(57)【要約】【課題】８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物の合成のためのプロセスおよび中間体の提供。【解決手段】本出願は、例えば、医薬品中のＮＫ−１阻害化合物として使用することができる８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル（ｎｎｅｔｈｙｌ）］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物を合成するための新規なプロセス、前記プロセスにおいて有用な中間体、および前記中間体を調製するためのプロセスを開示しており、また、Ｎ−複素環カルベン金属錯体から金属を除去するためのプロセスも開示している。ＩＭ＝１０２１２３。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物およびその合成で有用な中間体の調製において有用なプロセス、ならびにそれによって調製される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本出願の本節または任意の節における出版物、特許、または特許出願の特定はどれも、そうした出版物が本発明に対する先行技術であることを容認するものではない。
【０００３】
ジアザスピロデカン−２−オン、例えば、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、例えば、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の調製法は、その開示が参照により本明細書に全体として組み込まれている２００６年５月２３日出願の特許文献１に記載されている。
【０００４】
【化１】
2015143265.tif 000002
特許文献１に記載されている該化合物は、タキキニン化合物として分類され、ニューロペプチドニューロキニン−１受容体の拮抗薬（本明細書では、「ＮＫ−１」受容体拮抗薬）である。その他のＮＫ１受容体拮抗薬およびそれらの合成が記載されており、例えば、それぞれが参照により本明細書にそれら全体として組み込まれている、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３ならびに特許文献２に記載されているものがある。式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、また、２００８年３月２０日出願の特許文献３にも開示されている。
【０００５】
「ＮＫ−１」受容体拮抗薬は、例えば、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐および痛覚の治療に有用な治療剤であることが明らかにされている。前述の特許文献１に開示されている多くの化合物の中にはいくつかの新規なジアザスピロデカン−２−オンがあり、何らかの嘔吐の原因と関係する悪心および嘔吐、例えば、麻酔または化学療法治療からの回復と関係する嘔吐（化学療法に誘発される悪心および嘔吐、本明細書ではＣＩＮＥ）の治療に有用である式Ｉの化合物が含まれる。
【０００６】
特許文献１に記載されている式Ｉの化合物を調製するための合成方法は、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物の供給におけるスキームＡに一般に従う。
【０００７】
【化２】
2015143265.tif 000003
【０００８】
【化３】
2015143265.tif 000004
特許文献１に記載されている式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、市販の出発物質から１８の個別ステップにおいて行われ、特許文献１に記載されているそのプロセスの多くのステップにおいて、中間体化合物は、その後のステップで使用する前に、単離または単離して精製しなければならず、多くの場合その目的のためにはカラムクロマトグラフィーを利用する。一般に、特許文献１に記載されている合成スキームは、不要な異性体の生成で、望まれるより大きい割合の出発化合物および中間体化合物を消費する。
【０００９】
特許文献３に記載されている式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、一般に、スキームＢに従う。
【００１０】
【化４】
2015143265.tif 000005
スキームＢに記載されているプロセスは、スキームＡと比較して含まれているステップの数が約２分の１であり、スキームＡより大きい収率で該化合物を生成するが、両方のスキームとも、ジアステレオ選択性が不十分であることが欠点である。
【００１１】
従って、必要なのは、改善されたジアステレオ選択性を有する、より収束性でかつ効率的なプロセスである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第０５／１００３５８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００３６４０号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００年）５６巻、３０４３〜３０５１頁
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年）４２巻、７３９７〜７３９９頁
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１年）５７巻、８９７１〜８９８１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
必要なのは、減少されたステップの数を有し、ジアステレオ選択性を増し、工業規模の調製に適したバッチサイズまでの実用的なスケールアップを可能にする反応スキームを提供する８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物を調製するための合成スキームである。
【００１５】
これらおよびその他の目的は、本発明により有利に提供され、それは、１つの態様において、スキームＩに図示されているように、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛１−（Ｒ）−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩一水和物、すなわち式ＶＩＩＩの化合物、を製造するプロセスである。
【００１６】
【化５】
2015143265.tif 000006
ここで、該プロセスは、
ａ）式ＶＩａの塩化合物、［５（Ｒ）−［［［１（Ｓ）−［［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ］−メチル］−１−フェニル−２−プロペニル］アミノ］メチル］−５−エテニル−２−ピロリジノン］［塩２］（ただし、「塩２」は、式ＶＩａの化合物中の塩基性官能基、例えば、窒素の電子対に結合し、それ故アンモニウムカチオンを形成し、そこで配位しているアニオン部分、例えば、酸の共役塩基と会合し、閉環メタセシス触媒を用いて式ＶＩａのジエン−アミン塩化合物を環化している少なくとも１つのプロトンを表している）を提供するステップ、
ｂ）ステップ（ａ）からの環化生成物を塩に変換して式ＶＩＩの化合物、［（５Ｒ，８Ｓ）−８−［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−エン−２−オン］塩３（ただし、「塩３」は、式ＶＩＩの化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも１つのプロトンを表している）を得るステップ、
ｃ）ステップ（ｂ）で提供された式ＶＩＩの塩化合物を、例えば、式Ｍ−ＯＨであって「Ｍ」がアルカリ金属またはアルカリ土類金属である水酸化物塩基により処理して式ＶＩＩｂの対応する遊離塩基化合物を提供し、この式ＶＩＩｂの遊離塩基化合物を還元し、その還元生成物をＨＣｌにより処理して、式ＶＩＩＩの１，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−オン塩酸塩水和物を得るステップ、および
ｄ）場合によって式ＶＩＩＩのＨＣｌ塩を再結晶させ、それによって式Ｉａの化合物を得るステップ
を含む。
【００１７】
スキームＩのいくつかの実施形態において、好ましくは、式ＶＩＩの塩化合物についてのステップ「ｃ」における還元は、遊離塩基形態をそこから（ｔｈｅｒｅｆｏｒｍ）遊離させることなく行い、それによって生成した還元された塩生成物を遊離塩基還元生成物の塩を沈殿させないで回収する。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、好ましくはスキームＩのステップ（ａ）は、採用される閉環メタセシス触媒の使用量（存在する触媒の量）を減らすために十分な量の添加酸の存在下で行う。ステップ（ａ）において添加酸を用いるスキームＩのいくつかの実施形態においては、好ましくは、反応において環化される式ＶＩのジエン化合物のそれとほぼ同等以下であるｐＫａを有する酸、例えば、６．５以下のｐＫａを有する酸を使用する。ステップ（ａ）において添加酸を用いるスキームＩのいくつかの実施形態において、その酸については、（ｉ）鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または硫酸、（ｉｉ）有機一塩基酸または二塩基酸、例えば、酢酸、プロパン（ｐｒｏｐｏｎｏｉｃ）酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、または酒石（ｔａｒｔａｔｉｃ）酸、あるいは（ｉｉｉ）スルホン酸、例えば、アルキルスルホン酸または置換アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物、またはトリフルオロメタンスルホン酸、あるいは芳香族アリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸または置換アリールスルホン酸、であることが好ましい。ステップ２の過剰の酸を利用するいくつかの実施形態において、その酸は、好ましくはアリールスルホン酸、より好ましくはｐ−トリルスルホン酸である。ステップ２の過剰の酸を利用するいくつかの実施形態においては、反応混合物中に初めに存在する基質の量に対して約０．１乃至約２．０当量の量の酸を添加することが好ましい。
【００１９】
スキームＩのいくつかの実施形態において、ステップ（ａ）における環化反応は、好ましくは、スキームＩａに図示されているプロセスによって行う。
【００２０】
【化６】
2015143265.tif 000007
式中、
構造ＸＸの化合物の点線は、任意の二重結合を表し、「塩２」は、上で定義したものと同じであり、
Ａｒは、アリール部分、例えば、フェニルまたはメシチル（２，４，６−トリメチルフェニル）であり、
Ｌは、Ｐ（Ｒ２ａ）３（ただし、Ｒ２ａは、独立して選択され、フェニル、アリール、アルコキシルフェニルまたはアルキルである）であり、
Ｍは、ルテニウム、パラジウム、またはイリジウムである金属であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒは、Ｈ、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＨＸは、好ましくは、「Ｘ」が、ハロゲン、例えば、クロリド、ブロミド、またはヨウダイド；サルフェート；サルファイト；またはスルホネート部分、例えば、メシレート、トリフルオロメチルスルホネート、またはアリールスルホネート、例えば、トシレート、である酸種であり、
該プロセスは、
（ｉ）式ＶＩの第二級アミン塩を式ＨＸの酸と接触させるステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの混合物に閉環メタセシス触媒を、好ましくは、使用される式ＶＩの化合物の量に対して準化学量論的である量で加えるステップ、および
（ｉｉｉ）その混合物を加熱して式ＶＩの化合物を環化させるステップ
を含む。
【００２１】
スキームＩａのいくつかの実施形態において、その反応において使用される閉環メタセシス触媒は、式ＸＸａ、ＸＸｂ、またはＸＸｄ：
【００２２】
【化７】
2015143265.tif 000008
の化合物から選択され、式中、金属（Ｍ）は、好ましくは、８個の「ｄ」軌道電子を提供しているホルマール酸化状態の遷移金属（８族遷移金属、例えば、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウム、あるいは６族遷移金属、例えば、モリブデン）であり、「Ｌ１」は、かなりのπ逆供与能を有するσ結合した炭素配位子、例えば、式ＸＸａおよびＸＸｄの化合物中に示されているイミダゾール配位子であり、Ｌ２は、単座配位子、例えば、ホスフィン配位子、例えば（Ｃｙ３Ｐ）であるか、または図のように、Ｌ２は、場合によって、カルベン配位子（ｌｌｉｇａｎｄ）のＲ３置換基に結合しており、場合によってＲ３を介してカルベン配位子に結合しているときは、Ｌ２とＲ３との間の半円の点線によって示されているように、Ｌ２は、二座配位子を形成し、Ｌ２は、キレート化部分、例えば、酸素部分、亜リン酸部分（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｍｏｉｅｔｙ）、または窒素部分、例えば、式ＸＸｄの触媒中に示されているアルコキシベンジリデン二座配位子、例えばイソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｘｙ）−ベンジリデン配位子中の酸素部分であり、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、または水素から独立して選択され、Ｒ３は、アルキルへテロアリールまたはアリール、例えば、フェニル部分であり、またはＲ３が、Ｌ２に結合していないときは、Ｒ３は、水素であり得、（Ｘ）は、強酸の共役塩基であり、好ましくは、Ｘは、スルホネート部分、例えば、トシレートであるか、またはハロゲン部分、例えば、クロリドである。
【００２３】
当然のことながら、上に示されているスキームＩにおいて、式Ｉａの化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｒ）エナンチオマーではあるが、本発明のプロセスを使用し、適切な立体異性体構造の出発物質を用いて、式Ｉの化合物の異性体、すなわち、
【００２４】
【化８】
2015143265.tif 000009
の全てを調製することができる。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、スキームＩで使用される式ＶＩａの化合物は、好ましくは、スキームＩａａのプロセスにより提供する。
【００２６】
【化９】
2015143265.tif 000010
ここで、該プロセスは、
ａ）式ＩＩＩのピラゾロ−５−オンを提供するステップ、
ｂ）式ＩＶの遊離塩基化合物、［（１Ｓ）−１−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１−フェニルプロプ−２−エニル）アミンを提供し、それをステップ（ａ）で提供した式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｖのジエン−イミン、［（（５Ｒ）−５−（（Ｚ）−｛［（１Ｓ）−１−（｛（１Ｒ）−１−［３，５ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−エトキシ｝メチル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１イル］イミノ｝メチル）−５−ビニルピロリジン−２−オン）］を生じさせるステップ、
