(57)【要約】【課題】高い薬物含有率を有する錠剤であって、薬物含有率を高めた場合に問題となるラミネーションやキャッピングなどの打錠障害を排除した錠剤を提供する。【解決手段】高い薬物含有率を有する錠剤であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得られた造粒物を圧縮成形することにより得られる錠剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高い薬物含有率を有する錠剤であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得られた造粒物を圧縮成形することにより得られる錠剤。
【請求項２】
実質的に水不溶性の物質が実質的に水不溶性の医薬品添加物である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
実質的に水不溶性の物質が部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる1種又は2種以上の医薬品添加物である請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
微粒子が平均粒子径5μm以下である請求項１ないし３のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項５】
微粒子が平均粒子径3μm以下である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
微粒子が平均粒子径1μm以下である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
微粒子が湿式粉砕により得られる微粒子である請求項１ないし３のいずれか1項に記載の錠剤。
【請求項８】
造粒物中の微粒子の含有率が3w/w％以下である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
造粒物中の微粒子の含有率が1w/w％以下である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
錠剤中の薬物の含有率が80w/w％以上である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
錠剤中の薬物の含有率が90w/w％以上である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
錠剤中の薬物の含有率が95w/w％以上である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
1回最大服用量が150mg以上の薬物を含む請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
アセトアミノフェン、トラマドール、プロベネシド、エタンブトール、レボフロキサシン、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ガバペンチン、アリスキレン、ランタン、ゲフィチニブ、レボカルニチン、エファビレンツ、エルロチニブ、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ラルテグラビル、テラプレビル、ダルナビル、アトバコン、スピラマイシン、プロカインアミド、フルシトシン、イノシン  プラノベクス、アルベンダゾール、セファレキシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、スルタミシリン、ホスホマイシン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、スルチアム、セレコキシブ、メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、クロラムフェニコール、ナブメトン、アスコルビン酸、バルプロ酸ナトリウム、クエチアピン、シメチジン、テオフィリン、トラネキサム酸、ジソピラミド、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、トルブタミド、メトロニダゾール、プロブコール、レボドパ、リネゾリド、ガレノキサシン、レベチラセタム、カペシタビン、及びピルフェニドンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物を含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
薬物としてアセトアミノフェン及びトラマドールの組み合わせを含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１６】
薬物としてファムシクロビルを含む請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
高い薬物含有率を有する錠剤の製造方法であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により造粒物を調製する工程、及び該造粒物を圧縮成形する工程を含む方法。
【請求項１８】
実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得ることができる造粒物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤の大きさについて患者の服用性を考慮すると、錠剤は小型である方が飲みやすいとされている。例えば、錠剤の直径が5mmから9mmである場合は服用しやすいと感じる患者が多い一方で、直径が11mm以上になると服用しにくいと感じる患者の方が多くなると報告されている（非特許文献１）。しかし、錠剤のサイズが小さすぎる場合にはPTPシートや包装容器からの錠剤の取り出し難さ、摘みにくさ等のハンドリング性が問題となるため、服用性とハンドリング性の双方を考慮すると、一般的に、錠剤の直径は6mmから10mmの範囲とすることが好ましい。すなわち、錠剤の大きさは、患者の服用コンプライアンスやQOLを左右するだけでなく、医療従事者の取り扱い易さやハンドリング性にも影響を及ぼすため、経口投与用の医薬品を開発する上で極めて重要なポイントとなる。
【０００３】
1回服用量が多い薬物を含有する錠剤を設計する場合、錠剤の大型化、もしくは1回に服用する錠剤数量が増える傾向にあるため、前述の医療ニーズを確保するためには、錠剤を小型化することが求められる。錠剤を小型化するためには、製造時に添加する医薬品添加物の含有量をできる限り少なくし、錠剤の薬物含有率を高くする必要があるが、それに伴い、薬物の物性が打錠工程に与える影響は大きくなる。実際、経口投与用の有効成分として使用される薬物の多くは、錠剤の薬物含有率を高くするほど、各々の薬物の物性により、ラミネーションやキャッピングと呼ばれる打錠障害が発生するため、錠剤の製造が困難となる。
【０００４】
