(57)【要約】      （修正有）【課題】高活性及び高選択性を有する新規キナーゼ阻害剤及び新規ヒートショックプロテイン９０（ＨＳＰ９０）阻害剤の提供。【解決手段】下記式１３ａで表される化合物に代表されるレゾルシン酸ラクトン系化合物及び前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物。前記組成物は、キナーゼ阻害作用及びＨＳＰ９０阻害作用を有し、キナーゼ又はＨＳＰ９０によって媒介される疾患（例：自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患）、特に癌の治療に有用である。2015110624.tif 000163【選択図】図１
2015110624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩ’の化合物、またはその互変異性体、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ
【化１】
2015110624.tif 000143
（式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり、
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであって、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３  −（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、および
各Ｒは独立して、Ｒ１１、水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、カルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくは保護基であるか、または同一窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、基は２つ以上のＲ置換基を含む場合、Ｒは任意に置換され、各Ｒは同一であるか、または異なってもよく、
Ｒ１１は以下の基であり、
【化２】
2015110624.tif 000144
Ｚは無機または有機対イオンであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、４または５であり、ならびに点線は単結合または二重結合のいずれかであることを示し、原子価要件は、追加の水素原子によって満たされ、
式Ｉ’において、ｎが１であり、およびＸがＯであり、および炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素でなく、ならびに
式Ｉ’において、ｎが１であり、およびＸがＯであり、および炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合が単結合である場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではない。）。
【請求項２】
ＸはＯまたはＮＲである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸはＯまたはＮＲであり、Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項５】
化合物は、式ＩＩまたはＩＩ’を有し、
【化３】
2015110624.tif 000145
式ＩＩ’において、ＸがＯである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素ではない、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、水素またはハロゲンである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたは水素である、請求項５の化合物。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である、請求項５の化合物。
【請求項９】
ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水素またはハロゲンであり、ならびにＲ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である、請求項５の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’を有し、
【化４】
2015110624.tif 000146
式ＩＩＩ’において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではない、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＸはＯまたはＮＲである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、ならびにＲ９およびＲ１０は水素である、請求項１０の化合物。
【請求項１４】
式ＩＶを有する、
【化５】
2015110624.tif 000147
請求項１の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式Ｖを有し、
【化６】
2015110624.tif 000148
式中、Ｒ４ａはハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３  −（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲである、請求項１の化合物。
【請求項１６】
【表１】
2015110624.tif 000149
2015110624.tif 000150
2015110624.tif 000151
2015110624.tif 000152
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2015110624.tif 000155
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2015110624.tif 000159
2015110624.tif 000160
2015110624.tif 000161
2015110624.tif 000162
から選択される、化合物、またはその互変異性体、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
医薬的に許容される担体と組み合わせて、ＨＳＰ９０阻害有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬的に許容される担体と組み合わせて、キナーゼ阻害有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項１７の組成物。
【請求項２０】
組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項１８の組成物。
【請求項２１】
担体は、経口、非経口、吸入、局所、または皮内投与に適切である、請求項１７の組成物。
【請求項２２】
担体は、経口、非経口、吸入、局所、または皮内投与に適切である、請求項１８の組成物。
【請求項２３】
別の活性薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて、または交互に、ＨＳＰ９０阻害有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
別の活性薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて、または交互に、キナーゼ阻害有効量の請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患を有する患者を治療する方法であって、前記疾患を有する前記患者に、有効量の請求項１の化合物を投与するステップを含み、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、もしくはホルモン関連疾患である、方法。
【請求項２６】
患者はヒトである、請求項２５の方法。
【請求項２７】
疾患は癌である、請求項２５の方法。
【請求項２８】
癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、頬側口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌または白血病である、請求項２７の方法。
【請求項２９】
疾患は炎症性疾患である、請求項２５の方法。
【請求項３０】
炎症性疾患は、内皮細胞の過剰もしくは異常刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性および免疫性疾患、ベチェット病、痛風もしくは痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後部線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、またはオスラーウェーバー症候群である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経性または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【請求項３２】
患者はヒトである、請求項３１の使用。
【請求項３３】
疾患は癌である、請求項３１の使用。
【請求項３４】
癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、頬側口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、または白血病である、請求項３３の使用。
【請求項３５】
疾患は炎症性疾患である、請求項３１の使用。
【請求項３６】
炎症性疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性および免疫性疾患、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併う異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群である、請求項３５の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１月１５日出願の米国暫定特許出願第６１／０１１，１６３号の優先権を主張するものであり、該開示は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、天然物のラジシコール、およびポコニンの新規の誘導体、類似体、および中間体、ならびにそれらの合成を対象にする。本発明はさらに、キナーゼ、および熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）として知られる酵素ファミリーの阻害剤としての、これらの化合物の使用を対象にする。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
１９５０年代の半ばに、リン酸化を触媒するタンパク質キナーゼを用いて、または脱リン酸化ステップに関与するタンパク質ホスファターゼによって、リン酸化が酵素の機能を可逆的に変化させることができることが発見された。これらの反応は、多くの細胞過程、特に、シグナル変換経路を調整するのに重要な役割を果たす。１９７０年代の後半には、ラウス肉腫ウイルス（ｖ−Ｓｒｃ）の形質転換因子が、タンパク質キナーゼであることが発見され、また、発癌プロモーターホルボールエステルが、タンパク質キナーゼＣの強力な活性剤であることが認められ、疾病とタンパク質の異常リン酸化との間の初めて知られる関連を明らかにした。その後、変換メカニズムの異常は、多数の発癌性過程を引き起こし、糖尿病、炎症性疾患、および循環器疾患に関与することが認められている（Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００）、Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２））。したがって、選択的キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤は、重要な薬剤標的として出現し、キナーゼリン酸化活性の阻害は、化学療法の最も有望なストラテジーの１つである。
【０００４】
ラジシコール、および関連するポコニン等の、大環状レゾルシン酸ラクトン類は、ポコニアクラミドスポリア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ  ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｉａ）亜種連鎖型Ｐ０２９７等のクラビシピタセウス（ｃｌａｖｉｃｉｐｉｔａｃｅｏｕｓ）線菌網ポコニア（Ｐｏｃｈｏｎｉａ）属の培養物から単離した、構造的に関連する群の二次代謝産物である。例えば、Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３）を参照のこと。これらの化合物および該化合物の類似体または誘導体は、キナーゼ阻害剤またはＨＳＰ９０の阻害剤として評価されている。ハロヒドリン、およびラジシコールのオキシム誘導体が調製され、それらのｖ−ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害活性、抗増殖活性、および抗癌体外活性が検討された（Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２）。
【０００５】
キナーゼと同様に、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、ＡＴＰと相互作用し、疾病を制御するための重要な標的であるが、しかしながらそれらは、異なる機能効果を有する。熱、低酸素症または酸血症等のストレスへの曝露直後、ほとんどの組織の細胞は、ＨＳＰの生成率を急速に増大する。現在、熱ＨＳＰは、分子シャペロンである、すなわち、不適切な会合を防ぎ、クライアントおよび基質と集合的に称する他の細胞タンパク質の正しい折り畳みを支援すると考えられている。ＨＳＰはまた、腫瘍および他の病態生理学状態と関連することが明らかにされている。実際、シャペロンタンパク質は、細胞内の変化に対する耐性を促進することにより、ストレス環境における腫瘍細胞の生存を促進する。ＨＳＰは、遍在性があり、種内で高度に保存され、通常、分子量によって、以下の主要ファミリー：ＨＳＰ１００、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ６０、および低分子量ＨＳＰに分類される。これらのファミリーは、構造的および機能的に異なるが、タンパク質折り畳みの異なる段階で共同的に作用する。ＨＳＰ９０は、悪性形質転換および転移進行で重要な役割を果たす、ｖ−ＳｒｃおよびＲａｆ等の多くの種類のシグナリング分子との関連から、特に注目されている。したがって、ＨＳＰ９０阻害剤は、化学療法を設計するため、および、複雑なシグナリングネットワークにおける相互作用を解明するために望まれる。
【０００６】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、多くの「クライアント」タンパク質の適切な配座を維持する遍在性シャペロンタンパク質であり（Ｋａｍａｌ  ｅｔ．  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０、Ｄｙｍｏｃｋ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４，１４，８３７−８４７、Ｉｓａａｃｓ  ｅｔ．  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３、Ｍａｌｏｎｅｙ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４、Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．Ｊ．  Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０を参照）、シグナル変換、細胞周期の制御および転写調節に関与する主要タンパク質を含む、広範囲のタンパク質の折り畳み、活性化、およびアセンブリに関与する。研究者は、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質は、例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４、およびＥｒｂＢ−２を含むステロイドホルモンレセプターおよびタンパク質キナーゼ等の重要なシグナル伝達タンパク質と関連すると報告している（Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１、Ｓｔｅｐａｎｏｖａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２、Ｄａｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４）。研究はさらに、ある種のコシャペロン（ｃｏ−ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）、例えば、Ｈｓｐ７０、ｐ６０／Ｈｏｐ／Ｓｔｉ１、Ｈｉｐ、Ｂａｇ１、ＨＳＰ４０／Ｈｄｊ２／Ｈｓｊ１、イムノフィリン、ｐ２３、およびｐ５０がその機能においてＨＳＰ９０を補助し得ることを示唆している（例えば、Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８を参照）。Ｈｓｐ９０の阻害は、これらのクライアントタンパク質に異常構造を導入させ、これらの異常に折り畳まれたタンパク質は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介して、細胞により、急速に除去される。興味深いことに、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のリストは、一連の周知の癌遺伝子を含む。それらのうちの４つは、臨床的に確証される癌標的：ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ））、エストロゲン受容体（タモキシフェン）、およびアンドロゲン受容体（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド））であるが、他は、癌の発生に重要な役割を果たす。ほとんどの感受性Ｈｓｐ９０クライアントの一部は、増殖シグナル伝達に関与する（Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ｃｄｋ４、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ等）。対照的に、癌抑制遺伝子は、もしあれば、Ｈｓｐ９０のクライアントであることはほとんどなく（クライアントタンパク質のリストに関しては、Ｐｒａｔｔ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３、Ｗｏｒｋｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７  および  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９を参照）、したがって、Ｈｓｐ９０の阻害は、一般的な抗増殖効果を有する。さらに、いくつかのクライアントタンパク質は、腫瘍形成、アポートシス回避（例えば、Ａｐａｆ−１、ＲＩＰ、Ａｋｔ）、不死（例えば、ｈＴｅｒｔ）、血管形成（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫ，、ＨＩＦ−１）、および転移（ｃ−Ｍｅｔ）といった、他の基本のプロセスに関与する。
【０００７】
ＨＳＰ９０の多数のクライアントタンパク質は、成長制御、細胞生存、および成長プロセスに重要な役割を果たし、これらのクライアントは、受容体チロシンキナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、ステロイドホルモン受容体、転写因子、およびテロメラーゼを含むことが知られている。
【０００８】
抗癌および抗腫瘍活性に加えて、ＨＳＰ９０阻害剤はまた、抗炎症剤、抗感染症剤、自己免疫治療剤、虚血治療剤、神経変性疾患の治療および神経再生の促進に有用な薬剤としての使用を含む、多種多様の他の効用に関与することが示されている（Ｍ．Ｗａｚａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：１０８８（２００５）、Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０２／０９６９６、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２３６４０、Ｄｅｇｒａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ９９／５１２２３、ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７２４２、Ｇｏｌｄ，米国特許第６，２１０，９７４  Ｂ１号を参照）。硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症を含むが、これらに限定されない線維形成疾患は治療可能であり得ることが文献に報告されている（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。
【０００９】
いくつかのレゾルシン酸ラクトンは、ＨＳＰ９０を阻害することが明らかとなっており、したがって、天然物ラジシコールおよびゲルダナマイシン（Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３）、およびＣ．ＤｅＢｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０）のそれぞれ）は、Ｓｒｃを活性化する細胞発現の形質転換した表現型を抑えることが示された（Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２）、Ｙ．Ｕｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８））。ハービマイシン等の関連化合物は、類似作用を有することが報告されている（Ｓ．Ｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９）。
【００１０】
【化１】
2015110624.tif 000003
【００１１】
この点において、研究された他のレゾルシン酸ラクトン類（ＲＡＬ）には、１７−アリールアミノ−１７デスメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）（Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２）、Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９））、１７ＤＭＡＧ（Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５））、ＩＰＩ−５０４（Ｊ．Ｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６）、ＫＦ２５７０６等のオキシム誘導体（Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９））、およびＫＦ５５８２３（Ｓ．Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１））、ならびにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．のシクロプロパラジシコール（Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（同書），４４：２８３８（２００５））が含まれる。構造的に関連した変異体は、ラジシコールのカルボキシレゾルシノールおよびゲルダナマイシンのベンゾキノンを有するキメラ阻害剤を含む（Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４）、Ｇ．Ｓｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，（同書），７：２１５７（２００４）、Ｇ．Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６））。
【００１２】
【化２】
2015110624.tif 000004
【００１３】
最初の発見後、ラジシコールの薬剤としての応用は、多大な興味をもって注目されている（米国特許第６，９４６，４５６号、ならびに米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号、同第２００４−０１０２４５８号、同第２００５−００７４４５７号、同第２００５−０２６１２６３号、同第２００５−０２６７０８７号、同第２００６−００７３１５１号、同第２００６−０２５１５７４号、同第２００６−０２６９６１８号、同第２００７−０００４６７４号、および同第２００７−００１０４３２号を参照）。
【００１４】
【化３】
2015110624.tif 000005
【００１５】
際立つことには、ラジシコールの隣接した類似体である一部のレゾルシンマクロライドは、キナーゼを阻害するが、ＨＳＰ９０は阻害しないことが知られている。実際に、ＬＬ−Ｚ１６４０−２は、ラジシコールおよび他のレゾルシライド（ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｄｅ）が活性しないＴＡＫ１キナーゼの強力かつ選択的阻害剤であることが明らかとなった（Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３）、Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９）、Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９）、Ａ．Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９））。オレフィンの１つが還元されている、密接に関連するＬＬ−７８３，２２７は、ＭＥＫキナーゼの強力阻害剤である（Ａ．Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ５２：１０８６（１９９９））。化合物Ｆ８７−２５０９．０４は、ＡＵリッチ領域（ＡＲＥ）を含むｍＲＮＡ分解を誘発することが明らかとなり（Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６））、ヒポテマイシンは、Ｒａｓ媒介細胞シグナリングを阻害することが明らかとなった（Ｈ．Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９））。アイギアロマイシンＤが、ＣＤＫ阻害剤であることが示されている。（Ｓ．  Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ４６（２４）：３９５１  （２００６））。
【００１６】
ラジシコールの他の近類似体は、ＨＳＰ９０を阻害する。ポコニンＤは、ＨＳＰ９０の強力な阻害剤である（Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５））。そして、ポコニンＡは、ＨＳＰ９０の９０ｎＭ阻害剤であることが報告されている。ポコニンＣは、ヘルペスのヘリカーゼ−プライマーゼ（それは、キナーゼというよりむしろアデノシン三リン酸加水分解酵素である）の阻害剤であることが明らかとなった（Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３））。ラジシコールおよびポコニンＣは、構造的に極めて類似するが、溶液中において非常に異なる構造、および異なる生物活性を有する（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５）。したがって、大環状の「柔軟さ（ｆｌｏｐｐｉｎｅｓｓ）」が、レゾルシン酸マクロライド間での阻害の違いにおいて重要な役割を果たす可能性があり、どの場合でも、それらの効果を理論的方法により予測することを困難にさせると考えられる。
【００１７】
一部のレゾルシン酸マクロライドは、キナーゼまたはホスファターゼ阻害剤（米国特許第５，６７４，８９２号、同第５，７２８，７２６号、同第５，７３１，３４３号、および同第５，７９５，９１０号）として、または他の酵素を阻害する（米国特許第５，７１０，１７４号、フィブリン架橋のＦＸＩＩＩａ触媒を阻害）ことが知られている。レゾルシン酸マクロライドはまた、他の医学的適応に対しても使用された（米国特許第３，４５３，３６７号、同第３，９６５，２７５号、同第４，０３５，５０４号、同第４，６７０，２４９号、同第４，７７８，８２１号、同第４，９０２，７１１号、および同第６，６３５，６７１号）。
【００１８】
ラジシコールおよびポコニンは、天然物であり、それらのいくつかの類似体を合成するための中間体は発酵により得られ得るが、しかしながらそれらの天然物または発酵誘導体にのみ依存することは、化合物の範囲を大幅に制限する。したがって、多くの新規レゾルシン酸マクロライドが合成されている。これらの多くは、ゼアラレン（ｚｅａｒａｌａｎｅ）、および、大環状環がフェニル環の炭素間以外に炭素−炭素二重結合を含まない、関連化合物である（米国特許逐次第３，３７３，０３８号、同第３，５８６，７０１号、同第３，６２１，０３６号、同第３，６３１，１７９号、同第３，６８７，９８２号、同第３，７０４，２４９号、同第３，７５１，４３１号、同第３，７６４，６１４号、同第３，８１０，９１８号、同第３，８３６，５４４号、同第３，８５２，３０７号、同第３，８６０，６１６号、同第３，９０１，９２１号、同第３，９０１，９２２号、同第３，９０３，１１５号、同第３，９５７，８２５号、同第４，０４２，６０２号、同第４，７５１，２３９号、同第４，８４９，４４７号、および同第２００５−０２５６１８３号）。合成はまた、フェニル環外の環炭素間の１つの二重結合で特徴付けられるレゾルシン酸マクロライドに対しても報告されている（米国特許出願第３，１９６，０１９号、同第３，５５１，４５４号、同第３，７５８，５１１号、同第３，８８７，５８３号、同第３，９２５，４２３号、同第３，９５４，８０５号、および同第４，０８８，６５８号）。それらのほとんどは、１４員の大員環であるが、合成はまた、１２員の大員環の類似体に対しても報告されている（米国特許出願第５，７１０，１７４号、同第６，６１７，３４８号、同第２００４−００６３７７８号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号）。
【００１９】
合成は、また、２つの非芳香族二重結合、および大環状環上にハロゲン化物あるいは１，２−オキソ基（すなわち、エポキシド）のいずれかを有するラジシコール関連化合物に対しても報告されている（米国特許逐次第４，２２８，０７９号、同第５，５９７，８４６号、同第５，６５０，４３０号、同第５，９７７，１６５号、同第７，１１５，６５１号、および日本特許文献第ＪＰ６−２７９２７９Ａ号、同第ＪＰ６−２９８７６４Ａ号、同第ＪＰ９−２０２７８１Ａ号、同第ＪＰ１０−２６５３８１Ａ２号、および同第ＪＰ２０００−２３６９８４号）。ラジシコール関連化合物のオキシム合成は、米国特許逐次第５，９７７，１６５号、同第６，２３９，１６８号、同第６，３１６，４９１号、同第６，６３５，６６２号、同第２００１−００２７２０８号、同第２００４−００５３９９０号、日本特許文献第ＪＰ２００３−１１３１８３Ａ２号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５５６８９号に開示されている。ラジシコールのシクロプロパ類似体の合成は、米国特許第７，１１５，６５１号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０５／０６１４８１号に開示されている。いくつかの他のレゾルシン酸マクロライド類似体の合成は、米国特許公開第２００６−０２４７４４８号およびＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４８１３５号に開示されている。ラジシコール、ならびにポコニンＡおよびＣも合成されている（Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４）、Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ  １９，２００５）、Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ８，２００５）。
【００２０】
Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙらの米国特許第７，１１５，６５１号は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれ、シクロプロピル類似体を含むラジシコールの誘導体、および治療薬としてのこれらの化合物の使用を説明する。
【００２１】
Ｗｉｎｓｓｉｎｇｅｒらの国際公開第ＷＯ２００８／０２１２１３号は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれ、ＨＳＰ９０により媒介される様々な疾患の治療のための化合物および方法から成る医薬組成物を含む、ＨＳＰ９０の阻害剤として有用なラジシコールおよびポコニンの所定の類似体および誘導体を説明する。
【００２２】
Ｎｅｘｇｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの国際公開第ＷＯ２００８／１５０３０２号は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれ、ラジシコールおよびポコニンの類似体および誘導体を用いる神経線維腫症の治療のための使用および方法を説明する。
【００２３】
上記の進歩にもかかわらず、化学生物学者は、複雑なシグナリングネットワーク内で特定のキナーゼの役割を分解する（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）ために、特定のキナーゼ活性を不活性化する限られた能力に悩み続けている。細胞に浸透し得る小分子が、この問題を解決することが期待できる。そして、キナーゼの生物学的機能は、しばしば、それらの構造によって制御され、それは、次いで、リン酸化レベルおよび分子内および分子間の関連とにより、決定付けられることがますます明白となっている。小分子阻害剤はまた、所定のキナーゼの異なる構造間の差異を見分ける潜在性を有するため、小分子は、それらの構造の各機能を分析する手段を提供する。残念ながら、既知のキナーゼ阻害剤のポートフォリオは、キノームの種々の員の役割を解析する際になされるべきあらゆる範囲の作業を未だ支援することはできない。これは、薬物設計の合理性がキナーゼ機構およびそれらの選択性が理解されるまで達成し得ないため、単に学術探求だけではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第０２／０９６９６号
【特許文献２】国際公開第９９／５１２２３号
【特許文献３】米国特許第６，２１０，９７４号
【特許文献４】国際公開第０２／０２１２３号
【特許文献５】米国特許第６，９４６，４５６号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３−０２１１４６９号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４−０１０２４５８号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００５−００７４４５７号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５−０２６１２６３号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００５−０２６７０８７号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００６−００７３１５１号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６−０２５１５７４号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００６−０２６９６１８号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００７−０００４６７４号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００７−００１０４３２号
【特許文献１６】米国特許第５，６７４，８９２号
【特許文献１７】米国特許第５，７２８，７２６号
【特許文献１８】米国特許第５，７３１，３４３号
【特許文献１９】米国特許第５，７９５，９１０号
【特許文献２０】米国特許第５，７１０，１７４号
【特許文献２１】米国特許第３，４５３，３６７号
