(57)【要約】      （修正有）【課題】初期パーキンソン病患者においてパーキンソン病の特定と進行速度の低減方法の提供。【解決手段】薬学的に効果的な量のラサギリン［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−プロピニル）−１Ｈ−インデン］または薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を患者に定期的に投与し、疾患を緩和することによりパーキンソン病を緩和する方法。当該方法は、進行速度を低減すること；抗パーキンソン症治療の必要性を遅らせること；症候性抗パーキンソン治療を必要とするパーキンソン病患者のリスクを低減すること；および機能低下を緩和することとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
初期パーキンソン病患者においてパーキンソン病の進行速度を低減する方法であって、当該方法が、初期パーキンソン病患者のパーキンソン病の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記患者がブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリン治療を受けない方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記患者がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩以外のいずれかのパーキンソン病治療を受けない方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記パーキンソン病の進行速度を全ＵＰＤＲＳスコアにより定量化し、全ＵＰＤＲＳスコアの増加がパーキンソン病の症状の進行を示し、ある期間に亘る全ＵＰＤＲＳ増加の増分がパーキンソン病の進行速度を示す方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記期間がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後１２、２４、または３６週である方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり０．１５単位未満の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり０．１５〜０．０５単位の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり０．１５〜０．０７単位の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり０．１１〜０．０７単位の平均全ＵＰＤＲＳスコアの増加である方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、前記期間が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後４８、５４、６０、６６または７２週である方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者がＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒ評価に従うステージＩの患者である方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が症状により２５未満のＵＰＤＲＳ総スコアをもたらす患者である方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が症状により１７．５未満のＵＰＤＲＳ総スコアをもたらす患者である方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、１２ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、６ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、１ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項１９】
パーキンソン病患者においてパーキンソン病の進行速度を低減する方法であって、当該方法が、パーキンソン病の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容される塩を５２週間を超える期間に亘って定期的にパーキンソン病患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
【請求項２１】
初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキンソン症治療の必要性を遅らせる方法であって、症候性抗パーキンソン治療の必要性を遅らせるのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、症候性抗パーキンソン症治療の必要性の遅れがラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後３４週間を超える方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項２５】
症候性抗パーキンソン症治療を必要とするパーキンソン病患者のリスクを低減する方法であって、症候性抗パーキンソン症治療を必要とするリスクを低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を３６週間に亘って当該患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、投与が５２週間を超える方法。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載の方法であって、前記リスクが４０〜６０％低減される方法。
【請求項２８】
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、投与されるラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項２９】
請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項３０】
初期パーキンソン病患者の機能低下を緩和する方法であって、患者が初期パーキンソン病患者であると特定することと、当該機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、初期パーキンソン病患者の機能低下が、全ＵＰＤＲＳスコアにより定量化され、全ＵＰＤＲＳスコアの増加が機能低下を示す方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記全ＵＰＤＲＳスコアの増加がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において３．９７未満である方法。
【請求項３３】
請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項３４】
請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項３５】
パーキンソン病患者において機能低下を緩和する方法であって、機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、５２週間を超える期間に亘って当該患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、機能低下を全ＵＰＤＲＳスコアにより定量化し、全ＵＰＤＲＳスコアの増加が機能低下を示す方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において、全ＵＰＤＲＳスコアの増加が３．９７未満である方法。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項３９】
請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項４０】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
【請求項４１】
パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療方法であって、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者を特定することと、当該患者を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、投与されるラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項４３】
請求項４１または４２に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項４４】
初期パーキンソン病患者において疲労を緩和する方法であって、疲労を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、ラサギリンにより治療されていない患者に比べて、パーキンソン疲労スケールが０．０５〜０．２３低減される方法。
【請求項４６】
初期パーキンソン病患者において非運動性症状の重症度を緩和する方法であって、非運動性症状の重症度を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、前記非運動性症状がＵＰＤＲＳバージョン４パート１により規定される方法。
【請求項４８】
請求項４８に記載の方法であって、バージョン４パート１に規定される通り、ラサギリンによる治療を受けなかった患者と比較して、ＵＰＤＲＳスコアの変化が少なくとも０．２３である方法。
【請求項４９】
パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病症状を治療する方法であって、当該患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の徴候および症状を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを当該パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、ラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項５１】
請求項４９または５０に記載の方法であって、前記患者がブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンによる治療を受けない方法。
【請求項５２】
請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩以外のいずれかのパーキンソン病のための治療を受けない方法。
【請求項５３】
請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、１週間あたり０．１５単位未満増加する方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、１週間あたり０．１５〜０．０５単位増加する方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、１週間あたり０．１５〜０．０７単位増加する方法。
【請求項５６】
請求項５３に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、１週間あたり０．１１〜０．０７単位増加する方法。
【請求項５７】
請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週間において全ＵＰＤＲＳスコアの増加が３．９７未満である方法。
【請求項５８】
請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週間において全ＵＰＤＲＳスコアの増加が３．３５未満である方法。
【請求項５９】
請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
【請求項６０】
請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者がＨｏｅｎ−Ｙａｈｒ評価に従うステージＩの患者である方法。
【請求項６２】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、症状が２５未満のＵＰＤＲＳ全スコアをもたらす患者である方法。
【請求項６３】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、症状が１７．５未満のＵＰＤＲＳ運動スコアをもたらす患者である方法。
【請求項６４】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、１２ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項６５】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、６ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項６６】
請求項６０に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、１ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
【請求項６７】
請求項１、１９、２５、３５または４９に記載の方法であって、前記パーキンソン病患者が、全ＵＰＤＲＳスコアが２５．５を超える患者である方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり１ｍｇである方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、１週間あたり０．２８単位未満増加する方法。
【請求項７０】
請求項６８に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、１週間あたり０．２８〜０．１０単位未満増加する方法。
【請求項７１】
請求項６８に記載の方法であって、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、１週間あたり０．１８〜０．１０単位未満増加する方法。
【請求項７２】
請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において、全ＵＰＤＲＳスコアの増加が３．１０未満である方法。
【請求項７３】
請求項６７に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が１日あたり２ｍｇである方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが１週間あたり０．２８単位未満増加する方法。
【請求項７５】
請求項７３に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが１週間あたり０．２８〜０．０１単位未満増加する方法。
【請求項７６】
請求項７３に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアが１週間あたり０．０９〜０．０１単位未満増加する方法。
【請求項７７】
請求項７３〜７６のいずれか１項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において全ＵＰＤＲＳスコアの増加が２．６１未満である方法。
【請求項７８】
初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項７９】
