(57)【要約】【課題】口腔内適用において、優れた体液分泌促進、特に唾液分泌促進作用を有するアミノ酸含有製剤を提供することが課題である。【解決手段】L-メチオニン、L-テアニン、L-アスパラギン酸又はその塩、及び、リジン又はその塩から選ばれる１種以上を含有する、局所粘膜適用体液分泌促進剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
L-メチオニン、L-テアニン、及び、L-アスパラギン酸又はその塩から選ばれる１種以上を含有する、局所粘膜適用の体液分泌促進剤組成物。
【請求項２】
さらに、リジン又はその塩を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
局所粘膜適用が、口腔内用、点眼用又は膣用である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
L-アスパラギン酸又はその塩がアスパラギン酸ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
リジン又はその塩がリジン塩酸塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
ドライマウス、ドライアイ又はドライバジャイナの改善に用いる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
唾液分泌促進剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、L-メチオニン、L-テアニン、L-アスパラギン酸ナトリウム又はリジン塩酸塩を含有する、局所粘膜に適用する体液分泌促進剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液は、口腔内の三大唾液腺（耳下腺、顎下腺、舌下腺）及びいくつかの小唾液腺から分泌され、１日の分泌量は平均１〜１．５Lとされている。唾液の働きは、口腔内の自浄作用、口腔内の湿潤作用、味覚の媒体、消化作用、抗菌作用、排泄作用、緩衝作用が挙げられており、唾液分泌が低下すると話しにくい、食べにくい、むし歯になりやすい等、日常の生活が困難となる事例が多々紹介されている。
【０００３】
唾液分泌の低下原因には様々な要因があるが、主としてシェーグレン症候群、糖尿病、肝硬変、腎疾患等の内科疾患、加齢による分泌機能の低下、癌治療における放射線照射及び各種薬剤の副作用等が挙げられる。
【０００４】
唾液の分泌量減少によって生じる口腔内乾燥症は、口腔乾燥感、舌痛、咽頭部違和感、嚥下障害、味覚障害等の種々の不快な症状が現れるため、日常生活におけるＱＯＬが著しく低下する。また、口腔乾燥症の状態が長く続くと、う蝕、歯周病、口臭等の口腔内のトラブルや感染症等の全身症状への影響も無視できない。
【０００５】
従来、口腔乾燥症に対する治療には、口腔内湿潤作用を期待した含嗽剤や人工唾液等の使用がなされている。
【０００６】
また、医療の現場では、シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善剤として、塩酸セビメリン、塩酸ピロカルピン等の薬剤が用いられることがある（非特許文献１参照）。
【０００７】
口腔乾燥症は、口腔内の唾液腺からの唾液分泌量の減少に伴うものであるため、全身的作用を有する薬剤よりも、局所的に作用させて唾液分泌を促す薬剤が望まれるところであり、最近では、上記薬剤を口腔リンス製剤として口腔局所に適用し、唾液分泌効果を向上させる試みがなされているが、まだ一般的な治療法には至っていないのが現状である（非特許文献２〜３参照）。
【０００８】
L-メチオニンは重要な含硫アミノ酸で、メチル転移、ＳＨ基の供給に関与し、薬物中毒に対する解毒剤としての効能・効果が認められている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００９】
L-テアニンは茶に多量に含まれるアミノ酸の一種でグルタミン酸誘導体である。テアニンを摂取することにより、リラックスの指標であるα波の発生やストレスの抑制、起床時の爽快感、熟眠感、疲労回復感の改善が認められている（例えば、非特許文献５参照）。
【００１０】
L-アスパラギン酸はアミノ酸系の中枢神経系の興奮性神経伝達物質であるとともに、アンモニア代謝や尿素サイクルに深い関係があり、体内の老廃物の処理、肝機能の促進、疲労回復などの作用がある。また、代謝賦活作用により皮膚に塗布した場合、皮膚に栄養を与える効果があるといわれている（例えば、非特許文献６参照）。
【００１１】
リジンは必須アミノ酸の一つで、欠乏症状として発育不全、体重減少、食欲不振、窒素平衡の失調、血中蛋白質の減少、歯牙発育不全とともに悪心、過敏症等が報告されている（例えば、非特許文献７参照）。
【００１２】
これまでに、アミノ酸の経口摂取で唾液分泌が促進され、このような機能を有するアミノ酸としては、トリプトファン、リジン、アルギニン及びγ−アミノ酪酸等があることが記載されているが、具体的な根拠や引用文献等は開示されていない（特許文献１参照）。一方で、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）はＧＡＢＡＡ受容体を介して唾液分泌を抑制するという逆の報告もある（非特許文献８参照）。また、グルタミン酸ナトリウムの旨み刺激で唾液分泌が誘発されることが知られている（例えば、非特許文献９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００７−６３２２８号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】ドライマウスの臨床，２００７年，１２８〜１３５頁，医歯薬出版
