(57)【要約】      （修正有）【課題】自己免疫障害および免疫性障害、例えば乾癬、慢性関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血再灌流障害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎、胆汁性肝硬変、細菌感染及び関連疾患、ウイルス感染及び関連疾患、リンパ球により媒介される疾患及び障害、自己免疫疾患、炎症性疾患並びに癌の治療において有用なＳ１Ｐ１受容体のアゴニストとしての置換三環式酸誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される置換三環式酸誘導体及びその薬学的に許容される塩。2015110641.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストのような有用な薬理学的特性を示す、式（Ｉ）の特定の置換三環式酸誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びにＳ１Ｐ１関連障害、例えば、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血再灌流障害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎、胆汁性肝硬変、細菌感染及び関連疾患、ウイルス感染及び関連疾患、リンパ球により媒介される疾患及び障害、自己免疫疾患、炎症性疾患並びに癌の治療において本発明の化合物及び組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、例えば、白血球輸送を調節すること、二次リンパ組織におけるリンパ球を隔離すること、及び／又は血管の完全性を高めることによって少なくとも免疫抑制、抗炎症及び／又は止血活性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物に関する。
【０００４】
本出願は、少なくとも自己免疫疾患及び障害、炎症性疾患及び障害（例えば、急性及び慢性炎症状態）、移植拒絶、癌及び／又は血管の完全性の根本的な欠陥を有する、若しくは全身感染に対する免疫反応の障害などのより少数の副作用を伴う病的であるような血管新生（例えば、炎症、腫瘍発生及びアテローム性動脈硬化症で起こる可能性があるような）に関連する状態に対して治療効力を有する、経口で利用可能であるような免疫抑制薬の満たされない必要性に対してある程度対処することに焦点を合わせるものである。
【０００５】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１〜５は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５（以前はそれぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６及び−８と呼ばれていた；Ｃｈｕｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻、２６５〜２６９頁、２００２年）と呼ばれているこれらの受容体は、スフィンゴシンのスフィンゴシンキナーゼ触媒リン酸化により産生される、スフィンゴシン−１−リン酸による結合によって活性化される。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５受容体は、Ｇｉを活性化するがＧｑを活性化せず、一方、Ｓ１Ｐ２及びＳ１Ｐ３受容体は、Ｇｉ及びＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ３受容体は、細胞内カルシウムの増加によりアゴニストに反応するが、Ｓ１Ｐ１受容体は反応しない。
【０００６】
Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストは、速やかかつ可逆的にリンパ球減少（末梢リンパ球低下（ＰＬＬ）とも呼ばれる；Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１４巻、３３５１〜３３５５頁、２００４年）を誘発することが示された。これは、二次リンパ組織（リンパ節及びパイアー斑）におけるＴ及びＢ細胞を隔離し、それにより炎症の部位及び臓器移植片から引き離すことによる臨床的に有用な免疫抑制によって達成される（Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１９５巻、１６０〜１７７頁、２００３年；Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８巻、１２９５〜１３０１頁、２００７年）。例えば、リンパ節におけるこのリンパ球の隔離は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ１受容体の同時アゴニストにより駆動される機能的アンタゴニスト作用（それにより、リンパ節からのＴ細胞の排出を起こさせるＳ１Ｐの能力が低下する）及びリンパ節内皮上のＳ１Ｐ１受容体の持続性アゴニスト作用（リンパ球の移動を妨害するバリア機能が増大するような）の結果であると考えられている（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４２７巻、３５５〜３６０頁、２００４年；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻、２８３〜２８９頁、２００７年）。Ｓ１Ｐ１受容体単独のアゴニスト作用は、リンパ球隔離を達成するのに十分であること（Ｓａｎｎａら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７９巻、１３８３９〜１３８４８頁、２００４年）及びこれが全身感染に対する免疫反応の障害を伴うことなしに起こること（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７２巻、７６４〜７６９頁、２００１年；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３３巻、５３０〜５３１頁、２００１年）が報告されている。
【０００７】
上皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が血管の完全性の助長により広い役割を有することは、Ｓ１Ｐ１受容体がマウス皮膚及び肺における毛細血管の完全性に関連付けられるとする研究（Ｓａｎｎａら、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、２巻、４３４〜４４１頁、２００６年）によって裏付けられている。血管の完全性は、例えば、急性肺損傷又は呼吸促迫症候群につながるような敗血症、重大な外傷及び手術に由来する可能性がある炎症過程によって損なわれる可能性がある（Ｊｏｈａｎ  Ｇｒｏｅｎｅｖｅｌｄ、Ｖａｓｃｕｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９巻、２４７〜２５６頁、２００３年）。
【０００８】
Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有する具体例としてのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、現在臨床試験中の免疫抑制薬であるＦＴＹ７２０（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）である（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻、５０５〜５１８頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、ｉｎ  ｖｉｖｏでリン酸化されるプロドラッグとして作用するものであり、そのリン酸化誘導体は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５受容体に対するアゴニストである（Ｓ１Ｐ２受容体に対してはそうでない）（Ｃｈｉｂａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１０８巻、３０８〜３１９頁、２００５年）。ＦＴＹ７２０は、速やかかつ可逆的にリンパ球減少（末梢リンパ球低下（ＰＬＬ）とも呼ばれる；Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１４巻、３３５１〜３３５５頁、２００４年）を誘発することが示された。これは、二次リンパ組織（リンパ節及びパイアー斑）におけるＴ及びＢ細胞を隔離し、それにより炎症の部位及び臓器移植片から引き離すことによる臨床的に有用な免疫抑制によって達成される（Ｒｏｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１９５巻、１６０〜１７７頁、２００３年；Ｓｃｈｗａｂら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８巻、１２９５〜１３０１頁、２００７年）。
【０００９】
臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、Ｓ１Ｐ３受容体のそのアゴニスト作用により有害事象（例えば、一過性の無症候性徐脈）を引き起こした（Ｂｕｄｄｅら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１３巻、１０７３〜１０８３頁、２００２年；Ｓａｎｎａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻、１３８３９〜１３８４８頁、２００４年；Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ、３６１巻、６２１〜６２８頁、２００７年）。
【００１０】
ＦＴＹ７２０は、少なくとも自己免疫性心筋炎のラットモデル及び急性ウイルス性心筋炎のマウスモデル（Ｋｉｙａｂａｙａｓｈｉら、Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５巻、４１０〜４１６頁、２０００年；Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、３７巻、１７１３〜１７１８頁、２００１年）；大腸炎を含む炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｍｉｚｕｓｈｉｍａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、１０巻、１８２〜１９２頁、２００４年；Ｄｅｇｕｃｈｉら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、１６巻、６９９〜７０３頁、２００６年；Ｆｕｊｉｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２９１巻、Ｇ２６７〜Ｇ２７４頁、２００６年；Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８巻、２４５８〜２４６８頁、２００７年）；進行性膜性増殖性糸球体腎炎のラットモデル（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２９２巻、Ｆ１７６１〜Ｆ１７７０頁、２００７年）；Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を用いた研究に基づきＳ１Ｐ１受容体を主として介することが示唆された喘息のマウスモデル（Ｉｄｚｋｏら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１６巻、２９３５〜２９４４頁、２００６年）；気道炎症及び気管支反応性亢進の誘発のマウスモデル（Ｓａｗｉｃｋａら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７１巻、６２０６〜６２１４頁、２００３年）；アトピー性皮膚炎のマウスモデル（Ｋｏｈｎｏら、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、２７巻、１３９２〜１３９６頁、２００４年）；虚血性再灌流障害のマウスモデル（Ｋａｕｄｅｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  Ｐｒｏｃ．、３９巻、４９９〜５０２頁、２００７年）；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）のマウスモデル（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２９巻、７０７〜７１６頁、２００２年；Ｈｅｒｚｉｎｇｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、８巻、３２９〜３３６頁、２００７年）；関節リウマチのラットモデル（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２巻、３２３〜３３１頁、２０００年；Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｒｅｓ．、４９巻、４０４〜４１０頁、２０００年）；自己免疫性ブドウ膜炎のラットモデル（Ｋｕｒｏｓｅら、Ｅｘｐ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．、７０巻、７〜１５頁、２０００年）；Ｉ型糖尿病のマウスモデル（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７３巻、１４２５〜１４３０頁、２００２年；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７４巻、１６８４〜１６８６頁、２００２年；Ｙａｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１０７巻、３０〜３５頁、２００３年；Ｍａｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７９巻、１０５１〜１０５５頁、２００５年）；アテローム性動脈硬化症のマウスモデル（Ｎｏｆｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１５巻、５０１〜５０８頁、２００７年；Ｋｅｕｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２７巻、６０７〜６１３頁、２００７年）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳炎症反応のラットモデル（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１１巻、３０７〜３１４頁、２００７年）；並びに移植片冠動脈疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のマウスモデル（Ｈｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻、１３２２〜１３２９頁、１９９９年；Ｔａｙｌｏｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１０巻、３４８０〜３４８８頁、２００７年）において治療効力を有することが報告された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結果により、ＦＴＹ７２０がアルツハイマー病を含むβ−アミロイド関連炎症性疾患に対して治療効力を有する可能性があることが示唆されている（Ｋａｎｅｉｄｅｒら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１８巻、３０９〜３１１頁、２００４年）。Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有するＳ１Ｐ受容体アゴニストである、ＫＲＰ−２０３は、自己免疫性心筋炎のラットモデルにおいて治療効力を有することが報告された（Ｏｇａｗａら、ＢＢＲＣ、３６１巻、６２１〜６２８頁、２００７年）。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストＳＥＷ２８７１を用いて、内皮Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が、Ｉ型糖尿病患者血管内皮における前炎症性単球／内皮相互作用を妨げ（Ｗｈｅｔｚｅｌら、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．、９９巻、７３１〜７３９頁、２００６年）、ＴＮＦα媒介性単球／内皮相互作用から血管系を保護する（Ｂｏｌｉｃｋら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．、２５巻、９７６〜９８１頁、２００５年）ことが示された。
【００１１】
さらに、ＦＴＹ７２０は、ヒト多発性硬化症のモデルである、ラット及びマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に治療効力を有することが報告された（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７７巻、２１４５３〜２１４５７頁、２００２年；Ｆｕｊｉｎｏら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、３０５巻、７０〜７７頁、２００３年；Ｗｅｂｂら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、１５３巻、１０８〜１２１頁、２００４年；Ｒａｕｓｃｈら、Ｊ．  Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｉｍａｇｉｎｇ、２０巻、１６〜２４頁、２００４年；Ｋａｔａｏｋａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２巻、４３９〜４４８頁、２００５年；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻、８４〜１０５頁、２００７年；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻、２８３〜２８９頁、２００７年；Ｂａｌａｔｏｎｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、７４巻、３０７〜３１６頁、２００７年）。さらに、ＦＴＹ７２０は、臨床試験において多発性硬化症に治療効力を有することが認められた。再発寛解型多発性硬化症の第ＩＩ相臨床試験において、ＦＴＹ７２０は、多発性硬化症を有する患者における磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出される病変の数及び臨床的疾患活動性を減少させることが認められた（Ｋａｐｐｏｓら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３５５巻、１１２４〜１１４０頁、２００６年；Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻、５０５〜５１８頁、２００７年；Ｚｈａｎｇら、Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、８４５〜８５０頁、２００７年；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻、８４〜１０５頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、現在、寛解再発型多発性硬化症の第ＩＩＩ相臨床試験中である（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１５巻、８４〜１０５頁、２００７年；Ｂａｕｍｒｕｋｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、１６巻、２８３〜２８９頁、２００７年；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１７巻、７７〜９３頁、２００８年）。
【００１２】
最近、ＦＴＹ７２０が抗ウイルス活性を有することが報告された。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）マウスモデルにおける特定のデータが提示されたが、該モデルにおいてマウスにＬＣＭＶのアームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ）又はクローン１３株を感染させた（Ｐｒｅｍｅｎｋｏ−Ｌａｎｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４５４巻、８９４頁、２００８年）。
【００１３】
ＦＴＹ７２０は、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓに感染した樹状細胞の縦隔リンパ節への移動を妨げ、それにより、それの細菌集落形成を減少させることが報告された。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓは、野兎病、潰瘍腺感染、呼吸器感染及び腸チフス様疾患に関連する（Ｅ．  Ｂａｒ−Ｈａｉｍら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、４巻（１１号）、ｅ１０００２１１．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００２１１、２００８年）。
【００１４】
短期高用量のＦＴＹ７２０が実験的自己免疫性ブドウ膜炎における眼浸潤を速やかに減少させたことも最近報告された。眼炎症の初期段階で投与した場合、ＦＴＹ７２０は、網膜損傷を速やかに予防した。ＦＴＹ７２０は、標的臓器の浸潤を予防するだけでなく、既存の浸潤を減少させることも報告された（Ｒａｖｅｎｅｙら、Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１２６巻（１０号）、１３９０頁、２００８年）。
【００１５】
ＦＴＹ７２０での治療により、骨表面に付着する成熟破骨細胞の数が減少することによってマウスにおける卵巣摘出術により誘発される骨粗鬆症が軽減することが報告された。該データは、Ｓ１Ｐが、骨ミネラル恒常性を動的に調節する破骨細胞前駆体の移動挙動を制御したという証拠を提供した（Ｉｓｈｉｉら、Ｎａｔｕｒｅ、ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００９年２月８日、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０７７１３）。
【００１６】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、稀突起神経膠細胞前駆細胞の生存の向上に関連付けられた。稀突起神経膠細胞前駆細胞の生存は、再有髄化過程の必須の構成要素である。多発性硬化症病変部の再有髄化は、臨床的再発からの回復を促進すると考えられる（Ｍｉｒｏｎら、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、６３巻、６１〜７１頁、２００８年；Ｃｏｅｌｈｏら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、３２３巻、６２６〜６３５頁、２００７年；Ｄｅｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１７巻、７７〜９３頁、２００８年）。Ｓ１Ｐ１受容体が血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）誘導性稀突起神経膠細胞前駆細胞有糸分裂誘発に役割を果たすことも示された（Ｊｕｎｇら、Ｇｌｉａ、５５巻、１６５６〜１６６７頁、２００７年）。
【００１７】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、脊髄損傷のラットモデルにおけるものを含む、中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷部位への神経幹細胞の移動を媒介することも報告された（Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ、２５巻、１１５〜１２４頁、２００７年）。
【００１８】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、ケラチノサイトの増殖の抑制に関連付けられ（Ｓａｕｅｒら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻、３８４７１〜３８４７９頁、２００４年）、これは、Ｓ１Ｐがケラチノサイトの増殖を抑制するという報告（Ｋｉｍら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、１６巻、８９〜９５頁、２００４年）と一致している。後に阻止された状態になり得る毛包の入口におけるケラチノサイトの過剰増殖、及び随伴する炎症がざ瘡の重要な病原因子である（Ｋｏｒｅｃｋら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０６巻、９６〜１０５頁、２００３年；Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｃｕｔｉｓ、７６巻、４〜７頁、２００５年）。
【００１９】
ＦＴＹ７２０は、腫瘍発生に際して起こる可能性があるような病的血管新生の抑制に治療効力を有することが報告された。ＦＴＹ７２０による血管新生の抑制は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用に関連していると考えられている（Ｏｏら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２巻、９０８２〜９０８９頁、２００７年；Ｓｃｈｍｉｄら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０１巻、２５９〜２７０頁、２００７年）。ＦＴＹ７２０は、黒色腫のマウスモデルにおける原発性及び転移性腫瘍の成長の抑制に治療効力を有することが報告された（ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、２２１〜２３１頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、転移性肝細胞癌のマウスモデルにおいて治療効力を有することが報告された（Ｌｅｅら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１１巻、８４５８  ８４６６頁、２００５年）。
【００２０】
マウスへのＦＴＹ７２０の経口投与により、血管新生、炎症並びに敗血症、低酸素及び充実性腫瘍成長などの病的状態に関連する重要な過程であるＶＥＧＦ誘発性血管透過性が遮断される可能性があることが報告された（Ｔ．  Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７８巻（４７号）、４７２８１〜４７２９０頁、２００３年）。
【００２１】
シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６（カルシニューリン阻害剤）は、移植臓器の拒絶を防ぐために用いられる薬物である。それらは移植拒絶を遅延又は抑制するのに有効であるが、シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６のような古典的な免疫抑制薬は、腎毒性、神経毒性、β細胞毒性及び胃腸不快感などのいくつかの望ましくない副作用を引き起こすことが公知である。臓器移植において、例えば、同種抗原反応性Ｔ細胞の移植された組織への移動を阻害し、それにより移植片の生存期間を延長するための単剤療法として又は古典的な免疫抑制薬との併用で有効である、これらの副作用を伴わない免疫抑制薬の満たされていない必要性がある。
【００２２】
ＦＴＹ７２０は、単剤療法として及びシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６及びＲＡＤ（ｍＴＯＲ阻害薬）などの古典的な免疫抑制薬との相乗的併用で移植拒絶について治療効力を有することが示された。古典的な免疫抑制薬であるシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６及びＲＡＤと異なり、ＦＴＹ７２０は、全身的免疫抑制を誘発せずに移植片の生存を延長させる効力を有し、薬物作用のこの差は、併用で認められる相乗作用に関連すると考えられる（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３３巻、５３０〜５３１頁、２００１年；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７２巻、７６４〜７６９頁、２００１年）ことが示された。
【００２３】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用は、マウス及びラット皮膚同種移植片モデルにおける同種移植片の生存の延長に治療効力を有することが報告された（Ｌｉｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、３６巻、１０１５〜１０１７頁、２００４年；Ｙａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、１６巻、３６７９〜３６８３頁、２００６年）。ＦＴＹ７２０は、ラット心臓同種移植片モデルにおける同種移植片の生存の延長に治療効力を有することが報告された（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、４巻、２５２〜２５５頁、１９９６年）。ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、ラット皮膚同種移植片の生存を延長させ（Ｙａｎａｇａｗａら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０巻、５４９３〜５４９９頁、１９９８年）、シクロスポリンＡと及びＦＫ５０６と相乗的に作用して、ラット心臓同種移植片の生存を延長させ、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、イヌ腎臓同種移植片の生存及びサル腎臓同種移植片の生存を延長させた（Ｃｈｉｂａら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、３巻、１１〜１９頁、２００６年）ことが報告された。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＫＲＰ−２０３は、ラット皮膚同種移植片モデルにおける同種移植片の生存の延長並びにラット心臓同種移植片モデルにおける単剤療法として及びシクロスポリンＡとの相乗的併用で治療効力を有することが報告された（Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１１巻、２２２〜２２９頁、２００５年）。ＫＲＰ−２０３はまた、ラット腎臓同種移植片モデル及びラット心臓同種移植片モデルにおける同種移植片の生存の延長にミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ；活性代謝物が、プリン生合成の阻害剤であるミコフェノール酸であるプロドラッグ）との併用で治療効力を有することが報告された（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２５巻、３０２〜２０９頁、２００６年；Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏら、Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２５巻、８２５〜８３３頁、２００６年）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであるＡＵＹ９５４は、治療量以下の用量のＲＡＤ００１（Ｃｅｒｔｉｃａｎ／Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ｍＴＯＲ阻害剤）との併用でラット心臓同種移植片の生存を延長させることができることが報告された（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３巻、１２２７〜１２３４頁、２００６年）。ラット小腸同種移植片モデルにおいて、ＦＴＹ７２０は、シクロスポリンＡと相乗的に作用して、小腸同種移植片の生存を延長させることが報告された（Ｓａｋａｇａｗａら、Ｔｒａｎｓｐｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３巻、１６１〜１６８頁、２００４年）。ＦＴＹ７２０は、マウス島移植片モデルにおける治療効力を有し（Ｆｕら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７３巻、１４２５〜１４３０頁、２００２年；Ｌｉｕら、Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、２７巻、３００〜３０４頁；２００７年）、ヒト島細胞を用いた試験においてヒト島機能に対する有害作用がないことを明示していることが報告された（Ｔｒｕｏｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、７巻、２０３１〜２０３８頁、２００７年）。
【００２４】
ＦＴＹ７２０は、プロスタグランジン合成に依存しない神経因性疼痛のｓｐａｒｅｄ神経損傷モデルにおける侵害受容挙動を減少させることが報告された（Ｏ．  Ｃｏｓｔｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１２巻（３号）、９９５〜１００４頁、２００８年）。
【００２５】
ＦＴＹ７２０は、マウス接触過敏症（ＣＨＳ）の発症を予防することが報告された。感作段階中にＦＴＹ７２０で治療したマウスの免疫化リンパ節細胞の養子免疫伝達（ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）は、レシピエントにおけるＣＨＳ反応を誘発することが実質的に不可能であった（Ｄ．  Ｎａｋａｓｈｉｍａら、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１２８巻（１２号）、２８３３〜２８４１頁、２００８年）。
【００２６】
ＦＴＹ７２０の予防的経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、週３回）により、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける実験的自己免疫性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）の発現が完全に予防された（Ｔ．  Ｋｏｈｏｎｏら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２８巻（４号）、７３６〜７３９頁、２００５年）ことが報告された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
一実施形態において、本発明は、Ｓ１Ｐ３受容体に対するよりも選択性を有する、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。Ｓ１Ｐ１受容体は徐脈に直接的に関連付けられたが、Ｓ１Ｐ１受容体はそうでなかった（Ｓａｎｎａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７９巻、１３８３９〜１３８４８頁、２００４年）。少なくともＳ１Ｐ３受容体に対するよりも選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストは、より高用量での投与でより良好な忍容性をもたらし、ひいては療法としての有効性を改善する治療ウインドウの増大により、現行の療法に勝る利点を有する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストであり、徐脈に対する活性を全く又は実質的に示さない化合物を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物。
【化２３】
2015110641.tif 000002
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。］
（項目２）
ｍが１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍが２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが１である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＲａがＨである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＹがＣＲ１である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１がＨである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、Ｈ、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ＺがＣＲ４である、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４が、Ｈ又はシアノである、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
ＷがＣＲ５である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ５が、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−２−イルからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５が、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
以下の式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２４】
2015110641.tif 000003
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。］
（項目２４）
以下の式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２５】
2015110641.tif 000004
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。］
（項目２５）
以下の式（Ｉｊ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２６】
2015110641.tif 000005
［式中、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される。］
（項目２６）
以下の式（Ｉｊ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２７】
2015110641.tif 000006
［式中、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−２−イルからなる群から選択される。］
（項目２７）
以下の式（Ｉｍ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２８】
2015110641.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。］
（項目２８）
以下の式（Ｉｍ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
【化２９】
2015110641.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。］
（項目２９）
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−ブロモ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；及び
２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸。
（項目３０）
以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、項目１に記載の化合物。
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−シクロペンチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；
