(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害活性を示し、炎症疾患又は自己免疫疾患、特に、炎症性又は増殖性皮膚疾患の処置に用いられうる化合物の提供。【解決手段】式Ｉで示される化合物。2015096535.tif 000189［Ｒ１はアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール等；Ｒ２はアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル等；Ｘ及びＹは各々独立にＣ及びＮ又はＮ及びＣのいずれか；Ａはアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2015096535.tif 000186
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはチオシアノであるか、
あるいはＲ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）（アルキル）、スルファモイル、スルフィンアモイル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルまたは−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、その各々は、Ｒ３から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シアノまたはハロゲンであるか、
あるいはＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシまたはトリハロメチルであるか、
あるいはＲ４は、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または−ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、スルファモイル、スルフィンアモイル、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノであり、その各々は、Ｒ９から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリールアルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールを示し、その各々は、ヒドロキシまたは１もしくは複数のハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該環は、１または複数のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールを示し、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該環は、１または複数のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはトリハロメチルであり；
ＸおよびＹは、それぞれ、ＣおよびＮまたはＮおよびＣのいずれかであり；
Ａは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、Ｒ１０からなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはオキソであるか、
あるいはＲ１０は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはアルキルを示す］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、シアノ、ハロゲンであるか、あるいは
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々が、Ｒ４（ここで、Ｒ４は請求項１の記載と同義である）から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は水素とは異なる）で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、置換されていてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいインダニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、シアノ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、スルファモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１の記載と同義である）である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいベンゾフラニル、置換されていてもよい３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−イルまたは置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−イルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、置換されていてもよいピペリジニルまたは置換されていてもよいピリダジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、水素、シアノ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は請求項１の記載と同義である）である、請求項４、５、６、７、８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、シアノ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３（ここで、Ｒ３は請求項１の記載と同義である）である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシまたはチオシアノであるか、
あるいはＲ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）（アルキル）、スルファモイル、スルフィンアモイル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルまたは−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、その各々は、Ｒ３（ここで、Ｒ３は請求項１の記載と同義である）から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメトキシ、ハロゲン、またはヒドロキシである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
一般式Ｉａ：
【化２】
2015096535.tif 000187
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡは、請求項１の記載と同義である］
で示される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式Ｉｂ：
【化３】
2015096535.tif 000188
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡは請求項１の記載と同義である］
で示される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、または−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々が、Ｒ４（ここで、Ｒ４は請求項１の記載と同義である）から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々が、Ｒ４（ここで、Ｒ４は請求項１の記載と同義である）から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはオキソである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであるか、
あるいはＲ４が、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、その各々が、Ｒ９から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、前記請求項のいずれか１項の記載と同義である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、ヒドロキシまたはシアノであるか、
あるいはＲ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ９から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ９が、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであり、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が、前記請求項のいずれか１項の記載と同義である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを示すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルケニルオキシアルキルを示し、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−４アルキルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルオキシアルキルを示し、その各々は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−４アルキルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−アセチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
１−［５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−アセチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸メチルエステル，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸メチルエステル，
２−シクロプロピル−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド
５−（３−ブトキシ−フェニル）−２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド，
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル，
３−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸，
［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタノール，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
１−［３−（２−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−エタノン，
２−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−イソニコチノニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
３−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
３−［２−（１−ベンジルオキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル，
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−イソ酪酸アミド，
｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−アミド，
６−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ニコチノニトリル，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
３−｛８−メトキシ−２−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
２−メチル−アクリル酸２−（｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
４−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
４−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン，
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
２−メチル−アクリル酸２−（｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
５−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンゾニトリル，
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，  
１−［８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
ジエチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
５−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル，
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ニコチノニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
からなる群より選択される請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２９】
医薬として用いる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
皮膚疾患もしくは病態または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の処置に用いる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹の処置に用いる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬上許容される担体（複数）を含む医薬組成物。
【請求項３３】
１種または複数の他の治療上活性な化合物（群）をさらに含む請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
皮膚疾患もしくは病態または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の予防、処置または改善のための医薬の製造における請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
皮膚疾患または病態が、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹からなる群より選択される、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
皮膚疾患もしくは病態または急性もしくは慢性皮膚創傷障害を予防、処置または改善する方法であって、少なくとも１つの前記疾患を罹患している人に有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物を、所望により、医薬上許容される担体または１種もしくは複数の賦形剤と一緒に、所望により、他の治療上活性な化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項３７】
皮膚疾患または病態が、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹からなる群より選択される、請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規化合物、ならびに炎症疾患および病態の処置における治療剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、細胞におけるサイクリックＡＭＰおよび／またはサイクリックＧＭＰの、それぞれ、５−ＡＭＰおよび５−ＧＭＰへの加水分解を触媒する酵素であり、そのため、それらはｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞制御に不可欠なものである。これまでに同定された１１のホスホジエステラーゼのうち、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８は、ｃＡＭＰに対し選択的である。ＰＤＥ４は、免疫および炎症細胞、例えば、好中球、マクロファージおよびＴ−リンパ球にて発現されるｃＡＭＰの最も重要なモジュレータである（Ｚ．ＨｕａｎｇおよびＪ．Ａ．Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，２００６，ｐｐ．３２５３−３２６２）。ｃＡＭＰは炎症反応の調節における重要な第二メッセンジャーであるので、ＰＤＥ４は、炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＬＴＢ４を調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することを見出した。したがって、ＰＤＥ４の阻害は、炎症疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、例えば、クローン病などの療法の魅力的な標的となる（Ｍ．Ｄ．Ｈｏｕｓｌａｙら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １０（２２），２００５，ｐｐ．１５０３−１５１９）。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者はＰＤＥ活性を増大させるので、ＰＤＥ４阻害はまた、ＡＤの実施可能な処置であるように見える（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９８６），８７（３），３７２−６）。
【０００３】
ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、少なくとも４種類の遺伝子、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからなり、それらは高度の相同性を有する（Ｖ．Ｂｏｓｗｅｌｌ  ＳｍｉｔｈおよびＤ．Ｓｐｉｎａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ６（１１），２００６，ｐｐ．１１３６−１１４１）。４種類のＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞種類にて特異的に発現される。したがって、ＰＤＥ４Ｂは、主に単球および好中球にて発現されるが、皮質および上皮細胞では発現されない、一方、ＰＤＥ４Ｄは、肺、皮質、小脳およびＴ細胞にて発現される（Ｃ．ＫｒｏｅｇｅｌおよびＭ．Ｆｏｅｒｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（１），２００７，ｐｐ．１０９−１２４）。脳におけるＰＤＥ４Ｄの阻害が、ＰＤＥ４阻害薬を臨床的に投与する場合に見出される副作用、主に嘔気嘔吐に関連するのに対し、ＰＤＥ４Ｂの阻害が、抗炎症作用に関連することは予測されている（Ｂ．Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，２００５，ｐｐ．１６７−１７５）。しかしながら、これまでに開発されたＰＤＥ阻害薬は、４種類のＰＤＥ４アイソフォームのいずれに対し特異的であるかは予測されていない。
【０００４】
多数のＰＤＥ４阻害薬は、炎症疾患、主に喘息およびＣＯＰＤに対するその治療効果について研究されている。
【０００５】
これらのうち最初の、テオフィリンは、呼吸器系疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤの処置に用いられる弱い非選択性ホスホジエステラーゼ阻害薬である。しかしながら、テオフィリンでの処置は、テオフィリンの臨床的有用性を制限する、軽度および重度両方の副作用、例えば、不整脈および痙攣を引き起こしうる（Ｋｒｏｅｇｅｌ  ａｎｄ  Ｆｏｅｒｓｔｅｒ，ｓｕｐｒａ）。ホスホジエステラーゼは抗炎症療法の魅力的な標的となっているので、複数の他のより選択的なＰＤＥ４阻害薬は、開発され、臨床の場で調査されている。多数の第一世代ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロリプラムの臨床的開発は、用量制限副作用、主に嘔気嘔吐により中止された。見掛け上あまりはっきりしない副作用を伴う第二世代ＰＤＥ４阻害薬は、現在、臨床試験中である（Ｈｏｕｓｌａｙ，ｓｕｐｒａ）。
【０００６】
ＰＤＥ−４阻害薬は、例えば、ＥＰ  ０７７１７９４およびＥＰ  ０９４３６１３に開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００８／１２５１１１は、強力なＰＤＥ４阻害活性を有するトリアゾロピリジン化合物を開示している。これらの化合物には、二環式複素環系と単環系の間のカルボニル基を含むリンカーが含まれる。関連化合物、ピクラミスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）について、リンカーは、所望の阻害作用を得るためにＰＤＥ４酵素と相互作用しうるような単環の位置決めが非常に重要であることが示されている（Ｃａｒｄ  Ｇ．Ｌ．，Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂ．Ｐ．，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ．，Ｆｏｎｇ  Ｄ．，Ｐｏｗｅｌｌ  Ｂ．，Ｌｅｅ  Ｂ．，Ｌｕｕ  Ｃ．，Ｔａｂｒｉｚｉｚａｄ  Ｍ．，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ  Ｓ．，Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｐ．Ｎ．，Ａｒｔｉｓ  Ｄ．Ｒ．，Ｂｏｌｌａｇ  Ｇ．，Ｍｉｌｂｕｒｎ  Ｍ．Ｖ．，Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．，Ｚｈａｎｇ  Ｋ．Ｙ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ」，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００４  Ｄｅｃ；１２（１２）；２２３３−４７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７７１７９４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０９４３６１３号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／１２５１１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚ．ＨｕａｎｇおよびＪ．Ａ．Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，２００６，ｐｐ．３２５３−３２６２
【非特許文献２】Ｍ．Ｄ．Ｈｏｕｓｌａｙら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １０（２２），２００５，ｐｐ．１５０３−１５１９
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９８６），８７（３），３７２−６
【非特許文献４】Ｖ．Ｂｏｓｗｅｌｌ  ＳｍｉｔｈおよびＤ．Ｓｐｉｎａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ６（１１），２００６，ｐｐ．１１３６−１１４１
【非特許文献５】Ｃ．ＫｒｏｅｇｅｌおよびＭ．Ｆｏｅｒｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（１），２００７，ｐｐ．１０９−１２４
【非特許文献６】Ｂ．Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，２００５，ｐｐ．１６７−１７５
