(57)【要約】【課題】  本発明は、製剤加工に適したイマチニブモノメシル酸塩α形結晶含有顆粒を製造する方法、並びに、当該α形結晶含有顆粒及び当該顆粒を含む錠剤を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法であって、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末にエタノール濃度が６５質量％以上である含水エタノール又は無水エタノールを添加しながら当該粉末を攪拌し、当該攪拌によって当該粉末を造粒して上記顆粒を製造する、上記方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法であって、
イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末にエタノール濃度が６５質量％以上である含水エタノール又は無水エタノールを添加しながら前記粉末を攪拌し、当該攪拌によって前記粉末を造粒して前記顆粒を製造する、前記方法。
【請求項２】
前記攪拌において添加される前記含水エタノール又は無水エタノールの量が、前記粉末１００質量部に対して１０〜１００質量部である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粉末に含まれるイマチニブモノメシル酸塩α形結晶の質量割合が、前記粉末の質量に対して９５質量％以上である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む錠剤の製造方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法により得られた顆粒を崩壊剤と混合し、得られた混合物を打錠して前記錠剤を製造する、前記方法。
【請求項５】
前記崩壊剤がクロスポビドンであり、クロスポビドンの量が、前記錠剤１００質量部に対して３〜９質量部の割合である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む顆粒であって、カサ密度が０．３ｇ／ｍＬ以上である、前記顆粒。
【請求項７】
安息角が４５°以下である、請求項６に記載の顆粒。
【請求項８】
イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む錠剤であって、請求項６又は７に記載の顆粒を含む、前記錠剤。
【請求項９】
クロスポビドンを、錠剤の質量に対して３〜９質量％の割合で含む、請求項８に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法、並びに当該α形結晶を含む顆粒及び当該顆粒を含む錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
イマチニブは、慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の病因となるBcr-Abl チロシンキナーゼ、並びにKIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍の病因となるKIT チロシンキナーゼを選択的に阻害する化合物である。イマチニブは、上記疾患に特異的な分子標的治療薬の有効成分として用いられている。当該治療薬は、日本ではグリベック（商標）なる商品名で市販されている。グリベックに含まれるイマチニブは、イマチニブモノメシル酸塩として存在し、その融点は２１０〜２２０℃であるので当該イマチニブモノメシル酸塩はβ形結晶である。グリベックは、イマチニブモノメシル酸塩119.5mg（すなわちイマチニブ100mg）を含有する錠剤である。当該錠剤は添加物として、無水ケイ酸、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ヒプロメロース、三二酸化鉄、マクロゴール、タルクを含有する。
【０００３】
下記特許文献１は、「β−変形の結晶を含む、式Ｉ（省略）の化合物のメタンスルホン酸付加塩の形。」を記載する（請求項１）。
【０００４】
下記特許文献２は、「錠剤の総重量に対して約３０〜８０重量％の式（１）（省略）で示される化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩および約１０〜３５重量％の崩壊剤を含んでなる錠剤。」（請求項１）を記載する。当該化合物Ｉは「４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド」である（段落０００１）。
【０００５】
下記特許文献３は、「水に極めて溶けやすい生理活性物質及び水溶性の糖類又は糖アルコールを含有することを特長とする、生理活性物質の溶出性が改善された固形製剤。」（請求項１）及び「生理活性物質がイマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である」（段落０００７）ことを記載する。
【０００６】
下記特許文献４は、「メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態。」（請求項１）及び「メシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段および非結晶メシル酸イマチニブを、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。」（請求項２）を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００１−５１０１９２号公報
【特許文献２】特開２０１０−３１０１９号公報
【特許文献３】特開２０１３−４３８３４号公報
【特許文献４】特表２０１０−５２９９６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