２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；
２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；
２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；
２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；
２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；及び
２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸。
（項目３１）
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学構造がＲである、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物のＣ（１）環炭素の立体化学構造がＳである、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目３４）
個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
（項目３５）
個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含み、前記障害が乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択される方法。
（項目３６）
個体における障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含み、前記障害が乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択される方法。
（項目３７）
個体におけるリンパ球により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
（項目３８）
個体における自己免疫疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
（項目３９）
個体における炎症性疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
（項目４０）
個体における細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物又は項目３３に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
（項目４１）
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４２）
乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４３）
乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４４）
リンパ球により媒介される疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４５）
自己免疫疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４６）
炎症性疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４７）
細菌又はウイルスの感染又は疾患の治療用の薬剤の製造における項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４８）
療法によってヒト又は動物の身体を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
リンパ球により媒介される疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
自己免疫疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
炎症性疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療するための方法において使用するための、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製するための方法。
【００２８】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、免疫系の抑制又はＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が正常である状態、例えば、リンパ球により媒介される疾患及び障害、移植拒絶、自己免疫性疾患及び障害、炎症性疾患及び障害並びに血管完全性の基礎をなす欠陥を有する状態又は病的であるような血管新生に関連する状態を治療又は予防するのに有用である。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、良好な全般的な物理的特性及び生物学的活性を有し、Ｓ１Ｐ１受容体において活性を有する従来の化合物の有効性と実質的に少なくとも同じである有効性を有するＳ１Ｐ１受容体のアゴニストである化合物を包含する。
【００３０】
本明細書を通してのあらゆる参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に対する従来技術であることを承認するものと解釈すべきではない。
【００３１】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を包含する。
【００３２】
【化１】
2015110641.tif 000009
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。］
本発明の一態様は、以下の式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００３３】
【化２】
2015110641.tif 000010
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン及びヘテロシクリルからなる群から選択される。］
本発明は、例えば、白血球輸送を調節すること、二次リンパ組織におけるリンパ球を隔離すること、及び／又は血管の完全性を高めることによって少なくとも免疫抑制、抗炎症及び／又は止血活性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである化合物を包含する。
【００３４】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストは、免疫系の抑制又はＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が正常である状態、例えば、リンパ球により媒介される疾患及び障害、移植拒絶、自己免疫性疾患及び障害、炎症性疾患及び障害（例えば、急性及び慢性炎症状態）、癌並びに血管完全性の根本的な欠陥を有する又は病的であるような血管新生（例えば、炎症、腫瘍発生及びアテローム性動脈硬化症で起こる可能性があるような）に関連する状態を治療又は予防するのに有用である。免疫系の抑制又はＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト作用が正常であるそのような状態は、リンパ球により媒介される疾患及び障害、血管完全性の根本的な欠陥を有する状態、自己免疫性疾患及び障害、炎症性疾患及び障害（例えば、急性及び慢性炎症状態）、細胞、組織又は実質臓器移植片の急性又は慢性拒絶、乾癬性関節炎及び関節リウマチを含む関節炎、Ｉ型糖尿病を含む糖尿病、多発性硬化症を含む脱髄疾患、腎及び心虚血再灌流障害を含む虚血再灌流障害、乾癬、アトピー性皮膚炎及びざ瘡を含む炎症性皮膚疾患、ざ瘡を含む過剰増殖性皮膚疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、喘息、ブドウ膜炎、心筋炎、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病及び外傷性脳損傷後の脳炎症反応を含む脳炎症、脊髄損傷又は脳梗塞を含む中枢神経系疾患、原発性及び転移性腫瘍成長において発生し得るものを含む病的血管新生、関節リウマチ、糖尿病性網膜症及びアテローム性動脈硬化症、癌、慢性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸疾患症候群、敗血症などである。
【００３５】
本発明の一態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００３７】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、個体におけるリンパ球により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明の一態様は、個体における自己免疫性疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４０】
本発明の一態様は、個体における炎症性疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４１】
本発明の一態様は、個体における細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４２】
本発明の一態様は、個体における癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４３】
本発明の一態様は、個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、前記障害は乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の一態様は、個体における障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関し、前記障害は乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の一態様は、個体における乾癬を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４６】
本発明の一態様は、個体における関節リウマチを治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４７】
本発明の一態様は、個体におけるクローン病を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４８】
本発明の一態様は、個体における移植拒絶を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００４９】
本発明の一態様は、個体における多発性硬化症を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５０】
本発明の一態様は、個体における全身性紅斑性狼瘡を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明の一態様は、個体における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、個体におけるＩ型糖尿病を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、個体における高血圧性腎症を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の一態様は、個体における糸球体硬化症を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明の一態様は、個体における心筋虚血再灌流障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５６】
本発明の一態様は、個体におけるざ瘡を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む方法に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、リンパ球により媒介される疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、自己免疫性疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明の一態様は炎症性疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、細菌又はウイルスの感染又は疾患の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、癌の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、乾癬の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明の一態様は、関節リウマチの治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明の一態様は、クローン病の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明の一態様は、移植拒絶の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明の一態様は、多発性硬化症の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明の一態様は、全身性紅斑性狼瘡の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明の一態様は、高血圧性腎症の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明の一態様は、糸球体硬化症の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明の一態様は、心筋虚血再灌流障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７６】
本発明の一態様は、ざ瘡の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明の一態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００７８】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００７９】
本発明の一態様は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８０】
本発明の一態様は、リンパ球により媒介される疾患又は障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８１】
本発明の一態様は、自己免疫性疾患又は障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８２】
本発明の一態様は、炎症性疾患又は障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８３】
本発明の一態様は、細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８４】
本発明の一態様は、癌を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８５】
本発明の一態様は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるＳ１Ｐ１受容体関連障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８６】
本発明の一態様は、乾癬を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８７】
本発明の一態様は、関節リウマチを治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８８】
本発明の一態様は、クローン病を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００８９】
本発明の一態様は、移植拒絶を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９０】
本発明の一態様は、多発性硬化症を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９１】
本発明の一態様は、全身性紅斑性狼瘡を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９２】
本発明の一態様は、潰瘍性大腸炎を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９３】
本発明の一態様は、Ｉ型糖尿病を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９４】
本発明の一態様は、高血圧性腎症を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９５】
本発明の一態様は、糸球体硬化症を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９６】
本発明の一態様は、心筋虚血再灌流障害を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９７】
本発明の一態様は、ざ瘡を治療するための方法において使用される本発明の化合物に関する。
【００９８】
本発明の一態様は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製する方法に関する。
【００９９】
本明細書に開示した本発明のこれら及び他の態様は、特許開示が進むにつれて、より詳細に示されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、アクリル酸ブチルによる５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの処理及びその後の脱カルボキシル化、それに続くオレフィン化、ブロモ基のヒドロキシル基への変換及び二重結合の還元による、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図２】図２は、アクリル酸ブチルによる５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの処理及びその後の脱カルボキシル化、それに続くオレフィン化及び還元／脱保護による、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図３】図３は、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化、それに続くＮ−アクリル化、還元／脱保護及び環化による、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図４】図４は、アリールメチルハロゲン化物又はアルコールと２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ酢酸エステル誘導体とのカップリングによる三環式酸誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。その後の脱保護及び／又はハロゲン化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【図５】図５は、三環式エステル誘導体のヨウ素化による三環式酸誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。その後の金属触媒カップリング反応及び脱保護により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【図６】図６は、アクリル酸ブチルによる５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの処理及びその後の脱カルボキシル化、それに続くオレフィン化、ブロモ基のヒドロキシル基への変換及び二重結合の還元による、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図７】図７は、アクリル酸ブチルによる５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの処理及びその後の脱カルボキシル化、それに続くオレフィン化及び還元／脱保護による、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図８】図８は、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化、それに続くＮ−アリール化、還元／脱保護及び環化による、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な中間体としての２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エステル誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。
【図９】図９は、アリールメチルハロゲン化物又はアルコールと２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ酢酸エステル誘導体とのカップリングによる三環式酸誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。その後の脱保護及び／又はハロゲン化により、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【図１０】図１０は、三環式エステル誘導体のヨウ素化による三環式酸誘導体の調製のための一般的合成スキームを示す図である。その後の金属触媒カップリング反応及び脱保護により、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【図１１】図１１は、媒体と比較してマウスにおける末梢リンパ球の絶対数を低下させる化合物２の能力を測定した実験の結果を示す図である。
【図１２】図１２は、媒体と比較してラットにおける末梢リンパ球の絶対数を低下させる化合物１２の第１の鏡像異性体（実施例１．３に報告した条件による１５分の保持時間を有するＨＰＬＣにより化合物１２の分割の後に分離された）の能力を測定した実験の結果を示す図である。
【図１３】図１３は、媒体と比較してラットにおける末梢リンパ球の絶対数を低下させる化合物１２の第２の鏡像異性体（実施例１．３に報告した条件による１８分の保持時間を有するＨＰＬＣにより化合物１２の分割の後に分離された）の能力を測定した実験の結果を示す図である。
【図１４】図１４は、媒体と比較してラットにおける平均足根関節直径を減少させる化合物１２の第２の鏡像異性体（実施例１．３に報告した条件による１８分の保持時間を有するＨＰＬＣにより化合物１２の分割の後に分離された）の３つの異なる用量の能力を測定した実験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
定義
明確さ及び一貫性の目的のために、以下の定義を本特許文書を通して用いるものとする。
【０１０２】
「アゴニスト」という用語は、Ｓ１Ｐ１受容体のようなＧタンパク質共役受容体と相互作用し、それを活性化し、それにより、当受容体に特有な生理学的又は薬理学的反応を開始することができるような部分を意味するものとする。例えば、アゴニストは、受容体への結合により細胞内反応を活性化するか、又は膜へのＧＴＰ結合を増強する。特定の実施形態において、本発明のアゴニストは、持続的Ｓ１Ｐ１受容体インターナリゼーションを促進することができるＳ１Ｐ１受容体アゴニストである（例えば、Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４２７巻、３５５頁、２００４年）。
【０１０３】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位において受容体に競合的に結合するが、活性形の受容体により開始される細胞内反応を活性化せず、それにより、アゴニスト又は部分的アゴニストによる細胞内反応を阻害することができる部分を意味するものとする。アンタゴニストは、アゴニスト又は部分的アゴニストが存在しない場合には、ベースライン細胞内反応を減弱させない。
【０１０４】
「水和物」という用語は、本明細書で用いているように、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【０１０５】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で用いているように、非共有結合性分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましくは、溶媒は、揮発性、非毒性及び／又は微量のヒトへの投与に許容可能なものである。
【０１０６】
「治療を必要とする」及び治療に言及する場合の「それを必要とする」という用語は、個体又は動物が必要とする又は治療から恩恵を受ける医療提供者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合には獣医）によって下される判断を意味するように同義で用いられる。この判断は、医療提供者の専門知識の領域にあるが、個体又は動物が、本発明の化合物により治療可能である疾患、状態又は障害の結果として病気である、又は病気になるという知識を含む、様々な因子に基づいて下される。したがって、本発明の化合物は、防護的又は予防的に用いることができ、或いは本発明の化合物は、疾患、状態又は障害を軽減、抑制又は改善するために用いることができる。
【０１０７】
「個体」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類及び最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物を意味するものとする。
【０１０８】
「逆アゴニスト」という用語は、内因形の受容体又は構成的活性化形の受容体に結合し、活性形の受容体により開始されるベースライン細胞内反応をアゴニスト又は部分的アゴニストが存在しない場合に認められる活性の正常基礎レベル以下に抑制する、又は膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味するものとする。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内反応は、逆アゴニストの存在下で少なくとも３０％抑制される。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内反応は、逆アゴニストの存在下で少なくとも５０％抑制される。いくつかの実施形態において、ベースライン細胞内反応は、逆アゴニストの不存在下でのベースライン反応と比較して逆アゴニストの存在下で少なくとも７５％抑制される。
【０１０９】
「調節する又は調節すること」という用語は、量、質、反応若しくは特定の活性の効果、機能又は分子の増加又は減少を意味するものとする。
【０１１０】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物及び水和物を含むが、これらに限定されない少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味するものとし、それによって、該組成物が哺乳動物（例えば、制限なしにヒト）における規定の効果的なアウトカムに関する検討の対象となる。当業者は、有効成分が当業者の必要に基づく所望の効果的なアウトカムを有するかどうかを判断するのに適切な技術を理解し、正しく認識するであろう。
【０１１１】
「治療上有効な量」という用語は、以下の１つ又は複数のことを含む、研究者、獣医、医師若しくは臨床医学者、医療提供者により又は個体により求められている組織、系、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き起こす活性化合物又は医薬品の量を意味するものとする：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態又は障害の素因を有する可能性があるが、病状又は疾患の症候を未だ経験又は示さない個体における疾患、状態又は障害を予防すること；
（２）疾患を抑制すること、例えば、病状又は疾患、状態若しくは障害の症候を経験又は示している個体における疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち、病状及び／又は症候のさらなる進行を停止させること）；並びに
（３）疾患を改善すること、例えば、病状又は疾患、状態若しくは障害の症候を経験又は示している個体における疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は症候を逆転させること）。
【０１１２】
化学基、部分又は遊離基
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル遊離基を意味するものとする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個又は２個の炭素である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどを含む。
【０１１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含む線状又は分枝炭素遊離基を意味するものとする。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個又は２個の炭素である。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−遊離基に結合した１つのアルキル遊離基を意味するものとし、アルキル遊離基は、本明細書で述べたのと同じ意味を有するものとする。一部の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン遊離基の硫黄に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル遊離基を意味するものとし、アルキル遊離基は、本明細書で述べたのと同じ定義を有する。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に結合したＣ１〜Ｃ６アルキル遊離基を意味するものとし、アルキル遊離基は、本明細書で述べたのと同じ定義を有する。例は、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
「カルボキサミド」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味するものとする。
【０１１８】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味するものとする。
【０１１９】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した３〜７個の炭素を含む飽和環遊離基を意味するものとする。一部の例は、シクロプロピル−Ｏ−、シクロブチル−Ｏ−、シクロペンチル−Ｏ−、シクロヘキシル−Ｏ−などを含む。
【０１２０】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を含む飽和環遊離基を意味するものとする。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【０１２１】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書で定義したＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを意味するものとする。例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、アルキルが１ハロゲン置換から完全置換までの間でハロゲンで置換されている、本明細書で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味するものとし、完全置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｌがハロゲンであり、「ｚ」が１、２、３、４、５又は６である、式ＣｚＬ２ｚ＋１によって表すことができる。複数のハロゲンが存在する場合、ハロゲンは、同じであるか、又は異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードからなる群から選択され、好ましくはフルオロであってよい。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は、１個又は２個の炭素である。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味するものとする。
【０１２４】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の芳香環原子を含み、少なくとも１個の芳香環原子が例えば、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるが、これらに限定されないヘテロ原子であり、ＮをＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル又はＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換することができる、単環、縮合二環又は縮合三環であってよい芳香環系を意味するものとする。いくつかの実施形態は、５〜６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフランなどを含む。
【０１２５】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子を含み、１個、２個又は３個の環原子が例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ｎが本明細書で述べたように場合によって置換されている、非芳香環を意味するものとする。いくつかの実施形態において、該窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アシル又はＣ１〜Ｃ４アルキルで場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、環炭素原子は、オキソで場合によって置換されており、したがって、カルボニル基を形成している。いくつかの実施形態において、環硫黄原子は、オキソ原子で場合によって置換されており、したがって、チオカルボニル基を形成している。複素環基は、利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素などに付着／結合させることができる。いくつかの実施形態において、複素環基は、３、４、５、６又は７員環である。複素環基の例は、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−２−イル、ピペルジン−３−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物：
本発明の一態様は、以下の式（Ｉ）の特定の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０１２７】
【化３】
2015110641.tif 000011
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有する。］
本発明の一態様は、以下の式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０１２８】
【化４】
2015110641.tif 000012
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン及びヘテロシクリルからなる群から選択される。］
本発明が、化合物、化合物の溶媒和物及び／又は水和物、化合物の薬学的に許容される塩、並びに化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物及び／又は水和物を含み、該化合物は、本明細書で述べた通りであることは理解される。
【０１２９】
明確にするために独立した実施形態との関連で述べる本発明の特定の特徴は、単一実施形態において組合わせて示すこともできることは理解される。逆に、簡潔にするために単一実施形態との関連で述べる本発明の種々の特徴は、別個に又は適切な下位組合せ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で示すこともできる。本明細書で述べる一般的化学式、例えば、（例えば、Ｉ、Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ，ＩＩｆ、ＩＩｇ，ＩＩｈ、ＩＩｉ等）に含まれる変数（例えば、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｙ、Ｚ等）によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合せは、それぞれ及びすべての組合せが、そのような組合せが安定な化合物（すなわち、分離し、特徴付け、生物学的活性について試験することができる化合物）を含む程度に個別に明確に列挙されたかのように本発明により明確に含まれる。さらに、そのような変数を記述する実施形態に示される化学基のすべての下位組合せ、並びに本明細書で述べる使用及び医学的適応のすべての下位組合せも、化学基のそれぞれ及びすべての下位組合せ並びに使用及び医学的適応の下位組合せが個別かつ明確に本明細書に明確に列挙されたかのように本発明により明確に含まれる。
【０１３０】
本明細書で用いているように、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が水素でない置換基又は基により置換されていることを示す。水素でない置換基又は基は、一価又は二価であり得る。該置換基又は基が二価である場合、この基が他の置換基又は基でさらに置換されることが理解される。本明細書における化学基が「置換され」ている場合、それは、最大で全原子価までの置換を受けることがあり得る。例えば、メチル基は、１つ、２つ又は３つの置換基により置換することができ、メチレン基は、１つ又は２つの置換基により置換することができ、フェニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基により置換することができ、ナフチル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つの置換基により置換することができるなどである。同様に、「１つ又は複数の置換基で置換された」は、１つの置換基から基により物理的に許容される置換基の総数までの置換基による基の置換を意味する。さらに、基が複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであり得るか、又は置換基は異なっていることがあり得る。
【０１３１】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体及び同様なものなどの互変異性体も含む。互変異性体は、平衡であるか、又は適切な置換により１つの形に立体的に固定されていることがあり得る。様々な互変異性体が本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０１３２】
本発明の化合物は、中間体及び／又は最終化合物に存在する原子のすべての同位体も含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、重水素及び三重水素を含む。
【０１３３】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）並びにそれらに関連する式の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有する可能性があり、したがって、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーとして存在し得ることが理解され、認識される。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体を含むが、これらに限定されないそれらの混合物に及びかつ含むと理解される。式（Ｉ）及び（Ｉａ）並びに本開示を通して用いる式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個々の鏡像異性体及びそれらの混合物を表すように意図されていることが理解される。
【０１３４】
変数「ｎ」
