(57)【要約】【課題】  ペプチド、その組成物、および脂質異常症、心血管疾患、内皮機能不全、大血管障害、または微小血管障害を治療または予防するための方法の提供。【解決手段】  本発明は、以下の式Ｉ（Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２）を有する２２〜２９残基のペプチドおよびその薬学的に許容できる塩を提供する。【選択図】  図４Ｂ
2015110677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたは脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、もしくは脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、（ａ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルもしくはＬ−アミノ酸残基であり、または（ｂ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはＤ−アミノ酸残基である）。
【請求項２】
以下の式ＩＩを有する１５〜２２残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２、
式ＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せず、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの０〜３個は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ７は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ８は、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、
Ｘ９は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１２は、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ１７は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２０は、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【請求項４】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項６】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項８】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項９】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは薬学的に許容できる前記ペプチドの塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１４】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１７】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１８】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項２０】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項２１】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[001]  本出願は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００９年２月１６日に提出された米国仮特許出願第６１／１５２，９６２号、２００９年２月１６日に提出された米国仮特許出願第６１／１５２，９６６号、および２００９年２月１６日に提出された米国仮特許出願第６１／１５２，９６０号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
[002]  本発明は、ペプチド、その組成物、および脂質異常症、心血管疾患、内皮機能不全、大血管障害（macrovascular disorder）、または微小血管障害を治療または予防するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
[003]  ヒト体内で循環しているコレステロールは、血漿リポタンパクによって運搬され、これらは、血液中の脂質を輸送する複合脂質およびタンパク質組成物の粒子である。コレステロールを運搬する２つのタイプの血漿リポタンパクは、低密度リポタンパク（「LDL」）および高密度リポタンパク（「HDL」）である。ＬＤＬ粒子は、肝臓（ここで、コレステロールが食事性供給源から合成され、または得られる）から体内の肝臓外組織へのコレステロールの送達を担うと考えられる。他方、ＨＤＬ粒子は、肝臓外組織から肝臓へのコレステロールの輸送を助けると考えられ、ここで、コレステロールは、異化され、排出される。肝臓外組織から肝臓へのコレステロールのそのような輸送は、「コレステロール逆輸送」と呼ばれる。
【０００４】
[004]  コレステロール逆輸送（「RCT」）経路は、主要な３つの工程を有する：（ｉ）コレステロール流出、つまり、末梢細胞の様々なプールからのコレステロールの最初の除去；（ｉｉ）レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（「LCAT」）の作用によるコレステロールエステル化、それによって、細胞中への流出コレステロールの再入を予防する；ならびに（ｉｉｉ）ＨＤＬによるコレステリルエステルの取り込みおよび肝細胞へのＨＤＬ−コレステリルエステル複合体の送達。
【０００５】
[005]  ＲＣＴ経路は、ＨＤＬ粒子によって媒介される。各ＨＤＬ粒子は、脂質成分およびタンパク質成分を有する。ＨＤＬの脂質成分は、リン脂質、コレステロール（もしくはコレステロールエステル）、またはトリグリセリドとすることができる。ＨＤＬのタンパク質成分は、主として、ＡｐｏＡ−Ｉから構成される。ＡｐｏＡ−Ｉは、速やかに切断されて２４３個のアミノ酸残基を有する成熟ポリペプチドを生成するプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパクとして、肝臓および小腸によって合成される。ＡｐｏＡ−Ｉは、多くの場合、プロリン、いくつかの場合においていくつかの残基から構成される成分であるリンカー成分によって間隔を置かれた２２個のアミノ酸残基から構成される、６〜８の異なる反復単位から主として構成される。ＡｐｏＡ−Ｉは、脂質と３つのタイプの安定性の複合体を形成する：プレ−β−１ＨＤＬと呼ばれる小さく低脂質の複合体；プレ−β−２ＨＤＬと呼ばれる極性脂質（リン脂質およびコレステロール）を含有する平板化円盤状粒子；ならびに球状ＨＤＬまたは成熟ＨＤＬ（HDL3およびHDL2）と呼ばれる極性脂質および無極性脂質の両方を含有する球状粒子。
【０００６】
[006]  ＡｐｏＡ−Ｉを組換えで産生し、アテローム性動脈硬化疾患から保護するために患者に投与するための試みがなされてきた。しかしながら、ＡｐｏＡ−Ｉの産生および使用と関連する多くの落とし穴があり、それを薬剤として理想に満たないものにしている；たとえば、ＡｐｏＡ−Ｉは、産生するのが難しく、高価な大きなタンパク質であり、深刻な製造および再現性の問題が、保管の間の安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける活性産物の送達、および半減期に関して克服されなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[007]  これらの欠点を考慮して、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＡｐｏＡ−Ｉの活性を模倣することができるペプチドを産生するための試みがなされてきた。産生が簡単でかつ費用対効果が高い、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＡｐｏＡ−Ｉの活性を模倣することができる新たなペプチドの開発の必要性が当技術分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[008]  一実施形態では、本発明は、以下の式Ｉを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【０００９】
[009]  他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩを有する１５〜２２残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せず、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの０〜３個は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００１０】
[0010]  他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ７は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ８は、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、
Ｘ９は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１２は、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ１７は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２０は、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００１１】
[0011]  式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのペプチドまたはその薬学的に許容できる塩（「ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物」）は、脂質異常症、心血管疾患、内皮機能不全、大血管障害、または微小血管障害（それぞれ、「状態」である）を治療または予防するのに有用である。
【００１２】
[0012]  他の実施形態では、本発明は、有効量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【００１３】
[0013]  他の実施形態では、本発明は、有効量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、状態を治療または予防するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ−Ｃ】[0014]図１Ａは理想的な両親媒性α−ヘリックスのＳｃｈｉｆｆｅｒ−Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎヘリカルホイール図を示す図であり、白丸は、親水性アミノ酸残基を表し、網掛けの円は、疎水性アミノ酸残基を表す。[0015]図１Ｂは図１Ａの理想的な両親媒性ヘリックスのヘリカルネット（helical net）図である。[0016]図１Ｃは図１Ａの理想的な両親媒性ヘリックスのヘリカルシリンダー図（helical cylinder diagram）である。
【図２】[0017]Ｓｅｇｒｅｓｔコンセンサス２２ｍｅｒペプチド（配列番号１）のＳｃｈｉｆｆｅｒ−Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎヘリカルホイール図を示す図である。
【図３Ａ】[0018]ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の第３級分枝ネットワークを示す図である。
【図３Ｂ】[0019]ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の第４級分枝ネットワークを示す図である。
【図３Ｃ】[0020]ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の複合級(mixed-order)分枝ネットワークを示す図である。
【図３Ｄ】[0021]ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の例示的な「Ｌｙｓツリー」分枝ネットワークを示す図である。
【図４Ａ】[0022]本発明のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を用いて得ることができる様々な凝集状態およびペプチド−脂質複合体を示す図である。左：いくつかのペプチドヘリックスの相互作用から得られ、かつ、定められたペプチド濃度、ｐＨ、およびイオン強度の条件においてオリゴマーの形成に至る、ペプチドの多量体化プロセス。中央：脂質エンティティ（小さい単層小胞（「SUV」）など）とのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物（これらの凝集状態のいずれかの状態である）の相互作用は、脂質再編成に至る。右：脂質：ペプチドモル比を変化させることによって、低い脂質−ペプチド比での脂質−ペプチドコミセル（comicell）から円盤状粒子までの、最終的にはいっそうより高い脂質：ペプチド比での大きな多層状複合体までの、異なるタイプのペプチド−脂質複合体を得ることができる。
【図４Ｂ】[0023]定められた範囲の脂質：ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物比で形成された円盤状ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物−脂質複合体についての一般的に承認されたモデルを示す図である。円盤の縁を取り囲んでいる各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、その２つの最近接物と密接に接触している。
【図５】[0024]ペプチド１６／脂質複合体（脂質は、スフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGである）についての代表的なゲル浸透クロマトグラムを示す図である。
【図６】[0025]ペプチド１６／脂質複合体のウサギへの投与後の総コレステロールのＨＤＬ画分におけるベースラインの増加のプロットを示す図である（脂質は、スフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、成分は、１：１．３５：１．３５：０．３０のペプチド１６：スフィンゴミエリン：DPPC：DPPGの重量比で存在する）。
【図７】[0026]ペプチド１６／脂質複合体のウサギへの投与後の遊離コレステロールのＨＤＬ画分における増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。
【図８】[0027]ベースライン（濃い線）時およびウサギへの２．５ｍｇ／ｋｇのペプチド１６／脂質複合体の投与の２０分後のゲル浸透クロマトグラフィー溶出プロファイルを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。
【図９】[0028]０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿リン脂質における増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿リン脂質レベルを測定した。ベースライン値（４つのグループについて０．９６〜１．１８ｇ／Ｌの範囲）は、血漿リン脂質レベルにおける増加を決定するために引き算した。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。
【図１０Ａ−Ｃ】[0029]図１０Ａは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿総コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿総コレステロールレベルを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースライン値は、０．５９〜０．７７ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0030]図１０Ｂは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿遊離コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿遊離コレステロールレベルを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースライン値は、０．２１〜０．２７ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0031]図１０Ｃは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿エステル化コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿エステル化コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースライン値は、０．３９〜０．５２ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。
【図１１Ａ−Ｆ】[0032]図１１Ａは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＨＤＬ総コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＨＤＬ総コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＨＤＬ総コレステロールは、０．３３〜０．３８ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0033]図１１Ｂは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＨＤＬ遊離コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＨＤＬ遊離コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＨＤＬ遊離コレステロールは、０．１１〜０．１３ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0034]図１１Ｃは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＬＤＬ総コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＬＤＬ総コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＬＤＬ総コレステロールは、０．１７〜０．３３ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0035]図１１Ｄは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＬＤＬ遊離コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＬＤＬ遊離コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＬＤＬ遊離コレステロールは、０．０６〜０．１１ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベース���イン以下の値に戻った。[0036]図１１Ｅは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＶＬＤＬ総コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＶＬＤＬ総コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＶＬＤＬ総コレステロールは、０．０４〜０．１１ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。[0037]図１１Ｆは０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＶＬＤＬ遊離コレステロールにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＶＬＤＬ遊離コレステロールを測定した。ベースライン値は、コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ベースラインＶＬＤＬ遊離コレステロールは、０．０２〜０．０４ｇ／Ｌの範囲であった。グループ当たり３匹の動物とした。投与の３０〜３４時間後までに、値は、ベースライン以下の値に戻った。
【図１２】[0038]０（正方形）、１０（三角形）、２０（円形）、または３０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿トリグリセリドレベルにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿トリグリセリドレベルを測定した。ベースライン値（４つのグループについて０．４０〜０．８０ｇ／Ｌの範囲）は、血漿トリグリセリドレベルにおける増加を決定するために引き算した。グループ当たり３匹の動物とした。
【図１３】[0039]０（正方形）、２．５（三角形）、５（円形）、または１０（菱形）ｍｇ／ｋｇの用量での、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。ベースライン時にならびに注入を開始した５、２０、４０、６０、９０、および１２０分後に、血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルを測定した。ベースライン値は、血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。グループ当たり４匹の動物とした。
【図１４Ａ−Ｂ】[0040]図１４Ａはベースライン（濃い線）時および２．５ｍｇ／ｋｇのペプチド１６／脂質複合体の注入の２０分後のＨＰＬＣゲル浸透クロマトグラフィー溶出プロファイルのプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。ＨＰＬＣゲル浸透クロマトグラフィーから溶出するリポタンパク画分のインライン遊離コレステロールアッセイからの吸収をＹ軸上に示す。左から右へのピークは、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ画分に対応する。[0041]図１４Ｂはベースライン（濃い線）時および５．０ｍｇ／ｋｇのペプチド１６／脂質複合体の注入の２０分後のＨＰＬＣゲル浸透クロマトグラフィー溶出プロファイルのプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。ＨＰＬＣゲル浸透クロマトグラフィーから溶出するリポタンパク画分のインライン遊離コレステロールアッセイからの吸収をＹ軸上に示す。左から右へのピークは、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ画分に対応する。
【図１５】[0042]１ｍＬ／分（三角形）または０．２ｍＬ／分（菱形）の速度での２０ｍｇ／ｋｇでの、絶食させたウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルにおける増加のプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。投与後の様々な時間において、血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルを測定した。ベースライン値は、血漿ＨＤＬ遊離コレステロールレベルにおける増加を決定するために引き算した。ペプチド１６／脂質複合体治療グループ当たり４匹の動物とし、ビヒクル治療グループ当たり２匹の動物とした。
【図１６】[0043]０日目の、ペプチド１６／脂質複合体の初回投与後のオスおよびメスのラットにおける、ペプチド１６（上段のパネル）、遊離コレステロール（中央のパネル）、およびリン脂質（下段のパネル）の動的プロファイルのプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。血漿中のペプチド１６およびリン脂質のレベルが次第に減少するのは、ペプチド１６／脂質複合体のクリアランスを示す。遊離コレステロールの動態を示す。各データポイントは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝３匹のラット／グループ）を表す。
【図１７】[0045]２６日目の、ペプチド１６／脂質複合体の複数回の用量投与後のオスおよびメスのラットにおける、ペプチド１６（上段のパネル）、遊離コレステロール（中央のパネル）、およびリン脂質（下段のパネル）の動的プロファイルのプロットを示す図である。（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。これらの動物は、４週間、２日ごとにペプチド１６／脂質複合体を受けた。血漿中のペプチド１６およびリン脂質のレベルが次第に減少するのは、ペプチド１６／脂質複合体のクリアランスを示す。遊離コレステロールの動態を示す。各データポイントは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝３匹のラット／グループ）を表す。
【図１８】[0046]０日目の、ペプチド１６／脂質複合体の初回投与後のオスおよびメスのカニクイザルにおける、ペプチド１６（上段のパネル）、遊離コレステロール（中央のパネル）、およびリン脂質（下段のパネル）の動的プロファイルのプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。血漿中のペプチド１６およびリン脂質のレベルが次第に減少するのは、ペプチド１６／脂質複合体のクリアランスを示す。遊離コレステロールの動態を示す。各データポイントは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝３匹のサル／グループ）を表す。
【図１９】[0047]２６日目の、ペプチド１６／脂質複合体の複数回の用量投与後のオスおよびメスのカニクイザルにおける、ペプチド１６（上段のパネル）、遊離コレステロール（中央のパネル）、およびリン脂質（下段のパネル）の動的プロファイルのプロットを示す図である（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、DPPC、およびDPPGであり、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５である）。これらの動物は、４週間、２日ごとにペプチド１６／脂質複合体を受けた。血漿中のペプチド１６およびリン脂質のレベルが次第に減少するのは、ペプチド１６／脂質複合体のクリアランスを示す。遊離コレステロールの動態を示す。各データポイントは、平均値±ＳＤ（Ｎ＝３匹のサル／グループ）を表す。
【図２０Ａ−Ｂ】[0048]図２０Ａは製剤形態Ａ、Ｂ、またはＣを用いる治療後のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血漿総コレステロールの投与前の値からの増加の％のプロットを示す図である。６匹の動物／グループ当たりを異なる時点で連続的にサンプリングした。[0049]図２０Ｂは製剤形態Ａ、Ｂ、またはＣを用いる治療後のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血漿総コレステロールにおける増加のプロットを示す図である。６匹の動物／グループ当たりを異なる時点で連続的にサンプリングした。
【図２１Ａ−Ｂ】[0050]図２１Ａは製剤形態Ａ、Ｂ、またはＣを用いる治療後のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血漿エステル化コレステロールの投与前の値からの増加の％のプロットを示す図である。６匹の動物／グループ当たりを異なる時点で連続的にサンプリングした。[0051]図２１Ｂは製剤形態Ａ、Ｂ、またはＣを用いる治療後のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウス中の血漿エステル化コレステロールにおける増加のプロットを示す図である。６匹の動物／グループ当たりを異なる時点で連続的にサンプリングした。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．定義
[0052]  「約」は、数または数字の前に付く場合、数または数字がプラスまたはマイナス１０％の範囲にあることを意味する。たとえば、「約１：１」は、０．９：１〜１．１：１の範囲となる。
【００１６】
[0053]  「アルキル」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、任意選択により置換された飽和分枝、直鎖、または環式炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。他に明示されない限り、アルキルは、非置換である。
【００１７】
[0054]  「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖、または環式非芳香族炭化水素基を指す。１つまたは複数の二重結合は、シスまたはトランス立体配座のいずれかを取り得る。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【００１８】
[0055]  「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分枝または直鎖炭化水素基を指す。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
【００１９】
[0056]  「アリール」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、環内の各原子がＣ、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、したがってヘテロ環式芳香環を包含する、任意選択により置換された芳香族環系を指す。典型的なアリール基は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラシル、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、（Ｃ５〜Ｃ２６アリール）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員環のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員環のヘテロアリールである。他に明示されない限り、アリールは、非置換である。
【００２０】
[0057]  「アラルキル」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、アリール基を用いて置換されたアルキル基を指す。
【００２１】
[0058]  「置換されたアルキルまたはアリール」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、その水素原子の１つまたは複数が他の置換基を用いて交換されたアルキル基またはアリール基を指す。典型的な置換基は、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａを含み、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、またはアリールである。
【００２２】
[0059]  「親水性面」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、全体的な正味の親水性の性質を有するヘリックスの面を指す。
【００２３】
[0060]  「疎水性面」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、全体的な正味の疎水性の性質を有するペプチドの面を指す。
【００２４】
[0061]  本明細書において使用される場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を指す場合、末端−ＮＨ２基の数は、Ｒ１がアミノ保護基である場合、ゼロであり、Ｒ１がＨである場合、１である。
【００２５】
[0062]  本明細書において使用される場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を指す場合、末端−ＣＯＯＨ基の数は、Ｒ２がカルボキシル保護基である場合、ゼロであり、Ｒ２がＯＨである場合、１である。
【００２６】
[0063]  「哺乳動物」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長動物を指す。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００２７】
[0064]  「有効量」は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に関して使用される場合、状態を治療または予防するのに有効な量である。
【００２８】
[0065]  「ＨＤＬ遊離コレステロール」は、本明細書において使用される場合、血清中のＨＤＬ粒子内に含有される、遊離ヒドロキシル基を有するコレステロール（「遊離コレステロール」）の量を意味する。ＨＤＬ粒子は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体から形成することができる。
【００２９】
[0066]  「ＨＤＬ総コレステロール」は、本明細書において使用される場合、血清中のＨＤＬ粒子内に含有される、遊離コレステロールの量およびエステル化されたヒドロキシル基を有するコレステロール（「エステル化コレステロール」）の量を意味する。ＨＤＬ粒子は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体から形成することができる。
【００３０】
[0067]  「アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、遺伝的にコードされたアミノ酸残基および非遺伝的にコードされたアミノ酸残基を含む。
【００３１】
[0068]  本明細書において使用される遺伝的にコードされたアミノ酸残基の略語は、下記の表１中に記載される。
【００３２】
【表１】
2015110677.tif 000003
【００３３】
[0069]  非遺伝的にコードされたアミノ酸残基は、β−アラニン（β−Ａｌａ）；２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；ニペコチン酸（Ｎｉｐ）；ピペコリン酸（Ｐｉｐ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；シトルリン（Ｃｉｔ）；ｔ−ブチルアラニン（ｔ−ＢｕＡ）；２−ｔ−ブチルグリシン（ｔ−ＢｕＧ）；Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；フェニルグリシン（ＰｈＧ）；シクロヘキシルアラニン（ＣｈＡ）；ノルロイシン（Ｎｌｅ）；ナフチルアラニン（Ｎａｌ）；４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｃｌ））；２−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（２−Ｆ））；３−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｆ））；４−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｆ））；ペニシラミン（Ｐｅｎ）；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）；β−２−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）；メチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）；ホモアルギニン（ｈＡｒｇ）；Ｎ−アセチルリシン（ＡｃＬｙｓ）；２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）；２，３−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）；ｐ−アミノフェニルアラニン（Ｐｈｅ（ｐＮＨ２））；Ｎ−メチルバリン（ＭｅＶａｌ）；ホモシステイン（ｈＣｙｓ）、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）；ホモセリン（ｈＳｅｒ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；ホモプロリン（ｈＰｒｏ）；ならびに上記の各対応するＤ−鏡像異性体、たとえばＤ−β−Ａｌａ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｎｉｐ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ｔ−ＢｕＡ、Ｄ−ｔ−ＢｕＧ、Ｄ−ＭｅＩｌｅ、Ｄ−ＰｈＧ、Ｄ−ＣｈＡ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｄ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｈｉ、Ｄ−ＭＳＯ、Ｄ−ｈＡｒｇ、Ｄ−ＡｃＬｙｓ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＮＨ２）、Ｄ−ＭｅＶａｌ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＰｈｅ、Ｄ−ｈＳｅｒ、Ｄ−Ｈｙｐ、およびＤ−ｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。他の非遺伝的にコードされたアミノ酸残基は、３−アミノプロピオン酸；４−アミノ酪酸；イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）；アザ−ピペコリン酸（ａｚＰｉｐ）；アザ−プロリン（ａｚＰｒｏ）；α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；ε−アミノヘキサン酸（Ａｈａ）；δ−アミノ吉草酸（Ａｖａ）；Ｎ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ）を含む。
【００３４】
[0070]  アミノ酸残基を指すために本明細書において使用される場合、「キラル」は、少なくとも１つのキラル中心を有するアミノ酸残基を意味する。一実施形態では、キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。Ｌ−アミノ酸残基の例は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、β−Ａｌａ、Ｄｐｒ、Ｎｉｐ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、ｔ−ＢｕＡ、ｔ−ＢｕＧ、ＭｅＩｌｅ、ＰｈＧ、ＣｈＡ、Ｎｌｅ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｅｎ、Ｔｉｃ、Ｔｈｉ、ＭＳＯ、ｈＡｒｇ、ＡｃＬｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄａｂ、Ｐｈｅ（ｐＮＨ２）、ＭｅＶａｌ、ｈＣｙｓ、ｈＰｈｅ、ｈＳｅｒ、Ｈｙｐ、およびｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。Ｄ−アミノ酸残基の例は、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−β−Ａｌａ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｎｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ｔ−ＢｕＡ、Ｄ−ｔ−ＢｕＧ、Ｄ−ＭｅＩｌｅ、Ｄ−ＰｈＧ、Ｄ−ＣｈＡ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｄ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｈｉ、Ｄ−ＭＳＯ、Ｄ−ｈＡｒｇ、Ｄ−ＡｃＬｙｓ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐＮＨ２）、Ｄ−ＭｅＶａｌ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＰｈｅ、Ｄ−ｈＳｅｒ、Ｄ−Ｈｙｐ、およびＤ−ｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
[0071]  アミノ酸残基を指すために本明細書において使用される場合、「アキラル」は、キラル中心を有していないアミノ酸残基を意味する。アキラルアミノ酸残基の例は、Ｇｌｙ、Ｉｎｐ、Ａｉｂ、Ａｈａ、Ａｖａ、ＭｅＧｌｙ、ａｚＰｉｐ、およびａｚＰｒｏを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
[0072]  「脂肪族アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、脂肪族炭化水素側鎖を有するアミノ酸残基を指す。脂肪族アミノ酸残基は、Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、β−Ａｌａ、Ａｉｂ、ｔ−ＢｕＡ、ｔ−ＢｕＧ、ＭｅＩｌｅ、ＣｈＡ、Ｎｌｅ、ＭｅＶａｌ、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ｈＰｒｏ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−β−Ａｌａ、Ｄ−ｔ−ＢｕＡ、Ｄ−ｔ−ＢｕＧ、Ｄ−ＭｅＩｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−ＭｅＶａｌ、Ｄ−Ｎｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−ＣｈＡ、およびＤ−ｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、脂肪族アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、脂肪族アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、脂肪族アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００３７】
