(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｅ１活性化酵素、特にＮＡＥを阻害することによって軽減することができる、癌を含む病理的状態に罹患した患者を治療するための新規化合物の提供。【解決手段】下記式(I)で表される（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩、その結晶形態、及びその溶媒和物。2015096547.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００９年５月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／２１６，２２１号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下の利益を主張し、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩：
【０００３】
【化１】
2015096547.tif 000002
その結晶形態、およびその溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスにも関する。本発明は、Ｅ１活性化酵素阻害剤としての化合物、その結晶形態、および式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の薬学的使用にも関する。
【背景技術】
【０００５】
ユビキチン様分子（ｕｂｌ）によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞内の重要な調節プロセスであり、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および免疫応答を含む多くの生物学的プロセスの制御で主要な機能を果たす。ｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとのイソペプチド連結を介して、標的タンパク質上のリジンに共有結合される小タンパク質である。ユビキチン様分子は、標的タンパク質の分子表面を変化させて、タンパク質−タンパク質相互作用、酵素活性、安定性、および標的の細胞の局在化等の特性に影響を及ぼすことができる。
【０００６】
ユビキチンおよび他のｕｂｌは、ｕｂｌのＣ末端グリシンとともにアシル−アデニル化中間体の形成を触媒する特定のＥ１酵素により活性化される。次いで、活性化されたｕｂｌ分子は、チオエステル結合中間体の形成を通してＥ１酵素内の触媒性システイン残基に移送される。Ｅ１−ｕｂｌ中間体とＥ２は結合し、ｕｂｌがＥ２の活性部位であるシステインに移送される、チオエステル交換をもたらす。次いで、ｕｂｌは、標的タンパク質のリジン側鎖のアミノ基とのイソペプチド結合形成を通して、直接またはＥ３リガーゼと組み合わせてのいずれかで、標的タンパク質に接合される。
【０００７】
Ｅ１活性化酵素を標的とすることは、細胞分裂および細胞シグナル伝達の整合性を維持するために重要な種々の生化学経路に干渉する独特の機会を提供する。Ｅ１活性化酵素は、ｕｂｌ接合経路の第１ステップで機能し、よって、Ｅ１活性化酵素の阻害は、ｕｂｌ修飾の下流生物学的結果を特異的に調節する。したがって、これらの活性化酵素の阻害、およびｕｂｌ接合の下流作用から得られる阻害は、細胞分裂、細胞シグナル伝達、および疾患の仕組みに重要な細胞生理機能のいくつかの態様の整合性に干渉する方法を表す。よって、多様な細胞機能の調節因子としての、ＵＡＥ、ＮＡＥ、およびＳＡＥ等のＥ１酵素は、疾患および障害の治療に対する新規アプローチの特定のために、可能性のある重要な治療標的である。
【０００８】
参照によりその全体が本明細書に援用される、Ｌａｎｇｓｔｏｎ  Ｓ．らの特許文献１およびＬａｎｇｓｔｏｎ  Ｓ．らの特許文献２は、Ｅ１活性化酵素、特にＮＡＥの効果的な阻害剤である化合物を開示する。この化合物は、生体外および生体内におけるＥ１活性の阻害に有用であり、細胞増殖の障害、特に癌、およびＥ１活性に関係する他の障害の治療に有用である。Ｌａｎｇｓｔｏｎらに記載される化合物のクラスの１つは、４−置換（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）スルファミン酸メチルである。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｉ．らの特許文献３は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルを含む、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝シクロペンチル）スルファミン酸メチルの調製のための方法を開示する。この化合物は、選択的ＮＡＥ阻害剤であることが報告されている。例えば、非特許文献１（ここでは化合物をＭＬＮ４９２４と呼ぶ）を参照のこと。
【０００９】
これらの出願は、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびＥ１活性化酵素、特にＮＡＥに関係する、癌等の増殖疾患を含む疾患、障害、または状態の治療または療法の方法をさらに開示する。
【００１０】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（ＩＩ）は、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載される。（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルのカリウム塩は、特許文献１および特許文献２に開示される。
【００１１】
【化２】
2015096547.tif 000003
薬学的組成物の大量生産は、化学者および化学技術者に多くの課題を投げかける。これらの課題の多くが、大量の試薬の取り扱い、および大規模な反応物の管理に関するが、最終生成物の取り扱いは、その最終活性生成物の性質に関連する特別な課題を引き起こす。生成物は、高収率で調製され、安定しており、容易に単離することができるだけでなく、生成物は、最終的に使用されるであろう薬学的調製物の種類に適する特性を有さなくてはならない。合成、単離、バルク保管、薬学的製剤、および長期保管を含む、製造プロセスの各ステップの間、薬学的調製物の活性成分の安定性を考慮しなければならない。これらのステップのそれぞれは、温度および湿度の種々の環境条件により影響を受け得る。
【００１２】
薬学的組成物を調製するために使用される薬学的活性成分は、可能な限り純粋であるべきであり、長期保管におけるその安定性が、種々の環境条件下で確保されなければならない。これらの特性は、薬学的組成物中の意図されない分解生成物の出現を防止するために有用であり、その分解生成物は、毒性である可能性があるか、または単に組成物の効能の低下をもたらす可能性がある。
【００１３】
薬学的化合物の大量生産の主要な関心は、一貫した処理パラメータおよび薬学的品質を確実にするように、活性成分が安定した結晶形態を有さなければならないことである。不安定な結晶形態が使用されると、その結晶形態は、製造中および／または保管中に変化する場合があり、品質管理の問題および製剤の不規則性をもたらす。そのような変化は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼし、よって、薬学的組成物の製剤に課される高品質および厳密な要件を満たさない最終製剤をもたらす可能性がある。この点で、その物理的および化学的安定性を改善することができる、薬学的組成物の固体状態に対する任意の変化は、さほど安定しない形態の同じ薬物を超える著しい利点をもたらすことを一般に念頭に置くべきである。
．
化合物が、溶液またはスラリーから結晶化される場合、「多形性」と称される性質である、異なる空間格子配列で結晶化する場合がある。結晶形態のそれぞれは、「多形体」である。所与の物質の多形体は、同一の化学組成物を有するが、それらは、溶解度、解離、真密度、溶解、融点、結晶形状、圧密挙動、流動性、および／または固体状態での安定性等の１つ以上の物理的性質に関して互いに異なる場合がある。
【００１４】
概して上述するように、薬物の多形挙動は、製剤学および薬理学において非常に重要であり得る。多形体により示される物理的性質の相違は、保管の安定性、圧縮性、および密度（製剤および製品の製造において重要である）、ならびに溶解速度（生体利用性において重要な要因）等の実用的なパラメータに影響を及ぼす。安定性における相違は、化学反応性における変化（例えば、ある多形体である時、別の多形体である時よりも、投与形態がより急速に変色するような差次的酸化）、または力学的な変化（例えば、錠剤は、保存中、運動学的に好まれる多形体から熱力学的により安定した多形体に変換する際に砕ける）、または両方（例えば、一つの多形体の錠剤は、多湿でより分解しやすい）によって生じる可能性がある。加えて、結晶の物理的性質が処理において重要である場合があり、例えば、１つの多形体が固体形態を凝集させる溶媒和物を形成する可能性がより高く、固体の取り扱いをより困難にするか、または不純物を含まずないように濾過し、洗浄するのが困難である場合がある（すなわち、粒子形状および径分布が、一方の多形体と他との間で異なる場合がある）等である。
【００１５】
改善された化学性質および物理性質を有する薬物の製剤が所望されるが、そのような製剤の既存分子の新規薬物形態（例えば、多形体）を調製するための予測可能な手段はない。これらの新規形態は、製造および組成物の使用で一般の様々な環境において、物理的性質に一貫性を提供するであろう。よって、生体外および生体内におけるＥ１活性の阻害に有用であり、細胞増殖、特に癌の障害、およびＥ１活性に関係する他の障害の治療に有用であり、かつ大量生産および製剤に適した性質を有する新規薬物形態が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際出願公開第０７／０９２２１３号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１９１２９３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／００３６６７８号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｓｏｕｃｙ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５８，７３２−７３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩、その結晶形態、およびその溶媒和物に関する。これらの形態は、大量生産、薬学的製剤、および／または保管に有用である性質を有する。本発明は、前記塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物、および本明細書に記載される種々の疾患、障害、または状態の治療のための、前記塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物の使用方法にも関する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩に関し、本塩酸塩は結晶形態であり、可能性のある結晶形態が本明細書に記載される。
【００２０】
本明細書のいくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤、および（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態は、前記薬学的組成物に関し、前記塩酸塩は結晶形態であり、可能性のある結晶形態が本明細書に記載される。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態は、有効量の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を投与することにより、Ｅ１活性化酵素阻害剤を必要とする対象、例えば、癌を有する対象を治療する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、前記方法に関し、前記塩酸塩は結晶形態であり、可能性のある結晶形態が本明細書に記載される。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を調製する方法に関する。本発明のいくつかの実施形態は、前記方法を対象とし、前記塩酸塩は結晶形態であり、可能性のある結晶形態が本明細書に記載される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化５−２】
2015096547.tif 000004
の化合物、またはその結晶形態、もしくはその溶媒和物。
（項目２）
少なくとも８５重量％が結晶形態である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
少なくとも９５重量％が結晶形態である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記結晶形態は形態１である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
形態１は、９．６°、１３．６°、および１９．１°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目４に記載の化合物。
（項目６）
形態１は、９．６°、１３．６°、１４．５°、１９．１°、および２３．７°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目４に記載の化合物。
（項目７）
形態１は、（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目４に記載の化合物：
（Ｉ−ｉ）９．６°、１３．６°、および１９．１°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に、図２に示されるＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に、図３に示されるＴＧＡプロファイル、
（Ｉ−ｉｖ）水中で約７．８ｍｇ／ｍＬの溶解度。
（項目８）
前記結晶形態は形態２である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
形態２は、８．７°、１８．２°、および２３．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
形態２は、８．７°、１８．２°、１９．４°、２３．８°、２４．３°、および２７．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
形態２は、（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目８に記載の化合物：
（ＩＩ−ｉ）８．７°、１８．２°、および２３．８の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＩ−ｉｉ）実質的に、図５に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図５に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目１２）
前記結晶形態は形態３Ａである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
