(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｐ２Ｘ７受容体の検出及び局在のためのブローブとしての新規ヘテロアリールアミド類似体、該化合物を含有する医薬組成物、及び使用方法の提供。【解決手段】式Ｉａ及び／又はＩｂのヘテロアリールアミド類似体。2015110566.tif 000075【効果】ヘテロアリールアミド類似体は、ドーパミン受容体のアゴニスト及び／又はリガンドであり、とりわけＰ２Ｘ７受容体調節に応答する症状、例えば、疼痛、炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害を治療する為に有用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2015110566.tif 000073
［式中：
Ｕは、ＣＲ１Ａ又はＮであり； 
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０
〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを
形成し；
Ｘは、存在しないか、又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される１〜４個の
置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、お
よびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいず
れか２つは、それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員の
シクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、
ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つは、Ｒ４およびそれらと結合している１個若しく
は複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し； 
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシク
ロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであり、これら
はそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカ
ルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置
換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、
モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）スルホニルアミノであり；
各Ｒ１は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル
エーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）スルホニルアミノであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、あるいは、（ｉ）炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重若しくは三
重結合で置換することにより、又は（ｉｉ）オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２
ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、若しくはオキサジアゾロンで置換することにより
任意に修飾されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、存在しないか、あるいは、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、
ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４員〜７員のヘテロシ
クロアルキル、又は、５員若しくは６員のヘテロアリールであり；式中、Ｒ６は水素若し
くはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、カルボキシアルキル、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員の炭素環
基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若
しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
（これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボ
ニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に
置換されている）；
である］
の化合物又はその塩若しくは水和物であって、
但し、式Ｉａの化合物について、
（ａ）ＵがＮであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、ＬおよびＡが存在しないとき、
Ｍはチエニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり
；
（ｂ）ＵがＮであり、Ｗが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ａが存在しないとき、Ｍはチエ
ニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり；
（ｃ）ＵがＣＨであるとき、Ｗ−Ｘ−Ｙは、
【化２】
2015110566.tif 000074
（式中、ＲｘはＨ又はＣ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである）
以外であり；
（ｄ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および
Ｚ４の他のものがそれぞれＣＨであり、ＲＡおよびＹがそれぞれ独立してアルキル、アリ
ールアラルキル又はヘテロアリールであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、ＵがＣ
Ｒ１Ａであるとき、Ｒ１ＡはＯＨ以外であり；
（ｅ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであり、ＲＡが非置換フェニルであ
り、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレン又は１つのヒドロキシル
で置換されたアルキレンであり、Ｙがジアルキルアミノ、非置換へテロシクロアルキル、
又は１つのアルキルで置換されたへテロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき
、Ｒ１Ａはハロゲン以外であり；および
（ｆ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１のうちの少なくとも
２つがＨであり、残りのＲ１がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、又
はアルコキシであり、ＲＡがシクロアルキル又は置換若しくは非置換フェニルであり、Ｗ
が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレンであり、Ｙが１つのＣＯＯＨで
それぞれ任意に置換されたアルキル若しくはシクロアルキル、ジアルキルアミノ、非置換
へテロアリール、非置換へテロシクロアルキル、又は、ニトリル若しくはアミノで置換さ
れたヘテロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき、Ｒ１Ａはアルキル以外であ
ることを条件とする、
式Ｉａ又はＩｂの化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項２】
ＵがＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３】
式Ｉａを有する、請求項２に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４】
Ｒ１Ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイ
ルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しく
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニ
ルアミノである、請求項３に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項５】
Ｒ１Ａが、水素、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである、請求項４に記載
の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項６】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥがそれぞれ独立して、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２
〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４
アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびフェニル
Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、
それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキ
ル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、
およびＲＥのいずれか１つが、Ｒ４およびそれらと結合している１個若しくは複数の原子
と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜５のいずれか１項
に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項７】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、若しくはフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか
；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個若
しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテ
ロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つが
、Ｒ４およびそれらを結合している１個若しくは複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテ
ロシクロアルキルを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若
しくは水和物。
【請求項８】
ＵがＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和
物。
【請求項９】
ＵがＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物
。
【請求項１０】
Ｘが置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは
水和物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６員〜１６員のアリール又
は５員〜１６員のヘテロアリールであって、これらはそれぞれ任意に置換されている、請
求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリー
ルであって、これらはそれぞれ任意に置換されている、請求項１１に記載の化合物又はそ
の塩若しくは水和物。
【請求項１３】
Ｙが、１〜３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記
載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化
合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１５】
Ｗが、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜
１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１６】
Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール
）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若し
くはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
スルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［
これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルア
ミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立し
て選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１７】
Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール
）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ
、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
カルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミ
ノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ
−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環
基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である、請求項１６に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１８】
Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のヘテロシ
クロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しく
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カル
ボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意
に置換されている］；
である、請求項１７に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項１９】
ＲＡが、ハロフェニル以外である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は
その塩若しくは水和物。
【請求項２０】
ＲＡが、ハロアリール以外である、請求項１９に記載の化合物又はその塩若しくは水和
物。
【請求項２１】
ＲＡが、シクロアルキル以外である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又
はその塩若しくは水和物。
【請求項２２】
ＲＡが、チエニル以外である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその
塩若しくは水和物。
【請求項２３】
ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも
１個の酸素又は窒素環原子を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又は
その塩若しくは水和物。
【請求項２４】
ＲＡが任意に置換されたヘテロアリール以外である、請求項２３に記載の化合物又はそ
の塩若しくは水和物。
【請求項２５】
ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも
１個の窒素環原子を含有する、請求項２３に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項２６】
ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも
２個の窒素環原子を含有する、請求項２５に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項２７】
ＲＡが炭素環以外である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若
しくは水和物。
【請求項２８】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アラルキル以外である、請
求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項２９】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）へテロアラルキル以外であ
る、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３０】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）複素環以外である、請求項
１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３１】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルコキシアルキル以外で
ある、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３２】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＶ（式中、ＲＶはアミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、若しくはジアルキルアミノアルキル、アルキル、ア
ルケニル、又はアルキニルである）以外である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の
化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３３】
ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＶ（式中、Ｒ
ＶはアリールＣ１〜Ｃ４アルキル又はへテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルである）である
、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３４】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又
はその塩若しくは水和物。
【請求項３５】
Ｍが任意に置換されたヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物又はその塩若
しくは水和物。
【請求項３６】
前記ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素環原子を含有する、請求項３５に記載の化
合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３７】
前記ヘテロアリールが少なくとも２個の窒素環原子を含有する、請求項３６に記載の化
合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項３８】
Ｍが任意に置換されたピリミジニルである、請求項３７に記載の化合物又はその塩若し
くは水和物。
【請求項３９】
Ｍが任意に置換されたピリミジン−２−イルである、請求項３８に記載の化合物又はそ
の塩若しくは水和物。
【請求項４０】
Ｘが、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである、請求項３４〜３９のいずれか１
項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４１】
Ｘが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである、請求項４０に記
載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４２】
ＸがＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の置換基で置換され
ており、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個又は複数
の炭素原子と一緒に３員〜７員のシクロアルキルを形成する、請求項４０に記載の化合物
又はその塩若しくは水和物。
【請求項４３】
ＸがＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の置換基で置換され
ており、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個又は複数
の炭素原子と一緒に５員〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項４２に記載の化合物
又はその塩若しくは水和物。
【請求項４４】
Ｙが、任意に置換された炭素環基又は任意に置換された複素環基である、請求項３４〜
３９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４５】
Ｙが、それぞれ任意に置換されたアダマンチル、フェニル、ピリジル、又はモルホリニ
ルである、請求項４４に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４６】
前記化合物が：
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピ
リミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イ
ル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シ
クロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２
−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−
イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−
１−イル｝安息香酸；
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イ
ル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−
１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−２−フェニルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリ
ミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−
１−イル｝ペンタン酸；
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロ
ヘキシル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（３−エチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキ
シル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メチル｝−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２
−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
メチル２−（３−｛［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］カルバモイ
ル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ニコチネート；
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イ
ル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−
２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−
２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリ
ミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ
ド；
７−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−４−フルオロ−１−ピリ
ミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル］−１−ピリ
ミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペン
チル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−
フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリ
ミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１
−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１
−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−フルオロ−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−
［（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド］；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［（１−ピリジ
ン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン
−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−４−メチル−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−１−ピ
リミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリ
ジン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジ
ン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−フルオ
ロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−フルオ
ロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１
−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］
−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１
Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペラジン］−１−イルエチル
］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−ピペリジン−１−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］エチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１
−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−
イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル
エチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（
４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミ
ド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン
−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−
インドール−３−イル）アセトアミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（アダマ
ンタン−１−イルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ア
ダマンタン−１−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｒ）
−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メ
チル−２−ｐ−トルイル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（
４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（
４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（
４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロロへキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（
４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（
４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−メ
チル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（
４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メ
チル−２−ピリジン−３−イル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（
４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ア
ダマンタン−１−イル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メ
チル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フ
ェニル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メ
チル−２−フェニル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−シ
クロペンチル−２−フェニル−プロピル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シ
クロヘキシル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，３
−ジフェニル−プロピル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−フ
ェニル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フ
ェニル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（
４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３
，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アダマン
タン−２−イルアミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロヘ
プチルメチル−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（
２−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ
，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒ
ドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒ
ドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチ
ル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４
−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−メチル
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］
−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−
２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル
｝−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル］メチル｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル
−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−メチル
−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−（３−
シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イ
ル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−（３−
シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−モルホリン−４−イルペンチル）−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−ピペリジン−１−イル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル］エチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カル
ボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル
］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−１−ピリミジン−２
−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル
エチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル
エチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミ
ド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミ
ド；
４−クロロ−Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３
−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−１−ピリミジン−２
−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２
−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル
エチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチ
ル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
【請求項４７】
前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで検出可能なアゴ
ニスト活性を示さない、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しく
は水和物。
【請求項４８】
前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセイで、２０マイクロモル以下のＩＣ５
０値を示すことができる、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若し
くは水和物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水
和物を生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項５０】
前記組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、口腔液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル
、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体に
、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水
和物を、Ｐ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な条件と量で接触させるこ
とを含む方法。
【請求項５２】
患者のＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞
に、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは
水和物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な量