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下に示す式（Ｉｃ）により表される。
【０１３６】
【化５】
2015110641.tif 000013
［式中、式（Ｉｃ）における各変数が本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
いくつかの実施形態において、ｎは２である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下に示す式（Ｉｅ）により表される。
【０１３８】
【化６】
2015110641.tif 000014
［式中、式（Ｉｅ）における各変数が本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
変数「ｍ」
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下に示す式（Ｉｇ）により表される。
【０１４０】
【化７】
2015110641.tif 000015
［式中、式（Ｉｇ）における各変数が本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
いくつかの実施形態において、ｍは２である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下に示す式（Ｉｉ）により表される。
【０１４２】
【化８】
2015110641.tif 000016
［式中、式（Ｉｉ）における各変数が本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
変数Ｙ、Ｚ及びＷ
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、Ｗは、Ｎ又はＣＲ５である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、Ｎである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ５である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ４であり、Ｗは、Ｎである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、Ｎである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ４であり、Ｗは、ＣＲ５である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ５である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｚは、ＣＲ４であり、Ｗは、Ｎである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｚは、ＣＲ４であり、Ｗは、ＣＲ５である。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＲ１である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＲ４である。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＲ５である。
【０１５７】
基Ｒａ
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈ又はメチルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｈである。
【０１６０】
基Ｒ１
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ又はトリフルオロメチルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。
【０１６５】
基Ｒ２
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シアノである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、クロロである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、エトキシである。
【０１７５】
基Ｒ３
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ、メチルスルホニル、ピラゾリル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、カルボキサミドである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シアノである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロヘキシルメチルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチルオキシである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルメトキシである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エトキシである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロメトキシである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、イソブチルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、イソプロポキシである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチルスルホニルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピラゾリルである。
【０２００】
基Ｒ４
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又はシアノである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、シアノである。
【０２０６】
基Ｒ５
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ブロモである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、クロロである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シクロブチルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、エチルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、フルオロである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ヨードである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルスルホニルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ピリジン−２−イルである。
【０２２３】
特定の組合せ
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ５であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｊ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
【０２２４】
【化９】
2015110641.tif 000017
［式中、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｊ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
【０２２５】
【化１０】
2015110641.tif 000018
［式中、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−２−イルからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｋ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
【０２２６】
【化１１】
2015110641.tif 000019
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ１であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ４であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はシアノであり、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｍ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
【０２２７】
【化１２】
2015110641.tif 000020
［式中、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。］
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
［式中、
Ｒ２は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。］
エステル及びプロドラッグ
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の送達に有用なプロドラッグの調製に有用な合成中間体としての以下の式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２２８】
【化１３】
2015110641.tif 000021
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＷは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。］
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物及び／又は式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグの調製に有用な合成中間体としての以下の式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２２９】
【化１４】
2015110641.tif 000022
［式中、
ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＷは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。］
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の間で共有される共通の変数、すなわち、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＷに関連する本明細書における上文及び下文で述べる実施形態のすべては、それらがそれぞれ個別に特に式（ＩＩ）に関してこれにより開示されたかのように式（ＩＩ）の化合物に適用されることが認識される。
【０２３０】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２３１】
本発明の一態様は、式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２３４】
式（Ｉａ）及び（ＩＩａ）の化合物の間で共有される共通の変数、すなわち、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ及びＷに関連する本明細書における上文及び下文で述べる実施形態のすべては、それらがそれぞれ個別に特に式（ＩＩａ）に関してこれにより開示されたかのように式（ＩＩａ）の化合物に適用されることが認識される。
【０２３５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な合成中間体としての式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２３６】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の調製に有用な合成中間体としての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２３７】
本発明の一態様は、Ｒ６がエチルである、表Ａにおける化合物のような本明細書で述べ、示す化合物のエステルとしての式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２３８】
本発明の一態様は、Ｒ６がエチルである、表Ａにおける化合物のような本明細書で述べ、示す化合物のエステルとしての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２３９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２４０】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物の送達に有用なプロドラッグとしての式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２４１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして有用な式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０２４２】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物のプロドラッグとして有用な式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【０２４３】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示す以下の群から選択される１つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む。
【表Ａ−１】
2015110641.tif 000023
【０２４４】
【表Ａ−２】
2015110641.tif 000024
【０２４５】
【表Ａ−３】
2015110641.tif 000025
【０２４６】
【表Ａ−４】
2015110641.tif 000026
【０２４７】
【表Ａ−５】
2015110641.tif 000027
【０２４８】
【表Ａ−６】
2015110641.tif 000028
【０２４９】
【表Ａ−７】
2015110641.tif 000029
【０２５０】
【表Ａ−８】
2015110641.tif 000030
【０２５１】
Ｃ（１）環炭素の立体化学構造
本発明の化合物は、縮合三環系を含む。１つの環上に−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝１）又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基（ｎ＝２）が存在する。−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基が結合している環炭素は、本明細書ではＣ（１）環炭素を指す。縮合三環系に含まれるＣ（１）環炭素の立体化学構造は、Ｒ又はＳであり得ることが理解される。
【０２５２】
Ａ．Ｃ（１）環炭素の「Ｒ」立体化学構造
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素の立体化学構造は、Ｒである。
【０２５３】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｂ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２５４】
【化１５】
2015110641.tif 000031
［式中、式（ＩＩｂ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｃ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２５５】
【化１６】
2015110641.tif 000032
［式中、式（ＩＩｃ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｄ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２５６】
【化１７】
2015110641.tif 000033
［式中、式（ＩＩｄ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｅ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２５７】
【化１８】
2015110641.tif 000034
［式中、式（ＩＩｅ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−ブロモ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；及び（Ｒ）−２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−シクロペンチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｒ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；及び（Ｒ）−２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸。
【０２５９】
Ｂ．Ｃ（１）環炭素の「Ｓ」立体化学
いくつかの実施形態において、Ｃ（１）環炭素の立体化学は、Ｓである。
【０２６０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｆ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２６１】
【化１９】
2015110641.tif 000035
［式中、式（ＩＩｆ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｇ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２６２】
【化２０】
2015110641.tif 000036
［式中、式（ＩＩｇ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｈ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２６３】
【化２１】
2015110641.tif 000037
［式中、式（ＩＩｈ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（ＩＩｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０２６４】
【化２２】
2015110641.tif 000038
［式中、式（ＩＩｉ）における各変数は、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ意味を有する。］
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む：（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−ブロモ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸，及び（Ｓ）−２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸。
【０２６５】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む：（Ｓ）−２−（２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−シクロペンチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；（Ｓ）−２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸；及び（Ｓ）−２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸。
【０２６６】
さらに、本発明の個々の化合物及び化学属、例えば、それらのジアステレオマー及び鏡像異性体を含む表Ａに見いだされる化合物は、それらのすべての薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２６７】
本発明は、各キラル炭素について特定の立体化学指定を用いてそれぞれ個別に開示されたかのように、本明細書で開示した各化合物及び一般式の各ジアステレオマー、各鏡像異性体及びそれらの混合物を含むことを理解されたい。個々の異性体の分離（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶化など）又は個々の異性体の選択的合成（エナンチオ選択的合成などによるなど）は、当業者に周知の様々な方法の適用により達成される。
【０２６８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者により用いられている関連公表文献の手順に従って調製することができる。これらの反応に用いられる具体例としての試薬及び手順は、下文の実施例に示す。保護及び脱保護は、当技術分野で一般的に公知の手順により行うことができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．  Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］；その全体として参照により本明細書に組み込まれている）。
【０２６９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書で述べる１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０２７０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示する化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を製造する方法を含む。
【０２７１】
製剤は、いずれかの適切な方法により、一般的に活性化合物（単数又は複数）を液体若しくは微細な固体担体、又は両方と所要の割合で均一に混合し、次いで、必要な場合、得られた混合物を所望の形状に成形することにより調製することができる。
【０２７２】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠用滑沢剤及び崩壊剤などの従来の賦形剤は、経口投与用錠剤及びカプセル剤に用いることができる。経口投与用の液体製剤は、液剤、乳剤、水性又は油性懸濁剤及びシロップ剤の形であってよい。或いは、経口製剤は、使用前に水又は他の適切な液体媒体で再構成することができる乾燥散剤の形であってよい。懸濁化剤又は乳化剤、非水媒体（食用油を含む）、保存剤並びに着香剤及び着色剤などのさらなる添加剤は、液体製剤に加えることができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体媒体に溶解し、適切なバイアル又はアンプルに充填し、密封する前に該液剤をろ過滅菌することにより調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適切な方法のうちの少数の例である。
【０２７３】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及したもの以外の適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、（編集人：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０２７４】
予防又は治療に使用される本発明の化合物は、代替の使用として、原体の、又は純粋な化学物質として投与することもできるが、この化合物又は有効成分を、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤又は医薬組成物として提供することが好ましい。
【０２７５】
したがって、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは誘導体並びにその１つ若しくは複数の薬学的に許容される担体及び／又は予防成分を含む医薬製剤をさらに提供する。担体（単数又は複数）は、製剤の他の成分との適合性があり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【０２７６】
医薬製剤は、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適する、或いは吸入、吹入による又は経皮貼付剤による投与に適する形のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限として効率のよい方法での吸収のために薬物を送達することにより制御された速度で薬物を供給する。一般的に、経皮貼付剤は、不浸透性基材層、単一感圧粘着剤及び放出ライナーを含む除去可能保護層を含む。当業者は、当業者の必要に基づいて所望の有効な経皮貼付剤を製造するための適切な技術を理解し、認識するであろう。
【０２７７】
本発明の化合物並びに通常のアジュバント、担体又は希釈剤は、医薬製剤及びそれらの単位剤形の形にすることができ、そのような形で、すべてが経口用の錠剤若しくは充填カプセル剤などの固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤若しくは同じものを充填したカプセル剤などの液体として；或いは直腸投与用の坐剤の形で；或いは非経口（皮下を含む）用の滅菌注射液剤の形で用いることができる。そのような医薬組成物及びそれらの単位剤形は、付加的な活性化合物若しくは成分を含む又は含まない、通常の割合の通常の成分を含んでいてよく、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日投与量範囲に比例した適切な有効量の有効成分を含んでいてよい。
【０２７８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤又は液剤の形であってよい。医薬組成物は、好ましくは特定の量の有効成分を含む単位剤形の形で製造する。そのような単位剤形の例は、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの通常の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；及びタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、粒剤又は懸濁剤である。有効成分は、組成物として注射によっても投与することができ、例えば、生理食塩水、デキストロース又は水を適切な薬学的に許容される担体として用いることができる。
【０２７９】
本発明の化合物又はそれらの塩、溶媒和物、水和物又は生理学的に機能しうる誘導体は、医薬組成物中の有効成分として、具体的にはＳ１Ｐ１受容体モジュレータとして用いることができる。「有効成分」という用語は、「医薬組成物」との関連で定義され、薬学的利益をもたらさないと一般的に認識されているような「不活性成分」に対立するものとして、主要な薬理作用をもたらす医薬組成物の成分を意味するものとする。
【０２８０】
用量は、本発明の化合物を用いる場合、広い限界内で変化し得るものであり、常として、また医師に公知のように、各個別の症例における個々の状態に合わせるべきである。用量は、例えば、治療する疾患の性質及び重症度に、患者の状態に、用いる化合物に、或いは急性若しくは慢性疾患状態を治療するのか、又は予防を行うのかに、或いはさらなる活性化合物を本発明の化合物に加えて投与するのかに依存する。本発明の代表的な用量は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ及び約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含むが、これらに限定されない。特に比較的大量が必要であると考えられる場合、１日に複数回、例えば、２、３又は４回投与することができる。個体によって、また患者の医師又は医療提供者が適切と考えるとき、本明細書で述べた用量から上方又は下方に逸脱させることが必要である可能性がある。
【０２８１】
治療に用いることが必要な有効成分又はその塩、溶媒和物若しくは水和物の量は、選択される個々の塩によってだけでなく、投与経路、治療する状態の性質並びに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当医又は臨床医の自由裁量による。一般的に、当業者は、１つのモデル系、一般的に動物モデルにおいて得られたｉｎ  ｖｉｖｏデータをヒトなどの別のモデル系にどのように外挿するかを理解している。いくつかの状況において、これらの外挿は、哺乳動物、好ましくはヒトなど別のモデルと比較して動物モデルの単に体重に基づいていることがあるが、よりしばしば、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、様々な因子を組み込んでいる。代表的な因子は、患者のタイプ、年齢、体重、性、食事及び病状（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、疾患の重症度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態及び毒性プロファイルなどの薬理学的考慮事項、薬物送達システムが用いられているかどうか、急性若しくは慢性疾患状態が治療されているか、又は予防が行われているか、或いはさらなる活性化合物が、本発明の化合物に加えて、また薬物併用の一部として投与されるかどうかなどを含む。本発明の化合物及び／又は組成物により疾患状態を治療するための投与計画は、上で列挙したものを含む様々な因子に従って選択される。したがって、用いられる実際の投与計画は、広く異なる可能性があり、したがって、好ましい投与計画から逸脱する可能性があり、当業者は、これらの一般的な範囲外の用量及び投与計画は、試験することができ、適切な場合、本発明の方法で用いることができることを認識するであろう。
【０２８２】
所望の用量は、単回投与で、又は適切な間隔での分割量投与として、例えば、１日当たり２、３、４回又はそれ以上の回数で小分け投与として、都合よく送達することができる。小分け投与自体は、例えば、多数回の疎に間隔をあけた不連続投与にさらに分割することができる。１日投与量は、特に、比較的大量を投与する場合、適切と考えられるときに、いくつかの、例えば、２、３又は４部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動によって、指示された１日投与量から上方又は下方に逸脱させることが必要であり得る。
【０２８３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体は、固体、液体又は両方の混合物であり得る。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入剤としての役割も果たし得る１つ又は複数の物質であり得る。
【０２８４】
散剤において、担体は、微細な活性化合物との混合物中に存在する微細な固体である。
【０２８５】
錠剤において、活性成分を必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０２８６】
散剤及び錠剤は、各種パーセント量の活性化合物を含んでいてよい。散剤又は錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物であり得る。しかし、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤及び錠剤用の適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。「製剤」という用語は、担体を含む又は含まない活性成分が担体により取り囲まれ、ひいては担体がそれと結合した状態にあるカプセル剤を形成する担体としての封入材と活性化合物との製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適する固体剤形として用いることができる。
【０２８７】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性成分をその中に均一に分散させる（例えば、撹拌により）。次いで、溶融均一混合物を手ごろなサイズの型に分注し、冷却し、それにより固化させる。
【０２８８】
膣投与に適する製剤は、有効成分に加えて当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤又は噴霧剤として提供することができる。
【０２８９】
液体製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中溶液として製剤化することができる。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての非経口で許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容できる媒体及び溶媒の主なものは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として都合よく用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどのあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられる。
【０２９０】
本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に製剤化することができ、アンプル、予充填注射器少量点滴、又は添加保存剤を含む反復投与用容器入りで単位剤形で提供することができる。医薬組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳剤のような形を成してよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてよい。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質を含まない水で再構成するために、滅菌固体の無菌的分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末状であってよい。
【０２９１】
経口での使用に適する水性製剤は、活性成分を水に溶解又は懸濁し、要望どおりに適切な着色剤、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することにより調製することができる。
【０２９２】
経口での使用に適する水性懸濁剤は、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁化剤などの粘性のある物質を含む水に微細な活性成分を分散させることにより調製することができる。
【０２９３】
経口投与用の液体製剤に使用直前に転換することを意図した固体製剤も含まれる。そのような液体剤形は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
【０２９４】
表皮への局所投与用に、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮貼付剤として製剤化することができる。
【０２９５】
軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な粘稠化及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般的に１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤も含む。
【０２９６】
口内局所投与に適する製剤は、着香基剤、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤などを含む。
【０２９７】
液剤又は懸濁剤は、通常の手段により、例えば、滴ビン、ピペット又は噴霧器により鼻腔に直接適用する。製剤は、単回又は反復投与剤形で提供することができる。滴ビン又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定の容積の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成することができる。噴霧器の場合、これは、例えば、計量式噴霧ポンプにより達成することができる。
【０２９８】
気道への投与は、有効成分が適切な噴射剤を含む加圧パックに入れて供給されるエアゾール製剤によっても達成することができる。本発明の化合物又はそれらを含む医薬組成物をエアゾール剤（例えば、吸入による鼻エアゾール剤）として投与する場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器又は乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアゾール剤としての本発明の化合物の投与用の製剤は、当業者に周知の方法により調製することができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは誘導体の水、水／アルコール混合物又は適切な食塩水中溶液又は分散体は、例えば、通常の添加物（例えば、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤）、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤及びその他のもの、並びに適切な場合、通常の噴射剤（例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及び同様なものなどのＣＦＣｓ）を用いて使用することができる。エアゾール剤は、レシチンなどの界面活性剤も適宜含んでいてよい。薬物の用量は、定量バルブを備えることによって制御することができる。
【０２９９】
鼻内製剤を含む、気道への投与を目的とした製剤において、化合物は、一般的に例えば１０ミクロン以下の程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉化により得ることができる。所望の場合、有効成分の持続放出をもたらすように構成された製剤を用いることができる。
【０３００】
或いは、有効成分は、乾燥粉末（例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中化合物の粉末混合物）の形で提供することができる。好都合なことに、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、その粉末を吸入器により投与することができる、ゼラチン又はブリスターパック用の単位剤形（例えば、カプセル、カートリッジ）で提供することができる。
【０３０１】
医薬品は、好ましくは単位剤形の状態である。そのような形において、医薬品は、適切な量の活性化合物を含む単位用量に小分けされている。単位剤形は、包装済み錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル入り散剤などの個別の量の製剤を含む包装である包装済み製剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤自体であり得、又は単位剤形は、適切な数の包装された形のこれらのいずれかであり得る。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤である。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、組成物は、静脈内投与用の液体である。
【０３０４】
本発明による化合物は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製された薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として場合によって存在していてよい。代表的な酸は、全体として参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）により示されている薬学的に許容される塩のような、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン１酸、コハク酸、硫酸（ｓｕｌｆｉｒｉｃ）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。