形態３Ａは、１０．９°、１４．６°、１９．５°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
形態３Ａは、１０．９°、１４．６°、１６．９°、１９．５°、２４．０°、および２５．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
形態３Ａは、（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目１２に記載の化合物：
（ＩＩＩ−ｉ）１０．９°、１４．６°、１９．５°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＩＩ−ｉｉ）実質的に、図７に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図７に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目１６）
前記結晶形態は形態３Ｂである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
形態３Ｂは、１０．８°、１６．９°、２３．７°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
形態３Ｂは、１０．８°、１４．５°、１６．９°、１９．３°、２１．２°、２３．７°、２４．０°、および２８．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
形態３Ｂは、（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目１６に記載の化合物：
（ＩＶ−ｉ）１０．８°、１６．９°、２３．７°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＶ−ｉｉ）実質的に、図９に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＶ−ｉｉｉ）実質的に、図９に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目２０）
前記結晶形態は形態３Ｃである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
形態３Ｃは、１１．０°、１２．２°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
形態３Ｃは、１１．０°、１２．２°、１４．９°、１９．８°、２４．０°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
形態３Ｃは、（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目２０に記載の化合物：
（Ｖ−ｉ）１１．０°、１２．２°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｖ−ｉｉ）実質的に、図１１に示されるＤＳＣプロファイル、
（Ｖ−ｉｉｉ）実質的に、図１１に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目２４）
前記結晶形態は形態５である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
形態５は、１６．７°および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
形態５は、１６．７°、１７．２°、１８．１°、および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
形態５は、（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｖ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目２４に記載の化合物：
（ＶＩ−ｉ）１６．７°および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、（ＶＩ−ｉｉ）実質的に、図１３に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＶＩ−ｉｉｉ）実質的に、図１３に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目２８）
前記結晶形態は形態７である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
形態７は、１５．４°、１７．３°、１９．６°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
形態７は、１０．０°、１５．４°、１６．６°、１７．３°、１８．０°、１８．３°、１９．６°、２２．０°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
形態７は、（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする、項目２８に記載の化合物：
（ＶＩＩ−ｉ）１５．４°、１７．３°、１９．６°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＶＩＩ−ｉｉ）実質的に、図１５に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＶＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図１５に示されるＴＧＡプロファイル。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目３３）
治療を必要とする患者における癌の治療に使用するための、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
前記癌は、白血病またはリンパ腫である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
治療を必要とする患者における癌を治療するための薬学的組成物であって、活性成分として項目１〜３１のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目３６）
前記癌は、白血病またはリンパ腫である、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
癌の治療のための薬学的組成物の調製のための、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３８）
前記癌は、白血病またはリンパ腫である、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
治療を必要とする患者における癌の治療のための、有効量の項目１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
【００２４】
本発明は、以下の図面および以下の発明を実施するための形態を用いて、より詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
以下の説明において、「ＸＲＰＤ」とは、Ｘ線粉末回折法を意味し、「ＤＳＣ」とは、示差走査熱量測定を意味し、「ＴＧＡ」とは、熱重量測定を意味する。
【図１】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１のＸＲＰＤパターンである。
【図２】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１のＤＳＣプロファイルである。
【図３】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１のＴＧＡプロファイルである。
【図４】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態２のＸＲＰＤパターンである。
【図５】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態２のＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【図６】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図７】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＡのＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【図８】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図９】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＢのＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【図１０】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＣのＸＲＰＤパターンである。
【図１１】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３ＣのＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【図１２】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態５のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態５のＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【図１４】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態７のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態７のＤＳＣ／ＴＧＡプロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義および略語
上記および説明の全体にわたり使用される以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有するように理解されるものとする。
【００２７】
「塩酸塩」および「ＨＣｌ塩」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル、ＨＣｌ」という用語は、互換的に使用され、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩を説明し、これは式（Ｉ）の構造を有する。
【００２８】
「形態１」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図１、２、および３に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩の形態１を説明する。
【００２９】
「形態２」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態２」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩水和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図４および５に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩の水和物として、形態２を説明する。
【００３０】
「形態３Ａ」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩形態３Ａ」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩エタノール溶媒和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図６および７に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩のエタノール溶媒和物として、形態３Ａを説明する。
【００３１】
「形態３Ｂ」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３Ｂ」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩酢酸エチル溶媒和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図８および９に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩の酢酸エチル溶媒和物として、形態３Ｂを説明する。
【００３２】
「形態３Ｃ」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３Ｃ」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩メチルエチルケトン溶媒和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図１０および１１に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩のメチルエチルケトン溶媒和物として、形態３Ｃを説明する。
【００３３】
「形態５」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態５」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩テトラヒドロフラン溶媒和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図１２および１３に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩のテトラヒドロフラン溶媒和物として、形態５を説明する。
【００３４】
「形態７」および「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態７」ならびに「（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩ジオキサン溶媒和物」という用語は、互換的に使用され、いくつかの実施形態において、図１４および１５に示されるデータを特徴とする、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルの塩酸塩のジオキサン溶媒和物として、形態７を説明する。
【００３５】
本明細書に使用される「結晶」とは、構成原子、分子、またはイオンが、規則的な順序で充填され、高度に規則的な化学構造を有する３次元パターンを反復する固体を指す。特に、結晶塩酸塩は、塩酸塩の１つ以上の結晶形態として生成され得る。本願の目的のために、「結晶形態」および「多形体」という用語は、同義語であり、本用語は、異なる性質（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査結果）を有する、結晶を区別する。疑似多形体は、典型的に、異なる物質の溶媒和物であり、よって、それらの性質は互いに異なる。よって、塩酸塩のそれぞれの別個の多形体および疑似多形体は、本明細書において別個の結晶形態であるとみなす。
