(57)【要約】【課題】簡便かつ効率的な酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法を提供する。【解決手段】２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（１）を異性化させて２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を得る異性化工程と、得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を還元して２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）を得るエステル還元工程と、得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）をブチリル化して酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（４）を得るブチリル化工程とを少なくとも含む酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法を提供する。【化１】2015110553.tif 000011（式中、Ｒは炭素数１から１０の炭化水素基を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に示す２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを異性化させて下記一般式（２）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを得る異性化工程と、
得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を還元して下記式（３）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノールを得るエステル還元工程と、
得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）をブチリル化して下記式（４）に示す酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルを得るブチリル化工程と
を少なくとも含む酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法。
【化１】
2015110553.tif 000009
（式中、Ｒは炭素数１から１０の炭化水素基を示す。）
【請求項２】
前記エステル還元が、前記異性化工程で得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を、下記式（５）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸に変換する段階と、
得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）を還元して２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）を得る酸還元段階と
を含む請求項１に記載の酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法。
【化２】
2015110553.tif 000010
【請求項３】
前記異性化工程が、塩基の存在下で行われる請求項１または２記載の酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばコナカイガラムシ科の一種であるフジコナカイガラムシＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｋｒａｕｎｈｉａｅの性フェロモンである、酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（別名：酪酸フジコニル，Ｆｕｊｉｋｏｎｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
昆虫の性フェロモンは、通常雌個体が雄個体を誘引する機能をもつ生物活性物質であり、少量で高い誘引活性を示す。性フェロモンは、発生予察や地理的な拡散（特定地域への侵入）の確認の手段として、また、害虫防除の手段として広く利用されている。害虫防除の手段としては、大量誘殺法（Ｍａｓｓ  ｔｒａｐｐｉｎｇ）、誘引殺虫法（Ｌｕｒｅ ＆ ｋｉｌｌまたはＡｔｔｒａｃｔ  ＆  ｋｉｌｌ）、誘引感染法（Ｌｕｒｅ ＆ ｉｎｆｅｃｔまたはＡｔｔｒａｃｔ  ＆  ｉｎｆｅｃｔ）や交信撹乱法（Ｍａｔｉｎｇ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）と呼ばれる防除法が広く実用に供されている。性フェロモンの利用にあたっては必要量のフェロモン原体を経済的に製造することが、基礎研究のために、更には、応用のために必要とされる。
【０００３】
フジコナカイガラムシＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｋｒａｕｎｈｉａｅは、日本、中国、エリトリア、北米に分布し、多くの果実に被害を与え、経済的に重要な害虫である。Ｓｕｇｉｅらは、この害虫の性フェロモンを単離した。性フェロモンは、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセノール（ラバンジュロール，Ｌａｖａｎｄｕｌｏｌ）を塩化ブチリルでエステル化した際にその酸性条件下０．２％収率で得られる化合物（文献中でＣｏｍｐｏｕｎｄ Ａと記載されている）と各種スペクトルや誘導体のそれらが一致し、性フェロモンを酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（Ｆｕｊｉｋｏｎｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）であると決定した（非特許文献１）。
【０００４】
フジコナカイガラムシは、殺虫剤を使用した慣行防除が困難で、フェロモンを用いた交信撹乱法による防除が有望視されている。基礎的な生物学的研究や農学的研究のため、更に、応用や実用に供する目的には十分量のフェロモン原体の供給が必要となり、効率的で選択性のよい（異性体の副生が少なく分離の手間がかからない）製造方法が強く望まれている。
【０００５】
Ｔａｂａｔａは、酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの合成を報告している。２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセノールを出発原料とし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いた酸化反応により２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセナール（ラバンジュラール，Ｌａｖａｎｄｕｌａｌ）とし、このアルデヒドを酸性条件下に異性化して二重結合位置が移動した２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセナール（別名：フジコナール、Ｆｕｊｉｋｏｎａｌ）とし、このアルデヒドを還元し、更にエステル化することにより目的物を得ている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｐｐｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｚｏｏｌ．，４３，３６９−３７５（２００８）
【非特許文献２】Ａｐｐｌ．Ｅｎｔｏｍｏｌ．Ｚｏｏｌ．，４８，２２９−２３２（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
非特許文献２の記載によれば、非特許文献１のＣｏｍｐｏｕｎｄ Ａの合成と同様な方法、すなわち、ラバンジュロールと塩化ブチリルとの反応により目的物の酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルを合成する場合、ラバンジュロールが異性化されずエステル化された酪酸２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセニルに対し目的物は約３〜５％と低収率でしか得られない。