錠剤の製造においては圧縮成形を行うことから、打錠用の混合粉末が圧縮成形性を有することが重要である。この理由から、一般的には結合剤を使用し、乾式又は湿式造粒法により造粒し、打錠時の粒子間の結合力を向上させる方法が採用されている。湿式造粒法は、薬物等を含んだ混合末に溶媒又は結合液を添加して湿潤下で造粒する手法であり、一般的には結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルピロリドン等が用いられている。
【０００５】
高い薬物含有率を有する錠剤の製造において、ラミネーション等の打錠障害を抑制する方法として、いくつかの手段が提示されている。例えば、特許文献１には、結合剤としてポリビニルピロリドン、可塑剤としてプロピレングリコールを含有する結合液を用いて、湿式造粒によりアセトアミノフェンを95w/w％含有する錠剤を製造する方法が開示されている。得られた錠剤は崩壊性に影響を与えず、脆砕性を低下できるとされている。
【０００６】
特許文献２にはクラリスロマイシンを87w/w％含有する錠剤が開示されている。薬物、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースの混合末に精製水を加え、湿式造粒を行い、得られた造粒物を用いて圧縮成形により錠剤を製造することにより、キャッピング等の打錠障害を抑制できることが報告されている。
【０００７】
特許文献３にはアセトアミノフェンを80w/w％含有する錠剤が開示されており、薬物、結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等を含んだ造粒用混合粉末に、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を結合液として添加し、湿式造粒を行うことで、キャッピング等の打錠障害を抑制できることが報告されている。
【０００８】
特許文献４にはファムシクロビルを91.4w/w％含有する錠剤が開示されている。薬物とヒドロキシプロピルセルロースの混合粉末に水を加えて湿式造粒を行い、得られた造粒物に特定の賦形剤を添加し圧縮成形することによって、ラクトースを含まない高含量のファムシクロビル錠剤が得られることが報告されている。
【０００９】
しかしながら、これらの特許文献で開示されている手段は、湿式造粒における造粒物の添加物の種類や配合量を改良することで造粒物の圧縮成形性を改善する手段であり、湿式造粒の際に用いる結合液に対して何らかの改良を施す手段ではない。また、これらの特許文献に開示された方法は、ある特定の薬物について高い薬物含有率を有する錠剤を製造する方法であり、多様な薬物について高い薬物含有率を有する錠剤を製造するための汎用性のある方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭５８−３２８２０号公報
【特許文献２】特開２００２−１７３４２８号公報
【特許文献３】特開２０１０−１０６０１４号公報
【特許文献４】特表２０００−５０３３１１号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】医療薬学（Jpn. J. Pharm. Health Care Sci.）、第３４巻、２８９〜２９６頁、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、高い薬物含有率を有する錠剤を提供することにある。より具体的には、高い薬物含有率を有する錠剤であって、薬物含有率を高めた場合に問題となるラミネーションやキャッピングなどの打錠障害を排除した錠剤を提供することが本発明の課題である。
また、本発明の別の課題は、高い薬物含有率を有する錠剤の製造方法であって、薬物含有率を高めた場合に問題となるラミネーションやキャッピングなどの打錠障害を回避することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討した結果、湿式造粒における結合液として、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、又はクロスポビドンなどの実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いることによって、錠剤の製造時におけるラミネーションやキャッピング等の打錠障害が顕著に抑制され、高い薬物含有率を有する錠剤を効率的に製造できることを見出した。本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。
【００１４】
すなわち、本発明により、高い薬物含有率を有する錠剤であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得られた造粒物を圧縮成形することにより得られる錠剤が提供される。
【００１５】
上記発明の好ましい態様として、実質的に水不溶性の物質が実質的に水不溶性の医薬品添加物である上記の錠剤；実質的に水不溶性の物質が部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる1種又は2種以上の医薬品添加物である上記の錠剤；微粒子が平均粒子径5μm以下、好ましくは3μm以下、より好ましくは1μm以下である上記の錠剤；及び、微粒子が湿式粉砕により得られる微粒子である上記の錠剤が提供される。
【００１６】
さらに好ましい態様として、造粒物中の微粒子の含有率が3w/w％以下、好ましくは1w/w％以下である上記の錠剤；及び、錠剤中の薬物の含有率が80w/w％以上、好ましくは90w/w％以上、より好ましくは92w/w％以上、さらにより好ましくは95w/w％以上である上記の錠剤が提供される。
【００１７】
また、別の好ましい態様として、錠剤に含まれる１種又は２種以上の薬物のうち少なくとも１種の薬物の1回最大服用量が150mg以上である上記の錠剤；アセトアミノフェン、トラマドール、プロベネシド、エタンブトール、レボフロキサシン、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ガバペンチン、アリスキレン、ランタン、ゲフィチニブ、レボカルニチン、エファビレンツ、エルロチニブ、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ラルテグラビル、テラプレビル、ダルナビル、アトバコン、スピラマイシン、プロカインアミド、フルシトシン、イノシン  プラノベクス、アルベンダゾール、セファレキシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、スルタミシリン、ホスホマイシン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、スルチアム、セレコキシブ、メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、クロラムフェニコール、ナブメトン、アスコルビン酸、バルプロ酸ナトリウム、クエチアピン、シメチジン、テオフィリン、トラネキサム酸、ジソピラミド、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、トルブタミド、メトロニダゾール、プロブコール、レボドパ、リネゾリド、ガレノキサシン、レベチラセタム、カペシタビン、及びピルフェニドンからなる群から選択される１種又は２種以上の薬物を含む上記の錠剤；アセトアミノフェン、トラマドール、プロベネシド、エタンブトール、ファムシクロビル、及びアスコルビン酸からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物を含む上記の錠剤；薬物としてアセトアミノフェン及びトラマドールの組み合わせを含む上記の錠剤；及び薬物としてファムシクロビルを含む上記の錠剤が提供される。