【００３６】
「実質的に結晶」とは、少なくとも特定の重量パーセントの結晶である塩酸塩を指す。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％を含む。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも７０％が結晶である塩酸塩を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも８０％が結晶である塩酸塩を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも８５％が結晶である塩酸塩を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも９０％が結晶である塩酸塩を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶とは、少なくとも９５％が結晶である塩酸塩を指す。
【００３７】
「溶媒和する、または溶媒和される」という用語は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和する、または溶媒和される」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノラート類、およびメタノラート類を含む。
【００３８】
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論的な量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を指し、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、および三水和物を含む。
【００３９】
「混合物」という用語は、組み合わせの位相状態に関わらず（例えば、液体、または液体／結晶）、混合物の組み合わされた要素を指す。
【００４０】
「播種」という用語は、結晶化を開始させるための、結晶材料の溶液または混合物への添加を指す。
【００４１】
一態様において、本発明は、化合物（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸の塩酸塩、またはその結晶形態、またはその溶媒和物に関する。したがって、本発明は、化合物（Ｉ）：
【００４２】
【化３】
2015096547.tif 000005
またはその結晶形態、もしくはその溶媒和物を提供する。
【００４３】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（Ｉ）の塩酸塩の結晶形態を説明するために、種々の特徴の情報を本明細書に提供する。しかしながら、そのような特定の形態が所与の組成物に存在することを決定するために、全てのそのような情報は、当業者にとって必要ではなく、特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立するために十分であると認識するであろう特徴の情報の任意の一部を使用して達成することができ、例えば、単一の特徴的なピークでも、当業者にとって、そのような特定の形態が存在することを理解するのに十分であり得ることを理解するべきである。
【００４４】
本塩酸塩は、大規模な薬学的製剤の製造に適したものにする性質を有する。部分的にのみ結晶であることが認められている、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルのカリウム塩とは対照的に、塩酸塩は、本明細書に記載される明確な結晶形態で存在するため、物理的性質の一貫性を提供する。さらに、本塩酸塩の形態１および形態２は、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルのカリウム塩より、保管において増加した安定性を示す。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態は、本塩酸塩を対象とし、本塩酸塩の少なくとも特定の重量パーセントが結晶である。いくつかの実施形態において、本塩酸塩は、実質的に結晶である。結晶または実質的に結晶塩酸塩の非限定例としては、本塩酸塩の結晶形態または異なる結晶形態の混合物が挙げられる。本発明のいくつかの実施形態は、塩酸塩を対象とし、その塩酸塩の少なくとも特定の重量パーセントが結晶であり、それは、塩酸塩の特定の重量パーセントからの１つ以上の指定された結晶形態を除く。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％を含む。本塩酸塩の特定の重量パーセントが結晶である時、塩酸塩の残余は、本塩酸塩の非結晶形態である。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、結晶形態である、または実質的に結晶形態である本塩酸塩を対象とする。その結晶形態は、本結晶塩酸塩特定の重量パーセントである場合がある。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、および９９．９％を含む。本塩酸塩の特定の重量パーセントが指定された結晶形態である時、塩酸塩の残余は、塩酸塩のいくつかの非結晶形態と、指定された結晶形態を除く、本塩酸塩の１つ以上の結晶形態の組み合わせである。いくつかの実施形態において、本塩酸塩は、少なくとも９０重量％が結晶形態である。いくつかの実施形態において、本塩酸塩は、少なくとも９５重量％が結晶形態である。いくつかの実施形態において、本塩酸塩は、少なくとも８０重量％が結晶形態である。いくつかの実施形態において、本塩酸塩は、少なくとも８５重量％が結晶形態である。
【００４７】
本塩酸塩の以下の説明において、本発明の実施形態は、本明細書に記載される１つ以上の性質を特徴とする、本塩酸塩の特定の結晶形態を参照にして説明される場合がある。その結晶形態を特徴付けする説明は、結晶塩酸塩に存在する可能性がある異なる結晶形態の混合物を説明するためにも使用される場合がある。しかしながら、本塩酸塩の特定の結晶形態は、特定の結晶形態に関して、またはそれに関係なく、本発明に記載される多形体の特徴のうちの１つ以上も特徴とする場合がある。
【００４８】
本明細書および請求項にわたって、本塩酸塩の結晶形態が角度２θとして示される１つ以上のＸＲＰＤピークを使用して特定される場合、２θ値のそれぞれは、所与の値±０．２度を意味することを理解されたい。
【００４９】
本明細書および請求項にわたって、本塩酸塩の結晶形態がＤＳＣプロファイルからの１つ以上の温度（例えば、吸熱転移、融解等）を使用して特定される場合、温度値のそれぞれは、所与の値±２℃を意味することを理解されたい。
【００５０】
形態１
図１は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。図１で識別されるピークは、表１に列挙されるものを含む。
【００５１】
【表１】
2015096547.tif 000006
いくつかの実施形態において、形態１は、９．６°、１３．６°、および１９．１°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１は、９．６°、１３．６°、１４．５°、１９．１°、および２３．７°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１は、７．３°、９．６°、１３．６°、１４．５°、１４．８°、１６．５°、１７．０°、１７．３°、１８．０°、１９．１°、２０．１°、２１．１°、２１．７°、および２３．７°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００５２】
図２は、本塩酸塩の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に、図２に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００５３】
図３は、本塩酸塩の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態１は、実質的に、図３に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００５４】
本明細書に記載される本塩酸塩の形態１は、水に約７．８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。得られた溶液は、約２．３３のｐＨを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、形態１は、以下の特色（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（Ｉ−ｉ）９．６°、１３．６°、および１９．１°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｉ−ｉｉ）実質的に、図２に示されるＤＳＣプロファイル、
（Ｉ−ｉｉｉ）実質的に、図３に示されるＴＧＡプロファイル、
（Ｉ−ｉｖ）水中での約７．８ｍｇ／ｍＬの溶解度。
【００５６】
いくつかの実施形態において、形態１は、特色（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも３つを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態１は、特色（Ｉ−ｉｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの少なくとも１つ、および特色（Ｉ−ｖ）９．６°、１３．６°、１４．５°、１９．１°、および２３．７°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤを特徴とする。
【００５７】
形態２
図４は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態２のＸＲＰＤパターンを示す。図４で識別されるピークは、表２に列挙されるものを含む。
【００５８】
【表２−１】
2015096547.tif 000007
【００５９】
【表２−２】
2015096547.tif 000008
いくつかの実施形態において、形態２は、８．７°、１８．２°、および２３．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態２は、８．７°、１８．２°、１９．４、２３．８、２４．３、および２７．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態２は、８．７°、１１．３°、１１．９°、１２．５°、１４．９°、１５．５°、１７．３°、１８．２°、１８．５°、１８．７°、１９．４°、２０．０°、２０．１°、２０．３°、２１．４°、２１．７°、２２．６°、２３．３°、２３．８°、２４．０°、２４．３°、２５．０°、２５．３°、２５．６°、２６．８°、２７．５°、２８．３°、２８．９°、２９．６°、３０．０°、３１．１°、および３２．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に、図４に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００６０】
図５は、本塩酸塩の形態２のＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態２は、１６１．６℃での融解を伴う、１５１℃の開始温度の吸熱転移後、１６９℃での融解を伴う小さな吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に、図５に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００６１】
図５は、本塩酸塩の形態２のＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。図５に示される重量損失は、温度が２５℃から１２５℃に変化した時の、試料の重量の約３．４％の損失を示す。いくつかの実施形態において、形態２は、実質的に、図５に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、形態２は、以下の特色（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（ＩＩ−ｉ）８．７°、１８．２°、および２３．８の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＩ−ｉｉ）実質的に、図５に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図５に示されるＴＧＡプロファイル。
【００６３】
いくつかの実施形態において、形態２は、特色（ＩＩ−ｉ）−（ＩＩ−ｉｉｉ）の３つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態２は、特色（ＩＩ−ｉｉ）および（ＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（ＩＩ−ｉｖ）８．７°、１８．２°、１９．４°、２３．８°、２４．３°、および２７．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００６４】
形態３Ａ
図６は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態３ＡのＸＲＰＤパターンを示す。識別されるピークは、表３に列挙されるものを含む。
【００６５】
【表３−１】
2015096547.tif 000009
【００６６】
【表３−２】
2015096547.tif 000010
いくつかの実施形態において、形態３Ａは、１０．９°、１４．６°、１９．５°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、１０．９°、１４．６°、１６．９°、１９．５°、２４．０°、および２５．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、７．０°、８．７°、１０．９°、１２．０°、１３．０°、１３．９°、１４．６°、１６．９°、１７．２°、１７．５°、１９．５°、２０．７°、２１．０°、２２．３°、２２．８°、２３．１°、２４．０°、２４．６°、２５．５°、２５．９°、２８．１°、２８．５°、２８．７°、２９．１°、２９．４°、３２．０°、３２．７°、３４．１°、および３４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、実質的に、図６に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００６７】
図７は、本塩酸塩の形態３ＡのＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、１０８．８℃での融解を伴う、９９．９℃の開始温度を有する吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、実質的に、図７に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００６８】