【０３０５】
酸付加塩は、化合物の合成の直接的生成物として得ることができる。別の方法において、遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させることにより塩を分離するか、又は別の方法で塩と溶媒を分離する。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。
【０３０６】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当技術分野で公知の特定の化学基で修飾され、個体に投与したときに生体内変化を受けて、親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグは、化合物の特性を変化させるか、又は排除するために一時的に用いられる１つ又は複数の特殊非毒性保護基を含む本発明の化合物と考えることができる。一般的な一態様において、「プロドラッグ」アプローチを用いて経口での吸収を促進する。徹底的な議論は、両方が全体として参照により本明細書に組み込まれている、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に記載されている。
【０３０７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示した化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を本明細書で述べたような少なくとも１つの公知の医薬品及び薬学的に許容される担体と混合することを含む「併用療法」用医薬組成物を製造する方法を含む。
【０３０８】
Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストを医薬組成物中の有効成分として用いる場合、これらをヒトのみに用いるのではなく、他のヒト以外の哺乳動物にも用いることを意図するものであることが注目される。実際、動物医療の分野の最近の進歩により、ペット動物（例えば、ネコ、イヌ等）及び家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚等）のＳ１Ｐ１受容体関連疾患又は障害の治療のためにＳ１Ｐ１受容体アゴニストなどの活性薬を使用することに考慮を払うことが要求される。当業者は、そのような状況でそのような化合物の有用性を理解するものと容易に信じられる。
【０３０９】
水和物及び溶媒和物
本明細書における特定の式に言及する場合に「薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物」という語句を用いるとき、それは、特定の式の化合物の溶媒和物及び／又は水和物、特定の式の化合物の薬学的に許容される塩並びに特定の式の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物及び／又は水和物を含むことを意図する。
【０３１０】
本発明の化合物は、様々な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくは水和物を含んでいてよいことは、当業者に明らかであろう。さらに、本発明の化合物の様々な水和物及び溶媒和物並びにそれらの塩は、医薬組成物の製造における中間体としての使用を見いだす。本明細書で言及した以外の適切な水和物及び溶媒和物を調製し、同定する一般的な手順は、当業者に周知である。例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ  Ｇ．  Ｂｒｉｔｔａｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年におけるＫ．  Ｊ．  Ｇｕｉｌｌｏｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ、Ｈｙｄｒａｔｅｓ、Ｓｏｌｖａｔｅｓ  ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁を参照のこと。したがって、本発明の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などの当技術分野で公知の方法により分離し、特徴付けることができる本明細書で述べる式（Ｉ）及び（Ｉａ）若しくは式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物の水和物及び溶媒和物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。溶媒和物及び水和物を日常的に同定する迅速かつ効率的なサービスを提供するいくつかの商業的事業体が存在する。これらのサービスを提供する実例企業は、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）及びＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）を含む。
【０３１１】
他の有用物
本発明の他の目的は、ヒトを含む組織試料におけるＳ１Ｐ１受容体の場所を突きとめ、定量するための、及び放射性標識化合物の阻害結合によりＳ１Ｐ１受容体リガンドを同定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの放射線撮像法にだけでなく、アッセイにも有用である本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む新規のＳ１Ｐ１受容体アッセイを開発することである。
【０３１２】
本発明は、本発明の同位体標識化合物を含む。同位体又は放射性標識化合物は、１つ又は複数の原子が、天然に最も一般的に見いだされる原子質量又は原子番号と異なる原子質量又は原子番号を有する原子によって置き換えられていることを別にすれば、本明細書で開示する化合物と同じものである。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種は、２Ｈ（重水素についてＤとも書く）、３Ｈ（トリチウムについてＴとも書く）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉを含むが、これらに限定されない。当該放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、当該放射性標識化合物の特定の適用分野に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ１受容体標識及び競合アッセイについては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ又は３５Ｓを組み込んでいる化合物が一般的に最も有用である。放射線撮像適用分野については、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０３１３】
「放射性標識」又は「標識化合物」は、本明細書で述べるような化合物、例えば、少なくとも１つの放射性核種を含む式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）若しくは（ＩＩｉ）に見いだされる化合物、又は表Ａの化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３１４】
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈ及び／又は１４Ｃ同位体は、これらの試験に有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利益（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は用量の要求の減少）をもたらす可能性があり、したがって、ある種の状況で好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、図１〜１０及び下の実施例に開示したのと同様な手順に従って一般的に調製することができる。有用な他の合成方法は、下で述べる。さらに、本発明の化合物に示されている原子のすべては、そのような原子の最も一般的に存在する同位体又はより少ない若しくは非放射性同位体であり得る。
【０３１５】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用でき、当技術分野で周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むための特定の合成方法は、以下の通りである。
【０３１６】
Ａ．トリチウムガスによる触媒還元：この方法は、通常、高い比活性生成物を生じ、ハロゲン化又は不飽和前駆体を必要とする。
【０３１７】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］による還元：この方法は、予想以上に費用がかからず、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含む前駆体を必要とする。
【０３１８】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］による還元：この方法は、ほぼ理論的な比活性の生成物をもたらす。これもアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元性官能基を含む前駆体を必要とする。
【０３１９】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この方法は、交換可能なプロトンを含む前駆体を適切な触媒の存在下でトリチウムガスに曝露することを必要とする。
【０３２０】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この方法は、適切な前駆体を高比活性ヨウ化メチル［３Ｈ］で処理することによってＯ−メチル又はＮ−メチル［３Ｈ］生成物を調製するために通常用いられる。この方法は、一般的に例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性を可能にする。
【０３２１】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法は、以下の通りである。
【０３２２】
Ａ．サンドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）及び同様の反応：この方法は、アリールアミン又はヘテロアリールアミンをジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩に、その後、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な方法は、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁にＺｈｕ  Ｇ−Ｄ及び共同研究者らにより報告された。
【０３２３】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この方法は、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁にＣｏｌｌｉｅｒ  Ｔ．Ｌ．及び共同研究者らにより報告されたようにフェノールのオルト位に１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【０３２４】
Ｃ．１２５Ｉによるアリール及び臭化ヘテロアリール交換：この方法は、一般的に２段階法である。第１段階は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いた、又はトリアルキルハロゲン化物若しくはヘキサアルキル二スズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でアリール若しくはヘテロアリールリチウムによる、アリール若しくは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な方法は、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁にＬｅ  Ｂａｓ  Ｍ．−Ｄ．及び共同研究者らにより報告された。
【０３２５】
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩａ）の放射性標識Ｓ１Ｐ１受容体化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに用いることができる。一般論として、新たに合成又は同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、Ｓ１Ｐ１受容体への「式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩａ）の放射性標識化合物」の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、Ｓ１Ｐ１受容体への結合について「式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）又は式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩａ）の放射性標識化合物」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和力に直接相関する。
【０３２６】
本発明の標識化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に結合する。一実施形態において、標識化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態において、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態において、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態において、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、他の実施形態において、標識阻害剤は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３２７】
開示した受容体及び方法の他の使用は、とりわけ本開示の再検討に基づいて当業者に明らかになるであろう。
【０３２８】
認識されるであろうように、本発明の方法の段階は、特定の回数又は特定の順序で実施する必要はない。本発明のさらなる目的、利点及び新規な特徴は、例示するものであって、限定するものではない、以下のその実施例の検討により、当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【０３２９】
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成を図解したもの図１〜図１０に示す。ここで、変数は、本開示を通して用いるのと同じ定義を有する。
【０３３０】
本発明の化合物及びそれらの合成を以下の実施例によりさらに例示する。以下の実施例は、本発明をさらに明確にするために示すが、本発明をこれらの実施例の明細に限定するものではない。本明細書の上文及び下文で述べる化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７に従って命名されている。特定の事例においては、一般名を用いるが、これらの一般名は当業者によって認識されると理解される。
【０３３１】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＱＮＰ（四極子核プローブ）又はＢＢＩ（ブロードバンドインバース）及びｚグラディエントを装着したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルはまた、ＢＢＩ（ブロードバンドインバース）及びｚグラディエントを装着したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−５００で記録した。化学シフトは、残存溶媒シグナルを基準として１００万分の１（ｐｐｍ）単位で示す。ＮＭＲ略語は、次のように用いる：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広幅一重線。マイクロ波照射は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）又はＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で実施し、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラム上で実施した。蒸発は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレータで減圧下で行った。パラジウムのろ過にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を用いた。
【０３３２】
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステム制御装置：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；オートサンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源付きＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウエア：Ａｎａｌｙｓｔ１．２．超臨界液キラル分離による化合物６の分割（実施例１．２）：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（米国）。
【０３３３】
（実施例１．１）
２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２）の調製
段階Ａ：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンの調製
トルエン（５００ｍＬ）中５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、９．４０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。激しいガスの発生が認められた。得られた白色懸濁液を１１０℃に加熱した。１１０℃の内部温度で激しく撹拌しながら、アクリル酸ブチル（３５．１ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を２４時間にわたって滴下添加した（シリンジポンプを用いて）。追加のアクリル酸ブチル（１０ｍＬ）を一度に加え、撹拌を１１０℃で４時間継続した後、追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、５ｇ）及びアクリル酸ブチル（１０ｍＬ）を加えた。４時間後にアクリル酸ブチル（６ｍＬ）を加えた。撹拌は、１１０℃で合計４８時間続けた。反応物を氷浴中で冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を注意深く加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた橙色残留物を酢酸（９００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に溶解した。溶媒を真空中で除去する前に橙色溶液を１６時間還流した。残留物にジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿をろ過により収集し、ジクロロメタンで２回洗浄して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (t, J =6.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.46 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０３３４】
段階Ｂ：２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（０．５０ｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）の溶液に（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．８８１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
段階Ｃ：２−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に１０分間にわたり通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素中で９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（３４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
段階Ｄ：２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４．１７ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水溶液を加えた。次いで、過酸化水素（３０重量％水溶液、０．８５３ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加える前に混合物を２３℃で２５分間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を浅黄色固体（１８６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
段階Ｅ：２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。Ｄｅｇｕｓｓａ  ｗｅｔ（５０重量％）１０％Ｐｄ／Ｃ（２２３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素化反応器中９５ｐｓｉ水素中で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１３１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
段階Ｆ：２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１１４ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（０．１３５ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
段階Ｇ：２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（７−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びチオアニソール（０．１２１ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３０５ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をヘキサンとともに摩砕し、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（１９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.6, 8.2Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.76(五重線, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H),4.11-4.17 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.13(s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J
=8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【０３４０】
（実施例１．２）
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物６）の調製
段階Ａ：７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンの調製
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２５ｇ、８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１２５ｍＬ）に溶解し、鉱油中６０％水素化ナトリウム（７．７９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を５０分間撹拌し、アクリル酸ブチル（２６．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、追加のアクリル酸ブチル（２０ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、溶液を７０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水素化ナトリウム（４．０ｇ）を加えた。反応物を７０℃に加温して反応物を還流した。熱源を除去し、アクリル酸ブチル（１５ｍＬ）を加え、７０℃での加熱を再開した。３０分後に、熱源を除去し、反応物を１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を、続いて１．０Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。水層を除去し、トルエンを水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を還流下で加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。水性混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールからの結晶化により精製して、表題化合物（８．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.91 (s,1H),7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m,4H),7.44-7.49 (m, 2H)。
【０３４１】
段階Ｂ：２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（３．６ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５．８６ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を還流下で加熱し、２４時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。沈殿をろ過により収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、さらなる白色固体を得た。この過程を繰り返して、表題化合物（１．３９１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
段階Ｃ：２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％パラジウム（水中５０％、２１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素化反応器中２２５ｐｓｉの水素中に２４時間入れた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。上の物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素化反応器中２００ｐｓｉの水素中に２日間入れた。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素化反応器中３００ｐｓｉの水素中に２４時間入れた。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を再び加え、容器を水素化反応器中５００ｐｓｉの水素中に２４時間入れた。水素化反応器を５０℃に８時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５００ｐｓｉの水素中に１６時間入れた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物及び２−（７−ヒドロキシ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物（１５０ｍｇ）を分離した。２−（７−ヒドロキシ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃に加温し、２日間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、表題化合物（２５０ｍｇ）を、ろ液の濃縮時の沈殿物から得られた白色固体として分離した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
段階Ｄ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（３３７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５３３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機物を除去し、水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。沈殿をろ過により収集し、１０％酢酸エチル／ヘキサンとともに摩砕して、表題化合物（４６２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H),2.15-2.25 (m, 1H), 2.51-2.68 (m,2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H),3.91-3.99 (m, 1H), 4.04-4.13 (m,1H), 4.78 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H),5.99 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7,2.4
Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J =9.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
【０３４４】
段階Ｅ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５２ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（２１４ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注加した。白色沈殿をろ過により収集して、表題化合物（３４２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (d,
J = 6.1 Hz, 6H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz,1H), 2.85-2.97(m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.65 (七重線, J =6.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.58(dd,
J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
【０３４５】
キラルＨＰＬＣによる化合物６の分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、５×２５ｃｍ  ＩＤ
溶離剤：６５％ＣＯ２／３５％ＩＰＡ
圧力：２７０バール（入口）及び１００バール（出口）
勾配：無勾配
流量：４００ｍＬ／分
温度：２５℃
検出器：２３０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：６．７分；第２鏡像異性体：９．２分
（実施例１．３）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１２）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６３ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５１５ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７０３ｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通しての真空ろ過によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色粘着性油を得た。油にヘキサンを添加することによって生成した沈殿をろ過により収集し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物を白色固体（０．６２７３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.81-1.87(m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H),2.15-2.24 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.71-2.81 (m,1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.57(五重線, J = 7.75 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H),4.06-4.13 (m, 1H), 5.13 (s, 2H),5.99 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.65, 2.08 Hz, 1H),7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.72 Hz, 1H)7.68-7.70 (m, 2H)。
【０３４６】
段階Ｂ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（０．１８９ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で２３℃で１５分間撹拌した。１５分後に反応混合物を氷水に注加したところ、沈殿が生成した。沈殿をろ過により収集し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物を白色固体（０．５９５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53-1.74 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H),1.94-2.04 (m, 2H), 2.15-2.26(m, 1H),2.51-2.69 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H),3.23-3.27 (m, 1H), 3.58 (五重線, J = 7.20Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77(dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J =2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m,2H), 12.27 (s, 1H)。
【０３４７】
キラルＨＰＬＣによる化合物１２の分割
カラム：順相分取ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ  ＩＤ、粒径５μｍ
溶離剤：アセトニトリル１００％
勾配：無勾配
流量：７ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：１５分；第２鏡像異性体：１８分
（実施例１．４）
２−（９−クロロ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３）の調製
ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（９．９２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で０℃で１５分間撹拌した。１５分後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（３２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H),1.95-2.05 (m, 2H),2.24-2.35 (m, 1H),2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.94(dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H),3.21-3.29 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.27 Hz, 1H),7.29(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.96 Hz 1H),7.69-7.76 (m, 2H), 12.35 (bs,1H)。
【０３４８】
（実施例１．５）
２−（９−ブロモ−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物７）の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸及びＮＢＳから、実施例１．４で述べたのと同様な方法で、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.71 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H),1.95-2.04 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H),2.51-2.57 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.98(dd, J = 16.42, 3.66 Hz, 1H),3.22-3.28 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.98-4.06(m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.21 Hz, 1H),7.70-7.76 (m, 2H), 12.33 (bs,1 H)。
【０３４９】
（実施例１．６）
２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸（化合物１４）の調製
段階Ａ：２−（２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルの調製
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中１．８Ｍ、３０．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。２−ブロモ酢酸エチル（９．０２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７２ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、２０ｍＬのＴＦＡを加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-1.93 (m,1H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.88 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H),3.31-3.40 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H),5.96 (bs, 1H).