【００１８】
別の観点からは、本発明により、高い薬物含有率を有する錠剤の製造方法であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により造粒物を調製する工程、及び該造粒物を圧縮成形する工程を含む方法が提供される。
【００１９】
さらに別の観点からは、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得ることができる造粒物が本発明により提供される。この造粒物は高い薬物含有率を有する錠剤の製造に好適に使用することができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の錠剤は高い薬物含有率を有しているが、錠剤の圧縮成形に際してラミネーションやキャッピングなどの打錠障害が生じないことから、再現性よく所望の錠剤を製造することができ、工業的な生産効率を高めることができる。薬物の含有率を高めることにより錠剤の小型化が達成されることから、患者の服用コンプライアンスの向上にも有用である。また、本発明の錠剤は十分な硬度を有しており、崩壊性も良好であることから、固形医薬品として極めて優れた特性を有している。さらに、本発明の方法により、ラミネーションやキャッピング等の打錠障害を抑制できるだけでなく、錠剤の強度を向上させることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例1(1)における部分アルファー化デンプン微粒子を含むアセトアミノフェン造粒物の電子顕微鏡写真である（倍率：10,000倍）。
【図２】実施例3(1)における無水リン酸水素カルシウム微粒子を含むアセトアミノフェン造粒物の電子顕微鏡写真である(倍率：10,000倍)。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の錠剤は、高い薬物含有率を有する錠剤であって、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により得られた造粒物を圧縮成形することにより得られる錠剤であることを特徴としている。
【００２３】
本発明の錠剤は、一般的には、実質的に水不溶性の物質の微粒子を含む結合液を用いて湿式造粒により造粒物を調製する工程、及び該造粒物を圧縮成形する工程を行うことにより製造することができる。より具体的には、例えば、(1) 実質的に水不溶性の物質を湿式粉砕して、微粒子を含む懸濁液を調製し、(2)得られた懸濁液を用いて結合液を調製し、(3)造粒装置を用いて薬物に対して結合液を添加しながら造粒及び乾燥して造粒物を得た後、(4)得られた造粒物に必要に応じて医薬品添加物を添加して圧縮成形することにより錠剤を製造することができるが、本発明の錠剤の製造方法は上記の特定の工程を含む製造方法に限定されることはない。
【００２４】
本発明の錠剤に含有される薬物としては、経口投与可能な薬物ならばいかなる種類の薬物を用いてもよい。本発明で用いられる薬物としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、消化器用薬、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血管凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種又は２種以上の薬物が用いられるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
薬物の具体例としては、経口投与を目的とするものであれば特に限定されないが、例えば、1回あたりの最大服用量が150mg以上であって、錠剤の小型化が望まれる薬物を好適に用いることができる。本発明において好適に使用可能な薬物として、より具体的にはアセトアミノフェン、トラマドール、プロベネシド、エタンブトール、レボフロキサシン、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ガバペンチン、アリスキレン、ランタン、ゲフィチニブ、レボカルニチン、エファビレンツ、エルロチニブ、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ラルテグラビル、テラプレビル、ダルナビル、アトバコン、スピラマイシン、プロカインアミド、フルシトシン、イノシン  プラノベクス、アルベンダゾール、セファレキシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、モキシフロキサシン、スルタミシリン、ホスホマイシン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、スルチアム、セレコキシブ、メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、クロラムフェニコール、ナブメトン、アスコルビン酸、バルプロ酸ナトリウム、クエチアピン、シメチジン、テオフィリン、トラネキサム酸、ジソピラミド、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、トルブタミド、メトロニダゾール、プロブコール、レボドパ、リネゾリド、ガレノキサシン、レベチラセタム、カペシタビン、及びピルフェニドン等からなる群から選択される１種又は２種以上の薬物が挙げられる。さらに、薬物としてアセトアミノフェン及びトラマドールの組み合わせ、又はファムシクロビルを用いることがより好ましい。
【００２６】
また、これらの薬物の形態は特に限定されず、遊離形態、薬学的に許容できる塩の形態、又は水和物若しくは溶媒和物等の形態などのいずれであってもよい。薬物は必要に応じて粉砕機等により粉砕してから用いてもよく、さらに整粒処理を行ってから用いてもよい。本発明の錠剤には2種以上の薬物を含むことができ、いわゆる合剤の形態の錠剤として調製してもよい。
【００２７】
実質的に水不溶性の物質の種類は特に限定されないが、一般的には、医薬品添加物として使用可能な物質を選択することが好ましい。微粒子の状態で水などの溶媒に対して良好な分散性を有し、均一な懸濁状態を与える性質を有する物質を用いることが好ましく、このような性質を有する物質はいずれも使用可能である。実質的に水不溶性の物質は、水に対する溶解度が、例えば1mg/mL以下、好ましくは0.1mg/mL以下であればよい。