また、非特許文献２の方法では、原料のラバンジュロールは香料として市販されているものの高価で大量に入手することは難しかったり、また、試薬が高価で工業的には実施しにくいＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化反応を用いていたり、中間体の単離や精製の際シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いている等の点で工業的合成方法とは言い難い。
以上より、これまでの合成例では、実用のために十分量の原体を工業的に製造するのは非常に困難と考えられた。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、例えば、生物学的研究や農学的活性試験や実際の応用や利用等に必要な十分量のフジコナカイガラムシのフェロモン原体を供給するために、簡便かつ効率的な酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（ラバンジュリン酸エステル）を塩基性条件下に異性化させることにより、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルが得られること、このエステルまたはこのエステルから導かれるカルボン酸を還元、次いで、ブチリル化することによりフジコナカイガラムシの性フェロモンである酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルが工業的に製造可能であることを見出し、本発明を完成させたものである。
本発明の一つの態様では、下記一般式（１）に示す２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを異性化させて下記一般式（２）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを得る異性化工程と、得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を還元して下記式（３）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノールを得るエステル還元工程と、得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）をブチリル化して下記式（４）に示す酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルを得るブチリル化工程とを少なくとも含む酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法が提供される。
【化１】
2015110553.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数１から１０の炭化水素基を示す。）
また、本発明の別な態様では、前記エステル還元工程が、前記異性化工程で得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）を、下記式（５）に示す２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸に変換する段階と、得られた２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）を還元して２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）を得る酸還元段階とを含む酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法が提供される。
【化２】
2015110553.tif 000003
【発明の効果】
【００１０】
以上のように、本発明は、酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルを効率的に合成するための工業的製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明によれば、出発原料は、下記一般式（１）に示す２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルである。
【００１２】
【化３】
2015110553.tif 000004
【００１３】
Ｒは、炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から５の炭化水素基である。
Ｒの飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルエチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルエチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルプロピル基、シクロオクチルプロピル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルプロピル基、ビシクロ［２．２．２］オクチルプロピル基等の直鎖状、分岐状もしくは環状の飽和炭化水素基が挙げられる。
Ｒの不飽和炭化水素基としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、メチルシクロヘキセニル基等の直鎖状、分岐状もしくは環状の不飽和炭化水素基を挙げられ、これらと異性体の関係にある炭化水素基でもよい。
また、これら飽和炭化水素基または不飽和炭化水素基の炭化水素基の水素原子中の一部または全部がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等で置換されていてもよい。
【００１４】
これらの炭化水素基から、後の反応における反応性や入手の容易さを考慮して適切なものを選択できる。例えば、後述する２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）への還元反応の基質としてＲを有するエステルを選択する場合には、Ｒは還元反応の際に立体障害の少ない炭素数１〜３の低級アルキル基や一級炭化水素基が好ましく、また、エステルを対応するカルボン酸、すなわち、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸に導く場合において、加水分解反応による場合は反応が容易に進行する一級炭化水素基または二級炭化水素基が、酸触媒脱離反応による場合には、三級炭化水素基が好ましい。
【００１５】
これらを考慮し、Ｒの特に好ましい例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、ジエチルメチルカルビニル基、トリエチルカルビニル基、シクロペンチルジメチルカルビニル基、１−メチル−１−シクロペンチル基、１−メチル−１−シクロヘキシル基、１−エチル−１−シクロペンチル基、１−エチル−１−シクロヘキシル基、１−イソプロピル−１−シクロペンチル基、１−イソプロピル−１−シクロヘキシル基、１−ｔ−ブチル−１−シクロペンチル基、１−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２−メチル−２‐ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２−エチル−２‐ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、イソボルニル基、２‐ビシクロ［２．２．１］ヘプチルジメチルカルビニル基等を挙げられる。
【００１６】