【特許文献２２】米国特許第３，９６５，２７５号
【特許文献２３】米国特許第４，０３５，５０４号
【特許文献２４】米国特許第４，６７０，２４９号
【特許文献２５】米国特許第４，７７８，８２１号
【特許文献２６】米国特許第４，９０２，７１１号
【特許文献２７】米国特許第６，６３５，６７１号
【特許文献２８】米国特許第３，３７３，０３８号
【特許文献２９】米国特許第３，５８６，７０１号
【特許文献３０】米国特許第３，６２１，０３６号
【特許文献３１】米国特許第３，６３１，１７９号
【特許文献３２】米国特許第３，６８７，９８２号
【特許文献３３】米国特許第３，７０４，２４９号
【特許文献３４】米国特許第３，７５１，４３１号
【特許文献３５】米国特許第３，７６４，６１４号
【特許文献３６】米国特許第３，８１０，９１８号
【特許文献３７】米国特許第３，８３６，５４４号
【特許文献３８】米国特許第３，８５２，３０７号
【特許文献３９】米国特許第３，８６０，６１６号
【特許文献４０】米国特許第３，９０１，９２１号
【特許文献４１】米国特許第３，９０１，９２２号
【特許文献４２】米国特許第３，９０３，１１５号
【特許文献４３】米国特許第３，９５７，８２５号
【特許文献４４】米国特許第４，０４２，６０２号
【特許文献４５】米国特許第４，７５１，２３９号
【特許文献４６】米国特許第４，８４９，４４７号
【特許文献４７】米国特許出願公開第２００５／０２５６１８３号
【特許文献４８】米国特許出願第３，１９６，０１９号
【特許文献４９】米国特許出願第３，５５１，４５４号
【特許文献５０】米国特許出願第３，７５８，５１１号
【特許文献５１】米国特許出願第３，８８７，５８３号
【特許文献５２】米国特許出願第３，９２５，４２３号
【特許文献５３】米国特許出願第３，９５４，８０５号
【特許文献５４】米国特許出願第４，０８８，６５８号
【特許文献５５】米国特許出願第５，７１０，１７４号
【特許文献５６】米国特許出願第６，６１７，３４８号
【特許文献５７】米国特許出願公開第２００４／００６３７７８号
【特許文献５８】国際公開第０２／４８１３５号
【特許文献５９】米国特許第４，２２８，０７９号
【特許文献６０】米国特許第５，５９７，８４６号
【特許文献６１】米国特許第５，６５０，４３０号
【特許文献６２】米国特許第５，９７７，１６５号
【特許文献６３】米国特許第７，１１５，６５１号
【特許文献６４】特開平０６−２７９２７９号公報
【特許文献６５】特開平０６−２９８７６４号公報
【特許文献６６】特開平０９−２０２７８１号公報
【特許文献６７】特開平１０−２６５３８１号公報
【特許文献６８】特開２０００−２３６９８４号公報
【特許文献６９】米国特許第５，９７７，１６５号
【特許文献７０】米国特許第６，２３９，１６８号
【特許文献７１】米国特許第６，３１６，４９１号
【特許文献７２】米国特許第６，６３５，６６２号
【特許文献７３】米国特許出願公開第２００１／００２７２０８号
【特許文献７４】米国特許出願公開第２００４／００５３９９０号
【特許文献７５】特開２００３−１１３１８３号
【特許文献７６】国際公開第９９／５５６８９号
【特許文献７７】米国特許第７，１１５，６５１号
【特許文献７８】国際公開第０５／０６１４８１号
【特許文献７９】米国特許公開第２００６／０２４７４４８号
【特許文献８０】国際公開第０２／４８１３５号
【特許文献８１】国際公開第２００８／０２１２１３号
【特許文献８２】国際公開第２００８／１５０３０２号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，１００：１１３−１２７（２０００）、Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：３０９（２００２）
【非特許文献２】Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．，６６（６）：８２９−８３７（２００３）
【非特許文献３】Ｔ．Ａｇａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１）：３４４５−３４５４（２００２）
【非特許文献４】Ｋａｍａｌ  ｅｔ．  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，１０，２８３−２９０、Ｄｙｍｏｃｋ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００４，１４，８３７−８４７、Ｉｓａａｃｓ  ｅｔ．  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００３，３，２１３、Ｍａｌｏｎｅｙ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，２，３−２４、Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ．  ａｌ．Ｊ．  Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，１８８，２８１−２９０を参照
【非特許文献５】Ｂｕｃｈｎｅｒ，ＴＩＢＳ，１９９９，２４，１３６−１４１、Ｓｔｅｐａｎｏｖａ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９６，１０，１４９１−５０２、Ｄａｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，２２０３０−４
【非特許文献６】Ｃａｐｌａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，２６２−２６８を参照
【非特許文献７】Ｐｒａｔｔ  ｅｔ．  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，２２８，１１１−１３３、Ｗｏｒｋｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００４，２０６，１４９−１５７  および  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ．  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００４，８２，４８８−４９９を参照
【非特許文献８】Ｍ．Ｗａｚａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：１０８８（２００５）
【非特許文献９】Ｐ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄｅｌｍｏｔｔｅ−Ｐｌａｑｕｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１７１：３４４（１９５３）
【非特許文献１０】Ｃ．ＤｅＢｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），２３：４４２（１９７０）
【非特許文献１１】Ｈ．Ｊ．Ｋｗｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２：６９２６（１９９２）
【非特許文献１２】Ｙ．Ｕｅｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１６４：２９４（１９８８）
【非特許文献１３】Ｓ．Ｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ），３２：２５５（１９７９）
【非特許文献１４】Ｄ．Ｂ．Ｓｏｌｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８：９８６（２００２）
【非特許文献１５】Ｌ．Ｒ．Ｋｅｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９１：１９４０（１９９９）
【非特許文献１６】Ｊ．Ｌ．Ｅｉｓｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：２１−３２（２００５）
【非特許文献１７】Ｊ．Ｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９：４６０６（２００６）
【非特許文献１８】Ｓ．Ｓｏｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：２９３１（１９９９）
【非特許文献１９】ＫＦ５５８２３（Ｓ．Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４８：４３５（２００１））、ならびにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．のシクロプロパラジシコール（Ａ．Ｒｉｖｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（同書），４４：２８３８（２００５）
【非特許文献２０】Ｒ．Ｃ．Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６：４４５９（２００４）、Ｇ．Ｓｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｂｌａｇｇ，（同書），７：２１５７（２００４）、Ｇ．Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１：７６１８（２００６）
【非特許文献２１】Ｊ．Ｎｉｎｏｍｉｙａ−Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８４８５（２００３）
【非特許文献２２】Ｐ．Ｒａｗｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａ．，２１：７９９（１９９９）
【非特許文献２３】Ｋ．Ｔａｋｅｈａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２５７：１９（１９９９）
【非特許文献２４】Ａ．Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５２：１０８６（１９９９）
【非特許文献２５】Ｔ．Ｋａｓｔｅｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８：７５１（１９９６）
【非特許文献２６】Ｈ．Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９０：１１３９（１９９９）
【非特許文献２７】Ｓ．  Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ４６（２４）：３９５１  （２００６）
【非特許文献２８】Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７（１９）：６９９９（２００５）
【非特許文献２９】Ｖ．Ｈｅｌｌｗｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６６：８２９（２００３）
【非特許文献３０】Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１１：４９３５（２００５）
【非特許文献３１】Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，４３（２６）：３４６７−３４７０（２００４）
【非特許文献３２】Ｓ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（１７）：４９３５−４９５２（Ａｕｇｕｓｔ  １９，２００５）
【非特許文献３３】Ｅ．Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（２５）：５６３７−５６３９（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ８，２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって、改善された効力および選択性を有するキナーゼ阻害剤およびＨＳＰ９０阻害剤に対する継続した必要性が存在する。さらに、このような阻害剤および阻害剤の標的ライブラリの設計および合成は、実施が容易でないため、改善された合成法の継続した必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（発明の要旨）
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、およびＶのポコニンマクロライドの新規の類似体、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、ならびにキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患の治療のための、かかる化合物を備える医薬組成物を提供する。また、該化合物を用いて、キナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患の治療のための方法も示す。別の実施形態において、本発明は、キナーゼ媒介またはＨＳＰ９０媒介疾患の治療における、または、患者のキナーゼ媒介またはＨＳＰ９０媒介疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶおよびＶの化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤およびＨＳＰ９０の阻害剤として活性である。加えて、該化合物の調製のための改良されたプロセスを提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式ＩあるいはＩ’の化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００２９】
【化４】
2015110624.tif 000006
式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであって、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
各Ｒは独立して、Ｒ１１、水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、カルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくは保護基であるか、または同一窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し、基は２つ以上のＲ置換基を含む場合、Ｒは任意に置換され、各Ｒは同一であるか、または異なってもよく、
Ｒ１１は以下の基であり、
【００３０】
【化５】
2015110624.tif 000007
式中、Ｚは無機または有機対イオンであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、４または５であり、点線は単結合または二重結合のいずれかであることを示し、原子価要件は、追加の水素原子によって満たされ、
式Ｉ’において、ｎが１であり、ＸがＯであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素でなく、
式Ｉ’において、ｎが１であり、ＸがＯであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合が単結合である場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００３１】
式ＩまたはＩ’の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンである。式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり、Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２である。
【００３２】
別の実施形態において、式ＩＩもしくはＩＩ’の化合物、または互変異性体、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが提供され、
【００３３】
【化６】
2015110624.tif 000008
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、式Ｉに対して定義されたとおりであり、式ＩＩ’において、ＸがＯである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００３４】
式ＩＩまたはＩＩ’の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたは水素である。式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、変数Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である。
【００３５】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩもしくはＩＩＩ’の化合物、または互変異性体、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００３７】
【化７】
2015110624.tif 000009
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、式Ｉに対して定義されたとおりであり、式ＩＩＩ’において、ＸがＯである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００３８】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の一実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯ、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素である。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、もしくはその互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００４０】
【化８】
2015110624.tif 000010
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記式Ｉに対して定義されたとおりであり、点線は単結合または二重結合を表す。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｖの化合物、もしくはその互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００４２】
【化９】
2015110624.tif 000011
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｒ４ａは、上記式ＩにおけるＲ４と同一の定義を有し、点線は単結合または二重結合を表す。
【００４３】
様々な他の実施形態において、本発明は、下記の表１に示される大環状化合物、もしくはその互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
【００４４】
ＨＳＰ９０阻害有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶまたはＶの化合物を含む医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて、ＨＳＰ９０により媒介される疾患の治療のために提供される。またキナーゼ阻害有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物も、医薬的に許容される担体と組み合わせて提供される。一部の実施形態において、医薬組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む。他の実施形態において、本発明は、医薬組成物を提供し、担体は、経口、非経口、静脈内、吸入、局所、または皮内投与に適切である。さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物は、他の活性薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて提供される。
【００４５】
本発明の別の態様において、有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶまたはＶの化合物を患者に投与するステップを含む、疾患のある患者を治療する方法が提供され、該疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経性もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患であり得る。一実施形態において、患者はヒト患者である。別の実施形態において、疾患の治療のための薬剤の製造における化合物の使用が提供される。
【００４６】
一実施形態において、治療される疾患は癌である。該化合物で治療され得る癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、または白血病を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の化合物を用いて炎症性疾患を治療するための方法が提供される。種々の実施形態において、炎症性疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫性疾患、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】化合物１３ａまたは対照ビヒクルを用いる治療後の、腫瘍容積および動物の体重変化を表す。
【図２】化合物１３ａを用いて治療された動物および対照ビヒクルを用いて治療された動物における腫瘍組織学を示す。
【図３】化合物１３ａの結晶構造のワイヤフレーム表示を示す。
【図４】化合物１３ｂの結晶構造のワイヤフレーム表示を示す。
【図５】化合物１３ｃのＺ異性体の結晶構造のワイヤフレーム表示を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（発明の詳細な記述）
キナーゼおよびＨＳＰ９０の阻害剤として有用であるレゾルシン酸ラクトンに基づいた新規化合物を提供する。また、化合物を含む組成物および該化合物の調製プロセスも提供する。キナーゼおよびＨＳＰ−９０の阻害のための化合物の使用、ならびにキナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患を有する患者に、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、またはＶの化合物のキナーゼ阻害有効量またはＨＳＰ９０阻害有効量を投与するステップを含む、キナーゼ媒介もしくはＨＳＰ９０媒介の疾患の治療のための方法を提供する。
【００５０】
化合物
本発明の第１の実施形態において、式Ｉの化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００５１】
【化１０】
2015110624.tif 000012
式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり、
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであって、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
各Ｒは独立して、Ｒ１１、水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、カルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくは保護基であるか、または同一窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の任意に置換された複素環式またはヘテロアリール環を形成し、Ｒは任意に置換され、各Ｒは同一であるか、または異なってもよく、
Ｒ１１は以下の基であり、
【００５２】
【化１１】
2015110624.tif 000013
式中、Ｚは無機または有機対イオンであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、４または５であり、点線は単結合または二重結合のいずれかであることを示し、原子価要件は、追加の水素原子によって満たされる。
【００５３】
第２の実施形態において、式Ｉ’の化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが提供され、
【００５４】
【化１２】
2015110624.tif 000014
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｎ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、点線は単結合または二重結合を表し、ｎが１であり、ＸがＯであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在するという条件で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素でなく、ｎが１であり、ＸがＯであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合が単結合である場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００５５】
式ＩまたはＩ’の一実施形態において、ｎは０である。式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、ｎは１である。式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ｎは２である。
【００５６】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、ｎは１である。式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、ｎは１であり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在する。
【００５７】
式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、ｎは１であり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合は単結合である。
【００５８】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
【００５９】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００６０】
式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたは水素である。
【００６１】
式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００６２】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００６３】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、Ｒ７またはＲ８は水素または脂肪族ではない。
【００６４】
式ＩまたはＩ’の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は水素または脂肪族ではない。
【００６５】
式ＩまたはＩ’の一実施形態において、本発明は式中、
ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、または脂肪族であり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲである化合物を提供する。
【００６６】
式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００６７】
式ＩまたはＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００６８】
式ＩまたはＩ’の一実施形態において、対イオンＺはハロゲン、酢酸、ギ酸、スルホン酸、硫酸、またはリン酸対イオンである。
【００６９】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００７０】
【化１３】
2015110624.tif 000015
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりである。
【００７１】
別の実施形態では、式ＩＩ’の化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００７２】
【化１４】
2015110624.tif 000016
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、ＸがＯであるという条件で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素ではない。
【００７３】
式ＩＩまたはＩＩ’の一実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。
【００７４】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
【００７５】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００７６】
式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立して、アルキルまたは水素である。
【００７７】
式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００７８】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ７またはＲ８は、水素または脂肪族ではない。
【００７９】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、水素または脂肪族ではない。
【００８０】
式ＩＩまたはＩＩ’の別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００８１】
式ＩＩまたはＩＩ’の一実施形態において、本発明は式中、
ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２または脂肪族であり、
Ｒ３またはＲ４は独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ７またはＲ８は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲである化合物を提供する。
【００８２】
式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３またはＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７またはＲ８は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００８３】
式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３またはＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７またはＲ８は独立して、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００８４】
式ＩＩまたはＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３またはＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７またはＲ８は独立して、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００８５】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【００８６】
【化１５】
2015110624.tif 000017
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりである。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、式ＩＩＩ’の化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
【００８８】
【化１６】
2015110624.tif 000018
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも１つは水素ではないという条件である。
【００８９】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の一実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。
【００９０】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
【００９１】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００９２】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は独立して、アルキルまたは水素である。
【００９３】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００９４】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、水素または脂肪族ではない。
【００９５】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の別の実施形態において、Ｒ７またはＲ８は、水素または脂肪族ではない。
【００９６】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、Ｒ９またはＲ１０は独立して、ＯＲ、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【００９７】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【００９８】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の一実施形態において、本発明は式中、
ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２または脂肪族であり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、Ｒ、ｍ、およびｐは上記式Ｉに対して定義されたとおりである化合物を提供する。
【００９９】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ，−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ，−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１００】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８は独立して、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２であり、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１０１】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７、Ｒ８は独立して、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２であり、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、式ＩＶの化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【０１０３】
【化１７】
2015110624.tif 000019
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、点線は単結合または二重結合を表す。
【０１０４】
式ＩＶの一実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。
【０１０５】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
式ＩＶのさらに別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は独立して、アルキルまたは水素である。