【非特許文献２】医薬ジャーナル，４０（５），１７５〜１７９頁，２００４
【非特許文献３】日本口腔外科学会雑誌，５５，２７３頁，２００９
【非特許文献４】ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１３，丸善，２０１２
【非特許文献５】日本農芸化学会誌，第７２巻（２），１９〜２３頁，１９９８
【非特許文献６】新  化粧品ハンドブック，日光ケミカルズ他，４０１項，２００６
【非特許文献７】一般用医薬品薬効（群）別一覧，診療新社，２００２
【非特許文献８】自律神経，第３１巻（２），２７６〜２８１頁，１９９４
【非特許文献９】日本味と匂学会誌，第１８巻（３），３５５〜３５６頁，２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、口腔内適用において優れた体液分泌促進作用を有する組成物を提供することである。より具体的には、唾液分泌促進作用に優れる、アミノ酸含有の唾液分泌促進剤組成物を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行った結果、例えば、局所粘膜である口腔内に適用した場合には、特定のアミノ酸が優れた唾液分泌促進作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。すなわち、L-メチオニン、L-テアニン、L-アスパラギン酸ナトリウム、及び、リジン塩酸塩に優れた体液分泌促進作用、特に唾液分泌促進作用が発現することを見出した。
【００１７】
すなわち、本発明は下記（１）〜（７）を提供する。
（１）L-メチオニン、L-テアニン、及び、L-アスパラギン酸又はその塩から選ばれる１種以上を含有する、局所粘膜適用の体液分泌促進剤組成物。
（２）さらに、リジン又はその塩を含有する、（１）に記載の組成物。
（３）局所粘膜適用が、口腔内用、点眼用又は膣用である、（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）L-アスパラギン酸又はその塩がアスパラギン酸ナトリウムである、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の組成物。
（５）リジン又はその塩がリジン塩酸塩である、（２）に記載の組成物。
（６）ドライマウス、ドライアイ又はドライバジャイナの改善に用いる、（１）〜（５）のいずれか１に記載の組成物。
（７）唾液分泌促進剤である、１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１８】
本発明である、局所粘膜適用の体液（特に、唾液）分泌促進剤は、優れた体液（特に、唾液）分泌促進作用を奏する。例えば、ドライマウス（口腔乾燥症）、ドライアイ（眼乾燥症）又はドライバジャイナ（膣乾燥症）における粘膜乾燥症状の改善のための組成物として提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】L-メチオニン投与液、DL-トリプトファン投与液、L-プロリン投与液、及び、対照投与液の投与後30分間の総唾液分泌量の結果（n＝4）を表す。
【図２】L-テアニン投与液、DL-トリプトファン投与液、L-プロリン投与液、及び、対照投与液の投与後30分間の総唾液分泌量の結果（n＝4）を表す。
【図３】L-アスパラギン酸ナトリウム投与液、DL-トリプトファン投与液、L-プロリン投与液、及び、対照投与液の投与後30分間の総唾液分泌量の結果（n＝4）を表す。
【図４】塩酸リジン（リジン塩酸塩）投与液、DL-トリプトファン投与液、L-プロリン投与液、及び、対照投与液の投与後30分間の総唾液分泌量の結果（n＝4）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明におけるドライマウスとは口腔乾燥症を意味し、唾液分泌不足により種々の口腔内粘膜症状をきたし、また、ドライアイとは眼乾燥症を意味し、涙液分泌不足により種々の眼粘膜症状をきたし、ドライバジャイナとは膣乾燥症を意味し、膣内粘膜分泌不足により性交痛等の症状をきたすことがよく知られている。
【００２１】
本発明に使用されるL-メチオニン、L-アスパラギン酸、リジン（リシンとも言う）塩酸塩、リジン酢酸塩及びL-プロリンは、第１６改正日本薬局方に収載されている。
本発明に使用されるL-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸カルシウム及びL-アスパラギン酸マグネシウムは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。L-テアニンも口腔用組成物に配合されており容易に入手できる。
【００２２】
本発明の局所粘膜適用体液分泌促進剤組成物が固形剤である場合のL-メチオニン又はL-テアニン及びL-アスパラギン酸又はその塩、及び、リジン又はその塩の配合量は特に制限はないが、１日１〜数回、成人一人一回当たり、１〜１００ｍｇであり、好ましくは１０〜６０ｍｇである。また、液剤である場合の、L-メチオニン又はL-テアニン及びL-アスパラギン酸又はその塩、及び、リジン又はその塩の配合量は特に制限はないが、１日１〜数回、成人一人一回当たり、０．０１〜１０％であり、好ましくは０．１〜５％である。
【００２３】
本発明の局所粘膜適用体液分泌促進剤組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品等として使用される。
【００２４】
本発明の組成物の適用形態はとくに限定されないが、口腔内、眼又は膣内に適用するのが好ましい。
【００２５】