イマチニブモノメシル酸塩は結晶状態又は非晶質状態をとりうる。非晶質状態のイマチニブモノメシル酸塩は、結晶状態のものよりも吸湿性が高い。それ故に、市販されているイマチニブ含有製剤は結晶状態のイマチニブモノメシル酸塩を含む。結晶状態のイマチニブモノメシル酸塩は、α形結晶又はβ形結晶として存在しうる。α形結晶は、β形結晶と比べて吸湿性が高い。また、α形結晶は、β形結晶と比べてカサ高く且つ流動性が悪い。それ故に、α形結晶は、β形結晶と比べて製剤加工に適さない。よって、市販されているイマチニブ含有製剤はβ形のみを含む。しかし、β形結晶の製造方法は、α形結晶の製造方法と比べてより多くの工程を要するので、より多くの時間及び費用がかかる。よって、製造工程にかかる時間及び費用の削減の為に、β形結晶の代わりにα形結晶を用いて製剤を製造することが望ましい。
本発明は、製剤加工に適したイマチニブモノメシル酸塩α形結晶含有顆粒を製造する方法、並びに、当該α形結晶含有顆粒及び当該顆粒を含む錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法を提供する。当該方法において、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末にエタノール濃度が６５質量％以上である含水エタノール又は無水エタノールを添加しながら当該粉末を攪拌し、当該攪拌によって当該粉末を造粒して当該顆粒を製造する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に従う方法によって、製剤加工に適したイマチニブモノメシル酸塩α形結晶含有顆粒が得られる。また、本発明に従う方法によって、造粒工程においてα形結晶が非晶質化しない。よって、本発明に従う方法により製造された顆粒は、α形結晶を含む。さらに、当該顆粒中のα形結晶は、長期間にわたって非晶質化されず、すなわちその結晶形を維持する。当該顆粒はその中にα形結晶を長期間維持するので、当該顆粒の吸湿性が長期間にわたって低いまま維持される。
【００１１】
本発明に従う方法では、含水エタノール又は無水エタノールのみを用いて上記顆粒を得ることができる。すなわち、造粒において他の結合剤が不要である。さらに、エタノールは蒸発する。従って、上記顆粒は、結合剤を含まず、イマチニブモノメシル酸塩のみからなる。上記顆粒は結合剤を含まないので、当該顆粒を用いて製造された錠剤が小型化されうる。
【００１２】
本発明に従う方法により製造された顆粒は、α形結晶を含むにもかかわらず、カサ密度が低く且つ流動性に優れている。よって、当該顆粒は製剤加工に適している。
【００１３】
また、本発明に従う方法により製造された顆粒を含む錠剤は、イマチニブの溶出性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１〜３の各顆粒及び比較例１及び２の各固形物についてのＸ線回折データを示す図である。
【図２】実施例２の顆粒及びα形結晶粉末夫々の電子顕微鏡写真の写しを示す図である。
【図３】実施例４の錠剤の粉砕物及びα形結晶粉末夫々についてのＸ線回折データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
イマチニブモノメシル酸塩（4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamide monomethanesulfonate）は、以下の化学式により表される化合物である。
【化１】
2015110540.tif 000002
【００１６】
本発明に従う方法は、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末にエタノール濃度が６５質量％以上である含水エタノール又は無水エタノールを添加しながら当該粉末を攪拌することを含む。当該攪拌によって当該粉末が造粒されて、本発明に従う顆粒が得られる。当該含水エタノール濃度は、好ましくは６５〜９９質量％、より好ましくは６７〜９７質量％、さらにより好ましくは７０〜９５質量％である。当該濃度により、α形結晶が非晶質化せず、得られる顆粒においてα形結晶が維持される。また、当該濃度により、製剤加工性の高い顆粒が得られる。当該濃度が低すぎる場合、α形結晶が非晶質化する。また、当該濃度が低すぎる場合、顆粒が形成されず、液状物が形成されうる。含水エタノール濃度は上記上限より高くてもよいが、製造コストの点から、上記上限までとすることが好ましい。また、製造コストの点から、無水エタノールよりも含水エタノールが好ましい。本発明において、顆粒は、上記造粒によって得られる産物のことをいう。当該顆粒の粒径は以下で説明する攪拌条件によって適宜変更されうるものであるが、特には１〜３０００μｍ、より特には２〜２５００μｍ、さらにより特には３〜２０００μｍでありうる。また、粒径が１０〜２０００μｍである粒子が、全粒子の質量に対して９０質量％、９２質量％、又は９４質量％でありうる。粒径分布は、日本薬局方（第十六改正）の粒度測定法にある第２法（ふるい分け法）により測定される。
【００１７】
本発明に従う方法において、上記含水エタノールは、イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末の溶解性に影響を与えない範囲で、他の溶媒を含みうる。当該他の溶媒は、例えば医薬品の残留溶媒ガイドライン（平成10年3月30日、医薬審第307号）に示された低毒性の溶媒（クラス３）、例えばアセトン、ブタノール及びプロパノールなどでありうる。
【００１８】
本発明に従う方法において、上記攪拌は、イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末と含水エタノール又は無水エタノールとが混合されるように行なわれればよく、当該攪拌は例えば以下のとおりに行なわれうる。まず、当該粉末を、攪拌羽根を備えている攪拌容器中に入れる。次に、当該攪拌羽根を回転させて当該粉末を攪拌しながら、当該含水エタノール又は無水エタノールを添加する。その結果、当該粉末が濡れ始め、当該粉末が造粒されて顆粒が得られる。当該攪拌をする為の装置は、任意のものであってよい。当該装置は例えば、攪拌羽根を回転させることによって粉末を攪拌する装置であってよく、例えばハイスピードミキサー（ＦＳ−ＧＳ−１０Ｊ、深江工業株式会社）でありうる。攪拌における攪拌羽根の回転数は、製造規模等によって当業者が適宜設定できる。製造規模が大きくなるに従い、回転数は一般的により低速にされうる。例えば上記ハイスピードミキサーの場合には、回転数は例えば３０〜３００ｒｐｍ、特には５０〜２５０ｒｐｍ、より特には１００〜２００ｒｐｍ、さらにより特には１２０〜１８０ｒｐｍである。