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（１）は、既存の方法［例えば、ＡｐＳｉｍｏｎ，Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．７，３１７−３２０，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，（１９８８）およびその引用文献］で合成できる。セネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イルを塩基性条件下Ｃｌａｉｓｅｎ型転位反応で２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を得てこれをエステル化する方法［Ｍａｔｓｕｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｇｒｉｃ．、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３２，１２４６−１２４９（１９６８）］およびセネシオ酸エステルのエノレートをプレニルハライド（１−ハロ−３−メチル−２‐ブテン）でアルキル化して２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを得る方法が好ましく例示できる。
【００１７】
次に、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（１）の２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）への異性化工程について述べる。
【００１８】
【化４】
2015110553.tif 000005
【００１９】
本異性化反応は酸性や塩基性のいずれの条件下でも進行させることができるが、種々検討の結果、塩基性条件下でのエステル化合物の異性化が、選択性や反応のしやすさ等の点で特に有効であることが知見された。
【００２０】
塩基性条件下での異性化反応では、通常、塩基を用いて、溶媒中または無溶媒で必要に応じて冷却または加熱して反応を行う。
異性化反応に用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−アミロキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−アミロキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミロキシド等のアルコキシド類（好ましくは金属アルコキシド、より好ましくはアルカリ金属アルコキシド）、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化物塩類（好ましくは金属水酸化物、より好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩類または重炭酸塩（好ましくはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩）、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、ジムシルナトリウム等の有機金属試薬、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピロリジン、ピペリジン、コリジン、ルチジン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基類が挙げられる。これらの塩基は単独で用いても複数の塩基を混合して用いてもよく、基質の種類や反応性や選択性を考慮して選択できる。
【００２１】
これら塩基のうち、選択性や収率よく目的の反応が進行しやすさの点よりアルコキシド類は特に好ましい。塩基としてアルコキシド類を用いる場合、エステル交換により複雑な生成物を与えないように求核性の低い三級アルコキシドを選ぶか、または、基質のＲに対応するアルコキシド[ＲＯＭ（Ｍは金属などのカチオン性部を表す。)]を選ぶとよい。
【００２２】
異性化反応に用いる塩基の使用量は、基質や塩基の種類によって種々異なるが、基質のエステル化合物１モルに対して、例えば触媒量（０．５モル以下、好ましくは０．００１から０．５モル）から大過剰（２モルから５００モル）、好ましくは０．００１モルから大過剰量、より好ましくは０．１モルから小過剰量（１モルを超え１．５モル以下）である。反応の進行が十分に早い場合には、化学量論量より少ない量の使用が経済的な面から好ましい。
【００２３】
異性化反応に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。水を含む系では加水分解によるカルボン酸の生成が起こったり、更に二重結合の移動が起こり別な異性体が生じる場合があるため非水系の溶媒の選択が好ましい。逆に、基質のエステルをカルボン酸にまで一挙に変換したい場合には、水を含む溶媒を選択するかまたは異性化後に水を添加することもできる。また、塩基と溶媒の選択において、上記のアルコキシドＲＯＭを使用する場合に対応するアルコール（ＲＯＨ）を溶媒として選択することは好ましい例として挙げることができる。なお、水を含む溶媒中塩基としてアルコキシド類を使用する場合とアルコール溶媒中塩基として水酸化物塩類を使用する場合は、系内で同一の条件となると考えられる。
【００２４】
異性化反応における反応温度は、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは−１０℃から１００℃である。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して反応を十分進行させるのがよく、通常５分間から２４０時間が好ましい。
【００２５】
反応の後処理、目的物の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から便宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。また、目的物が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【００２６】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）はそのまま後述の還元反応により２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）に導くことができるが、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）にした後、還元反応に供することもできる。後述のように２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）のまま還元する場合において、特にＲが立体的に嵩高い場合に起きやすいと考えられる１，４−還元などの副反応が併発する場合には、一度２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）に変換しこれを還元することにより、副反応が併発を避けることができる。また、中間体として酸性のカルボン酸を経由することにより、副反応で生じ得る中性または塩基性の不純物を水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）により容易に除去できる場合がある。
【００２７】
まず、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）の２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）への変換について述べる。
【００２８】
【化５】
2015110553.tif 000006
【００２９】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）の２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）への変換には、エステルからカルボン酸への公知の変換反応を適用できる。例えば、塩基性または中性条件での加水分解反応、酸性条件での脱離反応を挙げることができる。
加水分解反応は基質のエステル中のＲが一級または二級炭化水素基である場合に好ましく、酸性条件下での脱離反応はＲが三級炭化水素基である場合に好ましい。加水分解反応の場合には、通常、溶媒中塩基または塩類を用いて、溶媒中の水または水を後で添加して反応させる。脱離反応の場合には、通常、溶媒中酸を用いる。いずれも必要に応じて冷却または加熱して反応させてもよい。
【００３０】