【非特許文献７】Ｋｒｏｅｇｅｌ  ａｎｄ  Ｆｏｅｒｓｔｅｒ，ｓｕｐｒａ
【非特許文献８】Ｈｏｕｓｌａｙ，ｓｕｐｒａ
【非特許文献９】Ｃａｒｄ  Ｇ．Ｌ．，Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂ．Ｐ．，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ．，Ｆｏｎｇ  Ｄ．，Ｐｏｗｅｌｌ  Ｂ．，Ｌｅｅ  Ｂ．，Ｌｕｕ  Ｃ．，Ｔａｂｒｉｚｉｚａｄ  Ｍ．，Ｇｉｌｌｅｔｔｅ  Ｓ．，Ｉｂｒａｈｉｍ  Ｐ．Ｎ．，Ａｒｔｉｓ  Ｄ．Ｒ．，Ｂｏｌｌａｇ  Ｇ．，Ｍｉｌｂｕｒｎ  Ｍ．Ｖ．，Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．，Ｚｈａｎｇ  Ｋ．Ｙ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ」，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２００４  Ｄｅｃ；１２（１２）；２２３３−４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、驚くべきことに、ＷＯ２００８／１２５１１１に記載のものと同様であるが、２つの環系の間のカルボニルリンカーを含まない、本発明の新規化合物が、リンカーがなくてもＰＤＥ４阻害活性を示すことを見出した。したがって、化合物は、炎症性アレルギー性疾患、例えば、気管支喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、および全身性エリテマトーデス；中枢神経系の疾患、例えば、うつ病、健忘症、および認知症；心不全、ショック、および脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流に付随する臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷；ＡＩＤＳなどの治療薬として有用でありうる。
【００１１】
本発明の化合物はまた、種々の疾患、例えば、皮膚疾患または障害、例えば、増殖性および炎症性皮膚障害、特に乾癬、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹を予防、処置または改善するのに有益でありうる。
【００１２】
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2015096535.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはチオシアノであるか、
あるいはＲ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）（アルキル）、スルファモイル、スルフィンアモイル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルまたは−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、その各々はＲ３から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シアノまたはハロゲンであるか、
あるいはＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々はＲ４から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシまたはトリハロメチルであるか、
あるいは、Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ−ＮＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または−ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、スルファモイル、スルフィンアモイル、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノであり、その各々はＲ９から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリールアルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールを示し、その各々はヒドロキシまたは１もしくは複数のハロゲンで所望により置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールを示し、その各々はヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリハロメチルであり；
ＸおよびＹは、それぞれ、ＣおよびＮまたはＮおよびＣのいずれかであり；
Ａは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、Ｒ１０からなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソであるか、あるいは、Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはアルキルを示す］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、療法に用いるための、例えば、皮膚疾患もしくは障害または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の処置のために用いるための、本明細書に記載の一般式Ｉで示される化合物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、上記の一般式Ｉで示される化合物および医薬上許容されるビヒクルもしくは賦形剤または医薬上許容される担体（複数）を、所望により１種または複数の他の治療上活性な化合物（複数）を一緒に含む医薬組成物に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは障害または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の予防、処置または改善のための医薬の製造における、上記の一般式Ｉで示される化合物または医薬上許容されるおよび生理学上開裂されるエステル、その医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、皮膚疾患もしくは障害または急性もしくは慢性皮膚創傷障害を予防、処置または改善する方法であって、有効量の１種または複数の上記の式Ｉで示される化合物または医薬上許容されるおよび生理学上開裂されるエステル、その医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドもしくは溶媒和物を、所望により医薬上許容される担体または１種もしくは複数の賦形剤と一緒に、所望により他の治療上活性な化合物を組み合わせて、少なくとも１つの該疾患に罹患しているヒトに投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書の中では、「アリール」なる語は、６−２０個の炭素原子、例えば、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環、特に５員環または６員環、所望により少なくとも１つの芳香族環を伴う縮合炭素環のラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルおよびインダニルを示すものである。
【００１８】
「ヘテロアリール」なる語は、１−６個のヘテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮから選択される）および１−２０個の炭素原子、例えば、１−５個のヘテロ原子および１−１０個の炭素原子、例えば、１−５個のヘテロ原子および１−６個の炭素原子、例えば、１−５個のヘテロ原子および１−３個の炭素原子を含む複素環芳香族環、特にＯ、ＳおよびＮから選択される１−４個のヘテロ原子を有する５員環または６員環あるいは所望により１−４個のヘテロ原子を有する縮合二環式環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である）、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラニルを示すものである。
【００１９】
「アルキル」なる語は、１の水素原子が炭化水素から取り除かれる場合に得られるラジカルを示すものである。該アルキルは、分枝または直線状であってもよく、１−２０個、好ましくは１−１２個、例えば、１−６個、例えば、１−４個の炭素原子を含んでいてもよい。該用語には、通常アルキル（ｎ−アルキル）亜群、二級および三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」なる語は、３−２０個の炭素原子、特に３−１０個の炭素原子、特に３−８個の炭素原子、例えば、３−６個の炭素原子、例えば、４−５個の炭素原子を含む、多環式ラジカル、例えば、二環式ラジカルまたは三環式ラジカルを含む、飽和シクロアルカンラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチルを示すものである。
【００２１】
「シクロアルケニル」なる語は、３−２０個の炭素原子を含む、典型的には３−１０個の炭素原子、例えば、３−６個の炭素原子、例えば、４−５個の炭素原子を含む、多環式ラジカルを含む、モノ、ジ、トリまたはテトラ不飽和非芳香族環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルまたはビシクロ［４．１．０］ヘプテニルを示すものである。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、１−６個のヘテロ原子、好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含む、上記のシクロアルカンラジカル、例えば、ピペリジン、［１，３］ジオキソランおよび［１，３］ジオキソールを示すものである。
【００２３】
「ヘテロシクロアルケニル」なる語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１−６個のヘテロ原子、好ましくは１−３個のヘテロ原子を含む、所望により炭素環と縮合する、多環式ラジカルを含む、上記のシクロアルケニルラジカル、例えば、１，６−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１−Ｈ−ピラゾリルまたは４，５−ジヒドロ−イソオキサゾリルを示すものである。
【００２４】
「アルケニル」なる語は、２−１０個の炭素原子、特に２−６個の炭素原子、例えば、２−４個の炭素原子を含む、モノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ不飽和炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルを示すものである。
【００２５】
「アルキニル」なる語は、１−５個のＣ−Ｃ三重結合および２−２０個の炭素原子を含む炭化水素ラジカル、典型的には２−１０個の炭素原子、特に２−６個の炭素原子、例えば、２−４個の炭素原子を含むアルカン鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを示すものである。
【００２６】
「ハロゲン」なる語は、周期表の第７主族由来の置換基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示すものである。
【００２７】
「アルコキシ」なる語は、式−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は上記のアルキルである）のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを示すものである。「シクロアルキルオキシ」なる語は、式−Ｏ−Ｃｙｃ（ここで、Ｃｙｃは上記のシクロアルキルである）のラジカルを示すものである。
【００２８】
「アミノ」なる語は、式−Ｎ（Ｒ）２（ここで、各Ｒは、独立して、上記の水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリールを示す）のラジカル、例えば、−ＮＨ２、アミノフェニル、メチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、−ＮＨ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノまたはエチルアミノを示すものである。
【００２９】
２またはそれ以上の上記の用語を組み合わせて用いる場合、例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルなどの場合には、最初に記載のラジカルは後に記載のラジカル上の置換基であり、そして、分子の別の部分に対する結合部は後のラジカル上にあることは理解されることである。
【００３０】
したがって、「シクロアルキルアルキル」なる語は、式−Ｒ’−シクロアルキル（ここで、Ｒ’は上記のアルキルである）のラジカル、例えば、
【化２】
2015096535.tif 000003
を示すものである。
【００３１】
「シクロアルケニルアルキル」なる語は、式−Ｒ’−シクロアルケニル（ここで、Ｒ’は上記のアルキルである）のラジカル、例えば、
【化３】
2015096535.tif 000004
を示すものである。
【００３２】
「ヘテロシクロアルケニルアルキル」なる語は、式−Ｒ’−シクロアルケニル（ここで、Ｒ’は上記のアルキルである）のラジカル、例えば、
【化４】
2015096535.tif 000005
を示すものである。
【００３３】
「アリールアルキル」なる語は、式−Ｒ’−Ａｒ（ここで、Ｒ’は上記のアルキルであり、Ａｒは上記のアリールである）のラジカル、例えば、
【化５】
2015096535.tif 000006
を示すものである。
【００３４】
「アリールアルケニル」なる語は、式−Ｒ’’−Ａｒ（ここで、Ａｒは上記のアリールであり、Ｒ’’は上記のアルケニルである）のラジカル、例えば、
【化６】
2015096535.tif 000007
を示すものである。
【００３５】
「アリールアルキル」なる語は、式−Ｒ’’’−Ａｒ（ここで、Ａｒは上記のアリールであり、Ｒ’’’は上記のアルキニルである）のラジカル、例えば、
【化７】
2015096535.tif 000008
を示すものである。
【００３６】
「ヘテロアリールアルキル」なる語は、式−Ｒ’−Ｈｅｔ（ここで、Ｒ’は上記のアルキルであり、Ｈｅｔは上記のヘテロアリールである）のラジカル、例えば、
【化８】
2015096535.tif 000009
を示すものである。
【００３７】
「ヘテロアリールアルケニル」なる語は、式−Ｒ’’−Ｈｅｔ（ここで、Ｒ’’は上記のアルケニルであり、Ｈｅｔは上記のヘテロアリールである）のラジカル、例えば、
【化９】
2015096535.tif 000010
を示すものである。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキニル」なる語は、式−Ｒ’’’−Ｈｅｔ（ここで、Ｒ’’’は上記のアルキニルであり、Ｈｅｔはヘテロアリールである）のラジカル、例えば、
【化１０】
2015096535.tif 000011
を示すものである。
【００３９】
「アルキルチオ」なる語は、式−ＳＲ’（ここで、Ｒ’は上記のアルキルである）のラジカルを示すものである。「シクロアルキルチオ」なる語は、式−Ｓ−Ｃｙｃ（ここで、Ｃｙｃは上記のシクロアルキルである）のラジカルを示すものである。
【００４０】
「スルファモイル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２のラジカルを示すものである。
【００４１】
「スルフィンアモイル」なる語は、式−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルを示すものである。
【００４２】
「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉで示される化合物を適当な無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることによって調製される塩を示すものである。式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩はまた、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなどあるいは適当な無毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、またはベンジルアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびジベンジルアミン、またはＬ−アルギニンもしくはＬ−リジンとの反応により調製されうる。適当な塩基との反応により得られた塩には、限定されるものではないが、ナトリウム塩、コリン塩、２−（ジメチルアミノ）−エタノール塩、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン塩、Ｌ−リジン塩、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラプロピルアンモニウム塩、ベンゼトニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が含まれる。
【００４３】
「溶媒和物」なる語は、化合物、例えば、式Ｉで示される化合物と溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用により形成される種（ここで、該種は固体形態である）を示すものである。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【００４４】
本発明の実施態様
本発明の１の実施態様において、Ｒ２は水素、シアノ、ハロゲンであるか、あるいは、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、上記のＲ４から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の１の実施態様において、Ａは、所望により置換されていてもよいＲ１０（ここで、Ｒ１０は水素とは異なる）でありうる。例えば、Ａは、所望により置換されていてもよいアリール、例えば、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいインダニルでありうる。Ａがフェニルである場合、それは、適当には、シアノ、ハロゲン、アリール、アルキル、ヘテロアリール、スルファモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりである）で置換されていてもよい。
【００４６】
別の実施態様において、Ａは、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、所望により置換されていてもよいピリジル、所望により置換されていてもよいベンゾフラニル、所望により置換されていてもよい３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−イルまたは所望により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−イルである。
【００４７】
Ａがピリジル、ベンゾフラニル、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−イルまたは２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−イルである場合、それは、適当には、塩素、フッ素、または臭素から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
本発明の１の実施態様において、Ａは、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、例えば、所望により置換されていてもよいピペリジニルまたは所望により置換されていてもよいピリダジニルである。
【００４９】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は上記のとおりである）である。
【００５０】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３（ここで、Ｒ３は上記のとおりである）である。
【００５１】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはチオシアノであるか、あるいは、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）（アルキル）、スルファモイル、スルフィンアモイル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルまたは−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、その各々は、Ｒ３（ここで、Ｒ３は上記のとおりである）から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。より具体的には、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、モノ−、ジ−またはトリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはヒドロキシでありうる。
【００５２】
本発明の１の実施態様において、一般式Ｉで示される化合物は、一般式Ｉａ：
【化１１】
2015096535.tif 000012
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡは、上記のとおりである］
で示される化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、一般式Ｉで示される化合物は、一般式Ｉｂ：
【化１２】
2015096535.tif 000013
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＡは、上記のとおりである］
で示される化合物である。
【００５４】
本発明の１の実施態様において、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、または−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は上記のとおりである）から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の１の実施態様において、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４（ここで、Ｒ４は上記のとおりである）から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００５６】
本発明の１の実施態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、例えば、所望により置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００５７】
本発明の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはオキソである。
【００５８】
本発明の１の実施態様において、Ｒ３は、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００５９】
本発明の１の実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、またはシアノであるか、あるいは、Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、その各々は、Ｒ９から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は上記のとおりである。
【００６０】
本発明の１の実施態様において、Ｒ４はヒドロキシまたはシアノであるか、あるいは、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、アルキルであり、それはＲ９（ここで、Ｒ９は水素、ハロゲン、またはヒドロキシルである）から選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は上記のとおりである。
【００６１】
本発明の１の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で所望により置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の１の実施態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアルケニルオキシアルキルを示し、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−４アルキルである。