で接触させ、それによって患者のＰ２Ｘ７受容体の活性を変化させることを含む方法。
【請求項５３】
前記患者がヒトである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
患者のＰ２Ｘ７受容体調節に応答する症状を治療する方法であって、請求項１〜４８の
いずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を治療に有効な
量、患者に投与し、それによって患者の症状を緩和することを含む方法。
【請求項５５】
前記症状が疼痛である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記疼痛が神経障害性疼痛（neuropathic pain）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疼痛が、関節炎に伴う疼痛、神経障害性疼痛症候群、内臓痛、歯科疼痛、頭痛、断
端痛、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、神経および根の損傷に伴う疼痛、カウ
ザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術関連疼痛、筋骨格痛、中枢神経系疼痛、
脊椎痛、シャルコー病疼痛（Charcot’s pains）、耳痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、手
根管症候群、急性および慢性背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経
根痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、毒液暴露に伴う疼痛、外傷に伴う疼痛、自己免
疫疾患若しくは免疫不全障害に伴う疼痛、一過性熱感（hot flashes）、火傷、日焼け、
又は熱、寒冷若しくは外部化学刺激への暴露の結果起こる疼痛である、請求項５５に記載
の方法。
【請求項５８】
前記症状が、炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系
障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記症状が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎
症性腸疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞
性肺疾患、又は間質性線維症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水
和物を治療に有効な量、患者に投与し、それによって患者の網膜神経節細胞の死を阻害す
ることを含む、患者の網膜神経節細胞の死を阻害する方法。
【請求項６１】
前記患者がヒトである、請求項５４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が放射標識されている、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又は
その塩若しくは水和物。
【請求項６３】
以下の工程：
（ａ）試料に、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和
物を、前記化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件で接触させる工程；
および
（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する前記化合物又はその塩若しくは水和物のレベルを
示すシグナルを検出し、それから前記試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する工程、
を含む、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法。
【請求項６４】
以下：
（ａ）容器内の請求項４９又は５０に記載の医薬組成物、および
（ｂ）疼痛の治療に前記組成物を使用するための使用説明書、
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項６５】
以下：
（ａ）容器内の請求項４９又は５０に記載の医薬組成物、および
（ｂ）炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害の
治療に前記組成物を使用するための使用説明書、
を含む、包装された医薬製剤。
【請求項６６】
Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する症状を治療するための薬剤を製造するための、請求項１
〜４８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物の使用。
【請求項６７】
前記症状が、疼痛、炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は
免疫系障害である、請求項６６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的に、有用な薬理的特性を有するヘテロアリールアミド類似体に関する
。本発明は、更に、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化に関連する症状を治療するための、Ｐ２Ｘ７
受容体に結合する他の薬剤を識別するための、およびＰ２Ｘ７受容体の検出および局在（
ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）のためのプローブとしての、このような化合物の使用に関す
る。
【背景技術】
【０００２】
痛覚、又は侵害受容は、「侵害受容器」と称される特殊な感覚ニューロン群の末梢終末
によって媒介される。様々な物理的および化学的刺激が哺乳類のこのようなニューロンの
活性化を誘発し、有害な可能性がある刺激が認識される。しかし、侵害受容器の不適切な
又は過剰な活性化の結果、衰弱性の急性痛又は慢性痛が起こる可能性がある。
【０００３】
典型的には神経系の損傷から生じる神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉ
ｎ）は、刺激がない状態での疼痛シグナル伝達、通常無害の刺激による疼痛（アロディニ
ア）、および通常痛みを伴う刺激による疼痛の増強（痛覚過敏）を含む。ほとんどの場合
、神経障害性疼痛は、末梢神経系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患による
）後の末梢神経系および中枢神経系の感作のために起こると考えられる。神経障害性疼痛
は、典型的には、灼熱感があり、疼き、強さが容赦なく（ｕｎｒｅｌｅｎｔｉｎｇ）、時
には、それを誘発した初期損傷又は疾患過程よりも衰弱性となり得る。
【０００４】
神経障害性疼痛の現在の治療は、一般に最適とは言えない。モルヒネなどのアヘン剤は
効能のある鎮痛薬であるが、身体的耽溺および退薬性、並びに、呼吸抑制、気分の変化、
および、便秘を伴う腸管運動性の低下、吐き気、嘔吐、および内分泌系と自律神経系の変
化などの副作用のため、それらの有用性は限られている。更に、神経障害性疼痛は、従来
のオピオイド鎮痛薬療法に、又はガバペンチンなどの他の薬物を用いた治療に応答しない
か又は部分的にしか応答しないことが多い。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートアンタゴニ
ストであるケタミン又はα（２）−アドレナリンアゴニストであるクロニジンを使用する
治療は、急性痛又は慢性痛を減少させることができ、オピオイド摂取の減少を可能にする
が、これらの薬剤は副作用のため許容性が低いことが多い。
【０００５】
現在の療法が不十分である又は問題である別の一般的症状は、炎症である。一過性の炎
症は、侵入する病原体から哺乳類を保護する有益な機構である。しかし、制御不能の炎症
は組織の損傷や疼痛を引き起こし、喘息、並びに他のアレルギー性疾患、感染症、自己免
疫疾患、変性疾患、および特発性疾患を含む、多くの病気の根本的な原因となる。現在の
治療は、低い、遅い若しくは一時的に過ぎない有効性、望ましくない副作用、および／又
は選択性の欠如を示すことが多い。免疫抑制のために、又は、アレルギー性障害、自己免
疫障害、線維形成性障害を含む炎症性障害、並びに、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ
ー病、およびハンチントン病などの神経変性疾患の治療又は予防に現在使用されている薬
物の欠点を１つ以上克服する新規な薬物が引き続き必要とされている。
【０００６】
Ｐ２Ｘ７受容体は、ＡＴＰによって活性化され、中枢神経系のミクログリア、並びに、
炎症および免疫系機能に関与する細胞、例えば免疫細胞を含む様々な種類の細胞に存在す
るリガンド依存性イオンチャネルである。特に、Ｐ２Ｘ７は、リンパ球および単球／マク
ロファージの活性化に関与し、それによって、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイ
ン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）の放出が増加する。最近の研究から、炎症（例
えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、ぶどう膜炎、喘息、慢性閉
塞性肺疾患、および炎症性腸疾患など）又は間質性線維症の状態でＰ２Ｘ７の活性化を阻
害すると、治療効果が現れることが示唆されている。これらおよび他の研究から、Ｐ２Ｘ
７受容体アンタゴニストが、急性痛、慢性痛、および神経障害性疼痛を含む疼痛、並びに
、変形関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳
損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および内臓の線維症（例えば、間質性線維症）を含む他
の様々な症状の治療および予防に使用され得ることが示唆される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１３３，４３４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００７０５４７号明細書
【特許文献３】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，０３４，７５８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０７７，４０７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０８８，８６４号明細書
【特許文献７】米国特許第４，７８３，３３７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０７１，６０７号明細書
【特許文献９】米国特許第４，６６８，２３２号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，５７２，８３３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５８７，１１７号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，６０６，９０９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，６１０，８７０号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，６８４，５１６号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，７７７，０４９号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，９９４，２７６号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９９６，０５８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１２８，１４３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２０２，１２８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，３７６，３８４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，３８４，１３３号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，４４５，８２９号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，５１０，１１９号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，６１８，５６０号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，６４３，６０４号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，８９１，４７４号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，９５８，４５６号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，０３９，９８０号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，１４３，３５３号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１２６，９６９号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，１５６，３４２号明細書
【特許文献３２】米国特許第６，１９７，３４７号明細書
【特許文献３３】米国特許第６，３８７，３９４号明細書
【特許文献３４】米国特許第６，３９９，０９６号明細書
【特許文献３５】米国特許第６，４３７，０００号明細書
【特許文献３６】米国特許第６，４４７，７９６号明細書
【特許文献３７】米国特許第６，４７５，４９３号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，４９１，９５０号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，５２４，６１５号明細書
【特許文献４０】米国特許第６，８３８，０９４号明細書
【特許文献４１】米国特許第６，９０５，７０９号明細書
【特許文献４２】米国特許第６，９２３，９８４号明細書
【特許文献４３】米国特許第６，９２３，９８８号明細書
【特許文献４４】米国特許第６，９１１，２１７号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１）
【非特許文献２】Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００５）
【非特許文献３】Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，  Ｉｎｃ．  １９８９）
【非特許文献４】Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）
【非特許文献５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ（２００５）
【非特許文献６】ｓｅｃｔｉｏｎｓ  ８．１．１  ｔｏ  ８．１．９  ｏｆ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献７】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，４０２１−４０２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
小分子であるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、このような療法に望ましい。本発明は
この必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2015110566.tif 000002
｛式中：
Ｕは、ＣＲ１Ａ又はＮであり； 
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０
〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを
形成し；
Ｘは、存在しないか、又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される１〜４個の
置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、お
よびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいず
れか２つは、それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員の
シクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、
ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つは、Ｒ４およびそれらと結合している１個若しく
は複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し； 
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシク
ロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリール［これらはそれ
ぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエー
テル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換され
ている］であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、
モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）スルホニルアミノであり；
各Ｒ１は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル
エーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）スルホニルアミノであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、又は、（ｉ）炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重若しくは三重結
合で置換すること、若しくは（ｉｉ）オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２
、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、若しくはオキサジアゾロンで置換することにより任意に
修飾されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、存在しないか、又は、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ
６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４員〜７員のヘテロシクロ
アルキル、若しくは、５員若しくは６員のヘテロアリール［式中、Ｒ６は水素若しくはＣ
１〜Ｃ６アルキルである］であり；そして
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、カルボキシアルキル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員の炭素環
基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ））Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基（ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅ））Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−
若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、ア
ミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯ
Ｈ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モ
ノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素
環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である｝
のヘテロアリールアミド類似体を提供する。
【００１１】
ある特定の態様では、式Ｉａおよび／又はＩｂのヘテロアリールアミド類似体は、Ｐ２
Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を求めるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで２０マイクロ
モル以下、１０マイクロモル以下、５マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナ
ノモル以下、又は１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有するＰ２Ｘ７受容体アンタゴニス
トである。ある特定の実施形態では、このようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、Ｐ２
Ｘ７受容体活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで（例えば、本明細書の実施例７に記載のア
ッセイで）、ＩＣ５０に等しい濃度、ＩＣ５０の１０倍の濃度、又はＩＣ５０の１００倍
の濃度で、および／又は２，５００ｎＭの濃度で検出可能なアゴニスト活性を示さない。
【００１２】
ある特定の態様では、本明細書に記載されるヘテロアリールアミド類似体は、検出可能
なマーカーで標識される（例えば、放射標識又は蛍光標識（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅｄ）される）。
【００１３】
本発明は、更に、他の態様では、本明細書に記載される少なくとも１つのヘテロアリー
ルアミド類似体を生理学的に許容可能な担体又は賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と組み合
わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
他の態様では、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞（例えば、ミクログリア、アストロサイ
ト、又は末梢マクロファージ若しくは単球）に、本明細書に記載される少なくとも１つの
Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーターを接触させることを含む、細胞Ｐ２Ｘ７受容体の活性化又
は活性を調節する（例えば、低下させる）方法を提供する。このような接触は、ｉｎ  ｖ
ｉｖｏで行っても又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで行ってもよく、一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの
Ｐ２Ｘ７受容体活性（例えば、実施例７に記載のアッセイを使用して求められる）を検出
可能に変化させるのに十分な濃度のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターを使用して実施される
。
【００１５】
本発明は、更に、患者に、本明細書に記載される少なくとも１つのＰ２Ｘ７受容体アン
タゴニストを治療に有効な量、投与することを含む、患者のＰ２Ｘ７受容体調節に応答す
る症状を治療する方法を提供する。
【００１６】
他の態様では、疼痛のある（又は、そのリスクがある）患者に、本明細書に記載される
少なくとも１つのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを治療に有効な量、投与することを含む
、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００１７】
他の態様では、炎症のある（又はそのリスクがある）患者に、本明細書に記載される少
なくとも１つのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを治療に有効な量、投与することを含む、
患者の炎症を治療する方法を提供する。
【００１８】
患者の変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、
外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼の症状（例えば、緑内障）、肝硬変、狼瘡、
強皮症、又は内臓の線維症（例えば、間質性線維症）を治療する方法であって、前述の症
状の１つ以上がある（又はそのリスクがある）患者に、本明細書に記載される少なくとも
１つのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを治療に有効な量、投与することを含む方法を更に
提供する。
【００１９】
更に他の態様では、本発明は、患者に本明細書に記載される少なくとも１つのＰ２Ｘ７
受容体アンタゴニストを治療に有効な量、投与することを含む、患者の網膜神経節細胞の
死を阻害する方法を提供する。
【００２０】
（ａ）Ｐ２Ｘ７受容体に、本明細書に記載されるヘテロアリールアミド類似体である標
識化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体に化合物が結合することを可能にする条件で接触させ、それ
によって結合した標識化合物を生成する工程；（ｂ）試験薬剤の非存在下で、結合した標
識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程；（ｃ）結合した標識化合物に試験薬剤
を接触させる工程；（ｄ）試験薬剤の存在下で、結合した標識化合物の量に対応するシグ
ナルを検出する工程；および、（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較した工程（
ｄ）で検出されたシグナルの減少を検出する工程を含む、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する薬剤
を識別する方法を更に提供する。
【００２１】
他の態様では、本発明は、（ａ）試料に、本明細書に記載される化合物を、化合物によ
るＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件で接触させる工程、および（ｂ）Ｐ２Ｘ７
受容体活性を調節する化合物のレベルを示すシグナルを検出する工程を含む、試料中のＰ
２Ｘ７受容体の有無を判定する方法を提供する。
【００２２】
本発明は、また、（ａ）容器に入った本明細書に記載の医薬組成物；および（ｂ）（ｉ
）疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、
外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼の症状（例えば、緑内障）、肝硬変、狼瘡、
強皮症、および／又は内臓の線維症（例えば、間質性線維症）などのＰ２Ｘ７受容体調節
に応答する１つ以上の症状を治療するために、又は（ｉｉ）網膜神経保護を提供する（例
えば、網膜神経節細胞の死を阻害する）ために、組成物を使用するための使用説明書を含
む、包装された医薬製剤も提供する。
【００２３】
更に別の態様では、本発明は、中間体を含む本明細書に開示される化合物を調製する方
法を提供する。
【００２４】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる
であろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
用語
本明細書では、化合物は、全般的に標準的命名法を使用して記載される。不斉中心を有
する化合物では、（特に他の記載がない限り）光学異性体およびこれらの混合物が全て包
含されることを理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型お
よびＥ型で生じる可能性があり、特に他の記載がない限り、化合物の全ての異性体型が本
発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体型で存在する場合、記載される化合物は、い
ずれか１つの特定の互変異性体に限定されるのではなく、全ての互変異性体型を包含する
ものとする。ある特定の化合物は、本明細書では、記号（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）（例えば
、Ｒ１、Ａ、Ｘ）を含む一般式を使用して記載される。特に他の記載がない限り、このよ
うな式中の各記号は、他の任意の記号と独立して定義され、式中に２回以上記載される記
号はいずれもそのつど独立して定義される。
【００２６】
「ヘテロアリールアミド類似体」の語句は、本明細書で使用する場合、式Ｉａ又は式Ｉ
ｂの全ての化合物および本明細書に記載される他の式の化合物（任意の鏡像異性体、ラセ
ミ体および立体異性体を含み、且つ様々な結晶形および多形を含む）、並びに、このよう
な化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、塩の水和物を含む水和物）、アミ
ド、およびエステルを包含する。
【００２７】
本明細書に記載される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、過度の毒性又は発癌性が
なく、好ましくは刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト又は
動物の組織と接触して使用するのに好適な酸性塩又は塩基性塩である。このような塩とし
ては、アミンなどの塩基性基の鉱酸塩および有機酸塩、並びに、カルボン酸などの酸性基
のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。塩の形成に使用される具体的な薬学的に許容可能
なアニオンとしては、酢酸、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、安息香酸、重炭
酸、臭化物、エデト酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｅｄｅｔａｔｅ）、炭酸、塩化物、
クエン酸、二塩酸、二リン酸、二酒石酸、エデト酸、エストレート（エチルコハク酸）、
ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリル
アルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸
、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラク
トビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、臭化メチル、メチル硝酸、メチル硫酸
、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガ
ラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スル
ファミン酸、スルファニル酸、硫酸、スルホン酸類［ベシル酸（ベンゼンスルホン酸）、
カムシル酸（カンファースルホン酸）、エジシル酸（エタン−１，２−ジスルホン酸）、
エシル酸（エタンスルホン酸）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、メシル酸（メタンス
ルホン酸）、トリフル酸（トリフルオロメタンスルホン酸）、およびトシル酸（ｐ−トル
エンスルホン酸）を含む］、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、およびトリエチオダイド
のアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、塩の形成に使用される薬学
的に許容可能なカチオンとしては、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、並びに、アルミ
ニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛など
の金属が挙げられるが、これらに限定されない。当業者には、本明細書に記載される化合
物の他の薬学的に許容可能な塩が分かるであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸性塩又
は塩基性塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物からいずれかの従来の化学的
方法により合成することができる。簡潔には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸
又は遊離塩基の形態を化学量論的量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中で、又はそ
の２つの混合物中で反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢
酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性
媒体の使用が好ましい。
【００２８】
本明細書に記載される各化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）又は非共有結合性錯体
として製剤化され得るが、必ずしもその必要はない。更に、様々な結晶形および多形も本
発明の範囲に入る。また、記載される式の化合物のプロドラッグも本明細書において提供
される。「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物の構造的要求を完全には満た
さない可能性があるが、患者に投与した後、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、本明細書に記
載される式の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、このような化合
物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、哺乳類の対象者に投与され
ると、切断してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を
形成するいずれかの基にヒドロキシ基、アミン基、又はスルフヒドリル基が結合している
化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書に記載される化合物中のアル
コールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ベンゾエートおよびペプチド誘導
体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、一般に、修飾部分がｉｎ  
ｖｉｖｏで切断されて親化合物が得られるように、化合物中に存在する官能基を修飾する
ことによって調製され得る。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」の用語は、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素
を指す。アルキル基としては、炭素数１〜８（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、炭素数１〜６（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）、および炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の基、例えば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−
ヘキシル、および３−メチルペンチルなどが挙げられる。「Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、単
結合（Ｃ０）又は炭素数１〜ｎのアルキル基を指し；例えば、「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は
、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。幾つかの場合、アルキル基の置換基が具体的
に示されている。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの−Ｏ
Ｈで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；「Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル」は、少なく
とも１つの−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキ
ルは、少なくとも１つの−ＣＮで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００３０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖
アルケン基を指す。アルケニル基としては、それぞれ炭素数２〜８、２〜６、又は２〜４
であるＣ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル
基、例えば、エテニル、アリル、又はイソプロペニルなどが挙げられる。「Ｃ２〜Ｃ６シ
アノアルケニル」は、少なくとも１つの−ＣＮで置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基であ
る。
【００３１】
「アルキニル」は、少なくとも１つが三重結合である１つ以上の不飽和炭素−炭素結合
を有する、直鎖又は分岐鎖アルキン基を指す。アルキニル基としては、それぞれ炭素数２
〜８、２〜６、又は２〜４であるＣ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、お
よびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
【００３２】
「アルキレン」は、上記定義の２価のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ２アルキレンは、メ