段階Ｂ：２−（１−（４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（１．７７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４１４ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、１０分間撹拌した。４−（ベンジルオキシ）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．５６ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物を水に注加し、１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.97-2.01 (m,1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.95 (dd, J= 12.9, 3.8 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H),3.69-3.76 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H),4.17 (q, J = 7.1 Hz,2H), 5.13 (s, 2H),6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J =9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 5H),8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
【０３５０】
段階Ｃ：２−（１−（２−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（１−（４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（１．０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ及びＴＨＦ（１：１混合物、４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応物をボンベ反応器中水素で加圧し（５００ｐｓｉ）、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７５２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96-2.08 (m,1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.70 (dd, J= 16.9, 7.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.0, 4.0Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H),3.63-3.79 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０３５１】
段階Ｄ：２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（１−（２−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル（０．７４０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、７５℃に加温し、８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに溶解し、再び濃縮した。黒色濃縮物をシリカのプラグによりろ過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出した。ろ液を濃縮して、表題化合物（６６６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.36 (m,1H), 2.63 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz,1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H),3.90-3.98 (m, 1H), 4.02-4.14 (m,2H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.11 (bs, 1H)。
【０３５２】
段階Ｅ：２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エチルの調製
２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エチル（０．１ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０４６１ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１１１ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで４０℃に加温した。１時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m,2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H),2.62 (dd, J = 16.4, 9.7 Hz, 1H),2.97-3.07 (m, 1H), 3.16 (dd, J
= 16.8, 3.8 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H),3.64-3.74 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H),4.09-4.21 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6,2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.56-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H)。
【０３５３】
段階Ｆ：２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸の調製
２−（６−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−３−イル）酢酸エチル（０．１０９ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性水酸化リチウム（０．６７２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１．０Ｍ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ２）。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.65 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H),1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H),2.42-2.53 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.1 Hz,1H), 2.95-3.22 (m, 2H), 3.33-3.43 (m,1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H),4.14-4.23 (m, 1H), 5.09 (s, 2H),6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8,2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
【０３５４】
（実施例１．７）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物５）の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（０．０５１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート（０．０２９ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に加温した。２５℃で５時間後に、反応物を０℃に冷却し、追加のＮ−フルオロピリジニウムトリフレート（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃に加温した。５時間後に、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。油状残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油（０．０１５ｇ）を得た。油をＤＣＭに溶解し、過剰のヘキサンとともに共蒸発して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.66 (d, J = 6.69 Hz, 4H), 1.84 (d, J =2.53 Hz, 2H), 1.94-2.06 (m, 3H),2.19-2.30 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.71-2.82(m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H),3.91-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.16 (s, 2H),
6.83 (dd, J = 8.84, 2.40Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.97,
2.27 Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 12.31 (bs, 1H)。
【０３５５】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相分取Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ  ＩＤ、粒径５μｍ
溶離剤：５０：５０ＭＴＢＥ：トリフルオロ酢酸を含まないヘキサン
勾配：無勾配
流量：１２ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：１２分；第２鏡像異性体：１６分
（実施例１．８）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１０）の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンから、実施例１．４で述べたのと同様な方法で、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 2H),1.94-2.06 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H),2.45-2.58 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.00(dd, J = 16.36, 3.35 Hz,1H),3.20-3.29 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.00-4.10 (m,1H), 4.13-4.23 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.87 (dd, J =8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H),7.70-7.78 (m, 2H), 12.30 (bs,1H)。
【０３５６】
（実施例１．９）：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（４３．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で３０分間０℃に維持した。３０分後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３×１０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム五水和物（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を灰色がかった白色固体（１１８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.38 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 4H),1.79-1.89 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H),2.26-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H),2.77-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92,3.41 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H),3.50-3.60 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H),4.12-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.79 (d,J = 2.27 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.78,2.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84 Hz, 1H),7.63 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70-7.77(m, 2H)。
【０３５７】
ステップＢ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ２雰囲気中厚肉密閉マイクロ波チューブ（０．５〜２．０ｍＬ）中のＴＨＦ（１ｍＬ）中２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０５５ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６０ｍｇ、７．０４μｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃に２時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通しての真空ろ過によりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を無色油（２１．１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H),
1.68-1.79 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H),2.04-2.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),2.26-2.36(m, 1H), 2.41 (dd, J = 15.66, 10.11Hz, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H),3.31-3.44 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.90-3.98 (m,1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 5.09(s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H),7.60 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.39 Hz, 1H)。
【０３５８】
段階Ｃ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中のＴＦＡ（１ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（４．０２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２３℃で１５分間撹拌した。１５分後に、反応混合物を約４ｍＬの氷水に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過により収集した。固体をｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物を黄褐色固体（１３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H),1.95-2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H),2.18-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.69-2.83(m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H),3.56-3.66 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.98-4.08 (m,1H), 5.14 (s, 2H), 6.76 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.63 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 12.33(bs, 1H)。
【０３５９】
（実施例１．１０）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物９）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ２雰囲気中２．０ｍＬの厚肉密閉マイクロ波チューブ中のＴＨＦ（１ｍＬ）中２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、０．２１９ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６０ｍｇ、７．０４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通しての真空ろ過によりろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をコハク色油（９．２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中のＴＦＡ（１ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（２．０１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。１５分後に、反応混合物を約４ｍＬの氷水に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過により収集した。固体をｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物を灰色がかった白色固体（５．５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.35-0.43 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H),0.74-0.88 (m, 2H), 1.55-1.78 (m, 5H),1.79-1.89 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H),2.19-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H),2.69-2.81 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 15.92,3.79 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H),3.54-3.65 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.97-4.07(m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.76(dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.27 Hz,1H), 7.14 (d, J = 8.59 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H),12.28 (bs, 1H)。
【０３６０】
（実施例１．１１）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物８）の鏡像異性体の調製
ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中キラルＨＰＬＣにより化合物６の分割時に得られた第１の鏡像異性体（実施例１．２で報告した条件により分離され、６．７分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＮＣＳ（６．６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で０℃で１５分間反応を継続させた。１５分後に、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム五水和物（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物８の鏡像異性体を黄色固体（１６．７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 5.94 Hz, 6H),2.25-2.34 (m,1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.17 Hz, 1H),3.63-3.73 (m, 1H), 3.96-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.07(s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84,2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.28 (d, J= 3.66 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.66 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H),7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H),12.32 (bs, 1H)。
【０３６１】
（実施例１．１２）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物８）の鏡像異性体の調製
実施例１．１１で述べたのと同様な方法でキラルＨＰＬＣにより化合物６の分割時に得られた第２の鏡像異性体（実施例１．２で報告した条件により分離され、９．２分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、化合物８の鏡像異性体を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87(m,1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H),3.95-4.06 (m,1H),4.11-4.19 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd,J = 8.84,2.40 Hz,1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.79 Hz,1H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H),12.32 (bs, 1H)。
【０３６２】
（実施例１．１３）
２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１１）の調製
段階Ａ：２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気中厚肉密閉マイクロ波チューブ（０．５〜２．０ｍＬ）中のＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。臭化シクロブチル亜鉛（ＩＩ）（０．１５６ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。次いで、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をコハク色油（１７．３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：２−（９−シクロブチル−７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−シクロブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中でＴＦＡ（１ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（３．７６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２３℃で１５分間撹拌した。１５分後に、反応混合物を約４ｍＬの氷水に注加した。生成物が沈殿したので、真空ろ過により収集した。固体をｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物を灰色がかった白色固体（６．７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53-1.72 (m, 4H), 1.80-1.91 (m, 3H),1.93-2.04 (m, 3H), 2.17-2.36 (m, 5H),2.39-2.48 (m, 1H), 2.63 (dd, J =15.98,3.98 Hz, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H),3.19-3.28 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.90-4.02(m,2H), 5.16 (s, 2H), 6.76(dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.72 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 12.26(bs, 1H)。
【０３６３】
（実施例１．１４）
２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１３）の調製
段階Ａ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）−２−クロロヘキシルベンゾニトリル（３５．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（５４．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色がかった白色発泡体（５７．４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.24-1.34 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.50 (s,9H), 1.80(dd, J = 12.88,1.26 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 10.86 Hz, 4H), 2.22-2.34 (m,1H), 2.50 (dd, J =15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H),2.82-2.92 (m, 1H), 2.99(t, J = 3.09 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.95-4.04 (m,1H), 4.07-4.16 (m, 1H),5.06 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz,1H), 7.08 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.08 Hz,1H), 7.62 (dd, J
=8.15, 1.71 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.52 Hz, 1H)。
【０３６４】
段階Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−シクロヘキシルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中ＤＬ−システイン（１９．８７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注加して固体を生成させた。固体をろ過し、水で洗浄して、表題化合物を灰色がかった白色固体（４１．８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19-1.31 (m, 1H), 1.32-1.55 (m, 4H),1.69-1.75 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 4H),2.14-2.25 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 12.00,8.00 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.00, 8.00Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.79-2.90(m, 1H), 3.57 (t, J = 7.39 Hz, 1H),3.87-3.99 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 5.08(s, 2H),6.00 (s, 1H), 6.76 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz,1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.21,1.64 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.52 Hz,1H), 12.26 (bs, 1H)。
【０３６５】
（実施例１．１５）
２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．０４５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１−イソブチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ＴＦＡ（６００μＬ、７．７９ｍｍｏｌ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（０．０４２ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液にニート２−（７−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５８ｇ、０．１1６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷水で希釈して黄褐色固体を沈殿させた。水性混合物を傾斜して黄褐色固体を分離し、固体を水で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.98 (m,1H),2.16-2.26 (m, 1H), 2.53-2.82 (m, 5H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.92-4.00 (m,1H),4.06-4.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz,1H),7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz,1H),7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
【０３６６】
（実施例１．１６）
２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１７）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．０．０７１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、続いて４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（０．０４８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd,J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H),3.64-3.77 (m, 1H), 3.94-4.05(m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 1H),7.55-7.61 (m, 1H), 7.79 (s, 1H)。
【０３６７】
段階Ｂ：２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ＴＦＡ（０．９ｍＬ）中Ｄ，Ｌ−システイン（０．０５６ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、氷水に注加した。得られた沈殿を真空ろ過により収集して、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29,7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01(m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz,1H), 7.69-7.81 (m, 2H),7.92 (s, 1H), 12.24 (bs,1H)。
【０３６８】
（実施例１．１７）
２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１８）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから、実施例１．１６の段階Ａで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd,J = 15.73, 8.27 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.44Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H),3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (dd,J = 8.59, 2.40 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H),7.74-7.81 (m, 1H),7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H)。
【０３６９】
段階Ｂ：２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．１６の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.17,7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-4.01(m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),5.30 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.72, 2.40Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.83Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),8.19 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
【０３７０】
（実施例１．１８）
２−（７−（４−カルバモイル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１９）の調製
ジオキサン（１ｍＬ）中２−（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（１５．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（水性）（３．０ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で４８時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（水性）をｐＨ＝３まで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を固体（３．１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.27 (m, 1H),
2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H),3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H),5.21 (s, 2H), 6.01 (s,1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz,1H), 7.82 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 12.28 (bs, 1H)。
【０３７１】
（実施例１．１９）
２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２０）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（クロロメチル）−１−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例１．１６の段階Ａで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) δppm 0.31-0.38 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H),1.15-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),2.13-2.26 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H),3.51-3.63 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 4.04-4.14 (m,1H), 5.06 (s, 2H), 5.99 (s,1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.06 (d, J =2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.61-7.70(m, 2H)。
【０３７２】
段階Ｂ：２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にアニソール（０．１１０ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を固体（３．８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.29-0.38 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 2H),1.14-1.28 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H),2.53-2.61 (m,1H), 2.63-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H),3.89-4.03 (m, 3H),4.04-4.16 (m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.27 Hz,1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.08 Hz, 1H),7.61-7.72 (m, 2H),12.27 (bs, 1H)。
【０３７３】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：２０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡを含むヘキサン
勾配：無勾配
流量：１０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：１７．１分；第２鏡像異性体：１８．８分
（実施例１．２０）
２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２１）の調製
段階Ａ：４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）（６ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流状態にて２時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０ｍｇ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．４；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H),1.62-1.72 (m, 6H), 2.71 (d, J = 6.7Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.39(d, J = 8.1 Hz,1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz,1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
【０３７４】
段階Ｂ：（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
ジオキサン（８ｍＬ）中４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウム溶液（０．９３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、水に注加し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 6H), 2.67 (d, J = 6.7Hz,2H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0及び1.6Hz,1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
【０３７５】
段階Ｃ：４−（クロロメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）べンゼンの調製
トルエン（２ｍＬ）中（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．０６０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で３時間加熱し、０℃の水で反応を停止させた。混合物をヘキサンで抽出した（２回）。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を油（０．２２０ｍｍｏｌ）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.91-1.06 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 3H),1.61-1.74 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.95Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.96Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.96 Hz, 1H),7.63 (s, 1H)。
【０３７６】
段階Ｄ：２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡ（１ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．０．０７７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、続いて、４−（クロロメチル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（０．０５３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90-1.03 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 3H),1.44 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 6H),2.14-2.26 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.59-2.67(m, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H),3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 5.12 (s, 2H), 5.99 (s,1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.65 (d, J =7.96 Hz, 1H), 7.73 (s,1H)。
【０３７７】
段階Ｅ：２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中２−（７−（４−（シクロヘキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液にチオアニソール（０．７３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して、表題化合物を固体（２６．１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90-1.04 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 3H),1.54-1.70 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H),2.55 (dd, J = 16.29, 8.08 Hz, 1H), 2.62(d, J= 6.44 Hz, 2H), 2.65-2.72 (m,1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H),3.91-4.01 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 5.12 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.71 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
【０３７８】
（実施例１．２１）
２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２２）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンから、実施例１．２０の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s, 9H), 2.14-2.25 (m, 1H),2.52-2.59 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H),2.71-2.81 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.52-3.63(m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.79(dd, J = 8.72, 2.40 Hz,1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz,1H), 7.71 (d, J = 8.21Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H)。
【０３７９】