[0073]  「親水性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇら、１９８４、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７９：１２５〜１４２の標準化コンセンサス疎水性尺度（normalized consensus hydrophobicity scale）に従って０未満の疎水性を示すアミノ酸残基を指す。親水性アミノ酸残基は、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｌｙｓ（Ｋ）  Ａｒｇ（Ｒ）、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｐｅｎ、ＭＳＯ、ｈＡｒｇ、ＡｃＬｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄａｂ、Ｐｈｅ（ｐ−ＮＨ２）、ｈＣｙｓ、ｈＳｅｒ、Ｈｙｐ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＭＳＯ、Ｄ−ｈＡｒｇ、Ｄ−ＡｃＬｙｓ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＨ２）、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＳｅｒ、およびＤ−Ｈｙｐを含むが、これらに限定されない。他の親水性アミノ酸残基は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
【化１】
2015110677.tif 000004
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、親水性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、親水性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、親水性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。他の実施形態では、親水性アミノ酸残基は、酸性Ｌ−アミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性アキラルアミノ酸残基である。他の実施形態では、親水性アミノ酸残基は、塩基性Ｌ−アミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性アキラルアミノ酸残基である。
【００３９】
[0074]  「疎水性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、１９８４、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７９：１２５〜１４２の標準化コンセンサス疎水性尺度に従って０を超える疎水性を示すアミノ酸残基を指す。疎水性アミノ酸残基は、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、β−Ａｌａ、Ｎｉｐ、ｔ−ＢｕＡ、ｔ−ＢｕＧ、ＭｅＩｌｅ、ＰｈＧ、ＣｈＡ、Ｎｌｅ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｔｉｃ、Ｔｈｉ、ＭｅＶａｌ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、３−アミノプロピオン酸、４アミノ酪酸、Ｉｎｐ、Ａｉｂ、Ａｈａ、Ａｖａ、ＭｅＧｌｙ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−β−Ａｌａ、Ｄ−Ｎｉｐ、Ｄ−ｔ−ＢｕＡ、Ｄ−ｔ−ＢｕＧ、Ｄ−ＭｅＩｌｅ、Ｄ−ＰｈＧ、Ｄ−ＣｈＡ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｄ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｈｉ、Ｄ−ＭｅＶａｌ、Ｄ−ｈＰｈｅ、およびＤ−ｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。他の疎水性アミノ酸は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
【化２】
2015110677.tif 000005
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、疎水性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、疎水性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、疎水性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００４１】
[0075]  「極性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、生理的ｐＨで無電荷であるが、２つの原子によって共同で共有される電子対が、原子のうちの一方によってより密接に保持される少なくとも１つの結合を有する側鎖を有する親水性アミノ酸残基を指す。極性アミノ酸残基は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｉｔ、Ｐｅｎ、ＭＳＯ、ＡｃＬｙｓ、ｈＣｙｓ、ｈＳｅｒ、Ｈｙｐ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＭＳＯ、Ｄ−ＡｃＬｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＳｅｒ、およびＤ−Ｈｙｐを含むが、これらに限定されない。他の極性アミノ酸は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
【化３】
2015110677.tif 000006
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、極性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、極性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、極性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００４３】
[0076]  「酸性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、７未満の側鎖ｐＫ値を有する親水性アミノ酸残基を指す。酸性アミノ酸残基は、典型的に、水素イオンの損失により生理的ｐＨで負電荷側鎖を有する。酸性アミノ酸残基は、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ａｓｐ（Ｄ）、Ｄ−Ｇｌｕ、およびＤ−Ａｓｐを含むが、これらに限定されない。他の酸性アミノ酸は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
【化４】
2015110677.tif 000007
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、酸性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、酸性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、酸性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００４５】
[0077]  「塩基性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、７を超える側鎖ｐＫ値を有する親水性アミノ酸残基を指す。塩基性アミノ酸残基は、典型的に、ヒドロニウムイオンとの関連により生理的ｐＨで正電荷側鎖を有する。塩基性アミノ酸残基は、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、ｈＡｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄａｂ、Ｐｈｅ（ｐ−ＮＨ２）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−ｈＡｒｇ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄａｂ、およびＤ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＨ２）を含むが、これらに限定されない。他の塩基性アミノ酸残基は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
【化５】
2015110677.tif 000008
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、塩基性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、塩基性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、塩基性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００４７】
[0078]  「無極性アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、生理的ｐＨで無電荷であり、２つの原子によって共同で共有される電子対が、２つの原子の各々によって実質的に等しく保持される結合を有する側鎖を有する疎水性アミノ酸残基を指す（つまり、側鎖は極性ではない）。無極性アミノ酸残基は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、β−Ａｌａ、Ｎｉｐ、ｔ−ＢｕＧ、ＭｅＩｌｅ、ＣｈＡ、Ｎｌｅ、ＭｅＶａｌ、ｈＰｒｏ、３−アミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸、Ｉｎｐ、Ａｉｂ、Ａｈａ、Ａｖａ、ＭｅＧｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−β−Ａｌａ、Ｄ−Ｉｎｐ、Ｄ−ｔ−ＢｕＧ、Ｄ−ＭｅＩｌｅ、Ｄ−ＣｈＡ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−ＭｅＶａｌ、Ｄ−Ｎｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐ、およびＤ−ｈＰｒｏを含むが、これらに限定されない。他の無極性アミノ酸残基は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
【化６】
2015110677.tif 000009
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、無極性アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、無極性アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、無極性アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００４９】
[0079]  「芳香族アミノ酸残基」は、本明細書において使用される場合、他に定義されない限り、少なくとも１つの芳香族環またはヘテロ芳香族環を有する側鎖を有する疎水性アミノ酸残基を指す。芳香族環またはヘテロ芳香族環は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲなどの１つまたは複数の置換基を含有することができ、各Ｒは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、５〜２６員環のアリール、および置換された５〜２６員環のアリールである。芳香族アミノ酸残基は、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、ＰｈＧ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｔｉｃ、Ｔｈｉ、ｈＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、およびＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−ＰｈＧ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｄ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｈｉ、ならびにＤ−ｈＰｈｅを含むが、これらに限定されない。他の芳香族アミノ酸残基は、以下の式を有するＣ１〜４側鎖類似体を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
【化７】
2015110677.tif 000010
式中、ｎは、１〜４の整数である。一実施形態では、芳香族アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、芳香族アミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。他の実施形態では、芳香族アミノ酸残基は、アキラルアミノ酸残基である。
【００５１】
[0080]  上記に定義されたカテゴリーによる遺伝的にコードされたアミノ酸残基および非遺伝的にコードされたアミノ酸残基の分類は、下記の表において要約される。以下の表は、説明の目的のみのために含まれ、本明細書において記載されるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物において使用することができるアミノ酸残基の網羅的なリストであるということではないことが理解されたい。本明細書において特に開示されていない他のアミノ酸残基は、本明細書において提供される定義を考慮して、それらの観察される物理的および化学的特性に基づいて容易に分類することができる。アミノ酸残基のいくつかの分類は、下記の表２中に含まれる。
【００５２】
【表２】
2015110677.tif 000011
【００５３】
[0081]  当業者らによって十分に理解されるように、上記に定義されるカテゴリーは、相互に排他的なものではない。したがって、２つ以上の物理的化学的特性を示す側鎖を有するアミノ酸残基は、複数のカテゴリー中に含むことができる。たとえば、Ｔｙｒ（Ｙ）またはその対応するＤ−鏡像異性体などの、極性置換基を用いてさらに置換された芳香族成分を有するアミノ酸側鎖は、芳香族疎水性特性および極性特性または親水性特性の両方を示すことができ、それゆえ、芳香族および極性のカテゴリーの両方の中に含むことができる。あらゆるアミノ酸残基の適切なカテゴリー化は、とりわけ本明細書において提供される開示を考慮して、当業者らに明白となるであろう。
【００５４】
[0082]  さらに、アミノ酸残基Ｃｙｓ（Ｃ）またはその対応するＤ−鏡像異性体は、他のＣｙｓ（Ｃ）残基もしくはそれらの対応するＤ−鏡像異性体または他のスルファニル含有アミノ酸とジスルフィド架橋を形成することができる。Ｃｙｓ（Ｃ）残基（および−ＳＨ含有側鎖を有する他のアミノ酸）が還元遊離ＳＨ形態または酸化ジスルフィド架橋形態のいずれかでペプチド中に存在する能力は、Ｃｙｓ（Ｃ）残基またはそれらの対応するＤ−鏡像異性体が、正味の疎水性または親水性の性質をペプチドに与えるかどうかに影響する。Ｃｙｓ（Ｃ）またはその対応するＤ−鏡像異性体は、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇの標準化コンセンサス尺度に従って０．２９の疎水性を示すが（Eisenberg、1984、前掲）、本発明の目的のために、Ｃｙｓ（Ｃ）およびその対応するＤ−鏡像異性体が、上記に定義される一般的な分類にもかかわらず、極性親水性アミノ酸として分類されることが理解されたい。
【００５５】
ＩＩ．ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物
Ａ．式Ｉのペプチド
[0083]  一実施形態では、本発明は、以下の式Ｉを有する１５〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ２〜Ｘ２２のうちの０〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００５６】
[0084]  他の実施形態では、本発明は、以下の式Ｉを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００５７】
[0085]  他の実施形態では、本発明は、以下の式Ｉを有する１５〜２１残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ２〜Ｘ２２のうちの１〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００５８】
[0086]  他の実施形態では、式Ｉのペプチドまたはその薬学的に許容できる塩は、長さが２２のアミノ酸残基であり、Ｘ１は存在しない。
【００５９】
[0087]  以下の実施形態は、他に特に規定がない限り、式ＩのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に関する。
【００６０】
[0088]  一実施形態では、Ｘ２およびＸ４は両方とも、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎである。他の実施形態では、Ｘ５はＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ｌｙｓである。他の実施形態では、Ｘ９は酸性アミノ酸残基である。他の実施形態では、Ｘ１２はＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｒｇである。他の実施形態では、Ｘ１３はＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｒｇである。他の実施形態では、Ｘ１６は酸性アミノ酸残基である。他の実施形態では、Ｘ１７はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎである。他の実施形態では、Ｘ２１はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕである。他の実施形態では、Ｘ２２はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである。
【００６１】
[0089]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ１３は酸性アミノ酸残基、Ａｒｇ、またはＤ−Ａｒｇであり、Ｘ１４は塩基性アミノ酸残基、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ２〜Ｘ１２およびＸ１５〜Ｘ２３は式Ｉにおいて上記に定義されるとおりである。
【００６２】
[0090]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ２はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ３はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ５はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ６はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ８はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ９はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ１１はＬｅｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＡｉｂであり、Ｘ１２はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ１３はＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、もしくはＤ−Ａｒｇであり、Ｘ１６はＡｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｒｇ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｓｎ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ２０はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、かつ／またはＸ２２はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、もしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１０、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２１、およびＸ２３は式Ｉにおいて上記に定義されるとおりである。
【００６３】
[0091]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ９はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１２はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１４はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１５はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、もしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ１８はＰｈｅもしくはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２１はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、かつ／またはＸ２２はＶａｌもしくはＤ−Ｖａｌであり、Ｘ２〜Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ２０、およびＸ２３は式Ｉにおいて上記に定義されるとおりである。
【００６４】
[0092]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ２はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ３はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ５はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ６はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ８はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ９はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１１はＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、もしくはＡｉｂであり、Ｘ１２はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１４はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１５はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、もしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ１８はＰｈｅもしくはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２０はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ２１はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、かつ／またはＸ２２はＶａｌもしくはＤ−Ｖａｌであり、Ｘ１０およびＸ２３は式Ｉにおいて上記に定義されるとおりである。
【００６５】
[0093]  他の実施形態では、Ｘ１は、存在せず、Ｘ５およびＸ６のうちの一方のみが塩基性アミノ酸残基であり、Ｘ５およびＸ６のうちの他方が、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎである。
【００６６】
[0094]  他の実施形態では、Ｙ１またはＹ２は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基を有する配列である。他の実施形態では、アミノ酸配列のアミノ酸残基のうちの１個または複数は、酸性アミノ酸残基である。他の実施形態では、アミノ酸配列のアミノ酸残基のうちの１個または複数は、塩基性アミノ酸残基である。
【００６７】
[0095]  他の実施形態では、Ｘ５およびＸ６のうちの一方はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ５およびＸ６のうちの他方はＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎである。
【００６８】
[0096]  他の実施形態では、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基である。
【００６９】
[0097]  他の実施形態では、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である。
【００７０】
[0098]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５のうちの１つはＧｌｙであり、Ｘ１〜Ｘ６、Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１６〜Ｘ２３はＧｌｙ以外である。
【００７１】
[0099]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ１１はＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。
【００７２】
[00100]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ２はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ３はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ５はＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、Ｘ６はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ８はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ａｌａ、またはＤ−Ｔｒｐであり、Ｘ９は、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１０はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１１はＧｌｙであり、Ｘ１２はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎまたはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ１４はＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、Ｘ１５はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、Ｘ１８はＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ２０はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ２１はＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２２はＶａｌまたはＤ−Ｖａｌであり、Ｘ２３はＩｎｐである。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、下記の表３中に記載されるペプチド
【００７３】
【表３】
2015110677.tif 000012
【００７４】
【表４】
2015110677.tif 000013
【００７５】
【表５】
2015110677.tif 000014
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７６】
[00101]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ１５はＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１４の各々はＧｌｙ以外である。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、
ペプチド１０  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１０）または
ペプチド１０２  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０２）
ペプチド２２２  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｒｏ（配列番号２２２）
ペプチド３１４  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｉｐ（配列番号３１４）
ペプチド４０６  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｉｐ（配列番号４０６）
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
[00102]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ１４はＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、
ペプチド１１  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１１）または
ペプチド１０３  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０３）
ペプチド２２３  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｒｏ（配列番号２２３）
ペプチド３１５  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｉｐ（配列番号３１５）
ペプチド４０７  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｉｐ（配列番号４０７）
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７８】
[00103]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ１０はＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、
ペプチド１２  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１２）または
ペプチド１０４  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０４）
ペプチド２２４  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｒｏ（配列番号２２４）
ペプチド３１６  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｉｐ（配列番号３１６）
ペプチド４０８  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｉｐ（配列番号４０８）
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７９】
[00104]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ８はＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、
ペプチド１３  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１３）または
ペプチド１０５  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０５）
ペプチド２２５  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｒｏ（配列番号２２５）
ペプチド３１７  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｉｐ（配列番号３１７）
ペプチド４０９  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｉｐ（配列番号４０９）
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
[00105]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ７はＧｌｙであり、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。一実施形態では、式Ｉのペプチドは、
ペプチド１４  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１４）または
ペプチド１０６  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０６）
ペプチド２２６  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｒｏ（配列番号２２６）
ペプチド３１８  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｉｐ（配列番号３１８）
ペプチド４１０  Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ａｚＰｉｐ（配列番号４１０）
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８１】
[00106]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４およびＸ１５の各々はＧｌｙ以外である。
【００８２】
[00107]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ２はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ３はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ５およびＸ６のうちの一方はＧｌｎもしくはＤ−Ｇｌｎであり、Ｘ５およびＸ６のうちの他方はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ７はＬｅｕ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ８はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ９はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１０はＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、もしくはＤ−Ｎａｌであり、Ｘ１１はＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＡｉｂであり、Ｘ１２はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、もしくはＤ−Ｇｌｎであり、Ｘ１４はＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＤ−Ｔｒｐであり、Ｘ１５はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−ＡｒｇもしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ１８はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−ＬｅｕもしくはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、もしくはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ２０はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、もしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ２１はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２２はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｖａｌ、もしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２３はＩｎｐである。
【００８３】
[00108]  他の実施形態では、Ｘ１は存在せず、Ｘ２はＬｙｓもしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ３はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓもしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ５はＧｌｎもしくはＤ−Ｇｌｎであり、Ｘ６はＬｙｓもしくはＤ−Ｌｙｓであり、Ｘ７はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ８はＡｌａもしくはＤ−Ａｌａであり、Ｘ９はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１０はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１１はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１２はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎもしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ１４はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１５はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕもしくはＤ−Ｇｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇもしくはＤ−Ａｒｇであり、Ｘ１８はＰｈｅもしくはＤ−Ｐｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２０はＡｓｐもしくはＤ−Ａｓｐであり、Ｘ２１はＬｅｕもしくはＤ−Ｌｅｕであり、Ｘ２２はＶａｌもしくはＤ−Ｖａｌであり、かつ／またはＸ２３はＩｎｐである。
【００８４】
[00109]  他の実施形態では、Ｘ３はＬｙｓもしくはＤ−Ｌｙｓ以外であり、Ｘ９はＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１１はＧｌｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、もしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１２はＴｒｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−ＴｒｐもしくはＤ−Ｌｅｕ以外であり、Ｘ１３はＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１５はＬｙｓ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１６はＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１７はＴｒｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−ＴｒｐもしくはＤ−Ｌｅｕ以外であり、Ｘ１８はＴｒｐもしくはＤ−Ｔｒｐ以外であり、Ｘ１９はＬｙｓ、Ｇｌｕ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、もしくはＤ−Ｎａｌ以外であり、かつ／またはＸ２２はＶａｌもしくはＤ−Ｖａｌ以外である。
【００８５】
[00110]  他の実施形態では、式Ｉのペプチドは、下記の表４中に記載されるペプチドのうちの１つ
【００８６】
【表６】
2015110677.tif 000015
【００８７】
【表７】
2015110677.tif 000016
【００８８】
【表８】
2015110677.tif 000017
【００８９】
【表９】
2015110677.tif 000018
【００９０】
【表１０】
2015110677.tif 000019
【００９１】
【表１１】
2015110677.tif 000020
【００９２】
【表１２】
2015110677.tif 000021
【００９３】
【表１３】
2015110677.tif 000022
【００９４】
【表１４】
2015110677.tif 000023
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００９５】
Ｂ．式ＩＩのペプチド
[00111]  一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩを有する１４〜２２残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２、
式ＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を包含する（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの０〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００９６】
[00112]  他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩを有する１５〜２２残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２、
式ＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を包含する
（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せず、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの０〜３個は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００９７】
[00113]  他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩを有する１４残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２、
式ＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を包含する
（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せず、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの４〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【００９８】
