(57)【要約】【課題】感圧性ヒドロゲルを提供すること。【解決手段】液体溶媒；ポリマー；および酸ガスを含有する感圧性ヒドロゲル組成物であって、該酸ガスが該溶媒に溶解しかつ該ポリマーが該溶媒に溶解しているとき、該組成物は第一の流体相で存在し、そして該酸ガスが該液体溶媒に溶解せずかつ該ポリマーが該溶媒から析出しているとき、該組成物は第二のゲル相で存在する、感圧性ヒドロゲル組成物。上記溶媒は、水またはバッファ溶液のうちの少なくとも１つを含み得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体溶媒；
ポリマー；および
酸ガス
を含有する感圧性ヒドロゲル組成物であって、該酸ガスが該溶媒に溶解しかつ該ポリマーが該溶媒に溶解しているとき、該組成物は第一の流体相で存在し、そして該酸ガスが該液体溶媒に溶解せずかつ該ポリマーが該溶媒から析出しているとき、該組成物は第二のゲル相で存在する、感圧性ヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記溶媒は、水またはバッファ溶液のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーはコラーゲンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記酸ガスは二酸化炭素を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロゲルを含有する組成物であって、該ヒドロゲルは、第一の圧力において、第一のｐＨを有する流体として存在し、そして第二の圧力において、第二のｐＨを有するゲルとして存在し、該第二のｐＨは該第一のｐＨと異なり、そして該第二の圧力は該第一の圧力と異なる、組成物。
【請求項６】
溶媒；
ポリマー；および
酸ガス
をさらに含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリマーはコラーゲンを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸ガスは二酸化炭素を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
薬剤をさらに含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第一の圧力において、前記ポリマーおよび前記酸ガスは、前記溶媒に溶解しており、そして前記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出している、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第一の圧力において、前記ポリマーおよび前記酸ガスは、前記溶媒に溶解しており、そして前記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出しており、かつ前記薬剤は、前記ゲルの全体に分散している、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第一のｐＨは前記第二のｐＨより低い、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第一の圧力は前記第二の圧力より高い、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
感圧性ヒドロゲル組成物を作製する方法であって：
ポリマーおよび溶媒を酸ガスに曝露する工程；ならびに
該ポリマー、該溶媒、および該酸ガスを圧力の上昇に供して、該酸ガスを該溶媒に溶解させ、酸性がより強い溶液を形成する工程
を包含し、該酸性がより強い高い溶液は、該ポリマーを該溶液に溶解させて流体を形成させ、該ヒドロゲルを圧力の低下に供すると、該酸ガスを溶液から出現させて、酸性がより弱い溶液を形成させ、そして該酸性がより弱い溶液は、該ポリマーを該溶媒から析出させて、ゲルを形成させる、方法。
【請求項１５】
前記ポリマーはコラーゲンを含み、そして前記酸ガスは二酸化炭素を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組織を修復するための加圧されたヒドロゲル組成物であって：
該加圧されたヒドロゲル組成物は、標的組織領域に送達されることを特徴とし、そして該ヒドロゲル組成物は、減圧されることを特徴とし、
該ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒および酸ガスを含有し、
該加圧されたヒドロゲル組成物は、液体状態であり、そして
該減圧されたヒドロゲル組成物は、ゲル状態である、
加圧されたヒドロゲル組成物。
【請求項１７】
前記加圧されたヒドロゲルは、前記減圧されたヒドロゲル組成物より低いｐＨを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ヒドロゲル組成物を減圧することは、該ヒドロゲル組成物を周囲条件に曝露することを包含する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒、および酸ガスを含有し、該ポリマーおよび該酸ガスは、加圧されると該溶媒に溶解し、そして該ポリマーおよび該酸ガスは、該ヒドロゲル組成物が減圧されると該溶媒から実質的に析出する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヒドロゲル組成物は、薬剤をさらに含有し、該薬剤は、該ヒドロゲル組成物が減圧されると前記ゲル内に分散され、そして該薬剤は、該ヒドロゲルが前記標的組織領域に送達された後に放出される、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６１／９５３，１５３号（２０１４年３月１４日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
本開示の分野
本開示の実施形態は、ゲルを含み、そしてより特定すると、感圧性ゲル（例えば、医学用途のための感圧性ヒドロゲルであるが、これらに限定されない）を含む。
【背景技術】
【０００２】
本開示の背景
環境感受性ヒドロゲルの生物医学用途は、次第に広がっている。さらに、様々な刺激に応答性であるヒドロゲルは、多くの臨床用途（例えば、細胞治療および創傷用包帯）において使用されている。
【０００３】
ゲルとは、固体の非流動性の半剛性のコロイド分散物であり、この分散物全体に分散した流体媒質増量剤によって、体積を膨張させる。ヒドロゲルに関して、この流体媒質は水を含む。ヒドロゲルは、例えば流体からゲルへ、またはゲルから流体へと、相を変化させることが可能であり得る。これらの相変化は、可逆的であっても不可逆的であってもよく、そして例えば、ヒドロゲルの輸送（例えば、送達または除去）を補助するために有用であり得る。様々な環境因子が、ヒドロゲルの相変化を誘発することが可能であり得る。例えば、刺激へのヒドロゲルの曝露は、このヒドロゲルを流体からゲルへ、またはその逆へと相を変化させ得る。このような環境刺激としては、例えば、温度、ｐＨ、光、圧力、放射線、および電流が挙げられ得る。ヒドロゲルを１つの相から別の相へと転移させるために必要とされる刺激の型は、ヒドロゲルが使用される用途に影響を与え得る。
【０００４】
生物学的組織の２つの主要な成分は、水およびコラーゲンを含む。コラーゲンとは、動物の身体において容易に見出される構造タンパク質であり、そして天然に存在する生体高分子である。コラーゲンは、生分解性であり、生体適合性であり、そして低い毒性プロフィールを有するので、コラーゲンは、医学用途および臨床用途（例えば、移植可能な医療デバイス、止血ゲル、組織増大、創傷用包帯、薬物送達、心臓弁置換、血管修復、および外科手術用縫合糸においてが挙げられる）において広く使用されている。種々の処方調節、形態再配置、物理的処理、再構築、または化学的架橋技術によって、コラーゲンは、シート、管、スポンジ、粉末、または柔軟な繊維の布に加工され得、そしてヒドロゲルにおいて使用するために調製され得る。
【０００５】
コラーゲンの分子構造は、３つのα鎖を含む。この構造における水素結合および疎水性相互作用は、これらの３つのα鎖に、三重螺旋コンフォメーションを採らせる。各三重螺旋は会合して、コラーゲン細線維と称される右巻きのスーパーコイルになり得る。各細線維は、その隣接する細線維とある程度かみ合い得、このことは、これらの細線維が個々には不安定であることを示唆し得るが、コラーゲン原線維内では、これらの細線維は、結晶性であるために充分に並び得る。コラーゲンの構造は、水素結合および疎水性相互作用によって安定化されているので、この構造は、その環境のｐＨ値、温度、および電解質濃度によって影響を受け得る。例えば、より低いｐＨ値では、コラーゲンは可溶性であり得る。室温の中性条件では、コラーゲンはその微細構造を再配置させ得、そして網目構造の原線維構造として析出し得る。