加水分解に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化物塩類（好ましくは金属水酸化物、より好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩類または重炭酸塩（好ましくはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−アミロキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−アミロキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミロキシド等のアルコキシド類（好ましくは金属アルコキシド、より好ましくはアルカリ金属アルコキシド）を挙げることができる。
【００３１】
加水分解に用いる塩類としては、例えば、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル等のハロゲン化物類（好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物）を挙げることができる。
【００３２】
脱離反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸（Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄ）類を挙げることができ、これらは単独または混合して用いられる。
【００３３】
加水分解または脱離反応に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を挙げることができ、これらを単独または混合して用いることができる。
【００３４】
カルボン酸への変換反応の反応温度と反応時間は任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して反応を十分進行させるのがよい。反応温度は、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは−１０℃から１００℃であり、反応時間は、通常５分間から２４０時間である。
【００３５】
反応の後処理、目的物の単離や精製は、減圧蒸留、再結晶や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から便宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留や再結晶が好ましい。ここで、再結晶による精製を適用する場合には、蒸留では分離しにくい異性体の混合物から目的のカルボン酸を純度よく単離することができる場合があり、工業的な価値が高い。また、目的物が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【００３６】
次に、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エステル（２）または２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）の還元反応により、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）に導く。
【００３７】
【化６】
2015110553.tif 000007
【００３８】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）またはそのエステル（２）から２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）への変換には、カルボン酸またはエステルからアルコールへの公知の還元反応を適用できる。還元反応は、通常溶媒中、必要に応じて冷却または加熱しながら反応基質に還元剤を反応させる。反応基質としては、用いる還元剤の種類や反応条件にも依存するが、例えば、エステル中のＲが一級または二級のアルキル基である場合はエステルをそのまま還元の基質として用いることが好ましい。また、Ｒが三級で特にその立体障害が大きい場合には１，４-還元等の副反応が起こる場合があり、このような場合には前述の方法により予めカルボン酸に変換して還元の基質として用いることが好ましい。
【００３９】
還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、水素、ボラン、アルキルボラン、ジアルキルボラン、ビス（３−メチル−２−ブチル）ボラン等のホウ素化合物、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン、アルキルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物類、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の錯水素化塩類（Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｈｙｄｒｉｄｅ）やそれらのアルコキシあるいはアルキル誘導体等を挙げることができるが、反応条件や後処理の容易さや生成物の単離の容易さ等の点で、錯水素化塩類を使用することが好ましい。
【００４０】
還元剤の使用量は、使用する還元剤、反応条件等によって異なるが、一般的には基質のカルボン酸またはエステル１モルに対して、好ましくは０．５〜大過剰量（２モルから５００モル）、より好ましくは０．９〜８．０モルである。
【００４１】
還元反応に用いる溶媒としては、例えば、水、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、これらを単独もしくは混合して使用しても良い。
【００４２】
還元反応に用いる溶媒は、用いられる還元剤の種類によって適切なものを選択して用いる。例えば、還元剤と溶媒の好ましい組み合わせとしては、還元剤として水素化ホウ素リチウムを用いる場合には、エーテル類、エーテル類とアルコール類との混合溶媒またはエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる場合には、エーテル類またはエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等が挙げられる。
【００４３】
還元反応の反応温度または反応時間は、用いる試薬や溶媒により種々異なるが、例えば、還元剤としてテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムを用いる場合は、反応温度を好ましくは−７８℃から５０℃、より好ましくは−７０℃から２０℃で行う。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましく、通常０．５〜９６時間程度である。目的の２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノールの単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。また、目的物が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。
【００４４】
本発明によれば、最終工程は、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）をブチリル化して、目的物の酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（４）を得るエステル化反応である。
【００４５】
【化７】
2015110553.tif 000008
【００４６】
このエステル化反応としては、公知のエステルの製造方法、例えば、アルコールとアシル化剤との反応、アルコールとカルボン酸との反応、エステル交換反応、アルコールをアルキル化剤に変換した後にカルボン酸と反応させる方法を適用できる。
【００４７】
アルコールとアシル化剤との反応を用いる場合の溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、これらを単独あるいは２種類以上を混合してもよい。
【００４８】
