(57)【要約】【課題】抽出相の制御された添加および／または除去を含む、溶媒抽出技術を使用した、微粒子を製造する方法。【解決手段】（ａ）連続プロセス媒体中の、薬剤と、ポリマーと、ポリマーのための第１の溶媒とを含んでなる第１の相を含んでなるエマルションを形成するステップ；および（ｂ）エマルションを、その場で、抽出相に接触させて、第１の溶媒を第１の相から抽出相へ抽出して、微粒子を形成するステップを含んでなり；抽出相の一部分が、連続して除去され、補充抽出相流体が、抽出相中へ添加されて戻されるか、または抽出相流体が、ステップ（ｂ）中に経時的に抽出相中へ添加されて、抽出率がステップ（ｂ）中に経時的に増加する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粒子を製造する方法であって、
（ａ）連続プロセス媒体中の、薬剤と、ポリマーと、前記ポリマーのための第１の溶媒とを含んでなる第１の相を含んでなるエマルションを形成するステップ；および
（ｂ）前記エマルションを、その場で、抽出相に接触させて、前記第１の溶媒を前記第１の相から前記抽出相へ抽出して、前記微粒子を形成するステップ
を含んでなり、
前記抽出相の一部分が連続的に除去され、かつ補充抽出相流体が、前記抽出相中へ添加されて戻される、前記方法。
【請求項２】
前記補充抽出相流体は、
（１）前記第１の溶媒の少なくとも一部分が除去された、前記抽出相の精製されたリサイクル部分；
（２）前記抽出相の新たな部分；または
（３）（１）および（２）の両方を含んでなる流体
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抽出相は、２つ以上の共溶媒を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記エマルションは、単一エマルションである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記エマルションは、二重エマルションである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記初期抽出率は、０．５よりも大きく、かつ５．０以下である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、かつ３．０以下である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、かつ２．５以下である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、かつ２．０以下である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抽出率は、ステップ（ｂ）中に経時的に増加する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抽出相は、水を実質的に含んでなる、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
微粒子を製造する方法であって、
（ａ）連続プロセス媒体中に、薬剤と、ポリマーと、前記ポリマーのための第１の溶媒とを含んでなる第１の相を含んでなるエマルションを形成するステップ；および
（ｂ）前記エマルションを抽出相に接触させて、前記第１の溶媒を前記第１の相から前記抽出相へ抽出して、前記微粒子を形成するステップ
を含んでなり、
抽出相流体が、ステップ（ｂ）中に経時的に前記抽出相に添加されて、前記抽出率がステップ（ｂ）中に経時的に増加する、前記方法。
【請求項１３】
前記抽出相は、２つ以上の共溶媒を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記エマルションは、単一エマルションである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エマルションは、二重エマルションである、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記初期抽出率は、０．５より大きく、かつ５．０以下である、請求項１２から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記初期抽出率は、１より大きく、かつ３．０以下である、請求項１２から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記初期抽出率は、１より大きく、かつ２．５以下である、請求項１２から１７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記初期抽出率は、１より大きく、かつ２．０以下である、請求項１２から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抽出相は、水を実質的に含んでなる、請求項１２から１９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記エマルションは、その場で、前記抽出相と接触する、請求項１２から２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法はセミバッチ法であり、前記連続プロセス媒体は貯蔵槽中に存在し、前記抽出相流体は前記貯蔵槽に添加される、請求項１２から２１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抽出相流体は、前記連続相中へ連続的に添加される、請求項１２から２２までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２００８年９月１１日出願の米国仮出願番号第６１／０９６，０１６号の利益を主張するものであり、その全体は、この参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、溶媒抽出技術を使用した、微粒子を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