チレン又はエチレンであり；Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単結合又は炭素数１、２、３若し
くは４のアルキレン基であり；Ｃ０〜Ｃ２アルキレンは単結合、メチレン又はエチレンで
ある。「炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合又は三重結合で置換することによって任
意に修飾されているＣ１〜Ｃ６アルキレン」は、前述のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基、
又は２価のＣ２〜Ｃ６アルケン若しくはＣ２〜Ｃ６アルキンである。
【００３３】
「シクロアルキル」は、全ての環員が炭素である１つ以上の飽和環および／又は部分飽
和環を含む基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ミルタニル、およびこれらの部分
飽和した変形、例えば、シクロヘキセニルなどである。シクロアルキル基は、芳香環又は
複素環を含まない。ある特定のシクロアルキル基は、シクロアルキル基が環員数３〜７（
その全てが炭素である）の単環を含有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。「（Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介
して結合したＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。
【００３４】
「（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２つの単結合を介して２
つの特定の部分に結合している２価の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
基である。一般に、一方の単結合は環状の部分に配置され、他方は、存在する場合、アル
キレン部分に配置されるか；或いは、アルキレン基が存在しない場合、両方の単結合は異
なる環員上にある。例えば、ＲＡ基に関して、Ａが（Ｃ６シクロアルキル）Ｃ２アルキレ
ンであり、ＭがＣＯＯＨである場合、そのようにして形成される１つのＲＡ部分は次の通
りである：
【化２】
2015110566.tif 000003
【００３５】
「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素連結基（ｂｒｉｄｇｅ）を介して結
合した前述のアルキル基を意味する。アルコキシ基としては、それぞれ炭素数１〜６又は
１〜４であるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、
ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペン
トキシは代表的なアルコキシ基である。
【００３６】
「オキソ」の用語は、本明細書では、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する炭素原子の酸
素置換基を指すのに使用される。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基によって−Ｃ
Ｈ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換される。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基によって
−ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換され、芳香族性を失うことがある。
【００３７】
「アルカノイル」の用語は、炭素原子が直鎖又は分岐鎖アルキル配置であり、ケト基の
炭素を介して結合しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカ
ノイル基は表示される炭素数を有し、ケト基の炭素は数えられた炭素原子に含まれる。例
えば、Ｃ２アルカノイル基は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。アルカノイル基としては、例え
ば、それぞれ炭素数２〜８、２〜６、又は２〜４であるＣ２〜Ｃ８アルカノイル基、Ｃ２
〜Ｃ６アルカノイル基、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイル基が挙げられる。「Ｃ１アルカノ
イル」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指し、それは、（Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルと共に）「Ｃ１〜
Ｃ８アルカノイル」の用語に包含される。
【００３８】
「アルキルエーテル」は、直鎖又は分岐鎖エーテル置換基（即ち、アルコキシ基で置換
されたアルキル基）を指す。アルキルエーテル基としては、それぞれ炭素数２〜８、２〜
６、又は２〜４であるＣ２〜Ｃ８アルキルエーテル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル基、
およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基が挙げられる。Ｃ２アルキルエーテル置換基は、−
ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００３９】
「アルコキシカルボニル」の用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）連結基を介して結合した
アルコキシ基（即ち、一般構造式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指す。アル
コキシカルボニル基としては、基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、１〜６、又
は１〜４であるＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙
げられる（即ち、ケト連結基の炭素は表示される炭素原子数に含まれていない）。「Ｃ１
アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し；Ｃ３アルコキシカルボニ
ルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３
）２を示す。
【００４０】
「アルカノイルオキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素連結基を介して結合したア
ルカノイル基（即ち、一般構造式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指す。アル
カノイルオキシ基としては、基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、１〜６、又は
１〜４であるＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ基が挙げら
れる。例えば、「Ｃ１アルカノイルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００４１】
同様に、「アルカノイルアミノ」は、本明細書で使用する場合、窒素連結基を介して結
合したアルカノイル基（即ち、一般構造式−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基
）を指し、式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルカノイルアミノ基として
は、アルカノイル基のアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜８、１〜６、又は１〜４であ
るＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ基が挙げられる。
【００４２】
「アルキルスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−アルキルの基を指し、式中、イオウ原子
は結合点である。アルキルスルホニル基としては、それぞれ炭素数１〜６、又は１〜４で
あるＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げら
れる。メチルスルホニルは１つの代表的なアルキルスルホニル基である。「Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキルスルホニル」は、炭素数１〜４であり、少なくとも１つのハロゲンで置換され
たアルキルスルホニル基（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）である。
【００４３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキルの基を指し、
式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、窒素原子は結合点である。アルキルスル
ホニルアミノ基としては、それぞれ炭素数１〜６、又は１〜４であるＣ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノ基、およびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。メチ
ルスルホニルアミノは、代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。「Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキルスルホニルアミノ」は、炭素数１〜６であり、少なくとも１つのハロゲンで置換
されたアルキルスルホニルアミノ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ）で
ある。
【００４４】
「アミノスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を指し、式中、イオウ原子は結
合点である。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」の用語は、式
−（ＳＯ２）−ＮＲ２を満たす基を指し、式中、イオウ原子は結合点であり、一方のＲは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキル
である。
【００４５】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して結合したアルキルアミノ基（即
ち、一般構造式−アルキレン−ＮＨ−アルキル又は−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アル
キル）を有する基）を指し、式中、各アルキルは、アルキル、シクロアルキルおよび（シ
クロアルキル）アルキル基から独立して選択される。アルキルアミノアルキル基としては
、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、モノ−
およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、並びにモノ−およびジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。「モノ−又はジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン基
を介して結合したモノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。次は、代表的
なアルキルアミノアルキル基である：
【化３】
2015110566.tif 000004
【００４６】
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」の用語に使用される「アルキル
」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ
７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含み、他の全てのアルキル含有基に使用され
る「アルキル」の定義とは異なることが明らかであろう。
【００４７】
「アミノカルボニル」の用語は、アミド基（即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。「モ
ノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２
の基を指し、式中、カルボニルは結合点であり、一方のＲはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、
水素原子の一方又は両方がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており、単結合を介して結合し
ているアミノカルボニル基（即ち、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカ
ルボニル）又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノカルボニル基（即ち
、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の
水素原子がこのようにして置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても
又は異なってもよい。
【００４９】
「アミノスルホニル」の用語は、スルホンアミド基（即ち、−（ＳＯ２）ＮＨ２）を指
す。「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル」は、式−（ＳＯ２）−
Ｎ（Ｒ）２の基を指し、式中、イオウ原子は結合点であり、一方のＲはＣ１〜Ｃ８アルキ
ルであり、他方のＲは水素又は独立して選択されるＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００５０】
「モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、
水素原子の一方又は両方がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されており、単結合を介して結合し
ているアミノスルホニル基（即ち、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノス
ルホニル）又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合しているアミノスルホニル基（即ち
、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（ＳＯ２）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）である。両方の
水素原子がこのようにして置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであっても
又は異なってもよい。
【００５１】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００５２】
「ハロアルキル」は、１つ以上の独立して選択されるハロゲンで置換されたアルキル基
である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は、炭素数１〜６である）。ハロアルキ
ル基の例としては、モノ−、ジ−、又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−、又はトリ
−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−
、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル；および、１，２，２，２−テトラ
フルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。典
型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロア
ルコキシ」の用語は、酸素連結基を介して結合している上記定義のハロアルキル基を指す
。
【００５３】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すのに使用
される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００５４】
「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」又は「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇ
ｒｏｕｐ）」は、全部炭素−炭素結合により形成された環（本明細書では炭素環（ｃａｒ
ｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）と称される）を少なくとも１つ含み、複素環基（ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅ）を含有しない。特に他の記載がない限り、炭素環基の各環は、独立して
、飽和していても、部分飽和していても又は芳香族であってもよく、示されるように任意
に置換されている。炭素環基は、一般に、１〜３つの縮合環、ペンダント環又はスピロ環
を有し、任意に、１つ以上のアルキレン連結基を更に含有し；ある特定の実施形態の炭素
環基は１つの環又は２つの縮合環を有する。典型的には、各環は、環員数３〜８（即ち、
Ｃ３〜Ｃ８）であり；ある特定の実施形態では、Ｃ５〜Ｃ７環が記載されている。縮合環
、ペンダント環又はスピロ環を含む炭素環基は、典型的には環員数９〜１６である。ある
特定の代表的な炭素環基は、前述のシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、又はアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ））である。他の炭素環基は、アリール
である（即ち、少なくとも１つの芳香族炭素環を含有し、１つ以上の追加の芳香環および
／又はシクロアルキル環を有する又は有していない）。このようなアリール炭素環基とし
ては、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、フル
オレニル、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。「ハ
ロアリール」の用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアリール基を指す。
【００５５】
本明細書に記載されている、ある特定の炭素環基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールＣ０〜Ｃ８
アルキル基（即ち、少なくとも１つの芳香環を含む６員〜１０員の炭素環基が単結合又は
Ｃ１〜Ｃ８アルキレン基を介して結合している基）である。単結合又はＣ１〜Ｃ２アルキ
レン基を介して結合しているフェニル基は、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルと称される（例
えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２−フェニル−エチル）。
【００５６】
「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
ｇｒｏｕｐ）」は、１〜３つの縮合環、ペンダント環、又はスピロ環を有し、その少な
くとも１つが複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）（即ち、１つ以上の環原子
がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である
）である。他の環は、存在する場合、複素環であっても又は炭素環であってもよい。典型
的には、複素環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み；ある特定の実施形態では、
各複素環は環１つ当たり１個又は２個のヘテロ原子を有する。各複素環は、一般に環員数
３〜８であり（ある特定の実施形態では、環員数４〜７又は５〜７の環が記載されている
）、縮合環、ペンダント環、又はスピロ環を含む複素環基は、典型的には環員数９〜１４
である。ある特定の複素環基は、環員としてイオウ原子を含み；ある特定の実施形態では
、イオウ原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。特に他の記載がない限り、複素環基は
、一般に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個の環原子
を含む４員〜７員のヘテロシクロアルキルなどのヘテロシクロアルキル基（即ち、各環は
飽和若しくは部分飽和している）であっても；又は、５員〜１０員のヘテロアリール（単
環式であっても若しくは二環式であってもよい）若しくは６員のヘテロアリール（例えば
、ピリジル若しくはピリミジル）などのヘテロアリール基（即ち、基の中の少なくとも１
つの環が芳香族である）であってもよい。Ｎ−結合した複素環基は、構成要素である窒素
原子を介して結合している。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基で構
成された部分を指し、アラルキル部分は炭素数約７〜約５０であり（且つ、その中の炭素
数の範囲およびその中の特定の炭素数の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせ（ｓｕ
ｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を有し）、アリールおよびアルキルは、上記定義の通りであ
り、炭素数約７〜約１１が好ましい。例としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル
、トリフェニルメチル、α−又はβ−フェニルエチル、およびジフェニルエチルが挙げら
れるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換アルキル基で
構成された環系を指し、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記定義の通りであり、ヘテ
ロアラルキル基は炭素数約７〜約５０である（且つ、その中の炭素数の範囲および特定の
炭素数の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせを有する）。例としては、例えば、２
−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル、３−ピリジルメチル、５−（２Ｈ−テトラゾル
イル）メチル、および３−（ピリミジン−２−イル）−２−メチルシクロペンタニルが挙
げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「複素環基Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合
した複素環基である。「（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は
、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合している環員数４〜７のヘテロシクロアルキル環
である。
【００６０】
「（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２つの単結合を
介して２つの特定の部分に結合している２価の（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、このような単結合の一方は、環部分に位置し、他方
は、存在する場合、アルキレン部分に位置するか；或いは、アルキレン基が存在しない場
合、両方のこのような単結合は異なる環員上に位置する。例えば、ＲＡ基に関して、Ａが
（ピペリジニル）Ｃ２アルキレンであり、ＭがＣＯＯＨである場合、このようにして形成
された１つのＲＡ部分は次の通りである：
【化４】
2015110566.tif 000005
【００６１】
「置換基」は、本明細書で使用する場合、目的の分子中の原子に共有結合している分子
部分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は、環員
である原子（好ましくは、炭素若しくは窒素原子）に共有結合している他の基などの部分
であってもよい。芳香族基の置換基は、一般に、環炭素原子に共有結合している。「置換
」の用語は、指定された原子の原子価を超えないように、且つ、化学的に安定な化合物（
即ち、単離でき、特性評価でき、生物活性を試験できる化合物）が置換によって生じるよ
うに、分子構造中の水素原子を置換基と置き換えることを指す。
【００６２】
「任意に置換された」基は、置換されていないか、又は、水素以外のものによって、使
用可能な１つ以上の位置で、典型的には１、２、３、４若しくは５つの位置で１つ以上の
好適な基（同じであっても若しくは異なってもよい）によって置換されている。任意の置
換は、また、「０〜Ｘ個の置換基で置換された」の語句によって示され、ここでＸは可能
な置換基の最大数である。ある特定の任意に置換された基は、０〜２、０〜３又は０〜４
個の独立して選択される置換基で置換されている（即ち、置換されていないか、又は記載
された最大数までの置換基で置換されている）。他の任意に置換された基は、少なくとも
１つの置換基で置換されている（例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の独立して選択さ
れる置換基で置換されている）。
【００６３】
「Ｐ２Ｘ７受容体」の用語は、いずれかのＰ２Ｘ７受容体、好ましくは特許文献１に開
示されているヒト又はラットのＰ２Ｘ７受容体などの哺乳類の受容体、並びに、他の種に
見られるその相同体を指す。
【００６４】
本明細書で「モジュレーター」とも称される「Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーター」は、Ｐ
２Ｘ７受容体の活性化および／又はＰ２Ｘ７受容体によって媒介される活性（例えば、シ
グナル伝達）を増加又は減少させる化合物である。本明細書に具体的に記載されるＰ２Ｘ
７受容体モジュレーターは、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物およ
びエステルである。モジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト又はアンタゴニストで
あってもよい。
【００６５】
モジュレーターがＰ２Ｘ７受容体によって媒介されるシグナル伝達を検出可能に阻害す
る（例えば、実施例７に記載される代表的なアッセイを使用）場合、モジュレーターは「
アンタゴニスト」と考えられ；一般にこのようなアンタゴニストはＰ２Ｘ７受容体の活性
化を阻害し、実施例７に記載のアッセイでＩＣ５０値が２０マイクロモル未満、好ましく
は１０マイクロモル未満、より好ましくは５マイクロモル未満、より好ましくは１マイク
ロモル未満、更により好ましくは５００ナノモル未満、最も好ましくは１００ナノモル未
満である。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしては、ニュートラルアンタゴニストおよび
インバースアゴニストが挙げられる。
【００６６】
Ｐ２Ｘ７受容体の「インバースアゴニスト」は、他のリガンドの非存在下でＰ２Ｘ７受
容体の活性をその基礎活性レベル未満に低下させる化合物である。Ｐ２Ｘ７受容体のイン
バースアゴニストは、また、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガンドの活性および／又はＰ２Ｘ
７受容体へのリガンドの結合を阻害し得る。Ｐ２Ｘ７受容体の基礎活性、並びにＰ２Ｘ７
受容体アンタゴニストの存在によるＰ２Ｘ７受容体活性の低下は、カルシウム動員アッセ
イ（例えば、実施例７のアッセイ）から求めることができる。
【００６７】
Ｐ２Ｘ７受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガン
ドの活性を阻害するが、Ｐ２Ｘ７受容体の基礎活性を著しく変化させない化合物である（
即ち、リガンドの非存在下で実施される実施例７に記載のカルシウム動員アッセイで、Ｐ
２Ｘ７受容体活性の低下が１０％以下、好ましくは５％以下、更に好ましくは２％以下で
あり、最も好ましくは検出可能な活性の低下がない）。Ｐ２Ｘ７受容体のニュートラルア
ンタゴニストはリガンドのＰ２Ｘ７受容体への結合を阻害し得る。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を
Ｐ２Ｘ７受容体の基礎活性レベルより高める（即ち、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／又
はシグナル伝達などのＰ２Ｘ７受容体によって媒介される活性を向上させる）化合物であ
る。Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト活性は、実施例７に記載される代表的なアッセイを使用し
て検出され得る。Ｐ２Ｘ７受容体アゴニストとしては、ＡＴＰおよび２’（３’）−Ｏ−
（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（ＢｚＡＴＰ）が挙げられる
。
【００６９】
「治療に有効な量」（又は用量）は、患者に投与した時、患者に対する認識できるほど
の効果を生じる（例えば、治療される少なくとも１つの症状を検出可能に緩和する）量で
ある。このような緩和は、疼痛などの１つ以上の徴候の軽減を含むいずれかの適切な基準
を使用して検出され得る。治療に有効な量又は用量は、一般に、Ｐ２Ｘ７受容体によって
媒介されるシグナル伝達を変化させる（実施例７に記載されるアッセイを使用）のに十分
な体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、髄液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿など）中の
化合物の濃度を生じる。患者に対する認識できるほどの効果は、１回用量を投与した後に
現れ得るか、又は、化合物が投与される適応症に応じ、所定の治療計画に従って治療に有
効な用量を繰り返し投与した後に現れるようになり得ることが明らかであろう。
【００７０】
「統計学的に有意な」は、本明細書で使用する場合、結果が、ステューデントＴ検定な
どの統計学的有意性の標準パラメータ検定を使用して測定した場合、ｐ＜０．１の有意水
準で対照と異なっていることを意味する。
【００７１】
「患者」は、本明細書に記載される化合物で治療されるいずれかの個体である。患者と
しては、ヒト、並びに、伴侶動物（例えば、イヌおよびネコなど）および家畜類などの他
の動物が挙げられる。患者は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する症状の徴候が１つ以上あっ
てもよく、又はこのような徴候がなくてもよい（即ち、このような徴候が現われるリスク
があると考えられる患者では、治療は予防的であってもよい）。
【００７２】
ヘテロアリールアミド類似体
前述のように、本発明は、ヘテロアリールアミド類似体を提供する。ある特定の態様で
は、本発明は、式Ｉａおよび／又はＩｂ：
【化５】
2015110566.tif 000006
｛式中：
Ｕは、ＣＲ１Ａ又はＮであり； 
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０
〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを
形成し；
Ｘは、存在しないか、又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される１〜４個の
置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、お
よびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいず
れか２つは、それらを結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員の
シクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、
ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つは、Ｒ４およびそれらを結合している１個若しく
は複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシク
ロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリール［これらはそれ
ぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエー
テル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロア
ルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換され
ている］であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、
モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）スルホニルアミノであり；
各Ｒ１は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル
エーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）スルホニルアミノであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、又は、（ｉ）炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重若しくは三重結
合で置換することにより、若しくは（ｉｉ）オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２
ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、若しくはオキサジアゾロンで置換することにより
任意に修飾されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、存在しないか、又は、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ
６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４員〜７員のヘテロシクロ
アルキル、若しくは、５員若しくは６員のヘテロアリール［式中、Ｒ６は水素若しくはＣ
１〜Ｃ６アルキルである］であり；
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、カルボキシアルキル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員の炭素環
基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若
しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボ
ニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に
置換されている］；
である｝
のヘテロアリールアミド類似体を提供する。
【００７３】
ある特定の実施形態では、
（ａ）ＵがＮであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、ＬおよびＡが存在しないとき、
Ｍはチエニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり
；
（ｂ）ＵがＮであり、Ｗが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ａが存在しないとき、Ｍはチエ
ニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり；
（ｃ）ＵがＣＨであるとき、Ｗ−Ｘ−Ｙは、
【化６】
2015110566.tif 000007
（式中、ＲｘはＨ又はＣ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである）
以外であり；
（ｄ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の
他のものがそれぞれＣＨであり、ＲＡおよびＹがそれぞれ独立してアルキル、アリールア
ラルキル又はヘテロアリールであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、ＵがＣＲ１Ａ
であるとき、Ｒ１ＡはＯＨ以外であり；
（ｅ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであり、ＲＡが非置換フェニルであ
り、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレン又は１つのヒドロキシル
で置換されたアルキレンであり、Ｙがジアルキルアミノ、非置換へテロシクロアルキル、
又は１つのアルキルで置換されたへテロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき
、Ｒ１Ａはハロゲン以外であり；および
（ｆ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１の少なくとも２つが
Ｈであり、残りのＲ１がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、又はアル
コキシであり、ＲＡがシクロアルキル又は置換若しくは非置換フェニルであり、Ｗが−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレンであり、Ｙが１つのＣＯＯＨでそれぞ
れ任意に置換されたアルキル若しくはシクロアルキル、ジアルキルアミノ、非置換へテロ
アリール、非置換へテロシクロアルキル、又はニトリル若しくはアミノで置換されたヘテ
ロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき、Ｒ１Ａはアルキル以外である；
ように、式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物又は塩若しくは水和物を提供する。
【００７４】
ある特定の態様では、このような化合物は、疼痛などのＰ２Ｘ７受容体調節に応答する
症状の治療を含む様々な状況で使用され得るＰ２Ｘ７受容体のモジュレーターとしてｉｎ
ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで使用され得る。このようなモジュレーターは、また、
Ｐ２Ｘ７受容体の検出および位置特定（localization）のためのプローブとして、および
Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介されるシグナル伝達アッセイの標準物質としても有用である