段階Ｂ：２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、施例１．２０の段階Ｃで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23,8.02 Hz, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.52-3.63 (m,1H), 3.91-4.00 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H),6.01 (s, 1H), 6.79 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz,1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.34Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 12.28(bs, 1H)。
【０３８０】
（実施例１．２２）
２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２３）の調製
段階Ａ：２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例１．２０の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s,9H), 2.17-2.25 (m, 1H),2.52-2.58 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H),2.71-2.81 (m, 1H),3.53-3.63 (m, 1H),3.92-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),5.32 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.79 (dd, J =8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.72 Hz, 1H),8.02-8.09 (m, 2H), 8.12 (d, 1H)。
【０３８１】
段階Ｂ：２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．２０の段階Ｃで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.16-2.27 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H),2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H),3.53-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H),4.07-4.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.03 (s,1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.72 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H),8.10-8.14 (m, 1H), 12.28 (bs, 1H)。
【０３８２】
（実施例１．２３）
２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２４）の調製  段階Ａ：２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１．２０の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.49 (dd,J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H),3.65-3.76 (m, 1H), 3.95-4.04(m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.46-6.48(m, 1H), 6.87 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.68-7.75 (m,3H), 7.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H)。
【０３８３】
段階Ｂ：２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．２０の段階Ｃで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.28 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23,8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.89-4.01(m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H),5.11 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.78(dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H),7.08 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.56 (d, J = 8.59 Hz,2H), 7.74 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 Hz,2H), 8.48 (d, J = 2.53Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)
。
【０３８４】
（実施例１．２４）
２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２５）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（クロロメチル）−１−（シクロペンチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例１．２０の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 1.53 (bs, 2H), 1.63 (bs,2H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.79, 8.46 Hz, 1H),2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H),2.79-2.94 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H),3.93-4.04 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),4.84-4.91 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.84 (dd,J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 6.98 (d, J =8.46
Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.64 (d, J =1.64Hz, 1H)。
【０３８５】
段階Ｂ：２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（シクロペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．２０の段階Ｃで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.78 (m, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H),2.15-2.27 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H),2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H),3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 5.05(s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75
(dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz,1H), 7.25(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H)。
【０３８６】
（実施例１．２５）
２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２８）の調製
段階Ａ：４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピルの調製
ＤＭＡ（６０ｍＬ）中４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．７ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモプロパン（３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトによりろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、次いで食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を淡黄色油（１３．１ｍｍｏｌ）として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (d, J =6.32 Hz, 6H), 1.39 (d, J =6.06 Hz, 6H), 4.72 (七重線, J = 6.06Hz, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.25 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.84 Hz, 1H), 7.26 (s, 0H),8.15 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz, 1H), 8.23 (d, J =2.15 Hz, 1H)。
【０３８７】
段階Ｂ：（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
窒素雰囲気中ＤＣＭ（８５ｍＬ）中４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１３．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液にＬＡＨの２．０Ｍ溶液（１９．０ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（０．９５ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ（水性）（１．９０ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を油（１１．２７ｍｍｏｌ）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 4.46 (d, J =5.81 Hz, 2H), 4.75 (七重線, J = 6.02Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.46 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m,2H)。
【０３８８】
段階Ｃ：４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
トルエン（２０ｍＬ）中（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で３時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を油（１０．４ｍｍｏｌ）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 4.75-4.85 (m,3H), 7.30 (d, J = 8.46 Hz, 1H),7.63-7.70 (m, 2H)。
【０３８９】
段階Ｄ：２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＡ（７．４５ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．８ｍｍｏｌ）の混合物に４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H),2.14-2.25 (m, 1H), 2.51-2.58 (m,1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H),4.06-4.13 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.05 (s, 2H),5.99 (s, 1H), 6.75 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.28(d, J
= 9.22 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H)。
【０３９０】
段階Ｅ：２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（０．４１８ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液（水性、２．５ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で４時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ３．０に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１３７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15-2.26 (m,1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H),3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s,1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.40Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.84 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m,1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 12.28 (bs, 1H)。
【０３９１】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：１０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡを含むヘキサン
勾配：無勾配
流量：１２ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：２９．８分；第２鏡像異性体：３３．１分
（実施例１．２６）
２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２９）の第１鏡像異性体の調製
０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第１の鏡像異性体（実施例１．２５で報告した条件により分離され、２９．８分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）（０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（水性）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m,1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H),3.62-3.74 (m, 1H), 3.96-4.05 (m,1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.34Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),7.65-7.72 (m, 2H), 12.35 (bs, 1H)。
【０３９２】
（実施例１．２７）
２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２９）の第２の鏡像異性体の調製
２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第２の鏡像異性体（実施例１．２５で報告した条件により分離され、３３．１分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,CD3CN) δppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.29-2.40 (m,1H), 2.58 (dd, J = 16.48,9.66 Hz,1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 16.48,4.23 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H),3.95-4.05 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.69-4.80(m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.86(dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz,1H), 7.17 (d, J = 8.59 Hz,1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H),7.67 (s, 1H), 9.05 (bs, 1H)。
【０３９３】
（実施例１．２８）
２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３６）の調製
段階Ａ：２−（９−ヨード−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
０℃のＤＣＭ（２４ｍＬ）中２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２２ｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、反応物をＤＣＭで希釈し、水（２回）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（水性）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H),
2.27-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m,1H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92,3.41 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H),3.99-4.09 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.74-4.83(m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.78 (d,J = 2.27 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz,1H),7.25 (d, J = 8.84 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H)。
【０３９４】
段階Ｂ：２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
窒素雰囲気中ＴＨＦ（１２．３ｍＬ）中２−（９−ヨード−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７８ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の溶液にジメチル亜鉛の２Ｍ溶液（１．８５４ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０５７ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で徐々に反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。有機物を水（２回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（０．３６６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H),2.15 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H),2.43-2.48 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.54-3.64(m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H),3.98-4.07 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H),6.74 (dd, J = 8.65, 2.34Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72Hz, 1H), 7.29 (d, J =9.35 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H)。
【０３９５】
段階Ｃ：２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ジオキサン中２−（７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６６ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に水性ＬｉＯＨ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに摩砕して、表題化合物を固体（０．３１３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H),2.19-2.29 (m, 1H), 2.42-2.48 (m,1H), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H),3.86-3.97 (m, 1H), 3.97-4.08 (m,1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.59 Hz, 1H),7.29 (d, J = 9.22 Hz, 1H),7.64-7.72 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
【０３９６】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：１０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡを含むヘキサン＝
勾配：無勾配
流量：１０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：１７．６分；第２鏡像異性体：２０．７分
（実施例１．２９）
２−（９−クロロ−７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３０）の第１鏡像異性体の調製
２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第１の鏡像異性体（実施例１．１９で報告した条件により分離され、１７．１分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CD3CN) δppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.63 (m, 2H),1.20-1.30 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H),2.53-2.63 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.05(dd, J = 16.48, 4.23 Hz, 1H),3.68-3.78 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H),3.98-4.04 (m, 1H), 4.09-4.18 (m,1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz,1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz,1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H)。
【０３９７】
（実施例１．３０）
２−（９−クロロ−７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３０）の第２の鏡像異性体の調製
２−（７−（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第２の鏡像異性体（実施例１．１９で報告した条件により分離され、１８．８分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.62 (m, 2H),1.20-1.30 (m, 1H), 2.29-2.39 (m,1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.05(dd, J = 16.55, 4.17 Hz, 1H),3.68-3.77 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H),3.98-4.04 (m, 1H), 4.10-4.18 (m,1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz,1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.63 (dd, J = 8.40, 1.96Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H)。
【０３９８】
（実施例１．３１）
２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３１）の調製
段階Ａ：４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
圧力容器中ＤＭＦ中４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．４５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．４４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）混合物にクロロフルオロメタン（７．００ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を通気した。容器を密閉し、反応物を室温で１２０時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を固体（２．４４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.88 (s,
3H), 5.98-6.20 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.84 Hz, 1H),8.18 (d, J =2.02 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.84, 2.15 Hz, 1H); 19F NMR(376 MHz,DMSO-d6) δ ppm -153.52 (s, 1F), -61.08 (s, 3F)。
【０３９９】
段階Ｂ：（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
窒素雰囲気中ＤＣＭ中４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．４４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に２．０Ｍ  ＬＡＨ（４．８４ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応物を１５分間撹拌した。水（０．４８４ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ（０．９６８ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を油（１．８４ｇ）として得た。1HNMR (400 MHz,
DMSO-d6) δppm 4.52 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.75 Hz, 1H),5.85-6.08 (d, J =53.44 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 2H); 19FNMR(376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -151.41 (s, 1F), -60.26 (s, 3F)。
【０４００】
段階Ｃ：４−（クロロメチル）−１−（フルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．８４ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（８．０９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）に溶解し、３時間撹拌した。反応物をヘキサンに溶解し、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を固体（１．６０ｇ）として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.83 (s, 2H), 5.83-6.14 (d, J = 53.1 Hz,2H), 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 1H),7.69-7.87 (m, 2H)。
【０４０１】
段階Ｄ：２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（クロロメチル）−１−（フルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例１．２５の段階Ｄで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.49 (dd,J = 15.79, 8.34 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H),3.64-3.76 (m, 1H), 3.99 (bs,1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.68-5.81 (d,J = 53.93 Hz, 2H), 6.08 (s,1H),6.84 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =8.34, 1.77 Hz, 1H), 7.73(d, J =1.77 Hz, 1H)。
【０４０２】
段階Ｅ：２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．２８の段階Ｃで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) δppm 2.15-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29,7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.00(m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H),5.12 (s, 2H), 5.92-6.05 (d, J = 53.28, 2H), 6.01 (s,1H), 6.77 (dd, J = 8.72,2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.59 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.22 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
【０４０３】
（実施例１．３２）
２−（９−クロロ−７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３２）の調製
２−（７−（４−（フルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.22-2.35 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H),2.90 (dd, J = 16.11, 3.98 Hz, 1H),3.62-3.72 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H),4.09-4.19 (m, 1H), 5.17 (s, 2H),5.92-6.06 (d, J = 53.27 Hz, 2H), 6.87 (dd, J =8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.78-7.83(m, 2H)。
【０４０４】
（実施例１．３３）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチルの調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（０．９２３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）に大部分溶解して、混濁懸濁液とし、Ｎ２で約１５分間脱気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０７１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍ塩化メチル亜鉛（２．３１８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を密封し、７０℃で加熱して、暗色懸濁液を得た。７０℃で２時間後に、反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で反応を停止させ、５分間撹拌し、セライトパッドによりろ過した。ろ液をＭＴＢＥで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して固体を得た。固体をＤＣＭ／ヘキサン（１：１）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５８２ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.58-1.66 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H),1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m,2H),2.23 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.51 (dd,J = 15.92, 10.11 Hz, 1H), 2.82-2.90(m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.79, 4.67 Hz, 1H),3.32-3.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),3.75-3.80 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.02-4.10(m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.86(dd, J= 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.27 Hz,1H), 7.10 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.47(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.08 Hz,1H), 7.71 (s, 1H)。
【０４０５】
段階Ｂ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸メチル（０．５７９ｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．７４ｍＬ）に溶解した。水性１．０Ｍ水酸化リチウム（３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えて、わずかに混濁した溶液を得た。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、２５℃に冷却した。溶媒を真空中２５℃で蒸発して４ｍＬの容積とし、０．５Ｍクエン酸（１４ｍＬ）及びＭＴＢＥ（７５ｍＬ）を加えた。混合物を振とうした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して、表題化合物（０．５４０ｇ）を白色結晶として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H),2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.70-2.82 (m,2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.60 (m, 1H),3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),7.02 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.00 Hz,1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
【０４０６】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：１０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡを含むヘキサン
勾配：無勾配
流量：６ｍＬ／分
保持時間：第１鏡像異性体：２１．９分；第２鏡像異性体：２５．３分
（実施例１．３４）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１６）の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第１の鏡像異性体（実施例１．７で報告した条件により分離され、１５分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）（０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をプラスチックバイアルを用いて無水ＤＣＭ（２．２ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフレート（０．０７３ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃に加温し、４時間後に暗色溶液が存在した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水／食塩水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０１１ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.54-1.78 (m, 4H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.05(dd, J = 9.92, 4.48 Hz, 2H),2.43-2.53 (m, 2H), 2.57-2.73 (m, 2H), 3.29-3.41 (m,1H), 4.09-4.28 (m, 3H),5.17 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz,1H), 7.34 (d, J = 8.84Hz, 1H),
7.44 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m,1H),7.64-7.69 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.23 (td, J =7.86,1.58 Hz,
1H), 8.66 (d, J = 4.42 Hz, 1H)。
【０４０７】
（実施例１．３５）
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物１５）の調製
段階Ａ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ２雰囲気中０．５〜２．０ｍＬ厚肉マイクロ波密閉チューブ中のＴＨＦ（０．５００ｍＬ）中２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にジエチル亜鉛（０．０７４ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．２２３ｍｇ、２．３９３μｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による真空ろ過によりろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（６．６ｍｇ）をコハク色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−９−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（１．４７６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で２３℃で１５分間撹拌した。混合物を約４ｍＬの氷水に注加した。沈殿をガラス繊維紙を通しての真空ろ過により収集し、ｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物（０．８ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm1.09 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.48-1.59 (m,2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.74-1.82 (m,2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H),2.39-2.49 (m, 1H), 2.55-2.63 (m,2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H),3.54-3.63 (m, 1H), 3.82-3.89 (m,1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.70 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.49 (d, 1H), 7.57 (d, J =9.35 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 8.95 (bs,1H)。
【０４０８】
（実施例１．３６）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物８）の調製
段階Ａ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８９ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．３１５ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中でＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注加し、エーテル（２×５ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、水（３×５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３０１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ＴＦＡ（３．１５ｍＬ）中２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（０．２２９ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中の２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）に加え、２３℃で１５分間撹拌した。１５分後に、溶液を氷水に注加し、３０分間撹拌した。生じた沈殿物を真空ろ過により収集し、水（２×５ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（真空オーブン）、表題化合物（０．２０２ｇ）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｃ：２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＣＳ（１６．５１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で反応物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（５０．１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H),2.52-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87 (m,1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.04 Hz, 1H),3.64-3.73 (m 1H), 3.96-4.07 (m, 1H),4.10-4.20(m, 1H), 4.79 (dt, J = 12.09, 6.02Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J= 8.72, 2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz,1H), 7.29 (dd, J = 8.84, 3.79 Hz,2H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79(d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H)。
【０４０９】
（実施例１．３７）
２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物４７）の調製
段階Ａ：２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．１００ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１，２−ジエトキシベンゼン（０．１１８ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中のＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１０３ｇ）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋  段階Ｂ：２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中２−（２−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ（水性）（１．１０７ｍＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中で２３℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．０８３１ｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27-1.36 (m, 6H), 1.49 (d, J = 11.37Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.40-2.49 (m,1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.24-3.35 (m,1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 4H),4.07-4.16 (m, 1H), 4.96 (s, 2H),6.14 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H),6.88-6.96 (m, 2H), 7.01-7.07(m,2H), 7.21 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H)。