初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８０】
症候性抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８１】
初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８２】
パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８３】
初期パーキソン病患者における疲労緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８４】
初期パーキンソン病患者における非運動性症状の重症度緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８５】
パーキソン病患者において、臨床的進行を緩和し且つパーキソン病の症状を治療することにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
【請求項８６】
初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項８７】
初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキソン症治療の必要性を遅らせることにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項８８】
症候性抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項８９】
初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項９０】
パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項９１】
初期パーキンソン病患者における疲労緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項９２】
初期パーキンソン病患者における非運動性の症状の重症度緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【請求項９３】
パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療することにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年８月２２日出願の米国仮出願番号６１／１８９，７２４、２００８年６月１３日出願の米国仮出願番号６１／１３１，９３６の利益を主張し、その内容は引用によりここに組み込まれる。
【０００２】
本明細書において種々の刊行物が引用される。これらの刊行物の開示の全体は引用により本明細書に組み込まれ、本発明が属する先行技術をさらに完全に記載する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病（ＰＤ）は、２番目に一般的な加齢に関係する神経変性障害であり、６０歳を越える人の１〜２％が発症している。現行の治療は主に、ドーパミン置換法に基づく（Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56(suppl 5): 1-88; Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment. Lancet. 2002 359:1589-1598）。しかしながら、慣習的なレボドーバ治療は、９０％の患者の潜在的運動障害合併症の発病に関連する（Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord. 2001, 16:448-58）。さらに、潜在的障害の特徴、例えば歩行機能障害、平衡感覚障害、すくみ（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）、睡眠障害、自律神経障害および痴呆などは一般に、利用可能な治療によっては十分に制御されない（Lang AE, Obeso JA. Time to move beyond nigrostriatal dopamine deficiency in Parkinson's disease. Ann Neurol 2004, 55: 761-765）。レボドーバ非応答性のこれらの特徴は、脳、脊髄および末梢自律神経系における非ドーパミン作動性の病理学を反映していると考えられる（Forno LS. Neuropathology of Parkinson's disease. J Neuropathol Exp Neurol. 996;55:259-272; Braak H, Tredic
i KD, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003, 24:197-211）。実際、見込みのある長期の研究により、レボドーパの非応答性の特徴が進行患者の障害および養護施設への入所の主な原因であることを示している（Hely MA, Morris JG, Traficante R, Reid WG, O'Sullivan DJ, Williamson PM. The Sydney multicentre study of Parkinson's disease: progression and mortality at 10 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999, 67:300-307）。したがって、現行の利用可能な治療法にも関わらず、多くのパーキンソン病患者が身体障害を有している。パーキンソン病研究において、障害の進行を遅らせるか、止めるか、または逆転させる神経保護療法が最も優先度が高い。
【０００４】
いくつかの有望な化合物について臨床試験を行い、それらがパーキンソン病において障害緩和効果を有するか否かについて決定した（Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA. 2004, 291:358-364）。いくつかの化合物はネガティブであり、結果評価について治験薬の効果を示さなかった；しかしながら、いくつかの化合物はポジティブであったが、結果評価が研究的介入の症候性または薬理学的効果により交絡（confound）する可能性があるため、神経保護的であると立証することができなかった。研究において、主要エンドポイントは、レボドーパ治療を余儀なくさせる障害を発症させる時点である（Parkinson's Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl JMed 1993, 328:176-183）。しかしながらこの研究は、この治験でのポジティブな結果が、変性を遅らせる保護的効果またはそれをマスクする（masked）症候性効果を有するセレギリンによるものであるかどうかを決定することはできなかった（Olanow CW, Calne D. Does selegiline mono therapy in Parkinson's Disease act by symptomatic or protective mechanisms? Neurology 1991, 42:41-48)）。別の研究において、主要エンドポイントは、非治療のベースラインと、１２ヶ月のセレギリンまたはプラセボによる治療と２ヶ月の薬剤ワォッシュアウト（wash-out）後に行われた非治療の最終の往診との間でのパーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）運動スコアの変化である（Olanow CW, Hauser RA, Gauger L, et al. The effect of deprenyl and levodopa on the progression of signs and symptoms in Parkinson's disease. Ann Neurol 1995, 38:771-777）。この研究では、セレギリンにより治療された患者はプラセボにより治療された患者よりもベースラインからの悪化が少なかったが、２ヶ月以上続く交絡（confounding）長期間症候性効果を排除することは出来なかった。
【０００５】
最近になって、可能な神経保護剤として新規プロパルギルアミン（「ＴＣＨ ３４６」）について研究がなされた。実験室においては、低用量で投与されたときであっても、ＴＣＨ ３４6がインビトロおよびインビボモデルの療法で保護的な効果を有することが観察された(Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG. Neurorescuing effects of the GAPDH ligand CGP 3466B. J Neural Transm Suppl. 2000, (60):197-214; Andringa G, van Oosten RV, Unger W et al, Systemic administration of the propargylamine CGP 3466B (TCH346) prevents behavioural and morphological deficits in rats with 6-hydroxydopamine-induced lesions in the substantia nigra. Eur J Neurosci 2000, 12:3033-3043; Andringa G, Eshuis S, Perentes E. TCH346 prevents motor symptoms and loss of striatal FDOPA uptake in bilaterally MPTP-treated primates. Neurobiol Dis 2003; 14: 205-217)。ＴＣＨ３４６はタイプＢモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）を抑制しなかったので、当該薬剤が症候性効果により交絡されることはない。当該薬剤を、見込みのある二重盲式プラセボ対照多施設臨床試験において試験し、レボドーバを必要とする期間を主要エンドポイントとして用いた。（Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J. TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-bli
nd, randomised, controlled trial. Lancet Neurol. 2006, 5:1013-1020）。試験した３つの用量で、ＴＣＨ３４６は主要エンドポイントまたは副次的エンドポイントの何れかに対するポジティブな効果を示さず、障害緩和効果も示さなかった。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、初期パーキンソン病患者においてパーキンソン病の進行速度を低減する方法を提供し、当該方法は、初期パーキンソン病患者を特定することと、パーキンソン病症状の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された初期パーキンソン病患者に定期的に投与することとを含む。
【０００７】
本発明はまた、パーキンソン病患者においてパーキンソン病症状の進行速度を低減する方法も提供し、当該方法は、パーキンソン病の症状の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、５２週間を超える期間に亘りパーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【０００８】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせる方法を提供し、これは患者を初期パーキンソン病患者であると特定することと、そのように特定された患者に症候性の抗パーキンソン治療の必要を遅らせるのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を定期的に投与することとを含む。
【０００９】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン治療を必要とするパーキンソン病患者のリスクを低減する方法を提供し、これは症候性の抗パーキンソン病治療のリスクを低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、３６週間に亘り患者に定期的に投与することを含む。
【００１０】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者の機能低下を緩和する方法を提供し、これは患者が初期パーキンソン病患者であると特定することと、そのように特定された患者に機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を定期的に投与することとを含む。
【００１１】
本発明はさらに、パーキンソン病患者において機能低下を緩和する方法を提供し、これは機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、５２週間を超える期間に亘り患者に定期的に投与することを含む。
【００１２】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者を治療する方法を提供し、これはパーキンソン病の初期の徴候を示す患者を特定することと、そのように特定された患者に当該患者を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を定期的に投与することとを含む。
【００１３】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において疲労を緩和する方法を提供し、これは患者が初期パーキンソン病患者であると特定することと、そのように特定された患者に疲労を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を定期的に投与することとを含む。
【００１４】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において非運動性の症状の重症度を緩和する方法を提供し、これは初期パーキンソン病患者であると特定することと、そのように特定された患者に非運動性の症状の重症度を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を定期的に投与することとを含む。
【００１５】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において疲労を緩和する方法を提供し、これは疲労を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００１６】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において非運動性の症状の重症度を緩和する方法を提供し、これは非運動性の症状の重症度を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００１７】