。
【００７５】
ある特定の実施形態では、このような化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ  ｖｉ
ｔｒｏアッセイで検出可能なアゴニスト活性を示さない。
【００７６】
他のある特定の実施形態では、このような化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセ
イで２０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことができる。
【００７７】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物又はその塩若しくは水和物は式Ｉａの化合物で
ある。
【００７８】
他の実施形態では、本発明の化合物又はその塩若しくは水和物は、式Ｉｂの化合物であ
る。
【００７９】
本発明のある特定の実施形態では、式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物は、その塩又は水
和物として提供される。
【００８０】
式Ｉａおよび／又はＩｂ中、ヘテロアリール核：
【化７】
2015110566.tif 000008
は、示されているように、少なくとも１つの窒素原子を含み、Ｕ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３
および／又はＺ４の１つ以上に追加の窒素原子を任意に含む。ある特定の実施形態では、
ＵはＣＲ１Ａであり；他の実施形態では、ＵはＣＨである。他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ
２およびＺ３はそれぞれＣＲ１である。
【００８１】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の幾つかの実施形態では、Ｘは置換されている。
【００８２】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の実施形態では、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは
、それぞれ独立して、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）
Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−
若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロ
シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又
は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥのいずれか２つは、それらを結合している１個若しくは
複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシク
ロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つは、Ｒ４
およびそれらを結合している１個若しくは複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシク
ロアルキルを形成する。
【００８３】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他のある特定の実施形態では、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤお
よびＲＥは、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ２アルキル、又はフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルである。
【００８４】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の態様では、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥのいず
れか２つは、それらを結合している１個又は複数の原子と一緒に、３員〜７員のシクロア
ルキル又は４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００８５】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の態様では、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲ
Ｅのいずれか１つは、Ｒ４およびそれらを結合している１個又は複数の炭素原子と一緒に
、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００８６】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の幾つかの実施形態では、ＵはＣＲ１Ａ（例えば、Ｃ
Ｈ）である。
【００８７】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の実施形態では、ＵはＮである。
【００８８】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６員〜１６員のアリール、又は、５員〜１６員のヘテ
ロアリール（これらはそれぞれ任意に置換されている）であり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８
アルキル、６員〜１６員のアリール、又は、５員〜１６員のヘテロアリール（これらはそ
れぞれ任意に置換されている）である。
【００８９】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の実施形態では、Ｙは、１〜３個の置換基で任意
に置換されている。他の実施形態では、Ｙは１個又は２個の置換基で任意に置換されてい
る。
【００９０】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の更に他の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ
４は、独立してＣＨである。他の態様では、Ｚ４はＮである。他の態様では、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３およびＺ４の少なくとも１つはＣＲ１である。他のある特定の態様では、Ｚ１若し
くはＺ４がＣＲ１であるか；又は、Ｚ１がＣＲ１である。
【００９１】
式Ｉａおよび／又はＩｂのある特定の実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、
アミノカルボニル、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。Ｒ１がハロゲンである、ある特
定の態様では、前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；前記ハロゲンは
フルオロである。他のある特定の態様では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；更に
他の態様ではＲ１はＣ１ハロアルキルであり；更に他の態様では、前記Ｃ１ハロアルキル
はトリフルオロメチルである。或いは、各Ｒ１はＨである。
【００９２】
式Ｉａおよび／又はＩｂ、好ましくは式Ｉａの他のある特定の実施形態では、Ｒ１Ａは
、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜
Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノ
イルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若し
くはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホ
ニルアミノであり；好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミ
ノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエ
ーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボ
ニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノであり；より好ましくは、水素、シアノ、アミノ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）
Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ
−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
スルホニルアミノである。
【００９３】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗは、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）
−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の態様では、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
４−である。
【００９４】
他の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００９５】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール
）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若し
くはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
スルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［
これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルア
ミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立し
て選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である。
【００９６】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他のある特定の実施形態では、Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール
）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ
、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
カルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミ
ノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ
−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環
基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である。
【００９７】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の更に他の実施形態では、Ｍは、アリールＣ１〜Ｃ４
アルキル又はヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルである。幾つかのこのような化合物では
、Ｍは置換されており；他のものでは、Ｍは置換されていない。
【００９８】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の更に他の実施形態では、Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のヘテロシ
クロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、
モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しく
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カル
ボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意
に置換されている］；
である。
【００９９】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｍは、１個又は２個の置
換基で任意に置換されている。ある特定の態様では、これらの置換基は、ハロゲン、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選
択される。
【０１００】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の幾つかの実施形態では、ＲＡはハロフェニル以外、
ハロアリール以外、シクロアルキル以外、および／又はチエニル以外である。
【０１０１】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、ＲＡが任意に置換された
ヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールは少なくとも１個の酸素又は窒素環原子
、好ましくは少なくとも１個の窒素環原子、より好ましくは少なくとも２個の窒素環原子
を有する。
【０１０２】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他のある特定の実施形態では、ＲＡは炭素環以外で
ある。
【０１０３】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の更に他の実施形態では、Ｗ−Ｘ−Ｙは任意に置換さ
れた−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｖである。或いは、幾つかの実施形態では、Ｗ−Ｘ−Ｙは非
置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ヘテロアラルキル以外であるか；又は、Ｗ−Ｘ−Ｙは非置換−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）複素環以外であるか；又は、Ｗ−Ｘ−Ｙは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ
）アルコキシアルキル以外であるか；又は、Ｗ−Ｘ−Ｙは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ア
ラルキル以外である。
【０１０４】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒｖは、アリールＣ１〜Ｃ
４アルキル又はヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルである。幾つかの態様では、Ｒｙは置
換されており；他の態様では、置換されていない。或いは、幾つかの実施形態では、Ｒｖ
は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、若しくはジアルキルアミノアルキル、ア
ルキル、アルケニル、又はアルキニル以外である。
【０１０５】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、ＷはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）
−である。
【０１０６】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他の実施形態では、Ｍは、任意に置換されたヘテロ
アリールであり；好ましくは前記ヘテロアリールは少なくとも１個の窒素環原子を含有し
、より好ましくは前記ヘテロアリールは少なくとも２個の窒素環原子を含有する。ある特
定の実施形態では、Ｍは任意に置換されたピリミジニル、好ましくは任意に置換されたピ
リミジン−２−イルである。
【０１０７】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の幾つかの実施形態では、Ｘは、任意に置換された、
好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである。他の実施形態
では、ＸはＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の置換基で置換
されており、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つは、それらを結合している１
個又は複数の炭素原子と一緒に３員〜７員のシクロアルキルを形成する。或いは、幾つか
の実施形態では、Ｘは、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の
置換基で置換されており、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つは、それらを結
合している１個又は複数の炭素原子と一緒に３員〜７員のシクロアルキル、好ましくは５
員〜６員のシクロアルキルを形成する。
【０１０８】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物のある特定の実施形態では、Ｙは任意に置換された炭
素環基又は複素環基、好ましくは、アダマンチル、フェニル、ピリジル、又はモルホリニ
ルであり、これらはそれぞれ任意に置換されている。
【０１０９】
式Ｉａおよび／又はＩｂの化合物の他のある特定の実施形態では、化合物は、本明細書
の表Ａに記載される化合物、又はその塩若しくは水和物である。
【０１１０】
本明細書に記載される代表的なヘテロアリールアミド類似体としては、実施例１〜６お
よび添付の表Ａに具体的に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明
細書に記載される具体的な化合物は典型例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではな
いことが明らかであろう。更に、前述のように、本発明の化合物は全て、遊離酸若しくは
遊離塩基として、又は薬学的に許容可能な塩として存在し得る。更に、このような化合物
の水和物およびプロドラッグなどの他の形態も本発明により明示的に考慮される。
【０１１１】
本発明のある特定の態様では、本明細書に記載されるヘテロアリールアミド類似体は、
本明細書の実施例７に記載されるアッセイなどのアッセイを使用して求められるＰ２Ｘ７
受容体活性を検出可能に変化させる（調節する）。この目的に使用され得る他のアッセイ
としては、ＩＬ−１β放出を測定するアッセイ；ＹＯ−ＰＲＯ１などの膜不透過性蛍光色
素の取り込みを測定するアッセイ；ルシファーイエローの取り込みを測定するアッセイ；
エチジウムブロマイドの取り込みを測定するアッセイ；および、Ｐ２Ｘ７活性を検出する
ためにカルシウムイメージングを使用するアッセイが挙げられ、これらのアッセイは全て
当該技術分野で周知である。本明細書に記載される、ある特定のモジュレーターは、マイ
クロモル濃度で、ナノモル濃度で、又はナノモル濃度以下でＰ２Ｘ７受容体活性を検出可
能に調節する。
【０１１２】
前述のように、ある特定の実施形態では、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである化合物
が好ましい。実施例７に記載の標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏＰ２Ｘ７受容体媒介カルシウム
動員アッセイを使用して、このような化合物のＩＣ５０値を求めることができる。簡潔に
は、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞に、目的の化合物および細胞間カルシウム濃度の指示
薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４又はＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  
Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）などの膜透過性カルシウム感受性色素、これらはそれぞれ、Ｃ
ａ＋＋に結合したとき、蛍光シグナルを発生させる）を接触させる。このような接触は、
好ましくは、溶液中に化合物と指示薬のどちらか又は両方を含む緩衝液又は培地中で細胞
のインキュベーションを１以上行うことによって実施される。接触は、色素が細胞に入り
得るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）、維持される。細胞を洗浄又は濾過して過剰
な色素を除去した後、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト（例えば、ＥＣ５０濃度に等しい濃度の
、例えば、ＡＴＰ又は２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５
’−三リン酸）と接触させ、蛍光反応を測定する。アゴニストと接触した細胞に、Ｐ２Ｘ
７受容体アンタゴニストである化合物を接触させると、その蛍光反応は一般に、試験化合
物の非存在下でアゴニストと接触した細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少
なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％低下する。ある特定の実施形態では、
本明細書に記載されるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ
ｖｉｔｒｏアッセイで、ＩＣ５０に等しい化合物濃度で検出可能なアゴニスト活性を示
さない。ある特定のこのようなアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ  ｖｉ
ｔｒｏアッセイでＩＣ５０より１００倍高い化合物濃度で検出可能なアゴニスト活性を示
さない。
【０１１３】
Ｐ２Ｘ７受容体調節活性は同様に、又はその代わりに、実施例８に記載のｉｎ  ｖｉｖ
ｏ疼痛緩和アッセイを使用して評価され得る。本明細書に記載されるモジュレーターは、
好ましくは、このような機能アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓａｙ）でＰ２Ｘ７
受容体活性に統計学的に有意な特定の効果を有する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、好ましいモジュレーターは鎮静作用がない。換言すれば、疼
痛緩和を測定するための動物モデル（本明細書の実施例８に記載されるモデルなど）で痛
覚消失をもたらすのに十分な最小用量の２倍の用量のモジュレーターでは、鎮静作用の動
物モデルアッセイで（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌ
ｏｇｙ  ４９（２−３）：４３３−９により記載されている方法を使用）、一過性の（即
ち、疼痛緩和が続く時間の１／２以下持続する）鎮静しか起こらないか、又は好ましくは
統計学的に有意な鎮静が起こらない。好ましくは、痛覚消失を提供するのに十分な最小用
量の５倍の用量では、統計学的に有意な鎮静が起こらない。より好ましくは、本明細書に
記載されるモジュレーターは、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の
静脈内用量で、又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好まし
くは３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で、鎮静を引き起こさない。
【０１１５】
必要に応じて、本明細書に記載される化合物のある特定の薬学的特性、例えば、以下に
限定されないが、経口バイオアベイラビリティ（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未
満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ま
しくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、最も好ましくは０．
１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で治療に有効な化合物濃度が達成され得る程度の経口バイオ
アベイラビリティがある）、毒性（好ましい化合物は、治療に有効な量を対象者に投与し
たとき、非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、治療に有効な量の化合物を対象者
に投与したとき、生じる副作用がプラセボと同等である）、血清タンパク質結合並びにｉ
ｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期（好ましい化合物は、１日４回の投与、好ま
しくは１日３回の投与、より好ましくは１日２回の投与、最も好ましくは１日１回の投与
を可能にするｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を示す）などを評価してもよい。更に、前述のような
１日の総経口用量で、治療に有効な程度、ＣＮＳのＰ２Ｘ７受容体活性の調節が得られる
ようにＣＮＳのＰ２Ｘ７受容体活性を調節することによって疼痛又は神経変性疾患を治療
するのに使用されるモジュレーターでは、血液脳関門の透過性が異なること（ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）が望ましい可能性があるが、末梢神経によっ
て媒介される疼痛又はある特定の炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）の治療に使用され
るモジュレーターの脳内レベルが低いことが好ましい可能性がある（即ち、このような用
量では、Ｐ２Ｘ７受容体活性を著しく調節するのに十分な脳内（例えば、ＣＳＦ）化合物
レベルが得られない）。当該技術分野で周知の通常のアッセイを使用してこれらの特性を
評価し、特定の用途に優れた化合物を識別してもよい。例えば、バイオアベイラビリティ
を予測するのに使用されるアッセイとしては、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含む、ヒトの腸
細胞単層での輸送が挙げられる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過性は、化合物を
投与された（例えば、静脈注射で）実験動物における脳内の化合物レベルから予測しても
よい。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測してもよい。化合物の半
減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、例えば、
特許文献２の実施例７に記載のミクロソーム半減期のアッセイから予測してもよい。
【０１１６】
前述のように、本明細書に記載される好ましい化合物は、非毒性である。一般に、「非
毒性」の用語は、相対的な意味に理解されるものとし、哺乳類（好ましくはヒト）への投
与に関してＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ（「ＦＤＡ」）によって認可された、又は、確立された基準を満たし、哺
乳類（好ましくはヒト）への投与に関してＦＤＡによる認可を受けることができる任意の
物質を指すことが意図されている。更に、非常に好ましい非毒性化合物は、一般に、次の
基準の１つ以上を満たす：（１）用量が細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない；（２）
用量が心臓ＱＴ間隔を著しく延長しない；（３）用量が実質的な肝臓肥大を引き起こさな
い；又は（４）用量が肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物とは、特許文
献２の実施例８に記載の基準を満たす化合物である。換言すれば、前述の特許文献に記載
されているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は、未処理の細胞中で
検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい
実施形態では、このような細胞は、未処理の細胞中で検出されるＡＴＰレベルの少なくと
も８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１１８】
心臓のＱＴ間隔を著しく延長しない化合物とは、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等し
い血清濃度が得られる用量を投与した時、モルモット、ミニブタ、又はイヌで心臓のＱＴ
間隔（心電図で測定される）の統計学的に有意な延長が起こらない化合物である。ある特
定の好ましい実施形態では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０
、又は５０ｍｇ／ｋｇの用量（非経口投与又は経口投与）で、心臓のＱＴ間隔の統計学的
に有意な延長が起こらない。
【０１１９】
化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度が得られる用量で実験用げっ歯類（例
えば、マウス又はラット）を５〜１０日間、毎日処置した結果、肝臓対体重比の増加が対
応する対照に対して１００％以下となる場合、化合物は実質的な肝臓肥大を引き起こさな
い。更に非常に好ましい実施形態では、このような用量は、対応する対照に対して７５％
又は５０％超の肝臓肥大を引き起こさない。げっ歯類以外の哺乳類（例えば、イヌ）を使
用する場合、このような用量によって、対応する未処置の対照に対して５０％超、好まし
くは２５％超、より好ましくは１０％超の肝臓対体重比の増加が起こってはならない。こ
のようなアッセイに好ましい用量としては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、
５、１０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇ（非経口投与又は経口投与）が挙げられる。
【０１２０】
同様に、Ｐ２Ｘ７受容体における化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい血清濃度が得
られる最小用量の２倍の投与によって、実験動物（例えば、げっ歯類）のＡＬＴ、ＬＤＨ
、又はＡＳＴの血清レベルが、対応する疑似処置（ｍｏｃｋ−ｔｒｅａｔｅｄ）対照に対
して１００％超上昇しない場合、化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。更に非
常に好ましい実施形態では、このような用量で、このような血清レベルは、対応する対照
に対して７５％超又は５０％超上昇しない。或いは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイに
おいて、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝細胞と接触
し、一緒にインキュベートされる培地又は他のこのような溶液中）で、対応する疑似処置
対照細胞の培地中に見られるベースラインレベルを超える、培地へのこのようなどの肝臓
酵素の検出可能な放出も起こらない場合、化合物は肝臓酵素の実質的な放出を促進しない
。更に非常に好ましい実施形態では、このような化合物濃度が化合物のＥＣ５０又はＩＣ
５０の５倍、好ましくは１０倍であるとき、ベースラインレベルを超える培地へのこのよ
うなどの肝臓酵素の検出可能な放出もない。
【０１２１】
他の実施形態では、ある特定の好ましい化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体における化合物のＥ
Ｃ５０又はＩＣ５０に等しい濃度でミクロソームのチトクロームＰ４５０酵素活性（ＣＹ
Ｐ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ
６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性、又はＣＹＰ３Ａ４活性など）を阻害又は誘発しない。
【０１２２】
ある特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０に等しい濃度で、染色体
異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核試験、エームズ（Ａｍｅｓ）
小核試験、又は螺旋小核試験（ｓｐｉｒａｌ  ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ  ａｓｓａｙ）
などを使用して判定される時）。他の実施形態では、ある特定の好ましい化合物は、この
ような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞で）を誘発し
ない。
【０１２３】
以下に更に詳細に記載されるように、検出の目的で、本明細書に記載されるモジュレー
ターを同位体標識又は放射標識してもよい。例えば、化合物は、１個以上の原子が、自然
界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する同じ元素の原
子で置換されていてもよい。本明細書に記載される化合物中に存在し得る同位体の例とし
ては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１
Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、およ
び３６Ｃｌなど）が挙げられる。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などの重同位元素での置換
は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少など、代謝安定性が比較
的大きいことから生じる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができ、従って、状況
によっては好ましい可能性がある。
【０１２４】
化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を使用してそれらの
合成を実施することにより、放射標識されてもよい。各放射性同位体は、好ましくは炭素
（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、イオウ（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（
例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識された化合物はまた、化合物を基質（ｓｕｂ
ｓｔｒａｔｅ）として使用し、トリチウム標識酢酸中での白金触媒による交換、トリチウ
ム標識トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、又は、トリチウムガスとの不均一系触
媒による交換により触媒を用いて調製されてもよい。更に、ある特定の前駆体を、適宜、
トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換しても、不飽和結合をトリチウムガスで還元
しても、又は三重水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元してもよい。放射標識された化
合物の調製は、放射標識されたプローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体
供給業者により簡便に行われてもよい。
【０１２５】
ヘテロアリールアミド類似体の調製
ヘテロアリールアミド類似体は、一般に、標準的な合成方法を使用して調製され得る。
出発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）な
どの供給業者から市販されているか、又は、確立された手順を使用して市販の前駆体から
合成されてもよい。例として、以下のスキームのいずれかに示されているものに類似の合
成経路を、合成有機化学の分野で既知の合成方法と共に使用してもよい。幾つかの場合、
調製中に保護基を必要とする可能性がある。このような保護基は、非特許文献１又は非特
許文献２に記載の方法などの当業者に周知の方法で除去することができる。幾つかの場合
、非特許文献３に記載の方法などの当業者に周知の方法を使用して、更に有機変換を行っ
てもよい。以下のスキームの各記号は、本明細書に記載される化合物の説明と一致したい
ずれかの基を指す。以下のスキームで使用される典型的な反応条件を、実施例に記載する
。
【０１２６】
以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で使用されるある特定の略称としては、次の
ものが挙げられる：
ＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート
δ                化学シフト
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
１Ｈ  ＮＭＲ      プロトン核磁気共鳴
Ｈｚ              ヘルツ
ｉＰｒ            イソプロピル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
Ｍｓ              メタンスルホニル
（Ｍ＋１）        質量＋１
Ｐｈ３Ｐ          トリフェニルホスフィン
ＰＯＣｌ３        オキシ塩化リン
ＰＴＬＣ          分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ              室温
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ  無水トリフルオロ酢酸
【０１２７】
スキーム１〜８は、本発明のある特定の実施形態を説明し、例示に過ぎず、限定するも
のではないことが意図されている。例えば、スキームに記載されている各反応は、それに
記載されている他の反応のどれとも組み合わされずに実施されても、それに記載されてい
る他の反応の幾つか又は全てと組み合わせて実施されてもよいことが明らかであろう。更
に、異なる溶媒および酸／塩基の使用、並びに反応時間および温度の変更を含む、反応条
件の様々な変更が明らかであろう。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリ
グラム、グラム、マルチグラム（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）、キログラム、マルチキログラム
（ｍｕｌｔｉｋｉｌｏｇｒａｍ）又は工業的スケールを含むいずれかのスケールで実施さ
れることが考えられる。各工程の出発物質および各反応生成物は示された化合物であって