図７は、本塩酸塩の形態３ＡのＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。重量損失は、温度が２５℃から２２０℃に変化した時の、試料の重量の約９．２％の損失を示す。これは、約１．１モルのエタノールの損失に相当し、形態３Ａが溶媒和物であることを示す。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、実質的に、図７に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００６９】
いくつかの実施形態において、形態３Ａは、以下の特色（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（ＩＩＩ−ｉ）１０．９°、１４．６°、１９．５°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＩＩ−ｉｉ）実質的に、図７に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図７に示されるＴＧＡプロファイル。
【００７０】
いくつかの実施形態において、形態３Ａは、特色（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の３つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ａは、特色（ＩＩＩ−ｉｉ）および（ＩＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（ＩＩＩ−ｉｖ）１０．９°、１４．６°、１６．９°、１９．５°、２４．０°および２５．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００７１】
形態３Ｂ
図８は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態３ＢのＸＲＰＤパターンを示す。図８で識別されるピークは、表４に列挙されるものを含む。
【００７２】
【表４−１】
2015096547.tif 000011
【００７３】
【表４−２】
2015096547.tif 000012
いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、１０．８°、１６．９°、２３．７°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において形態３Ｂは、１０．８°、１４．５°、１６．９°、１９．３、２１．２、２３．７、２４．０、および２８．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、７．０°、８．８°、１０．８°、１１．９°、１３．０°、１４．０°、１４．５°、１６．９°、１７．３°、１７．５°、１９．３°、２０．６°、２０．９°、２１．２°、２２．２°、２２．５°、２３．０°、２３．３°、２３．７°、２４．０°、２４．５°、２５．６°、２５．７°、２７．６°、２８．３°、２８．８°、２９．２°、３０．０°、３４．５°、および４０．６°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、実質的に、図８に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００７４】
図９は、本塩酸塩の形態３ＢのＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、実質的に、図９に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００７５】
図９は、本塩酸塩の形態３ＢのＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。重量損失は、温度が２５℃から２５０℃に変化した時の、試料の重量の約１５．７％の損失を示す。これは、約１モルの酢酸エチルの損失に相当し、形態３Ｂが溶媒和物であることを示す。いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、実質的に、図９に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００７６】
いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、以下の特色（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（ＩＶ−ｉ）１０．８°、１６．９°、２３．７°、および２４．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＩＶ−ｉｉ）実質的に、図９に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＩＶ−ｉｉｉ）実質的に、図９に示されるＴＧＡプロファイル。
【００７７】
いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、特色（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の３つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｂは、特色（ＩＶ−ｉｉ）および（ＩＶ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（ＩＶ−ｉｖ）１０．８°、１４．５°、１６．９°、１９．３°、２１．２°、２３．７°、２４．０°、および２８．８°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００７８】
形態３Ｃ
図１０は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態３ＣのＸＲＰＤパターンを示す。図１０で識別されるピークは、表５に列挙されるものを含む。
【００７９】
【表５−１】
2015096547.tif 000013
【００８０】
【表５−２】
2015096547.tif 000014
いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、１１．０°、１２．２°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、１１．０°、１２．２°、１４．９°、１９．８°、２４．０°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、８．９°、１１．０°、１２．２°、１３．４°、１４．１°、１４．９°、１７．０°、１７．３°、１７．５°、１７．７°、１９．８°、２０．０°、２１．４°、２２．８°、２３．３°、２４．０°、２４．４°、２６．２°、および２９．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、実質的に、図１０に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００８１】
図１１は、形態３ＣのＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣグラフは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、１３３．０℃での融解を伴う、１１６．０℃の開始温度を有する吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、実質的に、図１１に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００８２】
図１１は、形態３ＣのＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。重量損失は、温度が２５℃から２５０℃に変化した時の、試料の重量の約１１．５％の損失を示す。これは、約０．９モルのメチルエチルケトンの損失に相当し、形態３Ｃが溶媒和であることを示す。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、実質的に、図１１に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００８３】
いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、以下の特色（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（Ｖ−ｉ）１１．０°、１２．２°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（Ｖ−ｉｉ）実質的に、図１１に示されるＤＳＣプロファイル、
（Ｖ−ｉｉｉ）実質的に、図１１に示されるＴＧＡプロファイル。
【００８４】
いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、特色（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）の３つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態３Ｃは、特色（Ｖ−ｉｉ）および（Ｖ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（Ｖ−ｉｖ）１１．０°、１２．２°、１４．９°、１９．８°、２４．０°、および２４．４°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００８５】
形態５
図１２は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態５のＸＲＰＤパターンを示す。図１２で識別されるピークは、表６に列挙されるものを含む。
【００８６】
【表６−１】
2015096547.tif 000015
【００８７】
【表６−２】
2015096547.tif 000016
いくつかの実施形態において、形態５は、１６．７°および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、１６．７°、１７．２°、１８．１°、および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、３．７°、９．２°、１０．８°、１１．５°、１２．８°、１４．１°、１４．７°、１６．７°、１７．２°、１８．１°、１８．９°、１９．３°、２１．０°、２２．９°、２３．７°、２４．６°、２５．０°、および２８．０°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、実質的に図１２に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００８８】
図１３は、本塩酸塩の形態５のＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣプロファイルは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態５は、２つの吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを特徴とし、第１の吸熱転移は、８２．３℃での融解を伴う、６４．１℃の開始温度を有し、第２の吸熱転移は幅広く、１１６．８℃の開始温度を有する。いくつかの実施形態において、形態５は、実質的に、図１３に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００８９】
図１３は、本塩酸塩の形態５のＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。重量損失は、温度が２５℃から２５０℃に変化した時の、試料の重量の約１８．３％の損失を示す。これは、約１．５モルのテトラヒドロフランの損失に相当し、形態５が溶媒和物であることを示す。いくつかの実施形態において、形態５は、実質的に、図１３に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００９０】
いくつかの実施形態において、形態５は、以下の特色（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（ＶＩ−ｉ）１６．７°および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、（ＶＩ−ｉｉ）実質的に、図１３に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＶＩ−ｉｉｉ）実質的に、図１３に示されるＴＧＡプロファイル。
【００９１】
いくつかの実施形態において、形態５は、特色（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｉｉ）の３つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態５は、特色（ＶＩ−ｉｉ）および（ＶＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（ＶＩ−ｉｖ）１６．７°、１７．２°、１８．１°、および２２．９°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００９２】
形態７
図１４は、ＣｕＫα放射線を使用して得た本塩酸塩の形態７のＸＲＰＤパターンを示す。図１４で識別されるピークは、表７に列挙されるものを含む。
【００９３】
【表７−１】
2015096547.tif 000017
【００９４】
【表７−２】
2015096547.tif 000018
いくつかの実施形態において、形態７は、１５．４°、１７．３°、１９．６°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、１０．０°、１５．４°、１６．６°、１７．３°、１８．０°、１８．３°、１９．６°、２２．０°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、９．０°、１０．０°、１３．５°、１４．１°、１５．４°、１５．９°、１６．６°、１７．３°、１８．０°、１８．３°、１９．６°、２０．１°、２０．８°、２２．０°、２２．５°、２３．４°、２３．９°、２４．３°、２４．６°、２６．９°、２７．４°、２７．８°、および２８．３°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００９５】
図１５は、本塩酸塩の形態７のＤＳＣプロファイルを示す。ＤＳＣプロファイルは、試料からの温度の関数として熱流をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。いくつかの実施形態において、形態７は、６５．５℃での開始温度、および８６．８℃での融解を伴う、弱い吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、実質的に、図１５に示されるＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００９６】