ｃ）ステップ（ｂ）で調製した式Ｖのジエン−イミン化合物を還元して、対応するジエン−アミン化合物を得、それを対応する式ＶＩの塩化合物、［５（Ｒ）−［［［１（Ｓ）−［［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ］−メチル］−１−フェニル−２−プロペニル］アミノ］メチル］−５−エテニル−２−ピロリジノン］［塩２］（ただし、「塩２」は、式ＶＩの化合物中の塩基性官能基、例えば、該化合物における窒素原子中の電子対に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも１つのプロトンを表す）に変換するステップ
を含む。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、スキームＩａａのステップ（ａ）では、式ＩＩＩのピラゾロ−５−オン化合物を、式ＩＩの化合物、（３Ｒ）−（１，１−ジメチルエチル）−７ａＲ−エテニルテトラヒドロ−１（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンを、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンで処理することによって提供するのが好ましい。本発明のいくつかの実施形態において、スキームＩａａのステップ（ｂ）では、式ＩＶの遊離塩基化合物を、式ＩＶａ
【００２８】
【化１０】
2015143265.tif 000011
（式中、塩１は、塩基性官能基、例えば、式ＩＶａの化合物中のアミン置換基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも１つのプロトンを表す）
の対応する塩化合物を、水溶性塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって提供するのが好ましい。式ＩＶａの塩化合物を調製するための適当な酸は、例えば、有機酸、例えば、マレイン酸、コハク酸、またはリンゴ酸、および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、好ましくは、ステップ２における閉環メタセシス触媒は、スキーム４（下記）に記載されている式ＸＸの閉環メタセシス触媒である。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態において、好ましくは、式ＩＶの中間体は、スキーム２のステップ２−３および他に示されているプロセスを用いて調製する。いくつかの実施形態において、好ましくは、式ＩＶの化合物を調製するのに使用するための構造Ｘの中間体は、スキームＩＩのステップ２−１および２−２に示されているようにして提供する。
【００３１】
【化１１】
2015143265.tif 000012
ここで、該プロセスは、
ステップ２−１：
ＰｈＣＨ（ＯＣＨ３）２で示される２−フェニルグリシン誘導体を環化して式ＩＸのオキサゾリジノンを得るステップ（ただし、Ｃｂｚは、カルボキシベンジル−アミン保護基である）、
ステップ２−２：
式ＩＸの該化合物を［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ−ブロモメチルエーテルと組み合わせて式Ｘのラクトンを得るステップ、
ステップ２−３：
式Ｘの該ラクトンを還元して式ＸＩのラクトールにするステップ、
ステップ２−４：
式ＸＩの該ラクトールの環を開いて式ＸＩＩのアルデヒドを得るステップ、
ステップ２−５：
式ＸＩＩの該アルデヒドを式ＸＩＩＩのアルケニルアミンに変換するステップ、および
ステップ２−６：
式ＸＩＩＩの該アルケニルアミンを脱保護し、それによって得られた対応する遊離塩基を式ＩＶの塩に変換するステップ
を含む。
【００３２】
本発明のプロセスのいくつかの実施形態において、好ましくは、式ＩＩの中間体は、スキーム３に示されているプロセスに従って調製する。
【００３３】
【化１２】
2015143265.tif 000013
ここで、該プロセスは、
ステップ３−１：
ピログルタミン酸を、トリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｏｎｉｃ）酸により処理して式ＸＩＶの（３Ｒ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５（６Ｈ）−ジオンを得るステップ、
ステップ３−２：
式ＸＩＶの該ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５（６Ｈ）−ジオンをギ酸メチルと反応させて式ＸＶのピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−７ａ−カルバルデヒドを得るステップ、
ステップ３−３：
式ＸＶの該カルバルデヒドを、式ＸＶＩの７ａ−ビニル−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５−ジオンに変換するステップ、および
ステップ３−４：
式ＸＶＩの該ジオンを還元して式ＩＩの（３Ｒ）−１，１−ジメチル−７ａ（Ｒ）−エテニル−テトラヒドロ−１（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｈ，５Ｈ＝ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンを得るステップ
を含む。
【００３４】
本発明の別の態様は、スキーム１〜３において表されるプロセスで使用されまたは調製される次の新規な中間体に関する。
【００３５】
【化１３】
2015143265.tif 000014
スキーム４は、閉環が完了した後で反応混合物からメタセシス触媒を除去するための化学プロセスを図示している。本発明のいくつかの実施形態において、好ましくは、環化反応で使用したメタセシス触媒と会合している金属の除去に対しては、スキーム１に示されている反応ステップ２の終わりにスキーム４に図示されている化学プロセスを採用する。それ故、スキーム４は、式ＸＸａ’のメタセシス触媒の除去を図示しており、好ましくは式ＸＸａ’の錯体は、Ｎ−複素環カルベン（ｃａｒｂｉｎｅ）金属錯体であるが、当然のことながら、該プロセスは、任意の金属メタセシス触媒を反応混合物から化学的に除去するために採用することができる。
【００３６】
【化１４−１】
2015143265.tif 000015
式中、
点線は、任意の結合を表し、
Ａｒは、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、または２，６−ジメチルフェニルであり、
Ｍは、好ましくは、８個の「ｄ」軌道電子を提供しているホルマール酸化状態の遷移金属（８族遷移金属、例えば、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウム）または６族遷移金属、例えば、モリブデン（ｍｏｌｙｂｅｄｉｎｕｍ）であり、
Ｌ２は、ホスフィン配位子、例えば、「Ｒ」がフェニルアリール、またはアルキルであるＰ（Ｒ）３、例えば、（Ｃｙ）３Ｐであり、あるいは場合によって、Ｌ２は、Ｌ２とＲ３との間の半円の点線によって示されているように、Ｒ３を介してカルベン置換基に結合して二座配位子を形成しており、その場合、Ｌ２は、キレート化部分、例えば、酸素部分、亜リン酸部分、または窒素部分、例えば、式ＸＸｄ（本明細書中）の触媒中に示されているイソプロポキシ−ベンジリデン二座配位子中の酸素部分であり、
Ｒ１は、アリール、アルキル、または水素から独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、または＝Ｏであり、
Ｒ３は、アリール、アルキルまたはフェニル部分であり、またはＬ２が、Ｒ３に結合していない場合は、Ｈであり、
（Ｘ）は、強酸の共役塩基、例えば、ハロゲン、サルフェート、サルファイトまたはスルホネートアニオンであり、好ましくは、「Ｘ」は、スルホネートアニオン、例えば、トシレートであるか、またはハロゲン部分、例えば、クロリドまたはブロミドであり、
該プロセスは、
（ｉ）還元試薬、好ましくは、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＳＯ３Ｈ）、次亜リン酸（ホスフィン酸、Ｈ３ＰＯ２）、ギ酸ナトリウム（ＮａＯＣＨＯ）または亜リン酸ナトリウム塩（ＮａＨ２ＰＯ３）、または２つ以上の混合物である還元試薬の水溶液の混合物を、水非混和性の有機溶媒と式［ＸＸ］、［ＸＸａ］、［ＸＸｂ］または［ＸＸｄ］の少なくとも１つのＮ−複素環カルベン金属錯体とを含む溶液の存在下で加熱するステップ、および
（ｉｉ）加熱ステップ（ｉ）の後で、（ａ）該金属錯体が不溶性の場合は濾過により、または（ｂ）該金属錯体が溶解性の場合は該金属錯体を水層中に吸収させ、有機層と水層とを分離することによって、有機層から式ＭＬ２の金属錯体を分離するステップ
を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、好ましくは、スキーム４のプロセスは、相間移動触媒、例えば、第四級アンモニウム塩、例えば、式［（Ｒａ３）４Ｎ］＋Ｘ−（式中、Ｒａ３は、アルキル、例えば、ｎ−ブチル−であり、Ｘは、ハライド、スルホネート、またはニトレートである）の第四級アンモニウム塩の存在下で行う。
【００３８】
いくつかの実施形態において、好ましくは、還元試薬としては、（ｉ）１つまたは複数の無機塩化合物、例えば、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２ＳＯ３、またはＮａＨ２ＰＯ３、（ｉｉ）亜リン酸、例えば、Ｈ３ＰＯ２、（ｉｉｉ）１つまたは複数の金属ヒドリド化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化アルミニウムリチウム、（ｉｖ）水素と触媒、例えば、パラジウム炭素とで行われる還元、（ｖ）有機還元試薬、例えば、アスコルビン酸またはシュウ酸、（ｖｉ）過酸化水素、あるいは（ｖｉｉ）１つまたは複数の金属還元試薬、例えば、銅、亜鉛、鉄またはマグネシウム、を使用する。スキーム４は、式ＸＸａのメタセシス触媒と共に示されているが、当然のことながら、該プロセスは、どのメタセシス触媒の存在下で使用される場合も同様の結果および利点をもたらす。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＶＩＩＩａ：
【化１１１】
2015143265.tif 000016
の化合物を製造するためのプロセスであって、
前記プロセスが、
（ａ）式ＶＩａ：
【化１１２】
2015143265.tif 000017
の塩化合物を、閉環メタセシス触媒の存在下および場合によって追加の酸の存在下で環化し、それによって、式ＶＩＩｂ、
【化１１３】
2015143265.tif 000018
の対応するジアザスピロデセン−オン（ｄｉａｚａｓｐｉｒｏｄｅｃｅｎｅ−ｏｎｅ）化合物を形成するステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの式ＶＩＩｂの化合物を式ＶＩＩ、
【化１１４】
2015143265.tif 000019
の塩化合物に変換し、式ＶＩＩの前記塩化合物をステップ（ｃ）に提供するステップであって、ここで、前記式の「塩３」は、式ＶＩＩの前記化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも１つのプロトンを表す、ステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの式ＶＩＩの前記化合物を還元して式ＶＩＩＩ、
【化１１５】
2015143265.tif 000020
の化合物を得るステップと、
（ｄ）場合によって式ＶＩＩＩａの化合物のＨＣｌ塩を沈殿させて式ＶＩＩＩ、
【化１１６】
2015143265.tif 000021
の塩化合物を得、場合によって前記沈殿させた塩形態を再結晶させて式Ｉａ、
【化１１７】
2015143265.tif 000022
の化合物を得るステップと
を含む、プロセス。
（項目２）
ステップ（ａ）が、最大２当量までの追加の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
ステップ（ａ）の後でありかつステップ（ｂ）の前に、（ｉ）反応混合物を、還元試薬を含む水相と前記メタセシス触媒を還元するのに適切な条件下で接触させるステップと、（ｉｉ）前記反応混合物を、前記水相および還元ステップ（ｉ）の間に形成されたあらゆる沈殿物から分離するステップとを含む還元ステップをさらに含む、項目１または２のいずれかに記載のプロセス。
（項目４）
前記還元ステップのパート（ｉ）の前記水相が、相間移動触媒をさらに含む、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩である、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
前記閉環メタセシス触媒が、８族遷移金属または６族遷移金属およびカルベン配位子を含む、項目１から５のいずれかに記載のプロセス。
（項目７）
前記メタセシス触媒が、
（ｉ）式ＸＸａ、
【化１１８】
2015143265.tif 000023
の触媒であって、式中、
点線は、任意の結合を表し、
Ａｒは、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、または２，６−ジメチルフェニルであり、
Ｌ２は、Ｒ３に結合していないときは（Ｌ２とＲ３の間の半円の点線は任意の結合を示している）、ホスフィン配位子であり、Ｌ２とＲ３の間で半円の任意の結合の点線により示されているようにＲ３に結合しているときは、Ｌ２はＲ３と二座配位子を形成しており、Ｌ２は、さらなる置換基を有するかもしくは有さない酸素部分、亜リン酸部分（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｍｏｉｅｔｙ）、または窒素部分であり、
Ｒ１は、アリール、アルキル、または水素から独立して選択され、
Ｒ３は、アルキル部分またはアリール部分であり、または、Ｒ３がＬ２に結合していないとき、Ｒ３は、アルキル部分、アリール部分、または水素原子であり、
（Ｘ）は、強酸の共役塩基であり、
Ｍは、ルテニウム、パラジウム、またはイリジウムである、
触媒、
（ｉｉ）式ＸＸ、
【化１１９】
2015143265.tif 000024
の触媒であって、式中、
金属（Ｍ）は、ルテニウム、パラジウム、イリジウム、またはモリブデンであり、
（Ｌ）は、（ｉ）ホスフィン配位子、または（ｉｉ）キレート化配位子であり、
Ｘは、強酸の共役塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、ハロゲンまたはアルキルである、
触媒、あるいは
（ｉｉｉ）式ＸＸｄ、
【化１２０】
2015143265.tif 000025
の触媒であって、式中、
点線は、任意の二重結合を表しており、
（Ｍ）は、モリブデン、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウムであり、
Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、または水素であり、
Ａｒは、アリールまたはベンジルであり、