本発明はさらに、パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療する方法を提供し、これは患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の徴候および症状を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をパーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００１８】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における疲労緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における非運動性の症状の重症度緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病症状の進行速度低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、初期パーキンソン病における疲労緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、初期パーキンソン病における非運動性の重症度緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明または本出願は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含む本発明または本出願の公開の写しは、請求および必要な手数料の支払いにより官庁から提供されるだろう。
【図１】ＡＤＡＧＩＯ研究のデザイン
【図２】ＡＤＡＧＩＯ：疾患緩和主要統計的分析（Disease Modification Principal Statistical Analyses）−３つの主要分析
【図３Ａ】患者の配置：プラセボ対照（「ＰＣ」）段階
【図３Ｂ】患者の配置：積極的治療段階
【図４Ａ】年齢（歳）平均（ＳＥ）：ＩＴＴ分析セット（Ｎ＝１１７４）
【図４Ｂ】年齢（歳）平均（ＳＥ）：積極的有効性（ＡＣＴＥ）分析セット（Ｎ＝９９６）
【図５Ａ】男性の％（ＳＥ）：ＩＴＴ分析セット（Ｎ＝１１７４）
【図５Ｂ】男性の％（ＳＥ）：積極的有効性（ＡＣＴＥ）分析セット（Ｎ＝９９６）
【図６Ａ】ＰＤ診断からの期間（月）平均（ＳＥ）：ＩＴＴ分析セット（Ｎ＝１１７４）
【図６Ｂ】ＰＤ診断からの期間（月）平均（ＳＥ）：積極的有効性（ＡＣＴＥ）分析セット（Ｎ＝９９６）
【図７Ａ】ベースラインでの全ＵＰＤＲＳスコア平均（ＳＥ）：ＩＴＴ分析セット（Ｎ＝１１７４）
【図７Ｂ】ベースラインでの全ＵＰＤＲＳスコア平均（ＳＥ）：積極的有効性（ＡＣＴＥ）分析セット（Ｎ＝９９６）
【図８Ａ】ベースラインでのＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒスコア平均（ＳＥ）：ＩＴＴ分析セット（１１７４）
【図８Ｂ】ベースラインでのＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒスコア平均（ＳＥ）：積極的有効性（ＡＣＴＥ）セット（Ｎ＝９９６）
【図９】主要分析＃１の結果−ＰＣ段階（１２〜３６週）での傾きの比較−全ＵＰＤＲＳスコアにおける変化のＴＶＰ−１０１２／５００（ＡＤＡＧＩＯ）平均＋ − ＳＥ−ＰＣ段階におけるＩＴＴデータ分析セット
【図１０Ａ】主要分析＃１の結果−ＰＣ段階（１２〜３６週）での傾きの比較−ＩＴＴデータ分析セットのための結果：傾きの評価（ＳＥ）
【図１０Ｂ】主要分析＃１の結果−ＰＣ段階（１２〜３６週）での傾きの比較−ＩＴＴデータ分析セットのための結果：傾きの評価および９５％ＣＩ
【図１１Ａ】プラセボ対照段階−第２有効性エンドポイント第３６週：全ＵＰＤＲＳにおけるベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均：調整平均（ＳＥ）
【図１１Ｂ】プラセボ対照段階−第２有効性エンドポイント第３６週：全ＵＰＤＲＳにおけるベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均：調整平均差および９５％ＣＩ
【図１２】全ＵＰＤＲＳの変化−ラサギリン１ｍｇ早期開始ｖｓ遅延開始−ＡＣＴＥ：全ＵＰＤＲＳスコアＡＣＴＥデータ分析セットにおける変化のＴＶＰ−１０１２／５００（ＡＤＡＧＩＯ）平均＋ −
【図１３】全ＵＰＤＲＳの変化−ラサギリン２ｍｇ早期開始ｖｓ遅延開始−ＡＣＴ：全ＵＰＤＲＳスコアＡＣＴＥデータ分析セットにおける変化のＴＶＰ−１０１２／５００（ＡＤＡＧＩＯ）平均＋ −
【図１４Ａ】主要分析＃２の結果−第７２週（積極的段階の終了）における比較：調整平均（ＳＥ）
【図１４Ｂ】主要分析＃２の結果−第７２週（積極的段階の終了）における比較：調整平均差および９５％ＣＩ
【図１５Ａ】主要分析＃３の結果−積極的段階４８〜７２週における非劣性の傾き−結果：傾きの評価（ＳＥ）
【図１５Ｂ】主要分析＃３の結果−積極的段階４８〜７２週における非劣性の傾き−結果：傾き評価の差および９５％ＣＩ
【図１６Ａ】ＰＣ段階：更なる抗ＰＤ治療を必要とする患者の％
【図１６Ｂ】ＰＣ段階：更なる抗ＰＤ治療を必要とする患者の％：オッズ比および９５％ＣＩ
【図１７】ＰＣ段階カプランメイヤー曲線および更なる抗ＰＤ治療のための期間とＣｏｘ比例ハザード生存モデル結果
【図１８Ａ】ＰＣ段階：ＵＰＤＲＳバージョン４のパートＩのベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均（日常生活の経験の非運動性側面）：調整平均（ＳＥ）
【図１８Ｂ】ＰＣ段階：ＵＰＤＲＳバージョン４のパートＩのベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均（日常生活の経験の非運動性側面）：調整平均差および９５％ＣＩ
【図１９Ａ】ＰＣ段階：パーキンソン疲労スケール（ＰＦＳ）のベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均：調整平均（ＳＥ）
【図１９Ｂ】ＰＣ段階：パーキンソン疲労スケール（ＰＦＳ）のベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均：調整平均差および９５％ＣＩ
【発明の詳細な説明】
【００３３】
本発明は、初期パーキンソン病患者のパーキンソン病の症状の進行速度を低減する方法を提供し、当該方法は初期パーキンソン病患者を特定することと、パーキンソン病の症状の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、そのように特定された初期パーキンソン病患者に定期的に投与することとを含む。
【００３４】
この方法の一実施形態において、患者はブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンによる治療を受けない。
【００３５】
この方法の別の実施形態において、患者はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩以外にいずれのパーキンソン病の治療も受けない。
【００３６】
この方法の別の実施形態において、パーキンソン病の症状を全パーキンソン病統一スケール（全ＵＰＤＲＳ）スコアにより定量化し、全ＵＰＤＲＳスコアの増加は、パーキンソン病の症状の進行を示し、期間に亘る全ＵＰＤＲＳスコアの増加の増加分はパーキンソン病症状の進行速度を示す。
【００３７】
この方法のさらに別の実施形態において、期間はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後１２、２４または３６週である。
【００３８】
この方法のさらに別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の症候性効果期間後、週あたり０．１５単位未満の平均全ＵＰＤＲＳスコアの増加である。さらに、期間は１２〜３６週である。
【００３９】
この方法のさらに別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の症候性効果期間後、週あたり０．１５〜０．０５単位未満の平均全ＵＰＤＲＳスコアの増加である。
【００４０】
この方法のさらに別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の症候性効果期間後、週あたり０．１５〜０．０７単位未満の平均全ＵＰＤＲＳスコアの増加である。
【００４１】
この方法のさらに別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の症候性効果期間後、週あたり０．１１〜０．０７単位未満の平均全ＵＰＤＲＳスコアの増加である。
【００４２】
この方法のさらに別の実施形態において、期間はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、４８、５４、６０、６６または７７週である。
【００４３】
この方法のさらに別の実施形態において、投与されるラサギリンの量は１日あたり１ｍｇである。
【００４４】
この方法のさらに別の実施形態において、投与されるラサギリンの量は１日あたり２ｍｇである。
【００４５】
この方法のさらに別の実施形態において、薬学的に許容されるラサギリンの塩はラサギリンメシレートである。
【００４６】
この方法のさらに別の実施形態において、初期パーキンソン病患者は、ホーン・ヤー評価に従うステージＩの患者である。
【００４７】
この方法のさらに別の実施形態において、初期パーキンソン病患者は、症状が３０未満；２５未満；２３未満；２１未満または２０未満のＵＰＤＲＳ全スコアを生ずる患者である。
【００４８】
この方法のさらに別の実施形態において、初期パーキンソン病患者は、症状が１７．５未満；１７未満；１６未満；１５未満；１４．５未満または１４未満のＵＰＤＲＳ全スコアを生ずる患者である。
【００４９】
この方法のさらに別の実施形態において、初期パーキンソン病患者は、１２ヶ月；１１ヶ月；１０ヶ月；９ヶ月；８ヶ月；７ヶ月；６ヶ月；５ヶ月；４ヶ月；３ヶ月；２ヶ月または１ヶ月前以内に症状がパーキンソン病を示すと診断された患者である。
【００５０】
本発明はさらに、パーキンソン病患者においてパーキンソン病の症状の進行速度を低減する方法を提供し、当該方法はパーキンソン病の症状の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを５２週間に亘り、パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００５１】
この方法の一実施形態において、患者は初期パーキンソン病患者である。
【００５２】
この方法の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００５３】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせる方法を提供し、これは患者が初期パーキンソン病患者であると特定することと、症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせるのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンをそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む。
【００５４】
この方法の一実施形態において、症候性の抗パーキンソン病治療の必要性の遅延期間はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、３４週間、３６週間、または４２週間を超える。
【００５５】
この方法の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００５６】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン治療を必要とするパーキンソン病患者のリスクを低減する方法を提供し、これは症候性の抗パーキンソン治療を必要とするリスクを低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を３６週間に亘り、患者に定期的に投与することとを含む。
【００５７】
この方法の一実施形態において、リスクは４０〜６０％低減する。特に、リスクは少なくとも５０％低減する。
【００５８】
この方法の一実施形態において、投与は５２週間を超える。
【００５９】
この方法のさらなる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００６０】
本発明はさらに、初期パーキンソン病の機能低下を緩和する方法を提供し、これは患者が初期パーキンソン病であると特定することと、機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む。
【００６１】
この方法の一実施形態において、初期パーキンソン病の患者の機能低下は、全パーキンソン病統一スケール（全ＵＰＤＲＳ）スコアにより定量化され、全ＵＰＤＲＳスコアの増加は機能低下を示す。
【００６２】
この方法の別の実施形態において、全パーキンソン病統一スケール（全ＵＰＤＲＳ）スコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週で３．９７単位未満または３．３５単位未満である。
【００６３】
この方法の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００６４】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者を治療する方法を提供し、これはパーキンソン病の初期の徴候を示す患者を特定することと、当該患者を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンをそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む。
【００６５】
この方法のさらなる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００６６】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において疲労を緩和する方法を提供し、これは疲労を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００６７】
この方法の実施形態において、パーキンソン疲労スケールは、ラサギリンにより治療されない患者と比較して０．０５〜０．２３減少する。
【００６８】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において非運動性症状の重症度を緩和する方法を提供し、これは非運動性症状の重症度を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００６９】
この方法の一実施形態において、非運動性症状はＵＰＤＲＳバージョン４のパート１により規定される。
【００７０】
この方法の別の実施形態において、バージョン４パート１に規定されるＵＰＤＲＳスコアの変化は、ラサギリンによる治療を受けていない患者と比較して少なくとも０．２３である。
【００７１】
本発明はさらに、パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療する方法を提供し、これは当該患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の徴候および症状を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンをパーキンソン病患者に定期的に投与することを含む。
【００７２】
この方法の一実施形態において、投与されるラサギリンの量は１日あたり１ｍｇである。
【００７３】
この方法の別の実施形態において、患者はブロモクリプシン、ベンゾトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンによる治療を受けない。
【００７４】
この方法の更に別の実施形態において、患者はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリン以外にいずれのパーキンソン病の治療も受けない。
【００７５】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の徴候性効果期間の後、週あたり０．１５単位未満増加する。
【００７６】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の徴候性効果期間の後、週あたり０．１５〜０．０５単位未満増加する。