【０００６】
コラーゲンは、酸性条件において溶解度がより高いので、コラーゲンの溶液または処方物を調製する場合に、コラーゲンは、マイルドな酸（例えば、酢酸、乳酸、または酪酸）に溶解し得る。次いで、透析または他の適切な技術が使用されて、このコラーゲン酸性水溶液が中和され得る。さらに、中性水溶液中でのコラーゲン原線維発生の速度は、温度の影響を受け得る。４℃より高い温度では、コラーゲンは、その微細構造を再配置させ得、そしてゲル析出物が得られ得る。従って、温度制御が、透析のプロセスにおいて役割を果たし得る。温度が調節されない場合、原線維発生は、不均質性をもたらし得る。
【０００７】
コラーゲンのこれらの特徴を考慮して、温度感受性ヒドロゲルは、温度が構造転移を誘導する能力を利用することによって、調製されている。コラーゲンヒドロゲル材料は、臨床用途（皮膚充填剤として、薬物送達において、および細胞治療のためにが挙げられる）において使用されている。温度感受性コラーゲンヒドロゲルは、臨床用途において使用されているが、それらの製造は時間を消費し得、そしてエネルギーを消費し得、そしてヒドロゲルは、臨床用途において不安定であり得る。
【０００８】
現在利用可能な感圧性ヒドロゲルは、温度感受性ヒドロゲルと類似の機構に基づく。特定の理論に限定されないが、ある種のヒドロゲルポリマーが静水力学的条件におかれる場合、圧力変化は、低い臨界溶解温度（「ＬＣＳＴ」）の変動、およびヒドロゲルの体積の変化を引き起こし得る。このような現象は、例えば、ポリ（Ｎ−イソ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などのヒドロゲルポリマーに関して事実であり得る。温度がＬＣＳＴに近付く場合、これらのヒドロゲルは、低い静水圧下で積み重なって圧縮され得、次いで、高い静水圧下で膨潤し得る。しかし、この型の感圧性ＬＣＳＴ機構は、特定のポリマー（例えば、上に記載されたもの）に関してのみ働き得、そして他のポリマー（例えば、コラーゲン）に関しては働かないかもしれない。
【０００９】
従って、圧力の変化に対して構造的に反応することが可能な、小型であり、費用効果的であり、信頼でき、制御が容易であるヒドロゲルに対する必要性が存在する。さらに、感圧性ヒドロゲルの潜在的な医学用途を拡張させるために、より広範なポリマーを利用し得る、新規な型の感圧性ヒドロゲルに対する必要性が存在する。本明細書中に記載される本開示の実施形態は、先行技術におけるこれらおよび他の１つ以上の制限を、経済的かつ安全な様式で克服することを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
液体溶媒；
ポリマー；および
酸ガス
を含有する感圧性ヒドロゲル組成物であって、該酸ガスが該溶媒に溶解しかつ該ポリマーが該溶媒に溶解しているとき、該組成物は第一の流体相で存在し、そして該酸ガスが該液体溶媒に溶解せずかつ該ポリマーが該溶媒から析出しているとき、該組成物は第二のゲル相で存在する、感圧性ヒドロゲル組成物。
（項目２）
上記溶媒は、水またはバッファ溶液のうちの少なくとも１つを含む、上記項目に記載の組成物。
（項目３）
上記ポリマーはコラーゲンを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目４）
上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目５）
ヒドロゲルを含有する組成物であって、該ヒドロゲルは、第一の圧力において、第一のｐＨを有する流体として存在し、そして第二の圧力において、第二のｐＨを有するゲルとして存在し、該第二のｐＨは該第一のｐＨと異なり、そして該第二の圧力は該第一の圧力と異なる、組成物。
（項目６）
溶媒；
ポリマー；および
酸ガス
をさらに含有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
上記ポリマーはコラーゲンを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
薬剤をさらに含有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
上記第一の圧力において、上記ポリマーおよび上記酸ガスは、上記溶媒に溶解しており、そして上記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出している、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
上記第一の圧力において、上記ポリマーおよび上記酸ガスは、上記溶媒に溶解しており、そして上記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出しており、かつ上記薬剤は、上記ゲルの全体に分散している、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１２）
上記第一のｐＨは上記第二のｐＨより低い、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１３）
上記第一の圧力は上記第二の圧力より高い、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１４）
感圧性ヒドロゲル組成物を作製する方法であって：
ポリマーおよび溶媒を酸ガスに曝露する工程；ならびに
該ポリマー、該溶媒、および該酸ガスを圧力の上昇に供して、該酸ガスを該溶媒に溶解させ、酸性がより強い溶液を形成する工程
を包含し、該酸性がより強い高い溶液は、該ポリマーを該溶液に溶解させて流体を形成させ、該ヒドロゲルを圧力の低下に供すると、該酸ガスを溶液から出現させて、酸性がより弱い溶液を形成させ、そして該酸性がより弱い溶液は、該ポリマーを該溶媒から析出させて、ゲルを形成させる、方法。
（項目１５）
上記ポリマーはコラーゲンを含み、そして上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目に記載の方法。
（項目１６Ａ）
組織を修復するための加圧されたヒドロゲル組成物であって：
該加圧されたヒドロゲル組成物は、標的組織領域に送達されることを特徴とし、そして該ヒドロゲル組成物は、減圧されることを特徴とし、
該ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒および酸ガスを含有し、
該加圧されたヒドロゲル組成物は、液体状態であり、そして
該減圧されたヒドロゲル組成物は、ゲル状態である、
加圧されたヒドロゲル組成物。
（項目１７Ａ）
上記加圧されたヒドロゲルは、上記減圧されたヒドロゲル組成物より低いｐＨを有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１８Ａ）
上記ヒドロゲル組成物を減圧することは、該ヒドロゲル組成物を周囲条件に曝露することを包含する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１９Ａ）
上記ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒、および酸ガスを含有し、該ポリマーおよび該酸ガスは、加圧されると該溶媒に溶解し、そして該ポリマーおよび該酸ガスは、該ヒドロゲル組成物が減圧されると該溶媒から実質的に析出する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目２０Ａ）
上記ヒドロゲル組成物は、薬剤をさらに含有し、該薬剤は、該ヒドロゲル組成物が減圧されると上記ゲル内に分散され、そして該薬剤は、該ヒドロゲルが上記標的組織領域に送達された後に放出される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１６Ｂ）
組織を修復する方法であって：
加圧されたヒドロゲル組成物を標的組織領域に送達する工程；および
該ヒドロゲル組成物を減圧する工程
を包含し、
該ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒および酸ガスを含有し、
該加圧されたヒドロゲル組成物は、液体状態であり、そして
該減圧されたヒドロゲル組成物は、ゲル状態である、
方法。
（項目１７Ｂ）
上記加圧されたヒドロゲルは、上記減圧されたヒドロゲル組成物より低いｐＨを有する、上記項目に記載の方法。
（項目１８Ｂ）
上記ヒドロゲル組成物を減圧する工程は、該ヒドロゲル組成物を周囲条件に曝露することを包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９Ｂ）