Ｘは、ハロゲン部分またはスルホネート部分である、
触媒
である、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
前記メタセシス触媒が、式ＸＸｄ１：
【化１２１】
2015143265.tif 000026
の化合物であり、式中、「Ｍｅｓ」は、２，４，６−トリメチルフェニル部分である、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
前記メタセシス触媒が、式ＸＸｄ２：
【化１２２】
2015143265.tif 000027
の触媒であり、式中、「Ｍｅｓ」は、２，４，６−トリメチルフェニル部分である、項目６に記載のプロセス。
（項目１０）
前記メタセシス触媒が、式ＸＸｄ３：
【化１２３】
2015143265.tif 000028
の化合物であり、式中、「Ｍｅｓ」は、２，４，６−トリメチルフェニル部分である、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記メタセシス触媒が、式ＸＸｄ４：
【化１２４】
2015143265.tif 000029
の化合物である、項目９に記載のプロセス。
（項目１２）
ステップ（ａ）の後で使用される前記還元試薬が、（ｉ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２ＳＯ３、ＮａＳＯ３Ｈ、ＮａＯＣ（Ｏ）Ｈ、またはＮａＨ２ＰＯ３のうちの１つまたは複数、（ｉｉ）亜リン酸、（ｉｉｉ）水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化アルミニウムリチウムのうちの１つまたは複数、（ｉｖ）水素と金属水素化触媒とで行われる還元、（ｖ）アスコルビン酸またはシュウ酸、（ｖｉ）過酸化水素、あるいは（ｖｉｉ）銅、亜鉛、鉄またはマグネシウム金属のうちの１つまたは複数、である、項目２から１１のいずれかに記載のプロセス。
（項目１３）
前記還元試薬が、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、ギ酸ナトリウム（ＮａＯＣ（Ｏ）Ｈ）、次亜リン酸（ホスフィン酸、Ｈ３ＰＯ２）、または亜リン酸ナトリウム塩（ＮａＨ２ＰＯ３）、あるいはそれらの２つ以上の混合物である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
相間移動触媒が、前記メタセシス還元ステップ中に含められ、前記相間移動触媒が、式（ＣＨ３（ＣＨ２）３）４Ｎ＋Ｘ−を有し、式中、「Ｘ−」は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−、Ｉ−ＨＳＯ４−、または２分の１当量の（ＳＯ４−２）である、項目４から１１のいずれかに記載のプロセス。
（項目１５）
前記式ＶＩの化合物が、スキームＡａ：
【化１２５】
2015143265.tif 000030
の中に図示されているプロセスによって提供され、
ここで、前記プロセスが、
（ｉ）第三級アミンの存在下で水混和性の溶媒中に式ＩＩＩの遊離塩基化合物を提供するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの溶液を式ＩＶの遊離塩基化合物と混合し、前記混合物を加熱して前記混合物から水を共沸蒸留させ、それによって式Ｖのイミン化合物を生成させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で調製された式Ｖのジエン−イミン（ｄｉｅｎｅ−ｉｍｉｎｅ）化合物を還元して対応する式ＶＩａ、
【化１２６】
2015143265.tif 000031
のジエン−イミン化合物を得て、それを、対応する式ＶＩ、
【化１２７】
2015143265.tif 000032
の塩化合物、［５（Ｒ）−［［［１（Ｓ）−［［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ］−メチル］−１−フェニル−２−プロペニル］アミノ］メチル］−５−エテニル−２−ピロリジノン］［塩２］に変換するステップであって、ここで、「塩２」は、式ＶＩの前記化合物中の塩基性官能基に結合し、そこで配位しているアニオン部分と会合している少なくとも１つのプロトンを表す、ステップとを含む、項目１から１４のいずれかに記載のプロセス。
（項目１６）
式ＩＩＩの前記化合物が、式ＩＩ、
【化１２８】
2015143265.tif 000033
の化合物を塩基で処理することによって提供される、項目１から１５のいずれかに記載のプロセス。
（項目１７）
式ＩＶの前記化合物が、スキーム２、
【化１２９】
2015143265.tif 000034
の中に図示されているプロセスによって提供され、
前記プロセスが、
ステップ２−１：
ＰｈＣＨ（ＯＣＨ３）２により示される２−フェニルグリシン誘導体を環化して式ＩＸのオキサゾリジノンを得るステップであって、式中、Ｃｂｚは、カルボキシベンジル−アミン保護基である、ステップ、
ステップ２−２：
式ＩＸの前記化合物を、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ−ブロモメチルエーテルと組み合わせて式Ｘのラクトンを得るステップ、
ステップ２−３：
式Ｘの前記ラクトンを還元して式ＸＩのラクトールにするステップ、
ステップ２−４：
式ＸＩの前記ラクトールを開環して式ＸＩＩのアルデヒドを得るステップ、
ステップ２−５：
式ＸＩＩの前記アルデヒドを式ＸＩＩＩのアルケニルアミンに変換するステップ、およびステップ２−６：
式ＸＩＩＩの前記アルケニルアミンを脱保護し、かくして得られた対応する遊離塩基を式ＩＶの塩に変換するステップ
を含む、項目１から１６のいずれかに記載のプロセス。
（項目１８）
式ＩＩの前記化合物が、スキームＩＩＩ
【化１３０】
2015143265.tif 000035
の中に図示されているプロセスに従って提供され、
前記プロセスが、
ステップ３−１：
ピログルタミン酸をトリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン酸により処理して式ＸＩＶの（３Ｒ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５（６Ｈ）−ジオンを得るステップ、
ステップ３−２：
式ＸＩＶのピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５（６Ｈ）−ジオンをギ酸メチルと反応させて式ＸＶのピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−７ａ−カルバルデヒドを得るステップ、
ステップ３−３：
式ＸＶの前記カルバルデヒドを式ＸＶＩの７ａ−ビニル−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５−ジオンに変換するステップ、および
ステップ３−４：
式ＸＶＩの前記ジオンを還元して式ＩＩの（３Ｒ）−１，１−ジメチル−７ａ（Ｒ）−エテニル−テトラヒドロ−１（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｈ，５Ｈ＝ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンを得るステップ
を含む、項目１から１６のいずれかに記載のプロセス。
（項目１９）
ステップ「ｃ」が、
（ｉ）ステップ（ｂ）からの式ＶＩＩの前記化合物を、それを塩基により処理することによって式ＶＩＩｂの対応する遊離塩基に変換するステップ、および
（ｉｉ）式ＶＩＩｂの前記遊離塩基を還元して式ＶＩＩＩａ、
【化１３１】
2015143265.tif 000036
の化合物を得るステップを含むプロセスによって場合によって置き換えられる、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
ステップ「ｃ」が、式ＶＩＩの前記塩化合物を、対応する遊離塩基中間体を提供することなく、直接還元剤により処理することによって行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目２１）
以下の式：
【化１３２】
2015143265.tif 000037
の化合物。
【００３９】
本発明のその他の態様および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
式Ｉの化合物を調製するための従前のプロセスは、ピペリジニル部分の調製を含み、続いてスピロピロリジニル環を付加する反応を行うが、現下の特許請求されているプロセスは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル］−１−フェニル−２−プロペニル］アミノ］メチル］−５−エテニル−２−ピロリジノンを環化する。従前の手順と比較して、本発明は、式Ｉの化合物を調製することに対して収束性でより手短であり、改善されたエナンチオマーおよびジアステレオマー選択性を提供し、より高い収率で該化合物を提供し、使用するのがより容易でかつより費用効率が高い。
【００４１】
本明細書の一般的なスキーム中、実施例中、および明細書全体を通して使用される用語としては、以後それらが使用される時点で別なふうに定義される場合を除いて、以下の略語がそれらの意味と共に挙げられる。Ｍｅ（メチル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ−Ｂｕ（第三級ブチル）、Ｃｂｚ−（カルボキシベンジル）、Ｅｔ（エチル）、Ａｃ（アセチル）、ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＲＴ（室温、おおまかには２５℃）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＭＴＢＥまたはＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、Ｍｅ（メチル）、構造置換基として使用されるときのＭｅｓ（メシチル、すなわち、２，４，６−トリメチルフェニル−部分）、Ｐｈ（フェニル）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）ナトリウム）、ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＴＭＳＣＩ（クロロトリメチルシランまたは塩化トリメチルシリル）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、およびＩＰＡ（イソプロパノール）。
【００４２】
本明細書で使用される以下の用語は、別なふうに示されていない限りは、以下の意味を有するものと理解される。
【００４３】
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。
【００４４】
ハロゲンは、ハロゲン部分、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４５】
ＰＴＣ、相間移動触媒、は、反応混合物中での反応性部分または反応生成物の１つの相から別の相への移動を促進する薬剤である。
【００４６】
構造上に現れ、官能基を結合位置でその構造に連結している波線
【００４７】
【化１４−２】
2015143265.tif 000038
は、一般に、可能性のある異性体、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する異性体の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【００４８】
【化１５】
2015143265.tif 000039
当技術分野では周知のように、結合の端末側の終端に描かれていない部分の特定の原子から伸びている結合は、別なふうに記載されていない限りはその結合を介してその原子に結合しているメチル基を示している。例えば、
【００４９】
【化１６】
2015143265.tif 000040
しかし、本明細書の実施例においては時々、ＣＨ３部分は、構造中にはっきりと含まれる。本明細書で用いられる場合、メチル基を表現することに対するどちらの慣習の使用も同等であることが意図されており、その慣習は、本明細書では、慣習的に理解されているようにいずれの表現についてもそれによって意味を変えることを意図することなく、便宜上互換的に使用されている。
【００５０】
化合物についての用語「単離した」または「単離形の」とは、プロセスから単離した後の前記化合物の物理的状態を指す。化合物についての用語「精製した」または「精製した形の」とは、本明細書に記載されているかまたは熟練職人には周知の標準的な分析技術によって特性決定が可能である十分な純度の、精製プロセスまたは本明細書に記載されているかまたは熟練職人には周知のプロセスから得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【００５１】
本発明を表現している反応スキームにおいて、構造の周囲の大括弧は、その化合物がその段階で必ずしも精製または単離されていないが、次のステップで好ましくは直接使用されることを示している。また、一般的な反応スキームにおけるさまざまなステップは、所望の生成物を単離するための分離または精製手順を特定していないが、当業者であれば、周知の手順が使用されることを認識するであろう。
【００５２】
スキーム１に記載されているプロセスに対する標準パラメーターについて以下で論じる。
【００５３】
上記のスキームＩに関して、いくつかの実施形態において、ステップ１は、次の反応スキームに従って行われるのが標準的である：
【００５４】
【化１７】
2015143265.tif 000041
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ステップ１ａを行うことによって提供するのが好ましく、その場合、式ＩＩの化合物は、水と混和性である溶媒、例えば低級アルコール（すなわち、約１乃至約６個の炭素原子を有する）、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの混合物中の塩基、例えば低級アルキルアミン、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリブチルアミンにより、約０℃乃至約８０℃、好ましくは約１０℃乃至約６０℃、より好ましくは約２０℃乃至約３０℃の温度で、約３時間乃至約１０時間にわたって処理することによって式ＩＩＩの化合物に変換する。
【００５５】
