(57)【要約】【課題】化粧品としてのマイクロニードルは、薬事法の規定により角質層を貫き皮膚深部まで刺入することが許されない。刺入したとき角質層に留まるマイクロニードルを提供する。【解決手段】皮膚角質層表面は突き破ることができるが、深く刺入することに対し抵抗する構造のマイクロニードルとすればよい。角台型や滑台型のような段差を設けて鋭い先端のみ刺入する構成と、コニーデ型のような先端を鋭くせず先端から徐々に太くする構成とが適当である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端部と、先端部に連なる先端下部とを備え、先端部の先端は皮膚角質層表面を突き抜きうる程度に鋭利であるが、先端下部が先端部よりも太く、刺入したとき角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項２】
前記先端部と先端下部との間に段差があり、段差が皮膚表面に接触してそれ以上の刺入を妨げることを特徴とする請求項１に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項３】
前記段差の幅が０．０１〜０．１ｍｍであることを特徴とする請求項２に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項４】
前記先端から前記段差までの距離が０．０１〜０．１ｍｍであることを特徴とする請求項２に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項５】
前記段差の肩が角張っていることを特徴とする請求項２に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項６】
前記段差の肩が滑らかな曲線であることを特徴とする請求項２に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項７】
前記先端は皮膚角質層表面を貫きうる程度に細いが、刺入の抵抗になる程度に太く、前記先端下部が徐々に太くなり、請求項１に記載した角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項８】
前記先端部がほぼ平面であり、その大きさが２５ｘ１０−６〜１６ｘ１０−４ｍｍ２であることを特徴とする請求項７に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項９】
基板から前記先端までの長さが０．１〜０．８ｍｍであることを特徴とする請求項７に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【請求項１０】
マイクロニードルの素材が水溶性であり、皮膚に刺入すると速やかに溶解し、角質層を突き抜けて皮膚内部に侵入することがないことを特徴とする請求項１に記載の角質層に留まるマイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は刺入後も皮膚角質層に留まるマイクロニードルと角質層にマイクロニードルを留める方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与法と経皮的投与法がある。注射は代表的な経皮的投与法であるが、痛みを伴うため多くの人にとって歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されてきた（特許文献１）。
【０００３】
皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは薬物は十分に透過しない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着テープ（粘着フィルム）や使用まで無菌状態を維持するためのカバーシートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。
【０００４】
糖質など体内で溶解し代謝により消失する物質を素材としてマイクロニードルを作成し、そのマイクロニードルに薬物を保持させておくならば、刺入されたマイクロニードルが体内で溶解されることにより、容易に薬物を皮内や皮下に投与することができる（特許文献２）。特に、ヒアルロン酸やコラーゲンなどの生体溶解性高分子物質からなるマイクロニードルを皮膚に刺入すると、皮膚内水分がマイクロニードルに拡散し、皮膚に差し込まれたニードル部が膨潤しその後溶解する。この結果ヒアルロン酸やコラーゲンが皮膚内に拡散し、マイクロニードルに保持させていた薬物や有価物質が皮膚内に拡散する（特許文献３、４）。
【０００５】
薬物や有価物質を投与するためのマイクロニードルアレイを化粧品として製造販売するためには、刺入したマイクロニードルが皮膚の角質層内に留まり、それより内側に入っていかないことが薬事法により必要とされている。角質層より内部に刺入されると医薬品と解され、化粧品として製造販売することができない。
【０００６】
皮膚の角質層はある程度硬いがそれより内部はそれほど硬くない。そのため細くて長い円錐針状のマイクロニードルを刺入した場合、マイクロニードルは角質層を通り抜け皮膚の奥まで入っていくことが知られている。これでは医薬品と解され、化粧品として製造販売することができない。医薬品を製造販売するための基準は化粧品よりはるかに厳しい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００２−５１７３００号公報
【特許文献２】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献３】特開２００９−２７３８７２号公報