【０１０６】
さらに別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【０１０７】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ７またはＲ８は、水素または脂肪族ではない。
【０１０８】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、水素または脂肪族ではない。
【０１０９】
式ＩＶの別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【０１１０】
式ＩＶの別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在する。
【０１１１】
式ＩＶのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合は単結合である。
【０１１２】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
【０１１３】
式ＩＶの一実施形態において、本発明は式中、
ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２または脂肪族であり、
Ｒ３は水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲである。
【０１１４】
式ＩＶのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３は水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である化合物を提供する。
【０１１５】
式ＩＶのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３は水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、式Ｖの化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、
【０１１７】
【化１８】
2015110624.tif 000020
式中、変数Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ、ｍおよびｐは、上記の式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｒ４ａは上記式ＩにおけるＲ４に対して定義されたとおりであり、点線は単結合または二重結合を表す。
【０１１８】
式Ｖの一実施形態において、ＸはＯまたはＮＲである。式Ｖの別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間に二重結合が存在する。
【０１１９】
式Ｖのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、炭素原子を担持するＲ９とＲ１０との間の結合は単結合である。
【０１２０】
式Ｖの別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得る。
【０１２１】
式Ｖの別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１２２】
式Ｖのさらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは水素である。
【０１２３】
式Ｖのさらに別の実施形態において、Ｒ４およびＲ４ａは独立して、アルキルまたは水素である。
【０１２４】
式Ｖのさらに別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【０１２５】
式Ｖの別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
【０１２６】
式Ｖの一実施形態において、本発明は式中
ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２または脂肪族であり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲ、であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲである化合物を提供する。
【０１２７】
式Ｖのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは独立して、水素、脂肪族、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１２８】
式Ｖのさらに別の実施形態において、ＸはＯまたはＮＲであり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲンであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ４ａは独立して、水素、脂肪族、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＯＲであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、または−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２である。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態において、表１に示される化合物、その互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１３０】
【表１】
2015110624.tif 000021
2015110624.tif 000022
2015110624.tif 000023
2015110624.tif 000024
2015110624.tif 000025
2015110624.tif 000026
2015110624.tif 000027
2015110624.tif 000028
2015110624.tif 000029
2015110624.tif 000030
2015110624.tif 000031
2015110624.tif 000032
2015110624.tif 000033
2015110624.tif 000034
【０１３１】
医薬的に許容される塩およびプロドラッグ
「医薬的に許容される塩」および「プロドラッグ」という用語は、患者への投与後、本明細書の化合物を提供する、化合物の任意の医薬的に許容される型（塩、エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩等）を記載するために本明細書を通じて使用される。化合物が、安定した非毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩として化合物の投与は適切であり得る。医薬的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を維持し、最小限の望ましくない毒性効果を示す、塩または複合体を意味する。
【０１３２】
そのような塩の限定されない例は、（ａ）例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩等の無機酸とともに形成される酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の添加によって形成される塩）である。加えて、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩を含む、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクトン酸等の有機酸とともに形成される塩が、本発明によって包含される。本発明はまた、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウム等の金属カチオン、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンから形成されたカチオンとともに形成されるものを含む、塩基性付加塩、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、例えば、亜鉛タンニン酸塩等も包含する。また、本定義には、当該技術分野により既知の医薬的に許容される第４級塩も含まれ、式−ＮＲ＋Ａ−の第４級アンモニウム塩を特に含み、Ｒは、上述のように定義され、Ａは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、もしくはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテート等）のような対イオンである。
【０１３３】
医薬的に許容される塩は、当該技術分野に周知の標準手順を使用して得られ、例えば、アミン等の十分に塩基である化合物を適した酸と反応させることにより生理的に許容されるアニオンを得る。
【０１３４】
医薬的に許容される「プロドラッグ」とは、代謝、例えば、加水分解、または酸化されて、宿主において、本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、活性化合物の機能的部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成し得る化合物を含む。例えば、適したプロドラッグは、加水分解されて酸を形成する、カルボン酸のエステルまたはアミドであり得る。プロドラッグの限定されない例として、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、および置換ベンジルエステルまたはアミドを含む、アルキルまたはアラルキルエステルまたはアミドを含むが、これらに限定されない。プロドラッグはまた、当該化合物のリン酸エステルを含む。
【０１３５】
立体異性および多型
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的活性体およびラセミ体で存在し、単離され得る。本発明は、本発明の化合物の、任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多型体、もしくは立体異性体、またはその混合物を包含し、本明細書の有用な特性を所有する。
【０１３６】
一実施形態において、該化合物は、本明細書のプロセス、あるいは当該技術分野に周知の合成変換を使用して、不斉合成により、光学活性体の形態で調製される。
【０１３７】
光学活性材料を得るための他の方法は、当該技術分野で公知であり、少なくとも以下のものを含む。 
ｉ）  複数の結晶の物理的分離−−個々の鏡像体の巨視的結晶を手作業で分離させる方法。本方法は、分離鏡像体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、該結晶が、視覚的に異なる場合、使用され得る。
【０１３８】
ｉｉ）  同時結晶化−−個々の鏡像体がラセミ化合物の溶液から別々に結晶化される方法であるが、ラセミ化合物が固体の状態において集合体の場合にのみ可能である。
【０１３９】
ｉｉｉ）  酵素的分割−−酵素との鏡像体に対する反応の異なる割合による、ラセミ化合物の部分的または完全な分離による方法。
【０１４０】
ｉｖ）  酵素的不斉合成−−所望の鏡像体の鏡像異性体的に高純度（ｅｎａｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）または生合成前駆体を得るために、合成の少なくとも１つのステップが酵素反応を使用することによる合成方法。
【０１４１】
ｖ）  化学的不斉合成−−所望の鏡像体は、産物において不斉（すなわち、キラリティー）を生成する条件下で、アキラル前駆体から合成され、キラル触媒またはキラル補助基を使用して達成され得る、合成方法。
【０１４２】
ｖｉ）  ジアステレオマー分離−−ラセミ化合物を、個々の鏡像体をジアステレオマーに転換する鏡像異性体的に高純度（ｅｎａｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）試薬（キラル補助基）と反応させる方法。次いで、得られるジアステレオマーは、この段階で、さらに独特な構造の違い、および所望の鏡像体を得るために後に除去されるキラル補助基によって、クロマトグラフィまたは結晶化により分離される。
【０１４３】
ｖｉｉ）  １次および２次不斉変換−−最終的に、原則としては、全ての材料は、所望の鏡像体からの結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ化合物からのジアステレオマーが、所望の鏡像体からジアステレオマーの溶液中の優勢を得るために平衡を保つ、または所望の鏡像体からのジアステレオマーの優先的結晶化が、平衡を乱す方法。所望の鏡像体は、次いで、ジアステレオマーから放出される。
【０１４４】
ｖｉｉｉ）  動力学的分割−−本方法は、動力条件下で、キラル、非ラセミ試薬または触媒との鏡像体の異なる反応率によって、ラセミ化合物の部分的または完全な分解の（または部分的に分解された化合物のさらなる分解の）達成を意味する。
【０１４５】
ｉｘ）  非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択性合成−−所望の鏡像体は、非キラル出発物質から得られ、立体化学的な完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、合成を通じて失われない、または最小限にのみ失われる、合成方法。
【０１４６】
ｘ）  キラル液体クロマトグラフィ−−ラセミ化合物の鏡像体は、固定相との異なる相互作用によって、液体移動相に分離される方法。該固定相は、キラル物質から作られ得る、または該移動相は、異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル物質を含むことができる。
【０１４７】
ｘｉ）  キラルガスクロマトグラフィ−−ラセミ化合物は、揮発され、鏡像体は、その、固定された非ラセミキラルの吸着相を含むカラムとのガス状移動相における異なる相互作用によって分離される方法。
【０１４８】
ｘｉｉ）  キラル溶媒を伴う抽出−−鏡像体が、特定のキラル溶媒への１つの鏡像体の優先的な溶解によって分離される方法。
【０１４９】
ｘｉｉｉ）  キラル細胞膜を通じて輸送−ラセミ化合物が、薄膜バリアと接触する方法。該バリアは、一般に、２つの混和流体を分離し、１つは、ラセミ化合物を含み、濃度または圧力の差等の原動力により膜バリアを通じて優先的な移動を誘発する。分離は、ラセミ化合物の１つの鏡像体のみが通過可能である、膜の非ラセミキラルの特性の結果として生じる。
【０１５０】
定義
本明細書における用語が範囲（すなわち、Ｃ１−４アルキル）として特定される場合には、該範囲は独立して、それぞれの元素の範囲を意味する。限定されない例として、Ｃ１−４アルキルは独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルを意味する。同様に、１つ以上の置換基が群「から独立して選択される」と称する場合には、それぞれの置換基がその群から成るいずれの要素でもあり得、これらの群から成るいずれの組み合わせも該群から分離され得ることを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｘ、Ｙ、およびＺから選択される場合、これには、Ｒ１はＸでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＸでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＹであること、Ｒ１はＹでありＲ２はＺであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＸであること、Ｒ１はＺでありＲ２はＹであること、および、Ｒ１はＺでありＲ２はＺであるという、群を単独に含む。
【０１５１】
本明細書において、「脂肪族」という用語は、通常、Ｃ１〜Ｃ１８の直鎖、分岐鎖、または環状鎖を意味し、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６のある実施形態において、完全に飽和した、または１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない、炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基は、置換または非置換の直線、分岐、または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル等のそのハイブリッドを含む。単独またはより大きい部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語は、１〜１２の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の双方を含む。単独またはより大きい部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２〜１２の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の双方を含むものとする。単独またはより大きい部分の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した、または１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない、環状Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含むものとし、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。脂肪族基は、１つ以上の部分で任意に置換することができ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸、または参照することによって本明細書に組み込まれる、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されるように、当該技術分野で既知のとおり、必要に応じて、保護されない、または保護される本化合物の薬理学的活性を阻害しない、任意の他の実行可能な官能基を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書において、「アルキル」という用語は、特に明記されない限り、飽和した直鎖、分岐、または環状、一次、二次、または三次炭化水素を意味し、通常、Ｃ１〜Ｃ１８の基、およびある実施形態において、Ｃ１〜Ｃ１０またはＣ１〜Ｃ６の基を含むが、これらに限定されず、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルイソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを含む。アルキル基は、「脂肪族」という用語に対して上述されたとおり、置換され得る。
【０１５３】
本明細書において、「低級アルキル」という用語は、特に明記されない限り、任意に置換されるＣ１〜Ｃ４飽和直鎖、分岐、または適切な場合、置換形態および非置換形態の双方を含む、環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を意味する。
【０１５４】
アルキル基の説明的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルがある。特に指定のない限り、該アルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフォニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩から成る群から選択される１つ以上の部分、または例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ    Ｅｄ．，  １９９９に教示されるように、当該技術分野で既知のとおり、必要に応じて、保護されない、または保護される本化合物の薬理学的活性を阻害しない、任意の他の実行可能な官能基で非置換または置換できる。
【０１５５】
本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを意味する。
【０１５６】
本明細書において、「キラル」という用語は、その鏡像上で重ね合わすことができない性質を有する化合物を含む。
【０１５７】
本明細書において、「互変異性体」という用語は、示された構造と平衡状態である、当該技術分野において認識される代替構造を意味する。例えば、下のエノール構造は、ケトン構造の互変異性体であり、ケトン構造と平衡状態であることが認識される。
【０１５８】
【化１９】
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【０１５９】
本明細書において、「溶媒和物」または「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶのいずれか１つの化合物、または表１に示される化合物の１つ以上の溶媒分子との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【０１６０】
「アルキルチオ」という用語は、例えば、Ｃ１−４アルキルチオ、エチルチオ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル等の特定された炭素数の直鎖状または分岐鎖状のアルキル硫化物を意味する。
【０１６１】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を意味する。本願に他の特に規定のない限り、アルキルが適した部分である場合、置換または非置換に関わらず、低級アルキルである。
【０１６２】
「アルキルスルホニル」という用語は、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはメチルスルホニルのように特定された炭素原子数の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルスルホンを意味する。
【０１６３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、例えば、メトキシカルボニル、ＭｅＯＣＯ−等の特定された炭素原子数のカルボン酸誘導体の直鎖または分岐鎖エステルを意味する。
【０１６４】
本明細書において、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２を意味する。
【０１６５】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキル部分を意味し、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が、二重または三重結合により置換される置換および非置換型の双方を含む。したがって、Ｃ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る。同様に、Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。
【０１６６】
「アルキレン」という用語は、式−（ＣＨ２）ｎ−の飽和、直鎖、二価アルキルラジカルを含み、「ｎ」は、１から１２の任意の整数であり得る。
【０１６７】
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、直鎖および分岐鎖基の双方を含む。しかしながら、「プロピル」等の個々のラジカルの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する一方、「イソプロピル」等の分岐鎖異性体は、当該のように特に称する。
【０１６８】
本明細書において、「アリール」という用語は、他に特に規定のない限り、それぞれの環において、８員までの任意の安定した単環式、二環式、または三環式炭素環を意味し、少なくとも１つの環は、ヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ）４ｎ＋２則により定義されるように芳香族であり、特に、フェニル、ビフェニル、またはナフチルである。該用語は、置換および非置換部分の双方を含む。アリール基は、任意に、１つ以上の部分で置換することができる。置換基の例は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されるように、当該技術分野で既知のとおり、必要に応じて、保護されない、または保護される、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、リン酸塩、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバミン酸塩、ホスホン酸、ホスホン酸塩を含む。
【０１６９】
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、本明細書に定義されるアリール置換基を有するアルキル基、またはアリール基を通じて分子に結合されるアルキル基を意味する。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、上に定義される、アルキル置換基で置換された、またはアルキル基を通じて分子に結合されるアリール基を意味する。
【０１７０】
「アルコキシ」という用語は、付加された酸素ラジカルを有する直鎖または分岐鎖アルキル基、本範囲内で特定の炭素数、または任意の数を有するアルキル基を意味する。例えば、「−Ｏ−アルキル」、Ｃ１−４アルコキシ、メトキシ等である。
【０１７１】
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の群を含み、Ｒ’は、直鎖状、分岐鎖状、または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸塩残基、フェニルを含むアリール、ヘテロアリール、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨウ素と任意に置換されるフェニルを含むアリール、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ１からＣ４のアルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルがある。アリール基は、好ましくはフェニル基を含む。限定されない実施形態において、アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルオクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２、２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ��インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルを含む。
【０１７２】
「アシルアミノ」という用語は、「−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の構造を有する基を含み、それぞれのＲ’は独立して、上に定義されたとおりである。
【０１７３】
「エステル」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’」または「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の基を含み、Ｒ’は、直鎖状、分岐鎖状、または環状アルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸塩残基、フェニルを含むアリール、ヘテロアリール、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、または置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨウ素と任意に置換されるフェニルを含むアリール、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ１からＣ４のアルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルがある。アリール基は、好適にはフェニル基を含む。
【０１７４】
「ヘテロ原子」という用語は、複素環式化合物の構造における炭素または水素以外の原子を含み、それらの限定されない例としては、窒素、酸素、硫黄、リン、またはホウ素がある。
【０１７５】
「カルボニル」または「」という用語は、構造「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ’」または「Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’」の基を含み、ＸはＯ、Ｓ、または結合であり、それぞれのＲは独立して、上述の「エステル」について定義されたとおりである。
【０１７６】
本明細書において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、４員から１４員、好ましくは５員から１０員を有する非芳香族環系を含み、１つ以上の環炭素、好ましくは１つから４つの環炭素が、それぞれ、ヘテロ原子により置換される。複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロ−フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラ−ヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラ−ヒドロ−チオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語の範囲内に、さらに含まれるのは、非芳香族のヘテロ原子を含有する環が、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルもしくはテトラヒドロキノリニル等の１つ以上の芳香族環または非芳香族環に縮合される基であり、そのラジカルまたは結合点は、この非芳香族のヘテロ原子を含有する環上にある。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語はまた、飽和であろうと部分的不飽和であろうと、任意に置換される環をも意味する。
【０１７７】
単独、またはより大きな部分の一部として、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のように使用される、「ヘテロアリール」という用語は、５員から１４員を有するヘテロ芳香族環基を意味する。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンソフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、べンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソキサゾリルが挙げられる。また、本明細書において、「ヘテロアリール」の範囲内に、さらに含まれるのは、１つ以上の芳香族環または非芳香族環にヘテロ原子環が縮合された基であって、ここで、そのラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、任意に置換される環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得る。
【０１７８】
本明細書において、他に特に規定のない限り、「アミノ」という用語は、構造「−Ｎ（Ｒ）２」により示される部分を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、および／またはスルホニル基により任意に置換される第１級、第２級、または第３級アミンを含む。したがって、（Ｒ）２は、２つの水素原子、２つのアルキル部分、または１つの水素および１つのアルキル部分を示し得る。
【０１７９】
本明細書において、「アミド」という用語は、アミノ−置換カルボニルを含むが、「アミジノ」という用語は、構造「−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２」を有する基を意味する。
【０１８０】
「対イオン」という用語は、電気的中性を維持するために、反対の電荷を帯びたイオン種を伴う、負または正電荷を帯びたイオン種を意味する。負電荷を帯びた対イオンは、無機対イオンおよび有機対イオンを含み、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、リン酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳、カンフルスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、硫酸ドデシル、スルホン酸エタン、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、リン酸グリセロ、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸を含むが、これらに限定されない。正電荷を帯びた対イオンは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４対イオンを含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書において、「第４級アミン」という用語は、正電荷を帯びた窒素を有する第４級アンモニウム塩を含む。それらは、対象化合物の塩基性窒素と、例えば、メチルヨージドまたはベンジルヨージド等の適切な４級化剤（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）との間の反応により形成される。第４級アミンに伴なう適切な対イオンは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クロロ、ブロモ、およびヨードイオンを含む。
【０１８２】
「置換（された）」という用語は、１つ以上の命名された置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、カルボキシアミド等による多重の置換を含む。多重の置換基の可能性が存在する場合、該化合物は、１つ以上の開示された、または特許請求された置換基により置換され、互いに独立して、単独または複数でなり得る。
【０１８３】
本明細書において、他に特に定義のない限り、「保護された」という用語は、そのさらなる反応を防ぐため、または他目的のために、酸素、窒素、またはリン原子に付加される基を意味する。多種多様の酸素および窒素保護基は、有機合成の当該技術分野において知られている。
【０１８４】
本明細書において、「保護基」という用語は、酸素または窒素等のヘテロ原子を含む、反応基が反応へ関与するのを防ぐために、反応基に結合され得る基を意味する。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  １９９９に教示される任意の保護基が、使用され得る。適した保護基の例としては、エトキシメチルおよびメトキシメチル等のアルコキシアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、フェニルジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、および２−トリメチルシリルエチル等のシリル保護基、ならびにベンジルおよび置換ベンジルを含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
上述および本明細書に言及される基の種々の可能な立体異性体は、他に特に規定のない限り、個々の用語および例の意図内であることを理解されるべきである。説明的な例として、「１−メチル−ブチル」は、（Ｒ）および（Ｓ）型の双方で存在し、したがって、（Ｒ）−１−メチル−ブチルおよび（Ｓ）−１−メチル−ブチルの双方は、他に特に規定のない限り、「１−メチル−ブチル」という用語により網羅される。
【０１８６】
「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の対象を含む。
【０１８７】
「有効量」は、該化合物が患者に投与される際、有益な結果が達成される化合物の量、または代替的に、生体内もしくは体外で所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床的結果は、疾患もしくは疾病に関連する症状の範囲もしくは重症度の減少、および／または治療をしない場合と比較して、患者の余命および／または生活の質の増加を含む。例えば、癌に罹患する対象では、「有益な臨床的結果」は、腫瘤の減少、腫瘍増殖率の減少、転移の減少、癌に関連する症状の重症度の減少、および／または治療をしない場合と比較して対象の余命の増加を含む。対象に投与された化合物の正確な量は、疾患または状態の種類および重症度、および一般的健康、年齢、性別、体重、および薬物耐性等の患者の特質により異なる。また、増殖性疾患の程度、重症度、および種類により異なる。施行者は、これら、および他の要因により適切な用量を決定することができる。
【０１８８】
本明細書において、「キナーゼ阻害量」という用語は、本明細書の方法により試験される場合、対照と比較して、キナーゼ酵素を阻害する化合物の量を意味する。