ステップ１ｂにおいて、例えばステップ１ａからの混合物としての式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの遊離塩基の溶液に添加されて、その２つが反応するように加熱される。添加後その混合物は、加熱して還流させ、反応で発生した水を共沸蒸留によって除去してその反応を推進する。いくつかの実施形態において、式ＩＶの遊離塩基は、式ＩＶａの塩を、水溶性塩基、例えば低極性溶媒、例えばトルエンまたは非極性溶媒、例えばキシレン、またはその２つの混合物中に溶解したＮａＯＨにより処理することによって式ＩＶａの塩から調製する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ステップ１ｃにおいては、好ましくは、ステップ１ｂの生成物を、水素化物源、例えば金属水素化物還元試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムにより、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸およびそれらの混合物の存在下で、還元して式ＶＩの遊離塩基を得る。いくつかの実施形態において、好ましくは、その反応は、トルエン、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの２つ以上の混合物中で行う。いくつかの実施形態において、好ましくは、その反応は、約０℃乃至約８０℃、好ましくは、約１０℃乃至約６０℃、より好ましくは、約１５℃乃至約２５℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、好ましくは、その反応は、約２時間乃至約１０時間にわたって行う。式ＶＩの遊離塩基を得た後、それは、酸試薬、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、または硫酸による処理によって式ＶＩａの塩化合物に変換する（ステップ１ｃ’）。いくつかの実施形態において、好ましくは、式ＶＩａの塩化合物への該変換は、水混和性の溶媒、例えば、約１乃至約６個の炭素原子を有するアルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはブタノールおよびその異性体、あるいはそれらの２つ以上の混合物中で行い、その後該塩生成物を単離する。
【００５７】
ステップ２において、該式ＶＩａの塩化合物は、遊離塩基に変換し、それを次に、閉環メタセシス触媒を用いて環化し、その結果得られた生成物を再び塩に変換して単離する。
【００５８】
閉環メタセシス触媒は、好ましくは、カルベン配位子を有する金属を含有するもの、例えば、式ＸＸの触媒である：
【００５９】
【化１８】
2015143265.tif 000042
式中、金属（Ｍ）は、好ましくは、８個の「ｄ」軌道電子を提供しているホルマール酸化状態の遷移金属（８族遷移金属、例えば、ルテニウム、パラジウムまたはイリジウム）、あるいは６族遷移金属、例えば、モリブデンであり、（Ｘ）は、強酸の共役塩基であり、好ましくは、Ｘは、スルホネート部分、例えば、トシレートであるか、またはハロゲン部分、例えば、クロリドであり、（Ｌ１）は、かなりのπ逆供与能を有するσ結合した炭素配位子、例えば、式ＸＸａの触媒中に示されているように、イミダゾリジン配位子
【００６０】
【化１９】
2015143265.tif 000043
（ただし、Ａｒは、アリール部分、例えば、ベンジル、フェニルまたはメシチル（２，４，６−トリメチルフェニル）部分）であり、Ｌ２は、ホスフィン配位子、例えば（Ｃｙ３Ｐ）であるか、または図のように、Ｌ２は、Ｌ２とＲ３との間の半円の点線によって示されているように、場合によって、Ｒ３に結合しており、Ｌ２が、Ｒ３を介してカルベン部分に結合しているときは、Ｌ２は、二座配位子を形成し、Ｌ２は、キレート化部分、例えば、酸素部分、亜リン酸部分、または窒素部分、例えば、式ＸＸｄの触媒中に示されているイソプロポキシ−ベンジリデン二座配位子中の酸素部分であり、Ｒ１は、アリール、アルキル、または水素から独立して選択され、Ｒ３は、アルキルまたはフェニル部分であるか、またはＲ３が、Ｌ２に結合していないときは、Ｒ３は、水素であり得る。
【００６１】
適切な閉環メタセシス触媒は、市販されており、例えば、以下のものが挙げられる。（ｉ）米国特許第６，２１５，０１９号に「Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（Ｇｒｕｂｂｓ’
Ｆｉｒｓｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｓｔ）」として記載されている触媒および国際公開第ＷＯ９９／５１３４４号および国際公開第ＷＯ００／７１５５４号に「Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒（Ｇｒｕｂｂｓ’  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）」として記載されている触媒および国際公開第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２４９５５号に「Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一および第二世代触媒（Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ’  Ｆｉｒｓｔ  ａｎｄ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ）」として記載されており、いずれもＭａｔｅｒｉａ社から入手できる触媒、（ｉｉ）国際公開第ＷＯ２００７／００３１３５号に記載されており、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ社から入手できるＺｈａｎの触媒、および（ｉｉｉ）国際公開第ＷＯ２００４／０３５５９６号に記載されており、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ社から入手できるＧｒｅｌａの触媒。本発明のいくつかの実施形態においては、（ｉ）キレート化イソプロポキシベンジリデン配位子、および（ｉｉ）ビスメシチレン（ｂｉｓｍｅｓｔｉｙｌｅｎｅ）置換Ｎ−ヘテロ環状カルベン配位子を有する触媒、例えば、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒を使用するのが好ましい。
【００６２】
いくつかの実施形態においては、好ましくは、式：
【００６３】
【化２０】
2015143265.tif 000044
の触媒を使用する。
【００６４】
いくつかの実施形態においては、好ましくは、式：
【００６５】
【化２１】
2015143265.tif 000045
の触媒（式中、Ｒ４は、「Ｈ−」、ニトロ部分（−ＮＯ２）、またはスルホンアミド部分（−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２であり、ここで、Ｒ５は、１０個以下の炭素原子のアルキル部分である）を使用する。
【００６６】
スキーム１、ステップ２に関して、いくつかの実施形態において、閉環メタセシス触媒の反応混合物使用量（触媒使用量）は、反応混合物中に最初に存在する該式Ｖの化合物の量に対して、約１００モル％乃至約０．１モル％の量で使用するのが好ましく、より好ましくは、該触媒は、約２０モル％乃至０．１モル％の量、より好ましくは約１０モル％〜約０．５モル％の量で使用する。上記のように、ステップ２における酸、例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物またはトルエンスルホン酸の反応混合物への添加によって、与えられた反応条件下での完全な、または完全に近い基質の変換を達成するために必要な反応混合物触媒使用量は少なくすることができる。下の表１は、さまざまな量のｐ−トルエンスルホン酸を反応混合物に添加し、添加した酸有りおよび無しでの触媒使用量に応じた基質変換の量を観察することによって得られた結果を明らかにしている。触媒使用量を減少するために酸を添加するいくつかの実施形態において、酸は、反応混合物中に最初に存在する基質の量に対して約０．０１当量乃至約２当量であることが好ましく、より好ましくは、酸は、約０．１当量乃至１．８当量の量で添加し、より好ましくは、酸は、反応混合物中に最初に存在する基質の量に対して約０．２当量乃至１．５当量の量で添加する。
【００６７】
理論に縛られることは望まないが、本発明者らは、触媒使用量を少なくするためにステップ２において添加する酸の使用に関する最良の結果は、中間体ＩＶの計算されたｐＫａであるｐＫａ≦６．５を所有する酸を反応混合物に添加することによって達成されるものと考える。基質の高い変換を達成するために必要な触媒使用量（ｃａｔａｌｙｓｔ  ｌｏａｄｉｎｇ）を少なくするためには、さまざまなタイプの酸、例えば、以下に限定されないが、（ｉ）鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、リン酸、または硫酸あるいはそれらの混合物、および（ｉｉ）有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ハロゲン置換ベンゼンスルホン酸、または複素環式芳香族スルホン酸、またはそれらの混合物が有用であると考えられる。
【００６８】
【表１】
2015143265.tif 000046
表Ｉに関して、スキームＩ（上記）のステップ２に従う環化反応は、環化すべき基質の量に対して０乃至約２モル当量の添加酸を用いて行った。これらのデータは、ステップ２において反応混合物に酸を添加することによって基質の高率の変換を達成するために反応混合物中に必要な触媒使用量を、４．５倍を超えて減少することができることを示している。それ故、添加酸無しで１００％近くの基質変換を達成するためには７モル％以上の使用量が必要であったところが、反応混合物中で１５０モル％の追加の酸と併用して１．０モル％の触媒使用量を用いることにより１００％に近づく基質の変換を達成することができた。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ステップ２の閉環反応は、非配位性の中位極性溶媒、例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、ベンゼン、キシレン（１つまたは複数）、クロロホルム、ジクロロメタン、またはジクロロエタンを含む無水の脱気した（例えば、Ｎ２を用いて）反応媒体中で行うのが好ましい。一般に、該反応は、大気圧または大気圧よりわずかに高い圧力において行う。いくつかの実施形態において、該閉環メタセシス反応は、反応溶媒と同じかまたは類似している溶媒中に該触媒を溶解し、その触媒溶液を約３０分の時間をかけてゆっくりと加え、その間、その反応混合物の温度を、約２０℃乃至約１００℃、好ましくは約３０℃乃至９０℃、より好ましくは約６０℃乃至約８０℃の温度範囲内に維持することによって行うのが好ましい。
【００７０】
いくつかの実施形態において、環化反応の終わりに、スキーム４に記載されているプロセスを用いて触媒から金属を除去することが好ましく、すなわち、閉環処置の生成物は、還元試薬の水溶液で処理し、得られた金属種を水層中に抽出する。適当な還元試薬としては、無機試薬、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｔｅ）、ギ酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびその誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
メタセシス触媒から金属を除去するスキーム４のプロセスを使用するいくつかの実施形態においては、該反応混合物中にも相間移動触媒（ＰＴＣ）を、使用される還元試薬の量に対して約０．０５モル％のＰＴＣ乃至使用される還元試薬の量に対して約２００モル％のＰＴＣを使用するのが好ましく、好ましくは、ＰＴＣは、使用される還元試薬の量に対して約０．１モル％乃至約１００モル％である量で使用する。該プロセスにおいて使用するための適当な相間移動触媒としては、式（Ｒ＊４Ｎ＋Ｘ−）であり、式中「Ｒ＊」が本明細書で定義されているアルキル基であり、「Ｘ」がアニオンであり、好ましくは、「Ｘ」が、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｆ−、またはＮＯ３−である第四級アンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。本発明者らは、驚いたことに、該プロセスを適当な相間移動触媒の存在下で行うときには、該ＰＴＣは、還元が、例えば、２５℃ほどの低さのより低い温度で、例えば、１時間未満のより短時間の内に完了に向けて進行することを可能にし、あるいは、選択された温度領域によっては反応時間および反応温度の両方を相間移動触媒の存在しない中で完全な還元を達成するのに要するものを超えて減少することができることを見出した。
【００７２】
いくつかの実施形態において、触媒が除去された該環化生成物は、その環化生成物を含有する反応混合物を、（ｉ）鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、またはＨ２ＳＯ４、（ｉｉ）有機酸または置換有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはトリフルオロ酢酸、（ｉｉｉ）スルホン酸または置換スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸を含む試薬による処理によって塩に変換することが好ましい。いくつかの実施形態においては、式ＶＩの化合物のＨＣｌ塩を調製するのが好ましい。
【００７３】
スキームＩに関して、式ＶＩＩの塩はステップ３において遊離塩基形に変換される。いくつかの実施形態において、その変換は、式ＶＩＩの化合物を塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＲ（式中、「Ｒ」は約１乃至約１２個の炭素原子を含有するアルキル基である）により処理することによって達成するのが好ましい。いくつかの実施形態において、ステップ３における式ＶＩＩの化合物の変換は、低い極性の有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、エーテル（例えば、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブチルエーテル）を含む反応溶媒中で行ってＶＩＩの遊離塩基を得て、その後その遊離塩基を、水素化によって、例えば、水素化触媒、例えば、パラジウム炭素、白金炭素、酸化パラジウム、ルテニウム、またはウィルキンソン触媒、またはそれらの混合物の存在下で水素により処理することによって、還元して式ＶＩＩＩの化合物にする。いくつかの実施形態において、ステップ３は、低い極性の有機溶媒、例えば、トルエンもしくはキシレン、または極性有機溶媒、例えば、アルコール（Ｃ１〜Ｃ１２線状もしくは分枝状アルキル）、またはエーテル、あるいは水中、またはそれらの２つ以上の混合物中行うのが好ましい。いくつかの実施形態において、水素化還元が完了した後、ステップ３で使用した触媒は、該反応混合物から、例えば、濾過によって除去し、その反応混合物中のその生成物の化合物は、次に、酸で処理して対応する塩とし、例えば、その生成物の化合物をこのステップでＨＣｌにより処理する実施形態においては式ＶＩＩＩ（スキームＩ）の化合物は、塩酸塩水和物として得られる。
【００７４】
本発明者らは、意外なことに、別に、上記のスキームＩに関連して、式ＶＩＩのテトラヒドロピリジン塩化合物は、直接還元して対応するアミン塩化合物を生ずることができることを見出した。式ＶＩＩの化合物が塩酸塩であるとき、式ＶＩＩの塩化合物の還元により、テトラヒドロピリジンの中間の遊離塩基の形、すなわち、式ＶＩＩｂの化合物、を生ずることを必要とせずに、式ＶＩＩＩの塩酸塩水和物化合物を直接産出する。式ＶＩＩのテトラヒドロピリジン塩化合物の直接還元を使用するいくつかの実施形態において、好ましくは、その還元反応が完了した後で、その還元で使用した触媒は、反応混合物から、機械的手段、例えば、濾過によって除去し、その得られたアミン塩をその濾液から回収する。
【００７５】