本発明の組成物の剤形は通常用いられるものであれば特に制限はないが、例えば、口腔用錠剤、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム錠、スプレー剤、含嗽錠、膣坐剤、軟膏剤（眼軟膏、膣軟膏を含む）、クリーム剤、ゲル剤、液剤（点眼剤を含む）、歯みがき類（例えば、液状、クリーム状、粉末状、固型、潤製）等が挙げられる。
【００２６】
本発明の組成物には、湿潤剤、安定化剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、粘稠化剤、甘味剤、矯味剤、香料等を適宜添加することができる。
【００２７】
湿潤剤としては、医薬品・食品・化粧品原料として市販されているものであればよく、例えば、多価アルコール、さらに具体的にソルビット、グリセリン、濃グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、プロパンジオール(１，３−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解コラーゲン等が挙げられ、これらの１種単独又は２種以上を組み合わせて配合することができる。
【００２８】
湿潤剤の配合量は、通常、本発明の組成物の全質量に対して０．１〜６０質量％の範囲が適当であり、０．１〜５５質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜４０質量％の範囲であり、残余は精製水を含む。
【００２９】
本発明の組成物を口腔用として使用する場合、そのｐＨは、４．５〜８．０の範囲であるのが好ましい。本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤に使用しうるｐＨ調整剤としては、例えばリン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、酒石酸、酢酸又はこれらの塩、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。
【００３０】
本発明の組成物に使用しうる矯味剤、防腐剤、香料、着色料、可溶化剤、界面活性剤等としては、医薬品等に使用しうるものから適宜選択して用いることができる。
【００３１】
矯味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、ハチミツ、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、キシリトール、イノシトール、D-ソルビトール、D-マンニトール、ラフィノース、ラクチュロース、ラクチトール、エリスリトール、還元パラチノース、パラチノース、パラチニット、アセスルファムＫ、マルトース、マルトシルトレハロース又はマルチトールが挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。
【００３２】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン等のパラベン（パラオキシ安息香酸エステル）類、フェノキシエタノール、エタノール等のアルコール類、あるいはソルビン酸、安息香酸、デヒドロ酢酸、プロピオン酸又はこれらの塩等が挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。
【００３３】
香料としては、例えば、l-メントール、ペパーミント、スペアミント又はフルーツ香料、ハッカ油等が挙げられる。香料は、唾液分泌を刺激するという利点も有する。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。
【００３４】
可溶化剤は、本発明の組成物の主基剤である水への上記添加剤や薬効成分の溶解を促進させるために添加してもよい。そのような可溶化剤の例として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類等を挙げることができる。
【００３５】
その他、歯磨や軟膏の場合には研磨剤、発泡剤、粘稠剤が適宜使用される。
【００３６】
本発明の組成物には、さらに保湿剤、抗菌剤、抗炎症剤、フッ化物、ビタミン剤、生薬エキス等の薬効成分を配合することができる。これらの薬効成分は、医薬品等に使用しうるものであれば特に限定されない。
【実施例】
【００３７】
以下に、実施例、製剤を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１）L-メチオニン、L-テアニン、L-アスパラギン酸ナトリウム及リジン塩酸塩（以下、塩酸リジンとすることもある）による唾液分泌促進効果試験
【００３９】
（１）被験物質
L-メチオニンは純正化学（株）製、L-テアニンはLKT Laboratories Inc.製、L-アスパラギン酸ナトリウムは和光純薬製、塩酸リジンはシグマアルドリッチ製、DL-トリプトファンは和光純薬製、L-プロリンは（株）ペプチド研究所製のものを使用した。
【００４０】
（２）使用動物
Slc：Wistar雄ラット［日本エスエルシー（株）］6週齢を購入し、検疫・馴化を行った。
【００４１】
（３）試験方法
検疫・馴化期間（8日間）を終了したラットをウレタン及びα−クロラロースを腹腔内投与し麻酔を行い、気道確保のために気管カニューレを実施し、投与液の胃内流入を防ぐため、食道を縫合糸で結紮した。
次に、L-メチオニンを媒体（4％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液）を用いて160mg/mLに調製した被験物質投与液をマイクロピペットで口腔内に100μL投与した。
同様にして、L-テアニン、L-アスパラギン酸ナトリウム、塩酸リジン、DL-トリプトファン及びL-プロリンについても、媒体にて160mg/mLに調製した被験物質投与液を口腔内に100μL投与した。
対照として媒体を口腔内に100μL投与した。