【００６３】
本発明の１の実施態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルオキシアルキルを示し、その各々は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で所望により置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は１または複数のアルキル基で所望により置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は水素またはＣ１−４アルキルである。
【００６４】
式Ｉで示される化合物の例は、
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−アセチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
１−［５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−（４−アセチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸メチルエステル，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸メチルエステル，
２−シクロプロピル−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド，
５−（３−ブトキシ−フェニル）−２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−アセトアミド，
Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド，
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル，
３−［４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸，
［３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタノール，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−安息香酸，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，
１−［３−（２−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−エタノン，
２−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−イソニコチノニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
３−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
３−［２−（１−ベンジルオキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル，
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−イソ酪酸アミド，
｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−アミド，
６−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ニコチノニトリル，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン，
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
３−｛８−メトキシ−２−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
２−メチル−アクリル酸２−（｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
４−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
４−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド，
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン，
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
２−メチル−アクリル酸２−（｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
プロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
イソプロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
５−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル，
３−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンゾニトリル，
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン，
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
ジエチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル，
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
４−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド，
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド，
５−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル，
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ニコチノニトリル，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド，
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド，
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド
およびその医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物からなる群より選択されうる。
【００６５】
本発明の１または複数の実施態様において、一般式Ｉで示される化合物は、８００ダルトン以下、例えば、７５０ダルトン以下、例えば、７００ダルトン以下、または６５０、６００、５５０、もしくは５００ダルトン以下の分子量を有する。
【００６６】
本発明の１または複数の実施態様において、上記の式Ｉで示される化合物は、療法において、例えば、皮膚疾患もしくは障害または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の処置に用いるのに有用である。
【００６７】
本発明の１または複数の実施態様において、皮膚疾患または障害は、増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹からなる群より選択される。
【００６８】
式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの直接的濃縮あるいは有機溶媒または前記溶媒および有機もしくは無機でありうる共溶媒、例えば、水の混合液からの結晶化または再結晶のいずれかにより結晶形で得られうる。結晶は、本質的に溶媒不含形態でまたは溶媒和物、例えば、水和物として単離されうる。本発明は、すべての結晶修飾物および形態ならびにその混合物にも範囲が及ぶ。
【００６９】
式Ｉで示される化合物は、異性体、例えば、エナンチオマーおよび場合によりジアステレオマーの存在をもたらす非対称に置換された（キラル）炭素原子を含んでいても含んでいなくてもよい。本発明は、純粋な形態におけるまたはその混合物（例えば、ラセミ体）としての、すべてのかかる異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野にて周知の製法の応用によって得られうる。種々の異性体は、物理的分離法、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフ法、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離されうる。エナンチオマーは、所望により活性アミン、例えば、ｌ−エフェドリンとのそのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって相互に分離されうる。別法として、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって分離されうる。前記純粋な立体異性体はまた、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から得られうる、ただし、反応は立体選択的または立体特異的に生じる。好ましくは、特異的立体異性体が望ましい場合、前記化合物は、立体選択的または立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、キラル純粋な出発物質を用いるであろう。
【００７０】
本発明の化合物は、所望により他の活性化合物と組み合わせて、皮膚疾患もしくは障害または急性もしくは慢性皮膚創傷障害の処置、特に増殖性および炎症性皮膚障害、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、皮膚の光老化、にきび、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、心因性掻痒症、および湿疹の処置に有用でありうる。
【００７１】
ヒト処置に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコを含む動物の獣医学的処置にも有用でありうる。
【００７２】
療法に用いるために、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態でありうる。したがって、本発明は、医薬上許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に、式Ｉで示される化合物を、所望により１種または複数の他の治療上活性な化合物（群）と一緒に含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と混合可能であって、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００７３】
都合の良いことには、活性成分は、処方物の０．０５〜９９．９重量％を含む。
【００７４】
投与単位の形態において、化合物は、適当な間隔で１日１回または複数回投与されうるが、常に患者の状態に応じ、医師によって作製された処方箋にしたがって投与されうる。都合の良いことには、処方物の投与単位は、式Ｉで示される化合物の０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、５〜５０ｍｇを含有する。
【００７５】
本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、治療されている疾患の重症度および医師に公知の他の因子に依存するであろう。化合物は、異なる投与スケジュールにしたがって、例えば、毎日または週１回の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与されうる。一般には、単回投与量は０．０１〜４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。化合物は、ボーラス投与されうるか（すなわち、全１日量を１回で投与する）または１日２もしくはそれ以上の回数で分割量にて投与されうる。
【００７６】
局所的処置に関して、それは、患者に投与可能である単回量を表し、容易に処理かつ包装されうる、「使用単位量」を示すのにより適当であり、そして、活性物質その物またはそれと固体もしくは液体医薬希釈剤もしくは担体との混合物を含む物理的かつ化学的に安定な単位量として残りうる。
【００７７】
局所的使用に関する「使用単位量」なる語は、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．２ｍｇ〜１ｍｇの当該活性成分の感染部位の平方センチメートル当たりの用途における患者に局所的に投与可能な単一、すなわち、単回量を意味する。
【００７８】
ある治療計画において、より長い間隔、例えば、一日おき、毎週、それともさらに長い間隔での投与は有益でありうる。
【００７９】
処置が別の治療上活性な化合物の投与に関与する場合には、前記化合物の有用な用量のために、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（Ｅｄｓ．），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を参照することが推奨されている。
【００８０】
本発明の化合物と１種または複数の他の活性化合物との投与は、同時または連続のいずれかでありうる。
【００８１】
処方物には、例えば、経口（持続放出または徐放を含む）、直腸、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む）、経皮、眼、局所、皮膚、経鼻または口腔投与に適当な形態のものが含まれる。本処方物の局所投与は、特に適当である。
【００８２】
処方物は、都合の良いことには、投与単位形態で存在していてもよく、調剤分野にて周知の方法のいずれか、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００に記載の方法によって調製されてもよい。すべての方法には、活性成分を１種または複数の付属成分を構成する担体と結合させる工程が含まれる。一般的には、処方物は、活性成分を均一かつ密に液体担体または微粉固体担体または両方と結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００８３】
経口投与に適当な本発明の処方物は、各々が所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ、錠剤またはロゼンジ剤などの不連続単位の形態で；粉末または顆粒の形態で；水性液体または非水性液体、例えば、エタノールまたはグリセロールの溶液または懸濁液の形態で；あるいは水中油型エマルションまたは油中水型エマルションの形態でありうる。かかる油は、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油でありうる。水性懸濁液のための適当な分散剤または懸濁剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンが含まれる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストの形態で投与されうる。
【００８４】
錠剤は、活性成分を所望により１種または複数の付属成分とともに圧縮または成形することによって製造されうる。圧縮錠は、適当な機械で、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒中の活性成分（群）を所望により結合剤、例えば、ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど；潤滑剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどまたは分散剤、例えば、ポリソルベート８０を混合して、圧縮することによって調製されうる。成形錠は、適当な機械で、不活性液体希釈剤に浸した粉末化活性成分および適当な担体の混合物を成形することによって製造されうる。
【００８５】
直腸投与用処方物は、坐剤の形態でありうる。本発明の化合物が低融点水溶性または不溶性固体、例えば、ココアバター、硬化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合される、坐剤の形態でありうる一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを用いて調製されうる。
【００８６】
非経口投与に適当な処方物は、都合の良いことには、好ましくはレシピエントの血液と等張である、活性成分の滅菌油性または水性製剤、例えば、等張セイライン、等張グルコース溶液または緩衝溶液を含む。処方物は、都合の良いことには、例えば、バクテリア保持フィルターを介する濾過、処方物への滅菌剤の添加、処方物の照射または処方物の加熱によって滅菌されうる。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．９，１９９４に記載のリポソーム製剤はまた、非経口投与に適当である。
【００８７】
あるいは、式Ｉで示される化合物は、使用直前に滅菌溶媒中で容易に溶解される、滅菌固体製剤、例えば、凍結乾燥粉末として存在しうる。
【００８８】
経皮製剤は、貼付剤またはパッチ剤の形態でありうる。
【００８９】
眼投与に適当な処方物は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態でありうる、活性成分の滅菌水性製剤の形態でありうる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系、例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２，１９８９に記載のものはまた、眼投与のための活性成分をもたらすために用いられうる。
【００９０】
局所または眼投与に適当な処方物には、液体または半液体製剤、例えば、塗布薬、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルション、例えば、クリーム、軟膏またはペースト；あるいは溶液または懸濁液、例えば、滴剤が含まれる。眼処置のための組成物は、好ましくは、シクロデキストリンをさらに含有しうる。
【００９１】
局所投与のために、式Ｉで示される化合物は、典型的には、組成物の０．０１〜２０重量％、例えば、０．１％〜約１０％の量で存在しうるが、組成物の約５０％までの量でも存在しうる。
【００９２】
経鼻または口腔投与に適当な処方物には、粉末、自己推進型製剤およびスプレー式製剤、例えば、エアロゾルおよび噴霧剤が含まれる。かかる製剤は、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（Ｅｄｓ．），ｐａｇｅ  ４２７−４３２，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３ｔｈ  ｅｄ．，Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ（Ｅｄｓ．），ｐａｇｅ  ６１８−６１９  ａｎｄ  ７１８−７２１，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ（Ｅｄｓ），ｐａｇｅ  １９１−２２１，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにてより詳細に記載されている。
【００９３】
前述の成分に加えて、式Ｉで示される化合物の製剤には、１種または複数の付加的成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などが含まれうる。
【００９４】
活性成分が医薬上許容される無毒性酸または塩基との塩の形態で投与される場合には、特定のおよび適当な吸収速度を得るために、好ましい塩は、例えば、容易に水に溶けるかまたはわずかに水に溶けるものである。
【００９５】
医薬組成物は、付加的に、例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗コリン剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作動薬、ＣＯＸ−２阻害薬、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナム酸塩、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害薬からなる群より選択される、皮膚疾患または障害の処置に都合の良いことに用いられる１種または複数の他の活性成分を含みうる。
【００９６】
本明細書に用いられる「式Ｉで示される化合物」なる語は、式Ｉａで示される化合物を含むものである。
【００９７】
調製方法
本発明の化合物は、合成分野における当業者に周知の多数の方法で調製されうる。式Ｉで示される化合物は、例えば、合成有機化学分野にて周知の方法または当業者であれば分かるその改良法と一緒に下記の反応および技法を用いて調製されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。用いられる試薬および物質に適合し、もたらされる変化に適当な溶媒中で反応は行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理方法を含む、すべての提案される反応条件が、有機合成の当業者であれば容易に認識しうる反応の基準の条件に選ばれることは理解されることである。所定のクラスに分類されるすべての化合物は、いくつかの記載される方法にて必要とされるいくつかの反応条件に適合しうるわけではない。反応条件に適合する置換基についてのかかる制限は、当業者であれば容易に分かるであろう、そして、別法が用いられうる。
【００９８】
出発物質は、公知化合物または商業的に入手可能な化合物のいずれかであるかあるいは当業者に周知の通常の合成法によって調製されうる。
【００９９】
一般的製法、調製例および実施例
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚにて記録され、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは７５．６ＭＨｚまたは１５１ＭＨｚにて記録された。化学シフト値（δ、ｐｐｍ単位）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２５）またはジュウテリオクロロホルム（１３Ｃ  ＮＭＲについてδ＝７６．８１）標準に対して特定の溶媒中で示される。範囲が示されていなければ、ほぼ中間点での規定された（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ））または規定されていない（ｍ）のいずれかの、マルチプレットの値が得られる。（ｂｓ）はブロードシングレットを示す。用いられる有機溶媒は、通常、無水であった。クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上で行われた。特に明記しない限り、示される溶媒比率はｖ：ｖを示す。
【０１００】
以下の略語は全体的に用いられている：
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                  エチル
Ｌ                    リットル
ＬＤＡ                リチウム  ジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ          リチウム  ヘキサメチルジシラジド
ｍ                    ミリ
Ｍｅ                  メチル
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピペリジノン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｒｔ                  保持時間
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｖ                    体積
【０１０１】
分取ＨＰＬＣ／ＭＳ
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、２つのＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＰ１５０調製ポンプおよびＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を伴うＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ−システム上で行われた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ−１８，１５０ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ；溶媒系：Ａ＝水（０．１％ギ酸）およびＢ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；流速＝１８ｍＬ／分；方法（１０分）：６分間１０％Ｂ〜１００％Ｂを流し、さらに２分間１００％Ｂで保持する直線勾配法。関連イオンのイオントレースおよびＰＤＡシグナル（２４０−４００ｎｍ）に基づいて、画分を回収した。