そして、これらの溶媒中に、反応基質である２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）と、酪酸クロリド、酪酸ブロミド、酪酸無水物、酪酸トリフルオロ酢酸混合酸無水物、酪酸メタンスルホン酸混合酸無水物、酪酸トリフルオロメタンスルホン酸混合酸無水物、酪酸ベンゼンスルホン酸混合酸無水物、酪酸ｐ−トルエンスルホン酸混合酸無水物、または酪酸ｐ−ニトロフェニル等のアシル化剤と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類とを、順次または同時に加えて反応させる。
【００４９】
酸無水物等のアシル化剤を用いる反応では、塩基類の代わりに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類から選ばれる酸触媒下に反応を行うこともできる。
【００５０】
アルコールとアシル化剤との反応温度は、用いるアシル化剤の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には−５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、−２０℃から室温（５℃から３５℃）が更に好ましい。アシル化剤の使用量は、原料のアルコール化合物１モルに対して、好ましくは１から４０モル、より好ましくは１から５モルの範囲である。
【００５１】
アルコールとカルボン酸との反応では、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）と酪酸との脱水反応であり、酸触媒下に行うのが一般的である。酪酸の使用量は、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール１モルに対して、好ましくは１〜４０モル、より好ましくは１〜５モルの範囲である。
【００５２】
アルコールとカルボン酸との反応の酸触媒の例として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００５３】
アルコールとカルボン酸との反応の酸触媒の使用量は、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール１モルに対して、好ましくは０．００１〜１モル、より好ましくは０．０１〜０．０５モルの触媒量である。
【００５４】
アルコールとカルボン酸との反応の溶媒としては、上記アシル化剤との反応に挙げたものと同様のものを例示できるが、反応温度は、用いるアシル化剤の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には−５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、室温（５℃から３５℃）から溶媒の沸点温度が更に好ましい。へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類を含む溶媒を用いて、生じる水を共沸により系外に除去しながら反応を進行させるのもよい。この場合、常圧で溶媒の沸点で還流しながら水を留去してもよいが、減圧下に沸点より低い温度で水の留去を行ってもよい。
【００５５】
エステル交換反応では、酪酸アルキルと２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）とを触媒存在下に反応させ、生じるアルコールを除去することにより実施する。エステル交換反応の酪酸アルキルとしては、酪酸の一級アルキルエステルが好ましく、特に酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ｎ−プロピルが価格、反応の進行のし易さ等の点から好ましい。この酪酸アルキルの使用量は、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール１モルに対して、好ましくは１〜４０モル、より好ましくは１〜５モルの範囲である。
【００５６】
エステル交換反応の触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類、青酸ナトリウム、青酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸錫、酢酸アルミニウム、アセト酢酸アルミニウム、アルミナ等の塩類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸類を挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。
【００５７】
エステル交換反応の触媒の使用量は、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール１モルに対して、好ましくは０．００１〜２０モル、より好ましくは０．０１〜０．０５モルの触媒量である。反応は無溶媒（反応試薬である酪酸アルキル自身を溶媒として用いてもよい）で行うことができ、余計な濃縮や溶媒回収等の操作を必要としないので好ましいが、溶媒を補助的に用いることも可能である。
【００５８】
このエステル交換反応の溶媒として、例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等が挙げられ、これらを単独または混合して使用しても良い。
【００５９】
エステル交換反応の反応温度は、用いる酪酸アルキルの種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、通常、加熱下に行われ、エステル交換反応で生じる低沸点の低級アルコール、即ち、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の沸点付近で反応を行い、生じる低級アルコールを留去しながら行うのがよい結果を与える。減圧下に沸点より低い温度でアルコールの留を行ってもよい。
【００６０】
アルコールをアルキル化剤に変換した後にカルボン酸と反応させる方法では、例えば、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）を対応するハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）やスルフォン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等）に変換し、これらと酪酸を、通常溶媒中、塩基性条件下に反応させる。
【００６１】
アルコールをアルキル化剤に変換した後にカルボン酸と反応させる方法で用いられる溶媒、塩基、反応時間、および反応温度としては、上記のアルコールとアシル化剤との反応で述べたものと同様のものおよび条件を挙げることができる。酪酸と塩基の組み合わせの代わりに、酪酸ナトリウム、酪酸リチウム、酪酸カリウム、酪酸アンモニウム等の酪酸塩を用いてもよい。
【００６２】
目的の酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。
【００６３】
以上のようにして、応用や利用等に必要な十分量の原体を供給するために簡便で、かつ効率的なフジコナカイガラムシのフェロモン原体酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニルの製造方法が実現できる。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下において、「純度」は、特に明記しない限り、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値である。
合成例１
出発原料２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（式（１）においてＲ＝Ｈ）の合成１
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム４０．３ｍｍｏｌ（６０％鉱油懸濁物１．６１ｇをｎ−ヘキサンで鉱油を除去したもの）とトルエン５０ｍｌの混合物をかき混ぜながら加熱還流させ、これにセネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イル６．７６ｇ（９６．２％純度）を１時間かけて滴下した。８０分間還流を続けた後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、メタノール２ｍｌを滴下した。次いで、水６０ｍｌを加え、水層を分離した。分離した水層に２０％塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により、目的物の粗生成物７．６９ｇ（粗収率８９％）を得た。