上記ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒、および酸ガスを含有し、該ポリマーおよび該酸ガスは、加圧されると該溶媒に溶解し、そして該ポリマーおよび該酸ガスは、該ヒドロゲル組成物が減圧されると該溶媒から実質的に析出する、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０Ｂ）
上記ヒドロゲル組成物は、薬剤をさらに含有し、該薬剤は、該ヒドロゲル組成物が減圧されると上記ゲル内に分散され、そして該薬剤は、該ヒドロゲルが上記標的組織領域に送達された後に放出される、上記項目のいずれかに記載の方法。
摘要
本開示の実施形態は、感圧性ヒドロゲル組成物を含み得る。この組成物は、液体溶媒、ポリマー、および酸ガスを含有し得る。この組成物は、流体相を有することが可能であり得、この流体相において、この酸ガスはこの溶媒に溶解し、かつこのポリマーはこの溶媒に溶解する。この組成物は、ゲル相を有することが可能であり得、このゲル相において、この酸ガスはこの液体溶媒に溶解せず、かつこのポリマーはこの溶媒から析出する。この組成物はまた、化合物または薬剤を含有し得、この化合物または薬剤は、この組成物が標的組織領域に送達された後に、放出され得る。
【００１１】
本開示の要旨
本開示の実施形態は、感圧性ヒドロゲルを提供する。
１つの実施形態によれば、組成物は、液体溶媒、ポリマー、および酸ガスを含有し得る。この組成物は、流体相を有することが可能であり得、この流体相において、この酸ガスはこの溶媒に溶解し、そしてこのポリマーはこの溶媒に溶解する。この組成物は、ゲル相を有することが可能であり得、このゲル相において、この酸ガスはこの液体溶媒に溶解せず、そしてこのポリマーはこの溶媒から析出する。
【００１２】
別の実施形態によれば、組成物はヒドロゲルを含有し得、このヒドロゲルは、第一の圧力においては第一のｐＨを有する流体として存在し、そして第二の圧力においては第二のｐＨを有するゲルとして存在する。
【００１３】
この組成物の種々の実施形態は、以下の特徴のうちの１つまたは１つより多くを含み得る：このヒドロゲルは、溶媒、ポリマー、および酸ガスを含有し得る；この第一の圧力において、このポリマーおよびこの酸ガスはこの溶媒に溶解し得、そしてこの第二の圧力において、このポリマーおよびこの酸ガスはこの溶媒から実質的に析出し得る；この第一のｐＨは、この第二のｐＨより低くあり得る；ならびにこの第一の圧力は、この第二の圧力より高くあり得る。
【００１４】
本開示のなお別の実施形態によれば、感圧性ヒドロゲル組成物を作製する方法は、ポリマーおよび溶媒から形成されたヒドロゲルを酸ガスに曝露する工程、ならびにこのヒドロゲルおよびこの酸ガスを圧力の上昇に供してこの酸ガスをこの溶媒に溶解させ、酸性がより強い溶液を形成させる工程を包含し得る。この酸性がより強い溶液は、このポリマーをこの溶液に溶解させて流体を形成させ得、そしてこのヒドロゲルを圧力の低下に供すると、この酸ガスをこの溶液から出現させて酸性がより弱い溶液を形成させ、この酸性がより弱い溶液は、このポリマーをこの溶媒から析出させて、ゲルを形成させる。
【００１５】
本開示の別の実施形態によれば、組織を修復する方法は、加圧されたヒドロゲル組成物を組織の標的領域に送達する工程、およびこのヒドロゲルを減圧する工程を包含し得る。このヒドロゲルは、ポリマーと、溶媒と、酸ガスとの混合物から形成され得る。この加圧されたヒドロゲルは液体状態であり得、そしてこの減圧されたヒドロゲルはゲル状態であり得る。
【００１６】
本開示は、その用途が、以下の説明に記載されるか、または図面に図示される、構成の詳細、および構成要素の配置に限定されないことが、理解されるべきである。本開示は、記載されるものに加えたさらなる実施形態が可能であり、そして種々の方法で実施および実行され得る。また、本明細書中および要約書において使用される語句および用語の用法は、説明の目的であり、限定とみなされるべきではないことが、理解されるべきである。
【００１７】
従って、当業者は、本開示が基づく概念は、本開示の数個の目的を実行するための、他の構造、方法、およびシステムのための基礎として容易に使用され得ることを理解する。従って、特許請求の範囲は、このような等価な構成が本開示の趣旨および範囲から逸脱しない限り、このような等価な構成を包含するとみなされるべきであることを認識することが重要である。
【００１８】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、本開示の例示的な実施形態を図示し、そして本明細書と一緒になって、本開示の原理を説明する役に立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本開示の実施形態による、ゲル状態にある６つの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００２０】
【図２】図２は、シリンジから放出されたおよそ３０分後の、図１の例示的なヒドロゲルを図示する。
【００２１】
【図３】図３は、本開示の実施形態による、ゲル状態にある５つの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００２２】
【図４】図４は、シリンジから放出されたおよそ３０分後の、図３の例示的なヒドロゲルを図示する。
【００２３】
【図５】図５は、本開示の実施形態による、ゲル状態にある７つの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００２４】
【図６】図６は、シリンジから放出されたおよそ３０分後の、図５の例示的なヒドロゲルを図示する。
【００２５】
【図７】図７は、本開示の実施形態による、ゲル状態にある４つの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００２６】
【図８】図８は、シリンジから放出されたおよそ３０分後の、図７の例示的なヒドロゲルを図示する。
【００２７】
【図９】図９は、本開示の実施形態による、ゲル状態にある４つの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００２８】
【図１０】図１０は、シリンジから放出されたおよそ３０分後の、図９の例示的なヒドロゲルを図示する。
【００２９】
【図１１Ａ】図１１ａは、本開示の実施形態による、流体状態にある例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００３０】
【図１１Ｂ】図１１ｂは、ゲル状態にある、図１１ａの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００３１】
【図１２Ａ】図１２ａは、流体状態にある、図１１ａの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００３２】
【図１２Ｂ】図１２ｂは、ゲル状態にある、図１１ａの例示的なヒドロゲルの外観を図示する。
【００３３】
【図１３】図１３は、本開示の例示的な実施形態による、例示的な薬物送達ヒドロゲルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な説明
以下に記載され、添付の図面に図示される、本開示の例示的な実施形態が、ここで詳細に参照される。可能である場合は常に、同じ部分または類似の部分をいうために、同じ参照番号が図面全体にわたって使用される。
【００３５】
本開示は、本明細書中で、医学用途のための感圧性ヒドロゲルの例示的な実施形態に関して記載されるが、本開示のデバイスおよび方法は、任意の適切な用途（農業、工業、環境、または商業の用途が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用され得ることが、理解される。さらに、ポリマー網目構造を使用するコラーゲンヒドロゲルが記載されるが、任意の適切な網目構造成分（例えば、コロイド網目構造が挙げられる）が利用され得、そしてこれらのヒドロゲルは、任意の適切な天然ポリマーまたは合成ポリマーを含有し得る。同様に、本開示によるゲルは「ヒドロ」ゲルに限定されず、水以外に、または水に加えて、他の任意の適切な液体を含有し得る。本明細書中に提供される教示に触れる当業者は、さらなる改変、応用、実施形態、および等価物の交換を認識し、これらの全ては、本開示の範囲内に入る。従って、本開示は、上記または下記の説明によって限定されると解釈されるべきではない。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「流体」とは、その分子が互いに自由にすれ違って動き、固定された形状を有さない物質（例えば、気体または液体）をいい得る。用語「溶解する」とは、溶媒への溶質の、部分的な溶解または完全な溶解のいずれかをいい得、そして「溶液」とは、溶質が（部分的にかまたは完全にかのいずれかで）溶媒に溶解する場合に作り出される混合物をいい得る。本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロゲル」とは、水が溶媒であるゲルと、水以外に１種または１種より多くの溶媒が使用されているゲルとの両方を意味すると理解される。