【０１８９】
本明細書において、「ＨＳＰ９０阻害量」という用語は、本明細書の方法により試験される場合、対照と比較して、ＨＳＰ９０を阻害する化合物の量を意味する。
【０１９０】
本明細書において、「生体試料」という用語は、細胞培養またはその抽出物、体外アッセイに適している酵素の調製物、哺乳類またはその抽出物から得られる生検材料、ならびに血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
「癌」という用語は、固形腫瘍および血液感染性腫瘍を含むが、これらに限定されず、以下の癌を含むが、これらに限定されない。乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ならびに白血病である。「癌」という用語は、原発性癌、治療に続発する癌、および転移性癌を含む。
【０１９２】
「医薬的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物とともに、患者に投与され得、その薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。
【０１９３】
本明細書において、「ＧＳＫ−３媒介疾患」または「ＧＳＫ−３媒介状態」という用語は、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。このような疾患または状態は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９４】
本明細書において、「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語は、ＣＤＫ−２が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。「ＣＤＫ−２媒介疾患」または「ＣＤＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＣＤＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態をも意味する。このような状態は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および関節リウマチ等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されず、例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）、Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．  ａｎｄ  Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）、Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）等に記載される。
【０１９５】
本明細書において、「ＥＲＫ媒介疾患」または「ＥＲＫ媒介状態」という用語は、ＥＲＫが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＥＲＫ−２媒介疾患」または「ＥＲＫ−２媒介状態」という用語はまた、ＥＲＫ−２阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫脹、心肥大を含む循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、ぜんそくを含むアレルギー性疾患、炎症、神経疾患、およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＥＲＫ−２タンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１、Ｃｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８、Ｂｊｏｒｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８、Ｒｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７、Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７、Ｒａｉｎｇｅａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９６、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２、Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２、Ｍｏｏｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８、Ｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８、Ｓｉｖａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８、Ｗｈｅｌｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９に記載されている。
【０１９６】
本明細書において、「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語は、ＡＫＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＫＴ媒介状態」という用語はまた、ＡＫＴ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＡＫＴ媒介疾患または状態は、増殖性疾患、癌、および神経変性疾患を含むが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼＢとしても知られているＡＫＴの種々の疾患との関与は、例えば、Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０、Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９  ２０００、Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０  ２０００に記載されている。
【０１９７】
本明細書において、「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語は、Ｓｒｃが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「Ｓｒｃ媒介疾患」または「Ｓｒｃ媒介状態」という用語はまた、Ｓｒｃ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。このような状態は、高カルシウム血症、骨そしょう症、骨関節炎、癌、骨転移の対症療法、およびパジェット病を含むが、これらに限定されない。種々の疾患におけるＳｒｃタンパク質キナーゼおよびそのかかわりは、例えば、Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）、Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）、Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）、Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）、Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）、Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）、Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）、Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）、Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）、Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）、Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）、Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）に記載されている。
【０１９８】
本明細書において、「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語は、Ｌｃｋが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｌｃｋ媒介疾患」または「Ｌｃｋ媒介状態」という用語はまた、Ｌｃｋ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｌｃｋ媒介疾患または状態は、移植片拒絶反応、アレルギー、関節リウマチ、および白血病等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。Ｌｃｋの種々の疾患との関与は、例えば、Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）に記載されている。
【０１９９】
本明細書において、「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語は、Ａｂｌが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ａｂｌ媒介疾患」または「Ａｂｌ媒介状態」という用語はまた、Ａｂｌ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ａｂｌ媒介疾患または状態は、白血病、特に慢性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない。Ａｂｌの種々の疾患との関与は、例えば、Ｄｒｕｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，１０３８−１０４２に記載されている。
【０２００】
本明細書において、「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語は、ｃＫｉｔが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ｃＫｉｔ媒介疾患」または「ｃＫｉｔ媒介状態」という用語はまた、ｃＫｉｔ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ｃＫｉｔ媒介疾患または状態は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫／未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ／リンパ腫、乳腺癌、および前立腺癌を含むが、これらに限定されない。ｃＫｉｔの種々の疾患との関与は、例えば、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，２０，１６９２−１７０３に記載されている。
【０２０１】
本明細書において、「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語は、Ｆｌｔ３が役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「Ｆｌｔ３媒介疾患」または「Ｆｌｔ３媒介状態」という用語はまた、Ｆｌｔ３阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。Ｆｌｔ３媒介疾患または状態は、急性骨髄性白血病、混合系統白血病、および急性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されない。Ｆｌｔ３の種々の疾患との関与は、例えば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｌｉｃｈｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４，１２，７−１３に記載されている。
【０２０２】
本明細書において、「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語は、ＫＤＲが役割を果たすことが知られている任意の疾患状況または他の有害な状態を意味する。「ＫＤＲ媒介疾患」または「ＫＤＲ媒介状態」という用語はまた、ＫＤＲ阻害剤を伴う治療により緩和される疾患または状態も意味する。ＫＤＲ媒介疾患または状態は、肺癌、乳癌、胃腸管、腎臓、膀胱、卵巣および子宮内膜、多形性膠芽腫を含む頭蓋内腫瘍、散発性毛細血管芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫を含む血液学的悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、バーキット細胞白血病および前骨髄球性白血病、加齢性黄斑変性症、ヘルペス眼疾患、関節リウマチ、脳虚血および子宮内膜症を含むが、これらに限定されない。ＫＤＲの種々の疾患との関与は、例えば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，２５，５８１−６１１に記載されている。
【０２０３】
「ＨＳＰ９０媒介疾患」または「ＨＳＰ９０媒介状態」という用語は、ＨＳＰ９０が役割を果たすことが知られている状態を意味する。状態は、炎症性疾患、異常細胞増殖、自己免疫疾患、虚血、ならびに硬皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症を含むが、これらに限定されない線維形成疾患を含むが、これらに限定されない（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ，ＷＯ０２／０２１２３、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０５７８）。
【０２０４】
治療方法
本明細書の化合物は、特に、キナーゼによって媒介される、またはＨＳＰ９０によって媒介される、疾病の治療または予防に有用である。一実施形態において、本明細書の化合物は、癌転移を含む、増殖性疾患の治療または予防に有用である。別の実施形態において、本明細書の化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０に関連する炎症性または自己免疫疾患の治療または予防に有用である。
【０２０５】
本発明の態様は、癌治療に有用である化合物および組成物に関する。
【０２０６】
本発明の別の態様は、以下の癌：乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）癌、咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔（ｍｏｕｔｈ）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ならびに白血病の治療に関する。
【０２０７】
本発明の別の態様は、有効量の本明細書の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物を癌を有する患者に投与するステップを含む、癌治療方法である。
【０２０８】
血管形成は、内皮細胞の増殖により特徴付けられ、新しい血管を形成する（しばしば、新血管形成と称する）。内皮細胞の有糸分裂の阻害は、血管形成の阻害をもたらす。したがって、本発明の別の態様は、望ましくない血管形成を含む、望ましくない有糸分裂の阻害に関する。本明細書に定義されたように、望ましくない細胞有糸分裂により特徴付けられる哺乳類疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化症）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫症、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、乾癬等の皮膚病、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障ならびにオスラーウェーバー症候群（オスラーウェーバーランジュ病）等の糖尿病性網膜症および他の眼血管新生病を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
他の望ましくない血管形成は、排卵および胞胚の着床を含む、正常なプロセスを伴う。上述の組成物は、胚着床に必要とされる子宮血管新生を低減または防ぐことにより避妊剤として使用され得る。したがって、上述の組成物は、排卵および胞胚の着床を遮断する、または月経を遮断する（無月経を誘発する）ために使用され得る。
【０２１０】
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂と関連する疾患は、本発明に従い治療され得る。このような疾患は、眼血管新生病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体繊維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰着用、アトピー性角膜炎、上方輪部角角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ、フィレクテヌロシス、梅毒、ミコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁表皮剥離、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、結節性多発動脈炎、ヴェゲナー肉芽腫、強膜炎、スティーブンジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切除術、ならびに角膜移植片拒絶反応を含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂と関連する他の疾患は、本発明に従い治療され得る。このような疾患は、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、またはレーザー手術後の合併症を含むが、これらに限定されない。他の疾患は、全ての種類の増殖性硝子体網膜症を含む、糖尿病との関連に関わらず、ルベオーシスと関連する疾患（虹彩および隅角の新血管形成）、および線維血管性または線維性組織の異常増殖をもたらす疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２１２】
本発明の別の態様は、炎症性疾患の治療に関し、内皮細胞の過剰または異常刺激（例えば、アテローム性動脈硬化症）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫症、聴神経腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫疾病、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併発する異常な血管形成、乾癬等の皮膚病、未熟児網膜症（後水晶体繊維増殖症）、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群（オスラーウェーバーランジュ病）等の糖尿病性網膜症および他の眼血管新生病を含むが、これらに限定されない。他の望ましくない血管形成は、排卵および胞胚の着床を含む、正常なプロセスを伴う。したがって、上述の組成物は、排卵および胞胚の着床を遮断する、または月経を遮断する（無月経を誘発する）ために使用され得る。
【０２１３】
本発明の別の態様は、患者におけるＨＳＰ９０活性を阻害する方法に関し、有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。本発明はまた、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患を治療するための方法も提供する。
【０２１４】
本発明の別の態様は、患者におけるＡｕｒｏｒａ  Ａ活性を阻害する方法に関し、有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。
【０２１５】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３阻害剤でＧＳＫ−３媒介疾患を治療または予防する方法に関し、有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含む。
【０２１６】
本発明の一態様は、それを必要とする患者におけるグリコーゲン合成を促進、および／またはグルコースの血中濃度を低下させる方法に関し、該方法には、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む。本方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、高リン酸化タウタンパク質の生成の阻害に関し、アルツハイマー病の進行を停止、または遅延するのに有用である。別の方法は、ベータ−カテニンのリン酸化の阻害に関し、統合失調症を治療するのに有用である。
【０２１７】
本発明の別の態様は、生体試料におけるＧＳＫ−３活性の阻害に関し、該方法には、生体試料を式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶのＧＳＫ−３阻害剤と接触させるステップを含む。
【０２１８】
本発明の別の態様は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２１９】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ−２媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２２０】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＣＤＫ−２活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２２１】
本発明の別の態様は、ＥＲＫ−２媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２２２】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２２３】
本発明の別の態様は、ＡＫＴ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２２４】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２２５】
本発明の別の態様は、Ｓｒｃ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２２６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２２７】
本発明の別の態様は、Ｌｃｋ阻害剤でＬｃｋ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２２８】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＬｃｋ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２２９】
本発明の別の態様は、Ａｂｌ阻害剤でＡｂｌ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２３０】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＡｂｌ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２３１】
本発明の別の態様は、ｃＫｉｔ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２３２】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるｃＫｉｔ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２３３】
本発明の別の態様は、Ｆｌｔ３媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２３４】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＦｌｔ３活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２３５】
本発明の別の態様は、ＫＤＲ媒介疾患を治療または予防する方法に関し、治療有効量の式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む。
【０２３６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＫＤＲ活性の阻害に関し、該方法には、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、もしくはＶの化合物、もしくは該化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。
【０２３７】
タンパク質キナーゼを阻害するための有効量は、阻害剤の不在の状態での、酵素の活性と比較する際、キナーゼ活性の測定可能な阻害を生じる量である。任意の方法は、例えば、下述の生物試験例等の阻害を決定するために使用され得る。
【０２３８】
医薬組成物
呼吸器疾患に罹患している哺乳類、特にヒトは、任意に医薬的に許容される担体または希釈剤中で、有効量の本明細書の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む組成物の吸入、全身、経口、局所、または経皮投与により治療され得る。
【０２３９】
該化合物または組成物は、一般に、経口または吸入投与により投与される。あるいは、化合物は、標的状態を治療するための有効量の範囲において、吸入、持続放出パッチを介して経皮に、または局所的に、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経口、粘膜下に投与され得る。
【０２４０】
有効量は、従来の技術の使用により、および類似の状況下で得られる観察結果により、容易に決定され得る。有効量を決定するには、患者の種、その大きさ、年齢、および一般的健康、関与する特定の疾患、疾患の関与の程度または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与法、ならびに併用薬の使用を含むが、これらに限定されない、多くの要因が考えられる。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入される用量の形式である。本実施形態において、該化合物は、エアロゾル懸濁液、乾燥粉末、または液体粒子型の形式である。該化合物は、鼻腔用スプレーまたは定量吸入器等の吸入器として送達用に調製され得る。加圧式定量吸入器（「ＭＤＩ」）は、一般的に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２等のクロロフルオロカーボン高圧ガス、または、界面活性剤および適した架橋剤を伴う、または伴わない、ＨＦＣ−１３４ＡもしくはＨＦＣ−２２７の非クロロフルオロカーボンもしくはフルオロカーボン等の代替高圧ガスに懸濁されたエアロゾル化された粒子を送達する。また、１９９３年１月７日に刊行されたＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５号に開示される乾燥粉末吸入器、ならびにＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販）、またはＲｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｌｌｅｎ＆Ｈａｎｂｕｒｙｓから市販）等の空気圧またはガス圧力により、乾燥粉末吸入器は、呼気活性化される、もしくは送達され、単独で、またはいくつかの医薬的に許容される担体、例えば、乳糖と組み合わせて、大きな凝集体において微粉砕された粉末としてエアロゾル化された粒子を送達するために使用され得る、乾燥粉末吸入器、および噴霧器も使用され得る。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、ポンプスプレーボトルの使用により水性懸濁液の形態で特定の、測定された量においても投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物は、化合物と水および他の医薬的に許容される賦形剤を混合することにより調製され得る。本発明に従う水性懸濁液の組成物は、とりわけ、水、助剤および／または以下の１つ以上の賦形剤を含み得る。懸濁化剤（例えば、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、保湿剤（例えばグリセリンおよびプロピレングリコール）、ｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝液物質（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、およびクエン酸塩とリン酸塩緩衝液の混合物）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）、ならびに抗菌性保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびカリウムソルベート）等である。
【０２４３】
本明細書の全ての状態に対する典型的な全身用量は、１日１回の服用または分割服用として、１日あたり体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇから１５００ｍｇの範囲である。記載の状態に対する好ましい用量は、１日あたり０．５〜１５００ｍｇである。所望の状態に対するさらに特に好ましい用量は、１日あたり５〜７５０ｍｇである。典型的な用量はまた、１日１回の服用または分割服用として、０．０１から１５００、０．０２から１０００、０．２から５００、０．０２から２００、０．０５から１００、０．０５から５０、０．０７５から５０、０．１から５０、０．５から５０、１から５０、２から５０、５から５０、１０から５０、２５から５０、２５から７５、２５から１００、１００から１５０、または１５０ｍｇ以上／ｋｇ／日であり得る。一実施形態において、化合物は、約１から約５、約５から約１０、約１０から約２５、または約２５から約５０ｍｇ／ｋｇの用量において与えられる。典型的な局所適用の用量は、０．００１から１００重量％の活性化合物であり得る。
【０２４４】
化合物は、単位用量形あたり活性成分の約７から３０００ｍｇ、約７０から１４００ｍｇ、または約２５から１０００ｍｇを含むものを含むが、これらに限定されない、いかなる適した投薬形態の単位においてでも、適宜投与される。例えば、約５０から１０００ｍｇの経口用量は、通常、好都合であり、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの単一用量または複数の投薬形態を含む。例えば、約１０〜１００または１〜５０ｍｇの低用量が好ましくあり得る。また、０．１〜５０ｍｇ、０．１〜２０ｍｇ、または０．１〜１０ｍｇの用量も検討される。さらになお、低用量は、非経口経路により、例えば、注入または吸入により投与される場合に利用され得る。
【０２４５】
化合物は、治療される状態に関連する、望ましくない症状および臨床的兆候を緩和するために十分な期間に投与される。
【０２４６】
活性化合物は、深刻な毒性作用を伴うことなく、生体内で治療量の化合物を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容される担体または希釈剤に含まれる。これらの医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体は、一般的に当該技術分野で既知である。それらは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、溶媒、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、油、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容されるビヒクルは、保存期間、安定性、薬物負荷、送達部位、溶解速度、自己乳化、放出率および放出部位の制御、および代謝を含むが、これらに限定されない、製剤の所望の特性を最適化するために、成分および比率が選択され得る、１つ以上の賦形剤の混合物を含み得る。
【０２４７】
製剤は、当該技術分野で既知の多種多様の技法により調整され得る。製剤技法の例としては、文献出版物およびＲｏｎｇ  Ｌｉｕ編，２０００，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓの「不水溶性製剤（Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」などのテキストに見ることができる。
【０２４８】
静脈内投与される場合、担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ニュージャージー州ＰａｒｓｉｐｐａｎｙのＢＡＳＦ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり得る。本発明の組成物の無菌注射剤は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該技術分野に既知の技法に従い、適した分散剤、または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。無菌注射用調製物はまた、無菌注射溶液または非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール溶液中の懸濁液であり得る。使用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁ビヒクルとして慣習的に使用される。このために、いかなる無刺激固定油は、使用され得、合成モノまたはジグリセリドを含む。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の医薬的に許容される油と同様に、特に、ポリオキシエチル化された種類において、注射物の調製物において有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、乳剤および懸濁液を含む医薬的に許容される投薬形態の製剤において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等の長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）、スパン（Ｓｐａｎ）、および医薬的に許容される固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般に使用される他の界面活性乳化剤またはバイオアベイラビリティーエンハンサーなどの他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤の目的のために使用され得る。
【０２４９】
薬物組成物において活性化合物の濃度は、吸収、不活性化、および薬物の排せつ率、ならびに当該技術分野で既知の他の要因により異なる。用量値はまた、緩和される状態の重症度で異なることも留意されるべきである。いかなる特定の対象に対する、具体的な投与レジメンも、個人の必要性、および組成物投与を投与または監督する医師の判断に従い、期間にわたって調節されるべきであり、本明細書に説明される用量範囲は、例示のみであり、特許請求された組成物の範囲または実行を制限することを意図しないことをさらに理解されるべきである。活性成分は、１度に投与、または異なる時間間隔で投与されるように多くのより小さな用量に分割され得る。
【０２５０】
全身送達のための活性化合物の投与の一方法は、経口である。経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入され得る、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形式で使用され得る。医薬的相溶性の結合剤、および／またはアジュバン材料は、組成物の一部として含まれ得る。
【０２５１】
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ等は、以下の任意の成分、または類似の性質の化合物を含み得る。微結晶セルロース、トラガントガム、またはゼラチン等の結合剤、澱粉または乳糖等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅ等の潤滑剤、コロイド状の二酸化ケイ素等の流動促進剤、ショ糖またはサッカリン等の甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料等の着香剤等。
【０２５２】