【特許文献４】特開２０１０−０２９６３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、皮膚表面を通過し角質層に刺入することは可能であるが、先端が角質層に留まり、角質層より奥まで刺入されないマイクロニードルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するためになされた本発明に係る角質層に留まるマイクロニードルは、先端は角質層の表面を突き抜きうる程度に鋭利であるが、先端下部が太く、刺入したとき角質層に留まることを特徴とする。
ここに、下とはマイクロニードルの先端より基板への方向をいい、先端下部とはマイクロニードルの先端より少し基板に近い部分をいう。
【００１０】
マイクロニードルが角質層表面を突き抜くことができるためには、マイクロニードルの先端はある程度鋭くなければならない。角質層で留まり、深く刺入されないようにするためには、先端付近よりマイクロニードルの直径を大きくするか、または先端をあまり鋭利としないことが好ましい。
【００１１】
先端付近よりマイクロニードルの直径を大きくすれば深く刺入されないのは、刺入の勢いがそがれるからである。特に、先端下部に段差を設ければ、刺入当初に生じた穴に段差が引っかかり、マイクロニードルはそれ以上深く皮膚に侵入しない。段差を設けなくても、マイクロニードルの断面積を先端から基板に向かって太くしていけば、刺入の抵抗になり、マイクロニードル先端を角質層内に留めることができる。
【００１２】
マイクロニードルの先端が角質層表面を突き抜けることはできるが、角質層を突き抜けてさらに内部に侵入させないためには、先端をきわめて鋭利にするよりは、先端を多少鈍くしておく方が効果的である。
【００１３】
マイクロニードルを皮膚に深く刺入させないことは、皮膚が弾力性を有するため、単にマイクロニードルの長さを短くすることによっては達成できない。図１に示すように、短いマイクロニードルを刺入させようとすると、皮膚１４は弾力性のため屈曲し、皮膚に刺入させることが困難となるためである。ここにマイクロニードルアレイは、マイクロニードル１２と、マイクロニードル基板１３とを有し、マイクロニードルが皮膚表面１４に押しあてられている。皮膚は弾力性を有するので、マイクロニードル１２に押圧されている部分が凹み、基板１３のマイクロニードルのない部分に接しており、マイクロニードルの１２の刺入を妨げる。マイクロニードルを角質層に留めることは、単にマイクロニードルの長さを短くすることによっては達成できず、適切なマイクロニードルの形状を選択することによって達成可能である。
【００１４】
本発明のマイクロニードルの材質は問わない。金属、シリコンや生体内非溶解性の樹脂であっても、多糖類のような生体内溶解性の樹脂であっても、差し支えない。
マイクロニードルが生体内非溶解性の素材であるときは、薬物や有価物はマイクロニードル表面に塗布することができ、またマイクロニードルに縦穴若しくは横穴を設けて保持若しくは流入させることができる。生体内溶解性の素材であるときは、上記塗布、保持、流入が可能であるほか、マイクロニードル内部に含有させることもできる。
【発明の効果】
【００１５】
単に細長いマイクロニードルは、皮膚表面を突き抜くとそのまま角質層を越えて内部へ進入する。マイクロニードルの先端下部を太くすれば、刺入の勢いがそがれ、マイクロニードルを角質層に留めることができる。
【００１６】
本発明の角質層に留まるマイクロニードルは、角質層を越えて内部に侵入しないので、法律的に化粧品として製造販売されることが認められる。角質層を通過して内部に侵入するマイクロニードルは化粧品と認められないからである。
いずれに国においても、ある特定の目的を有する製品は、その製品に関するその国の法律に従い設計されなければならない。本発明の角質層に留まるマイクロニードルは、わが国において化粧品として法律的に製造販売することが認められる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】短いマイクロニードルを皮膚に押しつけた状態を示す模式図である。
【図２】本発明の各実施形態のマイクロニードルを示す模式的正面図である。
【図３】マイクロニードルを刺入した皮膚部位の顕微鏡写真の例である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
マイクロニードルが角質層を突き抜けて深く刺入されないためには、そのマイクロニードルの断面積を先端から先端下部に進むに従い大きくし、深く刺入されることに抵抗させるのが好ましい。すなわち、刺入したとき角質層にマイクロニードルを留めるためには、マイクロニードルの形状の設計が基本的に重要である。
【００１９】
図２（ａ）〜（ｃ）は、本発明の第１〜第３の実施形態のマイクロニードルの形状を説明するための模式的正面図である。図２（ａ）に示すマイクロニードルアレイ１は、マイクロニードル２と基板３とを有する。基板３にマイクロニードル２の一端が備えられている。マイクロニードル２は、先端部７と、先端部に連なり、基板３に接合されている先端下部とを有する。なお、「下」とは、マイクロニードルアレイ１において基板３側をいうものとする。
【００２０】
図２（ａ）のマイクロニードル１では、先端部７と先端下部８とが連続的に連なっており、間に段差を有しない。また、先端部７が相対的に細く、先端下部８が、相対的に太い。先端部７から先端下部８に向かうにつれて、径が順次大きくなっている。そのため、図２（ａ）に示すように、先端部７及び先端下部８の外形は、コニーデ型火山の稜線のような形状を有する。
【００２１】
他方、図２（ｂ）に示すマイクロニードルでは、先端下部８と、先端部７との間に段差Ｘが設けられている。段差Ｘよりも先端側の先端部７は、その先端が鋭利になっている。相対的に太い先端下部８は、段差Ｘから、基板３に向かうにつれて、徐々にその径が大きくなっている。先端下部８の外形は、先端部７側に突出した二次曲線の形状とされている。