【００２８】
実質的に水不溶性の物質としては、例えば、デンプン系の高分子物質、水溶性高分子の架橋体、又は無機物質からなる群から選ばれる1種又は2種以上の物質を用いることが好ましいが、これらに限定されることはない。例えば、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、及び無水リン酸水素カルシウムからなる群から選ばれる1種又は2種以上の物質を用いることがより好ましく、部分アルファー化デンプンを用いることがさらに好ましい。
【００２９】
実質的に水不溶性の物質の微粒子は、予め微粒子化されていてもよく、または粉砕処理によって微粒子化されてもよい。粉砕処理に使用される装置は、特に限定されず、微粒子を調製できるものであれば、任意の装置を使用することができる。本明細書において「微粒子」とは、例えばジェットミル粉砕等の通常の乾式粉砕技術により得られる程度以下の平均粒子径を有した物質をいう。具体的には、平均粒子径が約5μm以下であり、より好ましくは3μm以下であり、さらにより好ましくは1μm以下である。平均粒子径とは、例えばレーザー回折/散乱式粒度分布測定器によって測定されるような体積平均粒子径をいう。平均粒子径の測定は、公知の方法、測定機器を用いて行うことができ、例えばレーザー光散乱方式粒度分布測定や動的光散乱方式粒度分布測定などの方法により容易に測定することができる。
【００３０】
微粒子を得るための粉砕方法は特に限定されず、例えば湿式粉砕を挙げることができる。湿式粉砕に好適に使用可能な装置としては、例えば、高圧ホモジナイザーを挙げることができるが、これに限定されるわけではない。粉砕条件は、実質的に水不溶性の物質の種類によって適宜変更することができ、例えば高圧ホモジナイザーを用いる場合には、約100〜250MPa程度、好ましくは約200MPa程度の圧力で粉砕処理を1回ないし十数回、好ましくは3〜10回程度、より好ましくは5回程度繰り返すことができる。例えば、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、又はクロスポビドンを湿式粉砕する場合には、高圧ホモジナイザーを用いて約200MPaで繰り返し5回程度の湿式粉砕を行えばよく、平均粒子径5μm以下の微粒子を容易に調製することができる。
【００３１】
湿式粉砕に用いる媒体の種類も特に限定されないが、処理後に得られる微粒子を均一に懸濁できる媒体、例えば懸濁が容易になる程度の粘性を有する液体を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又はこれらの2種以上の混合溶媒を使用することができ、水がより好ましい。湿式粉砕を行うに際して、上記の媒体にヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤を溶解して使用することができる。結合剤としては、水溶性の高分子結合剤が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。湿式粉砕により得られる懸濁液における微粒子の濃度は特に限定されないが、例えば、1〜30w/w％程度の濃度とすることが好ましく、2〜15w/w％とすることがより好ましい。
【００３２】
結合剤が予め添加された微粒子の懸濁液はそのまま結合液として使用することもできるが、必要に応じて新たに媒体を追加し、さらに別途結合剤としてヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS及びアルギン酸ナトリウム等から選ばれる1種又は2種以上を添加して、結合液とすることができる。新たな媒体を追加する場合には、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、又はこれらの2種以上の混合溶媒を用いることができる。あるいは、湿式粉砕により得られた懸濁液に対して薬学的に許容される媒体を加えて希釈して結合液とすることもできる。さらに、必要に応じて、結合液には乳糖水和物等の糖類、D-マンニトール等の糖アルコール、可塑剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、遮光剤、又は香料などの任意の医薬品添加物を1種又は2種以上添加することもできる。結合剤の含有率は、造粒物又は錠剤に対して、10w/w%未満とすることができ、錠剤の小型化のため、5w/w%未満であることが好ましく、2w/w%未満であることがより好ましく、1.3w/w%未満であることがさらに好ましい。
【００３３】
造粒物を製造するための装置としては湿式造粒法で汎用されている任意の装置を使用することができる。例えば、高速撹拌型混合造粒装置、撹拌型練合機、転動造粒装置、流動層造粒コーティング装置、遠心転動型流動層造粒コーティング装置等を挙げることができるが、高速撹拌型混合造粒装置を用いて造粒することが好ましい。造粒物の調製は、例えば、造粒装置内に薬物を投入し、スプレー方式又は一括添加方式で結合液を添加しながら造粒する方法により調製することができるが、造粒条件及び乾燥条件は当業者が適宜選択することができ、特に限定されることはない。造粒物中の薬物含有率を高くするためには、薬物と上記結合液のみを用いて造粒することが好ましいが、薬学的に許容される医薬品添加物を薬物に加えて混合物として造粒とすることも可能である。
【００３４】
造粒物は薬物を80w/w％以上の割合で含有させることができ、造粒物中の薬物含有率が90w/w％以上であることが好ましく、95w/w％以上であることがより好ましく、98w/w％以上であることがさらに好ましい。ここで、造粒物が2以上の薬物を含む場合においては、造粒物に対する各薬物の総量の割合をいう。造粒物の粒度は特に限定されないが、打錠工程において適度な流動性を有するように、一般的には平均粒子径が100〜500μmの範囲となるように調製することが好ましい。なお、造粒物又は錠剤における微粒子の含有率は、例えば、3w/w％以下とすることができ、1w/w％以下であることがより好ましい。
【００３５】
錠剤化に際しては、必要に応じて、表面改質基剤、流動化剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、又は香料等の薬学的に許容される種々の医薬品添加物を添加することができる。崩壊剤の配合量は、適用する薬物の物理化学的性質によって異なるが、第16改正日本薬局方、一般試験法、崩壊試験法に適合(素錠は30分以内、コーティング錠は60分以内)するように、配合量を選択することが好ましい。造粒物を圧縮成形して得られる錠剤における、薬物の含有率は、例えば80w/w％以上、好ましくは90w/w％以上、より好ましくは92w/w％以上、さらに好ましくは95w/w％以上とすることができる。ここで、錠剤が2以上の薬物を含む、いわゆる合剤の場合においては、錠剤質量に対する各薬物の総量の割合を薬物の含有率とする。本発明の錠剤の大きさは特に限定されず、薬物の種類及び含有量、並びに錠剤の用法などに応じて適宜選択することができる。丸錠とする場合、服用性とハンドリング性を考慮して、直径は6〜10mmの範囲とすることが好ましい。錠剤の形状も特に限定されないが、例えば、平型平面錠、平型隅角錠、シングルR型及びダブルR型の凸面錠、カプレット型の異形錠等から選択することができる。なお、圧縮成形して得られた錠剤は必要に応じて、苦味の抑制、遮光性、腸溶性、あるいは徐放性を付与するために、通例の製造方法により適宜フィルムコーティングを施すことも可能である。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