【０４１０】
（実施例１．３８）
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物２６）の調製
段階Ａ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７６ｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌しながらＮＩＳ（０．２９５ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５０分間撹拌した後、反応混合物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、２Ｍチオ硫酸ナトリウム（２×１２．５ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、さらに精製せずに表題化合物を淡黄色固体（０．７２３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.36 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H),2.34-2.45 (m, 1H), 2.52(dd, J =15.92, 9.85 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 18.60, 8.45Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.92,3.54 Hz, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 1H),4.17 (m, 1H), 4.75 (dt, J =12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.83-6.85 (m,1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.14(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.67 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz,1H), 7.70 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
【０４１１】
段階Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１７ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２．２ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）に溶解した。注射針を用いて溶液を窒素で約５分間脱気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０５６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０Ｍ塩化メチル亜鉛（１．８３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、密閉し、７０℃で加熱した。２時間後に、反応混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を徐々に加えた。約５分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによりろ過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（０．４７０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 1.36 (d, J = 5.94 Hz,6H), 1.41 (s,9H), 2.19 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 1H),2.46 (dd, J = 15.66, 9.22 Hz, 1H),2.72-2.86 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.75 (dt,J = 12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H),6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.72Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.63-7.68 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.27 Hz,1H)。
【０４１２】
段階Ｃ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０８ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を含む予冷したフラスコに０℃のＴＦＡ（６．４９ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）中Ｄ／Ｌ−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸（０．０７９ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の予冷した溶液を加えた。０℃で３時間撹拌した後、氷冷水（６５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（１３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で２５℃でトルエン（２５ｍＬ）と共蒸発した。残留物を再びトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発して、油を得た。油をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２５ｍＬ）と共蒸発して、表題化合物を灰色固体（０．２９９ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.16 (s, 3H),2.19-2.29 (m, 1H), 2.47 (d, J =6.69 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.54-3.65 (m,1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (dt, J =8.05, 1.91 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.13, 6.06Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.74 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz,1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.78,2.21 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.15Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
【０４１３】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍＩＤ、粒径５μｍ
溶離剤：１％ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡを含むＤＣＭ
勾配：無勾配
流量：６ｍＬ／分
検出器：２８０ｎＭ
保持時間：第１鏡像異性体：２５分；第２鏡像異性体：２８分
（実施例１．３９）
２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物４５）の調製
段階Ａ：２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．１０７ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３．９１ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１６６ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、続いて４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１２２ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。反応物を５０℃で５時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油（０．１５４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 1.24 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.32 (d, J= 6.06 Hz, 6H), 1.50-1.64 (m, 1H),2.1 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 15.73, 8.02 Hz,1H), 2.86 (dd, J = 15.66, 5.94 Hz,1H),3.33-3.47 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H),4.06-4.21 (m, 3H), 4.74 (dt, J =12.09, 6.02 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.13 (s,1H), 6.81 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz,1H), 7.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J =8.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.66 (d, J =1.89 Hz, 1H)。
【０４１４】
段階Ｂ：２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
２−（２−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（０．１４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１．５０１ｍＬ）を２５℃で加えて、わずかに混濁した溶液を得た。反応物を５０℃で２時間加熱し、２４℃に冷却し、０．５Ｍクエン酸（６．０１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して油を得、これをＤＣＭ及びヘキサン（過剰）と２５℃で共蒸発して、表題化合物を灰色がかった白色固体（１４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.39-1.57 (m,1H), 1.83-2.20 (m, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.84 (dd, J = 15.85, 5.62 Hz, 1H),3.73-3.86 (m, 1H), 4.11 (m., 1H),4.78 (dt, J = 12.16, 6.11 Hz, 1H), 5.06 (s,2H), 6.15(s, 1H), 6.78 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.23 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 7.29(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 12.27(bs, 1H)。
【０４１５】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍＩＤ、粒径５μｍ
溶離剤：３０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：無勾配
流量：６ｍＬ／分
検出器：２８０ｎＭ
保持時間：第１鏡像異性体：３５分；第２鏡像異性体：４０分
（実施例１．４０）
２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３８）の調製
段階Ａ：２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１，２−ジエトキシベンゼン（０．１６８ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ密閉シンチレーションバイアル中でＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７３．１ｍｇ）を得た。
【０４１６】
段階Ｂ：２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−（３，４−ジエトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３．１ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．１１ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で１６時間撹拌し、８０℃でさらに５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１．０Ｍ  ＨＣｌを含む分液漏斗中に注加した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３１．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.28-1.34 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.54(dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.68(dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H),3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.93 (m,6H), 4.95 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.73 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m,2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz,1H), 12.3 (bs, 1H)。
【０４１７】
（実施例１．４１）
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４１）の調製
段階Ａ：４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの調製
酢酸（１００ｍＬ）中５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（１．１６９ｍＬ、２２．８１ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。固体をろ別し、酢酸及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固体（６．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ；５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の反応混合物に室温のＴＨＦ中塩化メチル亜鉛（ＩＩ）の２Ｍ溶液（５．０３ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で２時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。固体をセライトによりろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（７１２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (s,3H),3.87 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz,2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.24(m,2H), 8.81 (s, 1H)。
【０４１８】
段階Ｃ：７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オンの調製
トルエン（１０ｍＬ）中５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（７１２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（３．９７ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）中ＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、アクリル酸メチル（８２５μＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で一夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。固体を収集し、３つのマイクロ波バイアル中に分割して入れた。それぞれにＡｃＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下で１８０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.45 (s, 3H), 3.21(t, J = 6.5 Hz, 2H),3.68 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz,2H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
【０４１９】
段階Ｄ：２−（７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１．３８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（２７９ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（６ｍＬ）中７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（５００ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｅ：２−（７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチルの調製
２−（７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イリデン）酢酸エチル（３５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）に溶解し、炭素上１０％パラジウム（１２０ｍｇ）を加えた。反応物を脱気し、水素を満たし、次いで、室温で一夜撹拌した。固体をろ別した。ろ液を濃縮して、さらに精製せずに表題化合物（３２０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.32 (m,1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J =16.0及び8.6 Hz, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.85 (s, 3H),3.95-4.02 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H),6.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０４２０】
段階Ｆ：２−（７−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチルの調製
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中２−（７−メトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチル（３２０ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素保護のもとで０℃でＤＣＭ中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（３３４１μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.32 (m,1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J =16.0, 8.5 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H),4.05-4.13 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.58 (s, 1H),6.09 (s, 1H), 6.69 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【０４２１】
段階Ｇ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中２−（７−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、続いて５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１５時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｍｇ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.0Hz,6H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H),2.82-2.92(m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H),3.95-4.02 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H),4.20-4.27 (m, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H),4.96 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.83 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz,1H)。
【０４２２】
段階Ｈ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチル（１３０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．７４７ｍＬ、１．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、０．５Ｍクエン酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物をピンク色固体（１１０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.25-2.35 (m,1H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (dd, J =16.5, 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.73-3.81(m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H),4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.97 (s, 2H),6.17 (s, 1H), 6.84 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
【０４２３】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：３０％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡを含むヘキサン
勾配：無勾配
流量：６ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：２２．３分；第２鏡像異性体：２５．０分
（実施例１．４２）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４２）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１０．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をその温度で４０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを含むシリカゲルカラムに通して、表題化合物をベージュ色固体（２３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.29-2.38 (m,1H), 2.58 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz,1H), 2.66 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.33(dd, J = 16.7,3.7 Hz, 1H),3.76-3.84 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m,1H), 4.62-4.68 (m, 1H),4.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m,2H), 7.56-7.62 (m,2H)。
【０４２４】
（実施例１．４３）
２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４３）の調製
段階Ａ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＮＭＰ（２ｍＬ）中２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）にヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素保護のもとで８時間１２５℃に加熱した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H),2.46-2.55 (m, 1H), 2.74 (dd, J =16.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.12 (s,3H), 3.08-3.14 (dd, J = 16.0,3.6 Hz, 1H),3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H),4.62-4.69 (m, 1H), 5.03 (s,2H), 6.95 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7,2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.2 Hz, 1H)。
【０４２５】
段階Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
Ｄ／Ｌ−システイン（４０．５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液を０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中２−（７−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−９−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をこの温度で１時間撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分を真空中で部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.46-2.55 (m,1H), 2.84 (dd, J = 16.7及び9.5 Hz,1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (dd,J = 16.7, 3.4 Hz, 1H),3.98-4.08 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H),4.62-4.69 (m, 1H),5.04 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.41 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz,1H)。
【０４２６】
（実施例１．４４）
２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物４４）の調製
段階Ａ：５−（ベンジルオキシ）−１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルの調製
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（１．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．５０ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、４−ブロモ酪酸エチル（７．２８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をコハク色油（１３．４６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.20-2.32 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.2Hz, 2H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.99-7.09 (m,2H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H),7.21-7.35 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H)。
【０４２７】
段階Ｂ：２−（ベンジルオキシ）−９−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチルの調製
ＴＨＦ中５−（ベンジルオキシ）−１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液（３．１７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をその温度で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、さらに精製せずに表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｃ：２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−オンの調製
酢酸（３６ｍＬ）中２−（ベンジルオキシ）−９−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチル（１．２２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の反応混合物をマイクロ波照射下で２２０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７８０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.38-2.45 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz,2H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H),7.18
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (s,1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H),7.36-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H)。
【０４２８】
段階Ｄ：２−（２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．１１ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（６２６ｍｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、１０分間撹拌した。ＤＭＦ中２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−オン（５７０ｍｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で２時間加熱し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｅ：２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
２−（２−（ベンジルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−イリデン）酢酸エチル（６０８ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（４ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（６４８ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（炭素上２０重量％Ｐｄ）（６０ｍｇ）を窒素保護のもとで加えた。反応物を還流状態で５時間加熱した。固体をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０２ｍｇ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.61 (m,1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6及び8.7 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H),3.44-3.52 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.07-4.13 (m,1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz,2H), 4.95 (s, 1H),6.12 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.95 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H)。
【０４２９】
段階Ｆ：２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で５時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.1Hz, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H),1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.55 (dd, J =15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.82-3.92(m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 5.00(s, 2H), 6.17 (s, 1H),6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.05 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.16 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz,1H), 7.65 (d, J = 2.2Hz, 1H)。
【０４３０】
段階Ｇ：２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
ジオキサン（１ｍＬ）中２−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．６２７ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。紅梅色の固体を収集して、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3)1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 1H),1.98-2.12 (m, 1H), 2.15-2.25 (m,2H), 2.65 (dd, J = 16.1, 8.6 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.1, 5.3 Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H),3.85-3.92 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H),4.61-4.68 (m, 1H),5.01 (s, 2H), 6.22 (s,1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),6.96 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.58 (dd, J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
【０４３１】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：３０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：無勾配
流量：１２ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：２５．１分；第２鏡像異性体：３０．７分
（実施例１．４５）
２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物４６）の調製
段階Ａ：２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（１０７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の混合物に４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で５時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52-1.67 (m,3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.00-2.24 (m, 5H), 2.55 (dd, J = 15.6及び8.7Hz,1H), 2.95 (dd, J = 15.6及び5.4Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H),3.83-3.92 (m, 1H), 4.10-4.18 (m,1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H),6.19 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8及び2.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1及び1.3 Hz, 1H),7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
【０４３２】
段階Ｂ：２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）中２−（２−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（１４３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．１５ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。溶媒の一部を真空中で除去した。残りの混合物を水で希釈し、０．５Ｍ水性クエン酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.54-1.66 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H),1.80-1.92 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 5H),2.64 (dd, J = 16.1及び8.7 Hz,1H), 3.01 (dd,J = 16.1及び5.3 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m,1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H),4.12-4.18 (m, 1H), 5.08 (s, 2H),6.22 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8及び2.4 Hz, 1H),7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.1 Hz, 1H),7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70(s, 1H)。
【０４３３】
（実施例１．４６）
２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物４８）の調製
段階Ａ：２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（９５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の混合物に１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で１５時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m,1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.22 (q,J = 7.1 Hz,2H), 5.19 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94(s, 2H)。
【０４３４】
段階Ｂ：２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）中２−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．１６ｍＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水で希釈し、０．５Ｍ水性クエン酸でｐＨ４に酸性化した。固体沈殿を収集して、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.55-1.65 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H),2.17-2.26 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.1,8.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz,1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m,1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,1H),
7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s,2H)。
【０４３５】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５００×５０ｍｍＩＤ
溶離剤：２０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：無勾配
流量：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：２９．０分；第２鏡像異性体：４０．２分
（実施例１．４７）
２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸（化合物２７）の調製
段階Ａ：２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（７５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物に３−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で１５時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.62 (m,1H), 2.00-2.10 (m,1H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 15.6, 5.5Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz,2H), 5.14 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 7.71 (s,1H)。
【０４３６】
段階Ｂ：２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸の調製
ジオキサン（１ｍＬ）中２−（２−（３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸エチル（１０８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．９１４ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水で希釈し、０．５Ｍ水性クエン酸でｐＨ４に酸性化した。固体沈殿を収集して、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.57-1.68 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H),2.16-2.27 (m, 2H), 2.65 (dd, J =16.1, 8.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz,1H), 3.46-3.55 (m, 1H),3.85-3.93 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.89 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.44 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。
【０４３７】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５００×５０ｍｍＩＤ
溶離剤：４５％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：無勾配
流量：６０ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：４３．１分；第２鏡像異性体：５５．２分
（実施例１．４８）
２−（７−（３−シアノ−４−シクロペンチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３７）の調製
段階Ａ：５−（クロロメチル）−２−シクロペンチルベンゾニトリルの調製