図１５は、本塩酸塩の形態７のＴＧＡプロファイルも示す。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として、試料の損失重量パーセントをプロットし、温度変化率は約１０℃／分である。重量損失は、温度が２５℃から２５０℃に変化した時の、試料の重量の約２３．６％の損失を示す。これは、約１．７モルのジオキサンの損失に相当し、形態７は溶媒和物であることを示す。いくつかの実施形態において、形態７は、実質的に、図１５に示されるＴＧＡプロファイルを特徴とする。
【００９７】
いくつかの実施形態において、形態７は、以下の特色（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを特徴とする：
（ＶＩＩ−ｉ）１５．４°、１７．３°、１９．６°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターン、
（ＶＩＩ−ｉｉ）実質的に、図１５に示されるＤＳＣプロファイル、
（ＶＩＩ−ｉｉｉ）実質的に、図１５に示されるＴＧＡプロファイル。
【００９８】
いくつかの実施形態において、形態７は、特色（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｉｉ）の全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態７は、特色（ＶＩＩ−ｉｉ）および（ＶＩＩ−ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つ、ならびに特色（ＶＩＩ−ｉｖ）１０．０°、１５．４°、１６．６°、１７．３°、１８．０°、１８．３°、１９．６°、２２．０°、および２２．５°の２θ角でピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態は、結晶形態が、各結晶形態について上述の特徴の組み合わせを特徴とし得る、結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、以下の特色（ＶＩＩＩ−ｉ）−（ＶＩＩＩ−ｉｖ）のうちの１つ以上を特徴とし得る：
（ＶＩＩＩ−ｉ）ＴＧＡプロファイルにより決定される、指定された温度範囲と関連する重量損失、
（ＶＩＩＩ−ｉｉ）ＴＧＡプロファイルにより決定される、特定の重量損失が始まる温度、
（ＶＩＩＩ−ｉｉｉ）ＤＳＣプロファイルにより決定される、熱流転移中の最大熱流と関連する温度、
（ＶＩＩＩ−ｉｖ）ＤＳＣプロファイルにより決定される、試料が熱流転移を受け始める温度。
【０１００】
いくつかの実施形態において、結晶形態は、特色（ＶＩＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩＩ−ｉｖ）のうちの２つ以上を特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、特色（ＶＩＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩＩ−ｉｖ）のうちの３つ以上を特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、特色（ＶＩＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩＩ−ｉｖ）のうちの４つ全てを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、特色（ＶＩＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩＩ−ｉｖ）のうちの１つ以上、ならびに特色（ＶＩＩＩ−ｖ）対応するＸＲＰＤパターンにおける主ピークのうちの少なくとも１つの位置を特徴とする。
【０１０１】
上述の特徴の組み合わせを、本明細書に記載される塩酸塩の結晶形態のいずれをも（例えば、形態１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、５、または７）を説明するために使用することができる。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施形態は、上述の異なる結晶形態のうちの２つ以上の混合物を含む、結晶塩酸塩に関する。そのような実施形態において、本結晶塩酸塩は、それが含有する異なる結晶形態のそれぞれの前述の特徴の組み合わせを特徴とする。特徴は、特定の結晶形態について上述される、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣ特徴のうちの１つ以上の任意の組み合わせによる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、形態５を脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、約７０℃から１００℃の間の温度で、形態５を脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態５を脱溶媒和して、形態１および形態５の混合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態５を脱溶媒和して、約５日間、周囲条件に置くことにより、形態１および形態５の混合物を得ることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、形態７を脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、約７０℃から９０℃の間の温度で、形態７を脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態７を脱溶媒和して、形態１および形態７の混合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態７を脱溶媒和して、約３日間、周囲条件に置くことにより、形態１および形態７の混合物を得ることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、形態３Ａを脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態３Ａを脱溶媒和して、形態１および形態３Ａの混合物を得ることができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、形態３Ｂを脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態３Ｂを脱溶媒和して、形態１および形態３Ｂの混合物を得ることができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、形態３Ｃを脱溶媒和して、形態１を得ることができる。いくつかの実施形態において、形態３Ｃを脱溶媒和して、形態１および形態３Ｃの混合物を得ることができる。
【０１０８】
薬学的組成物および方法
式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、Ｅ１酵素活性の有用な阻害剤である。特に、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、ＮＡＥの阻害剤として有用である。阻害剤は、ｕｂｌの標的タンパク質への接合におけるＥ１酵素の促進作用を低減する（例えば、ユビキチン化、ｎｅｄｄ化の低減）、ｕｂｌ接合により媒介される細胞内シグナル伝達を低減する、および／またはｕｂｌ接合により媒介されるタンパク質分解を低減する（例えば、カリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解（例えば、ユビキチン−プロテアソーム経路）の阻害）化合物を含むことが意図される。よって、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、本明細書にさらに詳細に提供される方法、または当該分野に公知の方法によって、生体外もしくは生体内、または細胞、または動物モデルにおいて、Ｅ１酵素を阻害するその能力についてアッセイすることができる。式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物は、直接、Ｅ１酵素を結合する、または媒介するその能力について評価することができる。代替的に、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物の活性は、Ｅ１阻害の下流作用の阻害（例えば、カリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解の阻害）を評価するために、間接的な細胞アッセイ、またはＥ１活性化の下流作用を測定するアッセイを通して評価することができる。例えば、活性は、ｕｂｌ抱合基質（例えば、ｕｂｌ抱合Ｅ２ｓ、ｎｅｄｄｙ化カリン、ユビキチン化基質）の検出、下流タンパク質基質安定化（例えば、ｐ２７の安定化、ＩкＢの安定化）の検出、ＵＰＰ活性の阻害の検出、タンパク質Ｅ１阻害および基質安定化の下流作用の検出（例えば、リポーターアッセイ、例えば、ＮＦкＢリポーターアッセイ、ｐ２７リポーターアッセイ）により評価することができる。活性を評価するためのアッセイは、当該分野において公知である。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、薬学的組成物に関する。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、受給者である対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与するのに適した形態である。本明細書に使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、受給者である対象と適合性があり、製剤の活性を終結させることなく、標的部位に活性剤を送達するのに適した物質を指す。担体に付随した毒性または有害作用は、存在する場合、好ましくは、活性剤の目的用途に対する合理的なリスク／利益比に相応する。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物は、従来の整粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野において公知の方法によって製造することができる。顆粒、沈殿剤、または微粒、粉末（凍結乾燥した、回転乾燥、またはスプレー乾燥した粉末を含む）、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶剤等を含む、種々の剤形で、組成物を生成し得る。製剤は、任意に、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、可溶化剤、生体利用能修飾因子、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【０１１１】
これらの組成物に使用され得る薬学的に許容される担体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸もしくは炭酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩類、または電解質類、例えば、プロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン遮断ポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的な投与用に製剤化される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口、非経口で、吸入噴霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経腟的に、または埋め込み容器を経由して投与され得る。本明細書に使用される、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入法を含む。組成物は、経口的、非経口的、または皮下に投与されることが好ましい。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出、または長時間作用型であるように設計され得る。さらにまた、化合物は、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）等の、全身的手段ではなく、局所的に投与することができる。
【０１１３】
薬学的製剤は、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ等の、液体を使用して液状の懸濁剤または溶剤として調製することが可能である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む、シクロデキストリン等の可溶化剤を含めることができる。製剤に存在する他の賦形剤は、クエン酸またはクエン酸ナトリウムを含む。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を、経口または非経口投与用に添加することができる。懸濁液は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油等の油類を含むことができるが、これらに限定されない。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリド等の脂肪酸のエステル類も含有し得るが、これらに限定されない。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコール等のアルコール類を含み得るが、これらに限定されない。これに限定されないが、ポリ（エチレングリコール）等のエーテル類、鉱油およびワセリン等の石油系炭化水素、ならびに水も、懸濁製液に使用され得る。
【０１１４】
本発明の組成物の無菌注射形態は、水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野において公知の技法によって製剤化することが可能である。無菌注射用調合物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における、無菌注射用溶液、または懸濁液であってもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張食塩水である。加えて、従来、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激のない固定油を採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油等の、特に、それらのポリオキシエチル化形態の、天然の薬学的に許容される油類と同様に、注射液の調製に有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、通常、薬学的に許容される投与形態の製剤化に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似する分散剤等の、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有することができる。薬学的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤等の、他の一般的に使用される界面活性剤、または生体利用能賦活剤も、製剤の目的に使用することができる。化合物は、ボーラス注射または連続注入による等の、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の単位投与形態は、アンプルまたは多回用量容器であり得る。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、任意の経口的に許容される投与形態で、経口的に投与することができる。経口使用に水性懸濁液が必要である場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤、風味剤、または着色剤も添加することができる。カプセル形態での経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的に、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も添加される。コーティング剤は、種々の目的、例えば、味を遮蔽するために、溶解もしくは吸収の部位に影響を及ぼすために、または薬物作用を延長させるために使用することができる。コーティング剤は、錠剤、またはカプセルに使用するための顆粒状粒子に適用され得る。