【００１９】
当該含水エタノール又は無水エタノールの添加方法は、当業者に既知の任意の方法により行なわれてよい。添加方法の例は、造粒工程において通常行なわれる滴下法又はスプレーによる噴霧添加である。滴下法の場合、当該含水エタノール又は無水エタノールは、例えば１０〜１２０秒、特には１５〜１００秒、より特には２０〜６０秒にわたって当該粉末に滴下されうる。スプレーによる噴霧の場合は一般的に噴霧時間は滴下時間よりも長く、例えば１〜１０分、特には２〜８分、より特には３〜７分でありうる。当該添加は、粉末の攪拌開始と同時に開始されてよく又は攪拌開始後に上記攪拌羽根の回転数が設定値に達したときに開始されてもよい。
【００２０】
含水エタノール又は無水エタノールの添加終了後に、さらに攪拌が継続されてよく、当該添加終了後の攪拌時間は、例えば３０秒〜３分、特には４０秒〜２．５分、より特には１〜２分でありうる。当該攪拌時間は、形成される顆粒の状態によって、適宜調節されうる。
【００２１】
上記攪拌は、他の攪拌装置により行なわれてもよく、例えば流動層造粒機、混練式造粒機、ニーダ、又はプラネタリーミキサーなどによって行なわれてもよい。
【００２２】
上記攪拌において添加される上記含水エタノール又は無水エタノールの量は好ましくは、上記粉末の質量１００質量部に対して１０〜１００質量部、好ましくは１５〜９５質量部、より好ましくは２０〜９０質量部、さらにより好ましくは２５〜８５質量部である。当該添加量が多すぎる場合、液状物が形成され、顆粒が得られない。当該添加量が少なすぎる場合、当該粉末がまとまらず、顆粒が得られない。
【００２３】
イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末は市販入手可能であり、又は公知の方法によって製造されてもよい。本発明に従う方法において、当該粉末中のイマチニブモノメシル酸塩α形結晶の質量割合は好ましくは、当該粉末の質量に対して９５質量％以上であり、好ましくは９６質量％以上、９７質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、又は１００質量％である。本発明に従う方法は、当該粉末中のイマチニブモノメシル酸塩α形結晶が上記質量割合であることにより、β形結晶だけを用いた場合またはβ形結晶を多く含むイマチニブモノメシル酸塩結晶粉末を用いたと比べて、製剤の製造にかかる費用及び時間を削減できる。上記粉末がα形結晶を含むことは、示差走査熱量計によって吸熱ピークを測定することによって確認できる。すなわち、イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末試料を示差走査熱量計によって吸熱ピークを測定すると、当該粉末試料がα形結晶を含む場合、α形結晶の融点である２２６℃付近に吸熱ピークが表れる。当該吸熱ピークが表れることにより、当該粉末試料がα形結晶を含むと確認される。上記粉末がα形結晶を含むことは、以下に述べるＸ線回折によっても確認できる。
【００２４】
本発明において、当該イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末に含まれる結晶は、好ましくは当該結晶の９５質量％以上、好ましくは９６質量％以上、９７質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、又は１００質量％がα形結晶からなりうるが、α形結晶の他に、β形結晶等の他の結晶形を含みうる。上記結晶粉末に含まれるα形結晶の質量割合は、示差走査熱量計によって吸熱ピークを測定することにより決定される。例えば、α形結晶及びβ形結晶を含む粉末について、示差走査熱量計によって吸熱ピークを測定すると、α形結晶の融点である２２６℃付近及びβ形結晶の融点である２１９℃付近に吸熱ピークが表れる。これら吸熱ピークの高さや熱量比に基づき、当該粉末中のα形及びβ形結晶の質量割合を決定できる。
【００２５】
本発明において、当該イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末に非晶質状態のイマチニブモノメシル酸塩が含まれていてもよいが、得られる顆粒の低い吸湿性を達成する為に、非晶質状態イマチニブモノメシル酸塩の割合は、非晶質状態のイマチニブモノメシル酸塩を含む当該結晶粉末の質量に対して、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらにより好ましくは３質量％以下である。さらにより好ましくは、当該結晶粉末は非晶質状態イマチニブモノメシル酸塩を含まない。
【００２６】
本発明に従う方法において、上記粉末に添加されるものが、好ましくは当該含水エタノール又は無水エタノールのみ、より好ましくは当該含水エタノールのみでありうる。従来のイマチニブモノメシル酸塩の造粒は、添加剤、特には結合剤を必要としていたが、本発明によって、含水エタノール又は無水エタノール以外の添加剤を添加することなく、イマチニブモノメシル酸塩結晶粉末を造粒できる。また、本発明に従う方法により得られる顆粒は、イマチニブモノメシル酸塩、水、及びエタノールのみからなることができる。水及びエタノールは、例えば乾燥工程によって蒸発されうるので、当該本発明に従う方法により得られる顆粒はイマチニブモノメシル酸塩のみからなることができる。
【００２７】