式ＶＩＩの塩化合物の還元を、最初にテトラヒドロピリジンの遊離塩形態を提供することなく直接行うためには、本発明者らは、意外なことに、該反応が、（ｉ）低極性有機溶媒、例えば、トルエンもしくはキシレンまたはそれらの混合物、（ｉｉ）極性有機溶媒、例えば、約１個の炭素原子乃至約１２個の炭素原子を含むアルコール、またはそれらの２つ以上の混合物、（ｉｉｉ）約２乃至約１２個の炭素原子を含む有機エーテルまたはそれらの２つ以上の混合物、および（ｉｖ）水、あるいはそれらの任意の２つ以上の混合物である溶媒中で好ましくは行われることを見出した。
【００７６】
塩形態のテトラヒドロピリジン化合物を還元して対応するシクロヘキシルアミンにする適当な方法としては、水素化触媒の存在下での水素による式ＶＩＩの化合物の処理が挙げられる。適当な水素化触媒としては、例えば、パラジウム炭素、酸化パラジウム、白金炭素、ルテニウムおよびウィルキンソン触媒またはそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、スキームＩのステップ３に続いては、好ましくは、ステップ３の生成物をアルコール／水溶液から再結晶させ、それによって式Ｉａの化合物の望ましい結晶形を提供するステップ４を行う。ステップ４を行うのに有用な適当なアルコール溶媒としては、約１乃至約１２個の炭素原子を有するアルコールまたはそれらの２つ以上の混合物が挙げられるがそれらに限定されない。別法では、再結晶に対して、式ＶＩＩＩの化合物は、トルエン中に懸濁させ、その懸濁液をＮａＯＨ水溶液で抽出し、次いでＨＣｌで処理して式Ｉａの化合物を沈殿させる。
【００７８】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態においては、スキーム２に図示されているプロセスを用いて式ＩＶの中間体を調製するのが好ましくい。式ＩＶの化合物を提供するためにスキーム２のプロセスを採用するいくつかの実施形態において、スキーム２の実施においては下のスキーム２ａｂに示されている条件およびパラメーターを使用するのが好ましい。
【００７９】
【化２２】
2015143265.tif 000047
スキーム２ａｂのプロセスにおける、ステップ２−１〜２−３は、上記の米国特許第７，０４９，３２０号（’３２０号特許）実施例、４３〜４４段、化合物１〜３に記載されており、スキーム２ａｂに示されているステップ２−５．１を実施することに由来するトリフェニルホスフィンオキシドの除去は、欧州特許出願公開第ＥＰ０８５０９０２号の４〜５頁に記載されている。
【００８０】
いくつかの実施形態において、スキーム２ａｂのステップ２−４は、溶媒、例えば、ＮＭＰ水、アセトニトリルと水の混合物、またはアセトンと水の混合物中の塩基、例えば、ＫＨＣＯ３またはＮａＨＣＯ３を用いて行うのが好ましい。いくつかの実施形態において、好ましくは、該反応混合物は、該反応混合物を、約０℃乃至約６０℃、好ましくは、約５℃乃至約５０℃、より好ましくは、１５℃乃至約２５℃の温度に維持しながらかき混ぜ、一定時間の撹拌後、その反応混合物を、最高約９０℃未満の温度まで、好ましくは、約７０℃未満、より好ましくは、約４５℃乃至約５５℃の温度まで加熱し、続いてその反応混合物を周囲温度（一般的には約２５℃）まで冷却し、その周囲温度の反応混合物を有機溶媒、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレンまたはそれらの２つ以上の混合物により抽出する。
【００８１】
スキーム２ａｂにさらに関連して、ステップ２−５は、ステップ２−４の生成物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ中の、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）およびヘキサメチルジシラザンナトリウムもしくはリチウム、またはリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの混合物に、−２０乃至６０℃、好ましくは、５乃至４０℃、より好ましくは、１０乃至２５℃の温度範囲で添加することによって行う。その反応混合物は、室温まで温めてかき混ぜ、次に−３０乃至４０℃、好ましくは−２０乃至３０℃、より好ましくは、−１０乃至２０℃の範囲まで冷却し、希酢酸により失活させ、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄する。その生成物をＭｇＣｌ２で処理し、室温でかき混ぜ、次にシリカゲルで処理する。固体を濾過することによって式ＸＩＩＩの化合物が生じる。
【００８２】
ステップ２−６において、式ＸＩＩＩの粗生成物は、ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）により処理し、約１乃至約１２個の炭素原子を有するアルコールにより失活させ、それにより、式ＩＶの遊離塩基を提供する（スキームＩに関してはステップ１ｂ）。スキーム２ａｂのステップ２−６に示されているように、提供された式ＩＶの遊離塩基は、酸、例えば、マレイン酸、塩酸、および臭化水素酸により処理して、対応する塩を形成するが、好ましくは、マレイン酸を使用して、それによって対応する式ＩＶａのマレイン酸塩化合物を提供する。いくつかの実施形態において、好ましくは、それによって提供されたその塩は、トルエンおよび貧溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタンまたはオクタンから結晶させて、その塩の結晶形態を提供する。
【００８３】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの中間体は、スキーム３に示されているプロセスを用いて調製するのが好ましい。スキーム３のプロセスを使用して式ＩＩの化合物を提供するいくつかの実施形態においては、スキーム３実施において下のスキーム３ａｂに示されている条件およびパラメーターを使用するのが好ましい。
【００８４】
【化２３】
2015143265.tif 000048
スキーム３ａｂに関連するいくつかの実施形態において、ステップ３−１は、いくつかの方法：
ａ）ピログルタミン酸を、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と共に還流させるか、または
ｂ）ピログルタミン酸を、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と共に加熱するか、または
ｃ）ピログルタミン酸を、ヘキサメチルジシラザン（ｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）と共に還流させ、次にその生成物をトリメチルアセトアルデヒドおよびメタンスルホン酸と反応させるか、または
ｄ）ピログルタミン酸およびトリエチルアミンをクロロトリメチルアミンと共に加熱し、次にその生成物をトリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、メタンスルホン酸と反応させるか、または
ｅ）無水トリフルオロ酢酸を、ピログルタミン酸、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸の混合物に加え、その反応が完了するまで温度を約５０℃乃至約１００℃に維持するか
の１つを用いて実施するのが好ましい。
【００８５】
方法（ａ）において、式ＸＩＶの化合物は、ジエチレングリコールジメチルエーテル溶媒中のピログルタミン酸をトリメチルアセトアルデヒドおよび強酸の存在下で還流させることによって調製する。いくつかの実施形態において、その強酸については、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸であることが好ましい。方法（ａ）のいくつかの実施形態において、ピログルタミン酸と共に還流させるステップは、共溶媒、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ＴＨＦ、またはそれらの２つ以上の混合物の存在下で還流装置についてはディーンスターク水分除去装置を用いて還流温度で反応が完了するまで行う。
【００８６】
方法（ｂ）においては、方法（ａ）で使用したジエチレングリコールジメチルエーテル溶媒のないピログルタミン酸のトリメチルアセトアルデヒドおよび強酸との混合物を、水分除去を可能にする装置、例えば、ディーンスターク水分除去装置中で加熱する。方法（ｂ）においては、方法（ａ）におけるように、いくつかの実施形態において、強酸としては、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸を選択するのが好ましい。いくつかの実施形態において、該混合物は、一般的には約１００℃乃至約１２０℃に加熱して還流させ、その間、水を、トラップにより共沸留去し、水分除去が完了するまで還流を続ける。ベンチスケールの装置については、これは一般的には約１４．５時間で達成される。
【００８７】
方法（ｃ）においては、好ましくは、ジオキサン、ジグリム、トルエンまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である溶媒中のピログルタミン酸およびヘキサメチルジシラザンを、約６時間乃至約１２時間にわたって加熱して還流させる。トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸をその生成物に加え、その得られた混合物を、約４時間乃至約１２時間にわたって９０℃に加熱する。
【００８８】
方法（ｄ）においては、クロロトリメチルシランを、温度を３０℃より下に保ちながら、トルエン中のピログルタミン酸およびトリエチルアミンの混合物に加え、次いでその混合物を、シリル化が完了するまで加熱して還流させる。得られたトリメチルシリルで保護された化合物は、溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはアセトニトリルに加え、トリメチルアセトアルデヒドおよび強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸で処理し、その反応混合物の温度を、約５０℃乃至約１００℃、好ましくは、約６０℃乃至約９０℃、より好ましくは、約７０℃乃至約８５℃の温度範囲でその反応が完了するまで、一般的には約１８時間乃至約２４時間の間維持する。
【００８９】
方法（ｅ）においては、ピログルタミン酸、トリメチルアセトアルデヒド、および強酸の混合物を用意し、無水トリフルオロ酢酸をそれに加える。いくつかの実施形態において、その強酸は、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸；鉱酸、例えば、リン酸または硫酸；スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態において、その反応は、有機溶媒中、例えば、トルエンまたはＮ−メチル−ピロリドン中で行うのが好ましい。いくつかの実施形態において、該反応混合物は、約７０℃乃至約９５℃の温度に維持するのが好ましく、より好ましくは、その温度は、約８０℃乃至約９５℃に維持する。一般に、その反応混合物は、望ましい温度範囲で反応が完了するまで、一般的には約５〜約１０時間維持する。
【００９０】
ステップ３−２においては、式ＸＩＶの化合物を、（ｉ）好ましくは、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）またはテトラヒドロフランである溶媒、（ｉｉ）ギ酸メチルまたはギ酸エチル、および（ｉｉｉ）場合によって、ルイス酸、例えば、ＣｕＣｌまたはＺｎＣｌ２と混合する。ルイス酸を使用するとき、一般的にそのルイス酸は、使用される式ＸＩＶの化合物の量に対して、最大約１当量までの量で添加する。いくつかの実施形態において、ルイス酸は、このステップにおいて収率を増し、反応混合物のワークアップを簡略化するために使用する。構成物質の添加に続いて、該反応混合物は、約［−１００］℃乃至約［−５５］℃の温度に冷却し、次にその反応混合物の温度を維持しながら、その反応混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）を加え、続いてクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣＩ）を加える。添加が完了した後、その反応混合物を、約０℃乃至約［＋１０］℃の温度に温め、クエン酸または酢酸溶液のアリコートと混合する。その得られた中間体を、トリフルオロ酢酸で処理し、式ＸＶのピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−７ａ−カルバルデヒドを得る。
【００９１】
ステップ３−３においては、式ＸＶのカルバルデヒドを、ウィティヒ反応により、例えば、有機溶媒、好ましくは、トルエン、ＴＨＦ、またはＭＴＢＥ中の、メチルトリフェニルホスホニウムハライド（ハライド＝Ｃｌ、Ｂｒ（Ｂ）、またはＩ）およびヘキサメチルジシラザンナトリウムまたはリチウムあるいはリチウムジイソプロピルアミドあるいはナトリウムまたはカリウムアルコキシドにより、約［−２０］℃乃至約［＋６０］℃、好ましくは、約［−１０］℃乃至約［＋３０］℃、より好ましくは、約［＋５］℃乃至約［＋１５］℃の温度範囲でそれを処理し、次いでその反応混合物をＮａＣｌおよび酢酸を添加することによって失活させることにより、式ＸＶＩの７ａ−ビニル−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５−ジオンに変換する。その生成物は、ＭｇＣｌ２により処理し、それにより形成されたＭｇＣｌ２−トリフェニルホスフィンオキシド錯体を、その反応混合物から濾過によって分離する。その反応混合物中に残っている生成物をトルエンおよびヘプタンから結晶化させて、式ＸＶＩの化合物を生じさせる。
【００９２】
ステップ３−４においては、式ＸＶＩの化合物を、好ましくは、テトラヒドロフランもしくはＭＴＢＥであるエーテル溶媒中、または低極性有機溶媒、例えば、トルエン中に溶解する。その反応混合物を、約［−４０］℃乃至約０℃の温度で、好ましくは、約［−３０］℃乃至約［−５］℃の温度で、より好ましくは、約［−２５］℃乃至約［−１５］℃の温度で維持し、次にその反応混合物を、水素化トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムにより処理し、その温度を、約［−１０］℃乃至約［＋１０］℃の温度に約１０時間〜約１６時間の時間をかけて上げ、その反応が完了するまで維持する。その反応が完了した時点で、その反応混合物を、好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、または酢酸イソプロピルであるアセテート溶媒により失活させ、次に、連続して、酸、好ましくは、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸のアリコートと、次いでアリコートの硫酸ナトリウム十水和物と接触させて式ＩＩの化合物を得る。
【００９３】
それ自体特許申請されている中間体化合物は、すなわち、以下のものである。
【００９４】
【化２４】
2015143265.tif 000049
いくつかの実施形態において、化合物ＩＶは、水和物を含めたマレイン酸塩としてか、または水和物を含めた塩酸塩として単離するのが好ましい。いくつかの実施形態において、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、好ましくは塩酸塩または４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩として、より好ましくは４−メチル−ベンゼンスルホン酸塩の水和物として単離する。