微粒子は、香料から医薬品にいたるまで、幅広い有効成分を送達するために使用されている。しかしながら、モルホロジー（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）、表面特性および多形性を含む、微粒子の性質を効率的および効果的に制御するための能力は限定されている。さらに、現在のマイクロカプセル化プロセスは、典型的には、エマルション相からのポリマー溶媒の液−液抽出のために大きな貯蔵槽を必要する。さらに、現在のプロセスは、エマルション相からポリマー溶媒を十分に除去するために、多量の抽出相を必要とする。
【０００４】
従って、これらおよび他の欠陥を克服できるプロセスが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４７１，９９５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において具体化され、幅広く記載されるように、開示された物質、組成、物品、装置、および方法の目的に従い、開示された発明は、一態様において、（ａ）連続プロセス媒体中の、薬剤と、ポリマーと、ポリマーのための第１の溶媒とを含んでなる第１の相を含んでなるエマルションを形成するステップ；および（ｂ）エマルションを、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、抽出相に接触させて、第１の溶媒を第１の相から抽出相へ抽出して、微粒子を形成するステップを含んでなり；抽出相の一部分が、連続して除去され、補充（ｍａｋｅ  ｕｐ）抽出相流体が、抽出相中へ添加されて戻される、微粒子を製造する方法に関する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、（ａ）連続プロセス媒体中の、薬剤と、ポリマーと、ポリマーのための第１の溶媒とを含んでなる第１の相を含んでなるエマルションを形成するステップ；および（ｂ）エマルションを、その場で、抽出相に接触させて、第１の溶媒を第１の相から抽出相へ抽出して、微粒子を形成するステップを含んでなり；抽出相流体が、ステップ（ｂ）中に経時的に抽出相中へ添加されて、抽出率がステップ（ｂ）中に経時的に増加する、微粒子を製造する方法に関する。
【０００８】
さらなる利点は、一部が以下の明細書本文において説明されており、一部がその明細書本文から明らかとなるか、または、以下に記載された態様の実施によって習得が可能である。以下に記載された利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって、実現および達成されよう。上記の一般的な記載および以下の詳細な説明は、両方とも例示的かつ説明的なものにすぎず、限定的なものではないことを理解すべきである。
【０００９】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に記載されるいくつかの態様を示す。図面を通じて、同じ数字は、同一の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】液−液抽出および抽出相精製およびリサイクルループによる微粒子の調製のための、本発明の装置および方法の一態様を示す。
【図２】初期抽出相が貯蔵槽に直接添加される、本発明の装置および方法の別の態様を示す。
【図３】溶媒分離装置が使用される、本発明の装置および方法の別の態様を示す。
【図４】抽出相が経時的に貯蔵槽に直接添加されて抽出率が経時的に増加する、本発明の装置および方法の別の態様を示す。
【図５】実施例３に従って調製された微粒子の、経時的な薬物放出量のプロットを示す。
【図６】実施例４に従って調製された微粒子の、経時的な薬物放出量のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本方法が開示および記載される前に、本明細書に記載される態様は特定の方法、化合物、合成方法、物品、装置または使用に限定されず、このため、当然ながら変更が可能であることを理解すべきである。さらに、本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を記載する目的のためにすぎず、本明細書において特に記載されない限り、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。
【００１２】
さらに、本明細書を通じて、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示全体が、これにより参照することにより、本出願に組み込まれ、開示された内容が関連する当該技術水準をより完全に記載する。開示された引用文献は、さらに、引用文献が依拠した文で議論される、引用文献に含まれる資料について、本明細書内で参照されることにより、個別に、および、明確に組み込まれる。
【００１３】
定義
本明細書および以下の特許請求の範囲において、いくつかの用語について言及し、これらは以下の意味を有することが定義される。
【００１４】