【０１０２】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ａ）
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡからなるシステム上で行われた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ−１８，５０ｍｍｘ３．０ｍｍ，５μｍ；溶媒系：Ａ＝水：アセトニトリル  ９５：５（０．０５％ギ酸）およびＢ＝アセトニトリル（０．０５％ギ酸）；流速＝１．０ｍＬ／分；方法（８分）：６．０分間１０％Ｂ〜１００％Ｂを流し、１分間１００％Ｂを保持する直線勾配法。
【０１０３】
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ）
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｐ６８０Ａ分析的ポンプおよびＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を伴うＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ−システム上で行われた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ−１８，１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒系：Ａ＝水（０．１％ギ酸）およびＢ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；流速＝１．０ｍＬ／分；方法（１０分）：６．６分間１０％Ｂ〜１００％を流し、さらに１．５分間１００％Ｂを保持する直線勾配法。
【０１０４】
調製の一般的製法：
本発明の化合物は、例えば、以下の方法によって調製されうる：
ａ）例えば、−７８℃〜還流温度で適当な溶媒、例えば、限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水またはこれらの２種もしくはそれ以上の混合物中にて適当な触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）および適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｋ３ＰＯ４を用いるスズキ条件下での一般式ＩＩ：
【化１３】
2015096535.tif 000014
［式中：Ｈａｌはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物とスズキ条件下のボロン酸（Ａ−Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステル（Ａ−Ｂ（ＯＲ）２）（式中：Ａは本明細書に記載のとおりである）との反応。
【０１０５】
ｂ）例えば、−７８℃〜還流温度の温度で適当な溶媒、例えば、２−プロパノール、エチレングリコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはこれらの２種もしくはそれ以上の混合物中にて潜在的に適当な触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム）および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの不在下または存在下における、一般式ＩＩで示される化合物（式中：Ｈａｌはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に記載のとおりである）と求核ヘテロシクロアルキル系（例えば、ピペリジン；Ａ−Ｈ）との反応。
【０１０６】
式ＩＩで示される出発物質は、有機合成分野における当業者に周知の標準的製法にしたがって調製される。スキーム１およびスキーム２に示される既知の製法にしたがって、２−アミノピリジンをＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンを用いてピリジン窒素でＮ−アミノ化し、次いで、アルデヒドで処理し、所望の１，２，４−トリゾロ−［１，５，ａ］−ピリジンヘテロ環を形成する（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００３），４４，１６７５−７８）。
【化１４】
2015096535.tif 000015
【０１０７】
【化１５】
2015096535.tif 000016
【０１０８】
ｃ）例えば、−７８℃〜還流温度の温度で適当な溶媒、例えば、限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＮＭＰ、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水またはこれらの２種もしくはそれ以上の混合物中にて適当な触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）および適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｋ３ＰＯ４を用いるスズキ条件下での一般式ＩＩＩ：
【化１６】
2015096535.tif 000017
［式中：Ｒ’は水素またはアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物とハロゲン化物（Ａ−Ｈａｌ）（式中：Ａは本明細書に記載のとおりである）との反応。
【０１０９】
ｄ）例えば、−７８℃〜還流温度の温度で適当な溶媒、例えば、限定されるものではないが、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはこれらの２種もしくはそれ以上の混合物中にて適当な触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３およびＰ（フリル）３）を用いるスティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）条件下での一般式ＩＶ：
【化１７】
2015096535.tif 000018
［式中：Ｒはアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書に記載のとおりである］
で示される化合物とハロゲン化物（Ａ−Ｈａｌ）（式中：Ａは本明細書に記載のとおりである）との反応。
【０１１０】
調製例１（化合物３０１）
２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１８】
2015096535.tif 000019
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキシム酸エチル（２２．７ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、純度９７％）およびジオキサン（１４．８ｍＬ）をアルゴン下で合した。懸濁液を氷上で冷却し、７０％ＨＣｌＯ４（８．６８ｍＬ）で処理した。１０分後、０℃にて氷冷水（１３０ｍＬ）を加え、白色沈殿物を濾過し、追加の氷冷水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に再溶解した。過剰の水をデカントし、ＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＤＣＭ溶液を次の工程にて直接用いた。溶液を、２−アミノ−３−メトキシ−ピリジン（７．９７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中冷却（５℃）溶液にゆっくり（２０分間）加えた。黄褐色懸濁液を、室温にて１２０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）で処理した。形成された白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）で洗浄して、１９．２ｇのオフホワイト色固体を得た。１２．２ｇの生成物を、アルゴン下でジオキサン（１２０ｍＬ）に再溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（３．３４ｍＬ）で処理して、２．５時間９０℃に加熱した。追加のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．１１ｍＬ）を加えた。さらに４時間加熱し続けた。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨ（３６ｍＬ）で処理し、室温にて１７時間静置した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＮａＣｌ溶液を生成物に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。淡黄色固体として２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを得た（５．１５ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｂｔ，１Ｈ），６．７１（ｂｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）：（ｍ／ｚ）１９０．３（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．０１分；純度（ＵＶ）＝１００％
【０１１１】
調製例２（化合物３０２）
２−シクロプロピル−５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９】
2015096535.tif 000020
化合物３０１（５．５４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６．９４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で冷却しながら（０℃）、ＢＦ３ｘ２Ｈ２０（１４．９ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて２０時間撹拌し、追加のＮ−ヨードスクシンイミド（３．４８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０時間後、懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合液にゆっくり加えた。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３の溶液で洗浄し、水相をＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。２−シクロプロピル−５−ｉヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、黄緑色固体として得た（７．７５ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）：（ｍ／ｚ）３１６．４（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．８７分；純度（ＵＶ）約８０％
【実施例】
【０１１２】
実施例１
化合物１０１−１４２のパラレル合成法
【化２０】
2015096535.tif 000021
アルゴン下、２−シクロプロピル−５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の３００μｌの１，２−ジメトキシエタン中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００μＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．１ｍｍｏｌあるいはボロン酸成分が酸性プロトンを含有する場合は１５０μＬ）を加えた。混合物に、ボロン酸（０．０６２５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．９ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、密封反応容器中で３日間８０℃に加熱した。
【０１１３】
ブライン（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。４Ｎ  ＨＣｌ（７５μＬ）を１５０μＬ  Ｋ２ＣＯ３を用いた反応物に加えた。反応混合物を３ｍＬジクロロメタンで抽出し、相を相分離カートリッジ（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ，ＰＴＳ）を用いて分離した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を３５０μＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０１１４】
【表１】
2015096535.tif 000022
【表２】
2015096535.tif 000023
【表３】
2015096535.tif 000024
【表４】
2015096535.tif 000025
【０１１５】
実施例２
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１４３）
【化２１】
2015096535.tif 000026
アルゴン下で保持された、ヨウ化銅（１．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２００μＬ）、エチレングリコール（１２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を４日間８０℃に加熱した。混合物を室温になるまで静置し、その後、それをジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、その後、それを真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン中２０％ＥｔＯＡｃ〜トルエン中４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（系Ａ）：（ｍ／ｚ）２７３．５（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝３．５９分．
【０１１６】
実施例３
１−［３−（２−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−エタノン（化合物１４４）
【化２２】
2015096535.tif 000027
スクリュー式キャップ容器において、化合物１０１（３０．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＦ（０．７０ｍＬ）に溶解した。Ｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１６時間１４０℃にて振盪し、懸濁液をＨ２Ｏに注いだ。２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５〜９７．５：２．５に付して精製した。わずかに着色した固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＳＰＥ）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１７】
調製例３
（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（化合物３０３）
【化２３】
2015096535.tif 000028
二口フラスコにおいて、化合物３０２（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で乾ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ＊ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。−７０℃で２０分間撹拌した。トリメチルホウ酸塩（０．０７０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて１時間撹拌した。ジオキシン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を濃縮し、トルエン中で懸濁して、もう一度濃縮した。粗生成物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨを１にするために、４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を水相に加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２＋５％ＥｔＯＨ（ｘ３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過して、濃縮した。固体として化合物３０３を得た。
【０１１８】
実施例４
２−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−イソニコチノニトリル（化合物１４５）
【化２４】
2015096535.tif 000029
スクリュー式キャップバイアルにおいて、（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ボロン酸、化合物３０３（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＥ（０．６ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−イソニコチノニトリル（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃にて１７時間振盪し、その後、ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶出液としてＴＢＭＥ：ヘプタン  ４：１〜９：１に付して精製した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２３−９．０９（ｍ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−０．８７（ｍ，４Ｈ）．
【０１１９】
調製例４
１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物３０４）
【化２５】
2015096535.tif 000030
アルゴン雰囲気下、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（１１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（２９．４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。温度を２０℃に保ちながら、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．１ｇ）の粗生成物を得、それを次の工程にて直接用いた。
【０１２０】
アルゴン下、Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（２２．７ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、純度９７％）およびジオキサン（１４．８ｍＬ）を合した。懸濁液を氷上で冷却し、７０％ＨＣｌＯ４（８．６８ｍＬ）で処理した。１０分後、０℃にて氷冷水（１３０ｍＬ）を加え、白色沈殿物を濾過し、追加の氷冷水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に再溶解した。過剰の水をデカントし、ＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＤＣＭ溶液を次の工程にて直接用いた。溶液を、２−アミノ−３−メトキシ−ピリジン（７．９７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中冷却（５℃）溶液にゆっくり（２０分間）加えた。黄褐色懸濁液を室温にて１２０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）で処理した。形成された白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）で洗浄して、１９．２ｇのオフホワイト色固体（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート−１，２−ジアミノ−３−メトキシ−ピリジニウム）を得た。
【０１２１】
６．１１ｇ（１８ｍｍｏｌ）の生成物を、アルゴン下でジオキサン（６０ｍＬ）に再溶解し、１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨ（１８ｍＬ）で処理し、室温にて２４時間静置した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＮａＣｌ溶液を生成物に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。淡黄色固体として標題化合物を得た（４．１５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２２】
調製例５
１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物３０５）
【化２６】
2015096535.tif 000031
アルゴン雰囲気下、１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と合した。ＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。濃い懸濁液を室温にて２４時間撹拌した。ＮＩＳ（２．５ｇ）およびＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を加え、懸濁液を２４時間撹拌した。ＮＩＳ（２．５ｇ）およびＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を加え、懸濁液をさらに２４時間撹拌し、その後、それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液（３００ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃを用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。無色固体として標題化合物を得た（４．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２３】
実施例５
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物１４６）
【化２７】
2015096535.tif 000032
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７．８ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ中１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２．６ｍＬ）を加え、次いで、４−ＣＮ−フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５．１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃にて１７時間撹拌し、室温に冷却した。懸濁液をブラインに注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ２０：１〜１０：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。わずかに着色した固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２４】
実施例６
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４７）
【化２８】
2015096535.tif 000033
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（６８ｍｇ、１．６ｍＬ  Ｈ２Ｏ中１．６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、室温にて１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中で懸濁し、４Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。わずかに着色した固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２５】