【００９５】
上記のように、スキーム１のステップ２の終わりには、上記のスキーム４に示されているプロセスは、閉環メタセシス反応の反応混合物から金属を除去するために使用することができ、その金属をリサイクルすることを可能にし、メタセシス触媒からの汚染が実質的にない生成物の中間体化合物を提供する。
【００９６】
本明細書で上に示されているスキーム４に関して、本発明者らは、意外にも、該メタセシス触媒は、閉環反応が完了したとき、そのメタセシス触媒を含有する反応混合物をそのメタセシス触媒と反応する還元試薬により処理することによってその反応混合物から除去することができることを見出した。スキーム４に記載されているプロセスは、水非混和性の溶媒を含む反応混合物中で、その反応混合物を、還元試薬を含有する水溶液と接触させることによってその触媒を還元するステップを含み、そこで、そのメタセシス触媒の還元生成物は、水層に可溶性であり、それ故、その２つの層の非混和性を用いて、例えば、分離またはデカンテーションによって有機層から物理的に分離するか、または有機層または水層のどちらにも不溶性であり、それ故、濾過によって反応混合物から物理的に分離する。
【００９７】
上記のスキーム４に記載されているメタセシス還元反応を行うための適当な還元試薬としては、（ｉ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２ＳＯ３、ＮａＳＯ３Ｈ、ＮａＯＣ（Ｏ）Ｈ、またはＮａＨ２ＰＯ３である１つまたは複数の無機塩化合物、（ｉｉ）亜リン酸、例えば、Ｈ３ＰＯ２、（ｉｉｉ）１つまたは複数の金属水素化物化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化アルミニウムリチウム、（ｉｖ）還元触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下での水素、（ｖ）有機還元試薬、例えば、アスコルビン酸およびシュウ酸、（ｖｉ）過酸化水素、または（ｖｉｉ）還元反応を行うことができる１つまたは複数の金属、例えば、銅、亜鉛、鉄またはマグネシウム、が挙げられる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、反応中に相間移動触媒（ＰＣＴ）として機能することができる無機塩化合物、例えば、第四級アンモニウム塩、例えば、（ＣＨ３（ＣＨ２）３）４Ｎ＋Ｘ−（式中、Ｘは、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、重硫酸（ＨＳＯ４−）、硫酸（ＳＯ４−２）、または硝酸アニオンである）を含めることが好ましい。本発明者らは、意外にも、ＰＣＴ無しでは反応を進めるのに約４０℃の温度を必要とするところを、ＰＣＴを含めることにより、反応を約２０℃の低さの温度で行うことを可能にすることができることを見出した。その上、反応中のＰＴＣの存在は、特定の温度において反応を完了するために要する時間を著しく短縮することができ、例えば、特定の温度に対して約１時間の反応時間を必要とする反応を約６分の時間に短縮する。
【００９９】
従って、合成において閉環のために使用したメタセシス触媒を除去するためにスキーム４の反応プロセスを利用するいくつかの実施形態においては、その反応混合物を含む水非混和性の溶媒として、トルエン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、ベンゼン、キシレン（１つまたは複数）、ジクロロメタン、またはジクロロエタンあるいはそれらの２つ以上の混合物を使用するのが好ましい。合成において閉環のために使用したメタセシス触媒を除去するためにスキーム４の反応プロセスを利用するいくつかの実施形態において、その還元反応は、約２０℃乃至約１００℃の温度で行うのが好ましい。合成において閉環のために使用したメタセシス触媒を除去するためにスキーム４の反応プロセスを利用するいくつかの実施形態において、その反応は、約０．１時間乃至約２４時間にわたって行うのが好ましい。一般に、この方法がメタセシス触媒を除去するために使用されるとき、その反応は、全てのメタセシス触媒が還元されるまで続けられる。その還元反応の終わりに、その還元された金属は、一般的にはＭＬ２錯体の形をしており、可溶性で、そのためその反応の過程で還元試薬を含む水溶液中に抽出されるか、または有機層または水層のいずれにも不溶性で、それ故有機および水性混合物から沈殿するかのいずれかである。
【０１００】
合成において閉環のために使用したメタセシス触媒を除去するためにスキーム４の反応プロセスを利用するいくつかの実施形態において、メタセシス触媒、例えば、式ＸＸａのメタセシス触媒の「Ｍ」がルテニウムである場合には、還元試薬としての水素の存在下で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２ＳＯ３またはＰｄ炭素を使用するのが好ましい。合成において閉環のために使用したメタセシス触媒を除去するためにスキーム４の反応プロセスを利用するいくつかの実施形態において、メタセシス触媒、例えば、式ＸＸａのメタセシス触媒の「Ｍ」がルテニウムである場合には、上記のようにＰＴＣも含めるのが好ましく、より好ましくは、メタセシス触媒の「Ｍ」がルテニウムであるプロセスにおいては、相間移動触媒として［（ＣＨ３（ＣＨ２）３）４Ｎ＋（ＨＳＯ４−）］または［（ＣＨ３（ＣＨ２）３）４Ｎ＋］２（ＳＯ４−２）］を用いるのが好ましい。
【０１０１】
当然のことながら、反応の終わりにその反応混合物からメタセシス触媒を分離するために上で示した新規な方法は、かかる触媒を採用する他の反応から金属メタセシス触媒をきれいに除去するために、その金属を含有する還元生成物が、還元後に得られた混合相の反応生成物中に不溶性であるか、または混合相の反応生成物の水相に可溶性である限りは、使用することができる。
【実施例】
【０１０２】
本発明のプロセスを説明する実施例が以下に続く。別なふうに特定されていない限り、全ての試薬は、市販の実験室グレードの品であり、入荷したままのものを使用した。
【０１０３】
（実施例１）
【０１０４】
【化２５】
2015143265.tif 000050
［（１Ｓ）−１−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１−フェニルプロプ−２−エニル］アミンモノマレイン酸塩の調製
ステップ１：
式ＸＩの化合物（ＷＯ２００３／０５４８４０に記載されているようにして調製した）（１００．０ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中のＲＴの溶液に、ＫＨＣＯ３（４．６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ、１６６．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を、２０℃で１６時間にわたって激しく撹拌した。温度を次に５０℃に上げ、その反応物をさらに２時間撹拌した。その反応物を冷却してＲＴに戻した後、２００ｍＬの水を加えた。得られた溶液を、ＴＢＭＥにより抽出した（２×２００ｍＬ）。その合わせた有機層を、１４％のＮａＨＳＯ３および７％のＡｃＯＨの水溶液（２×１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、およびブラインにより連続して洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、真空中で濃縮した。式ＸＩＩの粗製化合物を、さらなる精製はしないで次の段階にそのまま持ち込んだ。
【０１０５】
【化２６】
2015143265.tif 000051
ステップ２：
トルエン（２００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（７８．０ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＮａＨＭＤＳ（トルエン中１３％、３０６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を−１５℃でゆっくり加えた。得られた混合物を１時間スラリー化させた後、ステップ１からの粗生成物をゆっくり加えた。その反応物を次にＲＴまで温め、さらに１時間撹拌した。０℃に冷却した後、その反応物を６％のＡｃＯＨ水溶液（４００ｍＬ）により失活させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液により洗浄した。その有機層を次にＭｇＣｌ２（２５ｇ、２６３ｍｍｏｌ）により処理し、ＲＴで３時間撹拌した。濾過後、その有機層をシリカゲル（１００ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。濾過後、その固体をトルエンで洗浄した（２×１００ｍＬ）。その濾液を集め、真空中で濃縮してトルエン中の式ＸＩＩＩの粗生成物を生じさせ、それをさらなる精製はせずに次のステップにそのまま持ち込んだ。
【０１０６】
【化２７】
2015143265.tif 000052
ステップ３：
トルエン（３００ｍＬ）中のステップ２の生成物の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（２１ｍＬ、１５２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌した。その反応物を次にＭｅＯＨ（１２．４ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）により失活させ、１５％のＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍｌ）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）により連続して洗浄した。式ＸＩＩＩの遊離塩基のその粗生成物を含有する有機層をさらなる精製はせずに次の段階にそのまま持ち込んだ。
【０１０７】
ステップ４：
上記のステップ３のトルエン中の粗生成物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解したマレイン酸（１８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。得られた溶液の量を、次に、真空蒸留の下で、４０℃で１００ｍＬまで減少させた。４０℃で、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）をその得られた溶液に加えた。ＲＴに冷却した時点で、マレイン酸塩の結晶化が起こり、さらなるｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、その固体を、濾過し、トルエン（４００ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）により洗浄した。そのウェットケーキを真空下４５℃で１２時間乾燥して式ＩＶａの化合物を生じさせた（６１ｇ、６１９７３４−Ｄによる７７％の収率）。融点１３５℃〜１４０℃。
【０１０８】
【化２８】
2015143265.tif 000053
液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）［Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６ＮＯ＋］に対して計算した正確な質量  計算値：４０４．１４４３６、実測値：４０４．１４４５６。
【０１０９】
（実施例２）
【０１１０】
【化２９】
2015143265.tif 000054
［（１Ｓ）−１−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１−フェニルプロプ−２−エニル］アミン塩酸一水和物。
実施例１からのステップ３の粗生成物（遊離塩基）のトルエンの溶液に、濃ＨＣｌ（１３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ、水中３７％）を加えた。１時間撹拌後、得られた混合物の量を真空蒸留下で、４０℃で２００ｍＬまで減少させ、次に水（６．６ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴまで冷却した後、ｎ−ヘプタン（７００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られたスラリーを、ＲＴで６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、さらに６時間撹拌した。その生成物を濾過し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下の室温で１２時間乾燥して白色固体としてのＩＶｂを提供した（５１．８ｇ、ＸＩからの７３モル％の収率）。融点（分解を伴う）３７℃。
【０１１１】
【化３０】
2015143265.tif 000055
（実施例３）
【０１１２】
【化３１】
2015143265.tif 000056
ステップ１：
（３Ｒ，６Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１，５（６Ｈ）−ジオンの調製
【０１１３】
【化３２】
2015143265.tif 000057
方法（ａ）
撹拌器、温度計、ディーンスターク還流冷却器、および窒素導入管を備えた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、Ｌ−ピログルタミン酸（２０．０ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）、トリメチルアセトアルデヒド（４０．０ｇ、４６４．４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１０２〜１２０℃（還流）で１４．５時間、すなわち、ディーンスターク装置により水を除去して反応が完了するまで、加熱して還流した。その反応混合物を３５℃まで冷却し、真空下で５０ｍＬの最終的な量まで蒸留した。その混合物を１時間かけて２０℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）を１時間かけて加えた。その反応混合物を１時間かけて−５℃まで冷却し、１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、ヘプタン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）により洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、オフホワイト結晶固体としてのＸＩＶを提供した（２３．９ｇ、７９％の収率）。融点（分解を伴う）１１６〜１６８℃。
【０１１４】
【化３３】
2015143265.tif 000058
ＬＣ／ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋（ｍ／ｚ）に対する計算値：１９７．２３１、実測値：１９７．２２７。
【０１１５】
方法（ｂ）：