本明細書の明細書本文および特許請求の範囲を通じて、「含んでなる」（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”）という用語および“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”等のこの用語の他の語形は、含むが限定されないことを意味し、例えば、他の添加物、成分、整数、またはステップを除外することを意図していない。
【００１５】
明細書および添付の特許請求の範囲で用いられているように、単数形“ａ”，“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈によって明らかにそうでないと述べられているのでない限り、複数の指示物を含むことに留意すべきである。このため、例えば、「溶媒」という言及は、２つ以上のかかる溶媒の混合物等を含む。
【００１６】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が起こるまたは起こらない可能性があることを意味し、この記載には、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００１７】
範囲は、本明細書において、「およそ」（“ａｂｏｕｔ”）一方の特定の値から、および／または「およそ」他方の特定の値までとして、表すことができる。かかる範囲が表される際、別の態様は、一方の特定の値から、および／または、他方の特定の値までを含む。同様に、「およそ」という先行詞の使用により、値が近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。さらに、各範囲の端点は、他の端点に関連して、かつ、他の端点とは無関係に、有意であることがさらに理解されよう。
【００１８】
成分の重量パーセントは、そうでないことが明確に述べられていない限り、成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。
【００１９】
本明細書で使用されるような「ポリマー賦形剤」または「ポリマー」は、微粒子壁形成物質またはマトリックス物質として使用される、ホモポリマーもしくはコポリマー、またはホモポリマーもしくはコポリマーを含んでなる混合物、およびその組み合わせを指す。
【００２０】
「賦形剤」は、本明細書において、治療的にまたは生物学的に有効な化合物ではない、微粒子内または微粒子上に含有することができる他のあらゆる化合物または添加物を含むように、用いられる。このため、賦形剤は、薬剤的または生物学的に受容可能または適切である必要がある（例えば、賦形剤は、概して、対象に対して毒性がないものにすべきである）。「賦形剤」は、単一のかかる化合物を含み、さらに、複数の賦形剤を含むことも意図されている。この用語は、上記に定義した「ポリマー賦形剤」という用語とは区別すべきである。
【００２１】
「薬剤」は、本明細書において、概して、微粒子組成物内または微粒子組成物上に含まれる化合物を指すように用いられる。薬剤は、生物活性薬剤または賦形剤を含むことができる。「薬剤」は、単一のかかる化合物を含み、さらに、複数のかかる化合物を含むことも意図されている。
【００２２】
「微粒子」（“ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ”）という用語は、本明細書において、概して、ナノ粒子、ミクロスフィア、ナノスフィア、マイクロカプセル、ナノカプセル、および粒子を含むように、用いられている。このため、微粒子という用語は、特に、ミクロスフィア（およびナノスフィア）等の均質マトリックスまたは不均質コア−シェルマトリックス（マイクロカプセルおよびナノカプセル等）、多孔質粒子、多層粒子を含む種々の内部構造および組織を有する粒子を指す。「微粒子」という用語は、概して、およそ１０ナノメートル（ｎｍ）からおよそ２ｍｍ（ミリメートル）の範囲の粒径を有する粒子を指す。
【００２３】
本明細書で使用されるような「抽出率」という用語は、（ａ）システム内の抽出溶媒の質量を、（ｂ）抽出溶媒中のポリマーのための第１の溶媒の溶解度係数（抽出相溶媒１グラム当たりの第１のポリマー溶媒のグラムで表される）と乗じて、（ｃ）システム内のポリマーのための第１の溶媒の質量で除したものとして定義される。例えば、抽出溶媒が水であり、ポリマーのための第１の溶媒がヘキサンである場合、抽出率は、（システム内の水の質量）×（水中のヘキサンの溶解度係数）÷（システム内のヘキサンの質量）である。「システム」は、抽出プロセス中に存在する分散相、連続プロセス媒体、および抽出相を含む。ポリマー溶媒を除去するために必要な抽出溶媒の理論的な最小値は、１．０の比率（ｒａｔｉｏ）である。１．０を越える比率は、システム内の過剰の抽出溶媒を表す。
【００２４】
本発明の方法は、微粒子を調製するための従来技術の液−液抽出プロセスの問題および欠陥を克服する。特に、本発明の方法によって、エマルション中に形成された微小液滴からの溶媒のより良い抽出制御および抽出速度が実現される。特に、プロセスから抽出相を抜き出し、かつ（ａ）抜き出された抽出相を精製してこれを補充抽出流体として抽出プロセスにリサイクルして戻すか、または（ｂ）新たな補充抽出流体を添加するかのいずれかで、より制御された溶媒抽出が実現される。このため、補充抽出相流体は、例えば、限定することを意図するのではないが、（１）第１の溶媒の少なくとも一部分が除去された、抽出相の精製されたリサイクル部分；（２）抽出相の新たな部分；または（３）（１）および（２）の両方を含んでなる流体、を含んでなる。一態様において、初期抽出率は、およそ１等の低いものから開始し、抽出プロセスの時間の経過に従い、抽出相の一部分の除去によって抽出システムから溶媒を除去し、精製されたまたは新たな抽出相を補充することにより、抽出率が増加する。初期抽出率は、貯蔵槽から抽出相が除去される前の、プロセスの開始時の抽出率を指す。このため、溶媒は、抽出プロセスから連続的に除去され、このため、経時的に抽出率が高くなる。