単位用量形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。さらに、単位用量形は、用量単位の物理的形状を改変する、種々の他の材料、例えば、砂糖のコーティング、セラック、または他の腸溶性剤を含み得る。
【０２５３】
該化合物またはその塩は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガム等の成分として投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、ある種の保存剤、染料、着色料、および香味料を含み得る。
【０２５４】
好ましい実施形態において、活性化合物は、植込錠およびマイクロカプセル化した送達系を含む、制御放出製剤等の体内から迅速除去に対して化合物を保護する担体とともに調製される。酢酸エチレンビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性のあるポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当該技術分野には明白であろう。材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ社製の市販品を入手することも可能である。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体とともに、感染細胞を標的とするリポソームを含む）は、医薬的に許容される担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるように、当該技術分野に知られる方法に従い調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、およびコレステロール等）を、無機溶媒中に溶解し、その後、蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残す。化合物の水性溶液を、その後、容器に導入する。その後、容器を手で揺り動かして、脂質物質を容器側壁から遊離させ、かつ脂質凝集物を分散させて、それによりリポソーム懸濁液を調製する。
【０２５５】
局所適用に適したビヒクルまたは担体は、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ剤、スプレー、粉末、ペースト、持続放出経皮性パッチ、直腸用の座薬、膣内、経鼻または口腔粘膜等の従来の技法により調製され得る。全身投与のための上の他の材料に加えて、増粘剤、皮膚軟化剤、および安定剤を、局所組成物を調製するために使用し得る。増粘剤の例としては、ペトロラタム、蜜蝋、キサンタンゴム、またはポリエチレン、ソルビトール等の保湿剤、無機質油等の皮膚軟化剤、ラノリンまたはその誘導体、またはスクアレンを含む。
【０２５６】
併用療法
化合物はまた、所望の作用を低下させない他の活性材料、または所望の作用を補う材料とともに混合され得る。活性化合物は、キナーゼまたはＨＳＰ９０により媒介される疾患の治療に使用される他の薬剤とともに、すなわち、組み合わせて、またはそれと交互に、投与され得る。
【０２５７】
化合物は、ある抗炎症性薬物および気管支拡張剤等のぜんそくの治療または予防に一般に有用である薬物との組み合わせで、またはそれと交互に投与され得る。コルチコステロイド（吸入および経口）、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン調整薬は、一般に、ぜんそくに罹患している人々に対して有用な抗炎症性剤である。これらの薬物は、気道における腫れおよび粘膜産生を低減する。気管支拡張剤は、一般に、気道周辺を締める筋肉帯を緩和させることによりぜんそくの症状を軽減する。この作用は、気道を迅速に開口し、より多くの空気を肺から、および肺へ出入りさせる。気管支拡張剤はまた、肺からの粘液の除去に役立つ。
【０２５８】
一般に使用される化合物は、吸入コルチコステロイドを含み、それは、症状を緩和させるよりむしろ予防する。吸入コルチコステロイドには、Ａｄｖａｉｒ（コルチコステロイド（フルチカゾン）、および長期間作用型気管支拡張剤（この場合、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、サルメテロール）を含む併用薬物治療）、ａｅｒｏｂｉｄ（フルニソリド）、ａｚｍａｃｏｒｔ（トリアムシノロン）、ｆｌｏｖｅｎｔ（フルチカゾン）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ｐｕｌｍｉｃｏｒｔまたはｓｅｒｅｖｅｎｔ  ｄｉｓｋｕｓ（サルメテロール粉末）、テオフィリン、ｑｖａｒ、およびｘｏｐｅｎｅｘ（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）が挙げられ、吸入コルチコステロイドには、以下の３つの形式、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、およびネブライザ療法がある。全身ステロイドには、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、およびプレドニゾロン（Ｐｒｅｌｏｎｅ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ、Ｏｒａｐｒｅｄ）が挙げられる。肥満細胞安定剤は、ＩｎｔａｌおよびＴｉｌａｄｅを含み、肥満細胞からの刺激および炎症性物質の放出を防ぐことにより作用する。ロイコトリエン調整薬は、ａｃｃｏｌａｔｅおよびｓｉｎｇｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｃｃｏｌａｔｅ（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、シングレア（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、およびｚｙｆｌｏ（ジレウトン）を含む。
【０２５９】
代替または併用治療において使用することができるコルチコステロイドの他の非限定的な例は、糖質コルチコイド（ＧＣ）、Ａｅｒｏｂｉｄ（Ａｅｒｏｂｉｄ−Ｍ、フルニソリド）、Ａｚｍａｃｏｒｔ（トリアムシノロンアセトニド）、Ｂｅｃｌｏｖｅｔ（Ｖａｎｃｅｒｉｌ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（フルチカゾン）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ブデソニド）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、Ｂｅｎｄａｃｏｒｔ、ベタメタゾン（酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、シクロメタゾン、シプロシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバル酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、酢酸デオキシコルトン（ピバル酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ドモプレドナート、エンドリゾン、フルアザコート、フルクロロロンアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバル酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、ブチル酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸塩、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、塩酸プレドニゾラメート、プレドニゾロン（酢酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、ヘキサン酸プレドニゾロン、ピバル酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンステアグラート、テブト酸プレドニゾロン）、プレドニゾン（酢酸プレドニゾン）、プレドニリデン、プロシノニド、リメキソロン、副腎皮質、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン二酢酸、およびトリアムシノロンヘキサアセトニド）を含むが、これらに限定されない。
【０２６０】
関節リウマチを治療するために使用する場合、本発明の化合物を、関節リウマチの治療のために知られている任意の薬剤または薬物と交互に、または併用して使用することができ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、メトトレキサート、アスピリンおよびイブプロフェン等の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プレドニゾン等のコルチコステロイド薬、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、およびアナキンラ等の生物剤、セレコキシブ、テトラシクリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬、非ステロイド抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１−受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されない。
【０２６１】
臨床調査における薬物は、６８１３２３（ｐ３８αキナーゼ阻害剤）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、６８３６９９（Ｔ−００４７）（デュアルα４インテグリン拮抗薬）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＴ−９６３（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＧＩＸ−４２０７（Ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃｓ）、α−Ｌ−イズロニダーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ）、ＡＭＧ７１９（Ａｍｇｅｎ）、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＲＡ（Ｃｏｒｉｘａ）、抗ＣＤ１１ヒト化ＭＡｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ａｒａｖａ（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＤＰ８７０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＤＰ−８７０（Ｐｆｉｚｅｒ）、セレブレックス（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＯＸ１８９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エクリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨｕＭａｘ−ＩＬ１５（Ａｍｇｅｎ）、ＩＤＥＣ１５１（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＤＥＣ−１５１／クレノリキシマブ（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＩＬ−１トラップ（Ｒｅｎｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インターロイキン−１（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インターロイキン−１８（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ６９５（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、オラプリン（ＤＯＲＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ペグスネルセプト（溶解性腫瘍壊死因子−受容体型１）（Ａｍｇｅｎ）、プラルナカサン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、プログラフ（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ｒ−ＩＬ−１８ｂｐ（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ｒ１４８７（キナーゼ阻害剤）（Ｒｏｃｈｅ）、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＢ２８１８３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＣＩＯ−３２３（Ｓｃｉｏ）、ＳＣＩＯ−４６９（Ｓｃｉｏ）およびビタキシン（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）を含むと考えられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
一実施形態において、本発明の化合物は、アパゾン、アミトリプチリン、キモパパイン、コラゲナーゼ、シクロベンザプリン、ジアゼパム、フルオキセチン、ピリドキシン、アデメチオニン、ジアセレイン、グルコサミン、ヒラン（ヒアルロン酸）、ミソプロストール、パラセタモール、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、ＴＮＦα受容体拮抗薬、ＴＮＦα抗体、Ｐ３８キナーゼ阻害剤、三環系抗鬱薬、ｃＪｕｎキナーゼ阻害剤、または免疫抑制剤、ＩＶγグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ）、メトトレキセート、ＦＫ−５０６、ミオクリシン等の金化合物（金チオリンゴ酸ナトリウム）、トロンボキサン阻害剤等の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、Ａｃｃｏｌａｔｅ（ザフィルルカスト）等のロイコトリエン−Ｄ４−受容体拮抗薬、Ｚｉｆｌｏ（ジロートン）、ロイコトリエンＣ１、Ｃ２拮抗薬、および関節疾患の治療のためのジロートン等のロイコトリエン合成の阻害剤、誘導型一酸化窒素生成酵素阻害剤と併用または交互に投与することもできる。
【０２６３】
別の実施形態において、活性化合物は、１つ以上の他の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）と併用または交互に投与される。交互または併用治療において使用することができるＮＳＡＩＤＳの例は、カルボン酸、プロピオン酸、フェナム酸、酢酸、ピラゾロン、オキシカン、アルカノン、金化合物、および好ましくはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害することによって、プロスタグランジンの合成を阻害するその他である。ＣＯＸ−２阻害剤の一部の非限定例は、セレブレックス（セレコキシブ）およびＶｉｏｘｘ（ロファコキシブ）である。ＮＳＡＩＤＳの一部の非限定例は、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ドロビッド（ジフルニサル）、ジサルシド（サルサレート、サリチルサリチル酸）、トリシレート（トリサルチル酸コリンマグネシウム）、サリチル酸ナトリウム、クプリミン（ペニシラミン）、トレクチン（トルメチン）、イブプロフェン（モトリン、アドヴィル、Ｎｕｐｒｉｎ  Ｒｕｆｅｎ）、ナプロシン（ナプロキセン、アナプロックス、ナプロキセンナトリウム）、ナルフォン（フェノプロフェン）、オルジス（ケトプロフェン）、Ａｎｓａｉｄ（フルルビプロフェン）、ダイプロ（オキサプロジン）、メクロフェナメート（メクロフェナム酸、メクロメン）、メフェナム酸、インドシン（インドメタシン）、クリノリル（スリンダック）、トルメチン、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロジン（エトドラク）、ケトロラク、ブタゾリジン（フェニルブタゾン）、タンデアリル（オキシフェンブタゾン）、ピロキシカム（フェルデン）、レラフェン（ナブメトン）、ミオクリシン（金チオリンゴ酸ナトリウム）、リドーラ（オーラノフィン）、ソルガナル（オーロチオグルコース）、アセトアミノフェン、コルチシン、ジロプリム（アロプリノール）、ベネミド（プロベネシド）、アンツラン（ススフィンピリゾン）、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアニリド、アクタリト、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルミニウムアスピリン、アンフェナクナトリウム、アミドピリン、アミノプロピロン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、サリチル酸アミル、アニロラク、アスピリン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、アザプロパゾン、ベンダザク（ベンダザクリジン）、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、塩酸ベンジダミン、サリチル酸ボミル、ブロムフェナクナトリウム、ブフェキサマク、ブマジゾンカルシウム、ブチブフェンナトリウム、カプサイシン、カルバスピリンカルシウム、カルプロフェン、クロルテノキサジン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸コリン、シンメタシン、クロフェキサミド、クロフェゾン、クロメタシン、クロニキシン、クロラセタドール、シメン、ジアセレイン、ジクロフェナク（ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム）、サリチル酸ジエチルアミン、ジエチルサリチルアミド、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジピロン、ドロキシカム、エピリゾール、エテンザミド、エテルサラート、サリチル酸エチル、エトドラク、エトフェナメ���ト、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン（フルルビプロフェンナトリウム）、ホスホサール、フルプロフェン、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、金ケラチネート、ハルパゴフィツムプロクムベンス、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン（インドメタシンナトリウム）、インドプロフェン、イサミファゾン、イソニキシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタモール、サリチル酸リチウム、ロナゾラクカルシウム、ロモキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、リジンアスピリン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、メロキシカム、ブテチサリチル酸メチル、ゲンチシン酸メチル、サリチル酸メチル、メチアジン酸、メチフェナゾン、モフェブタゾン、モフェゾラク、塩酸モラゾン、モルニフルメート、サリチル酸モルホリン、ナブメトン、ナプロキセン（ナプロキセンナトリウム）、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシンダナク、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、フェニブタゾン、塩酸フェニルアミドール、塩酸ピセナドール、サリチル酸ピコラミン、ピケトプロフェン、プラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プラノサール、プログルメタシンマレイン酸、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、サラセタミド、サラミド酢酸、サリチルアミド、サリックス、サロール、サルサラート、金チオリンゴ酸ナトリウム、ゲンチジン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ（オルゴテイン、ペゴルゴテイン、スジスマーゼ）、スプロフェン、スキシブゾン、テニダップナトリウム、テノキシカム、テトリダミン、サリチル酸サーフィル、チアプロフェニク、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、トルフェナミン酸、トメチンナトリウム、サリチル酸トリエタノールアミン、ウフェナマート、ザルトプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラックナトリウムである。
【０２６４】
一実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の抗増殖剤と組み合わせるか、または交互に投与することができる。以下に列記される抗増殖剤のいずれか、または抗増殖効果を呈することが知られるか、または発見された任意の他のそのような薬剤を、本発明と組み合わせるか、または交互に使用して、複合治療効果を得ることができる。
【０２６５】
代表的な補助薬は、レバミゾール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチムストロンチウム−８９クロリド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デキシラゾキサン、およびオンダンセトロンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２６６】
代表的なアンドロゲン阻害剤は、フルタミドおよび酢酸ロイプロイドを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２６７】
代表的な抗生物質誘導体は、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、およびイダルビシンを含む。
【０２６８】
代表的な抗エストロゲンは、クエン酸タモキシフェンおよびその類似体を含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。追加の抗エストロゲンは、トレミフェン、ドロロキシフェン、およびロロキシフェン等の非ステロイド抗エストロゲンを含む。Ｍａｇａｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１。
【０２６９】
代表的な代謝拮抗剤は、フルオロウラシル、リン酸フルダラビン、フロキシウリジン、インターフェロンα−２ｂ組み換え型、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリン、およびチオグアニンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２７０】
代表的な細胞毒性薬は、ドキソルビチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムチンリン酸ナトリウム、アルトレトアミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、プロカルバジン、ミトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組み換え型、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾトシンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２７１】
代表的なホルモンは、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、二リン酸ジエチルスチルベストロール、テストラクトン、および酢酸ゴセレリンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２７２】
代表的な免疫拡張薬は、アルデスロイキンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２７３】
代表的なナイトロジェンマスタード誘導体は、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、およびチオテパを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
代表的なステロイドは、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾンを含む。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６。
【０２７４】
代表的な抗腫瘍薬は、パクリタキセルまたはドキソルビシンを含む。
【０２７５】
追加の適切な化学療法薬は、アルキル化薬、抗有糸分裂薬、植物アルカロイド、生物製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、および合成物質を含む。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗ．ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋＴｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎ．ｈｔｍ，ｐａｇｅｓ  １−７，Ｊｕｎｅ  １８，１９９９、ＭＣＭＰ  ６１１  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  Ｋｎｏｗ，ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｖｅｔ．ｐｕｒｄｕｅ．ｅｄｕ／ｄｅｐｔｓ／ｂｍｓ／ｃｏｕｒｓｅｓ／ｍｃｍｐ６１１／ｃｈｒｘ／ｄｒｇ２ｎｏ６１．ｈｔｍｌ，Ｊｕｎｅ２４，１９９９、およびＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｅｔｍｅｄ．ｌｓｕ．ｅｄｕ／ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ｈｔｍ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９。
【０２７６】
代表的なアルキル化剤は、アサリー、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタルアトプラチナ、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、ｃｉｓ−プラチナ、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、ヒカントン、イホスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮU，ミトマイシンＣ、ミトゾールアミド、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４を含む。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９。
【０２７７】
代表的な抗有糸分裂薬は、アロコルチシン、ハリコンドリンＭ、コルチシン、コルチシン誘導体、ドラスタチン１０、マイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルチシン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリスチンを含む。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９。
【０２７８】
代表的な植物アルカロイドは、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン、ミトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテールを含む。Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋ  Ｔｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎｔ．ｈｔｍ，Ｊｕｎｅ  １８，１９９９。
【０２７９】
代表的な生物製剤は、αインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターロイキン−２を含む。Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋ  Ｔｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎｔ．ｈｔｍ，Ｊｕｎｅ  １８，１９９９。
【０２８０】
代表的なトポイソメラーゼＩ阻害薬は、カンプトセシン、カンプトセシン誘導体、およびモルホリノドキソルビシンを含む。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９。
【０２８１】
代表的なトポイソメラーゼＩＩ阻害薬は、ミトキサントロン、アモナファイド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、ビサントレンＨＣＬ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール、ルビダゾン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６を含む。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ，Ａｐｒｉｌ  １２，１９９９。
【０２８２】
代表的な合成物質は、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロプラチナ、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、オールトランス型レチノイン酸、グリアデルおよびポルフィマーナトリウムを含む。Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ，ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈａｎｄｂｏｏｋ／ＨａｎｄＢｏｏｋＴｅｘｔ／ｆｄａ＿ａｇｅｎｔ．ｈｔｍ，Ｊｕｎｅ  １８，１９９９。
【０２８３】
代表的な抗体は、Ｂ細胞腫瘍用のリツキシマブ（抗ＣＤ２０）およびハーセプチン等の増殖細胞を対象とするモノクローナル抗体を含む。
【０２８４】
癌の臨床試験における薬物は、具体的に、７１５９９２（キネシン阻害薬）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｄｖｅｘｉｎ（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＧ−００２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＣ８０２４（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、ＢＩＢＨ１（Ｂｏｅｒｈｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＣＣＩ７７９（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＥＡ  Ｖａｃ（Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＥＡ−ＣＩＤＥ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＣＥＡ−Ｓｃａｎ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＰ−５４７，６３２（抗ＶＥＧＦチロシンキナーゼ）（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰ−７２４−７１４（抗ＥｒｂＢ２［ＨＥＲ−２ｎｅｕ］チロシンキナーゼ）（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣｐＧ７９０９（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、樹状／癌細胞融合（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＥＲＡ９２３（組織−選択的エストロゲン受容体モジュレータ−ＳＥＲＭ）（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｅｔｈｙｏｌ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、鶏痘−（６Ｄ）−ＴＲＩＣＯＭ／ワクシニア−（６Ｄ）−ＴＲＩＣＯＭワクチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｇ−３１３９（Ｇｅｎｔａ）、Ｇｅｍｚａｒ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇｅｎｔａ）、ＧｅｎｅＶａｘ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＧＰＩ−０１００免疫拡張剤（アジュバント）（Ｇａｌｅｎｃｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＴＩ２０４０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＴＩ２５０１（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｈ１１（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、イロフルベン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、液体ＩＬ−２（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＡｂ抗体３Ａ１（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、複数目標抗葉酸Ｉ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｙ）、Ｍｙｏｃｅｔ（Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、経口パクリタキセル（ＩＶＡＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｐ５３およびＲＡＳワクチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＰＤ−１８３８０５（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰｒｏＭｕｎｅ（Ｃｈｉｒｏｎ）、Ｒ１５５０（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ＲＡＳペプチド（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、レベッカマイシン類似体（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、組み換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｒ−ｈＣＧ）（Ｓｅｒｏｎｏ）、ＲＳＲ−１３（Ａｌｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＳＲ−１３（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、タリキダール（ＱＬＴ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＫ２８６（Ｔｅｌｉｋ）、牛痘−ＭＵＣ−１ワ���チン（Ｔｈｅｒｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、牛痘−ＭＵＣ−１ワクチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｘｔｏｔａｘ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｘｙｏｔａｘ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ＥＴ−７４３）（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＺＤ６１２６およびＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびＺｏｌａｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含むと考えられるが、これらに限定されない。