もよく、又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）又は溶媒和物（例えば、水和物）
であってもよいことが更に明らかであろう。特に他の記載がない限り、以下のスキームの
各記号は上記定義の通りである。
【化８】
2015110566.tif 000009
【化９】
2015110566.tif 000010
【化１０】
2015110566.tif 000011
【化１１】
2015110566.tif 000012
【化１２】
2015110566.tif 000013
【化１３】
2015110566.tif 000014
スキーム６は、式Ｘのある特定の中間体ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙ［式中、Ｒ５は
置換フェニル又はヘテロアリールであり、Ｙ＝Ｎ−Ｒ５ｂＲ５ｂ（Ｒ５ｂは独立して水素
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか；又は両方のＲ５ｂ
は一緒に複素環基を形成する）である］の一般的な調製方法を説明する。アセトニトリル
などの溶媒中のＴＭＳＣＮを用いた、又は、ｐＨ３〜４（塩酸で調整）のＭｅＯＨ−水若
しくは水などの溶媒中のＮａＣＮ若しくはＫＣＮを用いたアリールカルボキシアルデヒド
とアミンのストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）縮合によりアミノニトリルを得、これを、
ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨによって又は、メタノール中７Ｎのアンモニアなどの溶媒中
でラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ）を触媒として用いた水素化により還元し
、アミン中間体ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙを得る。
【化１４】
2015110566.tif 000015
スキーム７は、式Ｘのある特定の中間体ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙ又はＮＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ（式中、Ｙは置換フェニル又はヘテロアリールである）の一般的な
調製方法を説明する。ＴＨＦ−ＤＭＳＯなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基を用
いて、出発アセトニトリルを１当量のＸ−Ｒ５（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）でアルキル化し、中間
体Ｙ−Ｘ（Ｒ５）−ＣＮを得る。ＴＨＦ−ＤＭＳＯなどの溶媒中の水素化ナトリウムなど
の塩基を用いて、出発アセトニトリルを２当量のＸ−Ｒ５（Ｘ＝Ｂｒ若しくはＩ）又は１
当量のジブロモ若しくはジヨード（Ｒ５とＲ５が一緒に環を形成するとき）でアルキル化
し、中間体Ｙ−Ｘ（Ｒ５）（Ｒ５）−ＣＮを得る。どちらかの生成物を、ＴＨＦなどの溶
媒中のＬＡＨにより、又は、メタノール中７Ｎのアンモニアなどの溶媒中でラネーニッケ
ル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ）を触媒として用いた水素化により還元し、ＮＨ２−ＣＨ
２−ＣＨＲ５−Ｙ又はＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙを得る。
【化１５】
2015110566.tif 000016
スキーム８は、式Ｘのある特定の中間体ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ［式中、Ｒ５
は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル若しくはフェニル
であるか；又は両方のＲ５は一緒にＣ３〜Ｃ８シクロアルキル若しくは複素環基を形成し
、Ｙ＝Ｎ−Ｒ５ｂＲ５ｂ（式中、Ｒ５ｂは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、若しくはＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで
あるか、又は両方のＲ５ｂは一緒に５員〜７員の複素環を形成する）である］の一般的な
調製方法を説明する。ＺｎＩ２などの触媒と共にメタノールなどの溶媒中のＴＭＳＣＮを
用いた、又は、ｐＨ３〜４（塩酸で調整）のＭｅＯＨ−水若しくは水などの溶媒中のＮａ
ＣＮ若しくはＫＣＮを用いたケトンとアミンのストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）縮合に
よりアミノニトリルを得る。アミノニトリルを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨにより、又
は、メタノール中７Ｎのアンモニアなどの溶媒中でラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃ
ｋｅｌ）を触媒として用いた水素化により還元し、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙを得
る。
【０１２８】
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載される１つ以上の化合物と共に、少なくとも１つの生理学的
に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、水、
緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩
水など）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭化水素（例えば、ブド
ウ糖、マンノース、ショ糖、デンプン、マンニトール、若しくはデキストラン）、タンパ
ク質、佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）、ポリペプチド若しくはアミノ酸（グリシンなど）、
酸化防止剤、ＥＤＴＡ若しくはグルタチオンなどのキレート化剤、および／又は防腐剤の
１つ以上を含んでもよい。更に、本明細書に記載される医薬組成物中に、他の有効成分が
含まれてもよい（しかし、必ずしもその必要はない）。
【０１２９】
医薬組成物は、例えば、局所投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、又は非経口投与
を含むいずれかの適切な投与方法用に製剤化されてもよい。非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａ
ｌ）の用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、脈管内（例えば、静脈内）、筋肉
内、脊髄、頭蓋内、髄腔内および腹腔内注射、並びに、いずれかの類似の注射又は注入法
を含む。ある特定の実施形態では、経口用途に好適な組成物が好ましい。このような組成
物としては、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末
若しくは顆粒、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシル
剤が挙げられる。更に他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥製剤として製剤化され
てもよい。ある特定の症状には（例えば、火傷又は痒みなどの皮膚症状の治療には）局所
投与用製剤が好ましい場合がある。尿失禁および過活動膀胱を治療するために、膀胱に直
接投与（膀胱内投与）される製剤が好ましい場合がある。
【０１３０】
経口用途が意図されている組成物は、訴求力があり且つ美味な製剤を提供するために、
甘味剤、香味剤、着色剤、および／又は保存剤などの１つ以上の成分を更に含んでもよい
。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な生理学的に許容可能な賦形剤と混合して含有
する。このような賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、造粒剤およ
び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラ
チン又はアラビアガム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸又はタルク）が挙げられる。錠剤は、乾式造粒、直接圧縮、および湿式造粒を含む標準
的方法を使用して形成されてもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、又は既知の
方法でコーティングされてもよい。
【０１３１】
経口用途の製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム又はカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成
分が水又は油媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油）と混合
されているソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１３２】
水性懸濁剤は、有効物質を、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）；および分散剤又は湿潤剤
［例えば、天然のリン脂質（レシチンなど）、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生
成物（ポリオキシエチレンステアレートなど）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物（ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど）、脂肪酸とヘキシトー
ルから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートなど）、又は、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された
部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（ポリエチレンソルビタンモノオレエ
ートなど）］などの好適な賦形剤と混合物して含有する。水性懸濁剤は、また、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の保
存料、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および／又は、ショ糖若しくはサッカリン
などの１つ以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１３３】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはコ
コナッツ油）中に又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化され
てもよい。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含
有してもよい。美味な経口製剤を提供するため、前述のものなどの甘味剤および／又は香
味剤を添加してもよい。このような懸濁剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加す
ることにより保存されてもよい。
【０１３４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、有効成分を分散剤
又は湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存料と混合して提供する。好適な分散剤又は
湿潤剤および懸濁化剤の例としては、既に前述したものが挙げられる。また、甘味剤、香
味剤、および着色剤などの追加の賦形剤が存在してもよい。
【０１３５】
医薬組成物は、また水中油型乳剤として製剤化されてもよい。油相は植物油（例えば、
オリーブ油若しくは落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）又はこれらの混合物で
あってもよい。好適な乳化剤としては、天然のガム（例えば、アラビアガム又はトラガカ
ントガム）、天然のリン脂質（例えば、大豆レシチン、および、脂肪酸とヘキシトールか
ら誘導されるエステル又は部分エステル）、酸無水物（例えば、ソルビタンモノオレエー
ト（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））、および、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））が挙げられる。乳剤は、また、１つ以上の甘味剤およ
び／又は香味剤を含んでもよい。
【０１３６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル又はショ糖などの甘味剤と一緒に製剤化されてもよい。このような製剤は、また、１つ
以上の粘滑剤、保存料、香味料および／又は着色剤を含んでもよい。
【０１３７】
局所投与用製剤は、典型的には、追加の任意成分と共に又は追加の任意成分なしで有効
薬剤と組み合わせられる局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクルおよび追加の成分は当
該技術分野で周知であり、ビヒクルの選択は特定の物理的形態および送達方式に依存する
ことが明らかであろう。局所ビヒクルとしては、水；アルコール（例えば、エタノール若
しくはイソプロピルアルコール）又はグリセリンなどの有機溶媒；グリコール（例えば、
ブチレングリコール、イソプレングリコール又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコ
ール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒の混合物、およびアルコールとグリセリンなど
の有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの油および天然又は合成の
脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックスなどの脂質ベースの物
質；コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質ベースの物質；シリコーンベースの物質
（不揮発性と揮発性の両方）；並びに、マイクロスポンジおよびポリマーマトリックスな
どの炭化水素ベースの物質が挙げられる。組成物は、更に、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、
粘度調整剤、ゲル化剤、保存料、酸化防止剤、皮膚浸透向上剤、保湿剤および徐放性材料
などの、適用される製剤の安定性又は有効性を改善するように構成された１つ以上の成分
を含んでもよい。このような成分の例は、非特許文献４および非特許文献５に記載されて
いる。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルなどのマイ
クロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ
粒子又はナノカプセルを含んでもよい。
【０１３８】
局所製剤は、例えば、固形剤、ペースト剤、クリーム剤、フォーム剤、ローション剤、
ゲル剤、粉末剤、水性液剤、および乳剤を含む様々な物理的形態のいずれかで調製されて
もよい。このような薬学的に許容可能な形態の物理的外観および粘度は、製剤中に存在す
る乳化剤および粘度調整剤の有無および量に支配され得る。固形剤は、一般に、固く、注
ぐことができず、一般にバー若しくはスティックとして、又は粒子状の形態で製剤化され
；固形剤は不透明であっても又は透明であってもよく、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化
剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の有効性を増大又は向上させる他の
有効成分を任意に含有することができる。クリーム剤とローション剤は互いに類似してい
ることが多く、主な違いはそれらの粘度であり；ローション剤とクリーム剤は両方とも不
透明であっても、半透明であっても、又は透明であってもよく、乳化剤、溶媒および粘度
調整剤、並びに、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品
の有効性を増大又は向上させる他の有効成分を含有することが多い。ゲル剤は、濃い又は
高い粘度から薄い又は低い粘度までの範囲の粘度を有するように調製することができる。
これらの製剤もローションやクリームの製剤と同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化
剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の有効性を増大又は向上させる他の
有効成分を含有してもよい。液剤は、クリーム剤、ローション剤、又はゲル剤よりも薄く
、乳化剤を含有しないことが多い。液体局所用製品は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化
剤、香料、色素／着色料、保存料、および、最終製品の有効性を増大又は向上させる他の
有効成分を含有することが多い。
【０１３９】
局所用製剤に使用される好適な乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１
２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ
−１００、およびステアリン酸グリセリルのような非イオン性乳化剤が挙げられるが、こ
れらに限定されない。好適な粘度調整剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサン
タンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、微結晶ワックス、蜜蝋、パラフィ
ン、およびパルミチン酸セチルなどの保護コロイド又は非イオン性ガムが挙げられるが、
これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース
、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム類、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はグリチル
リジン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）など
のゲル化剤の添加により形成されてもよい。好適な界面活性剤としては、非イオン性界面
活性剤、両性界面活性剤、イオン性界面活性剤、およびアニオン性界面活性剤が挙げられ
るが、これらに限定されない。例えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート２０
、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、
コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファ
チジルＰＧ−ジモニウムクロライド、およびラウレス硫酸アンモニウムの１つ以上を局所
用製剤中に使用してもよい。好適な保存料としては、抗微生物剤（メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸およびホルムアルデヒドなど）、並びに物理的安定
剤、および酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、およ
び没食子酸プロピルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿剤として
は、乳酸および他のヒドロキシ酸およびこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール
、およびブチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な皮膚軟化剤
としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラ
タム、ネオペンタン酸イソステアリル、および鉱油が挙げられる。好適な香料および着色
料としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０およびＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５が
挙げられるが、これらに限定されない。局所用製剤中に含まれ得る他の好適な追加の成分
としては、表皮剥離剤（ａｂｒａｓｉｖｅｓ）、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止
剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、および、カミツレエキスなどのハ
ーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、皮膜形成剤、コンディショニン
グ剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、噴射剤、不透明化剤、ｐＨ調整剤、お
よび保護剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
ゲルの製剤化に好適な局所用ビヒクルの一例は、ヒドロキシプロピルセルロース（２．
１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコー
ル（５．１％）；および、ポリソルベート８０（１．９％）である。フォームとして製剤
化するのに好適な局所用ビヒクルの一例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリル
アルコール（０．５％）；Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ５２（１．０％）；プロピレングリコー
ル（２．０％）；Ｅｔｈａｎｏｌ  ９５  ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０
．０５％）；Ｐ７５炭化水素噴射剤（４．３０％）である。パーセントは全て重量パーセ
ントである。
【０１４１】
局所用組成物の典型的な送達方式としては、指を使用する塗布；布、ティシュー、綿棒
、スティック又はブラシなどの物理的アプリケータを使用する塗布；スプレー（ミスト、
エアゾール又はフォームスプレーを含む）；ドロッパー投与；散布；浸漬；および洗浄が
挙げられる。
【０１４２】
医薬組成物は、無菌の水性又は油性懸濁注射剤として調製されてもよい。本明細書に記
載される化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解
され得る。このような組成物は、前述のものなどの、好適な分散剤、湿潤剤および／又は
懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って製剤化されてもよい。許容可能なビヒクルおよ
び溶媒のうち使用され得るものには、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および生
理食塩水がある。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒として使用してもよい。この
目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むいずれかの無刺激不揮発性油を
使用してもよい。更に、オレイン酸などの脂肪酸を注射用組成物の調製に使用し、局所麻
酔薬、保存料および／又は緩衝剤などの佐剤をビヒクル中に溶解させることができる。
【０１４３】
医薬組成物は、また、坐剤（例えば、経直腸投与用）として製剤化されてもよい。この
ような組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体である、従って直腸内
で融解し薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することがで
きる。好適な賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げら
れる。
【０１４４】
吸入用組成物は、典型的には、乾燥粉末として又は従来の噴射剤（例えば、ジクロロジ
フルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を使用しエアゾールの形態で投与され得
る溶液、懸濁液、又は乳濁液の形態で提供することができる。
【０１４５】
医薬組成物は、所定の速度で放出されるように製剤化されてもよい。例えば、舌下投与
（即ち、有効成分が消化管ではなく舌下の血管により急速に吸収されるような口による投
与）によって、即時放出が達成されてもよい。制御放出製剤（即ち、投与後に有効成分の
放出を緩速にするおよび／又は遅延させるカプセル、錠剤又はコート錠などの製剤）は、
例えば、口腔、直腸、若しくは皮下埋植により、又は、標的部位に埋植することにより投
与されてもよい。一般に、制御放出製剤は、胃腸管（又は埋植部位）での崩壊および吸収
を遅延させ、それによって遅延された作用又は比較的長い時間にわたる持続作用を提供す
るマトリックスおよび／又はコーティングを含む。制御放出製剤の１つのタイプは、少な
くとも１つの有効成分がある時間にわたって一定の速度で連続的に放出される徐放性製剤
である。好ましくは、治療剤は、血液（例えば、血漿）濃度が、治療範囲内であるが毒性
レベル未満に少なくとも４時間にわたって、好ましくは少なくとも８時間にわたって、よ
り好ましくは少なくとも１２時間にわたって維持されるような速度で放出される。このよ
うな製剤は、一般に、周知の方法を使用して調製され、例えば、口腔、直腸、若しくは皮
下埋植により、又は所望の標的部位に埋植することにより投与されてもよい。このような
製剤中に使用される担体は生体適合性があり、また生分解性であってもよく；好ましくは
、製剤は、比較的一定なレベルでモジュレーターを放出する。徐放性製剤中に含有される
モジュレーターの量は、例えば、埋植部位、速度、および期待される放出持続時間、並び
に、治療又は予防される症状の性質に依存する。
【０１４６】
制御放出は、有効成分と、それ自体が放出速度を変化させるマトリックス物質を組み合
わせることにより、および／又は制御放出コーティングを使用することにより達成されて
もよい。（ａ）コーティングの厚さ又は組成を変えること、（ｂ）コーティング中の可塑
剤の添加量又は添加方法を変えること、（ｃ）放出調整剤などの追加の成分を含むこと、
（ｄ）マトリックスの組成、粒度、又は粒子形状を変えること、および（ｅ）コーティン
グを通る１つ以上の通路を設けること含む、当該技術分野で周知の方法を使用して、放出
速度を変えることができる。徐放性製剤中に含有されるモジュレーターの量は、例えば、
投与方法（例えば、埋植部位）、放出の速度および期待される持続時間、並びに治療又は
予防される症状の性質に依存する。
【０１４７】
それ自体制御放出機能を果たしても又は果たさなくてもよいマトリックス物質は、一般
に、有効成分を支持するいずれかの材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリル又
はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。剤形（例えば、錠剤
）を形成する前に、有効成分をマトリックス物質と組み合わせてもよい。或いは、又は更
に、有効成分は、マトリックス物質を含む粒子、顆粒、球、マイクロスフェア、ビーズ、
又はペレットの表面にコーティングされてもよい。このようなコーティングは、有効成分
を水又は他の好適な溶媒に溶解させてスプレーすることなどの従来の手段で達成されても
よい。任意に、（例えば、マトリックス物質への有効成分の結合を補助するために、又は
溶液を着色するために）コーティング前に追加の成分を添加する。次いで、制御放出コー
ティングを塗布する前にマトリックスをバリア剤でコーティングしてもよい。多層コーテ
ィングされたマトリックス単位を、必要に応じて、カプセル化し最終剤形を形成してもよ
い。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、制御放出は、制御放出コーティング（即ち、水性媒体中に制
御された速度で有効成分を放出することを可能にするコーティング）の使用により達成さ
れる。制御放出コーティングは、平滑で、顔料や他の添加物を支持することができ、非毒
性で、不活性で、粘着性がない強度のある連続した皮膜でなければならない。モジュレー
ターの放出を調整するコーティングとしては、ｐＨ−非依存コーティング、ｐＨ−依存コ
ーティング（胃内にモジュレーターを放出するのに使用され得る）、腸溶コーティング（
製剤が胃をそのまま通過して小腸に入り、そこでコーティングが溶解し、内容物が身体に
吸収されることを可能にする）が挙げられる。（例えば、胃内で用量の一部を放出し、一
部を更に胃腸管に沿って放出することを可能にするため）多層コーティングを使用しても
よいことが明らかであろう。例えば、有効成分の一部を腸溶コーティング上にコーティン
グし、それによって胃内で放出されるようにし、マトリックスコア中の有効成分の残りを
、腸溶コーティングで保護し、胃腸管の更に下で放出されるようにしてもよい。ｐＨ依存
コーティングとしては、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポ
リビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合
体およびゼインが挙げられる。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、コーティングは、好ましくは、投与後にゲル化剤の水和を緩
速にするのに有効な量で使用される疎水性材料である。好適な疎水性材料としては、アル
キルセルロース（例えば、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、セルロ
ースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）、
ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸メチル共重
合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メタクリル酸アル
カミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、アンモニオメタク
リレート共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（無水メタクリル酸）
およびメタクリル酸グリシジル共重合体）、並びにこれらの混合物が挙げられる。エチル
セルロースの代表的な水性分散体としては、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（Ｆ
ＭＣ  Ｃｏｒｐ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（
登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  ＰＡ）が挙げ
られ、これらは両方とも、製造業者の使用説明書に従って基材に塗布することができる。
代表的なアクリルポリマーとしては、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒ
ｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）ポリマーが挙げられ、これ
らは、製造業者の使用説明書に従って、所望の放出プロファイルに応じて単独で使用され
ても又は組み合わせて使用されてもよい。
【０１５０】
１つ以上の可塑剤を添加することにより、疎水性材料の水性分散体を含むコーティング
の物理的性質を改善してもよい。アルキルセルロースに好適な可塑剤としては、例えば、
セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよ
びトリアセチンが挙げられる。アクリルポリマーに好適な可塑剤としては、例えば、クエ
ン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、および
トリアセチンが挙げられる。
【０１５１】
制御放出コーティングは、一般に、水性分散体の形態でスプレーすることなどの従来の
方法を使用して適用される。必要に応じて、コーティングは、有効成分の放出を促進する
ために孔又はチャネルを含んでもよい。孔およびチャネルは、使用環境中でコーティング
から溶解する、抽出される又は浸出する有機又は無機材料を添加することを含む周知の方
法で生じさせてもよい。ある特定のこのような孔形成材料としては、ヒドロキシアルキル
セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ポリマー、セ
ルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、およびポリエチレンオキサイド）、水溶性ポリデキストロース、糖類およ
び多糖類、並びにアルカリ金属塩が挙げられる。或いは、又は更に、制御放出コーティン
グは、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献
８に記載されるものなどの方法で形成され得る１つ以上のオリフィスを含んでもよい。制
御放出は、また、従来技術を使用し、経皮パッチを使用することによって達成されてもよ
い（例えば、特許文献９を参照されたい）。
【０１５２】
制御放出製剤およびその成分の他の例は、例えば、特許文献１０、特許文献１１、特許
文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、
特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２
３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文
献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特
許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０
、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３および特許文献４４に見られ、これらはそ
れぞれ、制御放出剤形の調製の教示に関して参照により本明細書に援用される。
【０１５３】
上記の投与方式に加えて又は上記の投与方式と共に、本明細書に記載される化合物は、
食物又は飲料水に簡便に添加されてもよい（例えば、伴侶動物（イヌやネコなど）および
家畜類を含むヒト以外の動物に投与するため）。動物用餌および飲料水組成物は、動物が
食餌と一緒に適切な量の組成物を摂取するように製剤化されてもよい。また、餌又は飲料
水に添加されるプレミックスとして組成物を提供することが好都合な場合もある。
【０１５４】
化合物は、一般に、治療に有効な量で投与される。好ましい全身用量は、１日当たり体
重１キログラム当たり５０ｍｇ以下（例えば、１日当たり体重１キログラム当たり約０．
００１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲）であり、経口用量は、一般に、静脈内用量より約５〜２
０倍高い（例えば、１日当たり体重１キログラム当たり０．０１〜４０ｍｇの範囲）。
【０１５５】
１投与単位を製造するために担体物質と組み合わせられ得る有効成分の量は、例えば、
治療される患者、特定の投与方式、および他のいずれかの同時投与される薬物に応じて変
わる。投与単位は、一般に、有効成分を約１０μｇ〜約５００ｍｇ含有する。最適な投与
量は、通常の試験、および当該技術分野で周知の手順を使用して確立され得る。
【０１５６】
医薬組成物は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する症状（例えば、疼痛、炎症、神経変性又
は本明細書に記載される他の症状）の治療用に包装されてもよい。包装された医薬組成物
は、一般に、（ｉ）本明細書に記載される少なくとも１つのモジュレーターを含む医薬組
成物を収容する容器、および（ｉｉ）収容された組成物が患者のＰ２Ｘ７受容体調節に応
答する症状を治療するために使用され得ることを示す使用説明書（例えば、ラベル又は添
付文書）を含む。
【０１５７】
使用方法
本明細書に記載されるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、様々な状況で、ｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの両方でＰ２Ｘ７受容体の活性および／又は活性化を変化させるた
めに使用され得る。ある特定の態様では、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、ｉｎ  ｖｉ
ｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでＰ２Ｘ７受容体へのリガンドアゴニストの結合を阻害するの
に使用され得る。一般に、このような方法は、水溶液中、リガンドの存在下で、および他
にリガンドがＰ２Ｘ７受容体に結合するのに好適な条件で、Ｐ２Ｘ７受容体に、本明細書
に記載される１つ以上のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターを接触させる工程を含む。モジュ
レーターは、一般に、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介されるシグナル伝達（実施例７に記載
のアッセイを使用）を変化させるのに十分な濃度で存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、溶液若
しくは懸濁液中に（例えば、単離された膜（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）若し
くは細胞標本（ｃｅｌｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中に）、又は、培養された若しくは
単離された細胞中に存在し得る。ある特定の実施形態では、Ｐ２Ｘ７受容体は、患者に存
在する細胞によって発現し、水溶液は体液である。好ましくは、モジュレーターが動物の
少なくとも１つの体液中に２０マイクロモル以下、１０マイクロモル以下、５マイクロモ
ル以下、又は１マイクロモル以下の治療に有効な濃度で存在するような量で、１つ以上の
モジュレーターを動物に投与する。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ体重未
満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては１ｍｇ／ｋｇ未満の治療に有効な用量
で投与され得る。
【０１５８】