[00114]  一実施形態では、式ＩＩのペプチドは、１８残基のペプチドである。
【００９９】
[00115]  一実施形態では、式ＩＩのペプチドは、下記の表５中に記載されるペプチドである。
【０１００】
【表１５】
2015110677.tif 000024
【０１０１】
【表１６】
2015110677.tif 000025
【０１０２】
【表１７】
2015110677.tif 000026
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１０３】
Ｃ．式ＩＩＩのペプチド
[00116]  一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩを有する１５〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ２〜Ｘ２２のうちの０〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【０１０４】
[00117]  他の実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【０１０５】
[00118]  一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩを有する１５〜２１残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
およびその薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−疎水性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−親水性アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ２〜Ｘ２２のうちの０〜８は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【０１０６】
[00119]  他の実施形態では、式ＩＩＩのペプチドは、長さが２２のアミノ酸残基であり、Ｘ１は存在しない。
【０１０７】
[00120]  一実施形態では、式ＩＩＩのペプチドは、下記の表６中に記載されるペプチドである。
【０１０８】
【表１８】
2015110677.tif 000027
【０１０９】
【表１９】
2015110677.tif 000028
【０１１０】
【表２０】
2015110677.tif 000029
【０１１１】
【表２１】
2015110677.tif 000030
【０１１２】
【表２２】
2015110677.tif 000031
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１１３】
[00121]  他の実施形態では、本発明は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を含み、そのアミド結合の１つまたは複数は、置換アミドまたはアミドの同配体を含むが、これらに限定されない、アミド以外の結合によって任意選択により置き換えられる。したがって、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ内の様々なＸ１〜Ｘ２３、Ｙ１、およびＹ２残基が、本発明の特定の実施形態においてアミノ酸に関して記載されているが、非アミド結合が、１つまたは複数のアミド結合の代わりに存在する。
【０１１４】
[00122]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のアミド結合の１つまたは複数の窒素原子は、置換されており、置換アミド結合は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−を有し、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２0）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２6）アルカリール、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリール（alkheteroaryl）である。他の実施形態では、Ｒ’は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲで置換され、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、またはアリールである。
【０１１５】
[00123]  他の実施形態では、非アミド結合は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のアミド結合のうちの１つまたは複数によって置き換えられ、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、ならびに−ＣＨ２ＳＯ−を含むが、これらに限定されない。そのような非アミド結合を有する化合物およびそのような化合物を調製するための方法は、当技術分野において周知である（たとえばSpatola、1983年3月、Vega Data  1巻、3号; Spatola、1983、「Peptide Backbone Modifications」: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins、Weinstein編、Marcel Dekker、New York、p. 267 （全般的な概説）；Morley、1980、Trends Pharm. Sci. 1:463-468； Hudsonら、1979、Int. J. Prot. Res. 14:177-185 （−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−）；Spatolaら、1986、Life Sci. 38:1243-1249 （−ＣＨ２−Ｓ）；Hann、1982、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1:307-314 （−ＣＨ＝ＣＨ−、シスおよびトランス）；Almquistら、1980、J. Med. Chem. 23:1392-1398 （−ＣＯＣＨ２−）；Jennings -Whiteら、Tetrahedron. Lett. 23:2533 （−ＣＯＣＨ２−）；欧州特許出願第４５６６５号（１９８２） CA 97:39405 （−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）；Holladayら、1983、Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 （−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２−）；およびHruby、1982、Life Sci. 31:189-199 （−ＣＨ２−Ｓ−）。
【０１１６】
[00124]  さらに、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のアミド結合のうちの１つまたは複数は、ペプチドの構造または活性に著しく干渉しない１つまたは複数のペプチド模倣成分またはアミド模倣成分に置き換えることができる。好適なアミド模倣成分は、たとえばＯｌｓｏｎら、１９９３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３０３９−３０４９中に記載されている。
【０１１７】
[00125]  いくつかの実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、薬学的に許容できる塩の形態をしている。塩は、Ｃ末端もしくはＮ末端または酸性もしくは塩基性アミノ酸残基側鎖において形成することができる。
【０１１８】
[00126]  いくつかの実施形態では、薬学的に許容できる塩は、金属塩、有機アミン塩、または酸付加塩である。
【０１１９】
[00127]  金属塩は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのペプチドへの無機塩基の付加から生じさせることができる。無機塩基は、たとえば水酸化物、炭酸塩、塩、またはリン酸塩などの塩基性対イオンと対になる金属陽イオンから成る。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または主族金属であってもよい。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、アルミニウム、または亜鉛である。
【０１２０】
[00128]  有機アミン塩は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのペプチドへの有機アミンの付加から生じさせることができる。いくつかの実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、またはピピラジン（pipyrazine）である。
【０１２１】
[00129]  酸付加塩は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのペプチドへの酸の付加から生じる。いくつかの実施形態では、酸は、有機である。いくつかの実施形態では、酸は、無機である。他の実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、またはマレイン酸である。他の実施形態では、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルイルスルホン酸塩（p-toluylsulfonate）、クエン酸塩、またはマレイン酸塩である。
【０１２２】
[00130]  いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アミノ保護基である。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２6）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２6アラルキル）、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−ＳＯ２Ｒ；または−ＳＲであり、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６アラルキル）、５〜２０員環のヘテロアリール、もしくは６〜２６員環のアルクヘテロアリールである。他の実施形態では、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６アラルキル）、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリールは、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａのうちの１つまたは複数で置換され、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、またはアリールである。Ｒ１がＨである場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物中のアミノ保護基の数は、ゼロであり、Ｒ１がアミノ保護基である場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物中のアミノ保護基の数は、１である。
【０１２３】
[00131]  他の実施形態では、アミノ保護基は、ダンシル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；９−フルオレニルメトキシカルボニル；２−クロロエトキシカルボニル；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；２−フェニルエトキシカルボニル；ｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル；ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル；ｐ−ヨードベンジルオキシカルボニル；２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル；ジフェニルメトキシカルボニル；３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；２，４，６−トリ−ｔ−ブチルペノキシカルボニル；２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル；ホルミル；アセチル；クロロアセチル；トリクロロアセチル；トリフルオロアセチル；フェニルアセチル；ピコリノイル；ベンゾイル；ｐ−フェニルベンゾイル；フタロイル；メチル；ｚ−ブチル；アリル；［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル；２，４−ジメトキシベンジル；２，４−ジニトロフェニル；ベンジル；；４−メトキシベンジル；ジフェニルメチル；トリフェニルメチル；ベンゼンスルフェニル；ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル；２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル；ｐ−トルエンスルホニル；ベンゼンスルホニル；２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル；２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル；２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル；ペンタメチルベンゼンスルホニル；４−メトキシベンゼンスルホニル；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル；またはベンジルスルホニルである。他の実施形態では、アミノ保護基は、アセチル、ホルミル、またはダンシルである。
【０１２４】
[00132]  いくつかの実施形態では、Ｒ２は、カルボキシル保護基である。いくつかの実施形態では、カルボキシル保護基は、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ２６）アリール、Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ２６アラルキル）、Ｏ−（５〜２０員環のヘテロアリール）、もしくはＯ−（６〜２６員環のアルクヘテロアリール）；または−ＮＲＲであり、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６アラルキル）、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリールである。他の実施形態では、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２６）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６アラルキル）、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリールは、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａのうちの１つまたは複数と置換され、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、またはアリールである。Ｒ１がＨである場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物中のカルボキシル保護基の数は、ゼロであり、Ｒ１がカルボキシル保護基である場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物中のカルボキシル保護基の数は、１である。
【０１２５】
[00133]  他の実施形態では、カルボキシル保護基は、メトキシ；エトキシ；９−フルオレニルメトキシ；メトキシメトキシ；メチルチオメトキシ；テトラヒドロピラノキシ；テトラヒドロフラノキシ；メトキシエトキシメトキシ；ベンジルオキシメトキシ；フェナシルオキシ；ｐ−ブロモフェナシルオキシ；α−メチルフェナシルオキシ；ｐ−メトキシフェナシルオキシ；デシルオキシ；２−クロロエトキシ；２，２，２−トリクロロエトキシ、２−メチルチオエトキシ；２−（ｐ−トルエンスルホニル）メトキシ；ｚ−ブトキシ；シクロペントキシ；シクロヘキソキシ；アリルオキシ；メタリルオキシ；シンナモキシ；α−メチルシンナモキシ；フェノキシ；２，６−ジメチルフェノキシ；２，６−ジイソプロピルフェノキシ；ベンジルオキシ；トリフェニルメトキシ；ジフェニルメトキシ；２，４，６−トリメチルベンジルオキシ；ｐ−ブロモベンジルオキシ；ｏ−ニトロベンジルオキシ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；ピロリジニル；またはピペリジニルである。
【０１２６】
[00134]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の保護形態、つまり、その−ＮＨ２基または−ＣＯＯＨ基のうちの１つまたは複数が保護基で保護されるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の形態も本発明の範囲内に含まれる。一実施形態では、１つまたは複数の−ＮＨ２基は、上記に記載されるアミノ保護基で保護される。他の実施形態では、１つまたは複数の−ＣＯＯＨ基は、上記に記載されるカルボキシル保護基で保護される。
【０１２７】
[00135]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、１つまたは複数の脂質の存在下で両親媒性α−ヘリックスを形成する能力を有する。「両親媒性」とは、α−ヘリックスが、その長軸に沿って方向づけられた対向した親水性面および疎水性面を有することを意味する。つまり、ヘリックスの一方の面は、主に、親水性側鎖を突出させ、反対の面は、主に、疎水性側鎖を突出させる。図１Ａおよび１Ｂは、例示的な理想的な両親媒性α−ヘリックスの対向した親水性面および疎水性面についての２つの例証となる図を示す。図１Ａは、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ−Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎヘリカルホイール図である（Schiffer and Edmundson、1967、Biophys. J. 7:121-135）。ホイールでは、ヘリックスの長軸は、ページに垂直である。Ｎ末端から始まって、連続するアミノ酸残基（円によって表される）が、１００°間隔で、円の外周のまわりに放射状に分布する。したがって、アミノ酸残基ｎ＋１は、残基ｎから１００°のところに位置し、残基ｎ＋２は、残基ｎ＋１から１００°のところに位置する、などである。１００°の配置は、典型的に、理想的なα−ヘリックスにおいて観察されるが、１ターン当たり３．６のアミノ酸残基に相当する。図１Ａでは、ヘリックスの対向した親水性面および疎水性面は、はっきり目に見え、親水性アミノ酸残基は、白丸として表され、疎水性アミノ酸残基は、網掛けの円として表される。
【０１２８】
[00136]  図１Ｂは、図１Ａの理想的な両親媒性ヘリックスのヘリカルネット図を示す（Lim、1978、FEBS Lett. 89:10-14）。典型的なヘリカルネット図において、α−ヘリックスは、その親水性面の中心に沿って切断されており、平板化されたシリンダーとして示される。したがって、ヘリックスの疎水性モーメントによって決定された疎水性面の中心（Eisenbergら、1982、Nature 299:371-374）は、図の中心にあり、ページの面から出るように方向づけられている。切断され、平板化される前のヘリカルシリンダーの例は、図１Ｃ中に示される。異なる面に沿ってシリンダーを切断することによって、同じ両親媒性ヘリックスについての異なる図を観察することができ、ヘリックスの特性に関する異なる情報を得ることができる。
【０１２９】
[00137]  いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物によって形成される両親媒性ヘリックスのある種の構造的および／または物理的特性が、活性にとって重要となり得ると考えられる。これらの特性は、α−ヘリックスの両親媒性の程度、全体的な疎水性、平均疎水性、疎水性および親水性角度、疎水性モーメント、平均疎水性モーメント、ならびに総電荷を含む。
【０１３０】
[00138]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物によって形成される両親媒性ヘリックスの両親媒性の程度（疎水性の非対称性の程度）は、ヘリックスの疎水性モーメント（μＨ）を計算することによって好都合に定量することができる。特定のペプチド配列についてのμＨを計算するための方法は、当技術分野において周知であり、たとえばＥｉｓｅｎｂｅｒｇ、１９８４、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：５９５−６２３中に記載されている。特定のペプチドについて得られた実際のμＨは、ペプチドを構成するアミノ酸残基の総数に依存するであろう。したがって、異なる長さのペプチドについてのμＨを直接比較することは一般的に有益ではない。
【０１３１】
[00139]  異なる長さのペプチドの両親媒性は、平均疎水性モーメント（＜μＨ＞）として直接比較することができる。平均疎水性モーメントは、ヘリックス中の残基の数によってμＨを割ることによって得ることができる（つまり＜μＨ＞＝μＨ／Ｎ）。一般的に、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇの標準化コンセンサス疎水性尺度（Eisenberg、1984、J. Mol. Biol. 179:125-142）を使用して決定されるように、０．４５〜０．６５の範囲の＜μＨ＞を示すＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、本発明の範囲内にあると考えられる。一実施形態では、＜μＨ＞は、０．５０〜０．６０の範囲にある。
【０１３２】
[00140]  ペプチドの全体的なまたは総疎水性（ＨＯ）は、ペプチド中の各アミノ酸残基の疎水性の代数和をとることによって好都合に計算することができる（つまり
【０１３３】
【数１】
2015110677.tif 000032
Ｎは、ペプチド中のアミノ酸残基の数であり、Ｈｉは、ｉ番目のアミノ酸残基の疎水性である）。平均疎水性（＜ＨＯ＞）は、アミノ酸残基の数によって割った疎水性である（つまり＜ＨＯ＞＝ＨＯ／Ｎ）。一般的に、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇの標準化コンセンサス疎水性尺度（Eisenberg、1984、J. Mol. Biol. 179:125-142）を使用して決定されるように、−０．０５０〜−０．０７０の範囲の平均疎水性を示すＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、本発明の範囲内にあると考えられる。一実施形態では、平均疎水性は、−０．０３０〜−０．０５５の範囲にある。
【０１３４】
[00141]  両親媒性ヘリックスの疎水性面の総疎水性（Ｈｏｐｈｏ）は、下記に定義されるように、疎水性角度に属する疎水性アミノ酸残基の疎水性の合計をとることによって得ることができる（つまり、
【０１３５】
【数２】
2015110677.tif 000033
Ｈｉは、先に定義されるとおりであり、ＮＨは、疎水性面中の疎水性アミノ酸残基の総数である）。疎水性面の平均疎水性（＜Ｈｏｐｈｏ＞）は、Ｈｏｐｈｏ／ＮＨであり、ここで、ＮＨは、上記に定義されるとおりである。一般的に、Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇのコンセンサス疎水性尺度（Eisenberg、1984、前掲; Eisenbergら、1982、前掲）を使用して決定されるように、０．９０〜１．２０の範囲の＜Ｈｏｐｈｏ＞を示すＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、本発明の範囲内にあると考えられる。一実施形態では、＜Ｈｏｐｈｏ＞は、０．９４〜１．１０の範囲にある。
【０１３６】
[00142]  疎水性角度（pho角度）は、ペプチドがＳｃｈｉｆｆｅｒ−Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎヘリカルホイール図中に配置される場合、疎水性アミノ酸残基の最長の連続的なストレッチによって包含される角度または弧として一般的に定義される（つまり２０°を掛けた、ホイール上の連続した疎水性残基の数）。親水性角度（phi角度）は、３６０°およびｐｈｏ角度の間の差異である（つまり３６０°−pho角度）。当業者らは、ｐｈｏおよびｐｈｉの角度が、ペプチド中のアミノ酸残基の数に部分的に依存し得ることを認識するであろう。たとえば、図２を参照すると、Ｓｅｇｒｅｓｔのコンセンサス２２ｍｅｒペプチドＰｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（配列番号１）について、１８個のアミノ酸残基のみがＳｃｈｉｆｆｅｒ−Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎヘリカルホイールの約１回転に適合することを理解することができる。ホイール中にギャップを残すアミノ酸残基が少ないほど、２以上のアミノ酸残基によりホイールのある位置が占められるようになる原因となるアミノ酸残基が多くなる。
【０１３７】
[00143]  １５〜２９個の残基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物などの１５個以上のアミノ酸残基を有するペプチドの場合には、疎水性アミノ酸残基の「連続的な」ストレッチは、２個以上のアミノ酸残基を含有するホイールに沿った位置の少なくとも１個のアミノ酸残基が疎水性アミノ酸残基であることを意味する。したがって、図２を参照すると、ｐｈｏ角度は、ホイール上の同じ位置を共有する位置２の残基が疎水性残基であるので、位置２０の親水性残基の発生にもかかわらず、残基１６、２、６、１７、１０、３、および１４によって包含される弧である。典型的に、１６０°〜２２０°の範囲のｐｈｏ角度を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、本発明の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態では、ｐｈｏ角度は、１８０°〜２００°の範囲にある。
【０１３８】
[00144]  例証となるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物であるペプチド１６（Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１６））またはその薬学的に許容できる塩では、正電荷アミノ酸残基は、ヘリックスの最後のＮ末端ターンに密集している。いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、Ｎ末端での塩基性残基のクラスターは、電荷（ＮＨ３＋）−ヘリックス双極子静電的相互作用を通してヘリックスを安定化すると考えられる。リシン側鎖およびヘリックスコアの間の疎水的相互作用を通して安定化が生じることも考えられる（Groebkeら、1996、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:4025-4029； Espositoら、1997、Biopolymers 41:27-35を参照されたい）。
【０１３９】
[00145]  正電荷Ｎ末端クラスターを除いて、ペプチド１６またはその薬学的に許容できる塩中の負電荷は、１ターン当たり少なくとも１つの負電荷（酸性）アミノ酸残基を伴って、残りの親水性面上に分布しており、これによりヘリックスの親水性面に沿った負電荷の連続的なストレッチがもたらされる。１つの正電荷が残基１６に位置し、これは、ヘリックス上で１ターン離れた酸性残基と塩架橋を形成することによってヘリックス安定性に潜在的に寄与する。
【０１４０】
[00146]  ペプチド１６またはその薬学的に許容できる塩のＮＭＲ研究により、ペプチドのアミノ酸残基１３、１４、１７、および２０がヘリックスのＣ末端の近くで疎水性クラスターを形成することが示されるであろうということが考えられている。Ｐｈｅ−１７は、このクラスターにおいて中心にあり、疎水性クラスターを安定化する際に重要な役割を果たすと考えられる。
【０１４１】
[00147]  いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、ペプチド１６またはその薬学的に許容できる塩の残基１３、１４、１７、および２０によって形成される疎水性クラスターは、脂質結合およびＬＣＡＴ活性化の達成において重要であると考えられる。両親媒性ペプチドは、脂質成分のアルキル鎖の方にそれらの疎水性面を向けることによってリン脂質に結合すると期待される。したがって、この高度に疎水性のクラスターは、本発明のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物について観察される強い脂質親和性に寄与すると考えられる。脂質結合がＬＣＡＴ活性化の前提条件であるので、この疎水性クラスターはまたＬＣＡＴ活性化にとっても不可欠であると考えられる。
【０１４２】
[00148]  芳香族残基は、脂質にペプチドおよびタンパク質を固定するのに重要となり得る（De Kruijff、1990、Biosci. Rep. 10:127-130； O'NeilおよびDe Grado、1990、Science 250:645-651； Blondelleら、1993、Biochim. Biophys. Acta 1202:331-336）。したがって、疎水性クラスターの中心に位置するＰｈｅ−１７も、ペプチド１６またはその薬学的に許容できる塩を脂質に固定する際に重要な役割を果たすかもしれないとさらに考えられる。
【０１４３】
[00149]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物によって形成されるα−ヘリックスの長軸は、典型的に、全体的な曲線状の形状を有する。典型的な両親媒性ヘリックスでは、親水性および疎水性面の水素結合の長さは、ヘリックスの疎水性側が凹面となるように変わることが分かった（BarlowおよびThornton、1988、J. MoI. Biol. 201:601-619； Zhouら、1992, J. Am. Chem. Soc. 33:11174-11183； Gesellら、1997、J. Biomol. NMR 9:127-135）。理論によって拘束されるものではないが、ヘリックスの疎水性面の全体的な屈曲は、円盤状複合体に結合するのに重要であるかもしれないと考えられており、曲線状のヘリックスは、ペプチドが円盤状粒子の縁のまわりでより良好に「適合する」ことを可能にし、それによって、ペプチド−円盤複合体の安定性を増加させる。
【０１４４】
[00150]  ＡｐｏＡ−Ｉの一般的に承認された構造モデルでは、両親媒性α−ヘリックスは、円盤状ＨＤＬの縁のまわりに集まっている（図４Ｂを参照されたい）。このモデルでは、ヘリックスは、それらの疎水性面を脂質アシル鎖の方に向けて配列すると仮定される（Brasseurら、1990、Biochim. Biophys. Acta 1043:245-252）。ヘリックスは、逆平行で配置し、ヘリックスの間の協同的効果は、円盤状ＨＤＬ複合体の安定性に寄与すると考えられる（Brasseurら、前掲）。ＨＤＬ円盤状複合体の安定性に寄与する１つの因子は、隣接する逆平行ヘリックス上の残基の間の分子間塩架橋または水素結合の形成をもたらす、酸性および塩基性残基の間のイオン相互作用の存在であることが提唱された。このモデルでは、ペプチドは、単一の実体ではなく、少なくとも２つの他の近隣のペプチド分子と相互作用していると見なされる（図４Ｂ）。
【０１４５】
[00151]  それぞれヘリックスの位置ｉおよびｉ＋３の酸性および塩基性残基の間の分子内の水素結合または塩架橋形成が、ヘリックス構造を安定化することも一般的に承認されている（Marquseeら、1985、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84(24):8898-8902）。
【０１４６】
[00152]  したがって、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ペプチドが脂質に結合する場合などのように、それらの疎水性面を同じ方向に向けて逆平行で配列した場合に、互いに分子間水素結合を形成する能力を有する。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物はまた、ヘリックスのＮ末端およびＣ末端の近くで、分子内の水素結合または塩架橋を形成する能力をも有する。
【０１４７】
[00153]  さらに、この逆平行で配置された場合、ヘリックスは、密接に集まり、ヘリックスの間の密接な接触を予防する立体障害はない。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、逆平行で脂質に結合する場合に、分子内および／または分子間塩架橋および／または水素結合を形成するために、密接に集まり、イオンで相互作用する能力を有する。
【０１４８】
[00154]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、自己会合することができる。自己会合現象は、ｐＨ、ペプチド濃度、およびイオン強度の条件に依存し、単量体形態乃至いくつかの多量体形態の会合のいくつかの状態をもたらすことができる（図４Ａ）。ペプチド凝集物の疎水性コアは、脂質との疎水性相互作用を促進する。非常に低濃度でさえ凝集するペプチドの能力は、脂質へのそれらの結合を促進するかもしれない。ペプチド凝集物のコアにおいて、ペプチド−ペプチド相互作用も生じ、脂質−ペプチド相互作用と競合するかもしれないと考えられる。
【０１４９】
[00155]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の凝集物の疎水性コアは、脂質との疎水性相互作用を促進する。非常に低濃度でさえ凝集するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の能力は、脂質へのそれらの結合を促進することができる。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質の間の相互作用は、ペプチド−脂質複合体の形成に至る。図４Ａ中に示されるように、得られた複合体のタイプ（コミセル、円盤、小胞、または多分子層）は、脂質：ペプチドモル比に依存し得、コミセルは、低脂質：ペプチドモル比で一般的に形成され、円盤状および小胞または多分子層複合体は、高い脂質：ペプチドモル比により形成される。ミセルは、約２モルの脂質：約１モルのＡｐｏＡ−Ｉまたは約２モルの脂質：約６〜約１０モルのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の比で典型的に形成される。円盤状複合体は、約５０〜１００モルの脂質：約１モルのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物または約６〜約１０モルのＡｐｏＡ−Ｉの比で典型的に形成される。小胞複合体は、約２００〜３００モルの脂質：約１モルのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物または約６〜約１０モルのＡｐｏＡ−Ｉの比で典型的に形成される。この特徴は、両親媒性ペプチドについて（Epand、The Amphipathic Helix、1993）およびＡｐｏＡ−Ｉについて（Jones、1992、Structure and Function of Apolipoproteins、8章、pp. 217-250）記載されている。脂質：ペプチドモル比はまた、複合体のサイズおよび組成をも決定する。
【０１５０】
Ｄ．式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのペプチドならびにその薬学的に許容できる塩の改変形態
[00156]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、２２個以下のアミノ酸残基を有する。実際に、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物によって形成される両親媒性ヘリックスの全体的な特徴および特性を実質的に保持する２１、２０、１９、１８、１７、１６、または１５個のアミノ酸残基を含有する式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの切断型または内部欠失形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１５１】
[00157]  本発明の一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の切断型形態は、Ｎ末端および／またはＣ末端から１個または複数のアミノ酸残基を欠失させることによって得られる。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の内部欠失形態は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物内の内部の位置から１個または複数のアミノ酸残基を欠失させることによって得られる。欠失した内部のアミノ酸残基は、連続残基または非連続残基とすることができる。
【０１５２】
[00158]  当業者らは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物から内部のアミノ酸残基を欠失させると、ヘリックスの親水性−疎水性接触面の面が欠失のポイントで１００°回転し得ることを認識するであろう。そのため、回転は、得られたヘリックスの両親媒性を著しく改変し得、本発明の一実施形態では、１個または複数のアミノ酸残基は、ヘリックスの全長軸に沿った親水性−疎水性接触面の面の配列を実質的に保持するように欠失させる。
【０１５３】
[00159]  これは、１つの全ヘリカルターンが欠失するように、連続または非連続アミノ酸残基の十分な数を欠失させることによって好都合に達成することができる。理想的なα−ヘリックスは、１ターン当たり３．６残基を有する。したがって、一実施形態では、３〜４の連続または非連続アミノ酸残基のグループを欠失させる。３アミノ酸残基または４アミノ酸残基を欠失させるかどうかは、欠失させることとなる第１の残基のヘリックス内の位置に依存し得る。両親媒性ヘリックス内の任意の特定の出発点から１つの全ヘリカルターンを構成する連続または非連続アミノ酸残基の適切な数を決定することは、十分に当業者らの能力の範囲内にある。
【０１５４】
[00160]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ペプチドの構造的および／または機能的特性に実質的に干渉せず、いくつかの実施形態ではそれを増強さえするさらなるアミノ酸残基を用いて、一方のもしくは両方の末端でまたは内部で伸長させることもできる。実際に、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９個ものアミノ酸残基を含有する伸長ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物も、本発明の範囲内にある。そのような伸長ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の正味の両親媒性および他の特性を実質的に保持してもよい。もちろん、内部にアミノ酸残基を付加することが、内部の欠失について上記に記載されるものに類似する方式で、挿入のポイントで、疎水性−親水性接触面の面を回転させ得ることが認識されるであろう。したがって、内部の欠失に関して上記に議論される考察は、内部の付加に同様に適用される。
【０１５５】
[00161]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、それらのＮ末端および／またはＣ末端において１〜７個の残基を有するアミノ酸配列によって伸長させる。
【０１５６】
[00162]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、それらのＮ末端および／またはＣ末端において少なくとも１つのヘリカルターンによって伸長させる。そのような伸長は、先に記載される末端封止アミノ酸残基およびセグメントなどの脂質の存在下で、ヘリックス二次構造を安定化する。
【０１５７】
[00163]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、Ｌｙｓ（Ｋ）などの単一の塩基性アミノ酸残基によってＮ末端で伸長させる。一実施形態では、Ｘ１はＬｙｓであり、Ｘ２はＬｙｓであり、Ｘ３はＬｅｕであり、Ｘ４はＬｙｓであり、Ｘ５はＧｌｎであり、Ｘ６はＬｙｓであり、Ｘ７はＬｅｕであり、Ｘ８はＡｌａであり、Ｘ９はＧｌｕであり、Ｘ１０はＬｅｕであり、Ｘ１１はＬｅｕであり、Ｘ１２はＧｌｕであり、Ｘ１３はＡｓｎであり、Ｘ１４はＬｅｕであり、Ｘ１５はＬｅｕであり、Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ１７はＡｒｇであり、Ｘ１８はＰｈｅであり、Ｘ１９はＬｅｕであり、Ｘ２０はＡｓｐであり、Ｘ２１はＬｅｕであり、Ｘ２２はＶａｌであり、Ｘ２３はＩｎｐである。
【０１５８】
[00164]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の「保護」形態、つまり、Ｒ１がアミノ保護基であり、かつ／またはＲ２がカルボキシ保護基であるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の形態も本発明の範囲内に含まれる。１８個以下のアミノ酸残基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のＮ末端および／またはＣ末端の電荷を除去することにより（Ｎ−アシル化ペプチドアミド／エステル／ヒドラジド／アルコールおよびその置換体を合成することによって）、模倣物の非保護形態の活性に近似する、いくつかの実施形態ではそれを上回りさえする、模倣物をもたらすことができると考えられる。２２個以上のアミノ酸残基を有するいくつかの実施形態では、Ｎ末端またはＣ末端をブロックすることにより、非ブロック形態よりも低い活性を示すＡｐｏＡ−Ｉ模倣物をもたらし得ると考えられる。しかしながら、２２個以上のアミノ酸残基のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のＮ末端およびＣ末端を共に保護することにより、活性を復元することができる。したがって、本発明の一実施形態では、１８個以下のアミノ酸残基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のＮ末端および／またはＣ末端のいずれか（他の実施形態では、両方の末端）が保護されるのに対して、２２個以上のアミノ酸残基を有するペプチドのＮ末端およびＣ末端は、共に保護されるか、または共に保護されない。典型的なＮ末端ブロック基は、ＲＣ（Ｏ）−を含み、Ｒは、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ５〜Ｃ２0）アリール、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルカリール、５〜２０員環のヘテロアリール、または６〜２６員環のアルクヘテロアリールである。特定のＮ末端ブロック基は、アセチル、ホルミル、およびダンシルを含む。典型的なＣ末端ブロック基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲを含み、ここで、各Ｒは、上記のように独立して定義される。特定のＣ末端ブロック基は、各Ｒが独立してメチルであるものを含む。いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、そのような末端ブロック基は、脂質の存在下でα−ヘリックスを安定化すると考えられる（たとえばVenkatachelapathiら、1993、PROTEINS: Structure, Function and Genetics 15:349-359を参照されたい）。