【００３７】
酸ガスの溶解度は、周囲環境の圧力が上昇するにつれて増大し得る。溶液に溶解しない場合、酸ガスは、周囲の液体のｐＨに実質的に影響を与えないかもしれない。液体に溶解する場合、酸ガスは、得られる溶液の酸性度を上昇させ得、従って、この溶液のｐＨ値を低下させ得る。従って、高圧下では、液体に曝露される酸ガスは、より可溶性になり得、その結果として、溶液に溶解し得る。次に、この酸ガスの溶液への溶解は、この溶液のｐＨを低下させ得る。次いで、圧力が低下させられる場合、この酸ガスは溶液から出現して戻り得、この溶液の酸性度を低下させ得、従って、この溶液のｐＨ値を上昇させ得る。
【００３８】
本開示の実施形態は、合成ポリマーおよび／または天然ポリマーの溶解度特性を利用して、新たな感圧性ヒドロゲルを作り出す。いくつかの実施形態において、ヒドロゲルは、実質的に中性のポリマー水溶液を含有し得る。これらのポリマーは、酸性条件においては可溶性であり得、そしてこのｐＨがより弱い酸性になるにつれて、不溶性になり得るか、または溶解度が低くなり得る。これらのポリマー水溶液は、酸ガスに曝露され得る。より高い圧力に曝露される場合、この酸ガスは、このポリマー水溶液に強制的に溶解させられ得る。この酸ガスがこの溶液に溶解するにつれて、得られる溶液のｐＨ値を低下させ得、これは次に、このポリマーを、この酸性水溶液に実質的に溶解させ得る。これにより、溶解した酸ガスとポリマーとの流動性の溶液が作り出され得る。その後の圧力の低下は、この酸ガスの溶解度を低下させ得、この酸ガスを溶液から出現させ得る。溶液からの酸ガスの析出は次に、この水溶液のｐＨ値を上昇させ得、例えばいくつかの例においては、実質的に中性のｐＨ、または酸性がより弱いかもしくは塩基性のｐＨに戻し得る。この溶液の酸性度の低下は次に、このポリマーを溶液から析出させ得、この混合物を流体からゲルへと転移させ得る。この方法で、合成ポリマーまたは天然ポリマーは、以前に利用されていた機構とは異なる新規な機構を使用して、圧力刺激に応答して流体相からゲル相への転移が可能である、ヒドロゲルを形成するために使用され得る。
【００３９】
本開示の実施形態は、様々な合成ポリマーおよび／または天然ポリマー（例えば、コラーゲン）の様々な溶解度特性を利用して、感圧性ヒドロゲルを作り出し得る。先に議論されたように、コラーゲンは、中性より低いｐＨ値を有する酸性条件下で、可溶性であり得る。いくつかの実施形態において、コラーゲンヒドロゲルは、コラーゲンおよび溶媒（例えば、水）を含有し得、周囲圧力下で酸ガスに曝露され得る。周囲圧力下では、この酸ガスは溶液に溶解しないかもしれず、または部分的にのみ溶解するかもしれないので、周囲圧力下での酸ガスへの曝露は、この溶液のｐＨ値を有意に低下させないかもしれない。より高い（例えば、実質的に中性の）ｐＨに起因して、このコラーゲンは、周囲圧力では溶液に溶解しないかもしれず、または部分的にのみ溶解するかもしれず、または不均質な状態を形成するかもしれない。この時点で、このコラーゲンヒドロゲルは、ゲル相で存在し得る。
【００４０】
この混合物を圧力の上昇に曝露すると、この酸ガスの溶解度が上昇し得、酸ガスの溶液を作り出し得、そして得られる溶液のｐＨを低下させ得る。このｐＨの低下は、コラーゲンを、例えば実質的に均質な溶液に溶解させ得る。このコラーゲンを溶液に溶解させると、このヒドロゲルが流体状態に転移し得る。従って、比較的低い圧力の条件下では、このヒドロゲルはゲル相に転移し得、そして比較的高い圧力の条件下では、このヒドロゲルは流体相に転移し得る。
【００４１】
その後の圧力の低下は、この酸ガスの溶解度を再度低下させ得、この酸ガスを溶液から出現させ得、そしてこの溶液のｐＨ値を上昇させ得る。いくつかの実施形態において、この酸ガスが溶液から出現するにつれて、この溶液のｐＨ値は中性にされ得るか、またはより弱い酸性もしくは塩基性にされ得る。これは次に、このコラーゲンを少なくとも部分的に析出させ得、そしてこの混合物を、流体からゲルへと戻るように転移させ得る。従って、感圧性ヒドロゲルは、上記機構に従って調製され得る。
【００４２】
上記のように、酸ガスが高圧下で強制的に溶液に入れられてこの溶液のｐＨ値を低下させる場合に、この感圧性ヒドロゲルは液体状態で存在する。この酸ガスが溶液から出現し、そしてｐＨ値の上昇に起因してこのポリマーが析出する場合、これらのヒドロゲルは、ゲル状態に転移する。この酸ガスが溶液から出現するにつれてこのヒドロゲルは固化してゲルを形成するので、ガスが溶液から出現するにつれて捕捉され得、この固化したヒドロゲル内に気泡を形成し得る。この気泡の形成は、このヒドロゲルがゲル相にあるときに、このヒドロゲルを多孔性にし得る。いくつかの実施形態において、これらの気泡は互いに連結されないかもしれず、一方でこのヒドロゲルは多孔性であり得、このヒドロゲルは同時に、シーラントとして働くことが可能であり得る。いくつかの実施形態において、このゲルの多孔性の性質は、得られるヒドロゲルを通気性にし得る。すなわち、空気および／または気体が通過することを可能にし得る。一方で、いくつかの実施形態において、得られるヒドロゲルは、空気および／または気体に対して不透過性であり得る。
【００４３】
本開示の実施形態は、第一の範囲のｐＨ値（例えば、比較的低いｐＨを有する、酸性がより強い条件）においてはより可溶性であり、そして第二の異なる範囲のｐＨ値（例えば、第一のｐＨ範囲と比較して比較的高いｐＨを有する、酸性がより弱い条件、中性条件、または塩基性条件）においてはさほど可溶性ではない、任意の適切な天然ポリマーまたは合成ポリマー（単数または複数）を含有し得る。第一の範囲のｐＨ値において、ポリマーヒドロゲルは流体状態で存在し得、そして第二の範囲においては、このポリマーヒドロゲルはゲル状態に転移し得る。このようなポリマーから作製されたヒドロゲルは、酸ガスを含有し得るかまたは酸ガスに曝露され得、そしてこの酸ガスの溶解度が圧力の上昇とともに増大するにつれて、得られる酸ガス溶液の上昇した酸性度は、このポリマーの溶解度を増大させ得、このヒドロゲルを流体相に転移させ得る。従って、この溶液のｐＨは、圧力によって制御され得、従って、圧力は、ゲル状態から流体状態へ、および／またはその逆方向へのヒドロゲルの転移を誘発するために、操作され得る。従って、感圧性ヒドロゲルは、特定のポリマーをｐＨの変化に基づいて溶解または析出させる能力、および圧力の変化に応答して酸ガスを強制的に溶液に入れたり出したりすることによってｐＨを操作する能力を操作することによって、作り出され得る。
【００４４】
上で議論されたように、任意の適切なポリマーまたはポリマーの組み合わせが、感圧性ヒドロゲルを形成するために使用され得る。例えば、ゼラチン、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、カゼイン、アルギネート、フィブリノゲン、またはトロンビンなどのポリマーが使用され得る。感圧性ヒドロゲルを形成するために使用されるポリマーの型（単数または複数）は、少なくとも部分的に、そのヒドロゲルの用途、使用される酸ガスの型、または使用される液体溶媒の型に基づいて決定され得る。次に、選択されるポリマーの型は、このポリマーを溶液に溶解させるかまたはこの溶液から析出させるために必要とされるｐＨ範囲に影響を与え得る。例えば、６未満の酸性のｐＨは、このポリマーを溶解させるために使用され得、そして６以上のおよそ中性のｐＨレベルは、このポリマーを溶液から析出させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、酸性が強い方のｐＨがこのポリマーを溶解させるために使用され得、そして酸性が弱い方のｐＨがこのポリマーを析出させるために使用され得るか、または酸性のｐＨがこのポリマーを溶解させるために使用され得、そして塩基性のｐＨがこのポリマーを析出させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、溶解用ｐＨと析出用ｐＨとの差は小さくともよく、一方で他の実施形態においては、溶解用ｐＨと析出用ｐＨとの差は大きくともよい。使用されるポリマーの型およびこのポリマーを溶解または析出させるために必要とされるｐＨ値の範囲は、適切な感圧性ヒドロゲルを形成するためにこのポリマーと組み合わせて使用される液体溶媒または酸ガスに影響を与え得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、複数のポリマーが、１つのヒドロゲルを形成するために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、異なるｐＨ範囲において異なる溶解度特性を有する複数のポリマーが、同じヒドロゲルに含有され得る。