT型カルシウムイオンチャネル活性を調節する方法であって、化合物の有効量の投与を含む方法において有用である。好ましくは、調節は拮抗または阻害を含む。本発明は、本明細書において開示する化合物の、カルシウム、特にT型カルシウムイオンチャネル活性のアンタゴニストとしての使用を目的とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００６４】
本発明は、ヒトおよび動物において、カルシウム、特にT型カルシウムイオンチャネル活性を調節する、または本明細書に記載の障害および疾患を治療するための薬剤を製造する方法もさらに目的とする。
【００６５】
本方法において治療する被験者は、一般には哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発することになる、本化合物の量を意味する。当業者であれば、本発明の化合物の有効量で、現在障害に罹患している患者を治療することにより、または障害に罹患している患者を予防的に治療することにより、神経および精神障害に影響をおよぼしうることが理解される。本明細書において用いられる「治療」および「治療すること」なる用語は、本明細書に記載の神経および精神障害の進行の遅延、妨害、抑止、制御、または停止がありうるが、必ずしもすべての障害症状の全除去を示すことはないすべてのプロセス、ならびに、特にそのような疾患または障害の素因を有する患者における、言及された状態の予防的療法を意味する。化合物「の投与」および/または「を投与すること」なる用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグもしくはソフトドラッグをそれを必要としている個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００６６】
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、明記した量の明記した成分を含む生成物、ならびに明記した量の明記した成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を含むことが意図される。薬学的組成物に関連するそのような用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合もしくは集合から、または1つもしくは複数の成分の分離から、または1つもしくは複数の成分の他の型の反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混加することによって作成される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００６７】
本発明の化合物のカルシウム、特にT型カルシウムイオンチャネルアンタゴニストとしての有用性は、下記を含む当技術分野において周知の方法により、過度の実験を行うことなく容易に判定しうる：（I）細胞パッチクランプ法を用いて、未変性の背根神経節（DRG）または視床細胞における他のイオンチャネルの阻害後に、低電位活性化T型Ca2+電流の薬理学的特性を試験するために成獣ラットまたはマウスのDRGまたは視床から新しく分離したニューロン［例えば、S. M. Todorovic and C. J. Lingle, The Journal of Neurophysiology, Vol. 79 No. 1 January 1998, pp. 240-252、およびJoksovic, et al, J Physiol 574.2 pp 415-430 (2006)により記載］；（II）「FLIPR Ca2+ Flux Assay」および（III）「T-type Calcium (Ca2+) Antagonists Voltage-Clamp Assay」［Xia, et al., Assay and Drug Development Tech., 1(5),637-645 (2003)により記載］。典型的な実験において、カルシウムまたはT型カルシウムイオンチャネルアルファ-1G、H、もしくはI（Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3）を発現しているHEK 293細胞からのイオンチャネル機能を記録して、カルシウムまたはT型カルシウムイオンチャネルアルファ-1G、H、もしくはI（Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3）によって媒介されるカルシウム電流の阻害における化合物の活性を判定する。このT型カルシウム（C2+）イオンチャネルアンタゴニスト電位固定検定において、以下のとおりにヒトアルファ-1G、H、またはI（Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3）カルシウムイオンチャネルの静止状態からカルシウム電流を誘発する。T型（低電位活性化）カルシウムイオンチャネルの配列情報は、例えば、米国特許第5,618,720号、米国特許第5,686,241号、米国特許第5,710,250号、米国特許第5,726,035号、米国特許第5,792,846号、米国特許第5,846,757号、第5,851,824号、米国特許第5,874,236号、米国特許第5,876,958号、米国特許第6,013,474号、米国特許第6,057,114号、米国特許第6,096,514号、国際公開公報第99/28342号、およびJ. Neuroscience, 19(6):1912-1921 (1999)において完全に開示されている。T型チャネルを発現している細胞を以下を含む増殖培地中で増殖させた：DMEM、10％Tetsystem認定FBS（Clontech Laboratories Inc.）、100マイクログラム/mlペニシリン/ストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、150マイクログラム/ml Zeocin、5マイクログラム/mlブラスチシジン。T型チャネル発現は、この細胞を2mMテトラサイクリンに24時間暴露することによって誘導した。ガラスピペットをピペットプラーによって先端径1〜2マイクロメートルに引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩素化銀ワイヤーをピペットに沿って挿入し、次いで電位固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝剤は、0.05％トリプシン、0.53mM EDTAであった。細胞外記録溶液は以下からなる（mM）：130mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、20roM HEPES、30グルコース、pH7.4。内液は以下からなる（mM）：125 CsCl、10 TEA-Cl、10 HEPES、8 NaCl、0.06 CaCl2、0.6 EGTA、4 ATP-MG、0.3 GTP；135roM CsMeSO3、1 MgCl2、10 CsCl、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4；または135mM CsCl、2 MgCl2、3 MgATP、2 Na2ATP、1 Na2GTP、5 EGTA、10 HEPES、pH7.4。ピペット先端を浴中に挿入した後、直列抵抗が確認される（許容範囲は1〜4メガオームである）。ピペットと浴溶液との接合部電位を増幅器によってゼロに合わせる。