【００３７】
実施例1
(1)部分アルファー化デンプン微粒子を含むアセトアミノフェン造粒物の製造
ヒドロシキプロピルセルロース(HPC-M、日本曹達)10.0gを水 約1,000mLに溶解し、1％HPC-M水溶液とした。部分アルファー化デンプン(PCS PC-10、旭化成ケミカルズ)50.0gを約1,000mLの1％HPC-M水溶液に懸濁し、高圧ホモジナイザー(LSU 2010P14、アドバンスト・ナノ・テクノロジィ)にて約200MPaで繰り返し5回湿式粉砕し、部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液とした。
【００３８】
ヒドロシキプロピルセルロース(HPC-M、日本曹達)25.0 g、D-マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック)10.0gを部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液 約500mLとエタノール(99.5)約500mLに溶解し、結合液とした。アセトアミノフェン2500.0gを高速撹拌型混合造粒装置(FM-VG-25、パウレック)に投入し、スプレー圧：約0.1MPa、送液速度：毎分15〜25gの範囲で、結合液をスプレー方式にて添加しながら造粒を行った後、棚式静置乾燥機にて40℃、4時間、送風乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は98.5w/w％であった。
【００３９】
(2)アセトアミノフェン錠200mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)0.5w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.0w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを200mg含有する直径8mm、質量206mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.0w/w％であった。
【００４０】
(3)アセトアミノフェン錠400mgの製造
前記(2)の200mg錠と同様にして、アセトアミノフェンを400mg含有する直径10mm、質量412mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.0w/w％であった。
【００４１】
実施例2
(1)クロスポビドン微粒子を含むアセトアミノフェン造粒物の製造
実施例1(1)で用いた部分アルファー化デンプン(PCS PC-10、旭化成ケミカルズ)の代わりにクロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)を用いた以外は、同様の方法で造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は98.5w/w％であった。
(2)アセトアミノフェン錠400mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.0w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力700kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを400mg含有する直径10mm、質量410mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.6w/w％であった。
【００４２】
実施例3
(1)無水リン酸水素カルシウム微粒子を含むアセトアミノフェン造粒物の製造
実施例1(1)で用いた部分アルファー化デンプン(PCS PC-10、旭化成ケミカルズ)の代わりに無水リン酸水素カルシウム(L-カリカ、協和化学工業)を用いた以外は、同様の方法で造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は98.5w/w％であった。
【００４３】
(2)アセトアミノフェン錠400mgの製造
実施例1(3)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを400mg含有する直径10mm、質量412mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.0w/w％であった。
【００４４】
実施例4
(1)無水リン酸水素カルシウム微粒子を含むプロベネシド造粒物の製造
実施例1(1)と同様にして1％HPC-M水溶液を調製した。無水リン酸水素カルシウム(L-カリカ、協和化学工業)44.6gを約1,000mLの1％HPC-M水溶液に懸濁した後、実施例1(1)と同様の方法で湿式粉砕し、無水リン酸水素カルシウム微粒子懸濁液を調製した。ヒドロシキプロピルセルロース(HPC-M、日本曹達)25.0g、D-マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック)7.4gを無水リン酸水素カルシウム微粒子懸濁液 約500mLとエタノール(99.5)約500mLに溶解し、結合液とした。プロベネシド 2,000.0gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のプロベネシドの含有率は98.2w/w％であった。
【００４５】
(2)プロベネシド錠250mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)2.0w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)2.0w/w％、タルク(P-2、松村産業)2.0w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力500kgfの条件で圧縮して、プロベネシドを250mg含有する直径8mm、質量270mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のプロベネシドの含有率は92.7w/w％であった。
【００４６】
実施例5
(1)クロスポビドン微粒子を含むエタンブトール塩酸塩造粒物の製造
実施例2(1)と同様にして、ただし、D-マンニトールは用いずに、クロスポビドン微粒子を含む結合液を調製した。エタンブトール塩酸塩1,400.0gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のエタンブトール塩酸塩の含有率は98.8w/w％であった。