この粗生成物は、ＧＣ分析の結果、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（α,β−不飽和カルンボン酸）と２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（β,γ−不飽和カルンボン酸）の４５．７：５４．２の混合物で合わせて７８．０％純度であった。
【００６５】
合成例２
出発原料２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（式（１）においてＲ＝Ｈ）の合成２
窒素雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン１１７ｇとテトラヒドロフラン６００ｍｌの混合物を氷冷し、これに１．６５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキサン溶液４２５ｍｌを１時間かけて滴下し、３０分間かき混ぜた。次いで、混合物をかき混ぜながら−６０℃まで冷却し、これにセネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イル１１８ｇ（９７．８％純度）とテトラヒドロフラン１００ｇの混合物を７５分間で滴下した。混合物をゆっくりと室温まで上げ６時間かき混ぜ、再び氷冷した。氷冷した混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液２８６ｇを加え、水層を分離した。分離した水層に２０％塩酸４００ｇを加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により、目的物の粗生成物１０９．１ｇ（９４．６％純度、収率９０％）を得た。
この粗生成物は、ＧＣ分析の結果、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（α,β−不飽和カルンボン酸）は含まれず、原料として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
【００６６】
合成例３
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（１）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の合成
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸２００．０１ｇ（８５．４％純度）、炭酸カリウム８９．８２ｇ、塩化テトラブチルアンモニウム１１．２８ｇとトルエン８００ｇの混合物をかき混ぜながら、９５℃から１００℃に加熱し、ジエチル硫酸１９１．８ｇを３５分間で滴下した。２時間加熱を続けた後、室温まで冷却して、水５１０ｇを加えた。トルエン溶液を分取し、通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物を得た。
得られた粗生成物を減圧蒸留して目的物１９３．４ｇ（９９．７％純度、収率９７％）を得た。
【００６７】
合成例４
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（式（１）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３）の合成
窒素雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン１９０ｇとテトラヒドロフラン７００ｍｌの混合物を−２０に冷却し、これに１．６４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液６７０ｍｌを２５分間かけて滴下し、４０分間かき混ぜた。次いで、混合物をかき混ぜながら−４０℃から−５０℃まで冷却し、これにセネシオ酸ｔ−ブチル１６２ｇ（９６．６％純度）とテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を２２分間で滴下した。混合物を−５０℃以下で４０分間かき混ぜた後、混合物に１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン１４２．５ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を３５分間で滴下した。徐々に昇温して２時間かけて２℃とし、次いで３０℃で４０分間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した塩化アンモニウム水溶液にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサン溶液から通常の洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により、粗生成物２４９．２ｇ（収率９１％）を得た。
この粗生成物は、ＧＣ分析の結果、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（β，γ−不飽和エステル）と２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（α，β−不飽和エステル）の９７．４：２．６の混合物で合わせて８１．９％純度であった。この粗製生物は原料として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
【００６８】
実施例１
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の合成
（β，γ−不飽和エステルのα，β−不飽和エステルへの異性化）
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル３０３ｇ（式（１）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５、７５．３％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝９６．７：３．３）とテトラヒドロフラン２０００ｍｌの混合物に室温でカリウムｔ−ブトキシド３５．０ｇを加え、室温で１５．５時間かき混ぜた。混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサン溶液から通常の洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により、粗生成物２５８．６１ｇ（７７．６％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝８．８：９１．２）を得た。
この粗生成物を減圧蒸留によって精製して、目的物１１０．８ｇ（９３．１％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝０：１００、収率４９％）を得た。純度や異性体比の悪いフラクションは再び異性化反応に用いた（リサイクル）。リサイクル向けフラクションを含めた全フラクションの重量×純度の合計で算出した総収率は８４％であった。
【００６９】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９８０，２９１６，１７１１，１６３５，１４４６，１３７５，１２７９，１２１１，１１７０，１０７２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．２７，１７．７３，２１．７４，２２．８９，２５．６６，２８．９０，５９．９８，１２１．６４，１２７．１９，１３２．００，１４１．５４，１６９．６６ｐｐｍ。
【００７０】
実施例２
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の合成
（β，γ−不飽和エステルとα，β−不飽和エステルの混合物の再異性化）