次いで、細胞にパッチ電極をあて、パッチ膜を破り、直列抵抗の補償後（>=80％）、電位プロトコルを適用しながら、ホールセルCa2+電流応答を記録する。電位プロトコル：（1）保���電位-80mV、20秒ごとに-20mVで70msec間パルスする；チャネルによって媒介される電流を阻害する薬物の有効性を、-80mVから-20mVへの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅の減少を直接測定することによって測定する；（2）保持電位-100mV、15秒ごとに-20mVで70msec間パルスする；チャネルによって媒介される電流を阻害する薬物の有効性を、-100mVから-20mVへの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅の減少を直接測定することによって測定する。2つの保持電位における阻害の差を利用して、細胞の静止状態の電位レベルによって誘発される異なる不活性化レベルでの薬物の効果を判定した。対照基準線カルシウム電流を得た後、漸増濃度の試験化合物を含む細胞外液を流した。所与の化合物濃度で定常状態阻害に達した後、より高濃度の化合物を適用する。-20mVまでの脱分極段階中のピークの内向き対照Ca2+電流の阻害％を化合物濃度の関数としてプロットする。
【００６８】
本発明において用いうる化合物の固有T型カルシウムイオンチャネルアンタゴニスト活性を、これらの検定によって判定してもよい。特に、前述の例の化合物は、前述の検定においてT型カルシウムイオンチャネルに拮抗する上で活性を有し、IC50は一般に約25μM未満であった。本発明の範囲内の好ましい化合物は、前述の検定においてT型カルシウムイオンチャネルに拮抗する上で活性を有し、IC50は約1μM未満であった。そのような結果は、T型カルシウムイオンチャネル活性のアンタゴニストとして用いられる化合物の固有の活性を示すものである。
【００６９】
T型カルシウムイオンチャネルは、広範囲の生物学的機能に関係があるとされている。これは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物は、以下の症状、状態、および/または疾患の1つまたは複数を含む、カルシウムイオンチャネルに関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理またはリスク低減に有用である：無動症および無動固縮症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症-ALS認知症複合症および大脳基底核石灰化を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含む疲労、薬剤誘発性パーキンソニズム（神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、ジルドラツーレット症候群、発作障害、てんかん、ならびにジスキネジア［振戦（安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリスムなど）、筋クローヌス（全身性筋クローヌスおよび限局性筋クローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、下肢静止不能症候群およびジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、口下顎ジストニア、痙性発声障害、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙および片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニアを含む）を含む、運動障害；心疾患、異常心リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、卒中、受精障害、不妊などの性機能不全および生殖機能不全、うつ、片頭痛、神経傷害性疼痛、パーキンソン病、精神病および精神分裂症を含む、異常な振動活動（oscillatory activity）が脳内で起こる疾患または障害、ならびに活動の異常なカップリングが、特に視床を介して存在する疾患または障害；認知機能の亢進；記憶の亢進；記憶保持の亢進；訓練性能の増強；免疫応答の増強；免疫機能の増強；ほてり；寝汗；延命；統合失調症；心リズムなどの神経系によって課せられる興奮/緩和リズムによって制御される筋肉関連障害および他の心血管系障害；血管拡張または血管拘束（vasorestriction）および血圧などの細胞増殖に関係する状態；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖/泌尿器系の状態；性機能および受胎能の障害；腎機能の妥当性；麻酔薬に対する反応性；睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の増大、睡眠持続の延長を含む睡眠障害、睡眠妨害；被験者が睡眠を試みた時間で除算した被験者の睡眠時間から計算される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜時または入眠（睡眠にかかる時間）の減少；入眠における困難の減少；睡眠連続性の増大；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の間欠的な覚醒の減少；夜間の覚醒の減少；最初の入眠後の覚醒に要する���間の減少；総睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；レム睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変更；徐波（すなわち、段階3または4）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間の変更；段階2睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のEEG-デルタ活動の亢進；睡眠周期初期のデルタ睡眠の量の増加、睡眠周期後期のレム睡眠の延長；夜間の覚醒、特に早朝覚醒の減少；昼間の明瞭覚醒の増大；昼間の傾眠の減少；過剰な昼間の眠気の治療または低減；睡眠強度に関する満足度の増加；睡眠持続の延長；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、断続性睡眠、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ボケ、交代勤務睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつに関連する不眠症、情動障害/気分障害、アルツハイマー病または認知障害、ならびに夢遊症および遺尿症、および加齢に付随する睡眠障害；アルツハイマー型夜間幻覚；概日リズム性に関連する状態、ならびに時間帯を越える移動および交代勤務スケジュールに関連する精神的および身体的障害、副作用としてレム睡眠の減少を起こす薬物による状態；線維筋痛；非回復性睡眠および筋痛によって、または睡眠中の呼吸器障害に関連する睡眠時無呼吸によって、顕在化する症候群；睡眠の質の低下に起因する状態；うつ、特に抑うつ障害などの気分障害、例えば、単一の偶発性もしくは反復性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極I型障害、双極n型障害および循環病、一般的病