また、シグナル伝達活性（例えば、カルシウムコンダクタンス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｏ
ｎｄｕｃｔａｎｃｅ））などの細胞Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／又は活性を調節する
、好ましくは低下させる方法も本明細書に記載される。このような調節は、モジュレータ
ーをＰ２Ｘ７受容体に結合させるのに好適な条件でＰ２Ｘ７受容体に（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
又はｉｎ  ｖｉｖｏで）本明細書に記載される１つ以上のモジュレーターを接触させるこ
とによって達成され得る。モジュレーターは、一般に、本明細書に記載されるＰ２Ｘ７受
容体によって媒介されるシグナル伝達を変化させるのに十分な濃度で存在する。この受容
体は、溶液中若しくは懸濁液中に、培養された若しくは単離された細胞標本中に、又は患
者の細胞内に存在し得る。例えば、動物のｉｎ  ｖｉｖｏの細胞に接触させてもよい。シ
グナル伝達活性の調節は、カルシウムイオンコンダクタンス（カルシウム動員又はカルシ
ウム流入とも称される）に対する影響を検出することによって評価され得る。シグナル伝
達活性の調節は、或いは、本明細書に記載される１つ以上のモジュレーターで治療される
患者の徴候（例えば、疼痛又は炎症）の変化を検出することによって評価され得る。
【０１５９】
本明細書に記載されるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、好ましくは、患者（例えば、
ヒト）に経口又は局所投与され、動物の少なくとも１つの体液中に存在し、その時、Ｐ２
Ｘ７受容体シグナル伝達活性を調節する。
【０１６０】
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する症状を治療する方法を提供する。本発
明の文脈では、「治療」の用語は、根本的（ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）治療
と対症療法の両方を包含し、そのどちらも予防的であっても（即ち、徴候の発現前に、徴
候を予防する、遅延させる若しくはその重症度を低減するため）、又は治療的（即ち、徴
候の発現後に、徴候の重症度および／又は徴候の持続時間を低減するため）であってもよ
い。局所的に存在するＰ２Ｘ７アゴニストの量に関わらず症状が不適切なＰ２Ｘ７受容体
活性を特徴とする場合、および／又はＰ２Ｘ７受容体活性の調節の結果、症状又はその徴
候が軽減する場合、症状は「Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する」。このような症状としては
、例えば、疼痛、炎症、心血管障害、眼障害、神経変性障害、および呼吸器障害（咳、喘
息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および、季節性又は通年性鼻炎な
どのアレルギー性鼻炎、および非アレルギー鼻炎を含む鼻炎など）、線維症、並びに、以
下により詳細に記載される他の症状が挙げられる。このような症状は、当該技術分野で確
立された基準を使用して診断および監視され得る。患者としては、ヒト、飼いならされた
伴侶動物および家畜類が挙げられ、投与量は前述の通りである。
【０１６１】
治療計画は、使用される化合物および治療され得る特定の症状に応じて変わり得るが；
ほとんどの障害の治療には、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１日２回の投
与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。急性痛の治療には、有効濃度に
迅速に到達する１回用量が望ましい。しかし、どの特定の患者に対しても具体的な用量レ
ベルおよび治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態
、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の併用、および治療を受ける
特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが分かるであろう。一般に、有効な
療法を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。一般に、治療又は予防される症状
に好適な医学的又は獣医学的基準を使用して患者の治療効果を監視してもよい。
【０１６２】
本明細書に記載されるモジュレーターを使用して治療され得る疼痛としては、例えば、
急性痛、慢性痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられる。本明細書に記載される
ように治療され得る具体的な疼痛適応症としては、変形性関節症又は関節リウマチに伴う
疼痛；様々な神経障害性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性
ジストロフィ、糖尿病性神経障害、ギラン−バレー症候群、線維筋痛症、口腔神経障害性
疼痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、筋筋膜疼痛症候群、ＭＳ関連神経障害、
ＨＩＶ又はＡＩＤＳ関連神経障害、並びに化学療法起因性および他の医原性神経障害）；
内臓痛（胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、腸内ガ
ス、婦人科障害（例えば、生理痛、月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛、分娩陣痛、慢性骨盤
痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症、心臓の痛み、および腹部痛）並びに泌尿器科障害に伴う
ものなど）；歯科疼痛（例えば、歯痛、義歯痛、神経根痛、歯周病から起こる疼痛、並び
に、手術痛および術後痛を含む歯科手術による疼痛）；頭痛（例えば、末梢神経活動を伴
う頭痛、副鼻腔炎頭痛、群発頭痛（即ち、片頭痛様（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛）、緊
張性頭痛、片頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛）；断端痛；感覚異常性大腿神経痛；口内
焼灼感症候群；神経および根の損傷に伴う疼痛、例えば、末梢神経障害（例えば、神経絞
扼および腕神経叢剥離、切断、両側末梢神経傷害を含む末梢神経障害、三叉神経疼痛性チ
ック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎）、カウザルギー、神経炎（例えば、
坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節
性神経炎、およびゴンボー神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）
、ニューロン炎、神経痛（例えば、前述のもの、頚腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌
咽神経痛、片頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モ
ートン神経痛、鼻毛様態神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛
（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、およびヴィデ
ィアン神経痛）に伴う疼痛；手術関連疼痛；筋骨格疼痛；中枢神経系疼痛（例えば、脳幹
損傷、坐骨神経痛、および強直性脊椎炎による疼痛）；並びに、脊髄損傷関連疼痛を含む
脊椎痛；が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
本明細書に記載のように治療できる他の疼痛症状としては、シャルコー病疼痛（Ｃｈａ
ｒｃｏｔ’ｓ  ｐａｉｎ）、耳痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、手根管
症候群、急性および慢性背部痛（例えば、腰部痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、
アンギナ、神経根痛、「非有痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、原発性疼痛（ｈｏ
ｍｏｔｏｐｉｃ  ｐａｉｎ）および異所性疼痛、例えば、癌性疼痛（ｃａｎｃｅｒ−ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）と称されることが多い癌腫に伴う疼痛（例えば、骨肉腫を
有する患者の）、毒液暴露（例えば、ヘビ咬傷、クモ咬傷、又は昆虫刺傷による）に伴う
疼痛（および炎症）、および外傷に伴う疼痛（例えば、術後疼痛、会陰切開痛、切傷によ
る疼痛、筋骨格痛、打撲傷および骨折、および火傷痛、とりわけそれに伴う一次痛覚過敏
）が挙げられる。本明細書に記載のように治療され得る他の疼痛症状としては、自己免疫
疾患又は免疫不全障害、一過性熱感（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、火傷、日焼けに伴う疼
痛、および熱、寒冷又は外部化学刺激に暴露した結果起こる疼痛が挙げられる。
【０１６４】
本明細書に記載されるモジュレーターを使用して治療され得る炎症および／又は免疫系
障害に伴う症状としては、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節症、ライタ
ー症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、およ
び若年性関節炎を含む）；嚢胞性線維症；ぶどう膜炎；全身性エリテマトーデス（および
それに伴う糸球体腎炎）；脊椎関節症；乾癬；強膜炎；アレルギー症状（アレルギー反応
、アレルギー性鼻炎、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、湿疹および接触皮
膚炎を含む）、再灌流障害（例えば、心臓および腎臓再灌流障害）、呼吸器系障害（気道
反応性亢進、咳、喘息（例えば、気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬
物誘発性（例えば、アスピリン又はＮＳＡＩＤ誘発性）および塵埃誘発性喘息を含む、急
性早期喘息発作およびこのような喘息発作に続く後晩期反応の両方を予防するため又はそ
の重症度を減少させるため）、反応性気道疾患、気腫、急性（成人）呼吸困難症候群（Ａ
ＲＤＳ）、気管支炎（例えば、感染性および好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、慢性閉
塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺型サルコイド、農夫肺、過敏性
肺炎および肺線維症を含む）、ウイルス感染、真菌感染、細菌感染、クローン病、糸球体
腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｒｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、過敏性
腸症候群、炎症性腸疾患、皮膚筋炎、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋
無力症、自己免疫性溶血および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（およびそれに
伴う糸球体腎炎および肺出血）、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶、同種移
植片拒絶、臓器移植毒性、好中球減少、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結
膜炎ショック、中毒性ショック症候群、アルツハイマー病、重度の火傷に伴う炎症、肺損
傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ
）、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、特発性血小板減少性紫斑、好酸球性筋膜炎、高
ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、らい病、セザリー症候群、傍腫瘍性症候群、マッ
クル−ウェルズ症候群、扁平苔癬、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、大腸炎、破
裂性腹部大動脈瘤、および多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）が挙げられるが、これらに
限定されない。また、インスリン依存型糖尿病に伴う病的続発症（糖尿病性網膜症を含む
）、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、および他の形態の糸球体腎炎、黄斑変性、
接触過敏症反応、および、例えば、体外透析後症候群などの血液の体外循環中に（例えば
、血液透析中に、若しくは、例えば、冠状動脈バイパス移植術若しくは心臓弁置換術など
の血管手術に際して使用される人工心肺で）起こるような血液と人工表面との接触から、
又は他の人工血管若しくは容器表面（例えば、補助心臓、人工心臓、輸血用チューブ、血
液貯蔵バッグ、血漿フェレーシス、および血小板フェレーシス等）との接触に伴って起こ
る炎症も挙げられる。
【０１６５】
本明細書に記載されるモジュレーターを使用して治療され得る更に他の症状としては、
以下のものが挙げられる：
心血管疾患、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚
血性心疾患、虚血再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全などの心血管障害；
緑内障などの眼障害；
以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハ
ンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体痴呆、外傷性脳損傷、脊髄損傷
、神経外傷、脳アミロイド血管症、および脳炎を含む進行性中枢神経系障害；癲癇および
発作障害；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳動脈硬化症；血管炎；側頭動脈炎；重
症筋無力症；神経サルコイドーシス；並びに、悪性、感染性、又は自己免疫プロセスの中
枢および末梢神経系合併症に伴う神経変性症状などの神経障害（例えば、神経変性）；本
明細書に記載されるモジュレーターを使用して神経再生を促進してもよい；
うつ、躁うつ、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認知障害
などの中枢性神経精神障害；並びに
硬変症、間質性線維症、前立腺、膀胱、および腸機能不全（例えば、尿失禁、尿躊躇、
直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大症）；痒み／掻痒症；肥満；脂質障害；癌；
高血圧；腎障害；異常創傷治癒；筋芽細胞白血病（ｍｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍ
ｉａ）；糖尿病；髄膜炎；静脈瘤；筋変性（ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）
；悪質液；再狭窄；血栓症；脳マラリア；骨および関節の障害（例えば、骨粗鬆症、骨吸
収疾患、人工関節インプラントの緩み、および他の前述したもの）；表皮水疱症；眼血管
形成；角膜損傷；角膜瘢痕化；および組織潰瘍化などの他の障害。
【０１６６】
また、本明細書に記載されるモジュレーターを視神経の神経保護に（例えば、患者の網
膜神経節細胞の死を阻害するために）使用してもよい。
【０１６７】
他の態様では、本明細書に記載されるモジュレーターを、Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答す
る症状（例えば、疼痛および／又は炎症性要素（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏ
ｎｅｎｔｓ）が関与する症状）を治療するための併用療法に使用してもよい。このような
症状としては、例えば、自己免疫障害、および、炎症性成分を有することが既知の病的自
己免疫反応、例えば、以下に限定されないが、関節炎（とりわけ関節リウマチ）、乾癬、
クローン病、エリテマトーデス、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、および移植された臓
器の超急性拒絶などが挙げられる。他のこのような症状としては、外傷（例えば、頭部又
は脊髄の損傷）、心血管および脳血管疾患、並びに、ある特定の感染症が挙げられる。
【０１６８】
このような併用療法では、モジュレーターは第２の治療剤（例えば、鎮痛剤および／又
は抗炎症剤）と共に患者に投与される。モジュレーターと第２の治療剤は同じ医薬組成物
中に存在してもよく、又はどちらかの順番で別々に投与されてもよい。抗炎症剤としては
、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＤＡＩＤｓ）、非特異的およびシクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチステ
ロイド、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリンＡ、ＩＭゴールド、ミノサイ
クリン、アザチオプリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、可溶性ＴＮＦ
α受容体（エタネルセプト）、抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブおよびアダリ
ムマブ）、抗Ｃ５抗体、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体アンタゴニスト（例え
ば、アナキンラ又はＩＬ−１トラップ）、ＩＬ−１８結合タンパク質、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ
（例えば、アバタセプト）、抗ヒトＩＬ−６受容体モノクローナル抗体（例えば、トシリ
ズマブ）、ＬＦＡ−３−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、アレファセプト）、ＬＦＡ−１ア
ンタゴニスト、抗ＶＬＡ４モノクローナル抗体（ｍｏｎｏａｎｔｉｂｏｄｙ）（例えば、
ナタリズマブ）、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例
えば、リツキシマブ）、抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体、抗ＩＬ−１５モノクローナル
抗体、ＣＤＰ４８４、ＣＤＰ８７０、ケモカイン受容体アンタゴニスト、選択的ｉＮＯＳ
阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、血管形成阻害剤、および
ＴＭＩ−１二重阻害剤が挙げられる。他の抗炎症剤としては、メロキシカム、ロフェコキ
シブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびチリコキ
シブが挙げられる。
【０１６９】
ＮＳＡＩＤｓとしては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン又はナプ
ロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの
合剤、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エ
トドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スル
ファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、こ
れらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓの１種は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻
害する化合物からなり；このような化合物としては、セレコキシブおよびロフェコキシブ
が挙げられる。ＮＳＡＩＤｓとしては、更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリ
チル酸ナトリウム、サリチル酸コリンマグネシウム、およびサルサレートなどのサリチレ
ート、並びに、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、
リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンなどのコルチコステロイドが挙げ
られる。
【０１７０】
このような併用療法のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターに好適な投与量は、一般に前述の
通りである。抗炎症剤の投与量および投与方法は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄ
ｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの製造業者の使用説明書に見ることができる。ある特定の実
施形態では、モジュレーターと抗炎症剤を併用投与した結果、治療効果を生じさせるのに
必要な抗炎症剤の投与量が減少する（即ち、治療に有効な最小量が減少する）。従って、
好ましくは、併用又は併用治療方法における抗炎症剤の投与量は、モジュレーターを併用
投与しない場合の抗炎症剤の投与に関して製造業者が勧告する最大用量よりも少ない。よ
り好ましくは、この投与量は、最大用量の３／４未満、更により好ましくは１／２未満、
非常に好ましくは１／４未満であり、最も好ましくは用量は、モジュレーターの併用投与
なしで投与されるときの抗炎症剤の投与に関して製造業者が勧告する最大用量の１０％未
満である。所望の効果を達成するのに必要な併用のモジュレーター成分の投与量は、同様
に、抗炎症剤の同時投与によって減少し得ることが明らかであろう。
【０１７１】
ある特定の好ましい実施形態では、モジュレーターと抗炎症剤の併用投与は、１つ以上
のモジュレーターと１つ以上の抗炎症剤を同じパッケージに、パッケージ内の別々の容器
に入れるか、又は、１つ以上のモジュレーターと１つ以上の抗炎症剤の混合物として同じ
容器に入れるかして、包装することによって達成される。好ましい混合物は、経口投与用
に（例えば、丸薬、カプセル、又は錠剤等として）製剤化される。ある特定の実施形態で
は、包装は、１つ以上のモジュレーターと１つ以上の抗炎症剤が炎症性疼痛症状の治療の
ために一緒に服用され得ることを示す表示を有するラベルを含む。
【０１７２】
他の態様では、本明細書に記載されるモジュレーターは、１つ以上の追加の鎮痛薬と併
用して使用されてもよい。また、ある特定のこのような薬剤は抗炎症剤であり、前述され
ている。他のこのような薬剤は、典型的には１つ以上のオピオイド受容体サブタイプ（例
えば、μ、κおよび／又はδ）で、好ましくはアゴニスト又は部分アゴニストとして作用
する麻酔剤を含む鎮痛剤である。このような薬剤としては、アヘン剤、アヘン誘導体およ
びオピオイド、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩および水和物が挙げられる。麻酔性
鎮痛剤の具体例としては、好ましい実施形態では、アルフェンタニル、アルファプロジン
、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジア
セチルジヒドロモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート
、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタ
ドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、
メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘンエキス、アヘン流
エキス剤、アヘン末、顆粒状アヘン、生アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモ
ルホン、アヘン安息香チンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プ
ロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、スルフェンタニル、テバイン、並
びに前述の薬剤の薬学的に許容可能な塩および水和物が挙げられる。
【０１７３】
麻酔性鎮痛剤の他の例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチ
ルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール（ａｌｐｈｒａｃｅｔｙｌ
ｍｅｔｈａｄｏｌ）、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジ
ルモルヒネ、ベータセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプ
ロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキサイド、シプレ
ノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテ
ン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン
（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｕｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパ
ノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトル
フィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケト
ベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒ
ドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネ、臭化メチル（ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｍｉｄｅ）
、メチルスルホン酸モルヒネ、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎ
）、ナロキソン、ナルチヘキソン（ｎａｌｔｙｈｅｘｏｎｅ）、ニココジン（ｎｉｃｏｃ
ｏｄｅｉｎｅ）、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタ
ドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃａｉｎｅ）、フェ
ナドキソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フ
ォルコジン、プロヘプタジン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｏｉｎｅ）、プロペリジン、プロピラ
ン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩お
よび水和物が挙げられる。
【０１７４】
他の具体的な代表的鎮痛剤としては、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）
；アスピリンおよび他の前述のＮＳＡＩＤｓ；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニンア
ンタゴニスト；抗片頭痛剤；オキシカルバゼピンおよびカルバマゼピンなどの抗痙攣薬；
抗うつ薬（ＴＣＡｓ、ＳＳＲＩｓ、ＳＮＲＩｓ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）；
脊椎麻酔；ペンタゾシン／ナロキソン；メペリジン；レボルファノール；ブプレノルフィ
ン；ヒドロモルホン；フェンタニル；スフェンタニル；オキシコドン；オキシコドン／ア
セトアミノフェン、ナルブフィンおよびオキシモルホンが挙げられる。更に他の鎮痛剤と
しては、ＡＭ１２４１などのＣＢ２−受容体アゴニスト、カプサイシン受容体アンタゴニ
スト、並びに、ガバペンチンおよびプレガバリンなどの電位依存性カルシウムチャネルの
α２δサブユニットに結合する化合物が挙げられる。
【０１７５】
本明細書に記載されるモジュレーターと併用して使用される代表的な抗片頭痛剤として
は、ＣＧＲＰアンタゴニスト、カプサイシン受容体アンタゴニスト、エルゴタミン、並び
に、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ）、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン（ｚ
ｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタンなどの５−ＨＴ１アゴニストが挙げられ
る。
【０１７６】
更に他の態様では、本明細書に記載されるモジュレーターは、例えば、喘息などの肺障
害の治療に、１つ以上のβ（２）−アドレナリン作動性受容体アゴニスト又はロイコトリ
エン受容体アンタゴニスト（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を
阻害する薬剤）と併用して使用されてもよい。ＣｙｓＬＴ１アンタゴニストとしては、モ
ンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストが挙げられる。
【０１７７】
網膜神経保護および眼障害の治療のために、目に、Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーターを、
例えば、ＡＴＰ放出を阻害する薬剤、ＡＴＰのアデノシンへの変換を増加させる薬剤およ
び／又は網膜神経節細胞へのＣａ＋２流入を阻害する薬剤の１つ以上と併用して投与して
もよい。このような薬剤としては、例えば、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アデノシ
ンＡ１受容体アゴニスト、エクトヌクレオチダーゼアゴニスト、Ｃａ＋２キレート化剤お
よびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１７８】
このような併用療法でのＰ２Ｘ７受容体モジュレーターに好適な投与量は、一般に前述
の通りである。他の鎮痛薬（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の投与
量および投与方法は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
の製造業者の使用説明書に見ることができる。ある特定の実施形態では、モジュレーター
を１つ以上の追加の鎮痛薬と併用投与した結果、治療効果を生じさせるのに必要な各治療
剤の投与量が減少する（例えば、一方又は両方の薬剤の投与量は、前述の又は製造業者が
勧告する最大用量の３／４未満、１／２未満、１／４未満、又は１０％未満となり得る。
）
【０１７９】
併用療法に使用するため、前述の医薬組成物は、前述の１つ以上の追加の薬剤を更に含
んでもよい。ある特定のこのような組成物では、追加の薬剤は鎮痛剤である。また、同じ
パッケージ内に１つ以上のモジュレーターと１つ以上の追加の薬剤（例えば、鎮痛剤）を
含む包装された医薬製剤も本明細書に記載される。このような包装された医薬製剤は、一
般に、（ｉ）本明細書に記載される少なくとも１つのモジュレーターを含む医薬組成物を
収容する容器；（ｉｉ）前述の少なくとも１つの追加の薬剤（鎮痛薬および／又は抗炎症
薬など）を含む医薬組成物を収容する容器；および（ｉｉｉ）患者のＰ２Ｘ７受容体調節
に応答する症状（疼痛および／又は炎症が顕著である症状など）を治療又は予防するため
に組成物が同時に、別々に又は順次使用され得ることを示す使用説明書（例えば、ラベル
又は添付文書）を含む。
【０１８０】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるモジュレーター化合物のｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの様々な非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物
を標識し、Ｐ２Ｘ７受容体（細胞標本、又は組織切片、その標本又は画分などの試料中の
）を検出および局在のためのプローブとして使用してもよい。更に、好適な反応基（アリ
ールカルボニル基、ニトロ基又はアジド基など）を含む本明細書に記載のモジュレーター
を光親和性標識法による受容体結合部位の研究に使用してもよい。更に、本明細書に記載
のモジュレーターを、受容体活性のアッセイの陽性対照として、又は放射性トレーサーと
して（例えば、受容体マッピング法に）使用してもよい。例えば、様々な周知の方法のい
ずれかを使用してモジュレーター化合物を標識し（例えば、本明細書に記載のようにトリ
チウムなどの放射性核種で放射標識し）、培養細胞又は組織試料中のＰ２Ｘ７受容体の受
容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）のためのプローブとして使用してもよ
く、それは、Ｋｕｈａｒによって非特許文献６に記載されているように実施されてもよく
、そのセクションは参照により本明細書に援用される。このような受容体マッピング法は
また、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）画像化又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法
（ＳＰＥＣＴ）などの、生体中のＰ２Ｘ７受容体を特徴付けるのに使用され得る方法を含
む。
【０１８１】
以下の実施例は例証を目的として記載され、限定を目的とするものではない。特に他の
記載がない限り、試薬および溶媒は全て、標準的な商業用等級のものであり、更に精製す
ることなく使用される。通常の修飾法を使用して、出発物質を変化させ、追加の工程を使
用して本明細書に記載される他の化合物を製造してもよい。
【実施例】
【０１８２】
本明細書に記載される質量分析データは、正イオンモードで得られるエレクトロスプレ
ーＭＳである。特に他の記載がない限り、このようなデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポ
ンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出
器（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー（Ｇｉ
ｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔ
ｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ  ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，  
ＭＡ）を使用して得られる。ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、
ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）、およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を有するＭａｓｓＬｙ
ｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）バージョン４．０ソフトウェアをデータ収集
および解析に使用する。ＭＳ条件は次の通りである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；コ
ーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒およびイオン源温度（ｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
）＝各３５０℃および１２０℃；質量範囲＝１８１〜７５０、スキャン時間０．２２秒お
よびインタースキャンディレイ０．０５秒。
【０１８３】
「§」の印がついたデータでは、質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ（Ｗ
ａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａ
ｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ
，  Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ  ＩＩ  Ｍ
ａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用して得られる。
ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）、
およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）処理を備えたＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ
Ｃｏｒｐ．）バージョン４．０ソフトウェアをデータ収集および解析に使用する。ＭＳ
条件は次の通りである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ；コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒お
よびイオン源温度＝各２５０℃および１００℃；質量範囲＝１００〜８００、スキャン時
間０．５秒およびインタースキャンディレイ０．１秒。
【０１８４】
どちらの方法でも、試料体積１マイクロリットルを５０×４．６ｍｍのＣｈｒｏｍｏｌ
ｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓ
ｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、６ｍｌ／分の流量で２相直線的濃度勾配（２−
ｐｈａｓｅ  ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）を使用して溶出させる。２２０〜３４０
ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸光度カウントを使用して試料を検出する。溶出条件は：移動
相Ａ−水９５％、ＭｅＯＨ（０．０５％のＴＦＡを含む）５％；移動相Ｂ−水５％、Ｍｅ
ＯＨ（０．０２５％のＴＦＡを含む）９５％である。次の勾配を使用する：０〜０．５分
、Ｂ１０〜１００％、１．２分までＢ１００％で保持、１．２１分でＢ１０％に戻す。注
入から注入までのサイクルは２．１５分である。
【０１８５】
表示される場合、ＬＣ保持時間（ＲＴ）は分で記載される。
【０１８６】
実施例１