【００２５】
他の態様において、エマルション中に形成された微小液滴からの溶媒のより良い抽出制御および抽出速度は、エマルションを抽出流体に接触させることによって、初期抽出率で開始して、その後で、抽出相にさらなる抽出流体を添加して、抽出率が、さらなる抽出流体を抽出相に添加する間に増加することで、実現される。この態様において、初期抽出率は、さらなる抽出流体が貯蔵槽に添加される前の、プロセス開始時の抽出率を指す。本発明のこの態様は、とりわけ、正確な抽出モードに応じた、放出速度の調整、例えば、より高いまたはより低い放出速度を有する微粒子の形成を可能にする。
【００２６】
エマルションを形成するステップ（ａ）を、あらゆる方法によって行うことができる。薬剤、ポリマー、およびポリマーのための第１の溶媒を含んでなる第１の相は、分散相を形成する。次いで、分散相が、連続相として公知でもある連続プロセス媒体と混合されて、エマルションを形成する。このエマルションは、単一エマルションまたは二重（ｄｏｕｂｌｅ）エマルションであり得る。二重エマルション中で、薬剤は、ポリマー溶媒中に十分に可溶性ではない。
【００２７】
ステップ（ａ）からのエマルションが、抽出相と、その場で接触される。抽出相のエマルションとの接触は、ポリマーのための溶媒が、抽出相中へ抽出されることをもたらす。ポリマーのための溶媒の除去に伴い、微粒子が形成される。
【００２８】
エマルションは、その場でのプロセスにおいて、抽出相と混合される。その場とは、抽出相が、エマルションの全てまたは実質的に全てと直接接触および混合されることを意図したものである。エマルションからの溶媒の抽出は、米国特許第６，４７１，９９５号明細書に示されるように、連続相を、エマルションから別個の単位操作へ除去して、その単位操作で溶媒が連続相から抽出されることでは、行われない。抽出は、エマルション−抽出相貯蔵槽内で直接行われ、エマルションが抽出相と密接に接触および混合される。本明細書における方法は、また、米国特許第６，４７１，９９５号明細書に示されるような、溶媒を分離するための、貯蔵槽内の膜の使用に対して区別されるべきものである。
【００２９】
溶媒抽出が開始されるが、初期において、完全抽出は実施されない。その後に、抽出媒体は、除去および置換されて、エマルションからポリマー溶媒をさらに抽出する。あるいは、抽出媒体を除去せず、さらなる抽出流体を前記媒体に単に添加して、それにより抽出率を増加させ、完全抽出が実行できる。
【００３０】
一実施形態において、抽出相の一部分が、エマルション−抽出相システムから連続して除去される。除去される抽出相のこの部分は、抽出されたポリマーのための溶媒のいくらかを含む。このため、抽出相の一部分を除去することにより、ポリマーのための溶媒の一部分が、さらに、このシステムから除去される。抽出相は、エマルション−抽出相システムへ添加されて戻され、典型的には、全体の容積を一定に維持する。この抽出相は、抽出された溶媒の抽出相を精製し、かつ精製された抽出相をシステムへ戻すか、または新たな補充抽出相を添加するかのいずれかにより、エマルション−抽出相システムに添加されて戻される。別の態様において、抽出相の精製されたリサイクル部分および抽出相の新たな部分の両方を、エマルション−抽出相システムに添加して戻す。
【００３１】
このシステムの利点は、初期抽出率を、典型的に、液−液のエマルション−抽出相システムで使用されるものよりも低くできるということである。経時的に、抽出された溶媒を含む抽出相の一部分を除去することにより、システムから溶媒を除去するので、抽出相の同じ全体量で、システム内の溶媒はより少なくなるため、抽出率が増加する。別の態様では、全システム内の抽出相の量を増加させることにより、抽出率が増加する。本発明は、抽出相が全て一度にエマルションに添加されるプロセスとは対照をなすべきものである。そのシステム内において、抽出率は、プロセスの開始時に、その最終抽出率である。
【００３２】
種々の態様において、初期抽出率は０．５より大きい、０．８より大きい、０．９より大きい、１．０より大きい、１．１より大きい、１．２５より大きい、または１．５より大きい。他の態様において、初期抽出率は、１０未満、５．０以下、４．０以下、３．０以下、２．５以下、または２．０以下である。他の態様において、初期抽出率は、１より大きく４．０以下、１より大きく３以下、１より大きく２．５以下、または１より大きく２．０以下である。
【００３３】
薬剤、ポリマー、ポリマーのための第１の溶媒、連続プロセス媒体、抽出相および抽出溶媒は、典型的には、微粒子を形成するための、あらゆる液−液抽出プロセスで使用されるものである。一態様において、抽出相流体は、ポリマーのための第１の溶媒を抽出するための単一の溶媒を含んでなるか、または、ポリマーのための第１の溶媒を抽出するための、２つ以上の共溶媒を含んでなる。異なるポリマー非溶媒（つまり抽出相）、溶媒およびポリマー非溶媒の混合物および／または表面改質／抱合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）のための反応物を、異なる抽出速度、微粒子モルホロジー、表面改質および結晶性薬物および／またはポリマーの多形を製造する抽出プロセス中に使用してもよい。一態様において、抽出相は水を含んでなり、別の態様では、水を実質的に含んでなる。
【００３４】