状による気分障害、ならびに物質誘発性気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、不安発作、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖、特定の恐怖、物質誘発性不安障害および一般的病状による不安を含む不安障害；心臓バイパス手術および移植に続く大脳欠損、卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷などの急性神経障害および精神障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；筋肉痙縮および振戦、てんかん、痙攣を含む筋痙性に関連する障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害または卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的病状または物質乱用に関連する）を含む認知障害；譫妄、健忘症または加齢による認知の衰え；統合失調症（妄想型、解体性、緊張性または未分化型）、分裂病様障害、分裂情動型障害、妄想性障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状による精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含む統合失調症または精神病；物質関連障害および耽溺性行為（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘症、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬を含む物質に対する耐性、依存または離脱症状を含む）；注意欠陥多動障害（ADHD）；行動障害��片頭痛（migraine）（片頭痛（migraine headache）を含む）；尿失禁；物質耐性、物質離脱症状（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、恐慌性障害、および強迫性障害を含む）；気分障害（うつ、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴覚損失；耳鳴；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜症；眼の黄斑変性症；嘔吐；脳浮腫；急性および慢性痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節痛（骨関節症）、反復運動痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉の傷害、線維筋痛）、周術期の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛（migraine）および片頭痛（migraine headache）を含む疼痛。
【００７０】
したがって、好ましい態様において、本発明は、治療を必要としている哺乳動物患者において、欠神てんかんを含むてんかんを治療、管理、改善もしくはそのリスクを低減する方法；パーキンソン病を治療もしくは管理する方法；本態性振戦を治療する方法；神経障害性疼痛を含む疼痛を治療もしくは管理する方法；睡眠の質を亢進する方法；睡眠持続を延長する方法；レム睡眠を延長させる方法；徐波睡眠を延長させる方法；睡眠パターンの断片化を減少させる方法；不眠を治療する方法；認知を亢進する方法；記憶保持を増強する方法；うつを治療もしくは管理する方法；精神病を治療もしくは管理する方法；または統合失調症を治療、管理、改善もしくはそのリスクを低減する方法であって、本発明の化合物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【００７１】
本発明の化合物はさらに、本明細書に記載する疾患、障害、症状、および状態を予防、治療、管理、改善、またはそのリスクを低減する方法において有用である。
【００７２】
本発明の組成物中の活性成分の用量は変動しうるが、活性成分の量は、適当な剤形が得られるようなものである必要がある。例えば、本化合物を経口用量、または注射剤、または経皮パッチまたはデポー製剤の埋込物中に組み込むことができる。活性成分は、そのような治療を必要としている患者（動物およびヒト）に、最適な薬剤効果をもたらす用量で投与しうる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、次いで患者がとる特別食、併用薬物、ならびに当業者であれば理解する他の因子に応じて、患者ごとに異なる。一般に、1日に0.0001から10mg/kg体重の用量レベルを患者、例えば、ヒトおよび高齢のヒトに投与して、カルシウム、特にT型カルシウムイオンチャネルの有効な拮抗作用を得る。用量範囲は一般に、約0.5mgから1.0g/患者/日であり、これを単回または複数回で投与してもよい。好ましくは、用量範囲は、約0.5mgから500mg/患者/日であり；より好ましくは約0.5mgから200mg/患者/日であり；さらにより好ましくは約5mgから50mg/患者/日である。本発明の薬学的組成物は、好ましくは活性成分約0.5mgから500mg、より好ましくは活性成分約1mgから250mgを含む固体剤形で提供しうる。薬学的組成物は、好ましくは、活性成分約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgを含む固体剤形で提供する。経口投与の場合には、組成物は好ましくは、治療する患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分1.0から1000ミリグラム、特に活性成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムを含む錠剤の形で提供する。化合物は1日1回から4回、好ましくは1日1回または2回の投与法で投与しうる。
【００７３】
本発明の化合物は追加の活性物質と併用投与してもよい。すなわち、本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用でありうる疾患または状態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスク低減において、1つまたは複数の他の薬物との組み合わせで用いてもよく、ここで薬物の組み合わせはいずれかの薬物単独よりも安全または有効である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時または逐次に、そのために一般に用いられる経路および量で投与しうる。本発明の化合物を1つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含む単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法は、本発明の化合物および1つまたは複数の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含みうる。また、1つまたは複数の他の活性成分との組み合わせで用いる場合、本発明の化合物および他の活性成分を、各々を単独で用いる場合よりも低用量で使用しうることも企図される。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて1つまたは複数の他の活性成分を含む組成物を含む。前述の組合せは、本発明の化合物と、1つの他の活性化合物だけでなく、複数の他の活性化合物との組合せも含む。