【０１１６】
代替的に、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用に座剤の形態で投与することができる。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、よって直腸で融解し、薬物を放出する、適切な刺激のない賦形剤と製剤を混合することにより調製することができる。そのような物質は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
【０１１７】
本発明の薬学的組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部の消化管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能である領域または臓器を含む時に、局所的にも投与することができる。適切な局所用製剤は、それぞれのこれらの領域または臓器用に容易に調製される。
【０１１８】
下部の消化管用の局所適用は、直腸用座剤製剤（上記を参照）、または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。局所適用において、薬学的組成物は、１つ以上の担体に懸濁された、またはそれに溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水を含むが、これらに限定されない。代替的に、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁された、またはそれに溶解された活性成分を含む、適切なローションもしくはクリームに製剤化することができる。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
眼科的使用において、薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウム等の防腐剤を用いて、またはそれを用いない、いずれかで、等張ｐＨ調節無菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張ｐＨ調節無菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。代替的に、眼科的使用において、薬学的組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化することができる。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によっても投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技法により調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生体利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶剤もしくは分散剤を採用する、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１２１】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載される障害（例えば、増殖障害、例えば、癌、炎症、神経変性障害）に関する治療用途に特に有用である。好ましくは、組成物は、治療される関連障害を有する、またはそれを発症するリスクのある、またはそれを再発した患者に投与するために製剤化される。本明細書で使用される、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与用に製剤化されたものである。しかしながら、治療有効量の本発明の化合物を含有する、上記の投薬形態のうちのいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、別の治療剤をさらに含む場合がある。好ましくは、そのような他の治療剤は、一般に、治療される障害、疾患、または状態を有する患者に投与されるものである。
【０１２２】
「治療有効量」とは、単回または多回用量投与により、Ｅ１酵素活性および／または治療される障害または疾患の状態の重症度において検出可能な低下をもたらすのに十分である化合物または組成物の量を意味する。「治療有効量」は、細胞を治療する、治療される障害または疾患状態の進行を延長する、または防止する（例えば、癌のさらなる腫瘍成長を防止する、さらなる炎症応答を防止する）、そのような治療の不在において予測を超えた対象の障害の症状を回復させる、緩和する、軽減する、または改善するのに十分な量を含むことも意図される。必要とされるＥ１酵素阻害剤の量は、与えられた特定の組成物の化合物、治療される障害の種類、投与経路、および障害を治療するのに必要な時間の長さに依存する。また、いずれの特定の患者に必要とされる特効薬および治療レジメンも、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、患者の食生活、投与時間、排出率、薬の併用、治療にあたる医師の判断、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によることが理解されるべきである。阻害剤が別の製剤と併用して投与される特定の態様において、本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、典型的に、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中において、通常投与されるであろう量を超えない。好ましくは、さらなる治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲である。
【０１２３】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその結晶形態、もしくはその溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物、もしくはその結晶形態、もしくはその溶媒和物を含む組成物と試料を接触させることを含む、試料中のＥ１酵素活性を阻害する、または低下させる方法に関する。本明細書に使用される試料とは、精製された、または部分的に精製されたＥ１酵素、培養細胞もしくは細胞培養物の抽出物、哺乳動物から得た生検細胞もしくは流体、またはその抽出物、および体液（例えば、血液、血清、唾液、尿、便、精液、涙）もしくはその抽出物を含む試料を含むがこれらに限定されない。試料中のＥ１酵素活性の阻害は、生体外もしくは生体内、セルロース内もしくは原位置で行うことができる。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、障害を有する、障害の症状を有する、障害を発症するリスクのある、または障害を再発した患者を治療するための方法を提供し、本発明に従う薬学的組成物を患者に投与することを含む。治療は、障害、障害の症状、または障害にかかりやすい傾向を回復させる、治癒する、軽減する、緩和する、変更する、矯正する、回復させる、和らげる、改善する、またはそれに影響を及ぼすことであり得る。理論によって拘束されるつもりはないが、治療は、生体外または生体内において、細胞または組織の成長の阻害、その切断、もしくはその死滅をもたらす、またはさもなければ、障害、例えば、本明細書に記載される障害（例えば、増殖障害、例えば、癌、炎症障害）を媒介する細胞または組織（例えば、異常細胞、患部組織）の能力を低下させると考えられる。本明細書に使用される、細胞もしくは組織（例えば、増殖性細胞、腫瘍組織）の「成長を阻害する」または「成長の阻害」とは、その成長および転移を遅らせる、遮断する、抑止する、または停止させることを指すが、必ずしも成長の完全排除を示すものではない。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物を含む、癌を治療するための薬学的組成物（上述の通り）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌を治療するための薬学的組成物（上述の通り）を調製するために、式（Ｉ）の化合物、または、その結晶形態、またはその溶媒和物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌を治療するために、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物の使用を提供する。
【０１２６】
疾患適用は、Ｅ１酵素活性の阻害が、患部細胞もしくは組織の生存および／または拡大にとって有害である（例えば、細胞がＥ１阻害に感受性である、Ｅ１活性の阻害が疾患の仕組みを乱す、Ｅ１活性の低下が疾患の仕組みの阻害剤であるタンパク質を安定させる、Ｅ１活性の低下が疾患の仕組みの活性化因子であるタンパク質の阻害をもたらす）、それらの障害を含む。疾患適用は、有効なカリンおよび／もしくはユビキチン化活性を必要とする任意の疾患、障害、または状態を含むことが意図され、その活性は、Ｅ１酵素活性（例えば、ＮＡＥ活性）を減少させることにより調節することができる。
【０１２７】
例えば、本発明の方法は、疾患状態の維持および／または進行のために、有効なカリン依存性ユビキチン化およびタンパク質分解経路（例えば、ユビキチンプロテアソーム経路）を必要とする障害を含むが、これらに限定されない、細胞増殖を含む障害の治療に有用である。本発明の方法は、Ｅ１活性（例えば、ＮＡＥ活性）により調節されるタンパク質（例えば、ＮＦкＢ活性化、ｐ２７Ｋｉｐ活性化、ｐ２１ＷＡＦ／ＣＩＰ１活性化、ｐ５３活性化）を介して媒介される障害の治療に有用である。関連障害には、増殖性疾患、最も特記すべきは、癌、および炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬）、血管増殖性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、組織および臓器の拒絶反応）、ならびに感染と関連した炎症（例えば、免疫反応）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経因性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝臓疾患の結果としての神経変性）、虚血性傷害（例えば、脳梗塞）、ならびに悪液質（例えば、種々の生理学的および病理的状態（例えば、神経傷害、絶食、発熱、アシドーシス、ＨＩＶ感染、癌の苦痛、および特定の内分泌障害）を伴う促進筋肉タンパク質分解）が含まれる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその溶媒和物、および本発明の薬学的組成物は、癌の治療に特に有用である。本明細書に使用される、「癌」という用語は、制御されていない、または調節されていない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に侵入する不適切な能力、および／または異所で新しい増殖を構築する能力を特徴とする、細胞障害を指す。「癌」という用語には、固形腫瘍および血液媒介の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。「癌」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。「癌」という用語は、原発性癌および転移性癌をさらに含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、癌は固形腫瘍である。本発明の方法により治療され得る固形腫瘍の例としては、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、転移性乳癌を含む乳癌、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌、腎臓癌（例えば、転移性腎細胞癌を含む）、肝細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）を含む）、肺の腺癌、卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含む）、メラノーマ、転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫を含む）、骨肉種、ならびに軟部組織の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
いくつかの他の実施形態において、癌は、血液学的悪性腫瘍である。血液学的悪性腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、進行性ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ））、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および膵癌からなる群から選択される癌を有する、またはその発症のリスクにある、またはそれを再発した患者を治療するために使用される。特定の好ましい実施形態において、癌は、肺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および血液学的癌からなる群から選択される。
【０１３２】