本発明に従う方法において、上記顆粒の粒子サイズを調整するために、当該顆粒が整粒されうる。当該整粒に用いられる装置は、任意のものであってよい。当該装置は、例えばコーミル整粒機（ＱＣ−１９７Ｓ、フロイント産業株式会社）でありうる。当該整粒における回転数及びスクリーンサイズは、製造規模等によって当業者により適宜設定されうる。例えば上記コーミル整粒機の場合には、回転羽根の回転数は例えば４００〜８００ｒｐｍ、特には５００〜７００ｒｐｍであり、スクリーンサイズは例えば０．５〜７ｍｍ、特には１〜５ｍｍである。当該整粒は湿式整粒又は乾式整粒であり、又は、湿式整粒及び乾式整粒の両方が行なわれてもよい。上記整粒により、例えば粒径が１０〜１０００μｍ未満である粒子が全粒子質量に対して９０質量％、９２質量％、又は９４質量％でありうる。粒度分布は、上記ふるい分け法によりにより測定される。
【００２８】
本発明に従う方法において、上記顆粒の水分及びエタノール含有量を低減するために、当該顆粒は乾燥されうる。当該乾燥のために用いられる装置は、任意のものであってよい。当該装置は、例えば棚式乾燥機（ＷＦＯ−５００、ＥＹＥＬＡ社）でありうる。当該乾燥における乾燥温度及び乾燥時間は、当業者により適宜設定されうる。例えば上記棚式乾燥機の場合には、乾燥温度が例えば５０〜９０℃、特には６０〜８０℃であり、乾燥時間が例えば１〜３時間、特には１．５〜２．５時間である。当該乾燥の結果、顆粒の水分含有割合が、例えば２質量％以下、より好ましくは１．５質量％以下、さらにより好ましくは１質量％以下にされる。
【００２９】
上記整粒及び上記乾燥の順序は、当業者により適宜決定されてよく、例えば湿式整粒、乾燥、そして乾式整粒がこの順番で行なわれうる。
【００３０】
また、本発明は、イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む錠剤を製造する方法を提供する。当該方法は、本発明に従う方法により得られた顆粒を錠剤化する工程を含む。当該錠剤化は、公知の方法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載されている方法）に従い行なわれうる。
【００３１】
以上の顆粒製造方法及び錠剤製造方法は、実際の製造規模において例えば以下（１）〜（７）のとおりに行なわれうる。
【００３２】
（１）撹拌造粒
日本薬局方無水エタノール及び精製水を混合して含水エタノール(80質量%)を調製する。イマチニブモノメシル酸塩α形結晶789gを撹拌造粒機ハイスピードミキサー (FS-GS-10J、深江工業株式会社）に入れる。撹拌羽根(アジテータ)回転数を120〜180rpmに及びチョッパー回転数を2500〜3000rpmにそれぞれ設定する。攪拌開始後、イマチニブモノメシル酸塩α形結晶が流動し始め、アジテータ及びチョッパーが所定の回転数に達したら、直ちに80質量%エタノール200gの滴下を開始する。滴下時間は20〜40秒である。滴下終了後さらに30秒間攪拌を行なったら攪拌を停止する。顆粒の均一化のため、樹脂製のスコップやヘラ等で手入れを行う。手入れ後、更に60秒間所定の回転数で攪拌して、顆粒が得られる。以上の手順を2回繰り返して、２バッチ分の顆粒を得る。
【００３３】
（２）湿式整粒
コーミル整粒機(QC-197S、フロイント産業株式会社)に、（１）で得られた２バッチ分の顆粒を少量ずつ投入しながら、回転羽根の回転数500〜700rpm及びスクリーンサイズ3.96mmで、湿式整粒を行って、整粒物を得る。整粒時間は５分程度である。
【００３４】
（３）乾燥
ステンレス製のバットに（２）で得た整粒物を均一に盛り、棚式乾燥機(WFO-500、EYELA社)を用いて、温度60〜80℃で上記整粒物を乾燥する。乾燥開始後約１時間経過したところで、乾燥状態を均一化するため、手入れが行われうる。その後、さらに約１時間乾燥させて、乾燥された整粒物を得る。乾燥終了後、乾燥の程度を確認する為に、整粒物の一部について赤外水分計(MOC-120H、島津製作所)を用いて、90℃で15分間乾燥した場合の減少量を測定する。当該乾燥前後での減少量が1質量%以下であることにより、十分な乾燥が行なわれたことが確認されうる。
【００３５】
（４）整粒
（３）で得られた乾燥された整粒物を、コーミル整粒機(QC-197S、フロイント産業株式会社)に少量ずつ投入しながら、当該整粒機で、回転羽根の回転数500〜700rpm及びスクリーンサイズ1.14mmで、さらに整粒する。整粒時間は５分程度である。
【００３６】
（５）混合
（４）で得られた乾燥された整粒物1434gをV型混合機：V-10型（徳寿工作所）に入れ、クロスポビドン144g、無水乳糖552g及び軽質無水ケイ酸12gをさらに加え、回転数30rpmで10分間混合する。更にステアリン酸マグネシウム18gを加え、回転数30rpmで5分間混合して、混合物を得る。
【００３７】
（６）打錠
ロータリ打錠機(VELA-5、菊水製作所)に、直径8.5mm及び曲率17mmRの打錠用臼杵を12組セットし、錠剤重量が180mgになるように当該打錠機を調整する。調整後、（５）で得た混合物を打錠圧7KN及び打錠速度30rpmで打錠して、素錠を得る。
【００３８】
（７）フィルムコーティング
先ずコーティング液の調製を行う。精製水1365g中にヒプロメロース168g及びポリエチレングリコール(マクロゴール6000)16.8gを投入し、撹拌機にて溶解させて溶解液を得る。精製水525g中に黄色三二酸化鉄25.2g及び三二酸化鉄1.59gを投入し、高速撹拌機(ホモミキサー)で分散させて分散液を得る。上記溶解液及び上記分散液を混和して、コーティング液を得る。（６）で得た素錠全てを、コーティング機（DRC-300、パウレック社)に投入し、上記コーティング液を用いて、フィルムコーティングを行う。コーティング条件は次の通りである：アトマイズエアー：0.1MPa、回転数：10〜20rpm、給気温度：65-70℃、給気風量：60m3/時、噴霧液速度：6g/分。錠剤の平均重量が187mgに達したらコーティングを終了し、排気温度が55℃になるまで乾燥させて、フィルムコーティング錠が得られる。
【００３９】