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（１）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）と２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の混合物２１．４ｇ（合わせて９２．７％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝２３．８：７６．２）、カリウムｔ−ブトキシド０．５５ｇとトルエン１０ｍｌの混合物を室温で１．５時間かき混ぜた。実施例１と同様の処理後の混合物の異性体比は、β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝８．９：９１．１となり、再異性化が可能であることが示された。
【００７１】
実施例３
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の合成
（β，γ−不飽和エステルのα，β−不飽和エステルへの異性化）
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル０．５０ｇ（式（１）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５、７５．５％純度，異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝９６．７：３．３）、２０％ナトリウムエトキシド  エタノール溶液０．７０ｇとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物をかき混ぜながら、７．５時間還流した後。実施例１と同様の処理後の混合物の異性体比は、β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝１３．７：８６．３となった。このもののスペクトルは実施例１のものと一致した。
【００７２】
実施例４
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３）の合成
（β，γ−不飽和エステルのα，β−不飽和エステルへの異性化と後者の精製）
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル２５６．８ｇ（式（１）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３、８１．９％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝９７．４：２．６）とｔ−ブチルアルコール１０００ｍｌの混合物に、室温でカリウムｔ−ブトキシド２５．０ｇを加え、室温で終夜かき混ぜた。混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサン溶液から通常の洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により、粗生成物２２８．６５ｇ（８１．５％純度、β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝１０．２：８９．８）を得た。
この粗生成物を減圧蒸留によって精製して、目的物３４．３４ｇ（９４．２％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝１．７：９８．３）および５４．２８ｇ（９０．４％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝０．２：９９．８）を得た（二つのフラクションの合計収率３８％）。純度や異性体比の悪いフラクションはリサイクルに用いた。リサイクル向けフラクションを含めた全フラクションの重量×純度の合計で算出した総収率は８０％であった。
【００７３】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３）
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９７７，２９２８，２８５９，１７１１，１３６７，１１５８，１０７３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０４−５．０７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【００７４】
実施例５
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３）の合成
（β，γ−不飽和エステルとα，β−不飽和エステルの混合物の再異性化）
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル１１２．５５ｇ（式（１）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３、９２．３％純度、異性体比β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝１６．７：８３．２）、ｔ−ブチルアルコール３００ｍｌ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に室温でカリウムｔ−ブトキシド１０．０ｇを加え、室温で終夜かき混ぜた。実施例４と同様の処理後により、粗生成物１１７．３４ｇ（８７．９％純度、β，γ−不飽和エステル：α，β−不飽和エステル＝１０．１：８９．９）を得た。
【００７５】
比較例１
合成例１で２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（β,γ−不飽和カルンボン酸）を合成する際、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（α,β−不飽和カルンボン酸）が副生すること、また、特に反応後期にその割合が増大してくることから、この方法がα,β−不飽和カルンボン酸の実用的な合成経路であるかどうかを検証するための実験を実施した。
合成例１と同様に基質および試薬を反応させた後、還流を長時間継続し、反応混合物のＧＣ分析により反応を追跡した。異性体比α,β−不飽和カルンボン酸：β,γ−不飽和カルンボン酸が、累積還流時間７０分では６８．８：３１．２であり、１１０分では３８．１：６１．９であった。更に、累積還流時間５５５分では３１．６：６８．４となったが、ＧＣにおいてβ,γ−不飽和カルンボン酸と重なる保持時間領域に目的物ではない考えられる異性体のピーク二種が出現した。すなわち、複雑な異性体混合物の生成が確認され、α,β−不飽和カルンボン酸の製法としてこの塩基性条件下でのカルボン酸で直接の異性化は実用的ではないことが判明した。
【００７６】
比較例２
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸０．５５ｇとｏ−キシレン１０ｍｌの混合物に触媒量（２０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、加熱還流し、反応混合物のＧＣ−ＭＳ分析の結果、目的物のα,β−不飽和カルンボン酸は痕跡量であったのに対して、主生成物は分子内環化した２−イソプロピリデン−５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸γ−ラクトンであることが確認された。すなわち、α,β−不飽和カルンボン酸の製法としてこの酸性条件下でのカルボン酸で直接の異性化は実用的ではないことが判明した。
【００７７】
実施例６
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）の合成
（エステルからの変換）
窒素雰囲気下、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル９７．０ｇ（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３、８７．９％純度、α，β−異性体純度８９．９％）とテトラヒドロフラン２０００ｍｌの混合物に２２．５％過塩素酸１６０ｍｌを加え、６０℃から８０℃で２５時間かき混ぜた。混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回抽出し有機層と水層に分離した。有機層から乾燥および濃縮による後処理操作により原料のｔ−ブチルエステル６１．７６ｇ（７５．１％純度、α，β−異性体純度８７．６％、回収率５４％）を回収した。