【００４７】
(2)エタンブトール錠250mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)0.5w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.0w/w％、軽質無水ケイ酸(アエロジル200、日本アエロジル)0.5w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力1200kgfの条件で圧縮して、エタンブトール塩酸塩を250mg含有する直径9mm、質量258mgのシングルR型錠を得た。錠剤中のエタンブトール塩酸塩の含有率は96.8w/w％であった。
【００４８】
実施例6
(1)部分アルファー化デンプン微粒子を含むトラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン造粒物の製造
実施例1(1)と同様にして、部分アルファー化デンプン微粒子を含む結合液を調製した。トラマドール塩酸塩206.9g及びアセトアミノフェン1,793.1gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中の薬物（トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの総量）の含有率は99.0w/w％であった。
【００４９】
(2)トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン配合錠の製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)2.0w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.0w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力900kgfの条件で圧縮して、トラマドール塩酸塩を37.5mg及びアセトアミノフェンを325mg含有する直径9mm、質量377mgのシングルR型錠を得た。錠剤中の薬物（トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの総量）の含有率は96.1w/w％であった。
【００５０】
実施例7
(1)部分アルファー化デンプン微粒子を含むファムシクロビル造粒物の製造
実施例1(1)と同様にして、ただし、D-マンニトールは用いずに、部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液を調製した。ヒドロシキプロピルセルロース(HPC-M、日本曹達)15.0 gを部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液 約500mLとエタノール(99.5)約500mLに溶解し、結合液とした。ファムシクロビル900.0gを高速撹拌型混合造粒装置(LMA-10、奈良機械製作所)に投入し、結合液を一括添加方式にて添加しながら造粒を行った後、棚式静置乾燥機にて40℃、4時間、送風乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のファムシクロビルの含有率は98.8w/w％であった。
【００５１】
(2)ファムシクロビル錠250mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)1.5w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.5w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力200kgfの条件で圧縮して、ファムシクロビルを250.0mg含有する直径8.5mm、質量261mgのシングルR型錠を得た。錠剤中のファムシクロビルの含有率は95.9w/w％であった。
【００５２】
実施例8
(1)部分アルファー化デンプン微粒子を含むアスコルビン酸造粒物の製造
ヒプロメロース(TC-5R、信越化学)20.0gを水 約1,000mLに溶解し、2％TC-5R水溶液とした。部分アルファー化デンプン(PCS PC-10、旭化成ケミカルズ)100.0gを約1,000mLの2％TC-5R水溶液に懸濁し、高圧ホモジナイザー(LSU 2010P14、アドバンスト・ナノ・テクノロジィ)にて約200MPaで繰り返し5回湿式粉砕し、部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液とした。
【００５３】
ヒプロメロース(TC-5R、信越化学)40.0 gを部分アルファー化デンプン微粒子懸濁液 約500mLとエタノール(99.5)約500mLに溶解し、結合液とした。アスコルビン酸2,500.0gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアスコルビン酸の含有率は98.5w/w％であった。
【００５４】
(2)アスコルビン酸錠250mgの製造
前記(1)で得た造粒物に対して、クロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)0.5w/w％、ステアリン酸マグネシウム(純正化学)1.5w/w％を加えて混合し、打錠用混合物とした。ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アスコルビン酸を250.0mg含有する直径9.0mm、質量259mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアスコルビン酸の含有率は96.6w/w％であった。
【００５５】
比較例1
(1)アセトアミノフェン造粒物の製造
実施例1(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液及びD-マンニトールを用いずに3％HPC-M水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製して結合液とした。アセトアミノフェン 2,500.0gを実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は99.3w/w％であった。
【００５６】
(2)アセトアミノフェン錠200mgの製造
実施例2(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを200mg含有する直径8mm、質量203mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は98.3w/w％であった。
【００５７】
(3)アセトアミノフェン錠400mgの製造