【０２８５】
化合物の調製のための方法
本発明のレゾルシン酸ラクトンの合成を対象とするモジュラー合成プロセスを以下に示す。開発された合成は、樹脂介在または固体相合成を利用して、中間体および最終生成物の分離を最小化および促進し得る。
本明細書において、以下の省略形を使用する。
Ａｃ                    アセチル（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）
ＢＢＮ                  ボラビジクロノナン
Ｂｎ                    ベンジル
Ｂｚ                    ベンゾイル
Ｃｙ３                  シアニン染料標識試薬
δ                      化学シフト（ＮＭＲ）
ＤＣＣ                  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ                アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄ．ｅ．                ジアステレオ異性体過剰率
ＤＩＢＡＬまたはＤｉｂａｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ                  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０                  生体内で５０％の最大有効濃度を得るために必要とされる血漿濃度
ｅ．ｅ．                鏡像体過剰率
ＥＯＭ                  エトキシメチル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−）
ＦＤＡ                  食品医薬品局
Ｇｒｕｂｂｓ’ＩＩ      第２世代グラブス触媒：（ルテニウム［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスファン）
【０２８６】
【化２０】
2015110624.tif 000036
【０２８７】
ＨＦＩＰ                ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＰＬＣ                高速クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ                高分解能質量分析
ＨＳＰ９０              熱ショックタンパク質９０
ヒューニッヒ塩基        ジイソプロピルエチルアミン
ＩＣ５０                  体外で５０％阻害に必要とされる薬物濃度
Ｉｐｃ２                ビス−イソピノカンホリル
Ｊ                      結合定数
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミド
μＭ                    マイクロモル濃度（μｍｏｌ．ｌ−１）
Ｍ．Ｓ．                マススペクトル
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰＧ                    保護基
ＰＳ−                  ポリマー担持
ＰＳ−ＤＣＣ            ポリマー担持ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰＳ−ＴＢＤ            （１，５，７）−トリアザ−ビシクロ［４．４．０］ドデカ−５−エン−７−メチルポリスチレン
ＰｙｒまたはＰｙ        ピリジン
ｒａｃ                  ラセミ化合物
ＲＡＬ                  レゾルシン酸ラクトン
ＲＣＭ                  閉環メタセシス
Ｒｆ                    保持因子
ＲＴ                    室温
ＳＥＭ                  ２−トリメチルシリルエトキシメトキシ
ＴＢＡＦ                フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ                ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ              ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ                  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ                トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ                  テトラヒドロピラン
ＴＬＣ                  薄膜クロマトグラフィ
ＴＭＳ                  トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ              トリメチルシリルクロリド
ＴＮＴＵ                ２−（エンド−５−ノルボルネン−２.３−ジカルボキシルイミド）−，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸
Ｔｓ                    トシル（ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２）
ｐ−ＴＳＯＨ            パラ−トルエンスルホン酸
【０２８８】
本発明の化合物を調製するための合成戦略の一般的な逆合成切断を以下に示す（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００８，４７，４４３２−４４３５を参照）。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化、アシル化、および閉環メタセシスは、３つの構成要素を使用する主要な切断として示される。これらの構成要素および合成戦略を使用して、該化合物の異なる合成を開発した。類似する戦略を使用して、ＨＳＰ９０活動を有するポコニン類似体のライブラリを調製した（Ｍｏｕｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００６，１２，８８１９を参照）。
【０２８９】
【化２１】
2015110624.tif 000037
【０２９０】
本発明の化合物に対する逆合成分析
以下に例証されるスキームは、本発明の化合物、および該化合物の調製に使用される中間体の合成の非限定的な例である。スキームにおいて描写される反応は、代替試薬および条件を使用して、所望の形質転換を達成し得ることが、当業者には明らかとなるであろう。例えば、様々な保護基を化合物の合成に使用してもよく、スキームにおいて描写される特定の基は、非限定的な例である。例えば、示される保護基の代わりに、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９において教示される、ヒドロキシおよびカルボキシル基の任意の適切な保護基を使用してもよい。さらに、示される形質転換のための当該技術分野で既知の代替試薬を使用してもよく、例えば、芳香族カルボン酸のエステル化、または閉環反応を含む。
【０２９１】
以下のスキーム１は、本発明の化合物のうちの１つに対する一般的な合成プロトコルを示し、式中、ＸはＯであり、ｎは１であり、適切に置換されたカルボン酸誘導体を用いるベンジル位のアシル化によって、容易に入手可能な保護芳香族前駆体から形成された中間体１−１から開始し、続いて、アミノオキシ酢酸等の適切なヒドロキシルアミン試薬とのアシル化芳香族基の反応によって、置換オキシムが形成される。以下のスキーム２は、構造１−１の芳香族化合物の調製の非限定的な例を提供する。
【０２９２】
中間体および最終生成物の分離および精製を容易にするために、カルボン酸基を２−クロロトリチル樹脂等の適切に官能化された樹脂と反応させることによって、化合物１−１等の中間体を該樹脂に固定してもよい。樹脂固定した中間体１−２を脱保護して、遊離カルボン酸基を有する中間体１−３を提供する。
【０２９３】
カルボン酸１−３は、適切な触媒との閉環メタセシス反応に利用され得る二重結合を含む、適切なアルコールＲ２ＯＨと反応する。例えば、ホモアリルアルコールを用いるミツノブエステル化を含むが、それに限定されない芳香族エステル誘導体の形成のための様々な条件を使用して、対応するエステル（図示せず）を形成してもよい。次いで、樹脂に結合したエステルを、Ｇｒｕｂｂの第２代触媒等の触媒で処理し、中間体１−４に閉環をもたらす。閉環中のマイクロ波照射の使用は、メタセシス反応の効率を向上させることが分かった。
【０２９４】
対応するベンジルケトンの反応により、クマリン副産物を生じるため、反応シーケンスは、オキシム官能性の不在下では不可能であることに留意することが重要である（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００５，１１，４９３５を参照）。
【０２９５】
例えば、ヘキサフルオロプロパノール（ＨＦＩＰ）を使用して、大員環を樹脂から除去し、オキシム酸生成物１−５を提供する。樹脂から化合物を除去するための軽度ＨＦＩＰの使用は、ＥＯＭ保護基を正常に保ち、したがって、大員環上の他の官能性のさらなる合成を可能にする。生じる生成物は、遊離カルボン酸と適切な基との反応によって誘導体化され得る。カルボン酸は、当該技術分野で既知のとおり、様々な誘導体の形成に極めて有用である。遊離カルボン酸を、多様な化合物との反応によって誘導体化し、所望の生成物を形成してもよい。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の活性試薬、または代替活性試薬の存在下で、Ｒ４ＸＨ（Ｘ＝ＯまたはＮＨ）との反応は、対応するエステルまたはアミド１−６を形成する。
【０２９６】
非限定的な例において、化合物１−５における遊離カルボン酸を、アミンまたはアルコールと反応させて、アミドまたはエステルを形成してもよい。一部の実施形態において、以下に示されるアミンを使用して、本発明の化合物を形成する。代替基を使用して、対応するアミドまたはエステルを形成してもよいことが明らかとなるであろう。
【０２９７】
【化２２】
2015110624.tif 000038
【０２９８】
樹脂固定されたカルボジイミドおよびスルホン酸の使用を有利に使用して、樹脂から大員環（化合物１−５）を除去する際に遊離したカルボン酸部分から、様々なアミドとエステルを形成した。
【０２９９】
【化２３】
2015110624.tif 000039
試薬および条件：ａ）ＰＳ−ＣｌＴｒ−Ｃｌ（３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、２３℃、２４時間、次いで、ＡｃＯＨ（２０当量）、２３℃、２４時間、ｂ）ＴＢＡＦ（４．０当量）、２３℃、４時間、ｃ）Ｒ２ＯＨ（５．０当量）、Ｐｈ３Ｐ（２．０当量）、ＤＩＡＤ（２．０当量）、トルエン、２３℃、１２時間、ｄ）Ｇｒｕｂｂ  ＩＩ（０．０６当量）、ＣＨ２Ｃｌ２、１２０℃、ＭＷ、３ｘ４５分、ｅ）ＨＦＩＰ／ＣＨ２Ｃｌ２１／４、２３℃、３時間、５ステップ全体で２０〜３０％、ｆ）ＰＳ−ＤＣＣ（３．０当量）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ）、Ｒ４ＸＨ（２．０当量）、２３℃、７２時間、〜約７５％、ｇ）ＰＳ−ＳＯ３Ｈ（１０当量）、ＭｅＯＨ、２３℃、４時間、〜８５％。
【０３００】
スキーム２は、適切に保護された芳香族カルボン酸誘導体２−１からの中間体１−１の例示的合成を示す。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）による２−１の脱プロトン化、およびワインレブアミド２−２との反応、続いて安息香酸樹脂での反応停止により、中間体２−３を得る。２−３と過剰なヒドロキシルアミン試薬との反応は、オキシム中間体２−４の形成をもたらし、スキーム１において説明されるように、さらに利用される。
【０３０１】
【化２４】
2015110624.tif 000040
【０３０２】
スキーム２：試薬および条件：ａ）ＬＤＡ（２．０当量）、ＴＨＦ、−７８℃、１当量のワインレブアミド２−２、次いで酸性樹脂、ｂ）５．０当量のカルボン酸２−４、Ｐｙ／ＡｃＯＨ、４０℃。
【０３０３】
一部の実施形態、非限定的な実施形態において、芳香族開始物質は、以下に示される化合物であり得、式中Ｒ１はＨまたはハロゲンであり、具体的に水素およびクロロである。前述のとおり、当該技術分野で既知の他の保護基を、フェノールおよびカルボキシル官能基に使用してもよい。
【０３０４】
【化２５】
2015110624.tif 000041
【０３０５】
ホモアリルアルコール
多様なホモアリルアルコールが商業的に入手可能であり、合成に使用してもよい。他のホモアリルアルコールを担持する様々な置換基は、当該技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下のスキーム３は、商業的に入手可能でない様々なホモアリルアルコールの合成を説明する。一実施形態において、ホモアリルアルコール３−３は、ラセミアルコールの酵素的分割（Ｈ．Ｅ．Ｍａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３７：９２５３（１９９６）、Ｓ．Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，１３：２６７９（２００２））、あるいは対応するアルデヒドのＢｒｏｗｎアリル化（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｋ．Ｊａｄｈａｖ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５：２０９２（１９８３））のいずれかにより最も高い鏡像体形成において得られた。フェニル（３−３ａ）、ピリジニル（３−３ｂ）、およびフリル（３−３ｃ）アルコールは、酵素的分割により調製された（スキーム３）。ラセミアルコール３−２ａ−ｃは、対応するアルデヒド３−１ａ−ｃにおける市販の臭化アリルマグネシウムのグリニャール付加後、得られた。
【０３０６】
【化２６】
2015110624.tif 000042
【０３０７】
スキーム３：酵素的分割を使用してキラルアルコール３ａ−ｃの合成
ａ）アリルＭｇＢｒ（１．５当量）、ＴＨＦ、０．５時間、０℃、７１％（３−２ａ）、４１％（３−２ｂ）、７４％（３−２ｃ）、ｂ）Ｒ２＝Ｐｈ：酢酸ビニル（３２．５当量）、アマノリパーゼＰＳ−ＣＩＩ（５０ｍｇ／ｍｍｏｌの３−２）、２３℃、３０時間（１Ｈ  ＮＭＲにより観察）、Ｒ２＝Ｐｙｒ、Ｆｕｒ：酢酸ビニル（１０．０当量）、アマノリパーゼＰＳ−ＣＩＩ（５０ｍｇ／ｍｍｏｌの３−２）、ＴＨＦ、２３℃、５−３０時間（１Ｈ  ＮＭＲにより観察）、ｃ）Ｋ２ＣＯ３（０．８当量）、ＭｅＯＨ、２３℃、９８％（（Ｒ）−３−２ａ）、９２％（（Ｒ）−３−２ｂ）、８４％（（Ｒ）−３−２ｃ）。
【０３０８】
ラセミアルコール３−２ａ−ｃの速度論的酵素的分割は、高効率のアマノリパーゼ（シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａ）の固定化種類）を使用して、実現させた。本酵素は、優良な収率および良好な鏡像体過剰率で、アシル供与体として酢酸ビニルを用いたアルコール（Ｒ）−３−２ａ−ｃ、単離された（Ｓ）アルコール３−２ａ−ｃ（表２）の選択的エステル交換を触媒した。
【０３０９】
【表２】
2015110624.tif 000043
【０３１０】
本方法論を用いて得た鏡像体過剰率は全て、８８％を上回る。その後、アセチル化アルコール（Ｒ）−３−３を、優良な収率で、対応するアルコール（Ｒ）−３−２ａ−ｃに加水分解した。以下のスキーム４は、イソプロピル（４−４ｄ）、プロピル（４−４ｅ）、およびベンジル（４−４ｆ）アルコールの合成のためのＢｒｏｗｎアリル化に基づく代替的なプロセスを示す（スキーム４）。
【０３１１】
【化２７】
2015110624.tif 000044
【０３１２】
スキーム４：Ｂｒｏｗｎアリル化を使用した、キラルアルコール４−３ｄ−ｆの合成
ａ）（−）−α−ピネン（２．４当量）、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．０当量）、ＴＨＦ、２３℃で１時間、その後、４℃で１２時間、７６％、ｂ）ＭｅＯＨ（１．２当量）、Ｅｔ２Ｏ、０℃、２時間、９４％、ｃ）アリルＭｇＢｒ（０．９５当量）、Ｅｔ２Ｏ、０→２３℃、１時間、９２％、ｄ）４−３ｄ−ｆ（１．０５当量）、Ｅｔ２Ｏ、−１００℃、０．５時間、３Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ２３５％、還流、３時間、７７〜９３％。アルコールの鏡像体過剰率は、３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルを用いたアシル化後、キラルＨＰＬＣ分析により測定された。
【０３１３】
（−）−Ｂ−アリルジイソピノカンフェイルボラン（４−２、（−）−Ｉｐｃ２Ｂアリル）は、ヒドロホウ素化、対応するＭｅＯ−ボリン酸エステル４−１の形成、およびグリニャール試薬を用いた処理に関与する（−）−α−ピネンからの一連の３ステップにおいて合成された。さらに、アルデヒド４−３ｄ−ｆにおける濃縮に続き、アルカリ性過酸化水素を用いた得られるボリネートの酸化により、良好な鏡像体過剰率において、キラルホモアリルアルコール４−４ｄ−ｆの形成を可能にした。
【０３１４】
本発明の一部の実施形態において、アルコールではなく、ホモアリルアミンを使用してもよい。対応するアミンは、当該技術分野で既知の方法によって、アルコールから容易に調製され得る。本発明の一部の実施形態において、以下に示されるホモアリルアルコールおよびアミンは、本発明の化合物の調製に使用してもよい。
【０３１５】
【化２８】
2015110624.tif 000045
【０３１６】
ワインレブアミド
様々なワインレブアミドを使用して、本発明の化合物を調製してもよい。ワインレブアミドは、当該技術分野においてよく知られ、ワインレブアミドの調製のための多くのワインレブアミドまたは試薬は、商業的に入手可能である。さらに、ワインレブアミドの調製のための方法が知られている。例えば、多様なワインレブアミドは、所望の官能性を有するアルデヒドを、ワインレブアミドイリド（化合物５−４、スキーム５）またはリン酸ワインレブアミド（化合物６−６、スキーム６）と反応させることによって調製し、所望のα、β−不飽和ワインレブアミドを形成してもよい。一実施形態において、保護ヒドロキシ基を含むワインレブアミドは、以下のスキーム５に従って調製される。
【０３１７】
【化２９】
2015110624.tif 000046
【０３１８】
スキーム５：ワインレブアミドの調製
トランス−３−ヘキセン二酸ジメチルエステル５−１を、水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応するジオールに還元した。ジオールは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル５−２としてモノ保護され、遊離アルコールは、ニトリルを介して、３ステップでアルデヒド５−３に変換した。次いで、アルデヒド５−３を、ワインレブアミドイリド５−４で処理し、ジエンワインレブアミド５−５を産生した。様々な他のワインレブアミドは、化合物５−４および所望の官能性を有するアルデヒドを使用して調製してもよい。
【０３１９】
別の実施形態において、ヒドロキシ置換を含有するワインレブアミドは、スキーム６に示される合成プロセスを使用して産生され得る。
【０３２０】
【化３０】
2015110624.tif 000047
【０３２１】
スキーム６：ヒドロキシ置換ワインレブアミドの合成
ＬＤＡ等の巨大基による酢酸ｔ−ブチル６−１の処理、および生じるエノレートとビニルアルデヒドとの反応は、アルコール６−２をもたらす。アミノリパーゼＰＳ−Ｃ  ＩＩでの処理によってラセミアルコールを溶解し、キラル酢酸６−３およびキラルアルコール６−４を産生する。ヒドロキシ基は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６−５として適切に保護され、対応するアルデヒドは、ＤＩＢＡＬ−Ｈとの反応によって産生される。ワインレブホスホン酸６−６との反応は、所望のワインレブアミド６−７をもたらす。
【０３２２】
非限定的な実施形態において、以下に示されるワインレブアミドを使用して、本発明のある化合物を調製してもよい。
【０３２３】
【化３１】
2015110624.tif 000048
【０３２４】
保護されたヒドロキシ基または他の保護された官能基で置換されたワインレブアミドを用いる、２−１（スキーム１）等の芳香族成分のアルキル化は、脱保護後に、大員環状リング上に保護ヒドロキシ基を含む化合物の調製を可能にする。ヒドロキシ基を誘導体化して、本発明の多様な化合物を産生してもよい。
【０３２５】
以下のスキーム７は、６−７等の保護ヒドロキシ基を含む、対応するワインレブアミドから得られる、ヒドロキシ−置換大員環から調製される、本発明の様々な化合物を説明する。化合物７−１中のシリル−保護ヒドロキシ基を選択的に脱保護し、遊離ヒドロキシ基を有する化合物７−２を提供する。化合物７−２中の求核ヒドロキシ基は、様々な試薬と反応し、アミド４５７／４５８およびアジド置換化合物４５９／４６０等の誘導体化化合物を提供し得る。遊離ヒドロキシル基を多様な試薬と反応させることによって、様々な他の誘導体化化合物を調製し、本発明の対応する誘導体化大員環を産生し得ることが明らかとなるであろう。
【０３２６】
【化３２】
2015110624.tif 000049
【０３２７】
スキーム７：ヒドロキシ置換大員環の誘導体
本発明の別の実施形態において、化合物４５９／４６０等のアジド基と置換される本発明の化合物をさらに合成して、アジド基の還元により、アミノ置換大員環を提供してもよい。スキーム８は、アミノ置換化合物の調製、およびあるアミド含有誘導体の合成のための化合物の使用を説明する。アミノ置換大員環の調製が、求核アミノ基との反応によって、多様な官能基を有する大員環の置換のための手段を提供することは、当業者には明らかとなるであろう。
【０３２８】
アジド基の還元は、トリフェニルホスフィンでの処理によるものを含む、様々な方法によって達成され、アミノアルキル置換化合物８−１を提供し得る。アジド基を含有するワインレブアミド中間体の使用は、大員環の別の位置においてアジド官能性を有する化合物を生じる。他のアジド置換化合物を類似的に合成し、アミノ基を産生してもよい。８−１の遊離アミノ基の反応は、多様な化合物へのアクセスを提供する。例えば、アミノ基と無水酢酸との反応は、化合物４６１をもたらし、シアニン標識試薬との反応は、フルオロフォアを含有する化合物４６２を提供する（Ｅｒｎｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，１９８９，１０（１），３−１０を参照）。
【０３２９】
【化３３】
2015110624.tif 000050
スキーム８：アミノ置換大員環の誘導体化
【０３３０】
代替として、スキーム９において説明されるように、大員環のアリル酸化によって、ヒドロキシ置換大員環を調製してもよい。エタノール中の二酸化セレニウムを用いる化合物９−１等の保護大員環の処理は、ヒドロキシ置換生成物を異性体の混合物としてもたらす。上述のとおり、生じるアルコールをさらに誘導体化して、本発明の多様な化合物を提供してもよい。スキーム９は、水素化ナトリウム等の基の存在下での、アルコール生成物と塩化アリルとの反応、およびその後のフェノール保護基の除去による、アリルエーテル４４９の形成を説明する。
【０３３１】
【化３４】
2015110624.tif 000051
スキーム９：大員環のアリル酸化
【０３３２】
生物活性
ＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞における細胞毒性について、大員環のライブラリを試験した。ＳＫ−ＢＲ３におけるＥｒｂＢ２等の周知のＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する能力について、有意な細胞毒性を示す化合物をさらに試験した。したがって、化合物での処理から１８時間後に、全体細胞タンパク質溶解物を得て、タンパク質濃度を標準化し、ＥｒｂＢ２の濃度をウェスタンブロットによって定量化した（Ｃ．Ｃｈａｖａｎｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：４９７４−４９７７（１９９６））。ライブラリからのいくつかの化合物は、ＥｒｂＢ２濃度を低減する際に、ラジシコールおよび１７−ＡＡＧよりも有効であった。例えば、化合物１３ａ、１３ｂおよび１３ｃは、Ｅ−オキシム異性体の形態で、ラジシコールおよび１７−ＡＡＧの双方よりも有意に有効であった。
【０３３３】
生体外データに基づいて（表３、実施例９）、異種移植片を担持するＢＴ−４７４（乳癌細胞株）を有するＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスを用いて、化合物１３ａを生体内でさらに評価したが、これはこの細胞株が、動物モデルにおいてＨＳＰ９０阻害剤に応答することが示されたためである（Ｂａｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２，２１，１１５９）。１００ｍｇを１日おき（ｑ２ｄ）または４日おき（ｑ４ｄ）に２８日間投与する２つのスケジュールを調査した。化合物１３ａによる治療は、ｑ２ｄスケジュールを使用した場合に、１８％の腫瘍容積の減少を伴う、腫瘍成長の用量依存の阻害をもたらした。結果を図１に示す。ｑ２ｄスケジュールもｑ４ｄスケジュールも、有意な体重減少を生じなかった（図１）。ｑ２ｄスケジュールに従って、２８日間、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または薬物のいずれかを受容した動物から除去した腫瘍の組織学的試験は、薬物治療動物から得られた腫瘍において、劇的な細胞質の喪失を明らかにした。残存する細胞の核は均一に凝縮し、広範なアポトーシスの発生を示唆した（図２、上位パネルを参照）。これは、図２の下位パネルに示される、薬物治療動物から切除した腫瘍において見られる、高度の核ＴＵＮＥＬ染色によって確認された。これらのデータは、ｑ２ｄスケジュールに従って２８日間治療した動物における腫瘍減少は、治療期間の最後に、生細胞をほとんどまたはまったく同定できなかったため、腫瘍容積測定で推定されるよりもさらに劇的であり得ることを示唆する。
【実施例】
【０３３４】
一般方法。すべての反応は、特に記載がない限り、無水条件下で、乾燥（無水）溶媒で窒素雰囲気下で実行された。無水溶媒は、市販のアルミナカラム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，（登録商標）ＶＡ）を通過させることによって得た。すべての置換ポリスチレン樹脂（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）またはＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入した。Ｇｒｕｂｂｓ’ＩＩ触媒は、Ｍａｔｅｒｉａ  Ｉｎｃ．（登録商標）から購入した。固相反応は、Ｑｕｅｓｔ（登録商標）２１０または丸底フラスコ上で実行され、フリット漏斗で濾過した。反応液を、可視化剤としてのＵＶ光と、１０％のエタノール性リンモリブデン酸またはバリニン溶液と、現像主薬としての熱を使用し、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実行された薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で観察した。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）がフラッシュカラムクロマトグラフィに使用された。ＰＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィ）を０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ（登録商標）シリカゲルプレート上で実行した。ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ−４００（登録商標）装置上で記録し、内部基準として残留非重水素化溶媒を使用して較正した。多様性を説明するために以下の略称を使用した。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広幅線。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００シリーズＦＴ−ＩＲ分光計上で記録した。ＬＣ−ＭＳは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）マイクロＴＯＦ装置（ＥＳＩ）とともにＡｇｉｌｅｎｔ１１００（登録商標）ＨＰＬＣを使用して記録した。特に明記のない限り、Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標）Ｃ８（５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ粒子）カラムを、０．５ｍｌ／分の流速で、１３分間、１００％のＨ２Ｏ（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）から１００％ＭｅＣＮの線状溶離勾配で使用した。特に明記のない限り、ＬＤＡは、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．０当量）でＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．０当量）の溶液を処理することによって、０．５６６Ｍの濃度で調製され、使用前に、この温度で３０分間攪拌された。
【０３３５】
実施例１：ワインレブアミドの調製
上述されるとおり、本発明の化合物を調製するために使用される多くのワインレブアミドは、当該技術分野で既知の方法によって調製される。特性化データは、本発明の化合物を調製するために使用される、選択したワインレブアミドに対して、以下に示される。
【０３３６】
【化３５】
2015110624.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）：δ＝１６６．８，１４３．４，１３５．１，１２４．７，１１９．７，６１．７，３２．３；ＩＲ（フィルム）：ｖｍａｘ＝２９３６，１６５８，１５９８，１４２７，１３８２，１１８１，１０９５，１００５ｃｍ−１。
【０３３７】
【化３６】
2015110624.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ５．４０−５．２６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１３１．９，１２８．７，６１．２，３１．８（ｘ２），２９．５，２６．９，２４．３，２０．５，１４．３，１つの第４級炭素が欠落している。
【０３３８】
【化３７】
2015110624.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．９０（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１３７．５５，１１５．０９，１１４．２２，６１．３６，４０．２６，３１．６７，１８．６４．
【０３３９】
【化３８】
2015110624.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．９３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；２．１８−２．３６（ｍ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４０】
【化３９】
2015110624.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．９３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；２．１８−２．３６（ｍ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４１】
実施例２：ヒドロキシ置換ワインレブアミドの調製
保護されたヒドロキシ基を含有するワインレブアミドは、スキーム６に描写され、以下で説明される手順に従って調製され、ラセミアルコール６−２の調製から開始する。
【０３４２】
【化４０】
2015110624.tif 000057
【０３４３】
新たに調製したＬＤＡ（０．５６Ｍ，６０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル酢酸の溶液（８．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。−７８℃でさらに１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアクロレイン（４．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、同一温度で５分間、攪拌しながら反応を維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィカラム（ＰＥ／ＥＡ、８／１）にかけ、所望の化合物（８．３５ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ５．８２−５．９１（ｄｔ，１Ｈ）；５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｄ，１Ｈ）；２．４６（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）．ｗｈ３−２７の１３Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１７１．５，１３８．９，１１４．９，８１．２，６８．９，４２．１，２８．０．
【０３４４】
【化４１】
2015110624.tif 000058
【０３４５】
ビニル酢酸（１２０ｍＬ）中の以前に調製したラセミアルコール（８．３５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノリパーゼＰＳ−Ｃ  ＩＩ（７５０ｍｇ、１５ｍｇ／ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応液を６０時間攪拌した。濾過後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィカラム（ＰＥ／ＥＡ、１５／１〜５／１）にかけて、収率４６％で所望の化合物（３．８６ｇ）を得た。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のこのキラルアルコールの溶液（３．７５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下、イミダゾール（２．９６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＢＳＣｌ（３．９３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次に、反応液を２３℃に加温し、５時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液から反応液を抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥＡ、５０／１）にかけ、ＴＢＳ保護アルコール（５．８５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ５．７９−５．８８（ｄｔ，１Ｈ）；５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ）；２．３４（ｄｄ，１Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；０．８８（ｓ，９Ｈ）；０．０５（ｄ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１７０．３，１４０．５，１１４．４，８０．４，７０．９，４４．８，２８．１，２５．８，１８．１，−４．４，−５．０．
【０３４６】
【化４２】
2015110624.tif 000059