本発明はまた、イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む顆粒を提供する。当該顆粒のカサ密度は０．３ｇ／ｍＬ以上、好ましくは０．３５ｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．４ｇ／ｍＬ以上である。当該カサ密度を有する顆粒は、例えば製剤化において打錠機の臼中への充てんが容易となり、製剤加工に適している。カサ密度の測定は、多機能型粉体物性測定器（マルチテスターMT-1001、株式会社セイシン企業）により行なわれる。測定方法は以下のとおりである。まず、測定用セル（容量２０ｍｌ）の質量を測定する。当該セルを上記測定器に取り付ける。測定器本体上部のフルイ（目開き１．７ｍｍ）に試料を入れ、そしてフィーダーによって試料を当該セルに山盛りに充てんする。試料充てん後、すり切り板によって試料をすり切り、当該試料の入ったセルの質量を測定する。測定された質量から、以下の式によってカサ密度が計算される：カサ密度（ｇ／ｍｌ）＝（試料の入ったセルの質量−空のセル質量）（ｇ）／２０（ｍｌ）。
【００４０】
本発明に従う顆粒の安息角は、好ましくは５０°以下、より好ましくは５０°未満、より好ましくは４５°以下、より好ましくは４５°未満、さらにより好ましくは４４°以下である。安息角が高すぎる場合、顆粒の流動性が悪いので、製剤加工機において目詰まりが生じることがあり又は、打錠時において臼中に所定量が充てんされず、錠剤重量のバラつきが大きくなる。当該安息角を顆粒が有することによって、当該顆粒の製剤加工性が良い。安息角の測定は、多機能型粉体物性測定器（マルチテスターMT-1001、株式会社セイシン企業）により行なわれる。測定方法は、以下のとおりである。まず、当該測定器本体に安息角測定ユニットを取り付ける。次に、本体上部のフルイ（目開き１．７ｍｍ）に試料を入れ、そしてフィーダーによって当該ユニットの安息角テーブルに試料をゆっくり落下させる。試料がテーブルから溢れ落ちるまで落下は継続される。試料の山の角度が安定したら、当該測定器に付属の角度測定ユニットによって角度を測定する。当該角度の測定は、安息角テーブルを回転させて３つ以上の場所に対して行なわれる。そして、測定された角度の相加平均を安息角とする。
【００４１】
本発明に従う顆粒は、好ましくはα形結晶粉末の集合物である。α形結晶粉末の集合物であることは、電子顕微鏡及びＸ線回折によって確認できる。本発明に従う顆粒の電子顕微鏡写真を図２に示す。図２は、電子顕微鏡（JSM-6010LA（EDS装置付）、日本電子株式会社）によって、倍率３００倍で、本発明に従う顆粒を撮影した写真の写しである。当該図から分かるとおり、本発明に従う顆粒は、細長い形状の物質が集合したものである。当該細長い形状の物質がα形結晶である。当該当該細長い形状の物質がα形結晶であることは、示差走査熱量計又はＸ線回折により確認できる。示差走査熱量計を用いる場合は、上記で述べたとおりの吸熱ピークの測定により顆粒がα形結晶を含むことを確認できる。Ｘ線回折による場合は、当該顆粒が対照α形結晶と同様の回折パターンを有することによって、当該顆粒がα形結晶を含むと確認できる。α形結晶は、回折角(2θ)11°、15°、18°、25°及び29°付近に回折ピークを有する。
【００４２】
本発明に従う顆粒は、任意の固形製剤の形態に加工されうる。当該固形製剤の例として、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態を挙げることができるがこれらに限定されない。
【００４３】
これらの固形製剤の製造において、賦形剤が添加されてもよい。賦形剤は当技術分野で用いられている任意のものであってよい。賦形剤は例えば、乳糖、グルコース、トレハロース及び精製白糖等の糖類、ソルビトール、マンニトール及びキシリトール等の糖アルコール類；コーンスターチ、アルファ化デンプン、小麦デンプン、バレイショデンプン等のデンプン類；マクロゴール２００００、マクロゴール６０００、マクロゴール４０００等のポリエチレングリコール類；アスパラギン酸、グリシン、グルタミン酸、タウリン等のアミノ酸類；カゼイン、カゼインナトリウム、ゼラチン、スキムミルクパウダー等のポリペプチド類；その他、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カオリン等のケイ酸類などでありうる。これらの賦形剤は単独で添加されてよく又は複数の賦形剤が添加されてもよい。
【００４４】
また、本発明は、イマチニブモノメシル酸塩のα形結晶を含む錠剤を提供し、当該錠剤は、本発明に従う顆粒を含む。当該錠剤に含まれる本発明に従う顆粒の含有割合は、当業者により適宜設定されうるものである。当該割合は例えば、錠剤の質量に対して好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは４０〜８０質量％でありうる。
【００４５】
本発明に従う錠剤は、当技術分野で既知の任意の添加剤を含みうる。当該添加剤は、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの任意の製剤化成分でありうる。これらの製剤化成分以外に、当技術分野で用いられる抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを、本発明の錠剤に配合してもよい。
【００４６】
本発明において、賦形剤として、例えば乳糖水和物、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００４７】
本発明において、崩壊剤として、例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシプロピルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。
【００４８】
本発明に従う錠剤は、好ましくはクロスポビドンを含む。クロスポビドンを含むことによって、イマチニブの好ましい溶出率、例えば日本薬局方溶出試験（パドル法：試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従い測定された場合に１５分で９０％以上の溶出率、が達成される。錠剤中のクロスポビドンの含有割合は、錠剤の質量に対して、好ましくは３〜９質量％、さらにより好ましくは４〜８質量％である。当該含有割合によって、類縁物質の生成が抑制される。すなわち、当該含有割合によって、イマチニブの保存安定性が高められる。