実施例2(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを400mg含有する直径10mm、質量407mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は98.3w/w％であった。
【００５８】
比較例2
(1)部分アルファー化デンプン未粉砕品を含むアセトアミノフェン造粒物の製造
実施例1(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに3％HPC-M水/エタノール混液（1：1）溶液を調製した。この溶液約1,000mLに部分アルファー化デンプン(PCS PC-10、旭化成ケミカルズ)25.0g、D-マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック)10.0gを懸濁及び溶解して結合液とした。アセトアミノフェン 2,500.0gを実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は98.5w/w％であった。
【００５９】
(2)アセトアミノフェン錠200mgの製造
実施例1(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを200mg含有する直径8mm、質量206mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.0w/w％であった。
【００６０】
比較例3
(1)無水リン酸水素カルシウム未粉砕品を含むアセトアミノフェン造粒物の製造
実施例3(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに3％HPC-M水/エタノール混液（1：1）溶液を調製した。この溶液約1,000mLに無水リン酸水素カルシウム(L-カリカ、協和化学工業)25.0g、D-マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック)10.0gを懸濁及び溶解して結合液とした。アセトアミノフェン 2,500.0gを実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアセトアミノフェンの含有率は98.5w/w％であった。
【００６１】
(2)アセトアミノフェン錠400mgの製造
実施例3(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アセトアミノフェンを400mg含有する直径10mm、質量412mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアセトアミノフェンの含有率は97.0w/w％であった。
【００６２】
比較例4
(1)プロベネシド造粒物の製造
実施例4(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液及びD-マンニトールを用いずに3％HPC-M水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製し、結合液とした。プロベネシド 2,500.0gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のプロベネシドの含有率は99.0w/w％であった。
【００６３】
(2)プロベネシド錠250mgの製造
実施例4(2)と同様にして、打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力500kgfの条件で圧縮して、プロベネシドを250mg含有する直径8mm、質量267mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のプロベネシドの含有率は93.5w/w％であった。
【００６４】
比較例5
(1)クロスポビドン未粉砕品を含むエタンブトール塩酸塩造粒物の製造
実施例5(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに3％HPC-M水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製した。この溶液約1,000mLにクロスポビドン(ポリプラスドンXL、ISPジャパン)25.0g、D-マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック)10.0gを懸濁及び溶解し、結合液とした。エタンブトール塩酸塩 1400.0gを用いて実施例1(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のエタンブトール塩酸塩の含有率は98.8w/w％であった。
【００６５】
(2)エタンブトール塩酸塩錠250mgの製造
実施例5(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力1200kgfの条件で圧縮して、エタンブトール塩酸塩を250mg含有する直径9mm、質量258mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のエタンブトール塩酸塩の含有率は96.8w/w％であった。
【００６６】
比較例6
(1)トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン造粒物の製造
実施例6(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに3％HPC-M水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製して結合液とした。トラマドール塩酸塩206.9g及びアセトアミノフェン1,793.1gを実施例6(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中の薬物（トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの総量）の含有率は99.4w/w％であった。
【００６７】
(2)トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン配合錠の製造
実施例6(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力900kgfの条件で圧縮して、トラマドール塩酸塩を37.5mg及びアセトアミノフェンを325mg含有する直径9mm、質量376mgのシングルR型錠を得た。錠剤中の薬物（トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの総量）の含有率は96.5w/w％であった。
【００６８】
比較例7
(1)ファムシクロビル造粒物の製造
実施例7(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに2％HPC-M水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製して結合液とした。ファムシクロビル 900.0gを実施例7(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のファムシクロビルの含有率は99.4w/w％であった。