【００７７】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の徴候性効果期間の後、週あたり０．１５〜０．０７単位未満増加する。
【００７８】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の徴候性効果期間の後、週あたり０．１１〜０．０７単位未満増加する。
【００７９】
この方法の更に別の実施形態において、薬学的に許容されるラサギリンの塩はラサギリンメシレートである。
【００８０】
この方法の更に別の実施形態において、患者は初期パーキンソン病患者である。
【００８１】
この方法の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００８２】
上記方法の一実施形態において、パーキンソン病患者は全ＵＰＤＲＳスコアが２５．５を超える患者である。
【００８３】
この方法の一実施形態において、投与されるラサギリンの量は１日あたり２ｍｇである。
【００８４】
この方法の別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期の徴候性効果期間の後、週あたり０．２８単位未満増加する。
【００８５】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期徴候性効果期間の後、週あたり０．２８〜０．０１単位増加する。
【００８６】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期徴候性効果期間の後、週あたり０．０９〜０．０１単位増加する。
【００８７】
この方法の更に別の実施形態において、患者の平均全ＵＰＤＲＳスコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初期徴候性効果期間の後、週あたり０．１８〜０．１０単位増加する。
【００８８】
この方法の一実施形態において、全パーキンソン病統一スケール（全ＵＰＤＲＳ）の増加は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において３．１０単位未満または２．６１単位未満である。
【００８９】
この方法の別の実施形態において、投与されるラサギリンの量は１日当たり１ｍｇである。
【００９０】
この方法の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００９１】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００９２】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００９３】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００９４】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００９５】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン病治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【００９６】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００９７】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを提供する。
【００９８】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【００９９】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【０１００】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１０１】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における疲労緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【０１０２】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１０３】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における非運動性の重症度緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【０１０４】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１０５】
本発明はさらに、パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療することにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を提供する。
【０１０６】
この使用の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１０７】
本発明はさらに、パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
この医薬組成物の更なる実施形態は本明細書中に記載される。
【０１０９】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１１１】
本発明はさらに、症候性の抗パーキンソン治療を必要とするパーキンソン病患者のリスク低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１１３】
本発明はさらに、パーキンソン病患者における機能低下緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１１５】
本発明はさらに、パーキンソン病の初期の徴候を示すパーキンソン病患者の治療用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１１７】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における疲労緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１１９】
本発明はさらに、初期パーキンソン病患者における非運動性症状の重症度緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１２１】
本発明はさらに、パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療することにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
この医薬組成物の更なる実施形態は、本明細書中に記載される。
【０１２３】
ここに記載される実施形態の各々において、平均および全ＵＰＤＲＳスコアの数値および範囲は以下の通りであってよい：
上記方法の一実施形態において進行速度は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１２９未満の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。特に進行速度は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．０６６未満の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。さらに、期間は１２〜３６週である。
【０１２４】
上記方法の別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１２９〜０．０５９の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１２５】
上記方法の更に別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．０９９〜０．０２９の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１２６】
上記方法の更に別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１２５〜０．０４５の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１２７】
上記方法の一実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１２５未満の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１２８】
上記方法の更に別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１０８〜０．０７８の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１２９】
上記方法の更に別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．０８２〜０．０５０の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１３０】
上記方法のさらに別の実施形態において、進行速度はラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり０．１０１〜０．０６９の平均全ＵＰＤＲＳスコア増加である。
【０１３１】
上記方法の別の実施形態において、全パーキンソン病統一スケール（全ＵＰＤＲＳ）スコアは、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後７２週において、３．０未満、２．０未満、１．７未満、１．３〜３．０、または１．３〜２．５である。
【０１３２】
薬学的に許容される塩の例は、金属または塩基性残基、例えばアミンなどの有機酸塩；アルカリまたは酸性残基、例えばカルボキシ環酸などの有機塩を含むがこれらに限定されない。塩は有機または無機酸を用いて調製してよい。前記酸性塩は、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、タンニン酸塩などである。カルボン酸塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。
【０１３３】
ラサギリンはまた、遊離塩基の形態であってもよい。結晶性ラサギリン塩基の製造方法は、ＰＣＴ公報ＷＯ ２００８／０７６３４８に記載され、その内容は引用によりここに組み込まれる。
【０１３４】
ラサギリンは単独で用いられ、パーキンソン病を治療するか、代わりに他のパーキンソン病治療剤、例えば、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンなどの何れかの補助剤として用いられてもよい。
【０１３５】
定義
ここで用いられる場合、「症候性の抗パーキンソン治療」とは、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンのいずれかを含む。
【０１３６】
ここで用いられる場合、「初期の症候性効果期間」とは、患者にラサギリンを投与した直後に始まる、全ＵＰＤＲＳスコアが低下する期間であり、全ＵＰＤＲＳスコアがもはや低下しなくなったとき、好ましい実施形態においては全ＵＰＤＲＳスコアが上昇し始めるときに終了する期間である。例えば、図１２に示されるデータにおいて、初期の症候性効果期間は、１ｍｇの早期開始群については０〜１２週である。
【０１３７】
ここで用いられる場合、「パーキンソン病の進行速度を低減する」とは、ＰＤ患者が経験する悪化を緩和することを意味し、これは例えば、ある期間に亘ってラサギリン治療を受けていないＰＤ患者が経験する悪化と比較してＵＰＤＲＳスコアにより定量化される。
【０１３８】
ここで用いられる場合、「症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせる」とは、ラサギリン治療を受けていない患者と比較してラサギリン治療を受けたパーキンソン病患者の症候性の抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることを意味する。
【０１３９】
ここで用いられる場合、「機能低下」とは、全ＵＰＤＲＳスコアを用いて決定可能な期間に亘ってＰＤ患者の症状を悪化させることを意味する。
【０１４０】
ここで用いられる場合、「パーキンソン病の初期の徴候」は、以下の１以上を含む：
ａ）一方の手の安静時４〜８Ｈｚの丸薬丸め振戦；
ｂ）安静時に最大であり、運動時に減少し、睡眠時にはない振戦；
ｃ）運動の硬直および緩徐化（徐脈）、運動の低下（運動低下症）、および運動開始における困難（失動症）；
ｄ）口の開きおよびまばたきの減少を伴う仮面状の顔面、これはうつ病と混同されるかもしれない；
ｅ）前かがみになる姿勢；
ｆ）歩行開始における困難；短い歩幅で引きずり歩きになる歩行、および闊歩により揺れないように腰に曲げられた手；
ｇ）時折無意識に早くなる歩調、および時に転倒を避けて走りだす患者（加速歩調）；
ｈ）姿勢反射に起因して重力の中心が移動するとき、前方に転倒する傾向（前方突進）または後方に転倒する傾向（逆突進）；
ｉ）単調な吃音構語障害の特徴を伴い発声不全になる発語；
ｊ）小字症を生ずる運動機能減少症および抹消筋肉組織の制御障害および日常生活の活動による増加した困難；
ｋ）少ないまばたきおよび顔の表情の欠如；
ｌ）減少した運動；
ｍ）姿勢反射障害；および／または
ｎ）歩行異常の特徴。
【０１４１】
ここで用いられる場合、ＰＤ患者の段階は、症状に依存した以下の５つの異なる段階でＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒにより記載される（Hoehn MM, Yahr MD, Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967, 17:427−42）。
【０１４２】
ステージＩ：（軽微なまたは初期の疾患）：体の片側にのみ発症する症状ステージＩＩ：体の両側に発症するが、姿勢は正常なままである。
【０１４３】
ステージＩＩＩ：（中程度の疾患）：体の両側に発症し、起立または歩行時の軽度の不均衡がある。しかしながら、独立したままである。
【０１４４】
ステージＩＶ：（進行疾患）：体の両側に発症し、起立または歩行時の身体障害の不安定性。この段階にある人は相当の支援を必要とする。
【０１４５】
ステージＶ：重篤で完全に進行した疾患が存在する。ベッドまたは椅子に制限される。
【０１４６】
ここで用いられる場合、「初期ＰＤ患者」とは、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒにより定義されるパーキンソン病のステージＩまたはステージＩＩのＰＤ患者であり、症候性の抗パーキンソン治療を必要としない。好ましくは、前記ＰＤ患者は少なくとも次の９ヶ月症候性の治療を必要としない。初期ＰＤ患者は、関連する試験を行うことにより特定されてよい。
【０１４７】
ここで用いられる場合、パーキンソン病の「臨床的進行を遅らせる」とは、ここに詳細に記載される臨床試験により例示される３つの階層的な主要エンドポイントを達成することを意味する。第１の主要エンドポイントは、ラサギリンの完全な症候性の効果が得られた後の期間、例えばラサギリン投与の第１２週の後の期間、ラサギリンによる治療を受けていない患者と比べてより遅い速度の全ＵＰＤＲＳスコア増加である。第２の主要エンドポイントは、ラサギリン治療が遅れた患者と比較したとき、ラサギリン治療の遅延開始により生じる変化を除去するのに十分な期間後の全ＵＰＤＲＳスコアの少ない悪化である。前記期間は必ずラサギリン治療開始後５２週を超え；好ましくはラサギリン投与開始後少なくとも７２週である。第３の主要エンドポイントは、ラサギリン治療を遅らせた患者と比較して、遅延開始ラサギリン投与の完全な症候性効果が得られた後の期間の全ＵＰＤＲＳスコアの実質的に同じ悪化速度、例えば０．１５全ＵＰＤＲＳ単位／週である。第３の主要エンドポイントにおける期間は好ましくは２４週以上である。