従って、異なるｐＨ範囲への曝露が、異なる圧力において、異なる量の酸ガスがこの圧力変化に起因して溶液に強制的に溶解させられるにつれて、このヒドロゲルをゲル状態に転移させ得る。いくつかの実施形態において、使用されるこれらのポリマーは、異なる堅さのゲルを形成し得る。例えば、マルチポリマーヒドロゲルを第一のセットの圧力に曝露すると、第一の量の酸ガスを溶解させ得、第一のｐＨ範囲をもたらし得る。この第一のｐＨ範囲は、第一のポリマーをこの溶液に溶解させるが、第二のポリマーをこの溶液に溶解させない。この第二の溶解していないポリマーは、第一の粘度を有する第一のゲル状態をもたらし得る。このヒドロゲルを第二のセットの圧力に曝露すると、第二の、より少ない量の酸ガスを溶解させ得、第二のｐＨ範囲をもたらし得、そして第二のポリマーに加えて、または第二のポリマーの代わりに、第一のポリマーもまた溶液から析出させ得る。第一のポリマーは析出して、第一のゲル状態とは異なる、第二の異なる粘度を有する第二のゲル状態を形成し得る。従って、ヒドロゲルが受ける圧力の量に依存して、異なる粘度を有するゲル状態に転移することが可能な、感圧性ヒドロゲルが作り出され得る。
【００４６】
いくつかの実施形態において、１種より多くのポリマーを組み込むヒドロゲルは、重複性を提供し得る。例えば、いくつかのポリマーは、異なる条件（例えば、異なる温度もしくはｐＨ範囲）下で変性し得るか、または異なる貯蔵寿命を有し得る。複数の型のポリマーを１つのヒドロゲルに含めることにより、このヒドロゲルの全体的な安定性が増大し得るか、または圧力変化に供される場合にこのヒドロゲルが流体状態からゲル状態へと意図されるように転移する可能性が増大し得る。このようなヒドロゲルは、例えば、このヒドロゲルを異なる環境（例えば、異なる処置もしくは薬物と組み合わせて使用される場合の、身体内の異なるエリア）に送達する場合、またはこのヒドロゲルの最終使用者への分配もしくはこのヒドロゲルの使用者による貯蔵条件が、予測不可能もしくは制御不可能であり得る場合に、有用であり得る。
【００４７】
さらに、任意の適切な型（単数または複数）の酸ガスが、本開示の実施形態において使用され得る。例えば、塩化水素、塩素、二酸化硫黄、チオスルフェート、二酸化窒素、亜硫酸水素、フッ化水素、二酸化炭素、またはその任意の適切な組み合わせが、適切な酸ガスとして使用され得る。いくつかの実施形態において、より弱いガスが利用され得る。なぜなら、弱いガスの方が、強制的に溶液に溶解させたり溶液から析出させたりすることが、より容易であり得るからである。さらに、いくつかの実施形態において、この酸ガスは、この混合物に導入されるときに、固体状態であっても液体状態であってもよい。例えば、二酸化炭素が酸ガスとして使用される場合、二酸化炭素は、流体のヒドロゲル混合物に、気体、液体状態、または固体状態（すなわち、ドライアイス）のいずれで導入されてもよい。液体状態または固体状態で導入される場合、二酸化炭素は、完全にかまたは部分的にかのいずれかで（いくらかの固体または液体が依然として残るように）、酸ガスに転移し得、次いで、溶液に溶解し得る。異なる酸ガスを溶液に強制的に入れることにより達成されるｐＨ値は、変わり得る。例えば、これらのｐＨ値は、使用される酸ガスの型に依存して、およそ７〜およそ２の範囲であり得る。従って、使用される酸ガスの型は、使用されるポリマーの型に影響を与え得る。例えば、コラーゲンは、およそ３のｐＨで溶解し得、そしておよそ５のｐＨで析出し得る。使用される酸ガスの型（単数または複数）は、少なくとも部分的に、そのヒドロゲルの用途、使用される溶媒の型、または使用されるポリマーの型によって、決定され得る。
【００４８】
いくつかの実施形態において、使用される酸ガスの型は、この酸ガスを溶液に溶解させたり溶液から発生させたりするのに必要とされる圧力の量、従って、このヒドロゲルがゲル状態に、または液体状態に転移する圧力に影響を与え得る。いくつかの実施形態において、使用される酸ガスの型は、この酸ガスが溶解する場合に誘導されるｐＨ変化に影響を与え得る。いくつかの実施形態において、複数の酸ガスが、１つのヒドロゲルにおいて使用され得る。例えば、第一の酸ガスは、第一の範囲の圧力下で溶液に溶解し得、そして／または溶解すると第一のｐＨ範囲をもたらし得る。第二の酸ガスは、第二の範囲の圧力下で溶液に溶解し得、そして／または溶解すると第二のｐＨ範囲をもたらし得る。従って、異なる酸ガスは、異なる圧力範囲で、このヒドロゲルを流体またはゲルに転移させ得る。異なる酸ガスはまた、そのポリマーのより多くの溶解またはより少ない溶解、あるいはそのポリマー溶液のより高い均質性またはより低い均質性をもたらし得る。このことは次に、ゲル状態に転移する場合のヒドロゲルの粘度に影響を与え得る。いくつかの実施形態において、複数の酸ガスの使用は、１つのヒドロゲル内での複数のポリマーの使用を容易にし得る。
【００４９】
さらに、任意の適切な型の液体溶媒が、本開示によるヒドロゲルを形成するために使用され得る。本開示は主としてヒドロゲルに言及し、従って、溶媒として水を使用することを思い出させるが、任意の適切な液体溶媒（例えば、生理食塩水溶液、バッファ溶液、アルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール）、エステル、ケトン、炭化水素、およびエーテル、またはこれらの任意の適切な組み合わせ）が使用され得る。いくつかの実施形態において、バッファ溶液（例えば、ハンクスの平衡塩類溶液、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、Ｔｒｉ−ＨＣｌなど）が、単独でかまたは別の溶媒（例えば、水）と組み合わせて使用され得る。使用される溶媒の型（単数または複数）は、少なくとも部分的に、そのヒドロゲルの用途、使用される酸ガスの型、または使用されるポリマーの型によって決定され得る。次に、使用される酸ガスの型、使用されるポリマーの型、およびそのポリマーを溶解または析出させるために必要とされるｐＨの範囲は、選択される溶媒の型に影響を与え得る。
【００５０】
ヒドロゲルを流体状態からゲル状態に転移させるため、そして／または流体状態に戻すために必要とされる圧力の量は、少なくとも部分的に、所定のヒドロゲル実施形態において使用される溶媒、ポリマー、または酸ガスの型に依存し得る。いくつかの実施形態において、流体からゲルへの転移点は、周囲圧力より高い所定の量として定義され得、そしてこのヒドロゲルは、周囲圧力に実質的に等しい圧力において、ゲルとして存在し得る。他の実施形態において、この転移点は周囲圧力より高くてもよく、一方で、このヒドロゲルはまた、周囲圧力より高い圧力においてゲルとして存在し得るか、またはこの転移点は、周囲圧力より低くてもよく、またはこの転移点は、実質的に周囲圧力であってもよく、そしてこのヒドロゲルは、周囲圧力未満ではゲルとして存在し得る。さらに、認識されるように、「周囲圧力」は、地理的位置に依存した相対的なものであり得、そして正確な転移点は、周囲条件（例えば、地理的位置または温度）に依存してわずかに変動し得る。
【００５１】
流体状態とゲル状態との間で転移するために必要な圧力の量は、少なくとも部分的に、そのヒドロゲルの意図される用途に従って選択され得る。いくつかの実施形態において、流体からゲルへの転移、またはゲルから流体への転移は、漸進的であり得、そしてある範囲の転移圧力にわたって起こり得る。他の実施形態において、ヒドロゲルの相転移は、所定の圧力閾値を横切る際に、より突然に起こり得る。いくつかの実施形態において、流体相からゲル相への転移点は、例えば、必要とされる突然さまたは正確な圧力において、ゲル相から流体相への転移点とは異なり得るか、またはその逆であり得る。転移の漸進的または突然の性質は、少なくとも部分的に、使用されるポリマーもしくは溶媒によって、または環境条件（例えば、周囲の温度もしくは湿度）によって、影響を受け得る。いくつかの実施形態において、流体からゲルへの転移には１分もかからないかもしれず、一方で、いくつかの実施形態において、この転移には数分間かかり得る。例えば、この転移には、およそ３０秒間、１分間〜２分間、１０分間、または２時間まで、あるいはより長時間かかり得る。
【００５２】