実施例７
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド（化合物１４８）
【化２９】
2015096535.tif 000034
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．００８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）および少量のＤＭＦを加えた。５分間撹拌し続けた。塩化オキサリル（０．００３ｍＬ）を加えた。２０分後、懸濁液を濃縮し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中に再懸濁した。水性ＮＨ３（２５％、０．１ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温にて２時間撹拌し、その後、それを真空中で濃縮した。粗生成物を水性Ｎａ２ＣＯ３と合し、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。わずかに着色した固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２６】
調製例６
１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０６）
【化３０】
2015096535.tif 000035
１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物３０５）（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中で懸濁し、Ｈ２Ｏ（０．２３ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。Ｈ２Ｏおよび４Ｎ  ＨＣＬ（０．０８５ｍＬ）を加えた。ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。わずかに着色した固体として標題化合物を得た。
【０１２７】
調製例７
１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物３０７）
【化３１】
2015096535.tif 000036
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０６）（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．０１８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜３：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２８】
実施例８
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物１４９）
【化３２】
2015096535.tif 000037
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物３０７）（０．０２２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０．３３ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｍＬ）に溶解した。５−ＣＮ−３−ピリジニルボロン酸（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて２０時間振盪した。ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ３：７〜１５：８５を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１２９】
調製例８
［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（化合物３０８）
【化３３】
2015096535.tif 000038
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−シクロプロパンカルバルデヒド（７．０ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート−１，２−ジアミノ−３−メトキシ−ピリジニウム（６．９ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ、化合物３０４の調製例に記載のとおりに調製）を加え、反応混合物を加熱還流した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、その後、Ｎ２雰囲気下から取り除いた。１Ｍ  ＫＯＨ（２０．７１ｍｍｏｌ、２０ｍｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をさらに撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体として２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを得た（４．５ｇ、４７％）。
【０１３０】
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に、室温にてＴＢＡＦ（３８．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物をさらに撹拌した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体として（１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノールを得た（１．７ｇ、７９％）。
【０１３１】
（１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（１．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＢＦ３．２Ｈ２Ｏ（８．５ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、５．３ｍｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１Ｍ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ）の水溶液の１：１：混合液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合した有機相を、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体として（１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノールを得た（１．４ｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３２】
実施例９
３−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル（化合物１５０）
【化３４】
2015096535.tif 000039
［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（化合物３０８）（０．２４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４．５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）に溶解した。５−ＣＮ−３−ピリジニルボロン酸（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１８時間振盪した。ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。不純生成物を２−プロパノール中で懸濁し、濾過して、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３３】
実施例１０
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物１５１）
【化３５】
2015096535.tif 000040
アルゴン雰囲気下、３−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル（化合物１５０）（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６５℃にて１時間加熱し、その後、塩化１−ピロリジンカルボニル（０．０８８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３４】
実施例１１
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物１５２）
【化３６】
2015096535.tif 000041
アルゴン雰囲気下、３−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル（化合物１５０）（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．００５ｍＬ）およびイソシアン酸イソプロピル（０．０４ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃にて２０時間振盪した。Ｅｔ３Ｎ（０．００５ｍＬ）およびイソシアン酸イソプロピル（０．０４ｍＬ）をもう一度加え、反応混合物を６５℃にてさらに２４時間振盪した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１３５】
実施例１２
３−［２−（１−ベンジルオキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ベンゾニトリル（化合物１５３）
【化３７】
2015096535.tif 000042
アルゴン雰囲気下、［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（化合物１５０）（０．０３３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．０１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６５℃にて１時間加熱し、その後、臭化ベンジル（０．０７１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃にて３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３６】
調製例９
Ｃ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン（化合物３０９）
【化３８】
2015096535.tif 000043
アルゴン雰囲気下、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−メチル）−シクロプロパンカルボン酸（３．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ボラン  テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．５ｍＬ、２２，５ｍｍｏｌ）を−７０℃にて加えた。次いで、混合物を０℃にて２，５時間撹拌し、その後、ボラン  テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を２０℃にて加え、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、油として（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２．６ｇ）。
【０１３７】
アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（１．１７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中ＤＭＳＯ（１．９５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、５分かけて−７０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（６．４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、１時間かけて温度が室温になるまで静置した。Ｈ２Ｏを加え、水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１５を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油として（１−ホルミル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．６５ｇ）。
【０１３８】
アルゴン雰囲気下、（１−ホルミル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．２ｍＬ）に溶解し、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート−１，２−ジアミノ−３−メトキシ−ピリジニウム（０．７３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、化合物３０４について記載のとおりに調製）を加えた。懸濁液を４日間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨ（２．１３ｍＬ）で処理し、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＮａＣｌ溶液を生成物に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５〜７０：３０を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．３７ｇ）。
【０１３９】
アルゴン雰囲気下、［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と合した。ＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。濃い懸濁液を室温にて２４時間撹拌し、その後、それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し、合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ９５：５：０．５を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ｂｏｃ−脱保護化合物Ｃ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチルアミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４０】
実施例１３
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−イソ酪酸アミド（化合物１５４）
【化３９】
2015096535.tif 000044
アルゴン雰囲気下、Ｃ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化イソブチリル（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを加えた。水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、固体としてＮ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−イソ酪酸アミドを得た。
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−イソ酪酸アミド（０．０６３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と合した。ＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（０．４７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。濃い懸濁液を室温にて３時間撹拌し、その後、それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：トルエン  ３：１〜７：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体としてＮ−［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−イソ酪酸アミドを得た。
【０１４２】
スクリュー式キャップバイアルにおいて、Ｎ−［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−イソ酪酸アミド（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＥ（０．４５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ）に溶解した。３−シアノフェニルボロン酸（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃にて１７時間振盪し、その後、ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、トルエン：ＥｔＯＡｃ  １：７〜０：１００で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。油として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４３】
実施例１４
｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物１５５）
【化４０】
2015096535.tif 000045
アルゴン雰囲気下、Ｃ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０６３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）に溶解した。クロロギ酸シクロペンチル（０．０５３ｇ、０３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを加えた。水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸シクロペンチルエステルを得た。
【０１４４】
アルゴン雰囲気下、［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸シクロペンチルエステルをＮ−ヨードスクシンイミドと合した。ＢＦ３＊２Ｈ２Ｏを０℃にて加えた。濃い懸濁液を室温にて３時間撹拌し、その後、それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸シクロペンチルエステルを得た。
【０１４５】
スクリュー式キャップバイアルにおいて、［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−カルバミン酸シクロペンチルエステルを、アルゴン下でＤＭＥ（０．４５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ）に溶解した。３−シアノフェニルボロン酸（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃にて１７時間振盪し、その後、ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：トルエン  １：１〜２：１を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０１４６】
実施例１５
ピロリジン−１−カルボン酸｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチル｝−アミド（化合物１５６）
【化４１】
2015096535.tif 000046
アルゴン雰囲気下、Ｃ−［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メチルアミン（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化１−ピロリジンカルボニル（０．０３２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを加えた。水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物としてピロリジン−１−カルボン酸［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−アミドを得た。
【０１４７】
アルゴン雰囲気下、ピロリジン−１−カルボン酸［１−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−アミド（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（０．１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と合した。ＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。濃い懸濁液を室温にて４時間撹拌し、その後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．０８ｇｌ）およびＢＦ３＊２Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬｌ）を加えた。懸濁液をまとめて２４時間撹拌し、その後、それを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３の１；１溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９７：３を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ピロリジン−１−カルボン酸［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−アミドを得た。
【０１４８】
スクリュー式キャップバイアルにおいて、ピロリジン−１−カルボン酸［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピルメチル］−アミドを、アルゴン下にてＤＭＥ（０．４５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ）に溶解した。３−シアノフェニルボロン酸（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃にて１７時間振盪し、その後、ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９７：３を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、非晶質標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０１４９】
調製例１０
２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−トリメチルスタンニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物３１０）
【化４２】
2015096535.tif 000047
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジスタンナン（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）に溶解した。２−シクロプロピル−５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（ＰＰｈ３）２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。濃い懸濁液を１００℃にて１時間撹拌した。ＫＦ（Ｈ２Ｏ中１０％、４．２ｍＬ）を室温にて加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＨｙｆｌｏにより濾過し、トルエンで洗浄した。濾液をトルエン（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ  １０：１を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。油として標題化合物を得た。