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール
−３−カルボキサミド
工程１．メチル１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレー
ト
【化１６】
2015110566.tif 000017
ジオキサン５０ｍＬ中のメチル１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３．５ｇ、
０．０２ｍｏｌ）と２−クロロピリミジン（２．２８ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物にカ
リウムｔ−ブトキシド（２．５２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１１
０℃に加熱し、２０時間攪拌する。減圧下でジオキサンを留去し、残留物を水（１００ｍ
Ｌ）で希釈する。固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡ
ｃ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物を白色固体として得る。
【０１８７】
工程２．１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１７】
2015110566.tif 000018
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中のメチル１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−
カルボキシレート（１．４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の混合物に１．０ＮのＮａＯＨ水溶
液（１０ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（
５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ２．０の酸性にする。分離した白色固体をろ過し、
水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物を得る。
【０１８８】
工程３．Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボキサミド
【化１８】
2015110566.tif 000019
ＤＭＦ２．０ｍＬ中の１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍ
Ｌ）、１−アダマンタンメチルアミン（４９．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ
（１５０ｍｇ）を順次添加する。得られる混合物を室温で２０時間攪拌する。水（３ｍＬ
）を添加し、固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）で精製し、標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（１Ｈ，ｄ），８．７１（３Ｈ，ｄｄ）８．１３（１Ｈ，ｄ
），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．１３（１Ｈ，ｓ），３．２１（
２Ｈ，ｄ），１．６１（１２Ｈ，ｍ）。質量分析（３８７．２４，Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル
−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程１．４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化１９】
2015110566.tif 000020
ＤＭＦ５０ｍＬを仕込んだ丸底フラスコを０℃に冷却し、オキシ塩化リン（８．１ｍＬ
、８８ｍｍｏｌ）を滴下する。約５分間攪拌した後、ＤＭＦ５０ｍＬ中の４−ブロモイン
ドール（５．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。氷浴を取り除き、反応混合物を
室温で１時間攪拌する。反応は非常に濃厚な懸濁液になる。混合物を再び０℃に冷却し、
水８０ｍＬ中のＫＯＨ２２ｇと共に注意深く急冷する。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を飽和食塩
水（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、ろ過し、減圧下で蒸発させて褐色固体を得、エーテル中で粉砕し、標記化合物をオフ
ホワイトの固体として得る。
【０１９０】
工程２．４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化２０】
2015110566.tif 000021
ＤＭＦ６５ｍＬ中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３．１ｇ、
１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸メチル（３．
５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添
加する。反応を８５℃に１８時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、セライトでろ過する。セライトをＥｔＯＡｃで十分洗浄する。ろ液を水（３回）お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、褐色油状物
を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、標記化合物を褐色固体として得る。
【０１９１】
工程３．１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−
３−カルバルデヒド
【化２１】
2015110566.tif 000022
ジオキサン２０ｍＬ中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバ
ルデヒド（１．３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）と２−クロロピリミジン（６９９ｍｇ、６．１
０ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムｔ−ブトキシド（７５３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添
加する。反応混合物を１００℃に加熱し、１５時間攪拌する。ジオキサンを減圧下で留去
し、残留物をＥｔＯＡｃと水（各３０ｍＬ）の間で分配する。水相を更に２回ＥｔＯＡｃ
（各２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過
し、減圧下で蒸発させ、褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得る。
【０１９２】
工程４．１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸
【化２２】
2015110566.tif 000023
ジオキサン１５ｍＬおよび水５ｍＬ中の１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）
の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（１８３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸
（８５８ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液と共に反応を注意深く急冷し、減圧下で濃縮する。残留物を１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭに溶解させ、１０％ＨＣｌと水で洗浄する。合わせた水相を１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで（４回）逆抽出し、合わせた有機抽出層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減
圧下で蒸発させ、黄白色固体を得る。エーテル中で粉砕し、標記化合物を白色固体として
得る。
【０１９３】
工程５．（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化２３】
2015110566.tif 000024
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中のピリジン−３−イル−アセト
ニトリル（１４．６５ｇ）と１，５−ジブロモ−ペンタン（２８．５２ｇ）の混合物にＮ
ａＨ（鉱油中６０％、１０．４２ｇ）を幾つかの部分に分けて０℃で１時間にわたって添
加する。混合物を室温に加温し、終夜攪拌する。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ
で２回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１
−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
【０１９４】
ＭｅＯＨ中７．０ＮのＮＨ３溶液１４０ｍＬ中の上記生成物（１８．５ｇ）の溶液に、
ラネーニッケル（１６ｇ）のスラリーを注意深く添加する。混合物を５０ｐｓｉで終夜水
素化する。混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得る。
【０１９５】
工程６．Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−
２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化２４】
2015110566.tif 000025
ＤＭＦ１．０ｍＬ中の１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（１−ピリジン−３
−イルシクロヘキシル）メタンアミン（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ
（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次添加する。得られる混合物を室温で２０時間攪拌
する。水（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層
を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラ
フィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得る。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４０（２Ｈ，ｍ），８．１
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ６），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）
，７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），２
．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６），１．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ１１．２），１．５８（ｍ，
２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ）。質量分析（４８０．２４，Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例３
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
工程１．１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ
エタノン
【化２５】
2015110566.tif 000026
４−クロロインドール（２５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１７０ｍＬ）の溶液
に、無水トリフルオロ酢酸（２７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をＮ２下で３０分にわたっ
て添加する。反応容器を密封する。２０時間後、溶液を水（７００ｍＬ）に注ぎ込み、Ｅ
ｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮す
る。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜
１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物を赤褐色固体として得る。
【０１９７】
工程２．１−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化２６】
2015110566.tif 000027
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノ
ン（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（９．３ｇ、８１ｍｍｏｌ
）、炭酸セシウム（２６．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（８０
ｍＬ）の混合物をＮ２下で１００℃に３時間加温する。室温に冷却した後、水（２００ｍ
Ｌ）を添加する。ろ過により沈殿物を捕集し、標記化合物を黄褐色の粉末として得る。
【０１９８】
工程３．４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２７】
2015110566.tif 000028
空気下で１−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８．３３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、１０ＭのＮ
ａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を６
５℃に２０時間加温する。室温に冷却した後、揮発性物質を減圧下で留去する。水性混合
物を０℃に冷却した後、５ＭのＨＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）で酸性にする。混合物をろ過
する。ろ液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で、その後Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、標記化合
物を黄褐色の粉末として得る。
【０１９９】
工程４．４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化２８】
2015110566.tif 000029
Ｎ２下で４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（２７ｍｇ、９８ｍｍｏｌ）、（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチルアミン
（２１ｍｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５０μＬ、２９０ｍｍｏｌ）、および
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）のスラリーにＢＯＰ（５８ｍｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。反
応容器を密封し、溶液を６４時間攪拌する。溶液を５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０
ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。ＰＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製
し、標記化合物を白色粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８
．６１−８．７７（ｍ，４Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７
５（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．６８（
ｄ，２Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．８６（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ
−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４６．１８。
【０２００】
実施例４
Ｎ１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１−（ピリ
ジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
工程１．エチル１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボキシレート
【化２９】
2015110566.tif 000030
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．１３ｇ
、０．００５９ｍｏｌ）の混合物に６０％ＮａＨ（５２７ｍｇ、０．０１３２ｍｏｌ）を
室温で添加し、１０分間攪拌する。次いで、混合物に２−クロロメチル−１−メチルイミ
ダゾール塩酸塩を添加し、２０時間攪拌する。混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、白
色固体をろ過して標記化合物を得る。
【０２０１】
工程２．１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸
【化３０】
2015110566.tif 000031
ＥｔＯＨ２５ｍＬ中のエチル１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ
チル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．５ｇ、０．００５３ｍｏｌ）の
混合物に１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌する。
反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ２．０の酸性に
する。分離した白色固体をろ過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物
を得る。
【０２０２】
工程３．Ｎ１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−（（１
−（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド
【化３１】
2015110566.tif 000032
ＤＭＦ２．０ｍＬ中の１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソ
プロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、１−（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）
メタンアミン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（１００ｍｇ、０．２
２ｍｍｏｌ）を順次添加する。得られる混合物を室温で２０時間攪拌する。水（３ｍＬ）
を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標記化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｍ），７．
７０（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｍ
），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．００（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．７１（
２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｄ），２．１４（ｄ，２Ｈ），１
．１４−１．６３（８Ｈ，ｍ）。質量分析（４２８．２８，Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例５
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−アセトアミド
工程１．４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルア
ジド
【化３２】
2015110566.tif 000033
Ｎ２下、−１０℃で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびアセトン
（７．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カ
ルボン酸（６２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のスラリーに、クロロギ酸エチル（２３０μ
Ｌ、２．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下する。１時間後、水（４ｍＬ）中のアジ化
ナトリウム（４５０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を空気下で１５時間
攪拌する。揮発性物質を減圧下で留去する。得られる水性混合物を水（１０ｍＬ）で希釈
した後、ろ過する。固体を捕集し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を黄褐色の粉末として
得る。
【０２０４】
工程２．４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルアミン
【化３３】
2015110566.tif 000034
空気下でトルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボニルアジド（４４２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のスラリーを１００℃
に１時間加温する。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下する。混合物を１１０℃に２時間加温する
。揮発性物質を減圧下で留去する。ＴＥＡ（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加する。
混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、ろ過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ〜３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物を黄褐色固体として得
る。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４４．９９。
【０２０５】
工程３．２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド
【化３４】
2015110566.tif 000035
Ｎ２下で、４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルアミ
ン（５０ｍｇ、２００μｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（５２ｍｇ、２７０μｍｏｌ）
、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７０μＬ、４００μｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）のスラリ
ーにＢＯＰ（１３５ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を添加する。反応容器を密封し、溶液を４．
５日間攪拌する。水（５ｍＬ）を添加し、粗生成物をろ過により捕集する。固体をＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍＬ）に溶解させた後、水と飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）の１：１溶液（２０ｍ
Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。分取薄層クロマ
トグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
（７．５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物を象牙色の粉末として得る
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ
，１Ｈ），８．６７（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７
．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．９４−２．０
３（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．８１（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：
４２１．１１。
【０２０６】
実施例６
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジ
ン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
工程１．４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
【化３５】
2015110566.tif 000036
３３％の酢酸水溶液１０ｍＬ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（
１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ、本質的に非特許文献７に記載されているように調製される）
およびヘキサメチレンテトラミン（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し
、１４時間攪拌する。透明な溶液を室温に冷却し、水で希釈する。混合物は濁り、溶液か
ら固体が沈殿し始める。混合物を氷浴中で冷却し、３０分間攪拌する。次いで、沈殿した
固体を減圧濾過により捕集し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を淡褐色固体として得る。
質量分析（１８０．９２，Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
工程２．４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−カルバルデヒド
【化３６】
2015110566.tif 000037
ジオキサン５〜１０ｍｌ中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−
カルバルデヒド（２２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２１０ｍｇ
、１．８３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を
１００℃に加熱する。１５時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下でジオキサンを
留去する。残留物を水中でスラリー化し、ろ過する。捕集した固体をより多くの水で洗浄
し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を淡褐色固体として得る。質量分析（２５８．９５，
Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
工程３．４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−カルボン酸
【化３７】
2015110566.tif 000038
ジオキサン３ｍｌおよび水１ｍｌ中の４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の
混合物に、亜塩素酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（
１８８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０分間攪拌した後、減圧下で溶媒
を留去する。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、得られる混合物をろ過
する。ろ液を濃縮し、標記化合物を褐色固体として得る。質量分析（２７４．９５，Ｍ＋
Ｈ）。
【０２０９】
工程４．４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−
ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３８】
2015110566.tif 000039
ＤＭＦ１．０ｍｌ中の４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−（１−ピリジン−３−イ
ルシクロヘキシル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８４ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次添加する。得られる混合物を室温で２０時間攪拌する。水
（３ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を減圧ろ過により捕集し、減圧下で乾燥させ、標記化
合物を褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３５（３Ｈ，ｍ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．２），７．３２（１Ｈ，ｂｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）
，２．１７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．８（８Ｈ，ｍ）。質量分析（４４７．１５，Ｍ＋
Ｈ）。
【０２１０】
本明細書に開示される一般的方法を使用して調製される他のヘテロアリールアミド類似
体を表Ａに記載する。「ＩＣ５０」と表示された表Ａの列で、「＊」は、実施例７Ａに記
載されるように求めたＩＣ５０が２マイクロモル以下である（即ち、８０μＭの２’（３
’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸に暴露された細胞
の蛍光反応が５０％減少するのに必要なこのような化合物の濃度が、２マイクロモル以下
である）ことを示す。
【０２１１】
質量分析データを表Ｉの「Ｍ＋Ｈ」の見出しをつけた列に（Ｍ＋１）として記載する。
ＬＣ保持時間（単位、分）をＲＴの見出しをつけた列に記載する。
【０２１２】
【表１】
2015110566.tif 000040
2015110566.tif 000041
2015110566.tif 000042
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2015110566.tif 000070
2015110566.tif 000071
2015110566.tif 000072
【０２１３】
実施例７
Ｐ２Ｘ７カルシウム動員アッセイ
この実施例は、試験化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を評価するのに使用
される代表的なカルシウム動因アッセイを説明する。
【０２１４】
Ａ．Ｐ２Ｘ７受容体のハイスループットアッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６６、（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を、１０％Ｆ
ＢＳ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｒｌｓ
ｂａｄ，  ＣＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｈｉｇｈ培地で、５％ＣＯ２下にて３７℃で培養
する。実験の１日前に、細胞を９６ウェルの黒／透明ＴＣプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登
録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，  ＭＯ）に１００，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングする。実験の
初めに、培地を除去し、細胞をアッセイ溶液（５ｍＭのＫＣｌ、９．６ｍＭのＮａＨ２Ｐ
Ｏ４・Ｈ２Ｏ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２８０ｍＭのショ糖、５ｍＭのブドウ糖、および
０．５ｍＭのＣａＣｌ２；ｐＨはＮａＯＨで７．４に調節する）中２．３μＭのＦｌｕｏ
−４  ＡＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）５０μＬで１時間、３７℃でイン
キュベートする。１時間、色素でインキュベートした後、ウェルを５０μＬのアッセイ溶
液で１回洗浄し、その後、試験化合物を含有するアッセイ溶液１００μＬで１時間、室温
でインキュベートする。試験化合物の最終濃度は、一般に１〜２５００ｎＭの範囲であり
；陽性対照の細胞では、試験化合物を添加しない。１時間インキュベートした後、カルシ
ウム動因分析のため、プレートをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移す。
【０２１５】
アンタゴニストの活性を求めるため、最終アゴニスト濃度が８０μＭ（ほぼＥＣ５０）
となるように、アッセイ溶液中のＰ２Ｘ７アゴニスト（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾ
イル−ベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（ＢｚＡＴＰ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃ
ｈ））５０μＬをＦＬＩＰＲを使用してプレートに移す。陰性対照の細胞では、アゴニス
トを含まないアッセイ溶液５０μＬをこの段階で添加する。次いで、２分間にわたってピ
ーク蛍光シグナルを測定する。
【０２１６】
データは次のように解析される。まず、陰性対照のウェル（アゴニストなし）からの平
均最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）反応を、他の実験ウェルのそれぞれについて検出された最
大反応から引く。次に、陽性対照のウェル（アゴニストウェル）について、平均最大ＲＦ
Ｕ反応を算出する。次いで、試験される各化合物の阻害率を、次式を使用して算出する：
阻害率＝１００−１００×（試験細胞のピークシグナル／対照細胞のピークシグナル）
【０２１７】
阻害％データを試験化合物濃度の関数としてプロットし、例えば、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲ
ＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｒｅａｄｉｎｇ，  ＰＡ）
を使用してデータを式に最良適合させて試験化合物のＩＣ５０を求める：
ｙ＝ｍ１＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
式中、ｙは阻害率であり、ｍ０はアゴニストの濃度であり、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ
２は試験化合物のＩＣ５０（アゴニストの存在下で且つアンタゴニストなしで観察される
反応と比較して５０％減少させるのに必要な濃度）に対応し、ｍ３はＨｉｌｌ係数である
。或いは、試験化合物のＩＣ５０は、線形回帰を使用して求められ、ここでｘはｌｎ（試
験化合物の濃度）であり、ｙはｌｎ（阻害率／（１００−阻害率））である。９０％より
高い又は１５％より低い阻害率を有するデータは拒絶され、回帰に使用されない。このよ
うにして算出されるＩＣ５０は、ｅ（−切片／傾き）である。Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴ
ニストでは、算出されるＩＣ５０は、好ましくは２０マイクロモル未満、より好ましくは
１０マイクロモル未満、更により好ましくは５マイクロモル未満、最も好ましくは１マイ
クロモル未満である。
【０２１８】
試験化合物のアゴニスト活性を求めるため、他のアゴニストの非存在下で同様のアッセ
イを実施する。このようなアッセイでは、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストとして作用する試
験化合物の能力は、試験化合物によって誘発される蛍光反応を化合物の濃度の関数として
測定することによって求められる。検出可能なアゴニスト活性を示さないＰ２Ｘ７受容体
アンタゴニストは、２，５００ｎＭの濃度で検出可能な蛍光反応を誘発しない。
【０２１９】
Ｂ．Ｐ２Ｘ７受容体の電気生理学的アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｈｉｇｈ培地
で、５％ＣＯ２下にて３７℃で培養し、実験の１日前に、１３０Ｋ細胞／ディッシュの密
度で３５ｍｍのディッシュ内の１２ｍｍの円形のＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ（ＰＤＬ）
でコーティングされたカバーガラス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓ
ｅ， ＣＡ）上に分割する。Ａｘｏｐａｔｃｈ−２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で全細胞電位固定記録を行う。記録電
極は、水平プラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ−８７）上の