さらに、気体法則によれば、温度と圧力との間に公知の関係が存在する。従って、これらの変数の両方が、感圧性ヒドロゲルのゲル化特性に影響を与え得る。異なる温度および異なる圧力において、ヒドロゲルは、異なるゲル化速度または異なるゲル化特性（例えば、粘度、取扱い性など）を有し得る。例えば、ヒドロゲルをより高い温度に曝露すると、このヒドロゲルは、より低い温度に曝露される場合の同じヒドロゲルよりも迅速にゲルに転移し得る。温度および圧力の影響はまた、少なくとも部分的に、所定のヒドロゲルに含まれるポリマーの型に依存し得る。例えば、コラーゲンベースのヒドロゲルは、およそ体温（約３７．５℃）および１ａｔｍの圧力においてゲル化するのに、およそ１分間〜２分間かかり得る。温度を変更することによって、異なるゲルは、異なる最適転移圧力を有し得る。従って、圧力に加えて温度を制御することによって、ゲル化速度および／またはゲル化特性は、より厳密に制御され得る。ヒドロゲルを転移させるため、およびゲル状態または液体状態のいずれかを維持するための、正確な最適圧力範囲は、使用されるポリマーおよび使用される酸ガスに依存し得、そして予測不可能であり得る。
【００５３】
例示的な感圧性ヒドロゲルの、流体からゲルへの転移は、いくつかの実施形態において、可逆的であり得る。例えば、このヒドロゲルを圧力の低下に曝露すると、このヒドロゲルが流体からゲルへと転移し得、その後、この圧力を上昇させると、このヒドロゲルをゲルから転移させて流体に戻し得る。いくつかの実施形態において、この転移は、不可逆的であり得る。例えば、このヒドロゲルを圧力の低下に曝露すると、このヒドロゲルが流体からゲルへと転移し得、その後、この圧力を上昇させることが、このヒドロゲルが転移して流体に戻ることを引き起こさないかもしれない。このような実施形態において、一旦転移すると、このヒドロゲルは、周囲の圧力とは無関係に、そのゲル状態を維持し得る。
【実施例】
【００５４】
感圧性ヒドロゲルの実施例
実施例１〜６
０．２ｇのコラーゲンおよび４ｇの固体炭酸（ドライアイス）を、以下のバッファ溶液のうちの１つと、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の６つのヒドロゲルを形成した：（ｉ）１０ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、（ｉｉ）ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）、（ｉｉｉ）標準生理食塩水、（ｉｖ）リンゲル液、（ｖ）Ｔｒｉ−ＨＣｌバッファ、および（ｖｉ）水。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００５５】
次いで、この弁のねじを外し、そしてコラーゲンをこのステンレス鋼瓶から取り出し、そのヒドロゲルを大気圧に戻した。取り出したゲルの各々のゲル化能力および取扱い特性を分析し、そして各ゲルの目視による外観を観察し、そして写真撮影した。
【００５６】
ゲル化能力
ゲル化能力、すなわちゲル化特性は一般に、ヒドロゲルがゲルを形成し、そしてその形状をある期間にわたって保持する能力として定義される。ゲル化能力は、ゲルの形状、およびゲルが固化したときの所定の形状を維持する能力の目視観察によって、評価され得る。次いで、この目視観察は、スコア付けおよび／またはランク付けされ得る。ゲル化能力を、以下の手順に従って評価した。これらの６つのヒドロゲルの各々について、０．３９ｍｌのゲルを９６ウェルプレートに入れた。全ての群に対して三連のサンプルを作製した。室温でおよそ１０分間のインキュベーション後に、このプレートをＥＬＩＳＡリーダーに入れ、そしてその結果を４５０ｎｍの測定波長で読み取った。
【００５７】
表１（下記）は、ゲル化能力の半定量的評価を示す。ゲル化特性は、ゲルがゲル化後に所定の形状を維持する能力を測定する。例えば、「０」の評価は、ヒドロゲルがゲル化したが、その形状を維持しなかったことを示し得る。
【表１】
2015173986.tif 000002
【００５８】
取扱い特性
取扱い特性は一般に、ヒドロゲルが所望の時点でゲル化する能力として定義される。例えば、ヒドロゲルを貯蔵し、次いで取り出すために送達デバイスが使用される場合、まだこの送達デバイス内にある間にゲル化するヒドロゲルは、良好な取扱い特性を有さない。なぜなら、このヒドロゲルがすでに固化しており、従って、その形状が、所定の用途において使用するためにこのデバイスから取り出されるときにではなく、このデバイス内ですでに、決定されているからである。取扱い特性は、所定のヒドロゲルの細工可能性および操作性の尺度である。取扱い特性を、以下の手順に従って評価した。上記ヒドロゲルの各々について、１．５ｍｌのゲルを、先端を除去したシリンジに入れた。このゲルを満たしたシリンジを室温でおよそ１０分間インキュベートした。このゲルをこのシリンジから押し出し、そしてそのゲル構造の一体性を評価および観察した。
【００５９】
このゲルがこのシリンジから押し出された後に、円柱の形状として完全なままであり得る場合、このことは、このゲルがステンレス鋼瓶から取り出されるまで固化しないことを示した。このゲルがシリンジから押し出された後に小片に壊れる場合、このことは、このゲルが瓶から取り出される前に固化しており、所望の形状に改変され得ないことを示した。これらのゲルをシリンジから押し出した後に、目視による外観の観察のために、写真を撮影した。室温でおよそ３０分間のインキュベーション後に、これらのゲルの写真を再度撮影した。
【００６０】
表２（下記）は、種々のバッファ溶液と一緒に固体炭酸を含む、ステンレス鋼瓶から取り出されたゲルのゲル化能力、取扱い特性、および目視による外観の結果を示す。得られたゲルの外観を、図１および図２に図示する。図１は、固体炭酸および６つのバッファ溶液の各々と混合されたコラーゲンの、シリンジ内でのおよそ１０分間のゲル化後の外観を示す。図２は、固体炭酸および６つのバッファ溶液の各々と混合されたコラーゲンの、シリンジから押し出されてからおよそ３０分後の外観を図示する。
【表２】
2015173986.tif 000003
【００６１】
実施例７〜１１
１０ｍｌのＨＢＳＳおよび４ｇの固体炭酸（ドライアイス）を、コラーゲンの下記の量のうちの１つと、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の５つのヒドロゲルを形成した：（ｉ）０．０５ｇのコラーゲン、（ｉｉ）０．１ｇのコラーゲン、（ｉｉｉ）０．２ｇのコラーゲン、（ｉｖ）０．３ｇのコラーゲン、および（ｖ）０．４ｇのコラーゲン。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００６２】
次いで、この弁のねじを外し、そしてコラーゲンをこのステンレス鋼瓶から取り出し、そのヒドロゲルを大気圧に戻した。取り出したゲルの各々のゲル化能力および取扱い特性を分析し、そして各ゲルの目視による外観を観察し、そして写真撮影した。
【００６３】
表３（下記）は、様々な量のコラーゲンと一緒に固体炭酸およびＨＢＳＳを含む、ステンレス鋼瓶から取り出されたゲルのゲル化能力、取扱い特性、および目視による外観の結果を示す。得られたゲルの外観を、図３および図４に図示する。図３は、様々な量のコラーゲンと混合された固体炭酸およびＨＢＳＳの、シリンジ内でのおよそ１０分間のゲル化後の外観を示す。図４は、様々な量のコラーゲンと一緒に固体炭酸およびＨＢＳＳの、シリンジから押し出されてからおよそ３０分後の外観を図示する。
【表３】
2015173986.tif 000004
【００６４】
実施例１２〜１８
１０ｍｌのＨＢＳＳおよび２ｇのコラーゲンを、固体炭酸（ドライアイス）の下記の量のうちの１つと、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の７つのヒドロゲルを形成した：（ｉ）０．５ｇの固体炭酸、（ｉｉ）１ｇの固体炭酸、（ｉｉｉ）２ｇの固体炭酸、（ｉｖ）３ｇの固体炭酸、（ｖ）４ｇの固体炭酸、（ｖｉ）５ｇの固体炭酸、および（ｖｉｉ）６ｇの固体炭酸。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００６５】
次いで、この弁のねじを外し、そしてコラーゲンをこのステンレス鋼瓶から取り出し、そのヒドロゲルを大気圧に戻した。取り出したゲルの各々のゲル化能力および取扱い特性を分析し、そして各ゲルの目視による外観を観察し、そして写真撮影した。
【００６６】
表４（下記）は、様々な量の固体炭酸と一緒にコラーゲンおよびＨＢＳＳを含む、ステンレス鋼瓶から取り出されたゲルのゲル化能力、取扱い特性、および目視による外観の結果を示す。得られたゲルの外観を、図５および図６に図示する。図５は、様々な量の固体炭酸と混合したコラーゲンおよびＨＢＳＳの、シリンジ内でのおよそ１０分間のゲル化後の外観を示す。図６は、様々な量の固体炭酸と一緒にコラーゲンおよびＨＢＳＳの、シリンジから押し出されてからおよそ３０分後の外観を図示する。
【００６７】