治療される特定の疾患または状態により、いくつかの実施形態において、本発明のＥ１酵素阻害剤は、さらなる治療剤または製剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、治療される障害または状態を有する患者に一般的に投与されるものである。本明細書に使用される、特定の障害または状態を治療するために一般的に投与されるさらなる治療剤は、「治療される障害または状態に適切である」として知られる。他の治療剤は、本発明のＥ１阻害剤の投与前、それと同時に、または投与後に投与することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、もしくはその結晶形態、もしくはその溶媒和物、または本発明の本発明の薬学的組成物は、増殖障害および癌の治療に適した細胞障害剤、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療剤と組み合わせて投与される。本発明のＥ１酵素阻害剤と組み合わせて使用するのに適した細胞障害剤の非限定例としては、代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、チオグアニン、チオグアニン、ペントスタチン、およびメトトレキサートを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンを含む）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンを含む）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、およびペグ化リポソームドキソルビシンを含む）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびシクロホスファミド等のアルキル化剤、サリドマイドおよび関連類似物質（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７を含む）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシレートおよびゲフィチニブを含む）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブを含む）、抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブを含む）、ミトキサントロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ならびにテモゾロミドが挙げられる。
【０１３４】
本発明の阻害剤が組み合わされ得る他の薬剤の例としては、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、Ｉｌ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、およびスルファサラジン等の免疫調節剤および免疫抑制剤、抗菌剤および抗ウイルス剤、ならびにドネペジル、ガランタミン、メマンチン、およびリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療のための製剤が挙げられる。
【０１３５】
一般的な合成方法
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物である形態１は、式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物のエタノール性溶液をエタノールまたはジエチルエーテルのいずれか中のＨＣｌ溶液で処理することにより合成される。いくつかの実施形態において、ＨＣｌ溶液のモル濃度は、約０．９Ｍ〜約１．３Ｍである。いくつかの実施形態において、エタノール性ＨＣｌ溶液を使用する場合、ＨＣｌ溶液を添加する前に、式（ＩＩ）の化合物のエタノール性溶液は、約４５℃〜約５５℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、ジエチルエーテルＨＣｌ溶液を使用する場合、式（ＩＩ）の化合物のエタノール性溶液は、ジエチルエーテルＨＣｌ溶液を添加しながら、約２５℃未満の温度で攪拌される。
【０１３６】
形態２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、５、および７は、式（Ｉ）の非結晶化合物を適切な溶媒で処理することにより合成することができる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、適切な溶媒を用いて、式（Ｉ）の非結晶化合物の加熱／冷却サイクルを使用して成熟させることにより生成される。いくつかの実施形態において、結晶形態は、式（Ｉ）の非結晶化合物から生成された得られたスラリーと適切な溶媒を攪拌した後、過剰溶媒を蒸発させるか、または結晶物質を濾過することにより生成される。いくつかの実施形態において、結晶形態は、式（Ｉ）の非結晶化合物から生成された得られたスラリーと適切な溶媒を、室温で、または一晩冷凍庫に放置した後、過剰溶媒を蒸発させるか、または結晶物質を濾過することにより生成される。
【実施例】
【０１３７】
【化４】
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一般方法
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００分光計で得る。
【０１３８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：試料のＸ線粉末回折パターンは、以下のいずれかで取得される。
【０１３９】
Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、ならびにＶ４の発散および受光スリットを使用するＢｒｕｋｅｒＤ８回折計、Ｇｅモノクロメータ、ならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器。機器は、検証されたＣｏｒｕｎｄｕｍ基準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能チェックされる。データ収集に使用されるソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．５．０であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１，０．０．２またはｖ１３．０．０．２を使用して、分析および提示される。試料は周囲条件下で操作される。約３０ｍｇの試料を、研磨された、ゼロ背景（５１０）シリコンウエハに切断された空洞の中にそっと充填する。試料をカプトンフィルムで覆い、分析中の機器のあらゆる汚染を防止する。フィルムは、物質に含有される溶媒の蒸発も低減する。分析中、試料をその自身の平面で回転させる。データを２〜４２゜２θの角度範囲で収集し、０．０５゜の２θのステップサイズ、および０．５秒のステップ−１収集時間である。
【０１４０】
Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を使用するＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００回折計、θ−θ角度計Ｖ２０の発散および受光スリット、黒鉛二次モノクロメータ、ならびにシンチレーション計数器。機器は、検証されたＣｏｒｕｎｄｕｍ基準（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能チェックされる。データ収集に使用されるソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．３．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ  １１，０．０．２またはｖ１３．０．０．２を使用して、分析、提示される。試料は、平板試料として、周囲条件下で行われる。約３５ｍｇの試料を、研磨された、ゼロ背景（５１０）シリコンウエハに切断された空洞の中にそっと充填する。分析中、試料をその自身の平面で回転させる。データを２〜４２゜の２θの角度範囲で収集し、０．０５゜の２θのステップサイズ、および４秒のステップ−１収集時間である。
【０１４１】
ＸＲＰＤは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８Ａｄｖａｎｃｅでも収集することができる。データは、０．０５°の２θのステップサイズおよび２秒のステップ時間を用いて、連続スキャンモードにおいて、２．９°から２９．６°の２θの角度範囲にわたって、収集される。試料は、周囲条件下で操作し、粉砕することなく受容される場合、粉末を用いて、平板試料として調製される。制御ソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍａｎｄｅｒ  ｖ２．３．１であり、分析ソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ９．０．０．２である。試料は、周囲条件下で、静止または回転のいずれかで操作される。
【０１４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３ｅか、または５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計、またはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００示差走査熱量計のいずれかで収集される。エネルギーおよび温度較正の基準は、インジウムである。試料は、典型的に、２５℃〜２５０°もしくは３００℃の間で、毎分１０℃の速度で加熱される。毎分５０ｍＬ／分で流れる窒素浄化を、走査中、試料上に維持する。０．５ｍｇ〜３ｍｇの試料を分析する。試料は、溶媒蒸気によって蓄積した圧力を軽減するために、針穴がある気密密封されたアルミニウム皿か、または針穴のない気密密封されたアルミニウム皿のいずれかに圧着される。
【０１４３】
熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量分析（ＴＧＡ）データは、以下のいずれかで収集される。
ｉ）３４位置のオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ、検証されたインジウムを用いた較正。典型的に、５〜３０ｍｇの各試料を予め計量したアルミニウムるつぼに入れ、周囲温度から２５０℃まで、１０℃／分で加熱する。毎分５０ｍＬで流れる窒素浄化を、試料上に維持する。
ｉｉ）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析、Ｎｉｃｋｅｌ／Ａｌｕｍｅｌを用いて較正され、毎分１０℃の走査速度で操作される。毎分６０ｍＬで流れる窒素浄化を、測定中、サンプル上に維持する。一般に、１０ｍｇ〜１５ｍｇの試料を、予め風袋を量った（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼに入れた。
【０１４４】
（実施例１）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１の合成
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノールの調製
ジャケット付き反応槽に、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（３０．８Ｋｇ、１１５．０５ｍｏｌ）、２−ブタノール（１９８．５Ｋｇ）、（Ｓ）−（＋）−１−アミノインダン（１６．９５Ｋｇ、１２７．２６ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１９．４５Ｋｇ、１５０．５０ｍｏｌ）を入れた。混合物を５５±５℃に加熱した後、可動槽に移した。次いで、反応槽を、５５±５℃の２−ブタノール（１５．６Ｋｇ）ですすぎ、それを可動槽に移した。次いで、可動槽の内容物を圧力反応槽に移し、２−ブタノール（５１Ｌ）を使用して、可動槽をすすいだ。次いで、反応混合物を１３５±５℃に加熱し、８ｂａｒの圧力に調節した。次いで、ＨＰＬＣ分析により反応が完了するまで、混合物を攪拌した。混合物を３０±１０℃に冷却し、平板濾過器を介して可動槽に移した。圧力反応槽を２−ブタノール（４３．１Ｌ）ですすいだ。次いで、可動槽の内容物を、インラインフィルタを介してジャケット付き反応槽に入れ、２−ブタノール（３９．２Ｋｇ）で槽をすすいだ。混合物を５０±５℃に加熱し、減圧下で、約５０Ｌに濃縮した。混合物を２０±５℃に冷却した後、約３時間にわたってジクロロメタン（２５６Ｋｇ）を添加した。混合物をさらに９．５時間攪拌し、その後、０±５℃にさらに冷却し、約４時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、０±５℃のジクロロメタン（８２Ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を４０±５℃の減圧下で一定の重量に乾燥させた。反応槽に水（３７１Ｋｇ）および乾燥させた固体を入れ、混合物を、約１４．５時間、２０±５℃で攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、水（３７１Ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を５０±５℃の減圧下で乾燥させ、白色固体として標記化合物（３２．４Ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，１Ｈ）、５．２４−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（ＩＩ）の調製
ジャケット付き反応槽に、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（１５．１Ｋｇ、４１．４３ｍｏｌ）、アセトニトリル（８６．２Ｋｇ）、およびスルファミン化試薬を入れ、以下に記載するように調製した（３６．７Ｋｇ、８３．４ｍｏｌ）。混合物を４６±６℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了するまで反応物を攪拌した。混合物を２０±５℃に冷却し、温度を２５℃以下に維持しながら、０．５Ｎ水性塩酸（８３．９５Ｋｇ）の溶液を添加した。ＨＰＬＣ分析により、副産物の消費が完了するまで、混合物を激しく攪拌した。次いで、層を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５６．２Ｋｇ）で抽出した。有機相を合わせ、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８．１Ｋｇ）を添加した。次いで、有機相を水（１５１．３Ｌ）で洗浄した。アセトニトリル（１１９．３Ｋｇ）を添加し、次いで、減圧下で、混合物を約１９０Ｌに濃縮した。さらにアセトニトリル（７７．６Ｋｇ）を添加し、混合物を、減圧下で、再び約１９０Ｌに濃縮した。次いで、混合物を−２．５±２．５℃に冷却し、温度を５℃未満に維持しながら、濃縮された塩酸（５３．０Ｋｇ）をゆっくり添加した。その後、混合物を１５±５℃に温め、ＨＰＬＣ分析により、反応（脱保護）が完了するまで攪拌した。温度を２５℃未満に維持しながら、水（１５１．１Ｌ）を添加した後、重炭酸ナトリウム（４６．０Ｋｇ）を少しずつ添加した。次いで、混合物を２０±５℃で１．５時間加熱した。酢酸エチル（１３７．１Ｋｇ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。層を分離し、有機相を水（１５０．７Ｌ）で洗浄した。次いで、有機相を５％水性塩化ナトリウム溶液（２ｘ１５９Ｋｇ）で洗浄した。その後、混合物を、減圧下で、約１００Ｌに濃縮した。酸洗浄された活性炭（１１．１Ｋｇ）の床を、酢酸エチル（４８．３Ｋｇ）で平衡化した。次いで、有機混合物を木炭床（真空および圧力を利用）に通し、続いて、インラインフィルタに通した（あらゆる木炭を除去するため）。次いで、木炭床を酢酸エチル（２４５．２Ｋｇ）で洗浄した。その後、温度を４０℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約４０Ｌに濃縮した。酢酸エチル（８７．７Ｋｇ）を添加し、温度を４０℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約４０Ｌに濃縮した。酢酸エチル（９１．３Ｋｇ）を添加し、温度を４０℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約４０Ｌに濃縮した。酢酸エチル（８８．６Ｋｇ）を添加し、温度を４０℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約４０Ｌに濃縮した。酢酸エチル（９４．７Ｋｇ）を添加し、温度を４０℃未満に維持しながら、混合物を、減圧下で、約４０Ｌに濃縮した。次いで、混合物を５０±５℃に加熱し、温度を５０±５℃に維持する速度で、ジクロロメタン（８９．７Ｋｇ）を添加した。次いで、標記化合物（５５ｇ）で混合物を播種し、温度を４５±５℃に維持しながら、４時間にわたって、さらにジクロロメタン（５０２．６Ｋｇ）を添加した。さらに３０分間攪拌した後、混合物を２０±５℃に冷却し、１６時間攪拌した。次いで、混合物を２．５±２．５℃に冷却し、８時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、２．５±２．５℃のジクロロメタン（１×５０．１Ｋｇおよび１×４９．８Ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を３５℃以下の減圧下で乾燥させ、白色固体として標記化合物（６．１Ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、７．０６−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，１Ｈ）、５．２６−５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、４．２６−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