【０１４８】
全ＵＰＤＲＳ（全パーキンソン病統一スケール）スコアは、パーキンソン病症状のレベルまたは重症度を示す。これを用いて治療の間、有効性変数のベースラインからの変化を測定する。ＵＰＤＲＳは３つの部分の試験よりなる。全３１項目がパートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの試験に含まれる。各々の項目に０〜４のスコアをつけ、０は障害がないこと、４は最も高い障害の程度を示す。各試験におけるパートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの合計が、全ＵＰＤＲＳスコアを提供する。パートＩは、精神作用、挙動および気分を評価するように設計される（項目１〜４）。これは履歴的情報として収集される。パートＩＩ（項目５〜１７）もまた履歴的情報である。パートＩＩＩ（項目１８〜３１）は往診時の運動試験である。
【０１４９】
パートＩ：精神作用、挙動および気分項目１．知能障害０：なし。
【０１５０】
１：軽微−事象の部分的記憶を有する一貫した健忘、他の困難性は無い。
【０１５１】
２：中程度の記憶障害、見当識障害および複雑な問題を扱う際の中性度の困難性がある。家庭で時折後見が必要な軽微ではあるが決定的な機能障害。
【０１５２】
３：時間および、多くの場合、場所の見当識障害を伴う重篤な記憶障害。問題の取り扱いにおける重篤な記憶障害。
【０１５３】
４：重篤な記憶障害であり、人に対してのみ見当識が保存されている。問題解決のための判断ができない。個人的介護によりかなりの介助を必要とし、一人にしておくことができない。
【０１５４】
項目２．思考障害（痴呆または薬物中毒による）０：なし１：鮮明な夢２：見識を保持した良性の幻覚３：時折のもしくは頻繁な見識のない幻覚または妄想；これは日常活動に支障をきたす可能性がある。
【０１５５】
４：持続性の幻覚、妄想または病勢盛んな精神疾患。自身で管理することができない。
【０１５６】
項目３．抑鬱０：なし。
【０１５７】
１：通常以上の悲哀または罪悪感。数日または数週間続くことはない。
【０１５８】
２：鬱状態が続く（１週間以上）。
【０１５９】
３：自律神経症状（不眠症、食欲不振、体重減少、無関心）を伴う鬱状態が続く。
【０１６０】
４：自殺念慮または自殺企図を有する自律神経症状を伴う鬱状態が続く。
【０１６１】
項目４：意欲および自発性０：正常。
【０１６２】
１：通常よりも受動的；より消極的。
【０１６３】
２：選択的（ルーチンでない）活動への自発性の喪失または無関心。
【０１６４】
３：日常の（ルーチン化した）活動への自発性の喪失または無関心。
【０１６５】
４：引きこもり、完全な意欲の喪失。
【０１６６】
パートＩＩ：日常生活の活動（スコア０〜４）項目５．会話０：正常。
【０１６７】
１：軽度の障害。理解されるのに困難性はない。
【０１６８】
２：中程度の障害。時折、発言を繰り返すよう求められる。
【０１６９】
３：重度の発症。頻繁に発言を繰り返すよう求められる。
【０１７０】
４：大抵の場合、理解できない。
【０１７１】
項目６．唾液分泌０：正常。
【０１７２】
１：口内の唾液の軽微であるが明らかな増加；夜間に流涎となる可能性がある。
【０１７３】
２：中程度の唾液の増加；小量の流涎の可能性がある。
【０１７４】
３：時折流涎を伴う著しい唾液の増加。
【０１７５】
４：顕著な流涎。常時ティッシュかハンカチを必要とする。
【０１７６】
項目７．飲み込み０：正常。
【０１７７】
１：まれにむせる。
【０１７８】
２：時折むせる。
【０１７９】
３：軟らかい食べ物を必要とする。
【０１８０】
４：経鼻胃チューブまたは胃切開摂食を必要とする。
【０１８１】
項目８．書字０：正常。
【０１８２】
１：軽度に遅いかまたは小さい。
【０１８３】
２：中程度に遅いかまたは小さい；全ての文字が判読可能。
【０１８４】
３：重度に障害；全ての文字が判読可能というわけではない。
【０１８５】
４：大部分の文字が判読不可能項目９．食物の切り分け、用具の取り扱い０：正常１：いくらか緩慢だが介助は必要ない。
【０１８６】
２：ぎこちなく且つ緩慢だが、ほとんどの食物を切ることができる。いくらか介助が必要。
【０１８７】
３：他の人に食物を切ってもらう必要があるが、まだ緩慢に食事をとることができる。
【０１８８】
４：食べさせてもらう必要がある。
【０１８９】
項目１０．着衣０：正常。
【０１９０】
１：いくらか緩慢だが、介助は必要ない。
【０１９１】
２：ボタン留めや腕を袖に通すのに時折介助が必要。
【０１９２】
３：かなりの介助が必要だが、いくつかのことは自分でできる。
【０１９３】
４：何もできない。
【０１９４】
項目１１．衛生０：正常。
【０１９５】
１：いくらか緩慢だが、介助は必要ない。
【０１９６】
２：シャワーもしくは入浴に介助が必要、または衛生管理は非常に緩慢である。
【０１９７】
３：洗浄、歯磨き、髪をとかす、浴室に行くのに介助を必要とする。
【０１９８】
４：フォーリーカテーテルまたは他の機械的補助。
【０１９９】
項目１２．ベッドでの寝返りおよびシーツの調整０：正常。
【０２００】
１：いくらか緩慢でぎこちないが、介助は必要ない。
【０２０１】
２：大きな困難を要するが、一人で寝返り打つことができ、またはシーツを整えることができる。
【０２０２】
３：寝返りを打つことやシーツを整えることを始めることはできるが、一人ではできない。
【０２０３】
４：できない。
【０２０４】
項目１３．転倒（すくみとは関係ない）０：なし。
【０２０５】
１：まれに転倒する。
【０２０６】
２：時折転倒し、それは１日に１回よりも少ない。
【０２０７】
３：平均して１日１回転倒する。
【０２０８】
４：１日複数回転倒する。
【０２０９】
項目１４．歩行時のすくみ０：なし。
【０２１０】
１：歩行時まれにすくみ、初めに躊躇するかもしれない。
【０２１１】
２：歩行時に時折すくむ。
【０２１２】
３：頻繁にすくむ。時折すくみから転倒する。
【０２１３】
４：すくみから転倒する。
【０２１４】
項目１５．歩行０：なし。
【０２１５】
１：軽度の困難。手を振らないか、または足を引きずるかもしれない。
【０２１６】
２：中程度の困難があるが、介助をほとんどまたは全く必要としない。
【０２１７】
３：介助を必要とする歩行の重篤な障害。
【０２１８】
４：介助を伴っても全く歩くことができない。
【０２１９】
項目１６．振戦０：なし。
【０２２０】
１：軽度でまれに存在する。
【０２２１】
２：中程度；患者にとって厄介である。
【０２２２】
３：重篤；多くの活動を妨げる。
【０２２３】
４：顕著；ほとんどの活動を妨げる。
【０２２４】
項目１７．パーキンソン症候群に関連する感覚的不調０：なし。
【０２２５】
１：まれにしびれ感、うずき、または軽度の痛みを有する。
【０２２６】
２：頻繁にしびれ感、うずき、または痛みを有する；苦痛ではない。
【０２２７】
３：頻繁な有通性の感覚。
【０２２８】
４：耐え難い痛み。
【０２２９】
パートＩＩＩ：運動試験（スコア０〜４）項目１８．発語０：正常。
【０２３０】
１：表現、言い回しおよび／または声量の軽微な喪失。
【０２３１】
２：単調、不明瞭であるが理解可能；中程度に障害されている。
【０２３２】
３：顕著な障害；理解が困難である。
【０２３３】
４：理解不可能。
【０２３４】
項目１９．顔の表情０：正常。
【０２３５】
１：軽躁（hypomimia）、これは正常な「ポーカーフェイス」かもしれない。
【０２３６】
２：軽微だが明らかに異常な表情の減少３：中程度の軽躁；時折開いた口。
【０２３７】
４：表情の重篤もしくは完全な喪失を伴う仮面顔または固定顔；１／４インチ以上開いた口。
【０２３８】
項目２０．安静時の振戦ａ）顔面、唇および顎ｂ）右手ｃ）左手ｄ）右足ｅ）左足０：なし１：軽度で頻繁にある。
【０２３９】
２：振幅が軽く、ほとんどの時間ある。
【０２４０】
３：中程度の振幅でほとんどの時間ある。
【０２４１】
４：顕著な振幅でほとんどの時間にある。
【０２４２】
項目２１．手の動作時または姿勢時振戦０：なし。
【０２４３】
１：軽度；動作に伴っておこる。
【０２４４】
２：中程度の振幅；動作に伴っておこる。
【０２４５】
３：動作時および姿勢時に中程度の振幅。
【０２４６】
４：顕著な振幅；食事を妨げる。
【０２４７】
項目２２．硬直（座ってリラックスした患者による主要な関節の受動運動について判断。歯車減少（cogwheeling）は無視した。）ａ）首ｂ）右上肢ｃ）左上肢ｄ）右下肢ｅ）左下肢０：なし。
【０２４８】
１：軽度であるか、またはミラー運動または他の運動により活性化されたときのみ検出可能。
【０２４９】
２：軽度または中程度。
【０２５０】
３：顕著であるが、全可動域が容易に達成される。
【０２５１】
４：重篤、可動域の達成には困難を伴う。
【０２５２】
項目２３．フィンガータップ（Finger taps）（患者は各々の手を別々に、なるべく大きな振幅で親指と人差し指とを迅速に継続して軽く叩く）ａ）右手ｂ）左手０：正常 ＞ １５／５秒。
【０２５３】
１：少し遅いおよび／または振幅が減少（１１〜１４．５秒）。
【０２５４】
２：中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない（７〜１０／５秒）。
【０２５５】
３：重篤な障害。動作の開始において頻繁な躊躇または運動中に停止する（３−６／５秒）。
【０２５６】
４：ほとんどできない（０〜２／５秒）。
【０２５７】
項目２４．手の運動（患者は各々の手を別々に、できるだけ大きな振幅で迅速に継続して手を開閉する。）ａ）右手ｂ）左手０：正常１：少し遅いおよび／または振幅が減少２：中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
【０２５８】
３：重篤な障害。動作の開始において頻繁な躊躇または運動中に停止するかもしれない。
【０２５９】
４：ほとんどできない。
【０２６０】
項目２５．急速な手の交互運動（出来るだけ大きな振幅での垂直または水平な手の回内回外運動。両方の手を同時に。）０：正常。
【０２６１】
１：少し遅いおよび／または振幅が減少２：中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
【０２６２】
３：重篤な障害。動作の開始において頻繁な躊躇または運動中に停止するかもしれない。
【０２６３】
４：ほとんどできない。
【０２６４】
項目２６．脚の機敏さ（患者は脚を全体的に持ち上げ、迅速に継続してかかとで地面を軽く叩く。振幅は約３インチである。）０：正常。
【０２６５】
１：少し遅いおよび／または振幅が減少２：中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
【０２６６】
３：重篤な障害。動作の開始において頻繁な躊躇または運動中に停止するかもしれない。
【０２６７】
４：ほとんどできない。
【０２６８】
項目２７．椅子からの立ち上がり（患者は、腕を組んだまま垂直な背部の木製または金属製の椅子から立ち上がることを試みる）０：正常。
【０２６９】
１：緩慢、または１度以上の試みが必要かもしれない。
【０２７０】
２：緩慢、または椅子のひじかけから自分で押し上がる。
【０２７１】
３：後退の傾向があり、１回以上試行しなければならないかもしれないが、介助なしで立ち上がることができる。
【０２７２】
４：介助なしでは立ち上がることができない。
【０２７３】
項目２８．姿勢０：正常な直立。
【０２７４】
１：完全な直立ではなく、軽度の前屈姿勢；高齢者に一般的。
【０２７５】
２：中程度の前屈姿勢、明らかに正常ではなく、一方の側に軽く傾斜していてもよい。
【０２７６】
３：脊柱後弯を伴う重篤な前屈姿勢；一方の側に中程度傾斜していてもよい。
【０２７７】
４：姿勢の極度の異常を伴う顕著な湾曲。
【０２７８】
項目２９．歩行０：正常。
【０２７９】
１：緩慢に歩き、短い歩幅で脚を引きずって歩くかもしれないが、加速歩行または前方突進はない。
【０２８０】
２：歩行に困難を伴うが、ほとんどまたは全く介助を必要としない；加速歩行、短い歩幅、または前方突進があるかもしれない。
【０２８１】
３：介助を必要とする重篤な障害のある歩行４：介助なしでは全く歩くことができない。
【０２８２】
項目３０．姿勢の安定性（突然の後方変位に対する応答）０：正常。
【０２８３】
１：後方突進するが、介助なしで回復する。
【０２８４】
２：姿勢反応の欠如；検査員が受け止めなければ転倒する。
【０２８５】
３：非常に不安定で、自然にバランスを失う傾向がある。
【０２８６】
４：介助なしでは立つことができない。
【０２８７】
項目３１．体の動作緩慢および運動低下（一般に、緩慢、躊躇、腕の振りの減少、運動の振幅の小ささおよび不足）０：なし。
【０２８８】
１：最小の緩慢さ、慎重な正確に動きを与える；人によっては正常。場合によっては振幅が小さいかもしれない。
【０２８９】
２：動きの緩慢および不足の程度は軽度、明確に正常ではない。または運動の振幅が小さい。
【０２９０】
３：中程度の緩慢、運動の振幅が不足するか、または小さい。
【０２９１】
４：顕著な緩慢、動きの振幅が不足するか、または小さい。
【０２９２】
考察
実験室の研究に基づき、多くの薬剤が推定上、神経保護的効果を有すると考えられてきたが、肯定的な結果評価にも関わらずいずれもＰＤにおいて神経保護的効果を提供することは立証されていない（Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA. 2004, 291:358-364）。神経保護的治療を定義する主要な限界のうちの１つは、結果評価の欠如であり、これは潜在的な疾患を正確に反映しこの研究的介入の症候性または薬理学的結果によって交絡されることがない。ＭＡＯ−Ｂインヒビターであるラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））は実験室モデルにおいて、神経保護的効果を有する抗アポトーシス剤であると証明された（Olanow GW. Rationale for considering that propargylamines might be neuroprotective in Parkinson's disease. Neurology. 2006, 66(10 Suppl 4):S69-79）。しかしながらラサギリンは、初期ＰＤにおける単独療法として用いられる場合、（Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002, 59:1937-1943)）または運動変動（motor fluctuation）を有するＰＤ患者においてレボドーバの補助剤として用いられる場合、統計学的に有意な抗パーキンソンの利点を提供することが証明され（Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch Neurol 2005, 62:241-248; Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005-365:947-54)、したがってこれまでに用いられてきた結果評価を用いる神経保護の研究に症候性の交絡を導入することが期待されるかもしれない。
【０２９３】
症候性の抗ＰＤ剤としてのラサギリンの開発のための臨床的研究（「ＴＥＭＰＯ研究」）が終了した。ＴＥＭＰＯ研究の初め６ヶ月の二重盲無作為化プラセボ対照段階により、ラサギリンがＰＤ患者の治療において単独治療として有効であることが示された（Parkinson Study Group. A Controlled Trial of Rasagiline in Early Parkinson Disease. The TEMPO Study. Arch Neurol, December 2002, Vol 59: 1937-1943)。ＴＥＭＰＯは無作為化開始設計を採用し、ＴＥＭＰＯの結果は１および２ｍｇ／ｄのラサギリンで１年間治療された患者が、６ヶ月治療が遅れた患者に比べてより少ない機能低下を示唆すると考えることができる。しかしながら、当該研究が３つのグループのみを含み、第２フェーズでは全患者が２ｍｇのラサギリンで治療されたため、これは最終的に１ｍｇ用量について決定することはできない。全患者が研究の第２段階でラサギリンによる治療を受け、薬剤の症候性効果が最後の試験で推定上釣り合いが取れたため、最後の往診時に観察されるパフォーマンスの差はラサギリンの疾患緩和効果による可能性があるように思われる。これはＴＥＭＰＯ研究の主要な目的ではないため、これらの結果は更なる最終的臨床試験の根拠となった。