次に添付の図を参照し、本発明の種々の態様の方法および装置について説明する。図１を参照して、本発明の一態様に従う、微粒子を調製するためのシステム１００が示される。連続プロセス媒体または連続相中に、第１の相または分散相を含んでなるエマルションが形成される。ライン１１０を介して分散相が供給され、ライン１２０を介して連続相が供給される。ライン１１０および１２０は、それぞれ、ミキサー１３０に直接供給可能であるか、または、ミキサー１３０の前で一体化することができる。その２つの相が、ミキサー１３０内で混合される。例えばホモジナイザーまたはプロペラもしくはインペラを備えた静的な槽等の、エマルションを調製するためのあらゆる適した混合形式の装置が使用可能である。次いで、ミキサー１３０内に生じるエマルションが、抽出相１４０と混合され、ライン１５０を介して、貯蔵槽１６０内へ供給される。
【００３５】
貯蔵槽１６０内で（および、いくつかの態様において抽出相をライン１５０内でエマルションと混合した後に）、エマルションから抽出相への溶媒の液−液抽出が行われる。本発明の独自の態様において、抽出相の一部分は、連続基準で、貯蔵槽１６０から、ライン１６５を介して、ポンプ１８０へ除去され、そして、ライン１９０を介してポンプ送出される。ライン１６５で貯蔵槽１６０から排出される抽出相は、典型的には、水等の、抽出相液体；第１の溶媒；使用する場合には界面活性剤；および微粒子を、例えば含んでなる。微粒子は、典型的には、懸濁している。ライン１６５内の抽出相は、液体であり得るか、または薄いまたは濃い液体スラリーであり得る。この箇所で、ライン１６５内の第１の溶媒を含む除去された抽出相を、廃棄物に直接送出可能である（図示せず）。あるいは、ライン１９０内の第１の溶媒を含む除去された抽出相を、液体除去装置２００に送出可能であり、そこで、いくらかの液体が抽出相から除去される。液体除去装置は、例えば、スクリーン、フィルタ、サイクロン、またはあらゆる脱水形式の装置等の、液体流から固体微粒子を分離させるあらゆる装置であり得る。抽出相から除去された液体に富む流れが、ライン２１０を介して廃棄物に送られる。いくらかの液体を除去した固体の濃縮された抽出相が、ライン２２０を介して、貯蔵槽の抽出相に戻してリサイクルされる。新たな抽出相を、必要に応じて、貯蔵槽１６０へと直接（図示せず）、または再循環ループ（ライン１６５、１９０および２２０；ポンプ１８０；および装置２００を含んでなる再循環ループ）内のいずれかの箇所において、添加することができる。図１は、一態様において、新たな抽出相が、ライン１６５でポンプ１８０の前に、ライン１７０を介して添加されることを示す。別の態様において、新たな抽出相が、ライン２２０に添加される（図示せず）。
【００３６】
一態様において、補充抽出相流体が、抽出相に連続して添加されて戻される。
【００３７】
図２は、本発明の別の態様を示す。図２において、抽出相が、最初に、ライン１４５を介して、貯蔵槽１６０に添加される。この態様において、貯蔵槽は、エマルションを貯蔵槽に添加する前に、抽出相の必要な初期の量で開始する。あるいは、この態様において、抽出相は、同じ時間で、または、ライン１５０を介して貯蔵槽１６０にエマルションを添加した後であっても、ライン１４５を介して貯蔵槽１６０に添加可能である。
【００３８】
図３は、本発明の別の態様を示す。図３において、液体除去装置２００の出口から廃棄物へと直接、液体に富む流れを送出するのではなく、溶媒分離ステップが実行される。液体除去装置２００の液体に富む出口ライン２１２が溶媒分離装置３００に供給される。溶媒は、少なくとも部分的に除去され、廃棄物ライン２１４に送出される。流れ２１２よりも抽出相液体に富む、除去された溶媒を有する流れ２１６は、例えば、ライン２１６を貯蔵槽に直接提供する（図示せず）ことによるか、または、最初にライン２２０と組み合わせることにより、貯蔵槽１６０にリサイクルされて戻される。溶媒分離装置３００の例は、フラッシュ蒸発器またはデカンタを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
図４は、本発明の別の態様を示す。図４において、抽出流体を除去するのではなく、より多くの新たな抽出流体が貯蔵槽に添加されて、それにより、初期抽出率よりも大きい比率へ、抽出率を増加させ、その初期抽出率は、さらなる抽出流体が添加される前の抽出率である。この実施形態において、ミキサー１３０内で製造されたエマルションは、抽出相１４０と混合され、ライン１５０を介して、貯蔵槽１６０へ供給される。添加された初期抽出相１４０の量は、完全抽出を実現するためには不十分である。次いで、新たな抽出相が入口ライン１７０を介して添加されるので、抽出率が増加する。所望の抽出率が実現されるまで、さらなる抽出相を、入口ライン１７０を介して添加することができ、この所望の抽出率は、完全抽出を実現するために適しているとみなされる抽出率であってよい。また、さらなる抽出相は、ライン１５０を介して、添加することができるか、または他の態様において、ライン１７０または他のいずれかの入口を介して、貯蔵槽１６０へ添加することができる。
【００４０】
図４に図示された方法に従い、本方法は、セミバッチ法であってよく、ここで、貯蔵槽１６０内に連続プロセス媒体が存在し、抽出相流体１４０が、貯蔵槽１６０に連続して添加される。このため、いくつかの態様において、連続相は連続プロセスライン内には存在せず、ここで、抽出相流体は、ライン内の複数の異なる箇所で増加するように添加される。むしろ、抽出相流体は、全体として、抽出へ連続して添加されて連続相になる。そのために、一態様において、抽出相流体を線形プロセスの異なる箇所で連続相に添加するのではなく、抽出相流体が添加される度に、同一の入口ポートを使用することで、連続相がプロセスラインを下流へ移動し、ステップ（ｂ）中に、抽出相流体を経時的に貯蔵槽へ添加することができる。
【００４１】