【０３４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の先の手順で調製したエステル（５．８５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＢＡＬ（２４．５ｍＬ、トルエン中１Ｍ、１．２当量）を−７８℃で添加し、同一温度で３０分間、反応液を攪拌し続けた。次に、飽和酒石酸塩溶液（１００ｍＬ）を反応液に添加し、システムが透明になるまで２時間攪拌した。２つの相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬｘ２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、得られた残留物（４．３３ｇ）を、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアルデヒド（４．３３ｇ）の溶液に、ウィッティヒ試薬（７．３３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２３℃で添加した。反応液を一晩攪拌した。減圧真空下での溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１、次に１０／１、３／１）にかけ、２つのステップに対して、収率７１％で所望の化合物（４．２５ｇ）を得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．８９−６．９６（ｄｔ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｄｄ，２Ｈ）；０．８８（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｄ，６Ｈ）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１６６．６，１４３．５，１４０．６，１２０．９，１１４．３，７２．７，６１．６，４１．４，３２．３，２５．８，１８．２，−４．５，−４．９．
【０３４８】
実施例３：芳香族化合物
本発明において、適切に保護された様々な芳香族基が使用される。大員環の調製のための適切なレゾルシン酸ラクトンを調製するための方法は、当該技術分野において既知である。例えば、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００８／０２１２１３号は、本発明の化合物を調製するために使用することができる、多様なレゾルシン酸の誘導体の合成方法を説明する。本発明において使用される芳香族化合物に対して選択した特性化データを以下に提供する。
【０３４９】
【化４３】
2015110624.tif 000060
エステルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｔ，２Ｈ）；３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；１．１８−１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．０９（ｔ，２Ｈ）；０．０５（ｓ，９Ｈ）．
【０３５０】
【化４４】
2015110624.tif 000061
エステルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．９８（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．３９（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｑ，２Ｈ）；３．７０（ｑ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．１９−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．１０（ｔ，２Ｈ）；０．０５（ｓ，９Ｈ）
【０３５１】
実施例４：アルキル化中間体
レゾルシン酸芳香酸誘導体およびワインレブアミドに由来するアルキル化中間体の調製をスキーム２で説明する。様々な異なるアルキル化中間体を、芳香環および大員環上の様々な置換とともに使用して、本発明の化合物を調製してもよい。これらの化合物は、該スキームにおいて描写されるプロセスに従って、所望の芳香族成分およびワインレブアミドから調製されてもよい。本発明の化合物の調製において使用される、選択したアルキル化中間体の特性化データを以下に提供する。
【０３５２】
【化４５】
2015110624.tif 000062
【０３５３】
２つの異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（１：１）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ９．５２（ｗｘ２，２Ｈ）；７．０４（ｓｘ２，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．９７（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．５３−５．７１（ｍ，２Ｈ）；５．２８（ｓｘ２，４Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．９１−４．９６（ｍ，２Ｈ）；４．８１−４．８４（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；４．２７−４．３３（ｍ，４Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）；３．６７−３．７７（ｍ，８Ｈ）；１．９８−２．２６（ｍ，６Ｈ）；１．１７−１．２２（ｍ，１２Ｈ）；０．９９−１．０６（ｍ，４Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．０５（ｓ，９Ｈ）；０．０３（ｓ，９Ｈ）．
【０３５４】
【化４６】
2015110624.tif 000063
【０３５５】
２つの異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（２：１）（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ９．４７（ｗｘ２，２Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．０３−６．１１（ｍ，２Ｈ）；５．５４−５．６８（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｓｘ２，４Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．８２−４．８８（ｍ，４Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；４．３６−４．４０（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．６５−３．７４（ｍ，１０Ｈ）；２．０６−２．２１（ｍ，６Ｈ）；１．１７−１．２３（ｍ，１２Ｈ）；１．０７−１．１２（ｍ，４Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．０７（ｓ，９Ｈ）；０．０６（ｓ，９Ｈ）．
【０３５６】
実施例５：本発明の大環状化合物の調製
本発明の化合物の合成のための一般的な手順
カルボン酸１−１から開始する、以下に説明される大員環の一般的な合成をスキーム１で説明する。ＣＨ２Ｃｌ２中の３．０当量のポリスチレンベースのクロロトリチル樹脂（１．１ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に、室温で、６．０当量のヒューニッヒ基および１．０当量の対応する酸１−１を添加した（スキーム１）。混合液を２４時間攪拌した後、異なる樹脂を酢酸でさらに２４時間被覆した。この後、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥してＴＨＦ中で再懸濁した。これらの懸濁液に、４．０当量のＴＢＡＦ（１Ｍ）を添加し、混合液を４時間攪拌した。次いで、樹脂を濾過し、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏを数回使用して、完全に洗浄した。脱保護の完了およびテトラブチルアンモニウム塩の完全除去は、ＣＨ２Ｃｌ２１／４中のＨＦＩＰの溶液を使用して、各樹脂のごくわずかな部分を３０分間開裂した後、ＬＣ−ＭＳによって評価した（ＬＣ−ＭＳは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｃ８（５ｃｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ粒子）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣを使用し、９５％Ｈ２Ｏ（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）〜１００％ＭｅＣＮの線形溶出勾配を使用して、０．５ｍＬ／分の流量で８分間記録した）。異なるアルコールを用いるさらなる多様化のために、樹脂を分割した。ミツノブ反応は、５．０当量の対応するアルコールＲ２ＯＨ、２．０当量のＰｈ３Ｐ、および２．０当量のＤＩＡＤを使用して、乾燥トルエン中で実行し、懸濁液を一晩攪拌した。エステル化反応の生産性は、前述されるとおり、小部分の開裂後、ＬＣ−ＭＳによって評価し、完了まで進行しなかったプールは、同一条件に再び供した。樹脂を洗浄および乾燥した後、それらをトルエン中で懸濁し、メタセシス反応に提供した。Ｇｒｕｂｂの第２代触媒を各懸濁液（３ｘ０．０６当量）に添加し、反応液をＣＥＭマイクロ波反応器中で、３ｘ４５分間１２０℃で加熱した（各サイクルにおいて、新たな触媒を添加した）。次いで、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＥｔ２Ｏで数回洗浄した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２１／４中のＨＦＩＰ溶液を使用して、化合物を樹脂から３時間開裂し（樹脂を開裂条件に再び供することによって、最小量の化合物を生じ、元の開裂が完了まで進行したことを示唆する）、対応する生成物をＰＴＬＣにより精製し、５ステップ後、２０〜３０％の収率で単離した。
【０３５７】
各化合物をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、次いで、さらなるアミド化のために等分した。各バイアルに、２．０当量の対応するアミン、３．０当量のＰＳ−ＤＣＣ（ＤＣＣポリスチレン樹脂）および触媒ＤＭＡＰを添加し、懸濁液を７２時間以上攪拌した。各反応の完了は、ＬＣ−ＭＳによって監視した。対応するアミドを濾過し、蒸発させて、メタノール中に再溶解した。各溶液に、１０当量のスルホン酸ポリスチレン樹脂を添加し、懸濁液を４時間、室温で攪拌した。最終化合物を濾過し、７５〜９５％の収率で単離した。
【０３５８】
本発明の選択した化合物の特性化データを以下に提供する。
【０３５９】
【化４７】
2015110624.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１ＯＨシグナルは目に見えない。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１７０．２７，１６７．４２，１６３．２１，１５７．３８，１５５．１８，１３８．２１，１３５．６２，１３１．８２，１２９．１３，１２４．７６，１１５．５５，１０７．６０，１０３．４７，７２．６３，６５．０３，４６．３８，４３．３１，３３．２１，３２．７６，３１．９４，３１．８４，２６．６５，２５．６４，２４．５７；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９９．１６１２；実測値：４９９．１６３８．
オキシムの形状は、ｘ線回折によって判定した。図３は、１３ａの結晶構造のワイヤフレーム表示を示す。
【０３６０】
【化４８】
2015110624.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，６Ｈ），１ＯＨシグナルは目に見えない。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１７８．０，１７５．８，１６８．８，１６６．６，１６５．７，１４７．１，１４５．５，１４１．０，１３９．０，１３４．４，１２２．６，１１５．４，１１０．４，８１．４，７３．２，５４．７，５１．６，４１．８，４１．３，４０．０，３７．６，３５．５，３４．８，３３．５；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ６ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６５．２００２；実測値：４６５．２０１５．
オキシムの形状は、ｘ線回折によって判定した。図４は、１３ｂの結晶構造のワイヤフレーム表示を示す。
【０３６１】
【化４９】
2015110624.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６７．４２，１６４．０，１６１．８５，１５９．０６，１４１．９１，１３７．７９，１３２．７７，１２６．０２，１２４．６３，１１１．２０，１０４．８８，１０２．１０，７１．４２，７１．２７，７１．２１，４５．９２，４３．１０，３７．８２，３２．３１，３０．４９，３０．２４，２６．２２，２５．３２，２４．２４，１８．９２；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４７９．２１５８；実測値：４７９．２３５１．
オキシムの形状は、１３ｃのＺ異性体のｘ線回折に基づいて推定した。図５は、１３ｃのＺ異性体のワイヤフレーム表示を示す。
【０３６２】
【化５０】
2015110624.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１４（ｍ，２Ｈ），４ＯＨシグナルは目に見えない。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ７ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０１．１４０５；実測値：５０１．１４２４．
【０３６３】
【化５１】
2015110624.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，２Ｈ），４ＯＨおよび２ＮＨは目に見えない。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ６ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５００．１５６４；実測値：５００．１５９０．
【０３６４】
【化５２】
2015110624.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ＝１６．１
６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１ＯＨは目に見えない。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１６７．９，１６６．３，１５５．４，１５５．２，１５３．４，１４０．６，１３４．３，１３１．４，１１９．４，１１３．９，１１２．４，１０２．１，７１．９，６５．２，４５．４，４２．１，３４．７，３１．８，３１．７，３０．９，２６．０，２５．９，２５．２，２４．０；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ６ＨのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９９．１６１２；実測値：４９９．１６２４．
オキシムの形状は、構造１３ａから推定した。
【０３６５】
【化５３】
2015110624.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，６Ｈ），１ＯＨシグナルは目に見えない。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１７０．８，１６７．９，１６５．７，１６２．０，１５７．１，１４３．１，１４１．９，１３２．２，１２９．２，１１８．４，１１０．４，１０４．４，１０２．５，７１．５，６４．５，４６．０，４３．３，３５．１，３２．９，３２．７，３０．９，２６．４，２５．５，２４．５；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ６ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６５．２００２；実測値：４６５．２０２７．
オキシムの形状は、構造１３ｂから推定した。
【０３６６】
【化５４】
2015110624.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓｘ２，２Ｈ），５．５６−５．４３（ｍ，４Ｈ），４．５３（２ｘｂｓ，４Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．４０（２ｘｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（２ｘｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１２Ｈ），２ＯＨシグナルは目に見えない。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ７ＮａのＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５３１．１８７４；実測値：５３１．１８９４．
オキシムの形状は、１４ａとの比較により割り当てた。
【０３６７】
【化５５】
2015110624.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．３６（ｍ，１６Ｈ），２ＯＨシグナルは目に見えない。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０１．１７６８；実測値：５０１．１７９８．
【０３６８】
【化５６】
2015110624.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．９９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，８Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，４Ｈ），４ＯＨシグナルおよび２ＮＨシグナルは目に見えない。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ７Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４７５．１２４８；実測値：４７５．１２７５．
【０３６９】
【化５７】
2015110624.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８−６．００（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１２（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），２ＯＨシグナルおよび２ＮＨシグナルは目に見えない。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４４５．１１４３；実測値：４４５．１１７８．
【０３７０】
【化５８】
2015110624.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−４．９５（ｍ，８Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ），２ＯＨシグナルおよび２ＮＨシグナルは目に見えない。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５２１．１４５６；実測値：５２１．１４９８．
【０３７１】
【化５９】
2015110624.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，８Ｈ），２ＯＨシグナルおよび２ＮＨシグナルは目に見えない。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５１３．１７６９；実測値：５１３．１７８８．
【０３７２】
【化６０】
2015110624.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０６（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ），２ＯＨシグナルは目に見えない。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ７Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４４６．０９８３；実測値：４４６．０９７５．
【０３７３】
【化６１】
2015110624.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−
５．８８（ｍ，３Ｈ），５．５８−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．１５（ｍ，６Ｈ），４．８４−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｄｔｘ２，Ｊ＝１２．３，６．４８Ｈｚ，４Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．６６（ｍ，１２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ６Ｎａに対するＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５２７．１９２５；実測値：５２７．１９０６．
【０３７４】
【化６２】
2015110624.tif 000079
オキシム中の異性体の混合物３：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．４６（ｂｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６５−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３７５】
【化６３】
2015110624.tif 000080
オキシム中の異性体の混合物４：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３３−１．９３（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０３７６】
【化６４】
2015110624.tif 000081
オキシム中の異性体の混合物３：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２０−５．８８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０３７７】
【化６５】
2015110624.tif 000082
オキシム中の異性体の混合物３：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２５℃）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０３７８】
【化６６】
2015110624.tif 000083
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．１７（ｍ，６Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．３７（ｍ，８Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７９】
【化６７】
2015110624.tif 000084
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０９−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，４Ｈ）．
【０３８０】
【化６８】
2015110624.tif 000085
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６７．２１５８；実測値：４６７．２１７６
【０３８１】
【化６９】
2015110624.tif 000086
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３４−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．１５（ｍ，６Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，８Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４５９．２４９５；実測値：４５９．２４９９
【０３８２】
【化７０】
2015110624.tif 000087
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１７（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３３（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４３１．２１８２；実測値：４３１．２１８６
【０３８３】
【化７１】
2015110624.tif 000088
オキシム中の異性体の混合物７：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０９．２６２７；実測値：５０９．２６５２
【０３８４】
【化７２】
2015110624.tif 000089
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．２８（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１２Ｈ），１．４４−１２９（ｍ，１３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５４３．２２３７；実測値：５４３．２２６３
【０３８５】
【化７３】
2015110624.tif 000090
Ｃ２３Ｈ３０ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４５３．２００１；実測値：４５３．２０１０
【０３８６】
【化７４】
2015110624.tif 000091
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４８５．２６５１；実測値：４８５．２６１１
【０３８７】
【化７５】
2015110624.tif 000092
Ｃ２７Ｈ３８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０９．２６２８；実測値：５０９．２６３９
【０３８８】
【化７６】
2015110624.tif 000093
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．６１（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．２６（ｍ，６Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ５．６Ｈｚ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１５Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３１ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０１．１７６８；実測値：５０１．１７１８
【０３８９】
【化７７】
2015110624.tif 000094
オキシム中の異性体の混合物５：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２３−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，７Ｈ），１．１３（t，J = ７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０９．２６２７；実測値：５０９．２６８０
【０３９０】
【化７８】
2015110624.tif 000095
Ｃ２６Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９３．２３１４；実測値：４９３．２３３１
【０３９１】
【化７９】
2015110624.tif 000096
Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５５５．２２３８；実測値：５５５．２２４２
【０３９２】
【化８０】
2015110624.tif 000097
Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５１３．１７６８；実測値：５１３．１７８０
【０３９３】
【化８１】
2015110624.tif 000098
Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５２７．１９２５；実測値：５２７．１９３９
【０３９４】
【化８２】
2015110624.tif 000099
Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９９．１６１２；実測値：４９９．１６２６
【０３９５】
【化８３】
2015110624.tif 000100
Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５２７．１９２５；実測値：５２７．１９３２
【０３９６】
【化８４】
2015110624.tif 000101
Ｃ２５Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値： ４７９．２１５８；実測値：４７９．２１７４
【０３９７】
【化８５】
2015110624.tif 000102
Ｃ２６Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９３．２３１５；実測値：４９３．２３１９
【０３９８】
【化８６】
2015110624.tif 000103
オキシム中の異性体の混合物４：１。主要異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ，３Ｈｚ）．Ｃ２４Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６７．２１５８；実測値：４６７．２１４７
【０３９９】
【化８７】
2015110624.tif 000104
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，９Ｈ），６．６９−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．２４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝１６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４６５．２０２５；実測値：４６５．１９８１
【０４００】
【化８８】
2015110624.tif 000105
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．３２（２ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３３（ｍ，４Ｈ），４．９５−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．３２（ｍ，１２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４５７．２３３８；実測値：４５７．２３３２
【０４０１】
【化８９】
2015110624.tif 000106
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２８ＮａＮ２Ｏ７のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６７．１７９４；実測値：４６７．１７６５
【０４０２】
【化９０】
2015110624.tif 000107
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２４−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，３Ｈ），４．９２−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１０Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９３．２３１４；実測値：４９３．２３３２
【０４０３】
【化９１】
2015110624.tif 000108
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．１８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１０Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５４１．２３１４；実測値：５４１．２３１４
【０４０４】
【化９２】
2015110624.tif 000109
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．１１（ｍ，２Ｈ），６．３２（２ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４２９．２０２５；実測値：４２９．２００３
【０４０５】
【化９３】
2015110624.tif 000110
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（２ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２７−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，８Ｈ）．Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：５３３．２６５１；実測値：５３３．２６２５
【０４０６】
【化９４】
2015110624.tif 000111
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．４Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６．４Ｈｚ），６．３５（２ｄ，２Ｈ，Ｊ３Ｈｚ），６．３１−６．１８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６．４Ｈｚ），５．４１−５．３６（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，２４Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４５９．２４９５；実測値：４５９．２５１４
【０４０７】
【化９５】
2015110624.tif 000112
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４５７．２３３８；実測値：４５７．２３８０
【０４０８】
【化９６】
2015110624.tif 000113
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１２Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９３．２３１４；実測値：４９３．２３１４
【０４０９】
【化９７】
2015110624.tif 000114
オキシム中の異性体の混合物１：１。主要な異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４ ．５３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｍ，１３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６３．１８４５；実測値：４６３．１８７０
【０４１０】
【化９８】
2015110624.tif 000115
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈ，１Ｈ  ｚ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．０９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）,３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３
０．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４７９．２１５８；実測値：４７９．２１８２