【０２９４】
ＰＤの緩和に効果的な治療のために、疾患過程のできるだけ早期に神経保護が導入されなければならない。これは、通常ＰＤの診断時までに５０〜８０％の黒質細胞の損失が既に生じているという理由による（Simpins N, Jankovic J. Neuroprotection in Parkinson Disease. Arch Intern Med, July 28, 2003, Vol 163: 1650-1654）。したがって、上記ＴＥＭＰＯ研究と異なり、本研究は初期ＰＤ患者についてのみ焦点を合わせている。
【０２９５】
さらにＴＥＭＰＯ研究とは異なり、本研究は１１００人の患者で開始することにより、疾患を緩和する効果の示唆を適切に検討し、確認するように設計され、早期および遅延開始群間でアルファ＝０．５および１５％の脱退（dropout）でベースラインから４８−７２週の平均変化の１．８ＵＰＤＲＳポイント以上の差を検出する８７％の能力を提供する。研究デザインの部分で記載した通り、全ＵＰＤＲＳスコアに基づく主要階層的エンドポイントを設定し、疾患緩和効果を確認した。第１エンドポイントは、１２−２６週のラサギリン（１または２ｍｇ／日）とプラセボ群とで傾き評価（ＵＰＤＲＳ単位／週の変化）を比較した。１２週間後の各々のラサギリン群とプラセボとの間でＵＰＤＲＳスコアの進行速度に差がある場合、ラサギリンの完全な症候性効果が確立されたとみなされたときにこれを決定する。疾患緩和剤は、プラセボと比較して進行速度を減少することが期待される。
【０２９６】
第２エンドポイントは、ラサギリン（１または２ｍｇ／日）の早期開始群と遅延開始群でベースラインと第７２週との間の全ＵＰＤＲＳスコアの概算変化を比較した。早期および遅延開始群の患者が同じ治療を受けた場合において、フェーズＩの終わりに早期開始群で利益が観察されたとき、これを決定する。ＵＰＤＲＳの傾きの非劣性について試験した第３エンドポイントは、早期および遅延開始群で４８−７２週を評価する。非劣性マージン（non-inferiority margin）の０．１５ＵＰＤＲＳ単位／日を事前に指定した。このエンドポイントは、群間の差が不変であり（疾患緩和効果により予想される通り）、且つ減少しない（症候性の薬剤により予想される通り）場合に決定するよう設計された。各々の用量について、３つ全てのエンドポイントは研究がポジティブであると示すに足りるものでなければならない。
【表１】
2015096532.tif 000002
【０２９７】
以下のダイアグラムに本発明が示され、ここで研究的介入のプラセボ群（遅延開始）の患者への導入によっては、早期開始群の患者に観察されたのと同等の利益は提供されず、この差が数回の往診に亘り継続する。したがって、遅延開始群が早期開始群に追いつかず、進行速度の傾きは収束しなかった（即ち、線は平行なままであった）。この結果は、症候性の利益によっては直ちに説明できず、神経保護的または疾患緩和効果を有する研究的介入と一致する。
【表２】
2015096532.tif 000003
【０２９８】
例
臨床試験−初期ＰＤ患者における疾患緩和効果を評価する。
【０２９９】
見込みのある多施設プラセボ対照二重盲検臨床試験（「ＡＤＡＧＩＯ」）を行い、ラサギリンが初期ＰＤ患者において疾患緩和効果を有することを示した。
【０３００】
研究デザイン
無作為化遅延開始デザインを研究のために選択し、これは２つのフェーズからなる：フェーズＩ−３６週の二重盲検プラセボ対照段階およびフェーズＩＩ−３６週の二重盲検積極的治療段階。以下の図１に示す通り、研究への参加適格があるとわかった後、施設により階層化したブロックによる無作為化スキームに基づき、患者を１：１：１：１の比で以下の４つの治療群の１つに割り当てた。
【０３０１】
群１．    フェーズＩおよびフェーズＩＩで１ｍｇ／日のラサギリン；群２．    フェーズＩおよびフェーズＩＩで２ｍｇ／日のラサギリン；群３．    フェーズＩではプラセボ、その後、フェーズＩＩでは１ｍｇ／日のラサギリン；および群４．    フェーズＩではプラセボ、その後、フェーズＩＩでは２ｍｇ／日のラサギリン。
【表３】
2015096532.tif 000004
【０３０２】
したがって、「早期開始」の患者は、ラサギリン（１日１回、１または２ｍｇ）により７２週の治療を受け、「遅延開始」の患者は３６週のプラセボの後、３６週のラサギリン（１日１回、１または２ｍｇ）による治療を受ける。フェーズＩの３６週の期間、即ちプラセボ対照の期間は、積極的治療とプラセボとの差を確立するのに十分な長さであると見積もられ、平均的な患者が症候性治療を必要とすることなくプラセボのままであることのできる期間である。いずれかの治療群の患者が、試験のプラセボ対照段階の間に更なる抗パーキンソン薬物治療を必要とした場合、患者は直接的にフェーズＩＩに進むことができる。フェーズＩＩになると、更なる抗ＰＤ治療は許容されない。この段階で患者が更なる薬物治療を必要とする場合、研究を打ち切る。
【０３０３】
フェーズＩ：二重盲検プラセボ対照
上記無作為化スキームに基づき、患者はこの段階の間、３６週間、１ｍｇ／日または２ｍｇ／日のラサギリンまたはプラセボ治療を受けた。
【０３０４】
フェーズＩＩ：二重盲検積極的治療
上記無作為化スキームに基づき、全患者は最初の割り当てにしたがって、積極的治療（１ｍｇまたは２ｍｇのラサギリンのいずれか）を受けた。したがって、フェーズＩに１ｍｇのラサギリン治療を受けた患者はフェーズＩＩに１ｍｇの治療を受け続け、フェーズＩに２ｍｇのラサギリン治療を受けた患者はフェーズＩＩに２ｍｇの治療を受け続け、フェーズＩにプラセボ治療を受けた患者はフェーズＩＩに１ｍｇまたは２ｍｇラサギリンのいずれかの治療を受けた。これら後者の患者は、それぞれ「遅延１ｍｇ」および「遅延２ｍｇ」患者と分類され、研究の全期間に亘って積極的治療を受けた患者−早期開始患者とは区別される。
【０３０５】
概要Ａ．プロトコール番号ＴＶＰ １０１２／５００ (ＡＤＡＧＩＯ)Ｂ．プロトコールタイトル
ラサギリンを初期パーキンソン病患者における疾患緩和治療として評価する多施設二重盲検無作為開始プラセボ対照並列群研究
Ｃ．臨床試験フェーズＩＩＩ  ＢＤ．治験の製品（ＩＭＰ）および用量
１ｍｇまたは２ｍｇのラサギリンまたは対応するプラセボ１錠。
【０３０６】
Ｅ．研究期間
スクリーニング：約４週間までの研究の薬剤治療：３６週のプラセボ対照段階の後、３６週の積極的治療段階。
【０３０７】
Ｆ．研究対象集団
いずれかの抗ＰＤ治療を必要とするほどには障害を発症していない特発性ＰＤを有するごく初期段階の患者。
【０３０８】
Ｇ．研究対象
初期ＰＤにおいて疾患緩和治療としてラサギリンを評価すること。
【０３０９】
Ｈ．研究デザイン
この研究は、２つのフェーズから構成される：フェーズＩ−３６週の二重盲検プラセボ対照段階、およびフェーズＩＩ−３６週の二重盲検積極的治療段階。研究への参加適格を有するとわかった後、施設により階層化したブロックによる無作為化スキームに基づき、患者を１：１：１：１の比で４つの治療群のうちの１つに割り当てた：
１．フェーズＩおよびフェーズＩＩで１ｍｇ／日のラサギリン（１ｍｇの早期開始）
２．フェーズＩおよびフェーズＩＩで２ｍｇ／日のラサギリン（２ｍｇの早期開始）
３．フェーズＩのプラセボの後、フェーズＩＩで１ｍｇ／日のラサギリン（１ｍｇの遅延開始）
４．フェーズＩのプラセボの後、フェーズＩＩで２ｍｇ／日のラサギリン（２ｍｇの遅延開始）
Ｉ．フェーズＩ：二重盲検プラセボ対照
上記無作為化スキームに基づき、患者はこのフェーズの３６週間に亘って１ｍｇ／日もしくは２ｍｇ／日のラサギリンまたはプラセボ治療を受けた。
【０３１０】
プラセボ対照フェーズのいずれかの段階で検査員が、患者が更なる抗ＰＤ治療を必要とすると決定する場合、患者はフェーズＩＩの研究を継続するだろう。検査員はアンケートによる援助を受けるが、患者の更なる抗ＰＤ治療の必要性という点について慎重に考慮するだろう。診療所での定期的な往診はベースラインおよび週４、１２、２４および３６週で行われるだろう。したがって、このフェーズでは全部で５回の定期的な往診があるだろう。安全性の理由または他のいずれかの理由のため、いずれかの時期に予定外の往診を行い、患者の更なる抗ＰＤ治療の必要を評価してもよい。
【０３１１】
ＩＩ．フェーズＩＩ：二重盲検積極的治療
最初の無作為な割り当てに従い、全患者は上記無作為化スキームに基づき、このフェーズの３６週間積極的治療（１日あたり１ｍｇまたは２ｍｇいずれかのラサギリン）を受けるだろう。したがって、フェーズＩで１ｍｇのラサギリン治療を受けた患者はフェーズで１ｍｇの治療を受け続け、フェーズＩで２ｍｇのラサギリン治療を受けた患者はフェーズＩＩで２ｍｇの治療を受け続け、フェーズＩでプラセボ治療を受けた患者はフェーズＩＩで１ｍｇまたは２ｍｇのラサギリン治療を受けるだろう。研究は盲式のまま続行されるだろう。更なる抗ＰＤ治療はこのフェーズでは許容されない。これは、全３６週間のフェーズＩを終えた後フェーズＩＩに入る患者および、抗ＰＤ治療の必要性のためにフェーズＩからフェーズＩＩに切り替える患者の両方に適用される。検査員が、フェーズＩＩで患者が更なる抗ＰＤ治療を必要とすると決定する場合、患者は尚早に研究から退く。検査員は、アンケートにより援助されるが、患者の更なる抗ＰＤ治療の必要性の点については慎重に考慮されるだろう。予定された診療所での往診は、６週間ごとに行われるだろう。したがって、このフェーズでは全部で６回の往診−４２、４８、５４、６０、６６および７２週−があるだろう。安全性または他のいずれかの理由のために、予定外の往診をいずれかの時期に行い、患者の更なる抗ＰＤ治療の必要性を評価してもよい。
【０３１２】
Ｉ．患者数
１３０つの研究場所で約１１００人の無作為化患者。  Ｊ．包含／除外基準
Ｉ．包含基準：
患者は参加適格のための包含基準の全てを満たさなければならない：１．その診断が少なくとも２つの主要な徴候（安静時の振戦、動作緩慢、硬直）の存在によりスクリーニングで確認され、他にいずれの既知のまたは疑わしい原因も有さない特発性パーキンソン病の男性および女性。振戦がない場合、患者は片側性の発症および持続性の非対称性を有さなければならない。  ２．診断書時点から１１／２年未満の初期特発性ＰＤの診断を有する患者。  ３．試験登録の期間の臨床症状がいずれの抗ＰＤ治療も必要とせず、検査員の判断による限り、次の９ヶ月も必要としないであろう患者。  ４．インフォームドコンセントを与える意思があり、且つ与えることができる。  
ＩＩ．排除基準：
以下のいずれかの患者は研究から排除されるだろう：１．３０歳未満または８０歳を超える患者。
【０３１３】
２．姿勢反射を喪失した患者。
【０３１４】
３．いずれかの肢でＵＰＤＲＳ振戦スコア３以上を有する患者。
【０３１５】
４．スクリーニングでＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒ段階のＩＩＩ以上を有する患者。
【０３１６】
５．歩行中、すくみを有する患者。
【０３１７】
６．パーキンソン症の原因として、ＰＤを除外する傾向のある以下のいずれかの特徴を有する患者：
ａ．パーキンソン症の特徴の段階的進行を伴う度重なる発作（stroke）の病歴
ｂ．度重なる頭部障害の病歴または明確な脳炎の病歴
ｃ．持続的緩解
ｄ．核上注視麻痺
ｅ．小脳徴候
ｆ．早期重篤自律神経性併発
ｇ．Ｂａｂｉｎｓｋｉ症候
ｈ．脳腫瘍または交通性水頭症の存在
ｉ．ＭＰＴＰ曝露
ｊ．注視発症７．ラサギリンまたはセレギリンのいずれかを事前に使用した患者。
【０３１８】
８．ベースラインより前のいずれかの時間の慢性の（３週間を超える）基準についてのいずれか他の抗ＰＤ薬物治療（抗コリン作用薬を含む）を有する患者。
【０３１９】
９．ベースラインの前３ヶ月間、３週間未満いずれかの他の抗ＰＤ薬物治療を使用した患者（Ｌ−Ｄｏｐａ試験の一部としてのＬ−Ｄｏｐａの単回投与を含まない）。
【０３２０】
１０．ベースラインに先立つ３ヶ月間、３週間未満いずれかの他の抗ＰＤ薬物治療を使用し、患者を研究に参加させるために抗ＰＤ薬物治療を意図的に中止した患者。
【０３２１】
１１．検査員の判断に基づいた、安全且つ完全な研究参加を妨げるかもしれない臨床的に有意な、不安定な医学的な、または外科的な条件を有する患者。前記条件は、病歴、身体検査、実験室試験、胸部Ｘ線またはＥＣＧにより決定される心血管系、血管系、肺性、肝障害（チャイルド・ピュースコア＞５）、腎性、もしくは代謝系障害または悪性疾患を含む。
【０３２２】
１２．検査員の意見で、患者の医療記録に従うかまたはベースラインより前の週の家庭血圧の記録に観察される通り、血圧が十分に制御されない高血圧性患者。
【０３２３】
１３．スクリーニング皮膚試験に基づき黒色腫と診断された患者または黒色腫の病歴を有する患者。生検を受けていない障害の疑いのある患者。
【０３２４】
１４．ＭＭＳＥスコア＜２６により定義される有意な認識機能障害を有する患者。
【０３２５】
１５．大鬱病を含む臨床的に有意な精神医学的疾患を有する患者［Ｂｅｃｋ鬱病目録（短い形式）＞１５］。
【０３２６】
１６．過去２年以内にアルコールまたは薬物乱用の病歴を有する患者。
【０３２７】
１７．ベースラインより前、６０日以内にいずれかの実験的薬物治療を受けた患者。
【０３２８】
１８．ベースラインより前、１２０日以内にコエンザイムＱ１０を（１日あたりの用量＞３００ｍｇで）用いた患者。
【０３２９】
１９．交感神経刺激薬（市販の治療薬−経鼻または経口を含む）、デキストロメトルファン、ペチジンまたはセイヨウオトギリソウをベースラインの７日前以内に用いた患者。
【０３３０】
２０．選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系および四環系抗うつ薬（以下を除く：単一薬物治療として用いるアミトリプチリン＜５０ｍｇ／日、またはトラゾドン＜１００ｍｇ／日、またはシタロプラム＜２０ｍｇ／日、またはセルトラリン＜１００ｍｇ／日、またはパロキセチン＜３０ｍｇ／日、またはエスシタロプラム＜１０ｍｇ／日）を含む抗うつ剤を用いた患者。
【０３３１】
２１．シプロフロキサシン、効能のあるＣＹＰ１Ａ２インヒビターをベースライン前７日以内に用いた患者。
【０３３２】
２２．ベースライン前３ヶ月以内にレセルピンまたはメチルドーパを含むＭＡＯインヒビターを用いるか、またはベースライン前６ヶ月以内に中心的ドーパミンアンタゴニスト活性による制吐薬または抗精神病薬の投与による治療を用いた患者。
【０３３３】
２３．閉経後でなく、外科的に不妊化していない、または適切な避妊［経口避妊薬、ＩＵＤまたは長期作用性の注射可能形態の避妊；遮断法（即ち、コンドーム）単独では不十分である］を用いていない女性。スクリーニングにおいてネガティブな妊娠検査（セラムベータＨＣＧ）を持たない妊娠可能な女性。看護婦。
【０３３４】
Ｋ．結果判定
Ｉ．主要有効性エンドポイント
全ＵＰＤＲＳスコアのベースラインからの変化。  
ＩＩ．第２有効性エンドポイント
全ＵＰＤＲＳスコアのプラセボ対照段階における、ベースラインから最終観察値（ＬＯＶ）への変化。  
ＩＩＩ．更なる有効性エンドポイント
１．更なる抗ＰＤ治療を必要とする患者の数（％）
２．更なる抗ＰＤ治療を必要とする期間
３．修正されたＵＰＤＲＳのパートＩのプラセボ対照段階における、ベースラインからＬＯＶへの変化（バージョン４）
ＩＶ．サブ研究
１．パーキンソン疲労スケールのプラセボ対照段階におけるベースラインからＬＯＶへの変化
２．患者報告結果のベースラインからの変化（米国のみ）
３．遺伝薬理学分析のための血液試料は、ベースラインの全患者から採取される。ベースラインで行われなければ、他のいずれかの往診で行ってよい。このサブ研究への参加は、別々のインフォームドコンセントのフォームでの任意保留のＩＲＢ／ＥＣおよび患者の承諾である。  
ＩＶ．安全性および許容性エンドポイント
安全性および許容性は、以下を参照して評価する：
１．許容性
ａ．研究を中断する患者の数（％）