【０１５９】
Ｅ．式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのペプチドおよびその薬学的に許容できる塩の二量体、三量体、四量体、および多量体
[00165]  天然のＡｐｏＡ−Ｉの構造は、脂質に結合するために協力して作用すると考えられる８つのヘリックス単位を含有する（Nakagawaら、1985、J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092； Anantharamaiahら、1985、J. Biol. Chem. 260:10248-10262； Vanlooら、1991、J. Lipid Res. 32:1253-1264； Mendezら、1994、J. Clin. Invest. 94: 1698-1705； Palgunariら、1996、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16:328-338； Demoorら、1996、Eur. J. Biochem. 239:74-84）。したがって、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の二量体、三量体、四量体、およびさらに高次のポリマー（「多量体」）も本発明において含まれる。そのような多量体は、タンデムリピート、分枝ネットワーク、またはその組み合わせの形態をしていてもよい。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、互いに直接結合していてもよく、または１つもしくは複数のリンカーによって分離されてもよい。
【０１６０】
[00166]  多量体を含むＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩのペプチド、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの類似体、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの改変形態、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの切断型もしくは内部欠失形態、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの伸長形態、および／またはその組み合わせであってもよい。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、頭尾結合（つまりＮ末端とＣ末端）、頭頭結合（つまりＮ末端とＮ末端）、尾尾結合（つまりＣ末端とＣ末端）、またはその組み合わせで結合することができ、その薬学的に許容できる塩とすることができる。
【０１６１】
[00167]  本発明の一実施形態では、多量体は、２、３、４、および約１０までのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のタンデムリピートである。一実施形態では、多量体は、２〜８のペプチドのタンデムリピートである。したがって、一実施形態では、本発明は、以下の構造式
【０１６２】
【化８】
2015110677.tif 000034
（式中、
各ｍは、独立して、０〜１の整数であり、一実施形態では、ｍは１であり、
ｎは、０〜１０の整数であり、一実施形態では、ｎは０〜８の整数であり、
各「ＨＨ」は、独立して、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に由来する基であり、
各「ＬＬ」は、独立して、リンカーを表す）
を有する多量体を提供する。
【０１６３】
[00168]  構造（ＩＶ）では、リンカーＬＬは、２つのペプチドを互いに共有結合することができる任意の二官能分子とすることができる。したがって、好適なリンカーは、官能基が、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に共有結合することができる二官能分子である。ペプチドのＮ末端またはＣ末端への結合に好適な官能基は、そのような共有結合形成を達成するのに好適な化学的性質をしているが、当技術分野において周知である。
【０１６４】
[00169]  リンカーは、多量体の所望の特性に依存して、可動性、剛性、または半剛性（semi-rigid）とすることができる。好適なリンカーは、たとえば、Ｐｒｏ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、もしくはＧｌｙなどのアミノ酸残基または約２〜約５、１０、１５、もしくは２０個またはさらに多くのアミノ酸残基を含有するペプチドセグメント、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、およびＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなどの二官能有機化合物を含み、ここで、ｎは、１〜１２の整数などである。そのようなリンカーの例ならびにそのようなリンカーおよびそのようなリンカーを組み込む化合物を作製するための方法は、当技術分野において周知である（たとえばHunigら、1974、Chem. Ber. 100:3039-3044； Basakら、1994、Bioconjug. Chem. 5(4):301-305を参照されたい）。
【０１６５】
[00170]  本発明の一実施形態では、タンデムリピートは、単一のプロリン残基によって内部で区切られる。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物がＮ末端またはＣ末端プロリン残基を含有していない実例では、ＬＬは、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐ、またはａｚＰｉｐとすることができ、ｍは、１である。
【０１６６】
[00171]  本発明のいくつかの実施形態では、ある種の条件下で１つまたは複数のヘリックスセグメント（ＨＨ）の放出を可能にする切断可能なリンカーを使用することは望ましいかもしれない。好適な切断可能なリンカーは、酸性条件、塩基性条件、または他の条件下などで、プロテアーゼによって認識されるアミノ酸残基の配列を有するペプチド、エンドヌクレアーゼによって切断することができるオリゴヌクレオチド、および化学的手段によって切断することができる有機化合物を含む。典型的に、切断条件は、多量体を構成するヘリックスセグメントおよび／または非切断リンカーを変性させないまたは分解しないように比較的穏やかであろう。
【０１６７】
[00172]  選択的に切断することができるペプチドおよびオリゴヌクレオチドのリンカーならびにリンカーを切断するための手段は周知であり、当業者らに容易に明白になるであろう。選択的に切断することができる好適な有機化合物リンカーは、当業者らに明白となるであろう、また、たとえばＷＯ９４／０８０５１およびそこに引用される参考文献において記載されるものを含む。
【０１６８】
[00173]  一実施形態では、用いられるリンカーは、内因性の循環する酵素についての基質であるペプチドであり、それによって、多量体がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて選択的に切断されることを可能にする。リンカーを切断するのに好適な内因性の酵素は、たとえばプロアポリポタンパクＡ−Ｉプロペプチダーゼである。適切な酵素およびそのような酵素についての基質として作用するペプチドセグメントは、当技術分野において周知である（たとえばEdelsteinら、1983、J. Biol. Chem. 258:11430-11433； Zanis、1983、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2574-2578を参照されたい）。
【０１６９】
[00174]  一実施形態では、十分な長さおよび可動性のリンカーは、脂質の存在下で、構造（ＩＩ）のヘリックスセグメント（ＨＨ）が逆平行で整列し、分子間水素結合または塩架橋を形成することを可能にするために使用される。十分な長さおよび可動性のリンカーは、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＨＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、またはＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの残基または基、ここで、ｎは、１〜１２または４〜６である；Ｈ２Ｎ−アリール−ＣＯＯＨ、および炭水化物である。
【０１７０】
[00175]  あるいは、天然のアポリポタンパクが逆平行ヘリックスセグメントの間の協同的結合を可能にするので、たとえばＡｐｏＡ−Ｉ、ＡｐｏＡ−ＩＩ、ＡｐｏＡ−ＩＶ、ＡｐｏＣ−Ｉ、ＡｐｏＣ−ＩＩ、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、ＡｐｏＤ、ＡｐｏＥ、およびＡｐｏＪを含む天然のアポリポタンパクの隣接するヘリックスを結合するペプチドセグメントに一次配列において対応するペプチドリンカーを式ＩのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を結合するために好都合に使用することができる。これらの配列は、当技術分野において周知である（たとえばRosseneuら、「Analysis of the Primary and of the Secondary Structure of the Apolipoproteins」: Structure and Function of Lipoproteins、6章、159-183、CRC Press, Inc.、1992を参照されたい）。
【０１７１】
[00176]  逆平行ヘリックスセグメントのタンデムリピートの間の分子間水素結合または塩架橋の形成を可能にする他のリンカーは、βターンおよびγターンなどのペプチド逆向ターンならびにペプチドβターンおよび／またはγターンの構造を模倣する有機分子を含む。一般的に、逆向ターンは、単一のポリペプチド鎖が逆平行βシートまたは逆平行αヘリックス構造の領域をとることを可能にするようにポリペプチド鎖の方向を逆向きにする、ペプチドのセグメントである。βターンは、一般的に、４個のアミノ酸残基から成り、γターンは、一般的に、３個のアミノ酸残基から成る。
【０１７２】
[00177]  多くのペプチドβターンの立体配座および配列は、当技術分野において十分に記載されており、限定ではなく、例として、Ｉ型、Ｉ’型、ＩＩ型、ＩＩ’型、ＩＩＩ型、ＩＩＩ’型、ＩＶ型、Ｖ型、Ｖ’型、ＶＩａ型、ＶＩｂ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型を含む（Richardson、1981、Adv. Protein Chem. 34:167-339； Roseら、1985、Adv. Protein Chem. 37: 1-109； Wilmotら、1988、Mol. Biol. 203:221-232； Sibandaら、1989、J. Mol. Biol. 206:759-777； Tramontanoら、1989、Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394を参照されたい）。
【０１７３】
[00178]  βターンなどの短いペプチドターンの特定の立体配座は、主として、ターン中のある種のアミノ酸残基の位置に依存する（通常Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＰｒｏ）。一般的に、Ｉ型βターンは、Ｐｒｏが位置３に生じることができない以外は、ターンの位置１〜４であらゆるアミノ酸残基と適合する。Ｉ型およびＩＩ型ターンの両方で、Ｇｌｙは、位置４で優位を占め、Ｐｒｏは、位置２で優位を占める。Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、およびＣｙｓ残基は、位置１に生じることが多く、ここで、それらの側鎖は、残基３のＮＨに水素結合することが多い。
【０１７４】
[00179]  ＩＩ型ターンにおいて、ＧｌｙおよびＡｓｎは、必要とされるバックボーン角度を最も容易にとるので位置３に最も頻繁に生じる。理想的には、Ｉ’型ターンは、位置２および３にＧｌｙを有し、ＩＩ’型ターンは、位置２にＧｌｙを有する。ＩＩＩ型ターンは、一般的に、ほとんどのアミノ酸残基を有することができるが、ＩＩＩ’型ターンは、通常、位置２および３にＧｌｙを必要とする。ＶＩａ型およびＶＩｂ型ターンは、一般的に、シスペプチド結合および内部の残基としてＰｒｏを有する。タンパク質およびペプチド中のβターンの異なる型および配列の概説のために、読者は、Ｗｉｌｍｏｔら、１９８８、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０３：２２１−２３２を参照されたい。
【０１７５】
[00180]  多くのペプチドγターンの立体配座および配列も、当技術分野において十分に記載されている（たとえばRoseら、1985、Adv. Protein Chem. 37: 1-109； Wilmer-Whiteら、1987、Trends Biochem. Sci. 12:189-192； Wilmoら、1988、J. Mol. Biol. 203:221-232； Sibandaら、1989、J. Mol. Biol. 206:759-777； Tramontanoら、1989、Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394を参照されたい）。これらの型のすべてのβターンおよびγターンの構造およびそれらの対応する配列ならびにその後発見されたペプチドβターンおよびγターンの構造および配列は、本発明において明確に含まれる。
【０１７６】
[00181]  あるいは、リンカー（ＬＬ）は、ペプチドβターンまたはγターンの構造を模倣する有機分子または成分を含むことができる。そのようなβターンおよび／またはγターン模倣成分ならびにそのような成分を含有するペプチドを合成するための方法は、当技術分野において周知であり、とりわけ、ＧｉａｎｎｉｓおよびＫｏｌｔｅ、１９９３、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．３２：１２４４−１２６７；  Ｋａｈｎら、１９８８、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  １：７５−７９；およびＫａｈｎら、１９８７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８：  １６２３−１６２６中に記載されるものを含む。
【０１７７】
[00182]  本発明の他の実施形態では、多量体は、分枝ネットワークの形態をしている（たとえば図３を参照されたい）。そのようなネットワークは、２つを超えるヘリックス単位が単純な結合成分に結合することを可能にする多機能結合成分の使用を通して好都合に得られる。したがって、分枝ネットワークは、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に共有結合することができる、３、４、またはより多くの官能基を有する分子を用いる。好適な結合成分は、たとえば、たとえばＳｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｏｒｎ、Ａｓｐ（Ｄ）、およびＧｌｕ（Ｅ）などの、ヒドロキシル、スルファニル、アミノ、カルボキシル、アミド、および／もしくはエステル官能性を持つ側鎖を有するアミノ酸の残基ならびに前記の各対応するＤ−鏡像異性体またはそのような官能基を含有する他の有機分子の残基を含む。
【０１７８】
[00183]  単一の結合成分に結合したヘリックスセグメントは、同様の末端を介して結合する必要はない。実際に、いくつかの実施形態では、ヘリックスセグメントは、逆平行に配置するように単一の結合成分に結合する、つまり、ヘリックスのいくつかは、それらのＮ末端を介して結合し、他のものはそれらのＣ末端を介して結合する。
【０１７９】
[00184]  ヘリックスセグメントは、結合成分に直接結合することができ、または先に記載されるように、１つもしくは複数の二官能リンカー（ＬＬ）経由で結合成分と間隔を置くことができる。
【０１８０】
[00185]  図３Ａおよび３Ｂを参照すると、分枝ネットワークは、ネットワークを含む「ノード（nodes）」の数に関して記載することができることが理解され得、ここで、各多機能結合成分は、ノードを構成する。図３Ａおよび３Ｂでは、ヘリックスセグメント（つまりＡｐｏＡ−Ｉ模倣物）は、シリンダーとして、また、多機能結合成分（またはノード）は、円（●）として示され、ここで、円から出る線の数は、多機能結合成分の「級（order）」（または官能基の数）を示す。
【０１８１】
[00186]  ネットワーク中のノードの数は、一般的に、ヘリックスセグメントの所望の総数に依存し、典型的に約１〜２となるであろう。もちろん、所望のヘリックスセグメントの所与の数については、より高い級の結合成分を有するネットワークが、より少数のノードを有するであろうということが十分に理解されるであろう。たとえば、図３Ａおよび３Ｂを参照すると、７つのヘリックス単位の第３級ネットワーク（つまり三官能結合成分を有するネットワーク）は、３つのノードを有する（図３Ａ）のに対して、７つのヘリックス単位の第４級ネットワーク（つまり四官能結合成分を有するネットワーク）は、わずか２つのノードしか有しない（図３Ｂ）。
【０１８２】
[00187]  ネットワークは、一定の級のもの、つまり、すべてのノードが、たとえば三官能もしくは四官能結合成分であるネットワークとすることができ、または複合級のもの、たとえば、ノードが、たとえば三官能および四官能結合成分の混合物であるネットワークとすることができる。もちろん、一定の級のネットワークにおいてでさえ、結合成分が同一である必要がないことが理解されたい。第三級ネットワークは、たとえば、２、３、４、またはさらに多くの異なる三官能結合成分を用いることができる。
【０１８３】
[00188]  線状の多量体のように、分枝ネットワークを含むヘリックスセグメントは、同一とすることができるが、同一である必要がない。
【０１８４】
[00189]  そのような複合級分枝ネットワークの例は、図３Ｃ中に示される。図３Ｃでは、ヘリックスセグメント（つまりＡｐｏＡ−Ｉ模倣物）は、シリンダーとして、また、多機能結合成分は、円（●）として示され、ここで、円から出る線の数は、多機能結合成分の「級」（または官能基の数）を示す。先に記載されるように、ヘリックスセグメントを結合する線は、二官能リンカーＬＬを表す。先に記載されるように、分枝ネットワークを含むヘリックスセグメントは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のタンデムリピートとすることができる。
【０１８５】
[00190]  例証となる一実施形態では、本発明の分枝ネットワークは、式：
【０１８６】
【化９】
2015110677.tif 000035
によって記載される
［式中、
各Ｘは、独立して、式：
【０１８７】
【化１０】
2015110677.tif 000036
（式中、
各ＨＨは、独立して、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に由来する基であり、
各ＬＬは、独立して、二官能リンカーであり、
各ｍは、独立して、０〜１の整数であり、
各ｎは、独立して、０〜８の整数である）
の多量体に由来する基であり、
ＮｙａおよびＮｙｂは、それぞれ独立して、多機能結合成分であり、ここで、ｙａおよびｙｂは、それぞれ、ＮｙａおよびＮｙｂ上の官能基の数を表し、
ｙａまたはｙｂは、それぞれ独立して、３〜８の整数であり、
ｐは、０〜７の整数である］。
【０１８８】
[00191]  一実施形態では、分枝ネットワークは、「Ｌｙｓツリー」、つまり、多機能結合成分が１つまたは複数のＬｙｓ（Ｋ）残基であるネットワークを含む（たとえば図３Ｄを参照されたい）。
【０１８９】
[00192]  例証となる一実施形態では、本発明の「Ｌｙｓツリー」分枝ネットワークは、式：
【０１９０】
【化１１】
2015110677.tif 000037
によって記載される
［式中、
各Ｘは、独立して、式：
【０１９１】
【化１２】
2015110677.tif 000038
（各ＨＨは、独立して、式ＩのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に由来する基であり、
各ＬＬは、独立して、二官能リンカーであり、
各ｎは、独立して、０〜８の整数であり、
各ｍは、独立して、０〜１の整数である）
の多量体に由来する基であり、
Ｒ１は、−ＯＲまたは−ＮＲＲであり、
各Ｒは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ５〜Ｃ２６）アリールである。
【０１９２】
[00193]  いくつかのさらなる例証となるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、下記の表７中に記載される。
【０１９３】
【表２３】
2015110677.tif 000039
【０１９４】
【表２４】
2015110677.tif 000040
【０１９５】
【表２５】
2015110677.tif 000041
【０１９６】
【表２６】
2015110677.tif 000042
【０１９７】
【表２７】
2015110677.tif 000043
【０１９８】
【表２８】
2015110677.tif 000044
【０１９９】
【表２９】
2015110677.tif 000045
またはその薬学的に許容できる塩。
【０２００】
[00194]  アセチル化Ｎ末端およびアミド化Ｃ末端を有するいくつかの例証となるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、下記の表８および９中に記載される。
【０２０１】
【表３０】
2015110677.tif 000046
【０２０２】
【表３１】
2015110677.tif 000047
【０２０３】
【表３２】
2015110677.tif 000048
【０２０４】
【表３３】
2015110677.tif 000049
【０２０５】
【表３４】
2015110677.tif 000050
【０２０６】
【表３５】
2015110677.tif 000051
【０２０７】
【表３６】
2015110677.tif 000052
【０２０８】
【表３７】
2015110677.tif 000053
【０２０９】
【表３８】
2015110677.tif 000054
【０２１０】
【表３９】
2015110677.tif 000055
またはその薬学的に許容できる塩。
【０２１１】
【表４０】
2015110677.tif 000056
【０２１２】
【表４１】
2015110677.tif 000057
【０２１３】
【表４２】
2015110677.tif 000058
【０２１４】
【表４３】
2015110677.tif 000059
【０２１５】
【表４４】
2015110677.tif 000060
【０２１６】
【表４５】
2015110677.tif 000061
【０２１７】
【表４６】
2015110677.tif 000062
【０２１８】
【表４７】
2015110677.tif 000063
またはその薬学的に許容できる塩。
【０２１９】
ＩＩＩ．ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の合成
[00195]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、任意の当技術分野で知られているペプチド調製技術を事実上使用して調製することができる。たとえば、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、従来の段階的液相もしくは固相ペプチド合成または組換えＤＮＡ技術を使用して調製することができる。
【０２２０】
Ａ．化学合成
[00196]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、従来の段階的液相または固相合成を使用して調製することができる（たとえばChemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins、Williamsら編、1997、CRC Press、Boca Raton Fla.およびそこに引用される参考文献；Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach、Atherton & Sheppard編、1989、IRL Press、Oxford、Englandおよびそこに引用される参考文献を参照されたい）。
【０２２１】
[00197]  あるいは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、たとえばLiuら、1996、Tetrahedron Lett. 37(7):933-936； Bacaら、1995、J. Am. Chem. Soc. 117:1881-1887； Tamら、1995、Int. J. Peptide Protein Res. 45:209-216； SchnolzerおよびKent、1992、Science 256:221-225； LiuおよびTam、1994、J. Am. Chem. Soc. 116(10):4149-4153； LiuおよびTam、1994、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:6584-6588； YamashiroおよびLi、1988、Int. J. Peptide Protein Res. 31:322-334）中に記載されるように、セグメント縮合経由で調製することができる。これは、特に、グリシン残基を有するペプチドの場合である。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を合成するのに有用な他の方法は、Ｎａｋａｇａｗａら、１９８５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７：７０８７−７０９２中に記載される。
【０２２２】
[00198]  Ｎ末端および／またはＣ末端キャッピング基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、有機化学の標準的な技法を使用して調製することができる。たとえば、ペプチドのＮ末端をアシル化するか、またはペプチドのＣ末端をアミド化もしくはエステル化する方法は、当技術分野において周知である。Ｎ末端および／またはＣ末端に他の修飾を導入する方法は、末端ブロック基を結合するのに必要となり得る任意の側鎖官能基を保護する方法のように、当業者らに明白となるであろう。
【０２２３】
[00199]  薬学的に許容できる塩（対イオン）は、当技術分野において周知であるように、イオン交換クロマトグラフィーまたは他の方法によって好都合に調製することができる。
【０２２４】
[00200]  タンデム型多量体の形態をしているＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、合成における適切な工程で、ペプチド鎖にリンカー（複数可）を付加することによって好都合に合成することができる。あるいは、ヘリックスセグメントは、合成することができ、セグメントは、それぞれリンカーと反応することができる。もちろん、合成の実際の方法は、リンカーの組成に依存するであろう。好適な保護機構および化学的性質は周知であり、当業者らに明白であろう。
【０２２５】
[00201]  分枝ネットワークの形態をしているＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、Ｔａｍ、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５４０９−５４１３およびＤｅｍｏｏｒら、１９９６、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３９：７４−８４中に記載される三量体および四量体の樹脂ならびに化学的性質を使用して、好都合に合成することができる。合成樹脂の修飾および高級もしくは低級のまたは異なるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物ヘリックスセグメントの組み合わせを含有する分枝ネットワークを合成するための戦略は、十分に、ペプチド化学および／または有機化学の当業者らの能力の範囲内である。
【０２２６】
[00202]  ジスルフィド結合の形成は、所望の場合、穏やかな酸化剤の存在下で行うことができる。化学的酸化剤を使用することができ、またはＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、これらの結合を達成するために大気中の酸素に単純に曝露することができる。たとえばＴａｍら、１９７９、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ９５５−９５７；  Ｓｔｅｗａｒｔら、１９８４、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ；  Ａｈｍｅｄら、１９７５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５０：８４７７−８４８２；およびＰｅｎｎｉｎｇｔｏｎら、１９９１  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９０  １６４−１６６、ＧｉｒａｌｔおよびＡｎｄｒｅｕ編、ＥＳＣＯＭ  Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓによって記載されるものを含む様々な方法は、当技術分野において既知である。さらなる選択肢は、Ｋａｍｂｅｒら、１９８０、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ６３：８９９−９１５によって記載される。固体担体上で行われる方法は、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、１９８５、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．２６：９２−９７によって記載される。これらの方法のいずれも、本発明のペプチド中でジスルフィド結合を形成するために使用することができる。
【０２２７】
[00203]  １つまたは複数の内部のグリシン残基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、セグメント縮合経由で比較的高収率で合成することができ、それによって、大規模生産のための利点がもたらされる。セグメント縮合、つまり、より大きなペプチド鎖を形成するために小さい成分ペプチド鎖を相互に結合することは、ＡｐｏＡ−Ｉの４４アミノ酸残基の模倣物を含む多くの生理活性ペプチドを調製するために使用されてきた（たとえばNakagawaら、1985、J. Am Chem. Soc. 107:7087-7083； Nokiharaら、1989、Peptides 1988:166-168; Kneib-Cordonnierら、1990、Int. J. Pept. Protein Res. 35:527-538を参照されたい）。
【０２２８】
[00204]  セグメント縮合を介する合成の利点は、液相中であらかじめ形成されたセグメントを縮合するための能力および最終産物の精製の容易さを含む。方法の欠点は、縮合工程での低い結合効率および収率ならびにある種のペプチド配列の低い溶解性を含む。縮合工程の結合効率は、結合時間を増加させることによって増加させることができる。典型的に、結合時間を増加させると、産物のラセミ化の増加がもたらされる（Sieberら、1970、Helv. Chim. Acta 53:2135-2150）。しかしながら、グリシンは、キラル中心を欠くので、それはラセミ化を受けない（プロリン残基も、立体障害により、長い結合時間でほとんどまたは全くラセミ化を受けない）。したがって、内部グリシン残基を含有する実施形態は、成分セグメントを合成することによってセグメント縮合を介して高収率で大量に合成することができ、これは、グリシン残基がラセミ化を受けないという事実を利用するものである。したがって、１つまたは複数の内部グリシン残基を有するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、大規模大量調製のための合成の利点を提供する。
【０２２９】
Ｂ．組換え合成
[00205]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物が遺伝的にコードされたアミノ酸残基から全く構成され、またはその一部がそのように構成される場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物または関連する部分は、従来の組換え遺伝子操作技術を使用して合成することもできる。
【０２３０】
[00206]  組換え産生のために、ペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、適切な発現ビヒクル、つまり、挿入されるコード配列の転写および翻訳に必要なエレメントまたはＲＮＡウイルスベクターの場合には、複製および翻訳に必要なエレメントを含有するベクターに挿入される。次いで、発現ビヒクルは、ペプチドを発現するであろう好適な標的細胞の中にトランスフェクトされる。使用される発現系に依存して、次いで、発現されたペプチドは、当技術分野において十分に確立された手段によって単離される。組換えタンパク質および組換えペプチドの産生のための方法は、当技術分野において周知である（たとえば、これらの各々がその全体が参照によって本明細書において組み込まれるSambrookら、1989、Molecular Cloning A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、N. Y.；およびAusubelら、1989、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates and Wiley Interscience、N. Y.を参照されたい）。
【０２３１】
[00207]  産生の効率を増加させるために、ポリヌクレオチドは、酵素切断部位によって分離される複数の単位のペプチドをコードするように設計することができる−−ホモポリマー（繰り返しのペプチド単位）またはヘテロポリマー（相互につなぎ合わせられた異なるペプチド）は、このように操作することができる。得られるポリペプチドは、ペプチド単位を回復するため、（たとえば適切な酵素を用いる処理によって）切断することができる。これは、単一のプロモーターによって駆動されるペプチドの収率を増加させることができる。一実施形態では、ポリシストロニックポリヌクレオチドは、複数のペプチド（つまりホモポリマーまたはヘテロポリマー）をコードする単一のｍＲＮＡが転写されるように、設計することができ、各コード領域は、ｃａｐ非依存性翻訳制御配列、たとえば配列内リボソーム進入部位（IRES）に作動可能に結合されている。適切なウイルス発現系中で使用される場合、ｍＲＮＡによってコードされる各ペプチドの翻訳は、転写物中で内部で、たとえばＩＲＥＳによって指示される。したがって、ポリシストロニック構成物は、単一の大きなポリシストロニックｍＲＮＡの転写を指示し、これは、次には、複数の個々のペプチドの翻訳を指示する。このアプローチは、ポリタンパク質の産生および酵素処理を排除し、単一のプロモーターによって駆動されるペプチドの収率を著しく増加させることができる。
【０２３２】
[00208]  様々な宿主発現ベクター系は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を発現するために利用することができる。これらは、適切なコード配列を含有する組換えバクテリオファージＤＮＡもしくはプラスミドＤＮＡ発現ベクターを用いて形質転換された細菌などの微生物；適切なコード配列を含有する組換え酵母もしくは組換え菌類の発現ベクターを用いて形質転換された酵母もしくは糸状菌；適切なコード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（たとえばバキュロウイルス）に感染させた昆虫細胞系；適切なコード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（たとえばカリフラワーモザイクウイルスもしくはタバコモザイクウイルス）に感染させたまたは組換えプラスミド発現ベクター（たとえばＴｉプラスミド）を用いて形質転換された植物細胞系；または動物細胞系を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
[00209]  発現系の発現エレメントは、それらの強度と特異性において変動することができる。利用される宿主／ベクター系に依存して、構成的（constitutive）および誘発性プロモーターを含む多くの好適な転写および翻訳エレメントのいずれも、発現ベクター中で使用することができる。たとえば、細菌系においてクローニングする場合、バクテリオファージλのｐＬ、ｐｌａｃ、ｐｔｒｐ、ｐｔａｃ（ptrp-lacハイブリッドプロモーター）などの誘発性プロモーターを使用することができ、昆虫細胞系においてクローニングする場合、バキュロウイルス多角体プロモーターなどのプロモーターを使用することができ、植物細胞系においてクローニングする場合、植物細胞のゲノムに由来するプロモーター（たとえば熱ショックプロモーター；ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットについてのプロモーター；クロロフィルａ／ｂ結合タンパク質についてのプロモーターまたは植物ウイルスに由来するプロモーター（たとえばＣａＭＶの３５Ｓ  ＲＮＡプロモーター；ＴＭＶのコートタンパク質プロモーター）を使用することができ、哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺乳動物細胞のゲノム（たとえばメタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス（たとえばアデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）に由来するプロモーターを使用することができ、発現産物の複数のコピーを含有する細胞系を生成する場合、ＳＶ４０、ＢＰＶ、およびＥＢＶベースのベクターを適切な選択マーカと共に使用することができる。
【０２３４】
[00210]  植物発現ベクターが使用される場合では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物をコードする配列の発現は、多くのプロモーターのいずれによっても駆動することができる。たとえば３５Ｓ  ＲＮＡおよびＣａＭＶの１９Ｓ  ＲＮＡプロモーターなどのウイルスプロモーター（Brissonら、1984、Nature 310:511-514）またはＴＭＶのコートタンパク質プロモーター（Takamatsuら、1987、EMBO J. 6:307-311）を使用することができ、あるいは、ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニットなどの植物プロモーター（Coruzziら、1984、EMBO J. 3: 1671-1680； Broglieら、1984、Science 224:838-843）または熱ショックプロモーター、たとえばダイズｈｓｐ１７．５−Ｅもしくはｈｓｐ１７．３−Ｂ（Gurleyら、1986、Mol. Cell. Biol. 6:559-565）を使用することができる。これらの構成物は、Ｔｉプラスミド、Ｒｉプラスミド、植物ウイルスベクター、直接的なＤＮＡ形質転換、マイクロ注入、エレクトロポレーションなどを使用して植物細胞の中に導入することができる。そのような技術の概説については、たとえばＷｅｉｓｓｂａｃｈ  ＆  Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ、１９８８、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＶＩＩＩ，  ｐｐ．４２１−４６３；およびＧｒｉｅｒｓｏｎ  ＆  Ｃｏｒｅｙ，  １９８８、Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｂｌａｃｋｉｅ、Ｌｏｎｄｏｎ、７〜９章を参照されたい。
【０２３５】
[00211]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を産生するために使用することができるある昆虫発現系では、オウトグラファカリフォルニア核多汗症ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が、外来遺伝子を発現させるためにベクターとして使用される。ウイルスは、ヨトウガ細胞中で成長する。コード配列は、ウイルスの非必須領域（たとえば多角体遺伝子）の中にクローニングすることができ、ＡｃＮＰＶプロモーター（たとえば多角体プロモーター）の制御下に配置される。コード配列の挿入が成功すると、多角体遺伝子の不活性化および非閉塞組換えウイルス（つまり、多角体遺伝子によってコードされるタンパク質性のコートを欠くウイルス）の産生がもたらされるであろう。次いで、これらの組換えウイルスは、挿入された遺伝子が発現するヨトウガ細胞を感染させるために使用される（たとえばSmithら、1983、J. Virol. 46:584; Smith、米国特許第４，２１５，０５１号を参照されたい）。この発現系のさらなる例は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２巻、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈ．Ａｓｓｏｃ．＆  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ中に見つけることができる。
【０２３６】
[00212]  哺乳動物宿主細胞では、多くのウイルスベースの発現系を利用することができる。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合では、コード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、たとえば後期プロモーターおよび３つに分かれたリーダー配列にライゲーションすることができる。次いで、このキメラ遺伝子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ組換えによってアデノウイルスゲノム中に挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域（たとえば領域Ｅ１またはＥ３）への挿入は、感染宿主中で生存可能であり、ペプチドを発現することができる組換えウイルスをもたらすであろう（たとえばLogan & Shenk、1984、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 81:3655-3659を参照されたい）。あるいは、ワクシニア７．５  Ｋプロモーターを使用することができる（たとえばMackettら、1982、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 79:7415-7419； Mackettら、1984、J. Virol. 49:857-864； Panicaliら、1982、Proc. Natl. Acad. Sci. 79:4927-4931を参照されたい）。
【０２３７】
[00213]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を産生するための他の発現系は、当業者らに明白となるであろう。
【０２３８】
Ｃ．精製