【０１５０】
実施例１７
６−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物１５８）
【化４３】
2015096535.tif 000048
アルゴン雰囲気下、２−シクロプロピル−８−メトキシ−５−トリメチルスタンニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物３１０）（１．３３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。塩化プロピオニル（０．３９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃にて２．５時間加熱し、その後、水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ  ８：２〜７：３を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として１−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンを得た。
【０１５１】
アルゴン雰囲気下、１−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。溶液を−７０℃に冷却し、リチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。冷却槽を取り除き、懸濁液を室温にて４０分間撹拌した。懸濁液を−７０℃に冷却し、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．２９ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて２２時間撹拌し、水性ＮＨ４Ｃｌを加えた。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてトルエン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１５２】
アルゴン雰囲気下、４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間撹拌し、その後、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）中で懸濁し、Ｅｔ２Ｏ（ｘ２）で洗浄した。水相を、４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でｐＨ１に調整した。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物として４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸を得た。
【０１５３】
アルゴン雰囲気下、４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−酪酸（０．１ｇ、約０．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２＊Ｈ２Ｏ（０．０４８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流温度にて１７時間加熱し、その後、それを真空中で濃縮し、トルエンと共濃縮した。水性ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，５Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
一般的製法１
【化４４】
2015096535.tif 000049
アルゴン雰囲気下、化合物３１０（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８ｍＬ）に溶解した。臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール（０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃にて２４時間振盪した。反応混合物を冷却し、デカリットル（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、フィルターを０．５ｍＬトルエンで洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製し、標題化合物を得た。
【０１５５】
実施例１８：
化合物１５９−１７１を、一般的製法１にしたがって調製した。
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ニコチノニトリル（化合物１５９）
【化４５】
2015096535.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，４Ｈ）．
【０１５６】
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン（化合物１６０）
【化４６】
2015096535.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−０．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０１５７】
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル（化合物１６１）
【化４７】
2015096535.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
【０１５８】
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−インダン−１−オン（化合物１６２）
【化４８】
2015096535.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１５９】
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６４）
【化４９】
2015096535.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０１６０】
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（化合物１６５）
【化５０】
2015096535.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１４（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−０．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０１６１】
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（化合物１６６）
【化５１】
2015096535.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１８（ｔｔ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−０．９１（ｍ，４Ｈ）．
【０１６２】
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（化合物１６７）
【化５２】
2015096535.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０１６３】
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（化合物１６８）
【化５３】
2015096535.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
【０１６４】
３−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（化合物１６９）
【化５４】
2015096535.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０１６５】
４−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（化合物１７０）
【化５５】
2015096535.tif 000060
精製：反応中に固体が沈殿した。固体を濾過し、固体を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８５（ｍ，４Ｈ）．
【０１６６】
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（化合物１７１）
【化５６】
2015096535.tif 000061
精製：反応中に固体が沈殿した。固体を濾過し、固体を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．８９（ｍ，４Ｈ）．
【０１６７】
一般的製法２
【化５７】
2015096535.tif 000062
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸、化合物３０６、（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。アミン（０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間振盪した。溶媒を真空中で濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に振盪し、相を相分離カートリッジ（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ，ＰＴＳ）を用いて分離した。有機相を濃縮し、粗生成物を次の工程にて直接用いた。
【０１６８】
アルゴン雰囲気下、上記からの粗ヨウ化物（約０．０３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）に溶解した。アルゴンを混合物に通してパージした。ボロン酸またはボロン酸エステル（３ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４（３．５ｅｑ）を加え、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｅｑ）およびＰＣｙ３（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を、１００℃にて５分間マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０１６９】
実施例１９：
化合物１７２−１７８および１８０−１８６を、一般的製法２にしたがって調製した。
【０１７０】
一般的製法３
【化５８】
2015096535.tif 000063
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸、化合物３０６、（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。アミン（０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間振盪した。溶媒を真空中で濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に振盪し、相を相分離カートリッジ（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ，ＰＴＳ）を用いて分離した。有機相を濃縮し、粗生成物を次の工程にて直接用いた。
【０１７１】
アルゴン雰囲気下、上記からの粗ヨウ化物（約０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解した。アルゴンを混合物に通してパージした。ボロン酸またはボロン酸エステル（３ｅｑ）を加え、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０１７２】
実施例２０：
化合物１７９および１８７を、一般的製法３にしたがって調製した。
【０１７３】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１７２）
【化５９】
2015096535.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，６Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７４】
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１７３）
【化６０】
2015096535.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７５】
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物１７４）
【化６１】
2015096535.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９−０．７（ｍ，１５Ｈ）．
【０１７６】
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物１７５）
【化６２】
2015096535.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７７】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物１７６）
【化６３】
2015096535.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，８Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．１３−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７８】
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物１７７）
【化６４】
2015096535.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７９】
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１７８）
【化６５】
2015096535.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８０】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１７９）
【化６６】
2015096535.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，６Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８１】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物１８０）
【化６７】
2015096535.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８２】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物１８１）
【化６８】
2015096535.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１８３】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１８２）
【化６９】
2015096535.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８４】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物１８３）
【化７０】
2015096535.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８５】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物１８４）
【化７１】
2015096535.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８６】
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物１８５）
【化７２】
2015096535.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８７】
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物１８６）
【化７３】
2015096535.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物１８７）
【化７４】
2015096535.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，７Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８９】
実施例２１
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物１８８）
【化７５】
2015096535.tif 000080
アルゴン雰囲気下、１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）（化合物３０５）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）に溶解した。アルゴンを混合物に通してパージした。３−ＣＮ−フェニルボロン酸（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．９６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ））およびＰＣｙ３（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４５℃にて３０分間マイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、溶出液として石油エーテル（Ｐ．ｅｔｈｅｒ）：ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：５を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０１９０】
実施例２２（化合物１９０）
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化７６】
2015096535.tif 000081
標題化合物を化合物１８８についての記載の方法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９１】
実施例２３
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９１）
【化７７】
2015096535.tif 000082
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物１８８）（０．３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、加熱することにより１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏを加えた。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に酸性化した。水相を、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９２】
実施例２４
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９３）
【化７８】
2015096535.tif 000083
標題化合物を、化合物１９１について記載の方法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９３】
実施例２５
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物１９４）
【化７９】
2015096535.tif 000084
アルゴン雰囲気下、１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）（化合物１９１）（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。イソプロピルアミン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩振盪した。Ｈ２Ｏを加え、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２：９８〜４：９６でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９４】
一般的製法４
【化８０】
2015096535.tif 000085
アルゴン雰囲気下、カルボン酸（０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌまたは０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌのアミンはＨＣｌ塩であった）およびＨＡＴＵ（０．０２２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。アミン（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩振盪した。反応混合物を、マイクロフィルタープレート上で濾過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ＨＰＬＣに付して精製した。
【０１９５】
実施例２６：
化合物１９５−１９９を、出発物質として化合物１９１（１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法４にしたがって調製した。
【０１９６】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（化合物１９５）
【化８１】
2015096535.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９７】
３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル（化合物１９６）
【化８２】
2015096535.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０１９８】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物１９７）
【化８３】
2015096535.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，６Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１９９】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド（化合物１９８）
【化８４】
2015096535.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０２００】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物１９９）
【化８５】
2015096535.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０１】
実施例２７：
化合物２００−２０２を、出発物質として化合物１９１（１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法４にしたがって調製した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を反応混合物に加えて後処理した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。
【０２０２】
３−｛８−メトキシ−２−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２００）
【化８６】
2015096535.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０２０３】
２−メチル−アクリル酸２−（｛１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−エチルエステル（化合物２０１）
【化８７】