ｐＨ感受性を評価するために様々な量の二酸化炭素を使用すると、残りの変数（例えば、瓶のサイズ）が実験群にわたって同じに維持される場合、様々な圧力をもたらし得る。従って、表４はまた、各実験群についての理論上の圧力計算値を含む。例えば、実験中に測定されず、特定の範囲にも限定されないが、１ｇの二酸化炭素が１０ｍｌのＨＢＳＳと混合される場合、その圧力はおよそ５５．５ａｔｍであり得、そしてこの二酸化炭素は、およそ５６ａｔｍおよび２０℃において、溶液に溶解し始め得る。
【表４】
2015173986.tif 000005
【００６８】
実施例１９〜２２
１０ｍｌの水、０．２ｇのコラーゲン、および４ｇの固体炭酸を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の下記の量のうちの１つと、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の４つのヒドロゲルを形成した：（ｉ）３ｍｇのＮａＨＣＯ３、（ｉｉ）７．５ｍｇのＮａＨＣＯ３、（ｉｉｉ）１５ｍｇのＮａＨＣＯ３、および（ｉｖ）３０ｍｇのＮａＨＣＯ３。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃以下）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００６９】
次いで、この弁のねじを外し、そしてコラーゲンをこのステンレス鋼瓶から取り出し、そのヒドロゲルを大気圧に戻した。取り出したゲルの各々のゲル化能力および取扱い特性を分析し、そして各ゲルの目視による外観を観察し、そして写真撮影した。
【００７０】
表５（下記）は、様々な濃度のＮａＨＣＯ３と一緒にコラーゲンおよび固体炭酸を含む、ステンレス鋼瓶から取り出されたゲルのゲル化能力、取扱い特性、および目視による外観の結果を示す。得られたゲルの外観を、図７および図８に図示する。図７は、様々な濃度のＮａＨＣＯ３と混合されたコラーゲンおよび固体炭酸の、シリンジ内でのおよそ１０分間のゲル化後の外観を示す。図８は、様々な濃度のＮａＨＣＯ３と一緒にコラーゲンおよび固体炭酸の、シリンジから押し出されてからおよそ３０分後の外観を図示する。
【表５】
2015173986.tif 000006
【００７１】
実施例２３〜２６
１０ｍｌの水、０．２ｇのコラーゲン、および４ｇの固体炭酸を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の下記の量のうちの１つと、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の４つのヒドロゲルを形成した：（ｉ）０．４ｍｇのＮａＯＨ、（ｉｉ）４ｍｇのＮａＯＨ、（ｉｉｉ）２０ｍｇのＮａＯＨ、および（ｉｖ）４０ｍｇのＮａＯＨ。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００７２】
次いで、この弁のねじを外し、そしてコラーゲンをこのステンレス鋼瓶から取り出し、そのヒドロゲルを大気圧に戻した。取り出したゲルの各々のゲル化能力および取扱い特性を分析し、そして各ゲルの目視による外観を観察し、そして写真撮影した。
【００７３】
表６（下記）は、様々な濃度のＮａＯＨと一緒にコラーゲンおよび固体炭酸を含む、ステンレス鋼瓶から取り出されたゲルのゲル化能力、取扱い特性、および目視による外観の結果を示す。得られたゲルの外観を、図９および図１０に図示する。図９は、様々な濃度のＮａＯＨと混合されたコラーゲンおよび固体炭酸の、シリンジ内でのおよそ１０分間のゲル化後の外観を示す。図１０は、様々な濃度のＮａＯＨと一緒にコラーゲンおよび固体炭酸の、シリンジから押し出されてからおよそ３０分後の外観を図示する。
【表６】
2015173986.tif 000007
【００７４】
実施例２７
上で議論されたように、他のポリマーが、コラーゲンの代わりに、またはコラーゲンに加えて、使用され得る。例えば、キトサンが、コラーゲンの代わりに使用され得る。キトサン粉末は、７より低い酸性のｐＨにおいて溶解し得、次いで、このｐＨの酸性が弱くなって中性に近づくにつれて、溶液から析出してゲルを形成し始め得る。実施例２７において、０．０６ｇのキトサンを３ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解させて、図１１ａに示されるような２％キトサン溶液を調製した。この溶液をおよそ３７℃の温度でインキュベートして、このキトサンを０．１ＭのＨＣｌに溶解させた。１時間後、３ｍｌの０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３をこのキトサン溶液に添加して、この溶液を中和した。次いで、この混合物を３７℃で２時間インキュベートすると、この時間の間に、このキトサンが溶液から析出して、図１１ｂに示されるようなキトサンゲルを形成した。
【００７５】
この２時間のインキュベーション時間の後に、このゲルを、２０ｍｌのステンレス鋼瓶内で４ｇの固体炭酸と混合した。この瓶をねじ込み弁で密封して、二酸化炭素の漏出を防いだ。このキトサンゲルを、室温でおよそ１８時間〜２０時間インキュベートした。この時間の間に、上昇した圧力が二酸化炭素を溶液に溶解させ、そのｐＨ値を低下させ、そしてこのキトサンゲルを溶解させて溶液に戻した。次いで、このキトサンヒドロゲルを、図１２ａに示されるようにステンレス鋼瓶から取り出し、そしてその目視による外観を観察した。このキトサンヒドロゲルを、取り出した後に３７℃でインキュベートした。この時間の間に、このキトサン溶液は、そのｐＨが中性になってそのキトサンが溶液から析出するにつれて、ゲルに転移した。図１２ｂは、２時間のインキュベーション後の、ゲル状のキトサンヒドロゲルの目視による外観を図示する。
【００７６】
実施例２８
上で議論されたように、いくつかの実施形態において、ヒドロゲルはまた、化合物の送達機構として働き得る。このような例示的なヒドロゲルは、１種または１種より多くの薬剤を、そのヒドロゲルが付けられるエリア（例えば、標的組織領域）に局所的に送達し得る。これにより、使用者は、ヒドロゲルを使用して組織を増大および／または修復する代わりに、あるいはそれに加えて、目標用量の薬物を、身体の領域に送達することが可能になり得る。このような実施形態において、加圧されたヒドロゲルは、身体の領域に送達され得、その身体領域において減圧されてゲル化し得、そしてこのヒドロゲルが身体内で分解するにつれて、あるいは１つの状態から別の状態へと転移するにつれて、このヒドロゲルに含まれる薬剤を経時的に放出し得る。このヒドロゲルが減圧されたゲル状態にあるとき、この薬剤はこのヒドロゲル内に分散し得、そしてこのヒドロゲルが標的組織領域に送達された後に、この薬剤は放出され得る。
【００７７】
１つの例示的な実施形態において、カフェインをモデル化合物として使用して、本開示によるヒドロゲルが化合物の送達機構として働く能力を実証した。実施例２８において、０．２ｇのコラーゲン、４ｇの固体炭酸、および１０ｍｌのＨＢＳＳバッファを、０．００１５ｇのカフェインと一緒に、２０ｍｌのステンレス瓶内で混合することによって、ヒドロゲルを形成した。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温（およそ３０℃以下）で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ１８時間〜２０時間維持した。
【００７８】
次いで、この弁のねじを外し、このコラーゲンをステンレス鋼瓶から取り出してペトリ皿に入れ、そして得られた発泡材料を、３７℃で３分間硬化させた。次いで、この硬化したヒドロゲルを、１ｃｍ×２ｃｍ×４ｍｍの片に切断した。次いで、これらの片を、１０ｍｌの酢酸アンモニウムバッファおよび２０μｌのコラーゲナーゼ溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）と一緒に、５０ｍｌのチューブに入れた。次いで、このチューブを、３７℃に維持した水浴中でインキュベートした。一連の時点で上清のサンプルをこのチューブから採取し、そして各時点における上清サンプル中のカフェインの濃度を測定した。これらの測定の結果を図１３に示す。
【００７９】
図１３は、カフェインが経時的にこのヒドロゲルから上清内に放出されたことを実証する。この化合物の時限放出は、このヒドロゲルが人体内でコラーゲナーゼによってどのように分解されるかを模倣し得る。この実施形態において、このヒドロゲル中のカフェインのうちのおよそ８０％が、最初の３時間以内に放出され、一方で、残りのカフェインは、このヒドロゲルが分解するにつれて徐々に放出された。この上清中のカフェインの濃度は、このコラーゲナーゼ溶液中での分解の約２４時間〜４８時間後にプラトーに達した。これはおよそ、この特定のヒドロゲルが分解するためにかかる時間に対応し得る。この実施例は、例示的なヒドロゲルの実施形態が、所定の量において薬物を送達および放出する能力を実証する。例えば、いくつかの実施形態において、ヒドロゲルは、薬物の最初のバースト放出（例えば、固化したヒドロゲルの表面に吸着された薬物の存在に起因する）を送達し得、そして一旦標的組織領域に付けられると、経時的な薬物のより漸次的な放出を送達し得る。薬物は、このヒドロゲルが身体内で（例えば、コラーゲナーゼによって）分解するにつれて、放出されると考えられる。上記カフェインの例は、本開示のヒドロゲルが送達機構として働く能力を実証するが、このヒドロゲルが特定の化合物を送達する能力は、とりわけ、例えば、選択される特定のヒドロゲルの特性、このヒドロゲルが使用される環境、特定の薬物または薬物の組み合わせの性質および特性、治療利点のために必要な用量、ならびに／あるいは意図される治療処置に依存し得ると予測される。