【００７４】
一つの態様において、本発明は、（a）本明細書に記載の構造式（I）を有する化合物、および（b）T型カルシウムイオンチャネルアンタゴニストとは異なるメカニズムで作用する鎮痛剤を含む、薬学的組成物を提供する。もう一つの態様において、本発明は、（a）請求項1において定義する構造式（I）を有する化合物、および（b）タンパク質キナーゼA（PKA）の阻害剤、タンパク質キナーゼCの阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロンの阻害剤、cAMPシグナル伝達の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、オピオイド受容体アゴニスト、神経遮断薬、GABAA受容体のアゴニストおよびその組み合わせからなる群より選択される追加の活性物質を含む薬学的組成物を提供する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は、（a）本明細書に記載の構造式（I）を有する化合物を含む薬学的組成物、および（b）本明細書に記載の方法を実施するための説明書を含むキットを提供する。もう一つの態様において、本明細書は、（a）本明細書において定義する薬学的組成物、および（b）本明細書に記載の組み合わせ療法を実施するための説明書を含むキットを提供する。
【００７６】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、管理、改善、またはリスク低減において用いられる他の薬物との組み合わせで用いてもよい。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時または逐次に、そのために一般に用いられる経路および量で投与しうる。本発明の化合物を1つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて1つまたは複数の他の活性成分も含む組成物を含む。
【００７７】
本発明の化合物の化合物と第2の活性成分との重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般には、各々の有効量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物をもう一つの物質と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の物質との重量比は一般に、約1000:1から約1:1000、好ましくは約200:1から約1:200の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも一般には前述の範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に、または一緒に投与してもよい。加えて、1つの要素の投与は、他の物質の投与の前、同時、または後であってもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロックス、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバルリン（vigabalrin）、またはゾニサミドなどの抗発作薬との組み合わせで用いてもよい。もう一つの態様において、本化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはバルプロ酸との組み合わせで用いてもよい。
【００７９】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に、または阻害剤なしで）、ビペリデン（任意にその塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのCOMT阻害剤、MOA-B阻害剤、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリンアゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミンアゴニストとの組み合わせで用いてもよい。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、塩酸ナキサゴリドおよびペルゴリドメシラートの形でありうることが理解されるであろう。リスリドおよびプラミペキソールは一般に、塩以外の形で使用される。
【００８０】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンのクラスの化合物との組み合わせで用いてもよい。フェノチアジンの適当な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンゾアゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。本化合物との組み合わせで用いる場合、神経遮断薬は薬学的に許容される塩の形、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジンエナテート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンでありうることが理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般に、塩以外の形で使用される。
【００８１】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、5-リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン-1阻害剤などのインターロイキン阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスプリン（asprin）、コジエン（codiene）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダク（sunlindac）、テニダップなどの化合物との組み合わせで用いてもよい。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、または水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデオキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と共に投与してもよい。もう一つの態様において、本化合物は、アムロジピンなどのL型カルシウムチャネルアンタゴニストとの組み合わせで用いてもよい。