[00214]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、逆相クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティクロマトグラフィーなどの当技術分野において知られている技術によって精製することができる。特定のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を精製するために使用される実際の条件は、合成戦略および総電荷、疎水性、親水性などの因子に部分的に依存し得、当業者らに明白となるであろう。多量体分枝ペプチドは、たとえばイオン交換クロマトグラフィーまたはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２３９】
[00215]  アフィニティクロマトグラフィー精製については、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に特異的に結合する任意の抗体を使用することができる。抗体の産生については、ウサギ、マウス、ラットなどを含むが、これらに限定されない様々な宿主動物は、ペプチドを用いる注射によって免疫することができる。ペプチドは、側鎖官能基または側鎖官能基に結合されたリンカーの手段によって、ＢＳＡなどの好適な担体に結合することができる。フロインド（完全および不完全）、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リソレシチンなどの界面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシニアン、ジニトロフェノール、ならびにＢＣＧ（杆菌カルメット−ゲラン）およびコリネバクテリウム・パルバムなどの可能性として有用なヒトアジュバントを含むが、これらに限定されない様々なアジュバントは、宿主種に依存して、免疫応答を増加させるために使用することができる。
【０２４０】
[00216]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に対するモノクローナル抗体は、培養中の連続細胞系による抗体分子の産生を提供する任意の技術を使用して調製することができる。これらは、本明細書において参照によって組み込まれるＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７またはＫａｐｒｏｗｓｋｉ、米国特許第４，３７６，１１０号によって記載されるハイブリドーマ技術；ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術）Kosborら、1983、Immunology Today 4:72； Coteら、1983、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-2030）；およびＥＢＶハイブリドーマ技術（Coleら、1985、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy、Alan R. Liss, Inc.、pp. 77-96 (1985)）を含むが、これらに限定されない。さらに、適切な生理活性のヒト抗体分子からの遺伝子と適切な抗原特異性のマウス抗体分子からの遺伝子を相互に接合することによる「キメラ抗体」の産生のために開発された技術（本明細書において参照によって組み込まれるMorrisonら、1984、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855； Neubergerら、1984、Nature 312:604-608； Takedaら、1985、Nature 314:452-454、Boss、米国特許第４，８１６，３９７号；  Ｃａｂｉｌｌｙ、米国特許第４，８１６，５６７号）を使用することができる。または「ヒト化」抗体を調製することができる（たとえば参照によって本明細書において組み込まれるＱｕｅｅｎ、米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。あるいは、一本鎖抗体の産生について記載される技術（米国特許第４，９４６，７７８号）は、ペプチドに特異的な一本鎖抗体を産生するのに適応させることができる。
【０２４１】
[00217]  特異的な結合部位の欠失を含有する抗体フラグメントは、既知技術によって生成することができる。たとえば、そのようなフラグメントは、抗体分子のペプシン消化によって産生することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂフラグメントを含むが、これらに限定されない。あるいは、Ｆａｂ発現ライブラリーは、対象とするペプチドに対する所望の特異性を有するモノクローナルＦａｂフラグメントの迅速で容易な同定を可能にするために構築することができる（Huseら、1989、Science、246: 1275-1281）。
【０２４２】
[00218]  所望のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に対して特異的な抗体または抗体フラグメントは、たとえばアガロースに結合することができ、抗体−アガロース複合体は、本発明のペプチドを精製するために免疫クロマトグラフィーにおいて使用される。Ｓｃｏｐｅｓ、１９８４、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｉｎｃ、Ｎ．Ｙ．、Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９７４、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：  Ｉｍｍｕｎｏａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ３４：７２３−７３１を参照されたい。
【０２４３】
ＩＶ．組成物
[00219]  一実施形態では、本発明は、有効量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【０２４４】
[00220]  組成物は、注射による哺乳動物への投与のために製剤することができる。注射可能な調製物は、水性または油性ビヒクル中の活性成分の滅菌懸濁剤、水剤、または乳剤を含む。組成物は、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤形態作用物質をも含むこともできる。注射のための製剤形態は、単位剤形で、たとえばアンプルまたは多用量（multidose）容器中に提供することができ、追加の防腐剤を含有することができる。あるいは、注射可能な製剤形態は、使用の前に滅菌発熱物質除去水、緩衝剤、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適なビヒクルを用いる水戻し（reconstitution）用の粉末形態で提供することができる。この目的のために、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、凍結乾燥することができ、または同時凍結乾燥ペプチド−脂質複合体を調製することができる。保存された調製物は、単位剤形で供給し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける使用に先立って水戻しすることができる。
【０２４５】
[00221]  長期間の送達のために、組成物は、移植、たとえば皮下、皮内、または筋肉内注射による投与のためにデポ製剤形態として製剤することができる。したがって、たとえば、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（たとえば許容できる油中乳剤として）またはイオン交換樹脂と共にまたはやや難溶性の誘導体として、たとえばＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のやや難溶性の塩形態として製剤されてもよい。
【０２４６】
[00222]  他の実施形態では、組成物は、静脈内に投与される。あるいは、経皮吸収のために活性成分を徐々に放出する接着性の円盤またはパッチとして製造される経皮送達系を使用することができる。この目的のために、透過促進剤は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の経皮浸透を促進するために使用することができる。特定の利点は、虚血性心疾患または高コレステロール血症などの状態を有する哺乳動物における使用のためのニトログリセリンパッチの中にＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を組み込むことによって達成することができる。
【０２４７】
[00223]  経口投与のために、組成物は、たとえば、結合剤（たとえばアルファ化（pregelatinised）トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの薬学的に許容できる添加剤；充填剤（たとえばラクトース、結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（たとえばジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野において周知である方法によってコートすることができる。経口投与のための液体調製物は、たとえば水剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとることができ、またはそれらは、使用前の、水または他の好適なビヒクルを用いる構成のために乾燥産物として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁剤（たとえばソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体、または硬化食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または分画された植物油）；および防腐剤（たとえばメチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加物を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物は、緩衝塩、矯味剤、着色剤、および甘味剤を必要に応じて含有することもできる。経口投与のための調製物は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の制御放出を生ずるように適切に製剤されてもよい。
【０２４８】
[00224]  頬側投与のために、組成物は、従来の方法において製剤される錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。投与の直腸および膣内ルートのために、活性成分は、水剤（停留浣腸用）、坐剤、または軟膏剤として製剤することができる。
【０２４９】
[00225]  吸入による投与のために、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、好適な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの使用と共に、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧提示の形態で好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投薬量単位は、測定量を送達するためにバルブを備えることによって決定することができる。ＡｐｏＡ−Ｉの粉末剤ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末剤ベースを含有する、吸入器または注入器で使用されるゼラチンなどのカプセル剤および薬包が製剤されてもよい。
【０２５０】
[00226]  組成物は、所望の場合、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することができる。パックは、たとえば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。パックまたはディスペンサー機器に、投与のための指示書を添付することができる。
【０２５１】
[00227]  いくつかの実施形態では、脂質との複合体としてＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を製剤または投与することができる。したがって、本発明は、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体、その組成物、およびそれらの投与のための方法を含む。特に、複合体がＨＤＬ、とりわけプレ−β−１またはプレ−β−２ＨＤＬ集団に類似するサイズおよび密度を有する場合、それらが循環中で増加した半減期を有することができるので、複合体は、いくつかの利点を有することができる。複合体は、下記に記載される多くの方法のいずれかを使用して好都合に調製することができる。比較的長い保管期間を有する安定性の調製物は、凍結乾燥によって作製することができ、下記に記載される同時凍結乾燥手段は、一実施形態である。凍結乾燥された複合体は、医薬の再製剤化のためのバルクを調製するためにまたは対象への投与に先立って滅菌水もしくは適切な緩衝液を用いる水戻しによって戻すことができる個々の一定分量もしくは投薬量単位を調製するために使用することができる。
【０２５２】
[00228]  当業者に周知である様々な方法は、複合体を調製するために使用することができる。たとえば、リポソームまたはプロテオリポソームを調製するための多くの入手可能な技術を使用することができる。たとえば、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、複合体を形成するために適切な脂質と共に同時超音波処理することができる（バスまたはプローブ超音波処理器を使用して）。あるいは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、あらかじめ形成された脂質小胞と組み合わせて、ペプチド−脂質複合体の自発的な形成をもたらすことができる。他の選択肢では、複合体は、洗剤透析法（detergent dialysis method）によって形成することができ、たとえば、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物、脂質、および洗剤の混合物は、洗剤を除去し、複合体を水戻ししまたは形成するために透析される（たとえばJonasら、1986、Methods in Enzymol. 128:553-582を参照されたい）。
【０２５３】
[00229]  あるいは、複合体は、全開示が参照によって本明細書において組み込まれる米国特許第６，００４，９２５号（「’９２５特許」）中に開示される方法によって調製することができる。’９２５特許の方法では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質は、各成分を同時に溶解し、凍結乾燥によって完全に除去することができる溶媒系中で組み合わせられる。この目的のために、溶媒ペアは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質の両方の同時溶解性を保証するために選択される。一実施形態では、複合体のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、水性溶媒、有機溶媒、または溶媒の混合物（溶媒１）中で溶解することができる。リン脂質などの脂質、成分は、溶媒１と混和性の水性もしくは有機溶媒または溶媒の混合物（溶媒２）中で溶解され、２つの溶液は混合される。あるいは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質は、共溶媒系、つまり、混和性溶媒の混合物中に組み込むことができる。あるいは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質は、溶媒または溶媒の混合物中に懸濁することができる。一実施形態では、溶媒の混合物は、有機溶媒および水の混合物である。有機溶媒の例は、酢酸、キシレン、シクロヘキサン、およびメタノールを含むが、これらに限定されない。溶媒混合物の例は、酢酸およびキシレン、酢酸およびシクロヘキサン、ならびにメタノールおよびキシレンを含むが、これらに限定されない。得られた複合体が適切な物理的および化学的特性、つまり、通常（必ずではないが）、サイズがＨＤＬに類似している特性を有するように、脂質に対するＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の好適な比率は、最初に経験的に決定することができる。得られた混合物は、凍結され、乾燥状態まで凍結乾燥される。時々、さらなる溶媒は、凍結乾燥を促進するために混合物に添加される。この凍結乾燥された産物は、長い期間保存されてもよく、典型的に安定性のままであろう。
【０２５４】
[00230]  あるいは、複合体は、溶液または懸濁剤中でのペプチドとのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の同時凍結乾燥によって調製することができる。有機溶媒または有機溶剤混合物中の最適のペプチドおよびリン脂質の均一溶液は、凍結乾燥することができ、ペプチド／リン脂質複合体は、水性緩衝剤との凍結乾燥粉末の水和によって自発的に形成することができる。
【０２５５】
[00231]  凍結乾燥産物を水戻しして、複合体の水剤または懸濁剤を得てもよい。この目的のために、凍結乾燥粉末は、好適な積まで水溶液を用いて水戻しされる（多くの場合、静脈内注射に好都合な５〜２０ｍｇペプチド／ｍｌ）。一実施形態では、凍結乾燥された粉末は、リン酸緩衝生理食塩水、炭酸水素塩生理食塩水（saline bicarbonate）、または生理的食塩水を用いて水戻しされる。混合物のｐＨは、７．５〜８．５に調整することができる。その混合物は、水戻しを促進するために撹拌またはボルテックスすることができ、ほとんどの場合では、水戻し工程は、複合体の脂質成分の相転移温度以上の温度で行うことができる。数分以内に、水戻しされた脂質−タンパク質複合体の無色の調製物が生じる。
【０２５６】
[00232]  得られる水戻しされた調製物の一定分量は、調製物中の複合体が、所望のサイズ分布、たとえばＨＤＬのサイズ分布を有することを確認するために特徴づけすることができる。水戻しされた調製物の特徴づけは、サイズ排除濾過クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、カラム濾過クロマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー、およびｎａｔｉｖｅ  ｐａｇｅ電気泳動を含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている任意の方法を使用して実行することができる。一実施形態では、水戻しされた調製物は、ゲル濾過クロマトグラフィーによって特徴づけされる水戻しされた複合体のサイズは、それらの効能の決定因となってもよい。下記に記載される実施例において、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＦＰＬＣゲル濾過クロマトグラフィーシステムが使用される。使用される緩衝剤は、約７．０〜約９、一実施形態では７．５〜８．５、他の実施形態では７．４のｐＨの５０ｍＭリン酸緩衝液中に１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する。典型的な試料量は、ペプチド５ｍｇ／ｍＬを含有する２０〜２００マイクロリットルの複合体である。カラム流速は、０．５ｍＬ／分である。分子量およびストークス径が既知の一連のタンパク質ならびにヒトＨＤＬは、カラムを較正するために標準物質として使用される。タンパク質およびリポタンパク複合体は、波長２５４または２８０ｎｍの光の吸光度または散乱によってモニターされる。
【０２５７】
[00233]  水戻しされた調製物は、得られる溶液の濃度、最終ｐＨ、および重量オスモル濃度ならびにペプチドおよび個々の脂質の濃度および完全性を決定するために特徴づけすることができる。複合体のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質の濃度は、タンパク質およびリン脂質のアッセイならびに高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ゲル濾過クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）などのクロマトグラフ法を含むが、これらに限定されない、当技術分野において知られている任意の方法によって測定することができる。クロマトグラフは、質量分析計、ＵＶまたはダイオードアレイ、蛍光、および弾性光散乱検出器を含むが、これらに限定されない様々な検出器と結合することができる。複合体におけるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物および脂質の完全性は、上記に記載されるクロマトグラフ技術によってならびにアミノ酸分析、薄層クロマトグラフィー、および脂質についての脂質酸化を決定するための標準的なアッセイによって決定することができる。
【０２５８】
[00234]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、飽和、不飽和、天然、および合成脂質ならびにリン脂質ならびにその薬学的に許容できる塩を含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の様々な脂質であってもよい。典型的な塩は、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
【０２５９】
[00235]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の好適な脂質は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖ホスホリピド、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、卵ホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、１−オレオイル−２−パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロールホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、スフィンゴリピド、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ジラウリルホスファチジルコリン、（１，３）−Ｄ−マンノシル−（１，３）ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、３−コレステリル−６’−（グリコシルチオ）ヘキシルエーテルグリコリピド、およびコレステロールならびにその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２６０】
[00236]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、中性リン脂質である。中性リン脂質は、生理的ｐＨで約０の総電荷を有する任意のリン脂質とすることができる。いくつかの実施形態では、中性リン脂質は、生理的ｐＨで約０の総電荷を有する両性イオンである。
【０２６１】
[00237]  他の実施形態では、中性リン脂質は、レシチン（ホスファチジルコリンとしても知られている）である。いくつかの実施形態では、中性リン脂質は、約５〜約１００重量％レシチンを含む、中性リン脂質の混合物である。他の実施形態では、中性リン脂質の混合物は、約１００重量％レシチンを含む。いくつかの実施形態では、中性リン脂質は、約５〜約１００モル％レシチンを含む、中性リン脂質の混合物である。他の実施形態では、中性リン脂質の混合物は、約１００モル％レシチンを含む。
【０２６２】
[00238]  他の実施形態では、中性リン脂質は、スフィンゴミエリンである。いくつかの実施形態では、中性リン脂質は、約５〜約１００重量％スフィンゴミエリンを含む、中性リン脂質の混合物である。他の実施形態では、中性リン脂質は、約５〜約１００重量％スフィンゴミエリンを含む、中性リン脂質の混合物である。いくつかの実施形態では、中性リン脂質は、約５〜約１００モル％スフィンゴミエリンを含む、中性リン脂質の混合物である。他の実施形態では、中性リン脂質は、約１００モル％スフィンゴミエリンを含む、中性リン脂質の混合物である。
【０２６３】
[00239]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の中性リン脂質は、レシチンおよびスフィンゴミエリンを含む、中性リン脂質の混合物である。スフィンゴミエリンに対するレシチンのモル比は、変わり得るが、典型的に、約２０：約１〜約１：約２０の範囲である。いくつかの実施形態では、レシチン：スフィンゴミエリンモル比は、約１０：約３〜約１０：約６の範囲である。他の実施形態では、レシチン：スフィンゴミエリンモル比は、約１：約２０〜約３：約１０の範囲である。
【０２６４】
[00240]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の中性リン脂質は、レシチン、スフィンゴミエリン、および１つまたは複数のさらなる中性リン脂質を含む、中性リン脂質の混合物である。典型的に、新たな中性リン脂質は、約５〜約１００重量％の混合物を含む。
【０２６５】
[00241]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、荷電リン脂質である。好適な荷電リン脂質は、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジン酸を含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
[00242]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、少なくとも１つの中性リン脂質および少なくとも１つの荷電リン脂質の混合物である。脂質混合物における荷電リン脂質（複数可）の総量は変わり得るが、典型的に、約０．２〜約１０重量％の脂質混合物の範囲である。いくつかの実施形態では、脂質混合物における荷電リン脂質（複数可）の総量は、約０．２〜約２重量％、約０．２〜約３重量％、約０．２〜約４重量％、約０．２〜約５重量％、約０．２〜約６重量％、約０．２〜約７重量％、約０．２〜約８重量％、または約０．２〜約９重量％の脂質混合物である。いくつかの実施形態では、脂質混合物における荷電リン脂質（複数可）の総量は、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、もしくは約３．０、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０重量％の脂質混合物である。脂質混合物における中性リン脂質（複数可）の総量も変わり得、含まれる荷電リン脂質（複数可）および他の脂質の量に依存し得る。一実施形態では、脂質混合物における中性リン脂質（複数可）の総量は、約９０〜９９．８重量％の脂質混合物である。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリンおよび荷電リン脂質の混合物である。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（「ＤＰＰＣ」）、および荷電リン脂質の混合物である。
【０２６７】
[00243]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリンである。他の実施形態では、スフィンゴミエリンは、乳、卵、もしくは脳から得られ、または合成して作製される。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリン類似体または誘導体である。好適なスフィンゴミエリン類似体または誘導体は、パルミトイルスフィンゴミエリン、ステアロイルスフィンゴミエリン、Ｄ−エリトロース−スフィンゴミエリン、およびＤ−エリトロース−ジヒドロスフィンゴミエリンを含むが、これらに限定されない。
【０２６８】
[00244]  他の実施形態では、スフィンゴミエリンは、ある特定の飽和または不飽和アシル鎖が人工的に豊富にされている。たとえば、乳スフィンゴミエリン（Avanti Phospholipid、Alabaster、Ala.）は、長い飽和アシル鎖を有する。乳スフィンゴミエリンは、８０％のＣ１６：０を含む卵スフィンゴミエリンと対比して、約２０％のＣ１６：０（１６炭素、飽和）アシル鎖を含む。溶媒抽出を使用すると、乳スフィンゴミエリンは、たとえば卵スフィンゴミエリンと同等のアシル鎖濃度を有する組成物を得るために、ある特定のアシル鎖を豊富にすることができる。本発明によって利用されてもよいアシル鎖は、飽和アシル鎖（ジパルミトイル、ジステアロイル、ジアラキドニル、およびジベンゾイルアシル鎖など）、不飽和鎖（ジオレオイル鎖など）、飽和および不飽和アシル鎖（パルミトイルまたはオレオイル鎖など）の混合鎖、長さが混在した飽和および／または不飽和鎖、ならびに飽和および不飽和アシル鎖のエーテル類似体を含むが、これらに限定されない。
【０２６９】
[00245]  スフィンゴミエリンは、それが特定のアシル鎖を有するように半合成であってもよい。たとえば、乳スフィンゴミエリンは、最初に、乳から精製することができ、次いで、１つの特定のアシル鎖、たとえばＣ１６：０アシル鎖は、切断し、他のアシル鎖（パルミチン酸またはオレイン酸など）と置き換えることができる。
【０２７０】
[00246]  スフィンゴミエリンは、たとえば大規模合成によって完全に合成することもできる。たとえばＤｏｎｇら、米国特許第５，２２０，０４３号；Ｗｅｉｓ、１９９９、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  １０２（１〜２）：３〜１２頁を参照されたい。一実施形態では、合成スフィンゴミエリンについて、あらかじめ定められた飽和レベルおよび脂肪酸組成が選択される。
【０２７１】
[00247]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリンおよび他の脂質の混合物である。この実施形態では、スフィンゴミエリンは、典型的に、約２５〜約７５重量％の混合物を含む。
【０２７２】
[00248]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣの混合物である。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質は、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびジパルミトイルホスファチジルグリセロール（「ＤＰＰＧ」）の混合物である。一実施形態では、ＤＰＰＧは、約０〜約１０％モルまたは重量％の混合物で存在する。他の実施形態では、ＤＰＰＧは、約２〜約４モルまたは重量％の混合物で存在する。他の実施形態では、スフィンゴミエリンおよびＤＰＰＧは、約１：約１の重量またはモル比で混合物中に存在する。他の実施形態では、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧは、それぞれ、約１：約１：約０．０６の重量またはモル比で存在する。他の実施形態では、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧは、それぞれ、１．０４：１：０．０６１のモル比で存在する。他の実施形態では、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧは、それぞれ、１：１：０．０６２の重量比で存在する。他の実施形態では、混合物は、約４８．５モルまたは重量％スフィンゴミエリン、約４８．５モルまたは重量％  ＤＰＰＣ、および約３モルまたは重量％  ＤＰＰＧである。
【０２７３】
[00249]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体は、１つまたは複数のさらなるペプチドを含む。一実施形態では、さらなるペプチドは、ＡｐｏＡ−Ｉである。
【０２７４】
[00250]  一実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質との重量比は、約１：約０．５〜約１：約５である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質との重量比は、約１：約１〜約１：約５である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質との重量比は、約１：約２〜約１：約５である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質との重量比は、約１：約２．５である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質との重量比は、約１：約３〜１：約５である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質とのモル比は、約１：約２．５〜約１：約２０である。他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体における総ペプチドと脂質とのモル比は、約１：約９．２である。
【０２７５】
[00251]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体の脂質がスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧの混合物である場合、ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ重量比は、典型的に、それぞれ、約１：約１：約１：約０．０８である。一実施形態では、ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ重量比は、それぞれ、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５である。ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧモル比は、典型的に、それぞれ、約１：約４：約４：約０．０３である。一実施形態では、ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧモル比は、それぞれ、１：４．５５：４．３６：０．２７である。
【０２７６】
[00252]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体は、約４０〜約８５重量％脂質および約１５〜約６０重量％ペプチドを含む。
【０２７７】
[00253]  他の実施形態では、各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／脂質複合体は、直径が約２〜約１２ｎｍである。
【０２７８】
Ｖ．状態を治療または予防するための方法
[00254]  いかなる特定の理論によっても拘束されるものではないが、本発明のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物によって形成されるヘリックスは、脂質結合、コレステロール流出、および／またはＬＣＡＴ活性化を達成するのに重要であり、それによって高いＡｐｏＡ−Ｉ様活性を示すペプチドをもたらす、天然のＡｐｏＡ−Ｉの両親媒性ヘリックス領域の構造的および機能的特性を厳密に模倣すると考えられる。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、両親媒性ヘリックスを形成し（脂質の存在下で）、脂質に結合し、プレ−β様またはＨＤＬ様複合体を形成し、ＬＣＡＴを活性化し、血清ＨＤＬ濃度を増加させ、コレステロール流出を促進することによって機能する。
【０２７９】
[00255]  一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＬＣＡＴを活性化する。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＬＣＡＴを活性化しない。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＬＣＡＴを活性化するが、コレステロールエステル化の加速をもたらさない程度にのみである。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＬＣＡＴを活性化し、それによってコレステロールエステル化を加速するが、ＬＣＡＴ活性化によるコレステロールエステル化の加速は、より多くなければ、状態を治療または予防するのに不十分である。
【０２８０】
[00256]  一実施形態では、本発明は、有効量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、状態を治療または予防するための方法を提供する。
【０２８１】
[00257]  脂質異常症の例は、血清ＨＤＬ濃度を増加させ、ＬＣＡＴを活性化し、コレステロール流出およびＲＣＴを促進するのが有益である任意の障害を含む。そのような障害は、高タンパク血症（高カイロミクロン血症などの）、高低密度リポタンパク血清濃度、高超低密度リポタンパク血清濃度、高脂血症（高コレステロール血症または高グリセリド血症（高トリグリセリド血症など）など）、低高密度リポタンパク血清濃度、低コレステロール血症、無βリポタンパク血症、ＡｐｏＡ−Ｉ欠乏症、およびタンジール病を含むが、これらに限定されない。
【０２８２】
[00258]  心血管疾患の例は、メタボリック症候群、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（たとえば、バルーン血管形成術などの医療処置の結果として発達するアテローム性動脈硬化斑を予防または治療する）、内毒血症（多くの場合、敗血症性ショックをもたらす）、うっ血性心不全（慢性または急性心不全など）、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、不整脈（心房細動など）、上室頻拍症、心房粗動、発作性心房頻拍症、動脈瘤、アンギナ、脳血管障害（脳卒中）、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、急性膵炎、および冠動脈疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２８３】
[00259]  内皮機能不全は、内皮によって産生される血管拡張因子および血管収縮因子ならびに成長阻害因子および成長促進因子の間の任意の不均衡である。内皮機能不全は、典型的に、血管が膨脹する能力を害する。
【０２８４】
[00260]  大血管障害の例は、大きな血管の任意の障害を含む。そのような障害は、一過性脳虚血発作、脳卒中、アンギナ、心筋梗塞、心不全、および末梢血管疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
[00261]  微小血管障害の例は、小さい血管の任意の障害を含む。そのような障害は、糖尿病性網膜症（非増殖性、増殖性黄斑浮腫）、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿、末期腎臓疾患、勃起障害、自律神経ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、骨髄炎、および下肢虚血を含むが、これらに限定されない。
【０２８６】
[00262]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、単独でまたは状態を治療するのに有用な１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。そのような療法は、関連する薬剤の同時投与または順次投与を含むが、これらに限定されない。
【０２８７】
[00263]  一実施形態では、状態を治療または予防するための方法は、以下のクラス：ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、ベータブロッカー、硝酸薬、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、血栓溶解剤、および血液コレステロール低下剤のうちの１つまたは複数から、１つまたは複数の薬剤を投与することをさらに含むことができる。他の実施形態では、状態を治療または予防するための方法は、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、エゼチミブ、ラミプリル、ベラパミル、ニカルジビン、ジルチアゼム、カルベジロール、ナドロール、硝酸イソソルビド、プロプラノロール、硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、酒石酸メトプロロール、トランドラプリル、ニトログリセリン、ベシル酸アムロジピン、オキシコドン、クロピドグレル、ニフェジピン、アテノロール、リシノプリル、アスピリン、およびラノキシンのうちの１つまたは複数を投与することをさらに含む。
【０２８８】
[00264]  他の実施形態では、状態を治療または予防するための方法は、当業者に知られているコレステロール低下薬；たとえば胆汁酸樹脂、ナイアシン、ならびに／またはアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびピタバスタチンなどのスタチンのうちの１つまたは複数を投与することをさらに含むことができる。各薬剤がコレステロール合成および輸送において異なる標的に作用するので、そのようなレジメンは、特に有益な治療効果をもたらし得る；つまり、胆汁酸樹脂は、コレステロール再循環、カイロミクロン、およびＬＤＬ集団に影響を与え、ナイアシンは、主として、ＶＬＤＬおよびＬＤＬ集団に影響を与え、スタチンは、コレステロール合成を阻害し、ＬＤＬ集団を減少させ（おそらく、ＬＤＬ受容体発現を増加させ）るのに対して、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＲＣＴに影響を与え、ＨＤＬを増加させ、ＬＣＡＴ活性を増加させ、コレステロール流出を促進する。
【０２８９】
[00265]  他の実施形態では、状態を治療または予防するための方法は、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、およびベザフィブラートなどのフィブラートを投与することをさらに含むことができる。
【０２９０】
[00266]  他の実施形態では、状態を治療または予防するための方法は、たとえば、内毒素によって誘発される敗血症性ショックを治療するのに有用である抗菌剤および／または抗炎症剤を投与することをさらに含むことができる。
【０２９１】
[00267]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、循環における生物学的利用能を保証する任意の好適な経路によって投与することができる。これは、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内、皮下（ＳＣ）、および腹腔内（ＩＰ）注射を含む、投与の非経口経路によって達成されてもよい。しかしながら、投与の他の経路を使用することができる。たとえば、胃腸管を通しての吸収は、投与の経口経路（摂取、頬側、および舌下経路を含むが、これらに限定されない）によって達成されてもよいが、ただし、適切な製剤形態（たとえば腸溶コーティング）は、たとえば口腔粘膜、胃、および／または小腸の苛酷な環境におけるペプチドの分解を回避し、または最小限にするために使用される。あるいは、膣内および直腸内への投与形態などの粘膜組織を介しての投与は、胃腸管における分解を回避し、または最小限にするために利用されてもよい。他の選択肢では、本発明の製剤形態は、経皮的に（たとえば経皮で）、経眼的に、または吸入によって投与されてもよい。選ばれる投与経路は、レシピエントの状態、年齢、およびコンプライアンスにより変わってもよいことが十分に理解されるであろう。
【０２９２】