本発明は、他の抽出プロセスに比べて種々の利点および特徴を提供する。特に、抽出された溶媒を含む抽出相を除去し、新たなまたは精製された抽出相をエマルション−抽出相システムに添加して戻すことで、エマルション中に形成された微小液滴からの溶媒の制御された抽出（および抽出の速度）を実現することができる。抽出率は、かかるプロセスにおいて典型的に使用されるよりも低い比率に、最初に設定することができ、本システムから溶媒を除去するにつれて、経時的に増加させることができる。溶媒の制御された抽出は、微粒子モルホロジー、表面改質、および／または結晶性薬物および／またはポリマーの多形に有利に影響するために使用できる。
【００４２】
当該システムについてのより低い初期抽出率の利点は、初期において必要な抽出相の数がより少ないということである。水溶性の薬剤および抽出相としての水については、このことが利点を生み出す。その態様において、最終抽出相率に、抽出の開始時ではなく、経時的に到達できる。抽出が開始される時間量を減らすことにより、より少ない水溶性薬剤が、エマルション液滴から抽出相の水へと拡散する。従って、全体的な処理時間は、従来のシステムにおいて実現可能な処理時間よりも、現在のシステムによって少なくすることができる。さらに、典型的には水である抽出相の量を減らすことができ、従って、処理装置をより小さくし、処理が必要な最終産物の水の容積をより少なくすることができる。
【００４３】
さらに、微粒子スラリーのための大きな貯蔵槽の必要性が低くなる、なぜなら、低い初期抽出率で微粒子を形成可能であり、次いで、抽出相を同時に添加および除去することにより、より高い抽出率を実現可能だからである。このため、多量の初期抽出相物質およびより大きな槽が回避される。槽容積を小さくすることによるさらなる利点は、捕集（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、単離、および濾過等の、最終容積の微粒子スラリーに対して行われるその後の単位操作のための処理時間の低下である。
【００４４】
さらなる利点は、微粒子形成および表面改質が、制御された抽出と共に、同一のワンポットプロセスで実行できることである。さらに、微粒子スラリーのすすぎおよび濃縮も、ワンポットプロセスにおいて実行できる。さらに、マイクロカプセル化スラリーおよび抽出媒体の温度調整は、異なる抽出速度、微粒子モルホロジー、表面改質、および結晶性薬物および／またはポリマーの多形を生じさせるために抽出プロセス中に使用することもできる。システムを通じて使用されるより少ない量の抽出相のために、本明細書における方法において、温度制御がより容易である。
【実施例】
【００４５】
以下の例は、開示された対象に従う方法および結果を示すために、以下に記載される。これらの実施例は、本明細書中に開示された対象の全ての態様を含むことを意図しているのではなく、むしろ代表的な方法および結果を示すことが意図されている。これらの実施例は、当業者には明らかな本発明の均等物および変形を排除することを意図しているのではない。
【００４６】
数値（例えば、量、温度、ｐＨ等）に関する精度を確実にするために、努力が払われているが、ある程度の誤差および偏差を考慮すべきである。他に指定されない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。多数の変形および条件の組み合わせ、例えば、成分濃度、温度、圧力、および記載された方法から得られた生成物純度および収率を最適化するために使用することができる、他の反応の範囲および条件が存在する。かかるプロセス条件を最適化するには、合理的かつルーチンの実験のみが必要である。
【００４７】
実施例１（予測的（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
塩化メチレン溶液中の１０ｇの２０重量％ポリマーに、０．５ｇの薬剤を溶解し、塩化メチレン溶液で飽和された水中の５０ｇの２重量％ポリ（酢酸ビニル）で均質化する。７００ｇの抽出相に、このエマルションを添加する。次いで、マイクロカプセルスラリーを槽に保持し、一方で、さらなる抽出相をスラリーに添加する。抽出相が添加されるのと同一の時間および速度で、抽出相が、液体除去（脱水）装置（例えばＳＷＥＣＯ  Ｐｈａｒｍａｓｅｐ、ダイアフィルトレーションカラム／システム、自浄フィルタ、リーフフィルタ、加圧濾過器）（図１を参照）を使用して除去される。抽出速度は、添加された抽出プロセスの初期量およびマイクロカプセルスラリーへのさらなる抽出相の添加速度によって制御される。
【００４８】
実施例２（予測的）
塩化メチレン溶液中の１０ｇの２０重量％ポリマーに、０．５ｇの薬剤を溶解し、塩化メチレン溶液で飽和された水中の５０ｇの２重量％ポリ（酢酸ビニル）で均質化する。このエマルションを槽に保持する。抽出相の量が、最終抽出率に達するための抽出相の添加前の所望の抽出率に達するまで、抽出相を、一定または可変速度で貯蔵槽に添加する。最終抽出率は、液体除去（脱水）装置（図２を参照）を使用して、同一の速度で抽出相を添加および除去することにより、達成される。抽出速度は、添加された抽出相の初期の抽出速度およびマイクロカプセルスラリーへのさらなる抽出相の添加速度によって、制御される。
【００４９】
実施例３