ｂ．ＡＥのため研究を中断する患者の数（％）
２．安全性基準
ａ．ＡＥの発生
ｂ．安全性の実験室値
ｃ．生命徴候
ｄ．家庭血圧モニタリング
ｅ．ＥＣＧ
ｆ．身体検査および神経学的検査
ｇ．皮膚検査
【０３３５】
Ｌ．統計学的方法
Ｉ．試料サイズの論理的証拠
積極的治療段階に参加する全部で９３５人の患者（無作為化した約１１００人の患者の１５％が脱退）により、以下が提供されるだろう：２つの治療群間の積極的治療段階において全ＵＰＤＲＳのベースラインからの変化での平均１．８ＵＰＤＲＳポイント以上の統計学的有意差の８７％の検出能力。
【０３３６】
ラサギリン１ｔｎｇ（２ｍｇ）の遅延開始群と比較して、ラサギリン１ｍｇ（２ｍｇ）の早期開始群の傾きの非劣性を検出する９９％の検出能力（多重比較の調整のため２．５％の有意レベル、および週あたりの０．１５ＵＰＤＲＳポイントの非劣性閾値）。  
ＩＩ．主要有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイント
この試験のための主要有効性エンドポイントは、全ＵＰＤＲＳスコアにおけるベースラインからの変化だろう。  
ＩＩＩ．主要統計分析および多重比較調整
主要有効性分析は階層的な統計的仮説試験からなり、これは主要有効性エンドポイントにも適用されるだろう。  
治療群間の多重比較のためのＨｏｃｈｂｅｒｇ Ｓｔｅｐ−Ｕｐ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法は（２つの比較：ラサギリン１ｍｇと２ｍｇについて遅延開始軍と比較した早期開始群）、３つの仮説を試験するために階層的方法と組み合わされ、これは以下の手順に従い、実験ごとのタイプＩ誤差５％を維持するために用いられるだろう：
早期開始群と遅延開始群とを比較する第１の帰無仮説が、アルファレベル５％で両方のラサギリン用量について拒絶される場合、アルファレベルへの調整は行われず、両方の比較は統計学的に有意であることが示されるだろう。
【０３３７】
第１帰無仮説がアルファレベル５％で用量のうちの１つについて拒絶される場合、５％／２＝２．５％のアルファレベルを用いてその他の用量が試験されるだろう。
【０３３８】
各々の統計学的に有意な用量は、仮説＃１の試験により決定される通り、アルファレベル５％および上記仮説＃１について記載されるＨｏｃｈｂｅｒｇ Ｓｔｅｐ−Ｕｐ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法を用いる仮説＃２についてさらに試験されるだろう。
【０３３９】
各々の統計学的に有意な用量は、仮説＃２の試験により決定される通り、アルファレベル５％および上記仮説＃１について記載されるＨｏｃｈｂｅｒｇ Ｓｔｅｐ−Ｕｐ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法を用いる仮説＃３についてさらに試験されるだろう。
【０３４０】
以下は、主要有効性分析の３つの仮説および統計学的モデルである：
１．仮説＃１：ＰＣ段階でのプラセボに対するラサギリンの傾きの優位性
Ｈ０：傾き（ラサギリン）−傾き（プラセボ）＝０
ＨＡ：傾き（ラサギリン）−傾き（プラセボ）≠０
ここで、傾きは１週間あたりの全ＵＰＤＲＳのベースラインからの変化のモデル評価である。
【０３４１】
この分析において、試験のＰＣ段階におけるベースライン後の利用可能な観察の全てが分析されるだろう（ＩＴＴデータ分析セット、１２、２４および３６週）。
【０３４２】
ラサギリン１ｍｇおよび２ｍｇについてのプラセボ群は、１つのプラセボ群と組み合わされるだろう。
【０３４３】
統計学的モデルは、ランダムな切片および傾きを有する反復測定混合線形モデル（Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌ）だろう（SAS（登録商標） MIXED procedure with RANDOM sub-command）。当該モデルは以下の固定効果を含む：治療群、治療相互作用による試験における連続する週、施設およびベースライン全ＵＰＤＲＳスコア。個々の患者の切片および週の効果もまた、ランダム効果として当該モデルに含まれるだろう。切片および傾き評価の間の非構造化共分散マトリクスが用いられるだろう。
【０３４４】
２つの比較は、当該モデルに由来するだろう：ラサギリン１ｍｇ群のプラセボ群の傾きとの差およびラサギリン２ｍｇ群のプラセボ群の傾きとの差。
【０３４５】
２．仮説＃２：７２週での早期開始の遅延開始に対する優位性
Ｈ０＝ＬＳＭ（７２週の早期開始群）−ＬＳＭ（７２週の遅延開始群）＝０
ＨＡ＝ＬＳＭ（７２週の早期開始群）−ＬＳＭ（７２週の遅延開始群）≠０
ここでＬＳＭは最小自乗平均である。
【０３４６】
この分析において、ＰＣ段階の少なくとも２４週間の治療を含む積極的段階に入る全患者の観察および４８、５４、６０、６６または７２週からの積極的治療段階の利用可能な少なくとも１つの全ＵＰＤＲＳ測定が分析されるだろう（ＡＣＴＥデータ分析セット）。
【０３４７】
統計学的モデルは、反復測定モデル（SAS（登録商標） MIXED procedure with REPEATED subcommand)だろう。当該モデルは、以下の固定効果を含むだろう：治療的相互作用による試験におけるカテゴリー週、施設、およびベースライン全ＵＰＤＲＳスコア。患者内の反復観察のための非構造化共分散マトリクスが用いられるだろう。当該モデルが収束しない場合、より少ないパラメータを有するより簡便な共分散構造、例えば異種自己回帰（１）（ＡＲＨ（１））または自己回帰（１）（ＡＲ（１））が用いられるだろう。
【０３４８】
全ＵＰＤＲＳのベースラインからの変化の第７２週でのＬＳＭが、ラサギリン１ｍｇ早期開始群とラサギリン１ｍｇ遅延開始群との間、ならびにラサギリン２ｍｇ早期開始群とラサギリン２ｍｇ遅延開始群との間で比較されるだろう。
【０３４９】
３．仮説＃３：積極的段階における遅延開始に対する早期開始の傾きの非劣性
Ｈ０：傾き（早期開始群）−傾き（遅延開始群）＞０．１５
ＨＡ：傾き（早期開始群）−傾き（遅延開始群）≦０．１５
この分析において、ＰＣ段階で少なくとも２４週間の治療を含む積極的段階に入る全患者の観察、および４８、５４、６０、６６または７２週からの積極的治療の利用可能な少なくとも１つの全ＵＰＤＲＳ測定が分析されるだろう（ＡＣＴＥデータ分析セット）。
【０３５０】
統計学的モデルは、ランダムな切片および傾きを有する反復測定混合線形モデルだろう（SAS（登録商標） MIXED procedure with RANDOM sub-command）。当該モデルは、以下の固定効果を含む：治療群、治療的相互作用による試験中の連続的な週、施設およびベースライン全ＵＰＤＲＳスコア。個々の患者の切片および週の効果は、ランダム効果としてモデル中に含まれてもよい。切片および傾き評価の間の非構造化共分散マトリクスが用いられるだろう。
【０３５１】
治療群間での傾きの差異に関する非劣性試験が行われるだろう。
【０３５２】
片側の９５％信頼区間（ＣＩ）が、ラサギリン１ｍｇ早期開始群とラサギリン１ｍｇ遅延開始群の傾きの間、およびラサギリン２ｍｇ早期開始群とラサギリン２ｍｇ遅延開始ラサギリン群の傾きの間の差について計算されるだろう。傾き間での片側９５％ＣＩの上限値が１週間あたり０．１５ＵＰＤＲＳポイントの非劣性マージンに交差しない場合、早期開始群の傾きの遅延開始群の傾きに対する劣性帰無仮説は拒絶されるだろう。
【０３５３】
ＩＶ．盲式分散評価
サンプルサイズ計算に用いられた分散評価が適切であるか否かを調べるために、患者の１／３が試験を終えた後、分散幅の盲式評価が行われるだろう。早期の脱退率の盲式評価は、この時点でも行われるだろう。分散評価が予測されたものよりも１０％以上大きいか、または早期脱退率が２０％より高い場合、スポンサーはプロトコールの修正により研究を拡大してもよい。
【０３５４】
Ｖ．第２有効性エンドポイント
各々の統計学的に有意な用量は、主要分析により決定されるが、これは多重比較のため階層的な方法を用いてさらに試験され、プラセボ対照段階におけるベースラインからＬＯＶへの全ＵＰＤＲＳ変化について遅延開始ラサギリン群と早期開始とを比較するだろう。
【０３５５】
患者の選択
いずれかの性別および人種の未治療ＰＤ患者が、この研究に含まれる。診断は２つの主要な症候（安静時の振戦、動作緩慢、硬直）を有することに基づき、安静時振戦が存在しない場合、患者は持続性の非対称性により片側性発症を有さなければならない。特殊または二次患者は除外された。他の登録基準は、診断時から１８ヶ月未満の疾患継続期間および、検査員が判断する限りで、患者が次の９ヶ月治療を必要としないという決定を含んでいた。いずれかの抗パーキンソン症薬物治療によるベースライン前の＞３週間の治療を有する患者は、研究に参加適格があった。１２０日前以内に、ラサギリン、セレギリンまたはコエンザイムＱ１０（１日＞３００ｍｇの用量）の事前使用は禁止された。
【０３５６】
診断誤差は、特発性ＰＤを持たない患者を含めることにつながるかもしれないという初期ＰＤ集団における問題であったため、包含および排除基準の厳密なセットを規定した。
【０３５７】
包含基準
患者は、参加するための包含基準の全てを満たさなければならない：１．少なくとも２つの主要な症候（安静時の振戦、動作緩慢、硬直）の存在により診断がスクリーニングで確認され、他のいずれかの既知または疑わしいパーキンソン症の原因を持たない特発性のパーキンソン病を有する男性および女性。振戦がない場合、患者は片側性の発症および持続性の非対象性を有さなければならない。
【０３５８】
２．診断書の時期から１年未満の初期特発性ＰＤの診断を有する患者。
【０３５９】
３．研究登録の時点での臨床的条件がいずれかの抗ＰＤ治療を必要とせず、検査員が判断する限り、次の９ヶ月いずれの抗ＰＤ治療も必要としない患者。
【０３６０】
４．インフォームドコンセントを提供する意図があり、且つ提供することができる。
【０３６１】
排除基準
以下のいずれかが患者を研究から排除するだろう：１．３０歳未満または８０歳を超える患者。
【０３６２】
２．姿勢反射を喪失した患者。
【０３６３】
３．いずれかの肢でＵＰＤＲＳ振戦スコア３以上を有する患者。
【０３６４】
４．スクリーニングでＨｏｅｈｎ−Ｙａｈｒ段階のＩＩＩ以上を有する患者。
【０３６５】
５．歩行中、すくみを有する患者。
【０３６６】
６．パーキンソン症の原因として、ＰＤを除外する傾向のある以下のいずれかの特徴を有する患者：
ａ．パーキンソン症の特徴の段階的進行を伴う度重なる発作（stroke）の病歴
ｂ．度重なる頭部障害の病歴または明確な脳炎の病歴
ｃ．持続的緩解
ｄ．核上注視麻痺
ｅ．小脳徴候
ｆ．早期重篤自律神経性併発
ｇ．Ｂａｂｉｎｓｋｉ症候
ｈ．脳腫瘍または交通性水頭症の存在
ｉ．ＭＰＴＰ曝露
ｊ．注視発症７．ラサギリンまたはセレギリンのいずれかを事前に使用した患者。
【０３６７】
８．ラサギリンまたはセレギリンのいずれかを事前に使用した患者。
【０３６８】
９．ベースラインより前のいずれかの時間の慢性の（３週間を超える）基準についてのいずれか他の抗ＰＤ薬物治療（抗コリン作用薬を含む）を有する患者。
【０３６９】
１０．ベースライン前の３ヶ月間、３週間未満いずれかの他の抗ＰＤ薬物治療を使用した患者（Ｌ−Ｄｏｐａ試験の一部としてのＬ−Ｄｏｐａの単回投与を含まない）。
【０３７０】
１１．ベースラインに先立つ３ヶ月間、３週間未満いずれかの他の抗ＰＤ薬物治療を使用し、患者を研究に参加させるために抗ＰＤ薬物治療を意図的に中止した患者。
【０３７１】
１２．検査員の判断に基づいた、安全且つ完全な研究参加を妨げるかもしれない臨床的に有意な、不安定な医学的な、または外科的な条件を有する患者。前記条件は、病歴、身体検査、実験室試験、胸部Ｘ線またはＥＣＧにより決定される心血管系、血管系、肺性、肝障害（チャイルド・ピュースコア＞５）、腎性、もしくは代謝系障害または悪性疾患を含む。
【０３７２】
１２．検査員の意見で、患者の医療記録に従うかまたはベースラインより前の週の家庭血圧の記録に観察される通り、血圧が十分に制御されない高血圧性患者。
【０３７３】
１３．スクリーニング皮膚試験に基づき黒色腫と診断された患者または黒色腫の病歴を有する患者。生検を受けていない障害の疑いのある患者。
【０３７４】
１４．ＭＭＳＥスコア＜２６により定義される有意な認識機能障害を有する患者。
【０３７５】
１５．大鬱病を含む臨床的に有意な精神医学的疾患を有する患者［Ｂｅｃｋ鬱病目録（短い形式）＞１５］。
【０３７６】
１６．過去２年以内にアルコールまたは薬物乱用の病歴を有する患者。
【０３７７】
１７．ベースラインより前６０日以内にいずれかの実験的薬物治療を受けた患者。
【０３７８】
１８．ベースラインより前１２０日以内にコエンザイムＱ１０（１日あたりの用量＞３００ｍｇで）を用いた患者。
【０３７９】
１９．交感神経刺激薬（市販の治療薬−経鼻または経口を含む）、デキストロメトルファン、ペチジンまたはセイヨウオトギリソウをベースラインの７日前以内に用いた患者。
【０３８０】
２０．選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系および四環系抗うつ薬（以下を除く：単一薬物治療として用いるアミトリプチリン＜５０ｍｇ／日、またはトラゾドン＜１００ｍｇ／日、またはシタロプラム＜２０ｍｇ／日、またはセルトラリン＜１００ｍｇ／日、またはパロキセチン＜３０ｍｇ／日、またはエスシタロプラム＜１０ｍｇ／日）を含む抗うつ剤を用いた患者。
【０３８１】
２１．シプロフロキサシン、効能のあるＣＹＰ１Ａ２インヒビターをベースラインの前７日以内に用いた患者。
【０３８２】
２２．ベースラインの前３ヶ月以内にレセルピンまたはメチルドーパを含むＭＡＯインヒビターを用いるか、またはベースラインの前６ヶ月以内に中心的ドーパミンアンタゴニスト活性による制吐薬または抗精神病薬の投与による治療を用いた患者。
【０３８３】
２３．閉経後でなく、外科的に不妊化していない、または適切な避妊［経口避妊薬、ＩＵＤまたは長期作用性の注射可能形態の避妊；遮断法（即ち、コンドーム）単独では不十分である］を用いていない女性。スクリーニングにおいてネガティブな妊娠検査（セラムベータＨＣＧ）を持たない妊娠可能な女性。
【０３８４】
合計１１７６人の患者を治療群に無作為化した。ベースラインの個体群統計を表１に示す。患者の平均年齢は６２．２±９．６歳であり、男性７１８人（６１．１％）および女性４５８人（３８．９％）であり、診断からの平均期間は４．５±４．６月であり、平均全ＵＰＤＲＳスコアは２０．４±８．５であった。プラセボ段階では８５の中止があった（７％）。
【表４】
2015096532.tif 000005
【０３８５】
研究評価
往診は図１に示す時点で行う。第４週以外の各々の往診でＵＰＤＲＳ評価を行う。各々の往診で行われる他の評価は、クオリティオブライフ、有害事象報告および標準実験室評価の基準を含んでいた。全ての研究往診時、同じ検査員により患者の全ＵＰＤＲＳを評価した。
【０３８６】
安全性および許容性
研究を中断する患者の数（％）と、有害事象（ＡＥ）により研究を中断する患者の数により、許容性を評価する。安全性評価は、有害事象の発生率、実験室値、生命徴候、家庭血圧モニタリング、ＥＣＧ、資格のある皮膚科医による身体的および神経学的検査を含む。
【０３８７】
結果および考察
１．１２−３６週のプラセボ対照（ＰＣ）段階における傾きの比較
ａ）４つの研究部門に無作為化を行った
ｂ）群はベースラインで比較可能であった
ｃ）ＳＡＰに従って１つのプラセボ部門に基づき分析を行った
ｄ）傾きの分離分析：
ｉ）１２、２４および３６週に亘って事前に決めたモデルは線形性を示した
ｉｉ）線形性基準を満たさない
ｉｉｉ）代替の分類モデル結果を用いて結果を確認した。
【０３８８】
図９は、研究のフェーズＩの１２、２４および３６週の各々の往診における、ベースラインからの全ＵＰＤＲＳスコアの変化を示す。
【０３８９】
図１０Ａおよび１０Ｂは、研究のフェーズＩの１２〜３６週の傾きの比較を示す。
【０３９０】
以下の表２は、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群についてのＰＣフェーズ（１２〜３６週）における傾きを比較する。
【表５】
2015096532.tif 000006
【０３９１】