[00268]  使用されるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の実際の用量は、投与経路により変わり得、１００ｍｇ／Ｌ〜２ｇ／ＬのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の循環血漿濃度を達成するために調整することができる。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の用量は、投与前のベースライン（最初の）レベルよりも高い約１０ｍｇ／ｄＬ〜３００ｍｇ／ｄＬ範囲にある、投与後の少なくとも２４時間の、遊離または複合体を形成したＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の血清レベルを達成するために調整される。
【０２９３】
[00269]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、様々な異なる治療レジメンにおいて投与されてもよい。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの間の用量で注射によって週に１度投与される。他の実施形態では、望ましい血清レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／時間〜１００ｍｇ／ｋｇ／時間のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を提供する、連続的な注入によってまたは間欠注入によって維持されてもよい。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２９４】
[00270]  他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、１日当たり１度以上、静脈内注射によって投与される。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、３〜１５日に１度、５〜１０日に１度、または１０日ごとに１度、注射によって投与される。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、一連の維持注射において投与され、一連の維持注射は、６か月〜１年ごとに１度、投与される。たとえば、一連の維持注射は、１日以上（複合体の明示された血漿レベルを維持するための灌流）、数日（たとえば、８日の期間にわたる４回の注射）、または数週間（たとえば、４週の期間にわたる４回の注射）、投与することができる。
【０２９５】
[00271]  他の実施形態では、１回の投与当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で約１〜５用量から始めて、次いで、１回の投与当たり約２００ｍｇ〜約１ｇの反復投与をする、段階的に増加する用量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を投与することができる。患者の必要性に依存して、投与は、１時間を超える期間のゆっくりした注入、１時間以下の迅速な注入、または単一のボーラス投与によるものとすることができる。
【０２９６】
[00272]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の毒性および治療の効能は、ＬＤ５０（５０％の集団に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（５０％の集団において治療上有効な用量）を決定するために、細胞培養または実験動物において、標準的な医薬の手段を使用して決定されてもよい。毒性および治療効果の間の用量比は、治療指数となり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することができる。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、大きな治療指数を示す。
【０２９７】
ＶＩ．アッセイ方法
[00273]  脂質の存在下でα−ヘリックスを形成する、脂質に結合する、脂質と複合体を形成する、ＬＣＡＴを活性化する、コレステロール流出を促進するなどの能力について、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物をアッセイすることができる。
【０２９８】
[00274]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の構造および／または機能を分析するための方法およびアッセイは、当技術分野において周知である。いくつかの方法が下記に提供される。たとえば、下記の実施例において記載される円二色性（ＣＤ）アッセイおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）アッセイは、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の構造および特に、脂質の存在下でのらせん度の程度を分析するために使用することができる。脂質に結合する能力は、下記の実施例において記載される蛍光分光法アッセイを使用して決定することができる。ペプチドおよび／またはペプチド類似化合物がＬＣＡＴを活性化する能力は、下記の実施例において記載されるＬＣＡＴ活性化を使用して、容易に決定することができる。下記の実施例において記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、半減期、分布、コレステロール流出、およびＲＣＴに対する効果を評価するために使用することができる。
【０２９９】
[00275]  一般的に、下記の表１０においてに列挙される特性を示す、本発明によるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、特に有用であると考えられる。
【０３００】
【表４８】
2015110677.tif 000064
【０３０１】
[00276]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物が脂質の存在下でα−ヘリックスを形成する能力は、下記に記載されるＣＤアッセイを使用して実証することができる。少なくとも４０％ヘリックスである（１８個以下のアミノ酸残基を含有する非ブロックペプチド）または６０％ヘリックスである（１８個以下のアミノ酸残基を含有するブロックペプチド；２２個以上のアミノ酸残基を含有する非ブロックペプチド）脂質に結合する（約５μＭの濃度および約３０の脂質：ペプチドモル比で）それらのペプチド、特に、蛍光Ｔｒｐ（Ｗ）またはＮａｌ残基を含有するそれらのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、下記に記載される蛍光アッセイを使用して同定することができる。しかしながら、蛍光残基を含有していないＡｐｏＡ−Ｉ模倣物については、脂質への結合は、脂質の存在下でらせん度が増加する場合に観察される。
【０３０２】
[00277]  本発明の一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物、特に、ＳＵＶの存在下で脂質結合を示すもの（０．５〜１０μＭのペプチド；１〜５０の範囲の脂質：ペプチドモル比）は、ＬＣＡＴを活性化するペプチドが本明細書において記載される方法において特に有用であるので、ＬＣＡＴを活性化するそれらの能力についてスクリーニングされる。一実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、天然のヒトＡｐｏＡ−Ｉと対比して、少なくとも約３８％のＬＣＡＴ活性化を示す（本明細書において記載されるＬＣＡＴ活性化アッセイを使用して決定される）。他の実施形態では、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、天然のヒトＡｐｏＡ−Ｉと対比して、５０％、６０％、７０％、８０％、またはさらに９０％のＬＣＡＴ活性化を示す。
【０３０３】
ＶＩＩ．他の用途
[00278]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、たとえば診断目的のために、血清ＨＤＬを測定するのにｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるアッセイにおいて有用である。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物が典型的に血清のＨＤＬ成分と結合するので、模倣物は、ＨＤＬ集団についての「マーカ」として使用されてもよい。したがって、本発明はまた、血清ＨＤＬ濃度を測定するための方法であって、血清ＨＤＬと結合するある量のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物と血清ＨＤＬを接触させること、およびＡｐｏＡ−Ｉ結合ＨＤＬの量を定量することを含む方法に関する。さらに、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、コレステロール逆輸送（「ＲＣＴ」）において有効なＨＤＬの部分集団（subpopulation）についてのマーカとして使用されてもよい。この目的のために、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、ＨＤＬを含む哺乳動物血清試料に添加されてもまたは試料と混合されてもよく、適切なインキュベーション時間の後に、ＨＤＬ成分は、組み込まれたＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を検出することによってアッセイされてもよい。これは、標識ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物（たとえば放射標識、蛍光標識、酵素標識、色素など）を使用してまたはＡｐｏＡ−Ｉ模倣物に特異的な抗体（もしくは抗体フラグメント）を使用するイムノアッセイによって達成されてもよい。
【０３０４】
[00279]  あるいは、標識ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、脂肪線条、アテローム性動脈硬化病変などにおいて、循環系を視覚化し、またはＲＣＴをモニターし、またはＨＤＬの蓄積を視覚化するために画像検査（たとえばＣＡＴスキャン、ＭＲＩスキャン）において有用である（ＨＤＬは、コレステロール流出において活性されるはずである）。
【０３０５】
[00280]  本発明は、以下の非限定的で例証となる実施例をさらに含む。
【実施例】
【０３０６】
（実施例１）
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の合成
[00281]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）化学を使用して、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって調製する。Ｃ末端残基は、４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂に共有結合する。次いで、他のアミノ酸残基を、Ｆｍｏｃ保護基の繰り返しの除去および保護されたアミノ酸の結合によって組み込む。ペプチドの固相アセンブリングの後に、ペプチドは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて樹脂から切断する。粗製ペプチドは、沈殿によって回収し、乾燥する。粗製ペプチドの識別（identity)は、ＭＳ分析およびアミノ酸分析によって確認する。
【０３０７】
（実施例２）
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の精製
[00282]  実施例１に従って調製したＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の精製は、水／アセトニトリル勾配（０．１％  ＴＦＡ対イオンを有する）を使用し、Ｃ１８固定相（グラフトシリカ（grafted silica）、１５μｍ粒径、１２０Å孔径）を有する、分取逆相ＨＰＬＣによって実行する。溶出画分は、２２０ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出する。各実行で、約１５ｇの粗製ペプチドを処理し、純粋な画分はプールし、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ペプチド溶液は、第１の精製工程において使用したＣ１８  ＨＰＬＣカラムを使用してさらに精製する。次いで、ペプチド溶液は、アセトニトリルを除去するためにロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥する。
【０３０８】
[00283]  次に、凍結乾燥ペプチド粉末は、９０％水／１０％アセトニトリル中で再度溶解し、対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ樹脂、９０％水／１０％アセトニトリル溶出溶媒）を通して酢酸と交換する。酢酸対イオンを有する精製ペプチドは、滅菌０．２２マイクロメートルの膜を通して濾過し、凍結乾燥する。
【０３０９】
（実施例３）
ペプチド１６の合成
[00284]  ペプチド１６は、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）化学を使用して固相支持体上で合成した。Ｃ末端イソニペコチニル（isonipecotinyl）残基は、Ｗａｎｇ型（Wang type）リンカーを介して樹脂に共有結合した。アミノ酸に使用した保護基は、ＧｌｕおよびＡｓｐに対してｔ−ブチル基、Ｌｙｓに対してＢｏｃ基、Ａｒｇに対してＰｂｆ基、ＡｓｎおよびＧｌｎに対してＴｒｔ基とした。
【０３１０】
[00285]  ペプチドの固相アセンブリングは、フリットディスク、機械的な撹拌、および窒素通気を備えた６０１反応器中で手動で実行した。樹脂、ｐ−メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂（ポリスチレン−１％−ジビニルベンゼン）は、膨潤させ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９５／５）を用いて洗浄した。Ｃ末端残基の組み込みは、ＭＰＰＡリンカー（Ｗａｎｇ型リンカー）上でエステル化したＣ末端イソニペコチン酸の結合（coupling)によって達成した。結合反応は、ＤＭＦ／ＤＣＭ（５０／５０）中１．３５ｅｑのＦｍｏｃ−Ｉｎｐ−ＭＰＰＡリンカー、１．３５ｅｑのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、および４．０５ｅｑのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて実行した。結合後に、樹脂をＤＭＦを用いて３時間洗浄した。
【０３１１】
[00286]  ペプチド鎖は、Ｆｍｏｃ保護基の繰り返しの除去および保護したアミノ酸の結合によって樹脂上で構築した。アミノ酸はすべて、同じサイクルに従って結合させた。最初に、Ｆｍｏｃ保護基は、３回の反復サイクルによってピペリジン（ＤＭＦ中３５％）中で除去した。（Ｆｍｏｃ脱保護反応は約１６分かかった。）Ｆｍｏｃ保護基の除去の後に、樹脂は、９回の反復サイクルにおいてＤＭＦを用いて洗浄した。次いで、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸残基（２ｅｑ）は、ＤＭＦおよびＤＣＭ（５０／５０）の混合物中２当量のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／ＨＯＢｔと結合させた。（結合工程は約１時間乃至一晩かかった。）ニンヒドリン試験は、結合反応が完了したかどうかを決定するために使用した。結合反応が未完了であることをニンヒドリン試験が示した場合、結合は、ＤＭＦ／ＤＣＭおよびＤＩＥＡ中のより低い過剰（０．５〜１  ｅｑ）のアミノ酸、ＰＹＢＯＰ、ＨＯＢｔを用いて繰り返した。結合工程の後に、樹脂は、３回の反復サイクルにおいてＤＭＦを用いて洗浄した。
【０３１２】
[00287]  次いで、ペプチドは、樹脂から切断し、脱保護した。樹脂からの切断および脱保護は、室温で、２．５時間、樹脂に対して５ｍｌ／ｇのペプチドの濃度でＴＦＡ／水／アニソール（９０／５／５  ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中でバッチによって実行した。試薬混合物への樹脂の段階的な添加の間に、温度は、２５℃未満にとどまるように調整した。ペプチドは、ＴＦＡ中で溶解性であり、フリットディスクを通して濾過によって樹脂から抽出した。ロータリーエバポレーターでの濃縮の後に、ペプチドは、冷メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０℃±５℃）中で沈殿し、濾過した。粗製ペプチドは、ＭＴＢＥを用いて洗浄し、３０℃のオーブンにおいて減圧下で乾燥させた。
【０３１３】
[00288]  最後のＦｍｏｃ保護基の除去の後に、ペプチドは、側鎖保護基の切断および除去のためにＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いて処理した。次いで、粗製ペプチドは、冷エーテルから沈殿し、濾過によって収集した。
【０３１４】
（実施例４）
ペプチド１６の精製
[00289]  実施例３に従って調製したペプチド１６は、水／アセトニトリル勾配（ＴＦＡ対イオンを有する）を使用し、Ｃ１８固定相を用いて、分取逆相ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）によって精製した。Ｐｒｏｃｈｒｏｍ  ＬＣ１１０カラムに、新しいまたは専用の固定Ｃ１８相（グラフトシリカ、１５ミクロン粒径、１２０オングストローム孔径）を充填した。カラムの充填は、プレート数およびテーリング係数についてＳＳＴによって制御した。
【０３１５】
[00290]  Ｐｒｏｃｈｒｏｍ  ＬＣ１１０カラムについて、各実行のために注入したペプチドの量は、約７５ｇ／Ｌの濃度で水／アセトニトリル（８０／２０）中に溶解した約１５ｇの粗製ペプチドとした。カラムは、以下の条件下で、緩衝剤Ａ中の緩衝剤Ｂの勾配を用いて実行した（流速約４５０ｍＬ／分および２２０ｎｍでＵＶ検出）：緩衝剤Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；緩衝剤Ｂ＝水中アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ（８０／２０）。
【０３１６】
【表４９】
2015110677.tif 000065
【０３１７】
[00291]  溶出画分は、分析ＨＰＬＣによって分析し、あらかじめ設定した基準に従って、４つのカテゴリー：廃棄物、フロントインピュア、純粋、およびバックインピュアにプールした。プールに画分を分類するための中間のＨＰＬＣ純度基準は、次のとおりとする。
【０３１８】
【表５０】
2015110677.tif 000066
【０３１９】
[00292]  産物のよりよい回収収率を確実にするために、純粋に近いインピュア画分（フロントインピュアおよびバックインピュア）は、同じカラム上で再利用の実行にかけた。「純粋なプール」は、アセトニトリルを除去するためにロータリーエバポレーター上で濃縮した。
【０３２０】
（実施例５）
ペプチド１６の対イオン交換および乾燥
[00293]  実施例４からの純粋なプールは、均質化のために混合し、撹拌した。純粋なペプチド１６の濃縮は、精製として役に立つ分取カラム上で逆相ＨＰＬＣを使用して実行した。Ｐｒｏｃｈｒｏｍ  ＬＣ１１０カラムについて、各実行のために注入した純粋なペプチドの体積は、約５ｇ／Ｌの濃度の約２０Ｌとした。カラムは、緩衝剤Ａ中の緩衝剤Ｂの急勾配の勾配を用いて実行した（流速約４５０ｍＬ／分および２２０ｎｍでＵＶ検出）：緩衝剤Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；緩衝剤Ｂ＝水中アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ（８０／２０）。
【０３２１】
[00294]  全ピークについての溶媒体積を収集し、アセトニトリルを除去するためにロータリーエバポレーター上で濃縮し、ボトル凍結乾燥装置で凍結乾燥した。得られた精製ペプチドの凍結乾燥プールは、８０ｇ／Ｌの濃度で水／アセトニトリル（９０／１０）中で混合し、Ｄｏｗｅｘ酢酸、強塩基性、５０〜１００メッシュ樹脂上でのイオン交換クロマトグラフィーの前に完全に溶解するために撹拌した。（Ｄｏｗｅｘ酢酸は、１Ｎ  ＮａＯＨを用いるＤｏｗｅｘ  Ｃｌ樹脂の処理、精製水を用いるすすぎ、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５／７５）を用いる処理、および精製水を用いるすすぎによって得た。）試料は、水／アセトニトリル（９０／１０）を用いて溶出した。全ピークについての溶媒体積を収集し、溶出体積が大きすぎた場合、ロータリーエバポレーターで濃縮した。精製ペプチド溶液は、除菌カプセル（０．２２マイクロメートル）を通して濾過し、棚凍結乾燥装置で凍結乾燥した。
【０３２２】
（実施例６）
ペプチド１６の純度分析
[00295]  ペプチド１６の純度は、分析逆相ＨＰＬＣ分析を使用して決定した。純度は、すべてのピークの面積の積分によって確立した（面積ノーマライゼーション）。分析は、２重ピストンポンプ、脱気装置、自動注入システム、Ｐｅｌｔｉｅｒ調整カラムオーブンから構成されるモジュール２６９５；ＵＶ検出器モジュール２４８７；およびＥｍｐｏｗｅｒ  Ｐｒｏバージョン５．００ソフトウェアを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを使用して実行した。使用したカラムは、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（５μ）または等価物、２５０×４．６ｍｍカラムとした。カラム温度は、６０℃とした。注入は、１ｍＬ／分の流速の勾配プロファイルで溶出した。溶出剤Ａは、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中０．１％ＴＦＡ（たとえばAcros 13972）とし、溶出剤Ｂは、アセトニトリルＨＰＬＣ勾配グレード（たとえばSD00637G）中０．１％ＴＦＡとする。勾配プロファイルを下記に示す。
【０３２３】
【表５１】
2015110677.tif 000067
【０３２４】
[00296]  ペプチド１６は、２１０ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出した。実行時間は、４５分間とし、カラム洗浄のために注入の間の猶予を２２分間とした。ペプチド１６は、ＨＰＬＣバイアル中で量り、精製水中で溶解し、約１．２ｍｇ／ｍＬの濃度がもたらされた。ペプチド溶液は２０μＬで注入した。
【０３２５】
（実施例７）
ＬＣ−ＭＳによるＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の特徴づけ
[00297]  標準的な市販で入手可能なトリプルステージ四重極質量分析計（model TSQ 700; Finnigan MAT、San Jose Calif.、USA）を質量決定のために使用する。気流支援エレクトロスプレー（pneumatically assisted electrospray）（ESI）インターフェースは、質量分析計の大気圧イオン化ソースへの試料導入のために使用する。インターフェース噴霧器は、４．５ｋｖ．の陽電位で作動する。スチールキャピラリーの温度は２００℃に保持するのに対して、マニホールドは７０℃に保持する。このイオン蒸発プロセスによって生成された陽イオンは、質量分析計の分析器に入る。倍増管は、１０００Ｖに調整する。質量分析計の分析器コンパートメントは、４Ｅ−６とする。取得はすべて、分解能＜１μで実行する。
【０３２６】
[00298]  ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、シリンジポンプ（モデル１４０Ｂ）、ＵＶ検出器（モデル７８５Ａ）、およびオーブン／インジェクター（モデル１１２Ａ）から成るＡＢＩ（Applied Biosystems）マイクロボアシステムを使用して精製ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の直接的な注入によって分析する。溶媒系は、それぞれ０．１％ＴＦＡを含有する水（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）から成る。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、勾配または均一濃度条件を使用して注入し、Ａｑｕａｐｏｒｅ  Ｃ１８カラムから溶出する。流速は、典型的に、３００μＬ／分とする。各ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物の濃度は、約０．０３ｍｇ／ｍＬとし、このうちの２０μＬを注入する（たとえば３０ｐｍｏｌ）。
【０３２７】
[00299]  フルスキャンＭＳ実験は、４秒でｍ／ｚ５００〜１５００から四重極１をスキャニングすることによって得る。データは、Ａｌｐｈａ  ＤＥＣステーションを使用して得、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ（BIOWORKS）によって提供されるソフトウェアパッケージを使用して処理する。
【０３２８】
（実施例８）
ＬＣ−ＭＳによるペプチド１６の特徴づけ
[00300]  質量スペクトル分析は、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ装置を使用して実行した。ソースは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）とした。パラメーターＭＳ：窒素ガスフロー＝３０任意単位、スプレー電圧＝５．２Ｖ、キャピラリー温度＝２７０℃、キャピラリー電圧＝３８Ｖ、チューブレンズオフセット＝５５Ｖ。メタノール／水／ギ酸４７／４７／６  ｖ／ｖ／ｖ中１００μｇ／ｍｌ溶液のペプチド１６の試験溶液を分析した（５００μＬシリンジを用いる５μＬ／分の注入の流速でのＭＳへの直接的な注入）。デコンボリューションの後に得られた結果は、理論値と一致した。
【０３２９】
（実施例９）
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物のアミノ酸分析
[00301]  アミノ酸分析は、ＡＢＩ（Applied Biosystems）４２０アミノ酸分析器を使用して実行する。このシステムは、３つのモジュール：加水分解および誘導体化の装置、逆相ＨＰＬＣ、ならびにデータシステムから成る。ペプチド試料は、多孔性ガラススライド上に適用し（３回、３通り）、続いて、気相状態（１５５℃、９０分）下で加水分解する。ＨＣｌの除去の後に、得られるアミノ酸は、ＰＩＴＣ（フェニルイソチオシアネート）を使用してＰＴＣ−ＡＡ（フェニルチオカルパモイル−アミノ酸）に変換する。ＨＰＣ試料ループへの移入の後に、得られる混合物は、温度制御の条件下で、勾配モードを使用して、Ａｑｕａｐｏｒｅ  Ｃ１８カラム上で分画する（溶媒Ａ：５０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ａｃ）、ｐＨ５．４、水中；溶媒Ｂ：水性アセトニトリル中の３２ｍｍｏｌの酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）。ＨＰＬＣデータは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによって提供されるソフトウェアパッケージによって処理する。定量は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによって提供されるペプチド標準物質と対比して実行する。
【０３３０】
（実施例１０）
ペプチド１６のアミノ酸分析
[00302]  ペプチド１６（約７００μｇ）は、２０時間１１０℃で  ６Ｎ  ＨＣｌ  １００μＬ（たとえばＰｉｅｒｃｅ  ２４３０８）によって加水分解し、構成するアミノ酸にし、これらは、誘導体化の後に、分離し、アミノ酸の標準混合物（アミノ酸標準物質Ｈ、たとえばPierce 20088）に対して定量した。アミノ酸は、ｏ−フタルアルデヒド（ＯＰＡ試薬、たとえばFluka 5061-3335）および９−フルオレニルメチルクロロギ酸（Ｆｍｏｃ−試薬、たとえばFluka 5061-3337を使用して誘導体化し、次いで、Ｃ−１８  ＨＰＬＣカラム上に注入した。ＵＶ検出器およびＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣは、分析のために使用した。使用したカラムは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＯＤＳカラム２００×２．１ｍｍ、５μｍとした。使用した勾配は、０．４５ｍＬ／分の流速で１７分間、０〜６０％  Ｂから７分間、１００％  Ｂとした。緩衝剤Ａ＝Ｈ２Ｏ  １０００ｍＬ＋トリエチルアミン１８０μＬ中酢酸ナトリウム２．３ｇ、ｐＨは、２％酢酸溶液＋テトラヒドロフラン３．３ｍｌを用いて７．２に調整。緩衝剤Ｂ＝Ｈ２Ｏ  ２００ｍｌ中酢酸ナトリウム２．３ｇ、ｐＨは、２％酢酸溶液＋アセトニトリル４００ｍＬ＋メタノール４００ｍＬを用いて７．２に調整。アミノ酸測定は、３６８および２６２ｎｍでのＵＶ吸光度によって検出したアミノ酸を用いて３通り実行した。Ｐｉｅｒｃｅ標準溶液は、ペプチド試料の３通りの注入の前および後の両方で注入した。
【０３３１】
（実施例１１）
同時凍結乾燥によるペプチド／脂質複合体の調製
[00303]  ５０ｍｇのＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を、キャップを有する１ｍＬ透明ガラスバイアル中の１ｍＬの氷酢酸中に溶解する。ペプチドの溶解は、室温で１０分間にわたって時々ボルテックスすることによって助ける。５０ｍｇのジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、９９％純度、製品＃８５０３５５）および５０ｍｇの卵スフィンゴミエリン（ＮＯＦ）を、１ｍＬの氷酢酸中に溶解する。ＤＰＰＧは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で９０％氷酢酸１０％水混合物（ｖ／ｖ）中で溶解する。ＤＰＰＧ溶解は、３７℃でのインキュベーションによって助けられる。ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧ溶液は、混合して、それぞれ、１：１．３５：１．３５：０．３０のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧの重量比を得る。得られる溶液は、−２０℃で凍結し、１２時間以上凍結乾燥する。
【０３３２】
[00304]  凍結乾燥された粉末は、炭酸水素塩の生理食塩緩衝剤（２０ｍＭ炭酸水素ナトリウム、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ８．２）中で水和し、１０ｍｇ／ｍＬ最終濃度のＡｐｏＡ−Ｉ模倣物を得る。混合物は、撹拌して、水戻しを促進する。水和の後に、ｐＨは、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７．４に調整する。複合体形成を助けるために、水和された粉末は、１５分間５０℃でウォーターバス中でインキュベートし、その後、１５分間室温でそれを維持する。加熱および冷却は、緩衝剤中でＡｐｏＡ−Ｉ模倣物／リン脂質複合体の無色から半透明の溶液が得られるまで繰り返す。
【０３３３】
（実施例１２）
均質化によるペプチド１６／脂質複合体の調製
[00305]  リン酸ナトリウム緩衝剤（１２ｍＭ、ｐＨ８．２）は、調製し、５０℃まで加熱した。
【０３３４】
[00306]  ＤＰＰＧ分散液は、４５ｍｇ／ｍＬの濃度で、緩衝剤中でＤＰＰＧを分散させることによって調製した。ペプチド溶液は、３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、緩衝剤中でペプチド１６を溶解することによって調製した。ペプチド溶液のｐＨは、ＮａＯＨの添加よって約８．２に調整した。次いで、ペプチド溶液は、ＤＰＰＧ分散液と組み合わせ、無色の溶液が観察されるまで、５０℃でインキュベートし、ペプチド／ＤＰＰＧ溶液を形成させた。
【０３３５】
[00307]  スフィンゴミエリン／ＤＰＰＣ分散液は、緩衝剤中でスフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣを分散させることによって３８．３ｍｇ／ｍＬの各スフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣの濃度で調製した。次いで、スフィンゴミエリン／ＤＰＰＣ分散液は、高剪断混合を使用して混合した。
【０３３６】
[00308]  ペプチド／ＤＰＰＧ溶液およびスフィンゴミエリン／ＤＰＰＣ溶液は、組み合わせ、溶液が半透明になり、複合体が形成されるまで、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｃ３）を使用して均質化した。均質化の後に、等張性作用物質を添加した（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ）。次いで、溶液は、滅菌濾過し、ガラスバイアルの中に充填した。溶液中ペプチド１６の最終濃度は、１５ｍｇ／ｍＬとした。
【０３３７】
（実施例１３）
ペプチド１６／脂質複合体の分析
ａ．複合体のサイズ分布
[00309]  実施例１２に従って調製したペプチド１６／脂質複合体の識別を確認し、複合体のサイズ分布は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して決定した。東ソーＴＳＫゲルＧ３０００ＳＷＸＬ（７．８ｍｍ  ＩＤ、３０ｃｍ長）は、分離のために使用した。注入は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）を含有する６ｍＭリン酸緩衝液および１ｍｌ／分の均一濃度の流速を使用して溶出した。試料は、移動相を用いて２０×希釈液によって調製し、１００μＬの注入体積を使用した。カラム性能は、４つの分子量標準物質の注入によって、各実行前にチェックした。複合体は、２２０ｎｍの波長でＵＶによって検出した。複合体の識別は、標準試料に対する複合体の保持時間の比較によって確認した。複合体のサイズ分布は、クロマトグラムにおける総ピーク面積のうちのパーセンテージとして報告した。実施例１２に従って調製したペプチド１６／脂質複合体についての代表的なＧＰＣクロマトグラムを図５中に示す。
【０３３８】
ｂ．複合体のペプチド１６の識別、純度、および含有量
[00310]  複合体のペプチド１６の識別、純度、および含有量は、２１５ｎｍ波長でのＵＶ検出を用いて超高性能液体クロマトグラフィー（「UPLC」）を使用して決定した。２．１ｍｍのＩ．Ｄ．および１．７μｍの粒径を有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １００ｍｍカラムをこの分離のために使用した。注入は、５２．５／２２．５／２２（ｖ／ｖ／ｖ）比のメタノール／アセトニトリル／水中０．１％（ｖ／ｖ）のＴＦＡおよび５６／２４／２０（ｖ／ｖ／ｖ）比のメタノール／アセトニトリル／水中０．１％（ｖ／ｖ）のＴＦＡの２成分の勾配移動相を使用して溶出する。試料は、２０×希釈液によって調製し、７．５μＬ注入体積を使用して注入した。移動相有機溶媒の組み合わせは複合体を溶解し、複合体の脂質からペプチド１６を分離した。ペプチド１６の識別は、標準試料に対するその保持時間の比較によって確認した。ペプチド１６の純度は、クロマトグラムにおける総ピーク面積のうちのパーセンテージとして報告した。ペプチド１６の含有量は、ペプチド１６標準試料の希釈溶液から構築した検量線を使用して計算した。
【０３３９】
ｃ．複合体における脂質含有量の決定
[00311]  実施例１２に従って調製したペプチド１６／脂質複合体の脂質含有量は、ＤＡＯＳ法を利用する酵素アッセイを使用して決定した。アッセイキットは、和光純薬工業株式会社によって製造された（リン脂質Ｃキット）。試料は、リン酸緩衝液を使用して７５×に希釈した。アッセイキット中の酵素は、スフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣを加水分解して、コリンを放出し、次いで、これは、他のいくつかの酵素と反応して、青色色素を活性化した。青色色素は、分光測定で検出した。試料は、コール酸ナトリウムおよび青色色素の希釈液から作製した検量線から定量した。加水分解されたスフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣは、共にコリンを含有し、したがってこの方法によって定量する。
【０３４０】
（実施例１４）
ヒトＨＤＬのＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６ゲル濾過クロマトグラフィー
[00312]  ヒトＨＤＬ２は、以下のように調製する：凍結ヒト血漿３００ｍＬ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｂｌｕｔｓｐｅｎｄｚｅｎｔｒａｌｅ＃１１８５１９０）は、解凍し、固体臭化カリウムを使用して、密度１．２５に調整し、２０℃でＴｉ４５回転子（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して４０，０００ＰＲＭで４５時間遠心分離する。得られた浮遊層は、収集し、蒸留水に対して透析し、固体臭化カリウムを用いて密度１．０７に調整し、７０時間、上記に記載されるように遠心分離する。底層（チューブ底上の１ｃｍの高さ）を収集し、０．０１％アジ化ナトリウムを添加し、層を４日間４℃で保存する。２０μＬのＨＤＬ２は、カラム溶出液として０．９％ＮａＣｌを使用して、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＦＰＬＣゲル濾過クロマトグラフィーシステム上に充填する。カラム流速は、０．５ｍＬ／分とする。カラム溶出液は、波長２５４ｎｍの光の吸光度または散乱によってモニターされる。分子量およびストークス径が既知の一連のタンパク質は、粒子のストークス径の計算のために、カラムを較正するために標準物質として使用する（Pharmacia Gel Filtration Calibration Kit Instruction Manua、Pharmacia Laboratory Separation、Piscataway、NJ.、１９８５年４月に改訂）。
【０３４１】
（実施例１５）
液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析検出（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いる、タンパク質沈殿を使用するラットおよびサル血漿におけるペプチド１６の決定
[00313]  ペプチド１６の濃度は、ブランクのマトリックスを使用して、１〜５００μｇ／ｍｌの範囲の濃度範囲にわたってラットまたはサル血漿において決定した。同位体標識ペプチド１６は、内部標準溶液として使用し、解凍した血漿試料に添加した。次いで、試料は、水：アセトニトリル：ＴＦＡ（７０：２０：１０  ｖ／ｖ／ｖ）を使用してタンパク質沈殿にかけ、その後に、混合および遠心分離を続けた。上清は、きれいな９６ウェルプレートに移し、水：アセトニトリル：ＴＦＡ（７０：３０：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）を各ウェルに添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の前に混合および遠心分離を続けた。ＬＣ条件は、水：アセトニトリル：ＴＦＡ  ０．１％の勾配を実行し、ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８カラムを使用する、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣおよびＴｕｒｂｏ  ＩｏｎＳｐｒａｙ（陽イオン）（MS/MS）とした。
【０３４２】
[00314]  検量標準物質およびＱＣ試料におけるペプチド１６の濃度は、重みづけとして濃度の逆数（１／ｘ）を用いて最小二乗法線形回帰を使用して決定した。
【０３４３】
（実施例１６）
ラットにおけるペプチド１６／脂質複合体の薬物動態の測定
[00315]  ペプチド１６／脂質複合体の薬物動態（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、Ｗｉｎｄｓｔａｒラットにおいて評価した。
【０３４４】
[00316]  群当たり性別当たり９匹の動物を薬物動態の評価のために含めた。ビヒクル対照群における動物は、２０ｍＬ／ｋｇで１２ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ８．２中１３０ｍＭ塩化ナトリウムを静脈内に投与された。ペプチド１６／脂質複合体処理群における動物は、静脈内注入によって１日おきに投与される１５、３０、または６０ｍｇ／ｋｇを投与された。約０．５ｍＬの血液を、イソフルオラン麻酔下で後眼窩洞から取り出し、ベースライン時にならびに０日目および２６日目の投与の０．０８３３、０．５、１、２、６、１２、２４、および４８時間後に群当たり３匹の動物のコホートから抗凝血薬としてＮａ３ＥＤＴＡを含有するチューブ中に収集した。したがって、動物の各コホートは、３つの異なる時点で血液を取った。血漿は、遠心分離後に分離し、分析まで−２０℃で凍結して保存した。ペプチドレベルは、実施例８において記載されるようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。薬物動態パラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａ  ４．４．１を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。ペプチド１６の血漿レベルは、投与後速やかに増加し、次いで、１５および３０ｍｇ／ｋｇ用量でペプチド１６／脂質複合体を投与した動物において注入の終了の６時間後まで定量化できた。検出可能なレベルのペプチド１６は、両方の性別において６０ｍｇ／ｋｇで処理した動物において１２時間まで観察された。静脈内投与された薬剤について期待されたように、Ｔｍａｘは、投与後即時であった。ペプチド１６の循環レベルの推測される半減期は、両方の性別のラットにおいて０．５〜５時間であり、それは、用量依存的に増加するように思われた。クリアランスおよび分布容積は、用量を増加すると減少した。分布容積に基づいて、ペプチド１６／脂質複合体は、一般的に、血漿中に分布すると推論することができた。
【０３４５】
（実施例１７）
サルにおけるペプチド１６／脂質複合体の薬物動態の測定
[00317]  ペプチド１６／脂質複合体の薬物動態（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、カニクイザルにおいて評価した。
【０３４６】
[00318]  ビヒクル対照群における動物は、１０ｍＬ／ｋｇで１２ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ８．２中１３０ｍＭ塩化ナトリウムを静脈内に投与された。ペプチド１６／脂質複合体処理群における動物は、静脈内注入によって１日おきに投与される１５、３０、または６０ｍｇ／ｋｇを投与された。血液は、ベースライン時に、注入の終了時に、次いで投与の１、２、６、１２、２４、および４８時間後に抗凝血薬としてＮａ３ＥＤＴＡを含有するチューブの中に収集した。各時点で、約１ｍＬの血液を大腿血管から取り出したが、動物は、麻酔なしで拘束して保持した。血漿は、遠心分離後に分離し、分析まで−２０℃で凍結して保存した。ペプチド１６レベルは、実施例８において記載されるようにＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。薬物動態パラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａ  ４．４．１を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。ペプチド１６は、両方の性別において１５ｍｇ／ｋｇでペプチド１６／脂質複合体を投与した動物において注入の終了後１２時間まで血漿中で検出した。検出可能なレベルのペプチド１６は、３０および６０ｍｇ／ｋｇで処理した動物において２４時間まで観察された。リン脂質レベルも、投与後に増加し、次いで、ペプチド１６に類似する時間枠にわたってベースラインレベルに戻った。静脈内投与された薬剤について期待されたように、Ｔｍａｘは、投与後即時であった。ペプチド１６の循環レベルの推測される半減期は、両方の性別のサルにおいて２〜７時間であり、それは、用量依存的に増加するように思われた。クリアランスおよび分布容積は、用量を増加すると減少した。分布容積に基づいて、ペプチド１６／脂質複合体は、主として、血漿コンパートメント中に分布すると推論することができた。