【００８２】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、例えば、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、GABAアゴニスト、5HT-2Aアンタゴニストおよび5HT-2A/2Cアンタゴニストを含む5HT-2アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンH3逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作用性物質、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のT型カルシウムイオンチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、APD-125、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン（busprione）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸塩、クロレタート、クロザピン、コナゼパム（conazepam）、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、EMD-281014、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ethchlorynol）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、LY-156735、マプロチリン、MDL-100907、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、NGD-2-73、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、TAK-375、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびその塩ならびにその組み合わせなどを含む、睡眠の質の向上ならびに睡眠障害および睡眠妨害の予防および治療のために有用であることが当技術分野において公知の化合物との組み合わせで投与してもよく、または本発明の化合物は、光線療法もしくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００８３】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（3級アミン三環系および2級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（RIMA）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）、コルチコトロピン放出因子（CRF）アンタゴニスト、a-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、5-HT-1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT-1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（CRF）アンタゴニストを含む、抗うつ薬または抗不安薬との組み合わせで用いてもよい。具体的薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロン、ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬；ベータ-セクレターゼ阻害剤；ガンマ-セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進物質；組み換え成長ホルモン；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むNSAID；ビタミンE；抗アミロイド抗体；CB-1受容体アンタゴニストもしくはCB-1受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質；メマンチンなどのN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、およびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、イブタモレンメシラート、およびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンH3アンタゴニスト；AMP Aアゴニスト；PDE4阻害剤；GABAA逆アゴニスト；またはニューロンニコチンアゴニストとの組み合わせで用いてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICY、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与してもよく、各投与経路に適した、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む適当な用量単位製剤に、単独で、または一緒に、製剤してもよい。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００８６】
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、都合よく用量単位剤形としてもよく、薬学分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。すべての方法は、活性成分を1つまたは複数の補助成分を構成する担体と連合させる段階を含む。一般に、薬学的組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉担体またはその両方と均一かつ密接に連合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。薬学的組成物中に、疾患プロセスまたは状態に所望の効果をもたらすのに十分な量の目的活性化合物が含まれる。本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、明記した量の明記した成分を含む生成物、ならびに明記した量の明記した成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を含むことが意図される。
【００８７】
経口使用が意図される薬学的組成物は、薬学的組成物の製造分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬剤的に優れ、美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される1つまたは複数の物質を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混加した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、または消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングしてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、または活性成分が水もしくは油媒質、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセル剤として提供してもよい。水性懸濁剤は、活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で含む。油性懸濁剤は、活性成分を適当な油中に懸濁することにより製剤してもよい。水中油型乳剤を使用してもよい。水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性散剤および顆粒剤によって、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つまたは複数の保存剤と混合された活性成分が提供される。本化合物の薬学的組成物は、注射用無菌水性または油脂性懸濁剤の形であってもよい。本発明の化合物は、直腸投与用坐剤の形で投与してもよい。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを用いてもよい。本発明の化合物は、吸入投与用に製剤してもよい。本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法により経皮パッチで投与してもよい。