異なる溶媒抽出条件を用いて、ナルトレキソン塩基を含む微粒子製剤を調製した。酢酸エチル中の２０重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）で構成される１９グラムのポリマー溶液に、０．３グラムのナルトレキソン塩基を溶解することにより、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。次いで、粒径がほぼ２０ミクロンにすりつぶされたさらなる０．９５グラムの量のナルトレキソン塩基を、この溶液に分散させ、プローブミキサーアタッチメント（速度３０００ｒｐｍ）を備えたＩＫＡ  ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５で、３０秒間、で混合した。混合後、次いで、懸濁液を、磁気攪拌棒を使用し、実験室用攪拌プレートで、攪拌した。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）は、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡで構成される１５０グラムの連続相（ＣＰ）溶液中へ乳化した。ＤＰのＣＰ中への乳化は、ＤＰ溶液を、ＣＰ溶液に浸漬した実験室用プローブ型ミキサーヘッド（速度設定１０００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサーのミキサーヘッドにゆっくりと導入することにより、実行した。乳化が３０秒間、実施され、その時に、生成されたエマルションが、抽出相（ＥＰ）水を含むビーカーに注入された。一つの製剤（バッチａ）の調製のために、このエマルションを、全ておよび完全な抽出を実行できるように、十分な量のＥＰ水に添加した。第２の製剤（バッチｂ）の調製において、エマルションを、最初に、少量のみのＥＰ水に添加し、バッチ（ａ）で実行されたものと同一の最終抽出に達するように、残りの量を、所定の速度でゆっくりと添加した。
【００５０】
バッチ（ａ）を、１：９．８（重量）のエマルション：ＥＰ水の比率を使用して、全抽出レベルにおいて、ＥＰ水にエマルションを添加することにより、調製した。全抽出レベルが達成されたら、さらに１時間、生成された懸濁液を攪拌してから、１２５ミクロンおよび２０ミクロンの試験用篩における捕集により、粒子を単離した。２０ミクロンの篩上に得られた生成物を、２Ｌの水で洗浄し、４８時間、層流フード（ｌａｍｉｎａｒ  ｆｌｏｗ  ｈｏｏｄ）の下で乾燥した。
【００５１】
対照的に、バッチ（ｂ）を、まず、１：３．９の比率でＥＰ水にエマルションを添加することで、調製した。次いで、最終比率を、１：９．８（バッチａによるものと同一）のエマルション：ＥＰ水の比率に増加させるために、１時間にわたり、十分な水を添加した。全抽出レベルが達成されたら、さらに１時間、懸濁液を攪拌してから、バッチ（ａ）について記載されているように、粒子を単離、洗浄および乾燥した。
【００５２】
これらの２つの薬物含有量は、ＨＰＬＣによって決定された。公知の量の試料を氷酢酸に溶解し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を添加して、ポリマーを沈殿させた。次いで、ポリマーを除去するために試料を濾過し、生成された溶液を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ３．９×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、ＨＰＬＣにより、ナルトレキソンについて分析した。クロマトグラフの条件は、以下の通りである：５０μＬの注入容積、２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、７５：２５：０．１  ｖ／ｖ／ｖの酢酸ナトリウム緩衝液：メタノール：トリエチルアミンを含むアイソクラティックポンプ法。
【００５３】
インビトロの放出速度を、３７℃で、ＨＰＬＣを用いて、ＰＢＳ中へのナルトレキソン放出量を測定することにより、三重反復で、特性化した。１５０ｍＬのガラスジャー中へ２０〜３０ｍｇの試料を正確に量り取り、次いで５０ｍＬのＰＢＳを添加した。これらの試料は、静的条件下で３７℃でインキュベートした。指定された時間間隔において、これらの試料を、除去し、混合し、静置させるので、微粒子が、容器底部に沈降し得る。次いで５ｍＬの試料を除去し、５ｍＬの新たなＰＢＳ溶液に置換した。次いで、次の時点まで、これらの容器をインキュベータに戻して置いた。これらの試料を、上述と同一の方法を使用して、薬物含有量について、ＨＰＬＣによって分析した。累積ナルトレキソン放出量が平均および標準偏差として算出され、結果を、バッチ（ａ）およびバッチ（ｂ）について、以下に示す。２つの試料の間で異なる初期放出速度が観察された。薬物封入量（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）およびバッチ条件の概要を表１に示す。経時的な薬物放出量のプロットを、図５に示す。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
実施例４
ナルトレキソン塩基を含む微粒子製剤を、以下のように、異なる溶媒抽出条件を用いて調製した。
０．３グラムのナルトレキソン塩基を、酢酸エチル中の２０重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）で構成された、１９グラムのポリマー溶液に溶解することにより、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。次いで、粒径をほぼ２ミクロンにすりつぶした、さらなる０．９５グラムの量のナルトレキソン塩基を、前述のように、この溶液に分散および混合した。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）を、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡで構成される２５０グラムのＣＰ溶液中へ乳化した。ＤＰおよびＣＰの乳化を、ＤＰおよびＣＰ溶液を、インラインアタッチメント（速度設定１０００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサーの入口ポートに導入することで、連続して実行した。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ、１５ｇ／分および１２５ｇ／分であった。以下のように、異なる抽出条件を用いて、異なるバッチを調製した。