【０３４７】
（実施例１８）
ウサギにおけるコレステロール動員（mobilization）
ａ．ペプチド１６／脂質複合体の調製物
[00319]  ペプチド１６は、実施例３に従ってＦ−ｍｏｃ合成によって合成し、実施例４に従って逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０３４８】
[00320]  次いで、ペプチド１６は、氷酢酸：水混合物において、ペプチド１６、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＧ、およびＤＰＰＣの溶液の同時凍結乾燥によってスフィンゴミエリン、ＤＰＰＧ、およびＤＰＰＣの混合物と複合体を形成した。得られた凍結乾燥粉末は、緩衝剤（リン酸ナトリウム緩衝剤、１２ｍＭ、ｐＨ８．２）を用いて水戻し、１：１．３５：１．３５：０．３０のペプチド１６：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧの重量比を有するペプチド１６／脂質複合体の懸濁剤を形成した。
【０３４９】
ｂ．ウサギへのペプチド１６／脂質複合体の投与
[00321]  ３〜４ｋｇの体重のニュージーランドオスウサギは、ペプチド１６／脂質複合体によるコレステロール動員を実証するために使用した。
【０３５０】
[00322]  動物飼育室条件は以下のとおりとした：温度、２２±２℃；相対湿度、５５±１５％；および１２時間明／１２時間暗サイクル。
【０３５１】
[00323]  動物は、試験の開始の前に少なくとも７日間順応させた。動物は、一日単位で、管理されたペレット食餌を適宜摂取した。水は、試験の全体にわたって適宜利用可能とした。
【０３５２】
[00324]  ペプチド１６／脂質複合体の投与の前に、動物は、一晩絶食させた。動物は、ペプチド１６／脂質複合体の投与の直前に量った。ペプチド１６／脂質複合体は、２０ｍｇ／ｋｇの投薬率で静脈内投与した。投与量は、体重に基づいた。給餌は、ペプチド１６／脂質複合体の投与の約６時間後に再開した。
【０３５３】
ｃ．血液試料の分析
[00325]  血液試料の収集に先立って、動物は、一晩絶食させた。血液は、ベースライン時に、次いで注入を開始した５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、３０時間、および３４時間後に収集した。血液試料は、頸静脈または耳の縁の静脈から採取した。血液は、ＥＤＴＡと共に、針を取り付けたシリンジを使用して、頸静脈から採取した（サンプリング時当たり約１ｍＬの血液）。収集直後に、血液試料は、血液試料の変質を回避するために約４℃で維持した。血液検体は、遠心分離した（約５℃で１０分間、３５００ｇ）。血漿検体は、分離し、等分し（少なくとも２００μＬの３つの一定分量（一定分量Ａ、Ｂ、Ｃ））、約−８０℃で保存した。残存する血餅は、廃棄した。
【０３５４】
[00326]  血清リン脂質（Phospholipid B、キット＃９９０−５４００９、Wako Chemicals GmbH、Neuss、Germany）、トリグリセリド（Triglycerides、キット＃１４８８８７２、Boehringer Mannheim Corporation、Indianapolis、Ind.）、総コレステロール、およびエステル化されていないコレステロールは、Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１２  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒに対して市販で入手可能なキットを使用して決定した（Roche Diagnostics Corporation、Indianapolis、Ind.）。
【０３５５】
[00327]  リポタンパクプロファイルは、Ｋｉｅｆｔら、（J Lipid Res 1991; 32:859-866、1991）によって記載されるように、総または遊離コレステロールについて、オンライン検出を備えたＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲ  １×３０ｃｍカラム上でゲル濾過クロマトグラフィーを使用して分析した。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬのサイズを有するリポタンパクに対応するピーク下の面積を統合した。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ならびにＨＤＬ遊離および総コレステロールを決定するために、自動分析器によって決定した総血漿コレステロールまたは遊離コレステロールを各ピークの遊離または総コレステロールの画分に掛けた。血清ならびにリポタンパク画分ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬにおけるエステル化コレステロールは、総コレステロール値から遊離コレステロールを引き算することによって計算した。
【０３５６】
[00328]  複合体の注入後の総コレステロールのＨＤＬ画分における増加は、時間の関数としてプロットし、図６中に示す。ウサギの総ＨＤＬコレステロールは、ペプチド１６／脂質複合体の投与に際して増加し、組織コレステロール動員およびＨＤＬへの移入を示した。
【０３５７】
（実施例１９）
ウサギにおけるコレステロール動員
ａ．ペプチド１６／脂質複合体の調製物
[00329]  ペプチド１６／脂質複合体は、実施例１２に従って調製した。ペプチド１６／脂質複合体は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５のペプチド１６：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧの重量比および１：２．５のペプチド：脂質の重量比を有した。
【０３５８】
ｂ．ウサギへのペプチド１６／脂質複合体の投与
[00330]  ３〜４ｋｇの体重のニュージーランドオスウサギは、ペプチド１６／脂質複合体によるウサギにおけるＨＤＬレベルの増加を示すために使用した。
【０３５９】
[00331]  動物飼育室条件は以下のとおりとした：温度、２２±２℃；相対湿度、５５±１５％；および１２時間明／１２時間暗サイクル。
【０３６０】
[00332]  動物は、試験の開始の前に少なくとも７日間順応させた。動物は、一日単位で、管理されたペレット食餌を適宜摂取した。水は、試験の全体にわたって適宜利用可能であった。
【０３６１】
[00333]  ペプチド１６／脂質複合体の投与の前に、動物は、一晩絶食させた。動物は、ペプチド１６／脂質複合体の投与の直前に量った。コレステロール動員を検出することができる最小用量を調査するために、動物に、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇのペプチド１６／脂質複合体またはリン酸緩衝生理食塩水対照を投薬した。４匹の動物を用量群当たりに試験した。給餌は、ペプチド１６／脂質複合体またはリン酸緩衝生理食塩水対照の投与の約６時間後に再開した。
【０３６２】
ｃ．血液試料の分析
[00334]  血液試料の収集に先立って、動物は、一晩絶食させた。血液は、ベースライン時に、次いで注入を開始した５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、３０時間、および３４時間後に収集した。血液試料は、頸静脈または耳の縁の静脈から採取した。血液は、ＥＤＴＡと共に、針を取り付けたシリンジを使用して、頸静脈から採取した（サンプリング時当たり約１ｍＬの血液）。収集直後に、血液試料は、血液試料の変質を回避するために約４℃で維持した。血液検体は、遠心分離した（約５℃で１０分間、３５００ｇ）。血漿検体は、分離し、等分し（少なくとも２００μＬの３つの一定分量（一定分量Ａ、Ｂ、Ｃ））、約−８０℃で保存した。残存する血餅は、廃棄した。
【０３６３】
[00335]  血清リン脂質（Phospholipid B、キット＃９９０−５４００９、Wako Chemicals GmbH、Neuss、Germany）、トリグリセリド（Triglycerides、キット＃１４８８８７２、Boehringer Mannheim Corporation、Indianapolis、Ind.）、総コレステロール、およびエステル化されていないコレステロールは、Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１２  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒに対して市販で入手可能なキットを用いて決定した（Roche Diagnostics Corporation、Indianapolis、Ind.）。
【０３６４】
[00336]  リポタンパクプロファイルは、Ｋｉｅｆｔら、（J Lipid Res 1991; 32:859-866、1991）によって記載されるように、総または遊離コレステロールについて、オンライン検出を備えたＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６ＨＲ  １×３０ｃｍカラム上でゲル濾過クロマトグラフィーを使用して分析した。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬのサイズを有するリポタンパクに対応するピーク下の面積を統合した。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、ならびにＨＤＬ遊離および総コレステロールを決定するために、自動分析器によって決定した総血漿コレステロールまたは遊離コレステロールを各ピークの遊離または総コレステロールの画分に掛けた。血清ならびにリポタンパク画分ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬにおけるエステル化コレステロールは、総コレステロール値から遊離コレステロールを引き算することによって計算した。
【０３６５】
[00337]  複合体の注入後の遊離コレステロールのＨＤＬ画分における増加は、時間の関数としてプロットし、図７中に示す。ベースラインを超えるＨＤＬ遊離コレステロールの明らかな増加は、用量２．５ｍｇ／ｋｇで明白であり、ペプチド１６／脂質複合体の高い潜在能力を示す。注入を始めた５および２０分後に、コレステロールは、ベースラインを超えて３０％増加した。これらの増加は、統計的に有意であった（対応のある両側スチューデントＴ検定によりｐ＜０．０５）。対照的に、プラセボ処理群においてベースラインからの変化はなかった。
【０３６６】
[00338]  ２．５ｍｇ／ｋｇの用量のペプチド１６／脂質複合体の薬理学的効果は、図８中に示されるＨＰＬＣサイズ排除カラムから溶出するリポタンパク画分の最初のスキャンを比較することによってさらに明白となった。注入後にＨＰＬＣクロマトグラムのＨＤＬ遊離コレステロール画分がベースラインと対比して明らかに増加している。
【０３６７】
（実施例２０）
ペプチド１６／脂質複合体の用量応答
[00339]  ペプチド１６／脂質複合体の用量応答（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
【０３６８】
[00340]  絶食させたニュージーランドホワイトウサギコレステロール動員モデルにおいて、５、１０、もしくは１５ｍｇ／ｍＬの濃度のペプチド１６／脂質複合体（ペプチド濃度に基づいて）またはリン酸緩衝生理食塩水ビヒクル対照は、２ｍＬ／ｋｇの注入量で絶食させた動物に１ｍＬ／分の速度で静脈内投与した。投与群当たり３匹の動物とした。最終用量は、０、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇとした。血液は、ベースライン時に、次いで注入を開始した５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、３０時間、および３４時間後に収集した。次いで、血漿脂質およびリポタンパクレベルを決定した。リポタンパクレベルは、Ｕｓｕｉ，  Ｓ．，  Ｈａｒａ，  Ｙ．，  Ｈｏｓａｋｉ，  Ｓ．，およびＯｋａｚａｋｉ，  Ｍ．，  Ａ  ｎｅｗ  ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｄｕａｌ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｉｎ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４３、８０５−８１４  （２００２）によって記載される方法に従って、インライン遊離および総コレステロール検出を用いてＨＰＬＣサイズ排除分画によって決定した。ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬのサイズを有するリポタンパクに対応する主要なピーク下の面積を統合した。各画分におけるコレステロールのレベルを決定するために各ピークにおける遊離または総コレステロールの画分に総血漿コレステロールまたは遊離コレステロールを掛けた。各画分におけるコレステロールエステルレベルは、各画分における総コレステロールから遊離コレステロールを引き算をすることによって決定した。このモデルにおいて、血漿またはＨＤＬコレステロールのレベルの増加は、組織コレステロールの動員およびＨＤＬへの移入を示す。
【０３６９】
[00341]  図９は、ウサギへのペプチド１６／脂質複合体の注入後の血漿リン脂質の用量依存的な増加を示す。リン脂質がペプチド１６／脂質複合体の成分であるので、この増加は、ペプチド１６／脂質複合体の循環レベルを反映する。最初の３０分以内にピークに達するペプチド１６レベルは、次いで、ベースラインレベルに向かって減少する。コレステロール動員における用量依存的な増加も観察された。これは、総血漿コレステロール（図１０Ａ）および総ＨＤＬコレステロールレベル（図１１Ａ）の両方において増加によって明白となった。コレステロール増加の大多数は、遊離コレステロールの形態をしていた（図１０および１１）。
【０３７０】
[00342]  ＬＤＬ画分における総および遊離コレステロールの増加（図１１Ｃおよび１１Ｄ）は、最も高い２用量で観察された。遊離コレステロールの増加は、総コレステロールの増加とほぼ等しく、この画分におけるコレステロールエステルの増加をほとんど示さなかった。コレステロールエステルの増加がない状態でのＬＤＬ画分における遊離コレステロールの増加は、この増加が、典型的な、コレステロールエステルが豊富なＬＤＬの増加を表さないことを示す。このリポタンパク画分中に現われる複合体は、おそらく、コレステロール動員プロセスを通してコレステロールを獲得した、注入されたペプチド１６／脂質複合体の産物であろう。ＶＬＤＬコレステロールにおいて観察された増加は、エステル化およびエステル化されなかったコレステロール画分の間で分布した。トリグリセリドレベルは、すべてのペプチド１６／脂質複合体用量で最初の４〜６時間の間一時的に増加した（図１２）。用量およびトリグリセリド増加の間に明白な関係はなかった。
【０３７１】
（実施例２１）
ペプチド１６／脂質複合体の最小有効用量
[00343]  ペプチド１６／脂質複合体の最小有効用量（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
【０３７２】
[00344]  コレステロール動員を検出することができた最小用量を調査した。動物に、０、２．５、５、および１０ｍｇ／ｋｇのペプチド１６／脂質複合体を投薬した。用量群当たり４匹の動物を試験した。薬理学的効果は、ベースラインレベルと比較した、ＨＤＬ画分における遊離コレステロールの増加によって最も明白であった（図１３）。これは、ペプチド１６／脂質複合体の注入後の最初のコレステロール増加の大多数が、ＨＤＬ画分における遊離コレステロールであるので、期待された。さらに、遊離コレステロールは、総ＨＤＬコレステロールの約３分の１に相当し、この画分における増加を検出するのをより容易にする。ベースラインを超えるＨＤＬ遊離コレステロールの明らかな増加は、２．５ｍｇ／ｋｇ用量で明白であった。注入を始めた５および２０分後に、コレステロールは、ベースラインを超えて３０％増加した。これらの増加は、統計的に有意であった（対応のある両側スチューデントＴ−検定によりｐ＜０．０５）。対照的に、対照群においてベースラインからの変化はなかった。
【０３７３】
[00345]  ２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの用量のペプチド１６／脂質複合体の薬理学的効果は、ＨＰＬＣサイズ排除カラムから溶出するリポタンパク画分の最初のスキャンを比較することによってさらに明白となった。図１４中のこれらの２つの例において理解することができるように、遊離コレステロールが、ＨＰＬＣクロマトグラムのＨＤＬ画分におけるベースラインと対比して明らかに増加している。これは、ベースライン時のＨＤＬピーク下の面積（図１４中の濃い線）と比較した、ペプチド１６／脂質複合体の注入を開始した２０分後に収集した試料についてのＨＤＬピーク下の面積（図１４中の明るい線）の増加によって示される。
【０３７４】
（実施例２２）
ペプチド１６／脂質複合体の有効性に対する注入速度の効果
[00346]  ペプチド１６／脂質複合体の有効性に対する注入速度の影響（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、ニュージーランドホワイトウサギにおいて評価した。
【０３７５】
[00347]  コレステロール動員に対するペプチド１６／脂質複合体の注入の速度の影響を調査した。１０ｍｇ／ｍＬの濃度（ペプチド濃度に基づく）のペプチド１６／脂質複合体またはリン酸緩衝生理食塩水ビヒクル対照は、１ｍＬ／分または０．２ｍＬ／分の速度で２ｍＬ／ｋｇの投与量で注入した。ペプチド１６／脂質複合体の最終用量は、２０ｍｇ／ｋｇとした。４匹の動物をペプチド１６／脂質複合体群において試験し、２匹の動物をビヒクル対照群において試験した。ウサギは、サイズが２．２〜２．８ｋｇの範囲とした。
【０３７６】
[00348]  ペプチド１６／脂質複合体の注入に起因する血漿リン脂質の増加の速度および続くコレステロール動員に起因する血漿コレステロールの増加の速度は、ペプチド１６／脂質複合体をよりゆっくりした速さで注入した動物においてよりゆっくりであった。しかしながら、ピークのリン脂質およびコレステロール動員レベルは、類似していた。図１５は、１ｍＬ／分または０．２ｍＬ／分の速度でのペプチド１６／脂質複合体の注入後のＨＤＬ遊離コレステロールの増加が類似していたことを示す。したがって、このモデルにおいて、ペプチド１６／脂質複合体注入速度は、試験した速度にわたって、コレステロール動員に対する影響がほとんどまたは全くなかった。
【０３７７】
（実施例２３）
ラットおよびサルにおけるペプチド１６／脂質複合体に対する薬物動態試験
[00349]  ペプチド１６／脂質複合体の薬物動学（脂質は、１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５の重量比のスフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧとし、ペプチド：脂質重量比は、１：２．５とする）は、ラットおよびサルにおいて評価した。
【０３７８】
ａ．アッセイ方法論
[00350]  ラットおよびサル血漿におけるペプチド１６／脂質複合体の濃度は、タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）技術を用い、液体クロマトグラフィーを使用して決定した。ペプチド１６、ペプチド１６／脂質複合体の成分は、アセトニトリルによるタンパク質画分の沈殿後にＥＤＴＡを含有する血漿から抽出した。方法により、抽出されたペプチド１６および同位体標識ペプチド１６の内部標準を測定する。抽出物は、水戻し、ペプチドは、タンデム質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせた超高性能液体クロマトグラフィーによってアッセイした。方法の検量範囲は、２５μＬの試料量で１〜５００μｇ／ｍｌとする。ペプチド抽出およびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、生物分析法検証についての一般的な推奨に従いＧＬＰ（Good Laboratory Practice）に従って検証した。検証データは、方法が、ラットおよびサル血漿におけるペプチド１６／脂質複合体の決定に十分感度がよく、特異的で、正確で、厳密なことを示した。
【０３７９】
ｂ．ラットにおける薬物動態試験
[00351]  群当たり性別当たり９匹のラットを、０日目（初回投与）および２６日目の用量投与後のペプチド１６／脂質複合体の毒物動態学の評価のために含めた。ビヒクル対照群における動物には、２０ｍＬ／ｋｇで１２ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ８．２中１３０ｍＭ塩化ナトリウムが静脈内に投与された。ペプチド１６／脂質複合体処理群における動物には、静脈内注入によって２日おきに与えられる１５、３０、または６０ｍｇ／ｋｇが投与された。約０．５ｍＬの血液を、イソフルオラン麻酔下で後眼窩洞から取り出し、ベースライン時にならびに０日目および２６日目の投与の０．０８３３、０．５、１、２、６、１２、２４、および４８時間後に群当たり３匹の動物のコホートから抗凝血薬としてＮａ３ＥＤＴＡを含有するチューブ中に収集した。したがって、動物の各コホートは、３つの異なる時点で血液を取った。血漿は、遠心分離後に分離し、Ｃｏｖａｎｃｅ（ＵＫ）で分析するまで−２０℃で凍結して保存した。ペプチドレベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。毒物動態パラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａ  ４．４．１を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。
【０３８０】
[00352]  図１６および１７中に示されるように、ペプチド１６の血漿レベルは、投与後速やかに増加し、次いで、１５および３０ｍｇ／ｋｇ用量でペプチド１６／脂質複合体を与えた動物において注入の終了の６時間後まで定量化できた。検出可能なレベルのペプチドは、両方の性別において６０ｍｇ／ｋｇで処理した動物において１２時間まで観察された。リン脂質レベルは、投与後に増加し、次いで、ペプチドに類似する時間枠にわたってベースラインレベルに戻った。遊離コレステロール（エステル化されなかった）は、用量依存的に注入後に増加し、コレステロール動員を示した。これに続いて、コレステロールが減少し、ペプチド１６／脂質複合体粒子が循環からコレステロールを効率的に除去することを示す。類似するパターンは、０日目および２６日目に観察された。
【０３８１】
[00353]  ０日目（初回投与）および２６日目（最終投与）のペプチド１６／脂質複合体についての平均毒物動態パラメーターは、下記の表１１中に提供する。
【０３８２】
【表５２】
2015110677.tif 000068
【０３８３】
[00354]  Ｔｍａｘは、投与後即時であった。ペプチド１６の循環レベルの推測される半減期は、両方の性別のラットにおいて０．８３５〜２．５６時間であり、それは、用量依存的に増加するように思われた。クリアランスおよび分布容積は、用量を増加すると減少した。分布容積に基づいて、ペプチド１６／脂質複合体は、一般的に、血漿コンパートメント（ラットにおける標準血漿量＝３０ｍＬ／ｋｇ）中に分布すると推論することができた。Ｄａｖｉｅｓ，  ＢおよびＭｏｒｒｉｓ，  Ｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０、１０９３−１０９５、１９９３を参照されたい。
【０３８４】
[00355]  用量の増加に伴うＡＵＣ（０〜１２時間）およびＣｍａｘの増加（１５ｍｇ／ｋｇ用量に基づく）は、表１２中に提供する。Ｃｍａｘ値は、両方の性別において用量に比例し、ＡＵＣ（０〜１２時間）値は、用量に比例するのを超えて増加し、用量を増加させると、循環中のペプチド１６／脂質複合体の滞留時間がより長くなることを示唆した。
【０３８５】
【表５３】
2015110677.tif 000069
【０３８６】
[00356]  単回用量および多回用量の投与後の、薬物動態学プロファイル、ＡＵＣ、またはＣｍａｘ値における主な性別関連の差異はなかった。ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づいて、ペプチド１６またはペプチド１６／脂質複合体の蓄積は、４週間の投与期間の間に観察されなかった。
【０３８７】
ｃ．サルにおける薬物動態試験
[00357]  ペプチド１６／脂質複合体の毒物動態学は、０日目（初回投与）および２６日目にサルにおいて用量投与後に評価した。ビヒクル対照群における動物には、１０ｍＬ／ｋｇで１２ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ８．２中１３０ｍＭ塩化ナトリウムが静脈内に投与された。ペプチド１６／脂質複合体処理群における動物には、静脈内注入によって２日おきに与えられる１５、３０、または６０ｍｇ／ｋｇが投与された。血液は、ベースライン時に、注入の終了時に、次いで０日目および２６日目の投与の１、２、６、１２、２４、および４８時間後に抗凝血薬としてＮａ３ＥＤＴＡを含有するチューブの中に収集した。各時点で、約１ｍＬの血液を大腿血管から取り出したが、動物は、麻酔なしで拘束して保持した。血漿は、遠心分離後に分離し、Ｃｏｖａｎｃｅ（UK）で分析するまで−２０℃で凍結して保存した。ペプチドレベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。毒物動態パラメーターは、Ｋｉｎｅｔｉｃａ  ４．４．１を使用して、非コンパートメント分析によって個々の血漿濃度から決定した。
【０３８８】
[00358]  図１８および１９中に示されるように、ペプチド１６は、両方の性別において１５ｍｇ／ｋｇでペプチド１６／脂質複合体を与えた動物において注入の終了後１２時間まで血漿中で検出することができた。検出可能なレベルのペプチドは、３０および６０ｍｇ／ｋｇで処理した動物において２４時間まで観察された。リン脂質レベルも投与後に増加し、次いで、ペプチドに類似する時間枠にわたってベースラインレベルに戻った。遊離コレステロール（エステル化されなかった）は、用量依存的に注入後に増加し、コレステロール動員を示した。これに続いて、コレステロールが減少し、ペプチド１６／脂質複合体粒子が循環からコレステロールを効率的に除去することを示す。類似するパターンは、０日目および２６日目に観察された。
【０３８９】
[00359]  ０日目（初回投与）および２６日目（最終投与）のペプチド１６／脂質複合体についての平均毒物動態パラメーターは、下記の表１３中に提供する。
【０３９０】
【表５４】
2015110677.tif 000070
【０３９１】
[00360]  Ｔｍａｘは、投与後即時であった。ペプチド１６の循環レベルの推測される半減期は、両方の性別のサルにおいて２．１１〜４．５８時間であり、それは、用量依存的に増加するように思われた。クリアランスおよび分布容積は、用量を増加すると減少した。分布容積に基づいて、ペプチド１６／脂質複合体は、主として、血漿コンパートメント（霊長動物における血漿量＝４５ｍＬ／ｋｇ）中に分布すると推論することができた。Ｄａｖｉｅｓ，  ＢおよびＭｏｒｒｉｓ，  Ｔ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０、１０９３−１０９５、１９９３を参照されたい。
【０３９２】
[00361]  用量の増加に伴うＡＵＣ（０〜２４時間）およびＣｍａｘの増加（１５ｍｇ／ｋｇ用量に基づく）は、表１４中に提供する。Ｃｍａｘ値は、両方の性別において用量に比例し、ＡＵＣ（０〜２４時間）値は、用量に比例するのを超えて増加し、用量を増加させると、循環中のペプチド１６／脂質複合体の滞留時間がより長くなることを示唆した。
【０３９３】
【表５５】
2015110677.tif 000071
【０３９４】
[00362]  単回用量および多回用量の投与後の、薬物動態学プロファイル、ＡＵＣ、またはＣｍａｘ値における主な性別関連の差異はなかった。
【０３９５】
[00363]  ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づいて、ペプチド１６／脂質複合体またはペプチド１６の蓄積は、４週間の投与期間の間に観察されなかった。
【０３９６】
（実施例２４）
マウスにおけるペプチド１６およびペプチド１６／脂質複合体についての薬物動態試験
[00364]  ３つのペプチド製剤形態のうちの１つの注射の後の血漿における総コレステロール、エステル化されなかったコレステロール、およびコレステロールエステル（総コレステロールおよびエステル化されなかったコレステロール値の間の差異として）を測定した。
【０３９７】
[00365]  ペプチド製剤形態：（Ａ）ペプチド１６；（Ｂ）ペプチド１６／ＤＰＰＣ複合体（１：２重量比）；（Ｃ）ペプチド１６／ＤＰＰＣ複合体（１：２．５重量比）。製剤形態Ａ、Ｂ、およびＣは、それぞれ、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液として提供した。
【０３９８】
[00366]  ２０  Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスは、６０％ｋｃａｌ％脂肪（Ｒｅｓｅａｃｈ  ｄｉｅｔｓ  −  Ｄ１２４９２）を有するげっ歯動物食餌を用いて少なくとも２週間絶食させた。飲料水は５％グルコースを補った。３時間の絶食後に、ペプチド製剤形態を３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ注射−５０μｌ）で投薬し、血液は、１５、３０、６０、１２０、および２４０分にサンプリングした。投与前の１回のサンプリングを注射の前に実行した。
【０３９９】
[00367]  血漿試料は、総コレステロールおよびエステル化されなかったコレステロールについて分析した（Ｂｉｏｌａｂｏからのキット−ＣＥＲ００Ｘ−ＳＯＰ００２、ＣＥＲ００Ｘ−ＳＯＰ００３）。コレステロールエステルは、総コレステロールおよびエステル化されなかったコレステロールの間の差異として計算した。
【０４００】
[00368]  結果を図２１および２２に示す。
【０４０１】
[00369]  多くの参考文献が、本明細書において開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０４０２】
[00370]  以下は、本発明のいくつかの例証となる実施形態である。
１．以下の式Ｉを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式Ｉ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ７は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙまたは脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、もしくは脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１７は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｙ２は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、（ａ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはＬ−アミノ酸残基である、または（ｂ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはＤ−アミノ酸残基である）。
２．Ｘ３が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ８が、Ａｌａ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１１が、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｖａｌである、
実施形態１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３．Ｘ１が、存在しない、Ｌｙｓ、またはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ２が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ４が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ６が、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ９が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１２が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１３が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ１６が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１７が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ２０が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕである、
実施形態１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４．Ｘ１８がＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅである、実施形態３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５．２２または２３残基のペプチドである、実施形態１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、実施形態５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７．Ｘ１が、存在しない、Ｌｙｓ、またはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ２が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ３が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ７が、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ８が、Ａｌａ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ９が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１１が、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１２が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ１３が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ１６が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１７が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ２０が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである、
実施形態５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
８．Ｘ５がＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎであり、Ｘ６がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎである、またはＸ５がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、もしくはＤ−Ｏｒｎであり、Ｘ６がＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、もしくはＤ−Ａｓｎである、実施形態７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
９．Ｘ１が存在せず、ペプチドが２２残基のペプチドである、実施形態７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１０．Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態９に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１１．Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５のうちの１つのみがＧｌｙである実施形態９に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１２．Ｘ２およびＸ４が両方とも、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ９が、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１２が、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１３が、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１６が、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ２１が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである、
実施形態９に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１３．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号６）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１１）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２１）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｎｐ（配列番号２６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３１）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｎｐ（配列番号４０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９８）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１００）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０１）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎａｌ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１１）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１３）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１１７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｉｐ（配列番号１１８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２０）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２１）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｎａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２３）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２８）；または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｉｐ（配列番号１３２）、または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１４．２３残基のペプチドである、実施形態５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１５．Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１７）または
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０９）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態１４に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１６．Ｘ１が存在せず、ペプチドが２２残基のペプチドである、実施形態５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１７．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３４）、
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３５）、
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２６）もしくは
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１２７）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１８．Ｘ９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１２が、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１７が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基である、
実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
１９．Ｘ９が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ１２が、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残であり、
Ｘ１７が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基である、