【００４９】
本発明において、流動化剤として、例えば軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００５０】
本発明において、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル及び硬化油などが挙げられる。
【００５１】
本発明に従う錠剤は、公知の方法（例えば、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載されている方法）に従って製造することができる。例えば、以下のとおりにして当該錠剤を得ることができる。例えば、本発明に従う顆粒と任意の添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠することによって、当該錠剤が得られる。当該添加剤として、崩壊剤、滑沢剤及び／又は流動化剤を挙げることができる。当該打錠において適用される打錠圧は、例えば３〜１５ＫＮ、特には５〜１２ＫＮ、より特には６〜１０ＫＮでありうる。
【００５２】
本発明に従う錠剤は、フィルムコーティングを有しうる。当該フィルムコーティングは、フィルム基剤、可塑剤、着色剤、固着防止剤、光沢化剤などを必要に応じて適宜配合しても良い。当該フィルムコーティングは、当技術分野で一般に用いられるものであってよい。
【００５３】
下記に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでない。
【実施例１】
【００５４】
イマチニブモノメシル酸塩α形結晶粉末を小型撹拌造粒機（バーチカルグラニュレータＦＭ‐ＶＧ‐０１、株式会社パウレック）の攪拌容器中に入れた。当該結晶粉末を攪拌しながら、エタノール濃度８０質量％の含水エタノールを、当該結晶粉末の質量１００質量部に対して５０質量部の割合で、当該容器の上部から約４０秒間にわたって滴下した。滴下終了後、さらに約９０秒間攪拌を継続して、顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃〜５０℃で真空乾燥させた（以下、当該乾燥した顆粒を「実施例１の顆粒」という）を得た。
【実施例２】
【００５５】
含水エタノールのエタノール濃度が９５質量％であったこと及び含水エタノールの添加割合が上記結晶粉末の質量１００質量部に対して８０質量部であったこと以外は、実施例１と同じ方法で顆粒（以下、「実施例２の顆粒」という）を得た。
【実施例３】
【００５６】
含水エタノールのエタノール濃度が７５質量％であったこと及び含水エタノールの添加割合が当該結晶粉末の質量１００質量部に対して３０質量部であったこと以外は、実施例１と同じ方法で顆粒（以下、「実施例３の顆粒」という）を得た。
【００５７】
（比較例１）
含水エタノールのエタノール濃度が５０質量％であったこと及び含水エタノールの添加割合が当該結晶粉末の質量１００質量部に対して５０質量部であったこと以外は、実施例１と同じ方法で攪拌を行なった。その結果、ペーストが形成された。当該ペーストを実施例１と同様に乾燥して、固形物を得た（以下、「比較例１の固形物」という）。
【００５８】
（比較例２）
含水エタノールの代わりに精製水を用いたこと及び精製水を当該結晶粉末の質量１００質量部に対して３０質量部の割合で添加したこと以外は、実施例１と同じ方法で攪拌を行なった。その結果、ペーストが形成された。当該ペーストを実施例１と同様に乾燥して、固形物を得た（以下、「比較例２の固形物」という）。
【００５９】
（試験例１）
Ｘ線回折の測定
上記実施例１〜３の各顆粒及び比較例１及び２の各固形物について、粉末Ｘ線回折測定を行なった。対照としてイマチニブモノメシル酸塩α形結晶粉末について、粉末Ｘ線回折測定を行なった（対照例１）。測定方法は上記で述べたとおりである。
【００６０】
測定結果を図１に示す。図１に示されるとおり、実施例１〜３の各顆粒についての回折ピークは、対照の回折ピークと同様である。具体的には、α形結晶に特有の回折角（２θ）の位置１１°、１５°、１８°、２５°、及び２９°付近に対照例１は回折ピークを有し、同じ位置に実施例１〜３の各顆粒も回折ピークを有する。よって、実施例１〜３の各顆粒はα形結晶を含む。一方、比較例１及び２ではペーストが形成され、顆粒は得られなかった。比較例1及び２の固形物の測定結果は、上記の回折ピークを示さない。よって、５０質量％の含水エタノール及び水を用いて造粒した場合には、イマチニブモノメシル酸塩が非晶質化する。
【００６１】
（試験例２）
顆粒の吸湿性及び外観変化
上記実施例１〜３の各顆粒及び比較例１及び２の各固形物の吸湿性を分析した。測定方法は以下のとおりである：各顆粒又は各固形物をシリカゲル入りのデシケータ内で十分乾燥させ、次に、温度２５℃且つ相対湿度７５％で保存し、保存開始後１日目、４日目及び７日目での重量を測定し、吸湿による重量増加の割合を決定した。当該温度及び相対湿度は、医薬品の吸湿性評価において汎用されている値である。当該割合は、保存開始後の各測定日での質量（ｇ）／保存開始直前の質量（ｇ）、により算出された。
また、保存開始前及び保存開始後７日目での各顆粒又は各固形物の外観を記録した。
【００６２】
重量増加割合を以下の表１に示す。
【００６３】
【表１】
2015110540.tif 000003
【００６４】
表１に示されるとおり、実施例１〜３の各顆粒は、７日目においても質量増加割合がほぼ０％である。すなわち、実施例１〜３の各顆粒は全く質量増加しておらず、すなわち吸湿していない。吸湿していないことは、実施例１〜３の各顆粒中にα形結晶が維持されていることを示す。一方、比較例１及び２の固形物はいずれも、保存開始後１日目ですでに質量増加割合が約１８％である。よって、比較例１及び２の固形物はいずれも吸湿性が高い。