2015096535.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｐ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２０４】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（化合物２０２）
【化８８】
2015096535.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０５】
実施例２８：
化合物２０３−２０９を、出発物質として化合物１４７（１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法４にしたがって調製した。
【０２０６】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（化合物２０３）
【化８９】
2015096535.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０７】
４−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２０４）
【化９０】
2015096535.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０８】
４−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−ベンゾニトリル（化合物２０５）
【化９１】
2015096535.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０９】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物２０６）
【化９２】
2015096535.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１０】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド（化合物２０７）
【化９３】
2015096535.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１１】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２０８）
【化９４】
2015096535.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１２】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２０９）
【化９５】
2015096535.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｍ，Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
実施例２９：
化合物２１０−２２０を、出発物質として化合物１９２（１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法４にしたがって調製した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を反応混合物に加えるかまたはアミンのＨＣｌ塩とともに実施される反応のために水性Ｎａ２ＣＯ３を加えることによって後処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機相を分離カートリッジ（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ，ＰＴＳ）上に置き、濃縮して、分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０２１４】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド（化合物２１０）
【化９６】
2015096535.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２１５】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルアミド（化合物２１１）
【化９７】
2015096535.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１６】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸プロピルアミド（化合物２１２）
【化９８】
2015096535.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１７】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド（化合物２１３）
【化９９】
2015096535.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｑ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０２１８】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド（化合物２１４）
【化１００】
2015096535.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２１９】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シアノメチル−アミド（化合物２１５）
【化１０１】
2015096535.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２０】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド（化合物２１６）
【化１０２】
2015096535.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２１】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（化合物２１７）
【化１０３】
2015096535.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２２】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド（化合物２１８）
【化１０４】
2015096535.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２３】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物２１９）
【化１０５】
2015096535.tif 000110
【０２２４】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド（化合物２２０）
【化１０６】
2015096535.tif 000111
【０２２５】
実施例３０：
化合物２２１−２２６を、出発物質として化合物１９３（１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法４にしたがって調製した。
【０２２６】
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド（化合物２２１）
【化１０７】
2015096535.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２７】
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン（化合物２２２）
【化１０８】
2015096535.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２８】
１−（３−｛８−メトキシ−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−エタノン（化合物２２３）
【化１０９】
2015096535.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０２２９】
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ベンジルアミド（化合物２２４）
【化１１０】
2015096535.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３０】
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−スルファモイル−エチル）−アミド（化合物２２５）
【化１１１】
2015096535.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３１】
１−［５−（３−アセチル−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２２６）
【化１１２】
2015096535.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＳＰＥ）δ８．５３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３２】
実施例３１
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（化合物２２８）
【化１１３】
2015096535.tif 000118
化合物２０１（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏを加えた。水相を、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）およびＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合した有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３３】
一般的製法５
【化１１４】
2015096535.tif 000119
［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、イソシアネート（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃にて一晩撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０２３４】
一般的製法６
【化１１５】
2015096535.tif 000120
化合物３０８（［１−（５−ヨード−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル］−メタノール）（０．８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解した。１，１−カルボニル−ジイミダゾール（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。アミン（２．３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１００℃にて１０分間マイクロ波オーブン中で加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０２３５】
一般的製法７（ヨード誘導体のスズキカップリング）
【化１１６】
2015096535.tif 000121
ジオキサンおよびＨ２Ｏを脱気した。アルゴン雰囲気下、ヨウ化物（０．０１７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（約０．４ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（約０．２ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ（０．１４ｍＬ）中Ｋ３ＰＯ４（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１２０℃にて１０分間マイクロ波オーブン中で加熱し、その後、それを濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。
【０２３６】
実施例３２：
化合物２２９、２３０、２３２、２３３、２３５−２３７、２３９−２４１を、一般的製法５、次いで、一般的製法７にしたがって調製した。
【０２３７】
実施例３３：
化合物２３１、２３４、２３８、２４２−２４７を、一般的製法６、次いで、一般的製法７にしたがって調製した。
【０２３８】
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２２９）
【化１１７】
2015096535.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｂｓ，１Ｈ），１．７２−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３１−０．８９（ｍ，９Ｈ）．
【０２３９】
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３０）
【化１１８】
2015096535.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４０】
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３１）
【化１１９】
2015096535.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｂｓ，６Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４１】
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３２）
【化１２０】
2015096535.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４２】
プロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３３）
【化１２１】
2015096535.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４３】
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３４）
【化１２２】
2015096535.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｓ，４Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４４】
イソプロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３５）
【化１２３】
2015096535.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４５】
プロピル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３６）
【化１２４】
2015096535.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４６】
プロピル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３７）
【化１２５】
2015096535.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４７】
ピロリジン−１−カルボン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３８）
【化１２６】
2015096535.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
イソプロピル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２３９）
【化１２７】
2015096535.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２４９】
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４０）
【化１２８】
2015096535.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２９−０．９３（ｍ，９Ｈ）．
【０２５０】
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４１）
【化１２９】
2015096535.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３２−０．８９（ｍ，９Ｈ）．
【０２５１】
ピロリジン−１−カルボン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４２）
【化１３０】
2015096535.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｂｓ，４Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２５２】
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４３）
【化１３１】
2015096535.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５３】
ジメチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４４）
【化１３２】
2015096535.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５４】
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４５）
【化１３３】
2015096535.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（２ｓ，６Ｈ）．
【０２５５】
ジエチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４６）
【化１３４】
2015096535.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０２５６】
ジエチル−カルバミン酸１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２４７）
【化１３５】
2015096535.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）．
【０２５７】
実施例３４
５−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル（化合物２４８）
【化１３６】
2015096535.tif 000141
標題化合物を、化合物３０８から出発して一般的製法７にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５８】
調製例１１
８−ブロモ−２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物３１１）
【化１３７】
2015096535.tif 000142
アルゴン雰囲気下、２−アミノ−６−ヒドロキシ−ピリジン（１９．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００％、３９０ｍＬ）中で懸濁した。Ｂｒ２（９．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を２０℃にて５分かけて加えた。緑色懸濁液を室温にて２０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液をブライン（２００ｍＬ）と合し、ＥｔＯＡｃ（１０ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オールを得た（２３ｇ）。
【０２５９】
アルゴン雰囲気下、６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール（２３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（５０．６ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（１１．４ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。温度を２０〜２５℃に保ちながら、混合物を４時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合した有機相をＨ２Ｏ（０．５Ｌ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン：ヘプタン  ２：１〜１００：０、次いで、トルエン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体として３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンを得た（３ｇ）。
【０２６０】
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（０．８８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、純度９７％）およびジオキサン（０．５６ｍＬ）をアルゴン下で合した。懸濁液を氷上で冷却し、７０％ＨＣｌＯ４（０．３４ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌し続け、その後、氷冷水（４ｍＬ）を加え、十分に撹拌した。白色沈殿物を濾過し、追加の氷冷水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、ＤＣＭ溶液を次の工程にて直接用いた。
【０２６１】
アルゴン雰囲気下、溶液を３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（０．５１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．９ｍＬ）中冷却（０℃）溶液にゆっくり（３分間）加えた。黄色懸濁液を室温にて２時間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）で洗浄し、０．６２ｇの白色固体（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート１，２−ジアミノ−３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジニウム）を得た。
【０２６２】
アルゴン下、０．８２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の上記生成物をジオキサン（７．５ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間１５分９０℃に加熱した。赤色溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、室温にて１８時間静置した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＮａＣｌ溶液を生成物に加えた。生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９６：４〜９０：１０を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。淡黄色固体として標題化合物を得た（０．３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０２６３】
実施例３５
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（化合物２４９）
【化１３８】
2015096535.tif 000143
スクリュー式キャップバイアルにおいて、化合物３１１（８−ブロモ−２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＥ（０．６ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）に溶解した。４−ＣＮ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．０３３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃にて５時間振盪し、その後、ブラインを加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９：１で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，４Ｈ）．