実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２０．Ｘ２が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ３が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ７が、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ８が、Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ９が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ１１が、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１２が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ１３が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１６が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１７が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２０が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである、
実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２１．Ｘ９が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１２が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１３が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１４が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１５が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ１８が、ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２１が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、ＶａｌまたはＤ−Ｖａｌである、
実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２２．Ｘ１１がＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２３．Ｘ２が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ３が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ６が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ７が、Ｌｅｕ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ８が、Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ａｌａ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ９が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１０が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１１が、Ｇｌｙであり、
Ｘ１２が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１３が、ＡｓｎまたはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ１４が、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１７が、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１８が、ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９が、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２０が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２１が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、ＶａｌまたはＤ−Ｖａｌである、
実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２４．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号２）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号３）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号６）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号８）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９４）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９５）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９６）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９７）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９８）；
Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号９９）；
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１００）；または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０１）、または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態２０に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２５．Ｘ１５がＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２６．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１０）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０２）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態２５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２７．Ｘ１４がＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２８．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１１）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０３）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態２７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
２９．Ｘ１０がＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３０．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１２）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０４）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態２９に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３１．Ｘ８がＧｌｙであり、Ｘ７、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３２．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１３）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０５）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態３１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３３．Ｘ７がＧｌｙであり、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１４、およびＸ１５の各々がＧｌｙ以外である、実施形態１６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３４．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１４）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０６）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態３３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３５．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１６）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１０８）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３６．以下の式ＩＩを有する１５〜２２残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｙ２−Ｒ２、
式ＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せず、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ１〜Ｘ１７のうちの０〜３個は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
３７．Ｘ１７がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｖａｌである、実施形態３６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３８．Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ３が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｒｇ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ７が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ８が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１２が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕである、
実施形態３６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
３９．Ｘ１３がＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅである、実施形態３８に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４０．ペプチドが１８残基のペプチドである、実施形態３６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４１．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、実施形態４０に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４２．Ｘ１が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ３が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ５が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ７が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ８が、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ１１が、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ１２が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＤ−Ｏｒｎであり、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、またはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１7が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである、
実施形態４１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４３．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号５３）、
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号５４）、
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１４５）もしくは
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１４６）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態３６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４４．Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号６５）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号６６）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号６７）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号６８）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号６９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７０）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７１）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７２）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７３）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７４）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７５）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７６）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７７）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７８）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号７９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８０）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８１）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８２）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８３）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８４）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８７）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８８）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ−ＮＨ２（配列番号８９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１５７）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１５８）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１５９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６０）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６１）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６２）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６３）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６４）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６５）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６６）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６７）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６８）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１６９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７０）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７１）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｇｌｎ−Ｏｒｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７２）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７３）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７４）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７５）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７６）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１７９）；
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１８０）；または
Ｈ３Ｃ（Ｏ）Ｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ−ＮＨ２（配列番号１８１）、
または前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態３６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４５．以下の式ＩＩＩを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｙ２−Ｒ２
式ＩＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ３は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ７は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ８は、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、
Ｘ９は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１１は、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１２は、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ１５は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１６は、ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ１７は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２０は、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ２は、存在せずまたは１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
４６．２２または２３残基のペプチドである、実施形態４５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４７．２２残基のペプチドである、実施形態４６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４８．Ｘ２２がＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｖａｌ、またはＤ−Ｌｅｕである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
４９．Ｘ２が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ４が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ５が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ１３が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１８が、ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｖａｌである、
実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５０．Ｘ２が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ４が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ５が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ１３が、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ１８が、ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｖａｌである、
実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５１．Ｘ１３およびＸ１７がＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５２．Ｘ１が、存在せず、
Ｘ２が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ４が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ５が、ＬｙｓまたはＤ−Ｌｙｓであり、
Ｘ１８が、ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ１９が、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ２２が、ＶａｌまたはＤ−Ｖａｌである、
実施形態４６に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５３．Ｘ１３またはＸ１７がＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５４．Ｘ２２がＶａｌまたはＤ−Ｖａｌであり、Ｘ６がＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５５．Ｘ２２がＶａｌまたはＤ−Ｖａｌであり、またはＸ６がＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５６．Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４のうちの１つのみがＧｌｙである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５７．Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｎｐ（配列番号１９７）または
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号２１１）または
前記ペプチドのうちの１つの薬学的に許容できる塩
である、実施形態４５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５８．Ｘ１０がＧｌｙであり、Ｘ７がＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
５９．Ｘ１０、Ｘ１１、およびＸ１４の各々がＧｌｙ以外である、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６０．Ｘ１７がＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕである、実施形態４７に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６１．Ｘ１４がＴｒｐまたはＤ−Ｔｒｐであり、Ｘ１０がＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅである、実施形態６０に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６２．Ｘ１４がＴｒｐまたはＤ−Ｔｒｐであり、またはＸ１０がＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅである、実施形態６０に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６３．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、実施形態４５に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
６４．薬学的に許容できる塩の形態である、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載のペプチド。
６５．塩が、金属塩または有機アミン塩である、実施形態６４に記載のペプチド。
６６．金属が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である、実施形態６５に記載のペプチド。
６７．金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、または亜鉛である、実施形態６５に記載のペプチド。
６８．有機アミンが、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、またはジベンジルアミンである、実施形態６５に記載のペプチド。
６９．塩が酸付加塩である、実施形態６４に記載のペプチド。
７０．酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルイルスルホン酸塩、クエン酸塩、またはマレイン酸塩である、実施形態６９に記載のペプチド。
７１．Ｒ１がアミノ保護基である、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７２．アミノ保護基が、ダンシル；メトキシカルボニル；エトキシカルボニル；９−フルオレニルメトキシカルボニル；２−クロロエトキシカルボニル；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；２−フェニルエトキシカルボニル；ｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル；ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル；ｐ−ヨードベンジルオキシカルボニル；２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル；ジフェニルメトキシカルボニル；３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル；２，４，６−トリ−ｔ−ブチルペノキシカルボニル；２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル；ホルミル；アセチル；クロロアセチル；トリクロロアセチル；トリフルオロアセチル；フェニルアセチル；ピコリノイル；ベンゾイル；ｐ−フェニルベンゾイル；フタロイル；メチル；ｔ−ブチル；アリル；［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル；２，４−ジメトキシベンジル；２，４−ジニトロフェニル；ベンジル；；４−メトキシベンジル；ジフェニルメチル；トリフェニルメチル；ベンゼンスルフェニル；ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル；２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル；ｐ−トルエンスルホニル；ベンゼンスルホニル；２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル；２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル；２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル；ペンタメチルベンゼンスルホニル；４−メトキシベンゼンスルホニル；２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル；またはベンジルスルホニルである、請求項７１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７３．Ｒ２がカルボキシル保護基である、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７４．カルボキシル保護基が、メトキシ；エトキシ；９−フルオレニルメトキシ；メトキシメトキシ；メチルチオメトキシ；テトラヒドロピラノキシ；テトラヒドロフラノキシ；メトキシエトキシメトキシ；ベンジルオキシメトキシ；フェナシルオキシ；ｐ−ブロモフェナシルオキシ；α−メチルフェナシルオキシ；ｐ−メトキシフェナシルオキシ；デシルオキシ；２−クロロエトキシ；２，２，２−トリクロロエトキシ、２−メチルチオエトキシ；２−（ｐ−トルエンスルホニル）メトキシ；ｔ−ブトキシ；シクロペントキシ；シクロヘキソキシ；アリルオキシ；メタリルオキシ；シンナモキシ；α−メチルシンナモキシ；フェノキシ；２，６−ジメチルフェノキシ；２，６−ジイソプロピルフェノキシ；ベンジルオキシ；トリフェニルメトキシ；ジフェニルメトキシ；２，４，６−トリメチルベンジルオキシ；ｐ−ブロモベンジルオキシ；ｏ−ニトロベンジルオキシ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；ピロリジニル；またはピペリジニルである、請求項７３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７５．ペプチドの−ＮＨ２基または−ＣＯＯＨ基のうちの１つまたは複数が、保護基で保護される、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩。
７６．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
７７．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
７８．脂質異常症が、高タンパク血症、高低密度リポタンパク血清濃度、高超低密度リポタンパク血清濃度、高脂血症、低高密度リポタンパク血清濃度、低コレステロール血症、無βリポタンパク血症、ＡｐｏＡ−Ｉ欠乏症、またはタンジール病である、実施形態７７に記載の方法。
７９．脂質異常症が、高脂血症、高コレステロール血症、ＡｐｏＡ−Ｉ欠乏症、または高トリグリセリド血症である、実施形態７７に記載の方法。
８０．治療が、血清高密度リポタンパク濃度を増加させることを含む、実施形態７７に記載の方法。
８１．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
８２．心血管疾患が、メタボリック症候群、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、内毒血症、うっ血性心不全、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、不整脈、上室頻拍症、心房粗動、発作性心房頻拍症、動脈瘤、アンギナ、脳血管障害、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、急性膵炎、または冠動脈疾患である、請求項８１に記載の方法。
８３．心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、またはメタボリック症候群である、請求項８１に記載の方法。
８４．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
８５．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
８６．大血管障害が、一過性脳虚血発作、脳卒中、アンギナ、心筋梗塞、心不全、または末梢血管疾患である、請求項８５に記載の方法。
８７．有効量の実施形態１〜７５のいずれか１つに記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
８８．微小血管障害が、糖尿病性網膜症、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿、末期腎臓疾患、勃起障害、自律神経ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、骨髄炎、または下肢虚血である、請求項８７に記載の方法。
８９．哺乳動物がヒトである、実施形態７７〜８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．投与が、経口的に、静脈内に、筋肉内に、鞘内に、皮下に、舌下に、経鼻的に、皮膚に、経皮で、経眼的に、または吸入によって行われる、実施形態７７〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【図１Ａ−Ｃ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ−Ｃ】
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【図１１Ａ−Ｆ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ−Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ−Ｂ】
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【図２１Ａ−Ｂ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年3月23日(2015.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１８）（Ｎｉｐはニペコチン酸である）である、ペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記ペプチドは、脂質と複合体を形成している、請求項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
前記脂質は、リン脂質である、請求項２に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
前記リン脂質は、スフィンゴミエリン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖ホスホリピド、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、卵ホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、１−オレオイル−２−パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルグリセロールホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、スフィンゴリピド、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ジラウリルホスファチジルコリン、（１，３）−Ｄ−マンノシル−（１，３）ジグリセリド、アミノフェニルグリコシド、３−コレステリル−６’−（グリコシルチオ）ヘキシルエーテルグリコリピド、およびコレステロールならびにそれらの組み合わせを含む、請求項３に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
前記脂質は、スフィンゴミエリンおよびＤＰＰＣまたはＤＰＰＧの混合物である、請求項４に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
前記脂質は、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧの混合物である、請求項４に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
総ペプチドと脂質との比率は、重量あたり１：１〜１：５である、請求項５または６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
前記ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧの比率は、重量あたり１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５である、請求項６に記載のペプチドまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
ペプチドが脂質と複合体を形成し、
前記ペプチドは、Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｎｉｐ（配列番号１８）（Ｎｉｐはニペコチン酸である）であり；
前記脂質は、スフィンゴミエリン、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＧの混合物であり；
前記ペプチド：スフィンゴミエリン：ＤＰＰＣ：ＤＰＰＧ比率は、重量あたり１：１．２１２５：１．２１２５：０．０７５であり；
前記ペプチドと前記脂質との比率は、重量あたり１：２．５である、
ペプチド脂質複合体またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド、またはそれらの薬学的に許容できる塩、請求項９に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、脂質異常症の治療または予防のための組成物。
【請求項１１】
有効量の前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド、またはそれらの薬学的に許容できる塩、請求項９に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、心疾患の治療または予防のための組成物。
【請求項１２】
有効量の前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド、またはそれらの薬学的に許容できる塩、請求項９に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、内皮機能不全の治療または予防のための組成物。
【請求項１３】
有効量の前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド、またはそれらの薬学的に許容できる塩、請求項９に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、大血管障害の治療または予防のための組成物。
【請求項１４】
有効量の前記請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド、またはそれらの薬学的に許容できる塩、請求項９に記載のペプチド脂質複合体、またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む、微小血管障害の治療または予防のための組成物。
【請求項１５】
脂質異常症の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用、または請求項９に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１６】
心疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用、または請求項９に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
内皮機能不全の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用、または請求項９に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
大血管障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用、または請求項９に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
微小血管障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチドまたはそれらの薬学的に許容できる塩の使用、または請求項９に記載のペプチド脂質複合体の使用、あるいはその薬学的に許容できる塩の使用。
【外国語明細書】
2015110677000001.pdf