【００６５】
外観の観察結果を以下の表２に示す。
【００６６】
【表２】
2015110540.tif 000004
【００６７】
表２に示されるとおり、実施例１〜３の各顆粒は、保存開始前と保存開始後７日目において外観は変化していない。すなわち、実施例１〜３の顆粒はいずれも保存安定性に優れている。また、これらの顆粒は上記結晶粉末に近い大きさのものも含んでいた。一方、比較例１及び２の固形物はいずれも、保存開始後７日目では、液状物となった。すなわち、比較例１及び２の固形物はいずれも潮解した。よって、比較例１及び２の固形物は吸湿性が高い。
【００６８】
（試験例３）
カサ密度及び安息角の測定
実施例２の顆粒及びイマチニブモノメシル酸塩α形結晶粉末それぞれについて、カサ密度及び安息角を測定した。測定方法は上記で述べたとおりである。測定結果を以下の表３に示す。
【００６９】
【表３】
2015110540.tif 000005
【００７０】
表３に示されるとおり、α形結晶粉末はカサ密度が０．１ｇ／ｍｌであり、安息角は５０℃以上である。よって、α形結晶粉末は製剤加工に適さない。一方、実施例２の顆粒は、カサ密度が０．５ｇ／ｍｌであり、安息角は４３°である。よって、実施例２の顆粒は、製剤加工に適している。
【００７１】
（試験例４）
電子顕微鏡での観察
実施例２の顆粒及びイマチニブモノメシル酸塩α形結晶粉末それぞれについて、電子顕微鏡によって撮影した写真の写しを図２に示す。当該撮影における倍率は３００倍であった。図２に示されるとおり、実施例２の顆粒は細長い形状の粒子が集合したものであった。当該粒子がα形結晶を含むことは、上記試験例１で確認されている。上記結晶粉末は、細長い形状の物質であった。
【実施例４】
【００７２】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、クロスポビドン１２質量部、無水乳糖４６質量部、無水ケイ酸１質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１８０ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、ヒプロメロース5.6質量部、ポリエチレングリコール0.56質量部、着色剤0.9質量部、及び精製水60質量部からなるコーティング液を、コーティング機(ＤＲＣ−３００、パウレック社)によって噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１８７ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例４の錠剤」という）を得た。
【実施例５】
【００７３】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、クロスポビドン９質量部、無水乳糖４９質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１７９ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１８６ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例５の錠剤」という）を得た。
【実施例６】
【００７４】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２質量部、無水乳糖４６質量部、無水ケイ酸１質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１８０ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１８7ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例６の錠剤」という）を得た。
【実施例７】
【００７５】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、カルメロースナトリウム１２質量部、無水乳糖４６質量部、無水ケイ酸１質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１８０ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１８7ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例７の錠剤」という）を得た。
【実施例８】
【００７６】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、無水乳糖４９質量部、及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１７０ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１７６ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例８の錠剤」という）を得た。
【実施例９】
【００７７】
実施例２の顆粒１１９．５質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、菊水製作所株式会社)で、打錠圧７ＫＮで打錠して、１錠あたり１２１ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１２５ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例９の錠剤」という）を得た。
【００７８】
（試験例５）
錠剤中のα形結晶の確認
実施例４の錠剤を乳鉢で粉砕して得られた顆粒について、上記で述べたとおりにＸ線回折を測定した。対照としてイマチニブモノメシル酸塩α形結晶粉末について、Ｘ線回折を測定した（対照例２）。これらの測定結果を図３に示す。
【００７９】