ホウケイ酸ピペット（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｓ
ａｒａｓｏｔａ，  ＦＬ）から引き、内部液が充填されているとき２〜３ＭΩの範囲の抵
抗を有する。電位プロトコルは全てｐＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
）ソフトウェアを使用して発生させる。データを１ｋＨｚ又は５ｋＨｚでデジタル化し、
ＰＣに記録して更に解析する。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ＷＡ）、およびＯｒｉｇｉｎ
ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭｉｃｒｏＣａｌ，  ＬＬＣ；Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を
使用してデータを解析する。全細胞記録は全て室温で行う。内部液は、１００ｍＭのＫＦ
、４０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび１０ｍＭのＨＥＰＥ
Ｓを含有する（ＫＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。外部液は、７０ｍＭのＮａＣｌ、０．３
ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、およ
び１３４ｍＭのショ糖を含有する（ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。他の記載がない限
り、化学物質は全てＳｉｇｍａ製である。
【０２２０】
Ｐ２Ｘ７受容体は、２００μＭのＰ２Ｘ７のアゴニスト、ＢｚＡＴＰによって活性化さ
れる。−８０ｍＶの保持電位で、試験化合物の存在下と非存在下での活性化内向き電流を
記録する。その後、次式を使用して、試験される各化合物の阻害率を算出する：
阻害％＝１００−１００×（化合物中の電流振幅／対照中の電流振幅）。
【０２２１】
Ｐ２Ｘ７受容体に関する試験化合物のＩＣ５０を電気生理学的に求めるため、化合物を
幾つかの濃度で試験し、Ｐ２Ｘ７電流に対するそれらの阻害を上記のように算出する。Ｏ
ｒｉｇｉｎソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ，  ＭＡ）を使用し、次式を用いて、この用
量−反応曲線を最良適合させる：
阻害率＝１００／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）Ｎ）
式中、Ｃはアンタゴニストの濃度であり、ＮはＨｉｌｌ係数であり、ＩＣ５０はＰ２Ｘ７
受容体に対する化合物のＩＣ５０値を表す。
【０２２２】
実施例８
疼痛緩和を測定するためのカラゲナン誘発機械的痛覚過敏（肢圧（Ｐａｗ  Ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ））アッセイ
この実施例は、試験化合物によって提供される疼痛緩和の程度を評価するための代表的
な方法を説明する。
【０２２３】
成体の雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３
００ｇ；Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，  Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐ
ｏｌｉｓ，  ＩＮから入手される）を１２時間の明／暗サイクルで、食物と水に自由にア
クセスできるようにして収容する。アッセイのため、動物は全て１回馴化され、２回ベー
スラインが測定され（ｂａｓｅｌｉｎｅｄ）、１回試験が行われるが、各手順は別々の日
に行われる。それぞれの日の手順の前に、手順の開始前に動物を試験室で少なくとも１時
間順応させる。馴化させるため、各動物を軽く拘束し、試験に必要であるように各後肢を
動物の前に連続的に伸ばす。この手順は、両後肢で交互に行い、各後肢について３回繰り
返される。次いで、連日、動物の第１のベースラインの測定、第２のベースラインの測定
、および試験が行われる。各ベースラインの測定のため、動物は、馴化時間におけるよう
に拘束され、肢圧試験装置（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔｏ，  ＩＩ
ＴＣ  Ｉｎｃ．，  Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，  ＣＡ）を使用して肢の試験が行わ
れる。動物は１０匹ずつのグループでベースラインの測定と試験が行われ、各動物の左右
の後肢で１回試験を行った後、連続する次の動物の試験を行う。各後肢で合計３回測定す
るために、この手順を３回繰り返す。所定の後肢で、いずれかの個々の読みが他の２つと
非常に異なる（差が約１００ｇより大きい）場合、再び後肢で４回目の試験を行い、３つ
の最も一致したスコアの平均を使用する。試験の日、試験の３時間前に、全ての動物の足
蹠（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）に０．５％〜１．５％カラゲナン（生理食塩水に溶解さ
せる）を０．１ｍＬ注射する。試験化合物又はビヒクルは、様々な経路で試験前の様々な
時点で投与され得るが、どの特定のアッセイでも、試験化合物が投与される各処置群の動
物（このような各群に異なる用量の試験化合物が投与されてもよい）と、ビヒクル対照が
投与される処置群の動物について、経路と時点は同じである。化合物が経口投与される場
合、試験の前の夜は動物を絶食させる。ベースラインに関して、各後肢を３回試験し、結
果を記録して解析する。
【０２２４】
各処置群について痛覚過敏の値（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｃｉ
ｃｅｐｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）を試験の日の左足のグラム重（ｇｒａｍ−ｆｏｒｃｅ）ス
コア（左足のみ又はＬＦＯスコア）の平均として算出する。処置群間の統計学的有意性は
、ＬＦＯスコアについてＡＮＯＶＡを行った後、最小有意差（ＬＳＤ）事後検定を行うこ
とによって求められる。ｐ＜０．０５であれば、統計学的有意差があると考えられる。
【０２２５】
試験直前に１回のボーラスとして、又は数日間：試験前に毎日１回又は２回又は３回（
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、経口、非経口、又は局所）投与されるとき、前述のように求
められる痛覚過敏の値がビヒクル対照と比較して、化合物により統計学的に有意に減少す
る場合、化合物はこのモデルで疼痛を緩和すると称される。
【０２２６】
当業者には、本発明の好ましい実施形態に多くの変更および修正を行うことができ、こ
のような変更および修正は本発明の趣旨から逸脱することなく行い得ることが分かるであ
ろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲に入るこのような
同等の変形を全て包含するものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月24日(2014.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月21日(2015.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
【表１】
2015110566.tif 000076
2015110566.tif 000077
2015110566.tif 000078
2015110566.tif 000079
2015110566.tif 000080
2015110566.tif 000081
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2015110566.tif 000083
2015110566.tif 000084
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2015110566.tif 000093
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2015110566.tif 000095
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2015110566.tif 000099
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2015110566.tif 000101
2015110566.tif 000102
2015110566.tif 000103
2015110566.tif 000104
2015110566.tif 000105
2015110566.tif 000106
2015110566.tif 000107
2015110566.tif 000108
2015110566.tif 000109
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
当業者には、本発明の好ましい実施形態に多くの変更および修正を行うことができ、このような変更および修正は本発明の趣旨から逸脱することなく行い得ることが分かるであろう。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲に入るこのような同等の変形を全て包含するものとする。
本願は特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．式Ｉａ又はＩｂ：
【化３９】
2015110566.tif 000110
［式中：
Ｕは、ＣＲ１Ａ又はＮであり； 
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであるか、又はＸの置換基と一緒に４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘは、存在しないか、又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される１〜４個の置換基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つは、それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つは、Ｒ４およびそれらと結合している１個若しくは複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し； 
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４員〜１６員のヘテロシクロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立してＣＲ１又はＮであり；
Ｒ１Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり；
各Ｒ１は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、式中：
Ｌは、存在しないか、あるいは、（ｉ）炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重若しくは三重結合で置換することにより、又は（ｉｉ）オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラゾール、若しくはオキサジアゾロンで置換することにより任意に修飾されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ａは、存在しないか、あるいは、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４員〜７員のヘテロシクロアルキル、又は、５員若しくは６員のヘテロアリールであり；式中、Ｒ６は水素若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｍは：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシアルキル、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員の炭素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている）；
である］
の化合物又はその塩若しくは水和物であって、
但し、式Ｉａの化合物について、
（ａ）ＵがＮであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、ＬおよびＡが存在しないとき、Ｍはチエニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり；
（ｂ）ＵがＮであり、Ｗが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ａが存在しないとき、Ｍはチエニル又は非置換若しくはハロゲン置換された４員〜１０員の炭素環基以外であり；
（ｃ）ＵがＣＨであるとき、Ｗ−Ｘ−Ｙは、
【化４０】
2015110566.tif 000111
（式中、ＲｘはＨ又はＣ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである）
以外であり；
（ｄ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つがＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の他のものがそれぞれＣＨであり、ＲＡおよびＹがそれぞれ独立してアルキル、アリールアラルキル又はヘテロアリールであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、ＵがＣＲ１Ａであるとき、Ｒ１ＡはＯＨ以外であり；
（ｅ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであり、ＲＡが非置換フェニルであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレン又は１つのヒドロキシルで置換されたアルキレンであり、Ｙがジアルキルアミノ、非置換へテロシクロアルキル、又は１つのアルキルで置換されたへテロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき、Ｒ１Ａはハロゲン以外であり；および
（ｆ）Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＲ１であり、Ｒ１のうちの少なくとも２つがＨであり、残りのＲ１がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、ＲＡがシクロアルキル又は置換若しくは非置換フェニルであり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｘが非置換アルキレンであり、Ｙが１つのＣＯＯＨでそれぞれ任意に置換されたアルキル若しくはシクロアルキル、ジアルキルアミノ、非置換へテロアリール、非置換へテロシクロアルキル、又は、ニトリル若しくはアミノで置換されたヘテロシクロアルキルであり、ＵがＣＲ１Ａであるとき、Ｒ１Ａはアルキル以外であることを条件とする、
式Ｉａ又はＩｂの化合物又はその塩若しくは水和物。
２．ＵがＣＨ又はＮである、上記１に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３．式Ｉａを有する、上記２に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４．Ｒ１Ａが、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである、上記３に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
５．Ｒ１Ａが、水素、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである、上記４に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
６．ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥがそれぞれ独立して、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つが、Ｒ４およびそれらと結合している１個若しくは複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、上記１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
７．ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥがそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、若しくはフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個若しくは複数の炭素原子と一緒に、３員〜７員のシクロアルキル若しくは４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成するか；又は、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか１つが、Ｒ４およびそれらを結合している１個若しくは複数の原子と一緒に、４員〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する、上記１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
８．ＵがＣＨである、上記１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
９．ＵがＮである、上記１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１０．Ｘが置換されている、上記１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１１．Ｙが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであって、これらはそれぞれ任意に置換されている、上記１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１２．Ｙが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、６員〜１６員のアリール又は５員〜１６員のヘテロアリールであって、これらはそれぞれ任意に置換されている、上記１１に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１３．Ｙが、１〜３個の置換基で任意に置換されている、上記１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１４．Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、上記１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１５．Ｗが、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１６．Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員の複素環基）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である、上記１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１７．Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくはＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４員〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である、上記１６に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１８．Ｍが：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、若しくは−ＣＯＯＨ；又は
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４員〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、若しくは、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル［これらはそれぞれ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および、４員〜７員の複素環基から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている］；
である、上記１７に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
１９．ＲＡが、ハロフェニル以外である、上記１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２０．ＲＡが、ハロアリール以外である、上記１９に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２１．ＲＡが、シクロアルキル以外である、上記１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２２．ＲＡが、チエニル以外である、上記１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２３．ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも１個の酸素又は窒素環原子を有する、上記１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２４．ＲＡが任意に置換されたヘテロアリール以外である、上記２３に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２５．ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素環原子を含有する、上記２３に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。２６．ＲＡが任意に置換されたヘテロアリールであるとき、前記ヘテロアリールが少なくとも２個の窒素環原子を含有する、上記２５に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。２７．ＲＡが炭素環以外である、上記１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２８．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アラルキル以外である、上記１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
２９．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）へテロアラルキル以外である、上記１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３０．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）複素環以外である、上記１〜２９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３１．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルコキシアルキル以外である、上記１〜３０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３２．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＶ（式中、ＲＶはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、若しくはジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである）以外である、上記１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３３．ＵがＣＨであり、Ｗ−Ｘ−Ｙが任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＲＶ（式中、ＲＶはアリールＣ１〜Ｃ４アルキル又はへテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルである）である、上記１〜３２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３４．Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、上記１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３５．Ｍが任意に置換されたヘテロアリールである、上記３４に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３６．前記ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素環原子を含有する、上記３５に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３７．前記ヘテロアリールが少なくとも２個の窒素環原子を含有する、上記３６に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３８．Ｍが任意に置換されたピリミジニルである、上記３７に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
３９．Ｍが任意に置換されたピリミジン−２−イルである、上記３８に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４０．Ｘが、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである、上記３４〜３９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４１．Ｘが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである、上記４０に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４２．ＸがＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の置換基で置換されており、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個又は複数の炭素原子と一緒に３員〜７員のシクロアルキルを形成する、上記４０に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４３．ＸがＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥから選択される少なくとも２個の置換基で置換されており、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、およびＲＥのいずれか２つが、それらと結合している１個又は複数の炭素原子と一緒に５員〜６員のシクロアルキルを形成する、上記４２に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４４．Ｙが、任意に置換された炭素環基又は任意に置換された複素環基である、上記３４〜３９のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４５．Ｙが、それぞれ任意に置換されたアダマンチル、フェニル、ピリジル、又はモルホリニルである、上記４４に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４６．前記化合物が：
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸；
Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチル−２−フェニルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
２−｛３−［（アダマンタン−１−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ペンタン酸；
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（３−エチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
メチル２−（３−｛［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］カルバモイル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）ニコチネート；
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
７−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−４−フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド］；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−フルオロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペラジン］−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−ピペリジン−１−イル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−２−ｐ−トリル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロロへキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−ペンチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルメチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−アダマンタン−１−イル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フェニル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−メチル−２−フェニル−ペンチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−シクロペンチル−２−フェニル−プロピル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，３−ジフェニル−プロピル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−フェニル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロヘプチルメチル−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド；
４−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−４−メチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−４−メチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
１−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−モルホリン−４−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛２−ピペリジン−１−イル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；又は
４−クロロ−Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
である、上記１に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４７．前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体作動作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで検出可能なアゴニスト活性を示さない、上記１〜４６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４８．前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体拮抗作用のアッセイで、２０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示すことができる、上記１〜４７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
４９．上記１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
５０．前記組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、口腔液、錠剤、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、上記４９に記載の医薬組成物。
５１．ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体に、上記１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を、Ｐ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な条件と量で接触させることを含む方法。
５２．患者のＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞に、上記１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ２Ｘ７受容体活性を検出可能に変化させるのに十分な量で接触させ、それによって患者のＰ２Ｘ７受容体の活性を変化させることを含む方法。５３．前記患者がヒトである、上記５２に記載の方法。
５４．患者のＰ２Ｘ７受容体調節に応答する症状を治療する方法であって、上記１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を治療に有効な量、患者に投与し、それによって患者の症状を緩和することを含む方法。
５５．前記症状が疼痛である、上記５４に記載の方法。
５６．前記疼痛が神経障害性疼痛（neuropathic pain）である、上記５５に記載の方法。５７．前記疼痛が、関節炎に伴う疼痛、神経障害性疼痛症候群、内臓痛、歯科疼痛、頭痛、断端痛、感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、神経および根の損傷に伴う疼痛、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術関連疼痛、筋骨格痛、中枢神経系疼痛、脊椎痛、シャルコー病疼痛（Charcot’s pains）、耳痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および慢性背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、毒液暴露に伴う疼痛、外傷に伴う疼痛、自己免疫疾患若しくは免疫不全障害に伴う疼痛、一過性熱感（hot flashes）、火傷、日焼け、又は熱、寒冷若しくは外部化学刺激への暴露の結果起こる疼痛である、上記５５に記載の方法。
５８．前記症状が、炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害である、上記５４に記載の方法。
５９．前記症状が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は間質性線維症である、上記５４に記載の方法。
６０．上記１〜４８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその塩若しくは水和物を治療に有効な量、患者に投与し、それによって患者の網膜神経節細胞の死を阻害することを含む、患者の網膜神経節細胞の死を阻害する方法。
６１．前記患者がヒトである、上記５４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
６２．前記化合物が放射標識されている、上記１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物。
６３．以下の工程：
（ａ）試料に、上記１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物を、前記化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件で接触させる工程； および
（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する前記化合物又はその塩若しくは水和物のレベルを示すシグナルを検出し、それから前記試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する工程、
を含む、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法。
６４．以下：
（ａ）容器内の上記４９又は５０に記載の医薬組成物、および
（ｂ）疼痛の治療に前記組成物を使用するための使用説明書、
を含む、包装された医薬製剤。
６５．以下：
（ａ）容器内の上記４９又は５０に記載の医薬組成物、および
（ｂ）炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害の治療に前記組成物を使用するための使用説明書、
を含む、包装された医薬製剤。
６６．Ｐ２Ｘ７受容体調節に応答する症状を治療するための薬剤を製造するための、上記１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは水和物の使用。
６７．前記症状が、疼痛、炎症、神経障害若しくは神経変性障害、心血管障害、眼障害、又は免疫系障害である、上記６６に記載の使用。
【外国語明細書】
2015110566000001.pdf