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、Ｌ−ピログルタミン酸（２００ｇ、１．６ｍｏｌ）、ＮＭＰ（４００ｍＬ）、トリメチルアセトアルデヒド（５００ｍＬ、３９７ｇ、４．６ｍｏｌ）、およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３０ｍＬ、４４．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８２．５℃（還流）に１５分間加熱し、ＴＦＡＡ（２４０ｍＬ、１．１１当量）を、４．５時間をかけてゆっくり加えた。その温度を８２．５℃でさらに４．５時間にわたって維持した。そのフラスコを１時間かけて２０℃まで冷却し、その混合物を、水（２Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（３２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の５℃のスラリーに１時間かけて移した。そのスラリーを濾過し、氷冷水（４００ｍＬ）で洗浄した。そのウェットケーキを次に真空下５０℃で乾燥し、オフホワイト結晶固体としてのＸＩＶを提供した（２４４ｇ、７２％の収率）。
【０１１６】
方法（ｃ）：
【０１１７】
【化３４】
2015143265.tif 000059
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、Ｌ−ピログルタミン酸（２５０ｇ、１．９４ｍｏｌ）、トルエン（１０００ｍＬ）、および（ＣＨ３）３ＳｉＮＨＳｉ（ＣＨ３）３（８９０ｍＬ、４．２６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を加熱して６時間にわたって還流させ、その間に、還流温度は８０℃から１００℃までゆっくりと上昇した。６時間後、その混合物を８０ｍｍＨｇおよび５０℃で４００ｍＬの量まで蒸留した。追加のトルエン（１０００ｍＬ）を入れ、その混合物を真空中で４００ｍＬの量まで蒸留した。次にトリメチルアセトアルデヒド（５００ｍＬ、３９７ｇ，４．６ｍｏｌ）、およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３０ｍＬ、４４．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を入れ、その反応混合物を９０℃に４時間にわたって加熱した。その反応混合物を３５℃に冷却し、トルエン（１２００ｍＬ）を加え、その混合物を真空下で１０００ｍＬの最終量まで蒸留した。そのフラスコを２０℃まで冷却し、その混合物を、ＮａＨＣＯ３（６５ｇ）の水（１２５０Ｌ）の中の溶液に−５℃で１時間かけて移した。そのスラリーを濾過し、氷冷水（４００ｍＬ）で、次いで氷冷したイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）で洗浄した。そのウェットケーキを次に真空下５０℃で乾燥し、オフホワイト結晶固体としての式ＸＩＶの化合物を提供した（２６７ｇ、６８％の収率）。
【０１１８】
方法（ｄ）：
【０１１９】
【化３５】
2015143265.tif 000060
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、Ｌ−ピログルタミン酸（５０ｇ、０．３９ｍｏｌ）、トルエン（４５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１１３ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）を仕込んだ。温度を３０℃より下に保ちながら、（ＣＨ３）３ＳｉＣｌ（１０３ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）を加えた。その混合物を１１０℃まで加熱し、３時間にわたって撹拌した。その懸濁液を５℃まで冷却し、ヘプタン（１００ｍＬ）で希釈した。トリエチルアンモニウム塩酸塩を濾過によって除去し、トルエン／ヘプタン溶液（２００ｍＬ）により洗浄した。その濾液を１５０ｍＬの最終量まで濃縮し、ＮＭＰ（５０ｍＬ）、トリメチルアセトアルデヒド（１００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（２．５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃に２４時間にわたって加熱し、次いで４０℃まで冷却した。その反応混合物を約１００ｍＬまで濃縮し、アセトン（１００ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を、水（２５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１３ｇ）の２０℃の溶液に移した。その懸濁液を５℃まで冷却し、１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、氷冷水（５０ｍＬ）で、次いで氷冷したイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄した。その生成物を次に真空下４５℃で乾燥し、オフホワイト結晶固体としてのＸＩＶを提供した（４８．３ｇ、６３％）。
【０１２０】
方法（ｅ）：
【０１２１】
【化３６】
2015143265.tif 000061
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、Ｌ−ピログルタミン酸（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、トリメチルアセトアルデヒド（５０ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）、メタンスルホン酸（１．４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）、トルエン（１４０ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）を仕込んだ。その混合物を９０℃まで加熱し、９０℃に維持してその間に無水トリフルオロ酢酸（２７ｍＬ）をゆっくり添加した。その反応物を９０℃で８時間維持して酸の１００％の変換率を達成した。
【０１２２】
ステップ２：
【０１２３】
【化３７】
2015143265.tif 000062
撹拌器、温度計、還流冷却器、および窒素導入管を備えた２Ｌの三つ口フラスコに、ＸＩＶ（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１０ｇ）、ＤＭＩ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２Ｌ）、およびギ酸メチル（１００ｍＬ）を仕込んだ。［−６０］℃より下まで冷却した後、ＬＨＭＤＳ（７００ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、温度が−６０℃を超えない速度で加えた。ＬＨＭＤＳの添加後、ＴＭＳＣＩを、温度が［−６０］℃を超えない速度で加えた。その混合物を０℃と１０℃の間の温度に３０分かけて温め、そのバッチを真空中で２５０ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。クエン酸（１２０ｇ）、水（１Ｌ）、およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の５℃の混合物に、次いで、その粗製の反応混合物を、温度を０℃と１５℃の間に維持しながら３０分間かけて移した。その粗混合物を含有するフラスコを、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ。１０分間撹拌した後、層分離し、有機層を、１２．５％クエン酸水（８００ｍＬ）、１０％クエン酸水（７００ｍＬ）および８％クエン酸水溶液（６００ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機層と水（３００ｍＬ）の５℃の混合物に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を、温度を５℃と１５℃の間に維持しながら１０分間かけて加えた。その添加が完了した後、その混合物を２５℃に温め、３．５時間撹拌した。ＫＨＣＯ３（２００ｍＬ、２０％）の水溶液を、温度を２０℃より下に維持しながら３０分間かけて加え、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）を加え、層分離して分割した。その水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）により逆抽出した。そのＥｔＯＡｃ画分を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。その合わせた有機層に水（３５ｍＬ）を加え、その溶液を真空中で１００ｍＬの最終量まで濃縮した。ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加え、その混合物を真空中で１００ｍＬの最終量まで濃縮した。追加のＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を加え、その懸濁液をＲＴで２時間にわたって撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）ですすぎ、真空中４５℃で１２時間乾燥した後、ＸＶを６１％の収率（７０ｇ）で得た。融点１９６℃〜１９８℃。
【０１２４】
【化３８】
2015143265.tif 000063
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４に対する計算値：２２６．１０、実測値：２２６．２７
ステップ３：
【０１２５】
【化３９】
2015143265.tif 000064
温度計および機械撹拌器を備えた三つ口の１Ｌフラスコに、Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１２２．９ｇ、３４４．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を仕込んだ。１０℃でＮａＨＭＤＳのトルエン中の溶液（５４０ｍＬ、１３％）をゆっくり加え、温度を１０℃に維持した。このスラリーを１０℃で１時間撹拌し、次に、トルエン（１００ｍＬ）中のＸＶ（５０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の１０℃のスラリーに蠕動ポンプにより２〜４時間をかけてゆっくり加えた。さらに１時間撹拌した後、そのバッチを、ＮａＣｌ（１０％水溶液）、ＡｃＯＨ（３８．５ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液中に２５℃で３０分かけて入れて失活させた。得られた混合物を３０分間撹拌し、層を安定させ、分割して下の水層を除去した。有機層を、次に、ＭｇＣｌ２粉末（７０ｇ、７７６ｍｍｏｌ）によりＲＴで２時間処理した。その固体を次に濾別し、固体のＭｇＣｌ２−トリフェニルホスフィンオキシド錯体を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機濾液を合わせ、ＮａＣｌ水（１００ｍＬ、１０％）で洗浄し、真空中で１００ｍＬまで濃縮した。得られたスラリーにヘプタン（４００ｍＬ）を加え、その容量を真空中で１００ｍＬまで減少させた。追加のヘプタン（４００ｍＬ）を加え、その容量を真空中で２５０ｍＬまで減少させた。ヘプタンの第３の分（４００ｍＬ）を加え、そのバッチを次に０℃まで２時間かけて冷却し、この温度でさらに２時間撹拌した。その固体を次に濾過によって除去し、氷冷Ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。そのウェットケーキを真空下３０℃で１８時間乾燥して、オフホワイト固体としての６２ｇのＸＶＩ（６３％の収率）を生成した。融点８５℃〜８７℃。
【０１２６】
【化４０】
2015143265.tif 000065
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：２２４．１２、実測値：２２４．３８。
【０１２７】
ステップ４：
撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコ（１）に、ＸＩＶ（３０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃に冷却した後、水素化リチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ、１６２ｍＬ）を、−２０℃前後の温度を維持しながら２時間かけて加えた。温度を次に１２時間かけて０℃まで上げた。その反応物を、３０分間かけてＥｔＯＡｃ（１２．０ｍＬ）を加え、続いて０℃で３０分間撹拌し、次いで氷ＡｃＯＨ（１２．０ｍＬ）をゆっくり３０分間かけて加えて失活させた。撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた別の１Ｌの三つ口フラスコ（２）に、微細に粉砕した硫酸ナトリウム十水和物（３０ｇ、９３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を０℃で加えた。フラスコ（１）中の反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物を含有するフラスコ（２）に温度を０℃に維持しながらゆっくり移した。フラスコ（２）の温度を１時間かけて上昇させ、２０℃で１時間撹拌した。フラスコ（２）の内容物を濾過し、そのウェットケーキをＴＨＦにより３回洗浄し（１８０ｍＬ、１２０ｍＬ、および次に１２０ｍＬ）、その濾液を合わせて真空中で６０ｍＬまで濃縮した。撹拌器、温度計、および窒素導入管を備えた１０００ｍＬの三つ口フラスコ（３）に、水（３００ｍＬ）を加えた。フラスコ（２）からの混合物を５℃に冷却し、次にその水に激しい撹拌と共に２時間をかけて加えると、その結果その生成物は沈殿した。そのスラリーを真空中で４５０ｍＬまで濃縮し、その固体を濾過によって単離した。そのウェットケーキを５０℃で１２時間乾燥して、白色／オフホワイトの固体としての２５．１ｇの式ＩＩの化合物を８３％の収率で提供した。融点８８℃。
【０１２８】
【化４１】
2015143265.tif 000066
ＬＣ／ＭＳ  Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋（ｍ／ｚ）に対する質量計算値：２２６．１４３７７、実測値：２２６．１４３９８。
【０１２９】
（実施例４）
【０１３０】
【化４２】
2015143265.tif 000067
５（Ｒ）−［［［ｌ（Ｓ）−［［ｌ（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル］−ｌ−フェニル−２−プロペニル］アミノ］メチル］−５−エテニル−２−ピロリジノン４−メチルベンゼンスルホネート水和物
【０１３１】
【化４３】
2015143265.tif 000068
ａ）ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＩＩ（４９．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の混合物に、水（５０ｍＬ）をＲＴで加えた。得られた混合物を２５℃で撹拌した。４時間後、さらなるＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）を加え、その混合物を真空中で１８０ｍＬまで濃縮した。