図３に示されるとおり、実施例４の錠剤の回折パターンは、対照例２と同じ回折角（２θ）＝１１°、１５°、１８°、２５°、及び２９°付近にピークを有する。実施例４の錠剤の回折パターンと対照例２の回折パターンは同じである。よって、実施例４の錠剤はα形結晶を有する。なお、実施例４の錠剤についての回折強度は、対照例２のものよりも低いが、これは当該錠剤に含まれる添加剤の影響による。
【００８０】
（試験例６）
溶出率
実施例４〜９の錠剤の溶出率を、第１６改正日本本薬局方溶出試験（パドル法：試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従い測定した。測定結果を表４に示す。
【００８１】
【表４】
2015110540.tif 000006
【００８２】
表４に示されるとおり、実施例４及び５の各錠剤はいずれも１５分での溶出率が９０％以上である。実施例６〜９の各錠剤の１５分での溶出率は３５．４〜７４．４％である。実施例４及び５の各錠剤はいずれも崩壊剤としてクロスポビドンを含むものである。実施例６及び７の各錠剤は夫々、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースナトリウムを含む。実施例８及び９はいずれも崩壊剤を含まない。実施例４及び５における溶出率は、実施例６及び７における溶出率よりも高い。よって、クロスポビドンによって、本発明に従う顆粒を含む錠剤の高いイマチニブ溶出率が達成される。
【実施例１０】
【００８３】
実施例２の顆粒１１９．５質量部、クロスポビドン９質量部、無水乳糖４９質量部、無水ケイ酸１質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧８ＫＮで打錠し、１錠あたり１８０ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１８７ｍｇのフィルム錠（以下、「実施例１０の錠剤」という）を得た。
【実施例１１】
【００８４】
実施例２の顆粒１１９．５質量部に対し、クロスポビドン３０質量部、結晶セルロース３５質量部、無水ケイ酸１質量部及びステアリン酸マグネシウム１.５質量部を混合した。当該混合物を、ロータリ打錠機(VELA−５、株式会社菊水製作所)で、打錠圧８ＫＮで打錠し、１錠あたり１８７ｍｇの素錠を得た。当該素錠に、実施例４に記載のとおりにコーティング液を噴霧し及び乾燥させて、１錠あたり１９５ｍｇのフィルムコート錠（以下、「実施例１１の錠剤」という）を得た。
【００８５】
（試験例７）
溶出率
実施例１０及び１１の錠剤の溶出率を、試験例５と同様に測定した。測定結果を表５に示す。
【００８６】
【表５】
2015110540.tif 000007
【００８７】
表５に示されるとおり、実施例１０及び１１の錠剤はいずれも１５分での溶出率が９０％以上であり、良好な溶出結果を示した。よって、クロスポビドンを含むことによって、実施例２の顆粒を含む錠剤の高いイマチニブ溶出率が達成される。
【００８８】
（試験例８）
過酷条件下での保存
実施例１０及び１１の錠剤について、６０℃相対湿度７５％の苛酷条件下で１０日間保存し、分解物（類縁物）の生成量を液体クロマトグラフィーで測定した。測定方法は以下のとおりであった。まず、各錠剤１０個を水及びアセトニトリルの１：１（体積）混合液３５０ｍｌに溶解した。溶解液１０μｌについて液体クロマトグラフィーを以下の条件で行なった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー様オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：炭酸水素アンモニウム０．７９ｇを水１０００ｍｌに溶かし、アンモニア水を加えてｐＨを１０．０に調整し、当該調整した液５００ｍｌにメタノール５００ｍｌを加えたもの
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：試料注入後、移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を１００：０から２０：８０へと５０分間で変化させた。
当該液体クロマトグラフィーによって得られたイマチニブのピーク面積を自動積分法により求めた。当該面積に基づき分解物生成割合を算出した。算出された割合を表６に示す。
【００８９】
【表６】
2015110540.tif 000008
【００９０】
表６に示されるとおり、実施例１０の錠剤の類縁物生成割合は０．０６％であるのに対し、実施例１１の類縁物の生成割合は０．２０％であった。実施例１０の錠剤は、錠剤の質量に対するクロスポビドンの質量割合が５質量％であるのに対し、実施例１１の錠剤は、錠剤の質量に対するクロスポビドンの質量割合が１６質量％である。よって、錠剤質量に対するクロスポビドンの質量割合が５質量％である場合に、類縁物の生成が抑制されることが分かった。
【００９１】
（試験例９）
加湿保存における錠剤の硬度
実施例１０及び１１の錠剤を加湿条件下（２５℃７５％ＲＨ）で３日間保存した。当該保存前後の当該錠剤の硬度を測定した。硬度測定は、錠剤硬度計（タブレット  テスター8M、DR.SCHLEUNIGER社)によって行なった。
【００９２】
実施例１０の錠剤は、保存前は硬度が９２Ｎであり、３日間の保存後の硬度は５６Ｎであった。３日間の保存の結果硬度が低下したが、当該低下は実用上許容されるものであった。
【００９３】
実施例１１の錠剤は、保存前は硬度が９５Ｎであり、３日間の保存後の硬度は３１Ｎであった。３日間の保存の結果、硬度が低下した。
【００９４】
実施例１０の錠剤は、錠剤の質量に対するクロスポビドンの質量割合が５質量％であるのに対し、実施例１１の錠剤は当該質量割合が１６質量％である。よって、錠剤質量に対するクロスポビドンの質量割合が５質量％である場合に、錠剤の許容される硬度が加湿条件下で維持される。すなわち、実施例１０の錠剤は、実施例１１の錠剤よりも保存安定性に優れている。
【図１】
2015110540.tif 000009
【図２】
2015110540.tif 000010
【図３】
2015110540.tif 000011