媒体又は被験物質投与液投与10分後、乾いた綿球で口腔内の媒体又は被験物質投与液を拭い取り、さらに生理食塩液を口腔内に滴下してから乾いた綿球で口腔内の水分を拭い取った直後に、口腔内に風袋重量測定済の綿球を入れ、10分毎に綿球を交換し、交換後の重量と差し引きで唾液分泌量を測定した。測定は、30分後まで実施した。
【００４２】
（４）試験結果
L-メチオニン投与液、L-テアニン投与液、L-アスパラギン酸ナトリウム投与液、塩酸リジン投与液、DL-トリプトファン投与液、L-プロリン投与液及び対照投与液（媒体）の投与後30分の総唾液分泌量の測定結果（いずれもn＝4）を、それぞれ表１〜表６及び図１〜図４に示した。
図及び表より、L-メチオニン投与液及び塩酸リジン投与液は対照と比較して有意な唾液分泌促進効果が見られた。また、同様にL-テアニン投与液及びL-アスパラギン酸ナトリウム投与液においても、対照と比較し優れた唾液分泌促進効果が見られた。
一方で、同じアミノ酸でも、特許文献１に記載されたDL-トリプトファンや、L-プロリンの投与群では対照群と比較して顕著な唾液分泌促進効果は認められなかった。
【００４３】
【表１】
2015096473.tif 000002
【００４４】
【表２】
2015096473.tif 000003
【００４５】
【表３】
2015096473.tif 000004
【００４６】
【表４】
2015096473.tif 000005
【００４７】
【表５】
2015096473.tif 000006
【００４８】
【表６】
2015096473.tif 000007
【００４９】
（製剤例１）−（製剤例４）練歯磨
表７の成分及び分量をとり、常法に従って練歯磨を製造する。
【００５０】
【表７】
2015096473.tif 000008
【００５１】
（製剤例５）−（製剤例８）練歯磨
表８の成分及び分量をとり、常法に従って練歯磨を製造する。
【００５２】
【表８】
2015096473.tif 000009
【００５３】
（製剤例９）−（製剤例１２）液体歯磨
表９の成分及び分量をとり、常法に従って液体歯磨を製造する。
【００５４】
【表９】
2015096473.tif 000010
【００５５】
（製剤例１３）−（製剤例１６）洗口液
表１０の成分及び分量をとり、常法に従って洗口液を製造する。
【００５６】
【表１０】
2015096473.tif 000011
【００５７】
（製剤例１７）−（製剤例２０）口腔用軟膏
表１１の成分及び分量をとり、常法に従って口腔用軟膏を製造する。
【００５８】
【表１１】
2015096473.tif 000012
【００５９】
（製剤例２１）−（製剤例２４）ガム剤
表１２の上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「ガム剤」の項に準じてガム剤を製造する。
【００６０】
【表１２】
2015096473.tif 000013
【００６１】
（製剤例２５）−（製剤例２８）トローチ剤
表１３の成分及び分量をとり、日局製剤総則「トローチ剤」の項に準じてトローチ剤を製造する。
【００６２】
【表１３】
2015096473.tif 000014
【００６３】
（製剤例２９）−（製剤例３２）口腔用スプレー剤
表１４の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用スプレー剤」の項に準じて口腔用スプレー剤を製造する。
【００６４】
【表１４】
2015096473.tif 000015
【００６５】
（製剤例３３）−（製剤例３６）口腔用錠剤
表１５の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用錠剤」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。
【００６６】
【表１５】
2015096473.tif 000016
【００６７】
（製剤例３７）−（製剤例４０）舌下錠
表１６の成分及び分量をとり、日局製剤総則「舌下錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。
【００６８】
【表１６】
2015096473.tif 000017
【００６９】
（製剤例４１）−（製剤例４４）バッカル錠
表１７の成分及び分量をとり、日局製剤総則「バッカル錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。
【００７０】
【表１７】
2015096473.tif 000018
【００７１】
（製剤例４５）−（製剤例４８）付着錠
表１８の成分及び分量をとり、日局製剤総則「付着錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。
【００７２】
【表１８】
2015096473.tif 000019
【００７３】
（製剤例４９）−（製剤例５２）点眼剤
表１９の成分及び分量をとり、日局製剤総則「点眼剤」の項に準じて点眼剤を製造する。
【００７４】
【表１９】
2015096473.tif 000020
【００７５】
（製剤例５３）−（製剤例５６）膣坐剤
表２０の成分及び分量をとり、日局製剤総則「膣用坐剤」の項に準じて膣坐剤を製造する。
【００７６】
【表２０】
2015096473.tif 000021
【産業上の利用可能性】
【００７７】
L-メチオニン又は、L-テアニン又は、L-アスパラギン酸ナトリウム又はリジン塩酸塩を含有する、新たな唾液分泌促進組成物として利用できる。
【図１】
2015096473.tif 000022
【図２】
2015096473.tif 000023
【図３】
2015096473.tif 000024
【図４】
2015096473.tif 000025