ｂ）トルエン（４４０ｍＬ）中のＩＶａ（１００ｇ、０．１９３ｍｏｌ）の混合物に、ＲＴでＮａＯＨ水溶液（４４０ｍＬ、１Ｎ）を加えた。その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その水層を分離し、その有機層を１０％のＮａＣｌ水溶液（４４０ｍＬ）で２回洗浄した。その粗生成物ＩＶ遊離塩基をさらなる精製はしないで使用した。
【０１３２】
そのＥｔＯＨ中のＩＩＩの粗溶液を、次に、上記のトルエン中のＩＶ遊離塩基の溶液に加え、その得られた混合物を加熱して還流させた。水を共沸蒸留によって反応物から除去し、変換率に基づいて必要な場合は、さらなるトルエン／ＥｔＯＨ（３／２ｖ／ｖ）を加えた。反応が完了した後、ＥｔＯＨをトルエンとの溶媒交換により除去し、トルエン（５３０ｍＬ）中のＶの粗溶液をトルエン（２７０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．３ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５．５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）の混合物にＲＴでゆっくり加えた。その反応混合物を、ＲＴで約６時間撹拌し、次いで、水（４４０ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その水層を分離し、その有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（４４０ｍＬ）で１回と、１０％のＮａＣｌ水溶液（４４０ｍＬ）で２回洗浄し、ＶＩの溶液を得た。溶媒を、真空蒸留によりイソプロパノールに交換した。
ｃ）該イソプロパノール（２００ｍＬ）中のＶＩの粗遊離塩基溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４０．４ｇ、０．２１２ｍｏｌ）のイソプロパノール（２７０ｍＬ）中の溶液をＲＴで加え、続いて、水（４４０ｍＬ）を加えた。その混合物に結晶のＶＩａ約０．５ｇを種晶として添加し、ＲＴで１時間撹拌した後さらに水（８８０ｍＬ）を加えた。ＲＴで８時間撹拌した後、結晶を濾過して集め、イソプロパノール／水、水およびヘプタンにより洗浄し、乾燥して、白色結晶粉末としてのＶＩａを生じさせた（１２２ｇ、Ｖ基準の収率８８％）。融点８０．２〜９３．４℃。
【０１３３】
【化４４】
2015143265.tif 000069
（実施例５）
【０１３４】
【化４５】
2015143265.tif 000070
（５Ｒ，８Ｓ）−８−［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−２−オン塩酸塩
１３０．０ｇ（１８１．４ｍｍｏｌ）のＶＩａ（ＶＩｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）一水和物）および５１．７ｇ（２７２．１ｍｍｏｌ）のトルエンスルホン酸のトルエン（３．２５Ｌ）中の溶液を、減圧下（６０〜８０ｍｍＨｇ）５０℃で、１．９５Ｌの最終量まで蒸留した。蒸留が完了した時点で、ＶＩａおよびトルエンエンスルホン酸を含有するトルエン溶液を約８０ｍｍＨｇまで排気し、次いで液面下に沈めた針によりＮ２でパージした。このスパージング作業を２回繰り返した。第２の反応器中で、構造
【０１３５】
【化４６】
2015143265.tif 000071
を有する１．１４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代の触媒（ＨＧ−ＩＩ）を無水の脱気したトルエン（６５０ｍＬ、上記のトルエン溶液と全く同様のやり方で調製した）に溶解した。この触媒溶液を、６０℃と８０℃の間の温度で第１の反応器に３０分間かけてゆっくり加えた。その反応混合物を同じ温度範囲で４時間撹拌し、変換率をＨＰＬＣにより測定した。その反応が完了した時点で、１６％のＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（６５０ｍＬ）をその反応器に３０分間かけて加え、６０〜８０℃で３時間撹拌し、その後その混合物を２５℃まで冷却し、０．５ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（６５０ｍＬ）を加えた。その２相の混合物を次に２５℃で１時間撹拌し、そのまま安定させ、下の水層および界面を除去した。その有機相を０．５ＮのＮａＨＣＯ３水（１．３Ｌ）により、次に１０％のＮａＣｌ水（１．３Ｌ）により、最後に水（１．３Ｌ）により洗浄した。その有機相をセライトのパッドにより濾過し、その濾液に１２ＮのＨＣｌ水（１４．４ｍＬ）を加えた。そのトルエン／Ｈ２Ｏを５０℃より上の温度の真空下（５０〜６０ｍｍＨｇ）で３９０ｍＬより少なくなるまで濃縮した。その得られた溶液を４５℃まで冷却し、ヘプタン（６５ｍＬ）中のＶＩＩａを種晶として添加した。４５℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物を４５℃から２０℃に６時間かけて冷却した。次いで、ヘプタン（１．８２Ｌ）を２０℃のその反応混合物に３時間かけて加えた。その固体の沈殿を、濾過し、ヘプタン（５２０ｍＬ）により洗浄した。そのウェットケーキを２５℃で４時間、次いで、真空オーブン中６５℃で一晩乾燥して、灰色〜白色固体としての８３ｇのＶＩＩａ（８５％の収率）を提供した。さらに、その水層を、合わせて濾過し、Ｒｕ塩を回収することができる。融点１９０〜１９５℃。
【０１３６】
【化４７】
2015143265.tif 000072
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ６Ｎ２Ｏ２に対して計算した［Ｍ＋Ｈ＋］：４９９．１８；実測値：４９９．０５。
【０１３７】
（実施例５ａ）
ＰＴＣの存在下でのメタセシス触媒の還元
ＨＰＬＣが式ＶＩａの化合物の式ＶＩＩａの化合物への完全な変換を示すまで上記のようにして実施例５を繰り返した。その反応が完了した時点で、１６％のＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（６５０ｍＬ）をその反応器に３０分間かけて２．５ｇの塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと共に加えた。その反応混合物の温度を６０℃と８０℃の間に維持して、その混合物を０．７時間撹拌し、その後その混合物を２５℃まで冷却し、０．５ＮのＮａＨＣＯ３の水溶液（６５０ｍＬ）を加えた。その二相混合物を次に２５℃で１時間撹拌し、そのまま安定させ、その下の水層および界面を除去し、その反応混合物を実施例５に記載したように仕上げた。その結果は、同様であり、本明細書の上で記したスキーム４のプロセスによるメタセシス触媒の還元におけるＰＴＣの使用によって提供される利点を実証した。
【０１３８】
（実施例６）
【０１３９】
【化４８】
2015143265.tif 000073
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸水和物
トルエン（６００ｍＬ）中のＶＩＩａ（１００ｇ、０．１８７ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水（５％、３００ｍＬ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌した後、有機層を分離し、ブライン（１０％、２×５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を次にＰｄ／Ｃ（１０ｇ、５０％ウェットのカーボン中１０％）およびＮｕｃｈａｒ−Ａｑｕａｑｕａｒｄ（５０ｇ）により６０〜８０ｐｓｉで４〜８時間または反応が完了するまで水素化にかけた。その反応物をセライトのパッドにより濾過した。そのセライトをトルエン（１００ｍＬ）で洗浄した。その合わせたトルエン溶液を５００ｍＬまで濃縮した。ＨＣｌ水溶液（約３５％、２０ｍｌ、約１．３当量）をその反応溶液中にゆっくり加え、その混合物を０℃までゆっくり冷却した。その生成物を濾過によって集め、トルエンおよびＭＴＢＥの溶液（１：１）により洗浄した。そのウェットケーキを４０〜４５℃で乾燥して９５ｇの白色〜オフホワイトの固体としてのＶＩＩＩを生じさせた（９５％の収率）。融点１５２〜１５４℃。
【０１４０】
【化４９】
2015143265.tif 000074
（実施例７）
【０１４１】
【化５０】
2015143265.tif 000075
（５Ｓ，８Ｓ）−８−（１−（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル）−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸一水和物
方法１：ＶＩＩＩ（２０ｇ）を、１５５．０ｇのＥｔＯＨ−イソプロパノール−水−ＨＣｌ原液（原液作製：１６８．６ｇの無水ＥｔＯＨ、３６８．７ｇの水、１１．６ｇのイソプロパノール、１．６ｇの３７％ＨＣｌ）中に懸濁させ、透明な溶液が得られるまで加熱して還流（７８〜７９℃）させた。その混合物を次に７２℃と７３℃の間の温度にゆっくり冷却し、場合によって、２０ｍｌの原液中に懸濁させた０．４ｇの微粉化したＩａを種晶として添加した。使用するその種晶の量は、生成物の粒径分布（ＰＳＤ）に変化を生じさせるために０．０と２．０ｇの間で変えることができる。そのバッチはさらに０．５℃／分の速さで０℃まで冷却し、真空下で濾過し、４０ｍＬの原液により洗浄した。最後にそのバッチは、真空下４０℃の温度で少なくとも１８時間乾燥し、１８．７ｇの白色固体としてのＩａを生じさせた（９１．２％）。
【０１４２】
方法２：３０グラムのＶＩＩＩを２３１〜２３２ｇの４０：６０の容積％のＥｔＯＨ−水の原液（原液作製：４００ｍＬのＥｔＯＨ（９５％ＥｔＯＨ、５％ＭｅＯＨ）、６００ｍＬの水）中に懸濁させ、透明な溶液が得られるまで加熱して還流（７８〜７９℃）させた。その混合物を次に６７．５℃と６８．５℃の間の温度にゆっくり冷却し、３０ｍＬの原液中に懸濁させた１．５ｇの微粉化したＩａを種晶として添加した。使用するその種晶の量は、生成物のＰＳＤに変化を生じさせるために０．０と３．０ｇの間で変えることができる。そのバッチはさらに０．５℃／分の速さで０℃まで冷却し、収率を向上させるために３５ｇの追加の水を加えた。そのバッチを、真空下で濾過し、６０ｍＬの３５：６５の容積比のＥｔＯＨ：水の溶液により洗浄した。最後にそのバッチは、真空下４０℃の温度で少なくとも１８時間乾燥し、２８．２〜２８．９ｇのＩａを生成した（８９．６〜９１．８％）。
【０１４３】
方法３：ＶＩＩＩ（１１．６ｇ）をＥｔＯＨ（４７ｍＬ）中にＲＴで溶解した。その溶液に水（１８６ｍＬ）を約３５分間かけて加え、その懸濁液の温度を２５℃に維持した。その得られた懸濁液を、収率を向上させるために０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。そのバッチを次に真空下で濾過し、２５ｍＬの２０：８０の容積比のＥｔＯＨ：水の溶液により洗浄した。最後にそのバッチを、真空下４０℃の温度で少なくとも１８時間乾燥した。収量：９．７ｇ（８３．６％）。
【０１４４】
方法４：ＶＩＩＩ（２２．９ｇ）をＥｔＯＨ（７６ｍＬ）中にＲＴで溶解した。その溶液を次に濾過し、約２５分間をかけて水（３６６．８ｇ）を加えた。その得られた懸濁液を、収率を向上させるために０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。そのバッチを次に真空下で濾過し、７０ｍＬの２０：８０の容積比のＥｔＯＨ：水の溶液により洗浄した。最後にそのバッチを、真空下４０℃の温度で少なくとも１８時間乾燥した。収量：２０．４ｇ（８９．１％）。
【０１４５】
方法５：ＶＩＩＩ（１６．４ｇ）をトルエン（１１５ｍＬ）中に２５℃で懸濁させた。５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液をその懸濁液に加え、そのバッチを３０〜６０分間撹拌した。そのバッチを次に、そのまま約３０分間分離させ、底の水の層を除去した。その有機層に２．８２ｇの３７％ＨＣｌを加えてＩａの塩酸塩一水和物を形成して沈殿させた。そのバッチを３０分間撹拌し、次に真空下で濾過し、トルエン（３２ｍＬ）で洗浄した。最後にそのバッチを、真空下４０℃の温度で少なくとも１８時間乾燥して１２．４ｇのＩａ（７５．６％）を提供した。
【０１４６】
同様の手順を用いて、異性体Ｉｂ〜Ｉｈを調製した。それらの化合物についての物理データは以下の通りである。
【０１４７】
式Ｉｂ（Ｓ，Ｒ，Ｒ）：
カラムクロマトグラフィー後に薄茶色の油として単離。
【０１４８】
【化５１】
2015143265.tif 000076
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．１９。
【０１４９】
式Ｉｃ（Ｒ，Ｓ，Ｒ）：
ジエチルエーテルからオフホワイト固体として単離。
【０１５０】
【化５２】
2015143265.tif 000077
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．１８。
【０１５１】
式Ｉｄ（Ｒ，Ｒ，Ｒ）：
１：２のジエチルエーテル／ヘプタン中での粉砕を経てカラムクロマトグラフィーにより精製後オフホワイトの固体として単離。
【０１５２】
【化５３】
2015143265.tif 000078
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．３４。
【０１５３】
式Ｉｅ（Ｓ，Ｓ，Ｓ）：
カラムクロマトグラフィー後ジエチルエーテル中１０℃で３時間粉砕することによって微細な白色のＨＣｌ塩として単離。
【０１５４】
【化５４】
2015143265.tif 000079
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．４。
【０１５５】
式Ｉｆ（Ｓ，Ｒ，Ｓ）：
カラムクロマトグラフィーにより精製後、ジエチルエーテルからオフホワイトのＨＣｌ塩として単離。
【０１５６】
【化５５】
2015143265.tif 000080
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．３。
【０１５７】
式Ｉｇ（Ｒ，Ｓ，Ｓ）：
カラムクロマトグラフィーによって精製後ジエチルエーテル中５℃で１２時間粉砕したオフホワイトのＨＣｌ塩として単離。
【０１５８】
【化５６】
2015143265.tif 000081
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．３３。
【０１５９】
式Ｉｈ（Ｒ，Ｒ，Ｓ）：
カラムクロマトグラフィーによって精製後ジエチルエーテル中５℃で３時間粉砕することによりＨＣｌ塩として単離。
【０１６０】
【化５７】
2015143265.tif 000082
ＭＳ．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２−ＨＣｌ．Ｈ２Ｏに対して計算、（Ｍ＋Ｈ）＋５００．４７（ｍ／ｚ）：５００．３。
【０１６１】
本発明の上の記述は、説明を意図するものであり限定することを意図するものではない。本明細書に記載されている実施形態においてさまざまな変化または修正が当業者には思いつくかもしれない。これらの変更内容は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく生じさせることができる。