【００８８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に例示する。出発原料を、当技術分野において公知の手順、または本明細書に示す手順に従って作成する。本明細書では以下の略語を使用する：Me：メチル；Et：エチル；t-Bu：tert-ブチル；Ar：アリール；Ph：フェニル；Bn：ベンジル；BuLi：ブチルリチウム；Piv：ピバロイル；Ac：アセチル；THF：テトラヒドロフラン；DMSO：ジメチルスルホキシド；EDC：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド；Boc：tert-ブチルオキシカルボニル；Et3N：トリエチルアミン；DCM：ジクロロメタン；DCE：ジクロロエタン；DME：ジメトキシエタン；DBA：ジエチルアミン；DAST：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；EtMgBr：臭化エチルマグネシウム；BSA：ウシ血清アルブミン；TFA：トリフルオロ酢酸；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；SOCl2：塩化チオニル；CDI：カルボニルジイミダゾール；rt：室温；HPLC：高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な様式で調製することができる。
【００８９】
前述の式Iを含む本発明の化合物は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)、Maybridge (Cornwall, England)、Asinex (Winston-Salem, NC)、ChemBridge (San Diego, CA)、ChemDiv (San Diego, CA)、SPECS (Delft, The Netherlands)、Timtec (Newark, DE)などの商業的供給業者から入手することができ、または化合物を合成することもできる。本発明の化合物、および前述の任意の方法によって同定された異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4.sup.th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTY 3.sup.rd Ed., Vols. A and B (Plenum 1992)、およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2.sup.nd Ed. (Wiley 1991)に記載されているなどの、当業者には公知の技術および材料を用いて合成することができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発原料は、市販されているか、または周知の合成法によって調製することができる（例えば、Harrison et al., ''Compendium of Synthetic Organic Methods'', Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)；''Beilstein Handbook of Organic Chemistry,'' Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany；Feiser et al., ''Reagents for Organic Synthesis,'' Volumes 1-21, Wiley Interscience；Trost et al., ''Comprehensive Organic Synthesis,'' Pergamon Press, 1991；''Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,'' Volumes 1-45, Karger, 1991；March, ''Advanced Organic Chemistry,'' Wiley Interscience, 1991；Larock ''Comprehensive Organic Transformations,'' VCH Publishers, 1989；Paquette, ''Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,'' 3d Edition, John Wiley & Sons, 1995参照）。本明細書に記載の化合物および/または出発原料の他の合成法は、当技術分野において記載されているか、または当業者には容易に明らかになるであろう。試薬および/または保護基の代替物は、上で提供した参照文献および当業者には周知の他の概論において見いだされうる。適当な保護基を選択するための指針は、例えば、Greene & Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis,'' Wiley Interscience, 1999において見いだすことができる。したがって、本明細書に示す合成法および戦略は包括的というよりもむしろ例示的である。
【００９０】
本明細書の化合物を合成するための本明細書に記載の手順は、1つまたは複数の保護および脱保護段階（例えば、アセタール基の生成および除去）を含んでいてもよい。加えて、以下に開示する合成手順は、カラムクロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ（TLC）、再結晶、蒸留、高圧液体クロマトグラフィ（HPLC）などの様々な精製を含みうる。また、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴（1Hおよび13C NMR）、赤外および紫外分光法（IRおよびUV）、X線結晶学、元素分析（EA）、HPLCならびに質量分析（MS）などの、化学反応生成物を同定および定量するための、化学分野において周知の様々な技術も用いることができる。保護および脱保護、精製および同定ならびに定量の方法は化学分野において周知である。
【実施例】
【００９１】
痛覚過敏のラット動物モデルにおけるホルマリン誘発性疼痛の3-(2-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（ピレンペロン）による低減の例を図1に示す。
【００９２】