【００８０】
本開示の実施形態は、現在利用可能なヒドロゲルより優れた数個の利点を提供し得る。例えば、本開示の実施形態は、従来のプロセスを使用して、製造が容易であり、かつ流体状態とゲル状態との間での転移が容易である、インサイチュでゲル化し得るヒドロゲルを提供し得る。多くのインサイチュゲル化ヒドロゲルは、温度によって制御され、これらは、使用前にその製品が制御された低温条件下で貯蔵されることを必要とし得る。さらに、温度は使用中に制御することが困難であり得、そしてヒドロゲルの操作温度枠は狭くともよい。ｐＨを操作するために圧力を使用することによって、本開示の実施形態は、室温条件下、または広範な温度で貯蔵され得るヒドロゲル製品を与え得る。さらに、インサイチュゲル化は、一旦、加圧条件が解放されてヒドロゲルが周囲圧力に再度曝露されると、容易に達成され得る。
【００８１】
本開示によるヒドロゲルの流動性かつ注入可能な性質は、この型のヒドロゲルの輸送を容易にし、送達を容易にし、そして広範な種々の用途に適応させる。これらの感圧性ヒドロゲルは、三次元エリアの充填を必要とする用途に、よく適している。他の利用可能なヒドロゲルは、シーラントとしての用途に限定され得、そして付随する足場の使用を必要とし得るが、本開示の感圧性ヒドロゲルは、シーラントと足場との両方として働くことが可能であり得る。例示的に、三次元での使用としては、医学用途（例えば、創傷の修復（例えば、外科手術後もしくは切除術後、または銃創などの外傷負傷後）あるいは欠損部の充填（例えば、骨または軟骨の修復のため））が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ヒドロゲルは、二重の修復のため、または二重の代用物として、例えば、脳腫瘍の切除、開頭術、または脊椎手術の後に、使用され得る。これらはまた、生物医学および組織工学用途のための三次元足場として使用され得る。
【００８２】
さらに、本開示のヒドロゲルは多孔性であるので、これらのヒドロゲルは、他のヒドロゲルシーラントより優れたさらなる利点を与え得る。例えば、多くのシーラントは、周囲組織に接着して、これらの組織に圧力を加える。このヒドロゲルは膨潤して体積を膨張させ得、生物学的条件にあるときに圧力を生じさせ得る。この圧力は蓄積し得、そして周囲組織に損傷を与え得るか、またはシーラントの両側における望ましくない圧力差を引き起こし得る。本開示の感圧性ヒドロゲルは、固化する際にそのゲル内に微細な気泡を形成させる。これらの気泡は連結しないかもしれないので、そのゲルが充分なシーラントを提供し得る一方で、ゲル状態でのこのヒドロゲルの多孔性の性質は、他の方法での従来のシーラントによって発生する圧力を減少させ得るかまたは排除し得る。このことは、医学用途において、例えば、二重修復において使用される場合、中枢神経系の部分に圧力を加えないようにするために、特に有用であり得る。
【００８３】
生体適合性であることに加えて、本開示のヒドロゲルはまた、組織接着特性を有する。組織は、現在利用可能なヒドロゲルのほとんどの内部に再度成長することが不可能であり得るので、足場形成と一緒に使用される場合でさえも、従来のヒドロゲルは、患者の身体内で離れたままであり得る。これとは異なり、組織は、本発明の新規感圧性ヒドロゲルの実施形態の内部に成長することが可能であり得る。このことは、経時的により自然な、そして／またはより強い治癒および再成長を可能にし得、これもまた、医学および三次元の用途において、利点を提供し得る。
【００８４】
本開示のヒドロゲルはまた、組織を操作し、動かし、または安定化させるため、組織または組織層を持ち上げそして／または分離するため（例えば、切除術において補助するため）、あるいは組織増大のために、使用され得る。ヒドロゲルは、例えば、物質を被覆するか、封入するか、吸収するか、または溶解させるため、あるいは水分に対する障壁として働くために、使用され得る。ヒドロゲルはまた、処置のために、例えば、薬物送達（例えば、局所送達および／または徐放送達が挙げられる）を補助するために、使用され得る。処置のための使用は、単独であっても、上記用途（例えば、創傷を充填するため、および防腐剤を送達するため）のうちの１つとの組み合わせであってもよい。
【００８５】
医学用途において、加圧された流体ヒドロゲルは、身体のエリアに送達され得、そして送達されると、このヒドロゲルは、より低い圧力（例えば、周囲圧力）に曝露され得る。周囲圧力への曝露は、酸ガスを溶液から出現させ得、このヒドロゲルを身体内でゲル化させ得る。次いで、このヒドロゲルが固化するにつれて溶液から出現する酸ガスは、身体によって代謝され得るか、身体から受動的もしくは能動的のいずれかで除去され得るか、または身体内に残り得る。これは、使用される酸ガスの型に依存し得る。例えば、二酸化炭素が酸ガスとして選択される場合、二酸化炭素は身体によって代謝され得る。なぜなら、二酸化炭素は、一般的な代謝産物であるからである。いくつかの実施形態において、得られるヒドロゲルは、身体に直接排出されないかもしれない。従って、排出後、その酸ガスの大部分は大気中に散逸し得、その酸ガスの一部分のみが、このヒドロゲル内に捕捉され得る。さらに、残留する酸ガスは、このヒドロゲルが分解するにつれて、経時的に放出され得る。このような実施形態において、ヒドロゲルの送達および移植の初期段階において、酸ガスのバーストは存在しないかもしれない。なぜなら、酸ガスのほとんどは大気中に散逸するか、または経時的にゆっくりと放出されるのみであるからである。より少量の残留する酸ガスは、このヒドロゲルが分解するにつれてゆっくりと放出されるときに、身体に対して有意な影響を有さないかもしれない。しかし、いくつかの実施形態において、この残留する量は、身体から能動的に除去得され得るか、または二酸化炭素などのガスの場合、身体によって代謝され得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、他の材料が、このヒドロゲルに含有され得る。例えば、使用者が見ることを補助するために、染料が添加され得る。薬剤は、このヒドロゲルが身体内で分解する際に、周囲領域への処置の局所送達および／または時限放出送達を達成するために、このヒドロゲルに含まれ得る。このような剤の例としては、麻酔薬、抗炎症薬、抗血清、または組織の再生を促進する医薬、感染を予防する医薬（例えば、抗生物質）、もしくは疾患（例えば、がん）を処置するための医薬が挙げられ得る。他の添加物質としては、化学物質、セラミック、および生体材料（例えば、増殖因子、成長因子、フィブリノゲン、血小板に富む血漿）、または他の適切な物質もしくは物質の組み合わせが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ｐＨおよび重量オスモル濃度を制御または調整することが可能な化学物質（例えば、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、または塩化カリウム）が含有され得る。このような添加剤は、例えば、ヒドロゲルが分解して酸ガスが放出されるときの、バッファとして働き得る。
【００８７】
本開示の多くの特徴および利点は、詳細な説明から明らかであり、従って、本開示の真の趣旨および範囲内に入る本開示の全てのこのような特徴および利点を網羅することが、添付の特許請求の範囲によって意図される。さらに、多数の改変およびバリエーションが、当業者に容易に想到されるので、本開示の範囲を、図示および記載される正確な構成および操作に限定することは望まれず、従って、本開示の範囲内に入る全ての適切な改変および均等物が採用され得る。
【００８８】
さらに、当業者は、本開示が基づく概念は、本開示の数個の目的を実行するための、他の構造、方法、およびシステムのための基礎として容易に使用され得ることを理解する。従って、特許請求の範囲は、上記説明によって限定されると解釈されるべきではない。
【図１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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