【００５６】
一つ目のバッチである、バッチ（ａ）を、１：９．８のエマルション：ＥＰ水の比率（全て、直接抽出条件）で、十分なＥＰ水に直接エマルションを添加することで、調製した。生成された懸濁液は、容器に捕集して、１時間、攪拌し、その後、前述のように、微粒子生成物を単離、洗浄、および乾燥した。
【００５７】
第２のバッチである、バッチ（ｂ）を、１：３．９の初期エマルション：ＥＰ水の比率（部分的初期抽出）を達するように、十分に過ぎないＥＰ水にエマルションを直接添加することで、調製した。生成された懸濁液は、容器に捕集し、次いでＥＰ水を、１：９．８の最終比率に達するように、１時間、一定の速度で、添加し、その後、前述のように、微粒子生成物を単離、洗浄、および乾燥した。
【００５８】
第３のバッチである、バッチ（ｃ）を、１：４．３の初期エマルション：ＥＰ水の比率に達するように、十分に過ぎないＥＰ水にエマルションを直接添加することで、調製した。生成された懸濁液は、容器に捕集して、次いでＥＰ水を、１：９．８の最終比率に達するように、ほぼ５時間、一定の速度で、添加し、その後、前述のように、微粒子生成物を単離、洗浄、および乾燥した。
【００５９】
第４のバッチである、バッチ（ｄ）を、脱水および調整可能な抽出を組み合わせたプロセスを使用して、調製した。１９グラムのナルトレキソン塩基を、酢酸エチル中の２５重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ｄＬ／ｇ）で構成された１０００グラムのポリマー溶液に溶解することにより、ＤＰ溶液を調製した。さらに６４グラムの量のナルトレキソン塩基（粒径ほぼ２ミクロン）を、その溶液中へ分散させた。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）を、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡ溶液で構成された８０００グラムのＣＰ溶液中へ乳化した。ＤＰおよびＣＰの乳化を、インラインアタッチメント（速度設定１３００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサーの入口ポートへ、ＤＰおよびＣＰ溶液を導入することにより、連続して実行した。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ、４０ｇ／ｍｉｎおよび２５０ｇ／ｍｉｎであった。１：３．６の初期エマルション：ＥＰ水の比率に達するように、ミキサーから流出するエマルションを、十分に過ぎないＥＰ水に直接添加した。生成された懸濁液を適した容器に捕集し、次いで、ＥＰ水を、１：９．８の最終比率に達するまで、５時間にわたって、一定の速度で添加すると同時に、同一の時間にわたり、懸濁液を、ハイドロサイクロン装置（入口圧力５０−６０ｐｓｉ）を通過させて、アンダフローを保持し、かつオーバフローの液体を破棄することにより、流出した液体を部分的に除去（脱水）した。５時間の抽出プロセスの完了時に、脱水および篩分けの組み合わせ操作によって捕集が開始され、これにより、ハイドロサイクロン装置からのアンダフローの流出液が、１２５ミクロンおよび２０ミクロンの試験用篩を通過した。生成された生成物を１０Ｌの水で洗浄し、次いで、４８時間、層流フードの下で乾燥させた。
【００６０】
全ての試料を、前述の方法により、薬物含有量およびインビトロ放出量について、分析した。
【００６１】
バッチ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の間で立証されるように、溶媒抽出条件および抽出速度の変動は、経時的に変動するバーストおよび放出速度をもたらす可能性がある。バッチ（ｄ）で立証されるように、脱水を、様々な抽出条件とさらに組み合わせることにより、生成された微粒子製剤の全体的なバーストおよび放出プロファイルの変化をもたらす可能性がある。薬物封入量およびバッチ条件について、表２に概要を示す。経時的な薬物放出量のプロットについて、図６に示す。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
本開示の特定の実施形態が、図示および記載されているが、本開示の精神および範囲から逸脱せずに、種々の他の変更および修正が可能であり、実行できる。従って、添付の特許請求の範囲において、本開示の範囲内にある全てのかかる変更および修正を網羅することが意図されている。
【符号の説明】
【００６４】
１００  システム、  １１０  ライン、  １２０  ライン、  １３０  ミキサー、  １４０  抽出相、  １４５  ライン、  １５０  ライン、  １６０  貯蔵槽、  １６５  ライン、  １７０  入口ライン、  １８０  ポンプ、  １９０  ライン、  ２００  液体除去装置、  ２１０  ライン、  ２１２  液体に富む出口ライン、  ２１４  廃棄物ライン、  ２１６  除去された溶媒を有する流れ、  ２２０  ライン、  ３００  溶媒分離装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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