【０４１１】
【化９９】
2015110624.tif 000116
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，８Ｈ）,１．９３−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．１１（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４７９．２１５８；実測値：４７９．２１５７
【０４１２】
【化１００】
2015110624.tif 000117
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５０９．２６２７；実測値：５０９．２６２６
【０４１３】
【化１０１】
2015110624.tif 000118
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，１２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，８Ｈ）．Ｃ３３Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５７７．２３１４；実測値：５７７．２２７８
【０４１４】
【化１０２】
2015110624.tif 000119
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．２９（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．１１（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２９（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，８Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３４ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４８１．２３１４；実測値：４８１．２３０７
【０４１５】
【化１０３】
2015110624.tif 000120
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Hz １Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３３（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４６１．１７４６；実測値：４６１．１７６５
【０４１６】
【化１０４】
2015110624.tif 000121
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（２ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２７−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．７８（ｍ，５Ｈ），５．４５−５．３３（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４２７．１８６９；実測値：４２７．１９０２
【０４１７】
【化１０５】
2015110624.tif 000122
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２６−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７６（ｍ，４Ｈ），５．４４−５．３４（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．５９（ｍ，１０Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４５５．２１８２；実測値：４５５．２１９５
【０４１８】
【化１０６】
2015110624.tif 000123
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．９１−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２ＮａＮ２Ｏ７のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４９５．２１０７；実測値：４９５．２０６７
【０４１９】
【化１０７】
2015110624.tif 000124
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，１６Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３７ＮａＮ３Ｏ８のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５６６．２４７８；実測値：５６６．２４５９
【０４２０】
【化１０８】
2015110624.tif 000125
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３３（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７９（２s，６Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，８Ｈ）．
【０４２１】
【化１０９】
2015110624.tif 000126
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，８Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２９ＮａＮ３Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：４６６．１９５４；実測値：４６６．１９３８
【０４２２】
【化１１０】
2015110624.tif 000127
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５−５．０９（ｍ，６Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３３（ｍ，８Ｈ），２．３４−１．９６（ｍ，１０Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，１０Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３８ＮａＮ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値：５２１．２６２７；実測値：５２１．２６３０
【０４２３】
【化１１１】
2015110624.tif 000128
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．２０（ｍ，６Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１４Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４５７．２３３８；実測値：４５７．２３３９
【０４２４】
【化１１２】
2015110624.tif 000129
オキシム中の異性体の混合物１：１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．３２（ｍ，４Ｈ），５．２８−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，１１Ｈ），０．９４（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：４８７．２８０８；実測値：４８７．２８０６
【０４２５】
【化１１３】
2015110624.tif 000130
１Ｈ（Ｅ−異性体，ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ，２５℃）δ６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６−５．９３（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．６７（ｍ，１Ｈ）；５．４４−５．５０（ｄｔ，１Ｈ）；５．２０−５．３１（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，２Ｈ）；４．４４（ｄ，１Ｈ）；３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｄ，１Ｈ）；２．５８（ｄｄ，１Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｄｄ，１Ｈ）；１．６４−１．７６（ｍ，６Ｈ）；１．４８（ｄ，３Ｈ）．１３Ｃ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ，２５℃）δ１７０．４，１６９．６，１６９．３（ｘ  ２），１６１．６（ｘ  ２），１５９．５，１５９．４，１５６．７，１４０．７，１３９．８，１３９．４，１３６．９，１３６．８，１３５．８，１２９．４，１２９．３，１２７．８，１２１．１，１０８．３，１０８．１，１０２．２，１０２．１，９３．４，７３．８，７３．７，７２．８，７２．７，７２．６，７２．４，７２．３，４７．３，４７．２，４７．０，４４．６，４４．２，４４．１，４１．５，４１．０，４０．４，４０．１，３５．８，２９．７，２７．４，２７．３，２６．７，２６．６，２５．４，２４．４，２０．４，２０．２
【０４２６】
【化１１４】
2015110624.tif 000131
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ６のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：５１２．２４３１；実測値：５１２．２４０６
【０４２７】
実施例６：ヒドロキシ置換大員環の誘導体化
大員環上にヒドロキシ置換基を含有する、本発明の化合物の調製は、保護されたヒドロキシ基で置換したワインレブアミドから調製するか、または上記スキームに９おいて描写されるように、最終大員環の酸化によって調製してもよい。ヒドロキシ置換基を含有する大員環は、ヒドロキシ基に反応性のある試薬によって誘導体化され、大員環状環上の様々な基で置換された大員環を産生し得る。ワインレブアミド前駆体上の直交保護基の使用は、大員環ヒドロキシ基の選択的単体分離および反応を可能にする。
【０４２８】
本発明の一非限定的実施形態において、ヒドロキシ置換基を含有する大員環は、求電子剤でアルキル化され、大員環状環上の様々な基で置換された大員環を産生し得る。
【０４２９】
ヒドロキシ基の脱保護
【０４３０】
【化１１５】
2015110624.tif 000132
【０４３１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の完全保護化合物（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ，１．５当量）で、０℃で処理した。反応液を２３℃までさらに３時間加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液から酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で反応液を抽出し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィカラム（溶離液としてＥＡ）は、収率８８％で所望の化合物（１０４ｍｇ）を得た。
【０４３２】
【化１１６】
2015110624.tif 000133
【０４３３】
α−ハロカルボニル基との反応
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の遊離アルコール（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５．８当量）を添加し、反応液をさらに３０分間攪拌し続けた。次に、Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ，０．３当量）および塩化物（７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６．０当量）を同一温度で連続的に添加した。反応液を徐々に加温し、６０℃まで一晩加熱した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルから抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、１/２、ＥＡ、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ，２０：１）により、所望の化合物（３６ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の以前に得られた化合物（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、スルホン酸樹脂（８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、５．０当量）で、４０℃で処理した。２時間攪拌した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、濾過して、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。濾液を濃縮し、逆相カラムにかけ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％、２０％、３０％）、所望の化合物（１９ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ９のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：６００．２９２１；実測値：６００．２９１９。
【０４３４】
ハロゲン化アルキルとの反応およびアジド置換大員環の形成
【０４３５】
【化１１７】
2015110624.tif 000134
【０４３６】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の遊離アルコール（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下、ＮａＨ（９．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７．２当量）を添加し、反応液をさらに３０分間攪拌し続けた。次いで、Ｂｕ４ＮＩ（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．１当量）および臭化物（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４．７当量）を同一温度で連続的に添加した。反応液を徐々に加温し、２３℃まで４時間加熱した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルから抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。得られた残留物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに提供した。ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の以前に得られた粗混合物の溶液に、ＮａＮ３（３５ｍｇ）を６０℃で添加し、２時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルから抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、１／１）にかけ、所望の化合物（４ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のこの化合物（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液を、スルホン酸樹脂（２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０当量）で、４０℃で処理した。４時間攪拌した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、濾過して、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／２）にて所望の化合物（ポイント１、４．５ｍｇ、ポイント２、１．３ｍｇ）を得た。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ５Ｏ７のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：５５６．２７７１；実測値：５５６．２７４５。
【０４３７】
アミノ置換大員環および誘導体
【０４３８】
【化１１８】
2015110624.tif 000135
【０４３９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．９／０．１ｍＬ）中のアジド（３０ｍｇ、０．０４４）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）を４０℃で添加し、反応液を１日攪拌した。蒸発により溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけ（ＰＥ／ＥＡ、１／１、次いでＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、２０／１）、所望のアミンを得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミン（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（５滴）およびＡｃ２Ｏを、０℃の窒素雰囲気下で連続的に添加し、反応液を２３℃まで加温して、１時間攪拌し続けた。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルから抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。得られた残留物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに提供した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の粗化合物の溶液を、スルホン酸樹脂（３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）で、４０℃で処理した。１時間攪拌した後、反応液を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１０／１）により、所望の化合物（１．９ｍｇ）を得た。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ３Ｏ８のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：５７２．２９７２；実測値：５７２．２９４０。
【０４４０】
【化１１９】
2015110624.tif 000136
【０４４１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＮＴＵ（１０ｍｇ、１．３５当量）、ヒューニッヒ基（２０μＬ、３．０当量）、および蛍光色素分子（１５ｍｇ、１．５当量）を、０℃の窒素雰囲気下で連続的に添加し、反応液を２３℃まで加温して、１時間攪拌し続けた。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけ（ＰＥ／ＥＡ、１／２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／１）、保護された化合物を得た。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＣｙ３標識保護化合物の溶液を、スルホン酸樹脂（３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ）で、４０℃で処理した。２時間攪拌した後、反応液を濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗い流した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０／１）により、所望の脱保護Ｃｙ３標識化合物を得た。Ｃ５７Ｈ７２Ｎ５Ｏ８のＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ］＋算出値：９５４．５４；実測値：９５４．５３．
【０４４２】
実施例７：ヒドロキシ−置換大員環の代替合成
ヒドロキシ置換大員環の調製のためのヒドロキシ置換ワインレブアミドの使用に加えて、スキーム９に描写され、以下に説明されるように、化合物の軽度のアリル酸化によって、大員環にヒドロキシ基を導入してもよい。
【０４４３】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｂｉｓ保護大員環（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレニウム（５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応液を１１０℃で２時間、マイクロ波反応にかけた。次いで、混合液を濾過し、濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、１／１、１／２、１／４）により、所望の化合物を異性体の混合物（７０ｍｇ）として得た。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の以前に得られた混合物（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下で、ＮａＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９．０当量）を添加し、反応液をさらに３０分間攪拌し続けた。次いで、Ｂｕ４ＮＩ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．１当量）および塩化アリル（５０μＬ、２０当量）を同一温度で連続的に添加した。反応液を２３℃まで加温し、１時間攪拌した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルから抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ、３／１）により、所望の化合物（６ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のアリル化アルコール（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液を、スルホン酸樹脂（２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、６．７当量）で、４０℃で処理した。２時間攪拌した後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、濾過して、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗い流した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／２）にかけ、所望の化合物を得た。
【０４４４】
実施例８：追加のアジド誘導体
大員環を含有するアジドを修正して、上記の実施例６に類似する、アミノ−置換化合物およびその誘導体を産生してもよい。
【０４４５】
【化１２０】
2015110624.tif 000137
【０４４６】
ＴＨＦ／Ｈ２０（９／１）混合液（４２ｍＬ）中のアジド類似体（２８０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（３３３．６ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合液を一晩４０℃で攪拌した。次いで、いかなる検査も行うことなく、溶液を蒸発乾固した。シリカクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）上で粗生成物を精製し、対応するアミンを白色固体（２３２．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、８６％）として得た。Ｃ３２Ｈ４７ＣｌＮ３Ｏ８のＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋算出値：６３６．３０５２；実測値：６３６．３０７１。
【０４４７】
【化１２１】
2015110624.tif 000138
【０４４８】
乾燥ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＴＮＴＵ（８．５２ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１．３５当量）、ＤＩＰＥＡ（８．６μＬ、５１．９μｍｏｌ、３当量）、およびＣｙ３（１４．８ｍｇ、２５．９μｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、４５分間室温で攪拌した。次いで、活性化前の酸を、０．３ｍＬのＮＭＰ中の以前のアミン（１１ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。１２時間後、反応混合液をＡｃＯＥｔで希釈し、水（２ｍＬ）、ＫＯＨ２Ｎ（３ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。シリカクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）上で粗生成物を精製し、対応するＣｙ３標識化合物をピンク色の固体（２０ｍｇ、定量的）として得た。Ｃ６１Ｈ７９ＣｌＮ５Ｏ９のＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ［Ｍ］＋算出値：１０６１．５６；実測値：１０６１．２５．
【０４４９】
実施例９：生物活性
本発明の化合物を、ＨＣＣ１９５４およびＳＫ−ＢＲ−３腫瘍細胞中の細胞毒性について試験した。有意な細胞毒性を示した化合物は、ＳＫ−ＢＲ３中のＥｒｂＢ２等の、周知のＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する能力についてさらに試験した。そのようにして、該化合物での処理から１８時間後、全体細胞タンパク質の溶解物を得て、タンパク質濃度を標準化し、ＥｒｂＢ２の濃度をウェスタンブロットによって定量化した（Ｃ．Ｃｈａｖａｎｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：４９７４−４９７７（１９９６））。ライブラリからのいくつかの化合物は、ＥｒｂＢ２の濃度を低減する際に、ラジシコールおよび１７−ＡＡＧよりも有効であった。例えば、化合物１３ａ、１３ｂおよび１３ｃは、Ｅ−オキシム異性体の形態で、ラジシコールおよび１７−ＡＡＧの双方よりも有意に有効であった。
【０４５０】
本発明の多数の化合物を、ＨＳＰ９０αに対する親和性（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，２００４，９，３７５を参照）、Ｈｅｒ−２（ＨＳＰ９０クライアント）分解（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，３７０２を参照）、およびＳＫＢｒ３およびＨＣＣ１９５４に対する細胞毒性について、Ｈｅｒ−２を過剰に発言する２つの乳癌細胞株で試験した。ＨＳＰ９０αに対する親和性、Ｈｅｒ−２分解および細胞毒性の結果を表３に示す。
【０４５１】
【表３】
2015110624.tif 000139
2015110624.tif 000140
2015110624.tif 000141
2015110624.tif 000142
【０４５２】
表３に示される生体外データに基づいて、化合物１３ａをさらに生体内で評価した。化合物１３ａを１００ｍｇ／ｋｇで５日連続使用するＣＢ１７／ＳＣＩＤマウスの治療は、わずかな体重減少が観察され、良好な耐容性を示した。化合物１３ａの生体内有効性を調査するために、異種移植片を担持するＢＴ−４７４（乳癌細胞株）を使用したが、これはこの細胞株が、動物モデルにおいてＨＳＰ９０阻害剤に応答することが示されたためである（Ｂａｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２，２１，１１５９）。化合物１３ａの細胞能力に基づいて、１００ｍｇを１日おき（ｑ２ｄ）または４日おき（ｑ４ｄ）に２８日間投与する２つのスケジュールを調査した。化合物１３ａによる治療は、ｑ２ｄスケジュールを使用した場合に、１８％の腫瘍容積の減少を伴う、腫瘍成長の用量依存の阻害をもたらした。結果を図１に示す。図２に例証されるように、ｑ２ｄスケジュールもｑ４ｄスケジュールも、有意な体重減少を生じなかった。ｑ２ｄスケジュールに従って、２８日間、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または薬物のいずれかを受容した動物から除去した腫瘍の組織学的試験は、薬物治療動物から得られた腫瘍において、劇的な細胞質の喪失を明らかにした。残存する細胞の核は均一に凝縮し、広範なアポトーシスの発生を示唆した（図４、上位パネル）。これは、図４の下位パネルに示される、薬物治療動物から切除した腫瘍において見られる、高度の核ＴＵＮＥＬ染色によって確認された。これらのデータは、ｑ２ｄスケジュールに従って２８日間治療した動物における腫瘍減少は、治療期間の最後に、生細胞をほとんどまたはまったく同定できなかったため、腫瘍容積測定で推定されるよりもさらに劇的であり得ることを示唆する。
【０４５３】
本明細書に提供された説明および実施例は単に例証目的のものであり、本発明を限定するものではない。当業者は、これらの化合物、手順、および使用の多くの変更、置換、および派生物を見出すであろうが、それらは、本発明の範囲内で想定される。
【図１】
2015110624.tif 000164
【図２】
2015110624.tif 000165
【図３】
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【図４】
2015110624.tif 000167
【図５】
2015110624.tif 000168
【手続補正書】
【提出日】平成27年2月27日(2015.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、その医薬的に許容される塩または溶媒和物
【化１】
2015110624.tif 000169
（式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり、
Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒであって、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ、−Ｎ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）Ｒ、−（ＣＯ）ＯＲ、−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮ３  −（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｐＲ、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ）２、または−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）ＳＯ２（ＣＨ２）ｐＲであり、および
各Ｒは独立して、Ｒ１１、水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨ、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくは保護基であるか、または同一窒素上の２つのＲは、前記窒素と一緒になって、５〜８員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し、基は２つ以上のＲ置換基を含む場合、Ｒは任意に置換され、各Ｒは同一であるか、または異なってもよく、
Ｒ１１は以下の基であり、
【化２】
2015110624.tif 000170
Ｚは無機または有機対イオンであり、
ｍおよびｐは独立して、０、１、２、３、４または５である）。
【請求項２】
ＸはＯまたはＮＲである、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸはＯまたはＮＲであり、Ｙは−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つは水素ではない、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４は、アルキルまたは水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＸはＯであり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ）２であり、窒素原子に結合する基はＺまたはＥ配置であり得、Ｒ１、Ｒ２は独立して、水素またはハロゲンであり、ならびにＲ９およびＲ１０は独立して、水素または脂肪族である、請求項１の化合物。
【請求項８】
【表１】
2015110624.tif 000171
2015110624.tif 000172
2015110624.tif 000173
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から選択される、化合物、またはその互変異性体、その医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
医薬的に許容される担体と組み合わせて、ＨＳＰ９０阻害有効量の請求項１または８の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体と組み合わせて、キナーゼ阻害有効量の請求項１または８の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項９の組成物。
【請求項１２】
組成物は、平均粒径が約２ミクロン未満である粒子を含む、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
担体は、経口、非経口、吸入、局所、または皮内投与に適切である、請求項９の組成物。
【請求項１４】
担体は、経口、非経口、吸入、局所、または皮内投与に適切である、請求項１０の組成物。
【請求項１５】
別の活性薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて、または交互に、ＨＳＰ９０阻害有効量の請求項１または８の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
別の活性薬剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて、または交互に、キナーゼ阻害有効量の請求項１または８の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経性または神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１または８の化合物の使用。
【請求項１８】
患者はヒトである、請求項１７の使用。
【請求項１９】
疾患は癌である、請求項１７の使用。
【請求項２０】
癌は、固形腫瘍、血液感染性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ疾患、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、頬側口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、または白血病である、請求項１９の使用。
【請求項２１】
疾患は炎症性疾患である、請求項１７の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患は、内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化症、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性および免疫性疾患、ベーチェット病、通風または痛風性関節炎、関節リウマチを併う異常な血管形成、皮膚病、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体繊維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障またはオスラーウェーバー症候群である、請求項２１の使用。