スルファミン化試薬の調製
クロロスルホニルイソシアネート（４５．２Ｋｇ、３１９．４ｍｏｌ）をトルエン（１９４．２Ｋｇ）に添加し、得られた溶液を約０〜６℃の間に冷却した。温度を約０〜６℃の間に維持しながら、トルエン（４８．０Ｋｇ）中のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２３．６Ｋｇ、３１８．４ｍｏｌ）の溶液を９０分にわたって添加した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールの消費が完了するまで（約８０分）、混合物を攪拌した。次いで、温度を約０〜６℃の間に維持しながら、トルエン（２９３．０Ｋｇ）中のトリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ、７１．４Ｋｇ、６３６．５ｍｏｌ）の溶液を２．５時間にわたり混合物に添加した。次いで、混合物を２０〜２５℃に温め、８時間攪拌した。固体生成物を、窒素雰囲気下で遠心濾過により単離し、トルエン（１８０．８Ｋｇ）、次いで、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（５１．０ガロン）で洗浄し、排出される液体がそれ以上観察されなくなるまで（約６０分）回転させた。その後、固体を真空下でさらに乾燥させ、１３２．９Ｋｇのスルファミン化試薬を得た。
【０１４７】
ステップ３：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１の合成
反応槽に、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（１３．４Ｋｇ、３０．２ｍｏｌ）、および２００プルーフのエタノール（１０６．２Ｋｇ）を入れた。混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。混合物を５０±５℃に冷却し、カートリッジフィルタに通した。２００プルーフのエタノール（８．９Ｋｇ）を使用してフィルタをすすいだ。５０±５℃の温度を維持する速度で、カートリッジフィルタを介して、エタノール（１０．２Ｋｇ）中の１．２７Ｍ塩化水素を添加した。次いで、混合物を形態１（６７ｇ）で播種した。５０±５℃の温度を維持する速度で、カートリッジフィルタを介して、さらに１．２７Ｍ  ＨＣｌ（１０．２Ｋｇ）を添加した。次いで、混合物を５０±５℃で、約３時間攪拌した。その後、約３時間にわたって、混合物を２０±５℃に冷却した後、約２．５時間攪拌した。次いで、固体生成物を濾過により単離し、２００プルーフのエタノール（１×２０．４Ｋｇおよび１×２１．２Ｋｇ）で洗浄した。収集される上澄みが観察されなくなるまで、固体をフィルタ上で吸引により乾燥させた後、３０℃以下の減圧下でさらに乾燥させ、ＸＲＰＤにより形態１であることが決定された標記化合物（１２．２Ｋｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δ）：９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｄｄ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）。形態１のＸＲＰＤデータを図１および表１に示し、ＤＳＣデータを図２に示し、形態１のＴＧＡデータを図３に示す。
【０１４８】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１の代替的調製
反応槽に、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（１当量）およびエタノール（投入材料に対して１５容量）を添加し、混合物を２０〜２５℃で攪拌した。エタノール（入力材料に対して１当量）中の１．０Ｍ塩化水素を、２５℃以下の温度を維持する速度で添加した。次いで、混合物を２０±５℃で、最低４時間攪拌した。固体生成物を濾過により単離し、エタノール（投入材料に対して２×２．５容量）で洗浄した。その後、生成物をフィルタ上で吸引により乾燥させた後、３０±５℃の温度の減圧下で標記化合物を得た。
【０１４９】
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１の代替的調製
フラスコに、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル（２５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）および２００プルーフのエタノール（３００ｍＬ）を入れた。混合物を７０〜７５℃に加熱し、透明な溶液を得た。混合物を５０±５℃に冷却した。エタノール（２５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中の１．２５Ｍ塩化水素を５０±５℃の温度を維持する速度で、速やかに添加した。次いで、混合物を形態１で播種した。５０±５℃の温度を維持しながら、さらに１．２５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を６０分にわたって添加した。次いで、混合物を５０±５℃で、約２時間攪拌した。その後、混合物を約２時間にわたって２０±５℃に冷却した後、約１７時間攪拌した。次いで、固体生成物を濾過して単離し、２００プルーフのエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をフィルタ上で吸引により約５時間乾燥させ、その後、３０〜３５℃の減圧下でさらに乾燥させ、白色固体として標記化合物（２２．５ｇ）を得た。
【０１５０】
（実施例２）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態２の合成
８容量のＨ２Ｏを非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ）に添加し、それを、振蘯させながら３日間、４時間の加熱／冷却サイクル（室温〜４０℃）を使用して成熟させた。得られた固体を、さらに乾燥させることなく真空下で濾過した。形態２のＸＲＰＤデータを図４および表２に示し、形態２のＤＳＣおよびＴＧＡデータを図５に示す。
【０１５１】
（実施例３）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３Ａの合成
８容量のＥｔＯＨを、４ｍＬのバイアル中の非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（４４ｍｇ）に添加した。３０分間、冷蔵庫に放置した後、得られたスラリーをガラス製のスライド上に設置し、過剰溶媒を蒸発させ、形態３Ａを得た。形態３ＡをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡにより分析した。形態３ＡのＸＲＰＤデータを図６および表３に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡデータを両方とも図７に示す。
【０１５２】
（実施例４）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３Ｂの合成
２０容量のＥｔＯＡｃを、バイアル中の非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（１２０ｍｇ）に添加し、１０℃で一晩攪拌した後、冷凍庫で保持した。過剰溶媒をスラリーから蒸発させ、得られた結晶物質である形態３ＢをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡにより分析した。形態３ＢのＸＲＰＤデータを図８および表４に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡデータを両方とも図９に示す。
【０１５３】
（実施例５）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態３Ｃの合成
１２容量のＭＥＫを、４ｍＬのバイアル中の非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（１１０ｍｇ）に添加し、室温で一晩攪拌した後、−２０℃の冷凍庫で保持した。その後、スラリーを濾過し、得られた結晶物質である形態３ＣをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡにより分析した。形態３ＣのＸＲＰＤデータを図１０および表５に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡのデータを両方とも図１１に示す。
【０１５４】
（実施例６）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態５の合成
３容量のＴＨＦを、４ｍＬのバイアル中の非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（１９２ｍｇ）に添加した。得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。さらに３容量のＴＨＦを添加した後、スラリーを−２０℃の冷凍庫で保持した。スラリーを濾過し、得られた結晶物質をさらに乾燥させることなく分析した。形態５のＸＲＰＤデータを図１２および表６に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡのデータを両方とも図１３に示す。
【０１５５】
（実施例７）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態７の合成
１０容量のジオキサンを、４ｍＬのバイアル中の非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（６８ｍｇ）に添加し、室温で一晩、その後、冷凍庫で攪拌した。スラリーを試料ホルダー上に設置し、過剰溶媒を蒸発させた後、ＸＲＰＤにより分析した。形態７のＸＲＰＤデータを図１４および表７に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡのデータを両方とも図１５に示す。
【０１５６】
（実施例８）：非結晶（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩の合成
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩（１．１４ｇ）を７０％ｗ／ｗのｔｅｒｔ−ブチルアルコール／Ｈ２Ｏ（７０重量倍）に溶解し、０．４５ミクロンフィルタを通して濾過された、透明な溶液を得た。次いで、溶液をドライアイス／アセトン混合物を用いて凍結させ、一晩、凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
【０１５７】
（実施例９）：（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１の製剤の調製
クエン酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，Ｋａｎｓａｓ）を注射用蒸留水に溶解する。溶液を得たら、（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチル塩酸塩形態１（塩酸塩の形態１）を添加し、溶解する。２Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを３．３＋０．２に調節する。最初に清澄フィルタ０．４５μＭ）、次いで減菌フィルタ（０．２μＭ）を通して、混合物を濾過する。その後、自動システムを使用して、混合物をバイアルに無菌充填した後、アルミニウムシールの付いたＦｌｉｐ−Ｏｆｆ（登録商品）キャップで蓋をした。製剤の組成を、以下の表８に示す。
【０１５８】
【表８】
2015096547.tif 000020
（実施例１０）．以下の表は、固体状態の（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−ヒドロキシシクロペンチル）スルファミン酸メチルについて得られた安定性データ（ピーク面積％は、ＨＰＬＣにより測定された）を要約する。
【０１５９】
【表９−１】
2015096547.tif 000021
【０１６０】
【表９−２】
2015096547.tif 000022
前述の本発明は、明確さおよび理解の目的のために詳細に説明されたが、これらの特定の実施形態は例証としてであり、制限的なものではないものとする。当業者には、形式および詳細の種々の変更が、本発明の正しい範囲から逸脱することなくなされ得、本発明の正しい範囲は特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【０１６１】
本明細書で参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的かつ科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済みの特許、特許出願、および参照文献は、それぞれが具体的かつ単独に参考によって組み込まれることが示されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む、本開示が優先される。
【図１】
2015096547.tif 000024
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015096547.tif 000030
【図８】
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【図９】
2015096547.tif 000032
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2015096547.tif 000038
【外国語明細書】
2015096547000001.pdf