【００２２】
図２（ｃ）に示すマイクロニードルでは、先端下部８が、図２（ａ）に示す先端下部８と同様の形状とされている。もっとも、先端下部８と先端部７とが段差Ｘを介して連ねられている。先端部７は、図２（ｂ）に示す先端部７と同様に、その先端が鋭利である。
【００２３】
なお、本発明のマイクロニードルは、図２（ａ）〜（ｃ）に示した具体的な形状に限定されるものではない。先端部が皮膚角質表面を突き抜け得る程度に鋭利であるように相対的に細くされており、先端下部が先端部よりも相対的に太くされており、刺入されたときに角質層に先端部が留まり得る限り、特に限定されない。
【００２４】
角台型（図２（ｂ））及び滑台型（図２（ｃ））は共に鋭い先端部と段差と先端下部とを有する。この２つの型は、段差の部分が角張っているか滑らかであるかの点で異なっている。鋭い先端部が皮膚に刺入されると、段差の部分でそれ以上の刺入を防ぐように設計されており、先端部が角質層内に留まり、先端下部は刺入されない。すなわち、先端部は角質層内に留まりうる程度の長さに設計される。
【００２５】
ここに重要なのは先端から段差にかけての形状であって、先端下部の形状ではない。すなわち、図２（ｂ）の滑台型の中央部は（ｃ）のように裾が広がっていてもよく、（ｃ）の角台型の中央部は（ｂ）のように基板に対し垂直に近くてもよい。
先端部や先端下部の断面形状は、円形・楕円形・三角形・四角形等いろいろな形状を取り得る。
【００２６】
図２の（ｂ）や（ｃ）のように先端に段差を設けてマイクロニードルを角質層を越えて深く刺入させないためには、段差の大きさと先端部の長さの設定が重要である。
段差が小さすぎれば、刺入に際し、先端部が角質層表面に開けた小さい穴を段差部分が通過してマイクロニードル全体が刺入される。すると先端部は角質層を通過し、より深部にまで達すると考えられる。一方段差が大きすぎれば、皮膚の弾力性のため図１に示すような現象が発生し、鋭い先端が角質層表面を破ることができない。
【００２７】
先端部が短すぎれば、あるいは細すぎれば、十分な量の薬物ないし有価物を角質層内に届けることができない。薬物や有価物は先端部に保持されているからである。先端部が長すぎれば、当然、段差で刺入が止められたとしても先端部分は角質層を突き抜ける。これでは化粧品として製造販売することができない。
【００２８】
角台型の角質層に留まるマイクロニードルの段差の幅は０．０１〜０．１ｍｍであることが好ましい。
ここに段差の幅とは、マイクロニードルの断面が円形の場合、段差部分での先端部と先端下部の半径の差をいう。円形でない場合も、マイクロニードルの断面図を元に対応する段差の幅を想定でき、段差の幅が一様でない場合は平均値を考えればよい。
【００２９】
角台型若しくは滑台型の先端部の長さは０．０１〜０．１ｍｍであることが望ましい。角質層から突き抜けず、かつなるべく多くの薬物または有価物を保持できるようにするためである。
【００３０】
コニーデ型とは、図１（ａ）に示すような火山の山容のような形状をいう。先端がやや平で、先端から徐々に太くなり、深く刺入されるのを妨げている。
コニーデ型の先端部分は鋭利であるよりは若干平たい方がよい。刺入の勢いをそぐためであると共に、なるべく多くの薬物や有価物を保持させるためである。先端部分の広さは、円形であるとして直径０．００５〜０．０４ｍｍ（２５ｘ１０−６〜１６ｘ１０−４ｍｍ２）であることが望ましい。円形でない場合もこの直径を有する円と同程度の面積を持つことが望ましい。
【００３１】
コニーデ型の先端や、滑台型や角台型の段差部分は、平面に近いことが望ましいが、厳密に平面である必要はない。
【実施例】
【００３２】
素材としてヒアルロン酸（キッコーマンバイオケミカル社製FCH-SU）を用い、コニーデ型のマイクロニードルを有する円形マイクロニードルアレイ（直径１ｃｍ）を試作した。マイクロニードルの高さは２００μｍ、先端直径２０μｍ、底面直径３００μｍ、間隔６００μｍとした。このマイクロニードルアレイに直径２．５ｃｍの粘着性テープを裏打ちしたマイクロニードルパッチを以後の実験に供した。
【００３３】
ヒト皮膚（米国IIAM社より入手）を直径７００μｍの円形に切り取って試験皮膚とした。上記マイクロニードルパッチをこの試験皮膚にピストン式アプリケータにより投与し、粘着性テープで皮膚に固定した。投与５分後マイクロニードルパッチを皮膚からはがし、試験皮膚のマイクロニードルパッチ投与部分を裁断した。裁断した皮膚をO.C.T compoundに包埋し、冷アセトンで１０分間冷却した。この冷却した皮膚をスライスして顕微鏡観察用凍結切片を作製し、これをHE染色し観察用皮膚片とした。
【００３４】
顕微鏡下でマイクロニードルが皮膚に入った部位を観察すると、すべての部位においてマイクロニードルの先端は角質層にとどまっていることが観察された。観察した写真の一例を図３に示す。本図においてマイクロニードルを皮膚から剥がして後染色し観察しているのでマイクロニードル自身は写っていない
ここにAは角質層を、Bは生きた表皮層を、Cは真皮層を示す。矢印はマイクロニードル刺入部位を示す。マイクロニードル刺入によって角質が破れているが、その破れは角質層のみであり生きた表皮層は無傷であることが観察される。言い換えると、マイクロニードルの先端は生きた表皮には達していない。
【００３５】
マイクロニードルの高さが２００μｍであるにもかかわらず角質層にとどまるのは、ヒアルロン酸の吸湿性が大きく、角質に到達すると皮膚からの水分によって直ちに柔らかくなるためかもしれない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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