２−シクロペンチルベンゾニトリル（１．３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を２頚ＲＢフラスコに移し、滴下漏斗及び乾燥窒素入口を取り付けた。出発物質を撹拌し、−２２℃に冷却した（ドライアイス／ＩＰＡ浴）。硫酸（３．２５ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１，３，５−トリオキサン（０．８７７ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）を３バッチで加えた（各バッチを次々とかなり速やかに加えた）。ほぼ直ちに、クロロスルホン酸（０．９１５ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物（暗褐色）を−７℃に加温した（約１５分間にわたり）。６．９℃から−５℃の間で１．５時間撹拌した。氷水中にゆっくり注加することにより反応を停止させた。ＭＴＢＥを加え、混合物をよく撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床をＭＴＢＥで洗浄し、水性酸層を分離した。酸層をＭＴＢＥで抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を水、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。洗液がｐＨ紙で中性になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４３８】
段階Ｂ：２−（７−（３−シアノ−４−シクロペンチルベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
５−（クロロメチル）−２−シクロペンチルベンゾニトリル（３８．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＨＰＬＣにより精製した。中間体を分離し、ＴＦＡ（０．２Ｍ）に溶解し、Ｄ／Ｌ−システインを加えた。１５分後に、混合物を水に注加し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.55-1.67 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H),1.80-1.88 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H),2.26-2.36(m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.5,8.6 Hz, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.42 (五重線,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (五重線, J = 7.3Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H),5.06 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.85(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.0 Hz,1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)。
【０４３９】
（実施例１．４９）
２−（９−クロロ−７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物４０）の調製
２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１．２８の段階Ａ及び実施例１．２５の段階Ｅで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 16.7,10.3 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 1H),3.30 (dd, J =16.5, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m,1H), 3.97-4.05 (m, 1H),4.11-4.18 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.76-4.79 (m, 2H),5.04 (s, 2H), 6.90(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32
(dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz,1H)。
【０４４０】
（実施例１．５０）
２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３９）の調製
段階Ａ：３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチルの調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（２．５７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．００ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン（７．０３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５．２１ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機物を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７４３ｇ）を透明油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｂ：３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）安息香酸の調製
ジオキサン（１５．１１ｍＬ）中３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（２．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．０Ｍ水性、２２．６７ｍＬ、２２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１Ｌ丸底フラスコ中で３０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ中に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過によりろ過して、表題化合物（１．５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
段階Ｃ：２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンゼンの調製
丸底フラスコ中０℃の３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）安息香酸（１．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ（９．８８ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．８８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり徐々に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷浴を除去し、反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に徐々に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。固体をトルエン（９．１３ｍＬ）に溶解し、塩化チオニルを加えた（１．９９９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）。１５分後に、反応混合物を０℃の水に注加し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し（注意！ガス発生）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．７５ｇ）を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.51 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 3H), 4.75-4.79(m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J =2.3 Hz, 1H)。
【０４４１】
段階Ｄ：２−（７−（３−クロロ−４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）ベンゼンから、実施例１．４８の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4,8.4Hz, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.75(五重線, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H),4.15 (ddd, J = 9.9, 8.6, 4.1 Hz, 1H),4.56-4.69 (m, 3H), 4.75-4.78 (m, 2H), 5.00(s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.86 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
【０４４２】
（実施例１．５１）
２−（７−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３５）の調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例１．４８の段階Ｂで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.31-2.39 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 16.3, 9.9Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.3, 4.4Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H),3.85 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 2H),4.06-4.14 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67-6.74 (m,2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０４４３】
（実施例１．５２）
２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３３）の調製
２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（クロロメチル）−２−メトキシベンゾニトリルから、実施例１．１６の段階Ａ及びＢで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.28-2.37 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.4, 8.3Hz, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H),3.73-3.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.06 (m, 1H),4.11-4.18 (m, 1H), 5.02 (s,2H), 6.13 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H),6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.64 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz,1H), 7.66 (d, J =
2.0 Hz, 1H)。
【０４４４】
キラルＨＰＬＣによる分割
カラム：順相ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム、２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ、粒径５μｍ
溶離剤：３０％ＩＰＡ／ヘキサン
勾配：無勾配
流量：１２ｍＬ／分
検出器：２８０ｎｍ
保持時間：第１鏡像異性体：９．６分；第２鏡像異性体：１８．９分
（実施例１．５３）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３４）の第１鏡像異性体の調製
２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第１の鏡像異性体（実施例１．５２で報告した条件により分離され、９．６分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8,10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H),3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m,1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.05 (s,2H), 6.88 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
【０４４５】
（実施例１．５４）
２−（９−クロロ−７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（化合物３４）の第２の鏡像異性体の調製
２−（７−（３−シアノ−４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の第２の鏡像異性体（実施例１．５２で報告した条件により分離され、１８．９分の保持時間を有する鏡像異性体と記述）から、実施例１．２６で述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8,10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H),3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m,1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J =2.1 Hz, 1H)。
【０４４６】
（実施例２）
直接ｃＡＭＰ測定のための均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイ（Ｇａｂｒｉｅｌら、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻、２９１〜３０３頁、２００３年）及びＳ１Ｐ１を安定にトランスフェクトした組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、化合物をＳ１Ｐ１受容体（例えば、ヒトＳ１Ｐ１受容体）のアゴニストに関してスクリーニングした。ＣＨＯ−Ｋ１細胞は、ＡＴＣＣ（登録商標）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ番号ＣＣＬ−６１）から入手した。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、直接ｃＡＭＰ測定のためのＨＴＲＦ（登録商標）アッセイでｃＡＭＰ濃度を低下させた化合物として検出された。ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストのＥＣ５０値を求めるためにも用いた。
【０４４７】
アッセイの原理：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキットをＣｉｓｂｉｏ−ＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）から購入した。キットによりサポートされるＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞により産生された内因性ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識したトレーサーｃＡＭＰとの間の競合的免疫検定である。トレーサー結合は、クリプテートで標識したモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体により視覚化される。特異的シグナル（すなわち、蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ）は、標準又は試料中の非標識ｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【０４４８】
標準曲線：アッセイに含めた標準（０．１７〜７１２ｎＭ  ｃＡＭＰ）の蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を計算し、キット製造業者の指示に従ってｃＡＭＰ標準曲線を作成するために用いた。試料（試験化合物又は化合物緩衝液）の蛍光比を計算し、ｃＡＭＰ標準曲線を参照することにより各ｃＡＭＰ濃度を推定するのに用いた。
【０４４９】
アッセイの構成：ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイは、３８４ウエルプレート構成（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ番号６００８２８０）における１ウエル当たり２０μＬ総容積で本質的にキット製造業者の指示に従って２段階プロトコールを用いて行った。実験ウエルのそれぞれに、ＩＢＭＸ（２５０μＭ）及びロリプラム（２０μＭ）（ホスホジエステラーゼ阻害剤；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；それぞれカタログ番号Ｉ５８７９及びカタログ番号Ｒ６５２０）を添加した、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含む５μＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＋；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ番号１４０４０）中１５００個の組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を、続いて５μＬ化合物緩衝液（１０μＬ  ＮＫＨ４７７（水溶性ホルスコリン誘導体；ＳｉｇｎａＧｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ；カタログ番号ＰＫＩ−ＮＫＨ４７７−０１０）を添加したＰＢＳ＋）中試験化合物又は５μＬ化合物緩衝液を移した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、各ウエルにキット製造業者の指示に従って、５μＬ溶解緩衝液中ｃＡＭＰ−ｄ２結合体及び５μＬ溶解緩衝液中クリプテート結合体を加えた。次いで、プレートを室温でさらに１時間インキュベートし、その後、アッセイプレートを読み取った。
【０４５０】
アッセイ読取り：ＨＴＲＦ（登録商標）読取りは、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）又はＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ  ＣＡ）マイクロプレートリーダーを用いて実施した。
【０４５１】
本発明の特定の化合物及びそれらの対応する活性値を表Ｂに示す。
【表Ｂ】
2015110641.tif 000039
【０４５２】
本発明の他の特定の化合物は、このアッセイにおいて約１１ｐＭ〜約６．３ｎＭの範囲の活性値を有していた。
【０４５３】
（実施例３）
Ｓ１Ｐ３受容体に対するアゴニスト活性に関する細胞／機能的Ｃａ２＋アッセイ
本発明の化合物は、ｍＲＮＡ分析（Ｖｉｌｌｕｌｌａｓら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
Ｒｅｓ．、７３巻、２１５〜２２６頁、２００３年）に基づいてＳ１Ｐ３（主として）、Ｓ１Ｐ２及びＳ１Ｐ５受容体を内因的に発現するが、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ４受容体を発現しないヒト神経芽細胞系におけるアッセイを用いることによって、Ｓ１Ｐ３受容体に対するアゴニスト活性を全く又は実質的に有さないことを示すことができる。これらのうち、Ｓ１Ｐ３及びＳ１Ｐ２受容体は、Ｓ１Ｐなどのアゴニストに対して反応し、細胞内カルシウムが増加する。試験化合物に反応して細胞内カルシウムの増加が全く又は実質的にないことは、試験化合物がＳ１Ｐ３受容体に対してアゴニスト活性を全く又は実質的に示さないことを示唆するものである。そのようなアッセイは、例えば、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）により商業的に実施することができる。
【０４５４】
アッセイ：ヒト神経芽細胞を洗浄し、生理的緩衝液に再懸濁する。次いで、細胞に、細胞内カルシウムを測定する色素を負荷する。Ｓ１Ｐを参照アゴニストとして用いる。Ｓ１Ｐ又は試験化合物の添加後に、蛍光を少なくとも６０秒間にわたり２秒毎に４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で測定する。カルシウムイオノホアＡ２３１８７を内部陽性対照として加える。
【０４５５】
（実施例４）
末梢リンパ球低下（ＰＬＬ）アッセイにおける化合物の作用
本発明の化合物は、末梢リンパ球の低下（ＰＬＬ）を誘発することを示すことができる。
【０４５６】
Ａ．マウスＰＬＬアッセイ
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を１ケージにつき４匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）とし、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に１週間居住させた。
【０４５７】
ＰＬＬアッセイ：マウスに化合物２又は投与媒体（０．５％メチルセルロース）を１０ｍＬ／ｋｇの総容量で経口投与した。末梢血試料を投与後５時間目に採取した。マウスをイソフルランにより麻酔し、心臓穿刺により血液を採取した。ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）機器を用いて、リンパ球数を含む全血球計算値（ＣＢＣ）を得た。結果を、５時間群について末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数を示す、図１１に示す。媒体と比較して試験化合物によるＰＢＬ数の低下は、試験化合物が活性を示すこと又は末梢リンパ球の低下を誘発することを示唆している。化合物２がマウスにおけるＰＢＬ低下（リンパ球減少）を誘発する活性を示すことは、図１１の観察から明らかである。
【０４５８】
Ｂ．ラットＰＬＬアッセイ
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）を収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）とし、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にラットを動物施設に（約）１週間居住させた。
【０４５９】
ＰＬＬアッセイ：ラットに１ｍＬ／ｋｇの総容量で、ＨＰＬＣにより化合物１２の分割後に分離された第１の鏡像異性体（保持時間：実施例１．３で報告した条件により１５分）又は投与媒体（４０％ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））の１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与を行った。末梢血試料を投与後５時間目に採取した。血液は、留置カテーテルを介して採取した。ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）機器を用いて、リンパ球数を含む全血球計算値（ＣＢＣ）を得た。結果を、５時間群について末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数を示す、図１２に示す。媒体と比較して試験化合物によるＰＢＬ数の低下は、試験化合物が活性を示すこと又は末梢リンパ球の低下を誘発することを示唆している。ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に分離された第１の鏡像異性体がラットにおけるＰＢＬ低下（リンパ球減少）を誘発する活性を示すことは、図１２の観察から明らかである。
【０４６０】
同様に、ラットに１ｍＬ／ｋｇの総容量で、ＨＰＬＣにより化合物１２の分割後に分離された第２の鏡像異性体（保持時間：実施例１．３で報告した条件により１８分）又は投与媒体（４０％ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））の１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与を行った。末梢血試料を投与後５時間目に採取した。血液は、留置カテーテルを介して採取した。ＣＥＬＬ−ＤＹＮ（登録商標）３７００（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）機器を用いて、リンパ球数を含む全血球計算値（ＣＢＣ）を得た。結果を、５時間群について末梢血リンパ球（ＰＢＬ）数を示す、図１３に示す。媒体と比較して試験化合物によるＰＢＬ数の低下は、試験化合物が活性を示すこと又は末梢リンパ球の低下を誘発することを示唆している。ＨＰＬＣによる化合物１２の分割後に分離された第２の鏡像異性体がラットにおけるＰＢＬ低下（リンパ球減少）を誘発する活性を示すことは、図１３の観察から明らかである。
【０４６１】
（実施例５）
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する化合物の効果
多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における治療効力を有することを示すことにより、本発明の化合物が、多発性硬化症における治療効力を有すると示すことができる。特定の具体例としてのよく確立されたモデルにおいて、ＥＡＥは、ミエリン乏突起グリア細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドの注射により、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の注射により、又はプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドの注射により、げっ歯類において誘発される。
【０４６２】
Ａ．マウスにおけるＭＯＧ誘発性ＥＡＥ
動物：雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（試験の開始時に８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を１ケージにつき４匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に１週間居住させた。
【０４６３】
ＥＡＥの誘発：マウスを、後側腹部当たり５０μＬで、４ｍｇ／ｍＬ熱殺菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む完全フロイントアジュバントを用いて１：１で乳化した合計１００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチドにより皮下に免疫処置する。マウスに免疫処置の当日及び４８時間後に２００ｎｇ百日咳毒素も腹腔内投与する。
【０４６４】
臨床採点：疾患症状の重症度を次のように採点する（重症度の増加する順序で）：０＝正常；１＝垂れた（ｌｉｍｐ）尾又は後肢脱力；２＝垂れた尾及び肢脱力／２肢以上の肢の脱力；３＝重度の肢脱力又は単肢麻痺；４＝２肢以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４６５】
薬物治療：マウスに３日目から２１日目まで媒体又は試験化合物を１日１回経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスの体重を毎日測定する。マウスを７日目以後に疾患の症状について毎日モニターする。２１日目の最終投与の後に、疾患の進行をさらに２週間毎日モニターする。媒体と比較して試験化合物による疾患の症状の重症度の低下は、試験化合物がＥＡＥにおける治療効力を示すことを示唆する。
【０４６６】
Ｂ．マウスにおけるＰＬＰ誘発性ＥＡＥ
動物：雌ＳＪＬ／Ｊマウス（試験の開始時に８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を１ケージにつき４匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に１週間居住させた。
【０４６７】
ＥＡＥの誘発：マウスを、４ｍｇ／ｍＬ熱殺菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む完全フロイントアジュバントを用いて１：１で乳化した１００μｇのＰＬＰ１３９−１５１ペプチドにより皮下に免疫処置する。マウスに免疫処置の当日に２００ｎｇ百日咳毒素も静脈内投与する。
【０４６８】
臨床採点：疾患症状の重症度を次のように採点する（重症度の増加する順序で）：０＝正常；１＝垂れた尾又は後肢脱力；２＝垂れた尾及び肢脱力／２肢以上の肢の脱力；３＝重度の肢脱力又は単肢麻痺；４＝２肢以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４６９】
薬物治療：マウスに３日目から２１日目まで媒体又は試験化合物を１日１回経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスの体重を毎日測定する。マウスを７日目以後に疾患の症状について毎日モニターする。２１日目の最終投与の後に、疾患の進行をさらに２週間毎日モニターする。
【０４７０】
Ｃ．ラットにおけるＭＢＰ誘発性ＥＡＥ
動物：雄Ｌｅｗｉｓラット（試験の開始時に３２５〜３７５ｇ）（Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を１ケージにつき２匹ずつ収容し、湿度制御（３０〜７０％）及び温度制御（２０〜２２℃）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にラットを動物施設に１週間居住させた。試験中、午前１１時の臨床採点の前に毎日ラットの体重を測定した。
【０４７１】
ＥＡＥの誘発：ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ：モルモット）を１ｍｇ／ｍＬの濃度で滅菌生理食塩水に溶解し、完全フロイントアジュバント（１ｍｇ／ｍＬ）を用いて１：１で乳化し、この乳剤の５０μＬを各ラットの両足に足底内（ｉｐｌ）注射により注射する（ラット当たり１００μＬの総注射容量、ラット当たり５０μｇのＭＢＰの総用量で）。
【０４７２】
臨床採点：疾患症状の重症度を、毎日体重測定後、薬物投与前に採点する。疾患症状の重症度を次のように採点する（重症度の増加する順序で）：０＝正常；１＝尾又は肢脱力；２＝尾及び肢脱力；３＝重度の後肢脱力又は単肢麻痺；４＝尾緊張の喪失及び２肢以上の肢の麻痺；５＝死亡。
【０４７３】
薬物治療：ラットに媒体又は試験化合物を０日目のＭＢＰ注射の１時間前、その後毎日、試験期間中の臨床採点の後に経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。媒体と比較して試験化合物による疾患の症状の重症度の低下は、試験化合物がＥＡＥにおける治療効力を示すことを示唆する。
【０４７４】
（実施例６）
Ｉ型糖尿病に対する化合物の効果
マウスにおけるシクロホスファミド誘発性Ｉ型糖尿病などのＩ型糖尿病の動物モデルを用いて、本発明の化合物が、Ｉ型糖尿病における治療効力を有することを示すことができる。
【０４７５】
動物：実験の開始前に正常血糖であること（血糖が８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）を保証するために９〜１０週齢の雌ＮＯＤ／Ｌｔｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）のベースライン血糖測定を行った。血糖は、ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）メーター及びテストストリップ（ＬｉｆｅＳｃａｎ、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）を用いて尾部採血により測定する。
【０４７６】
Ｉ型糖尿病のシクロホスファミド誘発：０日目及び１４日目に正常血糖ＮＯＤマウスに０．９％生理食塩水に溶解した４ｍｇシクロホスファミド一水和物（２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。マウスが糖尿病性である（血糖が＞２５０ｍｇ／ｄＬである）場合、１４日目にマウスにシクロホスファミドの追加投与を行わない。
【０４７７】
薬物治療：マウスに０日目から２５日目まで１日１回媒体又は試験化合物を経口投与する。化合物は、均一な懸濁を保証するために音波処理装置を用いて０．５％メチルセルロース媒体に懸濁する。マウスは、週２回体重測定し、体重に応じて投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。血糖は、週２回測定する。２５日目に投与が完了した後、マウスをモニターし続け、血糖測定を３週間にわたり週１回行う。媒体と比較して試験化合物による正常血糖の促進は、試験化合物がＩ型糖尿病における治療効力を示すことを示唆する。
【０４７８】
（実施例７）
同種移植片生存
例えば、動物モデルにおける皮膚同種移植片の生存時間を延長させることに治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が、同種移植片の生存時間を延長させることに治療効力を有することを示すことができる。
【０４７９】
動物：雌Ｂａｌｂｃ／Ｊマウス（試験の開始時に６〜７週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を１ケージにつき４匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（試験の開始時に８〜１０週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を同様に収容し、飼育した。試験前にマウスを動物施設に１週間居住させた。
【０４８０】
皮膚同種移植片：皮膚同種移植片移植のモデルにおいてＢａｌｂｃ／Ｊ及びＣ５７ＢＬ／６マウスをそれぞれドナー及びレシピエントとして用いる。ドナーＢａｌｂｃ／Ｊマウスを麻酔し、腹部皮膚の直径０．５ｃｍの全層部分を外科的に除去した。Ｂａｌｂｃ／Ｊマウスから採取した皮膚移植片を麻酔レシピエントＣ５７ＢＬ／６マウスの背部に縫合する。縫合同種移植片をＶａｓｅｌｉｎｅガーゼ及びＢｏｌｓｔｅｒ包帯で７日間覆った。同種移植片の移植を受けたマウスをそれぞれ８匹のマウスからなる８群に分けた。
【０４８１】
臨床採点：移植片の８０％超が壊死性である初日と定義される拒絶時まで毎日、皮膚同種移植片を検査し、デジタル画像を記録する。拒絶移植片の組織学的分析は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片において行う。任意選択の関連試験において、移植後５日目に、末梢リンパ節及び脾臓からの分離リンパ球をフローサイトメトリにより計数し、活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）の特徴付けを行う。また５日目に、移植片を移植レシピエントから除去し、小断片に切断し、コラゲナーゼで消化し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）上に沈降させて、移植片浸潤性リンパ球を分離し、フローサイトメトリにより、これを計数し、活性化マーカー（例えば、Ｔ細胞活性化マーカー）の特徴付けを行う。５日目の移植片の組織学的分析は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片において行うことができる。
【０４８２】
薬物治療：マウスに移植当日から試験終了まで、例えば、１４、２１又は２８日目まで、１日１回媒体又は試験化合物を経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。媒体と比較して試験化合物による皮膚同種移植片の拒絶の時間の遅延は、試験化合物が皮膚同種移植片の生存時間を延長させることに治療効力を示すことを示唆する。
【０４８３】
（実施例８）
大腸炎に対する化合物の効果
本発明の化合物は、大腸炎の動物モデルを用いて大腸炎における治療効力を有することを示すことができる。適切な動物モデルは、当技術分野で公知である（Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６７巻、２６７〜２７８頁、２０００年）。大腸炎の第１の具体例としての動物モデルは、クローン病におけるものと類似した臨床及び組織病理学的所見をもたらすトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発性大腸炎である（Ｎｅｕｒａｔｈら、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１８２巻、１２８１〜１２９０頁、１９９５年；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６７巻、２６７〜２７８頁、２０００年）。大腸炎の第２の具体例としての動物モデルは、潰瘍性大腸炎におけるものと類似した臨床及び組織病理学的所見をもたらすデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性大腸炎である（Ｏｋａｙａｓｕら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９８巻、６９４〜７０２頁、１９９０年；Ｂｏｉｓｍｅｎｕら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６７巻、２６７〜２７８頁、２０００年）。化合物は、少なくともＤＳＳ誘発性大腸炎及びＴＮＢＳ誘発性大腸炎における有効性について、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＢ）により商業的に試験することができる。
【０４８４】
Ａ．大腸炎のマウスモデル
動物：雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（試験の開始時に６週齢）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を１ケージにつき４匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に１週間居住させた。
【０４８５】
大腸炎のＴＮＢＳ誘発：マウスは、ベースライン体重を得るために体重測定し、消灯直前の午後６：１５から始めて当日遅い時間絶食させる（０日目）。体重を翌朝（１日目）ほぼ午前７：３０に再び測定する。大腸炎の誘発前にマウスをイソフルランで麻酔する。垂直位でマウスの尾を保持することにより肛門に完全に挿入した挿管針（２２ｇ、１．５ｉｎ）を用いて５０％エタノール中約１５０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ（１５０μＬの容積で）を結腸内注射することによって大腸炎をマウスにおいて誘発させる。マウスをさらに３０秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、漏れを最小限にし、その後、マウスをそのケージに戻す。先立つ約１４時間の絶食後にマウスに給餌する。その後毎朝、マウスの体重を測定する。対照実験において、同じプロトコールを用いてマウスに５０％エタノールのみを投与する。
【０４８６】
薬物治療：薬物治療は、２日目に開始する。マウスに２日目から実験の終了まで、例えば、７、１４又は２１日目まで、１日１回媒体又は試験化合物を経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０４８７】
臨床採点：実験の終了時に、結腸を摘出し、測定する。マウスをＣＯ２により安楽死させ、肛門から盲腸までの結腸を除去する。摘出した結腸を全長、肛門から炎症部の末端までの長さ及び炎症（罹患）部の長さについて測定する。測定後、生理食塩水でフラッシングすることにより結腸から排泄物を除去し、次いで、切り開いて、より十分に清浄にする。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片を得るために処理する。疾患症状の重症度を染色切片について次のように組織学的に採点する：０＝炎症の証拠なし；１＝低レベルの白血球浸潤、高倍率野の＜１０％に認められる浸潤及び構造の変化なし；２＝中等度の白血球浸潤、高倍率野の１０％〜２５％に認められる浸潤及び陰窩伸長及び粘膜層を超えて拡大しない腸壁肥厚及び潰瘍なし；３＝高倍率野の２５％〜５０％に認められる高レベルの白血球浸潤及び陰窩伸長及び粘膜層を超える浸潤及び腸壁の肥厚及び表在性潰瘍；４＝高倍率野の＞５０％に認められる著明な程度の経壁白血球浸潤及び陰窩の伸長・ゆがみ及び腸壁の肥厚及び広範な潰瘍形成。媒体と比較して試験化合物による疾患症状の重症度の低下は、試験化合物が大腸炎における治療効力を示すことを示唆する。
【０４８８】
Ｂ．大腸炎のラットモデル
動物：雄Ｗｉｓｔａｒラット（試験開始時に１７５〜２００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を１ケージにつき２匹ずつ収容し、湿度制御（４０〜６０％）及び温度制御（６８〜７２°Ｆ）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前６：３０に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育する。試験前にラットを動物施設に１週間居住させる。
【０４８９】
大腸炎のＴＮＢＳ誘発：ラットは、ベースライン体重を得るために体重測定し、消灯直前の午後６：１５から始めて当日遅い時間絶食させる（０日目）。体重を翌朝（１日目）ほぼ午前７：３０に再び測定する。大腸炎の誘発前にラットをイソフルランで麻酔する。垂直位でラットの尾を保持することにより肛門に８ｃｍ挿入した加工した挿管針（７．５Ｆｒ臍帯カテーテル及び１４ｇハブ）を用いて５０％エタノール中約６０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ（５００μＬの容積で）を結腸内注射することによって大腸炎をラットにおいて誘発させる。ラットをさらに３０秒間垂直に保持して、完全に吸収させ、漏れを最小限にし、その後、ラットをそのケージに戻す。先立つ約１４時間の絶食後にラットに給餌する。その後毎朝、ラットの体重を測定する。対照実験において、同じプロトコールを用いてラットに５０％エタノールのみを投与する。
【０４９０】
薬物治療：薬物治療は、２日目に開始する。ラットに２日目から実験の終了まで、例えば、７、１４又は２１日目まで、１日１回媒体又は試験化合物を経口投与する。投与容量は、５ｍＬ／ｋｇである。試験化合物は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０４９１】
臨床採点：実験の終了時に、結腸を摘出し、測定する。マウスをＣＯ２により安楽死させ、肛門から盲腸までの結腸を除去する。摘出した結腸を全長、肛門から炎症部の末端までの長さ及び炎症（罹患）部の長さについて測定する。測定後、生理食塩水でフラッシングすることにより結腸から排泄物を除去し、次いで、切り開いて、より十分に清浄にする。次いで、結腸を秤量し、中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ；１０％ホルマリン、ｐＨ６．７〜７．０）に保存する。結腸組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片を得るために処理する。疾患症状の重症度を染色切片について次のように組織学的に採点する：０＝炎症の証拠なし；１＝低レベルの白血球浸潤、高倍率野の＜１０％に認められる浸潤及び構造の変化なし；２＝中等度の白血球浸潤、高倍率野の１０％〜２５％に認められる浸潤及び陰窩伸長及び粘膜層を超えて拡大しない腸壁肥厚及び潰瘍なし；３＝高倍率野の２５％〜５０％に認められる高レベルの白血球浸潤及び陰窩伸長及び粘膜層を超える浸潤及び腸壁の肥厚及び表在性潰瘍；４＝高倍率野の＞５０％に認められる著明な程度の経壁白血球浸潤及び陰窩の伸長・ゆがみ及び腸壁の肥厚及び広範な潰瘍形成。媒体と比較して試験化合物による疾患症状の重症度の低下は、試験化合物が大腸炎における治療効力を示すことを示唆する。
【０４９２】
（実施例９）
ラットにおける心臓遠隔測定に対する化合物の作用
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（手術時に２５０〜３００ｇ）にＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）により下行大動脈に挿入された圧力検知カテーテルを用いて心臓送信機器（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ  Ｃ５０−ＰＸＴ）が腹膜腔内に植え込まれる。ラットを少なくとも１週間回復させる。ラットをケージに個別収容し、湿度制御（３０〜７０％）及び温度制御（２０〜２２℃）付き施設内で１２時間：１２時間明／暗サイクル（午前７：００に点灯）で、飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ、Ｏｒａｎｇｅ、ＣＡ、げっ歯類用飼料８６０４）及び水を自由に摂取させて飼育する。試験前にラットを動物施設に１週間居住させる。
【０４９３】
心血管パラメーターの測定：植え込まれた送信機器は、自由運動性覚醒動物における血圧（収縮期、拡張期、平均動脈、脈）、心拍数、体温及び自発運動量の連続測定値を発信する。これらのデータは、無線周波数により、データをＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＲＴソフトウエアを用いて１分平均に変換するコンピュータに伝達される。遠隔測定記録は、正午から始まって、翌日の午前９：００まで継続する２１時間にわたって行われる。最大で８匹のラットを同時に試験し、同じ８匹のラットを対象内デザインにおけるすべての処置群に用いる。
【０４９４】
薬物治療：ラットに午後１；００に媒体又は化合物を経口注射する。全試験（媒体＋３用量）は、月曜日〜火曜日及び木曜日〜金曜日に行われる４つの独立した試験セッションを必要とする。試験セッションのそれぞれの期間中、８匹のラットを、各群が所定のセッション用にＮ＝２を含むような４つの処置群に分ける。４つのセッションの終了までに、すべての動物が擬ランダム順序ですべての処置を受け、各群がＮ＝８を含むようなクロスオーバーデザインで、ラットを後の試験セッションで再試験する。
【０４９５】
具体例としての徐脈試験：本発明の化合物が徐脈に対して全く又は実質的に活性を有さないことを示すためにラットを用いることができることは、明確に予期される。例示として、限定せずに、ラットに媒体又は試験化合物を投与し、次いで、心拍数を１２０分間にわたって測定する。媒体と比較して試験化合物に反応して心拍数の全く又は実質的な低下がないことは、試験化合物が徐脈に対して全く又は実質的に活性を示さないことを示唆する。
【０４９６】
（実施例１０）
関節炎に対する化合物の効果
雌Ｌｅｗｉｓラットをこの試験に用いた。馴化した動物をイソフルランにより麻酔し、１回目のコラーゲン注射を行った（０日目）。６日目に、２回目のコラーゲン注射のために動物を再び麻酔した。コラーゲンは、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍＬ溶液を作ることによって調製する。等容積のコラーゲン及び不完全フロイントアジュバントを、水に入れたときにこの物質の床がその形態を保持するまで手動混合により乳化した。各動物に毎回３００μＬの混合物を背部の３皮下部位に投与した。
【０４９７】
治療（ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）は、２４時間間隔で投与する媒体又は化合物を用いて０日目に開始して、１６日目まで継続した。０、３、６及び９〜１７日目にラットの体重を測定し、９〜１７日目に足関節の径測定を行った。
【０４９８】
ＨＰＬＣにより化合物１２の分割後に分離された第２の鏡像異性体（保持時間：実施例１．３で報告した条件による１８分）を０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇで投与した。図１４の観察により、ＨＰＬＣにより化合物１２の分割後に分離された第２の鏡像異性体がラットにおける平均足関節径を減少させる活性を示したことは明らかである。媒体のみを投与した動物と比較して治療動物における平均足関節径が減少したことは、化合物１２がコラーゲン誘発性関節炎試験において治療効力を示すということの表れである。
【０４９９】
当業者は、本明細書に示した説明のための例の様々な修正、追加、代用及び変形は、本発明の精神から逸脱することなく行うことができ、したがって、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。印刷刊行物並びに仮及び正規の特許願書を含むが、これらに限定されない上で言及したすべての文書は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【外国語明細書】
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