【０２６４】
実施例３６
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−ベンゾニトリル（化合物２５０）
【化１３９】
2015096535.tif 000144
化合物を、化合物２４９の調製例に記載の製法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−０．９４（ｍ，４Ｈ）．
【０２６５】
実施例３７
３−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンゾニトリル（化合物２５１）
【化１４０】
2015096535.tif 000145
化合物を、化合物２４９の調製例に記載の製法にしたがって調製した。
【０２６６】
実施例３８
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン（化合物２５２）
【化１４１】
2015096535.tif 000146
化合物を、化合物２４９の調製例に記載の製法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，３Ｈ）．
【０２６７】
実施例３９
４−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−インダン−１−オン（化合物２５３）
【化１４２】
2015096535.tif 000147
化合物を、化合物２４９の調製例に記載の製法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０２６８】
調製例１２
１−（８−ブロモ−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化合物３１２）
【化１４３】
2015096535.tif 000148
１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の粗２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート１，２−ジアミノ−３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジニウム（化合物３１１の調製例参照）を、アルゴン下でジオキサン（８．５ｍＬ）に溶解し、１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．５６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、２２時間９０℃に加熱した。褐色溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＫＯＨ（２，６ｍＬ）で処理し、室温にて６時間静置した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＮａＣｌ溶液ならびに水性ＮａＨＣＯ３を生成物に加えた。生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。生成物を、溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９６：４〜８５：１５を用いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。無色固体として標題化合物を得た（０．２２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２６９】
調製例１３
１−（８−ブロモ−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１３）
【化１４４】
2015096535.tif 000149
１−（８−ブロモ−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中ＬｉＯＨ（０．０８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水相をＥｔＯＨ／ＤＣＭ  １／１０で抽出した（ｘ３）。合した有機相を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２７０】
調製例１４
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−オン（化合物３１４）
【化１４５】
2015096535.tif 000150
４−ブロモ−インダン−１−オン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンに通して発泡させた。ビス−（ピナコラト）−ジボラン（１，３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下８０℃にて３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、濾過した。濾液を、溶出液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。固体として標題化合物を得た。
【０２７１】
調製例１５
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−オン（化合物３１５）
【化１４６】
2015096535.tif 000151
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−インダン−１−オンを用いて調製例１４に記載のとおりに調製した。
【０２７２】
調製例１６
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（化合物３１６）
【化１４７】
2015096535.tif 000152
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを用いて調製例１４に記載のとおりに調製した。
【０２７３】
実施例４０：
化合物２５４−２５６、２５８−２５９、２６１および２６４−２６７を、出発物質として化合物３１３（１−（８−ブロモ−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法３にしたがって調製した。
【０２７４】
実施例４１：
化合物２５７および２６８を、出発物質として化合物３１３（１−（８−ブロモ−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸）を用いて一般的製法２にしたがって調製した。
【０２７５】
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２５４）
【化１４８】
2015096535.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
【０２７６】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２５５）
【化１４９】
2015096535.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
【０２７７】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２５６）
【化１５０】
2015096535.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２７８】
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２５７）
【化１５１】
2015096535.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２７−８．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０２７９】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２５８）
【化１５２】
2015096535.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８０】
１−［８−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２５９）
【化１５３】
2015096535.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８１】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド（化合物２６１）
【化１５４】
2015096535.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
１−［８−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２６４）
【化１５５】
2015096535.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８３】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２６５）
【化１５６】
2015096535.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８４】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２６６）
【化１５７】
2015096535.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｍ．２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８５】
１−［５−メトキシ−８−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド（化合物２６７）
【化１５８】
2015096535.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０２８６】
１−［５−ヒドロキシ−８−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソプロピルアミド（化合物２６８）
【化１５９】
2015096535.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例４２：
化合物２６９−２７０を一般的製法３にしたがって調製した。
【０２８８】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（化合物２６９）
【化１６０】
2015096535.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８９】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物２７０）
【化１６１】
2015096535.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−０．８１（ｍ，１５Ｈ）．
【０２９０】
実施例４３
化合物２７３を、一般的製法６、次いで、一般的製法７にしたがって調製した。
【０２９１】
ジメチル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２７３）
【化１６２】
2015096535.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２９２】
実施例４４：
シクロヘキシル−カルバミン酸１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロピルメチルエステル（化合物２７６）
【化１６３】
2015096535.tif 000168
化合物２７６を、一般的製法５、次いで、一般的製法７にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３３−０．８７（ｍ，９Ｈ）．
【０２９３】
実施例４５
４−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（化合物２７７）
【化１６４】
2015096535.tif 000169
標題化合物を、化合物３０８から出発して一般的製法７にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，６Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２９４】
実施例４６
４−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（化合物２７８）
【化１６５】
2015096535.tif 000170
標題化合物を、出発物質として化合物２７７を用いて化合物２８３の調製のための実施例４８に記載の方法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０２９５】
実施例４７：
化合物２７９−２８２を、出発物質として化合物１９１を用いて一般的製法４にしたがって調製した。
【０２９６】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸イソブチル−アミド（化合物２７９）
【化１６６】
2015096535.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）  ８．３１−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０２９７】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド（化合物２８０）
【化１６７】
2015096535.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２９８】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルアミド（化合物２８１）
【化１６８】
2015096535.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔｑ，Ｊ＝７．８，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，８Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），０．７０−０．５８（ｍ，７Ｈ），０．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，７Ｈ）．
【０２９９】
１−［５−（３−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド（化合物２８２）
【化１６９】
2015096535.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０３００】
実施例４８：
５−［２−（１−イソブトキシメチル−シクロプロピル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ニコチノニトリル（化合物２８３）
【化１７０】
2015096535.tif 000175
化合物２４８（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を相分離カートリッジ（ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ  ＰＴＳ）で濾過した。溶媒を濃縮し、粗生成物をアルゴン雰囲気下にてイソ−ブタノール（６ｍＬ）中で懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１８時間撹拌した。イソ−ブタノールを蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３０１】
実施例４９
５−（２−シクロプロピル−５−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ニコチノニトリル（化合物２８４）
【化１７１】
2015096535.tif 000176
化合物を、化合物２４９の調製例に記載の製法にしたがって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４−８．９１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−０．９９（ｍ，４Ｈ）．
【０３０２】
実施例５０：
化合物２８５および２８６を、出発物質として化合物１９２を用いて一般的製法４にしたがって調製した。
【０３０３】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物２８５）
【化１７２】
2015096535.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０４】
１−［５−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−エチル］−アミド（化合物２８６）
【化１７３】
2015096535.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３０５】
実施例５１
化合物２８７−２８９を一般的製法２にしたがって調製した。
【０３０６】
１−［５−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物２８７）
【化１７４】
2015096535.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０７】
１−［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物２８８）
【化１７５】
2015096535.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０３０８】
１−［８−メトキシ−５−（１−オキソ−インダン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−アミド（化合物２８９）
【化１７６】
2015096535.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０３０９】
実施例５２
ＰＤＥ４アッセイ
ヒト組み換えＰＤＥ４（Ｇｅｎｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＮＭ＿００６２０３）を、最大１０μＭの濃度の試験化合物と一緒に、ｃＡＭＰ（１ｘ１０−５Ｍ）と一緒に、および低量（０．０２１ＭＢｑ）の放射性標識ｃＡＭＰと一緒に１時間培養した。培養の終わりに、基質の開裂を、放射性トレーサーに結合する場合に化学発光を生じる、ＳＰＡビーズに対するＡＭＰ産物の結合により評価した。ＡＭＰ産物は、ビーズに対する放射性トレーサーの結合を阻害し、発光シグナルを競合した。
【０３１０】
結果は、対照サンプルに対する基質開裂の５０％阻害をもたらすモル濃度として算出され、ＩＣ５０（Ｍ）の範囲として表される。
【０３１１】
ＰＤＥ４  ＩＣ５０範囲
＊は、ＩＣ５０値が≧１０００ｎＭであることを示す。
＊＊は、ＩＣ５０値が≧５００かつ＜１０００ｎＭであることを示す。
＊＊＊は、ＩＣ５０値が＜５００ｎＭであることを示す。
【表５】
2015096535.tif 000182
【表６】
2015096535.tif 000183
【表７】
2015096535.tif 000184
【０３１２】
実施例５３
上記の実施例５２に記載のＰＤＥ４アッセイを行った。結果は、対照サンプルに対する基質開裂の５０％阻害をもたらすモル濃度として算出され、ＩＣ５０（Ｍ）の範囲として表される。
【０３１３】
ＰＤＥ４  ＩＣ５０範囲
＊は、ＩＣ５０値が≧１０００ｎＭであることを示す。
＊＊は、ＩＣ５０値が≧５００かつ＜１０００ｎＭであることを示す。
＊＊＊は、ＩＣ５０値が＜５００ｎＭであることを示す。
【表８】
2015096535.tif 000185
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月16日(2015.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2015096535.tif 000190
［式中：
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはチオシアノであるか、
あるいはＲ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（アルキル）（アルキル）、スルファモイル、スルフィンアモイル、−ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルまたは−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２アルキルであり、その各々は、Ｒ３から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、シアノまたはハロゲンであるか、
あるいはＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシまたはトリハロメチルであるか、
あるいはＲ４は、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、または−ＳＯ２Ｒ７Ｒ８、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、スルファモイル、スルフィンアモイル、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノであり、その各々は、Ｒ９から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、カルボキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、アリール、ヘテロアリールアルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールを示し、その各々は、ヒドロキシまたは１もしくは複数のハロゲンで置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該環は、１または複数のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリールを示し、その各々は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−アルキル、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＳＯ２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該環は、１または複数のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはトリハロメチルであり；
ＸおよびＹは、それぞれ、ＣおよびＮまたはＮおよびＣのいずれかであり；
Ａは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、その各々は、Ｒ１０からなる群より選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはオキソであるか、
あるいはＲ１０は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、スルファモイル、スルフィンアモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ５Ｒ６、−アルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−シクロアルキルアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−アルキルシクロアルキル（ＮＲ５Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−アルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）、−シクロアルキルアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）または−アルキルシクロアルキル（Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）であり、その各々は、Ｒ４から選択される１または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはアルキルを示す］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物。
【外国語明細書】
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