一方、水層（水酸化ナトリウム水溶液抽出液）に２０％塩酸１００ｍｌを加え、テトラヒドロフラン−トルエン体積比１：１の混合物で抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により目的物の粗生成物２９．５７ｇ（９４．６％純度、α，β−異性体純度９３．０％、収率４４％）を得た。
目的物の粗生成物をｎ−ヘキサンから再結晶して１５．６９ｇの目的物（９８．０％純度、α，β−異性体純度８９．９％）を得た。
【００７８】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９９６，２９６６，２９２３，１６８３，１６１１，１２９２，１２３６，９３２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６７−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０３−５．０７（１Ｈ，ｍ），１１．９０−１２．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７．７９，２３．００，２３．４９，２５．６８，２８．７５，１２１．８０，１２６．０２，１３２．０７，１４７．８０，１７５．０３ｐｐｍ。
【００７９】
実施例７
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）の合成１
[エステル（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５）の還元]
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム２．２３ｇとテトラヒドロフラン８０ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル１０．６ｇ（式（２）においてＲ＝Ｃ２Ｈ５、９７．３％純度、α，β−異性体純度９５．７％）とテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物を１０分間で滴下した。反応混合物を氷冷下１時間、室温で２時間かき混ぜた後、かき混ぜながら、順に酢酸エチル４ｍｌ、水２．２３ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム２．２３ｍｌ、水６．６９ｍｌを注意深く加え、生じた結晶をろ別した。ろ液を乾燥および濃縮して目的物の粗生成物８．４８ｇ（８５．９％純度、α，β−異性体純度９５．２％、収率９０％）を得た。
この粗生成物は、中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
【００８０】
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝３３３２，２９６６，２９１５，２８７８，２８５７，１４４５，１３７５，１０００ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２−１．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．６８−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．０９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７．７３，２０．１４，２０．４８，２５．７２，２９．６９，６２．２３，１２２．６４，１３０．０２，１３１．３３，１３２．０６ｐｐｍ。
【００８１】
実施例８
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）の合成２
［エステル（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３）の還元］
水素化アルミニウムリチウム５．５０ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸ｔ−ブチル（２）３４．３ｇ（式（２）においてＲ＝Ｃ（ＣＨ３）３、９４．２％純度、α，β−異性体純度９８．３％）とテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を１５分間で滴下した。反応混合物を加熱し５０℃で５時間かき混ぜた後、再び氷冷した。かき混ぜながら、順に酢酸エチル２０ｍｌ、水５．５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム５．５ｍｌ、水１６．５ｍｌを注意深く加え、生じた結晶をろ別した。ろ液を乾燥、濃縮して目的物の粗生成物２４．４５ｇ（４８．１％純度、α，β−異性体純度９６．２％、収率５０％）を得た。
この粗生成物には主な副生成物として２−イソプロピル−５−メチル−４−ヘキセナール（４９．４％ＧＣ）と２−イソプロピル−５−メチル−４−ヘキセノール（３）（同２．４％）が含まれていた。
【００８２】
実施例９
２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）の合成
［カルボン酸（５）の還元］
水素化アルミニウムリチウム２．２５ｇとテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（５）５．０ｇ（９８．０％純度、α，β−異性体純度９８．３％）とテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を４０分間で滴下した。反応混合物を加熱し室温で２日間かき混ぜた後、再び氷冷した。かき混ぜながら、順に酢酸エチル５ｍｌ、水２．２５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム２．２５ｍｌ、水６．７５ｍｌを注意深く加え、生じた結晶をろ別した。ろ液を乾燥、濃縮して目的物の粗生成物４．６６ｇ（９０．８％純度、α，β−異性体純度９７．７％、収率９４％）を得た。
この粗生成物のスペクトルは実施例７のものと一致した。この粗生成物は、中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
【００８３】
実施例１０
酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（４）の合成
窒素雰囲気下、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセノール（３）９４．１ｇ（８１．１％純度、α，β−異性体純度９８．１％）、ピリジン５０ｇ、アセトニトリル５００ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、塩化ブチリル６４．０ｇを５５分間で滴下した。反応混合物を氷冷で２時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液を洗浄、乾燥および濃縮による後処理操作により目的物の粗生成物１３１．２２ｇを得た。この粗生成物を減圧蒸留によって精製して、目的物２３．５４ｇ（９２．８％純度、α，β−異性体純度９７．０％）および８２．０５ｇ（９２．２％純度、α，β−異性体純度９８．３％）を得た。他のフラクションを含め収率９５％であった。
【００８４】
酪酸２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセニル（４）
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９６６，２９３１，２８７６，１７３４，１４５１，１３７５，１１７４，１０９８，９６６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．６６，１７．６６，１８．４９，２０．４２，２０．６１，２５．７０，２９．６１，３６．２７，６３．６６，１２２．０８，１２６．８１，１３１．９３，１３２．５８，１７３．９１ｐｐｍ。