ラットホルマリン足試験（インビボ検定）：ホルマリン（5％ホルマリン50μl）の注射により誘発された行動反応を阻害する化合物の能力を評価した。雄ホルツマンラット（225〜250g、Harlan Industries, Indianapolis IN）の左後足に金属製の帯を取り付け、各ラットをプラスティック製の円柱（直径15cm）内で60分間、帯に馴化させた。ラットに媒体、陽性対照化合物または試験化合物のいずれかを、ホルマリン攻撃の前（局所）または後（全身）に投与した。局所投与のために、化合物を食塩水（mL）および(D)-もしくは(L)-酒石酸（mg）1:1.5の媒体中、またはDMA（N,N-ジメチルアセトアミド）、トゥイーン80および食塩水1:1:6の媒体中のいずれかで調製し、ホルマリンの60分前にラットの右後足の背側表面に腹腔内注射した。しりごみの回数を、自動痛覚分析器（UCSD Anesthesiology Research, San Diego, Calif.）を用い、60分間持続的に計数した。統計学的有意性を、独立t検定により、早期（0〜10分、第I相）および後期（11〜60分）に検出された全しりごみを比較することにより判定した。ここでは、鎮痛薬として用いられる公知のT型カルシウムイオンチャネルアンタゴニストである、抗てんかん薬のエトシキシミド（Ethosiximide）（国際公開公報第2006122035号、Gogas. K. R., et al. ''Effects of the T-type calcium channel blocker, Elhosuximide. in rodent models of acute and chronic pain'', Abstract. IASP 10th World Congress on Pain. San Diego. CA 2002）を陽性対照化合物として用いた。
【００９３】
痛覚過敏のラット動物モデルにおけるカラゲナン誘発性疼痛の化合物10（ピレンペロン）による低減の例を図2および図3に示す。
【００９４】
本明細書において上で引用した論文、出版物、および特許の内容はすべて、それらのそれぞれおよびすべてが個別に参照により本明細書に組み入れられるのと同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９５】
本発明をその好ましい態様に関して特に示し、記載してきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における前述の、および他の変更を行いうることを理解するであろう。したがって、本発明は記載し、例示した厳密な形態および詳細に限定されることはないが、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2015143255.tif 000027
【図２】
2015143255.tif 000028
【図３】
2015143255.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月28日(2015.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ib）を有する化合物、またはその塩もしくはエステル：
2015143255.tif 000030
式中、
A1はOまたはSであり；
R4は水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、またはC1-C6アルカミノであり；
Lは-CHOH-であり；
R5およびR6はそれぞれ独立にハロ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nはそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mはそれぞれ独立に0、1、または2の整数である。
【請求項２】
R4が水素、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、またはC1-C6アルカミノである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
A1がOであり；
R4がC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5およびR6がそれぞれ独立にハロ、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
A1がOであり；
R4がC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5がハロであり；
R6がC1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記で表される、請求項１記載の化合物：
2015143255.tif 000031
式中、
A1はOであり；
R4はC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
R5およびR6はそれぞれ独立にハロ、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nはそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mはそれぞれ独立に0、1、または2の整数である。
【請求項６】
下記で表される、請求項１記載の化合物：
2015143255.tif 000032
式中、
A1はOであり；
R4はC1-C6アルキルまたは置換C1-C6アルキルであり；
R5およびR6はそれぞれ独立にハロ、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換C1-C6ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルカミノ、シアノ、またはニトロであり；
nはそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mはそれぞれ独立に0、1、または2の整数である。
【請求項７】
A1がOであり；
R4がC1-C6アルキルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5がハロであり；
R6がC1-C6アルキルおよび/またはヒドロキシルであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
A1がOであり；
R4がC1-C6アルキルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5がFであり；
R6がC1-C6アルキルおよび/またはヒドロキシルであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
A1がOであり；
R4がメチルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5がハロであり；
R6がC1-C6アルキルおよび/またはヒドロキシルであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
A1がOであり；
R4がメチルであり；
Lが-CHOH-であり；
R5がハロであり；
R6がメチルおよび/またはヒドロキシルであり；
nがそれぞれ独立に0、1、または2の整数であり；かつ
mがそれぞれ独立に0、1、または2の整数である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
2015143255.tif 000033
。
【請求項１２】
下記からなる群より選択される、請求項５記載の化合物：
2015143255.tif 000034
。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される、請求項６記載の化合物：
2015143255.tif 000035
。