２．ＰＣ段階の第３６週での全ＵＰＤＲＳスコアのベースラインから最終観察値（ＬＯＶ）までの変化
図１１Ａおよび１１Ｂは、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、第３６週での全ＵＰＤＲＳのＬＯＶへの変化を示す。
【０３９２】
３．第７２週（積極的段階の終わり）での比較
２つの用量は異なる挙動を示したので、遅延開始と早期開始との比較は１ｍｇと２ｍｇとで別々に行った。
【０３９３】
図１２は、１ｍｇ遅延開始および１ｍｇ早期開始群について、１２、２４、３６、４２、２８、５４、６０、６６および７２週での全ＵＰＤＲＳスコアの変化を示す。
【０３９４】
図１３は、２ｍｇ遅延開始および２ｍｇ早期開始群について、１２、２４、３６、４２、４８、５４、６０、６６および７２週での全ＵＰＤＲＳスコアの変化を示す。
【０３９５】
図１４Ａおよび１４Ｂは、１ｍｇ遅延開始、１ｍｇ早期開始群、２ｍｇ遅延開始群、および２ｍｇ早期開始群について、第７２週での調整平均を示す。
【０３９６】
以下の表３は、１ｍｇ遅延開始、１ｍｇ早期開始群、２ｍｇ遅延開始および２ｍｇ早期開始群について、第７２週の比較を示す。
【表６】
2015096532.tif 000007
【０３９７】
４．積極的段階（４８〜７２週）における傾きの非劣性
図１５Ａおよび１５Ｂは、１ｍｇ遅延開始、１ｍｇ早期開始群、２ｍｇ遅延開始および２ｍｇ早期開始群についての４８−７２週の傾きの概算を示す。
【０３９８】
以下の表４は、１ｍｇ遅延開始、１ｍｇ早期開始群、２ｍｇ遅延開始および２ｍｇ早期開始群についての４８−７２週の積極的段階における傾きの非劣性を示す。
【表７】
2015096532.tif 000008
【０３９９】
５．更なる有効性エンドポイント分析
図１６Ａおよび１６Ｂは、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、ＰＤ段階において更なる抗ＰＤ治療を必要とした患者の％を示す。
【０４００】
図１７は、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、ＰＤ段階において更なる抗ＰＤ治療の期間を示す。
【０４０１】
図１８Ａおよび１８Ｂは、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、ＰＣ段階のＵＰＤＲＳバージョン４（日常生活の非運動性側面の経験）のパートＩにおける、ベースラインから最終観察値（「ＬＯＶ」）への変化の調整平均を示す。
【０４０２】
図１９Ａおよび１９Ｂは、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、ＰＣ段階のパーキンソン疲労スケール（ＰＦＳ）のベースラインからＬＯＶへの変化の調整平均を示す。
【０４０３】
以下の表５は、プラセボ、１ｍｇおよび２ｍｇの群について、ＰＣ段階における更なる抗ＰＣ治療の期間を比較する。
【表８】
2015096532.tif 000009
【０４０４】
上記結果から以下のことが示される：
ａ）プラセボに対してラサギリン１ｍｇおよび２ｍｇの両方が、ＡＤＡＧＩＯプラセボ対照（ＰＣ）段階においてＴＥＭＰＯで観察される症候性効果を再現した；
ｂ）１ｍｇの治療に関する統計的分析計画において事前に決められた通り、ＦＤＡの要件に従って、疾患緩和効果が立証された；
ｃ）疾患緩和効果は２ｍｇの治療については明らかではなかった；
ｄ）ＰＣ段階の終わりには、以下についてラサギリン１ｍｇおよび２ｍｇの薬効も立証された：
ｉ）更なる抗ＰＤ治療の必要性
ｉｉ）パーキンソン疲労スケール
ｉｉｉ）ＵＰＤＲＳバージョン４のパートＩ（１ｍｇのみ）
【０４０５】
ここで記載される結果もまた、他の初期ＰＤ患者と比較した場合、初期ＰＤ患者におけるラサギリンによる治療がより遅い進行速度を呈することを示す。現在の研究におけるポジティブな結果は、ラサギリンによる早期治療が以降の薬物の開始によっては得られず、且つ少なくとも１８ヶ月持続する利益を提供することを証明した。
【０４０６】
ここに記載される結果はさらに、初期ＰＤ患者へのラサギリン投与は、ＰＤの進行速度を遅らせることを示す。進行速度は、０．１３９スコア（全ＵＰＤＲＳの変化）／週から０．０６６スコア（全ＵＰＤＲＳの変化）／週へ改善した。
【０４０７】
ここでの結果もまた、ラサギリンを初期ＰＤ患者に投与することにより、遅延治療を受ける初期ＰＤ患者と比較して、全ＵＰＤＲＳスコアの変化の初期差が維持されることを示す。全ＵＰＤＲＳスコアの変化の差は、第４８週および第７２週の間で１．７スコアに維持される。
【０４０８】
ここでの結果もまた、初期ＰＤ患者へのラサギリン投与により第７２週での全ＵＰＤＲＳの変化が減少することを示す。第７２週での全ＵＰＤＲＳの変化は２．８であり、これは全ＵＰＤＲＳスコアの６３．３％の減少に相当する。
【０４０９】
したがって、ここでの結果は、初期ＰＤ患者へのラサギリンの投与は疾患緩和効果を立証すること示す。
【０４１０】
６．２ｍｇ用量の結果の分析
ラサギリン１ｍｇ／日の早期開始は、主要エンドポイント分析の全てのエンドポイントを充足する：第１２週および３６週の間でプラセボよりも小さいＵＰＤＲＳポイント／週の悪化（早期開始＝０．０９±０．０２、プラセボ＝０．１４±０．０１；Ｐ＝０．０１３）；ベースラインと第７２週の間での遅延開始よりも少ないＵＰＤＲＳスコアの悪化（早期開始＝２．８２±０．５３、遅延開始＝４．５２±０．５６；Ｐ＝０．０２５）、および第４８週および７２週の間のＵＰＤＲＳポイント／週の遅延開始に対する悪化の非劣性（早期開始０．０８５±０．０２、遅延開始＝０．０８５±０．０２；Ｐ＜０．００１）。ラサギリン２ｍｇ／日の早期開始は、ベースラインと第７２週の間でＵＰＤＲＳスコアの悪化が遅延開始よりも小さくなかったため（早期開始＝３．４７±０．５、遅延開始＝３．１１±０．５；Ｐ＝０．０６）、全てのエンドポイントを充足しなかった。
【０４１１】
主要な分析は、全ＵＰＤＲＳスコアに基づき、３つの階層的なエンドポイントから構成された。第１エンドポイントは、ラサギリン（１または２ｍｇ／日）とプラセボ群とで１２−３６週の傾きの概算（ＵＰＤＲＳ単位／週）を比較した。これは、完全なラサギリンの症候性効果が確立された１２週間後、各々のラサギリン群とプラセボ群との間に進行速度の差があるかどうかを決定する。疾患緩和剤は、プラセボと比較して進行速度を遅らせることが期待されるだろう。第２エンドポイントは、ラサギリン（１または２ｍｇ／日）早期開始と遅延開始群との間でベースラインと第７２週との間の全ＵＰＤＲＳスコアの概算変化を比較した。これは、早期および遅延開始群が同じ治療を受けた場合、フェーズＩの終わりに早期開始群において観察される利益が研究の終わりにまだ存在するかどうかを決定する。第３エンドポイントは、早期および遅延開始群において４８−７２週の間でＵＰＤＲＳの傾きの非劣性について試験した。０．１５ＵＰＤＲＳ単位／週の非劣性マージンを事前に規定した。このエンドポイントは、群間での差異が持続的なものであり（疾患緩和効果により予想される通り）、減少しない（症候性剤により予想される通り）かどうかを決定するようにデザインされている。各々の用量については、３つのエンドポイント全てが、研究がポジティブであると示すのに十分でなければならない。
【０４１２】
第２エンドポイントは、フェーズＩでのベースラインと最終観察値との間の全ＵＰＤＲＳの変化である。サンプルサイズはＴＥＭＰＯ研究に基づき、１１００人の患者が８７％の検出能力を提供し、ベースラインから４８〜７２週の平均変化においてアルファ＝０．１５および１５％の脱退を伴う、早期および遅延開始群間での≧１．８ＵＰＤＲＳの差を検出することを示した。
【０４１３】
第１主要エンドポイントについては、ベースラインおよび第１２週以降の評価を有する全患者が分析に含められた。第２および第３の主要エンドポイントについて、少なくとも２４週間のフェーズＩの治療および４８週以降の評価を有する全患者が含められた。安全性評価には全無作為患者を含めた。
【０４１４】
共分散の混合モデル反復測定分析により統計学的分析を行い、これは以下の固定効果を含んでいた：治療群、試験の週、治療的相互作用による週、施設、およびベースライン全ＵＰＤＲＳスコア。組合せたプラセボ群を用いて第１エンドポイントを分析した。エンドポイント２および３については、異なる共変量効果が２つの用量間で観察されたため、当該モデルは各々の用量について別々にフィットさせた。実験ごとの０．５のタイプＩ誤差を維持するため、階層的な方法を用いて、各々の用量内で多数の主要エンドポイントを計上し、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ ｓｔｅｐ−ｕｐ Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉを用いて試験する２つの用量を計上した。これは、各々の用量について別々に試験した。多数の帰属戦略を含む種々の感受性および支持的分析を用い、結果を確認し、失ったデータを処理した。第２エンドポイントについては、ＡＮＣＯＶＡを用い、フェーズＩのベースラインと最終観察値の全ＵＰＤＲＳスコアの調整平均変化を評価した。
【０４１５】
症候性効果がこの非常に緩徐な患者のコホートにおける疾患緩和効果をマスクする可能性に対処するために、高い（上部四分位数）ベースライン全ＵＰＤＲＳスコアを有する患者において事後ｈｏｃ（post-hoc）サブ群分析を行った。
【０４１６】
１１６４人（９９％）の患者を第１主要エンドポイント分析に含め、９９６人（８５％）を第２および第３主要エンドポイント分析に含めた。治療群間に個体群統計の有意な差異はなかった。診断時からの平均疾患期間は、４．５ヶ月であり、平均全ＵＰＤＲＳは２０．４であった。各々の用量についての主要分析および第２エンドポイントを含む３つのエンドポイントの結果を以下の表６に示す。
【表９】
2015096532.tif 000010
【０４１７】
ラサギリン１ｍｇ／日
表６に示す通り、１２−３６週の傾きの概算はラサギリン対プラセボについてより遅いＵＰＤＲＳ悪化速度を示す（−０．０５±０．０２；Ｐ＝０．０１）。早期開始群は、ベースラインと第７２週との間の平均全ＵＰＤＲＳスコアに、遅延開始群よりも少ない悪化を有していた（−１．６８±０．７５、Ｐ＝０．０２５）。早期および遅延開始群について４８−７２週の間には傾きの概算の非劣性が存在した（０．００；Ｐ＜０．００１；９０％ＣＩ：［−０．０４，０．０４］）。したがって、ラサギリン１ｍｇ／日は３つ全ての分析エンドポイントを充足した。第１主要エンドポイントについてのモデルはＵＰＤＲＳ単位／週における線形性を仮定し；結果を代替の分類モデルにより確認した。第２主要エンドポイントの結果を、事前に決定した数種の感受性および確認分析により確認した。
【０４１８】
以下の表７に示す通り、第２エンドポイント（フェーズＩでのベースラインと最終観察値との間の全ＵＰＤＲＳスコアの変化）について、ラサギリン１ｍｇ／日はプラセボよりも優れていた（−３．０１±０．４３；Ｐ＜０．００１）。
【表１０】
2015096532.tif 000011
【０４１９】
ラサギリン２ｍｇ／日
表６にも示す通り、１２週と３６週との間の傾きの概算は、プラセボ群と比較したラサギリンのＵＰＤＲＳスコアのより少ない悪化を示す（−０．０７±０．０２；Ｐ＜０．００１）。しかしながら、ベースラインと第７２週との間での全ＵＰＤＲＳスコアの悪化は、早期および遅延開始群との間で有意に異なるものではなかった（０．３６±０．６８；Ｐ＝０．６０）。早期および遅延開始群との間に４８−７２週の間の傾きの概算の非劣性が存在した（０．０３；Ｐ＜０．００１；９０％ＣＩ：［−０．０１，０．０６］）。したがって、ラサギリン２ｍｇ／日は、主要分析の３つのエンドポイント全てを充足せず、この用量について結果はネガティブであると考えられる。第２エンドポイントについては、ラサギリンはプラセボよりも優れていた（−３．１５±０．４３；Ｐ＜０．００１）。
【０４２０】
事後ｈｏｃサブ群分析
ラサギリン２ｍｇ／日の症候性効果は、非常に緩徐なＵＰＤＲＳスコアを有する患者において疾患緩和利益をマスクするかもしれないという可能性に対処するため、主要および第２分析をベースライン全ＵＰＤＲＳスコア（＞２５．５）の上位四分位数の患者について行った。ラサギリン２ｍｇ／日の治療を受けた患者について、早期開始および遅延開始群のベースラインと第７２週の間のＵＰＤＲＳ悪化の差は、他の３つの四分位数に対する上位四分位数のベースラインＵＰＤＲＳスコアを有する患者について有意に異なっていた（Ｐ＝０．０３）。この相互作用は、これらのサブ群が別々に考慮されてもよいことを示唆する。
【表１１】
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【表１２】
2015096532.tif 000013
【０４２１】
両方の用量の上位四分位数の患者は、表８に示す通り、３つの主要エンドポイント全てを充足する。ラサギリン２ｍｇ／日の上位四分位数のサブ群については、ベースラインと第７２週との間で早期開始患者が遅延開始患者よりも悪化が少なかった（−３．６３±１．７２；Ｐ＝０．０３８；Ｎ＝１１４）。ラサギリン１ｍｇ／日により治療される上位四分位数の早期開始患者もまた、ベースラインと第７２週との間で遅延開始患者と比較して全ＵＰＤＲＳの悪化はより少なかった（−３．４０±１．６６；Ｐ＝０．０４４，Ｎ＝１０５）。表９に示す通り、ベースラインＵＰＤＲＳスコアのより低い３つの四分位数の患者のサブ群（≦２５．５）については、いずれの用量も主要エンドポイントのすべてを充足しなかった。
【０４２２】
２ｍｇ用量のより強い症候性効果は、この非常に軽微な患者個体群における早期開始治療に関連する利益をマスクするかもしれない。実際に、最高のベースラインＵＰＤＲＳスコアにより四分位数の患者を評価する事後ｈｏｃサブ群分析は、早期開始ラサギリン２ｍｇ／日が遅延開始（−３．６３ＵＰＤＲＳ単位）との比較において、第７２週で有意な利益を提供し、比較的小さなサンプルサイズにも関わらず、全ての主要エンドポイントが充足されたことを示した。この効果は以下のダイアグラムに示される：
【表１３】
2015096532.tif 000014
【図１】
2015096532.tif 000015
【図２】
2015096532.tif 000016
【図３Ａ】
2015096532.tif 000017
【図３Ｂ】
2015096532.tif 000018
【図４Ａ】
2015096532.tif 000019
【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2015096532.tif 000021
【図５Ｂ】
2015096532.tif 000022
【図６Ａ】
2015096532.tif 000023
【図６Ｂ】
2015096532.tif 000024
【図７Ａ】
2015096532.tif 000025
【図７Ｂ】
2015096532.tif 000026
【図８Ａ】
2015096532.tif 000027
【図８Ｂ】
2015096532.tif 000028
【図９】
2015096532.tif 000029
【図１０Ａ】
2015096532.tif 000030
【図１０Ｂ】
2015096532.tif 000031
【図１１Ａ】
2015096532.tif 000032
【図１１Ｂ】
2015096532.tif 000033
【図１２】
2015096532.tif 000034
【図１３】
2015096532.tif 000035
【図１４Ａ】
2015096532.tif 000036
【図１４Ｂ】
2015096532.tif 000037
【図１５Ａ】
2015096532.tif 000038
【図１５Ｂ】
2015096532.tif 000039
【図１６Ａ】
2015096532.tif 000040
【図１６Ｂ】
2015096532.tif 000041
【図１７】
2015096532.tif 000042
【図１８Ａ】
2015096532.tif 000043
【図１８Ｂ】
2015096532.tif 000044
【図１９Ａ】
2015096532.tif 000045
【図１９Ｂ】
2015096532.tif 000046
【外国語明細書】
2015096532000001.pdf