【００６９】
(2)ファムシクロビル錠250mgの製造
実施例7(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力200kgfの条件で圧縮して、ファムシクロビルを250mg含有する直径8.5mm、質量259mgのシングルR型錠を得た。錠剤中のファムシクロビルの含有率は96.6w/w％であった。
【００７０】
比較例8
(1)アスコルビン酸造粒物の製造
実施例8(1)と同様にして、ただし微粒子懸濁液を用いずに5％TC-5R水/エタノール(99.5)混液（1：1）溶液を調製して結合液とした。アスコルビン酸 2,500.0gを実施例8(1)と同様の方法で造粒及び乾燥し、造粒物を得た。造粒物中のアスコルビン酸の含有率は99.3w/w％であった。
【００７１】
(2)アスコルビン酸錠250mgの製造
実施例8(2)と同様にして打錠用混合物を調製し、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)にて、回転盤の回転数20rpm、加圧力650kgfの条件で圧縮して、アスコルビン酸を250mg含有する直径9.0mm、質量257mgの平型隅角錠を得た。錠剤中のアスコルビン酸の含有率は97.3w/w％であった。
【００７２】
試験例1：打錠障害(ラミネーション及びキャッピング)抑制効果
実施例1〜8、及び比較例1〜8に記載された打錠用混合物を用いて、ロータリー式全自動打錠機(HT-AP-15SS II、畑鐡工所製)により、回転盤の回転数20rpmで1000錠以上を連続打錠した後、得られた錠剤の全数を目視により観察した。観察の結果、ラミネーション及びキャッピングの発生が1錠でも認められた場合を打錠障害あり、1錠も認められなかった場合を打錠障害なしと評価し、これにより、ラミネーション及びキャッピングの打錠障害抑制効果の有無を確認した。その結果を表1〜7に示す。
【００７３】
部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、又は無水リン酸水素カルシウムの微粒子を添加した造粒物は、打錠時にラミネーション及びキャッピングが発生せず、優れた圧縮成形性を示した(実施例1〜8)。一方、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、又は無水リン酸水素カルシウムの微粒子を添加しない造粒物、又は粉砕せずに添加した造粒物では、打錠時にラミネーションやキャッピングが発生した(比較例1〜8)。従って、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、又は無水リン酸水素カルシウムの微粒子を含んだ結合液を用いて湿式造粒することで、造粒物の圧縮成形性が改善し、打錠時のラミネーションやキャッピングを抑制できることが確認された。
【００７４】
【表１】
2015063521.tif 000003
【００７５】
【表２】
2015063521.tif 000004
【００７６】
【表３】
2015063521.tif 000005
【００７７】
【表４】
2015063521.tif 000006
【００７８】
【表５】
2015063521.tif 000007
【００７９】
【表６】
2015063521.tif 000008
【表７】
2015063521.tif 000009
【００８０】
試験例2：錠剤の崩壊性
実施例1〜8で製造した錠剤の崩壊試験結果を表8に示す。崩壊試験は、第16改正日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法に従い、試験液には水を用いて実施した。比較例1〜8で製造した錠剤ではラミネーション及びキャッピングの打錠障害が発生したため、評価対象外とした。実施例1〜8で製造した錠剤は高い薬物含有率を有しているが、崩壊試験において10分間以内で崩壊し、いずれも速やかな崩壊性が確保されていることが確認された。
【００８１】
【表８】
2015063521.tif 000010
【００８２】
試験例3：錠剤の硬度
錠剤硬度計(HARDNESS TESTER、木屋製作所)を用いて錠剤の直径方向の硬度を測定した。実施例1〜8で製造した錠剤の硬度を表9に示す。比較例1〜8で製造した錠剤ではラミネーション及びキャッピングの打錠障害が発生したため、評価対象外とした。実施例1〜8で製造した錠剤は3.0kgf以上の硬度であり、いずれも十分な硬度が確保されていることが確認された。
【００８３】
【表９】
2015063521.tif 000011
【００８４】
試験例4：湿式粉砕の処理前後における平均粒子径
実施例1(1)、実施例2(1)及び実施例3(1)で用いた部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、及び無水リン酸水素カルシウムについて、湿式粉砕の処理前後における平均粒子径を測定した。なお、湿式粉砕の処理前の平均粒子径(μm)は、レーザー光散乱方式粒度分布測定装置（LDSA-1500A、東日コンピュータアプリケーションズ（株））を用いて乾式分散法（分散圧：0.2MPa以上）により測定した。湿式粉砕の処理後の平均粒子径(nm)は、動的光散乱方式粒度分布測定装置（NICOMP 380ZLS、（株）ピーエスエスジャパン）を用いて、湿式粉砕した懸濁液を1％HPC-M水溶液で適宜希釈し、撹拌しながら5分以上、超音波処理を行った後、懸濁液中の微粒子の平均粒子径を測定した。
その結果、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムは、湿式粉砕によって微粒子化され、平均粒子径はいずれも5μm以下であることが確認された。
【００８５】
【表１０】
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試験例5：微粒子を含む造粒物の電子顕微鏡観察
実施例1(1)、及び実施例3(1)で得られたアセトアミノフェン造粒物の走査電子顕微鏡写真をそれぞれ図1、図2に示す。実施例1(1)、及び実施例3(1)の造粒物は、それぞれ部分アルファー化デンプン及び無水リン酸水素カルシウムが1μm程度、あるいはそれ以下にまで微粒子化され、アセトアミノフェン粒子表面に付着した構造形態を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の錠剤ではラミネーションやキャッピング等の打錠障害が抑制されており、工業的プロセスにおいて薬物の含有率を高めた錠剤を再現性よく効率的に製造することができる。また、錠剤の小型化が達成され、患者の服用コンプライアンスの向上にも有用である。
【図１】
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【図２】
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